fakat bir şey bulamamıştır. Ancak ikinci sefer yine aynı şeyden şikâyet edince o zaman Hasan Can, Sultan Selim'in sırtına bakmış ve henüz baş vermiş, etrafı kızarmış ve tam olgunlaşmamış sert bir çıban görmüştür. Bunu Sultan Selim'e söyleyince, Sultan çıbanı sıkmasını istemişse de Hasan Can: ""Pâdişahım, büyük bir çıbandır, henüz hamdır, zorlamak caiz değildir, bir münasib merhem koyalım" demiş, bunun üzerine Sultan Selim "Biz Çelebi değiliz ki, bir çıban için cerrahlara müracaat edelim"" cevabını vermiştir. O geceyi ızdırap içinde geçiren Hünkâr, ertesi gün hamama giderek orada çıbanı sıktırıp zedeletmiş, fakat bu da ızdırabını artırmaktan başka bir işe yaramamıştır. Bunun üzerine Hasan Can'a ""Seni dinlemedik amma kendimizi helâk ettik"" deyip çıbanın macerasını anlatınca Hasan Can ""neredeyse aklım başımdan gidiyordu"" diyecektir. Bütün bu sıkıntılara rağmen Yavuz, sefer daha önce kararlaştırıldığı için geri dönmeyerek hasta olduğu halde 2 Şaban 926/Ağustos 1520 tarihinde Edirne'ye doğru yola çıkmıştır.
Yavuz, Çorlu'da kırk gün Başhekim Ahmed Çelebi tarafından tedavi edilmiş fakat yara yine de büyüyüp açılmıştır. Hareket edemeyecek kadar yorgun düşen Yavuz, tedaviden ümidini kesince Edirne'de bulunan Veziriazam Piri Mehmed Paşa ile vezir Çoban Mustafa Paşa'yı ve Rumeli Beylerbeyi Ahmed Paşa'yı acele yanına çağırtmış ve vasiyetini belirtmiştir. Ayrıca acele edip yetişmesi için Manisa Valisi olan oğlu Şehzade Süleyman'a haber göndermiş ancak oğlu gelmeden 926/1520 yılında 8 Şevval'ı 9'una/21 Eylül'ü 22'sine bağlayan gece Çorlu karargahının bulunduğu köyde vefat etmiştir. Sultan Selim'in vefatı, tek oğlu olan Manisa Valisi Şehzade Süleyman gelinceye kadar gizli tutulmuştur. Süleyman'ın 11 Şevval tarihinde İstanbul tarafına gelip kadırga ile saraya indiği haber alındıktan sonra, Selim'in vefatı ve yeni padişahın İstanbul'a geldiği ilan edilmiştir.

Devlet erkânı, derhal İstanbul'a gelip yeni Padişah'ı tebrik ettikten sonra Selim'in naaşı, bütün ilgililer tarafından Edirnekapı haricinde, bağlar ucunda karşılanıp, hazırlanmış bulunan tabuta konmuştur. Fâtih Sultan Mehmed Câmii'nde cenaze namazı kılındıktan sonra, o tarihlerde Mirza Sarayı denilen günümüzdeki Sultan Selim Câmii yanındaki mahalleye defnedilmiştir. Türbesi, oğlu Süleyman tarafından yaptırılmıştır.

Yavuz Sultan Selim; 22 Eylül 1520'de "Aslan Pençesi" ("Şirpençe") denilen bir çıban yüzünden vefat ettiğinde oğluna, dolu bir hazine, güçlü bir ordu ve iç karışıklıklara son verilmiş bir devlet bırakmıştır. Kanuni Sultan Süleyman, Fatih Camii'nde babasının cenaze namazını kıldıktan sonra, onu Sultan Selim Camii avlusundaki türbeye defnettirmiştir.

Mısır Seferi sonucunda kutsal topraklar Osmanlı hakimiyetine girmişti. 6 Temmuz 1517'de Kutsal Emanetler (Emanet-i Mukaddese) denilen ve aralarında Muhammed'in hırkası, dişi, sancağı ve kılıcı da bulunan eşyaları, Hicaz'dan Yavuz Sultan Selim'e gönderilmiştir. Böylece 29 Ağustos 1516'da Hilafet Abbasi soyundan Osmanlı soyuna geçmiştir.

