getirme fırsatı verdi Selanik’te resmi işleriyle uğraşmanın dışında Selanik Hukuk Mektebi’ne devam etti.

1903’te İtalyan Obediyası’na bağlı Macedonia Risorta mason locasına girdi. Kimi kaynaklara göre aynı zamanda Bektaşî tarikatı mensubu idi ve her iki kanalı da muhalif siyasi örgütlenme için kullandı. 1903’teki İlinden ayaklanması Selânik’teki muhaliflerin de yeniden örgütlenme çabalarına vesile oldu. Muhalifler 1906 yılı Temmuzunda yeni bir örgütlenmenin gerçekleştirilmesine karar verdiler. Talat Bey ile İsmail Canbulat ve Mithat Şükrü Bey’den oluşan bir heyet, adı sonradan Osmanlı Hürriyet Cemiyeti adını alan örgütün kurulmasına karar verdi. Talat Bey, İsmail Canbolat ve Mustafa Rahmi Bey ile birlikte örgütün idaresini üstlendi. Özellikle düşük rütbeli subayların üye kaydolduğu cemiyet, merkezi Paris’te bulunan “"Osmanlı Terakkî ve İttihat Cemiyeti"” ile 17 Eylül 1907’de birleşti; “"Osmanlı Terakkî ve İttihat Cemiyeti Dâhilî Merkez-i Umûmîsi"" adını aldı. Talat Bey bu yeni teşkilâtın kâtibi olarak görevlendirildi. “"Hâricî Merkez-i Umûmî"”’de benzer bir görevi üstlenen Bahâeddin Şâkir Bey ile beraber örgütün teşkilâtlanmasını denetleyen iki kişiden biri oldu.

Bir jurnal üzerine Kasım 1907’de Posta İdaresi’ndeki görevinden azledilen Talat Bey, memuriyet hayatının bitmesi sayesinde bütün zamanını cemiyet için kullanma imkanı bulmuştur. Meşturiyet’in İlanından önce iki kere İstanbul’a giderek cemiyetin İstanbul şubesinin kurulması için çalıştı.
1908 ihtilalinden sonra örgüt “"Osmanlı İttihat ve Terakkî Cemiyeti"” adını aldı. Cemiyetin en önemli idarecilerinden biri hâline gelen Talat Bey, 1908-1918 döneminde Osmanlı Devleti’nde en önemi siyaset yapıcılardan biri oldu. Siyasi görevlerinin yanı sıra 1909 yılında kurulan Hür ve Kabul Edilmiş Masonlar Büyük Locasının ilk büyük üstadı olarak bir yıl görev yaptı.

Talat Bey, Kasım-Aralık ayları içinde yapılan 1908 seçimlerinde memleketi Edirne’den aday olmuş ve doksan oy alarak Meclis-i Mebusan’a girmiştir. Meclisin açılışında Ahmet Rıza Bey 205 oy alarak başkan seçilirken Talat Bey’de 116 oy alarak birinci reis vekili seçildi.

31 Mart İsyanı’nda isyancıların boy hedeflerinden biri hâline gelen Talat Bey, isyanın üçüncü günü Hareket Ordusuna katılmak, Meclis-i Mebusan ve Ayan azalarını toplayabilmek için Doktor Nâzım Bey’le birlikte Ayastafanos’a gitti. Yat kulübünde toplanan diğer mebusan ve ayanla birlikte padişahın “"Kanun-u Esasi"”ye sadık kaldıkça saltanat haklarının korunacağına dair sadarete çekilen telgrafa imza attı. Sultan Abdülhamit’in hal edilmesinden sonra Talat Bey, ayan ikinci başkanı Gazi Ahmet Muhtar Paşa ile birlikte Reşat Efendi’ye tahta çıktığını bildiren heyetin başkanlığını yaptı.

31 Mart hadisesinden sonra İngiltere’ye seyahate giden 17 kişilik meclis heyetine başkanlık etti. İngiltere’de resmi ziyarette iken Hüseyin Hilmi Paşa kabinesine Dahiliye Nazırı tayin edildiğini öğrendi.

8 Ağustos 1909 ve 4 Şubat 1911 tarihleri arasında bir buçuk yıl Dahiliye nazırı olarak görev yaptıktan sonra “efkarı umumiyeyi ve matbuatı” hoşnut etmediği gerekçesiyle istifa etti; Edirne mebusu olarak meclisteki görevine devam etti.

4 Şubat 1912 - Temmuz 1912 arasında Sait Paşa kabinesinde Posta ve Telgraf nazırı olarak kabinede yer aldı.

