ısında yenilgiye uğrayan Endülüs'teki Müslümanlar Osmanlı Devleti'nden yardım istediler. II. Bayezid kardeşi Cem Sultan'ın Avrupa'da esir olması sebebiyle gerekli yardımı tam anlamıyla yapamadıysa da Kemal Reis'i İspanya'ya gönderdi. Kemal Reis İspanya'daki Müslümanları Kuzey Afrikaya, Yahudileri de de Selanik ve İstanbul'a taşıdı. 1492 yılında Müslümanların yanı sıra 150 bin kadar Yahudi de Osmanlı topraklarında yerleştirildi .

1480 yılında Fatih Sultan Mehmet hayatta iken Osmanlılar İtalya'nın ele geçirilmesi için ilk adım teşkil etmek üzere yarımadanın güneydoğusunda (çizmenin topuğu) yer alan Otranto kalesini ele geçirmişlerdi. Fatih'in ölümü ve Şehzade Cem'le II. Bayezid arasındaki taht mücadelesi, İtalya'nın fethi projesinin bir müddet daha ele alınmamasına neden oldu. Bir sene sonra Osmanlı hâkimiyetindeki Otranto kalesi elden çıktı.

Napoli Krallığı, elindeki kuvvetlerle Osmanlı ile başedemeyeceğinin farkındaydı. Ayrıca Osmanlıların İtalya'da bulunmasının krallığın geleceği için iyi olmadığını da biliyordu. O nedenle Napoli Kralı, damadı Macaristan Kralı Matthias Corvinus'tan ve aynı hanedana mensup bulunduğu, o zamanlar Aragon olarak adlandırılan Kuzey İspanya kralından acele yardım istedi. Macaristan kralının gönderdiği 2.000 atlı ve diğer İtalyan devletlerinden aldığı yardımcı kuvvetlerle Otranto kalesi önlerine geldi. Bu orduyu denizden Napoli, Papalık ve İspanya gemilerinden müteşekkil bir donanma destekliyordu. Fatih Sultan Mehmet'in ölüm haberi buraya da ulaşmış ve Osmanlı askerleri arasında büyük bir isteksizlik ortaya çıkmıştı. Tam bu sırada komutan Gedik Ahmet Paşa, yanına aldığı bir miktar asker ve donanma ile ani bir şekilde Otranto'yu terk etti. Bir rivayete göre bunu kendi kararıyla, bir diğerine göre ise Sultan Bayezid'in isteği ile gerçekleştirmiştir. Gedik Ahmet Paşa Otranto'da 8.000 kadar asker ve asker için 1,5 senelik mühimmat bıraktı. Bu kadar kuvvet ile büyük bir orduya karşı konulması da mümkün değildi. Mukavemet edip 8.000 askeri heba etmek yerine kalenin teslim edilmesine karar verildi. Osmanlı kuvvetleri, askerlerin tüm silah ve cephanelerini yanlarına alarak çekilmesine izin verilmesi hâlinde, kaleyi teslim edeceklerini taahhüt ettiler. Kaleye yardım gelmesinden korkan Napoli Kralı bu anlaşmayı kabul etti. Böylece 8.000 Osmanlı askeri tüm mühimmatları ile gemilere binip, Otranto Boğazı'nı geçerek Arnavutluk'ta Osmanlı topraklarına çıktı.

Napoli Kralı, Türkler'in yeniden İtalya'ya çıkmaması için II. Bayezid'in elçisi ile görüştü ve Türkler'in İtalya'ya bir daha sefer düzenlememesi vaadine karşılık Napoli, götürülemeyen Türk toplarını, Napoli Krallığı içerisindeki bütün Türk ve Müslüman esirleri Osmanlı Devletine geri verdi. Ayrıca dostça olmak şartıyla Donanma-yı Hümayun'a (Osmanlı Donanması), Adriyatik ve Yunan Denizi'nde serbestçe dolaşma hakkı tanıdı. 
Nihayetinde Osmanlı Devleti'nin, İtalya'daki tek kalesi olan Otranto ele geçirilmesinden 13 ay sonra, 10 Eylül 1481'de kaybedildi. Böylece, Fatih Sultan Mehmet tarafından başlatılan İtalya seferi Osmanlı Devletinin iç problemleri sebebiyle durduruldu.

