57 seçimlerinde CHP'den milletvekili oldu. Milletvekili olarak siyasi yaşamına başlayan Bülent Ecevit, 12 Ocak 1959 günü toplanan CHP 14. Olağan Kurultayı'nda Parti Meclisi'ne giren isimler arasında yer aldı. 27 Mayıs 1960 Askerî Müdahalesi'nden sonra, CHP kontenjanından, Kurucu Meclis üyesi oldu. 1961 genel seçimlerinde Zonguldak milletvekili seçildi. 1961-65 arasında görev yapan İsmet İnönü başkanlığındaki üç koalisyon hükûmetinde de çalışma bakanı olarak yer aldı. Bu dönemde Toplu İş Sözleşmesi, Grev ve Lokavt Kanunu'nun çıkarılması (24 Temmuz 1963), sosyal güvenlik haklarının genişletilmesi için çaba harcadı.

Süleyman Demirel'in başkanlığındaki Adalet Partisi'nin (AP) kazandığı 1965 genel seçimlerinde Zonguldak'tan yeniden milletvekili seçildi. Bülent Ecevit bu tarihten sonra muhalefete dönen CHP'nin içinde Ortanın Solu görüşünün öncülüğünü yapmaya başladı. Aynı dönemde parti içinde Ortanın Solu'na karşı çıkan bir klik ortaya çıktı. 18 Ekim 1966'da toplanan 18. Kurultay'da 43 yıllık CHP'nin genel sekreterliğine seçildi. CHP tarihinde ilk defa bir genel sekreter ilçelerden köylere bütün CHP örgütlerini tek tek gezerek partililer ve delegelerle tanıştı. Ecevit çalışkanlığı, hitabet gücü ve parti içinde demokratik sol duruşuyla giderek sivrildi. Ortanın Solu partinin temel ilkesi olarak kabul edildi. Ecevit, Ortanın Solu hareketiyle CHP'nin aşırı sola bir duvar çektiğini, AP'nin de aşırı sağa karşı bir duvar çekmesiyle demokrasinin sürekli yaşama olanağı bulacağını savundu.

1967'de "Ortanın Solu" politikasına karşı çıkan Turhan Feyzioğlu ile Ecevit arasındaki çatışma tırmandı. Genel başkan İnönü, Ecevit'i desteklerken meclis grubu Feyzioğlu'nu tutuyordu. 28 Nisan 1967 tarihinde düzenlenen 4. Olağanüstü Kurultay'dan sonra Feyzioğlu önderliğindeki 47 milletvekili ve senatör partiden ayrılarak Güven Partisi'ni kurdu. Kemal Satır önderliğindeki bir grup ise parti içinde kalarak Ortanın Solu politikasına karşı mücadeleyi sürdürdü. Genel sekreter Ecevit köyleri kalkındırma planını açıklayarak "Toprak işleyenin, su kullananındır" sloganını ortaya attı (11 Ağustos 1969).

Türk Silahlı Kuvvetleri'nin 12 Mart 1971 muhtırasından sonra, CHP'nin tutumu konusunda parti içinde önemli görüş ayrılıkları belirdi. İsmet İnönü, müdahaleye açıkça karşı çıkılmasını onaylamıyordu, Ecevit ise 12 Mart muhtırasının CHP içindeki "Ortanın Solu" hareketine karşı verildiğini söyleyerek, partisinin askeri yönetimce oluşturulan hükûmete katkıda bulunmasına karşı çıktı ve genel sekreterlikten istifa etti (21 Mart 1971). Ecevit'le yoğun bir mücadeleye giren İnönü, 4 Mayıs 1972'de toplanan 5. Olağanüstü Kurultay'da, "Ya Ben, Ya Bülent" sözleriyle siyasetinin partisince onaylanmaması durumunda istifa edeceğini açıkladı. Kurultay'da parti meclisi için yapılan güvenoylamasında Ecevit yanlılarının 507'ye karşılık 709 oy ile güvenoyu alması üzerine, 8 Mayıs 1972'de istifa eden İsmet İnönü'nün yerine 14 Mayıs 1972 tarihinde genel başkanlığa seçildi. Böylece İsmet İnönü Türk siyasal yaşamında parti içi mücadele sonucunda değişen ilk genel başkan oldu. Kurultayın ardından Kemal Satır ve grubu partiden ayrılarak önce Cumhuriyetçi Parti'yi kurdu, kısa süre sonra da Millî Güven Partisi'yle birleşerek Cumhuriyetçi Güven Partisi'ne (CGP) katıldı.

