Haziran 2007'de New Mexico'da başlandı. Serinin önceki üç filminde görüntü yönetmenliği yapan Douglas Slocombe'nin görevini burada Janusz Kaminski aldı.

Film 22 Mayıs 2008 tarihinde vizyona girdi. 784 milyon dolar hasılat yapan film, "Kara Şövalye"'nin ardından 2008 yılının en çok gişe hasılatı kazanan filmi oldu.

Rus askerleri Amerikan askerlerinin üniformalarını giyerek gizli bir hava üssüne gelirler. Indiana Jones ve yakın dostu Mac, Nevada'da bulunan bir hava meydanına Sovyet ajanları tarafından kaçırılarak zorla getirilmiştir çünkü Rus ajan Irina Spalko'nun istediği bilgi Indy'de vardır. Indy Ruslardan silahlarındaki barutları ona vermesini ister, çünkü aradıkları kutunun manyetik özelliği vardır. Ruslar, Indy'nin bu isteğine ilk başta gülerler fakat Irina Spalko'nun emri üzerine Jones'un isteği yerine getirilir. Jones'tan yardım alarak istediği kutuyu bulan Spalko amacına ulaşır. İstediği kutunun içinde ölmüş bir uzaylı cesedi vardır. Şaşkınlık içerisinde bulunan askerlerin bu durumundan faydalanmak isteyen Indiana Jones kamçısını kullanarak kendine ve Mac'e silah edinir. Rusları, Spalko'yu öldürmek ile tehdit eden Jones arkadaşı Mac'in bir hain olduğunu öğrenir. Buradan kaçarak nükleer bir tesise giren Indy yanlışlıkla bir bombayı çalıştırır. Bir buzdolabının içine saklanarak ölümden kurtulan Indy, evine döndüğünde Mac ile olan arkadaşlığı yüzünden FBI ajanlarının dikkatini çeker. Ayrıca Irina Spalko'nun istediği kutunun, yıllar önce kendisi ve birkaç arkeoloğun camları siyaha boyanmış bir otobüs ile araştırmaya gittikleri kutu olduğunu öğrenir. Ölen Marcus Brody'nin yerine gelen Indy'nin arkadaşı Dean Stanforth, ona üniversiteden kovulması için hükümetin baskı yaptığını söyler Üniversite tarafından tatile çıkması istenen Jones bir trene bindiğinde asi ruhlu genç Mutt ile tanışır. Kişisel sorunlarını çözmesi için Mutt'a yardım ettiği takdirde insanlık tarihinin en görkemli arkeolojik keşiflerinden birisini yapabilecek; büyünün, batıl inançların ve korkunun efsanevi objesi olarak tanınan Akator'un Kristal Kafatası’nı ele geçirebilecektir. Bu genç Jones'a, kendi annesi tarafından gönderilmiştir.

Antik mezarlar, unutulmuş kâşifler ve efsanevi altın kentinin ülkesi olarak bilinen Peru'nun en ücra köşelerine giden Indy ile Mutt Harold Oxley'nin yattığı akıl hastanesine varırlar. Oxley'in bıraktığı ipuçları ile küçük bir antik şehire giderler. Burada Francisco de Orellana'nın bulunamayan cesedini keşfeden ikili bu dünyadan olmayan canlılar ile ilgili ipuçları bulurlar. Oranın yerli halkı ile savaşan ikilinin yalnız olmadıklarını fark etmesi uzun sürmez. Sovyet ajanları da Kristal Kafatası'nın peşinde sıcak takiptedir. Sovyet ekibinin şefi, buz gibi soğuk ve acımasız güzel ajan Irina Spalko'dur. Yönettiği seçkin askeri ekiple birlikte, ele geçirip sırlarını çözebildikleri takdirde Sovyetler'in dünyaya hükmedeceğine inandıkları Kristal Kafatası'nı bulmak için buralara gelmiştir.

