llıdır. Tony, Chrysler ve General Motors'ta mühendis tasarımcı olarak çalıştı. Madonna, annesiyle aynı adı taşıyordu ve bu yüzden aile üyeleri onu "Little Nonni" adıyla çağırıyordu. Kendisinin, Anthony (d. 1956) ve Martin (d. 1957) adlarında iki büyük erkek kardeşi ile Paula (d. 1959), Christopher (d. 1960), ve Melanie (d. 1962) adlarında üç küçük kardeşi vardır.

Madonna ve ailesi Katolik inancındandır. 1966'da kilisedeki konfirmasyonunun ardından konfirmasyon adı olarak adına Veronica eklendi. Kendisi Detroit'in banliyölerinden Pontiac'ta ve Avon Township'te (şu an Rochester Hills'in bir parçası) büyüdü. Annesi meme kanserinden vefat etmeden önce Madonna, onun davranış ve kişiliğindeki değişikliklere anlam veremese de fark etti. Annesinin sağlık durumunu öğrenmesi bir zarar oldu, Madonna sık sık ağlayarak bu konuda annesini sorguladı. Daha sonra, ölen annesinin konseptini kavramış olmadığını fark etti.
Madonna, biraz teselli ve annesinden izler bulmak umuduyla babaannesinin yanına gitti. Ciccone kardeşler, hizmetçileri istemedi ve görünüşte sevgili annelerinin yerini alması için evlerine getirilen kişilere karşı isyan ettiler. "Vanity Fair"e verdiği bir röportajında Madonna, kendi gençliğinde annesini gördüğünü ifade etti: "Küçük kız bir şeyler arıyordu. Ben belirli bir şekilde asi değildim. Bir şeyin iyi olmasını umursamazdım. Koltuk altımı tıraş etmezdim ve makyaj yapan normal kızlar gibi giyinmezdim. Ama okudum ve iyi notlar aldım... Ben biri olmak istedim." Tony, Madonna'ya yakın oldukça dehşete düştü; Madonna, babasıyla yakın olduğu sürece genellikle uyuyamadı.

1966'da baba Tony, ailenin hizmetçisi Joan Gustafson ile evlendi ve bu evlilikten iki çocuğu oldu: Jennifer (d. 1967) ve Mario (d. 1968). Bu noktadan sonra Madonna, babasına kızmaya başladı ve isyankar bir tutum geliştirdi. St. Frederick'in ve St Andrew'in Katolik İlköğretim Okulları'na katıldıktan sonra Batı Orta Okulu'na devam etti. Yüksek not ortalaması ile bilindi ve sıradışı davranışlarıyla tanınmışlık elde etti: sınıflar arasında takla atıp ve amuda kalkıyordu, teneffüslerde tırmanma oyuncağında dizlerini sarkıtıyordu ve sınıf sırasında erkek çocukların iç çamaşırlarını görebileceği kadar eteğini yukarı çekiyordu.

Madonna daha sonra Rochester Adams Lisesi'ne gitti, düz-A öğrencisi oldu ve amigo takımına katıldı. Mezun olduktan sonra Michigan Üniversitesi'nden dans bursu kazandı. Bale dersleri almak için babasını ikna etti ve bale hocası Christopher Flynn tarafından dans alanında kariyer yapması konusunda teşvik edildi. 1978'de üniversiteyi terk etti ve New York'a taşındı. Az parası vardı, bu yüzden Dunkin' Donuts'ta modern dans toplulukları ile bir garson olarak çalıştı. Madonna, New York'a adım attığı ilk günden daha sonra şöyle bahsetti: "İlk uçağa bindiğim, ilk kez taksi tuttuğum gündü. Cebimde $35 ile gelmiştim. Şimdiye kadar yaptığım en cesurca şeydi." New York'ta Madonna, sanatçıların yedek dansçısı olarak çalışmaya başladı. Bir gecenin geç saatlerinde provadan döndüğü sırada, bir çift erkek bıçakla Madonna'ya sarıldı ve fellatio yapması için onu zorladı. Kendisi, bu durumu sonradan şu şekilde anlattı: "Bu bölüm benim zayıflığımdaki bir tat oldu, tüm güçlü kız gösterilerime rağmen hâlâ kendimi kurtaramadığımı bana gösterdi. Bunu asla unutmayacağım."

