钙磷激素

总论
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* 人体内0.1%的钙在细胞外液，1%的钙在细胞内，其余的钙在骨头中。
* 人体内1%的磷在细胞外液，15%的磷在细胞内，其余的磷在骨头中。
* 体液钙过高，引起神经衰弱；自由钙过低，引起抽筋和强直。
* 抽筋一般从手部开始，称为腕足抽筋（Carpopedal Spasm）。
* 体液磷短期变化无明显现象。
* 体液长期低钙或低磷引起骨质疏松。
* 参与调节钙和磷的激素有：维生素D、甲状旁腺激素（Parathyroid Hormone）、降血钙素（Calcitonin）。

## 钙和磷的存在形式

### 体液中的钙

* 50%是能自由移动的粒子。
* 41%是离子，但与带负电荷的酸结合，不能自由移动。
* 9%与蛋白质结合，不能自由移动。
* 磷以磷酸基团的形式存在。
* 焦磷酸（Pyrophosphate）等物质防止钙和磷沉淀。
* 钙的摄入和排出见图1。

### 骨中的钙

* 骨除骨细胞（Osteocyte）外，由30%的有机物和70%的无机物组成。
* 有机物由胶原蛋白（90%）、硫酸软骨素、透明质酸、细胞外液组成。
* 无机物主要为羟磷灰石（

C

a

10

(
P

O
4

)
6

(
O
H

)
2

{\displaystyle \mathrm{Ca\_{10}(PO\_4)\_6(OH)\_2}}

），次要为磷酸氢钙（

C
a
H
P

O
4

{\displaystyle \mathrm{CaHPO\_4}}

）。
* 无机物也包含镁、钠、钾、碳酸根。
* 胶原蛋白防止无机物晶体相互滑动，增强骨硬度，也增强骨张力。

### 造骨

* 造骨细胞（Osteoblast）分泌有机物。
* 胶原蛋白迅速结合成胶原纤维，与其它有机物组成类骨质（Osteoid）。
* 几天内，钙离子在胶原纤维表面沉淀。
* 最初的沉淀主要是

C
a
H
P

O
4

{\displaystyle \mathrm{CaHPO\_4}}

和

C

a
3

(
P

O
4

)
2

{\displaystyle \mathrm{Ca\_3(PO\_4)\_2}}

。
* 几周内，沉淀变为羟磷灰石。
* 造骨细胞被类骨质和钙晶体包围，称为骨细胞（Osteocyte）。
* 骨细胞在骨内部；造骨细胞在骨表面。
* 每个骨细胞处在一个独立的小室（Lacuna）中。
* 小室之间有小管（Canaliculus）相连接。
* 小室和小管中的细胞外液称为骨液（Bone Fluid）。
* （造）骨细胞的伪足（Filopodia）伸入小管，但不完全占据小管。
* （造）骨细胞的伪足通过缝隙连接（Gap Junction）相连。
* 所有（造）骨细胞通过伪足形成互相连接的网络，称为骨细胞膜系统（Osteocytic Membrane System）。

### 骨的重吸收

* 骨的外表面和内部有破骨细胞（Osteoclast）。
* 破骨细胞由单核细胞衍生而来，有多个细胞核。
* 激活的破骨细胞引起骨的重吸收：
	1. 溶酶体释放蛋白酶，溶解骨的有机物；
	2. 线粒体释放柠檬酸和乳酸，溶解骨的无机物。
* 破骨细胞通过胞吞吸收骨的各成分，再把它们释放入血液。
* 骨内部的破骨细胞形成隧道，隧道立刻被造骨细胞占据。
* 钙以同心圆的形式沉淀，直到遇到骨内部的血管和神经。
* 由血管和神经占据的小管称为哈佛斯管（Haversian Canal）。（图3）

## 维生素D

### 激活

* 皮肤中的7-脱氢胆固醇（7-dehydrocholesterol）在阳光下变为维生素D3（又名胆钙化醇（Cholecalciferol））。
* 维生素D3是活性最强的维生素D。
* 其它形式的维生素D：
	1. 维生素D2：麦角钙化醇（Ergocalciferol），活性弱于维生素D3；
	2. 维生素D1：维生素D2和光甾醇（Lumisterol，无维生素D活性）的混合物；
		+ 光甾醇是麦角固醇（Ergosterol）的旋光异构体。
	3. 维生素D4：22-二氢麦角钙化醇（22-dihydroergocalciferol），活性弱于维生素D1；
	4. 维生素D5：谷钙化醇（Sitocalciferol），活性最弱。

