emiler Avrupa'ya büyük bir veba salgını getirmişlerdir. Bu çok öldürücü bir veba salgını, Konstantinopolis'e, imparatorluğa ve Venedik limanından Avrupa'nın her tarafına hatta Asya'ya Mezepotamya'ya yayılmış; Avrupa nüfusunun çok büyük kısmının ölümüne neden olmuş; bu salgın "Kara Ölüm" olarak yüzyıllarca anılmıştır. Zaten iç harpten yeni çıkan; demoralize ve vurdumduymazlık gösteren Bizans sivil halkı bu salgında ortaya çıkan büyük sayıda ölümler dolayısıyla hem objektif olarak hem de moralman çok sarsılmıştır. Verilen muhafazakar tahminlere göre Konstantinopolis halkının (8/9)'u bu sekiz ay süren veba salgınında ölmüştür. VI. İoannis Kantekuzenos da en küçük oğlu Andronikos'u bu salgında kaybetmiştir.

Selanik'te "Zealotlar" 1341'de bir isyan çıkartmışlardı. Şehir halkı da bu isyana destek vermiş ve bundan sonra 7 yıl Selanik bu Zealotlar tarafından başkent Konstantinopolis'den özerk olarak idare edilmişti. 1345'de başkentten Selanik'e gönderilen ve genellikle hiçbir efektif yetki kullanamayan vali, bir entrika ile Zealotların partisinin liderini öldürtmeyi başardı. Bu vali şehir idaresini eline geçirdi; Kantekuzinos'u imparator olarak kabul ettiğini ilan etti ve imparatorluktan yardım istedi. Fakat Zealotlar Kantakuzinos'un yardım ordusu Selanik'e daha varamadan vali ve yüzlerce adamını yakaladılar; hepsini iç kale duvarlarından aşağı atarak feci şekilde öldüler ve şehirde sokak sokak gezerek Kantakuzinos taraftarı olarak bilinen soylu kişileri de bulup dövüp boğazlarına bir ip takıp yerlerde sürüyerek öldürdüler. Bu büyük katliamdan sonra Kantakuzinos şehre giremedi ve Selanik'in idaresi yine Zealotların elinde kaldı.

1347'de VI. İoannis tarafından Selanik Metropoliti olarak atanan Gregori Palamas'ı Zealotlar reddettiler. Aynı yıl şehir idarecileri Sırp Kıralı Stefan Dušan'dan yardım isteyince bu hükümdar büyük bir ordu ile şehir kapılarına geldi ama şehre giremedi.

1350 yılı başında Zealotların partisi bölündü ve partinin güçlü olan kliği merkezî Bizans hükümeti taraftarı olan Aleksius Methochites'ı idarenin başına getirdi. Bunu fırsat bilen VI. İoannis, oğlu Matheos Kantakuzinos komutanlığı altında büyük bir orduyu Selanik üzerine sevketti. Bu ordunun büyük bir kısmı imparatorun damadı olan Osmanlı hükümdarı Orhan Bey'den yardım olarak sağlanan bir Osmanlı Türk birliğinden oluşmaktaydı. Ancak Selanik'e varmadan Osmanlı birliği Anadolu'ya geri çağrıldı ve ilerleyen ordunun gücü çok zayıfladı. O zaman Matheos civarda şans eseri bulunan Türk asıllı korsanlar ve gemilerinden faydalandı ve takviye ettiği ordu ile Selanik'i eline geçirmeyi başardı. 1350 sonbaharında büyük bir törenle kıdemli imparator olarak VI. İoannis ve onun ortak imparatoru olan Matheos Selanik'e tekrar girdiler. Şehirdeki Zealotların parti mensupları toplatıldı ve çoğu tutuklu olarak Konstantinopolis'e yargılanmak üzere gönderildi. Geri kalan Zealotların bir kısmı ise şehirden sürgün edildiler.

Dışişleri sorunları olarak da görülmekle beraber, Cenevizlilerle Haliç'de ortaya çıkan savaş durumu İmparatorluğun en iç bölgelerinde bulunan sivil halka kendini hissettirmiştir.

