ebesi sonucunda Moğol İmparatorluğuna bağlı bir devlet haline gelen Anadolu Selçuklu Devleti II. İzzeddin Keykavus, IV. Kılıç Arslan ve II. Alâeddin Keykubad'ın üçlü yönetimiyle yönetilmeye başlamıştır. Samsun II. Alâeddin Keykubad'ın yönetim bölgesi içerisinde yer almış, onun ölümünden sonra ise bölge IV. Kılıç Arslan'a kalmıştır. 1260 yılında Trabzon İmparatorluğu tarafından işgal edilen kent 1296'da Pervaneoğulları Beyi Muineddin Mesud tarafından yağmalanmış ve ele geçirilmiştir. Bu sırada Muineddin Mesud Cenevizliler tarafından kaçırılmış, şehrin yönetimi ise Moğollar tarafından gönderilen Mücireddin Emir Şah'a geçmiştir. Eski şehir ise hala Cenevizlilerin kontrolündeydi. Bu dönemde Trabzon'a alternatif önemli bir ticaret limanı olmaya başlamış ve hem Anadolu hem de Mezopotamya kervan yolları için önemli bir çıkış kapısı alternatifi olmuştur.

14. yüzyılın ortalarında Eretna Beyliğine geçen Samsun Alaeddin Eretna'nın ölümünden sonra Canik beylikleri arasında sık sık el değiştirmiştir. 1395 yılında Candaroğulları Beyliğinin elinde bulunan Samsun kısa bir süreliğine Osmanlı Devleti hakimiyetine girse de daha sonra Kubadoğulları Emirliği tarafından ele geçirilmiştir. 1398 yılında I. Bayezid, Kubadoğulları üzerine yürümüş ve Samsun'u Osmanlı topraklarına katmış, Bulgar çarının oğlu İskender'i vali tayin etmiştir. Hristiyanların bulunduğu eski Samsun'a ise Ceneviz ile barış içerisinde bulunulması nedeniyle dokunulmamıştır.

1402'de I. Bayezid'in Ankara Savaşı'nda Timur'a yenilmesi sonrası Fetret Devri'ne giren Osmanlı Devletinin zayıflığından yararlanan Kubadoğulları tekrar Samsun'da hakimiyet kurmuşlardır. Timur'un atamasıyla Amasya çevresinde emirliğini ilan eden Mehmed Çelebi'yi tanımayan Kubadoğlu Ali Bey, Taceddinoğulları Beyliği üzerine yürüyerek Niksar'ı kuşatmıştır. Mehmed Çelebi ise Amasya'dan gelerek Kubadoğlu Ali Bey'i bozguna uğratmış ve Taşanoğlu Ahmed Bey'i Samsun valisi olarak atamıştır. 1414 yılına kadar Osmanlı himayesindeki Taşanoğulları Beyliği tarafından yönetilen Samsun, Kubadoğlu Ali Bey'in oğlu Kubadoğlu Cüneyd Bey tarafından kuşatılmış ve ele geçirilmiştir. Kubadoğlu Cüneyd Bey daha sonra Osmanlı padişahından af dilemiş, bunun üzerine vali olarak makamında bırakılmıştır. Kastamonu Emiri Celaleddin Bayezid'in oğlu Candaroğulları Beyi Hızır Bey, Kubadoğlu Cüneyd Bey'i öldürterek Samsun'u işgal etmiş, daha önce çelebi sanıyla anılan fakat padişah olunca I. Mehmed adıyla tahta oturan Osmanlı padişahı bölgenin tamamen devlete bağlanması için Biçeroğlu Hamza Bey'i görevlendirmiştir. Eski Samsun'a saldıran Biçeroğlu Hamza Bey, Cenevizlilerin kaleyi ateşe verip kaçmaları ile birlikte şehri savaşmadan ele geçirmiştir. Amasya Valisi Murad Çelebi ise Hızır Bey'in elinde bulunan Samsun'a yönelmiş, Hızır Bey kenti savaş yapmadan Osmanlılara teslim etmiştir. Böylece iki Samsun da Osmanlı hakimiyeti altına girmiştir. Samsun "Tâcü't-Tevârih"e göre 1419, Âşıkpaşazâde'nin "Tevârîh-i Âl-i Osman"ına ve Oruç Bey'in "Tevârîh-i Âl-i Osman"ına göre ise 1416 yılında Canik Sancağı adıyla Sivas Eyaletine bağlı olarak Osmanlı topraklarına katılmıştır.

