eki Hünyadi Yanoş birliklerine destek vermek üzere yola çıkar. Venedik ile mücadelesi sırasında İskender Bey, kendisi gibi Venedik düşmanı olan Aragon kralı V. Alfonso ile yakın ilişkiler kurar.

İskender Bey, 1448 yılındaki II. Kosova Muharebesi'ne katılmamıştır. Bu dönemde II. Murat ile müttefik olan Đurađ Branković tarafından engellenmiştir. Kaybedilen muharebenin ardından İskender Bey kuvvetleri, Osmanlı tarafında yer alan Branković'in topraklarını yağmalamıştır.

1448 yılında V. Alfonso, hakimiyeti altındaki Napoli Krallığı'nda çıkan ayaklanmayı bastırmak için güvenilir birliklerine ihtiyaç duyar. Bunun üzerine yardım için İskender Bey'e başvurur. İskender Bey, Demetrios Reres komutasında bir Arnavut birliğini bölgeye gönderir. Ayaklanmayı kolayca bastıran Arnavut kuvvetleri İtalya'ya yerleşir. Reres ise Kral Alfonso tarafından Calabria bölgesine vali olarak atanır. Bir yıl sonra 1449 yılında başka bir Arnavut birliği, adanın işgal edilmesine karşı Sicilya'ya gönderilir.

1448 yılında Osmanlı padişahı II. Murat ve oğlu II. Mehmed komutasındaki ordu, Kocacık (Svetigrad) kalesini kuşatır. Kaledeki Arnavut garnizonu Osmanlı saldırılarına dayanırken İskender Bey komutasındaki diğer birlikler de kuşatmayı sürdüren birlikleri rahatsız etmeye çalışır. Uzun süren kuşatma ve düşman topraklarındaki Osmanlılara karşı başarıyla uygulanan yakıp yıkma taktiği sonucu savaşan taraflar yenişemez. Sonuçta yapılan antlaşmaya göre kale Osmanlılara terk edilecek, ancak kaledeki birliklerin Arnavut topraklarına geçmesine izin verilecektir.

Svetigrad'ın alınmasından iki yıl sonra 1450 yılı Temmuz ayında II. Murat, yine oğlu II. Mehmed ile birlikte bölgeye gelerek 100.000 kişilik bir orduyla Akçahisar'ı kuşatır. İskender Bey, yine yakıp yıkma taktiğiyle Osmanlıları erzaksız bırakır ve levazım birliklerine saldırır. Kuşatma altındaki Arnavut kalesi başarıyla Osmanlı saldırılarını püskürtür ve büyük kayıp verilmesine sebep olur. Kuşatma sırasında Osmanlı ordusuna yiyecek ve iaşe sağlayan Venedikli tacirlere yapılan Arnavut saldırısı, iki ülke arasındaki ilişkileri daha da gerer. Venediklilerden iaşe sağlayamayan Osmanlılar, Eylül ayına gelindiğinde hâlâ kaleyi ele geçirememiş durumdadır. Kaleyi düşürümeyeceğini anlayan II. Murat Ekim ayında kuşatmayı kaldırarak Edirne'ye döner. Birkaç ay sonra Şubat 1451'de ölecek ve yerine 1481 yılına kadar tahtta kalacak olan II. Mehmed geçecektir.

İskender Bey, Osmanlı hükümdarı II. Murat'ın saldırılarını püskürtmüş olsa da yakıp yıkma taktiği ve hasatın verimsiz olmasından dolayı Arnavut topraklarında açlık baş göstermekteydi. İskender Bey bu durum karşısında V. Alfonso'dan yardım talep edecek ve iki taraf arasında 26 Mart 1451 tarihli Gaeta Antlaşması imzalanır. Antlaşmaya göre Osmanlı tehlikesine karşı Alfonso'nun desteğini alan İskender Bey Aragon hanedanının bir vâsalı olur. İskender Bey Arnavutluk toprakları üzerinde ailesinden gelen ayrıcalıklarını koruyacak ve Alfonso'dan yıllık 1500 düka altın almaya devam edecektir.

İskender Bey 21 Nisan 1451 günü Ortodoks Ardenitsa Manastırında Donika Kastrioti ile evlenir. Donika, önemli Arnavut asillerinden Cerc Arianiti'nin kızıdır.

