olduğu işlevsel kabiliyetlerine ve huzur/refahına olan etki düzeyi, diyabet gibi diğer kronik hastalıkların etki düzeyi seviyesindedir.

Hasta kimse, çoğunlukla hayatın tüm yönlerine nüfuz etmekte olan oldukça düşük bir duygudurum içerisindedir. Yanı sıra, hastalık öncesinde keyif veren etkinliklerden haz alınamamaya başlanmıştır. Hasta kimseler, değersizlik, yersiz/nedensiz suçluluk ya da pişmanlık, çaresizlik, umutsuzluk, kendinden nefret etme gibi duygu ve düşünceler içinde bulunmaya başlayabilir ya da bu duygu ve düşüncelerin varoluşuna olan inanmışlıkla onlardan sürekli yakınır hale gelebilir. Ağır seyreden vakalarda, hasta bireyler psikoz belirtileri gösterebilmektedir. Bu belirtiler arasında delüzyon ve daha az sıklıkta kötücül halüsinasyon bulunmaktadır. Hastalığın diğer belirtileri arasında şunlar sıralanabilir: zayıflamış odaklanabilme, dikkatini toplayabilme kabiliyeti ve hafıza (bilhassa melankolik veya psikozlu vakalarda), sosyal etkinlik ve etkileşimlerden kendini çekme, zayıflamış cinsel dürtü, asabiyet/alınganlık, ve ölüm ya da intihar düşüncesi içerisinde olma. Uyku yitimi, hasta bireylerde yaygındır. Karakteristik olarak, kişi çok erken uyanmakta ve uykuya geri dönememektedir. Aşırı uyuma hali de gerçekleşebilir. 
Bazı antidepresan ilaçlar da, uyarıcı etkisinden ötürü uyku yitimine yol açabilmektedir.

Hasta birey, birden çok fiziksel yakınmadan bahsedebilir: yorgunluk, baş ağrısı ya da sindirim sorunları gibi. Dünya Sağlık Örgütü kriterlerine göre, fiziksel yakınmalar, gelişmiş ülkelerdeki en çok rapor edilen belirtilerdir. 
Genellikle, iştah kaybı ve buna bağlı olarak bir kilo kaybı gerçekleşir. Nadiren de olsa iştah ve kilo artışı da gerçekleşebilmektedir. 
Hasta kimsenin ailesi ya da arkadaş çevresi, bu kimsenin davranışlarının ajitasyon ya da aşırı halsizlik içinde olduğunu gözlemleyebilir. Yaşlı hastalarda, unutkanlık gibi kognitif belirtiler ile birlikte, daha belirgin olarak, hareketlerin yavaşlaması gözlemlenebilir. 
Hastalığa, çoğu kez, yaşlı bireylerde sıkça görülen fiziki rahatsızlıklar eşlik eder: örneğin, felç, kardiyovasküler hastalıklar, Parkinson hastalığı ve kronik obstrüktif akciğer hastalığı.

Hasta çocuklar sıklıkla depresif bir duygudurumdan ziyade alıngan bir duygudurum içerisinde gözlemlenmiştir ve çocukların hastalık belirtileri, yaş ve içerisinde bulunulan şartlara göre farklılık göstermektedir. 
Çoğu hasta çocuk, okula olan ilgisini kaybetmekte ve akademik performansında bir gerileme ile karşılaşmaktadır. Bu çocuklar ilgi meraklısı, müşkülpesent, başkasına muhtaç ya da endişeli olarak tarif edilebilmektedir. 
Bu sebeplerden ötürü, hastalık tanısında geç kalınabilir ya da hastalığın doğru teşhisi, bu belirtilerin normal bir huysuzluk/aksilik olarak yorumlanması ile, ıskalanabilir.

Çoğunlukla, majör depresif bozukluğa diğer psikiyatrik sorun eşlik eder. 1990-92 "National Comorbidity Survey" raporuna göre majör depresif bozukluk hastalarının yarısı ömür boyu anksiyeteden ve yaygın anksiyete bozukluğu gibi diğer alakalı rahatsızlıklardan muzdariptir. Anksiyete belirtileri, bu hastalığa büyük derecede olumsuz etki edebilir: iyileşmenin gecikmesi, nüksetme riskinin artması, daha yüksek dereceden maluliyet, ve intihar teşebbüslerinin artması. Hastalık ile, alkol ve madde bağımlılığı oranı artmakta ve hasta bireylerin yaklaşık üçte birinde dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu hastalığa eşlik etmektedir. Bu eşlik hali, tanıyı ve tedaviyi zorlaştırmaktadır. Sıklıkla, posttravmatik stres bozukluğu ve depresyon birlikte vuku bulmaktadır.

