Maksatsirroos

## Harrisoni tekstlus

Maksatsirroos on histopatoloogiline diagnoos ja sellel on mitmeid kliinilisi väljundeid ja tüsistusi. Varasemalt on maksatsirroosi peetud pöördumatuks, kuid viimase aja edulood kroonilise C-hepatiidi ravis, mille käigus tsirroos on kadunud, annavad alust arvata, et haigus on taaspöörduv esilekutsuvate faktorite eemaldamisel. Tsirroosi pöörduvust on nähtud ka hemokromatoosi haigetel ja alkohoolse maksahaigusega isikuil, kes tarvitamise on lõpetanud.

Tsirroos kujuneb, kui esineb fibroosist tingitud regeneratiivsete noodulite tekkest põhjustatud maksakoe ehituse häire. Ekstratsellulaarse kollageeni ja teiste komponentide kuhjumine läbi maksa tähtrakkude (stellate cells) aktivatsiooni tingib hepatotsellulaarsete rakkude kadumise ja seeläbi funktiooni häirumise.

Tsiroosi kliiniline pilt sõltub maksakahjustuse staadiumist. Enamasti biopsia vastuses antakse aste kätte, kuid see erineb vastavalt etioloogiale (viraalne, NAFLD, PBC). Aste 3 enamasti on noodulid ja aste 4 on juba tsirroos. Tsirroosiga haigeil tuleb aga eristada, kas haigus on kompensatoorses faasis või dekompenseeritud. Need, kellel on kujunenud dekompensatsioon on vajalik maksasiirdamine. Tüsistuste ravi on spetisaalne. Kõige tõsisem dekompensatsioonile viitav haigus on portaalhüpertensioon, mille käigus kujunevad söögitoru vaariksid (samuti dekompenseerituse tunnus). Hepatotsellulaarse massi kadumine tungib ikteerilisuse, hüübivushäired. Hüpoalbumineemia omakorda põhjustab portosüsteemiset entsefalopaatiat. Tsirroosi komplikatsioonid ei erine põhjustava etioloogilise faktori tõttu, kuid siiski rakendatakse tsiroosi klassifikatsiooni vastavalt etioloogiale.

Tsiroosi etioloogiad

* Alkoholism
* Krooniline viiruslik hepatiit
	+ B hepatiit
	+ C hepatiit
* Autoimmuunne hepatiit
* Mittealkohoolne rasvmaks
* Biliaartsirroos
	+ Primaarne biliaarne tsirroos
	+ Primaarle skleroseeriv kolangiit
	+ Autoimmuunne kolangiopaatia
* Kardiaalne tsirroos
* Pärilik metaboolne maksahaigus
	+ Hemokromatoos
	+ Wilsoni tõbi
	+ a1 antitrüpsiini puudulikkus
	+ Tsüstiline fibroos
* Krüptogeenne tsirroos

### Alkohoolne maksatsirroos

Liigne alkoholitarbimine põhjustab mitmeid kroonilisi maksahaiguseid nagu alkohoolne rasvmaks, alkohoolne hepatiit ja alkohoolne tsirroos. Lisaks soodustab alkoholi tarvitamine maksakahjustuse kiiremat progresseerumist teiste krooniliste maksahaiguste nagu hemokromatoos, C hepatiit ja rasvmaksa esinemisel. Krooniline alkoholi tarbimine võib põhjustada fibroosi põletiku ja/või nekroosi puudumisel. Fibroos võib olla tsentrilobulaarne, peritsellulaarne või periportaalne. Teatud fibroosiastme juures asendub maksakude regeneratiivsete noodulitega. Alkohoolse tsirroosi puhuselt on nende suurus alla 3 mm (mikronodulaarne). Alkoholi tarvitamise lõpetamisel võivad moodustuda suuremad noodulid ja tekib mikro- ja makronodulaarne segatsirroos.

USAs on krooniline maksahaigus 10s kõige sagedasem surmapõhjus ja alkohol on kroonilise tsirroosi tekkel põhjuseks 40% juhudel.

