ordelia Chase (Charisma Carpenter) isteksizce gruba dahil olur; ve bir rock gitaristi ve kurtadam olan Daniel "Oz" Osbourne (Seth Green), Willow olan ilişkisi dolayısıyla ekibe dahil olur. Okulun bilgisayar bilimleri öğretmeni Jenny Calendar (Robia LaMorte), sezon 1'de gruba sanal alemin içerisinde hapsolan bir iblisi öldürmelerine yardım ettikten sonra dahil olur. Daha sonra Giles'ın aşık olduğu kadın olur. İncinen kadınların erkeklerden intikam almasını sağlayan eski bir intikam iblisi (Anyanka) olan Anya (Emma Caulfield), güçlerini kaybeder ve sezon 4'te gruba dahil olunca da Xander'ın sevgilisi olur.

Buffy lisede son senesindeyken, sezon 2'de Avcı Kendra Young (Bianca Lawson)'ın vampir Drusilla (Juliet Landau) tarafından öldürülmesinden sonra çağırılan bir diğer Avcı Faith (Eliza Dushku) ile tanışır. Buffy ve grubun geri kalanıyla aynı tarafta savaşmasına rağmen, sezon 3'te kazara bir adamı öldürdükten sonra taraf değiştirerek Belediye Başkanı Richard Wilkins'in (Harry Groener) yanına geçer. Sezon 4'te tekrar ortaya çıkar ve bu defa intikam arayışındadır, daha sonra "Angel" dizisine geçer ve daha sonra kendine gelerek işlediği cinayetlerden dolayı kendini polise teslim eder. Angel'ın 4. sezonunda Angel ve ekibine yardım ettikten sonra Buffy'nin son sezonunda da Buffy'nin İlk Kötü ile savaşmasına yardım eder.

Buffy başka müttefikler de edinir: önceki sezonlarda Angelus'ın eski yol arkadaşı ve Buffy'nin en büyük düşmanlarından birisi olan Spike (James Marsters) ile hem müttefik hem de sevgili olurlar. Sezon altının sonunda Spike, ruhunu geri alır. Spike; Billy Idol-tarzı,e peroksit sarısı saçları ve eski bir Avcı olan Nikki Wood'dan çaldığı siyah deri ceketi ile tanınır. Bu Avcı'nın oğlu Robin Wood (D. B. Woodside) ise diziye son sezonda katılır. Sezon dörtte Willow'un Vika grubunun üyelerinden birisi olan Tara Maclay (Amber Benson) ile Willow daha sonra romantik bir ilişkiye başlar. Buffy, bilim ve teknolojiyi kullanarak iblisleri avlayan "Organizasyon" diye bilinen bir askeri tesiste dedektif olan Riley Finn (Marc Blucas) ile hem romantik olarak hem de profesyonel olarak bir ilişkiye başlar. Son sezonda inek kötülerinden birisi olan Andrew Wells (Tom Lenk), Scoobyler ile aynı safta yer alır ama Scoobyler ona müttefik değil de sığıntı gibi davranır.

"Buffy" hem ana hem de yan olmak üzere binlerce yinelenen karakter içerir. Örnek olarak, "Büyük Kötü" (düşman) karakterleri her sezonda ayrı ayrı tanıtıldılar (Mesela Glorificus toplam 12 bölümde belirdi ama sezon 5'in tamamının konusunu kapsar). Benzer olarak, ana grup ile bazen müttefik olan karakterler de yalnızca birkaç bölümde belirdiler.

"Buffy" ilk başta seriler halinde yayınlanmak için tasarlandı, her bölümde farklı bir olay olacak ve olaylar toplandıkça asıl hikâye örgüsü ortaya çıkacaktı, ama daha sonra bu fikir yerine her sezonun ayrı bir konusu olma fikri ortaya atıldı ve her sezonda karakterler "Büyük Kötü" denilen güçlü bir antagonisti yendi. Dizi, mizah anlayışı içeren bir drama iken, çoğu bölüm farklı tarzları içermektedir ve buna; doğaüstü drama, korku, dövüş sanatları, romantizm, melodram, fars, bilim kurgu, screwball komedisi dahildir. Hatta bir bölüm müzikal komedi tarzındadır.

