us'un seferlerinin sponsoru olan İspanyol İmparatorluğu, Kuzey Amerika'dan Güney Amerika'nın en aşağı noktasına kadar, Karayip Adaları da dahil olmak üzere, en büyük sömürgelere sahip ilk Avrupa ülkesi oldu. İlk İspanyol şehri, 1496 yılında kurulan, bugün Dominik Cumhuriyeti sınırlarında kalan Santo Domingo'dur. San Juan, Porto Riko 1508'de, Veracruz ve Panama City ise 1519 yılında kurulmuştur. 1565 yılında İspanyollar tarafından kurulan St. Augustine, Florida şehri, ABD'nin üzerinde yerleşim bulunan en eski şehridir.

Fransa gibi Avrupa'nın diğer ülkeleri de, Kuzey Amerika'da, bazı Karayip Adaları'nda ve Güney Amerika sahillerinin küçük bir kısmında sömürgeler elde etmekte gecikmediler. Portekiz Brezilya'yı sömürgeleştirdi. Bu olay Avrupa ülkelerinin, Amerika kıtasını dramatik bir şekilde işgalinin de başlangıcı oldu. Avrupa ülkeleri birbirleriyle savaşmaktan yorgun düşmüştü. Bubonik veba salgınında ölen insanlar nedeniyle azalan nüfus yeni yeni toparlanmaktaydı. Bunca savaşlara ve felaketlere rağmen, 1400'lü yıllardaki umulandan fazla büyüme ve toparlanma yaşanmaktaydı.

Keşiflerden sonra tüm Batı Yarıküre Avrupa ülkelerinin egemenliği altına girmişti. Böylesine bir istila, Yeni Dünya'nın arazi yapısında, fauna ve florasında, buralarda yaşayan toplumlarda çok derin etkiler ve değişiklikler yarattı. 19. yüzyılda 50 milyon Avrupalı Amerika'ya göç etti. Hayvanların, bitkilerin, kültürlerin, nüfusun (köleler dahil), bulaşıcı hastalıkların ve hatta fikirlerin, Avrupa, Amerika ve Avrasya kıtaları arasında çok büyük hız ve ölçekte hareket etmesi, bu olayların da Kolomb'un Amerika keşfinden sonra gerçekleşmesi yüzünden, 1492'den sonraki döneme Kolomb Değişimi (Columbian Exchange) dönemi adı verilmiştir.

İlk keşif ve fetihler İspanya ve Portekiz tarafından, 1492'de İberya'nın yeniden fethi sonrasında yapıldı. 1494 yılında bu iki imparatorluk arasında, Papa tarafından da onaylanan Tordesillas Antlaşması imzalandı. Dünya'nın Avrupa dışında kalan bölümleri iki ülke arasında fethedilmek ve sömürgeleştirilmek üzere pay ediliyordu. Yeşil Burun Adaları’nı başlangıç noktası alarak, bu noktanın 370 fersah (1550 km) batısında Kuzey-Güney meridyeni çizildi. Çizgi, Avrupa’nın haricindeki dünyayı Portekiz ve İspanya’ya ait iki parçaya ayıran sınır olarak kabul edildi. 1513'te Pasifik Okyanusu'nu keşfeden, İspanyol kaşif Vasco Núñez de Balboa, bu anlaşmaya dayanarak, Kuzey, Orta ve Güney Amerika'da geniş topraklar ele geçirdi.

İspanyol fatih Hernán Cortés Aztek İmparatorluğu'nu ve Francisco Pizarro ise İnka İmparatorluğu'nu ele geçirdi. Böylece 16. yüzyılın ortasına gelindiğinde, İspanya, önceden Karayipler'de elde ettiği topraklara, Güney Amerika'nın batısında, Orta Amerika'da ve Kuzey Amerika'nın güney kısımlarında elde ettiği geniş arazileri ekledi. Portekiz ise aynı tarihlerde, Güney Amerika'nın doğusunda Brezilya olarak adlandırdığı geniş bir toprak parçasını sömürgeleştirmişti.

Diğer Avrupa ülkeleri, çok geçmeden Tordesillas Antlaşması'na itiraz ettiler. İngiltere ve Fransa Krallığı, 16. yüzyılda Amerika'da kololoniler kurmaya çalıştılarsa da başarılı olamadılar. İngiltere ve Fransa, Felemenk Cumhuriyeti ile birlikte ancak bir sonraki asırda koloniler oluşturabilecekti. Bu kolonilerin bir kısmı, salgınlar sebebiyle boşaltılan, Karayipler'deki eski İspanyol sömürgeleriydi. Bir kısmı da Kuzey Amerika'nın doğusunda, Florida'nın henüz İspanya tarafından ele geçirilmemiş bölgelerinde idi.

