sundaki büyük nüfus azalmasının ana sebebi olarak onların bağışıklık sistemine yabancı olan ve Eski Dünya'dan Yeni Dünya'ya Avrupalılarca getirilen çiçek hastalığı gibi salgın hastalıkları görmeleridir. Avrupalılarla ilk temastan sonra Yeni Dünya'daki yerli nüfusunun % 90–95 kadarı Eski Dünya'dan getirilen hastalıklar sonucu ölmüştür. Bu yeni hastalıklar içinde en ölümcülü çiçek hastalığıdır ve hastalıktan ölümlerin neredeyse tamamı bundan kaynaklanır. 16 yüzyılın başlarındaki ilk temastan 1754-1767 yıllarındaki Fransız ve Kızılderili savaşlarının sonlarına kadar 200 yıldan daha fazla sürede, çoğu Avrupalıların kasıtlı iletimi olmadan, bütün yerliler çiçek hastalığından etkilenmiştir.

Teksas'taki Kızılderili Soykırım Müzesi'nde korunan bir belgeye göre, çiçek hastalığı ile enfekte olmuş battaniyeler Lenape Kızılderililerine Teksas-Kızılderili savaşları sırasında Teksas askerleri tarafından verilmiştir.

Karayiplerdeki Hispaniola adasında ilk çiçek salgını Aralık 1518 ya da Ocak 1519 tarihinde çıkmıştır. 1518–1519 salgınında bölge yerlilerin nüfusu önemli ölçüde azalmıştır.

İspanyol kâşif ve asker Hernán Cortés 1519 Şubat ayında Meksika'daki Aztek İmparatorluğunu işgal etmiştir. 1520 yılında bir başka İspanyol işgal grubu Hispaniola adasından Meksikaya gelmiş, gelirken de adada iki yıl salgın olarak süren çiçek hastalığını anakıtaya bulaştırmıştır. Diğer grubu duyan Cortés gider ve onları yener, ancak bu temasta adamlarından biri de çiçeğe yakalanır. 21 Mayıs 1520 tarihinde Tenochtitlan'da bulunan Templo Mayor tapınağında Azteklerin İspanyollarca öldürülmesi Tóxcatl Katliamı olarak bilinir. Cortés 1521 Ağustosuna kadar başkente dönmemiştir. Bu arada Aztek nüfusunun çoğu asker % 25 kadarı çiçek salgınından ölmüştür. Fransiskan tarikatından İspanyol misyoneri Toribio de Benavente Motolinia Azteklerdeki bu çiçek salgınını şöyle tasvir eder: "Hastalığın çaresini bilmeyen Kızılderililer tahtakuruları gibi yığınlar hâlinde öldüler. Birçok yerde hane halkının hepsi öldü ve ölü sayısının çokluğundan onları gömmek olanaksızdı. Evleri mezarları hâline geldi". Geri dönen Cortés çiçekten henüz ölmeyen Aztek askerlerinin ise oldukça zayıf olduğu görür ve 13 Ağustos 1521 tarihinde ise Aztek İmparatorluğunu yıkar.
Çiçek hastalığı salgınının İnka İmparatorluğu Tahuantinsuyu üzerindeki etkisi ise Azteklerinkinden daha da yıkıcı olmuştur. İspanyol işgalcilerin imparatorluğu gelmesinden önce çiçek salgını Kolombiya'dan başlayarak yayılmıştır. Salgının böylesine hızla yayılmasında muhtemelen işlek İnka yol sistemi yardımcı olmuştur. Ay içerisinde, hastalıktan Sapa Inca Huayna Capac, halefi ve diğer liderlerin çoğu ölmüştür. Hayatta kalan oğullarından ikisi güç savaşına girer ve kanlı pahalı bir savaştan sonra Atahualpa yeni Sapa Inca olur. Başkent Cusco'ya dönen Atahualpa ile onun en iyi generalini İspanyol işgalci Francisco Pizarro bir dizi aldatmayla yakalar ve İmparatorluk ele geçirilir. Birkaç yıl içerisinde İnkaların % 60-90 kadarı çiçek ve diğer Avrupa hastalıklarından dolayı kırılmıştır. Bazı tarihçiler "Bartonella" cinsinden bakterilerin yaptığı bartonelloz hastalığının sorumlu olduğunu iddia ederler, ancak bu görüş bilim dünyasında azınlıkta kalmıştır. Antik Peru'daki Moche kültürüne ait seramiklerde bartonellanın etkileri tasvir edilmiştir.

