ı tarafından hazırlanıp 2000'in sonunda yayımlanan "Türk Marşları" albümünde, "Biz Atatürk Gençleriyiz" marşını seslendirdi. 2001'de çıkardığı "Extra" adlı çalışmasında "Senden İbaret"teki bazı şarkıların yeni versiyonlarına yer verdi. Öte yandan aynı dönem, Show TV'de yayınlanan "Dadı" dizisinin bir bölümünde konuk oyuncu olarak yer aldı.

Hande Yener, 2002 başlarında basketbolcu Kemal Tunçeri ile ilişki yaşadı. Ayrıca Ülker'in Petibör reklamında oynadı. Hazırlıklarının başladığından Şubat 2001'de söz ettiği ikinci stüdyo albümü "Sen Yoluna... Ben Yoluma..."yı aynı yıl Temmuz'da Erol Köse Production etiketiyle yayımladı. Albüm için radyocu Michael Kuyucu, ilk çalışmasında "mükemmel bir çıkış yapan Yener'in aynı başarıyı tekrar gösterdiği" yorumunu yaparken "Milliyet"ten Naim Dilmener ise "büyük bir gürültüyle" piyasaya sürülen albümün "Türk popundaki belli başlı kadın şarkıcıların bir araya getirildiği karışık bir albüm gibi durduğunu" yazdı. "Sen Yoluna... Ben Yoluma..." hitinin yanı sıra, "Şansın Bol Olsun", "Evlilik Sandalı" ve "Küs" şarkıları albümün klip çekilen parçaları oldu. Türk müzik birliği MÜ-YAP, 1 milyondan fazla kopya satması nedeniyle albüme platin sertifika verdi. 2003 Kral TV Video Müzik Ödülleri'nde Hande Yener, En İyi Pop Kadın Sanatçı kategorisinde, "Sen Yoluna... Ben Yoluma..." En Çok Satan Albüm kategorisinde ödül kazandı. Magazin Gazetecileri Derneği ise "Sen Yoluna... Ben Yoluma..." şarkısını Yılın Şarkısı seçti. Bunların yanı sıra Yener, Haziran 2002'de Filli Boya'nın reklamlarında oynadı ve Temmuz'da magazin programı "Pazar Keyfi"nin bir bölümünde konuk sunuculuk yaptı. 2003'ün Mart ile Haziran ayları arasında, Star TV'de yayınlanan kendi programı "Hande Yener Show"u sundu. Aynı yıl bir dönem iş adamı Moris Kohen ile çıktı.

Hande Yener, kayıtlarını Hamburg ve İstanbul'da yaptığı üçüncü stüdyo albümü "Aşk Kadın Ruhundan Anlamıyor"u Temmuz 2004'te Erol Köse Production etiketiyle piyasaya sürdü. Bu albümde daha profesyonelleştiğini söyledi ve "Ben tamamen duygularımla, ruhen, dinleyici olarak şarkıları gitar eşliğinde dinliyorum. Kendim etkilenirsem tamam diyorum. Yani, 'Bu tutar mı, kaç satar?' gibi detaylar yoktur kafamda. Hande Yener'in albümünü hazırlıyormuşuz gibi bir psikoloji içinde de olmuyorum. Ekip aynı, çok yoğun çalışıldı, herkes en değer verdiği, en önemli şarkılarını ortaya koydu. Yaptıkları bütün şarkılar çok başarılı ve her biri hit kalitesinde, klasik olabilecek şarkılardı. Sadece benimle örtüşen şarkılarını bana verdiler." sözleriyle yapım aşamasından bahsetti. Albüm başarılı bulunarak olumlu eleştirildi. Albümdeki "Acele Etme", "Kırmızı" ve "Acı Veriyor" hitlerinin kliplerinin gösterime girmesinin ardından "Armağan", "Hoşgeldiniz" ve "Bu Yüzden" şarkılarına çekilen video klipler de yayımlandı. "Acele Etme", "Kırmızı" ve "Acı Veriyor" hitleri birçok radyonun müzik listesinde bir numara oldu. "Aşk Kadın Ruhundan Anlamıyor", 2004 yılı içinde 400 bin kopya satarak MÜ-YAP'tan altın sertifika aldı. İstanbul FM de düzenlediği ödüllerde albümü Altın Albüm ödülüne layık gördü. 20-21 Ağustos 2005'te Yener, İtalyan dansçı ve yönetmen Luca Tommassini tarafından hazırlanan bir şov eşliğinde Rumeli Hisarı'nda konser verdi.

