Pergamon Krallığı'na bırakıldı. Bu dönemde II. Attalos tarafından Philadelphia kuruldu. MÖ 133 yılında varisi olmayan III. Attalos'un vasiyeti üzerine Pergamon Krallığı ile birlikte Manisa'da Roma hakimiyetine geçti. MS 395'te Roma'nın ikiye bölünmesiyle Manisa ve civarı Bizans topraklarında kaldı. Bu döneminde Manisa piskoposluk merkezi olmuş ve Sardes, Philadelphia, Thyateira yerleşimleri önemli bir konumda bulunmuştur. Bizans hakimiyetinde ilin büyük bölümü ve merkezi Thrakesion theması içerisinde yer almıştır. Latinler'in Konstantinopolis'u işgali sırasında İznik İmparatoru III. İoannis hükümdarlığının büyük bölümünde Manisa'da yaşadı. Bu dönemde Manisa merkez ve çevresi büyük ölçüde gelişme gösterdi.

1071 yılında meydana gelen Malazgirt Meydan Muharebesi sonrasında Türk akınları Manisa yakınlarına kadar uzanmıştır. Selçuklu komutanı Çaka Bey tarafından Manisa ve çevresi denetim altına alınmış ancak Dorileon Muharebesi (1097) sonrasında yeniden Bizans egemenliğine geçmiştir.

Anadolu Selçuklu Devleti dağılmasıyla başlayan Anadolu Beylikleri döneminde, 14. yüzyıl başlarında Manisa çevresinde Saruhan Bey tarafından kurulan bir beyliktir. Saruhanoğulları Beyliği, Afşar boyunun Saruhanlı kolundandır. Bazı kaynaklar Er Saru veya Saruhan adlı bir Harezm emirin Selçuklu Devleti'nde görev yaptığını iddia ederler. Bu şahsın oğlunun adının Alpağı olduğu ve Saruhan Bey'in de Alpağı'nın oğlu olduğu söylenmektedir.

Saruhan Bey, beyliğini kurduktan sonra 1313 yılında ele geçirdiği Manisa'yı başkent yaparak topraklarını genişletmiş, donanma kurarak Yunanistan sahilleri ve Trakya kesimine seferler yapmış, çevresindeki beylik ve devletlerle ittifaklar kurmuş, donanma sayesinde elde ettiği ganimetlerle ekonomik durumu düzeltip cami, medrese ve kütüphaneler yaptırmıştır. 1366/67 yılında yapılan "Manisa Ulu Cami" Saruhanlılar döneminden günümüze kadar ulaşabilen en önemli eserdir.

Yıldırım Beyazıt’ın Anadolu birliğini sağlamak amacıyla 1390 yılında giriştiği Batı Anadolu harekatı esnasında Saruhan Beyliği'nin başında bulunan Hızırşah, Yıldırım’ı karşılayarak barış yoluyla Manisa’yı Osmanlılara teslim etmiş; şehre hâkim olan Yıldırım Bayezit ise şehrin doğu kesimlerinin yönetimini Hızırşah’a bırakıp Manisa’yı da Karesi Beyliği ile birleştirerek oğlu Ertuğrul’un idaresine vermiştir.

Timur'un Anadolu'ya girip Yıldırım Bayezit’i Ankara Savaşı'nda mağlup etmesi üzerine, daha önce Timur'a sığınan Hızırşah'ın kardeşi Orhan Bey, Manisa'ya gelip bağımsızlık simgesi olarak 1403 yılında adına para bastırmıştır. Ancak Timur güçlerinin ayrılması üzerine tekrar Hızırşah'ın yönetimi ele geçirdiği, Osmanlı Devleti'nin ikinci kurucusu olarak kabul edilen I. Mehmed'in Anadolu birliğini sağlamak gayesiyle 1405-1406 yıllarında giriştiği Batı harekatı sırasında Hızırşah, I. Mehmed tarafından yakalanarak öldürülmüş, kardeşi Orhan Bey'in de 1412 yılında ölümünden sonra Saruhan Beyliği kesin olarak Osmanlı Devleti topraklarına katılmıştır.

