ise 5' uç bölgesinde hasardan 22 nükleotid uzaktan DNA zincirini keser. Serbest kalan 27–29 nükleotidlik parça uzaklaştırılır.

Memelilerde eksizyon tamir yolunun moleküler mekanizmasını araştırmak amacıyla NER hasarı olan iki mutant hücre hattı kullanılmıştır: Laboratuvarda oluşturulan UV'ye duyarlı hamster hücre hatları ve doğal insan mutantları XP, CS ve TTD'nin hücre hatları. Hücre füzyon çalışmaları sonucunda XP'da XPA, XPB, XPC, XPD, XPE, XPF ve XPG olmak üzere 7; CS' de iki (CSA ve CSB); TTD' de ise üç (XPB, XPD ve TTD A) komplementasyon grubu tanımlanmıştır. Bu hasta gruplarının hücre hatlarına ek olarak, mutant hamster hücre hatları arasında 11 komplementasyon grubu tanımlanmıştır. Mutant hamster hücrelerinin insan genomik DNA ile transfeksiyonu sonucunda insan DNA’sı ile hamster hücrelerinin mutant fenotipi düzeltilmiş ve ERCC (excision repair cross complementing) genleri tanımlanmıştır. Komplementasyon analizleri ERCC2'nin XPD, ERCC3'ün XPB, ERCC5'in XPG ve ERCC6'nın CSB geni ile benzer olduğunu ortaya çıkarmıştır.

Son yıllarda yapılan araştırmalar, eşleşmeyen DNA zincirindeki DNA adüktlerinin XPC/hHR23B kompleksi ile tanındığını ortaya koymuştur. XPC/hHR23B kompleksinin hasara bağlanması DNA yapısının kısmen açılmasına neden olmakta ve tamir mekanizmasında görev alan diğer proteinlerin bu bölgeye toplanmasını ve bağlanmasını sağlamaktadır. DNA zincirindeki bu açılma, Transkripsiyon faktörü II H (TFIIH)'nin, XPA ve replikasyon proteini A (RPA)'nın, hasarlı bölgeye girerek açık DNA kompleksini meydana getirmesine neden olmaktadır. Transkripsiyonda ve DNA tamirinde görev alan TFIIH 9 alt biriminden meydana gelmektedir ve alt birimlerden XPB 3'→5' ve XPD 5'→3' helikaz aktivitelerine sahiptir. Helikaz aktiviteleri nedeniyle, TFIIH DNA zincirinin 20-30 nükleotidlik bir bölgenin açılmasını sağlar. Daha sonra, hasarlı zincir üzerinde sırayla kesim olayı gerçekleşir. XPG proteini 3' bölgesinde, hasardan 2-8 nükleotid uzaklıktan keser.

XPF/ERCC1 ise 5' bölgesinde hasardan 15-24 nükleotid uzaklıktan keser. Hasarlı bölgeyi içeren 24-32 nükleotidlik oligonükleotid serbest bırakılır. Serbest bırakılan bu oligonükleotid, hasarı tanıyan proteinlerden XPC/hHR23B proteinine bağlı olarak ortamdan uzaklaştırılır. DNA zincirindeki boşluk, DNA replikasyon faktörü C (RFC), prolifere edici hücre nükleer antijeni (PCNA) ve DNA polimerazlar δ ve ε ile doldurulur. PCNA, RFC ile birlikte DNA kalıbı üzerine DNA polimerazlar δ ve ε 'un yüklenmesini sağlar. NER mekanizmasındaki son basamak, PCNA proteininin ayrılması ve ligaz I enzimi ile yeni sentezlenen DNA zincirinin ligasyonudur.

İnsan tamir genlerinin tanımlanması ve klonlanmasıyla DNA tamiri ve transkripsiyon arasındaki moleküler ilişki açıklık kazanmıştır. Yapılan araştırmalar, genlerin okunan zincirinin okunmayan zincirden daha hızlı bir şekilde NER yoluyla tamir edildiğini ortaya koymuştur. Transkripsiyon sırasında RNA polimeraz II, DNA zincirinde hasarla karşılaştığında RNA sentezi durur ve TCR yolu bu hasarın tamirinde rol oynar. TCR mekanizmasında, GGR yolundan farklı olarak hasarın tanınma basamağında XPC/hHR23B kompleksi yerine CSB proteini rol oynar. CSB proteini, RNA polimeraz II'yi ubiquitin ile birleştirerek parçalanmasını ve böylece TFIIH, XPA ve RPA proteinlerinin hasarlı bölgeye ulaşmasını sağlar. TCR yolundaki diğer basamaklar GGR yolundaki basamaklar ile aynıdır.

