l olarak ilk yapımı ise genç cadı Wendy rolünü canlandırdığı Casper Meets Wendy filmi oldu. Bunun devamında yine Casper filmlerinde yer aldı. Bu filmler "Casper" ve 'dir.

Daha sonra Duff, bir televizyon dizisi olan The Soul Collector'de yardımcı bir rol ile izleyenlerin karşısına çıktı. Film, bir Kathleen Kane romanından uyarlanmıştı ve başroldeki Bruce Greenwood, kocası yeni ölmüş, çiftçilik yapan bir kadına (Melissa Gilbert) melek olarak yardım ediyordu. Bu filmin yayınlandığı yıl Hilary Duff, "Bir Televizyon Filmindeki En iyi Yardımcı Genç Kadın Oyuncu" ödülüne layık görüldü. 2000 yılında NBC'de yayınlanan Daddio adlı dizide oynadı. Dizinin başrolünde oynayan Michael Chiklis: ”Hilary'yi ilk bölümde oynarken gördüğümde yanımdakilere döndüm ve bu kız ileride çok iyi bir film yıldızı olacak dedim. Çünkü bu yaşta bile tecrübeli bir oyuncu kadar rahat." diyerek genç kızın ne kadar parlak bir geleceği olacağını söylemiştir. Gossip Girl dizisinin 3. sezonuna katılan Duff Olivia Burke karakterini taşıyor.Geçtiğimiz günlerde Duff'ın olay yaratan sahnesiyle karşılaşıldı. “1 Gece, 2 Tecrübe, 3’lü Sevişme” sloganıyla yer alan üçlü seks sahnesinin yayınlanmaması için Cw televizyonuna uyarıda bulundu. Ancak tüm tepkilere rağmen, bu sahne dizinin önceki gün yayınlanan bölümünde ekrana taşındı.

Daddio'nun yayından kalkmasından önce Hillary'nin dizi kadrosundan çıkarılması genç oyuncuyu çok etkiledi ve bu olay onu film kariyerine devam etme konusunda karamsarlığa ve isteksizliğe itti. Gelen teklifleri değerlendirmek istemese de menajeri ve annesinin teşvikleri sonucunda, Lizzie McGuire adlı bir aile-komedi dizisinde başrol oyuncusu olarak yer aldı.

Bu dizide Hilary, beceriksiz ve sıradan, genç kızlığa adım atmakta olan bir ortaokul öğrencisini canlandırıyordu. Dizideki diğer oyuncular Adam Lamberg,Lalaine, Jake Thomas, Clayton Snyder, Ashlie Brillault, Robert Carradine, ve Hallie Todd gibi isimlerdir. Lizzie McGuire, ilk kez 12 Haziran 2001'de Disney Kanalı'nda yayınlandı ve her bölümde yaklaşık 2-3 milyon seyirciye ulaşmayı başardı. Bu yüksek izlenme oranları, Duff'ın kariyerinin önemli bir noktasını oluşturdu; çünkü 5-12 yaşları arasında olan birçok çocuk onu idolü olarak benimsemişti; bu da Hilary'yi çok sevindiriyordu. Bütün bunlar sinema yapımcılarının gözünden kaçmadı ve 65 bölümlük bir devam kontratı daha yapılmasına karar verildi. Fakat sonra bununla ilgili bir film yapmanın daha iyi olacağı düşünülüp; "Lizzie McGuire:The Movie" (İtalya'da Aşk) adlı film çekildi.(bkz.Lizzie McGuire (film)).

Duff, bazı televizyon yapımlarında da küçük roller ile yer aldı. 2000 yılında konuk oyuncu olarak katıldığı Chicago Hope adlı dizinin bir bölümünde hasta bir çocuğu canlandırdı. 2003'te George Lopez adlı dizinin bir bölümünde makyaj malzemeleri satan bir karakteri canlandırdı. Ardından 2005'te dizideki karakterlerden birinin şair bir arkadaşı rolüyle dizide konuk oyuncu olarak yer aldı. Kardeşi ile beraber 2003 ylılında Amerikan Dreams adlı dizinin bir bölümünde yine konuk oyuncu olarak yer aldı. 2005 yılında Joan of Arcadia adlı dizide ana karakterin sınıf arkadaşı rolü ile izleyenlerin karşısına çıktı. "Most Wanted" turnesinin Meksiko konserindeki bir performansı ile Rebelde adlı bir dizide de yer aldı. 2007 yılında da The Andy Milonakis Show adlı komedi dizisinin üçüncü sezonunun bir bölümünde oynadı.

