smanlı İmparatorluğu'nun en parlak devri olan Kanuni Sultan Süleyman'ın hükümdarlık dönemi aynı zamanda Osmanlı Yahudilerinin altın çağı olmuştur.

1523'te Sultan Süleyman, Birinci Vezir olarak İbrahim Ağa'yı atadı. Hiyerarşik geleneğe göre Ahmed Paşa'nın sadrazam olması bekleniyordu fakat Padişah onu Mısır'a vali olarak atadı. Ahmed Paşa kendini Mısır'ın hükümdarı ilan etti. Mısır Sarrafbaşısı Abraham Kastro'dan kendi adına para basmasını istediyse de Kastro bu isteği geri çevirdi ve durumu derhal Saray'a bildirdi. Buna kızan Ahmed Paşa öç almak için önce Memluklulara Yahudi mahallesinin yağmalanmasını buyurdu ve ardından Yahudi cemaatinin ileri gelen on iki ferdini fidye karşılığında rehin aldı. Ahmed Paşa'nın veziri Muhammed Bey, Vali'yi bıçakladı, rehin Yahudileri serbest bıraktı ve cemaati korumasına aldı. Bu olay uzun yıllar boyunca Mısır Yahudileri tarafından 24 Adar'da "Purim del Cairo" (Kahire Purimi) olarak kutlandı.

Padişah, Eylül 1526'da Macaristan'ın başkenti Budin'i aldı. Hristiyan nüfus çoktan kaçmış ve şehirde sadece Yahudiler kalmıştı. Jozef ben Salomon Eskenazi isimli birinin başını çektiği bir Yahudi heyeti, Sultan Süleyman'ı şehrin dışında karşılayıp şehrin anahtarlarını "kayıtsız ve şartsız" hükümdara sundu. Padişah, Almanoğlu denilen Salomon Eskenazi'yi ve sülalesini "Ferman de los Alamanes" diye anılan bir fermanla her türlü vergiden muaf tuttu. Bu Macar Yahudileri fetihten sonra Osmanlı topraklarına yerleşip "Alamanes" sinagogları kurdular.

Kanuni'nin Hekimbaşısı, Yavuz Sultan Selim ve II Bayezid'in Hekimbaşısı olan Jozef Hamon'un oğlu Moses Hamon'du.

Yahudilerin Hristiyan zulmünden kaçıp Osmanlı topraklarına yerleşmesi Kanuni döneminde de devam etmiştir. Örneğin, 1537'de Apulia Papalık kontrolüne girince buradaki birçok Yahudi Osmanlı İmparatorluğu'na göç etmiştir. Aynı şekilde Bohemya Yahudilerinin çoğu da çareyi Şubat 1542'de Osmanlı topraklarına kaçmakta bulmuştur.

Papa IV. Paul, Ancona'da "kâfir olmakla suçladığı" konversolardan 24 erkek ve 1 kadının diri diri yakılmasını ve 27 kişinin ömür boyu hapse atılmasını emredince, Padişah, bu Yahudilerin serbest bırakılması için Papa'ya sert üslûplu bir mektup gönderdi:

Papa, istemeyerek de olsa tutukluları serbest bırakıp şehri terk etmelerine izin verdiyse de diğerlerini yakmaktan geri kalmadı. Bunun üzerine Papalığı cezalandıran Osmanlı Yahudileri ambargo uygulayıp deniz ticaretini Pesaro limanına kaydırdı.

Eski İsrailli diplomatlardan Abba Eban, "Mon Peuple" kitabında şöyle yazmaktadır:
Bir söylentiye göre, gördüğü bir rüya sebebiyle Kudüs ve Tiberya'nın surlarını onarmak ve su şebekelerini genişletmek için Mimar Sinan'ı görevlendirdi. Kanuni'nin özellikle Kudüs surlarını tamir ettirmesi Yahudi dünyasında yankı yaratmıştır ve bu nedenledir ki bütün Yahudi tarihçiler hâlâ minnettarlıklarını sunmaktadır. Hatta bazen, Kral Süleyman'a benzetilerek onu "Şlomo a-Meleh" diye ananlar olmuştur.

1530 yılının Pesah arifesinde, Yahudi mahallesinde çalışan bir Rum gencin kaybolmasıyla Amasya Yahudileri kan iftirasına uğradılar. Bunun üzerine aralarında Haham Yakup Avayu'nun da bulunduğu bazı Yahudiler idam edildi. Kayıp olduğu iddia edilen genç kısa süre sonra şehre dönünce bu sefer de iftiracılar idam edildi.

