d’in Anadolu’da bulunmasını fırsat bilen Doğu Roma İmparatoru Konstantinos ulakları vasıtasıyla Süleyman Çelebi’nin torunu Şehzade Orhan’ın ödeneğinin yapılmadığını, ödeneğin ikiye katlanmaması halinde Orhan’ın Osmanlı tahtında hak iddia etmesine izin vereceği tehdidinde bulundu. Mehmed sorunu çözeceğini söyleyerek elçileri gönderdi ancak Edirne'ye döndükten sonra Orhan için ayrılmış olan gelirlere el koydu ve Konstantinopolis’in ablukaya alınmasını emretti.

Mehmed kuşatma hazırlıklarına 1451 sonlarında başladı. Boğaz’ın Anadolu yakasında büyük dedesi Bayezid’in yaptırmış olduğu Anadolu Hisarı'nın karşısına o dönemde Boğazkesen adı verilen Rumeli Hisarı’nın inşa emrini verdi. İmparator Konstantinos Mehmed’e hisarın yapımı için kendisinden izin alması gerektiğini bildirmek için elçiler gönderdi ancak Mehmed elçileri kabul etmedi. İmparator en son 1452’nin Haziran ayında barış görüşmeleri için bir kere daha elçilerini gönderdi ancak Mehmed elçileri yine reddetti. Bunun anlamı savaştı. Hisar 1452’nin Ağustos ayında tamamlandı. Böylece boğazın kontrolü Osmanlıların eline geçmiş oldu. Boğazdan geçecek gemiler bundan böyle geçiş parası ödemek zorundaydı. Aksi takdirde gemiler top atışıyla batırılacaktı. 1452 sonlarında ödeme yapmayı reddeden bir Venedik gemisi batırılmış, kaptanı ve tayfası tutuklanmıştı. Söz konusu toplar Erdelli Urban adında bir top dökümcüsü tarafından yapılmıştı. Mehmed kendisinden Konstantinopolis’in surlarını yıkabilecek güçte bir top yapıp yapamayacağını sormuş Urban da "Ne Konstantinopolis, ne de Babil’in surlarının karşı koyabileceği bir top yapabileceğini" söylemişti.

Öte yandan bu gelişmeler karşısında İmparator Konstantinos, Papa ve İtalyan şehirlerinden umutsuzca yardım talebinde bulundu ama bunlar sonuçsuz kaldı. Yalnızca Cenova 1452’nin Kasım ayında yardım göndermeye karar verdi ve Giovanni Giustiniani komutasında 700 asker taşıyan Ceneviz kadırgaları 26 Ocak 1453’te Konstantinopolis’e vardı. İmparator Konstantinos, Giovanni Giustiniani’yi kara kuvvetlerinin başkumadan yaptı. Kostantinopolis’teki asker sayısı 8.000 civarındaydı, limanda 26 savaş gemisi bulunuyordu. Daha evvel 700 İtalyanı taşıyan yedi Girit ve Venedik gemisi Şubat ayında şehirden kaçmıştı. Osmanlı ordusundaki asker sayısı ise en az 50.000 idi. Ayrıca Mehmed yalnızca karadan kuşatmanın yeterli olmayacağını düşünerek bir donanma hazırlatmıştı. Bu donanma bahar aylarında boğazın Marmara girişine vardı.

Osmanlı ordusu 23 Mart’ta Edirne’den hareket etti ve 2 Nisan’da Konstantinopolis’e vardı. Aynı gün Haliç’in girişi zincirle kapatıldı. Karargâhını Romanus kapısının karşısına Maltepe’ye kuran Mehmed son kez teslim çağrısında bulundu ama imparator reddetti.

6 Nisan sabahı ilk saldırı başladı. Kuşatma, aralıklı çatışmalarla 53 gün sürdü. İmparator Konstantinos, Giustinani ile birlikte Romanus kapısını savunuyordu. Şehzade Orhan da Marmara kıyısındaki kıtalardan birini yönetiyordu. 20 Nisan günü Papa’nın gönderdiği üç Ceneviz gemisi ve Sicilya’dan gelen bir Rum yük gemisi şehrin açıklarında belirdi. Marmara denizinde yapılan savaşın sonunda akşam saatlerinde dört gemi Haliç’e girmeyi başardı. Donanmasını bir şekilde Haliç’e indirmesi gerektiğini anlayan Mehmed gemilerini karadan geçirmeye karar verdi. Bugünkü Dolmabahçe’den Kasımpaşa’ya uzanan güzergaha kalaslar döşendi ve 70 kadar gemi silindirler üstünde 22 Nisan sabahında Haliç’e indirildi. Böylece Haliç’in kontrolü Osmanlıların eline geçti. Öte yandan kuşatmanın yedinci haftasında Osmanlılar hâlâ kesin bir sonuç alamamıştı. Bu noktada Halil Paşa son bir kez Mehmed’i teslim çağrısı yapmaya ikna etti ancak imparator teklifi yine reddetti. Bunun üzerine Mehmed 24 Mayıs’ta ayın 29’unda karadan ve denizden büyük bir saldırı yapacağını duyurdu.

