lunamadı. 8 Mayıs 1920'de Ankara'ya geçerek, I. dönem TBMM'ye Bursa mebusu olarak katıldı. Meclis'te eski İttihatçılarla iş birliği yapmayarak Mustafa Kemal Paşa'nın yakın çevresine girdi. İktisat encümeni rapotörlüğü yaptı, 1920'de bir ara iktisat vekilliğine vekâlet etti. Çerkez Ethem ile TBMM arasında arabuluculuk yapmakla görevlendirilen kurula üye seçildi, Ethem ile görüşmeler yaptı. Mustafa Kemal Paşa'nın direktifleriyle Yeşil Ordu ve resmî Türkiye Komünist Fırkası'nın yöneticileri arasında yer aldı.

1921-1922 yılları arasında iktisat vekili olarak görev yaptı. 1922'de Lozan Konferansı'na gönderilen ilk kurula danışman olarak katıldı. Aynı yıl bir süre hariciye vekilliğine vekâlet etti. 1923 seçimlerinde, Anadolu ve Rumeli Müdafaa-i Hukuk grubu adayı olarak 2. TBMM'ye İzmir Milletvekili olarak girdi. Türk Kurtuluş Savaşı'nda göstermiş olduğu üstün hizmetler dolayısıyla Kırmızı-Yeşil şeritli İstiklâl Madalyası ile taltif edildi.

Cumhuriyet'in ilanından sonra, Mart 1924'te Mübadele, İmar ve İskân vekilliğine atandı. Temmuz 1924'te bu görevden istifa etti. Aynı yıl Mustafa Kemal tarafından yeni bir ulusal banka kurmakla görevlendirildi. 26 Ağustos 1924'te ulusal ekonomi politikasının temel taşlarından olan ve Türkiye'nin ekonomik yaşamında belirleyici bir rol oynayan Türkiye İş Bankası'nı kurdu ve 1932'ye değin genel müdürlüğüne yaptı.

Hükümetin etkin desteğinden yararlanan İş Bankası hızlı bir gelişme gösterdi. Bayar bu dönemde Mustafa Kemal'in yakın çevresinde bulunmasının sonucu olarak rejimin ekonomi politikasının belirlenmesinde etkili oldu. Aşarın kaldırıldığı, toprak dağıtımına gidildiği, Teşvik-i Sanayi Kanunu'nun çıkarıldığı, demiryolu yapımının hızlandırıldığı ve T.C. Merkez Bankası'nın kurulduğu bu dönemde, ekonomi politikasının temel özelliği devlet desteğiyle bir tür kapitalizm yaratma kaygısıydı. 1929 Büyük Bunalımı'nın etkileri, "liberal" denen bu politikanın yerini devletçiliğe bırakmasına yol açtı.

1932'de iktisat vekilliğine getirilen ve 1937'ye değin bu görevde kalan Bayar, devletçiliğin de önde gelen uygulayıcılarından oldu. Ama "İş Bankası çevresi"nin baş temsilcisi olarak, daha katı bir devletçilikten yana olan İsmet Paşa çevresiyle tam olarak anlaştığı söylenemez. Bayar'ın devletçilik anlayışı, devletçiliği bir sistem olarak değil, ulusal kapitalist bir ekonominin yaratılmasında etkin bir yöntem olarak görmede odaklaşıyordu. Bayar'ın iktisat vekilliği döneminin ayırıcı özelliği, devletin ekonomiye düzenleyici müdahalelerinin artmasının yanı sıra, bizzat devlet eliyle sanayileşme girişiminin büyük boyutlara ulaşmasıydı. Bu amaçla 1. Beş Yıllık Sanayi Planı hazırlandı. Sanayileşmenin yürütülmesi ve finansmanıyla görevli Sümerbank, Etibank gibi kuruluşlar oluşturuldu. Birçok alanda devlet tekeli getirildi. Sanayileşmeyi desteklemek amacıyla dış ilişkilerde korumacı bir siyaset izlendi, iç ticaret hadleri tarım aleyhine bozuldu. Birçok alanda millileştirmeye gidildi.

İsmet İnönü, bazı konularda Atatürk'le anlaşmazlığa düşerek başbakanlıktan istifa edince, Ekim 1937'de Bayar bu göreve getirildi. . Ama yeni hükümet genel politikada köklü bir dönüşüm gerçekleştiremedi. Hükümetin bileşiminde de önemli bir değişiklik yapılmadı, ekonomi politikası değiştirilmedi. Bayar hükümeti döneminde devletçi yaklaşımı sürdüren Denizbank Kanunu çıkarıldı, birkaç devletleştirme yapıldıysa da bu alanda önemli bir girişim olmadı. Atatürk'ün ölümünden (10 Kasım 1938) sonra cumhurbaşkanı seçilen İnönü'nün yeniden başbakanlığa atadığı Bayar'ın bu görevi kısa sürdü, Ocak 1939'da istifa ederek başbakanlıktan ayrıldı.

