prüsü üzerinde yer alan evler yanmıştı ve alevler köprünün güney bitiminde yer alan Southwark semtini tehdit ediyordu. Alevlerin buraya ulaşmasından önce alınan önlemler doğrultusunda; semt ile köprü arasına set çekilmesi alevlerin semte sıçramasını engelledi. Bunun yanı sıra köprünün üzerinde bulunan evlerin aralarının açık olması 1632 yılındaki yangında olduğu gibi yangının daha güneye yayılmasını önleyen bir başka etmen oldu.

Güney yönünde ilerlemesi kesilen yangın hız kesmeden kuzeye, şehrin merkezine yöneldi. Birçok gözlemci, yangının ikinci gününe girildiğinde Londralıların çaresizliklerini, Royal Exchange ve Cheapside Caddesi gibi o gün alevler tarafından yok olma tehlikesi ile karşı karşıya olan, kentin gözde mekanlarını kurtarma çabalarını sık sık vurgulamıştır. Ancak çoktan kontrolden çıkmış olan yangını hiçbir güç durduramamış, ikinci günün akşamüstüne doğru Royal Exchange de alevlere teslim olmuştur. Bununla ilgili olarak saray çalışanı günlük yazarı Evelyn şöyle yazmıştır:

Evelyn şehrin merkezinden 6,5 kilometre kadar uzakta oturuyordu ve bu yüzden olayın ilk aşamalarını göremedi. Pazartesi günü bir at arabası ile, diğer bazı soyluların da katılımıyla, Pepys'in bir gün önce görmüş olduğu manzarayı kendisi de görmek için, Southwark'a Thames'in güney kıyılarına gitti. O gördüğünde felaketin boyutları çok daha büyüktü:

Akşamleyin Evelyn, Thames'in şehri terk eden yük ve eşya dolu bot ve tekneler ile dolu olduğunu kaydetti ve şehrin dar çıkış kapılarından bir an önce geçip kuzeydeki ve doğudaki boş tarlalara ulaşmak isteyen at arabası ve insan selinden bahsetti.

Büyük bir tehlikeyle karşı karşıya olan şehirde daha sonra bu yangının bir kaza olmadığı dedikodusu baş gösterdi. Hortum biçimini alan rüzgârlar kıvılcımları ve yanmakta olan hafif nesneleri oldukça uzak yerlere taşıdı. Yangının çıkış noktasıyla uzaktan yakından ilgisi olmayan evlerin kolayca tutuşmaya uygun çatı ve yağmur oluklarının alev almasından ötürü yangının her yana yayılmış olması, kentte bu yangınların her birinin kasıtlı olarak başlatıldığı söylentisini doğurdu. O dönemde sürmekte olan İngiltere-Hollanda savaşından dolayı tüm yabancılara şüpheli gözüyle bakılmaya başlandı. Yakın zaman içinde yabancıların bir saldırı yapacağını ve yabancı topluluk temsilcilerinin evlere, kundaklama amacıyla ateş topları attıkları, kibrit ve tutuşturucu maddeler ile yakalandıkları duyumları yayıldı. Tüm bu olaylar nedeniyle sokaklarda bir şiddet dalgası yayıldı. William Taswell, bir Fransız ressamın dükkânını yağmalayıp, yerle bir eden kalabalığı ve bir nalbantın yoldan geçmekte olan bir başka Fransız adamın kafasına örs ile vurup yere serdiğini, nasıl dehşet içinde izlediğini belirtmiştir. Tüm bu olaylara neden olan korku ve kuşkunun doğurduğu saldırılar, yangının tüm tesisleri tahrip etmesinden dolayı iletişim ve haberleşme hizmetlerinin kesilmesiyle hız kazandı. Threadneedle Caddesi üzerinde yer alan, ülkenin dört bir yanına ulaşacak olan tüm belge, mektup ve havalelerin uğrayarak yol aldığı Postane Genel Merkezi, Pazartesi günü yandı. Yangın basımevine ulaşıp kül etmeden önce, çoğunluğu sosyete dedikodularından oluşan pazartesi sayısını basmayı başarabilen Londra Gazetesi, o sayısında Pazar günü çıkan ve "hâlâ son şiddetiyle sürmekte" olan yangından sadece küçük bir not ile söz etti. Gazetenin her dediğine güvenen insanlar, bu konuyla ilgili bu kadar az haber çıkınca söylenen her şeye inanmaya başladı. Bununla birlikte barut komplocularının devamı niteliğindeki kişilerin oluşturduğu grubun ortaya attığı bir de dini kışkırtma çıktı. Her yerde hâkim olmaya başlayan kuşkunun doğurduğu panik ve toplu paranoya yüzünden, yangını söndürmekle uğraşmakta olan tüm birimler, daha çok yabancıları, Katolikleri ve herhangi bir ortamda gördükleri dikkat çekici görünüşü olan kişileri tutuklayarak kalabalığın linç girişimlerinden kurtarmak ve olası yeni dedikoduları önlemek için çalışmaya başladılar.

