TP1MH1 - Delkurs 1010 - Cellbiologi - Sammanfattning av cellbiologi-boken

## Enligt gällande kursplan VT-13!

**Vecka 1 – Grundläggande kemi**

* **Syra (pH<7):**genererar H3O+ (oxoniumjon). HaXbOc (HC2H3O2 – ättiksyra).
	+ o Binära: innehåller väte och ett till ämne.
	+ o Enprotonig: donera 1 proton.
	+ o Diprotonig: donera 2 protoner.
	+ o Stark / svag: komplett / ej komplett donation (reversibel) till H2O.
* Svavelsyra, H2SO4 , är stark 2-protonig: -> H3O+(aq) + HSO4-(aq)
* Vätesulfatjonen, HSO4-, är svag. Reversibel: HSO4-(aq) + H2O(l) ó H3O+(aq) + SO42-(aq)
* Syrakonstant (Ka) beskriver hur stark en syra är. 10-logaritm i form av pKa.
	+ o Lägre pKa – starkare syra.
	+ o pKa(kolsyra) > pKa(saltsyra)
* **Bas (pH>7):**genererar OH- (hydroxidjon).
	+ o Stark bas – vattenlösliga hydroxider: NaOH, KOH.
	+ o Arrhenius definition: producerar OH-joner när den tillsätts till vatten.
	+ o Ammoniak: NH3(aq) + H2O(l ) ó NH4+(aq) + OH-(aq). Reversibel à svag bas.

* **pH-skalan:** logaritmisk – ett steg är en 10 ggr ökning av oxonium/hydroxid-koncentration.
* Kombinera en Arrhenius- syra och Arrhenius-bas àneutraliserar varandra.
	+ o Salpetersyra + natriumhydroxidàjoner av olika slag. H3O+, NO3-, Na+ och OH- .
* **Vattnets autoprotolys:** H3O+(aq) + OH-(aq) ó 2H2O(l ).

**Tänder**

* Skyddas av emalj. 2mm tjock, 98% hydroxyapatit. Pendlar mellan löslig & utfälld form.
* **Saliv** innehåller kalcium- & fosfatjoner à remineraliserar emaljen.
	+ o **Streptococcus mutans:** kariesbakterie.
		- § Använder suckros mha enz.dextransukras à bildar en klibbig polysackarid à klumpar ihop och adherar till tandytan à plack.
		- § Bildas även mjölksyra à pH sjunker à hydroxyapatit löses upp à kavitet.
	+ o **Buffert:** motverkar koncentration av vissa joner i lösning. Motstå förändringar i pH.
		- § Ta upp / släppa vätejoner.
		- § **Bikarbonat** neutraliserar syror: **HCO3**- + H+ à H2CO3 à CO2 + H20
		- § Koldioxid släpps ut. Vid tillräckligt mängd bikarbonat buffras allt.
		- § Koncentration av bikarbonat styrs av salivflödeà ökar vid måltid.
		- § Reglerar också pH i saliv och förhållande mellan pH, pK och ration mellan
		bikarbonat / kolsyra, enligt Henderson-Hasselbach ekvationen:.
		- § pK = 6.1, där H2CO3 = 1.3 mMol/l och HCO3- varierar.
		- § Vid låg salivproduktion (1 mMol/l): pH = 5.98.
		- § Vid hög salivprodduktion (60 mMol/l): pH = 7.76.
* **Fluor** minskar emaljskador gen. att ta OH-joners plats à bilda fluorapatit (mindre lösligt än hydroxyapatit).
	+ o Hjälper till vid remineralisation. Drar till sig Ca-joner och fluorapatit integreras i emaljen.
	+ o Minskar lösligheten av hydroxyapatit.
	+ o Visar vikten av att kontinuerligt tillföra fluor i låga koncentrationer.

**Organisk kemi**

* Studiet av kolhaltiga ämnen.
* A = Z + N. A = masstalet. Z = antalet protoner. N = antalet neutroner.
	+ o Isotop – olika antal neutroner à varierande N.
* Bohrs atommodell – elektroner i banor runt kärnan. K = 2. L = 8. M = 18.
* Ju fler eleketroner i yttre skalet, ju större chans att ta upp elektroner från omgivningen.
* Ädelgaser har sitt yttersta skal fullt à inte reaktionsbenägna.
* **Periodiska systemet**

* + o Samma grupp – liknande egenskaper. Samma antal valenselektroner.
	+ o Samma period – antalet fulla elektronskal.
* Elektroner har egentligen en tydlig vågnatur – ej som Bohrs atommodell.
	+ o Elektr. vågrörelse utrycks i vågekv, *Ψ*, med en vågfunktion för varje tillstånd hos elektronen.
	+ o Shrödingerekvationen / vågekvationen.
	+ o *Ψ2* – sannolikheten att hitta en elektron på ett speciellt ställe. Ger orbitaler.
	+ o Orbitaler med lägst energi fylls först med oparade, därefter med motsvarande parade elektroner:
	+ o Storleken på elektronmolnet beror på huvudkvanttalet *(n)*, bikvanttalet påverkar formen *s*.
		- § Kan ha olika former – tex hantelformad.
* **Jonbindningar:** pos laddning hos en kärna får en elektron att gå över till den atomen.
	+ o Ger en atom med positiv nettoladdning, en med negativ nettoladdning.
	+ o Elektrostatiska krafter förenar atomerna = skapar joner.
	+ o Gå vänster till höger i period à fler protoner à drar till sig elektroner mer à
	à atomäraradien minskar à joniseringsenergi och elektronegativitet ökar.
	+ o Li Be B C N O F. Li mycket låg elektronegativitet, F mycket hög à F attraherar därför elektroner.
	+ o Joner har hög smältpunkt. Polära lösningsmedel löser bindningen à elektriskt ledande lösning.
* **Kovalentbindning:** elektronerna dras in mellan atomkärnorna
	+ o Attraheras av bägge kärnornas positiva laddning, atomer delar elektroner.
	+ o H2 H· + ·H à H:H eller H-H

**Strukturteori**

* Struktur bestämmer ämnets egenskaper:
	+ o Vilka atomer, hur de är sammanbundna, elektroneg. , struktur i 3D.

**Isomeri**

* Samma molekylformel, olika ämnen. Kan helt olika kok- och smältpunkter.
* Skiljer sig åt strukturmässigt.
* **Cis-/transisomeri:** cis = den här sidan, trans = andra sidan.
* Stereoisomerer:
* **Konstitutionella isomerer:** atomer sammanbundna på olika sätt.
* **Stereoisomerer:** olika organisation i rymden. Dock ofta olika smält- & kokpunkt.
	+ o Enantiomerer, stereoisomerer som är spegelbilder av varandra à kiralitet.
	+ o Diastereomerer, stereoisomerer som inte är spegelbilder.
* **Kirala molekyler:** går inte att överlappa. Som händer. Spegelbilder.
	+ o Kirala kolet markeras med \*, ordningen beskrivs med R (rectus=höger) eller S (sinister=vänster).
* Racemat = blandning av 2 enantiomerer, betecknas (±).

**Polymerer**

* Uppbyggda av flera monomerer som förenas genom polymerisation. Flera eten à polyeten.
* Sker under högt tryck och under tillsatts av kemikaler.
* 3 olika steg i polymerisering:
	+ o Initiering = början – värme, tryck.
	+ o Propagering = sammanfoga till en kedja.
	+ o Terminering = avslut.
* Polystyren: frigolit, cellplast. Teflon, Gore-tex etc.

**Radikaler**

* Atomer, molekyler eller joner med oparade elektroner (elektroner brukar ju vara i par – 2 o 2).
* Kortlivade, reaktiva ämnen.
* Sökar att para sin oparade elektron, ofta genom att plocka upp en vätenatom från ett annat ämne:
	+ o X• + H : R à HX + R•
* Vanligt är peroxider, de innehåller en svag O-O bindning och bildar lätt radikaler:
* R-O-O-R à 2R-O•
*peroxid värme radikal*
* Homolys av kovalenta bindningar till ämnen med oparade elektroner: A : B à A• + B•
	+ o Energi måste tillföras genom tex värme eller ljus för att detta ska hända.
* Fördelar med radikaler: biologiska försvar (vita blodkroppar), kan användas för att skapa polymerer.
* Nackdelar med radikaler: cellskador, kroniska sår, DNA-skador, ROS.
* ROS = reactive oxygen species. Små molekyler (t.ex. syre), fria radikaler, samt peroxider.
	+ o Försvar mot ROS: enzymer som superoxid dismutas och katalas. Även antioxidanter.
	+ o Fria syreradikaler + H à Syre + Väteperoxid
	superoxid dismutas
* Fett exponeras för syre à dubbelbindning klyvs under bildning av korta, flyktiga, illaluktande fettsyror.
	+ o Dubbelbindningen kan även bilda fria radikaler (oparade elektroner).
		- § Orsakar cancer, ådersförkalkning och missbildningar.
* Skydd mot radikaler

**Alkaner**

* Enklaste organiska molekylerna, innehåller endast C och H. Vanligt i bränslen och oljor.
* Funktionell grupp : alkyl-. Generisk formel: CnH2n+2
* Lågpolär molekyl. Endast svaga intermolekylära krafter à låg smält- och kokpunkt, låg löslighet i H2O.
* **Cykloalkaner:** 3 eller fler C-atomer. Generisk formel: CnH2n .Cyklopropan C3H6. Vanligt i steroider.
sdsd

**Alkener**

* Omättad funktionell grupp, dubbelbindning. Generisk formel: C*n*H2*n* .
* Ofta i cis/trans. Bränslen, oljor.
* Relativt stabila, dock mer reaktiva än alkaner pga. π-bindningen (dubbelbidningen).

**Alkyner**

* Alltid linjära – ej i cis/trans. Generisk formel: C*n*H2*n*–2 .
* Mer reaktiva än alkaner & alkener pga. trippelbindning.

**Arener och aromater**

* Stabil struktur med dubbelbindningar. Besläktat med alkener. Ringstruktur.
* Bensen: Arener är kolväten baserade på bensen.
* Aromater – extra stabilitet i sina π-bindningar à elektroner delokaliseras över alla C-atomer.
* Naftalen, morfin, lingin i växternas cellvägg.

**Alkohol**

* -OH. Prefix: hydroxyl-. Suffix: -ol.
* Relativt hög smält- o kokpunkt. Mycket löslig i vatten tack vare OH-gruppens polaritet.
* **Diol**: 2 st OH-grupper. Polyalkohol. Mycket vattenlöslig. Hög smält- o kokpunkt.
* **Thiol:** -SH grupp. Prefix: mercapto-.
* **Svavelanalog till alcohol:** liknar alkohol. Bindning till S som är mycket svagare än bindningen till O.

**Etrar**

* R-O-R. Lösningsmedel. Som polymer i kosmetika, tandkräm, smörjoljor mm.

**Aminer**

* Primär: R - NH2. Sekundär: R2 - NH. Tertiär: R3 - N.
* Aromatiska aminer. Amfetamin & dopamin. Biologi: aminosyror, signalsubstanser.

**Aldehyder & ketoner**

* Aldehyd: RCOH
* Keton: RCOR
* Sockerarter (glukos), smak- och luktämnen.

**Karboxylsyror**

* COOH. Karboxylsyra, fettsyror. Ättiksyra.

**Estrar**

* COOR. Ester, smakämnen, lukter. Framställs genom reaktioner med alkohol.

**Amider**

* Bildas genom reaktion av karboxylsyra + amin (alternativt ester + amin).
* RCONH2, RCONHR, RCONRR.
* Peptidbindning är ett specialfall av en amidbindning mellan en karboxylsyra och en amin.
* Urea, gödningsmedel, cigaretter.

**Vecka 2 – Cellens byggstenar – Kap 2-5**

**2. Kolhydrater – 23-33**

* Kolhydrater ingår i: ECM, cellväggar hos bakterier, ”klister” mellan celler, signalmolekyler.
* Trioser – 3 C.
* Pentoser – ribos (RNA), deoxyribos (DNA). Aldehyd.
* **Kolhydrater är polyhydroxyaldehyder eller ketoner**

* + o En eller flera hydroxylgrupper + aldehyd- eller ketogrupp.
	+ o Empirisk formel: (CH2O)n.
	+ o En del innehåller kväve, fosfor, svavel.
	+ o Tre huvudklasser: mono-, oligo- och polysackarid.
		- § Mono = polyhydroxyaldehyd eller keton. Vanligast glukos (6C).
		- § Oligo = 2-10 st monosackaridenheter. Disackarider förekommer fria.
			* 3+ monosackaridenheter = bundna till större molekyl.
			* § Poly = 9000+ monosackarider. Raka eller grenade kedjor.
* **Monosackaridern är de enklaste kolhydraterna**

* + o Aldoser eller ketoser med hydroxylgrupper. Glukos & fruktos – 6C & hydroxylgrupp.
	+ o Färglösa kristaller, hög löslighet i vatten. Söt smak.
	+ o C-atom (binder aldehydgrupp i en aldos eller ketos) är asymmetrisk à binder 4 substituenter.
		- § Ger upphov till olika stereoisomerer.
	+ o Ogrenad. Enklaste är glyceraldehyd. Fig 2.2. Bildas asymmetri i andra kolet!
	+ o Aldoser – karbonylgrupp i ändstående C-atom. Fig 2.1.
	+ o Ketoser – karbonylgruppen sitter i kedjan.
* **Monosackarider har asymmetriskt centra**

* + o Optiskt aktiva isomera former. D- och L-form (entariomerer).
	+ o OH-grupp till höger = D-form. OH-grupp till vänster = L-form. Fig 2.2.
	+ o Naturligt förekommande sockermolekyler är i D-form.
	+ o Antalet stereoisomerer = 2n där n = antal asymmetriska kol.
		- § Hexoser: 24 olika stereoisomerer. 4 asymmetriska C-atomer.
* **Monosackarider förekommer i cykliska former.**

* + o Glukos i vattenlösning à ringstruktur (pyranos). Karbonylgrupp binder till syre. Fig 2.3.
	+ o Bildas α- och β-glukos. Anomerer, med karbonylkol som den anomera kolatomen.
	+ o Sker endast på aldoser med fler än 5 C-atomer.
	+ o Fruktos à furanos.
* **Stort antal derivat av hexoser**

* + o OH-grupp ersatts/oxiderats till en karboxylsyra.
	+ o Glukosamin – OH-grupp ersatt med aminogrupp. Fig 2.4.
	+ o Uronsyra – C-atom sex oxideras à COO**–**
* **Monosackarider är reducerande**

* + o Kan oxideras. Karbonylkol à karboxylsyra. Oxidationsmedlet reduceras.
		- § Sockerarter som kan reducera Fe- & Cu-joner kallas reducerande.
		- § Fehlings prov. Förekomst av reducerande sockerarter. Diagnotisera diabetes.
* **Disackarider innehåller en glykosidbindning**

* + o Binder ihop två socker. Sker under vattenutträde. Fig 2.7. O-glykosid.
	+ o N-glykosid: kondenserat ihop med aminogrupp. Finns i nukleotider (adenosin) – Kap 17.
	+ o 3 vanliga disackarider - Fig 2.7:
		- § Maltos: α-1-4-bindning. Bildas vid nedbrytning av stärkelse.
		- § Sackaros: α-1-4-bindning. Bildas av glukos & fruktos. Hos växter.
			* Ej någon fri anomer C-atom (som i maltos)
				+ o Ty bunden till C1 i både glukos & fruktos.
				+ § Laktos: β-1-4-bindning. Galaktos & glukos. Modersmjölk.
	+ o Mono- & disackarider är söta. Fruktos sötast, laktos minst sött.
		- § Receptor på tunga är en ficka à binder till polär del av sockermolekylen samt
		den hydrofoba ringstrukturen.
* **Polysackarider**

* + o Även kallat glykaner. Homopoly = en sorts monosack. Heteropoly = mer än en sort.
	+ o Homopoly kan vara upplagringsform för energi (stärkelse, glykogen). Även cellulosa.
	+ o Heteropoly ingår i ECM som håller samman celler i en vävnad. Hyaluronan (brosk, senor).
		- § Bildar stora aggregat med proteiner (proteoglykaner) – i ledvätska (smörjande funktion).
	+ o Enzymers aktivitet bestämmer storlek på polysackarider.
* **Stärkelse och glykogen ger energi**

* + o Stärkelse – upplagringsform för glukos i växter. ICM i granula.
		- § Hydratiserad pga många OH-grupper.
		- § Amylos (ogrenad, D-glukos i α-1-4) och amylopektin (grenad, α-1-6 i var 30:e glukos).
			* Fig 2.8.
	+ o Glykogen – upplagringsform för glukos hos djur. Lever & muskler.
		- § D-glukos i grenad molekyl av både α-1-4 och α-1-6 i var 10:e glukos.
	+ o Degradering av stärkelse & glykogen sker snabbt pga de fria ändarna.
	+ o Pga osomotiska förhållanden lagras glukos i stärkelse & glykogen.
		- § De är olösliga à påverkas ej av osmotiska förhållanden. Det gör glukos i ren form.
	+ o Hydrolyseras av enzymet α-amylas (saliv & tarm).
* **Cellulosa är en strukturell polysackarid**

* + o Vattenolöslig polymer. Cellväggen hos växter. Rak ogrenad kedja av D-glukos i β-1-4 bindning.
		- § Ger en struktur där varje glukosmolekyl vrids 180 i förhållande till sin granne.
			* Ger en rak utsträckt kedja – Fig 2.9.
			* § Flera polysackarider parallellt, stabiliserade mha. vätebindningar.
			* § Hydrolyseras av enzymet cellulas (hos växter & idisslare).
			* § Kitin är en variant av cellulosa.
* **Heteroglykaner finns extracellulärt**

* + o Gelliknande subst. av heteroglykaner (glukosaminoglykaner) & fibrösa proteiner (kollagen).
	+ o Heteropoly uppbyggda av repeterande disackarider.
		- § En är alltid en form av amin. Den andra ofta uronsyra. Ofta esterifierad med sulfat.
			* Sulfat + OH-grupper i uronsyra à neg. laddn. à utsträckt form à viskös lösning.
	+ o **Hyalunoran** – ledvätska. Gelélik konsistens.
	+ o Bakteriecellvägg. Lipopolysackarider (LPS) kan stimulera flera celler i immunsystemet.
* **Proteoglykaner består av protein och heteropolysackarider**

* + o Organiserar vävnader, påverkar celltillväxt, mognad hos en vävnad.
	+ o Mest kolhydrater.
	+ o Tre typer:
		- § I basalmembran – perlecan.
		- § I ECM & interagerar med hyaluronat – aggrecan.
		- § Små leucinrika proteoglykaner – decorin.
	+ o Uppbyggnad: central proteinkidja där heteropolysackarid binder in – Fig 2.10.
* **Glykoproteiner är proteiner med kovalent bundna kolhydrater**

* + o Oligosackarider kovalent bundna till proteinet – Fig 2.11.
	+ o Mest proteiner.
	+ o Oligosackarider kan finnas för att sträcka ut & exponera protein för interaktion.
		- § Mer resistent mot proteolys & mindre vattenlöslig.
	+ o Stor variation – kombinera monosackariden på många olika sätt.
	+ o Membran- & pankreasproteiner.
	+ o Glykoforin i röda blodkroppar – förhindra aggregation av röda blokroppar i cirkulationen.
* **Oligosackarider fungerar som adresslappar**

* + o I Golgi-apparaten.
	+ o Även för att bestämma ”livslängd” hos protein. Sialinsyra avgör hur länge ettt protein cirkulerar.
		- § Försvinner sialinsyra à lever plockar upp proteinet à proteinet bryts ned i lysosomen.
* **Bakterier fäster till kolhydratstrukturer**

* + o Via lektinstrukturer (kolhydratbindande protein). Finns läkemedel som tränger bort bindningen.
* **Nukleinsyror** – kvävebaser (aromatiska hexoser).
* **Fosfater –** ATP, ADP, AMP.
* **Riboser** – fosfat + baser. R + F + B = DNA, RNA.
* **Alkohol** à aldehyd à keton à karboxylsyra à etrar à fosfat.

**3. Fetter – 33-43**

* Form av energi. Cellmembraner. Hormoner. Intracellulära signalsubstanser. Elektronbärare.
* Innehåller kraftigt reducerade fettsyror à ger mycket energi vid oxidation.
* Fettsyror: kolvätekedjor & karboxylgrupp – Fig 3.1.
* Mättade – enkelbindning. Omättade – en / flera dubbelbindningar.
* Nomeklatur: C18:2 Δ9,12– Linolensyra. 18 C. 2 dubbelbindningar mellan 9-10 och 12-13.
	+ o Även en nomeklatur där man utgår från sista kolatomen ω (omega) – Fig 3.2.
		- § Omega-3 höjer fettförbränning. Anti-inflammatoriska.
		- § Omega 6 pro-flammatoriska.
* Fetter har inte konjugerande dubbelbindningar (varannan enkel, varannan dubbel). Ofta i cis-ställning.
* Längre fettsyra à mer svårlöslig i H2O. Dubbelbindningar ökar lösligheten.
* COOH-gruppen är polär à korta fettsyror är vattenlösliga.
* Smältpunkt påverkas av antalet C & grad av mättnad à mättade fasta i rumstemperat. Omättade flytande.
* Utsräckta, mättade formen hålls samman med vDw-krafter.
* Cis-ställn i omättade ger knyckar à packar sig ej lika tätt som mättade à svagare krafter à lägre smältpkt
* Förekommer i triaglycerol (**fettsyra** bunden i esterbindning) och fosfolipider (**fettsyra** i amidbindning).
* **Triaglycerol består av fettsyror och glycerol**

* + o Kallas även triglycerider & neutralfett. Glycerol förestrad med tre fettsyror – Fig 3.3.
	+ o Enkla: tre identiska fettsyror. Blandade: två eller tre olika fettsyror.
	+ o Ingen laddning, låg polaritet. Olösliga i H2O.
	+ o Ger energi: adipocyter (fettceller) har en kärna utträngd mot plasmamebran tsm. med fettdroppe.
		- § Mest konc. formen av energi pga:
			* C-atomer är mer reducerade än i kolhydrater
			* Triacylglycerol har en hydrofob karaktär.
			* § Energiförhållande 5:1 mot kolhydrater.
			* § Bruna fettceller används till värme istället.
	+ o Hormonellt aktiva – reglerar blodtryck, aptit, fertilitet.
	+ o Cytokiner reglerar inflammatoriska reaktionen i kroppen.
	+ o Värmeisolerande.
* **Tvål bildas vid alkalisk hydrolys**

* + o Triaglycerol behandlas med alkali à bryts ner till glycerol & fettsyror.
* **Lipaser spjälkar fetter**

* + o Tarmkanalen. Fettceller. Bakterier.
* **Vaxer är estrar av långa fettsyror**

* + o Tillsammans med alkoholer. Högre smältpunkt än triacylglycerol. Vattenavstötande.
* **Amfifila lipider interagerar med vatten – Fig 3.5**

* + o Amfifila = interaktion med vatten.
	+ o Miceller – sfäriska partiklar. Hydrofob del inåt och polära utåt.
	+ o Dubbelskikt – fosfolipider och sfingolipider. Cellmembran.
	+ o Liposom – sfärisk partikel avgränsad av ett dubbelskikt.
* **Fosfolipider är den vanligaste membranlipiden**

* + o I biologiska membraner. Deltar i transport, sekretion och signaltransduktion.
	+ o Glycerol + 2 fettsyror + fosfatgrupp + polär alkohol – Fig 3.6a.
	+ o Negativt laddade vid pH 7 pga fosfatgruppen. Alkoholen är positivt/negativt laddad.
	+ o Fosfatidinsyra – basmolekyl för alla fosfolipider.
	+ o Oftast är fettsyran i ytterställning mättad och den i mellanställning omättad.
	+ o Skillnad mellan olika fosfolipider finns i alkoholen X.
* **Fosfolipaser bryter ner membranfosfolipider – Fig 3.6**

* + o Fosfolipas A klyver bort en av de 2 fettsyrorna à lysofosfolipid bildas.
		- § Därefter avlägsnas den sista fettsyran av lysofosfolipaser.
	+ o Fosfolipas C klyver fosfatbindningen à diaglycerol + polär fosforylerad grupp.
	+ o Fosfolipas D klyver bort alkohol à fosfatidinsyra bildas.
	+ o Både produkterna av fosfolipas C & D är aktiva signalmolekyler.
* **Plasmalogen är en fosfolipid med en eterbindning**

* + o Istället för esterbindning.
	+ o Hjärtats cellmembraner - eterbindningen kan vara berättigad pga motstånd mot fosfolipaser.
* **Sfingolipider (från sfinx = gåtfull)**

* + o Ingår i cellmembraner som membranlipider. Intracellulära signalmolekyler.
	+ o AB0-system (blodgrupp) bygger på dessa.
	+ o Alkohol sfingosin + fettsyra + ngn polär grupp – Fig 3.7.
	+ o Fettsyran & sfingosinet bildar tsm en ceramid (motsv. diaglycerol hos fosfolipid).
		- § Hämmar celltillväxt, stimulerar apoptos. Reglering av kroppens immunsystem.
	+ o Skillnad mellan olika sfingolipider: polära gruppen på sfingosinets OH-grupp.
		- § 3 typer:
			* Sfingomyelin: X = fosfokolin. Liknar fosfolipid.
				+ o I plasmamembran & i myelin (omger neuroner)
				+ Glykolipid – en/flera sock.mol. Cellmembranets utsida.
				+ Gangliosid – mest komplicerade. Stora polära grupper med många sockermol.
					- o Finns i den grå substansen i hjärnan!
* **Kolesterol finns i cellmembraner**

* + o Steroler = strukturella lipider i eukaryota cellmembraner.
	+ o Steroidkärna består av fyra ringar: 3 ringar med sex kolatomer, 1 ring med 5 – Fig 3.8.
	+ o Testosteron, cortison, östrogen.
	+ o Prekursormolekyl. Gallsalter (fungerar som detergenter i tarmen) och steroidhormoner.

