ak atanan Emir Öz-beg bin Tuth görev dönemlerinin sonlarına kadar Sultan Kayıtbay'ın en yakın danışmanları oldular. Fakat, Sultan Kayıtbay'ın özel bir siyasetine uygun olarak, bu iki danışman devamlı birbiriyle rekabet halinde olmuşlardır. Sultan Kayıtbay bu şekilde iki rakip danışman seçimi ile iki danışmanın birbirleriyle anlaşıp Sultanın iktidar gücüne köstek olmalarını önlemiştir.

Özellikle 1472'de Memlûklu orduları Dulkadiroğulları beyi Şehsuvar'ın isyanını bastırdıktan sonra Sultan Kayıtbay saraydaki nüfuzunu daha da güçlendirmek için yeni bir tasviye harekatına geçip kendi kliğine bağlı olmayanların tümünü saraydan uzaklaştırıp, bütün iktidar kilit noktalarına kendi kölemenlerini atadı.

Kayıtbey Sultan olduktan sonra hemen ortaya çıkan sorun Memlûklulere bağlı olan güney-doğu Anadolu'da Elbistan merkezli bir Türkmen beyliği olan Dulkadiroğulları Beyliği'ni Osmanlı Devleti yardımıyla eline geçiren Şehsuvar Bey'in isyanı oldu. Şehsuvar Bey Kayıtbey daha Memlûklu Sultanı olmadan 1467'de üzerine gönderilen bir Memlûklu ordusunu yenmişti.

1468'de Kayıtbay Memluklu Sultanı olur olmaz Şehsuvar Bey üzerine Emir Kulaksız komutasında bir ordu daha gönderdi. Bu Memlûklu ordusu da Şehsuvar Bey tarafından yenilgiye uğratıldı ve Memlûklular Darende ve onlara bağlı Ramazanoğulları Payas ve Kozan (Sis) kalelerini kaybettiler. Bu sefer 1469'da Memlûkluların Malatya valisi ile Ramazanoğulları beyinin birleşik ordusu Şehsuvar Bey üzerine gönderildi ve bu ordu bir Şehsuvar Bey'i bir pusu ile yendi ve Şehsuvar Bey Kozan kalesini bırakmak zorunda kaldı. Fakat o yıl Şehsuvar Bey Memluklulara bağlı Ramazanoğullarına hücum edip başarılar kazandı. 1470'te Kayıtbay bu defa Şehsuvar Bey üzerine Atabey olan danışmanı Emir Özbek kumandasında bir ordu daha gönderdi ve bu Memlûk ordusu da yenilgiye uğradı. Sultan Kayıtbay Şehsuvar Bey'e destek sağlayan Osmanlı Sultanı II. Mehmed'e mektup göndererek Şehsuvar Bey'e barışcı olması için nasihat edilmesini istedi ve bunu uygun gören Osmanlı Sultanı bir nasihat mektubu gönderdiyse de Şehsuvar Bey bu nasihate hiç uymadı ve Osmanlı devletinin desteğini kaybetti.

1471'de ise Sultan Kayıtbey yakın danışmanı Emir Yas-beg komutasında yeni büyük ve harblerde yeni kullanılmaya başlayan küçük ateşli toplarla donanmış bir orduyu Şehsuvar Bey üzerine gönderdi. Bu Memlûk ordusu, elinde ateşli silah olmayan Şehsuvar Bey'in ordusunu Ceyhun Irmağı kıyılarında büyük bir yenilgiye uğrattı. Şehsuvar Bey Zamantı kalesine çekildi. Memlûklu ordusu bu kaleyi uzun müddet kuşattı. Sonunda kale teslim oldu ve Şehsuvar Bey esir alındı. Şehsuvar Bey ve üç kardeşi Kahire'ye getirildiler ve 1472'de hepsi idam edilerek Kahire kalesinin "Bab Züveyla (Züveyle Kapısı)"'nda asıldılar.

Sultan Kayıtbay'nın diğer bir değişik ve alışılmamış uygulaması ise döneminde ülkesinin değişik bölgelerini barış döneminde ziyaret etmesidir. İskenderiye, Şam ve Halep şehirlerini ziyaretle kalmayıp bu şehirleri önemli büyük binalar yaptırarak imar etti ve ziyaretleri bu yapıları kendisini görmesi için birer vesile oldular. 1472de Hac görevini yapmak için Hicaz'a Mekke ve Medine'ye gitti. Özelliklikle Medine'de bulunan fakir halka destek sağlamak için şahsi servetinin bir kısmını harcadı. Ayrıca bu gezi sonradan Mekke ve Medine şehirlerinde büyuk imar projelerini başlatmasına bir temel sağladı. Fakir halka bu cömertce destekleri dolayısıyla ülkesinde büyük bir ün kazandı. Bu seyahatlerinde Kahire sarayı ve kalesini kendi saray memuru ve kölemenlerinin eline bırakması da hem yardımcılara gösterdiği güvencine hem de kliği dışındakilere ne kadar yardımcıları tarafından sevildiğine dair açık nişaneler olduğu yazılmıştır.