NER mekanizmasında rol alan proteinlerdeki bozukluklar sonucunda bazı nadir görülen hastalıklar tanımlanmıştır;


DNA polimeraz, replikasyon sırasında prova okuması (proofreading) yeteneğine sahiptir. Mismatch eksizyon tamiri, hata okuma sonrası bile kalan yanlış eşleşmeleri tamir eden mekanizmadır.

Prokaryotlarda MutS yanlış eşleşmeyi algılar ve bölgeye bağlanır. MutL nin bağlanması ile kopmpleks kararlılık kazanır. MutS-MutL kompleksi MutH yi aktive eder. MutH yakın bölgedeki metil grubu ekler ve karşı zincirde kesik oluşturur. UvrD (Helicase II) proteini kesip-çıkarma işlemine yardımcı olur. DNA pol boşluğu doldurur ve DNA ligaz yapıştırır.

DNA hasarı diğer tamir sistemleri ile tamir edilememişse, replikasyondan sonra aktif olan mekanizmadır. Bir lezyon bulunduran DNA replike olurken, DNA polimeraz önce lezyonda duraklar. Hasarlı bölgeyi de içine alacak şekilde boşluk bırakarak atlar ve senteze devam eder. Rec A proteini, rekombinasyonal bir değiş tokuş işlemi ile hasarsız komplementer zincirde bulunan sekansı transfer eder. Komplementer zincirde oluşan boşluk DNA polimeraz – DNA ligaz enzimleri sayesinde doldurulur. Halen bulunan lezyon diğer tamir sistemleri ile onarılır.
DNA hasarının yüksek oranda olduğu ve diğer tamir mekanizmalarının başarılı olamadığı durumlarda devreye giren acil cevap sistemidir. DNA sentezi sırasında, bir lezyonun üzerinden atlamak yerine, sistem, DNA polimerazın lezyon karşısında replikasyonu devam ettirmesini sağlar. Fakat replikasyonun doğruluğundan fedakârlık edilir. Bu nedenle hataya meyilli sistem de denir. SOS yanıtında görev alan birçok proteini kodlayan genler normalde Lex A proteini tarafından baskılanmış durumdadır. DNA hasarı ile karşılaşıldığında, Rec A proteini hasarlı tek zincire bağlanır ve Rec A-ssDNA kompleksi oluşur. Rec A, DNA’ya bağlandıktan sonra Lex A proteininin otoproteolitik yıkımını aktive eder. Rec A, DNA polimeraza bağlanır ve lezyonu da geçerek DNA’yı replike etmesini sağlar. umu C-umu D kompleksi etkisiyle ve Rec A’nın, polimerazın 3'→5' ekzonükleaz (hata okuma ve çıkarma) aktivitesini inhibe etmesiyle translezyon replikasyon gerçekleşir. Hataya meyilli tamir sistemidir.

İyonize radyasyon, oksidatif hasar sonucu veya doğal oluşan DNA çift zincir kırıkları iki şekilde tamir edilir;


Hızlı ve hataya meyilli bir sistemdir. Ku 70-Ku 80 kompleksleri DNA kırık uçlarına bağlanırlar. Serbest iki DNA ucu tamir edilene kadar bir arada tutulurlar (sinapsis). DNA bağımlı protein kinaz aktive olarak diğer proteinlerin hasar bölgesine gelmelerini sağlar. Bu protein komplekslerinin formasyonu DNA ligaz IV-XRCC4 kompleksinin kırık uçları bağlamasını sağlar.

NHEJ tamir yolundaki hataların çeşitli kanserler ile ilişkili translokasyonlara neden olduğu gösterilmiştir. Burkitt lenfoma, kronik myeloid lösemideki Philadelphia kromozomu bunlardandır. Homolog rekombinasyonda görev alan BRCA1 ve BRCA2 genlerinde olan mutasyonlar ile meme ve rahim kanserleri arasında ilişki bulunmuştur.

RAD ve BRCA genleri tarafından yönlendirilir. MRE11-RAD50-NBS1 kompleksinin nükleaz aktivitesi ile kırık uçları degredasyona uğrar. RAD 52 proteini 3' uçlara bağlanır. RAD 51- BRCA 2 kompleksi, rekombinasyon oluşturmak üzere kardeş kromatid zincirinin hasar bölgesine invazyonunu sağlar. Bu zincir kalıp olarak kullanılarak sentez yapılır ve hasar onarılır (DNA polimeraz – DNA ligaz).





