lında "Yalnızız" romanını yayımladı. Bir süre sonra da "Ulus"tan ayrılarak "Türk Düşüncesi"ni çıkarmaya başladı. Derginin ilk on sayısı için gerekli parayı arkadaşı Kazım İsmail sağladı ve derginin ilk sayısı 1 Aralık 1953'te çıktı. Derginin programı ise Peyami Safa tarafından belirlendi. Dergiyi çıkarmaya başladığı dönemlerde Ali Naci Karacan'ın davetiyle "Milliyet"te yazmaya başladı (1 Ekim 1954). Buradaki ilk yazısından sonra kendisini ilk tebrik eden Adnan Menderes oldu. Sonraki süreçte Cumhuriyet Halk Partisi'yle yıldızı barışmadı, "solcuların" ve "dinsizlerin" parti içerisinde söz sahibi olduğunu belirterek eleştirilerini yineledi. Hem Demokrat Parti'nin antikomünist tutumu, hem de Cumhuriyet Halk Partisi'nin anlık durumu Peyami Safa'yı Demokrat Parti'ye biraz daha yaklaştırdı. Yeğeni Behçet Safa ise amcasının Adnan Menderes'in konuşmalarını telefon aracılığıyla Ankara'ya yazdırdığını belirtti. Aynı zamanda bu dönemlerde "Milliyet" gazetesindeki "Objektif" adlı köşesinde Aziz Nesin ve Çetin Altan gibi isimlerle kalem kavgalarına girdi. Gazete yönetim kadrosu sol kesime ilgi duyan kişilere geçince Peyami Safa bu gazeteden ayrılarak "Tercüman"a geçti (Mart 1959).

Peyami Safa "Tercüman"da yazdığı dönemlerde Necip Fazıl Kısakürek'in "Büyük Doğu"sunda da yazıyordu. Fakat kısa bir süre sonra Necip Fazıl'la ikinci kalem kavgasına girdi ve dergiden ayrıldı. 29 Nisan 1960'ta ise yazı işleri müdürüyle anlaşamadığı için "Tercüman"dan ayrıldı. 27 Mayıs Darbesi'nden hemen önce Adnan Menderes'in davetlisi olarak Eskişehir'e gitti. Önceleri Demokrat Parti'yi desteklemesi ve Adnan Menderes'le yakın ilişikleri olması sebebiyle darbe sonrasında kurulan cuntacı rejim kendisine zorluklar çıkardı. Türk Dil Kurumu ve Türk Edebiyatçılar Birliği ile olan ilişkisi kesildi. Çıkardığı "Türk Düşüncesi" dergisinin yayımına ara verdi. "Havadis" gazetesi yazı kadrosuna girdi. Buradaki yazıları yüzünden aleyhinde protestolar düzenlendi. Sonraları "Düşünen Adam" ve "Son Havadis" gibi yerlerde yazılarına devam etti. Tüm bu süreç sonrasında yıpranan Peyami Safa, Erzincan'da yedek subay öğretmen olarak görev yapan oğlu İsmail Merve'yi 27 Şubat 1961'de kaybedince büyük bir sarsıntı geçirdi. 15 Haziran 1961'de Çiftehavuzlar'da bir arkadaşının evinde tansiyon yükselmesi sonrasında beyin kanaması geçirdi ve hayatını kaybetti. Gazeteciler Cemiyeti yazarın ölümünün ardından bir bildiri yayımladı ve tüm gazetecileri cenaze merasimine davet etti. 17 Haziran 1961'de ise Şişli Camii'nde kılınan cenaze namazı sonrasında Edirnekapı Şehitliği'nde toprağa verildi. Aile mezarlığında 1970 yılında ölen eşi ile kendisinden kısa süre önce ölen oğlunun da mezarı yer almaktadır.

Cahit Sıtkı Tarancı, Peyami Safa eserlerinin daha iyi anlaşılması için hayatının bilinmesi gerektiğini belirtmektedir. Peyami Safa'nın küçük yaşlarda kemik veremi hastalığına yakalanması, kolunun kesilecek duruma gelmesi ve ailesindeki diğer hastalıklar eserlerine de yansımıştır. Peyami Safa'nın babası 1895 yılında vereme yakalandı, doktorların önerisiyle hava değişimi için Midilli'ye gitti ve iyileşerek İstanbul'a döndü. Bir süre sonra da Sivas'a sürgün edildi ve geçirdiği hastalıklar sebebiyle 35 yaşındayken hayatını kaybetti. Peyami Safa babasını kaybettiğinde henüz iki yaşındaydı ve bu sebepten "yetimi Safa" olarak anıldı. Ailedeki hastalıklar zinciri Peyami Safa'nın iki kardeşinin de ölümüne sebep oldu. Peyami Safa'nın amcası olan Ahmet Vefa'nın psikolojik sorunları bulunmaktaydı. Kardeşi İlhami Safa küçük yaşlarda tifoya yakalandı ve yedi yaşında sağlık durumu düzeldi. Annesi Server Bedia Hanım ise 1931 yılında üremi hastalığından hayatını kaybetti.