Dizinin öyküsü doğaüstü kötülerle savaşmak ile karmaşık sosyal hayatları arasındaki dengeyi sağlamaya çalışan "Scooby Çetesi" olarak bilinen Buffy ve arkadaşları etrafında dönmektedir. Dizi, karışık sezon boyu süren hikâye örgüleri içermektedir ki bir yandan da her bölümde farklı bir kötü daha çıkmaktadır, normal bir bölümde bir ya da birden fazla "yan" kötü ya da doğaüstü yaratık bulunur ve genellikle bölümün sonunda yenilir ya da başka bir yere gönderilirler. Unsurlar ve ilişkilerin ortaya çıkmasına ve alt hikâyelerin anlatılmasına rağmen dizi öncelikli olarak Buffy ve onun arketip bir kahraman olmasına yoğunlaşır.

İlk sezonlarda, "Buffy'de" beliren en önemli düşmanlar geleneksel efsaneler, araştırmalar ve edebi sözleşmelerden yararlanılarak oluşturulan vampirlerdir. Dizi devam ettikçe Buffy ve yol arkadaşları daha çok iblis ile yüzleşir ve bunun yanında hayaletler, kurtadamlar, zombiler ve vicdansız insanlarla da karşılaşırlar. Ekip; fiziksel güç, büyü, dedektif-tarzı araştırmaları ve antik ve mistik kaynak kitaplarının geniş bir koleksiyonunu kullanarak birçok kez dünyayı yok olmaktan kurtardılar.

İlk sezon, "lise bir cehennemdir" konseptini tanımlamaktadır. Buffy Summers eski okulunun spor salonunu ateşe verdikten hemen sonra Sunnydale'e taşındı ve bu dafe Avcılık görevlerinden uzak durabileceğini ümid etmektedir. Ama bu planları yeni gözetmeni Rupert Giles tarafından bozulur, ki ona kötülükle savaşmaktan asla kaçamayacağını hatırlatır. Sunnydale Lisesi iblislerin krallıklarına açılan bir "kapı" olan "Cehennem Ağzı" üzerinde durmaktadır. Buffy okulda, dizi boyunca karanlığın güçleri ile savaşmasına yardım eden Xander Harris ve Willow Rosenberg ile tanışır. Ama Efendi isimli antik ve çok güçlü bir vampirin Cehennem Ağzı'nı açmasını ve Sunnydale'i ele geçirmesini önlemek zorundadırlar.

İkinci sezonda havada çok fazla aşk kokusu vardır. Vampirler Spike ve Drusilla (Prag'da bir çete tarafından zayıflatılır, ki bu da onda güçten düşürücü bir yaralanmaya sebep olur), birinci sezonun finalinde kısa bir süreliğine Buffy'nin ölmesi sonucu aktif olan yeni avcı Kendra Young ile birlikte kasabaya gelirler. Xander, Cordelia Chase ile bir ilişkiye girerken Willow ise bir kurtadam olan Daniel "Oz" Osbourne ile bir ilişkiye başlar. Buffy ve vampir Angel'ın romantik ilişkisi sezon boyunca gelişir ama ikili birlikte yattıktan sonra Angel yüzyıllar önce bir Çingene laneti sayesinde kazandığı ruhunu kaybeder ve tekrar sadist bir katil olan Angelus'a dönüşür. Kendra, artık iyileşen Drusilla tarafından öldürülür. Angelus sezonun geri kalanında çoğu "Scooby Çetesi" üyesine eziyet eder ve Angel'ın lanetini kontrol altında tutmak için gönderilen bir Çingene olan Giles'ın kız arkadaşı Jenny Calendar da dahil olmak üzere birçok masum insanı öldürür. Kıyameti durdurmak için Buffy, Angel'ı bir iblis boyutuna göndermek zorunda kalır; üstelik Willow, Angel'ın ruhunu geri getirdikten saniyeler sonra. Buffy, duygusal olarak yıkılmış hisseder ve Sunnydale'i terk eder.

