9. yüzyılın başında Harun Reşid'in oğulları Emin- Memun arasındaki taht kavgaları sırasında Memun’a karşı olan Muzar ve Rebia Araplarının merkezi haline gelmiştir. 949’da Bizanslılar tarafından Halep Hamdanî emiri Seyfüddevle’den alınmış ve bir asır kadar Bizanslılar’ın elinde kaldıktan sonra Müslüman Türklerin yönetimine geçmiştir.

Besni, 1084’te Anadolu Selçuklu Devleti’nin kurucusu Kutalmışoğlu Süleyman Şah’ın kumandanlarından Buldacı'nın Ceyhan'dan Güneydoğu Anadolu'ya kadar olan coğrafyada çok sayıda kaleyi fethettiği sırada, 1084 ya da 1085 yılında ele geçirildi. Ancak 1097’de Birinci Haçlı Seferi sırasında Haçlıların egemenliğine giren Besni, daha sonra Kogh Vasil (Hırsız Vasil) adında bir Ermeni’nin hâkimiyeti altına girdi ve 1116’da da Urfa Kontu II. Baudouin tarafından onun halefi Vasil Dgha'dan alındı. Ardından Franklar’ın eline geçti, 1149’a kadar Maraş senyörlüğünün idaresinde kaldı. Kısa bir müddet için yeniden Urfa Kontluğunun idaresine girdiyse de 1150’de Kont II. Joscelin’in Türkler tarafından esir edilmesiyle tekrar el değiştirdi ve Anadolu Selçuklu Sultanı I. Mesud tarafından alındı.

1156’da I. Mesud’un ölümüyle 1160'da Zengiler’den Nureddin Mahmud Zengi Besni'yi ele geçirdi. 1173 yılına kadar sürekli II. Kılıçarslan ve Nureddin Mahmud Zengi arasında el değiştiren Besni, Zengilerin tamamen hakimiyet kurmasının üzerinden çok geçmeden Zengiler'in bütün toprakları ile birlikte Eyyûbîler’in eline geçti. Daha sonra Selahaddin Eyyûbî'nin ölümünden sonra devletin parçalanması neticesinde ortaya çıkan devletlerden biri olan Halep Eyyûbîlerine bağlandı.

Besni, 1218’de Halep üzerine yürüyen ve başarısızlığa uğrayarak geri çekilen Anadolu Selçuklu Sultanı I. İzzeddin Keykavus tarafından kuşatıldı, fakat alınamadı. 1260’ta Hülagû Han’ın Suriye seferi sırasında Moğollar tarafından zaptedildi. Hülagû burayı, kendisine yaptığı yardımların karşılığı olarak Klikya Kralı Hethum’a vermek istediyse de kaledeki Türklerin şiddetle karşı koyması üzerine bundan vazgeçerek Müslüman bir idareci tayin etti. Moğollar’ın yöreden ayrılmasından hemen sonra Besni Ermeniler’in saldırılarına uğradı, Memlûkler’den yardım istendiği halde herhangi bir yardım gelmeyince kale, 1261’de Ermeni kralına Hethum'a teslim oldu. Memlûk Sultanı Baybars 1266’da Kilikya’ya bir sefer düzenleyerek Ermeniler'i yendi ve kralın oğlu Leon'u esir aldı. Daha sonra yapılan antlaşmada Ermeni kralının başta Besni olmak üzere işgal ettiği bazı şehir ve kaleleri geri vermesi ve Leon’un serbest bırakılması karşılığında kral Hethum'un elinde olan, Halep civarında yapılan savaşta Moğollar tarafından esir edilen Memlûk emiri Şemseddin Sungur el-Aşkar'ın serbest bırakılması kararlaştırıldı. Ancak Sultan Baybars, esaretten dönen Sungur’un ricasıyla Besni’nin Ermeniler’in elinde kalmasına razı oldu. Böylece Besni bir müddet daha Ermenilerin hâkimiyetinde kalmıştır.

Besni ve yöresi, Memlûk sultanı Kalavun'un Ermenilerin üzerine bir sefer hazırlığı içinde olduğu haberi alınınca Ermeni kralı tarafından 1293’te tekrar Memlûkler’e teslim edildi ve bir süre Halep valiliğine bağlı bir naiplik olarak idare edildi. Bu Memlûk hâkimiyeti sırasında kale sağlamlaştırıldığı gibi şehir de imar edildi. Yine Besni bu dönemde Rumkale gibi Memlûklerin elinde önemli bir karakol, önemli bir üs olarak yerini almıştır.