Duff, 2002 yılında Human Nature adlı filmde rol aldı. Film, Cannes ve Sundance film festivallerinde gösterildi ve eleştirmenlerden iyi not aldı. Film Charlie Kaufman tarafından yazılmıştı ve yönetmeni Michel Gondry idi. Duff bu filmde, başrolde yer alan ve bir hümanisti canlandıran Patricia Arquette'in gençlik yıllarını oynadı.

2002 yılında Christy Carlson Romano ve Gary Cole'un oynadığı Cadet Kelly adlı filmde yer aldı. Bu film de sadece televizyon için yapılmıştı ve Disney kanalında yayınlandı.

Duff'ın uzun metrajlı bir filmdeki ilk büyük rolü, Agent Cody Banks filmiyle oldu. Film, 2003'te yayınlandı ve başrolünde Frankie Muniz bulunuyordu. Hilary Duff bu filmde iyi bir performans göstermiş ancak devam filminde yer almamıştır.
2003 yılının sonlarına doğru, başrolünü Steve Martin ve Bonnie Hunt'ın üstlendiği Cheaper by the Dozen adlı aile filminde, on iki çocuklu bir ailenin bir çocuğu rolüyle yer aldı. 
Bir devam filmi çekilse de, film hem eleştirmenler tarafından ağır biçimde eleştirildi, hem de hasılat açısından bekleneni veremedi.

2004 yılında Duff, Charles Perrault'un bir masalı olan Külkedisi'nin modern versiyonu Bir Külkedisi Masalı adlı filmde başrol oynadı. Film dünya çapında yaklaşık 75 milyon dolarlık hasılat yaptı.. Sonraki yıl ilk kez dram türünde bir filmde başrol oynadı. Raise Your Voice, hakkındaki yorumlarda Duff'ın önceki rollerinden daha ağır bir rolle izleyicinin karşısına çıktığı belirtildi. Ardından "Las Vegas Weekly" adlı dergi, filmi çok ağır bir biçimde eleştirdi. Dergide, "Duff'ın kötü oyunculuğu, kötü şarkıcılığı, kötü bir senaryo ve yönetmenle birleşince ortaya gerçekten zaman kaybı niteliğinde bir film ortaya çıkmış" şeklinde cümleler yer almıştır. Raise Your Voice adlı filmde Duff'ın şarkıcılığı daha ön plandaydı. Bu sefer ise sesinin bilgisayar ile oynanarak düzeltildiği iddia edildi ve filmdeki performansı, Hilary'e ilk Altın Ahududu adaylığını getirdi. (Altın Ahududu, yılın en kötülerine verilen bir ödüldür.) Film dünya çapında 13.573.284 $ hasılat yaparak Hilary Duff'ın en az başarı kazanan filmi oldu.

2005'te Hilary Duff, The Perfect Man adlı filmde kocasından yeni boşanmış, New York'a taşınıp bunalımlı bir biçimde aşkı arayan bir kadının, büyük kızını canlandırdı. Filmin fragmanları, eleştirmenler tarafından çok olumsuz karşılanmıştı, nitekim film, yapımcılarını box ofis listelerinde tam bir hayal kırıklığına uğrattı. Zaten filmin hasılatı da bu düş kırıklığını yansıtmaktaydı. Filmin yalnızca yaklaşık 19 milyon dolar hasılatı vardı. O yıl Duff, Altın Ahududu ödülüne tekrar aday gösterildi. Hilary Duff, Madonna'nın sahibi olduğu Maverick isimli film yapım şirketi ile bir film daha çekti. Yönetmeni Martha Coolidge olan bu film, öteki filmlerden biraz daha farklıydı. Çünkü, Hilary başrolü bu kez ablası Hailey Duff ile paylaşıyordu. Filmin konusu ise çok zengin olan iki kız kardeşin hayatı idi. Bu film de ona 24 Haziran 2007'de yapılmış olan "Altın Ahududu" ödüllerinde 2 adaylık kazandırdı.
Duff kardeşler, 2008'de vizyona giren animasyon türündeki Foodfight! adlı filmin seslendirmesini yaptılar.

