TP3MO1 Inflammation instuderingsfrågor

1. **1.** **Beskriv kärlreaktionerna vid inflammation och redogör för de viktigaste mediatorerna och hur de verkar.**

Vid inflammation sker huvudsakligen två kärnreaktioner:

**1. Vasodilatation:** prekapillära sfinktrar öppnas à ökat blodflöde à rodnad och värmeökning. I postkapillära venoler leder det till minskad flödeshastighet à vita bl.kr. hamnar mot endotelet.

**2. Permeabilitetsökning:** enskilda endotelceller drar ihop sig och släpper kontakten till närliggande endotelceller à vätska och plasmaproteiner läcker ut i interstitiet à ödem i vävnaden och stas (mkt röda bl.kr.) i blodkärlen.

De viktigaste mediatorerna är:

**Cytokiner**: cellrekrytering och förmedlar kommunikation mellan celler.

**Arakidonsyraprodukten prostaglandiner**: medierar vasodilatation, förstärker smärta, medierar feber, förhindrar aktivering av trombocyter och därmed uppkomsten av blodplättar.

Kärlmediatorerna **histamin (**kärldilatation och ökad permeabilitet) och **NO** (kärldilatation och dödar mikrober).

**2. Vilka är de s.k. kardinalsymtomen på inflammation och hur uppkommer de?** Kardinalsymptomen är: rodnad, svullnad, hetta och smärta.

Rodnaden och hettan orsakas av en ökad genomblödning.

Svullnaden orsakas av ökat utflöde av vätska från blodbanan och en ökad ansamling av inflammatoriska celler.

Smärtan beror på svullnaden och på att det finns en rad ämnen (ex prostaglandiner) som retar smärtreceptorer i vävnaden.

**3. Vid vilka typer av sjukdomar är inflammation en viktig komponent och vad är det i dessa fall om startar inflammationen?**

Exempelvis vid infektioner, autoimmunitet, allergi och cancer.

Infektion à närvaro av mikroorg. På ställen i kroppen där de inte normalt hör hemma utlöser en inflammationsreaktion.

Autoimmunitet à förvärvade immunförsvaret angriper kroppens egna celler och drar därmed igång inflammatoriska processer.

Allergi à förvärvade immunförsvaret aktiveras mot ofarliga ämnen i omgivningen såsom födoämnen, pollen eller exempelvis nickel. Tror att nicklet är farligt, för att det kom in i kroppen tsm. Med en bakterie första gången.

Cancer à tumörer som tillväxer kraftigt kan drabbas av syre- och näringsbrist à celldöd. Kallas ”tumörfeber”.

**4. Redogör för hur följande inflammationsmediatorer bildas och tidsförloppet för deras bildning efter ett inflammatoriskt stimulus:**

**Prostaglandiner och leukotriener –**Prostaglandiner och leukotriener är arakidonsyraderivat. Prostaglandiner bildas framför allt från arakidonsyra m.h.a. enzymet COX (cykloxygenas) medan leukotriener bildas m.h.a. lipoxygenas. Max frisatt mängd ca efter 2 h efter stimuli.

**Histamin –** Produceras i mastceller, där de lagras i granula och i basofila granulocyter. Max frisatt mängd ca 1 min efter stimuli.

**Fria syreradikaler –** Bildas i metabola processer, oxidaser och i andningskedjan. Bildas t.ex. när superoxid omvandlas till väteperoxid (H2O2) katalyserad av enzymet superoxiddismutas. Max frisatt mängd ca 20 min efter stimuli.

**NO –** Bildas av enzymet NOS (NO-syntetas) som utsöndras av b.la makrofager och endotelceller. Max frisatt mängd ca 20 min efter stimuli.

**Cytokiner –** Bildas genom att de utsöndras av olika inflammatoriska celler som t.ex. makrofager och T-celler, efter att de tagit emot en inflammatorisk signal. Max frisatt mängd ca 10 h efter stimuli

**5. Redogör för de viktigaste vävnadsbundna inflammatoriska cellerna**

**Makrofager**: Makrofagen härstammar från monocyter i blodbanan. De fagocyterar mikroorganismer och rekryterar celler från blodbanan. De presenterar även antigen för T-celler och är därmed med och startar det förvärvade immunsvaret.
- **Mastceller**: Finns framför allt runt blodkärl. På sin yta har mastcellen receptorer för bland annat IgE-antikroppar (viktiga vid allergiska reaktioner). Då mastcellen aktiveras frisätter den bl.a histamin som finns lagrad i dess granula vilket leder till vasodilatation, ökad permeabilitet och aktivering av endotel. Den kommer också börja bilda cytokiner, leukotriener och prostaglandiner.