Etanool imendub peamisel peensooles ja vähesel määral maos. Mao alkoholdehüdrogenaas (ADH) algatab alkoholi metabolismi. Maksas on kolm ensüümi, mis olulist rolli mängivad - tsütosoolne ADH, mikrosomaalne etanooli oksüdeeriv süsteem (MEOS) ja peoksüsmaalne katalaas. ADH muudab etanooli atseetaldehüüdiks, mis on kõrge reaktiivsusega molekul. Atseetaldehüüd metaboiseeritakse atsetaadiks aldehüüdi dehüdrogenaasi poolt (ALDH). Etanooli tarvitamine tõstab intratsellulaarsete triglütseriidide taset vähendades rasvhapete oksüdeerumist ja lipoproteiinide sekretsiooni. Häiritud on ka proteiinide süntees, glükosüülimine ja sekretsioon. Atseetaldehüüdi mõjul tekivad atsetüleeritud proteiinid, mis tekitavad hepatotsüütide membraanidele oksüdatiivset kahjustust läbi reaktiivsete hapnik osakeste ( ROS) tekke. Häirub mikrotuubulite muudustumine ja maksa proteiinide transport. Samuti võivad ROS-id põhjustada Kupferi rakkude aktivatsiooni, mis tingib profibrootiliste tsütokiinide produktsiooni ja seeläbi tähtrakkude aktivatsiooni. Sellest tuleneb liigne kollagenni produktsioon ekstratsellulaarses ruumis. Sidekude ilmeb nii peiportaalsetes kui peritsntraalsetes tsoonides ja viimaks ühendab portaaltriaadi tsentraalveenidega luues regeneratiivsed noodulid. Hepatotsüüdid hävivad ja läbi kollageeni tootmise ja kuhjumise ning jätkuvad maksakoe atroofia käigus maks kontraheerub ja muutub väikseks ja tihkeks. Tavaliselt võtab see protsess aega aastaid või aastakümneid ning esineb mitmeid insulte.

Kliiniline pilt

Alkohoolse geneesiga maksahaiged võivad pöörduda nii üleülidste ebaspetsiifiliste kaebustega nagu parempoole ülakõhuvalu, palavik, iiveldus/oskendamine, kõhulahtisus, anoreksia ja nõrkus või juba spetsiifilistematega kroonilistele maksahaigusele viitavate sümptomitega nagu astsiit, tursed või ülemise seedetrakti veritsus. Mõningail juhtudel ilmneb haigus ikteerilisuse või entsefalopaatia tekkega. Veel rühm patsiente tuvastatakse rutiinsete laborianalüüside tulemuste hindamisel. Objektiivsel läbivaatusel võib esineda splenomegaalia, maksa serv tihke ja nodulaarne. Muud sagedased tunnused on skleerade ikteerilisus, palmaarerüteem, ämblik-angiooid, parotiidnäärme suurenemine, trummipulksõrmed, lihasatroofia või trusete ja astsiidi kujunemine. Meestel võib esineda karvkatte vähenemist või günekomastiat, testikulaarset atroofiat, mis viitab hormonaalsele düspalansile alkoholi otsese toksilise mõju tõttu. Naistel esinevad menstruaaltsükli ebakorrapärasused ja üksikutel kujuneb amenorröa. Need on sageli alkoholi tarbimise lõpetamise järel pöörduvad.

Laboratoorsed näitajad võivad olla varases kompenseeritud tsirroosi faasis normaalsed. Samas kuna tegemist on lõppastme maksahaigusega, võivad analüüside tulemused olla kõrvalekalletega. Aneemia võib esineda kroonilise GI verekaotuse, toitainete puudulikkuse, portaalhüpertensiooni tagajärjel kujunenud hüpersplenismi või alkoholi otsesest supresseerivast toimest luuüdile. Alkohoolse hepatiidi tagajärjel võib kujuneda Zieve sündroo, millepuhuselt esineb hemolüütiline aneemia (with spur cells and acantocytes). Trombotsüütide tase on tavaliselt varases faasis langenud (tulenedes splenomegaaliast). Seerumi bilirubiinitase võib olla normis või tõusnud. Direktne bilirubiin sageli vähesel määral tõusnud kui bilirubiini väärtus on normis. PT-INR on pikenenud ja seda ei saa sageli normaliseerida K vitamiini parenteraalse asendamisega. Naatriumi tase võib olla normis, kui patsiendil ei esine astsiiti, millepuhuselt võib tase olla langenud suurenenud vaba vee mahu tõttu. ALT ja AST on tavaliselt tõusnud ja neil, kes jätkavad alkoholi tarbimist on AST kõrgem kui ALT (sageli suhtes 2:1).

Diagnoos

Diagnoosihüpoteesi püstitavad eelpool mainitud sümptomid ja analüüside vastused. Juurde käib patsiendi alkoholi tarbimise hinnang ja teiste maksatsiroosi põhjustavate etioloogiate välistamine või nende olemasolul alkoholi osakaalu hindamine. Maksabiopsia aitab diagnoosi kinnitada kuid tavaliselt ei võeta biopsiat enne, kui pt on kuus kuud kaine olnud.

