382 yılında ölümü üzerine yerine oğlu ya da kardeşinin oğlu olan Kara Muhammed aşiretin başına geçti. Kara Muhammed, Celayirîler'e sadık kalarak babasının idare ettiği yerleri ve aşiret beyliğini elinde tutup kızını da hükümdar ile evlendirerek durumunu güçlendirdi. 1387 yılında Tebriz ele geçirmiş ancak burayı Timur'a terk etmek zorunda kaldıysa da ikinci defa burayı ele geçirdikten sonra Berkuk adına hutbe okutarak Timur'a karşı Memluklular'a itaat ettiğini göstermiştir. Kara Muhammed 1390 yılında beylik rekabeti sırasında Suriye'de yapılan savaşta hayatını kaybetmiştir. Kara Muhammed'in ölümünden sonra yerine oğlu Mısır Hoca bey olduysa da başarılı olamayarak yerine Karakoyunlu Devletini meydana çıkaran Kara Yusuf geçmiştir.

Kara Yusuf 1400'de Celayirîler'le birlikte hareket etselerde Timur İmparatorluğu tarafından yenilgiye uğrayarak önce Osmanlı Devleti'ne sığınmış daha sonra Suriye'ye sığındıkları sırada Timur'dan çekinen Memluk sultanı tarafından Celayiriler sultanı Ahmed ile birlikte Şam'da hapsedildi. Memluk sultanına isyan eden Şam valisi tarafından hapisten çıkarıldı. Celayiri Sultanı Ahmed'le birlikte Bağdat'ı Timurlulardan geri aldıktan sonra Kara Yusuf faaliyetlerine başladı. 1407 ve 1408 yıllarında iki defa Timurlular ordusunu yenilgiye uğrattıktan sonra Tebriz ve Azerbaycan'ı ele geçirdi. Daha sonra Diyarbakır'ı merkez yapan Akkoyunlu hükümdarı Kara Osman'ı da yenilgiye uğratarak etkinliğini sağlamlaştırdı. Daha sonra Kara Yusuf Tebriz'i merkez yaparak oğlu Pir Budak' la birlikte hükümdarlığını ilan etti.

Kara Yusuf'un oğluyla hükümdarlığını ilan etmesi Celayiriler ile arasının bozulmasına sebep oluş ve 1410 yılında bir yaylak antlaşmazlığı nedeniyle aralarında savaş başlamıştır. Celayiriler hükümdarı Sultan Ahmed komutasındaki ordu Tebriz'i ele geçirse de Erzincan kuşatmasından dönen Kara Yusuf yapılan savaşta Sultan Ahmed'in ordusunu yenilgiye uğrattı ve esir alınan sultan öldürüldü. Bu galibiyetten sonra Irak-ı Arab ve Bağdat'ı da ele geçirdi. Akkoyunlular, Şirvan ve Gürcistan hükümdarlarını da yenilgiye uğrattıktan sonra Irak-ı Acemi tamamen ele geçirdi. Bunun akabinde 1419 yılında Gaziantep taraflarına akınlar yaptı.

Karakoyunlular, Timur İmparatorluğu'nu kargaşadan çıkararak yeniden toparlamaya muvaffak olan Şahruh tarafından 1420'de tekrar yenilgiye uğratıldıysa da, Şah Ruh'un dönüşünden Karakoyunlu hakimi Kara İskender tekrar güçlenmiş ve Akkoyunlu Hâkimi Kara Yülük Osman Bey'i yenerek Doğu Anadolu'nun hakimiyetini tamamen elde etmişti. Fakat Şah Ruh 1435-36'da Kara İskender Bey'in üzerine yürüyerek adı geçeni tahttan indirdi. Yerine kendine sadık Cihan Şah'ı getirerek Tebriz valiliğine tayin etti.

1447'de Şah Ruh ölüp 1449'da Uluğ Bey suikast sonucu öldürülünce Timur İmparatorluğunda kargaşalar baş gösterdi. Cihan Şah da bu durumundan istifade ederek isyan etti. Timurlu baskısının azaldığı 1437'den itibaren tekrar genişlemeye başlayan devlet, 1440'ta Gürcistan ve Tiflis'i, 1445'te İsfahan'ı, 1447'de Fars ve Kirman'ı, 1450'de Cürcan ve Mazenderan'ı, 1458'de Herat (sadece beş aylığına), Nişabur ve batı Horasan'ı fethederek geniş bir sahayı yönetimi altına aldı.

Karakoyunlular'ın bu dönemde en önemli rakipleri Osmanlı Devleti ve Timur olmasına rağmen devleti yıkan darbe Akkoyunlular'dan geldi. Devlet 11 Kasım 1467'de Akkoyunlular'ın önderi Uzun Hasan'ın gerçekleştirdiği ani bir baskın sonucu Cihan Şah'ın ölümüyle yıkıldı ve toprakları bu devletin eline geçti.

