Receptorbegreppet

**agonist/antagonist, kompetetiv/icke-kompetetiv, doskurva (potens-EC50 och efficacy-Emax)**

**Targets (målstrukturer)**

Läkemedels effekter och biverkningar medieras *oftast* genom interaktioner med protein:

- *Receptorprotein:*största del av lm verkar på, cimetidin + histaminreceptorn

- *Enzymer***:**biokatalysatorer, aspirin + cyclooxygenas

- *Transportörer:* flyttar mot en gradient, SSRI + serotonin reuptake transporter

- *Jonkanaler:*över cellmembran, lokalanestetika + Na-kanaler

- *Icke-protein:*mer kemisk påverkan, antacida (anti-acid, magsyra)

**Definition av receptorbegreppet:**

Proteiner som deltar i intracellulär kommunikation via kemiska signaler.

Alla farmakologiska receptorer är proteiner. Ligand binder till receptor à orsakar ett svar.

**Varför är receptorer viktiga?**

- Kommunikation mellan celler à kan prata med varandra

- Farmakologi – läran om lm och deras verkan

- Många lm i FASS verkar på receptorer à förklarar verkningsmekanism och biverkningar för lm

- Nyupptäckta receptorer à framtida lm-utveckling

**Cellmembranbundna receptorer**

- Hydrofoba delarna är nerbäddade i cellmembranet

- Hydrofila delarna sticker ut på varje sida

- Ligand-bindningsdomänen sitter extracellulärt

- Liganden binder à konformationsändring (rec förändrar utseende) à aktivering av intracellulära domänen à signaler till cellen som kan vara aktiverande eller inhiberande

- Linganden binder på utsidan och effekten sker på insidan

- Liganden lossnar och blir fri att binda in igen (upprepad inbindning), ingen statisk process

- Agonist = aktiverar en receptor, genererar ett svar i cellen

- Antagonist = blockerar en receptor, blockerar ett svar

- Vid jämvikt är koncentrationen av fria och bundna ligander i balans (konstant) à lika många ligander lossnar från receptorn som det binder in per tidsenhet.

**Olika typer av signaltransduktion/förmedling**

- **Endokrin signalering:** hormon via blodet (bryts ner långsamt). Diffus, adrenalin från binjuren får effekt lite överallt.

- **Parakrin signalering**: diffusion till närliggande celler. Agonister diffunderar i närmiljön.

- **Autokrin signalering:** signalmolekyl binder till receptor på samma cell som den frisatts från.

Negativ feedback - har skickat ut för mkt à hämmar sig själv.

- **Neurokrin signalering:** diffusion över en synaps (bryts ner fort).

Hög specificitet, drar igång och bryts ner fort.

Aktionspotential à depolarisation à sammansmältning av vesikel+cellmembran à frisättning av neurotransmittor till synapsklyftan. Verkan sker både på pre- och postsynaptiska receptorer:

**Fyra olika receptorfamiljer**

1. **1.** **Jonkanalkopplade receptorer - millisekunder**

- Kallas även jonotropa (glutamat, GABA)

- Transmittorkontrollerad jonkanal: öppnas när ligand binder in och aktiverar receptorn à konf.ändring à öppnas en por i jonkanalen

-(Finns även spänningskänsliga & mekaniskt reglerade jonkanaler, ex sp.känsliga Na-kanaler)

**Uppbyggnad**

- Nikotinerga-ACh-receptorer är ett exempel.

- 4-5 subenheter (alfa, beta, gamma och delta).

- Varje subenhet består av en polypeptidkedja som passerar membranet 4 ggr.

**Verkningsmekanism för den niktonierga-ACh-receptorn – viktig för muskelförmåga**

- Två stycken ACh-molekyler binder till varsin alfa-subenhet

- Konf.ändring leder till att kanalen öppnar sig

- Na+, K+ och Ca2+ passerar under några millisekunder à vi kan aktivera muskeln snabbt

- Cellen deporaliserar pga laddade joner à muskel drar ihop sig

1. **2.** **G-proteinkopplade receptorer – ¾ av lm verkar på dessa – sek-min**

- Kallas också metabotropa då effekten (vanligen jonflöde) sker till följd av metabola steg

- En cellmembranbunden receptor är kopplad till ett G-protein inne i cellen

- Aktivering av receptorn katalyserar aktiveringen av G-protein

- Exempel: muskarina ACh-rec, adrenoceptorer, dopamin-rec, 5HT-receptorer, opioid-receptorer

**Uppbyggnad**

- Tillhör 7-transmembran (7TM) familjen à 7 segment som korsar membranet

- 3 extracellulära och 3 intracellulära loopar

G-protein består av 3 membranbundna subenheter (αβγ)