**4. Proteiner – 43-61**

* Utgör 50% av en cells torrvikt. Vanligaste makromolekylen.
* Enzymer, hormoner, immunoglobuliner, transportmolekyler.
* **Vad består proteiner av?**

* + o As. Bundna till varandra.
	+ o Aminogrupp + karboxylgrupp + grupp R, bunden till kolatom (α-kolet) – Fig 4.1.
	+ o Vid pH 7,0 finns joner med minusladdning (COO-) och plusladdning (NH3+).
		- § Dipolära / zwitterjoner.
		- § Sur lösning: COOH & NH3+ (joniserad).
		- § Alkalisk (basisk) lösning: COO- (joniserad) & NH2.
	+ o α-kol är asymmetrisk & finns i D- & L-form. Alla biologiskt förekommande proteiner inneh. L-as.
	+ o Fig 4.2.
	+ o Hydrofoba (glycin, alanin, valin, leucin, isoleucin, prolin) & hydrofila as.
		- § I de hydrofoba finns också aromatiska as (fenylalanin, tyrosin, tryptofan).
			* Innehåller delokaliserade elektroner à absorberar energi i form av ljus.
	+ o Cystein innehåller svavelbryggor à håller ihop proteinets rymdstruktur.
	+ o Hydrofila as. är laddade/oladdade.
		- § Laddade: lysin, arginin, histidin, asparaginsyra, gluatminsyra.
		- § Oladdade: serin, treonin.
* **Peptidbindning länkar samman as i ett protein**

* + o Sker under utträde av vatten – Fig 4.4
	+ o Kräver energi (endergon). Sker på ribosomen under translationsprocessen (Kap 19).
	+ o Enligt instruktion från mRNA. Riktning med N-terminal först, C-terminal sist.
	+ o As-sekvens i ett protein avgör dess 3D (konformation) och funktion.
		- § Konformationen kan ändras (rotation av enkla bindningar).
		- § 1 konformation som dominerar (nativ) – termodynamiskt mest stabila (lägsta fria energin).
* Domäner – strukturella enheter med en särskild funktion.
	+ o Protein kan ha flera domänder med skilda strukturer.
* Proteiner kan denatureras – pH, saltkoncentration, temperatur orsakar förändring i struktur.
* **Fyra nivåer av proteinstrukturer – Fig 4.5**

* + o Primärstruktur – sekvensen av as och läget av svavelbryggor.
	+ o Sekundärstruktur – återkommande strukturer av närliggande as. i polypeptidkedjan.
		- § α-helix, β-konformation, random-coil (β-turn).
	+ o Tertiärstruktur – 3D, rymdstruktur.
	+ o Kvartärstruktur – interaktion mellan subenheterna i ett multimert protein.
* **Sekundärstruktur -** α**-helix förekommer ofta i proteiner**

* + o Vanligaste högervridande. 3,6 as / varv – Fig 4.6.
	+ o Keratin 100% α-helix. Globulära proteiner innehåller 25% a-helix.
	+ o Hålls ihop av vätebindningar mellan väteatomen i kväve & karbonylkol – Fig 4.6.
	+ o As & de närliggande as avgör om det ska formas till en α-helix.
		- § As med små sidogrupper = bildar gärna α-helix (alanin, glutaminsyra, glycin).
	+ o Närliggande as kan ej ha samma laddning à repellerar varandra.
		- § Måste vara olika laddning (jonbindning). Alternativt 2 aromatiska as (hydrofoba).
* **Sekundärstruktur –** β**-konformation bildar en utsträckt struktur**

* + o Parallellt belägna polypeptidkedjor i zig-zagmönster – Fig 4.7.
	+ o Sammanhålls av vätebindningar mellan peptidbindningar i närliggande polypeptidkedjor.
	+ o Parallella (N-terminal först). Antiparallella (C-terminal först).
	+ o Tillåter större sidogrupper än α-helix à as med stora sidogrupper bildar ofta β-konformation.
		- § Isoleucin, valin, tyrosin, fenylalanin.
* **Sekundärstruktur – β-turn bildar en abrupt svängning**

* + o Kallas även random coil. Glycin, prolin.
	+ o Peptidkedjan vänder 180 och formas av 4 as, sammanhållna av vätebindning mellan 1:a och 4:a as.
	+ o Prolin bildar i cis-form en tvärvändning – Fig 4.8.
	+ o Finns ofta nära ytan av ett protein eller i vändpunkt av en β-struktur.
* **Tertiärstruktur – konformation stabiliseras av svaga interaktioner**

* + o Vätebindningar, hydrofoba bindningar, jonbindningar och vDw-krafter.
	+ o Hydrofoba dominerar – drivande kraften är vattnets hydrofoba effekt.
		- § H2O slipper strukturera sig kring hydrofoba mol. pga att dessa buntar ihop sig till varandra.
	+ o Proteinkristallation – bestämma läget av atomerna i ett protein. Bildas ett diffraktionsmönster.
* **Polypeptider veckar sig stegvis**

* + o Ett prot med 100 as tillverkas på 5 sek vid 37 C.
	+ o Veckningen tar tid.
		- § Sker efter bestämt mönster med sekundärstruktur & tertiärstruktur som utgångspunkt.
	+ o Hydrofoba interaktionen drivande kraft.
		- § Svavelbryggor används även vid små proteiner, ty hydrofob interaktion svag.
	+ o Chaperoner (speciella prot., Kap 11 & 12) hjälper också. Katalyserar bildande av svavelbryggor etc.
		- § Vid cellstress behövs fler chaperoner.
	+ o Alzheimers beror på felveckade proteiner. Felveckningen kan fortplanta sig.
* **Sambandet mellan struktur och funktion**

* + o Strukturen är anpassad till funktionen enligt ett darwinistiskt tankesätt.
	+ o Enzymer & transportproteiner bildar globulära strukturer.
	+ o Receptorer fästa i cellmembran har en transmembranär domän
		- § Ändar dels till utsidan för interaktion med ligand
		- § Dels till insidan för intracellulär signalering – Fig 16.3.
	+ o Strukturella proteiner bildar fiberstrukturer.
		- § Kan ses i prot i cytkoskelett (aktin, tubulin) – Fig 13.1, 13.2, & i ECM (kollagen) – Fig 4.14.
		- § Fiberstrukturer kan bildas genom:
			* Polymerisation av små proteineheter (aktin, tubulin).
				+ o Intracell proteiner som snabbt behöver bildas & brytas ned under celldeln.
				+ Repeterande as-sekvenser bildar en lång peptidkedja.
					- o Kollagen som stabiliserar ECM och därmed måste vara stabil struktur.
* **Proteiner kan vara transportmolekyler**

* + o Ofta vattenlösliga & bildar kompakta strukturer. Albumin – transporterar fettsyror.
	+ o Enkelcellig aerob organism får syre genom diffussion från omgivningen.
		- § Sker även i större organismer. Fisk genom gälar, däggdjur genom lungor.
	+ o Syret måste transporteras runt i kroppen, detta görs mha proteinet hemoglobin.
	+ o Myoglobin lagrar syre i vävnader tills det ska användas.
* **Myoglobin finns i skelettmuskler**

* + o 8 α-helixregioner med random coil.
	+ o Hydrofoba as håller ihop proteinet i dess inre, hydrofila as. finns på ytan.
	+ o Hem-gruppen (binder syre) finns i en ficka, omsluten av myoglobinet.
		- § Behövs hydrofob miljö för syrebindn. àKarb.grupp mot ytan, hydrofoba sidogrupper inåt.
			* Kommer vatten in oxideras järnjonen och syre kan ej binda in.
			* § I centrum finns en järnjon som hålls fast av sex ligander:
				+ 4 är kväveatomer. Femte är histidin. Sjätte är reserverad för syre.
				+ § Kolmonoxid binder också till hem. Drygt 1% är ockuperade av denna.
	+ o Bindningskurvan är formad som en enzym-subtratsmättnadskurva – Fig 4.10.
* **Hemoglobin består av fyra ”myoglobiner”**

* + o Består av 2 α- och 2 β-subenheter – Fig 4.9.
		- § Varje subenhet liknar myoglobin och kan binda syre.
	+ o Hemoglobin & myoglobin härstammar båda från en och samma globin-gen.
	+ o Bindningskurvan är S-formad – Fig 4.10.
		- § Pga att bindning av en hememolekyl till hemoglobin underlättar nästa à kooperativitet.
	+ o Lågt syrgastryck à binds liten mängd.
	+ o Syrgastryck överstiger gränsvärde à inbindningen ökar markant.
		- § Pga att syret inducerar en konformationsändring.
		- § Järnjonen med histidinet dras ner mot porfyrin-ringen à
		à kommuniceras vidare till andra subenheter och gör det lättare för syre att bindas.
* **2,3-bifosfoglycerat minskar affiniteten mellan syre och hemoglobin**

* + o 2,3-BPG binder in till hemoglobinet à inbindning av syre hämmas.
	+ o Foster har annat hemoglobin: HbF, med färre platser för 2,3-BPG à större affinitet för syre.
* **Minskning av pH sänker affiniteten för syre**

* + o Bohr-effekten: koldioxid gynnar att syre avges från hemoglobin.
		- § Olika gruppers laddn i hemoglob ändras à konformationsändr à syret dissocierar lättare.
	+ o Höjning av pH ökar istället affiniteten för syre. Sker ju bl.a. i lungorna.
* **Vid sickelcellsanemi är en as i hemoglobin felaktig**

* + o Vanlig bland svart befolkning. Röda blodkropparna har en halvmåneform istället.
	+ o Blodkropparna är ej stabila & har en kort livslängd.
	+ o Sjukdomen beror på homozygot nedärvning (från båda föräldrarna).
	+ o En as är felaktig à hemoglobinet kristalliseras à kan ej binda in syre.
	+ o Anlaget finns i heterozygot form hos 20% av befolkningen i Afrika.
		- § Malaria behöver ”friskt, vanligt” hemoglobin à anlaget är således en fördel mot malaria.
* **Proteiner kan vara receptorer**

* + o Receptorer för signalmolekyler: såsom hormoner, tillväxtfaktorer och neurotransmittorer.
	+ o Kan vara membranbundna, G-proteinkopplade (Kap 16).
	+ o Cytoplasmatiska – nås genom att signalmolekylen diffunderar in genom plasmamembranet.
		- § Glukokortikoidrecept. Ligand- och DNA-bindande. DNA-bindning påverkar genexpression.
* **Proteiner kan ha en strukturell uppgift**

* + o Intracellulärt förekommer de som cytoskelett. Stabilisera & bilda kontakt med andra celler.
	+ o I ECM finns protein med uppgift att stabilisera vävnad & förmedla kontakt med omgivning.
		- § Bla. kollagen och fibronektin.
* **Kollagen bildar ett stabilt nätverk extracellulärt**

* + o Stabliserar vävnad. Förekommer i bindväv (senor, brosk). Ger draghållfasthet.
	+ o Består av 3 polypeptidkedjor som bildar trippelhelix kallad tropokollagen.
* **Tropokollagen stabiliseras av prolin**

* + o Kedjorna i tropokollagen hålls ihop mha vätebindingar.
	+ o Stabil struktur. Smältpunkt relaterad till mängden hydroxyprolin.
* **Kollagen syntetiseras som prokollagen**

* + o Prokollagen är större än kollagen. I ändarna finns propeptider som håller samman kollagenkedjor.
	+ o Prokollagen aktiveras extracellulärt och inducerar fiberbildning.
	+ o Ehler-Danlos syndrom: ingen prokollagenakt à defekt fiberbildning à skört & hyperböjligt kollagn
* **Hur ser en kollagenfiber ut?**

* + o Tropokollagenmolekyler sitter efter varandra i parallella rader – Fig 4.14a.
		- § Sidoförskjutna – kollagenstrukturen är därför ”randig” i elektronmikroskop.
	+ o Tropokollagenmolekylen stabiliseras av kovalenta tvärbindningar.
* **Fibronektin förmedlar cellens kontakt med omgivningen**

* + o Består av 2 proteinkedjor, sammanlänkade i ena änden av en svavelbrygga – Fig 4.15a.
	+ o Långsträckt protein, innehåller domäner som var och en binder till vissa molekyler.
		- § Tex. Binder N-term och C-term av fibronektin till fibrin.
		- § Gör att fibronektinet kan dra till sig fibroblaster och annat för att reparera skadat kärl.
	+ o Binder till en receptor kallad integrin i cellens plasmamembran.
	+ o Förmåga att få celler att vandra under fosterutvecklingen.
		- § Sker genom att fibronektin binder till celler via integriner och kollagen.
		- § Cellerna förflyttar sig då längs kollagenfibrerna.
* **Prioner är självreplikerande proteiner**

* + o Bildar mall för andra proteiner som ”härmar” prionernas struktur.
	+ o Blir en upprepad proteinstruktur som fyller cellen och hindrar normal funktion.
	+ o Ligger bakom bla Creutzfelt-Jacobs sjukdom. Även galna kosjukan & Alzheimers.

**5. Enzymer – 61-78**

* Katalyserar biologiska reaktioner. Hög grad av specifitet.
* Proteiner, veckade på ett väldefinierat sätt i strukturer av bestämt storlek & form.
* As-sekv bestämmer enzymets form och innehåller info om hur enzymet fungerar.
* Subtrat - molekyl som ska förändras – Fig 5.1.
	+ o Binds in i ett ”löst” enzym-subtratkomplex.
	+ o Transitionstillståndet – övergångsformen under den kemiska omvandlingen av subtrat till produkt.
		- § Enzymet mer aktivt.
		- § Finns atomer som stabiliserar transitionstillståndet. à sänker energibarriären och påskyndar reaktionen.
		- § Reaktion sker när ett visst antal mol har tillräckligt mkt energi för att nå transitionstillstånd
			* Energin som måste tillföras för att nå tillståndet kallas *fria energin*, *ΔG.*
* Kemisk reaktion kan accelereras på två sätt:
	+ o Ökning av temepratur – energi tillförs subtratmol så de når transitionstillståndet.
		- § Reaktionshastigheten kan fördubblas med en 10 C temphöjning.
	+ o Sänka aktiveringsenergin, ΔG (fria energin).
* **”Active site” – det ställe på enzymet där reaktionen sker**

* + o Kan delas in i bindnings site och katalytiskt site (där as utför själva katalysen).
	+ o Active site utgör en liten del av enzymproteinet.
		- § Resten behövs för att hålla active site i rätt 3D-struktur.
	+ o Sitter ofta i en ficka på enzymmolekylen. Två teorier om hur E+S binder till varandra:
		- § Fischers hypotes: subtratet passar ihop med enzym likt en nyckel i ett lås.
			* Statiskt sätt - enzymets konformation är redan optimal för subtratets inbindning.
			* § Koshlands hypotes: enzymets konformation ändras när det binder till subtratet.
				+ Dynamiskt sätt, där E+S-kontakten inducerar en konformationsändring.
* **”Active site” kan innehålla aminosyran serin**

* + o Protelytiska enzymer med serin kallas för serinproteaser.
		- § Bukspottskörtelenzymet trypsin, koagulationsfaktor trombin.
	+ o Katalyserar samma reaktion: klyvning av en peptidbindning.
	+ o Olika as binder till olika enzym à olika subtratspecifitet.
		- § Subtratspecifitet beror i sin tur på bindings site.
		- § Chymotrypsin har hydrofob ficka – binder as med hydrofoba ringstrukturer (Phe, Tyr, Trp).
		- § Trypsin har neg. laddad ficka – binder as med pos laddning (Lys, Arg).
		- § Elastas har en grund opolär ficka – binder as med små sidokedjor (Gly, Ala).
		- § Alla ovanstående är bukspottskörtelenzym.
	+ o Gemensamt är att enzymaktiviteten hos alla hämmas av DFP.
* **Varför har enzymer en så kraftig katalytisk förmåga?**

* + o En förklaring: enzym binder och fixerar subtrat i ett bestämt läge à effektivare subtratkoncentration kring active site. Subtratet kan då även angripas lättare av enzymet.
	+ o Annan förklaring: enz ändrar konformat. efter att subtrat bundit in à gynnar efterföljande katalys.
	+ o Interaktion mellan E + S genom många svaga bindningar.
		- § Varje interaktion leder till att bindningsenergi frigörs à sänker aktiveringsenergin.
* **Vilka katalytiska mekanismer finns?**

* + o Active site innehåller ofta sura eller basiska grupper à påskyndar kemisk reaktion.
		- § Asparaginsyra, histidin och cystein är ofta förekommande as.
* **Enzymer är beroende av pH**

* + o Olika enzymer har olika karaktäristiskt pH då de är som mest aktiva.
	+ o Ofta pH-optimum som är anpassat till miljön de befinner sig i.
		- § Pepsin i magsäck (pH 2) har pH-optimum 1,6.
	+ o En förklaring: enz anv. sig av syrabaskatalyserad mekanism à active site kräver viss laddning & pH för att kunna binda in.
	+ o Annan förklaring: enz. är beroende av andra joniserade grupper för sin konformation.
		- § Ändring av pH à joner förlorar laddning à jon-joninteraktioner försvinner.
	+ o Tredje förklaring: bindningen för subtratet in till enzymet är pH-beroende.
* **Enzymkinetik**

* + o Hastigheten hos enz.katalyserade reaktioner.
	+ o Info om mekanismen för den katalyserade reaktion, enz.specifitet, fysikaliska egenskaper hos enz.
	+ o Identifiering och karaktärisering av enzymhämmare.
* **Effekten av subtratkoncentrationen på enzymreaktionen**

* + o Öka subtratkonc à reakt.hast. ökar till en viss pkt, Vmax .
		- § Vid Vmax är enzymet mättat, kan ej arbeta fortare.
	+ o E + S x ES à E + P
		- § Subtrat binder till enz under bildning av enzym-subtratkomplex (ES). Sker fort.
		- § ES-komplexet bryts ner till fritt enzym (E) och produkt (P).
			* Sker mycket långsammare à hastighetsbestämmande för hela reaktionen.
			* § Vmax sker när alla enz.mol finns som ES och mängden fritt E är väldigt liten.
				+ Sker vid hög subtratkoncentration.
				+ § Vmax är även beroende av sönderfall av ES. Så fort E frigjort sig från P binds nya S in.
					- Steady state-tillstånd: då enz alltid är mättat med subtrat. Konc. av ES är konstant.
* **Km beskriver affinitet mellan enzym och subtrat**

* + o Subtratmättnadskurva har karaktäristiskt utseende för varje enzymreaktion.
	+ o Michaeli-Mentens ekvation:
		- § V är initialhastighet vid subtratkoncentrationen [S]. Vmax maximala hastigheten.
		- § Km = Michaelis konstant. Subtratkoncentrationen som ger hastighet: (Vmax / 2) - Fig 5.5a.
			* Karaktäriserar interaktion mellan enz. och ett visst subtrat.
			* Vid fasta, då blodet är runt 5mM, metaboliseras glukos i hjärnan (lägre Km).
			* Efter måltid, då blodet är 30mM, i levern (högre Km).
			* Glukosen slussas på så sätt till rätt plats i rätt ögonblick.
			* § Ekvationen bygger på att hastigheten av enzymreaktionen (V) beror på sönderfall av ES.
* **Michaeli-Mentens ekvation inverteras**

* + o Lineweaver-Burks ekvation:
	+ o Gör att man kan räkna ut de olika värdena lättare (se höger).
* **Enzymer beskrivs genom turn-over number**

* + o Då enz. är mättat med S är hastigheten Vmax beroende av enz.konc. enligt: Vmax = Kcatx E.
	+ o Kcat är en hastighetskonstant (turn-over number).
		- § Uttrycker antalet mol av S som omsätts / sek då enzymet är mättat.
	+ o Ett äldre sätt att uttrycka enzymaktivitet: units.
		- § Mängd enz. som bildar ett visst antal mMol produkt/minut.
		- § Varje enzym producerar alltså ett antal units / mgram enzym.
* **Temperaturen påverkar enzymkatalyserade reaktioner**

* + o Temp.höjning påskyndar reaktioner.
		- § Ofta går det till ett max. Avtar sedan pga denaturering av enzym (pga hög temperatur).
* **Regleringsmekanismer för enzymaktivitet:**
**alloster reglering, kovalent modifiering och reglering av enzymsyntes**

	+ o **Alloster reglering**

* + - § S binder sig till enz. à påverkar dess konformt à reaktion blir mer/mindre gynnsam för S.
		- § Positiv / negativ alloster modulator. Vanligast är negativa modulatorer (hämmare).
		- § Hämning kan ske på tre sätt:
			* **Irreversibelt** – funktionell grpp (bidningssite, katalytiskt site) förstörs / modifieras
			* Reversibelt genom ***kompetetiv* hämning** – hämmaren tävlar med S för bindning till active site. Ofta liknar hämmaren S.
				+ o Hämningen kan stoppas då överskott av S tillförs. Uppstår balans.
				+ Reversibelt genom ***icke-kompetetiv* hämning –** hämmaren binder till E på ngt annat ställe än S.
					- o Hämningen kan inte stoppas vid överskott av S à icke-kompetetiv.
					- § Feed-back-hämning i metabola system. Reglerande enzymet ofta tidigt i reaktionen
					- §

* § **Många allostert reglerande enzymer är kooperativa**

* + Reglerande enzym är uppbyggda av flera subenheter.
		- o Varje subenhet har en egen katalytisk förmåga.
		- Subenheter står i kontakt med varandra och kan påverka konformationen.
		- S eller annan modulator kan inducerade konformationsändring.
			* o Då S inducerar = homotropa enzymer.
			* o Då ngt annat inducerar = heterotropa enzymer.
	+ o **Kovalent modifiering**

* + - § En bit av enz.mol. klipps av genom *begränsad proteolys* eller *fosforylering.*
		- § I bägge fall fås en konformationsförändring som påverkar enzymets katalytiska aktivitet.
		- § Regleringen är allt eller inget. Allostert är ju mer finjustering.
		- § **Begränsad proteolys**

* + - * Aktiveringspeptid (ofta i N-term) klyvs bort från proenzym (inakt.enz, prekursor) à aktiva enz. finns kvar & börjar arbeta.
			* I vissa fall täcker aktiveringspeptid enzymets active site.
			* Sker t.ex. för pankreasenzymer vid spjälkning av födoämnen.
				+ o Trypsinogen aktiveras à aktiverar andra enzym à kedjereaktion.
				+ Även i blodkoagulation. Lösliga proteinet fibrinogen à olösliga proteinet fibrin.
				+ § **Fosforylering av enzymer**

* + - * + - Fosforylering/defosforylering - på/avsättning av fosfatgrupper.
					- *Fosforylering* sker mha *kinaser*. **Defosforylering** mha **fosfataser**.
					- Fosforylering är det vanligaste sättet att reglera enzymer.
					- Glykogenfosforylas: katalyserar nedbrytning av glykogen à glukos.
						* o Finns i 2 former: aktiv fosforylas a, inaktiv fosforylas b. Fig 5.15.
	+ o **Reglering av enzymsyntes**

* + - § Ändring av enz.konc. mha ändring av tillverkning / nedbrytning av enzymet.
		- § Tillverkning av enzym sker genom reglering av genexpression för enzymproteinet.
			* Stimuleras av olika transkriptionsfaktorer.
			* § Tex vid anpassning till ny situation (svält), då syntes av glukogena enz. i lever stimuleras.
			* § Tillverkning av laktas stimuleras då organismen utsätts för laktos.
			* § Ändring sker över längre perioder, jämfört med alloster reglering och kovalent modifiering
* **Vissa enzymer har kofaktorer**

* + o Kan vara metalljoner, organiska molekyler. Kallas ofta koenzym.
	+ o Förekommer ofta vid transferasreaktioner – när grupper ska flyttas från ett ämne till ett annat.
	+ o Kan vara prot. - colipas som koenzym för enz. pankreaslipas vid hydrolys av dietära fetter i tarmen.
		- § Colipas aktiverar pankreaslipas genom att locket som täcker active site lyfts bort.
		- § à Active site exponeras, och lipaset han hydrolysera fetter.