Benzer iftiralar Tokat Yahudi cemaatine de atılınca, Moses Hamon aracılığı ile Kanuni bir ferman yayınladı:
Diğer padişahlar da kan iftirasıyla ilgili fermanlar çıkarmıştır. Bu fermanların sonuncuları Şam ve Rodos olaylarından sonra Abdülmecid'in 27 Ekim 1840 tarihli fermanı ve Kuzguncuk iftirası üzerine Abdülaziz'in 1 Temmuz 1866 tarihli fermanıdır.

Jozef Hamon, 1450'lerde Granada'da doğdu. Eliakim Carmoly İtalya'da doğduğunu iddia etse de İmmanuel Aboab, Josef'in Endülüslü olduğuna emindir.

Önce II. Beyazıt'ın, ardından Yavuz Sultan Selim'in özel doktorluğunu yapan Moşe Hamon'un babası Josef Hamon, bu padişahların düzenlediği her seferde yanlarında bulunmuştur.

1518'de Suriye-Filistin seferinden dönerken hastalanan Josef, Aralık ayında 68 yaşındayken öldü.

Babası Jozef Hamon'un vefatından sonra Yavuz Sultan Selim'in özel doktoru olan Moşe Hamon ardından Kanuni Sultan Süleyman'ın da özel doktorluğunu yaptı.

Amasya ve Tokat'ta meydana gelen kan iftiralarından sonra Kanuni'yi ikna edip olaylara karşı bir ferman çıkarılmasını sağladı. Dindaşları onu, kendilerinin koruyucu meleği olarak görüyor ve "ölümünden sonra göğe yükselen İlyas Peygambere" benzetiyordu.

Sultan'ın ilgisine ve sevgisine mazhar olan Moşe Harmon, Venedik'te tutuklanıp mal ve mülklerine el konan Dona Gracia Mendes ve yeğeni Don Jozef Nasi'nin tüm servetlerini yanlarına alarak 1522'de Osmanlı topraklarına göç etmesine yardım etti.

1551-1554 yıllarında İstanbul Fransız Elçiliğinde görev alan seyyah Nicholas de Nicolay, Moşe Harmon için şöyle demiştir:

Nicholas'ın bu demecinden Moşe Hamon'un 1490'da doğduğu ve 1565'te öldüğünde 75 yaşında olduğu anlaşılmaktadır.

16. yüzyıla girildiğinde hahambaşılığın etkisinin azalmasıyla cemaat liderliğinde önemli rol oynayan Moşe Hamon, Yahudi kültürüne büyük ilgi duymaktaydı. Bahya ben Aser'e ait "Kad ha-Kemah" ve Rabenu Yeroham'a ait "Adam ve-Havva" eserlerinin baskılarında katkıda bulundu. Yahudi cemaatinin eğitilmesi için yardımda bulunan Hamon, öğrencilere de burs verdi.

Hamon için "Sar" denildiğini belirten, aynı dönemde yaşamış Salomon Attia ayrıca şöyle söylemiştir:
Tıp ile ilgili eserleri bulunan Hamon'un 1526 ila 1551 yılları arasında diş bakımı ile ilgili yazdığı 200 sayfalık kitabı bugün hâlen İstanbul Üniversitesi Tıp Tarihi Enstitüsü kütüphanesinde bulunur. Çocuk psikiyatrisine ve müzikle tedavi yöntemlerine önem veren Moşe Hamon, kitabında padişah çocuklarının müzikle uyutulmasını tavsiye etmektedir.

Jozef Hamon, Sultan II. Selim'in doktoru olmuşsa da Saray'daki nüfuzu babasınınki kadar etkili olmamıştır. 1577 sonbaharında yakalandığı bir hastalık yüzünden kısa sürede vefat etti.

Henri Gross, Jozef Hamon'un Abhamon ile Yuda isimli oğulları ve Ibasuba ile Valle isimli kızları olduğunu söylese de "Encyclopedia Judaica" Jozef'in ayrıca İsak adında bir oğlu daha olduğunu belirtir. İsak, aile mesleğini devam ettirip doktor olmuş ve Osmanlı diplomasisinde de rol almıştır. "Barış görüşmelerinde Osmanlı Hükümetine tesir etmesi için İspanyolların teklif ettiği parayı kesinlikle reddetmiş ve vatanının çıkarlarını korumaya devam etmiştir".