Yangın yayıldıkça, genelde üst tabakaya mensup kişiler, şehir merkezindeki taşınır mallarını tehlike arz eden bölgelerden uzaklaştırmak konusunda büyük kaygılar yaşadılar. Fakat bu çalışabilir durumda olan yoksul kişilere bir iş kapısı sağladı. Özellikle teknesi, at arabası ya da binek hayvanı olan kişiler, varlıklı aileler tarafından kiralanarak eşya taşıdılar, bunlardan bazıları ise yüklenmiş oldukları mallarla ortadan kayboldu. Cumartesi günü, yangın başlamadan önce birkaç şilin karşılığında tutulabilen basit at arabaları ve faytonları, Pazartesi günü yangının ikinci gününde tutmak için küçük bir servet ödemek gerekiyordu. Arabayla taşımacılık değere bindiği için faytoncuların yük taşımak için istediği para 40 £'u buluyordu. () Bunun sonucu olarak Londra yakınındaki her tekne ve at arabası sahibi kentin sunduğu bu fırsatlardan yararlanmak için yönünü, panik içindeki halkın, tepeleme yüklenmiş arabalarla çıkış kapılarında biriktiği Londra'ya çevirdi. Şehrin kapılarındaki karmaşa o kadar fazlaydı ki, Pazartesi gününden sonra halkın kendi mallarını kurtarma derdine düşmek yerine, yangını söndürmeye yardım etmelerini sağlamak amacıyla tüm kapıların kapatılması kararı alındı. Düşüncesizce alınan bu karar ertesi gün, henüz uygulanmadan yürürlükten kaldırıldı.

Cadde ve sokaklarda özellikle şehir kapılarının çevrelerinde düzen iyiden iyiye bozuldu. Pazartesi günü organize söndürme çalışmalarına başlandı. Yangını bir an önce söndürmekle yükümlendirilmiş olan Belediye Başkanı büyük olasılıkla Pazartesi günü ya da daha önce kentten ayrıldı. Çünkü yangın hakkında tutulan tutanak ve ilgili belgelerin hiçbirinde başkan Bloodworth'un adı geçmemiştir. Acil durumun bu aşamasında Kral Charles yine devreye girdi ve York kentinin Dükü olan kardeşi II. James'i yürütülecek olan tüm çalışmaların başına getirdi. James yangının çevresinde belirli yerlere komuta merkezleri konuşlandırdı ve yoldan çevirdiği alt tabakaya mensup kişilerden oluşan, ücreti dolgun bir yangın takımı kurdu. Kurulmuş olan her komuta merkezinin başına üçer saray çalışanı getirildi ve bunlar II. Charles'dan bizzat aldıkları emir ile gerektiğinde yıkım kararlarını vermek ile yetkilendirildiler. Bu arada James ve korumaları gün boyunca caddelerde gezerek saldırıya uğrayan yabancıları topluluğun hışmından kurtardı. Tüm bunları yaşayan bir kişi 8 Eylül'de bir mektupta "York Dükü, yangını sonlandırmak için bitmek tükenmek bilmez çabalarıyla herkesin kalbini kazandı" yazmıştır.

