Klonatsepaami

**Klonatsepaami** (kauppanimi Suomessa Rivatril[1], Yhdysvalloissa Klonopin ja muualla maailmassa Rivotril) on bentsodiatsepiineihin kuuluva kemiallinen lääkevalmiste, jota käytetään Suomessa ensisijaisesti epilepsian hoidossa.[2] Sitä käytetään myös paniikkihäiriön ja muiden ahdistuneisuushäiriöiden[3], dystonian sekä erilaisten kouristusten hoidossa. Klonatsepaami on muiden bentsodiatsepiinien tavoin PKV-lääke.

Lääkkeen yleisiin sivuvaikutuksiin kuuluvat uneliaisuus, koordinaatiokyvyn heikkeneminen sekä levottomuus. Lääke voi lisätä itsemurhariskiä. Etenkin lääkkeen pitkäaikainen käyttö aiheuttaa sietokyvyn kasvua, riippuvuutta sekä vieroitusoireita lopetettaessa. Lääkkeen käyttö raskauden aikana saattaa vahingoittaa sikiötä.[4]

Klonatsepaami patentoitiin vuonna 1964 ja se tuli markkinoille Yhdysvalloissa 1975.

## Vaikutus

Klonatsepaamin vaikutukset perustuvat keskushermostoa lamaavaan ominaisuuteen. Bentsodiatsepiinit sitoutuvat keskushermoston GABAA-reseptoreissa[5] omiin erityisalueisiinsa (bentsodiatsepiinireseptorit) voimistaen gamma-aminovoihapon eli GABA:n toimintaa reseptoreissa.[5] Gamma-aminovoihappo on aivojen hermosolujen toimintaa jarruttava välittäjäaine.[6] Bentsodiatsepiinit aiheuttavat siten hermoratojen toiminnan epäspesifiä eli yleistynyttä hidastumista.

Rivatrilin vaikuttava aine, klonatsepaami, on bentsodiatsepiini, jolla on voimakas antikonvulsiivinen, sedatiivinen, lihaksia rentouttava ja anksiolyyttinen vaikutus.

Bentsodiatsepiinien vaikutukset keskushermostoon johtuvat GABAergisen neurotransmission tehostumisesta inhibitorisissa synapseissa. Bentsodiatsepiinien vaikutuksesta GABA-reseptorin affiniteetti hermovälittäjäaineisiin tehostuu positiivisen allosteerisen modulaation välityksellä, jolloin vapautuneen GABAn vaikutus postsynaptiseen transmembraaniseen kloridi-ionivirtaukseen lisääntyy.

Klonatsepaamin suora, inhiboiva vaikutus kortikaaliseen tai subkortikaaliseen epileptogeeniseen fokukseen on ihmisellä voitu osoittaa EEG-tutkimuksin. Samanaikaisesti konvulsiivisen aktiviteetin leviämisen aivoissa on havaittu estyvän. Fokaalisessa epilepsiassa sekä primaaristi yleistyneissä epilepsiakohtauksissa klonatsepaamilla on siten suotuisa vaikutus. Ylikompensatoriset eksitaatioprosessit vaimenevat negatiivisen "feed-back" -ilmiön välityksellä, eikä neuronien fysiologisessa aktiviteetissa tapahdu olennaista alenemista.

Rivatrilin on usein havaittu vaikuttavan suotuisasti myös käytöshäiriöihin. Ilmeisesti tämä johtuu klonatsepaamin anksiolyyttisestä vaikutuksesta, joka sillä on suositeltua annostusta käytettäessä.

Klonatsepaami sitoutuu suurelta osin (~85 %) veren plasmaproteiineihin.[7] Klonatsepaami läpäisee veri-aivoesteen helposti, veren ja aivojen klonatsepaamipitoisuus on sama.[8] Klonatsepaami metaboloituu lähes täysin, pääasiallisesti 7-aminoklonatsepaamiksi ja pienemmässä määrin 7-asetaminoklonatsepaamiksi ja 3-hydroksiklonatsepaamiksi.[9][10] Klonatsepaamin metaboliitit poistuvat kehosta munuaisten kautta.

