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Estimando el número de infecciones y el impacto de las intervenciones no farmacéuticas en el COVID-19 en 11 países europeos30 marzo 2020 Imperial College COVID-19 Response TeamSeth Flaxmani Swapnil Mishra*, Axel Gandy*, H JulietteT Unwin, Helen Coupland, Thomas A Mellan, HarrisonZhu, Tresnia Berah, Jeffrey W Eaton, Pablo N P Guzman, Nora Schmit, Lucia Cilloni, Kylie E C Cuomo—Dannenburg, Amy Dighe, Bimandra Djaafara, Ilaria Dorigatti, Sabine van Elsland,Rich Fitz, Han Fu, Katy Gaytorpe, Gendarme, Peter Geidelberg, Wi Green, Timothy Hallett, Arranmlet, Weinsland, EE.UU., EE.UU En respuesta, muchos países europeos han puesto en marcha intervenciones no farmacéuticas sin precedentes, como el aislamiento de casos, el cierre de escuelas y universidades, la prohibición de reuniones masivas o actos públicos, y, más recientemente, una ampliadistribución social a escala local y nacional, incluidos los bloqueos.En este informe, utilizamos un modelo jerárquico bayesiano semimecanicista para tratar de deducir el impacto de estas intervenciones en 11 países europeos.Nuestros métodos suponen que los cambios en el número productivo —una medida de transmisión— son una respuesta inmediata a estas intervenciones en lugar de cambios graduales más amplios en el comportamiento.Nuestro modelo estima estos cambios calculando hacia atrás de las muertes observadas a lo largo del tiempo para estimar la transmisión que ocurrió varias semanas antes, permitiendo el lapso entre la infección y la muerte.Una de las principales suposiciones del modelo es que cada intervención tiene el mismo efecto en el número de producción en todos los países y en el tiempo. Esto nos permite aprovechar una mayor cantidad de datos en toda Europa para estimar estos efectos. También significa que nuestros resultados están fuertemente impulsados por los datos de países con epidemias más avanzadas, y las intervenciones anteriores, como Italia y España. Encontramos que el lento crecimiento de las muertes diarias reportadas en Italia es consistente con un impacto significativo de las intervenciones implementadas varias semanas antes. En Italia, estimamos que el número de reproducción efectiva, Rt, cayó a cerca de 1 alrededor de la época de Iockdown (11 de marzo), aunque con un alto nivel de incertidumbre. En general, estimamos que los países han logrado reducir su número de reproducción. Nuestras estimaciones tienen amplios intervalos creíbles y contienen 1 para los países que han implementado intervenciones consideradas en nuestro análisis. Esto significa que el número de reproducción puede estar por encima o por debajo de este valor. Dado que las intervenciones actuales se mantienen al menos hasta finales de marzo, estimamos que las intervenciones en los 11 países habrán evitado 59.000 muertes hasta el 31 de marzo[intervalo creíble del 95%: 21.000-120.000].Muchas más muertes se evitarán garantizando que las intervenciones permanezcan en vigor hasta que la transmisión disminuya a niveles bajos.Estimamos que, en los 11 países entre 7 y 43 millones de personas se han infectado con el SARS-CoV-Z hasta el 28 de marzo, lo que representa entre el 1,88% y el 11,43% de la población.Se estima que la proporción de la población infectada hasta la fecha —la tasa de ataque— es la más alta en España seguida por Italia y la más baja en Alemania y Noruega, lo que refleja las etapas relativas de las epidemias.Dado el retraso de 2-3 semanas entre el momento en que se producen los cambios de transmisión y cuando su impacto puede observarse en las tendencias de mortalidad, Si las intervenciones en países en las etapas más tempranas de su epidemia, como Alemania o el Reino Unido, son más o menos eficaces de lo que eran en los países con epidemias avanzadas, en los que nuestras estimaciones se basan en gran medida, o si las intervenciones han mejorado o han empeorado con el tiempo, nuestras estimaciones del número de reproducción y las muertes evitadas cambiarían en consecuencia. Por lo tanto, es fundamental que las intervenciones actuales sigan en vigor y las tendencias en los casos y muertes se monitoricen de cerca en los próximos días y semanas para garantizar que la transmisión del SARS-Cov-Z se esté desacelerando. Imperial College London (2020), doi:https://doi.org/10.25561/777311 IntroducciónTras la aparición de un nuevo coronavirus (SARS-CoV-Z) en Wuhan (China) en diciembre de 2019 y su propagación mundial, han surgido en Europa grandes epidemias de la enfermedad, causadas por el virus denominado COVID-19. En respuesta al creciente número de casos y muertes, y para mantener la capacidad de los sistemas de salud para tratar tantos casos graves como sea posible, los países europeos, como los de otros continentes, han implementado o están en proceso de aplicar medidas para controlar susepidemias. Estas intervenciones no farmacéuticas a gran escala varían de un país a otro, pero incluyen distanciamiento social (como la prohibición de grandes reuniones y el asesoramiento a las personas para que no socialicen fuera de sus hogares), cierres de fronteras, cierres de escuelas, medidas para aislar a las personas sintomáticas y sus contactos, y bloqueos a gran escala de poblaciones con todos los viajes internos menos esenciales prohibidos.Entender, en primer lugar, si estas intervenciones están teniendo el impacto deseado de controlar la epidémica y, en segundo lugar, qué intervenciones son necesarias para mantener el control, es crítico dada su gran coste económico y social.El objetivo clave de estas intervenciones es reducir el número de reproducción eficaz, Rt, de la infección, una cantidad epidemiológica fundamental que representa el número medio de infecciones, en el momento t, por caso infectado durante el curso de su infección. Si Rt es mayor que 1, las infecciones aumentarán (dependiendo de cuánto mayor que 1 el número de reproducción es) hasta los picos tepidémicos y eventualmente disminuye debido a la adquisición de inmunidad de rebaños. En China, las estrictas restricciones de movimiento y otras medidas incluyendo aislamiento de casos y cuarentena comenzaron a introducirse a partir del 23 de enero, lo que logró una tendencia a la baja en el número de nuevos casos confirmados durante febrero, resultando en cero nuevos casos indígenas confirmados en Wuhan para el 19 de marzo. Los estudios han calculado cómo cambió Rt durante este tiempo en diferentes áreas de China desde alrededor de 2-4 durante la epidemia incontrolada hasta menos de 1, con una disminución estimada de 7-9 veces en el número de contactos diarios por persona.1'2 Medidas de control tales como distanciamiento social, pruebas intensivas y rastreo de contacto en otros países como Singapur y Corea del Sur han reducido con éxito la incidencia de casos en las últimas semanas, aunque existe un riesgo de que el virus se propague de nuevo una vez que las medidas de control se relajen.3'4La epidemia comenzó un poco más tarde en Europa, a partir de enero o más tarde en diferentes regiones.5 Los países han aplicado diferentes combinaciones de medidas de control y es probable que el nivel de cumplimiento de las recomendaciones gubernamentales sobre distanciamiento social varíe entre países, en parte debido a diferentes niveles de aplicación. La estimación de los números de reproducción para el SARS-CoV-Z presenta desafíos debido a la alta proporción de infecciones no detectadas por los sistemas de salud"7 y a los cambios regulares en las políticas de pruebas, lo que da lugar a proporciones indiferentes de infecciones detectadas a lo largo del tiempo y entre los países.La mayoría de los países hasta ahora sólo tienen la capacidad de probar una pequeña proporción de casos sospechosos y las pruebas están reservadas para pacientes con enfermedades graves o para grupos de alto riesgo (por ejemplo, contactos de casos).Por lo tanto, el análisis de los datos de los casos da una visión sistemáticamente sesgada de las tendencias.Una forma alternativa de estimar el curso de la epidemia es volver a calcular las infecciones derivadas de las muertes observadas. Si bien las tendencias recientes de las muertes serán, por tanto, informativas, hay un retraso en la observación del efecto de las intervenciones sobre las muertes, ya que hay un período de 2 a 3 semanas entre lainfección, el inicio de los síntomas y el resultado.En este informe, encajamos un nuevo modelo mecánico bayesiano del ciclo de infección en las muertes observadas en11 países europeos, inferiendo límites plausibles superiores e inferiores (intervalos creíbles bayesianos) de la población total infectada (tasas de ataque), probabilidades de detección de casos y el número de reproducción a lo largo del tiempo (Rt).Ajustamos el modelo conjuntamente a los datos de COVID-19 de todos estos países para evaluar si hay pruebas de que las intervenciones han tenido éxito hasta ahora en reducir la Rt por debajo de 1, con la fuerte suposición de que las intervenciones particulares están logrando un impacto similar en diferentes países y de que la La mayoría de las intervenciones se iniciaron alrededor del 12 al 14 de marzo. Analizamos los datos sobre las muertes hasta el 28 de marzo, dando un margen de 2-3 semanas para estimar el efecto de las intervenciones. Actualmente, la mayoría de los países en nuestro estudio han implementado todas las intervenciones no farmacéuticas importantes. Para cada país, modelamos el número de infecciones, el número de muertes y el número de reproducciones efectivas a lo largo del tiempo, con Rt cambiando sólo cuando se introduce una intervención (Figura 2-12). Rt es el número medio de infecciones secundarias por individuo infectado, asumiendo que las intervenciones que se realizan en el momento t permanecen en el lugar durante todo su período infeccioso. Cada país tiene su propio número de reproducción inicial Rt antes de que se lleven a cabo las intervenciones. Se supone que las intervenciones específicas tienen el mismo impacto relativo en Rt en cada país cuando se introdujeron allí y están informadas por los datos de mortalidad en todos los países. Figura l: Cronogramas de intervención para los 11 países europeos incluidos en el análisis.Para más detalles, véase el apéndice 8.6.2.1 Número real estimado de infecciones y tasas de ataque actualesEn todos los países, estimamos que hay órdenes de magnitud menos infecciones detectadas (Figura 2) En Italia, nuestros resultados sugieren que, acumulativamente, 5.9 [1,9-15,2] millones de personas han sido infectadas al 28 de marzo, dando una tasa de ataque del 9,8% [3,2%-25%] de la población (Tabla 1). España ha visto recientemente un gran aumento en el número de muertes, y dada su menor población, nuestro modelo estima que una mayor proporción de la población, 15,0% (7,0 [18-19] millones de personas) han sido infectadas hasta la fecha. Alemania se estima que tiene una de las tasas de ataque más bajas en el 0,7% con 600.000[240,000-1,500.000] personas infectadas. Imperial College COVID-19 Response TeamTabla l: Modelo posterior estimaciones del porcentaje de la población infectada al 28 de marzo de 2020. País % de la población total infectada (media [intervalo creíble del 95%l)Austria 1,1% [0,36%-3,1%]Bélgica 3,7% [1,3%-9,7%]Dinamarca 1,1% [0,40%-3,1%]Francia 3,0% [1,1%-7,4%]Alemania 0,72% [0,28%-1,8%]Italia 9,8% [3,2%-26%]Noruega 0,41% [0,09%-1,2%]España 15% [3,7%-41%]Suecia 3,1% [0,85%-8,4%]Suiza 3,2% [1,3%-7,6%]Reino Unido 2,7% [1,2%-5,4%]2,2 Números de reproducción e impacto de las intervencionesAveriguados en todos los países, estimamos que los números de reproducción inicial rondan los 3,87 [3,01-4,66], lo que está en consonancia con otras estimaciones.1'8 Estas estimaciones se basan en nuestra elección de la distribución entre intervalos seriales y la tasa de crecimiento inicial de Un intervalo serial más corto supone un menor número de reproducción inicial (Apéndice 8.4.2, Apéndice 8.4.6).Los números de reproducción inicial también son inciertos debido a que: a) la importación es la fuente dominante de nuevas infecciones al principio de la epidemia, en lugar de la transmisión local (b) la posible incertidumbre en las muertes, particularmente antes de que se generalizaran las pruebas.Estimamos que los grandes cambios en la Rt en respuesta a las intervenciones combinadas no farmacéuticas.Nuestros resultados, impulsados en gran parte por países con epidemias avanzadas y un mayor número de muertes (por ejemplo, Italia, España), sugieren que estas intervenciones han tenido conjuntamente un impacto sustancial en la transmisión, medidos por los cambios en el número de reproducción estimado Rt. En todos los países encontramos estimaciones actuales de Rt que van desde una media posterior de 0,97 [0,14-2,14] para Noruega a una media a posteriori de 2,64 [1,40-4,18] para Suecia, con un promedio de 1,43 en los 11 países a posteriori, una reducción del 64% en comparación con los valores de pre-intervención. Observamos que estas estimaciones son consistentes en que el impacto de la intervención es el mismo en diferentes países y en diferentes épocas. En todos los países, excepto Suecia, en las mismas suposiciones, estimamos que el número de reproducción actual incluye 1 en el rango de incertidumbre. El número de reproducción estimado para Suecia es mayor, no porque las tendencias de mortalidad son significativamente diferentes de cualquier otro país, sino como un artefacto de nuestro modelo, que supone una reducción menor en Rt porque no se ha ordenado un bloqueo completo en la medida. En general, aún no podemos concluir si las intervenciones actuales son suficientes para lograr que Rt sea inferior a 1 (posterior probabilidad de ser inferior a 1,0 es un 44% en promedio en todos los países). También no podemos concluir si las intervenciones pueden ser diferentes entre países o con el tiempo. Sigue habiendo un alto nivel de incertidumbre en estas estimaciones.Es demasiado pronto para detectar un impacto sustancial de la intervención en muchos países en etapas anteriores de su epidemia (por ejemplo, Alemania, Reino Unido, Noruega).Muchas intervenciones se han producido sólo recientemente, y sus efectos aún no se han observado plenamente debido al retraso entre la infección y la muerte.Esta incertidumbre reducirá a medida que se disponga de más datos.Para todos los países, nuestro modelo se ajusta bien a los datos de muertes observadas (pruebas de bondad de la adecuación bayesiana).También descubrimos que nuestro modelo puede predecir de manera fiable las muertes diarias 3 días en el futuro, reteniendo los últimos 3 días de datos Sin embargo, al realizar un análisis de sensibilidad (Apéndice 8.4.3) con distribuciones previas sin información (donde las intervenciones pueden aumentar las muertes) encontramos un impacto similar de las intervenciones del equipo de respuesta del Colegio Imperial COVID-19, que muestra que nuestra elección de la distribución previa no está impulsando los efectos que vemos en el análisis principal.Figura 2: Estimaciones a nivel de país de infecciones, muertes y Rt. Izquierda: número diario de infecciones, marronbars se reportan infecciones, bandas azules son infecciones predichas, intervalo creíble de azul oscuro 50% (IC), azul claro 95% IC. El número de infecciones diarias estimadas por nuestro modelo disminuye inmediatamente después de una intervención, ya que suponemos que todas las personas infectadas se vuelven inmediatamente menos infecciosas a través de la intervención. Medio: número diario de muertes, barritas marrones se reportan muertes, bandas azules se predicen muertes, Cias en la parcela izquierda. Derecha: número de reproducción variable en el tiempo Rt, verde oscuro 50% IC, verde claro 95% IC. Iconos son intervenciones mostradas en el momento en que ocurrieron. Imperial College COVID-19 Response TeamTabla 2: Muertes previstas totales desde el inicio de la epidemia hasta el 31 de marzo en nuestro modelo y en un modelo contrafactual (suponiendo que no hubo intervención).Estimadas muertes evitadas durante este período como resultado de las intervenciones.Números entre paréntesis son intervalos creíbles del 95%. 2.3 Impacto estimado de las intervenciones en las muertesLa Tabla 2 muestra el total de muertes previstas desde el comienzo de la epidemia hasta el 31 de marzo bajo nuestro modelo ajustado y bajo el modelo contrafactual, que predice lo que habría ocurrido si no se implementaran intervenciones (y R, En Italia y España, donde la epidemia está avanzada, se han evitado 38.000 muertes [13.000-84.000] y 16.000 [5400-35.000], respectivamente. Incluso en el Reino Unido, que es mucho más temprano en su epidemia, se han evitado 370 [73-1,000] muertes, que sólo dan lugar a las muertes evitadas que habrían ocurrido hasta el 31 de marzo. Si se incluyeran las muertes de individuos actualmente infectados en ambos modelos, lo que podría ocurrir después del 31 de marzo, las muertes evitadas serían sustancialmente más altas. Figura 3: Número diario de muertes confirmadas, predicciones (hasta el 28 de marzo) y previsiones (después) para (a)Italia y (b) España de nuestro modelo con intervenciones (azul) y del modelo sin intervencionescontrafactuales (rosa); los intervalos creíbles se muestran una semana en el futuro. Otros países se muestran en el Apéndice 8.6. 03/0 25% 50% 753% 100%(sin efecto sobre la transmisibilidad) (final de la transmisibilidadReducción porcentual en R.Figura 4: Nuestro modelo incluye cinco covariables para intervenciones gubernamentales, ajustando para si la intervención fue la primera realizada por el gobierno en respuesta a COVID-19 (rojo) o fue posterior a otras intervenciones (verde).Se muestra una reducción porcentual relativa media en Rt con intervalos creíbles posteriores al 95%.Si se logra una reducción del 100%, Rt = 0 y no hay mástransmisión de COVID-19.No hay efectos significativamente diferentes de los de otras intervenciones, probablemente debido al hecho de que muchas intervenciones ocurrieron en el mismo día o en días de cada una como se muestra en la Figura l.3 DiscusiónDurante esta fase temprana de medidas de control contra el nuevo coronavirus en Europa, analizamos tendencias en el número de muertes para evaluar la medida en que se está reduciendo la transmisión Al representar el proceso de infección por COVID-19 utilizando un modelo jerárquico semimecánico, conjunto y bayesiano, podemosreducir las tendencias observadas en los datos de muertes y podemos pronosticar con precisión en cortos horizontes de tiempo.Estimamos que ha habido muchas más infecciones de las que se reportan actualmente.El alto nivel de incertidumbre de infecciones que estimamos aquí es probable debido al enfoque en pruebas en entornos hospitalarios más que en la comunidad.A pesar de esto, sólo una pequeña minoría de individuos en cada país han sido infectados, con una tasa de ataque en promedio del 4,9% [l,9%-l%] con una considerable variación entre países (Tabla 1).Nuestras estimaciones implican que las poblaciones en Europa no están cercanas a la inmunidad de rebaños ("50-75% si R0 es 2-4).Además, con los valores de Rt disminuyendo sustancialmente, la tasa de adquisición de inmunidad de rebaños se ralentizará rápidamente. Esto implica que el virus será capaz de propagarse rápidamente en caso de que se levanten las intervenciones.Tales estimaciones de la tasa de ataque hasta la fecha deben ser validadas con urgencia por pruebas de anticuerpos recientemente desarrolladas en encuestas de población representativas, una vez que éstas estén disponibles.Estimamos que las intervenciones no farmacéuticas importantes han tenido un impacto sustancial en el número de reproducción que varía en el tiempo en los países donde ha habido tiempo para observar los efectos de la intervención en las tendencias de las muertes (Italia, España). Debido a la rápida sucesión de intervenciones en muchos países, no se dispone de datos suficientes para estimar el tamaño del efecto individual de cada intervención, y desalentamos la atribución de asociaciones a la intervención individual.En algunos casos, como Noruega, donde todas las intervenciones se ejecutaron a la vez, estos efectos individuales son por definición no identificables.A pesar de esto, aunque no se pueden determinar los impactos individuales, su impacto conjunto estimado está fuertemente justificado empíricamente (véase el apéndice 8.4 para el análisis de sensibilidad).Si bien el crecimiento de las muertes diarias ha disminuido, debido a la diferencia entre las infecciones y las muertes, es de esperar un aumento continuo de las muertes diarias durante algún tiempo.Para comprender el impacto de las intervenciones, nos ajustamos a un modelo contrafactual sin las intervenciones y lo comparamos con el modelo real.Consideramos Italia y el Reino Unido -dos países en etapas muy diferentes de sus epidemias.Para el Reino Unido, donde las intervenciones son Los resultados sugieren que las intervenciones tendrán un gran impacto en las infecciones y muertes a pesar del aumento de ambos.Para Italia, donde ha pasado mucho más tiempo desde que se han implementado las intervenciones, está claro que el modelo sin intervenciones no encaja bien con los datos, y no puede explicar la reducción sublineal (en la escala logarítmica) de las muertes (véase la figura 10).El modelo contrafactual para Italia sugiere que, a pesar de la creciente presión sobre los sistemas de salud, las intervenciones han evitado una catástrofe sanitaria en la que el número de nuevas muertes habría sido 3,7 veces mayor (38.000 muertes evitadas) de lo que se observa actualmente.Incluso en el Reino Unido, mucho antes de su epidemia, se prevé que las recientes intervenciones evitarán 370 muertes totales hasta el 31 de marzo. Dados los índices de mortalidad por infecciones observadas y la epidemiología de la COVID-19, las intervenciones no farmacéuticas importantes han tenido un impacto sustancial en la reducción de la transmisión en los países con epidemiologías más avanzadas. Es demasiado pronto para estar seguros de que se verán reducciones similares en los países en las etapas anteriores de su epidemia. Si bien no podemos determinar qué conjunto de intervenciones han tenido más éxito, ya podemos ver cambios en las tendencias de las nuevas muertes. Cuando se pronostican 3 días y se examina toda la epidemia, el número de muertes evitadas es sustancial. Observamos que se está produciendo una innovación sustancial, y nuevas intervenciones o refinamientos más eficaces de las intervenciones actuales, junto con cambios de comportamiento, contribuirán aún más a la reducción de las infecciones. No podemos decir con certeza que las medidas actuales hayan controlado la epidemia en Europa; sin embargo, si continúan las tendencias actuales, hay razones para el optimismo. Proponemos una estructura plausible para el proceso de infección y luego estimamos los parámetros empíricamente. Sin embargo, muchos parámetros tuvieron que ser dados fuertes distribuciones previas o tenían que ser fijados. Para estas suposiciones, hemos proporcionado citas relevantes a estudios previos. A medida que se disponga de más datos y surjan mejores estimaciones, actualizaremos estos reportes quincenales. Nuestra elección de la distribución de intervalos seriales influye fuertemente en la distribución previa para el inicio de R0. Nuestra relación de mortalidad por infección y distribuciones de infección a muerte influyen fuertemente en la tasa de muerte y por lo tanto el número estimado de casos subyacentes verdaderos. También suponemos que el efecto de las intervenciones es el mismo en todos los países, lo que puede no ser totalmente realista. Esto implica que los países con intervenciones tempranas y más muertes ya que estas intervenciones (por ejemplo, Italia, España) influyen fuertemente en las estimaciones del impacto de la intervención en los países en las etapas más tempranas de Hemos intentado crear definiciones coherentes de todas las intervenciones y documentar detalles al respecto en elApéndice 8.6. Sin embargo, invariablemente habrá diferencias de un país a otro en la fuerza de su intervención, por ejemplo, la mayoría de los países han prohibido la reunión de más de 2 personas cuando se aplica un bloqueo, mientras que en Suecia el gobierno sólo prohibió la reunión de más de 10 personas. Estas diferencias pueden distorsionar los impactos en países con muy pocos datos. Creemos que nuestra incertidumbre puede cubrir en cierto grado estas diferencias, y a medida que se disponga de más datos, loscoeficientes deberían ser más fiables. Sin embargo, a pesar de estas fuertes suposiciones, hay suficiente señal en los datos para estimar los cambios en R, (véase el análisis de sensibilidad reportado en el Apéndice 8.4.3) y esta señal se incrementará con el tiempo. En nuestro marco jerárquico bayesiano, cuantificamos robustamente la incertidumbre en nuestras estimaciones de parámetros y predicciones posteriores. Esto se puede ver en los intervalos creíbles más amplios de los últimos días, en los que se dispone de pocos o ningún dato sobre la muerte para informar las estimaciones. Además, predecimos el impacto de la intervención a nivel nacional, pero puede haber diferentes tendencias en diferentes partes de cada país.Por ejemplo, la epidemia en el norte de Italia estaba sujeta a controles antes que el resto del país.5DatosNuestro modelo utiliza datos diarios sobre la mortalidad en tiempo real del ECDC (Centro Europeo de Control de Enfermedades), donde catalogamos datos de casos de 11 países europeos que actualmente padecen la epidemia: Austria, Bélgica, Dinamarca, Francia, Alemania, Italia, Noruega, España, Suecia, Suiza y Reino Unido.El ECDC proporciona información sobre casos confirmados y muertes atribuibles a COVID-19.Sin embargo, los datos de casos son muy poco representativos de la incidencia de infecciones debido a la infrarreportación, así como a cambios sistemáticos y específicos de países Nosotros, por lo tanto, utilizamos sólo las muertes atribuibles a COVID-19 en nuestro modelo; no utilizamos las estimaciones de casos de ECDC en absoluto.Si bien las muertes observadas todavía tienen cierto grado de falta de fiabilidad, de nuevo debido a cambios en los informes y las pruebas, creemos que los datos son de suficiente fidelidad al modelo.Para los recuentos de población, utilizamos los recuentos desglosados por edad de la UNPOP.10También catalogamos datos sobre la naturaleza y el tipo de intervenciones no farmacéuticas importantes.Miramos las páginas web gubernamentales de cada país, así como sus páginas web oficiales de información y división de salud pública para identificar los últimos consejos/leyes que emiten el gobierno y las autoridades sanitarias públicas.Recopilamos lo siguiente:Se ordenó el cierre de la escuela: Esta intervención se refiere a los cierres extraordinarios de escuelas a nivel nacional que en la mayoría de los casos se refieren al cierre de escuelas primarias y secundarias (para la En el caso de Dinamarca y Suecia, permitimos el cierre parcial de las escuelas sólo en las escuelas secundarias. La fecha de cierre de la escuela se considera como la fecha efectiva en que las escuelas comenzaron a cerrarse (si este era un lunes, la fecha utilizada era la de los sábados anteriores, ya que alumnos y estudiantes permanecieron efectivamente en casa a partir de esa fecha). Medidas basadas en casos. Esta intervención comprende recomendaciones o leyes sólidas al público en general y a la atención primaria sobre el autoaislamiento al mostrar síntomas similares al COVID-19.Estos incluyen también programas nacionales de pruebas en los que las personas pueden ser sometidas a pruebas y posteriormente autoaisladas. Nuestra definición se limita al asesoramiento del gobierno a nivel nacional a todas las personas (por ejemplo, el Reino Unido) o a toda atención primaria, y excluye únicamente el asesoramiento regional.Estos no incluyen intervenciones en fase de contención como el aislamiento si regresan de un país epidémico como China. Se ha fomentado el distanciamiento social: Como una de las primeras intervenciones contra la propagación de la pandemia COVID-19, muchos gobiernos han publicado consejos sobre distanciamiento social, incluyendo la recomendación de trabajar desde el hogar siempre que sea posible, reduciendo el uso del transporte público y todos los demás contactos no esenciales.Las fechas utilizadas son aquellas en las que el distanciamiento social ha sido recomendado oficialmente por el gobierno; el consejo puede incluir mantener una distancia física recomendada de otros. Decretado el bloqueo: Hay varios escenarios diferentes a los que los medios de comunicación se refieren como bloqueo. Como definición general, consideramos regulaciones/legislaciones sobre estricta interacción social cara a cara: incluyendo la prohibición de cualquier reunión pública no esencial, cierre de instituciones educativas y públicas/culturales, ordenando a las personas a permanecer en casa aparte del ejercicio y las tareas esenciales.Incluimos casos especiales en los que no se mencionan explícitamente en los sitios web del gobierno pero son reforzados por la policía Las fechas utilizadas son las fechas efectivas en que se han implementado estas legislaciones. Observamos que el bloqueo abarca otras intervenciones previamente implementadas. Primera intervención: Como muestra la Figura 1, los gobiernos europeos han escalado las intervenciones rápidamente, y en algunos ejemplos (Noruega/Dinamarca) han implementado todas estas intervenciones en un solo día. Por lo tanto, dada la autocorrelación temporal inherente a la intervención gubernamental, incluimos covariable abinaria para la primera intervención, que puede interpretarse como una decisión gubernamental de tomar medidas importantes para controlar COVID-19. Una lista completa de las fechas de estas intervenciones y las fuentes que hemos utilizado se puede encontrar en el Apéndice 8.6. 6 Métodos ResumenUn resumen visual de nuestro modelo se presenta en la Figura 5 (detalles en los Apéndices 8.1 y 8.2). El código de replicación está disponible en https://github.com/mperiaCollegeLondres/covid19model/releases/tag/vl.0Ajustamos nuestro modelo a las muertes observadas de acuerdo con los datos de ECDC de 11 países europeos.Las muertes modeladas se basan en una distribución de infección a inicio (tiempo desde la infección hasta el inicio de los síntomas), una distribución de inicio a muerte (tiempo desde el inicio de los síntomas hasta la muerte) y la relación de mortalidad por infección media de la población (ajustada para la estructura de edad y los patrones de contacto de cada país, véase el Apéndice).Debido a estas distribuciones y proporciones, las muertes modeladas son una función del número de infecciones.El número de infecciones modelado se basa en la distribución por intervalos de serie (tiempo medio desde la infección de una persona hasta el momento en que infectan a otra Finalmente, el número de reproducción variable en el tiempo es una función del número de reproducción inicial antes de las intervenciones y los tamaños de efecto de las intervenciones.Figura 5: Resumen de los componentes del modelo. Siguiendo la jerarquía de abajo a arriba nos da un marco completo para ver cómo las intervenciones afectan a las infecciones, que pueden resultar en muertes.Utilizamos la inferencia bayesiana para asegurar que nuestras muertes modeladas puedan reproducir las muertes observadas lo más cerca posible.De abajo a arriba en la Figura 5, hay un retraso implícito en el tiempo que significa el efecto de intervenciones muy recientes se manifiestan débilmente en muertes actuales (y se fortalecen a medida que avanza el tiempo).Para maximizar la capacidad de observar el impacto de la intervención en las muertes, encajamos nuestro modelo conjuntamente para los 11 países europeos, lo que resulta en un conjunto de datos grande. Hemos evaluado el efecto de nuestras elecciones de distribución de Bayesianprior y evaluado nuestra calibración posterior bayesiana para asegurar que nuestros resultados seanestadísticamente robustos (Apéndice 8.4). 7 AgradecimientosLa investigación inicial sobre covariables en el Apéndice 8.6 fue fuente de crowdsourcing; agradecemos a varias personas de todo el mundo por su ayuda. Este trabajo fue apoyado por el Centro de financiación del Consejo de Investigación Médica del Reino Unido bajo un acuerdo con el Departamento de Desarrollo Internacional del Reino Unido, la Unidad de Investigación sobre Protección de la Salud del NIHR en Metodología de Modelado y CommunityJameel. 8 Apéndice: Modelo de Análisis de Especificaciones, Validación y Sensibilidad8.1 Modelo de muerteObservamos muertes diarias Dam durante los días t E 1,...,n y países m E 1,...,p. Estas muertes diarias se modelan utilizando una presa de función real valuada positiva Se supone que la presa sigue una distribución binomio negativa conEl número esperado de muertes (1 en un país determinado en un día dado es una función del número de infecciones C que ocurren en días anteriores. Al principio de la epidemia, las muertes observadas en un país pueden estar dominadas por muertes que resultan de infecciones que no se adquieren localmente. Para evitar sesgar nuestro modelo por esto, sólo incluimos muertes observadas desde el día después de que un país haya observado acumulativamente 10 muertes en nuestro modelo. Para vincular mecánicamente nuestrafunción de muertes a casos infectados, utilizamos una infección COVID-19-fatalidad-ratio ifr estimada previamente (probabilidad de muerte dada infección)9 junto con una distribución detiempos desde la infección hasta la muerte TE. El ifr se deriva de estimaciones presentadas en Verity et al11 que suponen tasas de ataque homogéneo entre grupos de edad. Para ajustar mejor las estimaciones de las tasas de ataque por edades generadas utilizando información más detallada sobre los patrones de mezcla de países y edades específicas, escalamos estas estimaciones (el ifr no ajustado, al que aquí se hace referencia como ifr’) de la siguiente manera como en el trabajo anterior.4Let Ca ser el número de infecciones generadas en el grupo de edad a, Na el tamaño subyacente de la población en ese grupo de edad y AR“ 2 Ca/Na el índice de ataque específico de grupo de edad.El ifr ajustado se da entonces por: ifra = fififié, donde AR50_59 es la tasa de ataque prevista en el grupo de edad de 50-59 años después de incorporar los patrones de contacto y mezcla específicos de países.Este grupo de edad fue elegido como referencia ya que tenía el nivel más bajo previsto de subinforme en análisis previos de los datos de la epidemia china“. Se obtuvieron estimaciones por países de la tasa de ataque por edad, AR“, para los 11 países europeos en nuestro análisis de un estudio anterior que incorpora información sobre el contacto entre individuos de diferentes edades en países de toda Europa12. Luego se obtuvieron estimaciones globales de cada país ajustando tanto para la demografía como para las tasas de ataque específicas por edad. Utilizando información epidemiológica estimada de estudios anteriores,"11 se supone que la TE es la suma de dos tiempos aleatorios independientes: la distribución del período de incubación (infección al inicio de los síntomas o infección hasta el inicio) y el tiempo entre el inicio de los síntomas y la muerte (ingreso a la muerte). La distribución de la infección hasta el inicio es Gamma distribuida con media de 5,1 días y coeficiente de variación0,86. La distribución de la aparición a la muerte es también Gamma distribuida con una media de 18,8 días y coeficiente de va riación 0,45. Por lo tanto, la distribución de la infección-a-muerte está dada por:um ~ ifrm ~ (Gamma(5.1,0,86) + Gamma(18,8,0,45)) La Figura 6 muestra la distribución de la infección-a-muerte y la función de supervivencia resultante que se integra a la relación de mortalidad por infección.Figura 6: Distribución izquierda de la infección-a-muerte (media 23,9 días). Correcto, probabilidad de supervivencia de individuos infectados por día dada la relación de mortalidad por infección (1%) y la distribución de la infección-a-muerte por la izquierda.Usando la probabilidad de distribución de la muerte, el número esperado de muertes presa, en un día dado t, para el país, m, está dada por la siguiente suma discreta:El número de muertes hoy es la suma de las infecciones pasadas ponderadas por su probabilidad de muerte, donde la probabilidad de muerte Este enfoque ha sido utilizado en numerosos estudios previos13'16 y tiene una fuerte base teórica en procesos de conteo estocásticos basados en individuos como el proceso Hawkes y el proceso Bellman-Harris.”18 El nuevo modelo está relacionado con el modelo Susceptible-Infectado-Recuperado, excepto que la renovación no se expresa en forma diferencial. Para modelar el número de infecciones con el tiempo necesitamos especificar una distribución serialinterval g con densidad g(T), (el tiempo entre cuando una persona se infecta y cuando posteriormente infectan a otras personas), que elegimos ser Gamma distribuido:g ~ Gamma (6.50.62). La distribución del intervalo serial se muestra a continuación en la Figura 7 y se supone que es la misma para todos los países. Figura 7: Distribución del intervalo serial g con una media de 6,5 días. Dada la distribución del intervalo serial, el número de infecciones Eamon a determinado día t, y country, m, está dado por la siguiente función de convolución discreta:_ t—1Cam — Ram ZT=0 Cr,mgt—‘r r where, similar a la probabilidad de la función de muerte, el intervalo serial diario está discretizado porfs+0.51.5gs = T=s—0.Sg(T)dT fors = 2,3 y 91 = fT=Og(T)dT. Las infecciones dependen hoy en día del número de infecciones en los días anteriores, ponderadas por la distribución del intervalo serial discretizado.Esta ponderación es entonces escalada por el número de producción de tiempo específico, Ram, que modela el número medio de infecciones secundarias en un momento dado. La forma funcional para el número de reproducción del tiempo-Variante fue elegida para ser lo más simple posible para minimizar el impacto de supuestos previos fuertes: utilizamos una función constante por partes que escalaRam de una línea de base previa R0,m y es impulsada por las principales intervenciones no farmacéuticas conocidas que ocurren en diferentes países y tiempos. Incluyemos 6 intervenciones, una de las cuales se construye a partir de las otras 5 intervenciones, que son cronogramas de cierres escolares y universitarios (k=l), enfermedad autoaislante (k=2), prohibición de eventos públicos (k=3), cualquier intervención gubernamental en lugar (k=4), implementación de un bloqueo parcial o completo (k=5) y fomento del distanciamiento y aislamiento social (k=6). Denotamos la variable indicadora de intervención k E 1,2,3,4,5,6 por IkI’m, que es 1 si la intervención k está en placein country m en el La covariable “cualquier intervención gubernamental” (k=4) indica si alguna de las otras 5 intervenciones está en efecto, es decir, 14’t’m es igual a 1 en el momento t si alguna de las intervencionesk E 1,2,3,4,5 están en vigor en el país m en el momento t y es igual a 0 de lo contrario. Covariable 4 tiene la interpretación de indicar el inicio de la intervención gubernamental mayor. Se supone que el efecto de cada intervención es multiplicativo. Ram es, por lo tanto, una función de los indicadores de intervenciónIk’t’m en lugar en el momento t en el país m:Ram : R0,m eXp(— 212:1 O(Rheum)-La forma exponencial se utilizó para asegurar la positividad del número de reproducción, con R0,mconstreñido a ser positivo como aparece fuera de la exponencial. El impacto de cada intervención enRam se caracteriza por un conjunto de parámetros 0(1,...,OL6, con distribuciones previas independientes elegidas para el beock ~ Gamma(. 5,1). Los impactos ock son compartidos entre todos los países m y por lo tanto están informados por todos los datos disponibles. La distribución previa para R0 fue escogida para serR0,m ~ Normal(2,4, IKI) con K ~ Normal(0,0.5),Una vez más, K es el mismo entre todos los países para compartir información. Asumimos que la siembra de nuevas infecciones comienza 30 días antes del día después de que un país haya observado 10 muertes. A partir de esta fecha, sembramos nuestro modelo con 6 días secuenciales de infecciones extraídas de cl’m,...,66’m~EXponential(T), donde T~Exponential(0.03). Se estimaron los parámetros de manera conjunta para los 11 países en un único modelo jerárquico. Se realizó el ajuste en el lenguaje de programación probabilístico Stan,19 utilizando un sampler adaptativo Hamiltoniano Monte Carlo (HMC). Se realizaron 8 cadenas para 4000 iteración con 2000 iteración de calentamiento y un factor de adelgazamiento 4para obtener 2000 muestras posteriores. Se evaluó la convergencia posterior utilizando la estadística Rhat y mediante el diagnóstico de transiciones divergentes del sampler HMC. También se realizaron calibraciones anteriores a posteriori (véase más adelante). 8.3 ValidaciónValidamos la exactitud de las estimaciones puntuales de nuestro modelo utilizando la validación cruzada. En nuestro esquema de validación cruzada, dejamos fuera 3 días de datos de muerte conocidos (no acumulativos) y encajamos en nuestro modelo. Pronosticamos lo que el modelo predice para estos tres días. Presentamos las previsiones individuales para cada día, así como el Los resultados de validación cruzada se muestran en la Figura8.Figura 8: Resultados de validación cruzada para pronósticos agregados de 3 días y 3 díasFigura 8 proporciona una fuerte justificación empírica para nuestra especificación y mecanismo de modelo.Nuestra previsión precisa sobre un horizonte temporal de tres días sugiere que nuestras estimaciones ajustadas para Rt son apropiadas y plausibles.Además de las estimaciones puntuales, todos evaluamos nuestros intervalos posteriores creíbles utilizando la Rhatstatistic.La estadística de Rhat mide si nuestras cadenas Markov Chain Monte Carlo (MCMC) han convergido a la distribución de equilibrio (la distribución posterior correcta).La Figura 9 muestra las estadísticas de Rhatstatistics para todos nuestros parámetrosFigura 9: Las estadísticas de Rhat - valores cercanos a 1 indican la convergencia de MCMC. La Figura 9 indica que nuestra MCMC ha convergido. 8.4 SensibilidadAnálisis8.4.1 Previsión a escala logarítmica para evaluar la señal en los datosComo hemos destacado en todo el presente informe, el desfase entre las muertes y las infecciones significa que es tiempo suficiente para que la información propague backwards de las muertes a las infecciones y, en última instancia, al Rt. Una conclusión de este informe es la predicción de una desaceleración de la Rt en respuesta a las principales intervenciones. Recuperando la intuición de que se trata de datos impulsados y no simplemente una consecuencia de modelos altamente limitados, mostramos previsiones de muerte a escala logarítmica lineal. En esta escala, una línea que curvas por debajo de una tendencia lineal es indicativa de una desaceleración en el crecimiento de la epidemia. Nuestromodelo sugiere que Italia, un país que tiene el mayor número de muertes de COVID-19, verá una desaceleración en el aumento de las muertes diarias durante la próxima semana en comparación con las primeras etapas de la epidemia. Investigamos la sensibilidad de nuestras estimaciones de inicio y final Rt a nuestra supuesta distribución de intervalos seriales. Para ello consideramos varios escenarios, en los que cambiamos la media de distribución de intervalos seriales, de un valor de 6,5 días, para tener valores de 5, 6, 7 y 8 días. En la Figura 13, mostramos nuestras estimaciones de R0, el número de reproducción inicial antes de las intervenciones, para cada uno de estos escenarios. El orden relativo de la Rt=0 en los países es consistente en todos los entornos. Sin embargo, como se esperaba, la escala de Rt=0 se ve considerablemente afectada por este cambio. Esto se debe a que para alcanzar el tamaño observado actualmente de las epidemias, un intervalo serial más largo se compensa con un R0 estimado más alto. Además, en la Figura 14, mostramos nuestras estimaciones de Rt en el momento del modelo más reciente, de nuevo para cada uno de estos escenarios.La media del intervalo serial puede influir sustancialmente en Rt, sin embargo, los intervalos posteriores de Rt se superponen ampliamente.Figura 13: Número de reproducción inicial R0 para diferentes distribuciones de intervalo serial (SI) (medias entre 5 y 8 días).Utilizamos 6,5 días en nuestro análisis principal.Figura 14: Rt el 28 de marzo de 2020 estimado para todos los países, con distribución de intervalo serial (SI) medias entre 5 y 8 días.Utilizamos 6,5 días en nuestro análisis principal. Para evitar la colinealidad, realizamos 6 modelos separados, con efectos resumidos a continuación (comparar con el análisis principal de la Figura 4). En esta serie de análisis univariados, encontramos (Figura 15) que todos los efectos por sí solos sirven para disminuir el Rt. Esto nos da confianza en que nuestra elección de la distribución previa no está impulsando los efectos que vemos en el análisis principal. Lockdown tiene un efecto muy grande, lo más probable debido a que ocurre después de otras intervenciones en nuestro conjunto de datos. Los tamaños de efecto relativamente grandes para las otras intervenciones son más probables debido a la coincidencia de las intervenciones en el tiempo, de tal manera que una intervención es un proxy para unos pocos otros. Figura 15: Efectos de diferentes intervenciones cuando se utilizan como los únicos covariables en el modelo. 8.4.4.4Para evaluar las suposiciones previas sobre nuestra forma funcional constante por pieza para Rt probamos utilizando una función a Encajamos un modelo con una distribución previa de proceso gaussiano a los datos de Italia donde hay la mayor señal en los datos de muerte. Encontramos que el proceso gaussiano tiene una tendencia muy similar al modelo constante por partes y vuelve a la media en regiones de no datos. La correspondencia de una función completamente no paramétrica y nuestra función constante por piezas sugiere una especificación paramétrica adecuada de Rt. Montaje no paramétrico de Rf usando un proceso gaussiano:8.4.5 Dejar fuera el análisis del paísDebido a las diferentes longitudes de la epidemia de cada país europeo, algunos países, como Italia tienen muchos más datos que otros (como el Reino Unido). Para asegurarnos de que no estamos aprovechando demasiada información de ningún país realizamos un análisis de sensibilidad “dejar fuera un país”, donde recorrimos el modelo sin un país diferente cada vez. La Figura 16 y la Figura 17 son ejemplos de resultados para el Reino Unido, dejando de En general, para todos los países, no observamos ninguna dependencia significativa de ningún país.Figura 16: Resultados de modelos para el Reino Unido, cuando no se utilizan datos de Italia para ajustar el modelo.Ver laFigura 17: Resultados de modelos para el Reino Unido, cuando no se utilizan datos de España para ajustar el modelo.Ver subtítulo de la Figura 2 para una explicación de las gráficas. Para resultados teóricos bien conocidos de la ecuación de renovación, dada una distribución de intervalo serie g(r) con media m y desviación estándar 5, dada a = mZ/S2 y b = m/SZ, y posteriormente R0 = (1 + %).Figura 18 muestra teóricamente derivada R0 junto con nuestras estimaciones de Rt=0 de nuestro modelo jerárquico bayesiano.Como se muestra en la Figura 18 hay una grancorrespondencia entre nuestro número de reproducción inicial estimado y el número de reproducción básica implícito por la tasa de crecimiento r.R0 (rojo) vs R(FO) (negro)Figura 18: Nuestra estimación de R0 (negro) versus Ru(rojo) teóricamente derivado de un ajuste de regresión log lineal. 8.5 Análisis contrafactual — intervenciones frente a no intervencionesFigura 19: Número diario de muertes confirmadas, predicciones (hasta el 28 de marzo) y previsiones (después) para todos los países, excepto Italia y España, de nuestro modelo con intervenciones (azul) y del modelo contrafactual sin intervenciones (rosa); los intervalos creíbles se muestran a una semana en el futuro. DOI: https://doi.org/10.25561/77731Página 28 de 3530 de marzo de 2020 Imperial College Equipo de respuesta COVID-19 8.6 Fuentes de datos y cronograma de intervencionesFigura 1 y Tabla 3 muestran las intervenciones de los 11 países en nuestro estudio y las fechas en que estas intervenciones entraron en vigor. Tabla 3: Calendario de intervenciones. País Tipo Evento Fecha efectivaCerrado escolar ordenadoCerrados escolares nacionales.20 14/3/2020Eventos públicosprohibido la celebración de reuniones de más de 5 personas.21 10/3/2020Prohibir todo acceso a espacios públicos y reunionesLockdown de más de 5 personas.Consejos para mantener 1 distancia ordenada.22 16/3/2020Desplazamiento socialalentadoRecomendación para mantener una distancia de 1m.22 16/3/2020Medidas de Austria basadas en casos Implementado en el bloqueo.22 16/3/2020Cerrado escolar ordenadoCerrados escolares nacionales.23 14/3/2020Eventos públicos Todas las actividades recreativas canceladas independientemente de la talla prohibida.23 12/3/2020Los ciudadanos deben permanecer en casa excepto para el trabajo de Lockdown y los viajes esenciales. 24 18/3/2020El transporte público sólo se recomienda para los viajes esenciales de distanciamiento social, el trabajo desde casa fomentado, todos los lugares de interés público, por ejemplo, restaurantes cerrados.23 14/3/2020Case-based Todo el mundo debe permanecer en casa si experimenta una Bélgica mide la tos o la fiebre.25 10/3/2020Cierre escolar Escuelas secundarias cerradas y universidades (escuelas de orden primario también cerradas el 16).26 13/3/2020Eventos públicos Prohibición de eventos > 100 personas, instituciones cerradas de prohibición cultural, instalaciones de ocio, etc.27 12/3/2020Prohibición de reuniones de > 10 personas en lugares públicos y todos ordenados fueron cerrados.27 18/3/2020Uso limitado del transporte público. Todas las instituciones de distancia social cultural cierran y recomiendan mantener una distancia adecuada alentada.28 13/3/2020Base de casos Todo el mundo debe permanecer en casa si experimenta una Dinamarca medidas de tos o fiebre.29 12/3/2020Cierre de escuelas ordenado Cierre de escuelas nacionales.30 14/3/2020Eventos públicosprohibidos Prohibiciones de eventos > 100 personas.31 13/3/2020Lockdown Todo el mundo tiene que permanecer en casa.Necesita un formulario de autorización autoordenada para salir de casa.32 17/3/2020Consejos de estímulo social en el momento del bloqueo.32 16/3/2020Medidas basadas en casosFrancia Consejos en el momento del bloqueo.32 16/03/2020Cierre de escuelas ordenados Nacionalmente.33 14/3/2020Eventos públicos Ninguna reunión de > 1000 personas. 34 22/3/2020Lockdown Recopilaciones de > 2 personas prohibidas, 1,5 distancias ordenadas.35 22/3/2020Desplazamiento social Evite la interacción social siempre que sea posibleAlentado recomendado por Merkel.36 12/3/2020Consejo para todos los que experimentan síntomasContacto basado en un caso de una agencia de atención de la salud para hacerse la prueba y las medidas de Alemania para entonces auto-aislarse.37 6/3/2020Cierre de escuelas ordenado Cierre de escuelas a nivel nacional.38 5/3/2020Eventos públicosprohibidos El gobierno prohíbe todos los eventos públicos.39 9/3/2020Lockdown El gobierno cierra todos los lugares públicos. Las personas ordenadas tienen que permanecer en casa excepto para los viajes esenciales.40 11/3/2020Hay que mantener una distancia de más de 1 m y se debe fomentar el distanciamiento social de cualquier otra forma de agregación alternativa.40 9/3/2020Consejo basado en casos de autoaislamiento si experimenta síntomasMedidas en Italia y cuarentena si se prueba positivo.41 9/3/2020La Dirección de Salud de Noruega cierra todas las instituciones educativas de cierre escolar.Incluidas las instalaciones ordenadas para el cuidado de los niños y todas las escuelas.42 13/3/2020Eventos públicos La Dirección de Salud prohíbe todo contacto social no necesario.42 12/3/2020Lockdown Sólo las personas que viven juntas están permitidas fuera de orden. Todo el mundo tiene que mantener una distancia de 2 metros.43 24/3/2020Desconexión social La Dirección de Salud aconseja contra todo tipo de viajes alentados y contactos sociales no necesarios.42 16/3/2020Consejo basado en un caso para aislarse por 7 días si experimenta síntomas de tos o fiebre.44 15/3/2020Ordenado Cierre de escuelas nacionales.45 13/3/2020Eventos públicosprohibido Prohibir todos los eventos públicos mediante bloqueo.46 14/3/2020Lockdownordenado Bloqueo de todo el país43 14/3/2020Consejo de distanciamiento social sobre distanciamiento social y trabajo en forma remota alentada desde casa.47 9/3/2020Consejo basado en un caso para autoaislarse por 7 días si experimenta síntomas de tos o fiebre en España47 17/3/2020Cerrado de escuelas y escuelas secundarias superiores cerrado.48 18/3/2020Eventos públicosprohibidos El gobierno prohíbe eventos > A las personas con síntomas leves se les dice que limiten el contacto social de distanciamiento social, el estímulo para trabajar desde una casa alentada.50 16/3/2020Consejo basado en un caso para aislarse si experimentan una tos o Suecia mide los síntomas de fiebre.51 Cierre de la escuela ordenado No en persona hasta el 4 de abril.52 14/3/2020Eventos públicos prohibidos El gobierno prohíbe eventos > 100 personas.52 13/3/2020Reuniones ordenadas de bloqueo de más de 5 personas están prohibidas.53 2020-03-20Consejo para mantener la distancia.Todas las empresas donde el distanciamiento social no se puede realizar se han cerrado en todos los estados alentados (kantones).54 16/3/2020Consejo basado en un caso para aislarse si experimentan una tos o Suiza mide los síntomas de fiebre.55 2/3/2020Cierre de la escuela en toda la nación. Los cuidadores de niños, las guarderías para el cierre de escuelas y las sextas formas deben seguir las directrices ordenadas.56 21/3/2020Eventos públicos prohibidos Implementados con bloqueo.57 24/3/2020Los conjuntos de más de 2 personas no pertenecientes al mismo hogar están prohibidos y sujetos a la policía.57 24/3/2020Consejos de distanciamiento social para evitar pubs, clubes, teatros y otras instituciones públicas alentadas.58 16/3/2020Consejo basado en un caso para aislarse durante 7 días si experimenta síntomas de tos o fiebre en el Reino Unido.59 12/3/20209 Referencias1. Li, R. et al. Infección indocumentada sustancial facilita la rápida difusión del nuevocoronavirus (SARS-CoV2). Ciencia (2020) doi:10.1126/science.abb3221. 2. Zhang, J. et al. Patrones de contacto social humano y contacto con animales en Shanghai, China 5cLRep.9,1—11(2019)3. Worldómetros.info. Hong Kong: casos de coronavirus. https://www.wo rldómetros.info/co ronavirus/country/china-hong-kong-sar/. 4. 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Schweizerische Eidgenossenschaft https://www.bag.admin.ch/bag/de/home/das-bag/a ktuell/medienmitteilungen.msg-id-78304.html (2020). 56. Gobierno del Reino Unido, D. for E. Schools, colleges and early ambients to close. Gobierno del Reino Unidohttps://www.gov.uk/government/news/schools-colleges-and-ears-settings-to-close (2020). 57. Gobierno del Reino Unido. Discurso del Primer Ministro a la nación sobre el coronavirus: 23 de marzo de 2020. Gobierno del Reino Unidohttps://www.gov.uk/government/speeches/pm-address-to-the-nation-on-coronavirus-23-march-2020(2020158. Boycott-Owen, Mason; Bowman, Verity; Kelly-Linden, Jordan; Gartner, A. G. H. S. T.Coronavirus: Boris Johnson encierra al Reino Unido a medida que el número de muertos llega a 55. The Telegraphhttps://www.telegraph.co.uk/global-health/science-and- disease/coronavirus-news-uk-latest-update-covid-19-death-toll-cases/ (2020). BBC Newshttps://www.bbc.co.uk/news/uk-51857856 (2020).

¿Cuál es el porcentaje medio estimado de España [intervalo creíble del 95%] de la población total infectada al 28 de marzo?

Estimando el número de infecciones y el impacto de las intervenciones no farmacéuticas en el COVID-19 en 11 países europeos30 marzo 2020 Imperial College COVID-19 Response TeamSeth Flaxmani Swapnil Mishra*, Axel Gandy*, H JulietteT Unwin, Helen Coupland, Thomas A Mellan, HarrisonZhu, Tresnia Berah, Jeffrey W Eaton, Pablo N P Guzman, Nora Schmit, Lucia Cilloni, Kylie E C Cuomo—Dannenburg, Amy Dighe, Bimandra Djaafara, Ilaria Dorigatti, Sabine van Elsland,Rich Fitz, Han Fu, Katy Gaytorpe, Gendarme, Peter Geidelberg, Wi Green, Timothy Hallett, Arranmlet, Weinsland, EE.UU., EE.UU En respuesta, muchos países europeos han puesto en marcha intervenciones no farmacéuticas sin precedentes, como el aislamiento de casos, el cierre de escuelas y universidades, la prohibición de reuniones masivas o actos públicos, y, más recientemente, una ampliadistribución social a escala local y nacional, incluidos los bloqueos.En este informe, utilizamos un modelo jerárquico bayesiano semimecanicista para tratar de deducir el impacto de estas intervenciones en 11 países europeos.Nuestros métodos suponen que los cambios en el número productivo —una medida de transmisión— son una respuesta inmediata a estas intervenciones en lugar de cambios graduales más amplios en el comportamiento.Nuestro modelo estima estos cambios calculando hacia atrás de las muertes observadas a lo largo del tiempo para estimar la transmisión que ocurrió varias semanas antes, permitiendo el lapso entre la infección y la muerte.Una de las principales suposiciones del modelo es que cada intervención tiene el mismo efecto en el número de producción en todos los países y en el tiempo. Esto nos permite aprovechar una mayor cantidad de datos en toda Europa para estimar estos efectos. También significa que nuestros resultados están fuertemente impulsados por los datos de países con epidemias más avanzadas, y las intervenciones anteriores, como Italia y España. Encontramos que el lento crecimiento de las muertes diarias reportadas en Italia es consistente con un impacto significativo de las intervenciones implementadas varias semanas antes. En Italia, estimamos que el número de reproducción efectiva, Rt, cayó a cerca de 1 alrededor de la época de Iockdown (11 de marzo), aunque con un alto nivel de incertidumbre. En general, estimamos que los países han logrado reducir su número de reproducción. Nuestras estimaciones tienen amplios intervalos creíbles y contienen 1 para los países que han implementado intervenciones consideradas en nuestro análisis. Esto significa que el número de reproducción puede estar por encima o por debajo de este valor. Dado que las intervenciones actuales se mantienen al menos hasta finales de marzo, estimamos que las intervenciones en los 11 países habrán evitado 59.000 muertes hasta el 31 de marzo[intervalo creíble del 95%: 21.000-120.000].Muchas más muertes se evitarán garantizando que las intervenciones permanezcan en vigor hasta que la transmisión disminuya a niveles bajos.Estimamos que, en los 11 países entre 7 y 43 millones de personas se han infectado con el SARS-CoV-Z hasta el 28 de marzo, lo que representa entre el 1,88% y el 11,43% de la población.Se estima que la proporción de la población infectada hasta la fecha —la tasa de ataque— es la más alta en España seguida por Italia y la más baja en Alemania y Noruega, lo que refleja las etapas relativas de las epidemias.Dado el retraso de 2-3 semanas entre el momento en que se producen los cambios de transmisión y cuando su impacto puede observarse en las tendencias de mortalidad, Si las intervenciones en países en las etapas más tempranas de su epidemia, como Alemania o el Reino Unido, son más o menos eficaces de lo que eran en los países con epidemias avanzadas, en los que nuestras estimaciones se basan en gran medida, o si las intervenciones han mejorado o han empeorado con el tiempo, nuestras estimaciones del número de reproducción y las muertes evitadas cambiarían en consecuencia. Por lo tanto, es fundamental que las intervenciones actuales sigan en vigor y las tendencias en los casos y muertes se monitoricen de cerca en los próximos días y semanas para garantizar que la transmisión del SARS-Cov-Z se esté desacelerando. Imperial College London (2020), doi:https://doi.org/10.25561/777311 IntroducciónTras la aparición de un nuevo coronavirus (SARS-CoV-Z) en Wuhan (China) en diciembre de 2019 y su propagación mundial, han surgido en Europa grandes epidemias de la enfermedad, causadas por el virus denominado COVID-19. En respuesta al creciente número de casos y muertes, y para mantener la capacidad de los sistemas de salud para tratar tantos casos graves como sea posible, los países europeos, como los de otros continentes, han implementado o están en proceso de aplicar medidas para controlar susepidemias. Estas intervenciones no farmacéuticas a gran escala varían de un país a otro, pero incluyen distanciamiento social (como la prohibición de grandes reuniones y el asesoramiento a las personas para que no socialicen fuera de sus hogares), cierres de fronteras, cierres de escuelas, medidas para aislar a las personas sintomáticas y sus contactos, y bloqueos a gran escala de poblaciones con todos los viajes internos menos esenciales prohibidos.Entender, en primer lugar, si estas intervenciones están teniendo el impacto deseado de controlar la epidémica y, en segundo lugar, qué intervenciones son necesarias para mantener el control, es crítico dada su gran coste económico y social.El objetivo clave de estas intervenciones es reducir el número de reproducción eficaz, Rt, de la infección, una cantidad epidemiológica fundamental que representa el número medio de infecciones, en el momento t, por caso infectado durante el curso de su infección. Si Rt es mayor que 1, las infecciones aumentarán (dependiendo de cuánto mayor que 1 el número de reproducción es) hasta los picos tepidémicos y eventualmente disminuye debido a la adquisición de inmunidad de rebaños. En China, las estrictas restricciones de movimiento y otras medidas incluyendo aislamiento de casos y cuarentena comenzaron a introducirse a partir del 23 de enero, lo que logró una tendencia a la baja en el número de nuevos casos confirmados durante febrero, resultando en cero nuevos casos indígenas confirmados en Wuhan para el 19 de marzo. Los estudios han calculado cómo cambió Rt durante este tiempo en diferentes áreas de China desde alrededor de 2-4 durante la epidemia incontrolada hasta menos de 1, con una disminución estimada de 7-9 veces en el número de contactos diarios por persona.1'2 Medidas de control tales como distanciamiento social, pruebas intensivas y rastreo de contacto en otros países como Singapur y Corea del Sur han reducido con éxito la incidencia de casos en las últimas semanas, aunque existe un riesgo de que el virus se propague de nuevo una vez que las medidas de control se relajen.3'4La epidemia comenzó un poco más tarde en Europa, a partir de enero o más tarde en diferentes regiones.5 Los países han aplicado diferentes combinaciones de medidas de control y es probable que el nivel de cumplimiento de las recomendaciones gubernamentales sobre distanciamiento social varíe entre países, en parte debido a diferentes niveles de aplicación. La estimación de los números de reproducción para el SARS-CoV-Z presenta desafíos debido a la alta proporción de infecciones no detectadas por los sistemas de salud"7 y a los cambios regulares en las políticas de pruebas, lo que da lugar a proporciones indiferentes de infecciones detectadas a lo largo del tiempo y entre los países.La mayoría de los países hasta ahora sólo tienen la capacidad de probar una pequeña proporción de casos sospechosos y las pruebas están reservadas para pacientes con enfermedades graves o para grupos de alto riesgo (por ejemplo, contactos de casos).Por lo tanto, el análisis de los datos de los casos da una visión sistemáticamente sesgada de las tendencias.Una forma alternativa de estimar el curso de la epidemia es volver a calcular las infecciones derivadas de las muertes observadas. Si bien las tendencias recientes de las muertes serán, por tanto, informativas, hay un retraso en la observación del efecto de las intervenciones en las muertes, ya que hay un período de 2 a 3 semanas entre lainfección, el inicio de los síntomas y el resultado.En este informe, encajamos un nuevo modelo mecánico bayesiano del ciclo de infección en las muertes observadas en11 países europeos, inferiendo límites plausibles superiores e inferiores (intervalos creíbles bayesianos) de la población total infectada (tasas de ataque), probabilidades de detección de casos y el número de reproducción a lo largo del tiempo (Rt).Ajustamos el modelo conjuntamente a los datos de COVID-19 de todos estos países para evaluar si hay pruebas de que las intervenciones han tenido éxito hasta ahora en reducir la Rt por debajo de 1, con la fuerte suposición de que las intervenciones particulares están logrando un impacto similar en diferentes países y de que la La mayoría de las intervenciones se iniciaron alrededor del 12 al 14 de marzo. Analizamos los datos sobre las muertes hasta el 28 de marzo, dando un margen de 2-3 semanas para estimar el efecto de las intervenciones. Actualmente, la mayoría de los países en nuestro estudio han implementado todas las intervenciones no farmacéuticas importantes. Para cada país, modelamos el número de infecciones, el número de muertes y el número de reproducciones efectivas a lo largo del tiempo, con Rt cambiando sólo cuando se introduce una intervención (Figura 2-12). Rt es el número medio de infecciones secundarias por individuo infectado, asumiendo que las intervenciones que se realizan en el momento t permanecen en el lugar durante todo su período infeccioso. Cada país tiene su propio número de reproducción inicial Rt antes de que se lleven a cabo las intervenciones. Se supone que las intervenciones específicas tienen el mismo impacto relativo en Rt en cada país cuando se introdujeron allí y están informadas por los datos de mortalidad en todos los países. Figura l: Cronogramas de intervención para los 11 países europeos incluidos en el análisis.Para más detalles, véase el apéndice 8.6.2 2.1.Números reales estimados de infecciones y tasas actuales de ataqueEn todos los países, estimamos que hay órdenes de magnitud menos infecciones detectadas (Figu En Italia, nuestros resultados sugieren que, acumulativamente, 5.9 [1,9-15,2] millones de personas han sido infectadas al 28 de marzo, dando una tasa de ataque del 9,8% [3,2%-25%] de la población (Tabla 1). España ha visto recientemente un gran aumento en el número de muertes, y dada su menor población, nuestro modelo estima que una mayor proporción de la población, 15,0% (7,0 [18-19] millones de personas) han sido infectadas hasta la fecha. Alemania se estima que tiene una de las tasas de ataque más bajas en el 0,7% con 600.000[240,000-1,500.000] personas infectadas. Imperial College COVID-19 Response TeamTabla l: Modelo posterior estimaciones del porcentaje de la población infectada al 28 de marzo de 2020. País % de la población total infectada (media [intervalo creíble del 95%l)Austria 1,1% [0,36%-3,1%]Bélgica 3,7% [1,3%-9,7%]Dinamarca 1,1% [0,40%-3,1%]Francia 3,0% [1,1%-7,4%]Alemania 0,72% [0,28%-1,8%]Italia 9,8% [3,2%-26%]Noruega 0,41% [0,09%-1,2%]España 15% [3,7%-41%]Suecia 3,1% [0,85%-8,4%]Suiza 3,2% [1,3%-7,6%]Reino Unido 2,7% [1,2%-5,4%]2,2 Números de reproducción e impacto de las intervencionesAveriguados en todos los países, estimamos que los números de reproducción inicial rondan los 3,87 [3,01-4,66], lo que está en consonancia con otras estimaciones.1'8 Estas estimaciones se basan en nuestra elección de la distribución entre intervalos seriales y la tasa de crecimiento inicial de Un intervalo serial más corto supone un menor número de reproducción inicial (Apéndice 8.4.2, Apéndice 8.4.6).Los números de reproducción inicial también son inciertos debido a que: a) la importación es la fuente dominante de nuevas infecciones al principio de la epidemia, en lugar de la transmisión local (b) la posible incertidumbre en las muertes, particularmente antes de que se generalizaran las pruebas.Estimamos que los grandes cambios en la Rt en respuesta a las intervenciones combinadas no farmacéuticas.Nuestros resultados, impulsados en gran parte por países con epidemias avanzadas y un mayor número de muertes (por ejemplo, Italia, España), sugieren que estas intervenciones han tenido conjuntamente un impacto sustancial en la transmisión, medidos por los cambios en el número de reproducción estimado Rt. En todos los países encontramos estimaciones actuales de Rt que van desde una media posterior de 0,97 [0,14-2,14] para Noruega a una media a posteriori de 2,64 [1,40-4,18] para Suecia, con un promedio de 1,43 en los 11 países a posteriori, una reducción del 64% en comparación con los valores de pre-intervención. Observamos que estas estimaciones son consistentes en que el impacto de la intervención es el mismo en diferentes países y en diferentes épocas. En todos los países excepto Suecia, con las mismas suposiciones, estimamos que el número de reproducción actual incluye 1 en el rango de incertidumbre. El número de reproducción estimado para Suecia es mayor, no porque las tendencias de mortalidad son significativamente diferentes de cualquier otro país, sino como un artefacto de nuestro modelo, que supone una reducción menor en Rt porque no se ha ordenado un bloqueo completo en la medida. En general, aún no podemos concluir si las intervenciones actuales son suficientes para lograr que Rt sea inferior a 1 (posterior probabilidad de ser inferior a 1,0 es un 44% en promedio en todos los países). También no podemos concluir si las intervenciones pueden ser diferentes entre países o con el tiempo. Sigue habiendo un alto nivel de incertidumbre en estas estimaciones.Es demasiado pronto para detectar un impacto sustancial de la intervención en muchos países en etapas anteriores de su epidemia (por ejemplo, Alemania, Reino Unido, Noruega).Muchas intervenciones se han producido sólo recientemente, y sus efectos aún no se han observado plenamente debido al retraso entre la infección y la muerte.Esta incertidumbre reducirá a medida que se disponga de más datos.Para todos los países, nuestro modelo se ajusta bien a los datos de muertes observadas (pruebas de bondad de la adecuación bayesiana).También descubrimos que nuestro modelo puede predecir de manera fiable las muertes diarias 3 días en el futuro, reteniendo los últimos 3 días de datos Sin embargo, al realizar un análisis de sensibilidad (Apéndice 8.4.3) con distribuciones previas sin información (donde las intervenciones pueden aumentar las muertes) encontramos un impacto similar de las intervenciones del equipo de respuesta del Colegio Imperial COVID-19, que muestra que nuestra elección de la distribución previa no está impulsando los efectos que vemos en el análisis principal.Figura 2: Estimaciones a nivel de país de infecciones, muertes y Rt. Izquierda: número diario de infecciones, marronbars se reportan infecciones, bandas azules son infecciones predichas, intervalo creíble de azul oscuro 50% (IC), azul claro 95% IC. El número de infecciones diarias estimadas por nuestro modelo disminuye inmediatamente después de una intervención, ya que suponemos que todas las personas infectadas se vuelven inmediatamente menos infecciosas a través de la intervención. Medio: número diario de muertes, barritas marrones se reportan muertes, bandas azules se predicen muertes, Cias en la parcela izquierda. Derecha: número de reproducción variable en el tiempo Rt, verde oscuro 50% IC, verde claro 95% IC. Iconos son intervenciones mostradas en el momento en que ocurrieron. Imperial College COVID-19 Response TeamTabla 2: Muertes previstas totales desde el inicio de la epidemia hasta el 31 de marzo en nuestro modelo y en un modelo contrafactual (suponiendo que no hubo intervención).Estimadas muertes evitadas durante este período como resultado de las intervenciones.Números entre paréntesis son intervalos creíbles del 95%. 2.3 Impacto estimado de las intervenciones en las muertesLa Tabla 2 muestra el total de muertes previstas desde el comienzo de la epidemia hasta el 31 de marzo bajo nuestro modelo ajustado y bajo el modelo contrafactual, que predice lo que habría ocurrido si no se implementaran intervenciones (y R, En Italia y España, donde la epidemia está avanzada, se han evitado 38.000 muertes [13.000-84.000] y 16.000 [5400-35.000], respectivamente. Incluso en el Reino Unido, que es mucho más temprano en su epidemia, se han evitado 370 [73-1,000] muertes, que sólo dan lugar a las muertes evitadas que habrían ocurrido hasta el 31 de marzo. Si se incluyeran las muertes de individuos actualmente infectados en ambos modelos, lo que podría ocurrir después del 31 de marzo, las muertes evitadas serían sustancialmente más altas. Figura 3: Número diario de muertes confirmadas, predicciones (hasta el 28 de marzo) y previsiones (después) para (a)Italia y (b) España de nuestro modelo con intervenciones (azul) y del modelo sin intervencionescontrafactuales (rosa); los intervalos creíbles se muestran una semana en el futuro. Otros países se muestran en el Apéndice 8.6. 03/0 25% 50% 753% 100%(sin efecto sobre la transmisibilidad) (final de la transmisibilidadReducción porcentual en R.Figura 4: Nuestro modelo incluye cinco covariables para intervenciones gubernamentales, ajustando para si la intervención fue la primera realizada por el gobierno en respuesta a COVID-19 (rojo) o fue posterior a otras intervenciones (verde).Se muestra una reducción porcentual relativa media en Rt con intervalos creíbles posteriores al 95%.Si se logra una reducción del 100%, Rt = 0 y no hay mástransmisión de COVID-19.No hay efectos significativamente diferentes de los de otras intervenciones, probablemente debido al hecho de que muchas intervenciones ocurrieron en el mismo día o en días de cada una como se muestra en la Figura l.3 DiscusiónDurante esta fase temprana de medidas de control contra el nuevo coronavirus en Europa, analizamos tendencias en el número de muertes para evaluar la medida en que se está reduciendo la transmisión Al representar el proceso de infección por COVID-19 utilizando un modelo jerárquico semimecánico, conjunto y bayesiano, podemosreducir las tendencias observadas en los datos de muertes y podemos pronosticar con precisión en cortos horizontes de tiempo.Estimamos que ha habido muchas más infecciones de las que se reportan actualmente.El alto nivel de incertidumbre de infecciones que estimamos aquí es probable debido al enfoque en pruebas en entornos hospitalarios más que en la comunidad.A pesar de esto, sólo una pequeña minoría de individuos en cada país han sido infectados, con una tasa de ataque en promedio del 4,9% [l,9%-l%] con una considerable variación entre países (Tabla 1).Nuestras estimaciones implican que las poblaciones en Europa no están cercanas a la inmunidad de rebaños ("50-75% si R0 es 2-4).Además, con los valores de Rt disminuyendo sustancialmente, la tasa de adquisición de inmunidad de rebaños se ralentizará rápidamente. Esto implica que el virus será capaz de propagarse rápidamente en caso de que se levanten las intervenciones.Tales estimaciones de la tasa de ataque hasta la fecha deben ser validadas con urgencia por pruebas de anticuerpos recientemente desarrolladas en encuestas de población representativas, una vez que éstas estén disponibles.Estimamos que las intervenciones no farmacéuticas importantes han tenido un impacto sustancial en el número de reproducción que varía en el tiempo en los países donde ha habido tiempo para observar los efectos de la intervención en las tendencias de las muertes (Italia, España). Debido a la rápida sucesión de intervenciones en muchos países, no se dispone de datos suficientes para estimar el tamaño del efecto individual de cada intervención, y desalentamos la atribución de asociaciones a la intervención individual.En algunos casos, como Noruega, donde todas las intervenciones se ejecutaron a la vez, estos efectos individuales son por definición no identificables.A pesar de esto, aunque no se pueden determinar los impactos individuales, su impacto conjunto estimado está fuertemente justificado empíricamente (véase el apéndice 8.4 para el análisis de sensibilidad).Si bien el crecimiento de las muertes diarias ha disminuido, debido a la diferencia entre las infecciones y las muertes, es de esperar un aumento continuo de las muertes diarias durante algún tiempo.Para comprender el impacto de las intervenciones, nos ajustamos a un modelo contrafactual sin las intervenciones y lo comparamos con el modelo real.Consideramos Italia y el Reino Unido -dos países en etapas muy diferentes de sus epidemias.Para el Reino Unido, donde las intervenciones son Los resultados sugieren que las intervenciones tendrán un gran impacto en las infecciones y muertes a pesar del aumento de ambos.Para Italia, donde ha pasado mucho más tiempo desde que se han implementado las intervenciones, está claro que el modelo sin intervenciones no encaja bien con los datos, y no puede explicar la reducción sublineal (en la escala logarítmica) de las muertes (véase la figura 10).El modelo contrafactual para Italia sugiere que, a pesar de la creciente presión sobre los sistemas de salud, las intervenciones han evitado una catástrofe sanitaria en la que el número de nuevas muertes habría sido 3,7 veces mayor (38.000 muertes evitadas) de lo que se observa actualmente.Incluso en el Reino Unido, mucho antes de su epidemia, se prevé que las recientes intervenciones evitarán 370 muertes totales hasta el 31 de marzo. Dados los índices de mortalidad por infecciones observadas y la epidemiología de la COVID-19, las intervenciones no farmacéuticas importantes han tenido un impacto sustancial en la reducción de la transmisión en los países con epidemiologías más avanzadas. Es demasiado pronto para estar seguros de que se verán reducciones similares en los países en las etapas anteriores de su epidemia. Si bien no podemos determinar qué conjunto de intervenciones han tenido más éxito, ya podemos ver cambios en las tendencias de nuevas muertes. Cuando se pronostican 3 días y se examina toda la epidemia, el número de muertes evitadas es sustancial. Observamos que se está produciendo una innovación sustancial, y nuevas intervenciones o refinamientos más eficaces de las intervenciones actuales, junto con cambios de comportamiento, contribuirán aún más a la reducción de las infecciones. No podemos decir con certeza que las medidas actuales hayan controlado la epidemia en Europa; sin embargo, si continúan las tendencias actuales, hay razones para el optimismo. Proponemos una estructura plausible para el proceso de infección y luego estimamos los parámetros empíricamente. Sin embargo, muchos parámetros tuvieron que ser dados fuertes distribuciones previas o tenían que ser fijados. Para estas suposiciones, hemos proporcionado citas relevantes a estudios previos. A medida que se disponga de más datos y surjan mejores estimaciones, actualizaremos estos reportes quincenales. Nuestra elección de la distribución de intervalos seriales influye fuertemente en la distribución previa para el inicio de R0. Nuestra relación de mortalidad por infección y distribuciones de infección a muerte influyen fuertemente en la tasa de muerte y por lo tanto el número estimado de casos subyacentes verdaderos. También suponemos que el efecto de las intervenciones es el mismo en todos los países, lo cual puede no ser totalmente realista. Esto implica que los países con intervenciones tempranas y más muertes ya que estas intervenciones (por ejemplo, Italia, España) influyen fuertemente en las estimaciones del impacto de la intervención en los países en las etapas más tempranas de Hemos intentado crear definiciones coherentes de todas las intervenciones y documentar detalles al respecto en elApéndice 8.6. Sin embargo, invariablemente habrá diferencias de un país a otro en la fuerza de su intervención, por ejemplo, la mayoría de los países han prohibido la reunión de más de 2 personas cuando se aplica un bloqueo, mientras que en Suecia el gobierno sólo prohibió la reunión de más de 10 personas. Estas diferencias pueden distorsionar los impactos en países con muy pocos datos. Creemos que nuestra incertidumbre puede cubrir en cierto grado estas diferencias, y a medida que se disponga de más datos, loscoeficientes deberían ser más fiables. Sin embargo, a pesar de estas fuertes suposiciones, hay suficiente señal en los datos para estimar los cambios en R, (véase el análisis de sensibilidad reportado en el Apéndice 8.4.3) y esta señal se incrementará con el tiempo. En nuestro marco jerárquico bayesiano, cuantificamos robustamente la incertidumbre en nuestras estimaciones de parámetros y predicciones posteriores. Esto se puede ver en los intervalos creíbles más amplios de los últimos días, en los que se dispone de pocos o ningún dato sobre la muerte para informar las estimaciones. Además, predecimos el impacto de la intervención a nivel nacional, pero puede haber diferentes tendencias en diferentes partes de cada país.Por ejemplo, la epidemia en el norte de Italia estaba sujeta a controles antes que el resto del país.5DatosNuestro modelo utiliza datos diarios sobre la mortalidad en tiempo real del ECDC (Centro Europeo de Control de Enfermedades), donde catalogamos datos de casos de 11 países europeos que actualmente padecen la epidemia: Austria, Bélgica, Dinamarca, Francia, Alemania, Italia, Noruega, España, Suecia, Suiza y Reino Unido.El ECDC proporciona información sobre casos confirmados y muertes atribuibles a COVID-19.Sin embargo, los datos de casos son muy poco representativos de la incidencia de infecciones debido a la infrarreportación, así como a cambios sistemáticos y específicos de países Nosotros, por lo tanto, utilizamos sólo las muertes atribuibles a COVID-19 en nuestro modelo; no utilizamos las estimaciones de casos de ECDC en absoluto.Si bien las muertes observadas todavía tienen cierto grado de falta de fiabilidad, de nuevo debido a cambios en los informes y las pruebas, creemos que los datos son de suficiente fidelidad al modelo.Para los recuentos de población, utilizamos los recuentos desglosados por edad de la UNPOP.10También catalogamos datos sobre la naturaleza y el tipo de intervenciones no farmacéuticas importantes.Miramos las páginas web gubernamentales de cada país, así como sus páginas web oficiales de información y división de salud pública para identificar los últimos consejos/leyes que emiten el gobierno y las autoridades sanitarias públicas.Recopilamos lo siguiente:Se ordenó el cierre de la escuela: Esta intervención se refiere a los cierres extraordinarios de escuelas a nivel nacional que en la mayoría de los casos se refieren al cierre de escuelas primarias y secundarias (para la En el caso de Dinamarca y Suecia, permitimos el cierre parcial de las escuelas sólo en las escuelas secundarias. La fecha del cierre de la escuela se considera como la fecha efectiva en que las escuelas comenzaron a cerrarse (si este era un lunes, la fecha utilizada era la de los sábados anteriores, ya que alumnos y estudiantes se quedaron efectivamente en casa a partir de esa fecha). Medidas basadas en casos. Esta intervención comprende recomendaciones o leyes sólidas al público en general y a la atención primaria sobre el autoaislamiento al mostrar síntomas similares al COVID-19.Estos incluyen también programas nacionales de pruebas en los que las personas pueden someterse a pruebas y posteriormente autoaislarse. Nuestra definición se limita al asesoramiento del gobierno nacional a todas las personas (por ejemplo, el Reino Unido) o a toda atención primaria y excluye únicamente el asesoramiento regional.Estos no incluyen intervenciones en fase de contención como el aislamiento si regresan de un país epidémico como China. Se ha fomentado el distanciamiento social: Como una de las primeras intervenciones contra la propagación de la pandemia COVID-19, muchos gobiernos han publicado consejos sobre distanciamiento social, incluyendo la recomendación de trabajar desde el hogar siempre que sea posible, reduciendo el uso del transporte público y todos los demás contactos no esenciales.Las fechas utilizadas son aquellas en las que el distanciamiento social ha sido recomendado oficialmente por el gobierno; el consejo puede incluir mantener una distancia física recomendada de otros. Decretado el bloqueo: Hay varios escenarios diferentes a los que los medios de comunicación se refieren como bloqueo. Como definición general, consideramos regulaciones/legislaciones relativas a una estricta interacción social cara a cara: incluyendo la prohibición de cualquier reunión pública no esencial, el cierre de instituciones educativas y públicas/culturales, ordenando a las personas a permanecer en casa aparte del ejercicio y las tareas esenciales.Incluimos casos especiales en los que no se mencionan explícitamente en los sitios web del gobierno, sino que son Las fechas utilizadas son las fechas efectivas en que se han implementado estas legislaciones. Observamos que el bloqueo abarca otras intervenciones previamente implementadas. Primera intervención: Como muestra la Figura 1, los gobiernos europeos han escalado las intervenciones rápidamente, y en algunos ejemplos (Noruega/Dinamarca) han implementado todas estas intervenciones en un solo día. Por lo tanto, dada la autocorrelación temporal inherente a la intervención gubernamental, incluimos covariable abinaria para la primera intervención, que puede interpretarse como una decisión gubernamental de tomar medidas importantes para controlar COVID-19. Una lista completa de las fechas de estas intervenciones y las fuentes que hemos utilizado se puede encontrar en el Apéndice 8.6. 6 Métodos ResumenUn resumen visual de nuestro modelo se presenta en la Figura 5 (detalles en los Apéndices 8.1 y 8.2). El código de replicación está disponible en https://github.com/mperiaCollegeLondres/covid19model/releases/tag/vl.0Ajustamos nuestro modelo a las muertes observadas de acuerdo con los datos de ECDC de 11 países europeos.Las muertes modeladas se basan en una distribución de infección a inicio (tiempo desde la infección hasta el inicio de los síntomas), una distribución de inicio a muerte (tiempo desde el inicio de los síntomas hasta la muerte) y la relación de mortalidad por infección media de la población (ajustada para la estructura de edad y los patrones de contacto de cada país, véase el Apéndice).Debido a estas distribuciones y proporciones, las muertes modeladas son una función del número de infecciones.El número de infecciones modelado se basa en la distribución por intervalos de serie (tiempo medio desde la infección de una persona hasta el momento en que infectan a otra Finalmente, el número de reproducción variable en el tiempo es una función del número de reproducción inicial antes de las intervenciones y los tamaños de efecto de las intervenciones.Figura 5: Resumen de los componentes del modelo. Siguiendo la jerarquía de abajo a arriba nos da un marco completo para ver cómo las intervenciones afectan a las infecciones, que pueden resultar en muertes.Utilizamos la inferencia bayesiana para asegurar que nuestras muertes modeladas puedan reproducir las muertes observadas lo más cerca posible.De abajo a arriba en la Figura 5, hay un retraso implícito en el tiempo que significa el efecto de intervenciones muy recientes se manifiestan débilmente en muertes actuales (y se fortalecen a medida que avanza el tiempo).Para maximizar la capacidad de observar el impacto de la intervención en las muertes, encajamos nuestro modelo conjuntamente para los 11 países europeos, lo que resulta en un conjunto de datos grande. Hemos evaluado el efecto de nuestras elecciones de distribución de Bayesianprior y evaluado nuestra calibración posterior bayesiana para asegurar que nuestros resultados seanestadísticamente robustos (Apéndice 8.4). 7 AgradecimientosLa investigación inicial sobre covariables en el Apéndice 8.6 fue fuente de crowdsourcing; agradecemos a varias personas de todo el mundo por su ayuda. Este trabajo fue apoyado por el Centro de financiación del Consejo de Investigación Médica del Reino Unido bajo un acuerdo con el Departamento de Desarrollo Internacional del Reino Unido, la Unidad de Investigación sobre Protección de la Salud del NIHR en Metodología de Modelado y ComunidadJameel. 8 Apéndice: Modelo de Análisis de Especificaciones, Validación y Sensibilidad8.1 Modelo de muerteObservamos muertes diarias Dam durante los días t E 1,...,n y países m E 1,...,p. Estas muertes diarias se modelan utilizando una presa de función real valuada positiva Se supone que la presa sigue una distribución binomio negativa conEl número esperado de muertes (1 en un país determinado en un día dado es una función del número de infecciones C que ocurren en días anteriores. Al principio de la epidemia, las muertes observadas en un país pueden estar dominadas por muertes que resultan de infecciones que no son adquiridas localmente. Para evitar sesgar nuestro modelo por esto, sólo incluimos muertes observadas desde el día después de que un país haya observado acumulativamente 10 muertes en nuestro modelo. Para vincular mecánicamente nuestrafunción de muertes a casos infectados, utilizamos una infección COVID-19-fatalidad-ratio ifr estimada previamente (probabilidad de muerte dada infección)9 junto con una distribución detiempos de infección a muerte TE. El ifr se deriva de estimaciones presentadas en Verity et al11 que suponen tasas de ataque homogéneo entre grupos de edad. Para ajustar mejor las estimaciones de las tasas de ataque por edades generadas utilizando información más detallada sobre los patrones de mezcla de países y edades específicas, escalamos estas estimaciones (el ifr no ajustado, al que aquí se hace referencia como ifr’) de la siguiente manera como en el trabajo anterior.4Let Ca ser el número de infecciones generadas en el grupo de edad a, Na el tamaño subyacente de la población en ese grupo de edad y AR“ 2 Ca/Na el índice de ataque específico de grupo de edad.El ifr ajustado se da entonces por: ifra = fififié, donde AR50_59 es la tasa de ataque prevista en el grupo de edad de 50-59 años después de incorporar los patrones de contacto y mezcla específicos de países.Este grupo de edad fue elegido como referencia ya que tenía el nivel más bajo previsto de subinforme en análisis previos de los datos de la epidemia china“. Se obtuvieron estimaciones por países de la tasa de ataque por edad, AR“, para los 11 países europeos en nuestro análisis de un estudio anterior que incorpora información sobre el contacto entre individuos de diferentes edades en países de toda Europa12. Luego se obtuvieron estimaciones globales de cada país ajustando tanto para la demografía como para las tasas de ataque específicas por edad. Utilizando información epidemiológica estimada de estudios anteriores,"11 se supone que la TE es la suma de dos tiempos aleatorios independientes: la distribución del período de incubación (infección al inicio de los síntomas o infección hasta el inicio) y el tiempo entre el inicio de los síntomas y la muerte (ingreso a la muerte). La distribución de la infección hasta el inicio es Gamma distribuida con media de 5,1 días y coeficiente de variación0,86. La distribución de la aparición a la muerte es también Gamma distribuida con una media de 18,8 días y coeficiente de va riación 0,45. Por lo tanto, la distribución de la infección-a-muerte está dada por:um ~ ifrm ~ (Gamma(5.1,0,86) + Gamma(18,8,0,45)) La Figura 6 muestra la distribución de la infección-a-muerte y la función de supervivencia resultante que se integra a la relación de mortalidad por infección.Figura 6: Distribución izquierda de la infección-a-muerte (media 23,9 días). Correcto, probabilidad de supervivencia de individuos infectados por día dada la relación de mortalidad por infección (1%) y la distribución de la infección-a-muerte por la izquierda.Usando la probabilidad de distribución de la muerte, el número esperado de muertes presa, en un día dado t, para el país, m, está dada por la siguiente suma discreta:El número de muertes hoy es la suma de las infecciones pasadas ponderadas por su probabilidad de muerte, donde la probabilidad de muerte Este enfoque ha sido utilizado en numerosos estudios previos13'16 y tiene una fuerte base teórica en procesos de conteo estocásticos basados en individuos como el proceso Hawkes y el proceso Bellman-Harris.”18 El nuevo modelo está relacionado con el modelo Susceptible-Infectado-Recuperado, excepto que la renovación no se expresa en forma diferencial. Para modelar el número de infecciones con el tiempo necesitamos especificar una distribución serialinterval g con densidad g(T), (el tiempo entre cuando una persona se infecta y cuando posteriormente infectan a otras personas), que elegimos ser Gamma distribuido:g ~ Gamma (6.50.62). La distribución del intervalo serial se muestra a continuación en la Figura 7 y se supone que es la misma para todos los países. Figura 7: Distribución del intervalo serial g con una media de 6,5 días. Dada la distribución del intervalo serial, el número de infecciones Eamon a determinado día t, y country, m, está dado por la siguiente función de convolución discreta:_ t—1Cam — Ram ZT=0 Cr,mgt—‘r r where, similar a la probabilidad de la función de muerte, el intervalo serial diario está discretizado porfs+0.51.5gs = T=s—0.Sg(T)dT fors = 2,3 y 91 = fT=Og(T)dT. Las infecciones dependen hoy en día del número de infecciones en los días anteriores, ponderadas por la distribución del intervalo serial discretizado.Esta ponderación es entonces escalada por el número de producción de tiempo específico, Ram, que modela el número medio de infecciones secundarias en un momento dado. La forma funcional para el número de reproducción del tiempo-Variante fue elegida para ser lo más simple posible para minimizar el impacto de supuestos previos fuertes: utilizamos una función constante por partes que escalaRam de una línea de base previa R0,m y es impulsada por las principales intervenciones no farmacéuticas conocidas que ocurren en diferentes países y tiempos. Incluyemos 6 intervenciones, una de las cuales se construye a partir de las otras 5 intervenciones, que son cronogramas de cierres escolares y universitarios (k=l), enfermedad autoaislante (k=2), prohibición de eventos públicos (k=3), cualquier intervención gubernamental en lugar (k=4), implementación de un bloqueo parcial o completo (k=5) y fomento del distanciamiento y aislamiento social (k=6). Denotamos la variable indicadora de intervención k E 1,2,3,4,5,6 por IkI’m, que es 1 si la intervención k está en placein country m en el La covariable “cualquier intervención gubernamental” (k=4) indica si alguna de las otras 5 intervenciones está en efecto, es decir, 14’t’m es igual a 1 en el momento t si alguna de las intervencionesk E 1,2,3,4,5 están en vigor en el país m en el momento t y es igual a 0 de lo contrario. Covariable 4 tiene la interpretación de indicar el inicio de la intervención gubernamental mayor. Se supone que el efecto de cada intervención es multiplicativo. Ram es, por lo tanto, una función de los indicadores de intervenciónIk’t’m en lugar en el momento t en el país m:Ram : R0,m eXp(— 212:1 O(Rheum)-La forma exponencial se utilizó para asegurar la positividad del número de reproducción, con R0,mconstreñido a ser positivo como aparece fuera de la exponencial. El impacto de cada intervención enRam se caracteriza por un conjunto de parámetros 0(1,...,OL6, con distribuciones previas independientes elegidas para el beock ~ Gamma(. 5,1). Los impactos ock son compartidos entre todos los países m y por lo tanto están informados por todos los datos disponibles. La distribución previa para R0 fue escogida para serR0,m ~ Normal(2,4, IKI) con K ~ Normal(0,0.5),Una vez más, K es el mismo entre todos los países para compartir información. Asumimos que la siembra de nuevas infecciones comienza 30 días antes del día después de que un país haya observado 10 muertes. A partir de esta fecha, sembramos nuestro modelo con 6 días secuenciales de infecciones extraídas de cl’m,...,66’m~EXponential(T), donde T~Exponential(0.03). Se estimaron los parámetros de manera conjunta para los 11 países en un único modelo jerárquico. Se realizó el ajuste en el lenguaje de programación probabilístico Stan,19 utilizando un sampler adaptativo Hamiltoniano Monte Carlo (HMC). Se realizaron 8 cadenas para 4000 iteración con 2000 iteración de calentamiento y un factor de adelgazamiento 4para obtener 2000 muestras posteriores. Se evaluó la convergencia posterior utilizando la estadística Rhat y mediante el diagnóstico de transiciones divergentes del sampler HMC. También se realizaron calibraciones anteriores a posteriori (véase más adelante). 8.3 ValidaciónValidamos la exactitud de las estimaciones puntuales de nuestro modelo utilizando la validación cruzada. En nuestro esquema de validación cruzada, dejamos fuera 3 días de datos de muerte conocidos (no acumulativos) y encajamos en nuestro modelo. Pronosticamos lo que el modelo predice para estos tres días. Presentamos las previsiones individuales para cada día, así como el Los resultados de validación cruzada se muestran en la Figura8.Figura 8: Resultados de validación cruzada para pronósticos agregados de 3 días y 3 díasFigura 8 proporciona una fuerte justificación empírica para nuestra especificación y mecanismo de modelo.Nuestra previsión precisa sobre un horizonte temporal de tres días sugiere que nuestras estimaciones ajustadas para Rt son apropiadas y plausibles.Además de las estimaciones puntuales, todos evaluamos nuestros intervalos posteriores creíbles utilizando la Rhatstatistic.La estadística de Rhat mide si nuestras cadenas Markov Chain Monte Carlo (MCMC) han convergido a la distribución de equilibrio (la distribución posterior correcta).La Figura 9 muestra las estadísticas de Rhatstatistics para todos nuestros parámetrosFigura 9: Las estadísticas de Rhat - valores cercanos a 1 indican la convergencia de MCMC. La Figura 9 indica que nuestra MCMC ha convergido. 8.4 SensibilidadAnálisis8.4.1 Previsión a escala logarítmica para evaluar la señal en los datosComo hemos destacado en todo el presente informe, el desfase entre las muertes y las infecciones significa que es tiempo suficiente para que la información propague backwards de las muertes a las infecciones y, en última instancia, al Rt. Una conclusión de este informe es la predicción de una desaceleración de la Rt en respuesta a las principales intervenciones. Recuperando la intuición de que se trata de datos impulsados y no simplemente una consecuencia de modelos altamente limitados, mostramos previsiones de muerte a escala logarítmica lineal. En esta escala, una línea que curvas por debajo de una tendencia lineal es indicativa de una desaceleración en el crecimiento de la epidemia. Nuestromodelo sugiere que Italia, un país que tiene el mayor número de muertes de COVID-19, verá una desaceleración en el aumento de las muertes diarias durante la próxima semana en comparación con las primeras etapas de la epidemia. Investigamos la sensibilidad de nuestras estimaciones de inicio y final Rt a nuestra supuesta distribución de intervalos seriales. Para ello consideramos varios escenarios, en los que cambiamos la media de distribución de intervalos seriales, de un valor de 6,5 días, para tener valores de 5, 6, 7 y 8 días. En la Figura 13, mostramos nuestras estimaciones de R0, el número de reproducción inicial antes de las intervenciones, para cada uno de estos escenarios. El orden relativo de la Rt=0 en los países es consistente en todos los entornos. Sin embargo, como se esperaba, la escala de Rt=0 se ve considerablemente afectada por este cambio. Esto se debe a que para alcanzar el tamaño observado actualmente de las epidemias, un intervalo serial más largo se compensa con un R0 estimado más alto. Además, en la Figura 14, mostramos nuestras estimaciones de Rt en el momento del modelo más reciente, de nuevo para cada uno de estos escenarios.La media del intervalo serial puede influir sustancialmente en Rt, sin embargo, los intervalos posteriores de Rt se superponen ampliamente.Figura 13: Número de reproducción inicial R0 para diferentes distribuciones de intervalo serial (SI) (medias entre 5 y 8 días).Utilizamos 6,5 días en nuestro análisis principal.Figura 14: Rt el 28 de marzo de 2020 estimado para todos los países, con distribución de intervalo serial (SI) medias entre 5 y 8 días.Utilizamos 6,5 días en nuestro análisis principal. Para evitar la colinealidad, realizamos 6 modelos separados, con efectos resumidos a continuación (comparar con el análisis principal de la Figura 4). En esta serie de análisis univariados, encontramos (Figura 15) que todos los efectos por sí solos sirven para disminuir el Rt. Esto nos da confianza en que nuestra elección de la distribución previa no está impulsando los efectos que vemos en el análisis principal. Lockdown tiene un efecto muy grande, lo más probable debido a que ocurre después de otras intervenciones en nuestro conjunto de datos. Los tamaños de efecto relativamente grandes para las otras intervenciones son más probables debido a la coincidencia de las intervenciones en el tiempo, de tal manera que una intervención es un proxy para unos pocos otros. Figura 15: Efectos de diferentes intervenciones cuando se utilizan como los únicos covariables en el modelo. 8.4.4.4Para evaluar las suposiciones previas sobre nuestra forma funcional constante por pieza para Rt probamos utilizando una función a Encajamos un modelo con una distribución previa de proceso gaussiano a los datos de Italia donde hay la mayor señal en los datos de muerte. Encontramos que el proceso gaussiano tiene una tendencia muy similar al modelo constante por partes y vuelve a la media en regiones de no datos. La correspondencia de una función completamente no paramétrica y nuestra función constante por piezas sugiere una especificación paramétrica adecuada de Rt. Montaje no paramétrico de Rf usando un proceso gaussiano:8.4.5 Dejar fuera el análisis del paísDebido a las diferentes longitudes de la epidemia de cada país europeo, algunos países, como Italia tienen muchos más datos que otros (como el Reino Unido). Para asegurarnos de que no estamos aprovechando demasiada información de ningún país realizamos un análisis de sensibilidad “dejar fuera un país”, donde recorrimos el modelo sin un país diferente cada vez. La Figura 16 y la Figura 17 son ejemplos de resultados para el Reino Unido, dejando de En general, para todos los países, no observamos ninguna dependencia significativa de ningún país.Figura 16: Resultados de modelos para el Reino Unido, cuando no se utilizan datos de Italia para ajustar el modelo.Ver laFigura 17: Resultados de modelos para el Reino Unido, cuando no se utilizan datos de España para ajustar el modelo.Ver subtítulo de la Figura 2 para una explicación de las gráficas. Para resultados teóricos bien conocidos de la ecuación de renovación, dada una distribución de intervalo serie g(r) con media m y desviación estándar 5, dada a = mZ/S2 y b = m/SZ, y posteriormente R0 = (1 + %).Figura 18 muestra teóricamente derivada R0 junto con nuestras estimaciones de Rt=0 de nuestro modelo jerárquico bayesiano.Como se muestra en la Figura 18 hay una grancorrespondencia entre nuestro número de reproducción inicial estimado y el número de reproducción básica implícito por la tasa de crecimiento r.R0 (rojo) vs R(FO) (negro)Figura 18: Nuestra estimación de R0 (negro) versus Ru(rojo) teóricamente derivado de un ajuste de regresión log lineal. 8.5 Análisis contrafactual — intervenciones frente a no intervencionesFigura 19: Número diario de muertes confirmadas, predicciones (hasta el 28 de marzo) y previsiones (después) para todos los países, excepto Italia y España, de nuestro modelo con intervenciones (azul) y del modelo contrafactual sin intervenciones (rosa); los intervalos creíbles se muestran a una semana en el futuro. DOI: https://doi.org/10.25561/77731Página 28 de 3530 de marzo de 2020 Imperial College Equipo de respuesta COVID-19 8.6 Fuentes de datos y cronograma de intervencionesFigura 1 y Tabla 3 muestran las intervenciones de los 11 países en nuestro estudio y las fechas en que estas intervenciones entraron en vigor. Tabla 3: Calendario de intervenciones. País Tipo Evento Fecha efectivaCerrado escolar ordenadoCerrados escolares nacionales.20 14/3/2020Eventos públicosprohibido la celebración de reuniones de más de 5 personas.21 10/3/2020Prohibir todo acceso a espacios públicos y reunionesLockdown de más de 5 personas.Consejos para mantener 1 distancia ordenada.22 16/3/2020Desplazamiento socialalentadoRecomendación para mantener una distancia de 1m.22 16/3/2020Medidas de Austria basadas en casos Implementado en el bloqueo.22 16/3/2020Cerrado escolar ordenadoCerrados escolares nacionales.23 14/3/2020Eventos públicos Todas las actividades recreativas canceladas independientemente de la talla prohibida.23 12/3/2020Los ciudadanos deben permanecer en casa excepto para el trabajo de Lockdown y los viajes esenciales. 24 18/3/2020El transporte público sólo se recomienda para los viajes esenciales de distanciamiento social, el trabajo desde casa fomentado, todos los lugares de interés público, por ejemplo, restaurantes cerrados.23 14/3/2020Case-based Todo el mundo debe permanecer en casa si experimenta una Bélgica mide la tos o la fiebre.25 10/3/2020Cierre escolar Escuelas secundarias cerradas y universidades (escuelas de orden primario también cerradas el 16).26 13/3/2020Eventos públicos Prohibición de eventos > 100 personas, instituciones cerradas de prohibición cultural, instalaciones de ocio, etc.27 12/3/2020Prohibición de reuniones de > 10 personas en lugares públicos y todos ordenados fueron cerrados.27 18/3/2020Uso limitado del transporte público. Todas las instituciones de distancia social cultural cierran y recomiendan mantener una distancia adecuada alentada.28 13/3/2020Base de casos Todo el mundo debe permanecer en casa si experimenta una Dinamarca medidas de tos o fiebre.29 12/3/2020Cierre de escuelas ordenado Cierre de escuelas nacionales.30 14/3/2020Eventos públicosprohibidos Prohibiciones de eventos > 100 personas.31 13/3/2020Lockdown Todo el mundo tiene que permanecer en casa.Necesita un formulario de autorización autoordenada para salir de casa.32 17/3/2020Consejos de estímulo social en el momento del bloqueo.32 16/3/2020Medidas basadas en casosFrancia Consejos en el momento del bloqueo.32 16/03/2020Cierre de escuelas ordenados Nacionalmente.33 14/3/2020Eventos públicos Ninguna reunión de > 1000 personas. 34 22/3/2020Lockdown Recopilaciones de > 2 personas prohibidas, 1,5 distancias ordenadas.35 22/3/2020Desplazamiento social Evite la interacción social siempre que sea posibleAlentado recomendado por Merkel.36 12/3/2020Consejo para todos los que experimentan síntomasContacto basado en un caso de una agencia de atención de la salud para hacerse la prueba y las medidas de Alemania para entonces auto-aislarse.37 6/3/2020Cierre de escuelas ordenado Cierre de escuelas a nivel nacional.38 5/3/2020Eventos públicosprohibidos El gobierno prohíbe todos los eventos públicos.39 9/3/2020Lockdown El gobierno cierra todos los lugares públicos. Las personas ordenadas tienen que permanecer en casa excepto para los viajes esenciales.40 11/3/2020Hay que mantener una distancia de más de 1 m y se debe fomentar el distanciamiento social de cualquier otra forma de agregación alternativa.40 9/3/2020Consejo basado en casos de autoaislamiento si experimenta síntomasMedidas en Italia y cuarentena si se prueba positivo.41 9/3/2020La Dirección de Salud de Noruega cierra todas las instituciones educativas de cierre escolar.Incluidas las instalaciones ordenadas para el cuidado de los niños y todas las escuelas.42 13/3/2020Eventos públicos La Dirección de Salud prohíbe todo contacto social no necesario.42 12/3/2020Lockdown Sólo las personas que viven juntas están permitidas fuera de orden. Todo el mundo tiene que mantener una distancia de 2 metros.43 24/3/2020Desconexión social La Dirección de Salud aconseja contra todo tipo de viajes alentados y contactos sociales no necesarios.42 16/3/2020Consejo basado en un caso para aislarse por 7 días si experimenta síntomas de tos o fiebre.44 15/3/2020Ordenado Cierre de escuelas nacionales.45 13/3/2020Eventos públicosprohibido Prohibir todos los eventos públicos mediante bloqueo.46 14/3/2020Lockdownordenado Bloqueo de todo el país43 14/3/2020Consejo de distanciamiento social sobre distanciamiento social y trabajo en forma remota alentada desde casa.47 9/3/2020Consejo basado en un caso para autoaislarse por 7 días si experimenta síntomas de tos o fiebre en España47 17/3/2020Cerrado de escuelas y escuelas secundarias superiores cerrado.48 18/3/2020Eventos públicosprohibidos El gobierno prohíbe eventos > A las personas con síntomas leves se les dice que limiten el contacto social de distanciamiento social, el estímulo para trabajar desde una casa alentada.50 16/3/2020Consejo basado en un caso de auto-aislamiento si experimentan tos o Suecia mide los síntomas de fiebre.51 Cierre de la escuela ordenado No en persona hasta el 4 de abril.52 14/3/2020Eventos públicos prohibidos El gobierno prohíbe eventos > 100 personas.52 13/3/2020Reuniones ordenadas de bloqueo de más de 5 personas están prohibidas.53 2020-03-20Consejos para mantener la distancia.Todas las empresas donde el distanciamiento social no se puede realizar se han cerrado en todos los estados alentados (kantones).54 16/3/2020Consejo basado en un caso para auto-aislarse si experimentan tos o Suiza mide los síntomas de fiebre.55 2/3/2020Cierre de la escuela general. Los cuidadores de niños, las guarderías para el cierre de escuelas y las sextas formas deben seguir las directrices ordenadas.56 21/3/2020Eventos públicos prohibidos Implementados con bloqueo.57 24/3/2020Los conjuntos de más de 2 personas no pertenecientes al mismo hogar están prohibidos y sujetos a la policía.57 24/3/2020Consejos de distanciamiento social para evitar pubs, clubes, teatros y otras instituciones públicas alentadas.58 16/3/2020Consejo basado en un caso para aislarse durante 7 días si experimenta síntomas de tos o fiebre en el Reino Unido.59 12/3/20209 Referencias1. Li, R. et al. Infección indocumentada sustancial facilita la rápida difusión del nuevocoronavirus (SARS-CoV2). Ciencia (2020) doi:10.1126/science.abb3221. 2. Zhang, J. et al. Patrones de contacto social humano y contacto con animales en Shanghai, China 5cLRep.9,1—11(2019)3. Worldómetros.info. Hong Kong: casos de coronavirus. https://www.wo rldómetros.info/co ronavirus/country/china-hong-kong-sar/. 4. 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¿Cuál es el porcentaje medio estimado de Suiza [intervalo creíble del 95%] de la población total infectada al 28 de marzo?

Estimando el número de infecciones y el impacto de las intervenciones no farmacéuticas en el COVID-19 en 11 países europeos30 marzo 2020 Imperial College COVID-19 Response TeamSeth Flaxmani Swapnil Mishra*, Axel Gandy*, H JulietteT Unwin, Helen Coupland, Thomas A Mellan, HarrisonZhu, Tresnia Berah, Jeffrey W Eaton, Pablo N P Guzman, Nora Schmit, Lucia Cilloni, Kylie E C Cuomo—Dannenburg, Amy Dighe, Bimandra Djaafara, Ilaria Dorigatti, Sabine van Elsland,Rich Fitz, Han Fu, Katy Gaytorpe, Gendarme, Peter Geidelberg, Wi Green, Timothy Hallett, Arranmlet, Weinsland, EE.UU., EE.UU En respuesta, muchos países europeos han puesto en marcha intervenciones no farmacéuticas sin precedentes, como el aislamiento de casos, el cierre de escuelas y universidades, la prohibición de reuniones masivas o actos públicos, y, más recientemente, una ampliadistribución social a escala local y nacional, incluidos los bloqueos.En este informe, utilizamos un modelo jerárquico bayesiano semimecanicista para tratar de deducir el impacto de estas intervenciones en 11 países europeos.Nuestros métodos suponen que los cambios en el número productivo —una medida de transmisión— son una respuesta inmediata a estas intervenciones en lugar de cambios graduales más amplios en el comportamiento.Nuestro modelo estima estos cambios calculando hacia atrás de las muertes observadas a lo largo del tiempo para estimar la transmisión que ocurrió varias semanas antes, permitiendo el lapso entre la infección y la muerte.Una de las principales suposiciones del modelo es que cada intervención tiene el mismo efecto en el número de producción en todos los países y en el tiempo. Esto nos permite aprovechar una mayor cantidad de datos en toda Europa para estimar estos efectos. También significa que nuestros resultados están fuertemente impulsados por los datos de países con epidemias más avanzadas, y las intervenciones anteriores, como Italia y España. Encontramos que el lento crecimiento de las muertes diarias reportadas en Italia es consistente con un impacto significativo de las intervenciones implementadas varias semanas antes. En Italia, estimamos que el número de reproducción efectiva, Rt, cayó a cerca de 1 alrededor de la época de Iockdown (11 de marzo), aunque con un alto nivel de incertidumbre. En general, estimamos que los países han logrado reducir su número de reproducción. Nuestras estimaciones tienen amplios intervalos creíbles y contienen 1 para los países que han implementado intervenciones consideradas en nuestro análisis. Esto significa que el número de reproducción puede estar por encima o por debajo de este valor. Dado que las intervenciones actuales se mantienen al menos hasta finales de marzo, estimamos que las intervenciones en los 11 países habrán evitado 59.000 muertes hasta el 31 de marzo[intervalo creíble del 95%: 21.000-120.000].Muchas más muertes se evitarán garantizando que las intervenciones permanezcan en vigor hasta que la transmisión disminuya a niveles bajos.Estimamos que, en los 11 países entre 7 y 43 millones de personas se han infectado con el SARS-CoV-Z hasta el 28 de marzo, lo que representa entre el 1,88% y el 11,43% de la población.Se estima que la proporción de la población infectada hasta la fecha —la tasa de ataque— es la más alta en España seguida por Italia y la más baja en Alemania y Noruega, lo que refleja las etapas relativas de las epidemias.Dado el retraso de 2-3 semanas entre el momento en que se producen los cambios de transmisión y cuando su impacto puede observarse en las tendencias de mortalidad, Si las intervenciones en países en las etapas más tempranas de su epidemia, como Alemania o el Reino Unido, son más o menos eficaces de lo que eran en los países con epidemias avanzadas, en los que nuestras estimaciones se basan en gran medida, o si las intervenciones han mejorado o han empeorado con el tiempo, nuestras estimaciones del número de reproducción y las muertes evitadas cambiarían en consecuencia. Por lo tanto, es fundamental que las intervenciones actuales sigan en vigor y las tendencias en los casos y muertes se monitoricen de cerca en los próximos días y semanas para garantizar que la transmisión del SARS-Cov-Z se esté desacelerando. Imperial College London (2020), doi:https://doi.org/10.25561/777311 IntroducciónTras la aparición de un nuevo coronavirus (SARS-CoV-Z) en Wuhan (China) en diciembre de 2019 y su propagación mundial, han surgido en Europa grandes epidemias de la enfermedad, causadas por el virus denominado COVID-19. En respuesta al creciente número de casos y muertes, y para mantener la capacidad de los sistemas de salud para tratar tantos casos graves como sea posible, los países europeos, como los de otros continentes, han implementado o están en proceso de aplicar medidas para controlar susepidemias. Estas intervenciones no farmacéuticas a gran escala varían de un país a otro, pero incluyen distanciamiento social (como la prohibición de grandes reuniones y el asesoramiento a las personas para que no socialicen fuera de sus hogares), cierres de fronteras, cierres de escuelas, medidas para aislar a las personas sintomáticas y sus contactos, y bloqueos a gran escala de poblaciones con todos los viajes internos menos esenciales prohibidos.Entender, en primer lugar, si estas intervenciones están teniendo el impacto deseado de controlar la epidémica y, en segundo lugar, qué intervenciones son necesarias para mantener el control, es crítico dada su gran coste económico y social.El objetivo clave de estas intervenciones es reducir el número de reproducción eficaz, Rt, de la infección, una cantidad epidemiológica fundamental que representa el número medio de infecciones, en el momento t, por caso infectado durante el curso de su infección. Si Rt es mayor que 1, las infecciones aumentarán (dependiendo de cuánto mayor que 1 el número de reproducción es) hasta los picos tepidémicos y eventualmente disminuye debido a la adquisición de inmunidad de rebaños. En China, las estrictas restricciones de movimiento y otras medidas incluyendo aislamiento de casos y cuarentena comenzaron a introducirse a partir del 23 de enero, lo que logró una tendencia a la baja en el número de nuevos casos confirmados durante febrero, resultando en cero nuevos casos indígenas confirmados en Wuhan para el 19 de marzo. Los estudios han calculado cómo cambió Rt durante este tiempo en diferentes áreas de China desde alrededor de 2-4 durante la epidemia incontrolada hasta menos de 1, con una disminución estimada de 7-9 veces en el número de contactos diarios por persona.1'2 Medidas de control tales como distanciamiento social, pruebas intensivas y rastreo de contacto en otros países como Singapur y Corea del Sur han reducido con éxito la incidencia de casos en las últimas semanas, aunque existe un riesgo de que el virus se propague de nuevo una vez que las medidas de control se relajen.3'4La epidemia comenzó un poco más tarde en Europa, a partir de enero o más tarde en diferentes regiones.5 Los países han aplicado diferentes combinaciones de medidas de control y es probable que el nivel de cumplimiento de las recomendaciones gubernamentales sobre distanciamiento social varíe entre países, en parte debido a diferentes niveles de aplicación. La estimación de los números de reproducción para el SARS-CoV-Z presenta desafíos debido a la alta proporción de infecciones no detectadas por los sistemas de salud"7 y a los cambios regulares en las políticas de pruebas, lo que da lugar a proporciones indiferentes de infecciones detectadas a lo largo del tiempo y entre los países.La mayoría de los países hasta ahora sólo tienen la capacidad de probar una pequeña proporción de casos sospechosos y las pruebas están reservadas para pacientes con enfermedades graves o para grupos de alto riesgo (por ejemplo, contactos de casos).Por lo tanto, el análisis de los datos de los casos da una visión sistemáticamente sesgada de las tendencias.Una forma alternativa de estimar el curso de la epidemia es volver a calcular las infecciones derivadas de las muertes observadas. Si bien las tendencias recientes de las muertes serán, por tanto, informativas, hay un retraso en la observación del efecto de las intervenciones sobre las muertes, ya que hay un período de 2 a 3 semanas entre lainfección, el inicio de los síntomas y el resultado.En este informe, encajamos un nuevo modelo mecánico bayesiano del ciclo de infección en las muertes observadas en11 países europeos, inferiendo límites plausibles superiores e inferiores (intervalos creíbles bayesianos) de la población total infectada (tasas de ataque), probabilidades de detección de casos y el número de reproducción a lo largo del tiempo (Rt).Ajustamos el modelo conjuntamente a los datos de COVID-19 de todos estos países para evaluar si hay pruebas de que las intervenciones han tenido éxito hasta ahora en reducir la Rt por debajo de 1, con la fuerte suposición de que las intervenciones particulares están logrando un impacto similar en diferentes países y de que la La mayoría de las intervenciones se iniciaron alrededor del 12 al 14 de marzo. Analizamos los datos sobre las muertes hasta el 28 de marzo, dando un margen de 2-3 semanas para estimar el efecto de las intervenciones. Actualmente, la mayoría de los países en nuestro estudio han implementado todas las intervenciones no farmacéuticas importantes. Para cada país, modelamos el número de infecciones, el número de muertes y el número de reproducciones efectivas a lo largo del tiempo, con Rt cambiando sólo cuando se introduce una intervención (Figura 2-12). Rt es el número medio de infecciones secundarias por individuo infectado, asumiendo que las intervenciones que se realizan en el momento t permanecen en el lugar durante todo su período infeccioso. Cada país tiene su propio número de reproducción inicial Rt antes de que se lleven a cabo las intervenciones. Se supone que las intervenciones específicas tienen el mismo impacto relativo en Rt en cada país cuando se introdujeron allí y están informadas por los datos de mortalidad en todos los países. Figura l: Cronogramas de intervención para los 11 países europeos incluidos en el análisis.Para más detalles, véase el apéndice 8.6.2.1 Número real estimado de infecciones y tasas de ataque actualesEn todos los países, estimamos que hay órdenes de magnitud menos infecciones detectadas (Figura 2) En Italia, nuestros resultados sugieren que, acumulativamente, 5.9 [1,9-15,2] millones de personas han sido infectadas al 28 de marzo, dando una tasa de ataque del 9,8% [3,2%-25%] de la población (Tabla 1). España ha visto recientemente un gran aumento en el número de muertes, y dada su menor población, nuestro modelo estima que una mayor proporción de la población, 15,0% (7,0 [18-19] millones de personas) han sido infectadas hasta la fecha. Alemania se estima que tiene una de las tasas de ataque más bajas en el 0,7% con 600.000[240,000-1,500.000] personas infectadas. Imperial College COVID-19 Response TeamTabla l: Modelo posterior estimaciones del porcentaje de la población infectada al 28 de marzo de 2020. País % de la población total infectada (media [intervalo creíble del 95%l)Austria 1,1% [0,36%-3,1%]Bélgica 3,7% [1,3%-9,7%]Dinamarca 1,1% [0,40%-3,1%]Francia 3,0% [1,1%-7,4%]Alemania 0,72% [0,28%-1,8%]Italia 9,8% [3,2%-26%]Noruega 0,41% [0,09%-1,2%]España 15% [3,7%-41%]Suecia 3,1% [0,85%-8,4%]Suiza 3,2% [1,3%-7,6%]Reino Unido 2,7% [1,2%-5,4%]2,2 Números de reproducción e impacto de las intervencionesAveriguados en todos los países, estimamos que los números de reproducción inicial rondan los 3,87 [3,01-4,66], lo que está en consonancia con otras estimaciones.1'8 Estas estimaciones se basan en nuestra elección de la distribución entre intervalos seriales y la tasa de crecimiento inicial de Un intervalo serial más corto supone un menor número de reproducción inicial (Apéndice 8.4.2, Apéndice 8.4.6).Los números de reproducción inicial también son inciertos debido a que: a) la importación es la fuente dominante de nuevas infecciones al principio de la epidemia, en lugar de la transmisión local (b) la posible incertidumbre en las muertes, particularmente antes de que se generalizaran las pruebas.Estimamos que los grandes cambios en la Rt en respuesta a las intervenciones combinadas no farmacéuticas.Nuestros resultados, impulsados en gran parte por países con epidemias avanzadas y un mayor número de muertes (por ejemplo, Italia, España), sugieren que estas intervenciones han tenido conjuntamente un impacto sustancial en la transmisión, medidos por los cambios en el número de reproducción estimado Rt. En todos los países encontramos estimaciones actuales de Rt que van desde una media posterior de 0,97 [0,14-2,14] para Noruega a una media a posteriori de 2,64 [1,40-4,18] para Suecia, con un promedio de 1,43 en los 11 países a posteriori, una reducción del 64% en comparación con los valores de pre-intervención. Observamos que estas estimaciones son consistentes en que el impacto de la intervención es el mismo en diferentes países y en diferentes épocas. En todos los países, excepto Suecia, en las mismas suposiciones, estimamos que el número de reproducción actual incluye 1 en el rango de incertidumbre. El número de reproducción estimado para Suecia es mayor, no porque las tendencias de mortalidad son significativamente diferentes de cualquier otro país, sino como un artefacto de nuestro modelo, que supone una reducción menor en Rt porque no se ha ordenado un bloqueo completo en la medida. En general, aún no podemos concluir si las intervenciones actuales son suficientes para lograr que Rt sea inferior a 1 (posterior probabilidad de ser inferior a 1,0 es un 44% en promedio en todos los países). También no podemos concluir si las intervenciones pueden ser diferentes entre países o con el tiempo. Sigue habiendo un alto nivel de incertidumbre en estas estimaciones.Es demasiado pronto para detectar un impacto sustancial de la intervención en muchos países en etapas anteriores de su epidemia (por ejemplo, Alemania, Reino Unido, Noruega).Muchas intervenciones se han producido sólo recientemente, y sus efectos aún no se han observado plenamente debido al retraso entre la infección y la muerte.Esta incertidumbre reducirá a medida que se disponga de más datos.Para todos los países, nuestro modelo se ajusta bien a los datos de muertes observadas (pruebas de bondad de la adecuación bayesiana).También descubrimos que nuestro modelo puede predecir de manera fiable las muertes diarias 3 días en el futuro, reteniendo los últimos 3 días de datos Sin embargo, al realizar un análisis de sensibilidad (Apéndice 8.4.3) con distribuciones previas sin información (donde las intervenciones pueden aumentar las muertes) encontramos un impacto similar de las intervenciones del equipo de respuesta del Colegio Imperial COVID-19, que muestra que nuestra elección de la distribución previa no está impulsando los efectos que vemos en el análisis principal.Figura 2: Estimaciones a nivel de país de infecciones, muertes y Rt. Izquierda: número diario de infecciones, marronbars se reportan infecciones, bandas azules son infecciones predichas, intervalo creíble de azul oscuro 50% (IC), azul claro 95% IC. El número de infecciones diarias estimadas por nuestro modelo disminuye inmediatamente después de una intervención, ya que suponemos que todas las personas infectadas se vuelven inmediatamente menos infecciosas a través de la intervención. Medio: número diario de muertes, barritas marrones se reportan muertes, bandas azules se predicen muertes, Cias en la parcela izquierda. Derecha: número de reproducción variable en el tiempo Rt, verde oscuro 50% IC, verde claro 95% IC. Iconos son intervenciones mostradas en el momento en que ocurrieron. Imperial College COVID-19 Response TeamTabla 2: Muertes previstas totales desde el inicio de la epidemia hasta el 31 de marzo en nuestro modelo y en un modelo contrafactual (suponiendo que no hubo intervención).Estimadas muertes evitadas durante este período como resultado de las intervenciones.Números entre paréntesis son intervalos creíbles del 95%. 2.3 Impacto estimado de las intervenciones en las muertesLa Tabla 2 muestra el total de muertes previstas desde el comienzo de la epidemia hasta el 31 de marzo bajo nuestro modelo ajustado y bajo el modelo contrafactual, que predice lo que habría ocurrido si no se implementaran intervenciones (y R, En Italia y España, donde la epidemia está avanzada, se han evitado 38.000 muertes [13.000-84.000] y 16.000 [5400-35.000], respectivamente. Incluso en el Reino Unido, que es mucho más temprano en su epidemia, se han evitado 370 [73-1,000] muertes, que sólo dan lugar a las muertes evitadas que habrían ocurrido hasta el 31 de marzo. Si se incluyeran las muertes de individuos actualmente infectados en ambos modelos, lo que podría ocurrir después del 31 de marzo, las muertes evitadas serían sustancialmente más altas. Figura 3: Número diario de muertes confirmadas, predicciones (hasta el 28 de marzo) y previsiones (después) para (a)Italia y (b) España de nuestro modelo con intervenciones (azul) y del modelo sin intervencionescontrafactuales (rosa); los intervalos creíbles se muestran una semana en el futuro. Otros países se muestran en el Apéndice 8.6. 03/0 25% 50% 753% 100%(sin efecto sobre la transmisibilidad) (final de la transmisibilidadReducción porcentual en R.Figura 4: Nuestro modelo incluye cinco covariables para intervenciones gubernamentales, ajustando para si la intervención fue la primera realizada por el gobierno en respuesta a COVID-19 (rojo) o fue posterior a otras intervenciones (verde).Se muestra una reducción porcentual relativa media en Rt con intervalos creíbles posteriores al 95%.Si se logra una reducción del 100%, Rt = 0 y no hay mástransmisión de COVID-19.No hay efectos significativamente diferentes de los de otras intervenciones, probablemente debido al hecho de que muchas intervenciones ocurrieron en el mismo día o en días de cada una como se muestra en la Figura l.3 DiscusiónDurante esta fase temprana de medidas de control contra el nuevo coronavirus en Europa, analizamos tendencias en el número de muertes para evaluar la medida en que se está reduciendo la transmisión Al representar el proceso de infección por COVID-19 utilizando un modelo jerárquico semimecánico, conjunto y bayesiano, podemosreducir las tendencias observadas en los datos de muertes y podemos pronosticar con precisión en cortos horizontes de tiempo.Estimamos que ha habido muchas más infecciones de las que se reportan actualmente.El alto nivel de incertidumbre de infecciones que estimamos aquí es probable debido al enfoque en pruebas en entornos hospitalarios más que en la comunidad.A pesar de esto, sólo una pequeña minoría de individuos en cada país han sido infectados, con una tasa de ataque en promedio del 4,9% [l,9%-l%] con una considerable variación entre países (Tabla 1).Nuestras estimaciones implican que las poblaciones en Europa no están cercanas a la inmunidad de rebaños ("50-75% si R0 es 2-4).Además, con los valores de Rt disminuyendo sustancialmente, la tasa de adquisición de inmunidad de rebaños se ralentizará rápidamente. Esto implica que el virus será capaz de propagarse rápidamente en caso de que se levanten las intervenciones.Tales estimaciones de la tasa de ataque hasta la fecha deben ser validadas con urgencia por pruebas de anticuerpos recientemente desarrolladas en encuestas de población representativas, una vez que éstas estén disponibles.Estimamos que las intervenciones no farmacéuticas importantes han tenido un impacto sustancial en el número de reproducción que varía en el tiempo en los países donde ha habido tiempo para observar los efectos de la intervención en las tendencias de las muertes (Italia, España). Debido a la rápida sucesión de intervenciones en muchos países, no se dispone de datos suficientes para estimar el tamaño del efecto individual de cada intervención, y desalentamos la atribución de asociaciones a la intervención individual.En algunos casos, como Noruega, donde todas las intervenciones se ejecutaron a la vez, estos efectos individuales son por definición no identificables.A pesar de esto, aunque no se pueden determinar los impactos individuales, su impacto conjunto estimado está fuertemente justificado empíricamente (véase el apéndice 8.4 para el análisis de sensibilidad).Si bien el crecimiento de las muertes diarias ha disminuido, debido a la diferencia entre las infecciones y las muertes, es de esperar un aumento continuo de las muertes diarias durante algún tiempo.Para comprender el impacto de las intervenciones, nos ajustamos a un modelo contrafactual sin las intervenciones y lo comparamos con el modelo real.Consideramos Italia y el Reino Unido -dos países en etapas muy diferentes de sus epidemias.Para el Reino Unido, donde las intervenciones son Los resultados sugieren que las intervenciones tendrán un gran impacto en las infecciones y muertes a pesar del aumento de ambos.Para Italia, donde ha pasado mucho más tiempo desde que se han implementado las intervenciones, está claro que el modelo sin intervenciones no encaja bien con los datos, y no puede explicar la reducción sublineal (en la escala logarítmica) de las muertes (véase la figura 10).El modelo contrafactual para Italia sugiere que, a pesar de la creciente presión sobre los sistemas de salud, las intervenciones han evitado una catástrofe sanitaria en la que el número de nuevas muertes habría sido 3,7 veces mayor (38.000 muertes evitadas) de lo que se observa actualmente.Incluso en el Reino Unido, mucho antes de su epidemia, se prevé que las recientes intervenciones evitarán 370 muertes totales hasta el 31 de marzo. Dados los índices de mortalidad por infecciones observadas y la epidemiología de la COVID-19, las intervenciones no farmacéuticas importantes han tenido un impacto sustancial en la reducción de la transmisión en los países con epidemiologías más avanzadas. Es demasiado pronto para estar seguros de que se verán reducciones similares en los países en las etapas anteriores de su epidemia. Si bien no podemos determinar qué conjunto de intervenciones han tenido más éxito, ya podemos ver cambios en las tendencias de nuevas muertes. Cuando se pronostican 3 días y se examina toda la epidemia, el número de muertes evitadas es sustancial. Observamos que se está produciendo una innovación sustancial, y nuevas intervenciones o refinamientos más eficaces de las intervenciones actuales, junto con cambios de comportamiento, contribuirán aún más a la reducción de las infecciones. No podemos decir con certeza que las medidas actuales hayan controlado la epidemia en Europa; sin embargo, si continúan las tendencias actuales, hay razones para el optimismo. Proponemos una estructura plausible para el proceso de infección y luego estimamos los parámetros empíricamente. Sin embargo, muchos parámetros tuvieron que ser dados fuertes distribuciones previas o tenían que ser fijados. Para estas suposiciones, hemos proporcionado citas relevantes a estudios previos. A medida que se disponga de más datos y surjan mejores estimaciones, actualizaremos estos reportes quincenales. Nuestra elección de la distribución de intervalos seriales influye fuertemente en la distribución previa para el inicio de R0. Nuestra relación de mortalidad por infección y distribuciones de infección a muerte influyen fuertemente en la tasa de muerte y por lo tanto el número estimado de casos subyacentes verdaderos. También suponemos que el efecto de las intervenciones es el mismo en todos los países, lo cual puede no ser totalmente realista. Esto implica que los países con intervenciones tempranas y más muertes ya que estas intervenciones (por ejemplo, Italia, España) influyen fuertemente en las estimaciones del impacto de la intervención en los países en las etapas más tempranas de Hemos intentado crear definiciones coherentes de todas las intervenciones y documentar detalles al respecto en elApéndice 8.6. Sin embargo, invariablemente habrá diferencias de un país a otro en la fuerza de su intervención, por ejemplo, la mayoría de los países han prohibido la reunión de más de 2 personas cuando se aplica un bloqueo, mientras que en Suecia el gobierno sólo prohibió la reunión de más de 10 personas. Estas diferencias pueden distorsionar los impactos en países con muy pocos datos. Creemos que nuestra incertidumbre puede cubrir en cierto grado estas diferencias, y a medida que se disponga de más datos, loscoeficientes deberían ser más fiables. Sin embargo, a pesar de estas fuertes suposiciones, hay suficiente señal en los datos para estimar los cambios en R, (véase el análisis de sensibilidad reportado en el Apéndice 8.4.3) y esta señal se incrementará con el tiempo. En nuestro marco jerárquico bayesiano, cuantificamos robustamente la incertidumbre en nuestras estimaciones de parámetros y predicciones posteriores. Esto se puede ver en los intervalos creíbles más amplios de los últimos días, en los que se dispone de pocos o ningún dato sobre la muerte para informar las estimaciones. Además, predecimos el impacto de la intervención a nivel nacional, pero puede haber diferentes tendencias en diferentes partes de cada país.Por ejemplo, la epidemia en el norte de Italia estaba sujeta a controles antes que el resto del país.5DatosNuestro modelo utiliza datos diarios sobre la mortalidad en tiempo real del ECDC (Centro Europeo de Control de Enfermedades), donde catalogamos datos de casos de 11 países europeos que actualmente padecen la epidemia: Austria, Bélgica, Dinamarca, Francia, Alemania, Italia, Noruega, España, Suecia, Suiza y Reino Unido.El ECDC proporciona información sobre casos confirmados y muertes atribuibles a COVID-19.Sin embargo, los datos de casos son muy poco representativos de la incidencia de infecciones debido a la infrarreportación, así como a cambios sistemáticos y específicos de países Nosotros, por lo tanto, utilizamos sólo las muertes atribuibles a COVID-19 en nuestro modelo; no utilizamos las estimaciones de casos de ECDC en absoluto.Si bien las muertes observadas todavía tienen cierto grado de falta de fiabilidad, de nuevo debido a cambios en los informes y las pruebas, creemos que los datos son de suficiente fidelidad al modelo.Para los recuentos de población, utilizamos los recuentos desglosados por edad de la UNPOP.10También catalogamos datos sobre la naturaleza y el tipo de intervenciones no farmacéuticas importantes.Miramos las páginas web gubernamentales de cada país, así como sus páginas web oficiales de información y división de salud pública para identificar los últimos consejos/leyes que emiten el gobierno y las autoridades sanitarias públicas.Recopilamos lo siguiente:Se ordenó el cierre de la escuela: Esta intervención se refiere a los cierres extraordinarios de escuelas a nivel nacional que en la mayoría de los casos se refieren al cierre de escuelas primarias y secundarias (para la En el caso de Dinamarca y Suecia, permitimos el cierre parcial de las escuelas sólo en las escuelas secundarias. La fecha del cierre de la escuela se considera como la fecha efectiva en que las escuelas comenzaron a cerrarse (si este era un lunes, la fecha utilizada era la de los sábados anteriores, ya que alumnos y estudiantes se quedaron efectivamente en casa a partir de esa fecha). Medidas basadas en casos. Esta intervención comprende recomendaciones o leyes sólidas al público en general y a la atención primaria sobre el autoaislamiento al mostrar síntomas similares al COVID-19.Estos incluyen también programas nacionales de pruebas en los que las personas pueden someterse a pruebas y posteriormente autoaislarse. Nuestra definición se limita al asesoramiento del gobierno nacional a todas las personas (por ejemplo, el Reino Unido) o a toda atención primaria y excluye únicamente el asesoramiento regional.Estos no incluyen intervenciones en fase de contención como el aislamiento si regresan de un país epidémico como China. Se ha fomentado el distanciamiento social: Como una de las primeras intervenciones contra la propagación de la pandemia COVID-19, muchos gobiernos han publicado consejos sobre distanciamiento social, incluyendo la recomendación de trabajar desde el hogar siempre que sea posible, reduciendo el uso del transporte público y todos los demás contactos no esenciales.Las fechas utilizadas son aquellas en las que el distanciamiento social ha sido recomendado oficialmente por el gobierno; el consejo puede incluir mantener una distancia física recomendada de otros. Decretado el bloqueo: Hay varios escenarios diferentes a los que los medios de comunicación se refieren como bloqueo. Como definición general, consideramos regulaciones/legislaciones relativas a una estricta interacción social cara a cara: incluyendo la prohibición de cualquier reunión pública no esencial, el cierre de instituciones educativas y públicas/culturales, ordenando a las personas a permanecer en casa aparte del ejercicio y las tareas esenciales.Incluimos casos especiales en los que no se mencionan explícitamente en los sitios web del gobierno, sino que son Las fechas utilizadas son las fechas efectivas en que se han implementado estas legislaciones. Observamos que el bloqueo abarca otras intervenciones previamente implementadas. Primera intervención: Como muestra la Figura 1, los gobiernos europeos han escalado las intervenciones rápidamente, y en algunos ejemplos (Noruega/Dinamarca) han implementado todas estas intervenciones en un solo día. Por lo tanto, dada la autocorrelación temporal inherente a la intervención gubernamental, incluimos covariable abinaria para la primera intervención, que puede interpretarse como una decisión gubernamental de tomar medidas importantes para controlar COVID-19. Una lista completa de las fechas de estas intervenciones y las fuentes que hemos utilizado se puede encontrar en el Apéndice 8.6. 6 Métodos ResumenUn resumen visual de nuestro modelo se presenta en la Figura 5 (detalles en los Apéndices 8.1 y 8.2). El código de replicación está disponible en https://github.com/mperiaCollegeLondres/covid19model/releases/tag/vl.0Ajustamos nuestro modelo a las muertes observadas de acuerdo con los datos de ECDC de 11 países europeos.Las muertes modeladas se basan en una distribución de infección a inicio (tiempo desde la infección hasta el inicio de los síntomas), una distribución de inicio a muerte (tiempo desde el inicio de los síntomas hasta la muerte) y la relación de mortalidad por infección media de la población (ajustada para la estructura de edad y los patrones de contacto de cada país, véase el Apéndice).Debido a estas distribuciones y proporciones, las muertes modeladas son una función del número de infecciones.El número de infecciones modelado se basa en la distribución por intervalos de serie (tiempo medio desde la infección de una persona hasta el momento en que infectan a otra Finalmente, el número de reproducción variable en el tiempo es una función del número de reproducción inicial antes de las intervenciones y los tamaños de efecto de las intervenciones.Figura 5: Resumen de los componentes del modelo. Siguiendo la jerarquía de abajo a arriba nos da un marco completo para ver cómo las intervenciones afectan a las infecciones, que pueden resultar en muertes.Utilizamos la inferencia bayesiana para asegurar que nuestras muertes modeladas puedan reproducir las muertes observadas lo más cerca posible.De abajo a arriba en la Figura 5, hay un retraso implícito en el tiempo que significa el efecto de intervenciones muy recientes se manifiestan débilmente en muertes actuales (y se fortalecen a medida que avanza el tiempo).Para maximizar la capacidad de observar el impacto de la intervención en las muertes, encajamos nuestro modelo conjuntamente para los 11 países europeos, lo que resulta en un conjunto de datos grande. Hemos evaluado el efecto de nuestras elecciones de distribución de Bayesianprior y evaluado nuestra calibración posterior bayesiana para asegurar que nuestros resultados seanestadísticamente robustos (Apéndice 8.4). 7 AgradecimientosLa investigación inicial sobre covariables en el Apéndice 8.6 fue fuente de crowdsourcing; agradecemos a varias personas de todo el mundo por su ayuda. Este trabajo fue apoyado por el Centro de financiación del Consejo de Investigación Médica del Reino Unido bajo un acuerdo con el Departamento de Desarrollo Internacional del Reino Unido, la Unidad de Investigación sobre Protección de la Salud del NIHR en Metodología de Modelado y ComunidadJameel. 8 Apéndice: Modelo de Análisis de Especificaciones, Validación y Sensibilidad8.1 Modelo de muerteObservamos muertes diarias Dam durante los días t E 1,...,n y países m E 1,...,p. Estas muertes diarias se modelan utilizando una presa de función real valuada positiva Se supone que la presa sigue una distribución binomio negativa conEl número esperado de muertes (1 en un país determinado en un día dado es una función del número de infecciones C que ocurren en días anteriores. Al principio de la epidemia, las muertes observadas en un país pueden estar dominadas por muertes que resultan de infecciones que no son adquiridas localmente. Para evitar sesgar nuestro modelo por esto, sólo incluimos muertes observadas desde el día después de que un país haya observado acumulativamente 10 muertes en nuestro modelo. Para vincular mecánicamente nuestrafunción de muertes a casos infectados, utilizamos una infección COVID-19-fatalidad-ratio ifr estimada previamente (probabilidad de muerte dada infección)9 junto con una distribución detiempos de infección a muerte TE. El ifr se deriva de estimaciones presentadas en Verity et al11 que suponen tasas de ataque homogéneo entre grupos de edad. Para ajustar mejor las estimaciones de las tasas de ataque por edades generadas utilizando información más detallada sobre los patrones de mezcla de países y edades específicas, escalamos estas estimaciones (el ifr no ajustado, al que aquí se hace referencia como ifr’) de la siguiente manera como en el trabajo anterior.4Let Ca ser el número de infecciones generadas en el grupo de edad a, Na el tamaño subyacente de la población en ese grupo de edad y AR“ 2 Ca/Na el índice de ataque específico de grupo de edad.El ifr ajustado se da entonces por: ifra = fififié, donde AR50_59 es la tasa de ataque prevista en el grupo de edad de 50-59 años después de incorporar los patrones de contacto y mezcla específicos de países.Este grupo de edad fue elegido como referencia ya que tenía el nivel más bajo previsto de subinforme en análisis previos de los datos de la epidemia china“. Se obtuvieron estimaciones por países de la tasa de ataque por edad, AR“, para los 11 países europeos en nuestro análisis de un estudio anterior que incorpora información sobre el contacto entre individuos de diferentes edades en países de toda Europa12. Luego se obtuvieron estimaciones globales de cada país ajustando tanto para la demografía como para las tasas de ataque específicas por edad. Utilizando información epidemiológica estimada de estudios anteriores,"11 se supone que la TE es la suma de dos tiempos aleatorios independientes: la distribución del período de incubación (infección al inicio de los síntomas o infección hasta el inicio) y el tiempo entre el inicio de los síntomas y la muerte (ingreso a la muerte). La distribución de la infección hasta el inicio es Gamma distribuida con media de 5,1 días y coeficiente de variación0,86. La distribución de la aparición a la muerte es también Gamma distribuida con una media de 18,8 días y un coeficiente de va riación 0,45. Por lo tanto, la distribución de la infección-a-muerte está dada por:um ~ ifrm ~ (Gamma(5.1,0,86) + Gamma(18,8,0,45)) La Figura 6 muestra la distribución de la infección-a-muerte y la función de supervivencia resultante que se integra a la relación de mortalidad por infección.Figura 6: Distribución izquierda de la infección-a-muerte (media 23,9 días). Correcto, probabilidad de supervivencia de individuos infectados por día dada la relación de mortalidad por infección (1%) y la distribución de la infección-a-muerte por la izquierda.Usando la probabilidad de distribución de la muerte, el número esperado de muertes presa, en un día dado t, para el país, m, está dada por la siguiente suma discreta:El número de muertes hoy es la suma de las infecciones pasadas ponderadas por su probabilidad de muerte, donde la probabilidad de muerte Este enfoque ha sido utilizado en numerosos estudios previos13'16 y tiene una fuerte base teórica en procesos de conteo estocásticos basados en individuos como el proceso Hawkes y el proceso Bellman-Harris.”18 El nuevo modelo está relacionado con el modelo Susceptible-Infectado-Recuperado, excepto que la renovación no se expresa en forma diferencial. Para modelar el número de infecciones con el tiempo necesitamos especificar una distribución serialinterval g con densidad g(T), (el tiempo entre cuando una persona se infecta y cuando posteriormente infectan a otras personas), que elegimos ser Gamma distribuido:g ~ Gamma (6.50.62). La distribución del intervalo serial se muestra a continuación en la Figura 7 y se supone que es la misma para todos los países. Figura 7: Distribución del intervalo serial g con una media de 6,5 días. Dada la distribución del intervalo serial, el número de infecciones Eamon a determinado día t, y country, m, está dado por la siguiente función de convolución discreta:_ t—1Cam — Ram ZT=0 Cr,mgt—‘r r where, similar a la probabilidad de la función de muerte, el intervalo serial diario está discretizado porfs+0.51.5gs = T=s—0.Sg(T)dT fors = 2,3 y 91 = fT=Og(T)dT. Las infecciones dependen hoy en día del número de infecciones en los días anteriores, ponderadas por la distribución del intervalo serial discretizado.Esta ponderación es entonces escalada por el número de producción de tiempo específico, Ram, que modela el número medio de infecciones secundarias en un momento dado. La forma funcional para el número de reproducción del tiempo-Variante fue elegida para ser lo más simple posible para minimizar el impacto de supuestos previos fuertes: utilizamos una función constante por partes que escalaRam de una línea de base previa R0,m y es impulsada por las principales intervenciones no farmacéuticas conocidas que ocurren en diferentes países y tiempos. Incluyemos 6 intervenciones, una de las cuales se construye a partir de las otras 5 intervenciones, que son cronogramas de cierres escolares y universitarios (k=l), enfermedad autoaislante (k=2), prohibición de eventos públicos (k=3), cualquier intervención gubernamental en lugar (k=4), implementación de un bloqueo parcial o completo (k=5) y fomento del distanciamiento y aislamiento social (k=6). Denotamos la variable indicadora de intervención k E 1,2,3,4,5,6 por IkI’m, que es 1 si la intervención k está en placein country m en el La covariable “cualquier intervención gubernamental” (k=4) indica si alguna de las otras 5 intervenciones está en efecto, es decir, 14’t’m es igual a 1 en el momento t si alguna de las intervencionesk E 1,2,3,4,5 están en vigor en el país m en el momento t y es igual a 0 de lo contrario. Covariable 4 tiene la interpretación de indicar el inicio de la intervención gubernamental mayor. Se supone que el efecto de cada intervención es multiplicativo. Ram es, por lo tanto, una función de los indicadores de intervenciónIk’t’m en lugar en el momento t en el país m:Ram : R0,m eXp(— 212:1 O(Rheum)-La forma exponencial se utilizó para asegurar la positividad del número de reproducción, con R0,mconstreñido a ser positivo como aparece fuera de la exponencial. El impacto de cada intervención enRam se caracteriza por un conjunto de parámetros 0(1,...,OL6, con distribuciones previas independientes elegidas para el beock ~ Gamma(. 5,1). Los impactos ock son compartidos entre todos los países m y por lo tanto están informados por todos los datos disponibles. La distribución previa para R0 fue escogida para serR0,m ~ Normal(2,4, IKI) con K ~ Normal(0,0.5),Una vez más, K es el mismo entre todos los países para compartir información. Asumimos que la siembra de nuevas infecciones comienza 30 días antes del día después de que un país haya observado 10 muertes. A partir de esta fecha, sembramos nuestro modelo con 6 días secuenciales de infecciones extraídas de cl’m,...,66’m~EXponential(T), donde T~Exponential(0.03). Se estimaron los parámetros de manera conjunta para los 11 países en un único modelo jerárquico. Se realizó el ajuste en el lenguaje de programación probabilístico Stan,19 utilizando un sampler adaptativo Hamiltoniano Monte Carlo (HMC). Se realizaron 8 cadenas para 4000 iteración con 2000 iteración de calentamiento y un factor de adelgazamiento 4para obtener 2000 muestras posteriores. Se evaluó la convergencia posterior utilizando la estadística Rhat y mediante el diagnóstico de transiciones divergentes del sampler HMC. También se realizaron calibraciones anteriores a posteriori (véase más adelante). 8.3 ValidaciónValidamos la exactitud de las estimaciones puntuales de nuestro modelo utilizando la validación cruzada. En nuestro esquema de validación cruzada, dejamos fuera 3 días de datos de muerte conocidos (no acumulativos) y encajamos en nuestro modelo. Pronosticamos lo que el modelo predice para estos tres días. Presentamos las previsiones individuales para cada día, así como el Los resultados de validación cruzada se muestran en la Figura8.Figura 8: Resultados de validación cruzada para pronósticos agregados de 3 días y 3 díasFigura 8 proporciona una fuerte justificación empírica para nuestra especificación y mecanismo de modelo.Nuestra previsión precisa sobre un horizonte temporal de tres días sugiere que nuestras estimaciones ajustadas para Rt son apropiadas y plausibles.Además de las estimaciones puntuales, todos evaluamos nuestros intervalos posteriores creíbles utilizando la Rhatstatistic.La estadística de Rhat mide si nuestras cadenas Markov Chain Monte Carlo (MCMC) han convergido a la distribución de equilibrio (la distribución posterior correcta).La Figura 9 muestra las estadísticas de Rhatstatistics para todos nuestros parámetrosFigura 9: Las estadísticas de Rhat - valores cercanos a 1 indican la convergencia de MCMC. La Figura 9 indica que nuestra MCMC ha convergido. 8.4 SensibilidadAnálisis8.4.1 Previsión a escala logarítmica para evaluar la señal en los datosComo hemos destacado en todo el presente informe, el desfase entre las muertes y las infecciones significa que es tiempo suficiente para que la información propague backwards de las muertes a las infecciones y, en última instancia, al Rt. Una conclusión de este informe es la predicción de una desaceleración de la Rt en respuesta a las principales intervenciones. Recuperando la intuición de que se trata de datos impulsados y no simplemente una consecuencia de modelos altamente limitados, mostramos previsiones de muerte a escala logarítmica lineal. En esta escala, una línea que curvas por debajo de una tendencia lineal es indicativa de una desaceleración en el crecimiento de la epidemia. Nuestromodelo sugiere que Italia, un país que tiene el mayor número de muertes de COVID-19, verá una desaceleración en el aumento de las muertes diarias durante la próxima semana en comparación con las primeras etapas de la epidemia. Investigamos la sensibilidad de nuestras estimaciones de inicio y final Rt a nuestra supuesta distribución de intervalos seriales. Para ello consideramos varios escenarios, en los que cambiamos la media de distribución de intervalos seriales, de un valor de 6,5 días, para tener valores de 5, 6, 7 y 8 días. En la Figura 13, mostramos nuestras estimaciones de R0, el número de reproducción inicial antes de las intervenciones, para cada uno de estos escenarios. El orden relativo de la Rt=0 en los países es consistente en todos los entornos. Sin embargo, como se esperaba, la escala de Rt=0 se ve considerablemente afectada por este cambio. Esto se debe a que para alcanzar el tamaño observado actualmente de las epidemias, un intervalo serial más largo se compensa con un R0 estimado más alto. Además, en la Figura 14, mostramos nuestras estimaciones de Rt en el momento del modelo más reciente, de nuevo para cada uno de estos escenarios.La media del intervalo serial puede influir sustancialmente en Rt, sin embargo, los intervalos posteriores de Rt se superponen ampliamente.Figura 13: Número de reproducción inicial R0 para diferentes distribuciones de intervalo serial (SI) (medias entre 5 y 8 días).Utilizamos 6,5 días en nuestro análisis principal.Figura 14: Rt el 28 de marzo de 2020 estimado para todos los países, con distribución de intervalo serial (SI) medias entre 5 y 8 días.Utilizamos 6,5 días en nuestro análisis principal. Para evitar la colinealidad, realizamos 6 modelos separados, con efectos resumidos a continuación (comparar con el análisis principal de la Figura 4). En esta serie de análisis univariados, encontramos (Figura 15) que todos los efectos por sí solos sirven para disminuir el Rt. Esto nos da confianza en que nuestra elección de la distribución previa no está impulsando los efectos que vemos en el análisis principal. Lockdown tiene un efecto muy grande, lo más probable debido a que ocurre después de otras intervenciones en nuestro conjunto de datos. Los tamaños de efecto relativamente grandes para las otras intervenciones son más probables debido a la coincidencia de las intervenciones en el tiempo, de tal manera que una intervención es un proxy para unos pocos otros. Figura 15: Efectos de diferentes intervenciones cuando se utilizan como los únicos covariables en el modelo. 8.4.4.4Para evaluar las suposiciones previas sobre nuestra forma funcional constante por pieza para Rt probamos utilizando una función a Encajamos un modelo con una distribución previa de proceso gaussiano a los datos de Italia donde hay la mayor señal en los datos de muerte. Encontramos que el proceso gaussiano tiene una tendencia muy similar al modelo constante por partes y vuelve a la media en regiones de no datos. La correspondencia de una función completamente no paramétrica y nuestra función constante por piezas sugiere una especificación paramétrica adecuada de Rt. Montaje no paramétrico de Rf usando un proceso gaussiano:8.4.5 Dejar fuera el análisis del paísDebido a las diferentes longitudes de la epidemia de cada país europeo, algunos países, como Italia tienen muchos más datos que otros (como el Reino Unido). Para asegurarnos de que no estamos aprovechando demasiada información de ningún país realizamos un análisis de sensibilidad “dejar fuera un país”, donde recorrimos el modelo sin un país diferente cada vez. La Figura 16 y la Figura 17 son ejemplos de resultados para el Reino Unido, dejando de En general, para todos los países, no observamos ninguna dependencia significativa de ningún país.Figura 16: Resultados de modelos para el Reino Unido, cuando no se utilizan datos de Italia para ajustar el modelo.Ver laFigura 17: Resultados de modelos para el Reino Unido, cuando no se utilizan datos de España para ajustar el modelo.Ver subtítulo de la Figura 2 para una explicación de las gráficas. Para resultados teóricos bien conocidos de la ecuación de renovación, dada una distribución de intervalo serie g(r) con media m y desviación estándar 5, dada a = mZ/S2 y b = m/SZ, y posteriormente R0 = (1 + %).Figura 18 muestra teóricamente derivada R0 junto con nuestras estimaciones de Rt=0 de nuestro modelo jerárquico bayesiano.Como se muestra en la Figura 18 hay una grancorrespondencia entre nuestro número de reproducción inicial estimado y el número de reproducción básica implícito por la tasa de crecimiento r.R0 (rojo) vs R(FO) (negro)Figura 18: Nuestra estimación de R0 (negro) versus Ru(rojo) teóricamente derivado de un ajuste de regresión log lineal. 8.5 Análisis contrafactual — intervenciones frente a no intervencionesFigura 19: Número diario de muertes confirmadas, predicciones (hasta el 28 de marzo) y previsiones (después) para todos los países, excepto Italia y España, de nuestro modelo con intervenciones (azul) y del modelo contrafactual sin intervenciones (rosa); los intervalos creíbles se muestran a una semana en el futuro. DOI: https://doi.org/10.25561/77731Página 28 de 3530 de marzo de 2020 Imperial College Equipo de respuesta COVID-19 8.6 Fuentes de datos y cronograma de intervencionesFigura 1 y Tabla 3 muestran las intervenciones de los 11 países en nuestro estudio y las fechas en que estas intervenciones entraron en vigor. Tabla 3: Calendario de intervenciones. País Tipo Evento Fecha efectivaCerrado escolar ordenadoCerrados escolares nacionales.20 14/3/2020Eventos públicosprohibido la celebración de reuniones de más de 5 personas.21 10/3/2020Prohibir todo acceso a espacios públicos y reunionesLockdown de más de 5 personas.Consejos para mantener 1 distancia ordenada.22 16/3/2020Desplazamiento socialalentadoRecomendación para mantener una distancia de 1m.22 16/3/2020Medidas de Austria basadas en casos Implementado en el bloqueo.22 16/3/2020Cerrado escolar ordenadoCerrados escolares nacionales.23 14/3/2020Eventos públicos Todas las actividades recreativas canceladas independientemente de la talla prohibida.23 12/3/2020Los ciudadanos deben permanecer en casa excepto para el trabajo de Lockdown y los viajes esenciales. 24 18/3/2020El transporte público sólo se recomienda para los viajes esenciales de distanciamiento social, el trabajo desde casa fomentado, todos los lugares de interés público, por ejemplo, restaurantes cerrados.23 14/3/2020Case-based Todo el mundo debe permanecer en casa si experimenta una Bélgica mide la tos o la fiebre.25 10/3/2020Cierre escolar Escuelas secundarias cerradas y universidades (escuelas de orden primario también cerradas el 16).26 13/3/2020Eventos públicos Prohibición de eventos > 100 personas, instituciones cerradas de prohibición cultural, instalaciones de ocio, etc.27 12/3/2020Prohibición de reuniones de > 10 personas en lugares públicos y todos ordenados fueron cerrados.27 18/3/2020Uso limitado del transporte público. Todas las instituciones de distancia social cultural cierran y recomiendan mantener una distancia adecuada alentada.28 13/3/2020Base de casos Todo el mundo debe permanecer en casa si experimenta una Dinamarca medidas de tos o fiebre.29 12/3/2020Cierre de escuelas ordenado Cierre de escuelas nacionales.30 14/3/2020Eventos públicosprohibidos Prohibiciones de eventos > 100 personas.31 13/3/2020Lockdown Todo el mundo tiene que permanecer en casa.Necesita un formulario de autorización autoordenada para salir de casa.32 17/3/2020Consejos de estímulo social en el momento del bloqueo.32 16/3/2020Medidas basadas en casosFrancia Consejos en el momento del bloqueo.32 16/03/2020Cierre de escuelas ordenados Nacionalmente.33 14/3/2020Eventos públicos Ninguna reunión de > 1000 personas. 34 22/3/2020Lockdown Recopilaciones de > 2 personas prohibidas, 1,5 distancias ordenadas.35 22/3/2020Desplazamiento social Evite la interacción social siempre que sea posibleAlentado recomendado por Merkel.36 12/3/2020Consejo para todos los que experimentan síntomasContacto basado en un caso de una agencia de atención de la salud para hacerse la prueba y las medidas de Alemania para entonces auto-aislarse.37 6/3/2020Cierre de escuelas ordenado Cierre de escuelas a nivel nacional.38 5/3/2020Eventos públicosprohibidos El gobierno prohíbe todos los eventos públicos.39 9/3/2020Lockdown El gobierno cierra todos los lugares públicos. Las personas ordenadas tienen que permanecer en casa excepto para los viajes esenciales.40 11/3/2020Hay que mantener una distancia de más de 1 m y se debe fomentar el distanciamiento social de cualquier otra forma de agregación alternativa.40 9/3/2020Consejo basado en casos de autoaislamiento si experimenta síntomasMedidas en Italia y cuarentena si se prueba positivo.41 9/3/2020La Dirección de Salud de Noruega cierra todas las instituciones educativas de cierre escolar.Incluidas las instalaciones ordenadas para el cuidado de los niños y todas las escuelas.42 13/3/2020Eventos públicos La Dirección de Salud prohíbe todo contacto social no necesario.42 12/3/2020Lockdown Sólo las personas que viven juntas están permitidas fuera de orden. Todo el mundo tiene que mantener una distancia de 2 metros.43 24/3/2020Desconexión social La Dirección de Salud aconseja contra todo tipo de viajes alentados y contactos sociales no necesarios.42 16/3/2020Consejo basado en un caso para aislarse por 7 días si experimenta síntomas de tos o fiebre.44 15/3/2020Ordenado Cierre de escuelas nacionales.45 13/3/2020Eventos públicosprohibido Prohibir todos los eventos públicos mediante bloqueo.46 14/3/2020Lockdownordenado Bloqueo de todo el país43 14/3/2020Consejo de distanciamiento social sobre distanciamiento social y trabajo en forma remota alentada desde casa.47 9/3/2020Consejo basado en un caso para autoaislarse por 7 días si experimenta síntomas de tos o fiebre en España47 17/3/2020Cerrado de escuelas y escuelas secundarias superiores cerrado.48 18/3/2020Eventos públicosprohibidos El gobierno prohíbe eventos > A las personas con síntomas leves se les dice que limiten el contacto social de distanciamiento social, el estímulo para trabajar desde una casa alentada.50 16/3/2020Consejo basado en un caso de auto-aislamiento si experimentan tos o Suecia mide los síntomas de fiebre.51 Cierre de la escuela ordenado No en persona hasta el 4 de abril.52 14/3/2020Eventos públicos prohibidos El gobierno prohíbe eventos > 100 personas.52 13/3/2020Reuniones ordenadas de bloqueo de más de 5 personas están prohibidas.53 2020-03-20Consejos para mantener la distancia.Todas las empresas donde el distanciamiento social no se puede realizar se han cerrado en todos los estados alentados (kantones).54 16/3/2020Consejo basado en un caso para auto-aislarse si experimentan tos o Suiza mide los síntomas de fiebre.55 2/3/2020Cierre de la escuela general. Los cuidadores de niños, las guarderías para el cierre de escuelas y las sextas formas deben seguir las directrices ordenadas.56 21/3/2020Eventos públicos prohibidos Implementados con bloqueo.57 24/3/2020Los conjuntos de más de 2 personas no pertenecientes al mismo hogar están prohibidos y sujetos a la policía.57 24/3/2020Consejos de distanciamiento social para evitar pubs, clubes, teatros y otras instituciones públicas alentadas.58 16/3/2020Consejo basado en un caso para aislarse durante 7 días si experimenta síntomas de tos o fiebre en el Reino Unido.59 12/3/20209 Referencias1. Li, R. et al. Infección indocumentada sustancial facilita la rápida difusión del nuevocoronavirus (SARS-CoV2). Ciencia (2020) doi:10.1126/science.abb3221. 2. Zhang, J. et al. Patrones de contacto social humano y contacto con animales en Shanghai, China 5cLRep.9,1—11(2019)3. Worldómetros.info. Hong Kong: casos de coronavirus. https://www.wo rldómetros.info/co ronavirus/country/china-hong-kong-sar/. 4. 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¿Cuál es el porcentaje medio estimado del Reino Unido [intervalo creíble del 95%] de la población total infectada al 28 de marzo?

