çalar da bulunduran albüm, diğer albümlere oranla biraz sönük kalmış, kimi kesimler tarafından beğenilmemiştir. Daha önceki albümlerde genelde toplumsal konulardan söz eden grup, bu albümde daha çok bireysel konulara değinmiştir. Albümdeki en çok dikkat çeken parça, açılış parçası olan Trust'tır. Bunun yanı sıra, A Secret Place ve "She Wolf" da albümde yer alan, beğenilen şarkılardandır. Haziran ayında The Misfits ile dünya turnesine çıkan grup, Amerika’da ise Life Of Agony ve Coal Chamber ile performanslarda bulundu. Bu konserlerin ertesinde 1998 senesinde Ozzfest’e dahil olan topluluk, baterist Nick Menza’nın dizinde tümör olması sebebiyle turneyi Suicidal Tendencies bateristi Jimmy DeGrasso ile tamamladı. Dizindeki sakatlığın yanı sıra, alkol bağımlılığı da Menza'nın gruptan ayrılmasında etkili olmuştur. Ayrıca Grammy ödüllerine Trust parçasıyla “"En İyi Metal Performansı"” dalında aday olarak gösterilen grup, aynı sene Duke Nukem adlı bilgisayar oyunun müziklerinde "Grabbag" ve "New World Order" adlı parçalarla yer aldı. 
1999 yılında ise, grubun sekizinci albümü "Risk" piyasaya sürüldü. Grup, bu albümde tarz değişikliğine gitmiş, eski soundundan uzaklaşarak bir nevi risk almıştır. Pek çok müziksever ve eleştirmen, albümü beğenmemiş, olumsuz eleştiriler yapmıştır. Fakat bu albüm, gruba yeni bir hayran kitlesi de getirmiştir. Albümün açılış şarkısı Insomnia, albümün en sevilen parçalarından biri olmuştur. Crush 'Em, Universal Soldier 2'nin soundtracki olarak kullanılmıştır.

Gruba katılışıyla beraber, grubun altın çağlarını yaşamasına katkıda bulunan gitarist Marty Friedman, bu albümün turnesi esnasında gruptan ayrılmıştır. Ayrılığın sebebi olarak ise, grup üyeleriyle müzikal açıdan yaşadığı anlaşmazlıkları gösterilmiştir. Friedman'ın yerine ise Savatage gitaristi Al Pitrelli getirilmiştir.

2000 yılında, grubun adını taşıyan toplama albümü yayınlandı. Yeni albüm için yazılan ilk şarkı "Kill The King" radyolarda bir numara oldu. Daha sonra da Capitol Records ile olan anlaşma sonlandırıldı ve Sanctuary Records ile anlaşıldı. 2001 yılında da, dokuzuncu albüm "The World Needs a Hero", Bill Kennedy'in prodüktörlüğünde piyasaya çıktı. Grup, bu albümle beraber, sert ve hızlı çizgisine geri dönmüştür. Albümde, Rust in Peace'de bulunan Hangar 18'in grup tarafından yeniden yorumlanmış versiyonu "Return to Hangar" ismiyle yer almıştır. Ayrıca; "Disconnect", "Promises", Dread And The Fugitive Mind ve Moto Psycho, albümde ön plana çıkan şarkılardan bazılarıdır.

Grup daha sonra albüm turnesine çıktı. Türkiye'nin de aralarında bulunduğu pek çok ülkede konserler verdi. 2002 yılında ise Amerika'da verdikleri bir konseri Rude Awakening adıyla piyasaya sürdüler.

The World Needs a Hero'nun başarısına rağmen; Dave Mustaine, James Hetfield'ın alkol bağımlılığı nedeniyle rehabilitasyon merkezinde olması nedeniyle Metallica üyeleriyle gruba tekrar geri dönmesi hakkında konuşmuş ve Megadeth'i kısa bir süre için askıya almıştır. Fakat Metallica üyeleri, Mustaine'in bu teklifini kabul etmemiştir. Mustaine, bu sırada sol elinde baş gösteren karpal tünel sendromu nedeniyle Megadeth'i dağıtma kararı almıştır.

2004 yılında, Mustaine gördüğü tedaviler sonucunda sağlığına kavuşur ve eski Megadeth şarkılarını düzenleyip solo bir albüm çıkartmak ister. Fakat kayıt şirketi, Megadeth ismiyle anlaşması olduğunu belirtince, Mustaine Megadeth'i tekrar kurma kararı almıştır. Bu sırada da, basgitarist David Ellefson ile Mustaine'in arası açılır ve mahkemelik olurlar.

