du. Kısa bir süre sonra Arjantin millî futbol takımında forma giymeye başladı. Arjantin formasıyla 2006 FIFA Dünya Kupası'na katıldı ve 2007 yılında Copa América'da ikincilik yaşadı. Ardından 2008 Yaz Olimpiyatları'nda Arjantin Olimpiyat Takımı'yla altın madalya kazandı. Arjantin 2010 FIFA Dünya Kupası'nda çeyrek finalde elenirken Messi turnuvayı 3 asistle tamamladı. Ülkesinin ev sahipliği yaptığı 2011 Copa América'da da mücadele etse de Arjantin, çeyrek finalde turnuvaya veda etti. 9 Aralık 2012 tarihinde, Gerd Müller'in bir takvim yılı içerisinde atmış olduğu 84 gollük rekoru egale etti. Arjantin millî takımı ile en çok gol atan futbolcu unvanına sahiptir.

Messi, 24 Haziran 1987 tarihinde Arjantin'in Santa Fe eyaletine bağlı Rosario şehrinde dünyaya geldi. Babası, 1958 doğumlu fabrika işçisi Jorge Horacio Messi; annesi ise yarı zamanlı temizlikçi Celia Maria Cuccittini idi. Babasının ataları İtalya şehri Ancona kökenliydi ve bu atalardan Angelo Messi, 1883'te Arjantin'e göçmüştü. Öte yandan Lionel Messi'nin, Rodrigo ve Matias adlı iki ağabeyi; Maria Sol adlı da bir kız kardeşi vardır.

Messi 5 yaşında, babasının antrenörlüğünü yaptığı Grandoli adlı futbol takımında forma giymeye başladı. 1995'te, doğduğu şehir Rosairo'nun takımı Newell's Old Boys'un altyapısına geçti. 11 yaşında kendisine büyüme hormonu eksikliği teşhisi konuldu. Primera División (Arjantin) ekiplerinden River Plate, Messi'nin tedavisine yardım etmek istese de aylık 900 $'lık tedavi masrafını karşılayacak paraları olmadığını söylediler. Barcelona'nın sportif direktörü Carles Rexach, Messi'nin Lleida, Katalunya'daki akrabaları sayesinde kendisinin yeteneğinden haberdardı ve bir müddet sonra oyuncu ile babasına deneme süreci önerdi. Deneme sürecinin ardından Messi'ye, İspanya'ya taşınması halinde sağlık masraflarını karşılayacağını yazan bir sözleşme önerdi. Kısa süre sonra ailesiyle birlikte Avrupa'ya taşındı ve kulübün genç takımında oynamaya başladı.

Messi, Barcelona forması altındaki ilk maçına 16 Kasım 2003 tarihinde daha 16 yaş 145 günlükken hazırlık maçında Porto'ya karşı çıktı. Bundan bir yıl sonra Frank Rijkaard, 16 Ekim 2004 tarihinde Espanyol maçında Messi'ye forma şansı verdi ve Messi, daha 17 yaş 114 günlükken ilk lig maçına çıktı. Messi, böylece La Liga maçına çıkan en genç oyuncu oldu. Bu rekor Eylül 2007'de Bojan Krkić tarafından kırılacaktı. İlk golünü ise 1 Mayıs 2005 tarihinde Albacete'ye karşı 17 yaşında attı. Messi, böylece La Liga'da gol atan en genç Barcelona'lı futbolcu oldu. Ancak, bu rekor 2007 yılında yine Bojan Krkić tarafından Messi'nin asistiyle kırılacaktı. Messi, eski teknik direktörü Rijkaard hakkında: "Ben daha 16 yaşındayken bana güvendi. Benim kariyerimi başlattı. Bu anı hiçbir zaman unutamadım." sözlerini söyledi.

16 Eylül 2005'te, 3 ay içinde ikinci kez, Barcelona, Messi'nin kontratını uzattığını açıkladı. Bu sefer Messi'nin maaşı, normal bir ilk 11 oyuncusu kadar oldu ve kontrat, 2014 Haziran tarihine kadar uzatıldı. Messi, 26 Eylül 2005 tarihinde İspanya vatandaşlığı hakkını kazandı. 27 Eylül'de İtalyan kulüp Udinese'ye karşı oynadığı ilk Şampiyonlar Ligi maçına kendi evinde çıktı. Messi, oyundan alınırken, topla soğuk kanlı oyunu ve Ronaldinho ile pas trafiğinin getirdiği galibiyeti nedeniyle alkış yağmuruna tutuldu.

