bir yandan da Anadolu'ya silah gönderdi. Ahmed İzzet Paşa Kabinesinin kurulduğu bu günlerde; İstanbul'da kasten bir anarşi ortamı oluşturarak bir asayiş problemi ortaya çıkarmak ve dıştan yapılacak bir müdahaleye zemin hazırlanmak isteniyordu 19 Ocak 1919’da VI. Mehmed'in ve Damat Ferid Paşa'nın işine gelmediği için görevinden azledildi.
Jandarma Umum Kumandanı olarak görev yaptığı günlerden itibaren, Millî Mücadele planları için Mustafa Kemal Paşa'nın evinde yapılan toplantılara katılmaktaydı. Mustafa Kemal, Ali Fuat, Rauf, Kâzım Karabekir Beyler ile birlikte "Kurtuluş Savaşı'nın İlkleri" diye anılan grubun parçası oldu. Bu toplantılarda Anadolu'daki gücün başına Mustafa Kemal Paşa'nın geçmesini önerdi.

16 Mayıs 1919 tarihinde, 3. Ordu Müfettişi göreviyle ve Kurtuluş Savaşı'nı başlatma maksadıyla Anadolu’ya giden Mustafa Kemal Paşa ile birlikte Bandırma Vapuru'na binerek Samsun'a gitti. Bu yolculuğa katılmasını Mustafa Kemal Paşa istemişti. Gidiş izni yoktu ancak 15 Mayıs 1919 tarihinde İngilizlerden vize alabildi. Mustafa Kemal Paşa'ya İngilizlerin gemiyi batıracağını söyledi. 17 Mayıs tarihinde kendisi de 9. Ordu'ya bağlı, karargahı Sivas'ta bulunan 3. Kolordu Komutanlığı ile görevlendirildi. 
Samsun'a vardıktan sonra başlatılan Millî Mücadele'nin gerekçesini, amacını, yöntemini açıklayan bir belge niteliğindeki Amasya protokolünün hazırlandığı toplantılara katıldı. 21 Haziran 1919 tarihinde gizli bir genelge ile duyurulan protokolde imzası olanlardan birisiydi. 
Amasya Genelgesi'nin imzalanmasının ardından Mustafa Kemal ve Rauf Bey ile birlikte Sivas'a gitti. Diğerleri Erzurum Kongresi'ne katılmak için yola devam ederken Sivas Kongresi hazırlıklarını tamamlamak için bu şehirde kaldı. 
İngilizlerin Temmuz ayı başında Samsun bölgesine asker çıkarmaları üzerine Kavak civarına topçu birliği yerleştirip savaş düzeni almasıyla bu harekâtı durdurdu. Harbiye Nezareti'nden kendisine gönderilen ve Mustafa Kemal Paşa'nın emirlerini dinlememesi gerektiğini aksi halde bu durumun İngilizlere işgal hakkı tanıyacağını bildiren telgrafa uzun bir yanıt vererek "Mustafa Kemal'in Erzurum'da olduğunu, onun bu durumla ilişkisi olmadığını, bunun yurtsever herkesin yapacağı bir hareket olduğunu" bildirdi. 13 Temmuz 1919 tarihinde Takvim-i Vekayi de yayınlanan yazı ile ordudaki görevinden alındı. Görevden alınacağını hisseden Refet Bey ise 12 Temmuz tarihinde Kavak’tan gönderdiği telgrafla istifasını bildirmişti. Böylece 3. Kolordu Komutanlığı görevini yerine atanan Miralay Selahattin Bey'e devretti. 
Ordudan ayrıldıktan sonra Erzurum Kongresi’ne ve ardından Samsun delegesi olarak Sivas Kongresi'ne katıldı. Erzurum Kongresi sürerken bölgedeki askeri ve mülki makamlara Mustafa Kemal Paşa ve Refet Bey'in yakalanıp İstanbul'a gönderilmeleri emri iletilmiş ancak Kazım Karabekir Paşa, bu kişilerin tutumlarında kanunlara aykırı bir hal görülmediğini bildiren bir telgrafla yanıt vermişti.

Erzurum Kongresi'nde Millî Mücadele'yi sürdürebilmek için geçici bir hükümet gibi çalışmak üzere 9 kişilik Heyet-i Temsiliye seçilmişti. Sivas'a geldiğinde, Heyet-i Temsiliye tarafından onuncu kişi olarak heyete dahil edildi. Onun önerisi ile kongrede temsilcisi olmayan bölgelerden 6 üye daha Kongre tarafından seçilerek heyetin üye sayısı 16'ya çıkarıldı. Sivas Kongresi'nde Amerikan mandasını savunan grupta yer aldı ve 8 Eylül günü uzun bir konuşma ile mandayı savundu.

