Necati Çiller’in Bilecik Valisi olarak atanmasıyla, 1953 yılında, Bilecik Edebali İlkokulu’nun beşinci sınıf öğrencisi oldu. Babasının milletvekilliği adaylığı için emekliye ayrılmasıyla tekrar ailesiyle İstanbul'a dönen Çiller, Demokrat Parti'nin, okulunun adını değiştirmesiyle ilkokul diplomasını İsmet İnönü değil Namık Kemal İlkokulu’ndan aldı. Necati Çiller, Muğla'dan Cumhuriyet Halk Partisi (CHP) adayı olarak katıldığı 1954 seçimleri'nde seçilemedi.

Arnavutköy Amerikan Kız Koleji mezunu olan Tansu Çiller, 1967'de Robert Kolej Yüksek Okulu'nun (bugün Boğaziçi Üniversitesi) Ekonomi Bölümü'nü bitirdi. 1963'te Özer Uçuran'la evlendi. Eşiyle birlikte ABD'ye giden Çiller New Hampshire Üniversitesi'nde yüksek lisans çalışmasını tamamladı (1969). Doktorasını Connecticut Üniversitesi'nde verdi (1971), doktora üstü öğrenimini Yale Üniversitesi'nde devam ettirdi. 1971-73 arasında Franklin & Marshall College'da yardımcı profesör olarak çalıştı. 1974 ve 1975 yıllarında Boğaziçi Üniversitesi'nde asistan profesör olarak görev aldı. 1978 yılında doçent, 1983 yılında profesör oldu. Tansu Çiller'in ekonomi üzerine 9 yayını bulunmaktadır.

Boğaziçi Üniversitesi'ndeki öğretim üyeliği görevinin yanı sıra TÜSİAD'da yaptığı çalışmalar ve özellikle de Anavatan Partisi'nin (ANAP) ekonomi politikalarına yönelik eleştirel raporlarıyla kamuoyunda isim yaptı. İstanbul Büyükşehir Belediye Başkanı Bedrettin Dalan'a kısa süre danışmanlık yaptı. Süleyman Demirel'in çağrısıyla 1990 yılı kasım ayında Doğru Yol Partisi'nde (DYP) siyasete girdi. Aynı yılın aralık ayında DYP'nin Genel İdare Kurulu'na seçildi ve ekonomiden sorumlu genel başkan yardımcısı oldu. 1991 seçimlerinde İstanbul milletvekili seçildi. 1991 seçimlerinde ortaya attığı "iki anahtar" sloganı ile DYP'nin kampanyasına katkıda bulunurken, DYP'nin seçim öncesinde ilan ettiği UDİDEM (Ulusal Dinamik Denge Modeli) adlı ekonomik programı ile de tartışma yarattı. Seçimden sonra DYP ile Sosyaldemokrat Halkçı Parti (SHP) arasında kurulan, Demirel'in başkanlığındaki koalisyon hükümetinde ekonomiden sorumlu devlet bakanı olarak görev aldı. 1992 yılının ocak ayında ilan ettiği UDİDEM programını uygulamadı.

Çiller'in, Cavit Çağlar ve Gökberk Ergenekon gibi Demirel'e yakın isimlerle ihtilafa düşmesiyle Demirel'le ilişkisi soğumaya başladı. Bu süreçte 17 Nisan 1993'te Cumhurbaşkanı Turgut Özal'ın ani ölümü Türk siyasetindeki dengeleri değiştirirken Çiller'in siyasi kaderinde de yeni bir mecra oluştu. Başbakan ve DYP genel başkanı Süleyman Demirel, 16 Mayıs 1993 tarihinde TBMM'de yapılan cumhurbaşkanlığı seçiminin üçüncü turunda Türkiye'nin 9. Cumhurbaşkanı seçildi. Demirel'den boşalan DYP genel başkanlığının -aynı zamanda başbakanlığın- belirlendiği kongre, 13 Haziran 1993 tarihinde Ankara'da yapıldı. Çiller, 8 Haziran'da bakanlık görevinden istifa ettiğini ve DYP genel başkanlığı için aday olduğunu açıkladı. Kongrede Çiller'le birlikte genel başkanlığa, Millî Eğitim Bakanı Köksal Toptan ve İçişleri Bakanı İsmet Sezgin de adaylıklarını koydular. Çiller, ilk turda oylamaya katılan 1.106 delegeden 574'ünün oyunu aldı. İlk turda yeterli oyu alamamasına karşın Çiller'in yüksek oy almasıyla, öteki adaylar İsmet Sezgin ve Köksal Toptan adaylıktan çekildiklerini açıkladılar. Böylece ikinci tura rakipsiz giren Çiller, genel başkanlığa seçildi. Kongrenin ertesi günü, Cumhurbaşkanı Süleyman Demirel tarafından hükümeti kurmakla görevlendirildi. 25 Haziran 1993'te II. DYP-SHP Hükümetini kurarak Türkiye'nin ilk kadın başbakanı oldu. Tek aday olarak katıldığı, aynı yılın kasım ayında yapılan DYP 4. Olağan Büyük Kongresinde 1.074 delegeden 1.045'inin oyunu alarak DYP Genel Başkanlığı'na tekrar seçildi.

