olduğu 1526 Ağustos'unda, Safevîlerin desteğiyle Bozok'ta Baba Zünnun İsyanı baş gösterdi. Çevredeki bölgelere yayılmasının ardından 1527'de Diyarbekir Beylerbeyi Hüsrev Paşa ve Adana Sancak Beyi Pîrî Bey tarafından bastırıldı. 1527'de orta Anadolu'da yine Safevîlerin desteğiyle Kalender Çelebi İsyanı çıktı. Çevresindeki sancak beyleri ile eyalet beylerini mağlup etmesinin ardından isyanı bastırmak için Sadrazam İbrahim Paşa görevlendirildi. 1527'de Elbistan civarında yenilgiye uğratılan Kalender Çelebi, başı kesilerek idam edildi. Birkaç ay sonra İranlı Molla Kabız, vaazlarında İsa peygamberin bütün peygamberlerden üstün olduğu fikrini dile getirdiğinden Sünni ulemanın tepkisini çekti ve bu sebeple Kasım 1527'de dîvânda yargılandı. Ancak fikirlerinden vazgeçmeyen Molla Kabız idam edildi.
Kutsal Roma İmparatoru V. Karl'ın kardeşi Avusturya Arşidükü Ferdinand, János Zápolya'nın krallığını tanımayarak kendini Macaristan kralı ilan etti. János Zápolya'nın kuvvetlerini yenilgiye uğratmasının ardından 20 Ağustos 1527 günü Budin'e girerken, Osmanlı İmparatorluğu'na vergi ödemesi karşılığında kendisinin Macaristan Kralı olarak tanınmasını istedi. Ancak bunu reddeden Süleyman 10 Mayıs 1529'da yeni bir sefere çıkarken, Sadrazam İbrahim Paşa'ya da serasker unvanı verdi. 3 Eylül 1529'da Budin'e varan Osmanlı kuvvetleri şehri kuşattı. 7 Eylül günü Budin teslim oldu ve yönetimi tekrar János Zápolya'ya verildi. Hemen ardından Estergon'u almayı başaran Osmanlı ordusu, 23 Eylül 1529'da Avusturya topraklarına girmesinin ardından 27 Eylül günü Viyana'yı kuşattı. Ancak hava şartlarının elverişsizliği ve mühimmat bakımından kuşatma için hazırlıksız olunması sebepleriyle 16 Ekim günü kuşatma kaldırıldı ve ordu 16 Aralık 1529'da İstanbul'a döndü.

Osmanlı açısından başarısızlıkla sonuçlanan Viyana kuşatmasının ardından Ferdinand tarafından gönderilen ve Macaristan Krallığı'nın kendisine verilmesi gerektiğini bildiren ikinci elçi de Süleyman'dan ret cevabı aldı. Bunun üzerine Estergon, Vişegrad ve Vaç şehirlerini Osmanlı'dan alan Ferdinand, Budin şehrine bir saldırı düzenlese de bu saldırı başarısızlıkla sonuçlandı. 17 Ekim 1530'da, Avusturya elçileri Nicolas Jurischitz ile Joseph von Lamberg İstanbul'a geldi. 17 Kasım günü padişah Süleyman ile yaptıkları görüşmelerde bir anlaşma sağlanamayınca Avusturya üzerine sefere çıkılması kararlaştırıldı. 25 Nisan 1532'de, Süleyman ve İbrahim Paşa'nın önderliğindeki ordu İstanbul'dan ayrıldı. Bosna Beyi Gazi Hüsrev Bey, Bâli Beyoğlu Mehmed Bey, Kırım Hanı I. Sahib Giray ve eyalet beylerbeyleri kaleler fethederken, akıncı kolları Almanya'nın içlerine kadar ilerledi. Osmanlı ordusu 11 Eylül günü Slovenya'ya girdi, bir süre sonra da Habsburg Hanedanı'nın elindeki Güns şehri kuşatılarak Karl'ın gelmesi beklendi. Üç hafta kadar süren kuşatma boyunca Karl'ın gelmemesi üzerine 30 Ağustos 1532'de şehir ele geçirdi. İbrahim Paşa birkaç kale daha ele geçirirken; Süleyman'ın gerçekleştirdiği Alman Seferi, 21 Kasım 1532'de İstanbul'a dönülmesiyle sona erdi. Birkaç ay sonra, 22 Haziran 1533 tarihinde Avusturya Arşidüklüğü ile Osmanlı İmparatorluğu arasında İstanbul Antlaşması imzalandı. Bu anlaşmayla Macaristan'ın batısındaki küçük bir bölgenin kendisine kaldığı Ferdinand, Macaristan üzerindeki hak iddiasını sonlandırırken, János Zápolya'nın Macaristan hükümdarlığını tanıdı ve Osmanlı İmparatorluğu'na yıllık 30.000 altın vergi vermeyi kabul etti. Öte yandan sefer sırasında Sikloş, Papoçe, Sopron, Gradcaş, Pojega, Zaçesne, Nemçe ve Podgrad kaleleri ele geçirilirken; Podgogonce ve Zagreb beyleri de kalelerinin anahtarlarını Süleyman'a göndererek bağlılıklarını bildirdi. Alman Seferi sırasında Andrea Doria tarafından alınarak Habsburgların eline geçen Koron, 1534'ün Mart ayında Mora Sancak Beyi Bâli Beyzâde Mehmed Bey tarafından geri alındı.

