sındaki Osmanlı ordusunun Suriye’den geçmesine Memlüklerin izin vermemesi üzerine, Yavuz Sultan Selim 5 Haziran 1516'da Mısır seferine çıkmış, 27 Temmuz günü Osmanlı Ordusu Mısır sınırına dayanmıştır. Memluk Sultanlığına bağlı Antep (18 Ağustos 1516) ve Besni (19 Ağustos 1516) kaleleri birer gün arayla teslim olmuştur. Ancak ,asıl savaş 24 Ağustos 1516'da Halep yakınlarında Mercidabık'ta gerçekleşmiş, Memluk Ordusu Osmanlıların ezici top ateşi karşısında fazla dayanamamıştır. Savaş sonunda yaşlı Memlük Sultanı Kansu Gavri atından düşerek ölmüştür. Bu sefer sonucunda Osmanlı'nın sınırları 5.200.000 km²'ye çıkmıştır.

28 Ağustos 1516'da Halep'e giren Yavuz Sultan Selim hiçbir direnmeyle karşılaşmadan şehri teslim almıştır. Hama (19 Eylül 1516), Humus (21 Eylül 1516) ve Şam (27 Eylül 1516) aynı şekilde teslim olurken, Lübnan emirleri de Osmanlı hakimiyetini kabul etmiştir. 21 Aralık, 1516'da Sadrıazam Sinan Paşa komutasındaki Osmanlı ordusu Han Yunus Savaşı'nda Canberdi Gazali'yi yenmiş, böylece Filistin yolu açılmıştır.

Yoluna devam eden Yavuz 30 Aralık 1516'da Kudüs'e girmiş ve Kudus'deki kutsal yerleri ziyaret etmiştir. Osmanlı ordusu 2 Ocak 1517'de Gazze'ye girmiştir. Mercidabık Savaşı'ndan sonra Memlük Devleti'nin başına geçen Tomanbay; Osmanlı hakimiyetini kabul etmediği gibi barış teklifi için gelen Osmanlı elçisini de öldürmüştür. Tumanbay, Venediklilerden top ve silah alarak Ridaniye'de kuvvetli bir savunma hattı kurmuştur. Yavuz Sultan Selim, ordusuyla birlikte Sina Çölü'nü 5 gün içinde şimdiki tank hızıyla (11 Ocak-16 Ocak) geçerek, Ridaniye'de Memlük Ordusu ile karşılaşmıştır. Hemen sâhil yolunu bırakıp güneye şinâ çölüne doğru yönelip, hızla yol alıp Memlük Ordusu'na, El-Mukaddam Dağı'nın etrafını dolaşarak güneyden saldıran Yavuz Sultan Selim, bu manevra sayesinde Memlük Ordusu'nun yönleri sabit olan toplarını etkisiz hale getirmiştir.

Memlük Sultanı Tumanbay çok büyük çabalarla yaptığı savaş hazırlıklarına rağmen 22 Ocak günü Ridaniye Savaşı'nı kaybetmekte olduğunu anlayınca en cesur askerleri ile bir birlik kurup Osmanlı komut merkezine bir baskın düzenledi. Sultan Selim'in otağı sandığı Veziriazam'ın çadırına girdi ve Veziriazam Hadim Sinan Paşa öldürüldü. Bu suiskast baskınınında istenen hedefi bulamaması sonucu, Tumanbey savaş alanından kaçtı. Böylece 22 Ocak 1517'de Ridaniye Zaferi kazanılmış oldu. Fakat bu savaş çok zayiatlı geçmiş ve her iki taraf da 25.000 kadar asker kaybetmiştir.

24 Ocak 1517'de Kahire alınmıştır. 4 Şubat 1517'de Yavuz törenle Kahire'ye girmiş ve Mısır Memlükleri'ne bağlı Abbasi halifeliğine son vermiştir.
Kahire'yi hiç zayiat ve şehrin sosyal ve ekonomik hayatına zarar vermeden eline geçirmek niyetiyle 25 Ocak'ta Sultan Selim direniş göstermeden teslim olan bütün Memlûklülerin affedileceğini ilan etti. Fakat Tumanbay ve ona yakın Memlûklü komutanları gerilla tipi direniş organize etmeye başladılar ve bu nedenle Kahire ancak üç gün süren çok şiddetli savaştan sonra ele geçti ve şehir kısmen yıkıldı ve binlerce kişi öldü. 4 Şubat 1517'de Yavuz törenle Kahire'ye girdi ve ""Yusuf Nebi Tahtı""na oturdu. Memluklular Nil deltasında ve Yukarı Mısır'da direnişe devam ettiler. Fakat fazla zaman geçmeden Osmanlı güçleri bu direniş merkezlerini elimine edip Tumanbey'i yakalamayı başardılar. 13 Nisan 1517'de Tumanbey Kahire kale kapısında asılarak idam edildi. Bu zaferle birlikte Memlük Devleti yıkılmış, toprakları Osmanlı egemenliğine girmiştir.

