fiyatı 250 milyon € olarak belirlendi. Yıllık 9,5 milyon €'luk kazanması ile birlikte Messi, Zlatan Ibrahimović ile birlikte La Liga'nın en pahalı futbolcusu oldu. Bundan 4 gün sonra, 22 Eylül 2009 tarihinde Messi, 4-1 kazandıkları Racing de Santander maçında 2 gol bir asist yaptı. İlk Avrupa golünü 29 Eylül 2009 tarihinde FK Dinamo Kyiv'e karşı kaydetti ve Barcelona'nın 6-1 kazandığı maçta Real Zaragoza'ya karşı Nou Camp'ta hat-trick yaptı.

1 Aralık 2009 tarihinde ise Messi, Avrupa Yılın Futbolcusu Ödülü'nü kazandı. İkinci gelen Cristiano Ronaldo 233 puan alırken, Messi 473 oy almıştı. Bu fark, tarihin en büyük farkı oldu. France Football dergisine yaptığı açıklamada, Messi ödülü ailesine ithaf ettiğini söyledi ve "Ne zaman onlara ihtiyacım olsa benimleydiler ve hatta bazen duygularını benden daha çok gösterdiler." dedi.
19 Aralık 2009 tarihinde Messi, FIFA Kulüpler Dünya Kupası finalinde Abu Dabi'de Estudiantes'e galibiyet golünü attı ve bu kupayı takımına kazandırdı. 2 gün sonra, FIFA Dünya'da Yılın Oyuncusu Ödülü'nü Cristiano Ronaldo, Xavi, Kaká ve Iniesta'yı geçerek aldı. Messi, bu ödülü ilk kez kazanırken, bu ödülü kazanan ilk Arjantin'li de oluyordu. 10 Ocak 2010 tarihinde 2010 yılının ve sezonun ilk hat-trick'ini 5-0 biten Tenerife maçında kaydetti. 17 Ocak 2010 tarihinde Sevilla'yı 4-0 yenerlerken Messi, kulüpteki 100. golünü kaydetti. Bundan sonra 5 maçta 11 gol attı. Malaga'yı 2-1 yenerlerken, 84. dakikada gol attı. Sonra 2-2 biten Almeria maçında 2 gol attı. Sonraki etkileyici hafta performansında 8 gol kaydetti. Evlerinde Valencia'yı 3-0 yenerlerken hat-trick yaptı. Daha sonra Şampiyonlar Ligi çeyrek finaline çıkmalarını sağlayan 4-0 biten Stuttgart maçında 2 gol attı ve en son olarak Real Zaragoza'yı 4-2 yendikleri maçta bir hat-trick daha yaptı. Bu performansla La Liga'da iki maç arka arkaya hat-trick yapan ilk Barcelona'lı futbolcu oldu. 24 Mart 2010 tarihinde Osasuna karşısında 200. resmi maçına çıktı.

6 Nisan 2010 tarihinde Messi, kariyerinde ilk kez bir maçta 4 gol kaydetti. Bu golleri Arsenal'e karşı Şampiyonlar Ligi çeyrek final ikinci maçlarında kendi evlerinde aldıkları 4-1'lik galibiyetle kaydetti. Bu maç sonunda Şampiyonlar Ligi'nde en çok gol atan Barcelona'lı unvanını Rivaldo'dan kaptı. 10 Nisan 2010 tarihinde 2-0 kazandıkları Real Madrid maçında bir gol kaydetti ve sezonun 40. golünü attı. Messi, 1 Mayıs 2010 tarihinde ise Villareal'e karşı 4-1 kazandıkları maçta 2 gol attı. 4 Mayıs 2010 tarihinde Tenerife'ye karşı 4-1 kazandıkları maçta yine 2 gol kaydetti. 8 Mayıs 2010 tarihinde ise Sevilla'ya karşı sezonun 32. golünü kaydetti ve ligin son haftasında Valladolid'e karşı 2 gol daha attı. Messi, böylece Ronaldo'nun 1996-97 sezonunda(yani bir sezonda) attığı 34 gollük rekorunu egale etti ve 3 Haziran 2010 tarihinde kendisinden 4 gol önde olan Telmo Zarra adına düzenlenen La Liga Yılın Oyuncusu ödülüne layık görüldü. Messi, bu ödülü üst üste 2. kez kazandı.

Messi, 21 Ağustos 2010 tarihinde ilk maçına 4-0 kazandıkları Supercopa de España maçında Sevilla karşısında hat-trick yaparak çıktı. İkinci maçında Sevilla, maçı 3-1 kazandı ancak Barcelona, buna rağmen İspanya Süper Kupası'nın sahibi oldu. 29 Ağustos 2010 tarihinde ise Racing de Santander'e karşı daha maçın 3. dakikasında gol attı. Messi, Şampiyonlar Ligi maçında Panathinaikos karşısında 2 gol ve bir asistlik harika bir performans sergiledi.

