da yapay zekâ tarafından kontrol edilir. Oyun boyunca salgın hastalıklı insanların yanı sıra hastalık bulaşmamış olduğu hâlde ikiliye düşman olan insanlara karşı mücadele verilmektedir. Bu mücadelede çeşitli silahlar ve patlayıcılar gibi uzak mesafeli ekipmanlarla savaşmanın yanında yakın dövüş ve saklanma tekniklerini de içeren "The Last of Us"ta, herhangi bir zamanda, herhangi bir nesnenin arkasına saklanarak düşmanlardan gizlenmek mümkündür. Oyunun geliştiricileri tarafından "dinamik gizlilik" adı verilen özellik sayesinde oyuncunun düşmanlarla olan karşılaşmalarında birden fazla strateji ve teknik geliştirebilmesi ve düşmanların bunlara göre farklı tepkiler vermesi sağlanmıştır. Oyunda mevcut olan "Güçlerin Dengesi" adlı yeni bir yapay zekâ sistemi sayesinde yapay zekâ tarafından kontrol edilen düşmanlar herhangi bir çatışma anında daha gerçekçi tepkiler vererek siper almakta, ihtiyaç duymaları durumunda yardım çağırmakta ve Joel'un mermisinin bitmesi, dikkatinin başka yöne kayması veya başkaları tarafından saldırıya uğraması gibi zayıf anlarında saldırıya geçmektedir. Karakterin herhangi bir anda yere çömelerek geçtiği "dinleme modu" sayesinde çevredeki düşmanların yerleri, duvar gibi engellerin arkasında olsalar dahi çıkardıkları seslere göre tespit edilebilir. Düşmanlarla mücadeleye ek olarak; suyun üstünde yüzen bir tahta yardımıyla yüzme bilmeyen Ellie'yi suyun üzerinden geçirmek, çevrede bulunan çöp kutuları veya merdivenleri kullanarak çeşitli yerlere çıkmak ve yüksek konumdaki iki ayrı yer arasında geçişi sağlamak için yine çevrede bulunan uzun tahta parçaları kullanmak gibi oyun boyunca karşılaşılan küçük çaplı platform engellerini de geçmek gerekmektedir. Oynanabilir karakterlerin belli bir canı olduğu oyunda, fiziksel olarak alınan her darbe sonrasında bu can seviyesinde azalma meydana gelir. Üretilen sağlık paketlerini kullanarak veya çevrede bulunan bazı yemeklerin alınmasıyla sağlık seviyesi arttırılabilmektedir.

Oyunda bulunan hastalıklılar kendi içerisinde dört gruba ayrılır. Hastalığın ilk aşamasında olan "koşucular", insansı duyularının çoğunu korumakta olup görsel veya işitsel olarak hastalığın bulaşmadığı birisinin varlığını sezdiğinde ona doğru koşarak saldırıya geçmektedirler. İkinci aşamada olan "izciler", "koşucular"a ek olarak pusu kurma ve daha farklı stratejilerle saldırma özellikleri taşır. Üçüncü aşamadaki "takırdayanlar" tamamen kör olup duyduğu seslere göre hareket eder. "Koşucular"a kıyasla daha yavaş hareket eden bu aşamadaki hastalıklılardan alınan tek ısırık, karakterin ölümüne sebep olmaktadır. Hastalığın dördüncü ve son aşamasında olan "şişkinler" ise oldukça uzun bir süredir hastalığa maruz kaldığından büyük boyutludur ve hastalığı yapan mantar tüm vücudu kaplayarak zırh vazifesi görmektedir. Patladığında spor yayan ve yavaşça canı azaltan bombalar fırlatan bu gruptakiler de "takırdayanlar" gibi yakaladığı insanı tek hamlesiyle öldürmektedir.