Bu seferde çok büyük ganimet elde edilmişti ve Mısır'daki Osmanlı ordusu erzak ve mühimmat gerektiriyordu. Sultan Selim İstanbul'a gemi ile haber göndererek "80 parça kadar gemi ve 20 parça kadırga"dan oluşan bir filonun İstanbul'dan acele gönderilmesini istedi. Bu sırada İstanbul çok şiddetli bir kış geçirmekte idi; Haliç donmuştu ve İstanbul kaymakamı (muhafızı) Piri Paşa hemen istenilen filoyu gönderemedi. Hâlbuki tersanede çok sayıda yeni gemi, özellikle 6 top gemisi ve 5 at gemisi yapılmış hazır bekliyordu. Top gemileri o zamana kadar Tersane'de yapılan gemilerin en büyüklerinden olup her birine "yirmi yedişer vukiyye demür atar" darbezen topları yerleştirilmişti. Destek filosu ancak 26 Mart'ta İstanbul'dan yol almaya başladı. İskenderiye limanına ulaşan filo orada Sultan Selim için çok görkemli bir donanma gösterisi sergilediler. Ele geçen hazineler ve ganimet malları bu filoya yüklenerek 15 Temmuz'da İstanbul'a gönderildi.

Mısır Seferi sonunda Suriye, Filistin ve Mısır, Osmanlı hakimiyetine girmiştir. Ayrıca Hicaz ve yöresi de Osmanlı topraklarına katılmıştır. Doğu ticaret yolları tamamen Osmanlıların eline geçmiştir. Elde edilen ganimetler ve alınan vergilerle Osmanlı Hazinesi dolmuştur. 6 Temmuz 1517'de Kutsal Emanetler Osmanlı eline geçmiştir. Ayrıca Kıbrıs'taki Venedikliler Memlükler'e verdikleri vergiyi Osmanlılar'a ödemeye başlamıştır.

Mısır'ın alınmasıyla Baharat Yolu da Osmanlı kontrolüne geçmiştir. Devrin en önemli iki ticaret yolu İpek ve Baharat Yolu'nu ele geçiren Osmanlı bu sayede Avrupa ülkeleri, ekonomik yönden Osmanlılara bağımlı duruma gelmiştir. Ancak Ümit Burnu'nun keşfi nedeniyle bu avantaj uzun sürmemiştir.

Bunlara ek olarak, Mısır'ın Osmanlı hakimiyetine girmesi ve Tomanbay'ın ölümünden sonra; Yavuz Sultan Selim, Kansu Gavri'nin kendisine rakip olarak çıkardığı kardeşi Ahmed'in oğlu Kasım'ı ele geçirtmiş ve öldürtmüştür.

Yavuz Sultan Selim, Çaldıran Savaşı'ndan sonra Şah İsmail'in barış için yaptığı teklifleri kabul etmemiş olup, Doğu Seferi'ne devam etme amacını taşıyordu. Ancak, Şam'a geldiğinde Şah İsmail'in name ve hediyeleriyle elçilerini oraya gelmiş buldu; Şah İsmail'in barış yapma hususunda bu kadar istekli olması Mısır Seferi'nde sonra kendi üzerine bir başka sefer daha yapılmasını olası görmesiyle açıklanabilir. Şah İsmail yolladığı namesinde saygı dolu ifadeler kullanıp şöyle diyordu: ""Sen birçok belde ve tebaaya malik oldun; bilhassa Mısır'ı almakla Hadim-i Haremeyn-i Şerifeyn unvanını aldın. Şimdi sen arzın İskender'isin; aramızda geçen geçmiştir; bir daha geri gelmez; sen memleketine git, ben de memleketime gideyim; aramızda Müslümanların kanlarını dökmeyelim, arzun ve maksadın ne ise onu ben yerine getiririm.""

Sultan Selim askerin yorgun olması nedeniyle Şah İsmail'in üzerine gitmedi; bununla beraber Şah İsmail'den gelebilecek herhangi bir saldırıya karşı tedbir almayı da ihmal etmemiştir. Yavuz, dönüş yolunda Mercidabık mevkine geldiğinde veziriazam Piri Mehmed Paşa'yı 2.000 yeniçeri ve bir hayli eyalet askeri ile Diyarbakır tarafına yolladı, kendisi de İstanbul'a hareket etti. Piri Mehmed Paşa bir süre Fırat Nehri kenarında kaldı; Şah İsmail'in hiçbir harekette bulunmaması üzerine verilen emir ile Edirne'de bulunan padişahın yanına geldi.

