Dušan ile iki defa şahsen görüştü ve ondan askerî yardım sağladı. İkinci defa görüşmesinden yardımcı Sırp askerleri ile Dimetoka'ya dönmekte iken Serez'de yolunun düşmanlarına bağlı bir ordu tarafından kesildi. Yolun açılabilmesi için bu şehrin kuşatılıp alınması gerekti. Ancak bu kuşatma sırasında Kantakuzinos ordusunda bir veba salgını başladı. Vebadan kırılan ordusunu kaybeden Kantakuzinos savaşarak Sırp sınırına kadar çekilmeyi başarfı; ama karısıyla ailesinin bulunduğu Dimetoka'dan uzak kaldı. 1342 sonunda Aydınoğlu Umur Bey donanması ile Meriç Nehri ağzına gelip askerleri ile karadan Dimetoka'ya giderek o şehrin savunmasını pekiştirdi. Yine o zamanlar Bizans Teselya theması Kantakuzinos'a bağlığını belirtti ve Makedonya'da bulunan bazı şehirler de Kantakuzinos'a sadakatlerini ilan ettiler. Buna karşılık olarak, Bizans donanması ile Aleksius Apokaukus Selanik'e geldi; fakat "Selanik Zealotlari"ndan destek alamadı. Umur Bey'in donanması Selanik önünde görününce Aleksius Apokauku gemi ile Konstantinopolis'e geri döndü. Kantakuzinos Selanik civarında Umur Bey kuvvetleri ile buluştu ve Selanik önlerine giderek iki ordu birlikte bu şehri kuşattılar. Kuşatmada başarısızlıktan sonra (özellikle Umur Bey'in getirdiği 6.000 kişilik Türk ordusu ile, iki güç birlikte Dimektoka yolunu açtılar ve Kantakuzinos nerede ise bir yıldır göremediği karısı ve ailesine kavuştu.

Bu sefer 1343'te, Konstantinopolis sorunlarla karşılaştı. Umur Bey'in İzmir'den getirdiği Türk ordusu mensupları Trakya'ya yayılarak düşmanlarına ait köyleri ve malikaneleri yakıp yıkmaya başladılar ve Konstantinopolis'te yiyecek sıkıntısına neden oldular. Taht naibi olarak bu sorunlara çare arayan Savoyalı Anna önce Osmanlı hükümdarı Orhan Bey'den yardım istedi, ama Orhan Bey bu isteği reddetti. Bu sefer Savoylu Anna Batı Avrupa'dan taraftar toplamaya çalıştı. 1343 yazında Avignon Papalığı'nda bulunan Papa VI. Clemens'e sadakatini bildirmek için maiyetinde bulunan bir Savoylu şövalyeyi Avignon'a gönderdi. Bu şövalye ile gönderdiği mektupta kendisinin, oğlu V. İoannis'un, Aleksius Apokaukus'un hatta Patrik İoannis Kalekas'in birlikte anlaşmaya varıp Papa'nin Hritiyan Kilisesinin tümü üstlerinde otoritesini kabul etmeye hazır olduklarını bildirdi ve Doğu Ortodoks Hristiyan Kilisesinin, Roma'da Katolik Hristiyan kilisesine bağlamasını kabul edeceklerine söz verdi. Sonra da Savoyalı Anna Venedik Cumhuriyeti'ne ve Genova Cumhuriyeti'ne onlardan askerî yardim isteyen mektuplar gönderdi.

Fakat bu askeri yardımın parasal masraflar ve tazminatlar gerektireceği ve bunun Bizans hazinesinden karşılanması gerektiği bilinmekte idi. Ama Bizans hazinesi, vergiler toplanamadığı ve yüksek askerî harcamalar yapılması nedeniyle boşaltılmıştı. Ağustos 1343 de ise, savaş masraflarını ve verilebilecek askeri yardim maliyetlerini karşılamak için Savoyalı Anna, bundan sonra tarihte kendinin her zaman kötü bir idareci olarak anılmasına neden olan bir icraatta bulundu. Kıymetli Bizans İmparatorluk taçını ve diğer Bizans devlet simgesi olan mücevheratı 30.000 düka altın borç almak icin Venedik Cumhuriyeti'ne rehine olarak verdi. Bunlar hiçbir zaman Bizans tarafından rehinden geri alınamamıştır.