Acımasız Sovyet ajanlarını saf dışı etmenin bir yolunu bulmak zorunda olan Indy ile Mutt, akıl sır ermez gizemin peşinde koşarken rakipleriyle ve hareketleriyle kuşku uyandıran dostlarıyla mücadele ederler. Fakat Ruslar tarafından yine kaçırılan Jones, Mutt'ın annesinin eski sevgilisi olan Marion Ravenwood olduğunu öğrenir. Indy, Mutt, kafatası yüzünden aklını kaçırmış olan Oxley ve Marion dörtlüsü kamptan kaçarlar. Fakat Marion ve Indy bataklığa saplanırlar. Mutt'ın yardım getirmesini bekleyen Jones burada Marion'dan çok önemli bir gerçeği öğrenir. Mutt, Indiana Jones'un oğludur! Mutt tarafından kurtarılan Marion ve Indy, Oxley yüzünden yakalanırlar. Bindirildikleri kamyondan da kaçan Indy, Marion ve Mutt Oxley'i ve FBI için çalıştığını söyleyen Mac'i Irina Spalko'dan kaçırarak bir harabeye gelirler. Burada yıllardır bahsedilen hazineyi ve kafataslarını bulan Indy, Mutt, Marion ve Oxley, yıkılmaya başlayan bu yerden kurtulurlar. Fakat hazineyi toplamaya çalışan ve Indy'nin tüm çabasına rağmen kurtulamayan Mac ile büyük sırrı keşfetmek isteyen Spalko burada ölürler.

Indy'nin babası olduğunu ilk başta reddeden Mutt bu duruma alışır. Indiana Jones ve Marion Ravenwood da bir kilise de evlenirler. Dostları, Indy ve Marion'ı kutlarlarken kilisenin kapısı açılır ve Indiana Jones'un şapkası yere düşer. Mutt şapkayı yerden alıp tam da başına takacakken Indy şapkasını geri alır ve eşi ile dışarı çıkar. Ayrıca Indiana Jones, Marshall Koleji'nde öğretmenlik yapmaya devam eder.

Indiana Jones rolüyle Harrison Ford: Arkadaşının hain olduğunu öğrenen ve FBI'ın dikkatini üstüne çeken Indiana Jones ve ekibi kristal kafatasının Rusların ellerine düşmesini engellemek ve Oxley'i bulmak zorundadır. Asi genç Mutt ile yollara düşen Ford, birçok sürpriz ile de karşılaşacaktır.t

1980 yılından itibaren 5 filmlik bir seri olması beklenen Indiana Jones'un dördüncü filmi için 64 yaşında çekimlere başlayan oyuncu her gün üç saat egzersiz ve yüksek proteinli bir beslenme ile forma girdi. Harrison Ford, Spielberg ve Lucas'a film için kesin bir tarih verince senaryo çalışmaları hızlandırıldı.

Mutt Williams rolüyle Shia LaBeouf: Annesi tarafından Indiana Jones'a gönderilen Mutt, Jones'un kristal kafatasını bulmasına yardım eden asi ruhlu bir gençtir. Mutt bir süre sonra Indy'nin oğlu olduğunu öğreniyor. LaBeouf karakterini yaratırken The Wild One, Blackboard Jungle, Rebel Without a Cause gibi filmlerden esinlenmiştir. Aslında Frank Darabont'un senaryosunda Indy'nin 13 yaşında küçük bir kızı oluyordu. Her ne kadar bu proje gerçekleşemese de Spielberg bu fikri Kayıp Dünya: Jurassic Park filminde kullandı. Koepp ve Nathanson da Indy'ye bir oğul verdiler.

LaBeouf rol için Spielberg'in tek adayıydı.

Irina Spalko rolüyle Cate Blanchett: David Koepp'in yarattığı bir karakterdir. Stalin'in gözdelerinden olan Irina Spalko uzaylılar ile ilgili sırrı çözmek isteyen bir Sovyet ajanıdır. Blanchett, karakterin giyim tarzını, saç şeklini ve makyajını kendi tasarladı. Karakter yaratılırken Rusya'dan Sevgilerle filmindeki Rosa Klebb'ten esinlenildi.

Marion Ravenwood rolüyle Karen Allen: Oğlu Mutt'ı Indy'e gönderen ve onlardan kristal kafatasını bulmalarını isteyen Marion, Ruslar tarafından kaçırılır ve Indy ile buluşur. Mutt'ın Jones'un oğlu olduğunu söyleyen Ravenwood, Indy ile girdikleri harabeden kurtulur. Sonunda da bir kilisede Indiana Jones ile evlenir.

İlk olarak Kutsal Hazine Avcıları filminde gözüken Marion karakteri sonraki iki filmde yer almadı. Fakat Ocak 2008 tarihinde, filmin çekileceği ilan edildikten sonra Allen'dan Marion Ravenwood rolünü tekrarlanması istendi.

