Болезнь Крона

Болезнь Кро́на (англ. Crohn's disease, син. — гранулёматозный энтерит, регионарный энтерит, трансмуральный илеит, регионарно-терминальный илеит) — тяжёлое хроническое системное гранулёматозное воспалительное заболевание желудочно-кишечного тракта, которое может поражать все его отделы, начиная от полости рта и заканчивая прямой кишкой, с преимущественным поражением терминального отрезка подвздошной кишки и илеоколитом в 50 % случаев. Характеризуется трансмуральным (затрагивающим все слои пищеварительной трубки) воспалением, лимфаденитом, образованием язв и рубцов стенки кишки. Болезнь Крона бывает как у взрослых, так и у детей. Вместе с имеющим много общих патофизиологических и эпидемиологических характеристик язвенным колитом образует группу — воспалительные заболевания кишечника (англ.).

## История

Болезнь названа по имени американского гастроэнтеролога Баррила Бернарда Крона (1884—1983), который в 1932 году вместе с двумя коллегами по нью-йоркской больнице Маунт-Синай — Леоном Гинзбургом и Гордоном Оппенгеймером (1900—1974) — опубликовал первое описание 18 случаев заболевания.

## Причины

До настоящего времени точная причина болезни Крона остаётся неизвестной. Среди причин называются наследственные или генетические, инфекционные, иммунологические факторы.

* Генетические факторы: частое выявление болезни у гомозиготных близнецов и у родных братьев. Примерно в 17 % случаев больные имеют кровных родственников, также страдающих этим заболеванием. Частое сочетание болезни Крона и болезни Бехтерева (анкилозирующий спондилит). Однако прямая связь с каким-либо HLA антигеном (человеческий лейкоцитарный антиген) ещё не найдена. Выявлена повышенная частота мутации гена CARD15 (ген NOD2). Ген CARD15 кодирует белок, содержащий домен активации каспазы (caspase recruitment domain-containing protein 15). Многие генетические варианты CARD15 влияют на аминокислотные последовательности в лейцин-обогащённых повторах или в соседних областях белка. Белок CARD15 благодаря наличию лейцин-обогащённых повторов активизирует ядерный транскрипционный фактор NF-kB. Лейцин-обогащённые повторы также действуют как внутриклеточные рецепторы для компонентов болезнетворных микробов. Обычно выделяют четыре варианта (Arg702Trp, Gly908Arg, ins3020C, IVS8+158), связанных с повышенным риском болезни Крона. Судя по выборкам bp европейских популяций, каждый из этих вариантов встречается не более чем у 5 % населения. Однако к настоящему времени известно не менее 34 вариантов гена. По крайней мере, 25 из этих 34 вариантов связаны с болезнью Крона.
* Инфекционные факторы: их роль не подтверждена полностью, но введение смывов кишечника лабораторным крысам иногда позволяет вызвать болезнь у последних. Высказывались предположения о вирусной или бактериальной природе (в том числе и о влиянии бактерии MAP (*Mycobacterium avium paratuberculosis*), но на данный момент они не являются стопроцентно доказанными.
* Иммунологические факторы: системное поражение органов при болезни Крона наталкивает на аутоиммунную природу заболевания. У пациентов обнаруживают патологически высокое число T-лимфоцитов, антитела к кишечной палочке, белку коровьего молока, липополисахаридам. Из крови больных в периоды обострений выделены иммунные комплексы. Существуют нарушения клеточного и гуморального иммунитета, но, скорее всего, они носят вторичный характер. Возможный механизм нарушений — это наличие какого-то специфического антигена в просвете кишки/крови больных, приводящего к активации T-лимфоцитов, клеточных макрофагов, фибробластов — к выработке антител, цитокинов, простагландинов, свободного атомарного кислорода, которые и вызывают различные тканевые повреждения.

## Эпидемиология

Случаи болезни описаны повсеместно, однако наиболее часто она встречается в Северной Европе и Северной Америке (всего около 300 000 больных в Северной Америке). Каждый год регистрируются 2—3 новых случая на 1000 человек.Тем не менее, с 1970-х годов число случаев заболеваемости растет, особенно в развивающихся странах. Болезнь у большинства заболевших начинается в возрасте 15—35 лет, но есть и второй пик повышенной заболеваемости — после 60 лет. Люди европеоидной расы болеют чаще по сравнению с африканцами или азиатами. Повышенная частота отмечается у ашкеназских евреев — примерно в 6 раз чаще, чем у других этнических групп. Соотношение мужчины: женщины примерно 1,1—1,8:1 (мужчины чаще).

