917 ile 1918 arasında on iki filmde oynadı. Béla Kun'un kurduğu Macar Sovyet Cumhuriyeti'nin 1919'da yıkılmasının ardından sol görüşlü kişiler ile sendikacılar korumasız hale gelmişti. Bir oyuncu sendikasının kuruluşunda yer almış olan Lugosi'nin de filmlerde oynaması yasaklandı. Almanya'da sürgündeyken az sayıda ancak iyi tepkiler alan filmlerde oynadı. Bunların arasında, kötü şöhretli Yahudi aktris Dora Gerson ile birlikte oyadığı, Karl May'ın romanlarından uyarlanmış "Auf den Trümmern des Paradieses (Cennetin Eşiğinde)" ve "Die Todeskarawane (Ölüler Kervanı)" gibi filmler de vardı. Lugosi Ekim 1920'de Amerika'ya yerleşmek amacıyla Almanya'yı terk etti ve aralık ayında yasa dışı yollardan New Orleans'a girdi. Mart 1921'de Ellis Island'da yasal kontrole tabi tutuldu.

Amerika'ya vardığında boyu 1,85 m. ağırlığı 82 kg. olan Lugosi, bir süre işçi olarak çalıştı. Daha sonra New York'taki Macar göçmenlerinin kurduğu tiyatroya girdi. Amerika'daki ilk önemli rolünü 1923'te, J. Gordon Edwards'ın yönettiği "The Silent Command (Sessiz Emir)" melodramında Edmund Lowe ve Carl Harbaugh ile birlikte oynadı. Lugosi 1929'da San Francisco'lu zengin bir dul olan Beatrice Weeks ile evlenip üç gün sonra boşanınca Hollywood sosyetesinde ve skandallarında yer buldu. Weeks'e göre Lugosi'nin Clara Bow ile ilişkisi vardı.

Bram Stoker'ın "Dracula" romanından Hamilton Deane ve John L. Balderston tarafından yapılan tiyatro uyarlamasında Lugosi başrolü aldı. Horace Liveright'ın yapımcılığını üstlendiği oyun başarılı oldu. Sahnedeki eleştirel övgü alan oyunculuğuna rağmen Lugosi, Universal Pictures oyunun haklarını satın alıp 1930'da bir film prodüksiyonu üzerinde çalışmaya başladığında, Drakula rolü için ilk düşünülen aktör değildi.

Sürüp giden söylentilere göre Universal'in Drakula rolü için ilk tercihi sessiz film aktörü Lon Chaney'di, ancak Chaney'in yapımdan hemen önce ölmesi sebebiyle rolü Lugosi aldı. Aslında Chaney'in Metro-Goldwyn-Mayer ile 1925'ten beri devam eden uzun süreli bir sözleşmesi vardı ve stüdyo aktörün Universal'in yapımında rol almasına olumlu bakmıyordu.

Filmi yöneten Browning, Chaney ile pek çok projede birlikte çalışmıştı, hatta Chaney'in son beş filminin dördünü yönetmişti. Bu durum da Universal'in ilk tercihinin Chaney olduğu iddiasını destekliyordu. Ancak Browning, filmi çekmesi düşünülen asıl yönetmen olan Paul Leni'nin ölümü üzerine son anda verilen bir kararla yönetmen seçilmişti. Gerçekte Universal'in rol için ilk tercihi muhtemelen, stüdyonun 1928 tarihli filmi "The Man Who Laughs"'daki rolüyle beğeni toplayan Conrad Veidt'ti.

"Dracula" filminin 1931'deki başarısının ardından Lugosi Universal ile sözleşme imzaladı. 26 Haziran 1931'de de Amerikan vatandaşlığını elde etti. 1933'te üçüncü eşi Lillian Arch ile evlendi. Bela G. Lugosi adında bir oğulları olan çift 20 sene sonra 1953'te boşandı.

Lugosi, "Dracula" ile aynı yıl çekilen "Frankenstein" filminde oynamayı kabul etmedi. Ağır makyaj ile oynanacak olan ve çok az diyaloğa sahip canavar rolünde oynamak istemediği için, filmin yönetmeni James Whale, tıpkı daha sonra "Bride of Frankenstein" filmindeki Dr. Pretorius rolünde olacağı gibi, Lugosi'nin rolünü Boris Karloff'a verdi. Söylentilere göre aktör ile yönetmen arasında, canavarın nasıl yorumlanması gerektiğine ilişkin görüş ayrılığı vardı. Lugosi canavarın, Shelley'nin kitabındakine daha yakın bir çizgide, diyaloğa sahip olacak şekilde yorumlanması gerektiğini düşünüyordu.

