Nausea och emesis, föreläsningsanteckningar

# Nausea och emesis - ur ett neurofysiologiskt perspektiv

## Föreläsning av Ingela Hammar, avd för fysiologi, Sahlgrenska akademin.

Illamående och kräkning är **två helt olika saker.** Vi brukar koppla samman dem, men det finns inget som obligerar att det ena måste inkludera det andra. Vi kan må illa utan att kräkas och kräkas utan att ha mått illa.

**NAUSEA** – illamående **upplevelse** genererad i cortex (hjärnbarken)

**EMESIS** – kräkning **motorisk program** som utgår från hjärnstammen

https:**www.youtube.com/watch?v=LAnrtu8JWBA**

## Nausea och emesis: utlösande orsaker

**Externt - lukt, smak, toxiska ämnen**

* Födoämnen i tarmlumen (vagusafferenter). Vi kan direkt detektera i tarmen sådan som inte är bra, det går då via vagus.
* Cirkulerande toxiner detekteras av kemoreceptorerna i (area postrema/trigger zone) i hjärnstammen. Vi kan också detektera sådant som cirkulerar via blodet, till exempel kan vi reagerar på läkemedel, illamående blir då en bieffekt.
* Afferenter i munhåla och näshåla ( lukt, smak, uvula) kan reagera direkt på ett ämne eller beröring. Till exempel om tandläkarspegeln berör uvula så kan det utlösa kräkning hos patienten. (Eller då man placerar gjutformar i munnen, dels kan de mekanisk trigga illamående och kräkning och dels kan ämnet rinna ner i mun och svalg och utlösa kräkning och illamående. Speciellt hos barn. Då gäller det att hålla kvar formen, barnet kommer nämligen inte att ta in formen i munnen igen, så det gäller att få det färdigt.)

**Internt - sådant vi själva generera**

* Hormoner (graviditet), samt även p-piller som efterliknar graviditet. Effektivt sätt för att detektera att man är gravid. Då vet man redan innan man får några yttre tecken, för att man ska vara extra försiktig. (Även ett diagnostiskt verktyg, om man mår väldigt illa och sedan plötsligt slutar mår illa runt vecka 8, så finns det en stor risk att det kommer att bli ett missfall. Vid ett hotande missfall där illamåendet fortfarande är påtagligt kan det indikera att det kommer att gå bra.)
* Centralnervöst (rädsla, anticpiation, minne och inlärning "detta åt jag innan och kräktes, det vill jag inte äta igen"). Även vid emotionell stress, tenta eller föreställning.
* Vestibularisapparaten (åksjuka, Meniére). Här vet man inte vad funktionen av att må illa är vid rörelse. Men en teori är att neurotoxiska ämnen kan påverka balanssystemet och därmed tolkar kroppen en rörelsekänsla som inte stämmer (sitter still men tåget rör sig) som att vi fått i och något giftigt och kroppen vill då göra sig av med det. (När syn och balans inte stämmer överens kommer affernterna från vestibulara apparaten att skicka signaler till area postrema "trigger zone" som i sin tur signalerar till kräkcentrum och då uppstår kräkning).

Illamående och kräkning är symtom, inte en sjukdom eller en diagnos.
Koppling mellan insättande av illamående – utlösande av kräkreflex varierande och oförutsägbart. Man kan må illa i 15 veckor när man är gravid utan att kräkas en enda gång, eller plötsligt se något äckligt eller känna en obehaglig doft och kräkas utan att det föregåtts av något nämnvärt illamående, man mår illa och kräks ungefär samtidigt. Man kan sätta fingrarna i halsen och käkas utan att det föregåtts av något illamående alls.

Finns inget obligat samband, heller inte något specifikt tidssammanband.

# Nausea 1

Föregås av aktivitet i amygdala, putamen och hjärnstammen (dorsal pons/locus ceruleus); dvs i områden viktiga för rädslebetingning och i de noradrenerga systemen involerade i bl a vakenhet och kognitiv / emotionell stress.

Om man ger en individ ämnen intravenöst som man vet ger illamående och sedan undersöker vad som sker i hjärnan så ser man att det redan vid låga doser så kan man innan patienten ens har hunnit skaffa sig en upplevelse av att vara illamående så är olika områden av hjärnan aktiverade.
Det är amygdala, putamen och hjärnstammen (pons och LC) som är inblandade vid system som har med stress och vakenhet att göra. En sorts alarm och ett första tecken på att något inte är bra, en varningssignal. Amygdala har också att göra med rädsla och icke deklarativa minnen av upplevelser.

När vi sedan känner att vi mår illa, då är det cortex som är aktiverat.

# Nausea 2

Upplevelsen av nausea genereras i '***cortex.'***
Aktivitet i flera cortexområden (insula (emotionella aspekter), anterior cingulate, orbitofrontala cortex, somatosensoriskt (primär upplevelse av beröring) och prefrontal cortex (vi ställer samman lukt och smak med mera)
Kraftigt illamående: ökad aktivitet i insula och cingulate cortex (upplevelse av smärta som inte är rent somatosensoriskt)

# Emesis: Prodromalsymptom = symtom innan kräkning, generella symtom.

* Salivering - speciell känsla i munnen, mycket saliv för att skydda slemhinnorna
* Svettning - förekommer ofta vid olika situationer där vagus är involverat. Ett mer allmänt stressymtom.

