vaşından sonra genel görelilik kuramıyla ilgili birçok araştırması vardır. Wheeler ayrıca Niels Bohr ile nükleer fizyon tepkimelerinin arkasındaki temel kuralları açıklamak için çalıştı. Gregory Breit ile birlikte Wheeler Breit-Wheeler süreci kavramını geliştirdi. Ayrıca popüler bir terim olan "kara delik" kavramını ortaya sürdü. Bunun yanı sıra "neutron moderator", "quantum foam", "wormhole", ve "it from bit", ve "one-electron universe" hipotezine katkıda bulundu.

Wheeler doktorasını süpervizor Karl Herzfeld altında Johns Hopkins Üniversitesinde yaptı ve Breit ve Bohr'un altında Ulusal Araştırma Konseyi bursu ile çalıştı. 1939'da Bohr ile bir takım olup sıvı damlası modelini kullanarak fizyon tepkimelerinin mekanizmasını açıklamaya çalıştı. II. Dünya Savaşı sırasında Manhattan Projesinin Metalurji laboratuvarında nükleer reaktörlerin dizaynına yardımcı oldu. Savaş bittikten sonra Princeton Üniversitesine geri döndü. Fakat 1950'nin başlarında hidrojen bombasının dizaynı ve yapımı için hükümet hizmetlerine yardımcı oldu. 
Kariyerinin büyük bir kısmı 1938 yılında katıldığı Princeton Üniversitesinde profesörlük yaparak geçti. 1976'da emekli olana kadar 46 PhD'ye süpervizorlük yaptı. Bu rakam aynı departmandaki bütün profesörlerden daha fazlaydı. Genel görelilik kuramının altın çağındaki fizik nesli için kuantum ve yer çekimi alanına katkılarıyla rehber oldu.

Wheeler 11 Temmuz 1911'de Jacksonville, Florida'da Joseph Lewis Wheeler ve Mabel Archibald (Archie) Wheeler çiftinin çocuğu olarak dünyaya geldi. 4 çocuk arasında en büyük olanıydı. Joseph ve Robert adında iki erkek kardeşi ve Mary adında genç bir kız kardeşi vardı. Joseph Brown Üniversitesinde Ph.D yaptı ve Kolombiya Üniversitenden master degree elde etti. Robert Harvard Üniversitesinde jeoloji alanında Ph.D yaptı ve bir petrol şirketi için jeolojist olarak çalıştı. Mary, Denver Üniversitesinde library science üzerine çalıştı ve kendini librarian olarak yetiştirdi. Bütün kardeşler Yogunstown, Ohio da büyüdü fakat, 1921-1922 arasını Benson, Vermont' da bir çiftlikte geçirdiler. Wheeler burada tek odalık bir okulda okudu. Ailesi Youngstown'a geri döndükten sonra Rayen Lisesine girdi.

1926'da Baltimore City College'dan mezun olduktan sonra Maryland Eyaleti bursu ile Johns Hopkins Üniversitesine girdi. İlk bilimsel makalesini 1930'da yayınladı. O sıralar National Bureau of Standards'da yaz işine alınmıştı. Doktorasını 1933 yılında kazandı. "Dağılım Teorisi ve Helyum Emilimi" üzerine olan tez yazısı için çalışmaya süpervizor Kart Herzfeld altında başladı. Ulusal Araştırma Konseyi bursuyla 1933 ve 1934 yıllarında Gregory Breit altında New York Üniversitesinde ardından Kopenhag'da Niels Bohr altında çalıştı. 1934 yılındaki makalesinde, Breit ve Wheeler Breit-Wheeler sürecini tanıttı. Bu, protonların potansiyel olarak madde içerisinde elektron-pozitron çiftlerine dönüşebilme mekanizması üzerineydi.
1933 yılında Wheeler Johns Hopkins tarih bölümünde okuyan Janette Hegner ile randevulaşmaya başladı. Janette, Rye Country Day School'da eğitim vermeye başlayınca, ilerleyen yıllarda ilişkileri New York'ta devam etti. Wheeler, ilişkileri ilerlediği sırada Avrupa'ya gitmişti, fakat, döner dönmez evlenmeye karar verdiler. 10 Haziran 1935'de, Wheeler'in dönüşünden 5 gün sonra, evlendiler. Letitia, James English ve Alisyon Wheeler adında 3 çocukları oldu. "Great Depression" sırasında işleri kötüye gitti, fakat Arthur Ruark, Wheeler'a Chapel Hill Kuzey Karolina Üniversitesinde asistan profesörlük teklif etti. Ama Janette'ye ödenen yıllık $2,400 dolardan biraz az olarak yıllık $2,300'dı.