1480de Atabek olan Emir Yaş-beg Güney Doğu Anadolu'da Akkoyunlular'a karşı bir askeri sefere başladı. Fakat Urfa kalesine hücum etmekte iken Akkoyunlu ordusu tarafından çok kesin bir yenilgiye uğratıldı. Bu savaşta esir düşen Yaş-beg Akkoyunlular tarafından idam edildi ve Kayıtbay önemli bir danışmanını kaybetmiş oldu.

Bundan sonra Sultan Kayıtbay güney Anadolu'da askeri bakımdan çok güçlü Osmanlı Devleti ile 1485-1491 arasında uzun süren Osmanlı-Memlük Savaşı'na girişmek zorunda kaldı.

Bu savaş 1485 yılında Osmanlı Devleti'nin Çukurova'ya hücumuyla başladı. Osmanlı serdarı Karaman Beylerbeyi Karagöz Mehmet Paşa idi ve ordusu timarlı sipahiler ve azaplardan oluşan eyalet askerindendi. Osmanlılar Türkmen Turgutlu ve Varsak aşiretlerinin akınlarını durdurmak hedefli idi ve Çukurova etrafını ellerine geçirip bu hedefe eriştiler.

Ancak ertesi yıl 9 Şubat 1486 tarihinde, Adana şehrinin hemen dışında yapılan bir muharebede Memluklu ordusu galip geldi ve Osmanlıların ellerine geçen araziler tekrar Memluklular ve bağdaşıkları ellerine geçti. Bunun üzerine Osmanlı Sultanı II. Beyazid yeniçeri ağırlıklı bir orduyu vezir Hersekli Ahmed Paşa komutanlığı altında Çukurova'ya gönderdi. Memluklu ordusu bu orduyla 15 Mart 1486'da yaptığı muharebede de büyük bir galibiyet kazandı. Osmanlı ordu serdari Hersekli Ahmet Paşa esir alındı ve Karagöz Mehmed Paşa ise savaş alanından kaçtı. Bundan sonra bir geçici ateşkes uygulandı.

Ama taraflar anlaşamayıp 1487de savaş yine başladı. 1487de Osmanlı sadrazamı Koca Davut Paşa idaresindeki bir Osmanli ordusu, Dulkadiroğulları'na karşı olan Turgutlu ve Varsak aşiretleri isyanları bastırmak hedefli olarak yine Çukurova'ya girdi; ama Memlükluların burada zayifligini firsat bulan bu ordu Adana'yı tekrar eline geçirdi.

1488 yılında Osmanlı devleti bu sefer hem denizden hem de karadan Memluklulara karşı hücuma girişti. Memluklulara esir olan Hersekli Ahmet Paşa esirlikten kurtulduktan sonra Osmanlı kaptan-ı derya olmuştu. Hem Kayıtbay hem de Hersekli Ahmet Paşa bir Osmanlı deniz seferi için Venedikli;erden dsetek istediler. Venedikliler Kayıtbay'a destek vermediler; Osmanlıların istediği Kıbrıs'da Gazimağusa üssünü kiraya vermekten de çekindiler ve bir Venedik filosu Kıbrıs'ı korumaya gönderdiler. Çukurova'ya doğru gelen Osmanlı donanması İskenderun'a demirlemeyemedi ve çıkan bir fırtınadan dolayı, donanmanın çoğu battı. Kapıkulu askerinden oluşan Osmanlı kara ordusu ise Rumeli Beylerbeyi Hadım Ali Paşa serdarlığı altında Çukurova'ya girdi ve Adana, Tarsus, Kozan kalelerini, eline geçirdi. Sultan Kayıtbay, Emir Özbek Bey komutasında bir Memlüklu sefer ordusunu Çukurova'ya gönderdi. Bu ordu ile Osmanlı Ordusu ile 16 Ağustos 1488 tarihinde Ağaçayırı Muharebesi'ne girişti. Emir Özbek Bey komutasında Memlüklu ordusu Hadım Ali Paşa komutası altında bulunan Osmanlı ordusunu bu muharebede yendi. Memluklu ordusu bu muharebede, sol kanatta gerilemek zorunda kalmakla beraber, sağ kanattan büyük bir hücumla Osmanlı ordusunu çökertti. O kanattaki Osmanlı Karaman eyalet askeri kaçtı ve Osmanlı ordusu Çukurova'daki kazandıklarını geride bırakıp Karaman'a çekildi. Memlüklu ordu komutanı Emir Özbek Bey Çukurova'yı hızla Osmanlılardan temizledi. Son olarak Adana kalesini 3 ay bir kuşatma sonucunda eline geçirdi.

