bolcu NBA kariyerindeki ilk maçına 4 Kasım, 2006 tarihinde Dallas Mavericks'i deplasmanda 107-96 yendikleri karşılaşmada çıktı ve karşılaşmada 4 dakika süre sahada kalarak 5 sayı 1 top çalma istatistikleri ile maçı tamamladı. Spanulis ilk kez çift haneli rakamlara 17 dakika süre aldığı Washington Wizards maçında 3/2 üçlükle karşısında 10 sayı atarak çıktı. Yunan basketbolcu koçu Jeff Van Gundy ile sürekli süre alamaması ile ilgili tartışıyordu ve kariyer sayı rekorunu 13 sayı attığı Golden State Warriors maçında kırmıştır. Spanulis 2006-07 sezonunda NBA'de Rockets formasıyla play-off'lara kalmalarına rağmen sürekli bench'ten gelerek sadece toplam 31 maçta forma giyebilip maç başına 8,8 dakika gibi çok düşük bir süre aldı ve 2,7 sayı 0,9 asist %31,9 şut yüzdesi istatistikleri ile oynadı. Yunan basketbolcu 2007 NBA Playoffları'nda ise sadece 1 maçta forma giyebildi ve maç başına 4,0 sayı 1,0 ribaunt 1,0 asist istatistikleri ile oynadı.

Spanulis sezon bittiğinde Rockets tarafından daha sonra San Antonio Spurs takımına Luis Scola karşılığında takas edilse de kendi isteğiyle bu takım tarafındanda 19 Ağustos, 2007 tarihinde serbest bırakıldı ve o annesinin sağlık problemleri nedeniyle ülkesi Yunanistan'a dönme kararı aldı. Yunan basketbolcu daha sonra eski takımı Panathinaikos (basketbol takımı) ile 5.500.000 milyon euro net ücret değerinde 3 yıllık sözleşme imzaladı ve ardından yaptığı açıklamada takımıyla beraber EuroLeague şampiyonluğu kazanmak istediğini duyurdu. Takımında onun mevkisinde oynayan başka oyuncu olarak eski NBA oyuncusu Šarūnas Jasikevičius ve Yunan millî takımı starı Dimitris Diamantidis vardı ve kendisini forma giymek için çok büyük bir çekişmenin beklediğini söyledi.

Spanulis 2008 yılında Yunanistan Basketbol Kupası final maçında ezeli rakipleri Olimpiakos'a karşı 20 sayı 7 asistlik istatistikleri ile oynayarak galibiyette önemli rol üstlendi ve takımıyla beraber kupayı kazanarak şampiyonluk yaşadı. EuroLeague'de 31 Ocak tarihinde deplasmanda oynanan Real Madrid maçında 22 sayı 5 ribaund 2 asist istatistikleri ile bu sezonki en iyi performansını sergiledi ve buna rağmen maçtan 95-87 yenik ayrıldılar. Yunan basketbolcu 20 Şubat tarihinde KK Partizan ile oynanılan karşılaşmada 20 sayı atarak takımının 67-65 galibiyetinde önemli rol üstlendi. Ayrıca o 2007-08 sezonunda takımıyla birlikte A1 Ethnikis'ni kazandı ve o tutturduğu maç başına 2.7 asist ile Yunan Liginin sezonda asist kralı olma başarısı gösterdi. Yunan basketbolcu ayrıca gösterdiği iyi performansla Yunanistan Ligi sezonun en iyi beşine seçildi ve lig All-Star maçında da yerli karmasında forma giydi Spanoulis 2007-08 sezonunda genellikle bench'ten gelerek sahada kaldı fakat buna rağmen takımının en önemli oyuncularından birisi oldu. Sezonda lig kupa ve EuroLeague dahil toplam 56 karşılaşmada forma giydi ve maç başına 11.8 sayı 3.8 asist ortalamaları ile oynayarak sezonu noktaladı.