Manisa, 1412 yılında Osmanlı egemenliğine girdikten sonra, Saruhan Sancağı adıyla anılarak, idari bir birim haline getirilmiştir. Şehir, özellikle 1437-1595 yılları arasında Osmanlı şehzadelerinin saltanat tecrübesini kazandıkları önemli siyasi eğitim merkezlerinden biri haline gelmiştir. Manisa’da II. Murad, Fatih Sultan Mehmet, Kanuni Sultan Süleyman, II. Selim, III. Murad, III. Mehmet ve I. Mustafa gibi sonraları tahta da oturan Osmanlı padişahlarının da içerisinde olduğu 16 şehzade bu dönemlerde sancak beyliği yapmışlardır. Manisa ve çevresinde Osmanlı idaresi altında nispeten sakin bir dönem geçmekle birlikte 17. yüzyılda Kalenderoğlu, Birgili Cennetoğlu gibi isyancılar ile Yusuf Paşa ve İlyas Paşa gibi devlet görevlilerinin saldırı ve yağma hareketlerine maruz kaldı. 1833 yılında kısa süreli Kavalalı İbrahim Paşa komutasındaki Mısır egemenliği görüldü.

Manisa şehri Yunan ordusu tarafından 26 Mayıs 1919'da işgal edildi ve 8 Eylül 1922 tarihinde Türk ordusu tarafından geri alındı. Yunan ordusu Batı Anadolu'dan geri çekilirken yakıp yıkma taktiği uyguladı. Orta Doğu tarihçisi Nettleton Fisher konu hakkında, ""Geri çekilen Yunan ordusu bir yakıp yıkma politikası benimsedi ve önüne gelen bütün savunmasız Türklere karşı vahşilikler uyguladı."" yazdı. İskoçyalı tarihçi Kinross Yunan geri çekilişini, "" Zaten onun (Yunan ordusu) önünde bulunan çoğu mahalle harap içindeydi. Tarihi kutsal şehir Manisa'da 18 bin binadan sadece 500'ü ayakta kalabilmişti."" sözleriyle tasvir etmiştir. Bu çekilme sırasında 5 Eylül 1922 gecesi başlayan ve 8 Eylül'e kadar devam yangın ise "1922 Manisa yangını" olarak adlandırılır.

2012 yılında çıkarılan 6360 sayılı kanun ile Manisa'da sınırları il mülki sınırları olan büyükşehir belediyesi kuruldu ve 2014 Türkiye yerel seçimlerinin ardından büyükşehir belediyesi çalışmalarına başladı.

Manisa’nın komşu illere olan uzaklıkları, Aydın 156 km, Balıkesir 137 km, Denizli 208 km, İzmir 36 km, Kütahya 317 km ve Uşak 195 kilometredir. Önemli merkezlere olan uzaklığı ise kilometre olarak Adana 884 km, Ankara 563 km, Antalya 428 km, Bursa 286 km, Gaziantep 1.089 km, İstanbul 525 km, Konya 534 km, Kayseri 832 kilometredir. İl alanı doğal açıdan kuzey ve kuzeydoğudan Demirci Dağları ve uzantıları, doğudan Kula - Gördes - Uşak platoları, güneyden Bozdağ kütlesi, batıdan Spil Dağı, Yamanlar Dağı uzantıları, Menemen Boğazı ve Yunt Dağı'nın uzantılarıyla kuşatılmış durumdadır. İl topraklarının %54.3'ü dağlardan oluşmaktadır. Bunu %27.8 ile platolar ve %17.9 ile ovalar izlemektedir.

İlin başlıca akarsuları kollarıyla birlikte Gediz Nehri ve Bakırçaydır. Ege bölgesinin önemli doğal iki gölünden biri olan Marmara Gölü, bu ildedir.Demirköprü Barajı ise sadece ildeki değil, tüm Bölgedeki önemli barajlardandır. Diğer barajlar ise Afşar Barajı ve Sevişler Barajıdır

İlde çevre illere ulaşım içerisinden geçen birçok kara yolu ve demir yolu hatları ile sağlanmaktadır. Şehir içerisinde ise toplu taşıma ilçelerin kendi içinde ve ilçeler arasında olmak üzere hem Manisa büyükşehir Belediyesine ait araçlarla hem de Özel Toplu Taşıma araçları ile 250'den fazla hat üzerinden yapılmakta olup Büyükşehir Belediyesinin başlatmış olduğu ulaşımda dönüşüm kapsamında en son model araçlarla ve Manisa Kart adı verilen elektronik kart sistemi ile il genelinde yapılmaktadır.

Ege bölgesinin batı kesiminde geniş bir alanı kaplayan Manisa ilinde, batı kesimlerinde ve Gediz Nehri havzası boyunca karasal nitelikli Ege-Akdeniz iklimi hakim olmakla, özellikle doğu ve dağlık bölgelerinde İç Anadolu'nun karasal ikliminin etkileri de görülür. İlin batısından doğusuna gidildikçe, toprak, iklim ve topografya gibi çevre koşulları aşamalı olarak değişmeye başlar. Bu değişime bağlı olarak, bitki örtüsü de değişir. Bitki örtüsü batıdan doğuya doğru sırayla, ova bitkileri, makiler, ormanlar ve alpin bitkilerinden oluşur. Ancak bunların aşamaları birbirlerini düzenli bir biçimde izlemez. Dağlarda egemen bitki örtüsü ormanlar ve makilerdir.

