rak hükümdarlık yapan II. Mehmed, 1451'de babasının ölümü üzerine son defa tahta çıktı. Sadrazam Halil Paşa tarafından sürgün edilen Zağanos Paşa, II. Mehmed'in müdahelesiyle Edirne'ye geri döndü. Halil ile Zağanos paşaların arasındaki anlaşmazlık kuşatmada da görülecek; Halil Paşa kuşatmadan vazgeçilmesini, Zağanos Paşa ise tam aksine kuşatmanın sürdürülmesini isteyecekti. Tahttan indirilmesine sebep olduğu ve kuşatmayı uygun görmediği için Halil Paşa'nın II. Mehmed tarafından düşman olarak algılandığı belirtilmektedir.
İstanbul'un deniz bağlantısını tümüyle kesmek, kuşatma esnasında şehre herhangi bir yardımın gelmesi önlemek için II. Mehmed, Rumeli Hisarı'nın yapımını gerekli gördü. Konumu I. Bayezid'in yaptırdığı Anadolu Hisarı'nın karşısıydı; 1452 yılının nisan ayında inşa çalışmaları başladı. Hisarın yapımında beş veya altı bin işçinin çalıştığı belirtilmektedir. II. Mehmed inşaatla bizzat ilgileniyordu. Ağustos ayında inşaat bitti; hisarın on üç burcu bulunmaktaydı. Üç büyük burcun üstü kurşun çatı ile örtüldü. 400 askerin ve hisarın komutası Firuz Ağa'ya verildi. Rumeli Hisarı'nın inşası ve boğaz trafiğinin kapatılması Bizans İmparatorluğunu endişelendirmiştir. Hisarın yapımının durdurulması için gönderilen iki Bizans elçisi, II. Mehmed'in emriyle idam edildi. Kasım 1452'de iki Venedik gemisi boğazdan geçme teşebbüsünde bulundu, iki hisardan da ateş açıldı ve Antonio Rizzo adlı kaptanın gemisi batırıldı. Denize atlayarak kurtulan Rizzo, esir alındı ve Edirne'ye götürülerek kazığa oturtuldu. Kaptanın affedilmesi için İstanbul'dan ayrılan Venedik elçisi, infazın yapıldığını görünce geri döndü ve Osmanlıların Venedik'e de savaş açtığı kabul edildi.

Askerî hazırlıklarda dönemine göre büyük topların yapımına başlandı. Bizans zindanlarından lağımcılar tarafından kaçırılan Urban adlı bir mühendisin yaptırdığı şahi topu bunlardan biriydi, tek güllesi 550 kilogram civarındaydı ve topun uzunluğu 8, çevresi de 2.5 metreydi. Bu topun İstanbul'a götürülmesini Rumeli Beylerbeyi Dayı Karaca Paşa üstlendi. Osmanlı ordusunun mevcudu hakkında çeşitli düşünceler bulunmaktadır, Hammer'a göre 250.000, Barbaro'ya göre 160.000, Sfrantzes ve Dukas'a göre 200.000 asker idi. Kuşatmada denizden destek vermesi için Osmanlı Donanması da hazırlanmıştı; Baltaoğlu Süleyman Paşa'nın komutasına verilen filonun mevcudiyeti hakkında farklı düşünceler mevcuttur; Dukas 300, Yeorgios Francis ise 160 demektedir.

Kuşatmadan önce kentin çevresindeki bazı kaleler ve kasabalar Karaca Paşa komutasındaki 10.000 asker tarafından ele geçirildi. Bizans İmparatoru Konstantin, son diplomatik girişim olarak kent dışındaki Rum köylerinin ve bu köylerde yaşayan sivillerin zarar görmemesini rica etti ancak II. Mehmed tam aksini yaparak Rum köylerinde hayvanların otlanmasını ve rastlanılan köylülerin derhal öldürülmesini emretti. İmparator Konstantin'in tepkisi ise İstanbul kapılarını kapatmak ve kentteki Türkleri hapsetmek oldu. Konstantin'in kardeşleri tarafından yönetilen Mora Despotluğu üzerine Osmanlı saldırıları başladı.