Sanat için üretilen ve Yener'in sesine uyumlu bir şekilde hazırlanan şarkıları içeren dördüncü Hande Yener stüdyo albümü "Apayrı", Erol Köse Production tarafından Ocak 2006'da yayımlandı. Yener, albümden alternatif bir pop albümü olarak bahsetti ve albümdeki değişimiyle ilgili şunları söyledi: "Bazı insanlar değişim yapmaktan rahatsız olur, hoşlanmaz ya da gerek duymaz. Ama bana göre benim mesleğim değişim gerekliliği gösteren bir iş. Teknoloji ilerledikçe sound'lar o kadar hızla değişiyor ki, kendimi bu değişimin içinde görmek vazgeçilmezim oldu. Bunu uygulamamak beni, çoğu kişinin de yaşadığı kaosa sokacak gibi hissediyorum. Bugüne kadar yaptığım her albümümün arkasındayım ama onların benzerlerini yaparak gelişmem mümkün değil. Bugüne kadar yaptığım albüm ve klipler, önce şaşırttı sonra kabul gördü." Bazı eleştirmenlerce Yener'in kariyerinin dönüm noktası olarak nitelendirilen ve önceki albümleriyle karşılaştırıldığında Avrupai bir havasının olduğu belirtilen albümdeki şarkılarda pop müziğin yanı sıra house, R&B, rock gibi farklı tarzlar da yer bulmuştu. Müzik eleştirmenlerinden bazıları Yener'in tarz değişikliğini olumsuz eleştirdi, bazıları ise başarılı buldu. "Hürriyet"ten Tolga Akyıldız, albümün tamamıyla batı dans altyapılarının üzerine kurulu olduğu söyledi. "Kelepçe", "Aşkın Ateşi" ve "Kim Bilebilir Aşkı" albümde yer alan ve klipleri yayımlanan şarkılardı. "Apayrı", 2006 yılı içinde 165 bin kopya satış yaparak MÜ-YAP'tan altın sertifika aldı. 2007 Powertürk Müzik Ödülleri'nden En İyi Albüm kategorisinde ödül aldı. NTV tarafından "Aşk Kadın Ruhundan Anlamıyor" ile birlikte 2000'li yılların en iyi Türkçe albümlerinden biri olarak gösterildi. Eylül 2006'da "Apayrı"nın başka bir boyutu olarak tanımlanan ve elektronik altyapılara yer veren "Hande Maxi" EP'si piyasaya sürüldü. Çalışmadaki "Biraz Özgürlük" şarkısına çekilen video klip, 2007 Kral TV Video Müzik Ödülleri'nde En İyi Klip kategorisinde aday gösterildi.

2007 Eurovision Şarkı Yarışması sonrasında TRT komitesinin, yapımcı Erol Köse'yi arayarak Yener'in 2008 Eurovision Şarkı Yarışması'nda Türkiye adına yarışmaya sıcak bakıp bakmadığını sorduğu ve kendisinin yarışmaya katılmaya sıcak baktığı açıklandı. Bir süre sonra TRT tarafından yapılan açıklamayla yarışma için kimseye teklif götürülmediği duyuruldu. Bunun üzerine Yener'in yapımcısı Erol Köse yaptığı basın açıklamasında, TRT yapımcılarından şarkıcının Eurovision'a katılması için ön teklif aldığını fakat aceleci davranılarak katılım açıklaması erkenden yapıldığı için TRT'den yalanlama geldiğini söyledi. Köse, bu durumdan sonra Eurovision için yapılan gayriresmî teklifi reddetmiş olduklarını ekledi.

