. İmparator olan I. Andronikos bu şehre yardım için 5 değişik komutan altında 5 ordu göndermiştir ama bu ordular kuşatma altında bulunan Selanik'e yardımda bulunamamıştır. Şehrin Bizanslı komutanı da düşman ordusunun gelmekte olduğundan önceden haberdar olmakla beraber, şehri tedariksiz bırakmış ve kuşatma sırasında şehrin savunmasına hiçbir özel şahsî katkıda bulunmamıştır. 24 Ağustos'da bu ikinci Bizans şehir Norman Sicilyalılar eline geçmiş ve bu ordu tarafından talan edilmiştir. Eylül 1185de II. İsaakios bir halk devrimine ve bu devrimin başarı kazanmasına bir büyük neden de bu tehlike karşısında I. Andronikos'un savunmada gösterdiği beceriksizlik ve bunun yanında Konstantinopolis'de bir cadı avına çıkıp kendini sevmeyen birçok kişiyi Norman Sicilyalı taraftarı olmakla itham ederek idam ettirmesidir. II. İsaakios tahta çıktığında Norman Sicilya ordusu Selanik'ten ayrılıp Konstantinopolis üzerine Batı Trakya'da ilerlemekte ve Sicilya donanması ise Ege'den Marmara Denizi'ne erişip orada gelecek orduyu beklemekteydi.

II. İsaakios tahta çıktığı zaman hemen Norman Sicilyalılara bir barış teklifinde bulunmuş, fakat bu rededilmiştir. Bunun üzerine II. İsaakios Balkanlarda bulunan 5 Bizans ordusunu birleştirmiş ve bu birleşik ordunun komutanlığına en dirayetli generali olan Aleksios Branas'ı atamıştır. İmparatorluğun her tarafından yeni askerler toplanmış; bunlar hemen bu büyük orduya sevk edilmiştir. Branas Norman Sicilya ordusu ile savaş için zamanı ve savaş alanı kendisine en uygun olacak şekilde seçmiştir. Norman Sicilya ordusu Sitrimon (Strymon) Nehri kıyılarında Amfipolis'de kampta bulunuyordu. Bizans generali Branas önce buraya yakın olan Mosynopolis'de Norman Sicilya ordusunun bir küçük birliğini pusuya düşürerek Amfipolis'e kovalamıştır. Sonra bir barış teklifi göndermiş ve Norman Sicilya ordu komutanı bunu kabul edip, Amfipolis'in hemen dışında Dimitriza (Türkçe ismi Demochisar) bir mevkide konuşmalara başlanmıştır. Bu konuşmalar devam ederken Bizans ordusu birden bütün birlikleri ile hücuma geçmiş ve barış görüşmeleri yapılırken gevşekleşmiş olan Norman Sicilyalıları büyük bir yenilgiye uğratmıştır. Norman Sicilya ordusunun büyük bir kısmı bu savaşta imha edilmiş; kaçanların çoğu güz yağmurlarıyla yükselmiş olan Sitrimon Nehri'ni geçemeden boğulmuşlardır. Norman Sicilyalılardan sağ kalanlar büyük sayıda esir olarak Bizans ordusunun eline geçmiştir ve bunlar arasında ordu komutanı Baoaduin ve ikinci komutanı Acerra Kontu Rikardo da bulunuyordu. Yenik Norman Sicilya ordusunun ufak bir kısmı ise üç ay önce ellerine geçirip talan ettikleri Selanik'e çekilmiştir; ama Selanik halkı ayaklanıp bunların çoğunu öldürerek intikamlarını almışlardır. Marmara'da boşuna bekleyen donanma sonunda Draç limanına geldiğinde buraya çıkan 80.000 kişilik ordudan kalan çok küçük sayıda askeri Sicilya'ya götürmüştür. Bu savaş ile Bizans kurtarılmıştı ama 20 yıl sonra Dördüncü Haçlı Seferi Bizansı yıkacaktı.

II. İsaakios 1185 ile 1186'da bir seri hükümdarlar ve yakınları arasında diplomatik evlilikler planlamış ve hükümdarların ve yakınlarının evlilikleri ile hem Bizans'in hem de kendi imparatorluk pozisyonunu pekiştirmiştir. Yeğeni Eudokia Angelina'yi Sırp Granprensi olan Stefan Nemanja'in oğlu Stefan ile evlendirmiş; kızkardeşi Theodora'yı bir İtalyan Markisi olan Corrado del Monferrato'ya vermiş ve 1186da kendisi Macaristan Kıralı III. Béla'un kızı Macaristanlı Margaret (Bizans saray ismi Maria) ile evlenmiştir.

