u yerde, orta öğrenimini Selanik ve Edirne Lisesi'nde tamamladıktan sonra Selanik Hukuk Mektebi'ne devam etti. Küçük yaşta annesi Saniye Hanım'ı, 16 yaşında iken babası Hacı Halim Ağa'yı kaybettiği için henüz lisedeyken kardeşlerinin sorumluluğunu üstlendi.

Gazeteciliğe Selanik'te hukuk öğrenimi görmekte iken İttihat ve Terakki'nin yayın organı Rumeli'de başladı. Gazetenin yöneticisi Yunus Nadi ile ilk defa Rumeli Gazetesi'nde birlikte çalışma imkânı bulmuştu.

O yıllarda Diyarbakır'dan Selanik'e getirtilerek İttihat ve Terakki'nin genel merkezinin bulunduğu bu şehirde partinin ideolojisini yapmak ve yaymakla uğraşan Ziya Gökalp'ten aldığı ilham, onu Yunus Nadi ile birlikte " "Yeni Felsefe"" adlı küçük bir dergi çıkarmaya yöneltti. Bu dergideki yazılarında kapitülasyonların kaldırılması, kadınların özgürleştirilmesi fikirlerini savundu.

Aynı dönemde bir Fransız okulunda gece kurslarına katılarak Fransızca öğrendi; bir İtalyan bilim adamından dersler alarak felsefe ve sosyoloji bilgisini genişletti. Arkadaşı Nebizade Hamdi ile üzerinde bir yıl çalışarak ilk kitabı olan ""Hayat Ve Şebab (Gençlik)""'ı yayınladı (1911). Kitabında, geleceğin gençliğin elinde bulunduğu ve bu sebeple gelecek kuşakları müspet bilimle eğitmenin önemli olduğu üzerinde durdu.

Birinci Balkan Savaşı sonunda Selanik'in işgali üzerine İstanbul'a geldi; Yunus Nadi'nin başyazarı olduğu Tasvir-i Efkâr gazetesinde çalışmaya başladı ve İstanbul Hukuk Mektebi'nde hukuk öğrenimine devam etti.

1913'te Eğitim Bakanlığı'nın sağladığı bursla Paris'e gitti ve Sorbonne'de sosyoloji öğrenimine başladı. Ünlü sosyolog Durkheim'in öğrencisi oldu. Bir yandan da Tasvir-i Efkâr Gazetesi'nin muhabirliğini yapmayı sürdürmekteydi. I. Dünya Savaşı'nın çıkması ve Paris'in işgale uğraması üzerine öğrenimini yarım bırakıp İstanbul'a döndü.

1914'de arkadaşı Nebizade Hamdi ile birlikte İstanbul'da kendi gazetesi "Turan"'ı yayınladı. Baş yazarlığını Raşit Saffet'in yaptığı gazete, kısa bir süre sonra kâğıt sıkıntısı nedeniyle kapanmak zorunda kaldı. Gazetenin kapanmasının ardından, Rumeli'den gelen göçmenlerin ve göçebe aşiretlerin yerleştirilmesi için kurulmuş olan Muhacirin ve Aşayir Müdürlüğü (Göçmenler ve Aşiretler Müdürlüğü) dairesinde iki yıl görev yaptı.

1915 yılında Sabiha Hanım’la evlendi. Şehzadebaşı'nda Suphi Paşa Konağı'nda yapılan nikahta Sabiha Hanım'ın vekilliğini Talat Paşa, Mehmet Zekeriya Bey'in vekilliğini Tevfik Rüştü Bey yaptı . 1917'de ilk çocukları Sevim Dünya'ya geldi.

I. Dünya Savaşı'ndan sonra İstanbul işgal altına girmişti. Mehmet Zekeriya'nın evi, işgale karşı direniş merkezlerinin birisi oldu. Köprülü Fuat, Hasan Âli Yücel gibi aydınlarla vatansever bir örgüt kurmaya çalıştılar, ancak evdeki toplantılarının ihbar edilmesi sonucu İngiliz polisi tarafından tutuklanıp Bekirağa Bölüğü'nde hapse girdi, suçları hafif görülenler arasında olduğundan bir hafta sonra serbest bırakıldı.

Direnişe destek vermek için eşi ile birlikte Büyük Mecmua'yı yayımladı. Halide Edip'in başyazarı olduğu dergide, Falih Rıfkı, Köprülüzade Fuat, Reşat Nuri, Faruk Nafiz, Ömer Seyfettin gibi aydınlar yazılarını yayınladılar.