**Verkningsmekanism**

1. 1. Ligand på utsidan. G-protein kopplat till GDP (guanosin difosfat) = inaktivt G-protein
2. 2. GDP byts ut mot GTP (extra fosforgrupp på mol)
3. 3. Alfa-subenhet lossna
4. 4. Alfa-subenheten åker iväg med GTP
5. 5. Alfa-subenheten träffar target, som ofta är ett protein som kan aktiveras av G-protein
6. 6. Target aktiveras
7. 7. GDP binder till alfa-subenheten igen = inaktivt G-protein igen
8. 8. Alfa-subenheten återvänder och kan aktiveras igen

- Inbindning à konf.ändring à GDP blir GTP à aktiverar effektor à 2nd messengers à aktiverar intracellulära processer

- Olika klasser av G-proteinkopplade rec. länkar till G-protein med olika alfa-subenheter à olika 2nd messengers à olika svar

1. **3.** **Tyrosinkinaskopplade receptorer – min-timmar**

- Tyrosinkinas = enzym som fosforylerar aminosyran tyrosin

- Binder till hormoner (insulin) och peptider (cytokiner) som reglerar tillväxt, infl, differentiering.

- Vid aktivering sker effekten huvudsakligen på gen-nivå och leder till förändrad gentranskription.

- Kan även leda till frisättning av upplagrade transportörer.

- Insulin är en agonist till insulin-receptorn, som är en tyrosinkinaskopplad receptor.

**Verkningsmekanism**

- Dimerisering = två pusselbitar som passar ihop, dvs 2 monomerer går ihop och bildar dimer

**Ligander som binder till *cellmembranbundna receptor (jonkanal, G-protein, tyrosinkinas)***

1. ***1.*** Aminosyror: glutamat (exitatorisk - leder till aktiverande signal) och GABA (inhibitorisk transmittor)
2. ***2.*** Monoaminer: serotonin (5HT), dopamin (DA), noradrenalin (NA), acetylkolin (ACh) ß EJ monoamin
3. ***3.*** Peptider: Mycket potenta! Få lm är peptider. Ex. insulin, antikroppar och endorfiner

**4. Intracellulära receptorer – timmar-dagar**

- Här sitter receptorn intracellulärt istället, jmf med 3 tidigare.

- Det aktiverade Receptor-Ligandkomplexet styr cellen på gennivå

- Signalöverföringen är långsam (timmar-dagar) – ska ta sig över cellmembran, styra proteinsyntesen

- Effekten är kvarvarande

- Kortison vid eksem à resultat efter några veckor.

**Ligander som binder till intracellulära receptorer**

- **Östrogen:** Tamofixen (antiöstrogent lm) ges vid behandling av bröstcancer

- **Testosteron:** Flutamid ges vid behandling av prostatacancer och hämmar testosteronets verkan

- **Vitamin D**

**Komponenter i en synaps**

- Dendrit med axon som mynnar ut i en presynaptisk cell

- Autoreceptor: Påverkar frisättning av sin egna substans

- Heteroreceptor: Påverkar något som är annorlunda

- Transportprotein: ingen receptor. Pumpar tillbaka transmittorsubstans i den presynaptiska cellen

- Synapsklyfta där tömning av transmittorsubstans sker

- Postsynaptisk cell med receptorer för transmittorsubstans

**Massverkans lag**

- R +L ßà RL

- Reversibel jämvikt: mängden bundna receptorer (RL) beror på mängden ligander (L)

- Komplex bildas under samma hastighet som det upplöses

- Jämviktsläget förskjuts åt höger om L ökar

- Affinitet = bindingsstyrka, hur pass mycket en ligand vill binda sig till en receptor

- Lm-effekt beror på mängd komplex som bildats (RL), vilket i sin tur beror på (R), (L) samt affinitet

- Lättare att påverka mängden ligander än receptorer

**Definition av neurotransmittor (ex ACh, NA)**

- Syntetiseras och lagras i presynaptiska neuron

- Kalciumberoende frisättning från vesiklar

- Ska påverka receptorer och deras effekt kan härmas om man injicerar neurotransmittorn

- Agonistens effekt (exogen, kroppsfrämmande) kan blockas av en antagonist

- Fysiologiska effekten (endogen, kroppsegen) kan också blockas av en antagonist

- Om hjärtfrekvens beror på beta-rec à ska kunna ge betablockerare för att sänka hjärtfrekvensen.

**Agonist**

- En substans som binder till en receptor och stimulerar dess aktivitet

- Metakolin är en kolinerg agonist, ACh är då den endogena (kroppsegna) transmittorn

**Dos/Koncentration Respons**

- Dos = hur mycket vi får i oss av lm, ex tabletter

- Koncentration = hur mycket kroppen tar upp, ex serumkoncentration. Mer rättvisande mått.

