kteki doğal liman, Cornwall ve kalay adalarına (günümüzdeki Scilly Adaları) giden gemilere erzak sağlamak için ideal bir yerleşim yeriydi. Şehrin adının nereden geldiğini araştıran teorilerden birine göre bu yerleşim yerinin adı Fenike dilinde "güvenli liman" anlamına gelen "Allis Ubbo" idi. Kuzeye yolculuk ederken erzak sağlama amacının dışında Fenikelilerin, şehrin İber Yarımadası'nın en geniş nehrinin ağzındaki konumundan yararlanarak daha içerideki kabilelerle değerli metal ticareti yapmaları da olasıdır. Diğer ekonomik yerel ürünler arasında tuz, tuzlanmış balık ve o zamanlardan beri çok ünlü olan Portekiz atları sayılabilir. Kısa süre önce, Orta Çağ’dan kalma Lizbon Katedrali'nin ("Sé de Lisboa") altında, M.Ö. 8. yüzyıldan kalma Fenike kalıntıları ortaya çıkarılmıştır.

Eski Yunanlar Lizbon’a "Olissipo" adını vermiştir. Efsaneye göre Truva’dan ayrılan ve Yunan koalisyonundan kaçarak Atlas Okyanusu’na gelen Odysseus (Ulysseus) Lizbon’u kurmuştur, bu nedenle şehir ismini ondan alır.

Cailleux’nün varsaydığı üzere eğer Odysseus’un tüm yolculukları Atlas Okyanusu’nda geçtiyse, şehri kuzeyden gelerek kurmuş ve sonra da günümüz Cadiz şehri olduğu varsayılan yurdu İthaka’ya ulaşmak için güneydoğu yönünde Cailleux’nün Cabo de São Vicente olduğunu söylediği Malea Burnu’nu geçmeye çalışmıştır. Şehrin Fenikeliler tarafından, bölgeye Eski Yunanların gelmesinden önce kurulduğu düşünülmektedir. Şehrin Yunanca olan adı sonraları halk arasında konuşulan Latincede "Olissipona"‘ya dönüşmüştür.

Pön savaşları zamanında, Hannibal’in yenilgisinden sonra (bu birlikler içinde Conii kabilesinin üyeleri de vardı) Romalılar, Kartaca’yı en değerli topraklarından yani Hispania’dan (İber Yarımadası’nın tamamına Romalılar tarafından bu isim verilmişti) mahrum etmeye karar verdi. Kartacalılar Doğu Hispania’da Afrikalı Scipio'ya yenildikten sonra Batı bölümünün Roma yönetimi altına girmesi Konsül Decimus Junius Brutus tarafından yönetilmiştir. Konsül, Olissipo ile ittifak kurmuş ve şehirden kuzeybatıdaki Kelt kabileleriyle savaşmak için kuvvet gönderilmiştir. Bunun karşılığı olarak Olissipo şehri "Felicitas Julia" adı ile, "Municipium Cives Romanorum" olarak Roma İmparatorluğu'na katılmıştır. Bu şekilde yaklaşık 50 km.lik alan içinde özerk yönetime sahip olan kent vergiden muaf tutulmuş ve kentte oturanlara Romalı yurttaşlarla aynı haklar verilmiştir. Şehir o zamanlar merkezi Emerita Augusta olan ve yeni kurulan Lusitania eyaletinin bir parçasıydı. Sonraki yüzyıllarda Lusitanyalılar sık sık ayaklanmış ve şehre saldırmıştır. Bu nedenle şehir surları inşa edilmiştir.
Augustus döneminde Romalılar şehirde birçok yapı inşa etmişlerdi. Büyük bir Tiyatro, günümüz "Rua da Prata" (Prata sokağı) altındaki hamam, İmparator adına yapılan tapınağın yanı sıra Jüpiter, Diana, Kibele ve Tethys adına tapınaklar, Figueira Plaza’nın altında geniş bir necropolis ve Kale ile şehir merkezi arasında insula adı verilen çok katlı apartman tarzında binalar gibi. Bu kalıntıların büyük çoğunluğu 18. yüzyılın ortasında, Pompeii’nin ortaya çıkarılmasından sonra Roma Arkeolojisi’nin Avrupa’nın üst sınıfı arasında moda olmasıyla günışığına çıkmıştır.
Ekonomik olarak Olissipo garum adı verilen bir çeşit balık sosuyla tanınıyordu. İmparatorluğun seçkin tabakasının büyük değer verdiği bu sos amforalar içinde Roma’ya ve diğer şehirlere gönderiliyordu. Şarap, tuz ve oldukça hızlı olan yöre atları da gönderilen ürünler arasındaydı. Korsanlığın kaldırılması ve teknolojik gelişmeler şehrin refah kazanmasını sağlamıştır. Britannia (özellikle Cornwall) ve Rhine gibi Roma eyaletleriyle olan ticaret büyük gelişme göstermiş ve Hispania’nın içerilerinde yaşayan kabileler Tejo Nehri sayesinde daha ileri bir medeniyet düzeyine kavuşmuşlardır. Şehir Julii ve Cassiae adlı iki aile tarafından hükmedilen oligarşik bir konsey tarafından yönetilmekteydi. Gemilerin kaybolmasına yol açan deniz canavarları ile mücadelede yardımcı olunması gibi istekler kaydedilir ve Emerita’da bulunan vali ile İmparator Tiberius adına iletilirdi. Roma dönemi Lizbon şehrinin en ünlü ismi ilk zamanlardaki diktatör Sulla’ya karşı geniş çaplı bir isyanı yöneten Sertorius idi. Latince konuşan çoğunluğun arasında Yunan tüccar ve köleler de bulunuyordu. İl geniş bir yolla Batı Hispania’daki diğer iki büyük şehire bağlanıyordu. Bunlardan birisi Tarraconensis eyaletindeki Bracara Augusta (günümüz Portekiz’inde Braga şehri) ve diğeri de Lusitania’nın başkenti Emerita Augusta (Günümüz İspanya’sında Mérida şehri) idi.