İç isyandan sonra Bizans'in ekonomik durumu çok kotu olduğu görülmüştür. İç savaş boyunca ve barış anlaşması yapıldıktan sonra bile Marmara Denizi'ni zaman zaman nispeten küçük sayılı alan akını partileri halinde geçen Türkmenler Trakya tarım arazilerini talan etmekteydi ve bunun için Trakya'da tarım imkânsız bir hale gelmiştir. Şehrin gıda maddeleri ihtiyacı Cenevizli gemiler tarafından getirilen Karadeniz kıyıları tarım ürünleri ile sağlanabilmekteydi. Bizans'in yabancı ülkelerle ticareti de Galata'da bulunan Cenevizlilere geçmişti. O zaman yapılan hesaplara göre Galata'da Ceneviz gümrük idaresinin yıllık geliri 200.000 Bizans altını iken Konstantinopolis'ten Bizans gümrük geliri 30.000 Bizans altınına düşmüştü. Bizans altını da devamlı değer kaybına uğramaktaydı. Herhangi bir devlet geliri de vergi yerine, şehrin gıda ihtiyacı ithalat hibe ve borçlanma şeklinde finanse edilmekteydi ve yerine harcanamıyordu. Örneğin Moskova Granduku 1350de Ayasofya'nin tamiri için büyük miktarda altın göndermişti; ama bu hibe altınlar Ayasofya tamiri yerine çoğu Türk paralı askerlerinden oluşan orduyu tutup yenilemek için kullanılmıştı.

Kantakuzinos dış ticareti Ceneviz Galata'dan Haliç'in Konstantinopolis tarafına çekip gümrük gelirlerini artırmak için Bizans gümrük tarifelerinde buyuk bir indirim yaptı. Bunu Galata'daki Cenevizliler çok sert şekilde protesto ettiler. Bizans idaresi bu protestoya aldırmayınca Cenevizliler kuvvete başvurmaktan hiç çekinmediler. Ağustos 1348'de bir Ceneviz filosu Haliç'te karşı tarafa geçip orada Haliç'te bulunan büyüklü küçüklü Bizans askerî, sivil ve tüccar gemilerini yaktılar. VI. İoannis'in Konstantinopolis'te bulunmaması nedeniyle karısı İrini, küçük oğlu Manuil ve damadı idaresindeki Bizanslılar karşı misilleme yapıp Galata'ya mancınıkla kayalar ve yanan maddeler atarak Galata'daki Ceneviz ticaret ambarlarına büyük zararlar verdiler. Cenevizliler Sakız'dan takviye güçleri; harp aletleri ve yeni gemiler getirip Konstantinopolis'i Haliç'den ateş ve abluka altına aldılar.

Cenevizlilerin ateşkes teklifini reddeden Bizanslılar İmparator şehre dönünce şehir ve Trakya halkından "gönüllü" para toplayıp yeni bir Bizans donanması kurmaya başladılar. Cenevizliler ise Galata surlarını pekiştirmekle uğraştılar. Hala İstanbul'da bir turist çekici anıt olarak bulunan Galata Kulesi (o zaman "İsa Kulesi" adı ile) bu zaman Cenevizliler tarafından inşa edilmiştir. 1349'da Marmara gemi tezgâhlarından denize indirilen 9 büyük ve çok sayıda küçük gemiden oluşan Bizans filosunun bir kısmı Haliç'in girişine geldi ve oradaki Ceneviz gemileriyle giriştiği ilk savaşta galip çıktı. Kantekuzinos sonradan yazmış olduğu tarih kitabında bu filonun sonraki sergüzeşti göz önüne alınırsa bunun bir şans eseri olduğunu bildirmiştir. Bu galibiyeti sağlayan Bizans denizcileri tecrübesizlerdi; bu donanma filosunun bir kısmı Sarayburunu'nu dönerken bir fırtına çıktı; tecrübesiz "denizciler" bundan paniğe kapılıp gemilerini terk ettiler ve bunu filonun diğer gemicileri de takip etti. Buna ilk önce çok şaşıran Cenevizliler, sonradan boş kalan bütün Bizans filosu gemilerini Galata'ya çekip yeni kurulan Bizans donanmasını ellerine geçirdiler. Galata surlarının arkasına gönderilmiş Bizans kuvvetleri ise bu olanları tepeden görüp kaçtılar. Bizans 6 Mart 1349 tarihinde ortaya çıkan bu utanç verici yenilgi gibi bir olayı tarihinde ne daha önce ne de daha sonra görmüştür.