## Патологическая анатомия

Болезнь Крона может поражать любой отдел пищеварительного тракта, но всё же в 2/3 случаев процесс локализуется в терминальном отделе подвздошной кишки и начальном отделе толстого кишечника. Характерно сегментарное поражение кишечника, имеющее чёткую границу с соседними здоровыми отрезками. Стенка утолщена, просвет сужен, кишка расширена перед поражённым участком. Слизистая оболочка с многочисленными продольными, щелевидными язвами и поперечными трещинами, бугристая, имеет вид «булыжной мостовой». В некоторых случаях происходит перфорация язв с образованием внутрибрюшинных абсцессов и свищей. Свищи могут сообщаться с петлями кишечника и окружающими органами (мочевой пузырь, матка и влагалище у женщин, кожа).

Микроскопически во всей толще кишки воспалительный инфильтрат, состоящий из лимфоцитов, плазматических клеток, эозинофилов. Образуются характерные гранулёмы из эпителиоидных клеток и гигантских многоядерных клеток типа Пирогова-Лангханса. Творожистый некроз в гранулёмах не наблюдается, что сближает их с саркоидозными гранулёмами.

В результате хронического воспаления развивается рубцовая ткань, что приводит к стенозу просвета кишки.

Для болезни Крона характерно поражение лимфатических узлов, в них лимфомакрофагальная гиперплазия и эпителиоидные гранулёмы.

Некоторые микроскопические различия болезни Крона и язвенного колита

 Гранулёмы в стенке кишки и лимфатических узлах (или микрогранулемы)
 Абсцессы крипт встречаются редко
 Число бокаловидных клеток в норме
 Слизистая утолщена или норма
 Поверхностный эпителий в норме
 Отсутствие псевдополипов слизистой
 Фиброз подслизистой достаточно часто

## Типы по локализации

Типичные локализации болезни Крона

* Илеоколит — наиболее распространённая форма, поражение подвздошной и толстой кишки.
* Илеит — изолированное поражение подвздошной кишки.
* Желудочно-дуоденальная форма — с поражением желудка и двенадцатиперстной кишки.
* Еюноилеит — в процесс вовлечены тощая и подвздошная кишка.
* Болезнь Крона толстой кишки — изолированное поражение толстого кишечника.

Классификация по Bocus (1976)

1. еюнит
2. илеит
3. еюноилеит
4. энтероколит
5. гранулёматозный колит
6. поражение анальной области
7. панрегиональное поражение кишечника с вовлечением верхнего отдела желудочно-кишечного тракта (желудка, двенадцатиперстной кишки)

Классификация по В. Д. Фёдорову, М. X. Левитану (1982)

1. энтерит
2. энтероколит
3. колит

Венская классификация болезни Крона (1998) с Монреальской её модификацией (2005) рекомендована Европейским обществом по изучению болезни Крона и язвенного колита (ECCO) и основана на выделении различных вариантов болезни Крона в зависимости от локализации воспалительного процесса, фенотипа заболевания и возраста больных.

* 1) Возраст больного — это возраст, когда диагноз болезни Крона был впервые окончательно установлен рентгенологически, эндоскопически, гистологически или оперативным путём:

A1 — 16 лет или младше А2 — 17 — 40 лет А3 — старше 40 лет

* 2) Локализация воспалительного процесса — оценивается весь вовлечённый сегмент (сегменты) ЖКТ в любое время перед первой резекцией. Минимальная степень вовлечения: любое афтозное повреждение или изъязвление. Недостаточна гиперемия и отек слизистой оболочки. Для классификации по локализации требуются обследования и тонкой и толстой кишки:
* L1 — терминальный илеит — болезнь ограничена пределами подвздошной кишки (нижняя треть тонкой кишки) с или без проникновения в слепую кишку
* L2 — колит — любая локализация в толстой кишке между слепой кишкой и прямой кишкой без вовлечения тонкой кишки или верхнего отдела ЖКТ
* L3 — илеоколит — поражение терминального отдела с или без вовлечения слепой кишки и любая локализация между восходящим отделом толстой кишки и прямой кишкой
* L4 — верхний отдел ЖКТ — проксимальнее терминального отдела (исключая полость рта), независимо от дополнительного вовлечения терминального отдела подвздошной кишки или толстой кишки