Cem Sultan Olayı ve bu olay sebebiyle Avrupalıların İstanbul'u geri alma ümitleri yeniden gündeme gelince II. Bayezid çok dikkatli ve barışçı bir dış siyaset takip etmek mecburiyetinde kaldı. Bununla birlikte kendisi gerektiğinde savaştan çekinmedi ve Osmanlı Devleti'nin sınırlarını genişletti. II. Bayezid'in tahtta kaldığı süre, hemen hemen babası Fatih Sultan Mehmet ile eşitti (yaklaşık 30 yıl). Fatih bazen iki senede bir sefere çıktığı halde, oğlu Bayezid yalnız 5 kere sefere çıktı. Padişahların bizzat başkumandanlık ettiği bu seferlere Osmanlılar tarafından Sefer-i Hümayun adı verilmiştir.

Sultan Bayezid 1483 baharında Edirne, Filibe, ve Sofya üzerinden Sırbistan'a geldi. Morava Nehri kıyılarında yol alan padişah, Belgrad yakınlarına kadar sokuldu. Bu çevredeki tüm kaleleri onarttı. Kasım 1483'te İstanbul'a döndü. Bu ilk sefer yaklaşık 7 ay sürdü. Padişahın bu seferi, Macaristan'ı telaşlandırdı. Osmanlı ile bir savaşı göze alamayan kral Matthias, 1483 sonlarında Osmanlı Devleti ile bir barış imzaladı.

Sefer sonucunda Hersek Dükalığı da ilhak edilerek Bosna Eyaleti'ne katıldı 

Boğdan Voyvodasının yıllık vergisini ödememesi, Boğdan'ın daha sıkı bir şekilde Osmanlı devletine bağlanması ve Karadeniz kıyısındaki topraklarının alınıp, bu beyliğin denizle olan bağlantısını kesme gibi amaçlarla, II. Bayezid, birinci sefer-i hümayunundan bir yıl sonra tekrar sefere çıktı. 1 Mayıs 1484'te İstanbul'dan ayrıldı. Boğdan üzerine giden Sultan Bayezid, babasının aynı ülkeye yapmış olduğu seferden 8 yıl sonra tekrar Boğdan'a sefere çıkmış oluyordu. Eflak Voyvodasının da 20.000 askerle Osmanlıların tarafında katıldığı bu seferin sonunda Osmanlı devleti bütün hedeflerine ulaştı ve Karadeniz bir Türk gölü haline geldi. Ayrıca Kırım'a karadan bağlantı sağlandı. 

İstanbul'a yola çıkışından 2 ay sonra 6 Temmuz'da Osmanlı Ordusu, Tuna Nehri'nin kuzey sahilinde Kili önüne geldi. 9 gün içerisinde kale Osmanlıların eline geçti ve Kilye (Kili) teslim oldu. 24 Temmuz'da Dniester'in Karadeniz'e döküldüğü koyun güneyinde bulunan Akkerman kuşatma altına alındı ve 16 gün sonra 9 Ağustos'ta ele geçirildi. Bu kuşatmaya Kırım Hanı Mengli Giray da ordusuyla katıldı. Böylece ilk defa bir Kırım Hanı Osmanlı Ordusu'nda görev almış oluyordu. 1419, 1454, 1474 yıllarında devrin padişahları Çelebi Mehmet ve Fatih tarafından 3 kez kuşatılıp da alınamayan bu kalenin fethi üzerine Uzun Hasan'ın oğlu Akkoyunlu hükümdarı Sultan Yakup, Fas Sultanı, hatta Macaristan Kralı Matthias gibi birçok hükümdarlar elçilerini göndererek II. Bayezid'i tebrik ettiler. Necati Bey'in 

diye başlayan bir kasidesi bulunmaktadır.

Böylece Boğdan'ın Karadeniz'e kıyısı kalmadı. Doğrudan İstanbul'dan yönetilen Dobruca ile Kırım Hanlığı'na ait topraklar birleşti. II. Bayezid bu seferden sonra İstanbul'a dönmedi. Kışı Edirne'de geçirdi. Yazın Filibe'ye kadar gitti (1485) ve bu çevreyi kontrol etti. Ertesi kış yine Edirne'deydi. 1486 yılının başında Macar Kralının elçilerini burada kabul etti. İstanbul'a ancak 1486 senesinde döndü.

Boğdan seferine çıkarken Edirne'ye gelen Bayezid, Tunca Nehri kenarında adın taşıyacak külliyenin temelini attı. Seferden aldığı ganimet malını külliyenin yapımı için harcadı. İnşaat, 1488'de tamamlandı.