- **Glattmuskelcell**: Finns bl.a runt blodkärl där den kan reglera flödeshastigheten genom att kontraheras eller dilaterera.

- **Fibroblast**: Kan bilda metalloproteaser (som bryter ner matrix) när de stimuleras av TNF och IL-1. Bildar även kollagen som bygger upp ECM.

**6. Redogör för de viktigaste blodburna inflammatoriska cellerna**
- **Neutrofila granulocyter:**Deras huvudsakliga uppgift är att fagocytera bakterier och de cirkulerar inte bara i blodet utan kan även ta sig ut i vävnaderna t.ex. vid inflammation. Det är den vanligaste vita blodkroppen.

- **Eosinofila granulocyter:** Om man får en allergisk reaktion eller en parasitsjukdom ökar antalet eosinofila granulocyter i blodet. De bildas i benmärgen.

- **Basofila granulocyter:** De innehåller mycket histamin som sätter igång den allergiska reaktionen om man är överkänslig. Har i princip samma funktioner som mastcellerna. Granulocyter är polymorfnukleära.

- **Lymfocyter:**Lymfocyterna har förmåga att känna igen mikroorganismer, främmande molekyler och cancerceller samt att delta i nedbrytningen av dem. De ökar i antal och aktiveras vid kroniska inflammationer. Mogna B-celler bildar antikroppar. T-hjälparceller aktiverar makrofager och B-celler. T-cytotoxiska är duktiga på att döda virusinfekterade celler.

- **Monocyter:** Differentieras till makrofager när de kommer ut i vävnader. De äter upp bakterier och döda celler.

- **Trombocyter:** bildas av megakaryocyter i den röda benmärgen. De innehåller olika ämnen som behövs för att blodet ska levra sig vid en skada, koagulera. Vid en skada på ett blodkärl klumpar blodplättarna ihop sig och fäster vid kärlets väggar. Därmed bildas en plugg som hejdar blödningen.

1. **7.** **Vad är syftet med läckaget av plasmaproteiner i samband med inflammation? Vilka grupper av plasmaproteiner deltar i inflammationsprocessen?**
Syftet är framför allt att tillföra plasmaproteiner som hjälper till att döda mikroorganismer och hjälpa till med läkning.

*Komplementfaktorer* deltar genom att de aktiverar MAC (membrane attack complex) som gör hål i mikroorganismer och dödar dem.
*Antikroppar*: binder till specifika ämnen, bildas av plasmaceller, är del av det förvärvade immunsystemet.

*Koagulationsfaktorer*: Bildar proppar tsm med trombocyter runt inflammatorisk vävnad så att mikroorganismer inta kan ta sig därifrån

*Akutfasproteiner* från levern är t.ex. viktiga för att dämpa inflammationen och förhindra vävnadsskada. Har även antimikrobiella funktioner.

1. **8.** **Redogör för komplementsystemets aktivering och viktigaste effekter.**Komplementsytetet kan aktiveras på 3 olika sätt:
1) Klassisk aktivering som kräver antikropp-antigenkomplex för att aktiveras

2) Alternativ aktivering som t.ex. sätts igång via LPS

3) Lektinvägen som går igång genom att lektin binder till mannos på mikroorganismer.

EFFEKTER:
1) Opsoniserande egenskaper, dvs underlättar fagocytos

2) Stimulerar mastceller att utsöndra histamin som bl.a leder till vasodilatation

3) MAC-komplexet (membrane attack complex) fäster till bakterieytan, gör hål, och leder till bakteriolys

4) Aktiverar leukocyter.

1. **9.** **Ge exempel på några yttre och inre larmsignaler.**

Exempel på yttre larmsignaler är något som saknas hos oss själva och som är livsnödvändigt för den inkräktande organismen (så att den inte kan förloras genom mutation). Hos bakterier och svampar kan detta vara olika cellväggskomponenter som t.ex. LPS. Hos virus kan det vara **l**genetiskt material.