Kongre sırasında Konya Valisi'nin İstanbul hükümetine bağlı tutumunu devam ettirmesi üzerine Mustafa Kemal Paşa tarafından Heyet-i Temsiliye adına Konya'ya gönderildi. Ancak henüz Ereğli'de iken valinin İstanbul'a kaçtığı, halkın seçtiği yeni valinin vali vekili olarak göreve başladığını öğrendi.
Batı Anadolu Kuva-yı Milliyesi'nin komutanlığına Ali Fuat Paşa atanmıştı. Ali Fuat Paşa da efeler tarafından idare edilmekte olan Aydın Kuvayı Milliyesi'ni idare edecek bir komutan ihtiyacını hissederek bu göreve Refet Bey'i önerdi. Konya'da bulunan Refet Bey, Heyet-i Temsiliye tarafından Aydın ve Salihli cephesine komutan olarak gönderildi. "Nazilli Komutanı Servet Bey" kod adı ile Nazilli'ye yerleşti. Cephede Demirci Mehmet Efe'nin Mustafa Kemal Paşa ve Heyet-i Temsiliye'ye karşı tereddütlerini giderip Kuva-yı Milliye taraftarı olmayan danışmanlarını görevden almasını sağladı. 1920 başlarından itibaren fiilen 23. ve 57. tümenlere komuta etti. Bu görevi Düzce Ayaklanması'na kadar devam ettirdi. Bir yandan da İstanbul'dan Anadolu'ya silah ve mühimmat kaçırılması, İtalyan işgalindeki Antalya depolarında bulunan silah ve mühimmatın Kuva-yı Milliye'ye kazandırılması ile ilgilendi.

Son Osmanlı Meclis-i Mebusanı seçimleri sırasında İzmir milletvekili olarak seçildi ancak rahatsızlığını ileri sürerek İstanbul'a gitmedi. İstanbul'un işgali ve mebusan meclisinin feshedilmesi üzerine 19 Mart tarihinde başlayan 1. TBMM seçimlerinde İzmir millletvekili seçildi. İstanbul'un işgalinden sonra Konya valisinin ve komutan Fahrettin Bey'in İstanbul ile ilişkileri kesmemesi üzerine o sırada Nazilli'den sonra Konya'ya yöneldi. Vali, komutan ve şehrin ileri gelenlerinden oluşan bir heyeti emrivaki ile Ankara’ya götürdü. Buradaki görüşme sonucunda farklı görüşler giderilmiş ve Konya'nın da milletvekili seçmesi sağlanmıştı.

Hilafet yanlıları tarafından Nisan ayında Düzce’de başlatılan ve gittikçe yayılan isyanın bastırılmasında, ardından Haziran ayında başgösteren Yozgat İsyanının bastırılmasında görev aldı. Ağustos ayında Ankara’ya döndü. Bu arada 14 Temmuz tarihinde verilen ve 25 Temmuz tarihinde padişah tarafından onaylanan bir kararla idama mahkûm edildi.

İzmir milletvekili olarak TBMM’ye katıldı. 4 Eylül 1920 tarihinde Yeşil Ordu'nun siyasi kanadının meclisteki destekçi grubu Halk Zümresinin adayı Tokat milletvekili Nazım Bey'in yerine Mustafa Kemal Paşa tarafından Dahiliye Vekâleti'ne aday olarak gösterildi. Nazım Bey 98, Refet Bey 65 oy aldı. TBMM Başkanı Mustafa Kemal Paşa, seçimi kazanan Nazım Bey'in istifasını isteyince Nazım Bey bu görevden çekildi. 6 Eylül 1920 tarihinde Dahiliye Vekilliğine getirildi. İçişleri Bakanı iken Konya'da çıkan Delibaş Mehmet ayaklanmasını bastırmak üzere görevlendirildi. Bu görevi başarıyla tamamladıktan sonra Ankara'ya döndü. Bakan sıfatını 18 Mart 1921 tarihindeki istifasına kadar taşımıştı ancak sürekli cephede görev yaptığı için bakanlığa Dr. Adnan Bey vekalet etmekteydi.