Wheeler, 1937'de Chapel Hill'de doçent unvanını aldı. Fakat, o parçacık fiziğiyle ilgilenen uzmanlarla daha yakından çalışmak istiyordu. Bu nedenle Johns Hopkins'deki teklifi reddedip Princeton Üniversitesinde asistan profesör olarak çalışmaya başladı. Princeton Üniversitesindeki bu pozisyon Johns Hopkins'te kendisine sunulandan daha az olsa da kendine ait fizik departmanı yapılan Princeton'un kariyeri için daha iyi bir seçenek olduğunu düşündü. 1976'ya kadar bu fakültenin bir üyesi olarak kaldı.

1937'de yayınlanan, "On the Mathematical Description of Light Nuclei by the Method of Resonating Group Structure" adlı makalesinde Wheeler, S-matrix ( saçılma matrisi'nin kısaltılmışı)'i tanıttı. Bu matrix, integral denkleriminin asimtotik davranışlarını katsayıların matrix'i ile bağdaştırıyordu. Werner Heisenberg sonradan S-matrix'i 1940'larda geliştirdi. Kuantum alan teorisindeki problemli ıraksamalar mevcut olduğundan dolayı Heisenberg bu teorinin ilerideki değişiklerinin teorinin gelişmesini değiştirmeyecek temel özelliklerini görmezden gelmeyi uygun buldu. Bunu yaparak parçacık fiziği için önemli olan karekteristik S-martix'i geliştirdi.

Wheeler S-matrix'i geliştirmek için uğraşmamıştı fakat, Edward Teller ile birlikte Bohr'un atom çekirdeğinin sıvı damla modeli üzerinde çalıştı. Elde ettiği sonuçları 1938'de yapılan American Physical Society'de sundu. Wheeler'in Chapel Hill'den mezun ettiği öğrencisi Katharine Way ayrıca bir makale yayınladı. Bu makalede sıvı damla modelinin bazı koşullar altında nasıl değişken olabileceğini açıklıyordu. Katherine daha sonra bu makaleye eklemeler yapıp geliştirdi. Sıvı damla modelindeki kısıtlamalar nedeniyle nükleer fizyon tepkimesini tahmin edemediler. 1939 yılında Bohr fizyon'un keşfi ile ilgili Lise Meitner ve Otto Firsch'in çalışmalarını Amerika'ya getirdi. Bunu ayrıca Wheeler'ı bu konuda bilgilendirecek olan Leon Rosenfeld'e anlattı.
Bohr ve Wheeler nükleer fizyon'un mekanizmasını öğrenmek için sıvı damla modeli üzerinde çalıştılar. Fizyon üzerinde çalışan deneysel fizikçiler, bu konu hakkında şaşırtıcı sonuçlar elde etti. George Placzek, Bohr'a uranyumun neden hem çok hızlı hem de çok yavaş nötronlarla fizyon tepkimesi gerçekleştirdiğini sordu. Wheeler ile yaptığı görüşmeler sırasında Bohr, düşük enerjili fizyonların uranium-235 izotopundan, yüksek enerjili olanlarında doğada diğerine göre daha bol bulunan uranium-238 izotopundan dolayı kaynaklandığını anladı. İkisi birlikte fizyon üzerine iki makale daha yayınladılar. Bunlardan ilki Physical Review'de 1 Eylül 1939'da Almanya'nın Polanya'ya girip Avrupa'da II. Dünya Savaşı'nı başlattığı sırada yayınlandı.

Wheeler, pozitron'un zamanda geriye yolculuk yapan elektronlardan geldiği düşüncesi üzerinde yoğunlaşırken 1940'ta bir fikir ortaya attı; tek-elektron evreni. Yani evrende zamanda geri ve ileri sıçrayan tek bir elektron vardı. Mezun olan bir öğrencisi, Richard Feynman, bunu inanılması güç buldu. Fakat, pozitronların elektronların zamanda geriye yolculuk yaparak oluştuğu iddiası onun ilgisini çekti ve "reversibility of time" kavramını Feynman diagramlarına eklemesine neden oldu.