Hastalıkların ve ölümlerin çok yaşandığı bir ailede büyüyen Peyami Safa'nın 1938 yılında evlendiği eşi Nebahat Hanım'ın da çeşitli hastalıkları oldu. Eşinin yürüme zorluğu daha sonra felce dönüştü. Doktor Ayhan Songar bu hastalığı psiko-nörotik olarak değerlendirdi. Beşir Ayvazoğlu, Peyami Safa'nın eşinin durumundan bir hayli etkilendiğini söyledi. Peyami Safa'yı en çok etkileyen durum ise oğlu Merve'nin hastalığı oldu. Merve Safa Erzincan'ın Tercan ilçesine bağlı Elmalı köyünde askerlik görevini yedek subay öğretmen olarak yaparken karaciğerinden rahatsızlandı, akut ve hepatit şüphesiyle hastaneye kaldırıldı ve hayatını kaybetti. Oğlunun ölümü Peyami Safa'yı derinden sarstı ve çöküntüye uğrattı.

Peyami Safa, edebi hayatına henüz on bir yaşında iken yazdığı "Piyano Muallimesi" adlı hikâye ile başladı. On üç yaşına geldiğinde "Eski Dost" adında bir roman denemesi yaptı. Bu dönemlerde şiir de yazan Safa, dedesi, babası ve amcaları gibi şiirde ısrar etmedi. Vefa İdadisi'nde öğrenci iken "Bir Mekteplinin Hatıratı/Karanlıklar Kralı" (1913) adlı hikâyesini çıkardı. Rehber-i İttihad'da öğretmenlik yaptığı dönemlerde "Servet-i Fünûn" ve "Fağfur" gibi dergilere hikâye, makale ve tercüme denemelerini gönderdi. "Yirminci Asır"da imzasız olarak yayımladığı "Asrın Hikâyeleri" ile ismini duyurdu. Abdullah Cevdet'in etkisinde olduğu gençlik dönemlerinde fikirleri henüz temellenmemiş biriydi. Mütareke döneminde ise pozitivist ve materyalist düşüncelerin etkisinde kaldı. İlk uzun hikâyesi olan "Gençliğimiz" ve aynı yıl yayımladığı "Sözde Kızlar" adlı ilk romanıyla Mütareke İstanbulu'ndaki ahlaki kırılmaları eleştirdi. Yine bu yıllarda geçim sıkıntısını hafifletmek için "Server Bedi" imzasıyla aşk ve polisiye romanları yayımladı. 1924 yılında Maurice Leblanc'ın "Arsen Lüpen" adlı roman karakterinden esinlenerek Cingöz Recai tiplemesini yarattı ve oldukça ilgi gördü. 1924-1928 yılları arasında toplamda onar kitaplık "Cingöz Recai'nin Harikulâde Sergüzeştleri" ve "Cingöz Recai Kibar Serseri" kitap serilerini yayımladı. Gençlik dönemlerinde etkisinde kaldığı Abdullah Cevdet'in ilerleyen süreçte İngiliz mandasını savunması üzerine ondan uzaklaştı. Kendisinin düşünce anlamındaki temelleri I. Dünya Savaşı ve Mütareke yıllarında belirginleşti. Cumhuriyet döneminin ilk yıllarında ise bohem bir yaşam sürdü. Bu dönemlerde başta felsefe olmak üzere diğer sosyal bilim dallarına olan ilgisi arttı. Mustafa Şekip Tunç ve Hilmi Ziya Ülken gibi birçok felsefeciyle yakın dostluklar kurdu. Türk Felsefe Cemiyeti'nin 1931 yılındaki ikinci kuruluşunda etkin rol aldı. Cemiyetin oldukça tartışmalı konferanslarından ilkinde felsefe ve diyalektik üzerine bir bildiriyi hazırlayıp sundu (13 Ocak 1931). Bu yıllarda rasyonalist bir düşünceye kapılan Peyami Safa, "Kültür Haftası"nda yayımladığı "Seziş Tahlil ve Riyâziye" başlıklı yazısında bu konudaki düşüncelerini açıkladı. Doğu ve Batı üzerine olan düşüncelerinin şekillenmesinde Avrupa'ya yaptığı seyahatin de etkisi oldu. Döndüğünde "Büyük Avrupa Anketi" ile fikri eserlerden sayılan "Türk İnkılâbına Bakışlar"ı yayımladı. Hilmi Ziya Ülken bu eseri Türk inkılâbının felsefi monografisi olarak yorumladı. Eserinde Avrupa medeniyetini "riyâziyeleşmek" ve "siteleşmek" kavramları üzerinden anlatarak; Avrupa medeniyetinin gelişmesinde Türk mutasavvıfların rolü tezini savundu.

