e olsam kabul ederdim"" dediği, buna karşılık İskender'in de ""Parmenion olsaydım, ben de kabul ederdim"" biçiminde bir karşılık verdiği anlatılır.

Tiros şiddetli saldırılara daha fazla direnemeyerek MÖ 332 yılının Temmuz ayında düştü. İskender'in en büyük askeri başarısı sayılan bu harekâta geniş çaplı bir yağma da eşlik etti. Kentin bütün erkekleri öldürüldü, kadın ve çocukları da köle olarak satıldı. Suriye'yi Parmanion'a bırakarak güneye ilerleyen İskender, Gaza'da (Gazze) iki ay süren direnişe son verdikten sonra MÖ 332 yılının Kasım ayında Mısır'a girdi ve halk tarafından kurtarıcı olarak karşılandı. Memphis'te (Memfis) kutsal Apis'e kurbanlar keserek firavunların geleneksel çifte tacını giydi. Kışı Mısır'da yönetimi düzenlemekle geçirdi. Mısırlı yöneticiler atamakla birlikte, orduyu Makedonyalıların komutasında tuttu. Günümüzde İskenderiye olarak anılan Aleksandreya kentini kurdurdu. Bazı kaynaklara göre Nil'in taşmasının nedenlerini araştırmak üzere bir keşif grubunu görevlendirdi. Siva'da ünlü bir kahinin, İskender'in Zeus'un oğlu olduğunu ilan etmesi ve Amon Tapınağında Tanrı Amon ile görüştüğü yolundaki söylentiler onun halkın gözündeki tanrısallığını bir kat daha arttırmıştı. Mısır'ın fethiyle Doğu Akdeniz'de kesin denetimi sağlayan İskender, MÖ 331 ilkbaharında Tiros'a döndü.

Suriye'ye Makedonyalı bir satrap atadıktan sonra Mezopotamya'ya ilerledi ve temmuzda Fırat kıyısındaki Tapsakos'a vardı. Ninive'yle Arbela (Erbil) arasındaki Gaugamela Savaşı'nda III. Darius'le yeniden karşı karşıya geldi ve onu bir kez daha yenerek kaçmaya zorladı. Güneye inerek Babil'i aldı ve Mazayos adında bir Pers'i satrap olarak atadı. Ardından Susa'ya girdi ve Zagros Dağları'nı aşarak İran içlerine yöneldi. Persepolis'te I. Kserkses'in sarayını törenle yaktı. Kserkses'in Yunanistan'da yaptıklarına karşı bir misilleme olan bu hareketle aynı zamanda "öç seferi"nin sona erdiğini gösterdi.

MÖ 330 ilkbaharında Media'ya girerek, başkent Ekbatana (Modern Hamedan)'yı aldıktan sonra, Yunan askerlerinin geri dönmesine izin verdi. Pers topraklarını içine alan yeni bir imparatorluk kurmayı ve "Asya'nın efendisi" olmayı amaçlayan İskender, daha doğudaki toprakları ele geçirmeye yönelik yeni bir sefer başlattı. Kısa sürede yerel satraplara boyun eğdirerek Hazar kıyılarına, oradan da Afganistan içlerine ulaştı. Bu fetihler sırasında Makedonyalı ve Pers bileşimine dayalı yeni bir yönetim sistemi oluşturduğundan, eski komutanlarıyla baş-gösteren anlaşmazlıklar giderek derinleşti. Kendisine suikast girişimiyle suçladığı Parmenion'la oğlunu ortadan kaldırarak ordusunu yeni baştan düzenledi. MÖ 330-329 kışında Helmand Irmağı'nı izleyerek kuzeye doğru ilerledi. Bu sırada Baktria satrabı Bessus'un genel bir ayaklanma başlatması üzerine, Hindukuş Dağları'nı aşarak karışıklıklara son verdi. Bu harekâtı yürütürken Siriderya'ya kadar ilerledi ve burada İskitlerin sert direnişiyle karşılaştı. Başka göçebe halkların da ayaklanmasıyla büyük güçlükler çıkaran bu direnişi ancak MÖ 328 sonbaharında bastırabildi.

