Rusya İmparatorluğu arasında Edirne Antlaşması imzalandı ve bu Osmanlı Devleti tarafından Küçük Kaynarca Antlaşması'ndan sonra imzalanmış şartları en ağır antlaşma oldu.

Bu yetişmezmiş gibi Osmanlı - Mısır ilişkileri de ters gitmeye başladı. "Mısır Sorunu" adı verilen sorunlar ortaya çıktı. 1822'de Girit'deki Yunan isyanın bastırmak için destek sağlayan Mısır donanması ile bu isyanın bastırılması ndan sonra Kavalalı Mehmet Ali Paşa kendisine vadedilen zaten Suriye valiliğinin verilmeşmesinden dolayı Babıali'deki Osmanlı hükümetine kırgın idi. Osmanlı hükümeti 1828-1829 Osmanlı-Rus Savaşı için Kavalalı Mehmet Ali Paşa'dan Mısır ordusundan takviyeler göndermesi isteyince Kavalalı Mehmet Ali aşırı şartlar ve isteklerde bulunarak bu takviyeyi sağlamaktan çekinmişti. 1827'de Mora isyanını bastırmak için Kavalalı Mehmet Ali Paşa kendisine Mora valiliği verilmesi vaadini alamıştı. 1828'de Mora'nın bağımsız Yunanistan'a verilmesi üzerine bu valiliğe karşıt bir diğer Osmanlı eyaleti olan Suriye valiliği istemekten geri kalmadı. Kavalalı Mehmet Ali Paşa'nın genişleme siyasetinden çekinen Osmanlı Hükümeti bu isteği reddetti. Kavalalı Suriye'yi eline geçirmek bir amaç oldu ve bu bölgeyeyi ele geçirmek için bahaneler aramaya koyuldu.

İstanbul'da Koca Hüsrev Paşa tavsiyesi ile sadrazam Topal İzzet Mehmed Paşa azledildi ve 28 Ocak 1829'da Reşid Mehmed Paşa sadrazam yapıldı ve Kavalalı Mehmet Ali Paşa isyanı ve "Mısır Sorunu"'na çözüm bulmakla görevlendirilmişti. 1831'de Osmanlı Devleti Akka valisi olan Abdullah Paşa bu şehirde bulunan 6.000 fellahin askerlik etmemek nedeni ile Mısır'a kaçtığını ileri sürerek huküne halla Osmanlı Devleti'nin Mısır Valisi olan Kavalalı Mehmet Ali Paşa'dan bunların geri gönderilmesini istedi. Bu anlaşmazlığı çözmek için ve Suriye'yi eline geçirmek için bir bahane sayan Kavalalı Mehmet Ali Paşa Akka'ya asker gönderdi ve Mısır ordusu kaleyi 3 Kasım 1831'de kuşatmaya aldı.

1831'de Kavalalı Mehmet Paşa oğlu Kavalalı İbrahim Paşa komutası altında Mısır ordusunu Suriye'ye hücuma yolladı. Mısır donanması da İbrahim Yakan Paşa komutasında Yafa'ya çıkartma yaptı ve Kudüs'e yürüyüp bu şehri işgal etti. Mısır ordusu çok geecmeden Filistin ve Lübnan'ın Akdeniz kıyılarını, Akka hariç, fethettiler. Osmanlı valisi Abdullah Paşa komutasında bulunan Akka Mısır güçlerinin kuşatmasına direnmeye başladı. Nisan 1832'de Hüsrev Paşa Ağa Hüseyin Paşa'yı Anadolu serdâr-i ekremliğine tayin ettirdi ve emrine 45.000 kişilik bir ordu verildi. Bundan sonra Mısır ordusuna karşı yapılan her mücadelenin genel hatları İstanbul'da Serasker olan Koca Hüsrev Paşa tarafından planlanıp uygulanamaya koyulmaya başlandı.

Altı ay süren bir kuşatmadan sonra 27 Mayıs 1832'de Akka kalesi Mısır güçleri ellerine gcti. İbrahim Paşa ordusu sonra Şam'ı aldı. 8 Haziran'da Humus'ta bir Osmanlı ordusu ile muharebede galip geldi. 17 Temmuz'da Halep'i ellerine geçirdi. 29 Temmuz 1832'de bir serdar-ı ekrem Ağa Hüseyin Paşa'nın Osmanlı ordusuna karşı Belen Geçidi'nde yapılan muharebede galibiyet elde etti ve 30 Nisan günü Belen Geçidi Mısır ordusu eline geçti. Mısır güçleri Çukurova'ya girdiler; 31 Temmuz'da Tarsus ve Adana' düştü. Burada Mısır ordusu Suriye'yi tümüyle eline geçirdiği için hedefine erişmişti ve İbrahim Paşa Kahire'de olan babası Kavalalı Mehmet Ali Paşa gelecek emirleri beklemek için ordusunun harekatını durdurdu.