Estimando el número de infecciones y el impacto de las intervenciones no farmacéuticas en el COVID-19 en 11 países europeos30 marzo 2020 Imperial College COVID-19 Response TeamSeth Flaxmani Swapnil Mishra*, Axel Gandy*, H JulietteT Unwin, Helen Coupland, Thomas A Mellan, HarrisonZhu, Tresnia Berah, Jeffrey W Eaton, Pablo N P Guzman, Nora Schmit, Lucia Cilloni, Kylie E C Cuomo—Dannenburg, Amy Dighe, Bimandra Djaafara, Ilaria Dorigatti, Sabine van Elsland,Rich Fitz, Han Fu, Katy Gaytorpe, Gendarme, Peter Geidelberg, Wi Green, Timothy Hallett, Arranmlet, Weinsland, EE.UU., EE.UU En respuesta, muchos países europeos han puesto en marcha intervenciones no farmacéuticas sin precedentes, como el aislamiento de casos, el cierre de escuelas y universidades, la prohibición de reuniones masivas o actos públicos, y, más recientemente, una ampliadistribución social a escala local y nacional, incluidos los bloqueos.En este informe, utilizamos un modelo jerárquico bayesiano semimecanicista para tratar de deducir el impacto de estas intervenciones en 11 países europeos.Nuestros métodos suponen que los cambios en el número productivo —una medida de transmisión— son una respuesta inmediata a estas intervenciones en lugar de cambios graduales más amplios en el comportamiento.Nuestro modelo estima estos cambios calculando hacia atrás de las muertes observadas a lo largo del tiempo para estimar la transmisión que ocurrió varias semanas antes, permitiendo el lapso entre la infección y la muerte.Una de las principales suposiciones del modelo es que cada intervención tiene el mismo efecto en el número de producción en todos los países y en el tiempo. Esto nos permite aprovechar una mayor cantidad de datos en toda Europa para estimar estos efectos. También significa que nuestros resultados están fuertemente impulsados por los datos de países con epidemias más avanzadas, y las intervenciones anteriores, como Italia y España. Encontramos que el lento crecimiento de las muertes diarias reportadas en Italia es consistente con un impacto significativo de las intervenciones implementadas varias semanas antes. En Italia, estimamos que el número de reproducción efectiva, Rt, cayó a cerca de 1 alrededor de la época de Iockdown (11 de marzo), aunque con un alto nivel de incertidumbre. En general, estimamos que los países han logrado reducir su número de reproducción. Nuestras estimaciones tienen amplios intervalos creíbles y contienen 1 para los países que han implementado intervenciones consideradas en nuestro análisis. Esto significa que el número de reproducción puede estar por encima o por debajo de este valor. Dado que las intervenciones actuales se mantienen al menos hasta finales de marzo, estimamos que las intervenciones en los 11 países habrán evitado 59.000 muertes hasta el 31 de marzo[intervalo creíble del 95%: 21.000-120.000].Muchas más muertes se evitarán garantizando que las intervenciones permanezcan en vigor hasta que la transmisión disminuya a niveles bajos.Estimamos que, en los 11 países entre 7 y 43 millones de personas se han infectado con el SARS-CoV-Z hasta el 28 de marzo, lo que representa entre el 1,88% y el 11,43% de la población.Se estima que la proporción de la población infectada hasta la fecha —la tasa de ataque— es la más alta en España seguida por Italia y la más baja en Alemania y Noruega, lo que refleja las etapas relativas de las epidemias.Dado el retraso de 2-3 semanas entre el momento en que se producen los cambios de transmisión y cuando su impacto puede observarse en las tendencias de mortalidad, Si las intervenciones en países en las etapas más tempranas de su epidemia, como Alemania o el Reino Unido, son más o menos eficaces de lo que eran en los países con epidemias avanzadas, en los que nuestras estimaciones se basan en gran medida, o si las intervenciones han mejorado o han empeorado con el tiempo, nuestras estimaciones del número de reproducción y las muertes evitadas cambiarían en consecuencia. Por lo tanto, es fundamental que las intervenciones actuales sigan en vigor y las tendencias en los casos y muertes se monitoricen de cerca en los próximos días y semanas para garantizar que la transmisión del SARS-Cov-Z se esté desacelerando. Imperial College London (2020), doi:https://doi.org/10.25561/777311 IntroducciónTras la aparición de un nuevo coronavirus (SARS-CoV-Z) en Wuhan (China) en diciembre de 2019 y su propagación mundial, han surgido en Europa grandes epidemias de la enfermedad, causadas por el virus denominado COVID-19. En respuesta al creciente número de casos y muertes, y para mantener la capacidad de los sistemas de salud para tratar tantos casos graves como sea posible, los países europeos, como los de otros continentes, han implementado o están en proceso de aplicar medidas para controlar susepidemias. Estas intervenciones no farmacéuticas a gran escala varían de un país a otro, pero incluyen distanciamiento social (como la prohibición de grandes reuniones y el asesoramiento a las personas para que no socialicen fuera de sus hogares), cierres de fronteras, cierres de escuelas, medidas para aislar a las personas sintomáticas y sus contactos, y bloqueos a gran escala de poblaciones con todos los viajes internos menos esenciales prohibidos.Entender, en primer lugar, si estas intervenciones están teniendo el impacto deseado de controlar la epidémica y, en segundo lugar, qué intervenciones son necesarias para mantener el control, es crítico dada su gran coste económico y social.El objetivo clave de estas intervenciones es reducir el número de reproducción eficaz, Rt, de la infección, una cantidad epidemiológica fundamental que representa el número medio de infecciones, en el momento t, por caso infectado durante el curso de su infección. Si Rt es mayor que 1, las infecciones aumentarán (dependiendo de cuánto mayor que 1 el número de reproducción es) hasta los picos tepidémicos y eventualmente disminuye debido a la adquisición de inmunidad de rebaños. En China, las estrictas restricciones de movimiento y otras medidas incluyendo aislamiento de casos y cuarentena comenzaron a introducirse a partir del 23 de enero, lo que logró una tendencia a la baja en el número de nuevos casos confirmados durante febrero, resultando en cero nuevos casos indígenas confirmados en Wuhan para el 19 de marzo. Los estudios han calculado cómo cambió Rt durante este tiempo en diferentes áreas de China desde alrededor de 2-4 durante la epidemia incontrolada hasta menos de 1, con una disminución estimada de 7-9 veces en el número de contactos diarios por persona.1'2 Medidas de control tales como distanciamiento social, pruebas intensivas y rastreo de contacto en otros países como Singapur y Corea del Sur han reducido con éxito la incidencia de casos en las últimas semanas, aunque existe un riesgo de que el virus se propague de nuevo una vez que las medidas de control se relajen.3'4La epidemia comenzó un poco más tarde en Europa, a partir de enero o más tarde en diferentes regiones.5 Los países han aplicado diferentes combinaciones de medidas de control y es probable que el nivel de cumplimiento de las recomendaciones gubernamentales sobre distanciamiento social varíe entre países, en parte debido a diferentes niveles de aplicación. La estimación de los números de reproducción para el SARS-CoV-Z presenta desafíos debido a la alta proporción de infecciones no detectadas por los sistemas de salud"7 y a los cambios regulares en las políticas de pruebas, lo que da lugar a proporciones indiferentes de infecciones detectadas a lo largo del tiempo y entre los países.La mayoría de los países hasta ahora sólo tienen la capacidad de probar una pequeña proporción de casos sospechosos y las pruebas están reservadas para pacientes con enfermedades graves o para grupos de alto riesgo (por ejemplo, contactos de casos).Por lo tanto, el análisis de los datos de los casos da una visión sistemáticamente sesgada de las tendencias.Una forma alternativa de estimar el curso de la epidemia es volver a calcular las infecciones derivadas de las muertes observadas. Si bien las tendencias recientes de las muertes serán, por tanto, informativas, hay un retraso en la observación del efecto de las intervenciones sobre las muertes, ya que hay un período de 2 a 3 semanas entre lainfección, el inicio de los síntomas y el resultado.En este informe, encajamos un nuevo modelo mecánico bayesiano del ciclo de infección en las muertes observadas en11 países europeos, inferiendo límites plausibles superiores e inferiores (intervalos creíbles bayesianos) de la población total infectada (tasas de ataque), probabilidades de detección de casos y el número de reproducción a lo largo del tiempo (Rt).Ajustamos el modelo conjuntamente a los datos de COVID-19 de todos estos países para evaluar si hay pruebas de que las intervenciones han tenido éxito hasta ahora en reducir la Rt por debajo de 1, con la fuerte suposición de que las intervenciones particulares están logrando un impacto similar en diferentes países y de que la La mayoría de las intervenciones se iniciaron alrededor del 12 al 14 de marzo. Analizamos los datos sobre las muertes hasta el 28 de marzo, dando un margen de 2-3 semanas para estimar el efecto de las intervenciones. Actualmente, la mayoría de los países en nuestro estudio han implementado todas las intervenciones no farmacéuticas importantes. Para cada país, modelamos el número de infecciones, el número de muertes y el número de reproducciones efectivas a lo largo del tiempo, con Rt cambiando sólo cuando se introduce una intervención (Figura 2-12). Rt es el número medio de infecciones secundarias por individuo infectado, asumiendo que las intervenciones que se realizan en el momento t permanecen en el lugar durante todo su período infeccioso. Cada país tiene su propio número de reproducción inicial Rt antes de que se lleven a cabo las intervenciones. Se supone que las intervenciones específicas tienen el mismo impacto relativo en Rt en cada país cuando se introdujeron allí y están informadas por los datos de mortalidad en todos los países. Figura l: Cronogramas de intervención para los 11 países europeos incluidos en el análisis.Para más detalles, véase el apéndice 8.6.2.1 Número real estimado de infecciones y tasas de ataque actualesEn todos los países, estimamos que hay órdenes de magnitud menos infecciones detectadas (Figura 2) En Italia, nuestros resultados sugieren que, acumulativamente, 5.9 [1,9-15,2] millones de personas han sido infectadas al 28 de marzo, dando una tasa de ataque del 9,8% [3,2%-25%] de la población (Tabla 1). España ha visto recientemente un gran aumento en el número de muertes, y dada su menor población, nuestro modelo estima que una mayor proporción de la población, 15,0% (7,0 [18-19] millones de personas) han sido infectadas hasta la fecha. Alemania se estima que tiene una de las tasas de ataque más bajas en el 0,7% con 600.000[240,000-1,500.000] personas infectadas. Imperial College COVID-19 Response TeamTabla l: Modelo posterior estimaciones del porcentaje de la población infectada al 28 de marzo de 2020. País % de la población total infectada (media [intervalo creíble del 95%l)Austria 1,1% [0,36%-3,1%]Bélgica 3,7% [1,3%-9,7%]Dinamarca 1,1% [0,40%-3,1%]Francia 3,0% [1,1%-7,4%]Alemania 0,72% [0,28%-1,8%]Italia 9,8% [3,2%-26%]Noruega 0,41% [0,09%-1,2%]España 15% [3,7%-41%]Suecia 3,1% [0,85%-8,4%]Suiza 3,2% [1,3%-7,6%]Reino Unido 2,7% [1,2%-5,4%]2,2 Números de reproducción e impacto de las intervencionesAveriguados en todos los países, estimamos que los números de reproducción inicial rondan los 3,87 [3,01-4,66], lo que está en consonancia con otras estimaciones.1'8 Estas estimaciones se basan en nuestra elección de la distribución entre intervalos seriales y la tasa de crecimiento inicial de Un intervalo serial más corto supone un menor número de reproducción inicial (Apéndice 8.4.2, Apéndice 8.4.6).Los números de reproducción inicial también son inciertos debido a que: a) la importación es la fuente dominante de nuevas infecciones al principio de la epidemia, en lugar de la transmisión local (b) la posible incertidumbre en las muertes, particularmente antes de que se generalizaran las pruebas.Estimamos que los grandes cambios en la Rt en respuesta a las intervenciones combinadas no farmacéuticas.Nuestros resultados, impulsados en gran parte por países con epidemias avanzadas y un mayor número de muertes (por ejemplo, Italia, España), sugieren que estas intervenciones han tenido conjuntamente un impacto sustancial en la transmisión, medidos por los cambios en el número de reproducción estimado Rt. En todos los países encontramos estimaciones actuales de Rt que van desde una media posterior de 0,97 [0,14-2,14] para Noruega a una media a posteriori de 2,64 [1,40-4,18] para Suecia, con un promedio de 1,43 en los 11 países a posteriori, una reducción del 64% en comparación con los valores de pre-intervención. Observamos que estas estimaciones son consistentes en que el impacto de la intervención es el mismo en diferentes países y en diferentes épocas. En todos los países, excepto Suecia, en las mismas suposiciones, estimamos que el número de reproducción actual incluye 1 en el rango de incertidumbre. El número de reproducción estimado para Suecia es mayor, no porque las tendencias de mortalidad son significativamente diferentes de cualquier otro país, sino como un artefacto de nuestro modelo, que supone una reducción menor en Rt porque no se ha ordenado un bloqueo completo en la medida. En general, aún no podemos concluir si las intervenciones actuales son suficientes para lograr que Rt sea inferior a 1 (posterior probabilidad de ser inferior a 1,0 es un 44% en promedio en todos los países). También no podemos concluir si las intervenciones pueden ser diferentes entre países o con el tiempo. Sigue habiendo un alto nivel de incertidumbre en estas estimaciones.Es demasiado pronto para detectar un impacto sustancial de la intervención en muchos países en etapas anteriores de su epidemia (por ejemplo, Alemania, Reino Unido, Noruega).Muchas intervenciones se han producido sólo recientemente, y sus efectos aún no se han observado plenamente debido al retraso entre la infección y la muerte.Esta incertidumbre reducirá a medida que se disponga de más datos.Para todos los países, nuestro modelo se ajusta bien a los datos de muertes observadas (pruebas de bondad de la adecuación bayesiana).También descubrimos que nuestro modelo puede predecir de manera fiable las muertes diarias 3 días en el futuro, reteniendo los últimos 3 días de datos Sin embargo, al realizar un análisis de sensibilidad (Apéndice 8.4.3) con distribuciones previas sin información (donde las intervenciones pueden aumentar las muertes) encontramos un impacto similar de las intervenciones del equipo de respuesta del Colegio Imperial COVID-19, que muestra que nuestra elección de la distribución previa no está impulsando los efectos que vemos en el análisis principal.Figura 2: Estimaciones a nivel de país de infecciones, muertes y Rt. Izquierda: número diario de infecciones, marronbars se reportan infecciones, bandas azules son infecciones predichas, intervalo creíble de azul oscuro 50% (IC), azul claro 95% IC. El número de infecciones diarias estimadas por nuestro modelo disminuye inmediatamente después de una intervención, ya que suponemos que todas las personas infectadas se vuelven inmediatamente menos infecciosas a través de la intervención. Medio: número diario de muertes, barritas marrones se reportan muertes, bandas azules se predicen muertes, Cias en la parcela izquierda. Derecha: número de reproducción variable en el tiempo Rt, verde oscuro 50% IC, verde claro 95% IC. Iconos son intervenciones mostradas en el momento en que ocurrieron. Imperial College COVID-19 Response TeamTabla 2: Muertes previstas totales desde el inicio de la epidemia hasta el 31 de marzo en nuestro modelo y en un modelo contrafactual (suponiendo que no hubo intervención).Estimadas muertes evitadas durante este período como resultado de las intervenciones.Números entre paréntesis son intervalos creíbles del 95%. 2.3 Impacto estimado de las intervenciones en las muertesLa Tabla 2 muestra el total de muertes previstas desde el comienzo de la epidemia hasta el 31 de marzo bajo nuestro modelo ajustado y bajo el modelo contrafactual, que predice lo que habría ocurrido si no se implementaran intervenciones (y R, En Italia y España, donde la epidemia está avanzada, se han evitado 38.000 muertes [13.000-84.000] y 16.000 [5400-35.000], respectivamente. Incluso en el Reino Unido, que es mucho más temprano en su epidemia, se han evitado 370 [73-1,000] muertes, que sólo dan lugar a las muertes evitadas que habrían ocurrido hasta el 31 de marzo. Si se incluyeran las muertes de individuos actualmente infectados en ambos modelos, lo que podría ocurrir después del 31 de marzo, las muertes evitadas serían sustancialmente más altas. Figura 3: Número diario de muertes confirmadas, predicciones (hasta el 28 de marzo) y previsiones (después) para (a)Italia y (b) España de nuestro modelo con intervenciones (azul) y del modelo sin intervencionescontrafactuales (rosa); los intervalos creíbles se muestran una semana en el futuro. Otros países se muestran en el Apéndice 8.6. 03/0 25% 50% 753% 100%(sin efecto sobre la transmisibilidad) (final de la transmisibilidadReducción porcentual en R.Figura 4: Nuestro modelo incluye cinco covariables para intervenciones gubernamentales, ajustando para si la intervención fue la primera realizada por el gobierno en respuesta a COVID-19 (rojo) o fue posterior a otras intervenciones (verde).Se muestra una reducción porcentual relativa media en Rt con intervalos creíbles posteriores al 95%.Si se logra una reducción del 100%, Rt = 0 y no hay mástransmisión de COVID-19.No hay efectos significativamente diferentes de los de otras intervenciones, probablemente debido al hecho de que muchas intervenciones ocurrieron en el mismo día o en días de cada una como se muestra en la Figura l.3 DiscusiónDurante esta fase temprana de medidas de control contra el nuevo coronavirus en Europa, analizamos tendencias en el número de muertes para evaluar la medida en que se está reduciendo la transmisión Al representar el proceso de infección por COVID-19 utilizando un modelo jerárquico semimecánico, conjunto y bayesiano, podemosreducir las tendencias observadas en los datos de muertes y podemos pronosticar con precisión en cortos horizontes de tiempo.Estimamos que ha habido muchas más infecciones de las que se reportan actualmente.El alto nivel de incertidumbre de infecciones que estimamos aquí es probable debido al enfoque en pruebas en entornos hospitalarios más que en la comunidad.A pesar de esto, sólo una pequeña minoría de individuos en cada país han sido infectados, con una tasa de ataque en promedio del 4,9% [l,9%-l%] con una considerable variación entre países (Tabla 1).Nuestras estimaciones implican que las poblaciones en Europa no están cercanas a la inmunidad de rebaños ("50-75% si R0 es 2-4).Además, con los valores de Rt disminuyendo sustancialmente, la tasa de adquisición de inmunidad de rebaños se ralentizará rápidamente. Esto implica que el virus será capaz de propagarse rápidamente en caso de que se levanten las intervenciones.Tales estimaciones de la tasa de ataque hasta la fecha deben ser validadas con urgencia por pruebas de anticuerpos recientemente desarrolladas en encuestas de población representativas, una vez que éstas estén disponibles.Estimamos que las intervenciones no farmacéuticas importantes han tenido un impacto sustancial en el número de reproducción que varía en el tiempo en los países donde ha habido tiempo para observar los efectos de la intervención en las tendencias de las muertes (Italia, España). Debido a la rápida sucesión de intervenciones en muchos países, no se dispone de datos suficientes para estimar el tamaño del efecto individual de cada intervención, y desalentamos la atribución de asociaciones a la intervención individual.En algunos casos, como Noruega, donde todas las intervenciones se ejecutaron a la vez, estos efectos individuales son por definición no identificables.A pesar de esto, aunque no se pueden determinar los impactos individuales, su impacto conjunto estimado está fuertemente justificado empíricamente (véase el apéndice 8.4 para el análisis de sensibilidad).Si bien el crecimiento de las muertes diarias ha disminuido, debido a la diferencia entre las infecciones y las muertes, es de esperar un aumento continuo de las muertes diarias durante algún tiempo.Para comprender el impacto de las intervenciones, nos ajustamos a un modelo contrafactual sin las intervenciones y lo comparamos con el modelo real.Consideramos Italia y el Reino Unido -dos países en etapas muy diferentes de sus epidemias.Para el Reino Unido, donde las intervenciones son Los resultados sugieren que las intervenciones tendrán un gran impacto en las infecciones y muertes a pesar del aumento de ambos.Para Italia, donde ha pasado mucho más tiempo desde que se han implementado las intervenciones, está claro que el modelo sin intervenciones no encaja bien con los datos, y no puede explicar la reducción sublineal (en la escala logarítmica) de las muertes (véase la figura 10).El modelo contrafactual para Italia sugiere que, a pesar de la creciente presión sobre los sistemas de salud, las intervenciones han evitado una catástrofe sanitaria en la que el número de nuevas muertes habría sido 3,7 veces mayor (38.000 muertes evitadas) de lo que se observa actualmente.Incluso en el Reino Unido, mucho antes de su epidemia, se prevé que las recientes intervenciones evitarán 370 muertes totales hasta el 31 de marzo. Dados los índices de mortalidad por infecciones observadas y la epidemiología de la COVID-19, las intervenciones no farmacéuticas importantes han tenido un impacto sustancial en la reducción de la transmisión en los países con epidemiologías más avanzadas. Es demasiado pronto para estar seguros de que se verán reducciones similares en los países en las etapas anteriores de su epidemia. Si bien no podemos determinar qué conjunto de intervenciones han tenido más éxito, ya podemos ver cambios en las tendencias de nuevas muertes. Cuando se pronostican 3 días y se examina toda la epidemia, el número de muertes evitadas es sustancial. Observamos que se está produciendo una innovación sustancial, y nuevas intervenciones o refinamientos más eficaces de las intervenciones actuales, junto con cambios de comportamiento, contribuirán aún más a la reducción de las infecciones. No podemos decir con certeza que las medidas actuales hayan controlado la epidemia en Europa; sin embargo, si continúan las tendencias actuales, hay razones para el optimismo. Proponemos una estructura plausible para el proceso de infección y luego estimamos los parámetros empíricamente. Sin embargo, muchos parámetros tuvieron que ser dados fuertes distribuciones previas o tenían que ser fijados. Para estas suposiciones, hemos proporcionado citas relevantes a estudios previos. A medida que se disponga de más datos y surjan mejores estimaciones, actualizaremos estos reportes quincenales. Nuestra elección de la distribución de intervalos seriales influye fuertemente en la distribución previa para el inicio de R0. Nuestra relación de mortalidad por infección y distribuciones de infección a muerte influyen fuertemente en la tasa de muerte y por lo tanto el número estimado de casos subyacentes verdaderos. También suponemos que el efecto de las intervenciones es el mismo en todos los países, lo cual puede no ser totalmente realista. Esto implica que los países con intervenciones tempranas y más muertes ya que estas intervenciones (por ejemplo, Italia, España) influyen fuertemente en las estimaciones del impacto de la intervención en los países en las etapas más tempranas de Hemos intentado crear definiciones coherentes de todas las intervenciones y documentar detalles al respecto en elApéndice 8.6. Sin embargo, invariablemente habrá diferencias de un país a otro en la fuerza de su intervención, por ejemplo, la mayoría de los países han prohibido la reunión de más de 2 personas cuando se aplica un bloqueo, mientras que en Suecia el gobierno sólo prohibió la reunión de más de 10 personas. Estas diferencias pueden distorsionar los impactos en países con muy pocos datos. Creemos que nuestra incertidumbre puede cubrir en cierto grado estas diferencias, y a medida que se disponga de más datos, loscoeficientes deberían ser más fiables. Sin embargo, a pesar de estas fuertes suposiciones, hay suficiente señal en los datos para estimar los cambios en R, (véase el análisis de sensibilidad reportado en el Apéndice 8.4.3) y esta señal se incrementará con el tiempo. En nuestro marco jerárquico bayesiano, cuantificamos robustamente la incertidumbre en nuestras estimaciones de parámetros y predicciones posteriores. Esto se puede ver en los intervalos creíbles más amplios de los últimos días, en los que se dispone de pocos o ningún dato sobre la muerte para informar las estimaciones. Además, predecimos el impacto de la intervención a nivel nacional, pero puede haber diferentes tendencias en diferentes partes de cada país.Por ejemplo, la epidemia en el norte de Italia estaba sujeta a controles antes que el resto del país.5DatosNuestro modelo utiliza datos diarios sobre la mortalidad en tiempo real del ECDC (Centro Europeo de Control de Enfermedades), donde catalogamos datos de casos de 11 países europeos que actualmente padecen la epidemia: Austria, Bélgica, Dinamarca, Francia, Alemania, Italia, Noruega, España, Suecia, Suiza y Reino Unido.El ECDC proporciona información sobre casos confirmados y muertes atribuibles a COVID-19.Sin embargo, los datos de casos son muy poco representativos de la incidencia de infecciones debido a la infrarreportación, así como a cambios sistemáticos y específicos de países Nosotros, por lo tanto, utilizamos sólo las muertes atribuibles a COVID-19 en nuestro modelo; no utilizamos las estimaciones de casos de ECDC en absoluto.Si bien las muertes observadas todavía tienen cierto grado de falta de fiabilidad, de nuevo debido a cambios en los informes y las pruebas, creemos que los datos son de suficiente fidelidad al modelo.Para los recuentos de población, utilizamos los recuentos desglosados por edad de la UNPOP.10También catalogamos datos sobre la naturaleza y el tipo de intervenciones no farmacéuticas importantes.Miramos las páginas web gubernamentales de cada país, así como sus páginas web oficiales de información y división de salud pública para identificar los últimos consejos/leyes que emiten el gobierno y las autoridades sanitarias públicas.Recopilamos lo siguiente:Se ordenó el cierre de la escuela: Esta intervención se refiere a los cierres extraordinarios de escuelas a nivel nacional que en la mayoría de los casos se refieren al cierre de escuelas primarias y secundarias (para la En el caso de Dinamarca y Suecia, permitimos el cierre parcial de las escuelas sólo en las escuelas secundarias. La fecha del cierre de la escuela se considera como la fecha efectiva en que las escuelas comenzaron a cerrarse (si este era un lunes, la fecha utilizada era la de los sábados anteriores, ya que alumnos y estudiantes se quedaron efectivamente en casa a partir de esa fecha). Medidas basadas en casos. Esta intervención comprende recomendaciones o leyes sólidas al público en general y a la atención primaria sobre el autoaislamiento al mostrar síntomas similares al COVID-19.Estos incluyen también programas nacionales de pruebas en los que las personas pueden someterse a pruebas y posteriormente autoaislarse. Nuestra definición se limita al asesoramiento del gobierno nacional a todas las personas (por ejemplo, el Reino Unido) o a toda atención primaria y excluye únicamente el asesoramiento regional.Estos no incluyen intervenciones en fase de contención como el aislamiento si regresan de un país epidémico como China. Se ha fomentado el distanciamiento social: Como una de las primeras intervenciones contra la propagación de la pandemia COVID-19, muchos gobiernos han publicado consejos sobre distanciamiento social, incluyendo la recomendación de trabajar desde el hogar siempre que sea posible, reduciendo el uso del transporte público y todos los demás contactos no esenciales.Las fechas utilizadas son aquellas en las que el distanciamiento social ha sido recomendado oficialmente por el gobierno; el consejo puede incluir mantener una distancia física recomendada de otros. Decretado el bloqueo: Hay varios escenarios diferentes a los que los medios de comunicación se refieren como bloqueo. Como definición general, consideramos regulaciones/legislaciones relativas a una estricta interacción social cara a cara: incluyendo la prohibición de cualquier reunión pública no esencial, el cierre de instituciones educativas y públicas/culturales, ordenando a las personas a permanecer en casa aparte del ejercicio y las tareas esenciales.Incluimos casos especiales en los que no se mencionan explícitamente en los sitios web del gobierno, sino que son Las fechas utilizadas son las fechas efectivas en que se han implementado estas legislaciones. Observamos que el bloqueo abarca otras intervenciones previamente implementadas. Primera intervención: Como muestra la Figura 1, los gobiernos europeos han escalado las intervenciones rápidamente, y en algunos ejemplos (Noruega/Dinamarca) han implementado todas estas intervenciones en un solo día. Por lo tanto, dada la autocorrelación temporal inherente a la intervención gubernamental, incluimos covariable abinaria para la primera intervención, que puede interpretarse como una decisión gubernamental de tomar medidas importantes para controlar COVID-19. Una lista completa de las fechas de estas intervenciones y las fuentes que hemos utilizado se puede encontrar en el Apéndice 8.6. 6 Métodos ResumenUn resumen visual de nuestro modelo se presenta en la Figura 5 (detalles en los Apéndices 8.1 y 8.2). El código de replicación está disponible en https://github.com/mperiaCollegeLondres/covid19model/releases/tag/vl.0Ajustamos nuestro modelo a las muertes observadas de acuerdo con los datos de ECDC de 11 países europeos.Las muertes modeladas se basan en una distribución de infección a inicio (tiempo desde la infección hasta el inicio de los síntomas), una distribución de inicio a muerte (tiempo desde el inicio de los síntomas hasta la muerte) y la relación de mortalidad por infección media de la población (ajustada para la estructura de edad y los patrones de contacto de cada país, véase el Apéndice).Debido a estas distribuciones y proporciones, las muertes modeladas son una función del número de infecciones.El número de infecciones modelado se basa en la distribución por intervalos de serie (tiempo medio desde la infección de una persona hasta el momento en que infectan a otra Finalmente, el número de reproducción variable en el tiempo es una función del número de reproducción inicial antes de las intervenciones y los tamaños de efecto de las intervenciones.Figura 5: Resumen de los componentes del modelo. Siguiendo la jerarquía de abajo a arriba nos da un marco completo para ver cómo las intervenciones afectan a las infecciones, que pueden resultar en muertes.Utilizamos la inferencia bayesiana para asegurar que nuestras muertes modeladas puedan reproducir las muertes observadas lo más cerca posible.De abajo a arriba en la Figura 5, hay un retraso implícito en el tiempo que significa el efecto de intervenciones muy recientes se manifiestan débilmente en muertes actuales (y se fortalecen a medida que avanza el tiempo).Para maximizar la capacidad de observar el impacto de la intervención en las muertes, encajamos nuestro modelo conjuntamente para los 11 países europeos, lo que resulta en un conjunto de datos grande. Hemos evaluado el efecto de nuestras elecciones de distribución de Bayesianprior y evaluado nuestra calibración posterior bayesiana para asegurar que nuestros resultados seanestadísticamente robustos (Apéndice 8.4). 7 AgradecimientosLa investigación inicial sobre covariables en el Apéndice 8.6 fue fuente de crowdsourcing; agradecemos a varias personas de todo el mundo por su ayuda. Este trabajo fue apoyado por el Centro de financiación del Consejo de Investigación Médica del Reino Unido bajo un acuerdo con el Departamento de Desarrollo Internacional del Reino Unido, la Unidad de Investigación sobre Protección de la Salud del NIHR en Metodología de Modelado y ComunidadJameel. 8 Apéndice: Modelo de Análisis de Especificaciones, Validación y Sensibilidad8.1 Modelo de muerteObservamos muertes diarias Dam durante los días t E 1,...,n y países m E 1,...,p. Estas muertes diarias se modelan utilizando una presa de función real valuada positiva Se supone que la presa sigue una distribución binomio negativa conEl número esperado de muertes (1 en un país determinado en un día dado es una función del número de infecciones C que ocurren en días anteriores. Al principio de la epidemia, las muertes observadas en un país pueden estar dominadas por muertes que resultan de infecciones que no son adquiridas localmente. Para evitar sesgar nuestro modelo por esto, sólo incluimos muertes observadas desde el día después de que un país haya observado acumulativamente 10 muertes en nuestro modelo. Para vincular mecánicamente nuestrafunción de muertes a casos infectados, utilizamos una infección COVID-19-fatalidad-ratio ifr estimada previamente (probabilidad de muerte dada infección)9 junto con una distribución detiempos de infección a muerte TE. El ifr se deriva de estimaciones presentadas en Verity et al11 que suponen tasas de ataque homogéneo entre grupos de edad. Para ajustar mejor las estimaciones de las tasas de ataque por edades generadas utilizando información más detallada sobre los patrones de mezcla de países y edades específicas, escalamos estas estimaciones (el ifr no ajustado, al que aquí se hace referencia como ifr’) de la siguiente manera como en el trabajo anterior.4Let Ca ser el número de infecciones generadas en el grupo de edad a, Na el tamaño subyacente de la población en ese grupo de edad y AR“ 2 Ca/Na el índice de ataque específico de grupo de edad.El ifr ajustado se da entonces por: ifra = fififié, donde AR50_59 es la tasa de ataque prevista en el grupo de edad de 50-59 años después de incorporar los patrones de contacto y mezcla específicos de países.Este grupo de edad fue elegido como referencia ya que tenía el nivel más bajo previsto de subinforme en análisis previos de los datos de la epidemia china“. Se obtuvieron estimaciones por países de la tasa de ataque por edad, AR“, para los 11 países europeos en nuestro análisis de un estudio anterior que incorpora información sobre el contacto entre individuos de diferentes edades en países de toda Europa12. Luego se obtuvieron estimaciones globales de cada país ajustando tanto para la demografía como para las tasas de ataque específicas por edad. Utilizando información epidemiológica estimada de estudios anteriores,"11 se supone que la TE es la suma de dos tiempos aleatorios independientes: la distribución del período de incubación (infección al inicio de los síntomas o infección hasta el inicio) y el tiempo entre el inicio de los síntomas y la muerte (ingreso a la muerte). La distribución de la infección hasta el inicio es Gamma distribuida con media de 5,1 días y coeficiente de variación0,86. La distribución de la aparición a la muerte es también Gamma distribuida con una media de 18,8 días y un coeficiente de va riación 0,45. Por lo tanto, la distribución de la infección-a-muerte está dada por:um ~ ifrm ~ (Gamma(5.1,0,86) + Gamma(18,8,0,45)) La Figura 6 muestra la distribución de la infección-a-muerte y la función de supervivencia resultante que se integra a la relación de mortalidad por infección.Figura 6: Distribución izquierda de la infección-a-muerte (media 23,9 días). Correcto, probabilidad de supervivencia de individuos infectados por día dada la relación de mortalidad por infección (1%) y la distribución de la infección-a-muerte por la izquierda.Usando la probabilidad de distribución de la muerte, el número esperado de muertes presa, en un día dado t, para el país, m, está dada por la siguiente suma discreta:El número de muertes hoy es la suma de las infecciones pasadas ponderadas por su probabilidad de muerte, donde la probabilidad de muerte Este enfoque ha sido utilizado en numerosos estudios previos13'16 y tiene una fuerte base teórica en procesos de conteo estocásticos basados en individuos como el proceso Hawkes y el proceso Bellman-Harris.”18 El nuevo modelo está relacionado con el modelo Susceptible-Infectado-Recuperado, excepto que la renovación no se expresa en forma diferencial. Para modelar el número de infecciones con el tiempo necesitamos especificar una distribución serialinterval g con densidad g(T), (el tiempo entre cuando una persona se infecta y cuando posteriormente infectan a otras personas), que elegimos ser Gamma distribuido:g ~ Gamma (6.50.62). La distribución del intervalo serial se muestra a continuación en la Figura 7 y se supone que es la misma para todos los países. Figura 7: Distribución del intervalo serial g con una media de 6,5 días. Dada la distribución del intervalo serial, el número de infecciones Eamon a determinado día t, y country, m, está dado por la siguiente función de convolución discreta:_ t—1Cam — Ram ZT=0 Cr,mgt—‘r r where, similar a la probabilidad de la función de muerte, el intervalo serial diario está discretizado porfs+0.51.5gs = T=s—0.Sg(T)dT fors = 2,3 y 91 = fT=Og(T)dT. Las infecciones dependen hoy en día del número de infecciones en los días anteriores, ponderadas por la distribución del intervalo serial discretizado.Esta ponderación es entonces escalada por el número de producción de tiempo específico, Ram, que modela el número medio de infecciones secundarias en un momento dado. La forma funcional para el número de reproducción del tiempo-Variante fue elegida para ser lo más simple posible para minimizar el impacto de supuestos previos fuertes: utilizamos una función constante por partes que escalaRam de una línea de base previa R0,m y es impulsada por las principales intervenciones no farmacéuticas conocidas que ocurren en diferentes países y tiempos. Incluyemos 6 intervenciones, una de las cuales se construye a partir de las otras 5 intervenciones, que son cronogramas de cierres escolares y universitarios (k=l), enfermedad autoaislante (k=2), prohibición de eventos públicos (k=3), cualquier intervención gubernamental en lugar (k=4), implementación de un bloqueo parcial o completo (k=5) y fomento del distanciamiento y aislamiento social (k=6). Denotamos la variable indicadora de intervención k E 1,2,3,4,5,6 por IkI’m, que es 1 si la intervención k está en placein country m en el La covariable “cualquier intervención gubernamental” (k=4) indica si alguna de las otras 5 intervenciones está en efecto, es decir, 14’t’m es igual a 1 en el momento t si alguna de las intervencionesk E 1,2,3,4,5 están en vigor en el país m en el momento t y es igual a 0 de lo contrario. Covariable 4 tiene la interpretación de indicar el inicio de la intervención gubernamental mayor. Se supone que el efecto de cada intervención es multiplicativo. Ram es, por lo tanto, una función de los indicadores de intervenciónIk’t’m en lugar en el momento t en el país m:Ram : R0,m eXp(— 212:1 O(Rheum)-La forma exponencial se utilizó para asegurar la positividad del número de reproducción, con R0,mconstreñido a ser positivo como aparece fuera de la exponencial. El impacto de cada intervención enRam se caracteriza por un conjunto de parámetros 0(1,...,OL6, con distribuciones previas independientes elegidas para el beock ~ Gamma(. 5,1). Los impactos ock son compartidos entre todos los países m y por lo tanto están informados por todos los datos disponibles. La distribución previa para R0 fue escogida para serR0,m ~ Normal(2,4, IKI) con K ~ Normal(0,0.5),Una vez más, K es el mismo entre todos los países para compartir información. Asumimos que la siembra de nuevas infecciones comienza 30 días antes del día después de que un país haya observado 10 muertes. A partir de esta fecha, sembramos nuestro modelo con 6 días secuenciales de infecciones extraídas de cl’m,...,66’m~EXponential(T), donde T~Exponential(0.03). Se estimaron los parámetros de manera conjunta para los 11 países en un único modelo jerárquico. Se realizó el ajuste en el lenguaje de programación probabilístico Stan,19 utilizando un sampler adaptativo Hamiltoniano Monte Carlo (HMC). Se realizaron 8 cadenas para 4000 iteración con 2000 iteración de calentamiento y un factor de adelgazamiento 4para obtener 2000 muestras posteriores. Se evaluó la convergencia posterior utilizando la estadística Rhat y mediante el diagnóstico de transiciones divergentes del sampler HMC. También se realizaron calibraciones anteriores a posteriori (véase más adelante). 8.3 ValidaciónValidamos la exactitud de las estimaciones puntuales de nuestro modelo utilizando la validación cruzada. En nuestro esquema de validación cruzada, dejamos fuera 3 días de datos de muerte conocidos (no acumulativos) y encajamos en nuestro modelo. Pronosticamos lo que el modelo predice para estos tres días. Presentamos las previsiones individuales para cada día, así como el Los resultados de validación cruzada se muestran en la Figura8.Figura 8: Resultados de validación cruzada para pronósticos agregados de 3 días y 3 díasFigura 8 proporciona una fuerte justificación empírica para nuestra especificación y mecanismo de modelo.Nuestra previsión precisa sobre un horizonte temporal de tres días sugiere que nuestras estimaciones ajustadas para Rt son apropiadas y plausibles.Además de las estimaciones puntuales, todos evaluamos nuestros intervalos posteriores creíbles utilizando la Rhatstatistic.La estadística de Rhat mide si nuestras cadenas Markov Chain Monte Carlo (MCMC) han convergido a la distribución de equilibrio (la distribución posterior correcta).La Figura 9 muestra las estadísticas de Rhatstatistics para todos nuestros parámetrosFigura 9: Las estadísticas de Rhat - valores cercanos a 1 indican la convergencia de MCMC. La Figura 9 indica que nuestra MCMC ha convergido. 8.4 SensibilidadAnálisis8.4.1 Previsión a escala logarítmica para evaluar la señal en los datosComo hemos destacado en todo el presente informe, el desfase entre las muertes y las infecciones significa que es tiempo suficiente para que la información propague backwards de las muertes a las infecciones y, en última instancia, al Rt. Una conclusión de este informe es la predicción de una desaceleración de la Rt en respuesta a las principales intervenciones. Recuperando la intuición de que se trata de datos impulsados y no simplemente una consecuencia de modelos altamente limitados, mostramos previsiones de muerte a escala logarítmica lineal. En esta escala, una línea que curvas por debajo de una tendencia lineal es indicativa de una desaceleración en el crecimiento de la epidemia. Nuestromodelo sugiere que Italia, un país que tiene el mayor número de muertes de COVID-19, verá una desaceleración en el aumento de las muertes diarias durante la próxima semana en comparación con las primeras etapas de la epidemia. Investigamos la sensibilidad de nuestras estimaciones de inicio y final Rt a nuestra supuesta distribución de intervalos seriales. Para ello consideramos varios escenarios, en los que cambiamos la media de distribución de intervalos seriales, de un valor de 6,5 días, para tener valores de 5, 6, 7 y 8 días. En la Figura 13, mostramos nuestras estimaciones de R0, el número de reproducción inicial antes de las intervenciones, para cada uno de estos escenarios. El orden relativo de la Rt=0 en los países es consistente en todos los entornos. Sin embargo, como se esperaba, la escala de Rt=0 se ve considerablemente afectada por este cambio. Esto se debe a que para alcanzar el tamaño observado actualmente de las epidemias, un intervalo serial más largo se compensa con un R0 estimado más alto. Además, en la Figura 14, mostramos nuestras estimaciones de Rt en el momento del modelo más reciente, de nuevo para cada uno de estos escenarios.La media del intervalo serial puede influir sustancialmente en Rt, sin embargo, los intervalos posteriores de Rt se superponen ampliamente.Figura 13: Número de reproducción inicial R0 para diferentes distribuciones de intervalo serial (SI) (medias entre 5 y 8 días).Utilizamos 6,5 días en nuestro análisis principal.Figura 14: Rt el 28 de marzo de 2020 estimado para todos los países, con distribución de intervalo serial (SI) medias entre 5 y 8 días.Utilizamos 6,5 días en nuestro análisis principal. Para evitar la colinealidad, realizamos 6 modelos separados, con efectos resumidos a continuación (comparar con el análisis principal de la Figura 4). En esta serie de análisis univariados, encontramos (Figura 15) que todos los efectos por sí solos sirven para disminuir el Rt. Esto nos da confianza en que nuestra elección de la distribución previa no está impulsando los efectos que vemos en el análisis principal. Lockdown tiene un efecto muy grande, lo más probable debido a que ocurre después de otras intervenciones en nuestro conjunto de datos. Los tamaños de efecto relativamente grandes para las otras intervenciones son más probables debido a la coincidencia de las intervenciones en el tiempo, de tal manera que una intervención es un proxy para unos pocos otros. Figura 15: Efectos de diferentes intervenciones cuando se utilizan como los únicos covariables en el modelo. 8.4.4.4Para evaluar las suposiciones previas sobre nuestra forma funcional constante por pieza para Rt probamos utilizando una función a Encajamos un modelo con una distribución previa de proceso gaussiano a los datos de Italia donde hay la mayor señal en los datos de muerte. Encontramos que el proceso gaussiano tiene una tendencia muy similar al modelo constante por partes y vuelve a la media en regiones de no datos. La correspondencia de una función completamente no paramétrica y nuestra función constante por piezas sugiere una especificación paramétrica adecuada de Rt. Montaje no paramétrico de Rf usando un proceso gaussiano:8.4.5 Dejar fuera el análisis del paísDebido a las diferentes longitudes de la epidemia de cada país europeo, algunos países, como Italia tienen muchos más datos que otros (como el Reino Unido). Para asegurarnos de que no estamos aprovechando demasiada información de ningún país realizamos un análisis de sensibilidad “dejar fuera un país”, donde recorrimos el modelo sin un país diferente cada vez. La Figura 16 y la Figura 17 son ejemplos de resultados para el Reino Unido, dejando de En general, para todos los países, no observamos ninguna dependencia significativa de ningún país.Figura 16: Resultados de modelos para el Reino Unido, cuando no se utilizan datos de Italia para ajustar el modelo.Ver laFigura 17: Resultados de modelos para el Reino Unido, cuando no se utilizan datos de España para ajustar el modelo.Ver subtítulo de la Figura 2 para una explicación de las gráficas. Para resultados teóricos bien conocidos de la ecuación de renovación, dada una distribución de intervalo serie g(r) con media m y desviación estándar 5, dada a = mZ/S2 y b = m/SZ, y posteriormente R0 = (1 + %).Figura 18 muestra teóricamente derivada R0 junto con nuestras estimaciones de Rt=0 de nuestro modelo jerárquico bayesiano.Como se muestra en la Figura 18 hay una grancorrespondencia entre nuestro número de reproducción inicial estimado y el número de reproducción básica implícito por la tasa de crecimiento r.R0 (rojo) vs R(FO) (negro)Figura 18: Nuestra estimación de R0 (negro) versus Ru(rojo) teóricamente derivado de un ajuste de regresión log lineal. 8.5 Análisis contrafactual — intervenciones frente a no intervencionesFigura 19: Número diario de muertes confirmadas, predicciones (hasta el 28 de marzo) y previsiones (después) para todos los países, excepto Italia y España, de nuestro modelo con intervenciones (azul) y del modelo contrafactual sin intervenciones (rosa); los intervalos creíbles se muestran a una semana en el futuro. DOI: https://doi.org/10.25561/77731Página 28 de 3530 de marzo de 2020 Imperial College Equipo de respuesta COVID-19 8.6 Fuentes de datos y cronograma de intervencionesFigura 1 y Tabla 3 muestran las intervenciones de los 11 países en nuestro estudio y las fechas en que estas intervenciones entraron en vigor. Tabla 3: Calendario de intervenciones. País Tipo Evento Fecha efectivaCerrado escolar ordenadoCerrados escolares nacionales.20 14/3/2020Eventos públicosprohibido la celebración de reuniones de más de 5 personas.21 10/3/2020Prohibir todo acceso a espacios públicos y reunionesLockdown de más de 5 personas.Consejos para mantener 1 distancia ordenada.22 16/3/2020Desplazamiento socialalentadoRecomendación para mantener una distancia de 1m.22 16/3/2020Medidas de Austria basadas en casos Implementado en el bloqueo.22 16/3/2020Cerrado escolar ordenadoCerrados escolares nacionales.23 14/3/2020Eventos públicos Todas las actividades recreativas canceladas independientemente de la talla prohibida.23 12/3/2020Los ciudadanos deben permanecer en casa excepto para el trabajo de Lockdown y los viajes esenciales. 24 18/3/2020El transporte público sólo se recomienda para los viajes esenciales de distanciamiento social, el trabajo desde casa fomentado, todos los lugares de interés público, por ejemplo, restaurantes cerrados.23 14/3/2020Case-based Todo el mundo debe permanecer en casa si experimenta una Bélgica mide la tos o la fiebre.25 10/3/2020Cierre escolar Escuelas secundarias cerradas y universidades (escuelas de orden primario también cerradas el 16).26 13/3/2020Eventos públicos Prohibición de eventos > 100 personas, instituciones cerradas de prohibición cultural, instalaciones de ocio, etc.27 12/3/2020Prohibición de reuniones de > 10 personas en lugares públicos y todos ordenados fueron cerrados.27 18/3/2020Uso limitado del transporte público. Todas las instituciones de distancia social cultural cierran y recomiendan mantener una distancia adecuada alentada.28 13/3/2020Base de casos Todo el mundo debe permanecer en casa si experimenta una Dinamarca medidas de tos o fiebre.29 12/3/2020Cierre de escuelas ordenado Cierre de escuelas nacionales.30 14/3/2020Eventos públicosprohibidos Prohibiciones de eventos > 100 personas.31 13/3/2020Lockdown Todo el mundo tiene que permanecer en casa.Necesita un formulario de autorización autoordenada para salir de casa.32 17/3/2020Consejos de estímulo social en el momento del bloqueo.32 16/3/2020Medidas basadas en casosFrancia Consejos en el momento del bloqueo.32 16/03/2020Cierre de escuelas ordenados Nacionalmente.33 14/3/2020Eventos públicos Ninguna reunión de > 1000 personas. 34 22/3/2020Lockdown Recopilaciones de > 2 personas prohibidas, 1,5 distancias ordenadas.35 22/3/2020Desplazamiento social Evite la interacción social siempre que sea posibleAlentado recomendado por Merkel.36 12/3/2020Consejo para todos los que experimentan síntomasContacto basado en un caso de una agencia de atención de la salud para hacerse la prueba y las medidas de Alemania para entonces auto-aislarse.37 6/3/2020Cierre de escuelas ordenado Cierre de escuelas a nivel nacional.38 5/3/2020Eventos públicosprohibidos El gobierno prohíbe todos los eventos públicos.39 9/3/2020Lockdown El gobierno cierra todos los lugares públicos. Las personas ordenadas tienen que permanecer en casa excepto para los viajes esenciales.40 11/3/2020Hay que mantener una distancia de más de 1 m y se debe fomentar el distanciamiento social de cualquier otra forma de agregación alternativa.40 9/3/2020Consejo basado en casos de autoaislamiento si experimenta síntomasMedidas en Italia y cuarentena si se prueba positivo.41 9/3/2020La Dirección de Salud de Noruega cierra todas las instituciones educativas de cierre escolar.Incluidas las instalaciones ordenadas para el cuidado de los niños y todas las escuelas.42 13/3/2020Eventos públicos La Dirección de Salud prohíbe todo contacto social no necesario.42 12/3/2020Lockdown Sólo las personas que viven juntas están permitidas fuera de orden. Todo el mundo tiene que mantener una distancia de 2 metros.43 24/3/2020Desconexión social La Dirección de Salud aconseja contra todo tipo de viajes alentados y contactos sociales no necesarios.42 16/3/2020Consejo basado en un caso para aislarse por 7 días si experimenta síntomas de tos o fiebre.44 15/3/2020Ordenado Cierre de escuelas nacionales.45 13/3/2020Eventos públicosprohibido Prohibir todos los eventos públicos mediante bloqueo.46 14/3/2020Lockdownordenado Bloqueo de todo el país43 14/3/2020Consejo de distanciamiento social sobre distanciamiento social y trabajo en forma remota alentada desde casa.47 9/3/2020Consejo basado en un caso para autoaislarse por 7 días si experimenta síntomas de tos o fiebre en España47 17/3/2020Cerrado de escuelas y escuelas secundarias superiores cerrado.48 18/3/2020Eventos públicosprohibidos El gobierno prohíbe eventos > A las personas con síntomas leves se les dice que limiten el contacto social de distanciamiento social, el estímulo para trabajar desde una casa alentada.50 16/3/2020Consejo basado en un caso de auto-aislamiento si experimentan tos o Suecia mide los síntomas de fiebre.51 Cierre de la escuela ordenado No en persona hasta el 4 de abril.52 14/3/2020Eventos públicos prohibidos El gobierno prohíbe eventos > 100 personas.52 13/3/2020Reuniones ordenadas de bloqueo de más de 5 personas están prohibidas.53 2020-03-20Consejos para mantener la distancia.Todas las empresas donde el distanciamiento social no se puede realizar se han cerrado en todos los estados alentados (kantones).54 16/3/2020Consejo basado en un caso para auto-aislarse si experimentan tos o Suiza mide los síntomas de fiebre.55 2/3/2020Cierre de la escuela general. Los cuidadores de niños, las guarderías para el cierre de escuelas y las sextas formas deben seguir las directrices ordenadas.56 21/3/2020Eventos públicos prohibidos Implementados con bloqueo.57 24/3/2020Los conjuntos de más de 2 personas no pertenecientes al mismo hogar están prohibidos y sujetos a la policía.57 24/3/2020Consejos de distanciamiento social para evitar pubs, clubes, teatros y otras instituciones públicas alentadas.58 16/3/2020Consejo basado en un caso para aislarse durante 7 días si experimenta síntomas de tos o fiebre en el Reino Unido.59 12/3/20209 Referencias1. Li, R. et al. Infección indocumentada sustancial facilita la rápida difusión del nuevocoronavirus (SARS-CoV2). Ciencia (2020) doi:10.1126/science.abb3221. 2. Zhang, J. et al. Patrones de contacto social humano y contacto con animales en Shanghai, China 5cLRep.9,1—11(2019)3. Worldómetros.info. Hong Kong: casos de coronavirus. https://www.wo rldómetros.info/co ronavirus/country/china-hong-kong-sar/. 4. 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¿Qué se estima que cae inmediatamente después de la introducción de una intervención no farmacéutica?

Estimando el número de infecciones y el impacto de las intervenciones no farmacéuticas en el COVID-19 en 11 países europeos30 marzo 2020 Imperial College COVID-19 Response TeamSeth Flaxmani Swapnil Mishra*, Axel Gandy*, H JulietteT Unwin, Helen Coupland, Thomas A Mellan, HarrisonZhu, Tresnia Berah, Jeffrey W Eaton, Pablo N P Guzman, Nora Schmit, Lucia Cilloni, Kylie E C Cuomo—Dannenburg, Amy Dighe, Bimandra Djaafara, Ilaria Dorigatti, Sabine van Elsland,Rich Fitz, Han Fu, Katy Gaytorpe, Gendarme, Peter Geidelberg, Wi Green, Timothy Hallett, Arranmlet, Weinsland, EE.UU., EE.UU En respuesta, muchos países europeos han puesto en marcha intervenciones no farmacéuticas sin precedentes, como el aislamiento de casos, el cierre de escuelas y universidades, la prohibición de reuniones masivas o actos públicos, y, más recientemente, una ampliadistribución social a escala local y nacional, incluidos los bloqueos.En este informe, utilizamos un modelo jerárquico bayesiano semimecanicista para tratar de deducir el impacto de estas intervenciones en 11 países europeos.Nuestros métodos suponen que los cambios en el número productivo —una medida de transmisión— son una respuesta inmediata a estas intervenciones en lugar de cambios graduales más amplios en el comportamiento.Nuestro modelo estima estos cambios calculando hacia atrás de las muertes observadas a lo largo del tiempo para estimar la transmisión que ocurrió varias semanas antes, permitiendo el lapso entre la infección y la muerte.Una de las principales suposiciones del modelo es que cada intervención tiene el mismo efecto en el número de producción en todos los países y en el tiempo. Esto nos permite aprovechar una mayor cantidad de datos en toda Europa para estimar estos efectos. También significa que nuestros resultados están fuertemente impulsados por los datos de países con epidemias más avanzadas, y las intervenciones anteriores, como Italia y España. Encontramos que el lento crecimiento de las muertes diarias reportadas en Italia es consistente con un impacto significativo de las intervenciones implementadas varias semanas antes. En Italia, estimamos que el número de reproducción efectiva, Rt, cayó a cerca de 1 alrededor de la época de Iockdown (11 de marzo), aunque con un alto nivel de incertidumbre. En general, estimamos que los países han logrado reducir su número de reproducción. Nuestras estimaciones tienen amplios intervalos creíbles y contienen 1 para los países que han implementado intervenciones consideradas en nuestro análisis. Esto significa que el número de reproducción puede estar por encima o por debajo de este valor. Dado que las intervenciones actuales se mantienen al menos hasta finales de marzo, estimamos que las intervenciones en los 11 países habrán evitado 59.000 muertes hasta el 31 de marzo[intervalo creíble del 95%: 21.000-120.000].Muchas más muertes se evitarán garantizando que las intervenciones permanezcan en vigor hasta que la transmisión disminuya a niveles bajos.Estimamos que, en los 11 países entre 7 y 43 millones de personas se han infectado con el SARS-CoV-Z hasta el 28 de marzo, lo que representa entre el 1,88% y el 11,43% de la población.Se estima que la proporción de la población infectada hasta la fecha —la tasa de ataque— es la más alta en España seguida por Italia y la más baja en Alemania y Noruega, lo que refleja las etapas relativas de las epidemias.Dado el retraso de 2-3 semanas entre el momento en que se producen los cambios de transmisión y cuando su impacto puede observarse en las tendencias de mortalidad, Si las intervenciones en países en las etapas más tempranas de su epidemia, como Alemania o el Reino Unido, son más o menos eficaces de lo que eran en los países con epidemias avanzadas, en los que nuestras estimaciones se basan en gran medida, o si las intervenciones han mejorado o han empeorado con el tiempo, nuestras estimaciones del número de reproducción y las muertes evitadas cambiarían en consecuencia. Por lo tanto, es fundamental que las intervenciones actuales sigan en vigor y las tendencias en los casos y muertes se monitoricen de cerca en los próximos días y semanas para garantizar que la transmisión del SARS-Cov-Z se esté desacelerando. Imperial College London (2020), doi:https://doi.org/10.25561/777311 IntroducciónTras la aparición de un nuevo coronavirus (SARS-CoV-Z) en Wuhan (China) en diciembre de 2019 y su propagación mundial, han surgido en Europa grandes epidemias de la enfermedad, causadas por el virus denominado COVID-19. En respuesta al creciente número de casos y muertes, y para mantener la capacidad de los sistemas de salud para tratar tantos casos graves como sea posible, los países europeos, como los de otros continentes, han implementado o están en proceso de aplicar medidas para controlar susepidemias. Estas intervenciones no farmacéuticas a gran escala varían de un país a otro, pero incluyen distanciamiento social (como la prohibición de grandes reuniones y el asesoramiento a las personas para que no socialicen fuera de sus hogares), cierres de fronteras, cierres de escuelas, medidas para aislar a las personas sintomáticas y sus contactos, y bloqueos a gran escala de poblaciones con todos los viajes internos menos esenciales prohibidos.Entender, en primer lugar, si estas intervenciones están teniendo el impacto deseado de controlar la epidémica y, en segundo lugar, qué intervenciones son necesarias para mantener el control, es crítico dada su gran coste económico y social.El objetivo clave de estas intervenciones es reducir el número de reproducción eficaz, Rt, de la infección, una cantidad epidemiológica fundamental que representa el número medio de infecciones, en el momento t, por caso infectado durante el curso de su infección. Si Rt es mayor que 1, las infecciones aumentarán (dependiendo de cuánto mayor que 1 el número de reproducción es) hasta los picos tepidémicos y eventualmente disminuye debido a la adquisición de inmunidad de rebaños. En China, las estrictas restricciones de movimiento y otras medidas incluyendo aislamiento de casos y cuarentena comenzaron a introducirse a partir del 23 de enero, lo que logró una tendencia a la baja en el número de nuevos casos confirmados durante febrero, resultando en cero nuevos casos indígenas confirmados en Wuhan para el 19 de marzo. Los estudios han calculado cómo cambió Rt durante este tiempo en diferentes áreas de China desde alrededor de 2-4 durante la epidemia incontrolada hasta menos de 1, con una disminución estimada de 7-9 veces en el número de contactos diarios por persona.1'2 Medidas de control tales como distanciamiento social, pruebas intensivas y rastreo de contacto en otros países como Singapur y Corea del Sur han reducido con éxito la incidencia de casos en las últimas semanas, aunque existe un riesgo de que el virus se propague de nuevo una vez que las medidas de control se relajen.3'4La epidemia comenzó un poco más tarde en Europa, a partir de enero o más tarde en diferentes regiones.5 Los países han aplicado diferentes combinaciones de medidas de control y es probable que el nivel de cumplimiento de las recomendaciones gubernamentales sobre distanciamiento social varíe entre países, en parte debido a diferentes niveles de aplicación. La estimación de los números de reproducción para el SARS-CoV-Z presenta desafíos debido a la alta proporción de infecciones no detectadas por los sistemas de salud"7 y a los cambios regulares en las políticas de pruebas, lo que da lugar a proporciones indiferentes de infecciones detectadas a lo largo del tiempo y entre los países.La mayoría de los países hasta ahora sólo tienen la capacidad de probar una pequeña proporción de casos sospechosos y las pruebas están reservadas para pacientes con enfermedades graves o para grupos de alto riesgo (por ejemplo, contactos de casos).Por lo tanto, el análisis de los datos de los casos da una visión sistemáticamente sesgada de las tendencias.Una forma alternativa de estimar el curso de la epidemia es volver a calcular las infecciones derivadas de las muertes observadas. Si bien las tendencias recientes de las muertes serán, por tanto, informativas, hay un retraso en la observación del efecto de las intervenciones sobre las muertes, ya que hay un período de 2 a 3 semanas entre lainfección, el inicio de los síntomas y el resultado.En este informe, encajamos un nuevo modelo mecánico bayesiano del ciclo de infección en las muertes observadas en11 países europeos, inferiendo límites plausibles superiores e inferiores (intervalos creíbles bayesianos) de la población total infectada (tasas de ataque), probabilidades de detección de casos y el número de reproducción a lo largo del tiempo (Rt).Ajustamos el modelo conjuntamente a los datos de COVID-19 de todos estos países para evaluar si hay pruebas de que las intervenciones han tenido éxito hasta ahora en reducir la Rt por debajo de 1, con la fuerte suposición de que las intervenciones particulares están logrando un impacto similar en diferentes países y de que la La mayoría de las intervenciones se iniciaron alrededor del 12 al 14 de marzo. Analizamos los datos sobre las muertes hasta el 28 de marzo, dando un margen de 2-3 semanas para estimar el efecto de las intervenciones. Actualmente, la mayoría de los países en nuestro estudio han implementado todas las intervenciones no farmacéuticas importantes. Para cada país, modelamos el número de infecciones, el número de muertes y el número de reproducciones efectivas a lo largo del tiempo, con Rt cambiando sólo cuando se introduce una intervención (Figura 2-12). Rt es el número medio de infecciones secundarias por individuo infectado, asumiendo que las intervenciones que se realizan en el momento t permanecen en el lugar durante todo su período infeccioso. Cada país tiene su propio número de reproducción inicial Rt antes de que se lleven a cabo las intervenciones. Se supone que las intervenciones específicas tienen el mismo impacto relativo en Rt en cada país cuando se introdujeron allí y están informadas por los datos de mortalidad en todos los países. Figura l: Cronogramas de intervención para los 11 países europeos incluidos en el análisis.Para más detalles, véase el apéndice 8.6.2.1 Número real estimado de infecciones y tasas de ataque actualesEn todos los países, estimamos que hay órdenes de magnitud menos infecciones detectadas (Figura 2) En Italia, nuestros resultados sugieren que, acumulativamente, 5.9 [1,9-15,2] millones de personas han sido infectadas al 28 de marzo, dando una tasa de ataque del 9,8% [3,2%-25%] de la población (Tabla 1). España ha visto recientemente un gran aumento en el número de muertes, y dada su menor población, nuestro modelo estima que una mayor proporción de la población, 15,0% (7,0 [18-19] millones de personas) han sido infectadas hasta la fecha. Alemania se estima que tiene una de las tasas de ataque más bajas en el 0,7% con 600.000[240,000-1,500.000] personas infectadas. Imperial College COVID-19 Response TeamTabla l: Modelo posterior estimaciones del porcentaje de la población infectada al 28 de marzo de 2020. País % de la población total infectada (media [intervalo creíble del 95%l)Austria 1,1% [0,36%-3,1%]Bélgica 3,7% [1,3%-9,7%]Dinamarca 1,1% [0,40%-3,1%]Francia 3,0% [1,1%-7,4%]Alemania 0,72% [0,28%-1,8%]Italia 9,8% [3,2%-26%]Noruega 0,41% [0,09%-1,2%]España 15% [3,7%-41%]Suecia 3,1% [0,85%-8,4%]Suiza 3,2% [1,3%-7,6%]Reino Unido 2,7% [1,2%-5,4%]2,2 Números de reproducción e impacto de las intervencionesAveriguados en todos los países, estimamos que los números de reproducción inicial rondan los 3,87 [3,01-4,66], lo que está en consonancia con otras estimaciones.1'8 Estas estimaciones se basan en nuestra elección de la distribución entre intervalos seriales y la tasa de crecimiento inicial de Un intervalo serial más corto supone un menor número de reproducción inicial (Apéndice 8.4.2, Apéndice 8.4.6).Los números de reproducción inicial también son inciertos debido a que: a) la importación es la fuente dominante de nuevas infecciones al principio de la epidemia, en lugar de la transmisión local (b) la posible incertidumbre en las muertes, particularmente antes de que se generalizaran las pruebas.Estimamos que los grandes cambios en la Rt en respuesta a las intervenciones combinadas no farmacéuticas.Nuestros resultados, impulsados en gran parte por países con epidemias avanzadas y un mayor número de muertes (por ejemplo, Italia, España), sugieren que estas intervenciones han tenido conjuntamente un impacto sustancial en la transmisión, medidos por los cambios en el número de reproducción estimado Rt. En todos los países encontramos estimaciones actuales de Rt que van desde una media posterior de 0,97 [0,14-2,14] para Noruega a una media a posteriori de 2,64 [1,40-4,18] para Suecia, con un promedio de 1,43 en los 11 países a posteriori, una reducción del 64% en comparación con los valores de pre-intervención. Observamos que estas estimaciones son consistentes en que el impacto de la intervención es el mismo en diferentes países y en diferentes épocas. En todos los países excepto Suecia, con las mismas suposiciones, estimamos que el número de reproducción actual incluye 1 en el rango de incertidumbre. El número de reproducción estimado para Suecia es mayor, no porque las tendencias de mortalidad son significativamente diferentes de cualquier otro país, sino como un artefacto de nuestro modelo, que supone una reducción menor en Rt porque no se ha ordenado un bloqueo completo en la medida. En general, aún no podemos concluir si las intervenciones actuales son suficientes para lograr que Rt sea inferior a 1 (posterior probabilidad de ser inferior a 1,0 es un 44% en promedio en todos los países). También no podemos concluir si las intervenciones pueden ser diferentes entre países o con el tiempo. Sigue habiendo un alto nivel de incertidumbre en estas estimaciones.Es demasiado pronto para detectar un impacto sustancial de la intervención en muchos países en etapas anteriores de su epidemia (por ejemplo, Alemania, Reino Unido, Noruega).Muchas intervenciones se han producido sólo recientemente, y sus efectos aún no se han observado plenamente debido al retraso entre la infección y la muerte.Esta incertidumbre reducirá a medida que se disponga de más datos.Para todos los países, nuestro modelo se ajusta bien a los datos de muertes observadas (pruebas de bondad de la adecuación bayesiana).También descubrimos que nuestro modelo puede predecir de manera fiable las muertes diarias 3 días en el futuro, reteniendo los últimos 3 días de datos Sin embargo, al realizar un análisis de sensibilidad (Apéndice 8.4.3) con distribuciones previas sin información (donde las intervenciones pueden aumentar las muertes) encontramos un impacto similar de las intervenciones del equipo de respuesta del Colegio Imperial COVID-19, que muestra que nuestra elección de la distribución previa no está impulsando los efectos que vemos en el análisis principal.Figura 2: Estimaciones a nivel de país de infecciones, muertes y Rt. Izquierda: número diario de infecciones, marronbars se reportan infecciones, bandas azules son infecciones predichas, intervalo creíble de azul oscuro 50% (IC), azul claro 95% IC. El número de infecciones diarias estimadas por nuestro modelo disminuye inmediatamente después de una intervención, ya que suponemos que todas las personas infectadas se vuelven inmediatamente menos infecciosas a través de la intervención. Medio: número diario de muertes, barritas marrones se reportan muertes, bandas azules se predicen muertes, Cias en la parcela izquierda. Derecha: número de reproducción variable en el tiempo Rt, verde oscuro 50% IC, verde claro 95% IC. Iconos son intervenciones mostradas en el momento en que ocurrieron. Imperial College COVID-19 Response TeamTabla 2: Muertes previstas totales desde el inicio de la epidemia hasta el 31 de marzo en nuestro modelo y en un modelo contrafactual (suponiendo que no hubo intervención).Estimadas muertes evitadas durante este período como resultado de las intervenciones.Números entre paréntesis son intervalos creíbles del 95%. 2.3 Impacto estimado de las intervenciones en las muertesLa Tabla 2 muestra el total de muertes previstas desde el comienzo de la epidemia hasta el 31 de marzo bajo nuestro modelo ajustado y bajo el modelo contrafactual, que predice lo que habría ocurrido si no se implementaran intervenciones (y R, En Italia y España, donde la epidemia está avanzada, se han evitado 38.000 muertes [13.000-84.000] y 16.000 [5400-35.000], respectivamente. Incluso en el Reino Unido, que es mucho más temprano en su epidemia, se han evitado 370 [73-1,000] muertes, que sólo dan lugar a las muertes evitadas que habrían ocurrido hasta el 31 de marzo. Si se incluyeran las muertes de individuos actualmente infectados en ambos modelos, lo que podría ocurrir después del 31 de marzo, las muertes evitadas serían sustancialmente más altas. Figura 3: Número diario de muertes confirmadas, predicciones (hasta el 28 de marzo) y previsiones (después) para (a)Italia y (b) España de nuestro modelo con intervenciones (azul) y del modelo sin intervencionescontrafactuales (rosa); los intervalos creíbles se muestran una semana en el futuro. Otros países se muestran en el Apéndice 8.6. 03/0 25% 50% 753% 100%(sin efecto sobre la transmisibilidad) (final de la transmisibilidadReducción porcentual en R.Figura 4: Nuestro modelo incluye cinco covariables para intervenciones gubernamentales, ajustando para si la intervención fue la primera realizada por el gobierno en respuesta a COVID-19 (rojo) o fue posterior a otras intervenciones (verde).Se muestra una reducción porcentual relativa media en Rt con intervalos creíbles posteriores al 95%.Si se logra una reducción del 100%, Rt = 0 y no hay mástransmisión de COVID-19.No hay efectos significativamente diferentes de los de otras intervenciones, probablemente debido al hecho de que muchas intervenciones ocurrieron en el mismo día o en días de cada una como se muestra en la Figura l.3 DiscusiónDurante esta fase temprana de medidas de control contra el nuevo coronavirus en Europa, analizamos tendencias en el número de muertes para evaluar la medida en que se está reduciendo la transmisión Al representar el proceso de infección por COVID-19 utilizando un modelo jerárquico semimecánico, conjunto y bayesiano, podemosreducir las tendencias observadas en los datos de muertes y podemos pronosticar con precisión en cortos horizontes de tiempo.Estimamos que ha habido muchas más infecciones de las que se reportan actualmente.El alto nivel de incertidumbre de infecciones que estimamos aquí es probable debido al enfoque en pruebas en entornos hospitalarios más que en la comunidad.A pesar de esto, sólo una pequeña minoría de individuos en cada país han sido infectados, con una tasa de ataque en promedio del 4,9% [l,9%-l%] con una considerable variación entre países (Tabla 1).Nuestras estimaciones implican que las poblaciones en Europa no están cercanas a la inmunidad de rebaños ("50-75% si R0 es 2-4).Además, con los valores de Rt disminuyendo sustancialmente, la tasa de adquisición de inmunidad de rebaños se ralentizará rápidamente. Esto implica que el virus será capaz de propagarse rápidamente en caso de que se levanten las intervenciones.Tales estimaciones de la tasa de ataque hasta la fecha deben ser validadas con urgencia por pruebas de anticuerpos recientemente desarrolladas en encuestas de población representativas, una vez que éstas estén disponibles.Estimamos que las intervenciones no farmacéuticas importantes han tenido un impacto sustancial en el número de reproducción que varía en el tiempo en los países donde ha habido tiempo para observar los efectos de la intervención en las tendencias de las muertes (Italia, España). Debido a la rápida sucesión de intervenciones en muchos países, no se dispone de datos suficientes para estimar el tamaño del efecto individual de cada intervención, y desalentamos la atribución de asociaciones a la intervención individual.En algunos casos, como Noruega, donde todas las intervenciones se ejecutaron a la vez, estos efectos individuales son por definición no identificables.A pesar de esto, aunque no se pueden determinar los impactos individuales, su impacto conjunto estimado está fuertemente justificado empíricamente (véase el apéndice 8.4 para el análisis de sensibilidad).Si bien el crecimiento de las muertes diarias ha disminuido, debido a la diferencia entre las infecciones y las muertes, es de esperar un aumento continuo de las muertes diarias durante algún tiempo.Para comprender el impacto de las intervenciones, nos ajustamos a un modelo contrafactual sin las intervenciones y lo comparamos con el modelo real.Consideramos Italia y el Reino Unido -dos países en etapas muy diferentes de sus epidemias.Para el Reino Unido, donde las intervenciones son Los resultados sugieren que las intervenciones tendrán un gran impacto en las infecciones y muertes a pesar del aumento de ambos.Para Italia, donde ha pasado mucho más tiempo desde que se han implementado las intervenciones, está claro que el modelo sin intervenciones no encaja bien con los datos, y no puede explicar la reducción sublineal (en la escala logarítmica) de las muertes (véase la figura 10).El modelo contrafactual para Italia sugiere que, a pesar de la creciente presión sobre los sistemas de salud, las intervenciones han evitado una catástrofe sanitaria en la que el número de nuevas muertes habría sido 3,7 veces mayor (38.000 muertes evitadas) de lo que se observa actualmente.Incluso en el Reino Unido, mucho antes de su epidemia, se prevé que las recientes intervenciones evitarán 370 muertes totales hasta el 31 de marzo. Dados los índices de mortalidad por infecciones observadas y la epidemiología de la COVID-19, las intervenciones no farmacéuticas importantes han tenido un impacto sustancial en la reducción de la transmisión en los países con epidemiologías más avanzadas. Es demasiado pronto para estar seguros de que se verán reducciones similares en los países en las etapas anteriores de su epidemia. Si bien no podemos determinar qué conjunto de intervenciones han tenido más éxito, ya podemos ver cambios en las tendencias de nuevas muertes. Cuando se pronostican 3 días y se examina toda la epidemia, el número de muertes evitadas es sustancial. Observamos que se está produciendo una innovación sustancial, y nuevas intervenciones o refinamientos más eficaces de las intervenciones actuales, junto con cambios de comportamiento, contribuirán aún más a la reducción de las infecciones. No podemos decir con certeza que las medidas actuales hayan controlado la epidemia en Europa; sin embargo, si continúan las tendencias actuales, hay razones para el optimismo. Proponemos una estructura plausible para el proceso de infección y luego estimamos los parámetros empíricamente. Sin embargo, muchos parámetros tuvieron que ser dados fuertes distribuciones previas o tenían que ser fijados. Para estas suposiciones, hemos proporcionado citas relevantes a estudios previos. A medida que se disponga de más datos y surjan mejores estimaciones, actualizaremos estos reportes quincenales. Nuestra elección de la distribución de intervalos seriales influye fuertemente en la distribución previa para el inicio de R0. Nuestra relación de mortalidad por infección y distribuciones de infección a muerte influyen fuertemente en la tasa de muerte y por lo tanto el número estimado de casos subyacentes verdaderos. También suponemos que el efecto de las intervenciones es el mismo en todos los países, lo cual puede no ser totalmente realista. Esto implica que los países con intervenciones tempranas y más muertes ya que estas intervenciones (por ejemplo, Italia, España) influyen fuertemente en las estimaciones del impacto de la intervención en los países en las etapas más tempranas de Hemos intentado crear definiciones coherentes de todas las intervenciones y documentar detalles al respecto en elApéndice 8.6. Sin embargo, invariablemente habrá diferencias de un país a otro en la fuerza de su intervención, por ejemplo, la mayoría de los países han prohibido la reunión de más de 2 personas cuando se aplica un bloqueo, mientras que en Suecia el gobierno sólo prohibió la reunión de más de 10 personas. Estas diferencias pueden distorsionar los impactos en países con muy pocos datos. Creemos que nuestra incertidumbre puede cubrir en cierto grado estas diferencias, y a medida que se disponga de más datos, loscoeficientes deberían ser más fiables. Sin embargo, a pesar de estas fuertes suposiciones, hay suficiente señal en los datos para estimar los cambios en R, (véase el análisis de sensibilidad reportado en el Apéndice 8.4.3) y esta señal se incrementará con el tiempo. En nuestro marco jerárquico bayesiano, cuantificamos robustamente la incertidumbre en nuestras estimaciones de parámetros y predicciones posteriores. Esto se puede ver en los intervalos creíbles más amplios de los últimos días, en los que se dispone de pocos o ningún dato sobre la muerte para informar las estimaciones. Además, predecimos el impacto de la intervención a nivel nacional, pero puede haber diferentes tendencias en diferentes partes de cada país.Por ejemplo, la epidemia en el norte de Italia estaba sujeta a controles antes que el resto del país.5DatosNuestro modelo utiliza datos diarios sobre la mortalidad en tiempo real del ECDC (Centro Europeo de Control de Enfermedades), donde catalogamos datos de casos de 11 países europeos que actualmente padecen la epidemia: Austria, Bélgica, Dinamarca, Francia, Alemania, Italia, Noruega, España, Suecia, Suiza y Reino Unido.El ECDC proporciona información sobre casos confirmados y muertes atribuibles a COVID-19.Sin embargo, los datos de casos son muy poco representativos de la incidencia de infecciones debido a la infrarreportación, así como a cambios sistemáticos y específicos de países Nosotros, por lo tanto, utilizamos sólo las muertes atribuibles a COVID-19 en nuestro modelo; no utilizamos las estimaciones de casos de ECDC en absoluto.Si bien las muertes observadas todavía tienen cierto grado de falta de fiabilidad, de nuevo debido a cambios en los informes y las pruebas, creemos que los datos son de suficiente fidelidad al modelo.Para los recuentos de población, utilizamos los recuentos desglosados por edad de la UNPOP.10También catalogamos datos sobre la naturaleza y el tipo de intervenciones no farmacéuticas importantes.Miramos las páginas web gubernamentales de cada país, así como sus páginas web oficiales de información y división de salud pública para identificar los últimos consejos/leyes que emiten el gobierno y las autoridades sanitarias públicas.Recopilamos lo siguiente:Se ordenó el cierre de la escuela: Esta intervención se refiere a los cierres extraordinarios de escuelas a nivel nacional que en la mayoría de los casos se refieren al cierre de escuelas primarias y secundarias (para la En el caso de Dinamarca y Suecia, permitimos el cierre parcial de las escuelas sólo en las escuelas secundarias. La fecha del cierre de la escuela se considera como la fecha efectiva en que las escuelas comenzaron a cerrarse (si este era un lunes, la fecha utilizada era la de los sábados anteriores, ya que alumnos y estudiantes se quedaron efectivamente en casa a partir de esa fecha). Medidas basadas en casos. Esta intervención comprende recomendaciones o leyes sólidas al público en general y a la atención primaria sobre el autoaislamiento al mostrar síntomas similares al COVID-19.Estos incluyen también programas nacionales de pruebas en los que las personas pueden someterse a pruebas y posteriormente autoaislarse. Nuestra definición se limita al asesoramiento del gobierno nacional a todas las personas (por ejemplo, el Reino Unido) o a toda atención primaria y excluye únicamente el asesoramiento regional.Estos no incluyen intervenciones en fase de contención como el aislamiento si regresan de un país epidémico como China. Se ha fomentado el distanciamiento social: Como una de las primeras intervenciones contra la propagación de la pandemia COVID-19, muchos gobiernos han publicado consejos sobre distanciamiento social, incluyendo la recomendación de trabajar desde el hogar siempre que sea posible, reduciendo el uso del transporte público y todos los demás contactos no esenciales.Las fechas utilizadas son aquellas en las que el distanciamiento social ha sido recomendado oficialmente por el gobierno; el consejo puede incluir mantener una distancia física recomendada de otros. Decretado el bloqueo: Hay varios escenarios diferentes a los que los medios de comunicación se refieren como bloqueo. Como definición general, consideramos regulaciones/legislaciones relativas a una estricta interacción social cara a cara: incluyendo la prohibición de cualquier reunión pública no esencial, el cierre de instituciones educativas y públicas/culturales, ordenando a las personas a permanecer en casa aparte del ejercicio y las tareas esenciales.Incluimos casos especiales en los que no se mencionan explícitamente en los sitios web del gobierno, sino que son Las fechas utilizadas son las fechas efectivas en que se han implementado estas legislaciones. Observamos que el bloqueo abarca otras intervenciones previamente implementadas. Primera intervención: Como muestra la Figura 1, los gobiernos europeos han escalado las intervenciones rápidamente, y en algunos ejemplos (Noruega/Dinamarca) han implementado todas estas intervenciones en un solo día. Por lo tanto, dada la autocorrelación temporal inherente a la intervención gubernamental, incluimos covariable abinaria para la primera intervención, que puede interpretarse como una decisión gubernamental de tomar medidas importantes para controlar COVID-19. Una lista completa de las fechas de estas intervenciones y las fuentes que hemos utilizado se puede encontrar en el Apéndice 8.6. 6 Métodos ResumenUn resumen visual de nuestro modelo se presenta en la Figura 5 (detalles en los Apéndices 8.1 y 8.2). El código de replicación está disponible en https://github.com/mperiaCollegeLondres/covid19model/releases/tag/vl.0Ajustamos nuestro modelo a las muertes observadas de acuerdo con los datos de ECDC de 11 países europeos.Las muertes modeladas se basan en una distribución de infección a inicio (tiempo desde la infección hasta el inicio de los síntomas), una distribución de inicio a muerte (tiempo desde el inicio de los síntomas hasta la muerte) y la relación de mortalidad por infección media de la población (ajustada para la estructura de edad y los patrones de contacto de cada país, véase el Apéndice).Debido a estas distribuciones y proporciones, las muertes modeladas son una función del número de infecciones.El número de infecciones modelado se basa en la distribución por intervalos de serie (tiempo medio desde la infección de una persona hasta el momento en que infectan a otra Finalmente, el número de reproducción variable en el tiempo es una función del número de reproducción inicial antes de las intervenciones y los tamaños de efecto de las intervenciones.Figura 5: Resumen de los componentes del modelo. Siguiendo la jerarquía de abajo a arriba nos da un marco completo para ver cómo las intervenciones afectan a las infecciones, que pueden resultar en muertes.Utilizamos la inferencia bayesiana para asegurar que nuestras muertes modeladas puedan reproducir las muertes observadas lo más cerca posible.De abajo a arriba en la Figura 5, hay un retraso implícito en el tiempo que significa el efecto de intervenciones muy recientes se manifiestan débilmente en muertes actuales (y se fortalecen a medida que avanza el tiempo).Para maximizar la capacidad de observar el impacto de la intervención en las muertes, encajamos nuestro modelo conjuntamente para los 11 países europeos, lo que resulta en un conjunto de datos grande. Hemos evaluado el efecto de nuestras elecciones de distribución de Bayesianprior y evaluado nuestra calibración posterior bayesiana para asegurar que nuestros resultados seanestadísticamente robustos (Apéndice 8.4). 7 AgradecimientosLa investigación inicial sobre covariables en el Apéndice 8.6 fue fuente de crowdsourcing; agradecemos a varias personas de todo el mundo por su ayuda. Este trabajo fue apoyado por el Centro de financiación del Consejo de Investigación Médica del Reino Unido bajo un acuerdo con el Departamento de Desarrollo Internacional del Reino Unido, la Unidad de Investigación sobre Protección de la Salud del NIHR en Metodología de Modelado y ComunidadJameel. 8 Apéndice: Modelo de Análisis de Especificaciones, Validación y Sensibilidad8.1 Modelo de muerteObservamos muertes diarias Dam durante los días t E 1,...,n y países m E 1,...,p. Estas muertes diarias se modelan utilizando una presa de función real valuada positiva Se supone que la presa sigue una distribución binomio negativa conEl número esperado de muertes (1 en un país determinado en un día dado es una función del número de infecciones C que ocurren en días anteriores. Al principio de la epidemia, las muertes observadas en un país pueden estar dominadas por muertes que resultan de infecciones que no son adquiridas localmente. Para evitar sesgar nuestro modelo por esto, sólo incluimos muertes observadas desde el día después de que un país haya observado acumulativamente 10 muertes en nuestro modelo. Para vincular mecánicamente nuestrafunción de muertes a casos infectados, utilizamos una infección COVID-19-fatalidad-ratio ifr estimada previamente (probabilidad de muerte dada infección)9 junto con una distribución detiempos de infección a muerte TE. El ifr se deriva de estimaciones presentadas en Verity et al11 que suponen tasas de ataque homogéneo entre grupos de edad. Para ajustar mejor las estimaciones de las tasas de ataque por edades generadas utilizando información más detallada sobre los patrones de mezcla de países y edades específicas, escalamos estas estimaciones (el ifr no ajustado, al que aquí se hace referencia como ifr’) de la siguiente manera como en el trabajo anterior.4Let Ca ser el número de infecciones generadas en el grupo de edad a, Na el tamaño subyacente de la población en ese grupo de edad y AR“ 2 Ca/Na el índice de ataque específico de grupo de edad.El ifr ajustado se da entonces por: ifra = fififié, donde AR50_59 es la tasa de ataque prevista en el grupo de edad de 50-59 años después de incorporar los patrones de contacto y mezcla específicos de países.Este grupo de edad fue elegido como referencia ya que tenía el nivel más bajo previsto de subinforme en análisis previos de los datos de la epidemia china“. Se obtuvieron estimaciones por países de la tasa de ataque por edad, AR“, para los 11 países europeos en nuestro análisis de un estudio anterior que incorpora información sobre el contacto entre individuos de diferentes edades en países de toda Europa12. Luego se obtuvieron estimaciones globales de cada país ajustando tanto para la demografía como para las tasas de ataque específicas por edad. Utilizando información epidemiológica estimada de estudios anteriores,"11 se supone que la TE es la suma de dos tiempos aleatorios independientes: la distribución del período de incubación (infección al inicio de los síntomas o infección hasta el inicio) y el tiempo entre el inicio de los síntomas y la muerte (ingreso a la muerte). La distribución de la infección hasta el inicio es Gamma distribuida con media de 5,1 días y coeficiente de variación0,86. La distribución de la aparición a la muerte es también Gamma distribuida con una media de 18,8 días y un coeficiente de va riación 0,45. Por lo tanto, la distribución de la infección-a-muerte está dada por:um ~ ifrm ~ (Gamma(5.1,0,86) + Gamma(18,8,0,45)) La Figura 6 muestra la distribución de la infección-a-muerte y la función de supervivencia resultante que se integra a la relación de mortalidad por infección.Figura 6: Distribución izquierda de la infección-a-muerte (media 23,9 días). Correcto, probabilidad de supervivencia de individuos infectados por día dada la relación de mortalidad por infección (1%) y la distribución de la infección-a-muerte por la izquierda.Usando la probabilidad de distribución de la muerte, el número esperado de muertes presa, en un día dado t, para el país, m, está dada por la siguiente suma discreta:El número de muertes hoy es la suma de las infecciones pasadas ponderadas por su probabilidad de muerte, donde la probabilidad de muerte Este enfoque ha sido utilizado en numerosos estudios previos13'16 y tiene una fuerte base teórica en procesos de conteo estocásticos basados en individuos como el proceso Hawkes y el proceso Bellman-Harris.”18 El nuevo modelo está relacionado con el modelo Susceptible-Infectado-Recuperado, excepto que la renovación no se expresa en forma diferencial. Para modelar el número de infecciones con el tiempo necesitamos especificar una distribución serialinterval g con densidad g(T), (el tiempo entre cuando una persona se infecta y cuando posteriormente infectan a otras personas), que elegimos ser Gamma distribuido:g ~ Gamma (6.50.62). La distribución del intervalo serial se muestra a continuación en la Figura 7 y se supone que es la misma para todos los países. Figura 7: Distribución del intervalo serial g con una media de 6,5 días. Dada la distribución del intervalo serial, el número de infecciones Eamon a determinado día t, y country, m, está dado por la siguiente función de convolución discreta:_ t—1Cam — Ram ZT=0 Cr,mgt—‘r r where, similar a la probabilidad de la función de muerte, el intervalo serial diario está discretizado porfs+0.51.5gs = T=s—0.Sg(T)dT fors = 2,3 y 91 = fT=Og(T)dT. Las infecciones dependen hoy en día del número de infecciones en los días anteriores, ponderadas por la distribución del intervalo serial discretizado.Esta ponderación es entonces escalada por el número de producción de tiempo específico, Ram, que modela el número medio de infecciones secundarias en un momento dado. La forma funcional para el número de reproducción del tiempo-Variante fue elegida para ser lo más simple posible para minimizar el impacto de supuestos previos fuertes: utilizamos una función constante por partes que escalaRam de una línea de base previa R0,m y es impulsada por las principales intervenciones no farmacéuticas conocidas que ocurren en diferentes países y tiempos. Incluyemos 6 intervenciones, una de las cuales se construye a partir de las otras 5 intervenciones, que son cronogramas de cierres escolares y universitarios (k=l), enfermedad autoaislante (k=2), prohibición de eventos públicos (k=3), cualquier intervención gubernamental en lugar (k=4), implementación de un bloqueo parcial o completo (k=5) y fomento del distanciamiento y aislamiento social (k=6). Denotamos la variable indicadora de intervención k E 1,2,3,4,5,6 por IkI’m, que es 1 si la intervención k está en placein country m en el La covariable “cualquier intervención gubernamental” (k=4) indica si alguna de las otras 5 intervenciones está en efecto, es decir, 14’t’m es igual a 1 en el momento t si alguna de las intervencionesk E 1,2,3,4,5 están en vigor en el país m en el momento t y es igual a 0 de lo contrario. Covariable 4 tiene la interpretación de indicar el inicio de la intervención gubernamental mayor. Se supone que el efecto de cada intervención es multiplicativo. Ram es, por lo tanto, una función de los indicadores de intervenciónIk’t’m en lugar en el momento t en el país m:Ram : R0,m eXp(— 212:1 O(Rheum)-La forma exponencial se utilizó para asegurar la positividad del número de reproducción, con R0,mconstreñido a ser positivo como aparece fuera de la exponencial. El impacto de cada intervención enRam se caracteriza por un conjunto de parámetros 0(1,...,OL6, con distribuciones previas independientes elegidas para el beock ~ Gamma(. 5,1). Los impactos ock son compartidos entre todos los países m y por lo tanto están informados por todos los datos disponibles. La distribución previa para R0 fue escogida para serR0,m ~ Normal(2,4, IKI) con K ~ Normal(0,0.5),Una vez más, K es el mismo entre todos los países para compartir información. Asumimos que la siembra de nuevas infecciones comienza 30 días antes del día después de que un país haya observado 10 muertes. A partir de esta fecha, sembramos nuestro modelo con 6 días secuenciales de infecciones extraídas de cl’m,...,66’m~EXponential(T), donde T~Exponential(0.03). Se estimaron los parámetros de manera conjunta para los 11 países en un único modelo jerárquico. Se realizó el ajuste en el lenguaje de programación probabilístico Stan,19 utilizando un sampler adaptativo Hamiltoniano Monte Carlo (HMC). Se realizaron 8 cadenas para 4000 iteración con 2000 iteración de calentamiento y un factor de adelgazamiento 4para obtener 2000 muestras posteriores. Se evaluó la convergencia posterior utilizando la estadística Rhat y mediante el diagnóstico de transiciones divergentes del sampler HMC. También se realizaron calibraciones anteriores a posteriori (véase más adelante). 8.3 ValidaciónValidamos la exactitud de las estimaciones puntuales de nuestro modelo utilizando la validación cruzada. En nuestro esquema de validación cruzada, dejamos fuera 3 días de datos de muerte conocidos (no acumulativos) y encajamos en nuestro modelo. Pronosticamos lo que el modelo predice para estos tres días. Presentamos las previsiones individuales para cada día, así como el Los resultados de validación cruzada se muestran en la Figura8.Figura 8: Resultados de validación cruzada para pronósticos agregados de 3 días y 3 díasFigura 8 proporciona una fuerte justificación empírica para nuestra especificación y mecanismo de modelo.Nuestra previsión precisa sobre un horizonte temporal de tres días sugiere que nuestras estimaciones ajustadas para Rt son apropiadas y plausibles.Además de las estimaciones puntuales, todos evaluamos nuestros intervalos posteriores creíbles utilizando la Rhatstatistic.La estadística de Rhat mide si nuestras cadenas Markov Chain Monte Carlo (MCMC) han convergido a la distribución de equilibrio (la distribución posterior correcta).La Figura 9 muestra las estadísticas de Rhatstatistics para todos nuestros parámetrosFigura 9: Las estadísticas de Rhat - valores cercanos a 1 indican la convergencia de MCMC. La Figura 9 indica que nuestra MCMC ha convergido. 8.4 SensibilidadAnálisis8.4.1 Previsión a escala logarítmica para evaluar la señal en los datosComo hemos destacado en todo el presente informe, el desfase entre las muertes y las infecciones significa que es tiempo suficiente para que la información propague backwards de las muertes a las infecciones y, en última instancia, al Rt. Una conclusión de este informe es la predicción de una desaceleración de la Rt en respuesta a las principales intervenciones. Recuperando la intuición de que se trata de datos impulsados y no simplemente una consecuencia de modelos altamente limitados, mostramos previsiones de muerte a escala logarítmica lineal. En esta escala, una línea que curvas por debajo de una tendencia lineal es indicativa de una desaceleración en el crecimiento de la epidemia. Nuestromodelo sugiere que Italia, un país que tiene el mayor número de muertes de COVID-19, verá una desaceleración en el aumento de las muertes diarias durante la próxima semana en comparación con las primeras etapas de la epidemia. Investigamos la sensibilidad de nuestras estimaciones de inicio y final Rt a nuestra supuesta distribución de intervalos seriales. Para ello consideramos varios escenarios, en los que cambiamos la media de distribución de intervalos seriales, de un valor de 6,5 días, para tener valores de 5, 6, 7 y 8 días. En la Figura 13, mostramos nuestras estimaciones de R0, el número de reproducción inicial antes de las intervenciones, para cada uno de estos escenarios. El orden relativo de la Rt=0 en los países es consistente en todos los entornos. Sin embargo, como se esperaba, la escala de Rt=0 se ve considerablemente afectada por este cambio. Esto se debe a que para alcanzar el tamaño observado actualmente de las epidemias, un intervalo serial más largo se compensa con un R0 estimado más alto. Además, en la Figura 14, mostramos nuestras estimaciones de Rt en el momento del modelo más reciente, de nuevo para cada uno de estos escenarios.La media del intervalo serial puede influir sustancialmente en Rt, sin embargo, los intervalos posteriores de Rt se superponen ampliamente.Figura 13: Número de reproducción inicial R0 para diferentes distribuciones de intervalo serial (SI) (medias entre 5 y 8 días).Utilizamos 6,5 días en nuestro análisis principal.Figura 14: Rt el 28 de marzo de 2020 estimado para todos los países, con distribución de intervalo serial (SI) medias entre 5 y 8 días.Utilizamos 6,5 días en nuestro análisis principal. Para evitar la colinealidad, realizamos 6 modelos separados, con efectos resumidos a continuación (comparar con el análisis principal de la Figura 4). En esta serie de análisis univariados, encontramos (Figura 15) que todos los efectos por sí solos sirven para disminuir el Rt. Esto nos da confianza en que nuestra elección de la distribución previa no está impulsando los efectos que vemos en el análisis principal. Lockdown tiene un efecto muy grande, lo más probable debido a que ocurre después de otras intervenciones en nuestro conjunto de datos. Los tamaños de efecto relativamente grandes para las otras intervenciones son más probables debido a la coincidencia de las intervenciones en el tiempo, de tal manera que una intervención es un proxy para unos pocos otros. Figura 15: Efectos de diferentes intervenciones cuando se utilizan como los únicos covariables en el modelo. 8.4.4.4Para evaluar las suposiciones previas sobre nuestra forma funcional constante por pieza para Rt probamos utilizando una función a Encajamos un modelo con una distribución previa de proceso gaussiano a los datos de Italia donde hay la mayor señal en los datos de muerte. Encontramos que el proceso gaussiano tiene una tendencia muy similar al modelo constante por partes y vuelve a la media en regiones de no datos. La correspondencia de una función completamente no paramétrica y nuestra función constante por piezas sugiere una especificación paramétrica adecuada de Rt. Montaje no paramétrico de Rf usando un proceso gaussiano:8.4.5 Dejar fuera el análisis del paísDebido a las diferentes longitudes de la epidemia de cada país europeo, algunos países, como Italia tienen muchos más datos que otros (como el Reino Unido). Para asegurarnos de que no estamos aprovechando demasiada información de ningún país realizamos un análisis de sensibilidad “dejar fuera un país”, donde recorrimos el modelo sin un país diferente cada vez. La Figura 16 y la Figura 17 son ejemplos de resultados para el Reino Unido, dejando de En general, para todos los países, no observamos ninguna dependencia significativa de ningún país.Figura 16: Resultados de modelos para el Reino Unido, cuando no se utilizan datos de Italia para ajustar el modelo.Ver laFigura 17: Resultados de modelos para el Reino Unido, cuando no se utilizan datos de España para ajustar el modelo.Ver subtítulo de la Figura 2 para una explicación de las gráficas. Para resultados teóricos bien conocidos de la ecuación de renovación, dada una distribución de intervalo serie g(r) con media m y desviación estándar 5, dada a = mZ/S2 y b = m/SZ, y posteriormente R0 = (1 + %).Figura 18 muestra teóricamente derivada R0 junto con nuestras estimaciones de Rt=0 de nuestro modelo jerárquico bayesiano.Como se muestra en la Figura 18 hay una grancorrespondencia entre nuestro número de reproducción inicial estimado y el número de reproducción básica implícito por la tasa de crecimiento r.R0 (rojo) vs R(FO) (negro)Figura 18: Nuestra estimación de R0 (negro) versus Ru(rojo) teóricamente derivado de un ajuste de regresión log lineal. 8.5 Análisis contrafactual — intervenciones frente a no intervencionesFigura 19: Número diario de muertes confirmadas, predicciones (hasta el 28 de marzo) y previsiones (después) para todos los países, excepto Italia y España, de nuestro modelo con intervenciones (azul) y del modelo contrafactual sin intervenciones (rosa); los intervalos creíbles se muestran a una semana en el futuro. DOI: https://doi.org/10.25561/77731Página 28 de 3530 de marzo de 2020 Imperial College Equipo de respuesta COVID-19 8.6 Fuentes de datos y cronograma de intervencionesFigura 1 y Tabla 3 muestran las intervenciones de los 11 países en nuestro estudio y las fechas en que estas intervenciones entraron en vigor. Tabla 3: Calendario de intervenciones. País Tipo Evento Fecha efectivaCerrado escolar ordenadoCerrados escolares nacionales.20 14/3/2020Eventos públicosprohibido la celebración de reuniones de más de 5 personas.21 10/3/2020Prohibir todo acceso a espacios públicos y reunionesLockdown de más de 5 personas.Consejos para mantener 1 distancia ordenada.22 16/3/2020Desplazamiento socialalentadoRecomendación para mantener una distancia de 1m.22 16/3/2020Medidas de Austria basadas en casos Implementado en el bloqueo.22 16/3/2020Cerrado escolar ordenadoCerrados escolares nacionales.23 14/3/2020Eventos públicos Todas las actividades recreativas canceladas independientemente de la talla prohibida.23 12/3/2020Los ciudadanos deben permanecer en casa excepto para el trabajo de Lockdown y los viajes esenciales. 24 18/3/2020El transporte público sólo se recomienda para los viajes esenciales de distanciamiento social, el trabajo desde casa fomentado, todos los lugares de interés público, por ejemplo, restaurantes cerrados.23 14/3/2020Case-based Todo el mundo debe permanecer en casa si experimenta una Bélgica mide la tos o la fiebre.25 10/3/2020Cierre escolar Escuelas secundarias cerradas y universidades (escuelas de orden primario también cerradas el 16).26 13/3/2020Eventos públicos Prohibición de eventos > 100 personas, instituciones cerradas de prohibición cultural, instalaciones de ocio, etc.27 12/3/2020Prohibición de reuniones de > 10 personas en lugares públicos y todos ordenados fueron cerrados.27 18/3/2020Uso limitado del transporte público. Todas las instituciones de distancia social cultural cierran y recomiendan mantener una distancia adecuada alentada.28 13/3/2020Base de casos Todo el mundo debe permanecer en casa si experimenta una Dinamarca medidas de tos o fiebre.29 12/3/2020Cierre de escuelas ordenado Cierre de escuelas nacionales.30 14/3/2020Eventos públicosprohibidos Prohibiciones de eventos > 100 personas.31 13/3/2020Lockdown Todo el mundo tiene que permanecer en casa.Necesita un formulario de autorización autoordenada para salir de casa.32 17/3/2020Consejos de estímulo social en el momento del bloqueo.32 16/3/2020Medidas basadas en casosFrancia Consejos en el momento del bloqueo.32 16/03/2020Cierre de escuelas ordenados Nacionalmente.33 14/3/2020Eventos públicos Ninguna reunión de > 1000 personas. 34 22/3/2020Lockdown Recopilaciones de > 2 personas prohibidas, 1,5 distancias ordenadas.35 22/3/2020Desplazamiento social Evite la interacción social siempre que sea posibleAlentado recomendado por Merkel.36 12/3/2020Consejo para todos los que experimentan síntomasContacto basado en un caso de una agencia de atención de la salud para hacerse la prueba y las medidas de Alemania para entonces auto-aislarse.37 6/3/2020Cierre de escuelas ordenado Cierre de escuelas a nivel nacional.38 5/3/2020Eventos públicosprohibidos El gobierno prohíbe todos los eventos públicos.39 9/3/2020Lockdown El gobierno cierra todos los lugares públicos. Las personas ordenadas tienen que permanecer en casa excepto para los viajes esenciales.40 11/3/2020Hay que mantener una distancia de más de 1 m y se debe fomentar el distanciamiento social de cualquier otra forma de agregación alternativa.40 9/3/2020Consejo basado en casos de autoaislamiento si experimenta síntomasMedidas en Italia y cuarentena si se prueba positivo.41 9/3/2020La Dirección de Salud de Noruega cierra todas las instituciones educativas de cierre escolar.Incluidas las instalaciones ordenadas para el cuidado de los niños y todas las escuelas.42 13/3/2020Eventos públicos La Dirección de Salud prohíbe todo contacto social no necesario.42 12/3/2020Lockdown Sólo las personas que viven juntas están permitidas fuera de orden. Todo el mundo tiene que mantener una distancia de 2 metros.43 24/3/2020Desconexión social La Dirección de Salud aconseja contra todo tipo de viajes alentados y contactos sociales no necesarios.42 16/3/2020Consejo basado en un caso para aislarse por 7 días si experimenta síntomas de tos o fiebre.44 15/3/2020Ordenado Cierre de escuelas nacionales.45 13/3/2020Eventos públicosprohibido Prohibir todos los eventos públicos mediante bloqueo.46 14/3/2020Lockdownordenado Bloqueo de todo el país43 14/3/2020Consejo de distanciamiento social sobre distanciamiento social y trabajo en forma remota alentada desde casa.47 9/3/2020Consejo basado en un caso para autoaislarse por 7 días si experimenta síntomas de tos o fiebre en España47 17/3/2020Cerrado de escuelas y escuelas secundarias superiores cerrado.48 18/3/2020Eventos públicosprohibidos El gobierno prohíbe eventos > A las personas con síntomas leves se les dice que limiten el contacto social de distanciamiento social, el estímulo para trabajar desde una casa alentada.50 16/3/2020Consejo basado en un caso de auto-aislamiento si experimentan tos o Suecia mide los síntomas de fiebre.51 Cierre de la escuela ordenado No en persona hasta el 4 de abril.52 14/3/2020Eventos públicos prohibidos El gobierno prohíbe eventos > 100 personas.52 13/3/2020Reuniones ordenadas de bloqueo de más de 5 personas están prohibidas.53 2020-03-20Consejos para mantener la distancia.Todas las empresas donde el distanciamiento social no se puede realizar se han cerrado en todos los estados alentados (kantones).54 16/3/2020Consejo basado en un caso para auto-aislarse si experimentan tos o Suiza mide los síntomas de fiebre.55 2/3/2020Cierre de la escuela general. Los cuidadores de niños, las guarderías para el cierre de escuelas y las sextas formas deben seguir las directrices ordenadas.56 21/3/2020Eventos públicos prohibidos Implementados con bloqueo.57 24/3/2020Los conjuntos de más de 2 personas no pertenecientes al mismo hogar están prohibidos y sujetos a la policía.57 24/3/2020Consejos de distanciamiento social para evitar pubs, clubes, teatros y otras instituciones públicas alentadas.58 16/3/2020Consejo basado en un caso para aislarse durante 7 días si experimenta síntomas de tos o fiebre en el Reino Unido.59 12/3/20209 Referencias1. Li, R. et al. Infección indocumentada sustancial facilita la rápida difusión del nuevocoronavirus (SARS-CoV2). Ciencia (2020) doi:10.1126/science.abb3221. 2. Zhang, J. et al. Patrones de contacto social humano y contacto con animales en Shanghai, China 5cLRep.9,1—11(2019)3. Worldómetros.info. Hong Kong: casos de coronavirus. https://www.wo rldómetros.info/co ronavirus/country/china-hong-kong-sar/. 4. 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¿Qué es una distribución de infección a inicio?

Estimando el número de infecciones y el impacto de las intervenciones no farmacéuticas en el COVID-19 en 11 países europeos30 marzo 2020 Imperial College COVID-19 Response TeamSeth Flaxmani Swapnil Mishra*, Axel Gandy*, H JulietteT Unwin, Helen Coupland, Thomas A Mellan, HarrisonZhu, Tresnia Berah, Jeffrey W Eaton, Pablo N P Guzman, Nora Schmit, Lucia Cilloni, Kylie E C Cuomo—Dannenburg, Amy Dighe, Bimandra Djaafara, Ilaria Dorigatti, Sabine van Elsland,Rich Fitz, Han Fu, Katy Gaytorpe, Gendarme, Peter Geidelberg, Wi Green, Timothy Hallett, Arranmlet, Weinsland, EE.UU., EE.UU En respuesta, muchos países europeos han puesto en marcha intervenciones no farmacéuticas sin precedentes, como el aislamiento de casos, el cierre de escuelas y universidades, la prohibición de reuniones masivas o actos públicos, y, más recientemente, una ampliadistribución social a escala local y nacional, incluidos los bloqueos.En este informe, utilizamos un modelo jerárquico bayesiano semimecanicista para tratar de deducir el impacto de estas intervenciones en 11 países europeos.Nuestros métodos suponen que los cambios en el número productivo —una medida de transmisión— son una respuesta inmediata a estas intervenciones en lugar de cambios graduales más amplios en el comportamiento.Nuestro modelo estima estos cambios calculando hacia atrás de las muertes observadas a lo largo del tiempo para estimar la transmisión que ocurrió varias semanas antes, permitiendo el lapso entre la infección y la muerte.Una de las principales suposiciones del modelo es que cada intervención tiene el mismo efecto en el número de producción en todos los países y en el tiempo. Esto nos permite aprovechar una mayor cantidad de datos en toda Europa para estimar estos efectos. También significa que nuestros resultados están fuertemente impulsados por los datos de países con epidemias más avanzadas, y las intervenciones anteriores, como Italia y España. Encontramos que el lento crecimiento de las muertes diarias reportadas en Italia es consistente con un impacto significativo de las intervenciones implementadas varias semanas antes. En Italia, estimamos que el número de reproducción efectiva, Rt, cayó a cerca de 1 alrededor de la época de Iockdown (11 de marzo), aunque con un alto nivel de incertidumbre. En general, estimamos que los países han logrado reducir su número de reproducción. Nuestras estimaciones tienen amplios intervalos creíbles y contienen 1 para los países que han implementado intervenciones consideradas en nuestro análisis. Esto significa que el número de reproducción puede estar por encima o por debajo de este valor. Dado que las intervenciones actuales se mantienen al menos hasta finales de marzo, estimamos que las intervenciones en los 11 países habrán evitado 59.000 muertes hasta el 31 de marzo[intervalo creíble del 95%: 21.000-120.000].Muchas más muertes se evitarán garantizando que las intervenciones permanezcan en vigor hasta que la transmisión disminuya a niveles bajos.Estimamos que, en los 11 países entre 7 y 43 millones de personas se han infectado con el SARS-CoV-Z hasta el 28 de marzo, lo que representa entre el 1,88% y el 11,43% de la población.Se estima que la proporción de la población infectada hasta la fecha —la tasa de ataque— es la más alta en España seguida por Italia y la más baja en Alemania y Noruega, lo que refleja las etapas relativas de las epidemias.Dado el retraso de 2-3 semanas entre el momento en que se producen los cambios de transmisión y cuando su impacto puede observarse en las tendencias de mortalidad, Si las intervenciones en países en las etapas más tempranas de su epidemia, como Alemania o el Reino Unido, son más o menos eficaces de lo que eran en los países con epidemias avanzadas, en los que nuestras estimaciones se basan en gran medida, o si las intervenciones han mejorado o han empeorado con el tiempo, nuestras estimaciones del número de reproducción y las muertes evitadas cambiarían en consecuencia. Por lo tanto, es fundamental que las intervenciones actuales sigan en vigor y las tendencias en los casos y muertes se monitoricen de cerca en los próximos días y semanas para garantizar que la transmisión del SARS-Cov-Z se esté desacelerando. Imperial College London (2020), doi:https://doi.org/10.25561/777311 IntroducciónTras la aparición de un nuevo coronavirus (SARS-CoV-Z) en Wuhan (China) en diciembre de 2019 y su propagación mundial, han surgido en Europa grandes epidemias de la enfermedad, causadas por el virus denominado COVID-19. En respuesta al creciente número de casos y muertes, y para mantener la capacidad de los sistemas de salud para tratar tantos casos graves como sea posible, los países europeos, como los de otros continentes, han implementado o están en proceso de aplicar medidas para controlar susepidemias. Estas intervenciones no farmacéuticas a gran escala varían de un país a otro, pero incluyen distanciamiento social (como la prohibición de grandes reuniones y el asesoramiento a las personas para que no socialicen fuera de sus hogares), cierres de fronteras, cierres de escuelas, medidas para aislar a las personas sintomáticas y sus contactos, y bloqueos a gran escala de poblaciones con todos los viajes internos menos esenciales prohibidos.Entender, en primer lugar, si estas intervenciones están teniendo el impacto deseado de controlar la epidémica y, en segundo lugar, qué intervenciones son necesarias para mantener el control, es crítico dada su gran coste económico y social.El objetivo clave de estas intervenciones es reducir el número de reproducción eficaz, Rt, de la infección, una cantidad epidemiológica fundamental que representa el número medio de infecciones, en el momento t, por caso infectado durante el curso de su infección. Si Rt es mayor que 1, las infecciones aumentarán (dependiendo de cuánto mayor que 1 el número de reproducción es) hasta los picos tepidémicos y eventualmente disminuye debido a la adquisición de inmunidad de rebaños. En China, las estrictas restricciones de movimiento y otras medidas incluyendo aislamiento de casos y cuarentena comenzaron a introducirse a partir del 23 de enero, lo que logró una tendencia a la baja en el número de nuevos casos confirmados durante febrero, resultando en cero nuevos casos indígenas confirmados en Wuhan para el 19 de marzo. Los estudios han calculado cómo cambió Rt durante este tiempo en diferentes áreas de China desde alrededor de 2-4 durante la epidemia incontrolada hasta menos de 1, con una disminución estimada de 7-9 veces en el número de contactos diarios por persona.1'2 Medidas de control tales como distanciamiento social, pruebas intensivas y rastreo de contacto en otros países como Singapur y Corea del Sur han reducido con éxito la incidencia de casos en las últimas semanas, aunque existe un riesgo de que el virus se propague de nuevo una vez que las medidas de control se relajen.3'4La epidemia comenzó un poco más tarde en Europa, a partir de enero o más tarde en diferentes regiones.5 Los países han aplicado diferentes combinaciones de medidas de control y es probable que el nivel de cumplimiento de las recomendaciones gubernamentales sobre distanciamiento social varíe entre países, en parte debido a diferentes niveles de aplicación. La estimación de los números de reproducción para el SARS-CoV-Z presenta desafíos debido a la alta proporción de infecciones no detectadas por los sistemas de salud"7 y a los cambios regulares en las políticas de pruebas, lo que da lugar a proporciones indiferentes de infecciones detectadas a lo largo del tiempo y entre los países.La mayoría de los países hasta ahora sólo tienen la capacidad de probar una pequeña proporción de casos sospechosos y las pruebas están reservadas para pacientes con enfermedades graves o para grupos de alto riesgo (por ejemplo, contactos de casos).Por lo tanto, el análisis de los datos de los casos da una visión sistemáticamente sesgada de las tendencias.Una forma alternativa de estimar el curso de la epidemia es volver a calcular las infecciones derivadas de las muertes observadas. Si bien las tendencias recientes de las muertes serán, por tanto, informativas, hay un retraso en la observación del efecto de las intervenciones sobre las muertes, ya que hay un período de 2 a 3 semanas entre lainfección, el inicio de los síntomas y el resultado.En este informe, encajamos un nuevo modelo mecánico bayesiano del ciclo de infección en las muertes observadas en11 países europeos, inferiendo límites plausibles superiores e inferiores (intervalos creíbles bayesianos) de la población total infectada (tasas de ataque), probabilidades de detección de casos y el número de reproducción a lo largo del tiempo (Rt).Ajustamos el modelo conjuntamente a los datos de COVID-19 de todos estos países para evaluar si hay pruebas de que las intervenciones han tenido éxito hasta ahora en reducir la Rt por debajo de 1, con la fuerte suposición de que las intervenciones particulares están logrando un impacto similar en diferentes países y de que la La mayoría de las intervenciones se iniciaron alrededor del 12 al 14 de marzo. Analizamos los datos sobre las muertes hasta el 28 de marzo, dando un margen de 2-3 semanas para estimar el efecto de las intervenciones. Actualmente, la mayoría de los países en nuestro estudio han implementado todas las intervenciones no farmacéuticas importantes. Para cada país, modelamos el número de infecciones, el número de muertes y el número de reproducciones efectivas a lo largo del tiempo, con Rt cambiando sólo cuando se introduce una intervención (Figura 2-12). Rt es el número medio de infecciones secundarias por individuo infectado, asumiendo que las intervenciones que se realizan en el momento t permanecen en el lugar durante todo su período infeccioso. Cada país tiene su propio número de reproducción inicial Rt antes de que se lleven a cabo las intervenciones. Se supone que las intervenciones específicas tienen el mismo impacto relativo en Rt en cada país cuando se introdujeron allí y están informadas por los datos de mortalidad en todos los países. Figura l: Cronogramas de intervención para los 11 países europeos incluidos en el análisis.Para más detalles, véase el apéndice 8.6.2.1 Número real estimado de infecciones y tasas de ataque actualesEn todos los países, estimamos que hay órdenes de magnitud menos infecciones detectadas (Figura 2) En Italia, nuestros resultados sugieren que, acumulativamente, 5.9 [1,9-15,2] millones de personas han sido infectadas al 28 de marzo, dando una tasa de ataque del 9,8% [3,2%-25%] de la población (Tabla 1). España ha visto recientemente un gran aumento en el número de muertes, y dada su menor población, nuestro modelo estima que una mayor proporción de la población, 15,0% (7,0 [18-19] millones de personas) han sido infectadas hasta la fecha. Alemania se estima que tiene una de las tasas de ataque más bajas en el 0,7% con 600.000[240,000-1,500.000] personas infectadas. Imperial College COVID-19 Response TeamTabla l: Modelo posterior estimaciones del porcentaje de la población infectada al 28 de marzo de 2020. País % de la población total infectada (media [intervalo creíble del 95%l)Austria 1,1% [0,36%-3,1%]Bélgica 3,7% [1,3%-9,7%]Dinamarca 1,1% [0,40%-3,1%]Francia 3,0% [1,1%-7,4%]Alemania 0,72% [0,28%-1,8%]Italia 9,8% [3,2%-26%]Noruega 0,41% [0,09%-1,2%]España 15% [3,7%-41%]Suecia 3,1% [0,85%-8,4%]Suiza 3,2% [1,3%-7,6%]Reino Unido 2,7% [1,2%-5,4%]2,2 Números de reproducción e impacto de las intervencionesAveriguados en todos los países, estimamos que los números de reproducción inicial rondan los 3,87 [3,01-4,66], lo que está en consonancia con otras estimaciones.1'8 Estas estimaciones se basan en nuestra elección de la distribución entre intervalos seriales y la tasa de crecimiento inicial de Un intervalo serial más corto supone un menor número de reproducción inicial (Apéndice 8.4.2, Apéndice 8.4.6).Los números de reproducción inicial también son inciertos debido a que: a) la importación es la fuente dominante de nuevas infecciones al principio de la epidemia, en lugar de la transmisión local (b) la posible incertidumbre en las muertes, particularmente antes de que se generalizaran las pruebas.Estimamos que los grandes cambios en la Rt en respuesta a las intervenciones combinadas no farmacéuticas.Nuestros resultados, impulsados en gran parte por países con epidemias avanzadas y un mayor número de muertes (por ejemplo, Italia, España), sugieren que estas intervenciones han tenido conjuntamente un impacto sustancial en la transmisión, medidos por los cambios en el número de reproducción estimado Rt. En todos los países encontramos estimaciones actuales de Rt que van desde una media posterior de 0,97 [0,14-2,14] para Noruega a una media a posteriori de 2,64 [1,40-4,18] para Suecia, con un promedio de 1,43 en los 11 países a posteriori, una reducción del 64% en comparación con los valores de pre-intervención. Observamos que estas estimaciones son consistentes en que el impacto de la intervención es el mismo en diferentes países y en diferentes épocas. En todos los países, excepto Suecia, en las mismas suposiciones, estimamos que el número de reproducción actual incluye 1 en el rango de incertidumbre. El número de reproducción estimado para Suecia es mayor, no porque las tendencias de mortalidad son significativamente diferentes de cualquier otro país, sino como un artefacto de nuestro modelo, que supone una reducción menor en Rt porque no se ha ordenado un bloqueo completo en la medida. En general, aún no podemos concluir si las intervenciones actuales son suficientes para lograr que Rt sea inferior a 1 (posterior probabilidad de ser inferior a 1,0 es un 44% en promedio en todos los países). También no podemos concluir si las intervenciones pueden ser diferentes entre países o con el tiempo. Sigue habiendo un alto nivel de incertidumbre en estas estimaciones.Es demasiado pronto para detectar un impacto sustancial de la intervención en muchos países en etapas anteriores de su epidemia (por ejemplo, Alemania, Reino Unido, Noruega).Muchas intervenciones se han producido sólo recientemente, y sus efectos aún no se han observado plenamente debido al retraso entre la infección y la muerte.Esta incertidumbre reducirá a medida que se disponga de más datos.Para todos los países, nuestro modelo se ajusta bien a los datos de muertes observadas (pruebas de bondad de la adecuación bayesiana).También descubrimos que nuestro modelo puede predecir de manera fiable las muertes diarias 3 días en el futuro, reteniendo los últimos 3 días de datos Sin embargo, al realizar un análisis de sensibilidad (Apéndice 8.4.3) con distribuciones previas sin información (donde las intervenciones pueden aumentar las muertes) encontramos un impacto similar de las intervenciones del equipo de respuesta del Colegio Imperial COVID-19, que muestra que nuestra elección de la distribución previa no está impulsando los efectos que vemos en el análisis principal.Figura 2: Estimaciones a nivel de país de infecciones, muertes y Rt. Izquierda: número diario de infecciones, marronbars se reportan infecciones, bandas azules son infecciones predichas, intervalo creíble de azul oscuro 50% (IC), azul claro 95% IC. El número de infecciones diarias estimadas por nuestro modelo disminuye inmediatamente después de una intervención, ya que suponemos que todas las personas infectadas se vuelven inmediatamente menos infecciosas a través de la intervención. Medio: número diario de muertes, barritas marrones se reportan muertes, bandas azules se predicen muertes, Cias en la parcela izquierda. Derecha: número de reproducción variable en el tiempo Rt, verde oscuro 50% IC, verde claro 95% IC. Iconos son intervenciones mostradas en el momento en que ocurrieron. Imperial College COVID-19 Response TeamTabla 2: Muertes previstas totales desde el inicio de la epidemia hasta el 31 de marzo en nuestro modelo y en un modelo contrafactual (suponiendo que no hubo intervención).Estimadas muertes evitadas durante este período como resultado de las intervenciones.Números entre paréntesis son intervalos creíbles del 95%. 2.3 Impacto estimado de las intervenciones en las muertesLa Tabla 2 muestra el total de muertes previstas desde el comienzo de la epidemia hasta el 31 de marzo bajo nuestro modelo ajustado y bajo el modelo contrafactual, que predice lo que habría ocurrido si no se implementaran intervenciones (y R, En Italia y España, donde la epidemia está avanzada, se han evitado 38.000 muertes [13.000-84.000] y 16.000 [5400-35.000], respectivamente. Incluso en el Reino Unido, que es mucho más temprano en su epidemia, se han evitado 370 [73-1,000] muertes, que sólo dan lugar a las muertes evitadas que habrían ocurrido hasta el 31 de marzo. Si se incluyeran las muertes de individuos actualmente infectados en ambos modelos, lo que podría ocurrir después del 31 de marzo, las muertes evitadas serían sustancialmente más altas. Figura 3: Número diario de muertes confirmadas, predicciones (hasta el 28 de marzo) y previsiones (después) para (a)Italia y (b) España de nuestro modelo con intervenciones (azul) y del modelo sin intervencionescontrafactuales (rosa); los intervalos creíbles se muestran una semana en el futuro. Otros países se muestran en el Apéndice 8.6. 03/0 25% 50% 753% 100%(sin efecto sobre la transmisibilidad) (final de la transmisibilidadReducción porcentual en R.Figura 4: Nuestro modelo incluye cinco covariables para intervenciones gubernamentales, ajustando para si la intervención fue la primera realizada por el gobierno en respuesta a COVID-19 (rojo) o fue posterior a otras intervenciones (verde).Se muestra una reducción porcentual relativa media en Rt con intervalos creíbles posteriores al 95%.Si se logra una reducción del 100%, Rt = 0 y no hay mástransmisión de COVID-19.No hay efectos significativamente diferentes de los de otras intervenciones, probablemente debido al hecho de que muchas intervenciones ocurrieron en el mismo día o en días de cada una como se muestra en la Figura l.3 DiscusiónDurante esta fase temprana de medidas de control contra el nuevo coronavirus en Europa, analizamos tendencias en el número de muertes para evaluar la medida en que se está reduciendo la transmisión Al representar el proceso de infección por COVID-19 utilizando un modelo jerárquico semimecánico, conjunto y bayesiano, podemosreducir las tendencias observadas en los datos de muertes y podemos pronosticar con precisión en cortos horizontes de tiempo.Estimamos que ha habido muchas más infecciones de las que se reportan actualmente.El alto nivel de incertidumbre de infecciones que estimamos aquí es probable debido al enfoque en pruebas en entornos hospitalarios más que en la comunidad.A pesar de esto, sólo una pequeña minoría de individuos en cada país han sido infectados, con una tasa de ataque en promedio del 4,9% [l,9%-l%] con una considerable variación entre países (Tabla 1).Nuestras estimaciones implican que las poblaciones en Europa no están cercanas a la inmunidad de rebaños ("50-75% si R0 es 2-4).Además, con los valores de Rt disminuyendo sustancialmente, la tasa de adquisición de inmunidad de rebaños se ralentizará rápidamente. Esto implica que el virus será capaz de propagarse rápidamente en caso de que se levanten las intervenciones.Tales estimaciones de la tasa de ataque hasta la fecha deben ser validadas con urgencia por pruebas de anticuerpos recientemente desarrolladas en encuestas de población representativas, una vez que éstas estén disponibles.Estimamos que las intervenciones no farmacéuticas importantes han tenido un impacto sustancial en el número de reproducción que varía en el tiempo en los países donde ha habido tiempo para observar los efectos de la intervención en las tendencias de las muertes (Italia, España). Debido a la rápida sucesión de intervenciones en muchos países, no se dispone de datos suficientes para estimar el tamaño del efecto individual de cada intervención, y desalentamos la atribución de asociaciones a la intervención individual.En algunos casos, como Noruega, donde todas las intervenciones se ejecutaron a la vez, estos efectos individuales son por definición no identificables.A pesar de esto, aunque no se pueden determinar los impactos individuales, su impacto conjunto estimado está fuertemente justificado empíricamente (véase el apéndice 8.4 para el análisis de sensibilidad).Si bien el crecimiento de las muertes diarias ha disminuido, debido a la diferencia entre las infecciones y las muertes, es de esperar un aumento continuo de las muertes diarias durante algún tiempo.Para comprender el impacto de las intervenciones, nos ajustamos a un modelo contrafactual sin las intervenciones y lo comparamos con el modelo real.Consideramos Italia y el Reino Unido -dos países en etapas muy diferentes de sus epidemias.Para el Reino Unido, donde las intervenciones son Los resultados sugieren que las intervenciones tendrán un gran impacto en las infecciones y muertes a pesar del aumento de ambos.Para Italia, donde ha pasado mucho más tiempo desde que se han implementado las intervenciones, está claro que el modelo sin intervenciones no encaja bien con los datos, y no puede explicar la reducción sublineal (en la escala logarítmica) de las muertes (véase la figura 10).El modelo contrafactual para Italia sugiere que, a pesar de la creciente presión sobre los sistemas de salud, las intervenciones han evitado una catástrofe sanitaria en la que el número de nuevas muertes habría sido 3,7 veces mayor (38.000 muertes evitadas) de lo que se observa actualmente.Incluso en el Reino Unido, mucho antes de su epidemia, se prevé que las recientes intervenciones evitarán 370 muertes totales hasta el 31 de marzo. Dados los índices de mortalidad por infecciones observadas y la epidemiología de la COVID-19, las intervenciones no farmacéuticas importantes han tenido un impacto sustancial en la reducción de la transmisión en los países con epidemiologías más avanzadas. Es demasiado pronto para estar seguros de que se verán reducciones similares en los países en las etapas anteriores de su epidemia. Si bien no podemos determinar qué conjunto de intervenciones han tenido más éxito, ya podemos ver cambios en las tendencias de las nuevas muertes. Cuando se pronostican 3 días y se examina toda la epidemia, el número de muertes evitadas es sustancial. Observamos que se está produciendo una innovación sustancial, y nuevas intervenciones o refinamientos más eficaces de las intervenciones actuales, junto con cambios de comportamiento, contribuirán aún más a la reducción de las infecciones. No podemos decir con certeza que las medidas actuales hayan controlado la epidemia en Europa; sin embargo, si continúan las tendencias actuales, hay razones para el optimismo. Proponemos una estructura plausible para el proceso de infección y luego estimamos los parámetros empíricamente. Sin embargo, muchos parámetros tuvieron que ser dados fuertes distribuciones previas o tenían que ser fijados. Para estas suposiciones, hemos proporcionado citas relevantes a estudios previos. A medida que se disponga de más datos y surjan mejores estimaciones, actualizaremos estos reportes quincenales. Nuestra elección de la distribución de intervalos seriales influye fuertemente en la distribución previa para el inicio de R0. Nuestra relación de mortalidad por infección y distribuciones de infección a muerte influyen fuertemente en la tasa de muerte y por lo tanto el número estimado de casos subyacentes verdaderos. También suponemos que el efecto de las intervenciones es el mismo en todos los países, lo que puede no ser totalmente realista. Esto implica que los países con intervenciones tempranas y más muertes ya que estas intervenciones (por ejemplo, Italia, España) influyen fuertemente en las estimaciones del impacto de la intervención en los países en las etapas más tempranas de Hemos intentado crear definiciones coherentes de todas las intervenciones y documentar detalles al respecto en elApéndice 8.6. Sin embargo, invariablemente habrá diferencias de un país a otro en la fuerza de su intervención, por ejemplo, la mayoría de los países han prohibido la reunión de más de 2 personas cuando se aplica un bloqueo, mientras que en Suecia el gobierno sólo prohibió la reunión de más de 10 personas. Estas diferencias pueden distorsionar los impactos en países con muy pocos datos. Creemos que nuestra incertidumbre puede cubrir en cierto grado estas diferencias, y a medida que se disponga de más datos, loscoeficientes deberían ser más fiables. Sin embargo, a pesar de estas fuertes suposiciones, hay suficiente señal en los datos para estimar los cambios en R, (véase el análisis de sensibilidad reportado en el Apéndice 8.4.3) y esta señal se incrementará con el tiempo. En nuestro marco jerárquico bayesiano, cuantificamos robustamente la incertidumbre en nuestras estimaciones de parámetros y predicciones posteriores. Esto se puede observar en los intervalos creíbles más amplios de los últimos días, en los que se dispone de pocos o ningún dato sobre la muerte para informar las estimaciones. Además, predecimos el impacto de la intervención a nivel nacional, pero puede haber diferentes tendencias en diferentes partes de cada país. Por ejemplo, la epidemia en el norte de Italia estaba sujeta a controles antes que el resto del país. 5DatosNuestro modelo utiliza datos diarios sobre la mortalidad en tiempo real del ECDC (Centro Europeo de Control de Enfermedades), donde catalogamos datos de casos de 11 países europeos que actualmente padecen la epidemia: Austria, Bélgica, Dinamarca, Francia, Alemania, Italia, Noruega, España, Suecia, Suiza y Reino Unido. El ECDC proporciona información sobre casos confirmados y muertes atribuibles a COVID-19. Sin embargo, los datos de casos no presentan una gran representación de la incidencia de infecciones debido a la falta de informes, así como a cambios sistemáticos y específicos de países Nosotros, por lo tanto, utilizamos sólo las muertes atribuibles a COVID-19 en nuestro modelo; no utilizamos las estimaciones de casos de ECDC en absoluto.Si bien las muertes observadas todavía tienen cierto grado de falta de fiabilidad, de nuevo debido a cambios en los informes y las pruebas, creemos que los datos son de suficiente fidelidad al modelo.Para los recuentos de población, utilizamos los recuentos desglosados por edad de la UNPOP.10También catalogamos datos sobre la naturaleza y el tipo de intervenciones no farmacéuticas importantes.Miramos las páginas web gubernamentales de cada país, así como sus páginas web oficiales de información y división de salud pública para identificar los últimos consejos/leyes que emiten el gobierno y las autoridades sanitarias públicas.Recopilamos lo siguiente:Se ordenó el cierre de la escuela: Esta intervención se refiere a los cierres extraordinarios de escuelas a nivel nacional que en la mayoría de los casos se refieren al cierre de escuelas primarias y secundarias (para la En el caso de Dinamarca y Suecia, permitimos el cierre parcial de las escuelas sólo en las escuelas secundarias. La fecha de cierre de la escuela se considera como la fecha efectiva en que las escuelas comenzaron a cerrarse (si este era un lunes, la fecha utilizada era la de los sábados anteriores, ya que alumnos y estudiantes permanecieron efectivamente en casa a partir de esa fecha). Medidas basadas en casos. Esta intervención comprende recomendaciones o leyes sólidas al público en general y a la atención primaria sobre el autoaislamiento al mostrar síntomas similares al COVID-19.Estos incluyen también programas nacionales de pruebas en los que las personas pueden ser sometidas a pruebas y posteriormente autoaisladas. Nuestra definición se limita al asesoramiento del gobierno a nivel nacional a todas las personas (por ejemplo, el Reino Unido) o a toda atención primaria, y excluye únicamente el asesoramiento regional.Estos no incluyen intervenciones en fase de contención como el aislamiento si regresan de un país epidémico como China. Se ha fomentado el distanciamiento social: Como una de las primeras intervenciones contra la propagación de la pandemia COVID-19, muchos gobiernos han publicado consejos sobre distanciamiento social, incluyendo la recomendación de trabajar desde casa siempre que sea posible, reduciendo el uso del transporte público y todos los demás contactos no esenciales.Las fechas utilizadas son aquellas en las que el distanciamiento social ha sido recomendado oficialmente por el gobierno; el consejo puede incluir mantener una distancia física recomendada de otros. Decretado el bloqueo: Hay varios escenarios diferentes a los que los medios de comunicación se refieren como bloqueo. Como definición general, consideramos regulaciones/legislaciones sobre estricta interacción social cara a cara: incluyendo la prohibición de cualquier reunión pública no esencial, cierre de instituciones educativas y públicas/culturales, ordenando a las personas a permanecer en casa aparte del ejercicio y las tareas esenciales. Las fechas utilizadas son las fechas efectivas en que se han implementado estas legislaciones. Observamos que el bloqueo abarca otras intervenciones previamente implementadas. Primera intervención: Como muestra la Figura 1, los gobiernos europeos han escalado las intervenciones rápidamente, y en algunos ejemplos (Noruega/Dinamarca) han implementado todas estas intervenciones en un solo día. Por lo tanto, dada la autocorrelación temporal inherente a la intervención gubernamental, incluimos covariable abinaria para la primera intervención, que puede interpretarse como una decisión gubernamental de tomar medidas importantes para controlar COVID-19. Una lista completa de las fechas de estas intervenciones y las fuentes que hemos utilizado se puede encontrar en el Apéndice 8.6. 6 Métodos ResumenUn resumen visual de nuestro modelo se presenta en la Figura 5 (detalles en los Apéndices 8.1 y 8.2). El código de replicación está disponible en https://github.com/mperiaCollegeLondres/covid19model/releases/tag/vl.0Ajustamos nuestro modelo a las muertes observadas de acuerdo con los datos de ECDC de 11 países europeos.Las muertes modeladas se basan en una distribución de infección a inicio (tiempo desde la infección hasta el inicio de los síntomas), una distribución de inicio a muerte (tiempo desde el inicio de los síntomas hasta la muerte) y la relación de mortalidad por infección media de la población (ajustada para la estructura de edad y los patrones de contacto de cada país, véase el Apéndice).Debido a estas distribuciones y proporciones, las muertes modeladas son una función del número de infecciones.El número de infecciones modelado se basa en la distribución por intervalos de serie (tiempo medio desde la infección de una persona hasta el momento en que infectan a otra Finalmente, el número de reproducción variable en el tiempo es una función del número de reproducción inicial antes de las intervenciones y los tamaños de efecto de las intervenciones.Figura 5: Resumen de los componentes del modelo. Siguiendo la jerarquía de abajo a arriba nos da un marco completo para ver cómo las intervenciones afectan a las infecciones, que pueden resultar en muertes.Utilizamos la inferencia bayesiana para asegurar que nuestras muertes modeladas puedan reproducir las muertes observadas lo más cerca posible.De abajo a arriba en la Figura 5, hay un retraso implícito en el tiempo que significa el efecto de intervenciones muy recientes se manifiestan débilmente en muertes actuales (y se fortalecen a medida que avanza el tiempo).Para maximizar la capacidad de observar el impacto de la intervención en las muertes, encajamos nuestro modelo conjuntamente para los 11 países europeos, lo que resulta en un conjunto de datos grande. Hemos evaluado el efecto de nuestras elecciones de distribución de Bayesianprior y evaluado nuestra calibración posterior bayesiana para asegurar que nuestros resultados seanestadísticamente robustos (Apéndice 8.4). 7 AgradecimientosLa investigación inicial sobre covariables en el Apéndice 8.6 fue fuente de crowdsourcing; agradecemos a varias personas de todo el mundo por su ayuda. Este trabajo fue apoyado por el Centro de financiación del Consejo de Investigación Médica del Reino Unido bajo un acuerdo con el Departamento de Desarrollo Internacional del Reino Unido, la Unidad de Investigación sobre Protección de la Salud del NIHR en Metodología de Modelado y ComunidadJameel. 8 Apéndice: Modelo de Análisis de Especificaciones, Validación y Sensibilidad8.1 Modelo de muerteObservamos muertes diarias Dam durante los días t E 1,...,n y países m E 1,...,p. Estas muertes diarias se modelan utilizando una presa de función real valuada positiva Se supone que la presa sigue una distribución binomio negativa conEl número esperado de muertes (1 en un país determinado en un día dado es una función del número de infecciones C que ocurren en días anteriores. Al principio de la epidemia, las muertes observadas en un país pueden estar dominadas por muertes que resultan de infecciones que no son adquiridas localmente. Para evitar sesgar nuestro modelo por esto, sólo incluimos muertes observadas desde el día después de que un país haya observado acumulativamente 10 muertes en nuestro modelo. Para vincular mecánicamente nuestrafunción de muertes a casos infectados, utilizamos una infección COVID-19-fatalidad-ratio ifr estimada previamente (probabilidad de muerte dada infección)9 junto con una distribución detiempos de infección a muerte TE. El ifr se deriva de estimaciones presentadas en Verity et al11 que suponen tasas de ataque homogéneo entre grupos de edad. Para ajustar mejor las estimaciones de las tasas de ataque por edades generadas utilizando información más detallada sobre los patrones de mezcla de países y edades específicas, escalamos estas estimaciones (el ifr no ajustado, al que aquí se hace referencia como ifr’) de la siguiente manera como en el trabajo anterior.4Let Ca ser el número de infecciones generadas en el grupo de edad a, Na el tamaño subyacente de la población en ese grupo de edad y AR“ 2 Ca/Na el índice de ataque específico de grupo de edad.El ifr ajustado se da entonces por: ifra = fififié, donde AR50_59 es la tasa de ataque prevista en el grupo de edad de 50-59 años después de incorporar los patrones de contacto y mezcla específicos de países.Este grupo de edad fue elegido como referencia ya que tenía el nivel más bajo previsto de subinforme en análisis previos de los datos de la epidemia china“. Se obtuvieron estimaciones por países de la tasa de ataque por edad, AR“, para los 11 países europeos en nuestro análisis de un estudio anterior que incorpora información sobre el contacto entre individuos de diferentes edades en países de toda Europa12. Luego se obtuvieron estimaciones globales de cada país ajustando tanto para la demografía como para las tasas de ataque específicas por edad. Utilizando información epidemiológica estimada de estudios anteriores,"11 se supone que la TE es la suma de dos tiempos aleatorios independientes: la distribución del período de incubación (infección al inicio de los síntomas o infección hasta el inicio) y el tiempo entre el inicio de los síntomas y la muerte (ingreso a la muerte). La distribución de la infección hasta el inicio es Gamma distribuida con media de 5,1 días y coeficiente de variación0,86. La distribución de la aparición a la muerte es también Gamma distribuida con una media de 18,8 días y coeficiente de va riación 0,45. Por lo tanto, la distribución de la infección-a-muerte está dada por:um ~ ifrm ~ (Gamma(5.1,0,86) + Gamma(18,8,0,45)) La Figura 6 muestra la distribución de la infección-a-muerte y la función de supervivencia resultante que se integra a la relación de mortalidad por infección.Figura 6: Distribución izquierda de la infección-a-muerte (media 23,9 días). Correcto, probabilidad de supervivencia de individuos infectados por día dada la relación de mortalidad por infección (1%) y la distribución de la infección-a-muerte por la izquierda.Usando la probabilidad de distribución de la muerte, el número esperado de muertes presa, en un día dado t, para el país, m, está dada por la siguiente suma discreta:El número de muertes hoy es la suma de las infecciones pasadas ponderadas por su probabilidad de muerte, donde la probabilidad de muerte Este enfoque ha sido utilizado en numerosos estudios previos13'16 y tiene una fuerte base teórica en procesos de conteo estocásticos basados en individuos como el proceso Hawkes y el proceso Bellman-Harris.”18 El nuevo modelo está relacionado con el modelo Susceptible-Infectado-Recuperado, excepto que la renovación no se expresa en forma diferencial. Para modelar el número de infecciones con el tiempo necesitamos especificar una distribución serialinterval g con densidad g(T), (el tiempo entre cuando una persona se infecta y cuando posteriormente infectan a otras personas), que elegimos ser Gamma distribuido:g ~ Gamma (6.50.62). La distribución del intervalo serial se muestra a continuación en la Figura 7 y se supone que es la misma para todos los países. Figura 7: Distribución del intervalo serial g con una media de 6,5 días. Dada la distribución del intervalo serial, el número de infecciones Eamon a determinado día t, y country, m, está dado por la siguiente función de convolución discreta:_ t—1Cam — Ram ZT=0 Cr,mgt—‘r r where, similar a la probabilidad de la función de muerte, el intervalo serial diario está discretizado porfs+0.51.5gs = T=s—0.Sg(T)dT fors = 2,3 y 91 = fT=Og(T)dT. Las infecciones dependen hoy en día del número de infecciones en los días anteriores, ponderadas por la distribución del intervalo serial discretizado.Esta ponderación es entonces escalada por el número de producción de tiempo específico, Ram, que modela el número medio de infecciones secundarias en un momento dado. La forma funcional para el número de reproducción del tiempo-Variante fue elegida para ser lo más simple posible para minimizar el impacto de supuestos previos fuertes: utilizamos una función constante por partes que escalaRam de una línea de base previa R0,m y es impulsada por las principales intervenciones no farmacéuticas conocidas que ocurren en diferentes países y tiempos. Incluyemos 6 intervenciones, una de las cuales se construye a partir de las otras 5 intervenciones, que son cronogramas de cierres escolares y universitarios (k=l), enfermedad autoaislante (k=2), prohibición de eventos públicos (k=3), cualquier intervención gubernamental en lugar (k=4), implementación de un bloqueo parcial o completo (k=5) y fomento del distanciamiento y aislamiento social (k=6). Denotamos la variable indicadora de intervención k E 1,2,3,4,5,6 por IkI’m, que es 1 si la intervención k está en placein country m en el La covariable “cualquier intervención gubernamental” (k=4) indica si alguna de las otras 5 intervenciones está en efecto, es decir, 14’t’m es igual a 1 en el momento t si alguna de las intervencionesk E 1,2,3,4,5 están en vigor en el país m en el momento t y es igual a 0 de lo contrario. Covariable 4 tiene la interpretación de indicar el inicio de la intervención gubernamental mayor. Se supone que el efecto de cada intervención es multiplicativo. Ram es, por lo tanto, una función de los indicadores de intervenciónIk’t’m en lugar en el momento t en el país m:Ram : R0,m eXp(— 212:1 O(Rheum)-La forma exponencial se utilizó para asegurar la positividad del número de reproducción, con R0,mconstreñido a ser positivo como aparece fuera de la exponencial. El impacto de cada intervención enRam se caracteriza por un conjunto de parámetros 0(1,...,OL6, con distribuciones previas independientes elegidas para el beock ~ Gamma(. 5,1). Los impactos ock son compartidos entre todos los países m y por lo tanto están informados por todos los datos disponibles. La distribución previa para R0 fue escogida para serR0,m ~ Normal(2,4, IKI) con K ~ Normal(0,0.5),Una vez más, K es el mismo entre todos los países para compartir información. Asumimos que la siembra de nuevas infecciones comienza 30 días antes del día después de que un país haya observado 10 muertes. A partir de esta fecha, sembramos nuestro modelo con 6 días secuenciales de infecciones extraídas de cl’m,...,66’m~EXponential(T), donde T~Exponential(0.03). Se estimaron los parámetros de manera conjunta para los 11 países en un único modelo jerárquico. Se realizó el ajuste en el lenguaje de programación probabilístico Stan,19 utilizando un sampler adaptativo Hamiltoniano Monte Carlo (HMC). Se realizaron 8 cadenas para 4000 iteración con 2000 iteración de calentamiento y un factor de adelgazamiento 4para obtener 2000 muestras posteriores. Se evaluó la convergencia posterior utilizando la estadística Rhat y mediante el diagnóstico de transiciones divergentes del sampler HMC. También se realizaron calibraciones anteriores a posteriori (véase más adelante). 8.3 ValidaciónValidamos la exactitud de las estimaciones puntuales de nuestro modelo utilizando la validación cruzada. En nuestro esquema de validación cruzada, dejamos fuera 3 días de datos de muerte conocidos (no acumulativos) y encajamos en nuestro modelo. Pronosticamos lo que el modelo predice para estos tres días. Presentamos las previsiones individuales para cada día, así como el Los resultados de validación cruzada se muestran en la Figura8.Figura 8: Resultados de validación cruzada para pronósticos agregados de 3 días y 3 díasFigura 8 proporciona una fuerte justificación empírica para nuestra especificación y mecanismo de modelo.Nuestra previsión precisa sobre un horizonte temporal de tres días sugiere que nuestras estimaciones ajustadas para Rt son apropiadas y plausibles.Además de las estimaciones puntuales, todos evaluamos nuestros intervalos posteriores creíbles utilizando la Rhatstatistic.La estadística de Rhat mide si nuestras cadenas Markov Chain Monte Carlo (MCMC) han convergido a la distribución de equilibrio (la distribución posterior correcta).La Figura 9 muestra las estadísticas de Rhatstatistics para todos nuestros parámetrosFigura 9: Las estadísticas de Rhat - valores cercanos a 1 indican la convergencia de MCMC. La Figura 9 indica que nuestra MCMC ha convergido. 8.4 SensibilidadAnálisis8.4.1 Previsión a escala logarítmica para evaluar la señal en los datosComo hemos destacado en todo el presente informe, el desfase entre las muertes y las infecciones significa que es tiempo suficiente para que la información propague backwards de las muertes a las infecciones y, en última instancia, al Rt. Una conclusión de este informe es la predicción de una desaceleración de la Rt en respuesta a las principales intervenciones. Recuperando la intuición de que se trata de datos impulsados y no simplemente una consecuencia de modelos altamente limitados, mostramos previsiones de muerte a escala logarítmica lineal. En esta escala, una línea que curvas por debajo de una tendencia lineal es indicativa de una desaceleración en el crecimiento de la epidemia. Nuestromodelo sugiere que Italia, un país que tiene el mayor número de muertes de COVID-19, verá una desaceleración en el aumento de las muertes diarias durante la próxima semana en comparación con las primeras etapas de la epidemia. Investigamos la sensibilidad de nuestras estimaciones de inicio y final Rt a nuestra supuesta distribución de intervalos seriales. Para ello consideramos varios escenarios, en los que cambiamos la media de distribución de intervalos seriales, de un valor de 6,5 días, para tener valores de 5, 6, 7 y 8 días. En la Figura 13, mostramos nuestras estimaciones de R0, el número de reproducción inicial antes de las intervenciones, para cada uno de estos escenarios. El orden relativo de la Rt=0 en los países es consistente en todos los entornos. Sin embargo, como se esperaba, la escala de Rt=0 se ve considerablemente afectada por este cambio. Esto se debe a que para alcanzar el tamaño observado actualmente de las epidemias, un intervalo serial más largo se compensa con un R0 estimado más alto. Además, en la Figura 14, mostramos nuestras estimaciones de Rt en el momento del modelo más reciente, de nuevo para cada uno de estos escenarios.La media del intervalo serial puede influir sustancialmente en Rt, sin embargo, los intervalos posteriores de Rt se superponen ampliamente.Figura 13: Número de reproducción inicial R0 para diferentes distribuciones de intervalo serial (SI) (medias entre 5 y 8 días).Utilizamos 6,5 días en nuestro análisis principal.Figura 14: Rt el 28 de marzo de 2020 estimado para todos los países, con distribución de intervalo serial (SI) medias entre 5 y 8 días.Utilizamos 6,5 días en nuestro análisis principal. Para evitar la colinealidad, realizamos 6 modelos separados, con efectos resumidos a continuación (comparar con el análisis principal de la Figura 4). En esta serie de análisis univariados, encontramos (Figura 15) que todos los efectos por sí solos sirven para disminuir el Rt. Esto nos da confianza en que nuestra elección de la distribución previa no está impulsando los efectos que vemos en el análisis principal. Lockdown tiene un efecto muy grande, lo más probable debido a que ocurre después de otras intervenciones en nuestro conjunto de datos. Los tamaños de efecto relativamente grandes para las otras intervenciones son más probables debido a la coincidencia de las intervenciones en el tiempo, de tal manera que una intervención es un proxy para unos pocos otros. Figura 15: Efectos de diferentes intervenciones cuando se utilizan como los únicos covariables en el modelo. 8.4.4.4Para evaluar las suposiciones previas sobre nuestra forma funcional constante por pieza para Rt probamos utilizando una función a Encajamos un modelo con una distribución previa de proceso gaussiano a los datos de Italia donde hay la mayor señal en los datos de muerte. Encontramos que el proceso gaussiano tiene una tendencia muy similar al modelo constante por partes y vuelve a la media en regiones de no datos. La correspondencia de una función completamente no paramétrica y nuestra función constante por piezas sugiere una especificación paramétrica adecuada de Rt. Montaje no paramétrico de Rf usando un proceso gaussiano:8.4.5 Dejar fuera el análisis del paísDebido a las diferentes longitudes de la epidemia de cada país europeo, algunos países, como Italia tienen muchos más datos que otros (como el Reino Unido). Para asegurarnos de que no estamos aprovechando demasiada información de ningún país realizamos un análisis de sensibilidad “dejar fuera un país”, donde recorrimos el modelo sin un país diferente cada vez. La Figura 16 y la Figura 17 son ejemplos de resultados para el Reino Unido, dejando de En general, para todos los países, no observamos ninguna dependencia significativa de ningún país.Figura 16: Resultados de modelos para el Reino Unido, cuando no se utilizan datos de Italia para ajustar el modelo.Ver laFigura 17: Resultados de modelos para el Reino Unido, cuando no se utilizan datos de España para ajustar el modelo.Ver subtítulo de la Figura 2 para una explicación de las gráficas. Para resultados teóricos bien conocidos de la ecuación de renovación, dada una distribución de intervalo serie g(r) con media m y desviación estándar 5, dada a = mZ/S2 y b = m/SZ, y posteriormente R0 = (1 + %).Figura 18 muestra teóricamente derivada R0 junto con nuestras estimaciones de Rt=0 de nuestro modelo jerárquico bayesiano.Como se muestra en la Figura 18 hay una grancorrespondencia entre nuestro número de reproducción inicial estimado y el número de reproducción básica implícito por la tasa de crecimiento r.R0 (rojo) vs R(FO) (negro)Figura 18: Nuestra estimación de R0 (negro) versus Ru(rojo) teóricamente derivado de un ajuste de regresión log lineal. 8.5 Análisis contrafactual — intervenciones frente a no intervencionesFigura 19: Número diario de muertes confirmadas, predicciones (hasta el 28 de marzo) y previsiones (después) para todos los países, excepto Italia y España, de nuestro modelo con intervenciones (azul) y del modelo contrafactual sin intervenciones (rosa); los intervalos creíbles se muestran a una semana en el futuro. DOI: https://doi.org/10.25561/77731Página 28 de 3530 de marzo de 2020 Imperial College Equipo de respuesta COVID-19 8.6 Fuentes de datos y cronograma de intervencionesFigura 1 y Tabla 3 muestran las intervenciones de los 11 países en nuestro estudio y las fechas en que estas intervenciones entraron en vigor. Tabla 3: Calendario de intervenciones. País Tipo Evento Fecha efectivaCerrado escolar ordenadoCerrados escolares nacionales.20 14/3/2020Eventos públicosprohibido la celebración de reuniones de más de 5 personas.21 10/3/2020Prohibir todo acceso a espacios públicos y reunionesLockdown de más de 5 personas.Consejos para mantener 1 distancia ordenada.22 16/3/2020Desplazamiento socialalentadoRecomendación para mantener una distancia de 1m.22 16/3/2020Medidas de Austria basadas en casos Implementado en el bloqueo.22 16/3/2020Cerrado escolar ordenadoCerrados escolares nacionales.23 14/3/2020Eventos públicos Todas las actividades recreativas canceladas independientemente de la talla prohibida.23 12/3/2020Los ciudadanos deben permanecer en casa excepto para el trabajo de Lockdown y los viajes esenciales. 24 18/3/2020El transporte público sólo se recomienda para los viajes esenciales de distanciamiento social, el trabajo desde casa fomentado, todos los lugares de interés público, por ejemplo, restaurantes cerrados.23 14/3/2020Case-based Todo el mundo debe permanecer en casa si experimenta una Bélgica mide la tos o la fiebre.25 10/3/2020Cierre escolar Escuelas secundarias cerradas y universidades (escuelas de orden primario también cerradas el 16).26 13/3/2020Eventos públicos Prohibición de eventos > 100 personas, instituciones cerradas de prohibición cultural, instalaciones de ocio, etc.27 12/3/2020Prohibición de reuniones de > 10 personas en lugares públicos y todos ordenados fueron cerrados.27 18/3/2020Uso limitado del transporte público. Todas las instituciones de distancia social cultural cierran y recomiendan mantener una distancia adecuada alentada.28 13/3/2020Base de casos Todo el mundo debe permanecer en casa si experimenta una Dinamarca medidas de tos o fiebre.29 12/3/2020Cierre de escuelas ordenado Cierre de escuelas nacionales.30 14/3/2020Eventos públicosprohibidos Prohibiciones de eventos > 100 personas.31 13/3/2020Lockdown Todo el mundo tiene que permanecer en casa.Necesita un formulario de autorización autoordenada para salir de casa.32 17/3/2020Consejos de estímulo social en el momento del bloqueo.32 16/3/2020Medidas basadas en casosFrancia Consejos en el momento del bloqueo.32 16/03/2020Cierre de escuelas ordenados Nacionalmente.33 14/3/2020Eventos públicos Ninguna reunión de > 1000 personas. 34 22/3/2020Lockdown Recopilaciones de > 2 personas prohibidas, 1,5 distancias ordenadas.35 22/3/2020Desplazamiento social Evite la interacción social siempre que sea posibleAlentado recomendado por Merkel.36 12/3/2020Consejo para todos los que experimentan síntomasContacto basado en un caso de una agencia de atención de la salud para hacerse la prueba y las medidas de Alemania para entonces auto-aislarse.37 6/3/2020Cierre de escuelas ordenado Cierre de escuelas a nivel nacional.38 5/3/2020Eventos públicosprohibidos El gobierno prohíbe todos los eventos públicos.39 9/3/2020Lockdown El gobierno cierra todos los lugares públicos. Las personas ordenadas tienen que permanecer en casa excepto para los viajes esenciales.40 11/3/2020Hay que mantener una distancia de más de 1 m y se debe fomentar el distanciamiento social de cualquier otra forma de agregación alternativa.40 9/3/2020Consejo basado en casos de autoaislamiento si experimenta síntomasMedidas en Italia y cuarentena si se prueba positivo.41 9/3/2020La Dirección de Salud de Noruega cierra todas las instituciones educativas de cierre escolar.Incluidas las instalaciones ordenadas para el cuidado de los niños y todas las escuelas.42 13/3/2020Eventos públicos La Dirección de Salud prohíbe todo contacto social no necesario.42 12/3/2020Lockdown Sólo las personas que viven juntas están permitidas fuera de orden. Todo el mundo tiene que mantener una distancia de 2 metros.43 24/3/2020Desconexión social La Dirección de Salud aconseja contra todo tipo de viajes alentados y contactos sociales no necesarios.42 16/3/2020Consejo basado en un caso para aislarse por 7 días si experimenta síntomas de tos o fiebre.44 15/3/2020Ordenado Cierre de escuelas nacionales.45 13/3/2020Eventos públicosprohibido Prohibir todos los eventos públicos mediante bloqueo.46 14/3/2020Lockdownordenado Bloqueo de todo el país43 14/3/2020Consejo de distanciamiento social sobre distanciamiento social y trabajo en forma remota alentada desde casa.47 9/3/2020Consejo basado en un caso para autoaislarse por 7 días si experimenta síntomas de tos o fiebre en España47 17/3/2020Cerrado de escuelas y escuelas secundarias superiores cerrado.48 18/3/2020Eventos públicosprohibidos El gobierno prohíbe eventos > A las personas con síntomas leves se les dice que limiten el contacto social de distanciamiento social, el estímulo para trabajar desde una casa alentada.50 16/3/2020Consejo basado en un caso para aislarse si experimentan una tos o Suecia mide los síntomas de fiebre.51 Cierre de la escuela ordenado No en persona hasta el 4 de abril.52 14/3/2020Eventos públicos prohibidos El gobierno prohíbe eventos > 100 personas.52 13/3/2020Reuniones ordenadas de bloqueo de más de 5 personas están prohibidas.53 2020-03-20Consejo para mantener la distancia.Todas las empresas donde el distanciamiento social no se puede realizar se han cerrado en todos los estados alentados (kantones).54 16/3/2020Consejo basado en un caso para aislarse si experimentan una tos o Suiza mide los síntomas de fiebre.55 2/3/2020Cierre de la escuela en toda la nación. Los cuidadores de niños, las guarderías para el cierre de escuelas y las sextas formas deben seguir las directrices ordenadas.56 21/3/2020Eventos públicos prohibidos Implementados con bloqueo.57 24/3/2020Los conjuntos de más de 2 personas no pertenecientes al mismo hogar están prohibidos y sujetos a la policía.57 24/3/2020Consejos de distanciamiento social para evitar pubs, clubes, teatros y otras instituciones públicas alentadas.58 16/3/2020Consejo basado en un caso para aislarse durante 7 días si experimenta síntomas de tos o fiebre en el Reino Unido.59 12/3/20209 Referencias1. Li, R. et al. Infección indocumentada sustancial facilita la rápida difusión del nuevocoronavirus (SARS-CoV2). Ciencia (2020) doi:10.1126/science.abb3221. 2. Zhang, J. et al. Patrones de contacto social humano y contacto con animales en Shanghai, China 5cLRep.9,1—11(2019)3. Worldómetros.info. Hong Kong: casos de coronavirus. https://www.wo rldómetros.info/co ronavirus/country/china-hong-kong-sar/. 4. 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¿Qué es una distribución de inicio a muerte?

Estimando el número de infecciones y el impacto de las intervenciones no farmacéuticas en el COVID-19 en 11 países europeos30 marzo 2020 Imperial College COVID-19 Response TeamSeth Flaxmani Swapnil Mishra*, Axel Gandy*, H JulietteT Unwin, Helen Coupland, Thomas A Mellan, HarrisonZhu, Tresnia Berah, Jeffrey W Eaton, Pablo N P Guzman, Nora Schmit, Lucia Cilloni, Kylie E C Cuomo—Dannenburg, Amy Dighe, Bimandra Djaafara, Ilaria Dorigatti, Sabine van Elsland,Rich Fitz, Han Fu, Katy Gaytorpe, Gendarme, Peter Geidelberg, Wi Green, Timothy Hallett, Arranmlet, Weinsland, EE.UU., EE.UU En respuesta, muchos países europeos han puesto en marcha intervenciones no farmacéuticas sin precedentes, como el aislamiento de casos, el cierre de escuelas y universidades, la prohibición de reuniones masivas o actos públicos, y, más recientemente, una ampliadistribución social a escala local y nacional, incluidos los bloqueos.En este informe, utilizamos un modelo jerárquico bayesiano semimecanicista para tratar de deducir el impacto de estas intervenciones en 11 países europeos.Nuestros métodos suponen que los cambios en el número productivo —una medida de transmisión— son una respuesta inmediata a estas intervenciones en lugar de cambios graduales más amplios en el comportamiento.Nuestro modelo estima estos cambios calculando hacia atrás de las muertes observadas a lo largo del tiempo para estimar la transmisión que ocurrió varias semanas antes, permitiendo el lapso entre la infección y la muerte.Una de las principales suposiciones del modelo es que cada intervención tiene el mismo efecto en el número de producción en todos los países y en el tiempo. Esto nos permite aprovechar una mayor cantidad de datos en toda Europa para estimar estos efectos. También significa que nuestros resultados están fuertemente impulsados por los datos de países con epidemias más avanzadas, y las intervenciones anteriores, como Italia y España. Encontramos que el lento crecimiento de las muertes diarias reportadas en Italia es consistente con un impacto significativo de las intervenciones implementadas varias semanas antes. En Italia, estimamos que el número de reproducción efectiva, Rt, cayó a cerca de 1 alrededor de la época de Iockdown (11 de marzo), aunque con un alto nivel de incertidumbre. En general, estimamos que los países han logrado reducir su número de reproducción. Nuestras estimaciones tienen amplios intervalos creíbles y contienen 1 para los países que han implementado intervenciones consideradas en nuestro análisis. Esto significa que el número de reproducción puede estar por encima o por debajo de este valor. Dado que las intervenciones actuales se mantienen al menos hasta finales de marzo, estimamos que las intervenciones en los 11 países habrán evitado 59.000 muertes hasta el 31 de marzo[intervalo creíble del 95%: 21.000-120.000].Muchas más muertes se evitarán garantizando que las intervenciones permanezcan en vigor hasta que la transmisión disminuya a niveles bajos.Estimamos que, en los 11 países entre 7 y 43 millones de personas se han infectado con el SARS-CoV-Z hasta el 28 de marzo, lo que representa entre el 1,88% y el 11,43% de la población.Se estima que la proporción de la población infectada hasta la fecha —la tasa de ataque— es la más alta en España seguida por Italia y la más baja en Alemania y Noruega, lo que refleja las etapas relativas de las epidemias.Dado el retraso de 2-3 semanas entre el momento en que se producen los cambios de transmisión y cuando su impacto puede observarse en las tendencias de mortalidad, Si las intervenciones en países en las etapas más tempranas de su epidemia, como Alemania o el Reino Unido, son más o menos eficaces de lo que eran en los países con epidemias avanzadas, en los que nuestras estimaciones se basan en gran medida, o si las intervenciones han mejorado o han empeorado con el tiempo, nuestras estimaciones del número de reproducción y las muertes evitadas cambiarían en consecuencia. Por lo tanto, es fundamental que las intervenciones actuales sigan en vigor y las tendencias en los casos y muertes se monitoricen de cerca en los próximos días y semanas para garantizar que la transmisión del SARS-Cov-Z se esté desacelerando. Imperial College London (2020), doi:https://doi.org/10.25561/777311 IntroducciónTras la aparición de un nuevo coronavirus (SARS-CoV-Z) en Wuhan (China) en diciembre de 2019 y su propagación mundial, han surgido en Europa grandes epidemias de la enfermedad, causadas por el virus denominado COVID-19. En respuesta al creciente número de casos y muertes, y para mantener la capacidad de los sistemas de salud para tratar tantos casos graves como sea posible, los países europeos, como los de otros continentes, han implementado o están en proceso de aplicar medidas para controlar susepidemias. Estas intervenciones no farmacéuticas a gran escala varían de un país a otro, pero incluyen distanciamiento social (como la prohibición de grandes reuniones y el asesoramiento a las personas para que no socialicen fuera de sus hogares), cierres de fronteras, cierres de escuelas, medidas para aislar a las personas sintomáticas y sus contactos, y bloqueos a gran escala de poblaciones con todos los viajes internos menos esenciales prohibidos.Entender, en primer lugar, si estas intervenciones están teniendo el impacto deseado de controlar la epidémica y, en segundo lugar, qué intervenciones son necesarias para mantener el control, es crítico dada su gran coste económico y social.El objetivo clave de estas intervenciones es reducir el número de reproducción eficaz, Rt, de la infección, una cantidad epidemiológica fundamental que representa el número medio de infecciones, en el momento t, por caso infectado durante el curso de su infección. Si Rt es mayor que 1, las infecciones aumentarán (dependiendo de cuánto mayor que 1 el número de reproducción es) hasta los picos tepidémicos y eventualmente disminuye debido a la adquisición de inmunidad de rebaños. En China, las estrictas restricciones de movimiento y otras medidas incluyendo aislamiento de casos y cuarentena comenzaron a introducirse a partir del 23 de enero, lo que logró una tendencia a la baja en el número de nuevos casos confirmados durante febrero, resultando en cero nuevos casos indígenas confirmados en Wuhan para el 19 de marzo. Los estudios han calculado cómo cambió Rt durante este tiempo en diferentes áreas de China desde alrededor de 2-4 durante la epidemia incontrolada hasta menos de 1, con una disminución estimada de 7-9 veces en el número de contactos diarios por persona.1'2 Medidas de control tales como distanciamiento social, pruebas intensivas y rastreo de contacto en otros países como Singapur y Corea del Sur han reducido con éxito la incidencia de casos en las últimas semanas, aunque existe un riesgo de que el virus se propague de nuevo una vez que las medidas de control se relajen.3'4La epidemia comenzó un poco más tarde en Europa, a partir de enero o más tarde en diferentes regiones.5 Los países han aplicado diferentes combinaciones de medidas de control y es probable que el nivel de cumplimiento de las recomendaciones gubernamentales sobre distanciamiento social varíe entre países, en parte debido a diferentes niveles de aplicación. La estimación de los números de reproducción para el SARS-CoV-Z presenta desafíos debido a la alta proporción de infecciones no detectadas por los sistemas de salud"7 y a los cambios regulares en las políticas de pruebas, lo que da lugar a proporciones indiferentes de infecciones detectadas a lo largo del tiempo y entre los países.La mayoría de los países hasta ahora sólo tienen la capacidad de probar una pequeña proporción de casos sospechosos y las pruebas están reservadas para pacientes con enfermedades graves o para grupos de alto riesgo (por ejemplo, contactos de casos).Por lo tanto, el análisis de los datos de los casos da una visión sistemáticamente sesgada de las tendencias.Una forma alternativa de estimar el curso de la epidemia es volver a calcular las infecciones derivadas de las muertes observadas. Si bien las tendencias recientes de las muertes serán, por tanto, informativas, hay un retraso en la observación del efecto de las intervenciones sobre las muertes, ya que hay un período de 2 a 3 semanas entre lainfección, el inicio de los síntomas y el resultado.En este informe, encajamos un nuevo modelo mecánico bayesiano del ciclo de infección en las muertes observadas en11 países europeos, inferiendo límites plausibles superiores e inferiores (intervalos creíbles bayesianos) de la población total infectada (tasas de ataque), probabilidades de detección de casos y el número de reproducción a lo largo del tiempo (Rt).Ajustamos el modelo conjuntamente a los datos de COVID-19 de todos estos países para evaluar si hay pruebas de que las intervenciones han tenido éxito hasta ahora en reducir la Rt por debajo de 1, con la fuerte suposición de que las intervenciones particulares están logrando un impacto similar en diferentes países y de que la La mayoría de las intervenciones se iniciaron alrededor del 12 al 14 de marzo. Analizamos los datos sobre las muertes hasta el 28 de marzo, dando un margen de 2-3 semanas para estimar el efecto de las intervenciones. Actualmente, la mayoría de los países en nuestro estudio han implementado todas las intervenciones no farmacéuticas importantes. Para cada país, modelamos el número de infecciones, el número de muertes y el número de reproducciones efectivas a lo largo del tiempo, con Rt cambiando sólo cuando se introduce una intervención (Figura 2-12). Rt es el número medio de infecciones secundarias por individuo infectado, asumiendo que las intervenciones que se realizan en el momento t permanecen en el lugar durante todo su período infeccioso. Cada país tiene su propio número de reproducción inicial Rt antes de que se lleven a cabo las intervenciones. Se supone que las intervenciones específicas tienen el mismo impacto relativo en Rt en cada país cuando se introdujeron allí y están informadas por los datos de mortalidad en todos los países. Figura l: Cronogramas de intervención para los 11 países europeos incluidos en el análisis.Para más detalles, véase el apéndice 8.6.2.1 Número real estimado de infecciones y tasas de ataque actualesEn todos los países, estimamos que hay órdenes de magnitud menos infecciones detectadas (Figura 2) En Italia, nuestros resultados sugieren que, acumulativamente, 5.9 [1,9-15,2] millones de personas han sido infectadas al 28 de marzo, dando una tasa de ataque del 9,8% [3,2%-25%] de la población (Tabla 1). España ha visto recientemente un gran aumento en el número de muertes, y dada su menor población, nuestro modelo estima que una mayor proporción de la población, 15,0% (7,0 [18-19] millones de personas) han sido infectadas hasta la fecha. Alemania se estima que tiene una de las tasas de ataque más bajas en el 0,7% con 600.000[240,000-1,500.000] personas infectadas. Imperial College COVID-19 Response TeamTabla l: Modelo posterior estimaciones del porcentaje de la población infectada al 28 de marzo de 2020. País % de la población total infectada (media [intervalo creíble del 95%l)Austria 1,1% [0,36%-3,1%]Bélgica 3,7% [1,3%-9,7%]Dinamarca 1,1% [0,40%-3,1%]Francia 3,0% [1,1%-7,4%]Alemania 0,72% [0,28%-1,8%]Italia 9,8% [3,2%-26%]Noruega 0,41% [0,09%-1,2%]España 15% [3,7%-41%]Suecia 3,1% [0,85%-8,4%]Suiza 3,2% [1,3%-7,6%]Reino Unido 2,7% [1,2%-5,4%]2,2 Números de reproducción e impacto de las intervencionesAveriguados en todos los países, estimamos que los números de reproducción inicial rondan los 3,87 [3,01-4,66], lo que está en consonancia con otras estimaciones.1'8 Estas estimaciones se basan en nuestra elección de la distribución entre intervalos seriales y la tasa de crecimiento inicial de Un intervalo serial más corto supone un menor número de reproducción inicial (Apéndice 8.4.2, Apéndice 8.4.6).Los números de reproducción inicial también son inciertos debido a que: a) la importación es la fuente dominante de nuevas infecciones al principio de la epidemia, en lugar de la transmisión local (b) la posible incertidumbre en las muertes, particularmente antes de que se generalizaran las pruebas.Estimamos que los grandes cambios en la Rt en respuesta a las intervenciones combinadas no farmacéuticas.Nuestros resultados, impulsados en gran parte por países con epidemias avanzadas y un mayor número de muertes (por ejemplo, Italia, España), sugieren que estas intervenciones han tenido conjuntamente un impacto sustancial en la transmisión, medidos por los cambios en el número de reproducción estimado Rt. En todos los países encontramos estimaciones actuales de Rt que van desde una media posterior de 0,97 [0,14-2,14] para Noruega a una media a posteriori de 2,64 [1,40-4,18] para Suecia, con un promedio de 1,43 en los 11 países a posteriori, una reducción del 64% en comparación con los valores de pre-intervención. Observamos que estas estimaciones son consistentes en que el impacto de la intervención es el mismo en diferentes países y en diferentes épocas. En todos los países, excepto Suecia, en las mismas suposiciones, estimamos que el número de reproducción actual incluye 1 en el rango de incertidumbre. El número de reproducción estimado para Suecia es mayor, no porque las tendencias de mortalidad son significativamente diferentes de cualquier otro país, sino como un artefacto de nuestro modelo, que supone una reducción menor en Rt porque no se ha ordenado un bloqueo completo en la medida. En general, aún no podemos concluir si las intervenciones actuales son suficientes para lograr que Rt sea inferior a 1 (posterior probabilidad de ser inferior a 1,0 es un 44% en promedio en todos los países). También no podemos concluir si las intervenciones pueden ser diferentes entre países o con el tiempo. Sigue habiendo un alto nivel de incertidumbre en estas estimaciones.Es demasiado pronto para detectar un impacto sustancial de la intervención en muchos países en etapas anteriores de su epidemia (por ejemplo, Alemania, Reino Unido, Noruega).Muchas intervenciones se han producido sólo recientemente, y sus efectos aún no se han observado plenamente debido al retraso entre la infección y la muerte.Esta incertidumbre reducirá a medida que se disponga de más datos.Para todos los países, nuestro modelo se ajusta bien a los datos de muertes observadas (pruebas de bondad de la adecuación bayesiana).También descubrimos que nuestro modelo puede predecir de manera fiable las muertes diarias 3 días en el futuro, reteniendo los últimos 3 días de datos Sin embargo, al realizar un análisis de sensibilidad (Apéndice 8.4.3) con distribuciones previas sin información (donde las intervenciones pueden aumentar las muertes) encontramos un impacto similar de las intervenciones del equipo de respuesta del Colegio Imperial COVID-19, que muestra que nuestra elección de la distribución previa no está impulsando los efectos que vemos en el análisis principal.Figura 2: Estimaciones a nivel de país de infecciones, muertes y Rt. Izquierda: número diario de infecciones, marronbars se reportan infecciones, bandas azules son infecciones predichas, intervalo creíble de azul oscuro 50% (IC), azul claro 95% IC. El número de infecciones diarias estimadas por nuestro modelo disminuye inmediatamente después de una intervención, ya que suponemos que todas las personas infectadas se vuelven inmediatamente menos infecciosas a través de la intervención. Medio: número diario de muertes, barritas marrones se reportan muertes, bandas azules se predicen muertes, Cias en la parcela izquierda. Derecha: número de reproducción variable en el tiempo Rt, verde oscuro 50% IC, verde claro 95% IC. Iconos son intervenciones mostradas en el momento en que ocurrieron. Imperial College COVID-19 Response TeamTabla 2: Muertes previstas totales desde el inicio de la epidemia hasta el 31 de marzo en nuestro modelo y en un modelo contrafactual (suponiendo que no hubo intervención).Estimadas muertes evitadas durante este período como resultado de las intervenciones.Números entre paréntesis son intervalos creíbles del 95%. 2.3 Impacto estimado de las intervenciones en las muertesLa Tabla 2 muestra el total de muertes previstas desde el comienzo de la epidemia hasta el 31 de marzo bajo nuestro modelo ajustado y bajo el modelo contrafactual, que predice lo que habría ocurrido si no se implementaran intervenciones (y R, En Italia y España, donde la epidemia está avanzada, se han evitado 38.000 muertes [13.000-84.000] y 16.000 [5400-35.000], respectivamente. Incluso en el Reino Unido, que es mucho más temprano en su epidemia, se han evitado 370 [73-1,000] muertes, que sólo dan lugar a las muertes evitadas que habrían ocurrido hasta el 31 de marzo. Si se incluyeran las muertes de individuos actualmente infectados en ambos modelos, lo que podría ocurrir después del 31 de marzo, las muertes evitadas serían sustancialmente más altas. Figura 3: Número diario de muertes confirmadas, predicciones (hasta el 28 de marzo) y previsiones (después) para (a)Italia y (b) España de nuestro modelo con intervenciones (azul) y del modelo sin intervencionescontrafactuales (rosa); los intervalos creíbles se muestran una semana en el futuro. Otros países se muestran en el Apéndice 8.6. 03/0 25% 50% 753% 100%(sin efecto sobre la transmisibilidad) (final de la transmisibilidadReducción porcentual en R.Figura 4: Nuestro modelo incluye cinco covariables para intervenciones gubernamentales, ajustando para si la intervención fue la primera realizada por el gobierno en respuesta a COVID-19 (rojo) o fue posterior a otras intervenciones (verde).Se muestra una reducción porcentual relativa media en Rt con intervalos creíbles posteriores al 95%.Si se logra una reducción del 100%, Rt = 0 y no hay mástransmisión de COVID-19.No hay efectos significativamente diferentes de los de otras intervenciones, probablemente debido al hecho de que muchas intervenciones ocurrieron en el mismo día o en días de cada una como se muestra en la Figura l.3 DiscusiónDurante esta fase temprana de medidas de control contra el nuevo coronavirus en Europa, analizamos tendencias en el número de muertes para evaluar la medida en que se está reduciendo la transmisión Al representar el proceso de infección por COVID-19 utilizando un modelo jerárquico semimecánico, conjunto y bayesiano, podemosreducir las tendencias observadas en los datos de muertes y podemos pronosticar con precisión en cortos horizontes de tiempo.Estimamos que ha habido muchas más infecciones de las que se reportan actualmente.El alto nivel de incertidumbre de infecciones que estimamos aquí es probable debido al enfoque en pruebas en entornos hospitalarios más que en la comunidad.A pesar de esto, sólo una pequeña minoría de individuos en cada país han sido infectados, con una tasa de ataque en promedio del 4,9% [l,9%-l%] con una considerable variación entre países (Tabla 1).Nuestras estimaciones implican que las poblaciones en Europa no están cercanas a la inmunidad de rebaños ("50-75% si R0 es 2-4).Además, con los valores de Rt disminuyendo sustancialmente, la tasa de adquisición de inmunidad de rebaños se ralentizará rápidamente. Esto implica que el virus será capaz de propagarse rápidamente en caso de que se levanten las intervenciones.Tales estimaciones de la tasa de ataque hasta la fecha deben ser validadas con urgencia por pruebas de anticuerpos recientemente desarrolladas en encuestas de población representativas, una vez que éstas estén disponibles.Estimamos que las intervenciones no farmacéuticas importantes han tenido un impacto sustancial en el número de reproducción que varía en el tiempo en los países donde ha habido tiempo para observar los efectos de la intervención en las tendencias de las muertes (Italia, España). Debido a la rápida sucesión de intervenciones en muchos países, no se dispone de datos suficientes para estimar el tamaño del efecto individual de cada intervención, y desalentamos la atribución de asociaciones a la intervención individual.En algunos casos, como Noruega, donde todas las intervenciones se ejecutaron a la vez, estos efectos individuales son por definición no identificables.A pesar de esto, aunque no se pueden determinar los impactos individuales, su impacto conjunto estimado está fuertemente justificado empíricamente (véase el apéndice 8.4 para el análisis de sensibilidad).Si bien el crecimiento de las muertes diarias ha disminuido, debido a la diferencia entre las infecciones y las muertes, es de esperar un aumento continuo de las muertes diarias durante algún tiempo.Para comprender el impacto de las intervenciones, nos ajustamos a un modelo contrafactual sin las intervenciones y lo comparamos con el modelo real.Consideramos Italia y el Reino Unido -dos países en etapas muy diferentes de sus epidemias.Para el Reino Unido, donde las intervenciones son Los resultados sugieren que las intervenciones tendrán un gran impacto en las infecciones y muertes a pesar del aumento de ambos.Para Italia, donde ha pasado mucho más tiempo desde que se han implementado las intervenciones, está claro que el modelo sin intervenciones no encaja bien con los datos, y no puede explicar la reducción sublineal (en la escala logarítmica) de las muertes (véase la figura 10).El modelo contrafactual para Italia sugiere que, a pesar de la creciente presión sobre los sistemas de salud, las intervenciones han evitado una catástrofe sanitaria en la que el número de nuevas muertes habría sido 3,7 veces mayor (38.000 muertes evitadas) de lo que se observa actualmente.Incluso en el Reino Unido, mucho antes de su epidemia, se prevé que las recientes intervenciones evitarán 370 muertes totales hasta el 31 de marzo. Dados los índices de mortalidad por infecciones observadas y la epidemiología de la COVID-19, las intervenciones no farmacéuticas importantes han tenido un impacto sustancial en la reducción de la transmisión en los países con epidemiologías más avanzadas. Es demasiado pronto para estar seguros de que se verán reducciones similares en los países en las etapas anteriores de su epidemia. Si bien no podemos determinar qué conjunto de intervenciones han tenido más éxito, ya podemos ver cambios en las tendencias de nuevas muertes. Cuando se pronostican 3 días y se examina toda la epidemia, el número de muertes evitadas es sustancial. Observamos que se está produciendo una innovación sustancial, y nuevas intervenciones o refinamientos más eficaces de las intervenciones actuales, junto con cambios de comportamiento, contribuirán aún más a la reducción de las infecciones. No podemos decir con certeza que las medidas actuales hayan controlado la epidemia en Europa; sin embargo, si continúan las tendencias actuales, hay razones para el optimismo. Proponemos una estructura plausible para el proceso de infección y luego estimamos los parámetros empíricamente. Sin embargo, muchos parámetros tuvieron que ser dados fuertes distribuciones previas o tenían que ser fijados. Para estas suposiciones, hemos proporcionado citas relevantes a estudios previos. A medida que se disponga de más datos y surjan mejores estimaciones, actualizaremos estos reportes quincenales. Nuestra elección de la distribución de intervalos seriales influye fuertemente en la distribución previa para el inicio de R0. Nuestra relación de mortalidad por infección y distribuciones de infección a muerte influyen fuertemente en la tasa de muerte y por lo tanto el número estimado de casos subyacentes verdaderos. También suponemos que el efecto de las intervenciones es el mismo en todos los países, lo cual puede no ser totalmente realista. Esto implica que los países con intervenciones tempranas y más muertes ya que estas intervenciones (por ejemplo, Italia, España) influyen fuertemente en las estimaciones del impacto de la intervención en los países en las etapas más tempranas de Hemos intentado crear definiciones coherentes de todas las intervenciones y documentar detalles al respecto en elApéndice 8.6. Sin embargo, invariablemente habrá diferencias de un país a otro en la fuerza de su intervención, por ejemplo, la mayoría de los países han prohibido la reunión de más de 2 personas cuando se aplica un bloqueo, mientras que en Suecia el gobierno sólo prohibió la reunión de más de 10 personas. Estas diferencias pueden distorsionar los impactos en países con muy pocos datos. Creemos que nuestra incertidumbre puede cubrir en cierto grado estas diferencias, y a medida que se disponga de más datos, loscoeficientes deberían ser más fiables. Sin embargo, a pesar de estas fuertes suposiciones, hay suficiente señal en los datos para estimar los cambios en R, (véase el análisis de sensibilidad reportado en el Apéndice 8.4.3) y esta señal se incrementará con el tiempo. En nuestro marco jerárquico bayesiano, cuantificamos robustamente la incertidumbre en nuestras estimaciones de parámetros y predicciones posteriores. Esto se puede ver en los intervalos creíbles más amplios de los últimos días, en los que se dispone de pocos o ningún dato sobre la muerte para informar las estimaciones. Además, predecimos el impacto de la intervención a nivel nacional, pero puede haber diferentes tendencias en diferentes partes de cada país.Por ejemplo, la epidemia en el norte de Italia estaba sujeta a controles antes que el resto del país.5DatosNuestro modelo utiliza datos diarios sobre la mortalidad en tiempo real del ECDC (Centro Europeo de Control de Enfermedades), donde catalogamos datos de casos de 11 países europeos que actualmente padecen la epidemia: Austria, Bélgica, Dinamarca, Francia, Alemania, Italia, Noruega, España, Suecia, Suiza y Reino Unido.El ECDC proporciona información sobre casos confirmados y muertes atribuibles a COVID-19.Sin embargo, los datos de casos son muy poco representativos de la incidencia de infecciones debido a la infrarreportación, así como a cambios sistemáticos y específicos de países Nosotros, por lo tanto, utilizamos sólo las muertes atribuibles a COVID-19 en nuestro modelo; no utilizamos las estimaciones de casos de ECDC en absoluto.Si bien las muertes observadas todavía tienen cierto grado de falta de fiabilidad, de nuevo debido a cambios en los informes y las pruebas, creemos que los datos son de suficiente fidelidad al modelo.Para los recuentos de población, utilizamos los recuentos desglosados por edad de la UNPOP.10También catalogamos datos sobre la naturaleza y el tipo de intervenciones no farmacéuticas importantes.Miramos las páginas web gubernamentales de cada país, así como sus páginas web oficiales de información y división de salud pública para identificar los últimos consejos/leyes que emiten el gobierno y las autoridades sanitarias públicas.Recopilamos lo siguiente:Se ordenó el cierre de la escuela: Esta intervención se refiere a los cierres extraordinarios de escuelas a nivel nacional que en la mayoría de los casos se refieren al cierre de escuelas primarias y secundarias (para la En el caso de Dinamarca y Suecia, permitimos el cierre parcial de las escuelas sólo en las escuelas secundarias. La fecha del cierre de la escuela se considera como la fecha efectiva en que las escuelas comenzaron a cerrarse (si este era un lunes, la fecha utilizada era la de los sábados anteriores, ya que alumnos y estudiantes se quedaron efectivamente en casa a partir de esa fecha). Medidas basadas en casos. Esta intervención comprende recomendaciones o leyes sólidas al público en general y a la atención primaria sobre el autoaislamiento al mostrar síntomas similares al COVID-19.Estos incluyen también programas nacionales de pruebas en los que las personas pueden someterse a pruebas y posteriormente autoaislarse. Nuestra definición se limita al asesoramiento del gobierno nacional a todas las personas (por ejemplo, el Reino Unido) o a toda atención primaria y excluye únicamente el asesoramiento regional.Estos no incluyen intervenciones en fase de contención como el aislamiento si regresan de un país epidémico como China. Se ha fomentado el distanciamiento social: Como una de las primeras intervenciones contra la propagación de la pandemia COVID-19, muchos gobiernos han publicado consejos sobre distanciamiento social, incluyendo la recomendación de trabajar desde el hogar siempre que sea posible, reduciendo el uso del transporte público y todos los demás contactos no esenciales.Las fechas utilizadas son aquellas en las que el distanciamiento social ha sido recomendado oficialmente por el gobierno; el consejo puede incluir mantener una distancia física recomendada de otros. Decretado el bloqueo: Hay varios escenarios diferentes a los que los medios de comunicación se refieren como bloqueo. Como definición general, consideramos regulaciones/legislaciones relativas a una estricta interacción social cara a cara: incluyendo la prohibición de cualquier reunión pública no esencial, el cierre de instituciones educativas y públicas/culturales, ordenando a las personas a permanecer en casa aparte del ejercicio y las tareas esenciales.Incluimos casos especiales en los que no se mencionan explícitamente en los sitios web del gobierno, sino que son Las fechas utilizadas son las fechas efectivas en que se han implementado estas legislaciones. Observamos que el bloqueo abarca otras intervenciones previamente implementadas. Primera intervención: Como muestra la Figura 1, los gobiernos europeos han escalado las intervenciones rápidamente, y en algunos ejemplos (Noruega/Dinamarca) han implementado todas estas intervenciones en un solo día. Por lo tanto, dada la autocorrelación temporal inherente a la intervención gubernamental, incluimos covariable abinaria para la primera intervención, que puede interpretarse como una decisión gubernamental de tomar medidas importantes para controlar COVID-19. Una lista completa de las fechas de estas intervenciones y las fuentes que hemos utilizado se puede encontrar en el Apéndice 8.6. 6 Métodos ResumenUn resumen visual de nuestro modelo se presenta en la Figura 5 (detalles en los Apéndices 8.1 y 8.2). El código de replicación está disponible en https://github.com/mperiaCollegeLondres/covid19model/releases/tag/vl.0Ajustamos nuestro modelo a las muertes observadas de acuerdo con los datos de ECDC de 11 países europeos.Las muertes modeladas se basan en una distribución de infección a inicio (tiempo desde la infección hasta el inicio de los síntomas), una distribución de inicio a muerte (tiempo desde el inicio de los síntomas hasta la muerte) y la relación de mortalidad por infección media de la población (ajustada para la estructura de edad y los patrones de contacto de cada país, véase el Apéndice).Debido a estas distribuciones y proporciones, las muertes modeladas son una función del número de infecciones.El número de infecciones modelado se basa en la distribución por intervalos de serie (tiempo medio desde la infección de una persona hasta el momento en que infectan a otra Finalmente, el número de reproducción variable en el tiempo es una función del número de reproducción inicial antes de las intervenciones y los tamaños de efecto de las intervenciones.Figura 5: Resumen de los componentes del modelo. Siguiendo la jerarquía de abajo a arriba nos da un marco completo para ver cómo las intervenciones afectan a las infecciones, que pueden resultar en muertes.Utilizamos la inferencia bayesiana para asegurar que nuestras muertes modeladas puedan reproducir las muertes observadas lo más cerca posible.De abajo a arriba en la Figura 5, hay un retraso implícito en el tiempo que significa el efecto de intervenciones muy recientes se manifiestan débilmente en muertes actuales (y se fortalecen a medida que avanza el tiempo).Para maximizar la capacidad de observar el impacto de la intervención en las muertes, encajamos nuestro modelo conjuntamente para los 11 países europeos, lo que resulta en un conjunto de datos grande. Hemos evaluado el efecto de nuestras elecciones de distribución de Bayesianprior y evaluado nuestra calibración posterior bayesiana para asegurar que nuestros resultados seanestadísticamente robustos (Apéndice 8.4). 7 AgradecimientosLa investigación inicial sobre covariables en el Apéndice 8.6 fue fuente de crowdsourcing; agradecemos a varias personas de todo el mundo por su ayuda. Este trabajo fue apoyado por el Centro de financiación del Consejo de Investigación Médica del Reino Unido bajo un acuerdo con el Departamento de Desarrollo Internacional del Reino Unido, la Unidad de Investigación sobre Protección de la Salud del NIHR en Metodología de Modelado y ComunidadJameel. 8 Apéndice: Modelo de Análisis de Especificaciones, Validación y Sensibilidad8.1 Modelo de muerteObservamos muertes diarias Dam durante los días t E 1,...,n y países m E 1,...,p. Estas muertes diarias se modelan utilizando una presa de función real valuada positiva Se supone que la presa sigue una distribución binomio negativa conEl número esperado de muertes (1 en un país determinado en un día dado es una función del número de infecciones C que ocurren en días anteriores. Al principio de la epidemia, las muertes observadas en un país pueden estar dominadas por muertes que resultan de infecciones que no son adquiridas localmente. Para evitar sesgar nuestro modelo por esto, sólo incluimos muertes observadas desde el día después de que un país haya observado acumulativamente 10 muertes en nuestro modelo. Para vincular mecánicamente nuestrafunción de muertes a casos infectados, utilizamos una infección COVID-19-fatalidad-ratio ifr estimada previamente (probabilidad de muerte dada infección)9 junto con una distribución detiempos de infección a muerte TE. El ifr se deriva de estimaciones presentadas en Verity et al11 que suponen tasas de ataque homogéneo entre grupos de edad. Para ajustar mejor las estimaciones de las tasas de ataque por edades generadas utilizando información más detallada sobre los patrones de mezcla de países y edades específicas, escalamos estas estimaciones (el ifr no ajustado, al que aquí se hace referencia como ifr’) de la siguiente manera como en el trabajo anterior.4Let Ca ser el número de infecciones generadas en el grupo de edad a, Na el tamaño subyacente de la población en ese grupo de edad y AR“ 2 Ca/Na el índice de ataque específico de grupo de edad.El ifr ajustado se da entonces por: ifra = fififié, donde AR50_59 es la tasa de ataque prevista en el grupo de edad de 50-59 años después de incorporar los patrones de contacto y mezcla específicos de países.Este grupo de edad fue elegido como referencia ya que tenía el nivel más bajo previsto de subinforme en análisis previos de los datos de la epidemia china“. Se obtuvieron estimaciones por países de la tasa de ataque por edad, AR“, para los 11 países europeos en nuestro análisis de un estudio anterior que incorpora información sobre el contacto entre individuos de diferentes edades en países de toda Europa12. Luego se obtuvieron estimaciones globales de cada país ajustando tanto para la demografía como para las tasas de ataque específicas por edad. Utilizando información epidemiológica estimada de estudios anteriores,"11 se supone que la TE es la suma de dos tiempos aleatorios independientes: la distribución del período de incubación (infección al inicio de los síntomas o infección hasta el inicio) y el tiempo entre el inicio de los síntomas y la muerte (ingreso a la muerte). La distribución de la infección hasta el inicio es Gamma distribuida con media de 5,1 días y coeficiente de variación0,86. La distribución de la aparición a la muerte es también Gamma distribuida con una media de 18,8 días y un coeficiente de va riación 0,45. Por lo tanto, la distribución de la infección-a-muerte está dada por:um ~ ifrm ~ (Gamma(5.1,0,86) + Gamma(18,8,0,45)) La Figura 6 muestra la distribución de la infección-a-muerte y la función de supervivencia resultante que se integra a la relación de mortalidad por infección.Figura 6: Distribución izquierda de la infección-a-muerte (media 23,9 días). Correcto, probabilidad de supervivencia de individuos infectados por día dada la relación de mortalidad por infección (1%) y la distribución de la infección-a-muerte por la izquierda.Usando la probabilidad de distribución de la muerte, el número esperado de muertes presa, en un día dado t, para el país, m, está dada por la siguiente suma discreta:El número de muertes hoy es la suma de las infecciones pasadas ponderadas por su probabilidad de muerte, donde la probabilidad de muerte Este enfoque ha sido utilizado en numerosos estudios previos13'16 y tiene una fuerte base teórica en procesos de conteo estocásticos basados en individuos como el proceso Hawkes y el proceso Bellman-Harris.”18 El nuevo modelo está relacionado con el modelo Susceptible-Infectado-Recuperado, excepto que la renovación no se expresa en forma diferencial. Para modelar el número de infecciones con el tiempo necesitamos especificar una distribución serialinterval g con densidad g(T), (el tiempo entre cuando una persona se infecta y cuando posteriormente infectan a otras personas), que elegimos ser Gamma distribuido:g ~ Gamma (6.50.62). La distribución del intervalo serial se muestra a continuación en la Figura 7 y se supone que es la misma para todos los países. Figura 7: Distribución del intervalo serial g con una media de 6,5 días. Dada la distribución del intervalo serial, el número de infecciones Eamon a determinado día t, y country, m, está dado por la siguiente función de convolución discreta:_ t—1Cam — Ram ZT=0 Cr,mgt—‘r r where, similar a la probabilidad de la función de muerte, el intervalo serial diario está discretizado porfs+0.51.5gs = T=s—0.Sg(T)dT fors = 2,3 y 91 = fT=Og(T)dT. Las infecciones dependen hoy en día del número de infecciones en los días anteriores, ponderadas por la distribución del intervalo serial discretizado.Esta ponderación es entonces escalada por el número de producción de tiempo específico, Ram, que modela el número medio de infecciones secundarias en un momento dado. La forma funcional para el número de reproducción del tiempo-Variante fue elegida para ser lo más simple posible para minimizar el impacto de supuestos previos fuertes: utilizamos una función constante por partes que escalaRam de una línea de base previa R0,m y es impulsada por las principales intervenciones no farmacéuticas conocidas que ocurren en diferentes países y tiempos. Incluyemos 6 intervenciones, una de las cuales se construye a partir de las otras 5 intervenciones, que son cronogramas de cierres escolares y universitarios (k=l), enfermedad autoaislante (k=2), prohibición de eventos públicos (k=3), cualquier intervención gubernamental en lugar (k=4), implementación de un bloqueo parcial o completo (k=5) y fomento del distanciamiento y aislamiento social (k=6). Denotamos la variable indicadora de intervención k E 1,2,3,4,5,6 por IkI’m, que es 1 si la intervención k está en placein country m en el La covariable “cualquier intervención gubernamental” (k=4) indica si alguna de las otras 5 intervenciones está en efecto, es decir, 14’t’m es igual a 1 en el momento t si alguna de las intervencionesk E 1,2,3,4,5 están en vigor en el país m en el momento t y es igual a 0 de lo contrario. Covariable 4 tiene la interpretación de indicar el inicio de la intervención gubernamental mayor. Se supone que el efecto de cada intervención es multiplicativo. Ram es, por lo tanto, una función de los indicadores de intervenciónIk’t’m en lugar en el momento t en el país m:Ram : R0,m eXp(— 212:1 O(Rheum)-La forma exponencial se utilizó para asegurar la positividad del número de reproducción, con R0,mconstreñido a ser positivo como aparece fuera de la exponencial. El impacto de cada intervención enRam se caracteriza por un conjunto de parámetros 0(1,...,OL6, con distribuciones previas independientes elegidas para el beock ~ Gamma(. 5,1). Los impactos ock son compartidos entre todos los países m y por lo tanto están informados por todos los datos disponibles. La distribución previa para R0 fue escogida para serR0,m ~ Normal(2,4, IKI) con K ~ Normal(0,0.5),Una vez más, K es el mismo entre todos los países para compartir información. Asumimos que la siembra de nuevas infecciones comienza 30 días antes del día después de que un país haya observado 10 muertes. A partir de esta fecha, sembramos nuestro modelo con 6 días secuenciales de infecciones extraídas de cl’m,...,66’m~EXponential(T), donde T~Exponential(0.03). Se estimaron los parámetros de manera conjunta para los 11 países en un único modelo jerárquico. Se realizó el ajuste en el lenguaje de programación probabilístico Stan,19 utilizando un sampler adaptativo Hamiltoniano Monte Carlo (HMC). Se realizaron 8 cadenas para 4000 iteración con 2000 iteración de calentamiento y un factor de adelgazamiento 4para obtener 2000 muestras posteriores. Se evaluó la convergencia posterior utilizando la estadística Rhat y mediante el diagnóstico de transiciones divergentes del sampler HMC. También se realizaron calibraciones anteriores a posteriori (véase más adelante). 8.3 ValidaciónValidamos la exactitud de las estimaciones puntuales de nuestro modelo utilizando la validación cruzada. En nuestro esquema de validación cruzada, dejamos fuera 3 días de datos de muerte conocidos (no acumulativos) y encajamos en nuestro modelo. Pronosticamos lo que el modelo predice para estos tres días. Presentamos las previsiones individuales para cada día, así como el Los resultados de validación cruzada se muestran en la Figura8.Figura 8: Resultados de validación cruzada para pronósticos agregados de 3 días y 3 díasFigura 8 proporciona una fuerte justificación empírica para nuestra especificación y mecanismo de modelo.Nuestra previsión precisa sobre un horizonte temporal de tres días sugiere que nuestras estimaciones ajustadas para Rt son apropiadas y plausibles.Además de las estimaciones puntuales, todos evaluamos nuestros intervalos posteriores creíbles utilizando la Rhatstatistic.La estadística de Rhat mide si nuestras cadenas Markov Chain Monte Carlo (MCMC) han convergido a la distribución de equilibrio (la distribución posterior correcta).La Figura 9 muestra las estadísticas de Rhatstatistics para todos nuestros parámetrosFigura 9: Las estadísticas de Rhat - valores cercanos a 1 indican la convergencia de MCMC. La Figura 9 indica que nuestra MCMC ha convergido. 8.4 SensibilidadAnálisis8.4.1 Previsión a escala logarítmica para evaluar la señal en los datosComo hemos destacado en todo el presente informe, el desfase entre las muertes y las infecciones significa que es tiempo suficiente para que la información propague backwards de las muertes a las infecciones y, en última instancia, al Rt. Una conclusión de este informe es la predicción de una desaceleración de la Rt en respuesta a las principales intervenciones. Recuperando la intuición de que se trata de datos impulsados y no simplemente una consecuencia de modelos altamente limitados, mostramos previsiones de muerte a escala logarítmica lineal. En esta escala, una línea que curvas por debajo de una tendencia lineal es indicativa de una desaceleración en el crecimiento de la epidemia. Nuestromodelo sugiere que Italia, un país que tiene el mayor número de muertes de COVID-19, verá una desaceleración en el aumento de las muertes diarias durante la próxima semana en comparación con las primeras etapas de la epidemia. Investigamos la sensibilidad de nuestras estimaciones de inicio y final Rt a nuestra supuesta distribución de intervalos seriales. Para ello consideramos varios escenarios, en los que cambiamos la media de distribución de intervalos seriales, de un valor de 6,5 días, para tener valores de 5, 6, 7 y 8 días. En la Figura 13, mostramos nuestras estimaciones de R0, el número de reproducción inicial antes de las intervenciones, para cada uno de estos escenarios. El orden relativo de la Rt=0 en los países es consistente en todos los entornos. Sin embargo, como se esperaba, la escala de Rt=0 se ve considerablemente afectada por este cambio. Esto se debe a que para alcanzar el tamaño observado actualmente de las epidemias, un intervalo serial más largo se compensa con un R0 estimado más alto. Además, en la Figura 14, mostramos nuestras estimaciones de Rt en el momento del modelo más reciente, de nuevo para cada uno de estos escenarios.La media del intervalo serial puede influir sustancialmente en Rt, sin embargo, los intervalos posteriores de Rt se superponen ampliamente.Figura 13: Número de reproducción inicial R0 para diferentes distribuciones de intervalo serial (SI) (medias entre 5 y 8 días).Utilizamos 6,5 días en nuestro análisis principal.Figura 14: Rt el 28 de marzo de 2020 estimado para todos los países, con distribución de intervalo serial (SI) medias entre 5 y 8 días.Utilizamos 6,5 días en nuestro análisis principal. Para evitar la colinealidad, realizamos 6 modelos separados, con efectos resumidos a continuación (comparar con el análisis principal de la Figura 4). En esta serie de análisis univariados, encontramos (Figura 15) que todos los efectos por sí solos sirven para disminuir el Rt. Esto nos da confianza en que nuestra elección de la distribución previa no está impulsando los efectos que vemos en el análisis principal. Lockdown tiene un efecto muy grande, lo más probable debido a que ocurre después de otras intervenciones en nuestro conjunto de datos. Los tamaños de efecto relativamente grandes para las otras intervenciones son más probables debido a la coincidencia de las intervenciones en el tiempo, de tal manera que una intervención es un proxy para unos pocos otros. Figura 15: Efectos de diferentes intervenciones cuando se utilizan como los únicos covariables en el modelo. 8.4.4.4Para evaluar las suposiciones previas sobre nuestra forma funcional constante por pieza para Rt probamos utilizando una función a Encajamos un modelo con una distribución previa de proceso gaussiano a los datos de Italia donde hay la mayor señal en los datos de muerte. Encontramos que el proceso gaussiano tiene una tendencia muy similar al modelo constante por partes y vuelve a la media en regiones de no datos. La correspondencia de una función completamente no paramétrica y nuestra función constante por piezas sugiere una especificación paramétrica adecuada de Rt. Montaje no paramétrico de Rf usando un proceso gaussiano:8.4.5 Dejar fuera el análisis del paísDebido a las diferentes longitudes de la epidemia de cada país europeo, algunos países, como Italia tienen muchos más datos que otros (como el Reino Unido). Para asegurarnos de que no estamos aprovechando demasiada información de ningún país realizamos un análisis de sensibilidad “dejar fuera un país”, donde recorrimos el modelo sin un país diferente cada vez. La Figura 16 y la Figura 17 son ejemplos de resultados para el Reino Unido, dejando de En general, para todos los países, no observamos ninguna dependencia significativa de ningún país.Figura 16: Resultados de modelos para el Reino Unido, cuando no se utilizan datos de Italia para ajustar el modelo.Ver laFigura 17: Resultados de modelos para el Reino Unido, cuando no se utilizan datos de España para ajustar el modelo.Ver subtítulo de la Figura 2 para una explicación de las gráficas. Para resultados teóricos bien conocidos de la ecuación de renovación, dada una distribución de intervalo serie g(r) con media m y desviación estándar 5, dada a = mZ/S2 y b = m/SZ, y posteriormente R0 = (1 + %).Figura 18 muestra teóricamente derivada R0 junto con nuestras estimaciones de Rt=0 de nuestro modelo jerárquico bayesiano.Como se muestra en la Figura 18 hay una grancorrespondencia entre nuestro número de reproducción inicial estimado y el número de reproducción básica implícito por la tasa de crecimiento r.R0 (rojo) vs R(FO) (negro)Figura 18: Nuestra estimación de R0 (negro) versus Ru(rojo) teóricamente derivado de un ajuste de regresión log lineal. 8.5 Análisis contrafactual — intervenciones frente a no intervencionesFigura 19: Número diario de muertes confirmadas, predicciones (hasta el 28 de marzo) y previsiones (después) para todos los países, excepto Italia y España, de nuestro modelo con intervenciones (azul) y del modelo contrafactual sin intervenciones (rosa); los intervalos creíbles se muestran a una semana en el futuro. DOI: https://doi.org/10.25561/77731Página 28 de 3530 de marzo de 2020 Imperial College Equipo de respuesta COVID-19 8.6 Fuentes de datos y cronograma de intervencionesFigura 1 y Tabla 3 muestran las intervenciones de los 11 países en nuestro estudio y las fechas en que estas intervenciones entraron en vigor. Tabla 3: Calendario de intervenciones. País Tipo Evento Fecha efectivaCerrado escolar ordenadoCerrados escolares nacionales.20 14/3/2020Eventos públicosprohibido la celebración de reuniones de más de 5 personas.21 10/3/2020Prohibir todo acceso a espacios públicos y reunionesLockdown de más de 5 personas.Consejos para mantener 1 distancia ordenada.22 16/3/2020Desplazamiento socialalentadoRecomendación para mantener una distancia de 1m.22 16/3/2020Medidas de Austria basadas en casos Implementado en el bloqueo.22 16/3/2020Cerrado escolar ordenadoCerrados escolares nacionales.23 14/3/2020Eventos públicos Todas las actividades recreativas canceladas independientemente de la talla prohibida.23 12/3/2020Los ciudadanos deben permanecer en casa excepto para el trabajo de Lockdown y los viajes esenciales. 24 18/3/2020El transporte público sólo se recomienda para los viajes esenciales de distanciamiento social, el trabajo desde casa fomentado, todos los lugares de interés público, por ejemplo, restaurantes cerrados.23 14/3/2020Case-based Todo el mundo debe permanecer en casa si experimenta una Bélgica mide la tos o la fiebre.25 10/3/2020Cierre escolar Escuelas secundarias cerradas y universidades (escuelas de orden primario también cerradas el 16).26 13/3/2020Eventos públicos Prohibición de eventos > 100 personas, instituciones cerradas de prohibición cultural, instalaciones de ocio, etc.27 12/3/2020Prohibición de reuniones de > 10 personas en lugares públicos y todos ordenados fueron cerrados.27 18/3/2020Uso limitado del transporte público. Todas las instituciones de distancia social cultural cierran y recomiendan mantener una distancia adecuada alentada.28 13/3/2020Base de casos Todo el mundo debe permanecer en casa si experimenta una Dinamarca medidas de tos o fiebre.29 12/3/2020Cierre de escuelas ordenado Cierre de escuelas nacionales.30 14/3/2020Eventos públicosprohibidos Prohibiciones de eventos > 100 personas.31 13/3/2020Lockdown Todo el mundo tiene que permanecer en casa.Necesita un formulario de autorización autoordenada para salir de casa.32 17/3/2020Consejos de estímulo social en el momento del bloqueo.32 16/3/2020Medidas basadas en casosFrancia Consejos en el momento del bloqueo.32 16/03/2020Cierre de escuelas ordenados Nacionalmente.33 14/3/2020Eventos públicos Ninguna reunión de > 1000 personas. 34 22/3/2020Lockdown Recopilaciones de > 2 personas prohibidas, 1,5 distancias ordenadas.35 22/3/2020Desplazamiento social Evite la interacción social siempre que sea posibleAlentado recomendado por Merkel.36 12/3/2020Consejo para todos los que experimentan síntomasContacto basado en un caso de una agencia de atención de la salud para hacerse la prueba y las medidas de Alemania para entonces auto-aislarse.37 6/3/2020Cierre de escuelas ordenado Cierre de escuelas a nivel nacional.38 5/3/2020Eventos públicosprohibidos El gobierno prohíbe todos los eventos públicos.39 9/3/2020Lockdown El gobierno cierra todos los lugares públicos. Las personas ordenadas tienen que permanecer en casa excepto para los viajes esenciales.40 11/3/2020Hay que mantener una distancia de más de 1 m y se debe fomentar el distanciamiento social de cualquier otra forma de agregación alternativa.40 9/3/2020Consejo basado en casos de autoaislamiento si experimenta síntomasMedidas en Italia y cuarentena si se prueba positivo.41 9/3/2020La Dirección de Salud de Noruega cierra todas las instituciones educativas de cierre escolar.Incluidas las instalaciones ordenadas para el cuidado de los niños y todas las escuelas.42 13/3/2020Eventos públicos La Dirección de Salud prohíbe todo contacto social no necesario.42 12/3/2020Lockdown Sólo las personas que viven juntas están permitidas fuera de orden. Todo el mundo tiene que mantener una distancia de 2 metros.43 24/3/2020Desconexión social La Dirección de Salud aconseja contra todo tipo de viajes alentados y contactos sociales no necesarios.42 16/3/2020Consejo basado en un caso para aislarse por 7 días si experimenta síntomas de tos o fiebre.44 15/3/2020Ordenado Cierre de escuelas nacionales.45 13/3/2020Eventos públicosprohibido Prohibir todos los eventos públicos mediante bloqueo.46 14/3/2020Lockdownordenado Bloqueo de todo el país43 14/3/2020Consejo de distanciamiento social sobre distanciamiento social y trabajo en forma remota alentada desde casa.47 9/3/2020Consejo basado en un caso para autoaislarse por 7 días si experimenta síntomas de tos o fiebre en España47 17/3/2020Cerrado de escuelas y escuelas secundarias superiores cerrado.48 18/3/2020Eventos públicosprohibidos El gobierno prohíbe eventos > A las personas con síntomas leves se les dice que limiten el contacto social de distanciamiento social, el estímulo para trabajar desde una casa alentada.50 16/3/2020Consejo basado en un caso de auto-aislamiento si experimentan tos o Suecia mide los síntomas de fiebre.51 Cierre de la escuela ordenado No en persona hasta el 4 de abril.52 14/3/2020Eventos públicos prohibidos El gobierno prohíbe eventos > 100 personas.52 13/3/2020Reuniones ordenadas de bloqueo de más de 5 personas están prohibidas.53 2020-03-20Consejos para mantener la distancia.Todas las empresas donde el distanciamiento social no se puede realizar se han cerrado en todos los estados alentados (kantones).54 16/3/2020Consejo basado en un caso para auto-aislarse si experimentan tos o Suiza mide los síntomas de fiebre.55 2/3/2020Cierre de la escuela general. Los cuidadores de niños, las guarderías para el cierre de escuelas y las sextas formas deben seguir las directrices ordenadas.56 21/3/2020Eventos públicos prohibidos Implementados con bloqueo.57 24/3/2020Los conjuntos de más de 2 personas no pertenecientes al mismo hogar están prohibidos y sujetos a la policía.57 24/3/2020Consejos de distanciamiento social para evitar pubs, clubes, teatros y otras instituciones públicas alentadas.58 16/3/2020Consejo basado en un caso para aislarse durante 7 días si experimenta síntomas de tos o fiebre en el Reino Unido.59 12/3/20209 Referencias1. Li, R. et al. Infección indocumentada sustancial facilita la rápida difusión del nuevocoronavirus (SARS-CoV2). Ciencia (2020) doi:10.1126/science.abb3221. 2. Zhang, J. et al. Patrones de contacto social humano y contacto con animales en Shanghai, China 5cLRep.9,1—11(2019)3. Worldómetros.info. Hong Kong: casos de coronavirus. https://www.wo rldómetros.info/co ronavirus/country/china-hong-kong-sar/. 4. 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¿Qué es un período de incubación?

