merler döneminde Mezopotamya'ya göçen bu topluluk Sümer kültürünü benimsemiştir. Sümerler sonrasında Mezopotamya'nın lideri konumuna gelen halk, Mezopotamya'daki medeni gelişimin öncüsü Akadlar olmuştur. Ayrıca Akadlar daha sonra Mezopotamya'da güçlü konuma ulaşacak yine Sami kökenli Asur ve Babil halklarına da öncülük etmişlerdir. Zafer Anıtı'nı inşa etmişlerdir. Çok tanrılı dinlere inanmışlardır. Akadlar, Sümerlerden farklı olarak kent krallıklarından ziyade "Evren" veya "Dünya" krallığı kavramını Mezopotamya'ya getirmiştir. Bölgenin merkezi bir idare eline geçmesi de ilk kez Akadlar döneminde olmuştur. MÖ 2150'de güçlenen Sümerliler bu devleti yıkmışlardır.

Akad hanedanının kurucusu kral Sargon'dur. Agade isimli bir başkent kuran Sargon kayıtlara göre 34 savaş yapmıştır. Yine de Sargon'a dair bilgilerde mitoloji ile gerçeklik karışıktır. Sargon'un torunu olan Akad kralı Naram-Sin de dedesinin yolundan gitmiş birçok sefer yapmıştır. Fakat Naram-Sin'den sonra bölgedeki güç dengeleri değişmiş ve Akadlar düşüşe geçmiştir. Kısa bir süre içinde Zagros Dağları'ndan inen ve işgale başlayan Gutiler yönetimi ellerine geçirmişlerdir.

Akadların yönetimindeki zayıflıklar nedeniyle, birçok kentin yönetici hanedanı yönetimi tekrar ellerine geçirmişlerdir. Bu kentlerden öne çıkanı Ur kenti ve yöneticisi 3. Ur Hanedanıdır. Hanedan Akadların izinden giderek bütün bölgeyi kontrol altına almak istemiştir. Yaklaşık 100 yıl kadar (MÖ 2100-MÖ 2000) süren bir dönemde Ur kenti Mezopotamya'nın en büyük siyasi gücü olmuştur. Dönemlerinin sonu yoğun göçler ve çevre toplulukların saldırıları ile gelmiş ve yönetimleri zayıflamıştır. Ur Sülalesinin yönetiminin sonu aynı zamanda Sümerlerin Mezopotamya'daki yönetimlerinin sonu demektir. Daha sonra Sümer kökenli olmayan kavim ve sülaleler egemen olmuşlardır. Yine de bu dönem kültürel, dini ve mimari açıdan medeni gelişimi büyük oranda etkilemiştir.
3. Ur salamanasarının çöküşünden sonra kuzeyde büyük bir siyasi güç olarak Asur, güneyde ise din ve kültür merkezi olarak Babil öne çıkmıştır. Aynı zamanda 2. binyılın erken dönemlerinde bölgeye gelen Hurri ve Amurrular (veya "Amoritler") bölgenin gerek nüfus gerekse kültürel yapısını büyük oranda etkilemiş, daha sonraki siyasi olaylara da etki etmiştirler.

2. binyılın başlarında yükselen kavimlerden biri Asurlardır. Özellikle oluşturdukları geniş ticaret ağı onların Mezopotamya kültürünü farklı bölgelere yaymasına ve farklı kültürleri de Mezopotamya'ya taşımasına neden olmuştur. Anadolu'ya yazının gelmesi de yine bu dönemdeki Asurlu tüccarlar sayesinde olmuştur.

Diğer yükselen kavim ise güneyli Babil'dir. Amurru kökenli olan Eski Babil sülalesi, 5. kral Hammurabi ile dönemin diğer krallıkları üzerinde egemenlik kurmuştur. Bu sıralarda Anadolu'da Eski Hitit Devleti fetihlere başlamış ve sonunda Hitit Kralı I. Murşili MÖ 1595 yılında Babil'i alarak Babilin egemenliğine son vermiştir.