Davranışlarıyla giderek bir Doğu despotuna dönüşen İskender, Pers hükümdarları gibi giyinmeye ve proskinesis (hükümdar karşısında yere kapanarak selamlama) uygulaması gibi Pers geleneklerini benimsemeye başladı. Bu arada Baktriane prenseslerinden Roksana'yla evlendi. Kendini tanrılaştırmaya giriştiyse de, Makedonlar ve Yunanlarca alaya alınınca bundan vazgeçmek zorunda kaldı. Bir komploya karıştığı gerekçesiyle tarihçi Kallisthenes'i hapse attırması bilgin ve filozoflar arasındaki desteğini yitirmesine neden oldu.
Ele geçirdiği ülke halklarından yeni askerler toplayarak engebeli arazide savaşma yeteneğine sahip yeni bir ordu oluşturan İskender, MÖ 327 yazında Hindistan üzerine yürümek amacıyla Baktriane'den ayrıldı. Daha hafif silahlar kullanan piyade birliklerinin yanı sıra ok ve mızrak kullanan süvari birliklerinin yer aldığı bu ordunun asıl savaşçı gücü 35 bin askerden oluşuyordu. Plutarkhos'un bu ordu için verdiği 120 bin rakamının, yedek kuvvetleri, katır ve deve sürücülerini, sağlık görevlilerini, seyyar satıcıları, askerleri eğlendirmekle görevli gösteri gruplarını, kadın ve çocukları da kapsadığı sanılmaktadır. Hindukuş Dağları'nı ikinci kez geçen İskender, MÖ 326 baharında İndus Irmağı yakınındaki Taksila'ya (bugün Takshaşila) girdi. Hydaspes (bugün Cihelum) ile Akesines (bugün Çenab) ırmakları arasındaki bölgenin hükümdarı Poros'u, Hidaspes Çarpışması'nda yenilgiye uğrattı. Esir olarak ele geçirilen Poros'a "Nasıl bir muamele görmek istiyorsun?" diye sorduğunda Poros "Krallara yakışır bir muamele" cevabını verdi. Daha sonra Poros'u affetti ve dost oldular. Başarısını kutlamak üzere Aleksandreia Nikaia kentini, ayrıca burada ölen atı Boukefalos'un adını verdiği Bukefala (Boukephalia) kentini kurdu. Asya'nın doğusuna doğru yoluna devam etmek için Hifasis (Beas) Irmağı'na kadar gitmesine karşın, ordusunun ayaklanmak üzere olduğunu görerek geri dönmeye karar verdi.
Büyük İskender'in Meşhur Heykeltıraşlar Tarafından Yapılmış Heykel, Büst, ve Kabartmaları

Hidaspes Irmağı kıyısında 800-1.000 gemiden oluşan bir donanma kurduktan sonra bazı birlikleri karadan yürüterek İndus Irmağı boyunca Hint Okyanusu'na kadar ilerledi. Bu arada Hydroates (Ravi) Irmağı yakınlarında Mallilerle girişilen çarpışmada ağır biçimde yaralandı. MÖ Ağustos 325'te İndus Deltası'nın ağzındaki Patala'ya vardı; burada bir liman ve tersane yaptırdı. Dönüş yolculuğu için ordusunun bir bölümü Nearkhos'un komutasındaki gemilerle MÖ Eylül 325'te denize açılırken, kendisi de kıyıyı izleyerek yiyecek sıkıntısı içinde ve çok zor koşullarda Gedrpsia'yı (bugün Belucistan) geçti. Bu arada Hindistan seferi hazırlıklarına başladı.

Daha Hindistan seferine başlamadan yönetimde kanlı temizlik hareketlerini başlatan İskender, yokluğu sırasında da bu politikayı sürdürerek satraplarından üçte birini değiştirmiş, altısını öldürtmüştü. MÖ 324 ilkbaharında Susa'ya vardığında hazine görevlisi Harpalos'un 6 bin paralı asker ve 5 bin talentle Yunanistan'a kaçtığını öğrendi. Harpalos daha sonra Girit'te öldürüldü. Makedonyalılarla Persleri kaynaştırma politikasına daha çok ağırlık verdiği bu dönemde, Dareios'un kızı Barsine'yle (Stateira olarak da bilinir) evlendi ve komutanlarıyla askerlerini de aynı yolu izlemeye özendirdi. Ama Perslerin ordu ve yönetimde giderek eşit bir konuma yükselmesi Makedonyalıların tepkisini çekmeye başladı. Makedonya'da askeri eğitim gören 30 bin Pers gencin dönüşü, Baktriane, Soğdiana ve Arakhosia gibi Doğu ülkelerinden gelenlerin süvari birliğine, ayrıca Pers soylularının kraliyet muhafız birliğine alınmaları bu hoşnutsuzluğu daha da artırdı. İskender'in Makedonyalı eski askerleri ülkeye geri göndermeye karar vermesi, imparatorluğun güç ve yönetim merkezini Asya'ya kaydırmaya yönelik bir girişim olarak değerlendirildi. MÖ 324'te Gpis'te çıkan ayaklanmaya kraliyet muhafızları dışında bütün ordu katıldı. Bunun üzerine İskender bütün orduyu dağıtarak Perslerden yeni bir ordu kurdu ve ayaklanmanın sona ermesinden sonra 10 bin eski askeri armağanlarla yurda gönderdi. Bu sayede ordu daha da güçlendi.
Mozaiklerle yapılmış Büyük İskender resimleri

