sun olarak gösterilen kelimenin anlamı iri köpek olarak verilmektedir. Yine "Kamûs-ı Türkî"de bulunan صكسونجو yani snsuncu ise kavga köpeklerini idare eden askerî birim anlamına gelmektedir. Joseph von Hammer-Purgstall'ın "Devlet-i Osmâniye Tarihi" eserinde ise II. Bayezid döneminde Osmanlı ordusunda zağarcılar gibi samsuncular adıyla bir avlanma birimi bulunduğu yazmaktadır. Ayrıca I. Süleyman döneminde İstanbul'da Samsun hane mesiresi adında bir mesire yeri olduğu da bilinmektedir. Fakat Samsun ile snsun, samsuncular ya da Samsun hane mesiresi arasında bir bağ olduğu ve ismin buradan türediğine dair bir kanıt bulunmamaktadır.

Samsun'daki yerleşim geçmişi Eski Taş Çağına dek uzanmaktadır. Tekkeköy Mağaralarında keşfedilen ve MÖ 60000 ile MÖ 15000 yılları arasına tarihlendirilen katman şimdiye dek keşfedilen en eski yerleşimdir. Mağara yerleşiminde yaşayan bu insanlar topluluk bilinci gelişmemiş ve henüz üretici pozisyonuna geçmemişlerdi.

Karanlık çağların ardından MÖ 5000-3000 yılları arasında Anadolu'ya gelen Hattilerin bir kolu olduğu sanılan Kaşkalar, MÖ 3500'lü yıllarda Samsun'un 3 kilometre doğusunda Mert Irmağı kenarında günümüzde Dündartepe Höyüğü'nün bulunduğu yerde bir site oluşturmuşlardır. 15 metre yüksekliğinde, 200 metre genişliğinde ve uzunluğunda olan höyüğün kazıları sırasında en eski yerleşimin Bakır Çağına ait olduğu saptanmıştır. Tekkeköy Irmağı kenarında keşfedilen bir yerleşim yerindeki kazılar ise bu yerleşimin Geç Bakır Çağı ile Tunç Çağı özelliklerini taşıdığını, yerleşimde yaşayanların avcılık toplayıcılık ile geçinip Taş Devri aletlerini kullandığını göstermiştir ve yerleşimde herhangi bir yapıya rastlanmamıştır. Dündartepe Höyüğü ve Tekkeköy yerleşiminin yanı sıra kent çevresinde yer alan Kale Doruğu Höyüğü ve İkiztepe Höyüğü kazılarında bu yerleşimlerin köy tipinde olduğu ve küçük topluluklar tarafından kurulduğu belirlenmiştir. Ahşap evlerde oturan bu halkların avcılık, hayvancılık ve balıkçılık yaparak geçindiği, kumaş ve deri işleyebildiği, bakırdan alet, silah ve takı yapabildikleri saptanmıştır. Ayrıca yerleşim yerinin dışında keşfedilen mezarlıklarda yapılan incelemeler ölülerin kullandıkları eşyalarla birlikte gömüldüğünü ortaya çıkarmıştır. İkiztepe mezarlarında yapılan incelemeler burada yaşayan halkın Kuzey Karadeniz, Romanya, Bulgaristan ve Kafkas kıyılarında bulunan halklarla ırkdaş olduğunu kanıtlamıştır.

Kent, Kaşkaların ardından I. Murşili tarafından fethedilerek Hitit Krallığı topraklarına katılmıştır. Hitit döneminde özel bir durumu olmayan yerleşim yerine o dönem Eneti adı verilmiştir.

Modern tarihçilikte varlıkları tartışmalı olsa da Amazonların Kuzey Anadolu'da yaşadıkları sanılmaktadır. Antik Çağ oyun yazarı Eshilos Amazonların Termodon kıyısındaki Temiskira köyünde yaşadıklarını ve erkeklerden nefret ettiklerini, tarihçi Heredot Amazonların İskit topraklarına uzanan macerasını, Diodorus ise Amazonların iyi ok atabilmek amacıyla tek göğüslerini kestiklerini aktarmaktadır.

Amazonların hangi tarihte Samsun çevresine yerleştikleri bilinmemektedir. Sadece kadınlardan oluşan bir topluluk olan Amazonlar bahçıvanlığı, biniciliği ve savaşçılığı biliyorlardı. Platon ve Sokrates'in aktardıklarına göre zamanla Batı Anadolu'ya doğru yayılmış ve Atina önlerine kadar gelmişlerdir. Herodot'un aktardıklarına göre Atina'dan dönmekte iken Amazon gemilerinin erkek gemicileri Atinalılar tarafından öldürülmüş, gemiciliği bilmeyen Amazonlar kaçarken açık denizde ölmüş ve ülkeleri de yerli kavimler tarafından işgal edilmiştir.

