dece 1512 yılında II. Lorenzo de’ Medici geri dönmeyi başardıysa da tekrar 1527 yılında şehirden kovulmuştur. Papa VII. Clemens ve kralın birleşmesi, Kral V. Karl 1530 yılında Bologna’da (Bolonya) taç giyebilmiştir.
Floransa yönetiminin monarşiye geçmesi durdurulamamıştır. II. Lorenzo, amcası Papa X. Leo tarafından Urbino’nun düklüğüne atanmıştır. II. Lorenzo’nun evlilik dışı olan oğlu Alessandro de’ Medici 1523 yılından 1527 yılında kovulmasına kadar Floransa’yı tıpkı bir prens gibi yönetmiştir. Alessandro de’ Medici’nin 1537 yılında akrabası olan Lorenzino de’ Medici tarafından öldürülmüştür. Alessandro’nun ölümünden sonra yerine I. Cosimo geçmiştir. I Cosimo ile beraber babadan oğla geçen bir yönetim (saltanat) benimsenmeye başlanmıştır.

Toskana’nın Grandükü olan III. Cosimo de’ Medici ölümünden sonra hayatta kalan kızı Anna Maria Luisa de’ Medici (1667–1743), Medici’lerin bütün hazinelerini Floransa’ya miras olarak bırakmıştır.

Babasının özelliklerine sahip olmayan Piero de Medici, politik bir dizi hatalar yapmıştır. VIII. Karl, Fransa’dan İtalya’ya Napoli şehrini işgal etmek için gelmiştir. Halk, Fransız kralına sempati duyuyor olmasına rağmen; Piero, Napoli’ye yardım etmek istemekteydi. Karl, Floransa topraklarına gelerek Sarzana’yı işgal ettiğinde, Piero, Karl’ın kampına giderek ona özürlerini sunmuştur. Kral, Piero’dan Pisa’yı, Livorno’yu ve diğer şehirleri bırakmasını istemiştir. Piero, 8 Kasım 1494 yılında Floransa’ya geri döndüğünde kendisine karşı çıkanların sayısı artmıştır. Özellikle de Karl’a bu şehirleri bıraktığı haberi yayılınca popülaritesi azalmıştır. Piero’nun saraya girmesi yasaklandığında halk, Medici’lere karşı özgürlüklerini (Popolo e libertà) istemiştir. Küçük bir koruma ile Piero şehirden kaçmıştır; kısa bir süre sonra kardeşi Giovanni de şehri terk etmek zorunda kalmıştır. 
Medici’lerin kovulması, düzensizliklere neden olduysa da Piero Capponi ve diğer önde gelen vatandaşlar barış ortamını korumayı başarmıştır. Fransız kralı ile görüşmek üzere Savonorala tarafından bir elçi gönderilmiştir. Fakat Karl, 17 Kasım’da 12.000 kişiden oluşan güçlü ordusu ile Floransa’ya girene kadar anlaşma sağlanamamıştır. Halk, Fransızlara sıcak bakmaktaydı. Halk, Fransa kralına büyük bir karşılama hazırlamış olmasına rağmen, Fransa kralının bir fatih olarak şehre girmesini istememiştir. Karl, vatandaşların zenginliğinden, gelişmişliğinden ve özellikle de onların kale gibi görünen şatolarından etkilenmiştir. Signoria (senyörlük), diplomasi alanında deneyimli, vatansever ve becerikli bir kişiliğe sahip olan Piero Capponi’yi Gonfaloniere’ye atamıştır. Francesco Valori, Dominik Cumhuriyetili Giorgio Vespucci ve diplomat Domenico Bonsi Fransız kralı ile görüşmek üzere görevlendirilmiştirler.

Karl’ın talepleri vatandaşları memnun etmemiştir. Askerlerin gaddarlıkları ve küstahlıkları, halkın isyanına neden olarak askerler halk tarafından taşa tutulmuştur. Bunun üzerine kral, Piero de Medici’yi tekrar çağırmayı önermiştir, Signoria (senyörlük) ise vatandaşları silahlanmaya çağırmıştır. Kralın yapmış olduğu Piero’yu tekrar çağırma önerisi sonuçsuz kalmıştır, fakat Karl, şehri terk etmeden önce, büyük miktarda para talep etmiştir. Uzun tartışmalar sonucunda Karl kesin uyarı vererek danışmanları kabul etmemiştir. Bunun üzerine Floransa’da sokak çatışmaları başlayınca Karl anlaşma yapmıştır. Anlaşmaya göre 120.000 Florin ile yetinmiştir. Ele geçirdiği kaleleri iki yıl içerisinde gere vereceğine, Medici’lerin sınır dışında kalacağına razı olmuştur. Fakat Karl, şehri terk etmek istememiştir. Bu durum şehirde kalıcı endişelere neden olmuştur. En sonunda, çok saygı duyduğu Savonarola’nın uyarısı üzerine 28 Kasım’da Floransa’yı terk etmiştir.