Exempel på inre larmsignaler är urat och ATP.

1. **10.** **Redogör för hur den neutrofila granulocyten avdödar bakterier.**

Neutrofilen hittar den inflammerade platsen m.h.a. kemokiner som lockar dit den. Neutrofilen fagocyterar mikroorganismen och tömmer granula i fagosomen. Dessa granula syftar på att döda bakterien genom att angripa dess cellvägg (via enzymet lysozym), producera fria syreradikaler (som är giftiga för mikrober) och sno järn som är bakteriens skydd och behövs för tillväxt.

1. **11.** **Redogör för hur och var lymfocyter bildas, hur de recirkulerar och var de träffar sitt antigen och aktiveras.**

Lymfocyterna bildas och får sin specificitet i de så kallade primära lymfoida organen (tymus och benmärgen). B-celler bildas och mognar i benmärgen. T-celler bildas också i benmärgen men mognar i tymus.
Antigen transporteras av APC (antigenpresenterande celler) till lymfknutor och mjälten (sekundära lymfoida organ) där de presenterar antigen till lymfocyterna. De lymfocyter som känner igen sitt antigen stannar kvar och aktiveras. Mogna lymfocyter cirkulerar i blodet, men de finns även i lymfan och kan rekryteras ut till inflammerande vävnader.

1. **12.** **Redogör för Gram-positiva och Gram-negativa bakteriers uppbyggnad och vilka larmsignaler de har.**

1. **13.** **Redogör för hur antigen presenteras för CD4- och CD8-positiva T-celler. Vad är den huvudsakliga funktionen hos dessa T-celler?**

Båda har förmågan att med sin antigenreceptor (T-cellsreceptor) känna igen främmande ämnen som är bundna till MHC-molekyler (major histocompability complex) på APC.

CD4+ T-celler känner igen MHC klass II medan CD8+ T-celler känner igen MHC klass I.
T-hjälparceller (CD4) utsöndrar cytokiner som hjälper B-celler att producera antikroppar. De hjälper även makrofager att eliminera mikroorganismer.

T-mördarceller (CD8) viktigaste uppgift är att döda virusinfekterade- och tumörceller.

1. **14.** **Exemplifiera hur det medfödda och förvärvade immunsystemet samverkar för att avdöda mikroorganismer.**

Ett exempel är makrofagaktivering. T-celler kommer att hyperaktivera makrofager genom att de stöter på sitt antigen på makrofagen (som är en antigenpresenterande cell). Detta kommer att leda till att T-cellen frisätter bl.a. IFN-y, som kommer att öka makrofagens produktion av bakteriedödande substanser, som enzymer och fria radikaler. Makrofagen kommer också att få ett ökat uttryck av MHC-II på sin yta, vilket leder till en ännu kraftigare aktivering.

1. **15.** **Redogör för hur neutrofila granulocyter ansamlas vid den akuta inflammationen.**

Neutrofilerna lockas till inflammationen genom kemotaktiska ämnen som frisätts av celler i den inflammerade vävnaden. Exempel på kemotaktiska ämnen är IL-8, LTB4 och PAF från makrofager samt FMFL från bakterier.
Rekryteringen av neutrofiler från blodet kan delas upp i 4 steg:

1. **1.** ***Närmande*:** Aktiverade makrofager kommer att dels producera proteoglykaner och NO som verkar vasodilaterande, dels sända ut proinflammatoriska cytokiner som IL-1 och TNF, vilka bl.a kommer att stimulera endotelet att producera NO. Vasodilatationen leder till att blodet flödar långsammare, vilket leder till att de vita blodkropparna (som annars flödar i mitten) kan närma sig endotelväggen.
2. **2.** ***Rullning*:** Olika selektiner uttrycks av endotelet och möjliggör rullningen.
P-selektin finns lagrad i granula hos endotelet (frisätts under minuter av histamin) och E-selektin (som tar timmar att producera) bildas m.h.a IL-1 och TNF. Förbipasserande neutrofiler kommer att binda till dessa, kortvarigt, gång på gång, och därmed rulla längs endotelet.
3. **3.** ***Vidhäftning*:** Adhesionsmolekylen ICAM-1 uttrycks på endotelet, vilket binder till integriner på neutrofilen så att neutrofilen låses fast.
4. **4.** ***Utträde*:** neutrofilen är nu redo att tränga igenom endotelet och lockas av kemokiner (ex C5a och FMLF).
5. **16.** **Redogör för hur benmärgen stimuleras till att bilda fler neutrofila granulocyter vid akut inflammation.**