1973 cumhurbaşkanlığı seçiminde askerlerin desteklediği Faruk Gürler'in seçilmesine AP lideri Süleyman Demirel'le birlikte karşı çıktı. Cumhurbaşkanlığı krizi 6 Nisan 1973'te 6. Cumhurbaşkanlığına, Ecevit ve Demirel'in üzerinde anlaştıkları Fahri Korutürk'ün seçilmesiyle son buldu. Ancak, Ecevit'in Faruk Gürler'in aday olduğu seçimlere katılmama kararı almasına rağmen Gürler'e oy vermiş olan CHP Genel Sekreteri Kamil Kırıkoğlu ve arkadaşları partiden istifa ettiler.

CHP Ecevit liderliğinde girdiği ilk genel seçim olan 14 Ekim 1973 genel seçimlerinde yüzde 33,3'lük oy oranıyla 185 milletvekili çıkardı. CHP'nin oy oranı bir önceki seçime göre yüzde 5.9 arttı; partinin oy oranı kırsal alanda gerilerken kentlerde arttı. Ancak Ecevit'in başkanlığındaki CHP en fazla oyu almasına rağmen çoğunluğu kazanamadı. 26 Ocak 1974 tarihinde Millî Selamet Partisi (MSP) ile kurduğu koalisyon hükûmetinde ilk defa başbakanlık görevini aldı. Ecevit hükûmetinin en önemli uygulamalarından biri, Haziran 1971'de Amerika Birleşik Devletleri'nin baskısıyla yasaklanan haşhaş ekiminin 1 Temmuz 1974'te serbest bırakılmasıydı.

Bu arada ilk kez 1970'te CHP gençlik kollarının düzenlediği bir forumda kullanılan "demokratik sol" kavramı, 28 Haziran 1974'te toplanan CHP tüzük kurultayında parti tüzüğünün ilkeleri arasına alındı. Ecevit bu ilkeyi, ülkenin nesnel koşullarına dayanan, dogmaya ve özentiye kapılmayan yerli bir sol düşünce akımı olarak niteledi.

Temmuz 1974'te, Bülent Ecevit başbakanken, Yunanistan'daki askeri cuntanın desteklediği EOKA yanlısı Rumlar Kıbrıs’ta Makarios’a karşı darbe yaptı. Darbe nedeniyle Ada’da yaşayan Türkler’in yaşamlarının tehlikeye girmesi nedeniyle ordu alarma geçirildi. Londra'ya giden Ecevit, Türkiye gibi Kıbrıs anlaşmalarına garantör devlet olarak imza koymuş Britanya hükûmetinin yetkilileriyle görüştüyse de Kıbrıs'taki duruma bir ortak çözüm bulunamadı. Ecevit’in başında olduğu hükûmet askerî müdahale kararı aldı.

Kıbrıs Harekatının başarıya ulaşması ve büyük kamuoyu desteğine rağmen, tarihi bir laik-dindar uzlaşısı olarak görülen CHP-MSP koalisyon hükûmeti içindeki çelişkiler, siyasal mahkûmların da genel af kapsamına alınması ve Kıbrıs konusundaki anlaşmazlığın da etkisiyle gittikçe büyüdü. 10 ay süren bu koalisyon hükûmeti, 18 Eylül 1974'te Ecevit'in istifasıyla sona erdi. Bu hükûmetin dağılması üzerine Süleyman Demirel'in başbakan olarak görev yaptığı AP-MSP-MHP-CGP partilerinden oluşan I. Millî Cephe Hükûmeti kuruldu.

1977 genel seçimlerinde Cumhuriyet Halk Partisi oyunu yüzde 41,4'e çıkarmayı başardı. Bu oy oranı Türkiye Cumhuriyeti tarihinde sol görüşlü bir partinin çok partili siyasal yaşamda kazandığı en yüksek oy oranı olarak tarihe geçti. Aynı zamanda bu oy oranı 1950'den sonra Cumhuriyet Halk Partisi'nin aldığı en yüksek oy oranı olarak tarihe geçti.

Ecevit oy oranını artırmakla birlikte o zamanki seçim sistemine (nisbi seçim sistemi) göre çoğunluğu kazanamadığı için bir azınlık hükûmeti kurmaya karar verdi. Bu azınlık hükûmetinin güven oyu alamaması nedeniyle Süleyman Demirel'in başbakanlığında II. Millî Cephe hükûmeti (AP-MSP-MHP) kuruldu. Ecevit, "Kumar borcu olmayan 11 milletvekili arıyorum" sözüyle AP'den ayrılan 11 milletvekiline (Güneş Motel Olayı) ek olarak Demokratik Parti ve Cumhuriyetçi Güven Partisi'nin de desteğiyle II. Milliyetçi Hükûmeti'ni devirip, 5 Ocak 1978 tarihinde yeni bir hükûmet kurarak tekrar başbakan oldu.

