rammy Ödüllerinde Mayer bu albümüyle En İyi Pop Vokal Albümü ve "Waiting on the World to Change" ile En İyi Erkek Pop Vokal Performansı ödüllerini aldı. Dördüncü stüdyo albümü "Battle Studies", Kasım 2009'da yayımlandı.

Stand-up komedi, tasarım ve yazarlık da Mayer'ın kariyerinin birer parçasıdır. Başta "Esquire" olmak üzere bazı dergilere yazılar yazar. Ayrıca "Back to You" derneğine bağlı olarak hayırseverlik amaçlı etkinliklere ve küresel ısınmayla mücadele etkinliklerine katılır. Tanınmış kişilerle yaşadığı ilişkilerle medyada ve magazin basınında sıkça yer aldı.

John Mayer; Bridgeport, Connecticut'ta, İngilizce öğretmeni Margaret ile bir lisede müdürlük yapan Richard Mayer'ın oğlu olarak dünyaya geldi. Üç çocuğun ikincisi olan Mayer, Fairfield yakınlarında büyüdü. Burada, geleceğin tenisçilerinden James Blake ile arkadaş oldu. İlk yılında Norwalk'taki Center for Global Studies at Brien McMahon High School'a (sonradan Center for Japanese Studies Abroad adıyla bilinen bu okul Japonca öğrenmek isteyenler için bir "magnet program"dı) kayıtlı olan Mayer, sonrasında ise eski Fairfield Lisesi'nde eğitim gördü. Michael J. Fox'un "Geleceğe Dönüş"'te Marty McFly olarak sunduğu gitar performansını seyrettikten sonra, bu enstrüman onu adeta büyüledi. Babası, Daha sonra, Mayer 13 yaşındayken babası, onun için bir gitar kiraladı.

Bir süre sonra Mayer bir gitar sahibi oldu. Bir komşusunun verdiği Stevie Ray Vaughan kasediyle, Mayer'da yoğun bir blues sevgisi başladı. Ebeveynlerinin çekincelerine rağmen Mayer, büyük bir tutkuyla gitar çalmaya başladı ve iki yıllık çalışmanın ardından, lisedeyken, blues barlar ile bölgedeki diğer mekanlarda sahne almaya başladı. Tek başına çalmasının yanında; Tim Procaccini, Joe Beleznay ve Rich Wolf ile birlikte, Villanova Junction adlı (adını bir Jimi Hendrix şarkısından alan) bir grupta da yer alıyordu.

On yedi yaşındayken aritmiye yakalandı ve bu yüzden bir hafta sonunu hastanede geçirdi. Mayer olayı aktarırken, ""O, içimdeki şarkı yazarının doğduğu andı"" ifadesini kullandı ve ilk şarkı sözlerini eve geldiği akşam yazdı. Bundan kısa bir süre sonra felce yol açan panik ataklar geçirmeye başladı. Bundan dolayı, anti-anksiyete ilacı olan Xanax'ı günümüzde dahi yanında taşımaktadır. Mezun olduktan sonra çalışmaya uygun ilk gitarı olan 1996 Stevie Ray Vaughan imzalı Stratocaster'ı almaya yetecek parayı biriktirene dek, on beş ay bir benzin istasyonunda çalıştı.

John Mayer, on dokuz yaşında iken; Boston, Massachusetts'teki Berklee College of Music'e kaydoldu. İki yarıyıl sonra çalışmalarını kısa kesmeye karar verdi ve okul arkadaşı Atlantalı Clay Cook'un teşvikiyle, onunla birlikte Georgia'ya taşındı. Kariyerlerine başladıkları iki kişilik grupları LoFi Masters ile isim yaptılar; yerel kahvelerde ve Eddie's Attic gibi kulüplerde sahne aldılar. Öte yandan Cook, sonraları, Mayer'ın ikilinin pop yapması yönündeki arzusu dolayısıyla müzikal farklılıklar yaşamaya başladıklarını aktardı. İkili yollarını ayırdı ve Mayer'ın solo kariyeri başladı.

Yerel yapımcı ve mühendis Glenn Matullo'nun yardımıyla Mayer, bağımsız EP "Inside Wants Out"'u kaydetti. Mayer'la birlikte Cook da birçok şarkının yazarı olarak EP'de yer aldı. Bu şarkılar arasında en dikkat çekeni, Mayer'ın satışa sunulan ilk teklisi "No Such Thing" oldu. Tamamını Mayer'ın söylediği ve gitarla eşlik ettiği sekiz şarkıdan oluşan EP'deki tek istisna, Mayer'ın yalnızca vokal yaptığı "Comfortable"'dır. Açılış şarkısı "Back To You"da EP'nin yapımcılarından David "DeLa" LaBruyere'in de bas çaldığı bir grup çalmıştır. Ardından Mayer ve LaBruyere Georgia'nın tamamı ve komşu eyaletleri kapsayan bir tura çıktı.