II. Dünya Savaşı yıllarında Bayar'ın siyasal etkinliği sınırlı kaldı, yeniden milletvekili seçildiyse de önemli bir göreve getirilmedi. 1943'ten sonra hükümete karşı ılımlı muhalif bir tutum takındı. Cumhuriyet Halk Partisi (CHP) yönetimine karşı muhalefet, 1945 yılı Bütçe Kanunu'nun oylanması sırasında su yüzüne çıktı; 29 Mayıs 1945 günü, Şükrü Saraçoğlu Hükümetinin 1945 yılının yedi aylık bütçesi için yapılan oylamada Bayar, Adnan Menderes, Fuat Köprülü, Refik Koraltan ve Emin Sazak'la birlikte bütçeye red oyu verdi, ardından, aynı gün içinde yapılan güven oylamasında hükümete güvensizlik oyu verenler arasında yer aldı. Parti içi muhalefet 7 Haziran 1945'te Bayar, Menderes, Koraltan ve Köprülü'nün CHP Meclis Grubu başkanlığına "Dörtlü Takrir" diye bilinen "Parti tüzüğü ve bazı kanunlarda tadilat" isteyen bir önerge vermesiyle iyice belirginleşti. Ülkede ve partide siyasal liberalleşme isteyen bu önerge, CHP grubunda, imza sahiplerinin dışındaki üyelerce oybirliğiyle reddedildi. Ardından, önce 21 Eylül 1945 günü CHP Divanı oybirliğiyle Dörtlü Takrir'i verenlerden Köprülü ve Menderes'i, kısa süre sonra da Koraltan'ı partiden ihraç etti. Bayar, Eylül 1945'te milletvekilliğinden, Aralık 1945'te de CHP'den istifa etti. 7 Ocak 1946'da bu üç arkadaşıyla birlikte Demokrat Parti'yi (DP) kurdu ve partinin genel başkanlığına seçildi.
Tek parti dönemindeki, özellikle II. Dünya Savaşı yıllarındaki sıkıntıların halkta yarattığı hoşnutsuzluk ve savaş ertesinde dünya çapındaki demokratik gelişme bağlamında kurulan, aynı zamanda tek parti üst kademesindeki (özellikle İnönü-Bayar çekişmesinde odaklaşan) iktidar mücadelesini ve (İnönü'nün saf devletçiliği ile Bayar'ın özel girişime yönelik devletçiliği gibi) farklı ekonomi politikası yaklaşımlarını yansıtan Demokrat Parti'nin programında siyasal demokratikleşme, bürokrasinin gücünün kırılması, devletçilik ilkesi korunmakla birlikte, özel girişimin özendirilmesi gibi temalar işleniyordu. Bayar partiyi tanıtmak için çıktığı gezilerde artık halkın iktidara gelmesi gerektiğinden, halk iradesinden söz ediyordu.

DP 1946 seçimlerinde CHP'ye karşı görece bir başarı elde ederek 62 milletvekili çıkardı. Bayar da İstanbul'dan milletvekili seçildi. 1946-1950 yılları arasında, ana muhalefet partisi lideri olarak eski partisi CHP'ye karşı zaman zaman sertleşen bir muhalefet yürüttü. DP'nin Ocak 1947'deki ilk kongresinde Bayar, Seçim Kanunu'nun değiştirilmesini, aynı kişinin hem cumhurbaşkanı hem parti başkanı olamamasını, antidemokratik yasaların kaldırılmasını istedi. Ama CHP'ye karşı muhalefetin dozu konusunda, DP içindeki ılımlılar arasında yer aldı. "Aşırılar" daha sonra partiden ayrılarak, Millet Partisi'ni kurdular. DP tek parti döneminin etkin laiklik politikasından hoşnutsuzluk duyan dinci çevrelerce desteklenmekle birlikte, Bayar'ın "Atatürkçü" kişiliği bu partinin laikliğe bağlılığı konusunda güvence olarak görülüyordu.