Bundan sonraki askerî ve politik politikalarında II. İsaakios o kadar başarı kazanamamış ve hatta başarızlık göstermiştir:

1185'in sonlarında ağabeyi olan (sonraki III.) Aleksios'u kurtarmak için Haçlı Latinler elinde bulunan Akka'ya (Acre) 80 kadırgadan oluşan bir filo göndermiş; ama bu filo Norman Sicilya filosu tarafından imha edilmiştir.

Hemen sonra yine 1185de, Kıbrıs adasında isyan eden İsaakios Komnenos'un elinden adayı geri almak üzere 70 gemiden oluşan bir filo göndermis; fakat bunda da Norman Sicilyalı'ların desteğini alan isyanının etkili karşı koyması nedeniyle başarı kazanamamıştır.

1185 sonunda ordularının, donanmasının ve tertip ettiği diplomatik evliliklerin masraflarını karşılamak üzere çok yükseltiği vergiler nedeniyle Makedonya'da bulunan Vlahlar ve Bulgarlar isyan etmiş ve başarılı olan bu isyan sonucunda Asen Hanedanı idaresi altında İkinci Bulgar İmparatorluğu kurulmuştur.

1187de bu isyancılar üzerine Sicilya Norman Kıralı'na karşı Stirimon Nehri kıyısında sağlanan zaferin komutanı Aleksios Branas gönderilmek için emir verilmiş, ama general Konstantinopolis'i (ve imparatorluğu) eline geçirmek üzere isyan etmiştir. Bu general ve ordusu, İsaakios'un kayın-biraderi olan Monferratlı Konrad idaresinde bir ordu tarafinda savaşta yenilmiş ve Branas bu savaşta öldürülmüştür.
1187de donanması çok zayıflamış olan II. İsaakios Venedik Cumhuriyeti ile bir anlaşma yapmış ve Venedik tüccarlarına sağlanan bir sıra yeni imtiyaz karşılığında 6 ay önceden ikaz edilirlerse Venedik 40 ile 100 kadırgadan oluşan bir filoyu Bizans'a yardım olarak göndermeyi garantilemiştir. Bir Venedik kadırgasında serbest olan 140 kürekçi bulunduğuna göre bu askerî yardım 18.000 kişilik bir denizci birliğinin desteği anlamına gelmekteydi. 1196da İsaakios'un politikalari nedeniyle o imparatorluga gecmeden çok güçlü olan Bizans donanması, sanki bir felaket geçirmiş gibi, sadece 30 kadırgadan oluşmaktaydı.

1189da Avrupa'da Katolikler yeniden III. Haçlı Seferi için seferberliğe başlamışlardır. Avrupa'dan karadan gelen Kutsal Roma İmparatoru Friedrich Barbarossa'nın Bizans topraklarından geçmesi büyük bir Bizans kuvveti ve organizasyon kullanılmasını gerektirmiştir. Fakat bu Haçlı ordusu Balkanlarda Bizans sınırlarına geldiğinde II. İsaakios, Kudüs fatihi Selahaddin Eyyubi ile bir anlaşma yapmış ve Haçlıların geçişini durduramamakla beraber bu geçişi zorlaştırmak için bir sürü tedbir uygulamıştır. Buna karşılık olarak, Frederik Barbarossa'nın ordusu Filibe (o zamanki Philippopolis şimdiki Plovdiv) şehrini işgal etmiş ve bu şehri tekrar Bizans eline geçirmek için gönderilen 3.000 kişilik Bizans ordusunu yenik düşürmüştür. Bunun üzerine 1190dan sonra II. İsaakios Haçlılara daha önce verdiği logistik ve diğer destek sağlama sözünü tutmak zorunda kalmıştır.

Sonraki 5 yıl Bulgaristan'la yapılan devamlı savaşlarla geçmiştir. II. İsaakios şahsen bazı askerî seferlere komutanlık etmiştir. Bu askerî girişimler önce istenen sonuçları verdiyse de sonradan hiçbir etkileri olmamaya başlamıştır. 1190'deki seferinde ise bir pusuya düşürülen II. İsaakios hayatını zor kurtarmıştır. II. İsaakios, 1195'te yeniden kendi komutanlığı altında bir Bulgaristan seferine hazırlık yapmaktaydı. Makedonya'da Stagira'da bir av partisi dolayısıyla II. İsaakios'un askerî kamptan ayrı olmasını fırsat bilen ağabeyi kendini askerlerce imparator olarak seçtirmiş ve III. Aleksios adı ile imparatorluğa başlamıştır.

