türü olarak kodlanması ve hastalığın, hasta bireyin yaşamını tehdit eden bir durum olmadığının zannedilmesi gösterilmektedir.

Fiziksel egzersiz, orta ve ağır majör depresif bozukluk tedavisi için tavsiye edilmektedir. Egzersiz, hasta bireyler arasında bir egzersiz programını sürdürebilecek düzeyde fiziksel olarak sağlıklı ve spor yapmaya gönüllü olan kimseler için tedavi amaçlı kullanılabilir. Yanı sıra, egzesizin pek çok hasta bireyde, ilaç tedavisi veya terapilerin etkisine eşdeğer olumlu faydası olduğu ve hastalık belirtilerini hafifletici etkide bulunduğu da bildirilmiştir. Yaşlı hasta bireyler üzerinde egzersizin depresif duygudurumunu azalttığı gözlemlenmiştir.

Egzersizin yanı sıra, uyku ve beslenme düzeni hastalık sürecinde birer etmendir ve bu iki konudaki iyileştirmeler, ana tedavi yöntemlerini destekleyebilir. Birtakım gözlemsel araştırmalara göre, hasta bireylerde hastalığa karşı sigarayı bırakmanın, ilaçlı tedavinin faydalarından daha çok fayda sağladığı gözlemlenmiştir.

2015 tarihli bir literatür taramasının belirttiğine göre, bilişsel davranış terapisinin ("cognitive behavioural therapy"), hastalık tedavisinde ilaç kullanımı seviyesinde bir etkisi bulunmaktadır. 2012 tarihli bir literatür taramasına göre, psikoterapi uygulanması, hiçbir tedavi uygulanmamasından daha iyi sonuçlar üretmesine karşın, diğer tedavi yöntemlerine bir üstünlük sağlayamamıştır.

Psikoterapinin yaşlı hasta kimselerde etkili olduğu gözlemlenmiştir.

Bilişsel davranış terapisi ("CBT"), çocukların ve yetişkinlerin majör depresif bozukluk tedavisinde faydalık seviyesi birçok akademik araştırma tarafından yüksek bulunan etkili bir tedavi yöntemidir. 1990'ların ortasından günümüze CBT çalışmalarını inceleyen araştırmalara göre CBT, orta ve ağır majör depresif bozukluktan muzdarip kimselerin tedavisinde antidepresan kullanımından daha etkili olmuştur; fakat, ağır seyreden hastalık nöbetleri üzerine olan etkisi henüz bilinmemektedir. CBT'nin hastalığa yeniden yakalanma riskini azalttığı ve hastalık süresini kısalttığı bildirilmiştir. CBT'den fayda görme seviyesi hasta kimseye ait birtakım özelliklere bağlıdır: rasyonel düşünebilme kapasitesi, umutsuzluk seviyesi, negatif düşüncelerin kuvvet düzeyi ve kognitif çarpıtmaların (ör. gerçekte olmayan ama gerçek olduğu düşünülen üzücü durumlar) sıklığı ve gücü bunlardan birkaçıdır.

National Institute for Health and Clinical Excellence yönergesine göre, çocuk hastalarda (18 yaş altı) ilaç tedavisi ancak CBT, "interpersonal psikoterapi" ya da aile terapisi gibi bir psikolojik terapi ile tedavinin desteklenmesi halinde uygulanmalıdır.

CBT'nin birçok türü arasında en mühimleri, "rational emotive behaviour terapi" ve "mindfulness-based cognitive terapi"dir. "Mindfulness"a dayanan stres azaltma programları majör depresif bozukluk belirtilerini azaltabilmektedir. Ayrıca, "mindfulness" temelli programlar, genç hastalar için etkili bir müdahale yöntemi olarak bildirilmiştir.

Psikanaliz, Sigmund Freud tarafından ortaya konan ve bilinçaltı ihtilafların çözümüne odaklanan bir düşünce ekolüdür. Psikanaliz teknikleri, majör depresif bozukluk tedavisinde kimi uzmanlar tarafından kullanılmaktadır. Genel hatları ile psikanalize dayanmış; sosyal faaliyetler ile desteklenmiş bir teknik olan psikodinamik psikoterapi, pratikte kullanılan psikanaliz tekniklerinden biridir. Psikanalize yapılan bu eklemlemenin, hafif ve orta düzey majör depresif bozukluk hastaları için ilaç tedavisi seviyesinde bir faydalık sağladığı gözlemlenmiştir.