"La Senyora" veya "Giveret" diye anılan Dona Gracia Nasi'ye 1510'da Portekiz'de doğduğu zaman bir Hristiyan adı olan Beatrice de Luna adı verilmişti. 1528'de kendi gibi konverso olan Francisco Mendes (Nasi) ile evlendi. Kocasının ölümünden sonra onun bankerlik mesleğini devam ettirdi. Bankadan kredi alan müşteriler arasında V. Karl ve I. François de bulunmaktaydı. V. Karl, Museviliği gizlice devam ettirdiği iddiasıyla Mendes ailesinin mal varlıklarına el koymak istediyse de yüksek kredi karşılığında banka faaliyetinin devam etmesine izin verdi. Anvers'e yerleşen La Senyora, birçok konversonun engizisyondan kaçmasına yardım etti. 1545'te de ailesiyle birlikte Venedik'e göç etti.

Miras yüzünden tartışma çıkınca La Senyora, kızkardeşi tarafından konverso oluşu nedeniyle Venedik hükûmetine ispiyonlandı ve hapse atıldı. Halasının başına gelenleri öğrenen Don Jozef Nasi, Moşe Hamon aracılığıyla Kanuni Sultan Süleyman'dan yardım istedi. Kanuni'nin, Beatrice de Luna'nın derhal serbest bırakılmasını emreden mesajı Venedik hükûmetine gönderilince, Venedik, Beatrice'i serbest bırakıp mal varlıklarını iade etti.

Venedik'ten Ferrara'ya geçip Museviliğini açıklayan La Senyora, Gracia Nasi adını aldı. Ardından, 1553'te İstanbul'a göç etti ve 1556'da Ancona'da tutuklanan dindaşları için Kanuni'den yardım istedi. 1559'da Tiberya şehri ile ilgili bazı ayrıcalıklar elde eden Dona Gracia, bu şehirde bir yeşiva yaptırdı. Avrupa'da zulme uğrayan dindaşlarına yardım etmek için çaba sarfeden Dona Gracia, Osmanlı'nın çeşitli şehirlerinde de okullar ve sinagoglar yaptırdı. 1569'da muhtemelen Tiberya'da öldü.

Joao Miquez adıyla 1524'te marrano bir Portekizli ailenin çocuğu olarak dünyaya gelen Jozef Nasi (veya Yasef Nassi), babası daha kendisi bir yaşındayken ölünce halası Beatrice de Luna tarafından büyütüldü. Aralarında V. Karl ve Hollanda Kraliçesinin de bulunduğu birçok hükümdarla temasta idi ve hatta sonradan imparator olacak olan Maximillien ile yakın arkadaşlık kurdu.

Joao, 500 kişilik marrano kafilesiyle 1554'te İstanbul'a göç etti, Yahudi olduğunu açıkladı, sünnet oldu ve Josef Nasi adını aldı. Aynı yıl halası Dona Gracia'nın kızı Reyna ile evlendi.

II. Selim ve Bayezid arasındaki taht mücadelesinde Selim'in tarafını tutan Jozef Nasi 1566'da Selim'in tahta çıkmasıyla geçilen buhranlı dönemde dahi yeni padişahın destekçisi olunca Saray'daki nüfuzu da arttı. II. Selim, Josef Nasi'yi Nakşa ve Kiklad Adalarının "Dükü" ilan etti.

Avrupa'yı iyi bilen ve birçok hükümdarı yakından tanıyan Jozef Nasi, değişik Avrupa ülkelerinde bulunan acenteler zinciriyle bu ülkelerde olup biteni derhal öğrenebildiğinden dış siyasette büyük etki sahibi oldu. 1569'da, İspanya'ya karşı ayaklanan Hollandalılar, engizisyonun kendi ülkelerine girmemesi için Jozef Nasi'den yardım istediler. Nasi'nin destek veren mektubu Kalvinist Meclis'te okundu.

II. Selim ile Fransa Kralı IX. Charles arasında Ekim 1569'da imzalanan anlaşma Josef Nasi tarafından İbranice olarak yazılmıştır.

Fransız Büyükelçisi Granchamp, Nasi'yi Saray nezdinde gözden düşürmek için komplo hazırladı. Nasi'den hoşlanmayan Hekim Davut isimli biriyle anlaşarak Nasi aleyhinde deliller toplamasını istedi. Durumdan haberdar olan Nasi, ihaneti Saray'a bildirince, Davut bütün iftiralarını kabul etmek zorunda kaldı ve Rodos'a sürülüp Yahudi cemaatlerince aforoz edildi.

Reşat Ekrem Koçu şunları aktarır:

Jozef Nasi, gerek Koçu'nun belirttiği sebepten gerekse halası Dona Gracia Nasi'nin Venedikliler tarafından zulüm görmesi yüzünden Venedik'e karşı husumet besliyor ve Kıbrıs'ın fethini arzuluyordu. Bir Osmanlı gemisinin Venedik korsanları tarafından saldırıya uğraması