en iddialı takımı Nacional'de forma giymeye başladı. Burada geçirdiği kısa sürede dikkat çekerek Arsenal, Juventus, Lazio ve Benfica gibi kulüplerin gündemine giren Muslera'nın yolu İtalya'nın Lazio takımıyla kesişti.

İtalyan ekibinin Arjantinli Juan Pablo Carrizo'nun transferini bir yıl ertelemek zorunda kalmasının da etkisiyle 2007 yazında 3 milyon € karşılığında Lazio'lu olan kalecinin, efsane Angelo Peruzzi'nin futbolu bırakması, takımın bir diğer kalecisi Marco Ballotta'nın da 43 yaşında olması nedeniyle birinci kaleci olması bekleniyordu. Nitekim Serie A'da üçüncü haftayla birlikte formayı sırtına geçirdi. Ancak yedinci haftada oynanan Milan maçında yediği beş golün dördünde yaptığı hatalar, genç eldivenin hayallerini ileriki bir tarihe ertelemesine neden oldu. O sezon ligde yalnızca 32, 33, 36 ve 38. haftalarda görev alabilen Muslera, üç kez de Coppa Italia'da kaleye geçti.

2008-09 sezonu da Muslera için pek iyi başlamadı. Genç kaleci, kulübün nihayet kadrosuna kattığı Arjantinli eldiven Carrizo'nun arkasında ikinci tercihti. Ligde ilk 20 hafta boyunca bir kez olsun forma giyemeyen Muslera, kupada ise ancak bir maçta sahaya çıkabildi. Buna karşın Carrizo'nun performansı da pek iyi görünmüyordu. Yılın ikinci yarısıyla birlikte teknik direktör Delio Rossi'yle de sorunlar yaşayan Arjantinli, yerini Muslera'ya kaptırdı. Uruguaylı ise ilk maçında yediği üç gole engel olamasa da Sampdorialı Bellucci'nin ayağından çıkan penaltı vuruşunu kurtararak teknik direktörüne kendisini seçmesi için bir neden verdi. Ligde son üç haftaya kadar takımının kalesini koruyan Muslera, Coppa Italia'da da kalan tüm maçlarda oynadı ve penaltılara kalan finalde Antonio Cassano ve Campagnaro'nun vuruşlarında gole geçit vermeyerek kariyerinin ilk efsane maçını repertuvarına ekledi. Bu performans, Lazio'yu 2009-10 sezonu öncesinde takımdan ayrılan Carrizo'nun yerini doldurmak için yaptığı arayışları "ikinci kaleci" yönünde yapmaya itti. Genç Uruguaylı, takımının artık birinci kalecisiydi. Ligde 36 maçta forma giyen Muslera, topu 42 kez koruduğu filelerde gördü, iki kez maçın oyuncusu seçilirken 7 maçta ise kalesini gole kapattı. İtalya Kupası’nda da iki maçta forma giyen yetenekli kaleci, Inter'le oynanan ve takımının 2-1 kazandığı İtalya Süper Kupası maçının da "En İyi Oyuncu"su seçildi. Muslera, UEFA Avrupa Ligi'nde de dört maça çıkarken ilk kez bir önceki sezon giydiği millî formayı bu sezonda tam 11 kez giydi. Ve Muslera, IFFHS tarafından 2010 yılının dünyada en iyi 7. kalecisi olarak gösterildi.

Fernando Muslera, 2010-11 sezonunda ise Serie A'da 36 maçta Lazio'nun kalesini korudu. Bu maçlarda kalesinde 39 gol gören başarılı eldiven, 13 maçta kalesinde gole izin vermemişti. Muslera, Manchester United ve Atlético Madrid gibi kulüplerinde listesinde bulunmasına rağmen 2011-12 sezonu öncesi 6.750.000 Euro bonservis bedeli ile Galatasaray'a transfer oldu.

