ünya, Roma yayılma hattının hemen önünde değildi ve Roma saldırganlığını caydıracak kadar güçlüydü. Roma Cumhuriyeti ile bir çatışma eninde sonunda kaçınılmaz olsa da, Helenistik krallıklar için sonun başlangıcı sayılan gelişmeler önlenebilirdi.

Balkanlar'a Roma sızması, tarihte çoğu kez olduğu gibi ticaretle başladı. İlliryalı korsan faaliyetleri, Roma kuvvetlerinin İllirya'ya iki kez saldırmalarına yol açmıştır, I. II. İlirya Savaşlarıİllerya Savaşı Korsan şeflerinde biri olan Pharoslu Demetrius, genç Makedon kralı V. Filippos tarafından himaye edildiğinde Roma ile Makedonya arasında gerginlik arttı. Hannibal'in Roma ordusunu İtalya'da ağır bir yenilgiye uğratmasıyla sonuçlanan Cannae Muharebesi (MÖ. 216) V. Filippos Kartaca ile ittifaka gitmiştir. Bu ittifaktan beklentisi Balkanlar'daki Roma etkisini kırmaktı. Roma'yı bu yenilgiyle uğradığı kayıplar dolayısıyla zayıf olduğu bir anda, ikinci cephede savaşmak zorunda bırakan Filippos, sonuçta Roma'nın kalıcı düşmanlığını kazanmış oldu.

II. Pön Savaşı sonunda Kartaca'yı dize getiren Roma Cumhuriyeti bu kez Balkanlar'a dönmüş, kuvvetlerini burada toplayarak bölgedeki nüfusunu yeniden güçlendirmeye ve V. Filippos'un yayılmasını durdurmaya yönelmiştir. V. Filippos'un, Roma müttefiki olan Pergamon ve Rodos'la savaşını sona erdirmeye yanaşmaması, Roma Cumhuriyeti'nin bölgede savaşa girmesine bir bahane teşkil etti. V. Filippos için bir tehdit olan Yunanistan'daki Aetolia şehir devletleri ile Roma Cumhuriyeti'nin ittifak kurması MÖ. 200 yılında II. Makedonya Savaşı'nı başlatmış oldu. Savaş, MÖ 197'de Roma kuvvetlerinin kesin bir zafer kazandığı muharebeyle sona erdi. Dönemin Roma barış antlaşmalarının çoğunda olduğu gibi bu kez de yapılan barış karşı tarafın savaş gücünü bütün bütün kırmayı amaçlamaktadır. Makedonya Krallığı büyük bir savaş tazminatı ödemenin yanı sıra donanmasını da Roma'ya teslim etti, eski sınırlarına çekildi ve Güney Yunanistan, Trakya ve Önasya üzerindeki etkisini yitirdi. Savaşı bir diğer önemli sonucu da Makedonya'nın Akdeniz'de önemli bir güç olmaktan çıkmasıydı.

II. Makedonya Savaşı'nın sonucunda Balkanlar'da ve güneyi Yunanistan'da dengelerin bu şekilde değişmesi ve böylece bölgede Roma egemenliğinin oturması sonucunda Selevkos İmparatorluğu ile Roma Cumhuriyeti karşı karşıya gelmiş oldu. Selevkos İmparatoru III. Antiokus, MÖ 203 yılında V. Filippos'la bir ittifak kurdu ve Mısır'daki Ptolemaios Hanedanı'nın 5 yaşında tahta geçen kralı III. Ptolemy egemenliğindeki bazı toprakların, Roma Cumhuriyeti'ne karşı girişilecek savaşta gereken mali kaynakları sağlamak amacıyla işgal edilmesi üzerinde anlaştılar. Özellikle Ptolemaios kontrolündeki deniz aşırı toprakları bölüşeceklerdi. Makedonya Krallığı Karya'da ve Trakya'da bir kısım toprak işgal etti. Öte yandan Selevkos İmparatorluğu da III. Antiochus yönetiminde Güney Suriye'yi Ptolemaios Krallığı kontrolünden aldı. Panyum Savaşı'yla (MÖ 198) Judea Ptolemaios hakimiyetinden çıkmış oldu. Ptolemaios Krallığı Suriye Savaşları'nda yenilgiye uğradıktan sonra III. Antiokus Anadolu'daki Ptolemaios topraklarını işgal için hazırlıklara başlamıştır. Ancak bu gelişmeler, III. Antiokus'la birer Roma müttefiki olan Rodos ve Pergamun'la çatışma durumuna getirmiştir. Sonuç, Roma Cumhuriyeti ile Selevkos İmparatorluğu arasında bir gerginlik oldu. Hannibal ordusunun halen İtalya'da bulunmasının Selevkos İmparatorluğu'na da bir yararı olmamıştır. Bu arada Yunanistan'da Roma yanlısı Aetolyan Birliği, bölgede belirli bir rahatsızlık başlamasına yol açmaktadır. Bu durum, III. Antiokus'a Yunanistan'ı işgal etmek ve böylece bölgeyi Roma etkisinden kurtarmak için bir bahane sunmuş oldu. Sonuç olarak MÖ 192 - 188 yıllarını kapsayacak olan Roma - Suriye Savaşı başladı. Art arda dört muharebenin sonuncusu olan Magnezya Muharebesi'nde de (MÖ 190) Selevkos kuvvetleri kesin bir yenilgiye uğramıştır. Bu yenilgiler Apameia Antlaşması ile sonuçlandı. Antlaşma III. Antiokus için oldukça ağır şartlar getirmiştir, savaş tazminatı olarak 15 bin talent gümüş (yaklaşık 405 ton) ödemek, donanmasını küçültmek, Anadolu'daki topraklarını büyük bir kısmını Pergamon ve Rodos'a bırakmak gibi.