Balkan Savaşı sırasında gönüllü asker olarak Edirne’de görev aldıysa da siyasi propaganda yaptığı gerekçesiyle İstanbul’a geri gönderildi.
Bâb-ı Âlî Baskını’nın düzenleyici ve uygulayıcıları arasında yer aldı. Baskından sonra Dahiliye Nazırı vekili olarak görev yaptı ancak kabinede yer almadı. Baskından sonra kurulan hükümet, savaşa devam etme kararı almıştı. Talat Bey, II. Balkan Savaşı esnasında Edirne’nin geri alınması için askerî harekât kararı verilmesinde önemli rol oynadı ve ardından Bulgar temsilcileriyle yapılan barış görüşmelerinde Osmanlı heyetine başkanlık etti.

Mahmud Şevket Paşa suikastının ardından kurulan Said Halim Paşa kabinesinde 12 Haziran 1913’te yeniden Dahiliye nâzırlığına getirildi. Bu tarihten itibaren Talat Bey devletin siyasetinin en önemli belirleyicilerinden biri oldu. Devrin diğer iki önemli yöneticisi Enver Paşa ve Cemal Paşa ile birlikte "Üç Paşalar " iktidarını kurarak Osmanlı Devleti’nin son dönemine damgasını vurdu.

Balkan harbinde “hıyanetleri görülen unsurlardan memleketi temizlemeyi” bir devlet politikası hâline getiren Talat Bey, memleketin etnik yapısı hakkında araştırmalar yaptırttı; İttihat ve Terakki Cemiyetinin teşkilatı yoluyla Rumları ürkütüp göçe sevk etti; boşalan yerlere Makedonya Türklerini yerleştirdi.

Mehmet Talat Paşa, I. Dünya Savaşı sırasında İttihat ve Terakki Cemiyetinin en belirleyici isimlerindendi. Savaşa girme konusunda İttihat ve Terakkî Cemiyeti içinde beliren fikir ayrılığında savaşa katılma taraftarı gruba dolaylı destek vererek Osmanlı Devleti’nin böyle bir karar almasında etkili oldu. 27 Mayıs 1915 tarihli Tehcir Kanunu’nun çıkarılması ve uygulanmasında cemiyet liderlerinden biri ve Dahiliye nâzırı sıfatıyla önemli rol oynadı.

3 Şubat 1917 tarihinde Said Halim Paşa’nın sağlık sebeplerini ileri sürerek istifa etmesinden sonra Talat Bey, vezir rütbesiyle sadrazamlığa getirildi. Böylece Osmanlı tarihinde sadrazamlığa getirilen ilk mebus oldu.

Sadrazamlık döneminin en önemli konularından bir tanesi, devletin I. Dünya Savaşı’na girmesi ile ortaya çıkan iaşe meselesi olmuştur. 18 Ağustos 1917’de “"İaşe-i Umumiye Kararnamesi"” ile bütün yetkiler orduya devredilmesi, “"Talat- Enver"”, “"sivil-asker"” çatışması olarak ifade edilmiş; bu çatışmada Talat yenilmiş ve halkı besleme görevi Talat ve sivillerden Enver ve askerlere geçmiştir. İaşe işlerinin askerlerden alınıp yeniden sivillere verme çabasına giren Talat Paşa, İaşe Nezareti’ni kurarak başına Kara Kemal’i getirdi.

Bolşevik Devriminin gerçekleşmesiyle savaştan çekilen Rusya ile yapılan barış görüşmelerine Talat Paşa bizzat katıldı. Lev Troçki, Karl Radek gibi ihtilalciler ve Çiçerin ile Lev Mihayloviç Karahan gibi Sovyet diplomasisinde önemli rol oynayacak olan şahsiyetlerle tanışma imkanı buldu. 3 Mart 1918’de imzalanan Brest Litovsk Barış Antlaşması’na Osmanlı Devleti temsilcisi olarak imza atan Talât Paşa’nın çabaları neticesinde Rusya, 93 Harbi sırasında işgal ederek aldığı tüm toprakları (Ardahan, Kars, Artvin ve Batum) Osmanlı Devleti’ne geri vermiştir.

1918 yılı Temmuz ayında Sultan Reşad’ın vefatı üzerine usûlen hükûmetin istifasını sunan Talat Bey, Sultan Vahdettin tarafından yeniden sadrazamlığa atandı. Devletin savaşta yenilgiye uğraması üzerine 8 Ekim 1918’de sadrazamlıktan istifasını sundu ve 14 Ekim’de Ahmed İzzet Paşa sadâretinde yeni kabinenin kurulmasıyla görevi resmen sona erdi.