II. İsaakios, Angelos'un birinci defa imparatorluğu böylece sona ermiştir. Yeni imparator, Konstantinopolis'te kardeşinin gözlerini kör ettirmiş ve hapse atmıştır. Böylelikle II. İsaakios'un tekrar tahta gelmesini önlediğini sanmıştır.

İsaakios, Konstantinopolis'teki hapisliği sekiz yıl sürmüştür. Dördüncü Haçlı Seferi için Venedik gemileri ile gelen Latin ve Venedik orduları birlikte getirdikleri oğlu Aleksios'un vaadlerine dayanarak gayri-meşru taht gasipcisi III. Aleksius'un tahtından inerek meşru hükümdarlarin Bizans İmparatorluk tahtına çıkmalarını istemişlerdir. Bu isteklerin reddi dolayısıyla Latin ve Venedikliler şehri kuşatmaya almışlardır. Haçlıların Haliç tarafından yaptıkları ilk hücumlar ile Haliç kıyısındaki sur ve kuleleri ellerine geçirmeleri ile 17 Temmuz 1204'de III. Aleksios başkentden kaçmıştır. Hükümdarsız kalan, kuşatma altında bulunan şehirde Ayasofya'da toplanan bir devlet konseyi kararı ile meşru eski imparator olan II. İsaakios zindandan alınıp yine İmparatorluk tahtına oturtulmuştur. II. İsaakios'un gözlerinin kör olmasına rağmen bu karışık içinde eski yasalar unutulup meşru bir imparator sayılmıştir. Onu imparatorluk tahtına geri getirmekle Bizanslılar Haçlıların şehre müdahale etmelerine neden olarak verdikleri bir sebebi (yani Bizans tahtının gayrimeşru imparator III. Aleksios'un elinde olmasını) ortadan kaldırdıklarına inanmaktaydılar. Fakat bu II. İsaakios'un genç oğlu olan Aleksios'un Haçlılarla yaptığı diğer anlaşmalara göre Haçlılar tarafından yeterli bir taviz sayılmamıştır. II. İsaakios yeniden Haçlılara tavizlerde bulunmak zorunda kalmıştır. Haçlılara yardım eden oğlu genç IV. Aleksios'u ortak imparator yapmış ve birlikte törenle taç giymişlerdir. Haçlılardan Franklar ve Venedikliler resmen yeni imparatorları kabul edip Galata'ya çekilip IV. Aleksius'un vadettiği mükafatları beklemeye koyulmuşlardır.

Haçlılara bağlığı çok iyi bilinen IV. Aleksios kendi halkı tarafından eleştirilmekteydi ve Haçlılara verdiği vaadleri ya imkânsızlık nedeni ile tutamadığı ve tutabildikleri için de devamlı olarak tereddüd ve belirsizlik göstermesi dolayısıyla da Haçlıların da desteğini kaybetmiştir. Ocak 1204'de Ayasofya'da toplanan bir devlet konseyi IV. Aleksios'u tahtan indirmeye karar vermiş; ve Nikolaos Kanabos adlı bir asili imparator olarak seçmiştir. Fakat bir nüfuzlu yüksek saray memuru olan Aleksios "Murzuphulos" onlardan daha ayrıca davranıp IV. Aleksios'u hapse atmış ve hapiste boğdurarak öldürtmüştür. Sonra da Bizans İmparatorluk tahtına geçmiştir. Bu sıra da 28 veya 29 Ocak'ta II. İsaakios'da ölmüştür; resmi ölüm nedeni oğlunun öldürüşü haberinden hemen sonra bir inme veya kalp krizi olarak verilir ama bunu çok şüpheli olduğu açıktır,ya da öldürülmüştür.

II. İsaakios'un şöhreti Bizans İmparatorluk tahtına oturmuş en başarısız hükümdar olmasındandır. Kendini bir büyük kul, köle, odalık ve dalkavuk ve yaltakçılar güruhu ile sarmıştı. İmparatorluğu hiçbir pozitif değeri olmayan kendi gözdeleri tarafından idare edilmesine izin vermiştir. Rüşvetçilik devamlı alışılmış bir idare tarzı olmuştur. Zamanının Bizanslı tarihçisi Choni