Messi, 19 Eylül 2010 tarihinde Vicente Calderón Stadı'nda maçın 90+2. dakikasında Atlético Madrid'li Tomáš Ujfaluši'nin müdahalesine maruz kaldı ve ayak bileğinden sakatlandı. Messi'nin ilk başta ayak bileği kırıldığı için sahalardan 6 ay uzakta kalacağı konuşuldu. Ancak MR çekildikten sonra ayak bileğinin burkulduğu ve sahalardan 2 hafta uzak kalacağı açıklandı. Ertesi gün takım arkadaşı David Villa; "Messi'ye müdahalesi vahşice oldu." dedi. Atlético Madrid'in defans oyuncusu Tomáš Ujfaluši; "Müdahale sırasında hiç zarar vermeyi düşünmedim." açıklamasını yaptı. Bu olay medya dünyasında büyük ilgi gördü ve bütün futbolcuların oyunda korunması eşitliği tartışma konusu oldu.

Messi, iyileştikten sonra sahalara Mallorca karşısında 1-1 biten maçta gol atarak döndü. Şampiyonlar Ligi'nde Kopenhag karşısında 2-0 kazandıkları maçta gol attı. Real Zaragoza ve Sevilla takımlarına karşı da boş geçmedi ve birer gol attı. Messi, 1-1 biten Kopenhag ve 3-1 kazandıkları Getafe maçında birer gol attı ve Getafe maçında David Villa ve Pedro Rodríguez'e asist yaptı. Sonraki maçta Villareal'e karşı 2 gol attı ve Barcelona maçı 3-1 kazandı. Messi, 7 maç üst üste gol attı ve böylece kendi kırdığı üst üste 6 gol rekorunu da geliştirmiş oldu. Messi, Almeria'ya karşı 8-0 kazandıkları maçta hat-trick yaptı. Attığı 2. gol, Messi'nin La Liga kariyerindeki 100. golü oldu. Messi, Panathinaikos'a karşı 3-0 kazandıkları maçta bir gol attı ve üst üste 9 maçta gol atmayı başardı(10. maçında Brezilya'ya attığı gol de dâhil).

Messi'nin üst üste 9 maçlık gol serisi 29 Kasım 2010 tarihnde El Clásico'da 5-0 kazandıkları maçta Real Madrid'e karşı bozuldu ancak David Villa'ya iki asist yaptı. Sonraki maçta Osasuna'ya karşı gol attı. Messi, Barcelona derbisi'nde 5-1 kazandıkları maçta bir gol attı ve Pedro Rodriguez ile David Villa'ya asist yaptı. 2011 yılındaki ilk golünü 4-0 kazandıkları maçta RC Deportivo de La Coruña karşısında serbest vuruştan attı ve yine Pedro Rodriguez ile David Villa'ya asist yaptı.

Messi, takım arkadaşları; Xavi ve Iniesta'yı geçerek FIFA Yılın Oyuncusu ödülüne layık görüldü. Messi, bu ödülde üst üste 4 yıl aday gösterilmişti. Messi, Racing Santander'e karşı penaltıdan gol kaydetti. Messi, penaltıdan golü attıktan sonra formasında "İyi ki doğdun anne." yazıyordu. Messi, bu golü annesine hediye etti. Messi, Copa del Rey yarı final maçında Almería'ya karşı gol attı. Ancak Hercules'e karşı gol atmayı başaramadı. 5 Şubat 2011 tarihinde Barcelona, evinde Atlético Madrid'i 3-0 yendi ve 16 maçlık yenilmezlik serisi sonrasında Barcelona, yenilmezlik rekorunu kırdı. Lionel Messi, bu maçta hat-trick yaptı ve maçtan sonra; "Alfredo Di Stéfano gibi büyük bir futbolcunun rekorunu kırmak büyük bir onur." ve "Bunu başarmak çok karmaşık. Hatta daha da zorlaştırıyor. Biz çok zor takımı yenerek bu rekoru kırdık." açıklamalarını yaptı.