Son saldırı hazırlıklarını Zağanos Paşa düzenledi. Osmanlı ordusu 29 Mayıs’ın ilk saatlerinde taarruza başladı. Osmanlılar son taarruzu üç dalga halinde gerçekleştirdiler. İlk iki saat boyunca başıbozuklar surlara saldırdılar, ardından Anadolu birlikleri onların yerini aldı. Son olarak öldürücü darbeyi vurmak üzere yeniçeriler devreye girdi. Bu sırada yaralanan Giustiniani'nin savaş alanından ayrılması şehri savunanların arasında büyük moral bozukluğuna neden oldu. Nihayet sabah saatlerinde Osmanlı askerleri ""Kerkoporta"" adlı kapıdan içeri girmeyi başardılar ve kapının üzerindeki burca Osmanlı sancağını diktiler. Mehmed fethin ilk günü öğleden sonra şehre girdi. Ayasofya’ya giderek namaz kıldı ve "min-baʿd (bundan sonra) tahtım İstanbul'dur" diye buyurdu.

Şehir zorla alınmıştı, bu yüzden dinî hukuka göre yağmalanabilirdi. Yağma üç gün sürdü. İmparator Konstantinos'un akıbeti meçhuldür. Kimi kaynaklar cesedinin bulunamadığını söylerken, Babinger gibi bazı tarihçiler imparatorun cesedinin mor ayakkabılarından teşhis edildiğini yazar. Alphonse Lamartine eserinde imparatorun cesedinin bulunduğunu ve Fatih'in Konstantinos için Hristiyan usulü cenaze töreni düzenlediğini belirtir. Şehzade Orhan ise keşiş kılığında şehri terk etmeye çalışırken yakalanıp idam edildi.

Fatih şehrin ticaret merkezi olan Galata’dan kaçmış olan Rumların ve Cenevizlilerin dönmesini sağladı. Rum Patrikhanesi’nin yeniden açılmasına izin verdi; ayrıca bir Yahudi hahambaşlığı ile bir Ermeni Patrikhanesi kurdurdu. II. Mehmed İstanbul’u, farklı dinlerden insanların bir arada yaşadığı, ticaret ve kültür merkezi olan bir başkent yapmayı amaçladı.

Fethin hemen ardından Mehmed şehrin onarımına başladı. Amacı Doğu Roma’yı yıkmak değil onu Osmanlı yapısı içinde diriltmekti. Kuracağı imparatorluk bir İslâm devleti olmakla birlikte Doğu Roma gibi kozmopolit bir yapıya sahip olacaktı.

Fatih, Rum Ortodoks Patrikhanesi, Ermeni Patrikhanesi ve Yahudi hahambaşı bulunmasına izin verdi. 6 Ocak 1454’te Yorgo Skolaris'i yeni Ortodoks patriği olarak atadı. Ayasofya camiye çevrildiğinden Patrikliğe resmî makam yeri olarak Havariyun Kilisesi verildi. Şehirdeki Yahudilerin hahambaşı olarak Moşe Kapsali atadı. 1461 yılında ise Bursa Psikoposu Hovakim İstanbul Ermeni Patriği olarak atandı.

Mehmed Theodosius Forumu’nun olduğu yerde ilk sarayının inşasını başlattı. Daha sonraki yıllarda ise Sarayburnu’nda Topkapı Sarayı’nı inşa ettirdi.

Fatih, ilk tahta geçtiğinde ve İstanbul’un fethi sırasında sergilediği tutumlar nedeniyle, Çandarlı Halil Paşa’yı 10 Temmuz 1453 tarihinde Edirne'de idam ettirdi. Bazı kaynaklara göre Çandarlı Fatih'i sabırsız ve deneyimsiz buluyordu. Bu olay ile Fatih otoritesini pekiştirmiş oldu ve herkes genç hakana boyun eğdi.

Çandarlı Halil Paşa fetihten sonra idamına giden süreçte Yedikule’de Altın Kapı’da kırk gün hapis edildi. 10 Temmuz’da gözlerine mil çekildi ve daha sonra idam edildi. Boyun eğeceği yerde Hakan’a dik baktığı iddia edilir. Daha sonra oğlu İbrahim Paşa tarafından İznik’e götürülüp türbesine gömüldü. Çandarlı Halil Paşa, idam edilen ilk Osmanlı sadrazamıdır.

