zans Savaşı'nı sona erdirdi. Bunun karşılığında, Sasaniler, kesin detayları belli olmamasına rağmen, kuzeydoğu Mezopotamya, Pers Ermenistan ve Kafkas İberya'nın çoğunluğunu Bizans bölgelerine devrettiler. Daha da önemlisi, Bizans ekonomisi için artık Sassanilere haraç ödemek zorunda kalmamalarıydı. İmparator Mauricius daha sonra Balkanlar'da Slavlar ve Avarlar tarafından düzenlenen baskınları durdurmak için yeni seferler başlattı.

İmparator II. Tiberius'un ihtişam ve seferleri II. Justinus döneminden kalma hazinedeki fazlalığı ortadan kaldırdı. Hazinede bir fazlalık oluşturmak için Mauricius katı mali tedbirleri uygulamaya koydu ve ordu ücretini düşürdü; bu da dört isyana neden oldu.

602'deki son isyan, Mauricius'un Balkanlar'daki birliklerini kış boyunca sahada kalmasını emretmesinden kaynaklanıyordu. Ordu, Trak Centurio olan Phocas'ı imparator ilan etti. Mauricius, Hipodrom'un iki büyük savaş arabası takımı taraftarını destekleyen Maviler ve Yeşiller'i silahlandırarak Konstantinopolis'u savunmaya çalıştı ancak etkisiz kaldılar. Mauricius kaçtı ancak kısa sürede Phocas askerleri tarafından yakalandı ve öldürüldü.

Bizans Mezopotamya valisi Narses, Mauricius'un öldürülmesiyle birlikte, Phocas'a isyan etti ve eyaletin önemli bir şehri olan Edessa'yı ele geçirdi. İmparator Phocas, General Germanus'a Edessa'yı kuşatması için talimat verdi ve Narses'in, "arkadaşı ve [kayın] babası" Mauricius'un intikamını almakta çok istekli olan , Mauricius'un ölümünü, Ermenistan'ı ve Mezopotamya'yı yeniden ele geçirmek için Roma İmparatorluğu'na saldırmakta bahane olarak kullanan Pers kral Hüsrev'den yardım istemesine yol açtı.

General Germanus, Persler'e karşı savaşta öldü. Phocas tarafından Hüsrev'e gönderilen bir ordu üst Mezopotamya'da Dara yakınlarında yenildi ve 605 yılında bu önemli kalenin ele geçirilmesine neden oldu. Narses, Phocas tarafından kendisiyle anlaşmak için atanmış olan hadım olan Leontius'dan kaçmıştı, ancak Narses barış koşullarını görüşmek üzere Konstantinopolis'e geri dönmeye kalkıştığında ve Phocas onu canlı canlı yaktı. Narses'in ölümünün yanında Perslerin durdurulamaması da Phocas'ın askeri yönetiminin prestijine zarar verdi.

608'de, Afrika Eksarhı General Yaşlı Herakleios, Phocas'ın damadı Excubitores Kontu Priscus'un cesaretlendirmesiyle ayaklandı. Herakleios kendini ve aynı adı taşıyan oğlunu Konsül ilan etti; dolayısıyla imparatorluk unvanını ima etti ve ikisinin Konsül elbiseleri giydiği paraları bastı.

Herakleios isyanının ardından Roma Suriye ve Palaestina Prima'da isyanlar başlamıştı. 609 ya da 610'da Antakya Patriği II. Anastasius öldü. Birçok kaynak, Yahudilerin savaşta yer aldığını iddia ederken, nerede hiziplerin üyesi oldukları ve nerede Hristiyan karşıtı oldukları belli değildir. Phocas, şiddeti durdurmak için Bonus'u "comes Orientis" (Doğu'nun Kontu) atadı. Bonus, bir at yarışı partisi olan Yeşiller'i 609'da şiddet olaylarındaki rolleri nedeniyle Antakya'da cezalandırdı.

Yaşlı Herakleios, Yeğeni Nicetas'ı Mısır'a saldırmaya gönderdi. Bonus, Nicetas'ı durdurmaya çalışmak için Mısır'a gitti, ancak İskenderiye'nin dışındaki. 610'da Nicetas, yardımıyla seçilen İskenderiye Patrik'i İoannis Almsgiver'in yardımıyla eyaleti ele geçirerek, bir güç üssü kurmayı başardı.

