(In the Shadow of the Valley of Death)", 14 Kasım 2000 tarihinde yayınlandı. Albüm, Manson ve Dave Sardy tarafından düzenlenmişti. Antichrist Superstar'ın karanlık havasına geri dönen grup, albüm için 100 şarkı yazmıştı. Şarkıların çoğu Columbine ve sonrasında Manson'a yönetilen suçlamalarak cevap olarak tasarlanmıştı. Antichrist Superstar ve Mechanical Animals'ta da bulunan ölüm ve şöhretin Amerikan kültüründeki yeri teması bu albümde de vardı ve albüm şarkıları ve kapak tasarımı John F. Kennedy ve Lee Harvey Oswald, John Lennon ve Mark David Chapman, Abraham Lincoln ve John Wilkes Booth'a göndermelerde bulunuyordu. Albümün turnesi "Guns, God and Government" da albümün temalarını devam ettirdi. Ancak bu albüm önceki iki albüm gibi büyük bir ticari başarı kazanamadı ve ABD albüm listelerinde en fazla 13., İngiltere'de ise 23. sıraya yükseldi.

Grup, Columbine katliamı sonrası Denver/Colorado'da vereceği ilk konser öncesi dini gruplar tarafından protesto edildi. Bunun sonucunda websitesinden açıklama yapan grup, konserde söyleyecekleri "vahşi sözler"e karşılık olarak İncil'den pasajlar okuyacağını söyleyip, protestocuları rahatlatmaya çalışsa da konser süresinde İncil'in sadece ölüm ile ilgili pasajlarına gönderme yaptılar. Bu turne, 29 Ekim 2002 yılında DVD olarak yayınlandı.

2001 yılının başında grup, Gloria Jones'un Tainted Love şarkısını "Not Another Teen Movie" filmi için kaydetti. Şarkı, ABD rock listelerinde sadece 30. sıraya kalan çıksa da grubun dünya çapındaki en başarılı şarkısı oldu. Manson, Michael Moore'un Bowling for Columbine belgeseline dahil edildi. Moore, Manson ile olaylı Denver konseri öncesinde konuşmuştu. Moore, Manson'a Columbine'da arkadaşlarını öldüren öğrencilere ne demek istediğini sorduğunda, Manson "onlara tek bir kelime bile söylemezdim. Onların demek istediklerini dinlerdim çünkü bunu kimse daha önce yapmamıştı" diye cevap verdi.

Marilyn Manson, Holy Wood ile beraber kafasındaki üçlemeye son vermişti. 2002 yılında Manson, KMFDM grubundan Tim Sköld ile "Resident Evil" filminin müziklerini yaptı. Kısa süre sonra Twiggy Ramirez, fikir ayrılıklarını sebep göstererek gruptan ayrılınca, Sköld yeni basgitarist olarak gruba alındı. Manson, o dönemki kız arkadaşı Dita Von Teese ve onun 1920'lerin Berlin ilgisinden etkilenerek, dönemin ruhunu yansıtan "The Golden Age of Grotesque" albümü kaydetti. 13 Mayıs 2003'te yayınlanan albüm, ABD Billboard 200 listesine bir numaradan girmeyi başardı ve bu başarıyı kazanan ikinci Manson albümü oldu.

Manson, bu dönem sanatçı Gottfried Helnwein ile beraber çalışmaya başladı ve albümü destekleyecek farklı multimedya projeleri başlattı. Helnwein, Manson'a albümün piyasaya sürülüş partisinde ve ilk single mOBSCENE'in klibinde yardım etti. Albümün sınırlı sayıdaki baskıları, Manson tarafından çekilmiş ve sanat yönetmenliğini Helnwein'in yaptığı 25 dakikalık Doppelherz isimli sürrealist bir kısa film bulunduruyordu. Albümü destekleyen "Grotesk Burlesk"te albümün Weimar Cumhuriyeti temasına, Helnwein'in tasarladığı sahne kıyafetleri ve Alman kabaresi eklenmişti. Manson ve grup elemanları, bu dönem Jean Paul Gaultier tarafından hazırlanan özel tasarım takımlar giyiyorlardı.