İspanya'ya ait İspanyol Florida'sı ve İspanyol New Mexico'su, İngiliz kolonileri Virginia Kolonisi (ve ona bağlı Kuzey Atlantik adası Bermuda) ve New England Kolonisi, Fransızlara ait Acadia ve Yeni Fransa, İsveç kolonisi Yeni İsveç ve nihayetinde Hollanda'ya ait Yeni Hollanda, Avrupalılara ait Kuzey Amerika'daki ilk kolonilerdir. 18. asırda Rus İmparatorluğu Rus Amerikası'nda, Alaska'da toprak ele geçirirken, Danimarka-Norveç de, Grönland'da bulunan eski kolonilerini canlandırmaya çalışıyordu.

Amerika kıtası, kolonileşmek üzere birçok milletin iştahanı kabartmış, bu da kaçınılmaz olarak işgal ve fetihler konusunda şiddetli bir rekabet yaratmıştı. Yeni yerleşimciler, sıklıkla diğer kolonicilerin, yerli kabilelerin veyahut korsanların saldırısına uğruyorlardı.

Avrupalıların Amerika'daki aktiviteleri, Christopher Columbus'un, İspanya tarafından finanse edilen bir filoyla Atlantik Okyanusu'nu aşmasıyla (1492–1504) başladı. Seferin gerçek amacı Hindistan ve Çin'e (Doğu Hint Adaları) yeni deniz ticaret yolları bulmaktı. Ardından İngiltere adına John Cabot Newfoundland'a ulaştı. Pedro Álvares Cabral Brezilya'ya ulaşıp, burayı Portekiz topraklarına kattı.

1497-1513 yılları arasında, Portekiz adına seyahat eden Amerigo Vespucci, Kristof Kolomb'un yeni kıtalar keşfetmiş olduğunu fark etti. Kartografyacılar bu iki kıta için, hala bu kaşifin isminin latinleşmiş versiyonu olan "America" ismini kullanmaktadırlar. Fransa tarafından desteklenen Giovanni da Verrazzano, Portekizli João Vaz Corte-Real ve Kanada'yı (1567–1635) keşfeden Samuel de Champlain gibi diğer kaşifler de, Kuzey Amerika'nın keşfinde önemli rol oynadılar.

1513 yılında Vasco Núñez de Balboa Panama Kıstağı'nı geçerek Pasifik Okyanusu kıyılarına ulaşan ilk Avrupalı oldu. Balboa, Pasifik Okyanusu'nu ve bu okyanusta bulunan tüm adaların İspanya tahtına ait olduğunu ilan ederek tarihi bir karara imza attı. 1517 senesinde, Küba'dan Orta Amerika'ya gelen bir grup İspanyol, köle avı için Yucatan'a ayak bastı ve böylece Yeni Dünya'da da kölelik ticareti başlamış oldu.
Bu keşifler dalgasını, İspanyolların başı çektiği "fetih" hareketi izledi. İspanyolların "Reconquista" adını verdikleri ve Endülüs müslümanlarının püskürtülmesi, yani İberya'nın yeniden fethi henüz tamamlanmıştı. Eskiden Endülüs'te uygulanmakta olan yönetim biçimini Yeni Dünya'da ele geçirdikleri bölgelerde aynen uyguladılar.

Colombus tarafından keşfedildikten on yıl sonra Hispaniola'nın yönetimi, İberya'nın yeniden fethi sırasında kurulan Alcántara Tarikatı üyesi Nicolás de Ovando'ya verildi. İber Yarımadası'nda olduğu gibi, Hispaniola adasının yerli halkı olan Tainolar, toprak sahiplerinin emrine verildi. Roman Katolik ruhban sınıfı da tüm yerel yönetimi devraldı. "Encomienda" adı verilen, Avrupalı yerleşimcilere, yerli halkın zorla çalıştırılması ve onların tarımsal ürün ve madenlerine el konulması da dahil bir takım ayrıcalıklar tanıyan yasal düzenleme yürürlüğe girdi.

