, lisedeki dördüncü yılının sonunda EA Sports All-Star Maçı, Jordan Klasik Capital ve 2003 McDonald's En İyi Amerikalılar karşılaşmalarında forma giydi. Daha sonra Ryan Jones yaptığı bir açıklamada LeBron James'in hayatında gördüğü en sinirli liseli basketbol oyuncusu olduğunu söyledi.
James, lisedeyken bir süre okulun futbol takımında da forma giydi ve oynadığı dönemde kanat pozisyonunda görev almaktaydı. Lisedeki ikinci sezonunda En İyi Beşe seçildi ve takımının İrlandalı Liginde yarı final oynamasında pay sahibi oldu. Okuldaki dördüncü yılında oynanan bir karşılaşmada ayak bileğini burkmasıyla beraber futbol kariyeri son buldu. Sakatlanmadan önce birçok spor analistçisi, futbol eleştirmenleri, lise antrenörleri, eski ve şimdiki oyuncular onun futbolda da yetenekli olduğunu düşünmekteydi, fakat sakatlığı kariyerini bitirdi.

James 2003 NBA Seçmeleri'nde Cleveland Cavaliers tarafından birinci sıradan seçildi. NBA'deki ilk resmi maçına Sacramento Kings karşısında çıktı ve maçı 25 sayı, 9 asist, 6 ribaund ve 4 top çalma ile oynadı. Ayrıca NBA tarihinde liseden draft edilen bir çaylak oyuncu için ilk maçında en çok sayı atan oyuncu oldu. James, bu sezon ayrıca tarihte en genç 1000 sayı barajına ulaşan oyuncu oldu. New Jersey Nets ile oynanılan karşılaşmada attığı 41 sayı ile tarihte en genç bir maçta 40 sayı üzerine çıkan oyuncu oldu. James, sezon sonunda Carmelo Anthony ile çekiştiği Yılın Çaylağı ödülünü kazandı ve bunu gerçekleştiren ilk Cavaliers'li basketbolcu oldu. Ayrıca çaylak sezonunda 20.9 sayı,5.9 asist ve 5.5 ribaund ortalamaları tutturarak 20 sayı, 5 ribaunt ve 5 asist istatistiklerini çaylak yılında Michael Jordan ve Oscar Robertson'dan sonra yapan tarihteki üçüncü oyuncu oldu. Takımıysa sezonu 35-47'lik dereceyle kapatarak önceki yıla göre on sekiz oyun daha fazla kazansa da play-off yapamadan noktaladı.

James 2004-05 sezonu'nda 19 Ocak'ta oynanan Portland Trail Blazers maçında kariyerinin ilk triple-double'nı yaptı ve böylece lig tarihinde en genç triple-double yapan oyuncu unvanını aldı. Ayrıca bu sezon kariyerinde ilk kez All-Star Maçı'na seçildi ve karşılaşmayı forma giydiği Doğu Konferansı kazanırken o 13 sayı, 8 ribaund ve 6 asist ile maçı tamamladı. James, 20 Mart tarihinde Toronto Raptors ile oynanan karşılaşmada 56 sayı atarak kariyer rekorunu kırmasının yanında Cleveland Cavaliers tarihinde bir maçta en çok sayı atan oyuncu oldu. James sezon bittiğinde maç başına 27,2 sayı, 7,4 ribaund, 7,2 asist ve 2.2 top çalma ortalamaları tutturarak Yılın İkinci Beşi'ne seçildi ve bunu başaran tarihteki en genç oyuncu oldu. Takımıysa sezona 30-22'lik bir dereceyle başlasa da, 42-40 ile bitirerek play-off'un dışında kaldı.

James, 2006 NBA All-Star Maçı'nda 29 sayı, 6 ribaund ile oynayarak All-Star Maçı MVP Ödülü'nü kazandı ve 21 yaş, 51 gün ile bunu başaran tarihteki en genç oyuncu oldu. 2005-06 sezonu sona erdiğinde maç başına 31,4 sayı, 7,0 ribaunt ve 6,6 asist ortalamalarıyla oynayarak, bir sezonda maç başına en az 30 sayı ortalaması tutturan lig tarihinin en genç oyuncusu oldu. James, sezon boyunca gösterdiği performansla spor analistçileri ve medya tarafından En Değerli Oyuncu Ödülü'nü kazanmak için en güçlü adaylardan birisi olarak gösteriliyordu, fakat oylamayı ödülü kazanan Steve Nash'in ardından ikinci sırada tamamladı. Cavaliers ise bu sezon onun liderliğinde 1998 yılından bu yana ilk kez play-off'lara kaldı. James, kariyerinin ilk play-off maçına konferans ilk turu Washington Wizards serisinin birinci maçında çıktı ve kazandıkları bu karşılaşmada triple-double yaptı. Serinin üçüncü maçında kariyerinin ilk maç kazandıran basketini attı. Cavaliers ilk turda Wizards'ı 4-2 ile geçerek tur atlasa da, konferans yarı finalinde son konferans şampiyonu Detroit Pistons'a 4-3 elendi.

