a karşılaşılan gözlemleme yöntemini hastalarıyla ilgili bilgi sahibi olmak için kullanır ve bu yöntemi tıp öğrencilerine öğretirdi.Holmes, işiyle ilgili olmayan hiçbir konuya ilgi duymaz, işine yarar diye sosyete haberlerini takip eder ama Dr. Watson'ın Holmes'ün politika bilgisine verdiği not on üzerinden sıfırdır. Hatta bu konuda abartıya kaçıp, "dünyanın güneş etrafında döndüğünü bilmek işime yaramıyorsa, neden bu bilgiyi kafamda tutayım ki" dahi diyebilmiştir. Dönemin pozitivizmi, kendisi bir doktor olan Conan Doyle tarafından, Holmes karakterine fazlasıyla giydirilmiştir. Holmes, kariyerine bir üniversite öğrencisi iken başlamaya karar vermiştir. Gloria Scott macerasında bir dostunun babası tarafından övgüler alan Holmes, öğrencilik yıllarında geliştirdiği akıl yürütme metotlarını profesyonel yaşamında olgunlaştırır. Aralarında Avrupa'nın kraliyet aileleri ve seçkin kişiliklerinin olduğu geniş bir müşteri yelpazesi vardır. Ancak Holmes yine de müşterilerini seçme lüksünü kendine verir. Yoksul bir müşterinin getirdiği ilginç ve merak uyandırıcı bir davayı, zengin bir şahsın getirdiği sıradan bir probleme tercih eder. Yeri geldiğinde, ülkesinin çıkarları adına çalışır; Donanma Antlaşması, Bruce Partington Planları ve Son Görev gibi hikâyelerde, Britanya çıkarlarını korumuş ve potansiyel savaşları önlemiştir. Dönemindeki pozitivist yaklaşım ve bilimsel analiz eğiliminden dolayı, Holmes farklı alanlarda birçok tezler ve monograflar kaleme almıştır. Sigara külleri gibi dedektiflik mesleğinde kullandığı bir konudan; "Arıcılık ve Kraliçenin Ayrımcılığı Üzerine Bazı Fikirler" ve konu hakkındaki son noktayı koyduğu iddia edilen "Lassus'un Çok Sesli İlahileri" gibi farklı alanlardaki yazıları okuyucunun karşısına çıkar. 
Holmes, bilimsel yetenekleri dışında, iyi bir dövüşçüdür. Üniversitede boks ve eskrim eğitimi almış, 19. yüzyılda İngiltere'de sıkça görülen sopa dövüşünde de uzmanlık edinmiştir. Öykülerde Holmes'un ettiği kavgalar genelde sonradan anlatılır. Şöhretli Bir Müşteri Macerası, Yalnız Bisikletçi, Son Dava gibi hikâyelerde, Holmes eskrim, boks ve Boş Ev'de anlattığı üzere Baritsu gibi dövüş tekniklerine başvurarak kendini kurtarır. Buna rağmen, Holmes imgesi, daima 'kalbi olmayan bir zihin' olarak belirir. Fiziksel şiddet yönü oldukça nadir ve daima haklı olarak ortaya çıkar.

İnsanları, bir denklemin elemanları olarak ele alan ve dolayısıyla duygusal yönlere kaymayan bir karakter olan Holmes, amacına ulaşmak için zaman zaman aldatıcı ve kurnaz bir karaktere bürünür. Charles Augustus Milverton macerasında, Holmes bilgi edinebilmek için bir malikane hizmetçisine evlenme teklif etmiş, Baskerville Tazısı romanında, düşmanının safdışı etmek için Watson'a yalan söylemiştir. Dedektifin çevresiyle olan ilgi ve ilişkisi, davasına olan temaslarıyla orantılı görünür. Watson, dostunun Akgürgenlerin Esrarı hikâyesinde, müşteri Violet Hunter'a ilgi duyduğunu sanmış ancak davanın çözümlenmesiyle Holmes'un ilgisi kaybolmuştur.

Holmes, davalarında Scotland Yard veya yeri geldiğinde Britanya Hükümeti adına çalışsa da, bazı durumlarda kendi adaletini kendi sağlama hakkını kendinde görür. Donanma Antlaşması, Şeytan Ayağı ve Charles August Milverton Serüveni gibi hikâyelerde Holmes, yasal adaletin yetersiz kaldığı durumlarda kendi adaletini sağlayan kişilere sempati duymuş ya da bir suçlunun yakalanmasının, serbest kalmasından kötü sonuçlar vereceğine kanaat getirerek kaçmasına izin vermiştir. Charles August Milverton hikâyesinde, yüksek fiyatlar karşılığında tanınmış kişilere şantaj yapan Milverton'ı öldüren bir kadına duyduğu saygıyı Lestrade'dan gizlemeyen Holmes, Donanma Antlaşması'nda ise evrak hırsızlığının ifşa olmasının uzun vadede çok daha büyük zarar getireceğini öne sürerek hırsız Joseph'in kaçmasına göz yummuştur.