Generella symptom, ej nödvändigtvis kopplade till emesis

## Emesis är ett motoriskt program

* I **hjärnstammen** finns mönstergeneratorer ('***CPG'***, '***Central Pattern Generator)'***
* **Motoriska program** (sväljning, kräkning) sker '***stereotypt i bestämd sekvens'***.
* Kan delvis initieras viljemässigt och av interna stimulimen **\_\_styrs sedan från hjärnstammen\_\_.** Vi tänker inte, nu ska jag slappna av magsäcken och mina sfinktrar och stänga epiglottis med mera.
* Retrograd prepulsion (Se anteckningar och kräkning och sväljning)

Om epiglottis inte stängs vid kräkning och maginnehåll kommer ner i lungorna så orsakar det en kemiskt lunginflammation kemisk/aspirations pneumoni(t). Det finns inga bakterier eller virus som immunförsvaret kan gå på. Det kan leda till mycket allvarlig pneumoni och dessa patienter hamnar ofta på intensivvårdsavdelning och det är mycket svårbehandlat. Antibiotika hjälper ju inte. Därför är det viktigt att lägga medvetslösa individer i stabilt sidoläge. Om man ligger på rygg och kräks kan man andas in det i lungorna.

Komplext och viktigt system där allt måste koordineras, framför allt för att skydda andning.

# Hjärnstammen

Bilden ovan. Nätverket som markerats organiserar det motoriska programmet, men till skillnad från exemplevis andning sker det inte automatiskt. Det måste initieras av något.

# Flera olika system projicerar till emetiskt centrum (kräkcentrum)

* Stress
* Minnen
* Smak
* Toxiska ämnen i blodet = area postrema ("chemoreceptor trigger zone") här är blod-hjärbarriären uppluckrad och vi kan känna av att det finns toxiska ämnen i blodet.
* Kemoterapi vid cancer. Vissa mår så dåligt att de vill sluta med sin kemoterapi för att de inte står ut. Viktigt att kunna behandla det illamåendet farmakologiskt.

# ”Kräkcentrum” – input och output

Vad är kräkcentrum? Det diskuteras fortfarande. Vissa menar att det är en del av vaguskärnorna. Klart är i alla fall att vagus är drivande.

# Vagusafferenter i mag-tarmkanalen

* Frisättning av 5-HT (= serotonin) från entero-endokrina celler.
* Aktivering av 5-HT3-receptorer (subgrupp av 5HT) på vagala afferenter
* Sker normalt vid födointag men frisättning kan också induceras av farmaka t ex cytostatika, rotavirus (vinterkrärksjuka = utlöser seratonin och ger illamående och kräkning), choleratoxin mm och resultera i nausea och emesis.
* Även substans P (peptid) kan frisättas från entero-endokrina celler och ha liknande effekter på nausea och emesis.

# Graviditetsillamående

**Nausea och emesis i tidig** **graviditet** kopplat till cirkulerande nivåer av '***hCG'***. '***Hypermesis gravidarum'*** innebär extremt illamående och onormalt mycket kräkning under en graviditet. Det kan leda till brist på näring, vätska och elektrolyter och patienten kan behöva läggas in för att få vätska och näring intravenöst. Nivåer av hCG och illamående är kopplat till varandra. En felaktig graviditet en mola, en patologisk graviditet ger extrema nivåer av hCG och dessa patienter mår ofta extremt illa (de har andra symtom också).

# Area postrema - kemotriggerzon

* Area postrema i hjärnstammen är ett mycket rikt vaskulariserat område med fenestrerade kapillärer. Barriären mellan cellerna är mindre tajt.
* Ligger i botten på fjärde ventrikeln.
* Därigenom är cellerna här inte isolerade av blod-hjärnbarriären som övriga delar av CNS.
* Detekterar toxiska substanser i blodet
* (Perifera neuronala afferenter projicerar också till area postrema (AP). Blodburna signaler till AP integreras med signaler från olika perifera organ via vagusafferenter (baroreceptorer i sinus caroticum och aorta, osmoreceptorer i levern, sträckreceptorer i magsäcken))

# Neurotransmittorer i nausea/emesis

**Flera olika signalsubstanser av betydelse för nausea/emesis (lite överkurs)**
**Det innebär att olika läkemedel har olika substanser som de verkar på.**

* 5-HT ( 5-HT3) exempelvis mest effektivt vid cytostatika inducerat illamående. Ämnen som blockerar 5HT3 verkar fosterskadande och kan därför inte ges hur som helst. När dessa kom var de revolutionerande för cncerpatienter. I dag ger man dem redan innan cytostatikakuren. Patienterna kan bli illamående redan innan de får kuren. Det är anticipatoriskt corikalt utlöst, amygdala har lärt patienten att detta kommer hen att må illa av. Vid mycket kräkning så påverkas status i munhålan och det kommer vi att komma i kontakt med som tandläkare.
* Dopamin
* Substans P
* Histamin - finns många histaminareceptorer i kräkcentrum. När man ger medicin som motverkar histamin är det egentligen för att behandla allergi, men de blockerar också i hjärnstammen. Man blir dåsig och de har bieffekten att man mår mindre illa. Antihistaminer är den aktiva ingrediensen i Postfen. Mer ospecifik behandling mot illamående.
* Endocannabinoider
* Opioider

Viktigt att utreda varför man mår illa. Det är inte klokt sjävmedicinera om man inte vet vad illamåendet beror på. Det är endast symptomet som behandlas av läkemedel mot illamående och det påverkar inte orsaken till problemet alls.

# Olika substanser kan aktivera nätverk i hjärnstammen

* Farmakologisk behandling av nausea riktas mot att blockera receptorer för signalsubstanser
* Läkemedel kan användas selektivt (cyostatiskainducerad nausea och emesis) eller användas mer ospecifikt vid olika tillstånd (antihistaminer).