lonya'nın % 52'si ile birlikte Sovyetler Birliği'ne bırakılmıştı. Bu durumda Almanların, silah kullanarak Polonya'dan aldıkları, fakat antlaşma gereği Sovyetler Birliği'ne bıraktıkları bu bölgeyi, şimdi yeniden silah kullanarak, bu kez Sovyetler Birliği'nden almaları gerekmektedir. Alman taarruz planına göre Alman Merkez Ordular Grubu'nun taarruz hattı olan Minsk-Moskova genel istikametinde olan Brest kenti ve kalesinin harekâtın ilk saatlerinde ele geçirilmesi gerekiyordu. Ayrıca ilerleyen birliklerinin ikmali için bu bölgeden geçen ana ulaşım hatlarına ihtiyaçları olacaktı. Brest kenti ve kalesi, bir yandan Bug Nehri geçişlerine, diğer yandan da Varşova - Moskova ana kara ve demiryolu hatlarına hakim durumdadır.

Savunmadaki Sovyet askerleri muvazzaf askerler, sınır muhafızları ve NKVD unsurlarından oluşan bir kuvvet olup 6. Piyade Tümeni ve 42. Piyade Tümeni (General İvan Lazarenko) , NKVD Sınır Birliklerinden 17. Sınır Muhafız Müfrezesi'ne ve daha küçük bazı birliklere bağlı askerlerdir. Askeri sağlık personeli de dahil toplam olarak 7-8 bin kişilik bir kuvvettir. Ayrıca bölgede 300 asker ailesi de bulunmaktadır. Tahkimata taarruz eden Alman kuvvetleri 31., 34. ve 45. Piyade tümenleri ile General Guderian'ın 2. Panzer Grubu unsurlarıdır. Toplam 20 bin kişilik bu kuvvet karşısında savunma, ilk 12 saat konumunu korumayı başarmıştır.

Kızıl Ordu'nun savunmadaki kuvvetleri, 22 Haziran 1941 sabahı Alman kuvvetleri taarruzu başladığında alarma geçirilmedi. Alman kuvvetlerinin Bug Nehri'ni geçişleri herhangi bir direnişle karşılaşmadan yapıldı. General Guderian'ın panzerleri arasında, nehrin tabanından ilerleyebilen şnorkelli tankların prototipleri olan tanklar da vardı. Nehrin doğu kıyılarındaki Sovyet tahkimatları ve siperleri büyük ölçüde yerleşilmemiş durumdaydı. Her iki taraf arasındaki ilk büyük çaplı çatışmalar, Sovyet savunmasının Alman birliklerince kuşatılması sırasında yaşandı. Alman taarruzunun başlarında hem Brest kenti hem de Brest Kalesi, Alman topçusu tarafından ateş altına alındı ve hava bombardımanına uğradı. Tahkimattaki garnizon böyle bir bombardıman için hazırlıklı ve eğitimli değildi, dolayısıyla ağır malzeme, personel kaybına yol açtı. Sınırda, Brest kentinde ve kale bölgesinde şiddetli çatışmalar yaşandı. Bombardımanın başlamasından yarım saat sonra kaleye yönelik ilk Alman taarruzu başladı. Hazırlıksız yakalanan Sovyet savunması, kesintisiz bir savunma oluşturamadı ve savunmanın kilit bölgelerinde yalıtılmış direnek noktalarında savunmaya mecbur kaldı. Bazı askerler çekilmeyi başardı, fakat çoğunluk Alman kuvvetlerinin kuşatmasıyla çember içinde kaldı. Savunmanın bu çözülmesine karşın Alman kuvvetlerinin kaleyi kısa sürede ele geçirme girişimleri piyade tarafından engellendi ve Almanlar yönünden uzun bir kuşatma süreci başlamış oldu. Doğu kalesi çevresinde 30 Haziran 1941 tarihindeki çatışmalarla ilgili olarak, 45. Piyade Tümeni Komutanı General Fritz Schlieper, Yüksek Komutanlık'a ayrıntılı bir rapor yazmıştı. Bu raporda, "Burada sadece piyade ile ilerlemek mümkün değildi. Çünkü, at nalı şeklindeki ateş mevzilerinden yapılan iyi düzenlenmiş tüfek ve makineli tüfek ateşi, ilerleyen piyadeyi engelliyordu. Tek bir çözüm vardı, Sovyet kuvvetleri, açlık ve susuzluk nedeniyle teslim olmaya zorlamak. Teslim olmaları yönündeki teklifimiz geri çevrilmiştir." demektedir.