6 Nisan 1453'te Osmanlı kara ordusu, Haliç'ten Marmara'ya uzanacak şekilde surların önüne mevzilendi. Aynı gün, Bizans ve müttefikleri tarafından zayıf bulunan Adrianopolis Kapısına (Edirnekapı) İmparator Konstantin ve askerleri konuşlandı. Megadük Lukas Notaras ise yüz süvariyle birlikte limanı ve çevresini korumakla görevliydi. Konstantinopolis'te tutulan şehzade Orhan Bey ise askerleriyle birlikte kıyıdaki mahalleleri korumaktaydı. 6 Nisan'da moralleri yükseltme amacıyla imparatorun emriyle zırhlı ve silahlı yaklaşık bin asker, Osmanlı ordusu görecek biçimde surlarda yürüyüş yaptı. Bizans savunmasının biçimi şöyleydi; St. Romanos Kapısı (Topkapı) Giustiniani ve askerlerince tutulmaktaydı, St. Romanos ve Adrianapolis kapıları arası genel olarak Bizans-Ceneviz kuvvetlerince muhafaza ediliyordu. St. Romanos ile güneydeki Selymbria (Silivri) Kapısı arası savunmayı ise Bizans-Venedik kuvvetleri üstlendi. Osmanlı ordusu, hücumdan önce kentin etrafındaki varoşları yıktı. Topların konuşlanacağı yerleri seçmek için surların en zayıf kesimleri tespit edildi. Galata cephesinde Zağanos Paşa'nın kuvvetleri, surların güney kısmında Anadolu Beylerbeyi İshak Paşa, kuzey kısmında da Rumeli Beylerbeyi Karaca Paşa konuşlandı. St. Romanos ile Adrianopolis kapıları arasındaki merkez cephesinde ise II. Mehmed, yeniçerileriyle birlikte konuşlandı. Bu bölgede Bizans tarafının en zayıf bulduğu surlar bulunmaktaydı. En zayıf kesimi tespit eden Osmanlılar, toplarını buna göre 11 Nisan'da konuşlandırdı; üç top Blaherne Sarayı, üç top Piyi (Silivrikapı), iki top Adrianapolis (Edirnekapı), dört top da St. Romanos (Topkapı) Kapısı önüne yerleştirildi. Osmanlıların döktürdüğü en büyük top, başta Kaligaria Kapısı (Eğri Kapı) önüne yerleştirildiyse de kapı dayanıklı bulundu ve daha zayıf görülen St. Romanos Kapısı önüne kaydırıldı, günümüzdeki "Topkapı" ismi bundan gelmektedir. Topların konuşlanmasından iki gün sonra Baltaoğlu Süleyman Paşa komutasındaki Osmanlı Donanması Prinkipos'u (Büyükada) ve Antigoni'yi (Burgaz Adası), Tarabya'daki bir Bizans kalesini de Osmanlı ordusu ele geçirdi.

Topların da konuşlanmasından sonra, II. Mehmed veziri Veli Mahmud Paşa'yı İmparator Konstantin'e göndererek şehrin teslimini istedi. Konstantin, şehri korumaya yeminli olduğunu ancak istenilirse vergi verebileceğini söyledi. 12 Nisan 1453'te Osmanlı topçu ateşi başladı. Dönemine göre kuvvetli görülen bu toplar, birçok kaynağa göre büyük gürültü çıkarmaktaydı ve şehri savunanların moralini bozmaktaydı. Osmanlı topları yaklaşık iki saatte dolduruluyordu, bundan dolayı topçu ateşi sık değildi. II. Mehmed, topların daha sık ateşlenmesini istedi ve sonuç olarak bir top patlayarak parçalandı, topu döken usta Urban ile çevresindekiler öldü. Topların bakımı için ordugahta bir tamirathane kurulmuş olsa da, tarihçi Hammer'a göre Urban'ın ölmesi sebebiyle parçalanan top tamir edilemedi. Macaristan Krallığı komutanı János Hunyadi'den mektup getiren bir elçi, Osmanlı topçularını acemi buldu ve topçular tarafından benimsenecek bir taktik öğretti; küçük toplarla sur üzerinde belirlenen bir hedef noktasının etrafı zayıflatılıyor, sonra büyük toplarla hedef noktasına gülle isabet ettirilerek surdan parçalar düşürülüyor ve gedik açılıyordu. Cenevizli komutan Giustiniani'nin askerleri, gediklere süratle demir kazıklar çakıyor ve üstlerini kayalarla, kum dolu varillerle dolduruyordu. Ayrıca şehirdeki ağaçlar da kesilerek bu gediklere yığılıyordu. Venedikli askerler de bir yöntem keşfetti; surların şehre bakan kısmını asmalarla donatıyorlar ve asma dallarını ıslatarak surla kaynaşmalarını sağlıyorlardı, böylece surdan parçaların düşmesi zorlaşmaktaydı. Osmanlı topçu ateşi, 18 Nisan gününe kadar devam etti.