Сочетание локализаций: L1+L4, L2+L4,L3+L4

* 3) Фенотип (форма) заболевания.
* Воспалительная форма (В1)- воспалительный характер течения заболевания, которое никогда не было осложнённым. Может сочетаться с перианальной болезнью Крона (+ перианальный свищ или абсцесс)
* Стенозирующая или стриктурирующая форма (В2) — сужение стенки кишки при рентгенологическом исследовании, эндоскопии или хирургическом+гистологическом методах, с престенотическим расширением или симптомами обструкции. Может сочетаться с перианальной болезнью Крона (+ перианальный свищ или абсцесс)
* Пенетрирующая или свищевая форма (В3) — возникновение интраабдоминальных свищей, воспалительной массы и/или абсцесса в любое время в течение болезни, исключая послеоперационные интраабдоминальные осложнения. Может сочетаться с перианальной болезнью Крона (+ перианальный свищ или абсцесс). При наличии у пациента и стриктуры, и свищей в диагнозе указывается свищевая форма.
* 4) Классификации по активности (тяжести) заболевания: оценивается путём расчёта индекса активности болезни Крона, индекса Беста (CDAI). В течение 7 дней определяются частота жидкого и кашеобразного стула, боли в животе, общее самочувствие, наличие внекишечных проявлений, свищей, анальной трещины, лихорадки выше 37,8 С, масса тела, приём антидиарейных препаратов, наличие инфильтрата в брюшной полости и уровень гематокрита
* Легкая — индекс Беста (или CDAI) от 150 до 220 баллов
* Умеренная — CDAI от 220 до 450 баллов
* Высокая — CDAI выше 450 баллов
* Ремиссия — менее 150 баллов
* Обострение — возобновление клинической симптоматики заболевания, CDAI более 150 баллов
* Рецидив — возобновление клинической симптоматики лабораторно-инструментальные признаки обострения после хирургического вмешательства

## Клиническая картина

Симптомы Болезни Крона сильно различаются, но в основном включают хроническую диарею >6 недель, боли в животе и/или снижение массы тела. Также характерны такие общие симптомы как утомляемость, отсутствие аппетита и лихорадка. Не существует единого параметра, по которому безоговорочно можно судить о наличии или отсутствии заболевания.

Клиническая картина очень разнообразна и во многом зависит от локализации, тяжести, продолжительности и наличия рецидивов болезни:

* Общие симптомы: слабость, усталость, повышение температуры, часто волнообразного характера.
* «Кишечные» симптомы: боль в животе, часто симулирующая острый аппендицит, диарея, анорексия, тошнота, рвота, вздутие кишечника, потеря веса.
* Проявления свищевой формы болезни Крона: Длительно не заживающие анальные трещины, свищи прямой кишки (постановке диагноза могут предшествовать многочисленные операции на промежности).

Потеря веса наблюдается у значительного количества больных и обусловлена сначала анорексией и усилением боли после приёма пищи, а в запущенных случаях и синдромом нарушения всасывания в кишечнике, развивающемся как после хирургических вмешательств, так и в результате протяженности процесса.

Нарушается всасывание жиров, белков, углеводов и витаминов (B12 и A, D). У больных с протяжённым или множественным поражением, со свищами между тонким и толстым кишечником развивается выраженная стеаторея. У больных с локализацией процесса в илеоцекальном углу заболевание может начаться с высокой температуры, боли в правой подвздошной области, появления там же пальпируемой массы, что может вести к ложному диагнозу аппендицита и неоправданной операции.

Клиническое исследование при первом обращении не очень информативно, единичные находки — афтозный стоматит, чувствительность и пальпируемая масса в правой подвздошной области, свищи и абсцессы в области заднепроходного отверстия. Гораздо больший интерес представляют внекишечные проявления, многочисленные и разнообразные.