Savaşın ilk saatlerinde Sovyet askerleri, düşmanlarının sayısal üstünlükle giriştikleri beklenmedik taarruz karşısında kontrolü kaybettiler. Ayrıca ikmal hatları da kesilmişti. Buna karşın kısa bir bocalama ardından Alman komutanlığının beklediğinden daha sert bir direnme gösterdiler ve hatta karşı taarruzlara giriştiler. Almanlar bölgeye çeşitli çapta güçlü toplar, 15 cm. lik havan topları (Nebelwerfer 41) ve alev püskürtücüleri getirdiler. Göz yaşartıcı gaz da kullanılan bombardımana karşın Sovyet direnci kırılamadı. Kuşatma bölgesindeki sivillerin, makineli tüfek şarjörlerini doldurmada hatta tüfek elde savunmaya yardım ettikleri gözlenmiştir. Çocuklar, ikmal depolarından cephenin ön hatlarına mühimmat, silah ve erzak taşımakta, Alman hareketliliğini gözlemlemekte yardımcı oldular.

Schlieper raporunda bazı ayrıntılar vermiştir. Bir istihkam taburuna, savunmasın kuzey kesimindeki kanat ateşini durdurmak için merkez kesimdeki bir binanın havaya uçurulması emri verildiğinden söz etmiştir. Patlayıcılar karşı binanın çatısından pencerelere taşındı ve fünyeler ateşlendi. Patlamaların ardından Sovyet askerlerinin çığlıklarını ve inlemelerini duyabiliyorduk. Fakat ateşe devam ettiler." Yüzbaşı Rudolf Gschöpf, ";Ard arada giriştiğimiz inatçı mücadelelerle, sadece bir savunma hattını, o da kısım kısım ele geçirmeyi başarabildik. Merkez kesimdeki "subay orduevi"ndeki Sovyet askerlerinin direnci, ancak binanın havaya uçurulmasıyla sona erdirildi… Binanın duvarları gerisinde devam eden direniş, daha güçlü patlayıcılarla duvarların da yerle bir edilmesiyle kesildi." 

Kalenin bazı bölümleri 24 Haziran'da Alman kuvvetlerince ele geçirildiğinde kalan Sovyet birlikleri General İvan Zubaçov komutasında diğer birliklerle bağlantı kurmayı başardılar. General Zubaçov'un siyasi komiseri Yefim Fomin'dir. Sovyet kuvvetleri 26 Haziran'da kuşatmayı yarma girişimde bulundularsa da ağır kayıplarla sonuçlanan bu girişim, Alman hatlarını geçmeyi başaramadı. Alman taarruzunun birinci haftası tamamlandığında Almanlar bölgeye 1,25 tonluk mermiler kullanan 540 mm.lik topları ve iki adet 600 mm.lik Karl-Gerät beton beton delici havanını da bombardımana kattılar. Dev havan mermileri 30 metre genişlikte kraterler açarak savunmaya büyük hasar verdirmiştir. Patlamaların doğrudan etkisi altında olmasalar bile oluşan şok, insanların akciğerlerini parçalıyordu. Alman kuvvetleri 29 - 30 Haziran'da bir genel taarruz başlattılar. Taarruz, kalenin içlerine kadar ilerledi ve General Zubaçov'la siyasi komiseri General Yefim Fomin'in esir alınmasına yol açtı. General Zubaçov, Nazilerin Sovyet savaş esirlerini imha politikası doğrultusunda bir toplama kampına gönderildi ve orada öldü. Yefim Fomin ise hem bir siyasi komiser hem de bir Musevi olduğu için, Hitler'in Kommissarbefehl gereği ele geçirildiği yerde infaz edildi.