Dinî anlamda şehirde Roma çoktanrılı kültü egemendi ve özellikle Tıp tanrısı Asclepius ve Ay tanrıçası Kibele ile birlikte yerel bir kertenkele ve yılan tanrısı inanılan başlıca tanrılardı.

Olissipo Batı İmparatorluğu’ndaki birçok büyük şehir gibi Hristiyanlığın yayıldığı merkezlerden birisi olmuştur. İlk piskopos Saint Gens’tir ve günümüzde halâ Lizbon’un tepelerinden biri onun adını taşımaktadır. Vilayet, Toledo krallığı Vizigotlara katılmadan önce Alanlar, Vandallar ve Sueveler tarafından işgal edildi.

Lizbon, yaklaşık 711 yılında Arapların eline geçti. Arapça "el-Uşbuna" (الأشبونة) diye adlandırılan şehir Endülüslüler zamanında gelişip büyüdü. Kuzey Afrika ve Orta Doğu’dan gelen Araplar, inşa ettikleri birçok cami ve evin yanı sıra günümüzde "Cerca Moura" diye adlandırılan yeni şehir surlarını da şehre kazandırmıştır. Şehir nüfusu Hristiyanlar, Müslümanlar ve Yahudilerden oluşuyordu. Müslüman Lizbon’da nüfusun çoğunluğunun anadili olan Arapça resmî dildi. Resmî din İslamdı ve 10. yüzyıla gelindiğinde şehirde yaşayanların çoğunluğu Müslümandı.
Arap etkisi Lizbon’da halâ görülmektedir. Kentteki birçok yerin adı Arapça’dan gelmedir. Örneğin Lizbon’un ayakta kalan en eski mahallesi olan Alfama’nın adı Arapça "el-hamma" ‘dan gelmektedir. Portekizce’de "Lizşboa" diye telaffuz edilen şehrin adı büyük olasılıkla Latince Olissipo’dan değil de doğrudan Arapça adı olan el-Uşbuna’dan gelmektedir. Şehirde oldukça sık rastlanan mozaikler azulejo müslüman tarzındadır ve "azulejo" sözcüğü de Arapça’dan gelmektedir.
1147 yılında "Reconquista" dahilinde Portekiz Kralı I. Afonso önderliğinde Fransız, İngiliz, Alman ve Portekiz şövalyelerinden oluşan bir grup Lizbon’u kuşattı ve şehri Endülüslülerin elinden aldı. Bu sırada, şehirde yaşayan tüm dinlerden insanların bir bölümünün katledildiğine inanılır. Bu tarihten sonra Lizbon tekrar Hristiyanların egemenliğine girmiştir.
Bu olay Lizbon tarihindeki en önemli olaylardan biridir. Arapça, günlük hayattaki önemini yitirerek yerine Portekizce geçmiştir. Çoğunluğu oluşturan Müslüman nüfus Katolik Hristiyanlığa döndürülmüş ve camiler kiliseye çevrilmiştir.

