dından eşi Izabela Jagiellonka, Szapolyai'nin ölümünden birkaç gün önce doğan oğlu János Zsigmond Zápolya adına Macaristan'ın başına geçmek için Süleyman'dan onay aldı. Yaşananları duyan Ferdinand, 1541 Ağustos'unda Budin'i kuşattı. Önce Rumeli beylerbeyi, ardından ise üçüncü vezir Sokollu Mehmed Paşa komutasındaki kuvvetleri Budin'e gönderen Süleyman, 23 Haziran 1541'de orduyla birlikte sefere çıktı ve Budin'deki Ferdinand'ın kuvvetlerini yenilgiye uğrattı. Budin'in kurtarılmasından sonra kurulan Budin Eyaleti'yle Macaristan doğrudan Osmanlı topraklarına bağlanırken, Izabela Jagiellonka ve oğlu Sigismund Zapolya Erdel'e gönderildi. Kardeşi Ferdinand'ın 8 Eylül'de Cenova'e ulaşmasıyla yaşananları öğrenen V. Karl, 1541 sonbaharında Osmanlı İmparatorluğu'nun elindeki Cezayir üzerine bir sefer düzenledi. Kutsal Roma Cermen İmparatorluğu, İspanyol İmparatorluğu, Napoli Krallığı, Sicilya Krallığı, Malta Şövalyeleri, Ceneviz Cumhuriyeti ve Papalık Devleti kuvvetlerinden oluşan Andrea Doria'nın komutanlığındaki donanma, 19 Ekim'de Cezayir'e geldi. Aynı zamanda Cezayir Beylerbeyi de olan kaptan-ı derya Barbaros Hayreddin Paşa'nın yokluğunda Cezayir'i savunan Hasan Ağa komutasındaki askerler, dört ay kadar süren çatışmalar sonunda V. Karl'ın kuvvetleri karşısında zafer elde etti. Süleyman ise ordu ile birlikte 27 Kasım 1541'de İstanbul'a döndü.

1542'de Ferdinand'ın tekrar Budin ve Peşte'ye yaptığı kuşatmalar üzerine, 17 Kasım 1542'de yeni bir sefer hazırlığı için gittiği Edirne'de bir müddet kalan Süleyman, 23 Nisan 1543'te Macaristan üzerine bir kez daha sefere çıktı. 8 Ağustos'ta, iki hafta süren kuşatma sonucunda Estergon Osmanlı İmparatorluğu tarafından ele geçirildi. Birkaç hafta içerisinde ise Siklós, Székesfehérvár ve Szeged şehirleri de alındı. 19 Haziran 1547'de, Kutsal Roma Cermen İmparatorluğu ile Osmanlı İmparatorluğu arasında imzalanan ilk yazılı antlaşma olma niteliği taşıyan İstanbul Antlaşması ile Ferdinand ve V. Karl, Macaristan'ın Osmanlı İmparatorluğu kontrolünde olduğunu kabul ederken, Habsburg Hanedanı'nın elinde bulundurduğu batı ve kuzey Macaristan için Osmanlı İmparatorluğu'na yıllık 30.000 altın florin vermeyi kabul etti.

1542-1546 İtalya Savaşı esnasında Süleyman ile I. François, V. Karl ile İngiltere Kralı VIII. Henry'e karşı bir ittifak oluşturdu. 29 Mayıs 1543'te İstanbul'dan yola çıkan Barbaros Hayreddin Paşa komutasındaki Osmanlı Donanması, ağustos ayında Marsilya'ya ulaştı. 6 Ağustos günü, Osmanlı ve Fransa kuvvetlerinden oluşan donanma, Savoie Dükü III. Charles'ın yönetimindeki Nice şehrini kuşattı. 22 Ağustos'ta Nice ele geçirilirken, kaledeki direnişin devam etmesi sebebiyle kuşatma 8 Eylül'e kadar sürdü. İleride düzenlenecek saldırılarda Fransa'ya daha kolay yardım edebilmesi için François, Osmanlı Donanması'nın kışı Toulon'da geçirmesini sağladı. Yaklaşık sekiz ay süren konaklama sonrası, 1544 mayısında donanma İstanbul'a dönüş için yola çıktı.

