halk alelacele olay yerinde toplanarak mevcut imkanlar dahilinde imece usulüyle yangını söndürmeye çalışırdı. Yasalara göre tüm mahalle kiliseleri bu tür acil durumlara hazırlık amacıyla; yüksek, taşınabilir merdivenler, kovalar, baltalar ve gerektiğinde duvarlara asılıp çekerek yıkabilmek için kullanılan yangın kancaları gibi birtakım donanımı bulundurmak zorundaydı. Erişilmesi zor, yüksek binalarda ise kontrollü biçimde barut ya da bir takım patlayıcılar kullanarak, yapılar göçertilir, ölü bölgeler oluşturularak alevlerin komşu yapılara sıçraması önlenirdi. Büyük Londra Yangını'nın son dönemlerinde de oldukça sık başvurulan barutla çökertme işlemi, bazı tarihçilerce bu yangını durdurmak için yapılan mücadelenin kazanılmasının temel nedeni olarak gösterilir.

Yanmakta olan bir yapıyı yangın kancalarıyla bölüm bölüm yıkmak da yangının diğer yapılara vereceği olası zararları önlemek için oldukça etkili bir yoldu fakat Büyük Yangın'da bu işlemlerin uygulanamamasının nedeni dönemin belediye başkanının gerekli emirleri vermemesi ve liderlik vasıflarını taşımamasıydı. Bu nedenle, Kral II. Charles'tan bizzat ""Hiçbir eve acımayın"" emri gelene kadar yangın birçok evi çoktan yakıp yok etmişti.

Büyük Yangın'da su ile müdahale yöntemi de başarısız oldu. Kentte yüksek ve eğimli bir tepede bulunan, Thames Nehri'nden doldurulmuş bir su kulesi ile Islington semtinde bulunan su deposu, karaağaç ile yapılmış boru sistemi yardımıyla 30.000 eve su dağıtırdı. Çoğu zaman yanmakta olan yapının yakınında bir boruyu açarak hortum bağlamak ya da kovaları doldurmak da mümkün olurdu. Bununla birlikte yangının başlama noktası olan Pudding Sokağı zaten nehre oldukça yakın bir yerdeydi. Böyle bir durumda yangının başladığı dükkanın bulunduğu yere açılan tüm yollara, bir kısmı nehirden kovalarla su taşıyan, bir kısmı da boşalan kovaları doldurmaya giden iki sıra itfaiye işçisi konuşlandırılmış olmalıydı. Fakat Pepys'in günlüğünde yazdığı yorumlara göre, halk yangına müdahale etmek yerine gerekli eşyalarını alarak olay yerinden kaçmaya çalışmıştır. Yetersiz müdahale nedeniyle alevler yavaş yavaş nehir kıyısına doğru ilerlemiş ve sonunda yanıcı maddelerin bulunduğu ambarlara ulaşmıştır. Yangın ayrıca Londra Köprüsü'nün altında bulunan ve Cornhill'deki su kulesine su sağlayan su çarklarına da zarar vermiş ve sonuç olarak yangında ne nehrin normal suyundan ne de şebeke suyundan yararlanılamamıştır.

Londra, daha önceki büyük ölçekli yangınlarda da kullanılmış olan gelişmiş bir itfaiye teçhizatına sahipti. Fakat Büyük Yangında gerçekten işlevsel bir alet olan yangın kancalarının yanında, büyük su pompalarının daha fazla işe yaradığı pek nadir görüldü. Sadece bir kısmı tekerleğe sahip olan bu pompalı su araçları genellikle tekerleksiz kızaklara bağlı olurdu. Uzun mesafelerde olay yerine taşınıyor oldukları gibi su dağıtan hortumları olmazdı ve seyyar bir çeşme gibi musluklardan su doldurulurdu. Büyük Yangın'da da gerek tekerlekli gerek kızaklı birçok söndürme aracı olay yerine taşınmaya çalışılmıştır. Birçok kişi hızlıca Thames Nehri kıyısında bu pompalı araçları doldurmayı denerken, araçların bir kısmı suya düşmüş ve binalardan yükselen alevlerin ısısı, çoğunda hortum bile bulunmayan su araçları ile yangına müdahaleyi imkansız kılmıştır. Bundan dolayı söndürme çalışmaları sırasında yangının başlangıç noktası olan Pudding Sokağı'na hiç yaklaşılamamıştır.

