çeren "Hung Up", bestecisi Björn Ulvaeus tarafından "Harika bir parça. Yüzde yüz sağlam pop müzik." şeklinde yorumlandı. Albümün ikinci single'ı "Sorry", Madonna'nın Birleşik Krallık'ta zirveye yerleşen on ikinci single'ı oldu.

Madonna, Mayıs 2006'da Confessions Tour adlı dünya turnesini başlattı ve 1.2 milyon kişiye konser vererek $193.7 milyon hasılat elde etti. Böylece o güne kadar gerçekleşen en yüksek gelirli kadın sanatçı turnesini gerçekleştirmiş oldu. Turnede "Live to Tell" performansı sırasında haç ve dikenli taç gibi dini sembolleri kullandı. Bu durum sonucunda Rus Ortodoks Kilisesi ve Rusya Yahudi Cemaatleri Federasyonu tarafından konserlerinin boykot edilmesi çağrısı yapıldı. Aynı dönemde Uluslararası Fonogram Endüstrisi Federasyonu (IFPI), Madonna'nın albümlerinin dünya genelinde 200 milyondan fazla sattığını resmen açıkladı.

Confessions Tour sırasında Madonna, Raising Malawi fonuna katıldı ve Malavi'yi ziyaret etti. Ziyareti sırasında Ekim 2006'da David Banda adındaki bir oğlan çocuğunu evlat edinmeye karar verdi. Malavi yasalarına göre ebeveynin evlat edinme öncesinde en az bir yıl boyunca Malavi'de ikâmet etmesi gerekiyordu. Madonna'nın da bu gerekliliği yerine getirmeden evlat edinmesi kamuoyunda büyük tepkilere yol açtı. "The Oprah Winfrey Show"da tepkilere cevap vererek Malavi yasalarında ülke dışından yabancıların evlat edinmesiyle ilgili herhangi bir düzenleme yazılmadığını ifade etti. Ayrıca Banda ile tanıştığında sıtma, verem ve zatürre hastalıklarıyla boğuştuğundan bahsetti. Evlat edinme Mayıs 2008'de resmen tamamlandı.

"M by Madonna" adlı bir koleksiyon, İsveçli kıyafet perakendecisi H&M ile iş birliği yapılarak 2006 yılında uluslararası ortamda tanıtıldı. Koleksiyon deri trençkotlar, payetli bayan elbiseleri, krem renkli baldır hizasında biten kısa pantolonları ve ceketleri içerdi. H&M, koleksiyonun Madonna'nın "zamansız, eşsiz ve daima göz alıcı stilini" yansıttığını belirtti.

Madonna, 2007'de Live Earth konserleri için kaydettiği "Hey You" şarkısını ücretsiz indirme seçeneğiyle yayımladı. Ayrıca Londra Live Earth konserinde de sahneye çıktı. Daha sonra Warner Bros. Records'tan ayrılacağını ve Live Nation ile $120 milyon tutarında on yıllık 360 anlaşma imzaladığını duyurdu. 2008'de, Malavililerin yaşadığı sorunları anlatan "I Am Because We Are" belgeselinin yazımını ve yapımcılığını üstlendi. Belgeseli, Madonna'nın bahçıvanlığını da yapan Nathan Rissman yönetti. Senaryosu üç arkadaş ve onların istekleri etrafında geçen "Pislik ve Bilgelik" filmini yöneterek ilk kez film yönetmenliği yapmış oldu. Filme yorum yapan "The Times", Madonna'nın kendisiyle gurur duyması gerektiğini yazdı.

Aralık 2007'de Rock and Roll Hall of Fame, 2008'de bünyesine dahil edeceği beş isimden birinin Madonna olduğunu açıkladı. 10 Mart 2008'deki bir törenle müzeye dahil edildi. Herhangi bir şarkı seslendirmediği törende, hayallerinin peşinden gitmesini sağlayan otuz beş yıl önceki dans öğretmeni Christopher Flynn'e teşekkür etti.