Mayıs 2007'de Hande Yener'in beşinci stüdyo albümü "Nasıl Delirdim?" satışa sunuldu. Şarkıcı daha çıkmadan 72 bin ön sipariş alan bu albümle birlikte elektronik müzik tarzına geçiş yaptı. Poptan elektroniğe yaptığı geçiş bazı olumsuz eleştiriler topladı. Eleştirilere "Herkesi memnun etmek çok zor, hatta mümkün değil. Herkesi memnun edecek bir iş yapmak doğru da değil. Öncelikle kendinizi memnun etmeniz ve müzik kalitenizi konuşturmanız lazım. Anında üretilip tüketilen bir şey yapmak bana pek cazip gelmiyor." şeklinde bir cevap verdi. Müzik sitesi Gerçek Pop albüme 5 üzerinden 5 notunu verdi, müzik eleştirmenleri albüm için olumlu eleştirilerini sundular. Sezen Aksu tarafından yazılıp bestelenen "Kibir (Yanmam Lazım)" şarkısı albümün çıkış şarkısı ve ilk klibi oldu. Ardından Yener'in o sıralar sevgilisi olan Kadir Doğulu için yazıp klibinde Doğulu'nun da yer aldığı "Romeo" şarkısına da klip çekildi. Bu iki şarkı liste başarıları yakalayarak birer hit oldu. "Nasıl Delirdim?", önceki iki Hande Yener stüdyo albümü gibi NTV tarafından 2000'lerin en iyi Türkçe albümlerinden biri olarak gösterildi. İstanbul FM, düzenlediği ödüllerde En İyi Pop Kadın Albüm kategorisinde albümü ödüllendirdi. Şarkıcı, Ağustos 2007'ye gelindiğinde Kadir Doğulu ile nişanlandı.
2007 yılında Yener, yaptığı "bakkal müziği" tanımlaması yüzünden çeşitli şarkıcılarla tartışmalar içine girdi. İlk başta Demet Akalın ile bir tartışması başladı, Yener'in söylediği "Ben Batı müziği yapıyorum, bu yüzden fantezi müzikle uğraşanlarla zaten rakip olamam. Demet'in yaptığı iş tarzım değil." sözlerine Akalın'ın "Beni beğenmiyorsa neden benim yetişemediğim işlere gidiyor. Yoğunluktan dolayı yetişemediğim ya da kabul etmediğim işleri kendisi kaptı." cevabını vermesiyle tartışma ilerledi. Yener, kişilik haklarına saldırdığı gerekçesiyle Akalın'a 50 bin tutarında manevi tazminat davası açtı ancak mahkeme sonucunda sözlerin hakaret içermediği kararlaştırıldı. Aynı yıl, Serdar Ortaç'ın "Ne Hande, ne Mustafa (Sandal)! Yazın en iyisi Bengü." şeklinde bir açıklama yapması üzerine Yener, "Ne ticari, ne de anlaşılmayacak bir müzik yapıyorum. Her albüm çıkaran röportajlarında benimle ilgili laf söylüyor. Bakkal tarzı müzik yapanlarla kıyaslanmak istemiyorum." sözlerini söyledi. Yener'in bakkal müziği tanımlamasına Akalın, Bengü ve Ortaç dahil olmak üzere çeşitli kişilerden cevaplarla birlikte tepkiler geldi. Bengü, Yener'in açıklamalarını yanlış buldu ve "En popüler şarkılar kendi tabiri ile bakkalsa, en bakkal şarkıları kendisi söylemiştir. Ben Hande Yener'i takdir ederek dinliyorum." cevabını verdi. İstanbul Bakkallar Odası da Yener'e tartışma nedeniyle tepki gösterdi ancak şarkıcı, yaptığı tanımlamanın müzikle ilgili olduğunu ve bakkalları aşağılama amacı gütmediğini söyledi. Akalın, yaptıkları atışmalar sonucunda Yener'e açtığı davayı kazanması sonucunda Yener'den 10 bin tazminat aldı. Ortaç ise Yener'e "Ben 18 yaşında Marmaris'te DJ'lik yaparken o günün piyasanın hitlerine bakkal şarkılar derdik. Ben eğer bakkal yapıyorsam bununla gurur duyarım. Bakkal toplumun her köşesine hitap eden müzik türüne denir." cevabını verdi. "Hürriyet", bakkal müziği tanımlamasını 2007'nin özlü sözleri arasına koyarken "Habertürk"ten Sırma Karasu ise tartışmayı Türk pop müziğinin kırılma noktalarından biri olarak gördü ve şunları söyledi: "Yeni şeyler denemek konusundaki cesaretiyle önemli kilometre taşlarındandır Hande Yener. Yerli popta klişenin biraz dışında işler yapılabiliyorsa sebebi Yener'in 2007'de çıkardığı "Nasıl Delirdim?" albümü ve başlattığı 'bakkal müziği' polemiği sayesindedir demek abartı olmaz. Taklitçilikle bazen haklı bazen de haksız olarak itham edilse de diğer müzisyen ve şarkıcılar, yerli elektroniğin bir kitlesi olduğunu Yener’in cesareti sayesinde gördüler." İlerleyen yıllarda Erol Köse, ününün artması için Bengü'yü tartışmalara kendisinin dahil ettiğini ve tartışmanın bazı kısımlarını kendisinin planladığını itiraf etti.

2008'in başında Hande Yener, Kemal Doğulu'nun "1 Yerde" single'ının yapımcılığını üstlenip şarkıda Doğulu'ya eşlik etti ve "Nasıl Delirdim?"in son klibi "Yalan Olmasın"ı yayımladı.