Kasım 1544'te, Sadrazam Hadım Süleyman Paşa ile Divane Hüsrev Paşa'nın divanda kavga etmesi üzerine ikisi de görevlerinden alındı ve sadrazamlığa Damat Rüstem Paşa getirildi. 4 Temmuz 1546'da kaptan-ı derya Barbaros Hayreddin Paşa'nın vefat etmesiyle de yeni kaptan-ı derya Sokollu Mehmed Paşa oldu.
1547'de Safevî Şahı I. Tahmasb'a karşı isyan başlatan kardeşi Elkas Mirza da İstanbul'a geldi. Eşi Hürrem Sultan ile birlikte 1544, 1545 ve 1546 yıllarını Edirne'de geçiren Süleyman, İstanbul'a döndükten sonra Elkas Mirza'yı doğuya gönderdi ve 29 Mart 1548'de İran üzerine sefere çıktı. Süleyman yönetimindeki ordu tarafından Van'a yapılan kuşatmayı Ulama Paşa devralırken, kısa bir süre sonra şehir ele geçirildi. 1534'te Osmanlı egemenliğine girse de sonradan tekrar Safevî Devleti'nin eline geçen Tebriz, Süleyman komutasındaki kuvvetler tarafından tekrar alındı. Kışı Halep'te geçiren ordu, 1549'da Diyarbakır'a geldi ve İkinci vezir Kara Ahmed Paşa'yı Gürcistan taraflarına yolladı. Bir buçuk ay içerisinde, başta Tortum ve Akçakale olmak üzere yirmi kadar şehri ele geçiren ve Şirvanşahlar Devleti Osmanlı İmparatorluğu'na bağlayan Kara Ahmed Paşa, ordu ile birlikte 21 Aralık 1549'da İstanbul'a döndü.

31 Mart 1547'de ölen I. François'nın yerine Fransa kralı olan II. Henri, Akdeniz'de Habsburglarla mücadele için Süleyman ile anlaşma yaptı. Bunun üzerine Andrea Doria komutasındaki donanma, 8 Ekim 1550'de V. Karl adına Mehdiye'yi ele geçirdi. Buna karşın Osmanlı ve Fransa kuvvetlerinden oluşan donanma Fransa'nın güneyini savundu. Sokollu Mehmed Paşa'dan sonraki kaptan-ı derya Sinan Paşa yönetiminde olan ve Salih Reis ile Turgut Reis'in eşlik ettiği donanmanın, temmuz 1551'de Gozo adasını ele geçirdikten sonra, 18 Temmuz günü Malta adasına yaptığı saldırı başarısızlıkla sonuçlandı. Kısa bir süre sonra donanma, Malta Şövalyeleri'nin kontrolündeki Trablus'u kuşattı. 14-15 Ağustos günlerinde ise şehir ele geçirildi. Trablus'un alınmasıyla 1551-1559 İtalya Savaşı'nın zemini hazırlanmış oldu. 1552'de, Fransa'ya yardım etmek amacıyla yola çıkan Fransa ve Osmanlı gemilerinden oluşan donanma İtalya'nın güneyindeki Reggio Calabria'yı ele geçirdi. 5 Ağustos 1552 günü, Ponza açıklarında Andrea Doria komutasındaki donanmayla karşılaşan Fransa-Osmanlı donanması, yapılan deniz muharebesinden zaferle ayrıldı. 1553'te ise bu donanma, Ceneviz Cumhuriyeti'nin elindeki Korsika'nın büyük bir kısmını ele geçirdi.

1551 yılında, Avusturya kuvvetlerinin Erdel'e girmesinin ardından Süleyman, Rumeli Beylerbeyi Sokollu Mehmed Paşa'yı Erdel üzerine gönderdi. 10 Temmuz 1551'de Sofya'dan hareket eden Sokollu, 7 Eylül'de Slankamen'den ayrılarak Beçe önlerine geldi ve yaklaşık 16 kaleyi ele geçirdi. Temmuz 1552'de Lipve'yi de ele geçirdikten sonra, Temeşvar'ı kuşatsa da hava şartlarının müsait olmaması üzerine Belgrad'a döndü. Sokollu Mehmed Paşa'nın çekilmesi üzerine Avusturya kuvvetleri Erdel'e girerek Lipve'yi geri aldı ve Segedin'i kuşatsa da bu kuşatma başarısızlıkla sonuçlandı. Lipve'yi geri almak amacıyla 26 Temmuz 1552'de hareket eden Kara Ahmed Paşa komutasındaki Osmanlı kuvvetleri, 35 gün kadar süren kuşatma sonrasında Temeşvar'ı ele geçirdi. Kısa bir süre sonra da Lipve'nin geri alınırken, Vesprem ile Solnok da ele geçirildi. Eğri'ye yapılan kuşatma ise kış mevsiminin gelmesi sebebiyle kaldırıldı.

