Opioider och NSAID

## **Läkemedel för behandling av smärta (Opioder+NSAID) – Jonas Melke – 24/5**

**Indelning av analgetika – styr vilka preparat man väljer och hur man kombinerar dem**

- *Icke-narkotiska*: analgetisk effekt utövas perifert (utanför CNS), NSAIDs (non-steroidal *anti-inflammatory drugs)* och paracetamol

- *Narkotiska*: Medel där den anagetiska effekten främst utövas centralt (dvs i CNS), morfin

**ICKE-NARKOTISKA PREPARAT (PERIFERT) – NSAID, PARACETAMOL**

NSAID har 3 huvudeffekter

1. 1. Smärta
2. 2. Inflammation – verkar anti-inflammatoriskt, börjar med NSAID och kan trappa upp med kortison
3. 3. Feber

**1. Smärta**

- Nociceptiv smärta (”vanlig” smärta) – triggad från smärtreceptorer (nociceptorer – fria nervändar)

- Neurogen smärta – nervtrådarna är skadade vid MS, cancer, trauma

- Psykogen – tolkning i hjärnan av stimuli som blir ”fel”, ångestsjukdomar

Prostaglandiner – ju fler som finns runt en smärtreceptor desto mer lättutlöst är receptorn.

NSAID sänker prostaglandinnivåerna à höjer smärttröskeln

**2. Inflammation**

- Frisättning av mediatorer vid inflammationsområdet – prostaglandinerna påverkar

- Ökat blodflöde (vasodilatation)

- Plasmaläckage, permeabilitet à ödem, svullnad

- Immunceller, leukocyter, följer med plasma

- Läkningsprocessen

**3. Feber**

- Cellerna delar sig snabbare och enzymerna produceras snabbare

- Feber är ett tecken till oss själva att vi inte mår bra à vilar, dricker mer

- Vid inflammation frisätts IL-1 som tar sig till hypothalamus där prostaglandiner frisätts

- Prostaglandinerna drar igång feberreaktionen (höjer kroppens termostat)

- Vi behöver INTE kunna de olika sorters prostaglandinerna, räcker med att veta att PG står för det

**Prostaglandinsyntesen**

- Fosfolipider à arakidonsyra > *COX* à prostaglandiner + leukotriener + tromboxan A2

- Leukotriener och prostaglandiner är ”lokala hormoner” med autokrin eller parakrin signalering.

- Cyclooxygenas = COX à enzymet som bildar prostaglandiner från arakidonsyra.

- COX är NSAIDs måltavla à NSAIDs är enzymhämmare (COX-hämmare).

- Bromsar COX à får mindre tromboxan A2 à koagulationshämmande effekt à förlängd blödn.tid

- NSAID hämmar COX à ansamling av arakidonsyra à större andel bryts ner till leukotriener

- Leukotriner kan ge en ökad luftrörskontraktion à problem om man ger NSAIDs till en astmatiker

- Prostaglandiner sänker smärttröskeln à får mer ont ju fler prostaglandiner som finns frisatta

**Cyklooxygenas 1 (COX-1)**

- Enzym som produceras i de flesta vävnader

- Finns hela tiden närvarande

- Bildar prostaglandiner à viktigt för magslemhinnans barriärfunktion

- Viktigt för trombocyternas funktion – möjliggör omvandling till tromboxan A2

**Cyklooxygenas 2 (COX-2)**

- Bildas först vid inflammation à orsakar feber och inflammationsreaktionen

**NSAIDs**

- Non-steroid anti-inflammatory drug

- Hämmar COX-1 och COX-2 = COX-hämmare

- Alla klassiska preparat är oselektiva, alla (utom ASA) är reversibla

**Effekter**

- Analgetisk effekt

- Febernedsättande

- Antiinflammatorisk effekt

- Obs! Ingen infektionshämmande effekt

**Biverkningar - pga hämning av COX-1**

1) *Gastointestinala (vanligast)* – minskar prostaglandiner à minskat skydd för slemhinna à magsår

2) *Njursvikt/störd njurgenomblödning* – NSAID drar ihop kärlen som går till njuren à försämrar njurfunktionen

3) *Förlänger blödningstid* – genom att hämma bildning av tromboxan A2

**Kontraindikationer/försiktighet**

1) *Graviditet* – gör att förlossningsarbetet blir svagare, blödningsrisk, implantation av ägg beroende av prostaglandiner

2) *Ej till barn och ungdomar (under 18 år) med feber (gäller ASA*) – koppling mellan hjärnhinneinfl+ASA

3) *Ej till astmatiker* pga luftvägskontraherande effekten

**Acetylsalicylsyra (ASA)**

- Tillhör NSAIDs-preparaten

- Skiljer sig genom att irreversibelt hämma enzymet COX; COX-1 mer än COX-2

- ASA är irreversibel à släpper inte bindningen till COX à kroppen måste producera nya COX-enzym