1950 seçimlerinde oyların yüzde 53'ünü alan DP büyük bir seçim başarısı elde ederek tek başına iktidara geldi. Cumhuriyet döneminde iktidarın ilk kez el değiştirdiği seçimlerden sonra Celal Bayar, 22 Mayıs 1950'de cumhurbaşkanı seçildi ve DP genel başkanlığından çekildi. 1954 ve 1957 seçimleri sonunda da yeniden cumhurbaşkanı oldu ve 27 Mayıs Darbesi'ne (1960) kadar bu görevde kaldı. Türkiye'nin üçüncü cumhurbaşkanı olan Bayar, Cumhuriyet'in asker kökenli olmayan ilk cumhurbaşkanıdır (Bayar görevden uzaklaştırıldıktan sonra da 29 yıl boyunca cumhurbaşkanlığı makamında asker kökenliler yer aldı.). DP genel başkanlığından ayrılmasına karşın, DP iktidarı döneminde DP politikalarının belirlenmesinde Adnan Menderes'le birlikte birinci derecede söz sahibi oldu. Partilerüstü bir görev anlayışı izlemedi, taşıdığı DP amblemli bastonda simgeleşen davranışlarıyla sürekli olarak DP'nin önderi olduğu görünümünü verdi. Seçimlerde etkin biçimde propaganda gezilerine katıldı. Bu nedenle muhalefet tarafından sık sık eleştirildi.
DP döneminde Batı blokuyla ilişkiler sıklaştırıldı, Türkiye Kore Savaşı'na ve NATO'ya katıldı. Bu temelde birçok dış gezi de yapan Bayar, 1954'te, ABD'ye resmi bir ziyarette bulunan ilk Türkiye Cumhurbaşkanı oldu. 1957 seçimleri öncesi, 20 Ekim 1957'de DP'nin İstanbul'daki mitingindeki konuşmasında "Türkiye'nin 30 yıl içinde bir "Küçük Amerika" olacağını" açıkladı.

On yıllık DP iktidarı döneminde Türk toplumu derin dönüşümler yaşadı. Özel girişimi özendiren enflasyonist bir ekonomi poltikası izlendi, ama devletin ekonomik ağırlığı azaltılmadı. Halkın siyasal katılımı arttı, siyasal üst kademenin yapısı değişti. Laiklik yönelimi terk edilmemekle birlikte, tek bir partinin etkin laiklik politikasından vazgeçildi. Ama 1950'lerin ikinci yarısında, ekonomik bunalımın da etkisiyle, DP gittikçe artan otoriter bir politika izledi, muhalefete karşı baskı uyguladı. Bu otoriter yönetimde Bayar'ın da belirleyici bir etkisi oldu.

DP'nin artan baskısına karşı artan hoşnutsuzluktan yararlanan 27 Mayıs 1960 askeri müdahalesi DP iktidarını devirdi. Bayar, darbe sabahı Çankaya Köşkü'nde kendisini teslim almaya gelen subaylara karşı önce direnmeye çalıştı, sonra da ceketinin cebindeki tabancayı şakağına dayayarak intihar girişiminde bulundu. Ancak 77 yaşındaki Bayar'dan daha atik davranan askerler tabancayı elinden almayı başardılar. Bayar öbür DP yöneticileriyle birlikte tutuklandı, "vatana ihanet" ve "anayasayı ihlal" suçlamasıyla Yassıada'da, Yüksek Adalet Divanı'nda yargılandı. Yassıada'da tutuklu olduğu sırada, 25 Eylül 1960'ta, "Düşükler Yassıada'da" filmine tepki göstererek bel kemeriyle intihara teşebbüs etti ancak kurtarıldı. 15 Eylül 1961'de idama mahkûm edildi. Hüküm verildiği zaman 78 yaşında olan Bayar'ın cezası Millî Birlik Komitesi tarafından yaşam boyu hapse çevrildi ve Yassıada'dan Kayseri Cezaevi'ne nakledildi.

Hastalığının ilerlemesi üzerine, 14 Şubat 1962'de tedavi için Ankara'ya getirildi ve 5 gün sonra yeniden Kayseri'ye götürüldü. 1963 yılının ilk aylarında Celal Bayar’ın sağlık nedenleriyle Cumhurbaşkanı tarafından affı gündeme geldi. Bayar'ın cezası, sağlık nedenleriyle hükümet tarafından 6 aylık bir süre için ertelendi ve 22 Mart 1963'te tahliye edildi. 23 Mart’ta Kayseri’den Ankara’ya gelen Bayar’ı, büyük bir konvoy ve kalabalık karşıladı. Bu coşkulu karşılama tepkilere neden oldu, aleyhte gösteriler Adalet Partisi (AP) Binasının, Bayar’ın yerleştiği evin ve "Yeni İstanbul" gazetesi’nin taşlanmasına kadar gitti. AP’nin kapatılaca