lar, bu da ereksiyona neden olur. Bu ilaç, sinyali durduran enzimin aktivitesini azalttığı için, sinyalin daha uzun süre dayanmasını sağlar.

Bazı inhibitörlerin hedefledikleri enzimin substratlarına benzerliğine bir diğer örnek, metotraksat ile folik asidi karşılaştıran resimde görülebilir. Folik asit, nükleotit sentezleyen dihidrofolat redüktaz'ın bir substratıdır, bu enzim metotraksat tarafından güçlü şekilde inhibe olur. Metotraksat dihidrofolat redüktaz'ın etkisini bloke eder ve bunun sonucu nükleotit üretimini durdurur. Nükleotit biyosentezi çoğalan hücreler için daha toksiktir, çoğalmayan hücrelere kıyasla, çünkü hızla büyüyen hücreler DNA ikileşmesi yapmak zorundadır. Bu yüzden metotraksat çoğu zaman kemoterapi için kullanılır.

İlaçlar patojenlerin canlı kalmaları için gerekli enzimleri inhibe etmek için de kullanılır. Örneğin, bakteriler kalın bir hücre duvarı ile çevrilidir, bu duvar, peptidoglikan adlı ağ-yapılı bir polimerden meydana gelir. Penisilin ve vankomisin gibi çoğu antibiyotik, bu polimeri oluşturan ve onun ipliklerini birbirine çapraz bağlayan enzimleri inhibe eder. Bunun sonucu, hücre duvarı zayıflar ve bakteri parçalanır. Sağdaki şekilde, bir penisilin molekülü, hedefi olan "Streptomyces" R61 bakterisinin transpeptidaz enzimine bağlanmış olarak görülebilir.

Eğer bir patojenin canlı kalması için gerekli olan bir enzim insanda yoksa veya çok farklı ise, ilaç tasarımı kolaylaşır. Yukarıdaki örnekte, insanlar peptidoglikan yapmaz, dolayısıyla bu sürecin inhibitörleri seçici olarak bakteriler için toksiktir. Başka ilaçlarda, bakteri ribozom yapısındaki farklılıklar veya bakterilerin yağ asidi üretimindeki farklılıklar değerlendirilerek seçici toksisite elde edilmiştir.

Enzim inhibitörleri metabolik kontrolde de önemlidirler. Hücredeki çoğu metabolik yolak, enzim aktivitesini kontrol eden metabolitler tarafından, allosterik düzenleme (regülasyon) veya substrat inhibisyonu yoluyla, inhibe olurlar. Bunun iyi bir örneği, glikolitik yolağın allosterik düzenlemesidir. Bu katabolik yolak glükoz tüketir ve ATP, NADH ve pirüvat üretir. Glikoliz düzenlemesinde önemli bir nokta, yolağın ilk adımlarından olan, fosfofrüktokinaz-1 (PFK1) tarafından katalizlenen reaksiyondur. ATP düzeyi yükselince, ATP PFK1'deki bir allosterik yere bağlanıp enzim reaksiyon hızını azaltır; glikoliz inhibe olur ve ATP üretimi düşer. Bu negatif geribesleme hücredeki ATP konsantrasyonunun istikrarlı kalmasını sağlar. Ancak, metabolik yolaklar sadece inhibisyon yoluyla düzenlenmezler çünkü enzim aktivasyonu da aynı derecede önemlidir. früktoz 2,6-bisfosfat ve ADP, PFK1 durumunda allosterik aktivatör olarak etki eden metabolitlere örnektir.

Spesifik protein inhibitörler ile de fizyolojik enzim inhibisyonu elde edilebilir. pek çok sindirim enzim öncülünün (prekürsörünün) üretildiği pankreasta bu mekanizma görülebilir. Bu öncüllerin çoğu, tripsin proteazı tarafından aktive edilir, bu yüzden pankreasın kendi kendini sindirmemesi için bu sindirim enzimlerinin inhibe edilmesi gereklidir. Tripsin aktivitesinin kontrol edilme yollarından biri, spesifik ve güçlü bir tripsin inhibitörünün pankreas tarafından üretimidir. Bu inhibitör tripsine sıkıca bağlanarak organ için zararlı olacak tripsin aktivitesini engeller. Tripsin inhibitörü bir protein olmasına rağmen, tripsinin aktif bölgesindeki suyu dışlayarak ve reaksiyon geçiş durumunu kararsız hâle getirerek, kendisinin tripsin için substrat olmasının önüne geçer. Fizyolojik enzim inhibitör proteinlerinin diğer örnekleri arasında bakteriyel ribonükleaz inhibitörü barnaz ve protein fosfataz inhibitörleri sayılabilir.