Japonların, Pearl Harbor bombalama saldırısından sonra Wheeler, II. Dünya Savaşı sırasında Arthur Comptop'un teklifini kabul ederek Birleşik Devletlere geldi. Chicago'da Manhattan projesinin Metalurji laboratuvarında çalışmaya başladı. Ocak 1942'de Eugene Wigner'in grubuna katıldı. Onunla birlikte nükleer reaktör dizaynı üzerinde çalıştı. Wheeler, Robert F. Christy ile birlikte "Chain Reaction of Pure Fissionable Materials in Solution" adlı makale üzerinde çalıştı. Bu plutonyumun saflaştırma süreci için önemli bir araştırmaydı. Aralık 1955'e kadar bu makale gizli kaldı. Wheeler, daha önce Enrico Fermi tarafından kullanılan "slower downer" terimi yerine nötron moderatörüne adını verdi.

Amerika Birleşik Devletleri Ordusunun Mühendisleri Manhattan Projesini devraldıktan sonra bu reaktörlerinin inşası ve dizaynı için DuPont firmasını yetkilendirdi. Wheeler, DuPont dizayn etme grubunun bir parçası oldu. Mühendislerle birlikte yakından çalışıyor aynı zamanda sürekli olarak Chicago ve DuPont'un merkezi olan Wilmington Delaware arasında seyahat ediyordu. 1943 Mart ayında ailesiyle birlikte Wimington'a taşındı. DuPont firmasının işleri sadece nükleer reaktör yapımı üzerine değil aynı zamanda bütün plutonyum üretim kompleksini, Hanford Site, Washington üzerine kurmaktı. İşler ilerlerken Temmuz 1944'te ailesini 300 alanda bilimsel araştırma binaları olan Richland, Washington'a taşıdı.

Hanford Site, 15 Eylül 1944'te üç reaktörün ilki olan B Reaktörüne başlamadan önce bile Wheeler, nükleer fizyon tepkimesinin ürünlerinin nükleer zehire dönüşeceği konusunda endişeliydi. Tepkimesi sonucu biriken ürünler, zincirleme reaksiyonun devam etmesi için gereken termal nötronları absorbe edeceğinden bu reaksiyonu sekteye uğratabilirdi. Nisan 1942'deki raporunda Wheeler, hiçbir fizyon ürünü 100.000 barn'dan daha fazla nötron yakalama kesitine sahip olmadıkça bu olay reaktiviteyi %1'den daha az bir oranla azaltabileceğini öngördü. Reaktör beklenmedik bir şekilde kapatılıp yine beklenmedik bir şekilde 15 saat sonra açıldıktan sonra, Wheeler, iodine-135'in 6.6 saatlik yarılanma süresine ve onun ürünü olan xenon-135'in 9.2 saatlik yarılanma süresine sahip olduğundan şüphelendi. Bunun sonucunda Xenon-135'ın 2 milyon barn'dan daha fazla nötron yakalama kesitine sahip olduğu ortaya çıktı. Bu problem ayrıca çıkan zehri yakmak için ek yakıt çubuğu eklenerek doğrulandı.

Wheeler'ın Manhattan Projesi'nde çalışmak için kişisel sebebi vardı. İtalya'da savaşan kardeşi Joe ona üzerinde basit bir mesaj, "Acele et" yazısı taşıyan bir kartpostal gönderdi. Fakat, çok geçti: Joe, Ekim 1944'te öldürüldü. "Biz buradaydık" diye yazdı Wheeler sonra "nükleer bir silah yaparak savaşı bitirmeye çok yakınız. Düşünmeden duramıyorum, savaşın Ekim 1944'te bitirilebileceğini düşünmeden duramıyorum" diye ekledi. Joe arkasında dul bir kadın ve bir kız çocuğu bıraktı; Mary Jo. Mary daha sonra fizikçi James Hartle ile evlendi.

Ağustos 1945'te Wheeler ve ailesi, Wheeler'ın akademik hayatının geri kalanını geçireceği Princeton'a döndü. Feynman ile birlikte çalışırken, Wheeler, parçacıklar ile fizik olasılığını keşfetti ve Jayme Tiomno ile muon'un teorik çalışmalarını gerçekleştirdi. Sonuçları bir topik altında seri makale şeklinde yayınladı. 1949'daki yazısında Tiomno ve Wheeler , fa