TP3MO1 Smärta instuderingsfrågor

**INSTUDERINGSFRÅGOR – SMÄRTA – LARS-GUNNAR**

**På vilka olika sätt kan nociceptorer aktiveras?**

Genom olika stimuli som kan utlösa olika typer av jonkanaler:

1. **1.** **Mekaniskt känsliga** – aktiveras vid exempelvis ett stick på huden eller ett slag med hammare på tummen.
2. **2.** **Temperatur**– aktiveras av ”smärtsam” hetta eller kyla. Hetta leder till aktivering av TRPV1 (vanilloid). Kyla till aktivering av TRPM8 (menthol).
3. **3.** **”Kemiska”** – aktiveras av vätejoner, syror. Exempelvis citronsyra i öppet sår. TRPV1 deltar även här, samt ASIC (acid sensing ion channel).

Dessa jonkanaler leder till att en aktionspotential framkommer, som färdas via dorsalrotsgangliet (nociceptorernas cellkropp), in i ryggmärgen och upp till hjärnan.

TRPV1 kan alltså känna igen både hetta och vätejoner och är därför mål för läkemedel som agerar antagonister för denna jonkanal. Vid hetta (<43 grader, stark feber) aktiveras jonkanalen. Capsaicin, som finns i chilipeppar, kan också aktivera jonakanalen och det är anledningen till att mat innehållande chili är stark i smaken. Temperaturen är dock i det här fallet konstant, även fast upplevelsen blir att temperaturen stiger i munnen.

Den kan även aktiveras av leukotriener, och sensitiseras (bli känsligare) av prostaglandiner, som sänker temperaturtröskeln. Inflammatoriska mediatorer påverkar alltså TRPV1.

**Vad menas med central och perifer sensitisering och vilka mekanismer ligger bakom dessa fenomen?**

***Central sensitisering*** beskriver den ökade känsligheten för smärta på spinal nivå som kan innebära ökad känslighet även i icke-skadad vävnad. Detta berör inte nociceptorer utan är istället en plastisk förändring av synapser i dorsalhornet, som då uppregleras av Ca2+. En ökad frekvens av AP leder till en ökad frisättning av BDNF à PKC gör att Ca2+ frisätts à större postsynaptiskt svar à större nociception. Den här processen sker exempelvis vid hyperalgesi, då man har en minskad tröskel för smärta. Den primära hyperalgesin finns då i det skadade området, där inflammatoriska mediatorer har frisätts. Sekundära hyperalgesin finns i närliggande intakt vävnad, som pga lokal spridning av de inflammtoriska mediatorerna även påverkas.

***Perifer sensitisering*** innebär ett ökat svar från nociceptiva neuron, samt en minskad tröskel för aktivering hos nociceptiva neuron, perifert till stimuleringen av deras receptiva fält. Detta har en nära koppling till inflammation då det kan ge upphov till perifer sensitisering. Inflammatoriska mediatorer så som histamin, leukotriener och prostaglandiner påverkar nociceptorer och gör dem mer känsliga. Mekanismerna bakom detta är att jonkanaler blir enklare att aktivera då prostaglandiner binder till nociceptorn och skapar en intracellulär process som påverkar känsligheten av jonkanalerna. Kliniskt kan man därför motverka perifer sensitisering genom att blockera syntes av prostaglandiner.

Perifer sensitisering kan även ske genom att det blir fler jonkanaler tillgängliga, exempelvis TRPV1, som påverkas av inflammatoriska mediatorer. Slutligen kan fler spänningsstyrda Na-kanaler ge en depolarisation och sänkt tröskel för aktionspotentialen.

**Beskriv vägen från nociceptoraktivering till smärtupplevelse. (Ascending pathway)**

När en nociceptor aktiveras av ett stimuli flödar natrium eller kalciumjoner in i nervändslutet genom jonkanaler à leder till en depolarisering. Är stimuli tillräckligt starkt så uppstår en aktionspotential i den afferenta nervfibern (nociceptorn) och kan fortledas genom olika banor, beroende på vart stimulit varit aktivt.

* Om stimulit varit aktivt i områdna som innerveras av kranialnerv V (ansiktet) kommer smärtan medieras via ***trigeminothalama banan***.
	+ o Då fortleds aktionspotentialen i neuroner till ganglion trigeminale, där de terminerar.
	+ o De kopplas sedan om i spinala trigeminuskärnan och löper upp genom tractus trigeminothalamicus till thalamus.
		- § Där sker en andra omkoppling i nucleus ventralis posteromedialis.
* o Slutligen löper aktionspotentialen till primära somatosensoriska cortex.
* Om stimulit varit aktivt under områdena som innerveras av kranialnerv V kommer smärtan medieras via ***spinothalama banan*** (som även medierar värme och kyla, se Sergeis del).
	+ o Då fortleds aktionspotentialen genom neuron till ryggmärgen, där nociceptorerna har synapser i dorsalhornet.
	+ o Det sker en överkorsning i ryggmärgen.
	+ o Därefter löper aktionspotentialen upp i spinothalamic tract, genom medulla, och kopplas slutligen om i thalamus till:
		- § Primära somatosensoriska cortex - ansvarig för lokalisation av smärta
		- § Samt insula och gyrus cinguli - ansvariga för den emotionella upplevelsen av smärta.

**Vilka jonkanaler uttrycker en nociceptor som reagerar på höga temperaturer och effekterna av syrebrist?**

TRPV1 (Vanilloidreceptorn) aktiveras bl.a. av höga temperaturer och lågt pH (vätejoner, H+). Vid syrebrist bildas ju laktat som sänker pH via vätejoner och därmed aktiverar TRPV1.

