mparatorluğu egemenliğindeki Kizzuvatna krallığının "Adanya" adlı şehrinin isminden türemiştir. Başka iddialar ise ismin; Mısır'dan gelip Yunan şehri Argos'a yerleşen mitolojik Yunan kabilesi Danaoi ya da efsanevi karakter Danaus'la ilgili olduğu şeklindedir. "Danaja" adındaki bir ülkeyle bağlantılı olan erken Mısır metinleri Thutmosis II (MÖ 1437) ve Amenophis III (MÖ 1390-1352)'dan kalan yazıtlardır. Miken Uygarlığı'nın çöküşünden (MÖ 1200) sonra Ege'deki bazı mülteciler Kilikya sahillerine gitmişlerdir. "Dananayim" ya da "Danuna" sakinleri; Ramesses III hükümdarlığı sırasında MÖ 1191 yılında Mısır'a saldıran bir grup denizci olarak tanımlanır. "Denyen" ise Adana şehrinin sakinleri olarak bilinir. Ayrıca söz konusu ismin PIE dilinde "da-nu" (nehir) "Dana-na-vo" (nehir kenarında yaşayan insanlar) (İskitli göçmenler) ve Rigveda (Danavas)'da yaşayan iblisler ile bir bağlantısı olması mümkündür.

Homeros'un İlyada'sında şehir "Adana" olarak anılır. Helenistik dönemde "Kilikya'daki Antiohya" () ya da "Antiochia ad Sarum" (Yunanca: Ἀντιόχεια ἡ πρὸς Σάρον; "Sarus üzerindeki Antiohya") olarak da bilinirdi. "The Helsinki Atlas" editörleri Adana'yı geçici olarak "Quwê" olarak tanımlamışlardır (çünkü çivi yazısı kitabelerinde o şekilde belirtilmiştir). İsim bazı kaynaklarda aynı zamanda "Coa" olarak da gösterilir ve Kitab-ı Mukaddes'te belirtilen Kral Süleyman'ın atlarını temin ettiği yer olduğu yönünde yaklaşımlar bulunmaktadır. Şehrin Ermenice ismi Ատանա "Atana" ya da Ադանա "Adana" 'dır.

Bir antik Grek-Roman efsanesi'ne göre Adana ismi kökenini; Seyhan Nehri (Sarus) yakınlarında bir yere gelip Adana'yı kuran Uranus'un iki oğlu Adanus ve Sarus'tan almaktadır. Şehrin ismine ilişkin daha eski bir efsaneye göre ise Akad, Sümer, Babil, Asur ve Hitit mitolojileri tarafından ormanın yakınlarında yaşadığına inanılan ve Tesup veya Ishkur olarak da bilinen gök gürültüsü tanrısı Adad'ın ismi bu bölgeye verilmiştir. Bu savı kanıtlayan Hititlilerin isimleri ve el yazmaları o bölgede bulunmuştur. Bu teori Gökgürültüsü Tanrısı'nın çok fazla yağmur getirmesi ve bu yağmurun bölgeye büyük bir bolluk sağlamasından beridir devam eder. Bu tanrı yörenin sakinleri tarafından sevilir ve saygı duyulurdu. Onun şerefine, söz konusu bölge "Uru Adaniyya;" diğer bir deyişle "Adana Bölgesi" olarak anılmaya başlanmıştır.

Ali Cevad'ın 'Memalik-i Osmaniye Coğrafya Lügatı'na göre ise Adana'da yaşayan İslamlar, Adana ismini, Harun Reşid'in vali nasb ettiği Ebu Süleym Ezeni'ye nisbet etmektedir. Aynı kitaptaki bilgilere göre yerleşik Rumlar, Adanus Sarus adlı iki kardeşin adını öne çıkarırlar.

 Adana'nın tarihçesi 3.000 yıl kadar öncesine dayanmaktadır; bölgedeki arkeolojik bulgular Paleolitik Çağ'a değin uzanan insan yerleşkelerini gün yüzüne çıkarmıştır. Arkeologların taş bir duvar ve bir şehir merkezi buldukları Tepebağ Höyüğü Neolitik Çağ'da inşa edilmiştir ve Çukurova bölgesindeki en eski şehir olarak düşünülmektedir. "Adana" isminde bir yer Sümer destanlarından biri olan Gılgamış Destanı'nda söz edilmektedir; ancak bu çalışmanın coğrafyası sözü geçen yerin konumunu belirlemek için çok muğlaktır.

