Ne var ki, grup 1990'ların sonlarına doğru eski şöhretini kaybetmeye başladı. Grubun farklı bir müzikal kanala yönelmesi ve Friedman ile Menza'nın gruptan ayrılışı da bunda etkili olmuştur. Grup, 2000'lerin başında eski tarzına geri dönse de, Mustaine'ın kolundan geçirdiği sakatlık nedeniyle grup 2002'de dağılma kararı aldı, fakat 2004 yılında tekrar kuruldu ve o tarihten beri müzik kariyerine devam etmektedir. Grup, 2014 itibarıyla 50 milyonu aşkın satış rakamları yakalamayı başarmıştır.

Grubun kurucusu, aynı zamanda gitaristi ve vokalisti olan Dave Mustaine'dir. Metallica'dan kovulan Mustaine, daha sonra David Ellefson ile tanışarak Megadeth'i kurmuştur. Yıllar içinde pek çok üye değişikliği yaşayan grubun şu anki kadrosu; ritim gitarda ve vokalde Dave Mustaine, basgitarda David Ellefson, davulda Dirk Verbeuren ve solo gitarda Kiko Loureiro şeklindedir.

Grubun kuruluşu 1983'e uzanmaktadır. O tarihte Metallica'da gitaristlik yapan Dave Mustaine'nin grup üyeleriyle arası kötüydü. Alkol ve uyuşturucu bağımlılığının olması ve saldırgan tavırları, Mustaine'nin gruptan kovulmasına neden olmuştur. Mustaine'in yerine ise Exodus gitaristi Kirk Hammett getirildi.

Mustaine, Metallica'dan kovulduktan sonra, David Ellefson ile tanıştı. Mustaine ve Ellefson'ın yanına gitarist Greg Handevidt ve baterist Dijon Carruthers de katıldı ve bu kadroyla grup resmen kuruldu. Grubun kaydettiği ilk şarkı, Mustaine'in Metallica'da iken yazdığı ""The Mechanix""'in daha hızlı çalınmış hali olan ""Mechanix"" idi. Daha sonra bateriye Lee Rausch getirildi ve bu kadroyla 3 şarkılık "Last Rites" isimli demo kaydedildi, bu demodan sonra Greg Handevidt gruptan ayrıldı. Yerine ise Slayer gitaristi Kerry King getirildi. King, grubun kalıcı bir üyesi olmadı, sadece konserlerde grupla beraber yer aldı.

Daha sonra Lee Rausch da gruptan ayrıldı, yerine Gar Samuelson getirildi. Kerry King'in yerine ise gruba Chris Poland getirildi. Bağımsız bir plak şirketi olan Combat Records ile de anlaşma sağlayan grup, ilk albümlerinin hazırlığına başladı. Haziran 1985'te de, grubun ilk albümü "Killing Is My Business... And Business Is Good!" piyasaya sürüldü. Thrash metal çevresinde olumlu tepkiler alan albüm, buna rağmen fazla satılmadı. Albümdeki şarkılar, genel olarak, gençlik, hızlı yaşam, ölüm ve thrash üzerine yazılmıştır. Albüm, eleştirmenlerden olumlu yorumlar almıştır. Albümdeki "Mechanix" isimli şarkı, Mustaine'in Metallica'da iken yazdığı The Four Horsemen'in ilk halidir. Asıl ismi The Mechanix olan şarkı, ilk olarak Metallica'nin No Life 'Till Leather isimli demosunda yer almıştır. Mustaine Metallica'dan ayrıldıktan sonra, grup şarkıda çeşitli değişiklikler yaparak, "The Four Horsemen" ismiyle ilk albümleri Kill 'Em All'a koymuştur. Albümün turnesi sırasında, Mike Albert, Chris Poland'ın yerine gruba eşlik etmiştir. Poland, kısa bir süre sonra gruba tekrar geri dönmüştür.