Joel ve Ellie, yolculukları sırasında karşılaştıkları düşmanları etkisiz hâle getirip yollarına devam etmelerine yardımcı olan ekipmanları her ikisinde de bulunan sırt çantasında taşır. Oyundaki uzak mesafeli silahlar, tek elle kullanılanlar ve çift elle kullanılanlar olmak üzere iki ana gruba ayrılır. İlk grupta 9 mm tabanca, altıpatlar, "Shorty" adlı tek elle kullanılabilen kesik uçlu av tüfeği ve "El Diablo" adlı altıpatlar benzeri dürbünlü tabanca; ikinci grupta ise av tüfeği, kurmalı tüfek, yay, makineli silah ve alev makinesi yer alır. Bu silahların tümü oyunun tamamında yer almaz ve bölümler geçildikçe, hikâyenin akışına göre bu silahlara sahip olunur. Yakın mesafe dövüşlerinde yumrukların yanı sıra çevrede bulunan tahta parçaları, beyzbol sopaları, metal borular, palalar ve baltalar kullanılabilir. Yalnızca bir tane taşınabilen bu yakın dövüş silahlarının belli bir kullanım ömrü vardır ve her vuruşta bu ömür azalır. Çevrede bulunan boş cam şişeler ve tuğlalar, düşmanın dikkatini başka yöne çekmek, direkt olarak düşmana atıp onu sersemletmek veya yakın dövüş sırasında daha fazla hasar vermek amacıyla kullanılabilmektedir.
Hazır olan silah ve ekipmanların yanında oyunda bulunan eşya dönüşüm sistemi sayesinde çevreden toplanan alkol, bant, bez, şeker, patlayıcı ve kırık kesici malzemeler kombine edilerek bazı ekipman ve silahlar üretmek mümkündür. Toplanan malzemelerle molotof kokteyli, bıçak benzeri kesici alet, sağlık paketi, çivi bombası, sis bombası yapılabilmekte veya herhangi bir yakın dövüş silahı geliştirilerek -bir sefere özgü olmak üzere- düşmanı tek vuruşta öldürebilmek mümkündür. Bu silah ve ekipmanların üretimi oyun sırasında, karakterin sırt çantasını çıkarması ve yere çömelmesinin ardından gerçek zamanlı olarak gerçekleşir. Üretimin gerçek zamanlı olması sebebiyle yalnızca uygun durumlarda bu üretimler yapılır. Diğer yandan sırt çantasının belli bir kapasitesi olduğundan, toplanan malzeme ve üretilen ekipmanların da belli bir sınırı vardır.

Oyun sırasında toplanan alet kutuları ve dişli biçiminde gözüken alet parçalarıyla birlikte, belli yerlerde karşılaşılan çalışma tezgâhlarında silahların şarjör kapasitesi, atış sıklığı, geri tepmenin düşürülmesi, menzil gibi bazı özelliklerinin geliştirilmesi ve her iki silah grubu için birer kılıf eklemesi yapmak mümkündür. Toplanan eğitim kitapçıkları sayesinde üretilen ekipmanların daha etkili ve verimli çalışması sağlanır. Bunların yanında toplanan hap ve tıbbi bitkiler ise Joel'un can seviyesinin arttırılması, silah değiştirme hızının düşürülmesi gibi bireysel becerilerinin geliştirilmesini sağlar.

Oyunda; düşmanlarla mücadele edilen zamanların dışında, oyuncuların çevreyi keşfettiği ve savaş dışında birtakım eylemlerde bulunduğu periyotlar da bulunur. Genel olarak bu bölümlerde karakterler arasında mevcut durumlarını tartıştıkları, çevre hakkında yorumda bulundukları veya birbirlerine şakalar yaptıkları konuşmalar gerçekleşir. Çevrenin keşfedilmesi sırasında, oyunun herhangi bir yerinde kullanılmayan not, poster, harita, mektup gibi objeler toplanarak içinde bulunulan mekân ve buranın eski yaşayanları hakkında bilgi edinilebilmektedir. Bunlara ek olarak, üzerinde sahiplerinin adının yazılı olduğu Ateşböcekleri künyeleri ile "Savage Starlight" isimli bir çizgi roman serisinin sayıları da toplanabilen nesneler arasındadır.