**Vecka 3 – Cellens organeller – Kap 6-12**

**6. Cellmembranet – 81-89**

* Proteiner, lipider, kolhydrater, kolesterol (gör membranet stelt).
* Flytande konsistens – tillåter lateral rörlighet och passage in/ut genom plasmamembranet.
* **Membraner bildas av fosfolipider**

* + o Bimolekylärt skick i sk. liposomer, drivna av den hydrofoba effekten – Fig 6.1.
* **Innehållet av protein och kolhydrater varierar för olika membraner**

* + o Bundet till fosfolipidmembranstrukturen finns proteiner & kolhydrater.
	+ o Proteinproportioner varierar. Hänger samman med membranets funktion.
		- § Nervcellsmembran mer passiv roll, mest skydda överförandet av signaler à 20% i myelin.
		- § Mitokondriemembranet innehåler enzymer och proteiner i el.trans.kedj. à 75% i mitkndr.
	+ o Kolhydraterna är assymetriskt fördelade.
		- § Finns ffa på utsidan av plasmamembranet
		- § Finns även på insidan av ER, Golgi samt i lysosomer.
	+ o Lipider i cellmembranet: fosfolipider, sfingolipider, kolesterol, glykolipider ochh kardiolipin.
* **Membranproteiner**

* + o Vattenolösliga.
		- § Perifera – Fig 6.2a. Löst bundna till membranet via polära/jonbindningar.
			* Lätta att avlägsnas mha tex koncentrerade saltlösningar.
			* § Integrala – Fig 6.2b. Förankrade i membranet genom en enkel kedja.
				+ Kan även gå igenom membranet flera ggr (G-kopplade receptorer).
				+ Enzym eller plasmamembranreceptorer kan vara förankrade via fettsyror.
					- o Svåra att avlägsna. Behövs detergenter som löser upp membranet.
					- Proteiner innehåller många hydrofoba as som interagerar med fosfolipiderna.
* **Membraner är flytande**

* + o Lateral diffussion. Kan flytta sig ett halvt varv på några sekunder.
	+ o Proteiner kan också röra sig mha lateral diffussion.
		- § Hormonrecept. ändrar konformatn vid inbindn. till membran àöverför sin signal till cellen
	+ o Vissa proteiner rör sig inte alls – fibronektinreceptor (förankrar cellen i ECM).
* **Proteiner och lipider har en asymmetrisk fördelning i cellmembranet**

* + o ”Flip-flop” = diffussion av fosfolipider från en sida till motsatta.
		- § Sker sällan, ty ej termodynamiskt gångbart.
		- § Leder till asymmetrisk fördelning av fosfolipider à stora på utsidan, små på insidan.
		- § Glykolipider befinner sig i det yttre lagret.
	+ o Membranfluiditet bestäms av 3 faktorer:
		- § Längden av fettsyrorna som ingår i fosfolipiderna.
		- § Förekomst av dubbelbindningar i fettsyrorna.
		- § Närvaro av kolesterol – viktigaste faktorn för animala cellmembraner.
* **Transport över cellmembranet**

* + o Barriärer mellan cellens in- och utsida. Reglerar även cellvolym, pH, jonkoncentration.
	+ o Membranpotential (laddningsskillnad) över cellmembranet – viktig för cellens kommunikation.
	+ o **Hur transporteras ämnen över ett cellmembran?**

* + - § 3 olika sätt:
		- § **Passiv diffusion** – mha konc.gradienten. Fortgår så länge det finns konc.skillnad.
		- § **Passiv diffusion gäller små oladdade molekyler**

* + - * Gaserna syre, koldioxid, kväve diffunderar över lipidmembranet.
			* Även små, oladdade, polära ämnen (etanol, urea).
			* Stora oladdade polära molekyler passerar ej.
			* Lipidmembranet ogenomträngligt för laddade molekyler, tex. joner.
			* Passiva diffusionen bestäms av 3 faktorer:
				+ o Koncentrationsskillnaden över membranet – större konc.skilln. à större diffusionshastighet.
				+ o Diffussionskoeff. för ämnet - beror på lipidlöslighet à högre ger mer diffusion
				+ o Membranytans storlek.
				+ § **Faciliterad diffusion** – överförs ”medströms” konc.gradient mha transport/kanalprotein.
					- **Faciliterad diffusion för vissa polära molekyler (ex glukos).**

* + - * + - * o Bestäms av:
							+ § Konc.skillnaden över membranet.
							+ § Mängden transportprotein.
							+ o Likt enzymsubtratinterakt. uppvisas en mättnad.
								- § Finns ett Vmax och Km .
								- § **Aktiv transport** – kräver energi (ATP eller jongradient) och transportprotein.
									* Mot konc.gradient.
									* Kallas även för pumpar, tex Na/K-pumpen.
										+ o Pumpar ut 3 Na+ mot två K+ mha hydroyls av ATP.
										+ o Aktivitet regleras mha fosforylering.
										+ o Fosforylerat à hög affinitet för K+
										+ o Defosforylerat à hög affinitet för Na+
										+ Uniport – ett ämne transporteras.
										+ Symport - 2 ämnen samma håll.
										+ Antiport – 2 ämnen åt motsatt håll.
										+ **Stor familj av jonpumpar**

* + - * + - * + - * + - o Na/K, H/K (syrasekretn i magsäck) och Ca/ATPas (kalciumjoner i muskler).
											- o Protonpumpar i lysosomer, endosomer, Golgiapparaten.
												* § Reglerar receptormedierad endocytos genom att skilja receptor från ligand (Kap 15).
												* § ATP-hydrolys driver inflöde av vätejoner.
												* o Jonpumpar i mitokondrier.
													+ § Andningskedja åstadkommer protongradient över innermembran.
													+ § Stimulerar syntes av ATP genom protonkanalen F0 (Kap. 8).
													+ o Mediciner hämmar jonpumpar.
														- § Omeprazol hämmar H/K och slår därmed ut saltsyrasekretionen.
* **Vissa transporter drivs av jongradienter**

* + o Ofta Na+ som rör sig nerför en konc.grad. Tex vid upptag av glukos i tarmcellen.
		- § Na+ och glukos i symport in i tarmcellen – Fig 6.8.
		- § Na/K-ATPas pumpar ut överskottet på Na+.
		- § Glukosen förs vidare till ECM via faciliterad diffusion.
		- § Glukoset fångas upp av kapillärer i tarmcellen via passiv diffusion.
* **Upptag av glukos**

* + o 2 typer av transportörer:
		- § **Glut-familjen:** glukos tas upp mha faciliterad diffusion.
			* Transmembranära proteiner.
			* Insulin från pankreas fastnar på insulinreceptor à
			* à Glukos transporters in à fosforyleras (konformation ändras) à stannar i cellen
			* Röda blodkroppar, lever, pankreas etc.
			* § **Na-glukos-symport-familjen:** aktiv transport.
				+ Tarmen och njuren.

**7. Kärnan – 89-93**

* Största organellen i våra celler. Gener (i DNA) som innehåller våra arvsanlag. Olika proteiner.
* **Kärnan omges av två membraner med porer**

* + o Inre (det egentliga kärnmembranet) och yttre (fortsättning på ER).
	+ o Kontakt m. cytopl. via kärnporer. Ringformade strukturer uppbyggda av nukleoporiner (proteiner).
		- § Består av hundratals nukleoporiner. Kallas kärnporskomplex.
		- § Kärnporer fästade i kärnfilamentet .
			* Kärnfilamentet är membran som täcker hela insidan av inre kärnmembran.
			* Ger stadga & form.
	+ o **Genom kärnporerna sker aktiv transport**

* + - § Proteiner i kärnan har bildats på fria ribosomer i cytoplasman.
		- § Kärnlokaliseringssignalen – peptidsekvens av as som signalerar för kärnimport.
			* Proteinet binder till *importin*.
			* § Kärnexportsignaler. Proteiner binder till *exportin*.
* **Kärnan innehåller DNA och proteiner som bildar kromatin**

* + o Histoner (pos. laddn) + neg. laddad DNA-mol = *kromatin* (Kap. 17).
	+ o Tätt packat heterokromatin & löst packat eukromatin (löst behövs för prot.syntes, mRNA-syntes).
* **Syntes av rRNA sker i nukleoler**

* + o ”Ribosomfabrik”.
	+ o Transkription och bearbetning av rRNA.
	+ o Finns multipla kopior av rRNA-gener.
		- § Transkriberas mha RNA-polymeras.
	+ o Ribosomen sätts ihop av rRNA + ribosomola proteiner à preribosomer à exporteras från kärnan.
	+ o Återstoden av kärnan utgörs av nukleosol/nukleoplasma.
* **Bakterie saknar kärna**

* + o DNA finns med histoner i cytoplasman.
	+ o Transkription & translation sker samtidigt.

**8. Mitokondrier – 93-99**

* Dubbelmembran som omgärdar matrix – Fig 8.1.
* Ansvarig för att producera energi & överföra denna i en användbar form.
	+ o Hjärtmuskler & hårt arbetande muskler har därför fler och större mitokondrier.
* Fyra processer äger rum (Fig 8.2):
	+ o Cellandning – elektronbärande proteiner. Producerar energi. Sker i innermembranet.
	+ o ATP-syntes – ADP à ATP mha enz. ATP-syntetas. Sker i innermembranet.
	+ o Citronsyracykel – ox. av acetyl-CoA (slutprodukt vid nedbrytning av glukos, fettsyror & as). I matrix.
	+ o Oxidation av fettsyror – B-oxidation. 2C-fragment avlägsnas från fettsyrekedja & oxideras. I matrix.
* **Mitokondriens utseende**

* + o Avlång, cylinderformad organell. Diameter 0,5 – 1 µm.
	+ o Ytter- och innermembran. *Intermembran* (området mellan). *Matrix* (området centralt) – Fig 8.1.
	+ o Yttermembran – fosfolipidmembran med kanalproteiner.
	+ o Innermembran – ogenomträngligt. Förutom för protoner vid resp.kedja och ribosomers egna prot.
		- § Hög andel av proteiner & fosfolipid kardiolipin (gör membranet ogenomtränglgt för joner).
		- § Innehåller även proteiner som ingår i el.transp.kedjan.
		- § Bildar en serie veck, *kristae*, som ökar innermembranets yta.
			* Celler m. högt energibehov (tex muskel) innehåller mitokondrier med mkt kristae.
	+ o Matrix – här finns de enzymer som metaboliserar fettsyror & pyrodruvsyra à acetyl-CoA.
		- § Även enzymer som oxiderar acetyl-CoA à CO2 i csc.
* **Mitokondrier står för den oxidativa metabolismen**

* + o Förbränning av energisubtrat (fett och kolhydrat) mha syre.
	+ o Fett lagras som triacylglycerol.
		- § Även triglyceriddroppar insprängda i muskelvänvad.
		- § Vid behov hydrolyseras dessa mha hormonkänsligt lipas (HKL).
		- § Frigjorda fettsyror transporteras in i matrix på mitokondrier.
		- § Där oxideras de à bildas acetyl-CoA.
	+ o Kolhydrat lagras som glykogen i djur, stärkelse hos växter i särskilda granulae.
		- § Granulae kantas av enz. som bygger upp / bryter ner glykogen.
		- § Glukos oxideras via glykolysen till pyruvat àomvandlas till acetyl-CoA i mitokondrien à vidare oxidation i csc.
	+ o Csc ox. acetyl-CoA à CO2 + energi i form av elektroner.
		- § Elektronerna överförs mha koenzymerna NADH & FADH2 till andningskedjan.
		- § I slutet av andningskedjan reagerar eleketroner med syre & bildar H2O.
		- § Bildas även energi i form av ATP genom oxidativa fosforyleringen.
* **Elektroner transporteras från NADH eller FADH till syre**

* + o Tre steg:
		- § NADH & FADH överför sina elektroner till koenzym Q eller ubikinon.
			* Detta görs dock av olika enzymkomplex
			* NADH anv. sig av enz. NADH-dehydrogenas (komplex I).
			* FADH anv. sig av enz. Succinatdehydrogenas (komplex II) - Fig 8.4.
			* § Elektronerna transporteras till cytokrom C mha komplex III.
			* § Elektroner transporteras därefter till syre mha enz. Cytokromoxidas (komplex IV).
	+ o Under dessa steg förlorar elektronerna sin energi.
	+ o Protoner pumpas även från matrix till intermembranområdet.
		- § à Bildas pH-gradient över innermembranet
		- § à Bildas en potentialskillnad över innermembranet.
			* Insidan neg.ladd. Utsidan pos.ladd.
			* § Ovanstående gör att protoner strömmar tbx över innermembranet.
			* § à Energi fås genom ATP-syntetas.
* **Energin i protongradienten används för att tillverka ATP**

* + o ATP-syntetas består av en protonkanal (F0) och ett turbinliknande huvud (F1) - Fig 8.3.
	+ o Fångar upp protoner à driver motorn à ATP-syntes katalyseras.
	+ o Bildas max 3 ATP / NADH. 2 ATP / FADH2 (Kap 28).
* **Urkoppling ger värme istället för ATP**

* + o Vissa hydrofoba svaga syror gör att ATP-syntetas bildar värme istället för ATP.
	+ o Urkopplande protein 1-5 – UCP1-5 - Fig 8.6.
		- § Protoner vandrar tillbaka över innermembranet utan att passera ATP-syntetas - Fig 8.5.
	+ o Kan exploateras för att minska övervikt och typ 2-diabetes.
* **Reglering av elektrontransporten sker via ATP-produktionen**

* + o Låg ATP-produktion à elektrontransport startar.
	+ o Hög ATP-produktion à elektrontransport stannar.
* **Bakterier producerar ATP från olika ämnen**

* + o En del bakterier utnyttjar glukos à ox. till CO2 & H2O mha andningskedjan i cellmembran.
	+ o Anaeroba bakterier får energi från glykolysen.
		- § ATP används då för att pumpa ut protoner & skapa en protonskillnad.
	+ o Vissa bakterier utnyttjar kväve eller svavel som slutlig elektronacceptor i andningskedjan.
* **Mitokondrierna har eget DNA**

* + o Mitokondrier repdroduceras oberoende av cellens olika delningsfaser.
	+ o Har eget DNA som är cirkulärt.
	+ o Ägget har miljontals mitokondrier. Spermien ett tiotal.
	+ o Mitokondriellt DNA kodar för flera proteiner i cellandningskedjan:
		- § NADH-dehydrogenas, cytokromoxidas (komplex IV).
		- § Kodar även för tRNA, rRNA.
	+ o De flesta mitokondriella proteiner tillverkas av cellens ribosomer.
		- § Transporteras in mha speciella signalpeptider (Kap 15).
* **Mitokondriellt DNA överförs via modern**

* + o Spermien lämnar sina mitokondrier utanför det befruktade ägget.
	+ o Leder till att mitokondriellt DNA är oförändrat från generation till generation.
	+ o Muterar oftare än kärnans DNA.

**9. Lysosomer – 99-100**

* Cellens återvinningscentral. Bryter ned makromolekyler för återvinning.
	+ o Åldrade molekyler eller organeller.
* 50-70% av cellens proteinnedbrytning sker i lysosomer.
* Bryter ned makromolekyler mha hydrolaser (spjälkar protein, fett, kolhydrat).
	+ o Dessa enzymer kallas ”sura hydrolaser” - verksamma vid pH 4-5.
	+ o Sura miljön upprätthålls tack vare en protonpump - Fig 9.1.
* Nedbrutna materialet sorteras & återanvänds av cellen.
* Vissa ej nedbrytbara slaggprodukter ligger kvar, tex. pigment.
* Material kommer till lysosomen via endocytos – Fig 9.2.
	+ o Bildas en tidig endosom à smälter samman med en pre-lysosom innehållande lysosomala enz. à bildas endolysosom: sorterar komponenter - vissa ska till cellyta, andra vidare till lysosomen
	à degradering av icke önskade komponenter i den mogna lysosomen mha lysosomola enz.
* **Endocytos av LDL (low density lipoproteins) – Fig 9.2**

* + o LDL innehåller kolesterol, som behövs för cellens uppbyggnad.
	+ o LDL plockas upp av receptorer på cellytan.
	+ o Separation av receptor och LDL-partikel sker efter fusion med en tidig endosom.
	+ o Receptorn går tbx till plasmamembranet.
	+ o Kvarvarande LDL-partikeln löses upp i sina beståndsdelar i lysosomen och bryts ner.
	+ o Kolesterolet tas därefter tillvara i cellen.
* **Autofagi** – cellens egna makromoleykeler tas upp i lysosomen.
	+ o Material som ska degraderas omsluts av membran i cytoplasman à autofagi-vakuol à sammansmälter med endolysosomer eller pre-lysosomer.
	+ o Små rester av matrl efter degradation à ansamlas i cytopl. som små vesikler (residualkroppar)
* **Fagocyter** – specialiserade lysosomer för att avdöda bakterier & främmande mikrober.
	+ o Tar upp stora partiklar (tex hela bakterier) genom endocytos. Kallas fagocytos.
	+ o Innehåller speciella bakteriedödande proteiner i sina lysosomer.
* **Försämrad lysosomal nedbrytning och sjukdom**

* + o Avsaknad av något lysosomalt enzym kan leda till att icke-degraderat material upplagras.

**9. Proteasomer – 101**

* Cylinderliknande proteinkomplex i cytoplasman och i nukleoplasman.
	+ o Liknas vid en köttkvarn.
	+ o Proteiner som ska degraderas förs in i ena öppningen à kommer ut som peptider i andra.
* Bryter ned gamla och defekta proteiner.
* Reglerar även cykliner (cellcykelns reglering) och transkriptionsfaktorer (Kap. 20).
* Ubikvitin – ett signalprotein som fäster till lysin i protein. Indikerar nedbrytning i proteasom.

**10. Peroxisomer – 103-104**

* Organeller som innehåller oxidativa enzymer.
* Finns huvudsakligen i lever och njure.
* Sfäriska strukturer omgivna av enkelmembran.
* Scavenger – tar hand om fria radikaler.
* Enz. (typ II-oxidaser) använder syre för att bryta ner syrgasradikaler. Väte*peroxid* bildas – Fig 10.1.
* Väteperoxiden oxideras vidare mha enz. Katalas.
	+ o Reducerar väteperoxid till H2O mha små organiska mol. som etanol.
		- § à Väteperoxid förstörs & syre bildas.
		- o Katalas har högst katalytisk aktivitet i hela kroppen (bad-ass enzym).
* Energin frigörs som värme, inte ATP.
* Får sina proteiner från cytoplasman mha signalpeptider.
* Innehåller även systemet glyoxylatcykel – omvandlar fett till kolhydrat.
	+ o Finns bara hos lägre organismen. Ej hos däggdjur.
* Förlust av peroxisomfunktionen (tex att proteinerna inte hittar dit) kan leda till kliniska förändringar redan i embryonalutveckling à visar på vikten av att ha kvar peroxisomer.

