e savaş, orijinal "Mass Effect"’e kıyasla radikal biçimde değiştirilmiştir. Oyuncular artık kendilerini medi-jel kullanarak iyileştirememekte, bunun yerine sağlıkları kendi kendine rejenere olmaktadır. Medi-jel artık yalnızca düşen ekip arkadaşlarının yeniden operatif olması için kullanılmaktadır. Bir silahı ateşleme yeteneği artık silahın ısınmasına değil, mühimmat kullanımına bağlanmıştır. Diğer FPS tipi oyunların aksine "Mass Effect 2"’de standart silahların hepsi aynı tip mühimmatı kullanmaktadır.

Oyunda 6 farklı tipte toplam 19 farklı silah mevcuttur, bunun orijinal "Mass Effect"’e kıyasla daha az olduğu düşünülebilir. İlk oyundaki bombalar, ağır silahlarla değiştirilmiş ve yarı-otomatik silahlar bir silah sınıfı olarak eklenmiştir. Karakterler artık yeteneklerinde silahlara yatırım yapmak zorunda değil; bunun yerine, sınıfa özel silahlarla al-başla tipi sistem yerleştirilmiştir, ayrıca kolayca yükseltilebilmektedirler. Hasar yükseltimi, mühimmat kapasite yükseltimi ve silahın nişan alma kabiliyeti yükseltimi konularında araştırma yapılabilmektedir. Zırh sınırlandırmaları kaldırılmıştır ve oyuncular satın aldıkları veya mevcut bulunan zırh parçalarını yükseltebilmektedir.

"Mass Effect 2" ilk oyunun bitiminden haftalar sonra başlar. Normandy, Geth için devriyedeyken tanımlanamayan bir yıldız-gemisi tarafından vurulur ve bütün mürettebat zorunlu olarak tahliye edilir. Tahliye sırasında, Shepard son mekiğe Joker’i bindirir ve hemen arkasından oluşan patlamalarla çarpar ve uzay boşluğuna gider. Özel kıyafeti delindikten sonra oksijensizlikten boğulmaya ve aşağısındaki gezegene doğru düşüşe başlar. Kurucu takım arkadaşlarından Liara T’Soni yardımıyla, Shepard’ın bedeni bulunur ve insan üstünlükçüsü bir organizasyon olan Cerberus’a teslim edilir ve iki yıl süren bir çalışma sonucunda yeniden hayata döndürülür. Kuşatılmış bir uzay istasyonunda uyanarak Cerberus ajanı olan Jacob Taylor ve Miranda Lawson ile birlikte oradan kaçmalarına yardımcı olur. Hemen ardından Shepard ve Cerberus’un başı olan Illusive Man bir görüşme yaparlar.

Illusive Man tüm galakside tamamı ortadan kaybolan insan kolonileri hakkında Shepard’ı bilgilendirir; kendisi bundan Reaperların sorumlu olduğunu, ve Collectorler denen böceksi bir ırk aracılığıyla çalıştıklarını düşünmektedir. Shepard, yeni saldırıya uğramış olan Freedom’s Progress isimli koloniyi ziyaret ettikten sonra, Illusive Man’in teorisine inanmaya başlar ve Collectorlerin durdurulması gerektiği konusunda kendisine yardım etmeyi, hatta daha önce hiçbir geminin geri dönmediği Omega-4 Relay seyahati yapmayı kabul eder. Shepard’ın komutasına Joker ve entegre edilmiş EDI adında bir yapay zeka tarafından pilotajı yapılan yeni bir Normandy verilir.

Shepard; Illusive Man’den bir diğer insan kolonisi olan Horizon’ın saldırıya uğramakta olduğu istihbaratını almadan önce, mürettebatına salarian bilim adamı Mordin Solus, tim-komutanı Garrus Vakarian, suçlu Jack ve genetik tasarım olan krogan Grunt olmak üzere dört yeni takım üyesini dahil eder. Herhangi bir Collectorun kontrolünü direkt olarak ele geçirebilen Harbinger adlı Reaperin bizzat katılımına rağmen, Shepard saldırıyı başarıyla durdurur, fakat koloninin büyük bölümü yakalanmış ve Collectorler tarafından kaçırılmıştır. Görevin devamında, Shepard eski takım üyesi olan tim-komutanı Ashley Williams veya Kaidan Alenko ile karşılaşır ve Cerberus ile yakınlığından ötürü araları bozulur.