 Диарея
 Потеря веса
 Потеря аппетита (анорексия)
 Повышение температуры
 Рвота
 Усталость
 Тошнота
 Острый живот
 Свищи

### Внекишечные проявления

При болезни Крона в патологический процесс вовлекаются многие органы и системы с развитием:

* Глаза: — конъюнктивит, кератит, увеит
* Полость рта: — афтозный стоматит
* Суставы — моноартрит, анкилозирующий спондилит
* Кожа — Узловая эритема, ангиит, гангренозная пиодермия
* Печень-желчевыводящие пути — Жировая дистрофия печени, склерозирующий холангит, холелитиаз, цирроз, холангиокарцинома.
* Почки — нефролитиаз, пиелонефрит, цистит, гидронефроз, амилоидоз почек

### Хирургические осложнения

* Прободение стенки кишки с развитием внутрибрюшинных абсцессов, перитонита, внутренних и наружных свищей, стриктур, брюшных спаек.
* Хроническое воспаление и развитие рубцовой ткани приводит к сужению просвета кишки и кишечной непроходимости.
* Язвы слизистой ведут к повреждению сосудов и кровотечению в просвет кишечника.
* Токсический мегаколон в редких случаях (реже, чем при язвенном колите).
* Свищевые ходы в мочевой пузырь или матку вызывают инфекции, выделение воздуха и кала из мочевого пузыря или влагалища.

## Диагностические исследования

* Кровь — характерны: анемия (как правило, смешанного генеза: анемия хронических заболеваний с дефицитом железа), лейкоцитоз, тромбоцитоз, ускорение СОЭ и повышение C-реактивного белка. Возможно снижение железа, сывороточного ферритина, витамина B12 (в случае поражение проксимальных отделов кишечника и желудка), диспротеинемия с гипоальбуминемией (как результат нарушения всасывания в кишечнике). В иммунограмме: часто — повышение гипергаммаглобулениемия (IgG), иногда отмечается селективный дефицит IgA.
* Определение ASCA (антител к Saccharomyces cerevisae), в сложных случаях диагностически помогает подтвердить, может служить дополнительным серологическим маркером в диагностике болезни Крона;
* Анализы кала — с целью исключения инфекционной причины энтерита и колита. Включают бактериологические тесты на определения шигел, сальмонел, иерсиний, кампилобактера, клостридий (Cl. Difficile), туберкулёзной палочки, дизентерийной амёбы, различных гельминтов и паразитов.
* В последнее время в Европе и в ряде городов России в качестве высокочувствительного и специфического показателя применяется определение уровня кальпротектина в кале. Кальпротектин — белок, продуцируемый нейтрофилами слизистой оболочки кишечника. Его уровень повышен при болезни Крона и язвенном колите, кроме того, этот показатель повышен при инфекционных поражениях кишечника, онкологических заболеваниях. Высокий уровень кальпротектина отражает активность воспаления в слизистой оболочке кишечника, а также является предиктором близкого обострения у пациентов с болезнью Крона в фазе ремиссии. Редко при наличии активности болезни Крона уровень кальпротектина остается нормальным. По всей видимости, это связано с преимущественным поражением подслизистой и/или мышечной оболочки кишки, где нет нейтрофилов, продуцирующих кальпротектин.
* Проведение посевов крови и кала обязательно в случае септических состояний.
* Колоноскопия и эндоскопия c биопсией подтверждают диагноз гистологически. В настоящее время «золотым стандартом» диагностики болезни Крона является проведение илеоколоноскопии (то есть осмотра всей толстой кишки и терминального, конечного, отдела подвздошной кишки), поскольку это заболевание поражает не только толстую кишку, но и вышележащие отделы. Обязательным условием является забор множественных биоптатов из всех отделов толстой кишки (не менее 2-х) и подвздошной кишки (как поражённых, так и интактных) с последующим гистологическим исследованием биоптатов. Важным является запись исследования на дисковый носитель, что в дальнейшем является своеобразным «вещественным доказательством» при наличии спорного диагноза. Наличие видеозаписи позволяет не проводить повторное исследование пациенту без необходимости. Особо следует отметить необходимость проведения илеоколоноскопии с гистологическим исследованием биоптатов до начала лечения (если это позволяет состояние пациента), чтобы не «смазать» эндоскопическую и морфологическую картину. Значимым прогрессом в диагностике болезни Крона тонкой кишки является использование эндокапсулы, что позволяет осмотреть тонкую кишку, однако при этом отсутствует возможность забора биоптата.
* Видеокапсульная эндоскопия (при подозрении на болезнь Крона тонкой кишки с поражением тощей кишки);
* Обзорная рентгенограмма брюшной полости — при токсическом растяжении покажет вздутие петель кишок, большое количество воздуха в их просвете.
* Рентгенологическое исследование кишечника с контрастным веществом (барием, гастрографином) помогает выявить асимметричные участки слизистой, места сужений и вздутий, глубокие язвы.
* Компьютерная томография и УЗИ полезны в случае, когда имеются внутрибрюшинные абсцессы, пальпируемая масса, увеличение лимфатических узлов брыжейки.
* Магнитно-резонансная томография кишечника с гидроконтрастированием (гидро-МРТ кишечника) — довольно широко используемый за рубежом метод оценки состояния тонкой и толстой кишок в России пока мало известен. Позволяет оценить протяженности поражения кишечника, наличие свищей и стриктур, увеличенных лимфоузлов. За счёт накопления контраста в воспалённом сегменте кишки имеется возможность оценить локализацию воспаления в стенке кишки (слизистая оболочка или более наружные слои), а также дифференцировать «холодную» стриктуру (истинную) от воспалительной (сужение просвета на фоне отека стенки кишки).
* Гистологическое исследование биоптатов слизистой оболочки ЖКТ: Саркоидные гранулемы — патогномоничный микроморфологический признак БК, но обнаруживаются всего в 9 % случаев при выполнении биопсии из слизистой оболочки ЖКТ.