Yavuz Sultan Selim'in, Ayasofya Camii'nde yapılan bir törenle, son Memlük halifesi III. Mütevekkil'den halifeliği devraldığı Yavuz Sultan Selim dönemindeki eserlerde yer almadığı ve daha sonra "'18. yüzyılın sonlarında kaleme alınan bir yabancı eserde yer aldığı ve buradan diğer eserlere geçtiği söylenir. Bazı tarihçiler ilk halife olmadığını, daha önceki padişahların da halife unvanını kullandıklarını ve Ayasofya Camii'nde merasim yapılmadığını söylemişlerdir. Kutsal toprakları aldığı zaman oradaki idarecilerin kullandığı "Hakimü'l-Haremeyn" (Kutsal beldelerin hakimi) sıfatını uygun görmeyip kendini "Hadimü'l-Haremeyn" (Kutsal beldelerin hizmetkârı) ilan etmiş, Kendi deyimiyle "Hadim-i Haremeyn-i Şerifeyn" (Haremeyn-i Şerifeyn), yani Mekke ve Medine'nin hizmetkarı unvanını devralmıştır.

O dönemde halife olan III. Mütevekkil İstanbul'a taşınmış ve ömrünün sonuna kadar orada Osmanlı koruyuculuğunda, siyasi yetkiye sahip olmadan yaşamıştır. Her ne kadar Hilâfet Osmanlı Sultanlarına geçse de, halife sıfatı Osmanlı belgelerinde sıkça kullanılmış değildir. Hatta şaşaalı bir elkap kullanan Kanuni Sultan Süleyman gibi bir sultanda dahi halife unvanına rastlanmaz.

Resmi olarak ilk kez Küçük Kaynarca Antlaşması ile Osmanlı Padişahı, halife olarak Rus idaresine giren Kırım Müslümanlarının koruyucusu olarak gösterilmektedir. Osmanlı'da hilafet iddialarının kurumsallaşıp oturması ancak Sultan Abdülmecid ile başlayacak ve Sultan II. Abdülhamid ile gelişecektir.

Bazı araştırmacılar Yavuz'un kulağına küpe taktığı ve bunun Mısır Seferi zamanına dayandığını iddia etmektedir. Ancak bu konuda çeşitli görüşler vardır. Bazı tarihçiler Sünni mezhebinin İslam Hukukunda erkeklere caiz olmayan küpeyi ilk Osmanlı Halifesi Yavuz Sultan Selim'in takmasına ihtimal bile vermezken, bazı tarihçiler ise bunun gerçek olduğu ve bazı sebeplere dayandığını iddia etmektedir.
Yavuz'un kulağına küpe taktığına inanan tarihçilerden çoğu bunun İslami bir gönderme olduğunu savunmaktadır. Bunu şöyle ifade ederler: "Yavuz, Kahire Camisi'ne girdiğinde Kahireliler ona Hakimü'l-haremeyn (Mekke ve Medine'nin hakimi) sıfatını verirler ama o bu sıfatı kabul etmez ve "'Ben olsam olsam Hadimü'l-haremeyn (Mekke ve Medine'nin hademesi) olabilirim" der. Bu olay üzerine o dönemde hademelerin taktığı küpeyi ister ve kulağına bu işareti, hademelerin taktığı küpeyi geçirir." Diğer bir görüşe göre ise Mısır Seferi'nde kulaklarında küpesi olan insanları görüp "Bu insanlar neden küpe takıyor?" diye sormuş ve "köle (kul) oldukları için" cevabını almış ve bunun üzerine "Biz de Allah'ın kuluyuz!" diyerek küpe takmaya başlamıştır. Bunu şöyle açıklarlar: "Taktığı küpe o dönemde köleler tarafından takılan cinstendi, o da kendisini Allah'ın kölesi, kulu olarak görüyordu bunu da kölelerin taktığı küpelerden takarak ifade etmiş oluyordu".

Bu görüşe katılmayan tarihçiler ise Yavuz'un küpe takmadığını, böyle resimlerin Yavuz döneminden uzun süre sonra yapıldığını ve gerçeklik değerinin olmadığını savunmaktadır. Zira Yavuz, Mısır Seferi dönüşünde oğlu Süleyman'ın süslü elbiselerini görünce, "Bre Süleyman, sen böyle giyinirsen, anan ne giysin?" dediğini biliyor ve onun şahsî hayatında sade ve süsten uzak olduğunu kaynaklardan öğreniyoruz. Yavuz, süs ve ihtişamdan hoşlanmayan bir padişahtır. Doğru olan resimlerinde, pala bıyıklar vardır; ancak küpe yoktur." Yine aynı görüşe sahip bazı tarihçilere göre ise bu küpeli resim Şah İsmail'e aittir. Bu görüşün nedenini ise şöyle ifade ediyorlar: "Başında Şii mezhebi'nin alâmeti olan kızıl börk ve bunun üzerinde İran şahlarına mahsus taç vardır. Ayrıca küpe de Şî’a mezhebinde câiz görülmektedir.".