Osmanlı İmparatorluğu'nun elinde bulunan Bitlis Sancak Beyi Şeref Han 1531'de Safevî Şahı I. Tahmasb'a bağlandığını ilan etti. Osmanlı İmparatorluğu topraklarında doğmasının ardından Safevîlere sığınan, sonrasında tekrar Osmanlı'ya dönen Ulama Han, Şeref Han'ın yerine Bitlis'e gönderildi. Ancak burada Şeref Han'ın kuvvetleriyle karşılaşılmasının ardından Sadrazam İbrahim Paşa, İran üzerine yapılacak sefer için Ekim 1533'te bölgeye hareket etti. İbrahim Paşa bölgeye ulaşmadan önce Ulama Han, Şeref Han ile yaptığı mücadeleden galip ayrılarak Şeref Han'ı öldürdü. Diğer taraftan Bağdat Hanı Zülfikâr Han Süleyman yanlısı bir tutum sergileyerek şehri gizlice Süleyman'a vermesi; ancak olayın Tahmasb tarafından duyulmasının ardından Zülfikâr Han'ın öldürülmesi ve şehrin Safevî Devleti'nde kalması da İbrahim Paşa önderliğindeki kuvvetlerin bölgeye sevk edilmesinin nedenlerindendi. Kış zamanı Halep'e varan İbrahim Paşa, Safevîlerin elindeki Adilcevaz, Erciş, Van ve Ahlat'ı ele geçirmesinin ardından ilkbaharda Halep'ten ayrıldı. Herhangi bir direniş göstermeyen Tebriz, 13 Temmuz 1534 tarihinde Osmanlı İmparatorluğu topraklarına katıldı. Kışı İstanbul'da geçirmesinin ardından 11 Haziran 1534'te altıncı seferi için hareket eden Süleyman, Eylül ayında Tebriz yakınlarında İbrahim Paşa tarafından karşılandı. Bir müddet sonra buradan ayrılan ordu, 31 Aralık 1534 günü teslim olan Bağdat'ı ele geçirdi. Kışın Bağdat'ta geçirilmesinin ardından 8 Ocak 1536'da İstanbul'a dönüldü. Öte yandan 27 Aralık 1533 günü Cezayir hükümdarı Hızır Reis (Barbaros), filosuyla birlikte İstanbul'a geldi. Kendisine çeşitli hediyeler sunan ve Cezayir'i Osmanlı topraklarına katan Hızır Reis'e "Hayreddin" unvanı veren Süleyman, Hayreddin'i Cezayir Beylerbeyi olarak atadı. İbrahim Paşa ile görüşmek için Halep'e gidip dönen Barbaros Hayreddin Paşa, 1534 yılında kaptan-ı derya oldu. 1534 mayısında ilk seferini yaptı. Güney İtalya sahillerine çeşitli saldırılar düzenledikten sonra Tunus'a geldi. Küçük çaplı direnişlere rağmen Mevlây Hasan'ın hükümdarlığındaki Tunus, 1534 Ağustos'unda alındı. Mevlây Hasan'ın yardım istemesi üzerine V. Karl, Andrea Doria komutasında çeşitli devletlerin kuvvetlerinden oluşan bir donanma hazırladı ve 1535 yazında saldırdığı Tunus'u ele geçirdi.