Antidepresan kullanımının akut, hafif ya da orta düzey majör depresif bozukluk tedavisindeki etkinliliği hakkındaki araştırmalar birbiri ile aykırı düşen sonuçlar ortaya koymaktadır. Ağır ve kronik bozukluk tedavileri için ise antidepresanların faydalılığını destekleyen sonuçlar daha çok ve güçlüdür.

Zıt araştırma sonuçları, ilaçların asıl etkisinden ziyade yayımlanan deneylere ilişkin kimi teknik sorunların varlığına atfedilmişse de; daha sonraları, yeni nesil antidepresanların genel faydalılığının klinik anlamlılık bakımından kriterleri sağlamadığı görüşü daha ağırlık kazanmıştır.

National Institute for Health and Care Excellence tarafından görevlendirilen bir komisyonun hazırladığı bir literatür taramasında, SSRIların, plaseboya nispeten, orta ve ağır majör depresif bozukluk belirtilerini yarı yarıya azaltabildiğine işaret eden pek çok kanıtın mevcut olduğu ve benzer faydalılığın, daha az sayıda kanıtla olmasına karşın, hafif majör depresif bozukluk için de geçerli olduğu bildirilmiştir. Paralel olarak, triksilik antidepresan amitiriptilinin klinik deneme sonuçlarının derlendiği bir sistematik Cochrane literatür taramasında, bu antidepresanın plaseboya göre etkin olduğuna dair güçlü kanıtlar olduğu belirtilmiştir.

2014 yılında, "U.S. Food and Drug Administration", 1985'ten 2012'ye kadar kuruma bildirilen tüm antidepresanlı idame tedavisi (i.e. hastalık pratikte sonlanmış olsa da ilaç kullanımının sürdürüldüğü koruma amaçlı tedavi) deneylerinin sonuçlarını yayımlamıştır. Buna göre, idame tedavisinin hastalığın nüksetme riskini plaseboya nispeten %52 oranında azalttığı değerlendirilmiştir. Bu orana sebep olarak da, plasebo grubu kimselerde, ilaç kullanımının kesilmesinden ötürü yaşanabilecek yoksunluk sendromundan ziyade, hastalığın nüksetmiş olduğu düşünülmüştür.

Asgari yan etki ile azami fayda sağlayan antidepresan tedavisinin tespiti için, ilaç dozajı ayarlanabilir; ve gerekli görülürse, farklı türden antidepresanların kombinasyonları denenebilir. Reçete edilen ilk antidepresanlara tepki oranı %50-75 bandındadır ve ilk etkilerin gözlemi için en az altı-sekiz hafta geçmesi beklenir. Antidepresan kullanımı çoğunlukla ilk etkinin gözleminden itibaren, hastalık nüksetme riskini minimize etmek için, 16-20 hafta sürdürülür. Bu sürdürülme süresi, bir yıla kadar da tavsiye edilmektedir. Kronik majör depresif bozukluktan muzdarip hastaların nüksten korunması için ilaç tedavisine süresiz devam edilebilir.

En sık reçete edilen ilaç, nispeten az yan etkileri ve dozaşımında diğer antidepresanlara kıyasla daha az toksik olmasından ötürü selektif serotonin gerialım inhibitörleridir (SSRI). SSRIlere yanıt vermeyen hasta bireyler için diğer tür antidepresanlara geçiş yapılabilir ve bu tip bir geçiş, genelde vakaların yaklaşık yarısında iyileşmeye vesile olmaktadır. Bir diğer seçenek de, atipik antidepresan olan bupropiyona geçiştir. Venlafaksin, eylem mekanizması farklı olan bir antidepresan türü, SSRIlerden bir miktar daha fazla etkili olabilir. Lakin, Birleşik Krallık'ta venlafaksinin ilk tedavi olarak reçete edilmesi zararlarının yararlarını aşabilme riskinden ötürü tavsiye edilmemektedir. Bilhassa, çocuklar/ergenler için venlafaksin kullanımına karşı çıkılmaktadır.