Davaları ve araştırmaları sırasında ise, Holmes sık sık direniş ve hatta saldırganlıkla karşılaşır. Bu tepkiler Kayıp Futbolcu hikâyesinde, mesleğini tasvip etmeyen doktordan, Seçkin Müşteri öyküsünde Holmes'a saldırmak için adam kiralayan çapkın konta kadar değişiklik gösterir. Dedektif, bu tepkilere karşılık gerektiğinde mizahi ve sözlü karşılıklar verirken, fiziksel saldırılara karşı ise kendini korumakta zorluk çekmez. Bunun örneklerinden biri, Yalnız Bisikletçi öyküsünde, Holmes'a yalnızca bir sıyrık kadar hasar verebilen Woolidge'in kendisinin evine elarabası ile taşınmasından anlaşılabilir.

Sherlock Holmes, 20. yüzyılın başlarında artık emekliye ayrılır. Aslan Yelesi macerası gibi nadir durumlar dışında eski yaşamını geride bırakan Holmes, arıcılıkla ilgilenmiştir. Holmes'un gerçek anlamda dönüşü, Son Görev'dir. I. Dünya Savaşı öncesi, Almanlara karşı istihbârat amacıyla Amerika'ya giderek bir İrlanda göçmeni kılığına bürünen Holmes, bu uzun görevin sonuçlanmasıyla birlikte artık yaklaşmakta olan Dünya Savaşı'nı kastederek, dostu Watson'a şu sözleri söyleyerek gerçek anlamda bir dönemin kapanışını vurgular: "Bir şark rüzgarı geliyor, Watson. (...) Öyle bir rüzgar ki İngiltere'de böylesi esmedi. Soğuk ve acı bir rüzgar bu Watson ve bir çoğumuz karşısında çürüyüp gideceğiz. Fakat yine de Tanrı'nın rüzgarı bu ve fırtına dindiğinde, güneşin altında daha temiz, daha güzel ve daha güçlü bir toprak yatacak."

Aslında varolmayan bu dedektifin kitaplarda her zaman adresi olarak gösterilen ve bugün müze olan evi İngiltere'de Baker Sokak 221B'dedir. Holmes, kendi dönemi için oldukça bohem bir adamdır, garip zevkleri de vardır ve aynı zamanda bipolar kişiliğe sahiptir. Morfin ve kokain kullanır ve bunları evdeki garip yerlere koyar, usta bir eskrimcidir,çok iyi keman çalar, Irene Adler dışında takdir ettiği veya hayatına giren bir kadın yoktur. Yunan Tercüman Hikâyesinde, Holmes'ün bir ağabeyi olduğu ortaya çıkar. Mycroft'un, Britanya Hükümetinde oldukça özel bir görevi bulunur. Kardeşinin tanımıyla, kendisininkinden de üstün gözlem yetenekleri olan Mycroft, hükûmetin tüm çıkarımlarını analiz ederek en uygun hamleyi belirten bir "bilgi bankası" görevi görür. Mycroft Holmes, Ian Fleming'in karakteri olan James Bond'un gizli patronu "M" olduğu da söylenir. Holmes oldukça kibirli bir adamdır ancak Dr. Watson'a yaklaşımı herkesten farklıdır.