İstanbul’un fethinden sonra Osmanlılara bağlılığını bildiren ve ele geçirdiği bazı kaleleri geri veren Sırplar, Macarlar ile iş birliği yaparak yeniden düşmanlıklarını göstermeye başlamışlardı. Bunun üzerine 1454 -1457 arasında üç kez peşpeşe Sırbistan’a sefer düzenlendi. Belgrad dışındaki bütün Sırp toprakları ele geçirildi.

Sırp Kralı Bronkoviç’in ölümüyle başlayan taht mücadelelerinden faydalanan Osmanlılar, Sırpları vergiye bağladılar. Taht kavgalarının yeniden alevlenmesi üzerine, Mora seferinde bulunan Fatih, Sırp meselesine son verilmesini emretti. Mahmud Paşa, 1459’da başkentleri Semendire’yi ele geçirilerek Semendire Sancakbeyliği’ni oluşturdu. Böylece Sırbistan’da 350 yıl sürecek Osmanlı hâkimiyeti başlamış oldu.

İstanbul’un fethinden sonra Bizans İmparatoru XI. Konstantinos’un kardeşleri, rakipleri Kantakuzen ailesine karşı Mora’da, Osmanlıların yardımını istemişlerdi. Turahanoğlu Ömer Bey, akıncıları ile duruma müdahale etti ve muhalifler bertaraf edildi. Fakat bu sefer iki kardeş arasında mücadele başlamıştı. Bölge ülkelerinin Mora'yı istilâ niyetlerini bilen Fatih 1458’de harekete geçti. Korent’i ele geçiren Fatih, Mora’nın bir kısmını merkeze bağlayarak, burada bir sancak oluşturdu. Atina ve diğer bölgeler ise Osmanlı yönetimini kabul etti. Kardeşi Dimitrios’a karşı Arnavutların desteğini alan Thomas'ın Osmanlılarla yapılan anlaşmayı bozması üzerine 2.kez Mora’ya sefer düzenlendi. Thomas, Papa’nın yanına kaçmak zorunda kaldı. Bölgeye çok sayıda Türk yerleştirildi. Venedikliler bölge halkını Osmanlılara karşı ayaklandırmaya çalışıyorlardı. Ancak bunda başarı kazanamayan Venedik, Osmanlı kuvvetleri tarafından bozguna uğratıldı (1465).

Fatih Sultan Mehmet 1477’de Kırım Hanlığı’nı Osmanlı Devleti’nin egemenliği altına aldı. Candaroğulları’nın elindeki Sinop’u aldı.

Cenevizlilerin önemli üslerinden Amasra’yı aldı. 1479’da bir antlaşma yaparak Venedik'le 16 yıllık savaşa sona verdi. Venedik Arnavutluk’taki kaleleri Osmanlılara bıraktı, karşılığında Mora’daki bazı iskelelerden yararlanma hakkı elde etti. Fatih Venedik’le anlaşmaya varınca, İtalya’nın öteki önemli kent devletlerine savaş açtı. 1480’de İtalya’nın güneyindeki Otranto limanını ele geçirdi. Otranto, Roma’ya giden yolda bir köprübaşı olduğu için bu olay Avrupa’da büyük yankı uyandırdı.

Osmanlılara vergi yoluyla bağlı olan Bosna Kralının, anlaşmalara riayet etmemesi üzerine Üsküp’ten harekete geçen Fatih, Sadrazam Mahmud Paşa ve Turahanoğlu Ömer Bey’e Bosna’nın tamamen fethedilmesi emrini vermişti. 1463 yılındaki seferle Bosna Kralı Osmanlı hâkimiyetini yeniden tanıdı. Ancak şeyhülislamın da fetvasıyla sonra öldürüldü ve bu topraklarda Bosna Sancakbeyliği oluşturuldu. Fakat ordunun İstanbul'a dönmesi üzerine aynı yıl, Macar kralı Bosna’ya girdi.

İkinci kez düzenlenen seferle Osmanlılar, Yayçe dışındaki bütün kale ve şehirleri yeniden ele geçirdiler. Bosna seferleri esnasında Hersek Kralı Stefan da ülkesinin bir kısım toprağının Osmanlılara doğrudan bağlanması şartıyla tahtında bırakılmıştı. Ancak 1483 yılında Hersek tamamen Osmanlı toprağı hâline gelecektir. Fatih, Bosna'yı Osmanlı topraklarına kattığı zaman "Bogomi