Illusive Man, turianlar tarafından işlevsiz hale getirilen bir Collector gemisinden söz edene kadar olan süreçte Shepard yeni takımını kurmaya devam eder, ekibine - tim-komutanı Tali, Asari justicar Samara ve drell ırkından suikastçi Thane Krios - olmak üzere 3 kişi daha ekler. Oraya yetiştiğinde, öğrenir ki Collectorler aslında Reaperların bir şekilde köleye çevirdikleri Protheanlardır. EDI’ın yardımıyla, Shepard, Collectorler tarafından pusuya düşürülmeden önce Omega-4 relay’den geçebileceği bir yol bulur. Shepard ve Normandy, bu saldırıdan kaçabilmiş olsalar da, Illusive Man’le araları gerginleşir, bunun sebebiyse bu Collector tuzağından Illusive Man’in zaten haberdar olmasıdır.

Opsiyonel olarak ekibinin güvenini kazandıktan sonra, Shepard terkedilmiş durumdaki Reaper’ı ziyaret ederek Normandy’i Omega-4 Relay’den güvenli biçimde geçirmesini sağlayacak olan IFF aygıtını ele geçirir, görevin devamında bilincini kaybetmiş bir Geth ele geçirecektir. Gethi aktive etmesi halinde, Legion adını alıp gönüllü olarak takıma katılacaktır. Biraz zaman sonra Normandy, Shepard ve ekibi bir yere ayrılmışken ele geçirilen IFF aygıtının dahili entegrasyonunu tamamlayacaktır. Takımın gemide olmadığı bir sırada, Normandy gemisine çıkan Collectorlerin saldırısına uğrayacak; tek başına kalan Joker (saldırı sırasında oynanabilir olacaktır) ve EDI tarafından kurtarılacaktır.

Shepard’ın ekibi Normandy’e döndükten sonra, Collector üssüne gitmek için Omega-4 Relayi kullanacaktır. Üsse zor koşullarda inmeyi başaracak, hâlâ hayatta olan kaçırılmış Normandy mürettebatını kurtaracak ve onları üssün merkezine götürecek yolda ilerlerken savaşacaklardır. Burada Shepard, Collectorler tarafından inşası süren ve yapımında materyal olarak kaçırılmış insanların kullanıldığı yeni bir Reaper olduğunu keşfedecektir. EDI dahi bu Repaerin tam olarak ne maksatla inşa ediliyor olduğundan emin olamamaktadır. Shepard bu insanları yakıt olarak kullanan makineyi yok edecek ve Collector üssünü de yok etmeye hazırlanacaktır. Bir şekilde, bunu yapmadan önce Illusive Man kendisiyle iletişim kurarak, üssü radyasyon dalgalarıyla tüm Collectorlerden temizlemesini fakat yok etmemesini emreder, gerekçesi de üsteki teknoloji ve bilginin Reaperlarla savaşta kullanılabileceğidir. Üssü yok etmek veya sterilize etmek arasında seçim yaptıktan sonra Shepard, uyanan insan-reaper larvasını yokeder. Eğer ekibinden yeterince kişi hayatta kalmışsa, kurduğu bomba patlamadan üsten kaçmayı başaracaktır. Normandy’e yetiştiğinde Illusive Man ile görüşür, ve görev sonucuna göre; yaptıklarından ötürü tebrik edilecek veya kınanacaktır.

İnsanlık, Shepard ve ekibinin yaptığı bu saldırıdan ötürü artık Reaperların tüm dikkatini üzerine çekmiştir. Shepard kargo bölümünde görevden sonra hayatta kalmayı başaran takım üyeleriyle buluşurken, bir Reaper filosu galaksinin karanlık uzayında görünür.

Eğer Shepard intihar görevinde ölürse, Illusive Man ile yerine Joker konuşacak ve kendisine Shepard’ın efsanesinin asla unutulmayacağını söyleyecektir. Sonrasında Joker, Shepard’ın kefeni üzerine yas tutarken görülür ve görevinin başına döner. Reaper filosu yine de karanlık uzayda görülür.

