i küçük yaşta doktorların, hastaların ve hasta bakıcıların arasında buldu. Bu hastalığın yarattığı tesiri "Dokuzuncu Hariciye Koğuşu" adlı eserinde işledi.

1910 yılında Fatih'teki Vefa İdadisi'nde lise eğitimine başladı. Bu yıllarda Ekrem Hakkı Ayverdi ve Elif Naci ile sınıf arkadaşıydı. Ayrıca Hasan Âli Yücel ve Yusuf Ziya Ortaç da lise arkadaşları arasındaydı. İlk edebi tartışmalarını ve ürünlerini o yıllarda verdi. İlk hikâye denemesi "Piyano Muallimesi"ni ve ilk roman denemesi "Eski Dost"u lisedeyken yazdı. Ayrıca bu dönemlerde yayımladığı "Sakın Bu Kitabı Almayın" adlı ilk hikâye kitabı merak uyandırdı ve birkaç gün içinde tükendi. Lise eğitimine hastalığı ve ailesinin yaşadığı geçim sıkıntıları yüzünden devam edemedi. Babasının yakın arkadaşlarından olan Abdullah Cevdet'in hediye ettiği "Petit Larousse"u ezberleyerek Fransızca dil bilgisini geliştirdi ve edebi eserler dışında tıp, psikoloji ve felsefe kitaplarına da ilgi duymaya başladı. İlerleyen dönemlerde tiyatroya olan ilgisinden ötürü Dârülbedayi sınavlarına girdi fakat başarılı olmasına rağmen devam edemedi. I. Dünya Savaşı'nın seyrettiği dönemlerde annesine yardım edebilmek için Posta ve Telgraf Nezâretinde çalışmaya başladı. Daha sonra da Boğaziçi'ndeki Rehber-i İttihad Mektebine öğretmen olarak atandı (1917) ve bir süre Düyûn-ı Umûmiye İdaresinde çalıştı (1918).

Mütareke döneminde Rehber-i İttihad Mektebi'ndeki öğretmenlik görevinden 1918 yılında ayrılan Peyami Safa, ağabeyiyle beraber "Yirminci Asır" adlı gazeteyi çıkarmaya başladı. Bu gazetede "Asrın Hikâyeleri" başlığı altında yayımladığı hikâyeleriyle dikkatleri üzerine çekti. Ayrıca ilk kalem kavgasını da Cenap Şahabettin'in "Küçük Beyler" adlı uyarlama piyesine karşı yaptı (1919). "Alemdar" gazetesinin düzenlediği hikâye yarışmasında derece alınca devrin önde gelen yazarları tarafından yazmaya teşvik edildi. Ağabeyi İlhami Safa ile beraber çıkardıkları "Yirminci Asır" gazetesi kapandıktan sonra "Tercüman-ı Hakikat" ve "Tasvir-i Efkâr" (1922), Cumhuriyetin ilanından sonra da "Son Telgraf", "Son Saat" ve "Son Posta" gibi yerlerde gazetecilik mesleğine devam etti. Ayrıca bu dönemlerde ilk romanı olan "Sözde Kızlar"ı geçim sıkıntısı çektiği için yayımladı. 1924 yılına gelindiğinde ise "Mahşer", "Bir Akşamdı", "Süngülerin Gölgesinde" ve "İstanbul Hikâyeleri" adlı eserlerini yayımladı. 1925'te Halil Lütfü Dördüncü ile birlikte "Büyük Yol" adında kısa ömürlü bir gazete çıkardı. Yine bu yıllarda hem "Server Bedi" hem de "Peyami Safa" imzası ile "Cumhuriyet" gazetesinde yazmaktaydı. "Cumhuriyet"le olan ilişkisini fıkra yazarlığı ve edebiyat bölümü yöneticisi olarak sürdürdü (1928-1940). "Hilal-i Ahmer" dergisinde yayımladığı "Yeni Edebiyat Cereyanları" adlı yazısı Ahmet Haşim'le kalem kavgasına yol açtı (1928).

Peyami Safa gençliğinin ilk yıllarında Abdullah Cevdet'in etkisi altında kalarak pozitivist ve materyalist düşüncelerle "İçtihad" dergisinde yazılar kaleme aldı. Özellikle Abdullah Cevdet ve Celal Nuri İleri arasındaki tartışmaya "Zavallı Celal Nuri Bey" adlı broşürü yayımlayarak katıldı. Peyami Safa Mütareke döneminde genel olarak hem batıcı hem de milliyetçi bir görünüm verdi. Mustafa Kemal Atatürk döneminde gerçekleşen Harf Devrimi'ne ise kuşaklar arasında kültürel kopukluklara neden olacağını düşünerek endişeli yaklaştı fakat ilerleyen dönemlerinde bu devrimin tamamlayıcılarından biri haline geldi ve dil kurultaylarına katıldı.