Vid akut inflammation kan produktionen av neutrofila granulocyter behövas öka i benmärgen. Då tar sig TNF och IL-1 ut i blodet och binder till fibroblaster i benmärgen som har receptorer för dessa proinflammatoriska cytokiner. Fibroblasterna ökar sin syntes av GM-CSF och G-CSF (som svar på TNF och IL-1. Dessa kolonistimulerande faktorer ökar benmärgens produktion av neutrofiler ur stamceller.

1. **17.** **Redogör för patogenesen vid bakteriell pneumoni.**

(Akut inflammation) Bakterierna pneumokocker hamnar i lungalveolerna där de fagocyteras av alveolärmakrofager. Makrofagerna framkallar inflammation genom att utsöndra cytokiner, kemokiner och vasodilaterande substanser. Neutrofiler rekryteras mha. Kemokiner. Även komplementfaktorer från blodplasman kommer och aktiverar mastceller som släpper ut histamin, vilket bl.a leder till ökad kärlpermeabilitet à mer plasmaproteiner à alveolerna översvämmas och syreupptagnings förhindras därmed.

1. **18.** **Redogör för den snabba överkänslighetsreaktionens olika faser och ange mediatorerna och deras verkningssätt.**

Består av 2 faser: den tidiga och den sena fasen. Vid den snabba överkänslighetsreaktionen är mastceller i centrum.

**Tidig fas**: Mastceller finns mycket kring blodkärl och kan aktiveras genom att ett allergen binder till IgE som finns på mastcellens yta. Då degranuleras mastcellen och histamin frisätts. Detta leder till vasodilatation (glatt muskulatur i endotelet dilaterar) samt till att kärlpermeabiliteten ökar (endotelceller drar ihop sig).

**Sen fas**: Leukotrien C2, D2, E2 och prostaglandin D2 frisätts av mastcellen. Dessa leukotriener kallas för cystinyl-leukotriener, ger ökad permeabilitet (mer aktivt och har längre duration än histamin men är långsammare).

Det ger även bronkkonstriktion och ökad mukusproduktion.

Prostaglandin D2 däremot stimulerar kemotaxis och ger vasodilatation.

1. **19.** **Redogör för rekryteringen av inflammatoriska celler i samband med den allergiska reaktionen.**

I samband med den allergiska reaktionen rekryteras mest eosinofila granulocyter men även T-celler. Det går till genom att IL-4 bildas av mastceller vilket stimulerar endotelet att uttrycka adhesionsmolekylen VCAM. Även histamin frisätts av mastcellen vilket ger vasodilatation och gör så att cirkulerande eosinofiler och T-celler kan närma sig endotelet och binda in till VCAM via integrinet VLA-4. VCAM ger upphov till både rullningen och vidhäftningen av cellerna. Utträdet går till genom att de eosinofila granulocyterna lockas ut av kemokiner (CCL5, CCL7, CCL11 som bildas av makrofager och T-celler). T-celler har andra kemokiner som lockar. Om rekryteringen från blodbanan inte är tillräcklig så kan IL-5 skickas ut i blodet och nå benmärgen, där stamceller påverkas av IL-5 att bilda nya eosinofila granulocyter.

1. **20.** **Vilka celler och mediatorer är centrala i den kroniska inflammationen? Hur ser cellbilden ut i vävnaden? Nämn några tillstånd där denna cellbild dominerar.**

De centrala cellerna i en kronisk inflammation är CD4 positiva T-celler och makrofager. De centrala mediatorerna är C-C kemokiner, INF-y samt metalloproteaser.

Cellbilden karakteriseras av stora ansamlingar med makrofager och lymfocyter. Men det finns även mycket områden med döda vävnadsceller.

Exempel på tillstånd är tuberkulöst granulom, vilket är en form av ostig nekros.

Två andra exempel är kontaktallergi och Sjögrens syndrom.