Mehmed Çelebi'nin padişah olmasından sonra Amasya valisi olan oğlu Murad Çelebi, II. Murad sanıyla 1421'de tahta çıkmıştır. II. Murad'ın ilk yıllarındaki saltanat kavgası dönemini fırsat bilen Türkmenler Tokat, Amasya, Artova ve Sinop'a saldırmışlar, Kubadoğlu Cüneyd Bey'in oğlu Canik Emiri Hüseyin Bey de karışıklıktan faydalanıp 1422'de Samsun'u ele geçirmiştir. Lala Yörgüç Paşa tarafından Amasya'ya çağrılan Türkmen liderlerinin kılıçtan geçirilmesi üzerine Hüseyin Bey bizzat Amasya'ya giderek teslim olmuştur. 1428'de Canik beylerinin elinden alınan Samsun, Lala Yörgüç Paşa'nın oğlu Hızır Bey'in yönetimine verilmiştir.

Osmanlı egemenliğinde geçen 15, 16 ve 17. yüzyıllarda önemsiz bir iskele kenti olarak kalan Samsun, bu dönemlerde çevre bataklıklarda imal edilen kendir ve halatlar ile savaşlarda orduya erzak yardımı yapması dışında unutulmuş bir kent görünümündeydi. Bu nedenle de birçok kez eşkıya saldırılarına maruz kalmıştır. Küçük Kaynarca Antlaşması ile Kırım Hanlığı Osmanlı İmparatorluğunun elinden çıkınca şehrin ticareti de iyice gerilemiştir.

Baba Zünnun İsyanı sırasında Samsun Beyi Mehmet Bey sağladığı başarılar nedeniyle yükselmiş ve Çaldıran Muharebesi'ndeki katkıları nedeniyle de paşa seviyesine yükselmiştir. Bu dönemde Sivas Vilayetine bağlı olan Samsun Trabzon Vilayetine bağlanmıştır. En zor dönemini 17. yüzyılda yaşayan şehir III. Mehmed döneminde Kazakların saldırısına uğramış, büyük zarar görmüştür. Zamanla halkın kenti terk etmesiyle Samsun, 1642 ve 1643 yıllarında köy düzeyine kadar inmiştir.

1774 yılında Canik muhassıllığına atanan Muhassıl Canikli Ali Paşa'nın ailesi 1808 yılına dek bölgeye hakim olmuştur. III. Selim'in son dönemlerinde muhassıl olarak atanan Hazinedar Süleyman Ağa'nın ailesi ise 19. yüzyıl ortalarına kadar Canik ve dolayısıyla Samsun'da söz sahibi olmuşlardır. Bu dönemden sonra ise Samsun'a mutasarrıflar atanmaya başlamıştır. Samsun'da görev yapan mutasarrıflar arasında Ziya Paşa da bulunmaktadır.

19. yüzyıl ortalarından itibaren Samsun, tütün ekiminin yaygınlaşması ve buharlı gemi ticaretinin Karadeniz'de de başlaması ile tekrar gelişmeye başlamıştır. Şehrin ticarî ve ekonomik potansiyeli arttığı gibi nüfusu da gelişmiştir. Trabzon ve Ege kıyılarından Türklerin, İç Anadolu'daki Rumlar ile Ermenilerin ve Avrupalı tüccarların şehre yerleşmeye başlaması, Kafkasya göçmenlerinin Samsun'a yerleştirilmeleri gibi etmenler nüfus gelişiminde etkili olmuştur. Karadeniz kıyısının önemli transit limanlarından biri konumuna gelen Samsun zengin bir ticaret kenti görünümüne girmiş, 1869 yılında çıkan Büyük Yangın ile şehrin neredeyse tamamı yansa da Fransız bir mimara yaptırılan planlama neticesinde planlı bir şekilde yeniden imar edilmiştir.

1893 yılında yapılan nüfus sayımına göre Samsun'un nüfusu 67.624 idi. Nüfusun %49.4'ünü Müslümanlar, %48.6'sını Rumlar, kalan %2'yi ise Ermeni, Bulgar ve Yahudiler oluşturmaktaydı.

1870 yılında Savvas İyonnidis tarafından kaleme alınan "Pontus ve Trabzon Üzerine" isimli kitapta Megali İdea ülküsü anlatılmış, gerçekleştirme yolları olarak ise çetecilik faaliyetlerinden bahsedilmiştir. Megali İdea yolunda siyasî bir çözüm yolu olabileceği düşüncesi ise II. Meşrutiyet sonrası doğmuş, Birinci Balkan Savaşı sırasında gelişmiş, 1914 yılında I. Dünya Savaşı'nın başlamasıyla eyleme dönüşmüştür. İyonnidis'in bahsettiği çetecilik faaliyetlerine Samsun'da ilk defa Amasya Metropoliti Germanos Karavangelis'in 1908'de örgütlediği Rum çetelerinin faaliyetleriyle rastlanmaktadır. Rum çeteleri Samsun'da eylemlerde bulunmuş, Türk köylerine baskınlar yapmıştır.