Estimando el número de infecciones y el impacto de las intervenciones no farmacéuticas en el COVID-19 en 11 países europeos30 marzo 2020 Imperial College COVID-19 Response TeamSeth Flaxmani Swapnil Mishra*, Axel Gandy*, H JulietteT Unwin, Helen Coupland, Thomas A Mellan, HarrisonZhu, Tresnia Berah, Jeffrey W Eaton, Pablo N P Guzman, Nora Schmit, Lucia Cilloni, Kylie E C Cuomo—Dannenburg, Amy Dighe, Bimandra Djaafara, Ilaria Dorigatti, Sabine van Elsland,Rich Fitz, Han Fu, Katy Gaytorpe, Gendarme, Peter Geidelberg, Wi Green, Timothy Hallett, Arranmlet, Weinsland, EE.UU., EE.UU En respuesta, muchos países europeos han puesto en marcha intervenciones no farmacéuticas sin precedentes, como el aislamiento de casos, el cierre de escuelas y universidades, la prohibición de reuniones masivas o actos públicos, y, más recientemente, una ampliadistribución social a escala local y nacional, incluidos los bloqueos.En este informe, utilizamos un modelo jerárquico bayesiano semimecanicista para tratar de deducir el impacto de estas intervenciones en 11 países europeos.Nuestros métodos suponen que los cambios en el número productivo —una medida de transmisión— son una respuesta inmediata a estas intervenciones en lugar de cambios graduales más amplios en el comportamiento.Nuestro modelo estima estos cambios calculando hacia atrás de las muertes observadas a lo largo del tiempo para estimar la transmisión que ocurrió varias semanas antes, permitiendo el lapso entre la infección y la muerte.Una de las principales suposiciones del modelo es que cada intervención tiene el mismo efecto en el número de producción en todos los países y en el tiempo. Esto nos permite aprovechar una mayor cantidad de datos en toda Europa para estimar estos efectos. También significa que nuestros resultados están fuertemente impulsados por los datos de países con epidemias más avanzadas, y las intervenciones anteriores, como Italia y España. Encontramos que el lento crecimiento de las muertes diarias reportadas en Italia es consistente con un impacto significativo de las intervenciones implementadas varias semanas antes. En Italia, estimamos que el número de reproducción efectiva, Rt, cayó a cerca de 1 alrededor de la época de Iockdown (11 de marzo), aunque con un alto nivel de incertidumbre. En general, estimamos que los países han logrado reducir su número de reproducción. Nuestras estimaciones tienen amplios intervalos creíbles y contienen 1 para los países que han implementado intervenciones consideradas en nuestro análisis. Esto significa que el número de reproducción puede estar por encima o por debajo de este valor. Dado que las intervenciones actuales se mantienen al menos hasta finales de marzo, estimamos que las intervenciones en los 11 países habrán evitado 59.000 muertes hasta el 31 de marzo[intervalo creíble del 95%: 21.000-120.000].Muchas más muertes se evitarán garantizando que las intervenciones permanezcan en vigor hasta que la transmisión disminuya a niveles bajos.Estimamos que, en los 11 países entre 7 y 43 millones de personas se han infectado con el SARS-CoV-Z hasta el 28 de marzo, lo que representa entre el 1,88% y el 11,43% de la población.Se estima que la proporción de la población infectada hasta la fecha —la tasa de ataque— es la más alta en España seguida por Italia y la más baja en Alemania y Noruega, lo que refleja las etapas relativas de las epidemias.Dado el retraso de 2-3 semanas entre el momento en que se producen los cambios de transmisión y cuando su impacto puede observarse en las tendencias de mortalidad, Si las intervenciones en países en las etapas más tempranas de su epidemia, como Alemania o el Reino Unido, son más o menos eficaces de lo que eran en los países con epidemias avanzadas, en los que nuestras estimaciones se basan en gran medida, o si las intervenciones han mejorado o han empeorado con el tiempo, nuestras estimaciones del número de reproducción y las muertes evitadas cambiarían en consecuencia. Por lo tanto, es fundamental que las intervenciones actuales sigan en vigor y las tendencias en los casos y muertes se monitoricen de cerca en los próximos días y semanas para garantizar que la transmisión del SARS-Cov-Z se esté desacelerando. Imperial College London (2020), doi:https://doi.org/10.25561/777311 IntroducciónTras la aparición de un nuevo coronavirus (SARS-CoV-Z) en Wuhan (China) en diciembre de 2019 y su propagación mundial, han surgido en Europa grandes epidemias de la enfermedad, causadas por el virus denominado COVID-19. En respuesta al creciente número de casos y muertes, y para mantener la capacidad de los sistemas de salud para tratar tantos casos graves como sea posible, los países europeos, como los de otros continentes, han implementado o están en proceso de aplicar medidas para controlar susepidemias. Estas intervenciones no farmacéuticas a gran escala varían de un país a otro, pero incluyen distanciamiento social (como la prohibición de grandes reuniones y el asesoramiento a las personas para que no socialicen fuera de sus hogares), cierres de fronteras, cierres de escuelas, medidas para aislar a las personas sintomáticas y sus contactos, y bloqueos a gran escala de poblaciones con todos los viajes internos menos esenciales prohibidos.Entender, en primer lugar, si estas intervenciones están teniendo el impacto deseado de controlar la epidémica y, en segundo lugar, qué intervenciones son necesarias para mantener el control, es crítico dada su gran coste económico y social.El objetivo clave de estas intervenciones es reducir el número de reproducción eficaz, Rt, de la infección, una cantidad epidemiológica fundamental que representa el número medio de infecciones, en el momento t, por caso infectado durante el curso de su infección. Si Rt es mayor que 1, las infecciones aumentarán (dependiendo de cuánto mayor que 1 el número de reproducción es) hasta los picos tepidémicos y eventualmente disminuye debido a la adquisición de inmunidad de rebaños. En China, las estrictas restricciones de movimiento y otras medidas incluyendo aislamiento de casos y cuarentena comenzaron a introducirse a partir del 23 de enero, lo que logró una tendencia a la baja en el número de nuevos casos confirmados durante febrero, resultando en cero nuevos casos indígenas confirmados en Wuhan para el 19 de marzo. Los estudios han calculado cómo cambió Rt durante este tiempo en diferentes áreas de China desde alrededor de 2-4 durante la epidemia incontrolada hasta menos de 1, con una disminución estimada de 7-9 veces en el número de contactos diarios por persona.1'2 Medidas de control tales como distanciamiento social, pruebas intensivas y rastreo de contacto en otros países como Singapur y Corea del Sur han reducido con éxito la incidencia de casos en las últimas semanas, aunque existe un riesgo de que el virus se propague de nuevo una vez que las medidas de control se relajen.3'4La epidemia comenzó un poco más tarde en Europa, a partir de enero o más tarde en diferentes regiones.5 Los países han aplicado diferentes combinaciones de medidas de control y es probable que el nivel de cumplimiento de las recomendaciones gubernamentales sobre distanciamiento social varíe entre países, en parte debido a diferentes niveles de aplicación. La estimación de los números de reproducción para el SARS-CoV-Z presenta desafíos debido a la alta proporción de infecciones no detectadas por los sistemas de salud"7 y a los cambios regulares en las políticas de pruebas, lo que da lugar a proporciones indiferentes de infecciones detectadas a lo largo del tiempo y entre los países.La mayoría de los países hasta ahora sólo tienen la capacidad de probar una pequeña proporción de casos sospechosos y las pruebas están reservadas para pacientes con enfermedades graves o para grupos de alto riesgo (por ejemplo, contactos de casos).Por lo tanto, el análisis de los datos de los casos da una visión sistemáticamente sesgada de las tendencias.Una forma alternativa de estimar el curso de la epidemia es volver a calcular las infecciones derivadas de las muertes observadas. Si bien las tendencias recientes de las muertes serán, por tanto, informativas, hay un retraso en la observación del efecto de las intervenciones sobre las muertes, ya que hay un período de 2 a 3 semanas entre lainfección, el inicio de los síntomas y el resultado.En este informe, encajamos un nuevo modelo mecánico bayesiano del ciclo de infección en las muertes observadas en11 países europeos, inferiendo límites plausibles superiores e inferiores (intervalos creíbles bayesianos) de la población total infectada (tasas de ataque), probabilidades de detección de casos y el número de reproducción a lo largo del tiempo (Rt).Ajustamos el modelo conjuntamente a los datos de COVID-19 de todos estos países para evaluar si hay pruebas de que las intervenciones han tenido éxito hasta ahora en reducir la Rt por debajo de 1, con la fuerte suposición de que las intervenciones particulares están logrando un impacto similar en diferentes países y de que la La mayoría de las intervenciones se iniciaron alrededor del 12 al 14 de marzo. Analizamos los datos sobre las muertes hasta el 28 de marzo, dando un margen de 2-3 semanas para estimar el efecto de las intervenciones. Actualmente, la mayoría de los países en nuestro estudio han implementado todas las intervenciones no farmacéuticas importantes. Para cada país, modelamos el número de infecciones, el número de muertes y el número de reproducciones efectivas a lo largo del tiempo, con Rt cambiando sólo cuando se introduce una intervención (Figura 2-12). Rt es el número medio de infecciones secundarias por individuo infectado, asumiendo que las intervenciones que se realizan en el momento t permanecen en el lugar durante todo su período infeccioso. Cada país tiene su propio número de reproducción inicial Rt antes de que se lleven a cabo las intervenciones. Se supone que las intervenciones específicas tienen el mismo impacto relativo en Rt en cada país cuando se introdujeron allí y están informadas por los datos de mortalidad en todos los países. Figura l: Cronogramas de intervención para los 11 países europeos incluidos en el análisis.Para más detalles, véase el apéndice 8.6.2.1 Número real estimado de infecciones y tasas de ataque actualesEn todos los países, estimamos que hay órdenes de magnitud menos infecciones detectadas (Figura 2) En Italia, nuestros resultados sugieren que, acumulativamente, 5.9 [1,9-15,2] millones de personas han sido infectadas al 28 de marzo, dando una tasa de ataque del 9,8% [3,2%-25%] de la población (Tabla 1). España ha visto recientemente un gran aumento en el número de muertes, y dada su menor población, nuestro modelo estima que una mayor proporción de la población, 15,0% (7,0 [18-19] millones de personas) han sido infectadas hasta la fecha. Alemania se estima que tiene una de las tasas de ataque más bajas en el 0,7% con 600.000[240,000-1,500.000] personas infectadas. Imperial College COVID-19 Response TeamTabla l: Modelo posterior estimaciones del porcentaje de la población infectada al 28 de marzo de 2020. País % de la población total infectada (media [intervalo creíble del 95%l)Austria 1,1% [0,36%-3,1%]Bélgica 3,7% [1,3%-9,7%]Dinamarca 1,1% [0,40%-3,1%]Francia 3,0% [1,1%-7,4%]Alemania 0,72% [0,28%-1,8%]Italia 9,8% [3,2%-26%]Noruega 0,41% [0,09%-1,2%]España 15% [3,7%-41%]Suecia 3,1% [0,85%-8,4%]Suiza 3,2% [1,3%-7,6%]Reino Unido 2,7% [1,2%-5,4%]2,2 Números de reproducción e impacto de las intervencionesAveriguados en todos los países, estimamos que los números de reproducción inicial rondan los 3,87 [3,01-4,66], lo que está en consonancia con otras estimaciones.1'8 Estas estimaciones se basan en nuestra elección de la distribución entre intervalos seriales y la tasa de crecimiento inicial de Un intervalo serial más corto supone un menor número de reproducción inicial (Apéndice 8.4.2, Apéndice 8.4.6).Los números de reproducción inicial también son inciertos debido a que: a) la importación es la fuente dominante de nuevas infecciones al principio de la epidemia, en lugar de la transmisión local (b) la posible incertidumbre en las muertes, particularmente antes de que se generalizaran las pruebas.Estimamos que los grandes cambios en la Rt en respuesta a las intervenciones combinadas no farmacéuticas.Nuestros resultados, impulsados en gran parte por países con epidemias avanzadas y un mayor número de muertes (por ejemplo, Italia, España), sugieren que estas intervenciones han tenido conjuntamente un impacto sustancial en la transmisión, medidos por los cambios en el número de reproducción estimado Rt. En todos los países encontramos estimaciones actuales de Rt que van desde una media posterior de 0,97 [0,14-2,14] para Noruega a una media a posteriori de 2,64 [1,40-4,18] para Suecia, con un promedio de 1,43 en los 11 países a posteriori, una reducción del 64% en comparación con los valores de pre-intervención. Observamos que estas estimaciones son consistentes en que el impacto de la intervención es el mismo en diferentes países y en diferentes épocas. En todos los países, excepto Suecia, en las mismas suposiciones, estimamos que el número de reproducción actual incluye 1 en el rango de incertidumbre. El número de reproducción estimado para Suecia es mayor, no porque las tendencias de mortalidad son significativamente diferentes de cualquier otro país, sino como un artefacto de nuestro modelo, que supone una reducción menor en Rt porque no se ha ordenado un bloqueo completo en la medida. En general, aún no podemos concluir si las intervenciones actuales son suficientes para lograr que Rt sea inferior a 1 (posterior probabilidad de ser inferior a 1,0 es un 44% en promedio en todos los países). También no podemos concluir si las intervenciones pueden ser diferentes entre países o con el tiempo. Sigue habiendo un alto nivel de incertidumbre en estas estimaciones.Es demasiado pronto para detectar un impacto sustancial de la intervención en muchos países en etapas anteriores de su epidemia (por ejemplo, Alemania, Reino Unido, Noruega).Muchas intervenciones se han producido sólo recientemente, y sus efectos aún no se han observado plenamente debido al retraso entre la infección y la muerte.Esta incertidumbre reducirá a medida que se disponga de más datos.Para todos los países, nuestro modelo se ajusta bien a los datos de muertes observadas (pruebas de bondad de la adecuación bayesiana).También descubrimos que nuestro modelo puede predecir de manera fiable las muertes diarias 3 días en el futuro, reteniendo los últimos 3 días de datos Sin embargo, al realizar un análisis de sensibilidad (Apéndice 8.4.3) con distribuciones previas sin información (donde las intervenciones pueden aumentar las muertes) encontramos un impacto similar de las intervenciones del equipo de respuesta del Colegio Imperial COVID-19, que muestra que nuestra elección de la distribución previa no está impulsando los efectos que vemos en el análisis principal.Figura 2: Estimaciones a nivel de país de infecciones, muertes y Rt. Izquierda: número diario de infecciones, marronbars se reportan infecciones, bandas azules son infecciones predichas, intervalo creíble de azul oscuro 50% (IC), azul claro 95% IC. El número de infecciones diarias estimadas por nuestro modelo disminuye inmediatamente después de una intervención, ya que suponemos que todas las personas infectadas se vuelven inmediatamente menos infecciosas a través de la intervención. Medio: número diario de muertes, barritas marrones se reportan muertes, bandas azules se predicen muertes, Cias en la parcela izquierda. Derecha: número de reproducción variable en el tiempo Rt, verde oscuro 50% IC, verde claro 95% IC. Iconos son intervenciones mostradas en el momento en que ocurrieron. Imperial College COVID-19 Response TeamTabla 2: Muertes previstas totales desde el inicio de la epidemia hasta el 31 de marzo en nuestro modelo y en un modelo contrafactual (suponiendo que no hubo intervención).Estimadas muertes evitadas durante este período como resultado de las intervenciones.Números entre paréntesis son intervalos creíbles del 95%. 2.3 Impacto estimado de las intervenciones en las muertesLa Tabla 2 muestra el total de muertes previstas desde el comienzo de la epidemia hasta el 31 de marzo bajo nuestro modelo ajustado y bajo el modelo contrafactual, que predice lo que habría ocurrido si no se implementaran intervenciones (y R, En Italia y España, donde la epidemia está avanzada, se han evitado 38.000 muertes [13.000-84.000] y 16.000 [5400-35.000], respectivamente. Incluso en el Reino Unido, que es mucho más temprano en su epidemia, se han evitado 370 [73-1,000] muertes, que sólo dan lugar a las muertes evitadas que habrían ocurrido hasta el 31 de marzo. Si se incluyeran las muertes de individuos actualmente infectados en ambos modelos, lo que podría ocurrir después del 31 de marzo, las muertes evitadas serían sustancialmente más altas. Figura 3: Número diario de muertes confirmadas, predicciones (hasta el 28 de marzo) y previsiones (después) para (a)Italia y (b) España de nuestro modelo con intervenciones (azul) y del modelo sin intervencionescontrafactuales (rosa); los intervalos creíbles se muestran una semana en el futuro. Otros países se muestran en el Apéndice 8.6. 03/0 25% 50% 753% 100%(sin efecto sobre la transmisibilidad) (final de la transmisibilidadReducción porcentual en R.Figura 4: Nuestro modelo incluye cinco covariables para intervenciones gubernamentales, ajustando para si la intervención fue la primera realizada por el gobierno en respuesta a COVID-19 (rojo) o fue posterior a otras intervenciones (verde).Se muestra una reducción porcentual relativa media en Rt con intervalos creíbles posteriores al 95%.Si se logra una reducción del 100%, Rt = 0 y no hay mástransmisión de COVID-19.No hay efectos significativamente diferentes de los de otras intervenciones, probablemente debido al hecho de que muchas intervenciones ocurrieron en el mismo día o en días de cada una como se muestra en la Figura l.3 DiscusiónDurante esta fase temprana de medidas de control contra el nuevo coronavirus en Europa, analizamos tendencias en el número de muertes para evaluar la medida en que se está reduciendo la transmisión Al representar el proceso de infección por COVID-19 utilizando un modelo jerárquico semimecánico, conjunto y bayesiano, podemosreducir las tendencias observadas en los datos de muertes y podemos pronosticar con precisión en cortos horizontes de tiempo.Estimamos que ha habido muchas más infecciones de las que se reportan actualmente.El alto nivel de incertidumbre de infecciones que estimamos aquí es probable debido al enfoque en pruebas en entornos hospitalarios más que en la comunidad.A pesar de esto, sólo una pequeña minoría de individuos en cada país han sido infectados, con una tasa de ataque en promedio del 4,9% [l,9%-l%] con una considerable variación entre países (Tabla 1).Nuestras estimaciones implican que las poblaciones en Europa no están cercanas a la inmunidad de rebaños ("50-75% si R0 es 2-4).Además, con los valores de Rt disminuyendo sustancialmente, la tasa de adquisición de inmunidad de rebaños se ralentizará rápidamente. Esto implica que el virus será capaz de propagarse rápidamente en caso de que se levanten las intervenciones.Tales estimaciones de la tasa de ataque hasta la fecha deben ser validadas con urgencia por pruebas de anticuerpos recientemente desarrolladas en encuestas de población representativas, una vez que éstas estén disponibles.Estimamos que las intervenciones no farmacéuticas importantes han tenido un impacto sustancial en el número de reproducción que varía en el tiempo en los países donde ha habido tiempo para observar los efectos de la intervención en las tendencias de las muertes (Italia, España). Debido a la rápida sucesión de intervenciones en muchos países, no se dispone de datos suficientes para estimar el tamaño del efecto individual de cada intervención, y desalentamos la atribución de asociaciones a la intervención individual.En algunos casos, como Noruega, donde todas las intervenciones se ejecutaron a la vez, estos efectos individuales son por definición no identificables.A pesar de esto, aunque no se pueden determinar los impactos individuales, su impacto conjunto estimado está fuertemente justificado empíricamente (véase el apéndice 8.4 para el análisis de sensibilidad).Si bien el crecimiento de las muertes diarias ha disminuido, debido a la diferencia entre las infecciones y las muertes, es de esperar un aumento continuo de las muertes diarias durante algún tiempo.Para comprender el impacto de las intervenciones, nos ajustamos a un modelo contrafactual sin las intervenciones y lo comparamos con el modelo real.Consideramos Italia y el Reino Unido -dos países en etapas muy diferentes de sus epidemias.Para el Reino Unido, donde las intervenciones son Los resultados sugieren que las intervenciones tendrán un gran impacto en las infecciones y muertes a pesar del aumento de ambos.Para Italia, donde ha pasado mucho más tiempo desde que se han implementado las intervenciones, está claro que el modelo sin intervenciones no encaja bien con los datos, y no puede explicar la reducción sublineal (en la escala logarítmica) de las muertes (véase la figura 10).El modelo contrafactual para Italia sugiere que, a pesar de la creciente presión sobre los sistemas de salud, las intervenciones han evitado una catástrofe sanitaria en la que el número de nuevas muertes habría sido 3,7 veces mayor (38.000 muertes evitadas) de lo que se observa actualmente.Incluso en el Reino Unido, mucho antes de su epidemia, se prevé que las recientes intervenciones evitarán 370 muertes totales hasta el 31 de marzo. Dados los índices de mortalidad por infecciones observadas y la epidemiología de la COVID-19, las intervenciones no farmacéuticas importantes han tenido un impacto sustancial en la reducción de la transmisión en los países con epidemiologías más avanzadas. Es demasiado pronto para estar seguros de que se verán reducciones similares en los países en las etapas anteriores de su epidemia. Si bien no podemos determinar qué conjunto de intervenciones han tenido más éxito, ya podemos ver cambios en las tendencias de las nuevas muertes. Cuando se pronostican 3 días y se examina toda la epidemia, el número de muertes evitadas es sustancial. Observamos que se está produciendo una innovación sustancial, y nuevas intervenciones o refinamientos más eficaces de las intervenciones actuales, junto con cambios de comportamiento, contribuirán aún más a la reducción de las infecciones. No podemos decir con certeza que las medidas actuales hayan controlado la epidemia en Europa; sin embargo, si continúan las tendencias actuales, hay razones para el optimismo. Proponemos una estructura plausible para el proceso de infección y luego estimamos los parámetros empíricamente. Sin embargo, muchos parámetros tuvieron que ser dados fuertes distribuciones previas o tenían que ser fijados. Para estas suposiciones, hemos proporcionado citas relevantes a estudios previos. A medida que se disponga de más datos y surjan mejores estimaciones, actualizaremos estos reportes quincenales. Nuestra elección de la distribución de intervalos seriales influye fuertemente en la distribución previa para el inicio de R0. Nuestra relación de mortalidad por infección y distribuciones de infección a muerte influyen fuertemente en la tasa de muerte y por lo tanto el número estimado de casos subyacentes verdaderos. También suponemos que el efecto de las intervenciones es el mismo en todos los países, lo que puede no ser totalmente realista. Esto implica que los países con intervenciones tempranas y más muertes ya que estas intervenciones (por ejemplo, Italia, España) influyen fuertemente en las estimaciones del impacto de la intervención en los países en las etapas más tempranas de Hemos intentado crear definiciones coherentes de todas las intervenciones y documentar detalles al respecto en elApéndice 8.6. Sin embargo, invariablemente habrá diferencias de un país a otro en la fuerza de su intervención, por ejemplo, la mayoría de los países han prohibido la reunión de más de 2 personas cuando se aplica un bloqueo, mientras que en Suecia el gobierno sólo prohibió la reunión de más de 10 personas. Estas diferencias pueden distorsionar los impactos en países con muy pocos datos. Creemos que nuestra incertidumbre puede cubrir en cierto grado estas diferencias, y a medida que se disponga de más datos, loscoeficientes deberían ser más fiables. Sin embargo, a pesar de estas fuertes suposiciones, hay suficiente señal en los datos para estimar los cambios en R, (véase el análisis de sensibilidad reportado en el Apéndice 8.4.3) y esta señal se incrementará con el tiempo. En nuestro marco jerárquico bayesiano, cuantificamos robustamente la incertidumbre en nuestras estimaciones de parámetros y predicciones posteriores. Esto se puede observar en los intervalos creíbles más amplios de los últimos días, en los que se dispone de pocos o ningún dato sobre la muerte para informar las estimaciones. Además, predecimos el impacto de la intervención a nivel nacional, pero puede haber diferentes tendencias en diferentes partes de cada país. Por ejemplo, la epidemia en el norte de Italia estaba sujeta a controles antes que el resto del país. 5DatosNuestro modelo utiliza datos diarios sobre la mortalidad en tiempo real del ECDC (Centro Europeo de Control de Enfermedades), donde catalogamos datos de casos de 11 países europeos que actualmente padecen la epidemia: Austria, Bélgica, Dinamarca, Francia, Alemania, Italia, Noruega, España, Suecia, Suiza y Reino Unido. El ECDC proporciona información sobre casos confirmados y muertes atribuibles a COVID-19. Sin embargo, los datos de casos no presentan una gran representación de la incidencia de infecciones debido a la falta de informes, así como a cambios sistemáticos y específicos de países Nosotros, por lo tanto, utilizamos sólo las muertes atribuibles a COVID-19 en nuestro modelo; no utilizamos las estimaciones de casos de ECDC en absoluto.Si bien las muertes observadas todavía tienen cierto grado de falta de fiabilidad, de nuevo debido a cambios en los informes y las pruebas, creemos que los datos son de suficiente fidelidad al modelo.Para los recuentos de población, utilizamos los recuentos desglosados por edad de la UNPOP.10También catalogamos datos sobre la naturaleza y el tipo de intervenciones no farmacéuticas importantes.Miramos las páginas web gubernamentales de cada país, así como sus páginas web oficiales de información y división de salud pública para identificar los últimos consejos/leyes que emiten el gobierno y las autoridades sanitarias públicas.Recopilamos lo siguiente:Se ordenó el cierre de la escuela: Esta intervención se refiere a los cierres extraordinarios de escuelas a nivel nacional que en la mayoría de los casos se refieren al cierre de escuelas primarias y secundarias (para la En el caso de Dinamarca y Suecia, permitimos el cierre parcial de las escuelas sólo en las escuelas secundarias. La fecha de cierre de la escuela se considera como la fecha efectiva en que las escuelas comenzaron a cerrarse (si este era un lunes, la fecha utilizada era la de los sábados anteriores, ya que alumnos y estudiantes permanecieron efectivamente en casa a partir de esa fecha). Medidas basadas en casos. Esta intervención comprende recomendaciones o leyes sólidas al público en general y a la atención primaria sobre el autoaislamiento al mostrar síntomas similares al COVID-19.Estos incluyen también programas nacionales de pruebas en los que las personas pueden ser sometidas a pruebas y posteriormente autoaisladas. Nuestra definición se limita al asesoramiento del gobierno a nivel nacional a todas las personas (por ejemplo, el Reino Unido) o a toda atención primaria, y excluye únicamente el asesoramiento regional.Estos no incluyen intervenciones en fase de contención como el aislamiento si regresan de un país epidémico como China. Se ha fomentado el distanciamiento social: Como una de las primeras intervenciones contra la propagación de la pandemia COVID-19, muchos gobiernos han publicado consejos sobre distanciamiento social, incluyendo la recomendación de trabajar desde casa siempre que sea posible, reduciendo el uso del transporte público y todos los demás contactos no esenciales.Las fechas utilizadas son aquellas en las que el distanciamiento social ha sido recomendado oficialmente por el gobierno; el consejo puede incluir mantener una distancia física recomendada de otros. Decretado el bloqueo: Hay varios escenarios diferentes a los que los medios de comunicación se refieren como bloqueo. Como definición general, consideramos regulaciones/legislaciones sobre estricta interacción social cara a cara: incluyendo la prohibición de cualquier reunión pública no esencial, cierre de instituciones educativas y públicas/culturales, ordenando a las personas a permanecer en casa aparte del ejercicio y las tareas esenciales. Las fechas utilizadas son las fechas efectivas en que se han implementado estas legislaciones. Observamos que el bloqueo abarca otras intervenciones previamente implementadas. Primera intervención: Como muestra la Figura 1, los gobiernos europeos han escalado las intervenciones rápidamente, y en algunos ejemplos (Noruega/Dinamarca) han implementado todas estas intervenciones en un solo día. Por lo tanto, dada la autocorrelación temporal inherente a la intervención gubernamental, incluimos covariable abinaria para la primera intervención, que puede interpretarse como una decisión gubernamental de tomar medidas importantes para controlar COVID-19. Una lista completa de las fechas de estas intervenciones y las fuentes que hemos utilizado se puede encontrar en el Apéndice 8.6. 6 Métodos ResumenUn resumen visual de nuestro modelo se presenta en la Figura 5 (detalles en los Apéndices 8.1 y 8.2). El código de replicación está disponible en https://github.com/mperiaCollegeLondres/covid19model/releases/tag/vl.0Ajustamos nuestro modelo a las muertes observadas de acuerdo con los datos de ECDC de 11 países europeos.Las muertes modeladas se basan en una distribución de infección a inicio (tiempo desde la infección hasta el inicio de los síntomas), una distribución de inicio a muerte (tiempo desde el inicio de los síntomas hasta la muerte) y la relación de mortalidad por infección media de la población (ajustada para la estructura de edad y los patrones de contacto de cada país, véase el Apéndice).Debido a estas distribuciones y proporciones, las muertes modeladas son una función del número de infecciones.El número de infecciones modelado se basa en la distribución por intervalos de serie (tiempo medio desde la infección de una persona hasta el momento en que infectan a otra Finalmente, el número de reproducción variable en el tiempo es una función del número de reproducción inicial antes de las intervenciones y los tamaños de efecto de las intervenciones.Figura 5: Resumen de los componentes del modelo. Siguiendo la jerarquía de abajo a arriba nos da un marco completo para ver cómo las intervenciones afectan a las infecciones, que pueden resultar en muertes.Utilizamos la inferencia bayesiana para asegurar que nuestras muertes modeladas puedan reproducir las muertes observadas lo más cerca posible.De abajo a arriba en la Figura 5, hay un retraso implícito en el tiempo que significa el efecto de intervenciones muy recientes se manifiestan débilmente en muertes actuales (y se fortalecen a medida que avanza el tiempo).Para maximizar la capacidad de observar el impacto de la intervención en las muertes, encajamos nuestro modelo conjuntamente para los 11 países europeos, lo que resulta en un conjunto de datos grande. Hemos evaluado el efecto de nuestras elecciones de distribución de Bayesianprior y evaluado nuestra calibración posterior bayesiana para asegurar que nuestros resultados seanestadísticamente robustos (Apéndice 8.4). 7 AgradecimientosLa investigación inicial sobre covariables en el Apéndice 8.6 fue fuente de crowdsourcing; agradecemos a varias personas de todo el mundo por su ayuda. Este trabajo fue apoyado por el Centro de financiación del Consejo de Investigación Médica del Reino Unido bajo un acuerdo con el Departamento de Desarrollo Internacional del Reino Unido, la Unidad de Investigación sobre Protección de la Salud del NIHR en Metodología de Modelado y ComunidadJameel. 8 Apéndice: Modelo de Análisis de Especificaciones, Validación y Sensibilidad8.1 Modelo de muerteObservamos muertes diarias Dam durante los días t E 1,...,n y países m E 1,...,p. Estas muertes diarias se modelan utilizando una presa de función real valuada positiva Se supone que la presa sigue una distribución binomio negativa conEl número esperado de muertes (1 en un país determinado en un día dado es una función del número de infecciones C que ocurren en días anteriores. Al principio de la epidemia, las muertes observadas en un país pueden estar dominadas por muertes que resultan de infecciones que no son adquiridas localmente. Para evitar sesgar nuestro modelo por esto, sólo incluimos muertes observadas desde el día después de que un país haya observado acumulativamente 10 muertes en nuestro modelo. Para vincular mecánicamente nuestrafunción de muertes a casos infectados, utilizamos una infección COVID-19-fatalidad-ratio ifr estimada previamente (probabilidad de muerte dada infección)9 junto con una distribución detiempos de infección a muerte TE. El ifr se deriva de estimaciones presentadas en Verity et al11 que suponen tasas de ataque homogéneo entre grupos de edad. Para ajustar mejor las estimaciones de las tasas de ataque por edades generadas utilizando información más detallada sobre los patrones de mezcla de países y edades específicas, escalamos estas estimaciones (el ifr no ajustado, al que aquí se hace referencia como ifr’) de la siguiente manera como en el trabajo anterior.4Let Ca ser el número de infecciones generadas en el grupo de edad a, Na el tamaño subyacente de la población en ese grupo de edad y AR“ 2 Ca/Na el índice de ataque específico de grupo de edad.El ifr ajustado se da entonces por: ifra = fififié, donde AR50_59 es la tasa de ataque prevista en el grupo de edad de 50-59 años después de incorporar los patrones de contacto y mezcla específicos de países.Este grupo de edad fue elegido como referencia ya que tenía el nivel más bajo previsto de subinforme en análisis previos de los datos de la epidemia china“. Se obtuvieron estimaciones por países de la tasa de ataque por edad, AR“, para los 11 países europeos en nuestro análisis de un estudio anterior que incorpora información sobre el contacto entre individuos de diferentes edades en países de toda Europa12. Luego se obtuvieron estimaciones globales de cada país ajustando tanto para la demografía como para las tasas de ataque específicas por edad. Utilizando información epidemiológica estimada de estudios anteriores,"11 se supone que la TE es la suma de dos tiempos aleatorios independientes: la distribución del período de incubación (infección al inicio de los síntomas o infección hasta el inicio) y el tiempo entre el inicio de los síntomas y la muerte (ingreso a la muerte). La distribución de la infección hasta el inicio es Gamma distribuida con media de 5,1 días y coeficiente de variación0,86. La distribución de la aparición a la muerte es también Gamma distribuida con una media de 18,8 días y coeficiente de va riación 0,45. Por lo tanto, la distribución de la infección-a-muerte está dada por:um ~ ifrm ~ (Gamma(5.1,0,86) + Gamma(18,8,0,45)) La Figura 6 muestra la distribución de la infección-a-muerte y la función de supervivencia resultante que se integra a la relación de mortalidad por infección.Figura 6: Distribución izquierda de la infección-a-muerte (media 23,9 días). Correcto, probabilidad de supervivencia de individuos infectados por día dada la relación de mortalidad por infección (1%) y la distribución de la infección-a-muerte por la izquierda.Usando la probabilidad de distribución de la muerte, el número esperado de muertes presa, en un día dado t, para el país, m, está dada por la siguiente suma discreta:El número de muertes hoy es la suma de las infecciones pasadas ponderadas por su probabilidad de muerte, donde la probabilidad de muerte Este enfoque ha sido utilizado en numerosos estudios previos13'16 y tiene una fuerte base teórica en procesos de conteo estocásticos basados en individuos como el proceso Hawkes y el proceso Bellman-Harris.”18 El nuevo modelo está relacionado con el modelo Susceptible-Infectado-Recuperado, excepto que la renovación no se expresa en forma diferencial. Para modelar el número de infecciones con el tiempo necesitamos especificar una distribución serialinterval g con densidad g(T), (el tiempo entre cuando una persona se infecta y cuando posteriormente infectan a otras personas), que elegimos ser Gamma distribuido:g ~ Gamma (6.50.62). La distribución del intervalo serial se muestra a continuación en la Figura 7 y se supone que es la misma para todos los países. Figura 7: Distribución del intervalo serial g con una media de 6,5 días. Dada la distribución del intervalo serial, el número de infecciones Eamon a determinado día t, y country, m, está dado por la siguiente función de convolución discreta:_ t—1Cam — Ram ZT=0 Cr,mgt—‘r r where, similar a la probabilidad de la función de muerte, el intervalo serial diario está discretizado porfs+0.51.5gs = T=s—0.Sg(T)dT fors = 2,3 y 91 = fT=Og(T)dT. Las infecciones dependen hoy en día del número de infecciones en los días anteriores, ponderadas por la distribución del intervalo serial discretizado.Esta ponderación es entonces escalada por el número de producción de tiempo específico, Ram, que modela el número medio de infecciones secundarias en un momento dado. La forma funcional para el número de reproducción del tiempo-Variante fue elegida para ser lo más simple posible para minimizar el impacto de supuestos previos fuertes: utilizamos una función constante por partes que escalaRam de una línea de base previa R0,m y es impulsada por las principales intervenciones no farmacéuticas conocidas que ocurren en diferentes países y tiempos. Incluyemos 6 intervenciones, una de las cuales se construye a partir de las otras 5 intervenciones, que son cronogramas de cierres escolares y universitarios (k=l), enfermedad autoaislante (k=2), prohibición de eventos públicos (k=3), cualquier intervención gubernamental en lugar (k=4), implementación de un bloqueo parcial o completo (k=5) y fomento del distanciamiento y aislamiento social (k=6). Denotamos la variable indicadora de intervención k E 1,2,3,4,5,6 por IkI’m, que es 1 si la intervención k está en placein country m en el La covariable “cualquier intervención gubernamental” (k=4) indica si alguna de las otras 5 intervenciones está en efecto, es decir, 14’t’m es igual a 1 en el momento t si alguna de las intervencionesk E 1,2,3,4,5 están en vigor en el país m en el momento t y es igual a 0 de lo contrario. Covariable 4 tiene la interpretación de indicar el inicio de la intervención gubernamental mayor. Se supone que el efecto de cada intervención es multiplicativo. Ram es, por lo tanto, una función de los indicadores de intervenciónIk’t’m en lugar en el momento t en el país m:Ram : R0,m eXp(— 212:1 O(Rheum)-La forma exponencial se utilizó para asegurar la positividad del número de reproducción, con R0,mconstreñido a ser positivo como aparece fuera de la exponencial. El impacto de cada intervención enRam se caracteriza por un conjunto de parámetros 0(1,...,OL6, con distribuciones previas independientes elegidas para el beock ~ Gamma(. 5,1). Los impactos ock son compartidos entre todos los países m y por lo tanto están informados por todos los datos disponibles. La distribución previa para R0 fue escogida para serR0,m ~ Normal(2,4, IKI) con K ~ Normal(0,0.5),Una vez más, K es el mismo entre todos los países para compartir información. Asumimos que la siembra de nuevas infecciones comienza 30 días antes del día después de que un país haya observado 10 muertes. A partir de esta fecha, sembramos nuestro modelo con 6 días secuenciales de infecciones extraídas de cl’m,...,66’m~EXponential(T), donde T~Exponential(0.03). Se estimaron los parámetros de manera conjunta para los 11 países en un único modelo jerárquico. Se realizó el ajuste en el lenguaje de programación probabilístico Stan,19 utilizando un sampler adaptativo Hamiltoniano Monte Carlo (HMC). Se realizaron 8 cadenas para 4000 iteración con 2000 iteración de calentamiento y un factor de adelgazamiento 4para obtener 2000 muestras posteriores. Se evaluó la convergencia posterior utilizando la estadística Rhat y mediante el diagnóstico de transiciones divergentes del sampler HMC. También se realizaron calibraciones anteriores a posteriori (véase más adelante). 8.3 ValidaciónValidamos la exactitud de las estimaciones puntuales de nuestro modelo utilizando la validación cruzada. En nuestro esquema de validación cruzada, dejamos fuera 3 días de datos de muerte conocidos (no acumulativos) y encajamos en nuestro modelo. Pronosticamos lo que el modelo predice para estos tres días. Presentamos las previsiones individuales para cada día, así como el Los resultados de validación cruzada se muestran en la Figura8.Figura 8: Resultados de validación cruzada para pronósticos agregados de 3 días y 3 díasFigura 8 proporciona una fuerte justificación empírica para nuestra especificación y mecanismo de modelo.Nuestra previsión precisa sobre un horizonte temporal de tres días sugiere que nuestras estimaciones ajustadas para Rt son apropiadas y plausibles.Además de las estimaciones puntuales, todos evaluamos nuestros intervalos posteriores creíbles utilizando la Rhatstatistic.La estadística de Rhat mide si nuestras cadenas Markov Chain Monte Carlo (MCMC) han convergido a la distribución de equilibrio (la distribución posterior correcta).La Figura 9 muestra las estadísticas de Rhatstatistics para todos nuestros parámetrosFigura 9: Las estadísticas de Rhat - valores cercanos a 1 indican la convergencia de MCMC. La Figura 9 indica que nuestra MCMC ha convergido. 8.4 SensibilidadAnálisis8.4.1 Previsión a escala logarítmica para evaluar la señal en los datosComo hemos destacado en todo el presente informe, el desfase entre las muertes y las infecciones significa que es tiempo suficiente para que la información propague backwards de las muertes a las infecciones y, en última instancia, al Rt. Una conclusión de este informe es la predicción de una desaceleración de la Rt en respuesta a las principales intervenciones. Recuperando la intuición de que se trata de datos impulsados y no simplemente una consecuencia de modelos altamente limitados, mostramos previsiones de muerte a escala logarítmica lineal. En esta escala, una línea que curvas por debajo de una tendencia lineal es indicativa de una desaceleración en el crecimiento de la epidemia. Nuestromodelo sugiere que Italia, un país que tiene el mayor número de muertes de COVID-19, verá una desaceleración en el aumento de las muertes diarias durante la próxima semana en comparación con las primeras etapas de la epidemia. Investigamos la sensibilidad de nuestras estimaciones de inicio y final Rt a nuestra supuesta distribución de intervalos seriales. Para ello consideramos varios escenarios, en los que cambiamos la media de distribución de intervalos seriales, de un valor de 6,5 días, para tener valores de 5, 6, 7 y 8 días. En la Figura 13, mostramos nuestras estimaciones de R0, el número de reproducción inicial antes de las intervenciones, para cada uno de estos escenarios. El orden relativo de la Rt=0 en los países es consistente en todos los entornos. Sin embargo, como se esperaba, la escala de Rt=0 se ve considerablemente afectada por este cambio. Esto se debe a que para alcanzar el tamaño observado actualmente de las epidemias, un intervalo serial más largo se compensa con un R0 estimado más alto. Además, en la Figura 14, mostramos nuestras estimaciones de Rt en el momento del modelo más reciente, de nuevo para cada uno de estos escenarios.La media del intervalo serial puede influir sustancialmente en Rt, sin embargo, los intervalos posteriores de Rt se superponen ampliamente.Figura 13: Número de reproducción inicial R0 para diferentes distribuciones de intervalo serial (SI) (medias entre 5 y 8 días).Utilizamos 6,5 días en nuestro análisis principal.Figura 14: Rt el 28 de marzo de 2020 estimado para todos los países, con distribución de intervalo serial (SI) medias entre 5 y 8 días.Utilizamos 6,5 días en nuestro análisis principal. Para evitar la colinealidad, realizamos 6 modelos separados, con efectos resumidos a continuación (comparar con el análisis principal de la Figura 4). En esta serie de análisis univariados, encontramos (Figura 15) que todos los efectos por sí solos sirven para disminuir el Rt. Esto nos da confianza en que nuestra elección de la distribución previa no está impulsando los efectos que vemos en el análisis principal. Lockdown tiene un efecto muy grande, lo más probable debido a que ocurre después de otras intervenciones en nuestro conjunto de datos. Los tamaños de efecto relativamente grandes para las otras intervenciones son más probables debido a la coincidencia de las intervenciones en el tiempo, de tal manera que una intervención es un proxy para unos pocos otros. Figura 15: Efectos de diferentes intervenciones cuando se utilizan como los únicos covariables en el modelo. 8.4.4.4Para evaluar las suposiciones previas sobre nuestra forma funcional constante por pieza para Rt probamos utilizando una función a Encajamos un modelo con una distribución previa de proceso gaussiano a los datos de Italia donde hay la mayor señal en los datos de muerte. Encontramos que el proceso gaussiano tiene una tendencia muy similar al modelo constante por partes y vuelve a la media en regiones de no datos. La correspondencia de una función completamente no paramétrica y nuestra función constante por piezas sugiere una especificación paramétrica adecuada de Rt. Montaje no paramétrico de Rf usando un proceso gaussiano:8.4.5 Dejar fuera el análisis del paísDebido a las diferentes longitudes de la epidemia de cada país europeo, algunos países, como Italia tienen muchos más datos que otros (como el Reino Unido). Para asegurarnos de que no estamos aprovechando demasiada información de ningún país realizamos un análisis de sensibilidad “dejar fuera un país”, donde recorrimos el modelo sin un país diferente cada vez. La Figura 16 y la Figura 17 son ejemplos de resultados para el Reino Unido, dejando de En general, para todos los países, no observamos ninguna dependencia significativa de ningún país.Figura 16: Resultados de modelos para el Reino Unido, cuando no se utilizan datos de Italia para ajustar el modelo.Ver laFigura 17: Resultados de modelos para el Reino Unido, cuando no se utilizan datos de España para ajustar el modelo.Ver subtítulo de la Figura 2 para una explicación de las gráficas. Para resultados teóricos bien conocidos de la ecuación de renovación, dada una distribución de intervalo serie g(r) con media m y desviación estándar 5, dada a = mZ/S2 y b = m/SZ, y posteriormente R0 = (1 + %).Figura 18 muestra teóricamente derivada R0 junto con nuestras estimaciones de Rt=0 de nuestro modelo jerárquico bayesiano.Como se muestra en la Figura 18 hay una grancorrespondencia entre nuestro número de reproducción inicial estimado y el número de reproducción básica implícito por la tasa de crecimiento r.R0 (rojo) vs R(FO) (negro)Figura 18: Nuestra estimación de R0 (negro) versus Ru(rojo) teóricamente derivado de un ajuste de regresión log lineal. 8.5 Análisis contrafactual — intervenciones frente a no intervencionesFigura 19: Número diario de muertes confirmadas, predicciones (hasta el 28 de marzo) y previsiones (después) para todos los países, excepto Italia y España, de nuestro modelo con intervenciones (azul) y del modelo contrafactual sin intervenciones (rosa); los intervalos creíbles se muestran a una semana en el futuro. DOI: https://doi.org/10.25561/77731Página 28 de 3530 de marzo de 2020 Imperial College Equipo de respuesta COVID-19 8.6 Fuentes de datos y cronograma de intervencionesFigura 1 y Tabla 3 muestran las intervenciones de los 11 países en nuestro estudio y las fechas en que estas intervenciones entraron en vigor. Tabla 3: Calendario de intervenciones. País Tipo Evento Fecha efectivaCerrado escolar ordenadoCerrados escolares nacionales.20 14/3/2020Eventos públicosprohibido la celebración de reuniones de más de 5 personas.21 10/3/2020Prohibir todo acceso a espacios públicos y reunionesLockdown de más de 5 personas.Consejos para mantener 1 distancia ordenada.22 16/3/2020Desplazamiento socialalentadoRecomendación para mantener una distancia de 1m.22 16/3/2020Medidas de Austria basadas en casos Implementado en el bloqueo.22 16/3/2020Cerrado escolar ordenadoCerrados escolares nacionales.23 14/3/2020Eventos públicos Todas las actividades recreativas canceladas independientemente de la talla prohibida.23 12/3/2020Los ciudadanos deben permanecer en casa excepto para el trabajo de Lockdown y los viajes esenciales. 24 18/3/2020El transporte público sólo se recomienda para los viajes esenciales de distanciamiento social, el trabajo desde casa fomentado, todos los lugares de interés público, por ejemplo, restaurantes cerrados.23 14/3/2020Case-based Todo el mundo debe permanecer en casa si experimenta una Bélgica mide la tos o la fiebre.25 10/3/2020Cierre escolar Escuelas secundarias cerradas y universidades (escuelas de orden primario también cerradas el 16).26 13/3/2020Eventos públicos Prohibición de eventos > 100 personas, instituciones cerradas de prohibición cultural, instalaciones de ocio, etc.27 12/3/2020Prohibición de reuniones de > 10 personas en lugares públicos y todos ordenados fueron cerrados.27 18/3/2020Uso limitado del transporte público. Todas las instituciones de distancia social cultural cierran y recomiendan mantener una distancia adecuada alentada.28 13/3/2020Base de casos Todo el mundo debe permanecer en casa si experimenta una Dinamarca medidas de tos o fiebre.29 12/3/2020Cierre de escuelas ordenado Cierre de escuelas nacionales.30 14/3/2020Eventos públicosprohibidos Prohibiciones de eventos > 100 personas.31 13/3/2020Lockdown Todo el mundo tiene que permanecer en casa.Necesita un formulario de autorización autoordenada para salir de casa.32 17/3/2020Consejos de estímulo social en el momento del bloqueo.32 16/3/2020Medidas basadas en casosFrancia Consejos en el momento del bloqueo.32 16/03/2020Cierre de escuelas ordenados Nacionalmente.33 14/3/2020Eventos públicos Ninguna reunión de > 1000 personas. 34 22/3/2020Lockdown Recopilaciones de > 2 personas prohibidas, 1,5 distancias ordenadas.35 22/3/2020Desplazamiento social Evite la interacción social siempre que sea posibleAlentado recomendado por Merkel.36 12/3/2020Consejo para todos los que experimentan síntomasContacto basado en un caso de una agencia de atención de la salud para hacerse la prueba y las medidas de Alemania para entonces auto-aislarse.37 6/3/2020Cierre de escuelas ordenado Cierre de escuelas a nivel nacional.38 5/3/2020Eventos públicosprohibidos El gobierno prohíbe todos los eventos públicos.39 9/3/2020Lockdown El gobierno cierra todos los lugares públicos. Las personas ordenadas tienen que permanecer en casa excepto para los viajes esenciales.40 11/3/2020Hay que mantener una distancia de más de 1 m y se debe fomentar el distanciamiento social de cualquier otra forma de agregación alternativa.40 9/3/2020Consejo basado en casos de autoaislamiento si experimenta síntomasMedidas en Italia y cuarentena si se prueba positivo.41 9/3/2020La Dirección de Salud de Noruega cierra todas las instituciones educativas de cierre escolar.Incluidas las instalaciones ordenadas para el cuidado de los niños y todas las escuelas.42 13/3/2020Eventos públicos La Dirección de Salud prohíbe todo contacto social no necesario.42 12/3/2020Lockdown Sólo las personas que viven juntas están permitidas fuera de orden. Todo el mundo tiene que mantener una distancia de 2 metros.43 24/3/2020Desconexión social La Dirección de Salud aconseja contra todo tipo de viajes alentados y contactos sociales no necesarios.42 16/3/2020Consejo basado en un caso para aislarse por 7 días si experimenta síntomas de tos o fiebre.44 15/3/2020Ordenado Cierre de escuelas nacionales.45 13/3/2020Eventos públicosprohibido Prohibir todos los eventos públicos mediante bloqueo.46 14/3/2020Lockdownordenado Bloqueo de todo el país43 14/3/2020Consejo de distanciamiento social sobre distanciamiento social y trabajo en forma remota alentada desde casa.47 9/3/2020Consejo basado en un caso para autoaislarse por 7 días si experimenta síntomas de tos o fiebre en España47 17/3/2020Cerrado de escuelas y escuelas secundarias superiores cerrado.48 18/3/2020Eventos públicosprohibidos El gobierno prohíbe eventos > A las personas con síntomas leves se les dice que limiten el contacto social de distanciamiento social, el estímulo para trabajar desde una casa alentada.50 16/3/2020Consejo basado en un caso para aislarse si experimentan una tos o Suecia mide los síntomas de fiebre.51 Cierre de la escuela ordenado No en persona hasta el 4 de abril.52 14/3/2020Eventos públicos prohibidos El gobierno prohíbe eventos > 100 personas.52 13/3/2020Reuniones ordenadas de bloqueo de más de 5 personas están prohibidas.53 2020-03-20Consejo para mantener la distancia.Todas las empresas donde el distanciamiento social no se puede realizar se han cerrado en todos los estados alentados (kantones).54 16/3/2020Consejo basado en un caso para aislarse si experimentan una tos o Suiza mide los síntomas de fiebre.55 2/3/2020Cierre de la escuela en toda la nación. Los cuidadores de niños, las guarderías para el cierre de escuelas y las sextas formas deben seguir las directrices ordenadas.56 21/3/2020Eventos públicos prohibidos Implementados con bloqueo.57 24/3/2020Los conjuntos de más de 2 personas no pertenecientes al mismo hogar están prohibidos y sujetos a la policía.57 24/3/2020Consejos de distanciamiento social para evitar pubs, clubes, teatros y otras instituciones públicas alentadas.58 16/3/2020Consejo basado en un caso para aislarse durante 7 días si experimenta síntomas de tos o fiebre en el Reino Unido.59 12/3/20209 Referencias1. Li, R. et al. Infección indocumentada sustancial facilita la rápida difusión del nuevocoronavirus (SARS-CoV2). Ciencia (2020) doi:10.1126/science.abb3221. 2. Zhang, J. et al. Patrones de contacto social humano y contacto con animales en Shanghai, China 5cLRep.9,1—11(2019)3. Worldómetros.info. Hong Kong: casos de coronavirus. https://www.wo rldómetros.info/co ronavirus/country/china-hong-kong-sar/. 4. 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¿Qué es un período de incubación?

Estimando el número de infecciones y el impacto de las intervenciones no farmacéuticas en el COVID-19 en 11 países europeos30 marzo 2020 Imperial College COVID-19 Response TeamSeth Flaxmani Swapnil Mishra*, Axel Gandy*, H JulietteT Unwin, Helen Coupland, Thomas A Mellan, HarrisonZhu, Tresnia Berah, Jeffrey W Eaton, Pablo N P Guzman, Nora Schmit, Lucia Cilloni, Kylie E C Cuomo—Dannenburg, Amy Dighe, Bimandra Djaafara, Ilaria Dorigatti, Sabine van Elsland,Rich Fitz, Han Fu, Katy Gaytorpe, Gendarme, Peter Geidelberg, Wi Green, Timothy Hallett, Arranmlet, Weinsland, EE.UU., EE.UU En respuesta, muchos países europeos han puesto en marcha intervenciones no farmacéuticas sin precedentes, como el aislamiento de casos, el cierre de escuelas y universidades, la prohibición de reuniones masivas o actos públicos, y, más recientemente, una ampliadistribución social a escala local y nacional, incluidos los bloqueos.En este informe, utilizamos un modelo jerárquico bayesiano semimecanicista para tratar de deducir el impacto de estas intervenciones en 11 países europeos.Nuestros métodos suponen que los cambios en el número productivo —una medida de transmisión— son una respuesta inmediata a estas intervenciones en lugar de cambios graduales más amplios en el comportamiento.Nuestro modelo estima estos cambios calculando hacia atrás de las muertes observadas a lo largo del tiempo para estimar la transmisión que ocurrió varias semanas antes, permitiendo el lapso entre la infección y la muerte.Una de las principales suposiciones del modelo es que cada intervención tiene el mismo efecto en el número de producción en todos los países y en el tiempo. Esto nos permite aprovechar una mayor cantidad de datos en toda Europa para estimar estos efectos. También significa que nuestros resultados están fuertemente impulsados por los datos de países con epidemias más avanzadas, y las intervenciones anteriores, como Italia y España. Encontramos que el lento crecimiento de las muertes diarias reportadas en Italia es consistente con un impacto significativo de las intervenciones implementadas varias semanas antes. En Italia, estimamos que el número de reproducción efectiva, Rt, cayó a cerca de 1 alrededor de la época de Iockdown (11 de marzo), aunque con un alto nivel de incertidumbre. En general, estimamos que los países han logrado reducir su número de reproducción. Nuestras estimaciones tienen amplios intervalos creíbles y contienen 1 para los países que han implementado intervenciones consideradas en nuestro análisis. Esto significa que el número de reproducción puede estar por encima o por debajo de este valor. Dado que las intervenciones actuales se mantienen al menos hasta finales de marzo, estimamos que las intervenciones en los 11 países habrán evitado 59.000 muertes hasta el 31 de marzo[intervalo creíble del 95%: 21.000-120.000].Muchas más muertes se evitarán garantizando que las intervenciones permanezcan en vigor hasta que la transmisión disminuya a niveles bajos.Estimamos que, en los 11 países entre 7 y 43 millones de personas se han infectado con el SARS-CoV-Z hasta el 28 de marzo, lo que representa entre el 1,88% y el 11,43% de la población.Se estima que la proporción de la población infectada hasta la fecha —la tasa de ataque— es la más alta en España seguida por Italia y la más baja en Alemania y Noruega, lo que refleja las etapas relativas de las epidemias.Dado el retraso de 2-3 semanas entre el momento en que se producen los cambios de transmisión y cuando su impacto puede observarse en las tendencias de mortalidad, Si las intervenciones en países en las etapas más tempranas de su epidemia, como Alemania o el Reino Unido, son más o menos eficaces de lo que eran en los países con epidemias avanzadas, en los que nuestras estimaciones se basan en gran medida, o si las intervenciones han mejorado o han empeorado con el tiempo, nuestras estimaciones del número de reproducción y las muertes evitadas cambiarían en consecuencia. Por lo tanto, es fundamental que las intervenciones actuales sigan en vigor y las tendencias en los casos y muertes se monitoricen de cerca en los próximos días y semanas para garantizar que la transmisión del SARS-Cov-Z se esté desacelerando. Imperial College London (2020), doi:https://doi.org/10.25561/777311 IntroducciónTras la aparición de un nuevo coronavirus (SARS-CoV-Z) en Wuhan (China) en diciembre de 2019 y su propagación mundial, han surgido en Europa grandes epidemias de la enfermedad, causadas por el virus denominado COVID-19. En respuesta al creciente número de casos y muertes, y para mantener la capacidad de los sistemas de salud para tratar tantos casos graves como sea posible, los países europeos, como los de otros continentes, han implementado o están en proceso de aplicar medidas para controlar susepidemias. Estas intervenciones no farmacéuticas a gran escala varían de un país a otro, pero incluyen distanciamiento social (como la prohibición de grandes reuniones y el asesoramiento a las personas para que no socialicen fuera de sus hogares), cierres de fronteras, cierres de escuelas, medidas para aislar a las personas sintomáticas y sus contactos, y bloqueos a gran escala de poblaciones con todos los viajes internos menos esenciales prohibidos.Entender, en primer lugar, si estas intervenciones están teniendo el impacto deseado de controlar la epidémica y, en segundo lugar, qué intervenciones son necesarias para mantener el control, es crítico dada su gran coste económico y social.El objetivo clave de estas intervenciones es reducir el número de reproducción eficaz, Rt, de la infección, una cantidad epidemiológica fundamental que representa el número medio de infecciones, en el momento t, por caso infectado durante el curso de su infección. Si Rt es mayor que 1, las infecciones aumentarán (dependiendo de cuánto mayor que 1 el número de reproducción es) hasta los picos tepidémicos y eventualmente disminuye debido a la adquisición de inmunidad de rebaños. En China, las estrictas restricciones de movimiento y otras medidas incluyendo aislamiento de casos y cuarentena comenzaron a introducirse a partir del 23 de enero, lo que logró una tendencia a la baja en el número de nuevos casos confirmados durante febrero, resultando en cero nuevos casos indígenas confirmados en Wuhan para el 19 de marzo. Los estudios han calculado cómo cambió Rt durante este tiempo en diferentes áreas de China desde alrededor de 2-4 durante la epidemia incontrolada hasta menos de 1, con una disminución estimada de 7-9 veces en el número de contactos diarios por persona.1'2 Medidas de control tales como distanciamiento social, pruebas intensivas y rastreo de contacto en otros países como Singapur y Corea del Sur han reducido con éxito la incidencia de casos en las últimas semanas, aunque existe un riesgo de que el virus se propague de nuevo una vez que las medidas de control se relajen.3'4La epidemia comenzó un poco más tarde en Europa, a partir de enero o más tarde en diferentes regiones.5 Los países han aplicado diferentes combinaciones de medidas de control y es probable que el nivel de cumplimiento de las recomendaciones gubernamentales sobre distanciamiento social varíe entre países, en parte debido a diferentes niveles de aplicación. La estimación de los números de reproducción para el SARS-CoV-Z presenta desafíos debido a la alta proporción de infecciones no detectadas por los sistemas de salud"7 y a los cambios regulares en las políticas de pruebas, lo que da lugar a proporciones indiferentes de infecciones detectadas a lo largo del tiempo y entre los países.La mayoría de los países hasta ahora sólo tienen la capacidad de probar una pequeña proporción de casos sospechosos y las pruebas están reservadas para pacientes con enfermedades graves o para grupos de alto riesgo (por ejemplo, contactos de casos).Por lo tanto, el análisis de los datos de los casos da una visión sistemáticamente sesgada de las tendencias.Una forma alternativa de estimar el curso de la epidemia es volver a calcular las infecciones derivadas de las muertes observadas. Si bien las tendencias recientes de las muertes serán, por tanto, informativas, hay un retraso en la observación del efecto de las intervenciones sobre las muertes, ya que hay un período de 2 a 3 semanas entre lainfección, el inicio de los síntomas y el resultado.En este informe, encajamos un nuevo modelo mecánico bayesiano del ciclo de infección en las muertes observadas en11 países europeos, inferiendo límites plausibles superiores e inferiores (intervalos creíbles bayesianos) de la población total infectada (tasas de ataque), probabilidades de detección de casos y el número de reproducción a lo largo del tiempo (Rt).Ajustamos el modelo conjuntamente a los datos de COVID-19 de todos estos países para evaluar si hay pruebas de que las intervenciones han tenido éxito hasta ahora en reducir la Rt por debajo de 1, con la fuerte suposición de que las intervenciones particulares están logrando un impacto similar en diferentes países y de que la La mayoría de las intervenciones se iniciaron alrededor del 12 al 14 de marzo. Analizamos los datos sobre las muertes hasta el 28 de marzo, dando un margen de 2-3 semanas para estimar el efecto de las intervenciones. Actualmente, la mayoría de los países en nuestro estudio han implementado todas las intervenciones no farmacéuticas importantes. Para cada país, modelamos el número de infecciones, el número de muertes y el número de reproducciones efectivas a lo largo del tiempo, con Rt cambiando sólo cuando se introduce una intervención (Figura 2-12). Rt es el número medio de infecciones secundarias por individuo infectado, asumiendo que las intervenciones que se realizan en el momento t permanecen en el lugar durante todo su período infeccioso. Cada país tiene su propio número de reproducción inicial Rt antes de que se lleven a cabo las intervenciones. Se supone que las intervenciones específicas tienen el mismo impacto relativo en Rt en cada país cuando se introdujeron allí y están informadas por los datos de mortalidad en todos los países. Figura l: Cronogramas de intervención para los 11 países europeos incluidos en el análisis.Para más detalles, véase el apéndice 8.6.2.1 Número real estimado de infecciones y tasas de ataque actualesEn todos los países, estimamos que hay órdenes de magnitud menos infecciones detectadas (Figura 2) En Italia, nuestros resultados sugieren que, acumulativamente, 5.9 [1,9-15,2] millones de personas han sido infectadas al 28 de marzo, dando una tasa de ataque del 9,8% [3,2%-25%] de la población (Tabla 1). España ha visto recientemente un gran aumento en el número de muertes, y dada su menor población, nuestro modelo estima que una mayor proporción de la población, 15,0% (7,0 [18-19] millones de personas) han sido infectadas hasta la fecha. Alemania se estima que tiene una de las tasas de ataque más bajas en el 0,7% con 600.000[240,000-1,500.000] personas infectadas. Imperial College COVID-19 Response TeamTabla l: Modelo posterior estimaciones del porcentaje de la población infectada al 28 de marzo de 2020. País % de la población total infectada (media [intervalo creíble del 95%l)Austria 1,1% [0,36%-3,1%]Bélgica 3,7% [1,3%-9,7%]Dinamarca 1,1% [0,40%-3,1%]Francia 3,0% [1,1%-7,4%]Alemania 0,72% [0,28%-1,8%]Italia 9,8% [3,2%-26%]Noruega 0,41% [0,09%-1,2%]España 15% [3,7%-41%]Suecia 3,1% [0,85%-8,4%]Suiza 3,2% [1,3%-7,6%]Reino Unido 2,7% [1,2%-5,4%]2,2 Números de reproducción e impacto de las intervencionesAveriguados en todos los países, estimamos que los números de reproducción inicial rondan los 3,87 [3,01-4,66], lo que está en consonancia con otras estimaciones.1'8 Estas estimaciones se basan en nuestra elección de la distribución entre intervalos seriales y la tasa de crecimiento inicial de Un intervalo serial más corto supone un menor número de reproducción inicial (Apéndice 8.4.2, Apéndice 8.4.6).Los números de reproducción inicial también son inciertos debido a que: a) la importación es la fuente dominante de nuevas infecciones al principio de la epidemia, en lugar de la transmisión local (b) la posible incertidumbre en las muertes, particularmente antes de que se generalizaran las pruebas.Estimamos que los grandes cambios en la Rt en respuesta a las intervenciones combinadas no farmacéuticas.Nuestros resultados, impulsados en gran parte por países con epidemias avanzadas y un mayor número de muertes (por ejemplo, Italia, España), sugieren que estas intervenciones han tenido conjuntamente un impacto sustancial en la transmisión, medidos por los cambios en el número de reproducción estimado Rt. En todos los países encontramos estimaciones actuales de Rt que van desde una media posterior de 0,97 [0,14-2,14] para Noruega a una media a posteriori de 2,64 [1,40-4,18] para Suecia, con un promedio de 1,43 en los 11 países a posteriori, una reducción del 64% en comparación con los valores de pre-intervención. Observamos que estas estimaciones son consistentes en que el impacto de la intervención es el mismo en diferentes países y en diferentes épocas. En todos los países, excepto Suecia, en las mismas suposiciones, estimamos que el número de reproducción actual incluye 1 en el rango de incertidumbre. El número de reproducción estimado para Suecia es mayor, no porque las tendencias de mortalidad son significativamente diferentes de cualquier otro país, sino como un artefacto de nuestro modelo, que supone una reducción menor en Rt porque no se ha ordenado un bloqueo completo en la medida. En general, aún no podemos concluir si las intervenciones actuales son suficientes para lograr que Rt sea inferior a 1 (posterior probabilidad de ser inferior a 1,0 es un 44% en promedio en todos los países). También no podemos concluir si las intervenciones pueden ser diferentes entre países o con el tiempo. Sigue habiendo un alto nivel de incertidumbre en estas estimaciones.Es demasiado pronto para detectar un impacto sustancial de la intervención en muchos países en etapas anteriores de su epidemia (por ejemplo, Alemania, Reino Unido, Noruega).Muchas intervenciones se han producido sólo recientemente, y sus efectos aún no se han observado plenamente debido al retraso entre la infección y la muerte.Esta incertidumbre reducirá a medida que se disponga de más datos.Para todos los países, nuestro modelo se ajusta bien a los datos de muertes observadas (pruebas de bondad de la adecuación bayesiana).También descubrimos que nuestro modelo puede predecir de manera fiable las muertes diarias 3 días en el futuro, reteniendo los últimos 3 días de datos Sin embargo, al realizar un análisis de sensibilidad (Apéndice 8.4.3) con distribuciones previas sin información (donde las intervenciones pueden aumentar las muertes) encontramos un impacto similar de las intervenciones del equipo de respuesta del Colegio Imperial COVID-19, que muestra que nuestra elección de la distribución previa no está impulsando los efectos que vemos en el análisis principal.Figura 2: Estimaciones a nivel de país de infecciones, muertes y Rt. Izquierda: número diario de infecciones, marronbars se reportan infecciones, bandas azules son infecciones predichas, intervalo creíble de azul oscuro 50% (IC), azul claro 95% IC. El número de infecciones diarias estimadas por nuestro modelo disminuye inmediatamente después de una intervención, ya que suponemos que todas las personas infectadas se vuelven inmediatamente menos infecciosas a través de la intervención. Medio: número diario de muertes, barritas marrones se reportan muertes, bandas azules se predicen muertes, Cias en la parcela izquierda. Derecha: número de reproducción variable en el tiempo Rt, verde oscuro 50% IC, verde claro 95% IC. Iconos son intervenciones mostradas en el momento en que ocurrieron. Imperial College COVID-19 Response TeamTabla 2: Muertes previstas totales desde el inicio de la epidemia hasta el 31 de marzo en nuestro modelo y en un modelo contrafactual (suponiendo que no hubo intervención).Estimadas muertes evitadas durante este período como resultado de las intervenciones.Números entre paréntesis son intervalos creíbles del 95%. 2.3 Impacto estimado de las intervenciones en las muertesLa Tabla 2 muestra el total de muertes previstas desde el comienzo de la epidemia hasta el 31 de marzo bajo nuestro modelo ajustado y bajo el modelo contrafactual, que predice lo que habría ocurrido si no se implementaran intervenciones (y R, En Italia y España, donde la epidemia está avanzada, se han evitado 38.000 muertes [13.000-84.000] y 16.000 [5400-35.000], respectivamente. Incluso en el Reino Unido, que es mucho más temprano en su epidemia, se han evitado 370 [73-1,000] muertes, que sólo dan lugar a las muertes evitadas que habrían ocurrido hasta el 31 de marzo. Si se incluyeran las muertes de individuos actualmente infectados en ambos modelos, lo que podría ocurrir después del 31 de marzo, las muertes evitadas serían sustancialmente más altas. Figura 3: Número diario de muertes confirmadas, predicciones (hasta el 28 de marzo) y previsiones (después) para (a)Italia y (b) España de nuestro modelo con intervenciones (azul) y del modelo sin intervencionescontrafactuales (rosa); los intervalos creíbles se muestran una semana en el futuro. Otros países se muestran en el Apéndice 8.6. 03/0 25% 50% 753% 100%(sin efecto sobre la transmisibilidad) (final de la transmisibilidadReducción porcentual en R.Figura 4: Nuestro modelo incluye cinco covariables para intervenciones gubernamentales, ajustando para si la intervención fue la primera realizada por el gobierno en respuesta a COVID-19 (rojo) o fue posterior a otras intervenciones (verde).Se muestra una reducción porcentual relativa media en Rt con intervalos creíbles posteriores al 95%.Si se logra una reducción del 100%, Rt = 0 y no hay mástransmisión de COVID-19.No hay efectos significativamente diferentes de los de otras intervenciones, probablemente debido al hecho de que muchas intervenciones ocurrieron en el mismo día o en días de cada una como se muestra en la Figura l.3 DiscusiónDurante esta fase temprana de medidas de control contra el nuevo coronavirus en Europa, analizamos tendencias en el número de muertes para evaluar la medida en que se está reduciendo la transmisión Al representar el proceso de infección por COVID-19 utilizando un modelo jerárquico semimecánico, conjunto y bayesiano, podemosreducir las tendencias observadas en los datos de muertes y podemos pronosticar con precisión en cortos horizontes de tiempo.Estimamos que ha habido muchas más infecciones de las que se reportan actualmente.El alto nivel de incertidumbre de infecciones que estimamos aquí es probable debido al enfoque en pruebas en entornos hospitalarios más que en la comunidad.A pesar de esto, sólo una pequeña minoría de individuos en cada país han sido infectados, con una tasa de ataque en promedio del 4,9% [l,9%-l%] con una considerable variación entre países (Tabla 1).Nuestras estimaciones implican que las poblaciones en Europa no están cercanas a la inmunidad de rebaños ("50-75% si R0 es 2-4).Además, con los valores de Rt disminuyendo sustancialmente, la tasa de adquisición de inmunidad de rebaños se ralentizará rápidamente. Esto implica que el virus será capaz de propagarse rápidamente en caso de que se levanten las intervenciones.Tales estimaciones de la tasa de ataque hasta la fecha deben ser validadas con urgencia por pruebas de anticuerpos recientemente desarrolladas en encuestas de población representativas, una vez que éstas estén disponibles.Estimamos que las intervenciones no farmacéuticas importantes han tenido un impacto sustancial en el número de reproducción que varía en el tiempo en los países donde ha habido tiempo para observar los efectos de la intervención en las tendencias de las muertes (Italia, España). Debido a la rápida sucesión de intervenciones en muchos países, no se dispone de datos suficientes para estimar el tamaño del efecto individual de cada intervención, y desalentamos la atribución de asociaciones a la intervención individual.En algunos casos, como Noruega, donde todas las intervenciones se ejecutaron a la vez, estos efectos individuales son por definición no identificables.A pesar de esto, aunque no se pueden determinar los impactos individuales, su impacto conjunto estimado está fuertemente justificado empíricamente (véase el apéndice 8.4 para el análisis de sensibilidad).Si bien el crecimiento de las muertes diarias ha disminuido, debido a la diferencia entre las infecciones y las muertes, es de esperar un aumento continuo de las muertes diarias durante algún tiempo.Para comprender el impacto de las intervenciones, nos ajustamos a un modelo contrafactual sin las intervenciones y lo comparamos con el modelo real.Consideramos Italia y el Reino Unido -dos países en etapas muy diferentes de sus epidemias.Para el Reino Unido, donde las intervenciones son Los resultados sugieren que las intervenciones tendrán un gran impacto en las infecciones y muertes a pesar del aumento de ambos.Para Italia, donde ha pasado mucho más tiempo desde que se han implementado las intervenciones, está claro que el modelo sin intervenciones no encaja bien con los datos, y no puede explicar la reducción sublineal (en la escala logarítmica) de las muertes (véase la figura 10).El modelo contrafactual para Italia sugiere que, a pesar de la creciente presión sobre los sistemas de salud, las intervenciones han evitado una catástrofe sanitaria en la que el número de nuevas muertes habría sido 3,7 veces mayor (38.000 muertes evitadas) de lo que se observa actualmente.Incluso en el Reino Unido, mucho antes de su epidemia, se prevé que las recientes intervenciones evitarán 370 muertes totales hasta el 31 de marzo. Dados los índices de mortalidad por infecciones observadas y la epidemiología de la COVID-19, las intervenciones no farmacéuticas importantes han tenido un impacto sustancial en la reducción de la transmisión en los países con epidemiologías más avanzadas. Es demasiado pronto para estar seguros de que se verán reducciones similares en los países en las etapas anteriores de su epidemia. Si bien no podemos determinar qué conjunto de intervenciones han tenido más éxito, ya podemos ver cambios en las tendencias de las nuevas muertes. Cuando se pronostican 3 días y se examina toda la epidemia, el número de muertes evitadas es sustancial. Observamos que se está produciendo una innovación sustancial, y nuevas intervenciones o refinamientos más eficaces de las intervenciones actuales, junto con cambios de comportamiento, contribuirán aún más a la reducción de las infecciones. No podemos decir con certeza que las medidas actuales hayan controlado la epidemia en Europa; sin embargo, si continúan las tendencias actuales, hay razones para el optimismo. Proponemos una estructura plausible para el proceso de infección y luego estimamos los parámetros empíricamente. Sin embargo, muchos parámetros tuvieron que ser dados fuertes distribuciones previas o tenían que ser fijados. Para estas suposiciones, hemos proporcionado citas relevantes a estudios previos. A medida que se disponga de más datos y surjan mejores estimaciones, actualizaremos estos reportes quincenales. Nuestra elección de la distribución de intervalos seriales influye fuertemente en la distribución previa para el inicio de R0. Nuestra relación de mortalidad por infección y distribuciones de infección a muerte influyen fuertemente en la tasa de muerte y por lo tanto el número estimado de casos subyacentes verdaderos. También suponemos que el efecto de las intervenciones es el mismo en todos los países, lo que puede no ser totalmente realista. Esto implica que los países con intervenciones tempranas y más muertes ya que estas intervenciones (por ejemplo, Italia, España) influyen fuertemente en las estimaciones del impacto de la intervención en los países en las etapas más tempranas de Hemos intentado crear definiciones coherentes de todas las intervenciones y documentar detalles al respecto en elApéndice 8.6. Sin embargo, invariablemente habrá diferencias de un país a otro en la fuerza de su intervención, por ejemplo, la mayoría de los países han prohibido la reunión de más de 2 personas cuando se aplica un bloqueo, mientras que en Suecia el gobierno sólo prohibió la reunión de más de 10 personas. Estas diferencias pueden distorsionar los impactos en países con muy pocos datos. Creemos que nuestra incertidumbre puede cubrir en cierto grado estas diferencias, y a medida que se disponga de más datos, loscoeficientes deberían ser más fiables. Sin embargo, a pesar de estas fuertes suposiciones, hay suficiente señal en los datos para estimar los cambios en R, (véase el análisis de sensibilidad reportado en el Apéndice 8.4.3) y esta señal se incrementará con el tiempo. En nuestro marco jerárquico bayesiano, cuantificamos robustamente la incertidumbre en nuestras estimaciones de parámetros y predicciones posteriores. Esto se puede observar en los intervalos creíbles más amplios de los últimos días, en los que se dispone de pocos o ningún dato sobre la muerte para informar las estimaciones. Además, predecimos el impacto de la intervención a nivel nacional, pero puede haber diferentes tendencias en diferentes partes de cada país. Por ejemplo, la epidemia en el norte de Italia estaba sujeta a controles antes que el resto del país. 5DatosNuestro modelo utiliza datos diarios sobre la mortalidad en tiempo real del ECDC (Centro Europeo de Control de Enfermedades), donde catalogamos datos de casos de 11 países europeos que actualmente padecen la epidemia: Austria, Bélgica, Dinamarca, Francia, Alemania, Italia, Noruega, España, Suecia, Suiza y Reino Unido. El ECDC proporciona información sobre casos confirmados y muertes atribuibles a COVID-19. Sin embargo, los datos de casos no presentan una gran representación de la incidencia de infecciones debido a la falta de informes, así como a cambios sistemáticos y específicos de países Nosotros, por lo tanto, utilizamos sólo las muertes atribuibles a COVID-19 en nuestro modelo; no utilizamos las estimaciones de casos de ECDC en absoluto.Si bien las muertes observadas todavía tienen cierto grado de falta de fiabilidad, de nuevo debido a cambios en los informes y las pruebas, creemos que los datos son de suficiente fidelidad al modelo.Para los recuentos de población, utilizamos los recuentos desglosados por edad de la UNPOP.10También catalogamos datos sobre la naturaleza y el tipo de intervenciones no farmacéuticas importantes.Miramos las páginas web gubernamentales de cada país, así como sus páginas web oficiales de información y división de salud pública para identificar los últimos consejos/leyes que emiten el gobierno y las autoridades sanitarias públicas.Recopilamos lo siguiente:Se ordenó el cierre de la escuela: Esta intervención se refiere a los cierres extraordinarios de escuelas a nivel nacional que en la mayoría de los casos se refieren al cierre de escuelas primarias y secundarias (para la En el caso de Dinamarca y Suecia, permitimos el cierre parcial de las escuelas sólo en las escuelas secundarias. La fecha de cierre de la escuela se considera como la fecha efectiva en que las escuelas comenzaron a cerrarse (si este era un lunes, la fecha utilizada era la de los sábados anteriores, ya que alumnos y estudiantes permanecieron efectivamente en casa a partir de esa fecha). Medidas basadas en casos. Esta intervención comprende recomendaciones o leyes sólidas al público en general y a la atención primaria sobre el autoaislamiento al mostrar síntomas similares al COVID-19.Estos incluyen también programas nacionales de pruebas en los que las personas pueden ser sometidas a pruebas y posteriormente autoaisladas. Nuestra definición se limita al asesoramiento del gobierno a nivel nacional a todas las personas (por ejemplo, el Reino Unido) o a toda atención primaria, y excluye únicamente el asesoramiento regional.Estos no incluyen intervenciones en fase de contención como el aislamiento si regresan de un país epidémico como China. Se ha fomentado el distanciamiento social: Como una de las primeras intervenciones contra la propagación de la pandemia COVID-19, muchos gobiernos han publicado consejos sobre distanciamiento social, incluyendo la recomendación de trabajar desde casa siempre que sea posible, reduciendo el uso del transporte público y todos los demás contactos no esenciales.Las fechas utilizadas son aquellas en las que el distanciamiento social ha sido recomendado oficialmente por el gobierno; el consejo puede incluir mantener una distancia física recomendada de otros. Decretado el bloqueo: Hay varios escenarios diferentes a los que los medios de comunicación se refieren como bloqueo. Como definición general, consideramos regulaciones/legislaciones sobre estricta interacción social cara a cara: incluyendo la prohibición de cualquier reunión pública no esencial, cierre de instituciones educativas y públicas/culturales, ordenando a las personas a permanecer en casa aparte del ejercicio y las tareas esenciales. Las fechas utilizadas son las fechas efectivas en que se han implementado estas legislaciones. Observamos que el bloqueo abarca otras intervenciones previamente implementadas. Primera intervención: Como muestra la Figura 1, los gobiernos europeos han escalado las intervenciones rápidamente, y en algunos ejemplos (Noruega/Dinamarca) han implementado todas estas intervenciones en un solo día. Por lo tanto, dada la autocorrelación temporal inherente a la intervención gubernamental, incluimos covariable abinaria para la primera intervención, que puede interpretarse como una decisión gubernamental de tomar medidas importantes para controlar COVID-19. Una lista completa de las fechas de estas intervenciones y las fuentes que hemos utilizado se puede encontrar en el Apéndice 8.6. 6 Métodos ResumenUn resumen visual de nuestro modelo se presenta en la Figura 5 (detalles en los Apéndices 8.1 y 8.2). El código de replicación está disponible en https://github.com/mperiaCollegeLondres/covid19model/releases/tag/vl.0Ajustamos nuestro modelo a las muertes observadas de acuerdo con los datos de ECDC de 11 países europeos.Las muertes modeladas se basan en una distribución de infección a inicio (tiempo desde la infección hasta el inicio de los síntomas), una distribución de inicio a muerte (tiempo desde el inicio de los síntomas hasta la muerte) y la relación de mortalidad por infección media de la población (ajustada para la estructura de edad y los patrones de contacto de cada país, véase el Apéndice).Debido a estas distribuciones y proporciones, las muertes modeladas son una función del número de infecciones.El número de infecciones modelado se basa en la distribución por intervalos de serie (tiempo medio desde la infección de una persona hasta el momento en que infectan a otra Finalmente, el número de reproducción variable en el tiempo es una función del número de reproducción inicial antes de las intervenciones y los tamaños de efecto de las intervenciones.Figura 5: Resumen de los componentes del modelo. Siguiendo la jerarquía de abajo a arriba nos da un marco completo para ver cómo las intervenciones afectan a las infecciones, que pueden resultar en muertes.Utilizamos la inferencia bayesiana para asegurar que nuestras muertes modeladas puedan reproducir las muertes observadas lo más cerca posible.De abajo a arriba en la Figura 5, hay un retraso implícito en el tiempo que significa el efecto de intervenciones muy recientes se manifiestan débilmente en muertes actuales (y se fortalecen a medida que avanza el tiempo).Para maximizar la capacidad de observar el impacto de la intervención en las muertes, encajamos nuestro modelo conjuntamente para los 11 países europeos, lo que resulta en un conjunto de datos grande. Hemos evaluado el efecto de nuestras elecciones de distribución de Bayesianprior y evaluado nuestra calibración posterior bayesiana para asegurar que nuestros resultados seanestadísticamente robustos (Apéndice 8.4). 7 AgradecimientosLa investigación inicial sobre covariables en el Apéndice 8.6 fue fuente de crowdsourcing; agradecemos a varias personas de todo el mundo por su ayuda. Este trabajo fue apoyado por el Centro de financiación del Consejo de Investigación Médica del Reino Unido bajo un acuerdo con el Departamento de Desarrollo Internacional del Reino Unido, la Unidad de Investigación sobre Protección de la Salud del NIHR en Metodología de Modelado y ComunidadJameel. 8 Apéndice: Modelo de Análisis de Especificaciones, Validación y Sensibilidad8.1 Modelo de muerteObservamos muertes diarias Dam durante los días t E 1,...,n y países m E 1,...,p. Estas muertes diarias se modelan utilizando una presa de función real valuada positiva Se supone que la presa sigue una distribución binomio negativa conEl número esperado de muertes (1 en un país determinado en un día dado es una función del número de infecciones C que ocurren en días anteriores. Al principio de la epidemia, las muertes observadas en un país pueden estar dominadas por muertes que resultan de infecciones que no son adquiridas localmente. Para evitar sesgar nuestro modelo por esto, sólo incluimos muertes observadas desde el día después de que un país haya observado acumulativamente 10 muertes en nuestro modelo. Para vincular mecánicamente nuestrafunción de muertes a casos infectados, utilizamos una infección COVID-19-fatalidad-ratio ifr estimada previamente (probabilidad de muerte dada infección)9 junto con una distribución detiempos de infección a muerte TE. El ifr se deriva de estimaciones presentadas en Verity et al11 que suponen tasas de ataque homogéneo entre grupos de edad. Para ajustar mejor las estimaciones de las tasas de ataque por edades generadas utilizando información más detallada sobre los patrones de mezcla de países y edades específicas, escalamos estas estimaciones (el ifr no ajustado, al que aquí se hace referencia como ifr’) de la siguiente manera como en el trabajo anterior.4Let Ca ser el número de infecciones generadas en el grupo de edad a, Na el tamaño subyacente de la población en ese grupo de edad y AR“ 2 Ca/Na el índice de ataque específico de grupo de edad.El ifr ajustado se da entonces por: ifra = fififié, donde AR50_59 es la tasa de ataque prevista en el grupo de edad de 50-59 años después de incorporar los patrones de contacto y mezcla específicos de países.Este grupo de edad fue elegido como referencia ya que tenía el nivel más bajo previsto de subinforme en análisis previos de los datos de la epidemia china“. Se obtuvieron estimaciones por países de la tasa de ataque por edad, AR“, para los 11 países europeos en nuestro análisis de un estudio anterior que incorpora información sobre el contacto entre individuos de diferentes edades en países de toda Europa12. Luego se obtuvieron estimaciones globales de cada país ajustando tanto para la demografía como para las tasas de ataque específicas por edad. Utilizando información epidemiológica estimada de estudios anteriores,"11 se supone que la TE es la suma de dos tiempos aleatorios independientes: la distribución del período de incubación (infección al inicio de los síntomas o infección hasta el inicio) y el tiempo entre el inicio de los síntomas y la muerte (ingreso a la muerte). La distribución de la infección hasta el inicio es Gamma distribuida con media de 5,1 días y coeficiente de variación0,86. La distribución de la aparición a la muerte es también Gamma distribuida con una media de 18,8 días y coeficiente de va riación 0,45. Por lo tanto, la distribución de la infección-a-muerte está dada por:um ~ ifrm ~ (Gamma(5.1,0,86) + Gamma(18,8,0,45)) La Figura 6 muestra la distribución de la infección-a-muerte y la función de supervivencia resultante que se integra a la relación de mortalidad por infección.Figura 6: Distribución izquierda de la infección-a-muerte (media 23,9 días). Correcto, probabilidad de supervivencia de individuos infectados por día dada la relación de mortalidad por infección (1%) y la distribución de la infección-a-muerte por la izquierda.Usando la probabilidad de distribución de la muerte, el número esperado de muertes presa, en un día dado t, para el país, m, está dada por la siguiente suma discreta:El número de muertes hoy es la suma de las infecciones pasadas ponderadas por su probabilidad de muerte, donde la probabilidad de muerte Este enfoque ha sido utilizado en numerosos estudios previos13'16 y tiene una fuerte base teórica en procesos de conteo estocásticos basados en individuos como el proceso Hawkes y el proceso Bellman-Harris.”18 El nuevo modelo está relacionado con el modelo Susceptible-Infectado-Recuperado, excepto que la renovación no se expresa en forma diferencial. Para modelar el número de infecciones con el tiempo necesitamos especificar una distribución serialinterval g con densidad g(T), (el tiempo entre cuando una persona se infecta y cuando posteriormente infectan a otras personas), que elegimos ser Gamma distribuido:g ~ Gamma (6.50.62). La distribución del intervalo serial se muestra a continuación en la Figura 7 y se supone que es la misma para todos los países. Figura 7: Distribución del intervalo serial g con una media de 6,5 días. Dada la distribución del intervalo serial, el número de infecciones Eamon a determinado día t, y country, m, está dado por la siguiente función de convolución discreta:_ t—1Cam — Ram ZT=0 Cr,mgt—‘r r where, similar a la probabilidad de la función de muerte, el intervalo serial diario está discretizado porfs+0.51.5gs = T=s—0.Sg(T)dT fors = 2,3 y 91 = fT=Og(T)dT. Las infecciones dependen hoy en día del número de infecciones en los días anteriores, ponderadas por la distribución del intervalo serial discretizado.Esta ponderación es entonces escalada por el número de producción de tiempo específico, Ram, que modela el número medio de infecciones secundarias en un momento dado. La forma funcional para el número de reproducción del tiempo-Variante fue elegida para ser lo más simple posible para minimizar el impacto de supuestos previos fuertes: utilizamos una función constante por partes que escalaRam de una línea de base previa R0,m y es impulsada por las principales intervenciones no farmacéuticas conocidas que ocurren en diferentes países y tiempos. Incluyemos 6 intervenciones, una de las cuales se construye a partir de las otras 5 intervenciones, que son cronogramas de cierres escolares y universitarios (k=l), enfermedad autoaislante (k=2), prohibición de eventos públicos (k=3), cualquier intervención gubernamental en lugar (k=4), implementación de un bloqueo parcial o completo (k=5) y fomento del distanciamiento y aislamiento social (k=6). Denotamos la variable indicadora de intervención k E 1,2,3,4,5,6 por IkI’m, que es 1 si la intervención k está en placein country m en el La covariable “cualquier intervención gubernamental” (k=4) indica si alguna de las otras 5 intervenciones está en efecto, es decir, 14’t’m es igual a 1 en el momento t si alguna de las intervencionesk E 1,2,3,4,5 están en vigor en el país m en el momento t y es igual a 0 de lo contrario. Covariable 4 tiene la interpretación de indicar el inicio de la intervención gubernamental mayor. Se supone que el efecto de cada intervención es multiplicativo. Ram es, por lo tanto, una función de los indicadores de intervenciónIk’t’m en lugar en el momento t en el país m:Ram : R0,m eXp(— 212:1 O(Rheum)-La forma exponencial se utilizó para asegurar la positividad del número de reproducción, con R0,mconstreñido a ser positivo como aparece fuera de la exponencial. El impacto de cada intervención enRam se caracteriza por un conjunto de parámetros 0(1,...,OL6, con distribuciones previas independientes elegidas para el beock ~ Gamma(. 5,1). Los impactos ock son compartidos entre todos los países m y por lo tanto están informados por todos los datos disponibles. La distribución previa para R0 fue escogida para serR0,m ~ Normal(2,4, IKI) con K ~ Normal(0,0.5),Una vez más, K es el mismo entre todos los países para compartir información. Asumimos que la siembra de nuevas infecciones comienza 30 días antes del día después de que un país haya observado 10 muertes. A partir de esta fecha, sembramos nuestro modelo con 6 días secuenciales de infecciones extraídas de cl’m,...,66’m~EXponential(T), donde T~Exponential(0.03). Se estimaron los parámetros de manera conjunta para los 11 países en un único modelo jerárquico. Se realizó el ajuste en el lenguaje de programación probabilístico Stan,19 utilizando un sampler adaptativo Hamiltoniano Monte Carlo (HMC). Se realizaron 8 cadenas para 4000 iteración con 2000 iteración de calentamiento y un factor de adelgazamiento 4para obtener 2000 muestras posteriores. Se evaluó la convergencia posterior utilizando la estadística Rhat y mediante el diagnóstico de transiciones divergentes del sampler HMC. También se realizaron calibraciones anteriores a posteriori (véase más adelante). 8.3 ValidaciónValidamos la exactitud de las estimaciones puntuales de nuestro modelo utilizando la validación cruzada. En nuestro esquema de validación cruzada, dejamos fuera 3 días de datos de muerte conocidos (no acumulativos) y encajamos en nuestro modelo. Pronosticamos lo que el modelo predice para estos tres días. Presentamos las previsiones individuales para cada día, así como el Los resultados de validación cruzada se muestran en la Figura8.Figura 8: Resultados de validación cruzada para pronósticos agregados de 3 días y 3 díasFigura 8 proporciona una fuerte justificación empírica para nuestra especificación y mecanismo de modelo.Nuestra previsión precisa sobre un horizonte temporal de tres días sugiere que nuestras estimaciones ajustadas para Rt son apropiadas y plausibles.Además de las estimaciones puntuales, todos evaluamos nuestros intervalos posteriores creíbles utilizando la Rhatstatistic.La estadística de Rhat mide si nuestras cadenas Markov Chain Monte Carlo (MCMC) han convergido a la distribución de equilibrio (la distribución posterior correcta).La Figura 9 muestra las estadísticas de Rhatstatistics para todos nuestros parámetrosFigura 9: Las estadísticas de Rhat - valores cercanos a 1 indican la convergencia de MCMC. La Figura 9 indica que nuestra MCMC ha convergido. 8.4 SensibilidadAnálisis8.4.1 Previsión a escala logarítmica para evaluar la señal en los datosComo hemos destacado en todo el presente informe, el desfase entre las muertes y las infecciones significa que es tiempo suficiente para que la información propague backwards de las muertes a las infecciones y, en última instancia, al Rt. Una conclusión de este informe es la predicción de una desaceleración de la Rt en respuesta a las principales intervenciones. Recuperando la intuición de que se trata de datos impulsados y no simplemente una consecuencia de modelos altamente limitados, mostramos previsiones de muerte a escala logarítmica lineal. En esta escala, una línea que curvas por debajo de una tendencia lineal es indicativa de una desaceleración en el crecimiento de la epidemia. Nuestromodelo sugiere que Italia, un país que tiene el mayor número de muertes de COVID-19, verá una desaceleración en el aumento de las muertes diarias durante la próxima semana en comparación con las primeras etapas de la epidemia. Investigamos la sensibilidad de nuestras estimaciones de inicio y final Rt a nuestra supuesta distribución de intervalos seriales. Para ello consideramos varios escenarios, en los que cambiamos la media de distribución de intervalos seriales, de un valor de 6,5 días, para tener valores de 5, 6, 7 y 8 días. En la Figura 13, mostramos nuestras estimaciones de R0, el número de reproducción inicial antes de las intervenciones, para cada uno de estos escenarios. El orden relativo de la Rt=0 en los países es consistente en todos los entornos. Sin embargo, como se esperaba, la escala de Rt=0 se ve considerablemente afectada por este cambio. Esto se debe a que para alcanzar el tamaño observado actualmente de las epidemias, un intervalo serial más largo se compensa con un R0 estimado más alto. Además, en la Figura 14, mostramos nuestras estimaciones de Rt en el momento del modelo más reciente, de nuevo para cada uno de estos escenarios.La media del intervalo serial puede influir sustancialmente en Rt, sin embargo, los intervalos posteriores de Rt se superponen ampliamente.Figura 13: Número de reproducción inicial R0 para diferentes distribuciones de intervalo serial (SI) (medias entre 5 y 8 días).Utilizamos 6,5 días en nuestro análisis principal.Figura 14: Rt el 28 de marzo de 2020 estimado para todos los países, con distribución de intervalo serial (SI) medias entre 5 y 8 días.Utilizamos 6,5 días en nuestro análisis principal. Para evitar la colinealidad, realizamos 6 modelos separados, con efectos resumidos a continuación (comparar con el análisis principal de la Figura 4). En esta serie de análisis univariados, encontramos (Figura 15) que todos los efectos por sí solos sirven para disminuir el Rt. Esto nos da confianza en que nuestra elección de la distribución previa no está impulsando los efectos que vemos en el análisis principal. Lockdown tiene un efecto muy grande, lo más probable debido a que ocurre después de otras intervenciones en nuestro conjunto de datos. Los tamaños de efecto relativamente grandes para las otras intervenciones son más probables debido a la coincidencia de las intervenciones en el tiempo, de tal manera que una intervención es un proxy para unos pocos otros. Figura 15: Efectos de diferentes intervenciones cuando se utilizan como los únicos covariables en el modelo. 8.4.4.4Para evaluar las suposiciones previas sobre nuestra forma funcional constante por pieza para Rt probamos utilizando una función a Encajamos un modelo con una distribución previa de proceso gaussiano a los datos de Italia donde hay la mayor señal en los datos de muerte. Encontramos que el proceso gaussiano tiene una tendencia muy similar al modelo constante por partes y vuelve a la media en regiones de no datos. La correspondencia de una función completamente no paramétrica y nuestra función constante por piezas sugiere una especificación paramétrica adecuada de Rt. Montaje no paramétrico de Rf usando un proceso gaussiano:8.4.5 Dejar fuera el análisis del paísDebido a las diferentes longitudes de la epidemia de cada país europeo, algunos países, como Italia tienen muchos más datos que otros (como el Reino Unido). Para asegurarnos de que no estamos aprovechando demasiada información de ningún país realizamos un análisis de sensibilidad “dejar fuera un país”, donde recorrimos el modelo sin un país diferente cada vez. La Figura 16 y la Figura 17 son ejemplos de resultados para el Reino Unido, dejando de En general, para todos los países, no observamos ninguna dependencia significativa de ningún país.Figura 16: Resultados de modelos para el Reino Unido, cuando no se utilizan datos de Italia para ajustar el modelo.Ver laFigura 17: Resultados de modelos para el Reino Unido, cuando no se utilizan datos de España para ajustar el modelo.Ver subtítulo de la Figura 2 para una explicación de las gráficas. Para resultados teóricos bien conocidos de la ecuación de renovación, dada una distribución de intervalo serie g(r) con media m y desviación estándar 5, dada a = mZ/S2 y b = m/SZ, y posteriormente R0 = (1 + %).Figura 18 muestra teóricamente derivada R0 junto con nuestras estimaciones de Rt=0 de nuestro modelo jerárquico bayesiano.Como se muestra en la Figura 18 hay una grancorrespondencia entre nuestro número de reproducción inicial estimado y el número de reproducción básica implícito por la tasa de crecimiento r.R0 (rojo) vs R(FO) (negro)Figura 18: Nuestra estimación de R0 (negro) versus Ru(rojo) teóricamente derivado de un ajuste de regresión log lineal. 8.5 Análisis contrafactual — intervenciones frente a no intervencionesFigura 19: Número diario de muertes confirmadas, predicciones (hasta el 28 de marzo) y previsiones (después) para todos los países, excepto Italia y España, de nuestro modelo con intervenciones (azul) y del modelo contrafactual sin intervenciones (rosa); los intervalos creíbles se muestran a una semana en el futuro. DOI: https://doi.org/10.25561/77731Página 28 de 3530 de marzo de 2020 Imperial College Equipo de respuesta COVID-19 8.6 Fuentes de datos y cronograma de intervencionesFigura 1 y Tabla 3 muestran las intervenciones de los 11 países en nuestro estudio y las fechas en que estas intervenciones entraron en vigor. Tabla 3: Calendario de intervenciones. País Tipo Evento Fecha efectivaCerrado escolar ordenadoCerrados escolares nacionales.20 14/3/2020Eventos públicosprohibido la celebración de reuniones de más de 5 personas.21 10/3/2020Prohibir todo acceso a espacios públicos y reunionesLockdown de más de 5 personas.Consejos para mantener 1 distancia ordenada.22 16/3/2020Desplazamiento socialalentadoRecomendación para mantener una distancia de 1m.22 16/3/2020Medidas de Austria basadas en casos Implementado en el bloqueo.22 16/3/2020Cerrado escolar ordenadoCerrados escolares nacionales.23 14/3/2020Eventos públicos Todas las actividades recreativas canceladas independientemente de la talla prohibida.23 12/3/2020Los ciudadanos deben permanecer en casa excepto para el trabajo de Lockdown y los viajes esenciales. 24 18/3/2020El transporte público sólo se recomienda para los viajes esenciales de distanciamiento social, el trabajo desde casa fomentado, todos los lugares de interés público, por ejemplo, restaurantes cerrados.23 14/3/2020Case-based Todo el mundo debe permanecer en casa si experimenta una Bélgica mide la tos o la fiebre.25 10/3/2020Cierre escolar Escuelas secundarias cerradas y universidades (escuelas de orden primario también cerradas el 16).26 13/3/2020Eventos públicos Prohibición de eventos > 100 personas, instituciones cerradas de prohibición cultural, instalaciones de ocio, etc.27 12/3/2020Prohibición de reuniones de > 10 personas en lugares públicos y todos ordenados fueron cerrados.27 18/3/2020Uso limitado del transporte público. Todas las instituciones de distancia social cultural cierran y recomiendan mantener una distancia adecuada alentada.28 13/3/2020Base de casos Todo el mundo debe permanecer en casa si experimenta una Dinamarca medidas de tos o fiebre.29 12/3/2020Cierre de escuelas ordenado Cierre de escuelas nacionales.30 14/3/2020Eventos públicosprohibidos Prohibiciones de eventos > 100 personas.31 13/3/2020Lockdown Todo el mundo tiene que permanecer en casa.Necesita un formulario de autorización autoordenada para salir de casa.32 17/3/2020Consejos de estímulo social en el momento del bloqueo.32 16/3/2020Medidas basadas en casosFrancia Consejos en el momento del bloqueo.32 16/03/2020Cierre de escuelas ordenados Nacionalmente.33 14/3/2020Eventos públicos Ninguna reunión de > 1000 personas. 34 22/3/2020Lockdown Recopilaciones de > 2 personas prohibidas, 1,5 distancias ordenadas.35 22/3/2020Desplazamiento social Evite la interacción social siempre que sea posibleAlentado recomendado por Merkel.36 12/3/2020Consejo para todos los que experimentan síntomasContacto basado en un caso de una agencia de atención de la salud para hacerse la prueba y las medidas de Alemania para entonces auto-aislarse.37 6/3/2020Cierre de escuelas ordenado Cierre de escuelas a nivel nacional.38 5/3/2020Eventos públicosprohibidos El gobierno prohíbe todos los eventos públicos.39 9/3/2020Lockdown El gobierno cierra todos los lugares públicos. Las personas ordenadas tienen que permanecer en casa excepto para los viajes esenciales.40 11/3/2020Hay que mantener una distancia de más de 1 m y se debe fomentar el distanciamiento social de cualquier otra forma de agregación alternativa.40 9/3/2020Consejo basado en casos de autoaislamiento si experimenta síntomasMedidas en Italia y cuarentena si se prueba positivo.41 9/3/2020La Dirección de Salud de Noruega cierra todas las instituciones educativas de cierre escolar.Incluidas las instalaciones ordenadas para el cuidado de los niños y todas las escuelas.42 13/3/2020Eventos públicos La Dirección de Salud prohíbe todo contacto social no necesario.42 12/3/2020Lockdown Sólo las personas que viven juntas están permitidas fuera de orden. Todo el mundo tiene que mantener una distancia de 2 metros.43 24/3/2020Desconexión social La Dirección de Salud aconseja contra todo tipo de viajes alentados y contactos sociales no necesarios.42 16/3/2020Consejo basado en un caso para aislarse por 7 días si experimenta síntomas de tos o fiebre.44 15/3/2020Ordenado Cierre de escuelas nacionales.45 13/3/2020Eventos públicosprohibido Prohibir todos los eventos públicos mediante bloqueo.46 14/3/2020Lockdownordenado Bloqueo de todo el país43 14/3/2020Consejo de distanciamiento social sobre distanciamiento social y trabajo en forma remota alentada desde casa.47 9/3/2020Consejo basado en un caso para autoaislarse por 7 días si experimenta síntomas de tos o fiebre en España47 17/3/2020Cerrado de escuelas y escuelas secundarias superiores cerrado.48 18/3/2020Eventos públicosprohibidos El gobierno prohíbe eventos > A las personas con síntomas leves se les dice que limiten el contacto social de distanciamiento social, el estímulo para trabajar desde una casa alentada.50 16/3/2020Consejo basado en un caso de auto-aislamiento si experimentan tos o Suecia mide los síntomas de fiebre.51 Cierre de la escuela ordenado No en persona hasta el 4 de abril.52 14/3/2020Eventos públicos prohibidos El gobierno prohíbe eventos > 100 personas.52 13/3/2020Reuniones ordenadas de bloqueo de más de 5 personas están prohibidas.53 2020-03-20Consejos para mantener la distancia.Todas las empresas donde el distanciamiento social no se puede realizar se han cerrado en todos los estados alentados (kantones).54 16/3/2020Consejo basado en un caso para auto-aislarse si experimentan tos o Suiza mide los síntomas de fiebre.55 2/3/2020Cierre de la escuela general. Los cuidadores de niños, las guarderías para el cierre de escuelas y las sextas formas deben seguir las directrices ordenadas.56 21/3/2020Eventos públicos prohibidos Implementados con bloqueo.57 24/3/2020Los conjuntos de más de 2 personas no pertenecientes al mismo hogar están prohibidos y sujetos a la policía.57 24/3/2020Consejos de distanciamiento social para evitar pubs, clubes, teatros y otras instituciones públicas alentadas.58 16/3/2020Consejo basado en un caso para aislarse durante 7 días si experimenta síntomas de tos o fiebre en el Reino Unido.59 12/3/20209 Referencias1. Li, R. et al. Infección indocumentada sustancial facilita la rápida difusión del nuevocoronavirus (SARS-CoV2). Ciencia (2020) doi:10.1126/science.abb3221. 2. Zhang, J. et al. Patrones de contacto social humano y contacto con animales en Shanghai, China 5cLRep.9,1—11(2019)3. Worldómetros.info. Hong Kong: casos de coronavirus. https://www.wo rldómetros.info/co ronavirus/country/china-hong-kong-sar/. 4. 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¿Cuál es la media estimada de la distribución de la infección a la muerte para el coronavirus?

Estimando el número de infecciones y el impacto de las intervenciones no farmacéuticas en el COVID-19 en 11 países europeos30 marzo 2020 Imperial College COVID-19 Response TeamSeth Flaxmani Swapnil Mishra*, Axel Gandy*, H JulietteT Unwin, Helen Coupland, Thomas A Mellan, HarrisonZhu, Tresnia Berah, Jeffrey W Eaton, Pablo N P Guzman, Nora Schmit, Lucia Cilloni, Kylie E C Cuomo—Dannenburg, Amy Dighe, Bimandra Djaafara, Ilaria Dorigatti, Sabine van Elsland,Rich Fitz, Han Fu, Katy Gaytorpe, Gendarme, Peter Geidelberg, Wi Green, Timothy Hallett, Arranmlet, Weinsland, EE.UU., EE.UU En respuesta, muchos países europeos han puesto en marcha intervenciones no farmacéuticas sin precedentes, como el aislamiento de casos, el cierre de escuelas y universidades, la prohibición de reuniones masivas o actos públicos, y, más recientemente, una ampliadistribución social a escala local y nacional, incluidos los bloqueos.En este informe, utilizamos un modelo jerárquico bayesiano semimecanicista para tratar de deducir el impacto de estas intervenciones en 11 países europeos.Nuestros métodos suponen que los cambios en el número productivo —una medida de transmisión— son una respuesta inmediata a estas intervenciones en lugar de cambios graduales más amplios en el comportamiento.Nuestro modelo estima estos cambios calculando hacia atrás de las muertes observadas a lo largo del tiempo para estimar la transmisión que ocurrió varias semanas antes, permitiendo el lapso entre la infección y la muerte.Una de las principales suposiciones del modelo es que cada intervención tiene el mismo efecto en el número de producción en todos los países y en el tiempo. Esto nos permite aprovechar una mayor cantidad de datos en toda Europa para estimar estos efectos. También significa que nuestros resultados están fuertemente impulsados por los datos de países con epidemias más avanzadas, y las intervenciones anteriores, como Italia y España. Encontramos que el lento crecimiento de las muertes diarias reportadas en Italia es consistente con un impacto significativo de las intervenciones implementadas varias semanas antes. En Italia, estimamos que el número de reproducción efectiva, Rt, cayó a cerca de 1 alrededor de la época de Iockdown (11 de marzo), aunque con un alto nivel de incertidumbre. En general, estimamos que los países han logrado reducir su número de reproducción. Nuestras estimaciones tienen amplios intervalos creíbles y contienen 1 para los países que han implementado intervenciones consideradas en nuestro análisis. Esto significa que el número de reproducción puede estar por encima o por debajo de este valor. Dado que las intervenciones actuales se mantienen al menos hasta finales de marzo, estimamos que las intervenciones en los 11 países habrán evitado 59.000 muertes hasta el 31 de marzo[intervalo creíble del 95%: 21.000-120.000].Muchas más muertes se evitarán garantizando que las intervenciones permanezcan en vigor hasta que la transmisión disminuya a niveles bajos.Estimamos que, en los 11 países entre 7 y 43 millones de personas se han infectado con el SARS-CoV-Z hasta el 28 de marzo, lo que representa entre el 1,88% y el 11,43% de la población.Se estima que la proporción de la población infectada hasta la fecha —la tasa de ataque— es la más alta en España seguida por Italia y la más baja en Alemania y Noruega, lo que refleja las etapas relativas de las epidemias.Dado el retraso de 2-3 semanas entre el momento en que se producen los cambios de transmisión y cuando su impacto puede observarse en las tendencias de mortalidad, Si las intervenciones en países en las etapas más tempranas de su epidemia, como Alemania o el Reino Unido, son más o menos eficaces de lo que eran en los países con epidemias avanzadas, en los que nuestras estimaciones se basan en gran medida, o si las intervenciones han mejorado o han empeorado con el tiempo, nuestras estimaciones del número de reproducción y las muertes evitadas cambiarían en consecuencia. Por lo tanto, es fundamental que las intervenciones actuales sigan en vigor y las tendencias en los casos y muertes se monitoricen de cerca en los próximos días y semanas para garantizar que la transmisión del SARS-Cov-Z se esté desacelerando. Imperial College London (2020), doi:https://doi.org/10.25561/777311 IntroducciónTras la aparición de un nuevo coronavirus (SARS-CoV-Z) en Wuhan (China) en diciembre de 2019 y su propagación mundial, han surgido en Europa grandes epidemias de la enfermedad, causadas por el virus denominado COVID-19. En respuesta al creciente número de casos y muertes, y para mantener la capacidad de los sistemas de salud para tratar tantos casos graves como sea posible, los países europeos, como los de otros continentes, han implementado o están en proceso de aplicar medidas para controlar susepidemias. Estas intervenciones no farmacéuticas a gran escala varían de un país a otro, pero incluyen distanciamiento social (como la prohibición de grandes reuniones y el asesoramiento a las personas para que no socialicen fuera de sus hogares), cierres de fronteras, cierres de escuelas, medidas para aislar a las personas sintomáticas y sus contactos, y bloqueos a gran escala de poblaciones con todos los viajes internos menos esenciales prohibidos.Entender, en primer lugar, si estas intervenciones están teniendo el impacto deseado de controlar la epidémica y, en segundo lugar, qué intervenciones son necesarias para mantener el control, es crítico dada su gran coste económico y social.El objetivo clave de estas intervenciones es reducir el número de reproducción eficaz, Rt, de la infección, una cantidad epidemiológica fundamental que representa el número medio de infecciones, en el momento t, por caso infectado durante el curso de su infección. Si Rt es mayor que 1, las infecciones aumentarán (dependiendo de cuánto mayor que 1 el número de reproducción es) hasta los picos tepidémicos y eventualmente disminuye debido a la adquisición de inmunidad de rebaños. En China, las estrictas restricciones de movimiento y otras medidas incluyendo aislamiento de casos y cuarentena comenzaron a introducirse a partir del 23 de enero, lo que logró una tendencia a la baja en el número de nuevos casos confirmados durante febrero, resultando en cero nuevos casos indígenas confirmados en Wuhan para el 19 de marzo. Los estudios han calculado cómo cambió Rt durante este tiempo en diferentes áreas de China desde alrededor de 2-4 durante la epidemia incontrolada hasta menos de 1, con una disminución estimada de 7-9 veces en el número de contactos diarios por persona.1'2 Medidas de control tales como distanciamiento social, pruebas intensivas y rastreo de contacto en otros países como Singapur y Corea del Sur han reducido con éxito la incidencia de casos en las últimas semanas, aunque existe un riesgo de que el virus se propague de nuevo una vez que las medidas de control se relajen.3'4La epidemia comenzó un poco más tarde en Europa, a partir de enero o más tarde en diferentes regiones.5 Los países han aplicado diferentes combinaciones de medidas de control y es probable que el nivel de cumplimiento de las recomendaciones gubernamentales sobre distanciamiento social varíe entre países, en parte debido a diferentes niveles de aplicación. La estimación de los números de reproducción para el SARS-CoV-Z presenta desafíos debido a la alta proporción de infecciones no detectadas por los sistemas de salud"7 y a los cambios regulares en las políticas de pruebas, lo que da lugar a proporciones indiferentes de infecciones detectadas a lo largo del tiempo y entre los países.La mayoría de los países hasta ahora sólo tienen la capacidad de probar una pequeña proporción de casos sospechosos y las pruebas están reservadas para pacientes con enfermedades graves o para grupos de alto riesgo (por ejemplo, contactos de casos).Por lo tanto, el análisis de los datos de los casos da una visión sistemáticamente sesgada de las tendencias.Una forma alternativa de estimar el curso de la epidemia es volver a calcular las infecciones derivadas de las muertes observadas. Si bien las tendencias recientes de las muertes serán, por tanto, informativas, hay un retraso en la observación del efecto de las intervenciones en las muertes, ya que hay un período de 2 a 3 semanas entre lainfección, el inicio de los síntomas y el resultado.En este informe, encajamos un nuevo modelo mecánico bayesiano del ciclo de infección en las muertes observadas en11 países europeos, inferiendo límites plausibles superiores e inferiores (intervalos creíbles bayesianos) de la población total infectada (tasas de ataque), probabilidades de detección de casos y el número de reproducción a lo largo del tiempo (Rt).Ajustamos el modelo conjuntamente a los datos de COVID-19 de todos estos países para evaluar si hay pruebas de que las intervenciones han tenido éxito hasta ahora en reducir la Rt por debajo de 1, con la fuerte suposición de que las intervenciones particulares están logrando un impacto similar en diferentes países y de que la La mayoría de las intervenciones se iniciaron alrededor del 12 al 14 de marzo. Analizamos los datos sobre las muertes hasta el 28 de marzo, dando un margen de 2-3 semanas para estimar el efecto de las intervenciones. Actualmente, la mayoría de los países en nuestro estudio han implementado todas las intervenciones no farmacéuticas importantes. Para cada país, modelamos el número de infecciones, el número de muertes y el número de reproducciones efectivas a lo largo del tiempo, con Rt cambiando sólo cuando se introduce una intervención (Figura 2-12). Rt es el número medio de infecciones secundarias por individuo infectado, asumiendo que las intervenciones que se realizan en el momento t permanecen en el lugar durante todo su período infeccioso. Cada país tiene su propio número de reproducción inicial Rt antes de que se lleven a cabo las intervenciones. Se supone que las intervenciones específicas tienen el mismo impacto relativo en Rt en cada país cuando se introdujeron allí y están informadas por los datos de mortalidad en todos los países. Figura l: Cronogramas de intervención para los 11 países europeos incluidos en el análisis.Para más detalles, véase el apéndice 8.6.2 2.1.Números reales estimados de infecciones y tasas actuales de ataqueEn todos los países, estimamos que hay órdenes de magnitud menos infecciones detectadas (Figu En Italia, nuestros resultados sugieren que, acumulativamente, 5.9 [1,9-15,2] millones de personas han sido infectadas al 28 de marzo, dando una tasa de ataque del 9,8% [3,2%-25%] de la población (Tabla 1). España ha visto recientemente un gran aumento en el número de muertes, y dada su menor población, nuestro modelo estima que una mayor proporción de la población, 15,0% (7,0 [18-19] millones de personas) han sido infectadas hasta la fecha. Alemania se estima que tiene una de las tasas de ataque más bajas en el 0,7% con 600.000[240,000-1,500.000] personas infectadas. Imperial College COVID-19 Response TeamTabla l: Modelo posterior estimaciones del porcentaje de la población infectada al 28 de marzo de 2020. País % de la población total infectada (media [intervalo creíble del 95%l)Austria 1,1% [0,36%-3,1%]Bélgica 3,7% [1,3%-9,7%]Dinamarca 1,1% [0,40%-3,1%]Francia 3,0% [1,1%-7,4%]Alemania 0,72% [0,28%-1,8%]Italia 9,8% [3,2%-26%]Noruega 0,41% [0,09%-1,2%]España 15% [3,7%-41%]Suecia 3,1% [0,85%-8,4%]Suiza 3,2% [1,3%-7,6%]Reino Unido 2,7% [1,2%-5,4%]2,2 Números de reproducción e impacto de las intervencionesAveriguados en todos los países, estimamos que los números de reproducción inicial rondan los 3,87 [3,01-4,66], lo que está en consonancia con otras estimaciones.1'8 Estas estimaciones se basan en nuestra elección de la distribución entre intervalos seriales y la tasa de crecimiento inicial de Un intervalo serial más corto supone un menor número de reproducción inicial (Apéndice 8.4.2, Apéndice 8.4.6).Los números de reproducción inicial también son inciertos debido a que: a) la importación es la fuente dominante de nuevas infecciones al principio de la epidemia, en lugar de la transmisión local (b) la posible incertidumbre en las muertes, particularmente antes de que se generalizaran las pruebas.Estimamos que los grandes cambios en la Rt en respuesta a las intervenciones combinadas no farmacéuticas.Nuestros resultados, impulsados en gran parte por países con epidemias avanzadas y un mayor número de muertes (por ejemplo, Italia, España), sugieren que estas intervenciones han tenido conjuntamente un impacto sustancial en la transmisión, medidos por los cambios en el número de reproducción estimado Rt. En todos los países encontramos estimaciones actuales de Rt que van desde una media posterior de 0,97 [0,14-2,14] para Noruega a una media a posteriori de 2,64 [1,40-4,18] para Suecia, con un promedio de 1,43 en los 11 países a posteriori, una reducción del 64% en comparación con los valores de pre-intervención. Observamos que estas estimaciones son consistentes en que el impacto de la intervención es el mismo en diferentes países y en diferentes épocas. En todos los países excepto Suecia, con las mismas suposiciones, estimamos que el número de reproducción actual incluye 1 en el rango de incertidumbre. El número de reproducción estimado para Suecia es mayor, no porque las tendencias de mortalidad son significativamente diferentes de cualquier otro país, sino como un artefacto de nuestro modelo, que supone una reducción menor en Rt porque no se ha ordenado un bloqueo completo en la medida. En general, aún no podemos concluir si las intervenciones actuales son suficientes para lograr que Rt sea inferior a 1 (posterior probabilidad de ser inferior a 1,0 es un 44% en promedio en todos los países). También no podemos concluir si las intervenciones pueden ser diferentes entre países o con el tiempo. Sigue habiendo un alto nivel de incertidumbre en estas estimaciones.Es demasiado pronto para detectar un impacto sustancial de la intervención en muchos países en etapas anteriores de su epidemia (por ejemplo, Alemania, Reino Unido, Noruega).Muchas intervenciones se han producido sólo recientemente, y sus efectos aún no se han observado plenamente debido al retraso entre la infección y la muerte.Esta incertidumbre reducirá a medida que se disponga de más datos.Para todos los países, nuestro modelo se ajusta bien a los datos de muertes observadas (pruebas de bondad de la adecuación bayesiana).También descubrimos que nuestro modelo puede predecir de manera fiable las muertes diarias 3 días en el futuro, reteniendo los últimos 3 días de datos Sin embargo, al realizar un análisis de sensibilidad (Apéndice 8.4.3) con distribuciones previas sin información (donde las intervenciones pueden aumentar las muertes) encontramos un impacto similar de las intervenciones del equipo de respuesta del Colegio Imperial COVID-19, que muestra que nuestra elección de la distribución previa no está impulsando los efectos que vemos en el análisis principal.Figura 2: Estimaciones a nivel de país de infecciones, muertes y Rt. Izquierda: número diario de infecciones, marronbars se reportan infecciones, bandas azules son infecciones predichas, intervalo creíble de azul oscuro 50% (IC), azul claro 95% IC. El número de infecciones diarias estimadas por nuestro modelo disminuye inmediatamente después de una intervención, ya que suponemos que todas las personas infectadas se vuelven inmediatamente menos infecciosas a través de la intervención. Medio: número diario de muertes, barritas marrones se reportan muertes, bandas azules se predicen muertes, Cias en la parcela izquierda. Derecha: número de reproducción variable en el tiempo Rt, verde oscuro 50% IC, verde claro 95% IC. Iconos son intervenciones mostradas en el momento en que ocurrieron. Imperial College COVID-19 Response TeamTabla 2: Muertes previstas totales desde el inicio de la epidemia hasta el 31 de marzo en nuestro modelo y en un modelo contrafactual (suponiendo que no hubo intervención).Estimadas muertes evitadas durante este período como resultado de las intervenciones.Números entre paréntesis son intervalos creíbles del 95%. 2.3 Impacto estimado de las intervenciones en las muertesLa Tabla 2 muestra el total de muertes previstas desde el comienzo de la epidemia hasta el 31 de marzo bajo nuestro modelo ajustado y bajo el modelo contrafactual, que predice lo que habría ocurrido si no se implementaran intervenciones (y R, En Italia y España, donde la epidemia está avanzada, se han evitado 38.000 muertes [13.000-84.000] y 16.000 [5400-35.000], respectivamente. Incluso en el Reino Unido, que es mucho más temprano en su epidemia, se han evitado 370 [73-1,000] muertes, que sólo dan lugar a las muertes evitadas que habrían ocurrido hasta el 31 de marzo. Si se incluyeran las muertes de individuos actualmente infectados en ambos modelos, lo que podría ocurrir después del 31 de marzo, las muertes evitadas serían sustancialmente más altas. Figura 3: Número diario de muertes confirmadas, predicciones (hasta el 28 de marzo) y previsiones (después) para (a)Italia y (b) España de nuestro modelo con intervenciones (azul) y del modelo sin intervencionescontrafactuales (rosa); los intervalos creíbles se muestran una semana en el futuro. Otros países se muestran en el Apéndice 8.6. 03/0 25% 50% 753% 100%(sin efecto sobre la transmisibilidad) (final de la transmisibilidadReducción porcentual en R.Figura 4: Nuestro modelo incluye cinco covariables para intervenciones gubernamentales, ajustando para si la intervención fue la primera realizada por el gobierno en respuesta a COVID-19 (rojo) o fue posterior a otras intervenciones (verde).Se muestra una reducción porcentual relativa media en Rt con intervalos creíbles posteriores al 95%.Si se logra una reducción del 100%, Rt = 0 y no hay mástransmisión de COVID-19.No hay efectos significativamente diferentes de los de otras intervenciones, probablemente debido al hecho de que muchas intervenciones ocurrieron en el mismo día o en días de cada una como se muestra en la Figura l.3 DiscusiónDurante esta fase temprana de medidas de control contra el nuevo coronavirus en Europa, analizamos tendencias en el número de muertes para evaluar la medida en que se está reduciendo la transmisión Al representar el proceso de infección por COVID-19 utilizando un modelo jerárquico semimecánico, conjunto y bayesiano, podemosreducir las tendencias observadas en los datos de muertes y podemos pronosticar con precisión en cortos horizontes de tiempo.Estimamos que ha habido muchas más infecciones de las que se reportan actualmente.El alto nivel de incertidumbre de infecciones que estimamos aquí es probable debido al enfoque en pruebas en entornos hospitalarios más que en la comunidad.A pesar de esto, sólo una pequeña minoría de individuos en cada país han sido infectados, con una tasa de ataque en promedio del 4,9% [l,9%-l%] con una considerable variación entre países (Tabla 1).Nuestras estimaciones implican que las poblaciones en Europa no están cercanas a la inmunidad de rebaños ("50-75% si R0 es 2-4).Además, con los valores de Rt disminuyendo sustancialmente, la tasa de adquisición de inmunidad de rebaños se ralentizará rápidamente. Esto implica que el virus será capaz de propagarse rápidamente en caso de que se levanten las intervenciones.Tales estimaciones de la tasa de ataque hasta la fecha deben ser validadas con urgencia por pruebas de anticuerpos recientemente desarrolladas en encuestas de población representativas, una vez que éstas estén disponibles.Estimamos que las intervenciones no farmacéuticas importantes han tenido un impacto sustancial en el número de reproducción que varía en el tiempo en los países donde ha habido tiempo para observar los efectos de la intervención en las tendencias de las muertes (Italia, España). Debido a la rápida sucesión de intervenciones en muchos países, no se dispone de datos suficientes para estimar el tamaño del efecto individual de cada intervención, y desalentamos la atribución de asociaciones a la intervención individual.En algunos casos, como Noruega, donde todas las intervenciones se ejecutaron a la vez, estos efectos individuales son por definición no identificables.A pesar de esto, aunque no se pueden determinar los impactos individuales, su impacto conjunto estimado está fuertemente justificado empíricamente (véase el apéndice 8.4 para el análisis de sensibilidad).Si bien el crecimiento de las muertes diarias ha disminuido, debido a la diferencia entre las infecciones y las muertes, es de esperar un aumento continuo de las muertes diarias durante algún tiempo.Para comprender el impacto de las intervenciones, nos ajustamos a un modelo contrafactual sin las intervenciones y lo comparamos con el modelo real.Consideramos Italia y el Reino Unido -dos países en etapas muy diferentes de sus epidemias.Para el Reino Unido, donde las intervenciones son Los resultados sugieren que las intervenciones tendrán un gran impacto en las infecciones y muertes a pesar del aumento de ambos.Para Italia, donde ha pasado mucho más tiempo desde que se han implementado las intervenciones, está claro que el modelo sin intervenciones no encaja bien con los datos, y no puede explicar la reducción sublineal (en la escala logarítmica) de las muertes (véase la figura 10).El modelo contrafactual para Italia sugiere que, a pesar de la creciente presión sobre los sistemas de salud, las intervenciones han evitado una catástrofe sanitaria en la que el número de nuevas muertes habría sido 3,7 veces mayor (38.000 muertes evitadas) de lo que se observa actualmente.Incluso en el Reino Unido, mucho antes de su epidemia, se prevé que las recientes intervenciones evitarán 370 muertes totales hasta el 31 de marzo. Dados los índices de mortalidad por infecciones observadas y la epidemiología de la COVID-19, las intervenciones no farmacéuticas importantes han tenido un impacto sustancial en la reducción de la transmisión en los países con epidemiologías más avanzadas. Es demasiado pronto para estar seguros de que se verán reducciones similares en los países en las etapas anteriores de su epidemia. Si bien no podemos determinar qué conjunto de intervenciones han tenido más éxito, ya podemos ver cambios en las tendencias de nuevas muertes. Cuando se pronostican 3 días y se examina toda la epidemia, el número de muertes evitadas es sustancial. Observamos que se está produciendo una innovación sustancial, y nuevas intervenciones o refinamientos más eficaces de las intervenciones actuales, junto con cambios de comportamiento, contribuirán aún más a la reducción de las infecciones. No podemos decir con certeza que las medidas actuales hayan controlado la epidemia en Europa; sin embargo, si continúan las tendencias actuales, hay razones para el optimismo. Proponemos una estructura plausible para el proceso de infección y luego estimamos los parámetros empíricamente. Sin embargo, muchos parámetros tuvieron que ser dados fuertes distribuciones previas o tenían que ser fijados. Para estas suposiciones, hemos proporcionado citas relevantes a estudios previos. A medida que se disponga de más datos y surjan mejores estimaciones, actualizaremos estos reportes quincenales. Nuestra elección de la distribución de intervalos seriales influye fuertemente en la distribución previa para el inicio de R0. Nuestra relación de mortalidad por infección y distribuciones de infección a muerte influyen fuertemente en la tasa de muerte y por lo tanto el número estimado de casos subyacentes verdaderos. También suponemos que el efecto de las intervenciones es el mismo en todos los países, lo cual puede no ser totalmente realista. Esto implica que los países con intervenciones tempranas y más muertes ya que estas intervenciones (por ejemplo, Italia, España) influyen fuertemente en las estimaciones del impacto de la intervención en los países en las etapas más tempranas de Hemos intentado crear definiciones coherentes de todas las intervenciones y documentar detalles al respecto en elApéndice 8.6. Sin embargo, invariablemente habrá diferencias de un país a otro en la fuerza de su intervención, por ejemplo, la mayoría de los países han prohibido la reunión de más de 2 personas cuando se aplica un bloqueo, mientras que en Suecia el gobierno sólo prohibió la reunión de más de 10 personas. Estas diferencias pueden distorsionar los impactos en países con muy pocos datos. Creemos que nuestra incertidumbre puede cubrir en cierto grado estas diferencias, y a medida que se disponga de más datos, loscoeficientes deberían ser más fiables. Sin embargo, a pesar de estas fuertes suposiciones, hay suficiente señal en los datos para estimar los cambios en R, (véase el análisis de sensibilidad reportado en el Apéndice 8.4.3) y esta señal se incrementará con el tiempo. En nuestro marco jerárquico bayesiano, cuantificamos robustamente la incertidumbre en nuestras estimaciones de parámetros y predicciones posteriores. Esto se puede ver en los intervalos creíbles más amplios de los últimos días, en los que se dispone de pocos o ningún dato sobre la muerte para informar las estimaciones. Además, predecimos el impacto de la intervención a nivel nacional, pero puede haber diferentes tendencias en diferentes partes de cada país.Por ejemplo, la epidemia en el norte de Italia estaba sujeta a controles antes que el resto del país.5DatosNuestro modelo utiliza datos diarios sobre la mortalidad en tiempo real del ECDC (Centro Europeo de Control de Enfermedades), donde catalogamos datos de casos de 11 países europeos que actualmente padecen la epidemia: Austria, Bélgica, Dinamarca, Francia, Alemania, Italia, Noruega, España, Suecia, Suiza y Reino Unido.El ECDC proporciona información sobre casos confirmados y muertes atribuibles a COVID-19.Sin embargo, los datos de casos son muy poco representativos de la incidencia de infecciones debido a la infrarreportación, así como a cambios sistemáticos y específicos de países Nosotros, por lo tanto, utilizamos sólo las muertes atribuibles a COVID-19 en nuestro modelo; no utilizamos las estimaciones de casos de ECDC en absoluto.Si bien las muertes observadas todavía tienen cierto grado de falta de fiabilidad, de nuevo debido a cambios en los informes y las pruebas, creemos que los datos son de suficiente fidelidad al modelo.Para los recuentos de población, utilizamos los recuentos desglosados por edad de la UNPOP.10También catalogamos datos sobre la naturaleza y el tipo de intervenciones no farmacéuticas importantes.Miramos las páginas web gubernamentales de cada país, así como sus páginas web oficiales de información y división de salud pública para identificar los últimos consejos/leyes que emiten el gobierno y las autoridades sanitarias públicas.Recopilamos lo siguiente:Se ordenó el cierre de la escuela: Esta intervención se refiere a los cierres extraordinarios de escuelas a nivel nacional que en la mayoría de los casos se refieren al cierre de escuelas primarias y secundarias (para la En el caso de Dinamarca y Suecia, permitimos el cierre parcial de las escuelas sólo en las escuelas secundarias. La fecha del cierre de la escuela se considera como la fecha efectiva en que las escuelas comenzaron a cerrarse (si este era un lunes, la fecha utilizada era la de los sábados anteriores, ya que alumnos y estudiantes se quedaron efectivamente en casa a partir de esa fecha). Medidas basadas en casos. Esta intervención comprende recomendaciones o leyes sólidas al público en general y a la atención primaria sobre el autoaislamiento al mostrar síntomas similares al COVID-19.Estos incluyen también programas nacionales de pruebas en los que las personas pueden someterse a pruebas y posteriormente autoaislarse. Nuestra definición se limita al asesoramiento del gobierno nacional a todas las personas (por ejemplo, el Reino Unido) o a toda atención primaria y excluye únicamente el asesoramiento regional.Estos no incluyen intervenciones en fase de contención como el aislamiento si regresan de un país epidémico como China. Se ha fomentado el distanciamiento social: Como una de las primeras intervenciones contra la propagación de la pandemia COVID-19, muchos gobiernos han publicado consejos sobre distanciamiento social, incluyendo la recomendación de trabajar desde el hogar siempre que sea posible, reduciendo el uso del transporte público y todos los demás contactos no esenciales.Las fechas utilizadas son aquellas en las que el distanciamiento social ha sido recomendado oficialmente por el gobierno; el consejo puede incluir mantener una distancia física recomendada de otros. Decretado el bloqueo: Hay varios escenarios diferentes a los que los medios de comunicación se refieren como bloqueo. Como definición general, consideramos regulaciones/legislaciones relativas a una estricta interacción social cara a cara: incluyendo la prohibición de cualquier reunión pública no esencial, el cierre de instituciones educativas y públicas/culturales, ordenando a las personas a permanecer en casa aparte del ejercicio y las tareas esenciales.Incluimos casos especiales en los que no se mencionan explícitamente en los sitios web del gobierno, sino que son Las fechas utilizadas son las fechas efectivas en que se han implementado estas legislaciones. Observamos que el bloqueo abarca otras intervenciones previamente implementadas. Primera intervención: Como muestra la Figura 1, los gobiernos europeos han escalado las intervenciones rápidamente, y en algunos ejemplos (Noruega/Dinamarca) han implementado todas estas intervenciones en un solo día. Por lo tanto, dada la autocorrelación temporal inherente a la intervención gubernamental, incluimos covariable abinaria para la primera intervención, que puede interpretarse como una decisión gubernamental de tomar medidas importantes para controlar COVID-19. Una lista completa de las fechas de estas intervenciones y las fuentes que hemos utilizado se puede encontrar en el Apéndice 8.6. 6 Métodos ResumenUn resumen visual de nuestro modelo se presenta en la Figura 5 (detalles en los Apéndices 8.1 y 8.2). El código de replicación está disponible en https://github.com/mperiaCollegeLondres/covid19model/releases/tag/vl.0Ajustamos nuestro modelo a las muertes observadas de acuerdo con los datos de ECDC de 11 países europeos.Las muertes modeladas se basan en una distribución de infección a inicio (tiempo desde la infección hasta el inicio de los síntomas), una distribución de inicio a muerte (tiempo desde el inicio de los síntomas hasta la muerte) y la relación de mortalidad por infección media de la población (ajustada para la estructura de edad y los patrones de contacto de cada país, véase el Apéndice).Debido a estas distribuciones y proporciones, las muertes modeladas son una función del número de infecciones.El número de infecciones modelado se basa en la distribución por intervalos de serie (tiempo medio desde la infección de una persona hasta el momento en que infectan a otra Finalmente, el número de reproducción variable en el tiempo es una función del número de reproducción inicial antes de las intervenciones y los tamaños de efecto de las intervenciones.Figura 5: Resumen de los componentes del modelo. Siguiendo la jerarquía de abajo a arriba nos da un marco completo para ver cómo las intervenciones afectan a las infecciones, que pueden resultar en muertes.Utilizamos la inferencia bayesiana para asegurar que nuestras muertes modeladas puedan reproducir las muertes observadas lo más cerca posible.De abajo a arriba en la Figura 5, hay un retraso implícito en el tiempo que significa el efecto de intervenciones muy recientes se manifiestan débilmente en muertes actuales (y se fortalecen a medida que avanza el tiempo).Para maximizar la capacidad de observar el impacto de la intervención en las muertes, encajamos nuestro modelo conjuntamente para los 11 países europeos, lo que resulta en un conjunto de datos grande. Hemos evaluado el efecto de nuestras elecciones de distribución de Bayesianprior y evaluado nuestra calibración posterior bayesiana para asegurar que nuestros resultados seanestadísticamente robustos (Apéndice 8.4). 7 AgradecimientosLa investigación inicial sobre covariables en el Apéndice 8.6 fue fuente de crowdsourcing; agradecemos a varias personas de todo el mundo por su ayuda. Este trabajo fue apoyado por el Centro de financiación del Consejo de Investigación Médica del Reino Unido bajo un acuerdo con el Departamento de Desarrollo Internacional del Reino Unido, la Unidad de Investigación sobre Protección de la Salud del NIHR en Metodología de Modelado y ComunidadJameel. 8 Apéndice: Modelo de Análisis de Especificaciones, Validación y Sensibilidad8.1 Modelo de muerteObservamos muertes diarias Dam durante los días t E 1,...,n y países m E 1,...,p. Estas muertes diarias se modelan utilizando una presa de función real valuada positiva Se supone que la presa sigue una distribución binomio negativa conEl número esperado de muertes (1 en un país determinado en un día dado es una función del número de infecciones C que ocurren en días anteriores. Al principio de la epidemia, las muertes observadas en un país pueden estar dominadas por muertes que resultan de infecciones que no son adquiridas localmente. Para evitar sesgar nuestro modelo por esto, sólo incluimos muertes observadas desde el día después de que un país haya observado acumulativamente 10 muertes en nuestro modelo. Para vincular mecánicamente nuestrafunción de muertes a casos infectados, utilizamos una infección COVID-19-fatalidad-ratio ifr estimada previamente (probabilidad de muerte dada infección)9 junto con una distribución detiempos de infección a muerte TE. El ifr se deriva de estimaciones presentadas en Verity et al11 que suponen tasas de ataque homogéneo entre grupos de edad. Para ajustar mejor las estimaciones de las tasas de ataque por edades generadas utilizando información más detallada sobre los patrones de mezcla de países y edades específicas, escalamos estas estimaciones (el ifr no ajustado, al que aquí se hace referencia como ifr’) de la siguiente manera como en el trabajo anterior.4Let Ca ser el número de infecciones generadas en el grupo de edad a, Na el tamaño subyacente de la población en ese grupo de edad y AR“ 2 Ca/Na el índice de ataque específico de grupo de edad.El ifr ajustado se da entonces por: ifra = fififié, donde AR50_59 es la tasa de ataque prevista en el grupo de edad de 50-59 años después de incorporar los patrones de contacto y mezcla específicos de países.Este grupo de edad fue elegido como referencia ya que tenía el nivel más bajo previsto de subinforme en análisis previos de los datos de la epidemia china“. Se obtuvieron estimaciones por países de la tasa de ataque por edad, AR“, para los 11 países europeos en nuestro análisis de un estudio anterior que incorpora información sobre el contacto entre individuos de diferentes edades en países de toda Europa12. Luego se obtuvieron estimaciones globales de cada país ajustando tanto para la demografía como para las tasas de ataque específicas por edad. Utilizando información epidemiológica estimada de estudios anteriores,"11 se supone que la TE es la suma de dos tiempos aleatorios independientes: la distribución del período de incubación (infección al inicio de los síntomas o infección hasta el inicio) y el tiempo entre el inicio de los síntomas y la muerte (ingreso a la muerte). La distribución de la infección hasta el inicio es Gamma distribuida con media de 5,1 días y coeficiente de variación0,86. La distribución de la aparición a la muerte es también Gamma distribuida con una media de 18,8 días y un coeficiente de va riación 0,45. Por lo tanto, la distribución de la infección-a-muerte está dada por:um ~ ifrm ~ (Gamma(5.1,0,86) + Gamma(18,8,0,45)) La Figura 6 muestra la distribución de la infección-a-muerte y la función de supervivencia resultante que se integra a la relación de mortalidad por infección.Figura 6: Distribución izquierda de la infección-a-muerte (media 23,9 días). Correcto, probabilidad de supervivencia de individuos infectados por día dada la relación de mortalidad por infección (1%) y la distribución de la infección-a-muerte por la izquierda.Usando la probabilidad de distribución de la muerte, el número esperado de muertes presa, en un día dado t, para el país, m, está dada por la siguiente suma discreta:El número de muertes hoy es la suma de las infecciones pasadas ponderadas por su probabilidad de muerte, donde la probabilidad de muerte Este enfoque ha sido utilizado en numerosos estudios previos13'16 y tiene una fuerte base teórica en procesos de conteo estocásticos basados en individuos como el proceso Hawkes y el proceso Bellman-Harris.”18 El nuevo modelo está relacionado con el modelo Susceptible-Infectado-Recuperado, excepto que la renovación no se expresa en forma diferencial. Para modelar el número de infecciones con el tiempo necesitamos especificar una distribución serialinterval g con densidad g(T), (el tiempo entre cuando una persona se infecta y cuando posteriormente infectan a otras personas), que elegimos ser Gamma distribuido:g ~ Gamma (6.50.62). La distribución del intervalo serial se muestra a continuación en la Figura 7 y se supone que es la misma para todos los países. Figura 7: Distribución del intervalo serial g con una media de 6,5 días. Dada la distribución del intervalo serial, el número de infecciones Eamon a determinado día t, y country, m, está dado por la siguiente función de convolución discreta:_ t—1Cam — Ram ZT=0 Cr,mgt—‘r r where, similar a la probabilidad de la función de muerte, el intervalo serial diario está discretizado porfs+0.51.5gs = T=s—0.Sg(T)dT fors = 2,3 y 91 = fT=Og(T)dT. Las infecciones dependen hoy en día del número de infecciones en los días anteriores, ponderadas por la distribución del intervalo serial discretizado.Esta ponderación es entonces escalada por el número de producción de tiempo específico, Ram, que modela el número medio de infecciones secundarias en un momento dado. La forma funcional para el número de reproducción del tiempo-Variante fue elegida para ser lo más simple posible para minimizar el impacto de supuestos previos fuertes: utilizamos una función constante por partes que escalaRam de una línea de base previa R0,m y es impulsada por las principales intervenciones no farmacéuticas conocidas que ocurren en diferentes países y tiempos. Incluyemos 6 intervenciones, una de las cuales se construye a partir de las otras 5 intervenciones, que son cronogramas de cierres escolares y universitarios (k=l), enfermedad autoaislante (k=2), prohibición de eventos públicos (k=3), cualquier intervención gubernamental en lugar (k=4), implementación de un bloqueo parcial o completo (k=5) y fomento del distanciamiento y aislamiento social (k=6). Denotamos la variable indicadora de intervención k E 1,2,3,4,5,6 por IkI’m, que es 1 si la intervención k está en placein country m en el La covariable “cualquier intervención gubernamental” (k=4) indica si alguna de las otras 5 intervenciones está en efecto, es decir, 14’t’m es igual a 1 en el momento t si alguna de las intervencionesk E 1,2,3,4,5 están en vigor en el país m en el momento t y es igual a 0 de lo contrario. Covariable 4 tiene la interpretación de indicar el inicio de la intervención gubernamental mayor. Se supone que el efecto de cada intervención es multiplicativo. Ram es, por lo tanto, una función de los indicadores de intervenciónIk’t’m en lugar en el momento t en el país m:Ram : R0,m eXp(— 212:1 O(Rheum)-La forma exponencial se utilizó para asegurar la positividad del número de reproducción, con R0,mconstreñido a ser positivo como aparece fuera de la exponencial. El impacto de cada intervención enRam se caracteriza por un conjunto de parámetros 0(1,...,OL6, con distribuciones previas independientes elegidas para el beock ~ Gamma(. 5,1). Los impactos ock son compartidos entre todos los países m y por lo tanto están informados por todos los datos disponibles. La distribución previa para R0 fue escogida para serR0,m ~ Normal(2,4, IKI) con K ~ Normal(0,0.5),Una vez más, K es el mismo entre todos los países para compartir información. Asumimos que la siembra de nuevas infecciones comienza 30 días antes del día después de que un país haya observado 10 muertes. A partir de esta fecha, sembramos nuestro modelo con 6 días secuenciales de infecciones extraídas de cl’m,...,66’m~EXponential(T), donde T~Exponential(0.03). Se estimaron los parámetros de manera conjunta para los 11 países en un único modelo jerárquico. Se realizó el ajuste en el lenguaje de programación probabilístico Stan,19 utilizando un sampler adaptativo Hamiltoniano Monte Carlo (HMC). Se realizaron 8 cadenas para 4000 iteración con 2000 iteración de calentamiento y un factor de adelgazamiento 4para obtener 2000 muestras posteriores. Se evaluó la convergencia posterior utilizando la estadística Rhat y mediante el diagnóstico de transiciones divergentes del sampler HMC. También se realizaron calibraciones anteriores a posteriori (véase más adelante). 8.3 ValidaciónValidamos la exactitud de las estimaciones puntuales de nuestro modelo utilizando la validación cruzada. En nuestro esquema de validación cruzada, dejamos fuera 3 días de datos de muerte conocidos (no acumulativos) y encajamos en nuestro modelo. Pronosticamos lo que el modelo predice para estos tres días. Presentamos las previsiones individuales para cada día, así como el Los resultados de validación cruzada se muestran en la Figura8.Figura 8: Resultados de validación cruzada para pronósticos agregados de 3 días y 3 díasFigura 8 proporciona una fuerte justificación empírica para nuestra especificación y mecanismo de modelo.Nuestra previsión precisa sobre un horizonte temporal de tres días sugiere que nuestras estimaciones ajustadas para Rt son apropiadas y plausibles.Además de las estimaciones puntuales, todos evaluamos nuestros intervalos posteriores creíbles utilizando la Rhatstatistic.La estadística de Rhat mide si nuestras cadenas Markov Chain Monte Carlo (MCMC) han convergido a la distribución de equilibrio (la distribución posterior correcta).La Figura 9 muestra las estadísticas de Rhatstatistics para todos nuestros parámetrosFigura 9: Las estadísticas de Rhat - valores cercanos a 1 indican la convergencia de MCMC. La Figura 9 indica que nuestra MCMC ha convergido. 8.4 SensibilidadAnálisis8.4.1 Previsión a escala logarítmica para evaluar la señal en los datosComo hemos destacado en todo el presente informe, el desfase entre las muertes y las infecciones significa que es tiempo suficiente para que la información propague backwards de las muertes a las infecciones y, en última instancia, al Rt. Una conclusión de este informe es la predicción de una desaceleración de la Rt en respuesta a las principales intervenciones. Recuperando la intuición de que se trata de datos impulsados y no simplemente una consecuencia de modelos altamente limitados, mostramos previsiones de muerte a escala logarítmica lineal. En esta escala, una línea que curvas por debajo de una tendencia lineal es indicativa de una desaceleración en el crecimiento de la epidemia. Nuestromodelo sugiere que Italia, un país que tiene el mayor número de muertes de COVID-19, verá una desaceleración en el aumento de las muertes diarias durante la próxima semana en comparación con las primeras etapas de la epidemia. Investigamos la sensibilidad de nuestras estimaciones de inicio y final Rt a nuestra supuesta distribución de intervalos seriales. Para ello consideramos varios escenarios, en los que cambiamos la media de distribución de intervalos seriales, de un valor de 6,5 días, para tener valores de 5, 6, 7 y 8 días. En la Figura 13, mostramos nuestras estimaciones de R0, el número de reproducción inicial antes de las intervenciones, para cada uno de estos escenarios. El orden relativo de la Rt=0 en los países es consistente en todos los entornos. Sin embargo, como se esperaba, la escala de Rt=0 se ve considerablemente afectada por este cambio. Esto se debe a que para alcanzar el tamaño observado actualmente de las epidemias, un intervalo serial más largo se compensa con un R0 estimado más alto. Además, en la Figura 14, mostramos nuestras estimaciones de Rt en el momento del modelo más reciente, de nuevo para cada uno de estos escenarios.La media del intervalo serial puede influir sustancialmente en Rt, sin embargo, los intervalos posteriores de Rt se superponen ampliamente.Figura 13: Número de reproducción inicial R0 para diferentes distribuciones de intervalo serial (SI) (medias entre 5 y 8 días).Utilizamos 6,5 días en nuestro análisis principal.Figura 14: Rt el 28 de marzo de 2020 estimado para todos los países, con distribución de intervalo serial (SI) medias entre 5 y 8 días.Utilizamos 6,5 días en nuestro análisis principal. Para evitar la colinealidad, realizamos 6 modelos separados, con efectos resumidos a continuación (comparar con el análisis principal de la Figura 4). En esta serie de análisis univariados, encontramos (Figura 15) que todos los efectos por sí solos sirven para disminuir el Rt. Esto nos da confianza en que nuestra elección de la distribución previa no está impulsando los efectos que vemos en el análisis principal. Lockdown tiene un efecto muy grande, lo más probable debido a que ocurre después de otras intervenciones en nuestro conjunto de datos. Los tamaños de efecto relativamente grandes para las otras intervenciones son más probables debido a la coincidencia de las intervenciones en el tiempo, de tal manera que una intervención es un proxy para unos pocos otros. Figura 15: Efectos de diferentes intervenciones cuando se utilizan como los únicos covariables en el modelo. 8.4.4.4Para evaluar las suposiciones previas sobre nuestra forma funcional constante por pieza para Rt probamos utilizando una función a Encajamos un modelo con una distribución previa de proceso gaussiano a los datos de Italia donde hay la mayor señal en los datos de muerte. Encontramos que el proceso gaussiano tiene una tendencia muy similar al modelo constante por partes y vuelve a la media en regiones de no datos. La correspondencia de una función completamente no paramétrica y nuestra función constante por piezas sugiere una especificación paramétrica adecuada de Rt. Montaje no paramétrico de Rf usando un proceso gaussiano:8.4.5 Dejar fuera el análisis del paísDebido a las diferentes longitudes de la epidemia de cada país europeo, algunos países, como Italia tienen muchos más datos que otros (como el Reino Unido). Para asegurarnos de que no estamos aprovechando demasiada información de ningún país realizamos un análisis de sensibilidad “dejar fuera un país”, donde recorrimos el modelo sin un país diferente cada vez. La Figura 16 y la Figura 17 son ejemplos de resultados para el Reino Unido, dejando de En general, para todos los países, no observamos ninguna dependencia significativa de ningún país.Figura 16: Resultados de modelos para el Reino Unido, cuando no se utilizan datos de Italia para ajustar el modelo.Ver laFigura 17: Resultados de modelos para el Reino Unido, cuando no se utilizan datos de España para ajustar el modelo.Ver subtítulo de la Figura 2 para una explicación de las gráficas. Para resultados teóricos bien conocidos de la ecuación de renovación, dada una distribución de intervalo serie g(r) con media m y desviación estándar 5, dada a = mZ/S2 y b = m/SZ, y posteriormente R0 = (1 + %).Figura 18 muestra teóricamente derivada R0 junto con nuestras estimaciones de Rt=0 de nuestro modelo jerárquico bayesiano.Como se muestra en la Figura 18 hay una grancorrespondencia entre nuestro número de reproducción inicial estimado y el número de reproducción básica implícito por la tasa de crecimiento r.R0 (rojo) vs R(FO) (negro)Figura 18: Nuestra estimación de R0 (negro) versus Ru(rojo) teóricamente derivado de un ajuste de regresión log lineal. 8.5 Análisis contrafactual — intervenciones frente a no intervencionesFigura 19: Número diario de muertes confirmadas, predicciones (hasta el 28 de marzo) y previsiones (después) para todos los países, excepto Italia y España, de nuestro modelo con intervenciones (azul) y del modelo contrafactual sin intervenciones (rosa); los intervalos creíbles se muestran a una semana en el futuro. DOI: https://doi.org/10.25561/77731Página 28 de 3530 de marzo de 2020 Imperial College Equipo de respuesta COVID-19 8.6 Fuentes de datos y cronograma de intervencionesFigura 1 y Tabla 3 muestran las intervenciones de los 11 países en nuestro estudio y las fechas en que estas intervenciones entraron en vigor. Tabla 3: Calendario de intervenciones. País Tipo Evento Fecha efectivaCerrado escolar ordenadoCerrados escolares nacionales.20 14/3/2020Eventos públicosprohibido la celebración de reuniones de más de 5 personas.21 10/3/2020Prohibir todo acceso a espacios públicos y reunionesLockdown de más de 5 personas.Consejos para mantener 1 distancia ordenada.22 16/3/2020Desplazamiento socialalentadoRecomendación para mantener una distancia de 1m.22 16/3/2020Medidas de Austria basadas en casos Implementado en el bloqueo.22 16/3/2020Cerrado escolar ordenadoCerrados escolares nacionales.23 14/3/2020Eventos públicos Todas las actividades recreativas canceladas independientemente de la talla prohibida.23 12/3/2020Los ciudadanos deben permanecer en casa excepto para el trabajo de Lockdown y los viajes esenciales. 24 18/3/2020El transporte público sólo se recomienda para los viajes esenciales de distanciamiento social, el trabajo desde casa fomentado, todos los lugares de interés público, por ejemplo, restaurantes cerrados.23 14/3/2020Case-based Todo el mundo debe permanecer en casa si experimenta una Bélgica mide la tos o la fiebre.25 10/3/2020Cierre escolar Escuelas secundarias cerradas y universidades (escuelas de orden primario también cerradas el 16).26 13/3/2020Eventos públicos Prohibición de eventos > 100 personas, instituciones cerradas de prohibición cultural, instalaciones de ocio, etc.27 12/3/2020Prohibición de reuniones de > 10 personas en lugares públicos y todos ordenados fueron cerrados.27 18/3/2020Uso limitado del transporte público. Todas las instituciones de distancia social cultural cierran y recomiendan mantener una distancia adecuada alentada.28 13/3/2020Base de casos Todo el mundo debe permanecer en casa si experimenta una Dinamarca medidas de tos o fiebre.29 12/3/2020Cierre de escuelas ordenado Cierre de escuelas nacionales.30 14/3/2020Eventos públicosprohibidos Prohibiciones de eventos > 100 personas.31 13/3/2020Lockdown Todo el mundo tiene que permanecer en casa.Necesita un formulario de autorización autoordenada para salir de casa.32 17/3/2020Consejos de estímulo social en el momento del bloqueo.32 16/3/2020Medidas basadas en casosFrancia Consejos en el momento del bloqueo.32 16/03/2020Cierre de escuelas ordenados Nacionalmente.33 14/3/2020Eventos públicos Ninguna reunión de > 1000 personas. 34 22/3/2020Lockdown Recopilaciones de > 2 personas prohibidas, 1,5 distancias ordenadas.35 22/3/2020Desplazamiento social Evite la interacción social siempre que sea posibleAlentado recomendado por Merkel.36 12/3/2020Consejo para todos los que experimentan síntomasContacto basado en un caso de una agencia de atención de la salud para hacerse la prueba y las medidas de Alemania para entonces auto-aislarse.37 6/3/2020Cierre de escuelas ordenado Cierre de escuelas a nivel nacional.38 5/3/2020Eventos públicosprohibidos El gobierno prohíbe todos los eventos públicos.39 9/3/2020Lockdown El gobierno cierra todos los lugares públicos. Las personas ordenadas tienen que permanecer en casa excepto para los viajes esenciales.40 11/3/2020Hay que mantener una distancia de más de 1 m y se debe fomentar el distanciamiento social de cualquier otra forma de agregación alternativa.40 9/3/2020Consejo basado en casos de autoaislamiento si experimenta síntomasMedidas en Italia y cuarentena si se prueba positivo.41 9/3/2020La Dirección de Salud de Noruega cierra todas las instituciones educativas de cierre escolar.Incluidas las instalaciones ordenadas para el cuidado de los niños y todas las escuelas.42 13/3/2020Eventos públicos La Dirección de Salud prohíbe todo contacto social no necesario.42 12/3/2020Lockdown Sólo las personas que viven juntas están permitidas fuera de orden. Todo el mundo tiene que mantener una distancia de 2 metros.43 24/3/2020Desconexión social La Dirección de Salud aconseja contra todo tipo de viajes alentados y contactos sociales no necesarios.42 16/3/2020Consejo basado en un caso para aislarse por 7 días si experimenta síntomas de tos o fiebre.44 15/3/2020Ordenado Cierre de escuelas nacionales.45 13/3/2020Eventos públicosprohibido Prohibir todos los eventos públicos mediante bloqueo.46 14/3/2020Lockdownordenado Bloqueo de todo el país43 14/3/2020Consejo de distanciamiento social sobre distanciamiento social y trabajo en forma remota alentada desde casa.47 9/3/2020Consejo basado en un caso para autoaislarse por 7 días si experimenta síntomas de tos o fiebre en España47 17/3/2020Cerrado de escuelas y escuelas secundarias superiores cerrado.48 18/3/2020Eventos públicosprohibidos El gobierno prohíbe eventos > A las personas con síntomas leves se les dice que limiten el contacto social de distanciamiento social, el estímulo para trabajar desde una casa alentada.50 16/3/2020Consejo basado en un caso de auto-aislamiento si experimentan tos o Suecia mide los síntomas de fiebre.51 Cierre de la escuela ordenado No en persona hasta el 4 de abril.52 14/3/2020Eventos públicos prohibidos El gobierno prohíbe eventos > 100 personas.52 13/3/2020Reuniones ordenadas de bloqueo de más de 5 personas están prohibidas.53 2020-03-20Consejos para mantener la distancia.Todas las empresas donde el distanciamiento social no se puede realizar se han cerrado en todos los estados alentados (kantones).54 16/3/2020Consejo basado en un caso para auto-aislarse si experimentan tos o Suiza mide los síntomas de fiebre.55 2/3/2020Cierre de la escuela general. Los cuidadores de niños, las guarderías para el cierre de escuelas y las sextas formas deben seguir las directrices ordenadas.56 21/3/2020Eventos públicos prohibidos Implementados con bloqueo.57 24/3/2020Los conjuntos de más de 2 personas no pertenecientes al mismo hogar están prohibidos y sujetos a la policía.57 24/3/2020Consejos de distanciamiento social para evitar pubs, clubes, teatros y otras instituciones públicas alentadas.58 16/3/2020Consejo basado en un caso para aislarse durante 7 días si experimenta síntomas de tos o fiebre en el Reino Unido.59 12/3/20209 Referencias1. Li, R. et al. Infección indocumentada sustancial facilita la rápida difusión del nuevocoronavirus (SARS-CoV2). Ciencia (2020) doi:10.1126/science.abb3221. 2. Zhang, J. et al. Patrones de contacto social humano y contacto con animales en Shanghai, China 5cLRep.9,1—11(2019)3. Worldómetros.info. Hong Kong: casos de coronavirus. https://www.wo rldómetros.info/co ronavirus/country/china-hong-kong-sar/. 4. 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Folkhdlsomyndigheten https://www.folkhalsomyndigheten.se/nyheter-och-press/nyhetsarkiv/2020/mars/flera-tecken-pa-samhallsspridning-av-covid-19-i-sverige/ (2020). 52 Bundesamt fur Gesendheit BAG. Bundesrat verscharft Massnahmen gegen das Coronaviruszum Schutz der Gesundheit und unterstUtzt betroffene Branchen. Schweizerische Eidgenossenschafthttps://www.bag.admin.ch/bag/de/home/das-bag/aktuell/medienmitteilungen.msg-id-78437.html( Coronavirus: Bundesrat verbietet Ansammlungen von mehrals fUnf Personen. Schweizerische Eidgenossenschaft https://www.bag.admin.ch/bag/de/home/das-bag/aktuell/medienmitteilungen.msg-id-78513.html (2020). 54. Bundesamt fur Gesundheit BAG. Coronavirus: Bundesrat erklart die «ausserordentliche Lage»und verscharft die Massnahmen. Schweizerische Eidgenossenschafthttps://www.bag.admin.ch/bag/de/home/das-bag/aktuell/medienmitteilungen.msg- Neue Hygiene- und Verhaltensregeln zum Schutz gegen dasneue Coronavirus. Schweizerische Eidgenossenschaft https://www.bag.admin.ch/bag/de/home/das-bag/a ktuell/medienmitteilungen.msg-id-78304.html (2020). 56. Gobierno del Reino Unido, D. for E. Schools, colleges and early ambients to close. Gobierno del Reino Unidohttps://www.gov.uk/government/news/schools-colleges-and-ears-settings-to-close (2020). 57. Gobierno del Reino Unido. Discurso del Primer Ministro a la nación sobre el coronavirus: 23 de marzo de 2020. Gobierno del Reino Unidohttps://www.gov.uk/government/speeches/pm-address-to-the-nation-on-coronavirus-23-march-2020(2020158. Boycott-Owen, Mason; Bowman, Verity; Kelly-Linden, Jordan; Gartner, A. G. H. S. T.Coronavirus: Boris Johnson encierra al Reino Unido a medida que el número de muertos llega a 55. The Telegraphhttps://www.telegraph.co.uk/global-health/science-and- disease/coronavirus-news-uk-latest-update-covid-19-death-toll-cases/ (2020). BBC Newshttps://www.bbc.co.uk/news/uk-51857856 (2020).

¿Qué es una forma de medir la transmisión del virus?

Conocimientos, actitudes y prácticas (KAP) relacionados con la pandemia (H1N1) 2009 entre la población general china: una encuesta telefónicahttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3112099/SHA: fe954b75ed45c02d47090ee70d25c726b24b081cAutores: Lin, Yilan; Huang, Lijuan; Nie, Shaofa; Liu, Zengyan; Yu, Hongjie; Yan, Weirong; Xu, YihuaFecha: 2011-05-16DOI: 10.1186/1471-2334-11-128Licencia: cc-byAbstract: ANTE: China está en mayor riesgo de la pandemia (H1N1) 2009 debido a su enorme población y alta densidad residencial. El objetivo de este estudio fue investigar la respuesta pública china a la pandemia H1N1 y proporcionar datos de referencia para desarrollar campañas de educación pública en respuesta a futuros brotes. MÉTODOS: Se aplicó un cuestionario de corta duración desarrollado por el Centro Chino para el Control y la Prevención de Enfermedades (CCP) para evaluar los conocimientos, actitudes y prácticas (KAP) de la pandemia (H1N1) 2009 entre 10.669 respondedores reclutados de siete zonas urbanas y dos rurales de China muestreados utilizando el método de probabilidad proporcional al tamaño (PPS). RESULTADOS: 30,0% encuestados no quedaron claros si la propagación del virus H1N1 y 65,7% informaron que la pandemia no tuvo impacto en su vida. Las tasas de inmunización de la gripe estacional y H1N1vaccina fueron del 7,5% y el 10,8%, respectivamente. Los agricultores y aquellos con menor nivel de educación tenían menos probabilidades de conocer la principal vía de transmisión (tos o hablar cara a cara). Las mujeres y aquellos con educación universitaria y superior tenían mayor percepción de riesgo y mayor cumplimiento con los comportamientos preventivos. Las relaciones entre conocimiento y percepción de riesgo (OR = 1,69; IC95% 1,54-1,86), y conocimiento y prácticas (OR = 1,57; IC95% 1,42-1,73) se encontraron entre los sujetos del estudio. En cuanto al comportamiento de la vacunación A/H1N1, existen varios factores relacionados encontrados en la población del estudio actual, incluyendo la percepción de la vida perturbada (OR = 1,29; IC95% 1,11-1,50), la seguridad de la vacuna A/H1N1 (OR = 0,07; IC95% 0,04-0,11), el conocimiento de la política de vacunación gratuita (OR = 7,20; IC95% 5,91-8,78), la estrategia de vacunación prioritaria del estado (OR = 1,33; IC95% 1,08-1,64), y la aceptación del comportamiento estacional de la vacuna antigripal (OR = 4,69; IC95% 3,53-6,23). CONCLUSIONES: Esta epidemia de A/H1N1 aún no ha causado pánico público, pero el conocimiento de A/H1N1 en los residentes no es optimista. La campaña de educación pública puede tener en cuenta los efectos Texto: A finales de marzo de 2009, se produjo un brote de nueva gripe A (H1N1) (aquí después de la llamada infección A/H1N1) en México, seguido de una propagación continua a todo el mundo en un corto período [1]. El 11 de junio de 2009, la Organización Mundial de la Salud elevó su nivel de alerta pandémica al nivel más alto, fase 6 [2], lo que significa que la gripe A/H1N1 se había propagado en más de dos continentes y había alcanzado proporciones pandémicas. Al 13 de junio de 2010, había causado más de 18.172 muertes en más de 214 países y territorios o comunidades de ultramar [3]. La mayor parte de las enfermedades, especialmente las graves enfermedades y muertes, se habían producido entre los adultos jóvenes sanos, lo que era notablemente diferente del patrón de enfermedad observado durante las epidemias de gripe estacional [4, 5]. China es muy susceptible a A/H Después del primer caso importado reportado el 11 de mayo de 2009, los casos confirmados fueron reportados en varias provincias de China [6]. A finales de octubre de 2009, los casos A/H1N1 habían aumentado dramáticamente, con 44.981 casos y 6 muertes confirmadas a finales de octubre de 2009. La tasa de infección por A/H1N1 alcanzó su punto máximo en noviembre de 2009, cuando aproximadamente 1500 nuevos casos de A/H1N1 estaban siendo confirmados cada día. A finales de este mes, un total de 92.904 casos y 200 muertes habían resultado de causas relacionadas con A/H1N1 [7]. El gobierno chino ha tomado una serie de medidas preventivas de acuerdo con las directrices de la OMS, incluyendo la promoción del conocimiento público sobre la gripe a través de los medios masivos, el aislamiento de pacientes, la cuarentena de personas de contacto cercano y la vacunación gratuita a la población de alto riesgo (por ejemplo, niños pequeños Sin embargo, hubo pocos informes públicos sobre la evaluación de los efectos de estas políticas y el nivel de conocimiento, actitud y práctica (KAP) asociados con A/H1N1 entre la población en general. Es bien sabido que la comprensión confusa y la actitud negativa hacia la enfermedad transmisible emergente pueden conducir a preocupaciones innecesarias y caos, incluso pánico excesivo que agravaría la epidemia de enfermedad [9]. Por ejemplo, durante la epidemia del SARS de 2002 a 2004, las ideas erróneas y el pánico excesivo del público chino ante el SARS llevaron al público a resistirse a las medidas preventivas sugeridas, como evitar el transporte público, ir al hospital cuando estaban enfermos, lo que contribuyó a la rápida propagación del SARS y dio lugar a una situación epidémica más grave, haciendo de China uno de los países más afectados con más de 5327 casos y 439 muertes [10, 11]. Además, el pánico del brote de enfermedades infecciosas podría causar enormes pérdidas económicas, por ejemplo, la pérdida económica del SARS se ha estimado entre 30 y 100 mil millones de dólares en los Estados Unidos, aunque menos de 10.000 personas fueron infectadas [12]. La experiencia del SARS ha demostrado la importancia de monitorear la percepción pública en el control de la epidemia de enfermedades, lo que puede afectar el cumplimiento de las estrategias de precaución por parte de la comunidad. Entender los factores relacionados que afectan a las personas para llevar a cabo un comportamiento precautorio también puede ayudar a los responsables a tomar las medidas apropiadas para promover la salud individual o comunitaria. Por lo tanto, es importante monitorear y analizar la respuesta pública a la enfermedad emergente. Para investigar las respuestas de la comunidad a A/H1N1 en China, realizamos esta encuesta telefónica para describir los conocimientos, actitudes y prácticas del A/H1N1 entre la población en general en China y presentar recomendaciones de política al gobierno en caso Este estudio se realizó en siete regiones urbanas (Beijing, Shanghai, Wuhan, Jingzhou, Xi'an, Zhengzhou, Shenzhen) y dos zonas rurales (Jingzhou y Zhengzhou condados) de China con más de un millón de personas en cada región. En cuanto a los sitios urbanos, Beijing como capital de China se localiza en el noreste; Shanghai es un municipio en el este de China; Wuhan (la capital provincial de Hubei) y Zhengzhou (la capital provincial de la provincia de Henan) están ambos en el centro de China; Xi'an en el noroeste de China es la capital provincial de la provincia de Shanxi; y Shenzhen de la provincia de Guangdong se encuentra en el sureste de China. En cuanto a los sitios rurales, el condado de Jingzhou y Zhengzhou condado, de las provincias de Hubei Este estudio actual se realizó en tres fases durante la temporada alta pandémica de A/H1N1. La primera fase fue del 30 de noviembre de 2009 al 27 de diciembre de 2009, la segunda del 4 de enero de 2010 al 24 de enero de 2010 y la tercera del 24 de febrero al 25 de marzo de 2010. En cada fase se utilizó un método de muestreo de probabilidad proporcional al tamaño (PPS) en dos etapas. En la etapa, alrededor del 30% de las regiones administrativas de cada sitio de estudio se seleccionaron como unidades de muestra primarias (PSU) para el muestreo de racimos. En la etapa II, se muestrearon los números de teléfono al azar, de los cuales los cuatro primeros digitales se obtuvieron de cada oficina postal de la PSU como número inicial y los otros tres o cuatro digitales se obtuvieron del número aleatorio generado por Excel 2003. Luego se eligió a cada familia como unidad (excluida la escuela, el hotel público o el teléfono celular, Si la familia fue seleccionada repetidamente o se negó a contestar el cuestionario, añadimos uno al último dígito de número de teléfono y dial de nuevo. Si la línea estaba ocupada o sin respuesta, marcaríamos tres veces y luego renunciaríamos a este número de teléfono si todavía no había entrevistado. Las entrevistas telefónicas anónimas se realizaron de 6:30 pm a 10:00 pm para evitar que el Centro Chino para el Control y la Prevención de Enfermedades (China CDC, Beijing) diseñara la sobre-presentación de la población no activa por entrevistadores bien entrenados con grado de Epidemiología. El Cuestionario para Encuestar el Nivel de Conocimiento, Actitud y Práctica en Diferentes Etapas de A/H1N1 Pandemic by Telephone. La mayoría de las preguntas fueron cerradas y las variables en el cuestionario fueron categóricas, excepto la edad. Los criterios de inclusión de los sujetos fueron: edad≥18 y habilidades de comunicación adecuadas. Hubo siete preguntas relacionadas con el conocimiento de A/H1N1, cuatro referidas a la actitud, y cinco relativas a la práctica en este cuestionario (Ver archivo adicional 1: El Cuestionario para el Estudio del Nivel de Conocimiento, Actitud y Práctica en Diferentes Etapas de la Pandemia H1N1 por Teléfono en China). Este estudio fue aprobado por la junta de revisión institucional del Colegio Médico Tongji de la Universidad de Ciencia y Tecnología de Huazhong. Todos los encuestados fueron consensuados con conocimiento de causa. Respetamos sus deseos de aceptar nuestra encuesta y prometimos proteger sus secretos. Todos los datos fueron introducidos en la computadora utilizando Epidata V.3.1 y fueron analizados en el software estadístico SPSS V.12. Se aplicó la prueba Chi-cuadrado para comparar las tasas de inmunización de la gripe estacional y la vacuna A/H1N1. Las asociaciones entre los factores sociodemográficos y la KAP con relación a A/H1N1 fueron investigadas primero utilizando odds ratios univariados (OR) y luego aplicando un modelo de regresión logística escalonada. Para investigar los factores de impacto asociados a la percepción de riesgo de la vacunación de A/H1N1, A/H1N1 y el cumplimiento de las medidas preventivas sugeridas (evitar lugares de multitud/lavado frecuente de la mano/mano a distancia de personas con síntomas similares a la gripe) se aplicaron modelos de regresión logística multivariada escalonada para investigar los factores de impacto asociados a la percepción de riesgo de la vacunación A/H1N1, A/H1N1 y el cumplimiento de las medidas preventivas sugeridas (evitar lugares de multitud/lavado frecuente/manera de mantener distancia de personas con síntomas similares a la gripe). Los valores de P inferiores a 0,05 fueron considerados estadísticamente significativos, con un total de 88541 números de teléfono, excepto 65323 llamadas inválidas (incluyendo números vacantes, números de fax, números de tono ajetreado y encuestados no calificados cuya edad < 18 años y cuyos teléfonos eran de la escuela, hotel u otros lugares públicos), se identificaron 23218 encuestados elegibles, de los cuales 12360 completaron la entrevista, por lo que la tasa de respuesta fue del 46,8%, excluyendo los datos erróneos y lógicos, en total fueron elegibles para el análisis 10669 cuestionarios. Las características basales de los encuestados fueron presentadas en la Tabla1. La edad media de todos los encuestados fue de 41,47 años (sobre el rango: 18-90 años). De todos los encuestados, el 54,4% eran mujeres y el 42,4% habían recibido educación universitaria o superior (Tabla 1). En cuanto al conocimiento, el 75,6% de los encuestados sabía que la gripe podía transmitirse tos y estornudos, y el 61,9% pensaba que hablar cara a cara era la vía de transmisión, mientras que el 30,0% creía que la transmisión podía ser a través de los alimentos. Menos de un tercio de los encuestados sabía que el virus podía transmitirse a través del apretón de manos y el contacto indirecto con la mano (26,8% y 22,3%). El análisis de regresión logística múltiple mostró que las personas con escuela media (OR = 1,71; IC95% 1,48-1,98), o con un nivel de educación superior (OR = 2,16; IC95% 1,83-2,54) tenían más probabilidades de conocer las vías de transmisión en comparación con otras personas. En cuanto a la vacuna A/H1N1, 69,9% opinaron que la tasa de ocurrencia de reacciones adversas causadas por la vacunación A/H1N1 era bastante baja y no tenían miedo de empezar la vacunación. La mayoría de los residentes (96,1%) pensaban que la estrategia de vacunación del estado era razonable. Cerca de la mitad de los encuestados (42,9%) habían evitado ir a lugares concurridos durante las últimas dos semanas de nuestra encuesta. En el caso de personas cercanas tenían síntomas parecidos a la gripe como fiebre o tos, 56,9% aumentaban la frecuencia de lavado de manos y 57,4% se mantendrían alejados de ellos. El análisis de regresión logística múltiple indicó que el cumplimiento de las prácticas preventivas era más probable para las mujeres (OR = 1, Tabla 3 y Tabla 4 ). Las tasas de inmunización de la gripe estacional y A/H1N1 en los encuestados fueron de 7,5% y 10,8% respectivamente. Los modelos escalonados multivariados mostraron además que, excepto los trabajadores de la salud (OR = 1,52; IC95% 1,09-2,11), los residentes en otras ocupaciones (OR = 0,06-0,67) tenían menos probabilidades de recibir la vacunación A/H1N1 en comparación con los estudiantes (en la Tabla 3 ). Ajustar los antecedentes covaria el conocimiento sobre la política de vacunación gratuita (OR = 7,20; IC95% 5,91-8,78) y la estrategia de vacunación inicial del estado (OR = 1,33; IC95% 1,08-1,64), la percepción de alteración de la vida diaria (OR = 1,29; IC95% 1,11-1,50), la práctica de inyectar la vacuna estacional contra la gripe (OR = 4,69; IC95% 3,53-6,23) se asociaron significativamente con el comportamiento de tomar la vacunación A/H1N1 positivamente (en la Tabla 5 ), y la reacción adversa de la vacuna A/H1N1 influyó negativamente en la práctica de las personas (OR = 0,07; IC95% 0,04-0,11). La novela A/H1N1 ha causado pandemia en este siglo. Es importante alentar al público a adoptar comportamientos preventivos Muchos estudios han examinado los diversos niveles de KAP sobre brotes de enfermedades infecciosas, tales como SARS, influenza aviar [13] [14] [15]. Algunos estudios han sido reportados específicamente sobre respuestas comunitarias a A/H1N1 en Australia y Europa [16, 17]. Pero a través de la búsqueda de literatura, no hemos encontrado ningún informe público sobre KAP con respecto a A/H1N1 entre la población china hasta ahora. Por lo tanto, realizamos esta gran encuesta basada en la población (10669 encuestados) para investigar respuestas comunitarias a A/H1N1 y proporcionar datos de referencia al gobierno para medidas preventivas en caso de brotes futuros. A menos que las personas tengan conocimientos básicos sobre los modos de transmisión, responden adecuadamente durante un brote [16]. Se ha demostrado que la gripe se transmite de persona a persona a través de secreciones respiratorias [18]. La mayoría de los residentes de nuestra encuesta reconoció que OR m : odds ratio obtenido a partir del análisis de regresión logística multivariable paso a paso utilizando variables univariadamente significativas como variables candidatas y ajustando para la región; NU: no significante en el análisis univariado; *: P < 0,05; †: P < 0,01; ‡: P < 0,0001.El riesgo de infectarse aumentaría cuando una persona infectada tosiera o estornudara a distancia, lo cual puede deberse a la experiencia previa del SARS y la gripe aviar. Los resultados de análisis multivariados mostraron que los trabajadores y agricultores con menor nivel educativo tenían menos probabilidades de tener este conocimiento, lo que indicaba que los contenidos y formas de propaganda deberían ser más comprensibles y aceptables. Una gran proporción de los residentes de nuestra encuesta pasó por alto el contacto indirecto con las manos y la ruta de transmisión agitada de las manos, y aproximadamente un tercio de la población consideró erróneamente que A/H1N1 era alimento, lo que se asoció con el conocimiento previo de la gripe aviar y la nueva gripe A/H1N1 en la población general. La confusión con la gripe aviar podría inducir a algunos residentes a creer que el virus A/H1N1 es fatal y causa pánico público [19]. Por lo tanto, es importante que el gobierno y las autoridades sanitarias proporcionen información continuamente actualizada sobre la enfermedad emergente a través de televisores, periódicos, radios e Internet. Hay diferencias regionales en la percepción de A/H1N1. Por ejemplo, el público en Hong Kong no percibió una alta probabilidad de tener un brote local de A/H1N1 [19], pero los malayos estaban particularmente ansiosos El presente estudio muestra que el sufrimiento emocional fue relativamente leve en China, ya que pocos residentes estaban preocupados por la infección (25,1%). Este fenómeno también puede estar relacionado con la experiencia previa de la epidemia del SARS, así como con la información abierta sobre la epidemia. Una encuesta realizada en la universidad coreana mostró que las mujeres percibían una mayor gravedad de la enfermedad y susceptibilidad personal a la infección por A/ H1N1, lo que había sido confirmado en nuestro estudio [21]. Los resultados del análisis de regresión logística sugieren que las mujeres con un nivel educativo superior tenían una mayor percepción del riesgo. A medida que pasaba el tiempo, el conocimiento sobre la principal vía de transmisión aumentaba, pero la percepción de riesgo de estar infectadas en los residentes disminuía, sugiriendo el efecto positivo de la política gubernamental en materia de prevención de la infección por A/H1N1, así como la promoción de los medios de comunicación. El estudio en Arabia Saudita mostró que los hombres mayores con mejor educación tenían más probabilidades de tomar prácticas preventivas [9] ; las estudiantes coreanas en las manos lavadas con más frecuencia durante el período de máxima pandemia de A/ H1N1 [21] ; en otro estudio pandémico en EE.UU., se encontró que las personas más jóvenes tenían mayor aceptación de los comportamientos recomendados pero no por sexo [16]. Encontramos que las mujeres con educación superior adoptaban comportamientos más precautorios, pero el personal de oficina y los agricultores tomaban menos en comparación con los estudiantes. Si bien esas diferencias podían resultar de la demografía de la población estudiada, también podían existir diferencias profundas en el conocimiento de A/H1N1 y en las percepciones de los comportamientos recomendados en esos países. Al ajustar los factores de base, la regresión logística multivariada mostró la posible relación entre el conocimiento y la percepción del riesgo, los conocimientos y las prácticas (las proporciones Se observaron hallazgos similares en otros estudios realizados durante la pandemia de A/ H1N1 en Singapur [22] y durante la pandemia de SARS en Hong Kong [13]. Por lo tanto, es importante centrarse en inculcar el conocimiento correcto a los individuos, ya que influirá en ambas actitudes y prácticas. La vacunación por inyección es una medida eficaz para prevenir enfermedades infecciosas [23]. En China, la vacunación estacional contra la gripe no está incluida en el programa nacional de inmunización y debe ser comprada por los beneficiarios. Aquellos mayores de 60 años, los alumnos y niños en el jardín de infantes, y las personas con enfermedades crónicas se recomiendan para recibir inoculación. Los datos proporcionados por China CDC en 2009 mostraron que la tasa de inmunización de la gripe estacional en la población china fue inferior al 2% [24], que fue muy inferior al 7,5% en nuestro estudio (P < 0,0001). Este fenómeno se debe en parte a la estrategia de vacunación previa del estado para la población de alto riesgo, como estudiantes, maestros, trabajadores sanitarios y personas con enfermedades crónicas, así como a la confusión entre la vacuna estacional contra la gripe y la vacuna A/H1N1 en los residentes. Las personas que no pudieron acceder a la vacuna A/H1N1 pueden tomar la vacuna estacional contra la gripe como comportamientos preventivos. La vacuna A/H1N1 no estuvo disponible en China hasta mediados de septiembre de 2009. Todas las poblaciones de alto riesgo mayores de tres años fueron invitadas a vacunarse gratuitamente [25]. Una encuesta entre 868 viajeros europeos mostró que el 14,2% de los participantes fueron vacunados contra la gripe pandémica A/H1N1 [26], superior al 10,8% en nuestro estudio (P < 0,01). El análisis de regresión logística multivariable, que permitió ajustar los factores de fondo, mostró además el riesgo percibido de infección y el conocimiento sobre los principales modos de transmisión relacionados con la vacunación A/H1N1 fueron insignificantes, resultados similares observados en el estudio de Lau [8]. Por lo tanto, no se espera que la tasa de vacunación de A/H1N1 aumente incluso si el virus se vuelve más prevalente o el conocimiento de su modo de transmisión mejoró. Además, el comportamiento de tomar la vacuna A/H1N1 se asoció con percepciones de la seguridad de la vacuna e influencia en la vida diaria de A/H1N1 así como el conocimiento sobre la política de vacunación gratuita y la estrategia de vacunación inicial del estado. Esto sugiere que mejorar la seguridad de la vacuna, la aceptabilidad del efecto secundario y el conocimiento sobre la estrategia del estado relacionada con la vacunación A/H1N1 en residentes puede ser útil para La encuesta telefónica transversal adoptada en el estudio tiene algunas limitaciones, no pudimos entrevistar a las personas que no tenían teléfono y la profundidad del cuestionario fue en gran medida limitada porque las preguntas y respuestas preexistentes no podían ser demasiado largas y complejas; además, la tasa de respuesta telefónica fue del 46,8%, lo que significa que más de la mitad de los entrevistados rechazaron o no terminaron la encuesta; fue imposible comparar la diferencia entre los encuestados y los no-responsables debido a la falta de información básica; esta epidemia de A/H1N1 no ha causado pánico público todavía, pero el conocimiento de A/H1N1 en los residentes no es optimista, ya que la mayoría de ellos confundieron la ruta de transmisión de A/H1N1. Hay muchos factores que influyen en el KAP relacionado con A/H1N1. La campaña de educación pública puede tener en cuenta los efectos secundarios de la vacuna y el conocimiento sobre la estrategia de vacunación del estado.Los datos recopilados en esta encuesta podrían utilizarse como datos de referencia para monitorear las percepciones y comportamientos del público en caso de brote futuro de enfermedad infecciosa en China. Fichero adicional 1: Cuestionario.El cuestionario para estudiar el nivel de conocimiento, actitud y práctica en diferentes etapas de la pandemia H1N1 por teléfono en China.

En 2009 ¿cuál fue la tasa de vacunación H1N1 reportada en China?