Roma Cumhuriyeti böylece, yirmi yıldan kısa bir sürede Helenistik hükümdarlıklardan birini gücünü kırmış, diğerini epeyce yıpratmış ve Yunanistan üzerindeki etkisini bütün bütün emniyete almıştır.

Bütün bu sonuçlar görünüşte, ama sadece görünüşte Makedon krallarının aşırı hırsına ve Roma Senatosu'nun bu hırsı kullanmaktaki girişkenliğinin doğrudan sonucuydu. Gerçekte çatışmalar Roma tacirlerinin Makedonya'ya sızmasıyla, bu topraklarda iş yapmaya girişmesiyle başlamıştı. Her ne olursa olsun Roma, durumunu hızla güçlendirmiş oldu. Bir sonraki yirmi yıl içinde Makedonya Krallığı tarihe karıştı. Makedonya'nın gücünü yeniden kurmak ve Yunanistan üzerinde hakim olmak isteyen V. Filippos'un oğlu Perseus, III. Makedonya Savaşı'ndaki yenilgilerle krallığın sonunu getirdi. Roma Cumhuriyeti bu zaferiyle Makedonya Krallığı'nı ortadan kaldırdı ve bölgede dört kukla krallık kuruldu. Daha sonra, yirmi yıl geçtiğinde, bu krallıklar da ortadan kaldırıldı ve MÖ 146'da Makedonya Roma Cumhuriyeti'nin bir eyaleti yapıldı. Bu tarih Helenistik Dönemin sonu olarak görülebileceği gibi aynı zamanda Roma Cumhuriyeti’nin Akdeniz’de siyasi olarak mutlak hakimiyetini kurduğu tarihtir. Bu bağlamda “Roma Dönemi”’nin başlangıcı olarak da görülebilir.

Pergamon'un Attalos Hanedanı'nın son kralı III. Attalos, tahta bir varis bırakmadan MÖ 133 yılında öldü. Bununla birlikte Pergamon Krallığı'nın Roma Cumhuriyeti'ne katılmasını vasiyet etmişti. Bu vasiyet zoraki uygulamaya konuldu ve Pergamon Roma topraklarına katıldı.

Sonuçta Selevkos İmparatorluğu'nun dağılmasının yarattığı güç boşluğunun Yakındooğu'da doğurduğu istikrarsızlıktan da yararlanan prokonsül Pompey, Selevkos'dan geriye kalan kalıntıları da yıktı ve Suriye'nin büyük bir bölümü Roma topraklarına katıldı. Mısır'ın Ptolemaios Hanedanı ise iki Romalı, Marcus Antonius'la Augustus arasındaki bir iç çatışmanın sonucunda yıkılacaktır. Marcus Antonius ve sevgilisi VII. Kleopatra ittifakının Aktium Savaşı'nda Augustus Mısır'ı ele geçirdi. Böylece son Helenistik krallık da yıkıldı ve Helenistik Dönem kapandı.