Tsiroosiga patsientidel, kes jätkavad joomist, on 5 aasta elulemus alla 50%. Karsklastel on prognoos märgatavalt parem, kuid siiski madal. Seda aitab parandada maksasiirdamine.

Ravi

Alkohoolse maksatsirroosi ravi nurgakivi on täielik alkoholi tarbimise lõpetamine. Lisaks sellele on vaja tagada adekvaatne dieet ja jälgimine kujunevate tüsistuste osas, mida on vaja vastavalt ravida. Glükokorikoide kasutatakse vahel ägeda alkohoolse hepatiidid haigetel infektsiooni puudumisel. Mõningatel andmetel paranab see elulemust. Ravi otsustatakse DF skoori alusel (valem). Kui skoor üle 32, siis on 28 päeva elulemus GCS kasutamisel suurem.

Muud teraapiad on suukaudne pentoksifülliin, mis vähendab TNF-a tootmist ja teisi proinflammatoorseid tsütokiine. Sellel on ka GCS võrreldes vähem kõrvaltoimeid ja lihtsam kasutada.

TNF-a inhibiitorid (infliksimab) ei ole näidanud paranenud elulemust.

Kuna raviks on karsklus, siis aidata ka tegeleda tungiga. Akamprosaatkaltsium võib aidata. Paratsetamooli ei soovitata kasutada (mitte üle 2g alkohoolikutel).

### Kroonilise viraalse hepatiidi tsirroos

Ligikaudu 80% patsientidest, kes puutuvad kokku HCV-ga, kujuneb välja krooniline C-hepatiit, kellest omakorda 20-30% kujuneb maksatsirroos 20-30 aasta jooksul. Paljudel kaasneb ka krooniline alkoholi tarbimine ja seetõttu on raske hinnata vaid C-hepatiidist tulenevat maksatsirroosi.

HCV põhjustatud maksakahjustus on organismi immuun-reaktsioon viirusele. C-hepatiidist tulenevat tsirroosi iseloomustab portaalne fibroos with bridging fibrosis ja nodulaarsus. Esineb mikro- ja makronodulaarne segatsirroos biopsial.

B-hepatiidist tulenev tsirroos on sarnane. Umbes 5% patsientidest kujuneb HBV kokkupuute järgselt välja krooniline B-hepatiit, kellest omakorda 20% kujuneb tsirroos.

Kliiniline pilt ja diagnoos

Tavaliselt esinevad tüüpilised kroonilise maksahaigse sümptomid. Väsimus, nõrkus, nõrk parem ülakühuvalu ja laborianalüüside kõrvalekalded. Diagnoosiks on vajalik seroloogia ja PCR.

Ravi

Ravi jällegi spetsiifiline vastavalt väljakujunevale tsüstussümptomaatikale. B-hepatiidi patsientidel on uuringud näidanud antiviraalse ravi efektiivsust, sest vähendab viraalset paljunemist ja langevad ALT tasemed, põletik ja fibroos. Viirusvastane ravi aitab ka dekompenseerunud maksahaigust taaspöörata. Praegune ravi on Lamivudiin, adefovir, telbivudiin, entekavir, tenofovvir. INF-a saab kasutada B-hetaptiidi raviks, kuid mitte tsirroosihaigetel.

C-hepatiidi ravi on teistsugune, sest pegüleeritud inteferooni ja ribavirini ravil on mitmeid kõrvaltoimeid. Peamiseks on annusest sõltuvad tsütopeeniad või ravi ära jätmisel täkivad kõrvaltoimed. Kui patsiendid ravi taluvad, siis on efektiivsus hea.

### Autoimmuunne hepatiit ja NAFLD tsirroos

Mitmed patsiendid autoimmuunse hepatiidiga satuvad meditsiini vaatevälja juba väljakujunenud tsirroosiga. Sageli ei ole neile abi immuunsupressiivsest teraapiast glükokortikoidide või azatiopriniga, sest AIH on "burned out"(?). Maksabiopsia ei näita erilist põletikulist infiltraati. DIagnoosiks on vjalikud positiivsed autoimmuunsed markeid (ANA, ASMA). Kui esineb altiivne põletik tõusnud maksaensüümidega, siis võib immuunsupressiivsest ravist kasu olla.

Mittealkohoolse steatohepatiidi patsientidel on üha sagedamini tsiroosi. NAFLD kaasneb epideemilise ülekaaluga. Tsirroosi kujunedes muutub organism kataboolseks ja kaoevad steatoosi ilmingud biopsial.