Dr. Watson, bu kurgudaki en önemli yere sahiptir çünkü yazarın okuyucuya anlatmak istedikleri onun Sherlock Holmes'e sorduğu sorular sayesinde ortaya çıkar. Holmes, hem onu kıskanan hem de ona hayranlık duyan ve asla olay çözmeyi beceremeyen Scotland Yard dedektifleri tarafından ya da Baker Sokak'taki evine gelen müşteriler tarafından yardıma çağrılır.
Dr. John Watson, Sherlock Holmes ile "Kızıl Dosya" macerasının başında karşılaşır. Afganistan'dan dönen Watson, bir ev arkadaşı arayan Holmes'le tanıştırılır. İlk başlarda Holmes'un gözlem ve çıkarım yeteneklerini göz ardı eden Watson, sonraları bu yetenekleri büyük hayranlık ve güven duymaya başlar. Watson, Sherlock Holmes'un 23 yıllık kariyerinin 17 yılını kaleme almıştır. Yazdığı hikâyelerin birçoğu Holmes tarafından, aşırı duygusal ve sansasyonel olmakla eleştirilir. 
İnsan ilişkilerinde oldukça mesafeli ve soğuk olan Holmes'un, Dr. Watson'a büyük bir sevgi ve önem verdiği görülür. "Üç Garrideb" hikâyesinde, karmaşa sırasında Watson'ı vuran hırsızı, kanını akıtacak kadar sert biçimde hırpalamış ve "Eğer Watson'ı öldürseydin, bu odadan canlı çıkamazdın." diyecek kadar da hassasiyet ve öfke göstermiştir.
John Watson "Dörtlü ittifak" hikâyesindeki müşterileri Mary Morstan ile evlenmiştir. Holmes'un Moriarty ile olan karşılaması ve "ölümü"nün ardından, Morstan bilinmeyen bir nedenle ölür. Bu olaydan sonra Watson tekrar 221B Baker Sokağı'na, Holmes'un yanına taşınır. 
Hayatına bu adreste ona yardım ederek devam eder.

Her kahraman gibi, Sherlock Holmes'un da bir ezeli düşmanı vardır. James Moriarty, varlıklı bir ailenin üstün matematik zekasına sahip oğludur. "Astreoid Dinamikleri" üzerine yazdığı tez o kadar saf bir matematik zekasıyla kaleme alınmıştır ki, Avrupa'da yazıyı eleştirecek kapasitede bir eleştirmen bulunmadığı söylenir. Ancak Moriarty'nin kanında onu suça çeken bir şeyler vardır. Tüm İngiltere'yi kapsayan bir suç ağının başında olduğu söylenir. Holmes, onun için "Suçun Napolyonu" tabirini kullanır. Holmes, ayrıca gündelik, ilişkisiz görünen suçlarda, Moriarty'nin izlerini bulur. Moriarty, Sherlock Holmes efsanesinin Arthur Conan Doyle'u tamamen sardığı bir dönemde oluşmuştur. Doyle, Moriarty'yi Holmes'un kötü bir versiyonu olarak tasarlamış ve Holmes'un yenmek için kendini feda edeceği bir düşman olarak öne sürmüştür. "Son Dava" hikâyesinde Holmes, Moriarty'yi yenecek olursa, artık hiçbir suçun, hiçbir suçlunun ilgisini çekmeyeceğini, Moriarty'nin karşılaşabileceği en büyük rakip olduğunu söyler. Bu yolla Doyle, Holmes'un Reichenbach'daki ölümünü haklı bir tür fedakarlık ve tek amacı olan bir yaşamın gururlu sonu olarak resmetmenin yolunu hazırlamıştır.

Hikâyelerinde genel olarak kadınlara ilgi ve güven duymayan Holmes'un takdir ve hayranlık duyduğu tek kadın Irene Adler'dır. New Jersey doğumlu bir opera sanatçısı olan Adler, ilk olarak "Bohemya'da Skandal" öyküsünde karşımıza çıkar. Oldukça zeki ve kurnaz bir dişi imgesi çizen Irene Adler, Holmes'u altedebilen tek kadındır. Watson, Adler'ı anlatırken onun Holmes'un zihnindeki "tek" kadın olduğunu vurgular. Bu tanım, okuyucular ve takipçi yazarlar tarafından çoğu zaman romantik bir ilgi olarak algılanır. Ancak yine Watson'ın bir sözü, Holmes'un kadınlara olan ilgisizliğini ortaya koyar. "Holmes, Babbage'ın hesap makinesi kadar insandışı ve aşık olmaya da aynı oranda uzaktır."...

Holmes'un şöhreti, bir anlamda Watson'ın kaleme aldığı günlükler ile ortaya çıkmıştır. Bundan öncesinde Holmes, çözdüğü davalar, Scotland Yard tarafından üstlenilirdi. Scotland Yard müfettişi Lestrade ise bu ödünç şöhretle, polis kuvvetinin en tanınmış ve yetenekli adamı olur. Holmes'a karşı başlarda düşmanca ve alaycı yaklaşsa da sonraları "Scotland Yard'da, en genç memurdan en yaşlı müfettişe kadar, elinizi sıkmaktan şeref duymayacak birini bulamazsınız." diyecek kadar büyük bir