Koalisyon hükümetinin diğer ortağı olan SHP'nin genel başkanı Erdal İnönü, DYP kongresinden önce, 6 Haziran tarihinde sürpiz bir kararla SHP'nin de DYP gibi lider değişikliğine gitmesi gerektiğini açıklayarak partisinin yapılacak ilk kurultayında aday olmayacağını açıkladı. Eylül 1993'te yapılan kurultayda genel başkanlığı Ankara Büyükşehir Belediye Başkanı Murat Karayalçın seçildi. Çiller, Karayalçın ile terörle mücadele yasası, memur maaşları gibi anlaşmazlıklar dışında genellikle uyumlu bir ortaklık geçirdi.

Çiller'in, hükümetin başına geçmesini izleyen iki hafta içinde Sivas (2 Temmuz) ve Başbağlar (6 Temmuz) katliamları yaşandı. 10 Ekim 1993'te Avrupa Konseyi toplantısı için gittiği Viyana'da, Kürt sorununun çözümü yolunda "BASK modeli"ni telaffuz etmesine rağmen, daha sonra tam aksi yönde seyreden bir rotaya yöneldi. Körfez Savaşı'ndan sonra Irak'ın kuzeyinde meydana gelen iktidar boşluğundan yararlanarak eylemlerini giderek tırmandırmakta olan PKK’yı ileri düzeyde zayıflatacak bir politika izlemeyi tercih etti. Operasyonun ardındaki kilit isim olan dönemin Genelkurmay Başkanı Doğan Güreş, terörle mücadelede Çiller ile uyumlu çalışmalarıyla tanındı. Ayrıca verilen düşük yoğunluklu savaş nedeniyle Türk Silahlı Kuvvetlerinin modernleşmesi çalışmalarına katkı vermiş ve PKK'nın ABD yönetimi tarafından terörist örgütler listesine alınmasını sağlamıştır. PKK'ya karşı başlatılan sert önlemler ise özellikle Güneydoğu Anadolu'da yaygın insan hakları ihlallerine neden oldu. 1994 yılının kasım ayında gerçekleştirdiği ziyaretle İsrail'e giden ilk Türkiye başbakanı oldu.

Başbakan olarak ekonomiyi doğrudan ya da dolaylı olarak yönlendiren tüm kamu kuruluşlarını (Merkez Bankası, kamu bankaları, Toplu Konut ve Kamu Ortaklığı İdaresi Başkanlığı, SPK, Hazine ve Dış Ticaret Müsteşarlığı, DPT, Tanıtma Fonu, Yüksek Planlama Kurulu Başkanlığı, Para-Kredi ve Koordinasyon Kurulu Başkanlığı) kendine bağlayarak adeta ekonominin tek hakimi oldu. Hazine'den Sorumlu Devlet Bakanı olduğu dönemde fikir ayrılığına düştüğü Merkez Bankası Başkanı Rüşdü Saracoğlu, Çiller'in DYP'nin genel başkanı seçilmesi ve başbakan olarak atanması ile Temmuz 1993'te başkanlık görevinden istifa etti..

Tansu Çiller'in faizleri yapay biçimde emirle düşürme girişimi, 1994 başlarında mali piyasalarda krize neden oldu. Krizin etkilerini yumuşatmak için yürürlüğe konan program paralelinde 5 Nisan Kararları (1994) alındı. Tansu Çiller’in imza attığı 5 Nisan kararları kapsamında TL'de yüzde 51 oranla cumhuriyet tarihinin 3. en büyük devalüasyonunu gerçekleşti. Sıcak para girişini hızlandırmak için Hazine bonosu, tahvil ve repo gelirlerinden alınan yüzde 5’lik vergi oranı kaldırıldı. Serbest bırakılan döviz kurları bankaların inisiyatifine terkedilirken, 24 Ocak 1980’de KİT’lere tanınan zam yapma yetkisi geniş bir şekilde kullanıldı. Özellikle TEKEL ürünlerine büyük oranlarda zam yapıldı ve ek vergiler getirildi. Akaryakıt vergileri yüzde 10’dan yüzde 25’e çıktı. 8 Temmuz’da 14 aylık bir stand-by anlaşması imzalanarak IMF’nin maddi desteği alındı. 14 aylık süre sonradan altı ay uzatıldı ama 1995’in sonlarında erken seçim kararı alınınca istikrar programı yarım kaldı. Bunun üzerine stand-by anlaşması da fiilen sona erdi.