4 Eylül Salı yangının neden olduğu yıkımın en üst düzeye çıktığı gündür. Bu günde iş başına bir önceki gün geçmiş olan York Dükü James'in Temple Bar'da kurulmuş olan kumanda merkezlerinden biri yardımıyla alevlerin batı yönündeki ilerleyişi Whitehall Sarayı'na ulaşmadan durdurulabilmiştir. Yardımcılarıyla yangını Fleet Köprüsü'nden Thames Nehri'ne kadar olan bölgede kontrol altına alan James, Thames'in bir kolu olan Fleet Nehri'nin de doğal bir set görevi görmesini umdu. Yine de yangın Salı sabahı Fleet Nehri'ni de aşarak doğudan esen rüzgârlar nedeniyle yoluna hız kesmeden devam etti. Önüne geçilemeyen ve batıya doğru ilerleyen yangın karşısında, saray da olağandışı herhangi bir hareketlilik yoktu.

Batı doğrultusundaki ilerleyişi durduramayınca, yangının kuzeye doğru izlediği yol üzerinde bir engel oluşturuldu. Yapılan set akşam vaktine kadar alevlerin bu yöne doğru olan ilerlemesini kontrol altına aldı. Eş zamanlı olarak geniş, gösterişli üst kesimlere hitap eden mağazalar ve dükkânların bulunduğu Cheapside Caddesi'ne ulaştı.

Herkes eski St Paul Katedrali'ni kalın taş duvarları ve doğal bir set görevi gören çevresini kuşatmış boş kent meydanı ile yangından zarar görmeyecek, kesin güvenli bir sığınak olarak gördü. Yangın yayılmaya başladığından itibaren insanlar değerli mal ve eşyalarını buraya getirdi. Normal alanları eşyalar ile dolu olan katedralin bodrumu da Paternoster Meydanı'ndaki kitapçı ve basımevlerinin tıka basa istiflenmiş stokları ile doluydu. Kilise binası onarım görmekteydi ve salı gününün akşamı alevlere teslim olacak olan tahtadan yapı iskeleleriyle çevriliydi.

Okuldan çıkıp eve gitmekteyken Westminster Merdivenleri'nde olayların başladığını gören William Taswell alevlerin katedrale ulaşarak iskeleyi yakmasını ve iskeleden sıçrayan alevler ile ahşap çatı kirişlerinin tutuşmasını bizzat izledi. Daha sonra alevlerin ısısından dolayı katedralin kurşundan yapılmış çatısı erimeye başladı, ardından kitap ve kâğıt stoklarının bulunduğu deponunda alevlere teslim olması ile yapı bütünüyle alevler içinde kaldı. Katedral kısa süre içinde, içindeki tüm stok ve değerli eşya ile birlikte bir enkaza dönüştü.

Salı günü alevler doğuya Londra Kulesi'ne ve kulenin çevresinde bulunan barut depolarına doğru ilerlemeye başladı. Bütün gün, batıda söndürme işlemleri ve önlemler ile uğraşmakta olan James'in söndürme takımından yardım gelmeyince kulenin garnizonu kendi işlerini halletmek için işe koyuldu. Kulenin çevresinde bulunan birçok ev barutla havaya uçurularak, alevlerin kuleye ulaşması engellenmeye çalışıldı.

Rüzgâr salı günü akşam vaktinden başlayarak hız kesmeye başladı ve kule garnizonunun oluşturmuş olduğu setler 5 Eylül Çarşamba günü işlevini yerine getirmiş oldu. Pepys hâlâ için için yanmakta olan kenti gezdi ve manzarayı görmek için Barking Kilisesi'nin kulesine çıktı: "Bir enkazın yaşamımda gördüğüm en acı yansıması". Hala ayrı ayrı noktalarda yanmakta olan yapılar olmasına rağmen, büyük yangın artık sona ermişti. Pepys şehrin hemen kuzeyinde yer alan Moorfields'da "evsiz kalmış zavallı yangınzedeler"in sığındığı parka gitti. Parkın çevresinde ekmek fiyatlarının ikiye katlandığını kaydetti. Evelyn, kimi derme çatma çadırlarda, kimi ilkel barakalarda kalmakta olan yangın mağdurlarının merkezi haline gelmiş olan Moorfields'ın dışındaki merkezlere de yolculuk etti: "Çoğu bir paçavradan bile yoksun, gerekli araçlar, bir yatak, bir sofra yok... Yoksulluk ve sefaletin en son noktası". Evelyn, açlık ve yokluktan ölmek üzere olmalarına rağmen kimseden bir kuruş bile istemeyen bu insanların gururuna hayran kaldığını belirtmiştir.

Yabancı