Halide Edip, kendisine ve eşine ABD'den 12 Türk gencine sağlanan burs imkânından yararlanmalarını önerdiğinde yüksek öğrenimlerini tamamlamak üzere eşi ve kızıyla birlikte New York'a gitti. 1919'da Columbia Üniversitesi Gazetecilik Fakültesi'ne girdi. ABD'de bulunduğu sürede Amerikan gazetelerinde yazılar yazarak Türk Kurutuluş Savaşı'nı anlattı. Eşi ile birlikte Amerika'da yaşayan Türkleri örgütleyerek Himaye-i Etfâl Cemiyeti'ne (Çocuk Esirgeme Kurumu) çok yüksek miktarda bağış toplanmasını sağladı. 1922 sonlarında ikinci kızları Yıldız Dünya'ya geldi. Hem eşi, hem kendisi yüksek öğrenimlerini tamamladıktan sonra 1923 yılında yurda döndü.

Mehmet Zekeriya, yurda döndükten sonra Ankara'ya gitti ve 1923 yılında Basın Yayın Genel Müdürü olarak görevlendirildi. Matbuat Müdürlüğü yayını olarak "Ayın Tarihi" adlı bir dergi çıkardı. Hakimiyet-i Milliye Gazetesi'nin iyileştirilmesine ilişkin projede Mustafa Kemal Atatürk ile ters düştü. 1924'te basına sansür getirilince "Sansürü uygulayan bir devlette çalışmam" diyerek görevinden istifa etti ve İstanbul'a döndü.

İstanbul'da Yunus Nadi'nin kurduğu Cumhuriyet Gazetesi'nin kurucuları arasında yer aldı. Gazetenin 7 Mayıs 1924 tarihli ilk sayısını fiilen kendisi çıkardı. Yunus Nadi ve Nabizade Hamdi ile kurdukları şirket büyüyünce doğan anlaşmazlıklar sonucu şirket ortağı olarak kalamadı ve ayrıldı.

Cumhuriyet Gazetesi'nden ayrıldıktan sonra ülkenin en önemli yayınlarından olan 'Resimli Ay' dergisini yayınlamaya başladı. 1 Şubat 1924 günü yayın hayatına başlayan dergi, yayın hayatının 1924-1928 yılları arasındaki ilk evresinde "ülkede gerçek bir demokrasinin kurulabilmesini ve sosyal problemlerin incelenmesini" amaçlıyordu ve fikir yazılarını Mehmet Zekeriya ile eşi Sabiha Hanım yazmakta, edebî yazıları ise Mehmet Rauf, İbn-ül Refik, Ahmet Nuri, Reşat Nuri, Yusuf Ziya, Hakkı Sûha, Ercüment Ekrem, Hıfzı Tevfik, Sadri Ertem, Selim Sırrı, Mahmut Yesari, Yakup Kadri kaleme almaktaydı.

Dergide ilk yıllarında yayınlanan, Cevat Şakir'in hapishane anılarını anlattığı "Asker kaçakları nasıl asılır?" başlıklı yazı, yazar Cevat Şakir ile birlikte, derginin sorumlu müdürü olan Mehmet Zekeriya'nın da İstiklâl Mahkemesi'nde yargılanmasına ve üç yıl Sinop'ta kalebentliğe mahkûm edilmesine yol açtı. 1927 yılında İstanbul'a dönebildi. Bu süre içinde eşi, derginin yayınını Resimli Ay, Resimli Perşembe, Sevimli Ay adlarıyla sürdürdü ve "Türkiye'nin ilk kadın gazetecisi" unvanını aldı.

Zekeriya Bey'in dönüşünde dergiyi yeni bir hava içinde çıkarmaya başladı. 1928’den 1930’a kadar olan bu ikinci devrede yazı ve hikâyelerde ilerici ve sosyalist fikirler ön plâna çıkmış, yazı kadrosunda da birtakım değişiklikler yaşanmıştı. Nâzım Hikmet, Sabahattin Ali, Suat Derviş, Vâlâ Nureddin gibi yazarlar derginin yazı kadrosunda yer aldılar.

Nâzım Hikmet'le başlattığı "Putları yıkıyoruz" yazı dizisi ile tepkileri üstüne çekti. Bu dizide Hikmet ve Sertel, yeniliklerin önünü tıkadıklarına inandıkları ün kazanmış Namık Kemâl, Tevfik Fikret, Abdülhak Hâmit, Hamdullah Suphi, Ahmet Hâşim gibi edebiyatçıları 'tahttan indirmeyi' amaçlamışlardı.

1931'de derginin diğer ortakları ile ortaklığın bozulması sonucu Resimli Ay, yayım hayatına son verdi.