Yeni Dünya'daki iki büyük imparatorluğu salgınla yerle bir eden çiçek hastalığı ölümcül ilerleyişine devam eder. 1561 yılında yeni vali Francisco de Villagra'yı taşıyan geminin La Serena'ya yanaşmasıyla çiçek hastalığı Şili'ye de ulaşmış olur. Peru'dan Atakama Çölü ve And Dağlarıyla izole olan Şili'deki yerli Kızılderililer 1561 sonları ile 1562 başlarında çiçek salgınından kırılırlar. Vakanüvisler ölü sayısı üzerine kesin bir rakam vermeseler de, yeni tahminlere göre Şili'deki Kızılderili nüfusun % 20-25 kadarının öldüğü yolundadır. İspanyol tarihçi Alonso de Góngora Marmolejoy'a göre İspanyol altın madenlerinde çalıştırılan Kızılderililerin hepsi ölmüş ve maden kapanmak zorunda kalmıştır. Araukanya (Araucanía) bölgesinde yerli Mapuçe Kızılderilileriyle İspanyol işgalciler arasındaki Arauco Savaşı'nda onları yenmenin mümkün olmadığını gören yeni vali Francisco de Villagra çiçek hastalığı salgınını sihirli bir girişim olarak kabul etmiştir.

1633 yılında Kuzeydoğu ABD'de Plymouth, Massachusetts'te çiçek hastalığı virüsü Kızılderililere bulaşmış ve diğer yerlerde olduğu gibi burada da yerli nüfus yok olmuştur. 1634 yılında Mohavklara ulaşan çiçek hastalığı 1636'da Ontario Gölü'ne ve 1679'da da İrokuaların topraklarına ulaşmıştır. 1770 lerde ABD'nin Batı Kıyılarındaki Kızılderililerin % 30 kadarı çiçek hastalığı salgınında ölmüştür. 1780-1782 yılları arasındaki çiçek salgını ise Ova Kızılderililerini kırmış ve nüfuslarında ciddi azalma meydana getirmiştir. Bu çiçek hastalığı salgını Avrupalılardaki bağışıklık ile Avrupalı olmayanlardaki bağışık olmama durumunun klasik bir örneğidir. Muhtemelen Mississippi'deki Yılan Kızılderililerinden ("Snake Indians") yerliler hastalığa yakalanmıştır. Oradan da doğuya ve kuzeye Saskatchewan Nehri'ne yayılmıştır. David Thompson’un hesabına göre, 15 Ekim 1781 tarihinde Hudson’s House'dan kürk tüccarları hastalığı ilk kez duymuşlardır. Bir hafta sonra bu hastalığı Hudson’s Bay Company şirketinin Hudson ve Cumberland ticaret karakolları sorumluları olan William Walker ve William Tomison rapor etmiştir. Şubat ayında hastalık "Basquia Tribe" (günümüzde yer adı: Basquia, Saskatchewan) kabilesine kadar yayılmıştır. Çiçek salgınına bütün kabileler yakalanmış ve birkaç kurtulan kalmıştır. E. E. Rich salgını şöyle tarif eder: "aileler çadırlarında gömülmeden yatarken, kurtulan birkaçı da kaçarak hastalığı yaymıştır" Houston and Houston, Hudson ve Cumberland evlerindeki yerlilerin % 95 kadarının öldüğünü hesaplamıştır. Paul Hackett Anişinabelerden Grand Portage'daki Ojibvaların üçte birinin çiçekten öldüğünü kaydetmiştir. Bataklık Krileri de benzer biçimde çiçekten yaklaşık % 75 kayıp vermişlerdir. 1785 yılında Büyük Ovalar'daki Siyu Kızılderilileri de salgından etkilenmiştir. Çiçek salgınında yalnızca Kızılderililer ölmemiş, diğerleri de etkilenmiştir. William Walker çiçek salgınını şöyle tarif eder: "the Indians [are] all Dying by this Distemper … lying Dead about the Barren Ground like a rotten sheep, their Tents left standing & the Wild beast Devouring them".

Boston, Massachusetts'te bir dizi çiçek salgını olmuştur. 1636 yılından 1698 yılına kadar, Boston'ta altı salgın görülmüştür. 1721 yılındaki salgın en ağırı olmuştur. Şehirdeki bütün nüfus kaçmış ve salgını On Üç Koloni'nin geri kalanına taşımıştır.