Muslera Galatasaray forması ile ilk maçına Olympiakos karşısında çıkmış, fakat 1. dakikada gelen gole engel olamayınca takımı, hazırlık maçından 1-0 mağlup ayrılmıştır. Muslera ilk resmi maçına İstanbul Başakşehir karşısında çıkmış fakat kalesinde 2 gole engel olamamıştır ve takımı 2-0 mağlup olmuştur. Muslera, Süper Lig'in 3. haftasında Galatasaray'ın deplasmanda oynadığı Kardemir Karabükspor maçında rakibine yaptığı hareket sonrası kırmızı kart görmüş ve takımını 10 kişi bırakmıştır. Bu maç ile birlikte 8 deplasman maçında kalesinde tek gol bile görmeyen Muslera, Galatasaray'ın başarısındaki en büyük mimarlardan biri olmuştur. Muslera, Galatasaray'daki ilk penaltı kurtarışını ise Süper Lig'in 2011-12 sezonunun 10. haftasında oynanan Mersin İdman Yurdu maçının 45. dakikasında yapmış ve takımının puan almasını sağlamıştır, ayrıca Muslera Galatasaray forması ile ilk derbi maçına 20 Kasım 2011'de Beşiktaş karşısında çıkmış ve çok fazla kurtarış yaparak taraftarlar tarafından maçın adamı seçilmiştir. Antrenmanlarda Galatasaray'ın ve Brezilya millî takımının efsane file bekçisi Claudio Taffarel'in Türkiye'ye getirdiği mekanik şut makinesi tarafından çalıştırılan Muslera, bu makinenin ve Taffarel'in performansındaki artışın baş mimarı olduğunu söylemiştir. İdolünün Güney Amerikalı kaleci Oscar Cordoba olduğunu belirten Muslera, en büyük hayalinin ise Faryd Mondragon ve Claudio Taffarel gibi Galatasaray tarihine geçmek olduğunu söylemiştir. 8 Nisan 2012 tarihinde Manisaspor - Galatasaray karşılaşmasının 82. dakikasında kariyerindeki ilk golünü atmıştır (Penaltı). Ayrıca Muslera, attığı penaltı golü ile Galatasaray tarihinde Zoran Simoviç'ten sonra gol atan ilk kaleci olmuştur. Zoran Simoviç attığı golü 15 Nisan 1989'da Kahramanmaraşspor takımına atmıştır. Ayrıca Muslera aynı maçta Faryd Mondragon ve Claudio Taffarel 'in elinde bulunan normal ligde 15 maç gol yememe rekorunu 19 maça çıkararak rekorun tek sahibi olmuştur. Fernando Muslera attığı penaltı golünden sonra "Kariyerimin ilk golü. Taraftarın inanılmaz bir desteği vardı. Bana da gidip atmak düştü. Normalde oyuncular atar ama bana da bu görev verildi. Her kaleciye nasip olmaz. Hocama teşekkür etmek istiyorum o izin verdi. Arkadaşlarım da izin verdi, onlara teşekkür ederim. Umarım gollerin devamı gelir." açıklamalarında bulundu. Kırdığı gol yememe rekoru hakkında da konuşan Muslera, "İnanılmaz gurur veriyor insana. Tarihe geçtiğim için çok mutluyum ama bu herkesin başarısı. Takımın da büyük sorumluluğu var. Gol yememem için büyük fedakarlıklar yapıldı. Şampiyonlukta ne kadar iddialı olduğumuzu bir kez daha gösterdik" sözleriyle açıklamasını noktaladı. Muslera 2011-2012 sezonun son maçında Fenerbahçe ile deplasmanda oynanan maçta ilk 11 başlamış ve maçın sonunda gazeteciler tarafından yapılan oylamada maçın en iyi oyuncusu seçilmiştir. Muslera böylelikle ilk sezonunda da Şampiyonluk yaşamıştır.

Muslera 2012-13 sezonunda ise ilk resmi maçına Fenerbahçe karşısında Süper kupa maçında çıkmış ve Galatasaray bu maçı 3-2 kazanarak Süper Kupa'nın sahibi olmuştur. Muslera ilk lig maçına Kasımpaşa karşısında çıkmış duran toptan kalesinde bir gol görmüş fakat Galatasaray bu maçı 2-1 kazanmıştır. Muslera bir sonraki haftada ise Beşiktaş karşısında forma giymiş kalesinde 3 gol görmüş ve eleştirilere mağruz kalmıştır. Bu maçta Galatasaray son dakika penaltı kazanmış ve maç 3-3 beraberlikle bitmiştir. Galatasaray'ın Old Trafford'da Manchester United ile oynadığı maçtada ilk 11 başlayan Muslera, birçok pozisyonda Manchester'a geçit vermemiş hatta maçın 2. yarısında Nani'nin kullandığı Penaltı'yı kurtararak İngiliz basınında bomba etkisi yaratmıştır. Maçın ardından Nani "Penaltıda Muslera'nın hareket etmesi için bekliyordum. Bu yüzden birkaç kez durakladım ama gerçekten çok akıllı bir kaleci çıktı. Ben vuracağım köşeyi seçene kadar kıpırdamadı. Ve sonuç olarak harika bir kurtarış yaptı" açıklamalarında bulunurken Muslera ise "Nani topun başına geçtikten sonra yüzüme biraz uzunca baktı. Penaltıyı kullanmaya gelirken de birkaç kez durdu. Nani'nin penaltılarda topu köşeye sert vurduğunu biliyordum. O vurana kadar bekledim ve köşeye atlayarak penaltıyı kurtardım." açıklamalarında bulundu. Galatasaray'ın 2012-13 sezonunda Şampiyonlar Ligi'nde Çeyrek Final oynamasıyla,Muslera Víctor Valdés'i de geçerek çeyrek finalin en pahalı 4. kalecisi olmuştur. 2012-13 sezonunun kalan bölümünde de başarılı bir performans gösteren Muslera, sezonun 32.haftasında Galatasaray formasıyla tekrar şampiyonluğa ulaşmıştır.