Madonna, on birinci stüdyo albümü "Hard Candy"yi Nisan 2008'de çıkardı. R&B ve urban pop etkisinin görüldüğü "Hard Candy" şarkıları otobiyografik bir şekilde ortaya çıktı. Albümde Justin Timberlake, Timbaland, Pharrell Williams ve Nate "Danja" Hills ile iş birliğine gidildi. Albüm, ABD "Billboard" 200 listesine ve otuz yedi ülkenin listelerine bir numaradan girdi. "Rolling Stone"dan Don Shewey, "[Madonna'nın] yaklaşan turnesinin etkileyici tadı." diyerek albümü övdü. Bazıları tarafından "kent piyasasını kullanmak için yapılan bir girişim" olarak tanımlansa da dünya çapında da genel anlamda olumlu eleştiriler topladı.
"4 Minutes" şarkısı "Hard Candy"nin çıkış single'ı olarak yayımlandı ve "Billboard" Hot 100 listesinde üç numaraya kadar ilerledi. Böylece Madonna'nın listedeki otuz yedince ilk on hiti olarak Elvis Presley'nin elinde tuttuğu en fazla ilk on hitine sahip şarkıcı unvanını ele geçirdi. Birleşik Krallık'ta ise en fazla liste başı şarkısı bulunan kadın sanatçı unvanını korudu; "4 Minutes" ülkede bir numaraya yükselen on üçüncü Madonna single'ı oldu. 23. Japan Gold Disc Awards'ta Madonna, Recording Industry Association of Japan tarafından verilen Yılın Sanatçısı ödülünü beşinci kez kazandı. "Hard Candy"nin tanıtımı için Madonna'nın Live Nation ile yaptığı ilk büyük girişim niteliğindeki Sticky & Sweet Tour başlatıldı. Turne 2008 yılında $280 milyon gelir elde etti, solo bir sanatçının en çok hasılat yapan turnesi oldu ve Madonna'nın Confessions Tour ile kendisine ait olan rekoru kırdı. Sonraki yıl yapılan genişletme sonucunda turneye eklenen yeni Avrupa konserleriyle birlikte toplam hasılat $408 milyon olarak değişti.

Eylül 2009'da üçüncü derleme albümü olan "Celebration"ı yayımlayan Madonna, bu albümle beraber Warner Bros. Records ile yaptığı çalışmalara nokta koydu. Albümde "Celebration" ve Lil Wayne düeti "Revolver" olmak üzere iki yeni ve 34 eski şarkı yer almaktadır. Birleşik Krallık'ta bir numaraya yükselerek sanatçının bu listede on birinci bir numaraya yükselen albümü olan "Celebration", bu özelliğiyle solo sanatçılar içinde rekoru elinde bulunduran Elvis Presley ile eşit duruma geldi. Haziran 2009'da, "Forbes" dergisi, Madonna'yı yılın en güçlü üçüncü ünlüsü seçti. Madonna, 13 Eylül 2009'da 2009 MTV Video Müzik Ödülleri'ne Michael Jackson anısına yaptığı konuşmayla katıldı.

22 Ocak 2010 tarihinde adlı Haiti'deki depreme yardım amacıyla yapılan konserlerde Madonna "Like a Prayer" şarkısıyla yer aldı. Daha sonraları ise üçüncü canlı konser albümü "Sticky & Sweet"i 30 Mart 2010 tarihinde yayımlayacağını duruyan sanatçı, bu albümü Live Nation altında yayımlayacak olsa da, albümün dağıtımının Warner Bros. Records tarafından üstlenileceğini duyuruldu. Bu konser albümü 2008'deki Sticky & Sweet Tour kapsamında River Plate Stadium, Buenos Aires'de verilen bir konser esnasında çekildi.

Madonna, "Celebration" albümüyle hayranlarını birkez daha mutlu ederken, kariyeri için yeni bir yıl on yıla daha girmiş oluyordu. Guy Ritchie'den boşandıktan sonra tekrar Amerika'ya taşınan sanatçı önce Haiti için düzenlenen yardım konserinde en büyük hitlerinden biri olarak kabul edilen "Like a Prayer" şarkısını seslendirdi. Nisan ayında rekor kıran Sticky & Sweet Tour'un DVD/CD ve Blu Ray kayıtları piyasaya sürelen şarkıcı, yoğun programı yüzünden turne kayıtlarının promosyonlarında yer almadı.

