ç olarak daha çok süre alacağını düşündüğü Kaliforniya Eyalet Üniversitesi'nin 23 kampüsünden birisi olan Fresno'nun teklifini kabul etti ve kolej kariyerine başladı.

George, kolej kariyerini Kaliforniya Eyalet Üniversitesi, Fresno daha çok bilinen adıyla Fresno Üniversitesi'nde 2008-2010 yılları arasında iki yıl forma giyerek geçirdi. Fresno Bulldogs formasını ilk kez Sacramento Üniversitesi'ne karşı giydi ve 14 sayı attı. 9 Şubat, 2009 günü takımının Boise'yi 88-82 yenmesine liderlik ederken maçta kariyer rekoru olan 29 sayı ile oynadı. 2009 WAC Turnuvası'nda ikinci turda eşleştikleri Hawai'yi elediler ve çeyrek finalde Utah Aggies ile eşleştiler. Karşılaşmada 16 sayı ile takımının en skoreri ve 5 top çalma ile de kariyer rekorunu kırsa da takımının 85-68 yenilip turnuvadan elenmesine engel olamadı. Takımının NCAA Batı Konferansı'nda 13-21 derece ile play-off'a katılamadan geçtiği sezonu 14.3 sayı, 6.2 ribaund, 2.0 asist, 1.7 top çalma ve 47.0% şut yüzdesi ile tamamladı.

Fresno'daki ikinci sezonunda "Sports Illustrated" tarafından Batı Konferansı'nda "Kolej Basketbolu En Eğlenceli Oyuncular Top 16 Listesi" sıralamasında sekizinci en eğlenceli oyuncu seçildi. 21 Ocak, 2010 günü Utah ile oynanılan karşılaşmada sağ ayak bileğini burktu ve önündeki son 4 karşılaşmayı kaçırdı. 11 Şubat günü oynanan 2010 WAC Turnuvası'nı ileride şampiyon olarak bitirecek New Mexico takımıyla oynanan maçla sahalara geri döndü ve 30 sayı atarak kariyer rekoru kırdı. WAC Turnuvası'nda takımı çeyrek finalde Louisiana Tech'e yenilerek elenirken George, 22 sayı, 11 ribaund'luk performansıyla double-double yapsa da mağlubiyete engel olamadı. Takımı Fresno sezonu 15-18'lük dereceyle bitirirken o maç başına 16.8 sayı, 7.2 ribaund, 3.0 asist, ve 2.2 top çalmanın yanında %42.4 şut yüzdesi ile %90.9 faul yüzdesi ortalamalarıyla oynadı. Sezon sonunda ayrıca WAC Turnuvası En İyi İkinci Beşi'ne seçilmesinin yanında, WAC Turnuvası'nda tüm oyuncular sıralamasında maç başına faul yüzdesi, toplam ve maç başına top çalma istatistiklerinde ikinci sırada yer aldı.

31 Mart, 2010 tarihinde George, Fresno Üniversitesi'nde kalan iki senesinden feragat edip kolej'den mezun olacağını ve profesyonel kariyerine başlamak için 2010 NBA Seçmeleri'ne katılacağını açıkladı. Draft günü Indiana Pacers tarafından 1. tur 10. sıradan draft edilerek NBA kariyerine başlamış oldu. Böylece Fresno tarihinde NBA draftlarında en yüksek sıradan seçilen oyuncu oldu. George, 1 Temmuz tarihinde Pacers ile 2 yılı garantili üçüncü ve dördüncü seneleri takım opsiyonlu olmak üzere 3.900.000 $ değerinde dört yıllık çaylak sözleşmesi imzaladı.

27 Ekim'de oynanan San Antonio Spurs maçında NBA kariyerinin ilk resmi maçına çıktı ve 23 dakikada 1-5 şut isabetiyle 4 sayı attı. George, bir sonraki karşılaşmada Washington Wizards'a karşı beş üçlükle 23 sayı attı. Çaylak sezonunu maç başına 7.8 sayı, 3.7 ribaund, 1.1 asist ortalamalarıyla tamamlamasının yanında forma giydiği 61 maçın 19'una ilk beş başladı. 2011 Play-off'larında George, Chicago Bulls'a karşı oynanan ilk tur serisinde Derrick Rose'a sauvnma yapması için takımının oynadığı tüm karşılaşmalara ilk beş çıktı ve 2010 NBA Seçmeleri'nde draft edilipte bunu gerçekleştiren New York Knicks'te oynayan Landry Fields ile birlikte iki oyuncudan birisi oldu. Ancak Pacers play-off ilk turunda Bulls'a beş maçlık seri sonucu 4-1 yenilerek elendi. 2010-11 sezonu sonunda George, gösterdiği performansla Yılın İkinci Çaylak Beşi'ne seçildi.

