’te hayatını kaybetti. Tahta aday olarak Haseki Hürrem Sultan’ın iki oğlu Şehzade Bayezid ve Şehzade Selim kaldı.

Kara Ahmed Paşa , Damat Rüstem Paşa'nın sadaretten azli üzerine vezir-i azamlığa tayin edildi (1553). Sefer dönüşünde Rüstem Paşa'nın tekrar sadrazamlığa getirilebilmesi için kışkırtılan padişahın fermanıyla suçlu görülerek bir divan toplantısı sonrasında arz odası önünde idam edildi (1555).Bu olayın arkasında da Hürrem Sultan ve kızı Mihrimah Sultan'ın olduğu iddia edilmektedir.

Hürrem Sultan, o zamana kadar başka Osmanlı padişah eşlerinde görülmemiş şekilde dış siyasetle ilgilenmiş, diplomatik yazışmalar yapmıştır ve devlet işlerine karışmıştır. Kanuni’nin padişahlığının ikinci senesinde Rodos şövalyelerine karşı Rodos seferinin açılmasını teşvik ettiği ve sonraki yıllarda İran seferlerine destek verdiği düşünülen Hürrem Sultan, 1548’te Kanuni, İkinci İran seferindeyken Lehistan tahtına çıkan yeni krala tebrik mektubu yazmış; hediyeler göndermiştir.

Hürrem Sultan'ın yazdığı mektupların ilki, Kral I. Zygmund'un vefatı üzerine (1548) Lehistan tahtına çıkan II. Zygmund'a gönderdiği taziye ve tebriknamedir. Haseki Sultan'ın, Hasan Ağa isimli özel temsilcisiyle Varşova'ya yolladığı mektubun bazı cümleleri şöyledir:

"“Pederinizin vefatı üzerine Lehistan kralı olduğunuzu öğrendik. Allah her şeyin doğrusunu bilir ki; çok sevindik ve memnun olduk. Kalbimize nur, gönlümüze neşe ve sürur (mutluluk) geldi. Saltanatınızın hayırlı, bereketli ve uzun ömürlü olmasını diliyoruz. Emir, Yüce Allah'ındır; Cenab-ı Hakkın hükümleri (emirleri) istikametinde hareket etmenizi tavsiye ederiz…""

Ayrıca, mektubun arkasında mühür de bulunmaktadır. Osmanlı devletinde ilk ve tek kez bir Haseki Sultan, bir kral ile mektuplaştı ve dönemin kaidelerinden birini yıktı. Şüphesiz ki bu bir devrim olarak yorumlanabilir. Bunun sonrasında gelini Nurbanu Sultan ve onun gelini Safiye Sultan kraliçeler ile mektuplaşmış olsa da Hürrem Sultan'dan başka, bir kral ile bizzat mektuplaşan başka bir haseki sultan örneği bulunmamaktadır.

Hürrem Sultan, Kral August'tan gelen teşekkür mektubuna karşılık, özel temsilcisi Hasan Ağa ile bir mektup daha göndermiştir ki, cevabî mektubu özetle şöyledir:

"“Allah Kral Hazretleri'nin ömrünü uzun, bir gününü bin eylesin… Kıymetli mektubunuz ulaştığında, öylesine mesrur olduk ki, ifade edemiyorum... Mektubunuzda bizlere olan içten muhabbetiniz açıkça görülüyor. Padişahımız Hazretlerine olan samimi yakınlığınızı o derece açık dile getirmişsiniz ki, ferah bulduk. Mektubunuzdaki muhabbeti ve Hasan Ağa kulumuzun anlattığı dostluklarınızı kendilerine arz ettiğimizde, Padişah-ı âlempenah Hazretleri (herkesin dünyadaki tek sığınağı) yakınlık ve iltifatlarınızdan öyle memnun kaldılar ki, sözle anlatılamaz. Dediler ki: Koca Kral'la (vefat eden Baba Zygmund'u kastediyor) iki kardeş gibiydik; İnşallahü'r Rahman, bu kral ile de 'Ata ile oğul gibi' olalım...""

Ayrıca Hürrem Sultan, Omanlı İmparatorluğu'na sığınan Elkas Mirza için mendil ve gömlek dikip hediye olarak vermiştir. İran Şahı'nın kız kardeşi ise Hürrem Sultan'ı Firavun'un eşi Züleyha'ya, Meryem'e ve daha nice kahramanlara benzetip, tüm kadınların övünç kaynağı, güzellikte eşsiz, melek yaratılışlı olarak nitelendiriyordu.