Ertesi yıl Hersekli Ahmet Paşa Adana'ya yürüyüp ufak bir galibiyet aldıysa da Çukurova tamamen Memluklular eline geçti. Osmanlılara bağlı olan Türkmen'ler de Memluklular tarafına geçmeye başladılar.

Bu sefer Çukurova'da bulunan Memluklu emirleri Osmanlıların bu zaafını değerlendirip 1490'da büyük bir ordu ile Osmanlı devleti topraklarına girdiler. Karaman Beyliği batısına girip Hersekli Ahmet Paşa tarafından savunulan Kayseri kalesini kuşattılar. Bu kuşatma başarısız kalıp Memluklu ordusu Çukurova'ya geri çekildi.

Bu arada Batılı Hıristiyanlar Akdeniz'de Türkleri durdurma siyasetine başladılar. İspanya'da Müslüman egemenliğine son veren ve Reconquista'yı tamamlamış olan Aragon'lu II. Fernando 1488-1491 yılları arasında Kayıtbay ile bir anlaşma yapıp Mısır'a hububat desteği ve 50 kalyonluk bir filo desteği sağlamaya başladı.

1491'de son olarak iki taraf bir ateşkes anlaşması imzamayı başardılar ve bu anlaşma Kayıtbay'ın ve Osmanlılar ise Sultan II. Beyazid'in kalan hükümet döneminde güney Anadolu'da barışı korudu.
Kayıtbay'ın Ortadoğunun en güçlü devleti olan bilinen Osmanlı Devleti'ne karşı koyması ve hatta onları bazan mağlup ederek bir barış anlaşması imzalanması Kayıtbay'ın İslam ülkelerindeki prestijini çok yükseltti.

Kayıtbay'ın saltanatının son yılları sağlığının gittikçe fenaya gitmesi ve askerleri arasında gittikçe hoşnutsuzluğun yayılması ile geçmiştir. Kayıtbay'ın bu çöküntü geçirmesine baş neden bir attan düşme kazası geçirmesi ve bundan sonra günlerce komada kalması idi. Ayrıca kendinin yanında yetişip kendini tutan kölemenler arasında en yetenekli ve en yetişkinlerinin ölmesi ve geriye kalanların daha çok bilinçsiz, vicdansız dalkavuklar olması ve böylece Memlûklu sarayının bir entrika yuvasına dönüşmesidir.
1492de Kahire'de büyük bir veba salgını çıktı ve bu 200.000 kişinin ölümüne neden oldu. 1494de Kayıtbay'ın sağlığı daha da kötüleşti ve merkezî otoritesi olmayan Memluk sarayının siyasi gücü, saray mensupları arasında klikleşme, klikler arasında öldürücü rekabet ve zaman zaman yapılan personel temizlikleriyle, gittikçe zayıfladı. En sonunda Kayıtbay 8 Ağustus 1496'da öldü. Cenazesi Kahire'de bulunan büyük Kuzey Mezarlık alanında yaptırmış olduğu muhteşem bir türbeye gömüldü. Yerine oğlu olan Nasır Muhammed Memlûklu Sultanı oldu.

Kayıtbay'in ölümü ile Memlûklu Sultanlığı 5 yıl süren bir iktidar kavga ve krizleri ortamına girdi. Bu kriz Kayıtbay'dan sonra beşinci Memlûklu Sultanı olan Kansu Gavri'nin 1501de sultanlığı eline geçirmesine kadar devam etti.

Sultan Kayıtbay ülkesinin imarıyla uğraşmakla ve kalıcı mimari eserlerini Mısır ve ülkesinin diğer bölgelerinde bina ettirmesi ile ünlüdür. Kayıtbay'in 15 yıl süren saltanat döneminden, ya halen ayakta bulunan ya da zamanında yapılmış olduğu elde bulunan vesikalarla bilinen, asgari 230 sayıda kamuya ait mimari eseri yaptırıldığı bilinmektedir. Mısır'da Kahire'nin her eski semtinde, İskenderiye ve Reşid kentlerinde; şimdiki Suriye'nin Halep ve Şam kentlerinde; Kudüs ve Gazze'da inşa ettirdiği mimari eserleri halen ayakta bulunmaktadır. Bunlar