Daha sonraki dönemlerde Kassitler öne çıkmış, Anadolu'daki Hititler güçlenmiş, Hurriler Mitannilerin önderliğinde yeni bir siyasi güç oluşturmuşlardır. Yaklaşık iki yüzyıl süren Mitanni-Hurri egemenliğinin zayıflaması Asurların yükselmesine olanak vermiş ve MÖ 13. yüzyılda Asur kralı I. Şalmaneser Mitanni - Hurri devletini sonlandırmış ve Asur egemenliğini kesin olarak başlatmıştır. Fakat bu Asur egemenliği de yoğun göç dalgaları sebebiyle zayıflamıştır. MÖ 9. yüzyılın başında kuzeyde Asur'un tekrar yükselmesine kadar bölge karışık bir dönem geçirmiştir. Bu zamana kadar Mezopotamya ve çevresinde birçok yeni devlet ve kavim ortaya çıkmıştı. MÖ 9. yüzyıldan yaklaşık MÖ 5. yüzyıla kadar süren Asur yönetimine Yeni Asur Krallığı denmiştir. Bu dönemde yoğun bir yayılma politikası benimsenmiş, her kral sayısız sefer yapmıştır. Yine de güney Mezopotamya'da Babil egemenliğini korumuştur. Babil dışında Urartular ve Medler de bağımsız birer güç olarak konumlarını korumuşlardır. Bir dönem Asur zayıflasa da III. Tukultī-Apil-Ešarra "(III. Tiglat-Pileser)" ile tekrar yükselmeye başlamış Urartu kralını yenmiş ve yayılma politikasıyla diğer önemli güçleri, Babil ve Medleri, rahatsız etmiştir. II. Sargon ve sonrasında Asur'un konumu daha da yükselmiş; Asur birçok krallığı egemenliği altına aldığı gibi Mısır'a yapılan büyük seferlerle Mısır'ı da yağmalamıştır. Yeni Asur Krallığı'nın en geniş olduğu dönemde Medler ve Babilliler, İskitlerle birleşerek Asur'a savaş açmış ve sonunda Asur'un yıkılmasına neden olmuştur.

Yeni Asur Krallığı sonrası dönemde Babil yükselişe geçmiş ve Yeni Babil olarak anılan bir dönem başlamıştır. Yeni Babil, Asur'un bütün topraklarına egemen olduğu gibi çevre krallıklara birçok sefer düzenlemiştir. Bu sıralarda Medler Urartu devletine son vermiştir. MÖ 539 yılında Perslerin Babil'i ele geçirmesiyle Yeni Babil son bulmuştur. Bu dönem ve sonrasında Persler tüm Mezopotamya'yı egemenlikleri altına almıştırlar.

Mezopotamya Büyük İskender'in Persleri egemenliği altına alışına kadar Perslerin egemenliği altında olmuştur. Daha sonra bir süre Pers imparatorluklarının egemenliği altında kalmış, daha sonra Romalılar kuzeybatı bölümünü egemenlikleri altına almışlardır. Pers Sasani İmparatorluğu döneminde egemenlikleri altındaki Mezopotamya'nın büyük kısmı "Del-i Iranşahr" yani "İran'ın Kalbi" olarak anılmaya başlanır ve başkent Mezopotamya'da yer alır. M.S. 7. yüzyılın erken dönemlerinde Arap halifeleri Şam'ı kontrol altına alır ve zaman içinde Mezopotamya Arapların egemenliği altında tekrar birleşir. Yine de bu dönemde iki vilayet şeklinde idare edilir: kuzeyde Musul başkent, güneyde Bağdat başkenttir ki Bağdat daha sonra hilafetin de başkenti olur ve 1258 yılına kadar böyle kalır. 1508-1534 arasında Safaviler kısa bir dönem için Mezopotamya'yı kontrolleri altına alsalar da 1535'te Osmanlılar (Türkler) Bağdat'ı egemenlikleri altına alırlar. Osmanlı Devleti'nin egemenliği sırasında Mezopotamya üç vilayete ayrılarak idare edilir: Musul, Bağdat ve Basra. I. Dünya Savaşı'nın sonunda Mezopotamya kısa bir süre için İngilizlerin yönetimine geçer ve İngilizler bugünkü Suriye ve Irak'ı bir Haşimi yöneticiye bağlı bir devlet olarak kurar. 1920'de İngilizler tarafından Irak ulus devleti kurulur ki bugünkü Irak sınırlarının yanı sıra bugünkü Kuveyt de sınırlara dahildir. Daha sonra 1961 yılında Kuveyt bağımsızlığını ilan eder.

İlk yazı denemeleri piktogramlardan geliştirilmiştir. Bunlar hikâyeleri, tarihi ve bazı olayları anlatan tabletlere çizilmiş resimlerdir. Daha sonraları farklı harfler için farklı işaretler geliştirmeye başlarlar ki buna çivi yazısı denmiştir. Bu yeni yazı türü kısa sürede yaygınlaşır ve piktogramlardan daha fazla kullanılmaya başlar. Harfler, kil tabletler üzerine çizilir ve pişirilirdi.