Savaşta Osmanlıların haricinde Rumların da ateşli silahlara sahip olduğu bilinmektedir. 12-18 Nisan arasında süren Osmanlı topçu ateşi esnasında Rumların bir ağır topu parçalandı; olaya öfkelenen Rumlar topçu kumandanını hain olmakla suçladı ve öldürmek istedi. Ancak yeterli delil bulunamadığından kumandan serbest bırakıldı; bu sırada şehirde mahsur kalanlardan biri olan Alman mühendis Jean Grant, grejuvanın kullanım inceliklerini askerlerlere öğretmekteydi. Grejuvayı artık daha iyi kullanan askerler, St. Romanos kapısı önündeki bir Osmanlı topunu imha etmeyi başardı.

18 Nisan günü Osmanlı merkez ordusunun bulunduğu noktada, Bayrampaşa Deresi taraflarında birinci ve ikinci surlarda gedik açıldı. II. Mehmed'in emriyle surların önündeki hendek taşlarla, kum torbalarıyla dolduruldu. Osmanlı ordusu, gece taarruzu başlattı. Taarruzu desteklemek için II. Mehmed'in emriyle savaş kuleleri inşa edilmişti. Ancak Osmanlılar gece taarruzundan bir sonuç alamadı; yürüyen kuleler grejuvayla tutuştu ve surlara çıkmayı başaran Osmanlı askerleri de inatçı bir savunmayla karşılaştı. Aynı günlerde Osmanlılar deniz taarruzu da başlatmıştı; 15 Nisan 1453 tarihinde Haliç önlerine yığılan Osmanlı donanması, Bizans ve müttefik donanmalarının savunması sebebiyle zinciri kıramayarak geri çekilmek zorunda kaldı. Her iki taarruzun da başarısızlığa uğraması Bizans tarafında moralleri yükseltti.

20 Nisan'da kaptan Flantanellas'ın komuta ettiği bir Bizans ve üç Ceneviz kalyonundan oluşan yardım filosu İstanbul'a yaklaştı. II. Mehmed, Baltaoğlu Süleyman Bey'i 18 gemi ile yardım filosunun üstüne gönderdi. Rüzgarı arkasına alan yardım filosu daha hızlı ilerlemekteydi ve Osmanlı gemileri bir türlü yanaşamamaktaydı. Günümüzde Yeşilköy adını taşıyan bölgenin açıklarında rüzgar kesilince dört kalyon hareketsiz kaldı; Osmanlı gemileri kürek çekerek kalyonlara yetişti. Çarpışmaların uzaması sebebiyle arkadan gelen Osmanlı gemileri de yetişti ve dört gemiden oluşan Ceneviz-Bizans filosunun etrafını yaklaşık 150 Osmanlı gemisi sardı. Ancak kalyonların Osmanlı kadırgalarından daha yüksek olması, en öndeki Osmanlı gemilerindeki tayfaların acemiliği sebebiyle üstünlük kurulamadı. Ağır kayıp verildiğini gören Baltaoğlu Süleyman Bey, donanmaya geri çekilme emri verdi. Hakim bir tepeden yenilgiyi gören II. Mehmed sinirlendi ve atını denize sürerek Baltaoğlu Süleyman'a emirlerini duyurmaya çalıştı. Ancak Osmanlı donanması yenilmişti, yardım filosu yoluna devam etti ve karanlık bastırınca Haliç'i kapatan zincirin gevşetilmesiyle iki Venedik gemisinin eşliğinde limana sığınarak Konstantinopolis'e yardımını başarıyla ulaştırdı. Ertesi gün II. Mehmed, on bin atlıyla beraber yenilginin hesabını sormak için donanma komutanlığına gitti. Baltaoğlu Süleyman Bey'i idam etmek isteyen öfkeli padişah, diğer devlet adamlarının yalvarması sonucu idamdan vazgeçti ancak Baltaoğlu'nu topuzuyla döverek azletti; boşalan kaptan-ı deryalığa Çalıbeyoğlu Hamza Bey getirildi.

Şehre yapılan hücumların başarısızlığından sonra yardım getiren kalyonların Osmanlı donanmasını yarıp geçmesi üzerine II. Mehmed, devlet adamlarıyla ve komutanlarla toplantı yaptı. Toplantıda Avrupa devletlerinin yardıma geleceğini tekrarlayan Çandarlı Halil Paşa, kuşatmanın kaldırılmasını ve