Sıklıkla, hastalığa ağrı eşlik eder. Hastaların yaklaşık %65'inden bir ya da birden çok ağrı şikayeti gelmektedir. Ağrı şikayetleri, hastalık tanısını geciktirebilir ya da teşhisin konulamamasına neden olarak hasta bireyin durumunu kötüleştirebilir. Yanı sıra, hastalığın teşhis edilmesine rağmen tam olarak anlaşılamaması da hastalığın seyrini kötüleştirebilmektedir.

Majör depresif bozukluk, diğer risk etmenlerinden bağımsız olarak, kardiyovasküler hastalık riskini 1.5-2 kat düzeyinde arttırmaktadır. Hasta bireyler, kardiyovasküler hastalıklardan korunma ve tedavi amaçlı tıbbi tavsiyeleri takip etmeye daha az eğilimli hale geldiklerinden, tıbbi komplikasyonlarla karşılaşma riski artar. Ayrıca, kardiyologların hastalarının majör depresif bozukluktan muzdarip olduklarını tespit edememeleri halinde, kardiyovasküler sorun çetrefilleşebilmektedir.

Majör depresif bozukluğun sebebi bilinmemektedir. Biyopsikososyal model, hastalık nedeninin biyolojik, psikolojik ve sosyal faktörlerin tümünden oluşan bir etki birlikteliği olduğunu öne sürmektedir. Diyatez-stres model, önceden var olan bir hassasiyet/zafiyet/kırılganlık ya da diyatezin stres yaratan hayat tecrübeleri tarafından aktif hale getirilmesi ile hastalığın vuku bulduğu görüşünü bildirir. Önceden var olan zafiyet genetik ya da çocukluk döneminde algılanan dünya görüşünden müteşekkil şematik olabilir.

Çocukluk dönemi istismarı, fiziksel, cinsel ya da psikolojik olsun, majör depresif bozukluk için artış yönlü bir risk etmeni oluşturmaktadır. Diğer psikiyatrik etmenler arasında anksiyete ve madde bağımlılığı sayılabilir. Çocukluk dönemi travmaları ile hastalık evrelerinin şiddeti, hastalığın süresi ve tedaviye yanıt verme düzeyi arasında bir korelasyon bulunmaktadır. Fakat, travma sonrası zihinsel hastalık oluşumuna hassasiyet kişiden kişiye çeşitlilik gösterebilir. Birtakım genin bu tip duyarlılıkların kontrolünde oldukları düşünülmektedir.

Majör depresif bozukluk oluşma riskinin, 5-HTTLPR'in, bir diğer deyişle serotonin taşıyıcı-başlatıcı genin kısa aleli ile arttığı düşünülmektedir. Bu düşünceye karşın, 1990lı yıllarda yapılmış birtakım akademik çalışma sonuçları, görüş ve karşıt-görüşü destekleyen veriler sunarak, bu düşüncenin öngörü seviyesinde kalmasına yol açmıştır. Bu çalışmalar arasındaki üç çalışma kısa alelin etkisinin olduğunu bildirirken, iki çalışma da bir etkinin olmadığını bildirmiştir. Hastalık ile alakalı olduğu düşünülen diğer genler CRHR1, FKBP5 ve BDNF'dir. İlk iki gen, hipotalamus-hipofiz-adrenal aksın strese tepkisi ile bağlantılı iken; son gen, nörojenez ile ilintilidir.

Hastalık, kronik veya ölümcül bir diğer sağlık sorunundan, ör. astım veya AIDS, ötürü de vaki olabilir. Bu durumda, hastalık "ikincil depresyon" olarak anılabilir. Bu tür sağlık sorunlarının hasta bireyin yaşam kalitesini etkilemesi ile mi; yoksa, majör depresif bozukluk ile olan ortak etiyolojilerinden ötürü mü (ör. Parkinson hastalığı nedeni ile bazal ganglionun ufalması veyahut astımın bağışıklık sisteminde düzensizliklere sebep olması) majör depresyona yakalanıldığı bilinmemektedir. Hastalık, bir başka hastalığın tedavisinin yan etkisi olarak, ör. ilaç kullanımı kaynaklı depresyon, da ortaya çıkabilmektedir.