Lizbon belediyesi (Por: "concelho" ) resmî olarak 1179 yılında Portekiz kralının verdiği buyruk (Por: "foral") ile kurulmuş ve 1255 yılından itibaren de Lizbon şehri Portekiz Krallığı içindeki merkezî konumu nedeniyle Portekiz’in başkenti olmuştur.
Orta Çağ’ın son yüzyıllarında oldukça genişleyen şehir hem Kuzey Avrupa hem de Akdeniz şehirleri arasında önemli bir ticaret merkezi hâline gelmiştir.
1290 yılında Portekiz Kralı I. Diniz tarafından Portekiz’in ilk üniversitesi "Estudo Geral" (Genel Öğretim) adı altında Lizbon’da kurulmuştur. Günümüzdeki Coimbra Üniversitesi olan bu okul birkaç kez Coimbra’ya taşınıp geri gelmiş ve 16. yüzyıldan itibaren Coimbra şehrinde kalmıştır. Birkaç yüzyıl sonra 1911 yılında kolejlerin ve "Escola Politécnica" gibi üniversite olmayan yüksek okulların bir araya getirilmesiyle Lizbon kendi üniversitesini kurmuştur. Günümüzde Lizbon’da üç kamu üniversitesi ile bir enstitü vardır: Lizbon Üniversitesi, Lizbon Teknik Üniversitesi, Lizbon Yeni Üniversite ve ISCTE
Coğrafi keşifler döneminde, Vasco de Gama’nın Hindistan’a ulaştığı yolculuk dahil olmak üzere birçok Portekiz gemi seferi 15. ve 16. yüzyıda Lizbon’dan başlamıştır.

Lizbon 16. yüzyılda altın çağını yaşamış, şehir Avrupa’nın Uzak Doğu ile yaptığı ticaretin merkezi konumuna gelmiştir. Ayrıca Brezilya’dan gelen önemli miktarda altın şehre giriş yapmıştır.

1640 yılında tekrar bağımsız olmak için başlayan ayaklanma ilk olarak Lizbon’da alevlenmiştir.

26 Ocak 1531'de il binlerce kişinin ölümüne neden olan bir deprem geçirdi.
1 Kasım 1755 tarihinde Lizbon bir başka deprem ile hemen hemen tamamen yok oldu. 60.000 ila 90.000 insanın öldüğü bu depremde şehrin yaklaşık yüzde seksen beşi yıkıldı. Bu felaketten hemen sonra Voltaire "Poême sur le désastre de Lisbonne" (Lizbon felaketi üzerine şiir) adında uzun bir şiir yazmış ve "Candide" adlı 1759 tarihli romanında da bu depremden sözetmiştir. Oliver Wendell Holmes, Sr. da 1857 yılında yazdığı "The Deacon's Masterpiece, or The Wonderful One-Hoss Shay" (Diyakoz’un Şaheseri ya da Harika Tek Atlı Gezinti Arabası) adlı şiirinde bu depremden bahseder.

1755 Depremi’nden sonra şehir Marquês de Pombal’ın planlarına göre yeniden yapılandırılmıştır. Bu nedenle şehrin aşağı bölümüne "Baixa Pombalina" denir. Pombal Markisi Orta Çağ şehrini yeniden kurmak yerine depremden kalan yıkıntıları tamamen ortadan kaldırarak yerine, zamanın şehircilik kurallarına uygun yeni bir şehir kurmayı tercih etmiştir.

19. yüzyılın ilk yıllarında Portekiz’in Napolyon Bonapart’ın birlikleri tarafından işgal edilmesi üzerine Portekiz Kralı VI. João geçici olarak Brezilya’ya kaçtı. İşgalciler şehri yağmaladı. Portekiz liberal ayaklanmalarının merkezi hâline gelen şehirde "café" ve tiyatro geleneği de başladı. 1879'da bir parkın üzerine yapılan "Avenida da Liberdade" (Bağımsızlık Bulvarı) açıldı.

Lizbon, 5 Ekim 1910'da Portekiz Cumhuriyeti'ni kuran darbeye sahne oldu. Darbe öncesinde de 1908'de Portekiz Kralı I. Carlos yine Lizbon’da öldürüldü. II. Dünya Savaşı sırasında Lizbon Avrupa’nın Atlas Okyanusu’na açılan birkaç tarafsız limanından biriydi. ABD’ye sığınanların ve casusların uğrak noktası hâline gelmişti. 1974'te Portekiz’in "Estado Novo" rejimine son veren kansız askerî darbe Lizbon’da gerçekleşti. 1988'de Chiado’nun tarihî merkezi yakınlarında çıkan yangın, 10 yıl boyunca bölgedeki yaşamı olumsuz etkiledi. 1994 yılında Li