Hasta çocuk ve ergenler için, ilaç reçete edilecek ise fluoksetin salık verilmektedir. Ancak, diğer antidepresanların etkin olmadığı vakalarda, fluoksetinin ihmal edilebilir bir fayda sağladığı gözlemlenmiştir. Yanı sıra, demans ile iç içe geçmiş majör depresif bozukluk durumlarında antidepresanların etkinliğine dair elde edilen kanıtlar günümüzde yeterli değildir. Antidepresanlar düşük serum sodyum seviyesine (hiponatremi) yol açabilmektedir. Bu ilişki, SSRIler için daha sık rapor edilmektedir. SSRIlerin insomniaya sebebiyet verebildiği ya da insomniayı kötüleştirebildiği bilinmektedir; bu hallerde, yatıştırıcı bir antidepresan olan mirtazapin reçetelenebilir.

Hayati tehlike oluşturan ilaç ve besin etkileşimleri, eski bir antidepresan türü olan monoamin oksidaz inhibitörünün tercihinde gerilemeye neden olmuştur. Bu tür, günümüzde nadiren kullanılıyor olsa da, bu türün yeni ve daha kolay kaldırılabilir tipleri geliştirilmiştir. Monoamin oksidaz inhibitörün alt tiplerinin hayati risk oluşturma seviyesi de farklılık arz etmektedir; örneğin, bir alt grup "moclobemide"'in besin ile etkileşimleri ihmal edilebilir düzeydedir ve bu ilacın diyet kısıtlamaları daha azdır.

SSRIler ile tedavi olunan çocuk, ergen, ve 18-24 yaş arası genç yetişkinlerde, intihar düşüncesi ve teşebbüs riski nispeten yüksektir. Yetişkinler için ise, SSRIlerin bu konudaki etkisi konusunda bir mutabakat yoktur: bir literatür taraması SSRI-intihar bağlantısı bulamazken; bir diğeri risk artışı olduğunu bildirmiş; ve bir diğeri de 25-65 yaş aralığı için risk olmadığını bildirip, 65 yaş üstü kimselerde riskin azaldığını iletmiştir. Amerika Birleşik Devletleri'nde 2007 senesinde SSRI ve diğer antidepresan ilaçların kutuları üzerine 24 yaşından genç hasta kimselerde intihar riskinin ilaç ile arttığı uyarısı eklenmiştir. Benzer uyarı değişiklikleri Japonya Sağlık Bakanlığı tarafından da işleme konmuştur.

Yüksek seviyede eikosapentaeonik asit (EPA) ve dokosaheksaenoik asit (DHA) içeren balık yağı takviyelerinin majör depresif bozukluğa faydalı geldiğine dair birtakım kanıtlar vardır; fakat, bu araştırmaların bir meta-analizi, bu takviyelerin olumlu etkilerinin aslında araştırma yayımcılarının tarafgirliği olabileceğ yolunda görüş bildirmiştir. Yanı sıra, bir "Cochrane" literatür taraması, omega-3 yağ asitlerinin hastalık konusunda etkili olduğuna dair kanıtların yeterli olmadığı sonucuna sunmuştur. Koksiblerin majör depresif bozukluk tedavisine faydalı olduğuna dair öncül kanıtların mevcudiyeti bildirilmiştir. Lityumun bipolar bozukluk ve majör depresif bozukluk hastalarının intihar riskini, aşağı yukarı hasta olmayan kimselerin seviyesine çekebildiği not edilmektedir. Ancak, lityum dozajının etkili ve güvenli bulunan miktar aralığı dardır; bu sebeple, ilacın kullanımı ve hasta üzerindeki etkileri yakından takip edilmelidir. Düşük doz tiroid hormonu, birçok antidepresanı denemiş olan ve buna karşın hastalık belirtilerinin sürüyor olduğu hasta bireylerde, ilaç tedavisine eklemlenebilir. Amfetamin ve modafinil gibi uyarıcıların kısa dönemde veya terapileri destekleyici olarak faydalı olabildiğine dair kısıtlı sayıda kanıt bulunmaktadır.

Elektrokonvülsif terapi (ECT), hasta bireyin beynine elektrik akımı verilerek yapay bir epileptik nöbet oluşturulmasına