ı sıra psikolojik ve çevresel etkenlerin araştırılması da önemli bir konu olmuştur. Organik bir etiyolojinin gösterilmeyişi nedenin psikososyal olduğunu kanıtlamaz ancak çevresel etkenler açık biçimde gösterilebildiği zaman anlam kazanabilir. 

Sinaptik bağlantıların budanması, öğrenme ve beyin yoğrulması gibi önemli biyolojik oluşumlarda erken dönemde yaşanan psikososyal olayların önemli bir rolü vardır. Şizofreninin temelini teşkil ettiği farz edilen nörobiyolojik hasarların biraz olsun düzeltilmesinde hatta iyileştirilmesinde rehabilitasyonun çok önemli bir rolü olduğu düşünülmektedir. Günümüzde şizofreninin oluş nedeni hakkında "Nörodejeneratif" ve "Nörogelişimsel" olmak üzere iki önemli kuram vardır. Son zamanlarda nörogelişimsel kuram giderek güçlenmektedir.

Şizofreninin her şeyden önce biyolojik bir hastalık olduğuna inanılmaktadır. Bununla beraber şizofreni, oluşumunda hem çevresel hem de kalıtımın rol oynadığı kompleks bir hastalıktır. Tek bir nedeni yoktur, çeşitli faktörlerin bir araya gelmesi ile oluşur. Şizofreniye yatkınlık kalıtımsal olmakla birlikte, bozukluğun akut krizler halinde su yüzüne çıkmasında en önemli etkenler şunlardır;


Genel nüfusta %0,5-1 arasında bulunan şizofreni sıklık oranı, şizofreni hastası kişinin birinci derecedeki akrabalarında yaklaşık %10’dur, yani hastanın birinci derecedeki akrabaları için risk genel popülasyon için olanın 10-20 katı kadardır. Akrabalık uzaklaştıkça bu oran düşmektedir. Bu konuda yapılan araştırmalardan elde edilen veriler şizofrenide kalıtımsal bir etkenin bulunduğu görüşünü desteklemektedir. Fakat aile araştırmalarından elde edilen veriler, hem genetik mekanizmayı hem de yakın çevrenin neden olabileceği etkiyi içermektedir. Bu etkileri birbirinden ayırabilmek için evlat edinme araştırmaları ve ikiz araştırmaları yapılmıştır.

Değişik ülkelerde yapılan araştırmalar, tek yumurta ikizlerindeki konkordansın çift yumurta ikizlerinden çok daha yüksek olduğunu göstermiştir. Örneğin; konkordans oranı yaklaşık %50 olan tek yumurta ikizleri (monozigotik ikizler) ve %10-14 olan çift yumurta ikizleri (dizigotik ikizlerle) yapılan araştırmada, kalıtılabilirlik %80 olarak gösterilmektedir.

Kalıtımın yanı sıra çevrenin de hastalık üzerine etkisini anlatmak için evlat edinme araştırmaları yapılmıştır. Bu araştırmalarda biyolojik ana-babası şizofrenik olan ve başkalarına evlat olarak verilen çocuklarda şizofreni oranı belirgin olarak yüksek bulunmuştur.

Günümüzde yapılan çalışmalarla artık bir risk etkeni olarak kalıtımın yeri kesinleşmiştir. Fakat hastalığın hassas bölgedeki basit bir pozisyon değişikliğinden mi, eksik penetransa sahip tek bir genden mi, değişik genlerden mi kaynaklandığı henüz açıklığa kavuşmamıştır. Nonmendelian kalıtıma uyan bu hastalıkta eksik penetrans ve çoklu gen kuramı olasıdır.