Hürrem Sultan sık sık devlet işleri ile alakadar oluyor, bilhassa eşi Sultan Süleyman seferdeyken devletin durumu hakkında onu bilgilendiriyor, önerilerde bulunuyordu. Kendisine İran seferi sırasında gönderdiği bir mektup bunun en güzel örneklerindendir;

"'"Benim Sultanım, şehir hakkında soracak olursanız; şimdilik henüz hastalık devam etmektedir. Ancak evvelki gibi değildir... Benim Sultanım, sık sık mübarek mektubunuzu gönderirsiniz diye yalvarırım. Zira ki, billah yalan değil, bir iki hafta geçip de ulak gelmezse alem gulguleye gelir. Türlü türlü sözler söylenir. Yoksa sadece kendi nefsim için istediğimi sanmayınız."" 

""Benim Sultanım, şimdi şehirde müjdeci geliyor diye bir gürültü kopmuştur. Cümle alem şehir donanmasına hazır dururlar. Benim sultanım, siz devlet ile Halep'te kışlıyorsunuz, ondan sonra kızılbaşın (Şah Tahmasb'ın) oğlanı, avradı tutulmadı, ortada henüz bir şey yoktur. Şimdi o yok, bu yok; müjdecinin gelmesi kimseye hoş gelmez."" 

Bunlara ek olarak, Hürrem Sultan'ın, Nahcivan Seferi'ne vezirini gönderen padişahın ""Şaha Şah gerek"" sözüyle sefere katılmasını sağladığı rivayet edilir. Bir mektubunda kocası seferdeyken, ""Şah'ın ailesini esir alamadığınıza üzüldüm."" sözü eşi Sultan Süleyman'ın seferlerinin gidişatını takip ettiğini kanıtlar nitelikte Hürrem Sultan, eşine mektuplarında devlet adamlarının ve İstanbul Şeyhülislamının selamını iletiyor, İstanbul'da yaşanan sorunlardan bahsediyordu. Bir mektubunda ""İbrahim Paşa'ya olan küskünlüğümü sormuşsunuz, gelince anlatırım."" diyor. Rüstem Paşa azledildiğinde ise eşine Paşa'nın görevine geri getirilmesini isteyen bir mektup yazmış. Rüstem Paşa'yı kendisinin sadrazamlığa ilerlettiği ve kızıyla evlendirdiği biliniyor. Hürrem Sultan devlet adamlarıyla ve sorunlarıyla ilgileniyor, bunları mektuplarında da Kanuni'yle tartışıyor ve fikir veriyordu.

Hürrem Sultan, Osmanlı tarihinde ilk kez meşru eş durumuna gelmesiyle birlikte kraliçe anlamına gelen "Şah" unvanını kullanmaya başlar. Çoğu raporlarda imzasının "Hürrem Şah" olarak geçtiği görülür. Haseki Hastanesinin kayıtlarında ve Kudüs'teki imaretin ve darüşşifanın kitabesinde bu ifade görülür. ""Devletlu İsmetlu Hurrem Şah Sultan Aliyyetü'ş-şân Hazretleri"". Bu ifadeler ise bu olayın kanıtı olarak gösterilmektedir.

Hürrem Sultan, Osmanlı tarihinde devlet işleriyle ilgilenen ilk kadın olarak bilinir. Hürrem Sultan kendi mührünü bastırmış, divan toplantılarını tel örgülü bir pencereden izlemiş ve fikirlerini padişaha sunmuştur. Buna benzer birçok devrimci hareketi ile Kadınlar saltanatı'nı başlatmış oldu.

I. Süleyman, nikahlı eşi Hürrem Sultan'a büyük bir aşkla bağlı idi. Bu aşk o kadar derindi ki ilk önce onu kaideleri hiçe sayarak nikahına aldı, sonra da ondan başka bir hatuna bakmaz oldu. Bu Osmanlı da alışılagelmiş bir şey değildi. Kanuni'yi kendine bu kadar aşık ettiği için Hürrem Sultan'ın adı ahali içerisinde büyücü ve cadıya çıktı. Daha sonradan ise yaptığı hayırlar ile halkı sevindirip, duasını alan Haseki Sultan bu namlarını geride bırakarak iyi anılmaya başlandı. Hürrem ve Süleyman'ın aşkı o kadar büyüktü ki, Osmanlı tarihinde onlardan başka bu kadar büyük bir aşk yaşayan bir padişah ve haseki örneği yoktur. Kanuni Sultan Süleyman her defasında karısı Hürrem Sultan'a olan aşkını ve sevgisini verdiği hediyelerle ve ona yazdığı gazellerle gösteriyordu. O sadece aşk gazelleri değil, devlet ve maneviyat konulu gazellerde yazıyordu. Bu gazellerde kullandığı mahlas ise Muhibbi idi. Kanuni'nin Hürrem Sultan'a yazdığı aşk şiirlerinin bazıları günümüze ulaşmıştır.