Spanoulis 4 Nisan, 2009 tarihinde EuroLeague çeyrek finalinde oynanan Montepaschi Siena maçında 11 sayı 10 asist ile oynayarak kariyerinde ilk kez Double-double yapmıştır. Euroleague Final Four yarı final maçında ezeli rakipleri Olimpiakos'a karşı 18 sayı atarak bu sezonki en verimli performansını sergilemesinin yanında takımının finale yükselmesinde yardımcı olmuştur. Yunan basketbolcu 2008-09 sezonunda takımıyla beraber A1 Ethnikis, Yunanistan Basketbol Kupası, Triple Crown şampiyonluklarının yanı sıra kariyerinde ilk kez EuroLeague'ide kazanarak 4 kupalı muhteşem bir sezonu geride bırakmıştır. Ayrıca gösterdiği harika performansla Euroleague En İyi 2. Beşi'ne seçilme başarısı göstermesinin yanında kariyerinde ilk kez Euroleague Final Four'un en değerli oyuncusu (MVP)'si seçilme onuruna erişmiştir. Spanoulis A1 Ethnikis'ninde normal sezonun MVP'si seçilme onuruna erişme başarısını göstermesinin yanında lig'de sezonun en iyi beşinde yer almıştır ve karma takımlarından yapılan Lig All-Star maçında da forma giymiştir. Ayrıca Yunan basketbolcu yapılan oylamada Balkan'larda Yılın Sporcusu ödülünü kazanma başarısını göstermiştir. Spanoulis 2008-09 sezonunda lig'de maç başına 10,2 sayı EuroLeague'de ise maç başına 10,5 sayı 3,5 asist istatistikleri ile oynayarak kariyerinin en iyi sezonunu noktalamıştır.

Spanoulis 2009 yılında EuroLeague normal sezonunda 22 Ekim tarihinde Olimpia Milano ile oynanan karşılaşmada 18 sayı 5 asist ile oynayarak takımının maçı 75-67 kazanmasında pay sahibi olmuştur. Yunan basketbolcu 9 Kasım tarihinde oynanan BK Himki karşılaşmasında 24 sayı 4 asist 2 top çalma ile oynayarak 2009-10 sezonundaki en verimli performansını sergilemiştir ve maçın en skorer ismi olarak takımına maçı 87-82 kazandıran isim olmuştur. Spanoulis sezonda takımıyla beraber sadece 1 kupa kaldırabildi ve oda A1 Ethnikis şampiyonluğuydu, ayrıca yabancılar ve yerliler karmasıyla yapılan ligin All-Star maçında da oynamak için seçildi. Ayrıca takımıyla beraber sezonda Yunanistan Basketbol Kupası finalinde Olimpiakos'a 68-64 yenilerek 2. olmuşlardır. Spanoulis 2009-10 sezonunda ligde maç başına 10.1 sayı 1.5 ribaund 3.6 asist EuroLeague'de ise maç başına 10.3 sayı 3.6 asist ortalamaları ile oynayarak sezonu noktaladı.

