-devleti ile politik mücadeleler yapıldı. Bu şehrin idarecilerinin Siena şehrindeki kliklerden bazan birini bazan diğerini tutarak Siena'yı zayıflatma staratejilerine karşı durmak zorunda kaldı. 13. yüzyılda Guelfolar ve Ghibellinolar mücadelesinde Siena şehri Ghibellilolar tarafini tutmakta ve Floransa'nın çok kere tutmus olduğu Guelfolar pozisyonun karşı durmakta idi. (İki şehir-devletinin bu siyasi mücadelesi Dante Aligerhi'nin İlahi Komedya adli eserindeki Cehennem'de önemli bir yer tutup bu eser için arka planı sağlamıştır.) 
4 Eylül 1260'ta Siena şehir-devletinin Ghibellinoları Sicilya Kralı Manfred ordusu ile takviyeli olarak Floransalı Guelfoları Montaperti Muharebesi'nde mağlup ettiler. Bu muharebeden önce 20,000 kadar mevcutlu Siana ordusu 30,000 kadar mevcutlu Floransa ordusu ile karşı karşıya geldiler. Bu muharebeden önce Siena şehri tümü ile büyük bir dinsel yũrüyüş ve törenle "Bakire Meryem"e adanmıştı. (Bu çeşit ayin Siena tarihinde birkaç defa tekrarlanmış olup en son olarak [[İkinci Düya Savaşşında1944'te şehri Müttefiklerin Hava Akınlarından korunması için yapılmıştır.) Bu savaş sırasına Siena güçlerine komutan olarak tayin edilmiş kişi "Bonaguido Lucari" idi. Bu komutan bu ayin ve merasim yürüyüşüne başı açık, yalinayak ve boynunda bir kement asılı olarak katıldı. Merasime katılan tüm Siena halkının başını çekti. Bu kalabalik halk kitlesi Katedral (Doumo) onune yürüdü. Siena Piskoposu kilise hıyararsisi ile beraber bu başlarında Lucardi olan bu kalabalik halki katedral önünde karşıladı. Lucardi ve Piskopos, halk ve kilise hiyerasisinin birlik beraberligine senbol olarak, birbirleriyle kucaklastılar. Yüksek sesle Lucardi şehri ve Siena'nın 17 mahallesini (contrade) Meryem Ana'ya ithaf edip ona verdiğini belirtti. Bunun sonucunda, muharebe meydanının gayet kesif bir beyaz duman bulutu ile kaplanıp bu sisin Siena ordusunu kamufle etmis olduğu, efasne-hikaye olarak anlatılmaktadır. Yine hikayeye göre, bu kesif beyaz duman bulutu muharebe yapıldığı gündüz saatlerinde Floransa'lıların hücumlarını yolları ve araziyi iyi göremedikleri için yavaşlatıp sonuçsuz bıraktı. Sienalıların hücumlarını ise gizleyip daha etkin olmalarını sağladı. Gün sonuna doğru bir Sienalilar hücumu yapılmakta iken Floransa ordusu içinde bulunan vatan hainleri Floransa sancaktarını öldürüp sancağın yere düşmesine neden oldular. Sancaklarını kaybeden Floransalı savaşçılar muharebeyi kaybettikjlerine karar vererek büyük bir karışıklık içinde muharebe meydanından çekilmeye başladılar. Yaklaşık 15.000 Floransalı asker (Floransa ordusunun yarısı kadar) bu displinsiz geri çekilme sırasında öldürüldüler. Sianalılar bu büyük zaferlerini günümüze kadar hala hatırlamaktadırlar.

[[Dosya:Toscana Siena2 tango7174.jpg|thumb|left|280px|Surlar içindeki Siena merkezinin panoroması]]

Siena bir antik Romalı şehri olup etrafı antik Romalı surları ile çevrili idi. Fakat 10. ve 11. yüzyıllarda şehir önce doğuya doğru; sonra da günümüzde Çamollia mahallesi olan, kuzeye doğru büyüme gösterdi. Büyüyen şehrin savunmasını sağlamak için bu yüzyıllarda şehrin surları genişletilip yenileştirildi. 13. yüzyıl sonlarında ikinci bir defa tevsi ve genişletme ile surlar bugünkü durumuna gelişti. Günümüzde bu surları görüp, etrafında ve üzerlerinde gezmek mümkündür.