Birçok Londralının yangın sırasında yaşadığı kişisel deneyimler, mektuplarında ve anı defterlerinde yazılmıştır. İngiliz Yenilenme Dönemi'nin iki en önemli günlük yazarı Samuel Pepys (1633–1703) ve John Evelyn (1620–1706) yangın boyunca yaşanmış olan olayları ve kendi görüşlerini gün be gün yazmışlar ve şehrin hangi köşesinde ne olup bittiği hakkında her şeyden haberdar olmak için büyük çaba harcamışlardır. Bu günlük yazarlarının her ikisi de yangının sonlandırılabildiği Çarşamba günü evlerini yitirmiş olan kişilerin toplandığı, şehrin kuzeyindeki Moorfields park alanına gitmiş ve olayları yakından görmüşlerdir. Yazdıkları yazılar, yangının ardından anlatılan söylenceler arasında en güvenilir kaynaklardır. Bunların yanında Büyük Londra Yangını ile ilgili 2001 ve 2003 yıllarında yazılmış son iki kitapta, yangın başladığında Westminster Okulu'nda öğrenim görmekte olan 16 yaşında bir öğrenci olan William Taswell'in de notlarından yararlanılmıştır.

1664 ve 1665 yıllarında iki yağmurlu yaz mevsiminin ardından Londra 1665 Kasım'ından başlayarak kurak bir yıla girmiş ve buna bağlı olarak Londra'nın meşhur ahşap evlerinin odunları bütünüyle kurumuştu. Bu yapıların arasında bulunan Pudding Sokağı'ndaki ekmek fırınını saran alevler de doğudan esen yerel rüzgârlar ile batı yönünde tüm kente yayıldı.

Yangın, 2 Eylül Pazar günü saat gece yarısını henüz geçiyorken Thomas Farriner adında bir kişinin işlettiği ekmek fırınında başladı. Dükkânın üstündeki evde yaşamakta olan Farriner ve ailesi, üst katta alevler arasında sıkıştı. Fakat her biri üst kat penceresinden, komşu eve geçmeyi başararak yaşamlarını kurtardı. Pencereden pencereye geçmekten korkan ve bunu yapamayan evin başhizmetçisi o gece başlayan Büyük Londra Yangını'nın ilk kurbanı oldu. Yangın başladığında ilk müdahale, alevleri hortumlarla söndürmeye çalışan komşulardan geldi. Kilise görevlileri olay yerine geldiğinde yangının daha fazla yayılmasını önlemek için komşu evlerin her birinin yangın kancaları ile yıkılmasına karar verdi. Ev sahiplerinin tepkileri üzerine, kararlar üzerinde tek söz sahibi olan kişi; başkan Thomas Bloodworth olay yerine çağrıldı. Belediye başkanı vardığında fırın dükkânından başlayan alevler komşu evleri çoktan sarmış ve rıhtımdaki kâğıt ambarlarına doğru ilerliyordu. Deneyimli itfaiye çalışanları bir an önce yıkım kararının gelmesi için söylenmekteyken bu teklif, böylesine ciddi bir durum karşısında afallamış olan başkanın dalkavuk ve evetefendimci davranışları yüzünden, -söz konusu evlerde bulunanların kiracı olmaları ve asıl ev sahiplerini bulmaya çalışmanın vakit kaybı olacağı gerekçesi ile- reddedildi.

Pazar günü sabah saat 7.00 sularında Donanma Teşkilatı'nda bir görevli olan Pepys yangını yüksek bir noktadan izlemek ve gördüklerinden edindiği izlenimlerini günlüğüne yazabilmek için Londra Kulesi'ne çıktı. Doğudan esen rüzgârların yangını tam bir felakete çevirdiğini; alevlerin birkaç kilise, 300 kadar ev ve birçok yapıyı yok ederek Thames Nehri kıyılarına kadar ulaştığını yazdı. Londra Köprüsü üzerinde bulunan evler de yanmaya başlamıştı. Bir tekneye binerek Pudding Sokağı'na yakın bölgelerdeki tahribatı görmek için ufak bir geziye çıkan Pepys, günlüğünde kurtarabildikleri eşyalarını telaş içinde teknelere aktarmaya çalışan kişilerden bahsetmiştir. O dönemde bir öğrenci olan William Taswell de yangının başlama noktasından sadece bir miktar ötesinde kendilerini botlara atmış, çıplak ya da ince bir battaniye ile örtünmüş yangınzedeleri gördüğünü belirtmiş, yangın sonrasında tekne ile ulaşım hizmetlerinin fiyatlarının aşırı ölçüde arttığı söylemiştir.