2005-06 sezonunda 17 lig maçında 6 gol attı ve 6 Şampiyonlar Ligi maçında 1 gol attı 7 Mart 2006 tarihinde oynanan Şampiyonlar Ligi 2. turda Chelsea'ye karşı oynadıkları maçta yaşadığı kas yırtılması nedeniyle sezonu erken kapatmak zorunda kaldı. Sezon sonunda Rijkaard'ın Barcelona'sı İspanya ve Avrupa şampiyonu oluyordu.

2006-07 sezonunda, Messi, düzenli bir ilk 11 oyuncusu oldu ve 26 maçta 14 gol attı. 12 Kasım 2007 tarihinde Real Zaragoza'ya karşı oynadıkları maçta, ayak tarak kemiği kırılması nedeniyle, 3 ay forma giyemedi. Messi, Arjantin'de tedavi gördükten sonra, 11 Şubat 2007 tarihinde Racing de Santander maçında ikinci yarıda oyuna girdi. 11 Mart 2007 tarihinde ise Messi en iyi performansını gösterdi ve Real Madrid derbisinde 10 kişi kalmış Barcelona'nın 3-3 berabere kaldığı maçta, 3 golü de atarak hat-trick yaptı. Üç gol de beraberliği sağlayan goldü ve son golü uzatma dakikalarında atmıştı. Böylece Messi, 1994-95 sezonunda Real Madrid takımındayken "El Clasico"da ilk kez hat-trick yapan Iván Zamorano'dan sonra hat-trick yapan ikinci futbolcu oldu. Messi ayrıca, sezon içinde gol atan en genç futbolcu oldu. Sezon sonuna doğru daha çok gol bulmaya başladı; 14 lig golünün 11'ini, son 13 maçta attı.
Messi, "yeni Maradona" lakabının gerçek olduğunu, bir sezon içinde Maradona'nın en ünlü gollerinin neredeyse aynısını kaydederek gösterdi. 18 Nisan 2007 tarihinde Copa del Rey yarı final maçında Getafe'ye karşı iki gol atarken bunlardan biri, Diego Maradona'nın İngiltere'ye 1986 Dünya Kupası'nda attığı ve "Yüzyılın Golü" adı verilen golünün çok benzeriydi. Dünyanın en önemli spor gazeteleri Messi ve Maradona karşılaştırmaları yapıyordu ve İspanyol basını Messi'yi "Messidona" olarak tanımlıyorlardı. Maradona'nın Meksika'da 21 yıl önce yaptığı gibi 62 metre koştu, kaleci dâhil olmak üzere 6 futbolcuyu çalımladı, çok benzer bir yerde şutunu çekti ve golden sonra Maradona gibi yine korner direğine koştu. Maçtan sonraki basın toplantısında Messi'nin takım arkadaşı Deco; "Hayatımda gördüğüm en iyi goldü." açıklamasını yaptı. Espanyol karşısında, Maradona'nın yine İngiltere'ye karşı attığı ve "Tanrı'nın eli" adı verilen golün bir benzerini attı. Messi topa çıkarken, eliyle topa dokunarak kaleci Carlos Kameni'nin yanından geçmesine sebep oldu. Espanyol oyuncularının itirazlarına ve tekrarların açıkca elle oynama olduğunu göstermesine rağmen, gol geçerli sayıldı.

2007-08 sezonunda, Messi, bir haftada 5 gol atarak Barcelona'nın La Liga'da ilk dörde girmesine yardım etti. 19 Eylül 2007 tarihinde Barcelona, Şampiyonlar Ligi'nde Olympique Lyonnais'u evinde 3-0 yenerken Messi, bir gol kaydetti. 22 Eylül 2007 tarihinde Sevilla karşısında iki gol buldu ve 26 Eylül 2007 tarihinde de Real Zaragoza karşısındaki 4-1'lik galibiyette 2 gol daha attı. 27 Şubat 2008 tarihinde Valencia maçında Barcelona'da resmi olarak 100. kez forma giymiş oldu.

Forvet oyuncuları arasında "FIFPro Dünyanın En İyi 11 Futbolcusu" adayı oldu. İspanyol gazetesi Marca'nın sitesinde yapılan bir online ankette, %77 oy oranıyla dünyanın en iyi futbolcusu olarak oylandı. Barcelona yanlısı gazeteler tarafından Ballon d'Or ödülünün Messi'ye verilmesi istendi ve Franz Beckenbauer da bunu destekledi. Francesco Totti gibi futbol yıldızları da Messi'yi dünyanın en iyi futbolcusu olarak gördüğünü açıkladı.

Messi, 4 Mart 2008 tarihinde Celtic ile oynanan Şampiyonlar Ligi maçında geçirdiği bir adele kopması nedeniyle 6 hafta sahalardan uzak kaldı. Messi, bu sakatlığı 3 sezonda 4. kez yaşıyordu. Sahalara 4 Mayıs 2008 tarihinde Barcelona'nın 6-0 kazandığı maçta Valencia'ya karşı çıktı.

