Síndrome de Fanconi-Bickel: un defecto congénito del transporte facilitador de glucosa.

Este síndrome es una rara enfermedad de almacenamiento de glucógeno. Es causada por mutaciones homocigónicas o heterocigósas compuestas dentro de GLUT2, el gen que codifica el más importante  transporte facilitado de glucosa en hepatocitos, células b pancreáticas, enterocitos y células tubulares renales.

Las proteínas GLUT se encuentran en todas las células de los mamíferos, existen 12 proteínas transmembranales que forman un dominio (Figura 1) varían en tamaño de 478 a 541 aminoácidos y peso molecular de 35 a 58 kDa (Tabla 1).

Poco se sabe todavía acerca de la estructura tridimensional de las proteínas GLUT, pero el se considera que los dominios transmembrana forman un túnel hidrófilo que contiene el sitio de unión a la glucosa. Sin embargo, no sólo la glucosa puede servir como sustrato; algunas proteínas GLUT también transportarán otros monosacáridos o incluso servirán como canales de agua.

Las proteínas GLUT están enumeradas deacuerdo a la secuencias de clonación de su cDNA. La GLUT2 tiene un 55% de identidad de aminoácidos con la proteína GLUT1, el gen está compuesto por 11 exones que abarcan aproximadamente 30 KB.

Han existido 112 pacientes con el síndrome FB, con personas europeas, árabes, japonesas, 1 persona afroamericana y norteamericanos todos de origen caucásico. Los signos clínicos son: hepatomegalia debida a la acomulación de glucógeno, un grave tipo de tubulopatía renal con glucosuria, intolerancia a la glucosa y galactosa (Figura 2).

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Los pacientes de etapa posterior típicamente desarrollan un abdomen muy protuberante, cara en forma de luna y depósitos de grasa en los hombros y abdomen. El crecimiento y la pubertad son severamente
retardados. Signos de raquitismo hipofosfatémico como hinchazón de las articulaciones, arqueamiento de las piernas, fracturas, y problemas de los dientes con una propensión a desarrollar caries severas son hallazgos frecuentes.  Los riñones de la mayoría de los pacientes son relativamente grandes y los pacientes muestran signos de un disfunción tubular (hiperaminoaciduria, hipercalciuria, hiperuricosuria, acidosis tubular renal, proteinuria tubular leve y poliuria. El diagnóstico ha sido confirmado recientemente por métodos genéticos moleculares.

La  acumulación de glucógeno se puede demostrar en una biopsia de hígado por histológico o métodos microscópicos electrónicos (Figura 3 A y B). El tamaño del hígado es normal al nacer y típicamente aumenta durante la infancia. Con terapias como una dieta cetogénica o alimentaciones frecuentes el tamaño del hígado disminuye. Incluso sin medidas dietéticas la hepatomegalia retrocede después de la pubertad.

La hipoglucemia en ayunas tiene muy frecuentemente documentados y la glucosa plasmática se han notificado niveles tan bajos como 18 mg/dL.

Se ha observado que el 74% de los casos del síndrome FB son homocigoto para diversas mutaciones GLUT2 y que 71% son producto de un matrimonio consanguinoso. Se diagnostica repetidamente en hermanos, pero nunca se ha observado en generaciones consecutivas. Estas observaciones apoyan la herencia autosomalrecesiva demostrada por el hallazgo de homocigoto o heterocigous compuesto con mutaciones en el gen GLUT2 de los pacientes, localizados en el cromosoma 3.

Más del 50% de los pacientes con FBS reportados, han sido estudiados por métodos genéticos moleculares. Se han informado un total de 34 diferentes mutaciones naturales del gen GLUT2. Entre estas mutaciones hay 10 mutaciones de sentido erróneo, 7 sin sentido, 10 de cambio de cuadro y 7 de empalme (Figura 4).

Los dos alelos GLUT2 mutados más frecuentemente son R301X y R365X.

La figura 5 resume los mecanismos subyacentes a los principales síntomas.

La expresión tisular de la proteína GLUT2 se correlaciona con los órganos que se ven afectados clínicamente. La hipoglucemia en ayunas, apunta a un papel importante de GLUT2 en la liberación de glucosa de las células del hígado. Este hallazgo en pacientes con el síndrome FB sugiere que otros transportadores que se expresan en las membranas de hepatocitos (GLUT1, GLUT8, GLUT9 / GLUT6, y GLUT10) no pueden compensar una proteína GLUT2 que no funciona.

El aumento de la glucosa intracelular en ayunas podría resultar en un desequilibrio de formación de glucógeno y descomposición con un efecto neto de acumulación de glucógeno y hepatomegalia (Figura 6).

Un deterioro del transporte de monosacáridos fuera de las células del tubular renal en la sangre dará lugar a una acumulación de monosacáridos y depósitos de glucógeno que serán causa de disfunción tubular, por el marcado efecto osmótico destruyendo la integridad de la célula (es una teoría, aun no se comprueba).

En pruebas en ratones transgénicos la movilización deteriorada de las reservas de glucógeno también se han observado y esto ha sido explicado por el hecho de que GLUT2 es necesario para el equilibrio entre la concentración de glucosa intra y extracelular. Si este equilibrio se altera, la glucosa-6-fosfato intracelular aumentará inapropiadamente y esto ha sido considerado como el paso clave responsable del desequilibrio de síntesis y degradación de glucógeno (Figura 6).

No existe un tratamiento específico para pacientes con síndrome FB. Las medidas terapéuticas se dirigen hacia la mejora de las consecuencias de tubolopatía renales. El raquitismo hipofosfatémico requiere suplementación con preparaciones de fosfato y vitamina D. Por la acumulación de glucógeno hepático, y la propensión a desarrollar tanto hiper como hipoglucemia se recomiendan alimentaciones frecuentes. La administración de almidón de maíz crudo ha demostrado tener un efecto beneficioso sobre el metabolismo control y particularmente sobre el crecimiento (Figura 7).

Referencia bibliográfica: Santer R, Steinmann B, Schaub J. Fanconi-Bickel syndrome—a congenital defect of facilitative glucose transport. Curr Mol Med 2002;2:213–27.