Apuntes:Transporte activo II, fisiología (Roa)

**ABC: ATP BINDING CASSETTE**

* Presente en bacterias y mamíferos.

* Mayor número de transportadores (más de mil). En E. Coli, el 5% de los genes codifican para ABC.

* Tienen sitios que pueden unir atp e hidrolizar.

* Hay unos que meten, sacan cosas de las células.

Están en la membrana plasmatica, del reticulo endoplasmatico, mitocondrias y lisosomas.

**¿Qué transportan los ABC?**

* Monosacaridos como: arabinosa, galactosa, maltosa, rebosa, xilosa, etc.

* Oligosacaridos.

* Iones orgánicos e inorganicos,

* Aminoácidos como historían, glicina, Lucina, etc.

* Algunas vitaminas y metales.

* Funciones desconocidas en eucariontes.

Tienen un peso molecular de 140 a 190 KD, 2 unidades homologas con 6TM y 2 sitios de unión de ATP (NBD1 Y NBD2). Un dominio R que se fosfórila.

Las regiones NBD contiene los motivos Walker A (GSTGSGKTS) y Walker B, que unen ATP. Son conservados en la evolución, de la bacteria en adelante.

**Importantes en la salud humana:** multi-Doug resistente protein (MRP) y la glicoproteína P (Pgp).

Transportadores ABC que extrayendo drogas hidrofóbicas como las usadas en el cancer. Presentes en bacterias, protozoos, hongos y en celulas tumorales en mamíferos. Al facilitar la salida de de la droga, los transportadores permiten que las celulas o MOO las eliminen, evadiendo los efectos terapéuticos.  **Esto ocurre porque están diseñadas para eliminar toxinas.**

La Glicorpoteina P (Pgp) se expresa en:

* Membrana luminal del epitelio intestinal.

* Membrana de los hepatocitos.

* Membrana luminal de las células del túbulo proximal renal.

* Membrana luminal del endotelio en la barrera hematoencefálica.

Una droga para entrar a la celula: [falta imagen creo]

Hay muchos ABC que transportan drogas al extracelular.

Con substratos y agentes que revierten la resistencia (Pgp) con moléculas **que pueden entrar en la membrana.**

**CFTR.**

Tiene 12 hélices alfa, es un ABC. Esta relacionado con la fibrosis quistica (enfermedad hereditaria recesiva, causada por una proteína anormal que no permite el transporte de cloro en celulas epiteliales excretoras), las celulas producen una secreción mucosa espesa y pegajosa (no saca cloro y no saca agua), que obstruye los pulmones y el páncreas, causando problemas respiratorios y malabsorción.

Existen más de 1000 mutaciones en cromosoma 7 para CFTR.

Síntomas y complicaciones:

* Aumento de la viscosidad mucociliar que lleva a la colonización bacterial endobronquial.
* Producción de grandes cantidades de secreción densa.
* Insuficiencia pancreatica (disminución de secreción de enzimas) en el 85% de los pacientes se produce mala absorción y desnutrición.
* Otras complicaciones: DM, artritis e infertilidad.

Cuando hay ATP y se hidrolisa se fusiona, uno de los sitios que interactúa a deja de funcionar.
**CFTR**: Familia de las ABC, la fibrosis quistíca se asocia a defectos en el gen CFTR, que forma un transportador de Cloro en la membrana celular.

Las mutaciones del gen hacen que la proteína CFTR no adopte la conformación precisa y sea almacenada en el retículo endoplasmatico para su dregradación.

**AF508**: es la más común, es la delecion de un codon que codifica para la fenilalaninana en la posición 508 del ATP-binding cassette 1. 70%

R-domain p-activa rotein kin Fosforilación activa CFTR. Dominio R: Sitios PKA y PKC. CF TR desactivado por fosfolipasas PP2C y PP2A.

out R-dornain La unión e hidrolisis de AT P produce la salida de Cl-. El dominio R interactua con los NBD y regula su afinidad por ATP

uewop-U u!