Yeni sezonda 2 Şubat, 2012 tarihinde oynanan Dallas Mavericks maçında 7 üçlükle 30 sayı atarak her iki alandada kariyer rekorunu kırdı, ayrıca bu performansına 9 ribaunt, 5 asist, 5 top çalma eklerken takımının maçı 98-87 kazanıp sezondaki ilk galibiyetini almasında pay sahibi oldu. Sezon ortasında Şubat ayında 2012 NBA All-Star organizasyonu kapsamında yer alano Çaylaklar Maçı ve Smaç Yarışması'nda yapılan oylama sonucu yarışması için seçildi. Smaç yarışmasını Iman Shumpert'in sakatlığı nedeniyle sonradan yarışmaya dahil edilen Jeremy Evans kazanırken George, Chase Budinger'in ardından üçüncü sırada yer aldı. Lokavt nedeniyle kısaltılmış 2011-12 normal sezonunu maç başına 12.1 sayı, 5.6 ribaund ve 2.4 asist ortalamalarıyla noktaladı ve forma giydiği 66 karşılaşmanın hepsinde ilk beş başladı. 2012 Play-off'larında George, takımıyla ilk turda sakatlığı nedeniyle seride forma giyemeyen takımının yıldızı olan Dwight Howard'sız Orlando Magic'i beş maç sonunda 4-1 ile geçti. Ancak Pacers konferans yarı finalinde eşleştiği sezonu nihai şampiyon olarak bitirecek Miami Heat'e 4-2 kaybederek elendi.

21 Kasım, 2012 tarihinde oynanan New Orleans Hornets maçında George, 9 üçlükle 37 sayı atarak kariyer rekorunu kırdı. Attığı 9 üçlükle Indiana Pacers kulübü tarihinde Hall of Famer Reggie Miller'a ait olan rekoru kırarak bir maçta en çok üçlük atan oyuncu oldu. George, takımıyla Aralık ayında Cleveland, Philadelphia ve Detroit karşısında üç maçlık bir galibiyet serisi yakaladıktan sonra kariyerinde ilk defa NBA'de haftanın oyuncusu seçildi. 13 Şubat, 2013 günü oynanan Charlotte Bobcats maçını 23 sayı, 12 ribaund, 12 asist ve 2 top çalma ile bitirerek kariyerinin ilk triple-double'nı gerçekleştirdi. Aynı sezon George, yapılan oylama sonucu 2013 NBA All-Star Maçı'nda oynaması için Doğu karmasına seçilerek kariyerinde ilk defa All-Star oldu. Karşılaşmayı Batı 143-138 kazanırken, o 20 dakika sürede 17 sayı, 3 ribaund ve 4 asist ile mücadele etti. George, 2012-13 normal sezonunu maç başına 17.4 sayı, 7.6 ribaund ve 4.1 asist ortalamalarıyla her alanda kariyerinin en iyi sezon ortalamalarıyla tamamlarken ayrıca lig'de sezonda en az 140 top çalma ve 50 blok yapan tek oyuncu oldu. Normal sezonun bitiminde gösterdiği performans sonucu En Çok Gelişme Gösteren Oyuncu Ödülü'nünde sahibi oldu.

