diya bölgesinde 1521 - 1526 aralığında bir hakimiyet kurmuştu ve İtalya Savaşları devam etmekteydi. 1522 yılında yapılan Bicocca Muharebesi, kesin Fransız mağlubiyetiyle sonuçlanmıştı ve bölgede Fransız nüfuzu azalıyordu . I. François, bu bölgede mutlak hakimiyeti yeniden kazanmakta kararlıydı ve bunun için bir ordu oluşturdu, ordunun başına Guillaume Gouffier'i getirdi. 30 Nisan 1524 tarihinde yaşanan Sesia Muharebesi, yine Fransız mağlubiyetiyle sonuçlandı. Sesia Muharebesi'nde müttefik ordusuna Charles de Lannoy komuta etmişti. Fransızlar bölgeden geri çekilmek zorunda kaldı .

Charles de Lannoy, 1524'teki ikinci başarının ardından Fransa topraklarına istilayı başlattı ve müttefik ordusu Provence bölgesine girdi. Bölgenin merkezi olan Marsilya, Ağustos ayında kuşatma altına alındı. Fransız kralı I. François, ordusu ile bölgeye gelince müttefikler kuşatmayı kaldırdı ve İtalya'ya çekildiler.

1524 yılı Ekim ayının ortalarında, Kral François komutasındaki ordu Alpler'i geçti ve Milano'ya ilerledi. Fransız ordusu seferin başında 40.000'den fazla askerden oluşuyordu. Müttefik komutanı Fernando d'Avalos'un birlikleri Provence'den henüz geri çekilmiş değildi ve Fransız ordusuna yetişmesi mümkün gözükmüyordu . Fransız ordusu birden fazla hatta ilerledi ve müttefik ordusunun mücadele çabalarını boşa çıkardı. Ancak Charles de Lannoy, elindeki 16.000 kadar askerle Milano'da savunma yapabileceğini düşündüyse de 33.000 kişilik bir orduya karşı başarı elde edilemeyeceğini düşünerek 26 Ekim'de Lodi'ye geri çekildi . Fransız ordusu, savunma gücü bulunmayan Milano'ya girdi ve Louis II de la Trémoille, şehrin valisi olarak atandı. François, diğer komutanların ısrarına karşı geldi ve ilerlemeyi devam ettirdi. Lannoy'u takibe devam etti. Antonio de Levya, Pavia'nın İmparatorluk garnizonunda 9.000 askerle beklemekteydi .

Fransız birliklerinin ana kuvveti, Ekim ayının son günlerinde Pavia'ya ulaştı. 2 Kasım'da Anne de Montmorency, birlikleri ile Tisin Nehri'ni aştı ve şehri güneyden kuşattı. Bu kuvvette 9.000 kadar asker ile birçok paralı asker bulunuyordu, de Levya birliklerini zayıflatmaktaydı. Kasım ayının ortalarında şiddetli bombardıman devam ederken, kaleden çıkış hareketleri ve bunun sonucunda şiddetli çarpışmalar yaşandı. 21 Kasım günü Kral François, bazı çıkış hareketlerinde imparatorluk ordusunu dağıtıp kale içine girme teşebbüsünde bulunduysa da başarılı olamadı. Bu teşebbüslerde çok fazla kayıp verildi, kaledekilerin açlıktan ölmesi beklenilmeye başlandı.