Sanıldığı gibi uçsuz bucaksız bu araziler, sadece bir grup "konkistador" ve onlara yardım eden bir avuç güçlü atlı şövalyenin (caballeros), ve yerli nüfusu yok etme noktasına getiren salgın hastalıkların yardımıyla fethedilmedi. Yapılan son arkeolojik kazılarda bulunan deliller, işgalci İspanyolların, sayıları yüz binlere varan yerli kuvvetlerle ittifak yaptığını ortaya çıkartmıştır. Hernán Cortés 1519-1521 yılları arasında Meksika'yı (Meksika'nın fethi) ve Tlaxcala'yı fethetti. 1532 ve 1535 yılları arasında da, Francisco Pizarro İnka halkından devşirdiği 40.000 kişilik bir kuvvetle İnka İmparatorluğu'nu ele geçirdi.

Colombus'un keşfinin üzerinden bir buçuk asır geçtikten sonra, Kuzey ve Güney Amerika'da yaşayan yerli halkın nüfusu, tahminen %80 oranında azaldı. 1492'de 50 milyon olan nüfus, 1650'ye gelindiğinde 8 milyona düşmüştü.). Ölümlerin birinci sebebi ise Eski Dünya'dan gelen bulaşıcı hastalıklardı.

1532 yılında, Kutsal Roma Cermen İmparatoru V. Karl, Antonio de Mendoza'yı, Cortes'in başına buyruk hareketlerini engellemek amacıyla genel vali olarak Meksika'ya gönderdi (Cortes 1540 yılında İspanya'a kesin dönüş yaptı). İki yıl sonra V. Karl, yürürlükteki Burgos Kanunları yerine, Yeni Kanunlar adı verilen (İspanyolcası Leyes Nuevas) yasal düzenlemeleri yaptı. Bu yasayla kölelik ve "repartimientos" adı verilen, Amerikan yerlilerinin zorla çalıştırılabilmesine izin ver sistem yasaklanıyordu. Ayrıca tüm Amerika topraklarını ve üzerinde yaşayan otoktan halkları kendi tebaası olarak ilan ediyordu.
Mayıs 1493'te, Papa VI. Alexander, "Inter caetera" adı verilen bir bildiri (Papal bull) ile, bu yeni toprakların tamamını İspanya Krallığı'na veriyordu. Karşılığında ise yerli halkların hristiyanlaştırılmasını talep ediyordu. Bu yüzden Christopher Columbus'un ikinci seferinde, yanında Benediktin keşişlerinin yanı sıra on iki tane de papaz bulunuyordu. Kölelik hristiyanlar arasında yasaklanmıştı. Bir hristiyan diğerini köle olarak alamazdı. Kölelik, ancak hristiyan olmayan savaş esirlerine, yahut önceden köle olarak satılmış kişilere uygulanabilirdi. 16. asır boyunca, kimlerin köle yapılabileceği konusundaki tartışmalar devam etti. 1537'de yayınlanan "Sublimis Deus" isimli Papalık bildirisi, Amerikan yerli halkını "ele geçirilmiş ruhlar" (kötülük tarafından) olarak tanımlamakla birlikte, onların köle alınmasını yasaklıyordu. Ancak bu bildiri dahi kölelik tartışmalarına son vermedi. Kimi Avrupalılar, isyan etmeleri halinde, yakalanan isyancıların köleleştirilebileceğini savunuyordu. Kölelik meselesi 1550-1551'de toplanan Valladolid Konseyi'nde tartışıldı. Dominiken rahip Bartolomé de Las Casas yerli Amerikalıların doğuştan özgür olduklarını belirterek Katolik inancına göre diğer insanlarla eşit muamele haklarının olduğunu savunurken, diğer Dominiken filozof Juan Ginés de Sepúlveda, aksine bu insanların doğuştan köle olduğunu iddia ederek, onların köle yapılmasının Katolik teolojisi ve doğaya uygun olduğunu öne sürüyordu. Öte taraftan, yerli halka uygulanan "Hristiyanlaştırma" hareketi başlangıçta çok zalimceydi. 1524'te Fransiskanlar Meksika'ya ilk geldiklerinde, pagan tapınakları yakıp yıkarak, ibadetlerine engel olmaya çalıştılar.

1530'larda Hristiyan ritüeller, yerel adet ve geleneklerin içine nufuz etmeye başladı. Yerli halkın tapınak olarak kullandığı mekanların üstüne kiliseler inşa ediliyor, Hristiyanlık, yerel dinlerle harmanlanmaya çalışılıyordu. İspanyol Katolik Kilisesi'nin yerli halkın iş gücüne ve işbirliğine ihtiyacı vardı. Kilise, misyonerlik faaliyetlerinde Quechua, Nahuatl, Guaraní gibi yerel dillerinin yanı sıra diğer Kızılderili dillerini de kull