Ortalıkta söylenmeye başlanan dedikodular Madonna'nın yönetmenliğini yapacağı, Kral 3. Edward'ın Amerikalı boşanmış Wallis Simpson'na olan aşkı yüzünden tahtından vazgeçtiğini konu alan ve W.E adını taşıyacağı film üzerine çalıştığıydı. Son derece özenle seçilmiş bir kadro ile çalısan süperstar, filmin çekimlerini Birleşik Krallık, Fransa ve Amerika Birleşik Devletleri'nde tamamladı. Filmin konusu gereği Buckingham Sarayı'nın tarihçilerinden de yardım alan Madonna aynı zamanda Britanya Kraliyet Ailesi ile de tanışıp konu hakkında bilgi edindi. Amerikan Glee dizisi, Madonna'ya olan saygılarını Glee: The Music, The Power of Madonna isimli bölüm ve aynı adı taşıyan bir albümle sundu. 20 Nisan 2010 gecesi The Power of Madonna ismi ile yayımlanan bölüm, Glee dizisini reytinglerde zirveye taşıdı. Glee: The Music, The Power of Madonna isimli albüm ise diziyle aynı gün satışa sunuldu ve ilk haftasında sadece ABD'de 100 bin adet satarak Billboard 200 listesine zirveden giriş yaptı. Madonna dizinin gösterileceği gün resmi internet sitesinden Glee ekibine teşekkür ederek kendisini konu alan bölümün 'harika' olduğunu duyurdu.

Dünyaca ünlü İtalyan moda markası Dolce & Gabbana için kamera karşısına geçen pop müziğin 52'lik kraliçesi, markanın sonbahar 2010 tasarımlarını tanıttı. Markanın reklam yüzü olarak seçilen şarkıcı, kampanya için çektiği fotoğraflarda güzelliğinin ve formunun zirvesinde olduğunu birkez daha tüm dünyaya göstermiş oldu. D&G görmüş olduğu yoğun ilgiden dolayı Madonna ile anlaşmasını yeniledi ve sanatçıyla yeni sezonda tekrar çalışacağını, Madonna'nın MD&G adı altında kendisinin tasarladığı gözlükleri tanıtacağı duyuruldu. MD&G gözlükleri piyasaya çıkmadan ön siparişlerle satış rekorları kırdı, sanatçı aynı zamanda gözlüklerin reklam filminde de oynadı. Sanatçının 2010 yılında moda dünyasına olan ilgisi bunlarla da sınırlı kalmadı. Amerika'nın en büyük departman mağazalar zinciri Macy's için kızı Lourdes ile birlikle genç kızlara yönelik kıyafetler tasarlayan Madonna, markaya oldukça tatmin edici bir satış sağladı. Material Girl ismini taşıyan ve de tamamen genç kızlara hitap eden koleksiyon Madonna'nın 80lerdeki kıyafetlerinden esinlenerek tasarlandı ve de ilk kez Gossip Girl dizisinin yıldızı Taylor Momsen tarafından tanıtıldı.Daha sonra bu tanıtıma Kelly Osbourne ile devam edilmeye başlanmıştır.2011'de MG İcon ve Macy's işbirliği ile 2012'de çıkması beklenen bir parfüm üzerinde de çalışmaya başlanılmıştır ve adı "Truth or Dare by Madonna" şeklinde açıklanmıştır. Ekim 2010'da Madonna tarafından Hard Candy Fitness adlı fitness zinciri kuracağını duyurdu. Zincirin ilk ayağı Meksiko'da açıldı. Madonna'nın 2010 yılı içinde herhangi bir stüdyo albümü ve turne olayına girişmesede, sadece moda devi D&G ve Macy's ile yaptığı anlaşmalardan 58 milyon dolar kazandığı hesaplandı.

2011'in son aylarında Madonna'nın yönetmenliğini yaptığı W.E filmini tamamladığını açıkladı ve filmin ilk gösterimi Venedik film festivalinde gerçekleşti.Ayrıca W.E'nin soundtrack şarkılarından Madonna'nın seslendirdiği "Masterpiece" adlı şarkı 15 Ocak 2012'deki 69. Altın Küre Ödülleri'nde "Best Orijinal Song" katagorisinde ödül aldı.

Madonna Aralık 2011'de Interscope Records ile 3 albümlük bir albüm antlaşması imzalamıştır. 2012'de yine 2011'in son aylarında yapımına başladığı 12. albümünün yapımını bitirdiğini açıkladı. Ayrıca albümün isminin "MDNA" olacağı ve 26 Martta çıkacağı açıklanmıştır.Albümdeki yapımcılar Daha önce "Ray of Light" albümünde çalıştığı William Orbit ve Martin Solveig,Benny Benassi gibi isimlerdir.Bununla birlikte Albümün ilk single'ı Martin Solveig ve Madonna'nın yapımcılığını üstlendiği "Give Me