""Celis-i halvetim, varım, habibim mah-ı tabanım"
"Enisim, mahremim, varım, güzeller şahı sultanım"

"Hayatım hasılım,ömrüm, şarab-ı kevserim, adnim"
"Baharım, behçetim, rüzum, nigarım verd-i handanım"

"Neşatım, işretim, bezmim, çerağım, neyyirim, şem’im"
"Turuncu u nar u narencim, benim şem’-i şebistanım"

"Nebatım, sükkerim, genc,m, cihan içinde bi-rencim"
"Azizim, Yusuf’um varım, gönül Mısr’ındaki hanım"

"İstanbulum, Karaman’ım, diyar-ı milket-i Rum’um"
"Bedahşan’ım ve Kıpçağım ve Bağdad’ım, Horasanım"

"Saçı varım, kaşı yayım, gözü pür fitne, bimarım"
"Ölürsem boynuna kanım, meded he na-müsülmanım"

"Kapında çünkü meddahım, seni medh ederim daim"
"Yürek pür gam, gözüm pür nem, Muhibbi’yim hoş halim!""

"Muhibbi (Kanuni Sultan Süleyman’ın mahlası)"

Bugünkü dille;

""Benim birlikte olduğum, sevgilim, parıldayan ayım,"
"Can dostum, en yakınım, güzellerin şahı sultanım."

"Hayatımın, yaşamımın sebebi Cennetim, Kevser şarabım"
"Baharım, sevincim, günlerimin anlamı, gönlüme nakşolmuş resim gibi sevgilim, benim gülen gülüm,"

"Sevinç kaynağım, içkimdeki lezzet, eğlenceli meclisim, nurlu parlak ışığım, meş’alem."
"Turuncum, narım, narencim, benim gecelerimin, visal odamın aydınlığı,"

"Nebatım, şekerim, hazinem, cihanda hiç örselenmemiş, el değmemiş sevgilim."
"Gönlümdeki Mısır’ın Sultanı, Hazret-i Yusuf’um, varlığımın anlamı,"

"İstanbul’um, Karaman’ım, Bütün Anadolu ve Rum ülkesindeki diyara bedel sevgilim."
"Değerli lal madeninin çıktığı yer olan Bedahşan’ım ve Kıpçağım, Bağdad’ım, Horasan’ım."

"Güzel saçlım, yay kaşlım, gözleri ışıl ışıl fitneler koparan sevgilim, hastayım!"
"Eğer ölürsem benim vebalim senin boynunadır, çünkü bana eza ederek kanıma sen girdin, bana imdad et, ey Müslüman olmayan güzel sevgilim."

"Kapında, devamlı olarak seni medhederim, seni överim, sanki hep seni öğmek için görevlendirilmiş gibiyim."
"Yüreğim gam ile, gözlerim yaşlarla dolu, ben Muhibbi’yim, sevgi adamıyım, bana bir şeyler oldu, sarhoş gibiyim. Bir hoş hale geldim.""

Bu gazel I. Süleyman'ın, Hürrem Sultan için yazdığı en ünlü ve bilinen gazeldir. Diğer bir bilinen gazeli ise şöyledir;

""Ey benim gülen yüzüm, sevgilim,"

"Senin güzelliğin dünyaya dedikodudur,"

"Bu ne güzellik? Bu ne yüz? Bu ne güldür?"

"Acaba saçın amberi görüp mis kokulu olmuş?"

"Bu ne saç, bu ne kahkül, bu ne zülüftür?"

"Aklım saçının kokusuyla doludur,"

"Bu ne güzel koku, bu ne ıtır, bu ne hoştur?"
"Gözyaşı dalgalarım taşıp başımdan aştı,"

"Bu ne deniz, bu ne ırmak, bu ne nehirdir?"
"Muhibbi ansızın divane oldu,"

"Bu ne aşktır, bu ne derttir, bu ne huydur?""

Daha sonrasında ise bir başka gazel daha yazmıştır. Bu gazel ise Hürrem Sultan'ın ölümünden sonra yazılmıştır. Bu gazel de Kanuni, eşinin ölümünün ardından duyduğu üzüntüyü dile getirmektedir:

""Bezm-i gamda âh edip cânânı andım ağladım,"

"Yâr ile evvel geçen devrânı andım ağladım.""

Bugünkü dille;

""Günde bir kez görmesem halim nolur derken benim,"

"Bir yıl oldu görmez oldum ânı andım ağladım."" 

Oğullarını tahta varis yapmayı başaran Hürrem Sultan, 17 Nisan 1558’de İstanbul’da hayatını kaybetti. Hürrem Sultan'ın zehirlenerek ya da kadın hastalığı sonucu öldüğü rivayet edilir. Kayıtlarda eceliyle öldüğü yazılır. Büyük bir cenaz