Mayer, popüler olmaya başladı ve Mart 2000'de South by Southwest'e çıkmasıyla Aware Records'un dikkatini çekti. Mayer bu şirketle çalışmaya başladı. Mayer'ın Aware Festival konserlerinde çıkmasını ve şarkılarının Aware derlemelerinde yer almasını sağladıktan sonra, 2001'in başlarında, Aware onun internetten yayımlanan ilk albümü "Room for Squares"'ı çıkarttı. Bu süreçte Aware, Columbia Records ile bir anlaşma imzaladı. Bu anlaşmayla, Aware sanatçılarının plak şirketleriyle yapacağı sözleşmelerde ilk görüşme hakkı Columbia'ya ait oldu. Dolayısıyla, aynı yılın Eylül ayında Columbia "Room for Squares"'ı remiksledi ve yeniden çıkarttı. İlk büyük bandrollü albüm çıkışının bir parçası olarak albümün çizimleri güncellendi ve albüme "3x5" adlı parça eklendi. Yeniden çıkartılan bu albüm ayrıca, Mayer'ın bağımsız albümü "Inside Wants Out"'un ilk dört parçasının yeniden ele alınmış stüdyo versiyonlarını da içermekteydi.

2002'nin sonlarında "Room for Squares" aralarında "No Such Thing," "Your Body Is a Wonderland" ve son olarak "Why Georgia'nın da bulunduğu birçok radyo hiti üretmişti. 2003'te Mayer "Your Body Is a Wonderland" ile En İyi Erkek Pop Vokal Performansı dalında Grammy Ödülü'nin sahibi oldu. Ödül kabul konuşmasında ""Bu çok, çok çabuk oldu ve söz veriyorum ki yetişeceğim."" sözlerini kullandı.

2003'te Mayer Birmingham, Alabama'da verdiği bir konserin "Any Given Thursday" adıyla CD ve DVD'sini çıkarttı. Konser daha önce kaydedilmemiş, ancak sonradan "Heavier Things"'de yer almış olan (Cook'la birlikte yazdığı) "Man on the Side" ve "Something's Missing" gibi parçaları da içerir. Ayrıca "Covered In Rain" de bu konserde yer alır. DVD ekindeki belgesele göre bu parça "covered in rain" dizesini içeren "City Love"ın ikinci bölümü niteliğindedir. Ticari açıdan albüm kısa sürede "Billboard" 200 listesinde on yedi numaraya yükseldi. CD/DVD birbiriyle uyumlu ancak ılımlı övgülerle karşılandı; eleştirmenler onun pop-idol imajı ile o dönemde yeni ortaya çıkan gitar hünerini birbirinden ayırarak ele aldı. Allmusic'ten Erik Crawford "O Stevie Ray Vaughan'ın 'Lenny'sinin coverını çalarken kendisini kanıtlayan mükemmel gitar kahramanı mı, yoksa ergenlik çağındaki kızların 'Your Body Is a Wonderland'i çaldıktan sonra çığlıklar attığı bir gençlik idolü mü?" diye sordu.

Mayer'ın ikinci albümü "Heavier Things" 2003'te piyasaya sürüldü ve genellikle olumlu eleştiriler aldı. "Rolling Stone, Allmusic" ve "Blender" da, biraz temkinli de olsa olumlu görüş bildirdi. "PopMatters", albümün "tahmin edilebileceği kadar fazla kusurunun bulunmadığını" belirtti. Albüm ticari başarı yakaladı ve "Room for Squares" kadar iyi satmadıysa da ABD "Billboard" 200 listesinde bir numaraya çıktı. Mayer ilk bir numara teklisini "Daughters" şarkısıyla kazandı. Aynı şarkıyla Alicia Keys ve Kanye West gibi katılımcıları geride bırakarak 2005 Grammy Yılın Şarkısı ödülünün de sahibi oldu. Ödülünü Mayıs 2004'te ölen büyükannesi Annie Hoffman'a adadı. Ayrıca En İyi Erkek Pop Vokal Performansı ödülünü Elvis Costello, Prince ve Seal gibi isimleri geride bırakarak kazandı. 9 Şubat 2009'da The Ellen DeGeneres Show'da yapılan söyleşide Mayer, Grammy Yılın Şarkısı ödülünü almaması gerektiğini, çünkü Alicia Keys'in "If I Ain't Got You" parçasının daha iyi olduğunu düşündüğünü belirtti. Bu düşüncesinden dolayı Grammy ödülünü ikiye bölerek üstteki parçayı Keys'e verdi ve alt kısmı kendisine sakladı. 37. Yıllık Songwriters Hall of Fame Giriş Töreninde Mayer, Hal David Starlight Ödülüyle onurlandırıldı.