26 Aralık 1240 tarihinde o zaman Siena şehri belediye başkanı (podesta) olan "İldebrandino Çaccıaçont" bir kararname imzalayarak yerel "Staduium Senese" adli yüksek eğitim kurumundan oda kiralayan öğrencilerin özel bir şehir vergisi vermesini kabul etti. Bu verginin geliri yeni kurulan yerel [[Siena Üniversitesi]] için ders verecek "usta müderris (meastri)" 'yi kontratla istihdam etmek için kullanılması ön görülmekte idi.

"Staduium Senese" adli kuruma 1252'de tekrar destek sağlandı. Papa [[IX. Innecentius]] bir papalık beyannamesi çıkartarak bu kurumdaki öğrenciler ve öğretim üyelerinden Siena şehrinin kişilere veya menkul değerler yüklediği özel vergiler veya zoraki işçilik yapma zorunluğundan muaf tutması gerektiğini belirtti. Diğer taraftan Siena komünü bu kurumdaki hukuk ve Latince öğretim üyelerinin şehre karşı yüküm taşımakta olduğunu kabul etmekte idi. Bu Papalık beyannamesi ile bu hacaların şehre olan her türlü yükümlülükten muaf tutulmaları gereği de belirlendi. 14. yüzyılın başlarında bu kuruma bağlı olarak çalışan 5 Latince, mantık ve hukuk öğretim üyesi ile tip ve tabiat bilimleri için 2 doğal bilimler doktoru bulunmaktaydı.

Günümüzde de Siena Üniversitesi İtalya'nın en prestijli üniversiteleri arasına bulunmaktadır.

15. ile 16. yüzyıllar arasındaki dönemde Siena şehri güzel sanatlar alanında tüm Avrupa'da isim yapmıştı ve bunda rakibi Floransa şehri ile başbaşa gitmekteydi. Ortaçağların sonunda en ünlü olan ressamların başında gelen [[Duccio]] (1253–1319) Siena asıllı idi ama İtalya yarımadasının her yöresinde resim çalışmaları yapmıştı. Ressam [[Ambrogio Lorenzetti]]'nin "Palazzo Pubblico (Belediye Sarayı)"'nda yaptığı büyük "İyi Devlet Yönetimi" adalı duvar tablosu Geç Ortaçağlar/Erken Rönesans dönemi resim sanatının en güzel bir örneği olduğuna sanat tenkitçileri hemfikirdirler. Aynı zamanda bu resim döneminde bir şehirsel bir yerleşikli ülke ve devlet ideal [[utipyası]]ni alogorik bir resim ile ortaya koymaya çalışma olduğu da sanat kritikleri tarafından belirtilemktedir.

Siena 1347-1351 arasında, özellikle 1348'de, [[Büyük Veba Salgını]], Kara Ölüm ya da Kara Veba adı verilen Avrupoa'nın tüm yüzeyionde hissedilen çok ölümcül bir veba salgınına uğrayıp nüfusunun büyük bir kısmını kaybetti.

Aynı dönemlerde Siena'lı bankerler ve Sienali girişimci iş adamlarının yaptıkları yatırımlar gayet fena nemalanmış hatta büyük zarar doğuran yatırımlardan büyük ziyan ortaya çıkartmıştır. Sienali zenginlerin bazıları büyük servetler kaybetmişlertir.

1355'te [[IV. Karl (Kutsal Roma İmparatoru)]] Siena'ya yerleşince şehrin nüfusu birden arttı. Fakat bu imparator şehrin idaresine gayet aksi tesir yarattı. 1355'te şehrin "Noveschi (Dokuzlar)" adı verilen idarecilerine karşı şehir halkı ayaklandı ve onları hükümetten attı. Yerine alalade halkın katkısıyla ama çoğunluğu soylulardan oluşan "Dodici (Onikiler)" adı verilen bir idare meclisi kuruldu. Bu kurum da uzun hayatlı olmadı. 1285'ten itibaren sıra ile reformcu meclis oldukları kabul edilen 1385'te "Quindici (Onbeşler"); 1386-1387 döneminde "Dieci (Onlar)"; 1388-1398 döneminde "Dieci (Onlar)" ve (1398-139 döneminde) "Oniki Öncüller" adı verilen meclisler kurulup kapatıldı. Sonunda 1339'da "Oniki Öncüller" meclisi şehir-devletinin rakibi olan Floransalıların genişlemesinden endişe duyarak [[Milano]] diktatoru olan [[Gian Galeazzo Visconti]]'yi geçici "Seignor (Başkan)" olarak seçti.