Satlıcan

Satlıcan, halk arasında zatülcenp (plörezi) ve zatürre (pnömoni) hastalıklarına verilen ad. Akciğer loblarının iltihabı olan Zatürre ve akciğer zarının iltihabı olan zatülcenp farklı hastalıklar olmalarına rağmen, belirtileri benzer olduğundan halk arasında satlıcan tanımı her ikisi için de kullanılmaktadır.

Şair Cahit Sıtkı Tarancı, 1956 yılında bu hastalıktan ölmüştür.






Hadrianus

Publius Aelius Traianus Hadrianus (24 Ocak 76 – 10 Temmuz 138), 117–138 yılları arasında Stoacı-Epikürik, "Aelia" "Klan'ı üyesi Roma İmparatoru. Hadrian "Beş İyi İmparator'un üçüncüsüdür." Saltanatının sendeleyen bir başlangıcı, şanlı bir ortası ve trajik bir sonu vardı.

Hadrian, Picenum (İtalya) kökenli ve sonradan İspanya Baetica'daki (orijinalinde İspanya Ulterior) Italica'ya yerleşmiş eski bir ailenin üyesi olarak Roma'da doğdu. Selefi Trajan'nın halasının torunu olarak onunla aile bağı vardı. Trajan, resmi olarak onu hiçbir zaman halefi olarak belirlemedi ama karısı Plotina'ya göre, Trajan ölmeden hemen önce Hadrian'ı acilen İmparator olarak adlandırdı. Her halukârda, Trajan'nın karısı Hadrian'ı destekliyordu ve belki de Hadrian imparatorluğunu bu kadına borçludur. Hadrian onun ricasıyla 100 yılında Vibia Sabina ile evlenmiştir.

Bir söylenti Hadrian'ın İspanya'da doğduğunu anlatsa da, kendi yazdığı ve şimdi kayıp olan otobiyografisine göre Hadrian, Roma'da 24 Ocak 76'da İtalyan kökenli ama kuşaklar boyu İspanya da yaşamış bir ailenin üyesi olarak doğdu. Praetorian dereceden bir senatör olan Babası Publius Aelius Hadrianus Afer, zamanının çoğunu Roma'da geçirirdi. Hadrian’ın ataları İtalya'daki antik bir kent olan Picenum, Hadria'dan gelir, ancak aile Scipio Africanus Major'un Hispania Baetica'yı fethinden hemen sonra buradaki Italica şehrine yerleşmişlerdir. Hadrianus Afer, gelecekteki imparator Trajan'ın kuzeniydi. Karısı Domitia Paulina, Gades'dendi (Cadiz) ve Domitii'ler başka bir İspanya kökenli aileydi. Hadrian'ın Genç Domitia Paulina adında bir kız kardeşi vardı. Afer'in 85 civarında ölümünden sonra o sıralar dokuz yaşında olan Hadrian, Trajan ve Publius Acilius Attianus'un vesayeti altına girdi (daha sonra Trajan’In Praetorian Prefect'i olan). Hadrian, döneminin genç aristokratları gibi değişik konularda eğitildi ve Yunan Edebiyatı öğrenmeye olan düşkünlüğü nedeniyle kendisine "Graeculus" ("Küçük Yunan") lakâbı verildi.

Hadrian 14 yaşındayken Italica'yı ziyaret etti ve orada askere yazıldı ancak bundan sonra gelişiminden sorumlu olan Trajan tarafından geri çağrıldı. Onuruna colonia yapıldığı halde Hadrian Italica'yı bir daha hiç ziyaret etmedi. İlk askeri görevi Lejyon II "Adiutrix" tribune'lüğüydü. Sonra, Almanya'daki Lejyon I "Minervia"'ya transfer oldu. 98'de Nerva ölünce Hadrian, Trajan'ı hemen şahsen bilgilendiren ilk kişiydi. Önce yukarı Pannonia lejyon'una legate ve sonunda da aynı eyalete vali oldu. Aynı zamanda kısa bir süre için Atina archon'u ydu ve Atina vatandaşlığına seçilmişti.

Hadrian Dacia'lılara karşı yapılan savaşta oldukça aktifti (Lejyon V "Macedonica"legate'si olarak) ve rivayete göre başarıları içim Trajan'dan ödüller kazanmıştı. Saltanatında askeri eylemlerin yokluğuna bağlı olarak, Hadrian'ın askeri becerileri hakkında çok fazla bilgi yoktur, her haluk