infeksiyona karşı uygun bir tepki gösteremeyen yetişkinler de etkilenebilir.hastalık beklenmedik bir şekilde başlar, klinik olarak yüksek ateş,baş ağrısı,kırıklık,anoreksi,bilateral hassas bölgesel lenfadenopati ağrılı ağız lezyonları ile karakterizedir. 3-12 günlük inkübasyon döneminden sonra,lezyonların çıkacağı yerde uyuşma ve hafif kaşınma şeklinde lokal duyarlılık oluşur.Lezyonlar kırmızı bir hal ileçevrili grup veziküller ile başlar.Bunlar süratle açılarak,ağrılı yüzeysel ülserlere dönüşürler.Ağız mukozasındaki lezyonlar gri-beyaz bir epitelyal membranla, dudak ve yüzdeki lezyonlar ise hemoralojik kabuklarla örtülüdür.Ağızda kötü koku ve tükürük artışı vardır.Beslenme bozulur.Ateş,halsizlik,huzursuzluk ve ağrılı bölgesel lenfadenopati vardır.İlk üç beş gün süresince yeni lezyonlar oluşmaya devam eder.Geniş ,ödemli ve ağrılı gingival lezyonlar hemen hemen daima mevcuttur.Ödemli interdental papik artmış kapiller permeabilitesi nedeniyle,minör trvmalar sonrasında kanar.Teşhis genellikle klinik görünüşle konur.Ateş üçüncü ,dördüncü günde düşer.Lezyonlar 10-14 gün devam eder.

HSV nin tip1 ya da tip2 olduğunu anlamak tedavi için oldukça önemlidir. PCR sistemlerinin HSV için özelleştirilmiş hali olan HSV PCR tekniği ya da antijen tanıma sistemleri kullanılarak bu ayrım yapılır.

Hayvan Herpes Virüslerinin tümünde bazı ortak özellikler paylaşılır. Hayvan herpes virüslerinin yapısı nispeten geniş çift sarmallı, zarf olarak adlandırılan iki tabakalı lipit ile sarılmış olan kapsid adı verilen bir protein kafes içinde sarılmış, icosahedral, lineer DNA genomundan oluşur. Zarf bir tegument aracılığıyla kapside bağlanır. Bu partikülün tamamı virion olarak adlandırılır.

Kalabalık gen üzerindeki spekülasyon varsayılan 94 ORF tarafından 84 kadar özgün protein kodlama genlerine izin vermesine rağmen, HSV-1 ve HSV-2, her biri kendi genomları içinde, en az 74 geni (ya da açık okuma çerçeveleri, ORF'ler) içerir.

Bu genler, virüsün kapsid, tegument ve örtüsünü oluşturan, hem de virüsün replikasyonunun ve enfektivitesinin kontrolünde etkili çeşitli proteinler kodlar.

HSV-1 ve HSV-2 genomları karmaşıktır ve uzun eşsiz bölge (UL) ve kısa eşsiz bölge (US) olarak adlandırılan  iki özgün bölge içerir. Bilinen 74 ORF’nin, UL 56 viral gen içerirken,US sadece 12 sini içermektedir.

HSV genlerin transkripsiyonu enfekte olmuş bir konak hücredeki RNA polimeraz II ile katalize edilmektedir.

Enfeksiyonu takiben ilk olarak erken ve geç viral genlerin ekspresyonunu düzenleyen proteinleri kodlayan erken genler ifade edilir. Erken gen ekpresyonu DNA replikasyonuna katılan enzimlerin sentezine ve bazı zarf glikoproteinlerinin üretimine izin verir.

Son olarak geç genlerin ekpresyonu meydana gelir, bu genler ağırlıklı olarak virion partikülünü oluşturmak için protein kodlar.

Beş protein viral kapsidi oluşturmaktadır; UL6, UL18, UL35, UL38 ve majör kapsid proteini UL19. 