Klasik aile, ikiz, evlat edinme çalışmalarının yanı sıra son yıllarda moleküler genetik çalışmaları da gitgide artmaktadır. Genetik belirleyiciler üzerinde yapılan çalışmalarda 5. kromozom, 11. kromozomda bulunan DRD2 (Dopamin-2) reseptörünün yerleşme noktası ve X kromozomları incelenmiş, fakat çalışmalar henüz bir sonuç vermemiştir. Bağlantı dengesizliği üzerinde yapılan çalışmalar ise şizofrenide birden çok genin etkili olabileceği görüşüne dayanmaktadır. Bu çalışmalarda özellikle, sinaptik yayılım ve postsinaptik reseptör kontrolünü etkileyen DTNBP1, nöronal migrasyon ve beyin gelişiminde önemli rolleri olan NRG1, 1q42.1 bölgesinde bulunan DISC1 ve DISC2 ("dısrupted ın schizopherenia") genleri ve ayrıca 22q11 silme sendromunun şizofreni için oldukça yüksek bir riske sahip olduğu ortaya konmuştur. Ayrıca dopaminin salınımını kontrol eden COMT ("Katekol-O-metiltransferaz") kodlanmasını sağlayan gen üzerinde de çalışmalar vardır. Bütün bu genler nörogelişimsel süreç, anormal sinaptik bağlantılar ve bozuk nörotransmitter salınımı ile ilişkilidir.

Hücresel iletişim ve antipsikotik ilaçların farmokolojik işlevleri hakkındaki bu bilgiler; dopamin, noradrenalin, seratonin, asetilkolin, glutamat, nöromodülatör proteinler ve bunların reseptörleri hakkında biyokimyasal hipotezlerin ortaya atılmasına katkıda bulunmuştur.

Şizofreninin fizyopatolojisinde dopamin varsayımı 1960-1970'lerden bu yana sayısız araştırmaya konu olmuştur. Bunun nedeni üç önemli bulguya dayanmaktadır:

Dopamin varsayımının altında yatan gözlem, kimi şizofreni hastalarında; mezolimbik, mezokortikal ya da nigrostriatal dopaminerjik nöronlarda göreceli bir etkinlik artmasıdır. Şizofrenide görülen sanrı, varsanı, düşünce bozukluğu, düzensiz davranışlar gibi pozitif belirtiler bu artma ile açıklanmaya çalışılmıştır. Etkili nöroleptikler özellikle DA reseptörlerine ket vurarak (inhibe ederek) dopamin artımını önler ve bu yolla pozitif belirtileri düzeltirler. Fakat duygularda küntleşme, ilgisizlik, aldırmazlık, toplumdan çekilme, düşünce fakirliği gibi negatif belirtileri daha yoğun olan hastalar nöroleptiklerden fazla yararlanamamaktadır. Bunun nedeni, bu hastalarda beyin neokorteksinde negatif belirtilere yol açan dopamin reseptör sayısı ve aktivitesinde azalmalardır. Bu konuda yapılan çalışmalarla prefrontal kortekste dopamin salınımını sağlayan COMT (katekol-O-metiltransferaz) enziminde kalıtımsal bir bozukluk olduğu gözlemlenmeye çalışılmıştır..

Glutamat beyinde en fazla işlevi olan nörotransmitterlerden biridir. Araştırmalar bir uyarıcı aminoasit olan glutamat aracılığıyla beyinde gerçekleştirilen nöral iletimin şizofreniklerde bozuk olabileceğini göstermektedir. Bazı araştırmalarda şizofrenide hipokampustaki N-metil-D-aspartat reseptörlerinde glutamerjik etkinlikte bir eksiklik olduğu görülmüştür. Bu konuda araştırmalar henüz kesin bir sonuca ulaşmış değildir.

Glutamat hipotezine göre; glutamatın şizofreni patofizyolojisindeki yeri majör glutaminerjik reseptör olan N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptör kompleksinde glutaminerjik etkinlikte bir eksiklik; glutaminerjik, dopaminerjik, GABA sistemleri arasındaki ilişkiler; fensiklidinin neden olduğu akut ve kronik etkilere dayanmaktadır. NMDA'nın antogonisti olan fensiklidinin kısa dönemli uygulanımı şizofrenide görülen pozitif ve negatif belirtilere yol açmakta, kronik uygulanımı ise prefrontal kortekste hipodopaminerjik durumu doğurmakta ve negatif belirtilere neden olmaktadır.

Şizofreniklerin bir kesiminde beyinde ve beyin-omurilik sıvısında noradrenalin arttığı ve bu yolla dopaminerjik yayılımın çoğaldığı bildirilmiştir. Fakat noradrenalin yıkım ürünü olan MHPG üzerindeki çalışmalar bir sonuç vermemektedir.