Kendisine tanrısal onurlar yakıştıran ve bunu Yunan kentlerine zorla kabul ettiren İskender, MÖ 324 kışında Luristan'da yerel halka yönelik sert bir sindirme hareketine girişti. İlkbaharda Babil'e geçerek bir bölümü uzak ülkelerden gelen elçileri kabul etti. Bu arada Hindistan'la deniz bağlantısını sağlamak için Arabistan kıyılarına yönelik bir sefer için hazırlıklara başladı. Ayrıca Hazar Denizi'nin ötesine bir keşif birliği gönderdi. Babil'de sulama kanalları yaptırmayı ve Basra Körfezi kıyılarında yeni kentler kurmayı planladığı bir sırada, uzun bir içkili eğlencenin ardından hastalandı ve on gün sonra henüz 32 yaşındayken MÖ 323 yılında öldü. Cenazesi önce Memfis'e, oradan İskenderiye'ye götürüldü ve burada altın bir tabuta kondu. Ölmeden önce kendisine bu kadar büyük bir imparatorluğu kime bıraktığı sorulduğunda ise son söz olarak "En güçlünüze" cevabını verdiği söylenir.
Büyük İskender'i canlandıran sonradan yapılmış resim, tablo, ve minyatürler

İskenderin ölümünden sonra imparatorluk 4 parçaya ayrıldı. Cassander Yunanistan'a, Creatus ve Antigonos Batı Asya'ya, Selevkos Doğuya, Ptolemaios ise Mısır'a hükümdar oldular. Cassander güce olan tutkusunu kısa zamanda göstererek 7 yıl sonra İskender'in annesi Olimpias'ı idam ettirdi. 12. yılın sonunda ise İskenderin karısı Roksana ve imparatorluğun gerçek varisi olan oğlunu zehirlettirdiğinde ise artık İskender'in soyunu tamamen kurutmayı başarmıştı. İskender'in metresi Barsine'den doğan oğlu Herakles'i de zehirletti. Hatta Antipatrid Hanedanı'nın kurucusu olan Cassander'in İskender'in ölümünden sorumlu olduğu da iddia edilmektedir.

Genç yaşta ölmesine karşın 12 yıl 8 ay süren hükümdarlık dönemine büyük çaplı seferleri sığdıran İskender'in kurduğu geniş imparatorluk temelde Perslerden kalma yönetim sistemine dayanıyordu. Bununla birlikte yerel satraplara bağlı olmayan tahsildarlardan oluşan merkezî bir vergi toplama mekanizması kurarak yeni bir mali sistemin temelini attığı bilinmektedir. Görevlilerin yolsuzlukları ve yiyiciliği nedeniyle bu sistemi iyi işletememekle birlikte, sikke çıkarma hakkını tekeline alarak ve Pers hazinelerinde birikmiş gümüş ve altını para biçiminde piyasaya sürerek bütün Önasya'da ve Akdeniz'de ticaret ve para ekonomisini geliştirdiği söylenebilir.
Büyük İskender adına basılmış sikke örnekleri

Öte yandan İskender'in yeni kentler kurması (Plutarkhos bu kentlerin sayısının 70'in üzerinde olduğunu söyler) Yunan yayılmasında yeni bir dönem açtı. Askeri birer üs olarak kurulan, ama zamanla birer kültür ve ticaret merkezine dönüşen bu kentler Eski Yunan etkisinin Hindistan'a kadar yayılmasında önemli rol oynadı. Bu arada Pers-Makedonya karışımıyla yeni bir ırk yaratma girişimi sonuçsuz kaldıysa da, Yunan kültürüne yatkın, ama Doğu'ya özgü yeni bir soylu sınıfı ortaya çıktı. Kendisini ve askerlerini en güç işlere yöneltmeyi başaran güçlü bir irade ve