Fakat Hüsrev Paşa yeni bir Osmanlı ordusuna serdar-ı ekrem olarak Sadrazam Resid Mehmet Paşa komutasında Anadolu'ya gönderdi. Çukurova'da bulunan İbrahim Paşa komutasındaki Mısır ordusunda bu haber alınınca Mısır ordusu Torosları geçerek Anadolu'ya geçti. İki ordu 21 Aralık 1832'de Konya ovasında Konya Muharebesi'ne giriştiler. Bu muharebe ortasında Osmanlı güçleri serdar-ı ekremi sadrazam Reşid Mehmed Paşa yaralandı. Bu yüzden Mısır kuvvetlerine esir düştü ve komutası altındaki Osmanlı ordusu yenik düştü. Osmanlı ordusundan kalanlar Kütahya'ya çekildiler.

Mısır ordusuna sanki İstanbul yolu açıktı ama ordunun tedarik yolları gittikçe uzamişti. Osmanlı Devcleti ise Mısır ordusunun tedarik yapınca İstanbul'a ilerlenmesinde korkmakta idi. Buna karşı bir tedbir olarak Büyük Britanya ve Fransa'dan yardım istendi. Ama Fransa Mehmet Ali Paşa'yı desteklemekteydi ve İngiltere Osmanlı'nın içişlerine karışmak istemediğini belirtip beklenen yardım alınamadı. Mart 1833'te Ruslar'dan yardım istendi. 8 Temmuz 1833'da Ruslarla karşılıklı yardımlaşma ve saldırmazlık antlaşması mahiyetindeki Hünkâr İskelesi Antlaşması imzalandı. Rus donanması İstanbul'a gelip Büyükdere'de demir attı. Sultan II. Mahmud Büyükdere'de demir atan Rus donanmasını gezmeye gittiği zaman geceyi Koca Hüsrev Paşa'nın Emirgân'daki yalısında geçirerek kendisine büyük iltifatta bulundu. Rusya'nın bu antlaşmayla kazandığı haklar ve bu antlaşmanın gizli maddeleri Büyük Britanya ve Fransa hükümetlerini çok kuşkulandırdı. "Büyük Güçler" devletleri olarak doğrudan doğruya Osmanlı Devleti ile ona hala hukuken tabi olan Mısır valisi arasında "dürüst arabulucu" rolü oynamaya başladılar. Kütahya'da yapılan müzakerelerden sonra 14 Mayıs 1833de Kütahya Antlaşması imzalandı. Bu antlaşma her iki tarafı da memnun etmemişti.

Mısır ordusu karşısında kendisinin kurup ve hazırladığı Osmanlı ordusunu bozguna uğradığını gören Serasker Koca Hüsrev Paşa bu eksikliği ortadan kaldırmak için çareyi Avrupa'dan as­kerî öğretmenler ve müşavirler getirme­kte buldu. Prusya ordusundan İstanbul'a gelen müşavirler arasında o zaman genç bir subay olan, (sonra Prusya (Alman) ordusunda Mareşal rütbesine erişecek ve 31 yıl Prusya ve Alman genel kurmay başkanı olacak) Helmuth Karl Bernhard von Moltke de bulunuyordu. Moltke 1835-1839 arasında Osmanlı ordusunda öğretmenlik ve müşavirlik yaptı. Bu müşavirlik dönemindeki hatıralarını Moltke "Briefe aus der Türkei (Türkiye'den Mektuplar)" adı ile yazıp bastırmıştır. Bu kitapta Koca Hüsrev Paşa ile ilgili geniş bilgiler verilmektedir.

Koca Hüsrev Paşa'nın nüfuzu dolayısıyla Osmanlı Devleti protokolünde 1835'ten sonra seraskerlik şeyhülislâm­lıkla aynı mertebede olduğu kabul edildi.

Fakat Haziran 1837'de hiç beklenmedik bir sırada Padişah II. Mahmut nüfuzunu gayet büyük ve parlak olan Koca Hüsrev Paşa'yı seraskerlik görevinden azletti. Bunun Koca Hüsrev Paşa'nın kendisinin yanında küçükten yetiştirdiği ve onun vasıtasıyla Sultan II. Mahmud'un damatları olan Damat Gürcü Halil Rifat Paşa ile Damad Mehmed Said Paşa tarafından hazırlanan entrikalarla planlanıp uygulandığı kabul edilmektedir. Bunlar sonradan Damat Gürcü Halil Rifat Paşa'nın Serasker olması ve Damad Mehmed Said Paşa'nın Hassa ve Mansure Müşirliklerinin birleştirilmesi ile ortaya çıkarılan Anadolu Seraskerliğine getirilmesi ile sonuçlanmıştır. Bu beklenmedik azil herkesi çok şaşırttı.