"Gruplar" başlıklı çevrimiçi çok oyunculu oyun kısmına girildiğinde oyunculara iki farklı seçenek sunulur. Oyunun tek oyunculu kısmındaki hikâyede geçen Avcılar ve Ateşböcekleri adlı gruplardan birini seçen oyuncular, o grubun bir üyesi konumuna gelir. Her bir oyuncuya kendilerine ait bir klan verilir. Amaç, maçlarda elde edilen erzaklarla 12 hafta boyunca görsel olarak mevcut olmayan, yalnızca metin bazlı bilgilerin verildiği klanı sağ tutmak ve geliştirmektir. Her maç bir gün sayılır ve 12 hafta içerisinde ölünecek olursa klanı baştan kurmak gerekmektedir. 12 haftanın sonunda hayatta kalındığı takdirde bu serüven sonlanmış olmakta ve iki grup arasında tekrar bir seçim yapılarak oyuna yeniden başlanabilmektedir. Tek oyunculu kısımda olduğu gibi çok oyunculu kısımda da çevreden toplanan malzemeleri, eşya dönüşüm sistemi sayesinde çeşitli ekipmanlara dönüştürmek mümkündür. Maçlar sırasında çevreden toplanan erzağın yanı sıra düşmanı öldürme, düşmanın öldürülmesine yardım etme, takım arkadaşlarını canlandırma ve eşya dönüşümü yapma sonrasında kazanılan puanlar da maç sonunda erzağa dönüşür. Maçta öldürülen bir düşmanın üzerindeki erzakları almak ve toplanan malzemelerin maç sonunda erzağa dönüşmesi de erzak elde etmenin diğer yollarıdır. Elde edilen erzağa göre klanın nüfusu pozitif veya negatif yönde değişiklik gösterir. Oyunda sürekli olarak rastgele bir olay gerçekleşmekte ve oyunculara verilen belli bir süre içerisinde belli görevleri yerine getirmek gerekmektedir. Maçlar sonrasında bu görevlerin tamamlanıp tamamlanmaması klana olumlu veya olumsuz yönde yansır.

Çok oyunculu kısımda, aynı anda en fazla sekiz oyuncunun mücadele edebildiği "Erzak Baskını" ve "Sağ Kalanlar" olmak üzere iki mod bulunmaktadır. Her iki modda da amaç adam öldürmek ve erzak toplamayarak kendi klanını geliştirmektir. "Erzak Baskını" modunda her bir takımın toplam yirmi canı bulunmakta ve bu sayı tükendiğinde ölen oyuncular tekrar oyuna katılamamaktadır. "Sağ Kalanlar" modunda ise iki takımın da canı yoktur ve diğer takımı tamamen yok eden takım turu kazanır. Dört tur kazanan takım maçtan galip olarak ayrılmaktadır.

Klanlardaki isimler oyun tarafından rastgele yaratılır. Buna ek olarak, oyunda Facebook bağlantısı kurulduğu takdirde klandaki insanların isim ve resimleri, Facebook hesabının arkadaş listesinden alınmaktadır. Diğer yandan oyuncuların kontrolündeki karakterlere başlık, miğfer, maske ve amblem eklemeleri yaparak bu karakterler kişiselleştirilebilmektedir.

Oyun; soluma veya sıvı aktarımı yoluyla aktarılan sporlar aracılığıyla yayılan ve Eylül 2013'te patlak veremesinin ardından tüm dünyayı etkileyen bulaşıcı bir hastalığın yayılmaya başlamasından yirmi yıl sonrasında, Amerika Birleşik Devletleri'nde geçer. Bu hastalık, bulaştığı kişinin beynini birkaç saat içerisinde etkilemekte ve onu, bir ısırığıyla karşısındakini öldürebilme kapasitesine sahip olan bir yaratığa dönüştürmektedir. Enfeksiyona uğramış olanlar ve hayatta kalan insanlar olmak üzere ikiye bölünen dünya nüfusu, iki grup arasındaki mücadele sebebiyle büyük bir azalma göstermiştir. Hastalık sebebiyle medeniyetin büyük bir kısmı mahvolmuş olduğundan hayatta kalan insanlar, askerler tarafından korunan karantina bölgelerinde veya bu alanların dışında farklı gruplar hâlinde yaşamlarını sürdürmektedir.

Joel, on iki yaşındaki kızı Sarah ile birlikte Teksas'ta yaşayan bir babadır. Doğum gününün ilk saatlerinde, "cordyceps" cinsi mantarın sebep olduğu ve bulaştığı kişileri birkaç saat içerisinde insan öldüren yaratıklara çeviren bir hastalık yayılmaya başlar. Joel, kardeşi Tommy ve kızı Sarah ile birlikte oluşan kaos ortamından kaçmaya çalışırken Sarah bir asker tarafından vurulur ve Joel'un kolları aras