El ARN no codificante largo NEAT1 ejerce efectos antihantavirales actuando como retroalimentación positiva para la señalización RIG-Ihttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5391460/SHA: d18636f47e3c7dd93da309d556ba464d964fd24fAutores: Ma, Hongwei; Han, Peijun; Ye, Wei; Chen, Hesong; Zheng, Xuyang; Cheng, Linfeng; Zhang, Liang; Yu, Lan; Wu, Xing'an; Xu, Zhikai; Lei, Yingfeng; Zhang, FanglinFecha: 2017-04-13DOI: 10.1128/jvi.02250-16Licencia: cc-byAbstract: En las últimas décadas, la acumulación de evidencia sugiere que los ARNs no codificantes (lncRNAs) de larga duración desempeñan un papel regulador clave en la inmunidad innata. Sin embargo, la participación de lncRNAs huésped en el control hantaviral sigue siendo no característica. En este estudio, identificamos el lncRNA NEAT1 como un modulador antiviral vital. NEAT1 fue dramáticamente regulado después de la infección por el virus de Hantaan (HTNV), mientras que su regulación in vitro o in vivo retardada respuestas innatas innatas y aumenta la replicación de HTNV. La expresión ectópica de NEAT1 aumentó la producción de interferón beta (IFN-β) y suprimió la infección por HTNV. La infección por HTNV activó la transcripción NEAT1 a través de la vía RIG-I-IRF7, mientras que NEAT1 eliminó los efectos inhibidores transcripcionales del factor de empalme de la proteína rica en prolina y glutamina (SFPQ) mediante la reubicación de SFPQ a los paraspeckles, promoviendo así la expresión de RIG-I y DDX60. RIG-I y DDX60 tuvieron efectos sinérgicos en la producción de IFN. Tomados en conjunto, nuestros hallazgos demuestran que NEAT1 modula la respuesta innata inmune contra la infección por HTNV, proporcionando otra capa de información sobre el papel de los lncRNA en el control de infecciones virales. Recientemente, la evidencia creciente ha destacado los ARNs no codificantes (INCRNAs) como reguladores clave de la inmunidad innata; sin embargo, sus roles en la infección por hantavirus permanecen desconocidos. En el presente trabajo, se encontró una nueva función no explorada de lncRNA NEAT1 en el control de la replicación de HTNV. NEAT1 promovió las respuestas de interferón (IFN) actuando como retroalimentación positiva para la señalización RIG-I. Este lncRNA fue inducido por HTNV a través de la vía RIG-I-IRF7 de manera dependiente del tiempo y de la dosis y promovió la producción de HTNV inducida por FIN facilitando la expresión RIG-I y DDX60. A nuestro leal saber, este es el primer estudio que aborda el papel regulador del lncRNA NEAT1 en la inmunidad innata del huésped después de la infección por HTVV. En resumen, nuestros hallazgos proporcionan información adicional sobre el papel del lncRNA en el control de infecciones virales. Texto: glicoproteína (GP) y proteína polimerasa dependiente del ARN viral (RdRp), respectivamente. Los humanos se infectan inhalando aerosoles contaminados o entrando en contacto con excretas de roedores, y desarrollan dos enfermedades agudas graves, a saber, fiebre hemorrágica con síndrome renal (HFRS) y síndrome pulmonar del hantavirus (HPS) (2). La infección por hantavirus afecta hasta 100.000 a 200.000 seres humanos anualmente, con casos fulminantes de HFRS más representados en China (3). Los casos de HFRS chinos, causados principalmente por la infección por el virus Hantaan (HTNV), representan aproximadamente el 90% de todos los casos globales, con una tasa de mortalidad que oscila entre el 0,1 y el 15% (4). Dado que no existe una vacuna terapéutica eficaz ni una vacuna con licencia de la FDA, una mayor comprensión de las respuestas inmunes del huésped frente a la infección por hantavir es de gran importancia para la salud pública y la seguridad mundiales. El sistema inmunitario innato, caracterizado por las respuestas al interferón (IFN) y la activación de los inmunocitos, proporciona la defensa inicial contra las invasiones virales. Los ARN no codificantes largos (lncRNAs) han surgido como moduladores importantes de la expresión génica. lncRNA nuclear paraspeckle ensamblaje transcripción 1 (NEAT1) es un componente arquitectónico esencial de los paraspeckles en el núcleo mamífero, interactuando con las proteínas de unión a ARN DBHS de Drosophila tales como el factor de empalme prolina y proteína rica en glutamina (SFPQ) y el dominio no POU, proteína de unión a octamero (NO/p54) (6). Hasta la fecha, dos transcripciones isoformadas del gen NEAT1 han sido identificadas, a saber, el NEAT1-1 (MEN) de 3.7-kb y el NEAT1-2 (MEN) de 23 kb (Fig. 1A). Una gran cantidad de investigación ha demostrado que NEAT1 se asocia con la oncogénesis y la progresión tumoral (7) (8) (9), promoviendo la formación de cáncer en ratones al amortiguar la activación dependiente de oncogenes de p53 (10). Sin embargo, los estudios que evalúan la función de NEAT1 en infecciones virales son escasos. Aquí, el transcriptoma de células endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC) fue analizado después de la infección por HTVV por el perfil de expresión génica digital (DGE), y se encontró que el INCRNA NEAT1 estaba notablemente regulado por infección viral. La investigación posterior mostró que NEAT1 promovía la expresión RIG-I y DDX60 al reubicar SFPQ y eliminar los efectos inhibidores de la transcripción de SFPQ, que son críticos para las respuestas de IFN contra la infección por HTNV. También encontramos que la señalización RIG-I, en lugar de TLR3 y TLR4, explicaba la elevación del NEAT inducido por HTNV1. Tomados en conjunto, nuestros hallazgos proporcionan información novedosa sobre el mecanismo regulador mediado por lncRNA de defensa innata del huésped contra la infección por HTNV. Para explorar el papel potencial de los ARN no codificantes largos en las respuestas inmunitarias innatas del huésped, el análisis DGE de HUVECs para el perfil de genoma completo se realizó a 24 h de infección por HTNV. 1B, el nivel NEAT1 en el grupo HTNV fue más alto que en el grupo simulado (P 6.86 10 13, tasa de descubrimiento falso [FDR] 9.75 10 12 ) o el grupo HTNV coinactivado 60 (P 1.75 10 14, FDR 3.10 10 13 ); sin embargo, la diferencia entre el grupo HTNV coinactivado 60 y el grupo simulado no fue significativa (P 0.21034, FDR 0.58211). Para confirmar los resultados de perfil, dos pares de imprimación de la literatura publicada (11 ), uno reconociendo tanto NEAT1-1 y NEAT1-2 y el otro específico para NEAT1-2 (Fig. 1A), se aplicó para cuantificar las isoformas de ARN NEAT1 mediante PCR cuantitativa en tiempo real (qRT-PCR). Se ha reportado que NEAT1-2 en lugar de NEAT1-1 juega un papel regulador clave en la formación de paraspeckle (11), y también se encontró que los niveles elevados de NEAT1 dependen de la infección por NHTV viva en lugar de 60 estimulación por NHTV coinactivada (Fig. 1C). La hibridación in situ (FISH) con sondas específicas para NEAT1-2 se realizó con HUVECs, y los resultados confirmaron el aumento de la expresión NEAT1-2 y la agregación de NEAT1-2 en el núcleo a 24 y 48 h postinfección (hpi) (Fig. 1D). Para investigar más a fondo si la expresión NEAT1 fue alterada en otras líneas Todas estas células podrían ser infectadas por HTVV (fig. 1E y F) y generaron progenie de hantavirus (fig. 1G ). Similar a los datos obtenidos de las células HUVECs, NEAT1 fue efectivamente regulado por HTVV a una multiplicidad de infección (MOI) de 1 a partir de 24 hpi en las células HUVECs y A549, HEK293, y HeLa, y la tendencia al aumento se produjo de manera dependiente del tiempo (fig. 1H ). Cabe señalar que la elevación de NEAT1 a 2 hpi podría no estar relacionada con el virus, pero resultó en respuestas de estrés celular. Además, la expresión NEAT1 aumentó de un MOI de 0,1 a 1, lo que indica que la elevación ocurrió de manera dependiente de la dosis viral (fig. 1I). NEAT1-2 y no NEAT1-1 suprime la replicación Los datos descritos anteriormente mostraron que la infección por HTVN aumentó NEAT1, y nos preguntamos cómo NEAT1 podría influir recíprocamente en la replicación por HTVN. La pequeña eficiencia de transfección por ARN interferente (siRNA) en los HVECs fue confirmada por citometría de flujo, y la expresión NEAT1 fue significativamente disminuida, según lo evaluado por qRT-PCR después de la interferencia por ARN (RNAi) (fig. 2A). Cabe destacar que si-NEAT1 se dirige tanto a NEAT1-1 como a NEAT1-2, mientras que el siRNA silento NEAT1-2 (st-NEAT1-2) es específico para NEAT1-2. En comparación con las células transfectadas con control por siRNA (NC), los HVECs con si-NEAT1 podrían promover dramáticamente la producción por HTVN El agotamiento de NEAT1-2 por sí solo podría imitar los efectos antivirales del silenciamiento simultáneo NEAT1-1 y NEAT1-2 (Fig. 2C), indicando que NEAT1-2 era crítico para las respuestas antivirales. De acuerdo con esos datos, las expresiones de HTVN mRNA del segmento S (Fig. 2D) y HTVN títulos (Fig. 2E ) se incrementaron después del silenciamiento del NEAT1. Por otro lado, los plásmidos, de los cuales pCMV-NEAT1-1 se transcriben en el NEAT1-1 (MEN) de 3.7-kb y pCMV-NEAT1-2 se transcriben en el NEAT1-2 de 2 a 3 kb (MEN), fueron aplicados para investigar directamente el papel del NEAT1 en la infección por HTVN (Fig. 2F) Sorprendentemente, encontramos que la sobreexpresión NEAT1-1 restringido NEAT1-2 transcripción (Fig. 2F ). La sobreexpresión de NEAT1 con pCMV-NEAT1-1 y pCMV-NEAT1-2 podría reprimir visiblemente la expresión NP de HTNV, y la expresión NP parecía estar asociada con los plásmidos transfectados (Fig. 2G). Además, la sobreexpresión de NEAT1-2 en lugar de NEAT1-1 podría suprimir eficazmente la replicación HTNV (Fig. 2H ). NEAT1-1 upregulación incluso agrava la infección por HTNV (Fig. 2H ), que puede ser el resultado de la regulación descendente de NEAT1-2. Constantemente, mediante el análisis de la carga viral detectada por qRT-PCR y la prueba de dosis infec 2I ) y los títulos de HTNV (Fig. 2J ) fueron limitados en HUVECs en los que NEAT1-2 se expresó ectopicamente en comparación con los transfectados con vector de control o pCMV-NEAT1-1. Estos datos mostraron además que NEAT1-2 y no NEAT1-1 suprime la replicación de HTNV en HUVECs. La alteración de NEAT1-2 afecta la expresión de IFN inducida por HTN en HUVECs. La producción de IFN- o el pretratamiento en una etapa temprana de infección juega un papel importante en la limitación de la infección por HTNV, mientras que IFN- el tratamiento después de 24 hpi ejerce poco efecto antiviral (12, 13). Se ha reportado que el GnT de hantavirus suprimió la expresión de las células hospederas en una Aquí, también encontramos que los HUVECs no podían producir eficientemente IFN- hasta 12 hpi en un MOI de 0,1 o hasta 24 hpi en un MOI de 1 (Fig. 3A), lo que indicaba que altas dosis de HTNV podrían obstaculizar las respuestas rápidas de IFN. En particular, la transcripción mejorada de NEAT-1-2 apareció a 8 hpi en un MOI de 0,1 o a 20 hpi en un MOI de 1 (Fig. 3B), sugiriendo que la expresión NEAT-1-2 aumentó justo antes de la producción de IFN. Encontramos que la expresión de IFN- mRNA endógena era mucho más baja en células transfectadas con si-NEAT1-2 en MOIs de 0.1 (Fig. 3C) y 1 (Fig. 3D ) que en aquellas transfectadas con control siRNA (NC En contraste, la sobreexpresión de NEAT1 en HUVEC aumentó la expresión de IFN- después de la infección por HTNV (MOI 1) a 24 y 48 hpi (Fig. 3E ). Lo más importante, HUVEC transfectó con pCMV-NEAT1-2 aumentó visiblemente la expresión génica de IFN- en comparación con las células con plásmidos vectoriales a 12 hpi (MOI 1), demostrando que la sobreexpresión de NEAT1-2 aceleró las respuestas robustas de IFN en las células huésped contra la infección por HTNV. Con un sistema de reportero de doble luciferasa Veinticuatro horas después de la transfección, las células que expresan FAM fueron calculadas por citometría de flujo. Veinticuatro horas después de la transfección, las células fueron infectadas con HTNV a un MOI de 1. A 48 hpi, los niveles de expresión NEAT1 fueron medidos por qRT-PCR. Los valores son medios SD (n 3; *, P 0.01; **, P 0.001; ***, P 0.0001; t test de Student, comparado con el grupo NC). NS, no significativo. (B) Los HUVEC en placas de seis pocillos fueron transfectados con secuencias NC (la cantidad de Si-NEAT1-2 se considera 0 g) o cantidades crecientes de si-NEAT1 (0,1, 0,5, 1, y 3 g). Veinticuatro horas después de la transfección, las células fueron infectadas con HTNV en un MOI de 0,1 por 48 h. La expresión de NP de H (C) Los HUVEC fueron tratados como se describe para el panel A, derecha, pero con un MOI de 0,1. El análisis in-cell Western (ICW) para HTNV NP se realizó a 48 hpi. La tinción ICW para HTNV NP se muestra a la izquierda, mientras que la intensidad relativa de fluorescencia (NP/-actina) se analizó utilizando la prueba t de Student. (n 4; *, P 0,01; **, P 0,001; la prueba t de Student, en comparación con el grupo NC). (D) Los HUVEC fueron tratados como se describe para el panel A, derecha, pero en un MOI de 0,1. La expresión del segmento HTNV S fue medida por qRT-PCR. Los valores son medios SD (n 3; *, P 0,01; la prueba t de (E) Los HUVEC fueron tratados como se describe para el panel A, derecha, pero en un MOI de 0,1. El HTVV propagado fue adquirido a 72 hpi, y los títulos virales fueron detectados por TCID 50 con ELISA en células Vero E6. Los valores son medios SD (n 3; *, P 0.01; prueba t de Student, en comparación con el grupo NC). (F) A la izquierda, los HUVEC en placas de seis pocillos fueron transfectados con vectores o pGFP (3 g). Veinticuatro horas después de la transfección, las células que expresan proteína fluorescente verde (GFP) fueron calculadas por citometría de flujo. Derecha, los HUVEC en placas de seis pocillos fueron transfectados con plásmidos de control (vector), pCMV-NEAT1-1 Veinticuatro horas después de la transfección, las células fueron infectadas con HTNV en un MOI de 1. En (Continuado en la página siguiente) NEAT1 Promueve Respuestas Antivirales Innatas Diario de Virología manteniendo promotores IFN-, encontramos NEAT1-2 silenciar o sobreexpresión podría inhibir o aumentar la actividad promotora del gen IFN- después de la infección por HTN, respectivamente, mientras que silenciar NEAT1-2 o expresar ectopialmente NEAT1-2 sin infección por HTNV no podría inhibir o mejorar la expresión IFN- (Fig. 3F). Estos resultados mostraron que NEAT1-2 regula la expresión inducida por HTN-. Para explorar si los efectos antihantavirus de NEAT1 fueron causados por alteración de IFN-, se diseñó una serie de experimentos compensatorio En los HUVEC de noqueo NEAT1-2, la adición de IFN- a 12 hpi podría bloquear eficazmente la producción de HTVN NP (MOI 0.1), y estos fenómenos también fueron determinados por la cantidad de IFN- aplicada (Fig. 3G ). Además, en las células con alta expresión NEAT1-2, el tratamiento con anticuerpos neutralizantes (NAbs) de IFN- e IFN- podría contrarrestar los efectos antivirales de NEAT1-2 (MOI 1), y los efectos compensatorios dependían de la magnitud de los NAbs. Juntos estos resultados demostraron que NEAT1-2 mejoró especialmente las respuestas inmunes innatas antihantavirales del huésped mediante la regulación de la señalización IFN-. RIG-I y DDX60 regulados por NEAT1-2 facilitan la producción de HTVN Las RRP mantienen un papel vital en la promoción de las respuestas de IFN, y hemos conjeturado que NEAT1 podría amplificar las respuestas de IFN modulando estas moléculas. Se ha demostrado que TLR3, TLR4 y RIG-I reconocen la infección por HTNV (5, 15, 16). DDX60 fue reportado recientemente como un importante activador de RIG-I, pero los efectos antivirales de DDX60 siguen siendo un tema de debate (17, 18), Aquí, encontramos que múltiples receptores tipo peaje como TLR1, TLR2, TLR3 y TLR4, así como MDA5, fueron aumentados después de la infección por HTNV, pero ninguno de ellos fue influenciado por silenciar NEAT1-2 (fig. 4A ). 4A ). Los HUVECs con expresión declinante NEAT1-2 mostraron una expresión decreciente de RIG-I y DDX60 (Fig. 4B), y se encontró que el aumento de la transcripción de NEAT1-2 activaba la producción de RIG-I y DDX60 en consecuencia (Fig. 4C ). Estos datos indicaron que NEAT1-2 podría modular positivamente la expresión RIG-I y DDX60, mientras que el papel de RIG-I y DDX60 sobre la infección por HTNV es oscuro. Luego encontramos que RIG-I y DDX60 se colocalizaron después de la infección por HTNV (Fig. 4D ), implicando que RIG-I y DDX60 podrían colaborar entre sí para ejercer efectos antivirales. Para verificar el papel antiviral de RIG-I y DDX60, diseñamos una serie de siRNAs dirigidos a RIG-I y DDX60, y seleccionamos el si-RIG-I-2 y siRNA-DDX60-1 con la mayor eficiencia de golpe por qRT-PCR en HUVECs (datos no mostrados). Simultáneamente derribando RIG-I y DDX60 promovieron significativamente la expresión NP de HTNV (Fig. 4E ), y el derribo de ambos podría afectar grandemente la expresión IFN- (Fig. 4F y G). Expresión ectópica de la replicación viral inhibida de RIG-I o DDX60, mientras que la sobreexpresión de ambos resultó en efectos antivirales superiores (Fig. 4H ), indicando Más importante aún, la sobreexpresión de RIG-I o/y DDX60 realzó la expresión de IFN- inducida por HTNV, y tuvieron efectos sinérgicos en la producción de IFN- (fig. 4I y J). En consecuencia, NEAT1 podría regular la producción de IFN- al aumentar la regulación de RIG-I y DDX60, y por lo tanto estábamos interesados en cómo NEAT1 regulaba la expresión de RIG-I y DDX60. SFPQ, que es reubicada por infección de NEAT1 HTNV, regula la expresión de RIG-I y DDX60. NEAT1 interactuaba con SFPQ por inmunoprecipitación de ARN (RIP) después de la infección de HTNV (fig. 5A), indicando que los efectos moduladores de Los valores son medios SD (n 3; *, P 0.01; **, P 0.001; ***, P 0.0001; prueba t de Student, en comparación con el grupo vectorial). (G) Los HUVECs en placas de seis pozos fueron transfectados con plásmidos de control (vector, la cantidad de pCMV-NEAT1-1 más pCMV-NEAT1-2 se considera 0 g) o cantidades crecientes de pCMV-NEAT1-1 más pCMV-NEAT1-2 (0.05 0.05 g, 0.25 0.25 g, 0.5 0.5 g, 1.5 1.5 g, respectivamente). Veinticuatro horas después de la transfección, las células fueron infectadas con HTNV en un MOI de 1 durante 48 h. La expresión de HTNV (H) Los HUVEC fueron tratados como se describe para el panel F, derecha. El análisis In-Cell Western (ICW) para HTVN NP fue realizado a 48 hpi. El ICW para HTVN NP tinción se muestra a la izquierda, mientras que la intensidad relativa de fluorescencia (NP/-actina) fue analizada usando la prueba t de Student. (n 4; *, P 0.01; **, P 0.001; la prueba t de Student, comparada con el grupo vectorial). (H) Los HUVEC fueron tratados como se describe para el panel F, derecha. La expresión del segmento HTVN S fue medida por qRT-PCR. Los valores son medios SD (n 3; *, P 0.01; **, P 0.001; la prueba t de Student, comparada con el grupo (I) Los HUVEC fueron tratados como se describe para el panel F, derecha. El HTNV propagado fue adquirido a 72 hpi, y los títulos virales fueron detectados por TCID 50 con ELISA en células Vero E6. Los valores son medios SD (n 3; *, P 0.01; prueba t de Student, en comparación con el grupo vectorial). Podría estar involucrado en SFPQ. Curiosamente, el nivel de proteína de SFPQ, así como otro componente de formación de paraspeque, NONO, se mantuvo inalterado después de la infección por HTNV (Fig. 5B ) o después de la sobreexpresión y caída NEAT1 (Fig. 5C ). Sin embargo, SFPQ se volvió centralizado en lugar de difuso en el núcleo después de la infección por HTNV (Fig. 5 La interacción mejorada de SFPQ y NONO indicó la formación excesiva de paraspeckles en el núcleo (Fig. 5E ) y la relocalización de SFPQ. SFPQ knockdown podría inhibir la replicación de HTNV (Fig. 5F y G), lo que podría haber estado relacionado con el aumento de RIG-I (Fig. 5H ) y DDX60 (Fig. 5I ). SFPQ ha sido sugerido para unirse a la región promotora de RIG-I y DDX60 (11), evitando así la expresión de RIG-I y DDX60. Tomados en conjunto, los resultados anteriores sugieren que NEAT1 podría reubicar SFPQ de la señalización RIG-I es crucial para la expresión NEAT1 después de la infección por HTNV. Elevado NEAT1 ejerce efectos antivirales modulando la respuesta innata inmune, sin embargo, no está claro cómo HTNV activa la transcripción NEAT1. Curiosamente, la sobreexpresión del segmento S o M de HTNV en células HEK293 no indujo la expresión NEAT1, sugiriendo que la transcripción NEAT1 estaba estrechamente relacionada con la replicación viral viva (Fig. 6A). Cabe señalar que la regulación ascendente de NEAT1 por HTNV no pudo revertirse aplicando anticuerpos neutralizantes IFN-I (Fig. 6B). Mientras tanto, la expresión NEAT1 no pudo ser inducida por estimulación con diferentes tipos de IFNs (Fig. 6C, D y E) o citocinas (Fig. 6F y G). Al derribar varios PRRs, encontramos que las vías RIG-I y TLR4 jugaron un papel importante en la regulación del upAT1 inducida por HTNV (Fig. 7A). Usando líneas celulares deficientes RIG-I y TLR4- que podrían estar bien infectadas por HTNV (Fig. 7B), se confirmó que RIG-I era indispensable para la inducción de NEAT1 después de la infección por HTNV (Fig. 7C). Además, utilizando STAT1 como control positivo, encontramos que el factor de transcripción IRF7, en lugar de IRF3 y p65, translocado en el núcleo en HTNV-infectados por HUVECs a 2 dpi (Fig. 7D). Además, el knockdown de HTNV bloqueado por HTNV upregulation (Fig Por lo tanto, el HTVN causó la activación transcripcional del gen NEAT1, probablemente a través de la vía RIG-I-IRF7. El silenciamiento del NEAT1 tiene efectos profundos en las respuestas innatas inmunitarias después de la infección por HTVN en ratones. Aunque los experimentos basados en células revelaron que el NEAT1-2 es un regulador crucial de las respuestas antihantavirales innatas, su función in vivo no ha sido clara. Para hacer frente a esta pregunta, inyectamos siRNAs por vía intravenosa dirigidos al ratón NEAT1-2 a 1 día antes de la infección por HTVN. Los niveles de expresión del NEAT1-2 en el hígado, riñón y bazo se redujeron a 2 dpi (Fig. 8A). Estudios anteriores han demostrado que el nocaut del NEAT1 no afecta a los procesos fisiológicos excepto potentia generandi en ratones Se observó pérdida de peso corporal en ratones abatidos por NEAT1-2 de 2 dpi a 5 dpi, y la producción de IFN en suero disminuyó notablemente en el grupo silenciado por NEAT1-2 que en el grupo NC a 3 dpi (Fig. 8B). Como era de esperar, los ratones abatidos por NEAT1-2 mostraron niveles considerablemente más altos de NP de HTNV en el hígado, bazo y riñón a 3 dpi (Fig. 8C). Además, los títulos de virus en órganos relacionados fueron más altos en el grupo silenciado por NEAT1-2 que en el grupo NC (Fig. 8D). Además, se observó una disminución de la filtración celular inflamatoria pero un aumento de la lesión tisular en ratones abatidos por NEAT1-2 durante la fase temprana de la infección (Fig. 8E). La infiltración 8F), y la activación de los macrófagos también fue suprimida (por citometría de flujo; datos no mostrados). Además, las células CD8 IFN- T fueron reducidas en los bazos de los ratones neat-1-2 en comparación con los del grupo NC a 3 dpi (Fig. 8G). Sin embargo, el silenciamiento de NEAT-1-2 no tuvo ningún efecto en la producción de anticuerpos neutralizantes a 7 dpi (datos no mostrados). Los hallazgos descritos anteriormente indicaron que el agotamiento de NEAT-1-2 podría influir en múltiples aspectos de la respuesta inmunitaria innata en ratones infectados por HTNV. La inmunidad innata es un sistema filogenéticamente antiguo y conservado que contrarresta microbios invasores, cuyo mecanismo regulador es sofisticado y complejo. Se ha demostrado que los ARN no codificantes largos, que una vez fueron considerados materiales oscuros en el genoma mamífero, ejercen efectos moduladores vitales sobre la inmunidad innata del huésped (19). En este informe, primero demostramos que NEAT1 fue inducido por HTNV a través de la vía RIG-I-IRF7 y sirvió como retroalimentación positiva para la señalización RIG-I. Utilizando el análisis DGE, observamos NEAT1 mejorado y confirmamos su alteración en Para determinar aún más la función de NEAT1 después de la infección por HTNV in vivo, los ratones fueron inyectados por vía intravenosa con si-NEAT1-2 (1 g/g) o control no dianado siRNA (NC) (1 g/g); 1 día después, fueron infectados con HTNV (100 LD 50 ) por inyección intramuscular. (A) Para mantener una alta eficiencia de (A) La eficiencia de derribo fue evaluada por qRT-PCR en muestras de riñón, hígado y bazo a 2 dpi (n 6 en cada grupo). (B) Los efectos de NEAT1 sobre la virulencia de HTVV en ratones fueron determinados por la pérdida de peso corporal de 0 a 10 dpi (panel izquierdo, n 10 en cada grupo). El IFN- en sura de diferentes grupos fue medido por ELISA a 3dpi (panel derecho, n 8 en cada grupo). Los valores son SD (*, P 0.01; **, P 0.001; prueba t del estudiante, en comparación con el grupo NCHTNV). (C) Los ratones fueron sacrificados en 3 dpi, y los hígados, bazos y riñones fueron recolectados para la detección ELISA de títulos de HTVN NP (paneles superiores, n 8 en cada grupo) y qRT-PCR para evaluar los niveles del segmento HTVN S (paneles inferiores, n 8 en cada grupo) en 3 dpi. Los valores son medios SD (*, P 0,01; **, P 0,001; la prueba t del estudiante, en comparación con el grupo NCHTNV). (D) Los efectos NEAT1 sobre la cinética de infección HTVN en 3 dpi fueron determinados mediante la prueba de los títulos HTVNV en hígados, bazos y riñones. Los valores son medios SD (n 8; *, P 0,01; **, P 0,001; la (E) Se realizaron tinciones de hematoxilina y eosina (H&E) para el hígado de ratón, bazo o riñón (3 dpi, n 8 en cada grupo). Después de la infección por HTNV, los hígados del grupo NC mostraron infiltración celular inflamatoria en ciertas regiones, mientras que los del grupo si-NEAT1-2 mostraron hepatitis viral aguda leve; los bazotes del grupo NC mostraron hiperplasia de los ganglios linfáticos, mientras que los del grupo si-NEAT1-2 fueron severamente congestivos; los riñones del grupo NC también mostraron infiltración celular inflamatoria, mientras que los del grupo si-NEAT1-2 presentaron congestión intersticial moderada. (F) La infiltración de macrofagos en bazos fue analizada mediante la detección de CD11b y F4/80 por citometría de flujo a 3 dpi, y se presentan los resultados obtenidos para (G) CD3 CD8 IFN- Células T fueron analizadas por citometría de flujo a 3 dpi, y se presentan los resultados obtenidos para tres ratones en cada grupo. líneas celulares diferentes. Para evaluar sus efectos en la replicación de HTVV, NEAT1 fue silenciado tanto in vitro como in vivo, lo que resultó en un aumento de la infección por HTVV y respuestas inmunes innatas suprimidas. Un análisis adicional indicó que NEAT1 podría interactuar con SFPQ y regular la expresión DDX60 y RIG-I. En virtud de ARNi, se confirmó que la vía RIG-I-IRF7 era necesaria para la elevación de NEAT1 desencadenada por HTVV. Recientemente, estudios transcripcionómicos a gran escala identificaron numerosas transcripciones no codificantes en el genoma mamífero, que fueron especuladas para influir Entre estos ARNs no codificantes (ncRNAs), los ARNs no codificantes largos (lncRNAs) surgieron como reguladores importantes de la expresión génica y están estrechamente relacionados con la activación del sistema inmunitario innato del huésped. TLR2 controla la expresión lncRNA-COX2 de una manera dependiente de MyD88- y NF-B, mientras que lncRNA-COX promueve la secreción de interleucina 6 (IL-6) o reprime la expresión ISG15 y CCL5 (20). La activación de TLR2 o la estimulación del factor de necrosis tumoral alfa (TNF- La señalización TLR4 en respuesta al lipopolisacárido (LPS) induce el lncRNA IL-1-eRNA e IL-1-RBT46, cuyo derribo atenua la liberación de IL-1 y CXCL8 (22). El lncRNA Lethe, activado por TNF-1 e IL-1, actúa como un regulador de retroalimentación negativa de la señalización de NF-B (23). Las funciones de lncRNAs en las interacciones del huésped-virus se han revelado progresivamente. Varios virus, como el virus de la gripe (IAV), coronavirus, enterovirus, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus de la hepatitis B (VHB), virus de la hepatitis C (VHC), virus de la encefalitis japonesa (JEV), y virus de la rabia, han sido reportados para activar la transcripción de Es importante destacar que en los últimos años se ha demostrado que los múltiples lncRNA afectan a la respuesta de la IFN y se han convertido gradualmente en puntos calientes en el campo de la investigación antiviral. NeST ha demostrado mejorar la producción de IFN-+, controlando la susceptibilidad de los ratones a la infección persistente por el virus de Theiler, así como la resistencia a la infección por Salmonella enterica serovar Typhimurium (27). Tanto CMPK2 como NRAV fueron identificados como reguladores negativos de las reacciones inmunitarias de la IFN. CMPK2, inducida por la infección por IFN-+ o VHC, suprime varios ISG, cuya caída bloquea dramáticamente la replicación del VHC (26). NRAV inhibe algunos ISG críticos, como IFITM3 y Mx1, cuyo agotamiento suprime la replicación del IAV tanto in vitro como Numerosos lncRNAs, incluyendo lnc-ISG15 e ISR2, responden a IFNs tales como ISGs, aunque su función real requiere mayor investigación (28). Considerando la pobre conservación evolutiva pero la rápida divergencia de lncRNAs, sus funciones pueden ser altamente específicas de especies y virus. Aunque se ha logrado un progreso considerable para demostrar los efectos antivirales de lncRNAs en virus modelo, no hay informes publicados que evalúen el papel de lncRNAs en la infección hantaviral. NEAT1 ha sido reportado para interactuar con Drosophila DBHS proteínas de unión ARN (por ejemplo, SFPQ, NONO-p54nrb, y PSPC1), reclutándolos a paraspeckles, una subestructura nuclear encontrada en todas las células cultivadas y primarias excepto células madre embrionarias (24). Se ha informado que NEAT1 participa en la patogénesis de múltiples tipos de cáncer (7) (8) (9). NEAT1 también participa en enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Huntington (29) y parece contribuir potencialmente a la producción elevada de citoquinas y quimioquinas en pacientes con lupus eritematoso sistémico (SLE) (30). Además, el poli I·C puede activar la transcripción del NEAT1 a través de la vía TLR3, mientras que el NEAT1 regula positivamente la transcripción del IL-8 y puede afectar la expresión de múltiples ISG después de la estimulación poli-I·C (11). Además, se ha informado de que el NEAT1 suprime la exportación del elemento de inestabilidad reverdependiente (INS) que contiene el VIH-1 mRNA del núcleo al citoplasma, inhibiendo así la replicación del VIH (24). En este informe, NEAT1 ha sido identificado como un importante regulador del sistema inmunitario innato del huésped contra la infección por NHT. NEAT1 elevado promueve la secreción de IFN, lo más probable mediante la mejora de la expresión RIG-I y DDX60. DDX60, una helicasa de ARN de la caja DEXD/H similar a Saccharomyces cerevisiae Ski2, es inducida después de la infección viral (31). DDX60 reconoce el ARN viral y activa el RIG-I endógeno, promoviendo así la respuesta a la NIF relacionada con la señalización RIG-I. Sin embargo, los efectos antivirales de DDX60 parecen variar entre los virus (17). Descubrimos que NEAT1 regulado DDX60 estuvo involucrado en la producción de NIF en respuesta a la infección por NHT. En las células infectadas por HTVV, el ARN de doble cadena (DSRNA) no pudo ser detectado, y no está claro cómo los PRRs del huésped, especialmente RIG-I, reconocen la invasión de HTVV (5). Aquí, considerando la interacción de RIG-I y DDX60 y el efecto de DDX60 en la producción de IFN-, hipotetizamos que DDX60 podría mediar la activación de la señal de RIG-I sobre la infección por HTVV, lo que requiere una investigación adicional. Cabe destacar que aplicamos líneas celulares múltiples para explorar el papel de NEAT1 durante la infección por HTVV. HTVV se dirige principalmente a las células endoteliales vasculares in vivo y contribuye al aumento de la permeabilidad vascular y los trastornos de coagulación en HFRS; por lo tanto, los HUVEC son el modelo celular in Las células EVC-304 también son células endovasculares, mientras que las células EVC-304 TLR4 son células TLR4-suprimidas, ambas han sido utilizadas para estudios relacionados con la infección por NVH (15, 33). Las células A549 fueron usadas una vez para aislar NVH, y se confirmó que eran un modelo maduro de infección (34) (35) (36) (37). Además, las células Huh 7.0 y Huh 7.5 (RIG-I ) utilizadas en nuestro estudio han sido reportadas como infectadas por NVHVH por Lee y otros (5) y pueden ser utilizadas como un modelo celular para estudiar respuestas inmunes contra la replicación de NVH (38, 39). Además, las células HEK293 (40) y HeLa (41) han sido reportadas como infectadas por NVH. Utilizando qRT-PCR, Western blotting, e inmunofluorescencia, también hemos demostrado que las células HEK293 y HeLa pueden ser infectadas por HTNV. Para estudiar el mecanismo molecular subyacente al efecto de NEAT1 sobre la expresión IFN y la infección HTNV, puede ser adecuado utilizar células HEK293 y HeLa como modelo celular, especialmente en condiciones en las que se puede detectar HTNV NP utilizando análisis de Western blot o inmunofluorescencia. En experimentos para evaluar el efecto de NEAT1 sobre el control de los hantavirus, el análisis In-Cell Western (ICW) se aplicó para calificar la producción de HTNV NP. Las alteraciones en la intensidad relativa de fluorescencia de NP después de silenciar o sobreexpresar NEAT1-2 no parecían ser tan notables como los resultados de qRT-PCR o Western b Sin embargo, los valores específicos escaneados y analizados por el ensayo ICW reflejan sólo la intensidad de fluorescencia del pozo integral en lugar del número de manchas. Como consecuencia, la intensidad representaba la cantidad de producción de NP, pero no podía indicar directamente la virulencia, que se demostró mejor mediante los ensayos de formación de placa. Los estudios de RNAi in vivo son alentadores (Fig. 8), pero la NC utilizada por nuestro grupo no fue mutada si-NEAT1-2 (es decir, hilo del mismo sentido, pero con una mutación de punto en la hebra de destino). Los resultados serían más convincentes si los ratones de control hubieran sido tratados con el si-NEAT1-2 mutado. Un hallazgo importante de nuestro estudio es que el lncRNNA NEAT1 sirve como retroalimentación positiva para la señalización RIG-I. Después de observar que NEAT1 puede regular la expresión de IFN por infección de HTNV, nos interesó la función de NEAT1. Se observó que silenciar NEAT1-2 o expresar ectopícamente NEAT1-2 no podía inhibir o mejorar la expresión de IFN sin infección de HTNV (Fig. 3F), lo que indica que NEAT1-2 no podía afectar directamente a la expresión de IFN-. Este hallazgo excluye la posibilidad de que NEAT1-2 promoviera directamente IFN- y que IFN- promoviera la expresión de PRRs como RIG-I. Posteriormente, se encontró que NEAT1 modulaba la expresión de RIG-I inducida por HTNV y DDX60. Los hallazgos recientes han demostrado que la señalización de RIG-I es esencial para una respuesta eficiente de células T polifuncionales durante la infección de IAV (42) 8G), que podría deberse a la alteración de la señal RIG-I en las células T silenciadas NEAT-1-2. En conclusión, este es el primer estudio en describir el papel de NEAT1 en la infección por NVHT. La infección por NVHT indujo la expresión NEAT1 a través de la vía RIG-I-IRF7, mientras que NEAT1 mostró retroalimentación positiva para la señalización RIG-I. NEAT1 reubicó SFPQ de la región promotora potencial de varios genes antivirales a los paraspeckles, eliminando los efectos inhibidores transcripcionales de SFPQ. Este fenómeno facilitaría la expresión de DDX60 y RIG-I, promoviendo así las respuestas de IFN y suprimiendo la infección por NVHT (fig. 9). El control no objetivo (es decir, control negativo [NC]) o RIG-I y DDX60 específicos fueron diseñados por Gene-Pharma de la siguiente manera: NC, 5=-UUCUCUCGAACGUGUCUCUTT-3=; si-RIG-I-1, 5=-GCCCAUAUAAACCAAGAATT-3=, si-RIG-I-2, 5=-GGUGGAAUAUUGAUCUTT-3=, y si-RIG-I-3, 5=-CCCAACGAUAUCAUUCUUTT-3=; si-DDX60-1, 5=-GUCAGGUUCAGUUUGAUTT-3=, si-DDX60-2, 5=-CCGAAGUGAAGUAGAAGUAATT-3=, y si-DDX60-3, 5=-GAUGGAU Los plásmidos pCMV-NEAT1-1 y pCMV-NEAT1-2, que transcriben NEAT1-1 y NEAT1-2, respectivamente, fueron suministrados por Nakagawa Shinichi (10). Los plásmidos Flag-RIG-I y pUNO-DDX60 fueron comprados a Invitrogen. Reactivos. Anticuerpo monoclonal del ratón (MAb) 1A8 para la proteína nucleocápsida HTNV (NP) como se describió anteriormente (43). Abs contra RIG-I, IRF3, IRF7, p65 y STAT1, así como los anticuerpos neutralizantes contra IFN-فارسى e IFN-, fueron comprados a Abcam (Cambridge, MA, EE.UU.). El acetato de miristato de Phorbol (PMA) y Ab contra DDX60 fueron comprados a Sigma-Aldrich, Inc. (St. Louis, MO, EE.UU.). Abs contra SFPQ, NONO, GAPDH (gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa), y -actina fueron comprados a Protein Tech, Inc. (Wuhan, China). Los Abs dirigidos a CD11b, F4/80, CD3, CD8, IFN-®, óxido nítrico inducible sintasa (iNOS) y CD206 para citometría de flujo fueron comprados a BD Biosciences (San Jose, CA, EE.UU.). IFN-, -, y - Los kits ELISA para la detección de IFN- fueron fabricados por R&D Systems, Inc. (Minneapolis, MN, USA). Extracción de ARN y análisis cuantitativo PCR en tiempo real (qRT-PCR). Se extrajeron ARN celulares totales con ARNiso (TaKaRa, Dalian, China), cuya concentración se midió utilizando un espectrofotómetro NanoDrop 1000. Posteriormente se realizó la transcripción inversa (RT) con la mezcla maestra PrimeScript RT (TaKaRa) de acuerdo con las instrucciones proporcionadas por el fabricante. Cada CDNA fue desnaturalizado a 95°C durante 5 minutos y amplificado durante 40 ciclos de 15 s a 98°C, 30 s a 58°C y 30 s a 72°C utilizando un LightCycler 96 (Roche, Basel, Suiza). El nivel de expresión Las secuencias de imprimación qRT-PCR para NEAT1, NEAT1-2, IFN-, HTNV S, RIG-I, DDX60, -actina y GAPDH se obtuvieron de informes anteriores (24, 45). Los métodos utilizados para cuantificar la carga de ARN HTNV han sido descritos previamente por nuestro grupo (46). Análisis de DGE y secuenciación de lncRNA. HUVECs con una confluencia de 80% en 6 pozos fueron simulados infectados o infectados con HTNV vivo o 60 coinactivados a un MOI de 1. Los ARNs fueron extraídos como se describió previamente a 24 hpi, y la calidad fue analizada mediante software FastQC por el Instituto de Genómica de Beijing (BGI, Shenzhen, China). Las etiquetas de expresión génica digital (DGE) fueron anotadas al transcriptoma humano (Ensembl version 58) al asignar las lecturas a la secuencia que flanquea los sitios de restricción de NlaIII tanto en cadenas codificantes como no codificantes. Se descartaron las etiquetas correspondientes a más de una región génica. Los recuentos de etiquetas se normalizaron a TPM (transcritos por millón) dividiendo el recuento de etiquetas en bruto por el número total de etiquetas de cada biblioteca y multiplicándose por 1 millón. Para evitar la posible señal de ruido de la secuenciación de alto rendimiento, se excluyeron los genes con TPM promedio de menos de 1 en estos tres estados. En este estudio, se seleccionó a los genes como expresados diferencialmente utilizando un umbral de valor P de 0,01. Los ensayos de FISH e inmunofluorescencia (IFA). La hibridación in situ (FISH) de fluorescencia se realizó con un kit FISH (Ribobio Co.) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. En resumen, las células se fijaron con un 4% de paraformaldehído (PFA) durante 10 minutos a temperatura ambiente y se permeabilizaron con un 0,5% de Triton X-100 durante 15 minutos a temperatura ambiente. La prehibridación se realizó con mezcla de sonda FISH de lncRNA a 37°C durante 30 minutos, y luego se hibridó añadiendo mezcla de sonda FISH NEAT1-2 e incubando la mezcla a 37°C durante la noche. Después de lavarse con 4, 2 y 1 SSC, los núcleos celulares fueron manchados con DAPI (4=6,6-diamidin-2-fenil Finalmente, las muestras fueron observadas utilizando un microscopio de fluorescencia BX60 (Olympus, Tokio, Japón). Se realizó IFA después de FISH o de forma independiente. Las células fueron fijas con PFA 4% durante 10 min y permeabilizadas con Triton X-100 al 0,1% durante 15 min. Se añadieron Abs Primarios e incubadas a 37°C durante 2 h. Después de cinco lavados con DPBS, se añadió IgG (Sangon, Shanghai, China) con isotiocianato de fluoresceína (FITC) conjugado de cabra o anti-rabbit de cabra (Sangon, Shanghai, China) y se incubaron a 37°C durante 2 h. Los núcleos celulares fueron manchados con DAPI. Finalmente, las muestras fueron observadas mediante un microscopio de fluorescencia BX60 (Olympus). Las células fueron lavadas dos veces con DPBS helado y lisadas con tampón de carga de proteínas SDS 1 (50 mM Tris, 2% SDS, 10% glicerol, 2% 2-mercaptoetanol y 0,1% azul bromofenol). Las muestras fueron hervidas a 95°C durante 10 min. Los lisatos fueron resueltos en 10%, 12% o 15% SDS-PAGE y transferidos a membranas de fluoruro de polivinilideno (PVDF) (Millipore). Las membranas fueron incubadas con los anticuerpos primarios, seguidos por anticuerpos secundarios etiquetados con tintes infrarrojos (Li-Cor Biosciences, Lincoln, NE, EE.UU.). Las señales en la membrana PVDF fueron visualizadas mediante un sistema de imagen infrarroja Odissey (Li-Cor Biosciences, Lincoln, NE, EE.UU. El ensayo In-Cell Western (ICW) se realizó utilizando un sistema de imagen de Odisea (Li-Cor) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Los HUVEC fueron transfectados simuladamente o transfectados con secuencias NC, si-NEAT1, st-NEAT1-2, plásmidos vectoriales, pCMV-NEAT1-1, o pCMV-NEAT1-2 y cultivados en placas de 96 pocillos (2 10 4 células/pozo). Veinticuatro horas después de la transfección, las células fueron infectadas o simuladas con HTVV en un MOI de 1. A 48 hpi, los HUVEC fueron lavados dos veces con DPBS helado, fijados con 4 % de PFA durante 10 min, y permeabilizados con 1,0 % Triton X-100 durante 15 min. Las células fueron añadidas con Li-Cor Odyssey solución de bloqueo a temperatura ambiente durante 30 minutos e incubadas a 4°C durante la noche con el ratón IgG MAb 1A8 frente a HTNV NP junto con el anticuerpo IgG de conejo contra -actina, ambos diluidos en PBS que contenían 3% de albúmina sérica bovina (BSA; Hyclone). Posteriormente, las células fueron lavadas y manchadas con anticuerpo IgG IRDye 800 antimouse de cabra (1:5.000; Li-Cor) y anti-rabbit de cabra

¿Qué juega un papel en la inmunidad innata a la infección por Hantavirus?

Los primeros casos de enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) en la región europea de la OMS, del 24 de enero al 21 de febrero de 2020https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7068164/SHA: Nick358c18aac69fc7b2e9a7dca4a43b0f60e2eAutores: Spiteri, Gianfranco; Antonio Fielding, James; Diercke, Michaela; Campese, Christine; Enouf, Vincent; Gaymard, Alexandre; Bella, Antonino; Sogna, Silke, Paola; Sierra Moros, Maria José; Riutort, Nicolau; Demina, Yulia V.; Mahieu, Romain; Broas, Markku; Bengnér, Malin; Buda Se detallan los primeros casos europeos. Al 21 de febrero, nueve países europeos reportaron 47 casos. De los 38 casos estudiados, 21 estaban vinculados a dos grupos en Alemania y Francia, 14 estaban infectados en China. La mediana de edad de los casos era 42 años; 25 eran varones. La detección tardía de los casos índice de los grupos retrasó el aislamiento de otros casos locales. Al 5 de marzo, había 4.250 casos. Texto: En la región europea de la OMS, se aplicó la vigilancia COVID-19 el 27 de enero de 2020. Se detallan los primeros casos europeos. Al 21 de febrero, nueve países europeos reportaron 47 casos. De los 38 casos estudiados, 21 estaban vinculados a dos grupos en Alemania y Francia, 14 estaban infectados en China. La mediana de edad de los casos era 42 años; 25 eran varones. La detección tardía de los casos índice de los grupos retrasó el aislamiento de otros casos locales. Al 5 de marzo, El 12 de enero de 2020, las autoridades chinas compartieron la secuencia de un nuevo coronavirus denominado síndrome respiratorio agudo grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) aislado de algunos casos agrupados [2]. Desde entonces, la enfermedad causada por el SARS-CoV-2 se ha denominado enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). Al 21 de febrero de 2020, el virus se había propagado rápidamente en su mayor parte dentro de China, pero también a otros 28 países, incluida la región europea de la Organización Mundial de la Salud (OMS) [3] [5]. Aquí se describe la epidemiología de los primeros casos de COVID-19 en esta región, excluyendo los casos notificados en el Reino Unido (Reino Unido), al 21 de febrero de 2020. El estudio incluye una comparación entre los casos detectados entre los viajeros de China y los casos cuya infección se adquirió debido a la transmisión local posterior. El 27 de enero de 2020, el Centro Europeo para la Prevención y el Control de las Enfermedades (CEPD) y la Oficina Regional para Europa de la OMS pidieron a los países que cumplimentaran un formulario de informe de caso normalizado COVID-19 de la OMS para todos los casos confirmados y probables de acuerdo con los criterios de la OMS [6] [7] [8]. El objetivo general de la vigilancia en este momento era apoyar la estrategia global de contención de COVID-19 con la identificación y el seguimiento rápidos de los casos vinculados a los países afectados para minimizar la transmisión posterior.Los objetivos de la vigilancia eran: describir las características epidemiológicas y clínicas clave de los casos COVID-19 detectados en Europa; informar sobre la preparación del país; y mejorar la detección y gestión de los casos. La definición de caso de la OMS se adoptó para la vigilancia: un caso confirmado era una persona con confirmación de laboratorio de la infección por SARS-CoV-2 (ECDC recomendó dos pruebas separadas de SARS-CoV-2 RT-PCR), independientemente de los signos y síntomas clínicos, mientras que un caso probable era un caso sospechoso para el que las pruebas de SARS-CoV-2 no habían sido concluyentes o positivas utilizando un ensayo de pancoronavirus [8]. Al 31 de enero de 2020, 47 laboratorios de 31 países, incluidos 38 laboratorios de 24 países de la Unión Europea y del Espacio Económico Europeo (UE/EEE), tenían capacidad de diagnóstico para el SARS-CoV-2 disponible (cerca del 60% de los países de la región europea de la OMS), con arreglos para el envío transfronterizo de muchos de los que carecían de capacidad nacional para realizar pruebas. A las 09.00 horas del 21 de febrero de 2020, se notificaron 47 casos confirmados de COVID-19 en la Región Europea de la OMS y uno de ellos había fallecido [4]. Los datos sobre 38 de estos casos (es decir, todos excepto los nueve notificados en el Reino Unido) se incluyen en este análisis. Los tres primeros casos detectados se notificaron en Francia el 24 de enero de 2020 y tuvieron inicio de síntomas el 17, 19 y 23 de enero respectivamente [10]. La primera muerte se notificó el 15 de febrero en Francia. Al 21 de febrero, nueve países habían notificado casos (figura): Bélgica (1), Finlandia (1), Francia (12), Alemania (16), Italia (3), Rusia (2), España (2), Suecia (1) y el Reino Unido (9, no incluidos más). El lugar de infección (evaluado a nivel nacional sobre la base de un período de incubación presumiblemente de hasta 14 días [11], historial de viaje y contacto con casos probables o confirmados según la definición del caso) se notificó en 35 casos (faltados en tres casos), de los cuales 14 estaban infectados en China (provincia de Hubei: 10 casos; provincia de Shandong: un caso; provincia no reportada en tres casos).Los 21 casos restantes estaban infectados en Europa.De éstos, 14 estaban vinculados a un grupo en Baviera, Alemania, y siete a un grupo en Haute-Savoie, Francia [12, 13].Los casos del grupo bávaro se notificaron en Alemania y España, mientras que los casos del grupo Haute-Savoie se notificaron en Francia.Todos los casos, excepto dos, fueron hospitalizados (35 de 37 en los que se informó de información El tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta la hospitalización (y el aislamiento) varió entre 0 y 10 días con una media de 3,7 días (reportado para 29 casos).El promedio de días hasta la hospitalización fue de 2,5 días para los casos importados de China, pero de 4,6 días para los infectados en Europa. Esto se debió principalmente a retrasos en la identificación de los casos índice de los dos grupos en Francia y Alemania. En el grupo alemán, por ejemplo, los tres primeros casos detectados localmente fueron hospitalizados en una media de 5,7 días, mientras que los seis siguientes sólo tardaron una media de 2 días en ser hospitalizados. Se notificaron síntomas en el punto de diagnóstico para 31 casos. Dos casos fueron asintomáticos y permanecieron así hasta que se probaron negativos. Los casos asintomáticos se probaron como parte de las pruebas de detección después de la repatriación y durante el rastreo de contacto, respectivamente. Los síntomas adicionales notificados fueron: cefaleas (6 casos), dolor de garganta (2), rinorrea (2), falta de aliento (2), mialgia (1), diarrea (1) y náuseas (1). La fiebre fue reportada como el único síntoma para nueve casos.En 16 de 29 casos sintomáticos, los síntomas en el diagnóstico fueron consistentes con la definición de caso de infección respiratoria aguda [16], aunque es posible que los casos presentaron síntomas adicionales después del diagnóstico y éstos no fueron reportados.Los datos sobre condiciones preexistentes fueron reportados para siete casos; cinco no tenían condiciones preexistentes mientras que uno fue reportado como obeso y uno tenía enfermedad cardíaca preexistente.No se reportaron datos sobre signos clínicos, por ejemplo disnea, etc. para ninguno de los 38 casos.Todos los casos hospitalizados tuvieron una evolución clínica benigna excepto cuatro, dos notificados en Italia y dos notificados en Francia, todos los cuales desarrollaron neumonía viral. Los tres casos que tenían 65 años o más fueron ingresados en cuidados intensivos y necesitaron apoyo respiratorio y un caso francés murió. El caso que murió fue hospitalizado durante 21 días y requirió cuidados intensivos y ventilación mecánica durante 19 días. La duración de la hospitalización fue reportada para 16 casos con una mediana de 13 días (rango: 8-23 días). Al 21 de febrero de 2020, cuatro casos seguían siendo hospitalizados. Todos los casos fueron confirmados de acuerdo con ensayos específicos dirigidos a al menos dos genes separados (gen de sobre (E) como una prueba de detección y gen de ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp) o gen de nucleoproteína (N) para confirmación) [8, 17]. Los tipos de espécimen analizados fueron reportados para 27 casos: 15 tenían hisopos nasofaríngeos positivos, nueve tenían hisopos de garganta positivos, tres casos tenían esputo positivo, dos tenían hisopo nasal positivo, un caso tenía un aspirado nasofaríngeo positivo y uno un aspirado endotraqueal positivo. A las 09.00 horas del 21 de febrero, se habían detectado pocos casos COVID-19 en Europa en comparación con Asia. Sin embargo, la situación se está desarrollando rápidamente, con un gran brote recientemente identificado en el norte de Italia, con transmisión en varios municipios y por lo menos dos muertes [18]. Al 5 de marzo de 2020, había 4.250 casos, incluyendo 113 muertes reportadas en 38 países de la región europea de la OMS [19]. En nuestro análisis de los primeros casos, observamos la transmisión en dos contextos amplios: casos esporádicos entre viajeros Nuestro análisis muestra que el tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta la hospitalización/aislamiento de los casos fue unos 3 días más largo en los casos adquiridos localmente que en los casos importados. Las personas que regresan de las zonas afectadas tienen probabilidades de tener un umbral bajo para buscar atención y ser probadas cuando son sintomáticas, pero los retrasos en la identificación de los casos índice de los dos grupos en Francia y Alemania significaron que los casos adquiridos localmente tardaron más tiempo en ser detectados y aislados. Una vez que se determina la exposición y se identifican los contactos y se pone en cuarentena (171 contactos en Francia y 200 en Alemania para los grupos en Alta Saboya y Baviera, respectivamente), es probable que otros casos se detecten y aíslen rápidamente cuando desarrollan síntomas [15, 20]. En el grupo alemán, por ejemplo, los tres primeros casos detectados localmente fueron hospitalizados en una media de 5,7 días, mientras que los Los casos adquiridos localmente requieren recursos considerables para el rastreo de contactos y la cuarentena, y los países deben estar preparados para asignar considerables recursos de salud pública durante la fase de contención, en caso de que surjan agrupaciones locales en su población. Además, es esencial compartir rápidamente información sobre casos y contactos a través de sistemas internacionales de notificación, como el mecanismo del Reglamento Sanitario Internacional (RSI) y el Sistema Europeo de Alerta y Respuesta Temprana de la Comisión Europea, para contener la propagación internacional de la infección. Todos los casos importados tenían antecedentes de viajes a China, lo que era coherente con la situación epidemiológica en Asia, y apoyaba la recomendación de someter a prueba casos sospechosos con antecedentes de viaje a China y posiblemente otras zonas de presunta transmisión comunitaria. Las pruebas de casos sospechosos basadas en el riesgo geográfico de importación deben complementarse con enfoques adicionales para garantizar la detección temprana de la circulación local de COVID-19, incluso mediante pruebas de infecciones respiratorias agudas graves en hospitales independientemente de los antecedentes de viaje, como se recomienda en la definición de caso de la OMS actualizada el 27 de febrero de 2020 [21]. La presentación clínica observada en los casos en Europa es la de una infección respiratoria aguda. Sin embargo, de los 31 casos con información sobre los síntomas, 20 casos presentados con fiebre y 9 casos presentados sólo con fiebre y ningún otro síntoma. Estos hallazgos, que son coherentes con otras series de casos publicadas, han llevado a la ECDC a incluir fiebre entre varios signos clínicos o síntomas indicativos para la definición de caso sospecha. Estos hallazgos podrían reflejar la edad media de la población turística en comparación con los contactos locales expuestos a la infección en Europa y no nos permiten llegar a ninguna conclusión sobre la proporción de casos graves que podríamos esperar en la población general de Europa. A pesar de esto, el hallazgo de individuos mayores con mayor riesgo de un curso clínico severo es consistente con la evidencia de la serie de casos china publicada hasta ahora, aunque la mayoría de las infecciones en China han sido leves [22, 23]. Este análisis preliminar se basa en los primeros casos reportados de casos COVID-19 en la Región Europea de la OMS. Dado el pequeño tamaño de la muestra, y la exhaustividad limitada para algunas variables, todos los resultados presentados deben interpretarse con precaución. Con el aumento del número de casos en Europa, los datos de vigilancia e investigaciones en la región pueden basarse en la evidencia de países de Asia que experimentan una transmisión más extensa, particularmente en el espectro de enfermedades y la proporción de infecciones con La comprensión de la gravedad de la infección es fundamental para ayudar a planificar el impacto en el sistema de salud y la población en general. Los estudios serológicos son vitales para comprender la proporción de casos que son asintomáticos. La vigilancia hospitalaria podría ayudar a estimar la incidencia de casos graves e identificar los factores de riesgo de gravedad y muerte. Los sistemas de vigilancia hospitalaria establecidos para la gripe y otras enfermedades en Europa pueden ampliarse con este fin. Además, varios países de Europa se están adaptando y, en algunos casos, ya utilizan sistemas de vigilancia centinela basados en la atención primaria para detectar la transmisión comunitaria del SARS-CoV-2. Este enfoque se utilizará a nivel mundial para ayudar a identificar pruebas de transmisión comunitaria generalizada y, si la propagación y contención del virus ya no se considera factible, para vigilar la intensidad de la transmisión de la enfermedad, las tendencias y su propagación geográfica. Se necesitan investigaciones adicionales para complementar los datos de vigilancia a fin de crear conocimientos sobre el período infeccioso, los modos de transmisión, los números de reproducción básicos y efectivos y la eficacia de las opciones de prevención y gestión de casos también en entornos fuera de China. Estos estudios especiales se están llevando a cabo a nivel mundial, incluido un estudio de cohortes sobre ciudadanos repatriados de China a Europa, con el objetivo de extrapolar la incidencia de enfermedades y los factores de riesgo de infección en zonas con transmisión comunitaria. Los países, junto con la CEPD y la OMS, deberían aprovechar todas las oportunidades para abordar estas cuestiones de manera coordinada a nivel europeo y mundial.

¿Cuándo se llevó a cabo la vigilancia del COVID en la región europea?

Los primeros casos de enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) en la región europea de la OMS, del 24 de enero al 21 de febrero de 2020https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7068164/SHA: Nick358c18aac69fc7b2e9a7dca4a43b0f60e2eAutores: Spiteri, Gianfranco; Antonio Fielding, James; Diercke, Michaela; Campese, Christine; Enouf, Vincent; Gaymard, Alexandre; Bella, Antonino; Sogna, Silke, Paola; Sierra Moros, Maria José; Riutort, Nicolau; Demina, Yulia V.; Mahieu, Romain; Broas, Markku; Bengnér, Malin; Buda Se detallan los primeros casos europeos. Al 21 de febrero, nueve países europeos reportaron 47 casos. De los 38 casos estudiados, 21 estaban vinculados a dos grupos en Alemania y Francia, 14 estaban infectados en China. La mediana de edad de los casos era 42 años; 25 eran varones. La detección tardía de los casos índice de los grupos retrasó el aislamiento de otros casos locales. Al 5 de marzo, había 4.250 casos. Texto: En la región europea de la OMS, se aplicó la vigilancia COVID-19 el 27 de enero de 2020. Se detallan los primeros casos europeos. Al 21 de febrero, nueve países europeos reportaron 47 casos. De los 38 casos estudiados, 21 estaban vinculados a dos grupos en Alemania y Francia, 14 estaban infectados en China. La mediana de edad de los casos era 42 años; 25 eran varones. La detección tardía de los casos índice de los grupos retrasó el aislamiento de otros casos locales. Al 5 de marzo, El 12 de enero de 2020, las autoridades chinas compartieron la secuencia de un nuevo coronavirus denominado síndrome respiratorio agudo grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) aislado de algunos casos agrupados [2]. Desde entonces, la enfermedad causada por el SARS-CoV-2 se ha denominado enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). Al 21 de febrero de 2020, el virus se había propagado rápidamente en su mayor parte dentro de China, pero también a otros 28 países, incluida la región europea de la Organización Mundial de la Salud (OMS) [3] [5]. Aquí se describe la epidemiología de los primeros casos de COVID-19 en esta región, excluyendo los casos notificados en el Reino Unido (Reino Unido), al 21 de febrero de 2020. El estudio incluye una comparación entre los casos detectados entre los viajeros de China y los casos cuya infección se adquirió debido a la transmisión local posterior. El 27 de enero de 2020, el Centro Europeo para la Prevención y el Control de las Enfermedades (CEPD) y la Oficina Regional para Europa de la OMS pidieron a los países que cumplimentaran un formulario de informe de caso normalizado COVID-19 de la OMS para todos los casos confirmados y probables de acuerdo con los criterios de la OMS [6] [7] [8]. El objetivo general de la vigilancia en este momento era apoyar la estrategia global de contención de COVID-19 con la identificación y el seguimiento rápidos de los casos vinculados a los países afectados para minimizar la transmisión posterior.Los objetivos de la vigilancia eran: describir las características epidemiológicas y clínicas clave de los casos COVID-19 detectados en Europa; informar sobre la preparación del país; y mejorar la detección y gestión de los casos. La definición de caso de la OMS se adoptó para la vigilancia: un caso confirmado era una persona con confirmación de laboratorio de la infección por SARS-CoV-2 (ECDC recomendó dos pruebas separadas de SARS-CoV-2 RT-PCR), independientemente de los signos y síntomas clínicos, mientras que un caso probable era un caso sospechoso para el que las pruebas de SARS-CoV-2 no habían sido concluyentes o positivas utilizando un ensayo de pancoronavirus [8]. Al 31 de enero de 2020, 47 laboratorios de 31 países, incluidos 38 laboratorios de 24 países de la Unión Europea y del Espacio Económico Europeo (UE/EEE), tenían capacidad de diagnóstico para el SARS-CoV-2 disponible (cerca del 60% de los países de la región europea de la OMS), con arreglos para el envío transfronterizo de muchos de los que carecían de capacidad nacional para realizar pruebas. A las 09.00 horas del 21 de febrero de 2020, se notificaron 47 casos confirmados de COVID-19 en la Región Europea de la OMS y uno de ellos había fallecido [4]. Los datos sobre 38 de estos casos (es decir, todos excepto los nueve notificados en el Reino Unido) se incluyen en este análisis. Los tres primeros casos detectados se notificaron en Francia el 24 de enero de 2020 y tuvieron inicio de síntomas el 17, 19 y 23 de enero respectivamente [10]. La primera muerte se notificó el 15 de febrero en Francia. Al 21 de febrero, nueve países habían notificado casos (figura): Bélgica (1), Finlandia (1), Francia (12), Alemania (16), Italia (3), Rusia (2), España (2), Suecia (1) y el Reino Unido (9, no incluidos más). El lugar de infección (evaluado a nivel nacional sobre la base de un período de incubación presumiblemente de hasta 14 días [11], historial de viaje y contacto con casos probables o confirmados según la definición del caso) se notificó en 35 casos (faltados en tres casos), de los cuales 14 estaban infectados en China (provincia de Hubei: 10 casos; provincia de Shandong: un caso; provincia no reportada en tres casos).Los 21 casos restantes estaban infectados en Europa.De éstos, 14 estaban vinculados a un grupo en Baviera, Alemania, y siete a un grupo en Haute-Savoie, Francia [12, 13].Los casos del grupo bávaro se notificaron en Alemania y España, mientras que los casos del grupo Haute-Savoie se notificaron en Francia.Todos los casos, excepto dos, fueron hospitalizados (35 de 37 en los que se informó de información El tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta la hospitalización (y el aislamiento) varió entre 0 y 10 días con una media de 3,7 días (reportado para 29 casos).El promedio de días hasta la hospitalización fue de 2,5 días para los casos importados de China, pero de 4,6 días para los infectados en Europa. Esto se debió principalmente a retrasos en la identificación de los casos índice de los dos grupos en Francia y Alemania. En el grupo alemán, por ejemplo, los tres primeros casos detectados localmente fueron hospitalizados en una media de 5,7 días, mientras que los seis siguientes sólo tardaron una media de 2 días en ser hospitalizados. Se notificaron síntomas en el punto de diagnóstico para 31 casos. Dos casos fueron asintomáticos y permanecieron así hasta que se probaron negativos. Los casos asintomáticos se probaron como parte de las pruebas de detección después de la repatriación y durante el rastreo de contacto, respectivamente. Los síntomas adicionales notificados fueron: cefaleas (6 casos), dolor de garganta (2), rinorrea (2), falta de aliento (2), mialgia (1), diarrea (1) y náuseas (1). La fiebre fue reportada como el único síntoma para nueve casos.En 16 de 29 casos sintomáticos, los síntomas en el diagnóstico fueron consistentes con la definición de caso de infección respiratoria aguda [16], aunque es posible que los casos presentaron síntomas adicionales después del diagnóstico y éstos no fueron reportados.Los datos sobre condiciones preexistentes fueron reportados para siete casos; cinco no tenían condiciones preexistentes mientras que uno fue reportado como obeso y uno tenía enfermedad cardíaca preexistente.No se reportaron datos sobre signos clínicos, por ejemplo disnea, etc. para ninguno de los 38 casos.Todos los casos hospitalizados tuvieron una evolución clínica benigna excepto cuatro, dos notificados en Italia y dos notificados en Francia, todos los cuales desarrollaron neumonía viral. Los tres casos que tenían 65 años o más fueron ingresados en cuidados intensivos y necesitaron apoyo respiratorio y un caso francés murió. El caso que murió fue hospitalizado durante 21 días y requirió cuidados intensivos y ventilación mecánica durante 19 días. La duración de la hospitalización fue reportada para 16 casos con una mediana de 13 días (rango: 8-23 días). Al 21 de febrero de 2020, cuatro casos seguían siendo hospitalizados. Todos los casos fueron confirmados de acuerdo con ensayos específicos dirigidos a al menos dos genes separados (gen de sobre (E) como una prueba de detección y gen de ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp) o gen de nucleoproteína (N) para confirmación) [8, 17]. Los tipos de espécimen analizados fueron reportados para 27 casos: 15 tenían hisopos nasofaríngeos positivos, nueve tenían hisopos de garganta positivos, tres casos tenían esputo positivo, dos tenían hisopo nasal positivo, un caso tenía un aspirado nasofaríngeo positivo y uno un aspirado endotraqueal positivo. A las 09.00 horas del 21 de febrero, se habían detectado pocos casos COVID-19 en Europa en comparación con Asia. Sin embargo, la situación se está desarrollando rápidamente, con un gran brote recientemente identificado en el norte de Italia, con transmisión en varios municipios y por lo menos dos muertes [18]. Al 5 de marzo de 2020, había 4.250 casos, incluyendo 113 muertes reportadas en 38 países de la región europea de la OMS [19]. En nuestro análisis de los primeros casos, observamos la transmisión en dos contextos amplios: casos esporádicos entre viajeros Nuestro análisis muestra que el tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta la hospitalización/aislamiento de los casos fue unos 3 días más largo en los casos adquiridos localmente que en los casos importados. Las personas que regresan de las zonas afectadas tienen probabilidades de tener un umbral bajo para buscar atención y ser probadas cuando son sintomáticas, pero los retrasos en la identificación de los casos índice de los dos grupos en Francia y Alemania significaron que los casos adquiridos localmente tardaron más tiempo en ser detectados y aislados. Una vez que se determina la exposición y se identifican los contactos y se pone en cuarentena (171 contactos en Francia y 200 en Alemania para los grupos en Alta Saboya y Baviera, respectivamente), es probable que otros casos se detecten y aíslen rápidamente cuando desarrollan síntomas [15, 20]. En el grupo alemán, por ejemplo, los tres primeros casos detectados localmente fueron hospitalizados en una media de 5,7 días, mientras que los Los casos adquiridos localmente requieren recursos considerables para el rastreo de contactos y la cuarentena, y los países deben estar preparados para asignar considerables recursos de salud pública durante la fase de contención, en caso de que surjan agrupaciones locales en su población. Además, es esencial compartir rápidamente información sobre casos y contactos a través de sistemas internacionales de notificación, como el mecanismo del Reglamento Sanitario Internacional (RSI) y el Sistema Europeo de Alerta y Respuesta Temprana de la Comisión Europea, para contener la propagación internacional de la infección. Todos los casos importados tenían antecedentes de viajes a China, lo que era coherente con la situación epidemiológica en Asia, y apoyaba la recomendación de someter a prueba casos sospechosos con antecedentes de viaje a China y posiblemente otras zonas de presunta transmisión comunitaria. Las pruebas de casos sospechosos basadas en el riesgo geográfico de importación deben complementarse con enfoques adicionales para garantizar la detección temprana de la circulación local de COVID-19, incluso mediante pruebas de infecciones respiratorias agudas graves en hospitales independientemente de los antecedentes de viaje, como se recomienda en la definición de caso de la OMS actualizada el 27 de febrero de 2020 [21]. La presentación clínica observada en los casos en Europa es la de una infección respiratoria aguda. Sin embargo, de los 31 casos con información sobre los síntomas, 20 casos presentados con fiebre y 9 casos presentados sólo con fiebre y ningún otro síntoma. Estos hallazgos, que son coherentes con otras series de casos publicadas, han llevado a la ECDC a incluir fiebre entre varios signos clínicos o síntomas indicativos para la definición de caso sospecha. Estos hallazgos podrían reflejar la edad media de la población turística en comparación con los contactos locales expuestos a la infección en Europa y no nos permiten llegar a ninguna conclusión sobre la proporción de casos graves que podríamos esperar en la población general de Europa. A pesar de esto, el hallazgo de individuos mayores con mayor riesgo de un curso clínico severo es consistente con la evidencia de la serie de casos china publicada hasta ahora, aunque la mayoría de las infecciones en China han sido leves [22, 23]. Este análisis preliminar se basa en los primeros casos reportados de casos COVID-19 en la Región Europea de la OMS. Dado el pequeño tamaño de la muestra, y la exhaustividad limitada para algunas variables, todos los resultados presentados deben interpretarse con precaución. Con el aumento del número de casos en Europa, los datos de vigilancia e investigaciones en la región pueden basarse en la evidencia de países de Asia que experimentan una transmisión más extensa, particularmente en el espectro de enfermedades y la proporción de infecciones con La comprensión de la gravedad de la infección es fundamental para ayudar a planificar el impacto en el sistema de salud y la población en general. Los estudios serológicos son vitales para comprender la proporción de casos que son asintomáticos. La vigilancia hospitalaria podría ayudar a estimar la incidencia de casos graves e identificar los factores de riesgo de gravedad y muerte. Los sistemas de vigilancia hospitalaria establecidos para la gripe y otras enfermedades en Europa pueden ampliarse con este fin. Además, varios países de Europa se están adaptando y, en algunos casos, ya utilizan sistemas de vigilancia centinela basados en la atención primaria para detectar la transmisión comunitaria del SARS-CoV-2. Este enfoque se utilizará a nivel mundial para ayudar a identificar pruebas de transmisión comunitaria generalizada y, si la propagación y contención del virus ya no se considera factible, para vigilar la intensidad de la transmisión de la enfermedad, las tendencias y su propagación geográfica. Se necesitan investigaciones adicionales para complementar los datos de vigilancia a fin de crear conocimientos sobre el período infeccioso, los modos de transmisión, los números de reproducción básicos y efectivos y la eficacia de las opciones de prevención y gestión de casos también en entornos fuera de China. Estos estudios especiales se están llevando a cabo a nivel mundial, incluido un estudio de cohortes sobre ciudadanos repatriados de China a Europa, con el objetivo de extrapolar la incidencia de enfermedades y los factores de riesgo de infección en zonas con transmisión comunitaria. Los países, junto con la CEPD y la OMS, deberían aprovechar todas las oportunidades para abordar estas cuestiones de manera coordinada a nivel europeo y mundial.

Al 21 de febrero, ¿cuántos casos se habían denunciado?

Los primeros casos de enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) en la región europea de la OMS, del 24 de enero al 21 de febrero de 2020https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7068164/SHA: Nick358c18aac69fc7b2e9a7dca4a43b0f60e2eAutores: Spiteri, Gianfranco; Antonio Fielding, James; Diercke, Michaela; Campese, Christine; Enouf, Vincent; Gaymard, Alexandre; Bella, Antonino; Sogna, Silke, Paola; Sierra Moros, Maria José; Riutort, Nicolau; Demina, Yulia V.; Mahieu, Romain; Broas, Markku; Bengnér, Malin; Buda Se detallan los primeros casos europeos. Al 21 de febrero, nueve países europeos reportaron 47 casos. De los 38 casos estudiados, 21 estaban vinculados a dos grupos en Alemania y Francia, 14 estaban infectados en China. La mediana de edad de los casos era 42 años; 25 eran varones. La detección tardía de los casos índice de los grupos retrasó el aislamiento de otros casos locales. Al 5 de marzo, había 4.250 casos. Texto: En la región europea de la OMS, se aplicó la vigilancia COVID-19 el 27 de enero de 2020. Se detallan los primeros casos europeos. Al 21 de febrero, nueve países europeos reportaron 47 casos. De los 38 casos estudiados, 21 estaban vinculados a dos grupos en Alemania y Francia, 14 estaban infectados en China. La mediana de edad de los casos era 42 años; 25 eran varones. La detección tardía de los casos índice de los grupos retrasó el aislamiento de otros casos locales. Al 5 de marzo, El 12 de enero de 2020, las autoridades chinas compartieron la secuencia de un nuevo coronavirus denominado síndrome respiratorio agudo grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) aislado de algunos casos agrupados [2]. Desde entonces, la enfermedad causada por el SARS-CoV-2 se ha denominado enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). Al 21 de febrero de 2020, el virus se había propagado rápidamente en su mayor parte dentro de China, pero también a otros 28 países, incluida la región europea de la Organización Mundial de la Salud (OMS) [3] [5]. Aquí se describe la epidemiología de los primeros casos de COVID-19 en esta región, excluyendo los casos notificados en el Reino Unido (Reino Unido), al 21 de febrero de 2020. El estudio incluye una comparación entre los casos detectados entre los viajeros de China y los casos cuya infección se adquirió debido a la transmisión local posterior. El 27 de enero de 2020, el Centro Europeo para la Prevención y el Control de las Enfermedades (CEPD) y la Oficina Regional para Europa de la OMS pidieron a los países que cumplimentaran un formulario de informe de caso normalizado COVID-19 de la OMS para todos los casos confirmados y probables de acuerdo con los criterios de la OMS [6] [7] [8]. El objetivo general de la vigilancia en este momento era apoyar la estrategia global de contención de COVID-19 con la identificación y el seguimiento rápidos de los casos vinculados a los países afectados para minimizar la transmisión posterior.Los objetivos de la vigilancia eran: describir las características epidemiológicas y clínicas clave de los casos COVID-19 detectados en Europa; informar sobre la preparación del país; y mejorar la detección y gestión de los casos. La definición de caso de la OMS se adoptó para la vigilancia: un caso confirmado era una persona con confirmación de laboratorio de la infección por SARS-CoV-2 (ECDC recomendó dos pruebas separadas de SARS-CoV-2 RT-PCR), independientemente de los signos y síntomas clínicos, mientras que un caso probable era un caso sospechoso para el que las pruebas de SARS-CoV-2 no habían sido concluyentes o positivas utilizando un ensayo de pancoronavirus [8]. Al 31 de enero de 2020, 47 laboratorios de 31 países, incluidos 38 laboratorios de 24 países de la Unión Europea y del Espacio Económico Europeo (UE/EEE), tenían capacidad de diagnóstico para el SARS-CoV-2 disponible (cerca del 60% de los países de la región europea de la OMS), con arreglos para el envío transfronterizo de muchos de los que carecían de capacidad nacional para realizar pruebas. A las 09.00 horas del 21 de febrero de 2020, se notificaron 47 casos confirmados de COVID-19 en la Región Europea de la OMS y uno de ellos había fallecido [4]. Los datos sobre 38 de estos casos (es decir, todos excepto los nueve notificados en el Reino Unido) se incluyen en este análisis. Los tres primeros casos detectados se notificaron en Francia el 24 de enero de 2020 y tuvieron inicio de síntomas el 17, 19 y 23 de enero respectivamente [10]. La primera muerte se notificó el 15 de febrero en Francia. Al 21 de febrero, nueve países habían notificado casos (figura): Bélgica (1), Finlandia (1), Francia (12), Alemania (16), Italia (3), Rusia (2), España (2), Suecia (1) y el Reino Unido (9, no incluidos más). El lugar de infección (evaluado a nivel nacional sobre la base de un período de incubación presumiblemente de hasta 14 días [11], historial de viaje y contacto con casos probables o confirmados según la definición del caso) se notificó en 35 casos (faltados en tres casos), de los cuales 14 estaban infectados en China (provincia de Hubei: 10 casos; provincia de Shandong: un caso; provincia no reportada en tres casos).Los 21 casos restantes estaban infectados en Europa.De éstos, 14 estaban vinculados a un grupo en Baviera, Alemania, y siete a un grupo en Haute-Savoie, Francia [12, 13].Los casos del grupo bávaro se notificaron en Alemania y España, mientras que los casos del grupo Haute-Savoie se notificaron en Francia.Todos los casos, excepto dos, fueron hospitalizados (35 de 37 en los que se informó de información El tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta la hospitalización (y el aislamiento) varió entre 0 y 10 días con una media de 3,7 días (reportado para 29 casos).El promedio de días hasta la hospitalización fue de 2,5 días para los casos importados de China, pero de 4,6 días para los infectados en Europa. Esto se debió principalmente a retrasos en la identificación de los casos índice de los dos grupos en Francia y Alemania. En el grupo alemán, por ejemplo, los tres primeros casos detectados localmente fueron hospitalizados en una media de 5,7 días, mientras que los seis siguientes sólo tardaron una media de 2 días en ser hospitalizados. Se notificaron síntomas en el punto de diagnóstico para 31 casos. Dos casos fueron asintomáticos y permanecieron así hasta que se probaron negativos. Los casos asintomáticos se probaron como parte de las pruebas de detección después de la repatriación y durante el rastreo de contacto, respectivamente. Los síntomas adicionales notificados fueron: cefaleas (6 casos), dolor de garganta (2), rinorrea (2), falta de aliento (2), mialgia (1), diarrea (1) y náuseas (1). La fiebre fue reportada como el único síntoma para nueve casos.En 16 de 29 casos sintomáticos, los síntomas en el diagnóstico fueron consistentes con la definición de caso de infección respiratoria aguda [16], aunque es posible que los casos presentaron síntomas adicionales después del diagnóstico y éstos no fueron reportados.Los datos sobre condiciones preexistentes fueron reportados para siete casos; cinco no tenían condiciones preexistentes mientras que uno fue reportado como obeso y uno tenía enfermedad cardíaca preexistente.No se reportaron datos sobre signos clínicos, por ejemplo disnea, etc. para ninguno de los 38 casos.Todos los casos hospitalizados tuvieron una evolución clínica benigna excepto cuatro, dos notificados en Italia y dos notificados en Francia, todos los cuales desarrollaron neumonía viral. Los tres casos que tenían 65 años o más fueron ingresados en cuidados intensivos y necesitaron apoyo respiratorio y un caso francés murió. El caso que murió fue hospitalizado durante 21 días y requirió cuidados intensivos y ventilación mecánica durante 19 días. La duración de la hospitalización fue reportada para 16 casos con una mediana de 13 días (rango: 8-23 días). Al 21 de febrero de 2020, cuatro casos seguían siendo hospitalizados. Todos los casos fueron confirmados de acuerdo con ensayos específicos dirigidos a al menos dos genes separados (gen de sobre (E) como una prueba de detección y gen de ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp) o gen de nucleoproteína (N) para confirmación) [8, 17]. Los tipos de espécimen analizados fueron reportados para 27 casos: 15 tenían hisopos nasofaríngeos positivos, nueve tenían hisopos de garganta positivos, tres casos tenían esputo positivo, dos tenían hisopo nasal positivo, un caso tenía un aspirado nasofaríngeo positivo y uno un aspirado endotraqueal positivo. A las 09.00 horas del 21 de febrero, se habían detectado pocos casos COVID-19 en Europa en comparación con Asia. Sin embargo, la situación se está desarrollando rápidamente, con un gran brote recientemente identificado en el norte de Italia, con transmisión en varios municipios y por lo menos dos muertes [18]. Al 5 de marzo de 2020, había 4.250 casos, incluyendo 113 muertes reportadas en 38 países de la región europea de la OMS [19]. En nuestro análisis de los primeros casos, observamos la transmisión en dos contextos amplios: casos esporádicos entre viajeros Nuestro análisis muestra que el tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta la hospitalización/aislamiento de los casos fue unos 3 días más largo en los casos adquiridos localmente que en los casos importados. Las personas que regresan de las zonas afectadas tienen probabilidades de tener un umbral bajo para buscar atención y ser probadas cuando son sintomáticas, pero los retrasos en la identificación de los casos índice de los dos grupos en Francia y Alemania significaron que los casos adquiridos localmente tardaron más tiempo en ser detectados y aislados. Una vez que se determina la exposición y se identifican los contactos y se pone en cuarentena (171 contactos en Francia y 200 en Alemania para los grupos en Alta Saboya y Baviera, respectivamente), es probable que otros casos se detecten y aíslen rápidamente cuando desarrollan síntomas [15, 20]. En el grupo alemán, por ejemplo, los tres primeros casos detectados localmente fueron hospitalizados en una media de 5,7 días, mientras que los Los casos adquiridos localmente requieren recursos considerables para el rastreo de contactos y la cuarentena, y los países deben estar preparados para asignar considerables recursos de salud pública durante la fase de contención, en caso de que surjan agrupaciones locales en su población. Además, es esencial compartir rápidamente información sobre casos y contactos a través de sistemas internacionales de notificación, como el mecanismo del Reglamento Sanitario Internacional (RSI) y el Sistema Europeo de Alerta y Respuesta Temprana de la Comisión Europea, para contener la propagación internacional de la infección. Todos los casos importados tenían antecedentes de viajes a China, lo que era coherente con la situación epidemiológica en Asia, y apoyaba la recomendación de someter a prueba casos sospechosos con antecedentes de viaje a China y posiblemente otras zonas de presunta transmisión comunitaria. Las pruebas de casos sospechosos basadas en el riesgo geográfico de importación deben complementarse con enfoques adicionales para garantizar la detección temprana de la circulación local de COVID-19, incluso mediante pruebas de infecciones respiratorias agudas graves en hospitales independientemente de los antecedentes de viaje, como se recomienda en la definición de caso de la OMS actualizada el 27 de febrero de 2020 [21]. La presentación clínica observada en los casos en Europa es la de una infección respiratoria aguda. Sin embargo, de los 31 casos con información sobre los síntomas, 20 casos presentados con fiebre y 9 casos presentados sólo con fiebre y ningún otro síntoma. Estos hallazgos, que son coherentes con otras series de casos publicadas, han llevado a la ECDC a incluir fiebre entre varios signos clínicos o síntomas indicativos para la definición de caso sospecha. Estos hallazgos podrían reflejar la edad media de la población turística en comparación con los contactos locales expuestos a la infección en Europa y no nos permiten llegar a ninguna conclusión sobre la proporción de casos graves que podríamos esperar en la población general de Europa. A pesar de esto, el hallazgo de individuos mayores con mayor riesgo de un curso clínico severo es consistente con la evidencia de la serie de casos china publicada hasta ahora, aunque la mayoría de las infecciones en China han sido leves [22, 23]. Este análisis preliminar se basa en los primeros casos reportados de casos COVID-19 en la Región Europea de la OMS. Dado el pequeño tamaño de la muestra, y la exhaustividad limitada para algunas variables, todos los resultados presentados deben interpretarse con precaución. Con el aumento del número de casos en Europa, los datos de vigilancia e investigaciones en la región pueden basarse en la evidencia de países de Asia que experimentan una transmisión más extensa, particularmente en el espectro de enfermedades y la proporción de infecciones con La comprensión de la gravedad de la infección es fundamental para ayudar a planificar el impacto en el sistema de salud y la población en general. Los estudios serológicos son vitales para comprender la proporción de casos que son asintomáticos. La vigilancia hospitalaria podría ayudar a estimar la incidencia de casos graves e identificar los factores de riesgo de gravedad y muerte. Los sistemas de vigilancia hospitalaria establecidos para la gripe y otras enfermedades en Europa pueden ampliarse con este fin. Además, varios países de Europa se están adaptando y, en algunos casos, ya utilizan sistemas de vigilancia centinela basados en la atención primaria para detectar la transmisión comunitaria del SARS-CoV-2. Este enfoque se utilizará a nivel mundial para ayudar a identificar pruebas de transmisión comunitaria generalizada y, si la propagación y contención del virus ya no se considera factible, para vigilar la intensidad de la transmisión de la enfermedad, las tendencias y su propagación geográfica. Se necesitan investigaciones adicionales para complementar los datos de vigilancia a fin de crear conocimientos sobre el período infeccioso, los modos de transmisión, los números de reproducción básicos y efectivos y la eficacia de las opciones de prevención y gestión de casos también en entornos fuera de China. Estos estudios especiales se están llevando a cabo a nivel mundial, incluido un estudio de cohortes sobre ciudadanos repatriados de China a Europa, con el objetivo de extrapolar la incidencia de enfermedades y los factores de riesgo de infección en zonas con transmisión comunitaria. Los países, junto con la CEPD y la OMS, deberían aprovechar todas las oportunidades para abordar estas cuestiones de manera coordinada a nivel europeo y mundial.

¿Dónde se estudiaron los casos?

Los primeros casos de enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) en la región europea de la OMS, del 24 de enero al 21 de febrero de 2020https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7068164/SHA: Nick358c18aac69fc7b2e9a7dca4a43b0f60e2eAutores: Spiteri, Gianfranco; Antonio Fielding, James; Diercke, Michaela; Campese, Christine; Enouf, Vincent; Gaymard, Alexandre; Bella, Antonino; Sogna, Silke, Paola; Sierra Moros, Maria José; Riutort, Nicolau; Demina, Yulia V.; Mahieu, Romain; Broas, Markku; Bengnér, Malin; Buda Se detallan los primeros casos europeos. Al 21 de febrero, nueve países europeos reportaron 47 casos. De los 38 casos estudiados, 21 estaban vinculados a dos grupos en Alemania y Francia, 14 estaban infectados en China. La mediana de edad de los casos era 42 años; 25 eran varones. La detección tardía de los casos índice de los grupos retrasó el aislamiento de otros casos locales. Al 5 de marzo, había 4.250 casos. Texto: En la región europea de la OMS, se aplicó la vigilancia COVID-19 el 27 de enero de 2020. Se detallan los primeros casos europeos. Al 21 de febrero, nueve países europeos reportaron 47 casos. De los 38 casos estudiados, 21 estaban vinculados a dos grupos en Alemania y Francia, 14 estaban infectados en China. La mediana de edad de los casos era 42 años; 25 eran varones. La detección tardía de los casos índice de los grupos retrasó el aislamiento de otros casos locales. Al 5 de marzo, El 12 de enero de 2020, las autoridades chinas compartieron la secuencia de un nuevo coronavirus denominado síndrome respiratorio agudo grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) aislado de algunos casos agrupados [2]. Desde entonces, la enfermedad causada por el SARS-CoV-2 se ha denominado enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). Al 21 de febrero de 2020, el virus se había propagado rápidamente en su mayor parte dentro de China, pero también a otros 28 países, incluida la región europea de la Organización Mundial de la Salud (OMS) [3] [5]. Aquí se describe la epidemiología de los primeros casos de COVID-19 en esta región, excluyendo los casos notificados en el Reino Unido (Reino Unido), al 21 de febrero de 2020. El estudio incluye una comparación entre los casos detectados entre los viajeros de China y los casos cuya infección se adquirió debido a la transmisión local posterior. El 27 de enero de 2020, el Centro Europeo para la Prevención y el Control de las Enfermedades (CEPD) y la Oficina Regional para Europa de la OMS pidieron a los países que cumplimentaran un formulario de informe de caso normalizado COVID-19 de la OMS para todos los casos confirmados y probables de acuerdo con los criterios de la OMS [6] [7] [8]. El objetivo general de la vigilancia en este momento era apoyar la estrategia global de contención de COVID-19 con la identificación y el seguimiento rápidos de los casos vinculados a los países afectados para minimizar la transmisión posterior.Los objetivos de la vigilancia eran: describir las características epidemiológicas y clínicas clave de los casos COVID-19 detectados en Europa; informar sobre la preparación del país; y mejorar la detección y gestión de los casos. La definición de caso de la OMS se adoptó para la vigilancia: un caso confirmado era una persona con confirmación de laboratorio de la infección por SARS-CoV-2 (ECDC recomendó dos pruebas separadas de SARS-CoV-2 RT-PCR), independientemente de los signos y síntomas clínicos, mientras que un caso probable era un caso sospechoso para el que las pruebas de SARS-CoV-2 no habían sido concluyentes o positivas utilizando un ensayo de pancoronavirus [8]. Al 31 de enero de 2020, 47 laboratorios de 31 países, incluidos 38 laboratorios de 24 países de la Unión Europea y del Espacio Económico Europeo (UE/EEE), tenían capacidad de diagnóstico para el SARS-CoV-2 disponible (cerca del 60% de los países de la región europea de la OMS), con arreglos para el envío transfronterizo de muchos de los que carecían de capacidad nacional para realizar pruebas. A las 09.00 horas del 21 de febrero de 2020, se notificaron 47 casos confirmados de COVID-19 en la Región Europea de la OMS y uno de ellos había fallecido [4]. Los datos sobre 38 de estos casos (es decir, todos excepto los nueve notificados en el Reino Unido) se incluyen en este análisis. Los tres primeros casos detectados se notificaron en Francia el 24 de enero de 2020 y tuvieron inicio de síntomas el 17, 19 y 23 de enero respectivamente [10]. La primera muerte se notificó el 15 de febrero en Francia. Al 21 de febrero, nueve países habían notificado casos (figura): Bélgica (1), Finlandia (1), Francia (12), Alemania (16), Italia (3), Rusia (2), España (2), Suecia (1) y el Reino Unido (9, no incluidos más). El lugar de infección (evaluado a nivel nacional sobre la base de un período de incubación presumiblemente de hasta 14 días [11], historial de viaje y contacto con casos probables o confirmados según la definición del caso) se notificó en 35 casos (faltados en tres casos), de los cuales 14 estaban infectados en China (provincia de Hubei: 10 casos; provincia de Shandong: un caso; provincia no reportada en tres casos).Los 21 casos restantes estaban infectados en Europa.De éstos, 14 estaban vinculados a un grupo en Baviera, Alemania, y siete a un grupo en Haute-Savoie, Francia [12, 13].Los casos del grupo bávaro se notificaron en Alemania y España, mientras que los casos del grupo Haute-Savoie se notificaron en Francia.Todos los casos, excepto dos, fueron hospitalizados (35 de 37 en los que se informó de información El tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta la hospitalización (y el aislamiento) varió entre 0 y 10 días con una media de 3,7 días (reportado para 29 casos).El promedio de días hasta la hospitalización fue de 2,5 días para los casos importados de China, pero de 4,6 días para los infectados en Europa. Esto se debió principalmente a retrasos en la identificación de los casos índice de los dos grupos en Francia y Alemania. En el grupo alemán, por ejemplo, los tres primeros casos detectados localmente fueron hospitalizados en una media de 5,7 días, mientras que los seis siguientes sólo tardaron una media de 2 días en ser hospitalizados. Se notificaron síntomas en el punto de diagnóstico para 31 casos. Dos casos fueron asintomáticos y permanecieron así hasta que se probaron negativos. Los casos asintomáticos se probaron como parte de las pruebas de detección después de la repatriación y durante el rastreo de contacto, respectivamente. Los síntomas adicionales notificados fueron: cefaleas (6 casos), dolor de garganta (2), rinorrea (2), falta de aliento (2), mialgia (1), diarrea (1) y náuseas (1). La fiebre fue reportada como el único síntoma para nueve casos.En 16 de 29 casos sintomáticos, los síntomas en el diagnóstico fueron consistentes con la definición de caso de infección respiratoria aguda [16], aunque es posible que los casos presentaron síntomas adicionales después del diagnóstico y éstos no fueron reportados.Los datos sobre condiciones preexistentes fueron reportados para siete casos; cinco no tenían condiciones preexistentes mientras que uno fue reportado como obeso y uno tenía enfermedad cardíaca preexistente.No se reportaron datos sobre signos clínicos, por ejemplo disnea, etc. para ninguno de los 38 casos.Todos los casos hospitalizados tuvieron una evolución clínica benigna excepto cuatro, dos notificados en Italia y dos notificados en Francia, todos los cuales desarrollaron neumonía viral. Los tres casos que tenían 65 años o más fueron ingresados en cuidados intensivos y necesitaron apoyo respiratorio y un caso francés murió. El caso que murió fue hospitalizado durante 21 días y requirió cuidados intensivos y ventilación mecánica durante 19 días. La duración de la hospitalización fue reportada para 16 casos con una mediana de 13 días (rango: 8-23 días). Al 21 de febrero de 2020, cuatro casos seguían siendo hospitalizados. Todos los casos fueron confirmados de acuerdo con ensayos específicos dirigidos a al menos dos genes separados (gen de sobre (E) como una prueba de detección y gen de ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp) o gen de nucleoproteína (N) para confirmación) [8, 17]. Los tipos de espécimen analizados fueron reportados para 27 casos: 15 tenían hisopos nasofaríngeos positivos, nueve tenían hisopos de garganta positivos, tres casos tenían esputo positivo, dos tenían hisopo nasal positivo, un caso tenía un aspirado nasofaríngeo positivo y uno un aspirado endotraqueal positivo. A las 09.00 horas del 21 de febrero, se habían detectado pocos casos COVID-19 en Europa en comparación con Asia. Sin embargo, la situación se está desarrollando rápidamente, con un gran brote recientemente identificado en el norte de Italia, con transmisión en varios municipios y por lo menos dos muertes [18]. Al 5 de marzo de 2020, había 4.250 casos, incluyendo 113 muertes reportadas en 38 países de la región europea de la OMS [19]. En nuestro análisis de los primeros casos, observamos la transmisión en dos contextos amplios: casos esporádicos entre viajeros Nuestro análisis muestra que el tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta la hospitalización/aislamiento de los casos fue unos 3 días más largo en los casos adquiridos localmente que en los casos importados. Las personas que regresan de las zonas afectadas tienen probabilidades de tener un umbral bajo para buscar atención y ser probadas cuando son sintomáticas, pero los retrasos en la identificación de los casos índice de los dos grupos en Francia y Alemania significaron que los casos adquiridos localmente tardaron más tiempo en ser detectados y aislados. Una vez que se determina la exposición y se identifican los contactos y se pone en cuarentena (171 contactos en Francia y 200 en Alemania para los grupos en Alta Saboya y Baviera, respectivamente), es probable que otros casos se detecten y aíslen rápidamente cuando desarrollan síntomas [15, 20]. En el grupo alemán, por ejemplo, los tres primeros casos detectados localmente fueron hospitalizados en una media de 5,7 días, mientras que los Los casos adquiridos localmente requieren recursos considerables para el rastreo de contactos y la cuarentena, y los países deben estar preparados para asignar considerables recursos de salud pública durante la fase de contención, en caso de que surjan agrupaciones locales en su población. Además, es esencial compartir rápidamente información sobre casos y contactos a través de sistemas internacionales de notificación, como el mecanismo del Reglamento Sanitario Internacional (RSI) y el Sistema Europeo de Alerta y Respuesta Temprana de la Comisión Europea, para contener la propagación internacional de la infección. Todos los casos importados tenían antecedentes de viajes a China, lo que era coherente con la situación epidemiológica en Asia, y apoyaba la recomendación de someter a prueba casos sospechosos con antecedentes de viaje a China y posiblemente otras zonas de presunta transmisión comunitaria. Las pruebas de casos sospechosos basadas en el riesgo geográfico de importación deben complementarse con enfoques adicionales para garantizar la detección temprana de la circulación local de COVID-19, incluso mediante pruebas de infecciones respiratorias agudas graves en hospitales independientemente de los antecedentes de viaje, como se recomienda en la definición de caso de la OMS actualizada el 27 de febrero de 2020 [21]. La presentación clínica observada en los casos en Europa es la de una infección respiratoria aguda. Sin embargo, de los 31 casos con información sobre los síntomas, 20 casos presentados con fiebre y 9 casos presentados sólo con fiebre y ningún otro síntoma. Estos hallazgos, que son coherentes con otras series de casos publicadas, han llevado a la ECDC a incluir fiebre entre varios signos clínicos o síntomas indicativos para la definición de caso sospecha. Estos hallazgos podrían reflejar la edad media de la población turística en comparación con los contactos locales expuestos a la infección en Europa y no nos permiten llegar a ninguna conclusión sobre la proporción de casos graves que podríamos esperar en la población general de Europa. A pesar de esto, el hallazgo de individuos mayores con mayor riesgo de un curso clínico severo es consistente con la evidencia de la serie de casos china publicada hasta ahora, aunque la mayoría de las infecciones en China han sido leves [22, 23]. Este análisis preliminar se basa en los primeros casos reportados de casos COVID-19 en la Región Europea de la OMS. Dado el pequeño tamaño de la muestra, y la exhaustividad limitada para algunas variables, todos los resultados presentados deben interpretarse con precaución. Con el aumento del número de casos en Europa, los datos de vigilancia e investigaciones en la región pueden basarse en la evidencia de países de Asia que experimentan una transmisión más extensa, particularmente en el espectro de enfermedades y la proporción de infecciones con La comprensión de la gravedad de la infección es fundamental para ayudar a planificar el impacto en el sistema de salud y la población en general. Los estudios serológicos son vitales para comprender la proporción de casos que son asintomáticos. La vigilancia hospitalaria podría ayudar a estimar la incidencia de casos graves e identificar los factores de riesgo de gravedad y muerte. Los sistemas de vigilancia hospitalaria establecidos para la gripe y otras enfermedades en Europa pueden ampliarse con este fin. Además, varios países de Europa se están adaptando y, en algunos casos, ya utilizan sistemas de vigilancia centinela basados en la atención primaria para detectar la transmisión comunitaria del SARS-CoV-2. Este enfoque se utilizará a nivel mundial para ayudar a identificar pruebas de transmisión comunitaria generalizada y, si la propagación y contención del virus ya no se considera factible, para vigilar la intensidad de la transmisión de la enfermedad, las tendencias y su propagación geográfica. Se necesitan investigaciones adicionales para complementar los datos de vigilancia a fin de crear conocimientos sobre el período infeccioso, los modos de transmisión, los números de reproducción básicos y efectivos y la eficacia de las opciones de prevención y gestión de casos también en entornos fuera de China. Estos estudios especiales se están llevando a cabo a nivel mundial, incluido un estudio de cohortes sobre ciudadanos repatriados de China a Europa, con el objetivo de extrapolar la incidencia de enfermedades y los factores de riesgo de infección en zonas con transmisión comunitaria. Los países, junto con la CEPD y la OMS, deberían aprovechar todas las oportunidades para abordar estas cuestiones de manera coordinada a nivel europeo y mundial.

¿Cuál era la edad media del caso?

Los primeros casos de enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) en la región europea de la OMS, del 24 de enero al 21 de febrero de 2020https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7068164/SHA: Nick358c18aac69fc7b2e9a7dca4a43b0f60e2eAutores: Spiteri, Gianfranco; Antonio Fielding, James; Diercke, Michaela; Campese, Christine; Enouf, Vincent; Gaymard, Alexandre; Bella, Antonino; Sogna, Silke, Paola; Sierra Moros, Maria José; Riutort, Nicolau; Demina, Yulia V.; Mahieu, Romain; Broas, Markku; Bengnér, Malin; Buda Se detallan los primeros casos europeos. Al 21 de febrero, nueve países europeos reportaron 47 casos. De los 38 casos estudiados, 21 estaban vinculados a dos grupos en Alemania y Francia, 14 estaban infectados en China. La mediana de edad de los casos era 42 años; 25 eran varones. La detección tardía de los casos índice de los grupos retrasó el aislamiento de otros casos locales. Al 5 de marzo, había 4.250 casos. Texto: En la región europea de la OMS, se aplicó la vigilancia COVID-19 el 27 de enero de 2020. Se detallan los primeros casos europeos. Al 21 de febrero, nueve países europeos reportaron 47 casos. De los 38 casos estudiados, 21 estaban vinculados a dos grupos en Alemania y Francia, 14 estaban infectados en China. La mediana de edad de los casos era 42 años; 25 eran varones. La detección tardía de los casos índice de los grupos retrasó el aislamiento de otros casos locales. Al 5 de marzo, El 12 de enero de 2020, las autoridades chinas compartieron la secuencia de un nuevo coronavirus denominado síndrome respiratorio agudo grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) aislado de algunos casos agrupados [2]. Desde entonces, la enfermedad causada por el SARS-CoV-2 se ha denominado enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). Al 21 de febrero de 2020, el virus se había propagado rápidamente en su mayor parte dentro de China, pero también a otros 28 países, incluida la región europea de la Organización Mundial de la Salud (OMS) [3] [5]. Aquí se describe la epidemiología de los primeros casos de COVID-19 en esta región, excluyendo los casos notificados en el Reino Unido (Reino Unido), al 21 de febrero de 2020. El estudio incluye una comparación entre los casos detectados entre los viajeros de China y los casos cuya infección se adquirió debido a la transmisión local posterior. El 27 de enero de 2020, el Centro Europeo para la Prevención y el Control de las Enfermedades (CEPD) y la Oficina Regional para Europa de la OMS pidieron a los países que cumplimentaran un formulario de informe de caso normalizado COVID-19 de la OMS para todos los casos confirmados y probables de acuerdo con los criterios de la OMS [6] [7] [8]. El objetivo general de la vigilancia en este momento era apoyar la estrategia global de contención de COVID-19 con la identificación y el seguimiento rápidos de los casos vinculados a los países afectados para minimizar la transmisión posterior.Los objetivos de la vigilancia eran: describir las características epidemiológicas y clínicas clave de los casos COVID-19 detectados en Europa; informar sobre la preparación del país; y mejorar la detección y gestión de los casos. La definición de caso de la OMS se adoptó para la vigilancia: un caso confirmado era una persona con confirmación de laboratorio de la infección por SARS-CoV-2 (ECDC recomendó dos pruebas separadas de SARS-CoV-2 RT-PCR), independientemente de los signos y síntomas clínicos, mientras que un caso probable era un caso sospechoso para el que las pruebas de SARS-CoV-2 no habían sido concluyentes o positivas utilizando un ensayo de pancoronavirus [8]. Al 31 de enero de 2020, 47 laboratorios de 31 países, incluidos 38 laboratorios de 24 países de la Unión Europea y del Espacio Económico Europeo (UE/EEE), tenían capacidad de diagnóstico para el SARS-CoV-2 disponible (cerca del 60% de los países de la región europea de la OMS), con arreglos para el envío transfronterizo de muchos de los que carecían de capacidad nacional para realizar pruebas. A las 09.00 horas del 21 de febrero de 2020, se notificaron 47 casos confirmados de COVID-19 en la Región Europea de la OMS y uno de ellos había fallecido [4]. Los datos sobre 38 de estos casos (es decir, todos excepto los nueve notificados en el Reino Unido) se incluyen en este análisis. Los tres primeros casos detectados se notificaron en Francia el 24 de enero de 2020 y tuvieron inicio de síntomas el 17, 19 y 23 de enero respectivamente [10]. La primera muerte se notificó el 15 de febrero en Francia. Al 21 de febrero, nueve países habían notificado casos (figura): Bélgica (1), Finlandia (1), Francia (12), Alemania (16), Italia (3), Rusia (2), España (2), Suecia (1) y el Reino Unido (9, no incluidos más). El lugar de infección (evaluado a nivel nacional sobre la base de un período de incubación presumiblemente de hasta 14 días [11], historial de viaje y contacto con casos probables o confirmados según la definición del caso) se notificó en 35 casos (faltados en tres casos), de los cuales 14 estaban infectados en China (provincia de Hubei: 10 casos; provincia de Shandong: un caso; provincia no reportada en tres casos).Los 21 casos restantes estaban infectados en Europa.De éstos, 14 estaban vinculados a un grupo en Baviera, Alemania, y siete a un grupo en Haute-Savoie, Francia [12, 13].Los casos del grupo bávaro se notificaron en Alemania y España, mientras que los casos del grupo Haute-Savoie se notificaron en Francia.Todos los casos, excepto dos, fueron hospitalizados (35 de 37 en los que se informó de información El tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta la hospitalización (y el aislamiento) varió entre 0 y 10 días con una media de 3,7 días (reportado para 29 casos).El promedio de días hasta la hospitalización fue de 2,5 días para los casos importados de China, pero de 4,6 días para los infectados en Europa. Esto se debió principalmente a retrasos en la identificación de los casos índice de los dos grupos en Francia y Alemania. En el grupo alemán, por ejemplo, los tres primeros casos detectados localmente fueron hospitalizados en una media de 5,7 días, mientras que los seis siguientes sólo tardaron una media de 2 días en ser hospitalizados. Se notificaron síntomas en el punto de diagnóstico para 31 casos. Dos casos fueron asintomáticos y permanecieron así hasta que se probaron negativos. Los casos asintomáticos se probaron como parte de las pruebas de detección después de la repatriación y durante el rastreo de contacto, respectivamente. Los síntomas adicionales notificados fueron: cefaleas (6 casos), dolor de garganta (2), rinorrea (2), falta de aliento (2), mialgia (1), diarrea (1) y náuseas (1). La fiebre fue reportada como el único síntoma para nueve casos.En 16 de 29 casos sintomáticos, los síntomas en el diagnóstico fueron consistentes con la definición de caso de infección respiratoria aguda [16], aunque es posible que los casos presentaron síntomas adicionales después del diagnóstico y éstos no fueron reportados.Los datos sobre condiciones preexistentes fueron reportados para siete casos; cinco no tenían condiciones preexistentes mientras que uno fue reportado como obeso y uno tenía enfermedad cardíaca preexistente.No se reportaron datos sobre signos clínicos, por ejemplo disnea, etc. para ninguno de los 38 casos.Todos los casos hospitalizados tuvieron una evolución clínica benigna excepto cuatro, dos notificados en Italia y dos notificados en Francia, todos los cuales desarrollaron neumonía viral. Los tres casos que tenían 65 años o más fueron ingresados en cuidados intensivos y necesitaron apoyo respiratorio y un caso francés murió. El caso que murió fue hospitalizado durante 21 días y requirió cuidados intensivos y ventilación mecánica durante 19 días. La duración de la hospitalización fue reportada para 16 casos con una mediana de 13 días (rango: 8-23 días). Al 21 de febrero de 2020, cuatro casos seguían siendo hospitalizados. Todos los casos fueron confirmados de acuerdo con ensayos específicos dirigidos a al menos dos genes separados (gen de sobre (E) como una prueba de detección y gen de ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp) o gen de nucleoproteína (N) para confirmación) [8, 17]. Los tipos de espécimen analizados fueron reportados para 27 casos: 15 tenían hisopos nasofaríngeos positivos, nueve tenían hisopos de garganta positivos, tres casos tenían esputo positivo, dos tenían hisopo nasal positivo, un caso tenía un aspirado nasofaríngeo positivo y uno un aspirado endotraqueal positivo. A las 09.00 horas del 21 de febrero, se habían detectado pocos casos COVID-19 en Europa en comparación con Asia. Sin embargo, la situación se está desarrollando rápidamente, con un gran brote recientemente identificado en el norte de Italia, con transmisión en varios municipios y por lo menos dos muertes [18]. Al 5 de marzo de 2020, había 4.250 casos, incluyendo 113 muertes reportadas en 38 países de la región europea de la OMS [19]. En nuestro análisis de los primeros casos, observamos la transmisión en dos contextos amplios: casos esporádicos entre viajeros Nuestro análisis muestra que el tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta la hospitalización/aislamiento de los casos fue unos 3 días más largo en los casos adquiridos localmente que en los casos importados. Las personas que regresan de las zonas afectadas tienen probabilidades de tener un umbral bajo para buscar atención y ser probadas cuando son sintomáticas, pero los retrasos en la identificación de los casos índice de los dos grupos en Francia y Alemania significaron que los casos adquiridos localmente tardaron más tiempo en ser detectados y aislados. Una vez que se determina la exposición y se identifican los contactos y se pone en cuarentena (171 contactos en Francia y 200 en Alemania para los grupos en Alta Saboya y Baviera, respectivamente), es probable que otros casos se detecten y aíslen rápidamente cuando desarrollan síntomas [15, 20]. En el grupo alemán, por ejemplo, los tres primeros casos detectados localmente fueron hospitalizados en una media de 5,7 días, mientras que los Los casos adquiridos localmente requieren recursos considerables para el rastreo de contactos y la cuarentena, y los países deben estar preparados para asignar considerables recursos de salud pública durante la fase de contención, en caso de que surjan agrupaciones locales en su población. Además, es esencial compartir rápidamente información sobre casos y contactos a través de sistemas internacionales de notificación, como el mecanismo del Reglamento Sanitario Internacional (RSI) y el Sistema Europeo de Alerta y Respuesta Temprana de la Comisión Europea, para contener la propagación internacional de la infección. Todos los casos importados tenían antecedentes de viajes a China, lo que era coherente con la situación epidemiológica en Asia, y apoyaba la recomendación de someter a prueba casos sospechosos con antecedentes de viaje a China y posiblemente otras zonas de presunta transmisión comunitaria. Las pruebas de casos sospechosos basadas en el riesgo geográfico de importación deben complementarse con enfoques adicionales para garantizar la detección temprana de la circulación local de COVID-19, incluso mediante pruebas de infecciones respiratorias agudas graves en hospitales independientemente de los antecedentes de viaje, como se recomienda en la definición de caso de la OMS actualizada el 27 de febrero de 2020 [21]. La presentación clínica observada en los casos en Europa es la de una infección respiratoria aguda. Sin embargo, de los 31 casos con información sobre los síntomas, 20 casos presentados con fiebre y 9 casos presentados sólo con fiebre y ningún otro síntoma. Estos hallazgos, que son coherentes con otras series de casos publicadas, han llevado a la ECDC a incluir fiebre entre varios signos clínicos o síntomas indicativos para la definición de caso sospecha. Estos hallazgos podrían reflejar la edad media de la población turística en comparación con los contactos locales expuestos a la infección en Europa y no nos permiten llegar a ninguna conclusión sobre la proporción de casos graves que podríamos esperar en la población general de Europa. A pesar de esto, el hallazgo de individuos mayores con mayor riesgo de un curso clínico severo es consistente con la evidencia de la serie de casos china publicada hasta ahora, aunque la mayoría de las infecciones en China han sido leves [22, 23]. Este análisis preliminar se basa en los primeros casos reportados de casos COVID-19 en la Región Europea de la OMS. Dado el pequeño tamaño de la muestra, y la exhaustividad limitada para algunas variables, todos los resultados presentados deben interpretarse con precaución. Con el aumento del número de casos en Europa, los datos de vigilancia e investigaciones en la región pueden basarse en la evidencia de países de Asia que experimentan una transmisión más extensa, particularmente en el espectro de enfermedades y la proporción de infecciones con La comprensión de la gravedad de la infección es fundamental para ayudar a planificar el impacto en el sistema de salud y la población en general. Los estudios serológicos son vitales para comprender la proporción de casos que son asintomáticos. La vigilancia hospitalaria podría ayudar a estimar la incidencia de casos graves e identificar los factores de riesgo de gravedad y muerte. Los sistemas de vigilancia hospitalaria establecidos para la gripe y otras enfermedades en Europa pueden ampliarse con este fin. Además, varios países de Europa se están adaptando y, en algunos casos, ya utilizan sistemas de vigilancia centinela basados en la atención primaria para detectar la transmisión comunitaria del SARS-CoV-2. Este enfoque se utilizará a nivel mundial para ayudar a identificar pruebas de transmisión comunitaria generalizada y, si la propagación y contención del virus ya no se considera factible, para vigilar la intensidad de la transmisión de la enfermedad, las tendencias y su propagación geográfica. Se necesitan investigaciones adicionales para complementar los datos de vigilancia a fin de crear conocimientos sobre el período infeccioso, los modos de transmisión, los números de reproducción básicos y efectivos y la eficacia de las opciones de prevención y gestión de casos también en entornos fuera de China. Estos estudios especiales se están llevando a cabo a nivel mundial, incluido un estudio de cohortes sobre ciudadanos repatriados de China a Europa, con el objetivo de extrapolar la incidencia de enfermedades y los factores de riesgo de infección en zonas con transmisión comunitaria. Los países, junto con la CEPD y la OMS, deberían aprovechar todas las oportunidades para abordar estas cuestiones de manera coordinada a nivel europeo y mundial.

¿Cuántos eran hombres?

Los primeros casos de enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) en la región europea de la OMS, del 24 de enero al 21 de febrero de 2020https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7068164/SHA: Nick358c18aac69fc7b2e9a7dca4a43b0f60e2eAutores: Spiteri, Gianfranco; Antonio Fielding, James; Diercke, Michaela; Campese, Christine; Enouf, Vincent; Gaymard, Alexandre; Bella, Antonino; Sogna, Silke, Paola; Sierra Moros, Maria José; Riutort, Nicolau; Demina, Yulia V.; Mahieu, Romain; Broas, Markku; Bengnér, Malin; Buda Se detallan los primeros casos europeos. Al 21 de febrero, nueve países europeos reportaron 47 casos. De los 38 casos estudiados, 21 estaban vinculados a dos grupos en Alemania y Francia, 14 estaban infectados en China. La mediana de edad de los casos era 42 años; 25 eran varones. La detección tardía de los casos índice de los grupos retrasó el aislamiento de otros casos locales. Al 5 de marzo, había 4.250 casos. Texto: En la región europea de la OMS, se aplicó la vigilancia COVID-19 el 27 de enero de 2020. Se detallan los primeros casos europeos. Al 21 de febrero, nueve países europeos reportaron 47 casos. De los 38 casos estudiados, 21 estaban vinculados a dos grupos en Alemania y Francia, 14 estaban infectados en China. La mediana de edad de los casos era 42 años; 25 eran varones. La detección tardía de los casos índice de los grupos retrasó el aislamiento de otros casos locales. Al 5 de marzo, El 12 de enero de 2020, las autoridades chinas compartieron la secuencia de un nuevo coronavirus denominado síndrome respiratorio agudo grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) aislado de algunos casos agrupados [2]. Desde entonces, la enfermedad causada por el SARS-CoV-2 se ha denominado enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). Al 21 de febrero de 2020, el virus se había propagado rápidamente en su mayor parte dentro de China, pero también a otros 28 países, incluida la región europea de la Organización Mundial de la Salud (OMS) [3] [5]. Aquí se describe la epidemiología de los primeros casos de COVID-19 en esta región, excluyendo los casos notificados en el Reino Unido (Reino Unido), al 21 de febrero de 2020. El estudio incluye una comparación entre los casos detectados entre los viajeros de China y los casos cuya infección se adquirió debido a la transmisión local posterior. El 27 de enero de 2020, el Centro Europeo para la Prevención y el Control de las Enfermedades (CEPD) y la Oficina Regional para Europa de la OMS pidieron a los países que cumplimentaran un formulario de informe de caso normalizado COVID-19 de la OMS para todos los casos confirmados y probables de acuerdo con los criterios de la OMS [6] [7] [8]. El objetivo general de la vigilancia en este momento era apoyar la estrategia global de contención de COVID-19 con la identificación y el seguimiento rápidos de los casos vinculados a los países afectados para minimizar la transmisión posterior.Los objetivos de la vigilancia eran: describir las características epidemiológicas y clínicas clave de los casos COVID-19 detectados en Europa; informar sobre la preparación del país; y mejorar la detección y gestión de los casos. La definición de caso de la OMS se adoptó para la vigilancia: un caso confirmado era una persona con confirmación de laboratorio de la infección por SARS-CoV-2 (ECDC recomendó dos pruebas separadas de SARS-CoV-2 RT-PCR), independientemente de los signos y síntomas clínicos, mientras que un caso probable era un caso sospechoso para el que las pruebas de SARS-CoV-2 no habían sido concluyentes o positivas utilizando un ensayo de pancoronavirus [8]. Al 31 de enero de 2020, 47 laboratorios de 31 países, incluidos 38 laboratorios de 24 países de la Unión Europea y del Espacio Económico Europeo (UE/EEE), tenían capacidad de diagnóstico para el SARS-CoV-2 disponible (cerca del 60% de los países de la región europea de la OMS), con arreglos para el envío transfronterizo de muchos de los que carecían de capacidad nacional para realizar pruebas. A las 09.00 horas del 21 de febrero de 2020, se notificaron 47 casos confirmados de COVID-19 en la Región Europea de la OMS y uno de ellos había fallecido [4]. Los datos sobre 38 de estos casos (es decir, todos excepto los nueve notificados en el Reino Unido) se incluyen en este análisis. Los tres primeros casos detectados se notificaron en Francia el 24 de enero de 2020 y tuvieron inicio de síntomas el 17, 19 y 23 de enero respectivamente [10]. La primera muerte se notificó el 15 de febrero en Francia. Al 21 de febrero, nueve países habían notificado casos (figura): Bélgica (1), Finlandia (1), Francia (12), Alemania (16), Italia (3), Rusia (2), España (2), Suecia (1) y el Reino Unido (9, no incluidos más). El lugar de infección (evaluado a nivel nacional sobre la base de un período de incubación presumiblemente de hasta 14 días [11], historial de viaje y contacto con casos probables o confirmados según la definición del caso) se notificó en 35 casos (faltados en tres casos), de los cuales 14 estaban infectados en China (provincia de Hubei: 10 casos; provincia de Shandong: un caso; provincia no reportada en tres casos).Los 21 casos restantes estaban infectados en Europa.De éstos, 14 estaban vinculados a un grupo en Baviera, Alemania, y siete a un grupo en Haute-Savoie, Francia [12, 13].Los casos del grupo bávaro se notificaron en Alemania y España, mientras que los casos del grupo Haute-Savoie se notificaron en Francia.Todos los casos, excepto dos, fueron hospitalizados (35 de 37 en los que se informó de información El tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta la hospitalización (y el aislamiento) varió entre 0 y 10 días con una media de 3,7 días (reportado para 29 casos).El promedio de días hasta la hospitalización fue de 2,5 días para los casos importados de China, pero de 4,6 días para los infectados en Europa. Esto se debió principalmente a retrasos en la identificación de los casos índice de los dos grupos en Francia y Alemania. En el grupo alemán, por ejemplo, los tres primeros casos detectados localmente fueron hospitalizados en una media de 5,7 días, mientras que los seis siguientes sólo tardaron una media de 2 días en ser hospitalizados. Se notificaron síntomas en el punto de diagnóstico para 31 casos. Dos casos fueron asintomáticos y permanecieron así hasta que se probaron negativos. Los casos asintomáticos se probaron como parte de las pruebas de detección después de la repatriación y durante el rastreo de contacto, respectivamente. Los síntomas adicionales notificados fueron: cefaleas (6 casos), dolor de garganta (2), rinorrea (2), falta de aliento (2), mialgia (1), diarrea (1) y náuseas (1). La fiebre fue reportada como el único síntoma para nueve casos.En 16 de 29 casos sintomáticos, los síntomas en el diagnóstico fueron consistentes con la definición de caso de infección respiratoria aguda [16], aunque es posible que los casos presentaron síntomas adicionales después del diagnóstico y éstos no fueron reportados.Los datos sobre condiciones preexistentes fueron reportados para siete casos; cinco no tenían condiciones preexistentes mientras que uno fue reportado como obeso y uno tenía enfermedad cardíaca preexistente.No se reportaron datos sobre signos clínicos, por ejemplo disnea, etc. para ninguno de los 38 casos.Todos los casos hospitalizados tuvieron una evolución clínica benigna excepto cuatro, dos notificados en Italia y dos notificados en Francia, todos los cuales desarrollaron neumonía viral. Los tres casos que tenían 65 años o más fueron ingresados en cuidados intensivos y necesitaron apoyo respiratorio y un caso francés murió. El caso que murió fue hospitalizado durante 21 días y requirió cuidados intensivos y ventilación mecánica durante 19 días. La duración de la hospitalización fue reportada para 16 casos con una mediana de 13 días (rango: 8-23 días). Al 21 de febrero de 2020, cuatro casos seguían siendo hospitalizados. Todos los casos fueron confirmados de acuerdo con ensayos específicos dirigidos a al menos dos genes separados (gen de sobre (E) como una prueba de detección y gen de ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp) o gen de nucleoproteína (N) para confirmación) [8, 17]. Los tipos de espécimen analizados fueron reportados para 27 casos: 15 tenían hisopos nasofaríngeos positivos, nueve tenían hisopos de garganta positivos, tres casos tenían esputo positivo, dos tenían hisopo nasal positivo, un caso tenía un aspirado nasofaríngeo positivo y uno un aspirado endotraqueal positivo. A las 09.00 horas del 21 de febrero, se habían detectado pocos casos COVID-19 en Europa en comparación con Asia. Sin embargo, la situación se está desarrollando rápidamente, con un gran brote recientemente identificado en el norte de Italia, con transmisión en varios municipios y por lo menos dos muertes [18]. Al 5 de marzo de 2020, había 4.250 casos, incluyendo 113 muertes reportadas en 38 países de la región europea de la OMS [19]. En nuestro análisis de los primeros casos, observamos la transmisión en dos contextos amplios: casos esporádicos entre viajeros Nuestro análisis muestra que el tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta la hospitalización/aislamiento de los casos fue unos 3 días más largo en los casos adquiridos localmente que en los casos importados. Las personas que regresan de las zonas afectadas tienen probabilidades de tener un umbral bajo para buscar atención y ser probadas cuando son sintomáticas, pero los retrasos en la identificación de los casos índice de los dos grupos en Francia y Alemania significaron que los casos adquiridos localmente tardaron más tiempo en ser detectados y aislados. Una vez que se determina la exposición y se identifican los contactos y se pone en cuarentena (171 contactos en Francia y 200 en Alemania para los grupos en Alta Saboya y Baviera, respectivamente), es probable que otros casos se detecten y aíslen rápidamente cuando desarrollan síntomas [15, 20]. En el grupo alemán, por ejemplo, los tres primeros casos detectados localmente fueron hospitalizados en una media de 5,7 días, mientras que los Los casos adquiridos localmente requieren recursos considerables para el rastreo de contactos y la cuarentena, y los países deben estar preparados para asignar considerables recursos de salud pública durante la fase de contención, en caso de que surjan agrupaciones locales en su población. Además, es esencial compartir rápidamente información sobre casos y contactos a través de sistemas internacionales de notificación, como el mecanismo del Reglamento Sanitario Internacional (RSI) y el Sistema Europeo de Alerta y Respuesta Temprana de la Comisión Europea, para contener la propagación internacional de la infección. Todos los casos importados tenían antecedentes de viajes a China, lo que era coherente con la situación epidemiológica en Asia, y apoyaba la recomendación de someter a prueba casos sospechosos con antecedentes de viaje a China y posiblemente otras zonas de presunta transmisión comunitaria. Las pruebas de casos sospechosos basadas en el riesgo geográfico de importación deben complementarse con enfoques adicionales para garantizar la detección temprana de la circulación local de COVID-19, incluso mediante pruebas de infecciones respiratorias agudas graves en hospitales independientemente de los antecedentes de viaje, como se recomienda en la definición de caso de la OMS actualizada el 27 de febrero de 2020 [21]. La presentación clínica observada en los casos en Europa es la de una infección respiratoria aguda. Sin embargo, de los 31 casos con información sobre los síntomas, 20 casos presentados con fiebre y 9 casos presentados sólo con fiebre y ningún otro síntoma. Estos hallazgos, que son coherentes con otras series de casos publicadas, han llevado a la ECDC a incluir fiebre entre varios signos clínicos o síntomas indicativos para la definición de caso sospecha. Estos hallazgos podrían reflejar la edad media de la población turística en comparación con los contactos locales expuestos a la infección en Europa y no nos permiten llegar a ninguna conclusión sobre la proporción de casos graves que podríamos esperar en la población general de Europa. A pesar de esto, el hallazgo de individuos mayores con mayor riesgo de un curso clínico severo es consistente con la evidencia de la serie de casos china publicada hasta ahora, aunque la mayoría de las infecciones en China han sido leves [22, 23]. Este análisis preliminar se basa en los primeros casos reportados de casos COVID-19 en la Región Europea de la OMS. Dado el pequeño tamaño de la muestra, y la exhaustividad limitada para algunas variables, todos los resultados presentados deben interpretarse con precaución. Con el aumento del número de casos en Europa, los datos de vigilancia e investigaciones en la región pueden basarse en la evidencia de países de Asia que experimentan una transmisión más extensa, particularmente en el espectro de enfermedades y la proporción de infecciones con La comprensión de la gravedad de la infección es fundamental para ayudar a planificar el impacto en el sistema de salud y la población en general. Los estudios serológicos son vitales para comprender la proporción de casos que son asintomáticos. La vigilancia hospitalaria podría ayudar a estimar la incidencia de casos graves e identificar los factores de riesgo de gravedad y muerte. Los sistemas de vigilancia hospitalaria establecidos para la gripe y otras enfermedades en Europa pueden ampliarse con este fin. Además, varios países de Europa se están adaptando y, en algunos casos, ya utilizan sistemas de vigilancia centinela basados en la atención primaria para detectar la transmisión comunitaria del SARS-CoV-2. Este enfoque se utilizará a nivel mundial para ayudar a identificar pruebas de transmisión comunitaria generalizada y, si la propagación y contención del virus ya no se considera factible, para vigilar la intensidad de la transmisión de la enfermedad, las tendencias y su propagación geográfica. Se necesitan investigaciones adicionales para complementar los datos de vigilancia a fin de crear conocimientos sobre el período infeccioso, los modos de transmisión, los números de reproducción básicos y efectivos y la eficacia de las opciones de prevención y gestión de casos también en entornos fuera de China. Estos estudios especiales se están llevando a cabo a nivel mundial, incluido un estudio de cohortes sobre ciudadanos repatriados de China a Europa, con el objetivo de extrapolar la incidencia de enfermedades y los factores de riesgo de infección en zonas con transmisión comunitaria. Los países, junto con la CEPD y la OMS, deberían aprovechar todas las oportunidades para abordar estas cuestiones de manera coordinada a nivel europeo y mundial.

¿Cuántos casos hubo el 5 de marzo?

Los primeros casos de enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) en la región europea de la OMS, del 24 de enero al 21 de febrero de 2020https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7068164/SHA: Nick358c18aac69fc7b2e9a7dca4a43b0f60e2eAutores: Spiteri, Gianfranco; Antonio Fielding, James; Diercke, Michaela; Campese, Christine; Enouf, Vincent; Gaymard, Alexandre; Bella, Antonino; Sogna, Silke, Paola; Sierra Moros, Maria José; Riutort, Nicolau; Demina, Yulia V.; Mahieu, Romain; Broas, Markku; Bengnér, Malin; Buda Se detallan los primeros casos europeos. Al 21 de febrero, nueve países europeos reportaron 47 casos. De los 38 casos estudiados, 21 estaban vinculados a dos grupos en Alemania y Francia, 14 estaban infectados en China. La mediana de edad de los casos era 42 años; 25 eran varones. La detección tardía de los casos índice de los grupos retrasó el aislamiento de otros casos locales. Al 5 de marzo, había 4.250 casos. Texto: En la región europea de la OMS, se aplicó la vigilancia COVID-19 el 27 de enero de 2020. Se detallan los primeros casos europeos. Al 21 de febrero, nueve países europeos reportaron 47 casos. De los 38 casos estudiados, 21 estaban vinculados a dos grupos en Alemania y Francia, 14 estaban infectados en China. La mediana de edad de los casos era 42 años; 25 eran varones. La detección tardía de los casos índice de los grupos retrasó el aislamiento de otros casos locales. Al 5 de marzo, El 12 de enero de 2020, las autoridades chinas compartieron la secuencia de un nuevo coronavirus denominado síndrome respiratorio agudo grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) aislado de algunos casos agrupados [2]. Desde entonces, la enfermedad causada por el SARS-CoV-2 se ha denominado enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). Al 21 de febrero de 2020, el virus se había propagado rápidamente en su mayor parte dentro de China, pero también a otros 28 países, incluida la región europea de la Organización Mundial de la Salud (OMS) [3] [5]. Aquí se describe la epidemiología de los primeros casos de COVID-19 en esta región, excluyendo los casos notificados en el Reino Unido (Reino Unido), al 21 de febrero de 2020. El estudio incluye una comparación entre los casos detectados entre los viajeros de China y los casos cuya infección se adquirió debido a la transmisión local posterior. El 27 de enero de 2020, el Centro Europeo para la Prevención y el Control de las Enfermedades (CEPD) y la Oficina Regional para Europa de la OMS pidieron a los países que cumplimentaran un formulario de informe de caso normalizado COVID-19 de la OMS para todos los casos confirmados y probables de acuerdo con los criterios de la OMS [6] [7] [8]. El objetivo general de la vigilancia en este momento era apoyar la estrategia global de contención de COVID-19 con la identificación y el seguimiento rápidos de los casos vinculados a los países afectados para minimizar la transmisión posterior.Los objetivos de la vigilancia eran: describir las características epidemiológicas y clínicas clave de los casos COVID-19 detectados en Europa; informar sobre la preparación del país; y mejorar la detección y gestión de los casos. La definición de caso de la OMS se adoptó para la vigilancia: un caso confirmado era una persona con confirmación de laboratorio de la infección por SARS-CoV-2 (ECDC recomendó dos pruebas separadas de SARS-CoV-2 RT-PCR), independientemente de los signos y síntomas clínicos, mientras que un caso probable era un caso sospechoso para el que las pruebas de SARS-CoV-2 no habían sido concluyentes o positivas utilizando un ensayo de pancoronavirus [8]. Al 31 de enero de 2020, 47 laboratorios de 31 países, incluidos 38 laboratorios de 24 países de la Unión Europea y del Espacio Económico Europeo (UE/EEE), tenían capacidad de diagnóstico para el SARS-CoV-2 disponible (cerca del 60% de los países de la región europea de la OMS), con arreglos para el envío transfronterizo de muchos de los que carecían de capacidad nacional para realizar pruebas. A las 09.00 horas del 21 de febrero de 2020, se notificaron 47 casos confirmados de COVID-19 en la Región Europea de la OMS y uno de ellos había fallecido [4]. Los datos sobre 38 de estos casos (es decir, todos excepto los nueve notificados en el Reino Unido) se incluyen en este análisis. Los tres primeros casos detectados se notificaron en Francia el 24 de enero de 2020 y tuvieron inicio de síntomas el 17, 19 y 23 de enero respectivamente [10]. La primera muerte se notificó el 15 de febrero en Francia. Al 21 de febrero, nueve países habían notificado casos (figura): Bélgica (1), Finlandia (1), Francia (12), Alemania (16), Italia (3), Rusia (2), España (2), Suecia (1) y el Reino Unido (9, no incluidos más). El lugar de infección (evaluado a nivel nacional sobre la base de un período de incubación presumiblemente de hasta 14 días [11], historial de viaje y contacto con casos probables o confirmados según la definición del caso) se notificó en 35 casos (faltados en tres casos), de los cuales 14 estaban infectados en China (provincia de Hubei: 10 casos; provincia de Shandong: un caso; provincia no reportada en tres casos).Los 21 casos restantes estaban infectados en Europa.De éstos, 14 estaban vinculados a un grupo en Baviera, Alemania, y siete a un grupo en Haute-Savoie, Francia [12, 13].Los casos del grupo bávaro se notificaron en Alemania y España, mientras que los casos del grupo Haute-Savoie se notificaron en Francia.Todos los casos, excepto dos, fueron hospitalizados (35 de 37 en los que se informó de información El tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta la hospitalización (y el aislamiento) varió entre 0 y 10 días con una media de 3,7 días (reportado para 29 casos).El promedio de días hasta la hospitalización fue de 2,5 días para los casos importados de China, pero de 4,6 días para los infectados en Europa. Esto se debió principalmente a retrasos en la identificación de los casos índice de los dos grupos en Francia y Alemania. En el grupo alemán, por ejemplo, los tres primeros casos detectados localmente fueron hospitalizados en una media de 5,7 días, mientras que los seis siguientes sólo tardaron una media de 2 días en ser hospitalizados. Se notificaron síntomas en el punto de diagnóstico para 31 casos. Dos casos fueron asintomáticos y permanecieron así hasta que se probaron negativos. Los casos asintomáticos se probaron como parte de las pruebas de detección después de la repatriación y durante el rastreo de contacto, respectivamente. Los síntomas adicionales notificados fueron: cefaleas (6 casos), dolor de garganta (2), rinorrea (2), falta de aliento (2), mialgia (1), diarrea (1) y náuseas (1). La fiebre fue reportada como el único síntoma para nueve casos.En 16 de 29 casos sintomáticos, los síntomas en el diagnóstico fueron consistentes con la definición de caso de infección respiratoria aguda [16], aunque es posible que los casos presentaron síntomas adicionales después del diagnóstico y éstos no fueron reportados.Los datos sobre condiciones preexistentes fueron reportados para siete casos; cinco no tenían condiciones preexistentes mientras que uno fue reportado como obeso y uno tenía enfermedad cardíaca preexistente.No se reportaron datos sobre signos clínicos, por ejemplo disnea, etc. para ninguno de los 38 casos.Todos los casos hospitalizados tuvieron una evolución clínica benigna excepto cuatro, dos notificados en Italia y dos notificados en Francia, todos los cuales desarrollaron neumonía viral. Los tres casos que tenían 65 años o más fueron ingresados en cuidados intensivos y necesitaron apoyo respiratorio y un caso francés murió. El caso que murió fue hospitalizado durante 21 días y requirió cuidados intensivos y ventilación mecánica durante 19 días. La duración de la hospitalización fue reportada para 16 casos con una mediana de 13 días (rango: 8-23 días). Al 21 de febrero de 2020, cuatro casos seguían siendo hospitalizados. Todos los casos fueron confirmados de acuerdo con ensayos específicos dirigidos a al menos dos genes separados (gen de sobre (E) como una prueba de detección y gen de ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp) o gen de nucleoproteína (N) para confirmación) [8, 17]. Los tipos de espécimen analizados fueron reportados para 27 casos: 15 tenían hisopos nasofaríngeos positivos, nueve tenían hisopos de garganta positivos, tres casos tenían esputo positivo, dos tenían hisopo nasal positivo, un caso tenía un aspirado nasofaríngeo positivo y uno un aspirado endotraqueal positivo. A las 09.00 horas del 21 de febrero, se habían detectado pocos casos COVID-19 en Europa en comparación con Asia. Sin embargo, la situación se está desarrollando rápidamente, con un gran brote recientemente identificado en el norte de Italia, con transmisión en varios municipios y por lo menos dos muertes [18]. Al 5 de marzo de 2020, había 4.250 casos, incluyendo 113 muertes reportadas en 38 países de la región europea de la OMS [19]. En nuestro análisis de los primeros casos, observamos la transmisión en dos contextos amplios: casos esporádicos entre viajeros Nuestro análisis muestra que el tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta la hospitalización/aislamiento de los casos fue unos 3 días más largo en los casos adquiridos localmente que en los casos importados. Las personas que regresan de las zonas afectadas tienen probabilidades de tener un umbral bajo para buscar atención y ser probadas cuando son sintomáticas, pero los retrasos en la identificación de los casos índice de los dos grupos en Francia y Alemania significaron que los casos adquiridos localmente tardaron más tiempo en ser detectados y aislados. Una vez que se determina la exposición y se identifican los contactos y se pone en cuarentena (171 contactos en Francia y 200 en Alemania para los grupos en Alta Saboya y Baviera, respectivamente), es probable que otros casos se detecten y aíslen rápidamente cuando desarrollan síntomas [15, 20]. En el grupo alemán, por ejemplo, los tres primeros casos detectados localmente fueron hospitalizados en una media de 5,7 días, mientras que los Los casos adquiridos localmente requieren recursos considerables para el rastreo de contactos y la cuarentena, y los países deben estar preparados para asignar considerables recursos de salud pública durante la fase de contención, en caso de que surjan agrupaciones locales en su población. Además, es esencial compartir rápidamente información sobre casos y contactos a través de sistemas internacionales de notificación, como el mecanismo del Reglamento Sanitario Internacional (RSI) y el Sistema Europeo de Alerta y Respuesta Temprana de la Comisión Europea, para contener la propagación internacional de la infección. Todos los casos importados tenían antecedentes de viajes a China, lo que era coherente con la situación epidemiológica en Asia, y apoyaba la recomendación de someter a prueba casos sospechosos con antecedentes de viaje a China y posiblemente otras zonas de presunta transmisión comunitaria. Las pruebas de casos sospechosos basadas en el riesgo geográfico de importación deben complementarse con enfoques adicionales para garantizar la detección temprana de la circulación local de COVID-19, incluso mediante pruebas de infecciones respiratorias agudas graves en hospitales independientemente de los antecedentes de viaje, como se recomienda en la definición de caso de la OMS actualizada el 27 de febrero de 2020 [21]. La presentación clínica observada en los casos en Europa es la de una infección respiratoria aguda. Sin embargo, de los 31 casos con información sobre los síntomas, 20 casos presentados con fiebre y 9 casos presentados sólo con fiebre y ningún otro síntoma. Estos hallazgos, que son coherentes con otras series de casos publicadas, han llevado a la ECDC a incluir fiebre entre varios signos clínicos o síntomas indicativos para la definición de caso sospecha. Estos hallazgos podrían reflejar la edad media de la población turística en comparación con los contactos locales expuestos a la infección en Europa y no nos permiten llegar a ninguna conclusión sobre la proporción de casos graves que podríamos esperar en la población general de Europa. A pesar de esto, el hallazgo de individuos mayores con mayor riesgo de un curso clínico severo es consistente con la evidencia de la serie de casos china publicada hasta ahora, aunque la mayoría de las infecciones en China han sido leves [22, 23]. Este análisis preliminar se basa en los primeros casos reportados de casos COVID-19 en la Región Europea de la OMS. Dado el pequeño tamaño de la muestra, y la exhaustividad limitada para algunas variables, todos los resultados presentados deben interpretarse con precaución. Con el aumento del número de casos en Europa, los datos de vigilancia e investigaciones en la región pueden basarse en la evidencia de países de Asia que experimentan una transmisión más extensa, particularmente en el espectro de enfermedades y la proporción de infecciones con La comprensión de la gravedad de la infección es fundamental para ayudar a planificar el impacto en el sistema de salud y la población en general. Los estudios serológicos son vitales para comprender la proporción de casos que son asintomáticos. La vigilancia hospitalaria podría ayudar a estimar la incidencia de casos graves e identificar los factores de riesgo de gravedad y muerte. Los sistemas de vigilancia hospitalaria establecidos para la gripe y otras enfermedades en Europa pueden ampliarse con este fin. Además, varios países de Europa se están adaptando y, en algunos casos, ya utilizan sistemas de vigilancia centinela basados en la atención primaria para detectar la transmisión comunitaria del SARS-CoV-2. Este enfoque se utilizará a nivel mundial para ayudar a identificar pruebas de transmisión comunitaria generalizada y, si la propagación y contención del virus ya no se considera factible, para vigilar la intensidad de la transmisión de la enfermedad, las tendencias y su propagación geográfica. Se necesitan investigaciones adicionales para complementar los datos de vigilancia a fin de crear conocimientos sobre el período infeccioso, los modos de transmisión, los números de reproducción básicos y efectivos y la eficacia de las opciones de prevención y gestión de casos también en entornos fuera de China. Estos estudios especiales se están llevando a cabo a nivel mundial, incluido un estudio de cohortes sobre ciudadanos repatriados de China a Europa, con el objetivo de extrapolar la incidencia de enfermedades y los factores de riesgo de infección en zonas con transmisión comunitaria. Los países, junto con la CEPD y la OMS, deberían aprovechar todas las oportunidades para abordar estas cuestiones de manera coordinada a nivel europeo y mundial.

¿Cuándo compartieron las autoridades chinas la secuencia de un coronavirus novedoso?

Los primeros casos de enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) en la región europea de la OMS, del 24 de enero al 21 de febrero de 2020https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7068164/SHA: Nick358c18aac69fc7b2e9a7dca4a43b0f60e2eAutores: Spiteri, Gianfranco; Antonio Fielding, James; Diercke, Michaela; Campese, Christine; Enouf, Vincent; Gaymard, Alexandre; Bella, Antonino; Sogna, Silke, Paola; Sierra Moros, Maria José; Riutort, Nicolau; Demina, Yulia V.; Mahieu, Romain; Broas, Markku; Bengnér, Malin; Buda Se detallan los primeros casos europeos. Al 21 de febrero, nueve países europeos reportaron 47 casos. De los 38 casos estudiados, 21 estaban vinculados a dos grupos en Alemania y Francia, 14 estaban infectados en China. La mediana de edad de los casos era 42 años; 25 eran varones. La detección tardía de los casos índice de los grupos retrasó el aislamiento de otros casos locales. Al 5 de marzo, había 4.250 casos. Texto: En la región europea de la OMS, se aplicó la vigilancia COVID-19 el 27 de enero de 2020. Se detallan los primeros casos europeos. Al 21 de febrero, nueve países europeos reportaron 47 casos. De los 38 casos estudiados, 21 estaban vinculados a dos grupos en Alemania y Francia, 14 estaban infectados en China. La mediana de edad de los casos era 42 años; 25 eran varones. La detección tardía de los casos índice de los grupos retrasó el aislamiento de otros casos locales. Al 5 de marzo, El 12 de enero de 2020, las autoridades chinas compartieron la secuencia de un nuevo coronavirus denominado síndrome respiratorio agudo grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) aislado de algunos casos agrupados [2]. Desde entonces, la enfermedad causada por el SARS-CoV-2 se ha denominado enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). Al 21 de febrero de 2020, el virus se había propagado rápidamente en su mayor parte dentro de China, pero también a otros 28 países, incluida la región europea de la Organización Mundial de la Salud (OMS) [3] [5]. Aquí se describe la epidemiología de los primeros casos de COVID-19 en esta región, excluyendo los casos notificados en el Reino Unido (Reino Unido), al 21 de febrero de 2020. El estudio incluye una comparación entre los casos detectados entre los viajeros de China y los casos cuya infección se adquirió debido a la transmisión local posterior. El 27 de enero de 2020, el Centro Europeo para la Prevención y el Control de las Enfermedades (CEPD) y la Oficina Regional para Europa de la OMS pidieron a los países que cumplimentaran un formulario de informe de caso normalizado COVID-19 de la OMS para todos los casos confirmados y probables de acuerdo con los criterios de la OMS [6] [7] [8]. El objetivo general de la vigilancia en este momento era apoyar la estrategia global de contención de COVID-19 con la identificación y el seguimiento rápidos de los casos vinculados a los países afectados para minimizar la transmisión posterior.Los objetivos de la vigilancia eran: describir las características epidemiológicas y clínicas clave de los casos COVID-19 detectados en Europa; informar sobre la preparación del país; y mejorar la detección y gestión de los casos. La definición de caso de la OMS se adoptó para la vigilancia: un caso confirmado era una persona con confirmación de laboratorio de la infección por SARS-CoV-2 (ECDC recomendó dos pruebas separadas de SARS-CoV-2 RT-PCR), independientemente de los signos y síntomas clínicos, mientras que un caso probable era un caso sospechoso para el que las pruebas de SARS-CoV-2 no habían sido concluyentes o positivas utilizando un ensayo de pancoronavirus [8]. Al 31 de enero de 2020, 47 laboratorios de 31 países, incluidos 38 laboratorios de 24 países de la Unión Europea y del Espacio Económico Europeo (UE/EEE), tenían capacidad de diagnóstico para el SARS-CoV-2 disponible (cerca del 60% de los países de la región europea de la OMS), con arreglos para el envío transfronterizo de muchos de los que carecían de capacidad nacional para realizar pruebas. A las 09.00 horas del 21 de febrero de 2020, se notificaron 47 casos confirmados de COVID-19 en la Región Europea de la OMS y uno de ellos había fallecido [4]. Los datos sobre 38 de estos casos (es decir, todos excepto los nueve notificados en el Reino Unido) se incluyen en este análisis. Los tres primeros casos detectados se notificaron en Francia el 24 de enero de 2020 y tuvieron inicio de síntomas el 17, 19 y 23 de enero respectivamente [10]. La primera muerte se notificó el 15 de febrero en Francia. Al 21 de febrero, nueve países habían notificado casos (figura): Bélgica (1), Finlandia (1), Francia (12), Alemania (16), Italia (3), Rusia (2), España (2), Suecia (1) y el Reino Unido (9, no incluidos más). El lugar de infección (evaluado a nivel nacional sobre la base de un período de incubación presumiblemente de hasta 14 días [11], historial de viaje y contacto con casos probables o confirmados según la definición del caso) se notificó en 35 casos (faltados en tres casos), de los cuales 14 estaban infectados en China (provincia de Hubei: 10 casos; provincia de Shandong: un caso; provincia no reportada en tres casos).Los 21 casos restantes estaban infectados en Europa.De éstos, 14 estaban vinculados a un grupo en Baviera, Alemania, y siete a un grupo en Haute-Savoie, Francia [12, 13].Los casos del grupo bávaro se notificaron en Alemania y España, mientras que los casos del grupo Haute-Savoie se notificaron en Francia.Todos los casos, excepto dos, fueron hospitalizados (35 de 37 en los que se informó de información El tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta la hospitalización (y el aislamiento) varió entre 0 y 10 días con una media de 3,7 días (reportado para 29 casos).El promedio de días hasta la hospitalización fue de 2,5 días para los casos importados de China, pero de 4,6 días para los infectados en Europa. Esto se debió principalmente a retrasos en la identificación de los casos índice de los dos grupos en Francia y Alemania. En el grupo alemán, por ejemplo, los tres primeros casos detectados localmente fueron hospitalizados en una media de 5,7 días, mientras que los seis siguientes sólo tardaron una media de 2 días en ser hospitalizados. Se notificaron síntomas en el punto de diagnóstico para 31 casos. Dos casos fueron asintomáticos y permanecieron así hasta que se probaron negativos. Los casos asintomáticos se probaron como parte de las pruebas de detección después de la repatriación y durante el rastreo de contacto, respectivamente. Los síntomas adicionales notificados fueron: cefaleas (6 casos), dolor de garganta (2), rinorrea (2), falta de aliento (2), mialgia (1), diarrea (1) y náuseas (1). La fiebre fue reportada como el único síntoma para nueve casos.En 16 de 29 casos sintomáticos, los síntomas en el diagnóstico fueron consistentes con la definición de caso de infección respiratoria aguda [16], aunque es posible que los casos presentaron síntomas adicionales después del diagnóstico y éstos no fueron reportados.Los datos sobre condiciones preexistentes fueron reportados para siete casos; cinco no tenían condiciones preexistentes mientras que uno fue reportado como obeso y uno tenía enfermedad cardíaca preexistente.No se reportaron datos sobre signos clínicos, por ejemplo disnea, etc. para ninguno de los 38 casos.Todos los casos hospitalizados tuvieron una evolución clínica benigna excepto cuatro, dos notificados en Italia y dos notificados en Francia, todos los cuales desarrollaron neumonía viral. Los tres casos que tenían 65 años o más fueron ingresados en cuidados intensivos y necesitaron apoyo respiratorio y un caso francés murió. El caso que murió fue hospitalizado durante 21 días y requirió cuidados intensivos y ventilación mecánica durante 19 días. La duración de la hospitalización fue reportada para 16 casos con una mediana de 13 días (rango: 8-23 días). Al 21 de febrero de 2020, cuatro casos seguían siendo hospitalizados. Todos los casos fueron confirmados de acuerdo con ensayos específicos dirigidos a al menos dos genes separados (gen de sobre (E) como una prueba de detección y gen de ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp) o gen de nucleoproteína (N) para confirmación) [8, 17]. Los tipos de espécimen analizados fueron reportados para 27 casos: 15 tenían hisopos nasofaríngeos positivos, nueve tenían hisopos de garganta positivos, tres casos tenían esputo positivo, dos tenían hisopo nasal positivo, un caso tenía un aspirado nasofaríngeo positivo y uno un aspirado endotraqueal positivo. A las 09.00 horas del 21 de febrero, se habían detectado pocos casos COVID-19 en Europa en comparación con Asia. Sin embargo, la situación se está desarrollando rápidamente, con un gran brote recientemente identificado en el norte de Italia, con transmisión en varios municipios y por lo menos dos muertes [18]. Al 5 de marzo de 2020, había 4.250 casos, incluyendo 113 muertes reportadas en 38 países de la región europea de la OMS [19]. En nuestro análisis de los primeros casos, observamos la transmisión en dos contextos amplios: casos esporádicos entre viajeros Nuestro análisis muestra que el tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta la hospitalización/aislamiento de los casos fue unos 3 días más largo en los casos adquiridos localmente que en los casos importados. Las personas que regresan de las zonas afectadas tienen probabilidades de tener un umbral bajo para buscar atención y ser probadas cuando son sintomáticas, pero los retrasos en la identificación de los casos índice de los dos grupos en Francia y Alemania significaron que los casos adquiridos localmente tardaron más tiempo en ser detectados y aislados. Una vez que se determina la exposición y se identifican los contactos y se pone en cuarentena (171 contactos en Francia y 200 en Alemania para los grupos en Alta Saboya y Baviera, respectivamente), es probable que otros casos se detecten y aíslen rápidamente cuando desarrollan síntomas [15, 20]. En el grupo alemán, por ejemplo, los tres primeros casos detectados localmente fueron hospitalizados en una media de 5,7 días, mientras que los Los casos adquiridos localmente requieren recursos considerables para el rastreo de contactos y la cuarentena, y los países deben estar preparados para asignar considerables recursos de salud pública durante la fase de contención, en caso de que surjan agrupaciones locales en su población. Además, es esencial compartir rápidamente información sobre casos y contactos a través de sistemas internacionales de notificación, como el mecanismo del Reglamento Sanitario Internacional (RSI) y el Sistema Europeo de Alerta y Respuesta Temprana de la Comisión Europea, para contener la propagación internacional de la infección. Todos los casos importados tenían antecedentes de viajes a China, lo que era coherente con la situación epidemiológica en Asia, y apoyaba la recomendación de someter a prueba casos sospechosos con antecedentes de viaje a China y posiblemente otras zonas de presunta transmisión comunitaria. Las pruebas de casos sospechosos basadas en el riesgo geográfico de importación deben complementarse con enfoques adicionales para garantizar la detección temprana de la circulación local de COVID-19, incluso mediante pruebas de infecciones respiratorias agudas graves en hospitales independientemente de los antecedentes de viaje, como se recomienda en la definición de caso de la OMS actualizada el 27 de febrero de 2020 [21]. La presentación clínica observada en los casos en Europa es la de una infección respiratoria aguda. Sin embargo, de los 31 casos con información sobre los síntomas, 20 casos presentados con fiebre y 9 casos presentados sólo con fiebre y ningún otro síntoma. Estos hallazgos, que son coherentes con otras series de casos publicadas, han llevado a la ECDC a incluir fiebre entre varios signos clínicos o síntomas indicativos para la definición de caso sospecha. Estos hallazgos podrían reflejar la edad media de la población turística en comparación con los contactos locales expuestos a la infección en Europa y no nos permiten llegar a ninguna conclusión sobre la proporción de casos graves que podríamos esperar en la población general de Europa. A pesar de esto, el hallazgo de individuos mayores con mayor riesgo de un curso clínico severo es consistente con la evidencia de la serie de casos china publicada hasta ahora, aunque la mayoría de las infecciones en China han sido leves [22, 23]. Este análisis preliminar se basa en los primeros casos reportados de casos COVID-19 en la Región Europea de la OMS. Dado el pequeño tamaño de la muestra, y la exhaustividad limitada para algunas variables, todos los resultados presentados deben interpretarse con precaución. Con el aumento del número de casos en Europa, los datos de vigilancia e investigaciones en la región pueden basarse en la evidencia de países de Asia que experimentan una transmisión más extensa, particularmente en el espectro de enfermedades y la proporción de infecciones con La comprensión de la gravedad de la infección es fundamental para ayudar a planificar el impacto en el sistema de salud y la población en general. Los estudios serológicos son vitales para comprender la proporción de casos que son asintomáticos. La vigilancia hospitalaria podría ayudar a estimar la incidencia de casos graves e identificar los factores de riesgo de gravedad y muerte. Los sistemas de vigilancia hospitalaria establecidos para la gripe y otras enfermedades en Europa pueden ampliarse con este fin. Además, varios países de Europa se están adaptando y, en algunos casos, ya utilizan sistemas de vigilancia centinela basados en la atención primaria para detectar la transmisión comunitaria del SARS-CoV-2. Este enfoque se utilizará a nivel mundial para ayudar a identificar pruebas de transmisión comunitaria generalizada y, si la propagación y contención del virus ya no se considera factible, para vigilar la intensidad de la transmisión de la enfermedad, las tendencias y su propagación geográfica. Se necesitan investigaciones adicionales para complementar los datos de vigilancia a fin de crear conocimientos sobre el período infeccioso, los modos de transmisión, los números de reproducción básicos y efectivos y la eficacia de las opciones de prevención y gestión de casos también en entornos fuera de China. Estos estudios especiales se están llevando a cabo a nivel mundial, incluido un estudio de cohortes sobre ciudadanos repatriados de China a Europa, con el objetivo de extrapolar la incidencia de enfermedades y los factores de riesgo de infección en zonas con transmisión comunitaria. Los países, junto con la CEPD y la OMS, deberían aprovechar todas las oportunidades para abordar estas cuestiones de manera coordinada a nivel europeo y mundial.

¿Qué país excluye este estudio?

Los primeros casos de enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) en la región europea de la OMS, del 24 de enero al 21 de febrero de 2020https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7068164/SHA: Nick358c18aac69fc7b2e9a7dca4a43b0f60e2eAutores: Spiteri, Gianfranco; Antonio Fielding, James; Diercke, Michaela; Campese, Christine; Enouf, Vincent; Gaymard, Alexandre; Bella, Antonino; Sogna, Silke, Paola; Sierra Moros, Maria José; Riutort, Nicolau; Demina, Yulia V.; Mahieu, Romain; Broas, Markku; Bengnér, Malin; Buda Se detallan los primeros casos europeos. Al 21 de febrero, nueve países europeos reportaron 47 casos. De los 38 casos estudiados, 21 estaban vinculados a dos grupos en Alemania y Francia, 14 estaban infectados en China. La mediana de edad de los casos era 42 años; 25 eran varones. La detección tardía de los casos índice de los grupos retrasó el aislamiento de otros casos locales. Al 5 de marzo, había 4.250 casos. Texto: En la región europea de la OMS, se aplicó la vigilancia COVID-19 el 27 de enero de 2020. Se detallan los primeros casos europeos. Al 21 de febrero, nueve países europeos reportaron 47 casos. De los 38 casos estudiados, 21 estaban vinculados a dos grupos en Alemania y Francia, 14 estaban infectados en China. La mediana de edad de los casos era 42 años; 25 eran varones. La detección tardía de los casos índice de los grupos retrasó el aislamiento de otros casos locales. Al 5 de marzo, El 12 de enero de 2020, las autoridades chinas compartieron la secuencia de un nuevo coronavirus denominado síndrome respiratorio agudo grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) aislado de algunos casos agrupados [2]. Desde entonces, la enfermedad causada por el SARS-CoV-2 se ha denominado enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). Al 21 de febrero de 2020, el virus se había propagado rápidamente en su mayor parte dentro de China, pero también a otros 28 países, incluida la región europea de la Organización Mundial de la Salud (OMS) [3] [5]. Aquí se describe la epidemiología de los primeros casos de COVID-19 en esta región, excluyendo los casos notificados en el Reino Unido (Reino Unido), al 21 de febrero de 2020. El estudio incluye una comparación entre los casos detectados entre los viajeros de China y los casos cuya infección se adquirió debido a la transmisión local posterior. El 27 de enero de 2020, el Centro Europeo para la Prevención y el Control de las Enfermedades (CEPD) y la Oficina Regional para Europa de la OMS pidieron a los países que cumplimentaran un formulario de informe de caso normalizado COVID-19 de la OMS para todos los casos confirmados y probables de acuerdo con los criterios de la OMS [6] [7] [8]. El objetivo general de la vigilancia en este momento era apoyar la estrategia global de contención de COVID-19 con la identificación y el seguimiento rápidos de los casos vinculados a los países afectados para minimizar la transmisión posterior.Los objetivos de la vigilancia eran: describir las características epidemiológicas y clínicas clave de los casos COVID-19 detectados en Europa; informar sobre la preparación del país; y mejorar la detección y gestión de los casos. La definición de caso de la OMS se adoptó para la vigilancia: un caso confirmado era una persona con confirmación de laboratorio de la infección por SARS-CoV-2 (ECDC recomendó dos pruebas separadas de SARS-CoV-2 RT-PCR), independientemente de los signos y síntomas clínicos, mientras que un caso probable era un caso sospechoso para el que las pruebas de SARS-CoV-2 no habían sido concluyentes o positivas utilizando un ensayo de pancoronavirus [8]. Al 31 de enero de 2020, 47 laboratorios de 31 países, incluidos 38 laboratorios de 24 países de la Unión Europea y del Espacio Económico Europeo (UE/EEE), tenían capacidad de diagnóstico para el SARS-CoV-2 disponible (cerca del 60% de los países de la región europea de la OMS), con arreglos para el envío transfronterizo de muchos de los que carecían de capacidad nacional para realizar pruebas. A las 09.00 horas del 21 de febrero de 2020, se notificaron 47 casos confirmados de COVID-19 en la Región Europea de la OMS y uno de ellos había fallecido [4]. Los datos sobre 38 de estos casos (es decir, todos excepto los nueve notificados en el Reino Unido) se incluyen en este análisis. Los tres primeros casos detectados se notificaron en Francia el 24 de enero de 2020 y tuvieron inicio de síntomas el 17, 19 y 23 de enero respectivamente [10]. La primera muerte se notificó el 15 de febrero en Francia. Al 21 de febrero, nueve países habían notificado casos (figura): Bélgica (1), Finlandia (1), Francia (12), Alemania (16), Italia (3), Rusia (2), España (2), Suecia (1) y el Reino Unido (9, no incluidos más). El lugar de infección (evaluado a nivel nacional sobre la base de un período de incubación presumiblemente de hasta 14 días [11], historial de viaje y contacto con casos probables o confirmados según la definición del caso) se notificó en 35 casos (faltados en tres casos), de los cuales 14 estaban infectados en China (provincia de Hubei: 10 casos; provincia de Shandong: un caso; provincia no reportada en tres casos).Los 21 casos restantes estaban infectados en Europa.De éstos, 14 estaban vinculados a un grupo en Baviera, Alemania, y siete a un grupo en Haute-Savoie, Francia [12, 13].Los casos del grupo bávaro se notificaron en Alemania y España, mientras que los casos del grupo Haute-Savoie se notificaron en Francia.Todos los casos, excepto dos, fueron hospitalizados (35 de 37 en los que se informó de información El tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta la hospitalización (y el aislamiento) varió entre 0 y 10 días con una media de 3,7 días (reportado para 29 casos).El promedio de días hasta la hospitalización fue de 2,5 días para los casos importados de China, pero de 4,6 días para los infectados en Europa. Esto se debió principalmente a retrasos en la identificación de los casos índice de los dos grupos en Francia y Alemania. En el grupo alemán, por ejemplo, los tres primeros casos detectados localmente fueron hospitalizados en una media de 5,7 días, mientras que los seis siguientes sólo tardaron una media de 2 días en ser hospitalizados. Se notificaron síntomas en el punto de diagnóstico para 31 casos. Dos casos fueron asintomáticos y permanecieron así hasta que se probaron negativos. Los casos asintomáticos se probaron como parte de las pruebas de detección después de la repatriación y durante el rastreo de contacto, respectivamente. Los síntomas adicionales notificados fueron: cefaleas (6 casos), dolor de garganta (2), rinorrea (2), falta de aliento (2), mialgia (1), diarrea (1) y náuseas (1). La fiebre fue reportada como el único síntoma para nueve casos.En 16 de 29 casos sintomáticos, los síntomas en el diagnóstico fueron consistentes con la definición de caso de infección respiratoria aguda [16], aunque es posible que los casos presentaron síntomas adicionales después del diagnóstico y éstos no fueron reportados.Los datos sobre condiciones preexistentes fueron reportados para siete casos; cinco no tenían condiciones preexistentes mientras que uno fue reportado como obeso y uno tenía enfermedad cardíaca preexistente.No se reportaron datos sobre signos clínicos, por ejemplo disnea, etc. para ninguno de los 38 casos.Todos los casos hospitalizados tuvieron una evolución clínica benigna excepto cuatro, dos notificados en Italia y dos notificados en Francia, todos los cuales desarrollaron neumonía viral. Los tres casos que tenían 65 años o más fueron ingresados en cuidados intensivos y necesitaron apoyo respiratorio y un caso francés murió. El caso que murió fue hospitalizado durante 21 días y requirió cuidados intensivos y ventilación mecánica durante 19 días. La duración de la hospitalización fue reportada para 16 casos con una mediana de 13 días (rango: 8-23 días). Al 21 de febrero de 2020, cuatro casos seguían siendo hospitalizados. Todos los casos fueron confirmados de acuerdo con ensayos específicos dirigidos a al menos dos genes separados (gen de sobre (E) como una prueba de detección y gen de ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp) o gen de nucleoproteína (N) para confirmación) [8, 17]. Los tipos de espécimen analizados fueron reportados para 27 casos: 15 tenían hisopos nasofaríngeos positivos, nueve tenían hisopos de garganta positivos, tres casos tenían esputo positivo, dos tenían hisopo nasal positivo, un caso tenía un aspirado nasofaríngeo positivo y uno un aspirado endotraqueal positivo. A las 09.00 horas del 21 de febrero, se habían detectado pocos casos COVID-19 en Europa en comparación con Asia. Sin embargo, la situación se está desarrollando rápidamente, con un gran brote recientemente identificado en el norte de Italia, con transmisión en varios municipios y por lo menos dos muertes [18]. Al 5 de marzo de 2020, había 4.250 casos, incluyendo 113 muertes reportadas en 38 países de la región europea de la OMS [19]. En nuestro análisis de los primeros casos, observamos la transmisión en dos contextos amplios: casos esporádicos entre viajeros Nuestro análisis muestra que el tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta la hospitalización/aislamiento de los casos fue unos 3 días más largo en los casos adquiridos localmente que en los casos importados. Las personas que regresan de las zonas afectadas tienen probabilidades de tener un umbral bajo para buscar atención y ser probadas cuando son sintomáticas, pero los retrasos en la identificación de los casos índice de los dos grupos en Francia y Alemania significaron que los casos adquiridos localmente tardaron más tiempo en ser detectados y aislados. Una vez que se determina la exposición y se identifican los contactos y se pone en cuarentena (171 contactos en Francia y 200 en Alemania para los grupos en Alta Saboya y Baviera, respectivamente), es probable que otros casos se detecten y aíslen rápidamente cuando desarrollan síntomas [15, 20]. En el grupo alemán, por ejemplo, los tres primeros casos detectados localmente fueron hospitalizados en una media de 5,7 días, mientras que los Los casos adquiridos localmente requieren recursos considerables para el rastreo de contactos y la cuarentena, y los países deben estar preparados para asignar considerables recursos de salud pública durante la fase de contención, en caso de que surjan agrupaciones locales en su población. Además, es esencial compartir rápidamente información sobre casos y contactos a través de sistemas internacionales de notificación, como el mecanismo del Reglamento Sanitario Internacional (RSI) y el Sistema Europeo de Alerta y Respuesta Temprana de la Comisión Europea, para contener la propagación internacional de la infección. Todos los casos importados tenían antecedentes de viajes a China, lo que era coherente con la situación epidemiológica en Asia, y apoyaba la recomendación de someter a prueba casos sospechosos con antecedentes de viaje a China y posiblemente otras zonas de presunta transmisión comunitaria. Las pruebas de casos sospechosos basadas en el riesgo geográfico de importación deben complementarse con enfoques adicionales para garantizar la detección temprana de la circulación local de COVID-19, incluso mediante pruebas de infecciones respiratorias agudas graves en hospitales independientemente de los antecedentes de viaje, como se recomienda en la definición de caso de la OMS actualizada el 27 de febrero de 2020 [21]. La presentación clínica observada en los casos en Europa es la de una infección respiratoria aguda. Sin embargo, de los 31 casos con información sobre los síntomas, 20 casos presentados con fiebre y 9 casos presentados sólo con fiebre y ningún otro síntoma. Estos hallazgos, que son coherentes con otras series de casos publicadas, han llevado a la ECDC a incluir fiebre entre varios signos clínicos o síntomas indicativos para la definición de caso sospecha. Estos hallazgos podrían reflejar la edad media de la población turística en comparación con los contactos locales expuestos a la infección en Europa y no nos permiten llegar a ninguna conclusión sobre la proporción de casos graves que podríamos esperar en la población general de Europa. A pesar de esto, el hallazgo de individuos mayores con mayor riesgo de un curso clínico severo es consistente con la evidencia de la serie de casos china publicada hasta ahora, aunque la mayoría de las infecciones en China han sido leves [22, 23]. Este análisis preliminar se basa en los primeros casos reportados de casos COVID-19 en la Región Europea de la OMS. Dado el pequeño tamaño de la muestra, y la exhaustividad limitada para algunas variables, todos los resultados presentados deben interpretarse con precaución. Con el aumento del número de casos en Europa, los datos de vigilancia e investigaciones en la región pueden basarse en la evidencia de países de Asia que experimentan una transmisión más extensa, particularmente en el espectro de enfermedades y la proporción de infecciones con La comprensión de la gravedad de la infección es fundamental para ayudar a planificar el impacto en el sistema de salud y la población en general. Los estudios serológicos son vitales para comprender la proporción de casos que son asintomáticos. La vigilancia hospitalaria podría ayudar a estimar la incidencia de casos graves e identificar los factores de riesgo de gravedad y muerte. Los sistemas de vigilancia hospitalaria establecidos para la gripe y otras enfermedades en Europa pueden ampliarse con este fin. Además, varios países de Europa se están adaptando y, en algunos casos, ya utilizan sistemas de vigilancia centinela basados en la atención primaria para detectar la transmisión comunitaria del SARS-CoV-2. Este enfoque se utilizará a nivel mundial para ayudar a identificar pruebas de transmisión comunitaria generalizada y, si la propagación y contención del virus ya no se considera factible, para vigilar la intensidad de la transmisión de la enfermedad, las tendencias y su propagación geográfica. Se necesitan investigaciones adicionales para complementar los datos de vigilancia a fin de crear conocimientos sobre el período infeccioso, los modos de transmisión, los números de reproducción básicos y efectivos y la eficacia de las opciones de prevención y gestión de casos también en entornos fuera de China. Estos estudios especiales se están llevando a cabo a nivel mundial, incluido un estudio de cohortes sobre ciudadanos repatriados de China a Europa, con el objetivo de extrapolar la incidencia de enfermedades y los factores de riesgo de infección en zonas con transmisión comunitaria. Los países, junto con la CEPD y la OMS, deberían aprovechar todas las oportunidades para abordar estas cuestiones de manera coordinada a nivel europeo y mundial.

¿Cuándo se informó de la primera muerte en Francia?

Los primeros casos de enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) en la región europea de la OMS, del 24 de enero al 21 de febrero de 2020https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7068164/SHA: Nick358c18aac69fc7b2e9a7dca4a43b0f60e2eAutores: Spiteri, Gianfranco; Antonio Fielding, James; Diercke, Michaela; Campese, Christine; Enouf, Vincent; Gaymard, Alexandre; Bella, Antonino; Sogna, Silke, Paola; Sierra Moros, Maria José; Riutort, Nicolau; Demina, Yulia V.; Mahieu, Romain; Broas, Markku; Bengnér, Malin; Buda Se detallan los primeros casos europeos. Al 21 de febrero, nueve países europeos reportaron 47 casos. De los 38 casos estudiados, 21 estaban vinculados a dos grupos en Alemania y Francia, 14 estaban infectados en China. La mediana de edad de los casos era 42 años; 25 eran varones. La detección tardía de los casos índice de los grupos retrasó el aislamiento de otros casos locales. Al 5 de marzo, había 4.250 casos. Texto: En la región europea de la OMS, se aplicó la vigilancia COVID-19 el 27 de enero de 2020. Se detallan los primeros casos europeos. Al 21 de febrero, nueve países europeos reportaron 47 casos. De los 38 casos estudiados, 21 estaban vinculados a dos grupos en Alemania y Francia, 14 estaban infectados en China. La mediana de edad de los casos era 42 años; 25 eran varones. La detección tardía de los casos índice de los grupos retrasó el aislamiento de otros casos locales. Al 5 de marzo, El 12 de enero de 2020, las autoridades chinas compartieron la secuencia de un nuevo coronavirus denominado síndrome respiratorio agudo grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) aislado de algunos casos agrupados [2]. Desde entonces, la enfermedad causada por el SARS-CoV-2 se ha denominado enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). Al 21 de febrero de 2020, el virus se había propagado rápidamente en su mayor parte dentro de China, pero también a otros 28 países, incluida la región europea de la Organización Mundial de la Salud (OMS) [3] [5]. Aquí se describe la epidemiología de los primeros casos de COVID-19 en esta región, excluyendo los casos notificados en el Reino Unido (Reino Unido), al 21 de febrero de 2020. El estudio incluye una comparación entre los casos detectados entre los viajeros de China y los casos cuya infección se adquirió debido a la transmisión local posterior. El 27 de enero de 2020, el Centro Europeo para la Prevención y el Control de las Enfermedades (CEPD) y la Oficina Regional para Europa de la OMS pidieron a los países que cumplimentaran un formulario de informe de caso normalizado COVID-19 de la OMS para todos los casos confirmados y probables de acuerdo con los criterios de la OMS [6] [7] [8]. El objetivo general de la vigilancia en este momento era apoyar la estrategia global de contención de COVID-19 con la identificación y el seguimiento rápidos de los casos vinculados a los países afectados para minimizar la transmisión posterior.Los objetivos de la vigilancia eran: describir las características epidemiológicas y clínicas clave de los casos COVID-19 detectados en Europa; informar sobre la preparación del país; y mejorar la detección y gestión de los casos. La definición de caso de la OMS se adoptó para la vigilancia: un caso confirmado era una persona con confirmación de laboratorio de la infección por SARS-CoV-2 (ECDC recomendó dos pruebas separadas de SARS-CoV-2 RT-PCR), independientemente de los signos y síntomas clínicos, mientras que un caso probable era un caso sospechoso para el que las pruebas de SARS-CoV-2 no habían sido concluyentes o positivas utilizando un ensayo de pancoronavirus [8]. Al 31 de enero de 2020, 47 laboratorios de 31 países, incluidos 38 laboratorios de 24 países de la Unión Europea y del Espacio Económico Europeo (UE/EEE), tenían capacidad de diagnóstico para el SARS-CoV-2 disponible (cerca del 60% de los países de la región europea de la OMS), con arreglos para el envío transfronterizo de muchos de los que carecían de capacidad nacional para realizar pruebas. A las 09.00 horas del 21 de febrero de 2020, se notificaron 47 casos confirmados de COVID-19 en la Región Europea de la OMS y uno de ellos había fallecido [4]. Los datos sobre 38 de estos casos (es decir, todos excepto los nueve notificados en el Reino Unido) se incluyen en este análisis. Los tres primeros casos detectados se notificaron en Francia el 24 de enero de 2020 y tuvieron inicio de síntomas el 17, 19 y 23 de enero respectivamente [10]. La primera muerte se notificó el 15 de febrero en Francia. Al 21 de febrero, nueve países habían notificado casos (figura): Bélgica (1), Finlandia (1), Francia (12), Alemania (16), Italia (3), Rusia (2), España (2), Suecia (1) y el Reino Unido (9, no incluidos más). El lugar de infección (evaluado a nivel nacional sobre la base de un período de incubación presumiblemente de hasta 14 días [11], historial de viaje y contacto con casos probables o confirmados según la definición del caso) se notificó en 35 casos (faltados en tres casos), de los cuales 14 estaban infectados en China (provincia de Hubei: 10 casos; provincia de Shandong: un caso; provincia no reportada en tres casos).Los 21 casos restantes estaban infectados en Europa.De éstos, 14 estaban vinculados a un grupo en Baviera, Alemania, y siete a un grupo en Haute-Savoie, Francia [12, 13].Los casos del grupo bávaro se notificaron en Alemania y España, mientras que los casos del grupo Haute-Savoie se notificaron en Francia.Todos los casos, excepto dos, fueron hospitalizados (35 de 37 en los que se informó de información El tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta la hospitalización (y el aislamiento) varió entre 0 y 10 días con una media de 3,7 días (reportado para 29 casos).El promedio de días hasta la hospitalización fue de 2,5 días para los casos importados de China, pero de 4,6 días para los infectados en Europa. Esto se debió principalmente a retrasos en la identificación de los casos índice de los dos grupos en Francia y Alemania. En el grupo alemán, por ejemplo, los tres primeros casos detectados localmente fueron hospitalizados en una media de 5,7 días, mientras que los seis siguientes sólo tardaron una media de 2 días en ser hospitalizados. Se notificaron síntomas en el punto de diagnóstico para 31 casos. Dos casos fueron asintomáticos y permanecieron así hasta que se probaron negativos. Los casos asintomáticos se probaron como parte de las pruebas de detección después de la repatriación y durante el rastreo de contacto, respectivamente. Los síntomas adicionales notificados fueron: cefaleas (6 casos), dolor de garganta (2), rinorrea (2), falta de aliento (2), mialgia (1), diarrea (1) y náuseas (1). La fiebre fue reportada como el único síntoma para nueve casos.En 16 de 29 casos sintomáticos, los síntomas en el diagnóstico fueron consistentes con la definición de caso de infección respiratoria aguda [16], aunque es posible que los casos presentaron síntomas adicionales después del diagnóstico y éstos no fueron reportados.Los datos sobre condiciones preexistentes fueron reportados para siete casos; cinco no tenían condiciones preexistentes mientras que uno fue reportado como obeso y uno tenía enfermedad cardíaca preexistente.No se reportaron datos sobre signos clínicos, por ejemplo disnea, etc. para ninguno de los 38 casos.Todos los casos hospitalizados tuvieron una evolución clínica benigna excepto cuatro, dos notificados en Italia y dos notificados en Francia, todos los cuales desarrollaron neumonía viral. Los tres casos que tenían 65 años o más fueron ingresados en cuidados intensivos y necesitaron apoyo respiratorio y un caso francés murió. El caso que murió fue hospitalizado durante 21 días y requirió cuidados intensivos y ventilación mecánica durante 19 días. La duración de la hospitalización fue reportada para 16 casos con una mediana de 13 días (rango: 8-23 días). Al 21 de febrero de 2020, cuatro casos seguían siendo hospitalizados. Todos los casos fueron confirmados de acuerdo con ensayos específicos dirigidos a al menos dos genes separados (gen de sobre (E) como una prueba de detección y gen de ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp) o gen de nucleoproteína (N) para confirmación) [8, 17]. Los tipos de espécimen analizados fueron reportados para 27 casos: 15 tenían hisopos nasofaríngeos positivos, nueve tenían hisopos de garganta positivos, tres casos tenían esputo positivo, dos tenían hisopo nasal positivo, un caso tenía un aspirado nasofaríngeo positivo y uno un aspirado endotraqueal positivo. A las 09.00 horas del 21 de febrero, se habían detectado pocos casos COVID-19 en Europa en comparación con Asia. Sin embargo, la situación se está desarrollando rápidamente, con un gran brote recientemente identificado en el norte de Italia, con transmisión en varios municipios y por lo menos dos muertes [18]. Al 5 de marzo de 2020, había 4.250 casos, incluyendo 113 muertes reportadas en 38 países de la región europea de la OMS [19]. En nuestro análisis de los primeros casos, observamos la transmisión en dos contextos amplios: casos esporádicos entre viajeros Nuestro análisis muestra que el tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta la hospitalización/aislamiento de los casos fue unos 3 días más largo en los casos adquiridos localmente que en los casos importados. Las personas que regresan de las zonas afectadas tienen probabilidades de tener un umbral bajo para buscar atención y ser probadas cuando son sintomáticas, pero los retrasos en la identificación de los casos índice de los dos grupos en Francia y Alemania significaron que los casos adquiridos localmente tardaron más tiempo en ser detectados y aislados. Una vez que se determina la exposición y se identifican los contactos y se pone en cuarentena (171 contactos en Francia y 200 en Alemania para los grupos en Alta Saboya y Baviera, respectivamente), es probable que otros casos se detecten y aíslen rápidamente cuando desarrollan síntomas [15, 20]. En el grupo alemán, por ejemplo, los tres primeros casos detectados localmente fueron hospitalizados en una media de 5,7 días, mientras que los Los casos adquiridos localmente requieren recursos considerables para el rastreo de contactos y la cuarentena, y los países deben estar preparados para asignar considerables recursos de salud pública durante la fase de contención, en caso de que surjan agrupaciones locales en su población. Además, es esencial compartir rápidamente información sobre casos y contactos a través de sistemas internacionales de notificación, como el mecanismo del Reglamento Sanitario Internacional (RSI) y el Sistema Europeo de Alerta y Respuesta Temprana de la Comisión Europea, para contener la propagación internacional de la infección. Todos los casos importados tenían antecedentes de viajes a China, lo que era coherente con la situación epidemiológica en Asia, y apoyaba la recomendación de someter a prueba casos sospechosos con antecedentes de viaje a China y posiblemente otras zonas de presunta transmisión comunitaria. Las pruebas de casos sospechosos basadas en el riesgo geográfico de importación deben complementarse con enfoques adicionales para garantizar la detección temprana de la circulación local de COVID-19, incluso mediante pruebas de infecciones respiratorias agudas graves en hospitales independientemente de los antecedentes de viaje, como se recomienda en la definición de caso de la OMS actualizada el 27 de febrero de 2020 [21]. La presentación clínica observada en los casos en Europa es la de una infección respiratoria aguda. Sin embargo, de los 31 casos con información sobre los síntomas, 20 casos presentados con fiebre y 9 casos presentados sólo con fiebre y ningún otro síntoma. Estos hallazgos, que son coherentes con otras series de casos publicadas, han llevado a la ECDC a incluir fiebre entre varios signos clínicos o síntomas indicativos para la definición de caso sospecha. Estos hallazgos podrían reflejar la edad media de la población turística en comparación con los contactos locales expuestos a la infección en Europa y no nos permiten llegar a ninguna conclusión sobre la proporción de casos graves que podríamos esperar en la población general de Europa. A pesar de esto, el hallazgo de individuos mayores con mayor riesgo de un curso clínico severo es consistente con la evidencia de la serie de casos china publicada hasta ahora, aunque la mayoría de las infecciones en China han sido leves [22, 23]. Este análisis preliminar se basa en los primeros casos reportados de casos COVID-19 en la Región Europea de la OMS. Dado el pequeño tamaño de la muestra, y la exhaustividad limitada para algunas variables, todos los resultados presentados deben interpretarse con precaución. Con el aumento del número de casos en Europa, los datos de vigilancia e investigaciones en la región pueden basarse en la evidencia de países de Asia que experimentan una transmisión más extensa, particularmente en el espectro de enfermedades y la proporción de infecciones con La comprensión de la gravedad de la infección es fundamental para ayudar a planificar el impacto en el sistema de salud y la población en general. Los estudios serológicos son vitales para comprender la proporción de casos que son asintomáticos. La vigilancia hospitalaria podría ayudar a estimar la incidencia de casos graves e identificar los factores de riesgo de gravedad y muerte. Los sistemas de vigilancia hospitalaria establecidos para la gripe y otras enfermedades en Europa pueden ampliarse con este fin. Además, varios países de Europa se están adaptando y, en algunos casos, ya utilizan sistemas de vigilancia centinela basados en la atención primaria para detectar la transmisión comunitaria del SARS-CoV-2. Este enfoque se utilizará a nivel mundial para ayudar a identificar pruebas de transmisión comunitaria generalizada y, si la propagación y contención del virus ya no se considera factible, para vigilar la intensidad de la transmisión de la enfermedad, las tendencias y su propagación geográfica. Se necesitan investigaciones adicionales para complementar los datos de vigilancia a fin de crear conocimientos sobre el período infeccioso, los modos de transmisión, los números de reproducción básicos y efectivos y la eficacia de las opciones de prevención y gestión de casos también en entornos fuera de China. Estos estudios especiales se están llevando a cabo a nivel mundial, incluido un estudio de cohortes sobre ciudadanos repatriados de China a Europa, con el objetivo de extrapolar la incidencia de enfermedades y los factores de riesgo de infección en zonas con transmisión comunitaria. Los países, junto con la CEPD y la OMS, deberían aprovechar todas las oportunidades para abordar estas cuestiones de manera coordinada a nivel europeo y mundial.

¿Cuál es el período de incubación?

