La detección de glucosa extracelular por GLUT2 contribuye al control hipotalámico de la ingesta de alimentos

El transportador de azúcar GLUT2 esta presente en varios tejidos del eje intestinal-cerebral donde mantiene la producción de energía en la célula, también puede funcionar como un receptor par la glucosa extracelular, y está involucrado en el control de la ingesta de alimentos. Una vía de señalización de la glucosa se activa a través de su gran dominio de bucle citoplasmático. Sin embargo, queda por determinar la contribución de la función del receptor sobre la función del transportador de GLUT2 en el control de la ingesta de alimentos. Para esto, ha habido experimentos en ratones donde se ha observado que la inhibición de la detección de glucosa mediada por GLUT2 aumentaba la ingesta diaria de alimentos por un mecanismo que aumentaba el tamaño de la comida pero no la cantidad de comidas (figura 1).

Las hormonas periféricas (grelina, insulina y leptina) no se vieron afectadas (figura 2), lo que llevó a un enfoque en los aspectos centrales de la conducta alimentaria.

En esta mismo experimento, se encontraron defectos en la actividad de C-Fos por la glucosa en el núcleo arqueado y cambios en las cantidades de ARNm del neuropéptido de TRH y orexina, que son relevantes para el tamaño de la comida mal controlada. Estos datos proporcionan evidencia de que la detección de glucosa por GLUT2 contribuye al control de la ingesta de alimentos por parte del hipotálamo.

El hipotálamo recibe e integra señales centrales y periféricas que regulan el comportamiento de alimentación para adaptar la ingesta de nutrientes al gasto energético. Las hormonas periféricas secretadas por el tracto digestivo (grelina, péptido similar al glucagón 1, péptido YY y colecistoquinina), el páncreas (insulina) y el tejido adiposo (leptina, adiponectina) se traducen por el hipotálamo en la producción de orexígeno [ neuropéptido Y (NPY), proteína relacionada con Agouti (AgRP), orexina, hormona concentradora de melanina (MCH)] o anorexigénica [proopiomelanocortina (POMC), transcripción regulada de cocaína y anfetamina (CART), hormona liberadora de tirotropina (TRH) , péptidos de la hormona liberadora de corticotropina (CRH)]. La actividad neuronal hipotalámica arqueada y paraventricular resultante lleva a un número y tamaño de comida apropiados. Además de la integración de las señales hormonales, el cerebro también puede detectar directamente los nutrientes, y la glucosa desempeña un papel particular como principal fuente de energía para las células cerebrales. La teoría glucostática para la regulación de la ingesta de alimentos ha postulado que las necesidades de energía son monitoreadas por "glucoreceptores". Desde entonces, el control de la ingesta de alimentos se ha localizado en el eje intestinal y varios glucoreceptores.

Las neuronas sensibles a la glucosa se localizan en áreas del cerebro involucradas en la homeostasis energética, principalmente el hipotálamo y el cerebro posterior. Al menos cuatro tipos de neuronas, excitadas o inhibidas por concentraciones bajas o altas de glucosa, pueden modular su velocidad de disparo en respuesta a variaciones en las concentraciones de glucosa. La excitación inducida por la glucosa de las neuronas hipotalámicas requiere la fosforilación de la glucosa, la producción de ATP por oxidación de la glucosa y el posterior cierre de los canales de potasio sensibles a ATP que inducen una despolarización de la membrana. Un mecanismo similar desencadena la secreción de insulina en las células β pancreáticas. Los transportadores GLUT1 y GLUT3 generan flujos de glucosa en las células del cerebro; sin embargo, estos transportadores se saturan a bajas concentraciones de glucosa. Por el contrario, GLUT2, una isoforma del transportador de alta capacidad y alto Km, cuando se asocia con una glucocinasa eficiente, mantiene flujos de concentraciones de glucosa más altas. GLUT2 está presente en las áreas del cerebro involucradas en el control de la ingesta de alimentos.

GLUT2 ha participado en el control de la ingesta de alimentos. De hecho, las cantidades reducidas de GLUT2 en el cerebro han abolido la respuesta de la insulina periférica a la glucosa central y han evitado el aumento de la ingesta de alimentos causada por la glucopenia. Los canales GLUT2, glucocinasa y K ATP se han propuesto como principales actores cerebrales en la glucodetección. Sin embargo, la glucocinasa y el GLUT2 no siempre se colocalizan en las neuronas cerebrales, lo que sugiere una vía alternativa de detección de glucosa dependiente de GLUT2.

Se ha informado que los mecanismos de detección, independientes de los canales de K ATP , están involucrados en la detección central de glucosa. Una actividad cotransportadora de sodio-glucosa está involucrada en la polarización de membrana de las neuronas orexinas sensibles a la glucosa. Recientemente, se encontraron en el cerebro receptores acoplados a proteínas G de sabor dulce, que se identificaron por primera vez en las papilas gustativas de los mamíferos. Estos receptores del gusto han participado en la detección de azúcar en el intestino, donde controlan la secreción de hormonas, la expresión de genes y el transporte de azúcar.

Además de ser un transportador de azúcar que alimenta el metabolismo, GLUT2 es también un receptor de glucosa extracelular en hepatocitos, células β-pancreáticas y en enterocitos. En las células que expresan GLUT2, la expresión grande de un péptido correspondiente al bucle citoplásmico de GLUT2 bloqueó la detección de glucosa dependiente de GLUT2 pero conservó el transporte y el metabolismo de la glucosa dependiente de GLUT2. El bucle GLUT2, presente en exceso, podría secuestrar a un compañero de GLUT2 endógeno involucrado en una vía alternativa de señalización de glucosa independiente del metabolismo de la glucosa. Esta herramienta negativa dominante ha permitido distinguir las funciones del receptor GLUT2 y del transportador in vitro. Los ratones deficientes en la detección de azúcar GLUT2 (GLUT2-SDD) se han generado como ratones transgénicos que expresan de forma ubicua el dominio de bucle GLUT2. Los ratones GLUT2-SDD muestran un fenotipo diferente a los ratones GLUT2 nulos que carecen de ambas funciones GLUT2; mientras que los ratones GLUT2-nulos desarrollan diabetes y mueren durante el destete, los ratones GLUT2-SDD presentan alteraciones profundas de la homeostasis de la glucosa pero no son diabéticos. En ratones GLUT2-SDD, la glucosa se elimina lentamente de la sangre debido a la baja producción de insulina por parte del páncreas y, a pesar de la excreción masiva de glucosa en la orina. Los defectos en la secreción de insulina pancreática se asocian con un mayor número de pequeños islotes. Sin embargo, la gravedad de las alteraciones en la secreción pancreática depende en gran medida del nivel de expresión del transgén, y una de las líneas transgénicas casi se conservó de la secreción de insulina deficiente. Estos datos demuestran la importancia fisiológica de la función del receptor de GLUT2 en la regulación de la homeostasis de la glucosa.

Así, el receptor del transportador de azúcar (GLUT2 transceptor) puede constituir un objetivo farmacológico para tratar los transtornos alimentarios y enfermedades metabólicas asociadas, en particular al modular su función del receptor sin afectar la provisión de azúcar vital por su función de transportador.

Stolarczyk E., Guissard C., Michau A., Incluso P., Grosfeld A., Serradas P. et. al. Detection of extracellular glucose by GLUT2 contributes to hypothalamic control of food intake. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2010 May;298(5):E1078-87.