2013 play-off'ları ilk turu Atlanta Hawks serisi birinci maçında 107-90 kazanırlarken George, karşılaşmayı 23 sayı, 11 ribaunt ve 12 asistle tamamlarken kariyerinde bir play-off maçında ilk kez triple-double yaptı. Böylece Pacers tarihinde normal sezon haricinde bir karşılaşmada triple-double yapan ve 1998 play-off'larında bunu gerçekleştiren Mark Jackson'dan bu yana ilk oyuncu oldu. George'un 13 Mayıs tarihinde Yılın İkinci Savunma Beşi'ne seçildiği açıklandı. Doğu Konferansı Finalleri'nde eşleştikleri Miami Heat'e karşı serinin birinci maçında durum 92-89'ken son saniyede attığı üçlükle karşılaşmayı uzatmaya taşıdı. Uzatmalarda maçın bitimine 2.2 saniye kala 101-99 yenilirlerken George'un üç sayılık şutu esnasında Dwyane Wade kendisine faul yaptı ve attığı üç serbest atıştada isabet bulup durumu 102-101 takımın lehine çevirse de LeBron James son saniyede attığı turnikeyle maçı takımına kazandırdı. Ayrıca 2012-13 sezonu bitiminde Yılın Üçüncü Beşi'ne seçildiği açıklandı.
25 Eylül, 2013 tarihinde George, Indiana Pacers ile mevcut 4 yıllık çaylak kontratını yaklaşık 90 $ milyon dolar karşılığında 5 yıl uzattı. Takımı sezona 9-0'lık dereceyle başlayarak tarihinin en iyi normal sezon başlangıcını gerçekleştirdi. Detroit Pistons ile oynanılan karşılaşmada 99-91 kazanırlarken George, 31 sayı, 10 ribaund, 4 asist ve 4 top çalma ile oynadı. Bir sonraki maçta 8 Kasım günü oynanan Toronto Raptors karşılaşmasında 91-84 kazanırlarken 23 sayı, 8 ribaund ve 6 asist ile oynadı. Bir sonraki gün ise Brooklyn Nets'i 96-91 yenerlerken 24 sayı, 6 ribaund ile oynadı. Bu eforları sonucunda Doğu Konferansı'nda Haftanın Oyuncusu seçilme başarısı gösterdi. Takımı Pacers ise bir sezona 9-0 ile başlayan 2002-03 sezonundaki Dallas Mavericks takımından bu yana bunu gerçekleştiren ilk takım oldu. Pacers'ın 9 maçlık galibiyet serisi 16 Kasım günü oynanan Chicago Bulls karşısında sona erdi. George, 2 Aralık günü oynanan Portland Trail Blazers maçında 106-102 yenilirlerken attığı 43 sayıyla kariyer rekorunu kırdı ve bu performansına 3 asist, 3 ribaund ekledi. Ertesi gün takımı 15-1'lik dereceyle NBA lideriyken kariyerinde ilk defa Doğu Konferansı Kasım Ayının Oyuncusu seçildi. Pacers normal sezonu 56-26'lık dereceyle NBA lideri olarak tamamlarken George, ise 2013-14 sezonunu maç başına 21.7 sayı, 6.8 ribaund ve 3.5 asist ortalamalarıyla tamamladı. 2014 play-offları'nda, Pacers ilk iki turda Atlanta Hawks ve Washington Wizards'ı eleyerek konferans finaline yükseldi. Konferans yarı finali serisinde Wizards ile oynanılan serinin dördüncü karşılaşmasında George, attığı 39 sayıyla play-off kariyer rekorunu kırdı. Konferans finalinde eşleştikleri Miami Heat'e üst üste üçüncü kez elendiler. George, normal sezonda gösterdiği performans sonucu Yılın İkinci Beşi'ne ve En İyi İkinci Savunma Beşi'ne seçilme başarısı gösterdi.

2014 yazı sezon dışında George, İspanya'da düzenlenicek 2014 FIBA Dünya Basketbol Şampiyonası'nda ABD millî takımı'nın ülkeyi temsil edicek eğitim kampındaki aday kadrosuna davet edildi. Takımın bu seneki kadrosunda kilit oyunculardan birisi olarak kabul ediliyordu. Fakat 1 Ağustos'ta ABD'nin Las Vegas'ta kendi kadrosu arasında karma takımlar arasında gerçekleştirdiği hazırlık maçında bir pozisyonda pota altında yükselip James Harden'ı bloklamaya çalışırken yere ters basan George'un sağ ayak bileği kırıldı. Ameliyat olduktan sonra turnuvayı kaçırdı ve NBA'dede 2014-15 sezonunu tamamen kaçırabileceği söylendi, fakat Ekim ayından itibaren bireysel şut antremanına başladı. Beklenenden çok daha önce iyileşen George, 26 Şubat, 2015 tarihinde ilk kez Pacers'la bütün antremanlara katıldı. 20 Mart günü maç oynayabilcek duruma geldiği ve dönmeye hazırlandığı belirtildi. 5 Nisan tarihinde sahalara geri dönerek sezonun ilk maçına çıktı ve takımının Miami Heat'e 112-89 yendiği karşılaşmada 15 dakika süre alıp 13 sayı attı. George, forma giydiği sezonun son 6 maçında maç başına 8.8 sayı, 3.7 ribaund ortalamalarıyla oynadı.

2015-16 sezonunun ilk maçında 28 Ekim günü oynanan Toronto Raptors karşılaşmasında 106-99 kaybederlerken George, 17 sayı ve 12 ribaund ile oynadı. Bu maçın ardından yaptığı açıklamada hakemlerin kararlarına alenen eleştirilerde bulundu ve bu yüzden NBA tara