Los primeros casos de enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) en la región europea de la OMS, del 24 de enero al 21 de febrero de 2020https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7068164/SHA: Nick358c18aac69fc7b2e9a7dca4a43b0f60e2eAutores: Spiteri, Gianfranco; Antonio Fielding, James; Diercke, Michaela; Campese, Christine; Enouf, Vincent; Gaymard, Alexandre; Bella, Antonino; Sogna, Silke, Paola; Sierra Moros, Maria José; Riutort, Nicolau; Demina, Yulia V.; Mahieu, Romain; Broas, Markku; Bengnér, Malin; Buda Se detallan los primeros casos europeos. Al 21 de febrero, nueve países europeos reportaron 47 casos. De los 38 casos estudiados, 21 estaban vinculados a dos grupos en Alemania y Francia, 14 estaban infectados en China. La mediana de edad de los casos era 42 años; 25 eran varones. La detección tardía de los casos índice de los grupos retrasó el aislamiento de otros casos locales. Al 5 de marzo, había 4.250 casos. Texto: En la región europea de la OMS, se aplicó la vigilancia COVID-19 el 27 de enero de 2020. Se detallan los primeros casos europeos. Al 21 de febrero, nueve países europeos reportaron 47 casos. De los 38 casos estudiados, 21 estaban vinculados a dos grupos en Alemania y Francia, 14 estaban infectados en China. La mediana de edad de los casos era 42 años; 25 eran varones. La detección tardía de los casos índice de los grupos retrasó el aislamiento de otros casos locales. Al 5 de marzo, El 12 de enero de 2020, las autoridades chinas compartieron la secuencia de un nuevo coronavirus denominado síndrome respiratorio agudo grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) aislado de algunos casos agrupados [2]. Desde entonces, la enfermedad causada por el SARS-CoV-2 se ha denominado enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). Al 21 de febrero de 2020, el virus se había propagado rápidamente en su mayor parte dentro de China, pero también a otros 28 países, incluida la región europea de la Organización Mundial de la Salud (OMS) [3] [5]. Aquí se describe la epidemiología de los primeros casos de COVID-19 en esta región, excluyendo los casos notificados en el Reino Unido (Reino Unido), al 21 de febrero de 2020. El estudio incluye una comparación entre los casos detectados entre los viajeros de China y los casos cuya infección se adquirió debido a la transmisión local posterior. El 27 de enero de 2020, el Centro Europeo para la Prevención y el Control de las Enfermedades (CEPD) y la Oficina Regional para Europa de la OMS pidieron a los países que cumplimentaran un formulario de informe de caso normalizado COVID-19 de la OMS para todos los casos confirmados y probables de acuerdo con los criterios de la OMS [6] [7] [8]. El objetivo general de la vigilancia en este momento era apoyar la estrategia global de contención de COVID-19 con la identificación y el seguimiento rápidos de los casos vinculados a los países afectados para minimizar la transmisión posterior.Los objetivos de la vigilancia eran: describir las características epidemiológicas y clínicas clave de los casos COVID-19 detectados en Europa; informar sobre la preparación del país; y mejorar la detección y gestión de los casos. La definición de caso de la OMS se adoptó para la vigilancia: un caso confirmado era una persona con confirmación de laboratorio de la infección por SARS-CoV-2 (ECDC recomendó dos pruebas separadas de SARS-CoV-2 RT-PCR), independientemente de los signos y síntomas clínicos, mientras que un caso probable era un caso sospechoso para el que las pruebas de SARS-CoV-2 no habían sido concluyentes o positivas utilizando un ensayo de pancoronavirus [8]. Al 31 de enero de 2020, 47 laboratorios de 31 países, incluidos 38 laboratorios de 24 países de la Unión Europea y del Espacio Económico Europeo (UE/EEE), tenían capacidad de diagnóstico para el SARS-CoV-2 disponible (cerca del 60% de los países de la región europea de la OMS), con arreglos para el envío transfronterizo de muchos de los que carecían de capacidad nacional para realizar pruebas. A las 09.00 horas del 21 de febrero de 2020, se notificaron 47 casos confirmados de COVID-19 en la Región Europea de la OMS y uno de ellos había fallecido [4]. Los datos sobre 38 de estos casos (es decir, todos excepto los nueve notificados en el Reino Unido) se incluyen en este análisis. Los tres primeros casos detectados se notificaron en Francia el 24 de enero de 2020 y tuvieron inicio de síntomas el 17, 19 y 23 de enero respectivamente [10]. La primera muerte se notificó el 15 de febrero en Francia. Al 21 de febrero, nueve países habían notificado casos (figura): Bélgica (1), Finlandia (1), Francia (12), Alemania (16), Italia (3), Rusia (2), España (2), Suecia (1) y el Reino Unido (9, no incluidos más). El lugar de infección (evaluado a nivel nacional sobre la base de un período de incubación presumiblemente de hasta 14 días [11], historial de viaje y contacto con casos probables o confirmados según la definición del caso) se notificó en 35 casos (faltados en tres casos), de los cuales 14 estaban infectados en China (provincia de Hubei: 10 casos; provincia de Shandong: un caso; provincia no reportada en tres casos).Los 21 casos restantes estaban infectados en Europa.De éstos, 14 estaban vinculados a un grupo en Baviera, Alemania, y siete a un grupo en Haute-Savoie, Francia [12, 13].Los casos del grupo bávaro se notificaron en Alemania y España, mientras que los casos del grupo Haute-Savoie se notificaron en Francia.Todos los casos, excepto dos, fueron hospitalizados (35 de 37 en los que se informó de información El tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta la hospitalización (y el aislamiento) varió entre 0 y 10 días con una media de 3,7 días (reportado para 29 casos).El promedio de días hasta la hospitalización fue de 2,5 días para los casos importados de China, pero de 4,6 días para los infectados en Europa. Esto se debió principalmente a retrasos en la identificación de los casos índice de los dos grupos en Francia y Alemania. En el grupo alemán, por ejemplo, los tres primeros casos detectados localmente fueron hospitalizados en una media de 5,7 días, mientras que los seis siguientes sólo tardaron una media de 2 días en ser hospitalizados. Se notificaron síntomas en el punto de diagnóstico para 31 casos. Dos casos fueron asintomáticos y permanecieron así hasta que se probaron negativos. Los casos asintomáticos se probaron como parte de las pruebas de detección después de la repatriación y durante el rastreo de contacto, respectivamente. Los síntomas adicionales notificados fueron: cefaleas (6 casos), dolor de garganta (2), rinorrea (2), falta de aliento (2), mialgia (1), diarrea (1) y náuseas (1). La fiebre fue reportada como el único síntoma para nueve casos.En 16 de 29 casos sintomáticos, los síntomas en el diagnóstico fueron consistentes con la definición de caso de infección respiratoria aguda [16], aunque es posible que los casos presentaron síntomas adicionales después del diagnóstico y éstos no fueron reportados.Los datos sobre condiciones preexistentes fueron reportados para siete casos; cinco no tenían condiciones preexistentes mientras que uno fue reportado como obeso y uno tenía enfermedad cardíaca preexistente.No se reportaron datos sobre signos clínicos, por ejemplo disnea, etc. para ninguno de los 38 casos.Todos los casos hospitalizados tuvieron una evolución clínica benigna excepto cuatro, dos notificados en Italia y dos notificados en Francia, todos los cuales desarrollaron neumonía viral. Los tres casos que tenían 65 años o más fueron ingresados en cuidados intensivos y necesitaron apoyo respiratorio y un caso francés murió. El caso que murió fue hospitalizado durante 21 días y requirió cuidados intensivos y ventilación mecánica durante 19 días. La duración de la hospitalización fue reportada para 16 casos con una mediana de 13 días (rango: 8-23 días). Al 21 de febrero de 2020, cuatro casos seguían siendo hospitalizados. Todos los casos fueron confirmados de acuerdo con ensayos específicos dirigidos a al menos dos genes separados (gen de sobre (E) como una prueba de detección y gen de ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp) o gen de nucleoproteína (N) para confirmación) [8, 17]. Los tipos de espécimen analizados fueron reportados para 27 casos: 15 tenían hisopos nasofaríngeos positivos, nueve tenían hisopos de garganta positivos, tres casos tenían esputo positivo, dos tenían hisopo nasal positivo, un caso tenía un aspirado nasofaríngeo positivo y uno un aspirado endotraqueal positivo. A las 09.00 horas del 21 de febrero, se habían detectado pocos casos COVID-19 en Europa en comparación con Asia. Sin embargo, la situación se está desarrollando rápidamente, con un gran brote recientemente identificado en el norte de Italia, con transmisión en varios municipios y por lo menos dos muertes [18]. Al 5 de marzo de 2020, había 4.250 casos, incluyendo 113 muertes reportadas en 38 países de la región europea de la OMS [19]. En nuestro análisis de los primeros casos, observamos la transmisión en dos contextos amplios: casos esporádicos entre viajeros Nuestro análisis muestra que el tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta la hospitalización/aislamiento de los casos fue unos 3 días más largo en los casos adquiridos localmente que en los casos importados. Las personas que regresan de las zonas afectadas tienen probabilidades de tener un umbral bajo para buscar atención y ser probadas cuando son sintomáticas, pero los retrasos en la identificación de los casos índice de los dos grupos en Francia y Alemania significaron que los casos adquiridos localmente tardaron más tiempo en ser detectados y aislados. Una vez que se determina la exposición y se identifican los contactos y se pone en cuarentena (171 contactos en Francia y 200 en Alemania para los grupos en Alta Saboya y Baviera, respectivamente), es probable que otros casos se detecten y aíslen rápidamente cuando desarrollan síntomas [15, 20]. En el grupo alemán, por ejemplo, los tres primeros casos detectados localmente fueron hospitalizados en una media de 5,7 días, mientras que los Los casos adquiridos localmente requieren recursos considerables para el rastreo de contactos y la cuarentena, y los países deben estar preparados para asignar considerables recursos de salud pública durante la fase de contención, en caso de que surjan agrupaciones locales en su población. Además, es esencial compartir rápidamente información sobre casos y contactos a través de sistemas internacionales de notificación, como el mecanismo del Reglamento Sanitario Internacional (RSI) y el Sistema Europeo de Alerta y Respuesta Temprana de la Comisión Europea, para contener la propagación internacional de la infección. Todos los casos importados tenían antecedentes de viajes a China, lo que era coherente con la situación epidemiológica en Asia, y apoyaba la recomendación de someter a prueba casos sospechosos con antecedentes de viaje a China y posiblemente otras zonas de presunta transmisión comunitaria. Las pruebas de casos sospechosos basadas en el riesgo geográfico de importación deben complementarse con enfoques adicionales para garantizar la detección temprana de la circulación local de COVID-19, incluso mediante pruebas de infecciones respiratorias agudas graves en hospitales independientemente de los antecedentes de viaje, como se recomienda en la definición de caso de la OMS actualizada el 27 de febrero de 2020 [21]. La presentación clínica observada en los casos en Europa es la de una infección respiratoria aguda. Sin embargo, de los 31 casos con información sobre los síntomas, 20 casos presentados con fiebre y 9 casos presentados sólo con fiebre y ningún otro síntoma. Estos hallazgos, que son coherentes con otras series de casos publicadas, han llevado a la ECDC a incluir fiebre entre varios signos clínicos o síntomas indicativos para la definición de caso sospecha. Estos hallazgos podrían reflejar la edad media de la población turística en comparación con los contactos locales expuestos a la infección en Europa y no nos permiten llegar a ninguna conclusión sobre la proporción de casos graves que podríamos esperar en la población general de Europa. A pesar de esto, el hallazgo de individuos mayores con mayor riesgo de un curso clínico severo es consistente con la evidencia de la serie de casos china publicada hasta ahora, aunque la mayoría de las infecciones en China han sido leves [22, 23]. Este análisis preliminar se basa en los primeros casos reportados de casos COVID-19 en la Región Europea de la OMS. Dado el pequeño tamaño de la muestra, y la exhaustividad limitada para algunas variables, todos los resultados presentados deben interpretarse con precaución. Con el aumento del número de casos en Europa, los datos de vigilancia e investigaciones en la región pueden basarse en la evidencia de países de Asia que experimentan una transmisión más extensa, particularmente en el espectro de enfermedades y la proporción de infecciones con La comprensión de la gravedad de la infección es fundamental para ayudar a planificar el impacto en el sistema de salud y la población en general. Los estudios serológicos son vitales para comprender la proporción de casos que son asintomáticos. La vigilancia hospitalaria podría ayudar a estimar la incidencia de casos graves e identificar los factores de riesgo de gravedad y muerte. Los sistemas de vigilancia hospitalaria establecidos para la gripe y otras enfermedades en Europa pueden ampliarse con este fin. Además, varios países de Europa se están adaptando y, en algunos casos, ya utilizan sistemas de vigilancia centinela basados en la atención primaria para detectar la transmisión comunitaria del SARS-CoV-2. Este enfoque se utilizará a nivel mundial para ayudar a identificar pruebas de transmisión comunitaria generalizada y, si la propagación y contención del virus ya no se considera factible, para vigilar la intensidad de la transmisión de la enfermedad, las tendencias y su propagación geográfica. Se necesitan investigaciones adicionales para complementar los datos de vigilancia a fin de crear conocimientos sobre el período infeccioso, los modos de transmisión, los números de reproducción básicos y efectivos y la eficacia de las opciones de prevención y gestión de casos también en entornos fuera de China. Estos estudios especiales se están llevando a cabo a nivel mundial, incluido un estudio de cohortes sobre ciudadanos repatriados de China a Europa, con el objetivo de extrapolar la incidencia de enfermedades y los factores de riesgo de infección en zonas con transmisión comunitaria. Los países, junto con la CEPD y la OMS, deberían aprovechar todas las oportunidades para abordar estas cuestiones de manera coordinada a nivel europeo y mundial.

¿Qué lugares estaban vinculados a estos?

Los primeros casos de enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) en la región europea de la OMS, del 24 de enero al 21 de febrero de 2020https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7068164/SHA: Nick358c18aac69fc7b2e9a7dca4a43b0f60e2eAutores: Spiteri, Gianfranco; Antonio Fielding, James; Diercke, Michaela; Campese, Christine; Enouf, Vincent; Gaymard, Alexandre; Bella, Antonino; Sogna, Silke, Paola; Sierra Moros, Maria José; Riutort, Nicolau; Demina, Yulia V.; Mahieu, Romain; Broas, Markku; Bengnér, Malin; Buda Se detallan los primeros casos europeos. Al 21 de febrero, nueve países europeos reportaron 47 casos. De los 38 casos estudiados, 21 estaban vinculados a dos grupos en Alemania y Francia, 14 estaban infectados en China. La mediana de edad de los casos era 42 años; 25 eran varones. La detección tardía de los casos índice de los grupos retrasó el aislamiento de otros casos locales. Al 5 de marzo, había 4.250 casos. Texto: En la región europea de la OMS, se aplicó la vigilancia COVID-19 el 27 de enero de 2020. Se detallan los primeros casos europeos. Al 21 de febrero, nueve países europeos reportaron 47 casos. De los 38 casos estudiados, 21 estaban vinculados a dos grupos en Alemania y Francia, 14 estaban infectados en China. La mediana de edad de los casos era 42 años; 25 eran varones. La detección tardía de los casos índice de los grupos retrasó el aislamiento de otros casos locales. Al 5 de marzo, El 12 de enero de 2020, las autoridades chinas compartieron la secuencia de un nuevo coronavirus denominado síndrome respiratorio agudo grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) aislado de algunos casos agrupados [2]. Desde entonces, la enfermedad causada por el SARS-CoV-2 se ha denominado enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). Al 21 de febrero de 2020, el virus se había propagado rápidamente en su mayor parte dentro de China, pero también a otros 28 países, incluida la región europea de la Organización Mundial de la Salud (OMS) [3] [5]. Aquí se describe la epidemiología de los primeros casos de COVID-19 en esta región, excluyendo los casos notificados en el Reino Unido (Reino Unido), al 21 de febrero de 2020. El estudio incluye una comparación entre los casos detectados entre los viajeros de China y los casos cuya infección se adquirió debido a la transmisión local posterior. El 27 de enero de 2020, el Centro Europeo para la Prevención y el Control de las Enfermedades (CEPD) y la Oficina Regional para Europa de la OMS pidieron a los países que cumplimentaran un formulario de informe de caso normalizado COVID-19 de la OMS para todos los casos confirmados y probables de acuerdo con los criterios de la OMS [6] [7] [8]. El objetivo general de la vigilancia en este momento era apoyar la estrategia global de contención de COVID-19 con la identificación y el seguimiento rápidos de los casos vinculados a los países afectados para minimizar la transmisión posterior.Los objetivos de la vigilancia eran: describir las características epidemiológicas y clínicas clave de los casos COVID-19 detectados en Europa; informar sobre la preparación del país; y mejorar la detección y gestión de los casos. La definición de caso de la OMS se adoptó para la vigilancia: un caso confirmado era una persona con confirmación de laboratorio de la infección por SARS-CoV-2 (ECDC recomendó dos pruebas separadas de SARS-CoV-2 RT-PCR), independientemente de los signos y síntomas clínicos, mientras que un caso probable era un caso sospechoso para el que las pruebas de SARS-CoV-2 no habían sido concluyentes o positivas utilizando un ensayo de pancoronavirus [8]. Al 31 de enero de 2020, 47 laboratorios de 31 países, incluidos 38 laboratorios de 24 países de la Unión Europea y del Espacio Económico Europeo (UE/EEE), tenían capacidad de diagnóstico para el SARS-CoV-2 disponible (cerca del 60% de los países de la región europea de la OMS), con arreglos para el envío transfronterizo de muchos de los que carecían de capacidad nacional para realizar pruebas. A las 09.00 horas del 21 de febrero de 2020, se notificaron 47 casos confirmados de COVID-19 en la Región Europea de la OMS y uno de ellos había fallecido [4]. Los datos sobre 38 de estos casos (es decir, todos excepto los nueve notificados en el Reino Unido) se incluyen en este análisis. Los tres primeros casos detectados se notificaron en Francia el 24 de enero de 2020 y tuvieron inicio de síntomas el 17, 19 y 23 de enero respectivamente [10]. La primera muerte se notificó el 15 de febrero en Francia. Al 21 de febrero, nueve países habían notificado casos (figura): Bélgica (1), Finlandia (1), Francia (12), Alemania (16), Italia (3), Rusia (2), España (2), Suecia (1) y el Reino Unido (9, no incluidos más). El lugar de infección (evaluado a nivel nacional sobre la base de un período de incubación presumiblemente de hasta 14 días [11], historial de viaje y contacto con casos probables o confirmados según la definición del caso) se notificó en 35 casos (faltados en tres casos), de los cuales 14 estaban infectados en China (provincia de Hubei: 10 casos; provincia de Shandong: un caso; provincia no reportada en tres casos).Los 21 casos restantes estaban infectados en Europa.De éstos, 14 estaban vinculados a un grupo en Baviera, Alemania, y siete a un grupo en Haute-Savoie, Francia [12, 13].Los casos del grupo bávaro se notificaron en Alemania y España, mientras que los casos del grupo Haute-Savoie se notificaron en Francia.Todos los casos, excepto dos, fueron hospitalizados (35 de 37 en los que se informó de información El tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta la hospitalización (y el aislamiento) varió entre 0 y 10 días con una media de 3,7 días (reportado para 29 casos).El promedio de días hasta la hospitalización fue de 2,5 días para los casos importados de China, pero de 4,6 días para los infectados en Europa. Esto se debió principalmente a retrasos en la identificación de los casos índice de los dos grupos en Francia y Alemania. En el grupo alemán, por ejemplo, los tres primeros casos detectados localmente fueron hospitalizados en una media de 5,7 días, mientras que los seis siguientes sólo tardaron una media de 2 días en ser hospitalizados. Se notificaron síntomas en el punto de diagnóstico para 31 casos. Dos casos fueron asintomáticos y permanecieron así hasta que se probaron negativos. Los casos asintomáticos se probaron como parte de las pruebas de detección después de la repatriación y durante el rastreo de contacto, respectivamente. Los síntomas adicionales notificados fueron: cefaleas (6 casos), dolor de garganta (2), rinorrea (2), falta de aliento (2), mialgia (1), diarrea (1) y náuseas (1). La fiebre fue reportada como el único síntoma para nueve casos.En 16 de 29 casos sintomáticos, los síntomas en el diagnóstico fueron consistentes con la definición de caso de infección respiratoria aguda [16], aunque es posible que los casos presentaron síntomas adicionales después del diagnóstico y éstos no fueron reportados.Los datos sobre condiciones preexistentes fueron reportados para siete casos; cinco no tenían condiciones preexistentes mientras que uno fue reportado como obeso y uno tenía enfermedad cardíaca preexistente.No se reportaron datos sobre signos clínicos, por ejemplo disnea, etc. para ninguno de los 38 casos.Todos los casos hospitalizados tuvieron una evolución clínica benigna excepto cuatro, dos notificados en Italia y dos notificados en Francia, todos los cuales desarrollaron neumonía viral. Los tres casos que tenían 65 años o más fueron ingresados en cuidados intensivos y necesitaron apoyo respiratorio y un caso francés murió. El caso que murió fue hospitalizado durante 21 días y requirió cuidados intensivos y ventilación mecánica durante 19 días. La duración de la hospitalización fue reportada para 16 casos con una mediana de 13 días (rango: 8-23 días). Al 21 de febrero de 2020, cuatro casos seguían siendo hospitalizados. Todos los casos fueron confirmados de acuerdo con ensayos específicos dirigidos a al menos dos genes separados (gen de sobre (E) como una prueba de detección y gen de ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp) o gen de nucleoproteína (N) para confirmación) [8, 17]. Los tipos de espécimen analizados fueron reportados para 27 casos: 15 tenían hisopos nasofaríngeos positivos, nueve tenían hisopos de garganta positivos, tres casos tenían esputo positivo, dos tenían hisopo nasal positivo, un caso tenía un aspirado nasofaríngeo positivo y uno un aspirado endotraqueal positivo. A las 09.00 horas del 21 de febrero, se habían detectado pocos casos COVID-19 en Europa en comparación con Asia. Sin embargo, la situación se está desarrollando rápidamente, con un gran brote recientemente identificado en el norte de Italia, con transmisión en varios municipios y por lo menos dos muertes [18]. Al 5 de marzo de 2020, había 4.250 casos, incluyendo 113 muertes reportadas en 38 países de la región europea de la OMS [19]. En nuestro análisis de los primeros casos, observamos la transmisión en dos contextos amplios: casos esporádicos entre viajeros Nuestro análisis muestra que el tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta la hospitalización/aislamiento de los casos fue unos 3 días más largo en los casos adquiridos localmente que en los casos importados. Las personas que regresan de las zonas afectadas tienen probabilidades de tener un umbral bajo para buscar atención y ser probadas cuando son sintomáticas, pero los retrasos en la identificación de los casos índice de los dos grupos en Francia y Alemania significaron que los casos adquiridos localmente tardaron más tiempo en ser detectados y aislados. Una vez que se determina la exposición y se identifican los contactos y se pone en cuarentena (171 contactos en Francia y 200 en Alemania para los grupos en Alta Saboya y Baviera, respectivamente), es probable que otros casos se detecten y aíslen rápidamente cuando desarrollan síntomas [15, 20]. En el grupo alemán, por ejemplo, los tres primeros casos detectados localmente fueron hospitalizados en una media de 5,7 días, mientras que los Los casos adquiridos localmente requieren recursos considerables para el rastreo de contactos y la cuarentena, y los países deben estar preparados para asignar considerables recursos de salud pública durante la fase de contención, en caso de que surjan agrupaciones locales en su población. Además, es esencial compartir rápidamente información sobre casos y contactos a través de sistemas internacionales de notificación, como el mecanismo del Reglamento Sanitario Internacional (RSI) y el Sistema Europeo de Alerta y Respuesta Temprana de la Comisión Europea, para contener la propagación internacional de la infección. Todos los casos importados tenían antecedentes de viajes a China, lo que era coherente con la situación epidemiológica en Asia, y apoyaba la recomendación de someter a prueba casos sospechosos con antecedentes de viaje a China y posiblemente otras zonas de presunta transmisión comunitaria. Las pruebas de casos sospechosos basadas en el riesgo geográfico de importación deben complementarse con enfoques adicionales para garantizar la detección temprana de la circulación local de COVID-19, incluso mediante pruebas de infecciones respiratorias agudas graves en hospitales independientemente de los antecedentes de viaje, como se recomienda en la definición de caso de la OMS actualizada el 27 de febrero de 2020 [21]. La presentación clínica observada en los casos en Europa es la de una infección respiratoria aguda. Sin embargo, de los 31 casos con información sobre los síntomas, 20 casos presentados con fiebre y 9 casos presentados sólo con fiebre y ningún otro síntoma. Estos hallazgos, que son coherentes con otras series de casos publicadas, han llevado a la ECDC a incluir fiebre entre varios signos clínicos o síntomas indicativos para la definición de caso sospecha. Estos hallazgos podrían reflejar la edad media de la población turística en comparación con los contactos locales expuestos a la infección en Europa y no nos permiten llegar a ninguna conclusión sobre la proporción de casos graves que podríamos esperar en la población general de Europa. A pesar de esto, el hallazgo de individuos mayores con mayor riesgo de un curso clínico severo es consistente con la evidencia de la serie de casos china publicada hasta ahora, aunque la mayoría de las infecciones en China han sido leves [22, 23]. Este análisis preliminar se basa en los primeros casos reportados de casos COVID-19 en la Región Europea de la OMS. Dado el pequeño tamaño de la muestra, y la exhaustividad limitada para algunas variables, todos los resultados presentados deben interpretarse con precaución. Con el aumento del número de casos en Europa, los datos de vigilancia e investigaciones en la región pueden basarse en la evidencia de países de Asia que experimentan una transmisión más extensa, particularmente en el espectro de enfermedades y la proporción de infecciones con La comprensión de la gravedad de la infección es fundamental para ayudar a planificar el impacto en el sistema de salud y la población en general. Los estudios serológicos son vitales para comprender la proporción de casos que son asintomáticos. La vigilancia hospitalaria podría ayudar a estimar la incidencia de casos graves e identificar los factores de riesgo de gravedad y muerte. Los sistemas de vigilancia hospitalaria establecidos para la gripe y otras enfermedades en Europa pueden ampliarse con este fin. Además, varios países de Europa se están adaptando y, en algunos casos, ya utilizan sistemas de vigilancia centinela basados en la atención primaria para detectar la transmisión comunitaria del SARS-CoV-2. Este enfoque se utilizará a nivel mundial para ayudar a identificar pruebas de transmisión comunitaria generalizada y, si la propagación y contención del virus ya no se considera factible, para vigilar la intensidad de la transmisión de la enfermedad, las tendencias y su propagación geográfica. Se necesitan investigaciones adicionales para complementar los datos de vigilancia a fin de crear conocimientos sobre el período infeccioso, los modos de transmisión, los números de reproducción básicos y efectivos y la eficacia de las opciones de prevención y gestión de casos también en entornos fuera de China. Estos estudios especiales se están llevando a cabo a nivel mundial, incluido un estudio de cohortes sobre ciudadanos repatriados de China a Europa, con el objetivo de extrapolar la incidencia de enfermedades y los factores de riesgo de infección en zonas con transmisión comunitaria. Los países, junto con la CEPD y la OMS, deberían aprovechar todas las oportunidades para abordar estas cuestiones de manera coordinada a nivel europeo y mundial.

¿Cuál fue el tiempo desde el inicio hasta la hospitalización?

Los primeros casos de enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) en la región europea de la OMS, del 24 de enero al 21 de febrero de 2020https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7068164/SHA: Nick358c18aac69fc7b2e9a7dca4a43b0f60e2eAutores: Spiteri, Gianfranco; Antonio Fielding, James; Diercke, Michaela; Campese, Christine; Enouf, Vincent; Gaymard, Alexandre; Bella, Antonino; Sogna, Silke, Paola; Sierra Moros, Maria José; Riutort, Nicolau; Demina, Yulia V.; Mahieu, Romain; Broas, Markku; Bengnér, Malin; Buda Se detallan los primeros casos europeos. Al 21 de febrero, nueve países europeos reportaron 47 casos. De los 38 casos estudiados, 21 estaban vinculados a dos grupos en Alemania y Francia, 14 estaban infectados en China. La mediana de edad de los casos era 42 años; 25 eran varones. La detección tardía de los casos índice de los grupos retrasó el aislamiento de otros casos locales. Al 5 de marzo, había 4.250 casos. Texto: En la región europea de la OMS, se aplicó la vigilancia COVID-19 el 27 de enero de 2020. Se detallan los primeros casos europeos. Al 21 de febrero, nueve países europeos reportaron 47 casos. De los 38 casos estudiados, 21 estaban vinculados a dos grupos en Alemania y Francia, 14 estaban infectados en China. La mediana de edad de los casos era 42 años; 25 eran varones. La detección tardía de los casos índice de los grupos retrasó el aislamiento de otros casos locales. Al 5 de marzo, El 12 de enero de 2020, las autoridades chinas compartieron la secuencia de un nuevo coronavirus denominado síndrome respiratorio agudo grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) aislado de algunos casos agrupados [2]. Desde entonces, la enfermedad causada por el SARS-CoV-2 se ha denominado enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). Al 21 de febrero de 2020, el virus se había propagado rápidamente en su mayor parte dentro de China, pero también a otros 28 países, incluida la región europea de la Organización Mundial de la Salud (OMS) [3] [5]. Aquí se describe la epidemiología de los primeros casos de COVID-19 en esta región, excluyendo los casos notificados en el Reino Unido (Reino Unido), al 21 de febrero de 2020. El estudio incluye una comparación entre los casos detectados entre los viajeros de China y los casos cuya infección se adquirió debido a la transmisión local posterior. El 27 de enero de 2020, el Centro Europeo para la Prevención y el Control de las Enfermedades (CEPD) y la Oficina Regional para Europa de la OMS pidieron a los países que cumplimentaran un formulario de informe de caso normalizado COVID-19 de la OMS para todos los casos confirmados y probables de acuerdo con los criterios de la OMS [6] [7] [8]. El objetivo general de la vigilancia en este momento era apoyar la estrategia global de contención de COVID-19 con la identificación y el seguimiento rápidos de los casos vinculados a los países afectados para minimizar la transmisión posterior.Los objetivos de la vigilancia eran: describir las características epidemiológicas y clínicas clave de los casos COVID-19 detectados en Europa; informar sobre la preparación del país; y mejorar la detección y gestión de los casos. La definición de caso de la OMS se adoptó para la vigilancia: un caso confirmado era una persona con confirmación de laboratorio de la infección por SARS-CoV-2 (ECDC recomendó dos pruebas separadas de SARS-CoV-2 RT-PCR), independientemente de los signos y síntomas clínicos, mientras que un caso probable era un caso sospechoso para el que las pruebas de SARS-CoV-2 no habían sido concluyentes o positivas utilizando un ensayo de pancoronavirus [8]. Al 31 de enero de 2020, 47 laboratorios de 31 países, incluidos 38 laboratorios de 24 países de la Unión Europea y del Espacio Económico Europeo (UE/EEE), tenían capacidad de diagnóstico para el SARS-CoV-2 disponible (cerca del 60% de los países de la región europea de la OMS), con arreglos para el envío transfronterizo de muchos de los que carecían de capacidad nacional para realizar pruebas. A las 09.00 horas del 21 de febrero de 2020, se notificaron 47 casos confirmados de COVID-19 en la Región Europea de la OMS y uno de ellos había fallecido [4]. Los datos sobre 38 de estos casos (es decir, todos excepto los nueve notificados en el Reino Unido) se incluyen en este análisis. Los tres primeros casos detectados se notificaron en Francia el 24 de enero de 2020 y tuvieron inicio de síntomas el 17, 19 y 23 de enero respectivamente [10]. La primera muerte se notificó el 15 de febrero en Francia. Al 21 de febrero, nueve países habían notificado casos (figura): Bélgica (1), Finlandia (1), Francia (12), Alemania (16), Italia (3), Rusia (2), España (2), Suecia (1) y el Reino Unido (9, no incluidos más). El lugar de infección (evaluado a nivel nacional sobre la base de un período de incubación presumiblemente de hasta 14 días [11], historial de viaje y contacto con casos probables o confirmados según la definición del caso) se notificó en 35 casos (faltados en tres casos), de los cuales 14 estaban infectados en China (provincia de Hubei: 10 casos; provincia de Shandong: un caso; provincia no reportada en tres casos).Los 21 casos restantes estaban infectados en Europa.De éstos, 14 estaban vinculados a un grupo en Baviera, Alemania, y siete a un grupo en Haute-Savoie, Francia [12, 13].Los casos del grupo bávaro se notificaron en Alemania y España, mientras que los casos del grupo Haute-Savoie se notificaron en Francia.Todos los casos, excepto dos, fueron hospitalizados (35 de 37 en los que se informó de información El tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta la hospitalización (y el aislamiento) varió entre 0 y 10 días con una media de 3,7 días (reportado para 29 casos).El promedio de días hasta la hospitalización fue de 2,5 días para los casos importados de China, pero de 4,6 días para los infectados en Europa. Esto se debió principalmente a retrasos en la identificación de los casos índice de los dos grupos en Francia y Alemania. En el grupo alemán, por ejemplo, los tres primeros casos detectados localmente fueron hospitalizados en una media de 5,7 días, mientras que los seis siguientes sólo tardaron una media de 2 días en ser hospitalizados. Se notificaron síntomas en el punto de diagnóstico para 31 casos. Dos casos fueron asintomáticos y permanecieron así hasta que se probaron negativos. Los casos asintomáticos se probaron como parte de las pruebas de detección después de la repatriación y durante el rastreo de contacto, respectivamente. Los síntomas adicionales notificados fueron: cefaleas (6 casos), dolor de garganta (2), rinorrea (2), falta de aliento (2), mialgia (1), diarrea (1) y náuseas (1). La fiebre fue reportada como el único síntoma para nueve casos.En 16 de 29 casos sintomáticos, los síntomas en el diagnóstico fueron consistentes con la definición de caso de infección respiratoria aguda [16], aunque es posible que los casos presentaron síntomas adicionales después del diagnóstico y éstos no fueron reportados.Los datos sobre condiciones preexistentes fueron reportados para siete casos; cinco no tenían condiciones preexistentes mientras que uno fue reportado como obeso y uno tenía enfermedad cardíaca preexistente.No se reportaron datos sobre signos clínicos, por ejemplo disnea, etc. para ninguno de los 38 casos.Todos los casos hospitalizados tuvieron una evolución clínica benigna excepto cuatro, dos notificados en Italia y dos notificados en Francia, todos los cuales desarrollaron neumonía viral. Los tres casos que tenían 65 años o más fueron ingresados en cuidados intensivos y necesitaron apoyo respiratorio y un caso francés murió. El caso que murió fue hospitalizado durante 21 días y requirió cuidados intensivos y ventilación mecánica durante 19 días. La duración de la hospitalización fue reportada para 16 casos con una mediana de 13 días (rango: 8-23 días). Al 21 de febrero de 2020, cuatro casos seguían siendo hospitalizados. Todos los casos fueron confirmados de acuerdo con ensayos específicos dirigidos a al menos dos genes separados (gen de sobre (E) como una prueba de detección y gen de ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp) o gen de nucleoproteína (N) para confirmación) [8, 17]. Los tipos de espécimen analizados fueron reportados para 27 casos: 15 tenían hisopos nasofaríngeos positivos, nueve tenían hisopos de garganta positivos, tres casos tenían esputo positivo, dos tenían hisopo nasal positivo, un caso tenía un aspirado nasofaríngeo positivo y uno un aspirado endotraqueal positivo. A las 09.00 horas del 21 de febrero, se habían detectado pocos casos COVID-19 en Europa en comparación con Asia. Sin embargo, la situación se está desarrollando rápidamente, con un gran brote recientemente identificado en el norte de Italia, con transmisión en varios municipios y por lo menos dos muertes [18]. Al 5 de marzo de 2020, había 4.250 casos, incluyendo 113 muertes reportadas en 38 países de la región europea de la OMS [19]. En nuestro análisis de los primeros casos, observamos la transmisión en dos contextos amplios: casos esporádicos entre viajeros Nuestro análisis muestra que el tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta la hospitalización/aislamiento de los casos fue unos 3 días más largo en los casos adquiridos localmente que en los casos importados. Las personas que regresan de las zonas afectadas tienen probabilidades de tener un umbral bajo para buscar atención y ser probadas cuando son sintomáticas, pero los retrasos en la identificación de los casos índice de los dos grupos en Francia y Alemania significaron que los casos adquiridos localmente tardaron más tiempo en ser detectados y aislados. Una vez que se determina la exposición y se identifican los contactos y se pone en cuarentena (171 contactos en Francia y 200 en Alemania para los grupos en Alta Saboya y Baviera, respectivamente), es probable que otros casos se detecten y aíslen rápidamente cuando desarrollan síntomas [15, 20]. En el grupo alemán, por ejemplo, los tres primeros casos detectados localmente fueron hospitalizados en una media de 5,7 días, mientras que los Los casos adquiridos localmente requieren recursos considerables para el rastreo de contactos y la cuarentena, y los países deben estar preparados para asignar considerables recursos de salud pública durante la fase de contención, en caso de que surjan agrupaciones locales en su población. Además, es esencial compartir rápidamente información sobre casos y contactos a través de sistemas internacionales de notificación, como el mecanismo del Reglamento Sanitario Internacional (RSI) y el Sistema Europeo de Alerta y Respuesta Temprana de la Comisión Europea, para contener la propagación internacional de la infección. Todos los casos importados tenían antecedentes de viajes a China, lo que era coherente con la situación epidemiológica en Asia, y apoyaba la recomendación de someter a prueba casos sospechosos con antecedentes de viaje a China y posiblemente otras zonas de presunta transmisión comunitaria. Las pruebas de casos sospechosos basadas en el riesgo geográfico de importación deben complementarse con enfoques adicionales para garantizar la detección temprana de la circulación local de COVID-19, incluso mediante pruebas de infecciones respiratorias agudas graves en hospitales independientemente de los antecedentes de viaje, como se recomienda en la definición de caso de la OMS actualizada el 27 de febrero de 2020 [21]. La presentación clínica observada en los casos en Europa es la de una infección respiratoria aguda. Sin embargo, de los 31 casos con información sobre los síntomas, 20 casos presentados con fiebre y 9 casos presentados sólo con fiebre y ningún otro síntoma. Estos hallazgos, que son coherentes con otras series de casos publicadas, han llevado a la ECDC a incluir fiebre entre varios signos clínicos o síntomas indicativos para la definición de caso sospecha. Estos hallazgos podrían reflejar la edad media de la población turística en comparación con los contactos locales expuestos a la infección en Europa y no nos permiten llegar a ninguna conclusión sobre la proporción de casos graves que podríamos esperar en la población general de Europa. A pesar de esto, el hallazgo de individuos mayores con mayor riesgo de un curso clínico severo es consistente con la evidencia de la serie de casos china publicada hasta ahora, aunque la mayoría de las infecciones en China han sido leves [22, 23]. Este análisis preliminar se basa en los primeros casos reportados de casos COVID-19 en la Región Europea de la OMS. Dado el pequeño tamaño de la muestra, y la exhaustividad limitada para algunas variables, todos los resultados presentados deben interpretarse con precaución. Con el aumento del número de casos en Europa, los datos de vigilancia e investigaciones en la región pueden basarse en la evidencia de países de Asia que experimentan una transmisión más extensa, particularmente en el espectro de enfermedades y la proporción de infecciones con La comprensión de la gravedad de la infección es fundamental para ayudar a planificar el impacto en el sistema de salud y la población en general. Los estudios serológicos son vitales para comprender la proporción de casos que son asintomáticos. La vigilancia hospitalaria podría ayudar a estimar la incidencia de casos graves e identificar los factores de riesgo de gravedad y muerte. Los sistemas de vigilancia hospitalaria establecidos para la gripe y otras enfermedades en Europa pueden ampliarse con este fin. Además, varios países de Europa se están adaptando y, en algunos casos, ya utilizan sistemas de vigilancia centinela basados en la atención primaria para detectar la transmisión comunitaria del SARS-CoV-2. Este enfoque se utilizará a nivel mundial para ayudar a identificar pruebas de transmisión comunitaria generalizada y, si la propagación y contención del virus ya no se considera factible, para vigilar la intensidad de la transmisión de la enfermedad, las tendencias y su propagación geográfica. Se necesitan investigaciones adicionales para complementar los datos de vigilancia a fin de crear conocimientos sobre el período infeccioso, los modos de transmisión, los números de reproducción básicos y efectivos y la eficacia de las opciones de prevención y gestión de casos también en entornos fuera de China. Estos estudios especiales se están llevando a cabo a nivel mundial, incluido un estudio de cohortes sobre ciudadanos repatriados de China a Europa, con el objetivo de extrapolar la incidencia de enfermedades y los factores de riesgo de infección en zonas con transmisión comunitaria. Los países, junto con la CEPD y la OMS, deberían aprovechar todas las oportunidades para abordar estas cuestiones de manera coordinada a nivel europeo y mundial.

¿Cuántos casos reportaron síntomas en este punto?

Los primeros casos de enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) en la región europea de la OMS, del 24 de enero al 21 de febrero de 2020https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7068164/SHA: Nick358c18aac69fc7b2e9a7dca4a43b0f60e2eAutores: Spiteri, Gianfranco; Antonio Fielding, James; Diercke, Michaela; Campese, Christine; Enouf, Vincent; Gaymard, Alexandre; Bella, Antonino; Sogna, Silke, Paola; Sierra Moros, Maria José; Riutort, Nicolau; Demina, Yulia V.; Mahieu, Romain; Broas, Markku; Bengnér, Malin; Buda Se detallan los primeros casos europeos. Al 21 de febrero, nueve países europeos reportaron 47 casos. De los 38 casos estudiados, 21 estaban vinculados a dos grupos en Alemania y Francia, 14 estaban infectados en China. La mediana de edad de los casos era 42 años; 25 eran varones. La detección tardía de los casos índice de los grupos retrasó el aislamiento de otros casos locales. Al 5 de marzo, había 4.250 casos. Texto: En la región europea de la OMS, se aplicó la vigilancia COVID-19 el 27 de enero de 2020. Se detallan los primeros casos europeos. Al 21 de febrero, nueve países europeos reportaron 47 casos. De los 38 casos estudiados, 21 estaban vinculados a dos grupos en Alemania y Francia, 14 estaban infectados en China. La mediana de edad de los casos era 42 años; 25 eran varones. La detección tardía de los casos índice de los grupos retrasó el aislamiento de otros casos locales. Al 5 de marzo, El 12 de enero de 2020, las autoridades chinas compartieron la secuencia de un nuevo coronavirus denominado síndrome respiratorio agudo grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) aislado de algunos casos agrupados [2]. Desde entonces, la enfermedad causada por el SARS-CoV-2 se ha denominado enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). Al 21 de febrero de 2020, el virus se había propagado rápidamente en su mayor parte dentro de China, pero también a otros 28 países, incluida la región europea de la Organización Mundial de la Salud (OMS) [3] [5]. Aquí se describe la epidemiología de los primeros casos de COVID-19 en esta región, excluyendo los casos notificados en el Reino Unido (Reino Unido), al 21 de febrero de 2020. El estudio incluye una comparación entre los casos detectados entre los viajeros de China y los casos cuya infección se adquirió debido a la transmisión local posterior. El 27 de enero de 2020, el Centro Europeo para la Prevención y el Control de las Enfermedades (CEPD) y la Oficina Regional para Europa de la OMS pidieron a los países que cumplimentaran un formulario de informe de caso normalizado COVID-19 de la OMS para todos los casos confirmados y probables de acuerdo con los criterios de la OMS [6] [7] [8]. El objetivo general de la vigilancia en este momento era apoyar la estrategia global de contención de COVID-19 con la identificación y el seguimiento rápidos de los casos vinculados a los países afectados para minimizar la transmisión posterior.Los objetivos de la vigilancia eran: describir las características epidemiológicas y clínicas clave de los casos COVID-19 detectados en Europa; informar sobre la preparación del país; y mejorar la detección y gestión de los casos. La definición de caso de la OMS se adoptó para la vigilancia: un caso confirmado era una persona con confirmación de laboratorio de la infección por SARS-CoV-2 (ECDC recomendó dos pruebas separadas de SARS-CoV-2 RT-PCR), independientemente de los signos y síntomas clínicos, mientras que un caso probable era un caso sospechoso para el que las pruebas de SARS-CoV-2 no habían sido concluyentes o positivas utilizando un ensayo de pancoronavirus [8]. Al 31 de enero de 2020, 47 laboratorios de 31 países, incluidos 38 laboratorios de 24 países de la Unión Europea y del Espacio Económico Europeo (UE/EEE), tenían capacidad de diagnóstico para el SARS-CoV-2 disponible (cerca del 60% de los países de la región europea de la OMS), con arreglos para el envío transfronterizo de muchos de los que carecían de capacidad nacional para realizar pruebas. A las 09.00 horas del 21 de febrero de 2020, se notificaron 47 casos confirmados de COVID-19 en la Región Europea de la OMS y uno de ellos había fallecido [4]. Los datos sobre 38 de estos casos (es decir, todos excepto los nueve notificados en el Reino Unido) se incluyen en este análisis. Los tres primeros casos detectados se notificaron en Francia el 24 de enero de 2020 y tuvieron inicio de síntomas el 17, 19 y 23 de enero respectivamente [10]. La primera muerte se notificó el 15 de febrero en Francia. Al 21 de febrero, nueve países habían notificado casos (figura): Bélgica (1), Finlandia (1), Francia (12), Alemania (16), Italia (3), Rusia (2), España (2), Suecia (1) y el Reino Unido (9, no incluidos más). El lugar de infección (evaluado a nivel nacional sobre la base de un período de incubación presumiblemente de hasta 14 días [11], historial de viaje y contacto con casos probables o confirmados según la definición del caso) se notificó en 35 casos (faltados en tres casos), de los cuales 14 estaban infectados en China (provincia de Hubei: 10 casos; provincia de Shandong: un caso; provincia no reportada en tres casos).Los 21 casos restantes estaban infectados en Europa.De éstos, 14 estaban vinculados a un grupo en Baviera, Alemania, y siete a un grupo en Haute-Savoie, Francia [12, 13].Los casos del grupo bávaro se notificaron en Alemania y España, mientras que los casos del grupo Haute-Savoie se notificaron en Francia.Todos los casos, excepto dos, fueron hospitalizados (35 de 37 en los que se informó de información El tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta la hospitalización (y el aislamiento) varió entre 0 y 10 días con una media de 3,7 días (reportado para 29 casos).El promedio de días hasta la hospitalización fue de 2,5 días para los casos importados de China, pero de 4,6 días para los infectados en Europa. Esto se debió principalmente a retrasos en la identificación de los casos índice de los dos grupos en Francia y Alemania. En el grupo alemán, por ejemplo, los tres primeros casos detectados localmente fueron hospitalizados en una media de 5,7 días, mientras que los seis siguientes sólo tardaron una media de 2 días en ser hospitalizados. Se notificaron síntomas en el punto de diagnóstico para 31 casos. Dos casos fueron asintomáticos y permanecieron así hasta que se probaron negativos. Los casos asintomáticos se probaron como parte de las pruebas de detección después de la repatriación y durante el rastreo de contacto, respectivamente. Los síntomas adicionales notificados fueron: cefaleas (6 casos), dolor de garganta (2), rinorrea (2), falta de aliento (2), mialgia (1), diarrea (1) y náuseas (1). La fiebre fue reportada como el único síntoma para nueve casos.En 16 de 29 casos sintomáticos, los síntomas en el diagnóstico fueron consistentes con la definición de caso de infección respiratoria aguda [16], aunque es posible que los casos presentaron síntomas adicionales después del diagnóstico y éstos no fueron reportados.Los datos sobre condiciones preexistentes fueron reportados para siete casos; cinco no tenían condiciones preexistentes mientras que uno fue reportado como obeso y uno tenía enfermedad cardíaca preexistente.No se reportaron datos sobre signos clínicos, por ejemplo disnea, etc. para ninguno de los 38 casos.Todos los casos hospitalizados tuvieron una evolución clínica benigna excepto cuatro, dos notificados en Italia y dos notificados en Francia, todos los cuales desarrollaron neumonía viral. Los tres casos que tenían 65 años o más fueron ingresados en cuidados intensivos y necesitaron apoyo respiratorio y un caso francés murió. El caso que murió fue hospitalizado durante 21 días y requirió cuidados intensivos y ventilación mecánica durante 19 días. La duración de la hospitalización fue reportada para 16 casos con una mediana de 13 días (rango: 8-23 días). Al 21 de febrero de 2020, cuatro casos seguían siendo hospitalizados. Todos los casos fueron confirmados de acuerdo con ensayos específicos dirigidos a al menos dos genes separados (gen de sobre (E) como una prueba de detección y gen de ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp) o gen de nucleoproteína (N) para confirmación) [8, 17]. Los tipos de espécimen analizados fueron reportados para 27 casos: 15 tenían hisopos nasofaríngeos positivos, nueve tenían hisopos de garganta positivos, tres casos tenían esputo positivo, dos tenían hisopo nasal positivo, un caso tenía un aspirado nasofaríngeo positivo y uno un aspirado endotraqueal positivo. A las 09.00 horas del 21 de febrero, se habían detectado pocos casos COVID-19 en Europa en comparación con Asia. Sin embargo, la situación se está desarrollando rápidamente, con un gran brote recientemente identificado en el norte de Italia, con transmisión en varios municipios y por lo menos dos muertes [18]. Al 5 de marzo de 2020, había 4.250 casos, incluyendo 113 muertes reportadas en 38 países de la región europea de la OMS [19]. En nuestro análisis de los primeros casos, observamos la transmisión en dos contextos amplios: casos esporádicos entre viajeros Nuestro análisis muestra que el tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta la hospitalización/aislamiento de los casos fue unos 3 días más largo en los casos adquiridos localmente que en los casos importados. Las personas que regresan de las zonas afectadas tienen probabilidades de tener un umbral bajo para buscar atención y ser probadas cuando son sintomáticas, pero los retrasos en la identificación de los casos índice de los dos grupos en Francia y Alemania significaron que los casos adquiridos localmente tardaron más tiempo en ser detectados y aislados. Una vez que se determina la exposición y se identifican los contactos y se pone en cuarentena (171 contactos en Francia y 200 en Alemania para los grupos en Alta Saboya y Baviera, respectivamente), es probable que otros casos se detecten y aíslen rápidamente cuando desarrollan síntomas [15, 20]. En el grupo alemán, por ejemplo, los tres primeros casos detectados localmente fueron hospitalizados en una media de 5,7 días, mientras que los Los casos adquiridos localmente requieren recursos considerables para el rastreo de contactos y la cuarentena, y los países deben estar preparados para asignar considerables recursos de salud pública durante la fase de contención, en caso de que surjan agrupaciones locales en su población. Además, es esencial compartir rápidamente información sobre casos y contactos a través de sistemas internacionales de notificación, como el mecanismo del Reglamento Sanitario Internacional (RSI) y el Sistema Europeo de Alerta y Respuesta Temprana de la Comisión Europea, para contener la propagación internacional de la infección. Todos los casos importados tenían antecedentes de viajes a China, lo que era coherente con la situación epidemiológica en Asia, y apoyaba la recomendación de someter a prueba casos sospechosos con antecedentes de viaje a China y posiblemente otras zonas de presunta transmisión comunitaria. Las pruebas de casos sospechosos basadas en el riesgo geográfico de importación deben complementarse con enfoques adicionales para garantizar la detección temprana de la circulación local de COVID-19, incluso mediante pruebas de infecciones respiratorias agudas graves en hospitales independientemente de los antecedentes de viaje, como se recomienda en la definición de caso de la OMS actualizada el 27 de febrero de 2020 [21]. La presentación clínica observada en los casos en Europa es la de una infección respiratoria aguda. Sin embargo, de los 31 casos con información sobre los síntomas, 20 casos presentados con fiebre y 9 casos presentados sólo con fiebre y ningún otro síntoma. Estos hallazgos, que son coherentes con otras series de casos publicadas, han llevado a la ECDC a incluir fiebre entre varios signos clínicos o síntomas indicativos para la definición de caso sospecha. Estos hallazgos podrían reflejar la edad media de la población turística en comparación con los contactos locales expuestos a la infección en Europa y no nos permiten llegar a ninguna conclusión sobre la proporción de casos graves que podríamos esperar en la población general de Europa. A pesar de esto, el hallazgo de individuos mayores con mayor riesgo de un curso clínico severo es consistente con la evidencia de la serie de casos china publicada hasta ahora, aunque la mayoría de las infecciones en China han sido leves [22, 23]. Este análisis preliminar se basa en los primeros casos reportados de casos COVID-19 en la Región Europea de la OMS. Dado el pequeño tamaño de la muestra, y la exhaustividad limitada para algunas variables, todos los resultados presentados deben interpretarse con precaución. Con el aumento del número de casos en Europa, los datos de vigilancia e investigaciones en la región pueden basarse en la evidencia de países de Asia que experimentan una transmisión más extensa, particularmente en el espectro de enfermedades y la proporción de infecciones con La comprensión de la gravedad de la infección es fundamental para ayudar a planificar el impacto en el sistema de salud y la población en general. Los estudios serológicos son vitales para comprender la proporción de casos que son asintomáticos. La vigilancia hospitalaria podría ayudar a estimar la incidencia de casos graves e identificar los factores de riesgo de gravedad y muerte. Los sistemas de vigilancia hospitalaria establecidos para la gripe y otras enfermedades en Europa pueden ampliarse con este fin. Además, varios países de Europa se están adaptando y, en algunos casos, ya utilizan sistemas de vigilancia centinela basados en la atención primaria para detectar la transmisión comunitaria del SARS-CoV-2. Este enfoque se utilizará a nivel mundial para ayudar a identificar pruebas de transmisión comunitaria generalizada y, si la propagación y contención del virus ya no se considera factible, para vigilar la intensidad de la transmisión de la enfermedad, las tendencias y su propagación geográfica. Se necesitan investigaciones adicionales para complementar los datos de vigilancia a fin de crear conocimientos sobre el período infeccioso, los modos de transmisión, los números de reproducción básicos y efectivos y la eficacia de las opciones de prevención y gestión de casos también en entornos fuera de China. Estos estudios especiales se están llevando a cabo a nivel mundial, incluido un estudio de cohortes sobre ciudadanos repatriados de China a Europa, con el objetivo de extrapolar la incidencia de enfermedades y los factores de riesgo de infección en zonas con transmisión comunitaria. Los países, junto con la CEPD y la OMS, deberían aprovechar todas las oportunidades para abordar estas cuestiones de manera coordinada a nivel europeo y mundial.

¿Cuántos casos fueron asintomáticos?

Los primeros casos de enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) en la región europea de la OMS, del 24 de enero al 21 de febrero de 2020https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7068164/SHA: Nick358c18aac69fc7b2e9a7dca4a43b0f60e2eAutores: Spiteri, Gianfranco; Antonio Fielding, James; Diercke, Michaela; Campese, Christine; Enouf, Vincent; Gaymard, Alexandre; Bella, Antonino; Sogna, Silke, Paola; Sierra Moros, Maria José; Riutort, Nicolau; Demina, Yulia V.; Mahieu, Romain; Broas, Markku; Bengnér, Malin; Buda Se detallan los primeros casos europeos. Al 21 de febrero, nueve países europeos reportaron 47 casos. De los 38 casos estudiados, 21 estaban vinculados a dos grupos en Alemania y Francia, 14 estaban infectados en China. La mediana de edad de los casos era 42 años; 25 eran varones. La detección tardía de los casos índice de los grupos retrasó el aislamiento de otros casos locales. Al 5 de marzo, había 4.250 casos. Texto: En la región europea de la OMS, se aplicó la vigilancia COVID-19 el 27 de enero de 2020. Se detallan los primeros casos europeos. Al 21 de febrero, nueve países europeos reportaron 47 casos. De los 38 casos estudiados, 21 estaban vinculados a dos grupos en Alemania y Francia, 14 estaban infectados en China. La mediana de edad de los casos era 42 años; 25 eran varones. La detección tardía de los casos índice de los grupos retrasó el aislamiento de otros casos locales. Al 5 de marzo, El 12 de enero de 2020, las autoridades chinas compartieron la secuencia de un nuevo coronavirus denominado síndrome respiratorio agudo grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) aislado de algunos casos agrupados [2]. Desde entonces, la enfermedad causada por el SARS-CoV-2 se ha denominado enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). Al 21 de febrero de 2020, el virus se había propagado rápidamente en su mayor parte dentro de China, pero también a otros 28 países, incluida la región europea de la Organización Mundial de la Salud (OMS) [3] [5]. Aquí se describe la epidemiología de los primeros casos de COVID-19 en esta región, excluyendo los casos notificados en el Reino Unido (Reino Unido), al 21 de febrero de 2020. El estudio incluye una comparación entre los casos detectados entre los viajeros de China y los casos cuya infección se adquirió debido a la transmisión local posterior. El 27 de enero de 2020, el Centro Europeo para la Prevención y el Control de las Enfermedades (CEPD) y la Oficina Regional para Europa de la OMS pidieron a los países que cumplimentaran un formulario de informe de caso normalizado COVID-19 de la OMS para todos los casos confirmados y probables de acuerdo con los criterios de la OMS [6] [7] [8]. El objetivo general de la vigilancia en este momento era apoyar la estrategia global de contención de COVID-19 con la identificación y el seguimiento rápidos de los casos vinculados a los países afectados para minimizar la transmisión posterior.Los objetivos de la vigilancia eran: describir las características epidemiológicas y clínicas clave de los casos COVID-19 detectados en Europa; informar sobre la preparación del país; y mejorar la detección y gestión de los casos. La definición de caso de la OMS se adoptó para la vigilancia: un caso confirmado era una persona con confirmación de laboratorio de la infección por SARS-CoV-2 (ECDC recomendó dos pruebas separadas de SARS-CoV-2 RT-PCR), independientemente de los signos y síntomas clínicos, mientras que un caso probable era un caso sospechoso para el que las pruebas de SARS-CoV-2 no habían sido concluyentes o positivas utilizando un ensayo de pancoronavirus [8]. Al 31 de enero de 2020, 47 laboratorios de 31 países, incluidos 38 laboratorios de 24 países de la Unión Europea y del Espacio Económico Europeo (UE/EEE), tenían capacidad de diagnóstico para el SARS-CoV-2 disponible (cerca del 60% de los países de la región europea de la OMS), con arreglos para el envío transfronterizo de muchos de los que carecían de capacidad nacional para realizar pruebas. A las 09.00 horas del 21 de febrero de 2020, se notificaron 47 casos confirmados de COVID-19 en la Región Europea de la OMS y uno de ellos había fallecido [4]. Los datos sobre 38 de estos casos (es decir, todos excepto los nueve notificados en el Reino Unido) se incluyen en este análisis. Los tres primeros casos detectados se notificaron en Francia el 24 de enero de 2020 y tuvieron inicio de síntomas el 17, 19 y 23 de enero respectivamente [10]. La primera muerte se notificó el 15 de febrero en Francia. Al 21 de febrero, nueve países habían notificado casos (figura): Bélgica (1), Finlandia (1), Francia (12), Alemania (16), Italia (3), Rusia (2), España (2), Suecia (1) y el Reino Unido (9, no incluidos más). El lugar de infección (evaluado a nivel nacional sobre la base de un período de incubación presumiblemente de hasta 14 días [11], historial de viaje y contacto con casos probables o confirmados según la definición del caso) se notificó en 35 casos (faltados en tres casos), de los cuales 14 estaban infectados en China (provincia de Hubei: 10 casos; provincia de Shandong: un caso; provincia no reportada en tres casos).Los 21 casos restantes estaban infectados en Europa.De éstos, 14 estaban vinculados a un grupo en Baviera, Alemania, y siete a un grupo en Haute-Savoie, Francia [12, 13].Los casos del grupo bávaro se notificaron en Alemania y España, mientras que los casos del grupo Haute-Savoie se notificaron en Francia.Todos los casos, excepto dos, fueron hospitalizados (35 de 37 en los que se informó de información El tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta la hospitalización (y el aislamiento) varió entre 0 y 10 días con una media de 3,7 días (reportado para 29 casos).El promedio de días hasta la hospitalización fue de 2,5 días para los casos importados de China, pero de 4,6 días para los infectados en Europa. Esto se debió principalmente a retrasos en la identificación de los casos índice de los dos grupos en Francia y Alemania. En el grupo alemán, por ejemplo, los tres primeros casos detectados localmente fueron hospitalizados en una media de 5,7 días, mientras que los seis siguientes sólo tardaron una media de 2 días en ser hospitalizados. Se notificaron síntomas en el punto de diagnóstico para 31 casos. Dos casos fueron asintomáticos y permanecieron así hasta que se probaron negativos. Los casos asintomáticos se probaron como parte de las pruebas de detección después de la repatriación y durante el rastreo de contacto, respectivamente. Los síntomas adicionales notificados fueron: cefaleas (6 casos), dolor de garganta (2), rinorrea (2), falta de aliento (2), mialgia (1), diarrea (1) y náuseas (1). La fiebre fue reportada como el único síntoma para nueve casos.En 16 de 29 casos sintomáticos, los síntomas en el diagnóstico fueron consistentes con la definición de caso de infección respiratoria aguda [16], aunque es posible que los casos presentaron síntomas adicionales después del diagnóstico y éstos no fueron reportados.Los datos sobre condiciones preexistentes fueron reportados para siete casos; cinco no tenían condiciones preexistentes mientras que uno fue reportado como obeso y uno tenía enfermedad cardíaca preexistente.No se reportaron datos sobre signos clínicos, por ejemplo disnea, etc. para ninguno de los 38 casos.Todos los casos hospitalizados tuvieron una evolución clínica benigna excepto cuatro, dos notificados en Italia y dos notificados en Francia, todos los cuales desarrollaron neumonía viral. Los tres casos que tenían 65 años o más fueron ingresados en cuidados intensivos y necesitaron apoyo respiratorio y un caso francés murió. El caso que murió fue hospitalizado durante 21 días y requirió cuidados intensivos y ventilación mecánica durante 19 días. La duración de la hospitalización fue reportada para 16 casos con una mediana de 13 días (rango: 8-23 días). Al 21 de febrero de 2020, cuatro casos seguían siendo hospitalizados. Todos los casos fueron confirmados de acuerdo con ensayos específicos dirigidos a al menos dos genes separados (gen de sobre (E) como una prueba de detección y gen de ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp) o gen de nucleoproteína (N) para confirmación) [8, 17]. Los tipos de espécimen analizados fueron reportados para 27 casos: 15 tenían hisopos nasofaríngeos positivos, nueve tenían hisopos de garganta positivos, tres casos tenían esputo positivo, dos tenían hisopo nasal positivo, un caso tenía un aspirado nasofaríngeo positivo y uno un aspirado endotraqueal positivo. A las 09.00 horas del 21 de febrero, se habían detectado pocos casos COVID-19 en Europa en comparación con Asia. Sin embargo, la situación se está desarrollando rápidamente, con un gran brote recientemente identificado en el norte de Italia, con transmisión en varios municipios y por lo menos dos muertes [18]. Al 5 de marzo de 2020, había 4.250 casos, incluyendo 113 muertes reportadas en 38 países de la región europea de la OMS [19]. En nuestro análisis de los primeros casos, observamos la transmisión en dos contextos amplios: casos esporádicos entre viajeros Nuestro análisis muestra que el tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta la hospitalización/aislamiento de los casos fue unos 3 días más largo en los casos adquiridos localmente que en los casos importados. Las personas que regresan de las zonas afectadas tienen probabilidades de tener un umbral bajo para buscar atención y ser probadas cuando son sintomáticas, pero los retrasos en la identificación de los casos índice de los dos grupos en Francia y Alemania significaron que los casos adquiridos localmente tardaron más tiempo en ser detectados y aislados. Una vez que se determina la exposición y se identifican los contactos y se pone en cuarentena (171 contactos en Francia y 200 en Alemania para los grupos en Alta Saboya y Baviera, respectivamente), es probable que otros casos se detecten y aíslen rápidamente cuando desarrollan síntomas [15, 20]. En el grupo alemán, por ejemplo, los tres primeros casos detectados localmente fueron hospitalizados en una media de 5,7 días, mientras que los Los casos adquiridos localmente requieren recursos considerables para el rastreo de contactos y la cuarentena, y los países deben estar preparados para asignar considerables recursos de salud pública durante la fase de contención, en caso de que surjan agrupaciones locales en su población. Además, es esencial compartir rápidamente información sobre casos y contactos a través de sistemas internacionales de notificación, como el mecanismo del Reglamento Sanitario Internacional (RSI) y el Sistema Europeo de Alerta y Respuesta Temprana de la Comisión Europea, para contener la propagación internacional de la infección. Todos los casos importados tenían antecedentes de viajes a China, lo que era coherente con la situación epidemiológica en Asia, y apoyaba la recomendación de someter a prueba casos sospechosos con antecedentes de viaje a China y posiblemente otras zonas de presunta transmisión comunitaria. Las pruebas de casos sospechosos basadas en el riesgo geográfico de importación deben complementarse con enfoques adicionales para garantizar la detección temprana de la circulación local de COVID-19, incluso mediante pruebas de infecciones respiratorias agudas graves en hospitales independientemente de los antecedentes de viaje, como se recomienda en la definición de caso de la OMS actualizada el 27 de febrero de 2020 [21]. La presentación clínica observada en los casos en Europa es la de una infección respiratoria aguda. Sin embargo, de los 31 casos con información sobre los síntomas, 20 casos presentados con fiebre y 9 casos presentados sólo con fiebre y ningún otro síntoma. Estos hallazgos, que son coherentes con otras series de casos publicadas, han llevado a la ECDC a incluir fiebre entre varios signos clínicos o síntomas indicativos para la definición de caso sospecha. Estos hallazgos podrían reflejar la edad media de la población turística en comparación con los contactos locales expuestos a la infección en Europa y no nos permiten llegar a ninguna conclusión sobre la proporción de casos graves que podríamos esperar en la población general de Europa. A pesar de esto, el hallazgo de individuos mayores con mayor riesgo de un curso clínico severo es consistente con la evidencia de la serie de casos china publicada hasta ahora, aunque la mayoría de las infecciones en China han sido leves [22, 23]. Este análisis preliminar se basa en los primeros casos reportados de casos COVID-19 en la Región Europea de la OMS. Dado el pequeño tamaño de la muestra, y la exhaustividad limitada para algunas variables, todos los resultados presentados deben interpretarse con precaución. Con el aumento del número de casos en Europa, los datos de vigilancia e investigaciones en la región pueden basarse en la evidencia de países de Asia que experimentan una transmisión más extensa, particularmente en el espectro de enfermedades y la proporción de infecciones con La comprensión de la gravedad de la infección es fundamental para ayudar a planificar el impacto en el sistema de salud y la población en general. Los estudios serológicos son vitales para comprender la proporción de casos que son asintomáticos. La vigilancia hospitalaria podría ayudar a estimar la incidencia de casos graves e identificar los factores de riesgo de gravedad y muerte. Los sistemas de vigilancia hospitalaria establecidos para la gripe y otras enfermedades en Europa pueden ampliarse con este fin. Además, varios países de Europa se están adaptando y, en algunos casos, ya utilizan sistemas de vigilancia centinela basados en la atención primaria para detectar la transmisión comunitaria del SARS-CoV-2. Este enfoque se utilizará a nivel mundial para ayudar a identificar pruebas de transmisión comunitaria generalizada y, si la propagación y contención del virus ya no se considera factible, para vigilar la intensidad de la transmisión de la enfermedad, las tendencias y su propagación geográfica. Se necesitan investigaciones adicionales para complementar los datos de vigilancia a fin de crear conocimientos sobre el período infeccioso, los modos de transmisión, los números de reproducción básicos y efectivos y la eficacia de las opciones de prevención y gestión de casos también en entornos fuera de China. Estos estudios especiales se están llevando a cabo a nivel mundial, incluido un estudio de cohortes sobre ciudadanos repatriados de China a Europa, con el objetivo de extrapolar la incidencia de enfermedades y los factores de riesgo de infección en zonas con transmisión comunitaria. Los países, junto con la CEPD y la OMS, deberían aprovechar todas las oportunidades para abordar estas cuestiones de manera coordinada a nivel europeo y mundial.

¿Para cuántos casos la Fiebre se reportó como el único síntoma?

Los primeros casos de enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) en la región europea de la OMS, del 24 de enero al 21 de febrero de 2020https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7068164/SHA: Nick358c18aac69fc7b2e9a7dca4a43b0f60e2eAutores: Spiteri, Gianfranco; Antonio Fielding, James; Diercke, Michaela; Campese, Christine; Enouf, Vincent; Gaymard, Alexandre; Bella, Antonino; Sogna, Silke, Paola; Sierra Moros, Maria José; Riutort, Nicolau; Demina, Yulia V.; Mahieu, Romain; Broas, Markku; Bengnér, Malin; Buda Se detallan los primeros casos europeos. Al 21 de febrero, nueve países europeos reportaron 47 casos. De los 38 casos estudiados, 21 estaban vinculados a dos grupos en Alemania y Francia, 14 estaban infectados en China. La mediana de edad de los casos era 42 años; 25 eran varones. La detección tardía de los casos índice de los grupos retrasó el aislamiento de otros casos locales. Al 5 de marzo, había 4.250 casos. Texto: En la región europea de la OMS, se aplicó la vigilancia COVID-19 el 27 de enero de 2020. Se detallan los primeros casos europeos. Al 21 de febrero, nueve países europeos reportaron 47 casos. De los 38 casos estudiados, 21 estaban vinculados a dos grupos en Alemania y Francia, 14 estaban infectados en China. La mediana de edad de los casos era 42 años; 25 eran varones. La detección tardía de los casos índice de los grupos retrasó el aislamiento de otros casos locales. Al 5 de marzo, El 12 de enero de 2020, las autoridades chinas compartieron la secuencia de un nuevo coronavirus denominado síndrome respiratorio agudo grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) aislado de algunos casos agrupados [2]. Desde entonces, la enfermedad causada por el SARS-CoV-2 se ha denominado enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). Al 21 de febrero de 2020, el virus se había propagado rápidamente en su mayor parte dentro de China, pero también a otros 28 países, incluida la región europea de la Organización Mundial de la Salud (OMS) [3] [5]. Aquí se describe la epidemiología de los primeros casos de COVID-19 en esta región, excluyendo los casos notificados en el Reino Unido (Reino Unido), al 21 de febrero de 2020. El estudio incluye una comparación entre los casos detectados entre los viajeros de China y los casos cuya infección se adquirió debido a la transmisión local posterior. El 27 de enero de 2020, el Centro Europeo para la Prevención y el Control de las Enfermedades (CEPD) y la Oficina Regional para Europa de la OMS pidieron a los países que cumplimentaran un formulario de informe de caso normalizado COVID-19 de la OMS para todos los casos confirmados y probables de acuerdo con los criterios de la OMS [6] [7] [8]. El objetivo general de la vigilancia en este momento era apoyar la estrategia global de contención de COVID-19 con la identificación y el seguimiento rápidos de los casos vinculados a los países afectados para minimizar la transmisión posterior.Los objetivos de la vigilancia eran: describir las características epidemiológicas y clínicas clave de los casos COVID-19 detectados en Europa; informar sobre la preparación del país; y mejorar la detección y gestión de los casos. La definición de caso de la OMS se adoptó para la vigilancia: un caso confirmado era una persona con confirmación de laboratorio de la infección por SARS-CoV-2 (ECDC recomendó dos pruebas separadas de SARS-CoV-2 RT-PCR), independientemente de los signos y síntomas clínicos, mientras que un caso probable era un caso sospechoso para el que las pruebas de SARS-CoV-2 no habían sido concluyentes o positivas utilizando un ensayo de pancoronavirus [8]. Al 31 de enero de 2020, 47 laboratorios de 31 países, incluidos 38 laboratorios de 24 países de la Unión Europea y del Espacio Económico Europeo (UE/EEE), tenían capacidad de diagnóstico para el SARS-CoV-2 disponible (cerca del 60% de los países de la región europea de la OMS), con arreglos para el envío transfronterizo de muchos de los que carecían de capacidad nacional para realizar pruebas. A las 09.00 horas del 21 de febrero de 2020, se notificaron 47 casos confirmados de COVID-19 en la Región Europea de la OMS y uno de ellos había fallecido [4]. Los datos sobre 38 de estos casos (es decir, todos excepto los nueve notificados en el Reino Unido) se incluyen en este análisis. Los tres primeros casos detectados se notificaron en Francia el 24 de enero de 2020 y tuvieron inicio de síntomas el 17, 19 y 23 de enero respectivamente [10]. La primera muerte se notificó el 15 de febrero en Francia. Al 21 de febrero, nueve países habían notificado casos (figura): Bélgica (1), Finlandia (1), Francia (12), Alemania (16), Italia (3), Rusia (2), España (2), Suecia (1) y el Reino Unido (9, no incluidos más). El lugar de infección (evaluado a nivel nacional sobre la base de un período de incubación presumiblemente de hasta 14 días [11], historial de viaje y contacto con casos probables o confirmados según la definición del caso) se notificó en 35 casos (faltados en tres casos), de los cuales 14 estaban infectados en China (provincia de Hubei: 10 casos; provincia de Shandong: un caso; provincia no reportada en tres casos).Los 21 casos restantes estaban infectados en Europa.De éstos, 14 estaban vinculados a un grupo en Baviera, Alemania, y siete a un grupo en Haute-Savoie, Francia [12, 13].Los casos del grupo bávaro se notificaron en Alemania y España, mientras que los casos del grupo Haute-Savoie se notificaron en Francia.Todos los casos, excepto dos, fueron hospitalizados (35 de 37 en los que se informó de información El tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta la hospitalización (y el aislamiento) varió entre 0 y 10 días con una media de 3,7 días (reportado para 29 casos).El promedio de días hasta la hospitalización fue de 2,5 días para los casos importados de China, pero de 4,6 días para los infectados en Europa. Esto se debió principalmente a retrasos en la identificación de los casos índice de los dos grupos en Francia y Alemania. En el grupo alemán, por ejemplo, los tres primeros casos detectados localmente fueron hospitalizados en una media de 5,7 días, mientras que los seis siguientes sólo tardaron una media de 2 días en ser hospitalizados. Se notificaron síntomas en el punto de diagnóstico para 31 casos. Dos casos fueron asintomáticos y permanecieron así hasta que se probaron negativos. Los casos asintomáticos se probaron como parte de las pruebas de detección después de la repatriación y durante el rastreo de contacto, respectivamente. Los síntomas adicionales notificados fueron: cefaleas (6 casos), dolor de garganta (2), rinorrea (2), falta de aliento (2), mialgia (1), diarrea (1) y náuseas (1). La fiebre fue reportada como el único síntoma para nueve casos.En 16 de 29 casos sintomáticos, los síntomas en el diagnóstico fueron consistentes con la definición de caso de infección respiratoria aguda [16], aunque es posible que los casos presentaron síntomas adicionales después del diagnóstico y éstos no fueron reportados.Los datos sobre condiciones preexistentes fueron reportados para siete casos; cinco no tenían condiciones preexistentes mientras que uno fue reportado como obeso y uno tenía enfermedad cardíaca preexistente.No se reportaron datos sobre signos clínicos, por ejemplo disnea, etc. para ninguno de los 38 casos.Todos los casos hospitalizados tuvieron una evolución clínica benigna excepto cuatro, dos notificados en Italia y dos notificados en Francia, todos los cuales desarrollaron neumonía viral. Los tres casos que tenían 65 años o más fueron ingresados en cuidados intensivos y necesitaron apoyo respiratorio y un caso francés murió. El caso que murió fue hospitalizado durante 21 días y requirió cuidados intensivos y ventilación mecánica durante 19 días. La duración de la hospitalización fue reportada para 16 casos con una mediana de 13 días (rango: 8-23 días). Al 21 de febrero de 2020, cuatro casos seguían siendo hospitalizados. Todos los casos fueron confirmados de acuerdo con ensayos específicos dirigidos a al menos dos genes separados (gen de sobre (E) como una prueba de detección y gen de ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp) o gen de nucleoproteína (N) para confirmación) [8, 17]. Los tipos de espécimen analizados fueron reportados para 27 casos: 15 tenían hisopos nasofaríngeos positivos, nueve tenían hisopos de garganta positivos, tres casos tenían esputo positivo, dos tenían hisopo nasal positivo, un caso tenía un aspirado nasofaríngeo positivo y uno un aspirado endotraqueal positivo. A las 09.00 horas del 21 de febrero, se habían detectado pocos casos COVID-19 en Europa en comparación con Asia. Sin embargo, la situación se está desarrollando rápidamente, con un gran brote recientemente identificado en el norte de Italia, con transmisión en varios municipios y por lo menos dos muertes [18]. Al 5 de marzo de 2020, había 4.250 casos, incluyendo 113 muertes reportadas en 38 países de la región europea de la OMS [19]. En nuestro análisis de los primeros casos, observamos la transmisión en dos contextos amplios: casos esporádicos entre viajeros Nuestro análisis muestra que el tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta la hospitalización/aislamiento de los casos fue unos 3 días más largo en los casos adquiridos localmente que en los casos importados. Las personas que regresan de las zonas afectadas tienen probabilidades de tener un umbral bajo para buscar atención y ser probadas cuando son sintomáticas, pero los retrasos en la identificación de los casos índice de los dos grupos en Francia y Alemania significaron que los casos adquiridos localmente tardaron más tiempo en ser detectados y aislados. Una vez que se determina la exposición y se identifican los contactos y se pone en cuarentena (171 contactos en Francia y 200 en Alemania para los grupos en Alta Saboya y Baviera, respectivamente), es probable que otros casos se detecten y aíslen rápidamente cuando desarrollan síntomas [15, 20]. En el grupo alemán, por ejemplo, los tres primeros casos detectados localmente fueron hospitalizados en una media de 5,7 días, mientras que los Los casos adquiridos localmente requieren recursos considerables para el rastreo de contactos y la cuarentena, y los países deben estar preparados para asignar considerables recursos de salud pública durante la fase de contención, en caso de que surjan agrupaciones locales en su población. Además, es esencial compartir rápidamente información sobre casos y contactos a través de sistemas internacionales de notificación, como el mecanismo del Reglamento Sanitario Internacional (RSI) y el Sistema Europeo de Alerta y Respuesta Temprana de la Comisión Europea, para contener la propagación internacional de la infección. Todos los casos importados tenían antecedentes de viajes a China, lo que era coherente con la situación epidemiológica en Asia, y apoyaba la recomendación de someter a prueba casos sospechosos con antecedentes de viaje a China y posiblemente otras zonas de presunta transmisión comunitaria. Las pruebas de casos sospechosos basadas en el riesgo geográfico de importación deben complementarse con enfoques adicionales para garantizar la detección temprana de la circulación local de COVID-19, incluso mediante pruebas de infecciones respiratorias agudas graves en hospitales independientemente de los antecedentes de viaje, como se recomienda en la definición de caso de la OMS actualizada el 27 de febrero de 2020 [21]. La presentación clínica observada en los casos en Europa es la de una infección respiratoria aguda. Sin embargo, de los 31 casos con información sobre los síntomas, 20 casos presentados con fiebre y 9 casos presentados sólo con fiebre y ningún otro síntoma. Estos hallazgos, que son coherentes con otras series de casos publicadas, han llevado a la ECDC a incluir fiebre entre varios signos clínicos o síntomas indicativos para la definición de caso sospecha. Estos hallazgos podrían reflejar la edad media de la población turística en comparación con los contactos locales expuestos a la infección en Europa y no nos permiten llegar a ninguna conclusión sobre la proporción de casos graves que podríamos esperar en la población general de Europa. A pesar de esto, el hallazgo de individuos mayores con mayor riesgo de un curso clínico severo es consistente con la evidencia de la serie de casos china publicada hasta ahora, aunque la mayoría de las infecciones en China han sido leves [22, 23]. Este análisis preliminar se basa en los primeros casos reportados de casos COVID-19 en la Región Europea de la OMS. Dado el pequeño tamaño de la muestra, y la exhaustividad limitada para algunas variables, todos los resultados presentados deben interpretarse con precaución. Con el aumento del número de casos en Europa, los datos de vigilancia e investigaciones en la región pueden basarse en la evidencia de países de Asia que experimentan una transmisión más extensa, particularmente en el espectro de enfermedades y la proporción de infecciones con La comprensión de la gravedad de la infección es fundamental para ayudar a planificar el impacto en el sistema de salud y la población en general. Los estudios serológicos son vitales para comprender la proporción de casos que son asintomáticos. La vigilancia hospitalaria podría ayudar a estimar la incidencia de casos graves e identificar los factores de riesgo de gravedad y muerte. Los sistemas de vigilancia hospitalaria establecidos para la gripe y otras enfermedades en Europa pueden ampliarse con este fin. Además, varios países de Europa se están adaptando y, en algunos casos, ya utilizan sistemas de vigilancia centinela basados en la atención primaria para detectar la transmisión comunitaria del SARS-CoV-2. Este enfoque se utilizará a nivel mundial para ayudar a identificar pruebas de transmisión comunitaria generalizada y, si la propagación y contención del virus ya no se considera factible, para vigilar la intensidad de la transmisión de la enfermedad, las tendencias y su propagación geográfica. Se necesitan investigaciones adicionales para complementar los datos de vigilancia a fin de crear conocimientos sobre el período infeccioso, los modos de transmisión, los números de reproducción básicos y efectivos y la eficacia de las opciones de prevención y gestión de casos también en entornos fuera de China. Estos estudios especiales se están llevando a cabo a nivel mundial, incluido un estudio de cohortes sobre ciudadanos repatriados de China a Europa, con el objetivo de extrapolar la incidencia de enfermedades y los factores de riesgo de infección en zonas con transmisión comunitaria. Los países, junto con la CEPD y la OMS, deberían aprovechar todas las oportunidades para abordar estas cuestiones de manera coordinada a nivel europeo y mundial.

¿En cuántos casos los síntomas en el diagnóstico fueron consistentes con la definición de caso de infección respiratoria aguda?

Los primeros casos de enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) en la región europea de la OMS, del 24 de enero al 21 de febrero de 2020https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7068164/SHA: Nick358c18aac69fc7b2e9a7dca4a43b0f60e2eAutores: Spiteri, Gianfranco; Antonio Fielding, James; Diercke, Michaela; Campese, Christine; Enouf, Vincent; Gaymard, Alexandre; Bella, Antonino; Sogna, Silke, Paola; Sierra Moros, Maria José; Riutort, Nicolau; Demina, Yulia V.; Mahieu, Romain; Broas, Markku; Bengnér, Malin; Buda Se detallan los primeros casos europeos. Al 21 de febrero, nueve países europeos reportaron 47 casos. De los 38 casos estudiados, 21 estaban vinculados a dos grupos en Alemania y Francia, 14 estaban infectados en China. La mediana de edad de los casos era 42 años; 25 eran varones. La detección tardía de los casos índice de los grupos retrasó el aislamiento de otros casos locales. Al 5 de marzo, había 4.250 casos. Texto: En la región europea de la OMS, se aplicó la vigilancia COVID-19 el 27 de enero de 2020. Se detallan los primeros casos europeos. Al 21 de febrero, nueve países europeos reportaron 47 casos. De los 38 casos estudiados, 21 estaban vinculados a dos grupos en Alemania y Francia, 14 estaban infectados en China. La mediana de edad de los casos era 42 años; 25 eran varones. La detección tardía de los casos índice de los grupos retrasó el aislamiento de otros casos locales. Al 5 de marzo, El 12 de enero de 2020, las autoridades chinas compartieron la secuencia de un nuevo coronavirus denominado síndrome respiratorio agudo grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) aislado de algunos casos agrupados [2]. Desde entonces, la enfermedad causada por el SARS-CoV-2 se ha denominado enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). Al 21 de febrero de 2020, el virus se había propagado rápidamente en su mayor parte dentro de China, pero también a otros 28 países, incluida la región europea de la Organización Mundial de la Salud (OMS) [3] [5]. Aquí se describe la epidemiología de los primeros casos de COVID-19 en esta región, excluyendo los casos notificados en el Reino Unido (Reino Unido), al 21 de febrero de 2020. El estudio incluye una comparación entre los casos detectados entre los viajeros de China y los casos cuya infección se adquirió debido a la transmisión local posterior. El 27 de enero de 2020, el Centro Europeo para la Prevención y el Control de las Enfermedades (CEPD) y la Oficina Regional para Europa de la OMS pidieron a los países que cumplimentaran un formulario de informe de caso normalizado COVID-19 de la OMS para todos los casos confirmados y probables de acuerdo con los criterios de la OMS [6] [7] [8]. El objetivo general de la vigilancia en este momento era apoyar la estrategia global de contención de COVID-19 con la identificación y el seguimiento rápidos de los casos vinculados a los países afectados para minimizar la transmisión posterior.Los objetivos de la vigilancia eran: describir las características epidemiológicas y clínicas clave de los casos COVID-19 detectados en Europa; informar sobre la preparación del país; y mejorar la detección y gestión de los casos. La definición de caso de la OMS se adoptó para la vigilancia: un caso confirmado era una persona con confirmación de laboratorio de la infección por SARS-CoV-2 (ECDC recomendó dos pruebas separadas de SARS-CoV-2 RT-PCR), independientemente de los signos y síntomas clínicos, mientras que un caso probable era un caso sospechoso para el que las pruebas de SARS-CoV-2 no habían sido concluyentes o positivas utilizando un ensayo de pancoronavirus [8]. Al 31 de enero de 2020, 47 laboratorios de 31 países, incluidos 38 laboratorios de 24 países de la Unión Europea y del Espacio Económico Europeo (UE/EEE), tenían capacidad de diagnóstico para el SARS-CoV-2 disponible (cerca del 60% de los países de la región europea de la OMS), con arreglos para el envío transfronterizo de muchos de los que carecían de capacidad nacional para realizar pruebas. A las 09.00 horas del 21 de febrero de 2020, se notificaron 47 casos confirmados de COVID-19 en la Región Europea de la OMS y uno de ellos había fallecido [4]. Los datos sobre 38 de estos casos (es decir, todos excepto los nueve notificados en el Reino Unido) se incluyen en este análisis. Los tres primeros casos detectados se notificaron en Francia el 24 de enero de 2020 y tuvieron inicio de síntomas el 17, 19 y 23 de enero respectivamente [10]. La primera muerte se notificó el 15 de febrero en Francia. Al 21 de febrero, nueve países habían notificado casos (figura): Bélgica (1), Finlandia (1), Francia (12), Alemania (16), Italia (3), Rusia (2), España (2), Suecia (1) y el Reino Unido (9, no incluidos más). El lugar de infección (evaluado a nivel nacional sobre la base de un período de incubación presumiblemente de hasta 14 días [11], historial de viaje y contacto con casos probables o confirmados según la definición del caso) se notificó en 35 casos (faltados en tres casos), de los cuales 14 estaban infectados en China (provincia de Hubei: 10 casos; provincia de Shandong: un caso; provincia no reportada en tres casos).Los 21 casos restantes estaban infectados en Europa.De éstos, 14 estaban vinculados a un grupo en Baviera, Alemania, y siete a un grupo en Haute-Savoie, Francia [12, 13].Los casos del grupo bávaro se notificaron en Alemania y España, mientras que los casos del grupo Haute-Savoie se notificaron en Francia.Todos los casos, excepto dos, fueron hospitalizados (35 de 37 en los que se informó de información El tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta la hospitalización (y el aislamiento) varió entre 0 y 10 días con una media de 3,7 días (reportado para 29 casos).El promedio de días hasta la hospitalización fue de 2,5 días para los casos importados de China, pero de 4,6 días para los infectados en Europa. Esto se debió principalmente a retrasos en la identificación de los casos índice de los dos grupos en Francia y Alemania. En el grupo alemán, por ejemplo, los tres primeros casos detectados localmente fueron hospitalizados en una media de 5,7 días, mientras que los seis siguientes sólo tardaron una media de 2 días en ser hospitalizados. Se notificaron síntomas en el punto de diagnóstico para 31 casos. Dos casos fueron asintomáticos y permanecieron así hasta que se probaron negativos. Los casos asintomáticos se probaron como parte de las pruebas de detección después de la repatriación y durante el rastreo de contacto, respectivamente. Los síntomas adicionales notificados fueron: cefaleas (6 casos), dolor de garganta (2), rinorrea (2), falta de aliento (2), mialgia (1), diarrea (1) y náuseas (1). La fiebre fue reportada como el único síntoma para nueve casos.En 16 de 29 casos sintomáticos, los síntomas en el diagnóstico fueron consistentes con la definición de caso de infección respiratoria aguda [16], aunque es posible que los casos presentaron síntomas adicionales después del diagnóstico y éstos no fueron reportados.Los datos sobre condiciones preexistentes fueron reportados para siete casos; cinco no tenían condiciones preexistentes mientras que uno fue reportado como obeso y uno tenía enfermedad cardíaca preexistente.No se reportaron datos sobre signos clínicos, por ejemplo disnea, etc. para ninguno de los 38 casos.Todos los casos hospitalizados tuvieron una evolución clínica benigna excepto cuatro, dos notificados en Italia y dos notificados en Francia, todos los cuales desarrollaron neumonía viral. Los tres casos que tenían 65 años o más fueron ingresados en cuidados intensivos y necesitaron apoyo respiratorio y un caso francés murió. El caso que murió fue hospitalizado durante 21 días y requirió cuidados intensivos y ventilación mecánica durante 19 días. La duración de la hospitalización fue reportada para 16 casos con una mediana de 13 días (rango: 8-23 días). Al 21 de febrero de 2020, cuatro casos seguían siendo hospitalizados. Todos los casos fueron confirmados de acuerdo con ensayos específicos dirigidos a al menos dos genes separados (gen de sobre (E) como una prueba de detección y gen de ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp) o gen de nucleoproteína (N) para confirmación) [8, 17]. Los tipos de espécimen analizados fueron reportados para 27 casos: 15 tenían hisopos nasofaríngeos positivos, nueve tenían hisopos de garganta positivos, tres casos tenían esputo positivo, dos tenían hisopo nasal positivo, un caso tenía un aspirado nasofaríngeo positivo y uno un aspirado endotraqueal positivo. A las 09.00 horas del 21 de febrero, se habían detectado pocos casos COVID-19 en Europa en comparación con Asia. Sin embargo, la situación se está desarrollando rápidamente, con un gran brote recientemente identificado en el norte de Italia, con transmisión en varios municipios y por lo menos dos muertes [18]. Al 5 de marzo de 2020, había 4.250 casos, incluyendo 113 muertes reportadas en 38 países de la región europea de la OMS [19]. En nuestro análisis de los primeros casos, observamos la transmisión en dos contextos amplios: casos esporádicos entre viajeros Nuestro análisis muestra que el tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta la hospitalización/aislamiento de los casos fue unos 3 días más largo en los casos adquiridos localmente que en los casos importados. Las personas que regresan de las zonas afectadas tienen probabilidades de tener un umbral bajo para buscar atención y ser probadas cuando son sintomáticas, pero los retrasos en la identificación de los casos índice de los dos grupos en Francia y Alemania significaron que los casos adquiridos localmente tardaron más tiempo en ser detectados y aislados. Una vez que se determina la exposición y se identifican los contactos y se pone en cuarentena (171 contactos en Francia y 200 en Alemania para los grupos en Alta Saboya y Baviera, respectivamente), es probable que otros casos se detecten y aíslen rápidamente cuando desarrollan síntomas [15, 20]. En el grupo alemán, por ejemplo, los tres primeros casos detectados localmente fueron hospitalizados en una media de 5,7 días, mientras que los Los casos adquiridos localmente requieren recursos considerables para el rastreo de contactos y la cuarentena, y los países deben estar preparados para asignar considerables recursos de salud pública durante la fase de contención, en caso de que surjan agrupaciones locales en su población. Además, es esencial compartir rápidamente información sobre casos y contactos a través de sistemas internacionales de notificación, como el mecanismo del Reglamento Sanitario Internacional (RSI) y el Sistema Europeo de Alerta y Respuesta Temprana de la Comisión Europea, para contener la propagación internacional de la infección. Todos los casos importados tenían antecedentes de viajes a China, lo que era coherente con la situación epidemiológica en Asia, y apoyaba la recomendación de someter a prueba casos sospechosos con antecedentes de viaje a China y posiblemente otras zonas de presunta transmisión comunitaria. Las pruebas de casos sospechosos basadas en el riesgo geográfico de importación deben complementarse con enfoques adicionales para garantizar la detección temprana de la circulación local de COVID-19, incluso mediante pruebas de infecciones respiratorias agudas graves en hospitales independientemente de los antecedentes de viaje, como se recomienda en la definición de caso de la OMS actualizada el 27 de febrero de 2020 [21]. La presentación clínica observada en los casos en Europa es la de una infección respiratoria aguda. Sin embargo, de los 31 casos con información sobre los síntomas, 20 casos presentados con fiebre y 9 casos presentados sólo con fiebre y ningún otro síntoma. Estos hallazgos, que son coherentes con otras series de casos publicadas, han llevado a la ECDC a incluir fiebre entre varios signos clínicos o síntomas indicativos para la definición de caso sospecha. Estos hallazgos podrían reflejar la edad media de la población turística en comparación con los contactos locales expuestos a la infección en Europa y no nos permiten llegar a ninguna conclusión sobre la proporción de casos graves que podríamos esperar en la población general de Europa. A pesar de esto, el hallazgo de individuos mayores con mayor riesgo de un curso clínico severo es consistente con la evidencia de la serie de casos china publicada hasta ahora, aunque la mayoría de las infecciones en China han sido leves [22, 23]. Este análisis preliminar se basa en los primeros casos reportados de casos COVID-19 en la Región Europea de la OMS. Dado el pequeño tamaño de la muestra, y la exhaustividad limitada para algunas variables, todos los resultados presentados deben interpretarse con precaución. Con el aumento del número de casos en Europa, los datos de vigilancia e investigaciones en la región pueden basarse en la evidencia de países de Asia que experimentan una transmisión más extensa, particularmente en el espectro de enfermedades y la proporción de infecciones con La comprensión de la gravedad de la infección es fundamental para ayudar a planificar el impacto en el sistema de salud y la población en general. Los estudios serológicos son vitales para comprender la proporción de casos que son asintomáticos. La vigilancia hospitalaria podría ayudar a estimar la incidencia de casos graves e identificar los factores de riesgo de gravedad y muerte. Los sistemas de vigilancia hospitalaria establecidos para la gripe y otras enfermedades en Europa pueden ampliarse con este fin. Además, varios países de Europa se están adaptando y, en algunos casos, ya utilizan sistemas de vigilancia centinela basados en la atención primaria para detectar la transmisión comunitaria del SARS-CoV-2. Este enfoque se utilizará a nivel mundial para ayudar a identificar pruebas de transmisión comunitaria generalizada y, si la propagación y contención del virus ya no se considera factible, para vigilar la intensidad de la transmisión de la enfermedad, las tendencias y su propagación geográfica. Se necesitan investigaciones adicionales para complementar los datos de vigilancia a fin de crear conocimientos sobre el período infeccioso, los modos de transmisión, los números de reproducción básicos y efectivos y la eficacia de las opciones de prevención y gestión de casos también en entornos fuera de China. Estos estudios especiales se están llevando a cabo a nivel mundial, incluido un estudio de cohortes sobre ciudadanos repatriados de China a Europa, con el objetivo de extrapolar la incidencia de enfermedades y los factores de riesgo de infección en zonas con transmisión comunitaria. Los países, junto con la CEPD y la OMS, deberían aprovechar todas las oportunidades para abordar estas cuestiones de manera coordinada a nivel europeo y mundial.

¿Cuántos casos tenían datos sobre condiciones preexistentes?

Los primeros casos de enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) en la región europea de la OMS, del 24 de enero al 21 de febrero de 2020https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7068164/SHA: Nick358c18aac69fc7b2e9a7dca4a43b0f60e2eAutores: Spiteri, Gianfranco; Antonio Fielding, James; Diercke, Michaela; Campese, Christine; Enouf, Vincent; Gaymard, Alexandre; Bella, Antonino; Sogna, Silke, Paola; Sierra Moros, Maria José; Riutort, Nicolau; Demina, Yulia V.; Mahieu, Romain; Broas, Markku; Bengnér, Malin; Buda Se detallan los primeros casos europeos. Al 21 de febrero, nueve países europeos reportaron 47 casos. De los 38 casos estudiados, 21 estaban vinculados a dos grupos en Alemania y Francia, 14 estaban infectados en China. La mediana de edad de los casos era 42 años; 25 eran varones. La detección tardía de los casos índice de los grupos retrasó el aislamiento de otros casos locales. Al 5 de marzo, había 4.250 casos. Texto: En la región europea de la OMS, se aplicó la vigilancia COVID-19 el 27 de enero de 2020. Se detallan los primeros casos europeos. Al 21 de febrero, nueve países europeos reportaron 47 casos. De los 38 casos estudiados, 21 estaban vinculados a dos grupos en Alemania y Francia, 14 estaban infectados en China. La mediana de edad de los casos era 42 años; 25 eran varones. La detección tardía de los casos índice de los grupos retrasó el aislamiento de otros casos locales. Al 5 de marzo, El 12 de enero de 2020, las autoridades chinas compartieron la secuencia de un nuevo coronavirus denominado síndrome respiratorio agudo grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) aislado de algunos casos agrupados [2]. Desde entonces, la enfermedad causada por el SARS-CoV-2 se ha denominado enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). Al 21 de febrero de 2020, el virus se había propagado rápidamente en su mayor parte dentro de China, pero también a otros 28 países, incluida la región europea de la Organización Mundial de la Salud (OMS) [3] [5]. Aquí se describe la epidemiología de los primeros casos de COVID-19 en esta región, excluyendo los casos notificados en el Reino Unido (Reino Unido), al 21 de febrero de 2020. El estudio incluye una comparación entre los casos detectados entre los viajeros de China y los casos cuya infección se adquirió debido a la transmisión local posterior. El 27 de enero de 2020, el Centro Europeo para la Prevención y el Control de las Enfermedades (CEPD) y la Oficina Regional para Europa de la OMS pidieron a los países que cumplimentaran un formulario de informe de caso normalizado COVID-19 de la OMS para todos los casos confirmados y probables de acuerdo con los criterios de la OMS [6] [7] [8]. El objetivo general de la vigilancia en este momento era apoyar la estrategia global de contención de COVID-19 con la identificación y el seguimiento rápidos de los casos vinculados a los países afectados para minimizar la transmisión posterior.Los objetivos de la vigilancia eran: describir las características epidemiológicas y clínicas clave de los casos COVID-19 detectados en Europa; informar sobre la preparación del país; y mejorar la detección y gestión de los casos. La definición de caso de la OMS se adoptó para la vigilancia: un caso confirmado era una persona con confirmación de laboratorio de la infección por SARS-CoV-2 (ECDC recomendó dos pruebas separadas de SARS-CoV-2 RT-PCR), independientemente de los signos y síntomas clínicos, mientras que un caso probable era un caso sospechoso para el que las pruebas de SARS-CoV-2 no habían sido concluyentes o positivas utilizando un ensayo de pancoronavirus [8]. Al 31 de enero de 2020, 47 laboratorios de 31 países, incluidos 38 laboratorios de 24 países de la Unión Europea y del Espacio Económico Europeo (UE/EEE), tenían capacidad de diagnóstico para el SARS-CoV-2 disponible (cerca del 60% de los países de la región europea de la OMS), con arreglos para el envío transfronterizo de muchos de los que carecían de capacidad nacional para realizar pruebas. A las 09.00 horas del 21 de febrero de 2020, se notificaron 47 casos confirmados de COVID-19 en la Región Europea de la OMS y uno de ellos había fallecido [4]. Los datos sobre 38 de estos casos (es decir, todos excepto los nueve notificados en el Reino Unido) se incluyen en este análisis. Los tres primeros casos detectados se notificaron en Francia el 24 de enero de 2020 y tuvieron inicio de síntomas el 17, 19 y 23 de enero respectivamente [10]. La primera muerte se notificó el 15 de febrero en Francia. Al 21 de febrero, nueve países habían notificado casos (figura): Bélgica (1), Finlandia (1), Francia (12), Alemania (16), Italia (3), Rusia (2), España (2), Suecia (1) y el Reino Unido (9, no incluidos más). El lugar de infección (evaluado a nivel nacional sobre la base de un período de incubación presumiblemente de hasta 14 días [11], historial de viaje y contacto con casos probables o confirmados según la definición del caso) se notificó en 35 casos (faltados en tres casos), de los cuales 14 estaban infectados en China (provincia de Hubei: 10 casos; provincia de Shandong: un caso; provincia no reportada en tres casos).Los 21 casos restantes estaban infectados en Europa.De éstos, 14 estaban vinculados a un grupo en Baviera, Alemania, y siete a un grupo en Haute-Savoie, Francia [12, 13].Los casos del grupo bávaro se notificaron en Alemania y España, mientras que los casos del grupo Haute-Savoie se notificaron en Francia.Todos los casos, excepto dos, fueron hospitalizados (35 de 37 en los que se informó de información El tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta la hospitalización (y el aislamiento) varió entre 0 y 10 días con una media de 3,7 días (reportado para 29 casos).El promedio de días hasta la hospitalización fue de 2,5 días para los casos importados de China, pero de 4,6 días para los infectados en Europa. Esto se debió principalmente a retrasos en la identificación de los casos índice de los dos grupos en Francia y Alemania. En el grupo alemán, por ejemplo, los tres primeros casos detectados localmente fueron hospitalizados en una media de 5,7 días, mientras que los seis siguientes sólo tardaron una media de 2 días en ser hospitalizados. Se notificaron síntomas en el punto de diagnóstico para 31 casos. Dos casos fueron asintomáticos y permanecieron así hasta que se probaron negativos. Los casos asintomáticos se probaron como parte de las pruebas de detección después de la repatriación y durante el rastreo de contacto, respectivamente. Los síntomas adicionales notificados fueron: cefaleas (6 casos), dolor de garganta (2), rinorrea (2), falta de aliento (2), mialgia (1), diarrea (1) y náuseas (1). La fiebre fue reportada como el único síntoma para nueve casos.En 16 de 29 casos sintomáticos, los síntomas en el diagnóstico fueron consistentes con la definición de caso de infección respiratoria aguda [16], aunque es posible que los casos presentaron síntomas adicionales después del diagnóstico y éstos no fueron reportados.Los datos sobre condiciones preexistentes fueron reportados para siete casos; cinco no tenían condiciones preexistentes mientras que uno fue reportado como obeso y uno tenía enfermedad cardíaca preexistente.No se reportaron datos sobre signos clínicos, por ejemplo disnea, etc. para ninguno de los 38 casos.Todos los casos hospitalizados tuvieron una evolución clínica benigna excepto cuatro, dos notificados en Italia y dos notificados en Francia, todos los cuales desarrollaron neumonía viral. Los tres casos que tenían 65 años o más fueron ingresados en cuidados intensivos y necesitaron apoyo respiratorio y un caso francés murió. El caso que murió fue hospitalizado durante 21 días y requirió cuidados intensivos y ventilación mecánica durante 19 días. La duración de la hospitalización fue reportada para 16 casos con una mediana de 13 días (rango: 8-23 días). Al 21 de febrero de 2020, cuatro casos seguían siendo hospitalizados. Todos los casos fueron confirmados de acuerdo con ensayos específicos dirigidos a al menos dos genes separados (gen de sobre (E) como una prueba de detección y gen de ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp) o gen de nucleoproteína (N) para confirmación) [8, 17]. Los tipos de espécimen analizados fueron reportados para 27 casos: 15 tenían hisopos nasofaríngeos positivos, nueve tenían hisopos de garganta positivos, tres casos tenían esputo positivo, dos tenían hisopo nasal positivo, un caso tenía un aspirado nasofaríngeo positivo y uno un aspirado endotraqueal positivo. A las 09.00 horas del 21 de febrero, se habían detectado pocos casos COVID-19 en Europa en comparación con Asia. Sin embargo, la situación se está desarrollando rápidamente, con un gran brote recientemente identificado en el norte de Italia, con transmisión en varios municipios y por lo menos dos muertes [18]. Al 5 de marzo de 2020, había 4.250 casos, incluyendo 113 muertes reportadas en 38 países de la región europea de la OMS [19]. En nuestro análisis de los primeros casos, observamos la transmisión en dos contextos amplios: casos esporádicos entre viajeros Nuestro análisis muestra que el tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta la hospitalización/aislamiento de los casos fue unos 3 días más largo en los casos adquiridos localmente que en los casos importados. Las personas que regresan de las zonas afectadas tienen probabilidades de tener un umbral bajo para buscar atención y ser probadas cuando son sintomáticas, pero los retrasos en la identificación de los casos índice de los dos grupos en Francia y Alemania significaron que los casos adquiridos localmente tardaron más tiempo en ser detectados y aislados. Una vez que se determina la exposición y se identifican los contactos y se pone en cuarentena (171 contactos en Francia y 200 en Alemania para los grupos en Alta Saboya y Baviera, respectivamente), es probable que otros casos se detecten y aíslen rápidamente cuando desarrollan síntomas [15, 20]. En el grupo alemán, por ejemplo, los tres primeros casos detectados localmente fueron hospitalizados en una media de 5,7 días, mientras que los Los casos adquiridos localmente requieren recursos considerables para el rastreo de contactos y la cuarentena, y los países deben estar preparados para asignar considerables recursos de salud pública durante la fase de contención, en caso de que surjan agrupaciones locales en su población. Además, es esencial compartir rápidamente información sobre casos y contactos a través de sistemas internacionales de notificación, como el mecanismo del Reglamento Sanitario Internacional (RSI) y el Sistema Europeo de Alerta y Respuesta Temprana de la Comisión Europea, para contener la propagación internacional de la infección. Todos los casos importados tenían antecedentes de viajes a China, lo que era coherente con la situación epidemiológica en Asia, y apoyaba la recomendación de someter a prueba casos sospechosos con antecedentes de viaje a China y posiblemente otras zonas de presunta transmisión comunitaria. Las pruebas de casos sospechosos basadas en el riesgo geográfico de importación deben complementarse con enfoques adicionales para garantizar la detección temprana de la circulación local de COVID-19, incluso mediante pruebas de infecciones respiratorias agudas graves en hospitales independientemente de los antecedentes de viaje, como se recomienda en la definición de caso de la OMS actualizada el 27 de febrero de 2020 [21]. La presentación clínica observada en los casos en Europa es la de una infección respiratoria aguda. Sin embargo, de los 31 casos con información sobre los síntomas, 20 casos presentados con fiebre y 9 casos presentados sólo con fiebre y ningún otro síntoma. Estos hallazgos, que son coherentes con otras series de casos publicadas, han llevado a la ECDC a incluir fiebre entre varios signos clínicos o síntomas indicativos para la definición de caso sospecha. Estos hallazgos podrían reflejar la edad media de la población turística en comparación con los contactos locales expuestos a la infección en Europa y no nos permiten llegar a ninguna conclusión sobre la proporción de casos graves que podríamos esperar en la población general de Europa. A pesar de esto, el hallazgo de individuos mayores con mayor riesgo de un curso clínico severo es consistente con la evidencia de la serie de casos china publicada hasta ahora, aunque la mayoría de las infecciones en China han sido leves [22, 23]. Este análisis preliminar se basa en los primeros casos reportados de casos COVID-19 en la Región Europea de la OMS. Dado el pequeño tamaño de la muestra, y la exhaustividad limitada para algunas variables, todos los resultados presentados deben interpretarse con precaución. Con el aumento del número de casos en Europa, los datos de vigilancia e investigaciones en la región pueden basarse en la evidencia de países de Asia que experimentan una transmisión más extensa, particularmente en el espectro de enfermedades y la proporción de infecciones con La comprensión de la gravedad de la infección es fundamental para ayudar a planificar el impacto en el sistema de salud y la población en general. Los estudios serológicos son vitales para comprender la proporción de casos que son asintomáticos. La vigilancia hospitalaria podría ayudar a estimar la incidencia de casos graves e identificar los factores de riesgo de gravedad y muerte. Los sistemas de vigilancia hospitalaria establecidos para la gripe y otras enfermedades en Europa pueden ampliarse con este fin. Además, varios países de Europa se están adaptando y, en algunos casos, ya utilizan sistemas de vigilancia centinela basados en la atención primaria para detectar la transmisión comunitaria del SARS-CoV-2. Este enfoque se utilizará a nivel mundial para ayudar a identificar pruebas de transmisión comunitaria generalizada y, si la propagación y contención del virus ya no se considera factible, para vigilar la intensidad de la transmisión de la enfermedad, las tendencias y su propagación geográfica. Se necesitan investigaciones adicionales para complementar los datos de vigilancia a fin de crear conocimientos sobre el período infeccioso, los modos de transmisión, los números de reproducción básicos y efectivos y la eficacia de las opciones de prevención y gestión de casos también en entornos fuera de China. Estos estudios especiales se están llevando a cabo a nivel mundial, incluido un estudio de cohortes sobre ciudadanos repatriados de China a Europa, con el objetivo de extrapolar la incidencia de enfermedades y los factores de riesgo de infección en zonas con transmisión comunitaria. Los países, junto con la CEPD y la OMS, deberían aprovechar todas las oportunidades para abordar estas cuestiones de manera coordinada a nivel europeo y mundial.

¿Cuántos casos no tenían condiciones preexistentes?

Los primeros casos de enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) en la región europea de la OMS, del 24 de enero al 21 de febrero de 2020https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7068164/SHA: Nick358c18aac69fc7b2e9a7dca4a43b0f60e2eAutores: Spiteri, Gianfranco; Antonio Fielding, James; Diercke, Michaela; Campese, Christine; Enouf, Vincent; Gaymard, Alexandre; Bella, Antonino; Sogna, Silke, Paola; Sierra Moros, Maria José; Riutort, Nicolau; Demina, Yulia V.; Mahieu, Romain; Broas, Markku; Bengnér, Malin; Buda Se detallan los primeros casos europeos. Al 21 de febrero, nueve países europeos reportaron 47 casos. De los 38 casos estudiados, 21 estaban vinculados a dos grupos en Alemania y Francia, 14 estaban infectados en China. La mediana de edad de los casos era 42 años; 25 eran varones. La detección tardía de los casos índice de los grupos retrasó el aislamiento de otros casos locales. Al 5 de marzo, había 4.250 casos. Texto: En la región europea de la OMS, se aplicó la vigilancia COVID-19 el 27 de enero de 2020. Se detallan los primeros casos europeos. Al 21 de febrero, nueve países europeos reportaron 47 casos. De los 38 casos estudiados, 21 estaban vinculados a dos grupos en Alemania y Francia, 14 estaban infectados en China. La mediana de edad de los casos era 42 años; 25 eran varones. La detección tardía de los casos índice de los grupos retrasó el aislamiento de otros casos locales. Al 5 de marzo, El 12 de enero de 2020, las autoridades chinas compartieron la secuencia de un nuevo coronavirus denominado síndrome respiratorio agudo grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) aislado de algunos casos agrupados [2]. Desde entonces, la enfermedad causada por el SARS-CoV-2 se ha denominado enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). Al 21 de febrero de 2020, el virus se había propagado rápidamente en su mayor parte dentro de China, pero también a otros 28 países, incluida la región europea de la Organización Mundial de la Salud (OMS) [3] [5]. Aquí se describe la epidemiología de los primeros casos de COVID-19 en esta región, excluyendo los casos notificados en el Reino Unido (Reino Unido), al 21 de febrero de 2020. El estudio incluye una comparación entre los casos detectados entre los viajeros de China y los casos cuya infección se adquirió debido a la transmisión local posterior. El 27 de enero de 2020, el Centro Europeo para la Prevención y el Control de las Enfermedades (CEPD) y la Oficina Regional para Europa de la OMS pidieron a los países que cumplimentaran un formulario de informe de caso normalizado COVID-19 de la OMS para todos los casos confirmados y probables de acuerdo con los criterios de la OMS [6] [7] [8]. El objetivo general de la vigilancia en este momento era apoyar la estrategia global de contención de COVID-19 con la identificación y el seguimiento rápidos de los casos vinculados a los países afectados para minimizar la transmisión posterior.Los objetivos de la vigilancia eran: describir las características epidemiológicas y clínicas clave de los casos COVID-19 detectados en Europa; informar sobre la preparación del país; y mejorar la detección y gestión de los casos. La definición de caso de la OMS se adoptó para la vigilancia: un caso confirmado era una persona con confirmación de laboratorio de la infección por SARS-CoV-2 (ECDC recomendó dos pruebas separadas de SARS-CoV-2 RT-PCR), independientemente de los signos y síntomas clínicos, mientras que un caso probable era un caso sospechoso para el que las pruebas de SARS-CoV-2 no habían sido concluyentes o positivas utilizando un ensayo de pancoronavirus [8]. Al 31 de enero de 2020, 47 laboratorios de 31 países, incluidos 38 laboratorios de 24 países de la Unión Europea y del Espacio Económico Europeo (UE/EEE), tenían capacidad de diagnóstico para el SARS-CoV-2 disponible (cerca del 60% de los países de la región europea de la OMS), con arreglos para el envío transfronterizo de muchos de los que carecían de capacidad nacional para realizar pruebas. A las 09.00 horas del 21 de febrero de 2020, se notificaron 47 casos confirmados de COVID-19 en la Región Europea de la OMS y uno de ellos había fallecido [4]. Los datos sobre 38 de estos casos (es decir, todos excepto los nueve notificados en el Reino Unido) se incluyen en este análisis. Los tres primeros casos detectados se notificaron en Francia el 24 de enero de 2020 y tuvieron inicio de síntomas el 17, 19 y 23 de enero respectivamente [10]. La primera muerte se notificó el 15 de febrero en Francia. Al 21 de febrero, nueve países habían notificado casos (figura): Bélgica (1), Finlandia (1), Francia (12), Alemania (16), Italia (3), Rusia (2), España (2), Suecia (1) y el Reino Unido (9, no incluidos más). El lugar de infección (evaluado a nivel nacional sobre la base de un período de incubación presumiblemente de hasta 14 días [11], historial de viaje y contacto con casos probables o confirmados según la definición del caso) se notificó en 35 casos (faltados en tres casos), de los cuales 14 estaban infectados en China (provincia de Hubei: 10 casos; provincia de Shandong: un caso; provincia no reportada en tres casos).Los 21 casos restantes estaban infectados en Europa.De éstos, 14 estaban vinculados a un grupo en Baviera, Alemania, y siete a un grupo en Haute-Savoie, Francia [12, 13].Los casos del grupo bávaro se notificaron en Alemania y España, mientras que los casos del grupo Haute-Savoie se notificaron en Francia.Todos los casos, excepto dos, fueron hospitalizados (35 de 37 en los que se informó de información El tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta la hospitalización (y el aislamiento) varió entre 0 y 10 días con una media de 3,7 días (reportado para 29 casos).El promedio de días hasta la hospitalización fue de 2,5 días para los casos importados de China, pero de 4,6 días para los infectados en Europa. Esto se debió principalmente a retrasos en la identificación de los casos índice de los dos grupos en Francia y Alemania. En el grupo alemán, por ejemplo, los tres primeros casos detectados localmente fueron hospitalizados en una media de 5,7 días, mientras que los seis siguientes sólo tardaron una media de 2 días en ser hospitalizados. Se notificaron síntomas en el punto de diagnóstico para 31 casos. Dos casos fueron asintomáticos y permanecieron así hasta que se probaron negativos. Los casos asintomáticos se probaron como parte de las pruebas de detección después de la repatriación y durante el rastreo de contacto, respectivamente. Los síntomas adicionales notificados fueron: cefaleas (6 casos), dolor de garganta (2), rinorrea (2), falta de aliento (2), mialgia (1), diarrea (1) y náuseas (1). La fiebre fue reportada como el único síntoma para nueve casos.En 16 de 29 casos sintomáticos, los síntomas en el diagnóstico fueron consistentes con la definición de caso de infección respiratoria aguda [16], aunque es posible que los casos presentaron síntomas adicionales después del diagnóstico y éstos no fueron reportados.Los datos sobre condiciones preexistentes fueron reportados para siete casos; cinco no tenían condiciones preexistentes mientras que uno fue reportado como obeso y uno tenía enfermedad cardíaca preexistente.No se reportaron datos sobre signos clínicos, por ejemplo disnea, etc. para ninguno de los 38 casos.Todos los casos hospitalizados tuvieron una evolución clínica benigna excepto cuatro, dos notificados en Italia y dos notificados en Francia, todos los cuales desarrollaron neumonía viral. Los tres casos que tenían 65 años o más fueron ingresados en cuidados intensivos y necesitaron apoyo respiratorio y un caso francés murió. El caso que murió fue hospitalizado durante 21 días y requirió cuidados intensivos y ventilación mecánica durante 19 días. La duración de la hospitalización fue reportada para 16 casos con una mediana de 13 días (rango: 8-23 días). Al 21 de febrero de 2020, cuatro casos seguían siendo hospitalizados. Todos los casos fueron confirmados de acuerdo con ensayos específicos dirigidos a al menos dos genes separados (gen de sobre (E) como una prueba de detección y gen de ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp) o gen de nucleoproteína (N) para confirmación) [8, 17]. Los tipos de espécimen analizados fueron reportados para 27 casos: 15 tenían hisopos nasofaríngeos positivos, nueve tenían hisopos de garganta positivos, tres casos tenían esputo positivo, dos tenían hisopo nasal positivo, un caso tenía un aspirado nasofaríngeo positivo y uno un aspirado endotraqueal positivo. A las 09.00 horas del 21 de febrero, se habían detectado pocos casos COVID-19 en Europa en comparación con Asia. Sin embargo, la situación se está desarrollando rápidamente, con un gran brote recientemente identificado en el norte de Italia, con transmisión en varios municipios y por lo menos dos muertes [18]. Al 5 de marzo de 2020, había 4.250 casos, incluyendo 113 muertes reportadas en 38 países de la región europea de la OMS [19]. En nuestro análisis de los primeros casos, observamos la transmisión en dos contextos amplios: casos esporádicos entre viajeros Nuestro análisis muestra que el tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta la hospitalización/aislamiento de los casos fue unos 3 días más largo en los casos adquiridos localmente que en los casos importados. Las personas que regresan de las zonas afectadas tienen probabilidades de tener un umbral bajo para buscar atención y ser probadas cuando son sintomáticas, pero los retrasos en la identificación de los casos índice de los dos grupos en Francia y Alemania significaron que los casos adquiridos localmente tardaron más tiempo en ser detectados y aislados. Una vez que se determina la exposición y se identifican los contactos y se pone en cuarentena (171 contactos en Francia y 200 en Alemania para los grupos en Alta Saboya y Baviera, respectivamente), es probable que otros casos se detecten y aíslen rápidamente cuando desarrollan síntomas [15, 20]. En el grupo alemán, por ejemplo, los tres primeros casos detectados localmente fueron hospitalizados en una media de 5,7 días, mientras que los Los casos adquiridos localmente requieren recursos considerables para el rastreo de contactos y la cuarentena, y los países deben estar preparados para asignar considerables recursos de salud pública durante la fase de contención, en caso de que surjan agrupaciones locales en su población. Además, es esencial compartir rápidamente información sobre casos y contactos a través de sistemas internacionales de notificación, como el mecanismo del Reglamento Sanitario Internacional (RSI) y el Sistema Europeo de Alerta y Respuesta Temprana de la Comisión Europea, para contener la propagación internacional de la infección. Todos los casos importados tenían antecedentes de viajes a China, lo que era coherente con la situación epidemiológica en Asia, y apoyaba la recomendación de someter a prueba casos sospechosos con antecedentes de viaje a China y posiblemente otras zonas de presunta transmisión comunitaria. Las pruebas de casos sospechosos basadas en el riesgo geográfico de importación deben complementarse con enfoques adicionales para garantizar la detección temprana de la circulación local de COVID-19, incluso mediante pruebas de infecciones respiratorias agudas graves en hospitales independientemente de los antecedentes de viaje, como se recomienda en la definición de caso de la OMS actualizada el 27 de febrero de 2020 [21]. La presentación clínica observada en los casos en Europa es la de una infección respiratoria aguda. Sin embargo, de los 31 casos con información sobre los síntomas, 20 casos presentados con fiebre y 9 casos presentados sólo con fiebre y ningún otro síntoma. Estos hallazgos, que son coherentes con otras series de casos publicadas, han llevado a la ECDC a incluir fiebre entre varios signos clínicos o síntomas indicativos para la definición de caso sospecha. Estos hallazgos podrían reflejar la edad media de la población turística en comparación con los contactos locales expuestos a la infección en Europa y no nos permiten llegar a ninguna conclusión sobre la proporción de casos graves que podríamos esperar en la población general de Europa. A pesar de esto, el hallazgo de individuos mayores con mayor riesgo de un curso clínico severo es consistente con la evidencia de la serie de casos china publicada hasta ahora, aunque la mayoría de las infecciones en China han sido leves [22, 23]. Este análisis preliminar se basa en los primeros casos reportados de casos COVID-19 en la Región Europea de la OMS. Dado el pequeño tamaño de la muestra, y la exhaustividad limitada para algunas variables, todos los resultados presentados deben interpretarse con precaución. Con el aumento del número de casos en Europa, los datos de vigilancia e investigaciones en la región pueden basarse en la evidencia de países de Asia que experimentan una transmisión más extensa, particularmente en el espectro de enfermedades y la proporción de infecciones con La comprensión de la gravedad de la infección es fundamental para ayudar a planificar el impacto en el sistema de salud y la población en general. Los estudios serológicos son vitales para comprender la proporción de casos que son asintomáticos. La vigilancia hospitalaria podría ayudar a estimar la incidencia de casos graves e identificar los factores de riesgo de gravedad y muerte. Los sistemas de vigilancia hospitalaria establecidos para la gripe y otras enfermedades en Europa pueden ampliarse con este fin. Además, varios países de Europa se están adaptando y, en algunos casos, ya utilizan sistemas de vigilancia centinela basados en la atención primaria para detectar la transmisión comunitaria del SARS-CoV-2. Este enfoque se utilizará a nivel mundial para ayudar a identificar pruebas de transmisión comunitaria generalizada y, si la propagación y contención del virus ya no se considera factible, para vigilar la intensidad de la transmisión de la enfermedad, las tendencias y su propagación geográfica. Se necesitan investigaciones adicionales para complementar los datos de vigilancia a fin de crear conocimientos sobre el período infeccioso, los modos de transmisión, los números de reproducción básicos y efectivos y la eficacia de las opciones de prevención y gestión de casos también en entornos fuera de China. Estos estudios especiales se están llevando a cabo a nivel mundial, incluido un estudio de cohortes sobre ciudadanos repatriados de China a Europa, con el objetivo de extrapolar la incidencia de enfermedades y los factores de riesgo de infección en zonas con transmisión comunitaria. Los países, junto con la CEPD y la OMS, deberían aprovechar todas las oportunidades para abordar estas cuestiones de manera coordinada a nivel europeo y mundial.

¿Cuál fue la evolución clínica de los casos hospitalizados?

Los primeros casos de enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) en la región europea de la OMS, del 24 de enero al 21 de febrero de 2020https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7068164/SHA: Nick358c18aac69fc7b2e9a7dca4a43b0f60e2eAutores: Spiteri, Gianfranco; Antonio Fielding, James; Diercke, Michaela; Campese, Christine; Enouf, Vincent; Gaymard, Alexandre; Bella, Antonino; Sogna, Silke, Paola; Sierra Moros, Maria José; Riutort, Nicolau; Demina, Yulia V.; Mahieu, Romain; Broas, Markku; Bengnér, Malin; Buda Se detallan los primeros casos europeos. Al 21 de febrero, nueve países europeos reportaron 47 casos. De los 38 casos estudiados, 21 estaban vinculados a dos grupos en Alemania y Francia, 14 estaban infectados en China. La mediana de edad de los casos era 42 años; 25 eran varones. La detección tardía de los casos índice de los grupos retrasó el aislamiento de otros casos locales. Al 5 de marzo, había 4.250 casos. Texto: En la región europea de la OMS, se aplicó la vigilancia COVID-19 el 27 de enero de 2020. Se detallan los primeros casos europeos. Al 21 de febrero, nueve países europeos reportaron 47 casos. De los 38 casos estudiados, 21 estaban vinculados a dos grupos en Alemania y Francia, 14 estaban infectados en China. La mediana de edad de los casos era 42 años; 25 eran varones. La detección tardía de los casos índice de los grupos retrasó el aislamiento de otros casos locales. Al 5 de marzo, El 12 de enero de 2020, las autoridades chinas compartieron la secuencia de un nuevo coronavirus denominado síndrome respiratorio agudo grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) aislado de algunos casos agrupados [2]. Desde entonces, la enfermedad causada por el SARS-CoV-2 se ha denominado enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). Al 21 de febrero de 2020, el virus se había propagado rápidamente en su mayor parte dentro de China, pero también a otros 28 países, incluida la región europea de la Organización Mundial de la Salud (OMS) [3] [5]. Aquí se describe la epidemiología de los primeros casos de COVID-19 en esta región, excluyendo los casos notificados en el Reino Unido (Reino Unido), al 21 de febrero de 2020. El estudio incluye una comparación entre los casos detectados entre los viajeros de China y los casos cuya infección se adquirió debido a la transmisión local posterior. El 27 de enero de 2020, el Centro Europeo para la Prevención y el Control de las Enfermedades (CEPD) y la Oficina Regional para Europa de la OMS pidieron a los países que cumplimentaran un formulario de informe de caso normalizado COVID-19 de la OMS para todos los casos confirmados y probables de acuerdo con los criterios de la OMS [6] [7] [8]. El objetivo general de la vigilancia en este momento era apoyar la estrategia global de contención de COVID-19 con la identificación y el seguimiento rápidos de los casos vinculados a los países afectados para minimizar la transmisión posterior.Los objetivos de la vigilancia eran: describir las características epidemiológicas y clínicas clave de los casos COVID-19 detectados en Europa; informar sobre la preparación del país; y mejorar la detección y gestión de los casos. La definición de caso de la OMS se adoptó para la vigilancia: un caso confirmado era una persona con confirmación de laboratorio de la infección por SARS-CoV-2 (ECDC recomendó dos pruebas separadas de SARS-CoV-2 RT-PCR), independientemente de los signos y síntomas clínicos, mientras que un caso probable era un caso sospechoso para el que las pruebas de SARS-CoV-2 no habían sido concluyentes o positivas utilizando un ensayo de pancoronavirus [8]. Al 31 de enero de 2020, 47 laboratorios de 31 países, incluidos 38 laboratorios de 24 países de la Unión Europea y del Espacio Económico Europeo (UE/EEE), tenían capacidad de diagnóstico para el SARS-CoV-2 disponible (cerca del 60% de los países de la región europea de la OMS), con arreglos para el envío transfronterizo de muchos de los que carecían de capacidad nacional para realizar pruebas. A las 09.00 horas del 21 de febrero de 2020, se notificaron 47 casos confirmados de COVID-19 en la Región Europea de la OMS y uno de ellos había fallecido [4]. Los datos sobre 38 de estos casos (es decir, todos excepto los nueve notificados en el Reino Unido) se incluyen en este análisis. Los tres primeros casos detectados se notificaron en Francia el 24 de enero de 2020 y tuvieron inicio de síntomas el 17, 19 y 23 de enero respectivamente [10]. La primera muerte se notificó el 15 de febrero en Francia. Al 21 de febrero, nueve países habían notificado casos (figura): Bélgica (1), Finlandia (1), Francia (12), Alemania (16), Italia (3), Rusia (2), España (2), Suecia (1) y el Reino Unido (9, no incluidos más). El lugar de infección (evaluado a nivel nacional sobre la base de un período de incubación presumiblemente de hasta 14 días [11], historial de viaje y contacto con casos probables o confirmados según la definición del caso) se notificó en 35 casos (faltados en tres casos), de los cuales 14 estaban infectados en China (provincia de Hubei: 10 casos; provincia de Shandong: un caso; provincia no reportada en tres casos).Los 21 casos restantes estaban infectados en Europa.De éstos, 14 estaban vinculados a un grupo en Baviera, Alemania, y siete a un grupo en Haute-Savoie, Francia [12, 13].Los casos del grupo bávaro se notificaron en Alemania y España, mientras que los casos del grupo Haute-Savoie se notificaron en Francia.Todos los casos, excepto dos, fueron hospitalizados (35 de 37 en los que se informó de información El tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta la hospitalización (y el aislamiento) varió entre 0 y 10 días con una media de 3,7 días (reportado para 29 casos).El promedio de días hasta la hospitalización fue de 2,5 días para los casos importados de China, pero de 4,6 días para los infectados en Europa. Esto se debió principalmente a retrasos en la identificación de los casos índice de los dos grupos en Francia y Alemania. En el grupo alemán, por ejemplo, los tres primeros casos detectados localmente fueron hospitalizados en una media de 5,7 días, mientras que los seis siguientes sólo tardaron una media de 2 días en ser hospitalizados. Se notificaron síntomas en el punto de diagnóstico para 31 casos. Dos casos fueron asintomáticos y permanecieron así hasta que se probaron negativos. Los casos asintomáticos se probaron como parte de las pruebas de detección después de la repatriación y durante el rastreo de contacto, respectivamente. Los síntomas adicionales notificados fueron: cefaleas (6 casos), dolor de garganta (2), rinorrea (2), falta de aliento (2), mialgia (1), diarrea (1) y náuseas (1). La fiebre fue reportada como el único síntoma para nueve casos.En 16 de 29 casos sintomáticos, los síntomas en el diagnóstico fueron consistentes con la definición de caso de infección respiratoria aguda [16], aunque es posible que los casos presentaron síntomas adicionales después del diagnóstico y éstos no fueron reportados.Los datos sobre condiciones preexistentes fueron reportados para siete casos; cinco no tenían condiciones preexistentes mientras que uno fue reportado como obeso y uno tenía enfermedad cardíaca preexistente.No se reportaron datos sobre signos clínicos, por ejemplo disnea, etc. para ninguno de los 38 casos.Todos los casos hospitalizados tuvieron una evolución clínica benigna excepto cuatro, dos notificados en Italia y dos notificados en Francia, todos los cuales desarrollaron neumonía viral. Los tres casos que tenían 65 años o más fueron ingresados en cuidados intensivos y necesitaron apoyo respiratorio y un caso francés murió. El caso que murió fue hospitalizado durante 21 días y requirió cuidados intensivos y ventilación mecánica durante 19 días. La duración de la hospitalización fue reportada para 16 casos con una mediana de 13 días (rango: 8-23 días). Al 21 de febrero de 2020, cuatro casos seguían siendo hospitalizados. Todos los casos fueron confirmados de acuerdo con ensayos específicos dirigidos a al menos dos genes separados (gen de sobre (E) como una prueba de detección y gen de ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp) o gen de nucleoproteína (N) para confirmación) [8, 17]. Los tipos de espécimen analizados fueron reportados para 27 casos: 15 tenían hisopos nasofaríngeos positivos, nueve tenían hisopos de garganta positivos, tres casos tenían esputo positivo, dos tenían hisopo nasal positivo, un caso tenía un aspirado nasofaríngeo positivo y uno un aspirado endotraqueal positivo. A las 09.00 horas del 21 de febrero, se habían detectado pocos casos COVID-19 en Europa en comparación con Asia. Sin embargo, la situación se está desarrollando rápidamente, con un gran brote recientemente identificado en el norte de Italia, con transmisión en varios municipios y por lo menos dos muertes [18]. Al 5 de marzo de 2020, había 4.250 casos, incluyendo 113 muertes reportadas en 38 países de la región europea de la OMS [19]. En nuestro análisis de los primeros casos, observamos la transmisión en dos contextos amplios: casos esporádicos entre viajeros Nuestro análisis muestra que el tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta la hospitalización/aislamiento de los casos fue unos 3 días más largo en los casos adquiridos localmente que en los casos importados. Las personas que regresan de las zonas afectadas tienen probabilidades de tener un umbral bajo para buscar atención y ser probadas cuando son sintomáticas, pero los retrasos en la identificación de los casos índice de los dos grupos en Francia y Alemania significaron que los casos adquiridos localmente tardaron más tiempo en ser detectados y aislados. Una vez que se determina la exposición y se identifican los contactos y se pone en cuarentena (171 contactos en Francia y 200 en Alemania para los grupos en Alta Saboya y Baviera, respectivamente), es probable que otros casos se detecten y aíslen rápidamente cuando desarrollan síntomas [15, 20]. En el grupo alemán, por ejemplo, los tres primeros casos detectados localmente fueron hospitalizados en una media de 5,7 días, mientras que los Los casos adquiridos localmente requieren recursos considerables para el rastreo de contactos y la cuarentena, y los países deben estar preparados para asignar considerables recursos de salud pública durante la fase de contención, en caso de que surjan agrupaciones locales en su población. Además, es esencial compartir rápidamente información sobre casos y contactos a través de sistemas internacionales de notificación, como el mecanismo del Reglamento Sanitario Internacional (RSI) y el Sistema Europeo de Alerta y Respuesta Temprana de la Comisión Europea, para contener la propagación internacional de la infección. Todos los casos importados tenían antecedentes de viajes a China, lo que era coherente con la situación epidemiológica en Asia, y apoyaba la recomendación de someter a prueba casos sospechosos con antecedentes de viaje a China y posiblemente otras zonas de presunta transmisión comunitaria. Las pruebas de casos sospechosos basadas en el riesgo geográfico de importación deben complementarse con enfoques adicionales para garantizar la detección temprana de la circulación local de COVID-19, incluso mediante pruebas de infecciones respiratorias agudas graves en hospitales independientemente de los antecedentes de viaje, como se recomienda en la definición de caso de la OMS actualizada el 27 de febrero de 2020 [21]. La presentación clínica observada en los casos en Europa es la de una infección respiratoria aguda. Sin embargo, de los 31 casos con información sobre los síntomas, 20 casos presentados con fiebre y 9 casos presentados sólo con fiebre y ningún otro síntoma. Estos hallazgos, que son coherentes con otras series de casos publicadas, han llevado a la ECDC a incluir fiebre entre varios signos clínicos o síntomas indicativos para la definición de caso sospecha. Estos hallazgos podrían reflejar la edad media de la población turística en comparación con los contactos locales expuestos a la infección en Europa y no nos permiten llegar a ninguna conclusión sobre la proporción de casos graves que podríamos esperar en la población general de Europa. A pesar de esto, el hallazgo de individuos mayores con mayor riesgo de un curso clínico severo es consistente con la evidencia de la serie de casos china publicada hasta ahora, aunque la mayoría de las infecciones en China han sido leves [22, 23]. Este análisis preliminar se basa en los primeros casos reportados de casos COVID-19 en la Región Europea de la OMS. Dado el pequeño tamaño de la muestra, y la exhaustividad limitada para algunas variables, todos los resultados presentados deben interpretarse con precaución. Con el aumento del número de casos en Europa, los datos de vigilancia e investigaciones en la región pueden basarse en la evidencia de países de Asia que experimentan una transmisión más extensa, particularmente en el espectro de enfermedades y la proporción de infecciones con La comprensión de la gravedad de la infección es fundamental para ayudar a planificar el impacto en el sistema de salud y la población en general. Los estudios serológicos son vitales para comprender la proporción de casos que son asintomáticos. La vigilancia hospitalaria podría ayudar a estimar la incidencia de casos graves e identificar los factores de riesgo de gravedad y muerte. Los sistemas de vigilancia hospitalaria establecidos para la gripe y otras enfermedades en Europa pueden ampliarse con este fin. Además, varios países de Europa se están adaptando y, en algunos casos, ya utilizan sistemas de vigilancia centinela basados en la atención primaria para detectar la transmisión comunitaria del SARS-CoV-2. Este enfoque se utilizará a nivel mundial para ayudar a identificar pruebas de transmisión comunitaria generalizada y, si la propagación y contención del virus ya no se considera factible, para vigilar la intensidad de la transmisión de la enfermedad, las tendencias y su propagación geográfica. Se necesitan investigaciones adicionales para complementar los datos de vigilancia a fin de crear conocimientos sobre el período infeccioso, los modos de transmisión, los números de reproducción básicos y efectivos y la eficacia de las opciones de prevención y gestión de casos también en entornos fuera de China. Estos estudios especiales se están llevando a cabo a nivel mundial, incluido un estudio de cohortes sobre ciudadanos repatriados de China a Europa, con el objetivo de extrapolar la incidencia de enfermedades y los factores de riesgo de infección en zonas con transmisión comunitaria. Los países, junto con la CEPD y la OMS, deberían aprovechar todas las oportunidades para abordar estas cuestiones de manera coordinada a nivel europeo y mundial.

¿Qué pasó con el caso que murió?

Los primeros casos de enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) en la región europea de la OMS, del 24 de enero al 21 de febrero de 2020https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7068164/SHA: Nick358c18aac69fc7b2e9a7dca4a43b0f60e2eAutores: Spiteri, Gianfranco; Antonio Fielding, James; Diercke, Michaela; Campese, Christine; Enouf, Vincent; Gaymard, Alexandre; Bella, Antonino; Sogna, Silke, Paola; Sierra Moros, Maria José; Riutort, Nicolau; Demina, Yulia V.; Mahieu, Romain; Broas, Markku; Bengnér, Malin; Buda Se detallan los primeros casos europeos. Al 21 de febrero, nueve países europeos reportaron 47 casos. De los 38 casos estudiados, 21 estaban vinculados a dos grupos en Alemania y Francia, 14 estaban infectados en China. La mediana de edad de los casos era 42 años; 25 eran varones. La detección tardía de los casos índice de los grupos retrasó el aislamiento de otros casos locales. Al 5 de marzo, había 4.250 casos. Texto: En la región europea de la OMS, se aplicó la vigilancia COVID-19 el 27 de enero de 2020. Se detallan los primeros casos europeos. Al 21 de febrero, nueve países europeos reportaron 47 casos. De los 38 casos estudiados, 21 estaban vinculados a dos grupos en Alemania y Francia, 14 estaban infectados en China. La mediana de edad de los casos era 42 años; 25 eran varones. La detección tardía de los casos índice de los grupos retrasó el aislamiento de otros casos locales. Al 5 de marzo, El 12 de enero de 2020, las autoridades chinas compartieron la secuencia de un nuevo coronavirus denominado síndrome respiratorio agudo grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) aislado de algunos casos agrupados [2]. Desde entonces, la enfermedad causada por el SARS-CoV-2 se ha denominado enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). Al 21 de febrero de 2020, el virus se había propagado rápidamente en su mayor parte dentro de China, pero también a otros 28 países, incluida la región europea de la Organización Mundial de la Salud (OMS) [3] [5]. Aquí se describe la epidemiología de los primeros casos de COVID-19 en esta región, excluyendo los casos notificados en el Reino Unido (Reino Unido), al 21 de febrero de 2020. El estudio incluye una comparación entre los casos detectados entre los viajeros de China y los casos cuya infección se adquirió debido a la transmisión local posterior. El 27 de enero de 2020, el Centro Europeo para la Prevención y el Control de las Enfermedades (CEPD) y la Oficina Regional para Europa de la OMS pidieron a los países que cumplimentaran un formulario de informe de caso normalizado COVID-19 de la OMS para todos los casos confirmados y probables de acuerdo con los criterios de la OMS [6] [7] [8]. El objetivo general de la vigilancia en este momento era apoyar la estrategia global de contención de COVID-19 con la identificación y el seguimiento rápidos de los casos vinculados a los países afectados para minimizar la transmisión posterior.Los objetivos de la vigilancia eran: describir las características epidemiológicas y clínicas clave de los casos COVID-19 detectados en Europa; informar sobre la preparación del país; y mejorar la detección y gestión de los casos. La definición de caso de la OMS se adoptó para la vigilancia: un caso confirmado era una persona con confirmación de laboratorio de la infección por SARS-CoV-2 (ECDC recomendó dos pruebas separadas de SARS-CoV-2 RT-PCR), independientemente de los signos y síntomas clínicos, mientras que un caso probable era un caso sospechoso para el que las pruebas de SARS-CoV-2 no habían sido concluyentes o positivas utilizando un ensayo de pancoronavirus [8]. Al 31 de enero de 2020, 47 laboratorios de 31 países, incluidos 38 laboratorios de 24 países de la Unión Europea y del Espacio Económico Europeo (UE/EEE), tenían capacidad de diagnóstico para el SARS-CoV-2 disponible (cerca del 60% de los países de la región europea de la OMS), con arreglos para el envío transfronterizo de muchos de los que carecían de capacidad nacional para realizar pruebas. A las 09.00 horas del 21 de febrero de 2020, se notificaron 47 casos confirmados de COVID-19 en la Región Europea de la OMS y uno de ellos había fallecido [4]. Los datos sobre 38 de estos casos (es decir, todos excepto los nueve notificados en el Reino Unido) se incluyen en este análisis. Los tres primeros casos detectados se notificaron en Francia el 24 de enero de 2020 y tuvieron inicio de síntomas el 17, 19 y 23 de enero respectivamente [10]. La primera muerte se notificó el 15 de febrero en Francia. Al 21 de febrero, nueve países habían notificado casos (figura): Bélgica (1), Finlandia (1), Francia (12), Alemania (16), Italia (3), Rusia (2), España (2), Suecia (1) y el Reino Unido (9, no incluidos más). El lugar de infección (evaluado a nivel nacional sobre la base de un período de incubación presumiblemente de hasta 14 días [11], historial de viaje y contacto con casos probables o confirmados según la definición del caso) se notificó en 35 casos (faltados en tres casos), de los cuales 14 estaban infectados en China (provincia de Hubei: 10 casos; provincia de Shandong: un caso; provincia no reportada en tres casos).Los 21 casos restantes estaban infectados en Europa.De éstos, 14 estaban vinculados a un grupo en Baviera, Alemania, y siete a un grupo en Haute-Savoie, Francia [12, 13].Los casos del grupo bávaro se notificaron en Alemania y España, mientras que los casos del grupo Haute-Savoie se notificaron en Francia.Todos los casos, excepto dos, fueron hospitalizados (35 de 37 en los que se informó de información El tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta la hospitalización (y el aislamiento) varió entre 0 y 10 días con una media de 3,7 días (reportado para 29 casos).El promedio de días hasta la hospitalización fue de 2,5 días para los casos importados de China, pero de 4,6 días para los infectados en Europa. Esto se debió principalmente a retrasos en la identificación de los casos índice de los dos grupos en Francia y Alemania. En el grupo alemán, por ejemplo, los tres primeros casos detectados localmente fueron hospitalizados en una media de 5,7 días, mientras que los seis siguientes sólo tardaron una media de 2 días en ser hospitalizados. Se notificaron síntomas en el punto de diagnóstico para 31 casos. Dos casos fueron asintomáticos y permanecieron así hasta que se probaron negativos. Los casos asintomáticos se probaron como parte de las pruebas de detección después de la repatriación y durante el rastreo de contacto, respectivamente. Los síntomas adicionales notificados fueron: cefaleas (6 casos), dolor de garganta (2), rinorrea (2), falta de aliento (2), mialgia (1), diarrea (1) y náuseas (1). La fiebre fue reportada como el único síntoma para nueve casos.En 16 de 29 casos sintomáticos, los síntomas en el diagnóstico fueron consistentes con la definición de caso de infección respiratoria aguda [16], aunque es posible que los casos presentaron síntomas adicionales después del diagnóstico y éstos no fueron reportados.Los datos sobre condiciones preexistentes fueron reportados para siete casos; cinco no tenían condiciones preexistentes mientras que uno fue reportado como obeso y uno tenía enfermedad cardíaca preexistente.No se reportaron datos sobre signos clínicos, por ejemplo disnea, etc. para ninguno de los 38 casos.Todos los casos hospitalizados tuvieron una evolución clínica benigna excepto cuatro, dos notificados en Italia y dos notificados en Francia, todos los cuales desarrollaron neumonía viral. Los tres casos que tenían 65 años o más fueron ingresados en cuidados intensivos y necesitaron apoyo respiratorio y un caso francés murió. El caso que murió fue hospitalizado durante 21 días y requirió cuidados intensivos y ventilación mecánica durante 19 días. La duración de la hospitalización fue reportada para 16 casos con una mediana de 13 días (rango: 8-23 días). Al 21 de febrero de 2020, cuatro casos seguían siendo hospitalizados. Todos los casos fueron confirmados de acuerdo con ensayos específicos dirigidos a al menos dos genes separados (gen de sobre (E) como una prueba de detección y gen de ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp) o gen de nucleoproteína (N) para confirmación) [8, 17]. Los tipos de espécimen analizados fueron reportados para 27 casos: 15 tenían hisopos nasofaríngeos positivos, nueve tenían hisopos de garganta positivos, tres casos tenían esputo positivo, dos tenían hisopo nasal positivo, un caso tenía un aspirado nasofaríngeo positivo y uno un aspirado endotraqueal positivo. A las 09.00 horas del 21 de febrero, se habían detectado pocos casos COVID-19 en Europa en comparación con Asia. Sin embargo, la situación se está desarrollando rápidamente, con un gran brote recientemente identificado en el norte de Italia, con transmisión en varios municipios y por lo menos dos muertes [18]. Al 5 de marzo de 2020, había 4.250 casos, incluyendo 113 muertes reportadas en 38 países de la región europea de la OMS [19]. En nuestro análisis de los primeros casos, observamos la transmisión en dos contextos amplios: casos esporádicos entre viajeros Nuestro análisis muestra que el tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta la hospitalización/aislamiento de los casos fue unos 3 días más largo en los casos adquiridos localmente que en los casos importados. Las personas que regresan de las zonas afectadas tienen probabilidades de tener un umbral bajo para buscar atención y ser probadas cuando son sintomáticas, pero los retrasos en la identificación de los casos índice de los dos grupos en Francia y Alemania significaron que los casos adquiridos localmente tardaron más tiempo en ser detectados y aislados. Una vez que se determina la exposición y se identifican los contactos y se pone en cuarentena (171 contactos en Francia y 200 en Alemania para los grupos en Alta Saboya y Baviera, respectivamente), es probable que otros casos se detecten y aíslen rápidamente cuando desarrollan síntomas [15, 20]. En el grupo alemán, por ejemplo, los tres primeros casos detectados localmente fueron hospitalizados en una media de 5,7 días, mientras que los Los casos adquiridos localmente requieren recursos considerables para el rastreo de contactos y la cuarentena, y los países deben estar preparados para asignar considerables recursos de salud pública durante la fase de contención, en caso de que surjan agrupaciones locales en su población. Además, es esencial compartir rápidamente información sobre casos y contactos a través de sistemas internacionales de notificación, como el mecanismo del Reglamento Sanitario Internacional (RSI) y el Sistema Europeo de Alerta y Respuesta Temprana de la Comisión Europea, para contener la propagación internacional de la infección. Todos los casos importados tenían antecedentes de viajes a China, lo que era coherente con la situación epidemiológica en Asia, y apoyaba la recomendación de someter a prueba casos sospechosos con antecedentes de viaje a China y posiblemente otras zonas de presunta transmisión comunitaria. Las pruebas de casos sospechosos basadas en el riesgo geográfico de importación deben complementarse con enfoques adicionales para garantizar la detección temprana de la circulación local de COVID-19, incluso mediante pruebas de infecciones respiratorias agudas graves en hospitales independientemente de los antecedentes de viaje, como se recomienda en la definición de caso de la OMS actualizada el 27 de febrero de 2020 [21]. La presentación clínica observada en los casos en Europa es la de una infección respiratoria aguda. Sin embargo, de los 31 casos con información sobre los síntomas, 20 casos presentados con fiebre y 9 casos presentados sólo con fiebre y ningún otro síntoma. Estos hallazgos, que son coherentes con otras series de casos publicadas, han llevado a la ECDC a incluir fiebre entre varios signos clínicos o síntomas indicativos para la definición de caso sospecha. Estos hallazgos podrían reflejar la edad media de la población turística en comparación con los contactos locales expuestos a la infección en Europa y no nos permiten llegar a ninguna conclusión sobre la proporción de casos graves que podríamos esperar en la población general de Europa. A pesar de esto, el hallazgo de individuos mayores con mayor riesgo de un curso clínico severo es consistente con la evidencia de la serie de casos china publicada hasta ahora, aunque la mayoría de las infecciones en China han sido leves [22, 23]. Este análisis preliminar se basa en los primeros casos reportados de casos COVID-19 en la Región Europea de la OMS. Dado el pequeño tamaño de la muestra, y la exhaustividad limitada para algunas variables, todos los resultados presentados deben interpretarse con precaución. Con el aumento del número de casos en Europa, los datos de vigilancia e investigaciones en la región pueden basarse en la evidencia de países de Asia que experimentan una transmisión más extensa, particularmente en el espectro de enfermedades y la proporción de infecciones con La comprensión de la gravedad de la infección es fundamental para ayudar a planificar el impacto en el sistema de salud y la población en general. Los estudios serológicos son vitales para comprender la proporción de casos que son asintomáticos. La vigilancia hospitalaria podría ayudar a estimar la incidencia de casos graves e identificar los factores de riesgo de gravedad y muerte. Los sistemas de vigilancia hospitalaria establecidos para la gripe y otras enfermedades en Europa pueden ampliarse con este fin. Además, varios países de Europa se están adaptando y, en algunos casos, ya utilizan sistemas de vigilancia centinela basados en la atención primaria para detectar la transmisión comunitaria del SARS-CoV-2. Este enfoque se utilizará a nivel mundial para ayudar a identificar pruebas de transmisión comunitaria generalizada y, si la propagación y contención del virus ya no se considera factible, para vigilar la intensidad de la transmisión de la enfermedad, las tendencias y su propagación geográfica. Se necesitan investigaciones adicionales para complementar los datos de vigilancia a fin de crear conocimientos sobre el período infeccioso, los modos de transmisión, los números de reproducción básicos y efectivos y la eficacia de las opciones de prevención y gestión de casos también en entornos fuera de China. Estos estudios especiales se están llevando a cabo a nivel mundial, incluido un estudio de cohortes sobre ciudadanos repatriados de China a Europa, con el objetivo de extrapolar la incidencia de enfermedades y los factores de riesgo de infección en zonas con transmisión comunitaria. Los países, junto con la CEPD y la OMS, deberían aprovechar todas las oportunidades para abordar estas cuestiones de manera coordinada a nivel europeo y mundial.

¿Cuáles fueron los tipos de espécimen para 21 casos?

Los primeros casos de enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) en la región europea de la OMS, del 24 de enero al 21 de febrero de 2020https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7068164/SHA: Nick358c18aac69fc7b2e9a7dca4a43b0f60e2eAutores: Spiteri, Gianfranco; Antonio Fielding, James; Diercke, Michaela; Campese, Christine; Enouf, Vincent; Gaymard, Alexandre; Bella, Antonino; Sogna, Silke, Paola; Sierra Moros, Maria José; Riutort, Nicolau; Demina, Yulia V.; Mahieu, Romain; Broas, Markku; Bengnér, Malin; Buda Se detallan los primeros casos europeos. Al 21 de febrero, nueve países europeos reportaron 47 casos. De los 38 casos estudiados, 21 estaban vinculados a dos grupos en Alemania y Francia, 14 estaban infectados en China. La mediana de edad de los casos era 42 años; 25 eran varones. La detección tardía de los casos índice de los grupos retrasó el aislamiento de otros casos locales. Al 5 de marzo, había 4.250 casos. Texto: En la región europea de la OMS, se aplicó la vigilancia COVID-19 el 27 de enero de 2020. Se detallan los primeros casos europeos. Al 21 de febrero, nueve países europeos reportaron 47 casos. De los 38 casos estudiados, 21 estaban vinculados a dos grupos en Alemania y Francia, 14 estaban infectados en China. La mediana de edad de los casos era 42 años; 25 eran varones. La detección tardía de los casos índice de los grupos retrasó el aislamiento de otros casos locales. Al 5 de marzo, El 12 de enero de 2020, las autoridades chinas compartieron la secuencia de un nuevo coronavirus denominado síndrome respiratorio agudo grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) aislado de algunos casos agrupados [2]. Desde entonces, la enfermedad causada por el SARS-CoV-2 se ha denominado enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). Al 21 de febrero de 2020, el virus se había propagado rápidamente en su mayor parte dentro de China, pero también a otros 28 países, incluida la región europea de la Organización Mundial de la Salud (OMS) [3] [5]. Aquí se describe la epidemiología de los primeros casos de COVID-19 en esta región, excluyendo los casos notificados en el Reino Unido (Reino Unido), al 21 de febrero de 2020. El estudio incluye una comparación entre los casos detectados entre los viajeros de China y los casos cuya infección se adquirió debido a la transmisión local posterior. El 27 de enero de 2020, el Centro Europeo para la Prevención y el Control de las Enfermedades (CEPD) y la Oficina Regional para Europa de la OMS pidieron a los países que cumplimentaran un formulario de informe de caso normalizado COVID-19 de la OMS para todos los casos confirmados y probables de acuerdo con los criterios de la OMS [6] [7] [8]. El objetivo general de la vigilancia en este momento era apoyar la estrategia global de contención de COVID-19 con la identificación y el seguimiento rápidos de los casos vinculados a los países afectados para minimizar la transmisión posterior.Los objetivos de la vigilancia eran: describir las características epidemiológicas y clínicas clave de los casos COVID-19 detectados en Europa; informar sobre la preparación del país; y mejorar la detección y gestión de los casos. La definición de caso de la OMS se adoptó para la vigilancia: un caso confirmado era una persona con confirmación de laboratorio de la infección por SARS-CoV-2 (ECDC recomendó dos pruebas separadas de SARS-CoV-2 RT-PCR), independientemente de los signos y síntomas clínicos, mientras que un caso probable era un caso sospechoso para el que las pruebas de SARS-CoV-2 no habían sido concluyentes o positivas utilizando un ensayo de pancoronavirus [8]. Al 31 de enero de 2020, 47 laboratorios de 31 países, incluidos 38 laboratorios de 24 países de la Unión Europea y del Espacio Económico Europeo (UE/EEE), tenían capacidad de diagnóstico para el SARS-CoV-2 disponible (cerca del 60% de los países de la región europea de la OMS), con arreglos para el envío transfronterizo de muchos de los que carecían de capacidad nacional para realizar pruebas. A las 09.00 horas del 21 de febrero de 2020, se notificaron 47 casos confirmados de COVID-19 en la Región Europea de la OMS y uno de ellos había fallecido [4]. Los datos sobre 38 de estos casos (es decir, todos excepto los nueve notificados en el Reino Unido) se incluyen en este análisis. Los tres primeros casos detectados se notificaron en Francia el 24 de enero de 2020 y tuvieron inicio de síntomas el 17, 19 y 23 de enero respectivamente [10]. La primera muerte se notificó el 15 de febrero en Francia. Al 21 de febrero, nueve países habían notificado casos (figura): Bélgica (1), Finlandia (1), Francia (12), Alemania (16), Italia (3), Rusia (2), España (2), Suecia (1) y el Reino Unido (9, no incluidos más). El lugar de infección (evaluado a nivel nacional sobre la base de un período de incubación presumiblemente de hasta 14 días [11], historial de viaje y contacto con casos probables o confirmados según la definición del caso) se notificó en 35 casos (faltados en tres casos), de los cuales 14 estaban infectados en China (provincia de Hubei: 10 casos; provincia de Shandong: un caso; provincia no reportada en tres casos).Los 21 casos restantes estaban infectados en Europa.De éstos, 14 estaban vinculados a un grupo en Baviera, Alemania, y siete a un grupo en Haute-Savoie, Francia [12, 13].Los casos del grupo bávaro se notificaron en Alemania y España, mientras que los casos del grupo Haute-Savoie se notificaron en Francia.Todos los casos, excepto dos, fueron hospitalizados (35 de 37 en los que se informó de información El tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta la hospitalización (y el aislamiento) varió entre 0 y 10 días con una media de 3,7 días (reportado para 29 casos).El promedio de días hasta la hospitalización fue de 2,5 días para los casos importados de China, pero de 4,6 días para los infectados en Europa. Esto se debió principalmente a retrasos en la identificación de los casos índice de los dos grupos en Francia y Alemania. En el grupo alemán, por ejemplo, los tres primeros casos detectados localmente fueron hospitalizados en una media de 5,7 días, mientras que los seis siguientes sólo tardaron una media de 2 días en ser hospitalizados. Se notificaron síntomas en el punto de diagnóstico para 31 casos. Dos casos fueron asintomáticos y permanecieron así hasta que se probaron negativos. Los casos asintomáticos se probaron como parte de las pruebas de detección después de la repatriación y durante el rastreo de contacto, respectivamente. Los síntomas adicionales notificados fueron: cefaleas (6 casos), dolor de garganta (2), rinorrea (2), falta de aliento (2), mialgia (1), diarrea (1) y náuseas (1). La fiebre fue reportada como el único síntoma para nueve casos.En 16 de 29 casos sintomáticos, los síntomas en el diagnóstico fueron consistentes con la definición de caso de infección respiratoria aguda [16], aunque es posible que los casos presentaron síntomas adicionales después del diagnóstico y éstos no fueron reportados.Los datos sobre condiciones preexistentes fueron reportados para siete casos; cinco no tenían condiciones preexistentes mientras que uno fue reportado como obeso y uno tenía enfermedad cardíaca preexistente.No se reportaron datos sobre signos clínicos, por ejemplo disnea, etc. para ninguno de los 38 casos.Todos los casos hospitalizados tuvieron una evolución clínica benigna excepto cuatro, dos notificados en Italia y dos notificados en Francia, todos los cuales desarrollaron neumonía viral. Los tres casos que tenían 65 años o más fueron ingresados en cuidados intensivos y necesitaron apoyo respiratorio y un caso francés murió. El caso que murió fue hospitalizado durante 21 días y requirió cuidados intensivos y ventilación mecánica durante 19 días. La duración de la hospitalización fue reportada para 16 casos con una mediana de 13 días (rango: 8-23 días). Al 21 de febrero de 2020, cuatro casos seguían siendo hospitalizados. Todos los casos fueron confirmados de acuerdo con ensayos específicos dirigidos a al menos dos genes separados (gen de sobre (E) como una prueba de detección y gen de ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp) o gen de nucleoproteína (N) para confirmación) [8, 17]. Los tipos de espécimen analizados fueron reportados para 27 casos: 15 tenían hisopos nasofaríngeos positivos, nueve tenían hisopos de garganta positivos, tres casos tenían esputo positivo, dos tenían hisopo nasal positivo, un caso tenía un aspirado nasofaríngeo positivo y uno un aspirado endotraqueal positivo. A las 09.00 horas del 21 de febrero, se habían detectado pocos casos COVID-19 en Europa en comparación con Asia. Sin embargo, la situación se está desarrollando rápidamente, con un gran brote recientemente identificado en el norte de Italia, con transmisión en varios municipios y por lo menos dos muertes [18]. Al 5 de marzo de 2020, había 4.250 casos, incluyendo 113 muertes reportadas en 38 países de la región europea de la OMS [19]. En nuestro análisis de los primeros casos, observamos la transmisión en dos contextos amplios: casos esporádicos entre viajeros Nuestro análisis muestra que el tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta la hospitalización/aislamiento de los casos fue unos 3 días más largo en los casos adquiridos localmente que en los casos importados. Las personas que regresan de las zonas afectadas tienen probabilidades de tener un umbral bajo para buscar atención y ser probadas cuando son sintomáticas, pero los retrasos en la identificación de los casos índice de los dos grupos en Francia y Alemania significaron que los casos adquiridos localmente tardaron más tiempo en ser detectados y aislados. Una vez que se determina la exposición y se identifican los contactos y se pone en cuarentena (171 contactos en Francia y 200 en Alemania para los grupos en Alta Saboya y Baviera, respectivamente), es probable que otros casos se detecten y aíslen rápidamente cuando desarrollan síntomas [15, 20]. En el grupo alemán, por ejemplo, los tres primeros casos detectados localmente fueron hospitalizados en una media de 5,7 días, mientras que los Los casos adquiridos localmente requieren recursos considerables para el rastreo de contactos y la cuarentena, y los países deben estar preparados para asignar considerables recursos de salud pública durante la fase de contención, en caso de que surjan agrupaciones locales en su población. Además, es esencial compartir rápidamente información sobre casos y contactos a través de sistemas internacionales de notificación, como el mecanismo del Reglamento Sanitario Internacional (RSI) y el Sistema Europeo de Alerta y Respuesta Temprana de la Comisión Europea, para contener la propagación internacional de la infección. Todos los casos importados tenían antecedentes de viajes a China, lo que era coherente con la situación epidemiológica en Asia, y apoyaba la recomendación de someter a prueba casos sospechosos con antecedentes de viaje a China y posiblemente otras zonas de presunta transmisión comunitaria. Las pruebas de casos sospechosos basadas en el riesgo geográfico de importación deben complementarse con enfoques adicionales para garantizar la detección temprana de la circulación local de COVID-19, incluso mediante pruebas de infecciones respiratorias agudas graves en hospitales independientemente de los antecedentes de viaje, como se recomienda en la definición de caso de la OMS actualizada el 27 de febrero de 2020 [21]. La presentación clínica observada en los casos en Europa es la de una infección respiratoria aguda. Sin embargo, de los 31 casos con información sobre los síntomas, 20 casos presentados con fiebre y 9 casos presentados sólo con fiebre y ningún otro síntoma. Estos hallazgos, que son coherentes con otras series de casos publicadas, han llevado a la ECDC a incluir fiebre entre varios signos clínicos o síntomas indicativos para la definición de caso sospecha. Estos hallazgos podrían reflejar la edad media de la población turística en comparación con los contactos locales expuestos a la infección en Europa y no nos permiten llegar a ninguna conclusión sobre la proporción de casos graves que podríamos esperar en la población general de Europa. A pesar de esto, el hallazgo de individuos mayores con mayor riesgo de un curso clínico severo es consistente con la evidencia de la serie de casos china publicada hasta ahora, aunque la mayoría de las infecciones en China han sido leves [22, 23]. Este análisis preliminar se basa en los primeros casos reportados de casos COVID-19 en la Región Europea de la OMS. Dado el pequeño tamaño de la muestra, y la exhaustividad limitada para algunas variables, todos los resultados presentados deben interpretarse con precaución. Con el aumento del número de casos en Europa, los datos de vigilancia e investigaciones en la región pueden basarse en la evidencia de países de Asia que experimentan una transmisión más extensa, particularmente en el espectro de enfermedades y la proporción de infecciones con La comprensión de la gravedad de la infección es fundamental para ayudar a planificar el impacto en el sistema de salud y la población en general. Los estudios serológicos son vitales para comprender la proporción de casos que son asintomáticos. La vigilancia hospitalaria podría ayudar a estimar la incidencia de casos graves e identificar los factores de riesgo de gravedad y muerte. Los sistemas de vigilancia hospitalaria establecidos para la gripe y otras enfermedades en Europa pueden ampliarse con este fin. Además, varios países de Europa se están adaptando y, en algunos casos, ya utilizan sistemas de vigilancia centinela basados en la atención primaria para detectar la transmisión comunitaria del SARS-CoV-2. Este enfoque se utilizará a nivel mundial para ayudar a identificar pruebas de transmisión comunitaria generalizada y, si la propagación y contención del virus ya no se considera factible, para vigilar la intensidad de la transmisión de la enfermedad, las tendencias y su propagación geográfica. Se necesitan investigaciones adicionales para complementar los datos de vigilancia a fin de crear conocimientos sobre el período infeccioso, los modos de transmisión, los números de reproducción básicos y efectivos y la eficacia de las opciones de prevención y gestión de casos también en entornos fuera de China. Estos estudios especiales se están llevando a cabo a nivel mundial, incluido un estudio de cohortes sobre ciudadanos repatriados de China a Europa, con el objetivo de extrapolar la incidencia de enfermedades y los factores de riesgo de infección en zonas con transmisión comunitaria. Los países, junto con la CEPD y la OMS, deberían aprovechar todas las oportunidades para abordar estas cuestiones de manera coordinada a nivel europeo y mundial.

¿Por qué son vitales las pruebas serológicas?

Los primeros casos de enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) en la región europea de la OMS, del 24 de enero al 21 de febrero de 2020https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7068164/SHA: Nick358c18aac69fc7b2e9a7dca4a43b0f60e2eAutores: Spiteri, Gianfranco; Antonio Fielding, James; Diercke, Michaela; Campese, Christine; Enouf, Vincent; Gaymard, Alexandre; Bella, Antonino; Sogna, Silke, Paola; Sierra Moros, Maria José; Riutort, Nicolau; Demina, Yulia V.; Mahieu, Romain; Broas, Markku; Bengnér, Malin; Buda Se detallan los primeros casos europeos. Al 21 de febrero, nueve países europeos reportaron 47 casos. De los 38 casos estudiados, 21 estaban vinculados a dos grupos en Alemania y Francia, 14 estaban infectados en China. La mediana de edad de los casos era 42 años; 25 eran varones. La detección tardía de los casos índice de los grupos retrasó el aislamiento de otros casos locales. Al 5 de marzo, había 4.250 casos. Texto: En la región europea de la OMS, se aplicó la vigilancia COVID-19 el 27 de enero de 2020. Se detallan los primeros casos europeos. Al 21 de febrero, nueve países europeos reportaron 47 casos. De los 38 casos estudiados, 21 estaban vinculados a dos grupos en Alemania y Francia, 14 estaban infectados en China. La mediana de edad de los casos era 42 años; 25 eran varones. La detección tardía de los casos índice de los grupos retrasó el aislamiento de otros casos locales. Al 5 de marzo, El 12 de enero de 2020, las autoridades chinas compartieron la secuencia de un nuevo coronavirus denominado síndrome respiratorio agudo grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) aislado de algunos casos agrupados [2]. Desde entonces, la enfermedad causada por el SARS-CoV-2 se ha denominado enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). Al 21 de febrero de 2020, el virus se había propagado rápidamente en su mayor parte dentro de China, pero también a otros 28 países, incluida la región europea de la Organización Mundial de la Salud (OMS) [3] [5]. Aquí se describe la epidemiología de los primeros casos de COVID-19 en esta región, excluyendo los casos notificados en el Reino Unido (Reino Unido), al 21 de febrero de 2020. El estudio incluye una comparación entre los casos detectados entre los viajeros de China y los casos cuya infección se adquirió debido a la transmisión local posterior. El 27 de enero de 2020, el Centro Europeo para la Prevención y el Control de las Enfermedades (CEPD) y la Oficina Regional para Europa de la OMS pidieron a los países que cumplimentaran un formulario de informe de caso normalizado COVID-19 de la OMS para todos los casos confirmados y probables de acuerdo con los criterios de la OMS [6] [7] [8]. El objetivo general de la vigilancia en este momento era apoyar la estrategia global de contención de COVID-19 con la identificación y el seguimiento rápidos de los casos vinculados a los países afectados para minimizar la transmisión posterior.Los objetivos de la vigilancia eran: describir las características epidemiológicas y clínicas clave de los casos COVID-19 detectados en Europa; informar sobre la preparación del país; y mejorar la detección y gestión de los casos. La definición de caso de la OMS se adoptó para la vigilancia: un caso confirmado era una persona con confirmación de laboratorio de la infección por SARS-CoV-2 (ECDC recomendó dos pruebas separadas de SARS-CoV-2 RT-PCR), independientemente de los signos y síntomas clínicos, mientras que un caso probable era un caso sospechoso para el que las pruebas de SARS-CoV-2 no habían sido concluyentes o positivas utilizando un ensayo de pancoronavirus [8]. Al 31 de enero de 2020, 47 laboratorios de 31 países, incluidos 38 laboratorios de 24 países de la Unión Europea y del Espacio Económico Europeo (UE/EEE), tenían capacidad de diagnóstico para el SARS-CoV-2 disponible (cerca del 60% de los países de la región europea de la OMS), con arreglos para el envío transfronterizo de muchos de los que carecían de capacidad nacional para realizar pruebas. A las 09.00 horas del 21 de febrero de 2020, se notificaron 47 casos confirmados de COVID-19 en la Región Europea de la OMS y uno de ellos había fallecido [4]. Los datos sobre 38 de estos casos (es decir, todos excepto los nueve notificados en el Reino Unido) se incluyen en este análisis. Los tres primeros casos detectados se notificaron en Francia el 24 de enero de 2020 y tuvieron inicio de síntomas el 17, 19 y 23 de enero respectivamente [10]. La primera muerte se notificó el 15 de febrero en Francia. Al 21 de febrero, nueve países habían notificado casos (figura): Bélgica (1), Finlandia (1), Francia (12), Alemania (16), Italia (3), Rusia (2), España (2), Suecia (1) y el Reino Unido (9, no incluidos más). El lugar de infección (evaluado a nivel nacional sobre la base de un período de incubación presumiblemente de hasta 14 días [11], historial de viaje y contacto con casos probables o confirmados según la definición del caso) se notificó en 35 casos (faltados en tres casos), de los cuales 14 estaban infectados en China (provincia de Hubei: 10 casos; provincia de Shandong: un caso; provincia no reportada en tres casos).Los 21 casos restantes estaban infectados en Europa.De éstos, 14 estaban vinculados a un grupo en Baviera, Alemania, y siete a un grupo en Haute-Savoie, Francia [12, 13].Los casos del grupo bávaro se notificaron en Alemania y España, mientras que los casos del grupo Haute-Savoie se notificaron en Francia.Todos los casos, excepto dos, fueron hospitalizados (35 de 37 en los que se informó de información El tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta la hospitalización (y el aislamiento) varió entre 0 y 10 días con una media de 3,7 días (reportado para 29 casos).El promedio de días hasta la hospitalización fue de 2,5 días para los casos importados de China, pero de 4,6 días para los infectados en Europa. Esto se debió principalmente a retrasos en la identificación de los casos índice de los dos grupos en Francia y Alemania. En el grupo alemán, por ejemplo, los tres primeros casos detectados localmente fueron hospitalizados en una media de 5,7 días, mientras que los seis siguientes sólo tardaron una media de 2 días en ser hospitalizados. Se notificaron síntomas en el punto de diagnóstico para 31 casos. Dos casos fueron asintomáticos y permanecieron así hasta que se probaron negativos. Los casos asintomáticos se probaron como parte de las pruebas de detección después de la repatriación y durante el rastreo de contacto, respectivamente. Los síntomas adicionales notificados fueron: cefaleas (6 casos), dolor de garganta (2), rinorrea (2), falta de aliento (2), mialgia (1), diarrea (1) y náuseas (1). La fiebre fue reportada como el único síntoma para nueve casos.En 16 de 29 casos sintomáticos, los síntomas en el diagnóstico fueron consistentes con la definición de caso de infección respiratoria aguda [16], aunque es posible que los casos presentaron síntomas adicionales después del diagnóstico y éstos no fueron reportados.Los datos sobre condiciones preexistentes fueron reportados para siete casos; cinco no tenían condiciones preexistentes mientras que uno fue reportado como obeso y uno tenía enfermedad cardíaca preexistente.No se reportaron datos sobre signos clínicos, por ejemplo disnea, etc. para ninguno de los 38 casos.Todos los casos hospitalizados tuvieron una evolución clínica benigna excepto cuatro, dos notificados en Italia y dos notificados en Francia, todos los cuales desarrollaron neumonía viral. Los tres casos que tenían 65 años o más fueron ingresados en cuidados intensivos y necesitaron apoyo respiratorio y un caso francés murió. El caso que murió fue hospitalizado durante 21 días y requirió cuidados intensivos y ventilación mecánica durante 19 días. La duración de la hospitalización fue reportada para 16 casos con una mediana de 13 días (rango: 8-23 días). Al 21 de febrero de 2020, cuatro casos seguían siendo hospitalizados. Todos los casos fueron confirmados de acuerdo con ensayos específicos dirigidos a al menos dos genes separados (gen de sobre (E) como una prueba de detección y gen de ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp) o gen de nucleoproteína (N) para confirmación) [8, 17]. Los tipos de espécimen analizados fueron reportados para 27 casos: 15 tenían hisopos nasofaríngeos positivos, nueve tenían hisopos de garganta positivos, tres casos tenían esputo positivo, dos tenían hisopo nasal positivo, un caso tenía un aspirado nasofaríngeo positivo y uno un aspirado endotraqueal positivo. A las 09.00 horas del 21 de febrero, se habían detectado pocos casos COVID-19 en Europa en comparación con Asia. Sin embargo, la situación se está desarrollando rápidamente, con un gran brote recientemente identificado en el norte de Italia, con transmisión en varios municipios y por lo menos dos muertes [18]. Al 5 de marzo de 2020, había 4.250 casos, incluyendo 113 muertes reportadas en 38 países de la región europea de la OMS [19]. En nuestro análisis de los primeros casos, observamos la transmisión en dos contextos amplios: casos esporádicos entre viajeros Nuestro análisis muestra que el tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta la hospitalización/aislamiento de los casos fue unos 3 días más largo en los casos adquiridos localmente que en los casos importados. Las personas que regresan de las zonas afectadas tienen probabilidades de tener un umbral bajo para buscar atención y ser probadas cuando son sintomáticas, pero los retrasos en la identificación de los casos índice de los dos grupos en Francia y Alemania significaron que los casos adquiridos localmente tardaron más tiempo en ser detectados y aislados. Una vez que se determina la exposición y se identifican los contactos y se pone en cuarentena (171 contactos en Francia y 200 en Alemania para los grupos en Alta Saboya y Baviera, respectivamente), es probable que otros casos se detecten y aíslen rápidamente cuando desarrollan síntomas [15, 20]. En el grupo alemán, por ejemplo, los tres primeros casos detectados localmente fueron hospitalizados en una media de 5,7 días, mientras que los Los casos adquiridos localmente requieren recursos considerables para el rastreo de contactos y la cuarentena, y los países deben estar preparados para asignar considerables recursos de salud pública durante la fase de contención, en caso de que surjan agrupaciones locales en su población. Además, es esencial compartir rápidamente información sobre casos y contactos a través de sistemas internacionales de notificación, como el mecanismo del Reglamento Sanitario Internacional (RSI) y el Sistema Europeo de Alerta y Respuesta Temprana de la Comisión Europea, para contener la propagación internacional de la infección. Todos los casos importados tenían antecedentes de viajes a China, lo que era coherente con la situación epidemiológica en Asia, y apoyaba la recomendación de someter a prueba casos sospechosos con antecedentes de viaje a China y posiblemente otras zonas de presunta transmisión comunitaria. Las pruebas de casos sospechosos basadas en el riesgo geográfico de importación deben complementarse con enfoques adicionales para garantizar la detección temprana de la circulación local de COVID-19, incluso mediante pruebas de infecciones respiratorias agudas graves en hospitales independientemente de los antecedentes de viaje, como se recomienda en la definición de caso de la OMS actualizada el 27 de febrero de 2020 [21]. La presentación clínica observada en los casos en Europa es la de una infección respiratoria aguda. Sin embargo, de los 31 casos con información sobre los síntomas, 20 casos presentados con fiebre y 9 casos presentados sólo con fiebre y ningún otro síntoma. Estos hallazgos, que son coherentes con otras series de casos publicadas, han llevado a la ECDC a incluir fiebre entre varios signos clínicos o síntomas indicativos para la definición de caso sospecha. Estos hallazgos podrían reflejar la edad media de la población turística en comparación con los contactos locales expuestos a la infección en Europa y no nos permiten llegar a ninguna conclusión sobre la proporción de casos graves que podríamos esperar en la población general de Europa. A pesar de esto, el hallazgo de individuos mayores con mayor riesgo de un curso clínico severo es consistente con la evidencia de la serie de casos china publicada hasta ahora, aunque la mayoría de las infecciones en China han sido leves [22, 23]. Este análisis preliminar se basa en los primeros casos reportados de casos COVID-19 en la Región Europea de la OMS. Dado el pequeño tamaño de la muestra, y la exhaustividad limitada para algunas variables, todos los resultados presentados deben interpretarse con precaución. Con el aumento del número de casos en Europa, los datos de vigilancia e investigaciones en la región pueden basarse en la evidencia de países de Asia que experimentan una transmisión más extensa, particularmente en el espectro de enfermedades y la proporción de infecciones con La comprensión de la gravedad de la infección es fundamental para ayudar a planificar el impacto en el sistema de salud y la población en general. Los estudios serológicos son vitales para comprender la proporción de casos que son asintomáticos. La vigilancia hospitalaria podría ayudar a estimar la incidencia de casos graves e identificar los factores de riesgo de gravedad y muerte. Los sistemas de vigilancia hospitalaria establecidos para la gripe y otras enfermedades en Europa pueden ampliarse con este fin. Además, varios países de Europa se están adaptando y, en algunos casos, ya utilizan sistemas de vigilancia centinela basados en la atención primaria para detectar la transmisión comunitaria del SARS-CoV-2. Este enfoque se utilizará a nivel mundial para ayudar a identificar pruebas de transmisión comunitaria generalizada y, si la propagación y contención del virus ya no se considera factible, para vigilar la intensidad de la transmisión de la enfermedad, las tendencias y su propagación geográfica. Se necesitan investigaciones adicionales para complementar los datos de vigilancia a fin de crear conocimientos sobre el período infeccioso, los modos de transmisión, los números de reproducción básicos y efectivos y la eficacia de las opciones de prevención y gestión de casos también en entornos fuera de China. Estos estudios especiales se están llevando a cabo a nivel mundial, incluido un estudio de cohortes sobre ciudadanos repatriados de China a Europa, con el objetivo de extrapolar la incidencia de enfermedades y los factores de riesgo de infección en zonas con transmisión comunitaria. Los países, junto con la CEPD y la OMS, deberían aprovechar todas las oportunidades para abordar estas cuestiones de manera coordinada a nivel europeo y mundial.

¿Cómo puede ayudar la vigilancia basada en el hospital?

Las fronteras de la terapia antiviral y la inmunoterapiahttps://doi.org/10.1002/cti2.1115SHA: facbfdfa7189ca9ff83dc30e5d241ab22e962dbfAutores: Heaton, Steven MDate: 2020DOI: 10.1002/cti2.1115Licenciado: cc-byAbstract: nanTexto: Globalmente, las últimas décadas han sido testigos de una creciente disyunción, un 'Valle de la Muerte' 1,2 no menos, entre la ampliación de los pasos en la investigación biomédica fundamental y su alcance inconmensurable en la clínica. Reflejando este cambio, el número de publicaciones de investigación biomédica dirigidas a los conceptos 'translacionales' ha aumentado exponencialmente, un aumento del 1800% entre 2003 y 20143 y continúa aumentando rápidamente hasta el día de hoy. Impulsadas por la disponibilidad de nuevas tecnologías de investigación, así como la evolución de enfermedades, costos y otros problemas urgentes de nuestro tiempo, sin duda continuará el crecimiento de este emocionante espacio. A pesar de los recientes avances en el control terapéutico de la función inmune y la infección viral, las terapias actuales son a menudo difíciles de desarrollar, costosas de implementar y fácilmente seleccionar para mutantes que conferen resistencia. En esta Especialidad de Inmunología Clínica y Translacional, ilustro una visión estratégica que integra estos temas para crear terapias antivirales e inmunoterapias nuevas, eficaces, económicas y robustas, con las realidades y las oportunidades que se ofrecen a los investigadores que trabajan en nuestro mundo cambiante en plena mente. Al abrir esta Especialidad de CTI, describo maneras en que estos problemas pueden resolverse aprovechando creativamente las llamadas 'fuerzas' de los virus. La polimerización del ARN viral y la transcripción inversa permiten la resistencia al tratamiento al conferir una diversidad genética extraordinaria. Sin embargo, estos procesos exactos limitan en última instancia la infectividad viral al limitar fuertemente el tamaño del genoma del virus y su incorporación de nueva información. He acuñado este dilema evolutivo la 'paradoja de la economía de la información'. Muchos virus intentan resolver esto manipulando proteínas de células hospedantes multifuncionales o multitareas, maximizando así la 4 Argumento que esto expone un 'talón de Aquiles' que puede ser dirigido de forma segura a través de terapias orientadas al huésped para imponer barreras de información y fitness devastadoras en la selección de mutantes de escape. Además, dado que los MMHP a menudo son objetivos conservados dentro y entre familias de virus, las terapias dirigidas al MMHP pueden presentar una eficacia antiviral robusta y de amplio espectro. Lograr esto a través de la repurposición de fármacos romperá el círculo vicioso de costos crecientes de desarrollo terapéutico y selección de mutantes de escape trivial, tanto rápidamente como en múltiples lugares. También discuto enfoques antivirales alternativos posttranslacionales y basados en ARN, vacunas de diseño, inmunoterapia y el campo emergente de la neovirología. 4 Anticipo esfuerzos internacionales en estas áreas durante la próxima década permitirá la toma de nuevas funciones y procesos biológicos útiles, métodos para controlar la infección, y el despliegue de virus si Sobre la infección, los patógenos estimulan la expresión de numerosos factores inflamatorios del huésped que apoyan el reclutamiento y la activación de las células inmunes. Por otro lado, este mismo proceso también causa inmunopatología cuando se prolonga o desregula. 5 En su contribución a esta característica especial, Yoshinaga y Takeuchi revisan las proteínas endógenas de unión al ARN (ARNs) que controlan después de la transcriptionalmente la expresión de factores inflamatorios cruciales en varios tejidos y sus posibles aplicaciones terapéuticas. 6 Estas BPRs incluyen tristetraprolina y AUF1, que promueven la degradación del elemento rico en AU (ARE) que contiene ARNm; miembros de las familias Roquin y Regnase, que respectivamente promueven o producen la degradación de los ARNm que albergan estructuras de tallo-loop; y el papel cada vez más evidente de la maquinaria de metilación del De esta manera, las RBP mRN-desestabilizantes constituyen un 'freno' en el sistema inmune, que en última instancia puede ser bloqueado terapéuticamente. Preveo que los esfuerzos continuos en esta área conducirán a nuevos métodos de recuperar el control sobre la inflamación en la autoinmunidad, mejorando selectivamente la inmunidad en la inmunoterapia, y modulando la síntesis de ARN y la replicación de virus durante la infección. Otro mRNA bajo regulación post-transcripción por Regnase-1 y Roquin es Furina, que codifica una proproteína convertida conservada crucial en la salud humana y la enfermedad. Furina, junto con otros miembros de la familia PCSK, está ampliamente implicada en la regulación inmune, cáncer y la entrada, maduración o liberación de una amplia gama de virus evolutivamente diversos, incluyendo el papilomavirus (VPH), influenza (IAV), Ébola (Ebo Aquí, Braun y Sauter revisan los roles de la furina en estos procesos, así como la historia y el futuro de las terapias dirigidas a las furinas. 7 También discuten su trabajo reciente revelando cómo dos factores cinducibles de IFN exhiben inhibición de amplio espectro del VAI, sarampión (MV), zika (ZikV) y VIH al suprimir la actividad de las furinas. 8 En la próxima década, espero ver una resolución espacial cada vez más fina de terapias orientadas al huésped para lograr terapias seguras, eficaces y de amplio espectro pero rentables para uso clínico. La creciente abundancia de tecnologías de secuenciación del genoma asequibles, sensibles y de alto rendimiento ha llevado a un auge reciente en la metagenómica y la catalogación del microbioma de nuestro mundo. El secuenciador de nanoporos Minion es una de las últimas innovaciones en este espacio, permitiendo la secuenciación directa en un factor de forma miniatura con una preparación de muestra mínima y un ordenador portátil de calidad para el consumidor. Nakagawa y colegas aquí reportan sus últimos experimentos usando este sistema, mejorando aún más su rendimiento para su uso en contextos de escasos recursos para diagnósticos de meningitis. 9 Aunque la secuenciación directa del ARN genómico viral es un reto, este sistema se utilizó recientemente para secuenciar directamente un genoma del virus ARN (IAV) por primera vez. 10 Anticipo que mejoras adicionales en el rendimiento de estos dispositivos durante la próxima década transformarán los esfuerzos de vigilancia del virus, cuya importancia fue subrayada por los recientes brotes de EboV y coronavirus (nCoV / COVID-19), permitiendo un rápido despliegue de tratamientos antivirales que tienen en cuenta mutaciones que conferen resistencia. Décadas de investigación básica en inmunología han proporcionado un panorama casi completo de los principales armamentos en el arsenal antiviral humano. Sin embargo, este enfoque en defensas y patologías de mamíferos ha dejado de lado el examen de los tipos y roles de virus y defensas antivirales que existen en toda nuestra biosfera. Un caso es el sistema inmunológico antiviral CRISPR/Cas de procariotos, que ahora se reutiliza como una biotecnología revolucionaria que edita genes en plantas y animales. 11 Otro es el linaje antiguo de los grandes virus nucleocitosólicos del ADN (NCLDV), que son patógenos humanos emergentes que poseen genomas enormes de hasta varias megabases de tamaño codificando cientos de proteínas con funciones únicas y desconocidas. 12 Por otra parte, se conocen cientos de virus infecciosos humanos y aviares, como la cepa H5N1 del IAV, pero los esfuerzos recientes indican que el número real puede ser de millones y muchos de los potenciales zoonóticos de los puertos. 13 Cada vez es más evidente que las interacciones entre el huésped y el virus han generado una biodiversidad verdaderamente vasta pero poco comprendida e inexplorada.Cerrando esta característica especial, Watanabe y Kawaoka elaboraron sobre la neovirología, un campo emergente dedicado a catalogar y caracterizar esta biodiversidad a través de un consorcio mundial. 14 Predigo que estos esfuerzos desbloquearán una vasta riqueza de biodiversidad actualmente inexplorada, lo que conducirá a biotecnologías y tratamientos que aprovecharán las interacciones entre el huésped y el virus desarrolladas a lo largo de la evolución. El apoyo a la colaboración entre la industria y la academia y el fomento del talento y las aptitudes en la región de Indo-Pacífico son dos de los cuatro pilares de la Agenda Nacional de Innovación y Ciencia. 2 Estas prioridades de Australia en materia de investigación médica e innovación, que incluyen la resistencia antimicrobiana, la salud mundial y la seguridad de la salud, la repurposición de drogas y la infraestructura de investigación traslacional, 15 que capturan muchos de los elementos clave de esta característica especial de la CTI. El establecimiento de relaciones internacionales duraderas que integren diversos conocimientos especializados es esencial para lograr estos resultados. Con este fin, la NHMRC ha adoptado recientemente medidas en el marco de la Estrategia de compromiso internacional 16 para aumentar la cooperación con sus homólogos en el extranjero, entre ellas la Agencia Japonesa para la Investigación y el Desarrollo Médicos (AMED), encargada de traducir los resultados de la investigación biomédica de ese país. Dados los esfuerzos recíprocos para acelerar el compromiso bilateral en curso, 17 las perspectivas de nuevas áreas de cooperación y movilidad internacionales nunca han sido más emocionantes ni urgentes. Teniendo en cuenta lo anterior, todas las contribuciones a esta Característica Especial de CTI que he seleccionado entre las investigaciones presentadas por otros invitados al Foro Internacional de Awaji sobre Infección e Inmunidad (AIFII) 2018 y las conferencias del Consorcio de Ciencias Biológicas (ConBio) 2017 en Japón. Tanto Australia como Japón tienen fuertes tradiciones en inmunología y disciplinas relacionadas, y predigo que la cantidad, calidad e importancia de nuestra cooperación bilateral se acelerará rápidamente a corto y mediano plazo.

¿Qué disyunción creciente se ha presenciado?