1404'te Gian Galeazzo Visconti bu görevden atıldı. Yeniden "On Öncüler" adlı bir meclis kuruldu. Bu hükümet [[Napoli Krallığı|Napoli Kralı]] [[Ladislaus]]'la Floransalılara karşı müttefik oldu.

Siena asıllı olan Papa [[II. Pius]]'un papa olarak seçilmesi ile "Picolomini" kliği ve bu klik içindeki soylu üyeler Siena hükümet idaresine alınmaya başladılar. Tekrar soylular Siena şehrinin idaresini ellerine geçirdiler. Fakat Picolomini çok geçmeden ölünce, Siena'nın idaresi tekrar halkdan politikacılar eline geçti.

1487'de Floransa şehir-devleti ve [[Calabriya]]lı Alfonso desteği ile soylular kliği Siena'ya geri döndü. Başlarında [[Pandolfo Petrucci]] olarak şehrin idaresini eline geçirdiler. 1512'de ölene kadar şehrin efektif idaresi Pandolfo Petrucci elinde kaldı. Bu dönemde güzel sanatlar ve bilimler savunularak şehrin kültürel ilerlemesi sağlandı. Aynı zamanda şehir bu dönemde çok mütacaviz olan [[Cesare Borgia]]'nin hücumlarından korundu. 1512'de ölünce yerini oğlu [[Borghese Petrucci]] aldı. Fakat çok geçmeden bu aile içinde yapılan mücadeleden sonra Papa [[X. Leo]]'nun verdiği destekle bu kişi hükümetten uzaklaştırılarak kuzeni [[TRafeal Petrucci]] idareyi eline geçirdi. Ondan sonra idareyi Petrucci Sülalesinden Fabio Petrucci ele aldı. Fakat 1523'te Siena halkının bir ayaklanması ile Fabio Petrucci idareden atılıp sürgüne gönderildi. Böylece Petrucci sülalesinin Siena'yı idaresi sona erdi.

Bundan sonra şehirde içsel kargaşalık çıktı. Papa [[VII. Clemens]]'in desteklediği Noveschi kliği idareyi eline geçirdi. Fakat yeni bir halk hareketi ile bu klik idareden uzaklaştırldi. Fakat Noveschi kliği bir ordu toplayıp şehre saldırdı. 1526'da yapılan [[Camollia Muharebesi]]'ni halk hareketi kazandı.

Şehirde çıkan bu karışık durumdan fayadalanmak isteyen [[Kutsal Roma Germen İmparatoru]] [[V. Karl]] veya Şarlkent Siena'ya bir İspanyol ordusu ile girdi. Şehri kurduğu bir İspanyol birligi garnizonu ile idareye başladı. Fakat 1552'de Siena halkı, Fransa ile ittifak yaparak, V. Karl'in geride bıraktığı İspanyol birliğini şehirden attılar.

Bunu İmparator V. Karl kabul etmedi. [[Gian Giacomo Medici]] komutanlığı altında İmparatorluk ve Floransa şehir-devleti karşığı bir ordu ile Siena'ya saldırdı ve şehri kuşatma altına aldı. 
Siena Cumhuriyeti'nin hükümet idaresi Siena ordusu komutanlığını [[Piero Strozzi]]'ye verdi. Ağustos 1554'te Piero Strozzi komutasındaki Siena ordusu ile Gian Giacomo Medici komutasındanı Floransa-İmparatorluk ordusu arasında yapılan [[Marcıano Muharebesi]]'ni Siena ordusu kaybetti. Böylece Siena'nın kuşatma altından kaldırılması da imkanasız hale geldi. 17 Nisan 1555'te Siena Cumhuriyeti ve Siena şehri İmparatorluk-Floransa ordusuna teslim oldu. Böylece 1115'ten itibaren devam eden bağımsız Siena Cumhuriyeti sona ermiş oldu.

Yeni İspanya Kralı ve Kutsal Roma Germen İmparatoru [[II. Filip]] olmuştu. Bu hükümdar eline geçen büyük arazileri idare edip kendine isyan edenlere karşı savaş planlarını gerçekleştirmek için Medicilerden büyük meblağlar borç almıştı. Bu borçların kaldırılması şartı ile (bazı önemli sahil kaleleri [[Presidi Devleti]] yani efektif olarak İspanyollara verildikten sonra) Siena Cumhuriyeti'ne ait arazileri o zaman Gian Giacomo Medici'nin idaresi altında olan ama Mediciler Hanedanı'na ait olduğu kabul edilen Floransa başkentli [