Majör depresif bozukluğun patofizyoloji günümüzde tümüyle kavramsallıştırılamamıştır. Günümüz kuramları, şu kuramlar etrafında yoğunlaşmıştır: monoaminerjik sistemler, biyolojik saat, immünolojik mekanizmada işlevsizlik, hipotalamus-hipofiz-adrenal aks fonksiyon bozukluğu ve duygu bağlantılarında fonksiyonel bozukluklar.

Majör depresif bozukluk tedavisinde monoaminerjik ilaçların etkili olmasından neşet eden "monoamin kuramı", günümüzde birçok tenkide maruz kalmasına kadar egemen kuram olmuştur. Kuram, yetersiz monoamin nörotransmiter aktivitesinin majör depresif bozukluğa yol açtığı düşüncesinden yola çıkmaktadır. Kuramın dayandığı kanıtlar ise farklı birçok alandan gelmektedir. İlk olarak, triptofan eksikliğinin hastalığı düzelme aşamasında olan veya bir hasta akrabası olan kimselerde majör depresif bozukluğa sebep oluyor olması, azalan serotonerjik nörotransmisyonun majör depresif bozuklukta önemli olduğuna işaret etmektedir. İkinci olarak, azalan locus coeruleus (beynin noradrenalin deposu olarak bilinen bölgesi) hacmi, azalan tirozin hidroksilaz aktivitesi, azalan alfa-2 adrenerjik reseptör yoğunluğu ve fare deneylerinden elde edilen sonuçlar, majör depresif bozukluk hastalarında adrenerjik nörotransmisyonun azaldığına delalet etmektedir. Yanı sıra, azalan homovanilik asit seviyesi, dekstroamfetamine tepkinin değişmesi, depresif bozukluk belirtilerinin dopamin alıcısı agonistlere tepkisi, dopamin reseptörü D1'in striatuma bağlanabilmesinin azalması ve dopamin reseptör genlerinin çokbiçimililiği, majör depresif bozukluk - dopamin bağlantısını düşündürtmektedir. Son olarak, monoamin oksidaz aktivitesi artışı majör depresif bozukluk ile ilintili görülmektedir. Lakin, bu kuram şu gözlemler ile çatışmaktadır: sağlıklı bireylerde serotonin eksikliği majör depresif bozukluğa yol açmamaktadır, antidepresanların anında monoamin seviyesini yükseltmesine karşın ilk etkilerin gözlemi haftaları bulmaktadır ve etkili antidepresanlar arasında tipik olmayan türler mevcuttur. Monoamin kuramını destekleyici bir açıklama olarak ise, iyileştirici etkinin tedavi başlangıcına göre geri kalmasına, antidepresanlar ile arttırılan serotonin seviyesinin raphe nucleinin kendini inhibisyonunda duyarsızlığa yol açması gösterilmiştir. Fakat, karşı argüman olarak, dorsal raphe dishibisyonunun tritofan eksikliğinden ötürü "azalan" serotonerjik aktivite dolayısıyla gerçekleştiği sürülmüştür. Monoamin kuramına karşıt diğer argümanlar, dorsal raphe lezyonlarına sahip farelerin kontrol grubu farelerine kıyasla daha fazla depresif olmaması ve SSRI tedavisi ile şifa buldurulan hasta bireylerde "jugular 5-HIAA"da artış olduğunun gözlemlenmesidir. Bu tenkitlere karşın, monoamin kuramı, kamuya fazladan basitleştirilerek sunulmaktadır.

Majör depresif bozuklukta, hastalık davranışlarına kaynaklık eden sitokinin artması gibi bağışıklık sistemi anormallikleri gözlemlenmektedir. NSAIDlerin ve sitokin inhibitörlerinin hastalık tedavisindeki faydalılıkları ve başarılı tedavi süreçleri neticesinde sitokin seviyesindeki normalleşme, majör depresif bozukluk ile bağışıklık sistemi bozuklukları arasında bir etkileşim olduğu düşüncesini desteklemektedir.

Majör depresif bozuklukta, hipotalamus-hipofiz-adrenal aks bozukluklarının ve dek