Mayer 2004'teki ABD turnesinin yedi gecesinden canlı konserlerini kaydetti. Bu kayıtlar iTunes müzik deposundan, iyi anlarla birlikte hataları da içerdiğini gösteren "as/is" adıyla sunuldu. Birkaç ay sonra "as/is" gecelerinden bir "en iyiler" CD'si derlendi. Albümde Marvin Gaye şarkısı "Inner City Blues (Make Me Wanna Holler)"'ın daha önce yayımlanmamış bir coverı da bulunmaktadır. Şarkıda Mayer'ın destek sanatçısı DJ Logic'in turntable solosu bulunmaktadır. "as/is"'in tüm albüm kapaklarında insana benzer şekilde çizilmiş tavşanlar vardır.
Gün ışığına çıkmasıyla birlikte, Mayer'ın diğer alanlardaki yetenekleri de talep görmeye başladı. Steve Jobs onu Ocak 2004'te yazılım uygulaması GarageBand'in tanıtılacağı Apple'ın yıllık Macworld Conference & Expo toplantısının açılışına davet etti. Bu kısa süreli performans Mayer'ı etkinliğin demirbaşı haline getirdi. Mayer iPhone'a ilişkin duyurunun yapılmasının ardından, Macworld 2007'de solo performansıyla sahnede yine Jobs'la birlikte yer aldı. Mayer ayrıca, Volkswagen ve BlackBerry Curve reklamları yaptı.

Mayer, kapsamlı iş birlikleri yapmaya başladı, sık sık kendi türünün dışındaki sanatçılarla çalışıyordu. Common'ın "Go!" ile Kanye West'in "Bittersweet Poetry" çalışmalarında yer aldı Bu iş birliklerinin ardından, Mayer, rap ağırsıkletleri Jay-Z ile Nelly'den övgüler aldı. Hip hop topluluğundaki duruşu sorulduğunda, Mayer şu yanıtı verdi: "Şu anda oradaki mesele müzik değil. Bu nedenle bence hip-hop, rock'ın bir zamanlar bulunduğu yerde."

Mayer bu dönemde müzikal yönünde değişim göstermeye başladı; "akustik duyarlık dükkânını kapatmakta olduğu" açıkladı. 2005'te, Buddy Guy, B.B. King, Eric Clapton, caz sanatçısı John Scofield dahil birçok blues sanatçısıyla bir dizi iş birliği yapmaya başladı. Ayrıca, efsanevi caz piyanisti Herbie Hancock ile Manchester, Tennessee'deki Bonnaroo Müzik Festivali'nde bir şovu kapsayan bir turneye çıktı. Bu iş birlikleri, Clapton ("Back Home", Crossroads Guitar Festival), Guy ("Bring 'Em In)", Scofield (""), ve King ("") gibi birçok sanatçıyla kayıt yapmasını sağladı. Mayer duygusal şarkıcı-söz yazarı olarak yerini korurken, aynı zamanda yukarıdaki birçok sanatçının yanında Jimi Hendrix, Stevie Ray Vaughan, Robert Cray ve Freddie King'den ilham alan başarılı bir gitarist olarak da dikkat çekti.

2005'in ilkbaharında, Mayer, önceki stüdyo çalışmalarından tanıdığı basçı Pino Palladino ve davulcu Steve Jordan ile birlikte John Mayer Trio'yu oluşturdu. Trio, rock ve blues müziklerinin bir kombinasyonunu çaldı. Ekim 2005'te Trio, tüm biletlerin tükendiği bir kulüp turnesinde üç akşam, sahnesini The Rolling Stones'la paylaştı. Kasım'da ise, "Try!" adında bir canlı performans albümü yayımladı. 2006'nın ortalarında çalışmalarına ara verdi. Aynı yılın Eylül ayında Mayer, Trio'nun yeni bir bir stüdyo albümünün çalışmalarına başl