Ancak Ecevit seçim propagandası sırasında ve muhalefet önderi olarak ileri sürdüğü düzen değişikliğini, vaatlerini gerçekleştiremedi. Daha da hızlanan terör, etnik ve dinsel kışkırtmalarla Malatya ve Maraş gibi kentlerde katliam boyutlarına ulaştı. Enflasyon hızı da yüzde 100'ü geçti, grevler yayıldı. TÜSİAD gazetelere tam sayfa eleştiri ilanları vererek hükûmetin istifasını istedi. Bunlara ek olarak AP'den gelen ve bakan yapılan 11 milletvekilinin (Tuncay Mataracı, Hilmi İşgüzar, Orhan Alp, Oğuz Atalay, Mete Tan, Güneş Öngüt, Mustafa Kılıç, Şerafettin Elçi, Ahmet Karaaslan, Enver Akova, Ali Rıza Septioğlu) desteğini kazanmak için verdiği tavizler ve haklarında çıkan yolsuzluk söylentileri, Ecevit'e zarar verdi.
14 Ekim 1979'da yapılan ara seçimlerde başarısızlığa uğrayan Ecevit görevden çekildi ve Süleyman Demirel 25 Kasım 1979 tarihinde MSP ve MHP'nin desteğiyle bir azınlık hükûmeti kurdu.

Bülent Ecevit birçok başarısız suikast girişimine maruz kaldı. Bunlardan biri ABD'de, diğerleri ise Türkiye'de gerçekleşti.

Ecevit, 70'li yıllarda koalisyon hükümetlerinin kurulmasından itibaren çeşitli saldırılara uğradı. Bunlardan en önemlileri 23 Temmuz 1976'da New York'ta ve 29 Mayıs 1977'de o yıllarda sivil uçuşların yapıldığı Çiğli Havaalanında gerçekleşti. 1976'da Kıbrıs Harekatı sonrasında ABD'ye yapılan bir gezi sırasındaki saldırı, Ecevit'in korumalığını yapan FBI ajanı tarafından önlendi. Çiğli Havaalanı'ndaki girişimde dönemin İstanbul Belediye Başkanı Ahmet İsvan'ın kardeşi Mehmet İsvan yaralandı. Suikastte kullanılan silahın Özel Harp Dairesi'nde bulunduğu iddiaları sonraki yıllarda çeşitli tanıklıklarla tartışıldı.

12 Eylül Darbesiyle Genelkurmay Başkanı Kenan Evren'in komutasındaki silahlı kuvvetler ülkenin yönetimine el koydu. Eşi Rahşan Ecevit ile birlikte Hamzakoy'da (Gelibolu) yaklaşık bir ay gözetim altında tutulan Ecevit diğer parti başkanlarıyla beraber siyasetten uzaklaştırıldı. 28 Ekim 1980'de siyasi parti çalışmaları durdurulunca, 30 Ekim 1980'de CHP Genel Başkanlığı'ndan istifa etti. Askeri yönetime karşı verdiği yoğun demokrasi mücadelesi ve çıkışları nedeniyle önce Nisan 1981'de yurtdışına çıkması yasaklandı. 1981'de çıkarmaya başladığı "Arayış" dergisinde yayımlanan bir yazısı nedeniyle Aralık 1981'den Şubat 1982'ye kadar cezaevinde kaldı, "Arayış" dergisi de 1982'de askerî rejim tarafından kapatıldı. Daha sonra yabancı basına siyasi demeç verdiği gerekçesiyle Nisan-Haziran 1982 arasında yine tutuklu kaldı.

Ecevit, 7 Kasım 1982 halkoylamasında kabul edilen 1982 Anayasası'nın geçici 4. maddesi ile diğer bütün partilerin ileri gelenleriyle birlikte 10 yıl siyaset yasaklıları kapsamına alındı.

12 Eylül Döneminde eski CHP kadrolarından kopan Ecevit, 1983-85 arasında Demokratik Sol Parti'nin (DSP) kurulması çalışmalarını destekledi. 1985 yılında Bülent Ecevit'in siyasete girme yasağı devam ederken eşi Rahşan Ecevit'in başkanlığında DSP kuruldu. Eylül 1986 ara seçimlerinde başkanlığını Rahşan Ecevit'in yürüttüğü bu partinin propaganda gezilerine katıldı. Yaptığı konuşmalarla siyaset yasağını çiğnediği gerekçesiyle hakkında çeşitli davalar açıldı.

Bülent Ecevit, Kasım 1985'te Sosyal Demokrasi Partisi ve Halkçı Parti'nin Sosyaldemokrat Halkçı Parti adı altında birleşmelerine rağmen birleşme taleplerine karşı geldiği ve sol oyları böldüğü gerekçesi