Las fronteras de la terapia antiviral y la inmunoterapiahttps://doi.org/10.1002/cti2.1115SHA: facbfdfa7189ca9ff83dc30e5d241ab22e962dbfAutores: Heaton, Steven MDate: 2020DOI: 10.1002/cti2.1115Licenciado: cc-byAbstract: nanTexto: Globalmente, las últimas décadas han sido testigos de una creciente disyunción, un 'Valle de la Muerte' 1,2 no menos, entre la ampliación de los pasos en la investigación biomédica fundamental y su alcance inconmensurable en la clínica. Reflejando este cambio, el número de publicaciones de investigación biomédica dirigidas a los conceptos 'translacionales' ha aumentado exponencialmente, un aumento del 1800% entre 2003 y 20143 y continúa aumentando rápidamente hasta el día de hoy. Impulsadas por la disponibilidad de nuevas tecnologías de investigación, así como la evolución de enfermedades, costos y otros problemas urgentes de nuestro tiempo, sin duda continuará el crecimiento de este emocionante espacio. A pesar de los recientes avances en el control terapéutico de la función inmune y la infección viral, las terapias actuales son a menudo difíciles de desarrollar, costosas de implementar y fácilmente seleccionar para mutantes que conferen resistencia. En esta Especialidad de Inmunología Clínica y Translacional, ilustro una visión estratégica que integra estos temas para crear terapias antivirales e inmunoterapias nuevas, eficaces, económicas y robustas, con las realidades y las oportunidades que se ofrecen a los investigadores que trabajan en nuestro mundo cambiante en plena mente. Al abrir esta Especialidad de CTI, describo maneras en que estos problemas pueden resolverse aprovechando creativamente las llamadas 'fuerzas' de los virus. La polimerización del ARN viral y la transcripción inversa permiten la resistencia al tratamiento al conferir una diversidad genética extraordinaria. Sin embargo, estos procesos exactos limitan en última instancia la infectividad viral al limitar fuertemente el tamaño del genoma del virus y su incorporación de nueva información. He acuñado este dilema evolutivo la 'paradoja de la economía de la información'. Muchos virus intentan resolver esto manipulando proteínas de células hospedantes multifuncionales o multitareas, maximizando así la 4 Argumento que esto expone un 'talón de Aquiles' que puede ser dirigido de forma segura a través de terapias orientadas al huésped para imponer barreras de información y fitness devastadoras en la selección de mutantes de escape. Además, dado que los MMHP a menudo son objetivos conservados dentro y entre familias de virus, las terapias dirigidas al MMHP pueden presentar una eficacia antiviral robusta y de amplio espectro. Lograr esto a través de la repurposición de fármacos romperá el círculo vicioso de costos crecientes de desarrollo terapéutico y selección de mutantes de escape trivial, tanto rápidamente como en múltiples lugares. También discuto enfoques antivirales alternativos posttranslacionales y basados en ARN, vacunas de diseño, inmunoterapia y el campo emergente de la neovirología. 4 Anticipo esfuerzos internacionales en estas áreas durante la próxima década permitirá la toma de nuevas funciones y procesos biológicos útiles, métodos para controlar la infección, y el despliegue de virus si Sobre la infección, los patógenos estimulan la expresión de numerosos factores inflamatorios del huésped que apoyan el reclutamiento y la activación de las células inmunes. Por otro lado, este mismo proceso también causa inmunopatología cuando se prolonga o desregula. 5 En su contribución a esta característica especial, Yoshinaga y Takeuchi revisan las proteínas endógenas de unión al ARN (ARNs) que controlan después de la transcriptionalmente la expresión de factores inflamatorios cruciales en varios tejidos y sus posibles aplicaciones terapéuticas. 6 Estas BPRs incluyen tristetraprolina y AUF1, que promueven la degradación del elemento rico en AU (ARE) que contiene ARNm; miembros de las familias Roquin y Regnase, que respectivamente promueven o producen la degradación de los ARNm que albergan estructuras de tallo-loop; y el papel cada vez más evidente de la maquinaria de metilación del De esta manera, las RBP mRN-desestabilizantes constituyen un 'freno' en el sistema inmune, que en última instancia puede ser bloqueado terapéuticamente. Preveo que los esfuerzos continuos en esta área conducirán a nuevos métodos de recuperar el control sobre la inflamación en la autoinmunidad, mejorando selectivamente la inmunidad en la inmunoterapia, y modulando la síntesis de ARN y la replicación de virus durante la infección. Otro mRNA bajo regulación post-transcripción por Regnase-1 y Roquin es Furina, que codifica una proproteína convertida conservada crucial en la salud humana y la enfermedad. Furina, junto con otros miembros de la familia PCSK, está ampliamente implicada en la regulación inmune, cáncer y la entrada, maduración o liberación de una amplia gama de virus evolutivamente diversos, incluyendo el papilomavirus (VPH), influenza (IAV), Ébola (Ebo Aquí, Braun y Sauter revisan los roles de la furina en estos procesos, así como la historia y el futuro de las terapias dirigidas a las furinas. 7 También discuten su trabajo reciente revelando cómo dos factores cinducibles de IFN exhiben inhibición de amplio espectro del VAI, sarampión (MV), zika (ZikV) y VIH al suprimir la actividad de las furinas. 8 En la próxima década, espero ver una resolución espacial cada vez más fina de terapias orientadas al huésped para lograr terapias seguras, eficaces y de amplio espectro pero rentables para uso clínico. La creciente abundancia de tecnologías de secuenciación del genoma asequibles, sensibles y de alto rendimiento ha llevado a un auge reciente en la metagenómica y la catalogación del microbioma de nuestro mundo. El secuenciador de nanoporos Minion es una de las últimas innovaciones en este espacio, permitiendo la secuenciación directa en un factor de forma miniatura con una preparación de muestra mínima y un ordenador portátil de calidad para el consumidor. Nakagawa y colegas aquí reportan sus últimos experimentos usando este sistema, mejorando aún más su rendimiento para su uso en contextos de escasos recursos para diagnósticos de meningitis. 9 Aunque la secuenciación directa del ARN genómico viral es un reto, este sistema se utilizó recientemente para secuenciar directamente un genoma del virus ARN (IAV) por primera vez. 10 Anticipo que mejoras adicionales en el rendimiento de estos dispositivos durante la próxima década transformarán los esfuerzos de vigilancia del virus, cuya importancia fue subrayada por los recientes brotes de EboV y coronavirus (nCoV / COVID-19), permitiendo un rápido despliegue de tratamientos antivirales que tienen en cuenta mutaciones que conferen resistencia. Décadas de investigación básica en inmunología han proporcionado un panorama casi completo de los principales armamentos en el arsenal antiviral humano. Sin embargo, este enfoque en defensas y patologías de mamíferos ha dejado de lado el examen de los tipos y roles de virus y defensas antivirales que existen en toda nuestra biosfera. Un caso es el sistema inmunológico antiviral CRISPR/Cas de procariotos, que ahora se reutiliza como una biotecnología revolucionaria que edita genes en plantas y animales. 11 Otro es el linaje antiguo de los grandes virus nucleocitosólicos del ADN (NCLDV), que son patógenos humanos emergentes que poseen genomas enormes de hasta varias megabases de tamaño codificando cientos de proteínas con funciones únicas y desconocidas. 12 Por otra parte, se conocen cientos de virus infecciosos humanos y aviares, como la cepa H5N1 del IAV, pero los esfuerzos recientes indican que el número real puede ser de millones y muchos de los potenciales zoonóticos de los puertos. 13 Cada vez es más evidente que las interacciones entre el huésped y el virus han generado una biodiversidad verdaderamente vasta pero poco comprendida e inexplorada.Cerrando esta característica especial, Watanabe y Kawaoka elaboraron sobre la neovirología, un campo emergente dedicado a catalogar y caracterizar esta biodiversidad a través de un consorcio mundial. 14 Predigo que estos esfuerzos desbloquearán una vasta riqueza de biodiversidad actualmente inexplorada, lo que conducirá a biotecnologías y tratamientos que aprovecharán las interacciones entre el huésped y el virus desarrolladas a lo largo de la evolución. El apoyo a la colaboración entre la industria y la academia y el fomento del talento y las aptitudes en la región de Indo-Pacífico son dos de los cuatro pilares de la Agenda Nacional de Innovación y Ciencia. 2 Estas prioridades de Australia en materia de investigación médica e innovación, que incluyen la resistencia antimicrobiana, la salud mundial y la seguridad de la salud, la repurposición de drogas y la infraestructura de investigación traslacional, 15 que capturan muchos de los elementos clave de esta característica especial de la CTI. El establecimiento de relaciones internacionales duraderas que integren diversos conocimientos especializados es esencial para lograr estos resultados. Con este fin, la NHMRC ha adoptado recientemente medidas en el marco de la Estrategia de compromiso internacional 16 para aumentar la cooperación con sus homólogos en el extranjero, entre ellas la Agencia Japonesa para la Investigación y el Desarrollo Médicos (AMED), encargada de traducir los resultados de la investigación biomédica de ese país. Dados los esfuerzos recíprocos para acelerar el compromiso bilateral en curso, 17 las perspectivas de nuevas áreas de cooperación y movilidad internacionales nunca han sido más emocionantes ni urgentes. Teniendo en cuenta lo anterior, todas las contribuciones a esta Característica Especial de CTI que he seleccionado entre las investigaciones presentadas por otros invitados al Foro Internacional de Awaji sobre Infección e Inmunidad (AIFII) 2018 y las conferencias del Consorcio de Ciencias Biológicas (ConBio) 2017 en Japón. Tanto Australia como Japón tienen fuertes tradiciones en inmunología y disciplinas relacionadas, y predigo que la cantidad, calidad e importancia de nuestra cooperación bilateral se acelerará rápidamente a corto y mediano plazo.

¿Cuánto ha aumentado el número de publicaciones de investigación biomédica dirigidas a los conceptos "translacionales"?

Las fronteras de la terapia antiviral y la inmunoterapiahttps://doi.org/10.1002/cti2.1115SHA: facbfdfa7189ca9ff83dc30e5d241ab22e962dbfAutores: Heaton, Steven MDate: 2020DOI: 10.1002/cti2.1115Licenciado: cc-byAbstract: nanTexto: Globalmente, las últimas décadas han sido testigos de una creciente disyunción, un 'Valle de la Muerte' 1,2 no menos, entre la ampliación de los pasos en la investigación biomédica fundamental y su alcance inconmensurable en la clínica. Reflejando este cambio, el número de publicaciones de investigación biomédica dirigidas a los conceptos 'translacionales' ha aumentado exponencialmente, un aumento del 1800% entre 2003 y 20143 y continúa aumentando rápidamente hasta el día de hoy. Impulsadas por la disponibilidad de nuevas tecnologías de investigación, así como la evolución de enfermedades, costos y otros problemas urgentes de nuestro tiempo, sin duda continuará el crecimiento de este emocionante espacio. A pesar de los recientes avances en el control terapéutico de la función inmune y la infección viral, las terapias actuales son a menudo difíciles de desarrollar, costosas de implementar y fácilmente seleccionar para mutantes que conferen resistencia. En esta Especialidad de Inmunología Clínica y Translacional, ilustro una visión estratégica que integra estos temas para crear terapias antivirales e inmunoterapias nuevas, eficaces, económicas y robustas, con las realidades y las oportunidades que se ofrecen a los investigadores que trabajan en nuestro mundo cambiante en plena mente. Al abrir esta Especialidad de CTI, describo maneras en que estos problemas pueden resolverse aprovechando creativamente las llamadas 'fuerzas' de los virus. La polimerización del ARN viral y la transcripción inversa permiten la resistencia al tratamiento al conferir una diversidad genética extraordinaria. Sin embargo, estos procesos exactos limitan en última instancia la infectividad viral al limitar fuertemente el tamaño del genoma del virus y su incorporación de nueva información. He acuñado este dilema evolutivo la 'paradoja de la economía de la información'. Muchos virus intentan resolver esto manipulando proteínas de células hospedantes multifuncionales o multitareas, maximizando así la 4 Argumento que esto expone un 'talón de Aquiles' que puede ser dirigido de forma segura a través de terapias orientadas al huésped para imponer barreras de información y fitness devastadoras en la selección de mutantes de escape. Además, dado que los MMHP a menudo son objetivos conservados dentro y entre familias de virus, las terapias dirigidas al MMHP pueden presentar una eficacia antiviral robusta y de amplio espectro. Lograr esto a través de la repurposición de fármacos romperá el círculo vicioso de costos crecientes de desarrollo terapéutico y selección de mutantes de escape trivial, tanto rápidamente como en múltiples lugares. También discuto enfoques antivirales alternativos posttranslacionales y basados en ARN, vacunas de diseño, inmunoterapia y el campo emergente de la neovirología. 4 Anticipo esfuerzos internacionales en estas áreas durante la próxima década permitirá la toma de nuevas funciones y procesos biológicos útiles, métodos para controlar la infección, y el despliegue de virus si Sobre la infección, los patógenos estimulan la expresión de numerosos factores inflamatorios del huésped que apoyan el reclutamiento y la activación de las células inmunes. Por otro lado, este mismo proceso también causa inmunopatología cuando se prolonga o desregula. 5 En su contribución a esta característica especial, Yoshinaga y Takeuchi revisan las proteínas endógenas de unión al ARN (ARNs) que controlan después de la transcriptionalmente la expresión de factores inflamatorios cruciales en varios tejidos y sus posibles aplicaciones terapéuticas. 6 Estas BPRs incluyen tristetraprolina y AUF1, que promueven la degradación del elemento rico en AU (ARE) que contiene ARNm; miembros de las familias Roquin y Regnase, que respectivamente promueven o producen la degradación de los ARNm que albergan estructuras de tallo-loop; y el papel cada vez más evidente de la maquinaria de metilación del De esta manera, las RBP mRN-desestabilizantes constituyen un 'freno' en el sistema inmune, que en última instancia puede ser bloqueado terapéuticamente. Preveo que los esfuerzos continuos en esta área conducirán a nuevos métodos de recuperar el control sobre la inflamación en la autoinmunidad, mejorando selectivamente la inmunidad en la inmunoterapia, y modulando la síntesis de ARN y la replicación de virus durante la infección. Otro mRNA bajo regulación post-transcripción por Regnase-1 y Roquin es Furina, que codifica una proproteína convertida conservada crucial en la salud humana y la enfermedad. Furina, junto con otros miembros de la familia PCSK, está ampliamente implicada en la regulación inmune, cáncer y la entrada, maduración o liberación de una amplia gama de virus evolutivamente diversos, incluyendo el papilomavirus (VPH), influenza (IAV), Ébola (Ebo Aquí, Braun y Sauter revisan los roles de la furina en estos procesos, así como la historia y el futuro de las terapias dirigidas a las furinas. 7 También discuten su trabajo reciente revelando cómo dos factores cinducibles de IFN exhiben inhibición de amplio espectro del VAI, sarampión (MV), zika (ZikV) y VIH al suprimir la actividad de las furinas. 8 En la próxima década, espero ver una resolución espacial cada vez más fina de terapias orientadas al huésped para lograr terapias seguras, eficaces y de amplio espectro pero rentables para uso clínico. La creciente abundancia de tecnologías de secuenciación del genoma asequibles, sensibles y de alto rendimiento ha llevado a un auge reciente en la metagenómica y la catalogación del microbioma de nuestro mundo. El secuenciador de nanoporos Minion es una de las últimas innovaciones en este espacio, permitiendo la secuenciación directa en un factor de forma miniatura con una preparación de muestra mínima y un ordenador portátil de calidad para el consumidor. Nakagawa y colegas aquí reportan sus últimos experimentos usando este sistema, mejorando aún más su rendimiento para su uso en contextos de escasos recursos para diagnósticos de meningitis. 9 Aunque la secuenciación directa del ARN genómico viral es un reto, este sistema se utilizó recientemente para secuenciar directamente un genoma del virus ARN (IAV) por primera vez. 10 Anticipo que mejoras adicionales en el rendimiento de estos dispositivos durante la próxima década transformarán los esfuerzos de vigilancia del virus, cuya importancia fue subrayada por los recientes brotes de EboV y coronavirus (nCoV / COVID-19), permitiendo un rápido despliegue de tratamientos antivirales que tienen en cuenta mutaciones que conferen resistencia. Décadas de investigación básica en inmunología han proporcionado un panorama casi completo de los principales armamentos en el arsenal antiviral humano. Sin embargo, este enfoque en defensas y patologías de mamíferos ha dejado de lado el examen de los tipos y roles de virus y defensas antivirales que existen en toda nuestra biosfera. Un caso es el sistema inmunológico antiviral CRISPR/Cas de procariotos, que ahora se reutiliza como una biotecnología revolucionaria que edita genes en plantas y animales. 11 Otro es el linaje antiguo de los grandes virus nucleocitosólicos del ADN (NCLDV), que son patógenos humanos emergentes que poseen genomas enormes de hasta varias megabases de tamaño codificando cientos de proteínas con funciones únicas y desconocidas. 12 Por otra parte, se conocen cientos de virus infecciosos humanos y aviares, como la cepa H5N1 del IAV, pero los esfuerzos recientes indican que el número real puede ser de millones y muchos de los potenciales zoonóticos de los puertos. 13 Cada vez es más evidente que las interacciones entre el huésped y el virus han generado una biodiversidad verdaderamente vasta pero poco comprendida e inexplorada.Cerrando esta característica especial, Watanabe y Kawaoka elaboraron sobre la neovirología, un campo emergente dedicado a catalogar y caracterizar esta biodiversidad a través de un consorcio mundial. 14 Predigo que estos esfuerzos desbloquearán una vasta riqueza de biodiversidad actualmente inexplorada, lo que conducirá a biotecnologías y tratamientos que aprovecharán las interacciones entre el huésped y el virus desarrolladas a lo largo de la evolución. El apoyo a la colaboración entre la industria y la academia y el fomento del talento y las aptitudes en la región de Indo-Pacífico son dos de los cuatro pilares de la Agenda Nacional de Innovación y Ciencia. 2 Estas prioridades de Australia en materia de investigación médica e innovación, que incluyen la resistencia antimicrobiana, la salud mundial y la seguridad de la salud, la repurposición de drogas y la infraestructura de investigación traslacional, 15 que capturan muchos de los elementos clave de esta característica especial de la CTI. El establecimiento de relaciones internacionales duraderas que integren diversos conocimientos especializados es esencial para lograr estos resultados. Con este fin, la NHMRC ha adoptado recientemente medidas en el marco de la Estrategia de compromiso internacional 16 para aumentar la cooperación con sus homólogos en el extranjero, entre ellas la Agencia Japonesa para la Investigación y el Desarrollo Médicos (AMED), encargada de traducir los resultados de la investigación biomédica de ese país. Dados los esfuerzos recíprocos para acelerar el compromiso bilateral en curso, 17 las perspectivas de nuevas áreas de cooperación y movilidad internacionales nunca han sido más emocionantes ni urgentes. Teniendo en cuenta lo anterior, todas las contribuciones a esta Característica Especial de CTI que he seleccionado entre las investigaciones presentadas por otros invitados al Foro Internacional de Awaji sobre Infección e Inmunidad (AIFII) 2018 y las conferencias del Consorcio de Ciencias Biológicas (ConBio) 2017 en Japón. Tanto Australia como Japón tienen fuertes tradiciones en inmunología y disciplinas relacionadas, y predigo que la cantidad, calidad e importancia de nuestra cooperación bilateral se acelerará rápidamente a corto y mediano plazo.

¿Qué es lo que también discute el autor?

Las fronteras de la terapia antiviral y la inmunoterapiahttps://doi.org/10.1002/cti2.1115SHA: facbfdfa7189ca9ff83dc30e5d241ab22e962dbfAutores: Heaton, Steven MDate: 2020DOI: 10.1002/cti2.1115Licenciado: cc-byAbstract: nanTexto: Globalmente, las últimas décadas han sido testigos de una creciente disyunción, un 'Valle de la Muerte' 1,2 no menos, entre la ampliación de los pasos en la investigación biomédica fundamental y su alcance inconmensurable en la clínica. Reflejando este cambio, el número de publicaciones de investigación biomédica dirigidas a los conceptos 'translacionales' ha aumentado exponencialmente, un aumento del 1800% entre 2003 y 20143 y continúa aumentando rápidamente hasta el día de hoy. Impulsadas por la disponibilidad de nuevas tecnologías de investigación, así como la evolución de enfermedades, costos y otros problemas urgentes de nuestro tiempo, sin duda continuará el crecimiento de este emocionante espacio. A pesar de los recientes avances en el control terapéutico de la función inmune y la infección viral, las terapias actuales son a menudo difíciles de desarrollar, costosas de implementar y fácilmente seleccionar para mutantes que conferen resistencia. En esta Especialidad de Inmunología Clínica y Translacional, ilustro una visión estratégica que integra estos temas para crear terapias antivirales e inmunoterapias nuevas, eficaces, económicas y robustas, con las realidades y las oportunidades que se ofrecen a los investigadores que trabajan en nuestro mundo cambiante en plena mente. Al abrir esta Especialidad de CTI, describo maneras en que estos problemas pueden resolverse aprovechando creativamente las llamadas 'fuerzas' de los virus. La polimerización del ARN viral y la transcripción inversa permiten la resistencia al tratamiento al conferir una diversidad genética extraordinaria. Sin embargo, estos procesos exactos limitan en última instancia la infectividad viral al limitar fuertemente el tamaño del genoma del virus y su incorporación de nueva información. He acuñado este dilema evolutivo la 'paradoja de la economía de la información'. Muchos virus intentan resolver esto manipulando proteínas de células hospedantes multifuncionales o multitareas, maximizando así la 4 Argumento que esto expone un 'talón de Aquiles' que puede ser dirigido de forma segura a través de terapias orientadas al huésped para imponer barreras de información y fitness devastadoras en la selección de mutantes de escape. Además, dado que los MMHP a menudo son objetivos conservados dentro y entre familias de virus, las terapias dirigidas al MMHP pueden presentar una eficacia antiviral robusta y de amplio espectro. Lograr esto a través de la repurposición de fármacos romperá el círculo vicioso de costos crecientes de desarrollo terapéutico y selección de mutantes de escape trivial, tanto rápidamente como en múltiples lugares. También discuto enfoques antivirales alternativos posttranslacionales y basados en ARN, vacunas de diseño, inmunoterapia y el campo emergente de la neovirología. 4 Anticipo esfuerzos internacionales en estas áreas durante la próxima década permitirá la toma de nuevas funciones y procesos biológicos útiles, métodos para controlar la infección, y el despliegue de virus si Sobre la infección, los patógenos estimulan la expresión de numerosos factores inflamatorios del huésped que apoyan el reclutamiento y la activación de las células inmunes. Por otro lado, este mismo proceso también causa inmunopatología cuando se prolonga o desregula. 5 En su contribución a esta característica especial, Yoshinaga y Takeuchi revisan las proteínas endógenas de unión al ARN (ARNs) que controlan después de la transcriptionalmente la expresión de factores inflamatorios cruciales en varios tejidos y sus posibles aplicaciones terapéuticas. 6 Estas BPRs incluyen tristetraprolina y AUF1, que promueven la degradación del elemento rico en AU (ARE) que contiene ARNm; miembros de las familias Roquin y Regnase, que respectivamente promueven o producen la degradación de los ARNm que albergan estructuras de tallo-loop; y el papel cada vez más evidente de la maquinaria de metilación del De esta manera, las RBP mRN-desestabilizantes constituyen un 'freno' en el sistema inmune, que en última instancia puede ser bloqueado terapéuticamente. Preveo que los esfuerzos continuos en esta área conducirán a nuevos métodos de recuperar el control sobre la inflamación en la autoinmunidad, mejorando selectivamente la inmunidad en la inmunoterapia, y modulando la síntesis de ARN y la replicación de virus durante la infección. Otro mRNA bajo regulación post-transcripción por Regnase-1 y Roquin es Furina, que codifica una proproteína convertida conservada crucial en la salud humana y la enfermedad. Furina, junto con otros miembros de la familia PCSK, está ampliamente implicada en la regulación inmune, cáncer y la entrada, maduración o liberación de una amplia gama de virus evolutivamente diversos, incluyendo el papilomavirus (VPH), influenza (IAV), Ébola (Ebo Aquí, Braun y Sauter revisan los roles de la furina en estos procesos, así como la historia y el futuro de las terapias dirigidas a las furinas. 7 También discuten su trabajo reciente revelando cómo dos factores cinducibles de IFN exhiben inhibición de amplio espectro del VAI, sarampión (MV), zika (ZikV) y VIH al suprimir la actividad de las furinas. 8 En la próxima década, espero ver una resolución espacial cada vez más fina de terapias orientadas al huésped para lograr terapias seguras, eficaces y de amplio espectro pero rentables para uso clínico. La creciente abundancia de tecnologías de secuenciación del genoma asequibles, sensibles y de alto rendimiento ha llevado a un auge reciente en la metagenómica y la catalogación del microbioma de nuestro mundo. El secuenciador de nanoporos Minion es una de las últimas innovaciones en este espacio, permitiendo la secuenciación directa en un factor de forma miniatura con una preparación de muestra mínima y un ordenador portátil de calidad para el consumidor. Nakagawa y colegas aquí reportan sus últimos experimentos usando este sistema, mejorando aún más su rendimiento para su uso en contextos de escasos recursos para diagnósticos de meningitis. 9 Aunque la secuenciación directa del ARN genómico viral es un reto, este sistema se utilizó recientemente para secuenciar directamente un genoma del virus ARN (IAV) por primera vez. 10 Anticipo que mejoras adicionales en el rendimiento de estos dispositivos durante la próxima década transformarán los esfuerzos de vigilancia del virus, cuya importancia fue subrayada por los recientes brotes de EboV y coronavirus (nCoV / COVID-19), permitiendo un rápido despliegue de tratamientos antivirales que tienen en cuenta mutaciones que conferen resistencia. Décadas de investigación básica en inmunología han proporcionado un panorama casi completo de los principales armamentos en el arsenal antiviral humano. Sin embargo, este enfoque en defensas y patologías de mamíferos ha dejado de lado el examen de los tipos y roles de virus y defensas antivirales que existen en toda nuestra biosfera. Un caso es el sistema inmunológico antiviral CRISPR/Cas de procariotos, que ahora se reutiliza como una biotecnología revolucionaria que edita genes en plantas y animales. 11 Otro es el linaje antiguo de los grandes virus nucleocitosólicos del ADN (NCLDV), que son patógenos humanos emergentes que poseen genomas enormes de hasta varias megabases de tamaño codificando cientos de proteínas con funciones únicas y desconocidas. 12 Por otra parte, se conocen cientos de virus infecciosos humanos y aviares, como la cepa H5N1 del IAV, pero los esfuerzos recientes indican que el número real puede ser de millones y muchos de los potenciales zoonóticos de los puertos. 13 Cada vez es más evidente que las interacciones entre el huésped y el virus han generado una biodiversidad verdaderamente vasta pero poco comprendida e inexplorada.Cerrando esta característica especial, Watanabe y Kawaoka elaboraron sobre la neovirología, un campo emergente dedicado a catalogar y caracterizar esta biodiversidad a través de un consorcio mundial. 14 Predigo que estos esfuerzos desbloquearán una vasta riqueza de biodiversidad actualmente inexplorada, lo que conducirá a biotecnologías y tratamientos que aprovecharán las interacciones entre el huésped y el virus desarrolladas a lo largo de la evolución. El apoyo a la colaboración entre la industria y la academia y el fomento del talento y las aptitudes en la región de Indo-Pacífico son dos de los cuatro pilares de la Agenda Nacional de Innovación y Ciencia. 2 Estas prioridades de Australia en materia de investigación médica e innovación, que incluyen la resistencia antimicrobiana, la salud mundial y la seguridad de la salud, la repurposición de drogas y la infraestructura de investigación traslacional, 15 que capturan muchos de los elementos clave de esta característica especial de la CTI. El establecimiento de relaciones internacionales duraderas que integren diversos conocimientos especializados es esencial para lograr estos resultados. Con este fin, la NHMRC ha adoptado recientemente medidas en el marco de la Estrategia de compromiso internacional 16 para aumentar la cooperación con sus homólogos en el extranjero, entre ellas la Agencia Japonesa para la Investigación y el Desarrollo Médicos (AMED), encargada de traducir los resultados de la investigación biomédica de ese país. Dados los esfuerzos recíprocos para acelerar el compromiso bilateral en curso, 17 las perspectivas de nuevas áreas de cooperación y movilidad internacionales nunca han sido más emocionantes ni urgentes. Teniendo en cuenta lo anterior, todas las contribuciones a esta Característica Especial de CTI que he seleccionado entre las investigaciones presentadas por otros invitados al Foro Internacional de Awaji sobre Infección e Inmunidad (AIFII) 2018 y las conferencias del Consorcio de Ciencias Biológicas (ConBio) 2017 en Japón. Tanto Australia como Japón tienen fuertes tradiciones en inmunología y disciplinas relacionadas, y predigo que la cantidad, calidad e importancia de nuestra cooperación bilateral se acelerará rápidamente a corto y mediano plazo.

¿Qué se incluye en las prácticas comerciales restrictivas?

Las fronteras de la terapia antiviral y la inmunoterapiahttps://doi.org/10.1002/cti2.1115SHA: facbfdfa7189ca9ff83dc30e5d241ab22e962dbfAutores: Heaton, Steven MDate: 2020DOI: 10.1002/cti2.1115Licenciado: cc-byAbstract: nanTexto: Globalmente, las últimas décadas han sido testigos de una creciente disyunción, un 'Valle de la Muerte' 1,2 no menos, entre la ampliación de los pasos en la investigación biomédica fundamental y su alcance inconmensurable en la clínica. Reflejando este cambio, el número de publicaciones de investigación biomédica dirigidas a los conceptos 'translacionales' ha aumentado exponencialmente, un aumento del 1800% entre 2003 y 20143 y continúa aumentando rápidamente hasta el día de hoy. Impulsadas por la disponibilidad de nuevas tecnologías de investigación, así como la evolución de enfermedades, costos y otros problemas urgentes de nuestro tiempo, sin duda continuará el crecimiento de este emocionante espacio. A pesar de los recientes avances en el control terapéutico de la función inmune y la infección viral, las terapias actuales son a menudo difíciles de desarrollar, costosas de implementar y fácilmente seleccionar para mutantes que conferen resistencia. En esta Especialidad de Inmunología Clínica y Translacional, ilustro una visión estratégica que integra estos temas para crear terapias antivirales e inmunoterapias nuevas, eficaces, económicas y robustas, con las realidades y las oportunidades que se ofrecen a los investigadores que trabajan en nuestro mundo cambiante en plena mente. Al abrir esta Especialidad de CTI, describo maneras en que estos problemas pueden resolverse aprovechando creativamente las llamadas 'fuerzas' de los virus. La polimerización del ARN viral y la transcripción inversa permiten la resistencia al tratamiento al conferir una diversidad genética extraordinaria. Sin embargo, estos procesos exactos limitan en última instancia la infectividad viral al limitar fuertemente el tamaño del genoma del virus y su incorporación de nueva información. He acuñado este dilema evolutivo la 'paradoja de la economía de la información'. Muchos virus intentan resolver esto manipulando proteínas de células hospedantes multifuncionales o multitareas, maximizando así la 4 Argumento que esto expone un 'talón de Aquiles' que puede ser dirigido de forma segura a través de terapias orientadas al huésped para imponer barreras de información y fitness devastadoras en la selección de mutantes de escape. Además, dado que los MMHP a menudo son objetivos conservados dentro y entre familias de virus, las terapias dirigidas al MMHP pueden presentar una eficacia antiviral robusta y de amplio espectro. Lograr esto a través de la repurposición de fármacos romperá el círculo vicioso de costos crecientes de desarrollo terapéutico y selección de mutantes de escape trivial, tanto rápidamente como en múltiples lugares. También discuto enfoques antivirales alternativos posttranslacionales y basados en ARN, vacunas de diseño, inmunoterapia y el campo emergente de la neovirología. 4 Anticipo esfuerzos internacionales en estas áreas durante la próxima década permitirá la toma de nuevas funciones y procesos biológicos útiles, métodos para controlar la infección, y el despliegue de virus si Sobre la infección, los patógenos estimulan la expresión de numerosos factores inflamatorios del huésped que apoyan el reclutamiento y la activación de las células inmunes. Por otro lado, este mismo proceso también causa inmunopatología cuando se prolonga o desregula. 5 En su contribución a esta característica especial, Yoshinaga y Takeuchi revisan las proteínas endógenas de unión al ARN (ARNs) que controlan después de la transcriptionalmente la expresión de factores inflamatorios cruciales en varios tejidos y sus posibles aplicaciones terapéuticas. 6 Estas BPRs incluyen tristetraprolina y AUF1, que promueven la degradación del elemento rico en AU (ARE) que contiene ARNm; miembros de las familias Roquin y Regnase, que respectivamente promueven o producen la degradación de los ARNm que albergan estructuras de tallo-loop; y el papel cada vez más evidente de la maquinaria de metilación del De esta manera, las RBP mRN-desestabilizantes constituyen un 'freno' en el sistema inmune, que en última instancia puede ser bloqueado terapéuticamente. Preveo que los esfuerzos continuos en esta área conducirán a nuevos métodos de recuperar el control sobre la inflamación en la autoinmunidad, mejorando selectivamente la inmunidad en la inmunoterapia, y modulando la síntesis de ARN y la replicación de virus durante la infección. Otro mRNA bajo regulación post-transcripción por Regnase-1 y Roquin es Furina, que codifica una proproteína convertida conservada crucial en la salud humana y la enfermedad. Furina, junto con otros miembros de la familia PCSK, está ampliamente implicada en la regulación inmune, cáncer y la entrada, maduración o liberación de una amplia gama de virus evolutivamente diversos, incluyendo el papilomavirus (VPH), influenza (IAV), Ébola (Ebo Aquí, Braun y Sauter revisan los roles de la furina en estos procesos, así como la historia y el futuro de las terapias dirigidas a las furinas. 7 También discuten su trabajo reciente revelando cómo dos factores cinducibles de IFN exhiben inhibición de amplio espectro del VAI, sarampión (MV), zika (ZikV) y VIH al suprimir la actividad de las furinas. 8 En la próxima década, espero ver una resolución espacial cada vez más fina de terapias orientadas al huésped para lograr terapias seguras, eficaces y de amplio espectro pero rentables para uso clínico. La creciente abundancia de tecnologías de secuenciación del genoma asequibles, sensibles y de alto rendimiento ha llevado a un auge reciente en la metagenómica y la catalogación del microbioma de nuestro mundo. El secuenciador de nanoporos Minion es una de las últimas innovaciones en este espacio, permitiendo la secuenciación directa en un factor de forma miniatura con una preparación de muestra mínima y un ordenador portátil de calidad para el consumidor. Nakagawa y colegas aquí reportan sus últimos experimentos usando este sistema, mejorando aún más su rendimiento para su uso en contextos de escasos recursos para diagnósticos de meningitis. 9 Aunque la secuenciación directa del ARN genómico viral es un reto, este sistema se utilizó recientemente para secuenciar directamente un genoma del virus ARN (IAV) por primera vez. 10 Anticipo que mejoras adicionales en el rendimiento de estos dispositivos durante la próxima década transformarán los esfuerzos de vigilancia del virus, cuya importancia fue subrayada por los recientes brotes de EboV y coronavirus (nCoV / COVID-19), permitiendo un rápido despliegue de tratamientos antivirales que tienen en cuenta mutaciones que conferen resistencia. Décadas de investigación básica en inmunología han proporcionado un panorama casi completo de los principales armamentos en el arsenal antiviral humano. Sin embargo, este enfoque en defensas y patologías de mamíferos ha dejado de lado el examen de los tipos y roles de virus y defensas antivirales que existen en toda nuestra biosfera. Un caso es el sistema inmunológico antiviral CRISPR/Cas de procariotos, que ahora se reutiliza como una biotecnología revolucionaria que edita genes en plantas y animales. 11 Otro es el linaje antiguo de los grandes virus nucleocitosólicos del ADN (NCLDV), que son patógenos humanos emergentes que poseen genomas enormes de hasta varias megabases de tamaño codificando cientos de proteínas con funciones únicas y desconocidas. 12 Por otra parte, se conocen cientos de virus infecciosos humanos y aviares, como la cepa H5N1 del IAV, pero los esfuerzos recientes indican que el número real puede ser de millones y muchos de los potenciales zoonóticos de los puertos. 13 Cada vez es más evidente que las interacciones entre el huésped y el virus han generado una biodiversidad verdaderamente vasta pero poco comprendida e inexplorada.Cerrando esta característica especial, Watanabe y Kawaoka elaboraron sobre la neovirología, un campo emergente dedicado a catalogar y caracterizar esta biodiversidad a través de un consorcio mundial. 14 Predigo que estos esfuerzos desbloquearán una vasta riqueza de biodiversidad actualmente inexplorada, lo que conducirá a biotecnologías y tratamientos que aprovecharán las interacciones entre el huésped y el virus desarrolladas a lo largo de la evolución. El apoyo a la colaboración entre la industria y la academia y el fomento del talento y las aptitudes en la región de Indo-Pacífico son dos de los cuatro pilares de la Agenda Nacional de Innovación y Ciencia. 2 Estas prioridades de Australia en materia de investigación médica e innovación, que incluyen la resistencia antimicrobiana, la salud mundial y la seguridad de la salud, la repurposición de drogas y la infraestructura de investigación traslacional, 15 que capturan muchos de los elementos clave de esta característica especial de la CTI. El establecimiento de relaciones internacionales duraderas que integren diversos conocimientos especializados es esencial para lograr estos resultados. Con este fin, la NHMRC ha adoptado recientemente medidas en el marco de la Estrategia de compromiso internacional 16 para aumentar la cooperación con sus homólogos en el extranjero, entre ellas la Agencia Japonesa para la Investigación y el Desarrollo Médicos (AMED), encargada de traducir los resultados de la investigación biomédica de ese país. Dados los esfuerzos recíprocos para acelerar el compromiso bilateral en curso, 17 las perspectivas de nuevas áreas de cooperación y movilidad internacionales nunca han sido más emocionantes ni urgentes. Teniendo en cuenta lo anterior, todas las contribuciones a esta Característica Especial de CTI que he seleccionado entre las investigaciones presentadas por otros invitados al Foro Internacional de Awaji sobre Infección e Inmunidad (AIFII) 2018 y las conferencias del Consorcio de Ciencias Biológicas (ConBio) 2017 en Japón. Tanto Australia como Japón tienen fuertes tradiciones en inmunología y disciplinas relacionadas, y predigo que la cantidad, calidad e importancia de nuestra cooperación bilateral se acelerará rápidamente a corto y mediano plazo.

¿Qué incluyen las prácticas comerciales restrictivas?

Las fronteras de la terapia antiviral y la inmunoterapiahttps://doi.org/10.1002/cti2.1115SHA: facbfdfa7189ca9ff83dc30e5d241ab22e962dbfAutores: Heaton, Steven MDate: 2020DOI: 10.1002/cti2.1115Licenciado: cc-byAbstract: nanTexto: Globalmente, las últimas décadas han sido testigos de una creciente disyunción, un 'Valle de la Muerte' 1,2 no menos, entre la ampliación de los pasos en la investigación biomédica fundamental y su alcance inconmensurable en la clínica. Reflejando este cambio, el número de publicaciones de investigación biomédica dirigidas a los conceptos 'translacionales' ha aumentado exponencialmente, un aumento del 1800% entre 2003 y 20143 y continúa aumentando rápidamente hasta el día de hoy. Impulsadas por la disponibilidad de nuevas tecnologías de investigación, así como la evolución de enfermedades, costos y otros problemas urgentes de nuestro tiempo, sin duda continuará el crecimiento de este emocionante espacio. A pesar de los recientes avances en el control terapéutico de la función inmune y la infección viral, las terapias actuales son a menudo difíciles de desarrollar, costosas de implementar y fácilmente seleccionar para mutantes que conferen resistencia. En esta Especialidad de Inmunología Clínica y Translacional, ilustro una visión estratégica que integra estos temas para crear terapias antivirales e inmunoterapias nuevas, eficaces, económicas y robustas, con las realidades y las oportunidades que se ofrecen a los investigadores que trabajan en nuestro mundo cambiante en plena mente. Al abrir esta Especialidad de CTI, describo maneras en que estos problemas pueden resolverse aprovechando creativamente las llamadas 'fuerzas' de los virus. La polimerización del ARN viral y la transcripción inversa permiten la resistencia al tratamiento al conferir una diversidad genética extraordinaria. Sin embargo, estos procesos exactos limitan en última instancia la infectividad viral al limitar fuertemente el tamaño del genoma del virus y su incorporación de nueva información. He acuñado este dilema evolutivo la 'paradoja de la economía de la información'. Muchos virus intentan resolver esto manipulando proteínas de células hospedantes multifuncionales o multitareas, maximizando así la 4 Argumento que esto expone un 'talón de Aquiles' que puede ser dirigido de forma segura a través de terapias orientadas al huésped para imponer barreras de información y fitness devastadoras en la selección de mutantes de escape. Además, dado que los MMHP a menudo son objetivos conservados dentro y entre familias de virus, las terapias dirigidas al MMHP pueden presentar una eficacia antiviral robusta y de amplio espectro. Lograr esto a través de la repurposición de fármacos romperá el círculo vicioso de costos crecientes de desarrollo terapéutico y selección de mutantes de escape trivial, tanto rápidamente como en múltiples lugares. También discuto enfoques antivirales alternativos posttranslacionales y basados en ARN, vacunas de diseño, inmunoterapia y el campo emergente de la neovirología. 4 Anticipo esfuerzos internacionales en estas áreas durante la próxima década permitirá la toma de nuevas funciones y procesos biológicos útiles, métodos para controlar la infección, y el despliegue de virus si Sobre la infección, los patógenos estimulan la expresión de numerosos factores inflamatorios del huésped que apoyan el reclutamiento y la activación de las células inmunes. Por otro lado, este mismo proceso también causa inmunopatología cuando se prolonga o desregula. 5 En su contribución a esta característica especial, Yoshinaga y Takeuchi revisan las proteínas endógenas de unión al ARN (ARNs) que controlan después de la transcriptionalmente la expresión de factores inflamatorios cruciales en varios tejidos y sus posibles aplicaciones terapéuticas. 6 Estas BPRs incluyen tristetraprolina y AUF1, que promueven la degradación del elemento rico en AU (ARE) que contiene ARNm; miembros de las familias Roquin y Regnase, que respectivamente promueven o producen la degradación de los ARNm que albergan estructuras de tallo-loop; y el papel cada vez más evidente de la maquinaria de metilación del De esta manera, las RBP mRN-desestabilizantes constituyen un 'freno' en el sistema inmune, que en última instancia puede ser bloqueado terapéuticamente. Preveo que los esfuerzos continuos en esta área conducirán a nuevos métodos de recuperar el control sobre la inflamación en la autoinmunidad, mejorando selectivamente la inmunidad en la inmunoterapia, y modulando la síntesis de ARN y la replicación de virus durante la infección. Otro mRNA bajo regulación post-transcripción por Regnase-1 y Roquin es Furina, que codifica una proproteína convertida conservada crucial en la salud humana y la enfermedad. Furina, junto con otros miembros de la familia PCSK, está ampliamente implicada en la regulación inmune, cáncer y la entrada, maduración o liberación de una amplia gama de virus evolutivamente diversos, incluyendo el papilomavirus (VPH), influenza (IAV), Ébola (Ebo Aquí, Braun y Sauter revisan los roles de la furina en estos procesos, así como la historia y el futuro de las terapias dirigidas a las furinas. 7 También discuten su trabajo reciente revelando cómo dos factores cinducibles de IFN exhiben inhibición de amplio espectro del VAI, sarampión (MV), zika (ZikV) y VIH al suprimir la actividad de las furinas. 8 En la próxima década, espero ver una resolución espacial cada vez más fina de terapias orientadas al huésped para lograr terapias seguras, eficaces y de amplio espectro pero rentables para uso clínico. La creciente abundancia de tecnologías de secuenciación del genoma asequibles, sensibles y de alto rendimiento ha llevado a un auge reciente en la metagenómica y la catalogación del microbioma de nuestro mundo. El secuenciador de nanoporos Minion es una de las últimas innovaciones en este espacio, permitiendo la secuenciación directa en un factor de forma miniatura con una preparación de muestra mínima y un ordenador portátil de calidad para el consumidor. Nakagawa y colegas aquí reportan sus últimos experimentos usando este sistema, mejorando aún más su rendimiento para su uso en contextos de escasos recursos para diagnósticos de meningitis. 9 Aunque la secuenciación directa del ARN genómico viral es un reto, este sistema se utilizó recientemente para secuenciar directamente un genoma del virus ARN (IAV) por primera vez. 10 Anticipo que mejoras adicionales en el rendimiento de estos dispositivos durante la próxima década transformarán los esfuerzos de vigilancia del virus, cuya importancia fue subrayada por los recientes brotes de EboV y coronavirus (nCoV / COVID-19), permitiendo un rápido despliegue de tratamientos antivirales que tienen en cuenta mutaciones que conferen resistencia. Décadas de investigación básica en inmunología han proporcionado un panorama casi completo de los principales armamentos en el arsenal antiviral humano. Sin embargo, este enfoque en defensas y patologías de mamíferos ha dejado de lado el examen de los tipos y roles de virus y defensas antivirales que existen en toda nuestra biosfera. Un caso es el sistema inmunológico antiviral CRISPR/Cas de procariotos, que ahora se reutiliza como una biotecnología revolucionaria que edita genes en plantas y animales. 11 Otro es el linaje antiguo de los grandes virus nucleocitosólicos del ADN (NCLDV), que son patógenos humanos emergentes que poseen genomas enormes de hasta varias megabases de tamaño codificando cientos de proteínas con funciones únicas y desconocidas. 12 Por otra parte, se conocen cientos de virus infecciosos humanos y aviares, como la cepa H5N1 del IAV, pero los esfuerzos recientes indican que el número real puede ser de millones y muchos de los potenciales zoonóticos de los puertos. 13 Cada vez es más evidente que las interacciones entre el huésped y el virus han generado una biodiversidad verdaderamente vasta pero poco comprendida e inexplorada.Cerrando esta característica especial, Watanabe y Kawaoka elaboraron sobre la neovirología, un campo emergente dedicado a catalogar y caracterizar esta biodiversidad a través de un consorcio mundial. 14 Predigo que estos esfuerzos desbloquearán una vasta riqueza de biodiversidad actualmente inexplorada, lo que conducirá a biotecnologías y tratamientos que aprovecharán las interacciones entre el huésped y el virus desarrolladas a lo largo de la evolución. El apoyo a la colaboración entre la industria y la academia y el fomento del talento y las aptitudes en la región de Indo-Pacífico son dos de los cuatro pilares de la Agenda Nacional de Innovación y Ciencia. 2 Estas prioridades de Australia en materia de investigación médica e innovación, que incluyen la resistencia antimicrobiana, la salud mundial y la seguridad de la salud, la repurposición de drogas y la infraestructura de investigación traslacional, 15 que capturan muchos de los elementos clave de esta característica especial de la CTI. El establecimiento de relaciones internacionales duraderas que integren diversos conocimientos especializados es esencial para lograr estos resultados. Con este fin, la NHMRC ha adoptado recientemente medidas en el marco de la Estrategia de compromiso internacional 16 para aumentar la cooperación con sus homólogos en el extranjero, entre ellas la Agencia Japonesa para la Investigación y el Desarrollo Médicos (AMED), encargada de traducir los resultados de la investigación biomédica de ese país. Dados los esfuerzos recíprocos para acelerar el compromiso bilateral en curso, 17 las perspectivas de nuevas áreas de cooperación y movilidad internacionales nunca han sido más emocionantes ni urgentes. Teniendo en cuenta lo anterior, todas las contribuciones a esta Característica Especial de CTI que he seleccionado entre las investigaciones presentadas por otros invitados al Foro Internacional de Awaji sobre Infección e Inmunidad (AIFII) 2018 y las conferencias del Consorcio de Ciencias Biológicas (ConBio) 2017 en Japón. Tanto Australia como Japón tienen fuertes tradiciones en inmunología y disciplinas relacionadas, y predigo que la cantidad, calidad e importancia de nuestra cooperación bilateral se acelerará rápidamente a corto y mediano plazo.

¿Qué es otro ARNm bajo regulación post-transcripción por Regnase-1 y Roquin?

Las fronteras de la terapia antiviral y la inmunoterapiahttps://doi.org/10.1002/cti2.1115SHA: facbfdfa7189ca9ff83dc30e5d241ab22e962dbfAutores: Heaton, Steven MDate: 2020DOI: 10.1002/cti2.1115Licenciado: cc-byAbstract: nanTexto: Globalmente, las últimas décadas han sido testigos de una creciente disyunción, un 'Valle de la Muerte' 1,2 no menos, entre la ampliación de los pasos en la investigación biomédica fundamental y su alcance inconmensurable en la clínica. Reflejando este cambio, el número de publicaciones de investigación biomédica dirigidas a los conceptos 'translacionales' ha aumentado exponencialmente, un aumento del 1800% entre 2003 y 20143 y continúa aumentando rápidamente hasta el día de hoy. Impulsadas por la disponibilidad de nuevas tecnologías de investigación, así como la evolución de enfermedades, costos y otros problemas urgentes de nuestro tiempo, sin duda continuará el crecimiento de este emocionante espacio. A pesar de los recientes avances en el control terapéutico de la función inmune y la infección viral, las terapias actuales son a menudo difíciles de desarrollar, costosas de implementar y fácilmente seleccionar para mutantes que conferen resistencia. En esta Especialidad de Inmunología Clínica y Translacional, ilustro una visión estratégica que integra estos temas para crear terapias antivirales e inmunoterapias nuevas, eficaces, económicas y robustas, con las realidades y las oportunidades que se ofrecen a los investigadores que trabajan en nuestro mundo cambiante en plena mente. Al abrir esta Especialidad de CTI, describo maneras en que estos problemas pueden resolverse aprovechando creativamente las llamadas 'fuerzas' de los virus. La polimerización del ARN viral y la transcripción inversa permiten la resistencia al tratamiento al conferir una diversidad genética extraordinaria. Sin embargo, estos procesos exactos limitan en última instancia la infectividad viral al limitar fuertemente el tamaño del genoma del virus y su incorporación de nueva información. He acuñado este dilema evolutivo la 'paradoja de la economía de la información'. Muchos virus intentan resolver esto manipulando proteínas de células hospedantes multifuncionales o multitareas, maximizando así la 4 Argumento que esto expone un 'talón de Aquiles' que puede ser dirigido de forma segura a través de terapias orientadas al huésped para imponer barreras de información y fitness devastadoras en la selección de mutantes de escape. Además, dado que los MMHP a menudo son objetivos conservados dentro y entre familias de virus, las terapias dirigidas al MMHP pueden presentar una eficacia antiviral robusta y de amplio espectro. Lograr esto a través de la repurposición de fármacos romperá el círculo vicioso de costos crecientes de desarrollo terapéutico y selección de mutantes de escape trivial, tanto rápidamente como en múltiples lugares. También discuto enfoques antivirales alternativos posttranslacionales y basados en ARN, vacunas de diseño, inmunoterapia y el campo emergente de la neovirología. 4 Anticipo esfuerzos internacionales en estas áreas durante la próxima década permitirá la toma de nuevas funciones y procesos biológicos útiles, métodos para controlar la infección, y el despliegue de virus si Sobre la infección, los patógenos estimulan la expresión de numerosos factores inflamatorios del huésped que apoyan el reclutamiento y la activación de las células inmunes. Por otro lado, este mismo proceso también causa inmunopatología cuando se prolonga o desregula. 5 En su contribución a esta característica especial, Yoshinaga y Takeuchi revisan las proteínas endógenas de unión al ARN (ARNs) que controlan después de la transcriptionalmente la expresión de factores inflamatorios cruciales en varios tejidos y sus posibles aplicaciones terapéuticas. 6 Estas BPRs incluyen tristetraprolina y AUF1, que promueven la degradación del elemento rico en AU (ARE) que contiene ARNm; miembros de las familias Roquin y Regnase, que respectivamente promueven o producen la degradación de los ARNm que albergan estructuras de tallo-loop; y el papel cada vez más evidente de la maquinaria de metilación del De esta manera, las RBP mRN-desestabilizantes constituyen un 'freno' en el sistema inmune, que en última instancia puede ser bloqueado terapéuticamente. Preveo que los esfuerzos continuos en esta área conducirán a nuevos métodos de recuperar el control sobre la inflamación en la autoinmunidad, mejorando selectivamente la inmunidad en la inmunoterapia, y modulando la síntesis de ARN y la replicación de virus durante la infección. Otro mRNA bajo regulación post-transcripción por Regnase-1 y Roquin es Furina, que codifica una proproteína convertida conservada crucial en la salud humana y la enfermedad. Furina, junto con otros miembros de la familia PCSK, está ampliamente implicada en la regulación inmune, cáncer y la entrada, maduración o liberación de una amplia gama de virus evolutivamente diversos, incluyendo el papilomavirus (VPH), influenza (IAV), Ébola (Ebo Aquí, Braun y Sauter revisan los roles de la furina en estos procesos, así como la historia y el futuro de las terapias dirigidas a las furinas. 7 También discuten su trabajo reciente revelando cómo dos factores cinducibles de IFN exhiben inhibición de amplio espectro del VAI, sarampión (MV), zika (ZikV) y VIH al suprimir la actividad de las furinas. 8 En la próxima década, espero ver una resolución espacial cada vez más fina de terapias orientadas al huésped para lograr terapias seguras, eficaces y de amplio espectro pero rentables para uso clínico. La creciente abundancia de tecnologías de secuenciación del genoma asequibles, sensibles y de alto rendimiento ha llevado a un auge reciente en la metagenómica y la catalogación del microbioma de nuestro mundo. El secuenciador de nanoporos Minion es una de las últimas innovaciones en este espacio, permitiendo la secuenciación directa en un factor de forma miniatura con una preparación de muestra mínima y un ordenador portátil de calidad para el consumidor. Nakagawa y colegas aquí reportan sus últimos experimentos usando este sistema, mejorando aún más su rendimiento para su uso en contextos de escasos recursos para diagnósticos de meningitis. 9 Aunque la secuenciación directa del ARN genómico viral es un reto, este sistema se utilizó recientemente para secuenciar directamente un genoma del virus ARN (IAV) por primera vez. 10 Anticipo que mejoras adicionales en el rendimiento de estos dispositivos durante la próxima década transformarán los esfuerzos de vigilancia del virus, cuya importancia fue subrayada por los recientes brotes de EboV y coronavirus (nCoV / COVID-19), permitiendo un rápido despliegue de tratamientos antivirales que tienen en cuenta mutaciones que conferen resistencia. Décadas de investigación básica en inmunología han proporcionado un panorama casi completo de los principales armamentos en el arsenal antiviral humano. Sin embargo, este enfoque en defensas y patologías de mamíferos ha dejado de lado el examen de los tipos y roles de virus y defensas antivirales que existen en toda nuestra biosfera. Un caso es el sistema inmunológico antiviral CRISPR/Cas de procariotos, que ahora se reutiliza como una biotecnología revolucionaria que edita genes en plantas y animales. 11 Otro es el linaje antiguo de los grandes virus nucleocitosólicos del ADN (NCLDV), que son patógenos humanos emergentes que poseen genomas enormes de hasta varias megabases de tamaño codificando cientos de proteínas con funciones únicas y desconocidas. 12 Por otra parte, se conocen cientos de virus infecciosos humanos y aviares, como la cepa H5N1 del IAV, pero los esfuerzos recientes indican que el número real puede ser de millones y muchos de los potenciales zoonóticos de los puertos. 13 Cada vez es más evidente que las interacciones entre el huésped y el virus han generado una biodiversidad verdaderamente vasta pero poco comprendida e inexplorada.Cerrando esta característica especial, Watanabe y Kawaoka elaboraron sobre la neovirología, un campo emergente dedicado a catalogar y caracterizar esta biodiversidad a través de un consorcio mundial. 14 Predigo que estos esfuerzos desbloquearán una vasta riqueza de biodiversidad actualmente inexplorada, lo que conducirá a biotecnologías y tratamientos que aprovecharán las interacciones entre el huésped y el virus desarrolladas a lo largo de la evolución. El apoyo a la colaboración entre la industria y la academia y el fomento del talento y las aptitudes en la región de Indo-Pacífico son dos de los cuatro pilares de la Agenda Nacional de Innovación y Ciencia. 2 Estas prioridades de Australia en materia de investigación médica e innovación, que incluyen la resistencia antimicrobiana, la salud mundial y la seguridad de la salud, la repurposición de drogas y la infraestructura de investigación traslacional, 15 que capturan muchos de los elementos clave de esta característica especial de la CTI. El establecimiento de relaciones internacionales duraderas que integren diversos conocimientos especializados es esencial para lograr estos resultados. Con este fin, la NHMRC ha adoptado recientemente medidas en el marco de la Estrategia de compromiso internacional 16 para aumentar la cooperación con sus homólogos en el extranjero, entre ellas la Agencia Japonesa para la Investigación y el Desarrollo Médicos (AMED), encargada de traducir los resultados de la investigación biomédica de ese país. Dados los esfuerzos recíprocos para acelerar el compromiso bilateral en curso, 17 las perspectivas de nuevas áreas de cooperación y movilidad internacionales nunca han sido más emocionantes ni urgentes. Teniendo en cuenta lo anterior, todas las contribuciones a esta Característica Especial de CTI que he seleccionado entre las investigaciones presentadas por otros invitados al Foro Internacional de Awaji sobre Infección e Inmunidad (AIFII) 2018 y las conferencias del Consorcio de Ciencias Biológicas (ConBio) 2017 en Japón. Tanto Australia como Japón tienen fuertes tradiciones en inmunología y disciplinas relacionadas, y predigo que la cantidad, calidad e importancia de nuestra cooperación bilateral se acelerará rápidamente a corto y mediano plazo.

¿Cómo se ha reutilizado el sistema inmunitario antiviral de procariotos CRISPR/Cas?

Las fronteras de la terapia antiviral y la inmunoterapiahttps://doi.org/10.1002/cti2.1115SHA: facbfdfa7189ca9ff83dc30e5d241ab22e962dbfAutores: Heaton, Steven MDate: 2020DOI: 10.1002/cti2.1115Licenciado: cc-byAbstract: nanTexto: Globalmente, las últimas décadas han sido testigos de una creciente disyunción, un 'Valle de la Muerte' 1,2 no menos, entre la ampliación de los pasos en la investigación biomédica fundamental y su alcance inconmensurable en la clínica. Reflejando este cambio, el número de publicaciones de investigación biomédica dirigidas a los conceptos 'translacionales' ha aumentado exponencialmente, un aumento del 1800% entre 2003 y 20143 y continúa aumentando rápidamente hasta el día de hoy. Impulsadas por la disponibilidad de nuevas tecnologías de investigación, así como la evolución de enfermedades, costos y otros problemas urgentes de nuestro tiempo, sin duda continuará el crecimiento de este emocionante espacio. A pesar de los recientes avances en el control terapéutico de la función inmune y la infección viral, las terapias actuales son a menudo difíciles de desarrollar, costosas de implementar y fácilmente seleccionar para mutantes que conferen resistencia. En esta Especialidad de Inmunología Clínica y Translacional, ilustro una visión estratégica que integra estos temas para crear terapias antivirales e inmunoterapias nuevas, eficaces, económicas y robustas, con las realidades y las oportunidades que se ofrecen a los investigadores que trabajan en nuestro mundo cambiante en plena mente. Al abrir esta Especialidad de CTI, describo maneras en que estos problemas pueden resolverse aprovechando creativamente las llamadas 'fuerzas' de los virus. La polimerización del ARN viral y la transcripción inversa permiten la resistencia al tratamiento al conferir una diversidad genética extraordinaria. Sin embargo, estos procesos exactos limitan en última instancia la infectividad viral al limitar fuertemente el tamaño del genoma del virus y su incorporación de nueva información. He acuñado este dilema evolutivo la 'paradoja de la economía de la información'. Muchos virus intentan resolver esto manipulando proteínas de células hospedantes multifuncionales o multitareas, maximizando así la 4 Argumento que esto expone un 'talón de Aquiles' que puede ser dirigido de forma segura a través de terapias orientadas al huésped para imponer barreras de información y fitness devastadoras en la selección de mutantes de escape. Además, dado que los MMHP a menudo son objetivos conservados dentro y entre familias de virus, las terapias dirigidas al MMHP pueden presentar una eficacia antiviral robusta y de amplio espectro. Lograr esto a través de la repurposición de fármacos romperá el círculo vicioso de costos crecientes de desarrollo terapéutico y selección de mutantes de escape trivial, tanto rápidamente como en múltiples lugares. También discuto enfoques antivirales alternativos posttranslacionales y basados en ARN, vacunas de diseño, inmunoterapia y el campo emergente de la neovirología. 4 Anticipo esfuerzos internacionales en estas áreas durante la próxima década permitirá la toma de nuevas funciones y procesos biológicos útiles, métodos para controlar la infección, y el despliegue de virus si Sobre la infección, los patógenos estimulan la expresión de numerosos factores inflamatorios del huésped que apoyan el reclutamiento y la activación de las células inmunes. Por otro lado, este mismo proceso también causa inmunopatología cuando se prolonga o desregula. 5 En su contribución a esta característica especial, Yoshinaga y Takeuchi revisan las proteínas endógenas de unión al ARN (ARNs) que controlan después de la transcriptionalmente la expresión de factores inflamatorios cruciales en varios tejidos y sus posibles aplicaciones terapéuticas. 6 Estas BPRs incluyen tristetraprolina y AUF1, que promueven la degradación del elemento rico en AU (ARE) que contiene ARNm; miembros de las familias Roquin y Regnase, que respectivamente promueven o producen la degradación de los ARNm que albergan estructuras de tallo-loop; y el papel cada vez más evidente de la maquinaria de metilación del De esta manera, las RBP mRN-desestabilizantes constituyen un 'freno' en el sistema inmune, que en última instancia puede ser bloqueado terapéuticamente. Preveo que los esfuerzos continuos en esta área conducirán a nuevos métodos de recuperar el control sobre la inflamación en la autoinmunidad, mejorando selectivamente la inmunidad en la inmunoterapia, y modulando la síntesis de ARN y la replicación de virus durante la infección. Otro mRNA bajo regulación post-transcripción por Regnase-1 y Roquin es Furina, que codifica una proproteína convertida conservada crucial en la salud humana y la enfermedad. Furina, junto con otros miembros de la familia PCSK, está ampliamente implicada en la regulación inmune, cáncer y la entrada, maduración o liberación de una amplia gama de virus evolutivamente diversos, incluyendo el papilomavirus (VPH), influenza (IAV), Ébola (Ebo Aquí, Braun y Sauter revisan los roles de la furina en estos procesos, así como la historia y el futuro de las terapias dirigidas a las furinas. 7 También discuten su trabajo reciente revelando cómo dos factores cinducibles de IFN exhiben inhibición de amplio espectro del VAI, sarampión (MV), zika (ZikV) y VIH al suprimir la actividad de las furinas. 8 En la próxima década, espero ver una resolución espacial cada vez más fina de terapias orientadas al huésped para lograr terapias seguras, eficaces y de amplio espectro pero rentables para uso clínico. La creciente abundancia de tecnologías de secuenciación del genoma asequibles, sensibles y de alto rendimiento ha llevado a un auge reciente en la metagenómica y la catalogación del microbioma de nuestro mundo. El secuenciador de nanoporos Minion es una de las últimas innovaciones en este espacio, permitiendo la secuenciación directa en un factor de forma miniatura con una preparación de muestra mínima y un ordenador portátil de calidad para el consumidor. Nakagawa y colegas aquí reportan sus últimos experimentos usando este sistema, mejorando aún más su rendimiento para su uso en contextos de escasos recursos para diagnósticos de meningitis. 9 Aunque la secuenciación directa del ARN genómico viral es un reto, este sistema se utilizó recientemente para secuenciar directamente un genoma del virus ARN (IAV) por primera vez. 10 Anticipo que mejoras adicionales en el rendimiento de estos dispositivos durante la próxima década transformarán los esfuerzos de vigilancia del virus, cuya importancia fue subrayada por los recientes brotes de EboV y coronavirus (nCoV / COVID-19), permitiendo un rápido despliegue de tratamientos antivirales que tienen en cuenta mutaciones que conferen resistencia. Décadas de investigación básica en inmunología han proporcionado un panorama casi completo de los principales armamentos en el arsenal antiviral humano. Sin embargo, este enfoque en defensas y patologías de mamíferos ha dejado de lado el examen de los tipos y roles de virus y defensas antivirales que existen en toda nuestra biosfera. Un caso es el sistema inmunológico antiviral CRISPR/Cas de procariotos, que ahora se reutiliza como una biotecnología revolucionaria que edita genes en plantas y animales. 11 Otro es el linaje antiguo de los grandes virus nucleocitosólicos del ADN (NCLDV), que son patógenos humanos emergentes que poseen genomas enormes de hasta varias megabases de tamaño codificando cientos de proteínas con funciones únicas y desconocidas. 12 Por otra parte, se conocen cientos de virus infecciosos humanos y aviares, como la cepa H5N1 del IAV, pero los esfuerzos recientes indican que el número real puede ser de millones y muchos de los potenciales zoonóticos de los puertos. 13 Cada vez es más evidente que las interacciones entre el huésped y el virus han generado una biodiversidad verdaderamente vasta pero poco comprendida e inexplorada.Cerrando esta característica especial, Watanabe y Kawaoka elaboraron sobre la neovirología, un campo emergente dedicado a catalogar y caracterizar esta biodiversidad a través de un consorcio mundial. 14 Predigo que estos esfuerzos desbloquearán una vasta riqueza de biodiversidad actualmente inexplorada, lo que conducirá a biotecnologías y tratamientos que aprovecharán las interacciones entre el huésped y el virus desarrolladas a lo largo de la evolución. El apoyo a la colaboración entre la industria y la academia y el fomento del talento y las aptitudes en la región de Indo-Pacífico son dos de los cuatro pilares de la Agenda Nacional de Innovación y Ciencia. 2 Estas prioridades de Australia en materia de investigación médica e innovación, que incluyen la resistencia antimicrobiana, la salud mundial y la seguridad de la salud, la repurposición de drogas y la infraestructura de investigación traslacional, 15 que capturan muchos de los elementos clave de esta característica especial de la CTI. El establecimiento de relaciones internacionales duraderas que integren diversos conocimientos especializados es esencial para lograr estos resultados. Con este fin, la NHMRC ha adoptado recientemente medidas en el marco de la Estrategia de compromiso internacional 16 para aumentar la cooperación con sus homólogos en el extranjero, entre ellas la Agencia Japonesa para la Investigación y el Desarrollo Médicos (AMED), encargada de traducir los resultados de la investigación biomédica de ese país. Dados los esfuerzos recíprocos para acelerar el compromiso bilateral en curso, 17 las perspectivas de nuevas áreas de cooperación y movilidad internacionales nunca han sido más emocionantes ni urgentes. Teniendo en cuenta lo anterior, todas las contribuciones a esta Característica Especial de CTI que he seleccionado entre las investigaciones presentadas por otros invitados al Foro Internacional de Awaji sobre Infección e Inmunidad (AIFII) 2018 y las conferencias del Consorcio de Ciencias Biológicas (ConBio) 2017 en Japón. Tanto Australia como Japón tienen fuertes tradiciones en inmunología y disciplinas relacionadas, y predigo que la cantidad, calidad e importancia de nuestra cooperación bilateral se acelerará rápidamente a corto y mediano plazo.

¿Qué es la neovirología?

1918 Influenza: la madre de todas las pandemiasJeffery K. Taubenberger" y David M. Morens1-La pandemia de gripe “española” de 1918-1919, que causó 50 millones de muertes en todo el mundo, sigue siendo una advertencia anominativa para la salud pública. Muchas preguntas sobre sus orígenes, sus características epidemiológicas inusuales y la base de su patogenicidad permanecen sin respuesta. Por lo tanto, las consecuencias de la pandemia para la salud pública permanecen en duda, incluso cuando ahora nos enfrentamos al temido surgimiento de la apandemia causada por el virus H5N1 u otro. Sin embargo, está surgiendo nueva información sobre el virus 1918, por ejemplo, la secuenciación de todo el genoma a partir de la autopsia de archivos tis-sues. “Curioso y curioso/” clamóAliceLewis Carroll, Alice’s Adventures in Wonderland, 1865Se estima que un tercio de la población mundial (orz500 millones de personas) estaba infectada y tenía enfermedades clínicas aparentes (1,2) durante la pandemia de influenza de 191871919. La enfermedad era excepcionalmente grave. Las tasas de mortalidad por casos eran > 2,5%, en comparación con < 0,1% en otras pandemias de gripe (3,4). Se estima que el total de muertes fue de 50 millones de atz (577) y fueron posiblemente tan altas como 100 millones de leones (7). El impacto de esta pandemia no se limitó a191871919. Todas las pandemias de gripe A desde entonces, y de hecho casi todos los casos de gripe A en todo el mundo (excepto las infecciones humanas por virus aviares como H5N1 y H7N7), han sido causadas por descendientes del virus 1918, incluidos virus H1N1 “derruidos” y virus H2N2 y H3N2 reasurados. Estos últimos están compuestos por keygenes del virus 1918, actualizados por genes de gripe aviar posteriormente incorporados que codifican la superficie novedosa *Armed Forces Institute of Pathology, Rockville, Maryland, EE.UU.; y TNational Institutes of Health, Bethesda, Maryland, EE.UU. proteinas, que hacen del virus 1918 la “madre” de todas las pandemias. En 1918, se desconocía la causa de la gripe humana y sus vínculos con la gripe aviar y porcina. A pesar de las similitudes clínicas y epidemiológicas con las pandemias de gripe de 1889, 1847, e incluso antes, muchos cuestionaron si tal enfermedad explosivamente fatal podría ser la gripe en absoluto. Esa cuestión no comenzó a resolverse hasta la década de 1930, cuando los virus de la gripe estrechamente relacionados (ahora conocidos como virus H1N1) fueron aislados, primero de cerdos y poco después de los humanos. Estudios seroepidemiológicos pronto vincularon ambos virus a la pandemia de 1918 (8). Investigaciones posteriores indican que los descendientes del virus 1918 aún persisten enzoóticamente en cerdos. Probablemente también circularon continuamente en humanos, experimentando deriva antigénica gradual y causando epidemias anuales, hasta la década de 1950. Con la aparición de una nueva cepa pandémica de H2N2 en 1957 (“gripe asiática”), los descendientes directos de H1N1 Viral 0f la cepa pandémica de 1918 desaparecieron completamente de la circulación humana, aunque el linaje relacionado persistió en forma enérgica en cerdos. Pero en 1977, los virus humanos H1N1 “resurgieron repentinamente” de un congelador de laboratorio (9).Continúan circulando de forma endémica y epidémica. Así, en 2006, 2 linajes descendientes principales del virus H1N1 de 1918, así como 2 linajes reasurantes adicionales, persist naturalmente: una epidemia humana / linaje H1N1 endémico, un linaje enzoótico porcino H1N1 (llamada gripe porcina clásica), y el linaje del virus H3N2 humano reasurado, que como el virus H1N1 humano, ha llevado a un linaje porcinoH3N2. Ninguno de estos descendientes virales, sin embargo, se aproxima a la patogenicidad del virus padre de 1918. Aparentemente, los linajes porcino H1N1 y H3N2 infectan a los seres humanos de manera poco common-monly, y los linajes humanos H1N1 y H3N2 se han asociado con tasas de enfermedad y muerte sustancialmente menores que el virus de 1918. De hecho, las tasas de mortalidad actuales de H1N1 son incluso inferiores a las de las cepas de linaje H3N2 (prevalentes desde 1968 hasta la actualidad).Los virus H1N1 descendientes de la cepa 1918, así como los virus H3N2, han estado cocirculando en todo el mundo durante29 años y muestran poca evidencia de una extinción inminente.Tratando de entender lo que sucedióA principios de los años noventa, 75 años de investigación no habían respondido a una pregunta más básica sobre la pandemia de 1918:¿por qué fue tan mortal?Ningún virus de 1918 había sido aislado, pero todos sus descendientes aparentes causaron enfermedades humanas sustancialmente más leves. Además, el examen de los datos de mortalidad de los años veinte sugiere que, en pocos años después de1918, las epidemias de gripe se habían establecido en un patrón de epidemia anual asociado con la deriva de cepas y tasas de mortalidad sub-stantially bajas. En 1995, un equipo científico identificó los materiales de la influenza autopsica de archivo recogidos en el otoño de 1918 y comenzó el lento proceso de secuenciación de pequeños ARNfragmentos virales para determinar la estructura genómica del Virus de la influenza causativa (10). Estos esfuerzos han determinado ahora la secuencia genómica completa de 1 Virus y secuencias parciales de otros 4. Los datos primarios de los estudios anteriores (11717) y una serie de revisiones que cubrendistintos aspectos de la pandemia de 1918 se han publicado recientemente ([8720) y confirman que el Virus de 1918 es el probable antepasado de todos los 4 linajes H1N1 y H3N2 humanos y cerdos, así como el linaje "extinto" H2N2. En el genoma de 1918 se han encontrado mutaciones no conocidas relacionadas con la alta patogenicidad de otros virus de la gripe humana o animal, pero estudios en curso para mapear los factores de la virulencia están dando resultados interesantes.Los datos de secuencia de 1918, sin embargo, dejan preguntas sin respuesta sobre la origin del virus (19) y sobre la epidemiología de la pandemia. ¿Cuándo y dónde surgió la gripe pandémica de 1918? Antes y después de 1918, la mayoría de las pandemias de gripe se desarrollaron en Asia y se diseminaron desde allí al resto del mundo. Confundiendo la asignación definitiva de un punto geográfico de origen, la pandemia de 1918 se difundió más o menos simultáneamente en 3 ondas distintas durante un período de z12 meses en 1918719, en Europa, Asia y América del Norte (la primera ola se describió mejor en los Estados Unidos en marzo de 1918). Los datos históricos y epidemiológicos son insuficientes para identificar el origen geográfico del virus (21), y los recientes análisis filogenéticos del genoma viral de 1918 no sitúan al virus en ningún contexto geográfico ([9]. Aunque en 1918 la gripe no era una enfermedad reportable a nivel nacional y los criterios de diagnóstico para la gripe y la neumonía eran vagos, las tasas de mortalidad por gripe y neumonía en los Estados Unidos habían aumentado bruscamente en 1915 y 1916 debido a una epidemia de enfermedades respiratorias importante que comenzó en diciembre de 1915 (22). Las tasas de mortalidad se redujeron ligeramente en 1917. La primera ola de gripe pandémica apareció en la primavera de 1918, seguida de un rápido éxito por muchas más olas fatales segunda y tercera en el otoño e invierno de 191871919, respectivamente (Figura 1). ¿Es posible que un virus H1N1 mal adaptado ya comenzara a propagarse en 1915, causando algunas enfermedades graves pero aún no lo suficientemente aptas para iniciar una pandemia? Los datos consis-tentes con esta posibilidad fueron reportados en el momento de los campos militares europeos (23), pero un argumento contrario es que si una tensión con una nueva hemaglutinina (HA) estaba causando una enfermedad suficiente para afectar las tasas de mortalidad nacional de EE.UU. de neumonía e influenza, debería haber causado apandemia antes, y cuando finalmente lo hizo, en 1918, muchas personas deberían haber sido inmunes o al menos parcialmente inmunoprotegidos. La pandemia de influenza de 1918 tuvo otra fea-tura única, la infección simultánea (o casi simultánea) de los seres humanos y los cerdos. El virus de la pandemia de 1918 similar-mente expresó un subtipo antignóstico novedoso al que la mayoría de los seres humanos y los cerdos eran inmunológicamente ingenuos en 1918 (12,20). La secuencia publicada recientemente y los análisis filogenéticos sugieren que los genes que codifican las proteínas superficiales HA y neu-raminidasa (NA) del virus de 1918 fueron derivados de un virus de gripe aviar poco antes del inicio de la pandemia y que el virus precursor no había circulado ampliamente en humanos o cerdos en las pocas décadas anteriores (12,15, 24). Los análisis más recientes de los otros segmentos genéticos del virus también apoyan esta conlu-sión. Análisis de regresión de las influenzas humanas y porcinas obtenidas desde 1930 hasta el presente lugar la circulación ini-tial del virus precursor Por lo tanto, el precursor probablemente no circulaba ampliamente en los seres humanos hasta poco antes de 1918, ni parecía haber saltado directamente de ninguna especie de ave estudiada hasta la fecha (19). En resumen, su origen permanece desconcertante. ¿Fueron las 3 Olas en 1918-1.919 causadas por el mismo virus? Si es así, ¿cómo y por qué? Los registros históricos desde el siglo XVI sugieren que las nuevas pandemias de gripe pueden aparecer en cualquier época del año, no necesariamente en los patrones de invierno anuales familiares de los años interpandémicos, presumiblemente porque los virus de la gripe recién cambiados se comportan de manera diferente cuando encuentran una población humana universal o altamente susceptible. Tres oleadas pandémicas: mortalidad combinada semanal por influenza y neumonía, Reino Unido, 1918-1919 (21). En la pandemia de 1918-1919, una primera o una ola primaveral comenzó en marzo de 1918 y se difundió de manera desigual a través de los Estados Unidos, Europa y posiblemente Asia durante los próximos 6 meses (Figura 1). Las tasas de enfermedades eran altas, pero las tasas de mortalidad en la mayoría de los lugares no estaban notablemente por encima de lo normal. Una ola secundaria o de otoño se difundió globalmente de septiembre a noviembre de 1918 y fue altamente mortal. En muchas naciones, una tercera ola ocurrió a principios de 1919 (21). En retrospectiva, incluso las progresiones terápidas de las infec-ciones de gripe no complicadas a la neumonía fatal, un sello distintivo de las olas de otoño y de invierno de 1918719, se habían observado en los relativamente pocos casos de olas primaverales graves. Las diferencias entre las olas parecían ser principalmente en la fre-quencia mucho más alta de los casos complicados, graves y mortales en las últimas 2 olas. Pero 3 extensas ondas pandémicas de gripe en 1 año, que ocurren en sucesión rápida, con sólo el intervalo más breve de quiescencia entre ellas, era sin precedentes. La ocurrencia, y en cierta medida la gravedad, de brotes anuales recurrentes, son impulsados por deriva antigénica viral, con una variante antigénica Virus que emerge para convertirse en dom-nant aproximadamente cada 2 a 3 años. Sin esta deriva, los virus de la gripe humana que circulan presumiblemente desaparecerían una vez que la inmunidad de los rebaños hubiera alcanzado un umbral crítico en el que la propagación del virus era suficientemente limitada.El tiempo y el espaciamiento de las epidemias de gripe en los años interpandémicos han sido objeto de especulaciones paradecadas.Los factores que se cree que son responsables incluyen la propagación parcial de la inmunidad de los pastores que limita la propagación del virus en todas, excepto en las circunstancias más favorables, que incluyen temperaturas ambientales más bajas y temperaturas nasales humanas (virus beneficiosos para los termolábiles, como la gripe), la humedad óptima, el aumento de la aglomeración en interiores y la ventilación imperfecta debido a ventanas cerradas y a un flujo de aire subóptimo.Sin embargo, estos factores no pueden explicar las tres ondas pandémicas de 1918-1919, que ocurrieron en la primavera- La segunda ola causó brotes simultáneos en el hemisferio norte y sur de septiembre a noviembre. Además, los peri-ods de las interondas fueron tan breves que fueron casi indetectables en algunos lugares. Reconciliando epidemiológicamente la fuerte caída en casos en la primera y la segunda onda con los agudos aumentos en casos de la segunda y la tercera onda es difícil. Asumiendo incluso la inmunidad transitoria posterior a la infección, ¿cómo podrían las personas susceptibles ser demasiado pocas para sostener la transmisión en 1 punto, y sin embargo suficiente para iniciar una nueva onda pandémica explosiva pocas semanas después? ¿Podría el virus haber mutado profundamente y casi simultáneamente en todo el mundo, en los períodos cortos entre las ondas sucesivas? Adquiriendo Viraldrift suficiente para producir nuevas cepas de gripe capaces de aumentar la inmunidad de la población se cree que toman años de circulación global, no semanas de circulación local. La pandemia de 1889, por ejemplo, comenzó a finales de la primavera de 1889 y tomó varios meses para extenderse por todo el mundo, alcanzando su punto máximo en el norte de Europa y los Estados Unidos a finales de 1889 o principios de 1890. La segunda repetición alcanzó su punto máximo a finales de la primavera de 1891 (más de un año después de la primera aparición pandémica) y el tercero a principios de 1892 (21 ). Como sucedió con la pandemia de 1918, la segunda recurrencia de 1891 produjo la mayor parte de las muertes. Lo que dio al virus de 1918 la capacidad sin precedentes de generar rápidamente ondas pandémicas sucesivas no está claro. Porque las únicas muestras de virus pandémicas de 1918 que hemos identificado aún son de pacientes de segunda onda ([6], todavía no se puede decir nada acerca de si la primera onda (primavera), o para esa materia, la tercera onda, representa la circulación del mismo virus o variantes de la misma. Datos de 1918 sugieren que las personas infectadas en la segunda onda pueden haber sido protegidas de la gripe en la tercera onda. Pero los pocos datos que contienen sobre la protección durante la segunda y tercera onda después de la infección en la primera onda son inconclusos y hacen livianas para resolver la cuestión de si la primera onda fue causada por el mismo virus o si los principales eventos evolutivos genéticos ocurrieron incluso cuando la pandemia explotó y progresó. Los datos de la secuencia viral sugieren ahora que todo el virus 1918 fue novedoso para los humanos en 1918, o poco antes de 1918, y que por lo tanto no fue un virus reasurante producido a partir de cepas antiguas que adquirieron 1 o más genes nuevos, como los que causaron las pandemias de 1957 y 1968. En el contexto, el virus 1918 parece ser una gripe aviar similar a la de 1918Virus derivado en toto de una fuente desconocida (17,19), ya que sus 8 segmentos genomas son sustancialmente diferentes de los genes de gripe aviar temporales. Por ejemplo, la secuencia genética de la nucleoproteína (NP) de 1918 es similar a la de los virus que se encuentran en las aves silvestres a nivel de aminoácidos, pero muy divergente en el nivel de nucleótidos, lo que sugiere una considerable distancia evolutiva entre las fuentes del NP de 1918 y de los genes de NP actualmente secuenciados en las cepas de aves silvestres (13,19).Una forma de observar la distancia evolutiva de los genes es comparar las proporciones de sinónimos con las sustituciones de nucleótidos no sinónimos. Una sustitución sinónima representa un cambio asilento, un cambio nucleótido en un codón que no da lugar a un reemplazo de aminoácidos. Por lo general, un gen viral sometido a presión de deriva inmunológica o que se adapta a un nuevo huésped presenta un mayor porcentaje de mutaciones no sinónimos, mientras que un virus bajo poca presión selectiva acumula principalmente cambios sinónimos. Dado que se ejerce poca o ninguna presión de selección sobre cambios sinónimos, se cree que reflejan la distancia evolutiva. Debido a que los segmentos genéticos de 1918 tienen cambios más sinónicos-mosos de las secuencias conocidas de cepas de aves silvestres de lo esperado, es poco probable que hayan emergido directamente de un virus de la gripe aviar similar a los que se han secuenciado hasta ahora. Esto es especialmente evidente cuando se examinan las diferencias en los codones degenerales de 4 veces, el subconjunto de cambios sinónimos en el que, en la posición de tercer codón, cualquiera de los 4 nucleótidos posibles puede ser substituido sin cambiar el aminoácido resultante. Al mismo tiempo, las secuencias de 1918 tienen muy pocas aminoácidos de las cepas de aves silvestres para haber pasado muchos años adaptándose sólo en un huésped humano o porcino intermedio. Una posible explicación es que estos segmentos de genes inusuales se adquirieron de un reservorio de influenzaVirus que aún no ha sido identificado o muestreado. Todos estos hallazgos plantean la pregunta: ¿de dónde vino el virus de 1918? A diferencia de la composición genética del virus pandem-ic de 1918, los nuevos segmentos genéticos de los virus de la pandemia reasurada de 1957 y 1968, todos ellos originados en virus aviares eurasiáticos (26); ambos virus humanos surgieron por el mismo mech-anismireasortment de una cepa de aves acuáticas silvestres eurasiáticas con la cepa H1N1 humana previamente circulante. Demostrar la hipótesis de que el virus responsable de la pandemia de 1918 tenía un origen marcadamente diferente requiere muestras de cepas de gripe humana que circulaban antes de 1818 y muestras de cepas de gripe en la naturaleza que se asemejan más estrechamente a las secuencias de 1918. ¿Cuál fue la base biológica para la patogenicidad del virus pandémico de 1818? El análisis de secuencias por sí solo no da más pistas sobre la patogenicidad del virus de 1918. Se están realizando una serie de experimentos para modelar la virulencia en Vitro y en modelos animales mediante el uso de construcciones virales que contienen genes de 1918 producidos por genética inversa. La infección por el virus de la gripe requiere la unión de la HAproteína a los receptores de ácido siálico en la superficie celular del huésped. Las cepas del Virus de la Influenza adaptadas a los receptores de ácidos siálicos se unen de forma preferencial con 01 (273) linkedsugars (27729).Los virus de la gripe adaptados al ser humano tienen este cambio, lo que sugiere que podría ser un paso crítico en la adaptación de los receptores humanos.Un segundo cambio que aumenta en gran medida la unión de Virus al receptor humano también puede ocurrir, pero sólo 3 de5 secuencias de 1918 HA lo tienen (16). Esto significa que al menos 2 H1N1 receptores-vari-ants de unión cocircularon en 1918: 1 con alta-afinidad que se une al receptor humano y 1 con una afinidad mixta que se une a ambos receptores. No hay indicaciones geográficas o cronológicas eXists que sugieran que una de estas variantes era el precursor de la otra, ni hay diferencias consistentes entre las historias de los casos o las fea-turas histopatológicas de los 5 pacientes infectados con ellos. Si los virus fueron igualmente transmisibles en 1918, si tenían patrones idénticos de replicación en el árbol respiratorio, y si una o ambas también circulaban en las ondas pandémicas primera y tercera, son desconocidas. En una serie de experimentos de Vivo, se han producido virus del influenza-za recombinante que contienen entre 1 y 5 segmentos genéticos del virus de 1918. Estos constructos que contienen la HA de 1918 y NA son todos inmices altamente patógenos (31). Además, el análisis de microarray de expresión realizado en todo el tejido pulmonar de los ratones infectados con la HA/NA recombinante (1918) mostró un aumento de la regulación de los genes implicados en la apoptosis, lesión tisular y daño oxidativo (32).Estos hallazgos son inesperados porque los virus con los genes de 1918 no se habían adaptado a los ratones; los experimentos de control en los que los ratones estaban infectados con virus humanos modernos mostraron poca enfermedad y limitada replicación viral.Los pulmones de los animales infectados con el constructo de HA/NA (1918) mostraron necrosis bronquial y alveolarepitelial y un infiltrado inflamatorio marcado, lo que sugiere que la HA de 1918 (y posiblemente la NA) contienen factores de virulencia para los ratones. También se desconoce el papel potencial de los otros pro-teínas de 1918, singularmente y en combinación. Experimentos para mapear aún más la base genética de la virulencia del virus de 1918 en varios modelos animales. Estos experimentos pueden ayudar a definir el componente Viral a la patogenicidad inusual del virus de 1918, pero no pueden abordar si factores específicos del huésped en 1918 representaron patrones únicos de mortalidad por gripe. ¿Por qué el virus de 1918 mató a tantos jóvenes sanos Adults? La curva de muertes por gripe por edad a la muerte ha sido historicamente, durante al menos 150 años, en forma de U (Figura 2), exhibiendo los picos de mortalidad en los más jóvenes y los más viejos, con una frecuencia comparativamente baja de muertes en los allages intermedios. En cambio, las tasas de mortalidad específicas por edad en la pandemia de 1918 exhibieron un patrón distinto que no se había documentado antes o desde entonces: una curva en forma de " W ", similar a la curva en forma de U familiar, pero con la adición de un tercer pico (medio) distinto de muertes en adultos jóvenes z20410 años de edad. Las tasas de mortalidad por gripe y neumonía para aquellos1534 años de edad en 191871919, por ejemplo, fueron 20 veces superiores a las de años anteriores (35). En general, casi la mitad de las muertes relacionadas con la gripe en la pandemónica de 1918 fueron en adultos jóvenes 20410 años de edad, fenómeno único para ese año pandémico. La pandemia de 1918 también es única entre las pandemias de gripe, ya que el riesgo absoluto de muerte porinfluenza fue mayor en los <65 años de edad que en los >65 años; las personas <65 años de edad representaron >99% del exceso de muertes porinfluenza en 191871919. En comparación, el grupo de edad <65 años de edad representó el 36% de las muertes porinfluenza en el pandem-ic H2N2 de 1957 y el 48% en la pandemia de H3N2 de 1968 (33). Una perspectiva más clara surge cuando las tasas de morbilidad porinfluenza específicas por edades de 1918 (21) se utilizan para adjudir la curva de mortalidad en forma de W (figura 3, paneles, A, B y C[35,37]). Las personas de 65 años de edad en 1918 tuvieron una incidencia desproporcionadamente alta de gripe (figura 3, panel A Pero incluso después de ajustar las muertes específicas por edad según las tasas de ataque clínico específico por edad (figura 3, panel B), una curva en forma de W con un pico de mortalidad en adultos jóvenes permanece y es significativamente diferente de las curvas de mortalidad por edad en forma de U que se observan típicamente en otros años de gripe, por ejemplo,192871929 (figura 3, panel C). Además, en 1918, esos 5 a 14 años de edad representaron un número desproporcionado de casos de gripe, pero tuvieron una tasa de mortalidad por gripe y neumonía muy inferior a la de otros grupos de edad. Para explicar este patrón, debemos mirar más allá de las propiedades del virus a los factores de huésped y ambientales, posiblemente incluyendo la inmunopatología (por ejemplo, la infección dependiente de anticuerpos asociada a exposiciones previas al virus [38]) y la exposición a cofactores de riesgo como los cofactores coinfectantes, las medicaciones y los agentes ambientales. Una teoría que puede explicar parcialmente estos hallazgos es que el Virus de 1918 tenía una virulencia intrínsecamente alta, tem-perada sólo en aquellos pacientes que habían nacido antes de 1889, por ejemplo, debido a la exposición a un Virus de entonces circulante capaz de proporcionar inmunoprotección parcial contra la cepa del Virus de 1818 sólo en personas con edad suficiente (>35 años) para haber sido infectados durante esa era anterior (35). Pero esta teoría presentaría una paradoja adicional: un virus pre-cursor oscuro que no dejó ningún rastro detectable hoy en día tendría que haber aparecido y desaparecido antes de 1889 y luego reapareció más de 3 décadas después. Datos epidemiológicos sobre las tasas de byage clínico de la gripe, recogidos entre 1900 y 1918, proporcionan una buena evi-dencia para la aparición de un virus de influen-za antignéticamente novedoso en 1918 (21). Jordania mostró que de 1900 a 1917, el grupo de edad de 5 a 15 años representaba el 11% del total de casos de gripe, mientras que el grupo de edad de más de 65 años representaba el 6% de los casos de gripe, pero en 1918, los casos de la figura 2. Mortalidad combinada en forma de “U” y “W” por gripe y neumo-nia, por edad a la muerte, por 100.000 personas en cada grupo de edad, Estados Unidos, 1911-1918. Las tasas de mortalidad específicas por gripe y neumonía se presentan para los años interpandémicos1911-1917 (línea de dashed) y para el año de pandemia 1918 (línea sólida) (33,34). Influenza plus pneumonia (P&l) (combinada) tasas de incidencia específicas por edad por 1.000 personas por grupo de edad (panel A), tasas de mortalidad por 1.000 personas, enfermedades y bien combinadas (panel B), y tasas de mortalidad por caso (panel C, línea sólida), encuestas entre los servicios de salud pública de los Estados Unidos, 8 estados, 1918 (36).Una curva más típica de mortalidad por gripe específica por edad (panel C, línea punteada) se toma de encuestas entre los servicios de salud pública de los Estados Unidos durante 1928-1929(37). El grupo de 5 a 15 años de edad saltó al 25% de los casos de gripe (compatibles con la exposición a una cepa de virus antigénicamente novedosa), mientras que el grupo de edad de >65 años sólo representó el 0,6% de los casos de gripe, hallazgos consistentes con la inmunidad protectora adquirida anteriormente causada por proteínas virales anímicas o estrechamente relacionadas a las cuales se habían expuesto antes los hijos mayores. Los datos de mortalidad están de acuerdo. En 1918, las personas >75 años tenían tasas de mortalidad por caso de gripe y neumonía más bajas que las que tenían durante el período prepandémico de 191171917. En el otro extremo del espectro de la edad (Figura 2), una alta proporción de muertes por infancia infantil e infantil en 1918 imita el patrón de edad, si no la tasa de mortalidad, de otras pandemias de gripe. ¿Podría reaparecer una pandemia pandémica similar a 1918 En su curso de enfermedad y características patológicas, la pandemia de 1918 fue diferente en grado, pero no en especie, de las pandemias anteriores y posteriores. A pesar del número extraordinario de muertes globales, la mayoría de los casos de gripe en1918 (> 95% en la mayoría de los países industrializados) fueron leves y esencialmente indistinguibles de los casos de gripe hoy en día. Además, experimentos de laboratorio con virus de la gripe recombi-nant que contienen genes de 1918Virus sugieren que los virus de 1918 y 1918 serían tan sensibles como otras cepas típicas de virus a los medicamentos contra la gripe riman-tadina y oseltamivir aprobados por Food y Drugi Administration. Sin embargo, algunas características de la pandemia de 1918 parecen únicas: las tasas de mortalidad fueron 5 7 20 veces más altas de lo esperado. Clínica y patológicamente, estas altas tasas de mortalidad parecen ser el resultado de varios factores, incluyendo una mayor proporción de infecciones graves y complicadas del tracto respiratorio, en lugar de la implicación de los sistemasorgánicos fuera del rango normal de la gripeVirus. Además, las muertes se concentraron en un grupo de edad inusualmente joven. Finalmente, en 1918, 3 recurrencias separadas de la gripe se siguieron con una rapidez inusual, resultando en 3 ondas pandémicas explosivas dentro de un año (Figura 1). Cada una de estas características únicas puede reflejar características genéticas del virus 1918, pero entenderlas también requerirá examen de los factores huésped y ambiental-ronmentales. Hasta que podamos determinar cuáles de estos factores dieron lugar a los patrones de mortalidad observados y aprender más sobre laformación de la pandemia, las predicciones son sólo conjeturas educadas. Al igual que el virus de 1918, el H5N1 es un virus aviar (39), aunque distantemente relacionado.El camino evolutivo que condujo a la aparición de pandemias en 1918 es completamente desconocido, pero parece ser diferente en muchos aspectos de la situación actual con el H5N1. No hay datos históricos, ni en 1918 ni en ninguna otra pandemia, para establecer que un virus “precursor” pandémico causó un brote altamente patogénico en aves de corral domésticas, y no se ha conocido que ningún virus de la gripe aviar altamente patogénica (HPAI), incluyendo el H5N1 y un número de otros, haya causado una epidemia humana importante, y mucho menos una pandemia. Si bien la adaptación de las células humanas del virus de la influenza (por ejemplo, la unión a los receptores) comienza a entenderse a nivel molecular, la base para la adaptación viral a la difusión humana eficiente, el principal requisito previo para la emergencia pandémica, es desconocida para cualquier virus de la gripe. El virus de 1918 adquirió este rasgo, pero no sabemos cómo, y actualmente no tenemos forma de saber si los virus H5N1 están ahora en un proceso paralelo de adquisición de la transmisibilidad humana a humana. A pesar de una explosión de datos sobre el virus de 1918 durante la última década, no estamos mucho más cerca de comprender la aparición de pandemia en 2006 de lo que estábamos entendiendo el riesgo de aparición de la gripe porcina H1N1 en 1976. Incluso con fármacos antivirales y antibacterianos modernos, vacunas y conocimientos de prevención, el retorno de un virus pandémico equivalente en patogenicidad al virus de1918 probablemente mataría a más de 100 millones de personas en todo el mundo. Virus apandémico con el potencial patógeno (supuestamente) de algunos brotes recientes de H5N1 podría causar una muerte sustancialmente mayor. Ya sea por causa de los factores virales, de huésped o ambientales, el virus de 1918 que causa la primera o la onda de primavera no se asoció con la patogenicidad excepcional de las ondas segunda (caída) y tercera (invierno). La identificación de un caso positivo de ARN aninfluenza desde la primera ola podría apuntar a una base genética para la virulencia al permitir que se destacaran las diferencias en secuencias virales. La vigilancia y la secuenciación genómica de un gran número de virus de la gripe animal nos ayudará a entender la base génica de la adaptación del huésped y la extensión del depósito natural de virus de la gripe. Entender la pandemia de gripe en general requiere comprender la pandémica de 1918 en todos sus aspectos históricos, epidemiológicos y biológicos. El Dr. Taubenberger es presidente del Departamento de Patología Molecular del Instituto de Patología de las Fuerzas Armadas de Rockville, Maryland. Sus intereses de investigación incluyen la patofisiología molecular y la evolución de los virus de la gripe. El Dr. Morens es un epidemiólogo con un interest de larga data en enfermedades infecciosas emergentes, virología, medicina tropical e historia médica. Desde 1999, ha trabajado en el Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas. Referencias1. Frost WH. Estadísticas de morbilidad por gripe. Public Health Rep.1920355849 Bumet F, Clark E. Influenza: una encuesta de los últimos 50 años a la luz del trabajo moderno sobre el virus de la gripe epidémica. Melbourne:MacMillan; 1942. 3. Marks G, Beatty WK. Epidemics. Nueva York: Scribners, 1976. 4. Rosenau MJ, Last JM. Maxcy-Rosenau preventive medicine andpublic health. New York: Appleton-Century-Crofts; 1980. 5. Crosby A. America’s olvided pandemedia. Cambridge (UK):Cambridge University Press;1989. 6. Patterson KD, Pyle GF. La geografía y mortalidad de la pandemia de 1918influenza. Bull Hist Med. 1991;65:4-21. 7. Johnson NPAS, Mueller J. Actualizando las cuentas: Bull Hist Med2002;76:105–15. 8. Shope RE. La incidencia de anticuerpos neutralizantes para el virus de la gripe porcina en los sueros de seres humanos de diferentes edades. J ExpMed. 1936;63:669–84. 9. 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Matrosovich M, Gambaryan A, Teneberg S, Piskarev VE, YamnikovaSS, Lvov DK, et al. influenza aviar Los virus A difieren de los virus humanos mediante el reconocimiento de sialiloigosacáridos y gangliosidas y por una mayor conservación del sitio de unión al receptor HA. Virología. 1997;233:224–34. 30. Glaser L, Stevens J, Zamarin D, Wilson IA, Garcia-Sastre A, TumpeyTM, et al. Una única sustitución de aminoácidos en el virus de la gripe de 1918, la hemaglutinina cambia la especificidad de unión al receptor. J Virol. 2005;79:11533-6. 31. Kobasa D, Takada A, Shinya K, Hatta M, Halfmann P, Theriault S, etal. Virulencia aumentada de virus de la gripe A con la hemaglutinina del virus pandémico de 1918. Naturaleza. 2004;431:703-7. 32. Kash JC, Basler CF, Garcia-Sastre A, Carter V, Billharz R, SwayneDE, et al. Respuesta inmune del huésped global: patogénesis y perfil de transcripción de virus de la gripe tipo A J Virol. 2004;78:9499–511. 33. Grove RD, Hetzel AM. 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Taubenberger, Departamento de Patología Molecular, Instituto de Patología de las Fuerzas Armadas, 1413Investigation Blvd, Bldg 101, Rm 1057, Rockville, MD 20850-3125, USA;fax. 301-295-9507; correo electrónico: taubenberger@afip.osd.milLas opiniones expresadas por los autores que contribuyen a esta revista no reflejan necesariamente las opiniones de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades o de las instituciones a las que están afiliados los autores.

¿Cuál fue el número de muertos en la epidemia de gripe española de 1918-1919?

Estimación del número no reportado de casos de coronavirus novel (2019-nCoV) en China en la primera mitad de enero de 2020: Un análisis de modelización basado en datos del brote tempranohttps://doi.org/10.3390/jcm9020388SHA: bf20dda99538a594eafc258553634fd9195104cbAutores: Zhao, Shi; Musa, Salihu S.; Lin, Qianying; Ran, Jinjun; Yang, Guangpu; Wang, Weiming; Lou, Yijun; Yang, Lin; Gao, Daozhou; He, Daihai; Wang, Maggie H.Fecha: 2020DOI: 10.3390/jcm90388Licencia: cc-byAbstract: Antecedentes: En diciembre de 2019, un brote de enfermedad respiratoria causado Los casos 2019-nCoV podrían haber sido sub-reportados aproximadamente del 1 al 15 de enero de 2020, y por lo tanto estimamos el número de casos no denunciados y el número de reproducción básica, R0, de 2019-nCoV. Métodos: Modelamos la curva epidémica de los casos 2019-nCoV, en China continental del 1 de diciembre de 2019 al 24 de enero de 2020 a través del crecimiento exponencial. El número de casos no denunciados fue determinado por la estimación de máxima probabilidad. Utilizamos los intervalos seriales (SI) de infección causados por otros dos coronavirus conocidos (CoV), Síndrome Respiratorio Agudo Severo (SARS) y Síndrome Respiratorio Medio Oriente (MERS) CoVs, como aproximaciones del SI desconocido para 2019-nCoV para estimar R0. Resultados: Confirmamos que la fase inicial de crecimiento siguió un patrón de crecimiento exponencial. El número de casos no notificados después del 17 de enero de 2020 probablemente se haya multiplicado por 469 (IC 95%: 403&minus;540) en comparación con la situación del 1 al 17 de enero de 2020 en promedio. Estimamos que la tasa de notificación después del 17 de enero de 2020 era de 2,56 (IC 95%: 2,49&minus;2,63). Conclusión: Es probable que la información insuficiente se haya producido durante la primera mitad de enero de 2020 y que deba considerarse en una investigación futura. Texto: Una nueva infección de neumonía infectada por coronavirus (2019-nCoV), que es mortal [1], se identificó por primera vez en Wuhan (China) en diciembre de 2019 [2]. El virus causa una serie de síntomas que incluyen fiebre, tos y falta de aliento [3]. El número acumulado de casos notificados aumentó lentamente a 41 casos acumulados al 1 de enero de 2020 y aumentó rápidamente después del 16 de enero de 2020. Al 26 de enero de 2020, el brote aún en curso había dado lugar a 2066 (618 de ellos se encuentran en Wuhan) casos confirmados y 56 (45 de ellos se encontraban en Wuhan) muertes en China continental [4], y casos esporádicos exportados de Wuhan se notificaron en Tailandia, Japón, República de Corea, Hong Kong, Taiwán, Australia y los Estados Unidos, véase el comunicado de prensa de la Organización Mundial de la Salud (OMS) vía https://www.who.int/csr/don/en/ del 14 al 21 de enero de 2020. Utilizando el número de casos exportados de Wuhan a otros países, un grupo de investigación del Imperial College de Londres estimó que había habido 4000 (IC95%: 1000-9700) casos en Wuhan con inicio de síntomas al 18 de enero de 2020, y el número de reproducción básica (R 0 ) se estimó en 2,6 (IC95%: 1,5-3.5) [5]. Leung et al. sacaron una conclusión similar y estimaron el número de casos exportados de Wuhan a otras ciudades importantes de China [6], y los potenciales riesgos de propagación de enfermedades relacionados con los viajes también se indicaron en [7]. Debido a una razón desconocida, el número acumulado de casos se mantuvo en 41 del 1 al 15 de enero de 2020 según el informe oficial, es decir, no se informó de ningún nuevo caso durante estos 15 días, lo que parece inconsistente con el crecimiento rápido de la curva epidémica desde el 16 de enero de 2020. En este estudio, estimamos el número de casos no notificados y el número básico de reproducción, R 0, de 2019-nCoV en Wuhan del 1 al 15 de enero de 2020 en base a los datos limitados del brote temprano. Los datos de series temporales de 2019-nCoV en China continental fueron publicados inicialmente por la Comisión Municipal de Salud de Wuhan del 10 al 20 de enero de 2020 [8], y posteriormente por la Comisión Nacional de Salud de China después del 21 de enero de 2020 [9]. Los datos de series temporales de casos en diciembre de 2019 se obtuvieron de un estudio publicado [3]. Todos los casos fueron confirmados en laboratorio siguiendo la definición de caso por la Comisión Nacional de Salud de China [10]. Elegimos los datos hasta el 24 de enero de 2020 en lugar de la fecha de finalización del presente estudio. Sospechamos que hubo un número de casos, denotados por........................................................................................... El índice de crecimiento intrínseco (γ) del crecimiento exponencial debía estimarse en función de la similitud logarítmica, denotada por, a partir de los antecedentes de Poisson. El intervalo de confianza del 95% (95% IC) de فارسى fue estimado por el marco de estimación de probabilidad de perfil con umbral de corte determinado por un cuantil Chi-cuadrado [13], χ 2 pr = 0,95, df = 1. Con γ estimado, el número de reproducción básica podría obtenerse por R 0 = 1/M() con 100% de susceptibilidad para 2019-nCoV presumible en esta etapa temprana. Aquí, la función M(·) fue la transformación de Laplace, es decir, la función generadora de momento, de la distribución de probabilidad para el intervalo serie (SI) de la enfermedad [11, 14], denotada por h(k) y k Dado que la cadena de transmisión de 2019-nCoV seguía sin estar clara, adoptamos la información del SI del Síndrome Respiratorio Agudo Severo (SARS) y del Síndrome Respiratorio de Oriente Medio (MERS), que comparten el patógeno similar al 2019-nCoV [15] [16] [17]. Modelamos h(k) como distribuciones de Gamma con media de 8,0 días y desviación estándar (SD) de 3,6 días promediando la media del SI y SD del SARS, media de 7,6 días y DE de 3,4 días [18], y MERS, media de 8,4 días y DE de 3,8 días [19]. También nos interesamos en inferir los patrones del número diario de casos, denotados por el i para el i-ésimo día, y por lo tanto es obvio que C i = C i−1 + Se desarrolló un marco de simulación para el proceso iterativo Poisson de tal manera que E[denominó la expectativa. La simulación se implementó a partir del 1 de enero de 2020 con un número acumulado de casos semilla de 40, el mismo que se informó el 31 de diciembre de 2019. Realizamos 1000 muestras y calculamos la mediana y el IC 95%. El número de casos no notificados de 2019-nCoV se estimó en 469 (IC 95%: 403-5440), ver Figura 1a, que fue significativamente mayor que 0. Este hallazgo implica la ocurrencia de un subregistro entre el 1 y el 15 de enero de 2020. Después de contabilizar el efecto de un subregistro, el R 0 se estimó en 2,56 (IC 95%: 2,49-2,63), ver Figura 1b, que es consistente con muchas preimpresiones en línea existentes con rango de 2 a 4 [5, [20] [22 Con el R 0 de 2,56 y + de 469, el marco de crecimiento exponencial se ajustaba al número total acumulado de casos (C i ) notablemente bien, ver Figura 1c proceso iterativo Poisson tal que denotaba la expectativa. La simulación se implementó a partir del 1 de enero de 2020 con un número acumulado de casos semilla de 40, el mismo que se informó el 31 de diciembre de 2019. Realizamos 1000 muestras y calculamos la mediana y el IC 95%. El número de casos no notificados de 2019-nCoV se estimó en 469 (IC 95%: 403−540), ver Figura 1a, que fue significativamente mayor que 0. Este hallazgo implica la ocurrencia de un subregistro entre el 1 y el 15 de enero de 2020. Después de contabilizar el efecto de la subnotificación, el R0 se estimó en 2,56 (IC 95%: 2,49-2,63), ver Figura 1b, que es consistente con muchas preimpresiones en línea existentes con rango de 2 a 4 [5, [20] [21] [22]. Con el R0 de 2,56 y 469, el marco de crecimiento exponencial encajaba con el número total acumulado de casos (Ci) notablemente bien, ver Figura 1c, refiriéndose al pseudo-R-cuadrado de McFadden de 0,99. muestran los resultados exponenciales de ajuste del crecimiento del número acumulado de casos (Ci) y el número diario de casos (I) respectivamente. En los paneles (c) y (d), los cuadrados dorados son los casos reportados, la curva en negrita azul representa la mediana de los resultados de ajuste, las curvas azules rayadas son el 95% IC de los resultados de ajuste, y el área de sombreado púrpura representa la ventana de tiempo del 1 al 15 de enero de 2020. En el panel (c), los puntos azules son el total acumulativo, es decir, reportado y no declarado, número de casos. En el panel (d), las curvas grises son las 1000 muestras de simulación. Nuestra estimación de R0 se basa en el SI de 2019-nCoV, que sigue siendo desconocido a partir del 26 de enero de 2020. En este trabajo, empleamos los SI de SARS y MERS como aproximaciones a la de 2019-nCoV. La determinación de SI requiere el conocimiento de la cadena de transmisión de la enfermedad que necesita un número suficiente de muestras de pacientes y períodos Sin embargo, el uso de SI de SARS y MERS como aproximación podría proporcionar un panel (a,b), el área de sombreado verde representa el 95% CI (en el eje horizontal), y la línea verde vertical representa la estimación de máxima probabilidad (LME) del número de casos no denunciados. Con el LME de R 0 en 2,56, los paneles (c,d) muestran los resultados exponenciales de ajuste del crecimiento del número acumulado de casos (C i) y el número diario de casos (lME) respectivamente. En los paneles (c,d), los cuadrados de oro son los casos reportados, la curva azul negrita representa la mediana de los resultados de ajuste, las curvas azules rayadas son el IC 95% de los resultados de ajuste, y el área de sombreado púrpura representa la ventana temporal del 1 al 15 de enero de 2020. En el panel (c), los puntos azules son el total acumulativo, es decir En el panel (d), las curvas grises son las 1000 muestras de simulación. Nuestra estimación de R 0 se basa en la SI de 2019-nCoV, que sigue siendo desconocida a partir del 26 de enero de 2020. En este trabajo, empleamos las SI de SARS y MERS como aproximaciones a la de 2019-nCoV. La determinación de SI requiere el conocimiento de la cadena de transmisión de la enfermedad que necesita un número suficiente de muestras de pacientes y períodos de tiempo para el seguimiento [23], y por lo tanto es poco probable que esto se logre en breve. Sin embargo, utilizando las SI de SARS y MERS como aproximación podría proporcionar una visión del potencial de transmisión de 2019-nCoV en el brote temprano. Observamos que variar ligeramente la media y el DE de SI no afectaría a nuestras principales conclusiones. El R 0 de 2019-nCoV se estimó en 2,56 (IC 95%: 2,49-2,63), y está generalmente en línea con los del SARS, es decir, 2-5 [19, 24, 25], y el MERS, es decir, 2,7-3,9 [26]. Para el número diario simulado de casos ( Una de las posibles razones fue que el protocolo de diagnóstico oficial fue publicado por la OMS el 17 de enero de 2020 [27], y los esfuerzos de diagnóstico y notificación de infecciones por COV 2019-n probablemente aumentaron. Posteriormente, el número diario de nuevos casos reportados comenzó a aumentar rápidamente después del 17 de enero de 2020, ver Figura 1d. Realizamos análisis adicionales de sensibilidad al variar la fecha de inicio de la ventana de tiempo de notificación insuficiente, por ejemplo, 1 de enero de 2020 en los principales resultados, del 2 de diciembre de 2019 al 3 de enero de 2020, e informamos de nuestras estimaciones en gran medida. El valor exacto de la tasa de notificación fue difícil de determinar debido a la falta de datos de vigilancia serológica. La tasa de notificación se puede determinar si los datos de vigilancia serológica están disponibles para una población; sabríamos quién fue infectado (seropositivo) y quién no fue (seronegativo), con alta confianza. Fue estadísticamente evidente que el aumento en la notificación era probable, y por lo tanto debe considerarse en la investigación futura de este brote. Preprint anterior sugirió casos acumulativos de 1723 (IC 95%: 427-4471) a partir del 12 de enero de 2020, y 4000 (IC 95%: 1000-9700) a partir del 18 de enero de 2020 basado en los casos agregados de exportación internacional [5]. Nuestro análisis produjo casos acumulativos de 280 (IC 95%: 128-613) a partir del 12 de enero de 2020, y 609 (IC 95%: 278-1333) a partir del 18 de enero de 2020 basado en el crecimiento exponencial mecánico en el brote temprano. Aunque nuestro número estimado de caso parecía tener una media inferior a la estimada por Imai et al. [5], no son estadísticamente diferentes. Este estudio aplicó un esfuerzo de cribado diferente para detectar los casos de Imai et al. [5]. Imai et Asumimos el esfuerzo medio de detección en los aeropuertos de ultramar que cubrían a los viajeros que llegaban de Wuhan. Mientras que asumimos un esfuerzo constante de detección aplicado en Wuhan en el mismo momento, y luego una serie de casos (es decir, ) deberían haber sido reportados sin haber sido reportados en la primera mitad de enero de 2020 debido a todo tipo de razones. No es sorprendente que diferentes suposiciones dieron resultados diferentes, y esta diferencia en el esfuerzo de detección también explicó en parte por qué los casos detectados fuera de China presentaban principalmente síntomas leves. Por lo tanto, era razonable que nuestras estimaciones parecieran inferiores a las estimadas por Imai y otros [5]. Cabe destacar que tal brecha en el conocimiento se resolvería mediante un estudio serológico (para una gran población para aproximar la tasa real positiva) o una estimación explícita de la tasa real de reportes. La tasa de reportes después del 17 de enero de 2020 probablemente haya aumentado 21 veces (IC 95%: 18-25) en comparación con la situación del 1 al 17 de enero de 2020 en promedio, y debe ser considerada en futuras investigaciones. Estimamos que el R 0 en 2019-nCoV es de 2,56 (IC 95%: 2,49-2,63).Aportaciones del autor: Todos los autores concibieron el estudio, llevaron a cabo el análisis, discutieron los resultados, redactaron el primer manuscrito.Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito.

¿Cuál fue el patrón inicial de la fase de crecimiento?

Caracterización genómica del nuevo coronavirus humano-patógeno de 2019 aislado de un paciente con neumonía atípica tras visitar Wuhanhttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7067204/SHA: c097a8a9a543d69c34f10e5c3fd78019e560026aAutores: Chan, Jasper Fuk-Woo; Kok, Kin-Hang; Zhu, Zheng; Chu, Hin; To, Kelvin Kai-Wang; Yuan, Shuofeng; Yuen, Kwok-YungFecha: 2020-01-28DOI: 10.1080/2221752021.1719902Licencia: cc-byAbstract: Un misterioso brote de neumonía atípica a finales de 2019 fue rastreado a un mercado En pocas semanas, la Organización Mundial de la Salud anunció un nuevo coronavirus llamado provisionalmente coronavirus 2019 (2019-nCoV). Realizamos un análisis bioinformático del genoma de un virus de un paciente con infección por el virus 2019-nCoV y lo comparamos con otros genomas relacionados con el coronavirus. En general, el genoma de 2019-nCoV tiene una identidad de nucleótidos del 89% con el murciélago SRAS-como CoVZXC21 y el 82% con el de los humanos SRAS-CoV. Los árboles filogenéticos de sus orf1a/b, Spike, Envelope, Membrane y Nucleoproteína también agrupan estrechamente con los del murciélago, el civet y los coronavirus del SARS humanos. Sin embargo, el subdominio externo del dominio de unión del receptor de Spike 2019-nCoV comparte sólo 40% de identidad de amino Notablemente, su orf3b codifica una proteína corta completamente novedosa. Además, su orf8 probablemente codifica una proteína secretada con una hélice alfa, siguiendo con una(s) hoja(s) beta(s) que contienen seis hebras. Aprender de los roles de civet en SARS y camello en MERS, la caza de la fuente animal de 2019-nCoV y su virus más ancestral sería importante para entender el origen y la evolución de este nuevo linaje betacoronavirus B. Estos hallazgos proporcionan la base para comenzar más estudios sobre la patogénesis, y optimizar el diseño de estrategias de diagnóstico, antiviral y vacunación para esta infección emergente. Texto: Coronavirus (CoVs) son virus de ARN envueltos, de sentido positivo, de una sola cadena que pertenecen a la subfamilia Coronavirinae, familia Coronavirdiae, orden Nidovirales. Hay cuatro géneros de CoVs, a saber, Alphacoronavirus (αCoV), Betacoronavirus (βCoV), Deltacoronavirus (CoV) y Gammacoronavirus (γCoV) [1]. Los análisis evolutivos han demostrado que los murciélagos y roedores son las fuentes génicas de la mayoría de los αCoVs y βCoVs, mientras que las especies aviares son las fuentes génicas de la mayoría de los CoVs y γCoVs. Los CoVs han cruzado repetidamente las barreras de especies y algunos han surgido como patógenos humanos importantes. Los ejemplos más conocidos incluyen el síndrome respiratorio agudo grave CoV (SARS-CoV) que surgió en China en 2002-2003 para causar una epidemia a gran escala con unas 8000 infecciones y 800 muertes, y el síndrome respiratorio del Oriente Medio CoV (MERS-CoV) que ha causado una epidemia En ambas epidemias, estos virus probablemente se originaron de murciélagos y luego saltaron a otro huésped mamífero de amplificación [el civet palmera del Himalaya (Paguma larvata) para el SARS-CoV y el camello dromedario (Camelus dromedario) para el MERS-CoV] antes de cruzar las barreras de especies para infectar a los seres humanos. Antes de diciembre de 2019, se sabía que 6 CoVs infectaban a seres humanos, incluyendo 2 αCoV (HCoV-229E y HKU-NL63) y 4 βCoV (HCoV-OC43 [HCoV-OC43 y HCoV-HKU1 generalmente causan infecciones respiratorias superiores autolimitantes en huéspedes inmunocompetentes e infecciones de vías respiratorias ocasionalmente inferiores en huéspedes inmunocomprometidos y ancianos [4]. Por el contrario, el SARS-CoV (línea B βCoV) y el MERS-CoV (línea C βCoV) pueden causar infecciones graves de las vías respiratorias inferiores con síndrome de dificultad respiratoria aguda y manifestaciones extrapulmonares, como diarrea, linfopenia, pruebas de función hepática y renal desquiciadas y síndrome de disfunción multiorgánica, tanto entre los huéspedes inmunocompetentes como inmunocomprometidos con tasas de mortalidad de 10 y 35 %, respectivamente [5, 6]. El 31 de diciembre de 2019, la Organización Mundial de la Salud (OMS) fue informada de casos de neumonía de causa desconocida en la ciudad de Wuhan, provincia de Hubei, China [7]. Las pruebas virológicas posteriores mostraron que se había detectado una nueva CoV en estos pacientes. A partir del 16 de enero de 2020, 43 pacientes han sido diagnosticados de infección con esta nueva CoV, incluyendo dos casos exporta La primera fecha de aparición de los síntomas fue el 1 de diciembre de 2019 [10]. La sintomatología de estos pacientes incluyó fiebre, malestar, tos seca y disnea. Entre 41 pacientes ingresados en un hospital designado en Wuhan, 13 (32%) requirieron cuidados intensivos y 6 (15%) fallecieron. Todos los 41 pacientes presentaron neumonía con hallazgos anormales en tomografía computarizada de tórax [10]. Recientemente reportamos un grupo familiar de infección por βCoV 2019-nCoV en una familia Shenzhen con antecedentes de viaje a Wuhan [11]. En el presente estudio, analizamos un genoma completo de 2019-nCoV de un paciente en este grupo familiar y lo comparamos con los genomas de βCoV relacionados para proporcionar información sobre la fuente potencial y estrategias de control. Para el análisis comparativo se incluyeron los genomas completos representativos de otras cepas de βCoVs relacionadas recogidas de seres humanos o mamíferos, entre los que se incluyeron cepas recogidas de seres humanos, murciélagos y palmeras del Himalaya entre 2003 y 2018, con una cepa de coronavirus 229E como grupo externo. La construcción de árboles filogenéticos por el método de unión vecino se realizó utilizando el software MEGA X, con valores de bootstrap calculados a partir de 1000 árboles [12]. El porcentaje de árboles replicados en los que los taxones asociados se agruparon en la prueba de bootstrap (1000 réplicas) se mostró junto a las ramas [13]. El árbol se dibujó a escala, con longitudes de rama en las mismas unidades que las distancias evolutivas utilizadas para inferir el árbol filogenético. Las distancias evolutivas se calcularon utilizando el método de corrección de Poisson y Se eliminaron todas las posiciones ambiguas para cada par de secuencias (opción de eliminación por pares). Los análisis evolutivos se realizaron en MEGA X [15]. La alineación múltiple se realizó utilizando CLUSTAL 2.1 y se visualizó posteriormente utilizando BOX-SHADE 3.21. El análisis estructural de orf8 se realizó utilizando la estructura secundaria basada en el PSI PREDiction (PSIPRED) [16]. Para la predicción de la estructura proteica secundaria incluyendo la hoja beta, la hélice alfa y la bobina, las secuencias de aminoácidos iniciales se introdujeron y analizaron mediante redes neuronales y su propio algoritmo. Se visualizaron y destacaron estructuras predictas en la alineación BOX-SHADE. La predicción de dominios transmembranos se realizó mediante el servidor TMHMM 2.0 (http://www.cbs.dtu.dk/services/TMHMM/ La predicción de la estructura secundaria en la región 5 ′ -sin traducir (UTR) y 3 ′ -UTR se realizó usando el RNAfold WebServer (http://rna.tbi.univie.ac.at/cgi-bin/ RNAWebSuite/RNAfold.cgi) con energía libre mínima (MFE) y función de partición en algoritmos de Fold y Tabla 2. Funciones putativas y sitios de escisión proteolítica de 16 proteínas no estructurales en orf1a/b como predicho por la bioinformática. Función putativa/domain Amino acid position Putative cleave sitecomplex with nsp3 and 6: DMV formationcomplex with nsp3 and 4: DMV formationshort péptide al final de las opciones básicas de orf1a. El SRAS-CoV 5 El genoma de ARN monofilamento del 2019-nCoV fue de 29891 nucleótidos de tamaño, codificando 9860 aminoácidos. El contenido de G + C fue de 38%. Similar a otros (Tabla 2). No hay diferencias notables entre los orfs y nsps de 2019-nCoV con los de SARS-CoV (Tabla 3). La distinción principal entre SARSr-CoV y SARS-CoV es en orf3b, Spike y orf8, pero especialmente variable en Spike S1 y orf8, que anteriormente se mostraban como puntos calientes de recombinación. La subunidad S1 contiene un péptido de señal, seguido de un dominio N-terminal (NTD) y un dominio de unión a los receptores (RBD), mientras que la subunidad S2 contiene péptido de fusión conservado (FP), repetición de heptad (HR) 1 y 2, dominio de transmembrana (TM), y dominio citoplasmático (CP). Encontramos que la subunidad S2 de 2019-nCoV es altamente conservada y comparte una identidad del 99% con las dos CoV similares a SRAS de murciélago (SL-CoV ZXC21 y ZC45) y SRAS-CoV humano (Figura 2 ). Así, los péptidos antivirales de amplio espectro contra S2 serían una modalidad importante de prevención y tratamiento para pruebas en modelos animales antes de ensayos clínicos [18]. Aunque la subunidad S1 de 2019-nCoV comparte alrededor del 70% de la identidad a la de los dos murciélagos SRAS-como CoV y SRAS-CoV humanos (Figura 3(A) ), el dominio central de RBD (excluyendo el subdominio externo) son altamente conservados (Figura 3(B) ). La mayoría de las diferencias de aminoácidos de RBD se encuentran en el subdominio externo, que es responsable de la interacción directa con el receptor del huésped. Investigación adicional de esta región de subdominio externo variable soluble revelará su uso receptor, transmisión interespecies y patogénesis. A diferencia de 2019-nCoV y SRAS-CoV humanos, la mayoría de los SRAS-CoV murciélago conocidos tienen dos tramos de deleciones en el dominio de unión del receptor de pico (RBD) cuando se compara con el SRAS-CoV Pero algunas cepas de Yunnan como el WIV1 no tenían tales deleciones y pueden utilizar la ACE2 humana como receptor de entrada celular. Es interesante notar que los dos virus del coronavirus del SARS relacionado con el murciélago ZXC21 y ZC45, siendo más cercanos a 2019-nCoV, pueden infectar a las ratas lactantes y causar inflamación en el tejido cerebral, y cambios patológicos en el pulmón e intestino. Sin embargo, estos dos virus no pudieron aislarse en células Vero E6 y no fueron investigados más. Los dos sitios de deleción retenidos en los genes Spike de ZXC21 y ZC45 pueden disminuir su probabilidad de saltar barreras de especies impuestas por especificidad del receptor. Es notable que los mutantes de deleción de SARS-CoV que carecen de orf3b replican a niveles similares a los del virus de tipo salvaje en varios tipos celulares [19], sugiriendo que orf3b es dispensable para la replicación viral in vitro. Pero orf3b puede tener un papel en la patogenicidad viral como Vero E6 pero no 293T células transfectadas con un constructo que expresa Orf3b sufrieron necrosis tan pronto como 6 h después de la transfección y se sometió a necrosis y apoptosis simultáneas en puntos posteriores [20]. Orf3b también demostró inhibir la expresión de IFN-β en la síntesis y señalización [21]. El análisis de la actividad antagonista de IFN demostró que un antagonista relacionado con el SARS-CoV orf3b aún poseía actividades modificadas por IFN y IRF3. Estos resultados indicaron que diferentes proteínas orf3b muestran diferentes actividades antagonistas de IFN y que esta función es independiente de la localización nuclear de la proteína, lo que sugiere un posible vínculo entre la función relacionada con el SARS-CoV orf3b del murciélago y la patogénesis. La importancia de esta nueva proteína en 2019-nCoV requerirá validación y estudio adicionales. Orf8 orf8 es una proteína accesoria que se encuentra en los coronavirus del linaje del Betacoronavirus B. Sin embargo, una eliminación de 29 nucleótidos, Bat SL-CoV ZXC21 2018Bat que causa la división de longitud completa de orf8 en orf8a y orf8b putativo, se ha encontrado en todos los SRAS-CoV aislados de pacientes humanos de fase media y tardía [24]. Además, hemos identificado previamente dos murciélagos relacionados con SRAS-CoV (Bat-CoV YNLF_31C e YNLF_34C) y hemos propuesto que el original SRAS-CoV orf8 de longitud completa se adquiere de estos dos murciélagos relacionados con SRAS-CoV [25]. Dado que el SRAS-CoV es el virus patógeno humano más cercano al 2019-nCoV, hemos realizado análisis filogenéticos y múltiples alineaciones para investigar las secuencias de aminoácidos orf8. Las secuencias de proteínas orf8 utilizadas en el análisis derivado de la fase inicial del SARS-CoV, que incluye el SARS-CoV orf8 (humano SRAS-CoV GZ02), el SARS-CoV de fase media y tardía que incluye el orf8b (humano SRAS-CoV Tor2), el civet SARS-CoV (paguma SRAS-CoV), dos murciélagos relacionados con el SARS-CoV que contienen el orf8 (bat-CoV YNLF_31C e YNLF_34C), 2019-nCoV, los otros dos murciélagos más cercanos relacionados con el SARS-CoV 2019-nCoV SL-CoV ZXC21 y ZC45), y el murciélago relacionado con el SARS-CoV HKU3-1 (figura 5(A) ). Como era de esperar, el orf8 derivado de 2019-nCoV pertenece al grupo que incluye las secuencias más cercanas del genoma del murciélago relacionado con el SARS-CoV ZXC21 y ZC45. Curiosamente, el nuevo 2019-nCoV orf8 está distante del orf8 conservado o la Figura 5(B), que se mostró para desencadenar vías de estrés intracelular y activa NLRP3 inflamasomas [26], pero esto está ausente en este nuevo orf8 de 2019-nCoV. Basado en una predicción de estructura secundaria, este nuevo orf8 tiene una alta posibilidad de formar una proteína con una alfa-hélice, siguiendo con una(s) hoja(s) beta que contienen seis hilos (Figura 5(C) ). El genoma de 2019-nCoV tiene una identidad global de 89% de nucleótidos con el murciélago relacionado con el SARS-CoV SL-CoVZXC21 (MG772934.1) y 82% con el SARS-CoV humano BJ01 2003 (AY278488) y el SARS-CoV humano Tor2 (AY274119). Los árboles filogenéticos construidos usando las secuencias de aminoácidos de orf1a/b y los 4 genes estructurales (S, E, M y N) fueron mostrados (Figura 6(A-E) ). Como se muestra en la Figura 7 (A-C), el SARS-CoV 5 ′ -UTR contiene SL1, SL2, SL3, SL4, SL5A, SL5B, SL5C, SL6 SL7, y SL8. El SL3 contiene motivo de transcis [27]. El SL1, SL2, SL3, SL4, SL5A, SL5B, y SL5C estructuras fueron similares entre el 2019-nCoV, el SARS-CoV humano y el ZC45 relacionado con el murciélago. En el 2019-nCoV, parte del S5 encontrado estaba dentro de la Figura 7 Continuando el orf1a/b (marcado en rojo), que era similar al SARS-CoV. En la CoV ZC45 relacionada con el murciélago SRAS, el S5 no se encontró dentro de orf1a/b. El 2019-nCoV tenía el mismo SL6, SL7, y SL8 como SRS-CoV, y un bucle de tallo adicional. La CoV ZC45 relacionada con el murciélago SRAS no tenía el bucle de tallo SRS-COV SL6. En cambio, poseía otros dos bucles de tallo en esta región. Las tres cepas tenían SL7 y SL8. La CoV ZC45 similar al murciélago SRAS también tenía un bucle de tallo adicional entre SL7 y SL8. En general, la 5′ -UTR de 2019-nCoV era más similar a la de SRAS-CoV que la CoV ZC 45 relacionada con el murciélago SRAS. La relevancia biológica y los efectos de la virulencia de El 2019-nCoV tenía varias estructuras de 3′ -UTR, incluyendo BSL, S1, S2, S3, S4, L1, L2, L3 y HVR (Figura 7(D-F) ). El 3′ -UTR fue conservado entre 2019-nCoV, SRAS-CoV humano y SRAS-relacionados con las COV [27]. En resumen, 2019-nCoV es un nuevo linaje B Betacoronavirus estrechamente relacionado con los coronavirus relacionados con el murciélago SRAS. También tiene características genómicas únicas que merecen una investigación adicional para determinar sus papeles en el ciclo de replicación viral y patogénesis. Más muestreo animal para determinar su reservorio animal natural y huésped animal intermedio en el mercado es importante. Esto arrojará luz sobre la historia evolutiva de este coronavirus emergente que ha saltado al ser humano después de los otros dos betacoroanvirus zoonóticos, SARS-CoV y MERS-CoV.

Lo que es importante para entender el origen y la evolución de este nuevo betacoronavirus del linaje B.

Caracterización genómica del nuevo coronavirus humano-patógeno de 2019 aislado de un paciente con neumonía atípica tras visitar Wuhanhttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7067204/SHA: c097a8a9a543d69c34f10e5c3fd78019e560026aAutores: Chan, Jasper Fuk-Woo; Kok, Kin-Hang; Zhu, Zheng; Chu, Hin; To, Kelvin Kai-Wang; Yuan, Shuofeng; Yuen, Kwok-YungFecha: 2020-01-28DOI: 10.1080/2221752021.1719902Licencia: cc-byAbstract: Un misterioso brote de neumonía atípica a finales de 2019 fue rastreado a un mercado En pocas semanas, la Organización Mundial de la Salud anunció un nuevo coronavirus llamado provisionalmente coronavirus 2019 (2019-nCoV). Realizamos un análisis bioinformático del genoma de un virus de un paciente con infección por el virus 2019-nCoV y lo comparamos con otros genomas relacionados con el coronavirus. En general, el genoma de 2019-nCoV tiene una identidad de nucleótidos del 89% con el murciélago SRAS-como CoVZXC21 y el 82% con el de los humanos SRAS-CoV. Los árboles filogenéticos de sus orf1a/b, Spike, Envelope, Membrane y Nucleoproteína también agrupan estrechamente con los del murciélago, el civet y los coronavirus del SARS humanos. Sin embargo, el subdominio externo del dominio de unión del receptor de Spike 2019-nCoV comparte sólo 40% de identidad de amino Notablemente, su orf3b codifica una proteína corta completamente novedosa. Además, su orf8 probablemente codifica una proteína secretada con una hélice alfa, siguiendo con una(s) hoja(s) beta(s) que contienen seis hebras. Aprender de los roles de civet en SARS y camello en MERS, la caza de la fuente animal de 2019-nCoV y su virus más ancestral sería importante para entender el origen y la evolución de este nuevo linaje betacoronavirus B. Estos hallazgos proporcionan la base para comenzar más estudios sobre la patogénesis, y optimizar el diseño de estrategias de diagnóstico, antiviral y vacunación para esta infección emergente. Texto: Coronavirus (CoVs) son virus de ARN envueltos, de sentido positivo, de una sola cadena que pertenecen a la subfamilia Coronavirinae, familia Coronavirdiae, orden Nidovirales. Hay cuatro géneros de CoVs, a saber, Alphacoronavirus (αCoV), Betacoronavirus (βCoV), Deltacoronavirus (CoV) y Gammacoronavirus (γCoV) [1]. Los análisis evolutivos han demostrado que los murciélagos y roedores son las fuentes génicas de la mayoría de los αCoVs y βCoVs, mientras que las especies aviares son las fuentes génicas de la mayoría de los CoVs y γCoVs. Los CoVs han cruzado repetidamente las barreras de especies y algunos han surgido como patógenos humanos importantes. Los ejemplos más conocidos incluyen el síndrome respiratorio agudo grave CoV (SARS-CoV) que surgió en China en 2002-2003 para causar una epidemia a gran escala con unas 8000 infecciones y 800 muertes, y el síndrome respiratorio del Oriente Medio CoV (MERS-CoV) que ha causado una epidemia En ambas epidemias, estos virus probablemente se originaron de murciélagos y luego saltaron a otro huésped mamífero de amplificación [el civet palmera del Himalaya (Paguma larvata) para el SARS-CoV y el camello dromedario (Camelus dromedario) para el MERS-CoV] antes de cruzar las barreras de especies para infectar a los seres humanos. Antes de diciembre de 2019, se sabía que 6 CoVs infectaban a seres humanos, incluyendo 2 αCoV (HCoV-229E y HKU-NL63) y 4 βCoV (HCoV-OC43 [HCoV-OC43 y HCoV-HKU1 generalmente causan infecciones respiratorias superiores autolimitantes en huéspedes inmunocompetentes e infecciones de vías respiratorias ocasionalmente inferiores en huéspedes inmunocomprometidos y ancianos [4]. Por el contrario, el SARS-CoV (línea B βCoV) y el MERS-CoV (línea C βCoV) pueden causar infecciones graves de las vías respiratorias inferiores con síndrome de dificultad respiratoria aguda y manifestaciones extrapulmonares, como diarrea, linfopenia, pruebas de función hepática y renal desquiciadas y síndrome de disfunción multiorgánica, tanto entre los huéspedes inmunocompetentes como inmunocomprometidos con tasas de mortalidad de 10 y 35 %, respectivamente [5, 6]. El 31 de diciembre de 2019, la Organización Mundial de la Salud (OMS) fue informada de casos de neumonía de causa desconocida en la ciudad de Wuhan, provincia de Hubei, China [7]. Las pruebas virológicas posteriores mostraron que se había detectado una nueva CoV en estos pacientes. A partir del 16 de enero de 2020, 43 pacientes han sido diagnosticados de infección con esta nueva CoV, incluyendo dos casos exporta La primera fecha de aparición de los síntomas fue el 1 de diciembre de 2019 [10]. La sintomatología de estos pacientes incluyó fiebre, malestar, tos seca y disnea. Entre 41 pacientes ingresados en un hospital designado en Wuhan, 13 (32%) requirieron cuidados intensivos y 6 (15%) fallecieron. Todos los 41 pacientes presentaron neumonía con hallazgos anormales en tomografía computarizada de tórax [10]. Recientemente reportamos un grupo familiar de infección por βCoV 2019-nCoV en una familia Shenzhen con antecedentes de viaje a Wuhan [11]. En el presente estudio, analizamos un genoma completo de 2019-nCoV de un paciente en este grupo familiar y lo comparamos con los genomas de βCoV relacionados para proporcionar información sobre la fuente potencial y estrategias de control. Para el análisis comparativo se incluyeron los genomas completos representativos de otras cepas de βCoVs relacionadas recogidas de seres humanos o mamíferos, entre los que se incluyeron cepas recogidas de seres humanos, murciélagos y palmeras del Himalaya entre 2003 y 2018, con una cepa de coronavirus 229E como grupo externo. La construcción de árboles filogenéticos por el método de unión vecino se realizó utilizando el software MEGA X, con valores de bootstrap calculados a partir de 1000 árboles [12]. El porcentaje de árboles replicados en los que los taxones asociados se agruparon en la prueba de bootstrap (1000 réplicas) se mostró junto a las ramas [13]. El árbol se dibujó a escala, con longitudes de rama en las mismas unidades que las distancias evolutivas utilizadas para inferir el árbol filogenético. Las distancias evolutivas se calcularon utilizando el método de corrección de Poisson y Se eliminaron todas las posiciones ambiguas para cada par de secuencias (opción de eliminación por pares). Los análisis evolutivos se realizaron en MEGA X [15]. La alineación múltiple se realizó utilizando CLUSTAL 2.1 y se visualizó posteriormente utilizando BOX-SHADE 3.21. El análisis estructural de orf8 se realizó utilizando la estructura secundaria basada en el PSI PREDiction (PSIPRED) [16]. Para la predicción de la estructura proteica secundaria incluyendo la hoja beta, la hélice alfa y la bobina, las secuencias de aminoácidos iniciales se introdujeron y analizaron mediante redes neuronales y su propio algoritmo. Se visualizaron y destacaron estructuras predictas en la alineación BOX-SHADE. La predicción de dominios transmembranos se realizó mediante el servidor TMHMM 2.0 (http://www.cbs.dtu.dk/services/TMHMM/ La predicción de la estructura secundaria en la región 5 ′ -sin traducir (UTR) y 3 ′ -UTR se realizó usando el RNAfold WebServer (http://rna.tbi.univie.ac.at/cgi-bin/ RNAWebSuite/RNAfold.cgi) con energía libre mínima (MFE) y función de partición en algoritmos de Fold y Tabla 2. Funciones putativas y sitios de escisión proteolítica de 16 proteínas no estructurales en orf1a/b como predicho por la bioinformática. Función putativa/domain Amino acid position Putative cleave sitecomplex with nsp3 and 6: DMV formationcomplex with nsp3 and 4: DMV formationshort péptide al final de las opciones básicas de orf1a. El SRAS-CoV 5 El genoma de ARN monofilamento del 2019-nCoV fue de 29891 nucleótidos de tamaño, codificando 9860 aminoácidos. El contenido de G + C fue de 38%. Similar a otros (Tabla 2). No hay diferencias notables entre los orfs y nsps de 2019-nCoV con los de SARS-CoV (Tabla 3). La distinción principal entre SARSr-CoV y SARS-CoV es en orf3b, Spike y orf8, pero especialmente variable en Spike S1 y orf8, que anteriormente se mostraban como puntos calientes de recombinación. La subunidad S1 contiene un péptido de señal, seguido de un dominio N-terminal (NTD) y un dominio de unión a los receptores (RBD), mientras que la subunidad S2 contiene péptido de fusión conservado (FP), repetición de heptad (HR) 1 y 2, dominio de transmembrana (TM), y dominio citoplasmático (CP). Encontramos que la subunidad S2 de 2019-nCoV es altamente conservada y comparte una identidad del 99% con las dos CoV similares a SRAS de murciélago (SL-CoV ZXC21 y ZC45) y SRAS-CoV humano (Figura 2 ). Así, los péptidos antivirales de amplio espectro contra S2 serían una modalidad importante de prevención y tratamiento para pruebas en modelos animales antes de ensayos clínicos [18]. Aunque la subunidad S1 de 2019-nCoV comparte alrededor del 70% de la identidad a la de los dos murciélagos SRAS-como CoV y SRAS-CoV humanos (Figura 3(A) ), el dominio central de RBD (excluyendo el subdominio externo) son altamente conservados (Figura 3(B) ). La mayoría de las diferencias de aminoácidos de RBD se encuentran en el subdominio externo, que es responsable de la interacción directa con el receptor del huésped. Investigación adicional de esta región de subdominio externo variable soluble revelará su uso receptor, transmisión interespecies y patogénesis. A diferencia de 2019-nCoV y SRAS-CoV humanos, la mayoría de los SRAS-CoV murciélago conocidos tienen dos tramos de deleciones en el dominio de unión del receptor de pico (RBD) cuando se compara con el SRAS-CoV Pero algunas cepas de Yunnan como el WIV1 no tenían tales deleciones y pueden utilizar la ACE2 humana como receptor de entrada celular. Es interesante notar que los dos virus del coronavirus del SARS relacionado con el murciélago ZXC21 y ZC45, siendo más cercanos a 2019-nCoV, pueden infectar a las ratas lactantes y causar inflamación en el tejido cerebral, y cambios patológicos en el pulmón e intestino. Sin embargo, estos dos virus no pudieron aislarse en células Vero E6 y no fueron investigados más. Los dos sitios de deleción retenidos en los genes Spike de ZXC21 y ZC45 pueden disminuir su probabilidad de saltar barreras de especies impuestas por especificidad del receptor. Es notable que los mutantes de deleción de SARS-CoV que carecen de orf3b replican a niveles similares a los del virus de tipo salvaje en varios tipos celulares [19], sugiriendo que orf3b es dispensable para la replicación viral in vitro. Pero orf3b puede tener un papel en la patogenicidad viral como Vero E6 pero no 293T células transfectadas con un constructo que expresa Orf3b sufrieron necrosis tan pronto como 6 h después de la transfección y se sometió a necrosis y apoptosis simultáneas en puntos posteriores [20]. Orf3b también demostró inhibir la expresión de IFN-β en la síntesis y señalización [21]. El análisis de la actividad antagonista de IFN demostró que un antagonista relacionado con el SARS-CoV orf3b aún poseía actividades modificadas por IFN y IRF3. Estos resultados indicaron que diferentes proteínas orf3b muestran diferentes actividades antagonistas de IFN y que esta función es independiente de la localización nuclear de la proteína, lo que sugiere un posible vínculo entre la función relacionada con el SARS-CoV orf3b del murciélago y la patogénesis. La importancia de esta nueva proteína en 2019-nCoV requerirá validación y estudio adicionales. Orf8 orf8 es una proteína accesoria que se encuentra en los coronavirus del linaje del Betacoronavirus B. Sin embargo, una eliminación de 29 nucleótidos, Bat SL-CoV ZXC21 2018Bat que causa la división de longitud completa de orf8 en orf8a y orf8b putativo, se ha encontrado en todos los SRAS-CoV aislados de pacientes humanos de fase media y tardía [24]. Además, hemos identificado previamente dos murciélagos relacionados con SRAS-CoV (Bat-CoV YNLF_31C e YNLF_34C) y hemos propuesto que el original SRAS-CoV orf8 de longitud completa se adquiere de estos dos murciélagos relacionados con SRAS-CoV [25]. Dado que el SRAS-CoV es el virus patógeno humano más cercano al 2019-nCoV, hemos realizado análisis filogenéticos y múltiples alineaciones para investigar las secuencias de aminoácidos orf8. Las secuencias de proteínas orf8 utilizadas en el análisis derivado de la fase inicial del SARS-CoV, que incluye el SARS-CoV orf8 (humano SRAS-CoV GZ02), el SARS-CoV de fase media y tardía que incluye el orf8b (humano SRAS-CoV Tor2), el civet SARS-CoV (paguma SRAS-CoV), dos murciélagos relacionados con el SARS-CoV que contienen el orf8 (bat-CoV YNLF_31C e YNLF_34C), 2019-nCoV, los otros dos murciélagos más cercanos relacionados con el SARS-CoV 2019-nCoV SL-CoV ZXC21 y ZC45), y el murciélago relacionado con el SARS-CoV HKU3-1 (figura 5(A) ). Como era de esperar, el orf8 derivado de 2019-nCoV pertenece al grupo que incluye las secuencias más cercanas del genoma del murciélago relacionado con el SARS-CoV ZXC21 y ZC45. Curiosamente, el nuevo 2019-nCoV orf8 está distante del orf8 conservado o la Figura 5(B), que se mostró para desencadenar vías de estrés intracelular y activa NLRP3 inflamasomas [26], pero esto está ausente en este nuevo orf8 de 2019-nCoV. Basado en una predicción de estructura secundaria, este nuevo orf8 tiene una alta posibilidad de formar una proteína con una alfa-hélice, siguiendo con una(s) hoja(s) beta que contienen seis hilos (Figura 5(C) ). El genoma de 2019-nCoV tiene una identidad global de 89% de nucleótidos con el murciélago relacionado con el SARS-CoV SL-CoVZXC21 (MG772934.1) y 82% con el SARS-CoV humano BJ01 2003 (AY278488) y el SARS-CoV humano Tor2 (AY274119). Los árboles filogenéticos construidos usando las secuencias de aminoácidos de orf1a/b y los 4 genes estructurales (S, E, M y N) fueron mostrados (Figura 6(A-E) ). Como se muestra en la Figura 7 (A-C), el SARS-CoV 5 ′ -UTR contiene SL1, SL2, SL3, SL4, SL5A, SL5B, SL5C, SL6 SL7, y SL8. El SL3 contiene motivo de transcis [27]. El SL1, SL2, SL3, SL4, SL5A, SL5B, y SL5C estructuras fueron similares entre el 2019-nCoV, el SARS-CoV humano y el ZC45 relacionado con el murciélago. En el 2019-nCoV, parte del S5 encontrado estaba dentro de la Figura 7 Continuando el orf1a/b (marcado en rojo), que era similar al SARS-CoV. En la CoV ZC45 relacionada con el murciélago SRAS, el S5 no se encontró dentro de orf1a/b. El 2019-nCoV tenía el mismo SL6, SL7, y SL8 como SRS-CoV, y un bucle de tallo adicional. La CoV ZC45 relacionada con el murciélago SRAS no tenía el bucle de tallo SRS-COV SL6. En cambio, poseía otros dos bucles de tallo en esta región. Las tres cepas tenían SL7 y SL8. La CoV ZC45 similar al murciélago SRAS también tenía un bucle de tallo adicional entre SL7 y SL8. En general, la 5′ -UTR de 2019-nCoV era más similar a la de SRAS-CoV que la CoV ZC 45 relacionada con el murciélago SRAS. La relevancia biológica y los efectos de la virulencia de El 2019-nCoV tenía varias estructuras de 3′ -UTR, incluyendo BSL, S1, S2, S3, S4, L1, L2, L3 y HVR (Figura 7(D-F) ). El 3′ -UTR fue conservado entre 2019-nCoV, SRAS-CoV humano y SRAS-relacionados con las COV [27]. En resumen, 2019-nCoV es un nuevo linaje B Betacoronavirus estrechamente relacionado con los coronavirus relacionados con el murciélago SRAS. También tiene características genómicas únicas que merecen una investigación adicional para determinar sus papeles en el ciclo de replicación viral y patogénesis. Más muestreo animal para determinar su reservorio animal natural y huésped animal intermedio en el mercado es importante. Esto arrojará luz sobre la historia evolutiva de este coronavirus emergente que ha saltado al ser humano después de los otros dos betacoroanvirus zoonóticos, SARS-CoV y MERS-CoV.

¿Cuál es el ARN del 2019-nCOV?

Caracterización genómica del nuevo coronavirus humano-patógeno de 2019 aislado de un paciente con neumonía atípica tras visitar Wuhanhttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7067204/SHA: c097a8a9a543d69c34f10e5c3fd78019e560026aAutores: Chan, Jasper Fuk-Woo; Kok, Kin-Hang; Zhu, Zheng; Chu, Hin; To, Kelvin Kai-Wang; Yuan, Shuofeng; Yuen, Kwok-YungFecha: 2020-01-28DOI: 10.1080/2221752021.1719902Licencia: cc-byAbstract: Un misterioso brote de neumonía atípica a finales de 2019 fue rastreado a un mercado En pocas semanas, la Organización Mundial de la Salud anunció un nuevo coronavirus llamado provisionalmente coronavirus 2019 (2019-nCoV). Realizamos un análisis bioinformático del genoma de un virus de un paciente con infección por el virus 2019-nCoV y lo comparamos con otros genomas relacionados con el coronavirus. En general, el genoma de 2019-nCoV tiene una identidad de nucleótidos del 89% con el murciélago SRAS-como CoVZXC21 y el 82% con el de los humanos SRAS-CoV. Los árboles filogenéticos de sus orf1a/b, Spike, Envelope, Membrane y Nucleoproteína también agrupan estrechamente con los del murciélago, el civet y los coronavirus del SARS humanos. Sin embargo, el subdominio externo del dominio de unión del receptor de Spike 2019-nCoV comparte sólo 40% de identidad de amino Notablemente, su orf3b codifica una proteína corta completamente novedosa. Además, su orf8 probablemente codifica una proteína secretada con una hélice alfa, siguiendo con una(s) hoja(s) beta(s) que contienen seis hebras. Aprender de los roles de civet en SARS y camello en MERS, la caza de la fuente animal de 2019-nCoV y su virus más ancestral sería importante para entender el origen y la evolución de este nuevo linaje betacoronavirus B. Estos hallazgos proporcionan la base para comenzar más estudios sobre la patogénesis, y optimizar el diseño de estrategias de diagnóstico, antiviral y vacunación para esta infección emergente. Texto: Coronavirus (CoVs) son virus de ARN envueltos, de sentido positivo, de una sola cadena que pertenecen a la subfamilia Coronavirinae, familia Coronavirdiae, orden Nidovirales. Hay cuatro géneros de CoVs, a saber, Alphacoronavirus (αCoV), Betacoronavirus (βCoV), Deltacoronavirus (CoV) y Gammacoronavirus (γCoV) [1]. Los análisis evolutivos han demostrado que los murciélagos y roedores son las fuentes génicas de la mayoría de los αCoVs y βCoVs, mientras que las especies aviares son las fuentes génicas de la mayoría de los CoVs y γCoVs. Los CoVs han cruzado repetidamente las barreras de especies y algunos han surgido como patógenos humanos importantes. Los ejemplos más conocidos incluyen el síndrome respiratorio agudo grave CoV (SARS-CoV) que surgió en China en 2002-2003 para causar una epidemia a gran escala con unas 8000 infecciones y 800 muertes, y el síndrome respiratorio del Oriente Medio CoV (MERS-CoV) que ha causado una epidemia En ambas epidemias, estos virus probablemente se originaron de murciélagos y luego saltaron a otro huésped mamífero de amplificación [el civet palmera del Himalaya (Paguma larvata) para el SARS-CoV y el camello dromedario (Camelus dromedario) para el MERS-CoV] antes de cruzar las barreras de especies para infectar a los seres humanos. Antes de diciembre de 2019, se sabía que 6 CoVs infectaban a seres humanos, incluyendo 2 αCoV (HCoV-229E y HKU-NL63) y 4 βCoV (HCoV-OC43 [HCoV-OC43 y HCoV-HKU1 generalmente causan infecciones respiratorias superiores autolimitantes en huéspedes inmunocompetentes e infecciones de vías respiratorias ocasionalmente inferiores en huéspedes inmunocomprometidos y ancianos [4]. Por el contrario, el SARS-CoV (línea B βCoV) y el MERS-CoV (línea C βCoV) pueden causar infecciones graves de las vías respiratorias inferiores con síndrome de dificultad respiratoria aguda y manifestaciones extrapulmonares, como diarrea, linfopenia, pruebas de función hepática y renal desquiciadas y síndrome de disfunción multiorgánica, tanto entre los huéspedes inmunocompetentes como inmunocomprometidos con tasas de mortalidad de 10 y 35 %, respectivamente [5, 6]. El 31 de diciembre de 2019, la Organización Mundial de la Salud (OMS) fue informada de casos de neumonía de causa desconocida en la ciudad de Wuhan, provincia de Hubei, China [7]. Las pruebas virológicas posteriores mostraron que se había detectado una nueva CoV en estos pacientes. A partir del 16 de enero de 2020, 43 pacientes han sido diagnosticados de infección con esta nueva CoV, incluyendo dos casos exporta La primera fecha de aparición de los síntomas fue el 1 de diciembre de 2019 [10]. La sintomatología de estos pacientes incluyó fiebre, malestar, tos seca y disnea. Entre 41 pacientes ingresados en un hospital designado en Wuhan, 13 (32%) requirieron cuidados intensivos y 6 (15%) fallecieron. Todos los 41 pacientes presentaron neumonía con hallazgos anormales en tomografía computarizada de tórax [10]. Recientemente reportamos un grupo familiar de infección por βCoV 2019-nCoV en una familia Shenzhen con antecedentes de viaje a Wuhan [11]. En el presente estudio, analizamos un genoma completo de 2019-nCoV de un paciente en este grupo familiar y lo comparamos con los genomas de βCoV relacionados para proporcionar información sobre la fuente potencial y estrategias de control. Para el análisis comparativo se incluyeron los genomas completos representativos de otras cepas de βCoVs relacionadas recogidas de seres humanos o mamíferos, entre los que se incluyeron cepas recogidas de seres humanos, murciélagos y palmeras del Himalaya entre 2003 y 2018, con una cepa de coronavirus 229E como grupo externo. La construcción de árboles filogenéticos por el método de unión vecino se realizó utilizando el software MEGA X, con valores de bootstrap calculados a partir de 1000 árboles [12]. El porcentaje de árboles replicados en los que los taxones asociados se agruparon en la prueba de bootstrap (1000 réplicas) se mostró junto a las ramas [13]. El árbol se dibujó a escala, con longitudes de rama en las mismas unidades que las distancias evolutivas utilizadas para inferir el árbol filogenético. Las distancias evolutivas se calcularon utilizando el método de corrección de Poisson y Se eliminaron todas las posiciones ambiguas para cada par de secuencias (opción de eliminación por pares). Los análisis evolutivos se realizaron en MEGA X [15]. La alineación múltiple se realizó utilizando CLUSTAL 2.1 y se visualizó posteriormente utilizando BOX-SHADE 3.21. El análisis estructural de orf8 se realizó utilizando la estructura secundaria basada en el PSI PREDiction (PSIPRED) [16]. Para la predicción de la estructura proteica secundaria incluyendo la hoja beta, la hélice alfa y la bobina, las secuencias de aminoácidos iniciales se introdujeron y analizaron mediante redes neuronales y su propio algoritmo. Se visualizaron y destacaron estructuras predictas en la alineación BOX-SHADE. La predicción de dominios transmembranos se realizó mediante el servidor TMHMM 2.0 (http://www.cbs.dtu.dk/services/TMHMM/ La predicción de la estructura secundaria en la región 5 ′ -sin traducir (UTR) y 3 ′ -UTR se realizó usando el RNAfold WebServer (http://rna.tbi.univie.ac.at/cgi-bin/ RNAWebSuite/RNAfold.cgi) con energía libre mínima (MFE) y función de partición en algoritmos de Fold y Tabla 2. Funciones putativas y sitios de escisión proteolítica de 16 proteínas no estructurales en orf1a/b como predicho por la bioinformática. Función putativa/domain Amino acid position Putative cleave sitecomplex with nsp3 and 6: DMV formationcomplex with nsp3 and 4: DMV formationshort péptide al final de las opciones básicas de orf1a. El SRAS-CoV 5 El genoma de ARN monofilamento del 2019-nCoV fue de 29891 nucleótidos de tamaño, codificando 9860 aminoácidos. El contenido de G + C fue de 38%. Similar a otros (Tabla 2). No hay diferencias notables entre los orfs y nsps de 2019-nCoV con los de SARS-CoV (Tabla 3). La distinción principal entre SARSr-CoV y SARS-CoV es en orf3b, Spike y orf8, pero especialmente variable en Spike S1 y orf8, que anteriormente se mostraban como puntos calientes de recombinación. La subunidad S1 contiene un péptido de señal, seguido de un dominio N-terminal (NTD) y un dominio de unión a los receptores (RBD), mientras que la subunidad S2 contiene péptido de fusión conservado (FP), repetición de heptad (HR) 1 y 2, dominio de transmembrana (TM), y dominio citoplasmático (CP). Encontramos que la subunidad S2 de 2019-nCoV es altamente conservada y comparte una identidad del 99% con las dos CoV similares a SRAS de murciélago (SL-CoV ZXC21 y ZC45) y SRAS-CoV humano (Figura 2 ). Así, los péptidos antivirales de amplio espectro contra S2 serían una modalidad importante de prevención y tratamiento para pruebas en modelos animales antes de ensayos clínicos [18]. Aunque la subunidad S1 de 2019-nCoV comparte alrededor del 70% de la identidad a la de los dos murciélagos SRAS-como CoV y SRAS-CoV humanos (Figura 3(A) ), el dominio central de RBD (excluyendo el subdominio externo) son altamente conservados (Figura 3(B) ). La mayoría de las diferencias de aminoácidos de RBD se encuentran en el subdominio externo, que es responsable de la interacción directa con el receptor del huésped. Investigación adicional de esta región de subdominio externo variable soluble revelará su uso receptor, transmisión interespecies y patogénesis. A diferencia de 2019-nCoV y SRAS-CoV humanos, la mayoría de los SRAS-CoV murciélago conocidos tienen dos tramos de deleciones en el dominio de unión del receptor de pico (RBD) cuando se compara con el SRAS-CoV Pero algunas cepas de Yunnan como el WIV1 no tenían tales deleciones y pueden utilizar la ACE2 humana como receptor de entrada celular. Es interesante notar que los dos virus del coronavirus del SARS relacionado con el murciélago ZXC21 y ZC45, siendo más cercanos a 2019-nCoV, pueden infectar a las ratas lactantes y causar inflamación en el tejido cerebral, y cambios patológicos en el pulmón e intestino. Sin embargo, estos dos virus no pudieron aislarse en células Vero E6 y no fueron investigados más. Los dos sitios de deleción retenidos en los genes Spike de ZXC21 y ZC45 pueden disminuir su probabilidad de saltar barreras de especies impuestas por especificidad del receptor. Es notable que los mutantes de deleción de SARS-CoV que carecen de orf3b replican a niveles similares a los del virus de tipo salvaje en varios tipos celulares [19], sugiriendo que orf3b es dispensable para la replicación viral in vitro. Pero orf3b puede tener un papel en la patogenicidad viral como Vero E6 pero no 293T células transfectadas con un constructo que expresa Orf3b sufrieron necrosis tan pronto como 6 h después de la transfección y se sometió a necrosis y apoptosis simultáneas en puntos posteriores [20]. Orf3b también demostró inhibir la expresión de IFN-β en la síntesis y señalización [21]. El análisis de la actividad antagonista de IFN demostró que un antagonista relacionado con el SARS-CoV orf3b aún poseía actividades modificadas por IFN y IRF3. Estos resultados indicaron que diferentes proteínas orf3b muestran diferentes actividades antagonistas de IFN y que esta función es independiente de la localización nuclear de la proteína, lo que sugiere un posible vínculo entre la función relacionada con el SARS-CoV orf3b del murciélago y la patogénesis. La importancia de esta nueva proteína en 2019-nCoV requerirá validación y estudio adicionales. Orf8 orf8 es una proteína accesoria que se encuentra en los coronavirus del linaje del Betacoronavirus B. Sin embargo, una eliminación de 29 nucleótidos, Bat SL-CoV ZXC21 2018Bat que causa la división de longitud completa de orf8 en orf8a y orf8b putativo, se ha encontrado en todos los SRAS-CoV aislados de pacientes humanos de fase media y tardía [24]. Además, hemos identificado previamente dos murciélagos relacionados con SRAS-CoV (Bat-CoV YNLF_31C e YNLF_34C) y hemos propuesto que el original SRAS-CoV orf8 de longitud completa se adquiere de estos dos murciélagos relacionados con SRAS-CoV [25]. Dado que el SRAS-CoV es el virus patógeno humano más cercano al 2019-nCoV, hemos realizado análisis filogenéticos y múltiples alineaciones para investigar las secuencias de aminoácidos orf8. Las secuencias de proteínas orf8 utilizadas en el análisis derivado de la fase inicial del SARS-CoV, que incluye el SARS-CoV orf8 (humano SRAS-CoV GZ02), el SARS-CoV de fase media y tardía que incluye el orf8b (humano SRAS-CoV Tor2), el civet SARS-CoV (paguma SRAS-CoV), dos murciélagos relacionados con el SARS-CoV que contienen el orf8 (bat-CoV YNLF_31C e YNLF_34C), 2019-nCoV, los otros dos murciélagos más cercanos relacionados con el SARS-CoV 2019-nCoV SL-CoV ZXC21 y ZC45), y el murciélago relacionado con el SARS-CoV HKU3-1 (figura 5(A) ). Como era de esperar, el orf8 derivado de 2019-nCoV pertenece al grupo que incluye las secuencias más cercanas del genoma del murciélago relacionado con el SARS-CoV ZXC21 y ZC45. Curiosamente, el nuevo 2019-nCoV orf8 está distante del orf8 conservado o la Figura 5(B), que se mostró para desencadenar vías de estrés intracelular y activa NLRP3 inflamasomas [26], pero esto está ausente en este nuevo orf8 de 2019-nCoV. Basado en una predicción de estructura secundaria, este nuevo orf8 tiene una alta posibilidad de formar una proteína con una alfa-hélice, siguiendo con una(s) hoja(s) beta que contienen seis hilos (Figura 5(C) ). El genoma de 2019-nCoV tiene una identidad global de 89% de nucleótidos con el murciélago relacionado con el SARS-CoV SL-CoVZXC21 (MG772934.1) y 82% con el SARS-CoV humano BJ01 2003 (AY278488) y el SARS-CoV humano Tor2 (AY274119). Los árboles filogenéticos construidos usando las secuencias de aminoácidos de orf1a/b y los 4 genes estructurales (S, E, M y N) fueron mostrados (Figura 6(A-E) ). Como se muestra en la Figura 7 (A-C), el SARS-CoV 5 ′ -UTR contiene SL1, SL2, SL3, SL4, SL5A, SL5B, SL5C, SL6 SL7, y SL8. El SL3 contiene motivo de transcis [27]. El SL1, SL2, SL3, SL4, SL5A, SL5B, y SL5C estructuras fueron similares entre el 2019-nCoV, el SARS-CoV humano y el ZC45 relacionado con el murciélago. En el 2019-nCoV, parte del S5 encontrado estaba dentro de la Figura 7 Continuando el orf1a/b (marcado en rojo), que era similar al SARS-CoV. En la CoV ZC45 relacionada con el murciélago SRAS, el S5 no se encontró dentro de orf1a/b. El 2019-nCoV tenía el mismo SL6, SL7, y SL8 como SRS-CoV, y un bucle de tallo adicional. La CoV ZC45 relacionada con el murciélago SRAS no tenía el bucle de tallo SRS-COV SL6. En cambio, poseía otros dos bucles de tallo en esta región. Las tres cepas tenían SL7 y SL8. La CoV ZC45 similar al murciélago SRAS también tenía un bucle de tallo adicional entre SL7 y SL8. En general, la 5′ -UTR de 2019-nCoV era más similar a la de SRAS-CoV que la CoV ZC 45 relacionada con el murciélago SRAS. La relevancia biológica y los efectos de la virulencia de El 2019-nCoV tenía varias estructuras de 3′ -UTR, incluyendo BSL, S1, S2, S3, S4, L1, L2, L3 y HVR (Figura 7(D-F) ). El 3′ -UTR fue conservado entre 2019-nCoV, SRAS-CoV humano y SRAS-relacionados con las COV [27]. En resumen, 2019-nCoV es un nuevo linaje B Betacoronavirus estrechamente relacionado con los coronavirus relacionados con el murciélago SRAS. También tiene características genómicas únicas que merecen una investigación adicional para determinar sus papeles en el ciclo de replicación viral y patogénesis. Más muestreo animal para determinar su reservorio animal natural y huésped animal intermedio en el mercado es importante. Esto arrojará luz sobre la historia evolutiva de este coronavirus emergente que ha saltado al ser humano después de los otros dos betacoroanvirus zoonóticos, SARS-CoV y MERS-CoV.

¿Cuál era el contenido de G+C?

Caracterización genómica del nuevo coronavirus humano-patógeno de 2019 aislado de un paciente con neumonía atípica tras visitar Wuhanhttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7067204/SHA: c097a8a9a543d69c34f10e5c3fd78019e560026aAutores: Chan, Jasper Fuk-Woo; Kok, Kin-Hang; Zhu, Zheng; Chu, Hin; To, Kelvin Kai-Wang; Yuan, Shuofeng; Yuen, Kwok-YungFecha: 2020-01-28DOI: 10.1080/2221752021.1719902Licencia: cc-byAbstract: Un misterioso brote de neumonía atípica a finales de 2019 fue rastreado a un mercado En pocas semanas, la Organización Mundial de la Salud anunció un nuevo coronavirus llamado provisionalmente coronavirus 2019 (2019-nCoV). Realizamos un análisis bioinformático del genoma de un virus de un paciente con infección por el virus 2019-nCoV y lo comparamos con otros genomas relacionados con el coronavirus. En general, el genoma de 2019-nCoV tiene una identidad de nucleótidos del 89% con el murciélago SRAS-como CoVZXC21 y el 82% con el de los humanos SRAS-CoV. Los árboles filogenéticos de sus orf1a/b, Spike, Envelope, Membrane y Nucleoproteína también agrupan estrechamente con los del murciélago, el civet y los coronavirus del SARS humanos. Sin embargo, el subdominio externo del dominio de unión del receptor de Spike 2019-nCoV comparte sólo 40% de identidad de amino Notablemente, su orf3b codifica una proteína corta completamente novedosa. Además, su orf8 probablemente codifica una proteína secretada con una hélice alfa, siguiendo con una(s) hoja(s) beta(s) que contienen seis hebras. Aprender de los roles de civet en SARS y camello en MERS, la caza de la fuente animal de 2019-nCoV y su virus más ancestral sería importante para entender el origen y la evolución de este nuevo linaje betacoronavirus B. Estos hallazgos proporcionan la base para comenzar más estudios sobre la patogénesis, y optimizar el diseño de estrategias de diagnóstico, antiviral y vacunación para esta infección emergente. Texto: Coronavirus (CoVs) son virus de ARN envueltos, de sentido positivo, de una sola cadena que pertenecen a la subfamilia Coronavirinae, familia Coronavirdiae, orden Nidovirales. Hay cuatro géneros de CoVs, a saber, Alphacoronavirus (αCoV), Betacoronavirus (βCoV), Deltacoronavirus (CoV) y Gammacoronavirus (γCoV) [1]. Los análisis evolutivos han demostrado que los murciélagos y roedores son las fuentes génicas de la mayoría de los αCoVs y βCoVs, mientras que las especies aviares son las fuentes génicas de la mayoría de los CoVs y γCoVs. Los CoVs han cruzado repetidamente las barreras de especies y algunos han surgido como patógenos humanos importantes. Los ejemplos más conocidos incluyen el síndrome respiratorio agudo grave CoV (SARS-CoV) que surgió en China en 2002-2003 para causar una epidemia a gran escala con unas 8000 infecciones y 800 muertes, y el síndrome respiratorio del Oriente Medio CoV (MERS-CoV) que ha causado una epidemia En ambas epidemias, estos virus probablemente se originaron de murciélagos y luego saltaron a otro huésped mamífero de amplificación [el civet palmera del Himalaya (Paguma larvata) para el SARS-CoV y el camello dromedario (Camelus dromedario) para el MERS-CoV] antes de cruzar las barreras de especies para infectar a los seres humanos. Antes de diciembre de 2019, se sabía que 6 CoVs infectaban a seres humanos, incluyendo 2 αCoV (HCoV-229E y HKU-NL63) y 4 βCoV (HCoV-OC43 [HCoV-OC43 y HCoV-HKU1 generalmente causan infecciones respiratorias superiores autolimitantes en huéspedes inmunocompetentes e infecciones de vías respiratorias ocasionalmente inferiores en huéspedes inmunocomprometidos y ancianos [4]. Por el contrario, el SARS-CoV (línea B βCoV) y el MERS-CoV (línea C βCoV) pueden causar infecciones graves de las vías respiratorias inferiores con síndrome de dificultad respiratoria aguda y manifestaciones extrapulmonares, como diarrea, linfopenia, pruebas de función hepática y renal desquiciadas y síndrome de disfunción multiorgánica, tanto entre los huéspedes inmunocompetentes como inmunocomprometidos con tasas de mortalidad de 10 y 35 %, respectivamente [5, 6]. El 31 de diciembre de 2019, la Organización Mundial de la Salud (OMS) fue informada de casos de neumonía de causa desconocida en la ciudad de Wuhan, provincia de Hubei, China [7]. Las pruebas virológicas posteriores mostraron que se había detectado una nueva CoV en estos pacientes. A partir del 16 de enero de 2020, 43 pacientes han sido diagnosticados de infección con esta nueva CoV, incluyendo dos casos exporta La primera fecha de aparición de los síntomas fue el 1 de diciembre de 2019 [10]. La sintomatología de estos pacientes incluyó fiebre, malestar, tos seca y disnea. Entre 41 pacientes ingresados en un hospital designado en Wuhan, 13 (32%) requirieron cuidados intensivos y 6 (15%) fallecieron. Todos los 41 pacientes presentaron neumonía con hallazgos anormales en tomografía computarizada de tórax [10]. Recientemente reportamos un grupo familiar de infección por βCoV 2019-nCoV en una familia Shenzhen con antecedentes de viaje a Wuhan [11]. En el presente estudio, analizamos un genoma completo de 2019-nCoV de un paciente en este grupo familiar y lo comparamos con los genomas de βCoV relacionados para proporcionar información sobre la fuente potencial y estrategias de control. Para el análisis comparativo se incluyeron los genomas completos representativos de otras cepas de βCoVs relacionadas recogidas de seres humanos o mamíferos, entre los que se incluyeron cepas recogidas de seres humanos, murciélagos y palmeras del Himalaya entre 2003 y 2018, con una cepa de coronavirus 229E como grupo externo. La construcción de árboles filogenéticos por el método de unión vecino se realizó utilizando el software MEGA X, con valores de bootstrap calculados a partir de 1000 árboles [12]. El porcentaje de árboles replicados en los que los taxones asociados se agruparon en la prueba de bootstrap (1000 réplicas) se mostró junto a las ramas [13]. El árbol se dibujó a escala, con longitudes de rama en las mismas unidades que las distancias evolutivas utilizadas para inferir el árbol filogenético. Las distancias evolutivas se calcularon utilizando el método de corrección de Poisson y Se eliminaron todas las posiciones ambiguas para cada par de secuencias (opción de eliminación por pares). Los análisis evolutivos se realizaron en MEGA X [15]. La alineación múltiple se realizó utilizando CLUSTAL 2.1 y se visualizó posteriormente utilizando BOX-SHADE 3.21. El análisis estructural de orf8 se realizó utilizando la estructura secundaria basada en el PSI PREDiction (PSIPRED) [16]. Para la predicción de la estructura proteica secundaria incluyendo la hoja beta, la hélice alfa y la bobina, las secuencias de aminoácidos iniciales se introdujeron y analizaron mediante redes neuronales y su propio algoritmo. Se visualizaron y destacaron estructuras predictas en la alineación BOX-SHADE. La predicción de dominios transmembranos se realizó mediante el servidor TMHMM 2.0 (http://www.cbs.dtu.dk/services/TMHMM/ La predicción de la estructura secundaria en la región 5 ′ -sin traducir (UTR) y 3 ′ -UTR se realizó usando el RNAfold WebServer (http://rna.tbi.univie.ac.at/cgi-bin/ RNAWebSuite/RNAfold.cgi) con energía libre mínima (MFE) y función de partición en algoritmos de Fold y Tabla 2. Funciones putativas y sitios de escisión proteolítica de 16 proteínas no estructurales en orf1a/b como predicho por la bioinformática. Función putativa/domain Amino acid position Putative cleave sitecomplex with nsp3 and 6: DMV formationcomplex with nsp3 and 4: DMV formationshort péptide al final de las opciones básicas de orf1a. El SRAS-CoV 5 El genoma de ARN monofilamento del 2019-nCoV fue de 29891 nucleótidos de tamaño, codificando 9860 aminoácidos. El contenido de G + C fue de 38%. Similar a otros (Tabla 2). No hay diferencias notables entre los orfs y nsps de 2019-nCoV con los de SARS-CoV (Tabla 3). La distinción principal entre SARSr-CoV y SARS-CoV es en orf3b, Spike y orf8, pero especialmente variable en Spike S1 y orf8, que anteriormente se mostraban como puntos calientes de recombinación. La subunidad S1 contiene un péptido de señal, seguido de un dominio N-terminal (NTD) y un dominio de unión a los receptores (RBD), mientras que la subunidad S2 contiene péptido de fusión conservado (FP), repetición de heptad (HR) 1 y 2, dominio de transmembrana (TM), y dominio citoplasmático (CP). Encontramos que la subunidad S2 de 2019-nCoV es altamente conservada y comparte una identidad del 99% con las dos CoV similares a SRAS de murciélago (SL-CoV ZXC21 y ZC45) y SRAS-CoV humano (Figura 2 ). Así, los péptidos antivirales de amplio espectro contra S2 serían una modalidad importante de prevención y tratamiento para pruebas en modelos animales antes de ensayos clínicos [18]. Aunque la subunidad S1 de 2019-nCoV comparte alrededor del 70% de la identidad a la de los dos murciélagos SRAS-como CoV y SRAS-CoV humanos (Figura 3(A) ), el dominio central de RBD (excluyendo el subdominio externo) son altamente conservados (Figura 3(B) ). La mayoría de las diferencias de aminoácidos de RBD se encuentran en el subdominio externo, que es responsable de la interacción directa con el receptor del huésped. Investigación adicional de esta región de subdominio externo variable soluble revelará su uso receptor, transmisión interespecies y patogénesis. A diferencia de 2019-nCoV y SRAS-CoV humanos, la mayoría de los SRAS-CoV murciélago conocidos tienen dos tramos de deleciones en el dominio de unión del receptor de pico (RBD) cuando se compara con el SRAS-CoV Pero algunas cepas de Yunnan como el WIV1 no tenían tales deleciones y pueden utilizar la ACE2 humana como receptor de entrada celular. Es interesante notar que los dos virus del coronavirus del SARS relacionado con el murciélago ZXC21 y ZC45, siendo más cercanos a 2019-nCoV, pueden infectar a las ratas lactantes y causar inflamación en el tejido cerebral, y cambios patológicos en el pulmón e intestino. Sin embargo, estos dos virus no pudieron aislarse en células Vero E6 y no fueron investigados más. Los dos sitios de deleción retenidos en los genes Spike de ZXC21 y ZC45 pueden disminuir su probabilidad de saltar barreras de especies impuestas por especificidad del receptor. Es notable que los mutantes de deleción de SARS-CoV que carecen de orf3b replican a niveles similares a los del virus de tipo salvaje en varios tipos celulares [19], sugiriendo que orf3b es dispensable para la replicación viral in vitro. Pero orf3b puede tener un papel en la patogenicidad viral como Vero E6 pero no 293T células transfectadas con un constructo que expresa Orf3b sufrieron necrosis tan pronto como 6 h después de la transfección y se sometió a necrosis y apoptosis simultáneas en puntos posteriores [20]. Orf3b también demostró inhibir la expresión de IFN-β en la síntesis y señalización [21]. El análisis de la actividad antagonista de IFN demostró que un antagonista relacionado con el SARS-CoV orf3b aún poseía actividades modificadas por IFN y IRF3. Estos resultados indicaron que diferentes proteínas orf3b muestran diferentes actividades antagonistas de IFN y que esta función es independiente de la localización nuclear de la proteína, lo que sugiere un posible vínculo entre la función relacionada con el SARS-CoV orf3b del murciélago y la patogénesis. La importancia de esta nueva proteína en 2019-nCoV requerirá validación y estudio adicionales. Orf8 orf8 es una proteína accesoria que se encuentra en los coronavirus del linaje del Betacoronavirus B. Sin embargo, una eliminación de 29 nucleótidos, Bat SL-CoV ZXC21 2018Bat que causa la división de longitud completa de orf8 en orf8a y orf8b putativo, se ha encontrado en todos los SRAS-CoV aislados de pacientes humanos de fase media y tardía [24]. Además, hemos identificado previamente dos murciélagos relacionados con SRAS-CoV (Bat-CoV YNLF_31C e YNLF_34C) y hemos propuesto que el original SRAS-CoV orf8 de longitud completa se adquiere de estos dos murciélagos relacionados con SRAS-CoV [25]. Dado que el SRAS-CoV es el virus patógeno humano más cercano al 2019-nCoV, hemos realizado análisis filogenéticos y múltiples alineaciones para investigar las secuencias de aminoácidos orf8. Las secuencias de proteínas orf8 utilizadas en el análisis derivado de la fase inicial del SARS-CoV, que incluye el SARS-CoV orf8 (humano SRAS-CoV GZ02), el SARS-CoV de fase media y tardía que incluye el orf8b (humano SRAS-CoV Tor2), el civet SARS-CoV (paguma SRAS-CoV), dos murciélagos relacionados con el SARS-CoV que contienen el orf8 (bat-CoV YNLF_31C e YNLF_34C), 2019-nCoV, los otros dos murciélagos más cercanos relacionados con el SARS-CoV 2019-nCoV SL-CoV ZXC21 y ZC45), y el murciélago relacionado con el SARS-CoV HKU3-1 (figura 5(A) ). Como era de esperar, el orf8 derivado de 2019-nCoV pertenece al grupo que incluye las secuencias más cercanas del genoma del murciélago relacionado con el SARS-CoV ZXC21 y ZC45. Curiosamente, el nuevo 2019-nCoV orf8 está distante del orf8 conservado o la Figura 5(B), que se mostró para desencadenar vías de estrés intracelular y activa NLRP3 inflamasomas [26], pero esto está ausente en este nuevo orf8 de 2019-nCoV. Basado en una predicción de estructura secundaria, este nuevo orf8 tiene una alta posibilidad de formar una proteína con una alfa-hélice, siguiendo con una(s) hoja(s) beta que contienen seis hilos (Figura 5(C) ). El genoma de 2019-nCoV tiene una identidad global de 89% de nucleótidos con el murciélago relacionado con el SARS-CoV SL-CoVZXC21 (MG772934.1) y 82% con el SARS-CoV humano BJ01 2003 (AY278488) y el SARS-CoV humano Tor2 (AY274119). Los árboles filogenéticos construidos usando las secuencias de aminoácidos de orf1a/b y los 4 genes estructurales (S, E, M y N) fueron mostrados (Figura 6(A-E) ). Como se muestra en la Figura 7 (A-C), el SARS-CoV 5 ′ -UTR contiene SL1, SL2, SL3, SL4, SL5A, SL5B, SL5C, SL6 SL7, y SL8. El SL3 contiene motivo de transcis [27]. El SL1, SL2, SL3, SL4, SL5A, SL5B, y SL5C estructuras fueron similares entre el 2019-nCoV, el SARS-CoV humano y el ZC45 relacionado con el murciélago. En el 2019-nCoV, parte del S5 encontrado estaba dentro de la Figura 7 Continuando el orf1a/b (marcado en rojo), que era similar al SARS-CoV. En la CoV ZC45 relacionada con el murciélago SRAS, el S5 no se encontró dentro de orf1a/b. El 2019-nCoV tenía el mismo SL6, SL7, y SL8 como SRS-CoV, y un bucle de tallo adicional. La CoV ZC45 relacionada con el murciélago SRAS no tenía el bucle de tallo SRS-COV SL6. En cambio, poseía otros dos bucles de tallo en esta región. Las tres cepas tenían SL7 y SL8. La CoV ZC45 similar al murciélago SRAS también tenía un bucle de tallo adicional entre SL7 y SL8. En general, la 5′ -UTR de 2019-nCoV era más similar a la de SRAS-CoV que la CoV ZC 45 relacionada con el murciélago SRAS. La relevancia biológica y los efectos de la virulencia de El 2019-nCoV tenía varias estructuras de 3′ -UTR, incluyendo BSL, S1, S2, S3, S4, L1, L2, L3 y HVR (Figura 7(D-F) ). El 3′ -UTR fue conservado entre 2019-nCoV, SRAS-CoV humano y SRAS-relacionados con las COV [27]. En resumen, 2019-nCoV es un nuevo linaje B Betacoronavirus estrechamente relacionado con los coronavirus relacionados con el murciélago SRAS. También tiene características genómicas únicas que merecen una investigación adicional para determinar sus papeles en el ciclo de replicación viral y patogénesis. Más muestreo animal para determinar su reservorio animal natural y huésped animal intermedio en el mercado es importante. Esto arrojará luz sobre la historia evolutiva de este coronavirus emergente que ha saltado al ser humano después de los otros dos betacoroanvirus zoonóticos, SARS-CoV y MERS-CoV.

¿Cómo son similares 2019-nCOV y SARS-COV?

