oler İspanya'nın Valensiya şehrinde doğmuştur. Müzik eğitimin İtalya'da Bologna'da almıştır. Hazırladığı ilk opera olan "İl tutore burlato" (1775) "Filippo Livigni"nin oyunundan uyarlanan ve Giovanni Paisiello'nın "La frascatana" adlı operası ile aynı konulu bir opera buffa janrında eserdir 1778de besteci bu eserin libretosunu İspanyolca'ya tercüme ettirmiş ve birkaç diyalog da eklenerek bu eser bir zarzula janrında "La Madrileña o el tutor burlado" adı ile Madrid'de sahnelenmiştir.

1777de Napoli'ye geçerek burada yerleşip San Carlo Tiyatrosu için eserlerini hazırlamaya başladı. Libretist Luigi Serio ile çalışıp "İfigenia" (1779) ve "İpermestra" (1780) ve Apostolo Zeno librettosu ile "Andromaca" (1780) adlı "opera şeria" esereleri sahnelendi. Ayrıca "Charles le Picq" adlı koreografla çalışarak ("La Griselda" (1779), "İ rattı sabını" (1780), "La bella Arsene" (1781) ve "Tamas Kouli-Kan" (1781) adlı ) dört "ballet d'action" ve sonra ( "La sposa persiana" (1778) ve "İl barbiere dı Sivıglia" (1781) adlı) iki "mezzocratte" bale eserleri hazırladı.

1785'te Viyanaya geçti. Aynı zamanda Mozart ve Antonio Salieri ile birlikte çalışan Lorenzo Da Ponte'nin librettolarını yazdığı "Una coşa rara" (1786); "İl burbero di buon cuore]]" (1786) ve "L'arbore dı Diana" (1787) opera buffa janrındaki eserleri Viyan seyircisi tarafından çok tutuldu. "Una coşa rara" eserinde bulunan vals dansını Viyana'ya ilk getiren besteci olarak ün yapmıştır.

1788de Sankt-Peterburg Rus İmparatorluk Sarayına "Saray Bestecisi" görevi verilerek davet edildi. Burada üç Rusça librettolu eser ("Şanssız Kahraman Koşmetovich" (1789), "Melomania" (1790) ve"Fedul ve Çocuk" (1791) hazırlayıp yapımladı. 1795 sezonu için Londra'ya geçti ve burada yapımlanmak için üç İtalyanca opera "La capricciosa corretta", "L'isola del piacere" ve "Le nozze de' contadını spağnuoli" hazırladı. Sankt Petersburg'a geri döndüğü zaman son operası olan "La festa del villaggio" (1798) eserini hazırladı. Sankt-Peterburg "Saray Bestecisi" iken ayrıca dört trajik bale için ("Didon abandonée" (1792), "Amour et Psyché" (1793), "Tancrède" (1799) ve "Le retour de Poliorçète" (1799)) müzik hazırladı. 
Sankt Petersburg'da görevine devam etmekteyken 30 Ocak 1806'da hayatına gözlerini kapadı.







Dune


Yazar Frank Herbert'ın dünyasında:

Müzikte:




Amerika’nın Favori Mimarlık Listesi

Amerika’nın Favori Mimarlık Listesi (İngilizce: America's Favorite Architecture) AIA’in 2006 ve 2007 yılları arasında ABD’deki en popüler mimarlık eserlerini belirlemek amacıyla yaptığı çalışmanın ismidir. Harris Interactive tarafından önce AIA üyelerine, sonrasında kamuoyuna sorularak bu çalışma yürütülmüştür.





Enzim inhibitörü

Enzim inhibitörü, bir enzime bağlanan ve onun etkinliğini azaltan bir moleküldür. Bir enzimin aktivitesini engellemek, bir patojeni öldürebildiği veya bir metabolik dengesizliği düzeltebildiği için, çoğu ilaç aslında birer enzim inhibitörüdür. Ayrıca herbisit ve pestisit olarak da kullanılırlar. Enzimlere bağlanan her molekül inhibitör değildir; enzim aktivatörleri enzimlere bağlanıp onların enzim aktivitesini artırırlar.