Dulkadiroğlu Beyliği'nin ilhakından sonra İstanbul'a dönen Sultan Selim, gerek Çaldıran öncesi, gerekse Amasya'da asker tarafından yapılan yağma, serkeşlik ve isyan hareketleri üzerine bazı tedbirler alıp derhal uygulamaya koyma zaruretini duymuştur. Askeri tam bir disiplin altına alıp Yeniçeri Ocağı'nı ıslâh etmek amacıyla, Ocak üzerinde an'ane gereğince büyük bir nüfuzu bulunan Ocak ihtiyarlarını huzuruna çağırarak Amasya'daki itaatsizliğin müsebbiblerinin kimler olduğunu sormuştur. Bunlar, yine Ocak anlayış ve yardımlaşması gereği olarak ""Cümlemüz mücrimüz, devletlû Hüdâvendigâr'dan afvumuzu reca eylerüz"" diye cevap vermişlerdir. Padişahın devlet ricalini bu yolla sorguya çekmesi sonucu ortaya bir takım isimler çıkarmış; bunlardan Kadıasker Tacizade Cafer Çelebi, 2. vezir İskender Paşa ve Sekbanbaşı Balyemez Osman Ağa'nın da dahil olduğu devlet adamları isyan teşvikçileri olduklarından idam edilmiştir. Bunu müteakip Sultan Selim, Yeniçeri Ocağı'nın ıslahı için, ihtiyarlarla anlaşıp bazı tedbirler almıştır. Buna göre, bundan böyle Yeniçeri Ağası saray tarafından, Ocak Erkân-ı Harbiyesi de saltanat makamınca tayin edilecekti. Bu suretle, yüksek kumanda heyetini, daha sıkı bağlarla saltanat makamına bağlamıştır.

İstanbul'un fethinden beri orada hala esaslı bir tersane yapılmamıştı. Bizans İmparatorluğu zamanından kalma, bir kadırga tersanesi ve Haliç'te küçük bir tersane olsa da; kadırga tersanesi bakımsızlıktan kullanılmayacak durumda, Haliç'teki ise ihtiyacı karşılayamayacak kadar küçüktü.

Osmanlı Donanması'nı geliştirmek isteyen Yavuz Sultan Selim, Ağustos 1518'de Edirne'ye gitmeden bu doğrultuda İstanbul'da Frenklerin tersanesine eş bir tersane yapılmasını emretmiştir. Bunun için Haliç'te önceden Bizans tersanesi olan yerde yapılması uygun görüldü. Ancak burası uzun zamandır terk edildiğinden, mezarlık olmuştu. Bu mezarlıktan tersane olacak kadar bir yer ayrıldıktan sonra çıkarılan ölü kafaları ve kemikleri uzun hendekler kazılarak oraya gömüldü. Ayrıca hendeklerin başına mezar olduğunu belirtmek için baş ve ayak uçlarına işaret konulmuştu. Böylece tersane gözleri 160'a çıkartıldı. Selim tersaneyi daha da büyüterek, Galata'dan Kâğıthane deresine kadar büyüterek 300 kadar inşaat tezgâhı yapmayı amaçlasa da bu amacını gerçekleştiremeden vefat etmiştir. Yavuz Sultan Selim zamanında devlet merkezinde kurulan Haliç Tersanesi Osmanlı İmparatorluğu'nun sonuna kadar kullanılmaya devam etmiştir.

Donanma geliştirilmesi için hazırlıklar da aynı zamanda devam etti. Her biri 700 tonluk 150 gemi için Arap kürekçiler getirtildi. Memlûkluların Kızıldeniz donanmasının komutanı olan Selman Reis İstanbul'a çağrıldı. Kısa zamanda İstanbul ve Gelibolu tersanelerinde 250 gemilik bir donanma hazırlandı. Rodos Sen Jan Şövalyelerinin reisi bu hazırlıkların Rodos'a yönelik olmasından korkarak savunma önlemlerini artırdı. Fakat bu donanmayı bir sefer için kullanmaya Sultan Selim'in ömrü yetmedi.

Yavuz Sultan Selim, dedesi Fatih Sultan Mehmet zamanında kullanılan Haliç Tersanesi'ni kapasite olarak arttırmıştır. Konya'da Mevlevi Tekkesi'ne su getirtmiştir. Medreselerin yanında, sosyal ve ticari alanda hizmet verecek birçok bina inşa ettirmiştir. Hayatı yoğun savaşlarla geçen Yavuz Sultan Selim, Diyarbakır Fatih Paşa ve Elbistan Ulu Camii'ni inşa ettirmiştir. Ayrıca Şam Salihiye'de Muhyiddin İbn Arabi'ye camii ve imaret inşa ettirmiş