Hattuşaş (Boğazkale)'de bulunan Hitit Kava yazıtlarına göre Kizzuwatna, MÖ 1335 dolaylarında Hititlilerin koruması altında Adana'yı yöneten ilk krallıktı. Aynı zamanda şehir "Uru Adaniya" ve sakinleri ise Danuna olarak anılırdı. MÖ 1191-1189'a rastlayan yıllarda Hitit İmparatorluğu'nun çöküşüyle başlayan batı kaynaklı akınlar ovanın denetiminin çok sayıda küçük çaplı krallıklara geçmesine neden olmuştur, akabininde de Asurlular, MÖ 9. yüzyıl; Persler, MÖ 6. yüzyılda MÖ 333'te Büyük İskender; Selevkoslar; Kilikya korsanları; Romalı devletadamı Pompey; ve Kilikya Ermeni Krallığı (Kilikya Krallığı) bölgenin denetiminde söz sahibi olmuşlardır.

Adana'nın tarihçesi özü itibarıyla Tarsus'un tarihçesiyle bir bağlantısı vardır; Seyhan Nehri'ne komşu olan bu iki şehrin konumu nehir tarafından değiştirildiğinden bu şehirler sıklıkla aynı kent olarak anılır ve ismi de asırların seyrine göre değişmiştir. Romalılar döneminde Adana'nın göreceli olarak az bir önem arz etmekteydi ve bu sıralarda bölgenin metropolü konumunda Tarsus bulunmaktaydı. Gnaeus Pompeius Magnus devrinde ise şehir Kilikya korsanları için bir hapishane olarak kullanılmıştır. Birkaç yüzyıl sonra şehirde doğuya giden Roma askeri yolu üzerinde yerel bir istasyon kurulmuştur. MS 395'te Roma İmparatorluğu'nun kesin çöküşünün ardından bölge Bizans İmparatorluğu'nun bir parçası haline gelmiş ve muhtemelen Julianus'un hükümdarlığı zamanında gelişmişti. Büyük köprülerin, yolların, hükümet binalarının, sulama ve fidanlıkların inşasıyla beraber Adana ve Kilikya bölgenin en önemli ve gelişkin ticaret merkezi haline gelmiştir. Özellikle Kilikyalılar devrinde Ayas (bugünkü adıyla Yumurtalık) ve Kozan (eski adıyla Sis) bölgedeki diğer büyük şehir ve yönetim merkezleriydi.

Adana tarih boyunca sırasıyla Luvi Krallığı (MÖ 1900), Arzava Krallığı (MÖ 1500-1333), Hitit İmparatorluğu (MÖ 1900-1200), Asurlular (713-663 BC), Pers İmparatorluğu (MÖ 550-333), Helen Antik Yunan Uygarlığı (MÖ 333-323), Selevkos İmparatorluğu (MÖ 312-133), Kilikya Prensliği (178-112), Romalılar (MÖ 112 -395), Bizans İmparatorluğu (395-638; 964-1071), Abbasiler, Büyük Selçuklu İmparatorluğu, Memlükler, Ramazanoğlu Beyliği, Osmanlı İmparatorluğu ve Türkiye'nin egemenliği altına girmiştir.

Seyhan ve Ceyhan nehirlerinin deltasında verimli sulak arazide kurulu Adana'nın tarihi, coğrafi konumu nedeni ile MÖ 6000 yıllarına dek uzanmaktadır. Adana, Antik Kilikya Bölgesi'nin en önemli şehirlerinden birisidir. Hititler'den Osmanlı'ya, gelmiş geçmiş birçok medeniyetlerin beşiğidir. Yaygın görüşe göre Adana, adını Yunan mitolojisine göre Gök tanrısı Uranus'un oğlu Adanus 'dan almıştır. Ancak bu konuda başka muhtelif görüşler de ileri sürülmüştür. Bir görüşe göre Adana'ya ait en eski yazılı kayıtlara ilk defa, Anadolu yarımadasının en köklü uygarlıklarından biri olan Hititlerin kaya kitabelerinde rastlanmaktadır. Boğazköy metinleri olarak bilinen MÖ 1650 yıllara tarihlenen bir Hitit tabletinde, Adana havalisinden Uru Adania yani Adana bölgesi olarak bahsedilmektedir. Bu konuda sadece bu tablet dikkate alınacak olsa bile Adana isminin en az 3640 yıllık bir geçmişi vardır. Bir başka rivayete göre eski çağlarda Seyhan nehri kıyılarının bol miktarda söğüt ağacı ile kaplı olması ve bu ağacın Mezopotamya kavimlerince And ağacı olarak tanınması da kente Adana isminin verilmesinde etkili olmuştur. Yine başka bir görüşe göre, ormanlık yörelerde yaşadığına inanılan Fırtına tanrısı Adad (Tesup) adının, ormanları bol Toroslar ile Seyhan nehri bölgesinin oluşturduğu Adana yöresine isim olarak verilmiş olduğuna inanılmaktadır. Fenikeliler de bölgeye efendi anlamına gelen tarım ve bitki tanrısı Adonis'in adını vermişlerdir.