Yeni imparator olacak genç Herakleios tarafından yönetilen ana isyan kuvveti, Konstantinopolis'un denizden istilası ile görevlendirildi. Herakleios'a karşı örgütlü direnme kısa süre çöktü ve Phocas, Patrici Probos (Photius) tarafından ona teslim alındı. Phocas idam edildi, ancak bundan hemen önce kendisiyle halefi arasındaki ünlü görüşme oldu:
Yaşlı Herakleios, kaynaklardan kısa süre sonra kaybolur, ölüm tarihi belirsiz olmasına rağmen öldüğü tahmin edilmektedir.

Yeğeni Martina ile evlenip Konstantinopolis Patriki tarafından taçlandırıldıktan sonra, 35 yaşındaki Herakleios imparator olarak çalışmalarını sürdürmeye başladı. Phocas'ın kardeşi Comentiolus'un, Orta Anadolu'da büyük bir güç emri altındaydı ancak Ermeni komutanı Justinus tarafından öldürüldü ve Herakleios'un hükümdarlığı için büyük bir tehdit ortadan kaldırıldı. Yine de, Comentiolus'un komuta ettiği güçlerin transferi geciktirildi ve bu Perslerin Anadolu'da ilerlemesine yol açtı. Herakleios gelirleri arttırmaya ve maliyetleri düşürmeye çalışırken, Konstantinopolis'teki devlet destekli kilisenin personel sayısını, imparatorluk hazinesinden yeni personel almayarak sınırladı. Hanedanlığını meşrulaştırmak için törenler gerçekleştirdi ve adalet için kazandığı itibar ile iktidarını güçlendirmiştir.

Persler, Bizans imparatorluğunda yaşanan bu iç savaştan yararlanarak, Ermenistan ve Yukarı Mezopotamya'daki sınır kasabalarını fethettiler. Fırat boyunca, 609'da Mardin ve Amida (Diyarbakır) fethedildi. Bazı Hristiyanların Kral V. Abgar adına İsa'nın tüm düşmanlara karşı kendileri tarafından savunacağına inandıkları söylenen Edessa 610'da düştü.

Ermenistan'da stratejik olarak önemli olan Theodosiopolis'i (Erzurum) şehri, 609 ya da 610 yılında Ashtat Yeztayar'a teslim oldu; çünkü Mauricius'un en büyük oğlu ve eş imparatoru olan Theodosius olduğunu ve Hüsrev'e koruma için sığındığı söyleyen birisi ikna etti. 608'de Persler, Anadolu'ya yolladıkları akın Konstantinopolis'in karşısında, Boğaziçi'nin kenarında Kalkedon'a ulaştı. Pers fethi kademeli bir süreçti; Herakleios'un tahta çıktığı zamanlar, Persler, Fırat'ın doğusundaki ve Ermenistan'daki tüm Roma kentlerini fethedip, generalleri Şahin'in Caesarea'yı aldığı Kapadokya'ya doğru ilerlediler. Orada, Herakleios'u ve babasını isyan etmeye teşvik eden Phocas'ın damadı Priscus, onları bir yıl boyunca kentin içinde kapana kıstırmak için kuşatma başladı.

Herakleios'un İmparator olması, Pers tehdidini azaltmaya bir yararı olması. Herakleios, hükümdarlığa Persler ile barış yapmaya çalışarak başladı, çünkü eylemleri aslen "casus belli" olan Phocas devrilmişti. Bununla birlikte, Persler, bu teklifleri reddetti; çünkü orduları geniş bir zafer kazanmıştı. Tarihçi Walter Kaegi'ye göre, Perslerin amaçları, Bizans imparatorluğu'nu yok ederek Ahameniş İmparatorluğu'nun sınırlarına ulaşmak ya da aşmaktır, ancak Pers arşivlerinin kaybolması nedeniyle bunu kanıtlayacak hiçbir belge günümüze ulaşmamıştır.
Yerleşmiş usule göre Bizans İmparatorları muharebede şahsen birlikleri komuta etmezlerdi. Herakleios bu usulü ihmal etti ve general Priscus'un Caesarea'daki Persleri kuşatmasına katıldı. Ancak Priscus hasta gibi davrandı ve imparator ile buluşmadı. Bu, Priscus'tan nefretini gizleyen ve 612'de Konstantinopolis'a geri dönen Herakleios'a karşı örtülü bir hakaretti. Bu arada Şahin'in birlikleri Priscus'un ablukasından kurtulup, Caesarea'yı yakması ve Herakleios'un hoşnutsuzluğunu artırdı.

