bağımsızlığını ilan etti (gerçek bağımsızlık tarihi belli değildir) ve Greko-Baktria Krallığı'nın temellerini attı. Bu krallığın zengin bir Helenistik kültürü vardı ve Baktria'dan bağımsızlığını, göçebe toplulukların bölgeyi istila etmesi sonucu, MÖ 125 yıllarında ilan etti. Greko-Baktirya krallarından olan Baktrialı Dimitrius I Hindistan'ı işgal etti ve MÖ 20 yıllarına dek sürecek olan Greko-Hint krallığını kurdu.

Seleukos İmparatorluğu'nun Part bölgesinden sorumlu olan Andragoras adlı satrap Baktria'nın ardından bağımsızlığını ilan etti. Ardından buna rağmen Partlı bir aşiret'in şefi olan Partlı I. Arsases (ya da Arşak), Part bölgesini MÖ 238 dolaylarında ele geçirdi ve kendi devletini kurdu. Bu devletin adı Part İmparatorluğu oldu.

Aynı zamanda II. Antiokhos'un oğlu II. Seleukos Kallinikus hükümdarlık koltuğuna MÖ 246 yıllarında oturdu. Seleukoslar zayıflamaktaymış gibi gözüküyorlardı. II. Seleukos 3. Suriye Savaşında dramatik bir şekilde Mısır'da kurulmus Helenistik devlet olan Ptolemaios Sevleti hükümdarı III. Ptolemaioa'a yenildi. Ardından kardeşi Antiokus Hieraks ile taht kavgasına girdi. Bu savaşlardan yararlanan Baktria ve Partya imparatorluktan ayrıldı. Küçük Asya'da da Seleukoslar kontrollerini yitiriyorlardı. Galatlar, Ankyra dolaylarını alarak Galatya'yı kurmuşlardı. Yarı bağımsız, yarı Helenistik krallıklar türedi. Batıdaki Bitinya, Pontus, Kapadokya eyaletleri hemen hemen bağımsız oldular ve Bergama şehri Attalos Krallığı altında bağımsızlıklarını ilan ettiler.

Fakat II. Seleukos'un küçük oğlu Büyük Antiokhos MÖ 223 yılında tahta geçmesiyle yeniden diriliş başlayacaktı. Hükümranlığının ilk yıllarında Büyük Antiochos, IV. Suriye Savaşları'nda Ptolemaioslar ordusuna yenildi — Rafya Savaşı'nda Mısır'ın Seleukos ordularını ağır bir yenilgiye uğratmasından dolayı bu savaş kaybedildi. Ancak III. Antiokhos, I. Seleukos'tan sonra gelen en büyük hükümdar olduğunu kanıtlayacaktı. Rafya'daki yenilgisinin ardından, on yılını "Anabasis" adını verdiği düşüncesini gerçekleştirmek için harcadı. Anabasis, doğuda ayaklanan eyaletleri (Partya ve Greko-Baktriya) onararak ve bayındır hale getirerek bu bölgede sembolik bir bağlılık oluşturma düşüncesiydi. Bunu gerçekleştirmek için IBüyük İskender gibi Hindistan'a sefer düzenleyip kral Sofagasenus ile görüşmeler yapmıştır.

MÖ 205 yılında batıya geri döndüğünde Büyük Antiokhos, Misir'da II. Ptolemaios'ün ölümünü fırsat bilerek bir batı seferi hazırlığına başladı.

IV. Antiokhos ve Makedon kralı V. Filippos aralarında anlaşarak Ptolemaios hanedanının mallarını ve Ptolemilerin hüküm sürdüğü bölgeleri paylaştılar. Bunun ardından V. Suriye Savaşları yapıldı. Seleukoslar, Mısırlıları Suriye'den çıkardılar. Panyum Savaşı'nda (MÖ 198) kesin olarak Suriye Seleukosların eline geçti. IV. Antiokhos en sonunda Seleukos İmparatorluğu'nu eski ihtişamına kavuşturmuştu.