Bir inhibitörün bağlanması bir substratın enzimin aktif bölgesine girmesine durdurabilir ve/veya enzimin kataliz yapmasını engelleyebilir. İnhibitör bağlanması tersinir veya tersinmez olabilir. Tersinir olmayan inhibitörler genelde enzim ile reaksiyona girip onu kimyasal olarak değiştirir. Bu inhibitörler enzimin aktivitesi için esas olan amino asit kalıntılarını değişime uğratırlar. Buna karşın, tersinir inhibitörler non-kovalent olarak bağlanır ve inhibitörün enzime mi, enzim-substrat kompleksine mi, yoksa ikisine birden mi bağlı olmasına bağlı olarak, farklı tip inhibisyonlar meydana gelir.

Çoğu ilaç molekülü enzim inhibitörüdür, bu yüzden onların keşfi ve geliştirilmesi biyokimya ve farmakolojide aktif bir araştırma konusudur. İlaç özelliği olan bir enzim inhibitörü çoğu zaman spesifitesi (başka proteinlere bağlanmaması) ve güçlülüğü (enzimi inhibe etmesi için gereken konsantrasyonu belirtmeye yarayan ayrışma katsayısı) ile değerlendirilir. Yüksek bir spesifisite ve güçlülük (potans), bir ilacın yan etkilerinin az ve dolasıyla toksisitesinin düşük olmasını sağlar.

Enzim inhibitörleri doğada da bulunur ve metabolizmanın düzenlenmesinde görev alır. Örneğin, bir metabolik yolaktaki enzimler, son ürünler tarafından inhibe edilebilir. Bu tip negatif geri besleme, ürünler birikmeye başlayınca yolaktaki akıyı yavaşlatır ve bu yüzden hücre içinde homeostaz sağlamanın önemli bir yoludur. Diğer hücresel enzim inhibitörleri ise bir hedef enzime spesifik olarak bağlanıp onu inhibe edebilen proteinlerdir. Bu sayede hücreye zarar verebilen enzimler, örneğin proteaz veya nükleazlar, kontrol altında tutulabilir. Bunun iyi bilinen bir örneği ribonükleaz inhibitörüdür, bu protein, bilinen en sıkı protein-protein etkileşimi ile ribonükleazlara bağlanır. Doğal enzim inhibitörleri zehir de olabilirler, yırtıcılara karşı savunma olarak veya av öldürmek için kullanılırlar.

Tersinir inhibitörler kovalent olmayan etkileşimlerle (hidrojen bağları, hidrofobik etkileşimler ve iyonik bağlar ile) enzimlere bağlanir. İnhibitör ile aktif bölge arasındaki birden çok zayıf bağ birleşip güçlü ve spesifik bir bağlanma meydana getirir. Substrat ve tersinmez inhibitörlerin aksine, tersinir inhibitörler genelde enzime bağlı iken kimyasal reaksiyona girmezler ve seyreltme yoluyla kolaylıkla giderilebilirler.
Dört tür tersinir enzim inhibitörü vardır. Enzim substratının konsantrasyonunu değiştirmenin inhibitör üzerindeki etkisine göre bunlar sınıflandırılır.


Tersinir inhibisyon, inhibitörün enzime ve enzim-substrat kompleksine bağlanması, ve enzimin kinetik katsayılarına etkisi ile nicel olarak betimlenebilir. Aşağıda verilen klasik Michaelis–Menten düzenine göre, bir enzim (E), substratı (S)'ye bağlanıp bir ES enzim-substrat kompleksi oluşturur. Kataliz sonucu bu kompleks ayrışır, bir ürün (P) ve serbest enzim salınır. İnhibitör (I), E veya ES'ye bağlanabilir, bunlara bağlanma katsayısı (sırasıyla) "K" veya "K"' olarak gösterilir.
Bir enzimin birden çok substratı olunca, hangi substratın değerlendirildiğine bağlı olarak inhibitörler farklı inhibisyon tipleri gösterebilirler. Bunun nedeni, aktif bölgede iki farklı bağlanma yerinin olmasıdır. Örneğin, bir inhibitör, birinci bağlanma yerinde A substratı ile yarışabilir ama ikinci bağlanma yerinde B substratı için yarışmasız bir inhibitör olabilir.

Yukarıda belirtildiği gibi, bir enzim inhibitörü iki ayrışma katsayısı, "K" ve "K"', ile nitelenir, bunlar sırasıyla onun enzime ve enzim-substrat kompleksine bağlanması içindir. Enzim-inhibitör katsayısı "K" çeşitli yöntemlerle doğrudan ölçülebilir. Çok yüksek doğruluklu bir ölçüm yöntemi izotermal titrasyon kalorimetrisidir; inhibitör bir enzim çözeltisi içine titre edilirken salınan veya soğurulan ısı ölçülür.