1. **21.** **Hur rekryteras cellerna ut till vävnaden vid kronisk inflammation?**
Vid kronisk inflammation lockas T-celler och monocyter ut till vävnaden från blodbanan med hjälp av kemokiner från aktiverade T-celler och makrofager i den inflammerade vävnaden. T-celler lockas av CCL3 och CCL5 som binder till CCR5 receptorn på T-cellen medan monocyter lockas av CCL2 som binder till dess CCR2 receptor. Både rullning och vidhäftning till endotelet medieras av en interaktion mellan integrinet VLA-4 och adhesionsmolekylen VCAM (vascular cell adhesion molecule). När integrinet på cellen bildar den starka bindningen med VCAM på endotelet utträder celler från kärlet till vävnaden.
2. **22.** **Redogör för gamma-interferons (IFN-y) viktigaste effekter. Vad är det biologiska syftet med detta?**

IFN-y utsöndras bland annat av NK-celler och T-celler som ytterligare ökar makrofagers aktivitet. Syftet med detta är att makrofager ska öka produktionen av syraradikaler och NO, enzymer som bryter ned ex. bakteriecellväggar, få bättre förmåga att presentara antigen för T-celler (ökat uttryck av MHC-2) och en ökad produktion av metalloproteinaser.

1. **23.** **I samband med kronisk inflammation sker ofta en ombyggnad av vävnaden. Redogör för hur detta sker och vad som blir resultatet.**

Läkningen sker i 3 faser:

**1) Koagulationsfas:** Den blodpropp som bildats i samband med aktivering av koagulationssystemet kommer att lösas upp av plasmin via fibrinolys. Makrofager och trombocyter kommer sedan att frisätta kemokiner gör att stamceller från benmärgen differentieras till fibroblaster.

**2)** **Bildandet av granulationsvävnad:** De nybildade fibroblasterna kommer att börja proliferera och producera ett provisoriskt matrix bestående av bl.a. fibronektin, kollagen-III och hyaluronsyra. Här sker även kärlnybildning.

**3)** **Mognads- och ombyggnadsfas:** I denna fas kommer flera av de provisoriska matrixproteinerna bytas ut, exmpelvis kommer kollagen-III bytas ut mot kollagen-I. Kärltätheten minskar och fibrocyter blir dominerande. Kollagenet orienteras i vävnadens dragriktning. Resultatet efter kronisk inflammation blir ofta fibros dvs. att döda celler ersätts med bindväv. Det kan även bildas ärr, men myofibroblaster kan dra ihop vävnaden så att ärret minskar.

1. **24.** **Redogör för granulomets uppbyggnad och uppkomstmekanism samt ge exempel på agens som kan framkalla granulombildning.**

Makrofager kommer p.g.a. den rådande cytokinmiljön att ändra sin morfologi och bilda epiteloidceller (liknar epitelceller) samt fusera och bilda jätteceller (under inverkan av INF-γ). I granulomets utkant ser man lymfocyter och plasmaceller. Granulombildning kan orsakas av specifika bakterier som mycobacterium tuberculosis men också som reaktion mot främmande kroppar som ex. en träflisa.

1. **25.** **Redogör för kontaktallergins patogenes, både sensibiliserings- och symtomfasen!**Sensibilisering är en förutsättning för att få kontaktallergi. Ofta utlöses detta när man utsätts för ett främmande ämne i kombination med vävnadsskada (ex. att man gör hål i öronen och sätter på sig nickel-örhängen). Den främmande substansen kommer att tas upp av dendritceller, vilket är antigenpresenterande celler. Så när dendritcellen kommer till en lymfknuta och presenterar antigenet för T-celler kommer dessa att aktiveras och vissa blir nickel-specifika T-minnesceller. Symptomfas: Detta leder till att nästa gång personen utsätts för samma ämne så kommer T-minnescellerna känna igen ämnet och utlösa inflammation.
2. **26.** **Redogör för hur feber uppkommer. Förklara frossa och svettningar i samband med feber.**

Feber medieras av cytokinerna IL-1, IL-2 och IL-6 som stimulerar produktionen av prostaglandiner lokalt i hypothalamus (hämmas via NSAID-preparat), detta höjer termostaten vilket gör att kroppen kommer att sträva efter att nå en högre temperatur. T.ex så leder frossa till att vi skakar och värme bildas i musklerna. Dessutom gör det att vi tar på oss något extra för att värma oss. Hur kraftig effekten är beror på hur mycket cytokiner som uttrycks. När inflammationen börjar avta kommer termostaten att gradvis sjunka ner till normal nivå. Detta orsakar svettningar eftersom kroppen kommer vilja göra sig av med värme.