**11. Endoplasmatiska retiklet – 105-109**

* ER är en direkt fortsättning på det yttre kärnmembranet.
* Membranomslutet labyrintliknande system.
* Syntes av proteiner och lipider.
* **“Smooth” ER (SER)**

* + o Saknar ribosomer.
	+ o Syntes av fettsyror, fosfolipider och kolesterol.
	+ o Membralipider bildas här. Utgångsmaterial är acyl-CoA och glycerolfosfat.
		- § Sätts samman till fosfatidinsyra à hydrolyseras av fosfatas à diacylglycerolbildas à
		à grupp som skiljer olika fosfolipider åt adderas.
	+ o Alla dessa reaktioner sker på cytoplasmatiska sidan av ER.
	+ o De bildade fosfolipiderna flyttas inte till motsatta sidan (flip-flop), ty det är energikrävande.
		- § Transportproteiner (flippaser) förflyttar vissa fosfolipider till motsatta sidan.
		- § Vissa fosfolipider stannar kvar på cytoplasmatiska sidan à asymmetrisk fördelning.
	+ o Avgiftningsreaktioner - viktigt i leverceller.
		- § Cytokrom P450 omvandlar fettlösliga substanser till vattenlösliga produkter i urinen.
	+ o Glykogennedbrytning (Kap. 25) mha glukos-6-fosfatas.
	+ o Bildar vesikler (blåsor) av membran vilka innehåller proteiner.
		- § Dessa kan vandra till Golgi för vidare behandling av proteiner eller direkt till cellmembranet för utsöndring.
	+ o Reservoar för Ca2+. Frisättning av Ca2+ från SER till cytoplasma vanligt svar på olika externa stimuli.
		- § Kalciumjonen kan då förmedla signalen genom påverkan i cytoplasman.
		- § Ca2+-ATPas pumpar därefter snabbt tillbaka kalciumjonerna in i SER.
		- § I muskler startar kalciumjonerna muskelkontraktionen à mkt SER i muskelceller.
			* Brukar kallas sarkoplasmatiskt retikulum i muskler.
* **”Rough” ER (RER)**

* + o Största delen av proteinsyntesen.
		- § Proteiner som ska utsöndras från cellen, ingå i cellmemraner eller dirigeras till lysosomer.
	+ o Ribosomer bundna till membransida som vetter mot cytoplasman.
		- § Peptider förs in i membranet eller in i ER:s lumen.
		- § Syntetiserar alla sekretoriska proteiner (exporteras från cellen).
			* Även transmembranösa priteiner i ER, Golgi och plasmamembran.
	+ o Transportvesikler innehållande nysyntiserat protein, för vidare transport till Golgi, knoppas av.
	+ o Proteiner som används i cytoplasma eller i kärnan bildas av fria ribosomer i cytopl. (ej i RER).
	+ o Importen till ER sker cotranslationellt – proteiner som syntiseras penetrerar ER-membranet under pågående syntisering!
		- § ER-signalpeptid på proteinet avgör om det ska importeras eller ej - Fig 11.2.
		- § Signal recognition particle (SRP) binder till signalpeptiden àmedierar bindning till SRP-receptor på ER-membran à hela ribosom (som synt. proteinet) binder till ER-membran.
		- § Vid SRP-receptor finns en ER-por där signalpeptid och protein förs in i ER-lumen.
		- § Signalpeptidas på ER-por klyver bort signalpeptid från proteinet.
	+ o **Proteiner glykosyleras i RER**

* + - § Transmembranösa och sekretoriska prot. glykosyleras som posttranslationell processning. Två sorter:
			* N-länkad: oligosackarider sätts på aminogruppen på asparagin.
			* O-länkad: oligosackarider sätts på OH-grupper på serin,treonin.
	+ o **Chaperoner hindrar felveckning**

* + - § Ser till så att nybildade proteiner får rätt konformation (tertiärstruktur).
		- § Ex. calnexin på ER-membran. Binder till oligosackarider på prot.
		- § Rätt veckat à glukos klyvs av från oligosackarid. à chaperon släpper iväg proteinet.
		- § Fel veckat à ny glukosmolekyl sätts på oligosackariden à processen går om.
		- § Kan behövas många ”varv” för att proteinet ska bli rätt veckat.
	+ o **Vid stress (höjd temp.) ökar felveckning**

* + - § Cellen ökar produktion av chaperoner.
		- § Heat-shock proteins (chaperoner).
		- § Teori om att stora steg i evol. ägde rum pga stressfenomen à chaperoner hann ej med à gav nya proteinstrukturer och funktioner.
	+ o **ER-proteiner hämtas tillbaka från Golgi**

* + - § Vissa proteiner ska stanna i ER à försedda med speciell återvinningssignal (KDEL).
		- § KDEL binder till transmembranös KDEL-recept i Golgi à transp. Tillb. Prot. Till ER (Kap. 15).

**12. Golgiapparaten – 109-113**

* Membraninneslutna kaviteter, centralt i cytoplasman. Pressade mot varandra.
* Har en polaritet - Fig 12.1.
	+ o Mot ER – cis-del. Liknar membraner i ER.
	+ o Mot cytoplasman – trans-del. Liknar plasmamembranet med ökad mängd kolesterol & kolhydrater
* Fortsättning av sorteringen för icke-cytoplasmatiska proteiner.
	+ o Proteinerna kmr in från ER à in i cis-delen à lämnar trans-del à slussas vidare till lysosom, vesiklar för exocytos, plasmamembran eller ut ur cellen.
	+ o Sker mha en signalsekvens (”adresslapp”).
* Syntes av glykolipider och sphingomylin.
* Sker även en posttranslationell modifiering (trimning) av kolhydratstruktur på proteiner.
	+ o Fortsätter från adderingen i ER. Ersätter monosackarider (glukos, mannos) med andra.
	+ o Graden trimning beror på hur lättillgänglig oligosackariden är.
		- § Enz. Endoglykosidas kan användas för att bestämma storleken på proteinets kolhydratdel.
* Fosforylering – fosfatjoner adderas.
* **Glykosylering av ett protein**

* + o Kolh. adderas i aktiverad form (UDP- & CMP-kolh) mha transferaser på lumensida av Golgi-Fig 12.2
	+ o Efter sortering av proteinerna via sekretoriska vesiklar, hamnar kolhydratdelarna på utsidan av plasmamebranet
	à Asymmetrisk uppbyggnad à Agerar igenkänningsmolekyler (yttre markörmolekyler) för cellen
* **Varför sker det en glykosylering av proteiner?**

* + o Teorier om betydelsen av glykosylering:
		- § Glykosylering ökar proteinets löslighet.
			* Betydelse för sekretoriska prot. som ska transp. vidare i tex blod och pankreassaft.
			* § Proteinets förflyttning i cellen ökar.
			* § Proteiner blir moståndskraftiga mot enzymatisk nedbrytning.
				+ Viktigt för glykoproteiner som sitter i plasmamembranet på cellens utsida.
* **Proteolytisk processning sker i Golgiapparaten**

* + o Hormoner och neuropeptider tillverkas som inaktiva proteiner.
		- § Sker en begränsad proteolys à då blir de aktiva.
	+ o Enz. som utför processningen är membranbundna & specifika för olika as.
	+ o **Pre***pro*protein – ursprunglig prot där prepeptid är en signalpeptid som tillåter prot att tas up av ER.
	+ o Bildade *pro*proteinet proc. vidare i Golgi så det får rätt struktur innan det lagras i sekretor vesikler.

**Vecka 3 – Cytoskelett, celladhesion & intracellulär sortering – Kap 13-15**

**13. Cytoskelettet – 113-117**

* Mha cytoskelett kan en cell anta olika former.
* Förankring i ECM.
* Förflyttning av celler.
* Består av ett komplext nätverk av proteiner.
* Tre olika strukturer:
* **Aktinfilament – då cellen ska ändra form eller förflytta sig**

* + o Aktin bildar nätverk intill plasmamembran och omringarcellen – mekanisk styrka - Fig 13.1a.
	+ o Aktinfilament består av 2 kedjor av aktinmolekyler i en helixstruktur. Globulärt protein - Fig 13.1b.
	+ o Rörelse sker genom att utskott bildas.
	+ o Formförändringen behövs vid fagocytos.
	+ o Förankrar cellförbindelser och förflyttar membranproteiner.
	+ o Bildar även kontraktila ringen vid celldelning.
	+ o Ingår i mikrovilli – förstorar absoptiva ytan i tarmens epitelceller.
	+ o Bildar ett 3D-nätverk genom aktinbindande proteiner (filamin).
		- § Gelliknande konsistens gör att cellen kan behålla sin form trots yttre störningar.
		- § Konsistens beroende av kalciumjoner – övergår ett visst gränsvärde à blir mer flytande.
	+ o Binder till plasmamembranet – förankringen fortsätter ut i ECM mha fibronektinreceptor och proteinerna vinculin & talin - Fig 4.15.
	+ o Myosin – familj av protein som binder till aktin & förflyttar sig längs med aktinfilament mha ATP.
		- § Åstadkommer på så sätt en kontraktion.
	+ o Aktinfilamenten hålls ihop av särskilda proteiner: fimbrin och fascin.
* **Mikrotubuli – organiserar cytoskelettet & transporterar organeller och molekyler i cellen**

* + o Befinner sig centralt i cellen kring kärnan. Bildar en radiär struktur. Globulärt protein - Fig 13.2a.
	+ o Ihåliga cylindraruppbyggda av prot. Tubulin (består av α- och β-enheter – Fig 13.2b).
	+ o Utgår från centrosomen, som består av 2 centrioler (cylindriska organeller).
	+ o Rörelse av cilier och flageller.
	+ o Vid mitos drar mikrotubuli i kromosomerna så de fördelas mellan dottercellerna.
	+ o Polymerisering av tubuli à bildas mikrotubuli. Sker mha GTP och Mg2+ under tidig mitos.
		- § GTP ger energi vid syntes av mikrotubuli.
		- § GDP tar energi vid nedbrytning av mikrotubuli.
		- § Läkemedel kan användas för att hindra polymerisering av tubuli och därmed celldelning.
	+ o **Många eukaryota celler har cilier och flageller**

* + - § Cilier förflyttar vätska längs en cellyta (tex luftstrupe flyttar slem mot munnen).
			* Försämrad tubulinpolymerisering àkroniska luftbesvär.
			* § Flageller finns på spermien – orsakar vågrörelser.
	+ o **Mikrotubuli transporterar organeller och molekyler i cellen**

* + - § Motorproteiner används som transportörer längs med mikrotubuli - Fig 13.3.
			* Kinesiner: rör sig utåt mot cellytan. Drar ER ut i cellen.
			* Dyneiner: rör sig inåt mot cellkärnan. Drar Golgi mot kärnan.
			* § Intracellulär vesikeltransport, särskilt i nervceller (axonal transport).
				+ Mikrotubuli finns i axoner som rör.
* **Intermediärfilament - håller samman cellerna vid dragning eller hoptryckning**

* + o Proteinfibrer i cytoplasman.
	+ o Bildar ett nätverk som utgår från desmosomer (tryckknapp) – ”tight junctions”.
		- § Strukturer som håller samman intilliggande celler - Fig 13.4a.
	+ o Finns även i hemidesmosomer (halv tryckknapp) – föränkrar cellen till sitt underlag.
	+ o Fibröst protein – till skillnad från aktin & tubulin.
		- § Utsträckt del (α-helixstrukturer) med ändar av globulärt protein i N- och C-terminal.
		- § Ändarna ger specifitet åt förankringen av intermediärfilament i cellen.
	+ o Det slutgiltiga filamentet består av flera proteiner tvinnade omkring varandra.
	+ o Stärker cellen mot mekaniska påfrestningar.
		- § Felaktiga intermed.filament ger sköra celler som lätt skadas - Fig 13.4b.
	+ o Kallas intermediärfilament pga att de i storlek ligger mellan aktin- & myosinfilament.
	+ o Resistenta mot salt- och detergentlösningar.
		- § Hålls ihop av en kombination av hydrofoba & hydrofila krafter.
	+ o Kärnan innehåller intermed.filam. – laminin.
		- § Stärker kärnhöljet & skyddar kärnans innehåll mot mekanisk stress.
	+ o I muskelceller som är utsatta för mekanisk stress – muskel-, hud- och tarmceller.
		- § Även i utsträckta strukturer såsom nervceller.
	+ o Vävnadsspecifika.
		- § Kan därför användas som markör då man vill veta vart en tumör kommer från.
	+ o Fem typer av intermediärfilament:
		- § **Keratinfilament** – epitelceller. Skydd. Cytokeratin (naglar, hår).
			* Tarmcell har en uppsättnining keratinfilament. Hudcell en annan osv.
			* § **Vimentinfilament** – bindväv. Fyller ut.
			* § **Neurofilament** – nervceller. Styrning av processer.
			* § **Kärnlaminin** – finns i kärnan.
			* § **Desmin** – lägger sig runt muskelfibrer. Muskelceller.
	+ o Proteinet plektin förstärker intermed.filamentens uppbyggnad & sammanhållning.

**14. Cell-celladhesion – 119-121**

* **Adhesionsproteiner (junctions) håller ihop epitelial vävnad.**

* + o Epitelial vävnad = vävnad som bildar ett skikt mot en yta. Består mest av celler, lite ECM.
* **Tre typer av junctions:**

* + o **Tight junctions – bildar en barriär.**

* + - § Hindrar att små molekyler ”läcker in” mellan cellerna.
		- § Finns i tarmen. Hindrar bakterier från osmält föda att komma in i blodcirkulationen.
		- § Utgörs av proteinr (tex aktinfilament) och glykoproteinr belägna apikalt i cellen - Fig 14.1a
		- § Bildar ett nätverk runt cellen, som fortsätter i nästa - Fig 14.1b.
			* Antal proteiner i nätverket bestämmer tätheten hos barriären.
			* § Behöver ATP för att upprätthålla sin struktur.
				+ Vid fasta luckras junctions upp à ökat läckage från tarmen in i blodbanan.
				+ § Separerar apikala proteiner från basolaterale proteiner hos epitelcellen.
					- Cellen behåller på så sätt sin polaritet.
	+ o **Adherens junctions – kopplar ihop intilliggande celler med ”bryggor”**

* + - § Behövs i vävnader som är utsatta för yttre påfrestningar i form av sträckning & tänjning.
			* Finns i huden och tarmen.
			* § Klarar dessa påfrestningar pga att de är förankrade i cellens cytoskelett - Fig 14.2.
			* § Desmosomer – håller samman intilliggande celler. Tryckknapp.
				+ Belt-desmosomer: zonula adherens. Nedanför tight junctions. Bildar kontinuerligt bälte, som kan kontraheras, runt cellen.
				+ Spot-desmosomer: macula adherens. Binder samman 2 celler på vissa ställen.
				+ § Hemidesmosomer – förankrar cellen i ECM. Halv tryckknapp.
				+ § Består av transmembranära glykoproteiner.
					- Fästa i förankringsproteiner
					- Förankringsproteinerna är i sin tur fästa med intermed.filamenten i cytoskelettet.
	+ o **Gap junctions – bildar öppna kanaler mellan celler**

* + - § Molekyler, näringsämnen eller kemiska signaler kan överföras mellan cellerna.
		- § Kanalbildande proteiner kallas connexiner - Fig 14.3.
		- § Kanalerna består av sex connexiner – bildar en ring, en sk connexon.
		- § Öppningen regleras genom koncentration av Ca-joner, pH, samt hormoner.
		- § I levern öppnas kanaler i närvaro av cAMP.
			* Sker då levercellen stimuleras av glukagon för att bryta ned glykogen.
			* § Öppen kanal leder till att intracellulära signaler sprids snabbare.
			* § Vid apoptos stängs kanalen genom inflöde av Ca-joner.
			* § Defekt gap junction-funktion i hjärtat kan leda till hjärtarytmier.
* **Inom nervsystemet finns särskilda adhesionsmolekyler**

* + o Flera olika NCAM – neuralcell adhesion molecules.
		- § Sätts samman genom alternativ splitsning.
	+ o Immunoglobulinliknande domäner - ger proteinet stabilitet och resistens mot proteolys.
	+ o Sammanhållna av svavelbryggor och fibronektinliknande domäner
		- § Möjliggör interaktion med ECM - Fig 14.4.
	+ o Kan förankras:
		- § På cellmembranet.
		- § Genom cellmembranet.
		- § Genom cellmembranet och fortsätta in i cytoskelettet.

**14. ECM – 121-124**

* Fyller ut utrymmet mellan cellerna.
* ECM består av ett nätverk av proteiner och polysackarider.
* I epitelialvävnad är främst uppgiften att förankra epitelceller till underliggande vävnad.
	+ o Sker genom basalmembranet - Fig 14.2.
* I cellfattig vävnad rik på ECM (brosk, ben) är främsta uppgiften att ge form och struktur.
* Fibrer i ECM:
	+ o Kollagena – dragtåliga (senor), handflata.
	+ o Elastiska
	+ o Retikulära – stödjetrådar (bildas av fibroblaster).
* Innehåller tre olika komponenter:
	+ o **Proteoglykaner – grundsubstans i ECM**. Ger en gelliknande konsistens.
		- § Består av heteropolysackarider länkade till en proteinkedja - Fig 14.5.
		- § Negativt laddade à osmotiskt aktiva à kan dra till sig H2O och bilda en gel.
		- § Gör att tex brosk kan motstå påfrestningar i form av tryck.
		- § Kan binda tillväxtfaktorer à anrikar dessa i vissa områden à påverkar cellen.
	+ o **Kollagen – ger stadga i ECM.** Ger stadga åt vävnad. Fiberliknande proteiner (Kap. 4).
		- § Tjugotal olika. Vissa bildar fibrillstrukturer, andra nätverk, tredje transmembrn. strukturer.
		- § Kollagen I finns i kroppens stödjevävnad (ben). Mutationer kan ge skört skelett.
		- § Kollagen II finns i brosk. Mutation kan ge hyperböjliga leder.
		- § Kolagen XVII (17) finns i basalmembran.
	+ o **Adhesiva proteiner – håller samman cellen och förankrar till ECM**

* + - § Fibronektin (Kap. 4). Binder till transmembranär receptor, integrin.
			* Integrinet binder till aktin à förankring mellan cellen och ECM.
			* Binder även till kollagen à förstärker förankring mellan cell och ECM.
			* § Laminin. Återfinns i basalmembranet.
			* § Basalmembranet:
				+ Förankrar epitel- och endotelceller i underliggande vävnad
				+ Fysisk barriär och filter mellan två strukturer.
				+ Finns runt muskel-, fett och nervceller för att hålla samman vävnaden.
* **Cellyteproteoglykaner – förstärker förankringen av cellen i ECM**

* + o Genom en bindning till cytoskelettet och ECM-komponenter.
	+ o Förankringsplats för olika hormoner (tillväxtfaktorer, cytokiner).
	+ o Medverkar vid receptormedierad endocytos.

**15. Intracellulär sortering – 127-135**

* Proteiner skickas till den plats i cellen där de ska verka.
* Två huvudvägar - Fig 15.1.
* **Secretory pathway.**

* + o Proteiner förs över till ER (Kap. 11).
	+ o Transporten in bestäms av signalpeptidiproteinet.
	+ o Proteinerna går vidare till Golgi (secretory pathway) där sortering sker till:
		- § Sekretoriska granula
		- § Plasmamembran
		- § Lysosomer
	+ o **Transportvesikler sköter transporten mellan organeller längs den sekretoriska vägen**

* + - § Vesikulär transport: sker via transportvesikler som knoppas av ett membransystem.
			* I lumen på transportvesiklerna lastas lösliga proteiner.
			* Transmembranösa proteiner i vesiklernas membran.
			* § Avknoppningen drivs av att speciellt protein.
				+ Polymeriserar på cytopl.sidanav membranet.
				+ Utgör en kappa – kallas coatproteiner - Fig 15.3.
				+ Coatproteiner binder till:
					- o Olika protein som avgör vart transportvesikeln ska gå (Rab-proteiner).
					- o Speciella transmembranösa proteiner i vesikelns membran.
						* § Dessa transmembr.prot. binder i sin tur till vesikelns innehåll
						* § Fungerar ofta som sorteringsreceptorer: binder till spec. protein på vesikelns inneh. à kan bestämma vilket inneh. vesikeln ska få
						* § Vesiklerna kallas således för coated vesicles: COPI, COPII, klatrinvesikler.
							+ COPI: transporterar proteiner från Golgi tillbaka till ER.
							+ COPII: mellan ER och cis-Golgi.
							+ Klatrinvesikler: från plasmamembran till sena endosomer & trans-Golgi - Fig 15.2.
	+ o **Protein bildas fritt i cytoplasma**àdirigeras till kärna, mitokndrie, peroxisom lr stannar i cytopl.
		- § Transporteras som fria molekyler. Krävs ofta transp.prot. för att passera övermembran
* **Sorteringen sker mha sorteringssignaler**

* + o Sortering av proteiner sker mha särskild sekvenser eller modifieringar av proteiner.
	+ o Sorteringssignalerna kan sitta i ena änden av eller på olika delar av proteinet.
	+ o Fig 15.4.
* **Signaler för ER**

* + o Som nämnts sorteras intialt alla prot. som ska gå längs sekretoriska väg till ER mha en signalpeptid.
	+ o Inne i ER:s membran flyter prot. längs den sekretoriska vägen och når cis-Golgi via vesikulär transp.
	+ o I cis-Golgi finns KDEL-receptorn
	à binder till sorteringssignalen KDEL (as) på lösliga proteinet som ska stanna kvar i ER
	à KDEL-receptor tsm. med ER-prot byggs in i vesikel och transporteras tbx till ER.
	+ o För att transportera tbx vesikeln till ER har KDEL-receptor en sorteringssignal på den cytopl. sidan.
		- § Signalen interagerar med coatproteiner så vesikeln dirigeras tbx till ER.
* **Sortering till lysosomen sker mha manno-6-fosfat (M6P)**

* + o Sker en glykosylering av vissa proteiner i ER (Kap. 11). Fig 15.5.
		- § Oligosackarider genomgår modifieringar i Golgi.
		- § Cis-Golgi gör om dem till lösliga proteiner som skall sorteras till lysosomer.
		- § Förses med M6P.
		- § Transmembran.prot. i trans-Golgi binder specifikt till just M6P à kallas M6P-receptorer.
		- § M6P och M6P-receptorer samlas sedan i särskilda vesikler klädda med klatrinmolekyler som stabiliserar vesikeln.
		- § Vesikeln fylls och avsnörpas à styrs mot lysosomen via ett speciellt docking-protein.
		- § Lysosomala proteiner dissocieras från M6P i lysosomen pga lågt pH.
		- § M6P-receptorerna färdas tillbaka till trans-Golgi i tomma vesikler.
* **Sortering till reglerad sekretion kan ske genom aggregation i trans-Golgi** **– Fig 15.6**

* + o **Konstitutiv sekretion**

* + - § Om proteiner inte sorteras i trans-Golgi till endosom-lysosomal upplagring fortsätter de längs den sekretoriska vägen och når plasmamebran via vesikulär transport.
		- § Då blir transmembranösa proteiner inkorporerade i plasmamembranet medan lösliga proteiner kan frisättas från cellen genom sekretion. Exocytos.
		- § ”Konstant exocytos”.
	+ o **Reglerad sekretion**

* + - § När celler behöver lagra proteiner för frisättning senare.
		- § Proteinerna lagras i sekretoriska granula – stora membranvesikler i cytoplasman.
		- § Vid signal (hormon, nervsignal) återupptar dessa granula sin väg mot plasmamembranet och frisätter innehållet via exocytos.
		- § Sker ofta i exokrina och endokrina körtlar. Tex. i bukspottskörteln.
		- § Fagocyter – här riktas reglerad sekretion in mot fagosomen som tagit upp bakterien.
		- § Proteiner aggregerar lätt till stora prot.aggregat i förhållandena som råder i trans-Golgi.
			* Aggregationen i trans-Golgi underlättar för prot. att packas i vesikler för transport till sekretoriska granula.
			* § Efter tömning av sekretorisk granula går ett antal tomma vesikler tbx till trans-Golgi. På så sätt behåller plasmamembranet sin storlek.
* **Membranfusion under transport och sekretion**

* + o Intracellulär sortering bygger på att vesikler smälter samman genom membranfusion.
	+ o Får ej läcka ut eller störa vesikelmembranets asymmetri.
		- § Finns ett system i eukaryota celler för att uppfylla dessa krav.
	+ o Fosfolipidmembraner fuserar mha speciella proteiner som överför membranerna i ett instabilt transitionstillstånd à sänker aktiveringsenergin för en fusion.
		- § Bildas timglasliknande intermediärer.
	+ o Membranfusion hos eukaryota celler sker bla mha:
		- § SNAp Receptors (SNAREs) - membranbundna proteiner i helixliknande komplex.
		- § Rab-proteiner – GTPaser. Aktiva i initiala membrankontakten mellan 2 fosfolipidmembran.
* **Kärnlokaliseringssignal ger sortering till kärnan**

* + o Kärnmembran är ett yttre (likt det i ER) och inre membran (Kap. 9). Försett med kärnporer.
	+ o Endast molekyler med en särskild kärnlokaliseringssignal , NLS, transporteras in i kärnan.
	+ o NLS binder till importiner, som ju medverkar i transport in genom kärnporen (Kap.7).
	+ o NLS stannar kvar efter import.
		- § Efter celldelning löses kärnans membran upp à kärnans proteiner sprids i cytoplasman.
	+ o Då kromosomer fördubblats och kärnmembranet återbildats måste prot. hitta tbx.
	+ o Då kmr NLS till nytta.
	+ o Kärnexportsignal, NES, transporterar proteiner ut ur kärnan.
* **Upptag av mitokondriens proteiner**

* + o Mitkondrien har också dubbelmembran (Kap.8).
	+ o De flesta av mitokondriens proteiner kodas av fria ribosomer i cytopl.
		- § Dessa måste passera mitokondriens membran & transp. in i mitokondrien från cytopl.
	+ o Signalmolekylen för transp. in imitokondrien är belägen i N-term delen av proteinet.
	+ o Igenkänning av prot. sker mha importreceptorer på utsidan av yttermembranet - Fig 15.7.
	+ o Likheter i processen där protein tas in i ER i samband med translation (Kap. 11).
	+ o Signalpeptid bildar en amfifil struktur à styr proteinet genom mitokondr.memb. via speciella importporer - Fig 15.7.
		- § Krävs även transp.prot – translokaser.
		- § Chaperoner i matrix (bla Hsp) fullbordar translokation mha ATP.
		- § Påbörjas en veckning av proteinet.
		- § Ett processningsproteas avlägsnar signalpeptiden inne i matrix.
		- § Proteinet antar sin slutliga (aktiva) konformation mha chaperoner.
	+ o Prot. Som ska befinna sig i intermembralumen (mellan ytter- o innermemb) kan ha signaleptid som gör att det bara passerar det yttre membranet.
		- § Kan även ha 2 signalpeptider. Första gör att det fastnar som transmemb.prot. i innermembran. Andra klyver prot. i intermembranlumen och gör det fritt.
* **Upptag av proteiner i peroxisomen**

* + o Signalpeptid för peroxisomala prot. finns i C-term delen av prot.
		- § Kallas peroxisomal-targeting sequense – PTS.