Spanoulis Panathinaikos (basketbol takımı) ile 3 yıllık sözleşmesi sona erdikten sonra hakkında birçok spekülasyon yapıldı. Ancak o ezeli rakipleri Yunan Basketbol Ligi ve EuroLeague'de mücadele eden Olimpiakos ile 7.500.000 milyon € değerinde 3 yıllık sözleşme imzaladı. Yunan basketbolcu 17 Şubat 2011 tarihinde Valencia BC ile oynanan EuroLeague maçında 18 sayı atarak takımının maçtan 85-79 galip ayrılmasında önemli rol üstlendi. Spanoulis 2010-11 sezonunda gösterdiği performansla A1 Ethnikis'de sezonun en iyi beşine seçilmiş ve ligde All-Star maçında oynamıştır. Yunan basketbolcu Olimpiakos takımıyla birlikte finalde eski takımı Panathinaikos (basketbol takımı)'yi 78-74 yenerek ilk sezonunda kazandığı tek kupa olan Yunanistan Basketbol Kupası şampiyonluğu yaşamıştır. Ayrıca sezonda gösterdiği harika performansıyla Euroleague Sezonun En İyi 2. Beşi'ne seçilme başarısı göstermiştir. Yunan basketbolcu sezonda ligin bir kez daha asist kralı olma başarısı göstermiştir. Spanoulis 2010-11 sezonunda ligde maç başına 10.1 sayı ortalaması EuroLeague'de ise maç başına 14.2 sayı 4.3 asist 1.1 top çalma ortalamaları ile oynayarak yılı noktalamıştır.
Yunan basketbolcu EuroLeague gruplarında 23 Kasım, 2011 tarihinde oynanan Bilbao Basket maçında 29 sayı atarak kariyer rekorunu kırmıştır. 4 Aralık günü ligde Aris BC ile deplasmanda oynanan maçta 29 sayı 5 asist ile oynayarak takımına karşılaşmayı zorda olsa 71-70 kazandırmayı başarmıştır. Spanoulis top-16 turunda oynanan Galatasaray maçında attığı 20 sayıyla takımına maçı 88-81 kazandıran isim olmuştur. EuroLeague'de Şubat ayında sergilediği harika performansla Euroleague Ayın MVP'si ödülünü kazanmıştır. Euroleague Final Four yarı final maçında Barcelona'ya karşı 21 sayı atarak takımının finale çıkmasında önemli pay sahibi olmuştur. Yunan basketbolcu 2011-12 sezonunda takımıyla birlikte A1 Ethnikis ve kariyerinde 2. kez sürpriz bir şekilde EuroLeague kupalarını kazanma başarısı gösterdi. Spanoulis ayrıca sezonda Yunanistan Ligi'nin asist kralı oldu ve kariyerinde 2. kez ligin normal sezonda MVP'si olma onuruna erişti. Ayrıca kariyerinde 2. kez EuroLeague Final Four'un MVP'si seçilme başarısı gösterdi ve bu ödülü birden çok kez kazanan tarihteki 4. oyuncu oldu. Spanoulis Yunanistan Liginde yılın en iyi beşine seçilme başarısı gösterdi vede Euroleague En İyi 1. Beşi'ne seçildi. Yunan basketbolcu 2011-12 sezonunda lig'de maç başına 11.6 sayı 5.0 asist ortalamaları EuroLeague'de ise maç başına 16.7 sayı 3.2 asist ortalamaları ile oynadı. Spanoulis sezonda nihayet kariyerinde ilk kez Avrupa'da Yılın En İyi Basketbolcusu ödülüne layık görülme onuruna erişti ve bu ödülü kazanan tarihteki 3. Yunan basketbolcu oldu. 
Spanoulis 8 Kasım 2012 tarihinde EuroLeague normal sezonunda oynanan Olimpia Milano maçında attığı 23 sayı sayesinde takımı maçı 84-71 kazanmıştır. Yunan basketbolcu EuroLeague'de Ekim ayında sergilediği harika performansıyla Euroleague Ayın MVP'si seçilme başarısı göstermiştir. 24 Ocak 2013 tarihinde EuroLeague top-16 turunda Maccabi Tel Aviv ile deplasmanda oynanan maçta attığı 24 sayıyla takımının karşlaşmayı 78-77 bir sayı farkla kazanmasında büyük pay sahibi olmuştur. Yunan basketbolcu ayrıca normal sezon bittikten sonra 2013 yılının Euroleague MVP'si seçilme onuruna erişmiştir. Takımıyla birlikte Euroleague Final Four'una yükseldikten sonra CSKA'yı mağlup ederek finale çıkan Spanoulis final karşılaşmasında Real Madrid'e karşı 9/5 üçlükle 22 sayı atarak takımının maçı 100-88 ve EuroLeague şampiyonluğunu üst üste 2. kez kazanmasında büyük bay sahibi olmuştur. A1 Ethnikis play-offları çeyrek final serisi 2. maçında Apollon Patras BC'e karşı attığı 22 sayıyla takımının maçı 83-73 kazanıp yarı finale çıkmasında yardımcı olmuştur. Yunan oyuncu Rethymno Aegean BC ile oynanan yarı final serisi son maçında 15 sayı 10 asist 5 ribaund harika performansıyla Double-double yapmasının yanında takımının maçı kazanarak finale yükselmesinde yardımcı oldu. Fakat final serisinde ezeli rakipleri Panathinaikos (basketbol takımı) takımına 3-0'lık seri sonucu mağlup olarak ligi 2. sırada noktalamış şampiyonluğu kaçırmışlardır. Sezon sona erdiğinde Spanoulis takımıyla birlikte sadece EuroLeague'i kazandı ve ayrıca turnuvanın Euroleague Final Four MVP'si seçilme onuruna kariyerinde 3. kez erişme başarısı göstermesinin yanında bu ödülü Toni Kukoč'tan sonra toplam 3. kez kazanan tarihteki 2. oyuncu olmuştur. Yunan basketbolcu performansıyla Euroleague En İyi 1. Beşi'ne seçilme başarısı gösterdi ve Yunan Liginde karma yapılarak düzenlenen All-Star maçında forma giydi. Spanoulis 2012-13 sezonunda ligde maç başına 11.1 sayı 5.7 asist 1.9 ribaund EuroLeague'de ise 14.7 sayı 5.5 asist 2.2 ribaund ortalamaları ile oynayarak noktalamıştır.

Spanoulis 2000 FIBA 18 Yaş Altı Avrupa Basketbol Şampiyonası'nda Yunanistan genç millî takımının en önem