Mezopotamyalılar iki sayı sistemine sahipti. Sümerler, zamanı altmış dakikalık saatlerde ölçen ilk insanlardır ve haftada yedi günlük bir takvim de oluşturmuşlardır. Babilli astronomlar gündönümü ve tutulmaları hesaplayabiliyorlardı. Astronominin gelişimi din ve mitoloji ile iç içedir zira insanlar astronominin bir amacı olduğuna inanıyorlar ve ona bazı dini veya mistik unsurlar yüklüyorlardı. Örneğin tutulmalar kötüye işaretti. Her ne kadar anatomi ve tıp konusunda bilgileri olmasa da tıbbi tanı listeleri oluşturmuşlar, hastalıkları gözlemlemişlerdir.

Mezopotamya büyük oranda göç almış, birçok kavime ev sahipliği yapmıştır. Fakat göç eden toplulukların çoğu var olan Mezopotamya kültürünü benimsemiş, ayrı bir kültür veya dil olarak barınamamıştır. Bu nedenle Mezopotamya'da var olmuş çoğu halkın, yazılı kayıtlar sayesinde, sadece isimleri bilinmektedir.

Bugüne ulaşan çivi yazılı kayıtlar, tabletler sayesinde Mezopotamya'nın en yaygın dillerinin Sümerce ve Akadca olduğu söylenebilir. Bu dillerden Sümerce, Türkçeyle büyük benzerlikler göstermektedir.

Bunların dışında Hurrilerin Mezopotamya'ya girişi ve daha sonra Mitannilerin liderliğinde önemli bir siyasi konuma gelmeleriyle Hurrice de, en azından bir dönem için, Mezopotamya'nın önemli dillerinden biri sayılmıştır. Hurriceye dair pek bilgi yoktur fakat yapılan araştırmalar Hurricenin Kuzeydoğu Kafkas Dil Ailesine yakınlık gösterdiğini ortaya koymuştur. Urartuca ile aynı kökenden geldiği bilinmektedir, Urartuca da yine aynı dil ailesine yakınlık göstermektedir.

Sümerce gibi diğer dillerden farklı özellikler taşıyan bir Mezopotamya dili de Elamca'dır.

Sümer, Babil ve diğer Mezopotamya halkları ya savaşlarda ölerek ya da göç ederek yok oldular.

Hammurabi kendi yasaları ile ünlü kraldır, Hammurabi Kanunları (MÖ 1780) bulunmuş en eski kanunlar olup eski Mezopotamya'dan günümüze en iyi korunarak gelebilmiş eserdir. Kanunlar 282 adet yasa içerir. Hukukun temeli atılan Mezopotamya'da Hammurabi Kanunlarında yer alan, evlilik ile ilgili kurallar da medeni hukukun temeli olmuştur.

Antik Mezopotamya dini, kayıtları bilinen en eski dindir. Antik Mezopotamya dininin temelleri Erken Sümer Hanedanları tarafından atılmış, daha sonra oluşan uygarlıklar ve bölgeye yerleşen kavimler bu dini yapıyı benimsemiştirler. Her ne kadar bölgenin bölümleri arasında farklılık gözlense de temel dini figürler, destanlar ve inanışlar aynı kalmıştır.

Sümerce "evren" sözcüğü "an-ki"'dir. Bu tanrı An (veya "Anu") ve tanrıça Ki'yi işaret eder. Bu çiftin çocuğu Enlil, hava tanrısıdır ve zamanla Sümerlerin ve daha sonraki kavimlerin baş tanrısı olmuştur.

Destanlar çoğu zaman hem tarihi, hem de dini/mitolojik öğeler taşımaktaydı. Yine tarihi kayıtlarda da dini ve mitolojik unsurlara rastlanır; örneğin kral listelerinde mitolojik unsurlarla gerçekler karışık biçimdedir. Daha sonraları ortaya çıkan birçok dinde de geçen ve araştırmacılarca Mezopotamya kaynaklı olduğu düşünülen anlatılara "Tufan" ve "Yaratılış" örnek olarak verilebilir.

Mezopotamya mitolojisi Sümer, Akad, Asur ve Babil odaklı olmakla beraber bölgeyi etkilemiş sayısız halkın mitolojilerinden yoğun biçimde etkilenmiştir. Politeistik bir din olan Mezopotamya dininin tanrı ve tanrıçaları zaman içinde isim değiştirse de özellikleri genelde aynı kalmıştır. Bazı önemli tanrı ve tanrıçalar şun