Cenevizliler bu harpte galip gelmelerine rağmen, gönderdikleri elçilerle yapılan anlaşmada Bizans'a çok bonkör davranmışlardır; Bizans'ın hiçbir taviz vermesini beklemeden yapılan anlaşma ile Bizans'a 100.000 Bizans altını tazminat vermeyi, hukuksuz olarak Galata civarında zaptedilen arazileri geri vermeyi ve Konstantinopolis'e bir daha hucum etmemeye yemin etmeyi kabul etmişlerdir.

Harpler Konstantinopolis halkı üzerine buyuk bir vergi yükü çıkartmıştır. Haliç'te Cenevizlilerle yapılan savaşta bütün Bizans gemilerinin kaybedilmesinin nedeni ile Bizans donanmasını yenilemek ve donanma askerlerini eğitmek için buyuk bir masraf yapması gerekmiştir. Bu masrafları karşılanmak için VI. İoannis her Bizans arazilerinde yaşayanların ödemesi gereken özel bir vergi koymuştur.

Bu nedenle özellikle Konstantinopolis halkı ve devlet idarecileri "VI. İoannis"in idaresinden gayet büyük hoşnutsuzluk duymaya başlamıştır. Eski tek imparator olan ve hala ortak imparator olan "V. İoannis Paleologos" lehinde bir saray komplosu yapıldı ve eski imparator tekrar imparatorluk görevine çağrıldı.

VI. İoannis Kantekuzenos döneminde Bizans İmparatorluğu çok dar bir sınırlar içinde kalmıştır. İmparatorluk Konstantinopolis civarındaki doğu Trakya; etrafı Sırp toprakları ile çevrili ancak denizden Bizansla ilişkili Selanik ve özerk Mora Despotluğu olarak idare edilen Mora Yarımadasından ibaretti. İmparatorluk bazen sulh halinde diğer zamanlar harp ile komşuları ile devamlı mücadele halinde idi. VI. İoannis Sırp Kıralı IV. Dusan'la bir sıra harp yapmıştır. Galata'da bulunan Cenevizlilere yapılan savaş sonucu Bizans yenik düşmüştür. Venedik-Ceneviz savaşında VI. İoannis yenik düşen Ceneviz tarafını tutmuştur. Osmanlı devleti ile ise VI. İoannis önce Orhan Beyle yakın şahsi ilişkiler kurmuş; yardım sağlanmış; fakat bu yakın ilişki Osmanlı Türklerinin Rumeli'ye temelli olarak geçip yerleşmeleri ile sonuçlanmıştır.

Sırplar bu dönemde Bizans'in kuzey-batı sınırlarında bir büyük imparatorluk kurmak ile uğraşmaktaydılar. Sırp Kralı V. Etienne'in bu uğraşa girişmesi Bizans'ı kuşkulandırmaktaydı. Eskiden beri bir müttefik olan Sırpların bu yönden tehlikeli olabilecek bir hücum tehdidi altında olduğunu İoannis bilmekteydi. Bu nedenle çok ince hesaplarla Bizans diplomasisini iyi kullandı ve böyle bir hücumun kendi saltanat döneminde olmamasını sağladı.

VI. İoannis Cenevizli'lerle savaştan sonra hem Ceneviz hem de Venediklilerle iyi ilişkiler yaratma politikası uygulamıştır. Bunun olumlu sonuçları doğmuştur. 1349'da Cenevizliler iç savaştan beri ellerinde bulundurdukları Sakız (Chios) adasını Bizans'a geri vermişler ve aynı yıl Eylül'de Venedik'le (1342'de Savoylu Anne'nin imzalamış olduğu) barış anlaşması 5 yıl daha uzatılmıştır.

Fakat iki deniz cumhuriyeti (Cenova ve Venedik) arasındaki Karadeniz'deki ticaret mücadelesi 1349'da sonunda açık harbe dönüşmüştür. Mayıs 1351'de bir Venedik filosu Galata'da bulunan Geneviz kolonisine hücum etmek üzere Haliç'e girmiştir. Cenevizliler Bizanslıların doğrudan doğruya yardım sağlamadığına kızarak Venedik gemilerine karşı kullandıkları mancınıkları Bizans'a karşı da şehrin Haliç surlarına karşı gülle atışı için kullanmaya başlamışlardır. Bu nedenle VI. İoannis ister istemez bu harbe Venedikliler yanında katılmak zorunda kalmıştır.

Fakat Venedik filosu Haliç'ten çekilince Ceneviz hücumları karşısında tek kalmıştır. 28 Temmuz'da yeni Bizans donanması ile Cenevizliler arasında bir diğer deniz dalaşı çıkmış ve bundan Bizans