14. yüzyılın ikinci yarısından itibaren Moğol baskısı ile Anadolu'daki Selçuklu hakimiyetinin zayıflamasıyla Elbistan ve civarında Dulkadiroğulları kuvvet kazandı. Dulkadirli Garseddin Halil Bey, Eretnalılar ve Memlûklerle mücadele ederek 1368'de Harput, Malatya, Maraş ve Besni yöresini beyliğine katmayı başardı. Fakat bir müddet sonra Memlûklere yenilince bu bölgeler yeniden Memlûk egemenliğine girdi. Buna rağmen Besni yöresi, Dulkadirli Türkmenlerin yayıldıkları yerlerden biri oldu.

1394-1398 yılları arasında, kısa aralıklarla da olsa, Kadı Burhaneddin'in kontrolüne giren Besni, kısa bir süre de Osmanlı idaresinde kalmıştır. Osmanlı padişahı Yıldırım Bayezid, 1398'de Sivas'ı aldıktan sonra Malatya'ya doğru ilerlemiştir. 1399'da Malatya'yı da ele geçirdikten sonra Fırat'a doğru ilerleyerek Besni, Kâhta, Divriği ve Darende'yi de Osmanlı egemenliğine aldı. Ancak Osmanlılar bölgeyi uzun süre ellerinde tutamadılar. 1400’de Timur’un Sivas ve Malatya’yı ele geçirdiği sırada kısa bir süre Memlûkler’in eline geçen Besni, oldukça çetin bir kuşatma sonunda 27 Eylül 1400 tarihinde Timur'un topraklarına katıldı.

Timur tarihini aktaran eserlerde Besni Kalesi'nin sağlamlığından uve direncinden uzun uzadıya bahsedilmesi Besni'nin stratejik olarak önemli bir merkez olduğunun kanıtıdır. Timur'un bölgeden çekilmesinden sonra şehir tekrar Memlûk hakimiyetine girmiştir. Besni'nin idaresi, eskiden olduğu gibi Halep valilerine bağlı olarak Mısır'dan atanan naipler tarafından yürütülmüştür. 15. yüzyılın ikinci yarısından sonra Besni Kalesi'nin pek fazla kuvvetlenemediği bölgenin Dulkadirlilerin eline geçmesinden anlaşılmaktadır.

Besni ve yöresinde 15. yüzyıl boyunca savaşlar olmuş ve bölge Memlûkler, Dulkadirliler ve Türkmenler arasında el değiştirmiştir. Bu dönemde Besni ve çevresinde nüfus yoğunluğunu Dulkadirli Türkmenlerin lehine değişse de şehrin hukukî yönden Memlûklere bağlı kalmaya devam ettiği anlaşılmaktadır. Memlûklerin, Sultan Berkuk'un vefatından sonra bile Türkmenlerin yoğunluk kazandığı Besni'nin idaresi için düzenli olarak naipler görevlendirmeye devam etmiş olmaları bunun kanıtıdır. Dulkadirlilerin şehre hakim oldukları dönemde tayin ettikleri Besni naiplerinin Mısır sultanlarının onayı ile atandığı da bilinmektedir.

Bu sırada Memlûklere bağlı olarak varlıklarını sürdüren Dulkadiroğulları, fırsat buldukça bölgedeki bazı şehirleri eke geçirerek siyasî bağımsızlıklarını sağlamaya çalışıyorlardı. Hatta bu dönemde basılan "Behisni" damgalı Dulkadirli paraları 16. yüzyılın ikinci çeyreğine kadar kullanılmıştır. Dulkadirlilerin etkin olduğu bu dönemde Besni'ye çok sayıda Türkmen boy ve aşiretinin yerleşmiş olduğu günümüzde bölgede konuşulan Türkçeden de anlaşılmaktadır. Besni ve çevresinde konuşulan Türkçenin, Malatya'da konuşulan Doğu Anadolu şivesi yerine, Elbistan ve Maraş yöresinde konuşulan Orta Anadolu şivesine benzemesi bunun kanıtıdır.

Besni, Ayıntab kalesi ile birlikte Osmanlı padişahı Yavuz Sultan Selim'in Memlûkler ve Dulkadiroğulları üzerine yaptığı seferler sırasında 1516 yılının ağustos ayında Osmanlı topraklarına katıldı.

Besni'nin de içinde bulunduğu Malatya ve yöresi, o dönemde Mısır'a giden Osmanlı ordularının buluştuğu bir merkez haline gelecektir. Sefer sırasında Mısır'a giden ordu, Malatya'dan hareket ederek Samanlu, Şamlu Yurdu, Zeliha, Sürgü ve Subadra üzerinden Besni yakınlarından geçerek yoluna devam ederdi.

