s'ya güvenmeyen XII. Louis, onu devlet işlerine karıştırmadı ve henüz 18 yaşındayken saldırı altındaki sınır bölgelerine gönderdi. Ölümünden kısa süre önce de François'yı 15 yaşındaki kızı Claude ile evlendirdi (1514). 1524'te dul kalan François, 1530'da V. Karl'ın kızkardeşi Habsburglu Eleanor ile evlendi. François, XII. Louis'nin ölümünden sonra, 1 Ocak 1515'te Fransa kralı oldu.

Devlet yönetimindeki deneyimsizliğini işlek ve keskin zekası, inanılmaz belleği ve öğrenme tutkusuyla kapattı. Ama dost canlısı olması, herkese güvenmesi ve düşüncelerini gizlemeyi becerememesi yüzünden iyi bir siyaset adamı olamadı.

François, XII. Louis ve oğlu II. Henri ile birlikte modern Fransız devletinin kurucularından sayılır; Fransa tarihinin dönüm noktalarından birine, XVI. yy.'ın ilk yarısına kişisel damgasını vurdu. Krallık dönemi bir bolluk ve büyüme evresi oldu. Bu zenginlik dönemini değerlendiren François, vergi sistemini geliştirerek, siyasal gücünü artırdı. XVI. yy.'ın başında oluşan merkantalist düşüncelerin etkisinde kalarak XI. Louis gibi o da, sanayi ve ticarete el attı. Yeni dökümhaneler ve demir atölyeleri kurdurarak topçu birliklerinin giderek artan isteklerini karşıladı. Saint-Étienne'de bir silah yapımevi kurdurdu, aynı dönemde egemen sınıfların lüks tüketim gereksinimlerini karşılayan bir dizi ipek ve cam imalathanesi kuruldu. Paris ve Lyon matbaa işçilerinin grevi (1539-1541) Kral'a işçi ayaklanmalarını bastırmak için önlemler alma fırsatı verdi. Villers-Cotterêts Fermanıyla (1539), işçilerin lonca ve birliklerde örgütlenmeleri yasaklandı. Bu önlemler efendilerin tüccar burjuvazisinin çıkarlarına uygun düşmekteydi.

François, bu refah döneminden yararlanarak, modern bir devletin merkezi yapısını oluşturma yönünde önemli adımlar attı. Var olan kurumların yapısını değiştirerek ve bir dizi reformla monarşinin otoritesini güçlendirdi, merkezci bir yönetim oluşturmak için gerekli önlemleri aldı. Tahtta kaldığı sürece États généraux'yu hiç toplamayan François, Parlamentonun siyasi gücünü de 24 Temmuz 1527 fermanıyla ortadan kaldırdı. Bourbon connétable'inin ihanetine onun fief'ini Fransa topraklarına katarak karşılık verdi (1531), Bretonya'yı kesin olarak krallığa bağladı (1532).

François yaz kış Fransa'yı at sırtında dolaşarak, yaşamlarında hiç kral görmemiş olan halkının karşısına çıktı. Yolculukları sırasında cezaevlerini boşalttı, yargı gücünün soylularca kötüye kullanılmasını önlemeye çalıştı, cömert ihsanlarda bulundu. Yargı sistemini de ıslah ederek valilik ve derebeylik mahkemelerinin yetkilerini artırdı (1536 Crémieu Fermanı), ağır ceza hukukunu kurallara bağladı, kilise mahkemelerinin yetkilerini kısıtladı, tüm yargı hükümlerinin ve noter belgelerinin Fransızca yazılmasını zorunlu kıldı, papazlara vaftiz ve cenazeler için kayıt tutma zorunluluğunu getirdi. Devlet hazinesi yerini tutan Tasarruf Sandığı'nı kurdu (1523), ancak askeri giderler ve debdebeli bir saray yaşamının masrafları karşısında başka kaynaklara başvurmak zorunda kaldı.

Ülkeyi öbür Avrupa ülkelerinin hükümdarlarınınkinden çok daha güçlü bir otoriteyle yönetmeye başladı. Bologna Antlaşması (1516) ile Kilise'ye boyun eğdirdi, rahip, piskopos ve başpiskopos atama yetkisini aldı; soyluları sarayda denetimi altında tutarak onları iktidarının bir parçası durumuna getirdi, taşra beyliklerini de sıkı denetim altında tuttu.