Duff, ilk olarak "Brooke McClymont’un" bir şarkısı olan I Can't Wait'i tekrar düzenledi ve bu Lizzie McGuire'in film müzikleri albümünde yerini aldı.
İlk albümü Santa Claus Lane (2002), Noel şarkılarından oluşuyordu. Bu albümde ona Christina Milian, Lil' Romeo ve ablası Haylie Duff gibi isimler eşlik etti. Ardından çıkardığı Tell Me a Story (About the Night Before) adlı single'ı billboard listelerinde en üst sıralarda kendine yer bulmasını sağladı. Sonucunda da RIAA altın sertifikasını aldı.. Bunlardan başka, The Santa Clause 2 isimli filmin müziklerinin bulunduğu albümde birçok şarkıyı seslendirdi. Yine Lizzie McGuire filminin film müziği albümünden Why Not adlı şarkı Avustralya müzik listelerinde haftalarca üst sıralarda yer aldı

Duff'ın ikinci stüdyo albümü Metamorphosis, ABD'de ve Kanada da çok tutuldu ve sadece bu iki ülkede 3.7 milyon adet sattı. Bu rakamla ABD'de 2004'ün en çok satan albümleri arasına girdi. Albümün ilk çıkan single'ı So Yesterday oldu ve çıkmasıyla birlikte hemen birçok ülkedeki müzik listelerinde zirveye yerleşti. MTV sürekli bu şarkının klibini yayınladı. Ardından çıkan ikinci single Come Clean de ilk şarkının başarısını tekrarladı..
Aynı şekilde listelerde üst sıralarda yer aldı. Üçüncü single Little Voice beklenen etkiyi gösteremedi; kısacası önceki iki parça gibi bir başarı yakalayamadı.

Bunlardan sonra Hilary Duff, 2003 yılının sonlarında ilk konser turnesi olan "Metamorphosis" turnesine çıktı. Bunu Most Wanted turnesiyle devam ettirdi. Bu turnelerde yer alan konserlerin bütün biletlerinin önceden satılmış olması dikkat çekti. Çünkü Britney Spears ve Christina Aguilera gibi müzik dünyasının ünlü isimlerinin konserlerinde bile o yıl tüm biletler satılmamıştı. 2004 yılında Duff, Dünya Müzik Ödülleri'nin "En iyi Kadın Şarkıcı" kategorisinde ödül aldı. Ayrıca yine 2004'te "Çocukların En Sevdiği Kadın Şarkıcı" ödülüne de layık görüldü.

2004 yılınının ortalarında ablası Hailey Duff ile iki düet yaptı. Bunlar, The Siamese Cat Song ve Circle of Life adlı şarkılardı. Ablası ile yaptığı işler bunlar ile sınırlı kalmadı ve kendisinin başrolünü oynadığı "Bir Külkedisi Masalı" filminin film müziklerine de iki şarkıyla katkıda bulundular. Bu iki şarkı Our Lips Are Sealed ve "The Go-Gos"'dur. Our Lips Are Sealed, klibiyle MTV'de sık sık yayınlansa da ABD'deki billboard listelerinde tam bir hayal kırıklığı yarattı. İlk yüz şarkı içerisinde bile kendine yer bulamadı.

Hilary Duff, kendi ismini taşıyan albümünü 2004 yılının Eylül ayında, hatta kendisinin on yedinci doğum gününde çıkardı. Bu albümde kendi şarkı sözlerine de yer verdi. Duff, bu albümün Metamorphosis albümüne göre daha sert bir albüm olduğunu belirtti. Bu albüm ABD'de ikinci sıraya, Kanada'da ise zirveye kadar yükseldi. Albüm, ABD'de iki senede 1.5 milyon sattı. Albümden çıkan ilk single Fly ABD'de popüler bir video olmasına karşın listelerde iyi yerlere gelemedi. Aynı şekilde Avustralya listelerinde de ancak ilk 50'ye girebildi. Bunun nedeni de albümün dinleyiciler tarafından "Metamorphosis" kadar başarılı bulunmamasıydı. Bunun üzerine Duff, Most Wanted turnesine 9 ay kadar daha devam etti.

Hilary Duff'ın dördüncü albümü "Most Wanted" (2005), önceki albümlerden seçilen dört şarkıdan, remikslerden ve Muse, The Killers gibi grupların şarkılarından esinlenip oluşturulan dört yeni şarkıdan oluşmaktadır. Duff, ısrarla bu albümün en iyiler albümü olmadığını, yeni bir ürün olduğunu söylemiştir. Albümün yapımında Good Charlotte grubundan Joel Madden ve kardeşi Benji Madden yer almıştır. Albümün en önemli single'ı Wake Up,