### Farmakokinetiikka

**Imeytyminen**

Klonatsepaami **imeytyy nopeasti ja lähes täydellisesti oraalisen** tablettiannon jälkeen. **Klonatsepaamin huippupitoisuus plasmassa saavutetaan 1‒4 tunnissa ja imeytymisen puoliintumisaika on 25 minuuttia. Absoluuttinen hyötyosuus on noin 90 %, mutta yksilölliset erot ovat suuria.**

**Oraalisen 2 mg:n annoksen vaikutus on havaittavissa 30‒60 minuutissa. Lapsissa tämän annoksen vaikutus kestää 6‒8 tuntia ja aikuisilla 8‒12 tuntia.**

Klonatsepaamin vakaan tason pitoisuuden on havaittu olevan kerran päivässä annostuksella kolme kertaa korkeampi kuin yksittäisen annoksen jälkeen. Vakaan tason pitoisuuden on ennustettu olevan 5 (2 annosta/vrk) ja 7 (3 annosta/vrk) kertaa korkeammat kuin yksittäisen klonatsepaamiannoksen jälkeen. Optimaalisen tehon saavuttamiseksi epilepsiassa plasmakonsentraatioiden tulee olla 20‒70 ng/ml (keskimäärin 55 ng/ml).

Jakautuminen

Jakautumisen **puoliintumisaika on noin 0,5‒1 tuntia**. Jakautumistilavuus on 3 l/kg. Sitoutuminen plasman proteiineihin on 82‒86 %.

Biotransformaatio

Klonatsepaami metaboloituu pelkistymällä 7-amino-klonatsepaamiksi ja N-asetylaatiolla 7-asetamino-klonatsepaamiksi. **Metaboliitit ovat virtsassa** sekä vapaina että konjugoituneina (glukuronidina ja sulfaattina).

Eliminaatio

**Eliminaation puoliintumisaika on 30‒40 tuntia eikä se ole annoksesta riippuvainen**. Puhdistuma on noin 55 ml/min sukupuolesta riippumatta, mutta painon suhteen normalisoidut arvot pienenivät, kun paino lisääntyi. 50‒70 % klonatsepaamiannoksesta erittyy virtsaan ja 10‒30 % ulosteeseen metaboliitteina. Klonatsepaamiannoksesta alle 2 % erittyy muuttumattomana virtsaan.

## Käyttötarkoitukset

Klonatsepaamia käytetään mm. levottomien jalkojen hoitoon, ahdistuksen, bruxismiin eli hampaiden jauhamiseen, REM-unihäiriöihin (Rapid eye movement sleep behavior disorder), unettomuuteen, kouristusten hoitoon, maniaan ja psykoosien aiheuttamaan aggressioon. Sitä on yleisesti maailmalla käytetty myös päihteenä.

### Haittavaikutukset

Klonatsepaamilla tehdyissä 18 kuukautta kestäneissä karsinogeenisyystutkimuksissa ei ole todettu hoitoon liittyviä histopatologisia muutoksia. Genotoksisuuskokeet eivät ole osoittaneet mutageenisyyteen liittyvää riskiä.

Prekliinisten tutkimustulosten perusteella ei voida poissulkea, että klonatsepaami saattaisi aiheuttaa alentunutta fertiliteettiä ja synnynnäisiä epämuodostumia. Epidemiologisissa tutkimuksissa on havaittu antikonvulsiivisten lääkeaineiden olevan teratogeenisia. Näiden tutkimusten perusteella on kuitenkin vaikea selvittää, mikä lääkeaine tai lääkeaineyhdistelmä voi aiheuttaa epämuodostumia. On myös mahdollista, että muut seikat, kuten geneettiset tekijät tai itse epilepsia, ovat suurempia riskitekijöitä epämuodostumien syntymiselle kuin lääkkeet.