**Vecka 6 - 16. Cellsignalering – 135-147**

* Celler kommunicerar med signaler.
	+ o Kemiskt: Peptider, modifierade as, fettsyraderivat, steroidderivat.
	+ o Strukturellt: hormoner, tillväxtfaktorer, neurotransmittorer.
* Signalöverföring från omgivning till cell.
* Styr fosterutveckling, metabolism, sårläkning, tumörbildning. Även läkemedelseffekter.
* Verkar via bindning till speciella receptorer i målcellen à intracellulära signalkedjor aktiveras
à påverkar olika nyckelenzymer i cellen eller genreglerande proteinet i kärnan.
* Signaltransduktion – mekanismen för att överföra extracell. sign. till intracell. signalkedjor.
	+ o Sker på olika sätt:
	+ o Reversibel fosforylering – kinaser aktiveras genom fosforylering / defosforylering
	+ o Proteolytisk klyvnng – aktiva molekyler klyvs från inaktiva prekursormolekyler
	+ o 2nd messengers bildas. Fosfolipider, Ca-joner, cykliska nukleotider.
	+ o Transkriptionsfaktorer aktiveras.
* **Skiljer på endokrina, parakrina och autokrina signaler – Fig 16.1.**

* + o Endokrina – signaler/hormoner produceras i en cell och transp. via blodbanan till annan målcell.
		- § Insulin som produceras i pankreas. Målcell: fett- , lever- och muskelceller.
	+ o Parakrina – verkar på intilliggande celler. Ofta neurotransmittorer.
		- § Acetylkolin som frisätts i nervcell och har effekt i intilliggande nervcell.
	+ o Autokrina – påverkar samma cell som signalen produceras i. Självstimulering.
* **Receptorer i plasmamembranet eller intracellulärt**

* + o Alla hormoner har målceller med receptorer som interagerar med hormonet.
		- § Receptor kan vara belägen i:
		- § Plasmamembran – vattenlösliga eller hydrofila signaler.
			* Peptidhormon och neurotransmittorer.
			* § Plasmamembranet / Kärnan – steroidhormoner.
* **”Resistens” fås på receptor och postreceptornivå**

* + o Målcell kan reglera svar genom att antalet receptorer på dess yta regleras.
		- § Ex man blir van vid lukten i en ladugård efter ett tag.
	+ o Minska svaret genom:
		- § Internalisera receptorerna och bryta ner i lysosom – sker vid långvarig exponering
		- § Receptorn ändrar utseende – via fosforylering (fosfataser).
		- § Protein binder & stör receptorns funktion.
	+ o Kan även fås på postreceptornivå (intracellulära signalkedjan).
		- § Kallas resistens. Ligger bakom tex typ 2-diabetes och fetma.
* **Svar via membranreceptorer**

* + o Receptor i plasmamembran går ofta genom membranet och når insidan av cellen.
		- § Kan på så sätt påverka en intracellulär signalkedja.
* Finns tre grupper av receptorer för hormoner:
	+ o **G-proteinkopplade receptorer**

* + - § Namnet pga de kan binda GTP - Fig 16.2.
		- § Som en länk mellan receptor & intracellulär signalkedja.
		- § 7 α-helix genom membran med loopar.
		- § G-proteiner består av 3 subenheter – α, β & y.
			* α -subenhet den reglerande. Kan göra GTP à GDP.
			* § GDP bundet till G-proteinà inaktivt.
			* § GTP bundet till G-protein à aktivt. Sker när hormom binder tillreceptorn.
				+ α -subenhet gör sig fri och diffunderar till ett effektorenzym.
				+ Då processen är färdig binder GDP till G-proteinet och α -subenhet återvänder.
				+ § Gemensam struktur:
					- Extracellulär domän som binder till hormonet. Här sitter specifiteten.
					- Transmembranär domän uppbyggd av helixstrukturer.
					- Region som interagerar med G-proteinet på cytopl.sidan.
	+ o **Kanalkopplande proteiner**

* + - § Kanalproteiner för joner.
		- § Ligand binder tillreceptor à jonkanalen öppnas à inflöde av joner.
		- § Jonkanal kan även aktiveras indirekt via fosforyleringar och 2nd messengers.
		- § Olika kanaler för olika joner. Detta mha as-sekvenser.
	+ o **Enzymaktiva (Katalytiska) receptorer**

* + - § Dessa receptorer har själv en katalytisk aktivitet, ofta tyrosinkinasaktivitet.
		- § Största receptorfamiljen.
		- § Komplexa, multimera proteiner.
		- § Fig 16.3a. Består av:
			* Stor extracellulär domän till vilket hormonet binder.
			* Kort transmembranär region.
			* Intracellulär domän – den katalytiskt aktiva.
			* § Insulin är en ligand. Har två effekter:
				+ Metabol effekt - Fig 16.3b.
					- o Aktiverar enz à fosforylerar ett fosfat à proteinkinas B aktiveras à stimulering av glukosupptag och glykogen- o fettsyresyntes.
					- Tillväxtreglerande effekt - Fig 16.3c.
						* o Enzymet Ras aktiveras à aktiverar ett kinas som vandrar in i kärna och påverkar transkription av olika gener.
* **De intracellulära signalsystemen**

* + o Efter bindning av hormon (1st messenger) aktiveras olika intracellulära signalsystem.
* Intracellulära signalmolekyler - **2nd messengers**. Bildas som svar på receptoraktivering.
	+ § Utgörs av:
		- cAMP, cGMP
		- Ca-joner
		- Adenylatcyklas (AMPàcAMP)
		- Fosfodiesteras (bryter ner cykliska strukturer)
		- DAG & IP3 (nedbrytning av fettrester)
		- § Fig 16.4a. Aktiverar proteinkinaser (A & C) à målproteiner fosforyleras.
		- § Signalen stoppas av fosfataser.
* **Hormonsvar via cAMP**

* + o Hormoner som reglerar metabolism kan verka via bildning av cAMP - Fig 16.4a.
		- § Glukagon och adrenalin.
	+ o Via G-proteiner aktiveras enz. Adenylatcyklas
		- § Omvandlar ATP till cAMP
	+ o cAMP aktiverar Proteinkinas A.
	+ o Olika målproteiner aktiveras (fosforylering) och aktiverar i sin tur transkriptionsfaktorer .
	+ o Leder bla till tillväxt, proteinsyntes, glykogennedbrytning, lipolys och glukoneogenes.
	+ o De tillväxtfaktorer som är beroende av cAMP kallas CREB.
	+ o Dämpning av cAMP:
		- § Nedbrytning av cAMP mha fosfodiesteras.
		- § Hämma fosfodiesteras (koffein) à förstärker andel cAMP à piggare, mobilisera socker.
		- § Proteinkinas A fosforylerar membrareceptorer så cAMP inte ger lika stort stimuli på celler.
* **Hormonsvar via IP3 (inositoltrifosfat) och Ca2+**

* + o G-protein aktiverar fosfolipas C - Fig 16.4a.
	+ o Fosfolipas C klyver fosfolipider i cellmembranet till DAG och IP3.
	+ o IP3 aktiverar Ca-kanaler och DAG aktiverar proteinkinas C.
	+ o Proteinkinas C fosforylerar proteiner och aktiverar transkriptionsfaktorer.
	+ o Genom inströmning av Ca-joner kan man få konformationsändringar i samband med att det binder till proteiner.
* **Intracellulära receptorer**

* + o Steroid- (testosteron) , thyroideahormoner och vitamin D är små hydrofoba molekyler som lätt kan penetrera cellmembranet.
		- § Binder till receptorer i cellkärnan och bildar transkriptionsfaktorer.
	+ o Ger primära och sekundära svar.
		- § Genreglerande proteiner (primära) som påverkar andra gener och ger sekundära svar.
* **Kväveoxid (NO) och cAMP**

* + o Extracellulära signaler kan verka på 3 sätt:
		- § Receptorer på utsidan av cell som förmedlar intracellulär signalering.
		- § Passera cellmembran och aktivera intracellulära enzymer.
		- § Passera både cellmembran och kärnmembran och nå genomet.
			* Binder till transkriptionsfaktorer och påverkar genaktivering.
	+ o NO & CO passerar cellmembran.
	+ o NO aktiverar enz. NO-syntas à mer NO frisätts.
	+ o Aktiverar guanylcyklas.
	+ o Leder till kärlvidging. Viagra.
* **Cross-talk mellan cellens signalvägar**

* + o Många celler har ytreceptorer som aktiverar Adenylatcyklas och fosfolipas C samtidigt.
		- § Kan ske interaktion mellan systemen – cross-talk. Se även under ”Metabolism”.
* **Onkogener**

* + o Styr celldelning.
	+ o Ras, Raf, Map, MEK.
	+ o Ras: GTP-bindande protein.
		- § Aktiv vid GTP, inaktiv vid GDP.
		- § Mutationer kan leda till att Ras alltid är aktivt (bundet till GTP) à cancer.
* **Kolesterolberoende signalering**

* + o Lipider, som kolesterol, ansamlas i sk lipid rafts (fettflottar) i membraner.
	+ o Kolesterol viktigt i nervceller.
	+ o Kolesterol utgör en nödvändig kofaktor för en receptors infästning i membranet.
	+ o Kolesterol utgör även en nödvändig kofaktor för enzymer i den initiala signaleringen.

**Vecka 4 – DNA, RNA och proteinsyntes – Kap 17-20**

**17. DNA-replikation – 147-161**

* Sekvens av as i protein bestäms av info i gener i kärnans DNA - Fig 17.1.
* Proteinsyntes startar med bildning av en kopia av genens DNA – mRNA.
	+ o Transporteras ut i cytoplasman & översätts till protein mha tRNA-molekyl.
* Replikation (duplicering)– syntes av DNA.
* Transkription (avläsning)– syntes av mRNA med DNA som mall.
* Translation - syntes av protein efter instruktion från mRNA.
* **DNA bär den genetiska informationen**

* + o Trådliknande makromolekyl som består av deoxyribonukleotider - Fig 17.3.
	+ o Dessa består i sin tur av:
		- § En bas.
		- § Ett socker.
		- § En fosfatgrupp.
* DNA består av 2 komplementära nukleotidkedjor tvinnade runt varandra i en högervridande dubbelhelix.
* Fyra huvudsakliga nukleotider (deoxyribos, fosfatgrupp och en purin- eller pyrimidinbas):
	+ o Purinbaser: adenin (A) och guanin (G).
	+ o Pyrimidinbaser: tymin (T) och cytosin (C).
* Deoxyribos och fosfatgrupp länkad genom en 3’-5’-fosfodiesterbindning - Fig 17.3.
* Baserna är flata och hydrofoba molekyler à staplar sig över varandra i rätvinkel mot helixmol. riktning.
* A-T & C-G basparas. Detta pga att plats sparas.
* De 2 kedjorna är antiparallella. Ena 5’-3’ riktning. Andra 3’-5’ riktning.
* Glykosidbindningarna ligger inte exakt mittemot varandra à kedjorna snurrar sig asymmetriskt kring sin axel à bildas 2 klyftor: ”major groove” och ”minor groove”.
* **Vid denaturering av DNA separeras de 2 kedjorna från varandra**

* + o Dubbelsträngade DNA-molekylen värms à H-bindning bryts à kedjorna separerar.
		- § Kallas för DNA-denaturering.
	+ o GC-par hålls ihop av 3 H-bindningar. AT-par hålls ihop av 2 H-bindningar.
		- § GC-par behöver högre temp. jmf. med AT-par.
	+ o Denaturering är reversibel à kyl en lösning av denaturerat DNA à DNA:t återbildas.
		- § Renaturering.
* **DNA-molekyler är mycket långa men bildar kompakta struktuer**

* + o Hos människor: 1 meter, 3\*10^9 baspar.
	+ o DNA-genom är uppdelat på 23 kromosomer.
		- § Fria ändar på kromosom kallas telomer.
* **DNA-molekylen packas med proteiner**

* + o DNA-mol förekommer med speciella DNA-bindande proteiner - Fig 17.7.
		- § Bildar komplex kallat kromatin.
		- § Eukromatin – löst packat. Heterokromatin – tätt packat.
* **Histoner – små positivt laddade proteiner**.
	+ o Aggregerar till sfäriska partiklar kring vilka DNA-kedjan lindar sig.
	+ o Liknar pärlor – kallas nukleosom - Fig 17.8.
	+ o Fem olika typer av histoner:
		- § H1 - håller ihop nukleosomstrukturen. Störst av alla.
		- §

H2A – bildar nukleosomen.

* § H2B
* § H3
* § H4
* o Två molekyler av varje ”core histone” bildar tsm. en histonoktamer.
	+ § Bildar en central proteinkärna, DNA-mol virad 2 varv - Fig 17.8.
	+ o Linker-DNA: sammanlänkande delen av DNA. Vid apoptos klyvs DNA mellan nukleosomer.
* **H1 hjälper till att packa samman nukleosomer**

* + o I nästa steg packas nukleosomerna av H1 till en tjock tråd – nukleosomfiber.
	+ o Mindre H1 i DNA:s aktiva gener.
	+ o Dekondensering av DNA sker mha en signal utifrån som påverkar H1:s interaktion.
		- § DNA:t luckras upp.
			* Behövs för att en gen ska kunna avläsas och uttryckas.
			* § Viktig mekanism för detta är att acetylera histonproteiner. Kap. 20.
* **Mitotiska kromosomen bildar slutliga packningsformen av DNA**

* + o Fortsatt veckning av DNA sker mha icke-histon proteiner.
	+ o Flesta kromosomer kan endast särskiljas under mitos.
	+ o Vid kondensering sker fosforylering av H1 - viktig för sammanpackning.
* Kromosom strax före mitos består av 2 systerkromatider som hålls samman vid centromeren.
	+ o Dessa är inaktiva – kan ej transkriberas till RNA, ty RNA-polymeras kan inte nå fram till DNA.
* **Graden av packning är kopplad till genernas aktivitet**

* + o Kromosomregioner med inaktiva gener är mkt tätt sammanpackade – heterokromatin.
	+ o Kromosomregioner med aktiva gener är mkt löst sammanpackade – eukromatin.
		- § Detta pga att RNA-pol ska kunna utföra transkription (avläsning) - Fig 17.10.
* **Majoriteten av DNA utgörs inte av proteinkodande gener**

* + o Antalet gener hos msk. ca 25 K.
	+ o Hos eukaryota organismer är merparten av DNA **inte** gener.
	+ o Hos prokrayota organismer är merparten av DNA **=** gener.
* **Replikation av DNA**

* + o Första som sker är en separation av DNA mha enz. Helikas.
		- § Gör DNA-baser tillgängliga genom att kedjorna snurrar motsols - Fig 17.12.
			* Bryter vätebindningarna mellan basparen.
			* § Skapas spänningar i helixstrukturen.
				+ Enz. Topoisomeras minskar denna.
	+ o Replikation sker på ”origin of replications” (ORI).
		- § Finns flera på en kromosom à DNA-replikation startar på flera ställen.
	+ o Replikation sker åt bägge håll & skapar öppna ändar. Replikationsgaffel - Fig 17.14.
* **Replikation utförs av DNA-polymeraser**

* + o Själva bildningen av DNA utförs av DNA-polymeraser (främst DNA-pol. 3).
	+ o Replikation sker i 5’-3’ riktning - Fig 17.14.
		- § Detta pga att DNA-strängar ju är antiparallella. Ena i 5’-3’, andra i 3’-5’.
	+ o Leading strand – replikation kan ske kontinuerligt. 5’-3’.
	+ o Lagging strand – syntetiseras i Okazakifragment. 3’-5’.
		- § Gapen mellan fragmenten fylls igen av DNA-ligas.
	+ o Vissa DNA-pol. har även exonukleasaktivitet – eliminerar felaktiga nukleotider.
		- § Görs mha ”proof-reading”.
			* Kontrollerar föregående par innan nästa syntetiseras.
			* DNA-pol kan då ej fortsätta pga bred helixstruktur vid felparning.
			* Ger DNA-replikation en hög grad av precision - Fig 17.15.
* **Helikaser och topoisomeraser hjälper till att vindla upp DNA-dubbelhelixmolekylen**

* + o Helikaser använder energi från hydrolys av ATP till att förflytta sig på DNA-mol. & vindla upp den.
	+ o Topoisomeraser (som tidigare nämnt) förhindrar spänning i DNA.
		- § Detta genom att DNA:t hindras att trasslar in sig. Tänk sladd på föreläsningen.
* **DNA-syntesen kräver en primer**

* + o Primer – några nukleotider med fri 3’-OH-grupp – kort bit RNA. Fig 17.17.
		- § Syntetiseras mha enz. Primas som binder sig till DNA och synt. En kort komplementär sträcka RNA.
		- § På så sätt kan DNA-replikation påbörjas.
		- § Denna sträckan (primern) klyvs sedan bort mha DNA-pol.:s exonukleasaktivitet.
* **DNA-syntesen kan hämmas**

* + o Etidiumbromid – kan lägga sig mellan baserna & hämma DNA-syntes.
		- § Interkalering ­- DNA vindlas delvis upp. Fig 17.18.
	+ o Nukleosidanalog – liknar en av nukleosider som används för DNA-syntes.
		- § Fungerar inte normalt à DNA-syntes blockas.
* **Kromosomernas ändar består av telomerer**

* + o Syntetiseras av telomeras - Fig 17.19.
		- § Använder sig av reversibelt DNA-pol för att syntetisera DNA med RNA som förlaga.
		- § Sker på identiskt sätt på alla kromosmer à alla kromosomändar är lika.
	+ o De ändar som syntetiseras kallas telomerer - Fig 17.20.
		- § Hos människan: TTAGG som repeteras flera gånger.
	+ o Skyddar kromosomändarna mot nedbrytning av nukleaser.
		- § Bildar en ögleliknande struktur mha proteiner & DNA.
	+ o Förhindrar även cellen från att försöka reparera de annars tomma ändarna.
		- § Cellen skulle då koppla olika kromosomer till varandra.
	+ o Om telomeren ej byggs på (av telomeras) förkortas den vid varje celldelning.
		- § Telomerasaktivitet är därför hög i stam- och könsceller. Låg i vuxna vävnader.
			* Hög i cancerceller à de kan utföra celldelning obegränsat antal ggr.
			* § Flesta celler i kroppen genomgår därför begränsat antal celldelningar.
				+ Senescens – då cellen känner igen att telomererna är för korta och blockerar celldelning.
* **Mutationer sker genom förändringar i bassekvensen**

* + o Ofta är mutationsfrekvensen låg pga DNA-polymerasernas ”proof-reading”.
	+ o Substitution – vanligast. Kan ske på 2 sätt:
		- § Transition – purin/pyrimidin byts mot annan purin/pyrimidin.
		- § Transversion - PURIN*/pyrimidin* byts mot PYRIMIDIN*/purin*.
	+ o Deletion – baspar försvinner från DNA-sekvensen.
	+ o Insertion – baspar adderas till DNA-sekvensen.
* **DNA repareras ständigt**

* + o DNA skadas av joniserande strålning, UV-ljus samt muterande ämnen.
	+ o Tymindimer från UV-ljus à blockerar helixbildning à bildas gap.
		- § Kan repareras genom att enz. Endonukleas avlägsnar & fyller igen gapen mha DNA-pol & DNA-ligas. Fig 17.22.
* **Hur får man en förändring av arvsmassan?**

* + o Förnyelse av arvsmassan krävs för evolution, reparation och reglering av genexpression för DNA.
	+ o Förändring av arvsmassa fås genom:
		- § **Rekombination** – överkorsning!
			* Segment av DNA utbyts mellan 2 DNA-mol – Fig 17.23.
			* Sker under meiosen (Kap. 21).
			* Leder till nya kombinationer, dock ej förnyelse av själva genmaterialet.
			* § **Transposition** – förnyelse av genmaterialet. Rörliga DNA-sekvenser (transposon)
				+ Kan hamna mitt i en annan gen à genen splittras & inaktiveras.
				+ Kan även hamna intill aktiv promotor à genen stimuleras & uttrycks.
				+ § **Horisontell transmission** – främmande DNA-mol tas upp i form av virus /plasmider.
					- Främmande DNA-mol fogas in i arvsmassan à nya egenskaper överförs.
					- Resistens mot antibiotika bland baketerier sprids på det här sättet.