Talat Paşa ve kabinesinin istifasından sonra toplanan İttihat Terakki ve Umum Merkezi, Talat Paşa, Enver Paşa, Dr. Nazım ve Dr Bahattin Şakir Bey’lerin ülke dışına çıkmasına karar verdi. Talat ve Enver Paşalar memleket dışına çıkacak olurlarsa bütün düşmanlığın onlarda toplanacağı ve fırkanın diğer üyelerinin bu düşmanlıktan uzak kalacakları ileri sürülüyordu. İttihat ve Terakkî Cemiyeti’nin örgütün feshine karar veren son kongresi 1 Kasım 1918’de Talat Paşa’nın başkanlığında yapıldı. Talat Paşa, o gece Enver ve Cemal paşalar gibi önde gelen cemiyet liderleriyle birlikte bir Alman torpido gemisiyle Karadeniz üzerinden Sivastopol’a geçerek oradan Berlin’e gitti.

Yurt dışına çıkmadan önce Sadrazam Ahmet İzzet Paşa’ya bir mektup bırakan Talat Paşa, mektubunda muhakeme olmak istediğini ama arkadaşlarının ısrarı ile bunu geleceğe bıraktığını, sahip olduğu para ile ilgili bilgi verdikten sonra da memleketin işgalden kurtulduğu gün ilk telgrafta geleceğini ve hesap vereceğini söylüyordu. Talat Paşa’nın yazdığı mektubun Kasım’da Sadrazam İzzet Paşa’ya verilmesiyle olay ortaya çıktı. Talat Paşa ve arkadaşlarının yurt dışına çıkmaları hükümeti çok zor bir duruma düşen kabine 8 Kasım’da istifa etti; yerine kurulan Tevfik Paşa kabinesi çıkarttığı bir kararname ile Talat Paşa ve arkadaşlarının memlekette kalan mallarına el koydu. Ardından 2 Şubat 1919 tarihinde “"Tehcir ve Taktil"” olaylarını inceleyecek heyetler kurulmasına dair Meclis-i Vükela kararı çıkarılarak, Talat Paşa ve arkadaşları gıyaben yargılandı. Damat Ferit Paşa hükümeti kurulduktan sonra İttihat ve Terakki’nin ileri gelenlerini yargılamak için yeni bir Divan-ı Harp kurulmuş; ayrıca Talat Paşa’nın paşalık rütbesi ile nişanlarının geri alınmasına karar verilmiştir.

Talat Paşa, kaçışından itibaren İttihat ve Terakkî Cemiyeti’nin yurt dışında yeniden başlattığı faaliyetin idaresinde ""Ali Sâî"” takma adıyla görev aldı.
Bütün faaliyetleri bir araya toplamak ve oradan kontrol edebilmek amacıyla bir büro kiraladı. Arkadaşlarıyla burada Türkiye’nin siyasi durumuna ait haberler özetleyip rapor hâline getiren Talat Paşa, bir gazete çıkarmayı istiyordu. Parasızlık nedeniyle bunu gerçekleştiremeyen Talat Paşa, iktidarda iken Avrupa’da tanıdığı insanlara siyaseti hakkında açıklamada bulunmak için hatıralarını yazdı. Berlin’deki en önemli faaliyetlerinden birisi "Şark Kulübü" adlı bir kulüp kurması idi. Kulüp adına toplanan paralarla fakir doğulu öğrencilere yardım edilecek, doğuluların Avrupa’yı tanımaları kolaylaştırılacak, doğu hakkında eserler yayınlanacak, doğunun propagandası yapılacaktı.

Talat Paşa ayrıca Tevfik Rüştü, Halide Edip, Celal Bayar, Ankara temsilcisi Bekir Sami Bey ve Galip Kemali beyler ile mektuplaşmalar, Cami Bey, Nuri Conker ile görüşmeler yaptı. Çalışmalarının amacı; Sovyetler Birliği ile Türkiye arasında anlaşma sağlamak; İngiltere ve öteki Batılılarla ilişki kurmak; Anadolu hareketini desteklemek idi. Bu amaçlarla Avrupa ülkelerinde seyahat etti; Bolşevikler ve galip devletlerle temaslar yaptı. Kendisi bu dönemde ayrıca Mustafa Kemal Paşa ile haberleşti.

İttihat ve Terakkî erkânının öldürülmesi kararını alan Taşnak Partisi’nin bu kararı suikastçı Soğomon Tehliryan tarafından 15 Mart 1921’de icra edildi ve Talat Paşa Berlin’nin Charlottenburg semtindeki Hardenbergstrasse’deki evinin önünde öldürüldü. Soğomon Tehliryan cinayeti işlediğini itir