cerita film diawali dengan pembunuhan brutal atas dua murid smu, casey becker, dan kekasihnya steve, teman satu sekolah sidney prescott.
waktu tragedi ini benar-benar menjadi masa yang sulit untuk sidney, yang mana beberapa hari lagi diketahuinya adalah setahun setelah ibunya diperkosa dan dibunuh.
malamnya ia ditelepon oleh orang yang sama yang telah membunuh casey dan steve, seorang pria misterius dengan topeng hantu dan jubah hitam bernama ghostface.
ghostface meneror sidney baik di telepon maupun di rumah sidney.
dalam kepanikan, dan di kondisi ketakutan, ia menduga kekasihnya, billy loomis, sebagai penyerang dirinya.
karena ayahnya pergi untuk urusah bisnis, di malam ia diserang ia menginap di rumah temannya, tatum dan kakaknya dwight "dewey" riley, deputi kepolisian setempat.
saat disana, ia menerima sebuah telepon lagi dari ghostface, yang mengatakan bahwa sidney telah "menunjuk orang yang salah...lagi"... yang menandakan bahwa pria yang diduganya sebagai pembunuh ibunya, cotton weary, tidak bersalah sama sekali.
telepon itu membuat billy terbukti bersih dan mengalihkan seluruh kecurigaan polisi kepada ayah sidney yang diketahui menghilang.
sidney dipaksa terus-menerus untuk mau diwawancarai seputar penyerangannya oleh seorang reporter ambisus, gale weathers.
gale bertanggung jawab untuk bukunya yang menerangkan bahwa cotton weary dan ibu sidney mempunyai hubungan dan menyebut sidney sebagai pembohong yang sebenarnya, mengarahkan pada ketidak sukaan pada gale dari sidney, dan sebaliknya.
ketika konfirmasi polisi menerangkan pembunuhnya masih bebas, smu lokal tersebut dihentikan sementara untuk alasan keamanan, membuat sekolah menjadi sepi.
di penutupan sekolah, kepala sekolah smu tersebut dibunuh di kantornya sendiri.
tidak mengetahui fakta itu, kekasih tatum, stuart "stu" macher mengadakan pesta; yang turut mengundang billy dan sidney yang hubungannya sedang renggang, yang mengarahkan pada interaksi seksual antar mereka.
dan seorang maniak film, randy meeks, yang menjelaskan kepada para pengikut pesta mengenai cara-cara yang diperlukan karakter film horor untuk bertahan hidup.
lalu, tatum yang pergi ke garasi untuk mengambil bir, dibunuh oleh ghostface.
gale, yang merasakan berita skandal baru untuknya, memasang sebuah kamera video yang diletakkan di ruang pesta.
saat dewey dan gale mengisvestigasi keberadaan misterius dari mobil mr. prescott, para pengikut pesta yang mengetahui kematian kepala sekolah mereka mendatangi tkp dan meninggalkan nyaris kosong di rumah stu.
ghostface mulai membunuh orang-orang yang masih tersisa, membunuh kameramen gale, kenny dan meneror sidney, dewey, dan billy.
gale juga mendapat teror dan mengalami kecelakaan saat mencoba menyelamatkan diri.
sementara dewey ditusuk di bagian punggung dan pingsan di teras rumah stu.
ketika sidney yang sendirian turun kebawah untuk menyelamatkan diri dari ghostface, ia menemukan stu dan randy di depan rumah saling menuduh satu sama lain bahwa ialah pembunuh sebenarnya.
mereka berdua dikunci dari dalam oleh sidney saat sideny bingung ingin menyelamatkan yang mana.
billy terjatuh dari tangga, terluka serius, dan memasukkan randy kedalam rumah.
randy mengaku bahwa stu menjadi gila, tetapi billy menjawab, "kita semua kadang-kadang sedikit gila" (mengkutip ucapan norman bates dari psycho) dan menembak randy dengan pistol.
billy dan stu menunjukan bahwa merekalah pembunuh sebenarnya, dan mereka menggunakan alat pengubah suara untuk membuat seakan seseorang tak dikenal meneleponnya.
mereka jugalah yang membunuh ibu sidney dan mengalihkan kesalahan pada cotton weary; dalam hal sekarang, mereka mengalihkan kesalahan kepada ayah sidney dengan memasukkan seluruh bukti pada dirinya.
stu dan billy lalu saling menusuk untuk menunjukkan bahwa mereka telah diserang oleh ayah sidney, tetapi billy menusuk terlalu keras, dan stu menjadi sekarat.
gale yang selamat dari kecelakaan mencoba untuk menyelamatkan sidney dan ayahnya, tetapi ia mudah dikalahkan ketika pistol dewey yang ia gunakan untuk menyerang pengamannya belum dilepas.
tetapi, gangguan dari gale menyebabkan celah untuk kaburnya sidney.
dia kembali dan menyerang billy dan stu; dalam perkelahianya, ia berhasil membunuh stu dan membuat billy terluka serius.
saat billy ingin membunuh sidney, gale menembak billy dan menyelamatkan nyawa sidney.
sidney yang berhasil membangunkan randy serta gale melihat tubuh billy.
sidney, randy, dan gale mendekati tubuh billy.
randy memberitahu untuk berhati-hati, karena ini waktu untuk sang pembunuh bangkit kembali seperti di plot standar film horror.
billy bangkit dan , mencoba untuk menyerang sekali lagi tetapi sidney menembaknya di kepala dan berkata "tidak di filmku".
lalu, di pagi hari saat mayat-mayat dievakuasi dan dewey di bawa ke rumah sakit, gale yang telah memanggil kameramen baru dari kantornya menerangkan kejadian semalam yang ia lalui lewat breaking news.
neve campbell sebagai sidney prescott
courteney cox arquette sebagai gale weathers
david arquette sebagai deputy dwight "dewey" riley
rose mcgowan sebagai tatum riley
skeet ulrich sebagai billy loomis
matthew lillard sebagai stuart "stu" macher
jamie kennedy sebagai randy meeks
drew barrymore sebagai casey becker
henry winkler sebagai principal arthur himbry
joseph whipp sebagai sheriff burke
lawrence hecht sebagai neil prescott
w. earl brown sebagai kenneth "kenny" jones
kevin patrick walls sebagai steven orth
roger l. jackson sebagai suara telepon (suara)
carla hatley sebagai mrs. becker
david booth sebagai mr. becker
c. w. morgan sebagai hank loomis
liev schreiber sebagai cotton weary
wes craven sebagai janitor sekolah
dane farewell (stuntman) sebagai killer in costume
serial film scream