Fransa elçisi Jean de La Forêt'nin girişimleri sonucunda 18 Şubat 1536 günü Süleyman, Fransa ile kapitülasyon anlaşması imzaladı. Anlaşmayla birlikte Fransızlara ticari ve hukuki alanlarda birtakım ayrıcalıklar tanındı. 14 Mart'ı 15 Mart'a bağlayan gece Topkapı Sarayı'nda konuk olan Sadrazam İbrahim Paşa, Süleyman'ın emriyle boğularak öldürüldü. Ertesi gün sadrazamlığa Ayas Mehmed Paşa getirildi.
Barbaros Hayreddin Paşa komutasındaki Osmanlı Donanması, 1536 baharında Akdeniz'deki yabancı limanları vurdu. Donanmanın Avlonya kıyılarında olduğu vakit Süleyman, 17 Mayıs 1537'de İstanbul'dan ayrılarak "Sefer-i Pulya" denen Adriyatik seferine çıktı. Fransız-Osmanlı ittifakı gereğince Fransa'nın İtalya'ya kuzeyden, Osmanlı Donanması'nın ise güneyden saldırması kararlaştırıldı. Barbaros Hayreddin Paşa komutasındaki askerler, 1537 Temmuz'unda Puglia bölgesinde yer alan Castro şehrinde konuşlandı. Otranto civarında yaklaşık iki hafta kalan askerler, daha sonra ele geçirdikleri esirlerle birlikte buradan ayrıldı. Öte yandan Fransa, İtalya'ya saldırmaktan vazgeçerek askerlerini Hollanda üzerine göndermişti. İtalya'dan ayrılan Osmanlı Donanması, ağustos ayında Venedik Cumhuriyeti'nin elindeki Korfu adasını kuşattı. Ancak kışın gelmesiyle kuşatma kaldırıldı. Barbaros Hayreddin Paşa, Venedik'e ait Şira, Patmos, Naksos gibi adalar alındı; Naksos ile diğer beş ada Osmanlı İmparatorluğu'na vergi vermek üzere yeniden eski dükalığa bırakıldı. Padişah ile donanma, 22 Kasım 1537'de İstanbul'a döndü.

Osmanlı İmparatorluğu'na bağlı olan Boğdan Voyvodası Petru Rareș'in vergi ödememesi üzerine Süleyman, Barbaros Hayreddin Paşa'nın donanmayla birlikte denize açılmasından bir-iki gün sonra, 9 Temmuz 1538 tarihinde saltanatındaki sekizinci seferine çıktı. Başkent Yaş da dahil olmak üzere Boğdan'ın büyük kısmı ile Suceava ve Besarabya Osmanlı egemenliğine girdi. Petru Rareș Erdel'e sürülürken, Boğdan'ın başına III. Ştefan getirildi. Bu sıralarda Akdeniz'de olan Barbaros Hayreddin Paşa yönetimindeki donanma, 22 Eylül 1538'de Venedik Cumhuriyeti, İspanyol İmparatorluğu, Papalık Devleti, Ceneviz Cumhuriyeti ve Malta Şövalyeleri'nden oluşan ve Andrea Doria'nın önderlik ettiği Kutsal İttifak donanmasının Korfu'da olduğunu öğrendi. 28 Eylül 1538'de, Preveze açıklarında gerçekleşen Preveze Deniz Muharebesi'nden Barbaros Hayreddin Paşa zaferle ayrıldı. Andrea Doria geri çekilirken Kastelnova'yı alsa da 1539 ilkbaharında denizden Barbaros Hayreddin Paşa, karadan ise Gazi Hüsrev Bey'in saldırıları sonucu ada geri alındı. 1540 ekiminde Venedik ile Osmanlı arasında imzalanan antlaşmaya göre Mora ve Dalmaçya kıyılarındaki kaleler ve adalar Osmanlı İmparatorluğu'na bırakılırken, Venedik'in Osmanlı'ya yıllık 300.000 altın tazminat vermesi kararlaştırıldı. Öte yandan 15 Temmuz 1539'da Ayas Mehmed Paşa'nın ölümüyle boşalan sadrazamlığa Lütfi Paşa getirildi.
1535 yılında Gucerat Sultanı Bahadır Şah'ın gönderdiği elçi ve mektup aracılığıyla Portekiz İmparatorluğu'na karşı gerçekleştirdiği mücadele için yardım istemesi üzerine Süleyman, Hint Okyanusu üzerine gönderilecek gemiler için Hadım Süleyman Paşa'yı görevlendirdi. 13 Haziran 1538'de Süveyş'ten yola çıkan Hadım Süleyman Paşa, ilk olarak geldiği ve Portekizlilerin elinde bulunan Aden'i aldı. 19 Ağustos günü Aden'den ayrılan donanma, 4 Eylül'de Diu'ya ulaştı. Ancak Bahadur Şah 1537'de ölmüş ve Portekiz'in desteğiyle yerine gelen yeğeni III. Mahmud Şah, 1538 eylülünde şehre yapılan kuşatmada Portekiz tarafında yer almıştı. Ancak kuşatma başarısızlıkla sonuçlandı ve 25 Aralık günü Aden'e dönüldü. Bir müddet sonra ise başkent San'a'da dahil olmak üzere tüm Yemen'i Osmanlı İmparatorluğu topraklarına katıldı.

Nisan 1541'de, padişahın kızkardeşi olan, karısı Şahhuban Sultan'a tokat atması sebebiyle Lütfi Paşa; Sultan Süleyman tarafından Dimetoka'ya sürülürken, yerine Hadım Süleyman Paşa getirildi.
János Zápolya'nın 22 Temmuz 1540'ta ölmesinin ar