Fernando Muslera, 2013-14 sezonu başında Galatasaray ile hazırlık kampına katılmış ve takımıyla birlikte Emirates Kupası'na katılmıştır. Bu turnuvada ilk olarak Porto maçında forma giyen Muslera, bu maçta Jackson Martínez'in attığı penaltı vuruşunu kurtarmış dakikalar sonra bir daha penaltı olmuş ve Lucho Gonzalez ise bu topu direktman auta yollamıştır. Porto bu karşılaşmada ilk olarak Muslera'ya takılırken daha sonra da topun dışarı atılmasıyla önemli fırsatlar tepmiş ve daha sonra ise Galatasaray, Felipe Melo ile golü penaltıdan bulmuştur. Finalde ise yine çok etkili bir performans gösteren Muslera, Theo Walcott'ın orta-şut karışımı golünü kalesinde görse de maçın devamında rakip takımın golcülerine kalesini kapatmış Galatasaray ise rakibini Didier Drogba'nın golleriyle 2-1 kazanarak Emirates Kupası'nı müzesine götürmüştür. Muslera tıpkı bir sezon önceki gibi sezonun başında oynanan 2013 Türkiye Süper Kupası mücadelesinde Fenerbahçe'ye karşı 120 dakika sahada kalmış ve kalesini gole kapatmıştır. Galatasaray bu mücadeleyi Didier Drogba'nın golüyle 1-0 kazanmıştır. Galatasaray formasıyla 2013-14 sezonunda ilk lig maçına Gaziantepspor karşısında çıkan Muslera, 13 Eylül 2013 günü oynanan Antalyaspor maçında ise millî takımdan yetişememesi nedeniyle forma giyememiştir. Muslera, UEFA Şampiyonlar Ligi grubunun ilk karşılaşması olan Real Madrid müsabakasında ise maça ilk 11 başlamış ve Real Madrid önünde 6 kurtarışa imza atmasına karşın kalesinde 6 gol görerek en farklı yenilgisini yaşamıştır. Uruguaylı eldiven bundan önce 114 kez formasını giydiği Lazio’da sadece bir kez 5 gol yemiş, bu 5 golü ise 7 Ekim 2007’de AC Milan tarafından yemiştir. Muslera bu maçın ardından aynı şanssızlığı bir daha tekrarlamamıştır. Aynı şekilde, 52 kez koruduğu Uruguay kalesinde de 3’den fazla gol yemeyen Muslera, 6 gol yiyerek kalesinde en çok gol gördüğü müsabakayı yaşamıştır. Muslera maçın ardından "6 gol yedikten sonra taraftarın beni desteklemesi ve bağrına basması çok önemliydi. Zor anımda benimle oldular. Kariyerimde böyle maçlara alışık değilim'" açıklamasında bulunmuştur. Süper Lig'in 10. haftasında ise Konyaspor ile oynanan karşılaşmada forma giyemeyen Muslera, bu maçta bir pozisyonda Theofanis Gekas ile çarpışmış ve ayak parmağından sakatlansa da 90 dakika sahada kalmıştır. Bu maçın ardından ayağında kırık tespit edilen oyuncu yaklaşık 1 ay boyunca içlerinde Fenerbahçe, FC København ve Real Madrid CF, Sivasspor ve Kasımpaşa SK gibi önemli maçlarda forma giyememiştir. Bu sürede ise kaleyi Eray İşcan korumuş, Galatasaray bu dönemde kalesinde 10 gol görmüştür. Muslera 6 A