Son dönemde ortaya çıkarılan bir kupür albümünde Lugosi'nin filmde Boris Karloff ile birlikte rol alacağı belirtiliyordu. Bu durum Lugosi'nin filmde canavarı değil Dr. Frankenstein'ı canlandıracağını düşündürmektedir. Ancak yine aynı albümden anlaşıldığı üzere, canavarı oynayacak olan Lugosi kendinde yeterli fiziksel kuvveti bulamadı ve stüdyodan başka bir rol istedi. Böylece Frankenstein canavarı rolü Karloff'a verilirken Lugosi de "Murders in the Rue Morgue" filminde rol aldı.

Frankenstein rolü ile bir anda yıldızlaşan Karloff, ileriki yıllarda Lugosi'nin en büyük rakibi olacaktı. İkili "The Black Cat" (1934), "The Raven" (1935), "Son of Frankenstein" (1939) (ve ufak cameo rolleriyle yer aldıkları "Gift of Gab" (1935)) gibi pek çok Universal filminde birlikte rol aldı. Rollerinin büyüklüğünden bağımsız olarak afişlerde Lugosi'nin ismi her zaman Karloff'un ardından ikinci sırada yer aldı. Lugosi'nin Karloff'a karşı tavrı hakkında çeşitli söylentiler vardır. Kimine göre Lugosi Karloff'un uzun süreli başarısını ve korku filmleri haricinde de roller alabilmesini kıskanıyordu. Başka söylentilere göre ise iki aktör, en azından bir süre için, iyi arkadaş olmuşlardı. Karloff'un bir röportajında belirttiğine göre Lugosi, birlikte oynamaya başladıkları ilk dönemde ona güvenmiyordu. Ancak zaman geçtikçe araları düzeldi ve birlikte dostça çalışmaya başladılar.

Çok az makyajla ve ağır aksanlı doğal sesiyle canlandırdığı Drakula rolünün ardından, Frankenstein rolünü oynayamayan Lugosi, daha sonraki kariyerinde "Murders in the Rue Morgue", "The Raven" ve "Son of Frankenstein" gibi Universal yapımı filmler ile "White Zombie" gibi bağımsız korku filmlerindeki kötü adam karakterlerinden ibaret olan, birbirine benzer rollerde oynadı. İmajının bir parçası haline gelen aksanı, aynı zamanda oynayabileceği rolleri de kısıtlamaktaydı.

Lugosi'ye "The Black Cat" (1934) ve "The Invisible Ray" (1936) filmlerinde kahraman rolleri ile bir macera serisi olan "The Return of Chandu"'da romantik bir rol verildi ancak üzerindeki tek tip karakter etkisi bu rollerde başarılı olmasını engelledi. Kendisi gibi Macar asıllı olan Peter Lorre ve Paul Lukas'ın aksine Lugosi'nin aksanı oldukça belirgindi ve bu durum da ona çok çeşitli rollerin teklif edilmesini engelliyordu.

1930'ların ortasında Lugosi'nin kariyeri birkaç sebepten dolayı kötüye gitti. 1936'da Universal'ın yönetimi değişti ve İngiltere'de korku filmlerine getirilen bir yasaklama sonucunda stüdyo bu filmleri prodüksiyon takviminden çıkardı. Lugosi kendini korku harici filmlerin çekildiği B filmi departmanında buldu. Burada sadece isminin popülerliği için kendisine verilen ufak rollerde oynadı. Universal'ın büyük filmlerde daima rakibi Karloff'u seçmesi sebebiyle Lugosi, kariyerindeki düşüşü durdurabilmek ve başrol oynayabilmek için Nat Levine, Sol Lesser ve Sam Katzman gibi bağımsız yapımcıların tekliflerini kabul etmek zorunda kaldı. Bu düşük bütçeli korku filmlerinde rol alması Lugosi'nin o dönemde oynadığı roller bakımından Karloff kadar seçici davranamadığını göstermekteydi. Kendsine sanatsal olarak bir fayda sağlamayan bu filmler aktörün en azından maddi açıdan daha rahat etmesini sağlıyordu. Yine de 1938'de tek çocuğu Bela George Lugosi doğduğunda, o sırada tiyatroda çalışmakta olan Lugosi hastane masraflarını ödeyebilmek için Aktörler Fonu'ndan borç almak zorunda kalmıştı.