Herpes simpleks virüsleri altı dalda (şube) sınıflandırıla bilinir. Bunlardan dördü Doğu Afrika da, biri Doğu Asya da, diğeri de Avrupa ve Kuzey Amerika'da ortaya çıkmaktadır. Bu virüsün Doğu Afrika kökenli olduğu düşünülmektedir. Avrasya (Avrupa –Asya melezi) suşlarının ortak atasının en son 60.000 yıl önce evrimleştiği anlaşılmaktadır. Doğu Asya HSV-1 izolatlarının alışılmadık bir şablona sahip olması, en iyi Japon halkının iki aşamalı göçün mesuliyeti ile açıklanmaktadır. Mutasyon oranı, konum ve yıla göre 1,38.10-7 yer değiştirme olduğu tahmin edilmektedir. Klinik ortamda, timidin kinaz geninde ki ya da DNA polimeraz geninde ki mutasyonlar asiklovir direncine neden olmuştur. Ancak mutasyonların büyük bölümü DNA polimeraz geninden ziyade timidin kinaz geninde meydana gelmektedir.

Canlı vucüdunda enfeksiyona neden olan bazı herpes virüsler için, HVT/LT (hindi herpes virüs vektörü laryngotracheitis aşısı) gibi, sadece hayvanlarda, kullanılan aşılar yaygındır. HVT/LT, ilginç bir şekilde aşı uygulanmış bazı hedef hayvanlarda damar tıkanıklığını önler. Buradaki ilginç nokta damar tıkanıklığının tarihsel olarak hayvanlarda ve insanlarda aşırı bir benzerlik göstermesidir. Herpes virüsleri uzun ömürlü enfeksiyonlara sebep olurlar ve bu virüslerin insan vucüdundan henüz tümüyle yok edilmesi başarılamamıştır. Geliştirilen tedavilerdeki ortak amaç genelikle antiviral ilaçlarla viral replikasyona müdahale etmek, salgınla ilişkili lezyonun fiziksel şiddetini düşürmek, ve enfeksiyonun diğer hastalık adaylarına bulaşma şansını en aza indirmektir. Savunmasız hasta popülasyonunda şu ana kadar yapılan çalışmalar, aciclovir ve valaciclovir gibi günlük olarak kullanılan antiviral ilaçlar bizlere herpes virüslerin yeniden aktive olma oranını düşürdüğünü göstermektedir. Günümüzde genel tedavi Asiklovir ilacı tedavi için kullanılır. Bu ilaç virüslerin timidin kinaz enzimi ile fosforillenerek, asiklovir monofosfata, daha sonra da hücresel kinazlarla fosforillenerek asiklovir trifosfata dönüşür. Bu sayede aktif formuna geçen ilaç virüse karşı etki göstermektedir. Fakat yapılan çalışmalara göre Herpes simpleks virüsünün timidin kinaz aktivitesini sağlayan genlerdeki mutasyonu nedeniyle Asiklovir ' e karşı direnç gösterdiği gözlemlenmektedir.

HSV ile enfekte olmuş insanlar virüsü hayatları boyunca taşırlar .Semptompları dışardıdan gözükmese bile virüs enfekte olmuş insanların sinir hücrelerinde yaşamaya devam ettiği için bazı insanlarda düzenli olarak baş gösterir.Bazı insanlarda ise virüs yalnızca ilk bulaştığında faal olur ve daha sonra inaktif şekilde bekler ve çeşitli uyarıların varlığında aktif hale gelir. Bu uyarılardan bazıları :
-adet döngüleri,
-ateş ve hastalık durumlarında,
-güneşe maruz kalma ve güneş yanıklarıdır.
Enfekte olmuş insanda virüsün etki şiddetinin zamanla azaldığı düşünülmektedir. Virüs tekrar aktif hale gelmeye çalıştığında vücut önceden tanıdığı virüse daha hızlı ve güçlü immün yanıtı vererek virüsün gelişimini önler.

HSV enfeksiyonunun en ciddi ve hayati tehlikesi olan etkileri doğum sırasında enfekte olan yenidoğan bebeklerde ve immün sistemleri baskılanmış (örneğin organ nakli sırasında) hastalarda görülür. Lezyonlar bu hastalarda daha geniş görüşür ve sağlıklı bağışıklık sistemi olan insanlardan daha uzun süre vücutta etkisini gösterir.

Herpes virüsüne sahip insan, HIV virüsü bulaşması daha kolaydır.Ayrıca HIV virüsüne sahip bireylerde Herpes HIV'in viral miktarını artırmasına sebep olarak hastalığın ciddiyetini artırır.HSV-2 enfeksiyonu ,HIV 'in fırsatçı enfeksiyonudur. HIV 'e yakalanmış hastaların yaklaşık %90 ı HSV2 ile de enfektedir.

HSV virüsünün Human Papilloma Virus (HPV) olarak bilinen siğile sebep olan virüs ile kombinasyonu rahim ağzı kanseri riskini yüksek oranda artırır.