Koca Hüsrev Paşa'ya Mansure'den 60.000 kuruş emeklilik maaşı bağlandı. Koca Hüsrev Paşa Emirgan'da bulunan sahil yalisında kendini inzivaya çekti.

Fakat Koca Hüsrev Paşa çok geçmeden tekrar devlet idaresine girdi. Kendine şeyh-ül vüzera unvanı verildi. 1838'de Meclis'i Vala-i Ahkam-ı Adliye reisliğine tayin edildi.

İkinci Osmanlı-Mısır Savaşı'nda 24 Haziran 1839'da Nizip Muharebesinde Osmanlı devletinin yenilme haberini ölüm yatağında alan II. Mahmud, 1 Temmuz 1839'da öldü. II. Mahmut'un cenaze töreni için Köprülü Kütüphanesi önünde beklemekte olan devlet ricali arasında Sadrazam Mehmet Emin Rauf Paşa ve Meclis'i Vala reisi olan Koca Hüsrev Paşa da bulunmaktaydı. Koca Hüsrev Paşa tam bu sırada sadrazama yeni padişahın kendini azlettiğini bildirdi ve mühür-ü humayunun yeni sadrazam olarak kendisine teslimini istedi. Böylece 2 Temmuz 1839'da Koca Hüsrev Mehmed Paşa sadrazam oldu. 2 Temmuz 1839 - 8 Haziran 1840 tarihleri arasında ön bir ay yedi gün sadrazamlik yapmıştır. 
Hüsrev Paşa'nın sadrazam oluşu Osmanlı devletinin daha da kötüleştirdi: 

Osmanlı Devleti hariciye nazırı Koca Mustafa Reşid Paşa idi. "Mısır Sorunu"'nun çözümü için Avrupa yardımını sağlamak "Büyük Güç" Avrupa devletleri ile görüşmeler yaptı. Bu yardımın sağlanması için Osmanlı devleti hizmetlerinin ıslah edilerek bir reform paketi uygulanması gerektiği ortaya çıktı. Tutucu olan sadrazam Koca Hüsrev Paşa reformlar aleyhinde idi. Mustafa Resid Paşa yeni tahta geçmiş olan genç padişah Abdülmecid'i yeni reformları uygulamaya inandırdı. 3 Kasım 1839'da Koca Mustafa Resid Paşa Gülhane Parkı'nda Tanzimat Fermanı' veya "Gülhane Hatt-ı Şerif-î"'ni okuyarak "Tanzimât-i Hayriye (Hayırlı Düzenlemeler)" diye anılmaya başlayan reform paketini açıkladı ve Tanzimat Dönemi'ni başlattı. Bu uygulamalar aleyhinde olan Koca Hüsrev Paşa 11 ay 7 gün süren sadrazamlıktan sonra 8 Haziran 1840'ta azledildi ve yerine üçüncü kez Mehmet Emin Rauf Paşa sadrazam oldu.

Koca Hüsrev Paşa sadrazamlıktan ayrıldıktan sonra Emirgan'da olan yalısında mecburi olarak ikamete mecbur edildi. Hakkında çeşitli konularda, genellikle rüşvet almak yüzünden, davalar açıldı. Bu davalarda bu çeşitli konularda suçlu bulundu. Ceza kararları bundan sonra devlet işlerinin kendine verilmemesi; vezirlik rütbesinin geri alınması ve iki yıl süre ile Tekirdağ'da iç sürgüne gönderilmesi idi.

Koca Hüsrev Paşa 1 yıl Tekirdağ'da iç sürgünde bulunduktan sonra 1841'de (yaklaşık 72 yaşında iken) yaşlılığı nedeni ile Sulatan Abdülmecid tarafından affedildi.

30 Aralık 1845'te Sultan Abdülmecid huzurunda yapılan yeni yıl merasime davet edildi. Yaşına hürmeten (yaklaşık 76 yaşında olan) Koca Hüsrev Paşa'ya sadrazamlara verilen bir nisan verildi. Devlet protokolünde sadrazam ve şeyhülislam sırasında durmasına izin verildi. Ocak 1846'da Meclis-i Aliye'ye alındı ve seraskerlik görevi ikinci defa kendine verildi verildi.

Koca Hüsrev Paşa serasker görevine getirlince ilk önce kendinin idare ettiği Sersakerlik te eş­ki serasker Rizâ Paşa yakın taraftarları olduğu bilinen ayıklayıp işten atmaya başladı. Üsküdar'a nakledimiş buluna Seraskerlik binasını tekrar eskiden kendinin çalıştığı Bayezid'deki eski saraya (günümüzdeki İstanbul Üniversitesi merkez binasına) nak­lettirdi. Seraskerliği yine Hassa müşirliğiyle birleşti