Ronaldinho'nun takımdan ayrılması ile Messi, 10 numaralı formayı giymeye başladı. 1 Ekim 2008 tarihinde, FK Şahtar Donetsk'e karşı oynanan Şampiyonlar Ligi maçında Thierry Henry'nin yerine girerek, 0-1 giden maçı son 7 dakikada attığı iki golle 2-1 galibiyete çevirdi. Sonraki lig maçı Messi ile çok yakın arkadaşı Sergio Agüero'nun karşı karşıya geldiği Barcelona - Atlético Madrid maçıydı. Messi, bir frikik golü ve bir asist yaparak, Barça'nın maçı 6-1 kazanmasına yardım etti. Messi, Sevilla maçında da 23 metreden attığı vole golü ve sonra kaleciyi çalımlayıp, dar açından attığı golle dikkat çekti. 13 Aralık 2008 tarihindeki ilk El Clasico'da Barcelona, Real Madrid'i 2-0 yenerken, Messi ikinci golü kaydetti. Ayrıca 2008 FIFA Dünya'da Yılın Oyuncusu Ödülü ikincisi olup, 678 puan topladı.

Messi 2009 yılında ilk hat-trick'ini Copa del Rey maçında Atletico Madrid'i 3-1 yenerlerken kaydetti. Messi, önemli gollerinden ikisini 1 Şubat 2009 tarihinde Racing Santander karşısında Barcelona 1-0 yenik durumdayken, ikinci yarı oyuna girerek kaydetti ve maçı 2-1 kazandılar. Bu gollerden ikincisi, Barcelona'nın 5000. lig golüydü. La Liga'nın 28. haftasında Messi, Malaga'yı 6-0 yenerlerken sezon içindeki 30. golünü attı. 8 Nisan 2009 tarihinde Şampiyonlar Ligi'nde Bayern Münih'e iki gol atarken, bu turnuvada 8 gol atarak kendi rekorunu kırdı. 18 Nisan 2009 tarihinde Getafe'yi 1-0 yenerlerken, 20. lig golünü atmış oldu. Böylece ligde Barcelona ile Real Madrid'in arasında 6 puan fark olmasını ve Barcelona'nın Real Madrid ile yapacağı maç öncesinde haftaya avantajlı girmesini sağladı.
Barcelona, Real Madrid'in Santiago Bernabéu Stadyumu'nda oynadıkları El Clasico'yu 6-2 kazandı ve 1930'dan beri Real Madrid'in aldığı en büyük yenilgi oldu. Bu maçta Messi, 2 tane de gol kaydetti. Her golünden sonra kameralara giden Messi, formasını kaldırıp, "Sindrome X Fragil" (Katalanca: Frajil X sendromu) yazan tişörtünü gösterdi ve bu hastalığa yakalanmış çocuklara desteğini gösterdi. Messi, Şampiyonlar Ligi yarı finalinde Andrés Iniesta'nın duraklama dakikalarında attığı golün hazırlanışında yer aldı ve Chelsea'yi geçen Barcelona, finalde Manchester United'ın rakibi oldu. 13 Mayıs'ta, Copa del Rey finalinde Athletic Bilbao'yu 4-1 yenerlerken, Messi, bir gol iki asist yaptı ve ilk Copa del Rey'i kazandı. Daha sonra La Liga'yı kazanıp, duble yaptılar. Barcelona 27 Mayıs 2009 tarihinde Şampiyonlar Ligi Finali'nde 2-0'lık galibiyetle, 3. kupasını kazandı. Messi, 70. dakikada ikinci golü kaydetti ve 9 golle Şampiyonlar Ligi gol kralı oldu. Böylece en genç gol kralı unvanını da kazandı. Bu muhteşem sezon sonra Messi, UEFA Yılın Forveti ve UEFA Yılın Futbolcusu ödüllerini kazandı. Bu Şampiyonlar Ligi galibiyetiyle, Barcelona Copa del Rey, La Liga ve Şampiyonlar Ligi'ni bir sezonda kazanarak, "üçleme" yapan ilk İspanyol kulübü oldu.

2009 yılında UEFA Süper Kupası'nı kazanan Barcelona'nın teknik direktörü Josep Guardiola, Messi'nin gördüğü en iyi futbolcu olduğunu söyledi. 18 Eylül 2009 tarihinde Messi, Barcelona ile yeni bir sözleşme imzaladı. 2016'ya kadar uzatılan sözleşmeye göre, Messi'nin satış