Valtaosalle potilaista, joilla vakaan tilan pitoisuus plasmassa oli yli 100 ng/ml, kehittyi vaikea-asteisia toksisia vaikutuksia, mukaan lukien kouristuskohtausten tihentymistä. Plasman klonatsepaamipitoisuuden ja haittavaikutusten välillä ei ole voitu osoittaa selvää korrelaatiota pahoinvointia lukuun ottamatta.

Yleiset haittavaikutukset (yli 1 potilaalla sadasta):

* Uupumus
* Silmävärve

Harvinaiset haittavaikutukset (alle 1 potilaalla tuhannesta):

* Sukupuolivietin häiriöt
* Päänsärky
* Pahoinvointi
* Ylävatsan oireilu
* Nokkosihottuma
* Kutina
* Ihottuma
* Tilapäinen hiustenlähtö (alopesia)
* Pigmentaatiomuutokset
* Virtsankarkailu
* Erektiohäiriö
* Vähentynyt verihiutaleiden määrä

Hyvin harvinaiset haittavaikutukset (alle 1 potilaalla kymmenestätuhannesta):

* Äkillinen yliherkkyysreaktio
* Epilepsiakohtausten yleistyminen

Seuraavia haittavaikutuksia on raportoitu Rivatrilin markkinoille tulon jälkeen. Raportoitujen haittavaikutusten esiintymistiheyttä ei tunneta, koska tiedot on kerätty spontaanin raportointijärjestelmän kautta.

* Allerginen reaktio
* Heikentynyt keskittymiskyky
* Levottomuus
* Sekavuus
* Tajunnan tason lasku
* Masennus
* Paradoksaalisia reaktiot (kuten kiihtymys, ärtyisyys, aggressio, ahdistus, johon liittyy voimakas motorinen levottomuus, hermostuneisuus, vihamielisyys, pelkotilat, unihäiriöt, painajaiset ja vilkkaat unet)
* Lääkeaineriippuvuus, vieroitusoireet
* Uneliaisuus
* Reaktiokyvyn alentuminen
* Vähentynyt lihasjänteys
* Huimaus
* Koordinaatio- ja kävelyvaikeudet
* Puhehäiriö
* Palautuvat näköhäiriöt (kaksoiskuvat)
* Muistamattomuus
* Sydänpysähdys
* Sydämen vajaatoiminta
* Hengityslama
* Lihasheikkous
* Kaatumiset
* Luunmurtumat
* Lapsipotilailla syljen liikaeritys
* Lapsipotilailla keuhkoputkien lisääntynyt eritys
* Palautuva ennenaikainen sukupuolinen kypsyminen (epätäydellinen, varhain kehittynyt puberteetti)

**Markkinoilla olevat pakkaukset**

*Resepti*

RIVATRIL tabletti
0,5 mg 150 kpl (7,24 €)
2 mg 100 kpl (10,46 €)

PF-selosteen tieto

0,5 mg: 150 tablettia ruskeassa lasipurkissa (tyypin III lasia), joka on suljettu HDPE-sulkimella.

2 mg: 100 tablettia ruskeassa lasipurkissa (tyypin III lasia), joka on suljettu HDPE-sulkimella.

*Valmisteen kuvaus:*

Rivatril 0,5 mg: Tabletti on keltainen, jakouurteellinen, halkaisijaltaan n. 8 mm ja siinä on merkintä ”ROCHE 0,5”.

Rivatril 2 mg: Tabletti on valkoinen, ristiuurteellinen, halkaisijaltaan n. 8 mm ja siinä on merkintä ”ROCHE 2”.

Jakouurre on tarkoitettu vain nielemisen helpottamiseksi eikä jakamiseksi yhtä suuriin annoksiin.