Buna karşın, öbür ayrışma katsayısı "K"' ölçülmesi daha zor bir değerdir, çünkü enzim-substrat kompleksi kısa ömürlüdür ve bir kimyasal reaksiyon geçirip ürünü oluşturmaktadır. Dolayısıyla "K"' genelde dolaylı olarak ölçülür, çeşitli substrat ve inhibitör konsantrasyonlarında enzim aktivitesi ölçülür ve modifiye edilmiş bir Michaelis–Menten denklemine veriler uydurulur:

burada α ve α' parametreleri inhibitör konsantrasyonu ve onun iki ayrışma katsayıları ile tanımlanır:

Dolayısıyla, inhibitör varlığında, enzimin fiili "K" ve "V" değerleri α/α')"K" ve (1/α')"V" olur, sırasıyla. Ancak, bu değiştirilmiş Michaelis-Menten denklemi, inhibitörün enzime bağlanmasının dengeye ulaştığını varsayar, oysa bu, nanomolar-altı ayrışma katsayılı inhibitörler için çok yavaş bir süreç olabilir. Böylesi durumlarda, sıkı bağlanan inhibitörün tersinmez bir inhibitör olduğunu varsaymak genelde daha pratiktir. Buna rağmen, eğer "K" bağımsız olarak ölçülebilirse, "K"' değerini kinetik olarak kestirmek mümkün olabilir.

Farklı tip tersinir enzim inhibitörlerinin enzim aktivitesi üzerindeki etkileri Michaelis-Menten denkleminin grafik temsilleri (Lineweaver–Burk ve Eadie-Hofstee grafiği gibi) aracılığıyla görselleştirilebilir. Örneğin, sağdaki Lineweaver–Burk grafiğinde, yarışmalı inhibisyon doğruları "y"-ekseninde kesişerek bu tür inhibitörlerin "V" üzerinde bir etkisi olmadığını gösterir. Benzer şekilde, yarışmasız inhibisyon doğruları "x"-ekseni üzerinde kesişir ve bu inhibitörlerin "K" üzerinde bir etkisi olmadığını gösterir. Ancak, bu tür grafiklerden "K" ve "K"' değerlerini kestirmek zordur, bu yüzden, yukarıda belirtildiği gibi, bu katsayıların daha güvenilir olan nonlineer regresyon yöntemleri ile kestirilmesi önerilir.


Enzimler substratlarına sıkıca bağlanmak için evrimleşmiştir ve çoğu tersinir inhibitör enzimin aktif bölgesine bağlandığı için, bu inhibitörlerin yapısal olarak hedeflerinin substratına benzer bir yapı göstermesi şaşırtıcı değildir. Bu substrat taklitçilerinin bir örneği, HIV tedavisinde etkili bir antiretroviral ilaç grubu olan proteaz inhibitörleridir. Yapısı bir peptide dayalı olan ve üç peptit bağına sahip olan Ritonavir'in yapısı sağda gösterilmiştir. Bu ilaç HIV proteazının substratı olan proteine benzediği için, enzimin aktif bölgesine bağlanmak için bu substrat ile yarışır.

Enzim inhibitörleri çoğu zaman bir enzim tarafından katalizlenen reaksiyonun geçiş hâlini veya ara ürününü taklit edecek şekilde tasarlanır. Böylece geçiş hâlini stabilize edici enzim özelliği değerlendirilir ve substrata dayalı tasarımlara kıyasla daha iyi bir bağlanma afinitesi (daha düşük bir "K") elde edilir. Bu tür bir geçiş hâli inhibitörüne örnek, antiviral bir ilaç olan oseltamivir'dir. Bu ilaç, viral nöraminidaz enziminin reaksiyonundaki halkasal oksonyum iyonunun düzlemsel özelliğini taklit eder.
Ancak, tüm inhbitörler substrat yapısına dayalı değildir. Örneğin, bir diğer HIV proteaz inhibitörü olan tipranavir'in yapısı sağda gösterilmiştir. Bu molekül bir peptidin yapısına dayalı değildir ve bir protein substratı ile bariz bir yapısal benzerliği yoktur. Bu peptit olmayan inhibitörler, peptit