Play-off sonrası 2006 yılının yaz aylarında James, Cavaliers ile bir yılı uzatma opsiyonlu olmak üzere 60 milyon dolar karşılığında üç yıllık sözleşme yenilediğini açıkladı. Sözleşmeye göre istediği takdirde 2009 yılında free agent olabilecekti, fakat opsiyonunu kullanmadığı takdirde en fazla 2010 yılına kadar Cleveland'da kalacaktı. Böylece başka takımlarla anlaşıp daha fazla para kazanma olasılığı olmasına rağmen memleketinde kalmış oldu, ayrıca aynı yıl NBA'e girdiği Dwyane Wade ve Carmelo Anthony'de bu yaz takımlarıyla sözleşme yeniledi.

James'in 2006-07 sezonunun başlarında odak ve konsantrasyon bozukluğu nedeniyle atış yüzdesi önceki sezona göre ciddi bir düşüş yaşadığı için medya tarafından eleştirildi. Ancak All-Star arasından sonra toparlanmayı başardı ve sezonu maç başına 27.3 sayı, 6.7 ribaund, 6 asist ve 1.6 top çalma ortalamalarıyla noktaladı. Takımı Cavaliers sezonda 50 galibiyet derecesi ile konferansında 2. sırada yer alarak play-off'lara girdi ve böylece takımıyla beraber üst üste 2. kez normal sezonda 50 galibiyet barajını geçme başarısı gösterdi. Konferans finalleri 5. maçında yaptığı 48 sayı, 9 ribaund ve 7 asist, takımının son çeyrekteki 30 sayısının 29'unu atması ve 2 saniye kala maçı kazandıran basketi atmasıyla birlikte takımının maçı kazanmasında pay sahibi oldu. Maç sonrasında yapılan yorumlarda spiker Marv Albert James'in 5. maçtaki performansı hakkında yaptığı bir yorumda play-off tarihinin gelmiş geçmiş en büyük performanslarından birisiydi dedi ve Steve Kerr ise sanki sahada LeBron'u değil Jordan'ı izliyor gibiydim yorumunda bulundu. onun bu 5. maç performansı 2012 yılında ESPN tarafından modern NBA tarihinin gelmiş geçmiş en iyi 4. bireysel play-off maçı performansı seçildi. Cavaliers üst üste 2 tur geçtikten sonra konferans finalinde Detroit'i eleyerek finale çıktı, ancak finallerde San Antonio Spurs'e 4-0 ile süpürüldüler. James play-off'lar boyunca maç başına 25.1 sayı, 8.1 ribaunt ve 8 asist ortalamaları
ile oynadı. Final serisinde istatistikleri düştüğü gerekçesiyle eleştiriye maruz kaldı ve maç başına 22.0 sayı, 7 ribaunt ve 6.8 asist ortalamalarıyla final serisini noktaladı.

2007-08 sezonunda oynanan 2008 NBA All-Star Maçı'nda 27 sayı, 8 ribaund ve 9 asist ile oynayarak kariyerinde ikinci kez All-Star MVP'si seçildi. James 21 Mart tarihinde oynanan Toronto Raptors maçında Brad Daugherty'i geçerek Cleveland Cavaliers takımının tüm zamanların skor liderliğine yükseldi ve bunu Daughtery'iden 100 daha az maça çıkarak yaptı. Sezon sona erdiğinde toplam 7 triple-double yaptı ve bu hem onun kişiel rekoru hem de takımının rekoru oldu. Maç başına tutturduğu 30 sayı ortalaması ile kariyerinde ilk kez Sayı Kralı oldu ve ortalama 30 sayı barajını geçen ilk Cavaliers oyuncusu oldu. James'in bu bireysel başarılarının yanında takımı sezonu 47-35'lik dereceyle noktaladı. Takımıyla beraber dördüncü sıradan play-off'a giren James ve arkadaşları ilk turda Washington Wizards'ı eleseler de konferans yarı finalinde o yıl şampiyon olucak Boston Celtics'e 4-3 ile elendiler. Boston karşısında serinin 7. maçında 45 sayı atsa da düelloya girdiği Paul Pierce'ta 41 sayı attı, bu Associated Press tarafından "süper düello" olarak tanımlandı.