Los Angeles'da yeni bir hayata başlamaya çalıştıktan sonra, Buffy üçüncü sezonda kasabaya geri döner. Angel ise gizemli bir şekilde iblis boyutundan geri döner, ama orada gördüğü işkencelerden dolayı delirmek üzeredir ve İlk Kötü tarafından intihar etmeye zorlanınca neredeyse kendini öldürecektir. Angel ve Buffy, aralarındaki ilişkinin asla yürümeyeceğini anlarlar; bu nedenle Angel sezonun sonunda Sunnydale'i terk eder. Giles, Buffy için "baba sevgisi" beslemeye başladığından dolayı Gözetmenler Konseyi'nden kovulunda onun yerine Wesley isimli yeni bir gözetmen atanır. Sezonun sonlarına doğru Buffy artık Konsey için çalışmayacağını söyler. Sezonun başlarında ise Buffy, Kendra'nın ölümüyle aktifleşen yeni Avcı olan Faith ile tanışır. Bir yandan da Sunnydale Lisesi'nin Mezuniyet Gününde "yükselişini" ("safkan" bir iblise dönüşmek) yapmak isteyen sezonun büyük kötüsü Belediye Başkanı Richard Wilkins'e engel olmaya çalışmaktadır. Faith, başlangıçta Buffy ile çalışmasına rağmen kazara bir insanı öldürdükten sonra Belediye Başkanı'nın tarafına geçer ve sonuç olarak da Buffy ile ettiği bir kavga sonucunda komaya girer. Sezonun sonunda Belediye Başkanı dev bir yılanımsı-iblise dönüştükten sonra, Buffy ve mezun olan tüm öğrenciler, okulu havaya uçararak onu öldürürler.

Sezon dörtte, Buffy ve Willow Kaliforniya Üniversitesi Sunnydale kampüsüne giderken Xander ise inşaat alanında çalışmaya başlar ve eski bir intikam iblisi olan Anya ile çıkmaya başlar. Spike, dizinin ana kadrosuna katılır ve Kaliforniya Üniversitesi Sunnydale kampüsünün hemen altında bulunan çok-gizli bir askeri kuruluş olan Organizasyon tarafından kaçırılır. Laboratuvarda beynine bir çip yerleştirirler ve böylelikle ne zaman bir insana zarar vermeye kalksa bu çip ona zarar verir. Bu nedenle Scooby Çetesi ile dost olur ve hala iblislere vurabildiğini öğrendiği zaman eğlencesine onların tarafında savaşma kararı alır. Oz, bir kurtadam olarak çok tehlikeli olduğunun farkına varınca kasabayı terk eder, Willow ise başka bir cadı olan Tara Maclay'e aşık olur. Buffy, bir son sınıf ve aynı zamanda Organizasyon'un bir üyesi olan Riley Finn ile çıkmaya başlar. Bir anti-iblis operasyonu olarak bilinen Organizasyon'un kirli çamaşırları, gizlice makine, insan ve iblis parçalarından oluşturulan bir yaratık olan Adam'ın kaçıp şehre yıkım getirmeye başlamasıyla ortaya çıkar. Adam, Buffy ve üç arkadaşının yaptıkları bir büyü sayesinde durdurulur ve Organizasyon ise kapatılır.

Sezon beşin başında, Buffy'nin hayatında yeni bir kız kardeşi olan Dawn birden belirir, dizide yeni bir karakter olmasına rağmen sanki en başından beri oradaymış gibi hikâye ilerler. Buffy, boyutlar arası çatlaklar oluşmaya başladığı sırada kendi cehennem boyutuna geri dönmesini sağlayacak ve Dünya'ya cehennemi indirmeyi sağlayacak "Anahtar" denen bir şeyi arayan kovulan bir Cehennem Tanrıçası olan Glory ile yüzleşir. Daha sonradan ortaya çıkar ki Anahtar'ın koruyucuları onu güvende tutmak için bir insan formuna sokarlar – Dawn – ve etrafındaki herkesin anılarını da değiştirirler. Gözetmenler Konseyi, Buffy'nin Glory üzerine yaptığı araştırmada yardım etmeyi kabul ederler ve Giles ile Buffy'i tekrar işe alırlar. Riley, Buffy'nin kendisini sevmediğini fark ederek Sunnydale'i terk eder ve bir askeri iblis-avlama operasyonuna katılır. Hala Organizasyon'un beynine yerleştirdiği çip ile dolaşan Spike, Buffy'e aşık olduğunu fark eder ve Scooby'lerin savaşlarında yardım etmeye başlar. Buffy'nin annesi Joyce, beyin anevrizmasından ölür. Sezonun sonunda Xander, Anya'ya evlenme teklifi eder. Glory, sonunda Dawn'ın Anahtar olduğunu keşfeder ve onu kaçırır. Dawn'ı kurtarmak için, Buffy cehennem boyutlarına açılan geçite kendisini atar ve ölümüyle birlikte geçiti de kapatır.

Buffy'nin ölümünün üzerinden 147 gün geçmiştir ve