Caracterización genómica del nuevo coronavirus humano-patógeno de 2019 aislado de un paciente con neumonía atípica tras visitar Wuhanhttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7067204/SHA: c097a8a9a543d69c34f10e5c3fd78019e560026aAutores: Chan, Jasper Fuk-Woo; Kok, Kin-Hang; Zhu, Zheng; Chu, Hin; To, Kelvin Kai-Wang; Yuan, Shuofeng; Yuen, Kwok-YungFecha: 2020-01-28DOI: 10.1080/2221752021.1719902Licencia: cc-byAbstract: Un misterioso brote de neumonía atípica a finales de 2019 fue rastreado a un mercado En pocas semanas, la Organización Mundial de la Salud anunció un nuevo coronavirus llamado provisionalmente coronavirus 2019 (2019-nCoV). Realizamos un análisis bioinformático del genoma de un virus de un paciente con infección por el virus 2019-nCoV y lo comparamos con otros genomas relacionados con el coronavirus. En general, el genoma de 2019-nCoV tiene una identidad de nucleótidos del 89% con el murciélago SRAS-como CoVZXC21 y el 82% con el de los humanos SRAS-CoV. Los árboles filogenéticos de sus orf1a/b, Spike, Envelope, Membrane y Nucleoproteína también agrupan estrechamente con los del murciélago, el civet y los coronavirus del SARS humanos. Sin embargo, el subdominio externo del dominio de unión del receptor de Spike 2019-nCoV comparte sólo 40% de identidad de amino Notablemente, su orf3b codifica una proteína corta completamente novedosa. Además, su orf8 probablemente codifica una proteína secretada con una hélice alfa, siguiendo con una(s) hoja(s) beta(s) que contienen seis hebras. Aprender de los roles de civet en SARS y camello en MERS, la caza de la fuente animal de 2019-nCoV y su virus más ancestral sería importante para entender el origen y la evolución de este nuevo linaje betacoronavirus B. Estos hallazgos proporcionan la base para comenzar más estudios sobre la patogénesis, y optimizar el diseño de estrategias de diagnóstico, antiviral y vacunación para esta infección emergente. Texto: Coronavirus (CoVs) son virus de ARN envueltos, de sentido positivo, de una sola cadena que pertenecen a la subfamilia Coronavirinae, familia Coronavirdiae, orden Nidovirales. Hay cuatro géneros de CoVs, a saber, Alphacoronavirus (αCoV), Betacoronavirus (βCoV), Deltacoronavirus (CoV) y Gammacoronavirus (γCoV) [1]. Los análisis evolutivos han demostrado que los murciélagos y roedores son las fuentes génicas de la mayoría de los αCoVs y βCoVs, mientras que las especies aviares son las fuentes génicas de la mayoría de los CoVs y γCoVs. Los CoVs han cruzado repetidamente las barreras de especies y algunos han surgido como patógenos humanos importantes. Los ejemplos más conocidos incluyen el síndrome respiratorio agudo grave CoV (SARS-CoV) que surgió en China en 2002-2003 para causar una epidemia a gran escala con unas 8000 infecciones y 800 muertes, y el síndrome respiratorio del Oriente Medio CoV (MERS-CoV) que ha causado una epidemia En ambas epidemias, estos virus probablemente se originaron de murciélagos y luego saltaron a otro huésped mamífero de amplificación [el civet palmera del Himalaya (Paguma larvata) para el SARS-CoV y el camello dromedario (Camelus dromedario) para el MERS-CoV] antes de cruzar las barreras de especies para infectar a los seres humanos. Antes de diciembre de 2019, se sabía que 6 CoVs infectaban a seres humanos, incluyendo 2 αCoV (HCoV-229E y HKU-NL63) y 4 βCoV (HCoV-OC43 [HCoV-OC43 y HCoV-HKU1 generalmente causan infecciones respiratorias superiores autolimitantes en huéspedes inmunocompetentes e infecciones de vías respiratorias ocasionalmente inferiores en huéspedes inmunocomprometidos y ancianos [4]. Por el contrario, el SARS-CoV (línea B βCoV) y el MERS-CoV (línea C βCoV) pueden causar infecciones graves de las vías respiratorias inferiores con síndrome de dificultad respiratoria aguda y manifestaciones extrapulmonares, como diarrea, linfopenia, pruebas de función hepática y renal desquiciadas y síndrome de disfunción multiorgánica, tanto entre los huéspedes inmunocompetentes como inmunocomprometidos con tasas de mortalidad de 10 y 35 %, respectivamente [5, 6]. El 31 de diciembre de 2019, la Organización Mundial de la Salud (OMS) fue informada de casos de neumonía de causa desconocida en la ciudad de Wuhan, provincia de Hubei, China [7]. Las pruebas virológicas posteriores mostraron que se había detectado una nueva CoV en estos pacientes. A partir del 16 de enero de 2020, 43 pacientes han sido diagnosticados de infección con esta nueva CoV, incluyendo dos casos exporta La primera fecha de aparición de los síntomas fue el 1 de diciembre de 2019 [10]. La sintomatología de estos pacientes incluyó fiebre, malestar, tos seca y disnea. Entre 41 pacientes ingresados en un hospital designado en Wuhan, 13 (32%) requirieron cuidados intensivos y 6 (15%) fallecieron. Todos los 41 pacientes presentaron neumonía con hallazgos anormales en tomografía computarizada de tórax [10]. Recientemente reportamos un grupo familiar de infección por βCoV 2019-nCoV en una familia Shenzhen con antecedentes de viaje a Wuhan [11]. En el presente estudio, analizamos un genoma completo de 2019-nCoV de un paciente en este grupo familiar y lo comparamos con los genomas de βCoV relacionados para proporcionar información sobre la fuente potencial y estrategias de control. Para el análisis comparativo se incluyeron los genomas completos representativos de otras cepas de βCoVs relacionadas recogidas de seres humanos o mamíferos, entre los que se incluyeron cepas recogidas de seres humanos, murciélagos y palmeras del Himalaya entre 2003 y 2018, con una cepa de coronavirus 229E como grupo externo. La construcción de árboles filogenéticos por el método de unión vecino se realizó utilizando el software MEGA X, con valores de bootstrap calculados a partir de 1000 árboles [12]. El porcentaje de árboles replicados en los que los taxones asociados se agruparon en la prueba de bootstrap (1000 réplicas) se mostró junto a las ramas [13]. El árbol se dibujó a escala, con longitudes de rama en las mismas unidades que las distancias evolutivas utilizadas para inferir el árbol filogenético. Las distancias evolutivas se calcularon utilizando el método de corrección de Poisson y Se eliminaron todas las posiciones ambiguas para cada par de secuencias (opción de eliminación por pares). Los análisis evolutivos se realizaron en MEGA X [15]. La alineación múltiple se realizó utilizando CLUSTAL 2.1 y se visualizó posteriormente utilizando BOX-SHADE 3.21. El análisis estructural de orf8 se realizó utilizando la estructura secundaria basada en el PSI PREDiction (PSIPRED) [16]. Para la predicción de la estructura proteica secundaria incluyendo la hoja beta, la hélice alfa y la bobina, las secuencias de aminoácidos iniciales se introdujeron y analizaron mediante redes neuronales y su propio algoritmo. Se visualizaron y destacaron estructuras predictas en la alineación BOX-SHADE. La predicción de dominios transmembranos se realizó mediante el servidor TMHMM 2.0 (http://www.cbs.dtu.dk/services/TMHMM/ La predicción de la estructura secundaria en la región 5 ′ -sin traducir (UTR) y 3 ′ -UTR se realizó usando el RNAfold WebServer (http://rna.tbi.univie.ac.at/cgi-bin/ RNAWebSuite/RNAfold.cgi) con energía libre mínima (MFE) y función de partición en algoritmos de Fold y Tabla 2. Funciones putativas y sitios de escisión proteolítica de 16 proteínas no estructurales en orf1a/b como predicho por la bioinformática. Función putativa/domain Amino acid position Putative cleave sitecomplex with nsp3 and 6: DMV formationcomplex with nsp3 and 4: DMV formationshort péptide al final de las opciones básicas de orf1a. El SRAS-CoV 5 El genoma de ARN monofilamento del 2019-nCoV fue de 29891 nucleótidos de tamaño, codificando 9860 aminoácidos. El contenido de G + C fue de 38%. Similar a otros (Tabla 2). No hay diferencias notables entre los orfs y nsps de 2019-nCoV con los de SARS-CoV (Tabla 3). La distinción principal entre SARSr-CoV y SARS-CoV es en orf3b, Spike y orf8, pero especialmente variable en Spike S1 y orf8, que anteriormente se mostraban como puntos calientes de recombinación. La subunidad S1 contiene un péptido de señal, seguido de un dominio N-terminal (NTD) y un dominio de unión a los receptores (RBD), mientras que la subunidad S2 contiene péptido de fusión conservado (FP), repetición de heptad (HR) 1 y 2, dominio de transmembrana (TM), y dominio citoplasmático (CP). Encontramos que la subunidad S2 de 2019-nCoV es altamente conservada y comparte una identidad del 99% con las dos CoV similares a SRAS de murciélago (SL-CoV ZXC21 y ZC45) y SRAS-CoV humano (Figura 2 ). Así, los péptidos antivirales de amplio espectro contra S2 serían una modalidad importante de prevención y tratamiento para pruebas en modelos animales antes de ensayos clínicos [18]. Aunque la subunidad S1 de 2019-nCoV comparte alrededor del 70% de la identidad a la de los dos murciélagos SRAS-como CoV y SRAS-CoV humanos (Figura 3(A) ), el dominio central de RBD (excluyendo el subdominio externo) son altamente conservados (Figura 3(B) ). La mayoría de las diferencias de aminoácidos de RBD se encuentran en el subdominio externo, que es responsable de la interacción directa con el receptor del huésped. Investigación adicional de esta región de subdominio externo variable soluble revelará su uso receptor, transmisión interespecies y patogénesis. A diferencia de 2019-nCoV y SRAS-CoV humanos, la mayoría de los SRAS-CoV murciélago conocidos tienen dos tramos de deleciones en el dominio de unión del receptor de pico (RBD) cuando se compara con el SRAS-CoV Pero algunas cepas de Yunnan como el WIV1 no tenían tales deleciones y pueden utilizar la ACE2 humana como receptor de entrada celular. Es interesante notar que los dos virus del coronavirus del SARS relacionado con el murciélago ZXC21 y ZC45, siendo más cercanos a 2019-nCoV, pueden infectar a las ratas lactantes y causar inflamación en el tejido cerebral, y cambios patológicos en el pulmón e intestino. Sin embargo, estos dos virus no pudieron aislarse en células Vero E6 y no fueron investigados más. Los dos sitios de deleción retenidos en los genes Spike de ZXC21 y ZC45 pueden disminuir su probabilidad de saltar barreras de especies impuestas por especificidad del receptor. Es notable que los mutantes de deleción de SARS-CoV que carecen de orf3b replican a niveles similares a los del virus de tipo salvaje en varios tipos celulares [19], sugiriendo que orf3b es dispensable para la replicación viral in vitro. Pero orf3b puede tener un papel en la patogenicidad viral como Vero E6 pero no 293T células transfectadas con un constructo que expresa Orf3b sufrieron necrosis tan pronto como 6 h después de la transfección y se sometió a necrosis y apoptosis simultáneas en puntos posteriores [20]. Orf3b también demostró inhibir la expresión de IFN-β en la síntesis y señalización [21]. El análisis de la actividad antagonista de IFN demostró que un antagonista relacionado con el SARS-CoV orf3b aún poseía actividades modificadas por IFN y IRF3. Estos resultados indicaron que diferentes proteínas orf3b muestran diferentes actividades antagonistas de IFN y que esta función es independiente de la localización nuclear de la proteína, lo que sugiere un posible vínculo entre la función relacionada con el SARS-CoV orf3b del murciélago y la patogénesis. La importancia de esta nueva proteína en 2019-nCoV requerirá validación y estudio adicionales. Orf8 orf8 es una proteína accesoria que se encuentra en los coronavirus del linaje del Betacoronavirus B. Sin embargo, una eliminación de 29 nucleótidos, Bat SL-CoV ZXC21 2018Bat que causa la división de longitud completa de orf8 en orf8a y orf8b putativo, se ha encontrado en todos los SRAS-CoV aislados de pacientes humanos de fase media y tardía [24]. Además, hemos identificado previamente dos murciélagos relacionados con SRAS-CoV (Bat-CoV YNLF_31C e YNLF_34C) y hemos propuesto que el original SRAS-CoV orf8 de longitud completa se adquiere de estos dos murciélagos relacionados con SRAS-CoV [25]. Dado que el SRAS-CoV es el virus patógeno humano más cercano al 2019-nCoV, hemos realizado análisis filogenéticos y múltiples alineaciones para investigar las secuencias de aminoácidos orf8. Las secuencias de proteínas orf8 utilizadas en el análisis derivado de la fase inicial del SARS-CoV, que incluye el SARS-CoV orf8 (humano SRAS-CoV GZ02), el SARS-CoV de fase media y tardía que incluye el orf8b (humano SRAS-CoV Tor2), el civet SARS-CoV (paguma SRAS-CoV), dos murciélagos relacionados con el SARS-CoV que contienen el orf8 (bat-CoV YNLF_31C e YNLF_34C), 2019-nCoV, los otros dos murciélagos más cercanos relacionados con el SARS-CoV 2019-nCoV SL-CoV ZXC21 y ZC45), y el murciélago relacionado con el SARS-CoV HKU3-1 (figura 5(A) ). Como era de esperar, el orf8 derivado de 2019-nCoV pertenece al grupo que incluye las secuencias más cercanas del genoma del murciélago relacionado con el SARS-CoV ZXC21 y ZC45. Curiosamente, el nuevo 2019-nCoV orf8 está distante del orf8 conservado o la Figura 5(B), que se mostró para desencadenar vías de estrés intracelular y activa NLRP3 inflamasomas [26], pero esto está ausente en este nuevo orf8 de 2019-nCoV. Basado en una predicción de estructura secundaria, este nuevo orf8 tiene una alta posibilidad de formar una proteína con una alfa-hélice, siguiendo con una(s) hoja(s) beta que contienen seis hilos (Figura 5(C) ). El genoma de 2019-nCoV tiene una identidad global de 89% de nucleótidos con el murciélago relacionado con el SARS-CoV SL-CoVZXC21 (MG772934.1) y 82% con el SARS-CoV humano BJ01 2003 (AY278488) y el SARS-CoV humano Tor2 (AY274119). Los árboles filogenéticos construidos usando las secuencias de aminoácidos de orf1a/b y los 4 genes estructurales (S, E, M y N) fueron mostrados (Figura 6(A-E) ). Como se muestra en la Figura 7 (A-C), el SARS-CoV 5 ′ -UTR contiene SL1, SL2, SL3, SL4, SL5A, SL5B, SL5C, SL6 SL7, y SL8. El SL3 contiene motivo de transcis [27]. El SL1, SL2, SL3, SL4, SL5A, SL5B, y SL5C estructuras fueron similares entre el 2019-nCoV, el SARS-CoV humano y el ZC45 relacionado con el murciélago. En el 2019-nCoV, parte del S5 encontrado estaba dentro de la Figura 7 Continuando el orf1a/b (marcado en rojo), que era similar al SARS-CoV. En la CoV ZC45 relacionada con el murciélago SRAS, el S5 no se encontró dentro de orf1a/b. El 2019-nCoV tenía el mismo SL6, SL7, y SL8 como SRS-CoV, y un bucle de tallo adicional. La CoV ZC45 relacionada con el murciélago SRAS no tenía el bucle de tallo SRS-COV SL6. En cambio, poseía otros dos bucles de tallo en esta región. Las tres cepas tenían SL7 y SL8. La CoV ZC45 similar al murciélago SRAS también tenía un bucle de tallo adicional entre SL7 y SL8. En general, la 5′ -UTR de 2019-nCoV era más similar a la de SRAS-CoV que la CoV ZC 45 relacionada con el murciélago SRAS. La relevancia biológica y los efectos de la virulencia de El 2019-nCoV tenía varias estructuras de 3′ -UTR, incluyendo BSL, S1, S2, S3, S4, L1, L2, L3 y HVR (Figura 7(D-F) ). El 3′ -UTR fue conservado entre 2019-nCoV, SRAS-CoV humano y SRAS-relacionados con las COV [27]. En resumen, 2019-nCoV es un nuevo linaje B Betacoronavirus estrechamente relacionado con los coronavirus relacionados con el murciélago SRAS. También tiene características genómicas únicas que merecen una investigación adicional para determinar sus papeles en el ciclo de replicación viral y patogénesis. Más muestreo animal para determinar su reservorio animal natural y huésped animal intermedio en el mercado es importante. Esto arrojará luz sobre la historia evolutiva de este coronavirus emergente que ha saltado al ser humano después de los otros dos betacoroanvirus zoonóticos, SARS-CoV y MERS-CoV.

¿Dónde están las diferencias de aminoácidos?

Caracterización genómica del nuevo coronavirus humano-patógeno de 2019 aislado de un paciente con neumonía atípica tras visitar Wuhanhttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7067204/SHA: c097a8a9a543d69c34f10e5c3fd78019e560026aAutores: Chan, Jasper Fuk-Woo; Kok, Kin-Hang; Zhu, Zheng; Chu, Hin; To, Kelvin Kai-Wang; Yuan, Shuofeng; Yuen, Kwok-YungFecha: 2020-01-28DOI: 10.1080/2221752021.1719902Licencia: cc-byAbstract: Un misterioso brote de neumonía atípica a finales de 2019 fue rastreado a un mercado En pocas semanas, la Organización Mundial de la Salud anunció un nuevo coronavirus llamado provisionalmente coronavirus 2019 (2019-nCoV). Realizamos un análisis bioinformático del genoma de un virus de un paciente con infección por el virus 2019-nCoV y lo comparamos con otros genomas relacionados con el coronavirus. En general, el genoma de 2019-nCoV tiene una identidad de nucleótidos del 89% con el murciélago SRAS-como CoVZXC21 y el 82% con el de los humanos SRAS-CoV. Los árboles filogenéticos de sus orf1a/b, Spike, Envelope, Membrane y Nucleoproteína también agrupan estrechamente con los del murciélago, el civet y los coronavirus del SARS humanos. Sin embargo, el subdominio externo del dominio de unión del receptor de Spike 2019-nCoV comparte sólo 40% de identidad de amino Notablemente, su orf3b codifica una proteína corta completamente novedosa. Además, su orf8 probablemente codifica una proteína secretada con una hélice alfa, siguiendo con una(s) hoja(s) beta(s) que contienen seis hebras. Aprender de los roles de civet en SARS y camello en MERS, la caza de la fuente animal de 2019-nCoV y su virus más ancestral sería importante para entender el origen y la evolución de este nuevo linaje betacoronavirus B. Estos hallazgos proporcionan la base para comenzar más estudios sobre la patogénesis, y optimizar el diseño de estrategias de diagnóstico, antiviral y vacunación para esta infección emergente. Texto: Coronavirus (CoVs) son virus de ARN envueltos, de sentido positivo, de una sola cadena que pertenecen a la subfamilia Coronavirinae, familia Coronavirdiae, orden Nidovirales. Hay cuatro géneros de CoVs, a saber, Alphacoronavirus (αCoV), Betacoronavirus (βCoV), Deltacoronavirus (CoV) y Gammacoronavirus (γCoV) [1]. Los análisis evolutivos han demostrado que los murciélagos y roedores son las fuentes génicas de la mayoría de los αCoVs y βCoVs, mientras que las especies aviares son las fuentes génicas de la mayoría de los CoVs y γCoVs. Los CoVs han cruzado repetidamente las barreras de especies y algunos han surgido como patógenos humanos importantes. Los ejemplos más conocidos incluyen el síndrome respiratorio agudo grave CoV (SARS-CoV) que surgió en China en 2002-2003 para causar una epidemia a gran escala con unas 8000 infecciones y 800 muertes, y el síndrome respiratorio del Oriente Medio CoV (MERS-CoV) que ha causado una epidemia En ambas epidemias, estos virus probablemente se originaron de murciélagos y luego saltaron a otro huésped mamífero de amplificación [el civet palmera del Himalaya (Paguma larvata) para el SARS-CoV y el camello dromedario (Camelus dromedario) para el MERS-CoV] antes de cruzar las barreras de especies para infectar a los seres humanos. Antes de diciembre de 2019, se sabía que 6 CoVs infectaban a seres humanos, incluyendo 2 αCoV (HCoV-229E y HKU-NL63) y 4 βCoV (HCoV-OC43 [HCoV-OC43 y HCoV-HKU1 generalmente causan infecciones respiratorias superiores autolimitantes en huéspedes inmunocompetentes e infecciones de vías respiratorias ocasionalmente inferiores en huéspedes inmunocomprometidos y ancianos [4]. Por el contrario, el SARS-CoV (línea B βCoV) y el MERS-CoV (línea C βCoV) pueden causar infecciones graves de las vías respiratorias inferiores con síndrome de dificultad respiratoria aguda y manifestaciones extrapulmonares, como diarrea, linfopenia, pruebas de función hepática y renal desquiciadas y síndrome de disfunción multiorgánica, tanto entre los huéspedes inmunocompetentes como inmunocomprometidos con tasas de mortalidad de 10 y 35 %, respectivamente [5, 6]. El 31 de diciembre de 2019, la Organización Mundial de la Salud (OMS) fue informada de casos de neumonía de causa desconocida en la ciudad de Wuhan, provincia de Hubei, China [7]. Las pruebas virológicas posteriores mostraron que se había detectado una nueva CoV en estos pacientes. A partir del 16 de enero de 2020, 43 pacientes han sido diagnosticados de infección con esta nueva CoV, incluyendo dos casos exporta La primera fecha de aparición de los síntomas fue el 1 de diciembre de 2019 [10]. La sintomatología de estos pacientes incluyó fiebre, malestar, tos seca y disnea. Entre 41 pacientes ingresados en un hospital designado en Wuhan, 13 (32%) requirieron cuidados intensivos y 6 (15%) fallecieron. Todos los 41 pacientes presentaron neumonía con hallazgos anormales en tomografía computarizada de tórax [10]. Recientemente reportamos un grupo familiar de infección por βCoV 2019-nCoV en una familia Shenzhen con antecedentes de viaje a Wuhan [11]. En el presente estudio, analizamos un genoma completo de 2019-nCoV de un paciente en este grupo familiar y lo comparamos con los genomas de βCoV relacionados para proporcionar información sobre la fuente potencial y estrategias de control. Para el análisis comparativo se incluyeron los genomas completos representativos de otras cepas de βCoVs relacionadas recogidas de seres humanos o mamíferos, entre los que se incluyeron cepas recogidas de seres humanos, murciélagos y palmeras del Himalaya entre 2003 y 2018, con una cepa de coronavirus 229E como grupo externo. La construcción de árboles filogenéticos por el método de unión vecino se realizó utilizando el software MEGA X, con valores de bootstrap calculados a partir de 1000 árboles [12]. El porcentaje de árboles replicados en los que los taxones asociados se agruparon en la prueba de bootstrap (1000 réplicas) se mostró junto a las ramas [13]. El árbol se dibujó a escala, con longitudes de rama en las mismas unidades que las distancias evolutivas utilizadas para inferir el árbol filogenético. Las distancias evolutivas se calcularon utilizando el método de corrección de Poisson y Se eliminaron todas las posiciones ambiguas para cada par de secuencias (opción de eliminación por pares). Los análisis evolutivos se realizaron en MEGA X [15]. La alineación múltiple se realizó utilizando CLUSTAL 2.1 y se visualizó posteriormente utilizando BOX-SHADE 3.21. El análisis estructural de orf8 se realizó utilizando la estructura secundaria basada en el PSI PREDiction (PSIPRED) [16]. Para la predicción de la estructura proteica secundaria incluyendo la hoja beta, la hélice alfa y la bobina, las secuencias de aminoácidos iniciales se introdujeron y analizaron mediante redes neuronales y su propio algoritmo. Se visualizaron y destacaron estructuras predictas en la alineación BOX-SHADE. La predicción de dominios transmembranos se realizó mediante el servidor TMHMM 2.0 (http://www.cbs.dtu.dk/services/TMHMM/ La predicción de la estructura secundaria en la región 5 ′ -sin traducir (UTR) y 3 ′ -UTR se realizó usando el RNAfold WebServer (http://rna.tbi.univie.ac.at/cgi-bin/ RNAWebSuite/RNAfold.cgi) con energía libre mínima (MFE) y función de partición en algoritmos de Fold y Tabla 2. Funciones putativas y sitios de escisión proteolítica de 16 proteínas no estructurales en orf1a/b como predicho por la bioinformática. Función putativa/domain Amino acid position Putative cleave sitecomplex with nsp3 and 6: DMV formationcomplex with nsp3 and 4: DMV formationshort péptide al final de las opciones básicas de orf1a. El SRAS-CoV 5 El genoma de ARN monofilamento del 2019-nCoV fue de 29891 nucleótidos de tamaño, codificando 9860 aminoácidos. El contenido de G + C fue de 38%. Similar a otros (Tabla 2). No hay diferencias notables entre los orfs y nsps de 2019-nCoV con los de SARS-CoV (Tabla 3). La distinción principal entre SARSr-CoV y SARS-CoV es en orf3b, Spike y orf8, pero especialmente variable en Spike S1 y orf8, que anteriormente se mostraban como puntos calientes de recombinación. La subunidad S1 contiene un péptido de señal, seguido de un dominio N-terminal (NTD) y un dominio de unión a los receptores (RBD), mientras que la subunidad S2 contiene péptido de fusión conservado (FP), repetición de heptad (HR) 1 y 2, dominio de transmembrana (TM), y dominio citoplasmático (CP). Encontramos que la subunidad S2 de 2019-nCoV es altamente conservada y comparte una identidad del 99% con las dos CoV similares a SRAS de murciélago (SL-CoV ZXC21 y ZC45) y SRAS-CoV humano (Figura 2 ). Así, los péptidos antivirales de amplio espectro contra S2 serían una modalidad importante de prevención y tratamiento para pruebas en modelos animales antes de ensayos clínicos [18]. Aunque la subunidad S1 de 2019-nCoV comparte alrededor del 70% de la identidad a la de los dos murciélagos SRAS-como CoV y SRAS-CoV humanos (Figura 3(A) ), el dominio central de RBD (excluyendo el subdominio externo) son altamente conservados (Figura 3(B) ). La mayoría de las diferencias de aminoácidos de RBD se encuentran en el subdominio externo, que es responsable de la interacción directa con el receptor del huésped. Investigación adicional de esta región de subdominio externo variable soluble revelará su uso receptor, transmisión interespecies y patogénesis. A diferencia de 2019-nCoV y SRAS-CoV humanos, la mayoría de los SRAS-CoV murciélago conocidos tienen dos tramos de deleciones en el dominio de unión del receptor de pico (RBD) cuando se compara con el SRAS-CoV Pero algunas cepas de Yunnan como el WIV1 no tenían tales deleciones y pueden utilizar la ACE2 humana como receptor de entrada celular. Es interesante notar que los dos virus del coronavirus del SARS relacionado con el murciélago ZXC21 y ZC45, siendo más cercanos a 2019-nCoV, pueden infectar a las ratas lactantes y causar inflamación en el tejido cerebral, y cambios patológicos en el pulmón e intestino. Sin embargo, estos dos virus no pudieron aislarse en células Vero E6 y no fueron investigados más. Los dos sitios de deleción retenidos en los genes Spike de ZXC21 y ZC45 pueden disminuir su probabilidad de saltar barreras de especies impuestas por especificidad del receptor. Es notable que los mutantes de deleción de SARS-CoV que carecen de orf3b replican a niveles similares a los del virus de tipo salvaje en varios tipos celulares [19], sugiriendo que orf3b es dispensable para la replicación viral in vitro. Pero orf3b puede tener un papel en la patogenicidad viral como Vero E6 pero no 293T células transfectadas con un constructo que expresa Orf3b sufrieron necrosis tan pronto como 6 h después de la transfección y se sometió a necrosis y apoptosis simultáneas en puntos posteriores [20]. Orf3b también demostró inhibir la expresión de IFN-β en la síntesis y señalización [21]. El análisis de la actividad antagonista de IFN demostró que un antagonista relacionado con el SARS-CoV orf3b aún poseía actividades modificadas por IFN y IRF3. Estos resultados indicaron que diferentes proteínas orf3b muestran diferentes actividades antagonistas de IFN y que esta función es independiente de la localización nuclear de la proteína, lo que sugiere un posible vínculo entre la función relacionada con el SARS-CoV orf3b del murciélago y la patogénesis. La importancia de esta nueva proteína en 2019-nCoV requerirá validación y estudio adicionales. Orf8 orf8 es una proteína accesoria que se encuentra en los coronavirus del linaje del Betacoronavirus B. Sin embargo, una eliminación de 29 nucleótidos, Bat SL-CoV ZXC21 2018Bat que causa la división de longitud completa de orf8 en orf8a y orf8b putativo, se ha encontrado en todos los SRAS-CoV aislados de pacientes humanos de fase media y tardía [24]. Además, hemos identificado previamente dos murciélagos relacionados con SRAS-CoV (Bat-CoV YNLF_31C e YNLF_34C) y hemos propuesto que el original SRAS-CoV orf8 de longitud completa se adquiere de estos dos murciélagos relacionados con SRAS-CoV [25]. Dado que el SRAS-CoV es el virus patógeno humano más cercano al 2019-nCoV, hemos realizado análisis filogenéticos y múltiples alineaciones para investigar las secuencias de aminoácidos orf8. Las secuencias de proteínas orf8 utilizadas en el análisis derivado de la fase inicial del SARS-CoV, que incluye el SARS-CoV orf8 (humano SRAS-CoV GZ02), el SARS-CoV de fase media y tardía que incluye el orf8b (humano SRAS-CoV Tor2), el civet SARS-CoV (paguma SRAS-CoV), dos murciélagos relacionados con el SARS-CoV que contienen el orf8 (bat-CoV YNLF_31C e YNLF_34C), 2019-nCoV, los otros dos murciélagos más cercanos relacionados con el SARS-CoV 2019-nCoV SL-CoV ZXC21 y ZC45), y el murciélago relacionado con el SARS-CoV HKU3-1 (figura 5(A) ). Como era de esperar, el orf8 derivado de 2019-nCoV pertenece al grupo que incluye las secuencias más cercanas del genoma del murciélago relacionado con el SARS-CoV ZXC21 y ZC45. Curiosamente, el nuevo 2019-nCoV orf8 está distante del orf8 conservado o la Figura 5(B), que se mostró para desencadenar vías de estrés intracelular y activa NLRP3 inflamasomas [26], pero esto está ausente en este nuevo orf8 de 2019-nCoV. Basado en una predicción de estructura secundaria, este nuevo orf8 tiene una alta posibilidad de formar una proteína con una alfa-hélice, siguiendo con una(s) hoja(s) beta que contienen seis hilos (Figura 5(C) ). El genoma de 2019-nCoV tiene una identidad global de 89% de nucleótidos con el murciélago relacionado con el SARS-CoV SL-CoVZXC21 (MG772934.1) y 82% con el SARS-CoV humano BJ01 2003 (AY278488) y el SARS-CoV humano Tor2 (AY274119). Los árboles filogenéticos construidos usando las secuencias de aminoácidos de orf1a/b y los 4 genes estructurales (S, E, M y N) fueron mostrados (Figura 6(A-E) ). Como se muestra en la Figura 7 (A-C), el SARS-CoV 5 ′ -UTR contiene SL1, SL2, SL3, SL4, SL5A, SL5B, SL5C, SL6 SL7, y SL8. El SL3 contiene motivo de transcis [27]. El SL1, SL2, SL3, SL4, SL5A, SL5B, y SL5C estructuras fueron similares entre el 2019-nCoV, el SARS-CoV humano y el ZC45 relacionado con el murciélago. En el 2019-nCoV, parte del S5 encontrado estaba dentro de la Figura 7 Continuando el orf1a/b (marcado en rojo), que era similar al SARS-CoV. En la CoV ZC45 relacionada con el murciélago SRAS, el S5 no se encontró dentro de orf1a/b. El 2019-nCoV tenía el mismo SL6, SL7, y SL8 como SRS-CoV, y un bucle de tallo adicional. La CoV ZC45 relacionada con el murciélago SRAS no tenía el bucle de tallo SRS-COV SL6. En cambio, poseía otros dos bucles de tallo en esta región. Las tres cepas tenían SL7 y SL8. La CoV ZC45 similar al murciélago SRAS también tenía un bucle de tallo adicional entre SL7 y SL8. En general, la 5′ -UTR de 2019-nCoV era más similar a la de SRAS-CoV que la CoV ZC 45 relacionada con el murciélago SRAS. La relevancia biológica y los efectos de la virulencia de El 2019-nCoV tenía varias estructuras de 3′ -UTR, incluyendo BSL, S1, S2, S3, S4, L1, L2, L3 y HVR (Figura 7(D-F) ). El 3′ -UTR fue conservado entre 2019-nCoV, SRAS-CoV humano y SRAS-relacionados con las COV [27]. En resumen, 2019-nCoV es un nuevo linaje B Betacoronavirus estrechamente relacionado con los coronavirus relacionados con el murciélago SRAS. También tiene características genómicas únicas que merecen una investigación adicional para determinar sus papeles en el ciclo de replicación viral y patogénesis. Más muestreo animal para determinar su reservorio animal natural y huésped animal intermedio en el mercado es importante. Esto arrojará luz sobre la historia evolutiva de este coronavirus emergente que ha saltado al ser humano después de los otros dos betacoroanvirus zoonóticos, SARS-CoV y MERS-CoV.

¿Qué es responsable de la interacción con el receptor del huésped?

Caracterización genómica del nuevo coronavirus humano-patógeno de 2019 aislado de un paciente con neumonía atípica tras visitar Wuhanhttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7067204/SHA: c097a8a9a543d69c34f10e5c3fd78019e560026aAutores: Chan, Jasper Fuk-Woo; Kok, Kin-Hang; Zhu, Zheng; Chu, Hin; To, Kelvin Kai-Wang; Yuan, Shuofeng; Yuen, Kwok-YungFecha: 2020-01-28DOI: 10.1080/2221752021.1719902Licencia: cc-byAbstract: Un misterioso brote de neumonía atípica a finales de 2019 fue rastreado a un mercado En pocas semanas, la Organización Mundial de la Salud anunció un nuevo coronavirus llamado provisionalmente coronavirus 2019 (2019-nCoV). Realizamos un análisis bioinformático del genoma de un virus de un paciente con infección por el virus 2019-nCoV y lo comparamos con otros genomas relacionados con el coronavirus. En general, el genoma de 2019-nCoV tiene una identidad de nucleótidos del 89% con el murciélago SRAS-como CoVZXC21 y el 82% con el de los humanos SRAS-CoV. Los árboles filogenéticos de sus orf1a/b, Spike, Envelope, Membrane y Nucleoproteína también agrupan estrechamente con los del murciélago, el civet y los coronavirus del SARS humanos. Sin embargo, el subdominio externo del dominio de unión del receptor de Spike 2019-nCoV comparte sólo 40% de identidad de amino Notablemente, su orf3b codifica una proteína corta completamente novedosa. Además, su orf8 probablemente codifica una proteína secretada con una hélice alfa, siguiendo con una(s) hoja(s) beta(s) que contienen seis hebras. Aprender de los roles de civet en SARS y camello en MERS, la caza de la fuente animal de 2019-nCoV y su virus más ancestral sería importante para entender el origen y la evolución de este nuevo linaje betacoronavirus B. Estos hallazgos proporcionan la base para comenzar más estudios sobre la patogénesis, y optimizar el diseño de estrategias de diagnóstico, antiviral y vacunación para esta infección emergente. Texto: Coronavirus (CoVs) son virus de ARN envueltos, de sentido positivo, de una sola cadena que pertenecen a la subfamilia Coronavirinae, familia Coronavirdiae, orden Nidovirales. Hay cuatro géneros de CoVs, a saber, Alphacoronavirus (αCoV), Betacoronavirus (βCoV), Deltacoronavirus (CoV) y Gammacoronavirus (γCoV) [1]. Los análisis evolutivos han demostrado que los murciélagos y roedores son las fuentes génicas de la mayoría de los αCoVs y βCoVs, mientras que las especies aviares son las fuentes génicas de la mayoría de los CoVs y γCoVs. Los CoVs han cruzado repetidamente las barreras de especies y algunos han surgido como patógenos humanos importantes. Los ejemplos más conocidos incluyen el síndrome respiratorio agudo grave CoV (SARS-CoV) que surgió en China en 2002-2003 para causar una epidemia a gran escala con unas 8000 infecciones y 800 muertes, y el síndrome respiratorio del Oriente Medio CoV (MERS-CoV) que ha causado una epidemia En ambas epidemias, estos virus probablemente se originaron de murciélagos y luego saltaron a otro huésped mamífero de amplificación [el civet palmera del Himalaya (Paguma larvata) para el SARS-CoV y el camello dromedario (Camelus dromedario) para el MERS-CoV] antes de cruzar las barreras de especies para infectar a los seres humanos. Antes de diciembre de 2019, se sabía que 6 CoVs infectaban a seres humanos, incluyendo 2 αCoV (HCoV-229E y HKU-NL63) y 4 βCoV (HCoV-OC43 [HCoV-OC43 y HCoV-HKU1 generalmente causan infecciones respiratorias superiores autolimitantes en huéspedes inmunocompetentes e infecciones de vías respiratorias ocasionalmente inferiores en huéspedes inmunocomprometidos y ancianos [4]. Por el contrario, el SARS-CoV (línea B βCoV) y el MERS-CoV (línea C βCoV) pueden causar infecciones graves de las vías respiratorias inferiores con síndrome de dificultad respiratoria aguda y manifestaciones extrapulmonares, como diarrea, linfopenia, pruebas de función hepática y renal desquiciadas y síndrome de disfunción multiorgánica, tanto entre los huéspedes inmunocompetentes como inmunocomprometidos con tasas de mortalidad de 10 y 35 %, respectivamente [5, 6]. El 31 de diciembre de 2019, la Organización Mundial de la Salud (OMS) fue informada de casos de neumonía de causa desconocida en la ciudad de Wuhan, provincia de Hubei, China [7]. Las pruebas virológicas posteriores mostraron que se había detectado una nueva CoV en estos pacientes. A partir del 16 de enero de 2020, 43 pacientes han sido diagnosticados de infección con esta nueva CoV, incluyendo dos casos exporta La primera fecha de aparición de los síntomas fue el 1 de diciembre de 2019 [10]. La sintomatología de estos pacientes incluyó fiebre, malestar, tos seca y disnea. Entre 41 pacientes ingresados en un hospital designado en Wuhan, 13 (32%) requirieron cuidados intensivos y 6 (15%) fallecieron. Todos los 41 pacientes presentaron neumonía con hallazgos anormales en tomografía computarizada de tórax [10]. Recientemente reportamos un grupo familiar de infección por βCoV 2019-nCoV en una familia Shenzhen con antecedentes de viaje a Wuhan [11]. En el presente estudio, analizamos un genoma completo de 2019-nCoV de un paciente en este grupo familiar y lo comparamos con los genomas de βCoV relacionados para proporcionar información sobre la fuente potencial y estrategias de control. Para el análisis comparativo se incluyeron los genomas completos representativos de otras cepas de βCoVs relacionadas recogidas de seres humanos o mamíferos, entre los que se incluyeron cepas recogidas de seres humanos, murciélagos y palmeras del Himalaya entre 2003 y 2018, con una cepa de coronavirus 229E como grupo externo. La construcción de árboles filogenéticos por el método de unión vecino se realizó utilizando el software MEGA X, con valores de bootstrap calculados a partir de 1000 árboles [12]. El porcentaje de árboles replicados en los que los taxones asociados se agruparon en la prueba de bootstrap (1000 réplicas) se mostró junto a las ramas [13]. El árbol se dibujó a escala, con longitudes de rama en las mismas unidades que las distancias evolutivas utilizadas para inferir el árbol filogenético. Las distancias evolutivas se calcularon utilizando el método de corrección de Poisson y Se eliminaron todas las posiciones ambiguas para cada par de secuencias (opción de eliminación por pares). Los análisis evolutivos se realizaron en MEGA X [15]. La alineación múltiple se realizó utilizando CLUSTAL 2.1 y se visualizó posteriormente utilizando BOX-SHADE 3.21. El análisis estructural de orf8 se realizó utilizando la estructura secundaria basada en el PSI PREDiction (PSIPRED) [16]. Para la predicción de la estructura proteica secundaria incluyendo la hoja beta, la hélice alfa y la bobina, las secuencias de aminoácidos iniciales se introdujeron y analizaron mediante redes neuronales y su propio algoritmo. Se visualizaron y destacaron estructuras predictas en la alineación BOX-SHADE. La predicción de dominios transmembranos se realizó mediante el servidor TMHMM 2.0 (http://www.cbs.dtu.dk/services/TMHMM/ La predicción de la estructura secundaria en la región 5 ′ -sin traducir (UTR) y 3 ′ -UTR se realizó usando el RNAfold WebServer (http://rna.tbi.univie.ac.at/cgi-bin/ RNAWebSuite/RNAfold.cgi) con energía libre mínima (MFE) y función de partición en algoritmos de Fold y Tabla 2. Funciones putativas y sitios de escisión proteolítica de 16 proteínas no estructurales en orf1a/b como predicho por la bioinformática. Función putativa/domain Amino acid position Putative cleave sitecomplex with nsp3 and 6: DMV formationcomplex with nsp3 and 4: DMV formationshort péptide al final de las opciones básicas de orf1a. El SRAS-CoV 5 El genoma de ARN monofilamento del 2019-nCoV fue de 29891 nucleótidos de tamaño, codificando 9860 aminoácidos. El contenido de G + C fue de 38%. Similar a otros (Tabla 2). No hay diferencias notables entre los orfs y nsps de 2019-nCoV con los de SARS-CoV (Tabla 3). La distinción principal entre SARSr-CoV y SARS-CoV es en orf3b, Spike y orf8, pero especialmente variable en Spike S1 y orf8, que anteriormente se mostraban como puntos calientes de recombinación. La subunidad S1 contiene un péptido de señal, seguido de un dominio N-terminal (NTD) y un dominio de unión a los receptores (RBD), mientras que la subunidad S2 contiene péptido de fusión conservado (FP), repetición de heptad (HR) 1 y 2, dominio de transmembrana (TM), y dominio citoplasmático (CP). Encontramos que la subunidad S2 de 2019-nCoV es altamente conservada y comparte una identidad del 99% con las dos CoV similares a SRAS de murciélago (SL-CoV ZXC21 y ZC45) y SRAS-CoV humano (Figura 2 ). Así, los péptidos antivirales de amplio espectro contra S2 serían una modalidad importante de prevención y tratamiento para pruebas en modelos animales antes de ensayos clínicos [18]. Aunque la subunidad S1 de 2019-nCoV comparte alrededor del 70% de la identidad a la de los dos murciélagos SRAS-como CoV y SRAS-CoV humanos (Figura 3(A) ), el dominio central de RBD (excluyendo el subdominio externo) son altamente conservados (Figura 3(B) ). La mayoría de las diferencias de aminoácidos de RBD se encuentran en el subdominio externo, que es responsable de la interacción directa con el receptor del huésped. Investigación adicional de esta región de subdominio externo variable soluble revelará su uso receptor, transmisión interespecies y patogénesis. A diferencia de 2019-nCoV y SRAS-CoV humanos, la mayoría de los SRAS-CoV murciélago conocidos tienen dos tramos de deleciones en el dominio de unión del receptor de pico (RBD) cuando se compara con el SRAS-CoV Pero algunas cepas de Yunnan como el WIV1 no tenían tales deleciones y pueden utilizar la ACE2 humana como receptor de entrada celular. Es interesante notar que los dos virus del coronavirus del SARS relacionado con el murciélago ZXC21 y ZC45, siendo más cercanos a 2019-nCoV, pueden infectar a las ratas lactantes y causar inflamación en el tejido cerebral, y cambios patológicos en el pulmón e intestino. Sin embargo, estos dos virus no pudieron aislarse en células Vero E6 y no fueron investigados más. Los dos sitios de deleción retenidos en los genes Spike de ZXC21 y ZC45 pueden disminuir su probabilidad de saltar barreras de especies impuestas por especificidad del receptor. Es notable que los mutantes de deleción de SARS-CoV que carecen de orf3b replican a niveles similares a los del virus de tipo salvaje en varios tipos celulares [19], sugiriendo que orf3b es dispensable para la replicación viral in vitro. Pero orf3b puede tener un papel en la patogenicidad viral como Vero E6 pero no 293T células transfectadas con un constructo que expresa Orf3b sufrieron necrosis tan pronto como 6 h después de la transfección y se sometió a necrosis y apoptosis simultáneas en puntos posteriores [20]. Orf3b también demostró inhibir la expresión de IFN-β en la síntesis y señalización [21]. El análisis de la actividad antagonista de IFN demostró que un antagonista relacionado con el SARS-CoV orf3b aún poseía actividades modificadas por IFN y IRF3. Estos resultados indicaron que diferentes proteínas orf3b muestran diferentes actividades antagonistas de IFN y que esta función es independiente de la localización nuclear de la proteína, lo que sugiere un posible vínculo entre la función relacionada con el SARS-CoV orf3b del murciélago y la patogénesis. La importancia de esta nueva proteína en 2019-nCoV requerirá validación y estudio adicionales. Orf8 orf8 es una proteína accesoria que se encuentra en los coronavirus del linaje del Betacoronavirus B. Sin embargo, una eliminación de 29 nucleótidos, Bat SL-CoV ZXC21 2018Bat que causa la división de longitud completa de orf8 en orf8a y orf8b putativo, se ha encontrado en todos los SRAS-CoV aislados de pacientes humanos de fase media y tardía [24]. Además, hemos identificado previamente dos murciélagos relacionados con SRAS-CoV (Bat-CoV YNLF_31C e YNLF_34C) y hemos propuesto que el original SRAS-CoV orf8 de longitud completa se adquiere de estos dos murciélagos relacionados con SRAS-CoV [25]. Dado que el SRAS-CoV es el virus patógeno humano más cercano al 2019-nCoV, hemos realizado análisis filogenéticos y múltiples alineaciones para investigar las secuencias de aminoácidos orf8. Las secuencias de proteínas orf8 utilizadas en el análisis derivado de la fase inicial del SARS-CoV, que incluye el SARS-CoV orf8 (humano SRAS-CoV GZ02), el SARS-CoV de fase media y tardía que incluye el orf8b (humano SRAS-CoV Tor2), el civet SARS-CoV (paguma SRAS-CoV), dos murciélagos relacionados con el SARS-CoV que contienen el orf8 (bat-CoV YNLF_31C e YNLF_34C), 2019-nCoV, los otros dos murciélagos más cercanos relacionados con el SARS-CoV 2019-nCoV SL-CoV ZXC21 y ZC45), y el murciélago relacionado con el SARS-CoV HKU3-1 (figura 5(A) ). Como era de esperar, el orf8 derivado de 2019-nCoV pertenece al grupo que incluye las secuencias más cercanas del genoma del murciélago relacionado con el SARS-CoV ZXC21 y ZC45. Curiosamente, el nuevo 2019-nCoV orf8 está distante del orf8 conservado o la Figura 5(B), que se mostró para desencadenar vías de estrés intracelular y activa NLRP3 inflamasomas [26], pero esto está ausente en este nuevo orf8 de 2019-nCoV. Basado en una predicción de estructura secundaria, este nuevo orf8 tiene una alta posibilidad de formar una proteína con una alfa-hélice, siguiendo con una(s) hoja(s) beta que contienen seis hilos (Figura 5(C) ). El genoma de 2019-nCoV tiene una identidad global de 89% de nucleótidos con el murciélago relacionado con el SARS-CoV SL-CoVZXC21 (MG772934.1) y 82% con el SARS-CoV humano BJ01 2003 (AY278488) y el SARS-CoV humano Tor2 (AY274119). Los árboles filogenéticos construidos usando las secuencias de aminoácidos de orf1a/b y los 4 genes estructurales (S, E, M y N) fueron mostrados (Figura 6(A-E) ). Como se muestra en la Figura 7 (A-C), el SARS-CoV 5 ′ -UTR contiene SL1, SL2, SL3, SL4, SL5A, SL5B, SL5C, SL6 SL7, y SL8. El SL3 contiene motivo de transcis [27]. El SL1, SL2, SL3, SL4, SL5A, SL5B, y SL5C estructuras fueron similares entre el 2019-nCoV, el SARS-CoV humano y el ZC45 relacionado con el murciélago. En el 2019-nCoV, parte del S5 encontrado estaba dentro de la Figura 7 Continuando el orf1a/b (marcado en rojo), que era similar al SARS-CoV. En la CoV ZC45 relacionada con el murciélago SRAS, el S5 no se encontró dentro de orf1a/b. El 2019-nCoV tenía el mismo SL6, SL7, y SL8 como SRS-CoV, y un bucle de tallo adicional. La CoV ZC45 relacionada con el murciélago SRAS no tenía el bucle de tallo SRS-COV SL6. En cambio, poseía otros dos bucles de tallo en esta región. Las tres cepas tenían SL7 y SL8. La CoV ZC45 similar al murciélago SRAS también tenía un bucle de tallo adicional entre SL7 y SL8. En general, la 5′ -UTR de 2019-nCoV era más similar a la de SRAS-CoV que la CoV ZC 45 relacionada con el murciélago SRAS. La relevancia biológica y los efectos de la virulencia de El 2019-nCoV tenía varias estructuras de 3′ -UTR, incluyendo BSL, S1, S2, S3, S4, L1, L2, L3 y HVR (Figura 7(D-F) ). El 3′ -UTR fue conservado entre 2019-nCoV, SRAS-CoV humano y SRAS-relacionados con las COV [27]. En resumen, 2019-nCoV es un nuevo linaje B Betacoronavirus estrechamente relacionado con los coronavirus relacionados con el murciélago SRAS. También tiene características genómicas únicas que merecen una investigación adicional para determinar sus papeles en el ciclo de replicación viral y patogénesis. Más muestreo animal para determinar su reservorio animal natural y huésped animal intermedio en el mercado es importante. Esto arrojará luz sobre la historia evolutiva de este coronavirus emergente que ha saltado al ser humano después de los otros dos betacoroanvirus zoonóticos, SARS-CoV y MERS-CoV.

¿Qué cepas no tienen tales supresiones?

Caracterización genómica del nuevo coronavirus humano-patógeno de 2019 aislado de un paciente con neumonía atípica tras visitar Wuhanhttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7067204/SHA: c097a8a9a543d69c34f10e5c3fd78019e560026aAutores: Chan, Jasper Fuk-Woo; Kok, Kin-Hang; Zhu, Zheng; Chu, Hin; To, Kelvin Kai-Wang; Yuan, Shuofeng; Yuen, Kwok-YungFecha: 2020-01-28DOI: 10.1080/2221752021.1719902Licencia: cc-byAbstract: Un misterioso brote de neumonía atípica a finales de 2019 fue rastreado a un mercado En pocas semanas, la Organización Mundial de la Salud anunció un nuevo coronavirus llamado provisionalmente coronavirus 2019 (2019-nCoV). Realizamos un análisis bioinformático del genoma de un virus de un paciente con infección por el virus 2019-nCoV y lo comparamos con otros genomas relacionados con el coronavirus. En general, el genoma de 2019-nCoV tiene una identidad de nucleótidos del 89% con el murciélago SRAS-como CoVZXC21 y el 82% con el de los humanos SRAS-CoV. Los árboles filogenéticos de sus orf1a/b, Spike, Envelope, Membrane y Nucleoproteína también agrupan estrechamente con los del murciélago, el civet y los coronavirus del SARS humanos. Sin embargo, el subdominio externo del dominio de unión del receptor de Spike 2019-nCoV comparte sólo 40% de identidad de amino Notablemente, su orf3b codifica una proteína corta completamente novedosa. Además, su orf8 probablemente codifica una proteína secretada con una hélice alfa, siguiendo con una(s) hoja(s) beta(s) que contienen seis hebras. Aprender de los roles de civet en SARS y camello en MERS, la caza de la fuente animal de 2019-nCoV y su virus más ancestral sería importante para entender el origen y la evolución de este nuevo linaje betacoronavirus B. Estos hallazgos proporcionan la base para comenzar más estudios sobre la patogénesis, y optimizar el diseño de estrategias de diagnóstico, antiviral y vacunación para esta infección emergente. Texto: Coronavirus (CoVs) son virus de ARN envueltos, de sentido positivo, de una sola cadena que pertenecen a la subfamilia Coronavirinae, familia Coronavirdiae, orden Nidovirales. Hay cuatro géneros de CoVs, a saber, Alphacoronavirus (αCoV), Betacoronavirus (βCoV), Deltacoronavirus (CoV) y Gammacoronavirus (γCoV) [1]. Los análisis evolutivos han demostrado que los murciélagos y roedores son las fuentes génicas de la mayoría de los αCoVs y βCoVs, mientras que las especies aviares son las fuentes génicas de la mayoría de los CoVs y γCoVs. Los CoVs han cruzado repetidamente las barreras de especies y algunos han surgido como patógenos humanos importantes. Los ejemplos más conocidos incluyen el síndrome respiratorio agudo grave CoV (SARS-CoV) que surgió en China en 2002-2003 para causar una epidemia a gran escala con unas 8000 infecciones y 800 muertes, y el síndrome respiratorio del Oriente Medio CoV (MERS-CoV) que ha causado una epidemia En ambas epidemias, estos virus probablemente se originaron de murciélagos y luego saltaron a otro huésped mamífero de amplificación [el civet palmera del Himalaya (Paguma larvata) para el SARS-CoV y el camello dromedario (Camelus dromedario) para el MERS-CoV] antes de cruzar las barreras de especies para infectar a los seres humanos. Antes de diciembre de 2019, se sabía que 6 CoVs infectaban a seres humanos, incluyendo 2 αCoV (HCoV-229E y HKU-NL63) y 4 βCoV (HCoV-OC43 [HCoV-OC43 y HCoV-HKU1 generalmente causan infecciones respiratorias superiores autolimitantes en huéspedes inmunocompetentes e infecciones de vías respiratorias ocasionalmente inferiores en huéspedes inmunocomprometidos y ancianos [4]. Por el contrario, el SARS-CoV (línea B βCoV) y el MERS-CoV (línea C βCoV) pueden causar infecciones graves de las vías respiratorias inferiores con síndrome de dificultad respiratoria aguda y manifestaciones extrapulmonares, como diarrea, linfopenia, pruebas de función hepática y renal desquiciadas y síndrome de disfunción multiorgánica, tanto entre los huéspedes inmunocompetentes como inmunocomprometidos con tasas de mortalidad de 10 y 35 %, respectivamente [5, 6]. El 31 de diciembre de 2019, la Organización Mundial de la Salud (OMS) fue informada de casos de neumonía de causa desconocida en la ciudad de Wuhan, provincia de Hubei, China [7]. Las pruebas virológicas posteriores mostraron que se había detectado una nueva CoV en estos pacientes. A partir del 16 de enero de 2020, 43 pacientes han sido diagnosticados de infección con esta nueva CoV, incluyendo dos casos exporta La primera fecha de aparición de los síntomas fue el 1 de diciembre de 2019 [10]. La sintomatología de estos pacientes incluyó fiebre, malestar, tos seca y disnea. Entre 41 pacientes ingresados en un hospital designado en Wuhan, 13 (32%) requirieron cuidados intensivos y 6 (15%) fallecieron. Todos los 41 pacientes presentaron neumonía con hallazgos anormales en tomografía computarizada de tórax [10]. Recientemente reportamos un grupo familiar de infección por βCoV 2019-nCoV en una familia Shenzhen con antecedentes de viaje a Wuhan [11]. En el presente estudio, analizamos un genoma completo de 2019-nCoV de un paciente en este grupo familiar y lo comparamos con los genomas de βCoV relacionados para proporcionar información sobre la fuente potencial y estrategias de control. Para el análisis comparativo se incluyeron los genomas completos representativos de otras cepas de βCoVs relacionadas recogidas de seres humanos o mamíferos, entre los que se incluyeron cepas recogidas de seres humanos, murciélagos y palmeras del Himalaya entre 2003 y 2018, con una cepa de coronavirus 229E como grupo externo. La construcción de árboles filogenéticos por el método de unión vecino se realizó utilizando el software MEGA X, con valores de bootstrap calculados a partir de 1000 árboles [12]. El porcentaje de árboles replicados en los que los taxones asociados se agruparon en la prueba de bootstrap (1000 réplicas) se mostró junto a las ramas [13]. El árbol se dibujó a escala, con longitudes de rama en las mismas unidades que las distancias evolutivas utilizadas para inferir el árbol filogenético. Las distancias evolutivas se calcularon utilizando el método de corrección de Poisson y Se eliminaron todas las posiciones ambiguas para cada par de secuencias (opción de eliminación por pares). Los análisis evolutivos se realizaron en MEGA X [15]. La alineación múltiple se realizó utilizando CLUSTAL 2.1 y se visualizó posteriormente utilizando BOX-SHADE 3.21. El análisis estructural de orf8 se realizó utilizando la estructura secundaria basada en el PSI PREDiction (PSIPRED) [16]. Para la predicción de la estructura proteica secundaria incluyendo la hoja beta, la hélice alfa y la bobina, las secuencias de aminoácidos iniciales se introdujeron y analizaron mediante redes neuronales y su propio algoritmo. Se visualizaron y destacaron estructuras predictas en la alineación BOX-SHADE. La predicción de dominios transmembranos se realizó mediante el servidor TMHMM 2.0 (http://www.cbs.dtu.dk/services/TMHMM/ La predicción de la estructura secundaria en la región 5 ′ -sin traducir (UTR) y 3 ′ -UTR se realizó usando el RNAfold WebServer (http://rna.tbi.univie.ac.at/cgi-bin/ RNAWebSuite/RNAfold.cgi) con energía libre mínima (MFE) y función de partición en algoritmos de Fold y Tabla 2. Funciones putativas y sitios de escisión proteolítica de 16 proteínas no estructurales en orf1a/b como predicho por la bioinformática. Función putativa/domain Amino acid position Putative cleave sitecomplex with nsp3 and 6: DMV formationcomplex with nsp3 and 4: DMV formationshort péptide al final de las opciones básicas de orf1a. El SRAS-CoV 5 El genoma de ARN monofilamento del 2019-nCoV fue de 29891 nucleótidos de tamaño, codificando 9860 aminoácidos. El contenido de G + C fue de 38%. Similar a otros (Tabla 2). No hay diferencias notables entre los orfs y nsps de 2019-nCoV con los de SARS-CoV (Tabla 3). La distinción principal entre SARSr-CoV y SARS-CoV es en orf3b, Spike y orf8, pero especialmente variable en Spike S1 y orf8, que anteriormente se mostraban como puntos calientes de recombinación. La subunidad S1 contiene un péptido de señal, seguido de un dominio N-terminal (NTD) y un dominio de unión a los receptores (RBD), mientras que la subunidad S2 contiene péptido de fusión conservado (FP), repetición de heptad (HR) 1 y 2, dominio de transmembrana (TM), y dominio citoplasmático (CP). Encontramos que la subunidad S2 de 2019-nCoV es altamente conservada y comparte una identidad del 99% con las dos CoV similares a SRAS de murciélago (SL-CoV ZXC21 y ZC45) y SRAS-CoV humano (Figura 2 ). Así, los péptidos antivirales de amplio espectro contra S2 serían una modalidad importante de prevención y tratamiento para pruebas en modelos animales antes de ensayos clínicos [18]. Aunque la subunidad S1 de 2019-nCoV comparte alrededor del 70% de la identidad a la de los dos murciélagos SRAS-como CoV y SRAS-CoV humanos (Figura 3(A) ), el dominio central de RBD (excluyendo el subdominio externo) son altamente conservados (Figura 3(B) ). La mayoría de las diferencias de aminoácidos de RBD se encuentran en el subdominio externo, que es responsable de la interacción directa con el receptor del huésped. Investigación adicional de esta región de subdominio externo variable soluble revelará su uso receptor, transmisión interespecies y patogénesis. A diferencia de 2019-nCoV y SRAS-CoV humanos, la mayoría de los SRAS-CoV murciélago conocidos tienen dos tramos de deleciones en el dominio de unión del receptor de pico (RBD) cuando se compara con el SRAS-CoV Pero algunas cepas de Yunnan como el WIV1 no tenían tales deleciones y pueden utilizar la ACE2 humana como receptor de entrada celular. Es interesante notar que los dos virus del coronavirus del SARS relacionado con el murciélago ZXC21 y ZC45, siendo más cercanos a 2019-nCoV, pueden infectar a las ratas lactantes y causar inflamación en el tejido cerebral, y cambios patológicos en el pulmón e intestino. Sin embargo, estos dos virus no pudieron aislarse en células Vero E6 y no fueron investigados más. Los dos sitios de deleción retenidos en los genes Spike de ZXC21 y ZC45 pueden disminuir su probabilidad de saltar barreras de especies impuestas por especificidad del receptor. Es notable que los mutantes de deleción de SARS-CoV que carecen de orf3b replican a niveles similares a los del virus de tipo salvaje en varios tipos celulares [19], sugiriendo que orf3b es dispensable para la replicación viral in vitro. Pero orf3b puede tener un papel en la patogenicidad viral como Vero E6 pero no 293T células transfectadas con un constructo que expresa Orf3b sufrieron necrosis tan pronto como 6 h después de la transfección y se sometió a necrosis y apoptosis simultáneas en puntos posteriores [20]. Orf3b también demostró inhibir la expresión de IFN-β en la síntesis y señalización [21]. El análisis de la actividad antagonista de IFN demostró que un antagonista relacionado con el SARS-CoV orf3b aún poseía actividades modificadas por IFN y IRF3. Estos resultados indicaron que diferentes proteínas orf3b muestran diferentes actividades antagonistas de IFN y que esta función es independiente de la localización nuclear de la proteína, lo que sugiere un posible vínculo entre la función relacionada con el SARS-CoV orf3b del murciélago y la patogénesis. La importancia de esta nueva proteína en 2019-nCoV requerirá validación y estudio adicionales. Orf8 orf8 es una proteína accesoria que se encuentra en los coronavirus del linaje del Betacoronavirus B. Sin embargo, una eliminación de 29 nucleótidos, Bat SL-CoV ZXC21 2018Bat que causa la división de longitud completa de orf8 en orf8a y orf8b putativo, se ha encontrado en todos los SRAS-CoV aislados de pacientes humanos de fase media y tardía [24]. Además, hemos identificado previamente dos murciélagos relacionados con SRAS-CoV (Bat-CoV YNLF_31C e YNLF_34C) y hemos propuesto que el original SRAS-CoV orf8 de longitud completa se adquiere de estos dos murciélagos relacionados con SRAS-CoV [25]. Dado que el SRAS-CoV es el virus patógeno humano más cercano al 2019-nCoV, hemos realizado análisis filogenéticos y múltiples alineaciones para investigar las secuencias de aminoácidos orf8. Las secuencias de proteínas orf8 utilizadas en el análisis derivado de la fase inicial del SARS-CoV, que incluye el SARS-CoV orf8 (humano SRAS-CoV GZ02), el SARS-CoV de fase media y tardía que incluye el orf8b (humano SRAS-CoV Tor2), el civet SARS-CoV (paguma SRAS-CoV), dos murciélagos relacionados con el SARS-CoV que contienen el orf8 (bat-CoV YNLF_31C e YNLF_34C), 2019-nCoV, los otros dos murciélagos más cercanos relacionados con el SARS-CoV 2019-nCoV SL-CoV ZXC21 y ZC45), y el murciélago relacionado con el SARS-CoV HKU3-1 (figura 5(A) ). Como era de esperar, el orf8 derivado de 2019-nCoV pertenece al grupo que incluye las secuencias más cercanas del genoma del murciélago relacionado con el SARS-CoV ZXC21 y ZC45. Curiosamente, el nuevo 2019-nCoV orf8 está distante del orf8 conservado o la Figura 5(B), que se mostró para desencadenar vías de estrés intracelular y activa NLRP3 inflamasomas [26], pero esto está ausente en este nuevo orf8 de 2019-nCoV. Basado en una predicción de estructura secundaria, este nuevo orf8 tiene una alta posibilidad de formar una proteína con una alfa-hélice, siguiendo con una(s) hoja(s) beta que contienen seis hilos (Figura 5(C) ). El genoma de 2019-nCoV tiene una identidad global de 89% de nucleótidos con el murciélago relacionado con el SARS-CoV SL-CoVZXC21 (MG772934.1) y 82% con el SARS-CoV humano BJ01 2003 (AY278488) y el SARS-CoV humano Tor2 (AY274119). Los árboles filogenéticos construidos usando las secuencias de aminoácidos de orf1a/b y los 4 genes estructurales (S, E, M y N) fueron mostrados (Figura 6(A-E) ). Como se muestra en la Figura 7 (A-C), el SARS-CoV 5 ′ -UTR contiene SL1, SL2, SL3, SL4, SL5A, SL5B, SL5C, SL6 SL7, y SL8. El SL3 contiene motivo de transcis [27]. El SL1, SL2, SL3, SL4, SL5A, SL5B, y SL5C estructuras fueron similares entre el 2019-nCoV, el SARS-CoV humano y el ZC45 relacionado con el murciélago. En el 2019-nCoV, parte del S5 encontrado estaba dentro de la Figura 7 Continuando el orf1a/b (marcado en rojo), que era similar al SARS-CoV. En la CoV ZC45 relacionada con el murciélago SRAS, el S5 no se encontró dentro de orf1a/b. El 2019-nCoV tenía el mismo SL6, SL7, y SL8 como SRS-CoV, y un bucle de tallo adicional. La CoV ZC45 relacionada con el murciélago SRAS no tenía el bucle de tallo SRS-COV SL6. En cambio, poseía otros dos bucles de tallo en esta región. Las tres cepas tenían SL7 y SL8. La CoV ZC45 similar al murciélago SRAS también tenía un bucle de tallo adicional entre SL7 y SL8. En general, la 5′ -UTR de 2019-nCoV era más similar a la de SRAS-CoV que la CoV ZC 45 relacionada con el murciélago SRAS. La relevancia biológica y los efectos de la virulencia de El 2019-nCoV tenía varias estructuras de 3′ -UTR, incluyendo BSL, S1, S2, S3, S4, L1, L2, L3 y HVR (Figura 7(D-F) ). El 3′ -UTR fue conservado entre 2019-nCoV, SRAS-CoV humano y SRAS-relacionados con las COV [27]. En resumen, 2019-nCoV es un nuevo linaje B Betacoronavirus estrechamente relacionado con los coronavirus relacionados con el murciélago SRAS. También tiene características genómicas únicas que merecen una investigación adicional para determinar sus papeles en el ciclo de replicación viral y patogénesis. Más muestreo animal para determinar su reservorio animal natural y huésped animal intermedio en el mercado es importante. Esto arrojará luz sobre la historia evolutiva de este coronavirus emergente que ha saltado al ser humano después de los otros dos betacoroanvirus zoonóticos, SARS-CoV y MERS-CoV.

¿Orf8 se mostró a hacer qué?

Una guía de asesoramiento rápido para el diagnóstico y el tratamiento del nuevo coronavirus 2019 (2019-nCoV) neumonía infectada (versión estándar)https://doi.org/10.1186/s40779-020233-6SHA: fd28e6d03eef27b0454f13ca539dc1498242a4c2Autors: Jin, Ying-Hui; Cai, Lin; Cheng, Zhen-Shun; Cheng, Hong; Deng, Tong; Fan, Yi-Pin; Liang, Cheng; Huang, Di; Huang, Lu-Qi; Huang, Qiao; Han, Yong; Hu, Hun; Zg, Yong; Zong-Yong; Li, Yi-Bao; Lin, Li-Kai; Luo, Li-Sha; Ma, J Para la solicitud de médicos de primera línea y profesionales de la salud pública de la gestión de la neumonía infectada por nCoV 2019, es necesario desarrollar urgentemente una directriz basada en la evidencia. Por lo tanto, hemos elaborado esta directriz de acuerdo con la metodología de las directrices de asesoramiento rápido y las reglas generales de desarrollo de las directrices de la OMS; también hemos añadido los datos de gestión de primera mano del Hospital Zhongnan de la Universidad de Wuhan. Esta directriz incluye la metodología de orientación, características epidemiológicas, detección de enfermedades y prevención de la población, diagnóstico, tratamiento y control (incluyendo la medicina tradicional china), prevención y control de infecciones nosocomiales y enfermería de enfermedades de la Universidad de Wuhan 2019-nCoV. Además, también proporcionamos un proceso completo de tratamiento exitoso de la neumonía infectada por nCoV 2019 grave y experiencia y lecciones de rescate hospitalario para infecciones por nCoV 2019-nCoV 2019. Esta guía de asesoramiento rápido es adecuada para los primeros médicos y enfermeros de primera línea, gerentes de hospitales y secciones de salud, residentes de la comunidad, personas de salud pública, investigadores relevantes, y todas las personas que están interesadas en el 2019-nCoV. Texto: En diciembre de 2019, el nuevo coronavirus 2019 (2019-nCoV) fue descubierto e identificado en los casos de neumonía viral que ocurrieron en Wuhan, provincia de Hubei, China; y luego fue nombrado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) el 12 de enero de 2020. En el mes siguiente, el 2019-nCoV se extendió rápidamente dentro y fuera de la provincia de Hubei y otros países. Además, el marcado aumento del número de casos causó pánico generalizado entre las personas. Los profesionales médicos requieren una guía actualizada para seguir cuando surja un problema de salud urgente. En respuesta a las solicitudes de asesoramiento confiable de médicos de primera línea y profesionales de la salud pública que manejan pandemias de COV 2019-n, desarrollamos esta guía de avance rápido, que incluye epidemiología de enfermedades, etiología, diagnóstico, tratamiento, enfermería y control de infecciones hospitalarias para clínicos, así como para trabajadores de salud pública y residentes de la comunidad. Esta guía fue elaborada de acuerdo con la metodología y reglas generales de la OMS Desarrollo Directriz y las Directrices de Asesoramiento Rápido de la OMS [1, 2]. Este grupo de desarrollo de directrices es multidisciplinario y está compuesto por individuos de profesionales de la salud y metodólogos. Esta guía es adecuada para médicos y enfermeros de primera línea, gerentes de hospitales y secciones de salud, residentes comunitarios sanos, personal de salud pública, investigadores relevantes y todas las personas interesadas en la gestión de 2019-nCoV. Esta guía tiene como objetivo servir a los profesionales de la salud para abordar los presuntos casos infectados por 2019-nCoV, confirmados los casos infectados por 2019-nCoV, agrupados los casos infectados por 2019-nCoV, y aquellos con contactos cercanos o exposición sospechosa a los casos infectados por 2019-nCoV. En la primera reunión se realizó una investigación oral para los intereses financieros de las personas relevantes, mientras se iniciaba esta guía. Los intereses financieros y no financieros relevantes fueron investigados y revelados y posteriormente evaluados en conferencia de consenso con el fin de minimizar posibles sesgos en el desarrollo de las directrices. Finalmente, no hay conflicto de intereses para todo el personal participante en la preparación de esta guía. Debido a la necesidad urgente y al apretado calendario de trabajo, no realizamos ninguna encuesta de amplio alcance, sino una reunión de discusión con clínicos de primera línea que manejaron pacientes con infecciones por nCoV 2019 para finalizar temas guía y preguntas clave. 2.6 Búsqueda de literatura y preparación de perfiles de evidencia 2.6.1 Notas generalesConsiderando la falta de evidencia directa para esta infección por nCoV 2019 recién identificada, buscamos y referimos a las directrices relacionadas con el SARS (síndrome respiratorio agudo severo), el MERS (síndrome respiratorio del Oriente Medio) y la gripe. También nos referimos a las directrices que fueron emitidas recientemente por la Comisión Nacional de Salud de la República Popular China y la OMS para 2019-nCoV. Además, contamos con un equipo independiente de búsqueda de literatura para buscar evidencia indirecta disponible a partir de revisiones sistemáticas y/o ECR (ensayos controlados aleatorizados), que fueron para el tratamiento y/ o quimioprofilaxi Si la evidencia existente aborda temas o preguntas cubiertas por la directriz, entonces su calidad debe ser evaluada. Si hay una falta de evidencia de mayor calidad, nuestro panel consideró estudios observacionales y series de casos. Debido al tiempo limitado, no realizamos una nueva revisión sistemática. Identificamos literatura relevante hasta el 20 de enero de 2020. Buscamos las bases de datos bibliográficas: PubMed, Embase, y la biblioteca Cochrane. También buscamos los siguientes sitios web: la OMS (https://www.who.int/), CDC (Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, https://www.cdc.gov/), NICE (Instituto Nacional de Salud y Excelencia Clínica, https://www.nice.org.uk/), Comisión Nacional de Salud de la República Popular China (http://www.nhc.gov. cn/) y Administración Nacional de Medicina Tradicional China (http://www.satcm.gov.cn/). Como el 2019-nCoV es un patógeno recientemente identificado responsable del brote de la enfermedad pandémica, no hay pruebas suficientes para revelar toda la naturaleza de este virus. En estas situaciones, obtener evidencia de los expertos que luchan contra la enfermedad en primera línea puede ser eficiente y la fuente principal [3]. Hasta las 24:00 del 29 de enero de 2020, 11.500 personas fueron examinadas, y 276 fueron identificadas como presuntas víctimas infecciosas, y 170 fueron diagnosticadas (incluyendo 33 en estado crítico) para la infección de 2019-nCoV en el Hospital Zhongnan de la Universidad de Wuhan. Durante este proceso, los médicos y enfermeros de primera línea han acumulado valiosa experiencia en el diagnóstico, tratamiento y enfermería para pacientes infectados por el 2019-nCoV. Por lo tanto, estas experiencias fueron evaluadas y luego utilizadas como " Durante la reunión del grupo de orientación se realizaron entrevistas y encuestas de grupo para recoger información sobre las pruebas de tratamiento, de modo que pudieran integrarse en el grupo de orientación en el resumen de los resultados (véanse los archivos adicionales 1 y 2). Las pruebas de los expertos pueden solicitarse mediante la descripción de los informes de casos, resúmenes e informes de los temas o cuestiones de todos los casos que administran. Se concedió a la clasificación de los enfoques y normas básicos de evaluación de recomendaciones (GRAD) [4, 5] y se consideraron en particular las pruebas de los expertos para evaluar la calidad de un conjunto de pruebas para formular recomendaciones. La calidad de las pruebas refleja si la medida en que nuestra confianza en la estimación del efecto es adecuada para apoyar una recomendación en particular. El nivel de pruebas se clasificó como "alta calidad", "calidad moderada", "baja calidad" o "muy baja calidad"; las recomendaciones se clasificaron como "fuertes" o "debilidad Además de la eficacia de la intervención, la formación de recomendaciones se basa en la gravedad de la enfermedad, la voluntad del paciente, la seguridad y la economía [4]. Ver Tablas 1 y 2 [4, 6]. Antes de las reuniones, la evidencia de los expertos fue recolectada sistemáticamente y disponible para los miembros del panel. Una vez que la evidencia ha sido identificada y evaluada, las recomendaciones fueron formuladas sobre la base de la evidencia mediante una reunión cara a cara de los miembros del panel y complementada por expertos que participaron en la reunión del panel. La evidencia de los expertos fue muy valorada en este desarrollo de directrices. Durante el proceso de consenso, si la evidencia fue acordada por más del 70% de clínicos de primera línea en la reunión de consenso, se considera como evidencia de alta calidad. Debido a las limitaciones de espacio, la revisión estándar actual no incluye descripciones de evidencia. La revisión completa se publicará en New Medicine (nombre chino: Yixue Xinzhi; http://www. jnewmed.com/), Volumen 30 y Edición 1 2020 [7]. Desde diciembre de 2019, múltiples casos de neumonía inexplicable fueron reportados sucesivamente en algunos hospitales de la ciudad de Wuhan con un historial de exposición a un gran mercado de mariscos de Hua'nan en la ciudad de Wuhan, provincia de Hubei, China. Se ha confirmado que es una infección respiratoria aguda causada por un nuevo coronavirus. Hasta ahora, el número de casos sin antecedentes de exposición al mercado de mariscos de Hua'nan está aumentando. Además, surgieron casos agrupados y casos confirmados sin antecedentes de viaje a Wuhan. Además, se han encontrado casos confirmados sin exposición clara al mercado de mariscos de Wuhan en muchos países o regiones extranjeros [8]. A las 24 horas del 26 de enero de 2020, la Comisión Nacional de Salud de la República Popular China registró un total de 2744 casos confirmados de neumonía con infección por COV 2019-n de 30 provincias (distritos y ciudades), incluidos 461 casos graves y 80 muertes. Se han curado y dado de alta a un total de 51 casos. En la actualidad, se han registrado 5794 casos sospechosos, se han rastreado 32.799 casos con contactos estrechos con los pacientes confirmados, 583 personas fueron liberadas de observación médica ese día, y 30.453 personas seguían siendo sometidas a observación médica. Además, se habían notificado casos confirmados desde el extranjero: 7 en Tailandia, 4 en Australia, 4 en Singapur, 3 en Francia, 3 en Japón, 3 en Corea, 3 en Animales Silvestres, murciélagos [10] es el huésped más posible de la 2019-nCoV. Requiere confirmación adicional si la neumonía infectada por la 2019-nCoV se transmite directamente de murciélagos o a través de un huésped intermedio. Se cree que aclarar la fuente del virus ayudará a determinar los patrones de transmisión zoonótica [11]. Hasta la fecha, la principal fuente de infección fueron los pacientes que con neumonía infectada por la 2019-nCoV. La transmisión de la gota respiratoria es la principal vía de transmisión, y también puede transmitirse a través del contacto [12]. Aunque muchos detalles, como la fuente del virus y su capacidad de propagación entre las personas siguen siendo desconocidos, un número creciente de casos muestran los signos de transmisión humano-humana [8, El 2019-nCoV aislado de las vías respiratorias inferiores de pacientes con neumonía inexplicable en Wuhan, y es un nuevo coronavirus perteneciente al género β. El 2019-nCoV tiene un sobre; sus partículas son redondas u ovaladas, a menudo polimórficas, con un diámetro de 60 nm a 140 nm. Sus características genéticas son significativamente diferentes a las del SARSr-CoV (coronavirus relacionados con SRAS) y el MERSr-CoV (coronavirus relacionados con MERS). La investigación actual muestra que tiene más del 85% de homología con SARSr-CoV (bat-SL-CoVZC45). El 2019-nCoV se puede encontrar en células epiteliales respiratorias humanas 96 h después del aislamiento y cultivo in vitro, mientras que toma alrededor de 6 días en líneas celulares VeroE6 o Huh-7 [12]. La fuente del virus, el lapso de tiempo de los pacientes que descargan el virus infeccioso y la patogénesis todavía no están claros [14]. No se ha encontrado evidencia de mutación viral hasta ahora [14]. Es necesario obtener virus mucho más aislados clínicamente con tiempo y variedad geográfica para evaluar el alcance de las mutaciones del virus, y también si estas mutaciones indican adaptabilidad a los huéspedes humanos [11]. Basado en la encuesta epidemiológica actual, el período de latencia es generalmente de 3 a 7 días, con un máximo de 14 días [10]. A diferencia de SRASr-CoV, 2019-nCoV es contagioso durante el período de latencia [15]. La evidencia acordada por más del 70% de médicos de primera línea en reunión de consenso se considera como evidencia de alta calidadLa población es generalmente susceptible al virus.Los ancianos y aquellos con enfermedades subyacentes muestran condiciones más graves después de la infección, y los niños De acuerdo con el conocimiento actual de los casos, la mayoría de los pacientes tienen un buen pronóstico, los síntomas de los niños son relativamente leves y algunos pacientes se encuentran en condición crítica.Los casos de muerte son más frecuentes en los ancianos y en aquellos con enfermedades crónicas subyacentes [12]. El estudio más reciente, incluyendo los primeros 41 casos confirmados admitidos en Wuhan entre el 16 de diciembre de 2019 y el 2 de enero de 2020, mostró que la edad media de los pacientes era de 49 años; y las principales enfermedades subyacentes fueron diabetes, hipertensión y enfermedades cardiovasculares. De ellas, 12 casos experimentaron síndrome de distrés respiratorio agudo (ARDS), 13 casos fueron ingresados en la unidad de cuidados intensivos (UCI), y 6 casos murieron [16]. Pacientes con cualquiera de las siguientes características clínicas y cualquier riesgo epidemiológico: (1) características clínicas: fiebre, características de imagen de neumonía, recuento normal o reducido de glóbulos blancos o recuento reducido de l (2) Riesgo epidemiológico: antecedentes de viaje o residencia en la ciudad de Wuhan, China u otras ciudades con transmisión continua de casos locales en los últimos 14 días antes de la aparición de los síntomas; contacto con pacientes con fiebre o síntomas respiratorios de la ciudad de Wuhan, China u otras ciudades con transmisión continua de casos locales en los últimos 14 días antes de la aparición de los síntomas; o conexión epidemiológica con infecciones por nCoV 2019 o con inicios agrupados [12]. Aquellos con una de las siguientes pruebas patógenas es el caso confirmado: (1) positivo para el 2019-nCoV mediante la prueba de PCR en tiempo real para el ácido nucleico en muestras respiratorias o sanguíneas [17]. 2) La secuenciación de genes virales muestra una alta homogeneidad a las muestras respiratorias o sanguíneas conocidas de 2019-nCoV [12]. Los supuestos casos de agrupamiento se definen cuando se confirma un caso y al mismo tiempo se detectan uno o más casos de fiebre o infección respiratoria en un área pequeña (como una familia, una obra, una unidad, etc.) en un plazo de 14 días. En las circunstancias anteriores, se encuentran 2 o más casos confirmados, y existe la posibilidad de transmisión humano-humana debido a contacto cercano o infección por coexposición, luego se determina como caso agrupado [8, 18]. Aquellos que tienen uno de los siguientes contactos después del inicio de los casos confirmados en ausencia de protección efectiva [18]: (1) aquellos que viven, estudian, trabajan o tienen contacto cercano con los casos confirmados, u otros contactos cercanos como trabajar estrechamente con o compartir el mismo aula o vivir en la misma casa con el caso confirmado. (2) personal médico y de enfermería y sus familiares que viven con ellos, que trataron, cuidaron o visitaron el caso confirmado, u otro personal que tiene un contacto cercano similar con el caso, tales como proporcionar tratamiento directo o cuidado del caso, visitar el caso o permanecer en un entorno cerrado donde se encuentran los casos; otros pacientes o cuidadores en la misma habitación con el caso. (3) personas que tienen un contacto cercano con los pacientes en un mismo vehículo de transporte, incluidos los que habían cuidado de los pacientes en el vehículo; la persona que había acompañado a los pacientes (familiares, colegas, amigos, etc.); otros pasajeros y personal de tránsito consideraron tener un contacto cercano probable con los pacientes mediante investigación y evaluación. (4) otras circunstancias que se considera que se han contactado estrechamente con la persona con contacto cercano con los pacientes mediante la investigación y evaluación profesional. Las personas con exposición sospechosa son aquellas que están expuestas sin protección efectiva al procesamiento, venta, manipulación, distribución o manejo administrativo de animales silvestres, materiales y ambientes que son positivos para la prueba de 2019-nCoV [18]. Se debe aconsejar a las personas con contacto cercano y exposición sospechosa que tengan un período de observación médica de 14 días, que comienza desde el último día de contacto con los pacientes infectados por el virus 2019-nCoV o exposición ambiental sospechosa. Una vez que muestren algún síntoma, especialmente fiebre, síntomas respiratorios como tos, falta de aliento o diarrea, deben llamar inmediatamente la atención médica [19]. Se debe realizar una vigilancia de contacto para aquellos que hayan estado expuestos a contacto accidental, exposición de bajo nivel a pacientes sospechosos o confirmados, es decir, comprobar cualquier síntoma potencial al realizar actividades diarias [20]. Los pacientes con una sospecha de infección deben ser aislados, monitorizados y diagnosticados en el hospital tan pronto como sea posible. Los médicos deben hacer recomendaciones basadas en la situación del paciente. Los pacientes con síntomas leves y sospecha de infección pueden considerar el aislamiento en el hogar y la atención en el hogar (recomendación débil). Los sospechosos infectados con síntomas graves y aquellos que necesitan permanecer en el hospital para ser observados por el médico deben seguir las pautas de aislamiento para los pacientes sospechosos (ver Tablas 4 y 5 para más detalles). También debe tenerse en cuenta que: (1) si los pacientes sospechosos deben recibir aislamiento y atención en el hogar o no requieren una evaluación clínica cuidadosa y una evaluación de seguridad por parte de los profesionales. (2) si los pacientes sospechosos no mejoran los síntomas o incluso empeoran en su estado durante la atención en el hogar, deben acudir al médico para recibir tratamiento. (3) durante el período de atención en el hogar, los medicamentos y síntomas del paciente deben ser Durante todo el período de atención domiciliaria, el personal sanitario debe realizar un seguimiento regular (por ejemplo, diario) mediante visitas presenciales o entrevistas telefónicas (idealmente, si es posible) para seguir el progreso de los síntomas y, si es necesario, se deben realizar pruebas diagnósticas específicas [14, 19, 21]. Los visitantes internacionales deben tomar precauciones rutinarias al entrar y salir de las zonas afectadas, incluyendo evitar contactos estrechos con personas con infección respiratoria aguda, lavarse las manos con frecuencia, especialmente después de contactar con los enfermos o su entorno circundante; seguir una etiqueta de toser adecuada; y evitar el contacto cercano con animales de granja vivos o muertos o murciélagos u otros animales silvestres [22, 23]. Los pasajeros deben evitar viajes innecesarios como sea posible. Si han viajado a la provincia de Hubei (especialmente a la ciudad de Wuhan) en los últimos 14 días y tienen fiebre, tos o dificultad para respirar, deben: (1) consultar a un médico inmediatamente; (2) llamar al médico sobre sus viajes y síntomas recientes antes de ir al consultorio del médico o a la sala de emergencias; (3) evitar el contacto con otros; (4) no viajar; (5) cubrir la boca y la nariz con un tejido o manga (no manos) cuando tosen o estornuden; y (6) lavarse las manos con jabón y agua durante al menos 20 s. Si no hay agua y jabón disponible, utilizar desinfectantes a base de alcohol [24]. Los casos infectados por el COV 2019 tienen síntomas como fiebre, fatiga, tos seca, disnea, etc., con o sin congestión nasal, goteo nasal u otros síntomas respiratorios superiores [13, 16]. A pesar de los síntomas atípicos notificados [25], Nan-Shan Zhong, académico de la Academia China de Ingeniería, en una entrevista exclusiva con Xinhua News Agency, el 28 de enero de 2020, señaló que la fiebre sigue siendo el síntoma típico de la infección de 2019-nCoV. Los pacientes con síntomas leves pueden no presentar signos positivos. Los pacientes en condición grave pueden tener dificultad para respirar, rales húmedos en los pulmones, sonidos de respiración debilitados, embotamiento en la percusión, y temblor del habla táctil aumentado o disminuido, etc. Los hallazgos de imágenes varían con la edad del paciente, estado de inmunidad, estado de enfermedad en el momento de escanear, enfermedades subyacentes e intervenciones con medicamentos. Al caminar por la carretera o esperar en el hospital, tratar de mantenerse alejado de otras personas (al menos a 1 m) y usar una máscara. Los familiares que acompañan a los que se someten a El vehículo utilizado debe ser limpiado y desinfectado con desinfectante que contenga 500 mg/L de cloro, y se debe abrir la ventana para la ventilación. Las características de imagen de las lesiones muestran: 1) distribución dominante (principalmente subpleural, a lo largo de los paquetes vasculares bronquiales); 2) cantidad (a menudo más de tres lesiones o más, lesiones ocasionales individuales o dobles); 3) forma (patchy, bloque grande, nodular, grumoso, parecido a miel o cuadrícula, similar a cordón, etc.); 4) densidad (en su mayoría desigual, un cambio similar a las piedras de pavimentación mezclado con la densidad de vidrio molido y el engrosamiento septal interlobular, consolidación y pared bronquial engrosada, etc.); y 5) signos concomitantes varían (broncograma de aire, derrame pleural raro y ampliación de Manifestación típica de imágenes por TC/ray X, incluyendo (1) Sombras de densidad de vidrio molido múltiples, parches, subsegmentales o segmentarias en ambos pulmones. Fueron clasificadas como cambios "espejados" por una red fina o un pequeño engrosamiento de septos interlobulares. Cuanto más delgadas son las capas de exploración por TC, más claras son la opacidad de vidrio molido y el engrosamiento de septos interlobulares. Un cambio de vidrio molido y ligeramente de alta densidad con borde borroso en la red fina o pequeño engrosamiento de septos interlobulares fueron presentados por la tomografía computarizada (TCH) de alta resolución (fig. 1: 45 casos, 54,2% en un total de 83 casos). La resolución de la radiografía fue peor que la de la tomografía computarizada en la resolución, que se manifestó básicamente como vidrio molido Al toser o estornudar, es necesario usar una máscara médica, o cubrir con una toalla de papel y codo doblado, y limpiar las manos inmediatamente después de toser y estornudar. 10 máscaras N95 fuertes deben ser usadas en la misma habitación con los pacientes (estrategia preferida). Máscara quirúrgica desechable (estrategia alternativa). Utilice la máscara en estricta conformidad con el manual de instrucciones. Después de lavarse las manos con agua corriente, secarlas con una toalla de papel (estrategia preferida). Secar con una toalla, y lavar y desinfectar la toalla diariamente (estrategia alternativa). Cuidadores del hogar 1 Limpie y desinfecte las manos después del contacto con el paciente, antes de salir de la habitación o de la casa, antes y después de comer, después de usar el inodoro y después de entrar en casa desde fuera (para contaminantes visibles en las manos, lavarse las manos con agua corriente y luego usar desinfección de las manos). Evite el contacto directo con las secreciones o descargas del paciente, especialmente las descargas orales o respiratorias; evite el contacto directo con las heces del paciente. (2) Parches múltiples, parches parches o grandes de consolidación en ambos pulmones, con un pequeño engrosamiento interlobular interlobular en forma de rejilla o miel, especialmente en los lóbulos medio e inferior (fig. 3: 26 casos, 31,3% en un total de 83 casos). Manifestación atípica de imágenes por TC/rayos X, incluyendo (1) Opacidad simple, múltiple o extensa subpleural en forma de cuadrícula o panal de septum interlobular, engrosamiento de la pared bronquial, y opacidad tortuosa y gruesa similar a hebra. Se pueden observar varias consolidaciones parcheadas, ocasionalmente con una pequeña cantidad de derrame pleural o agrandamiento de los ganglios linfáticos mediastínicos (fig. 4 : 6 casos, 7,2% en un total de 83 casos). Esto se observa principalmente en los ancianos. (2) Nódulos sólidos únicos o múltiples o nódulos consolidados en el centro del lóbulo, rodeados por opacidades de vidrio molido (fig. 5 casos, 6,2% en un total de 83 casos). Etapa basada en la imagen TC La imagen TC demuestra 5 etapas según el momento de inicio y la respuesta del Esta etapa se refiere generalmente a la etapa de pacientes sin manifestación clínica, prueba de laboratorio negativa pero con hisopo de garganta positivo para 2019-nCoV (2) Etapa temprana.Esta etapa se refiere al período de 1-3 días después de las manifestaciones clínicas (fiebre, tos, tos seca, etc.).El proceso patológico durante esta etapa es la dilatación y congestión de capilar septal alveolar, exudación de líquido en cavidad alveolar y edema intersticial interlobular.Demostró que opacidades de vidrio tierra dispersas únicas o múltiples, dispersas o aglomeradas, separadas por septa interlobular engrosadas en forma de panal o cuadrícula (fig. 7 : 45 casos, 54,2% en un total de 83 casos). Debe distinguirse principalmente de otros virus virales conocidos de la neumonía, como virus de la gripe, virus de la parainfluenza, adenovirus, virus sincitial respiratorio, rinovirus, metapneumovirus humano, SARSr-CoV, etc.; y también de la neumonía por micoplasma, neumonía por clamidia y neumonía bacteriana. Además, debe distinguirse de enfermedades no infecciosas, como vasculitis, dermatomiositis y neumonía organizadora. En la etapa temprana de la enfermedad, el número total de leucocitos disminuyó o se mantiene normal, con recuento de linfocitos disminuidos o aumentados o monocitos normales. Se debe prestar mucha atención a la situación en la que el valor absoluto del linfocito es inferior a 0,8 × 10 9 /L, o el número de células CD4 y CD8 T disminuyen significativamente, lo que generalmente recomienda revisar los cambios de rutina sanguínea (1) Antígenos de la gripe. En la actualidad, los antígenos de la gripe detectados rutinariamente son subtipos A, B y H7N. El muestreo de hisopos de la garganta es propicio para la detección rápida temprana de la gripe debido a la prueba rápida, pero tiene una tasa negativa falsa relativamente alta. (2) Ácido nucleico del virus respiratorio. La detección del ácido nucleico del virus respiratorio se utiliza comúnmente En la etapa temprana de esta enfermedad, el número total de leucocitos en sangre periférica fue normal o disminuyó, y el recuento de linfocitos disminuyó. En algunos pacientes, la enzima hepática (transaminasa), la creatina quinasa (CK) y la mioglobina aumentaron. PCR, ESR e IL-6 aumentaron, y el PCT fue normal en la mayoría de los pacientes. En comparación con 120 chequeos sanos, el valor absoluto de linfocitos (0,87 vs 2,13) × 10 9 /L, el porcentaje de linfocitos (19,5% vs 33,7%), el porcentaje de eosinófilos (0,13 vs 2,16%) y el valor absoluto (0,061 vs 0,1417) × 10 9 /L en los pacientes con VCO 2019-n se redujeron significativamente (P < 0,05). El número absoluto (4,2 vs 3,7) × 10 9 /L y el porcentaje (72,0% vs 57,0%) aumentaron en los pacientes con VCO 2019-n (P < 0,05). El porcentaje de monocitos aumentó ligeramente (8,1% vs 6,8%), mientras que el número absoluto de monocitos no cambió significativamente (0,38 vs 0,44) × 10 9 /L. La siguiente generación de secuenciación (NGS) y la tecnología del microscopio electrónico desempeñan un papel en el Además, la detección de NGS puede determinar si el patógeno ha mutado o no. Los casos sospechosos y confirmados necesitan ser tratados en hospitales designados con condiciones efectivas de aislamiento y protección. Los casos sospechosos necesitan ser tratados por separado en una sola habitación, los casos confirmados son admitidos en una misma sala, y los casos críticos deben ser admitidos en la UCI lo antes posible. (1) El paciente debe descansar en la cama, ser monitoreado por signos vitales (frecuencia cardíaca, saturación de oxígeno del pulso, frecuencia respiratoria, presión arterial) y se le debe dar tratamiento de apoyo para garantizar una ingesta de energía suficiente y equilibrio para el agua, electrolitos, niveles de base ácida y otros factores del ambiente interno (recomendación Strong). (2) El paciente debe ser monitoreado por rutina sanguínea, PCR, PCT, función orgánica (enzima hepática, bilirrubina, enzima miocárdica, creatinina, nitrógeno urea, En primer lugar, la terapia con oxígeno es la elección para pacientes con infecciones respiratorias graves, dificultad respiratoria, hipoxemia o shock. El caudal inicial es de 5 L/min, y el caudal de ajuste es alcanzar la saturación de oxígeno objetivo (adultos: SpO 2 ≥ 90% en pacientes no embarazadas, SpO 2 ≥ 92-95% en pacientes embarazadas; niños: SpO 2 ≥ 94% en niños con disnea obstructiva, apnea, dificultad respiratoria grave, cianosis central, shock, coma o convulsiones, y ≥ 90% en otros niños). En segundo lugar, se debe dar apoyo respiratorio a pacientes con insuficiencia respiratoria hipoxica y síndrome de dificultad respiratoria aguda. HFNO o NIV se puede seleccionar cuando la cánula nasal o la mascarilla de oxígeno fue ineficaz o el paciente tuvo insuficiencia respiratoria hipoxica. Sin embargo, cuando los pacientes tenían hipercapnia (exacerbación aguda de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, edema pulmonar cardiogénico), inestabilidad hemodinámica, fallo múltiple de órganos y estado mental anormal, el oxígeno HFNO no es la medida adoptada habitualmente. Si la insuficiencia respiratoria no puede mejorarse o empeorar continuamente en un corto tiempo (1 h) después de usar HFNO o NIV, se debe realizar inmediatamente la intubación. Para la ventilación mecánica invasiva se utilizan un volumen de marea bajo (4-8 ml/kg) y una presión de aspiración baja (presión platform < 30cmH 2 O). Se sugiere que la presión endoespiratoria positiva (PEEP) con presión endoespiratoria positiva alta se utilice en pacientes con síndrome de dificultad respiratoria aguda moderada o grave, y que el PEEP se ajuste según FiO 2 para mantener el SpO 2, con el fin de mejorar la atelectasia alveolar y reducir la hiperexpansión alveolar y la resistencia vascular pulmonar al final de la inspiración.Para los pacientes graves con SDAR, se recomienda ventilar en posición propensa durante más de 12 h/d. se debe considerar para los pacientes con hipoxemia refractaria que es difícil corregir mediante ventilación pulmonar protectora. (Recomendación fuerte). (1) En la actualidad, no hay evidencia de que el ECA apoye el tratamiento farmacológico específico contra el nuevo coronavirus en casos sospechosos o confirmados. (2) La inhalación de atomización de α-interferón puede considerarse (5 millones de U por vez para adultos en agua de inyección estéril, dos veces al día) (recomendación débil); lopinavir/ritonavir por vía oral, 2 cápsulas cada vez, dos veces al día, también puede considerarse (recomendación débil).Las pruebas de bajo nivel incluyeron cohorte retrospectiva, estudios controlados históricamente, informes de casos y series de casos revelaron que lopinavir/ritonavir solo o en combinación con antivirales produjo ciertos beneficios en el tratamiento del SARS y el MERS, como la reducción de la incidencia o mortalidad de la SDRA [26] [27] [28]. Una revisión reciente y sistemática mostró que el efecto anticoronavir de lopinavir/ritonavir se observó principalmente en su aplicación temprana, para reducir la mortalidad de los pacientes y reducir el consumo de glucocortico Sin embargo, si la ventana de tratamiento temprano se olvida, no habrá ningún efecto significativo en su aplicación tardía [30]. Los estudios del mundo real todavía necesitan explorar más los efectos clínicos de su uso temprano en la neumonía infectada por nCoV 2019. La eficacia del uso combinado de antivirales sigue siendo controversial [31] [33] [34]. (1) Principios. Evite el uso ciego o inapropiado de fármacos antibacterianos, especialmente la combinación de fármacos antibacterianos de amplio espectro. El mejoramiento de la vigilancia bacteriológica debe realizarse y debe administrarse rápidamente medicamentos antibacterianos apropiados cuando se produce infección bacteriana secundaria. (2) De acuerdo con las manifestaciones clínicas de los pacientes, si no se puede descartar la infección bacteriana que acompaña, los pacientes leves pueden tomar medicamentos antibacterianos contra la neumonía adquirida por la comunidad, como la amoxicilina, la azitromicina o las fluoroquinolonas; el tratamiento antibacteriano empírico en pacientes graves debe cubrir todos los patógenos posibles, desestresando la terapia hasta que se aclaren las bacterias patógenas. El uso de corticosteroides para la SDRA grave es controvertido; por lo tanto, el uso sistémico de glucocorticoides debe ser cauteloso. La metilprednisolona puede utilizarse como apropiado para pacientes con progresión rápida de la enfermedad o enfermedad grave. De acuerdo con la gravedad de la enfermedad, se puede considerar 40 a 80 mg de metilprednisolona por día, y la dosis diaria total no debe exceder de 2 mg/kg (recomenda Las investigaciones relacionadas con el manejo del SARS mostraron que el uso oportuno de la presión positiva continua no invasiva de las vías respiratorias y los corticosteroides es una estrategia eficaz para aumentar las sombras pulmonares y aumentar la disnea. El uso apropiado de glucocorticoides es capaz de mejorar significativamente los síntomas clínicos de los pacientes con SARS, reducir el grado de progresión de la enfermedad y acelerar la absorción de lesiones pulmonares; pero no puede acortar la duración de la estancia hospitalaria [35, 36]. Tenga cuidado de que la terapia hormonal tenga alguna incidencia de reacciones adversas [37]. (1) Tratamiento sintomático de la fiebre. Cuando la temperatura es superior a 38,5 °C, el ibuprofeno se puede utilizar para tratar al paciente sobre la base de la diferenciación del síndrome individualmente. i Fumigación con moxa en la habitación, 1-5 g/m 2 durante 30 minutos por día. ii Usando bolsas de hierbas chinas perfumadas (cerveza, hoja fina schizonepeta hierba, Perilla frutescens, atractylodes lancea, canela, flor de magnolia de biond, asarum sieboldii, y Elettaria cardamomoum, 2 g por cada, triturado en polvo y ponerlo en bolsas para uso externo, cambiar una nueva cada 10 días). iii Prescripción de hierbas chinas para baño de pies (vulgaris 10 g, carthamus 10 g, y jengibre seco 6 g) Remojar las hierbas en agua hirviendo y bañar los pies en el líquido médico cuando la temperatura es adecuada. iv Prescripción de hierbas chinas para profilaxis:Astragalus mongholicus 12 g, rizoma tostado atractylodis macrocephalae 10 g, saposhnikovia divaricata 10 g, Cyrtomium fortunei 10 g, madreselva 10 g, tangerina seca o cáscara de naranja 6 g, eupatorium 10 g, y regaliz 10 g. Tomando el medicamento de arriba dio decocción una vez al día para los adultos, y durante 5 días como un curso de tratamiento. Si para los niños, cortar la dosis a la mitad. v Té médico: hoja de perilla 6 g, hoja de agastache 6 g, tangerina seca o cáscara de naranja 9 g, amomum cocido tsao-ko 6 g, y 3 rebanadas de jengibre. Remoje las hierbas en agua caliente y vi Medicina de patente china: Cápsula Huoxiang Zhengqi o Huoxiang Zhengqi Shui (en media dosis). En el período de observación médica Hay dos síntomas clínicos en este período, incluyendo:(1) Síntomas clínicos 1: hipodinamia acompañada de malestar gastrointestinal. Y la medicina de patente china recomendada es la Cápsula Huoxiang Zhengqi (bola, líquido u líquido oral). (2) Síntomas clínicos 2: hipodinamia y fiebre. Y la medicina de patente china recomendada son los gránulos Jinhua Qinggan, cápsulas Lianhua Qingwen (gránulos), cápsulas Shufeng Jiedu (gránulos), o pastillas Fangfeng Tongsheng (gránulos). Periodo de tratamiento clínico Este período que involucra 7 etapas, incluyendo:(1) Etapa temprana, caracterizado como síndrome exterior de inflamación en frío. En esta etapa, las manifestaciones clínicas se presentan de la siguiente manera: aversión al frío sin sudoración, dolor de cabeza y pesadez generalizada, dolor en las extremidades, glomus y plenitud en el pecho y diafragma, sed sin deseo de beber, heces sueltas no gratificantes, orina amarilla, micción frecuente y orina amarilla.La lógica terapéutica es disipar el frío y eliminar la humedad. Y la receta recomendada es el polvo de Huoxiang Zhengqi (el caso de la humedad Yin hiere superficies de los casos médicos médicos nacionales tradicionales chinos famosos); que comprende la hoja de perilla 10 g, atractylodes lancea 15 g, radix angelicae dahuricae 10 g, tangerina seca o cáscara de naranja 10 g, raíz de notopterygium 10 g, agastache rugosus 10 g (adición final), mangnolia officinalis 10 g, saposhnikovia divaricata 10 g, cáscara de poria 15 g, y Tetrapanax papyriferus 10 g por encima de dio decocción. Además, el medicamento de patente china recomendado es Huoxiang Zhengqi cápsulas o Huoxiang Zhengqi Shui. (2) Etapa temprana, caracterizado como pulmón obstructor En esta etapa, las manifestaciones clínicas se presentan de la siguiente manera: aversión al resfriado con o sin fiebre, tos seca, garganta seca, fatiga e hipodinamia, opresión en el pecho, plenitud epigástrica, o náuseas, heces sueltas. La lengua es pálida o rojiza, el pelaje de la lengua es blanco viscoso y pulso húmedo. Por lo tanto, la lógica terapéutica es disipar el frío y resolver la obstrucción. Y las prescripciones recomendadas son: atractylodes lancea 15 g, tangerina seca o cáscara de naranja 10 g, mangnolia officinalis 10 g, agastache rugosus 10 g (adición final), amomum tsao-ko 6 g, ephedra herb 6 g, notopterygium root 10 g, jengibre 10 g, areca-nut 10 g (adición final), periostracum cicada 10 g, bomyx batriticatus 10 g, y rizoma curcumae longae 10 g por encima de la decocción rindida. (3) Etapa media, caracterizada como toxina epidémica que bloquea el pulmón. En esta etapa, sus manifestaciones clínicas incluyen fiebre persistente o alternar el frío y el calor, tos con menos flema, o flema amarilla, distensión abdominal y estreñimiento; opresión en el pecho con anhelación, tos con sibilancias, jadeo al esfuerzo; o lengua roja, pelaje amarillo viscoso o piel seca amarilla, pulso resbaladizo y rápido. Por lo tanto, la lógica terapéutica es despejar el calor y desintoxicante. Y la receta recomendada consiste en almendra 10 g, yeso 30 g (predecocción), trichosanthes kirilowii 30 g, ruibarbo 6 g (adición final), efedra con miel frita 6 g, semen lepidii 10 g, durazno 10 g, amomum tsao-ko 6 g, arecanut 10 g, y artractilodes lancea 10 g Además, la medicina de patente china recomendada es la inyección de Xiyanping o inyección de Xuebijing. (4) Etapa severa, caracterizada como toxina de calor que genera estasis. En esta etapa, las manifestaciones clínicas se conocen como fiebre alta, opresión en el pecho con anhelación, tez facial morado-negro, labios oscuros e hinchados, obnubilación, lengua carmesí, piel seca amarilla, aumento y pulso rápido de cadena. Por lo tanto, su lógica terapéutica es desintoxicante y dispersa la estasis sanguínea. La receta recomendada es tres Yellows y Gypsum decoction, Shang Jiang Powder, y Toxina Resoluting Blood-quickening decoction. Su composición comprende efedra con miel frita 10 g, almendra 10 g, yeso 20-30 g, periostracum cicada 10 g, bompyx batriticatus 10 g, rizoma curcumae longae 10 g, ruibarbo frito con vino 10 g, scutellaria baicalensis 10 g, coptis chinensis 5 g, phillyrin 15 g, angelica sinensis 10 g, melocotón 10 g, radix paeoniae rubra 15 g, y rizoma de rehmannia 15 g por encima de la decocción. Los medicamentos de patente china recomendados son la inyección Xiyanping, inyección Xuebijing, inyección Qingkailing o píldoras Angong Niuhuang. (5) Etapa severa, caracterizada como bloqueo interno que causa colapso. En esta etapa, las manifestaciones clínicas incluyen disnea, jadeo en esfuerzo o necesidad de ventilación asistida, acompañada de coma, y agitación, extremidades frías con sudoración fría, lengua púrpura oscura, pelaje grueso o seco espeso de la lengua, pulso flotante y sin raíces. La lógica trapéutica está rescatando del colapso restaurando Yang. Por lo tanto, la prescripción recomendada incluye ginseng 15 g, aconitina 10 g (predecocción), y Cornus officinalis 15 g por encima dio decocción, y ambos tomados con pastillas suhexiang fluido o píldoras Angong Niuhuang. Los medicamentos de patente china recomendados son inyección de Xuebijing, inyección de Shenfu, o inyección de Shengmai. (6) Etapa de recuperación, se presenta como deficiencia de Qi de pulmón y bazo. Sus manifestaciones clínicas incluyen falta de aliento, fatiga e hipodinamia, anorexia, náuseas y vómitos, glomus y plenitud, heces débiles, heces sueltas no gratificantes, lengua dilatada pálida, piel de lengua blanca y babosa. Por lo tanto, la lógica terapéutica es complementar el bazo y el pulmón. La receta recomendada consiste en rizoma pinellinae praeparata 9 g, tangerina seca o cáscara de naranja 10 g, Codonopsis pilosula 15 g, radix astragali preparata 30 g, poria cocos 15 g, agastache rugosus 10 g, y fructus amomi 6 g (adición final) por encima de la decocción. Además, las medicinas chinas recomendadas son píldoras de costus y amomo con seis ingredientes nobles. (7) Etapa de recuperación, caracterizada como deficiencia de Qi y Y Las manifestaciones clínicas de esta etapa son el calor generalizado con sudoración, la irritación del calor torácico, el contraflujo Qi con retching y vómitos, la falta de aliento y la lassitud de esencia-espíritu, la lengua roja y el pelaje delgado de la lengua, pulso vacuo. Por lo tanto, la lógica terapéutica es impulsar Qi y nutrir Yin. La prescripción recomendada es la decocción de Zhuye Shigao con cogongrass rizome y phragmitis de rizoma; y la composición de esta prescripción incluye hoja de bambú 15 g, yeso 15 g (predecocción), Codonopsis pilosula 15 g, radix ophiopogonis 10 g, pienlia ternate 9 g, cogongrass rhizome 15-30 g, rizoma phragmitis 20 g, regaliz 10 g y arroz pulido de grano redondo 30 g por encima de la decocción producida.La patente china recomendada medicina: Shengmaiyin 6.5 Tratamiento de pacientes graves 6.5.1 Insuficiencia respiratoria hipoxémica y tratamientos ARDS Principio de tratamiento: tratar a los pacientes para mejorar los síntomas y enfermedades subyacentes, activamente prevenir posibles complicaciones e infección secundaria; proporcionar medidas oportunas para apoyar (1) Insuficiencia respiratoria hipoxica y SDRA grave. Dar oxigenoterapia inmediatamente a los pacientes con SDRA, y vigilar de cerca los signos de deterioro clínico, tales como insuficiencia respiratoria rápidamente progresiva. Considerar insuficiencia respiratoria hipoxémica severa cuando falla la terapia de oxígeno estándar. Manejo conservador de líquidos para los pacientes con SDRA sin hipoperfusión tisular. Usar fármacos vasoactivos para mejorar la microcirculación. Los antibióticos empíricos dirigidos a la posible infección deben ser usados lo antes posible, ciego o combinación inadecuada de antibióticos de amplio espectro deben ser evitados. A menos que por razones especiales, el uso rutinario de corticosteroides debe ser evitado. Glucocorticoides puede ser utilizado en un corto tiempo (3-5 días) de acuerdo con el grado de disnea y el progreso de la imagen de pecho si es apropiado y la dosis recomendada no es más que el equivalente a 1-2 mg/kg de metilprednisona por día. Proporcionar cuidados intensivos estándar de apoyo a los pacientes críticos, incluyendo la prevención de trombosis venosa profunda y hemorragia gastrointestinal inducida por estrés, control de glucosa en sangre, etc. Se puede proporcionar nutrición entera. No se recomienda la nutrición complementaria con ácidos grasos omega-3 y antioxidantes. No se recomiendan agonistas betaadrenérgicos inhalados o intravenosos para promover el aclaramiento del líquido alveolar y la resolución del edema pulmonar. (1) Reconocer el shock séptico. Cuando se sospecha o se confirma la infección, y sobre la base de la reanimación completa del líquido, todavía se necesitan medicamentos vasoconstrictores para mantener la presión arterial media (MAP) ≥65 mmHg con lactato ≥2 mmol/L, se debe considerar la existencia de shock séptico. Si el lactato no puede ser controlado por algunas razones, las siguientes tres manifestaciones (cambios en el estado mental, oliguria, perfusión periférica pobre y tiempo de llenado capilar prolongado) deben ser consideradas como signos de una combinación de infección e hipoperfusión. (2) En la reanimación por shock séptico en adultos, al menos 30 ml/kg de cristaloides isotónicos se consideró para adultos en las primeras 3 h. En la reanimación por shock séptico en niños, administrar 20 ml/kg como bolo rápido y hasta 40-60 ml/kg en primeros auxilios. (3) Solución cristalina isosmótica se recomienda para la reanimación. No utilice cristaloides hipotónicos, almidones o gelatinas para la reanimación en la primera hora. La albúmina puede ser considerada como líquido de reanimación, pero esta recomendación se basó en evidencia de baja calidad bajo ciertas condiciones. (4) Administrar vasoconstrictor se sugiere cuando el shock persiste después de la reanimación de líquidos, noradrenalina como primera opción. El objetivo inicial de presión arterial es MAP ≥65 mmHg en adultos y objetivos apropiados para la edad en niños. También se puede administrar a través de agujas intraóseas. 6.6 Evaluación de la condición y evaluación del efecto del tratamiento 6.6.1 Criterios para retirar ECLS(1) Eliminar VV-ECMO. La concentración de oxígeno del mezclador de oxígeno ECMO ha descendido al 21%, el caudal de aire ha descendido a 0, y el ventilador no es lo suficientemente fuerte. Durando 2-3 h, la frecuencia respiratoria está dentro de 25 respiraciones/min, SpO 2 > 92%, PaCO 2 es normal, y puede considerarse la retirada de VV-ECMO. (2) Eliminar VA-ECMO. La tasa de flujo sanguíneo se reduce a la tasa de (0,2 a 0,5 L/min) cada 5 a 6 h de 3 L/min, y la condición hemodinámica es estable. La tasa de flujo sanguíneo se reduce a 1,5 L/min dentro de las 24 h. Si hay un tubo puente, el extremo arteriovenoso se puede conectar con un tubo puente para formar un circuito ECMO para la autocirculación, de modo que la hemodinámica del cuerpo es accionada por el corazón. Si la hemodinámica es estable durante al menos 6 h, considere retirar la máquina. Cuando el paciente es bien consciente, los reflejos de tos son obvios al succionar el esputo, la hemodinámica es estable, y los parámetros ventiladores están cerca de los parámetros fuera de línea, se realiza la prueba de respiración espontánea (SBT). Después de pasar el SBT, se puede considerar la respiración invasiva para eliminar el tubo endotraqueal Los pacientes no necesitan soporte respiratorio avanzado (HFNO, NIV, MV, ECLS, etc.); hemodinámica estable y perfusión tisular; ningún deterioro significativo de la función del órgano; y ninguna necesidad de tratamiento de soporte de órganos (CRRT, hígado artificial, etc.). Considere transferir al paciente fuera del procedimiento de la UCI. La temperatura corporal volvió a la normalidad durante más de 3 días; los síntomas respiratorios mejoraron significativamente; la inflamación de los pulmones mostró signos obvios de absorción; y el ácido nucleico respiratorio fue negativo durante dos veces consecutivas (por lo menos un día de muestreo) y el paciente puede ser liberado del aislamiento. 7 Prevenir y controlar la infección nosocomial 7.1 Directrices de restricción y aislamiento para pacientes/sospechados Ver Tabla 7. (Recomendación sólida). De acuerdo con los principios de prevención estándar y protección terciaria, todo el personal que entra en varias zonas debe ser evaluado utilizando El equipo de protección personal se debe usar estrictamente de acuerdo con las instrucciones y sólo se debe usar por una vez (el esquema de aislamiento en el hogar del paciente se muestra en la Tabla 5. Los pacientes deben monitorear su temperatura corporal y enfermedad en el hogar. Si su temperatura corporal continúa siendo superior a 38 °C, o su respiración está empeorando, usted debe buscar tratamiento médico oportuno. Además de tomar medidas de protección, los cuidadores domésticos también deben monitorear de cerca su temperatura corporal. Los pacientes leves generalmente usan un catéter nasal y una máscara para el oxígeno. Ajustar el flujo de oxígeno según corresponda según la condición del paciente y las instrucciones del médico, y los requisitos para el personal médico solicitan 6. El personal médico entra en el área de aislamiento con la autoprotección adecuada a través de los canales designados. 6.1 El personal médico debe realizar la práctica de protección personal de acuerdo con las Directrices de Protección Personal en la Tabla 8 monitorea de cerca la respiración del paciente y la saturación de oxígeno Si la oxigenoterapia no alcanza el efecto esperado, el enfermero debe analizar exhaustivamente la causa y estar atento para notificar al médico. Los pacientes leves generalmente usan medicamentos antivirales, medicamentos antibacterianos (cuando existe infección bacteriana) y tratamiento sintomático. El consejo del médico debe ser seguido de manera precisa y oportuna. Las reacciones adversas de oseltamivir incluyen principalmente náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y bronquitis, tos, etc. Las reacciones adversas del interferón son principalmente síntomas parecidos a la gripe como fiebre, fatiga, mialgia y dolor de cabeza, seguido de leve supresión de la médula ósea. Se debe prestar atención para identificar el cambio de las manifestaciones clínicas o reacciones adversas a los medicamentos. De acuerdo con la condición del paciente, proporcionar dietas de alta proteína, alta vitamina, carbohidratos (por ejemplo, huevos, pescado, carne magra, leche, etc.) para mejorar la condición física. Cuide bien al paciente y responda oportunamente a la pregunta del paciente, aliente positivamente al paciente a reducir su ansiedad y miedo, controle dinámicamente los signos vitales del paciente, el equilibrio de los electrolitos de agua, el equilibrio ácido-base y las funciones de varios órganos, controle los indicadores de infección del paciente y determine la aparición de complicaciones como el síndrome de dificultad respiratoria aguda, shock séptico, úlceras por estrés y trombosis venosa profunda, los pacientes con enfermedades críticas utilizan principalmente oxigenoterapia como HFNO, NIV y ventilación mecánica invasiva. Al utilizar diversos tratamientos de oxígeno de manera secuencial, las vías respiratorias y el circuito respiratorio deben mantenerse abiertas, y el efecto del tratamiento con oxígeno debe ser monitoreado dinámicamente. Al mismo tiempo, los productos de cuidado de la piel deben ser utilizados razonablemente para evitar daños en la nariz, cara y labios por presión. Cuando se utiliza ventilación mecánica no invasiva, el paciente debe recibir educación de salud relevante. Se instruye a los pacientes a inhalar por la nariz. La presión se establece de baja a alta y gradualmente alcanza el valor objetivo. Se maximiza la coordinación de la máquina humana. Se observa de cerca la conciencia y la función respiratoria del paciente. Los pacientes con vía aérea artificial establecida deben utilizar un tubo de succión cerrado para reducir la propagación del virus. Los enfermeros deben usar gafas o un protector facial para evitar la exposición ocupacional. Si el paciente desarrolla SDRA moderada a grave, es necesario adoptar ventilación mecánica invasiva combinada con una posición propensa. Es necesario seguir un procedimiento operativo estándar para la posición propensa. Al mismo tiempo, se debe tener cuidado para evitar úlceras por presión, caída de la cama, deslizamiento del tubo y daño ocular por presión y otras complicaciones. Si el oxigenador cambia su color a más oscuro, indicando la posibilidad de coagulación, se debe notificar al médico para ajustar la dosis de heparina según sea necesario. El oxigenador debe ser reemplazado si es necesario. La función de coagulación debe ser monitoreada dinámicamente, incluyendo todo el conjunto de coagulación y DIC (coagulación intravascular diseminada), y el tiempo de activación de tromboplastina parcial, etc., el paciente debe ser observado de cerca para los signos de sangrado, tales como hematomas en la piel y las membranas mucosas, sangrado en la cavidad nasal, cavidad oral, esputo sanguinolento, hematuria, sangre en las heces, hinchazón del abdomen, embolia en movimiento, y el tamaño de las pupilas bilaterales. Asegúrese de que las tuberías ECMO están estrechamente conectadas y firmemente fijas para prevenir la embolia del aire y el deslizamiento de tuberías. Realizar el cuidado oral y cutáneo, ayudar al paciente a usar el inodoro y observar los tubos internos. Se deben seguir estrictamente las reglas y regulaciones para la operación aséptica y el aislamiento para prevenir la neumonía relacionada con el ventilador, la sepsis relacionada con el catéter, las infecciones del tracto urinario relacionadas con el catéter urinario y otras infecciones secundarias. Se puede evaluar dinámicamente los riesgos nutricionales y el apoyo nutricional oportuno de los pacientes si es necesario. Para los pacientes que pueden comer, se recomienda la dieta rica en proteínas y carbohidratos. Aquellos pacientes que no pueden comer pero son compatibles con la nutrición enteral deben recibir nutrición enteral lo antes posible. Para los pacientes incompatibles con la nutrición enteral, se debe dar nutrición parenteral oportuna para satisfacer las necesidades energéticas. Se debe prestar atención psicológica y humanística en alta prioridad, especialmente para los pacientes despiertos. Nuestra guía tiene tres limitaciones principales: En primer lugar, el tiempo es tan limitado que no podemos considerar completamente todos los problemas clínicos para esta enfermedad de emergencia. En segundo lugar, muchas evidencias provienen de la búsqueda de datos es indirecta. En tercer lugar, debido a que algunas recomendaciones se basan en la evidencia de las directrices existentes y la experiencia de los expertos, hay situaciones en las que se produjeron fuertes recomendaciones sobre la base de evidencia de baja calidad o evidencia de muy baja calidad, por lo que la evidencia de alta calidad, cuando aparecen, es probable que cambie las recomendaciones actuales. Información complementaria acompaña este artículo en https://doi.org/10. 1186/s40779-020-0233-6. Fichero adicional 1. Un caso de tratamiento exitoso del paciente con neumonía grave infectada por COV 2019-n. Fichero adicional 2. Experiencia y lecciones en rescate hospitalario para infecciones por COV 2019-n. TB: tuberculosis; TNF: Factor de Necrosis Tu

¿Dónde fue descubierto por primera vez COVID19?

2019-nCoV: La herramienta Identifíquese-Isolate-Inform (3I) Aplicada a un coronavirus emergente novedosohttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7081861/SHA: f323af9a07cc54faf9bbabadaacb0e8b46f99a2Autores: Koenig, Kristi L.; Beÿ, Christian K.; McDonald, Eric C.Fecha: 2020-01-31DOI: 10.5811/westjem.20200.1.46760Licencia: cc-byAbstract: 2019 Novel Coronavirus (2019-nCoV) es una enfermedad infecciosa emergente estrechamente relacionada con el MERS-CoV y el SARS-CoV que fue reportada por primera vez en la ciudad de Wu A partir de enero de 2020, los casos de 2019-nCoV continúan siendo reportados en otros países de Asia Oriental, así como en Estados Unidos, Europa, Australia y muchos otros países. Un volumen inusualmente alto de viajes nacionales e internacionales correspondientes al inicio del Año Nuevo chino 2020 complicado identificación inicial y contención de personas infectadas. Debido al rápido aumento del número de casos y muertes reportadas, todos los países deben ser considerados en riesgo de importación 2019-nCoV. Por lo tanto, es esencial que el personal del departamento de prehospitalario, clínica y emergencia pueda evaluar rápidamente el riesgo 2019-nCoV y tomar medidas inmediatas si se indica. La herramienta Identifíquese-Isolate-Inform (3I), originalmente concebida para la detección y manejo inicial del virus del Ébola y posteriormente ajustada para otros agentes infecciosos, puede ser adaptada para cualquier enfermedad infecciosa emergente. Tras la evaluación inicial de los síntomas y los factores de riesgo epidemiológico, incluyendo el viaje a las zonas afectadas y la exposición a pacientes confirmados de 2019-nCoV en un plazo de 14 días, los pacientes son clasificados en un sistema de estratificación de riesgo. Tras la confirmación de un caso sospechoso de 2019-nCoV, las personas afectadas deben ser colocadas inmediatamente en aislamiento de infección en el aire y se debe notificar a las agencias de salud pública correspondientes. Esta herramienta 3I modificada ayudará a los médicos de emergencia y atención primaria, así como a los proveedores extrahospitalarios, en el manejo efectivo de personas con sospecha o confirmación de 2019-nCoV. Texto: 2019 Novel Coronavirus (2019-nCoV) es una nueva enfermedad respiratoria reportada por primera vez en Wuhan, provincia de Hubei, China en diciembre de 2019. Mientras que la mayoría de los casos se originaron en China continental, la enfermedad se diseminó a países vecinos, incluyendo Taiwán, Tailandia, Corea del Sur y Japón, y más tarde a Estados Unidos, Europa y Australia. Se dispone de un sitio web de seguimiento en tiempo casi real para casos y lugares en todo el mundo, junto con las muertes reportadas. 2 autoridades sanitarias chinas han secuenciado 2019-nCoV y compartido libremente su perfil genético en línea. 3, 4 Además, el 28 de enero de 2020, un laboratorio australiano informó que el virus creció a partir de una muestra de paciente. A partir del 30 de enero de 2020, ha habido por lo menos 9.776 personas infectadas y 213 muertes verificadas. 2 Estos números son probablemente subestimados debido a la limitada información disponible sobre el tiempo de incubación, la transmisibilidad y el origen del virus. Una nueva herramienta 2019-nCoV 3I está diseñada para los médicos de primera línea en el manejo de pacientes sospechosos. Esta adaptación 2019-nCoV 3I ayudará a los proveedores de atención médica a encontrar la enfermedad en la contención y tratamiento efectivo de los pacientes. La distribución por edad de estas muertes verificadas no está disponible actualmente. Un estudio preliminar a pequeña escala de 41 pacientes en Wuhan China, reportó 6 muertes (15% de mortalidad) con una mediana de edad de 49,0 años. 5 Además, la transmisión del virus ha ocurrido en los centros de salud de la ciudad de Wuhan, planteando preocupaciones de propagación a los trabajadores de la salud, como se observó durante brotes anteriores de los nuevos coronavirus, síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS) y síndrome respiratorio agudo severo (SARS). Debido a la naturaleza dinámica del brote, los criterios de exposición pueden cambiar dependiendo de dónde se detecten nuevos casos de 2019-nCoV, el grado de transmisibilidad, y cuando se descubra e informe información adicional sobre el origen del virus. El 15 de enero de 2020, los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC) confirmaron el primer caso importado conocido de 2019-nCoV en el estado estadounidense de Washington. El paciente había regresado recientemente de Wuhan City, donde probablemente contrajo la enfermedad. Las autoridades sanitarias de Chicago informaron de un segundo caso en Estados Unidos el 24 de enero de 2020. Esto fue seguido rápidamente por casos importados adicionales reportados en los condados de Orange y Los Ángeles, California el 26 de enero de 2020. Se siguen evaluando casos sospechosos adicionales. El 30 de enero de 2020, los CDC informaron de la primera transmisión local en Estados Unidos entre miembros de un hogar. El mismo día, la Organización Mundial de la Salud 6 El 31 de enero de 2020, el Departamento de Salud y Servicios Humanos de los EE.UU. declaró el coronavirus como una emergencia de salud pública. 7 Los individuos sanos y aquellos con enfermedades leves pueden ser asintomáticos, mientras que otros pueden tener síntomas más pronunciados de fiebre o enfermedad respiratoria inferior. Tras la identificación de un paciente sospechoso, ese individuo debe ser aislado inmediatamente con precauciones aerotransportadas. A continuación, pueden continuar los estudios y la confirmación de laboratorio. Médicos de emergencia (EPs), personal de servicios médicos de emergencia (EMS) y otros trabajadores sanitarios que se encuentran con pacientes con sospecha de infección de 2019-nCoV deben informar a las autoridades pertinentes, incluyendo pero no limitado al control de infecciones hospitalarias y agencias de salud pública locales o estatales. 8, 9 La herramienta 3I que se describe en este artículo es coherente con las directrices actuales de los CDC de EE.UU. y se puede aplicar en una variedad de entornos como los de los departamentos de emergencia, las clínicas de atención urgente, las oficinas de médicos y los entornos prehospitalarios. Este artículo primero revisará brevemente 2019-nCoV y luego presentará la nueva herramienta 2019-nCoV 3I modificada desde su concepción inicial para la enfermedad por el virus del Ébola 10,11 y posteriormente adaptada para el sarampión, 12 MERS, 13 paperas, 14 enfermedad del virus del Zika, 15 hepatitis A, 16 pertussis, 17 y sarna. 18 La infección por Coronavirus 2019-nCoV se presenta comúnmente con signos y síntomas de neumonía o como una enfermedad respiratoria inferior inespecífica, con tos o dificultad para respirar acompañada de fiebre. 5, 19, 20 La fiebre y la tos constituyen las presentaciones más comunes Los infiltrados bilaterales pueden ser vistos en rayos X de tórax. Los casos graves pueden presentarse con sepsis e incluso shock. Por el contrario, algunos pacientes pueden presentarse como sólo levemente enfermos o asintomáticos en conjunto. 21 Hasta la fecha, los pacientes con enfermedades subyacentes y los ancianos tienen más probabilidades de enfermarse gravemente, requerir hospitalización y, en última instancia, morir. 22 Las predicciones tempranas para el tiempo de incubación son entre 2 y 14 días, basadas en datos de coronavirus similares. El criterio de 14 días para el riesgo epidemiológico asume el tiempo de incubación más largo estimado. 23 Además, la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha creado su propia definición de caso provisional. 24Por definición, las principales características de un virus nuevo, por ejemplo, cómo se transmite, no se conocerá inmediatamente. Sin embargo, como con el desarrollo de cualquier herramienta 3I, es esencial entender las características específicas de la enfermedad. En el caso de un virus novedoso como el 2019-CoV, esto es un reto, ya que la información está evolucionando rápidamente y la ciencia aún no se entiende completamente. Es posible que el virus experimente mutaciones con el tiempo que podrían cambiar sustancialmente su Herramienta de Identificación-Isolato-Informativa (3I) Aplicada a una nueva característica de Coronavirus Koenig y otros. Sin embargo, una apreciación de los conceptos clave que impulsan el manejo basado en la evidencia es beneficiosa (Tabla 1). La orientación del manejo probablemente cambiará con el tiempo. Con el descubrimiento inicial de una nueva amenaza potencial para la salud pública, probablemente no estará claro cómo enferman los pacientes. Por ejemplo, en lugar de un contagio, podría haber un contaminante o una toxina responsable de los signos y síntomas. En este caso, la posibilidad de una toxina ambiental en el Mercado de Wuhan fue una consideración temprana cuando no se informó de ninguna transmisión humana-humana. El modo de transmisión tiene implicaciones para los tipos de equipo de protección personal (EPI) necesarios para proteger a los proveedores de atención médica en el prehospitalario, clínica y hospital. 25 Además, los pacientes pueden necesitar descontaminación después de la exposición a ciertas toxinas. 26 Otra consideración importante para la aplicación de la Herramienta 3I es si la enfermedad es contagiosa antes de la aparición de síntomas (como el sarampión) o sólo después de que se desarrollen síntomas (como el Ébola). Una carta de 30 de enero de 2020 dirigida al New England Journal of Medicine describe un supuesto caso confirmado de transmisión de un individuo asintomático. Los investigadores afirman que, antes de la aparición de síntomas, el caso principal infectó a dos individuos, uno de los cuales infectó a otros dos colegas. 27 La investigación posterior sugirió que el paciente de origen tuvo síntomas leves y había tomado un antipirético, lo que puso en duda. 30 Por el contrario, si se sabe que una enfermedad no es transmisible antes de la aparición de los síntomas, los pacientes asintomáticos expuestos deben ser monitorizados, pero no requieren cuarentena o aislamiento a menos que desarrollen síntomas. Inicialmente, puede no estar claro si un agente infeccioso ocurrió de forma natural o fue liberado de forma deliberada o accidental. En este caso, un laboratorio BSL-4 que estudiaba los coronavirus se encontraba a unos 32 kilómetros del mercado donde se sentían exposiciones iniciales. 31 Recordemos que en 2001 se pensó que los ataques de ántrax se producían de forma natural. Una vez determinado como bioterrorismo, el manejo del evento fue similar al de una exposición química con impacto repentino, escenario definido y necesidad de una respuesta rápida y descontaminación in situ. Esto difería del modelo de la OMS que predice una liberación aerosolizada que resultaría en un período de incubación con 100.000 o más personas expuestas en lugar 32 Al comprender las características clave de una nueva enfermedad, los trabajadores de la salud pueden tomar medidas basadas en pruebas para protegerse, optimizar el manejo individual de los pacientes y prevenir la propagación de la enfermedad. Actualmente no está claro cómo se disemina la enfermedad 2019-nCoV, pero se sospecha que se transmite a través del contacto con secreciones respiratorias infectadas, como otros coronavirus conocidos. Hay casos de transmisión sostenida de seres humanos a humanos a través de generaciones de casos, especialmente cerca del epicentro de la ciudad de Wuhan. 21 La evidencia actual sugiere que el contacto cercano con una persona infectada es un factor importante en la transmisión de la enfermedad. Los CDC definen el "contacto cercano" 33 como estar dentro o dentro de dos metros de un área con un paciente confirmado o estar directamente expuesto a secreciones infecciosas sin EPI apropiado. 34 La posibilidad de que los pacientes sean infecciosos antes de la aparición de los síntomas agrava aún más la dificultad de contener el virus y prevenir eficazmente la transmisión.La mayoría de los casos en 2019-nCoV han estado dentro de China y sus países limítrofes. 2 Las personas con viajes recientes (en un plazo de 14 días) a la ciudad de Wuhan u otra región con enfermedad generalizada, o exposición a un paciente bajo investigación, se considera que tienen un factor de riesgo epidemiológico y se debe evaluar para detectar signos y síntomas de una enfermedad viral como fiebre y síntomas respiratorios. Coronavirus es un virus zoonóticoLa herramienta Identifíquese-Isolate-Inform (3I) Aplicada a un coronavirus emergente novedoso que se transmite a los seres humanos a través del contacto con animales infectados. Los informes preliminares sugieren que la enfermedad puede haberse originado en un mercado de mariscos y animales vivos en la ciudad de Wuhan, pero todavía Los médicos que trabajan con los departamentos locales de salud pública deben organizar el envío de especímenes de pacientes bajo investigación (PUIs) al laboratorio de CDC. En este momento, el CDC tiene el único laboratorio que puede probar definitivamente para 2019-nCoV, aunque la capacidad de pruebas de laboratorio se está expandiendo rápidamente. Ensayos de reacción en cadena de polimerasa (PCR) realizados en muestras de las vías respiratorias superiores e inferiores de un paciente se utilizarán para confirmar posibles casos. Además, los títulos de anticuerpos séricos se pueden analizar para confirmar la infección o evidencia de inmunidad. Información actualizada sobre los especímenes necesarios y los requisitos de manejo para la prueba de 2019-nCoV están disponibles en el sitio web de los CDC. 35Al igual que otros coronavirus relacionados, los pacientes con 2019-nCoV con frecuencia presentan síntomas no específicos que se asemejan a la gripe. Los médicos pueden considerar diagnósticos diferenciales relacionados con una amplia variedad de Para relacionar estos síntomas con 2019-nCoV, es imperativo que la identificación de un evento potencial de exposición (factor de riesgo epidemiológico) dentro de los 14 días de inicio de los síntomas se realice de manera que se pueda completar un trabajo más centrado para 2019-nCoV. Aunque se cree que la probabilidad de coinfección de 2019-nCoV y otro virus respiratorio es baja, un hallazgo positivo de otro patógeno respiratorio no excluye el diagnóstico de 2019-nCoV. Muchos paneles respiratorios disponibles comercialmente incluyen "coronavirus" en los resultados, pero no se debe utilizar un hallazgo positivo ni negativo en estos paneles para incluir o excluir un diagnóstico de 2019-nCoV. La atención de apoyo con un control de infección adecuado es la principal base de las directrices actuales de tratamiento de CDC para 2019-nCoV. Todavía no hay tratamientos antivirales aprobados para 2019-nCoV. Las autorizaciones de uso de emergencia (EUA) para casos de uso compasivo pueden venir del gobierno federal de EE.UU. para tratamientos normalmente no aprobados. El tratamiento de apoyo predominantemente incluye apoyo respiratorio, hidratación y antipiréticos. El tratamiento general para casos graves debe centrarse en la preservación de la función de los órganos vitales. En el futuro, los medicamentos antivirales pueden estar disponibles. Si se desarrolla una infección bacteriana secundaria como neumonía, se indican antibióticos dirigidos. La prevención de la transmisión de 2019-nCoV, como cualquier otro agente infeccioso, implica minimizar el riesgo de exposición. Las vacunas están en desarrollo acelerado y pueden ser útiles en el futuro para la profilaxis post-exposición. El personal sanitario está en mayor riesgo y debe practicar precauciones estándar, gotitas y aéreas cuando se encuentre con una persona infectada, un PUI, o cualquier contacto cercano sintomático. La eficacia de esta intervención, sin embargo, no está bien documentada, ya que algunas personas infectadas pueden ser afebriles y la transmisión de la enfermedad puede ocurrir antes de la aparición de los síntomas. 27 Además, las personas pueden reducir artificialmente sus lecturas de temperatura, por ejemplo, aplicando hielo a sus frentes. Como se ha indicado anteriormente, los criterios de admisión para 2019-nCoV son similares a los de otros pacientes. Si los pacientes no cumplen los criterios médicos para la hospitalización, pueden ser dados de alta a casa con precauciones de aislamiento y observación continua. Los EPs deben notificar a las autoridades locales de salud pública para que puedan instituirse medidas de vigilancia apropiadas y de protección comunitaria. La herramienta Identifíquese-Isolate-Inform (3I) fue desarrollada inicialmente para la enfermedad por el virus del Ébola 10,11 y posteriormente adaptada para el sarampión, 12 MERS, 13 mops, 14 Virus Zika, 15 18 Esta nueva herramienta para los pacientes sospechosos de 2019-nCoV (Figura 1 ) proporciona a los médicos de primera línea un algoritmo simple para manejar una enfermedad emergente. La identificación de los pacientes expuestos con un factor de riesgo epidemiológico dentro de los 14 días de inicio de los síntomas es un primer paso crucial. Un aviso automático en el historial médico electrónico puede ser útil para ayudar a los médicos con la identificación temprana de los pacientes en riesgo. Las definiciones de casos promulgadas por la OMS 24 y CDC 33 proporcionan definiciones completas útiles que se han incorporado a la herramienta 3I. La herramienta 2019-nCoV proporciona un algoritmo preciso y resumido para inmediatamente, y manejar eficazmente a los pacientes sospechosos hasta que se puedan consultar recursos adicionales. Los pacientes que no tienen un riesgo de exposición o cualquier síntoma pueden triagerse normalmente. Sin embargo, antes de hacer contacto con el paciente, los proveedores deben aplicar primero el concepto Vital Sign Zero. 36 Vital Sign Zero es una evaluación preliminar sin contacto (es decir, realizada antes de tocar a un paciente para tomar signos vitales tradicionales) para determinar en primer lugar si está indicado un EPI específico antes de que comience el examen. Al tomar el tiempo adicional para completar esta evaluación, se puede minimizar el riesgo de exposición y transmisión adicional. mientras que en el centro de tratamiento se debe iniciar y mantener para ayudar con la posibilidad de seguimiento de contacto. Después del aislamiento, los médicos deben informar inmediatamente a las autoridades pertinentes. Los pacientes que no cumplen los criterios médicos para el ingreso pueden ser aislados en casa durante la fase de evaluación. 37 funcionarios del departamento de salud pueden ayudar a prevenir la transmisión en pacientes aislados mediante el seguimiento en el hogar y la aplicación de medidas adecuadas de control de exposición. Proveedores en el entorno prehospitalario que tienen una alta probabilidad de encontrar pacientes 2019-nCoV, como los cerca de puertos de entrada internacionales, deben cumplir con las directrices establecidas En los EE.UU., los proveedores deben ponerse en contacto con la estación de cuarentena de CDC apropiada después del aislamiento de pacientes infectados o sospechosos, especialmente los de Wuhan, China u otras regiones con enfermedades generalizadas, que reportan síntomas en los últimos 14 días. En cuanto a otras enfermedades infecciosas, la evaluación de los antecedentes de viaje es esencial. Se han instituido protocolos de envío para facilitar la identificación de las personas que llaman al 911 o el número de emergencia equivalente al país antes de la llegada del personal prehospitalario. 39 Además, los CDC han promulgado directrices EMS para el EPI prehospitalario, el transporte de PUIs, la descontaminación de vehículos y los puntos de respuesta de seguridad pública 911 (PSAPs) para 2019-nCoV. 402019-nCoV es una enfermedad infecciosa emergente con características en rápida evolución, cuyo alcance se definirá a lo largo del tiempo. Esta adaptación de la herramienta Identifíquese-Isolate-Inform sirve como un recurso para los trabajadores sanitarios que necesitan hacer evaluaciones claras y rápidas cuando se enfrentan a pacientes potenciales.La naturaleza concisa de la herramienta 2019-nCoV 3I permite el manejo rápido y eficaz de una nueva enfermedad por parte de los proveedores sanitarios.

¿Dónde fue el primer caso importado de COVID19 en los Estados Unidos?

2019-nCoV: La herramienta Identifíquese-Isolate-Inform (3I) Aplicada a un coronavirus emergente novedosohttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7081861/SHA: f323af9a07cc54faf9bbabadaacb0e8b46f99a2Autores: Koenig, Kristi L.; Beÿ, Christian K.; McDonald, Eric C.Fecha: 2020-01-31DOI: 10.5811/westjem.20200.1.46760Licencia: cc-byAbstract: 2019 Novel Coronavirus (2019-nCoV) es una enfermedad infecciosa emergente estrechamente relacionada con el MERS-CoV y el SARS-CoV que fue reportada por primera vez en la ciudad de Wu A partir de enero de 2020, los casos de 2019-nCoV continúan siendo reportados en otros países de Asia Oriental, así como en Estados Unidos, Europa, Australia y muchos otros países. Un volumen inusualmente alto de viajes nacionales e internacionales correspondientes al inicio del Año Nuevo chino 2020 complicado identificación inicial y contención de personas infectadas. Debido al rápido aumento del número de casos y muertes reportadas, todos los países deben ser considerados en riesgo de importación 2019-nCoV. Por lo tanto, es esencial que el personal del departamento de prehospitalario, clínica y emergencia pueda evaluar rápidamente el riesgo 2019-nCoV y tomar medidas inmediatas si se indica. La herramienta Identifíquese-Isolate-Inform (3I), originalmente concebida para la detección y manejo inicial del virus del Ébola y posteriormente ajustada para otros agentes infecciosos, puede ser adaptada para cualquier enfermedad infecciosa emergente. Tras la evaluación inicial de los síntomas y los factores de riesgo epidemiológico, incluyendo el viaje a las zonas afectadas y la exposición a pacientes confirmados de 2019-nCoV en un plazo de 14 días, los pacientes son clasificados en un sistema de estratificación de riesgo. Tras la confirmación de un caso sospechoso de 2019-nCoV, las personas afectadas deben ser colocadas inmediatamente en aislamiento de infección en el aire y se debe notificar a las agencias de salud pública correspondientes. Esta herramienta 3I modificada ayudará a los médicos de emergencia y atención primaria, así como a los proveedores extrahospitalarios, en el manejo efectivo de personas con sospecha o confirmación de 2019-nCoV. Texto: 2019 Novel Coronavirus (2019-nCoV) es una nueva enfermedad respiratoria reportada por primera vez en Wuhan, provincia de Hubei, China en diciembre de 2019. Mientras que la mayoría de los casos se originaron en China continental, la enfermedad se diseminó a países vecinos, incluyendo Taiwán, Tailandia, Corea del Sur y Japón, y más tarde a Estados Unidos, Europa y Australia. Se dispone de un sitio web de seguimiento en tiempo casi real para casos y lugares en todo el mundo, junto con las muertes reportadas. 2 autoridades sanitarias chinas han secuenciado 2019-nCoV y compartido libremente su perfil genético en línea. 3, 4 Además, el 28 de enero de 2020, un laboratorio australiano informó que el virus creció a partir de una muestra de paciente. A partir del 30 de enero de 2020, ha habido por lo menos 9.776 personas infectadas y 213 muertes verificadas. 2 Estos números son probablemente subestimados debido a la limitada información disponible sobre el tiempo de incubación, la transmisibilidad y el origen del virus. Una nueva herramienta 2019-nCoV 3I está diseñada para los médicos de primera línea en el manejo de pacientes sospechosos. Esta adaptación 2019-nCoV 3I ayudará a los proveedores de atención médica a encontrar la enfermedad en la contención y tratamiento efectivo de los pacientes. La distribución por edad de estas muertes verificadas no está disponible actualmente. Un estudio preliminar a pequeña escala de 41 pacientes en Wuhan China, reportó 6 muertes (15% de mortalidad) con una mediana de edad de 49,0 años. 5 Además, la transmisión del virus ha ocurrido en los centros de salud de la ciudad de Wuhan, planteando preocupaciones de propagación a los trabajadores de la salud, como se observó durante brotes anteriores de los nuevos coronavirus, síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS) y síndrome respiratorio agudo severo (SARS). Debido a la naturaleza dinámica del brote, los criterios de exposición pueden cambiar dependiendo de dónde se detecten nuevos casos de 2019-nCoV, el grado de transmisibilidad, y cuando se descubra e informe información adicional sobre el origen del virus. El 15 de enero de 2020, los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC) confirmaron el primer caso importado conocido de 2019-nCoV en el estado estadounidense de Washington. El paciente había regresado recientemente de Wuhan City, donde probablemente contrajo la enfermedad. Las autoridades sanitarias de Chicago informaron de un segundo caso en Estados Unidos el 24 de enero de 2020. Esto fue seguido rápidamente por casos importados adicionales reportados en los condados de Orange y Los Ángeles, California el 26 de enero de 2020. Se siguen evaluando casos sospechosos adicionales. El 30 de enero de 2020, los CDC informaron de la primera transmisión local en Estados Unidos entre miembros de un hogar. El mismo día, la Organización Mundial de la Salud 6 El 31 de enero de 2020, el Departamento de Salud y Servicios Humanos de los EE.UU. declaró el coronavirus como una emergencia de salud pública. 7 Los individuos sanos y aquellos con enfermedades leves pueden ser asintomáticos, mientras que otros pueden tener síntomas más pronunciados de fiebre o enfermedad respiratoria inferior. Tras la identificación de un paciente sospechoso, ese individuo debe ser aislado inmediatamente con precauciones aerotransportadas. A continuación, pueden continuar los estudios y la confirmación de laboratorio. Médicos de emergencia (EPs), personal de servicios médicos de emergencia (EMS) y otros trabajadores sanitarios que se encuentran con pacientes con sospecha de infección de 2019-nCoV deben informar a las autoridades pertinentes, incluyendo pero no limitado al control de infecciones hospitalarias y agencias de salud pública locales o estatales. 8, 9 La herramienta 3I que se describe en este artículo es coherente con las directrices actuales de los CDC de EE.UU. y se puede aplicar en una variedad de entornos como los de los departamentos de emergencia, las clínicas de atención urgente, las oficinas de médicos y los entornos prehospitalarios. Este artículo primero revisará brevemente 2019-nCoV y luego presentará la nueva herramienta 2019-nCoV 3I modificada desde su concepción inicial para la enfermedad por el virus del Ébola 10,11 y posteriormente adaptada para el sarampión, 12 MERS, 13 paperas, 14 enfermedad del virus del Zika, 15 hepatitis A, 16 pertussis, 17 y sarna. 18 La infección por Coronavirus 2019-nCoV se presenta comúnmente con signos y síntomas de neumonía o como una enfermedad respiratoria inferior inespecífica, con tos o dificultad para respirar acompañada de fiebre. 5, 19, 20 La fiebre y la tos constituyen las presentaciones más comunes Los infiltrados bilaterales pueden ser vistos en rayos X de tórax. Los casos graves pueden presentarse con sepsis e incluso shock. Por el contrario, algunos pacientes pueden presentarse como sólo levemente enfermos o asintomáticos en conjunto. 21 Hasta la fecha, los pacientes con enfermedades subyacentes y los ancianos tienen más probabilidades de enfermarse gravemente, requerir hospitalización y, en última instancia, morir. 22 Las predicciones tempranas para el tiempo de incubación son entre 2 y 14 días, basadas en datos de coronavirus similares. El criterio de 14 días para el riesgo epidemiológico asume el tiempo de incubación más largo estimado. 23 Además, la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha creado su propia definición de caso provisional. 24Por definición, las principales características de un virus nuevo, por ejemplo, cómo se transmite, no se conocerá inmediatamente. Sin embargo, como con el desarrollo de cualquier herramienta 3I, es esencial entender las características específicas de la enfermedad. En el caso de un virus novedoso como el 2019-CoV, esto es un reto, ya que la información está evolucionando rápidamente y la ciencia aún no se entiende completamente. Es posible que el virus experimente mutaciones con el tiempo que podrían cambiar sustancialmente su Herramienta de Identificación-Isolato-Informativa (3I) Aplicada a una nueva característica de Coronavirus Koenig y otros. Sin embargo, una apreciación de los conceptos clave que impulsan el manejo basado en la evidencia es beneficiosa (Tabla 1). La orientación del manejo probablemente cambiará con el tiempo. Con el descubrimiento inicial de una nueva amenaza potencial para la salud pública, probablemente no estará claro cómo enferman los pacientes. Por ejemplo, en lugar de un contagio, podría haber un contaminante o una toxina responsable de los signos y síntomas. En este caso, la posibilidad de una toxina ambiental en el Mercado de Wuhan fue una consideración temprana cuando no se informó de ninguna transmisión humana-humana. El modo de transmisión tiene implicaciones para los tipos de equipo de protección personal (EPI) necesarios para proteger a los proveedores de atención médica en el prehospitalario, clínica y hospital. 25 Además, los pacientes pueden necesitar descontaminación después de la exposición a ciertas toxinas. 26 Otra consideración importante para la aplicación de la Herramienta 3I es si la enfermedad es contagiosa antes de la aparición de síntomas (como el sarampión) o sólo después de que se desarrollen síntomas (como el Ébola). Una carta de 30 de enero de 2020 dirigida al New England Journal of Medicine describe un supuesto caso confirmado de transmisión de un individuo asintomático. Los investigadores afirman que, antes de la aparición de síntomas, el caso principal infectó a dos individuos, uno de los cuales infectó a otros dos colegas. 27 La investigación posterior sugirió que el paciente de origen tuvo síntomas leves y había tomado un antipirético, lo que puso en duda. 30 Por el contrario, si se sabe que una enfermedad no es transmisible antes de la aparición de los síntomas, los pacientes asintomáticos expuestos deben ser monitorizados, pero no requieren cuarentena o aislamiento a menos que desarrollen síntomas. Inicialmente, puede no estar claro si un agente infeccioso ocurrió de forma natural o fue liberado de forma deliberada o accidental. En este caso, un laboratorio BSL-4 que estudiaba los coronavirus se encontraba a unos 32 kilómetros del mercado donde se sentían exposiciones iniciales. 31 Recordemos que en 2001 se pensó que los ataques de ántrax se producían de forma natural. Una vez determinado como bioterrorismo, el manejo del evento fue similar al de una exposición química con impacto repentino, escenario definido y necesidad de una respuesta rápida y descontaminación in situ. Esto difería del modelo de la OMS que predice una liberación aerosolizada que resultaría en un período de incubación con 100.000 o más personas expuestas en lugar 32 Al comprender las características clave de una nueva enfermedad, los trabajadores de la salud pueden tomar medidas basadas en pruebas para protegerse, optimizar el manejo individual de los pacientes y prevenir la propagación de la enfermedad. Actualmente no está claro cómo se disemina la enfermedad 2019-nCoV, pero se sospecha que se transmite a través del contacto con secreciones respiratorias infectadas, como otros coronavirus conocidos. Hay casos de transmisión sostenida de seres humanos a humanos a través de generaciones de casos, especialmente cerca del epicentro de la ciudad de Wuhan. 21 La evidencia actual sugiere que el contacto cercano con una persona infectada es un factor importante en la transmisión de la enfermedad. Los CDC definen el "contacto cercano" 33 como estar dentro o dentro de dos metros de un área con un paciente confirmado o estar directamente expuesto a secreciones infecciosas sin EPI apropiado. 34 La posibilidad de que los pacientes sean infecciosos antes de la aparición de los síntomas agrava aún más la dificultad de contener el virus y prevenir eficazmente la transmisión.La mayoría de los casos en 2019-nCoV han estado dentro de China y sus países limítrofes. 2 Las personas con viajes recientes (en un plazo de 14 días) a la ciudad de Wuhan u otra región con enfermedad generalizada, o exposición a un paciente bajo investigación, se considera que tienen un factor de riesgo epidemiológico y se debe evaluar para detectar signos y síntomas de una enfermedad viral como fiebre y síntomas respiratorios. Coronavirus es un virus zoonóticoLa herramienta Identifíquese-Isolate-Inform (3I) Aplicada a un coronavirus emergente novedoso que se transmite a los seres humanos a través del contacto con animales infectados. Los informes preliminares sugieren que la enfermedad puede haberse originado en un mercado de mariscos y animales vivos en la ciudad de Wuhan, pero todavía Los médicos que trabajan con los departamentos locales de salud pública deben organizar el envío de especímenes de pacientes bajo investigación (PUIs) al laboratorio de CDC. En este momento, el CDC tiene el único laboratorio que puede probar definitivamente para 2019-nCoV, aunque la capacidad de pruebas de laboratorio se está expandiendo rápidamente. Ensayos de reacción en cadena de polimerasa (PCR) realizados en muestras de las vías respiratorias superiores e inferiores de un paciente se utilizarán para confirmar posibles casos. Además, los títulos de anticuerpos séricos se pueden analizar para confirmar la infección o evidencia de inmunidad. Información actualizada sobre los especímenes necesarios y los requisitos de manejo para la prueba de 2019-nCoV están disponibles en el sitio web de los CDC. 35Al igual que otros coronavirus relacionados, los pacientes con 2019-nCoV con frecuencia presentan síntomas no específicos que se asemejan a la gripe. Los médicos pueden considerar diagnósticos diferenciales relacionados con una amplia variedad de Para relacionar estos síntomas con 2019-nCoV, es imperativo que la identificación de un evento potencial de exposición (factor de riesgo epidemiológico) dentro de los 14 días de inicio de los síntomas se realice de manera que se pueda completar un trabajo más centrado para 2019-nCoV. Aunque se cree que la probabilidad de coinfección de 2019-nCoV y otro virus respiratorio es baja, un hallazgo positivo de otro patógeno respiratorio no excluye el diagnóstico de 2019-nCoV. Muchos paneles respiratorios disponibles comercialmente incluyen "coronavirus" en los resultados, pero no se debe utilizar un hallazgo positivo ni negativo en estos paneles para incluir o excluir un diagnóstico de 2019-nCoV. La atención de apoyo con un control de infección adecuado es la principal base de las directrices actuales de tratamiento de CDC para 2019-nCoV. Todavía no hay tratamientos antivirales aprobados para 2019-nCoV. Las autorizaciones de uso de emergencia (EUA) para casos de uso compasivo pueden venir del gobierno federal de EE.UU. para tratamientos normalmente no aprobados. El tratamiento de apoyo predominantemente incluye apoyo respiratorio, hidratación y antipiréticos. El tratamiento general para casos graves debe centrarse en la preservación de la función de los órganos vitales. En el futuro, los medicamentos antivirales pueden estar disponibles. Si se desarrolla una infección bacteriana secundaria como neumonía, se indican antibióticos dirigidos. La prevención de la transmisión de 2019-nCoV, como cualquier otro agente infeccioso, implica minimizar el riesgo de exposición. Las vacunas están en desarrollo acelerado y pueden ser útiles en el futuro para la profilaxis post-exposición. El personal sanitario está en mayor riesgo y debe practicar precauciones estándar, gotitas y aéreas cuando se encuentre con una persona infectada, un PUI, o cualquier contacto cercano sintomático. La eficacia de esta intervención, sin embargo, no está bien documentada, ya que algunas personas infectadas pueden ser afebriles y la transmisión de la enfermedad puede ocurrir antes de la aparición de los síntomas. 27 Además, las personas pueden reducir artificialmente sus lecturas de temperatura, por ejemplo, aplicando hielo a sus frentes. Como se ha indicado anteriormente, los criterios de admisión para 2019-nCoV son similares a los de otros pacientes. Si los pacientes no cumplen los criterios médicos para la hospitalización, pueden ser dados de alta a casa con precauciones de aislamiento y observación continua. Los EPs deben notificar a las autoridades locales de salud pública para que puedan instituirse medidas de vigilancia apropiadas y de protección comunitaria. La herramienta Identifíquese-Isolate-Inform (3I) fue desarrollada inicialmente para la enfermedad por el virus del Ébola 10,11 y posteriormente adaptada para el sarampión, 12 MERS, 13 mops, 14 Virus Zika, 15 18 Esta nueva herramienta para los pacientes sospechosos de 2019-nCoV (Figura 1 ) proporciona a los médicos de primera línea un algoritmo simple para manejar una enfermedad emergente. La identificación de los pacientes expuestos con un factor de riesgo epidemiológico dentro de los 14 días de inicio de los síntomas es un primer paso crucial. Un aviso automático en el historial médico electrónico puede ser útil para ayudar a los médicos con la identificación temprana de los pacientes en riesgo. Las definiciones de casos promulgadas por la OMS 24 y CDC 33 proporcionan definiciones completas útiles que se han incorporado a la herramienta 3I. La herramienta 2019-nCoV proporciona un algoritmo preciso y resumido para inmediatamente, y manejar eficazmente a los pacientes sospechosos hasta que se puedan consultar recursos adicionales. Los pacientes que no tienen un riesgo de exposición o cualquier síntoma pueden triagerse normalmente. Sin embargo, antes de hacer contacto con el paciente, los proveedores deben aplicar primero el concepto Vital Sign Zero. 36 Vital Sign Zero es una evaluación preliminar sin contacto (es decir, realizada antes de tocar a un paciente para tomar signos vitales tradicionales) para determinar en primer lugar si está indicado un EPI específico antes de que comience el examen. Al tomar el tiempo adicional para completar esta evaluación, se puede minimizar el riesgo de exposición y transmisión adicional. mientras que en el centro de tratamiento se debe iniciar y mantener para ayudar con la posibilidad de seguimiento de contacto. Después del aislamiento, los médicos deben informar inmediatamente a las autoridades pertinentes. Los pacientes que no cumplen los criterios médicos para el ingreso pueden ser aislados en casa durante la fase de evaluación. 37 funcionarios del departamento de salud pueden ayudar a prevenir la transmisión en pacientes aislados mediante el seguimiento en el hogar y la aplicación de medidas adecuadas de control de exposición. Proveedores en el entorno prehospitalario que tienen una alta probabilidad de encontrar pacientes 2019-nCoV, como los cerca de puertos de entrada internacionales, deben cumplir con las directrices establecidas En los EE.UU., los proveedores deben ponerse en contacto con la estación de cuarentena de CDC apropiada después del aislamiento de pacientes infectados o sospechosos, especialmente los de Wuhan, China u otras regiones con enfermedades generalizadas, que reportan síntomas en los últimos 14 días. En cuanto a otras enfermedades infecciosas, la evaluación de los antecedentes de viaje es esencial. Se han instituido protocolos de envío para facilitar la identificación de las personas que llaman al 911 o el número de emergencia equivalente al país antes de la llegada del personal prehospitalario. 39 Además, los CDC han promulgado directrices EMS para el EPI prehospitalario, el transporte de PUIs, la descontaminación de vehículos y los puntos de respuesta de seguridad pública 911 (PSAPs) para 2019-nCoV. 402019-nCoV es una enfermedad infecciosa emergente con características en rápida evolución, cuyo alcance se definirá a lo largo del tiempo. Esta adaptación de la herramienta Identifíquese-Isolate-Inform sirve como un recurso para los trabajadores sanitarios que necesitan hacer evaluaciones claras y rápidas cuando se enfrentan a pacientes potenciales.La naturaleza concisa de la herramienta 2019-nCoV 3I permite el manejo rápido y eficaz de una nueva enfermedad por parte de los proveedores sanitarios.

¿Cuándo se confirmó el primer caso de COVID19 en los EE.UU.?

2019-nCoV: La herramienta Identifíquese-Isolate-Inform (3I) Aplicada a un coronavirus emergente novedosohttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7081861/SHA: f323af9a07cc54faf9bbabadaacb0e8b46f99a2Autores: Koenig, Kristi L.; Beÿ, Christian K.; McDonald, Eric C.Fecha: 2020-01-31DOI: 10.5811/westjem.20200.1.46760Licencia: cc-byAbstract: 2019 Novel Coronavirus (2019-nCoV) es una enfermedad infecciosa emergente estrechamente relacionada con el MERS-CoV y el SARS-CoV que fue reportada por primera vez en la ciudad de Wu A partir de enero de 2020, los casos de 2019-nCoV continúan siendo reportados en otros países de Asia Oriental, así como en Estados Unidos, Europa, Australia y muchos otros países. Un volumen inusualmente alto de viajes nacionales e internacionales correspondientes al inicio del Año Nuevo chino 2020 complicado identificación inicial y contención de personas infectadas. Debido al rápido aumento del número de casos y muertes reportadas, todos los países deben ser considerados en riesgo de importación 2019-nCoV. Por lo tanto, es esencial que el personal del departamento de prehospitalario, clínica y emergencia pueda evaluar rápidamente el riesgo 2019-nCoV y tomar medidas inmediatas si se indica. La herramienta Identifíquese-Isolate-Inform (3I), originalmente concebida para la detección y manejo inicial del virus del Ébola y posteriormente ajustada para otros agentes infecciosos, puede ser adaptada para cualquier enfermedad infecciosa emergente. Tras la evaluación inicial de los síntomas y los factores de riesgo epidemiológico, incluyendo el viaje a las zonas afectadas y la exposición a pacientes confirmados de 2019-nCoV en un plazo de 14 días, los pacientes son clasificados en un sistema de estratificación de riesgo. Tras la confirmación de un caso sospechoso de 2019-nCoV, las personas afectadas deben ser colocadas inmediatamente en aislamiento de infección en el aire y se debe notificar a las agencias de salud pública correspondientes. Esta herramienta 3I modificada ayudará a los médicos de emergencia y atención primaria, así como a los proveedores extrahospitalarios, en el manejo efectivo de personas con sospecha o confirmación de 2019-nCoV. Texto: 2019 Novel Coronavirus (2019-nCoV) es una nueva enfermedad respiratoria reportada por primera vez en Wuhan, provincia de Hubei, China en diciembre de 2019. Mientras que la mayoría de los casos se originaron en China continental, la enfermedad se diseminó a países vecinos, incluyendo Taiwán, Tailandia, Corea del Sur y Japón, y más tarde a Estados Unidos, Europa y Australia. Se dispone de un sitio web de seguimiento en tiempo casi real para casos y lugares en todo el mundo, junto con las muertes reportadas. 2 autoridades sanitarias chinas han secuenciado 2019-nCoV y compartido libremente su perfil genético en línea. 3, 4 Además, el 28 de enero de 2020, un laboratorio australiano informó que el virus creció a partir de una muestra de paciente. A partir del 30 de enero de 2020, ha habido por lo menos 9.776 personas infectadas y 213 muertes verificadas. 2 Estos números son probablemente subestimados debido a la limitada información disponible sobre el tiempo de incubación, la transmisibilidad y el origen del virus. Una nueva herramienta 2019-nCoV 3I está diseñada para los médicos de primera línea en el manejo de pacientes sospechosos. Esta adaptación 2019-nCoV 3I ayudará a los proveedores de atención médica a encontrar la enfermedad en la contención y tratamiento efectivo de los pacientes. La distribución por edad de estas muertes verificadas no está disponible actualmente. Un estudio preliminar a pequeña escala de 41 pacientes en Wuhan China, reportó 6 muertes (15% de mortalidad) con una mediana de edad de 49,0 años. 5 Además, la transmisión del virus ha ocurrido en los centros de salud de la ciudad de Wuhan, planteando preocupaciones de propagación a los trabajadores de la salud, como se observó durante brotes anteriores de los nuevos coronavirus, síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS) y síndrome respiratorio agudo severo (SARS). Debido a la naturaleza dinámica del brote, los criterios de exposición pueden cambiar dependiendo de dónde se detecten nuevos casos de 2019-nCoV, el grado de transmisibilidad, y cuando se descubra e informe información adicional sobre el origen del virus. El 15 de enero de 2020, los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC) confirmaron el primer caso importado conocido de 2019-nCoV en el estado estadounidense de Washington. El paciente había regresado recientemente de Wuhan City, donde probablemente contrajo la enfermedad. Las autoridades sanitarias de Chicago informaron de un segundo caso en Estados Unidos el 24 de enero de 2020. Esto fue seguido rápidamente por casos importados adicionales reportados en los condados de Orange y Los Ángeles, California el 26 de enero de 2020. Se siguen evaluando casos sospechosos adicionales. El 30 de enero de 2020, los CDC informaron de la primera transmisión local en Estados Unidos entre miembros de un hogar. El mismo día, la Organización Mundial de la Salud 6 El 31 de enero de 2020, el Departamento de Salud y Servicios Humanos de los EE.UU. declaró el coronavirus como una emergencia de salud pública. 7 Los individuos sanos y aquellos con enfermedades leves pueden ser asintomáticos, mientras que otros pueden tener síntomas más pronunciados de fiebre o enfermedad respiratoria inferior. Tras la identificación de un paciente sospechoso, ese individuo debe ser aislado inmediatamente con precauciones aerotransportadas. A continuación, pueden continuar los estudios y la confirmación de laboratorio. Médicos de emergencia (EPs), personal de servicios médicos de emergencia (EMS) y otros trabajadores sanitarios que se encuentran con pacientes con sospecha de infección de 2019-nCoV deben informar a las autoridades pertinentes, incluyendo pero no limitado al control de infecciones hospitalarias y agencias de salud pública locales o estatales. 8, 9 La herramienta 3I que se describe en este artículo es coherente con las directrices actuales de los CDC de EE.UU. y se puede aplicar en una variedad de entornos como los de los departamentos de emergencia, las clínicas de atención urgente, las oficinas de médicos y los entornos prehospitalarios. Este artículo primero revisará brevemente 2019-nCoV y luego presentará la nueva herramienta 2019-nCoV 3I modificada desde su concepción inicial para la enfermedad por el virus del Ébola 10,11 y posteriormente adaptada para el sarampión, 12 MERS, 13 paperas, 14 enfermedad del virus del Zika, 15 hepatitis A, 16 pertussis, 17 y sarna. 18 La infección por Coronavirus 2019-nCoV se presenta comúnmente con signos y síntomas de neumonía o como una enfermedad respiratoria inferior inespecífica, con tos o dificultad para respirar acompañada de fiebre. 5, 19, 20 La fiebre y la tos constituyen las presentaciones más comunes Los infiltrados bilaterales pueden ser vistos en rayos X de tórax. Los casos graves pueden presentarse con sepsis e incluso shock. Por el contrario, algunos pacientes pueden presentarse como sólo levemente enfermos o asintomáticos en conjunto. 21 Hasta la fecha, los pacientes con enfermedades subyacentes y los ancianos tienen más probabilidades de enfermarse gravemente, requerir hospitalización y, en última instancia, morir. 22 Las predicciones tempranas para el tiempo de incubación son entre 2 y 14 días, basadas en datos de coronavirus similares. El criterio de 14 días para el riesgo epidemiológico asume el tiempo de incubación más largo estimado. 23 Además, la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha creado su propia definición de caso provisional. 24Por definición, las principales características de un virus nuevo, por ejemplo, cómo se transmite, no se conocerá inmediatamente. Sin embargo, como con el desarrollo de cualquier herramienta 3I, es esencial entender las características específicas de la enfermedad. En el caso de un virus novedoso como el 2019-CoV, esto es un reto, ya que la información está evolucionando rápidamente y la ciencia aún no se entiende completamente. Es posible que el virus experimente mutaciones con el tiempo que podrían cambiar sustancialmente su Herramienta de Identificación-Isolato-Informativa (3I) Aplicada a una nueva característica de Coronavirus Koenig y otros. Sin embargo, una apreciación de los conceptos clave que impulsan el manejo basado en la evidencia es beneficiosa (Tabla 1). La orientación del manejo probablemente cambiará con el tiempo. Con el descubrimiento inicial de una nueva amenaza potencial para la salud pública, probablemente no estará claro cómo enferman los pacientes. Por ejemplo, en lugar de un contagio, podría haber un contaminante o una toxina responsable de los signos y síntomas. En este caso, la posibilidad de una toxina ambiental en el Mercado de Wuhan fue una consideración temprana cuando no se informó de ninguna transmisión humana-humana. El modo de transmisión tiene implicaciones para los tipos de equipo de protección personal (EPI) necesarios para proteger a los proveedores de atención médica en el prehospitalario, clínica y hospital. 25 Además, los pacientes pueden necesitar descontaminación después de la exposición a ciertas toxinas. 26 Otra consideración importante para la aplicación de la Herramienta 3I es si la enfermedad es contagiosa antes de la aparición de síntomas (como el sarampión) o sólo después de que se desarrollen síntomas (como el Ébola). Una carta de 30 de enero de 2020 dirigida al New England Journal of Medicine describe un supuesto caso confirmado de transmisión de un individuo asintomático. Los investigadores afirman que, antes de la aparición de síntomas, el caso principal infectó a dos individuos, uno de los cuales infectó a otros dos colegas. 27 La investigación posterior sugirió que el paciente de origen tuvo síntomas leves y había tomado un antipirético, lo que puso en duda. 30 Por el contrario, si se sabe que una enfermedad no es transmisible antes de la aparición de los síntomas, los pacientes asintomáticos expuestos deben ser monitorizados, pero no requieren cuarentena o aislamiento a menos que desarrollen síntomas. Inicialmente, puede no estar claro si un agente infeccioso ocurrió de forma natural o fue liberado de forma deliberada o accidental. En este caso, un laboratorio BSL-4 que estudiaba los coronavirus se encontraba a unos 32 kilómetros del mercado donde se sentían exposiciones iniciales. 31 Recordemos que en 2001 se pensó que los ataques de ántrax se producían de forma natural. Una vez determinado como bioterrorismo, el manejo del evento fue similar al de una exposición química con impacto repentino, escenario definido y necesidad de una respuesta rápida y descontaminación in situ. Esto difería del modelo de la OMS que predice una liberación aerosolizada que resultaría en un período de incubación con 100.000 o más personas expuestas en lugar 32 Al comprender las características clave de una nueva enfermedad, los trabajadores de la salud pueden tomar medidas basadas en pruebas para protegerse, optimizar el manejo individual de los pacientes y prevenir la propagación de la enfermedad. Actualmente no está claro cómo se disemina la enfermedad 2019-nCoV, pero se sospecha que se transmite a través del contacto con secreciones respiratorias infectadas, como otros coronavirus conocidos. Hay casos de transmisión sostenida de seres humanos a humanos a través de generaciones de casos, especialmente cerca del epicentro de la ciudad de Wuhan. 21 La evidencia actual sugiere que el contacto cercano con una persona infectada es un factor importante en la transmisión de la enfermedad. Los CDC definen el "contacto cercano" 33 como estar dentro o dentro de dos metros de un área con un paciente confirmado o estar directamente expuesto a secreciones infecciosas sin EPI apropiado. 34 La posibilidad de que los pacientes sean infecciosos antes de la aparición de los síntomas agrava aún más la dificultad de contener el virus y prevenir eficazmente la transmisión.La mayoría de los casos en 2019-nCoV han estado dentro de China y sus países limítrofes. 2 Las personas con viajes recientes (en un plazo de 14 días) a la ciudad de Wuhan u otra región con enfermedad generalizada, o exposición a un paciente bajo investigación, se considera que tienen un factor de riesgo epidemiológico y se debe evaluar para detectar signos y síntomas de una enfermedad viral como fiebre y síntomas respiratorios. Coronavirus es un virus zoonóticoLa herramienta Identifíquese-Isolate-Inform (3I) Aplicada a un coronavirus emergente novedoso que se transmite a los seres humanos a través del contacto con animales infectados. Los informes preliminares sugieren que la enfermedad puede haberse originado en un mercado de mariscos y animales vivos en la ciudad de Wuhan, pero todavía Los médicos que trabajan con los departamentos locales de salud pública deben organizar el envío de especímenes de pacientes bajo investigación (PUIs) al laboratorio de CDC. En este momento, el CDC tiene el único laboratorio que puede probar definitivamente para 2019-nCoV, aunque la capacidad de pruebas de laboratorio se está expandiendo rápidamente. Ensayos de reacción en cadena de polimerasa (PCR) realizados en muestras de las vías respiratorias superiores e inferiores de un paciente se utilizarán para confirmar posibles casos. Además, los títulos de anticuerpos séricos se pueden analizar para confirmar la infección o evidencia de inmunidad. Información actualizada sobre los especímenes necesarios y los requisitos de manejo para la prueba de 2019-nCoV están disponibles en el sitio web de los CDC. 35Al igual que otros coronavirus relacionados, los pacientes con 2019-nCoV con frecuencia presentan síntomas no específicos que se asemejan a la gripe. Los médicos pueden considerar diagnósticos diferenciales relacionados con una amplia variedad de Para relacionar estos síntomas con 2019-nCoV, es imperativo que la identificación de un evento potencial de exposición (factor de riesgo epidemiológico) dentro de los 14 días de inicio de los síntomas se realice de manera que se pueda completar un trabajo más centrado para 2019-nCoV. Aunque se cree que la probabilidad de coinfección de 2019-nCoV y otro virus respiratorio es baja, un hallazgo positivo de otro patógeno respiratorio no excluye el diagnóstico de 2019-nCoV. Muchos paneles respiratorios disponibles comercialmente incluyen "coronavirus" en los resultados, pero no se debe utilizar un hallazgo positivo ni negativo en estos paneles para incluir o excluir un diagnóstico de 2019-nCoV. La atención de apoyo con un control de infección adecuado es la principal base de las directrices actuales de tratamiento de CDC para 2019-nCoV. Todavía no hay tratamientos antivirales aprobados para 2019-nCoV. Las autorizaciones de uso de emergencia (EUA) para casos de uso compasivo pueden venir del gobierno federal de EE.UU. para tratamientos normalmente no aprobados. El tratamiento de apoyo predominantemente incluye apoyo respiratorio, hidratación y antipiréticos. El tratamiento general para casos graves debe centrarse en la preservación de la función de los órganos vitales. En el futuro, los medicamentos antivirales pueden estar disponibles. Si se desarrolla una infección bacteriana secundaria como neumonía, se indican antibióticos dirigidos. La prevención de la transmisión de 2019-nCoV, como cualquier otro agente infeccioso, implica minimizar el riesgo de exposición. Las vacunas están en desarrollo acelerado y pueden ser útiles en el futuro para la profilaxis post-exposición. El personal sanitario está en mayor riesgo y debe practicar precauciones estándar, gotitas y aéreas cuando se encuentre con una persona infectada, un PUI, o cualquier contacto cercano sintomático. La eficacia de esta intervención, sin embargo, no está bien documentada, ya que algunas personas infectadas pueden ser afebriles y la transmisión de la enfermedad puede ocurrir antes de la aparición de los síntomas. 27 Además, las personas pueden reducir artificialmente sus lecturas de temperatura, por ejemplo, aplicando hielo a sus frentes. Como se ha indicado anteriormente, los criterios de admisión para 2019-nCoV son similares a los de otros pacientes. Si los pacientes no cumplen los criterios médicos para la hospitalización, pueden ser dados de alta a casa con precauciones de aislamiento y observación continua. Los EPs deben notificar a las autoridades locales de salud pública para que puedan instituirse medidas de vigilancia apropiadas y de protección comunitaria. La herramienta Identifíquese-Isolate-Inform (3I) fue desarrollada inicialmente para la enfermedad por el virus del Ébola 10,11 y posteriormente adaptada para el sarampión, 12 MERS, 13 mops, 14 Virus Zika, 15 18 Esta nueva herramienta para los pacientes sospechosos de 2019-nCoV (Figura 1 ) proporciona a los médicos de primera línea un algoritmo simple para manejar una enfermedad emergente. La identificación de los pacientes expuestos con un factor de riesgo epidemiológico dentro de los 14 días de inicio de los síntomas es un primer paso crucial. Un aviso automático en el historial médico electrónico puede ser útil para ayudar a los médicos con la identificación temprana de los pacientes en riesgo. Las definiciones de casos promulgadas por la OMS 24 y CDC 33 proporcionan definiciones completas útiles que se han incorporado a la herramienta 3I. La herramienta 2019-nCoV proporciona un algoritmo preciso y resumido para inmediatamente, y manejar eficazmente a los pacientes sospechosos hasta que se puedan consultar recursos adicionales. Los pacientes que no tienen un riesgo de exposición o cualquier síntoma pueden triagerse normalmente. Sin embargo, antes de hacer contacto con el paciente, los proveedores deben aplicar primero el concepto Vital Sign Zero. 36 Vital Sign Zero es una evaluación preliminar sin contacto (es decir, realizada antes de tocar a un paciente para tomar signos vitales tradicionales) para determinar en primer lugar si está indicado un EPI específico antes de que comience el examen. Al tomar el tiempo adicional para completar esta evaluación, se puede minimizar el riesgo de exposición y transmisión adicional. mientras que en el centro de tratamiento se debe iniciar y mantener para ayudar con la posibilidad de seguimiento de contacto. Después del aislamiento, los médicos deben informar inmediatamente a las autoridades pertinentes. Los pacientes que no cumplen los criterios médicos para el ingreso pueden ser aislados en casa durante la fase de evaluación. 37 funcionarios del departamento de salud pueden ayudar a prevenir la transmisión en pacientes aislados mediante el seguimiento en el hogar y la aplicación de medidas adecuadas de control de exposición. Proveedores en el entorno prehospitalario que tienen una alta probabilidad de encontrar pacientes 2019-nCoV, como los cerca de puertos de entrada internacionales, deben cumplir con las directrices establecidas En los EE.UU., los proveedores deben ponerse en contacto con la estación de cuarentena de CDC apropiada después del aislamiento de pacientes infectados o sospechosos, especialmente los de Wuhan, China u otras regiones con enfermedades generalizadas, que reportan síntomas en los últimos 14 días. En cuanto a otras enfermedades infecciosas, la evaluación de los antecedentes de viaje es esencial. Se han instituido protocolos de envío para facilitar la identificación de las personas que llaman al 911 o el número de emergencia equivalente al país antes de la llegada del personal prehospitalario. 39 Además, los CDC han promulgado directrices EMS para el EPI prehospitalario, el transporte de PUIs, la descontaminación de vehículos y los puntos de respuesta de seguridad pública 911 (PSAPs) para 2019-nCoV. 402019-nCoV es una enfermedad infecciosa emergente con características en rápida evolución, cuyo alcance se definirá a lo largo del tiempo. Esta adaptación de la herramienta Identifíquese-Isolate-Inform sirve como un recurso para los trabajadores sanitarios que necesitan hacer evaluaciones claras y rápidas cuando se enfrentan a pacientes potenciales.La naturaleza concisa de la herramienta 2019-nCoV 3I permite el manejo rápido y eficaz de una nueva enfermedad por parte de los proveedores sanitarios.

¿Cuándo se reportó el segundo caso COVID19 en los Estados Unidos?

2019-nCoV: La herramienta Identifíquese-Isolate-Inform (3I) Aplicada a un coronavirus emergente novedosohttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7081861/SHA: f323af9a07cc54faf9bbabadaacb0e8b46f99a2Autores: Koenig, Kristi L.; Beÿ, Christian K.; McDonald, Eric C.Fecha: 2020-01-31DOI: 10.5811/westjem.20200.1.46760Licencia: cc-byAbstract: 2019 Novel Coronavirus (2019-nCoV) es una enfermedad infecciosa emergente estrechamente relacionada con el MERS-CoV y el SARS-CoV que fue reportada por primera vez en la ciudad de Wu A partir de enero de 2020, los casos de 2019-nCoV continúan siendo reportados en otros países de Asia Oriental, así como en Estados Unidos, Europa, Australia y muchos otros países. Un volumen inusualmente alto de viajes nacionales e internacionales correspondientes al inicio del Año Nuevo chino 2020 complicado identificación inicial y contención de personas infectadas. Debido al rápido aumento del número de casos y muertes reportadas, todos los países deben ser considerados en riesgo de importación 2019-nCoV. Por lo tanto, es esencial que el personal del departamento de prehospitalario, clínica y emergencia pueda evaluar rápidamente el riesgo 2019-nCoV y tomar medidas inmediatas si se indica. La herramienta Identifíquese-Isolate-Inform (3I), originalmente concebida para la detección y manejo inicial del virus del Ébola y posteriormente ajustada para otros agentes infecciosos, puede ser adaptada para cualquier enfermedad infecciosa emergente. Tras la evaluación inicial de los síntomas y los factores de riesgo epidemiológico, incluyendo el viaje a las zonas afectadas y la exposición a pacientes confirmados de 2019-nCoV en un plazo de 14 días, los pacientes son clasificados en un sistema de estratificación de riesgo. Tras la confirmación de un caso sospechoso de 2019-nCoV, las personas afectadas deben ser colocadas inmediatamente en aislamiento de infección en el aire y se debe notificar a las agencias de salud pública correspondientes. Esta herramienta 3I modificada ayudará a los médicos de emergencia y atención primaria, así como a los proveedores extrahospitalarios, en el manejo efectivo de personas con sospecha o confirmación de 2019-nCoV. Texto: 2019 Novel Coronavirus (2019-nCoV) es una nueva enfermedad respiratoria reportada por primera vez en Wuhan, provincia de Hubei, China en diciembre de 2019. Mientras que la mayoría de los casos se originaron en China continental, la enfermedad se diseminó a países vecinos, incluyendo Taiwán, Tailandia, Corea del Sur y Japón, y más tarde a Estados Unidos, Europa y Australia. Se dispone de un sitio web de seguimiento en tiempo casi real para casos y lugares en todo el mundo, junto con las muertes reportadas. 2 autoridades sanitarias chinas han secuenciado 2019-nCoV y compartido libremente su perfil genético en línea. 3, 4 Además, el 28 de enero de 2020, un laboratorio australiano informó que el virus creció a partir de una muestra de paciente. A partir del 30 de enero de 2020, ha habido por lo menos 9.776 personas infectadas y 213 muertes verificadas. 2 Estos números son probablemente subestimados debido a la limitada información disponible sobre el tiempo de incubación, la transmisibilidad y el origen del virus. Una nueva herramienta 2019-nCoV 3I está diseñada para los médicos de primera línea en el manejo de pacientes sospechosos. Esta adaptación 2019-nCoV 3I ayudará a los proveedores de atención médica a encontrar la enfermedad en la contención y tratamiento efectivo de los pacientes. La distribución por edad de estas muertes verificadas no está disponible actualmente. Un estudio preliminar a pequeña escala de 41 pacientes en Wuhan China, reportó 6 muertes (15% de mortalidad) con una mediana de edad de 49,0 años. 5 Además, la transmisión del virus ha ocurrido en los centros de salud de la ciudad de Wuhan, planteando preocupaciones de propagación a los trabajadores de la salud, como se observó durante brotes anteriores de los nuevos coronavirus, síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS) y síndrome respiratorio agudo severo (SARS). Debido a la naturaleza dinámica del brote, los criterios de exposición pueden cambiar dependiendo de dónde se detecten nuevos casos de 2019-nCoV, el grado de transmisibilidad, y cuando se descubra e informe información adicional sobre el origen del virus. El 15 de enero de 2020, los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC) confirmaron el primer caso importado conocido de 2019-nCoV en el estado estadounidense de Washington. El paciente había regresado recientemente de Wuhan City, donde probablemente contrajo la enfermedad. Las autoridades sanitarias de Chicago informaron de un segundo caso en Estados Unidos el 24 de enero de 2020. Esto fue seguido rápidamente por casos importados adicionales reportados en los condados de Orange y Los Ángeles, California el 26 de enero de 2020. Se siguen evaluando casos sospechosos adicionales. El 30 de enero de 2020, los CDC informaron de la primera transmisión local en Estados Unidos entre miembros de un hogar. El mismo día, la Organización Mundial de la Salud 6 El 31 de enero de 2020, el Departamento de Salud y Servicios Humanos de los EE.UU. declaró el coronavirus como una emergencia de salud pública. 7 Los individuos sanos y aquellos con enfermedades leves pueden ser asintomáticos, mientras que otros pueden tener síntomas más pronunciados de fiebre o enfermedad respiratoria inferior. Tras la identificación de un paciente sospechoso, ese individuo debe ser aislado inmediatamente con precauciones aerotransportadas. A continuación, pueden continuar los estudios y la confirmación de laboratorio. Médicos de emergencia (EPs), personal de servicios médicos de emergencia (EMS) y otros trabajadores sanitarios que se encuentran con pacientes con sospecha de infección de 2019-nCoV deben informar a las autoridades pertinentes, incluyendo pero no limitado al control de infecciones hospitalarias y agencias de salud pública locales o estatales. 8, 9 La herramienta 3I que se describe en este artículo es coherente con las directrices actuales de los CDC de EE.UU. y se puede aplicar en una variedad de entornos como los de los departamentos de emergencia, las clínicas de atención urgente, las oficinas de médicos y los entornos prehospitalarios. Este artículo primero revisará brevemente 2019-nCoV y luego presentará la nueva herramienta 2019-nCoV 3I modificada desde su concepción inicial para la enfermedad por el virus del Ébola 10,11 y posteriormente adaptada para el sarampión, 12 MERS, 13 paperas, 14 enfermedad del virus del Zika, 15 hepatitis A, 16 pertussis, 17 y sarna. 18 La infección por Coronavirus 2019-nCoV se presenta comúnmente con signos y síntomas de neumonía o como una enfermedad respiratoria inferior inespecífica, con tos o dificultad para respirar acompañada de fiebre. 5, 19, 20 La fiebre y la tos constituyen las presentaciones más comunes Los infiltrados bilaterales pueden ser vistos en rayos X de tórax. Los casos graves pueden presentarse con sepsis e incluso shock. Por el contrario, algunos pacientes pueden presentarse como sólo levemente enfermos o asintomáticos en conjunto. 21 Hasta la fecha, los pacientes con enfermedades subyacentes y los ancianos tienen más probabilidades de enfermarse gravemente, requerir hospitalización y, en última instancia, morir. 22 Las predicciones tempranas para el tiempo de incubación son entre 2 y 14 días, basadas en datos de coronavirus similares. El criterio de 14 días para el riesgo epidemiológico asume el tiempo de incubación más largo estimado. 23 Además, la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha creado su propia definición de caso provisional. 24Por definición, las principales características de un virus nuevo, por ejemplo, cómo se transmite, no se conocerá inmediatamente. Sin embargo, como con el desarrollo de cualquier herramienta 3I, es esencial entender las características específicas de la enfermedad. En el caso de un virus novedoso como el 2019-CoV, esto es un reto, ya que la información está evolucionando rápidamente y la ciencia aún no se entiende completamente. Es posible que el virus experimente mutaciones con el tiempo que podrían cambiar sustancialmente su Herramienta de Identificación-Isolato-Informativa (3I) Aplicada a una nueva característica de Coronavirus Koenig y otros. Sin embargo, una apreciación de los conceptos clave que impulsan el manejo basado en la evidencia es beneficiosa (Tabla 1). La orientación del manejo probablemente cambiará con el tiempo. Con el descubrimiento inicial de una nueva amenaza potencial para la salud pública, probablemente no estará claro cómo enferman los pacientes. Por ejemplo, en lugar de un contagio, podría haber un contaminante o una toxina responsable de los signos y síntomas. En este caso, la posibilidad de una toxina ambiental en el Mercado de Wuhan fue una consideración temprana cuando no se informó de ninguna transmisión humana-humana. El modo de transmisión tiene implicaciones para los tipos de equipo de protección personal (EPI) necesarios para proteger a los proveedores de atención médica en el prehospitalario, clínica y hospital. 25 Además, los pacientes pueden necesitar descontaminación después de la exposición a ciertas toxinas. 26 Otra consideración importante para la aplicación de la Herramienta 3I es si la enfermedad es contagiosa antes de la aparición de síntomas (como el sarampión) o sólo después de que se desarrollen síntomas (como el Ébola). Una carta de 30 de enero de 2020 dirigida al New England Journal of Medicine describe un supuesto caso confirmado de transmisión de un individuo asintomático. Los investigadores afirman que, antes de la aparición de síntomas, el caso principal infectó a dos individuos, uno de los cuales infectó a otros dos colegas. 27 La investigación posterior sugirió que el paciente de origen tuvo síntomas leves y había tomado un antipirético, lo que puso en duda. 30 Por el contrario, si se sabe que una enfermedad no es transmisible antes de la aparición de los síntomas, los pacientes asintomáticos expuestos deben ser monitorizados, pero no requieren cuarentena o aislamiento a menos que desarrollen síntomas. Inicialmente, puede no estar claro si un agente infeccioso ocurrió de forma natural o fue liberado de forma deliberada o accidental. En este caso, un laboratorio BSL-4 que estudiaba los coronavirus se encontraba a unos 32 kilómetros del mercado donde se sentían exposiciones iniciales. 31 Recordemos que en 2001 se pensó que los ataques de ántrax se producían de forma natural. Una vez determinado como bioterrorismo, el manejo del evento fue similar al de una exposición química con impacto repentino, escenario definido y necesidad de una respuesta rápida y descontaminación in situ. Esto difería del modelo de la OMS que predice una liberación aerosolizada que resultaría en un período de incubación con 100.000 o más personas expuestas en lugar 32 Al comprender las características clave de una nueva enfermedad, los trabajadores de la salud pueden tomar medidas basadas en pruebas para protegerse, optimizar el manejo individual de los pacientes y prevenir la propagación de la enfermedad. Actualmente no está claro cómo se disemina la enfermedad 2019-nCoV, pero se sospecha que se transmite a través del contacto con secreciones respiratorias infectadas, como otros coronavirus conocidos. Hay casos de transmisión sostenida de seres humanos a humanos a través de generaciones de casos, especialmente cerca del epicentro de la ciudad de Wuhan. 21 La evidencia actual sugiere que el contacto cercano con una persona infectada es un factor importante en la transmisión de la enfermedad. Los CDC definen el "contacto cercano" 33 como estar dentro o dentro de dos metros de un área con un paciente confirmado o estar directamente expuesto a secreciones infecciosas sin EPI apropiado. 34 La posibilidad de que los pacientes sean infecciosos antes de la aparición de los síntomas agrava aún más la dificultad de contener el virus y prevenir eficazmente la transmisión.La mayoría de los casos en 2019-nCoV han estado dentro de China y sus países limítrofes. 2 Las personas con viajes recientes (en un plazo de 14 días) a la ciudad de Wuhan u otra región con enfermedad generalizada, o exposición a un paciente bajo investigación, se considera que tienen un factor de riesgo epidemiológico y se debe evaluar para detectar signos y síntomas de una enfermedad viral como fiebre y síntomas respiratorios. Coronavirus es un virus zoonóticoLa herramienta Identifíquese-Isolate-Inform (3I) Aplicada a un coronavirus emergente novedoso que se transmite a los seres humanos a través del contacto con animales infectados. Los informes preliminares sugieren que la enfermedad puede haberse originado en un mercado de mariscos y animales vivos en la ciudad de Wuhan, pero todavía Los médicos que trabajan con los departamentos locales de salud pública deben organizar el envío de especímenes de pacientes bajo investigación (PUIs) al laboratorio de CDC. En este momento, el CDC tiene el único laboratorio que puede probar definitivamente para 2019-nCoV, aunque la capacidad de pruebas de laboratorio se está expandiendo rápidamente. Ensayos de reacción en cadena de polimerasa (PCR) realizados en muestras de las vías respiratorias superiores e inferiores de un paciente se utilizarán para confirmar posibles casos. Además, los títulos de anticuerpos séricos se pueden analizar para confirmar la infección o evidencia de inmunidad. Información actualizada sobre los especímenes necesarios y los requisitos de manejo para la prueba de 2019-nCoV están disponibles en el sitio web de los CDC. 35Al igual que otros coronavirus relacionados, los pacientes con 2019-nCoV con frecuencia presentan síntomas no específicos que se asemejan a la gripe. Los médicos pueden considerar diagnósticos diferenciales relacionados con una amplia variedad de Para relacionar estos síntomas con 2019-nCoV, es imperativo que la identificación de un evento potencial de exposición (factor de riesgo epidemiológico) dentro de los 14 días de inicio de los síntomas se realice de manera que se pueda completar un trabajo más centrado para 2019-nCoV. Aunque se cree que la probabilidad de coinfección de 2019-nCoV y otro virus respiratorio es baja, un hallazgo positivo de otro patógeno respiratorio no excluye el diagnóstico de 2019-nCoV. Muchos paneles respiratorios disponibles comercialmente incluyen "coronavirus" en los resultados, pero no se debe utilizar un hallazgo positivo ni negativo en estos paneles para incluir o excluir un diagnóstico de 2019-nCoV. La atención de apoyo con un control de infección adecuado es la principal base de las directrices actuales de tratamiento de CDC para 2019-nCoV. Todavía no hay tratamientos antivirales aprobados para 2019-nCoV. Las autorizaciones de uso de emergencia (EUA) para casos de uso compasivo pueden venir del gobierno federal de EE.UU. para tratamientos normalmente no aprobados. El tratamiento de apoyo predominantemente incluye apoyo respiratorio, hidratación y antipiréticos. El tratamiento general para casos graves debe centrarse en la preservación de la función de los órganos vitales. En el futuro, los medicamentos antivirales pueden estar disponibles. Si se desarrolla una infección bacteriana secundaria como neumonía, se indican antibióticos dirigidos. La prevención de la transmisión de 2019-nCoV, como cualquier otro agente infeccioso, implica minimizar el riesgo de exposición. Las vacunas están en desarrollo acelerado y pueden ser útiles en el futuro para la profilaxis post-exposición. El personal sanitario está en mayor riesgo y debe practicar precauciones estándar, gotitas y aéreas cuando se encuentre con una persona infectada, un PUI, o cualquier contacto cercano sintomático. La eficacia de esta intervención, sin embargo, no está bien documentada, ya que algunas personas infectadas pueden ser afebriles y la transmisión de la enfermedad puede ocurrir antes de la aparición de los síntomas. 27 Además, las personas pueden reducir artificialmente sus lecturas de temperatura, por ejemplo, aplicando hielo a sus frentes. Como se ha indicado anteriormente, los criterios de admisión para 2019-nCoV son similares a los de otros pacientes. Si los pacientes no cumplen los criterios médicos para la hospitalización, pueden ser dados de alta a casa con precauciones de aislamiento y observación continua. Los EPs deben notificar a las autoridades locales de salud pública para que puedan instituirse medidas de vigilancia apropiadas y de protección comunitaria. La herramienta Identifíquese-Isolate-Inform (3I) fue desarrollada inicialmente para la enfermedad por el virus del Ébola 10,11 y posteriormente adaptada para el sarampión, 12 MERS, 13 mops, 14 Virus Zika, 15 18 Esta nueva herramienta para los pacientes sospechosos de 2019-nCoV (Figura 1 ) proporciona a los médicos de primera línea un algoritmo simple para manejar una enfermedad emergente. La identificación de los pacientes expuestos con un factor de riesgo epidemiológico dentro de los 14 días de inicio de los síntomas es un primer paso crucial. Un aviso automático en el historial médico electrónico puede ser útil para ayudar a los médicos con la identificación temprana de los pacientes en riesgo. Las definiciones de casos promulgadas por la OMS 24 y CDC 33 proporcionan definiciones completas útiles que se han incorporado a la herramienta 3I. La herramienta 2019-nCoV proporciona un algoritmo preciso y resumido para inmediatamente, y manejar eficazmente a los pacientes sospechosos hasta que se puedan consultar recursos adicionales. Los pacientes que no tienen un riesgo de exposición o cualquier síntoma pueden triagerse normalmente. Sin embargo, antes de hacer contacto con el paciente, los proveedores deben aplicar primero el concepto Vital Sign Zero. 36 Vital Sign Zero es una evaluación preliminar sin contacto (es decir, realizada antes de tocar a un paciente para tomar signos vitales tradicionales) para determinar en primer lugar si está indicado un EPI específico antes de que comience el examen. Al tomar el tiempo adicional para completar esta evaluación, se puede minimizar el riesgo de exposición y transmisión adicional. mientras que en el centro de tratamiento se debe iniciar y mantener para ayudar con la posibilidad de seguimiento de contacto. Después del aislamiento, los médicos deben informar inmediatamente a las autoridades pertinentes. Los pacientes que no cumplen los criterios médicos para el ingreso pueden ser aislados en casa durante la fase de evaluación. 37 funcionarios del departamento de salud pueden ayudar a prevenir la transmisión en pacientes aislados mediante el seguimiento en el hogar y la aplicación de medidas adecuadas de control de exposición. Proveedores en el entorno prehospitalario que tienen una alta probabilidad de encontrar pacientes 2019-nCoV, como los cerca de puertos de entrada internacionales, deben cumplir con las directrices establecidas En los EE.UU., los proveedores deben ponerse en contacto con la estación de cuarentena de CDC apropiada después del aislamiento de pacientes infectados o sospechosos, especialmente los de Wuhan, China u otras regiones con enfermedades generalizadas, que reportan síntomas en los últimos 14 días. En cuanto a otras enfermedades infecciosas, la evaluación de los antecedentes de viaje es esencial. Se han instituido protocolos de envío para facilitar la identificación de las personas que llaman al 911 o el número de emergencia equivalente al país antes de la llegada del personal prehospitalario. 39 Además, los CDC han promulgado directrices EMS para el EPI prehospitalario, el transporte de PUIs, la descontaminación de vehículos y los puntos de respuesta de seguridad pública 911 (PSAPs) para 2019-nCoV. 402019-nCoV es una enfermedad infecciosa emergente con características en rápida evolución, cuyo alcance se definirá a lo largo del tiempo. Esta adaptación de la herramienta Identifíquese-Isolate-Inform sirve como un recurso para los trabajadores sanitarios que necesitan hacer evaluaciones claras y rápidas cuando se enfrentan a pacientes potenciales.La naturaleza concisa de la herramienta 2019-nCoV 3I permite el manejo rápido y eficaz de una nueva enfermedad por parte de los proveedores sanitarios.