- ASA fungerar som en blodförtunnande substans à hämmar bildning av tromboxan A2

- Treo, Magnecyl

**Övriga NSAIDs**

- Kan ha lite olika farmakokinetik, t.ex. olika långa halveringstider

- Detta har mindre betydelse idag då man kan skapa depåeffekter av lm à avges lite grann i taget

**Indikationer för NSAID**

- Smärta med inflammatoriskt inslag

- Feber och förkylning

**COX-2 hämmare – Coxiber**

- Hämmar mer selektivt COX-2

- Mindre magsårsblödningar

- Dyra preparat

- Försiktighet vid hjärtsjukdom och/eller cerebrovaskulär sjukdom à risk för stroke och hjärtinfarkt

**Paracetamol (ej NSAIDs)**

- Panodil, Alvedon

- Analgetisk effekt

- Febernedsättande

- Svag (ingen) antiinflammatorisk effekt

- Har inga av NSAIDs biverkningar à irriterar inte mag-tarmkanalen, påverkar inte koagulationen

**Verkningsmekanism – okänd**

- Fångar upp och oskadliggör fria radikaler?

- Möjlig inverkan på syntesen på prostaglandiner/leukotriener (COX)?

- Påverkan på värmereglerande centra i hjärnan

**Överdosering av paracetamol**

- Leversvikt

- Motgift: acetylcystein – räddar levern från de toxiska metaboliterna

- Överdosrisken stor à säljs inte höga koncentrationer av paracetamol i livmedelsbutiker längre

- Självmordsförsök, ofrivilliga vid hög dos

- NSAIDs ger inga livsfarliga biverkningar, men det gör paracetamol

**CENTRALT VERKANDE LÄKEMEDEL - MORFIN**

- Glutamat är excitatorisk transmittor uppåt hjärnan, GABA inhibitorisk

**Central smärtöverföring påverkas av opioder på tre nivåer**

1. 1. Överkoppling i ryggmärgen (interneuron)
2. 2. Neuron i PAG
3. 3. Upplevelse av smärtan i hjärnan

**Opioider (ex morfin)**

- Substanser med morfinlika effekter (naturligt förekommande och syntetiska)

- Alla verkar på opioidreceptorer

**Verkningsmekanism**

- Opiodreceptoragonister (µ-receptor agonist)

- Opiodreceptorer är inhiberande

- Opioider stimulerar µ-receptorer à smärtlindring (analgesi) genom hämning av aktionspotentialer

- Endorfiner är agnoister på dessa receptorer

**Analgetiska effekter av opioider utövas i:**

- Limbiska systemet (cortex cinguli)

- Mellan hjärnan (PAG)

- Förlängda märgen

- Ryggmärgen

**Centrala opioideffekter**

- Minskad oro

- Viss eufori

- Sederande effekt – minskad reaktionsförmåga

- Andningsdepression – sänker signaleringen från andningcentrum

- Hostdämpning

- Illamående: stimulerar kräkcentra

**Perifera opioideffekter**

- Minskar tarmrörelsen – pat blir förstoppad à vid opioidbehandling får man behandla dessa

- Hypotension – blodtryckssänkande, opioider finns i kärlens glatta muskulatur

- Klåda – histaminfrisättning, syns tydligt hos opioidmissbrukare som får sår från att klia sig

**Generella biverkningar – opioider**

- Trötthet, dåsighet, nedsatt reaktionsförmåga, illamående, förstoppning, pupillminskning

- Största nackdelarna: beroendeframkallande och förgiftningsrisk

- Andningsdepression à livshotande

**Indelning av opioder**

- Orelevant att förstå skillnaden mellan starka och svaga opioider då de är lika farmakologiskt

- För få samma effekt som svaga opioider kan man lika gärna förskriva små doser av starka opioider

**1. Starka opioider**

- Morfin (funkar bra! Golden standard), heroin

- Framställda från opiumvallmon

- Alla starka opioider har en stark första passage effekt à mycket av det bryts ner i levern

- Får därför bättre effekt om man inte ger dem peroralt då dosen måste vara väldigt hög

- Detta är anledningen till varför missbrukare tar dem intravenöst

**2. Svaga opioider**

- Sedan 2014 ej rekommenderade i VGR

**Kontraindikationer/försiktighet vid:**

- Lungsjukdom

- Huvudskada – risk för andningsdepression

- Graviditet – abstinensbekymmer hos fostret kan uppstå

**Opioidreceptorantagonist - vid överdosering av opioider** **à** **andningsdepression**

- Kompetetiv antagonist à tävlar bort morfin på opioidreceptorerna

- Snabb effekt

**Principer för kombinering av analgetika**

- Ej mer än två läkemedel

- Olika verkningsmekanism (ex central + perifer)

- Likvärdig farmakokinetik

- Bättre att lägga till ett kombinerande lm än att höja dosen av ett befintligt pga biverkningsrisken