Aralık ayının başında, Hugo de Moncada komutasındaki İspanyol birlikleri Cenova'da konuşlandı. Bölgedeki Fransız saldırılarını bozmaya niyetliydi. François, bu birliğin yolunu kesmek üzere Marquis of Saluzzo komutasında İspanyol ordusundan daha büyük bir ordu gönderdi. Bu arada Cenova kıyılarında donanmasıyla bekleyen Andrea Doria, Fransızlar'dan yana bir tutum aldı, İspanyol ordusu gelen Fransız ordusuna teslim olmak zorunda kaldı . Bu arada François, Papa VII. Clement ile bir sözleşme imzaladı. Buna göre Charles'e hiçbir yardımda bulunulmayacaktı ve savaşın ardından Fransızlar, Papalığın Napoli'deki sorunuyla ilgilenecekti. Sözleşme gereği, diğer komutanların uyarılarına rağmen François, ordusunun bir kısmını Napoli sorununda Papalık'a yardım etmesi için Güney İtalya'ya gönderdi. Pavia'ya henüz ulaşmamış olan Lannoy, Napoli'ye yol alan Fransız birliklerinin yolunu Fiorenzuola d'Arda bölgesinde kesti ama çok ağır zayiat vererek Lodi'ye geri çekilmek zorunda kaldı. Orada da Giovanni de Medici'nin paralı askerlerine karşı feci bir yenilgi aldılar. Medici, bu başarısının ardından Fransız ordusuna yardım etmek üzere birçok lojistik malzeme ile Pavia'ya yol aldı. Fakat Pavia'da Fransız ordusunun durumu iyi değildi, 5.000 kadar seçkin paralı asker dağılmıştı ve bölgede Fransız paralı askerlerinin yağmalama olayları artıyordu, Napoli'ye de birlik gönderilince Fransız ordusu iyice zayıflamıştı . 
1525 yılına girilmişti ve Pavia kuşatması devam etmekteydi. Ocak ayında, şövalye Georg von Frundsberg'in getirdiği 15.000 askerlik takviye ile Lannoy'un kuvvetleri güçlendirildi. Bu sırada d'Avalos, birlikleri ile Pavia-Milano bağlantısını kesti. Ayrı bir hatta ilerleyen landsknecht askerleri de Lombardiya'daki Belgiojoso kasabasını ele geçirdi . 2 Şubat'ta Lannoy, Pavia'nın birkaç km. yakınına geldi. François, Pavia önlerinde savaşa karar verdi ve ordu kampının etrafını engellerle çevirdi. Burada de Lanoy ve Frudsberg kuvvetlerini karşılayacaktı . Şubat ayı boyunca Pavia garnizonuna Fransız taarruzu devam ettiyse de sonuç alınamadı. Medici ağır yaralandı ve tedavi olmak üzere Piacenza'ya geri çekildi. Fransız ordusu, sayı bakımından üstünlüğünü de kaybetmiş oldu ve François, Milano garnizonundaki İtalyan paralı askerlerini çağırmak zorunda kaldı. Bu paralı askerler, savaşta çok da etkili olmayacaktı. 21 Şubat'ta müttefikler ilerleyişe geçti, Fransız ordusunun kendilerinden sayıca daha üstün olduğunu sanıyorlardı. Fransız ordusunun moralini bozmak için Mirabello Kalesi kuşatma altına alındı .

23 Şubat akşamı, Lannoy'un İmparatorluk birlikleri Fransız birliklerinin duvarları dışında kamp kurdu ve kuzey boyunca yürüyüşe geçti. Aynı anda, müttefik topçuları Fransız kuşatma hattını bombalamaya başladı -kuşatma hattı aylardır bulunuyordu- ve bu dikkat dağıtıcı bombardıman sırasında Lannoy'un hareketi fark edilmedi. Bu arada müttefik mühendisleri gizlice Fransız duvarlarını sabote etmeye başladı, San Genesio köyü yakınlarındaki sabote çalışmaları başarılı oldu, müttefikler buradan giriş yapacaktı. Sabah 05.00'te, d'Avalos komutasında 3.000 müttefik arkebüzcüsü Mirabello Kalesi'ne ilerledi. Hafif İmparatorluk süvarileri de herhangi bir Fransız çıkış hareketine karşı hazırlıklı beklemedeydi.

Gecenin karanlığında Charles Tiercelin komutasındaki Fransız süvarileri, İmparatorluk süvarileriyle karşılaştı ve şiddetli çatışmalar başladı. Yardım için İmparatorluk mızraklıları ("Swiss Pikemen") taarruza geçti, çatışmalar İspanyol topçularının mevzilerine kadar yayıldı. İmparatorluk arkebüzcüleri, Fransız istilasına karşı cevap vermedi, saat 06.30'da cevap verdiler ve Fransız istilasını püskürttüler. Frundsberg'in 6.000 landsknecht askeri de bu sırada karşı saldırıya geçti, saat 07.00'de iki tarafın da birlikleri son düzeni aldı.

İspanyol ve İmparatorluk ağır zırhlı süvarileri, Charles de Lannoy komutasında idi, İspanyol piyadeleri ise d'Avalos komutasında idi. Müttefik birlikleri ormanda batıya doğru yol aldı ve Fransız kampının çok yakınına geldi, Fransızlar bu İmparatorluk birimlerinin farkına varmadı. Ama saat 07.20'de İspanyol piyadelerini fark eden Fransız topçuları, ateşe başladı. Fransız ordusu alarma geçti, ağır zırhlı süvarileri ("Gendarmes") taarruz etti ve saat 07.40'ta İspanyol birlikleri dağıldı.