1450 yılındaki Akçahisar kuşatmasını izleyen beş yıl boyunca Arnavutluk toprakları sakindir. Yeni Osmanlı padişahı II. Mehmed Bizans İmparatorluğunun geriye kalan kısımlarını ele geçirmekle meşguldür. Ancak buna rağmen 1452 yılında bir çarpışma yaşanmış ve Arnavut topraklarına gönderilen Osmanlı Ordusu İskender Bey tarafından püskürtülmüştür. İskender Bey ile Dukagin ailesi arasında süregelen çatışmalar ise Papa V. Nicholas tarafından sonlandırılır, iki taraf uzlaştırılır.

1455 yılında yaşanan Berat Kuşatması yeni Osmanlı sultanıyla İskender Bey arasındaki ilk karşılaşma olarak değerlendirilebilir. Kuşatma Leş Birliği için mağlubiyetle sonuçlanacaktır. İskender Bey Berat Kalesini aylarca kuşatmış ve Osmanlı garnizon komutanıyla teslim şartları üzerinde anlaşmıştır. Bundan sonra İskender Bey kuşatmayı gevşetecek ve bölgeden ayrılacaktır. Osmanlılar kuşatmanın zayıflatıldığını görünce İshak Bey komutasında bir destek süvari birliği gönderecektir. Bu taktik hata sonrasında Arnavut kuşatmacıların neredeyse tamamı öldürülecektir.

Berat başarısızlığı bazı Arnavut asillerinin Leş Birliğine dair olumsuz tutum almalarına yol açmıştır. Bunlardan Moisi Arianit Golemi Osmanlı tarafına geçmiştir. 1456 yılında 15 bin kişilik bir Osmanlı Ordusunun başında Arnavutluk'a dönse de Oranik Muharebesinde mağlup olur. İskender Bey'den af dileyen Moisi Arianit Golemi yeniden Arnavutluk saflarına geçer.

1457 yılında diğer bir Arnavut asili ve İskender Bey'in yakın akrabası olan Hamza Kastrioti Osmanlı saflarına geçer. Aynı yıl 70 bin Osmanlı Ordusu Arnavutluk ayaklanmasına tamamen son verme umuduyla harekete geçer. İshak Bey komutasındaki Osmanlı Ordusunda Hamza Kastrioti de bulunmaktadır. Osmanlı Ordusu günümüzde Kurbin ilçesinde bulunan Laç kenti yakınlarında kamp kurar. Sürekli geri çekilen ve düşmanın Arnavut topraklarını yağmalamasına izin veren İskender Bey Osmanlı kampına 2 Eylül günü baskınla saldırır. Osmanlılara ağır zayiat verdiren bu saldırı sonucunda yaklaşık beş yıl boyunca sürecek barış dönemine girilir. Hamza Kastrioti esir edilerek Napoli'ye gönderilir.

Albulena Muharebesindeki zaferden sonra İskender Bey ile Papa III. Callistus arasındaki ilişkiler yakınlaşır. Osmanlılara karşı verilen mücadelede Kutsal Makam komutanı ilan edilir. Ayrıca Athleta Christi payesine layık görülür. 27 Haziran 1458 tarihinde V. Alfonso ölünce yerine tahta geçen oğlu I. Ferdinand'a bağlılığını bildirir. Ancak kraldan destek almaktan çok onun iktidarda kalmasına yardım edecektir. Sürekli ayaklanmalarla boğuşan kral Ferdinand 1460 yılında İskender Bey'den yardım talebinde bulunur. İskender Bey, kendisini krala karşı kendi saflarına çekmek isteyen Otranto Prensi Giovanni Antonio Orsini'nin teklifini geri çevirir ve Aragon ailesine sadakat yemini ettiğini vurgular. 1461 yılı Ağustos ayında 1000 süvari ve 2000 piyade ile Puglia'ya çıkartma yapar. Barletta ve Trani kentlerinde Giovanni Antonio Orsini birliklerini mağlup olur. Bu sayede kral Ferdinand'ın tahtını güvenceye aldıktan sonra Arnavutluk'a döner. Kral Ferdinand, İskender Bey'e bu dönemdeki başarılarından sonra Trani Kalesini ve Monte Sant'Angelo ile San Giovanni Rotondo kentlerinde toprak verir.

İskender Bey Arnavutluk’a döndüğünde topraklarına doğru üç Osmanlı Ordusunun yaklaşmakta olduğunu öğrenir. Sinan Paşa komutasındaki ilk orduyu Mokra’da, Hüseyin Bey komutasındaki ikinci orduyu Ohri’de ve üçüncü orduyu da Üsküp yakınlarında yener. Bu durumda İskender Bey Leş Birliği üyelerinin de baskısıyla II. Mehmed ile 10 yıllık bir barış antlaşması Üsküp’de 1463 yılı Nisan ayında imzalanır.