На основании комплекса клинических (наличие болей в животе; характер стула, его частота, консистенция; масса тела и рост; наличие параректальных и внекишечных проявлений) и лабораторных (уровень гематокрита, СОЭ и альбумина в крови) рассчитается индекс активности болезни Крона: CDAI (или PCDAI у детей), который полезно использовать для определения степени тяжести заболевания и выбора адекватной терапии.

Профилактика и диспансерное наблюдение. Согласно клиническим рекомендациям Российской гастроэнтерологической ассоциации:

Периодичность и объем диспансерного наблюдения определяется индивидуально, но у большинства пациентов целесообразно:

• Каждые 3 месяца выполнять исследование уровня C-реактивного белка высокочувствительным методом, а также исследование уровня фекального кальпротектина;

• Каждые 3 месяца (а у пациентов, получающих иммуносупрессоры – ежемесячно) выполнять общий анализ крови;

• Каждые 6 месяцев выполнять УЗИ кишечника (при доступности экспертного исследования);

• Ежегодно выполнять рентгенологическое или МР-исследование кишечника для исключения стриктурирующих и иных осложнений;

• Ежегодно выполнять местный осмотр перианальной области и пальцевое исследование прямой кишки для исключения перианальных осложнений, а также УЗИ ректальным датчиком (при доступности экспертного исследования).

## Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз болезни Крона проводится с большим количеством инфекционных и неинфекционных хронических диарей, синдромом нарушения всасывания в кишечнике, недостаточностью питания.

Дифференциальный диагноз болезни Крона с болезнями

 Шигеллёз
 Колит вызванный E.coli
 Туберкулёз с поражением кишечника
 Псевдомембранозный колит
 Амёбиаз
 Гоноррейный проктит
 Хламидийный проктит

## Лечение

Применяются следующие лекарственные препараты:

* салицилаты (препараты 5-ASA) — сульфасалазин, месалазин. Существуют как пероральные, так и топические (для местного применения (ректальная пена и суспензия, суппозитории)) формы. В отличие от язвенного колита, обладают низкой эффективностью и могут быть рекомендованы к использованию в качестве монотерапии при легких формах с минимальной активностью заболевания
* глюкокортикоиды — будесонид, преднизолон, метилпреднизолон. Используются для индукции, но для поддерживающего лечения болезни Крона. Длительное применение глюкокортистероидов влечёт развитие гормонозависимости, синдрома экзогенного гиперкортицизма, в отличие от генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), в меньшей степени влияет на эндоскопическую активность заболевания (не вызывает заживления слизистой оболочки).
* иммунодепрессанты — азатиоприн, метотрексат, 6-меркаптопурин. Используются в качестве поддерживающей терапии. Не подходят для индукции ремиссии в качестве монотерапии.
* Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП). На настоящий момент в клинической практике широко используются моноклональные химерные или человеческие антитела к фактору некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) — инфликсимаб и адалимумаб. Применяются также и другие ГИБП: голимумаб, устекинумаб, этанерцепт, цертолизумаб пегол. Перспективным к использованию считаются блокаторы интегриновых рецепторов: ведолизумаб.
* лечение антибиотиками: ципрофлоксацин, метронидазол и новый антибиотик местного действия — рифаксимин;