Savoyalı Anna, isteklerini elde edememiş ve durumu kötüye gitmeye başlamıştı. Avignon'da bulunan Papa, Genova ve Venedik Bizans'a hiç yardımda bulunmadılarr. Diğer taraftan Trakya'da orduya komutan eden komutan İoannis Vatatzes ve Edirne Valisi Aleksius'un oğlu Manuel Apokaukus, Kantakuzinos tarafını tutmaya başladılar. Kantakuzinos'a komplo yapan liderler Konstantinoplois'de siki bir idare kurmuşlardi. Kendi tarafını tutmadıklarından şüphe ettikleri kişileri hapis etmeye başladılar. Şehirdki ana hapishane dolunca eski harap olmuş Bizans'in yenileyicisi Roma İmparatoru Büyük Konstantin tarafından inşa ettirilmiş olan Büyük Saray hapishaneye çevirildi.

Komplonun elebaşılarından olan Aleksius Apokaukus yeni kurulan hapishaneyi teftiş ederken mahpuslar tarafından suikasta uğrayıp öldürüldü. Bunun üzerine Apokaukus'un komuta etmiş olduğu donanma mensupları komutanlarının intikamini almak için hapishaneyi bastı ve hapishandeki 200 kadar mahpus donanma mensuplari tarafından katledildiler.

Kantakuzinos tarafı da bir sıra sorunla karşılaşıltı. Sırp Kralı IV. Stefan Dusan bir müttefikken tüm Bizans Makedonya topraklarını eline geçirmek isteyen bir düşmana dönüştü. Önce Serez kalesini kuşatmaya başladı.

Selanik'e gönderilen eski Edirne valisi Manuel Apokaukus, bir komplo ile "Selanik Zealotları" partisinin liderini öldürttu. Fakat bu parti taraftarları tarfindan yakalandi. Yüzlerce kendini tutan Selanikli ile birlikte iç kale duvarlarından atılarak öldürüldü. Selanik'te bulunup Kantakuzinos taraftarı olarak bilinen zenginler de "Selanik Zealotları" tarafından elimine edilmis oldular ve "Selanik Zealotları" idaresi daha güçlü olarak Selanik'i idareye devam etti.

1344'de yakin müttefiki olan Umur Bey buyuk bir felaket geçirdi. Papa'nin Avrupa'da kurmuş olduğu "Papalık Ligi" donanması en nihayet Anadolu kıyılarına geldi ve İzmir'i teslim alarak orada bulunan Umur Bey donanmasını imha etti. Kantakuzinos'a sadik olan Umur Bey ertesi yıl Trakya'ya geldi. Ama Türkmenlerden oluşan ordusu hem daha küçüktü hem de komuta ve disipline daha az bağlı Saruhanlu Beylik askerlerini de kapsamaktaydı. Bu nedenle daha disiplinsiz olan Türmen ordusu Trakya'daki köylü ve şehirliler arasinda dost düşman tefrik etmeden hemen talan etme eğilimi içine girmiş bulunmaktaydı.

Kantakuzinos bu sefer 1345'de Osmanlı hükümdarı Orhan Bey'le müttefiklik için ona bir mektup yazıp şahsen onunla bir görüşme imkanı icin bir tarih tespit etti. Kantakuzinos yazdığı tarih kitabında, kendisinin görüşmeyi daha dostanr yapabilmek için biraz Türkçe öğrendiğini ve Orhan Beyle yakin ilişki kurabildiğini yazmıştır. Bu yeni ilişkiyi perçinlemek için Kantakuzinos ikinci kızı olan Teodara'nın Orhan Beyle evlendirmeyi kabul etti. Bu düğün 1346'da Bizans toprakları içinde olan Silivri'de (Salymbria'da) yapıldı. Bir Bizans gemisiyle Orhan Bey ve maiyeti buraya geçirildi ve burada 3 gün suren düğün eğlenceleri tertip edildi.

19 Mayıs 1346'da Konstantinopolis'te 800 yıldır ayakta duran Ayasofya Kilisesinin doğu kanadı birdenbire çöküp yıkılmış ve bu buyuk kilise bir harabeye dönüşmüştü. Bizans halkı bunu kötüye yormuş ve Konstantinopolis'teki Savoyalı Anna idaresine Tanri'nın bir ikazı olarak görmüşlerdi. Bundan iki gün sonra 21 Mayıs'ta Kudüs Patrik'i Edirne'de VI. Kantekuzinos için ikinci bir dini taç giyme töreni yaptı. Bu torende VI. İoennis Kantakuzinos, geleneksel olarak oğlu olan Matthios'u ortak imparator yapmasi beklenirken bunu yapmadı. Ortak impartaor unvanının hala düşmanı olan ve o zaman 14 yaşına giren V. İoannis Paleologos'a ait olduğunu ilan etti.