"Türk İnkılâbına Bakışlar"da Kemalist milliyetçi olarak değerlendirilen Peyami Safa, II. Dünya Savaşı öncesinde Almanya'nın yükselişini takip etti. Savaş yıllarında ise antikomünist bir tutum içinde olduğu için Almanya'yı ve tek şefliliği savundu. "Çınaraltı" dergisindeki yazılarında Marksistleri hedef alan yazılar yazıp korporatizmi savundu. Sonraki süreçte kendisi de Marksistlerin hedefi haline geldi. Hedefte olmasında "Millet ve İnsan" (1943) adlı eserinin büyük etkisi oldu. Bu eser "Çınaraltı" dergisindeki milliyetçi yazılarının derlemesi niteliğindeydi. Eserini 1961 yılında küçük değişiklikler yaparak "Nasyonalizm" adıyla tekrar yayımladı. "Türk İnkılâbına Bakışlar"ın ikinci baskısında da birtakım düzenlemeler yapıp kendisini Kemalist sıfattan uzaklaştırdı. Doğu-Batı sentezine yönelik düşüncelerine ise sadık kaldı.

Safa, genel olarak on bir yaşında ilk adımını attığı, on dokuz yaşında ise gerçek anlamda başladığı yazı serüvenini ölümüne kadar devam ettirmiş, roman, makale, deneme ve fıkra gibi türlerde birçok eser vermiştir. Yazıları ile kendisini kanıtlamış ve çalıştığı gazetelerin tirajlarını artırmıştır. Beşir Ayvazoğlu gibi Safa'nın hayatını büyük ölçekte inceleyen Ergun Göze, 27 Mayıs sonrasında sekiz bin bile satmayan "Havadis Gazetesi"nin Peyami Safa'nın başa geçmesiyle beraber seksen bin tiraja çıktığını belirtmektedir. Kendisi sadece gazetelere bağlı kalmamış, kendi çıkardığı dergiler dışında dönemin önemli dergileri olan "Akbaba", "Bozkurt", "Fotomagazin", "Olimpiyat", "Seksoloji" ve "7 Gün"de de yazılar yazmıştır. Pek çok yazar Safa'nın bu üretkenliğine vurgu yapmıştır. Halit Fahri Ozansoy onun çok okuyan bilgili bir şahıs olduğu ve zaman içinde felsefe ve sosyolojiye ilgi duyduğunu açıklamıştır. Gazeteci Tekin Erer'de "Basında Kavgalar" adlı araştırma kitabında Peyami Safa'nın çok fazla yazmasını psikolojik sorunlarına bağlamaktadır. Toker Yayınları tarafından bir komisyona hazırlatılmış olan "Peyami Safa" adlı kitapta kendisinin yükseköğretim görmemesine rağmen psikoloji, felsefe, sosyoloji, tıp ve iktisat gibi konularda çok entelektüel bir tavrının olduğu vurgulanmaktadır. Bunun temel gerekçesi olarak da küçük yaşlarda Fransızcayı öğrenmesi gösterilmektedir. Kendisinin bu özelliğine atıfta bulunan diğer bir isim ise Galip Erdem'dir. Doktor Recep Doksat da Peyami Safa'nın tıp konusunda bir doktor kadar bilgili olduğunu belirtmektedir.

Safa'nın üretken bir yazar olması, verdiği eserlerin ve bu eser türlerinin akademik olarak geniş çaplı incelenmesini zorlaştırmıştır. Çeşitli kişiler hakkında yazdığı biyografileri akademik olarak tıpkı hikâyeciliği gibi pek fazla ele alınmayarak gözardı edilmiştir. Çalıştığı gazete ve dergilerde nekroloji türünde yazılar yazan Safa en az 17 adet de biyografi türünde eser verdi. Bu türdeki eserlerinde genellikle tanıdığı kişilerin ölümlerinin ardından onlarla ilgili anılarını ve bilgilerini paylaşarak verdikleri eserler ile toplum içindeki etkilerini işledi. Biyografik özellikler taşıyan bazı yazıları ise Ötüken