Rumlar yalnızca silahlı mücadeleye girmemiş, ekonomik alanda da çalışmalarını sürdürmüşlerdir. Ekonomik açıdan güçlü olan Rumlar, dönemin Samsun Şehremini Papasoğlu Yorgaki Efendi'nin de desteğiyle çeşitli yollarla tütün tarlalarına el koymuş, satın almış ya da tefecilik yoluyla ele geçirmişlerdir. O dönem Samsun Şehremaneti Meclisi'nin yönetim kurulu 7 Rum, 1 Türk; Samsun Ticaret Odası'nın yönetim kurulu 4 Rum, 3 Ermeni, 1 Türk; Samsun Ziraat Meclisi'nin yönetim kurulu 6 Rum ve 2 Türk'ten oluşmaktaydı.

28 Mayıs ve 10 Haziran 1915'te Rus İmparatorluğu Karadeniz kıyısındaki diğer Osmanlı liman kentleriyle birlikte Samsun'u da bombalamış, bu olay kenti zor duruma sokmuştur. En büyük zararı ise Rüsumat Dairesi yaşamış, rüsumata ait bir bina, bir gümrük ambarı, bir kulübe ile gazhane deposu tamamıyla tahrip olmuştur. Ayrıca çok sayıda filika, çapar, motor gibi ulaşım aracının yanı sıra çeşitli cinste gemiler ile Şimendifer İskelesi, Gümrük İskelesi, Gazhane İskelesi tahrip edilmiş; Kılıçdede Mahallesi, Gazhane, Kumcağız civarları zarar görmüştür. Temmuz ayında daha kapsamlı bir saldırıda bulunan Ruslar belediyeye ait iskeleler, Hançerli, Rum, Ermeni mahalleleri, buğday pazarı ve limandaki yük gemilerini hedef almıştır. Birçok iskele ve depo da bombalamadan nasiplerini almışlardır.

1916 yılında tekrar saldıran Ruslar Samsun Limanı'nı hedef almış, 25 Mayıs 1917 yılında Romanya Krallığına ait uçaklar kent üzerinde denetim uçuşları yapmışlardır.

Rus bombardımanlarıyla geçen yıllarda Rum çetelerinin faaliyeti azalsa da tamamen durmamıştır.

I. Dünya Savaşı'ndan hezimetle çıkan Osmanlı İmparatorluğunun imzaladığı Mondros Mütarekesi ülkenin her yanını işgale açık hale getirmiştir. Mütarekeyi takip eden süreçte Osmanlı Hükûmeti toplumsal huzuru ve toprak bütünlüğünü yeniden sağlama siyasetini yürütmek isterken Karadenizli Rumlar ise katliam ile karşı karşıya olduklarını iddia edip toprak talep ediyorlardı. Rumların bu siyasî çalışmaları batı dünyasında etkili olmuş ve Anadolu'daki Rum ve Ermenilerin yardıma muhtaç olduğu algısını yaratmıştır. Yunanistan Krallığı, Karadeniz'deki asayiş sorununu gerekçe göstererek bölgenin işgal edilmesini talep etmiştir. Bunun üzerine Karadeniz kıyılarında asayişten sorumlu olan Britanya İmparatorluğu üç ve Fransa Cumhuriyeti bir savaş gemisi göndererek mutasarrıftan bilgi almışlardır.

I. Dünya Savaşı öncesinde ve sırasında da Türk köylerine saldırılarda bulunan Rumlar, Megali İdea ülküsünü gerçekleştirmek adına Kurtuluş Savaşı sürerken de bu saldırılarına devam etmişlerdir. Kent çıkışları silahlı çeteler tarafından tutuluyor, kent yakınlarından yaylım ateşleri açılıyor, günümüzdeki Çiftlik Caddesi'nin civarında yer alan Hamdi Paşa Çiftliği'nin yanındaki Rum mezarlığından her gece silahlar atılıyordu. Türkler ise "gavur azması" olarak adlandırdıkları bu saldırılardan korunmak için silahla nöbet bekliyorlardı. Ayrıca Rumlar, Yunanistan'ın bağımsızlık günü olan 7 Nisan'ı Samsun'da konferanslar vererek, Yunan kültürünü betimleyen maketler gezdirerek kutlamışlardır.

1918'in nisan ayında Germanos Karavengelis, çete liderlerini toplayarak her birine çeşitli sorumluluk bölgeleri vermiş ve çeteler daha sistemli olarak faaliyetlerini sürdürmüşlerdir. Yol kesmek, köy basmak, fidye toplamak, postaları soymak gibi çeşitli yöntemlerle çalışan çet