İlde ortalama sıcaklık 16.8 °C'dir. En sıcak aylar, ortalama sıcaklığın 30 °C'nin üzerine çıktığı Haziran, Temmuz ve Ağustos aylarıdır. Yıllık sıcaklık ortalaması kışın (Ocak Ayı) 6 °C'nin altına düşmez. Yılda ortalama 25 gün don(lu) geçer. Yılda ortalama 107.5 gün sıcaklık 30 °C'nin üzerindedir. Ortalama olarak yılın 91 günü yağışlı geçmektedir. Yıllık ortalama yağış miktarı m² ye 750.3 kg'dır. En fazla yağış Aralık, Ocak ve Şubat aylarında görülür. Genel bitki örtüsü makidir.

Osmanlı döneminde şehzadelerin de yerleştiği merkezlerden biri olması nedeniyle şehir nüfusu artmaya başlamıştır. 1531 tarihli tahrir defterine göre yerleşimde otuz yedi mahalle bulunurken, 1575 yılında kırk iki mahalle bulunmaktaydı. 16. yüzyılın başlarına kadar sadece Müslüman nüfusun yaşadığı Manisa'ya ilk gayrimüslim nüfusu bu yüzyıl başlarında İspanya'dan gelen Yahudiler oluşturmaktaydı. 1531 yılında 88 Yahudi hane şehirde yaşamaktayken bu rakam 1575 tarihinde 117 haneye çıkmıştır. Aynı dönemde şehre yakın Horos adlı köyde şehzadelerin sarayında hizmet eden Rum nüfusta (1521 yılında 7 hane, 1575 yılında 22 hane) bulunmaktaydı. 17. yüzyılda Celali isyanları nedeniyle köy ve nahiyelerde yaşayan halkın emniyetli buldukları merkeze gelmesiyle Manisa nüfusu daha da artmaya başladı. Bu yüzyılda Yahudi nüfusta azalma görülürken, Rum ve Ermeni nüfusta artış görüldü. 1660-1661 sayımında, Manisa'nın nüfusu 3684 haneye ulaşmıştı. Elli iki mahallesi bulunan şehrin içinde; iki Ermeni (172 hane), bir Yahudi (73 hane) bir de Rum (62 hane) mahallesi bulunmaktaydı. Bu dönemde 18.000 olarak tahmin edilen şehir nüfusunun takriben 1200'ü gayrimüslimlerden oluşmaktaydı. 1770’lerde Rumlar, bölge ayanlarından Karaosmanoğulları’nın çiftliklerinde çalışmaya başlamış ve zamanla Manisa'da en kalabalık gayrimüslim topluluk olmuştur. 1842-1843 sayımında şehirde 7.569 Türk, 2.523 Rum, 1.126 Ermeni ve 412 Yahudi erkek yaşamaktaydı. 1899-1900 yılı salnamesine göre şehirde; 24.079 Müslüman Türk, 5.953 Rum, 2.488 Ermeni, 1578 Yahudi, 146 Protestan ve 338 katolikten oluşan 34.572 kişi bulunmaktaydı. 1919-1922 yılları arasındaki işgal ve yaşanan tahribat sonrasında nüfusunda azalma görülen Manisa, Cumhuriyet’in 1927 yılındaki ilk nüfus sayımında 28.635 kişilik nüfusa sahipti. 1900'lü yılların ortalarından itibaren şehir nüfusu artmaya başlayıp olup, günümüzde Türkiye'nin en yoğun göç alan şehirlerinden birisi konumundadır.

Manisa il nüfusu: 1.413.041 (2017 sonu). İlin yüzölçümü 13.339 km2'dir. İlde km2'ye 106 kişi düşmektedir. (Yoğunluğun en fazla olduğu ilçe: 332 kişi ile Şehzadeler’dir) İlde yıllık nüfus artış oranı % 1,15 olmuştur.

2018 yılında TÜİK verilerine göre 17 İlçe ve belediye, bu belediyelerde toplam 1088 mahalle bulunmaktadır.

Nüfus artış oranı en yüksek ve en düşük ilçeler: Yunusemre (% 4,24)- Selendi (-% 1,85)

Manisa Büyükşehir Belediyesi şehrin tüm karar yetkisini elinde bulundurmaktadır. Şehrin yönetimi 3 ana organda toplanmıştır. 1. Belediye Başkanı (her 5 yılda bir partili sistem ile seçilir.), 2. Büyükşehir Belediye Meclisi, 3. Büyükşeh