Priscus kısa süre sonra Phocas'a hizmet eden diğer kişilerle birlikte komutadan alındı. Mauricius'un eski bir generali olan Filippikos, başkomutanlık görevine atandı, fakat kendini muharebelere katılmaktan kaçınarak, Perslere karşı beceriksiz olduğunu kanıtladı. Herakleios, daha sonra ordu komutasını sağlamlaştırmak için kendisini kardeşi Theodorus ile birlikte komutan atadı.

Hüsrev, Pers generali Şahrbaraz'ın önderliğindeki Herakleios'un generallerinin beceriksizliğini Bizans Suriye'sine saldırmak için kullandı. Herakleios, Antakya'daki istilayı durdurmaya çalıştı ancak Aziz Syacion'lu Theodorus'un kutsamasına rağmen, Herakleios ve Nicetas komutasında Bizans güçleri Şahin'in elinde ciddi bir yenilgi yaşadı. Savaşın ayrıntıları bilinmiyor. Bu zaferden sonra Persler şehri yağmaladı, Antakya Patriğini öldürdü ve birçok vatandaşı tehcir ettiler. Roma kuvvetleri, başlangıçtaki başarısına rağmen, bölgeyi hemen Antakya'nın kuzeyinde Gülek Boğazı'nda savunmaya çalışırken kaybetti. Persler daha sonra Tarsus'u ve Kilikya ovasını ele geçirdi. Bu yenilgi, Bizans imparatorluğunu yarıya böldü, Konstantinopolis ve Anadolu topraklarınıni Suriye, Filistin, Mısır ve Afrika Eksarhlığı arasındaki bağlantısını koparttı.

Suriye'de Perslere karşı direniş güçlü değildi; yerliler tahkimatı yaptırmış olsa da, genellikle Perslerle pazarlık etmeye çalışmışlardır. Şam, Epemiye ve Emesa şehirleri 613 yılında hızla düşerek Sasani ordusuna daha güneyde Palaestina Prima'ya saldırma şansını verdi. Nicetas, Perslere direnmeye devam etti, ancak Adhri'at'da yenildi. Bununla birlikte, Emesa yakınlarında küçük bir zafer kazanmayı başardı, ancak her iki taraf da ağır kayıplara uğradı - toplam ölüm sayısı 20.000 idi. Daha ciddisi, direnişin zayıflığı, Perslerin ve Yahudi müttefiklerinin üç haftalık bir kuşatmanın ardından Kudüs'ü ele geçirmelerini sağladı. Antik kaynaklar, orada 57.000 veya 66.500 kişinin katledildiğini iddia eder; Patrik Zacharias da dahil olmak üzere diğer 35.000 kişi ise Pers Ülkesi'ne tehcir edildi.

Şehrin birçok kilisesi (Kıyamet veya Kutsal Kabir Kilisesi dahil) yakıldı ve Gerçek Haç, Kutsal Mızrak ve Kutsal Sünger de dahil olmak üzere çok sayıda kutsal emanet Pers başkenti Tizpon'a taşındı. Bu kutsal emanetlerin kaybı birçok Hristiyan Bizans tarafından ilahi hoşnutsuzluğun açık bir işareti olarak düşünülmüştür. Bazıları ise Yahudileri bu talihsizlik ve genel olarak Suriye'nin kaybından sorumlu tuttu. Yahudilerin Perslerin belirli kentleri ele geçirmesine yardım ettiğine ve Yahudilerin Perslerin zaten ele geçirdiği şehirlerde Hristiyanları katletmeye çalıştıklarına dair raporlar vardı; Bu raporların büyük ölçüde abartılı olması ve genel histerinin sonucu olması muhtemeldir.

618 yılında Şahrbaraz'ın güçleri, çoğunlukla üç yüz yıldır savaş nedeniyle dokunulmamış olan Mısır'ı işgal etti. Mısırda yaşayan monofizitler, Kalkedon ortodoksluğundan memnun değildi ve Bizans imparatorluk güçlerine yardım etmek istemediler. Daha sonra Hüsrev tarafından desteklendiler, ancak 600 ile 638 yılları arasında imparatorluk güçlerine karşı koymadılar ve birçoğu Pers işgalini olumsuz olarak gördüler. İskenderiye'de Bizans direnişi Nicetas tarafından yönetildi. Bir yıl süren kuşatmanın ardından İskenderiye'deki direniş çökmüştü; bir hainin kullanılmayan bir kanalı Persler söylemesi ile şehir onl