Araştırmacılar 1979 yılı gibi eski bir tarihte HSV-1 virüsü ile alzheimer hastalığı arasında ilişki olduğunu rapor etmişlerdir. HSV-1 virüsü sinir sistemine zarar vermekte ve kişinin alzheimer olma riskini arttırmaktadır. Virüs, alzheimer hastalığının oluşmasına öncülük eden lipoproteinlerin bileşenleri ve reseptörleriyle etkileşim kurar. Bu araştırma patojen olarak herpes virüslerin alzheimer hastalığının oluşumuyla ilişkili olduğunu göstermektedir. 1997 yılında yapılan başka bir çalışmaya göre ise allel genin yokluğunda HSV-1 virüsü sinirsel bir hasara sebep olmamakta ve alzheimer riskini artırmamaktadır. Ancak, 2008 yılında 591 kişiyle yapılan son ileriye dönük çalışmada, HSV’nin yeniden aktive olmuş antikorlarıyla işaretlenmiş ve işaretlenmemiş alzheimer hastalarının oranında istatiksel olarak önemli farklar görüldüğü belirtilmiştir. Bu çalışmada APOE-epsilon4 alleliyle direkt bir ilişkilendirme yapılmamıştır. Ayrıca hastadan alınan küçük bir örnekte bazal seviyede antikor bulunmayabilir, bu nedenle sonuçlara son derece belirsiz ve tam da kesin olamayacağı göz önüne alınarak bakılmalıdır. 2011 yılında Manchester Üniversitesi'nden bilim adamları, HSV-1 ile enfekte olmuş hücrelere antiviral ajanlarla yapılan uygulamada beta amyloid ve P-tau birikiminin ve HSV-1 replikasyonun düştüğünü göstermişlerdir.

Gen Terapisinde HSV Vektörü

Gen tedavisi ya da terapisi temelde hastalıkları tedavi etmek ve önlemek amacıyla kişinin gen ifadesinin değiştirilmesi olarak adlandırılır.Kromozoma entegre olmaz ancak duyusal ganglionlarda yaşam boyu süren latent enfeksiyon oluşturabilirler. Latent kalma mekanizması ile transgenin uzun süreli ifadesini sağlayabilme potansiyeli mevcuttur. Parkinson hastalığı ve santral sinir sitemi tümörleri gibi durumlarda nöronlara gen transferi ana uygulama alanı olabilecektir ancak pratikte kullanım için henüz erken dönemde olan vektörlerdir. Gen taşıma kapasitesinin yüksek olması(30 kb) öenmli bir avantajıdır.En büyük dejavantajı ise vücutta latent durumda kaldığı sürede gen aktivitesinin minumum olmasıdır. Gen organizasyonunda sadece LAT bölgesi aktiftir.Gen terapisinde en çok kullanılan viral vektörler adenovirüslerken(%26) herpesvirüslerin kullanım yüzdesi %3.4 dür.

HSV vektörü kullanılarak hayvanlarda kanser tedavisinde başarıya ulaşılmıştır. Belirli beyin hastalıklarında ve spinal sinir yaralanmalarında da kullanılmıştır.

Herpes Simpleks Virüsünün Moleküler Biyolojisi

_______________________________________________________________________________

Herpes Simpleks virüsü, 125 – 240 kbp'lik çift zincirli DNA genomuna sahip icosahedral yapıda zarflı bir virüstür. Herpes Simpleks virüsü, 125 – 240 kbp'lik çift zincirli DNA genomuna sahip icosahedral yapıda zarflı bir virüstür. Genomu yaklaşık 152.000 baz çifti uzunluğundadır.Lineer olan genom infeksiyon sırasında halkasal hale gelir. Virus yaklaşık 100 transkript ve 70 den fazla translasyonel okuma bölgesi (ORF) içerir. Tegument, Herpes Simpleks virüsünde kapsidle zarf arasında bulunan sıvı bir bölgedir. Tegument, Herpes Simpleks virüsünde kapsidle zarf arasında bulunan sıvı bir bölgedir. Çok fazla sayıda bileşen içerir. Bu bileşenler bazı proteinler ve bazı mRNA’lardır. Tegumentte bulunan proteinler hücrede enfeksiyonun ilk zamanlarından itibaren bulunur.

HSV-1 Kapsid proteinleri VP5 (gene UL19), VP19c (UL