28 Eylül 2004'te grup "Lest We Forget" adlı bir toplama albüm yayımladı. Bu albüm Manson'ın bir döneminin kapanışını simgeliyordu çünkü grubun plak şirketi Nothing'ten yayınladığı son albümdü. Öte yandan son yıllarda Manson ile ilişkisi bozulan gitarist John 5 da bu albüm öncesi gruptan ayrıldı. 5'sız Manson, toplama albüm için Depeche Mode'un Personal Jesus şarkısını yorumlayarak, bu şarkıyı single olarak da yayınladı. Şarkı Billboard'un Alternative Songs listesinde 12. olarak Manson'ın bu listedeki en başarılı eseri oldu. Albümden sonra "Against All Gods" turnesine çıktılar. Turnede gitarları Mark Chaussee çaldı. Turne sırasında davul setinden düşerek bileğini ve kafatasını çatlayan Ginger Fish'in yerine, turneyi Chris Vrenna tamamladı.

2005 yılının sonlarında on sekiz yeni şarkı üzerinde çalışmaya başlayan grup, Manson'ın resim ve sinemaya yönelmesi nedeniyle altıncı albüm kayıtlarına hemen başlayamadı. Bu nedenle Sköld, albümün şarkılarını kendi başına besteleyip kaydetti ve diğer grup üyeleri albüme katkıda bulunmadılar. Manson da bu şarkılar üzerine Von Teese ile yürümeyen evliliği ve Evan Rachel Wood ile çalkantılı beraberliği hakkında sözler yazdı. Aşk temasının baskınlığı bu albümü öteki Manson albümlerinden ayırdı. 31 Ekim 2006'da grup Jay Leno'nun şovuna çıkıtıp, Danny Elfman'in "This Is Halloween" şarkısını yorumladı. Bu performans, grubta 1990'dan beri klavye çalan Madonna Wayne Gacy ile son performansları oldu. Gruptan ayrılan Gacy, gruptan alacaklı olduğunu iddia ederek 20 milyon dolarlık bir tazminat davası açtı.

Albümün ilk single'ı "Heart-Shaped Glasses (When the Heart Guides the Hand)" oldu. Albümde beraber oynayan Manson ve Wood çiftinin cüratkar sahneleri bazı kesimlerde tepki yarattı. 5 Haziran 2007'de grubun yeni albümü "Eat Me, Drink Me" piyasaya sürüldü. Albüm, Billboard 200 listesine sekizinci sıradan girdi. "Putting Holes In Happiness" albümün ikinci single'ı olarak piyasaya sürüldü ve şarkı Nick Zinner'ın remix'i ile oyununda yer aldı.

Albümün tanıtımı için grup dokuz ay süren "Rape of the World" turnesine başladı. Turnede Sköld gitar çalarken, The Prodigy'nin eski basgitaristi Rob Holliday basgitarist olarak yer aldı. Davulları yine Ginger Fish çalarken, Vrenna gruba klavyeci olarak tekrar katıldı. Turnenin ilk ayağında grup thrash metal grubu Slayer ile çaldı. Kasım 2007'de Manson, Sköld ile yeni bir albüm üzerinde çalıştığını açıkladı ancak 2008 yılının başında Twiggy Ramirez gruba geri döndüğünü açıkladı ve Sköld ile yollar ayrıldı. Twiggy'nin geri dönmesiyle, Holliday turnenin geri kalanında gitara geçti.

2008 Mart'ında Twiggy, yedinci albüm çalışmalarının başladığını duyurdu. Temmuz ayında Wes Borland, Güney Kore'de Manson'ın ana grup olarak çıktığı konserde bir kereliğine tekrar gruba eşlik etti ancak ardından eski grubu Limp Bizkit'e geri döndü. 2008 yılı boyunca süren albüm kayıtlarını, Kasım ve Ocak 2009 arasında Manson'ın home stüdyosunda gerçekleştirdiği vokal kayıtları takip etti. Albümün prodüktörlüğünü Manson, Twiggy ve Vrenna'nın yanında Mechnical Animals'ın prodüktörlüğünü de yapan Sean Beavan yaptı.

27 Mart 2009'da yeni şarkılardan "We're from America" grubun websitesinde ücretsiz olarak sunuldu. İki hafta sonra ise sınırlı sayıda CD olarak piyasaya sürüldü. 13 Mayıs'ta "Arma-Goddamn-Motherfuckin-Geddon" (sansürlü olarak "Arma... geddon") radyoda yayınlanmaya başladı. Şarkı "Ana akım rock" listesine otuz yedinci sırada girerek, grubun en başarısız single'larından biri oldu. 26 Mayıs 2009 yılında çıkan yeni albüm "The High End of Low," Billboard 200 listesine dördüncü sıradan girse de, ilk hafta satılan 49,000 kopya ile The Last Tour on Earth'ten sonra en düşük satış rakamını yakalamış oldu. Albümü aynı isimli turne takip etti. Rob Holliday turneye katılmak istemeyince, basgitara Andy Gerold geçerken, Twiggy gitar çaldı.