**Vad är hyperalgesi och allodyni?**

***Hyperalgesi*** innebär att man har en minskad tröskel för smärta. Hyperalgesi kan vara primär, och finns då i det skadade området, eller sekundär, då den finns i närliggande intakt vävnad. Den minskade tröskeln för smärta kan bero på inflammatoriska mediatorer (prostaglandiner) som spridits i vävnaden och därmed sensitiserat exempelvis TRPV1. Även central sensitisering, då en ökad frisättning av Ca2+ ger en ökad känslighet för smärta, kan leda till hyperalgesi.

***Allodyni*** kännetecknas av smärta som orsakas av en normalt inte smärtsam retning, t.ex. av mat vid inflammation i:

* Munslemhinna vid infektion eller brännskada
* Syraskadad matstrupe efter kräkningar

Berörning av solskadad hud är ett annat exempel.

**Hur uppkommer refererad smärta?**

Refererad smärta uppkommer när skada i ett organ leder till att smärta refereras till ett hudområde. Exempelvis kan en hjärtinfarkt leda till att man får en smärta som ilar ut i vänstra armen. Anledningen är att nociceptiva afferenter från både hud och organ kan konvergera till en och samma nervcellskropp i dorsalrotsgangliet. Det här leder till att hjärnan kan få svårt att lokalisera smärtans ursprung. Fenomenet kan förklaras genom att hjärnan inte kartlagt smärtreceptorer i inre organ på samma sätt som i yttre, och inte är van vid att känna smärta i de inre organen. Då vi skadar oss oftare i yttre organ, exempelvis huden, är hjärnan mer van vid att isolera smärtan därifrån och kunna lokalisera dess ursprung.

**Beskriv kroppens två smärtlindrande system. (descending inhibitory pathway)**

De två smärtlindrande systemen i kroppen är elektrisk stimulering i PAG (pariaqueductal grey matter) i hjärnstammen samt ”gate-kontroll” lokalt i dorsalhornet.

***Elektrisk stimulering i PAG*** ***i hjärnstammen*** ger smärtlindring. Detta sker genom att ett nedåtgående bansystem aktiveras, som i dorsalhornet kommer att hämma överföring i den spinothalama banan. På så sätt kommer inte en omkoppling kunna ske i thalamus, då neuronerna kopplas om till primära somatosensoriska cortex, insula och gyrus cinguli. Därmed hämmas smärtan.

Neuronen i PAG kommer att först projicera till raphe-kärnor medialt i hjärnstammen. Dessa raphe-kärnor har kontakt med serotoninerga neuron, som sedan projicerar ner till ryggmärgen, där de aktiverar opioida (enkefalin) interneuron i dorsalhornet. Dessa interneuron kommer då hämma överföring i spinothalama banan.

Interneuronen kommer alltså aktiveras genom de serotonerga neuronen, som med hjälp av serotonin frisätter enkephalin från interneuronen. Enkephalinet kommer då verka både genom presynaptisk inhibition (på nociceptoraxonet) och postsynaptisk inhibition (på projektionsneuronet). Samma princip ligger bakom smärtlindning med morfin, som ju är ett opioid.

PAG kan aktiveras på två sätt, så att smärtlindring kan ske. Genom:

1. ***1.*** ***Nedåtstigande banor***– från frontal cortex, amygdala eller hypothalamus.
2. ***2.*** ***Spino-mesencephala banor*** – en afferent aktivitet från ergoreceptorer (som är en sorts muskelreceptor) kommer uppstå vid muskelarbete. Detta kommer då leda till att PAG aktiveras genom en uppåtstigande bana. I samband med fysisk aktivitet uppstår alltså en minskad smärtkänslighet.

***”Gate-kontroll” lokalt i dorsalhornet*** leder också till smärtlindring. Det här är en hypotes, som inte har lika starka bevis.

Projektionsneuron, som kommer leda nociception upp mot hjärnan, exciteras av nociceptiva afferenter. Ett så kallat ”gate”-neuron, som är ett interneuron, inhiberar detta projektionsneuron. Ett ”gate”-neuron exciteras istället av beröringsafferenter.

Således kommer beröring leda till att beröringsafferenter exciterar ”gate”-neuronet och en minskad nociception sker till följd av inhibering av projektionsneuronet à smärtlindring. Exempelvis sker detta när man blåser på brännskadad hud, då beröringsafferenter exciterar ”gate”-neuronet och nociceptionen minskar.

Dessa två smärtlindrande system används vid applicering av TENS – Transkutan elektrisk nervstimulering. Då kan man utföra en:

1. 1. Lågfrekvent stimulering av muskler för att genom muskelkontraktionerna aktivera ergoreceptorer à spino-mesencephala banor.
2. 2. Högfrekvent stimulering av beröringsafferenter à ”gate”-kontroll lokalt i dorsalhornet.

**Varför är det viktigt att ha Placebo-kontroll när man testar ny smärtlindrande behandling?**

För att avgöra om behandlingen är effektivare än kontrollbehandlingen med placebo. Smärta tolkas i hjärnan – hur vi upplever smärtan beror på vad vi tänker, hur vi mår och vår egna definition av vad smärta är. Smärta är inte alltid nociceptiv, dvs det behöver inte induceras någon aktivitet i nociceptorer för att man ska känna smärta. Upplevelsen av smärta kan påverkas negativt av stress och positivt av behagliga upplevelser. Det är på grund av det här som människor kan uppleva en placeboeffekt när det gäller smärta. Om vi förväntar oss att något kommer vara trevligt eller att en smärtlindrande behandling kommer fungera så kan det bidra till en smärtlindring. Vill man hämma nociceptiv smärta är det även viktigt att ha en Placebo-kontroll så att man verkligen kan avgöra huruvida behandlingen hämmat den nociceptiva smärtan, eller bara personens subjektiva känsla av smärta.