Fransız disko sanatçısı Patrick Hernandez'in 1979'daki dünya turunda yedek şarkıcı ve dansçı olduğu sırada Madonna, müzisyen Dan Gilroy ile romantik anlamda ilgilendi. Birlikte ilk rock grupları Breakfast Club'ı kurdular, Madonna burada şarkı söyledi ve davul ile gitar çaldı. 1980 veya 1981'de Breakfast Club'tan ayrıldı ve eski erkek arkadaşı Stephen Bray ile davulcu olarak Emmy grubunu kurdu. Birlikte iki şarkı yazmaya başladılar fakat Madonna kariyerine tek başına devam etmek istediğine karar verdi. Onların müziği sahnede DJ'leri etkiledi ve prodüktör Mark Kamins ve Sire Records kurucusu Seymour Stein'in tanışmaları sağlandı.

Madonna, Sire ile single anlaşması yaptıktan sonra ilk single'ı "Everybody"yi Ekim 1982'de ve ikinci single'ı "Burning Up"ı Mart 1983'te yayımladı. İkisi de Amerika Birleşik Devletleri'nde büyük bir kulüp hiti oldu, "Billboard" dergisi tarafından hazırlanan Hot Dance Club Songs listesinde üç numaraya kadar yükseldi. Bu başarıdan sonra, başta Warner Bros. prodüktörü Reggie Lucas ile ilk albümü "Madonna"yı geliştirmeye başladı. Ancak, tamamlanan şarkılardan memnun olmadı ve Lucas ile üretim teknikleri açısından aynı fikirleri paylaşmadığını fark etti, sonuç olarak ek yardımlar aramaya başladı. Madonna, erkek arkadaşı John "Jellybean" Benitez'in yanına taşındı, albümün yapımında Benitez'den yardım istedi. Benitez'in şarkıların çoğunun remiksini yaptı ve "Holiday"in prodüktörlüğünü üstlendi, şarkı Madonna'nın üçüncü single'ı ve uluslararası alandaki ilk hiti oldu. "Madonna" albümündeki sesler genellikle ahenksiz ve iyimser sentetik disko formundaydı, Linn drum machine, Moog bass ve OB-X synthesizer gibi zamanında yeni çıkan teknolojileri kullanmıştı. Temmuz 1983'te piyasaya sürülen albüm, altı ay sonra, 1984 yılında "Billboard" 200 listesinde sekiz numaraya kadar yükseldi. Albümden iki hit single daha çıktı, "Borderline" ve "Lucky Star".

Madonna'nın görünüşü ile giyim tarzı, performansları ve video klipleri, genç kızları ve kadınları etkileyerek kadınlar için 1980'lerin moda trendlerinden oldu. Stilist ve takı tasarımcısı Maripol tarafından ortaya konan tarzı, dantel üstler, kapri pantolon üzerine etekler, file çoraplar, haç bulunduran takılar, bilezikler ve ağartılmış saçlardan oluşuyordu. Madonna'nın Kasım 1984'te çıkan ikinci stüdyo albümü "Like a Virgin", dünya çapında tanınmasını sağladı. Albüm çeşitli ülkelerde listelerin bir numarasına oturdu ve "Billboard" 200daki ilk bir numaralı albümü oldu. Aynı adlı şarkı "Like a Virgin", "Billboard" Hot 100da zirveye yükseldi ve aralıksız altı hafta bu sıradan inmedi. Şarkı, evlilik öncesi seksi teşvik ettiği ve aile değerlerini zayıflattığı gerekçesiyle bazı kuruluşlarını dikkatini, beraberinde tepsini çekti ve muhafazakarlar şarkıyla klibinin yasaklanması için uğraştı.

Madonna, 1984 MTV Video Müzik Ödülleri'nde (VMA) "Like a Virgin"i sahnede dev bir pasta içinden gelinlik ve beyaz eldivenlerle çıkarak seslendirdikten sonra eleştirel anlamda daha fazla ateş altında kaldı. Performans, MTV tarafından VMA tarihinin ikonik anlarından biri olarak kaydedildi. Daha sonraki yıllarda Madonna, performans sırasında aslında korktuğunu belirtti. Bir sonraki hit "Material Girl", Marilyn Monroe'nun 1953'teki filmi "Erkekler Sarışınları Sever"deki "Diamonds Are a Girl's Best Friend" şarkısının performansını taklit eden ikonik video klibiyle tanıtıldı. Video klip çekimleri sırasında Madonna, aktör Sean Penn ile çıkmaya başladı ve 1985'teki doğum gününde evlendiler. "Like a Virgin", Amerika Kayıt Endüstrisi Birliği tarafından elmas sertifika ile ödüllendirildi ve dünya çapında 25 milyondan fazla kopya sattı.