Yukarıda belirtilen karakterlere ek olarak, "Mass Effect 2" ayrıca takım üyesi olarak kullanılabilecek iki DLC karakterine daha sahiptir. Birincisi, Zaeed Massani, bir ödül avcısıdır ve Omega’da bulunur. İkincisi ise, Kasumi Goto, bir hırsızdır ve Citadel’de bulunur.

"Mass Effect 2 "ayrıca çok çeşitli indirilebilir içeriğe de sahiptir (DownloadabLe Content/DLC). Serideki olay akışlarını değiştiren bazı önemli içerik paketleri de bunlara dahildir. "Lair of the Shadow Broker" paketiyle Mass Effect’ten kalan Shadow Broker yan-görevi çözülür. "Arrival" paketiyle, Commander Shepard, "Mass Effect 3"’e köprü olacak olaylara öncülük edecek, Reaper saldırısıyla ilgili delil bulacağı bir araştırma yapar.
Diğer senaryo-bağlantılı indirilebilir içerikler, bağlılık görevlerini içeren; ’Zaeed - The Price of Revenge’ ve ’Kasumi - Stolen Memory’ paketleridir. Ayrıca Normandy Crash Site, Firewalker Pack ve Overlord paketleri de dahildir.

"Mass Effect 2"’nin geliştiridiği 13 Şubat 2008’de doğrulanmıştır. Oyun 2008’de yapılan Electronic Entertainment Fuarında gösterime çıkmamıştır. 3 Şubat 2009 tarihinde, oyunun 26 Ocak 2010’da piyasaya çıkacağı Electronic Arts CEO’su John Riccitiello tarafından, yatırımcılarla yaptığı bir çağrı konferansında doğrulanmıştır.

2 Mart 2009 tarihinde, BioWare ve Electronic Arts tarafından Mass Effect 2 için yeni bir geliştirme ekibinin EA Montreal stüdyosunda göreve başladığı anons edilmiştir. Yeni takımın ana görevi, yarısı orijinal Mass Effect’te görev almış ve diğer yarısı yeni atanmış, hali hazırda çalışmakta olan takıma destek vermekti. BioWare ikinci-başkanı ve CEO’su Ray Muzyka, ’takım bu konuda çok heyecanlandı, tüm diğer BioWare projelerinde bazı harika işler çıkaran Edmonton ve Austin’de çalışan ekiplerimize destek vermek için Montreal’deki yetenek merkezimizi işin içine dahil etmemizin büyük bir fırsat olduğunu düşünüyoruz.’ demiştir.

Aynı ayın sonlarına doğru, Muzyka ve arkadaşı CEO Greg Zeschuk, Game Developers Conference'ta seriyi geliştirmek için BioWare’ın nasıl internetten, fanatiklerinden ve dahili geri beslemeden faydalandığından bahsetmiştir. Sonraki gün, BioWare oyunun yeni dizayn projesi hakkında konuşmuştur.

Hazirdan 2009’da Mass Effect 2 nihayet E3’te yayınlanmıştır. Fanatiklerine fikir ve kılavuz olabilecek bir demo oynatılmış ve yeni özellikler anlatılmıştır.

"Mass Effect 2" iki diske bölünmüştür. Daha önce Xbox 360 için yalnızca bir disk değişiminin yeteceğini anons etmiş olsa da, BioWare daha sonra final görevi için ikinci disk değişikliğinin de gerekli olduğuna kanaat getirmiştir. Windows kullanıcıları için, oyunun yüklenişi sırasında her iki disk de gerekmektedir, fakat oynamak için yalnızca birinci diski takmaları yeterlidir. "" örneğine kıyasla "Mass Effect 2", disklerinde SecuRom dijital hak yönetimi koruması kullanmamış fakat bunun yerine standart disk kontrol mekanizmasını tercih etmiştir. PlayStation 3 versiyonu ise Windows ve Xbox 360’tan farklı olarak, geliştiricilerin "Mass Effect 3"’te kullandığı motorun aynısına sahiptir. Xbox 360’ın aksine PlayStation 3, oyunu tek bir blue-ray diske sığdırmayı başarmış olduğundan herhangi bir disk değişimi gereksinimi ortadan kalkmıştır.

Orijinal "Mass Effect" PS3 için yayımlanmadığından dolayı, BioWare, Dark Horse Comics isimli bir çizgi-roman şirketiyle birlikte çalışarak "Mass Effect: Genesis" isimli bir interaktif çizgi-roman üretmiştir. Bu çizgi-roman, o