Papanın memnuniyetiyle beraber, Floransa’daki karışık durum bir an için düzelmiştir; ancak Pisa şehri ile yapılan savaş yeniden başlamıştır. 1499 yılında, Floransalı komutan Paolo Vitelli savaş taktiklerini iyi yapamadığından dolayı savaş kaybedilmiştir. Bunun üzerine komutan Paolo Vitelli ihanet suçlamasıyla tutuklanarak idam edilmiştir. Fransa kralı XII. Louis Floransalıların da desteğini alarak Milano’yu ele geçirmek için İtalya’ya bir ordu göndermiştir. Romagna bölgesinde birçok şehri ele geçiren Cesare Borgia Floransa’da Medici’lerin tekrar göreve gelmesini talep etmiştir. Cesare Borgia 1501 yılında iyi bir ücret ile Floransa ordusuna atanarak şehrin güvenliğini sağlamıştır.

Bu dönemde yönetimdeki aksaklıklar günden güne açığa çıkmaktaydı. Birçok yapısal düzenlemeler uygulanıyordu. Podestà ve Capitano del popolo gibi eski kurumlar kaldırılmıştı. Son olarak 1502 yılında yönetimde daha fazla istikrar sağlamak amacıyla Gonfaloniere makamı kaldırılmıştır. Yönetime gelen (1448–1522) Piero Soderini herhangi bir gruba dâhil olmayan, dürüst, ancak karakter itibarıyla zayıf birisiydi. Niccolò Machiavelli’nin önerisi üzerine, Piero Soderini’nin 1505 yılında ulusal milisi kurması, yaptığı faydalı önlemlerden birisiydi. Bu dönemde Pisa Savaşı ilerlemeden sonlanmıştır. 1503 yılında hem Piero de Medici hem de VI. Alexander hayatlarını kaybetmiştir. Bu kişilerin ölümü ile birlikte Floransa Cumhuriyeti için tehlike oluşturabilecek iki kişi ortadan kalkmıştır. İçinde Fransa’nın da bulunduğu Napoli’yi bölen savaşta İspanya, Floransa’nın düşmanı olan Pisalılara yardım etmiştir. Bu savaş sona erdiğinde, Floransalılar Pisa şehrini kuşatmıştır (1507). 1509 yılında ise Pisa şehrindeki kıtlık nedeniyle şehir Floransa’ya teslim olmak zorunda kalmıştır.

Papa II. Julius, Venedik Cumhuriyeti’ne karşı Fransa ve İspanya ile Cambrai Birliği’ni oluşturmasına rağmen 1510 yılında bu birlikten ayrılmıştır. “Barbarlar dışarı” (Fuori i Barbari) diyen papa, Fransızları İtalya’dan uzaklaştırmıştır. Kral Louis, kilisenin bazı katı kurallarını değiştirmek için evrensel bir konsey önerisinde bulunmuştur. Bu isteğini Floransa topraklarında gerçekleştirmek niyetindeydi. Bazı itirazlara rağmen Floransa Cumhuriyeti, konseyin Pisa’da açılmasına razı olmuştur. Böylece Floransa papazına kısıtlama getirilmiştir. Floransalıların isteği üzerine Konsey Milano’yo taşınmıştır.
Kardinal Giovanni de Medici ve kardeşi Giuliano tarafından oluşturulan Ramón de Cardona komutasındaki İspanyol ordusu, Floransa topraklarına kadar geldikten sonra Soderini’nin kovulmasını ve Medici’lerin tekrar göreve gelmesi için 100.000 Florin talep etmiştir. Soderini istifa etmek istediyse de büyük konsey onu destekleyerek savunma için önlemler almıştır. Ağustos ayında İspanyalılar Prato’yu alarak orada yaşayan halka zulmetmiştir. Panik içerisinde olan Floransa, Ottimati grubu ve soylular, Soderini’yi geri çekilmeye ve şehirden ayrılmaya zorlamıştır. Cardona’nın, Medici’lerin göreve gelmesi için 150.000 Florin ödeme ve İspanya ile ittifak kurma şartlarını, Floransa kabul etmiştir. 1 Eylül 1512 yılında Giuliano, Giovanni de Medici ve onun yeğeni Lorenzo İspanya ordusu ile beraber Floransa’ya gelmiştir. Parlamento toplanarak balia (yönetim) oluşturulmuştur. Büyük konsey kaldırılarak, II. Lorenzo Magnifico’nun (Muhteşem II. Lorenzo) oluşturduğuna benzer bir anayasa çıkarılmıştır. Yönetimin birinci başkanı Giuliano olmuştur; ancak o gaddarca bir politika izlememişti. Ilımlı bir politika izleyerek, halkına ihtişamlı festivaller düzenlemiştir.