Mehmet Zekeriya, Resimli Ay'ın kapanmasından sonra Son Posta adında bir günlük gazete çıkardı. Gazetenin ilk sayısında çıkan "Boğuluyoruz, biraz hava isteriz!" başlıklı başyazısı ile tek parti rejimine tepkisini dile getirdi. Gazetede özel sermayeye devletçe yapılan yardıma karşı savaşa girişti. Alpullu şirketi sahiplerince açılan hakaret davası sonucu İstanbul'da hapse girdi. Bir buçuk yıl sonra genel afla hapisten çıktı ve Son Posta'daki görevine döndü, ancak bir süre sonra diğer ortaklarla anlaşmazlığa düşerek gazeteden ayrıldı.

1932-1936 yılları arasında coğrafyacı Faik Sabri Duran, yazar Mehmet Samih Fethi ve fizik profesörü Salih Murat ile birlikte Türkiye Cumhuriyeti'nin ilk genel ansiklopedisi olan 10 ciltlik Hayat Ansiklopedisi'ni çıkarttı.

1934'te İstanbul'da İş Bankası tarafından çıkartılan Tan gazetesini Halil Lütfü Dördüncü ile birlikte satın alarak yeni biçimde yayınlamaya başladı. Bu ortaklığa sonradan katılan Ahmet Emin Yalman, başyazarlığı üstlenmişti. 1939'da Ahmet Emin Bey'in ortaklıktan ayrılmasından sonra başyazarlığı ve gazetenin fikir yönünü Zekeriya Sertel ele aldı. II. Dünya Savaşı öncesinde Zekeriya Sertel gazetenin birinci sayfasında baş yazı yazmakta, eşi Sabiha Sertel de genellikle gazetenin beşinci sayfasında “"Görüşler"” adı verilen bir sütunda yazmakta idi. Savaş öncesinde neredeyse bütün başyazılarını dış politika gelişmelerine ayıran Zekeriya Sertel, dönemin dış politika gelişmelerini derinlemesine inceledi; Almanya-İtalya ittifakına karşı İngiltere-Fransa cephesini destekledi. Savaş başladıktan sonra zaman zaman yurtdışı gezilere çıktı, İngiltere ve ABD’yi dolaştı. Savaşın sonuna doğru hükûmete muhalif bir tavır aldı, eleştirilerinin dozu giderek yükseldi. Böylece Tan, faşizm karşıtı ve CHP'li tek parti iktidarına muhalif olan etkili bir gazete hâline geldi. Cumhuriyet Gazetesi'nden sonra en yüksek tirajlı günlük gazete oldu.

II. Dünya Savaşı sonunda CHP içinde başlayan muhalefet de kısa sürede gelişmiş; ülkedeki demokrasi talepleri artmıştı. Sertel, 1945'te yeni bir parti kurma hazırlığındaki Celâl Bayar ve arkadaşları ile ortaklaşa hareket etti. Yeni parti girişiminin yayın organı olarak "Görüşler" adlı bir dergi çıkarılması kararlaştırılmıştı. Tan matbaasıdna basılan ve 1 Aralık 1945'te yayımlanan dergide "“mecmuaya yazı yardımlarını vaadedenler" listesinde Celâl Bayar, Adnan Menderes ve Fuat Köprülü’nün adları ve fotoğ­rafları vardı.

Sertellerin izlediği izlediği muhalif yayın politikası, matbaanın 4 Aralık 1945 günü saldırgan göstericiler tarafından yağmalanması ve Sertellerin linç girişimine maruz kalması Tan Baskını ile sonuçlandı. Tan Olayı'ndan sonra olayın sorumlusu olarak bir yıl hapis cezasına çarptırılan Sertel ve eşi, üç ay tutuklu kaldıktan sonra temyiz aşamasında kararın bozulması üzerine beraat etti. Bu olaydan sonra Tan Gazetesi ve Görüşler dergisinin yayını sona erdi.

1946 yılında Cami Baykurt ve Tevfik Rüştü Aras ile birlikte İnsan Hakları Derneği'ni kurma girişiminde bulundu ancak girişim sonuca ulaşmadı.

Tan olayından sonra Tek Parti yönetiminin baskılarının artması üzerine eşiyle birlikte ülkeyi terk etmek zorunda kaldı. Önce Paris'e, daha sonra Bakü'ye giden Sertel, eşinin ölümü üzerine yeniden Paris'e yerleşti. Yurtdışındaki hayatını kitap yazmakla geçirdi. Çok yakından tanıdığı Nâzım Hikmet'i, kendi hayat hikâyesini anlatan kitaplar yazdı.

Mart 1977'de pasaportunu yenileyerek İstanbul'a dönebilen Sertel, yurtta büyük ilgi ile karşılandı. 'Cumhuriyet' ve 'Vatan' gazetelerinde yazılar yazdı. "Nazım Hikmet'in son yılları" yazı dizisinden ötürü eleştirilere uğradı. Kızı Yıldız Sertel'in Paris'te yaşaması sebebiyle son yılların Paris't