James 2008-09 sezonu sona erdiğinde Yılın Savunma Oyuncusu Ödülü'nü kazanmak için güçlü bir aday gösterildi, fakat oylamayı 2. sırada tamamladı. Ancak yaptığı 93 blokla beraber kariyerinde ilk kez Yılın Birinci Savunma Beşi'ne seçildi. Tutturduğu maç başına ortalamalarla takımının bir sezonda sayı, ribaund, asist, top çalma, ve blok istatistiklerinde lider olan tarihteki 4. oyuncu oldu. Takımın en önemli 2. oyuncusu olan Mo Williams'ın bu sezon kariyerinde ilk kez All-Star seçilmesinde önemli rol oynadı, takımı Cavaliers sezonda 66-16'lık derece elde ederek tarihinin en iyi sezonunu geçirdi. James'in bu sezondaki maç başına ortalamaları ise 28.4 sayı, 7.6 ribaund, 7.2 asist, 1.7 top çalma ve 1.2 blok oldu. Ayrıca bu yıl kariyerinde ilk kez En Değerli Oyunu Ödülü'nü kazanarak bunu başaran ilk Cavaliers'li oyuncu oldu.

2009 Playofflarında Cleveland ilk turda Detroit Pistons'u yarı finalde ise Atlanta Hawks'ı süpürerek konferans finaline yükselme başarısı gösterdi ve rakipleri Orlando Magic'ti. Orlando serisini birinci maçında James %66 şut yüzdesi ile 49 sayı kaydetse de takımının mağlup olmasına engel olamadı. İkinci maçın son saniyesinde Hidayet Türkoğlu'nun üzerinden bir üçlük sokarak maçı takımına kazandırıp seride durumu 1-1'e getirdi. Cleveland daha sonra seriyi 6 maç sonunda 4-2 ile kaybederek elendi ve James'in 6. maç sonunda rakip takımı tebrik etmemesi medya tarafından sportmenlik dışı davranış olduğu gerekçesiyle eleştirildi. Kaybettikleri Magic serisinde maç başına 38.5 sayı, 8.3 ribaund ve 8 asist ortalamaları tutturdu. Play-off genelinde ise kariyer rekoru olan maç başına 35.3 sayı ortalaması ile oynadı.

James 2009-10 sezonunda yaşadıkları sakatlıklar nedeniyle biraz da zorunluluk nedeniyle takımın oyun kurucu'su rolüne geçti. Sezonu artan dakikasının da etkisiyle %50 şut isabetiyle maç başına 29.7 sayı, kariyer rekoru olan 8.6 asist, 7.3 ribaund, 1.6 top çalma, ve 1 blok ortalamaları ile noktalayarak üst üste ikinci kez MVP ödülünü kazanma başarısı gösterdi. Takımıysa sezonu 61-21'lik derece elde ederek NBA birincisi unvanıyla tamamladı. play-offlarda Cavaliers ilk turda Chicago Bulls'u eledi ve konferans yarı finalinde Boston Celtics ile eşleşti. Celtics serisi boyunca James genel olarak eleştirilere maruz kaldı, özellikle 5. maçtaki %20 şut yüzdesi ile toplam kullandığı 14 şutta sergilediği 15 sayılık performansından sonra medya tarafından eleştirildi. Takımıysa maçı 120-88 kaybederek kendi evinde tarihinin en farklı play-off mağlubiyetini almış oldu. James'in takımı Cavaliers serinin 6. maçında yenilerek play-offlara veda etti ve oda bu maçta 27 sayı, 19 ribaund, ve 10 asist ile oynasa da şut yüzdesi %38'di ve 9 top kaybetmişti.
James 1 Temmuz, 2010 tarihinin ilk dakikalarında saat 00:01'de serbest kalıp free agent olduğunu ve Cavaliers'ten ayrıldığını resmen kamuoyuna açıkladı. Onunla free agent döneminde ilgilenen takımlar arasında Chicago Bulls, Los Angeles Clippers, Miami Heat, New York Knicks, New Jersey Nets, ve eski takımı Cavaliers bulunmaktaydı