Prigioni'yi yedekleyerek oynasa da genel olarak ligde maç başına maç başına 6.0 sayı 1.8 ribaund 2.1 asist kariyerinde ilk defa mücadele ettiği EuroLeague'de ise 7.5 sayı 2.4 ribaund 1.4 asist ortalamaları ile oynayarak başarılı bir yıl geçirmiştir. 2003-04 sezonunda takımıyla birlikte Copa del Rey şampiyonluğu yaşamıştır. İspanyol oyuncu 2004-05 yılında EuroLeague'de 11.6 sayı 3.4 ribaund, 2.6 asist ve 1.5 top çalma ortalamaları ile oynayarak kendi adına en iyi sezonunu geçirmiştir. Calderon ayrıca takımıyla birlikte Liga ACB'nin finaline kadar çıksada Barcelona takımına yenilerek şampiyonluğu kaybetmişlerdir.

3 Ağustos 2005 tarihinde Toronto Raptors takımı genel müdürü Bob Babcock tarafından ikna edilen Calderon Raptors ile resmi sözleşme imzalayarak kariyerinde NBA'ye ilk adımını atmış oldu. Yetenekli bir Oyun kurucu olarak bilinen İspanyol oyuncu çaylak sezonunda fena bir performans sergilemedi. 4 Ekim tarihinde New Jersey Nets ile oynanılan karşılaşmada attığı 20 sayı onun çaylak sezonundaki en verimli performansı olmuştur. Calderon 16 Aralık tarihinde Golden State Warriors ile oynanan maçta 15 sayı 11 asist performansıyla NBA kariyerindeki ilk Double-double'nı yapmayı başarısı gösterdi. 2005-06 sezonu bittiğinde o maç başına 4.5 asist ortalaması tutturarak tüm çaylaklar arasında 3. sırada yer aldı. Calderon ayrıca NBA'deki çaylak sezonunda toplam forma giydiği 64 karşılaşmanın sadece 11'inde ilk 5'te başlayabildi. İspanyol oyuncu maç başına 5.5 sayı 4.5 asist 2.2 ribaund ortalamalarıyla mücadele ederek sezonu noktalamıştır.

Calderon 2006-07 sezonu boyunca Raptors takımının ana gardı olan TJ Ford'un yedeği olarak arkasında oynama mecburiyetinde kaldı. 31 Ocak 2007 tarihinde Washington Wizards ile oynanılan karşılaşmada 40 dakika sahada kalarak 24 sayı 11 asist ile harika bir performans ortaya koymuş ve Double-double yaparak takımının maçı 119-109 kazanmasında yardımcı olmuştur. İspanyol oyuncu çaylak sezonuna göre 2006-07 sezonunda daha az süreler almasına rağmen maç başına 8.8 sayı 5.1 asist %52 şut yüzdesi ortalamaları ile oynayarak kendisini geliştirmeyi başararak iyi bir yedek izlenimi vermiştir. Normal sezon bittikten sonra takımıyla birlikte play-off heycanı yaşadı ve ilk turda 4-2'lik skorla elenmelerine rağmen takımının New Jersey Nets ile oynadığı tüm maçlarda forma giydi. 1 Mayıs tarihinde oynanan serinin 2. karşılaşmasında 25 sayı 8 asist ile harika bir performans ortaya koyarak takımının en skorer ismi olup maçı 98-96'lık skorla kazandıran isim olmuştur. Calderon ilk kez mücadele ettiği 2007 NBA Playoffları'nda maç başına 13.0 sayı 5.3 asist ortalamaları ile oynamıştır.
Calderon 2007-08 sezonu boyunca Oyun kurucu pozisyonunda TJ Ford ile birlikte forma giymek için mücadele etti. Ford Kasım ve Aralık aylarında sakatlanınca İspanyol oyuncu takımının lideri oldu ve gösterdiği etkileyici performansıyla Amerikalı gardı aratmadı. O Memphis Grizzlies, Cleveland Cavaliers ve Chicago Bulls ile oynanan 3 maçta toplam 37 asist yapmayı başardı ve sadece 3 top kaybı yaptı. Artan bu süresiylen beraber sergilediği harika performansıyla Ford bile yedek kalmayı kabul etti. 24 Ocak 2008 tarihinde Boston Celtics ile oynanılan karşılaşmada attığı 24 sayı 13 asist ile oynayarak bu sezonki en iyi performanslarından birisini sergiledi ve takımının en skorer ismi olup maçı 114-114 kazanmalarını sağladı. Calderon 11 Ocak tarihinde oynanan San Antonio Spurs karşılaşmasında 27 sayı kaydederek bu sezonki en yüksek rakamına ulaştı. İspanyol oyuncu sezonda maç başına 11.2 sayı 8.3 asist ortalamaları ile oynayarak başarılı bir performans sergilemiştir.