Yakın Doğu'nun iki büyük Türk devleti olan Osmanlı ile Memluk arasındaki sınırı Fırat nehri ve Toros Dağları belirliyordu. Bir zamanlar Orta Anadolu'ya kadar varan Memluk nüfuzu, artık Toroslar'ın gerisine itilmişti. Güneydoğu Anadolu'nun bir kısmı ve Çukurova'yı elinde tutan Ramazanoğulları Memlukluların hâkimiyetinde, buna karşılık Dulkadiroğulları ise Osmanlılar'ın hakimiyetinde idi. Memluklular ile Osmanlıların ilişkileri başlangıçta dostçaydı. Osmanlı Devleti'nin Avrupa'daki zaferleri Memluk başkenti Kahire'de resmî şenliklerle kutlanıyordu. Ama Memluklular Osmanlıların Çukurova bölgesindeki varlıklarından hoşnut değillerdi. Osmanlıların bölgeye yaptığı akınlar iki ülkenin arasını bozdu. Türkler tarafından yönetilen bu iki ülkenin aralarının bozulmasındaki bir başka sebep ise prestij meselesiydi. Devrin en büyük devleti konumunda olan Osmanlı İmparatorluğu aynı zamanda da devrin en büyük İslam ülkesiydi. Halifeliğin, Kutsal Emanetler'in ve mukaddes şehirlerin Memluk Devleti'nin elinde olması Osmanlı'nın kabul edemeyeceği bir durumdu. Fatih'in Hicaz Su Yolları ve Türk hacılar için bazı düzenlemeler yapmak istemesini Memluklular iç işlerine müdahale saydı ve reddetti. Memluklular coğrafi koşullara çok güveniyor ve hiçbir ordunun Mısır'a giremeyeceğini düşünüyorlardı.

İlk Osmanlı-Memluk savaşı 1485'te patlak verdi ve 6 yıl sürdü. Savaşın görünürdeki sebebi 1485 yılında Osmanlı ülkesinden giden hacılara saldırılması ve İstanbul'a gönderilen Behmeni hediyelerine geçici olarak el konulmasıydı. 2 Mart 1482'de Güney Hindistan Türk İmparatorluğu tahtına babasının yerine oturan Mahmut Şah Behmeni, Sultan Bayezid'e içlerinde değerli mücevherler bulunan hediyeler göndermişti. Mısır gümrük idaresi, sonradan göndermelerine rağmen ilk önce bu hediyelere el koydu. Armağanlar İstanbul'a gönderilmek üzere yola çıktığında Osmanlı Devleti Memluklular'a savaş açmıştı bile. Savaşın diğer sebebi ise, her yıl Osmanlı topraklarından Hicaz'a giden hacıların, Bedevi Araplar tarafından saldırıya ve yağmaya uğramaları idi. İstanbul, Kahire'ye, Hac yollarının güvenliğini sağlaması için notalar göndermiş, fakat Memluklular geçim kaynağı yağma olan Bedevilere bir türlü ciddi bir şekilde engel olmamışlardı. Bu sebeplere II. Bayezid'in o zamanlar Avrupa'da bulunan kardeşi Cem Sultan'ın Kahire'de kalan ailesinin iadesini istemesi ve bu talebin Memluklar tarafından reddedilmesi de eklenebilir .

Savaş 1485 senesinin Mayıs ayında başladı. Fatih'in vefatından 4 yıl sonra başlayan savaş hiçbir zaman topyekun bir muharebe şeklinde gerçekleşmedi. İki imparatorluk hiçbir zaman tüm ordularıyla karşı karşıya gelmedi. Ne Osmanlılar ne de Memluklular birbirlerinin topraklarını ilhak etme niyetinde değildiler. Harp iki ülke toprakları arasında tampon bölge mahiyetindeki Çukurova ve Dulkadiroğulları'nın toprakları üzerinde gerçekleşen vuruşmalar seviyesinde kaldı.

Savaş Karagöz Mehmet Paşa komutasındaki Osmanlı Ordusu'nun taarruzu ile fiilen başladı. Karagöz Mehmet Paşa Gülek Boğazı'nı geçerek Çukurova'ya girdi. Böylece Osmanlılar ilk defa Adana'yı işgal etmiş oldular. Karagöz Mehmet Paşa güneye yönelerek Tarsus'u da aldı. Akdeniz sahiline kadar inince Çukurova'nın da Osmanlı hâkimiyetine geçtiği sanıldı. Zaten burası Memluklular'ın kendilerine ait topraklar değildi. Onların idaresindeki Ramazanoğulları Beyliği'ne bağlıydı. Sonra Karagöz Mehmet Paşa İstanbul'a döndü ve sancak beyi oldu. Bu arada Memluk ordusu Çukurova'ya doğru yola çıkmıştı.

Memluklular önce Osmanlılara tabi Dulkadir Beyliği'nin topraklarına girdi. II. Bayezid'in kayınpederi olan Dulkadir Beyi Alaüddevle Bozkurt Bey damadından acil yardım istedi. Kayseri Sancak beyi Yakup Bey ordusu