1. **27.** **Redogör för akutfasreaktionen, några viktiga akutfasreaktanter och deras funktioner.**

Akutfasreaktionen syftar på en omställning av leverns produktion av plasmaproteiner. M.h.a. cytokinerna IL-1, TNF och IL-6 kommer levern att öka produktion av s.k.
akutfasproteiner, medan ex. albuminproduktionen kommer att minska. Några exempel på akufasproteiner är CRP, SAA, haptoglobin, hepcidin, C3 o C4 samt fibrinogen.

CRP tsm med C3 och C4 eliminerar mikroorganismer och cellrester.

SAA påverkar fettinlagringen.

Fibrinogen ökar vid koagulation.

Haptoglobin och hepcidin undanskaffar järn.

1. **28.** **Redogör för hur järnomsättningen ställs om i samband med inflammation.**Järnomsättning ställs om framför allt m.h.a hepcidin. Det stimuleras av IL-6 och kommer att främja nedbrytning av ferroportin som finns både i tarmepitelet (där det möjliggör upptag av järn från födan) samt i mjältmakrofager (där den möjliggör återvinning av järn från hemoglobin från döda/gamla röda blodkroppar). Detta leder till minskad järnhalt i blodet.

**29. Redogör för kortisolets produktion och verkningsmekanismer vid inflammation.**Cytokinerna IL-1 och IL-6 kommer att öka produktionen av ACTH hormon, vilket kommer att stimulera celler i binjurebarken att bilda kortisol (från kolesterol). Kortisolet kommer att verka antiinflammatoriskt och motverka akut, kronisk och allergisk inflammation. Kortisol påverkar transkription av bl.a. proinflammatoriska och kemotaktiska cytokiner samt adhesionsmolekyler för leukocyter. Kortisol kommer också att öka sockerhalten i blodet (genom att hämma upptaget i muskler och stimulera glukoneogenesen i levern) vilket är viktigt för att leukocyterna ska få energi till att bekämpa hotet.

1. **29.** **Redogör för koagulationssystemets aktivering och hur en blodpropp bildas och löses upp.**

Trombocyter kan aktiveras på två sätt: antingen vid endotelskada eller då endotelet har aktiverats under inflammation. Koagulationssystemet aktiveras via 3 faser:
**1)** **Startfas**
TF (Tissue Factor) är en molekyl som uttrycks på ytan av glattmuskelceller, fibroblaster och makrofager. Koagulationsfaktorer från blodplasman kommer binda till TF och bilda ett enzymkomplex som aktiverar protrombin till trombin.

**2)** **Förstärkningssteg**
Det nybildade trombinet aktiverar ännu fler koagulationsfaktorer som kommer att sätta sig på aktiverade trombocyters membran och katalysera ännu mer produktion av trombin.

**3)** **Fibrinutfällning**
Trombinet katalyserar bildningen av fibrin från fibrinogen. Fibrinet kommer att binda till de aktiverade trombocyterna och bilda en organiserad tromb.
Samtidigt som trombbildningen fortlöper kommer det pågå en aktiv process för att balansera detta, fibrinolysen, som bryter ner blodproppar m.h.a. enzymet plasmin.

1. **30.** **Redogör för NSAIDs och ASAs effekter i inflammationsreaktionen.**

Står för **N**on-**S**teroidal **A**nti-**I**nflammatory **D**rugs, är en stor grupp läkemedel som dämpar feber samt lindrar svullnad och smärta i inflammerade vävnader. Dess effekt medieras genom att det hämmar enzymet COX som syntetiserar prostaglandiner.

ASA (acetylsalicylsyra) är ett NSAID som kommer att binda irreversibelt till COX-1 och COX-2. Detta medför att trombocyter inte kommer att kunna producera substanser som behövs för att bilda blodproppar. ASA kommer därmed förebygga bildning av blodproppar men ger också upphov till ökad blödningsbenägenhet.