Messi, Athletic Bilbao karşısında bir gol atıp Barcelona'nın maçı 2-1 kazanmasını sağladı. Bir sonraki haftada ise takımının 3-0 kazandığı maçta Mallorca'ya karşı bir gol kaydetti. Barcelona, Messi'nin golleri sayesinde 19 maçlık yenilmez serisini sürdürdü ve 1979-80 sezonunda 19 maçlık yenilmezlik serisi yakalayan Real Sociedad'ın da rekorunu kırmış oldu. Barcelona, rekoru kırdığı gün Messi, Valencia'ya karşı gol attı. 8 Mart 2011 tarihinde Şampiyonlar Ligi 2. tur rövanş maçında Arsenal'e karşı iki gol attı ve takımının çeyrek finale yükselmesini sağladı. Bir ay boyunca gol atamayan Messi, bu suskunluğunu Almeria karşısında bozdu ve 2010-11 sezonunda 47. golünü atıp geçen sezon egale ettiği rekoru tekrarladı. 12 Nisan 2011 tarihinde Şampiyonlar Ligi çeyrek final rövanş maçında Shakhtar Donetsk'e karşı attığı gol, onun 2010-11 sezonunda attığı 48. gol oldu ve geçen sezon egale ettiği rekoru kırmasını sağladı. Messi, 1-1 biten El Clásico'da Real Madrid'e karşı Santiago Bernabéu Stadyumu'nda gol attı. 23 Nisan 2011 tarihinde ise 2-0 kazandıkları maçta Osasuna'ya karşı 60. dakikada oyuna girdi ve golü attı. Messi, böylece 2010-11 sezonundaki 50. golünü atmış oldu.

Messi, Şampiyonlar Ligi yarı final ilk maçında Real Madrid'e karşı maç 0-0 devam ederken son 15 dakikada iki gol birden atmayı başardı. Özellikle attığı ikinci gol; rekabette şimdiye kadar en çok beğeni toplayan goldü. Messi, Wembley Stadyumu'nda Manchester United'ı 3-1 yendikleri final maçında ise 1 gol attı ve Barcelona forması altındaki 6. yılında 3. kez Şampiyonlar Ligi'ni kazandı.

Messi, 2011 Supercopa de España'da 3 gol ve 2 asistlik bir performans sergiledi. Barcelona, iki maçın sonunda Real Madrid'i 5-4 yendi ve Supercopa de España'yın sahibi oldu.

2011 UEFA Süper Kupası'nda ise Barcelona, Porto'yu 2-0 yenerken maçın ilk golünü atan Messi, ikinci golde de Fabregas'a asist yapan yapan isim oldu. Bu sonuçla 2009'dan sonra kariyerinde ikinci kez bu kupayı kazanmış oldu. Messi, sezonun ilk La Liga maçında Villareal karşısında iki gol kaydetti. Üçüncü lig maçında Nou Camp'ta Barcelona'nın Osasuna karşısında 8-0 ve beşinci lig maçında ise Arda Turan'ın oynadığı takım Atlético Madrid karşısında 5-0 kazandığı maçta hat-trick yaptı.

Messi, 28 Eylül 2011 tarihinde ise Şampiyonlar Ligi'nde BATE Borisov'a karşı iki gol attı ve Barcelona tarihinde 194 gol atan László Kubala'yla birlikte Barcelona tarihinin en golcü ikinci futbolcusu oldular. Messi, 15 Ekim 2011 tarihinde Racing de Santander'e karşı iki gol attı ve 194 gol atan Kubala'yı geçerek 196 golle Barcelona tarihinde en çok gol atan ikinci futbolcu unvanını aldı. Bu maçtan sonra Messi, ligde Mallorca karşısında hat-trick yaptı. Messi böylece Barcelona'da 200. gole ulaşan ikinci futbolcu oldu ve La Liga'da Barcelona formasıyla 131 gol atan Kubala'yı 132 golle geçti. Messi bu rekoru kırdıktan sonra 1 Kasım 2011 tarihinde Şampiyonlar Ligi grup maçında Çek takımı olan Viktoria Plzeň karşısında da hat-trick yaptı. Messi, Athletic Bilbao maçında uzatmalarda Barcelona adına bir gol attı ve maçın skorunu 2-2 olarak belirtip takımına bir puan getirdi. Ardından Real Zaragoza maçında da bir gol attı. Messi, Şampiyonlar Ligi H Grubu'nda İtalyan takım Milan'a karşı penaltıdan bir gol kaydetti ve Barcelona maçı 3-2 kazandı. Ligde ise Rayo Vallecano'ya karşı 4-0 kazandıkları maçta bir gol kaydetti. Ayrıca 5-0 kazandkıları Levante maçında da bir gol kaydetti.
Messi, 2011 FIFA Kulüpler Dünya Kupası Finali'nde Santos karşısında gösterdiği performansla "maçın yıldızı" seçildi ve turnuvada "altın top" ödülünü kazandı. Messi, 2011 yılında takım arkadaşı Xavi ve Cristiano Ronaldo'yu geçerek "UEFA Avrupa'da En İyi Oyuncu Ödülü"'nü kazandı. Ayrıca aynı yılda da takım arkadaşı Xavi ve Cristano Ronaldo