Fakat III. Büyük Antiokhos'un görkemi uzun sürmedi. Eski müttefik Filippos'un MÖ 197'de Romalılara yenilmesinden sonra, Büyük Antiokhos Yunanistan'ı işgal etme fırsatını gördü. Sürgüne gönderilmiş Kartacalı general Hannibal tarafında cesaretlendirilen Büyük Antiokhos, Yunanistan'daki bazı devletlerle ittifak antlaşması imzalayarak Yunanistan'ı işgal etti. Maalesef, bu kararı onun çöküşüne neden oldu: MÖ 191 yılında Termopile Savaşı'nda (MÖ 191) ve günümüz Manisa Muharebesi'sinda (MÖ 190) Romalılar karşısında ağır bir yenilgiye uğradı. Bu yenilgilerin ardından Romalılarla ağır bir barış antlaşması olan Apame Antlaşması'nı (MÖ 188) — bu antlaşma sonucunda Avrupa'da kalan ve Toros Dağları'nın kuzeyinde kalan tüm topraklar ve yüklü miktarda savaş tazminatı verildi— imzalamak zorunda kaldı. Büyük Antiokhos MÖ 187 yılında doğuya doğru, savaş tazminatlarını ödemek için ganimet toplam amacıiyla, başka bir sefer yaparken öldü.

III. Büyük Antiokhos'un oğlu ve onun halefi olan IV. Seleukos Filopator (MÖ 187-175)'un hükümdarlığı süresince büyük savaş tazminatı ödenmeye çalışıldı. En sonunda kendi elçilerinden biri olan Heliodorus tarafından suikaste kurban gitti. Seleukos'un küçük kardeşi IV. Antiokhos Epifanes, tahta sahip oldu. IV. Antiokhos Seleukosların düşük prestijini yükseltmek için Ptolemaioslu Mısırlılarla savaşa girişti ve savaşta başarılı oldu; ancak Ptolemaios Mısır ordusunu İskenderiye'ye kadar sürmesine rağmen Romalı bir elçi olan Gaius Popillius Laenas tarafından ateşkes imzalamaya mecbur kılındı. Romalı elçi Anyiokus'un etrafına bir çember çizmiş ve bu çemberden çıkmadan önce Ptolemaios Mısırla bir antlaşma imzalayıp imzalamaycağına karar vermesini istemiş ve IV. Antiokhos da Ptolemaios Mısırla bir barış antlasması imzalamaya karar vermiştir.

Sonraki hükümdarlık yıllarında imparatorluk daha fazla dağılmıştır. Özellikle doğu bölgelerde kontrol tamamen yitirilmiş, Partlar Pers (İran veya Fars) topraklarını almaya başlamış ve IV. Antiokhos'un Helenistik (veya anti-Yahudi) aktiviteleri Yahudiye eyaletinde silahlı ayaklanmalara yol açmıştır — Makabi Ayaklanması (Hanuka Bayramı'nın tarihçesine bkz. Şabbat(Sebt) 21b, Babil Talmudu). Aynı anda hem Partlarla, hem Yahudilerle savaşmak zorunda kalan Seleukoslar hiçbir şey elde edemediler ve IV. Antiokhos MÖ 164 yılında çıktığı bir sefer sırasında öldü.

IV. Antiokhos Epifanes'in ölümünden sonra, Seleukos İmparatorluğu'nun istikrarsızlığı arttı. Sık sık çıkan iç savaşlar merkezi otoriteyi oldukça zayıflattı.

İV. Antiokhos Epifanes'in küçük oğlu, V. Antiokhos Eupator, MÖ. 161'de IV. Seleukos Filopator'ün oğlu İ. Dimitrius Soter tarafından tahttan indirildi ve hükümdarlıktan atılan ilk Seleukos hükümdarı oldu. I. Dimitrius Yahudiye eyaletinde merkezi otoriteyi yeniden sağlamaya çalıştı, ancak o da MO 150 yılında İskender Balas tarafından tahttan indirildi — İskender Balas, IV. Antokhos Epifanes'in oğlu olduğunu iddia eden (Mısır destekli) bir düzmece sahtekardı.

İskender Balas ise MO 145 yılında I. Dimitrius'in oğlunun, II. Dimitrius Nikator, onu tahtından etmesine kadar hüküm sürdü. II. Demetrius imparatorluğun tamamını kontrol edemedi. Kendisi Babil ve doğu Suriye'yi yönetebildi. Şam doğusundaki kalan Suriye doğusu İskender Balas'ın kalıntıları elindeydi. Bunlar önce Balas'ın oğlu VI. Antiokhos ve sonra gespçi general Diodotus Trifon yönetimi altında Antakya ve çevresini yönettiler.

Bu arada, imparatorluğun topraklarının ayrılması da devam etti. MÖ 143'ten itibaren, Yahudiler bağımsızlıklarını Makabi adı altında tam anlamıyla kazandılar. Partların işgali de ilerlemeye devam etti. MÖ 139'da, II. Dimitrius Partlar tarafından mağlubiyete uğratıldı ve tutsak edildi. Böylece bütün İran Platosu, Partlar'ın eline geçti.