1985 sonlarına doğru yeni albüm kayıtlarına başlayan grup, plak şirketinin yeterli bütçe ayıramaması nedeniyle istediği sesi yakalayamıyordu. Grup, Capitol Records ile anlaşıp eski kayıt şirketi Combat Records ile olan anlaşmalarını sonlandırarak bu sorunu çözmüştür. (Fakat Combat'ın logosu Youthanasia albümüne kadar çıkan bütün Megadeth albümlerinde yer almıştır.). 19 Eylül 1986'da da "Peace Sells... But Who's Buying?" piyasaya sürülür. Bu albüm de, olumlu tepkiler almıştır. Özellikle de grubun ilk klip çektiği şarkı olan Peace Sells, büyük bir ilgiyle karşılanmıştır. Peace Sells'in dışında, "Good Morning/Black Friday" ve Wake Up Dead de, hayranlarca en sevilen parçalar haline gelmiştir. Bu şarkılar, bugün bile konserlerde çalınmaktadır. Bu albüm turnesi sırasında da Gar Samuelson ve Chris Poland gruptan atılır. Samuelson'ın yerine, davul teknisyenliğini yapan Chuck Behler getirilir. Poland'ın yerine de Malice'den Jay Reynolds getirilir. Reynolds'a Poland'ın partisyonlarını öğretmesi için gitar öğretmenliği yapan Jeff Young görevlendirilir. Fakat Young'ın bu partisyonları kısa sürede öğrenmesi ve notası notasına çalması üzerine gitara Reynolds değil Young getirilir.

Yaşanan bu üye değişikliklerinden sonra, grup üçüncü albüm hazırlıklarına başlamıştır. İlk başta, grup prodüktör olarak Paul Lani ile çalışsa da, Lani ile Dave Mustaine ile arasındaki anlaşmazlıklar nedeniyle, albümün miksajını Michael Wagener tamamladı. 1988 yılında da "So Far, So Good... So What!" piyasaya çıkmıştır. Albümdeki "Set The World Afire" isimli şarkı, Dave Mustaine'in Metallica'dan kovulduktan sonra yazdığı ilk şarkılardan biridir. In My Darkest Hour da, Mustaine'nin, Metallica'da bir dönem beraber çalıştığı, bir trafik kazasında hayatını kaybeden basgitarist Cliff Burton'a yazdığı bir şarkıdır. Grup, albümde ayrıca Sex Pistols'ın Anarchy in the U.K. adlı şarkısını da yeniden yorumlamıştır.

1989 yılında baterist Chuck Behler gruptan ayrılmıştır. Behler'ın provalara geç gelmesi ve sorun çıkarması nedeniyle, kendisinin yerine davul teknisyenliğini yapan Nick Menza getirilmiştir. Jeff Young'ın da gruptan ayrılması üzerine bir süre ikinci bir gitarist bulamayan grup, bu sırada "Alice Cooper"'ın No More Mr. Nice Guy şarkısını yeniden yorumladı. Daha sonra da ikinci gitarist olarak Jason Becker ile birlikte Cacophony'de bulunan Marty Friedman gruba dahil olmuştur. Bu kadroyla dördüncü albüm "Rust in Peace", 1990 yılında piyasaya sürüldü. Mike Clink'in prodüktörlüğünü yaptığı albüm, Amerika listelerinde 22. sıraya, İngiltere listelerinde ise sekizincliğe kadar yükseldi. Oldukça zor ve karmaşık gitar partisyonları, Marty Friedman'ın soloları ve Nick Menza'nın davul tekniği de, albümün başarısında önemli pay sahibi olmuştur. Albümden Holy Wars... The Punishment Due ve Hangar 18 teklilerini çıkaran grup, bu şarkılara çektikleri kliplerle de dikkat çekmeyi başardı. 1991 yılında; Slayer, Testament ve Suicidal Tendencies ile birlikte Clash Of The Titans adlı Avrupa turnesine çıkan dörtlü, aynı zamanda Judas Priest ile birlikte konserler verdi. Aynı sene, içinde video klipler ve grupla yapılan uzun bir röportajı barındıran Rusted Pieces piyasaya sürüldü. Ayrıca, grup bu albümle beraber Grammy ödüllerine "En İyi Metal Performansı" dalında aday gösterildi. Bill And Ted’s Bogus Journey adlı filmin soundtrackine Go To Hell adlı parçayla katılan grup, ayrıca Super Mario Bros filminin soundtrackinde de Breakpoint adlı parçasıyla yer aldı.