Kent, MÖ yaklaşık 1182'de Hitit İmparatorluğunun çöküşünü takiben Frigler tarafından ele geçirilmiş ve tahrip edilmiştir. Aynı dönemde Kimmerler de Doğu Karadeniz'de yer alan kentleri yakıp yıkmışlardır. Lidya Kralı Giges Kimmerleri yenilgiye uğratıp bölgeden kovmuştur fakat bu dönemde Samsun harabe haline dönmüştür. Bunun üzerine eski kentin güneybatısına yeni bir yerleşim kurulmuştur fakat kimler tarafından ne zaman kurulduğu bilinmemektedir. MÖ 562 yılında Miletli denizciler ve göçmenler şehre yerleşmiş ve bir koloni kurmuşlardır. MÖ 546'da ise Lidya Kralı Krezüs ile Ahameniş İmparatoru II. Kiros arasında geçen savaş sonrası şehir Pers hakimiyetine girmiştir.

Ahameniş İmparatorluğunu yeniden örgütlemeye girişen I. Darius döneminde Samsun, Kapadokya Satraplığının hakimiyet bölgesi içine alınmış ve tiran unvanı taşıyan askerî valiler tarafından yönetilmeye başlanmıştır. MÖ 331 yılında III. Aleksandros'un Persleri Gaugamela Savaşı'nda yenilgiye uğratıp Ahameniş İmparatorluğunu Makedonya topraklarına katmasıyla birlikte Samsun da Makedon hakimiyetine girmiş, böylece kentte askerî temelli bir yönetim anlayışından tekrar demokratik yönetime dönülmüştür. Bu dönemden itibaren şehir o döneme kadar Anadolu'nun kuzeyindeki en önemli liman şehri olan Sinope'nin bu üstünlüğünü eline geçirmeye başlamış ve Orta Asya'dan uzanan önemli bir ticaret yolu buraya bağlanır hale gelmiştir.

III. Aleksandros'un ölümüyle birlikte zayıflayan ve parçalanan Makedonya'dan bağımsızlığını ilan eden bölgelerden biri de I. Mitridat Ktistes liderliğinde Pontus Krallığı olmuş, Samsun da krallığın toprakları içerisinde yer almıştır. Kral olduktan sonra önemli atılımlar yapan ve Kırım'a kadar krallık topraklarını genişleten VI. Mitridat, MÖ 85 yılında Roma Cumhuriyetine saldırmış, savaş yirmi beş yıl sürmüştür. VI. Mitridat bu dönemde tanınmış Romalı generallerden Lucius Cornelius Sulla, Lucius Licinius Lucullus ve Gnaeus Pompeius Magnus'a karşı zaferler kazanmıştır. MÖ 63 yılında Lucullus lejyonlarıyla Samsun, Sinop ve Trabzon'u ele geçirmiş, Pompeius ise VI. Mitridat üzerine yürümüş ve kesin bir zafer kazanmıştır. Oğlunun kral naibi olduğu Kırım'a kaçan VI. Mitridat oğlu tarafından ihanete uğramış, zehir içerek intihar etmek istediyse de zehire olan bağışıklığı sebebiyle ölmemiştir. Bunun üzerine kendi isteğiyle sadık bir askeri tarafından hançerlenerek öldürülmüştür.

Babası VI. Mitridat'a ihanet eden II. Farnekes bunun karşılığında "Roma'nın dostu ve müttefiki" sıfatıyla Pontus kralı ilan edilmiş ve krallık vasal bir Roma krallığı olarak yaşamaya devam etmiştir. Amisos MÖ 63-59 yılları arasında Roma'nın Pontus vilayetine bağlı kalmış, ancak Gnaeus Pompeius Magnus ve Jül Sezar'ın arasındaki çekişmeyi fırsat bilen II. Farnekes Kırım'dan gelerek Samsun'u kuşatmış, Roma'ya sadık kalmak isteyen kent dirense de düşmüş ve halk Pontus ordusunca kılıçtan geçirilmiştir. Bir yıl sonra Zela Muharebesi'nde Sezar komutanlığındaki Roma ordusu II. Farnekes'in komutasındaki Pontus ordusu ile karşı karşıya gelmiş, savaştan zaferle çıkan Sezar ünlü "veni, vidi, vici" sözünü yazdığı bir mektubu başkent Roma'ya göndermiştir. Samsun ise Roma Cumhuriyetine olan bağlılığından dolayı hür şehir olarak tanımlanmış ve vergiden bağımsız, kendi kendini yöneten bir kent olarak Roma Cumhuriyetine bağlanmıştır.