¿Dónde se reportó el segundo caso de COVID en los Estados Unidos?

2019-nCoV: La herramienta Identifíquese-Isolate-Inform (3I) Aplicada a un coronavirus emergente novedosohttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7081861/SHA: f323af9a07cc54faf9bbabadaacb0e8b46f99a2Autores: Koenig, Kristi L.; Beÿ, Christian K.; McDonald, Eric C.Fecha: 2020-01-31DOI: 10.5811/westjem.20200.1.46760Licencia: cc-byAbstract: 2019 Novel Coronavirus (2019-nCoV) es una enfermedad infecciosa emergente estrechamente relacionada con el MERS-CoV y el SARS-CoV que fue reportada por primera vez en la ciudad de Wu A partir de enero de 2020, los casos de 2019-nCoV continúan siendo reportados en otros países de Asia Oriental, así como en Estados Unidos, Europa, Australia y muchos otros países. Un volumen inusualmente alto de viajes nacionales e internacionales correspondientes al inicio del Año Nuevo chino 2020 complicado identificación inicial y contención de personas infectadas. Debido al rápido aumento del número de casos y muertes reportadas, todos los países deben ser considerados en riesgo de importación 2019-nCoV. Por lo tanto, es esencial que el personal del departamento de prehospitalario, clínica y emergencia pueda evaluar rápidamente el riesgo 2019-nCoV y tomar medidas inmediatas si se indica. La herramienta Identifíquese-Isolate-Inform (3I), originalmente concebida para la detección y manejo inicial del virus del Ébola y posteriormente ajustada para otros agentes infecciosos, puede ser adaptada para cualquier enfermedad infecciosa emergente. Tras la evaluación inicial de los síntomas y los factores de riesgo epidemiológico, incluyendo el viaje a las zonas afectadas y la exposición a pacientes confirmados de 2019-nCoV en un plazo de 14 días, los pacientes son clasificados en un sistema de estratificación de riesgo. Tras la confirmación de un caso sospechoso de 2019-nCoV, las personas afectadas deben ser colocadas inmediatamente en aislamiento de infección en el aire y se debe notificar a las agencias de salud pública correspondientes. Esta herramienta 3I modificada ayudará a los médicos de emergencia y atención primaria, así como a los proveedores extrahospitalarios, en el manejo efectivo de personas con sospecha o confirmación de 2019-nCoV. Texto: 2019 Novel Coronavirus (2019-nCoV) es una nueva enfermedad respiratoria reportada por primera vez en Wuhan, provincia de Hubei, China en diciembre de 2019. Mientras que la mayoría de los casos se originaron en China continental, la enfermedad se diseminó a países vecinos, incluyendo Taiwán, Tailandia, Corea del Sur y Japón, y más tarde a Estados Unidos, Europa y Australia. Se dispone de un sitio web de seguimiento en tiempo casi real para casos y lugares en todo el mundo, junto con las muertes reportadas. 2 autoridades sanitarias chinas han secuenciado 2019-nCoV y compartido libremente su perfil genético en línea. 3, 4 Además, el 28 de enero de 2020, un laboratorio australiano informó que el virus creció a partir de una muestra de paciente. A partir del 30 de enero de 2020, ha habido por lo menos 9.776 personas infectadas y 213 muertes verificadas. 2 Estos números son probablemente subestimados debido a la limitada información disponible sobre el tiempo de incubación, la transmisibilidad y el origen del virus. Una nueva herramienta 2019-nCoV 3I está diseñada para los médicos de primera línea en el manejo de pacientes sospechosos. Esta adaptación 2019-nCoV 3I ayudará a los proveedores de atención médica a encontrar la enfermedad en la contención y tratamiento efectivo de los pacientes. La distribución por edad de estas muertes verificadas no está disponible actualmente. Un estudio preliminar a pequeña escala de 41 pacientes en Wuhan China, reportó 6 muertes (15% de mortalidad) con una mediana de edad de 49,0 años. 5 Además, la transmisión del virus ha ocurrido en los centros de salud de la ciudad de Wuhan, planteando preocupaciones de propagación a los trabajadores de la salud, como se observó durante brotes anteriores de los nuevos coronavirus, síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS) y síndrome respiratorio agudo severo (SARS). Debido a la naturaleza dinámica del brote, los criterios de exposición pueden cambiar dependiendo de dónde se detecten nuevos casos de 2019-nCoV, el grado de transmisibilidad, y cuando se descubra e informe información adicional sobre el origen del virus. El 15 de enero de 2020, los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC) confirmaron el primer caso importado conocido de 2019-nCoV en el estado estadounidense de Washington. El paciente había regresado recientemente de Wuhan City, donde probablemente contrajo la enfermedad. Las autoridades sanitarias de Chicago informaron de un segundo caso en Estados Unidos el 24 de enero de 2020. Esto fue seguido rápidamente por casos importados adicionales reportados en los condados de Orange y Los Ángeles, California el 26 de enero de 2020. Se siguen evaluando casos sospechosos adicionales. El 30 de enero de 2020, los CDC informaron de la primera transmisión local en Estados Unidos entre miembros de un hogar. El mismo día, la Organización Mundial de la Salud 6 El 31 de enero de 2020, el Departamento de Salud y Servicios Humanos de los EE.UU. declaró el coronavirus como una emergencia de salud pública. 7 Los individuos sanos y aquellos con enfermedades leves pueden ser asintomáticos, mientras que otros pueden tener síntomas más pronunciados de fiebre o enfermedad respiratoria inferior. Tras la identificación de un paciente sospechoso, ese individuo debe ser aislado inmediatamente con precauciones aerotransportadas. A continuación, pueden continuar los estudios y la confirmación de laboratorio. Médicos de emergencia (EPs), personal de servicios médicos de emergencia (EMS) y otros trabajadores sanitarios que se encuentran con pacientes con sospecha de infección de 2019-nCoV deben informar a las autoridades pertinentes, incluyendo pero no limitado al control de infecciones hospitalarias y agencias de salud pública locales o estatales. 8, 9 La herramienta 3I que se describe en este artículo es coherente con las directrices actuales de los CDC de EE.UU. y se puede aplicar en una variedad de entornos como los de los departamentos de emergencia, las clínicas de atención urgente, las oficinas de médicos y los entornos prehospitalarios. Este artículo primero revisará brevemente 2019-nCoV y luego presentará la nueva herramienta 2019-nCoV 3I modificada desde su concepción inicial para la enfermedad por el virus del Ébola 10,11 y posteriormente adaptada para el sarampión, 12 MERS, 13 paperas, 14 enfermedad del virus del Zika, 15 hepatitis A, 16 pertussis, 17 y sarna. 18 La infección por Coronavirus 2019-nCoV se presenta comúnmente con signos y síntomas de neumonía o como una enfermedad respiratoria inferior inespecífica, con tos o dificultad para respirar acompañada de fiebre. 5, 19, 20 La fiebre y la tos constituyen las presentaciones más comunes Los infiltrados bilaterales pueden ser vistos en rayos X de tórax. Los casos graves pueden presentarse con sepsis e incluso shock. Por el contrario, algunos pacientes pueden presentarse como sólo levemente enfermos o asintomáticos en conjunto. 21 Hasta la fecha, los pacientes con enfermedades subyacentes y los ancianos tienen más probabilidades de enfermarse gravemente, requerir hospitalización y, en última instancia, morir. 22 Las predicciones tempranas para el tiempo de incubación son entre 2 y 14 días, basadas en datos de coronavirus similares. El criterio de 14 días para el riesgo epidemiológico asume el tiempo de incubación más largo estimado. 23 Además, la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha creado su propia definición de caso provisional. 24Por definición, las principales características de un virus nuevo, por ejemplo, cómo se transmite, no se conocerá inmediatamente. Sin embargo, como con el desarrollo de cualquier herramienta 3I, es esencial entender las características específicas de la enfermedad. En el caso de un virus novedoso como el 2019-CoV, esto es un reto, ya que la información está evolucionando rápidamente y la ciencia aún no se entiende completamente. Es posible que el virus experimente mutaciones con el tiempo que podrían cambiar sustancialmente su Herramienta de Identificación-Isolato-Informativa (3I) Aplicada a una nueva característica de Coronavirus Koenig y otros. Sin embargo, una apreciación de los conceptos clave que impulsan el manejo basado en la evidencia es beneficiosa (Tabla 1). La orientación del manejo probablemente cambiará con el tiempo. Con el descubrimiento inicial de una nueva amenaza potencial para la salud pública, probablemente no estará claro cómo enferman los pacientes. Por ejemplo, en lugar de un contagio, podría haber un contaminante o una toxina responsable de los signos y síntomas. En este caso, la posibilidad de una toxina ambiental en el Mercado de Wuhan fue una consideración temprana cuando no se informó de ninguna transmisión humana-humana. El modo de transmisión tiene implicaciones para los tipos de equipo de protección personal (EPI) necesarios para proteger a los proveedores de atención médica en el prehospitalario, clínica y hospital. 25 Además, los pacientes pueden necesitar descontaminación después de la exposición a ciertas toxinas. 26 Otra consideración importante para la aplicación de la Herramienta 3I es si la enfermedad es contagiosa antes de la aparición de síntomas (como el sarampión) o sólo después de que se desarrollen síntomas (como el Ébola). Una carta de 30 de enero de 2020 dirigida al New England Journal of Medicine describe un supuesto caso confirmado de transmisión de un individuo asintomático. Los investigadores afirman que, antes de la aparición de síntomas, el caso principal infectó a dos individuos, uno de los cuales infectó a otros dos colegas. 27 La investigación posterior sugirió que el paciente de origen tuvo síntomas leves y había tomado un antipirético, lo que puso en duda. 30 Por el contrario, si se sabe que una enfermedad no es transmisible antes de la aparición de los síntomas, los pacientes asintomáticos expuestos deben ser monitorizados, pero no requieren cuarentena o aislamiento a menos que desarrollen síntomas. Inicialmente, puede no estar claro si un agente infeccioso ocurrió de forma natural o fue liberado de forma deliberada o accidental. En este caso, un laboratorio BSL-4 que estudiaba los coronavirus se encontraba a unos 32 kilómetros del mercado donde se sentían exposiciones iniciales. 31 Recordemos que en 2001 se pensó que los ataques de ántrax se producían de forma natural. Una vez determinado como bioterrorismo, el manejo del evento fue similar al de una exposición química con impacto repentino, escenario definido y necesidad de una respuesta rápida y descontaminación in situ. Esto difería del modelo de la OMS que predice una liberación aerosolizada que resultaría en un período de incubación con 100.000 o más personas expuestas en lugar 32 Al comprender las características clave de una nueva enfermedad, los trabajadores de la salud pueden tomar medidas basadas en pruebas para protegerse, optimizar el manejo individual de los pacientes y prevenir la propagación de la enfermedad. Actualmente no está claro cómo se disemina la enfermedad 2019-nCoV, pero se sospecha que se transmite a través del contacto con secreciones respiratorias infectadas, como otros coronavirus conocidos. Hay casos de transmisión sostenida de seres humanos a humanos a través de generaciones de casos, especialmente cerca del epicentro de la ciudad de Wuhan. 21 La evidencia actual sugiere que el contacto cercano con una persona infectada es un factor importante en la transmisión de la enfermedad. Los CDC definen el "contacto cercano" 33 como estar dentro o dentro de dos metros de un área con un paciente confirmado o estar directamente expuesto a secreciones infecciosas sin EPI apropiado. 34 La posibilidad de que los pacientes sean infecciosos antes de la aparición de los síntomas agrava aún más la dificultad de contener el virus y prevenir eficazmente la transmisión.La mayoría de los casos en 2019-nCoV han estado dentro de China y sus países limítrofes. 2 Las personas con viajes recientes (en un plazo de 14 días) a la ciudad de Wuhan u otra región con enfermedad generalizada, o exposición a un paciente bajo investigación, se considera que tienen un factor de riesgo epidemiológico y se debe evaluar para detectar signos y síntomas de una enfermedad viral como fiebre y síntomas respiratorios. Coronavirus es un virus zoonóticoLa herramienta Identifíquese-Isolate-Inform (3I) Aplicada a un coronavirus emergente novedoso que se transmite a los seres humanos a través del contacto con animales infectados. Los informes preliminares sugieren que la enfermedad puede haberse originado en un mercado de mariscos y animales vivos en la ciudad de Wuhan, pero todavía Los médicos que trabajan con los departamentos locales de salud pública deben organizar el envío de especímenes de pacientes bajo investigación (PUIs) al laboratorio de CDC. En este momento, el CDC tiene el único laboratorio que puede probar definitivamente para 2019-nCoV, aunque la capacidad de pruebas de laboratorio se está expandiendo rápidamente. Ensayos de reacción en cadena de polimerasa (PCR) realizados en muestras de las vías respiratorias superiores e inferiores de un paciente se utilizarán para confirmar posibles casos. Además, los títulos de anticuerpos séricos se pueden analizar para confirmar la infección o evidencia de inmunidad. Información actualizada sobre los especímenes necesarios y los requisitos de manejo para la prueba de 2019-nCoV están disponibles en el sitio web de los CDC. 35Al igual que otros coronavirus relacionados, los pacientes con 2019-nCoV con frecuencia presentan síntomas no específicos que se asemejan a la gripe. Los médicos pueden considerar diagnósticos diferenciales relacionados con una amplia variedad de Para relacionar estos síntomas con 2019-nCoV, es imperativo que la identificación de un evento potencial de exposición (factor de riesgo epidemiológico) dentro de los 14 días de inicio de los síntomas se realice de manera que se pueda completar un trabajo más centrado para 2019-nCoV. Aunque se cree que la probabilidad de coinfección de 2019-nCoV y otro virus respiratorio es baja, un hallazgo positivo de otro patógeno respiratorio no excluye el diagnóstico de 2019-nCoV. Muchos paneles respiratorios disponibles comercialmente incluyen "coronavirus" en los resultados, pero no se debe utilizar un hallazgo positivo ni negativo en estos paneles para incluir o excluir un diagnóstico de 2019-nCoV. La atención de apoyo con un control de infección adecuado es la principal base de las directrices actuales de tratamiento de CDC para 2019-nCoV. Todavía no hay tratamientos antivirales aprobados para 2019-nCoV. Las autorizaciones de uso de emergencia (EUA) para casos de uso compasivo pueden venir del gobierno federal de EE.UU. para tratamientos normalmente no aprobados. El tratamiento de apoyo predominantemente incluye apoyo respiratorio, hidratación y antipiréticos. El tratamiento general para casos graves debe centrarse en la preservación de la función de los órganos vitales. En el futuro, los medicamentos antivirales pueden estar disponibles. Si se desarrolla una infección bacteriana secundaria como neumonía, se indican antibióticos dirigidos. La prevención de la transmisión de 2019-nCoV, como cualquier otro agente infeccioso, implica minimizar el riesgo de exposición. Las vacunas están en desarrollo acelerado y pueden ser útiles en el futuro para la profilaxis post-exposición. El personal sanitario está en mayor riesgo y debe practicar precauciones estándar, gotitas y aéreas cuando se encuentre con una persona infectada, un PUI, o cualquier contacto cercano sintomático. La eficacia de esta intervención, sin embargo, no está bien documentada, ya que algunas personas infectadas pueden ser afebriles y la transmisión de la enfermedad puede ocurrir antes de la aparición de los síntomas. 27 Además, las personas pueden reducir artificialmente sus lecturas de temperatura, por ejemplo, aplicando hielo a sus frentes. Como se ha indicado anteriormente, los criterios de admisión para 2019-nCoV son similares a los de otros pacientes. Si los pacientes no cumplen los criterios médicos para la hospitalización, pueden ser dados de alta a casa con precauciones de aislamiento y observación continua. Los EPs deben notificar a las autoridades locales de salud pública para que puedan instituirse medidas de vigilancia apropiadas y de protección comunitaria. La herramienta Identifíquese-Isolate-Inform (3I) fue desarrollada inicialmente para la enfermedad por el virus del Ébola 10,11 y posteriormente adaptada para el sarampión, 12 MERS, 13 mops, 14 Virus Zika, 15 18 Esta nueva herramienta para los pacientes sospechosos de 2019-nCoV (Figura 1 ) proporciona a los médicos de primera línea un algoritmo simple para manejar una enfermedad emergente. La identificación de los pacientes expuestos con un factor de riesgo epidemiológico dentro de los 14 días de inicio de los síntomas es un primer paso crucial. Un aviso automático en el historial médico electrónico puede ser útil para ayudar a los médicos con la identificación temprana de los pacientes en riesgo. Las definiciones de casos promulgadas por la OMS 24 y CDC 33 proporcionan definiciones completas útiles que se han incorporado a la herramienta 3I. La herramienta 2019-nCoV proporciona un algoritmo preciso y resumido para inmediatamente, y manejar eficazmente a los pacientes sospechosos hasta que se puedan consultar recursos adicionales. Los pacientes que no tienen un riesgo de exposición o cualquier síntoma pueden triagerse normalmente. Sin embargo, antes de hacer contacto con el paciente, los proveedores deben aplicar primero el concepto Vital Sign Zero. 36 Vital Sign Zero es una evaluación preliminar sin contacto (es decir, realizada antes de tocar a un paciente para tomar signos vitales tradicionales) para determinar en primer lugar si está indicado un EPI específico antes de que comience el examen. Al tomar el tiempo adicional para completar esta evaluación, se puede minimizar el riesgo de exposición y transmisión adicional. mientras que en el centro de tratamiento se debe iniciar y mantener para ayudar con la posibilidad de seguimiento de contacto. Después del aislamiento, los médicos deben informar inmediatamente a las autoridades pertinentes. Los pacientes que no cumplen los criterios médicos para el ingreso pueden ser aislados en casa durante la fase de evaluación. 37 funcionarios del departamento de salud pueden ayudar a prevenir la transmisión en pacientes aislados mediante el seguimiento en el hogar y la aplicación de medidas adecuadas de control de exposición. Proveedores en el entorno prehospitalario que tienen una alta probabilidad de encontrar pacientes 2019-nCoV, como los cerca de puertos de entrada internacionales, deben cumplir con las directrices establecidas En los EE.UU., los proveedores deben ponerse en contacto con la estación de cuarentena de CDC apropiada después del aislamiento de pacientes infectados o sospechosos, especialmente los de Wuhan, China u otras regiones con enfermedades generalizadas, que reportan síntomas en los últimos 14 días. En cuanto a otras enfermedades infecciosas, la evaluación de los antecedentes de viaje es esencial. Se han instituido protocolos de envío para facilitar la identificación de las personas que llaman al 911 o el número de emergencia equivalente al país antes de la llegada del personal prehospitalario. 39 Además, los CDC han promulgado directrices EMS para el EPI prehospitalario, el transporte de PUIs, la descontaminación de vehículos y los puntos de respuesta de seguridad pública 911 (PSAPs) para 2019-nCoV. 402019-nCoV es una enfermedad infecciosa emergente con características en rápida evolución, cuyo alcance se definirá a lo largo del tiempo. Esta adaptación de la herramienta Identifíquese-Isolate-Inform sirve como un recurso para los trabajadores sanitarios que necesitan hacer evaluaciones claras y rápidas cuando se enfrentan a pacientes potenciales.La naturaleza concisa de la herramienta 2019-nCoV 3I permite el manejo rápido y eficaz de una nueva enfermedad por parte de los proveedores sanitarios.

¿Cuándo se reportó la primera transmisión local de COVID en los Estados Unidos?

2019-nCoV: La herramienta Identifíquese-Isolate-Inform (3I) Aplicada a un coronavirus emergente novedosohttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7081861/SHA: f323af9a07cc54faf9bbabadaacb0e8b46f99a2Autores: Koenig, Kristi L.; Beÿ, Christian K.; McDonald, Eric C.Fecha: 2020-01-31DOI: 10.5811/westjem.20200.1.46760Licencia: cc-byAbstract: 2019 Novel Coronavirus (2019-nCoV) es una enfermedad infecciosa emergente estrechamente relacionada con el MERS-CoV y el SARS-CoV que fue reportada por primera vez en la ciudad de Wu A partir de enero de 2020, los casos de 2019-nCoV continúan siendo reportados en otros países de Asia Oriental, así como en Estados Unidos, Europa, Australia y muchos otros países. Un volumen inusualmente alto de viajes nacionales e internacionales correspondientes al inicio del Año Nuevo chino 2020 complicado identificación inicial y contención de personas infectadas. Debido al rápido aumento del número de casos y muertes reportadas, todos los países deben ser considerados en riesgo de importación 2019-nCoV. Por lo tanto, es esencial que el personal del departamento de prehospitalario, clínica y emergencia pueda evaluar rápidamente el riesgo 2019-nCoV y tomar medidas inmediatas si se indica. La herramienta Identifíquese-Isolate-Inform (3I), originalmente concebida para la detección y manejo inicial del virus del Ébola y posteriormente ajustada para otros agentes infecciosos, puede ser adaptada para cualquier enfermedad infecciosa emergente. Tras la evaluación inicial de los síntomas y los factores de riesgo epidemiológico, incluyendo el viaje a las zonas afectadas y la exposición a pacientes confirmados de 2019-nCoV en un plazo de 14 días, los pacientes son clasificados en un sistema de estratificación de riesgo. Tras la confirmación de un caso sospechoso de 2019-nCoV, las personas afectadas deben ser colocadas inmediatamente en aislamiento de infección en el aire y se debe notificar a las agencias de salud pública correspondientes. Esta herramienta 3I modificada ayudará a los médicos de emergencia y atención primaria, así como a los proveedores extrahospitalarios, en el manejo efectivo de personas con sospecha o confirmación de 2019-nCoV. Texto: 2019 Novel Coronavirus (2019-nCoV) es una nueva enfermedad respiratoria reportada por primera vez en Wuhan, provincia de Hubei, China en diciembre de 2019. Mientras que la mayoría de los casos se originaron en China continental, la enfermedad se diseminó a países vecinos, incluyendo Taiwán, Tailandia, Corea del Sur y Japón, y más tarde a Estados Unidos, Europa y Australia. Se dispone de un sitio web de seguimiento en tiempo casi real para casos y lugares en todo el mundo, junto con las muertes reportadas. 2 autoridades sanitarias chinas han secuenciado 2019-nCoV y compartido libremente su perfil genético en línea. 3, 4 Además, el 28 de enero de 2020, un laboratorio australiano informó que el virus creció a partir de una muestra de paciente. A partir del 30 de enero de 2020, ha habido por lo menos 9.776 personas infectadas y 213 muertes verificadas. 2 Estos números son probablemente subestimados debido a la limitada información disponible sobre el tiempo de incubación, la transmisibilidad y el origen del virus. Una nueva herramienta 2019-nCoV 3I está diseñada para los médicos de primera línea en el manejo de pacientes sospechosos. Esta adaptación 2019-nCoV 3I ayudará a los proveedores de atención médica a encontrar la enfermedad en la contención y tratamiento efectivo de los pacientes. La distribución por edad de estas muertes verificadas no está disponible actualmente. Un estudio preliminar a pequeña escala de 41 pacientes en Wuhan China, reportó 6 muertes (15% de mortalidad) con una mediana de edad de 49,0 años. 5 Además, la transmisión del virus ha ocurrido en los centros de salud de la ciudad de Wuhan, planteando preocupaciones de propagación a los trabajadores de la salud, como se observó durante brotes anteriores de los nuevos coronavirus, síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS) y síndrome respiratorio agudo severo (SARS). Debido a la naturaleza dinámica del brote, los criterios de exposición pueden cambiar dependiendo de dónde se detecten nuevos casos de 2019-nCoV, el grado de transmisibilidad, y cuando se descubra e informe información adicional sobre el origen del virus. El 15 de enero de 2020, los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC) confirmaron el primer caso importado conocido de 2019-nCoV en el estado estadounidense de Washington. El paciente había regresado recientemente de Wuhan City, donde probablemente contrajo la enfermedad. Las autoridades sanitarias de Chicago informaron de un segundo caso en Estados Unidos el 24 de enero de 2020. Esto fue seguido rápidamente por casos importados adicionales reportados en los condados de Orange y Los Ángeles, California el 26 de enero de 2020. Se siguen evaluando casos sospechosos adicionales. El 30 de enero de 2020, los CDC informaron de la primera transmisión local en Estados Unidos entre miembros de un hogar. El mismo día, la Organización Mundial de la Salud 6 El 31 de enero de 2020, el Departamento de Salud y Servicios Humanos de los EE.UU. declaró el coronavirus como una emergencia de salud pública. 7 Los individuos sanos y aquellos con enfermedades leves pueden ser asintomáticos, mientras que otros pueden tener síntomas más pronunciados de fiebre o enfermedad respiratoria inferior. Tras la identificación de un paciente sospechoso, ese individuo debe ser aislado inmediatamente con precauciones aerotransportadas. A continuación, pueden continuar los estudios y la confirmación de laboratorio. Médicos de emergencia (EPs), personal de servicios médicos de emergencia (EMS) y otros trabajadores sanitarios que se encuentran con pacientes con sospecha de infección de 2019-nCoV deben informar a las autoridades pertinentes, incluyendo pero no limitado al control de infecciones hospitalarias y agencias de salud pública locales o estatales. 8, 9 La herramienta 3I que se describe en este artículo es coherente con las directrices actuales de los CDC de EE.UU. y se puede aplicar en una variedad de entornos como los de los departamentos de emergencia, las clínicas de atención urgente, las oficinas de médicos y los entornos prehospitalarios. Este artículo primero revisará brevemente 2019-nCoV y luego presentará la nueva herramienta 2019-nCoV 3I modificada desde su concepción inicial para la enfermedad por el virus del Ébola 10,11 y posteriormente adaptada para el sarampión, 12 MERS, 13 paperas, 14 enfermedad del virus del Zika, 15 hepatitis A, 16 pertussis, 17 y sarna. 18 La infección por Coronavirus 2019-nCoV se presenta comúnmente con signos y síntomas de neumonía o como una enfermedad respiratoria inferior inespecífica, con tos o dificultad para respirar acompañada de fiebre. 5, 19, 20 La fiebre y la tos constituyen las presentaciones más comunes Los infiltrados bilaterales pueden ser vistos en rayos X de tórax. Los casos graves pueden presentarse con sepsis e incluso shock. Por el contrario, algunos pacientes pueden presentarse como sólo levemente enfermos o asintomáticos en conjunto. 21 Hasta la fecha, los pacientes con enfermedades subyacentes y los ancianos tienen más probabilidades de enfermarse gravemente, requerir hospitalización y, en última instancia, morir. 22 Las predicciones tempranas para el tiempo de incubación son entre 2 y 14 días, basadas en datos de coronavirus similares. El criterio de 14 días para el riesgo epidemiológico asume el tiempo de incubación más largo estimado. 23 Además, la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha creado su propia definición de caso provisional. 24Por definición, las principales características de un virus nuevo, por ejemplo, cómo se transmite, no se conocerá inmediatamente. Sin embargo, como con el desarrollo de cualquier herramienta 3I, es esencial entender las características específicas de la enfermedad. En el caso de un virus novedoso como el 2019-CoV, esto es un reto, ya que la información está evolucionando rápidamente y la ciencia aún no se entiende completamente. Es posible que el virus experimente mutaciones con el tiempo que podrían cambiar sustancialmente su Herramienta de Identificación-Isolato-Informativa (3I) Aplicada a una nueva característica de Coronavirus Koenig y otros. Sin embargo, una apreciación de los conceptos clave que impulsan el manejo basado en la evidencia es beneficiosa (Tabla 1). La orientación del manejo probablemente cambiará con el tiempo. Con el descubrimiento inicial de una nueva amenaza potencial para la salud pública, probablemente no estará claro cómo enferman los pacientes. Por ejemplo, en lugar de un contagio, podría haber un contaminante o una toxina responsable de los signos y síntomas. En este caso, la posibilidad de una toxina ambiental en el Mercado de Wuhan fue una consideración temprana cuando no se informó de ninguna transmisión humana-humana. El modo de transmisión tiene implicaciones para los tipos de equipo de protección personal (EPI) necesarios para proteger a los proveedores de atención médica en el prehospitalario, clínica y hospital. 25 Además, los pacientes pueden necesitar descontaminación después de la exposición a ciertas toxinas. 26 Otra consideración importante para la aplicación de la Herramienta 3I es si la enfermedad es contagiosa antes de la aparición de síntomas (como el sarampión) o sólo después de que se desarrollen síntomas (como el Ébola). Una carta de 30 de enero de 2020 dirigida al New England Journal of Medicine describe un supuesto caso confirmado de transmisión de un individuo asintomático. Los investigadores afirman que, antes de la aparición de síntomas, el caso principal infectó a dos individuos, uno de los cuales infectó a otros dos colegas. 27 La investigación posterior sugirió que el paciente de origen tuvo síntomas leves y había tomado un antipirético, lo que puso en duda. 30 Por el contrario, si se sabe que una enfermedad no es transmisible antes de la aparición de los síntomas, los pacientes asintomáticos expuestos deben ser monitorizados, pero no requieren cuarentena o aislamiento a menos que desarrollen síntomas. Inicialmente, puede no estar claro si un agente infeccioso ocurrió de forma natural o fue liberado de forma deliberada o accidental. En este caso, un laboratorio BSL-4 que estudiaba los coronavirus se encontraba a unos 32 kilómetros del mercado donde se sentían exposiciones iniciales. 31 Recordemos que en 2001 se pensó que los ataques de ántrax se producían de forma natural. Una vez determinado como bioterrorismo, el manejo del evento fue similar al de una exposición química con impacto repentino, escenario definido y necesidad de una respuesta rápida y descontaminación in situ. Esto difería del modelo de la OMS que predice una liberación aerosolizada que resultaría en un período de incubación con 100.000 o más personas expuestas en lugar 32 Al comprender las características clave de una nueva enfermedad, los trabajadores de la salud pueden tomar medidas basadas en pruebas para protegerse, optimizar el manejo individual de los pacientes y prevenir la propagación de la enfermedad. Actualmente no está claro cómo se disemina la enfermedad 2019-nCoV, pero se sospecha que se transmite a través del contacto con secreciones respiratorias infectadas, como otros coronavirus conocidos. Hay casos de transmisión sostenida de seres humanos a humanos a través de generaciones de casos, especialmente cerca del epicentro de la ciudad de Wuhan. 21 La evidencia actual sugiere que el contacto cercano con una persona infectada es un factor importante en la transmisión de la enfermedad. Los CDC definen el "contacto cercano" 33 como estar dentro o dentro de dos metros de un área con un paciente confirmado o estar directamente expuesto a secreciones infecciosas sin EPI apropiado. 34 La posibilidad de que los pacientes sean infecciosos antes de la aparición de los síntomas agrava aún más la dificultad de contener el virus y prevenir eficazmente la transmisión.La mayoría de los casos en 2019-nCoV han estado dentro de China y sus países limítrofes. 2 Las personas con viajes recientes (en un plazo de 14 días) a la ciudad de Wuhan u otra región con enfermedad generalizada, o exposición a un paciente bajo investigación, se considera que tienen un factor de riesgo epidemiológico y se debe evaluar para detectar signos y síntomas de una enfermedad viral como fiebre y síntomas respiratorios. Coronavirus es un virus zoonóticoLa herramienta Identifíquese-Isolate-Inform (3I) Aplicada a un coronavirus emergente novedoso que se transmite a los seres humanos a través del contacto con animales infectados. Los informes preliminares sugieren que la enfermedad puede haberse originado en un mercado de mariscos y animales vivos en la ciudad de Wuhan, pero todavía Los médicos que trabajan con los departamentos locales de salud pública deben organizar el envío de especímenes de pacientes bajo investigación (PUIs) al laboratorio de CDC. En este momento, el CDC tiene el único laboratorio que puede probar definitivamente para 2019-nCoV, aunque la capacidad de pruebas de laboratorio se está expandiendo rápidamente. Ensayos de reacción en cadena de polimerasa (PCR) realizados en muestras de las vías respiratorias superiores e inferiores de un paciente se utilizarán para confirmar posibles casos. Además, los títulos de anticuerpos séricos se pueden analizar para confirmar la infección o evidencia de inmunidad. Información actualizada sobre los especímenes necesarios y los requisitos de manejo para la prueba de 2019-nCoV están disponibles en el sitio web de los CDC. 35Al igual que otros coronavirus relacionados, los pacientes con 2019-nCoV con frecuencia presentan síntomas no específicos que se asemejan a la gripe. Los médicos pueden considerar diagnósticos diferenciales relacionados con una amplia variedad de Para relacionar estos síntomas con 2019-nCoV, es imperativo que la identificación de un evento potencial de exposición (factor de riesgo epidemiológico) dentro de los 14 días de inicio de los síntomas se realice de manera que se pueda completar un trabajo más centrado para 2019-nCoV. Aunque se cree que la probabilidad de coinfección de 2019-nCoV y otro virus respiratorio es baja, un hallazgo positivo de otro patógeno respiratorio no excluye el diagnóstico de 2019-nCoV. Muchos paneles respiratorios disponibles comercialmente incluyen "coronavirus" en los resultados, pero no se debe utilizar un hallazgo positivo ni negativo en estos paneles para incluir o excluir un diagnóstico de 2019-nCoV. La atención de apoyo con un control de infección adecuado es la principal base de las directrices actuales de tratamiento de CDC para 2019-nCoV. Todavía no hay tratamientos antivirales aprobados para 2019-nCoV. Las autorizaciones de uso de emergencia (EUA) para casos de uso compasivo pueden venir del gobierno federal de EE.UU. para tratamientos normalmente no aprobados. El tratamiento de apoyo predominantemente incluye apoyo respiratorio, hidratación y antipiréticos. El tratamiento general para casos graves debe centrarse en la preservación de la función de los órganos vitales. En el futuro, los medicamentos antivirales pueden estar disponibles. Si se desarrolla una infección bacteriana secundaria como neumonía, se indican antibióticos dirigidos. La prevención de la transmisión de 2019-nCoV, como cualquier otro agente infeccioso, implica minimizar el riesgo de exposición. Las vacunas están en desarrollo acelerado y pueden ser útiles en el futuro para la profilaxis post-exposición. El personal sanitario está en mayor riesgo y debe practicar precauciones estándar, gotitas y aéreas cuando se encuentre con una persona infectada, un PUI, o cualquier contacto cercano sintomático. La eficacia de esta intervención, sin embargo, no está bien documentada, ya que algunas personas infectadas pueden ser afebriles y la transmisión de la enfermedad puede ocurrir antes de la aparición de los síntomas. 27 Además, las personas pueden reducir artificialmente sus lecturas de temperatura, por ejemplo, aplicando hielo a sus frentes. Como se ha indicado anteriormente, los criterios de admisión para 2019-nCoV son similares a los de otros pacientes. Si los pacientes no cumplen los criterios médicos para la hospitalización, pueden ser dados de alta a casa con precauciones de aislamiento y observación continua. Los EPs deben notificar a las autoridades locales de salud pública para que puedan instituirse medidas de vigilancia apropiadas y de protección comunitaria. La herramienta Identifíquese-Isolate-Inform (3I) fue desarrollada inicialmente para la enfermedad por el virus del Ébola 10,11 y posteriormente adaptada para el sarampión, 12 MERS, 13 mops, 14 Virus Zika, 15 18 Esta nueva herramienta para los pacientes sospechosos de 2019-nCoV (Figura 1 ) proporciona a los médicos de primera línea un algoritmo simple para manejar una enfermedad emergente. La identificación de los pacientes expuestos con un factor de riesgo epidemiológico dentro de los 14 días de inicio de los síntomas es un primer paso crucial. Un aviso automático en el historial médico electrónico puede ser útil para ayudar a los médicos con la identificación temprana de los pacientes en riesgo. Las definiciones de casos promulgadas por la OMS 24 y CDC 33 proporcionan definiciones completas útiles que se han incorporado a la herramienta 3I. La herramienta 2019-nCoV proporciona un algoritmo preciso y resumido para inmediatamente, y manejar eficazmente a los pacientes sospechosos hasta que se puedan consultar recursos adicionales. Los pacientes que no tienen un riesgo de exposición o cualquier síntoma pueden triagerse normalmente. Sin embargo, antes de hacer contacto con el paciente, los proveedores deben aplicar primero el concepto Vital Sign Zero. 36 Vital Sign Zero es una evaluación preliminar sin contacto (es decir, realizada antes de tocar a un paciente para tomar signos vitales tradicionales) para determinar en primer lugar si está indicado un EPI específico antes de que comience el examen. Al tomar el tiempo adicional para completar esta evaluación, se puede minimizar el riesgo de exposición y transmisión adicional. mientras que en el centro de tratamiento se debe iniciar y mantener para ayudar con la posibilidad de seguimiento de contacto. Después del aislamiento, los médicos deben informar inmediatamente a las autoridades pertinentes. Los pacientes que no cumplen los criterios médicos para el ingreso pueden ser aislados en casa durante la fase de evaluación. 37 funcionarios del departamento de salud pueden ayudar a prevenir la transmisión en pacientes aislados mediante el seguimiento en el hogar y la aplicación de medidas adecuadas de control de exposición. Proveedores en el entorno prehospitalario que tienen una alta probabilidad de encontrar pacientes 2019-nCoV, como los cerca de puertos de entrada internacionales, deben cumplir con las directrices establecidas En los EE.UU., los proveedores deben ponerse en contacto con la estación de cuarentena de CDC apropiada después del aislamiento de pacientes infectados o sospechosos, especialmente los de Wuhan, China u otras regiones con enfermedades generalizadas, que reportan síntomas en los últimos 14 días. En cuanto a otras enfermedades infecciosas, la evaluación de los antecedentes de viaje es esencial. Se han instituido protocolos de envío para facilitar la identificación de las personas que llaman al 911 o el número de emergencia equivalente al país antes de la llegada del personal prehospitalario. 39 Además, los CDC han promulgado directrices EMS para el EPI prehospitalario, el transporte de PUIs, la descontaminación de vehículos y los puntos de respuesta de seguridad pública 911 (PSAPs) para 2019-nCoV. 402019-nCoV es una enfermedad infecciosa emergente con características en rápida evolución, cuyo alcance se definirá a lo largo del tiempo. Esta adaptación de la herramienta Identifíquese-Isolate-Inform sirve como un recurso para los trabajadores sanitarios que necesitan hacer evaluaciones claras y rápidas cuando se enfrentan a pacientes potenciales.La naturaleza concisa de la herramienta 2019-nCoV 3I permite el manejo rápido y eficaz de una nueva enfermedad por parte de los proveedores sanitarios.

¿Cuándo declaró la OMS que el COVID era una emergencia de salud pública de interés internacional?

2019-nCoV: La herramienta Identifíquese-Isolate-Inform (3I) Aplicada a un coronavirus emergente novedosohttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7081861/SHA: f323af9a07cc54faf9bbabadaacb0e8b46f99a2Autores: Koenig, Kristi L.; Beÿ, Christian K.; McDonald, Eric C.Fecha: 2020-01-31DOI: 10.5811/westjem.20200.1.46760Licencia: cc-byAbstract: 2019 Novel Coronavirus (2019-nCoV) es una enfermedad infecciosa emergente estrechamente relacionada con el MERS-CoV y el SARS-CoV que fue reportada por primera vez en la ciudad de Wu A partir de enero de 2020, los casos de 2019-nCoV continúan siendo reportados en otros países de Asia Oriental, así como en Estados Unidos, Europa, Australia y muchos otros países. Un volumen inusualmente alto de viajes nacionales e internacionales correspondientes al inicio del Año Nuevo chino 2020 complicado identificación inicial y contención de personas infectadas. Debido al rápido aumento del número de casos y muertes reportadas, todos los países deben ser considerados en riesgo de importación 2019-nCoV. Por lo tanto, es esencial que el personal del departamento de prehospitalario, clínica y emergencia pueda evaluar rápidamente el riesgo 2019-nCoV y tomar medidas inmediatas si se indica. La herramienta Identifíquese-Isolate-Inform (3I), originalmente concebida para la detección y manejo inicial del virus del Ébola y posteriormente ajustada para otros agentes infecciosos, puede ser adaptada para cualquier enfermedad infecciosa emergente. Tras la evaluación inicial de los síntomas y los factores de riesgo epidemiológico, incluyendo el viaje a las zonas afectadas y la exposición a pacientes confirmados de 2019-nCoV en un plazo de 14 días, los pacientes son clasificados en un sistema de estratificación de riesgo. Tras la confirmación de un caso sospechoso de 2019-nCoV, las personas afectadas deben ser colocadas inmediatamente en aislamiento de infección en el aire y se debe notificar a las agencias de salud pública correspondientes. Esta herramienta 3I modificada ayudará a los médicos de emergencia y atención primaria, así como a los proveedores extrahospitalarios, en el manejo efectivo de personas con sospecha o confirmación de 2019-nCoV. Texto: 2019 Novel Coronavirus (2019-nCoV) es una nueva enfermedad respiratoria reportada por primera vez en Wuhan, provincia de Hubei, China en diciembre de 2019. Mientras que la mayoría de los casos se originaron en China continental, la enfermedad se diseminó a países vecinos, incluyendo Taiwán, Tailandia, Corea del Sur y Japón, y más tarde a Estados Unidos, Europa y Australia. Se dispone de un sitio web de seguimiento en tiempo casi real para casos y lugares en todo el mundo, junto con las muertes reportadas. 2 autoridades sanitarias chinas han secuenciado 2019-nCoV y compartido libremente su perfil genético en línea. 3, 4 Además, el 28 de enero de 2020, un laboratorio australiano informó que el virus creció a partir de una muestra de paciente. A partir del 30 de enero de 2020, ha habido por lo menos 9.776 personas infectadas y 213 muertes verificadas. 2 Estos números son probablemente subestimados debido a la limitada información disponible sobre el tiempo de incubación, la transmisibilidad y el origen del virus. Una nueva herramienta 2019-nCoV 3I está diseñada para los médicos de primera línea en el manejo de pacientes sospechosos. Esta adaptación 2019-nCoV 3I ayudará a los proveedores de atención médica a encontrar la enfermedad en la contención y tratamiento efectivo de los pacientes. La distribución por edad de estas muertes verificadas no está disponible actualmente. Un estudio preliminar a pequeña escala de 41 pacientes en Wuhan China, reportó 6 muertes (15% de mortalidad) con una mediana de edad de 49,0 años. 5 Además, la transmisión del virus ha ocurrido en los centros de salud de la ciudad de Wuhan, planteando preocupaciones de propagación a los trabajadores de la salud, como se observó durante brotes anteriores de los nuevos coronavirus, síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS) y síndrome respiratorio agudo severo (SARS). Debido a la naturaleza dinámica del brote, los criterios de exposición pueden cambiar dependiendo de dónde se detecten nuevos casos de 2019-nCoV, el grado de transmisibilidad, y cuando se descubra e informe información adicional sobre el origen del virus. El 15 de enero de 2020, los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC) confirmaron el primer caso importado conocido de 2019-nCoV en el estado estadounidense de Washington. El paciente había regresado recientemente de Wuhan City, donde probablemente contrajo la enfermedad. Las autoridades sanitarias de Chicago informaron de un segundo caso en Estados Unidos el 24 de enero de 2020. Esto fue seguido rápidamente por casos importados adicionales reportados en los condados de Orange y Los Ángeles, California el 26 de enero de 2020. Se siguen evaluando casos sospechosos adicionales. El 30 de enero de 2020, los CDC informaron de la primera transmisión local en Estados Unidos entre miembros de un hogar. El mismo día, la Organización Mundial de la Salud 6 El 31 de enero de 2020, el Departamento de Salud y Servicios Humanos de los EE.UU. declaró el coronavirus como una emergencia de salud pública. 7 Los individuos sanos y aquellos con enfermedades leves pueden ser asintomáticos, mientras que otros pueden tener síntomas más pronunciados de fiebre o enfermedad respiratoria inferior. Tras la identificación de un paciente sospechoso, ese individuo debe ser aislado inmediatamente con precauciones aerotransportadas. A continuación, pueden continuar los estudios y la confirmación de laboratorio. Médicos de emergencia (EPs), personal de servicios médicos de emergencia (EMS) y otros trabajadores sanitarios que se encuentran con pacientes con sospecha de infección de 2019-nCoV deben informar a las autoridades pertinentes, incluyendo pero no limitado al control de infecciones hospitalarias y agencias de salud pública locales o estatales. 8, 9 La herramienta 3I que se describe en este artículo es coherente con las directrices actuales de los CDC de EE.UU. y se puede aplicar en una variedad de entornos como los de los departamentos de emergencia, las clínicas de atención urgente, las oficinas de médicos y los entornos prehospitalarios. Este artículo primero revisará brevemente 2019-nCoV y luego presentará la nueva herramienta 2019-nCoV 3I modificada desde su concepción inicial para la enfermedad por el virus del Ébola 10,11 y posteriormente adaptada para el sarampión, 12 MERS, 13 paperas, 14 enfermedad del virus del Zika, 15 hepatitis A, 16 pertussis, 17 y sarna. 18 La infección por Coronavirus 2019-nCoV se presenta comúnmente con signos y síntomas de neumonía o como una enfermedad respiratoria inferior inespecífica, con tos o dificultad para respirar acompañada de fiebre. 5, 19, 20 La fiebre y la tos constituyen las presentaciones más comunes Los infiltrados bilaterales pueden ser vistos en rayos X de tórax. Los casos graves pueden presentarse con sepsis e incluso shock. Por el contrario, algunos pacientes pueden presentarse como sólo levemente enfermos o asintomáticos en conjunto. 21 Hasta la fecha, los pacientes con enfermedades subyacentes y los ancianos tienen más probabilidades de enfermarse gravemente, requerir hospitalización y, en última instancia, morir. 22 Las predicciones tempranas para el tiempo de incubación son entre 2 y 14 días, basadas en datos de coronavirus similares. El criterio de 14 días para el riesgo epidemiológico asume el tiempo de incubación más largo estimado. 23 Además, la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha creado su propia definición de caso provisional. 24Por definición, las principales características de un virus nuevo, por ejemplo, cómo se transmite, no se conocerá inmediatamente. Sin embargo, como con el desarrollo de cualquier herramienta 3I, es esencial entender las características específicas de la enfermedad. En el caso de un virus novedoso como el 2019-CoV, esto es un reto, ya que la información está evolucionando rápidamente y la ciencia aún no se entiende completamente. Es posible que el virus experimente mutaciones con el tiempo que podrían cambiar sustancialmente su Herramienta de Identificación-Isolato-Informativa (3I) Aplicada a una nueva característica de Coronavirus Koenig y otros. Sin embargo, una apreciación de los conceptos clave que impulsan el manejo basado en la evidencia es beneficiosa (Tabla 1). La orientación del manejo probablemente cambiará con el tiempo. Con el descubrimiento inicial de una nueva amenaza potencial para la salud pública, probablemente no estará claro cómo enferman los pacientes. Por ejemplo, en lugar de un contagio, podría haber un contaminante o una toxina responsable de los signos y síntomas. En este caso, la posibilidad de una toxina ambiental en el Mercado de Wuhan fue una consideración temprana cuando no se informó de ninguna transmisión humana-humana. El modo de transmisión tiene implicaciones para los tipos de equipo de protección personal (EPI) necesarios para proteger a los proveedores de atención médica en el prehospitalario, clínica y hospital. 25 Además, los pacientes pueden necesitar descontaminación después de la exposición a ciertas toxinas. 26 Otra consideración importante para la aplicación de la Herramienta 3I es si la enfermedad es contagiosa antes de la aparición de síntomas (como el sarampión) o sólo después de que se desarrollen síntomas (como el Ébola). Una carta de 30 de enero de 2020 dirigida al New England Journal of Medicine describe un supuesto caso confirmado de transmisión de un individuo asintomático. Los investigadores afirman que, antes de la aparición de síntomas, el caso principal infectó a dos individuos, uno de los cuales infectó a otros dos colegas. 27 La investigación posterior sugirió que el paciente de origen tuvo síntomas leves y había tomado un antipirético, lo que puso en duda. 30 Por el contrario, si se sabe que una enfermedad no es transmisible antes de la aparición de los síntomas, los pacientes asintomáticos expuestos deben ser monitorizados, pero no requieren cuarentena o aislamiento a menos que desarrollen síntomas. Inicialmente, puede no estar claro si un agente infeccioso ocurrió de forma natural o fue liberado de forma deliberada o accidental. En este caso, un laboratorio BSL-4 que estudiaba los coronavirus se encontraba a unos 32 kilómetros del mercado donde se sentían exposiciones iniciales. 31 Recordemos que en 2001 se pensó que los ataques de ántrax se producían de forma natural. Una vez determinado como bioterrorismo, el manejo del evento fue similar al de una exposición química con impacto repentino, escenario definido y necesidad de una respuesta rápida y descontaminación in situ. Esto difería del modelo de la OMS que predice una liberación aerosolizada que resultaría en un período de incubación con 100.000 o más personas expuestas en lugar 32 Al comprender las características clave de una nueva enfermedad, los trabajadores de la salud pueden tomar medidas basadas en pruebas para protegerse, optimizar el manejo individual de los pacientes y prevenir la propagación de la enfermedad. Actualmente no está claro cómo se disemina la enfermedad 2019-nCoV, pero se sospecha que se transmite a través del contacto con secreciones respiratorias infectadas, como otros coronavirus conocidos. Hay casos de transmisión sostenida de seres humanos a humanos a través de generaciones de casos, especialmente cerca del epicentro de la ciudad de Wuhan. 21 La evidencia actual sugiere que el contacto cercano con una persona infectada es un factor importante en la transmisión de la enfermedad. Los CDC definen el "contacto cercano" 33 como estar dentro o dentro de dos metros de un área con un paciente confirmado o estar directamente expuesto a secreciones infecciosas sin EPI apropiado. 34 La posibilidad de que los pacientes sean infecciosos antes de la aparición de los síntomas agrava aún más la dificultad de contener el virus y prevenir eficazmente la transmisión.La mayoría de los casos en 2019-nCoV han estado dentro de China y sus países limítrofes. 2 Las personas con viajes recientes (en un plazo de 14 días) a la ciudad de Wuhan u otra región con enfermedad generalizada, o exposición a un paciente bajo investigación, se considera que tienen un factor de riesgo epidemiológico y se debe evaluar para detectar signos y síntomas de una enfermedad viral como fiebre y síntomas respiratorios. Coronavirus es un virus zoonóticoLa herramienta Identifíquese-Isolate-Inform (3I) Aplicada a un coronavirus emergente novedoso que se transmite a los seres humanos a través del contacto con animales infectados. Los informes preliminares sugieren que la enfermedad puede haberse originado en un mercado de mariscos y animales vivos en la ciudad de Wuhan, pero todavía Los médicos que trabajan con los departamentos locales de salud pública deben organizar el envío de especímenes de pacientes bajo investigación (PUIs) al laboratorio de CDC. En este momento, el CDC tiene el único laboratorio que puede probar definitivamente para 2019-nCoV, aunque la capacidad de pruebas de laboratorio se está expandiendo rápidamente. Ensayos de reacción en cadena de polimerasa (PCR) realizados en muestras de las vías respiratorias superiores e inferiores de un paciente se utilizarán para confirmar posibles casos. Además, los títulos de anticuerpos séricos se pueden analizar para confirmar la infección o evidencia de inmunidad. Información actualizada sobre los especímenes necesarios y los requisitos de manejo para la prueba de 2019-nCoV están disponibles en el sitio web de los CDC. 35Al igual que otros coronavirus relacionados, los pacientes con 2019-nCoV con frecuencia presentan síntomas no específicos que se asemejan a la gripe. Los médicos pueden considerar diagnósticos diferenciales relacionados con una amplia variedad de Para relacionar estos síntomas con 2019-nCoV, es imperativo que la identificación de un evento potencial de exposición (factor de riesgo epidemiológico) dentro de los 14 días de inicio de los síntomas se realice de manera que se pueda completar un trabajo más centrado para 2019-nCoV. Aunque se cree que la probabilidad de coinfección de 2019-nCoV y otro virus respiratorio es baja, un hallazgo positivo de otro patógeno respiratorio no excluye el diagnóstico de 2019-nCoV. Muchos paneles respiratorios disponibles comercialmente incluyen "coronavirus" en los resultados, pero no se debe utilizar un hallazgo positivo ni negativo en estos paneles para incluir o excluir un diagnóstico de 2019-nCoV. La atención de apoyo con un control de infección adecuado es la principal base de las directrices actuales de tratamiento de CDC para 2019-nCoV. Todavía no hay tratamientos antivirales aprobados para 2019-nCoV. Las autorizaciones de uso de emergencia (EUA) para casos de uso compasivo pueden venir del gobierno federal de EE.UU. para tratamientos normalmente no aprobados. El tratamiento de apoyo predominantemente incluye apoyo respiratorio, hidratación y antipiréticos. El tratamiento general para casos graves debe centrarse en la preservación de la función de los órganos vitales. En el futuro, los medicamentos antivirales pueden estar disponibles. Si se desarrolla una infección bacteriana secundaria como neumonía, se indican antibióticos dirigidos. La prevención de la transmisión de 2019-nCoV, como cualquier otro agente infeccioso, implica minimizar el riesgo de exposición. Las vacunas están en desarrollo acelerado y pueden ser útiles en el futuro para la profilaxis post-exposición. El personal sanitario está en mayor riesgo y debe practicar precauciones estándar, gotitas y aéreas cuando se encuentre con una persona infectada, un PUI, o cualquier contacto cercano sintomático. La eficacia de esta intervención, sin embargo, no está bien documentada, ya que algunas personas infectadas pueden ser afebriles y la transmisión de la enfermedad puede ocurrir antes de la aparición de los síntomas. 27 Además, las personas pueden reducir artificialmente sus lecturas de temperatura, por ejemplo, aplicando hielo a sus frentes. Como se ha indicado anteriormente, los criterios de admisión para 2019-nCoV son similares a los de otros pacientes. Si los pacientes no cumplen los criterios médicos para la hospitalización, pueden ser dados de alta a casa con precauciones de aislamiento y observación continua. Los EPs deben notificar a las autoridades locales de salud pública para que puedan instituirse medidas de vigilancia apropiadas y de protección comunitaria. La herramienta Identifíquese-Isolate-Inform (3I) fue desarrollada inicialmente para la enfermedad por el virus del Ébola 10,11 y posteriormente adaptada para el sarampión, 12 MERS, 13 mops, 14 Virus Zika, 15 18 Esta nueva herramienta para los pacientes sospechosos de 2019-nCoV (Figura 1 ) proporciona a los médicos de primera línea un algoritmo simple para manejar una enfermedad emergente. La identificación de los pacientes expuestos con un factor de riesgo epidemiológico dentro de los 14 días de inicio de los síntomas es un primer paso crucial. Un aviso automático en el historial médico electrónico puede ser útil para ayudar a los médicos con la identificación temprana de los pacientes en riesgo. Las definiciones de casos promulgadas por la OMS 24 y CDC 33 proporcionan definiciones completas útiles que se han incorporado a la herramienta 3I. La herramienta 2019-nCoV proporciona un algoritmo preciso y resumido para inmediatamente, y manejar eficazmente a los pacientes sospechosos hasta que se puedan consultar recursos adicionales. Los pacientes que no tienen un riesgo de exposición o cualquier síntoma pueden triagerse normalmente. Sin embargo, antes de hacer contacto con el paciente, los proveedores deben aplicar primero el concepto Vital Sign Zero. 36 Vital Sign Zero es una evaluación preliminar sin contacto (es decir, realizada antes de tocar a un paciente para tomar signos vitales tradicionales) para determinar en primer lugar si está indicado un EPI específico antes de que comience el examen. Al tomar el tiempo adicional para completar esta evaluación, se puede minimizar el riesgo de exposición y transmisión adicional. mientras que en el centro de tratamiento se debe iniciar y mantener para ayudar con la posibilidad de seguimiento de contacto. Después del aislamiento, los médicos deben informar inmediatamente a las autoridades pertinentes. Los pacientes que no cumplen los criterios médicos para el ingreso pueden ser aislados en casa durante la fase de evaluación. 37 funcionarios del departamento de salud pueden ayudar a prevenir la transmisión en pacientes aislados mediante el seguimiento en el hogar y la aplicación de medidas adecuadas de control de exposición. Proveedores en el entorno prehospitalario que tienen una alta probabilidad de encontrar pacientes 2019-nCoV, como los cerca de puertos de entrada internacionales, deben cumplir con las directrices establecidas En los EE.UU., los proveedores deben ponerse en contacto con la estación de cuarentena de CDC apropiada después del aislamiento de pacientes infectados o sospechosos, especialmente los de Wuhan, China u otras regiones con enfermedades generalizadas, que reportan síntomas en los últimos 14 días. En cuanto a otras enfermedades infecciosas, la evaluación de los antecedentes de viaje es esencial. Se han instituido protocolos de envío para facilitar la identificación de las personas que llaman al 911 o el número de emergencia equivalente al país antes de la llegada del personal prehospitalario. 39 Además, los CDC han promulgado directrices EMS para el EPI prehospitalario, el transporte de PUIs, la descontaminación de vehículos y los puntos de respuesta de seguridad pública 911 (PSAPs) para 2019-nCoV. 402019-nCoV es una enfermedad infecciosa emergente con características en rápida evolución, cuyo alcance se definirá a lo largo del tiempo. Esta adaptación de la herramienta Identifíquese-Isolate-Inform sirve como un recurso para los trabajadores sanitarios que necesitan hacer evaluaciones claras y rápidas cuando se enfrentan a pacientes potenciales.La naturaleza concisa de la herramienta 2019-nCoV 3I permite el manejo rápido y eficaz de una nueva enfermedad por parte de los proveedores sanitarios.

¿Cuándo declararon los Estados Unidos COVID19 una emergencia de salud pública?

2019-nCoV: La herramienta Identifíquese-Isolate-Inform (3I) Aplicada a un coronavirus emergente novedosohttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7081861/SHA: f323af9a07cc54faf9bbabadaacb0e8b46f99a2Autores: Koenig, Kristi L.; Beÿ, Christian K.; McDonald, Eric C.Fecha: 2020-01-31DOI: 10.5811/westjem.20200.1.46760Licencia: cc-byAbstract: 2019 Novel Coronavirus (2019-nCoV) es una enfermedad infecciosa emergente estrechamente relacionada con el MERS-CoV y el SARS-CoV que fue reportada por primera vez en la ciudad de Wu A partir de enero de 2020, los casos de 2019-nCoV continúan siendo reportados en otros países de Asia Oriental, así como en Estados Unidos, Europa, Australia y muchos otros países. Un volumen inusualmente alto de viajes nacionales e internacionales correspondientes al inicio del Año Nuevo chino 2020 complicado identificación inicial y contención de personas infectadas. Debido al rápido aumento del número de casos y muertes reportadas, todos los países deben ser considerados en riesgo de importación 2019-nCoV. Por lo tanto, es esencial que el personal del departamento de prehospitalario, clínica y emergencia pueda evaluar rápidamente el riesgo 2019-nCoV y tomar medidas inmediatas si se indica. La herramienta Identifíquese-Isolate-Inform (3I), originalmente concebida para la detección y manejo inicial del virus del Ébola y posteriormente ajustada para otros agentes infecciosos, puede ser adaptada para cualquier enfermedad infecciosa emergente. Tras la evaluación inicial de los síntomas y los factores de riesgo epidemiológico, incluyendo el viaje a las zonas afectadas y la exposición a pacientes confirmados de 2019-nCoV en un plazo de 14 días, los pacientes son clasificados en un sistema de estratificación de riesgo. Tras la confirmación de un caso sospechoso de 2019-nCoV, las personas afectadas deben ser colocadas inmediatamente en aislamiento de infección en el aire y se debe notificar a las agencias de salud pública correspondientes. Esta herramienta 3I modificada ayudará a los médicos de emergencia y atención primaria, así como a los proveedores extrahospitalarios, en el manejo efectivo de personas con sospecha o confirmación de 2019-nCoV. Texto: 2019 Novel Coronavirus (2019-nCoV) es una nueva enfermedad respiratoria reportada por primera vez en Wuhan, provincia de Hubei, China en diciembre de 2019. Mientras que la mayoría de los casos se originaron en China continental, la enfermedad se diseminó a países vecinos, incluyendo Taiwán, Tailandia, Corea del Sur y Japón, y más tarde a Estados Unidos, Europa y Australia. Se dispone de un sitio web de seguimiento en tiempo casi real para casos y lugares en todo el mundo, junto con las muertes reportadas. 2 autoridades sanitarias chinas han secuenciado 2019-nCoV y compartido libremente su perfil genético en línea. 3, 4 Además, el 28 de enero de 2020, un laboratorio australiano informó que el virus creció a partir de una muestra de paciente. A partir del 30 de enero de 2020, ha habido por lo menos 9.776 personas infectadas y 213 muertes verificadas. 2 Estos números son probablemente subestimados debido a la limitada información disponible sobre el tiempo de incubación, la transmisibilidad y el origen del virus. Una nueva herramienta 2019-nCoV 3I está diseñada para los médicos de primera línea en el manejo de pacientes sospechosos. Esta adaptación 2019-nCoV 3I ayudará a los proveedores de atención médica a encontrar la enfermedad en la contención y tratamiento efectivo de los pacientes. La distribución por edad de estas muertes verificadas no está disponible actualmente. Un estudio preliminar a pequeña escala de 41 pacientes en Wuhan China, reportó 6 muertes (15% de mortalidad) con una mediana de edad de 49,0 años. 5 Además, la transmisión del virus ha ocurrido en los centros de salud de la ciudad de Wuhan, planteando preocupaciones de propagación a los trabajadores de la salud, como se observó durante brotes anteriores de los nuevos coronavirus, síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS) y síndrome respiratorio agudo severo (SARS). Debido a la naturaleza dinámica del brote, los criterios de exposición pueden cambiar dependiendo de dónde se detecten nuevos casos de 2019-nCoV, el grado de transmisibilidad, y cuando se descubra e informe información adicional sobre el origen del virus. El 15 de enero de 2020, los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC) confirmaron el primer caso importado conocido de 2019-nCoV en el estado estadounidense de Washington. El paciente había regresado recientemente de Wuhan City, donde probablemente contrajo la enfermedad. Las autoridades sanitarias de Chicago informaron de un segundo caso en Estados Unidos el 24 de enero de 2020. Esto fue seguido rápidamente por casos importados adicionales reportados en los condados de Orange y Los Ángeles, California el 26 de enero de 2020. Se siguen evaluando casos sospechosos adicionales. El 30 de enero de 2020, los CDC informaron de la primera transmisión local en Estados Unidos entre miembros de un hogar. El mismo día, la Organización Mundial de la Salud 6 El 31 de enero de 2020, el Departamento de Salud y Servicios Humanos de los EE.UU. declaró el coronavirus como una emergencia de salud pública. 7 Los individuos sanos y aquellos con enfermedades leves pueden ser asintomáticos, mientras que otros pueden tener síntomas más pronunciados de fiebre o enfermedad respiratoria inferior. Tras la identificación de un paciente sospechoso, ese individuo debe ser aislado inmediatamente con precauciones aerotransportadas. A continuación, pueden continuar los estudios y la confirmación de laboratorio. Médicos de emergencia (EPs), personal de servicios médicos de emergencia (EMS) y otros trabajadores sanitarios que se encuentran con pacientes con sospecha de infección de 2019-nCoV deben informar a las autoridades pertinentes, incluyendo pero no limitado al control de infecciones hospitalarias y agencias de salud pública locales o estatales. 8, 9 La herramienta 3I que se describe en este artículo es coherente con las directrices actuales de los CDC de EE.UU. y se puede aplicar en una variedad de entornos como los de los departamentos de emergencia, las clínicas de atención urgente, las oficinas de médicos y los entornos prehospitalarios. Este artículo primero revisará brevemente 2019-nCoV y luego presentará la nueva herramienta 2019-nCoV 3I modificada desde su concepción inicial para la enfermedad por el virus del Ébola 10,11 y posteriormente adaptada para el sarampión, 12 MERS, 13 paperas, 14 enfermedad del virus del Zika, 15 hepatitis A, 16 pertussis, 17 y sarna. 18 La infección por Coronavirus 2019-nCoV se presenta comúnmente con signos y síntomas de neumonía o como una enfermedad respiratoria inferior inespecífica, con tos o dificultad para respirar acompañada de fiebre. 5, 19, 20 La fiebre y la tos constituyen las presentaciones más comunes Los infiltrados bilaterales pueden ser vistos en rayos X de tórax. Los casos graves pueden presentarse con sepsis e incluso shock. Por el contrario, algunos pacientes pueden presentarse como sólo levemente enfermos o asintomáticos en conjunto. 21 Hasta la fecha, los pacientes con enfermedades subyacentes y los ancianos tienen más probabilidades de enfermarse gravemente, requerir hospitalización y, en última instancia, morir. 22 Las predicciones tempranas para el tiempo de incubación son entre 2 y 14 días, basadas en datos de coronavirus similares. El criterio de 14 días para el riesgo epidemiológico asume el tiempo de incubación más largo estimado. 23 Además, la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha creado su propia definición de caso provisional. 24Por definición, las principales características de un virus nuevo, por ejemplo, cómo se transmite, no se conocerá inmediatamente. Sin embargo, como con el desarrollo de cualquier herramienta 3I, es esencial entender las características específicas de la enfermedad. En el caso de un virus novedoso como el 2019-CoV, esto es un reto, ya que la información está evolucionando rápidamente y la ciencia aún no se entiende completamente. Es posible que el virus experimente mutaciones con el tiempo que podrían cambiar sustancialmente su Herramienta de Identificación-Isolato-Informativa (3I) Aplicada a una nueva característica de Coronavirus Koenig y otros. Sin embargo, una apreciación de los conceptos clave que impulsan el manejo basado en la evidencia es beneficiosa (Tabla 1). La orientación del manejo probablemente cambiará con el tiempo. Con el descubrimiento inicial de una nueva amenaza potencial para la salud pública, probablemente no estará claro cómo enferman los pacientes. Por ejemplo, en lugar de un contagio, podría haber un contaminante o una toxina responsable de los signos y síntomas. En este caso, la posibilidad de una toxina ambiental en el Mercado de Wuhan fue una consideración temprana cuando no se informó de ninguna transmisión humana-humana. El modo de transmisión tiene implicaciones para los tipos de equipo de protección personal (EPI) necesarios para proteger a los proveedores de atención médica en el prehospitalario, clínica y hospital. 25 Además, los pacientes pueden necesitar descontaminación después de la exposición a ciertas toxinas. 26 Otra consideración importante para la aplicación de la Herramienta 3I es si la enfermedad es contagiosa antes de la aparición de síntomas (como el sarampión) o sólo después de que se desarrollen síntomas (como el Ébola). Una carta de 30 de enero de 2020 dirigida al New England Journal of Medicine describe un supuesto caso confirmado de transmisión de un individuo asintomático. Los investigadores afirman que, antes de la aparición de síntomas, el caso principal infectó a dos individuos, uno de los cuales infectó a otros dos colegas. 27 La investigación posterior sugirió que el paciente de origen tuvo síntomas leves y había tomado un antipirético, lo que puso en duda. 30 Por el contrario, si se sabe que una enfermedad no es transmisible antes de la aparición de los síntomas, los pacientes asintomáticos expuestos deben ser monitorizados, pero no requieren cuarentena o aislamiento a menos que desarrollen síntomas. Inicialmente, puede no estar claro si un agente infeccioso ocurrió de forma natural o fue liberado de forma deliberada o accidental. En este caso, un laboratorio BSL-4 que estudiaba los coronavirus se encontraba a unos 32 kilómetros del mercado donde se sentían exposiciones iniciales. 31 Recordemos que en 2001 se pensó que los ataques de ántrax se producían de forma natural. Una vez determinado como bioterrorismo, el manejo del evento fue similar al de una exposición química con impacto repentino, escenario definido y necesidad de una respuesta rápida y descontaminación in situ. Esto difería del modelo de la OMS que predice una liberación aerosolizada que resultaría en un período de incubación con 100.000 o más personas expuestas en lugar 32 Al comprender las características clave de una nueva enfermedad, los trabajadores de la salud pueden tomar medidas basadas en pruebas para protegerse, optimizar el manejo individual de los pacientes y prevenir la propagación de la enfermedad. Actualmente no está claro cómo se disemina la enfermedad 2019-nCoV, pero se sospecha que se transmite a través del contacto con secreciones respiratorias infectadas, como otros coronavirus conocidos. Hay casos de transmisión sostenida de seres humanos a humanos a través de generaciones de casos, especialmente cerca del epicentro de la ciudad de Wuhan. 21 La evidencia actual sugiere que el contacto cercano con una persona infectada es un factor importante en la transmisión de la enfermedad. Los CDC definen el "contacto cercano" 33 como estar dentro o dentro de dos metros de un área con un paciente confirmado o estar directamente expuesto a secreciones infecciosas sin EPI apropiado. 34 La posibilidad de que los pacientes sean infecciosos antes de la aparición de los síntomas agrava aún más la dificultad de contener el virus y prevenir eficazmente la transmisión.La mayoría de los casos en 2019-nCoV han estado dentro de China y sus países limítrofes. 2 Las personas con viajes recientes (en un plazo de 14 días) a la ciudad de Wuhan u otra región con enfermedad generalizada, o exposición a un paciente bajo investigación, se considera que tienen un factor de riesgo epidemiológico y se debe evaluar para detectar signos y síntomas de una enfermedad viral como fiebre y síntomas respiratorios. Coronavirus es un virus zoonóticoLa herramienta Identifíquese-Isolate-Inform (3I) Aplicada a un coronavirus emergente novedoso que se transmite a los seres humanos a través del contacto con animales infectados. Los informes preliminares sugieren que la enfermedad puede haberse originado en un mercado de mariscos y animales vivos en la ciudad de Wuhan, pero todavía Los médicos que trabajan con los departamentos locales de salud pública deben organizar el envío de especímenes de pacientes bajo investigación (PUIs) al laboratorio de CDC. En este momento, el CDC tiene el único laboratorio que puede probar definitivamente para 2019-nCoV, aunque la capacidad de pruebas de laboratorio se está expandiendo rápidamente. Ensayos de reacción en cadena de polimerasa (PCR) realizados en muestras de las vías respiratorias superiores e inferiores de un paciente se utilizarán para confirmar posibles casos. Además, los títulos de anticuerpos séricos se pueden analizar para confirmar la infección o evidencia de inmunidad. Información actualizada sobre los especímenes necesarios y los requisitos de manejo para la prueba de 2019-nCoV están disponibles en el sitio web de los CDC. 35Al igual que otros coronavirus relacionados, los pacientes con 2019-nCoV con frecuencia presentan síntomas no específicos que se asemejan a la gripe. Los médicos pueden considerar diagnósticos diferenciales relacionados con una amplia variedad de Para relacionar estos síntomas con 2019-nCoV, es imperativo que la identificación de un evento potencial de exposición (factor de riesgo epidemiológico) dentro de los 14 días de inicio de los síntomas se realice de manera que se pueda completar un trabajo más centrado para 2019-nCoV. Aunque se cree que la probabilidad de coinfección de 2019-nCoV y otro virus respiratorio es baja, un hallazgo positivo de otro patógeno respiratorio no excluye el diagnóstico de 2019-nCoV. Muchos paneles respiratorios disponibles comercialmente incluyen "coronavirus" en los resultados, pero no se debe utilizar un hallazgo positivo ni negativo en estos paneles para incluir o excluir un diagnóstico de 2019-nCoV. La atención de apoyo con un control de infección adecuado es la principal base de las directrices actuales de tratamiento de CDC para 2019-nCoV. Todavía no hay tratamientos antivirales aprobados para 2019-nCoV. Las autorizaciones de uso de emergencia (EUA) para casos de uso compasivo pueden venir del gobierno federal de EE.UU. para tratamientos normalmente no aprobados. El tratamiento de apoyo predominantemente incluye apoyo respiratorio, hidratación y antipiréticos. El tratamiento general para casos graves debe centrarse en la preservación de la función de los órganos vitales. En el futuro, los medicamentos antivirales pueden estar disponibles. Si se desarrolla una infección bacteriana secundaria como neumonía, se indican antibióticos dirigidos. La prevención de la transmisión de 2019-nCoV, como cualquier otro agente infeccioso, implica minimizar el riesgo de exposición. Las vacunas están en desarrollo acelerado y pueden ser útiles en el futuro para la profilaxis post-exposición. El personal sanitario está en mayor riesgo y debe practicar precauciones estándar, gotitas y aéreas cuando se encuentre con una persona infectada, un PUI, o cualquier contacto cercano sintomático. La eficacia de esta intervención, sin embargo, no está bien documentada, ya que algunas personas infectadas pueden ser afebriles y la transmisión de la enfermedad puede ocurrir antes de la aparición de los síntomas. 27 Además, las personas pueden reducir artificialmente sus lecturas de temperatura, por ejemplo, aplicando hielo a sus frentes. Como se ha indicado anteriormente, los criterios de admisión para 2019-nCoV son similares a los de otros pacientes. Si los pacientes no cumplen los criterios médicos para la hospitalización, pueden ser dados de alta a casa con precauciones de aislamiento y observación continua. Los EPs deben notificar a las autoridades locales de salud pública para que puedan instituirse medidas de vigilancia apropiadas y de protección comunitaria. La herramienta Identifíquese-Isolate-Inform (3I) fue desarrollada inicialmente para la enfermedad por el virus del Ébola 10,11 y posteriormente adaptada para el sarampión, 12 MERS, 13 mops, 14 Virus Zika, 15 18 Esta nueva herramienta para los pacientes sospechosos de 2019-nCoV (Figura 1 ) proporciona a los médicos de primera línea un algoritmo simple para manejar una enfermedad emergente. La identificación de los pacientes expuestos con un factor de riesgo epidemiológico dentro de los 14 días de inicio de los síntomas es un primer paso crucial. Un aviso automático en el historial médico electrónico puede ser útil para ayudar a los médicos con la identificación temprana de los pacientes en riesgo. Las definiciones de casos promulgadas por la OMS 24 y CDC 33 proporcionan definiciones completas útiles que se han incorporado a la herramienta 3I. La herramienta 2019-nCoV proporciona un algoritmo preciso y resumido para inmediatamente, y manejar eficazmente a los pacientes sospechosos hasta que se puedan consultar recursos adicionales. Los pacientes que no tienen un riesgo de exposición o cualquier síntoma pueden triagerse normalmente. Sin embargo, antes de hacer contacto con el paciente, los proveedores deben aplicar primero el concepto Vital Sign Zero. 36 Vital Sign Zero es una evaluación preliminar sin contacto (es decir, realizada antes de tocar a un paciente para tomar signos vitales tradicionales) para determinar en primer lugar si está indicado un EPI específico antes de que comience el examen. Al tomar el tiempo adicional para completar esta evaluación, se puede minimizar el riesgo de exposición y transmisión adicional. mientras que en el centro de tratamiento se debe iniciar y mantener para ayudar con la posibilidad de seguimiento de contacto. Después del aislamiento, los médicos deben informar inmediatamente a las autoridades pertinentes. Los pacientes que no cumplen los criterios médicos para el ingreso pueden ser aislados en casa durante la fase de evaluación. 37 funcionarios del departamento de salud pueden ayudar a prevenir la transmisión en pacientes aislados mediante el seguimiento en el hogar y la aplicación de medidas adecuadas de control de exposición. Proveedores en el entorno prehospitalario que tienen una alta probabilidad de encontrar pacientes 2019-nCoV, como los cerca de puertos de entrada internacionales, deben cumplir con las directrices establecidas En los EE.UU., los proveedores deben ponerse en contacto con la estación de cuarentena de CDC apropiada después del aislamiento de pacientes infectados o sospechosos, especialmente los de Wuhan, China u otras regiones con enfermedades generalizadas, que reportan síntomas en los últimos 14 días. En cuanto a otras enfermedades infecciosas, la evaluación de los antecedentes de viaje es esencial. Se han instituido protocolos de envío para facilitar la identificación de las personas que llaman al 911 o el número de emergencia equivalente al país antes de la llegada del personal prehospitalario. 39 Además, los CDC han promulgado directrices EMS para el EPI prehospitalario, el transporte de PUIs, la descontaminación de vehículos y los puntos de respuesta de seguridad pública 911 (PSAPs) para 2019-nCoV. 402019-nCoV es una enfermedad infecciosa emergente con características en rápida evolución, cuyo alcance se definirá a lo largo del tiempo. Esta adaptación de la herramienta Identifíquese-Isolate-Inform sirve como un recurso para los trabajadores sanitarios que necesitan hacer evaluaciones claras y rápidas cuando se enfrentan a pacientes potenciales.La naturaleza concisa de la herramienta 2019-nCoV 3I permite el manejo rápido y eficaz de una nueva enfermedad por parte de los proveedores sanitarios.

¿Cuánto dura el tiempo de incubación de COVID19?

2019-nCoV: La herramienta Identifíquese-Isolate-Inform (3I) Aplicada a un coronavirus emergente novedosohttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7081861/SHA: f323af9a07cc54faf9bbabadaacb0e8b46f99a2Autores: Koenig, Kristi L.; Beÿ, Christian K.; McDonald, Eric C.Fecha: 2020-01-31DOI: 10.5811/westjem.20200.1.46760Licencia: cc-byAbstract: 2019 Novel Coronavirus (2019-nCoV) es una enfermedad infecciosa emergente estrechamente relacionada con el MERS-CoV y el SARS-CoV que fue reportada por primera vez en la ciudad de Wu A partir de enero de 2020, los casos de 2019-nCoV continúan siendo reportados en otros países de Asia Oriental, así como en Estados Unidos, Europa, Australia y muchos otros países. Un volumen inusualmente alto de viajes nacionales e internacionales correspondientes al inicio del Año Nuevo chino 2020 complicado identificación inicial y contención de personas infectadas. Debido al rápido aumento del número de casos y muertes reportadas, todos los países deben ser considerados en riesgo de importación 2019-nCoV. Por lo tanto, es esencial que el personal del departamento de prehospitalario, clínica y emergencia pueda evaluar rápidamente el riesgo 2019-nCoV y tomar medidas inmediatas si se indica. La herramienta Identifíquese-Isolate-Inform (3I), originalmente concebida para la detección y manejo inicial del virus del Ébola y posteriormente ajustada para otros agentes infecciosos, puede ser adaptada para cualquier enfermedad infecciosa emergente. Tras la evaluación inicial de los síntomas y los factores de riesgo epidemiológico, incluyendo el viaje a las zonas afectadas y la exposición a pacientes confirmados de 2019-nCoV en un plazo de 14 días, los pacientes son clasificados en un sistema de estratificación de riesgo. Tras la confirmación de un caso sospechoso de 2019-nCoV, las personas afectadas deben ser colocadas inmediatamente en aislamiento de infección en el aire y se debe notificar a las agencias de salud pública correspondientes. Esta herramienta 3I modificada ayudará a los médicos de emergencia y atención primaria, así como a los proveedores extrahospitalarios, en el manejo efectivo de personas con sospecha o confirmación de 2019-nCoV. Texto: 2019 Novel Coronavirus (2019-nCoV) es una nueva enfermedad respiratoria reportada por primera vez en Wuhan, provincia de Hubei, China en diciembre de 2019. Mientras que la mayoría de los casos se originaron en China continental, la enfermedad se diseminó a países vecinos, incluyendo Taiwán, Tailandia, Corea del Sur y Japón, y más tarde a Estados Unidos, Europa y Australia. Se dispone de un sitio web de seguimiento en tiempo casi real para casos y lugares en todo el mundo, junto con las muertes reportadas. 2 autoridades sanitarias chinas han secuenciado 2019-nCoV y compartido libremente su perfil genético en línea. 3, 4 Además, el 28 de enero de 2020, un laboratorio australiano informó que el virus creció a partir de una muestra de paciente. A partir del 30 de enero de 2020, ha habido por lo menos 9.776 personas infectadas y 213 muertes verificadas. 2 Estos números son probablemente subestimados debido a la limitada información disponible sobre el tiempo de incubación, la transmisibilidad y el origen del virus. Una nueva herramienta 2019-nCoV 3I está diseñada para los médicos de primera línea en el manejo de pacientes sospechosos. Esta adaptación 2019-nCoV 3I ayudará a los proveedores de atención médica a encontrar la enfermedad en la contención y tratamiento efectivo de los pacientes. La distribución por edad de estas muertes verificadas no está disponible actualmente. Un estudio preliminar a pequeña escala de 41 pacientes en Wuhan China, reportó 6 muertes (15% de mortalidad) con una mediana de edad de 49,0 años. 5 Además, la transmisión del virus ha ocurrido en los centros de salud de la ciudad de Wuhan, planteando preocupaciones de propagación a los trabajadores de la salud, como se observó durante brotes anteriores de los nuevos coronavirus, síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS) y síndrome respiratorio agudo severo (SARS). Debido a la naturaleza dinámica del brote, los criterios de exposición pueden cambiar dependiendo de dónde se detecten nuevos casos de 2019-nCoV, el grado de transmisibilidad, y cuando se descubra e informe información adicional sobre el origen del virus. El 15 de enero de 2020, los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC) confirmaron el primer caso importado conocido de 2019-nCoV en el estado estadounidense de Washington. El paciente había regresado recientemente de Wuhan City, donde probablemente contrajo la enfermedad. Las autoridades sanitarias de Chicago informaron de un segundo caso en Estados Unidos el 24 de enero de 2020. Esto fue seguido rápidamente por casos importados adicionales reportados en los condados de Orange y Los Ángeles, California el 26 de enero de 2020. Se siguen evaluando casos sospechosos adicionales. El 30 de enero de 2020, los CDC informaron de la primera transmisión local en Estados Unidos entre miembros de un hogar. El mismo día, la Organización Mundial de la Salud 6 El 31 de enero de 2020, el Departamento de Salud y Servicios Humanos de los EE.UU. declaró el coronavirus como una emergencia de salud pública. 7 Los individuos sanos y aquellos con enfermedades leves pueden ser asintomáticos, mientras que otros pueden tener síntomas más pronunciados de fiebre o enfermedad respiratoria inferior. Tras la identificación de un paciente sospechoso, ese individuo debe ser aislado inmediatamente con precauciones aerotransportadas. A continuación, pueden continuar los estudios y la confirmación de laboratorio. Médicos de emergencia (EPs), personal de servicios médicos de emergencia (EMS) y otros trabajadores sanitarios que se encuentran con pacientes con sospecha de infección de 2019-nCoV deben informar a las autoridades pertinentes, incluyendo pero no limitado al control de infecciones hospitalarias y agencias de salud pública locales o estatales. 8, 9 La herramienta 3I que se describe en este artículo es coherente con las directrices actuales de los CDC de EE.UU. y se puede aplicar en una variedad de entornos como los de los departamentos de emergencia, las clínicas de atención urgente, las oficinas de médicos y los entornos prehospitalarios. Este artículo primero revisará brevemente 2019-nCoV y luego presentará la nueva herramienta 2019-nCoV 3I modificada desde su concepción inicial para la enfermedad por el virus del Ébola 10,11 y posteriormente adaptada para el sarampión, 12 MERS, 13 paperas, 14 enfermedad del virus del Zika, 15 hepatitis A, 16 pertussis, 17 y sarna. 18 La infección por Coronavirus 2019-nCoV se presenta comúnmente con signos y síntomas de neumonía o como una enfermedad respiratoria inferior inespecífica, con tos o dificultad para respirar acompañada de fiebre. 5, 19, 20 La fiebre y la tos constituyen las presentaciones más comunes Los infiltrados bilaterales pueden ser vistos en rayos X de tórax. Los casos graves pueden presentarse con sepsis e incluso shock. Por el contrario, algunos pacientes pueden presentarse como sólo levemente enfermos o asintomáticos en conjunto. 21 Hasta la fecha, los pacientes con enfermedades subyacentes y los ancianos tienen más probabilidades de enfermarse gravemente, requerir hospitalización y, en última instancia, morir. 22 Las predicciones tempranas para el tiempo de incubación son entre 2 y 14 días, basadas en datos de coronavirus similares. El criterio de 14 días para el riesgo epidemiológico asume el tiempo de incubación más largo estimado. 23 Además, la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha creado su propia definición de caso provisional. 24Por definición, las principales características de un virus nuevo, por ejemplo, cómo se transmite, no se conocerá inmediatamente. Sin embargo, como con el desarrollo de cualquier herramienta 3I, es esencial entender las características específicas de la enfermedad. En el caso de un virus novedoso como el 2019-CoV, esto es un reto, ya que la información está evolucionando rápidamente y la ciencia aún no se entiende completamente. Es posible que el virus experimente mutaciones con el tiempo que podrían cambiar sustancialmente su Herramienta de Identificación-Isolato-Informativa (3I) Aplicada a una nueva característica de Coronavirus Koenig y otros. Sin embargo, una apreciación de los conceptos clave que impulsan el manejo basado en la evidencia es beneficiosa (Tabla 1). La orientación del manejo probablemente cambiará con el tiempo. Con el descubrimiento inicial de una nueva amenaza potencial para la salud pública, probablemente no estará claro cómo enferman los pacientes. Por ejemplo, en lugar de un contagio, podría haber un contaminante o una toxina responsable de los signos y síntomas. En este caso, la posibilidad de una toxina ambiental en el Mercado de Wuhan fue una consideración temprana cuando no se informó de ninguna transmisión humana-humana. El modo de transmisión tiene implicaciones para los tipos de equipo de protección personal (EPI) necesarios para proteger a los proveedores de atención médica en el prehospitalario, clínica y hospital. 25 Además, los pacientes pueden necesitar descontaminación después de la exposición a ciertas toxinas. 26 Otra consideración importante para la aplicación de la Herramienta 3I es si la enfermedad es contagiosa antes de la aparición de síntomas (como el sarampión) o sólo después de que se desarrollen síntomas (como el Ébola). Una carta de 30 de enero de 2020 dirigida al New England Journal of Medicine describe un supuesto caso confirmado de transmisión de un individuo asintomático. Los investigadores afirman que, antes de la aparición de síntomas, el caso principal infectó a dos individuos, uno de los cuales infectó a otros dos colegas. 27 La investigación posterior sugirió que el paciente de origen tuvo síntomas leves y había tomado un antipirético, lo que puso en duda. 30 Por el contrario, si se sabe que una enfermedad no es transmisible antes de la aparición de los síntomas, los pacientes asintomáticos expuestos deben ser monitorizados, pero no requieren cuarentena o aislamiento a menos que desarrollen síntomas. Inicialmente, puede no estar claro si un agente infeccioso ocurrió de forma natural o fue liberado de forma deliberada o accidental. En este caso, un laboratorio BSL-4 que estudiaba los coronavirus se encontraba a unos 32 kilómetros del mercado donde se sentían exposiciones iniciales. 31 Recordemos que en 2001 se pensó que los ataques de ántrax se producían de forma natural. Una vez determinado como bioterrorismo, el manejo del evento fue similar al de una exposición química con impacto repentino, escenario definido y necesidad de una respuesta rápida y descontaminación in situ. Esto difería del modelo de la OMS que predice una liberación aerosolizada que resultaría en un período de incubación con 100.000 o más personas expuestas en lugar 32 Al comprender las características clave de una nueva enfermedad, los trabajadores de la salud pueden tomar medidas basadas en pruebas para protegerse, optimizar el manejo individual de los pacientes y prevenir la propagación de la enfermedad. Actualmente no está claro cómo se disemina la enfermedad 2019-nCoV, pero se sospecha que se transmite a través del contacto con secreciones respiratorias infectadas, como otros coronavirus conocidos. Hay casos de transmisión sostenida de seres humanos a humanos a través de generaciones de casos, especialmente cerca del epicentro de la ciudad de Wuhan. 21 La evidencia actual sugiere que el contacto cercano con una persona infectada es un factor importante en la transmisión de la enfermedad. Los CDC definen el "contacto cercano" 33 como estar dentro o dentro de dos metros de un área con un paciente confirmado o estar directamente expuesto a secreciones infecciosas sin EPI apropiado. 34 La posibilidad de que los pacientes sean infecciosos antes de la aparición de los síntomas agrava aún más la dificultad de contener el virus y prevenir eficazmente la transmisión.La mayoría de los casos en 2019-nCoV han estado dentro de China y sus países limítrofes. 2 Las personas con viajes recientes (en un plazo de 14 días) a la ciudad de Wuhan u otra región con enfermedad generalizada, o exposición a un paciente bajo investigación, se considera que tienen un factor de riesgo epidemiológico y se debe evaluar para detectar signos y síntomas de una enfermedad viral como fiebre y síntomas respiratorios. Coronavirus es un virus zoonóticoLa herramienta Identifíquese-Isolate-Inform (3I) Aplicada a un coronavirus emergente novedoso que se transmite a los seres humanos a través del contacto con animales infectados. Los informes preliminares sugieren que la enfermedad puede haberse originado en un mercado de mariscos y animales vivos en la ciudad de Wuhan, pero todavía Los médicos que trabajan con los departamentos locales de salud pública deben organizar el envío de especímenes de pacientes bajo investigación (PUIs) al laboratorio de CDC. En este momento, el CDC tiene el único laboratorio que puede probar definitivamente para 2019-nCoV, aunque la capacidad de pruebas de laboratorio se está expandiendo rápidamente. Ensayos de reacción en cadena de polimerasa (PCR) realizados en muestras de las vías respiratorias superiores e inferiores de un paciente se utilizarán para confirmar posibles casos. Además, los títulos de anticuerpos séricos se pueden analizar para confirmar la infección o evidencia de inmunidad. Información actualizada sobre los especímenes necesarios y los requisitos de manejo para la prueba de 2019-nCoV están disponibles en el sitio web de los CDC. 35Al igual que otros coronavirus relacionados, los pacientes con 2019-nCoV con frecuencia presentan síntomas no específicos que se asemejan a la gripe. Los médicos pueden considerar diagnósticos diferenciales relacionados con una amplia variedad de Para relacionar estos síntomas con 2019-nCoV, es imperativo que la identificación de un evento potencial de exposición (factor de riesgo epidemiológico) dentro de los 14 días de inicio de los síntomas se realice de manera que se pueda completar un trabajo más centrado para 2019-nCoV. Aunque se cree que la probabilidad de coinfección de 2019-nCoV y otro virus respiratorio es baja, un hallazgo positivo de otro patógeno respiratorio no excluye el diagnóstico de 2019-nCoV. Muchos paneles respiratorios disponibles comercialmente incluyen "coronavirus" en los resultados, pero no se debe utilizar un hallazgo positivo ni negativo en estos paneles para incluir o excluir un diagnóstico de 2019-nCoV. La atención de apoyo con un control de infección adecuado es la principal base de las directrices actuales de tratamiento de CDC para 2019-nCoV. Todavía no hay tratamientos antivirales aprobados para 2019-nCoV. Las autorizaciones de uso de emergencia (EUA) para casos de uso compasivo pueden venir del gobierno federal de EE.UU. para tratamientos normalmente no aprobados. El tratamiento de apoyo predominantemente incluye apoyo respiratorio, hidratación y antipiréticos. El tratamiento general para casos graves debe centrarse en la preservación de la función de los órganos vitales. En el futuro, los medicamentos antivirales pueden estar disponibles. Si se desarrolla una infección bacteriana secundaria como neumonía, se indican antibióticos dirigidos. La prevención de la transmisión de 2019-nCoV, como cualquier otro agente infeccioso, implica minimizar el riesgo de exposición. Las vacunas están en desarrollo acelerado y pueden ser útiles en el futuro para la profilaxis post-exposición. El personal sanitario está en mayor riesgo y debe practicar precauciones estándar, gotitas y aéreas cuando se encuentre con una persona infectada, un PUI, o cualquier contacto cercano sintomático. La eficacia de esta intervención, sin embargo, no está bien documentada, ya que algunas personas infectadas pueden ser afebriles y la transmisión de la enfermedad puede ocurrir antes de la aparición de los síntomas. 27 Además, las personas pueden reducir artificialmente sus lecturas de temperatura, por ejemplo, aplicando hielo a sus frentes. Como se ha indicado anteriormente, los criterios de admisión para 2019-nCoV son similares a los de otros pacientes. Si los pacientes no cumplen los criterios médicos para la hospitalización, pueden ser dados de alta a casa con precauciones de aislamiento y observación continua. Los EPs deben notificar a las autoridades locales de salud pública para que puedan instituirse medidas de vigilancia apropiadas y de protección comunitaria. La herramienta Identifíquese-Isolate-Inform (3I) fue desarrollada inicialmente para la enfermedad por el virus del Ébola 10,11 y posteriormente adaptada para el sarampión, 12 MERS, 13 mops, 14 Virus Zika, 15 18 Esta nueva herramienta para los pacientes sospechosos de 2019-nCoV (Figura 1 ) proporciona a los médicos de primera línea un algoritmo simple para manejar una enfermedad emergente. La identificación de los pacientes expuestos con un factor de riesgo epidemiológico dentro de los 14 días de inicio de los síntomas es un primer paso crucial. Un aviso automático en el historial médico electrónico puede ser útil para ayudar a los médicos con la identificación temprana de los pacientes en riesgo. Las definiciones de casos promulgadas por la OMS 24 y CDC 33 proporcionan definiciones completas útiles que se han incorporado a la herramienta 3I. La herramienta 2019-nCoV proporciona un algoritmo preciso y resumido para inmediatamente, y manejar eficazmente a los pacientes sospechosos hasta que se puedan consultar recursos adicionales. Los pacientes que no tienen un riesgo de exposición o cualquier síntoma pueden triagerse normalmente. Sin embargo, antes de hacer contacto con el paciente, los proveedores deben aplicar primero el concepto Vital Sign Zero. 36 Vital Sign Zero es una evaluación preliminar sin contacto (es decir, realizada antes de tocar a un paciente para tomar signos vitales tradicionales) para determinar en primer lugar si está indicado un EPI específico antes de que comience el examen. Al tomar el tiempo adicional para completar esta evaluación, se puede minimizar el riesgo de exposición y transmisión adicional. mientras que en el centro de tratamiento se debe iniciar y mantener para ayudar con la posibilidad de seguimiento de contacto. Después del aislamiento, los médicos deben informar inmediatamente a las autoridades pertinentes. Los pacientes que no cumplen los criterios médicos para el ingreso pueden ser aislados en casa durante la fase de evaluación. 37 funcionarios del departamento de salud pueden ayudar a prevenir la transmisión en pacientes aislados mediante el seguimiento en el hogar y la aplicación de medidas adecuadas de control de exposición. Proveedores en el entorno prehospitalario que tienen una alta probabilidad de encontrar pacientes 2019-nCoV, como los cerca de puertos de entrada internacionales, deben cumplir con las directrices establecidas En los EE.UU., los proveedores deben ponerse en contacto con la estación de cuarentena de CDC apropiada después del aislamiento de pacientes infectados o sospechosos, especialmente los de Wuhan, China u otras regiones con enfermedades generalizadas, que reportan síntomas en los últimos 14 días. En cuanto a otras enfermedades infecciosas, la evaluación de los antecedentes de viaje es esencial. Se han instituido protocolos de envío para facilitar la identificación de las personas que llaman al 911 o el número de emergencia equivalente al país antes de la llegada del personal prehospitalario. 39 Además, los CDC han promulgado directrices EMS para el EPI prehospitalario, el transporte de PUIs, la descontaminación de vehículos y los puntos de respuesta de seguridad pública 911 (PSAPs) para 2019-nCoV. 402019-nCoV es una enfermedad infecciosa emergente con características en rápida evolución, cuyo alcance se definirá a lo largo del tiempo. Esta adaptación de la herramienta Identifíquese-Isolate-Inform sirve como un recurso para los trabajadores sanitarios que necesitan hacer evaluaciones claras y rápidas cuando se enfrentan a pacientes potenciales.La naturaleza concisa de la herramienta 2019-nCoV 3I permite el manejo rápido y eficaz de una nueva enfermedad por parte de los proveedores sanitarios.

¿Cómo se propaga COVID19?

2019-nCoV: La herramienta Identifíquese-Isolate-Inform (3I) Aplicada a un coronavirus emergente novedosohttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7081861/SHA: f323af9a07cc54faf9bbabadaacb0e8b46f99a2Autores: Koenig, Kristi L.; Beÿ, Christian K.; McDonald, Eric C.Fecha: 2020-01-31DOI: 10.5811/westjem.20200.1.46760Licencia: cc-byAbstract: 2019 Novel Coronavirus (2019-nCoV) es una enfermedad infecciosa emergente estrechamente relacionada con el MERS-CoV y el SARS-CoV que fue reportada por primera vez en la ciudad de Wu A partir de enero de 2020, los casos de 2019-nCoV continúan siendo reportados en otros países de Asia Oriental, así como en Estados Unidos, Europa, Australia y muchos otros países. Un volumen inusualmente alto de viajes nacionales e internacionales correspondientes al inicio del Año Nuevo chino 2020 complicado identificación inicial y contención de personas infectadas. Debido al rápido aumento del número de casos y muertes reportadas, todos los países deben ser considerados en riesgo de importación 2019-nCoV. Por lo tanto, es esencial que el personal del departamento de prehospitalario, clínica y emergencia pueda evaluar rápidamente el riesgo 2019-nCoV y tomar medidas inmediatas si se indica. La herramienta Identifíquese-Isolate-Inform (3I), originalmente concebida para la detección y manejo inicial del virus del Ébola y posteriormente ajustada para otros agentes infecciosos, puede ser adaptada para cualquier enfermedad infecciosa emergente. Tras la evaluación inicial de los síntomas y los factores de riesgo epidemiológico, incluyendo el viaje a las zonas afectadas y la exposición a pacientes confirmados de 2019-nCoV en un plazo de 14 días, los pacientes son clasificados en un sistema de estratificación de riesgo. Tras la confirmación de un caso sospechoso de 2019-nCoV, las personas afectadas deben ser colocadas inmediatamente en aislamiento de infección en el aire y se debe notificar a las agencias de salud pública correspondientes. Esta herramienta 3I modificada ayudará a los médicos de emergencia y atención primaria, así como a los proveedores extrahospitalarios, en el manejo efectivo de personas con sospecha o confirmación de 2019-nCoV. Texto: 2019 Novel Coronavirus (2019-nCoV) es una nueva enfermedad respiratoria reportada por primera vez en Wuhan, provincia de Hubei, China en diciembre de 2019. Mientras que la mayoría de los casos se originaron en China continental, la enfermedad se diseminó a países vecinos, incluyendo Taiwán, Tailandia, Corea del Sur y Japón, y más tarde a Estados Unidos, Europa y Australia. Se dispone de un sitio web de seguimiento en tiempo casi real para casos y lugares en todo el mundo, junto con las muertes reportadas. 2 autoridades sanitarias chinas han secuenciado 2019-nCoV y compartido libremente su perfil genético en línea. 3, 4 Además, el 28 de enero de 2020, un laboratorio australiano informó que el virus creció a partir de una muestra de paciente. A partir del 30 de enero de 2020, ha habido por lo menos 9.776 personas infectadas y 213 muertes verificadas. 2 Estos números son probablemente subestimados debido a la limitada información disponible sobre el tiempo de incubación, la transmisibilidad y el origen del virus. Una nueva herramienta 2019-nCoV 3I está diseñada para los médicos de primera línea en el manejo de pacientes sospechosos. Esta adaptación 2019-nCoV 3I ayudará a los proveedores de atención médica a encontrar la enfermedad en la contención y tratamiento efectivo de los pacientes. La distribución por edad de estas muertes verificadas no está disponible actualmente. Un estudio preliminar a pequeña escala de 41 pacientes en Wuhan China, reportó 6 muertes (15% de mortalidad) con una mediana de edad de 49,0 años. 5 Además, la transmisión del virus ha ocurrido en los centros de salud de la ciudad de Wuhan, planteando preocupaciones de propagación a los trabajadores de la salud, como se observó durante brotes anteriores de los nuevos coronavirus, síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS) y síndrome respiratorio agudo severo (SARS). Debido a la naturaleza dinámica del brote, los criterios de exposición pueden cambiar dependiendo de dónde se detecten nuevos casos de 2019-nCoV, el grado de transmisibilidad, y cuando se descubra e informe información adicional sobre el origen del virus. El 15 de enero de 2020, los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC) confirmaron el primer caso importado conocido de 2019-nCoV en el estado estadounidense de Washington. El paciente había regresado recientemente de Wuhan City, donde probablemente contrajo la enfermedad. Las autoridades sanitarias de Chicago informaron de un segundo caso en Estados Unidos el 24 de enero de 2020. Esto fue seguido rápidamente por casos importados adicionales reportados en los condados de Orange y Los Ángeles, California el 26 de enero de 2020. Se siguen evaluando casos sospechosos adicionales. El 30 de enero de 2020, los CDC informaron de la primera transmisión local en Estados Unidos entre miembros de un hogar. El mismo día, la Organización Mundial de la Salud 6 El 31 de enero de 2020, el Departamento de Salud y Servicios Humanos de los EE.UU. declaró el coronavirus como una emergencia de salud pública. 7 Los individuos sanos y aquellos con enfermedades leves pueden ser asintomáticos, mientras que otros pueden tener síntomas más pronunciados de fiebre o enfermedad respiratoria inferior. Tras la identificación de un paciente sospechoso, ese individuo debe ser aislado inmediatamente con precauciones aerotransportadas. A continuación, pueden continuar los estudios y la confirmación de laboratorio. Médicos de emergencia (EPs), personal de servicios médicos de emergencia (EMS) y otros trabajadores sanitarios que se encuentran con pacientes con sospecha de infección de 2019-nCoV deben informar a las autoridades pertinentes, incluyendo pero no limitado al control de infecciones hospitalarias y agencias de salud pública locales o estatales. 8, 9 La herramienta 3I que se describe en este artículo es coherente con las directrices actuales de los CDC de EE.UU. y se puede aplicar en una variedad de entornos como los de los departamentos de emergencia, las clínicas de atención urgente, las oficinas de médicos y los entornos prehospitalarios. Este artículo primero revisará brevemente 2019-nCoV y luego presentará la nueva herramienta 2019-nCoV 3I modificada desde su concepción inicial para la enfermedad por el virus del Ébola 10,11 y posteriormente adaptada para el sarampión, 12 MERS, 13 paperas, 14 enfermedad del virus del Zika, 15 hepatitis A, 16 pertussis, 17 y sarna. 18 La infección por Coronavirus 2019-nCoV se presenta comúnmente con signos y síntomas de neumonía o como una enfermedad respiratoria inferior inespecífica, con tos o dificultad para respirar acompañada de fiebre. 5, 19, 20 La fiebre y la tos constituyen las presentaciones más comunes Los infiltrados bilaterales pueden ser vistos en rayos X de tórax. Los casos graves pueden presentarse con sepsis e incluso shock. Por el contrario, algunos pacientes pueden presentarse como sólo levemente enfermos o asintomáticos en conjunto. 21 Hasta la fecha, los pacientes con enfermedades subyacentes y los ancianos tienen más probabilidades de enfermarse gravemente, requerir hospitalización y, en última instancia, morir. 22 Las predicciones tempranas para el tiempo de incubación son entre 2 y 14 días, basadas en datos de coronavirus similares. El criterio de 14 días para el riesgo epidemiológico asume el tiempo de incubación más largo estimado. 23 Además, la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha creado su propia definición de caso provisional. 24Por definición, las principales características de un virus nuevo, por ejemplo, cómo se transmite, no se conocerá inmediatamente. Sin embargo, como con el desarrollo de cualquier herramienta 3I, es esencial entender las características específicas de la enfermedad. En el caso de un virus novedoso como el 2019-CoV, esto es un reto, ya que la información está evolucionando rápidamente y la ciencia aún no se entiende completamente. Es posible que el virus experimente mutaciones con el tiempo que podrían cambiar sustancialmente su Herramienta de Identificación-Isolato-Informativa (3I) Aplicada a una nueva característica de Coronavirus Koenig y otros. Sin embargo, una apreciación de los conceptos clave que impulsan el manejo basado en la evidencia es beneficiosa (Tabla 1). La orientación del manejo probablemente cambiará con el tiempo. Con el descubrimiento inicial de una nueva amenaza potencial para la salud pública, probablemente no estará claro cómo enferman los pacientes. Por ejemplo, en lugar de un contagio, podría haber un contaminante o una toxina responsable de los signos y síntomas. En este caso, la posibilidad de una toxina ambiental en el Mercado de Wuhan fue una consideración temprana cuando no se informó de ninguna transmisión humana-humana. El modo de transmisión tiene implicaciones para los tipos de equipo de protección personal (EPI) necesarios para proteger a los proveedores de atención médica en el prehospitalario, clínica y hospital. 25 Además, los pacientes pueden necesitar descontaminación después de la exposición a ciertas toxinas. 26 Otra consideración importante para la aplicación de la Herramienta 3I es si la enfermedad es contagiosa antes de la aparición de síntomas (como el sarampión) o sólo después de que se desarrollen síntomas (como el Ébola). Una carta de 30 de enero de 2020 dirigida al New England Journal of Medicine describe un supuesto caso confirmado de transmisión de un individuo asintomático. Los investigadores afirman que, antes de la aparición de síntomas, el caso principal infectó a dos individuos, uno de los cuales infectó a otros dos colegas. 27 La investigación posterior sugirió que el paciente de origen tuvo síntomas leves y había tomado un antipirético, lo que puso en duda. 30 Por el contrario, si se sabe que una enfermedad no es transmisible antes de la aparición de los síntomas, los pacientes asintomáticos expuestos deben ser monitorizados, pero no requieren cuarentena o aislamiento a menos que desarrollen síntomas. Inicialmente, puede no estar claro si un agente infeccioso ocurrió de forma natural o fue liberado de forma deliberada o accidental. En este caso, un laboratorio BSL-4 que estudiaba los coronavirus se encontraba a unos 32 kilómetros del mercado donde se sentían exposiciones iniciales. 31 Recordemos que en 2001 se pensó que los ataques de ántrax se producían de forma natural. Una vez determinado como bioterrorismo, el manejo del evento fue similar al de una exposición química con impacto repentino, escenario definido y necesidad de una respuesta rápida y descontaminación in situ. Esto difería del modelo de la OMS que predice una liberación aerosolizada que resultaría en un período de incubación con 100.000 o más personas expuestas en lugar 32 Al comprender las características clave de una nueva enfermedad, los trabajadores de la salud pueden tomar medidas basadas en pruebas para protegerse, optimizar el manejo individual de los pacientes y prevenir la propagación de la enfermedad. Actualmente no está claro cómo se disemina la enfermedad 2019-nCoV, pero se sospecha que se transmite a través del contacto con secreciones respiratorias infectadas, como otros coronavirus conocidos. Hay casos de transmisión sostenida de seres humanos a humanos a través de generaciones de casos, especialmente cerca del epicentro de la ciudad de Wuhan. 21 La evidencia actual sugiere que el contacto cercano con una persona infectada es un factor importante en la transmisión de la enfermedad. Los CDC definen el "contacto cercano" 33 como estar dentro o dentro de dos metros de un área con un paciente confirmado o estar directamente expuesto a secreciones infecciosas sin EPI apropiado. 34 La posibilidad de que los pacientes sean infecciosos antes de la aparición de los síntomas agrava aún más la dificultad de contener el virus y prevenir eficazmente la transmisión.La mayoría de los casos en 2019-nCoV han estado dentro de China y sus países limítrofes. 2 Las personas con viajes recientes (en un plazo de 14 días) a la ciudad de Wuhan u otra región con enfermedad generalizada, o exposición a un paciente bajo investigación, se considera que tienen un factor de riesgo epidemiológico y se debe evaluar para detectar signos y síntomas de una enfermedad viral como fiebre y síntomas respiratorios. Coronavirus es un virus zoonóticoLa herramienta Identifíquese-Isolate-Inform (3I) Aplicada a un coronavirus emergente novedoso que se transmite a los seres humanos a través del contacto con animales infectados. Los informes preliminares sugieren que la enfermedad puede haberse originado en un mercado de mariscos y animales vivos en la ciudad de Wuhan, pero todavía Los médicos que trabajan con los departamentos locales de salud pública deben organizar el envío de especímenes de pacientes bajo investigación (PUIs) al laboratorio de CDC. En este momento, el CDC tiene el único laboratorio que puede probar definitivamente para 2019-nCoV, aunque la capacidad de pruebas de laboratorio se está expandiendo rápidamente. Ensayos de reacción en cadena de polimerasa (PCR) realizados en muestras de las vías respiratorias superiores e inferiores de un paciente se utilizarán para confirmar posibles casos. Además, los títulos de anticuerpos séricos se pueden analizar para confirmar la infección o evidencia de inmunidad. Información actualizada sobre los especímenes necesarios y los requisitos de manejo para la prueba de 2019-nCoV están disponibles en el sitio web de los CDC. 35Al igual que otros coronavirus relacionados, los pacientes con 2019-nCoV con frecuencia presentan síntomas no específicos que se asemejan a la gripe. Los médicos pueden considerar diagnósticos diferenciales relacionados con una amplia variedad de Para relacionar estos síntomas con 2019-nCoV, es imperativo que la identificación de un evento potencial de exposición (factor de riesgo epidemiológico) dentro de los 14 días de inicio de los síntomas se realice de manera que se pueda completar un trabajo más centrado para 2019-nCoV. Aunque se cree que la probabilidad de coinfección de 2019-nCoV y otro virus respiratorio es baja, un hallazgo positivo de otro patógeno respiratorio no excluye el diagnóstico de 2019-nCoV. Muchos paneles respiratorios disponibles comercialmente incluyen "coronavirus" en los resultados, pero no se debe utilizar un hallazgo positivo ni negativo en estos paneles para incluir o excluir un diagnóstico de 2019-nCoV. La atención de apoyo con un control de infección adecuado es la principal base de las directrices actuales de tratamiento de CDC para 2019-nCoV. Todavía no hay tratamientos antivirales aprobados para 2019-nCoV. Las autorizaciones de uso de emergencia (EUA) para casos de uso compasivo pueden venir del gobierno federal de EE.UU. para tratamientos normalmente no aprobados. El tratamiento de apoyo predominantemente incluye apoyo respiratorio, hidratación y antipiréticos. El tratamiento general para casos graves debe centrarse en la preservación de la función de los órganos vitales. En el futuro, los medicamentos antivirales pueden estar disponibles. Si se desarrolla una infección bacteriana secundaria como neumonía, se indican antibióticos dirigidos. La prevención de la transmisión de 2019-nCoV, como cualquier otro agente infeccioso, implica minimizar el riesgo de exposición. Las vacunas están en desarrollo acelerado y pueden ser útiles en el futuro para la profilaxis post-exposición. El personal sanitario está en mayor riesgo y debe practicar precauciones estándar, gotitas y aéreas cuando se encuentre con una persona infectada, un PUI, o cualquier contacto cercano sintomático. La eficacia de esta intervención, sin embargo, no está bien documentada, ya que algunas personas infectadas pueden ser afebriles y la transmisión de la enfermedad puede ocurrir antes de la aparición de los síntomas. 27 Además, las personas pueden reducir artificialmente sus lecturas de temperatura, por ejemplo, aplicando hielo a sus frentes. Como se ha indicado anteriormente, los criterios de admisión para 2019-nCoV son similares a los de otros pacientes. Si los pacientes no cumplen los criterios médicos para la hospitalización, pueden ser dados de alta a casa con precauciones de aislamiento y observación continua. Los EPs deben notificar a las autoridades locales de salud pública para que puedan instituirse medidas de vigilancia apropiadas y de protección comunitaria. La herramienta Identifíquese-Isolate-Inform (3I) fue desarrollada inicialmente para la enfermedad por el virus del Ébola 10,11 y posteriormente adaptada para el sarampión, 12 MERS, 13 mops, 14 Virus Zika, 15 18 Esta nueva herramienta para los pacientes sospechosos de 2019-nCoV (Figura 1 ) proporciona a los médicos de primera línea un algoritmo simple para manejar una enfermedad emergente. La identificación de los pacientes expuestos con un factor de riesgo epidemiológico dentro de los 14 días de inicio de los síntomas es un primer paso crucial. Un aviso automático en el historial médico electrónico puede ser útil para ayudar a los médicos con la identificación temprana de los pacientes en riesgo. Las definiciones de casos promulgadas por la OMS 24 y CDC 33 proporcionan definiciones completas útiles que se han incorporado a la herramienta 3I. La herramienta 2019-nCoV proporciona un algoritmo preciso y resumido para inmediatamente, y manejar eficazmente a los pacientes sospechosos hasta que se puedan consultar recursos adicionales. Los pacientes que no tienen un riesgo de exposición o cualquier síntoma pueden triagerse normalmente. Sin embargo, antes de hacer contacto con el paciente, los proveedores deben aplicar primero el concepto Vital Sign Zero. 36 Vital Sign Zero es una evaluación preliminar sin contacto (es decir, realizada antes de tocar a un paciente para tomar signos vitales tradicionales) para determinar en primer lugar si está indicado un EPI específico antes de que comience el examen. Al tomar el tiempo adicional para completar esta evaluación, se puede minimizar el riesgo de exposición y transmisión adicional. mientras que en el centro de tratamiento se debe iniciar y mantener para ayudar con la posibilidad de seguimiento de contacto. Después del aislamiento, los médicos deben informar inmediatamente a las autoridades pertinentes. Los pacientes que no cumplen los criterios médicos para el ingreso pueden ser aislados en casa durante la fase de evaluación. 37 funcionarios del departamento de salud pueden ayudar a prevenir la transmisión en pacientes aislados mediante el seguimiento en el hogar y la aplicación de medidas adecuadas de control de exposición. Proveedores en el entorno prehospitalario que tienen una alta probabilidad de encontrar pacientes 2019-nCoV, como los cerca de puertos de entrada internacionales, deben cumplir con las directrices establecidas En los EE.UU., los proveedores deben ponerse en contacto con la estación de cuarentena de CDC apropiada después del aislamiento de pacientes infectados o sospechosos, especialmente los de Wuhan, China u otras regiones con enfermedades generalizadas, que reportan síntomas en los últimos 14 días. En cuanto a otras enfermedades infecciosas, la evaluación de los antecedentes de viaje es esencial. Se han instituido protocolos de envío para facilitar la identificación de las personas que llaman al 911 o el número de emergencia equivalente al país antes de la llegada del personal prehospitalario. 39 Además, los CDC han promulgado directrices EMS para el EPI prehospitalario, el transporte de PUIs, la descontaminación de vehículos y los puntos de respuesta de seguridad pública 911 (PSAPs) para 2019-nCoV. 402019-nCoV es una enfermedad infecciosa emergente con características en rápida evolución, cuyo alcance se definirá a lo largo del tiempo. Esta adaptación de la herramienta Identifíquese-Isolate-Inform sirve como un recurso para los trabajadores sanitarios que necesitan hacer evaluaciones claras y rápidas cuando se enfrentan a pacientes potenciales.La naturaleza concisa de la herramienta 2019-nCoV 3I permite el manejo rápido y eficaz de una nueva enfermedad por parte de los proveedores sanitarios.

¿Es posible infectarse con COVID y otro virus?

Respuesta a la pandemia de COVID-19 en crisis humanitarias complejashttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7085188/SHA: d013e42811c6442b184da3b9bbfd9e334031a975Autores: Poole, Danielle N.; Escudero, Daniel J.; Gostin, Lawrence O.; Leblang, David; Talbot, Elizabeth A. Fecha: 2020-03-21DOI: 10.1186/s12930-020-01162-yLicencia: cc-byAbstract: nanTexto: Se estima que más de 168 millones de personas en 50 países necesitan asistencia humanitaria en 2020 [1]. La respuesta a epidemias en crisis humanitarias complejas como la reciente epidemia de cólera en Yemen y la epidemia de ébola en la República Democrática del Congo es un desafío de salud mundial de escala creciente [2]. Los miles de yemenitas y congoleños que han muerto en estas epidemias de años demuestran la dificultad de combatir incluso patógenos bien conocidos en entornos humanitarios. El nuevo síndrome respiratorio agudo grave coronavirus-2 (SARS-CoV-2) puede representar una amenaza aún mayor para las personas en crisis humanitarias complejas, que carecen de infraestructura, apoyo y sistemas de salud para organizar una respuesta integral. La mala gobernanza, la desconfianza pública y la violencia política pueden socavar aún más las intervenciones en estos entornos. Se espera que las poblaciones afectadas por crisis humanitarias sean particularmente susceptibles a COVID-19, la enfermedad causada por el SARS-CoV-2, debido al desplazamiento, la abarrotamiento de viviendas, la malnutrición, el agua inadecuada, el saneamiento y los instrumentos de Los brotes de enfermedades reducen aún más el acceso a una atención sanitaria limitada, que se ve cada vez más perturbada por los ataques a las instalaciones de salud y la persistente sobrecarga de los sistemas de salud. Estas situaciones aumentan tanto la necesidad como la dificultad de proporcionar información precisa y factible a las poblaciones potencialmente afectadas [3]. Como la comunidad internacional responde al SARS-CoV-2, las autoridades de salud pública en situaciones de crisis humanitaria comienzan en desventaja para establecer un control adecuado de las infecciones a fin de prevenir la transmisión en los entornos de atención sanitaria, identificar casos infecciosos, administrar cuidados de apoyo y nuevos tratamientos para los enfermos graves, y localizar contactos. Estas medidas de salud pública estándar son particularmente difíciles de aplicar en situaciones humanitarias. Por ejemplo, los limitados servicios de salud pública, laboratorio y atención primaria representan una barrera a las pruebas. Por último, desafíos estructurales insolubles como el hacinamiento limitan la aplicación de la cuarentena de las personas expuestas y el aislamiento de las personas enfermas. Ante estas vulnerabilidades crecientes, las crisis humanitarias deben ser consideradas como una prioridad para los organismos nacionales e internacionales que buscan combatir esta pandemia en desarrollo. Se deben identificar recursos para proteger a los trabajadores sanitarios, desarrollar e implementar pruebas rápidas, mejorar la vigilancia y establecer cuarentenas y aislamientos de contactos y casos. Para mitigar el impacto de COVID-19 en las poblaciones afectadas por las crisis, los gobiernos y las agencias implementarán los enfoques conocidos y globales basados en pruebas para combatir los virus respiratorios. La higiene respiratoria es una intervención de salud pública altamente eficaz, respaldada por pruebas que demuestran que la propagación de virus respiratorios, como el SARS-CoV-2, puede prevenirse mediante la higiene de las manos, la práctica segura de la tos y el distanciamiento social [4]. La higiene de las manos es un comportamiento Además, la higiene de las manos es un medio para proteger la propia salud, coherente con el derecho a la dignidad y a participar plenamente en las decisiones relacionadas con la asistencia en las crisis humanitarias. La introducción generalizada de frotamientos de manos a base de alcohol también es posible en muchos entornos limitados por recursos, con protocolos publicados para la producción local [6]. El Manual de la Esfera, una colección de directrices basadas en los derechos para la respuesta humanitaria, es la principal autoridad sobre las normas mínimas para la asistencia humanitaria [7]. Sin embargo, a pesar de las pruebas indiscutibles de la eficacia de la higiene de las manos para reducir la transmisión bacteriana y viral de patógenos, las normas humanitarias en materia de agua, saneamiento e higiene se basan en pruebas relativas a la prevención de enfermedades transmitidas por la vía fecal-oral, centrándose en la higiene de las manos proxima a las letrinas [5, 8]. La violencia de género en torno a las letrinas es un factor disuasorio importante para el acceso a las estaciones de lavado de manos adyacentes a las letrinas, en particular para la higiene de las manos a fin de prevenir la transmisión de patógenos respiratorios. Las directrices basadas en pruebas solo en crisis humanitarias complejas pueden no ser suficientes durante la aparición de la actual pandemia del SARS-CoV-2. Sin la adaptación de las normas existentes, los planes de mitigación no cumplirán las obligaciones en materia de salud y derechos humanos en la respuesta a los brotes. La participación de la comunidad afectada por las crisis es parte integrante de la planificación pandémica, a fin de maximizar la eficacia real de las intervenciones eficaces. En la respuesta mundial a la pandemia de COVID-19 se necesitan con urgencia intervenciones adaptadas a las necesidades de las poblaciones afectadas por la crisis, con información transparente, en el contexto de prácticas de gobernanza inclusivas.

¿Cuántas personas se estima que necesitan asistencia humanitaria en 2020?

Es improbable que los virus de la gripe causen una pandemia de nuevo como lo que ocurrió en 1918 y 1919https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4019839/Song, Liting2014-05-07DOI:10.3389/fpubh.2014.00039Licencia:cc-byAbstract: nanTexto: Los virus de la gripe y la gripe son temas populares bien conocidos para los profesionales médicos y el público en general. Los virus de la gripe habían causado una pandemia mundial durante 1918 y 1919, y que la pandemia de gripe había quitado más de 20 millones de vidas en el mundo. Sin embargo, en mi opinión, es poco probable que los virus de la gripe vuelvan a causar una pandemia a un nivel (tanto de la tasa de morbilidad como de mortalidad) comparable a lo ocurrido en 1918 y 1919. Sin embargo, a diferencia de los virus altamente patógenos (virulentos) como el virus de la rabia, el virus de la fiebre de Lassa, el virus de la viruela, el virus de la encefalitis equina oriental, el virus del Ébola, el virus de Marburg y el virus de inmunodeficiencia humana 1 (VIH-1); la mayoría de los virus de la gripe (tipos salvajes y mutantes) son moderadamente patógenos. Las tasas de mortalidad de algunos virus altamente virulentos y referencias relacionadas se enumeran en la Tabla 1. El 11 de noviembre de 1918 se detuvo la lucha de la Primera Guerra Mundial, y la Primera Guerra Mundial terminó oficialmente el 28 de junio de 1919 con la firma del Tratado de Versalles. Se estima que alrededor de 8.5-10 millones de soldados perdieron la vida en la Primera Guerra Mundial debido a la batalla. La guerra también causó directamente más de 6 millones de muertes de civiles. La malnutrición debilita el sistema inmunológico humano y hace a una persona más vulnerable a enfermedades infecciosas como la tuberculosis y la gripe, por lo tanto, el hambre y la malnutrición son indirectamente responsables de millones de muertes en el mundo en ese período de tiempo. Por ejemplo, alrededor de 700.000 alemanes murieron de enfermedades relacionadas con la malnutrición en los años de 1914-1918. Durante la pandemia de gripe de 1918-1919, entre 21 y 25 millones de personas murieron de gripe en todo el mundo. Esas personas fueron asesinadas directa e indirectamente por infecciones del virus de la gripe. Muchas familias eran demasiado pobres para comprar alimentos y carbón, y para costear los gastos de atención médica cuando sus familiares estaban enfermos. El virus de la gripe podía infectar a todos los miembros de una familia, y esto podía resultar en que nadie quedara para alimentar los incendios, y para preparar alimentos para toda la familia, incluso si tenían leña, carbón y alimentos dejados en sus hogares. Lamentablemente, un gran número de personas En los últimos años, si bien el hambre y la malnutrición ya no son problemas importantes y graves en algunos países desarrollados, todavía son muy difíciles de superar en muchos países en desarrollo; en estos países menos desarrollados había aproximadamente 925 millones de personas que padecían hambre; 125 millones de niños tenían un peso inferior al normal; y 195 millones de niños tenían retraso del crecimiento cada año (9). Sin embargo, en comparación con 1918 y 1919, actualmente tenemos condiciones sociales y económicas y sistemas de salud pública mucho mejores en todo el mundo; y en general, la mayoría de las personas en el mundo tienen mejores condiciones nutricionales y educativas; mejores condiciones de vida y de trabajo; por lo tanto, mejor salud general e inmunidad. Además, en 1918 y 1919, los médicos y enfermeras casi no tenían nada en sus manos para ayudar a las personas infectadas por virus de la gripe. Hoy en día, aunque todavía no tenemos medicamentos anti-influenza muy eficaces, potentes y prácticos disponibles, al menos tenemos algunos medicamentos anti-virales mejorados, útiles y útiles como zanamivir, y medicamentos anti-fríos eficaces y convenientes como Tylenol o Advil. No tenemos una vacuna universal para prevenir todas las infecciones por el virus de la gripe, pero podemos hacer vacunas eficaces a una cepa específica del virus de la gripe en un corto tiempo. En realidad, en los Estados Unidos de América, la tasa de mortalidad clasificada por gripe disminuyó de 10,2/100.000 en la década de 1940 a 0,56/100.000 en la década de 1990; y las tasas de mortalidad clasificadas de 1957-1958 y 1968-1969 las pandemias de gripe no fueron notablemente diferentes de las temporadas no pandémicas (10). Debido a las razones anteriores, podemos suponer con optimismo que incluso la misma cepa del virus de la gripe, que causó pandemia en 1918 y 1919, no sería capaz de matar a millones de personas y causar una pandemia comparable a la pandemia de 1918-1919 de nuevo en el futuro. Además, un número significativo de virus pueden causar síndromes similares a la gripe, como rinovirus, virus de la parainfluenza, adenovirus, coronavirus, virus sincitial respiratorio, virus Coxsackie B, ecovirus y metapneumovirus (11, 12). Algunos de los virus mencionados anteriormente como adenovirus y coronavirus mutado podrían causar problemas comparables a los virus de la gripe (13, 14). La Organización Mundial de la Salud (OMS) levantó erróneamente el nivel de alerta de pandemia de gripe desde la fase 5 a la fase 6 más alta el 11 de junio de 2009 (15). Sin embargo, la verdad fue que la mayoría de los casos de infección por el virus H1N1 influenza A fueron leves, la tasa de mortalidad sintomática fue de sólo 0,005% en Nueva Zelanda (16) ; y en la ciudad de Nueva York, la tasa de mortalidad fue de 0,0094-0,0147% para las personas ≥65 años, y para las de 0-17 años, la tasa de mortalidad del caso fue de 0,0008-0,0012% (17). Algunos investigadores argumentaron que no se debería haber llamado pandemia de gripe en primer lugar si se considerara la gravedad clínica (15, (18) (19) (20). Creo que no era prudente que hubiéramos pagado demasiado www.fronterizosin.org 23). No es sorprendente que cada año hubiera algunos pacientes con gripe y algunos de ellos morirían por las infecciones, ya que es casi imposible eliminar los virus de gripe del entorno natural en muchos años. La gravedad de una infección viral está determinada tanto por la virulencia viral (patogenicidad) como por la inmunidad del huésped. Algunas opiniones de los investigadores sobre el virus de la gripe aviar H7N9 fueron incorrectas y/o inadecuadas. Se centraron principalmente en los virus de la gripe y se preocuparon por mutaciones virales, patogenicidad viral, adaptación viral y transmisión. Sobreestimaron la parte negativa de los factores socioeconómicos de la China oriental actual: población superpoblada en la región epidémica; transporte y viajes nacionales e internacionales muy ocupados; un gran número de mercados de aves de corral vivas... pero subestimaron la parte positiva actualmente cambiada, desarrollada y mejorada de los factores socioeconómicos en China. Los siguientes factores podrían utilizarse para explicar por qué la epidemia de virus de la gripe H7N9 fue limitada y controlada en China, y sólo unos pocos pacientes inmunocomprometidos fueron asesinados por el virus de la gripe A H7N9. En primer lugar, China tiene un sistema de salud pública relativamente organizado y eficaz, hay cuatro niveles de (ciudades, provincias, prefecturas y condados) centros de control y prevención de enfermedades en toda China (24). En segundo lugar, médicos y enfermeras en China fueron preparados y conocedores de infecciones por el virus de la gripe. En tercer lugar, se recogieron muestras de pacientes con sospecha de infección por el virus de la gripe y se enviaron rápidamente a los centros locales y nacionales para el control y la prevención de enfermedades. H7N9 influenza A virus fueron aislados e identificados muy rápidamente. De este modo, fueron capaces de diagnosticar, confirmar, e informar de tres casos de pacientes con gripe H7N9 en la etapa temprana de la epidemia (24, 25). En cuarto lugar, la atención de la salud y los trabajadores de la salud pública fueron protegidos adecuadamente. Por lo tanto, ninguno de los profesionales de la salud fue infectado por el virus de la gripe En quinto lugar, detectaron virus H7N9 influenza A a partir de muestras de pollos, palomas y el entorno de los mercados de aves de corral vivas en Shanghai (27); y cerraron rápidamente los mercados de aves de corral vivas de la región epidémica afectada. En sexto lugar, los pacientes fueron aislados y tratados oportunamente en hospitales, 74% (1251/1689) de esos contactos cercanos de pacientes con gripe H7N9 fueron monitorizados y observados. Así, el virus H7N9 influenza A no pudo propagarse a una población mayor (24). Por último, pero no menos importante, ahora estamos conectados a Internet, y parece que nuestro planeta es mucho más pequeño hoy que los días anteriores cuando no teníamos Internet, porque la comunicación y el intercambio de información se han vuelto tan rápidos, fáciles y convenientes en la actualidad. Durante esa epidemia de gripe aviar, algunos expertos en el mundo compartieron/intercambiaron información sobre el virus H7N9 Todas estas prácticas y medidas de rutina de salud pública dieron lugar a que la epidemia de gripe H7N9 se controlara y se detuviera en China (24). Tengo que señalar que los casos de infección por el virus A de la gripe aviar H7N9 diagnosticados podrían ser sólo la punta del iceberg. Aparte de un laboratorio confirmó el caso asintótico de infección por el virus A de la gripe H7N9 en Beijing (22), probablemente hubo muchos casos leves o asintóticos no detectados de infección por el virus A de la gripe H7N9. La razón es que la mayoría de las personas suelen pensar que un resfriado común es una ocurrencia muy común y normal, y no toman en serio enfermedades similares a la gripe. En la mayoría de las situaciones, se quedarían en casa y tomarían algunos medicamentos. Sólo aquellos que tienen síntomas muy severos parecidos a la gripe podrían ver a los médicos, y así ser detectados y diagnosticados, por lo tanto la tasa real de fatalidad debería ser mucho menor que el 32,14% (45/140, un caso de Taiwán, y un caso de Hong Kong) (22, 23). Hoy en día, viajamos más rápido, y viajamos con más frecuencia y globalmente, y tenemos actividades sociales y estilos de vida más complicados, aumentando así las posibilidades de mutación viral; y nos damos cuenta de que los virus de la gripe son aún más fáciles de reasociar, recombinar y mutar en la naturaleza que muchos otros virus del ARN. Sin embargo, ahora vivimos en una sociedad tecnológica, económica y socialmente mucho mejor y avanzada. Creo que las infecciones por el virus de la gripe son controlables y prevenibles, con el aumento de la salud y la inmunidad de la población, con el Sistema Mundial de Vigilancia y Respuesta a la Influenza de la OMS, y con prácticas epidemiológicas estándar/rutina, y con nuevos agentes antivirales eficaces y vacunas en producción en el futuro. Ahora, predigo primero que los virus de la gripe no volverán a causar una pandemia en un nivel comparable a lo que ocurrió en 1918 y 1919. Esperemos que un día podamos considerar una estrategia para producir una vacuna universal que pueda prevenir las infecciones de todas las cepas del virus de la gripe, o que podríamos producir algunos medicamentos muy eficaces contra el virus de la gripe; entonces la gripe ya no sería un problema. Deberíamos aprender lecciones de los errores que cometimos en el pasado. Es razonable y necesario ser cautelosos con respecto a los virus de la gripe, pero deben evitarse las reacciones exageradas o Mi opinión es anti-tradicional; el propósito de este artículo es influir en la política de salud pública, y ahorrar algunos de los limitados recursos y dinero para enfermedades más importantes como las enfermedades cardíacas, el cáncer, la diabetes, el SIDA, las hepatitis y la tuberculosis (15). Canción de Liting: concepción del manuscrito, redacción del manuscrito, revisión crítica del manuscrito y aprobación final del manuscrito. El autor desea reconocer las contribuciones de los revisores y editores de este manuscrito para su corrección y edición, y el Dr. Emanuel Goldman para corregir errores relacionados con la gramática y sintaxis del manuscrito final.

Aproximadamente, ¿cuántas personas murieron durante la pandemia de gripe de 1918-1919?

Es improbable que los virus de la gripe causen una pandemia de nuevo como lo que ocurrió en 1918 y 1919https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4019839/Song, Liting2014-05-07DOI:10.3389/fpubh.2014.00039Licencia:cc-byAbstract: nanTexto: Los virus de la gripe y la gripe son temas populares bien conocidos para los profesionales médicos y el público en general. Los virus de la gripe habían causado una pandemia mundial durante 1918 y 1919, y que la pandemia de gripe había quitado más de 20 millones de vidas en el mundo. Sin embargo, en mi opinión, es poco probable que los virus de la gripe vuelvan a causar una pandemia a un nivel (tanto de la tasa de morbilidad como de mortalidad) comparable a lo ocurrido en 1918 y 1919. Sin embargo, a diferencia de los virus altamente patógenos (virulentos) como el virus de la rabia, el virus de la fiebre de Lassa, el virus de la viruela, el virus de la encefalitis equina oriental, el virus del Ébola, el virus de Marburg y el virus de inmunodeficiencia humana 1 (VIH-1); la mayoría de los virus de la gripe (tipos salvajes y mutantes) son moderadamente patógenos. Las tasas de mortalidad de algunos virus altamente virulentos y referencias relacionadas se enumeran en la Tabla 1. El 11 de noviembre de 1918 se detuvo la lucha de la Primera Guerra Mundial, y la Primera Guerra Mundial terminó oficialmente el 28 de junio de 1919 con la firma del Tratado de Versalles. Se estima que alrededor de 8.5-10 millones de soldados perdieron la vida en la Primera Guerra Mundial debido a la batalla. La guerra también causó directamente más de 6 millones de muertes de civiles. La malnutrición debilita el sistema inmunológico humano y hace a una persona más vulnerable a enfermedades infecciosas como la tuberculosis y la gripe, por lo tanto, el hambre y la malnutrición son indirectamente responsables de millones de muertes en el mundo en ese período de tiempo. Por ejemplo, alrededor de 700.000 alemanes murieron de enfermedades relacionadas con la malnutrición en los años de 1914-1918. Durante la pandemia de gripe de 1918-1919, entre 21 y 25 millones de personas murieron de gripe en todo el mundo. Esas personas fueron asesinadas directa e indirectamente por infecciones del virus de la gripe. Muchas familias eran demasiado pobres para comprar alimentos y carbón, y para costear los gastos de atención médica cuando sus familiares estaban enfermos. El virus de la gripe podía infectar a todos los miembros de una familia, y esto podía resultar en que nadie quedara para alimentar los incendios, y para preparar alimentos para toda la familia, incluso si tenían leña, carbón y alimentos dejados en sus hogares. Lamentablemente, un gran número de personas En los últimos años, si bien el hambre y la malnutrición ya no son problemas importantes y graves en algunos países desarrollados, todavía son muy difíciles de superar en muchos países en desarrollo; en estos países menos desarrollados había aproximadamente 925 millones de personas que padecían hambre; 125 millones de niños tenían un peso inferior al normal; y 195 millones de niños tenían retraso del crecimiento cada año (9). Sin embargo, en comparación con 1918 y 1919, actualmente tenemos condiciones sociales y económicas y sistemas de salud pública mucho mejores en todo el mundo; y en general, la mayoría de las personas en el mundo tienen mejores condiciones nutricionales y educativas; mejores condiciones de vida y de trabajo; por lo tanto, mejor salud general e inmunidad. Además, en 1918 y 1919, los médicos y enfermeras casi no tenían nada en sus manos para ayudar a las personas infectadas por virus de la gripe. Hoy en día, aunque todavía no tenemos medicamentos anti-influenza muy eficaces, potentes y prácticos disponibles, al menos tenemos algunos medicamentos anti-virales mejorados, útiles y útiles como zanamivir, y medicamentos anti-fríos eficaces y convenientes como Tylenol o Advil. No tenemos una vacuna universal para prevenir todas las infecciones por el virus de la gripe, pero podemos hacer vacunas eficaces a una cepa específica del virus de la gripe en un corto tiempo. En realidad, en los Estados Unidos de América, la tasa de mortalidad clasificada por gripe disminuyó de 10,2/100.000 en la década de 1940 a 0,56/100.000 en la década de 1990; y las tasas de mortalidad clasificadas de 1957-1958 y 1968-1969 las pandemias de gripe no fueron notablemente diferentes de las temporadas no pandémicas (10). Debido a las razones anteriores, podemos suponer con optimismo que incluso la misma cepa del virus de la gripe, que causó pandemia en 1918 y 1919, no sería capaz de matar a millones de personas y causar una pandemia comparable a la pandemia de 1918-1919 de nuevo en el futuro. Además, un número significativo de virus pueden causar síndromes similares a la gripe, como rinovirus, virus de la parainfluenza, adenovirus, coronavirus, virus sincitial respiratorio, virus Coxsackie B, ecovirus y metapneumovirus (11, 12). Algunos de los virus mencionados anteriormente como adenovirus y coronavirus mutado podrían causar problemas comparables a los virus de la gripe (13, 14). La Organización Mundial de la Salud (OMS) levantó erróneamente el nivel de alerta de pandemia de gripe desde la fase 5 a la fase 6 más alta el 11 de junio de 2009 (15). Sin embargo, la verdad fue que la mayoría de los casos de infección por el virus H1N1 influenza A fueron leves, la tasa de mortalidad sintomática fue de sólo 0,005% en Nueva Zelanda (16) ; y en la ciudad de Nueva York, la tasa de mortalidad fue de 0,0094-0,0147% para las personas ≥65 años, y para las de 0-17 años, la tasa de mortalidad del caso fue de 0,0008-0,0012% (17). Algunos investigadores argumentaron que no se debería haber llamado pandemia de gripe en primer lugar si se considerara la gravedad clínica (15, (18) (19) (20). Creo que no era prudente que hubiéramos pagado demasiado www.fronterizosin.org 23). No es sorprendente que cada año hubiera algunos pacientes con gripe y algunos de ellos morirían por las infecciones, ya que es casi imposible eliminar los virus de gripe del entorno natural en muchos años. La gravedad de una infección viral está determinada tanto por la virulencia viral (patogenicidad) como por la inmunidad del huésped. Algunas opiniones de los investigadores sobre el virus de la gripe aviar H7N9 fueron incorrectas y/o inadecuadas. Se centraron principalmente en los virus de la gripe y se preocuparon por mutaciones virales, patogenicidad viral, adaptación viral y transmisión. Sobreestimaron la parte negativa de los factores socioeconómicos de la China oriental actual: población superpoblada en la región epidémica; transporte y viajes nacionales e internacionales muy ocupados; un gran número de mercados de aves de corral vivas... pero subestimaron la parte positiva actualmente cambiada, desarrollada y mejorada de los factores socioeconómicos en China. Los siguientes factores podrían utilizarse para explicar por qué la epidemia de virus de la gripe H7N9 fue limitada y controlada en China, y sólo unos pocos pacientes inmunocomprometidos fueron asesinados por el virus de la gripe A H7N9. En primer lugar, China tiene un sistema de salud pública relativamente organizado y eficaz, hay cuatro niveles de (ciudades, provincias, prefecturas y condados) centros de control y prevención de enfermedades en toda China (24). En segundo lugar, médicos y enfermeras en China fueron preparados y conocedores de infecciones por el virus de la gripe. En tercer lugar, se recogieron muestras de pacientes con sospecha de infección por el virus de la gripe y se enviaron rápidamente a los centros locales y nacionales para el control y la prevención de enfermedades. H7N9 influenza A virus fueron aislados e identificados muy rápidamente. De este modo, fueron capaces de diagnosticar, confirmar, e informar de tres casos de pacientes con gripe H7N9 en la etapa temprana de la epidemia (24, 25). En cuarto lugar, la atención de la salud y los trabajadores de la salud pública fueron protegidos adecuadamente. Por lo tanto, ninguno de los profesionales de la salud fue infectado por el virus de la gripe En quinto lugar, detectaron virus H7N9 influenza A a partir de muestras de pollos, palomas y el entorno de los mercados de aves de corral vivas en Shanghai (27); y cerraron rápidamente los mercados de aves de corral vivas de la región epidémica afectada. En sexto lugar, los pacientes fueron aislados y tratados oportunamente en hospitales, 74% (1251/1689) de esos contactos cercanos de pacientes con gripe H7N9 fueron monitorizados y observados. Así, el virus H7N9 influenza A no pudo propagarse a una población mayor (24). Por último, pero no menos importante, ahora estamos conectados a Internet, y parece que nuestro planeta es mucho más pequeño hoy que los días anteriores cuando no teníamos Internet, porque la comunicación y el intercambio de información se han vuelto tan rápidos, fáciles y convenientes en la actualidad. Durante esa epidemia de gripe aviar, algunos expertos en el mundo compartieron/intercambiaron información sobre el virus H7N9 Todas estas prácticas y medidas de rutina de salud pública dieron lugar a que la epidemia de gripe H7N9 se controlara y se detuviera en China (24). Tengo que señalar que los casos de infección por el virus A de la gripe aviar H7N9 diagnosticados podrían ser sólo la punta del iceberg. Aparte de un laboratorio confirmó el caso asintótico de infección por el virus A de la gripe H7N9 en Beijing (22), probablemente hubo muchos casos leves o asintóticos no detectados de infección por el virus A de la gripe H7N9. La razón es que la mayoría de las personas suelen pensar que un resfriado común es una ocurrencia muy común y normal, y no toman en serio enfermedades similares a la gripe. En la mayoría de las situaciones, simplemente se quedarían en casa y tomarían algunos medicamentos. Sólo aquellos que tienen síntomas muy severos parecidos a la gripe podrían ver a los médicos, y así ser detectados y diagnosticados, por lo tanto la tasa real de fatalidad debería ser mucho menor que el 32,14% (45/140, un caso de Taiwán, y un caso de Hong Kong) (22, 23). Hoy en día, viajamos más rápido, y viajamos con más frecuencia y globalmente, y tenemos actividades sociales y estilos de vida más complicados, aumentando así las posibilidades de mutación viral; y nos damos cuenta de que los virus de la gripe son aún más fáciles de reasociar, recombinar y mutar en la naturaleza que muchos otros virus del ARN. Sin embargo, ahora vivimos en una sociedad tecnológica, económica y socialmente mucho mejor y avanzada. Creo que las infecciones por el virus de la gripe son controlables y prevenibles, con el aumento de la salud y la inmunidad de la población, con el Sistema Mundial de Vigilancia y Respuesta a la Influenza de la OMS, y con prácticas epidemiológicas estándar/rutina, y con nuevos agentes antivirales eficaces y vacunas en producción en el futuro. Ahora, predigo primero que los virus de la gripe no volverán a causar una pandemia en un nivel comparable a lo que ocurrió en 1918 y 1919. Esperemos que un día podamos considerar una estrategia para producir una vacuna universal que pueda prevenir las infecciones de todas las cepas del virus de la gripe, o que podríamos producir algunos medicamentos muy eficaces contra el virus de la gripe; entonces la gripe ya no sería un problema. Deberíamos aprender lecciones de los errores que cometimos en el pasado. Es razonable y necesario ser cautelosos con respecto a los virus de la gripe, pero deben evitarse las reacciones exageradas o Mi opinión es anti-tradicional; el propósito de este artículo es influir en la política de salud pública, y ahorrar algunos de los limitados recursos y dinero para enfermedades más importantes como las enfermedades cardíacas, el cáncer, la diabetes, el SIDA, las hepatitis y la tuberculosis (15). Canción de Liting: concepción del manuscrito, redacción del manuscrito, revisión crítica del manuscrito y aprobación final del manuscrito. El autor desea reconocer las contribuciones de los revisores y editores de este manuscrito para su corrección y edición, y el Dr. Emanuel Goldman para corregir errores relacionados con la gramática y sintaxis del manuscrito final.

¿Cuál fue la tasa de mortalidad detectada de la gripe aviar H7N9?

Mantenimiento del virus del Ébola: Si no (solo) Murciélagos, ¿qué más? https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6213544/SHA: f16da7cf7a952fb981dfc0d77280aac9c3ab933aAutores: Caron, Alexandre; Bourgarel, Mathieu; Cappelle, Julien; Liégeois, Florian; De Nys, Hélène M.; Roger, FrançoisFecha: 2018-10-09DOI: 10.3390/v10100549Licencia: cc-byAbstract: Los mecanismos de mantenimiento de los ebolavirus en los ecosistemas forestales africanos son todavía desconocidos, pero las evidencias indirectas apuntan a la implicación de algunas especies de murciélagos. Las hipótesis alternativas de un anfitrión de mantenimiento no-bate o una comunidad de mantenimiento incluyendo, o no, varias especies de murciélagos y otras, merecen más investigación. Sin embargo, los ecosistemas forestales africanos albergan una gran biodiversidad y abundan en potenciales anfitriones de mantenimiento. ¿Cómo puede uno desconcertar? Dado que estudios recientes han revelado que varias especies de murciélagos han sido expuestas a los ebolavirus, el denominador común a estas hipótesis es que dentro del ciclo epidemiológico, algunas especies de murciélagos deben estar expuestas a los virus e infectadas por estos potenciales anfitriones alternativos. Bajo esta restricción, y dada la peculiar ecología de los murciélagos (comportamiento de roosting, utilización del hábitat y modo de vuelo), revisamos los anfitriones y las vías de transmisión que pueden conducir a la exposición a los murciélagos y la infección a los ebolavirus. En contraste con la capacidad de los murciélagos para transmitir ebolavirus y otros patógenos a muchos anfitriones, nuestros resultados indican que sólo un número limitado de huéspedes y vías pueden conducir a la transmisión de ebolavirus a los murciélagos, y que el anfitrión de mantenimiento alternativo, si existe, debe estar entre ellos. Una lista de estas vías se proporciona, junto con protocolos para priorizar e investigar estas hipótesis alternativas. En conclusión, teniendo en cuenta la ecología de los murciélagos y su participación conocida en la ebolavirus ecología reduce drásticamente la lista de potenciales anfitriones de mantenimiento alternativo para los ebolavirus. Entender la historia natural de los ebolavirus es una prioridad para la salud, e investigar estas hipótesis alternativas podría completar el esfuerzo actual centrado en el papel de los murciélagos. Texto: Ebolavirus (EBVs), de acuerdo con Kuhn et al. El reciente brote de África occidental en 2013-2016 dio una descripción del potencial pandémico de estos patógenos [4, 5]. La desentrañación de la complejidad de los hospedadores de mantenimiento o comunidades en sistemas multi-host en la interfaz vida silvestre/animal/humano es una tarea difícil [16] [17] [18]. El mantenimiento del VAE en los bosques ecuatoriales todavía no se ha entendido. Algunas especies de mamíferos desempeñaron un papel importante en el desencadenamiento de brotes humanos: los simios como los chimpancés (Pan troglodytes troglodytes y P. t. verus) y los gorilas de tierras bajas occidentales (Gorilla gorila) fueron el origen de varios brotes humanos [10] [11] [12], pero se ha encontrado que son muy susceptibles a la EBV con un posible impacto drástico para sus poblaciones [12, 19]. También se han encontrado canales de duiker positivos de EBOV PCR (Cephalophus sp.) [20]. No se esperaría una mortalidad tan alta (relativa a su densidad de población) de EBOV en los hospedadores de mantenimiento. Sin embargo, estos datos indican su posible implicación en la función de transmisión de EBOV, uniendo al huésped de mantenimiento con poblaciones humanas durante un evento de derrame [18] ( La susceptibilidad y exposición (probada por virología, serología y/o PCR) de muchos otros potenciales hospedadores forestales, incluyendo invertebrados, aves, murciélagos, monos, roedores y otros pequeños mamíferos, han sido probados en el campo o experimentalmente con una cantidad interesante de resultados negativos (por ejemplo, [12, [21] [22] [23] [24] [25] [25] ). Algunos individuos de monos y murciélagos serológicamente positivos al antígeno EBV representan las únicas excepciones [12]. Hoy en día, los murciélagos africanos son considerados por muchos como los mejores candidatos para actuar como hospedadores de mantenimiento para EBOV. El vRNA parcial fue secuenciado a partir de especímenes vivos de tres especies diferentes de murciélagos en África Central [23], y se han detectado anticuerpos contra antígenos del ebolavirus en 9 especies de murciélagos (8 frugi Recientemente, una nueva especie de ebolavirus con un riesgo patogénico desconocido también ha sido aislada de dos especies de murciélagos insectívoros que rostizan dentro de una casa [31]. Además, Swanepoel et al. demostraron que EBOV replicado en tres especies de murciélagos infectados experimentalmente (Tadarida condylura, Tadarida pumila y Epomophorus wahlbergi), incluyendo virus aislados de heces 21 días después de la infección experimental [22]. Además, algunas especies de murciélagos han demostrado actuar como hospedadores de mantenimiento de múltiples virus de ARN, incluyendo filovirus (por ejemplo, [32] [33] ). Sin embargo, hasta la fecha, ninguna cepa replicativa de EBOV ha sido aislada de murciélagos silvestres sanos a pesar de miles de individuos probados [14, [23] [24] 28, 34, 35] Dado el conocimiento actual, las principales hipótesis para el mantenimiento de EBOV son una sola especie de murciélago como Rousettus aegyptiacus se considera el anfitrión de mantenimiento del virus de Marburg (Figura 1A1 ); o una red de especies de murciélagos que interactúan creando una comunidad de mantenimiento para EBOV (Figura 1A2). El sistema de murciélagos es complejo. Primero, por su diversidad: a nivel mundial, representan más del 20% de la diversidad de mamíferos, formando el segundo orden mamífero más grande después de roedores, y África alberga 317 especies vivas conocidas, el 25% de la diversidad global de murciélagos [36]. En segundo lugar, los murciélagos tienen estilos de vida excepcionales que ya han sido revisados, especialmente en relación con su papel en la ecología de enfermedades [33, [37] [38] [39] [40] [42] [42] [43]. Son especies de mamíferos únicas que reagrupan rasgos tan peculiares de la historia de vida como su modo de vida aérea, su longevidad, sus patrones gregarios y migratorios, así como su sistema inmunitario. Conectando al huésped de mantenimiento con poblaciones humanas durante un evento de derrame [18] (Figura 1 ). La susceptibilidad y exposición EBOV (prueba por virología, serología y/o PCR) de muchos otros hospedadores forestales potenciales, incluyendo invertebrados, aves, murciélagos, monos, roedores y otros mamíferos pequeños, han sido probados en el campo o experimentalmente con una cantidad interesante de resultados negativos (por ejemplo, [12, [21] [22] [23] [24] [25] [26] ). Algunos individuos monos y murciélagos serológicamente positivos al antígeno EBV representan las únicas excepciones [12]. Los círculos (planos o punteados) indican un juego de función de mantenimiento por parte de los anfitriones; las flechas representan vías de transmisión infecciosas entre los anfitriones. Los seres humanos, los primates no humanos y los duikers son ejemplos de anfitriones conocidos de no mantenimiento, expuestos ocasionalmente al ebolavirus directa o indirectamente a través del huésped principal de mantenimiento. (A1) Hipótesis principal de mantenimiento: hay un murciélago Figura 1. Posibles mecanismos de mantenimiento de los ebolavirus en la vida silvestre, según los conocimientos actuales. Círculos (planos o punteados) indican un juego de función de mantenimiento por parte de los anfitriones; las flechas representan vías de transmisión infecciosas entre los anfitriones. Los seres humanos, primates no humanos y duikers son ejemplos de anfitriones conocidos de no mantenimiento, expuestos ocasionalmente al ebolavirus directa o indirectamente a través del anfitrión principal de mantenimiento. (A1) Hipótesis principal de mantenimiento: hay una Actualmente esta es lógicamente la hipótesis más investigada dados los datos disponibles, y representa el mecanismo de mantenimiento de otro filovirus, el virus de Marburg, tal como se entiende actualmente. (A2) Se necesitan varias especies de murciélagos para crear una comunidad de mantenimiento para el ebolavirus de Zaire (EBOV); cada especie de murciélago no puede completar el mantenimiento EBOV solo, ya que requiere interacciones con las otras especies. (B) Hipótesis alternativa de huésped de mantenimiento no murciélago: si existe, se sabe que puede transmitir ebolavirus a algunas especies de murciélagos. En este artículo, revisamos los potenciales hospedadores y vías de transmisión asociadas que vinculan a este huésped con especies de murciélagos (flecha roja). (C) La hipótesis de comunidad de mantenimiento, en la que se necesitan varios hospedadores para mantener ebolavirus (elipsis representan diferentes escenarios de mantenimiento comunitario). Por definición, si tal huésped alternativo existe, hay vías de transmisión infecciosas de este huésped hacia murciélagos que se revisan aquí (flechas rojas). Demostrar que una especie de murciélago mantiene EBOV (por ejemplo, [44, 45] ), o que poblaciones interconectadas de diferentes especies de murciélagos crean la cuna para el mantenimiento EBOV en un ecosistema específico, es una tarea difícil. Encontrar un virus vivo en un espécimen de murciélago saludable constituiría un gran paso para demostrar que esta especie en particular es parte o la totalidad del mantenimiento EBOV. Sin embargo, este hallazgo también desencadenaría nuevas preguntas: ¿actua esta especie por sí sola para mantener EBOV, o otras poblaciones de murciélagos simpatris crean una comunidad de mantenimiento para EBOV? ¿Es este sistema de mantenimiento EBOV único o específico del ecosistema? Además, ¿están involucradas otras especies no-bat en el mantenimiento? El camino para identificar Los datos disponibles indican una señal sistemática pero débil en algunas especies de murciélagos, un patrón en línea con las principales hipótesis de mantenimiento de murciélagos, pero sin excluir hipótesis alternativas tal como se presentan en la Figura 1B, C. Si esos escenarios alternativos no están necesariamente de acuerdo con el principio de la navaja de afeitar de Occam, todavía no pueden ser ignorados por la comunidad científica. Los ecosistemas forestales africanos albergan una gran diversidad de organismos en relación con otros ecosistemas, y proporcionan una rica reserva de especies candidatas para desempeñar un papel en el mantenimiento de EBOV. Los especialistas de EBOV están de acuerdo en pedir esfuerzos más integrados en campos científicos, en particular la epidemiología, la ecología, la biología molecular, la modelización de teleobservación y las ciencias sociales para probar nuevas hipótesis [39]. Todavía existe la posibilidad de que los murciélagos no formen parte del sistema de mantenimiento de EBOV o de que las especies que no lo son participen en el sistema de mantenimiento de EBOV y se deben considerar y explorar escenarios alternativos (Figura 1 ) [46]. Estos escenarios deben ser investigados, cuando sea posible, junto con protocolos centrados en el murciélago, para confirmar o invalidar el caso de los murciélagos como hosts de mantenimiento de EBOV. Cuando una probabilidad P es difícil o imposible de estimar, a veces es más fácil estimar su probabilidad inversa (1-P), la probabilidad de que no suceda. Sería tedioso estimar cuantitativamente las probabilidades en el caso de mantenimiento de ebolavirus dada la actual falta de información, pero tratando de definir los componentes de esta probabilidad podría ayudar. Por lo tanto, en lugar de probar que los murciélagos son el anfitrión de mantenimiento de EBOV, ¿qué si consideramos que "los murciélago Aquí, consideramos el escenario presentado en la Figura 1B, C, a saber, que los murciélagos no son el anfitrión de mantenimiento para EBOV o que las especies de murciélagos están involucrados con host(s) alternativos en la comunidad de mantenimiento de EBOV. Los datos actuales y los conocimientos apoyan ambos escenarios. Algunos murciélagos a veces están en contacto con el virus y experimentan ondas de exposición durante brotes [27]. Una vez infectados, los murciélagos podrían ser host(s) sin salida, ya que algunos estudios experimentales sugieren que algunas especies de murciélagos no pueden excretar el virus [47] ); o podrían transmitir virus a otros anfitriones, como primates incluyendo humanos [6, 48, 49] como huésped de puente, uniendo el anfitrión de mantenimiento con humanos. Esto significa basado en la definición de un huésped de puente [18], que estos murciélagos deben haber estado en contacto, en algún punto del ciclo epidemiológico, con el anfitrión de mantenimiento Aquí, "contacto" significa contacto infeccioso, y puede ser directo (por ejemplo, físico) o indirecto (por ejemplo, a través del medio ambiente). La búsqueda de hosts de mantenimiento alternativos para EBOV debe, por lo tanto, concentrarse en hosts que pueden transmitir el virus a los murciélagos. En otras palabras, cualquier host que no podría transmitir el virus a los murciélagos sería inelegible para ser un host de mantenimiento para EBOV. Esto se mantiene para cualquier host que se encuentra expuesto a EBOV (por ejemplo, algunos duiker sp.) pero el enfoque en los murciélagos está justificado en la siguiente sección. La ecología de la mayoría de las especies de murciélagos africanos es en gran medida desconocida. Todavía se puede resumir de la siguiente manera: roosting en árboles (colgados o en agujeros) o cuevas, volar, comer insectos mientras vuelan (bats insectívoros) / comer frutas en árboles (bat de fruta), volar de vuelta y roosting en árboles o cuevas; con migración semestral de largo alcance o movimientos nómadas para algunas especies [50]. Un solo murciélago puede cubrir una gran variedad de hábitats e incluso regiones para los que migran. Por lo tanto, las vías de transmisión de los murciélagos a otros animales a través de orina, saliva, fluidos de nacimiento y material placentario y/o guano podrían ser importantes (véase revisión sobre el ébola aislado de tejidos corporales y fluidos [51] ). La predación es también una vía de transmisión menos conocida pero potencial de murciélagos a depredadores [48, 52]. Sin embargo, la gama de posibles vías de transmisión disponibles para el huésped de mantenimiento o puente (en los escenarios B y C de la Figura 1) para infectar murciélagos parece ser mucho más limitada. Por ejemplo, los murciélagos rara vez utilizan la planta baja: las rutas de transmisión que requieren contacto directo o transmisión ambiental en el suelo no exponen murciélagos. En otros términos, los contactos directos con animales que viven en el suelo estrictamente serían muy improbables. Cuatro tipos de hábitat estructuran las diversas vías de transmisión del huésped alternativo a murciélagos (y cada especie de murciélago frecuentará sólo una fracción de estos hábitats: i) al aire libre mientras vuela, para murciélagos insectívoros también durante la alimentación; ii) agua superficial cuando bebe; iii) techos y paredes de cuevas como hábitat de gallos; iv) dosel de árboles para roosting o alimentación. De estos cuatro hábitats, pueden inferirse posibles rutas de transmisión para infectar En las siguientes secciones, se enumeran y discuten las diferentes vías de transmisión que pueden vincular potenciales anfitriones alternativos a murciélagos, junto con ejemplos de estos anfitriones alternativos. En primer lugar, la transmisión EBOV a murciélagos podría ocurrir a través de la transmisión de aerosoles en los cuatro hábitats. Esto significa que el anfitrión de mantenimiento liberaría, en el espacio aéreo de murciélagos, suficiente EBOV para contaminar murciélagos. En teoría, esto sería posible en la mayoría de los entornos de murciélagos, pero hemos descartado la transmisión al aire libre (por ejemplo, transmisión de aves de vuelo a murciélagos) ya que la carga de virus en el aire no puede alcanzar los niveles que garantizan la infección. Sin embargo, en la atmósfera limitada de cuevas, se ha sospechado la transmisión de murciélagos a humanos de rabia [54] [55]. EBOV y otras partículas de filovirus parecen ser capaces de persistir durante al menos 90 min como aerosol [57, 71], y estudios experimentales realizados en primates no humanos (NHPs) mediante la inoculación de EBOV a través de la ruta de aerosol fueron capaces de inducir enfermedades fatales 5 a 12 días después de la inoculación [58]. La transmisión experimental en el aire de EBOV entre animales de diferentes especies, por ejemplo, de cerdos a primates no humanos, también parece posible [74]. En cuevas, la ruta de aerosol podría ser así posible. Sin embargo, como los murciélagos tienden a roost agregado en grupos y a veces en grandes colonias, el aire ambiente puede estar saturado por aerosoles de murciélagos, en lugar de un huésped alternativo. Si el invertebrado mordedor ha mordido previamente al huésped de mantenimiento alternativo, podría, en principio, infectar a los murciélagos. Los insectos hematófagos han sido analizados para EBOV durante o después de brotes sin resultados concluyentes [26, 75]. Sin embargo, la ausencia de exposición durante un brote no significa que el huésped no está involucrado en el mantenimiento del virus en medio de brotes. Por ejemplo, el proceso de amplificación en la ecología de la enfermedad puede involucrar a diferentes anfitriones de mantenimiento. Se dispone de poca información sobre garrapatas en murciélagos. Se han sugerido garrapatas para participar en la transmisión de virus hemorrágicos de Crimea-Congo a murciélagos [76], y se consideran seriamente como anfitriones potenciales para la transmisión de otros patógenos de los anfitriones no murciélagos a murciélagos. Mosquitos también podría ser un recipiente para una transmisión vectorial de EB Los estudios sobre las comidas de sangre de mosquitos han revelado que el mosquito podría alimentarse de murciélagos y otros mamíferos [62, 63]. Las moscas de murciélago parecen ser muy específicas de los murciélagos, adaptadas a su estilo de vida [77] [78] [79] [80] y están involucradas en la transmisión de patógenos [64]. Sin embargo, esta especificidad impediría la transmisión de patógenos interespecies. Esta vía de transmisión debe ser explorada mucho más, y los conocimientos ecológicos, incluyendo la ecología de comportamiento de insectos y murciélagos, serán necesarios para apuntar a las especies de insectos correctas dentro de la diversidad de las especies de mordeduras disponibles, en el hábitat adecuado (por ejemplo, el nivel del dosel de los árboles, los techos de las cuevas, cuando los murciélagos están inmóviles) en un momento adecuado (por ejemplo, el comportamiento nocturno de los murciélagos) y la estación, cuando ambos anfitriones (es decir, el anfitrión de mantenimiento y los murciélagos) pueden ser alimentados por el vector. Hasta ahora, sabemos que estos protocolos específicos no se han implementado. Los murciélagos insectívoros se alimentan de insectos que podrían ser una fuente de EBOV [61]. Esta ruta de transporte de alimentos ha sido poco investigada también. Un estudio reciente señaló el papel de los virus específicos de insectos en la evolución Existe la posibilidad de que los insectos presa sean el anfitrión de mantenimiento de EBOV [61]. Los vectores de insectos, como insectos que alimentan la sangre (por ejemplo, mosquitos) también podrían, en teoría, transportar virus en su comida de sangre después de una mordida en un huésped infectado. Se han sospechado en otros brotes de filovirus en el pasado [82]. En teoría, estos insectos presa de murciélagos también podrían vincular a los murciélagos a cualquier tipo de huésped de mantenimiento que pudieran alimentar. Los murciélagos buscan activamente presas en muchos hábitats diferentes que albergan insectos hematófagos que se alimentan de fauna específica del hábitat. Además, Reiskind et al. sugirieron que los mosquitos hembra alimentados con sangre son más susceptibles a la depredación [66]. Leandertz et al. también sugirieron que la dinámica de la población de las moscas puede actuar como Por lo tanto, el análisis de la dieta de murciélagos insectívoros podría indicar la proporción relativa de insectos hematófagos alimentados por murciélagos y su identidad, con el fin de orientar posteriormente a estas especies de insectos para la toma de muestras. El hospedador de mantenimiento de EBOV podría arrojar virus viables en el ambiente donde los murciélagos podrían infectarse por la exposición ambiental. Los hábitats más probables donde esto puede ocurrir son los casquetes y agujeros de árboles, y los techos de cuevas utilizados sólo por una fracción de los huéspedes que habitan bosques. La probabilidad de infección dependerá de la capacidad del virus para sobrevivir en las condiciones ambientales disponibles en el hábitat específico. Por lo tanto, una mejor comprensión de la capacidad de EBOV para sobrevivir bajo diferentes condiciones bióticas y abióticas es importante para explorar más (por ejemplo, [71, 73] ). Un mecanismo particular que se ha presentado en la literatura es la ruta de los frutos en relación con los murciélagos frugívoros en el dosel de los árboles. La disponibilidad de frutos atrae a los animales frutales, incluyendo aves, mamíferos que viven en los árboles e invertebrados. Este comportamiento puede crear una red de contactos entre los anfitriones, lo que conduce a varias vías de transmisión, y esta red de interacción puede ser más densa durante las estaciones con limitaciones de recursos alimentarios [23, 27]. Los contactos indirectos a través del material fecal, la orina o la saliva que quedan en las frutas o ramas podrían vincular al huésped de mantenimiento con murciélagos, de la misma manera que se ha demostrado que los murciélagos pueden transmitir otros virus (por ejemplo, henipavirus) a través de fluidos corporales sobre frutas [33, 70, 83]. El EBOV y los filovirus han demostrado persistir durante algún tiempo (3 a 7 días) en el medio ambiente, dependiendo de las condiciones bióticas y abióticas [71] [72] [73]. Además, el EBV puede ser derramado en algunas heces de murciélago [22] (pero no todas, [47] ), y se ha cultivado a partir de la orina humana y saliva [51], por lo tanto, también podría transmitirse de heces, orina y saliva de otras especies. Por lo tanto, esta vía de transmisión es posible, pero se limita a la fauna que se alimenta a la misma altura que los murciélagos (o, técnicamente, arriba). La hipótesis de frutos manchados con fluidos corporales infectados que caen sobre el suelo y abren una vía de transmisión hacia otros hospedadores de forraje a nivel del suelo (por ejemplo, duikers) no expone los murciélagos a los hospedadores de mantenimiento alternativos Se ha sugerido una relación entre los sistemas fluviales y los brotes de EBOV en África Central, con afluentes que influyen en la distribución espacial de los casos [84]. Si los sistemas fluviales pueden albergar comunidades bióticas específicas con potenciales huéspedes alternativos, como vectores dependientes del agua [46], también pueden representar, en ecosistemas forestales remotos, las principales vías de transporte para las personas, proporcionando un medio para que los patógenos se propaguen a través de las personas infectadas o sus animales cazados. Por supuesto, en principio, mientras beben, los murciélagos podrían infectarse si el virus está presente en la superficie del agua. La capacidad de EBOV para sobrevivir en el agua ha sido el foco de un estudio experimental reciente que informa de una supervivencia EBOV en el agua de 4 a 7 días entre 21 y 27 • C [72]. Los murciélagos generalmente beben en aguas abiertas, y no en las costas Un efecto de dilución esperado en aguas abiertas, en relación con algunas aguas poco profundas cerca de las costas, no favorecería tal ruta de transmisión a priori. Los gallos de árboles y cuevas podrían exponer a los murciélagos colgantes y en reposo al contacto directo con un potencial hospedador de mantenimiento. Sin embargo, como primera observación, la posición vertical al revés del gallos de murciélagos no favorece realmente la transmisión de enfermedades desde un huésped alternativo. Para las especies de murciélagos que roosting en los agujeros de los árboles, la situación puede ser diferente ya que pueden compartir temporal o directamente su espacio nido con otros animales [85]. En segundo lugar, la densidad de murciélagos que roosting en cuevas impide la presencia de muchos otros huéspedes potenciales en el techo de la cueva (pero, por ejemplo, las serpientes pueden predarse sobre murciélagos en cuevas). Durante su comportamiento de alimentación, los murciélagos frugívoros podrían estar en No conocemos ningún estudio extenso sobre la red de contactos potenciales entre murciélagos y otros animales durante su comportamiento de roosting y alimentación. La mayoría de los estudios investigaron el potencial de contacto infeccioso de murciélagos a otros organismos [53]. Las tecnologías novedosas, como las trampas fotográficas equipadas con visión nocturna, podrían proporcionar oportunidades para más investigación sobre este tema. Como se desconoce la ecología de la mayoría de los murciélagos de África, se pueden descubrir en el futuro otras oportunidades que exponen a murciélagos a potenciales hospedadores de mantenimiento. Por ejemplo, algunas especies de murciélagos se alimentan de peces [86] y, más recientemente, utilizando isótopos estables de carbono y nitrógeno como trazadores dietéticos, se demostró que una especie de murciélago, Nyctalus lasiopterus, se alimentaba estacionalmente de aves Paleárticas migratorias [87], un comportamiento de alimentación desconocido hasta ahora. La predación Teniendo en cuenta el escenario B y C en la Figura 1, que los murciélagos no son los anfitriones de mantenimiento de EBOV o que no son el único anfitrión involucrado en el mantenimiento de EBOV, ayuda a centrar los protocolos de investigación EBOV en una gama reducida de rutas de transmisión potenciales y anfitriones potenciales alternativos que interactúan con murciélagos en sus hábitats específicos y limitados. Esto significa que si los murciélagos no son los anfitriones de mantenimiento de EBOV, entonces sólo hay un número limitado de especies candidatas para jugar el papel de anfitriones de mantenimiento alternativos. Este número limitado de anfitriones de mantenimiento alternativos se define por la ecología de murciélagos que impone a esos anfitriones de mantenimiento alternativo sólo unos pocos posibles caminos de transmisión EBOV hacia murciélagos. A partir de la biodiversidad del bosque africano y la red completa de interacciones entre especies, un conjunto de hipótesis secundarias indicadas en la Tabla 1 se puede probar a través de protocolos presentados para investigar más a La observación de este número limitado de hosts requiere su prueba, aunque sólo sea para excluirlos de la lista de hipótesis y fortalecer la hipótesis principal. Como se advirtió anteriormente, el sistema de mantenimiento multihosts EBOV podría incluir una compleja red de especies de murciélagos interactuantes (Figura 1A2) y proceder mediante la eliminación de hipótesis alternativas puede ser una forma de hacer zoom-in en la comunidad de mantenimiento. La hipótesis de que el ser humano juega un papel en el mantenimiento del ebolavirus no se ha abordado aquí, aunque recientemente se ha demostrado la persistencia de EBOV en seres humanos previamente infectados [51]. Este escenario sería más indicativo de un cambio en la trayectoria evolutiva del patógeno (como el paso 4 a 5 en la Figura 1 de Wolfe et al. [88] ) que del mantenimiento natural de los ebolavirus que se considera aquí. Para que estos protocolos sean eficientes y estén bien diseñados, será necesario conocer la ecología conductual, la fenología vegetal y la biología molecular (entre otras disciplinas). Recientemente se han propuesto enfoques integrados de la salud y, en la ecología de EBOV, deberían promover la integración de las ciencias ecológicas en las ciencias de la salud que suelen estar a la vanguardia de las investigaciones epidemiológicas.Por ejemplo, se ha llevado a cabo una gran cantidad de muestreos de potenciales hospedadores alternativos durante brotes de ebolavirus (por ejemplo, [12, [21] [22] [23] [25] [25] ). Estas investigaciones se referían principalmente a la búsqueda de "lo que transmite ebolavirus a las personas" en la medida en que se aplicaban durante un brote humano (o gran simio) y en las proximidades de los brotes, lo que no significa que puedan informar automáticamente sobre "lo que mantiene ebolavirus". Cuando se busca al anfitrión de mantenimiento, las investigaciones también deben dirigirse a los mismos y otros anfitriones alternativos durante los períodos de interrupción con hipótesis ecológicamente impulsadas. Esto es lo que se hace actualmente para los murciélagos siguiendo la hipótesis de mantenimiento principal (por ejemplo, [30] ), pero no a menudo para los anfitriones alternativos. Los ensayos experimentales también deben concentrarse en las condiciones ambientales que ocurren en hábitats específicos de murciélagos, que pueden ser muy diferentes de las condiciones de brote humano. Las rutas de transmisión hacia murciélagos representan contactos interhost de intensidad y frecuencia desconocidas, y sería difícil comparar su importancia relativa. Sin embargo, se puede priorizar algunas rutas de transmisión basadas en los conocimientos actuales. Las rutas de transmisión transmitidas por alimentos y vectores de insectos necesitan, sin duda, ser investigados más a fondo, ya que pueden exponer murciélagos a muchos otros anfitriones. Trabajos anteriores sobre insectos se han concentrado principalmente en el muestreo de insectos en el entorno de los brotes humanos (por Cuando se busca un anfitrión de mantenimiento que pueda transmitir EBOV a los murciélagos, los protocolos deben concentrarse en insectos en interacción con especies de murciélagos conocidas. Esto significaría combinar la ecología de comportamiento de murciélagos y protocolos de captura de artrópodos para detectar su potencial transporte de EBOV, así como protocolos de exploración de hábitos de alimentación de murciélagos (por ejemplo, detección molecular del ADN de las presas en el guano de murciélagos) [65, 67]. Por ejemplo, las capturas de insectos deben estar dirigidas a donde los insectos pueden morder murciélagos, en cuevas o a nivel de dosel, y no a nivel del suelo donde los murciélagos no pueden ocurrir. Estudiar redes de interacción de anfitriones en sitios de alimentación de frutas es también una vía interesante para explorar rutas de transmisión directas, ambientales y a base de frutas. Algunas especies de roedores se alimentan de frutas, pero la selección de las especies arborícolas que se alimentan a la misma altura que los murciélagos puede reducir drásticamente la lista. Los protocolos de cámara trampa podrían informar a las redes de interacción de los anfitriones que colocan a las especies de murciélagos en interacciones simétricas o asimétricas con otros potenciales huéspedes alternativos. Bajo la realidad de campo, y especialmente en las selvas tropicales, esta lista de protocolos necesitará un programa cuidadosamente diseñado para tener éxito, arraigado en la interdisciplinariedad. Como los murciélagos, y especialmente las especies que han estado expuestas a los virus de la ebola, son el punto de entrada de la mayoría de estas hipótesis alternativas (es decir, el huésped alternativo necesita estar en contacto con los murciélagos), el comportamiento y la ecología comunitaria de las especies de murciélagos objetivo tendrá que ser entendido localmente. Los registradores de datos, como las trampas de vectores o cámaras, tendrán que La comprensión de qué recursos de alimentación atraen murciélagos en una estación específica requiere una buena comprensión de la fenología de árboles autóctonos y domesticados (por ejemplo, [89] ). Antes de este trabajo, un análisis dietético basado en guano del comportamiento de alimentación de murciélagos podría ayudar a mapear localmente dónde y cuándo estarán presentes los murciélagos. Entonces, protocolos simultáneos sobre murciélagos y hospederos simpatricos alternativos se pueden implementar, y una búsqueda biológica de anticuerpos o antígenos se puede implementar. Combinar protocolos para probar las hipótesis principales y alternativas podría proporcionar opciones rentables y sinérgicas. Para concluir, hipótesis alternativas presentadas aquí deben explorarse junto con esfuerzos para confirmar las especies de murciélagos como hospederos de mantenimiento para EBOV. La ecología de las especies de murciélagos ya conocidas por estar expuestas debe utilizarse para diseñar protocolos con el fin de dirigirse a anfitriones de mantenimiento alternativos relevantes. Dado el número de especies ya involucradas/expuestas a EBOV, se puede esperar que la ecología de EBOV y su sistema de mantenimiento sean complejas, dependientes del ecosistema [46] y dinámicas, debido a los cambios globales [90]. El sistema de mantenimiento del ébola, una vez aislado en los bosques, está ahora interactuando con los seres humanos y sus entornos modificados y se adaptará a él.

¿Cuándo fue el brote del virus del Ébola en África Occidental?