**18. RNA-transkription – 163-171**

* Transkription – mRNA bildas från genernas DNA.
* Proteinsyntes sker mha RNA och olika enzymer.
	+ o mRNA: avskrifter av generna och innehåller info för proteinsyntes.
	+ o tRNA & rRNA redskap för proteinsyntesen.
* **RNA-polymeras syntetiserar mRNA efter instruktion av DNA-molekylen**

* + o RNA byggs upp av samma baser som DNA. Tymin (T) ersätts dock av uracil (U) i RNA.
	+ o Syntes av mRNA sker i tre steg:
		- § Initiering
		- § Elongering
		- § Terminering
* **RNA-pol. binder till DNA-kedjan på ett särskilt ställe – promotorregionen (Kap. 20).**

* + o Promotorregionen ligger upstream genen.
	+ o Kan bestå av TATA-boxen. 30-40 baspar upp - Fig 18.2.
		- § TATA-boxbindande protein binder in. Transkriptionsfaktor.
	+ o Sekvenser som stimulerar RNA-pol att starta transkriptionen krävs.
	+ o RNA-pol aktiveras genom att aktivatorer i enhancerregioner binds till det.
		- § à Konformationsändring under inflytande av aktivatorer uppströms på 5’-sidan. Enhancerregioner. Fig 18.3 & 18.4.
		- § à RNA-pol binds till promotorregion innehållande TATA-boxenà transkription startar.
	+ o Gener som avläses ofta har många TATA-boxliknande sekvenser.
	+ o RNA-pol glider nedström från promotorregionen, stannar vid initieringsstället (start site, +1).
* **RNA-polymeras vindlar upp DNA vid initiering**

* + o 17 baspar vecklas ut för varje RNA-polymeras enz. som binder - Fig 18.5.
	+ o Syntes av RNA-mol sker i 5’-3’ riktning - Fig 18.6.
	+ o 3’-änden har en fri OH-grupp.
	+ o 5’-änden försedd med en trifosfatgrupp.
	+ o RNA-syntes sker dock utan primer (till skillnad från DNA-syntes).
* **I nästa fas sker elongering**

* + o RNA-molekyl bildar en hybridhelix med DNA - Fig 18.6.
	+ o Elongeringen sker i 5’à3’ riktning.
	+ o RNA-pol. Har ingen proof reading – sker fler felsynteser.
* **I sista fasen sker terminering**

* + o Markeras av specifika gensekvenser.
	+ o En är GC-rik palindromstruktur. Fig 18.7.
* **Transkription hos eukaryota celler**

* + o Sker av 3 RNA-pol (ej 1 som i prokaryota celler):
		- § RNA-pol I – syntes av rRNA
		- § RNA-pol II – syntes av mRNA
		- § RNA-pol III – syntes av tRNA
* **Primärt transkript modifieras till moget mRNA**

* + o Omedelbart efter att transkr. Börjat i euk. Celler startas en modifiering av det sk primära RNA-transkriptet.
	+ o Bildas en cap-struktur på 5’-änden.
		- § Betydelse för stabilitet mRNA-molekylen.
		- § Förankrar även mRNA till ribosomen i cytoplasman bättre.
		- § Viktig för transport ut ur kärnan.
	+ o Polyadenylatkedja sätts på 3’-änden. Fig 18.8
		- § AAUAAA-sekvens signalerar klyvning av nukleotidkedja mha ett specifikt endonukleas.
	+ o Syntetiseras en poly-A-svans mha enz. Poly-A-polymeras.
		- § Upprepande adeninbaser.
		- § Betydelse för transport av mRNA ut ur kärna & stabilitet.
* **Eukaryota gener består av exoner och introner**

* + o Hos bakterier är hela DNA-sekvenskodande för proteiner.
	+ o Kodande avsnitt = exoner
	+ o Icke-kodande avsnitt = introner
	+ o Exoner & introner kopieras av RNA-polymeras och finns med i det primära transkriptet.
		- § Intronerna avlägsnas sedan. Exonerna förs samman. Kallas splitsning.
	+ o Introner bildar öglor och elimineras. Fig 18.10.
		- § Introner börjar alltid med sekvensen GU och slutar med AG.
			* Sker klyvning vid dessa par.
			* Bildas en ögla.
	+ o Spliceosomer – komplex av RNA och protein som medierar splitsning av primärt mRNA.
* **RNA kan vara katalytiskt**

* + o Splitsningen kan utföras av RNA-molymeras. Självsplitsande.
		- § RNA agerar som ett enzym = ribozym - Fig 18.11.
* **Alternativ splitsning**

* + o Olika exoner kansammanföras och koda för olika produkter - Fig 18.13.

**19. Proteintranslation - 173-181**

* Proteinsyntes.
* Översättning av nukleinsyror till proteiner. Mer komplicerad än replikation och transkription.
* **Aminosyror måste först aktiveras**

* + o För att as ska kunna bilda ett protein krävs tillförsel av energi i form av ATP. Fig 16.2.
		- § Aktiverade as kallas aminoacyladenylat.
		- § Aminoacylet flyttas sedan till en tRNA-molekyl à bildar aminoacyl-tRNA.
	+ o Aminoacyl-tRNA-syntetas katalyserar överföringen av den aktiverade as till tRNA.
		- § Hög specifitet à rätt as överförs till rätt tRNA-molekyl.
		- § Har en ”proof-reading” motsvarande det som finns hos DNA-pol.
			* Kan avlägsna en felaktig as som bundit till den.
* **tRNA-molekylen har en bestämd struktur**

* + o Klöverliknande basstruktur - Fig 19.4a.
	+ o Består av flera olika armar.
		- § Aminosyraarmen fäster till aminosyran.
* **Översättning från nukleinsyror till as – den genetiska koden**

* + o 64 olika kombinationer. Flera as kodas av flera olika bastripletter.
	+ o Startkod AUG – aminosyran metionin. Alla nysentetiserade protein startar med metionin.
	+ o Koden är universell – undantaget mitokondriellt DNA.
	+ o Degenererad kod – flera kodon för samma as.
		- § Synonyma kodon har de 2 första baserna gemensamt. Den tredje skiljer emellan dem.
* **Syntesen av proteiner sker på ribosomer**

* + o Prokaryota: bestårav 2 subenheter. Totalt 70s.
	+ o Eukaryota: totalt 80s (40s+60s). Större än prokaryota.
	+ o Flera ribosomer kan anv. samma mRNA-molekyl à uppradade efter varandra och bildar ett sk polysom à proteinsyntes går snabbare. Fig 19.7.
	+ o Syntetiseras i 5’à3’.
* **Initiering av proteinsyntesen**

* + o Den lilla och stora subenheten dissocierar - Fig 19.8.
	+ o Lilla subenheten binder mha ett antal initieringsfaktorer (eIF) olika initiator-tRNA…
		- § …formylmetionin-tRNA för prokaryota celler.
		- § …metionin-tRNA för eukaryota celler.
	+ o Motsvarande mRNA för det aktuella initiator-tRNA binds in till lilla subenheten.
	+ o Stora subenheten associerar mha initieringsfaktorer och energi från GTP.
* Bildar initieringskomplex – ribosomen med mRNA och initiator-tRNA.
* eIF (initieringsfaktor) behövs alltså för:
	+ o Dissociation och association av ribosomsubenheter.
	+ o Aktivering av subenheter.
	+ o Aktivering av mRNA
* **Under elongeringsfasen adderas aminosyror**

* + o En aminoacyl-tRNA (tRNA-mol.) binder in sitt antikodon till en kompl. kodon på mRNA - Fig 19.9.
	+ o A-site: aminosyra-site.
	+ o P-site: peptid-site.
	+ o (As 1 binds till P-site) à As 2 binds till A-site à as 1 flyttas från P-site till as 2 i A-siteà A-site innehåller as 1 + as 2 à tRNA på P-site elimineras à P-site är tom à peptiden translokeras till P-site & mRNA-kedjan förflyttas en bastripplett à a 3 kmr in på A-site.
	+ o Processen loopas om.
* **I termination klyvs peptiden från P-site**

* + o Stoppkoderna UAA, UGA eller UAG dyker upp i A-site à proteinsyntes avslutas.
	+ o Särskilda proteiner känner igen stoppkoderna – kallas releasing factors.
		- § Dessa katalyserar frigörandet av den växande polypeptidkedjan från tRNA:t i P-site.
	+ o Polypeptidkedja, tRNA och mRNA lämnar ribosom à ribosomen dissocieras i sina subenheter.
* Antibiotika inriktar sig ofta på att hämma proteinsyntes för prokaryota celler.
* **Skillnad mellan proteinsyntes i eukaryota och prokaryota celler**

* + o Ribosomen i eukaryota är större – 80s vs 70s.
	+ o Initieringssignalen i eukaryota är metionin. Formylmetionin i prokaryota.
	+ o Fler initieringsfaktorer i eukaryota.
	+ o Färre releasing factors hos den eukaryota.

**20. Reglering av genexpression – 181-195**

* Förändrad genreglering är grunden för celldifferentiering.
* Fig 20.1.
* Olika sätt på vilket genreglering kan ske:
	+ o **Transkriptionell** – viktigaste. I transkriptionen.
	+ o **Post-transkriptionell** - mognad och splitsning av mRNA, kärnexport.
	+ o **Translationell**
	+ o **Post-translationell** – aktivering av proteiner mha enzymer eller fosforylering (kap. 5)
* Hos prokaryot cell saknas post-transkriptionell kontroll - ingen cellkärna att transportera ut mRNA från.
* Gen uttrycks à kromatinstruktur dekondenseras à tillåter genreglerande proteiner att binda in.
* **Transkription av en gen styrs av dess promotor och enhancers**

* + o Avgörande steget i transkriptionen är ju starten av själva processen. Fig 20.4.
* Finns speciella regioner på promotorer som är betydelsefulla.
	+ o Hos prokaryota ligger regioner 10 & 35 baspar upp från transkrip.start – kallas -10 & -35 element.
		- § Hit binder RNA-pol. specifikt mha ett protein som kallas sigma-faktor.
	+ o Fig 20.5. Hos prokaryota ligger regionerna:
		- § TATA-boxen - 25-30 baspar upp från transkriptionsstart.
		- § GC-boxar – 50 baspar.
		- § CCAAT-boxen – 75 baspar.
		- § Viktig funktion för att binda RNA-pol till promotorn.
		- § Utgör den basala promotorn som är tillräcklig för att initiera transkription via RNA-pol II.
			* Behövs andra stimulerande element, enhancers, för att transkriptionen ska bli kraftfull. Ökar aktiviteten hos promotorregioner.
	+ o Bindning av RNA-pol till promotor liksom dess aktivitet regleras alltså av ett antal andra proteiner som gemensamt kallas transkriptionsfaktorer.
		- § Dessa binder antingen direkt till RNA-pol och/lr till vissa specifika promotorsekvenser lr promotorer, t.ex. TATA-boxen.
	+ o Promotor- och enhancerregioner är cis-element – tillhör samma DNA-mol. som aktuella genen.
	+ o Reglerande proteiner som binder till cis-element kallas trans-element.
		- § Kan vara både stimulerande och hämmande för transkriptionen.
* **Prokaryota gener fungerar ofta tillsammans i operon**

* + o Huvudsakliga genregleringen på prokaryoter sker transkriptionellt.
	+ o Flera gener regleras ofta samtidigt på ett koordinerat vis.
		- § Dessa grupp gener kallas för operon.
	+ o Transkriptionen hos ett operon blockeras av repressorproteiner.
		- § Kan således aktiveras vid avlägsnande av dessa repressorproteiner.
* **Laktos stimulerar sin egen användning**

* + o Bakterier kan växa av glukos, glycerol eller laktos.
	+ o Växer E. coli med laktos à finns mkt B-galaktosidas (enz. som bryter ner laktos till glukos).
	+ o Växer E. coli med glukos eller glycerol à finner fåtal B-galaktosidas.
	+ o B-galaktosidas produceras alltså dels i närvaro av laktos, dels i frånvaro av glukos.
* **Normalt förhindras B-galaktosidasproduktion genom en repressor**

* + o Repressor sitter bundet till promotorregionen för B-galaktosidasgenen och hindrar RNA-pol från att avläsa genen. Fig 20.6.
		- § Repressorn kallas lac-repressorn.
* **Allolaktos avlägsnar repressorn från genen**

* + o I närvaro av laktos avlägsnas lac-repressorn.
	+ o Detta pga att laktos omvandlas till allolaktos som binder till repressorn.
	+ o Repressorn kan då inte längre binda till DNA-kedjan.
	+ o RNA-pol får möjlighet att binda till promotorregionen och avläsa genen.
* **RNA-polymeras måste aktiveras**

* + o Nu när RNA-pol bundit till promotorregionen måste det aktiveras.
	+ o Aktivering sker mha 2 molekyler:
		- § Protein kallat CAP.
		- § Signalsubstansen cAMP.
	+ o Vid brist på glukos bildas cAMP, som binder sig till CAPà tsm. aktiverar de RNA-pol.
	+ o Nu går det att förstå varför:
	”B-galaktosidas produceras alltså dels i närvaro av **laktos**, dels i *frånvaro av glukos*”
		- § **Laktos** behövs för att avlägsna repressor.
		- § *Frånvaro av glukos* behövs för att RNA-pol ska aktiveras genom bildning av cAMP (som ju sedan binder sig med CAP).
* **Eukaryota gener kan koordineras genom locus control regions (LCRs)**

* + o Eukaryota gener är inte funktionellt organiserade i operon som prokaryoterna är.
	+ o Transkriptionellt aktiva gener finns i utsträckta loopar med eukromatin.
	+ o Vissa gensekv. kan medföra att närliggande kromatin, innehållande flera olika gener, blir uppackat.
		- § Dessa sekvenser kallas locus controlregions (LCRs).
		- § Genom deras förändringar av kromatinstruktur på stora områden ökar de enskilda promotorers tillgänglighet för transkriptionsfaktorer.
		- § På så sätt kan transkriptionen regleras.
* **Transkriptionsfaktorer har gemensamma drag**

* + o Olika funktionella domäner:
		- § DNA-bindande domän – känner igen och binder till geners promotorer eller enhancers.
		- § Transaktiverande domän
		- § Repressionsdomän – hos transk.faktorer. med en blockerande effekt på transkription.
	+ o Flera transkr.fakt måste ofta binda in till samma promotor för att transkr. ska ske på effektivt sätt.
	+ o Helix-loop-helix struktur – DNA-bindande proteiner som passar in i major groove på DNA - Fig 20.7.
	+ o Zinkfingrar – binder in till DNA. Fig 20.8.
		- § Flera fingrar gör att prot kan hållas kvar till promotorregionen samtgt som genen avläses.
			* Detta genom att vissa fingrar håller sig kvar och andra släpper.
* **Steroidhormonreceptorn är en transkriptionsfaktor i cytoplasman**

* + o Receptorer för steroidhormon (tex kortistol) finns i cytoplasman.
	+ o Dessa binder till hormonet och bildar ett komplex som vandrar in i kärnan.
	+ o Där binder de till särskilda regioner av DNA. På så sätt regleras transkriptionen.
	+ o Steroidhormonrecept. är en transkr.fakt. som behöver aktiveras av en ligand (steroidhormonet).
		- § Man säger att det är en ligandberoende transkriptionsfaktor.
* **Modifieringar av kromatinet påverkar transkriptionen**

* + o En aktiv gen är som en uppluckrad struktur.
		- § Den aktiva genen har ökad känslighet för enzymatisk nedbrytning.
		- § Histonerna är modifierade genom fosforylering.
		- § DNA-kedjans struktur på 5’-sidan är uppluckrad och är lätt att angripa med enzymer.
			* Kallas för hypersensitiv region.
	+ o Acetylering av as lysin hos histonerna ändrar histonernas laddning à repellerande krafter mellan histoner och nukleosomer uppstår à DNA mer lättillgängl. för transk.fakt. och RNA-pol - Fig 20.10.
		- § Vissa transk.fakt. kan även själva acetylera histoner – visar på en histonacetylas-aktivitet.
	+ o Repressorer, som hämmar transkriptionen, utnyttjar en deacetylering av histoner.
	+ o Inaktiva gener innehåller fler metylerade baser - Fig 20.11.
		- § Kan tex. blockera inbindning av transkriptionsfaktorer.
		- § Långsam process som ofta används för att totalt blockera transkriptionen under längre tid.
* **Co-aktivatorer och co-repressorer är ofta kromatinmodifierade**

* + o Transkriptionsfaktorer har kofaktorer bundna till sig.
		- § Dessa kofaktorer aktiverar eller hämmar genexpression utan att själv binda till DNA.
		- § Kallas för co-aktivatorer och co-repressorer.
	+ o Co-aktivatorer är histonacetylaser - acetylerar histoner & gör DNA mer lättillgängl. för transkr.fakt.
	+ o Co-repressorer är ofta histondeacetylaser – deacetylerar &gör DNA mer svårtillg. för transkr.fakt.
	+ o Fig 20.12.
	+ o Kofaktorerna kan användas av flera transkript.faktorer à blir ofta konkurrens om kofaktorerna.
* **Posttranskriptionell reglering**

* + o Innefattar processerna mellan transkription och initiering av translationen.
		- § Processning av mRNA från primära transkriptet till mogna mRNA-mol
		- § Transport ut ur kärnan
		- § Stabiliteten hos mRNA.
	+ o Alternativ splitsning kan hindras genom att ett repressorprotein binder till intronen och därmed blockerar splitsningen - Fig 20.13.
	+ o Transporten av mRNA-molekylen ut ur kärna kan också vara en reglerande faktor.
		- § För transp. krävs att det finns en cap-struktur i 5’-änden samt poly-A-nukleotidsvans i 3’-änden.
			* Tillsats av poly-A-svansen är en hastighetsreglerande faktor.
			* § Kräver också att splicosompart. lämnat mRNA-mol. Ytterligare en hastighetsregl. faktor.
	+ o Stabilitet hos mRNA-molekylen påverkas av steroidhormoner. Dessa ökar stabiliteten.
		- § Klyvs poly-A-svansen bort minskar stabiliteten.
* **Translationell kontroll reglerar initiering av proteinsyntesen**

* + o Proteiner kan binda till delar i mRNA som ej translateras – untranslated regions (UTRs).
	+ o Viktig del är den som ligger mellan cap i 5’-änden och startkoden för translationen.
		- § Betydelse för ribosomens förmåga att förflyttas längs mRNA-kedjan.
	+ o Repressor kan binda in till 5’-änden à blockerar proteinsyntes.
	+ o Initieringsfaktorn eIF2, ansvarig för bindning av initiator-tRNA till lilla subenhet, kan fosforyleras.
		- § Då inaktiveras den. Sker bl.a. vid svält & virusinfektioner.
		- § Även de andra initieringsfaktorerna (eIF3-5) regleras mha fosforylering.
* **RNA-interferens (RNAi) kan reglera både mRNA-stabilitet och translation**

* + o Utgörs av små RNA-mol. som tsm. med speciella prot reglerar mRNA-stabilitet och translation.
	+ o Delas in i siRNA och miRNA - Fig 20.15.
* **Short interference RNA (siRNA) ger specifik nedbrytning av mRNA**

* + o Korta RNA-molekyler.
	+ o Binder specifikt till andra mRNA-molekyler mha sekvensspecifik basparning.
		- § Resultatet blir att mRNA snabbt bryts ner.
	+ o Ribonukleaset ”Dicer” fungerar som ett RNA-nedbrytande enzym.
		- § Finns med själva siRNA-mol och andra prot i ett komplex kallat RISC.
	+ o Reglerar genexpression på posttranskriptionell nivå genom att hämma klyvning av mRNA.
	+ o siRNA bildas från dubbelsträngat RNA.
		- § Kroppen har immunologiska system (interferon) som känner igen detta.
		- § Genom att introducera små, färdigprocessade siRNA-molekyler kan man undvika att interferonet känner igen det.
* **Mikro RNA (miRNA) blockerar translationen**

* + o miRNA yttrycks som prekursormolekyler från specifika gener.
		- § Kodar dock inte för något protein.
		- § Processas istället till färdiga korta miRNA-molekyler.
	+ o Binder till otranslaterade delen (3’-UTR) av andra mRNA-molekyler.
		- § Resultatet blir en blockering av translationen från den bundna mRNA-molekylen.
		- § Kan alltså påverka translationen av ett specifikt protein.

**Vecka 6 - 21. Cellcykeln – 195-207**

* **Cellcykelns faser – Fig 21.1.**
* **Mitos**

* + o M-fas – själva celldelningen, mitosen.
	+ o Kondensation av kromosomer.
	+ o Mitotisk spole (mikrotubuli) bildas à kromosomer separerar och vandrar mot var sin ände
	+ o Efter kärnans delning sker delningen av cellen.
	+ o G1-fas – mellan M och S. Längsta fasen.
		- § Celler kan befinna sig här under en längre tid – kallas då G0. Cellen ökar i storlek.
		- § I embryonala celler är G1-fas under första celldelningar väldigt kort à cellen minskar vid varje delning.
		- § Längre i andra celler, kan vara i flera månader hos leverceller.
	+ o S-fas – replikation.
	+ o G2-fas – mellan S och M. Kontroll av cellen – klar & i korrekt skick för mitos. Checkpoints.
* **Interfasen**

* + o G1, S och G2-fas.
	+ o G1-fas: tillväxt av cell. Organeller ökar till adekvata nivåer.
		- § Proteiner, kolhydrater och lipider karaktäristiska för cellen tillverkas.
		- § Duplikation av centrosomen – struktur i cell varifrån mikrotubuli utgår.
	+ o S-fas: replikation.
		- § Vid flera replication origins där ett proteinkomplx finns – pre-replication complex.
		- § Replikation drivs av Cdk2 – hindrar förnyelse av pre-replication complex.
			* Cdk1 återbildar sedan pre-replication complex i M-fasen.
			* § Vid replikation omvandlas pre- till ett post-replication complex.
				+ Replikation kan ej starta från post à DNA kan bara kopieras en gång under en S-fas - Fig 21.2.
* **Mitosens olika faser**

* + o Leder normalt till bildning av 2 dotterceller identiska med modercellen.
	+ o **Profas**: kondensation av kromatin (kan ses i mikroskop). Fig 21.3a & b.
		- § Kromosomen består av 2 systerkromatider som hålls ihop i centromeren.
		- § Mitoliska spolen bildas från centrosomerna.
			* Mikrotubuli fäster i centrosomer och centromeren (kromosomerna).
			* Finns olika sorters mikrotubuli. Fig 21.3c.
				+ o Kinetochor: de som fäster i kromosomerna.
				+ o Polära: sträcker sig från en centromer till en annan.
				+ o Astrala: utgår från centromer. Fäster den i omgivningen.
	+ o **Metafas:** kärnmembran börjar brytas ner till små vesikler. Fig 21.3c.
		- § ER och Golgi bryts också ner på liknande sätt.
		- § Mikrotubuli (som sedan drar isär kromatiderna) binder på kromosomen.
			* Varje kromosom fästs således på den mitotiska spolen.
			* § Kromosomer rör sig mot cellens ekvatorialplan. En check-point. Fig 21.3c.
	+ o **Anafas:** proteiner som håller samman systerkromatider bryts ner.
		- § Sker mha enzymkomplexet APC(anaphase promoting complex).
		- § Leder till ”loss of cohesion” à systerkromatiderna separerar à vandrar åt var sin pol av cellen.
			* Mikrotubuli bryts då ned allt eftersom kromatiden passerat.
			* Läkem. som stoppar nedbr. av mikrotubuli leder till stoppad celldelning.
	+ o **Telofas:** nu finns en systerkromatid i varje pol av cellen. Fig 21.3d.
		- § Kontraktil ring bildas som dras ihop mha myosin à cellen klyvs.
		- § Mitotiska spolen bryts ned.
		- § Kromatinet mindre kondenserat.
		- § Kärnmembranets vesiklar återbildar kärnmembr. runt kromosomerna, ER & Golgi.
		- § Kromosomerna luckras upp allt mer.
	+ o Dottercellerna övergår nu till interfas.
* **Reglering av cellcykeln sker på olika nivåer**

* + o Kan göras på olika sätt:
* **Autonoma kontrollen av cellcykeln (Nivå 1)**

* + o Passage mellan cellcykelns olika faser regleras.
	+ o Olika ”check-points”: garanterar att genomisk integritet uppehålls.
		- § Tex chromosome alignment.
	+ o Kinaser fosforyl. andra molekyler, ändrar deras konformation, och styr därmed passagen.
		- § Kinaser har proteiner som kofaktorer.
			* Kallas cykliner (A-E)à Cdk-cyklinberoende kinaser.
	+ o Bildas komplex med kinas + cyklin (kofaktorn) à Cdk-cyklinkomplex.
		- § Har 2 roller:
			* Aktiverar enzymer som driver cellcykeln fram i respektive cellfas.
			* Bryter ner tidigare fasspecifika cykliner à cellens fasövergång blir irreversibel à driver cellen vidare ut ur pågående fas in till nästa.
	+ o Cdk1 (M-fas) à M-phase promoting (MPF).
		- § Cdk1 tillsammans med cyklin B à pre-replication complex återbildas à ny replication kan ske senare i cellcykeln.
		- § Inducerar även följande:
			* Kondensation av kromosomer.
			* Nedbrytning av kärnhölje.
			* Bildning av mitotisk spole.
			* § Aktiverar även APC à ”loss of cohesion” bland kromosomer à anafas.
				+ Senare bryts cyklin B ner mha APC à Cdk1 förlorar aktivitet à telofas.
	+ o Cdk2 (G1 och S-fas) à S-phase promoting (SPF) - Fig 21.6.
		- § Cdk2 tillsammans med cyklin A & E fosforylerar DNA-polymeraser.
			* Replikation av DNA startar från pre-replication complex.
			* Hindrar även att nytt pre-replication complex bildas à
			à inga fler DNA-replikationer kan ske i samma cellcykel.
	+ o Cykliner och Cdk ingår i stor grupp proteiner – cell division cycle proteins (cdc).
* **Reglering genom tillväxt- och tillväxthämmande faktorer (Nivå 2):**