Fransa'da din mücadeleleri baş gösterince, hoşgörülü dünya görüşünü sürdüren François, ülkede artan bağnazlığı yatıştırmaya çalıştı. Bakanlarının katı Katolik olmaları ve dinsel alanda kişisel seçimini kullanarak, Reform hareketine karşı çıktıysa da kız kardeşi Marguerite d’Angoulême'in etkisi ve Hıristiyanlığın insancıl öğretisine olan inancıyla krallığın tüm bölgelerine ve toplumun tüm katmanlarına yayılmış olan Reform yanlılarına hoşgörü gösterdi.

Ancak dinsel inancın krallığın en önemli birleştirici öğesi olduğunu ve Reform hareketinin bölücü yanlarının ağır bastığını düşünerek sonunda sert bir baskı politikası uygulamaya başladı. Cumhuriyet yanlısı olarak görülen Reformcular çok geçmeden kazığa bağlanıp yakılmaya başladı. François, Valdocu Protestan tarikatın ortadan kaldırılmasını beş yıl geciktirdiyse de yok etme emrini ölüm döşeğinde, okumadan imzaladı.

I. François sanat ve edebiyat alanlarında da kişisel etkisini göstererek Fransa'da Rönesans ve hümanizmin yayılmasına yardımcı oldu. Krallık debdebesi onun döneminde çok arttı, çeşitli saraylar ve konaklar yaptırıldı. Saray için yaptırılan veya onarılan tüm yapıları İtalyan sanatçılara teslim etti, krallık yapıları soyluların ve burjuvaların konaklarına örnek oldu. "Edebiyat'ın Hamisi" ("Le protecteur des Lettres") olarak anılan François, hümanistlerin çevrilmesi ve yayımlanmasını (Guillaume Budé) destekledi ve geleceğin Collège de France'ını kurdu (1530).

I. François'nın krallığının önemli bir bölümü dış politikayla geçti. Bu politikanın başlıca amacı; XII. Louis'nin 1513'te kaybettiği Milano bölgesini yeniden ele geçirmekti. XII. Louis, Milano Düklüğü'nü geri almak üzere hazırlanmış bir ordu bırakmıştı. Büyükbabasının annesi Valentina Visconti'den kalan ve durmaksızın el değiştiren bu mirası yeniden ele geçirme isteği François'yı sardı. Çevresindeki genç soyluların da yüreklendirdiği François, komşularıyla barışı güvence altına aldıktan sonra İtalya üzerine yürüdü. Kanlı Marignano Çarpışması'nda (1515) süvarilerinin başına geçerek Dük Massimilano Sforza ve müttefiki Papa X. Leo'nun kiraladığı ve yenilmezliğiyle ün salmış paralı İsviçre askerlerini bozguna uğrattı. Papa, François'yı Bologna'da göz kamaştırıcı bir biçimde ağırlayarak değerli armağanlar verdi. Varılan anlaşma uyarınca Papa Fransız Kilisesi'nin "beneficium"'larını (geliri belirli bir kilise kademesine ayrılmış toprak mülkü) yeniden elde ederken, piskoposların atanması krala kalıyordu. Böylece François, fazlasıyla mülk edinerek bağımsızlaşmış din adamları üzerindeki otoritesini güçlendirmeyi başarmış oluyordu.

Sarayını başyapıtlarıyla donatan, Leonardo da Vinci ve Sforza gibi sanatçılara cömertçe mülkler bağışlayan François, İsviçrelilerle bir sürekli barış anlaşması imzaladıktan sonra İsviçreliler paralı asker olarak kralın ordusuna katılmaya başladı. Bu antlaşmalar ilk İtalya Savaşlarına son verdi. İngiltere kralı VIII. Henry'den Tournai'yi geri aldı. 1516 yılında, 16 yaşındayken İspanya kralı olan, Felemenk topraklarının varisi Habsburglu Carlos'la (sonradan Kutsal Roma-Germen imparatoru ve François'nın başdüşmanı olan V. Karl) Noyon Antlaşması'nı imzaladı. Ayrıca tahta çıktıktan sonra doğan ilk kızı Prenses Louise'le nişanladı ve Napoli üzerindeki haklarını vermeyi vadetti.