Albüm öncesi ve sonrasında plak şirketi Interscope ile problemler yaşayan grup, 3 Aralık'ta Interscope'ten ayrıldı.

Grup, Interscope plak şirketiyle yollarını ayırdıktan sonra yeni şarkılar üstünde çalışmaya başladı. Temmuz 2010'da Twiggy ile Goon Moon da beraber çalışan Fred Sablan gruba basgitarist olarak katıldı. Kasım ayında Manson, Cooking Vinyl adında bir bağımsız plak şirketi ile anlaştı. 2011 yılında Marilyn Manson, albüm çalışmalarına başladı ancak 24 Şubat'ta grubun uzun süre davulculuğunu yapan Ginger Fish, gruptan ayrıldığını açıkladı. 22 Mayıs'ta Marilyn Manson, yeni albümü süresinde kullanacağı yeni logosunu açıkladı. Albüm için bir kısa film isteyen Manson, Kid Cudi'nin müzik videolarında yaptığı işlerden etkilendiğini aktör Shia LaBeouf ile anlaştı. "Born Villain" adındaki bu kısa filme daha önce yayınlanmamış bir Manson şarkısı olan "Overneath the Path of Misery" eşlik etti. Macbeth'e birçok göndermede bulunan film, Jodorowsky'nin "The Holy Mountain" ve Luis Buñuel ile Salvador Dalí'nin 1929 tarihli sessiz filmi "Un Chien Andalou"'dan da etkilenmişti. Kasım ayında daha önceki albümde olduğu gibi yeni albümde de klavye ve davulları çalan Vrenna, kayıtlar bittikten sonra yapımcılık kariyerine yoğunlaşmak için gruptan ayrıldığını açıkladı.

7 Mart 2012'de, yeni şarkılardan No Reflection radyoda ilk kez çalınarak, ilk single olarak da yayınlandı. Şarkı "Ana akım rock" listesinde 26. numaraya kadar çıktı ve ön dört hafta listede kaldı. Böylece, 2004 yılında çıkan Personal Jesus'tan sonraki en iyi iş yapan single oldu. Bu teklinin bulunduğu albüm olan "Born Villain", 1 Mayıs 2012'de yayımlandı. Albüm, Billboard 200 listesine on numaradan girdi ve "bağımsız albümler" ve "hard rock albümleri" listelerinde birinci oldu. Albüm iki hafta boyunca İngiltere Rock Müzik listelerinde de birinciydi. 5 Kasım'da "Slo-Mo-Tion" şarkısı için yapılan remix EP'si yayınlandı. Nisan sonunda grup, "Hey Cruel World..." turnesine başladı ve daha sonra Rob Zombie ile "Twins of Evil", Alice Cooper ile de "Masters of Madness" turnelerine çıktı.

2012 yılında Californication dizisinin altıncı sezonunda oynayan Manson, sezon finali çekimleri sırasında dizinin müziklerini yapan Tyler Bates ile tanıştı. İkili müzikal olarak ortaklaşa bir çalışma yapma kararı aldı ve 2013 yılında ikili yeni şarkılar üstünde çalışmaya başladı. Şarkıların kayıtlarına Manson ve Bates'in yanı sıra The Dillenger Espace Plan davulcusu Gil Sharone da eşlik etti. Bu sırada grubun basçısı Sablan, gruptan ayrıldığını açıkladı. Twiggy Ramirez tekrar basgitara çekeren, Bates ve arkadaşı Paul Wiley, Marilyn Manson'ın 2014 yaz turnesinde gitar çaldılar.

Yeni şarkılardan "Cupid Carries a Gun" 27 Nisan 2014'ta yayına giren Salem dizisinin açılış şarkısı olarak kullanılarak yeni albümün müjdesini verdi. Başka bir yeni şarkı "Killing Stranges", Keanu Reeves'in başrolünde oynadığı John Wick filminde yer aldı. Albümün ilk single'ı "Third Day of a Seven Day Binge" ise 26 E