Bu dönemde 1463-1479 Osmanlı-Venedik Savaşı başladığından dolayı Venedik’in İskender Bey’e bakışı ve tutumu tamamen değişir. İskender Bey’i çok değerli bir müttefik olarak gören Venedikliler 20 Ağustos 1463 tarihinde iki ülke arasında barış antlaşması imzalarlar. Antlaşmaya göre Arnavutluk karasularında Venedik donanmasının bulunmasına izin verilirlen, Venediklilerin Osmanlılarla yapacakları herhangi bir antlaşmada Arnavutluk bağımsızlığının garanti edileceği karar altına alınır.

Osmanlılara karşı yeni bir haçlı seferi girişiminde bulunan Papa II. Pius 1464 yılı Ağustos ayında ölünce Ohri’de Osmanlılara saldırmış olan İskender Bey yalnız kalır. 1465 yılı Nisan ayındaki Vaikal Muharebesinde İskender Bey Balaban Paşa’ya karşı pirus zaferi olarak tanımlanabilecek bir galibiyet alır. Savaşta yenilen Osmanlılar çok önemli Arnavut asillerini ele geçirmeyi başarır. Esir edilen asiller arasında Moisi Arianit Golemi, Vladan Gjurica başta olmak üzere 19 asil subay bulunur. Bu kişiler derhal Kostantiniyye’ye gönderilir. İskender Bey’in II. Mehmed’e yaptığı rehine değişimi veya fidye önerileri geri çevrilir, asiller işkencelerle öldürülür.

Aynı yıl iki yeni Osmanlı Ordusu Arnavutluk topraklarına saldırır. İskender Bey İkinci Vaikal Muharebesinde Balaban Paşa’yı sonra da Yakup Bey komutasındaki diğer destek birliğini de Tiran yakınlarında yener. Arnavutluk asillerine yapılan işkencenin de etkisiyle tüm Osmanlı savaş esirleri öldürülecektir. 1466 yılında II. Mehmed bizzat 30 bin kişilik ordusunun başında Arnavutluk’a gelir, babası II. Murat’ın 16 yıl önce tamamlayamadığı Akçahisar kuşatmasını yeniden başlatır. Kenti koruyan 4400 kişilik garnizonun başında Arnvut Prensi Tanuş Topia bulunmaktadır. Aylarca süren zorlu kuşatmanın ardından II. Mehmed kentin alınamayacağına karar vererek Kostantiniyye’ye döner. Ancak kuşatmayı devam etmesi için Balaban Paşa’yı orada bırakır. Sonraki kuşatmalara destek amacıyla İl-basan adında bir kale inşa ettirir. Kuşatma sürmekteyken İskender Bey mali destek sağlamak için İtalya’ya gider. Döndüğünde 1467 yılı Nisan ayında Leka Dukagin ile birlikte önce bölgedeki Osmanlı birliklerine sonra da Krujë kuşatmasını sürdüren Balaban Paşa’ya saldırır. Kuşatma kırılacak ve muharebe sırasında Balaban Paşa da Cerc Aleksi adındaki bir arkebüzcünün ateşi sonucu öldürülecektir. Duruma hakim olan İskender Bey, Osmanlılar tarafından inşa edilen İlbasan kalesini kuşatır. Yine sefere çıkmak durumunda kalan II. Mehmed Elbasan kuşatmasının iptal edilmesini sağlasa da üçüncü kez kuşattığı Akçahisar’ı yine ele geçiremez.

Her yıl yenilenen Osmanlı saldırıları sonucu Arnavut halkı çok büyük kayıplar vermektedir. Ülkenin ekonomisi ise çökmüş durumdadır. Bu sorunların yanı sıra asillerin topluca öldürülmeleri İskender Bey’in Arnavut asilleri arasında yeni bir toplantı çağrısı yapmasına yol açar. Leş Birliğinin yeni stratejisinin belirleneceği bu dönemde İskender Bey sıtmaya yakalanacak ve 17 Ocak 1468 günü ölecektir.

İskender Bey’in ölümünden sonra Venedik Akçahisar ve diğer kalelerin korunması için yardım talebinde bulunmuş ve talep Leş Birliği tarafından kabul edilmiştir. Akçahisar 1477 yılında dördüncü kez Gedik Ahmed Paşa tarafından kuşatılmıştır. 16 Haziran 1478 tarihine kadar süren bu son kuşatmaya II. Me