Jül Sezar'ın suikaste uğramasının ardından kurulan ikinci triumvirlik döneminde Sezar karşıtı olan Marcus Antonius tarafından Sezar'a bağlılığı halen devam eden Samsun'a Straton adında zalim bir komutan vali olarak atanmıştır. Aktium Muharebesi'nde Antonius'un yaşadığı hezimet ve intiharından sonra ilk Roma imparatoru olarak tahta çıkan Sezar'ın yeğeni ve evlatlığı Caesar Divi Filius Augustus tarafından Samsun'a eski durumu iade edilmiş ve tekrar serbest şehir olarak tanımlanmıştır. Önceleri Bitinya eyaletine bağlı olan şehir sonraları Galatya eyaletine bağlanmıştır. 111-113 yılları arasında Samsun valisi olan olan Pline'in imparator Trajan'a yazdığı mektuptan şehrin yerel bir meclis tarafından kendi yasalarıyla yönetildiği öğrenilmektedir. Fakat başkent Roma'dan gelen emirler ne olursa olsun yerine getirilmek zorundaydı. 2. yüzyılın sonlarından itibaren şehir özel durumunu yavaş yavaş kaybetmiş ve merkezî yönetime daha bağlı bir yönetim anlayışı hakim olmaya başlamıştır.

Roma İmparatorluğunun 395'te bölünmesiyle birlikte doğu topraklarına hükmeden Bizans İmparatorluğunun hakimiyet bölgesinde kalan Samsun önceleri Helenopontus eyaletine, I. Justinianus dönemiyle birlikte de Armeniak bölgesine bağlanmıştır. Ayrıca şehir bir piskoposluk merkezi haline getirilmiştir.

Bir ara Mutasım'ın emriyle 863 yılında Malatya Emiri Ömer bin Abdullah şehri ele geçirilip yağmalasa da şehir tekrar Bizans hakimiyetine girmiştir. Şehir 14. yüzyılın ilk çeyreğinden itibaren Ceneviz Cumhuriyeti egemenliğine geçse de bu durum savaşla değil Bizans'ın Ceneviz ile yaptığı anlaşmalar sonucu kentin boşaltılmasıyla gerçekleşmiştir. Bu dönemde kent bir ticaret kolonisi olarak yaşamaya devam etmiştir.

Malazgirt Meydan Muharebesi sonrasında Anadolu'ya giriş yapan Türk ailelerinden olan Danişmendliler Orta Karadeniz'e doğru akınlar yapmaya başlamışlar ve Samsun'u da kuşatarak Danişmendliler Beyliğine dahil etmek isteseler de başarısız olmuşlardır. Bunun üzerine Melik Gazi mevcut kentin yanına yeni bir yerleşim daha kurmuş ve iki Samsun meydana gelmiştir. Müslüman halk arasında eski kente "gavur Samsun", yeni kente ise "Müslüman Samsun" denmekteydi. Samsun Kalesi'ni inşa eden Danişmendlilerin tahkim ettiği Samsun, II. Kılıç Arslan'ın son dönemlerinde Anadolu Selçuklu Devleti himayesine girmiştir.

1204'te Latin İmparatorluğunun kurulmasını takiben Konstantinopolis'ten kaçan Bizans soylularından I. Aleksios Komnenos doğuda Trabzon İmparatorluğunu, I. Theodoros Laskaris ise batıda İznik İmparatorluğunu kurmuştur. Kalan yerlerde ise Anadolu Selçuklu Devleti hakimiyeti devam etmekteydi. Bu dönemde eski Samsun'da Sava isminde Bizanslı eski bir vali bulunuyordu ve Ceneviz adına şehri idare ediyordu. I. Aleksios Komnenos her iki Samsun'u da fethetmesi için kardeşi David Komnenos'u göndermiş, bunun üzerinde Müslümanlar da Anadolu Selçuklu sultanından yardım istemişlerdir. 1206 yılında I. Gıyaseddin Keyhüsrev Trabzon üzerine sefere çıkmıştır. 1228 yılında I. Andronikos Samsun ve Sinop limanlarını yağmalasa da I. Alâeddin Keykubad sefere çıkarak bölgede otoriteyi tekrar sağlamıştır.

Bir hafta sürdükten sonra 3 Temmuz 1243'te sonlanan Kösedağ Muhar