Amerikan Bağımsızlık Savaşı sırasında, 1770 lerin sonunda, çiçek hastalığı bir kere daha gelmiş ve yaklaşık 125.000 kişi ölmüştür. Pehr Kalm'in "Travels in North America" adlı gezi yazısında, ölmekte olan Kızılderili köylerinin cesetlerle dolduğunu ve bu cesetler ve henüz ölmemiş zayıflamış mağdurlar üzerinde kurtların şölen yaptığını yazmıştır.

1832 yılında ABD federal hükûmeti Kızılderililer için çiçek aşısı programı başlatmıştır.

Kanada'da 1702-1703 yılları arasında, Québec şehrinin yaklaşık dörtte biri çiçek salgınında ölmüştür.

Karayipler ya da Karayip Adaları Amerika'nın keşfedildiği ilk yer olduğu gibi Kızılderili soykırımlarının açılışı da Beyazlar (İspanyollar) tarafından burada yapılmıştır. Karayip Adalarının barışçıl Aravaklarına yapılan soykırım kasvetli kronoloji olarak Kolomb'un kendi mektup ve jurnalleri ile onun en ateşli hayranı olan tarihçi Bartolomé de las Casas'ın sayfalarında belgelenmiştir.

Kolomb 1492 yılında Batı Hint Adaları'na geldiğinde bölgede üç büyük yerli grubu bulunuyordu: batı Küba ile Haiti'de yaşayan ve dilleri hakkında birkaç kelime dışında bir şey bilinmeyen Ciboney Kızılderilileri; Büyük Antiller'de (Küba, Jamaika, Haiti, Dominik Cumhuriyeti, Porto Riko, Trinidad) yaşayan Tayno Aravakları; Küçük Antiller'de yaşayan Karib Kızılderilileri.

Tayno ya da Aravak Soykırımı (İng. "Taíno Genocide, Arawak Genocide"), Büyük Antiller'de (Küba, Haiti, Dominik Cumhuriyeti, Porto Riko, Jamaika) ve Bahamalar'da yaşayan ve Aravak dillerini konuşan Tayno (ya da dar anlamda Aravak) Kızılderililerine karşı İspanyollar tarafından yapılan soykırım. Beş büyük Tayno kasikliği ("caciquat") bulunan Hispaniola'daki ilk temasta yerli nüfusun sayısı belirsizdir ve birkaç yüz bin ile bir milyon arası oldukları tahmin edilmektedir. Kolomb'un Avrupa'ya geri dönüşünden sonra daha fazla İspanyol yerleşimci gelmiş ve 1504 yılında son kasiklik olan Higüey yapılan savaşla devrilmiştir. Sonraki on yıl içinde Taynoların yaşam koşulları giderek azalmıştır. İspanyol sömürgeciler tarafından adanın altın rezervleri sömürülmüş ve kalan Taynolar köleleştirilmiştir. Haiti'de Kolomb'un gelmesinden sonraki 25 yıl içinde Taynoların sayısı köleleştirme, katliam ve hastalıklar sebebiyle azalmıştır. 1514 yılında Hispaniola adasında sağ kalan tayno sayısı yalnızca 32.000 kişidir. 1515 yılında yalnızca Hispaniola adasında, en muhafazakâr tahminlere göre, savaş ve kölelik yüzünden Taynoların toplam nüfusunun % 80 kadarına denk gelen 200.000 kişi öldürülmüş, sonraki yıllarda ise yerliler tamamen silinmişlerdir. Harvard Üniversitesi'nden denizcilik tarihi üzerine uzman olan Amerikalı tarihçi Samuel Eliot Morison «Kolomb tarafından başlatılan ve halefleri (ardılları) tarafından devam ettirilen zulüm politikası tam bir soykırım ile sonuçlanmıştır» ("cruel policy initiated by Columbus and pursued by his successors resulted in complete genocide") demiştir. Günümüzde "safkan" Tayno yoktur ve soykırımdan kurtulanların tamamına yakını mestizo olarak İspanyol ve Afrika kültürü içinde erimiştir. Yine de bazıları Tayno mirasının varisleri olduklarını iddia etmektedirler. Dominikli eğitimci E. Antonio de Moya'nın «Kızılderili soykırımı tarihimizin büyük bir yalanıdır ... Dominik Taynoları Avrupalılarla temastan 500 yıl sonra bile yaşamaya devam etmektedir» ("the [Indian] genocide is the big lie of our history... the Dominican Taínos continue to live, 500 years after European co