George "Mac" McHale rolüyle Ray Winstone: Indiana Jones ile II. Dünya Savaşı'nda birlikte savaşmıştır. Para için iki taraflı oynayan Mac girdiği, yıkılmaya başlayan harabedeki hazineyi toplamayı bırakmaz ve ölür. Bu karakter ilk filmlerdeki Belloq ve Sallah karakterlerinin bir karışımıdır..
Ayrıca US dergisi film vizyona girmeden önce Ray Winstone'un Indy'nin yardımcısı rolünde gözükeceğini iddia etmişti.

Harol "Ox" Oxley rolüyle John Hurt: Kristal kafatasını ararken aklını kaçıran ve sonunda toparlanarak harabede iyileşen Oxley, Frank Darabont'un senaryosundan kalma bir karakterdir.

Dean Standforth rolüyle Jim Broadbent: Serinin ilk üç filminde müze müdürü Marcus Brody'yi oynayan Denholm Elliot'ın 1992 yılındaki ölümü yüzünden bu filmde yeni müze müdürü Dean Standforth yer alıyor.

Colonel Dovchenko rolüyle Igor Jijikine: Rus asker Dovchenko Irina Spalko'nun sadık bir eridir.

General Ross rolüyle Alan Dale: Indiana Jones'un arkadaşı General Ross, birçok Amerikan sit-com dizisinde rol alan Alan Dale tarafından canlandırıldı.


Bütün Indy filmlerinde yer alan Harrison Ford rolünü burada da tekrarlamıştır. Serinin ilk filminde yer alan Karen Allen da yapımda yer almıştır. Shia LaBeouf, Nathanson ve Lucas'ın yarattıkları bir karakter olan Mutt Wiliams rolüyle ilk kez bir Indiana Jones filminde oynadı. Jim Broadbent, Ray Winstone ve John Hurt da seriye yeni eklenenen karakterleri canlandırdılar.

Joel Stoffer ve Neil Flynn bu filmde FBI ajanları rolüyle cameo yaptılar. Ayrıca Alan Dale, General Ross'u canlandırarak burada yer alıyor. Filmde küçük bir rolü olan Tyler Nelson, Oklohama'daki Edmund Sun adlı yerel gazeteye hikâyeyi ayrıntıları ile anlatınca yapımcılar tarafından dava edildi.

Filmin senaryosu yazılırken Jones'un bir kızı da olması düşünülüyordu. "Sandra Bullock", "Michelle Yeoh", "Calista Flockhart" ve "Virginia Madsen" isimleri basında yer almasına rağmen rol için ilk düşünülen Natalie Portman'ın Indiana Jones'un kızı olarak yapımda yer alması bekleniyordu. Ancak Portman rolü reddedince bu karakter senaryodan çıkarıldı. Ayrıca filminde Indy'nin babası "Henry Jones"'u canlandıran Sean Connery de bu filmde oynamak yerine emekliliğine devam etmeyi tercih etti. Indiana Jones'un babası canlandırmaları için Jack Nicholson ve Clint Eastwood'un adları geçse de bu rol de senaryodan kaldırıldı.

Indiana Jones ve Kristal Kafatası Krallığı filminin çekimleri 18 Haziran 2007 tarihinde başladı. Filmin yönetmenlik koltuğunda serinin önceki filmlerinde olduğu gibi Steven Spielberg oturdu. Filmi bir ara M. Night Shyamalan'ın yönetmesi gündeme gelse de o sıralar başka bir yapım ile uğraşan yönetmen projeyi reddetti.

Filmin senaryosunun kimin yazacağı uzun süre belli olmadı.1996 yılında Jeffrey Boam senaryo için taslak yazmaya başladı. Bu taslakta uzaylılar dünyayı işgal ediyordu. Ancak üç ay sonra gösterime giren Kurtuluş Günü filminde de benzer bir konu olması Lucas ve Spielberg'in bu senaryodan vazgeçmesine neden oldu. Lucas da Yıldız Savaşları'nın yeni filmleri ile ilgilenmeye başladı. 2002 yılında filmi yönetmesi ve yazması gündeme gelen M. Night Shyamalan iki proje ile ilgilenemeyeceği için gelen tekilifi kabul etmedi. Tom Stoppard ve Stephen Gaghan'ın da senaryoyu yazmaları düşünülmüştü. Young Indiana Jones dizisinin yazarlarından Frank Darabont 2002 yılının Mayıs ayında senaryoyu yazmaya başladı. Adı Indiana Jones and City of Gods (Indiana Jones ve Tanrıkent) olacak filmde Indy yine Naziler ile m