Öte yandan 1548'de, ikinci kez Hint seferine gönderilen donanmanın başında Pîrî Reis vardı. Pîrî Reis, Osmanlı İmparatorluğu'na dahil olduğu halde Portekiz egemenliğine giren Aden'i, 26 Şubat 1548 tarihinde geri aldı. Ağustos 1552'de ise Portekiz İmparatorluğu'nun kontrolündeki Maskat'ı ele geçirdi. Sonrasında ise Arap Yarımadası'nın sahil kısımlarını ele geçirerek Basra Körfezi'ne kadar geldi ve Katar ile Bahreyn'i Osmanlı İmparatorluğu topraklarına kattı. Ancak ilerleyişine devam etmeyen Pîrî Reis, donanmayı Barsa'da bırakarak Süveyş'e döndü. Bu yüzden bir süre hapsedildi, 1554'te ise Süleyman tarafından idam edildi. Hint Okyanusu üzerine yapılacak olan üçüncü sefer için Koca Murat Reis görevlendirildi. Açık denizde Dom Diogo de Noronha komutasındaki Portekiz Donanması'yla yapılan çarpışmalardan Koca Murat Reis zaferle ayrılsa da rüzgârın aksi istikamette olması sebebiyle Basra'ya dönmek zorunda kaldı. Başarıyla sonuçlanmayan bu seferin ardından Seydi Ali Reis'in önderliğinde dördüncü ve son sefer 1553 yılında yapıldı. Portekiz gemileriyle yapılan çatışmalar ve yakalanılan fırtınalar sebebiyle zayıflayan ve sayısı azalan Osmanlı gemileri Surat'a ulaşarak, kalan teçhizat ve topları Gucerat sultanının valisi Recep Han'a bıraktı. Osmanlı İmparatorluğu ile Safevî Devleti arasındaki ilişkilerin iyi olmaması sebebiyle bir süre burada kalan Seydi Ali Reis, 1555'te imzalanan Amasya Antlaşması'nın ardından hareket ettiği İstanbul'a 1557 yılında vardı.

Şah Tahmasp'ın Erciş, Adilcevaz, Bargiri ve Ahlat'ı; oğlu İsmail Mirza'nın ise Erzurum'u alması üzerine Damat Rüstem Paşa komutasındaki kuvvetler İran üzerine yollandı. Ancak sonraları bu kuvvetler geri çağrıldı ve 28 Ağustos 1553'te Süleyman komutasındaki ordu sefere çıktı. Süleyman, tahta geçmek istediği yönünde söylentiler olan oğlu Mustafa'yı 6 Ekim'de, Konya Ereğlisi'nde boğdurdu. Aynı gün Rüstem Paşa sadrazamlıktan azledildi ve yerine Kara Ahmed Paşa getirildi. Öte yandan kışı Halep'te geçiren, ilkbaharda ise Nahçıvan'a kadar ilerleyen Osmanlı ordusu, Şah Tahmasp'ın çekilmesi üzerine Nahçıvan, Revan ve Karabağ taraflarını ele geçirdi. Amasya'ya döndü ve kışı burada geçirdi. 29 Mayıs 1555'te, iki devlet arasında imzalanan Amasya Antlaşması ile sınır belirlenirken; Bağdat dahil Irak'ın büyük kısmı, Gürcistan'ın batısı (İmereti, Megrelya, Guria), Fırat ile Dicle nehirleri arasındaki bölge (Azerbaycan'ın batısı ve Tebriz) Osmanlı İmparatorluğu'nda, Azerbaycan, Irak'ın ve Gürcistan'ın doğusu (Mesheti, Kaheti, Kartli) ise Safevilerde kaldı. 31 Temmuz 1555'te İstanbul'a dönen Süleyman, 29 Eylül'de Sadrazam Kara Ahmed Paşa'yı idam ettirdi ve yerine tekrar Damat Rüstem Paşa'yı getirdi.

Habsburglarla Fransa arasında 1551 yılından beri süregelen savaş esnasında Fransa Kralı II. Henri, 30 Aralık 1557 tarihinde Süleyman'a mektup yazarak kendisinden yardım istedi. Fransa'ya yardım amacıyla nisan 1558'de İstanbul'dan ayrılan Turgut Reis ve Piyale Paşa komutasındaki Osmanlı Donanması, 13 Haziran 1558'de İtalya'ya vardı. Temmuz ayında İspanyol İmparatorluğu'nun elindeki Balear Adaları'na, başarıyla sonuçlanan saldırılar düzenlenmeye başlandı. Bunun üzerine İspanya Kralı II. Felipe, Osmanlı İmparatorluğu'nun elindeki Trablus'u geri almak amacıyla Papa IV. Paulus'tan yardım istedi. İspanyol İmparatorluğu, Venedik Cumhuriyeti, Papalık Devletleri, Ceneviz Cumhuriyeti, Savoie Dükalığı ve Malta Şövalyeleri'nden oluşan donanma, 10 Şubat 1560'ta Trablus'a doğru yola çıktı. 7 Mart'ta Cerbe adasını ele geçiren donanma, burada bir kale inşasına başladı. Piyale Paşa komutasındaki Osmanlı Donanması ise 11 Mayıs'ta Cerbe'ye ulaştı. Yapılan deniz muharebesinden Osmanlı Donanması zaferle ayrıldı.

Oğulları Şehzade Bayezid ile Şehzade Selim arasında yaşanan taht k