Serotonin reseptörlerini bloke edici etkisi yüksek olan klozapin süregen şizofrenik hastalarda olumlu etki göstermektedir. Dopaminerjik ve serotonerjik dizgeler anatomik olarak birbirine bağlantılıdır ve işlevsel olarak birbirleriyle etkileşim içindedirler. Henüz serotoninin şizofrenideki yeri aydınlatılamamıştır.

Noradrenalin ve serotonin üzerine yapılan araştırmalar dopamin varsayımına karşı değil onu tamamlamaya yöneliktir. Bu araştırmalar kesin bir sonuca ulaşamamıştır.

Beynin belli bir ya da birkaç bölgesinde birinci derece sorumlu özgül bir bozukluk henüz saptanamamıştır. Araştırmalar şizofreninin daha çok beynin iletim devrelerinde bir bozukluk olabileceğini göstermektedir. Şizofreniklerde genel beyin hacminde küçülme bulunmuştur. Bu eksilmenin nedeninin nöro-dejeneratif bir bozukluk mu, nöro-gelişimsel bir bozukluk mu olduğu tartışılmaktadır. Son yıllardaki incelemelerin çoğu, nörodejeneratif bozukluktan ziyâde nörogelişimsel bozukluk görüşünü desteklemektedir.

Araştırma verilerine göre; frontal lobda küçülme, talamusun algıları süzme ve ayıklama işlevinde bozukluk, prefrontal korteks ve serebellum arasındaki devrelerde bozukluk vardır. Yapılan araştırmalarla süregen şizofrenik hastalarda uyaranların beyne ulaşırken karşılaştıkları süzgeçte ve girdi ayarlamasında bir yetersizlik olduğu, bu nedenle beyne çok fazla bilgi iletildiği, ama hastanın bu bilgileri uyum amacıyla ayıklayamadığı ve bütünleştiremediği anlaşılmaktadır. Şizofreniklerde temelde bir bilgi-işleme kusuru olabileceği görüşü giderek ağırlık kazanmaktadır. Şizofreni bilgi-işleme kuramları başlangıçta daha çok uyaranların süzülmesinde bir bozukluk olduğu varsayımına dayanmaktaydı. Son yıllarda daha çok nörofizyolojik temelli bilgi işleme kuramları öne çıkmaktadır. Bazı araştırmalara göre şizofrenide temel bozukluk istenç eksikliğidir. Niyetlenme ve harekete geçme işlevleri frontal korteks ile ilgilidir. Şizofrenide bir niyetin harekete geçirilmesi için gerekli olan istenç eksikliği "frontostriatal" bir patolojiyle bağlantılıdır. Son yıllarda ""eksiklik sendromu"" giderek artan biçimde ilgi çekmektedir.

Günümüzde şizofrenide beyindeki yapısal anormalliklerinin araştırılmasında çoğunlukla manyetik rezonans (MR) teknikleri kullanılmaktadır. Birçok beyin MR incelemesi; lateral ventrikülerin hacminde artma, beynin tümünde az da olsa azalma (%2-3 arasında), ayrıca hipokampus, talamus ve frontal lobların bölgesel hacminde azalma olduğunu göstermektedir. Bununla beraber, şizofrenlerdeki ventriküler genişlemenin ilerleyici olmadığına ve hastalık ortaya çıkmadan önce de var olduğuna dair kanıtlar bulunmaktadır.

Çocukluk-başlangıçlı şizofrenlerin anatomik MR araştırmaları, gri cevherde azalma ve ventriküler büyümenin yetişkinliklerinde tipik olarak görüldüğünü göstermektedir. Buna zıt olarak yetişkinlik-başlangıçlı şizofrenide temporal lobda yapısal değişiklikler bulunmuştur.

Şizofrenide pozitron emisyon tomografisi (PET) araştırmaları ise frontal loblar, bazal gangliyonlar, talamus ve temporal loblar üzerine yoğunlaşmış ve bunların her biri ile ilgili bir takım anormallikler gösterilmişse de henüz beynin belli bir ya da birkaç bölgesinde birinci derecede sorumlu özgül bir bozukluk saptanamamıştır. Şizofrenide genel olarak frontal lobda küçülme, talamusun algıları süzme ve ayıklama işlevinde bozukluk, prefrontal korteks ve serebellum arasındaki devrelerde bozukluk olduğu bilinmektedir.

Şizofrenlerin beyin büyüklükleri sağlıklı kontrol grupları ile karşılaştırıldığında yakl