Peyami Safa "Cumhuriyet" gazetesinde edebiyat sayfasının yöneticiliğini yaptığı dönemlerde Türkiye'de af kanunu çıktı. Nâzım Hikmet bu kanundan yararlanmak için Türkiye'ye geldi, daha sonra da tutuklandı. Safa ise Nâzım Hikmet'in affedilmesi için ona ait olan "Yanardağ" adlı şiiri "Cumhuriyet"te yayımladı. Ertesi gün "Cumhuriyet" gazetesi şiirin altındaki imzanın kendi görüşlerini ve misyonlarını yansıtmadığına dair açıklamada bulundu. Bu açıklamadan sonra Safa gazeteden ayrıldı ve Sabiha Sertel ve Zekeriya Sertel tarafından çıkarılan "Resimli Ay" dergisinde yazmaya başladı. Bu derginin en tanınmış yazarları arasında Nâzım Hikmet dışında Sabahattin Ali, Vâlâ Nureddin ve Cevat Şakir Kabaağaçlı bulunuyordu. Peyami Safa ile Nâzım Hikmet ilerleyen dönemlerde "Hareket" dergisinde beraber görev aldı. İki isim arasındaki dostluk Peyami Safa'nın "Dokuzuncu Hariciye Koğuşu" adlı eserini Nâzım Hikmet'e ithaf etmesiyle devam etti. Nâzım Hikmet ise bu roman hakkında "Resimli Ay"da, Reşat Nuri Güntekin'e ait "Çalıkuşu"na da atıfta bulunarak şu ifadeleri kullandı:

Safa "Hareket" dergisinin ilk sayısında "Varız Diyen Nesil" başlıklı bir yazı yayımladı. Bu yazı genç edebiyatçıların görüşlerini yansıtır hâle gelip bahsedilen yeni nesil de Yakup Kadri Karaosmanoğlu tarafından "Milliyet"te eleştirilince Türk basın tarihinde "Saman Ekmeği Kavgası" adlı ünlü kalem kavgası başladı. Safa bu dönemlerde "Resimli Ay"da başlayan "Putları Yıkıyoruz" adlı tartışmalara Nâzım Hikmet'le beraber katılması ve sol eğilimli "Tan" gazetesinde yazılar yazmasından dolayı Bolşevik olmakla suçlandı. Fakat kendisi bu iddiaları her zaman reddetti. İkilinin bu dostluğu "Resimli Ay"ın kapanmasından sonra da devam etti. Zamanla Nâzım Hikmet'in onu komünizme kazandırmak istemesi, kendisinin de Nâzım Hikmet'i bu ideolojiden vazgeçirmek için uğraşması sonucunda aralarındaki bu dostluk büyük bir düşmanlığa dönüştü. Nâzım Hikmet "Tan" gazetesinde Orhan Selim takma adıyla yazdığı "Kahve ve Gazino Entelektüelleri" başlıklı yazısında Peyami Safa'ya yönelik ithamlarda bulundu. Peyami Safa da ağabeyiyle beraber çıkardıkları "Hafta" dergisinde "Biraz Aydınlık" başlıklı yazı dizisi altında Nâzım Hikmet'e cevap verdi. Bu noktadan sonra Peyami Safa ömrünün sonuna kadar antikomünist bir dünya görüşünü benimsedi. Sonraki süreçte ise Peyami Safa'nın Server Bedi imzası ile verdiği eserleri ile Cingöz Recai tiplemesi ikili arasındaki tartışmaların ana konusu oldu.

Peyami Safa "Resimli Ay"ın kapanmasından sonra Ahmet Ağaoğlu çevresinde gelişen liberalizme yöneldi. "Kadro" dergisinin kuruluş yıllarında ise sol çevreden uzaklaşarak Mustafa Şekip Tunç, Ahmet Hamdi Başar, Hilmi Ziya Ülken, Namık İsmail, Münir Serim ve Ahmet Ağaoğlu gibi isimlerin dahil olduğu toplantılara katıldı. Yine bu yıllarda "Cumhuriyet"teki birkaç yazısıyla Cahit Sıtkı Tarancı'yı edebiyat dünyasına tanıttı (1932). Aynı yıl annesini kaybetti. Sonraki süreçte "Kültür Haftası" adlı derginin kuruluşuna ön ayak oldu. Doğu-Batı sentezini işlediği 1931 tarihli "Fatih-Harbiye" romanından sonra "Kültür Haftası" dergisinde de bu konuyu işledi. Yirmi bir sayı süren "Kültür Haftası" dergisinin kapanmasından sonra Avrupa seyahatine çıktı. Bu seyahati onun "Türk İnkılâbına Bakışlar" adlı eseri için önemli bir izlenim sağladı. Bir aylık Avrupa seyahatinde İsviçre gibi ülkelerde zaman geçirdi, dönünce de "Büyük Avrupa Anketi" adlı bir eserini "Cumhuriyet"te tefrika ettirdi (1938). "Türk İnkılâbına Bakışlar" adlı eseri de aynı yıl yayımlandı. Bu eser onun Kemalist inkılâbın felsefi kuramlarını temellendirdiği bir eser oldu. Eserin birinci baskısının önsözünde Türkiye'nin iki medeniyet arasında sıkışmışlığından ve bunun yarattığı sorunlardan bahsetti. Bu dönemde Nebahat Erinç'le evlendi (1938).