* + o Komponenter som påverkar autonoma kontrollen av cellcykeln (Nivå 1).
		- § T.ex. tillväxtfaktorer - Fig 21.5.
	+ o Avgör om celldelning ska ske eller inte.
	+ o **Tillförsel av tillväxtfaktorer i G0**

* + - § Framkallar transkription av många gener.
		- § Binder till receptorer som i sin tur startar signalvägar in till cellkärnan.
		- § Early response genes aktiveras àaktiverar i sin tur late response genes.
			* Late response genes inkluderar olika cykliner och Cdk.
	+ o **Tillförsel av tillväxtfaktorer i cell som är i aktiv celldelning**

* + - § Påverkar G1-S-restriktionspunkten. Utträde ur G1 och övergång till S - Fig 21.7.
			* Som ett gränsvärde – passeras detta kan cellen fortsätta sin celldelning, oberoende av ytterligare tillväxtfaktorer.
			* § E2F-transitionsfaktor kan blockera passage genom G1-S-restriktionspunkt.
				+ Styr tillverkn. av cykliner & enz som är viktiga för övergången G1 à S-fas.
				+ Retinoblastomproteinet (pRb) kontrollerar E2F.
					- o Aktiv pRb blockerar E2F à hindrar övergång till S-fas.
					- o Fosforylerat (inaktivt) pRb blockerar inte E2F à övergång till S-fas kan ske.
					- o Fosforylering av pRb beror på Cdk4 & Cdk6, som i sin tur är beroende av cyklin D.
					- o Just cyklin D bildas som svar på många transkr.faktorer à förklarar hur tillväxtfaktorer kan styra passage över G1-S-restr.pkt.
					- o pRb är en suppressorgen – vid avsaknad sker ju celldelning okontrollerat. Ofta fallet i cancer.
	+ o **P53-genen:** ökar i koncentration vid cellskada (tex strålning eller syrebrist).
		- § Leder till att inhibitorn p21 (se nedan) bildas à hämmar cdk-cyklinkomplex à cellen stannar i tillväxt tills reparation skett.
		- § Vid stor cellskada stimulerar p53 istället till apoptos.
		- § Mutationer i p53 minskar dess effektivitet à celldelning fortskrider, trots cellskader. Ofta fallet i cancer.
	+ o **Cdk-inhibitors – Cdk I**. Bland annat p21.
		- § Deltar i positiv och negativ reglering av celldelning.
		- § En lägre koncentrtion av Cdk I leder till celldelning.
		- § En högre koncentration av Cdk I leder till hämning av celldelning.
	+ o Celltillväxt och celldelning styrs även av adhesionsmolekyler. Cellens kontakt till ECM.
	+ o Polyaminer är positivt laddade kolväten med aminogrupper.
		- § Vid närvaro av polyaminer stimuleras DNA-replikation (S-fas).
		- § Vid frånvaro av polyaminer stannar cellen i S-fas.
* **Meios**

* + o Bildning av könsceller.
	+ o Kromosomantalet halveras.
	+ o Könsceller har haploid uppsättning – en kopia av en kromosom. Antingen från mamma lr pappa.
	+ o Andra celler har diploid uppsättning – 2 kopior av en kromosom. Från mamma och pappa.
	+ o Utgångspunkt för meios är en diploid cell som genomgått S-fas (DNA-replikation) -Fig 21.9.
	+ o Därefter sker två konsekutiva celldelningar.
		- § Meios 1 – homologa kromosomer parar sig samman (>< ><).
			* Sker utbyte mellan maternella och paternella kromosomer – rekombinationer.
			* Vid delningen går varje kromosom till var sin cell (ß >< >< à).
			* § Meios 2 - systerkromatiderna separerar (> <). Slutresultat 4 st haploida celler.
* **Bildning av äggcellen och fertilisering**

* + o Bildas ca 100 000 omogna äggceller (oocyter) hos kvinnor. Ej konstant prodkution
	+ o Vid menstruation lämnar oocyter kroppen.
	+ o Vid bildning av oocyt stannar cellcykeln i meios.
	+ o Könsmognad t.om. menopaus – aktiveras ett antal blivande äggceller à fullföljer meiosen.
	+ o Oocyter är stora, ty de innehåller RNA och protein som sedan behövs till de inledande celldelningarna vid befruktning.
* **Defekter i meiosen och sjukdom**

* + o Kan leda till förlust eller tillkomst av kromosomer à oftast leder det till fetal död.
	+ o Leder även till utvecklingsstörningar.
	+ o Trisomi 21 (tre kopior av kromosom 21) – Downs syndrom.
	+ o Vid högre ålder är det större risk att få kromosomala rubbingar i befruktade celler.
* **Celldifferentiering**

* + o Potensgraden anger till vilken grad stamceller kan differentiera.
	+ o Unipotenta stamceller – ger upphov till en enda differentierad celltyp.
	+ o Multipotenta stamceller – ger upphov till närbesläktad familj av celler.
		- § I blodsystemet. Kan bilda flera olika celler i blod.
	+ o Totipotenta stamceller – ger upphov till vilken celltyp som helst.
		- § Embryon bildar cellklumpar som sedan differentierar.

**Apoptos**

* Programmerad celldöd.
	+ o Rensar bort gamla celler.
	+ o Försvarsmekanism – förhindrar ytterligare celldelning hos skadade celler.
* Skillnad från nekros, där cellen dör okontrollerat vid kraftig påverkan (värme, syrebrist etc.).
	+ o Vid nekros sväller cellen upp och sprängs (lysis) à dess innehåll frisätts till omgivning
	à toxiska eller inflammatoriska ämnen.
* **Vid apoptos fragmenteras cellen**

* + o Cellen krymper à kromatinkondensering à kärnfragmentering à bildas apoptotiska kroppar (begränsade av membraner) à äts upp av makrofager. Fig 22.8
	+ o Inget innehåll läcker ut, till skillnad från nekros!
* **Aktiveringsvägar för apoptos:**

* + o **1.** Inre vägen via mitokondrie eller DNA-skada. Frisättning av Cyt C.
	+ o **2.** Celldödsreceptoraktivering.
	+ o **3.** Aktivering av caspas – intracellulärt kaskad-enzym.
* **1. (Inre vägen) Cytokrom c-frisättning**

* + o Cyt C finns normalt mellan intermembranutrymmet i mitokondrier.
		- § Deltar där i produktion av ATP.
	+ o Vid DNA-skada kan det frisättas till cytosol à aktiverar caspaser.
* **2. Celldödsreceptoraktivering**

* + o En ligand binder till receptorn och inducerar apoptos inom immunsystemet.
	+ o TNF (tumor necrosis factor) binder till cellreceptorer och inducerar apoptos.
	+ o Fosfatidylserin är fosfolipid.
		- § Finns normalt i det indre bladet av cellmembranen.
		- § Vid apoptos flibbar membranet à fosfatidylserin exponeras på utsidan av cellen à fungerar som fagocytosreceptor för makrofagerna.
* **3. Aktivering av caspas**

* + o Klyver ner lamin i kärnan och andra cytoskelettproteiner.
	+ o Aktiverar ett DNA-nedbrytande enzym à klyver cellens DNA.
	+ o Caspasakt. sker via frisättning av cytokrom C och via aktivering av celldödsreceptorer -Fig 22.9.
* **Suppressorgener kan blockera celldelning och inducera apoptos**.
	+ o Tex. Exemplet med pRb:
		- § Retinoblastomproteinet (pRb) kontrollerar E2F.
			* Aktiv pRb blockerar E2F à hindrar övergång till S-fas.
			* Fosforylerat (inaktivt) pRb blockerar inte E2F à övergång till S-fas kan ske.
			* Fosforylering av pRb beror på Cdk4 & Cdk6, som i sin tur är ber. av cyklin D.
			* Just cyklin D bildas som svar på många transkr.faktorer à förklarar hur tillväxtfaktorer kan styra passage över G1-S-restr.pkt.
			* pRb är en suppresorgen – vid avsaknad sker ju celldelning okontrollerat. Ofta fallet i cancer.
	+ o Vid DNA-skada bildas proteinet p53 – stressprotein (värme, strålning, kemikalieexponering)
		- § Genomets väktare - kontrollerar DNA.
		- § Höga halter av p53 aktiverar caspaser à apoptos.
		- § Vid cancer är p53 inaktiverat à ingen apoptos.
	+ o Cdk-inhibitors (p21).

**Vecka 5 – Metabolism – Kap 24-29**

**24 – Översikt av metabolismen – 249-254**

* Sammanfatta livsprocessen i ett par basala eganskaper:
	+ o Biosyntes av nya molekyler.
	+ o Förmåga til reproduktion.
	+ o Förmåga till rörelse.
	+ o Förmåga till aktiv transport.
* För att upprätthålla organisationen i en cell behövs det *energi*.
* Metabolism = energi från födoämnen eller andra föreningar som vi sedan anv. för upprätthållandet av liv:
	+ o Biosyntes av kroppsegna substanser
	+ o Reproduktion
	+ o Olika transporter
* Metabolism regleras av tillgång på energisubtrat och behov av energi.
	+ o Metabolism ser således olika ut om vi fastar eller äter.
* Katabolism = nedbrytning av komplexa föreningar till enkla molekyler - Fig 24.1. Ger energi.
	+ o Konvergent. Börjar med många föreningar à slutar med fåtal slutprod. (CO2, H2O, ammoniak).
* Anabolism = syntes av makromolekyler från enkla molekyler. Kräver energi.
	+ o Divergent – börjar med litet antal små molekyler à slutar med as, glukos eller fettsyror.
* **Hur får vi energi från våra födoämnen?**

* + o Kemiska föreningar innehållande kol och väte.
	+ o Glukos eller fettsyra.
	+ o Kolet och vätet reagerar med syre och bildar koldioxid och vatten.
		- § Oxidation. Sker i flera steg.
	+ o I samband med att molekyler med ordnad struktur bryts ner till mindre ordnade ökar alltså oordningen (entropin).
		- § Detta gynnar oxidationsprocessen!
* **Vad är en oxidation?**

* + o Elektroner, tillsammans med väte, tas bort. Tillkommer syre - Fig 24.2.
	+ o Som nämnt i Kap. 5 hjälper enzymer till att sänka aktiveringsenergi.
		- § Enzymer reglerar metabolismen.
* **Genom att andas kan vi förbränna våra födoämnen**

* + o Syre behövs ju för att oxidera och tillföra syre.
	+ o Detta syre får vi i inandningsluften.
	+ o Koldioxid (restprodukt från katabolism) sänker pH.
		- § Försvinner i utandningen.
	+ o ATP, tillsammans med koldioxid, bildas vid oxidativa katabolism.
		- § Kan användas för att utföra energikrävande reaktioner - Fig 24.4.
* **Katabolismen är konvergent**

* + o Proteiner, lipider och kolhydrater bryts ned i tre steg - Fig 24.1.
	+ o **Steg 1:** makromolekyler bryts ner till monomerer.
		- § Proteiner à as. | Polysackarider à monosackarider. | Fetter à fettsyror och glycerol.
		- § Nedbrytningen är en hydrolys, sker i mag-tarm kanalen.
			* Hydrolys = nedbrytning av makromolekyl mha vatten.
	+ o **Steg 2:** nedbrytning av glukos. Fettsyror och as till acetyl-CoA.
		- § Glukos till pyruvat via glykolysen (cytopl.)à omvandlas till acetyl-CoA (mitokondr).
		- § Fettsyror: bryts ner till acetyl-CoA genom beta-oxidation (i mitokondrier).
		- § As: deamineras à kvarvarande kolskelett går in i kolhydrat- eller fettmetabolism.
		- § Lite energi utvinns.
	+ o **Steg 3:** acetylgrupp i acetyl-CoA omvandlas till koldioxid i citronsyracykeln (csc).
		- § Mkt energi utvinns.
		- § Acetyl-CoA är slutprodukt för ***samtliga*** näringsämnen!
* **Vad är ATP?**

* + o ATP är en bärare av kemisk energi. **A**denosin **T**ri **P**hosphate.
		- § Genom hydrolys av ATP à ADP + Pi , dock endast under närvaro av enzym (ej spontant!)
		- § Energin som bildas kan sedan användas för att driva energikrävande processer.
	+ o Kovalent bindning i ATP är en syrebrygga mellan två fosforsyror. Anhydridbindning - Fig 24.5.
	+ o Anhydridbindningen är energirik & vill falla sönder pga för mkt syre på litet utrymme.
		- § Syret slåss om elektronerna à dubbelbindningen i molekylen vandrar runt.
	+ o Negativa laddningar på fosfatjoner repellerar varandra à vill komma bort från varandra.
* **Hur använder vi ATP?**

* + o Används till biosyntes, aktiv transprot, rörelse.
	+ o Aktiverar as innan de kan ingå i proteinsyntes.
		- § Detta genom att as reagerar med ATP & kopplar på ATP:s fosfatgrupper på sig.
	+ o Aktiverar glukos innan den kan bilda glykogen.
		- § Detta genom att glukos reagerar med UTP à blir ett UDP-glukos.
	+ o Vid aktiv transport är ATP energigivare. Används av transp.prot.
		- § Tex. Enz. ATPaser som använder energi från ATP till att öppna jonkanaler.
		- § Na/K-ATPas - Fig 6.7.
	+ o Muskelrörelse. Särskilt ATP-krävande är relaxationen!
		- § Tänk rigor mortis à ingen ATP à död muskel drar ihop sig
	+ o Biosyntes innefattar syntes av…
		- §

Strukturella makromolekyler (fosfolipider, protein, polysackarider).

* § Funktionella makromolekyler (enszymer, immunoglobuliner).
* § Energiförråd i form av glykogen och triacylglycerol. Regleras efter tillgång på föda.
* **Anabolism och katabolism regleras på ett reciprokt sätt - Fig 24.7.**

* + o Oxidativ väg (nedbrytning): glykolys, β-oxidation, csc och el.transp.kedja.
	+ o Syntes väg: glykogensyntes, glukoneogenes, fettsyrasyntes.

**25. Kolhydradmetabolismen – 255-271**

* Stärkelse och cellulosa i växter.
* Glykogen (energireserv) och glukos i människor.
* Glykolysen: förbränning av glukos.
* Glykoproteiner och glykolipider bildar strukturella komponenter i cellmembran.
* Proteoglykaner bygger upp ECM.
* **Glykolysen finns i alla celler**

* + o Den **centrala** processen i de energigivande processerna.
	+ o Oxidation av glukos till pyruvat. Sker i cytoplasman.
	+ o Vissa celler, som saknar mitokondrier, är helt beroende av glykolys för sin energi.
		- § Röda blodkroppar, testiklar, ögats lins.
	+ o Hjärnan är beroende av glykolys, ty glukos passerar blod-hjärnbarriär, till skillnad från fettsyror.
		- § Här förbränns glukos fullständigt till koldioxid och vatten.
	+ o Aerob glykolys à bildar pyruvat (pyrodruvsyra).
	+ o Anaerob glykolys à bildar laktat (mjölksyra).
	+ o Kemiskt: en oxidation av glukos (6C) till 2 pyruvat ( 2 x 3 C) - Fig 25.1.
* **Steg i glykolysen – Fig 25.1.**

* + o **1.** Bildning av energirik 6-kolsförening
	+ o **2.** Klyvning av denna i två trekolfragment
	+ o **3.** Utvinning av energi
* **Reglering av glykolysen**

* + o Hastighet hos glykolysen regleras efter behov av energi.
	+ o Hexokinas, fosfofruktokinas och pyruvatkinas reglerar hastigheten - Fig 25.1.
	+ o **Hexokinas** hämmas av sin produkt, glukos-6-fosfat.
	+ o **Fosfofruktikinas** finns i två olika konformationer: R (relax = aktiv) och T (tense = inaktiv).
		- § Finns det mkt ATP à ATP binder till inhibitor site à enzymet blir inaktivt (T).
		- § Finns det lite ATP à ATP binder till subtrat site à enzymet blir aktivt (R).
		- § Fruktos-2,6-bifosfat (kat. av enz. Fosfofruktokinas-2) bildas i levern vid intag av mkt glukos.
			* Det binder till fosfofruktokinas och stabiliserar det i sin aktiva form (R).
				+ o Bildas ATP vid glykolys.
	+ o **Pyruvatkinas** överförs till en inaktiv form av ATP.
		- § Acetyl-CoA hämmar också - tyder på att fettsyraförbr. är hög à kan dra ned på glykolysen.
		- § Alanin hämmar oxå, ty det visar att as finns i överflod à as används då till förbränning ist.
		- § Pyruvatkinas aktiveras av hög andel fruktos-1,6-bifosfat.
* **Anaeroba glykolysen är självförsörjande**

* + o Bildas laktat (reducerad form av pyruvat) istället för pyruvat.
	+ o Den bildade NADH oxideras inte i mitokondrien, ty syrebrist.
		- § Används istället för att bilda laktat. Då blir NADH à NAD+. Fig 25.3.
	+ o Mjölksyran (laktat) sänker pH i muskler à kramper & smärta.
		- § Återbildas till glukos i levern.
	+ o Fysisk träning innebär:
		- § Ett ökat blodflöde till muskulatur à mer effektiv syresättning.
		- § Kroppen vänjer sig vi högre koncentrationer av mjölksyra.
* **Pyruvat oxideras till acetyl-CoA**

* + o Då ytterligare energi behövs vandrar pyruvat in i mitokondrien och ox. till acetyl-CoA - Fig 25.5a.
	+ o Sker mha enzym kallat pyruvatdehydrogenas.
		- § Aktivt i defosforylerade form.
			* Stimuleras av ADP, NAD och coenzym A – substanser som signalerar låg enerignivå
			* § Inaktivt i fosforylerade form.
				+ Hämmas av ATP, NADH och acetyl-CoA – substanser som signalerar hög energinivå
* **Glykogen är upplagringsformen av glukos**

* + o Lagras i lever och muskler.
	+ o Består av både α-1,4 och α-1,6 bindningar - Fig 25.7.
		- § Grenad kedja à förgreningen gör att frisättningen blir kraftigare.
	+ o Som nämnts tidigare lagras glukos som glykogen à stör inte den osmotiska balansen.
	+ o Levern förser andra vävnader med glukos tack vare glukos-6-fosfatas.
		- § Enz. Som frigör fosfatet från glukos-6-fosfat à glukos kan då lämna cellen!
	+ o Mesta av glukosen används i hjärnan (75%), resten i skelettmuskler, hjärtmuskler, röda blodkropp.
* **Syntes av glykogen**

* + o Glukos måste aktiveras à sker mha UTP under bildning av UDP-glukos.
		- § Katalyserad av enz UDP-glukos-fosforylas.
	+ o UDP-glukos har tillräcklig energi för att starta syntetisering av glykogen.
		- § Sker mha enz. Glykogensyntas, som gör glykogen till en rak kedja mha α-1,4-bindningar.
	+ o Vid glykogensyntes frigörs UDP för varje UDP-glukos som byggs in.
	+ o Branchning enzyme bildar sedan grenarna (α-1,6) på kedjan.
		- § Klipper ett glukosfragment och förflyttar till C6 à α-1,6-bindningen bildas.
	+ o Fig 25.8.
* **Glykogensyntas kontrolleras genom reversibel fosforylering - Fig 25.9.**

* + o Defosforylerat i sin aktiva form (glykogensyntas a) à glykogensyntes.
		- § Aktiveras vid frisättning av insulin - Fig 16.3b.
		- § Överskott av ATP.
		- § Insulinet sänker cAMP genom att aktivera fosfodiesteras à målenzymer defosforyleras
		à glykogensyntes blir aktiv.
	+ o Fosforylerat i sin inaktiva form (glykogensyntas b) à stopp av glykogensyntes.
		- § Inaktiveras under inverkan av adrenalin och glukagon.
		- § Vid muskelkontraktion behövs ju glukos à glykogensynteset blir inaktivt.
	+ o Hög andel glykogen hämmar glykogensyntaset (gör det inaktivt).
* **Glykogennedbrytning vid behov av glukos**

* + o Glykogen bryts ned genom fosforolys.
		- § Glukos frigörs i form av glukos-1-fosfat (metabolt aktiva formen av glukos).
	+ o Behövs inte ATP för att aktivera glukos, då den ju bildas från glykogen.
	+ o Tre enzymer deltar vid nedbrytning av glykogen - Fig 25.10.
		- § Glykogenfosforylas – klyver glykogenet fram till förgreningen.
			* Bryter α-1,4-bindning. Adderar fosfat à glukos-1-fosfat.
			* § Debranching enz. – flyttar tre-glukosfragmt fr. förgrening till en ände på den raka kedjan.
				+ Klyver därefter α-1,6 bindningen.
				+ § Fosfoglukomutas – omvandlar glukos-1-fosfat till glukos-6-fosfat.
					- G-6-P kan sedan gå vidare i glykolysen!
	+ o Levern upprätthåller konstant nivå av blodglukos.
		- § G-6-P kan inte diffundera ur cellen à levern innehåller enz glukos-6-fosfatas à gör att glukos kan lämna levern.
		- § Detta enz saknar i muskler och hjärna à de behåller glukos för eget behov.
* **Reglering av glykogennedbrytning**

* + o Regleras av glykogenfosforylas.
	+ o **Alloster reglering:**

* + - § Aktiv form – R.
			* Hålls i aktiv form av AMP à behövs ju energi, ty AMP är energifattigt.
			* § Inaktiv form – T.
				+ Hålls i inaktiv form av ATP & G-6-P à behövs ju ingen energi.
	+ o **Reglering mha reversibel fosforylering.**

* + - § Aktiv i fosforylerad form – fosforylas b.
		- § Inaktivt i defosforylerad form – fosfoforylas a.
		- § Oberoende av AMP, ATP och G-6-P.
		- § **Nedbrytning i lever:**

* + - * Stimuleras av hormonet glukagon
			à frigörs vid sjunkande blodsocker
			à höjer nivån av cAMP
			à aktiverar proteinkinas A
			à proteinkinas A orsakar fosforylering av enz fosforylaskinas
			à enz fosforylaskinas katalyserar en fosforylering av glykogenfosforylas
			à glykogenfosforylas blir aktivt (fosforylas b)
			à leder till att glykogen bryts ned. Fig 25.11.
			* § **Nedbrytning i muskler:**

* + - * + Stimuleras vid förhöjd koncentration av Ca2+
				à Ca2+ binder till protein kallat calmodulin
				à Calmodulin ingår i fosforylaskinas
				à Fosforylaskinas aktivitet ökar
				à glykogenfosforylas blir aktivt (fosforylas b)
				à leder till att glykogen bryts ned. Fig 25.11.
* **Glukoneogenesen är en omvänd glykolys**

* + o Glukos används som energisubtrat av tex hjärnan, röda blodkroppar, testiklar.
	+ o Vid brist på glukos måste kroppen själv bilda glukos från annat än glykogen.
		- § Processen kallas glukoneogenes.
	+ o Utgångssubtrat för glukoneogenes är as, laktat och glycerol.
		- § Först används laktat, därefter as, slutligen glycerol.
	+ o Är i princip en omvändning av glykolysen.
	+ o Kräver ATP istället för att alstra ATP. Omvandlingen pyruvat à glukos kräver 6 ATP.
	+ o Viktig för att hålla blodglukosnivå uppe trots brist på kolhydrater och vid svält/fasta.
	+ o Använder främst as från muskelprot à förklarar varför muskler bryts ned vid svält/fasta -Fig 25.12.
* **Glukoneogenesen har tre nya omvägar jämfört med glykolysen (!)**

* + o 3 irreversibla reaktionerna i glykolysen kat. av enz. hexokinas, fosfofruktokinas och pyruvatkinas har nya ”omvägar” med andra enzymer.
* **Aminosyror som utgångssubstans**

* + o As används när glykogen är slut à vid fasta eller i muskler i extrem ansträngning.
	+ o Omvandlas till någon intermediär som finns i csc.
* **Laktat som utgångsmaterial**

* + o Bildas laktat vid anaerob glyoklys (ofullständig nedbrytning av glukos).
	+ o Laktat omvandlas till pyruvat och glukos genom glukoneogenesen i levern. Fig 25.17.
	+ o Därefter återvänder glukosen till muskler.
	+ o Enz laktatdehydrogenas katalyserar omvandling en av pyruvatà laktat.
		- § Enz. I skelettmuskler omvandlar pyruvat à laktat. Sker under anaeroba förhållanden.
		- § Finns i olika former – isoenzymer.
		- § Enz. I hjärtmuskler omvandlar laktat à pyruvat à pyruvat kan anv vidare i csc.
			* Detoxifierar således laktatet.
* **Glycerol som utgångsmaterial**

* + o Oxidation av fettsyror ger mkt energi.
	+ o Använder enz. Glycerokinas à bildas en intermediär i glykolysen.
* **Reglering av glukoneogenes**

* + o Faktorer som hämmar glykolysen à gynnar glukoneogenesen, och tvärtom.
	+ o Intermediärer som i glykolysen gynnar just glykolysen, hämmar istället glukoneogenesen.
		- § På så sätt sker inte glykolys och glukoneogenes samtidigt.
	+ o Glukoneogenes stimuleras av ATP, brist på kolhydrat och aktiv fettförbränning.
	+ o Glukoneogenesen hämmas av ADP, överskott på kolhydrat.