R. Gschöpf, 30 Haziran günü geç saatlerinde tümenin Brest'i tahliye emri aldığını yazmıştır. Tümenin büyük kısmı 2 Temmuz'da Brest'i tahliye etti. Çatışmalar sonrası 30 Haziran'da 45. Tümen raporu, yüzü subay olmak üzere 7 bin tutsak alındığını bildirmektedir. Alman kayıpları 32'si subay olmak üzere 482 ölü ve binin üzerinde yaralıdır. Doğu Cephesi'nde 30 Haziran itibarıyla toplam Alman kayıplarının 8.886 olduğu göz önüne alındığında bu rakamın büyüklüğü ortaya çıkmaktadır. Brest Kalesi'ne yapılan saldırı, ölü olarak toplam kayıpların yüzde beşinden fazla kayba neden olmuştu. Dokuz gün süren şiddetli çatışmaların sonunda Almanlar kalenin büyük bir kısmında kontrolü sağladılar. Bu durum stratejik hedeflere, en azından cephenin bu kesimindeki operasyon açısından, önemli bir gecikme ve hesaplanandan fazla kayıplarla ulaşılmış olduğu anlamına gelmektedir. Alman Yüksek Komutanlığı General Fritz Schlieper'den 22- 30 Haziran tarihleri arasındaki gelişmeler hakkında ayrıntılı bir rapor istedi. Rapor, 8 Temmuz'da Yüksek Komutanlık'a gönderildi. Bu raporun bir kopyası, Kızıl Ordu tarafından 1942 yılı Mart'ında Livni'de, Alman 45. Piyade Tümeni arşivinde ele geçirilmiştir. Esasen Brest Kalesi Muharebesi'nin 30 Haziran 1941 tarihinde sona erdiğini kabul etmek pek de doğru olmaz. Kale açıkça Alman kuvvetlerinin kontrolüne geçtikten sonra bile bodrumlarda gizlenen bazı Sovyet savaşçıları birkaç hafta boyunca Alman kuvvetleri için sorun yaratmaya devam etmiştir. Tecrit edilmiş bölgede direnme, eski zindanlarda, kalede ve Kobrin tahkimatında halen devam ediyordu. Haziran sonundan Temmuz sonuna kadar yıkıntı halindeki mahzenlerdeki tek tek ya da küçük gruplar halindeki Sovyet askerleri, makineli ve tüfek ateşini sürdürdüler. Esas cephe hattı 480 km. doğuya ilerlemiş bulunuyordu. Direnmelerinin son günlerinde savunmacılar duvarlara yazılar yazdılar. Bu yazılarda, "Öleceğiz fakat tahkimatları bırakmayacağız", "Ölüyorum, fakat teslim olmayacağım." "Elveda anavatan. 20.07.41" gibi notlar düşülmüştür. Bu savunmacılardan en çok tanınanı olan Binbaşı Piotr Gavrilov, 23 Temmuz'da ele geçirildi. Daha sonra Sovyetler Birliği Kahramanı olarak onurlandırıldı. Savunmadaki Sovyet askerlerinin Ağustos ayı sonlarında imha edildiklerine ilişkin raporlar da vardır. Bu yüzden, Hitler ve Mussolini kaleyi ziyaret ettiklerinde çok sıkı güvenlik önlemleri alınmıştı. III. Reich'in genel karargahında bulunan bir taşın, Hitler'in, Brest köprüsü yıkıntılarından aldığı taş olduğu ileri sürülmektedir. Direnişin son kalıntılarını da imha etmek için Alman Yüksek Komutanlığı, Bug Nehri'nin açılan bir kanalla, kalenin mahzenlerinin suyla doldurulması emri vermiştir.

Tahkimattaki savunmanın direnci, Wehrmacht'ın Sovyet topraklarında derinlemesine ilerleyerek erken bir zafer kazanma şeklindeki planını fazla etkilememiştir. Alman birlikleri, tahkimatta halen direnme sürmekteyken bile ileri hareketlerini sürdürüp kuşatılmış olan tahkimatı cephe hattı gerisine bıraktılar. Ancak STAVKA, Kasım ayı geldiğinde, Alman ilerleyiş istikametindeki köy ve kasabalardaki inatçı direnmenin önemini bu olayla daha açık bir şekilde görmüş oldu.

Brest tahkimatında yaşananlar Stalin'in ölümüne kadar kamuoyuna açıklanmadı. Araştırmacı gazeteci Sergey Smirnov, yaşanan olayları anlatan kitabı "Brestskaya krepost"'u 1957 yılında yayınladı. Smirnov, çatışmalarda ya da Nazi kamplarında ölen ve hayatta kalan Brest savunmasındaki insanların yaşadıkları hakkında araştırmalar yaptı. Nazi esir kamplarında savaşın sonuna kadar sağ kalmayı başaranlar savaştan sonra Sovyetler Birliği'ne geri döndü. Bu insanlar Sovyet yönetimi tarafından vatana ihanet ve düşmanla işbirliği şüphesiyle tutuklanmış ve GULAG çalışma kamplarına gönderilmişlerdir. Bu suçlama, Stalin'in 270 No'lu emriyle gerçekleşti.

Stalin sonrası dönemde hem tahkimatta restoras