Distintos tipos de efectos:

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Función: se fosforila en forma normal, pasa el cloro y el agua, lo que es normal. En la mutación, el agua no pasa, evitando que sea funcional.

CFTR tca••—. K• Cl- golgi H20

En las glándulas sudoríparas: los defectos del canal de cloro impide la reabsorción de cloro y sodio por el tubulo excretor, eliminando en consecuencia un sudor con altas concentraciones de cloro y sodio. Acá lo que se hace es que se reabsorbe el cloro. Para diagnostico se puede medir la conductancia de la piel, que será mayor con presencia de cloruro de sodio.

Glándulas sudoríparas NORMAL CLORO O • 40 Precursor meM Isotónico

**Cólera.**

Infección diarréica causada por la ingestión de alimentos o agua que contienen el bacilo Vibrio Cholerae. El breve periodo de incubación, que fluctua entre dos horas y cinco días, acrecienta el carácter potencialmente explosivo de los brotes epidémicos.

**Cólera y CFTR:**

Del tubo digestivo, el [la toxina ? BR] activa la adenilato ciclasa.

Bloquea la actividad GTPasa de la subunidad alfa de la Gs [Que es Gs?].

La Gs queda activada permanentemente, lo que a su vez activa la adenilato ciclasa.

Activando constantemente el CFTR, que secreta cloro y genera desplazamiento de agua. [Es como un circulo vicioso?]

COLERA У CFTR АТР сАМР MSD domain РКА MSD ВО 2 соон AGUA АТР COLERA АСТМА LA ADENILATO CICLASA

а- рКА сАМР АС АТР нао Colera... но CFTR

**Transporte activo secundario.**

Contra-transportador de HC03- - Cl- Contra-transportador Na\* - Contra-transportador - Ca2+ Co-transportador Cl- - Na+- y neurotransmisores Co-transportador de aa y Na» Co-transportador de glucosa y Na\* Acoplados a un gradiente electroquímico para realizar el transporte.

Involucrados en la regulación del pH. El intercambiado sodio protones, usa el gradiente de sodio para sacar protones de la celula. Un sensor detiene el transporte cuando el pH llega a 7-7.2.

NCX: Contratransportador Sodio-Calcio.

Puede estar vinculado en la entrada y salda de calcio.

**Recaptura y almacenamiento de neurotransmisores.**

Cuando se libera un NT cae al medio y estos deben ser recapturados, y almacenados en vesículas.

Familia de transportadores de NT dependientes de sodio y cloruro:

Se libera la dopamina y entra por un transportador que depende cloro y sodio y luego entra por otro a la vesícula, está también tiene una bomba de protones que genera un ambiente ácido para mantener los NT.

VMAT: transportadores vesículares de los NT.

Hay para varios tipos:

**Uso clínico de bloqueadores de transportadores de NT.**

Transportador de serotonina: antidepresivos, intervienen con el transportador de (Prozac o fluoxétina).

La serotonina sale del núcleo del raphe y tiene que ver con sentirse bien, en su deficit se genera una sensación de sentirse mal. Como la serotonina se libera al medio, actúa sobre receptores post sinapticos. Lo que hace prozac es similar a la serotonina. La serotonina luego se buscara recapturar, entonces se bloquea el transportador de serotonina, conservando la serotonina.

GABA: NT se busca.

**Contransportadores acoplados a gradientes ionicos.**

**Ido formas Co transportadores Na-Glucosa.**

Sodio y glucosa ingresan por SGLT1/2,

Concentración de glucosa en el plasma y velocidad de filtracion y reabsorción. Se filtra toda la glucosa y se reabsorbe toda, 0 glucosa en la orina. Si hay niveles muy altos de glucosa, donde el transporte maximo llega al maximo (375mg/min), entonces sigue filtrando pero se reabsorbe menos y se va a la orina.

Importante Los transportes ocurren como completo,