1347'de Kantakuzinos Konstatinopolis'i eline geçirmek için, şehir içindeki taraftarları ile birlikte bir askeri plan hazırladı. 1 Şubat 1447'de Silivri'den seçilmiş 1.000 atlı güçte bir Kantakuzinos suvari birliği harekete geçereek, bu plana biraz uygun olmayarak, ertesi gece şehir surlarına eriştiler; Kantakuzinos taraftarların Altın Kapı yakında açmış oldukları ufak bir gedikten şehre girdiler ve ertesi gün sabahı şehrin idare merkezi olan Tekfur Sarayı (Balachernae) önünde Bizans'in idaresini ele aldılar.

Bunun uzerine 15 yaşındaki oğlu V. İoannis Paleologos'un taht naibi Savoyalı Anna ve taraftarları ile bir anlaşma yapıldı. Bu anlaşmaya göre gelecek 10 yıl VI. İoannis Kantakuzinos ve V. İoannis Paleologos ortak imparator olacaklardı. Bu ilk 10 yilda VI. İoannis Kantakuzenos kıdemli imparator olarak Bizans'i idare edecek ve ondan sonra statüleri ayni olacaktır. Bütün siyasi mahkûmlar serbest bırakılacaktı. Her iki taraf da birbirinden intikam almayacak ve her iki taraf için de af ilan edilecekti. Bu çok makul anlaşma ile 6 yıldır süren Bizanslılar arasındaki iç savaşın kardeş kavgasının acılarının biraz olsun iyileştirileceğine inanılmaktaydı.

İoannis Kantakuzinos 1347'de 1000 kişilik bir ordu birliğinin başında törenle Konstantinopolis'e girdi. Kendine komplo tertip edip rakip olanları hemen görevlerinden atmayıp onlara iktidar güçlerini kıracak şekilde görevler vererek onlari yeni gōrevlere atadı. Başta olarak daha V. İoannis'a daha çok törensel bir görev olarak ortak imparator unvanını verdi ve yetişkinliğe girinceye kadar kendinin tek naip olacağını ilan etti.

İmparator görevini üzerine aldığı zaman İoannis Kantakuzenos VI. İoannis unvanını aldı. Böylelikle daha önce meşru imparator olan V. İoannis'dan sonra gelen bir meşru imparator olduğunu ifade etmiş oldu. Fakat Palaeologos ailesinden çok kişi kendi Paleologos sülalesinden olmayan bir kişinin impartorluk unvanı almasını kabul etmediler ve İoannis Kantakuzenos'u bir gaspçı, hırsız ve düzme bir imparator olarak görmeye devam ettiler. İmparatorlukta barışı sağlamak için VI. İoannis imparator olunca iç savaşta kendine karşı olanlar için bir genel af ilan etti. Buna tek bir istisna, affı devamlı olarak reddeden Konstantinopolis Patriği İoannis Kakelas oldu ve VI. İoannis onun Konstantinopolis Patriğindne ayrılması uzerinde israr etti.

VI. İoannis'e yeniden (üçüncü defa) 21 Mayıs 1347'de yeni Konstantinopolis Patriği İsidore tarafından Bakire Blakares Kilisesinde taç giydirildi. Bizans'ın zayıflayıp fakirleşmesi bu tören için depremden gördüğü hasardan dolayı çok yıkık ve tamir isteyen Aya Sofya'nın kullanılmamasından; geleneksel Bizans imparatorluk tacı ve mücevheratının Venedikliler elinde rehinde olduğu için camdan yapılmış kopyalarının kullanılmasından ve kullanılan dinsel tören kupalarının altın veya gümüş olmayıp kırmızı çömlek toprağından yapılmış olmasından açıkça görülmekteydi. 
1353'te VI. İoannis kendi oğlu olan Matheos Kantakuzinos'u da ortak imparator ilan etti.

"VI. İoannis"in İmparator olarak hüküm sürdüğü yıllarda sosyal ve askerî alanlarda bir sıra içişleri sorunları ile karşılaşmıştır:

Hükümdarlığının ilk yılında 1347 ilkbaharında Moğollar tarafından kuşatılan Kırım'da Ceneviz kolonisi olan Kefe'den kaçan g