Büyük İskender’in izlediği politikaların ilk amacı imparatorluk topraklarında kentler kurmak ya da var olan kentleri yeniden düzenlemekti. Bu kentlerin farklı bölgelerdeki yönetsel merkezler olması amaçlanmıştı ve Grek yerleşimciler bu kentlere gelecekti. Gerçekte birçoğu İskender’in seferine katılan askerleri tarafından iskan edildi. Kuşkusuz bu kentler Grek kültürünün imparatorluk topraklarına yayılmasını sağlamıştır. Fakat asıl amaç, imparatorluk sınırları içindeki halklar üzerinde kontrol sağlamaktı, Grek kültürünün yayılması gibi bir amaç çok daha geri plandaydı. Romalı tarihçi Arrian, Baktriya’da kurulan kentin, yerli halkın uygarlaştırılması anlamına geldiğini ifade etmektedir. Fakat bu “uygarlaştırma”, bölge halkı üzerinde hakimiyet kurmanın bir tarzı olarak da görülebilir. Öte yandan kuşkusuz kentlerde birer garnizon kurulacaktır ve böylelikle kent çevresindeki belirli genişlikteki bir bölge askeri olarak kontrol altında tutulacaktır.

İkinci olarak Büyük İskender evlilik bağlarıyla bağlı Pers ve Grek seçkinlerden oluşan bir egemen sınıf oluşturmak çabası içinde olmuştur. Esasen Grek unsurların ülke tarihinde kökleri yoktu. Pers kökenlilerle karma bir egemen sınıf bu handikabı giderecekti. Bununla birlikte kritik mevkiler için daha çok Greklere dayanmıştır. Hindistan’dan döndükten sonra birçok Pers satrap tasfiye edilmiştir. Diğer yandan Pers hükümdarlık geleneklerini kısmen de olsa benimseyerek iki kültür arasında bir melezleme yapmaya çalışıldı. Örnek olarak Pers saray giyimi, tören uygulamaları, saygı sunma tarzları benimsendi ve bazı saray görevlileri işlerine devam ettiler. Bu girişimler muhtemelen “Büyük Kral” olarak İskender’e karşı iki tarafın tutumunu birleştirmeyi amaçlıyordu. Ancak bütün bunlar Makedonyalılar tarafından için için olumsuz karşılandı. İskender, Pers soylularının bağlılığına Makedon subaylarınınkinden daha fazla ihtiyaç duyuyordu. Bu şekilde Persleri dışlamamak için melez bir saray kültürü yaratılmış olmalı. Diğer taraftan İskender’in bir Baktriya prensesi ile evlenmesi ve ondan bir çocuk sahibi olması, hem Asyalıların hem de Greklerin boyun eğeceği bir hanedanlık yaratma girişimi olarak görülebilir.

Ayrıca Makedon ordusuna bir kısım Pers askeri katıldı, böylece karma bir askeri güç oluşturuldu. Bu Pers askerlerin bazıları Makedon tarzı savaş, bazıları da geleneksel Pers tarzı savaş konusunda eğitim göreceklerdir. Ancak bu uygulama, Makedon ordusunda –anayurttan uzak olmak dolayısıyla- var olan insan gücü eksikliğine kestirme bir çözüm olarak düşünülmüş de olabilir. İskender’in bu çabaları, Asyalı ve Avrupalı toplumları, geniş kapsamlı bir iskanla karma toplumlar haline getirme girişimi olarak görülebilir.

İskender’in MÖ. 323 yılında ölümü üzerine İmparatorluk generalleri tarafından satraplıklara bölünerek yönetilmeye başlandı. İskender tarafından başlatılan tüm kültürel değişmeler ve düzenlemeler, yerel soylulardan yapılan evlilikler de dahil olmak üzere ardılları tarafından bir kenara bırakılmıştır. Yine de Grek yerleşimcilerin ele geçirilen topraklara olan akını, Grek kültürünün Asya içlerine yayılması dolaylı olarak sürmüştür. Yeni kentlerin kurulması, İskender’in ardıllarının belirli bölgelerin kontrolünü sağlama girişimleri olarak devam etti. Bu kentler, Grek kültürünün Doğu’ya doğru yayılmasının merkez üsleri olmaktaydı. İskende de yaşadığı dönemde Yakın Doğu'dan Hindistan'a kadar, Arap Yarımadası da dahil olmak üzere "stratejik amaçlı" olarak çok sayıda kent kurulmasını sağlamıştır. Bunlar dışında ticari amaçla pek çok kent ve liman kurulmuştur. Bu sayede Güney Asya'dan Doğu Akdeniz'e kadar uzanan bir ticaret yolu şebekesi ortaya çıkmıştır.

Ama İskender sonrasında Helenleştirme politikası, zaman zaman "zor"a da başvuran bir yönetim politikası olmuştur. Synokisis Grek dünyasının e