Besni, 1516 yılı Ağustos ayında, I. Selim tarafından Malatya'nın alınmasından sonra, Memlûkler'den alınan Elbistan merkezli Dulkadirli Beyliği'ne bağlanmış olmalıdır. Daha sonra bu beylik kaldırılarak yerine Zülkadriye Eyaleti kurulmuş ve Besni de yeni kurulan bu eyalete bağlı kazalardan biri yapılmıştır.

Bölgede vergi amaçlı tahrirlerin yapılmasına yörenin Osmanlı idaresine geçmesinden hemen sonra başlanmıştır. Araştırmalardan elde edilen bilgilere göre 16. yüzyılda bölgede 1519, 1524, 1530, 1536, 1540 ve 1560 yıllarında tahrir yapılmıştır. Bu tahrirlerde tutulan defterlerin hemen hepsinde Besni'nin adı geçmektedir. 1519 tarihinde Besni sancak merkezi olup yakınında bulunan Hısnımansur buraya bağlı bir nahiyedir. 1530'daki tahrirde ise Besni, Kâhta ve Gerger'e bağlı görünmektedir.

1519’daki ilk tahrire göre Besni'de 1.400 Müslüman, 150 kadar da gayrimüslim bulunuyordu. 1523’te 1.750 Müslüman, 230 gayrimüslim; 1547’de 1.500 Müslüman, 360 gayrimüslim; 1560’ta ise 1.800 Müslüman, 370 gayrimüslim nüfus yer alıyordu. Bu durum, 16. yüzyılın ikinci yarısına kadar pek önemli bir nüfus artışının olmadığını, nüfusun küçük değişikliklerle zaman zaman azalıp yükseldiğini göstermektedir. Bölge halkının konargöçer yapıda olması bu nüfus hareketini tayinde önemli bir rol oynamıştır. Gayrimüslim nüfusta ise normal artış seyri içinde sürekli bir yükselme olmuştur.

Tahrir defterlerine göre 1519’dan 1560’a kadar geçen zaman zarfında Besni’de beş mahalle vardı. 1560 sayımında bir mahalle daha oluştuğu ve mahalle sayısının altıya yükseldiği görülmektedir. Bunlar Kızılca Oba, Orta Oba, Aşağı Oba, Meydan, Bezmgâh ve Ermeni mahalleleridir.

Besni’de halkın başlıca ekonomik faaliyetini tarım ve hayvancılık teşkil etmekteydi; vergi gelirleri ise 1519’da 16.750, 1523’te 11.960, 1547’de 53.515, 1560’ta ise 64.550 olarak gerçekleşmiş ve devamlı artmıştı. Tarım ürünlerinin başlıcalarını buğday, arpa, nohut, mercimek, darı, pamuk, çeşitli meyveler ve üzüm oluşturmaktaydı. Bunun yanında boyahane ve kirpas (bez) tellâllığından önemli ölçüde gelir elde edildiği ve kirişhanenin gelirinde de önemli ölçülere ulaşıldığı tespit edilmektedir.

Besni, 1519 tahririnde sancak merkezi olarak belirtilmişken 1530'da merkezi Maraş olan Zülkadriye Eyaletine bağlı bir kaza olarak geçmektedir. Yine 1524-1527 yılları arasında yapılan Rum Eyaleti'nin genel tahririnde Besni ve çevresindeki yerlerin de isimleri geçtiğine göre, 1530'a kadar bu çevreler Rum Eyaleti dahilinde kabul edilmekteydi. Bu yerler 1530-1540 yılları arasında Elbistan sancağına bağlı kalmışlardır. 1540 yılından itibaren ise Zülkadriye Eyaleti'nin merkezi Maraş'a nakledildiğinden Besni'nin çevresindeki yerler Maraş'a bağlı hale gelmiştir. 1559'a kadar Rum Eyaleti'ne bağlı kalan Besni'nin Kâhta ve Gerger'le birlikte, bir sefer nedeniyle bu tarihte Zülkadriye Eyaleti'ne bağlandığı anlaşılmaktadır. Ancak seferden sonra tekrar Rum Eyaleti'ne bağlanan Besni, 1563'ten sonra yine Zülkadriye Eyaleti'nin idaresine geçmiştir. Genel olarak bölgenin Maraş'tan idare edilişi 16. yüzyılın ortalarından 19. yüzyılın ortalarına kadar devam etmiştir.
Bölge ister Rum Eyaleti'ne, ister Zülkadriye Eyaleti'ne bağlansın; Besni ve çevresi her zaman Malatya sancağına bağlı olarak idare edilmiştir. 1846 tarihli bir kefâlet defterinde kayıtlı o