Yangın, hızını kesmeyen rüzgâr nedeniyle hâlâ yayılıyordu. Pazar günü öğle vakitlerine doğru artık insanlar yangını söndürmeye uğraşmayı bırakıp, kaçmaya başladılar. Caddelerde akan insan seli, yük yığınları ve at arabaları, sokaklarda itfaiye ekiplerinin ve itfaiye araçlarının hareket etmesini imkânsız kıldı. Günlük yazarı Pepys de bu olayları gözlemlemek için gitmiş olduğu Whitehall'dan bir fayton ile dönmeye çalışmışsa da St Paul Katedrali önüne geldiğinde inip, yolculuğuna yürüyerek devam etmek zorunda kaldı. Tıka basa doldurulmuş yük arabaları ve yangından olabildiğince uzaklaşmaya çalışan insanların yolları doldurduğu sırada, halk tarafından daha dikkatli bir biçimde korunmakta olan ve yangının doğrudan tehlike teşkil etmediği bölgelerde bulunan mahalle kiliseleri, yangından zarar görmemesi için buralara yığılmış mobilya ve değerli eşyalar ile doldu. Pepys, belediye başkanının yanına ulaştığında onu, Kral'ın "yangını önlemek için gerekli evleri yıkma" emrine karşı söylenmekteyken buldu. "Yangının kendilerini, onların yangını edebileceklerinden daha hızlı alt ettiğini" söyleyen başkan, Kral Charles'ın, York kentinin dükü olan kardeşinden gelen yardım önerisine de karşı çıktı ve uyumak için evine gitti. Kral II. Charles da şehrin durumunu yakından görebilmek için sarayından ayrılmıştı. Vermiş olduğu emirlerin hâlâ uygulanmamış, evlerin hâlâ yıkılmamakta olduğunu gören Kral, Belediye Başkanı Thomas Bloodworth'u görevinden azletti. Yangının ilerleme yönü olan batıda, henüz yangının ulaşmadığı evlerin bir kısmının yıkılarak arada set oluşturulması işlemi için emir verdi. Geçmiş yangınlarda büyük başarılar kazanılmasına yardım etmiş bu yöntem, çok geç uygulamaya konduğu için, zaten kontrolden çıkmış olan yangına karşı hiçbir işe yaramadı.

Pazar gününün akşam üzeri, yangından 18 saat sonra, Pudding Sokağı'ndaki alevler yakınına yaklaşılması bile imkânsız olan bir ateş fırtınasına dönüştü. Hava akımlarıyla alçaktan yükseğe doğru hareket eden muazzam alevler zaman zaman evlerin cumba ve çıkıntılı balkonlarının hava akımlarını yavaşlatması nedeniyle geri püskürüyordu. Doğu yönünden esen güçlü yerel rüzgârlar da, korkulduğu gibi alevlere yeni bir oksijen kaynağı olarak yangının düzensiz biçimde hem kuzeye hem de güneye doğru yayılmasına neden oldu ve yangının söndürülebilmesi işlemini zorlaştırdı.

Akşamüstü, eşi ve bazı arkadaşlarıyla olayları görmek için tekrar nehirde bir gezintiye çıkan Pepys teknede rüzgarın uçurduğu kıvılcımlar artık dayanılmaz hale gelmeye başladığında bir kahvehaneye girerek karanlık çökene kadar bekledi ve günlüğünde Londra Köprüsü ve nehrin kıyısının nasıl alevler içinde olduğunu görünce gözyaşlarını tutamadığını ifade etti.

3 Eylül Pazartesi günü şafak vaktinde yangın batı ve kuzey yönlerinde ilerliyordu. Alev fırtınalarının oluşturduğu hava akımları yangını bir gün öncesinden daha kuzeye ve güneye itiyordu.

Yangının güney yönünde olan ilerlemesi doğal bir set görevi gören Thames Nehri'nin yardımı ile büyük ölçüde hız kesti; ancak Londra Kö