Van'daki Ulu Cami, İsfahan'daki Cuma Camisi ve Tebriz'de Gök Mescid ile medresesi Karakoyunlular'ın dini mimarisinin örnekleridir.

Karakoyunlular, çeşitli Türkmen oymaklarının Karakoyunlu aşireti etrafında toplanmasıyla ortaya çıkmıştır. Sadlu ve Baharlu boylarının başını çektiği devlette Duharlı, Karamanlı, Çekirlu, Ayınlı, Hacılı, Ağaçeri, Bayramlı gibi Türkmen boyları siyasi ve askeri kadroda yer almışlardır. Karakoyunlular hakkında Moğol istilasından önce bir bilgi yoktur. Moğol istilası ile birlikte başlarında Türe Bey'in olduğu kafileler halinde Doğu anadolu'ya yerleşmişlerdir. Moğolların kendi iç çekişmelerinin artması üzerine Hasankeyf, Muş çevresi ve Musul'da hakimiyet kurmuş Celayirîler'e yarı bağlı bir şekilde Türkmen hakimiyeti kurmuştur.

Bayram Hoca'nın ölümünün ardından onun kardeşinin oğlu olan Kara Mehmed 1381 yılında Karakoyunlular'ın başına geçti. Kara Mehmed, Celayirîler ile savaştı ve malup etti. 1383'te hacıların mallarını yağma etmiş olan Musul emiri Salim'in üzerine yürüdü. Daha sonra 1384'te Mardin'i kuşattı. 1386 yılında Timur Batı İran'ı topraklarına kattıktan sonra Anadoluya yöneldi Akkoyunlu ve Karakoyunlular'a kendilerine itaat etmeleri için bildiri gönderdi. Fakat Karakoyunlular direnişe geçti. Doğubeyazıt'ı alarak ilerleyen Timurlar'a karşı Kara Mehmed ve yeğeni Pir Hasan başarılı zaferler kazandı. Dağlara çekilerek gazyri nizami harp eden Pir Hasan Muş civarında büyük bir Timur ordusunu mağlup etti. Bu sırada Timur Altın Orda Hanı Toktamış ile savaşmak için bu cepheyi kapattı ve geri çekildi.
1387'de Karakoyunlular Celayirîler'den Tebriz'i aldı. Bu sırada Pir Hasan ile Kara Mehmed arasında çıkan iç anlaşmazlıkta Kara Mehmed öldürüldü. (1389)

Kara Yusuf, Pir Hasan'ın kısa sürede ölümü sonrası idareyi ele geçirdi. 
Timur, 1394'te tekrar Anadolu'ya girdi. Mısır-Hoca'nın koruduğu Karakoyunlular'ın Avnik kalesini kuşattı. 40 gün süre kuşatma sonrası Mısır hoca eman dileyerek teslim oldu. Timur Mısır Hoca'yı esir aldı Semerkand'a gönderdi. Daha sonra geri çekildi ve Hindistan seferine çıktı. Timur 1400'de Hindistan seferinden sonra tekrar Anadoluya yöneldi ve ani bir baskına uğramamak için Musul'a çekilen Kara Yusuf, Timur'un Sivas'a doğru yü­rüyüşe geçeceği haberini alınca Celâyirli Sultan Ahmed ile birlikte Mısır Memlûk sultanına sığınmak istedi. Memlûk sul­tanının Timur'dan çekinerek sığınma iste­ğini kabul etmemesi üzerine de Osmanlı ülkesine gittiler.

Timur, Osmanlı Padişahı Yıldırım Bayezid'den Kara Yusuf'un kendisine teslim edilmesini ya da öldürülmesini, bu yapıl­madığı takdirde ülkeden çıkarılmasını is­tedi. Yıldırım Bayezid, Timur'un istekle­rini yerine getirmediği gibi Kara Yusuf'a Aksaray'ı dirlik olarak verdi.

Kara Yusuf ve dostu Celayirli Ahmed Suriye'ye sığınmak istedilerse de Memelüklülerce Şam'da hapsedildiler. İki sultan burada birbirleriyle dost kalacaklarına and içtiler ve Celayirli Ahmed Yusuf, oğlu Pir Budak'ı manevi evlat edindi. Şam'da hapisten çıkan Kara Yusuf yanına aldığı bin kadar Türkmen kuvvetiyle yurduna döndü.