Grubun efsanevi dörtlüsünü tekrar birleştirmek isteyen Dave Mustaine, David Ellefson ve Marty Friedman'dan olumsuz yanıt alınca bu fikrinden vazgeçti. Grubun ilk iki albümünde gitaristlik yapan Chris Poland'ın yanı sıra, basgitarist Jimmy Sloas ve baterist Vinnie Colaiuta ile beraber çalışan Mustaine, The System Has Failed ile beraber Megadeth adı altında müziğe geri dönüş yaptı. Albüm, Jeff Balding'in prodüktörlüğünde piyasa sürüldü.

Ayrıca grup, ilk albümden Risk albümüne kadarki (Risk de dahil) bütün albümlerini bu sene içinde yeniden kaydederek piyasaya sürdü. Bu albümlerde ayrıca bazı şarkıların demolarına da yer verildi. Daha sonra da turne hazırlıklarına başlayan gruba, gitarist olarak Glen Drover, basgitarist olarak da James MacDonough dahil oldu. Baterist olarak ilk önce Nick Menza'nın adı geçse de, Menza'nın hazır olmadığını düşünen grup, onun yerine Glen Drover'ın ağabeyi Shawn Drover'ı gruba kattı ve bu kadroyla turneye çıktı. Amerika'da Exodus, Avrupa'da ise Diamond Head ve Dungeon ile konserler verdi. 2005 yılında ise grup, Dave Mustaine'in organize ettiği ve zamanla gelenekselleşen bir müzik festivali haline gelen Gigantour'da Dream Theater, Anthrax, Fear Factory, Dillinger Escape Plan, Nevermore, Life of Agony, Symphony X, Dry Kill Logic ve Bobaflex ile sahne aldı, aynı zamanda adlı derleme albümü de hayranlarına sundu. Ayrıca 2006 senesinde Arsenal of Megadeth DVD'si piyasaya sürüldü. James MacDonough, gruptan ayrıldı ve yerine Black Label Society'den James LoMenzo geldi. 2007 yılında yılında ise albüm turnesi sırasında Arjantin'de verdikleri bir konseri ismiyle piyasaya sürdüler.

3 yıllık bir aradan sonra, grup yeni bir albüm için stüdyoya girme kararı aldı. Yeni albüm öncesinde Sanctuary Records ile olan anlaşmalarını sonlandırarak Roadrunner Records anlaşma imzaladılar. Grubun on birinci stüdyo albümü "United Abominations", 2007 yılında piyasaya çıkarıldı. Albümde yer alan şarkılarda, daha çok siyasi konulardan bahsedilmiştir. Albümün ismi de, Birleşmiş Milletler'e (United Nations) bir gönderme yapmaktadır. Türkçeye çevrildiğine, United Abominations "Birleşmiş İğrençlikler" anlamına gelmektedir. Albüm, eleştirmenlerden iyi notlar alsa da, hayranlar tarafından çok beğenilmemiştir. Youthanasia'da da yer alan A Tout le Monde, Lacuna Coil vokalisti Cristina Scabbia düeti ile beraber yer almaktadır. Ayrıca albümün Japonya baskısında Led Zeppelin şarkısı "Out on the Tiles" da yeniden yorumlandı. Bunun dışında; "Sleepwalker", "Washington Is Next!" ve Never Walk Alone... A Call to Arms, albümde ön plana çıkan şarkılardandır.

2008 yılında, grubun gitaristi Glen Drover, ailesine daha çok vakit ayırmak istediğini söyleyerek gruptan ayrılma kararı almıştır. Drover'ın yerine, ağabeyi Shawn Drover tarafından Chris Broderick tavsiye edilmiş, Dave Mustaine'in de onay vermesiyle Broderick gruba katılmıştır. Broderick'in katılışıyla beraber, grup yeni albümleri için stüdyoya girer ve 2009 yılında on ikinci stüdyo albümleri "Endgame" piyasaya sürülür. Albüm müzik eleştirmenlerinden olumlu eleştiriler almış, hayranlarca da beğenilmiştir. Head Crusher, The Right To Go Insane, This Day We Fight ve 44 Minutes, albümde öne çıkan şarkılardandır.