Tüsistuste ravi ei erine teistest tsiroosi käsitlustest.

### Biliaarne tsirroos

Biliaarne tsirroos omab alkohoolsest ja posthepaatilisest tsirroosiste erinevaid patoloogilisi tunnuseid, kuid lõppastme maksahaiguse tulemid on samad. Kolestaatiline maksahaigus võib ilmneda nekroimflammatoorsetest lesioonidest, kaasasündinud või metaboolsetest protsessidest või välisest sapiteede kompressioonist. Eristatakse intrahepaatilist ja ekstraepaatilist haigust, mis on vajalik terapeutilise lähenemise seisukohalt. Ekstrahepaatiliste protsesside puhuselt saab rakendada kirurgilist või endoskoopilist sapiteede dekompressiooni, intrahepaatilistel teised lähenemised.

Kolestaatiliste sündroomide peamised põhjustajad on promaarne biliaarne tsirroos, autoimmuunne kolangiit, primaarne skleroseeriv kolangiit ja idiopaatiline täiskasvanu duktopeenia. Neid sündroome eristab omavahel eri autoantikehade esinemine, kolangiograafiline leid ja kliiniline väljund. Siiski on kõigil sarnased histopatoloogilised kroonilise kolestaasi omadused nagu cholate stasis, vase deponeerumine, ksantomatoossed hepatotsüütide muutused ja ebaregulaarsed biliaarsed fibroosikolded. Võib kaasneda veel krooniline portaalne põletik, interface activity ja krooniline lobulaarne põletik. Duktopeenia on tsirroosi kujunemise tulem.

Primaarne biliaarne tsirroos (vt vastavad teemad)

Primaarne skleroseeriv kolangiit (vt vastavad teemad)

### Kardiaalne tsirroos

Pikaaegse parempoolse südamepuudulikkusega patsientidel võib kujuneda krooniline maksakahjustus ja kardiaalne tsirroos. Väga haruldane, sest SP ravi on üha parem. Patogeneesis on tähtis pikaaegsel SP-l tekkiv alumise õõnesveeni pidev kõrgenenud rõhk, mis tingib maksa suurenemise ja tursumise ning pikemaaegselt isheeia kujunemise vähese tsirkulatsiooni tõttu. Tsentrolobulaarsed hepatotsüüdid nekrotiseeruvad ja käivitub peritsentraalne fibroos.

Kliinilisel on südamepuudulikkuse tunnused ja hepatomegaalia. ALP on tõusnud, AST ja ALT vähesel määral, AST Rohkem. Üldiselt ei kujune vaarikseid või entsefalopaatiat sellest. Diagnoos tehakse südamepuudulikkusest lähtuvalt. Biopsialeid on spetsiifiline.

Budd-Chiari sündroomist diferentseeritakse erütrotsüütide ekstravasatsiooni abil (SP korral ei ole). Raviks on südamepuudulikkuse kompenseerimine.

### Teised tsirroosi põhjused

Hemokromatoos on pärilik raua metabolismi häire, mille tõttu kuhjub raud maksa põhjustades portaalset fibroosi, mis kujuneb tsirrootiliseks, põhjustades maksakahjustust ja olles riskifaktoriks hepatotsellulaarse vähi kujunemisele. Hemokromatoos esineb ligikaudu 1:250. 5% kujunevad lõppastme maksakahjustused. Diangoosi püstitus seerumi rauataseme, ALT taseme tõus, ferrtitiini tõus. Raviks flebotoomia.

Wilsoni tõbi on pärilik vase ainevahetuse häire, mille puhul vask kuhjub organismis ehk maksas. Ligikaudu 1:30 000. Tavaliselt noortel täiskasvanutel. Diangoos enne lõppastme maksakahjustuse teket on vajalik paremaks prgnoosiks. Diagnoositakse läbi tseruloplasmiini määramise veres (langenud). 24-h uriinis tõusnud vask. Tüüpiline leid on Kayser-Fleischer kornea ringid ja maksabiopsia leid. Raviks on vaske siduvad ravimid.

a1AT defitsiit on pärilik a1AT proteiini formatsioonihäire, mille tõttu häirub selle sekretsioon maksast. Umbes 10-20% juhtudest kujuneb krooniline maksahaigus. Diagnoositakse määrates a1AT taset ja fenotüüpi. Leid tüüpiline ka biopsial. Definitiivne ja ainus efektiivne ravi on maksasiirdamine.

Tsüstiline fibroos põhjustab biliaarset tsirroosi.

Veell