Dimitrius Nikator'ün kardeşi, VI. Antiokhos Sidetes hızla dağılmakta bir imparatorlukta ve değişik yönlerden gelen değişik tehditlar altında imparatorluğun birliğini sağlamaya çaba gösterdi. Seleukosları gayet zorlukla kazandıkları Suriye'nin kontrolü, Yahudiye Makabi isyancılar tarafından tehdit edilmekte idi. Bir zamanlar tabi alt-kral hanedanları tarafından idare edilmekte olan Ermenistan, Kapadokya ve Pontus da Suriye ve kuzey Mezopotamya arazilerini tehdit altına almışlardı. I. Mitridates tarafından gayet iyi yönetilen ve komuta edilen göçebe Partlar orduları tarafından (antik çağlarda gayet ünlü olan Nise at sürülerinin yetişip büyüdüğü) yukarı Medya platosunu ellerine geçirmişlerdi. Romalıların Suriye idaresine el atmaları devamlı olarak beklenmekteydi.

VI. Antiokhos Sidetes Yahudiye Makabi'ler isyanı zorla bastırmayı başardı. Anadolu'da bulunan tabi alt-krallıklar da bundan korkup, geçici bir zaman olsa bile, itaat göstermeye başladılar. Güçlü bir donanma kurmayı başarabildi ama kara ordusu Partlara karşı hiçbir şey yapamıyordu.

VI. Antiokhos Sidetes MÖ 133'da yeni topladığı Seleukos Kraliyet ordusu ile doğuya Partlar üzerine büyük bir askeri sefer başlattı. VI. Antikhos bu askeri seferde önce önemli başarılar kazandı. Mezopotamya, Babil ve Medya Seleukoslar eline geçti. VI. Antiokhos Sidetes şahsen Dicle-Üstündeki-Seleukia'nın Part satrapı ile teke tek çarpışma yaptı. Bu çarpışmada galip geldi; onu öldürdü ve idare ettiği arazileri Seleucia içine ilhak etti. MO. 130/129 kişinda bu büyük Seleukos ordusu Medya ve diğer Fars bölgeleri arazilerinde bulunan kışlak şehirlerine kış geçirmek için dağıtıldı. Tam bu ordunun dağılmasından sonra Partlar Kralı II. Pharates kendi orduları ile bu kışlak bölgelere karşı saldırmaya başladı. VI. Antiokhos dağıttığı ordusunun küçük bir kısmı ile II. Pharates'in bu saldırılarını durdurmak amacı ile harekata geçti. Fakat Partlar tarafından bir pusuya yakalandı; ordusu imha edildi ve VI. Antiokhos'in kendisi de hayatını kaybetti. Bunun başarılar dolayısıyla bazı tarihçiler VI. Antiokhos'u büyük Seleukos hükümdarları arasında olduğunu kabul ederler.

MÖ 100'den itibaren, güçlü Seleukos İmparatorluğu'ndan bir tek Antakya ve çevresindeki birkaç Suriye şehri kalmıştı. Güçlerinin büyük bir kısmını kaybetmelerine ve krallığın zayıflamasına rağmen soylular kralların seçiminde önemli rol oynamaya devam etti. Bu seçimleri genelde Ptolemaois hanedanının elindeki Mısır veya diğer dış güçler kontrol ediyordu. Seleukoslar bir süre daha ayakta kaldılar; çünkü hiçbir millet onların mirasını devralmak istemiyordu — Seleukoslar o bölgede bir tampon görevi görüyorlardı — ancak Pontus kralı VI. Mithridates ve Romalı Sulla ile Anadolu'da yapılan savaşlarda da Seleukosları hiçbir ülke desteklemedi.

Mitridates'in azimli yeğeni Büyük Tigranes, Ermenistan Kralı, iç karışıklıklar içinde bulunan güneye inme imkânını gördü. MÖ 83'te, bitmez tükenmez iç savaşı durdurmak amacıyla Suriye'ye girdi ve yakın bir süre sonra da kendisini Suriye kralı ilan ederek Seleukos Devleti'nin hemen hemen sonunu getirdi.

Bunlara rağmen, Seleukos Devleti tam anlamıyla yıkılmadı. Romalı general Lukullus'un Mithridates ve Tigranes'in ikisini de MÖ 69 yılında yenmesiyle arta kalan Seleukos Krallığı XIII. Antiokhos Asiatikus'ün krallığı altında toplandı. Bu zamanlarda bile, iç savaşlar önlenemedi. II. Filip Iiloromaeus, XIII. Antiokhos ile taht kavgasına girşti. Po