ezire sahipti, devlet işlerinde en önemli yardımcısı idi. Onun zamanında İstanbul ve ülkenin çok değişik alanlarında birçok mimari eseri yapıldığı gibi, önemli onarım faaliyetlerini de gerçekleştirdi. Devrinin usta mimarı, Mimar Sinan’a Edirne’de Selimiye Camii'ni yaptırdı. Babasından 14.892.000 km² olarak devraldığı imparatorluk topraklarını, 15.192.000 km² olarak bırakmıştır. 15 Aralık 1574 günü vefat etmiş, Ayasofya'daki türbesine gömülmüştür. Padişahların sefere çıkmama geleneğini başlatmıştır. Ölümüne kadar padişahlığını sürdürmüştür.

Şehzade Selim'in çocukluğu İstanbul'da Eski Saray'da geçmiştir. 27 Haziran 1530'da kardeşleri Şehzade Mustafa ve Mehmed ile birlikte At Meydanı'nda bir hafta boyunca süren eşsiz bir eğlence ve törenle sünnet edildi. 16 yaşına kadar sarayda kalıp derin bir saray eğitiminden geçirildi. 1542'de 16 yaşında iken Konya Sancak beyi olarak atandı. 1544'de Manisa Sancak beyi olarak tayin edildi ve Manisa Sancak beyi olarak 1558'e kadar görev yaptı. Manisa'da zamanını eğlence ve av partileri ile geçirdiği bildirilir. 1558'de tekrar Konya Sancak beyliği'ne ve 1562'ye kadar orada kaldı.

Şehzade Selim babası Kanuni Sultan Süleyman hayatta iken, özellikle 1553'den sonra, babasına varis olabilecek diğer şehzadelerle taht mücadelesine girişti. Kanuni'nin şehzadelerinden Mustafa, Mahmud, Murad, Mehmed, Abdullah ve Cihangir, babaları sağken ölmüşlerdi. Kanuni'nin çok bağlı olduğu karısı Hürrem Sultan kendi oğullarından Selim veya Beyazid'in taht varisi olmasını istemekteydi. Ağustos 1553'de Kanuni Nahcivan Seferi'nde iken Konya Ereğlisi'nde o sefere katılan Şehzade Mustafa, Hürrem Sultan'ın yakın adamı olan Sadrazam Rüstem Paşa'nın tavsiyesine uyan, babası Kanuni tarafından idam ettirildi. Tahta varis olarak Hürrem Sultan'in iki oğlu Şehzade Beyazıd ve Selim kaldı. 1558'de Hürrem Sultan ölünce bu iki kardeş birbirleriyle açık mücadeleye giriştiler. Amasya Sancak beyi olan Şehzade Beyazıd daha atak ve isyancıydı. Sabırlı ve sağduyulu davranışlı görünen Şahzade Selim babasının desteğini kazandı. 29 Mayıs 1559'da iki şehzade taraftarları ve kendi sancak orduları ile birlikte Konya yakınlarında bir muharebeye giriştiler. Babasının desteğini almış olan Şehzade Selim bu çarpışmadan galip çıktı. Selim kaçan Beyazid'ı Hınıs'a kadar kovalayıp Konya'ya geri döndü. Beyazıd, oğulları ile birlikte, önce Amasya'ya ve sonra babasının kendi üzerine gelmek üzere Üsküdar'da ordugaha geçtiği haberini alınca, 2.000 kişilik ordusuyla İran'a Safavi devletine sığındı. Kanuni, Şah Tahmasp ile yapılan yazışmalarla isyankar oğlunun geri verilmesini istedi. 25 Eylül 1561'de Şah Tahmasp elinde bulunan şehzadeleri Kazvin'de boğdurtup naaşlarını geri gönderdi ve bu cenazeler Sivas'a getirilip gömüldüler. Böylece 1561'de, Konya Sancak beyi olarak bulunan Şehzade Selim, Kanuni'nin rakipsiz tek veliahtı olarak kaldı. Bu nedenle 1562'de devlet başkentine daha yakın olan Kütahya Sancak beyliğine atandı.