Tarihi araştırmalardan elde edilen bilgilere göre, Adana, Yontma Taş Devri'nden bu yana yerleşim yeri olmuştur. Kilikya'nın en eski yerleşim merkezlerinden biri Tepebağ Höyüğü ilk çağlardan kalmadır. Höyükte rastlanan surlarla çevrili kent çekirdeği burada Neolitik çağda yaşayan kent dönemine ışık tutmaktadır.

Kilikya yöresinde yapılan arkeolojik araştırmalar neticesinde on değişik uygarlık ile devlet, krallık, beylik ve padişahlık gibi çok çeşitli siyasi güçlerin ortaya çıktığı görülmüştür. Kilikya'yı egemenlikleri altına alan medeniyetler şu şekilde sıralanabilir: Luvi Krallığı, Kizzuvatna Krallığı, Hitit Krallığı, Kue (Ove) Krallığı, geç Hitit Krallığı, Asur Krallığı, Syennesis Krallığı, Pers İmparatorluğu, Helenistik Dönem, Selevkos Krallığı, Otonom Dönem, Roma İmparatorluğu, Büyük Selçuklu İmparatorluğu, Ramazanoğlu Beyliği ve Osmanlı İmparatorluğu.

Orta Çağ'da da Adana eski önemini korumaya devam etmiş, bu durum İpek Yolu'nun buradan geçmesiyle daha da artmıştır. Bu dönemde buraya egemen olan uygarlıklar ise bunlardır: Doğu Roma İmparatorluğu devri (395 - 638), Selçuklular Devri (1071 - 1097). Bu dönemde çeşitli uygarlıklar Kilikya bölgesine egemen olmak için savaşlar yapmışlardır.

7. yüzyılın ortalarında şehir Araplar tarafından ele geçirilmiştir. Arap kökenli bir kaynağa göre şehrin ismi Yazene'nin torunu Ezene'den gelmektedir.

Bizans 964'te Adana'yı yeniden ele geçirmiştir. 1071'de Alp Arslan'ın Malazgirt Meydan Muharebesi zaferinin ardından Selçuklular Bizans İmparatorluğu'nun büyük bir kısmını hakimiyeti altına almıştır. 1071 yılından bir süre önce Adana'ya ulaşıp şehri ele geçirmişlerdir; ve 1097'de Birinci Haçlı Seferi önderi Tancred Adana'yı ele geçirene kadar şehri ellerinde tutmuşlardır.

1132 yılında I. Levon komutası altındaki Kilikya Ermeni Krallığı tarafından ele geçirilmiştir. 1137'de ise bölgeye Bizans kuvvetlerince el konulmuştur fakat Ermeniler 1170 dolaylarında şehri yeniden hakimiyetleri altına almışlardır. 1268'de şehrin büyük bir bölümünü yıkan şiddetli bir deprem meydana gelmiştir. Deprem sonrasında Adana yeniden inşa edilip 1359'a kadar Kilikya Ermeni Krallığı'nın bir bölümü olarak kalmıştır ancak yapılan bir barış antlaşması sonucu şehir III. Konstantin tarafından Mısır'ın Memlük Sultanı'na devredilmiştir. Memlüklülerin şehre girmesiyle beraber birçok Türk ailesinin Adana'ya yerleşmesine olanak sağlanmıştır. Memlükler tarafından getirilen Ramazanoğulları Osmanlılar Adana'yı ele geçirene dek şehirde hüküm sürmüş Türk ailelerinden birisidir.

I. Dünya Savaşı'ndan sonra Adana ve çevresi Fransa tarafından işgal edildi. Mustafa Kemal Atatürk'ün Kurtuluş Savaşı esnasında gösterdiği diplomatik başarı sonucu yapılan 20 Ekim 1921 tarihli Ankara Anlaşması ile Fransa, Adana ve çevresinden çekilmek zorunda kaldı (5 Ocak 1922).

II. Dünya Savaşı sırasında (30 Ocak 1943) İngiltere Başbakanı Winston Churchill ve İsmet İnönü, Adana'ya 23 kilometre uzaklıktaki Yenice'de bir araya gelmiştir. Toplantıda Churchill, Türkiye'nin müttefikler yanında II. Dünya Savaşı'na katılmasını istemiş, ancak İnönü bunu reddetmiştir. Tarihte bu zirve Adana Buluşması olarak bilinir.

1955 yılında Demokrat Parti hükumetinin ABD ile yaptığı anlaşma g