Rust in Peace gibi klasik haline gelmiş bir albümden iki sene sonra yeni bir albüm için stüdyoya giren Megadeth, 1992 yılında "Countdown to Extinction" isimli beşinci stüdyo albümünü çıkardı. Albümle birlikte, artık grubun müzikalitesini iyice geliştirdiği anlaşılıyordu. Teknolojinin olanaklarından yararlanan grup, yeni kayıt teknikleri kullanmış ve farklı bir tarz denemişti. Albüm, genel olarak beğenilse de, beğenmeyen hayranlar da yok değildi. Şarkılarda ise siyasi ve askeri eleştirilerin yanı sıra, doğal çevrenin yok oluşuna değinildiği gibi, kişisel konulardan da bahsedilmekteydi. Albümün dikkat çeken yönlerinden biri ise bu şarkı sözleri idi.

1993’te ise grup Milton Keys Bowl’da Metallica ve Diamond Head’le aynı sahneyi paylaştı, Iron Maiden’ın Avrupa turnesinin bir kısmında ön grup olarak yer aldılar ve Aerosmith’in "Get A Grip" turnesine katıldı. Ama kısa bir süre sonra bu turneden kovuldular. Ardından ise Pantera ile birlikte kendi turnelerine çıktılar. Last Action Hero filmi için Angry Again, The Beavis And Butthead Experience filmi için de 99 Ways to Die parçalarını yaptılar.

Rust in Peace ve Countdown to Extinction gibi iki klasikleşmiş albümden sonra, grup 1994 yılında yeni bir albüm için stüdyoya girdi. Aynı yıl, grubun altıncı stüdyo albümü "Youthanasia" piyasaya çıktı. Albüm, bir kısım dinleyiciler tarafından sevilirken, bir kısım tarafından da müzikal açıdan bir yavaşlama olduğu gerekçesiyle olumsuz tepkiler aldı. Albüm, önceki albümlere göre daha yavaş, daha melodik sounda sahip şarkılar içeriyordu. En çok dikkat çeken parça ise Fransızca söylenen nakaratıyla A Tout le Monde olmuştur. Bir insanının yaşamının son anlarının anlatıldığı parça, albümün hit parçası olmuştur. Bunun dışında diğer sosyal sorunlarla ilgili parçalar da albümde yer almaktadır. Tecavüz ve ensest ("Family Tree"), mitoloji ("Elysian Fields" ve "Blood of Heroes"), nükleer savaş ("Black Curtains") ve kumar (Train of Consequences), albümde işlenen sorunlardan bazılarıdır. Albümün son parçası "Victory" ise, grubun daha önceki şarkılarının isimlerinden oluşturulmuştur.

Albüm, ismi ve kapağı nedeniyle de eleştiriler aldı. "Youth" ("gençlik") ve "anasia" (İngilizcede ötanazi anlamına gelen "Euthanasia"'nın bir kısmı) kelimelerinden türetilen ve gençlerin ötanazi hakkını sorgulayan albümün, kapağı nedeniyle de Singapur ve Malezya'da satışı yasaklandı. Train of Consequences'in bebekli klibi, Amerika'da sansürlenerek yayınlandı . 
Grup daha sonra konserlere başladı. Corrosion Of Conformity ile Avrupa’da, ertesinde de Flotsam and Jetsam, Korn ve Fear Factory ile Amerika’da konserler verdi. Bu konserler sonrasında Brezilya’ya geçerek Alice Cooper ve Ozzy Osbourne ile aynı sahneyi paylaşan topluluk, 1995 senesinde adlı filmin soundtrackine "Diadems" adlı parçayla ve efsanevi grup Black Sabbath için hazırlanan saygı albümüne grubun "Paranoid" parçasını yeniden yorumlayarak katıldı.

1995 yılında ise Hidden Treasures piyasaya sürüldü. Soundtrackler ve diğer derleme albümler için hazırlanan parçalarını bulunduran albümde ayrıca Sex Pistols parçası "Problems" da yeniden yorumlandı. Sene sonunda Hidden Treasures kaydını EP olarak ABD ve Japonya’da hayranlarına ulaştırdı. 
Megadeth, dünya turnesi sonrasında Dave Mustaine’nin MD.45 adlı yan projesine yönelmesiyle bir süreliğine dinlenmeye çekildi. Foreigner ve Bad Company gruplarının menajerliğini yapmış olan Bud Prager’ı grubun menajerliğine getiren grup, 1996 senesinin sonuna doğru yedinci albümün çalışmalarına yöneldi.

1997 yılında grubun yedinci albümü "Cryptic Writings", Dann Huff'ın prodüktörlüğünde piyasaya çıkmıştır. Sert parçaların yanı sıra melodik par