Şehzade Selim babasının son seferi olan 1566 son Avusturya Seferi'ne katılmadı. Selim Kütahya yakınlarında Sıçanlı sahrasında avda iken, babasının Zigetvar Kuşatması sırasında 7 Eylül'de öldüğünü, bu ölümü herkesten gizleyen Sadrazam Sokollu Mehmed Paşa'nin güya "fetihname" olarak gönderdiği, gizli mektubundan öğrendi. Hemen lalaları Hüseyin Paşa, Hoca Attaullah ve muhasibi Celal Bey ile birlikte bir alayla İstanbul'a hareket etti. 30 Eylül'de Üsküdar'a vardı. Herkes babasının ölümünden habersizdi Üsküdar İskelesi'ne saltanat kayığı ile gelen Bostancıbası Davut Ağa Sultan Selim'in padişahlığını ilk tanıyanlardan biri olarak, onu saltanat kayığı ile Topkapı'ya geçirdi. O sırada Tersane ve Tophane'den saltanat topları atılıp yeni sultanın tahta geçtiği halka ilan edildi. Sultan Selim Köşk İskelesinden şehir kapısına kadar özel murassa giyimle at üzerinde alayla geçti ve yolda etraftan gelen halka paralar saçıldı. Saraya gelen Selim tahta oturtuldu ve İstanbul'da bulunan devlet ricali (İstanbul Muhafızı İskender Paşa, Şeyhülislam Ebussuud Efendi vb) tarafından egemenliği tanındı. Bu sırada yapılan harcamaları karşılamak için, özel tören isteyen devlet hazinesi açılması yapılmadı ve ablası Mihrimah Sultan tarafından borç verilen 50.000 altın kullanıldı.

Sultan Selim hemen iki gün sonra orduyu ve babasının cenazesini karşılamak üzere İstanbul'dan ayrıldı. Edirne, Filibe, Sofya üzerinden (genellikle 30 gün çeken yolu) çok hızla geçerek 15 günde Belgrad'a ulaştı. Kanuni'nin ölümü seferden geri dönmekte olan orduya Belgrad'a dört menzil kala açıklandı ve Sultan Selim üzüntüden perişan orduyu Belgrad'da karşıladı. Belgrad'da kılınan cenaze namazından sonra Kanuni'nin naaşı acele İstanbul'a gönderildi. Belgrad'da kalan Sultan Selim orada yeniden bir cülus (tahta çıkma töreni) yapılmasını reddetti. Askere dağıttığı cülus bahşişi de kapıkulu askeri tarafından az görülüp kızgınlıkla karşılandı. Sultan Selim Kasım ayında Edirne'ye vardı ve orada bekledikten ve yollarda kapıkullarının yaptıkları isyankar hareketler altında Aralık'ta İstanbul'a gelebildi.

II. Selim Osmanlı tarihinde devlet yönetimiyle ilgilenmeyen ve ordusunun başında sefere gitmeyen ilk padişahtı. Yönetimi kızı Esmehan Sultan'ın kocası olan ve çok başarılı sadrazam olan Sokollu Mehmed Paşa'ya bıraktı.
Ayrıca Cülûs bahşişinin ilmiye sınıfına da verilmesi âdetini ilk defa II. Selim çıkarmıştır.

Sultan II. Selim'in babası I. Süleyman'ın ölümünden sonra padişah olduğunda fethettiği ilk yer olarak bilinir. Sokullu Mehmed Paşa komutasındaki birlikler 1566 senesinde adayı fethederek boğazların güvenliğini sağlamışlardır. Ada Venedik ve Cenevizlilerden alınmıştır. Her iki tarafta da fazla kayıp verilmemiştir.

Sultan Selim'in babasının cenazesini karşılamak için Manisa'dan Belgrad'a harekatı sırasında Drava üzerindeki Bobokça Kalesi Özdemiroğlu Osman Paşa komutasında fethedilmiştir.

Yemen 1517 yılında Osmanlı egemenliğine girmiş, Hadım Süleyman Paşa'nın 1538 tarihli Hint deniz seferi ile kesin olarak Osmanlı topraklarına katılmıştı. 1567 yılında bölgede Zeydi İmamı Topal Mutahhar önderliğinde isyan çıkınca bölgedeki Türk egemenliğini yeniden tesis etmek amacıyla Özdemiroğlu Osman Paşa ve Şam Beylerbeyi Lala Mustafa Paşa Yemen Serdarlığına tayin edildiler. 1568 tarihli Yemen Seferi'nde Taiz ve Kahire kalelerinden sonra 15 Mayıs'ta Aden'i, 26 Temmuz'da da Sana'yı fetheden Türk ordusu ülkeyi tekrar Osmanlı topraklarına kattı.

Kanuni Sultan Süleyman döneminde imzalanan 1562 tarihli barış 1566 yılında bozulmuş, Zigetvar Savaşı ile Osmanlı ordusu, Avusturya ordusunun mütecaviz tavrını cezalandırmıştı. Her iki tarafın da barışa mayletmesiyle 17 Şubat 1568'de Edirne Antlaşması imzalandı.