- Dos/Respons-kurvan är logaritmisk à varje steg är en tiofaldig ökning

**Potens, EC50**

- Hur hög koncentration behöver vi för att få halva maxsvaret av lm? Ex. salivprod, hjärtfrekvens

- EC50 är alltså ett mått på potens à vid vilken koncentration kommer en effekt att uppstå?

- EC50 kan användas för att jämföra vilket lm som är mer potent à krävs mindre konc à mer potent.

**Efficacy, Emax**

- Efficacy, hur stor del av max svar som en ligand kan orsaka när den bundit in till sin receptor (inte samma sak som affinitet, som är bindningsstyrka).

- Ju högre grad av svar efter liganden bundit in à ju högre efficacy har liganden.

- *Agonister*: efficacy större än 0 à när de binder in genererar de någon slags receptoraktivering.

- *Antagonister*: efficacy = 0 à antagonisten blockar receptor à inga agonister kan binda in à ingen receptoraktivering

- Receptor kan ha flera olika ligander som binder till den, men det betyder inte att alla ligander har samma efficacy, dvs genererar samma svar.

***Läkemedel som kan utlösa kraftfull effekt = hög efficacy. Effekt vid låga doser = hög potens.***

**Full och partiell agonist**

- Uppnår större del av max svar för A à A har högre efficacy än B

- A = full agonist, efficacy = 100%

- B = partiell agonist, efficacy = 60%

- A har också högre potens än B, eftersom det krävs lägre konc. för att uppnå EC50

- 2 sätt att definiera en full agonist:

* o Den agonist man har idag med högst efficacy – varierar beroende på vad man uppfunnit
* o Kroppsegna substansen, för muskarinreceptorer är den fulla agonisten ACh.

**Partiella agonistens olika effekter**

**Antagonist**

- Binder till receptor men aktiverar inte signaleringsmekanism

- Efficacy är därför = 0 (ger inget svar)

- Effekten kommer av att antagonisten förhindrar att agonisten binder och och aktiverar receptorn

**Kompetetiva (tävlande) antagonister**

- Binder till samma ställe på receptorn som agonisten (dvs tävlar)

- Hämmande effekt kan överkommas om man ökar konc agonister à tävlar bort antagonisten

- Påverkar agonistens potens à krävs mer av agonisten för att få EC50

**Icke-kompetetiva antagonister**

- Binder irreversibelt till samma ställe på receptorn som agonisten à sitter fast för alltid

eller till ett ställe skilt från agonistens bindningsställe à icke-kompetetiv (dvs tävlar inte m. agonist)

- Hämmande effekt kan *inte* överkommas genom att öka konc agonister à eftersom de inte tävlar

- Påverkar agonistens efficacy à ger lägre andel av max svar när agonisten binder in

**Ockupans**

- Hur stor andel av receptorerna som har bundit till ligand

- 100% ockupans behöver inte betyda 100% effekt – räcker ibland med fåtal %ockupans för full effekt

**Överskott av receptorer (receptorreserv/spare receptors)**

- Vi kan ha ett maxsvar men ändå ha ett överskott av många receptorer som inte bundit någon ligand

- Varför har vi då ett överskott?

* o Större chans för mottagarcellen att uppfatta mkt låg frisättning av signalsubstansen à eftersom vi har så många receptorer som kan binda
* o Möjliggör signalöverföring även när receptorer har blivit resistenta mot ligandaktivering à finns överskott av rec som inte är resistenta som liganderna kan binda in till

- Vi har 100 receptorer. Räcker med 5 st som är bundna för max svar à 95% receptorreserv.

**Biologisk specificitet**

- Samma receptor kan ha olika effekt i olika vävnader: NA är ett exempel.

- Beror inte på liganden, utan att receptorn är kopplad till olika effektorsystem i olika vävnader.

- Stimulering av β2-receptorer i lungorna à luftrörsvidgande

- Stimulering av β2-receptorer levern à blodsockret ökar

**Kemisk specificitet**

- Hur väl receptorn passar samman med liganden

- Kemisk struktur på liganden och bindningsstället på receptorn är avgörande för om inbindning sker

- Optiska isomerer (vänster/högervänd) av samma molekyl, där ena passar ihop med bindningsstället på receptorn men inte den andra

**Inget lm är helt selektivt**

- *Yohimbin*: experimentell drog vid studier av olika typer av alfa-receptorer.

- Selektiviteten är för alfa2-receptorer. I höga doser påverkar den även 5HT- och alfa1-receptorer.

- Selektivitetsfönster = det koncentrationsintervall av lm då det endast binder till en typ av receptor

- Höjer man koncentrationen av lm så ökar risken att den också binder till andra typer av receptorer à biverkningar