Halkının artık yakından tanıyıp bağlandığı François, Kutsal Roma-Germen imparatoru Maximillian'ın öldüğü 1519 yılında bütün Hıristiyan dünyasının en güçlü hükümdarıydı. Maximilian'ın torunu Karl'ın imparator olması ise François için bir yıkım oldu; Zaten İspanya kralı olan Karl, şimdi elinde bulundurduğu topraklarla bütün Fransa'yı kuşatmış bulunuyordu.

V. Karl'ın (Şarlken) evrensel bir monarşi kurma projesinin karşısındaki en büyük engel ise Fransa kralıydı. Altın Çadırlı Ordugah görüşmelerinde (1520) İngiltere kralı VIII. Henry'nin desteğini sağlamaya çalışan ancak başaramayan I. François savaşı başlatan taraf oldu. V. Karl ile Fransa arasındaki çatışmalar 1521'de kuzeyde ve Pireneler'de başladı. Fransız ordusu, askerlerin ücretleri ödenemediği için dağılmak üzereydi. François danışmanlarına kulak vermiyor, emirlerinin yerine getirilip getirilmediğiyle de ilgilenmiyordu. Yolsuzlukların önüne geçmek için birkaç vekilharcının idam edilmesine karşın hazine durmadan boşalıyordu.

1523'te François, Bourbon 8. dükü III. Charles'ın karısının mirası olarak kabul edilen geniş Bourbon topraklarını dükten geri istedi. Bu isteğe uymadığı için topraklarına el konan Charles, krala ihanet ederek V. Karl'ın hizmetine girdi. Karl'ın imparatorluk ordusunun başına geçen Charles'ın, Provence'ı istila girişimi Marsilya yakınlarında durduruldu ve Charles İtalya'ya doğru geri çekilmek zorunda kaldı. Ama İngilizler ile Almanlar kuzeyde ilerliyordu. Sonunda François 1525'teki Pavia Çarpışması'nda yenilgiye uğrayarak yaralı durumda esir düştü.
Yavuz Sultan Selim'in saltanatı boyunca duraksayan Osmanlı'nın Avrupa'daki genişlemesi Kanuni Sultan Süleyman döneminde yeniden başlamıştı. Osmanlı İmparatorluğu için batıda en ciddi tehlike Kutsal-Roma Cermen (Habsburg) İmparatorluğu'dur. İmparator Şarlken (V. Karl) Macaristan'ı da nüfuzu altına almıştır.

Habsburg Hanedanının rakibi Fransa Kralı I. François'nın 1526'da Pavia'da Kutsal-Roma Cermen İmparatoru Şarlken'e yenilerek esir düşmesi ve Kanuni'nin Şarlken'in gücünü kırmak için François'ya yardım etmesi, gereken fırsatı doğuran etkenlerden biridir. Çünkü I. François'nın esareti, Roma-Germen İmparatorluğu'na Avrupa'da daha çok üstünlük sağlamış, Şarlken'in bu çabalarına Macaristan da destek vermiştir.

Tutsaklığı sırasında annesi, Osmanlı Sultanı Kanuni Sultan Süleyman'a bir elçiyle, kendi ve oğlu adına iki mektup göndererek V. Karl'a karşı savaşta yardım istedi; Macaristan'a sefer yapılmasını önerdi. Kanuni, gönderdiği yanıtta, François'ya, France Vilayeti kralı olarak hitap etti. Kralların yenilip tutsak olabileceklerini, gönlünü hoş tutmasını, düşmanı kovmak ve ülke fethetmek için her zaman hazır olduklarını yazdı. Ardından Mohaç Seferi'ne çıktı (1526).

François'yı serbest bırakmanın bedeli olarak V. Karl, Fransa'nın üçte birinin kendisine verilmesini, bu ülkenin İtalya üzerindeki hak iddiasından vazgeçmesini, Bourbon düküne topraklarının geri verilmesini ve bunlara Provence'ın da eklenmesini istedi. François buna, "krallığıma zarar verecek koşulları kabul etmektense Tanrı'nın layık gördüğü sürece hapiste kalmaya kararlıyım" biçiminde karşılık verdi. Madrid'de bir kuleye hapsedilen kral, ağır yenilgi, ülkesinin içinde bulunduğu tehlikeli durum, tutsaklık, vücudundaki eski yaralar ve yeni tutulduğu frengi yüzünden sağlığını yitirdi. Sonunda iyileşti ama kişiliğinde önemli tutarsızlıklar ortaya çı