9 Temmuz 2007 tarihinde İspanyol oyuncu Toronto Raptors takımı ile 8.500.000 $ değerinde yeni çok yıllık sözleşme imzaladığını açıklamıştır. Amerikalı gard TJ Ford'un Indiana Pacers takımına transfer olmasıyla Calderon Raptors'un asıl 1. Oyun kurucu'su olmak için aday oldu. Daha sonra takıma Jermaine O'Neal'ın gelmesiyle daha güçlü bir kadro oldular. Ancak beklenmedik bir şekilde sezona kötü başlayıp art arda takımının aldığı mağlubiyetlerden sonra Chicago Bulls'a karşı 10/9 şut isabeti yüzdesi ile 23 sayı 10 asist ile oynayarak maçı 114-94 kazanıp 7 maçlık mağlubiyet serisini sonlandırmalarını sağladı. İspanyol oyuncu kısa bir süre sonra atma başarısı gösterdiği üst üste (87) serbest atışla NBA'in üst üste en çok 2. serbest atış sokan oyuncusu olarak tarihe geçti. Calderon 13 Mart 2009 tarihinde Raptors kariyerinin 1.795'ci asistini yapmayı başardı ve Alvin Williams'a ait 1.791 asistlik rekoru kırarak kulüp tarihinin en çok asist yapan oyuncusu olarak tarihe geçti. 29 Mart tarihinde Chicago Bulls ile oynanılan karşılaşmada yaptığı 19 asistle yine bir maçta en çok asist yapan oyuncu olarak Raptors kulüp tarihine geçmiştir. İspanyol oyuncu sezon sona erdiğinde tutturduğu 98.1 faul atışı yüzdesiyle NBA tarihinde bir sezonda en yüzdeli serbest atış atan oyuncu olarak tarihe geçme başarısı göstermiştir ve takımı sezonu 33 galibiyet 49 mağlubiyet ile kapatarak en kötü sezonlarından birini geçirmiştir. Calderon ise 2008-09 normal sezonunu maç başına 12.8 sayı 8.9 asist ortalamalarıyla oynayarak kapatmıştır ve NBA Doğu Konferansı'nın maç başına en fazla asist yapan en çok yüzdeli faul atan vede en az top kaybı yapan oyuncusu unvanlarını almıştır.