* 所有维生素D都属于开环甾类化合物（Secosteroid）。
* 维生素D3在肝细胞中变为25-羟胆钙化醇（25-hydroxycholecalciferol）。
* 25-羟胆钙化醇抑制维生素D3的转化，使细胞内25-羟胆钙化醇几乎不变。（图4）
* 25-羟胆钙化醇在肾中变为1,25-二羟胆钙化醇（1,25-dihydroxycholecalciferol），此步需甲状旁腺激素激活。
* 1,25-二羟胆钙化醇是维生素D的完全活性形式。
* 细胞内钙离子浓度略低或略高于正常值时，1,25-二羟胆钙化醇迅速变化；远低或远高于正常值时，1,25-二羟胆钙化醇几乎不变。（图4）
	1. 细胞内钙离子浓度影响甲状旁腺激素的分泌；
	2. 甲状旁腺激素低时形成24,25-二羟胆钙化醇；
	3. 钙离子自身微弱抑制1,25-二羟胆钙化醇形成。
* 上述过程图解见图5。

### 功能

* 大多数细胞有维生素D受体。
* 维生素D受体在细胞核内。
* 维生素D的信号转导途径见图6。
	1. 维生素D使小肠上皮细胞的微绒毛上的钙结合蛋白（Calbindin）增加，促进小肠吸收钙离子；
	2. 钙结合蛋白在维生素D消失后长期存在；
	3. 吸收的钙离子通过协助扩散进入血液；
	4. 维生素D促进小肠吸收磷酸，机制不明；
	5. 维生素D促进肾小管的上皮细胞对钙和磷的重吸收，抑制钙和磷的排泄；
	6. 少量维生素D促进钙在骨上沉淀；
	7. 大量维生素D通过甲状旁腺激素促进骨的重吸收。

## 甲状旁腺激素

### 甲状旁腺（Parathyroid）

* 圆口纲和鱼纲无甲状旁腺。
* 两栖纲、爬行纲、鸟纲的甲状旁腺既可能在甲状腺边上，也可能在颈部静脉边上。
* 人、猫、鼠的甲状旁腺嵌入甲状腺。
* 羊、兔的甲状旁腺在甲状腺边上。
* 人的甲状旁腺含两种细胞（图7）：
	1. 主细胞（Chief Cell）分泌甲状旁腺激素；
	2. 嗜酸细胞（Oxyphil Cell）功能不明，可能是失去分泌功能的主细胞。
* 只有少量哺乳动物有嗜酸细胞。

### 合成

* 糙面内质网上的核糖体合成预原甲状旁腺激素（Preproparathyroid Hormone）。
* 预原甲状旁腺激素在内质网上被剪切为原甲状旁腺激素（Proparathyroid Hormone）。
* 原甲状旁腺激素在高尔基体上被剪切为甲状旁腺激素。
* 甲状旁腺激素的活性只依赖于其N端的34个氨基酸。
* 甲状旁腺激素的释放主要受血钙浓度控制，血钙高时其释放受抑制。
* 怀孕、哺乳、患软骨病时，因血钙浓度低，甲状旁腺增生。
* 饮食高钙或高维生素D时，因血钙浓度高，甲状旁腺萎缩。

### 功能

* 甲状旁腺激素的信号转导过程见图6。
* 甲状旁腺激素促进骨的重吸收，向血液释放钙和磷。
	+ 骨细胞的伪足上有大量钙离子泵。
	+ 甲状旁腺激素激活钙离子泵，使骨液中的钙离子浓度降低。
	+ 溶解平衡促使骨中的钙和磷溶解，称为骨质溶解（Osteolysis）。
	+ 造骨细胞同时释放骨保护素配体（Osteoprotegrin Ligand）。
	+ 骨保护素配体激活预破骨细胞（Preosteoclast），形成破骨细胞。
* 甲状旁腺激素促进肾对钙、锰、氢离子的重吸收，抑制对磷、钠、钾、氨基酸离子的重吸收。
* 甲状旁腺激素促进小肠对钙、磷的吸收。
* 甲状旁腺激素提高血钙浓度，降低血磷浓度。（图8）

## 降血钙素

### 后鳃体（Ultimobranchial Body）

* 降血钙素由后鳃体分泌。
* 圆口纲无后鳃体。
* 鱼纲、两栖纲、爬行纲、鸟纲有一对后鳃体，在喉部。
* 哺乳纲的后鳃体变为甲状腺内的滤泡旁细胞（Parafollicular Cell，又名C Cell）。

### 合成

* 降血钙素只在儿童或患Paget病（Paget's Disease，图10）的人体内有显著作用。
* 糙面内质网上的核糖体合成降血钙素相关多肽α（Calcitonin-related Polypeptide Alpha），相当于预原降血钙素。
* 降血钙素相关多肽α经内质网和高尔基体的剪切变为降血钙素。
* 降血钙素的分泌主要受血钙浓度控制。
* 胃泌素（Gastrin）刺激降血钙素分泌。

### 功能

* 降血钙素的感受器属于G蛋白偶联受体。
* 短期内，降血钙素的功能：
	1. 抑制小肠对钙的吸收；
	2. 抑制肾对钙和磷的重吸收；
	3. 抑制破骨细胞的活动；
	4. 刺激造骨细胞的活动；
* 长期内，降血钙素减少破骨细胞和造骨细胞的数量，抑制它们的活动。

来源
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《Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology》第79章