Endgame turnesi sırasında, grubun kurucusu ve basgitaristi David Ellefson gruba dönmüştür. Ellefson'ın dönüşünden sonra, grup yeni bir albüm için stüdyoya girdi. 2011 yılında, grubun on üçüncü stüdyo albümleri TH1RT3EN piyasaya sürülür. Albümde, yeni şarkıların yanı sıra, eski şarkılar da bulunmaktadır. 2010 yapımı için yazılan "Sudden Death", Youthanasia'nin 2004 kaydında bonus olarak yer alan "New World Order", yine bonus olarak olarak yer alan "Millenium of the Blind" ve United Abominations'ta bonus olarak ye alan "Black Swan", grubun önceden yazdığı şarkılardır. Grup, albümden Public Enemy No. 1 ve Whose Life (Is It Anyways?) isimli iki tekli çıkarır. Albüm, Billboard 200'e 11. sıradan girmiştir. Public Enemy No. 1, Whose Life (Is It Anyways?) ve Sudden Death, Grammy ödüllerine aday gösterilseler de, ödül kazanamadılar.

2012 sonbaharıyla beraber, grup yeni bir albüm çalışmalarına başlamıştır. Roadrunner ile biten anlaşmalarını yenilemeyen grup, yeni albümleri Super Collider'i Universal bünyesinde bulunan, Dave Mustaine'nin kendi plak şirketi olan Tradecraft etiketiyle çıkarma kararı aldı. Grup, albüm kayıtları esnasında çekilen videoları grubun Youtube hesapları üzerinden yayınlamış, ayrıca "Kingmaker" ve albümle aynı ismi taşıyan Super Collider isimli şarkıları da albümü piyasaya sürmeden önce hayranlarıyla buluşturmuştur. 4 Haziran'da piyasaya sürülen albüm,Billboard 200'e 6 numaradan giriş yapmıştır. Fakat eleştirmenler, bu albümü beğenmemiş, albüme genel olarak olumsuz eleştiriler yapılmıştır. Müzikal anlamdaki değişim nedeniyle, albümü Risk ile karşılaştıranlar da olmuştur. Disturbed ve Device vokalisti David Draiman, "Dance in the Rain" isimli şarkıda konuk vokalist olarak yer almıştır. Ayrıca, Thin Lizzy şarkısı Cold Sweat da albümde yeniden yorumlanmıştır. Grup daha sonra albümün turnesine çıkmış, Türkiye de dahil pek çok ülkede konserler vermiştir. Dave Mustaine, grubun yeni bir albüm için 2015 Ocak ayında stüdyoya gireceğini belirtmiştir.

25 Kasım 2014'te, Chris Broderick ve Shawn Drover, yayınladıkları açıklamalarla gruptan ayrıldıklarını açıklamışlardır. Broderick, ""artistik ve müzikal farklılıklar"", Drover ise ""kendi müzikal yönelimlerinin peşinden gitmek için"" gruptan ayrıldıklarını açıklamışlardır. İkili, Act of Defiance adıyla kendi gruplarını kurdular Bu ikilinin yerine kimlerin geleceği resmî olarak açıklanmadan önce, grubun yeni albüm kayıtları için Lamb of God bateristi Chris Adler ve Angra gitaristi Kiko Loureiro ile çalışacağı söylenmekteydi. 29 Mart'ta, Adler'ın sadece albüm kayıtlarında konuk baterist olarak yer alacağı açıklandı.. 2 Nisan'da ise, Loureiro'nun grubun yeni gitaristi olduğu duyuruldu. Chris Adler, ilerleyen aylarda yaptığı bir açıklamayla gruba tam zamanlı olarak katıldığını açıklamış, böylece grubun kadrosu netleşmiştir.

Bu kadroyla yeni albüm çalışmalarına devam eden grup, 22 Ocak 2016 tarihinde Dystopia isimli albümü piyasaya sürdü. Grubun köklerine geri dönüş yaptığı albüm, olumlu tepkiler aldı ve gayet iyi satış rakamları yakaladı. Albümün turnesine çıkan grup, turnenin Kuzey Amerika ayağında Suicidal Tendencies, Children of Bodom ve Havok ile birlikte sahne almıştır. Daha sonra Lamb of God ile turneye çıkacağı için yerine Dirk Verbeuren'i öneren Chris Adler'ın, daha sonra gruptan tama