II. Julius’un ölümünden sonra Giovanni de Medici’nin X. Leo’yu papalık görevine seçmesi, meclisin önemini arttırmıştır. Mart 1514 yılında Giuliano öldükten sonra yerine Urbino’nun dükü olan Lorenzo geçmiştir. 1519 yılında onun da ölmesi ile birlikte yönetimi Kardinal Giuli de Medici (II.Giuliano de' Medici'nin oğlu) devralmıştır. Kendisine karşı muhalefetler olmasına karşın, kötü bir yönetimi olmamıştır. Kardinal Giuli de Medici, 1523 yılında Kardinal Silvio Passerini’nin vesayeti altında VII. Clement olan Papa’yı Floransa’ya göndermiştir.

Kardinal Passerini’nin yönetimi halk arasında beğenilmemekteydi. Bu memnuniyetsizlikten dolayı şehirde isyanlar başlamıştır. Passerini bu isyanların önüne geçememiştir. Ottimati’lerin büyük çoğunluğu Medici’lere karşıydı. 1527 yılında durum giderek kötüleşmeye başlamıştır. Sacco di Roma (Roma’nın yağmalanması) zamanında Medici Papa Clement’in etkisini kaybetmiştir. Bu olay 16 Mayıs 1527 yılında otorite değişikliğine neden olmuştur. Flippo Strozzi ve eşi, Medici’lere karşı denge siyaseti uygulamıştır. Belediye meclisi, Passerini, Ippolito ve Alessandro’nun meclisten çıkarıldığını bildikten sonra, bu kişiler 17 Mayıs 1527 yılında Floransa’yı terk etmiştir.

Consiglo degli Scelti toplanarak Savonarola döneminde oluşturulan anayasaya benzer bir anayasa çıkartılmıştır. Büyük konsey yeniden kurulmuştur. Niccolò Capponi Gonfaloniere yönetimi için bir yıllığına seçilmiştir; fakat Floransa’da gruplar arasında büyük fikir ayrılıkları başlamıştır: Ottimati’ler oligarşi yönetimini istemekteydi, Adirati’ler, ılımlı bir yönetim benimsedikleri için Capponi’lere karşı çıkmaktaydı, Arabiti’ler Medici karşıtıydı ve Popolani’ler Ottimati’leri reddetmekteydi. Capponi, şehri düzene sokmak ve durumu düzeltmek için elinden geleni yapmıştır. Savonarola’nın iç işlerine karıştığında dışarıdan gelecek olan tehlikeleri hissederek, Papa ile imparator V. Karl’ın uzlaşması Floransa açısından yıkıcı olacağını sezmiştir; çünkü Clement’ler ailelerini tekrar yönetime getirmek için mutlak bir fırsat ele geçirmiştir. Capponi, karşıtlıklara rağmen 1525 yılında Gonfaloniere yönetimine seçilerek Papa ile barış yapmaya çalışmıştır. Capponi’nin Vatikan ile yazışmalar yapması haksız olarak suçlanmasına neden olmuştur; daha sonra Capponi temize çıkmış olmasına rağmen görevini bırakarak altı aylığına şehri terk etmiştir.

Francesco Carducci Gonfaloniere, yönetimine seçilmişti. 29 Haziran 1529 yılında papalık ile krallık arasında bir sözleşme imzalanmıştır. Sözleşmeye göre Medici’ler Floransa’ya tekrar gelmiştir. Carducci, kuşatmalar için sağlam önlemler almıştır; ancak halkın büyük bir kısmı Medici’lere karşı ya sempati duymakta ya da onlardan korkmaktaydı. Michelangelo Buonarotti’nin başkanlığını yaptığı Nove della Miliz