Перспективные и альтернативные методы лечения:

* лечение пробиотиками (VSL#3, фекальная трансплантация живых донорских бактерий);
* гипербарические камеры (лечение кислородом);
* в тяжелых случаях трансплантация кишечника от донора;
* плазмофарез и плазмасорбцию, сорбенты;
* ферменты;
* конъюгированная линолевая кислота;
* лечение аутологичными (собственными) стволовыми клетками (США, Англия, Испания и т. д.);
* лечение опиоидами. Активно испытывают препарат

* Налтрексон для лечения ВЗК (США);
* активно испытывают препарат TSO (яйца свиных глистов, DR FALK, Германия, США, Австрия, Швейцария);
* лечение стволовыми клетками (препарат полихром, США);
* нанотехнологии (препараты в минимальных количествах, то есть точечное действие);
* вакцины от ВЗК;
* секвенирование ДНК;
* генно-модифицированные бактерии для лечения ВЗК.

При наличии свищей, абсцессов, высеве патологической флоры из содержимого кишечника могут применяться антибиотики широкого спектра действия и обязательно метронидазол, клотримазол.

Следует отметить, что лечение болезни Крона в настоящее время наиболее правильно проводить, опираясь на Европейский консенсус по лечению болезни Крона. Консенсус основан на доказательной медицине.

### Хирургическое лечение

Хирургическое лечение показано при осложнениях, перечисленных в секции «Хирургические осложнения». Оно не приводит к окончательному выздоровлению и направлено исключительно на устранение осложнений.

## Симптомы и признаки

Признаки болезни Крона зависят от локализации и стадии воспалительного процесса. Тяжесть заболевания разная. У одних – симптомы не выражены или развиваются постепенно, возникая один за другим и нарастая со временем, у других – болезнь протекает очень тяжело с самого начала. Болезнь Крона — хроническое заболевание, для которого характерны чередование обострений и ремиссий

Симптомы могут включать: диарею, слабость, незначительную гипертермию, боли и спазмы живота, кровь в кале, язвы во рту, отсутствие аппетита, потеря веса, боль и зуд в области ануса.

При тяжелом течении болезни развиваются воспаление: кожи, глаз, суставов, а также гепатит и холангит.

При болезни Крона у детей возможна задержка роста и полового созревания.

## Прогноз и течение

Болезнь Крона в детском возрасте обладает рядом особенностей: стертость клинической картины, широкий спектр внекишечных проявлений, как правило, тяжелое течение болезни и серьёзный прогноз.

Болезнь имеет рецидивирующее течение и почти у всех больных отмечается, по крайней мере, один рецидив в течение 20 лет. Это требует постоянного динамического наблюдения за пациентом для коррекции терапии и выявления осложнений заболевания. Наиболее действенной системой наблюдения считается организация Центров диагностики и лечения воспалительных заболеваний кишечника, которые в настоящее время уже имеются в большинстве стран Европы и ряде городов России — Москва (Государственный Научный Центр Колопроктологии имени А. Н. Рыжих; гастроэнтерологическое отделение с гепатологической группой ФГАУ «НЦЗД» Минздрава России), Санкт-Петербург, Иркутск и др.

Смертность в 2 раза выше по сравнению со смертностью среди здорового населения. Большинство причин смерти связываются с осложнениями и хирургическими операциями по их поводу.

## Профилактика

Причины заболевания до настоящего времени неизвестны, поэтому и методы профилактики не разработаны.

## Примечания

1. ↑ Болезнь Крона: типы, симптомы, диагностика и лечение