Peyami Safa Osmanlı İmparatorluğu'nun yıkılışını İngilizlere bağlıyor, İngilizlerle işbirliği içinde oldukları için Fransızlara da mesafeli yaklaşıyordu. 9 Ağustos 1940 tarihinde "Cumhuriyet"ten ayrılan Peyami Safa, "Yeni Mecmua" ve "Tasvir-i Efkâr" gibi yerlerde yazmaya başladı. Yine bu tarihlerde Yusuf Ziya Ortaç ve Orhan Seyfi Orhon tarafından çıkarılan "Çınaraltı" dergisinde milliyetçilik anlayışını temellendirdiği yazılar yayımlıyordu. II. Dünya Savaşı yıllarında Almanya'yı destekler bir dil kullanınca faşist olmakla suçlandı. Yeğeni Behçet Safa da amcasının Adolf Hitler'i desteklediğini ve imzalı "Kavgam" kitabına sahip olduğunu iddia etti. 1943 yılında aleyhinde Rıza Çavdarlı imzası taşıyan bir broşür yayımlandı. Peyami Safa ilerleyen süreçte "Çınaraltı" dergisindeki yazılarını "Millet ve İnsan" adlı bir kitapta topladı. II. Dünya Savaşı dönemi Peyami Safa'nın fikir hayatında arafta kaldığı bir dönem oldu. Bu dönemlerde milliyetçilik, turancılık ve mistisizm gibi konularda değişimler yaşadı. Özellikle bir süre sonra üzerinde etkili olacak olan mistisizmin ilk belirtileri bu dönemde ortaya çıktı.

Peyami Safa'nın adı Irkçılık-Turancılık davası için hazırlanan 47 kişilik raporda geçti, fakat yargılanan 27 kişiden biri olmadı. Demokrat Parti iktidarı öncesinde Ziyad Ebüzziya'nın "Tasvir-i Efkâr"ın yerine çıkardığı "Tasvir"de yazmaya devam etti (1945). Aynı yılın Kasım ayında "Büyük Doğu"nun ikinci dönem yazı kadrosunda yer alan isimlerden biri oldu.

II. Dünya Savaşı sonrasında dünya genelinde tek parti rejimlerinin varlıkları sorgulanmaya başlanmıştı. Bunun etkileri Türkiye'ye de yansıdı. Demokrat Parti'nin (DP) kurulması ve iktidara gelmesiyle çok partili dönem Türkiye'de de başlamış oldu. Peyami Safa önceleri Demokrat Parti'ye muhalif oldu fakat partinin ilerleyen süreçte antikomünist bir tutum sergilemesinden dolayı muhalifliği bıraktı. DP'ye muhalif olduğu dönemlerde "Vakit" gazetesinde parti aleyhinde yazılar yazdı. Savaş döneminde ilgi duymaya başladığı mistisizm, parapsikoloji ve metapsişik merakını bu gazeteye de taşıdı. Türkiye'deki demokrasi girişimlerine karşı çıkarak Meşrutiyet döneminden örnekler verdi. Onun bu tavrı, Peyami Safa'nın hayatını büyük ölçekte araştıran Beşir Ayvazoğlu tarafından, yeni kurulan cumhuriyetin buna henüz hazır durumda olmaması şeklinde yorumlandı.

Necip Fazıl Kısakürek, Peyami Safa'nın Cumhuriyet Halk Partisi'ne yakınlaştığını söyleyerek onunla bir kalem kavgasına girdi. Sonraki süreçte "Ulus"ta yazmaya başlayan Peyami Safa, 1949 yılında "Matmazel Noraliya'nın Koltuğu" adlı eserini yayımladı. Bu eserinde mistisizme yöneldi. 1950 yılına gelindiğinde Cumhuriyet Halk Partisi'nden Bursa milletvekili adayı oldu fakat seçilemedi.

Peyami Safa 1950 yılında Nâzım Hikmet için açılan af kampanyasına şiddetle karşı çıkarak mücadele etti. 1951 yı