Başbakan, başbakan yardımcısı ve ekonomiden sorumlu devlet bakanı olarak koalisyon hükümetlerinde bulunduğu 1991-1997 döneminde Türkiye ekonomisi ortalama yıllık %4,9 oranında büyümüş (1950'den günümüze kadar olan dönemin ortalaması %5'dir) ve Türkiye'nin GSMH'si Dünya toplamının binde 11.21'indan binde 12.37'sine yükselmiştir.

Tansu Çiller'in başbakanlığı döneminde yaşanan önemli gelişmelerden biri de 1995 Martı’nda imzalanıp, 1 Ocak 1996 tarihinde yürürlüğe giren Türkiye-Avrupa Birliği Gümrük Birliği Antlaşması oldu. Antlaşmayla ilgili yaşanan tartışmalardan en dikkat çekeni, ülkelerin önce Avrupa Birliği'ne tam üye olup, karar mekanizmalarında yerlerini aldıktan sonra gümrük duvarlarını indirmesine rağmen Türkiye'nin karar alıcı statüsünde olmadan gümrük duvarlarını indirmesiydi.

Ayrıca Yunanistan, Gümrük Birliği Antlaşması'nın önkoşulu olarak Türkiye'nin hukuken tanımadığı Kıbrıs yönetiminin AB'ye tam üyelik müzakerelerinin önünde engel olmaması şartını öne sürmüştü. Bazı çevrelerce, Tansu Çiller'in Yunanistan'ın Türkiye'nin gümrük birliğine katılımını veto etmemesi için Kıbrıs'la AB arasındaki tam üyelik müzakerelerinin başlamasına ‘evet’ demesi bir taviz olarak yorumlandı. Avrupa Birliği'nin Türkiye'ye verdiği Kıbrıs sorunuyla ilgili nihai çözüm bulunmadan Kıbrıs yönetiminin AB'ye tam üye olamayacağı yönünde güvenceye karşın Kıbrıs 2004 yılında AB'ye tam üye oldu.

1995 yılının mart ayında Azerbaycan Cumhurbaşkanı Haydar Aliyev’e karşı Özel Amaçlı Polis Biriminin komutanı Ruşen Cevadov liderliğinde bir darbe girişiminde bulunuldu. Kısaca II. MİT Raporu olarak bilinen, Millî İstihbarat Teşkilatı'nın (MİT) 17 Kasım 1996 tarihinde hazırladığı ve kısa süre sonra basına sızan raporda, darbenin Çiller’in onayı ile dönemin Türk Cumhuriyetlerinden sorumlu Devlet Bakanı Ayvaz Gökdemir, Emniyet Genel müdürü Mehmet Ağar, İbrahim Şahin ve Korkut Eken tarafından planlandığı, ancak MİT’in olayı Süleyman Demirel’e bildirmesi ve Demirel'in de Aliyev’i haberdar etmesi ile başarısızlığa uğradığından bahsedildi.

17 Haziran 1994'te "Milliyet" gazetesi Washington D.C. temsilcisi gazeteci Turan Yavuz, Özer ve Tansu Çiller'in ABD'de otel, alışveriş merkezi ve villadan oluşan, milyonlarca dolarlık gayrimenkulu olduğunu duyurdu. Bu malların Çiller'in ekonomiden sorumlu devlet bakanlığı döneminde edinildiğinin basında yer alması büyük bir tartışma başlattı. Gayrimenkullerin Çiller'in başbakanlığa aday olduğu 8 Haziran 1993'teki mal beyanında yer almadığı da ortaya çıktı. Bunun üzerine Çiller, söz konusu gayrimenkullerin Marsan Holding tarafından satın alındığından kişisel mal bildiriminde bulunmadığını açıkladı. Muhalefet partileri tarafından konu TBMM’ye taşındı. Çiller, ANAP'ın önergesinin TBMM'de görüşülmesinden bir gün önce açıkladığı mal varlığı listesinde 1973'te babasından miras kalan 437 bin liranın en verimli alanlarda işletilerek 677 milyar liraya çıkarıldığını öne sürdü ancak eşiyle sahip oldukları şirketlerin vergileriyle ilgili iddialara ise bir açıklama getirmedi. 15 Temmuz 1994’te Çiller’in malvarlığının araştırılmasını isteyen önerge TBM