Bozok Türkmenleri'nden ve Amasya'nın Turhal kasabası halkından Celal isminde tımarlı bir kızılbaş ayaklanarak 20.000 kişi toplayıp Tokat'a gelmişti. Bu hadisenin bastırılması için Rumeli Beylerbeyi Ferhad Paşa görevlendirilmişti. Aynı zamanda Şehsüvaroğlu Ali Bey de olaydan haberdar edilmişti. Ferhad Paşa gelmeden önce; Ali Bey, Kızılbaş Celal'in üzerine yürümüş ve Celal'i mağlup etmiştir (924/1518).

Yavuz Sultan Selim, Mısır Seferi'nden döndükten sonra donanmaya önem vermiş, hazırlık yapmaya başlamıştı. Bu hazırlığın ne tarafa olacağı henüz bilinmediğinden Venedikliler telaşlanmış, Kıbrıs adasına ait vergiyi vermekle beraber her ihtimale karşı adayı da askeri yönden takviye etmişler, ayrıca Avrupa'da müttefik aramaya başlamışlardı. Bununla beraber seferin ne tarafa gerçekleştirileceği muğlaktır. Ayrıca Papa X. Leo'nun Osmanlılara karşı sefer yapılması amacıyla çalışmaları olduğu da bilinmektedir. Papa, Osmanlı'ya karşı ittifak yapma amacıyla İspanya, Avusturya, Fransa ve İngiltere devletleriyle görüşmekteydi. Donanmadaki hazırlığın esasen, olası bir Haçlı Seferi'ne karşı denizde de üstün olmak amacıyla yapılmış olması olasıdır.

Bir kısım devlet ileri geleni de Rodos'un fethi konusunda Sultan Selim'i teşvik ediyordu. Ancak Selim adanın zaptı için hazır bulunan dört aylık levazımı yeterli bulmamıştı. Daha önce Fatih Sultan Mehmed tarafından da kuşatılan Rodos'un, fethedilmesinde yine başarısız olunmasını istemediğinden dolayıdır ki Sultan Selim çok daha iyi hazırlanılması emretmiştir.

Yavuz Sultan Selim, donanma faaliyetleriyle beraber yapacağı seferin yönü hakkında kesin kararı vermeden önce Edirne'ye gitmeye karar vermiştir. Mısır Seferi'nde sonra Batı Seferi'ne başlamak amacıyla Veziriazam'ı Kapıkulu askerleriyle Edirne'ye göndermiş, sonra kendisi de 2 Şaban 926/Ağustos 1520'de Edirne'ye doğru yola çıkmıştır.

Yavuz Sultan Selim'in saltanatı kısa sürmüş olsa da, Osmanlı İmparatorluğu'nun oğlu Süleyman döneminde altın çağını yaşamasına zemin hazırlamıştır. Sultan Selim, babasından devraldığı boş hazineyi ağzına kadar doldurmuştur. Yaygın bir efsaneye göre; hazinenin kapısını mühürledikten sonra, şöyle vasiyet etmiştir: ""Benim altınla doldurduğum hazineyi, torunlarımdan her kim doldurabilirse kendi mührü ile mühürlesin, aksi halde Hazine-i Hümayun benim mührümle mühürlensin"." Bu vasiyet tutulmuş, o tarihten sonra gelen padişahların hiçbiri hazineyi dolduramadığından, hazinenin kapısı Osmanlı'nın yaklaşık 400 yıl sonraki iflasına kadar Yavuz'un mührüyle mühürlenmiştir.

Sultan Selim, Mısır Seferi'nden sonra Batı Seferi'ne başlamak amacıyla Veziriazam'ı Kapıkulu askerleriyle Edirne'ye göndermiş, sonra kendisi de 2 Şaban 926/Ağustos 1520'de Edirne'ye doğru yola çıkmıştır. Ancak Selim, sırtında bir çıban çıkmasından ötürü rahatsızlanmıştır. Halk arasında "yanıkara" olarak da isimlendirilen bu çıban,"Şirpençe" ya da "Aslan Pençesi" ismiyle bilinmektedir. Hoca Sadettin Efendi, yazılarında Yavuz Sultan Selim'in ölümüne sebep olan çıban hakkında ayrıntılı bilgiler vermiştir ve bundan ötürü günümüzde kaynak olarak genelde onun yazılarına başvurulmaktadır. Yazılarına göre; Yavuz Sultan Selim, Edirne'ye harekete karar verdikten sonra bir gün musahibi Hasan Can'a sırtına bir şeyin battığını söylemiş, bunun üzerine Hasan Can, elini hükümdarın sırtına sokmuş