15 Ekim 1406'da Ebu Bekir Mirza liderliğindeki Timurlular ile Kara Yusuf kuvvetleri Nahçivan'ın batısında Aras Nehri'nin iki yakasında karşılaştılar. Kara Koyunlular muharebeyi kazandı ve Ebu Bekir geri çekildi. Çekilirken Tebriz'i yağmaladı. Kara Yusuf bu savaşta büyük ganimet ele geçirdi.
21 Nisan 1408'de Timurlular'ın başında Miranşah ve Ebu Bekir Mirza'nın olduğu ordusuyla Kara Koyunlular Tebriz yakınlarındaki Serdrud mevkinde karşılaştılar. Büyük bir cesaretle savaşan Kara Koyunlu ordusu muharebeyi kazandı. Miranşah savaş meydanında öldürüldü.
Bu muharebe Timur'un batı fütühatını ortadan kaldırdı. Azerbaycan daimi olarak Karakoyunlular'ın hakimiyetine girdi. 
Diyarbakırda Akkoyunlular'ı mağlup ettikten sonra Mardin'i kuşatan Kara Yusuf Artuklu hanedanını ortadan kaldırdı.

Karakoyunlular ile Akkoyunlular arasındaki kadim düşmanlık Kara Yusuf döneminde de sürmüştür. 1417'de Kâhta, 1418'de Mercidabık yakınlarında Kara Yusuf Akkoyunlular'ı mağlup etmiştir.
Celayirli Ahmed eski dostu Kara Yusuf'a elçi göndererek Hemedan yaylağını istemiş ve red cevabı almıştır. Kara Yusuf'un Erzincan bölgesinde olmasını fırsat bilerek harekete geçmiş Tebriz'i ele geçirmiştir. Yanına Türkmen beylerini de alan Kara Yusuf süratle Ahmed'in üzerine gelmiş ve Tebriz yakınlarında Esed köyünde onu bozguna uğratmıştır. (30 Ağustos 1410) Savaş meydanından kaçan Celayirli Ahmed bir bağda yakalanarak Kara Yusuf'un huzuruna getirildi ve idam edildi.
Kara Yusuf oğlu Pir Budak'ı taç giydirerek hükümdar ilan etti.(1411) Kendini oğlunun vekili sayan Yusuf Bey diğer beylerle birlikte Pir Budak'a tazimde bulundu. Aynı yıl Kara Yusuf'un en bü­yük oğlu Şah Mehmed Bağdat'ı fethetti. Kara Yusuf'un bölgede büyük bir nüfuza sahip olmasını kendileri için tehlike sayan Gürcü Kralı Köstendil, Şirvanşah Şeyh İb­rahim ve Seki hakimi Ahmed, Kara Yu­suf'a karşı bir ittifak meydana getirdiler. Kür boylarında yapılan savaşta müttefik­ler ağır bir yenilgiye uğradı (1412). Yusuf Bey, bundan sonra önemli bir ticaret merkezi olan Sultaniye şehrini idare eden Çekirli Bistam Beyin itaatsizliğine son vermek için harekete geçti. Şehrin valiliğine oğullarından Cihan Şah'ı getirdi. Bu sırada Pir Budak vefat etti. Ömrünün son günlerinde Şahruh büyük bir ordu ile Yusuf'un üzerine yürüme kararı Kara Yusuf ağır hasta halde onu karşılamaya giderken Tebriz yakınlarındaki Ucan mevkiinde vefat etti.

Yusuf Bey'in ölümünden sonra askerlerinden çoğu Kerkük'te bulunan İsken­der Bey'in (1420-1438) yanına gitti. İskender' de bunlarla birlikte, Mardin'i kuşat­mış olan Akkoyunlu Karayülük Osman Bey'in üzerine yürüdü. Onu Nusaybin yakınlarındaki Şeyh Kendi'nde yapılan savaşta mağlup etti. Ancak Erzurum ile Ağrı arasındaki Eleşkirt ovasında Şahruh'un ordusu karşısında 1421 yılında üç gün süren savaşta bozguna uğradı. Bu mağlubiyetten sonra İskender Mirza yeniden toparlanmaya çalıştı. Hükümdarlığının ilk yıllarını Şah­ruh'u metbu tanıyan Hakkari ve Bitlis hakimleriyle uğraşmakla geçirdi. Ahlat'ı alamadıysa da 1425'de Van'ı zaptetti. Ardından Makü Kalesi'ni Ermeniler'den aldı 1427). Şirvan'a bir akın düzenle­yerek Şahruh'un Sultaniye valisini yendi ve burayı Zencan ve Kazvin ile birlikte ülkesine kattı (1428). Bunun üzerine harekete geçen Şahruh'un ordusu ile Selmas civarında iki gün süren kanlı bir savaş yapıldı. Karakoyunlular üstün Çağatay or­dusu karşısında dağıldılar. Şahruh, Kara Yusuf un en küçük oğlu Ebu Said'i Azerbaycan emirliğine getirdiyse de İskender Mirza onu ortadan kaldırıp bölgeye yeniden hakim oldu (1430).

İskender B