1939'da Universal'ın "Son of Frankenstein" filmiyle birlikte kariyerindeki ikinci önemli şansı yakaladı. Bu filmde ağır makyajlı ve sakallı olarak, kurnaz kambur Ygor rolünde oynadı. Lugosi aynı yıl büyük bir yapımda da rol alma şansını elde etti. Greta Garbo'nun rol aldığı, MGM tarafından çekilen komedi filmi "Ninotchka"'da düz bir karakter rolü olan sert bir komiseri canlandırdı. Bu küçük ama prestijli rol aktörün kariyerinde bir dönüm noktası olabilirdi ancak Lugosi aradan daha bir yıl geçmeden yeniden Hollywood'un Sefalet Sokağı'na dönmüştü ve Sam Katzman'ın filmlerindeki başrolleri oynamaya başlamıştı. Korku, komedi, gerilim ya da gizem türlerindeki bu B filmleri Monogram Pictures tarafından gösterime sürülmekteydi. Universal'da ise Lugosi, yardımcı rollerde yer alıyor ve bu tür roller için verilen en yüksek ücreti alıyordu. Örneğin "The Gorilla" filminde Patsy Kelly'nin komedi ortağı olarak rol aldı.

Lugosi, muhtemelen askerlik görevi sırasındaki yaralanmalarının sonucu olarak, ağır ve kronik siyatik hastalığına yakalandı. Önceleri kuşkonmaz suyu gibi doğal ağrı kesicilerle idare edebilirken, daha sonraları doktorlarının verdiği afyonlu ilaçları kullanmak zorunda kaldı. Ağrı kesici ilaçlara, özellikle de morfin ve metadona olan bağımlılığı arttıkça, kendisine yapılan rol teklifleri de azalmaya başladı. Lugosi 1943'te Universal yapımı "Frankenstein Meets the Wolfman" filminde sonunda Frankenstein canavarı rolünü oynadı (serinin bir önceki filmi olan "The Ghost of Frankenstein"'da canavarı oynayan Lon Chaney, Jr'ın seslendirmesini Lugosi yapmıştı, çünkü bu filmde Ygor'un beyni canavara aktarılmıştı). Lugosi filmde artık diyaloğu olan, Ygor'un aklına sahip, ama kör olduğu için el yordamıyla hareket eden canavarı canlandırdı. Ancak filmin gösterime giren halinde canavarın tüm konuşmaları ve kör olduğuna dair bölümler çıkartılmıştı. Bu yüzden filmde canavar, bir sakat gibi hareket etmek ve ses çıkaramamasına rağmen dudaklarını oynatmak gibi anlamsız hareketler yapıyordu. Lugosi bu filmin ardından 1948'de "Abbott and Costello Meet Frankenstein" filminde yeniden Drakula'yı canlandırdı. Bu filmin çekileceği dönemde Lugosi'nin ilaç bağımlılığı o kadar yayılmıştı ki, yapımcılar onun hayatta olup olmadığından emin değillerdi ve bu rol için ilk önce Ian Keith ile anlaşmışlardı.

"Abbott and Costello Meet Frankenstein", Béla Lugosi'nin son "A" filmi oldu. Bundan sonra Lugosi, az bilinen düşük bütçeli filmlerde, gittikçe daha da azalan sıklıkta rol aldı. 1950'lerin başında, bazı özel gösterilerde yer aldı ve İngiltere'deki bir oyundaki rolü de dahil olmak üzere çeşitli sahne çalışmaları yaptı. İngiltere'de, bayağı bir komedi olan "Mother Riley Meets the Vampire" (diğer adlarıyla "Vampire over London" ya da "My Son, the Vampire") isimli filmde de rol aldı. Amerika'ya döndükten sonra verdiği bir televizyon röportajında Lugosi, "Artık korkunç adam benim" sözleriyle birlikte daha fazla komedi filminde yer almak istediğini açıkladı. Bu sözler üzerine, bağımsız yapımcı Jack Broder, Lugosi'ye bir cengelde geçen "Bela Lugosi Meets a Brooklyn Gorilla" filminde rol verdi. Bir başka komedi rolü ihtimali de Red Skelton'ın CBS'deki programında