**26. Lipidmetabolismen (fettmetabolism) – 271-281**

* Lipider (fetter) är den mest koncentrerade formen av energi hos en organism.
	+ o Dubbelt så mkt fett från fett jmf med kolhydrat lr protein.
	+ o Fettsyraoxidation är viktigaste processen i muskeln för att ge energi.
* **Kroppsfettet finns som triacylglycerol**

* + o Fungerar som energireserv.
	+ o Energi från fett kan tillgodogöras mellan måltider, under natten, fasta, svält.
	+ o Sker huvudsakligen i lever och fettväv.
* **Degradering av triacylglycerol**

* + o Energibehov signaleras genom stegring av adrenalin eller glukagon
	à Aktiverar hormonkänsligt lipas (HKL). Kap. 16.
	à Triacylglycerol bryts ned till diacylglycerol & monoacylglycerol under frigöring av fettsyror
	à Monoacylglycerol bryts ned till fettsyror och glycerol mha lipas MGL.
	à Fettsyror diffunderar ut ur fettcell
	à Transporteras, bundna till albumin, till lever och muskler
	+ o Energin hos fettsyror fås genom β-oxidation.
		- § Bildas ett antal acetyl-CoA à oxideras i csc
* **Förberedelse för β-oxidationen**

* + o Fettsyror måste först aktiveras (likt glukos).
		- § Sker genom att fettsyran kopplas till coenzym A mha enz. Acyl-CoA-ligas.
		- § Kräver energi (ATP).
		- § à Acyl-CoA.
	+ o Acyl-CoA transporteras in i mitokondrien. Fig 26.1.
	+ o Efter att acyl-CoA transporterats in i mitokondrien börjar fettsyraoxidationen.
* **Själva β-oxidationen – se föreläsningen för reaktionsformel**

* + o Sker i mitokondrien. Kan även ske i peroxisomen (mkt långa samt grenade fettsyror).
	+ o α-kolet finns närmast karboxylgruppen, det intill kallas β-kolet.
		- § Vid β-oxidationen oxideras β-kolet.
	+ o β-oxidation är cyklisk process à acylkedja klyvs successivt till 2C-fragment à omvandlas till acetyl-CoA. Fig 26.3.
* **Första steget**

* + o Acyl-CoA oxideras till enoyl-CoA .
		- § Mha enz acyl-CoA-dehydrogenas à bildas en dubbelbindning.
		- § FAD används som coenzym.
		- § Finns 4 olika acyl-CoA-dehydrogenas – för mkt långa, långa, medellånga, kort.
			* Brist på dehydrogenas ger otillräcklig energitillförsel.
* **Andra steget**

* + o Vatten adderas.
	+ o En ny oxidation äger rum.
	+ o Bildas ketosyre.
	+ o NAD används som coenzym.
* **Tredje steget**

* + o Det bildade 2C-fragmentet klyvs bort mha enz. B-ketothiolas.
	+ o Bildas acetyl-CoA.
* Varje varv bildas: 1 FADH2 , 1 NADH2 , 1 acetyl-CoA. Elektronbärarna är energirika.
* Acetyl-CoA fortsätter in i csc för vidare oxidation.
* **Regleringen av β-oxidationen**

* + o Reglering sker genom inflödet av acylgrupper över mitokondriemembranet.
	+ o Enz. regleras av malonyl-CoA.
		- § Malonyl-CoA är startprodukt i fettsyrasyntes à hämmar β-oxidation.
		- § Således sker oxidation och syntes av fettsyror aldrig samtidigt.
	+ o Höga nivåer av NAD+ à energibrist à gynnar β-oxidation
	+ o Höga nivåer av NADH à överskott på energi à hämmar β-oxidation.
* **Andra oxidationer**

* + o Finns även ω-oxidation (s274). Sker i ER.
	+ o Sista kolatomen (ω) oxideras först.
	+ o Främst på medellånga fettsyror.
* **När används fettsyror som energisubtrat?**

* + o Används vid svält eller fasta (natten).
	+ o Vid fettrik kost.
		- § Lågt glukosintag à fettsyror används istället. LCHF.
	+ o Vid diabetes.
		- § Bristen på intracellulärt glukos à fettsyror används istället.
* **Ketonkroppar bildas vid kraftig fettnedbrytning**

* + o Sker när fettnedbrytning blir kraftig.
	+ o Bildas i leverns mitokondrier.
	+ o Skickar istället iväg acetyl-CoA som ketonkroppar (tex aceton).
* **Hjärnan kan använda ketonkroppar som energistubtrat**

* + o Hjärnan föredrar glukos.
	+ o Ketonkroppar kan dock användas i hjärnan vid svält.
		- § Pga att fett inte kan ta sig över blod-hjärnbarriären à krävs ketonkroppar då.
	+ o Enz. succinyl-CoA-transferas omvandlar ketonkroppen à acetyl-CoA à oxideras i csc - Fig 26.4.
* **Fettsyrasyntes**

* + o Vissa fettsyror kan inte syntetiseras à tillförs via dieten à essentiella fettsyror.
	+ o Fettsyrasyntes sker i lever och fettväv.
	+ o Äter fett à hydrolyseras till fettsyror à absorberas i mag-tarmkanal à tas upp av perifera vävnader (främst fettväv).
	+ o Fettsyrasyntes är helt skild från β-oxidation (till skillnad från glykolys kontra glukoneogenes).
		- § Syntes sker i cytosol, ej i mitokondrien.
		- § Startmolekyl är malonyl-CoA.
* **Komponenter för fettsyrasyntesen**

* + o Krävs NADPH. I samband med anabola processer (syntes). Finns mycket NADPH i lever.
	+ o Acetyl-CoA-molekyler som behövs för syntes kommer från:
		- § Kolhydrater (via pyrutvat)
		- § Aminosyror.
* **Reglering av fettsyrasyntesen**

* + o När det finns överskott av energi i förhållade till behov lagras det som fett.
		- § Mha hastighetsreglerande enz. Acetyl-CoA-karboxylas.
	+ o Insulin stimulerar fettsyrasyntes.
		- § Aktiverar tex. Acetyl-CoA-karboxylas.
	+ o Typen av diet påverkar de lipogena enzymerna.
		- § Kolhydratrik diet à ökar syntes av acetyl-CoA-karboxylas à stimulerar fettsyrasyntes.
		- § Fettrik diet à hämmar syntes av acetyl-CoA-karboxylas à hämmar fettsyrasyntes.
* **Förlängning av fettsyror**

* + o Palmitinsyra är slutprodukt för fettsyrasyntesen.
	+ o Längre fettsyror kan ske med utgångspunkt från palmitinsyran.
	+ o Sker i ER eller mitokondrien.
	+ o Enzymkomplex fettsyra-elongeringssystemet förlänger fettsyran med 2 C-atomer.
		- § Bildas då stearinsyra (18 C). Människor kan inte bilda längre.
		- § Införs då istället dubbelbindningar.
* **Fleromättade fettsyror**

* + o Två eller flera dubbelbindningar.
	+ o Indelas i två huvudgrupper:
		- § Omega-6-familjen: dubbelbindning 6 C-atomer från Omega-kolet (änden).
		- § Omega-3-familjen: flera dubbelbindningar: en är 3 C-atomer från Omega-kolet.
		- § Omega-kolet är det sista i fettsyran.
	+ o Måste tillföras via dieten.
		- § Kan då förlängas till 20-22 kolatomer.
	+ o Strukturmaterial och signalsubtanser.
	+ o Omega-6 och omega-3 fetter tävlar om samma enzymer för syntes av andra fettsyror.

à Relationen omega-6/omega-3 viktig.

**27. Proteinmetabolismen – 281-283**

* Proteiner i födan används för att bilda artegna proteiner.
* 10 st essentiella aminosyror måste tillföras via födan.
	+ o Finns i fullvärdiga proteiner - kött, fisk, ägg.
* 10 st icke-essentiella aminosyror kan människan själv tillverka.
	+ o Finns i dietära produkter.
* Räcker med 50g protein / dag. Om man tränar krävs det mer.
* Proteiner i kroppen bildas och bryts ner konstant.
	+ o Behöver tillföra proteiner via födan.
	+ o Vid överskott bryts de aminosyror som inte används ner.
* **Kvävebalans**

* + o Positiv kvävebalans – protein bildas.
	+ o Negativ kvävebalans – protein bryts ner. Vid svält.
* **Hormonell reglering av plasmaaminosyror**

* + o Reglering av aminosyrametabolism sker genom hormoner.
	+ o Anabola hormoner (steroider och tillväxthormon)
		- § Stimulerar inkorporering av as i muskelprotein.
		- § Insulin är också anabolt. Förhindrar dock snarare proteolys av proteiner.
		- o Katabola hormoner (kortison).
			* § Kortison leder till nedbrytning av muskelprotein, as och frisättning av as till plasman.
			* § Glukagon stimulerar nedbrytning av proteiner och för ut as i blodcirkulation.
* **Ammoniumjoner omvandlas till urea och utsöndras**

* + o As bryts ner:
		- § **1.** Kolskelett assimileras i kolhydrat- eller fettmetabolism.
		- § **2.** Aminogruppen plockas bort – omvandlas till ammoniumjoner.
		- o Fig 27.1. Omvandlingen av aminogruppen sker i 2 steg:
		**1.** Aminogruppen förs över till α-ketoglutarsyra à bildar gluatminsyra.
		**2.** Glutaminsyra oxideras à ammoniumjoner bildas.
		- o Höga nivåer av ammoniumjoner är toxiskt à bildas urea för att skydda.
			* § Sker i ureacykeln. Bildar as arginin à klyvs à urea frisätts.
			* § Ureacykeln är energikrävande à proteinmetabolism mer energikrävande än kolhydratmetabolism.

**28. Citronsyracykeln – 285-288**

* Största delen av cellens energiproduktion sker i csc.
* Csc. är ett arrangemang molekyler för att oxidera acetyl-CoA.
	+ o Slutprodukten är koldioxid. Bildas energi.
* Oxiderar 2 C-atomer per varv.
	+ o Avges elektroner à fångas upp av NAD & FAD à NADH & FADH2.
	+ o Bildas 3 NADH, 1 FADH2 och 1 GTP (omvandlas till ATP) per acetyl-CoA
* Reaktionen i csc:
acetyl-CoA + 3 NAD + 1 FAD + 3 H2O à 2 CO2 + 3 NADH+ + 1 FADH2 + GTP + CoA
* **Citronsyracykeln går i åtta steg**

* + o Csc sker bara under aeroba förhållanden, ty kräver tillförsel av FAD och NAD.
		- § Dessa omvandlas till FADH2 och NADH + H+ i csc.
		- § FAD och NAD regenereras när dessa överför sina elektroner till syre i andningskedjan.
	+ o Csc regleras efter behov av energi samt tillgång till intermediärer och subtrat.
		- § Hastighet bestäms av flödet av acetyl-CoA genom de 3 irreversibla stegen:
		**1. Citratsyntas**
		**2. Isocitratdehydrogenas**
		**3. A-ketoglutaraldehydrogenas**
* **Intermediärerna i csc används för många saker**

* + o Kan användas till annat än oxidation acetyl-CoA.
		- § Syntes av andra aminosyror.
	+ o Vid svält, omvandlas till glukos via glukoneogenesen.
	+ o Betyder att intermediärer måste fyllas påständigt mha anapleurotiska reaktioner.
	+ o Vid diabetes bildas inte tillräckligt med oxalacetat (produkt av glukos) à fettsyror bryts ju ner à ansamlas acetyl-CoA à omvandlas till ketonkroppar à svämmar ut i blodet à ger acidos à livshotande.
	+ o Omvandling av aminosyror (transaminering/deaminering) ingår också i anapleurosen.
		- § Kan då omvandlas till intermediärer och fortsätta csc.
* **Csc är intimt kopplad till andningskedjan i mitokondrierna**

* + o Energi fås genom oxidation av födoämnen.
		- § Reaktioner där väte och elektroner tas bort (glykolysen, β-oxidation, csc).
	+ o Nu får syret vara med à andningskedjan.

**28. Andningskedjan – 288-290**

* Sker i mitokondriernas innermembran.
* Slutsteget av biologiska oxidationen utgörs av elektrontransporten.
* Syret reduceras till vatten.
* Energin används till att bilda ATP!
* **Mitokondrien producerar energi**

* + o Produktion av ATP.
	+ o Celler som kräver mycket energi (muskler, endotelceller i tarmen) har mkt mitokondrier.
* Mitokondrien är en organell som består av ett yttermembran, innermembran, matrix. Fig 28.4. Kap. 8.
* Yttermembranet tillåter fri genomsläpplighet för små molekyler.
* Innermembranet innehåller mycket proteiner & fosfolipiden kardiolipin.
	+ o Gör att innermembranet är mycket tätt.
	+ o Bland proteinerna i innermembranet tillhör:
		- § Elektrontransportkedjan
		- § F1F0-ATP-syntetas - enzymkomplex som tillverkarATP
		- § Transportproteiner - in/utpassage av metaboliter.
* **Hur får vi energi från mitokondrien?**

* + o Elektronbärarna NADH och FADH2 bär på elektroner à energirika.
	+ o Överlämnar sina elektroner till system av särskilda proteiner (respirationskedjan) - Fig 28.4.
	+ o Proteinerna genomgår konformationsändring när de fångar upp elektroner
	à Protoner avges på ena sidan av membranet à bildas en protongradient
	+ o Protonerna finns i intermembranutrymmet.
		- § Kan ej vandra tillbaka över innemembranet pga dess täthet.
		- § Använder sig av F1F0-ATP-syntetas för att komma tillbaka till matrix!
	+ o Protonvandring genererar energi à ADP + Pi à ATP.
	+ o Slutliga acceptorn för elektronerna är syre.
		- § Saknas syre stannar elektrontransporten à NADH & FADH2 ansamlas.
	+ o Processen då ATP bildas kallas oxidativ fosforylering.
		- § 1 NADH oxideras à ger 3 ATP.
		- § 1 FADH2 oxideras à ger 2 ATP.
	+ o Bildas 38 mol ATP per mol glukos.
	+ o 40% av all energi blir ATP. Resten blir värme och används för att hålla kroppstemp (38 C).
* **Reglering av ATP-syntes**

* + o ADP-hypotesen - mest accepterade hypotesen.
		- § Cellandning styrs av koncentrationen ADP.
		- § Mer ADP à cellandning stiger.
	+ o Cellandning regleras av protonläckage över innermembranet.
		- § Protonläckage à mindre ATP bildas.
		- § Läckaget regleras av energibehöv.
		- § Stort behov av ATP à protoner går genom F1F0-ATP-syntetas .
			* Koppling mellan elektrontransport & ATP-syntes ökar.
			* § Litet behov av ATP à protonerna läcker över innermembranet.
				+ Koppling mellan elektrontransport & ATP-syntes minskar.
				+ § Protonläckage kan fås vid urkopplande proteiner (UCP1-5) à koppling minskar à bildas mer värme.
	+ o Fysisk aktivitet ökar transkription av vissa gener för mitokondrier à antalet mitokondrier ökar à ATP-syntes ökar.

**29. Integrering av metabolismen – 301-305**

* **Hormoner av betydelse i energibalansen**

* + o Reglering av metabolism i föda resp. fastande tillståndet styrs av hormoner.
* **Insulin frisätts i det födda tillståndet**

* + o Frisättning av insulin stimuleras efter födointag.
	+ o Hämmas vid fasta.
	+ o Produceras i β-celler i de Langerhanska öarna.
	+ o Inducerar 2 huvudsakliga förändringar i målceller:
		- § **1. Ändrad membrantransport**
		- § **2. Ändrad enzymfunktion hos vissa målenzymer.** Kap. 16 & Fig 16.3.
	+ o Stimulerar faciliterad diffussion av glukos in i celler.
		- § Inflödet av glukos ökar de reaktioner i vilka glukos deltar.
	+ o Stimulerar den aktiva transporten av as in i celler à ökar proteinsyntes.
	+ o Fungerar alltså med anabol verkan.
	+ o Verkar även anti-kataboliskt – hindrar oss från att använda upplagrad energi. Fig 29.4.
	+ o Förhindrar nedbrytning av:
		- § Glykogen i levern.
		- § Triacylglycerol i fettväv
		- § Protein i muskeln.
* **Vilka enzymer aktiveras av insulin?**

* + o Insulin är ju anabolt. Stimulerar syntes av glykogen & fett.
	+ o Anti-katabolt på de stora makromolekylerna à stimulerar följande:
		- § Glykogensyntas – syntes av glykogen.
		- § Enzymkomplexet Fettsyrasyntas – syntes av fett.
		- § Glykolysens enzymer – nedbrytning av glukos à stimulerar upptag och metabolism av glukos i levern à där övergår ju glukos till glykogen.
	+ o Hämmar:
		- § Glykogenfosforylas – nedbrytning av glykogen.
		- § Hormonkänsligt lipas (HKL) – nedbrytning av fett.
* Glukoneogenesen – syntes av glukos à stoppar produktion och frisättning av glukos.
* **Vilka proteiner aktiveras av insulin?**

* + o Stimulerar upptaget av aminosyror.
	+ o Ökar aktiviteten hos vissa ribosomala enzymer.
	+ o Ovanstående leder till ökad proteinsyntes.
	+ o Förhindrar även nedbrytning av muskelproteiner - Fig 16.3.
* **Hur regleras sekretionen av insulin?**

* + o Glukoskoncentration i blodet kontrollerar insulinsekretionen.
		- § De Langerhanska öarna i pankreas läser av blodsockernivån.
	+ o **Följande faktorer stimulerar insulinsekretion:**
	+ o Energisubtrat:
		- § Vissa aminosyror stimulerar.
		- § Fleromättade fettysror stimulerar.
	+ o Hormoner
		- § Gastrointestinala hormoner – GLP-1, gastrin.
	+ o Nervösa faktorer
		- § Nervus vagus (parasympatiska nervystemet) aktiveras vid födointag.
	+ o **Följande faktorer hämmar insulinsekretion:**
	+ o Stress
		- § Adrenalin à blodsockerhöjning önskas.
	+ o Peptidhormon
		- § Somatostatin à gör att måltider assimileras långsammare.
	+ o Låga insulinnivåer förlänger mättnadskänslan, förhindrar åderförkalkning.
	+ o Höga insulinnivåer orsakar brist på mättnadskänsla, åderförkalkning, högt blodtryck.
* **Diabetes mellitus vid insulinbrist (typ-1) eller insulinresistens (typ-2)**

* + o Från *diabene* (=rinna) à ett symtom för diabetiker är just stora urinvolymer.
	+ o Mellitus = sött.
	+ o ”Sötrinna” à kissar ut mycket av glukosen!
	+ o Avsaknad/resistens mot insulin à ingen upplagring av energisubtrat - Fig 29.5.
		- § Energisubtrat ”rinner” istället iväg à kan inte användas.
* **Typ-1-diabetes: insulin saknas.**

* + o β-celler dör à kan ej producera insulin.
	+ o Glukos kan inte komma in i celler à glukosvärde höjs.
	+ o Levern forstsätter ändå att producera glukos à glukosvärdet höjs ytterligare.
	+ o Kroppen får istället energi från nedbrytning av triacylglycerol (β-oxidation).
	+ o Njurarna kan inte hantera plasmaglukosnivån à glukos utsöndras i urin.
	+ o Bildningen av ketonkroppar ökar à leder till acidos.
	+ o Symtom: sänkt plasmavolym (urineringen), blodtrycksfall, försämrad genomblödn. i hjärna à död.
* **Typ-2-diabetes: resistens mot insulin. ”Fetmadiabetes”.**

* + o Metabolisering av glukos sker inte på en normal tid.
	+ o Kan bero på nedreglering av insulinreceptorer.
	+ o Överviktiga småäter à konstant insulinsekretion à receptorerna nedregleras à insulinresist. utv.
	+ o Krävs att insulinproduktionen minskar för att få typ-2-diabetes.
		- § Konstant cirkulation av fettsyror minskar insulinproduktionen från β-cellerna!
	+ o Orsakar dock ingen acidos eller ketonkroppsbildning, som i typ-1 diabetes.
	+ o Lindrigare symtom.
* **Glukagon frisätts vid fasta**

* + o Peptidhormon från α-celler i pankreas.
	+ o Frisätts vid fasta.
	+ o Motsatta effekter än insulin.
	+ o Frisätter energisubtrat – ger en stegring av glukos och fettsyror i cirkulationen.
	+ o Sker genom en stegring av cAMP i målceller.
		- § Glykogennedbrytning, glukoneogenes, nedbrytning av triacylglycerol.
	+ o Aktiverar enz. Glykogenfosforylas & HKL.
	+ o Glukagon frisätts vid låg blodglukoshalt.
	+ o Frisätts även vid aktivering av sympatiska nervsystemetà frisätter glukos inför situation av stress.
* **Vid kortvarig fasta ativeras sympatiska nervsystemet**

* + o Adrenalin frisätts & sympatiska nervsystemet aktiveras.
		- § Insulinsekretion hämmas (ökar glukos) & glukagonsekretion stimuleras (ökar glukos).
	+ o Resultat: ökar glykogenolys, glukoneogenes, lipolys i fettvävnad.
* **Kortison frisätts vid fasta**

* + o Ökar proteinkatabolism, glukoneogenes, lipolys. Samma effekter som glukagon.
	+ o Permissiv effekt – måste finnas för att andra enzymer ska ha någon effekt.
	+ o Anti-inflammatorisk effekt – läkemedel mot inflammatoriska inslag.
	+ o Kronisk medicinering leder till skeletturkalkning, muskelsvaghet, sekundär diabetes.
* **Tillväxthormon stimulerar proteinsyntes**

* + o Stimulerar tillväxt & proteinsyntes.
	+ o Ökar lipolys, glukoneogenes.
	+ o Minskar perifert upptag av glukos à kan leda till diabetes.
	+ o Frigörs vid svält & stress.
	+ o Hos barn frigörs det på natten – det är då man växer!