2009-10 sezonu başlamadan önce Raptors takımı ekibin Oyun kurucu rotasyonunun yetersiz olduğunu düşünerek takıma Jarret Jack takviyesi yaptı ve Calderon'la birlikte bu ikiliyi başbaşa forma savaşına bırakmış oldu. İspanyol oyuncu 11 Aralık 2009 tarihinde oynanan Atlanta Hawks maçında sakatlanma talihsizliği yaşadı ve bir süre sahalardan uzak kalmak zorunda kaldı. 13 Mart 2010 günü Golden State Warriors ile oynanılan karşılaşmada 24 sayı 12 asist ile Double-double yapıp iyi bir performans gösteresede takımı maçtan mağlup ayrıldı. Calderon 2009-10 normal sezonunda toplam 3 kez Double-double yaptı ve forma giydiği toplam 68 karşılaşmanın 39'unda ilk 5'te başlayıp maç başına 10.3 sayı 5.9 asist ortalamalarıyla oynadı. NBA'de takımı Raptors normal sezonu normal sezonu 9. sırada tamamladı ve play-off'a kalmayı kıl payı kaçırıp onların yerine 2010 NBA Playoffları'nda mücadele etmeye hak kazanan takım normal sezonu 8. sırada tamamlayan Chicago Bulls olmuştur.
Calderon'un takımı Raptors sezon başlamadan önce büyük bir yapılanmaya girdi. Takımın skor lideri olan Amerikalı forvet Chris Bosh takımdan ayrılarak Miami Heat'e gitti. Dört gün sonra takımın önemli oyuncularından birisi olan Hidayet Türkoğlu'da Raptors'tan ayrılarak Phoenix Suns takımına transfer oldu. Ciddi bir güç kaybeden Raptors'un sezonda napacağı beklenirken birde bu önemli kayıpların üstüne takımın Point guard'ı Jarret Jack'inde ayrılıp New Orleans Hornets'e gitmesiyle işler iyice kötüye gitmeye başladı ve nitekim ölede oldu takım sezonun ilk 10 maçının sadece 2 sini kazanabildi. Calderon 26 Kasım, 2011 tarihinde Boston Celtics ile oynanılan maçta sergilediği 12 sayı 15 asist performansı ile sezonun ilk Double-double'nı yaptı. İspanyol oyuncu 5 Ocak tarihinde Cleveland Cavaliers ile oynanan karşılaşmada 20 sayı 17 asist ile kendine yakışır iyi bir performans ortaya koymuştur.
15 Ocak günü oynanan Washington Wizards maçında 21 sayı 15 asist 9 ribaund performansı ile bu sezonki en iyi performansını sergileyerek kariyerinin ilk Triple-double'nı yapmaya çok yaklaştı. Takımı Toronto Raptors sezonu 22 galibiyet 60 mağlubiyet alıp konferansı sonuncu sırada kapatarak kulüp tarihinin en kötü sezonlarından birini geçirdi. Calderon ise 2010-11 sezonunda toplam forma giydiği 68 karşılaşmada maç başına 9.8 sayı 8.9 asist 3.0 ribaund 1.2 top çalma ortalamaları ile oynayarak noktalamıştır.
Calderon NBA lokavt dönemi nedeniyle geç başlayan 2011-12 sezonunda ilk maçına Cleveland Cavaliers takımı ile 26 Aralık 2012 tarihinde oynanan karşılaşmada forma giyerek çıktı ve bu maçta 15 sayı 11 asist istatistikleri ile oynayarak sezona Double-double yaparak iyi bir giriş yapmış oldu. İspanyol oyuncu Aralık ve Ocak aylarında forma giydiği toplam 20 karşılaşmada tam 5 kez Double-double yapma başarısı gösterdi, fakat takımı bu maçlardan sadece 6 galibiyet çıkarabildi. 3 Şubat 2012 tarihinde oynanan Washington Wizards maçında 17 asist yaparak kariyer rekorunu egale etti. Calderon 12 Şubat günü Los Angeles Lakers ile oynanan maçta 18/13 şut isabeti ile oynayıp 30 sayı atarak kariyer sayı rekorunu kırdı ve buna rağmen takımının maçı 94-92 kaybetmesine engel olamadı. İspanyol oyuncu 2011-12 sezonunda tutturduğu maç başına 8.8 asist istatistiği ile sezonda NBA asist krallığı sıralamasında 4. sırada kendine yer buldu ve yılda toplam 11 kez Double-double yapma başarısı gösterdi. Ayrıca sezonu forma giydiği 53 karşılaşmada maç başına 10.5 sayı 3.5 ribaund 8.8 asist ortalamalarıyla oynayarak noktalamıştır. Takımı Toronto Raptors sezonu 23 galibiyet 43 mağlubiyet alarak 11. sırada kapattı, fakat sıra yetmediği için 2012 NBA Playoffları'nda mücadele edemediler.

Calderon 2012-13 sezonunda Kyle Lowry'nin Raptors takımına katılmasıyla yeniden Oyun kurucu pozisyonunda yedek olarak oynamaya başladı. İspanyol oyuncu sezonun ilk maçında Indiana Pacers'a karşı oynanan maçta forma giyerek çıktı ve karşılaşmada 25 dakika süre sahada kalarak 15 sayı atarak oynadı. Lowry'nin bir maçta oynarken sakatlanmasıyla birlikte onun maçlardaki aldığı süre ciddi bir şekilde arttırıldı.
Calderon 13 Kasım 2012 tarihinde Utah Jazz ile oynanan karşılaşmada 20 sayı 17 asist ile harika bir peformans ortaya koyup Double-double yapmasına rağmen maçı uzatmada 140-133 kaybettiler. İspanyol oyuncu 14 Kasım tarihinde Indiana Pacers ile oynanan bir maçta 13 sayı 10 asist 10 ribaund performansı ile kariyerinde ilk kez Triple-double yapma başarısı gösterdi. Bir ay sonra Houston Rockets ile oynanılan karşılaşmada 16 sayı 14 asist 10 ribaund performansı ile oynayarak kariyerindeki 2. Triple-double'nı yaptı.
Calderon 30 Ocak 2013 tarihinde 3 lü takas sonucu uzun süren Raptors kariyerinden sonra Detroit Pistons takımına takas edildi. İspanyol oyuncu Pistons