Çoğu herbisit ve pestisit enzim inhibitörüdür. Asetilkolinesteraz (AChE), böceklerden insanlara kadar hayvanlarda bulunan bir enzimdir. Sinir hücrelerinin işlev görebilmesi için bu enzimin asetilkolin adlı nörotransmitteri asetat ve kolin olarak parçalaması gereklidir. Bu mekanizma nörotransmitterler arasında nispeten enderdir, çünkü çoğu diğer nörotransmitter, serotonin, dopamin ve norepinefrin dahil olmak üzere, parçalanmak yerine sinaptik boşluk tarafından absorbe edilirler. Hem tıpta hem tarımda çok sayıda AChE inhibitörleri kullanılır. Tersinir yarışmalı inhibitörler, edrophonium, fizostigmin ve neostigmin gibi, miyasteni tedavisi ve anestezi için kullanılır. Karbamat pestisitleri de tersinir AChE inhibitörlerine örnektir. Organofosfat insektisitlerden olan malatyon, paratyon ve klorpirifos tersinmez olarak asetilkolinesterazı inhibe ederler.

Glifosat herbisiti 3-fosfoşikimat 1-karboksiviniltransferaz'ın inhibitörüdür, başka herbisitler ise, sülfonilüreler gibi, asetolaktat sentaz enzimini inhibe eder. Bu iki enzim de bitkiler tarafından dallı zinciri olan amino asitler yapmak için kullanılır. Herbisitler tarafından inhibe edilen pek çok başka enzim de vardır, bunların arasında lipit ve karotenoit biyosentezi, fotosentez ve oksidatif fosforilasyonda görev alan enzimler vardır.
Hayvan ve bitkiler, geniş bir zehirli ürünler yelpazesi oluşturacak şekilde evrimleşmişlerdir. Bunların arasında inhibitör etkisi olan ikincil metabolitler, peptitler ve proteinler bulunmaktadır. Doğal toksinler genelde küçük organik moleküllerdir ve o kadar çeşitlidirler ki muhetemelen çoğu metabolik süreç için doğal inhibitörler mevcuttur. Doğal zehirlerin hedefi olan metabolik süreçler sadece metabolik yolaklardaki enzimler değildir, ayrıca hücredeki reseptör, kanal ve doğal fonksiyonlar da inhibe olabilir. Örneğin, paklitaksel (taksol), Pasifik porsuk ağacı'de bulunan bir organik molekül, tübülin dimerlerine sıkıca bağlanır ve onların hücre iskeletindeki mikrotübülleri oluşturmasını inhibe eder.

Çoğu doğal zehir, felce ve dolayısısıyla ölüme yol açan nörotoksin olarak etkir. Bunlar avcılara karşı korunmaya veya avcı canlıların av yakalamasına yarar. Bu doğal inhibitörlerin bazıları, toksik özelliklerine rağmen, düşük dozda tedavi edici özellikleri nedeniyle tıpta değerlidir. Bunun bir örneği "Solanaceae" ailesinden (patates, domates ve patlıcan, bu ailenin üyelerindendir) elde edilen glikoalkaloitlerdir, bunlar asetilkolinesteraz inhibitörleridir. Bu enzimin inhibisyonu asetilkolin nörotransmitterinin kontrolsuz şekilde artmasına ve bunun sonucu kas felci ve ölüme neden olur. Nörotoksisite ayrıca reseptörlerin inhibisyonu sonucu da meydana gelebilir; örneğin, zehirli güzelavrat otunda ("Atropa belladonna")'da bulunan atropin, muskarinik asetilkolin reseptörünün yarışmalı agonisti olarak işlev gösterir.