Kral François, ilerleyişi hızlandırdı, ancak topçularını güvenlik için biraz daha geriye çekti. İtalyan paralı askerleri, Landsknecht askerleri ile yaptıkları savaştan döndü. Bu sırada d'Avalos, orman kenarında Fransız birlikleri ile savaşmaktaydı ve Frundsberg'den acil yardım talep ediyordu. Frundsberg ise mızraklı askerleriyle beraber hızlı bir ilerleyişe geçti, Fransız birlikleri kaçmaya başladı. Savaş müttefik lehine dönmüştü. 
Saat 08.00'de, İmparatorluk mızraklı askerleri ve arkebüzcüleri, Fransız süvarilerini dağıtabildi. Fransız ağır zırhlı süvarilerinin etrafı sarıldı, sistematik biçimde imha edildiler. Fransız komutanları Richard de la Pole ve Lorraine, Kral François'ya yardım etmek üzere hızla harekete geçti, ama Frundsberg'in landsknecht askerleri ile karşılaştılar. Fransız birliği dağıldı, iki Fransız komutanı da öldü. Savaşta Frundsberg, ihanet eden ve mücadeleyi bırakan İtalyan paralı askerlerinden ("Black Bands") intikam aldı, hepsi öldürüldü. Cesare Hercolani adındaki bir İtalyan asker, mücadeleye devam eden Kral François'yı yaraladı ve François esir düştü.

François'yı tam olarak esir alan askerin adı belirsizdir, çeşitli iddialar vardır; Alonso Pita da Veiga, Juan de Urbieta ve Diego Dávila adındaki askerlerin kralı esir aldığı düşünülüyordu. Döneme ait belgeler, da Veiga'yı desteklemektedir ama tek başına kralı esir almadığı da bazı belgelerde belirtilmektedir. Sonuç olarak savaş sonrasında Alonso Pita da Veiga mükâfatlandırıldı, mükâfat belgesi Simanca Genel Arşivleri'nde korunmaktadır. 24 Temmuz 1529 tarihinde İmparator V. Karl'ın verdiği mükâfat belgesi de bulunmaktadır ve korunmaktadır. Aslında V. Karl, sadece da Veiga'ya değil, grupsal olarak diğer bireylere de (de Urbieta ve Dávila) mükâfat vermişti. Da Veiga'ya ""...ve aynı savaşta sen (da Veiga) bu başarıya ulaştın ve onu esir aldın, hep beraber kralı esir aldınız..."" demiştir.

Savaşın ardından Pavia garnizon komutanı de Leyva, kaleden çıkabildi ve etraftaki kuşatma hattını yıktırdı. Fransız destekçisi Montmorency ve Flourance adındaki komutanlar, nehri geçip kaçmayı denediyse de ellerinde kalan son askerleri ile beraber yakalanıp öldürüldüler. Savaşın gerisinde kalan Fransız dükü Alenchon, elindeki son askerle hızlı bir çekilme hareketi başlattı. Saat 09.00 olduğunda savaş tamamen bitmişti.

Fransız mağlubiyeti kesindi. Fransız ordusu dağılmış, bütün komutanları ya esir düşmüş, ya da öldürülmüştü. Kral François esir düşmüştü; Bonnivet, Le Tremoille, La Palice, de la Poleve Lorraine savaşta ölmüş, Montmorency ve Flourance ise kaçmaya çalışırken ölmüştü. Esir Kral François, Pizzighettone Kalesi'ne hapsedildi. François, annesi Louise de Savoie'a mektup yazdı;
Daha sonra François, mahkûmluğu sırasında Napolı'den bir haber aldı: Papa'ya söz verdiği üzere yolladığı ordu bozguna uğramış ve hiçbir şey elde edemeden Fransa'ya geri dönmüştü. Mart ayında Dük Alenchon, elinde kalan birlikler ile Lyon'a çekildi. Böylece Milano'daki Fransız nüfuzu sona ermiş oldu. Savaşın başka bir önemli sonucu daha vardı, oğlunun esir düştüğünü öğrenen Ana Kraliçe Louise, dönemin Osmanlı İmparatorluğu padişahı I. Süleyman'a Jean Frangipani aracılığıyla mektup gönderdi ve oğlunu kurtarmasını istedi. Sultan Süleyman, bu ricayı kabul e