Şubat 1985'te Madonna, kulüp şarkıcısı olduğu "Vision Quest" adlı romantik dram filmindeki kısa rolüyle ana akım filmlere giriş yaptı. Film müzikleri için iki single hazırladı, ABD'de bir numara olan "Crazy for You" ve "Gambler". Ayrıca Mart 1985'te "Çılgın Madonna" filminde oynadı, filmde kullanılan kendi şarkısı "Into the Groove", Birleşik Krallık'ta bir numara olan ilk single'ı oldu. Her ne kadar filmin başrol oyuncusu olmasa da, filmde profili yaygın olarak görülen (ve pazarlanan) Madonna oldu. "The New York Times"ın film eleştirmeni Vincent Canby, filmi 1985'in en iyi ilk on filminden biri olarak gösterdi. Film yönetmeni Sir Richard Attenborough'a göre Şubat 1984'te Madonna, kendi yönetimindeki "A Chorus Line" filmine dans rolüyle katılmak için Broadway'de yer alan Royale Theatre'daki seçmelere doğum adı Ciccone ile katıldı, ancak seçilemedi.

Nisan 1985 başında Madonna, açılış sanatçısı Beastie Boys ile birlikte ilk konser turnesi The Virgin Tour'u başlattı ve turnede sadece Kuzey Amerika'da konser verdi. Böylece CBGB ve Mudd Club gibi yerler yerine spor arenalarında da konser vermeye başlamış oldu. Bu sırada albümden iki hit single yayımlandı."Angel" ve "Dress You Up". Temmuz'da "Penthouse" ve "Playboy" dergileri, Madonna'nın New York'ta 1978'te paraya ihtiyacı olduğu için çekim başına $25 alarak çektirdiği bazı çıplak fotoğrafları yayımladı. Fotoğrafların yayımı medyada tepki uyandırdı ancak Madonna meydan okudu ve özür dilemedi. Sonuç olarak fotoğraflar $100.000 fiyatla satıldı. 1985'te açık havadaki yardım konseri Live Aid'de tüm deneyimlerinden söz ederek ceketini çıkarmayacağını çünkü "medyanın on yıl sonra kendisine karşı olabileceğini" söyledi.

Haziran 1986'da Madonna üçüncü stüdyo albümü "True Blue"yu yayımladı, çalışmayı ilham aldığı Sean Penn'e ithaf etti. "Rolling Stone" dergisi harcanan çabadan genel olarak etkilendi ve albüm için "ses[ler] sanki kalpten geliyor" yorumunu yaptı. Albümden çıkan üç single "Billboard" Hot 100 listesinde bir numara oldu: "Live to Tell", "Papa Don't Preach" ve "Open Your Heart". Listede ilk beşe giren iki single daha yayımlandı: "True Blue" ve "La Isla Bonita". Albüm dünya genelinde 28 ülkenin listelerinin zirvesine yerleşti, o zamana kadar benzeri görülmemiş bir başarı yakaladı ve 30 milyon satarak Madonna'nın kariyerinde en fazla satan stüdyo albümü oldu. Aynı yıl Madonna, oynadığı "Şangay Bonita" filmiyle sert eleştirilere maruz kaldı ve Altın Ahududu Ödülleri'nde "en kötü aktris" seçildi. Ayrıca David Rabe'in "Goose and Tom-Tom" adlı yapımında Penn ile beraber yer alarak ilk tiyatral çalışmasını yaptı. Bir sonraki yıl, Madonna'nın ikinci filmi "Who's That Girl" yayımlandı. Şarkıcı, filme adını veren şarkı ve "Causing a Commotion" dahil olmak üzere film için toplam dört şarkı hazırladı.

Temmuz 1987'de Madonna, Who's That Girl World Tour'u başlattı ve Eylül 1987'ye kadar devam ettirdi. Turne Madonna'nın inançlarıyla insanlara yardımdan ve kendisi başka bir şey haline dönüştürmekten ilham aldı. Konserler izleyici sayısı bakımından çeşitli rekorlar kırdı, Paris konserine 130.000'