Çoğu doğal toksin ikincil metabolit olmakla beraber, bunların arasında peptit ve proteinler de bulunur. Toksik bir peptite örnek alpha-amanitin'dir, köygöçüren mantarının akrabalarında bulunur. Bu peptit, güçlü bir enzim inhibitörüdür, RNA polimeraz II enziminin DNA'yı çevriyazmasını (transkribe etmesini) engeller. Yosun toksini mikrosistin de bir peptittir ve protein fosfatazların inhibitörüdür. Bu toksin yosun patlamasından sonra su kaynaklarını kontamine edebilir, yüksek dozlarda akut karaciğer kanaması
ve ölüme yol açabilen, bildik bir kanserojendir.

Proteinler doğal zehir veya antigıda olabilirler. Bazı baklagillerde bulunan (ve yukarıda bahsi geçen) tripsin inhibitörleri bunun bir örneğidir. Daha ender görülen bir toksin sınıfı ise toksik enzimlerdir: bunlar, hedef enzimlerinin tersinmez inhibitörleridir ve substrat enzimlerini kimyasal olarak modifiye ederek etkirler. Bunun bir örneği olan risin, Hint yağı tohumlarında bulunan son derece güçlü bir protein toksinidir. Bu enzim, ribozomları inhibe eden bir gliyosidazdır. Risin, katalitik tersinmez bir inhibitör olduğu için, tek bir risin molekülü bir hücreyi öldürmeye yeterlidir.






André Ernest Modeste Grétry

André-Ernest-Modeste Grétry (d. 8 Şubat 1741 - ö. 24 Eylül 1813 Montmorency, Fransa), (şimdiki Belçika'da bulunan) Liège şehrinde Fransızca konuşan bir aileye doğmuş olan ve müzik kariyerini Fransa'da geçirip Fransız vatandaşlığına geçmiş olan bir opera bestecisidir. "Opera komik" janrındaki opera eserleri ile ünlüdür.

Babası fakir bir kemancı müzisyen olan Grétry Liège şehrinde doğdu. Buna rağmen gençken müzik için özel bir yetenek göstermedi. Kilisesinde koro üyesi idi. 1753'te müzik dersleri almaya başladı. Şarkı söyleme, tuşlu çalgılarla "baş kontinuo" çalma ve kompozisyon dersleri aldı. Ama orkestrasyonlarında hiçbir zaman fevkaladelik görülmez. Fakat bu gençlik çağlarında bir İtalyan opera kumpanyasının Liège'de sahnelediği "opera buffa" janrındaki İtalyan operası eserleri ona opera konusunda çok ayrıntılı pratik bilgi sağlamıştır. Bestelemiş olduğu bir mass ılahisi ona Liège kilise mercilerinin 1761'de İtalya'da Roma'da müzik çalışması için bir burs kazandırdı.

1761'den Şubat 1766'ya kadarki dönemde Roma'da Caslı adlı bir hocadan dersler aldı ama kendi ifadesine göre harmoni ve kontrpuvan konularında her zaman bilgisi çok hafif kaldı. Fakat şarkı söylem hakkında ve İtalyan operası hakkındaki bilgileri ve çok yaratıcı şekilde melodi kurabilme kaabiliyeti onun opera besteciliğini kariyer olarak seçmesine sebep oldular.

İlk başarısı bir İtalyan intermezzo tipi eser olan "La vendemmiatrice" olup bu Roma'da Alberti Tiyatrosu seyircisisi tarafından beğenildi. Bundan hemen sonra 1767 basında Roma'yı terk etti ve önce Cenevre'de kısa bir müddet kaldı ve oarad bir "Isabelle et Gertrude" adlı bir 'opera-komik' eserin yapımlandı. Bu arada Voltaire ile tanıştı. Sonra Paris'e gitti ve burada iki yıl hiç ismi duyulmadan bir fakir hayat yaşadı.
1771'de babası Lyonlu bir ressam olan ve kendisi de ressamlık yapan "Jeanne-Marie Grandon" adlı bir kadınla evlendi.

1768'de Paris'te ilk başarılı operası olan "Hüron" sahnelendi. Bunu hemen "Lucile" ve "Le Tableau parlant" adlı başarılı komik-operalara takip etti. Böylece 18. yüzyılın ikinci yarısında Grétry Paris'in önde gelen usta komik-opera bestecisi olduğu kabul edilir oldu. 1803'e kadar 12 tane opera eseri ve 40'tan fazla komik opera eseri hazırladı ve yapımlandı. Bunlar arasında en başarılıların 1771'de yapımlanan "Zémire et Azor" ve 1784'te yapımlanan "Richard Coeur-de-lion" op