İçişleri Bakanı olduğu dönemde, Mustafa Kemal Paşa'nın diktatör olacağından şüphelenen Eyüp Sabri Akgöl, Adnan Adıvar, Şeyh Servet, Hakkı Behiç Bayiç, Nazım Abalıoğlu, Yunus Nadi Abalıoğlu gibi Yeşil Ordu'nun mensupları, Yeşil Ordu dağıtılınca 1920 Temmuz ayında sol bir oluşum olan Halk Zümresi'ni kurdular. Bunun üzerine Mustafa Kemal Paşa'nın emriyle 18 Ekim 1920 tarihinde kurulan danışıklı bir parti olan Türkiye Komünist Fırkası kuruldu. Mustafa Kemal Paşa Halk Zümresi içindeki ılımlıları ikna edip bu partiyi kurdurdu. Milliyetçi hareketin daha fazla Sovyet desteğine ihtiyacı vardı. Bu nedenle sol kanadı bastırma politikası gütmedi. Bu partiyi kontrol altında tutmak için de Refet Paşa ve diğer paşaları bu partiye üye yaptırdı. Ancak Refet Bele'nin parti ile ilgili hiçbir faaliyeti olmadı.

22 Haziran 1920 tarihinde başlayan Yunan saldırısı ile Balıkesir ve Bursa’nın işgal edilmesi üzerine, ancak düzenli ordunun Yunan kuvvetleri ile başa çıkabileceğine karar verilmiş; Kuva-yi Milliye'nin tasfiye edilip düzenli ordu kurulmasına başlanmıştı. Bu sırada batı cephesi kuzey ve güney olarak ikiye bölündü; kuzey cephesi komutanlığına İsmet Bey (İnönü), güney cephesi komutanlığına Refet Bey getirildi.

Refet Bey, Ankara Genel Kurmayının acilen süvari birliği kurması istemi üzerine Demirci Mehmet Efe, Sarı Efe Edip, Yörük Ali Efe gibi millî müfrezelerden bir süvari birliği kurmaya başladı. Milis kuvvetlerin sona erdirildiğini kendisini de Atlı Takip Kuvvetleri Komutanlığına atadığını Isparta da bulunan Demirci Mehmet Efe'ye bildirdi. Ankara'daki Genelkurmay'ı, düzenli ordu birliklerine katılmayı reddeden Demirci Mehmet Efe'nin Çerkez Ethem'in güçleri ile birleşme konusunda mektuplaştıkları konusunda bilgilendirip, Demirci Mehmet Efe'ye karşı hemen harekete geçilmesi konusunda uyardı. Mustafa Kemal onayı ile Refet Bey, 700 kişilik askeri ile 800 kişiden oluşan Demirci Mehmet Efe'nin birliğini 16 Aralık 1920 tarihinde İğdecik köyünde bastı. Bu çatışmada Demirci Mehmet Efe yakın adamları ile Uluborlu'ya kaçtı; 18 Aralık 1920 tarihine kadar 700 kadar adamı yakalandı.

Bunların suç işlememiş olanları düzenli orduya alındı. Refet bey 1956'da İğdecik baskınını yapan Şerif bey ile yaptığı söyleşide 8 senelik arkadaşını öldürmek istemediğini anlatmıştır. Demirci Mehmet Efe 30 Aralık 1920 tarihinde teslim oldu. Olayın ardından Demirci Mehmet Efe’nin servetine el koymakla suçlanıp, bu konuda mecliste yapılan görüşmede kendisini savunmak zorunda kaldı. Savunmasında hazinesini Isparta'daki devlet kasasına koymayı düşündüğünü fakat baskın olur diye kendisinin sakladığını belirtti. Sakladığı hazineyi Demirci Mehmet Efe'ye verdiğini söyledi. 
Çerkez Ethem ile Refet Bey'in arası Yozgat Ayaklanması'nın bastırılması sırasında açılmaya başladı. Çerkez Ethem Yozgat'a 300 kişilik müfrezesi ile giren Refet Bey'i isyancılarla çatışmamakla suçladı ve bu konuda Mustafa Kemal'e bir telgraf çekti. Bu arada Refet Bey halkın şikayeti üzerine zorla asker için halktan adam toplayan Çerkez Ethem'in adamlarını engelledi. Bu olaydan sonra Ankara'ya giden Refet Bey, Çerkez Ethem'in birliklerine katılmak isteyen kişilere engel oldu. Bu olaya kızan Çerkez Ethem Refet Bey'e hakaret dolu bir mektup yazdı. 23 Ocak 1920 tarihinde Salihli yöresinde çetecilik yapan ve düzenli orduya katılmayı reddeden Çerkez Ethem’in birliklerinin büyük kısmını silahlarıyla teslim aldı. Çerkez Ethem Batı cephesinin iki komutanlığa ayrılmasını istemedi ve bu cephenin de komutanlığına İsmet İnönü'nün getirilmesini istedi.

Mustafa Kemal ile yaptığı özel görüşmede Refet Bey'e güveni olmadığını söyledi. Aralık 1920'nin başlarında Çerkez Ethem padişaha bağlılığını bildiren