Bugünkü Endonezya'ya bağlı Sumatra Adası'nın kuzeybatısında bulunan Açe Sultanlığı bölgedeki zenginliklere gözlerini diken Portekizlilerin hedeflerinden biriydi. Günden güne artan Portekiz baskısına dayanamayan zamanın Açe Sultanı Alaüddin Şah bir elçi heyetini yardım istemek amacıyla İstanbul'a gönderdi. Açe heyeti 1566 yılında İstanbul'a ulaştığında, o sırada Zigetvar Seferi'nde bulunan Kanuni Sultan Süleyman'ın ölüm haberi geldi. Kanuni'nin yerine tahta geçen II. Selim heyete her türlü yardımı yapacağına söz verdi. 1569 yılında Osmanlı'nın Kızıldeniz filosu amirali Kurdoğlu Hayreddin Hızır Reis komutasında 22 parçadan oluşan Osmanlı Donanması Hint Okyanusu'na açılarak Açe'ye vardı ve yardımı ulaştırdı. Açe Sultanlığı Osmanlı Devleti'ne bağlanırken, Portekizlilere karşı taarruza geçebilecek kudrete ulaştı.
Sultan Selim'in 1569 yılında Sumatra Seferi sırasında Sokullu Mehmed Paşa komutasında sefer sırasında alınmıştır küçük bi yerdir.

Mısır'ın en stratejik ve en önemli kalesi olan Kahire Kalesi, 1569 yılında Piyale Paşa komutasındaki ordu tarafından alınmıştır.

Rusya'nın 1552'de Kazan Hanlığı'nı, 1556'da da Astrahan Hanlığı'nı ilhak etmeleri kuzeyde ilk kez bir Rus tehdidini ortaya çıkarmıştı. Sokullu Mehmed Paşa, Don ve Volga nehirlerinin bir kanalla birleştirilerek, Karadeniz ile Hazar Denizi'nin birbirine bağlanması sayesinde Rusların güneye doğru inmelerini engellemeyi, ayrıca İpek Yolu ticaretini canlandırmayı, İran ile yapılan savaşlarda donanmadan yararlanmayı ve Asya'daki Türk hanlıkları ile irtibat sağlamayı hedeflemiştir. 1569 Ağustosunda Kefe Beyi Kasım Paşa tarafından başlanan çalışmalar Rusya'nın saldırıları, mevsimin kış olması ve Kırım Hanlığı'nın projeyi kösteklemesi sonucunda başarıya ulaşamamıştır.

Osmanlı Devleti Don-Volga Kanal Projesi'ne koşut olarak 1556'dan beri Rusların elindeki Astrahan'ın geri alınması için bir de sefer tertipledi. 1569 yılının Kasım ayında çok olumsuz hava koşullarında başlayan kuşatma Rus Çarı Korkunç İvan'ın bölgeye Prens Serebiyanov komutasında 20.000 kişilik bir kuvvet gönderip Türk askerlerini iki ateş arasına almasıyla başladıktan 16 gün sonra sona erdi ve Türk ordusu bir huruç harekâtı yaparak kendini kuşatılmışlıktan kurtarmak zorunda kaldı.

Kırım Hanı Devlet Giray Han Osmanlı Devleti'nin Don-Volga Kanal Projesi ve Astrahan seferi ile ulaşmak istediği Rus tehdidinin bertaraf edilmesi hedefine doğrudan Moskova'ya yürüyüp Rus gücünü örseleyerek ulaşılabileceğini düşünüyordu. 120.000 kişilik bir orduyla Oka Nehri'ni ve Serpukhov Tahkimatı'ni aşan Devlet Giray Han direnen 6.000 kişilik bir Rus ordusunu da mağlup etti ve Moskova önlerine geldi. Moskova'yı 24 Mayıs 1571'de yakarak yerle bir eden ordu, çok sayıda sivil Rus'un ölmesine rağmen Rus ordusunu örseleyemeden geri döndü. Bir yıl sonra yeniden Moskova'ya yürüyen Han bu sefer karşısında Moskova'nın 60 kilometre güneyinde 60.000 kişilik Rus ordusunu buldu. Molodi'de 30 Temmuz-3 Ağustos arasında yapılan muharebede yakın savaşa zorlanan süvari ağırlıklı Kırım ordusu önemli bir yenilgiye uğrayarak Kırım'a çekilmek zorunda kaldı.

Bu başarısızlıkların sonucunda Rusya'nın fetihleri kabul edilmek zorunda kalındı ve ileride Osmanlı Devleti'ne büyük sıkıntılar çıkaracak bir devlet oluşmaya başladı.

1570 senesinde Behram Paşa komutasındaki birlikler sayesinde kale alınmıştır. Aynı sene Yemen ile barış