2.3. Pharmacogenomis

N**umele autorilor**

Barbeş Andreea

Beşliu Răzvan-Sebastian

Bicu Melissa

### **Farmacogenomica**

Farmacogenomica se ocupă cu influenţele, dobândite şi moştenite, cu privire la  variaţia  genelor ca răspuns la tratamentul medicamentos.

O bună definiţie a farmacogenomicii apare încă din anul 1959, când Motulski şi Vogel o descriu ca fiind “domeniul de studiu al variaţiilor individuale (polimorfisme) ale unor gene asupra acţiunii şi efectelor medicamentelor “.

Această nouă ramură a medicinei îmbină farmacologia (ştiinţa medicamentelor)  şi genomica (ştiinţa care studiază genele şi funcţia lor) pentru a dezvolta medicamente sigure şi eficace. Aceasta realizează o corelaţie între expresia genică şi absorbţia, distribuţia, metabolizarea şi eliminarea medicamentelor precum şi calitatea răspunsurilor specifice ale receptorilor pentru medicamente. Adesea termenul “farmacogenomică” se regăseşte şi sub denumirea de “farmacogenetică”. Deşi ambii termeni evidenţiază răspunsul la medicamente, bazat pe influenţa genică, farmacogenetica se focusează pe interacţiunea dintre o singură genă şi un singur medicament; pe când farmacogenomica studiază răspunsul mai multor gene la medicamente.

Farmacogenomica doreşte optimizarea terapiei medicamentoase, ţinând cont de genotipul fiecărui pacient, obiectivul fiind tratamentul diferenţial.

### **Istoric**

Farmacogenomica a fost pentru prima dată recunoscută de către Pitagora în anul 510 ÎHr., când acesta a făcut o conexiune între ingestia unui anumit tip de fasole, Vicia faba [1], şi apariţia anemiei hemolitice şi a stresului oxidativ.

Deşi începutul neoficial al acestei ştiinţe datează din anul 1950, primele date oficiale apar în jurul anului 1961.Termenul “farmacogenetică” a fost dat de germanul Friedrich Vogel von Heidelberg în 1959, pe când termenul farmacogenomică apare în jurul anul 1990.

### **Enzime responsabile cu metabolizarea medicamentelor**

Sunt cunoscute câteva gene ce au o mare responsabilitate asupra variaţiei  răspunsului la medicamente şi a metabolizării acestora.  Responsabile de acest proces al metabolizarii sunt enzimele, dintre care amintim:

* Citocromii;
* VKORC1 (vitamina K oxid-reductaza);
* TPMT (tiopurin metil-transferaza).

#### **Citocromii**

##### **CYP2D6**

Cunoscut şi ca debrisoquin hirdoxilaza este cea mai cunoscuta si mai studiata gena CYP. Este o gena de mare interes şi datorita naturii polimorfice şi implicarea într-un numar mare de metabolism medicale.Mai mult de 100 de variaţii genice au fost identificate.

##### **CYP2C19**

Descoperit la începutul anilor 1980 este a doua cea mai studiată şi înţeleasă gena în farmacogenetică. Peste 28 de variaţii genice au fost identificate care afectează metabolismul diferitelor clase de medicamente.

##### **CYP2C9**

Acest tip de enzimă constituie majoritatea acestor subclase, reprezentând aproximativ 20% din conţinutul hepatic. Este implicată în aproximativ 10% din metabolismul tuturor medicamentelor. Sunt aproximativ 57 de variaţii genice.

##### **CYP3A4 si CYP3A5**

Familia CYP3A este gasită din abundenţă în ficat. Aceste enzime acoperă aproximativ 40-50% din medicamentele prescrise actual.

#### **VKORC1**

Vitamina k oxid reductaza subunitatea 1 este responsabilă pentru farmacodinamica warfarinei. Indivizii cu polimorfism au raspuns la tratamentul cu warfarina.

#### **TPMT**

Tiopurin metiltransferaza adaugă o grupare metil tiopurinei astfel reglementând balanţa dintre tioguanin nucleotida citotoxică şi metaboliţii inactivi din celulele hematopoietice.

### **Prescripţii predefinite**

Genotipurile pacienţilor sunt adesea grupate în următoarele fenotipuri predefinite:

* metabolism extins: activitate metabolică normală;
* metabolism intermediar: pacienţi cu activitate metabolică redusă;
* metabolism deficitar: pacienţi cu activitate metabolică scăzută sau aproape absenţa;
* metabolism ultra-rapid: pacienţi cu activitate metabolică crescută substanţial.

Cele două extreme ale spectrului sunt, după cum se poate observa, metabolismul deficitar şi cel ultra-rapid.

Eficacitatea tratamentului nu este bazată doar pe clasificarea metabolica prezentată anterior, ci şi pe consumul de medicamente.Medicamentele pot fi clasificate în două categorii:

* medicamente active: se referă la medicamentele care sunt inactive în timpul metabolizării;
* pro-medicamente : sunt acele medicamente care se activează în timpul metabolizării acestora.

Pentru o mai bună înţelegere a bazelor moleculare ale bolilor, medicina pesonalizată presupune folosirea tehnicilor:

* proteomică;

* metabolomică;
* transcriptomică.

Utilizând date genomice şi moleculare conţinute în genotipul pacienţilor individuali şi date colectate pe baza variaţiei genotipice în rândul unei populaţii, se încearcă producerea de medicamente care să asigure un tratament ţintit şi să cauzeze cât mai puţine reacţii adverse medicamentoase.

### **Aplicaţii medicale**

Farmacogenomica poate fi aplicată pe mai multe arii medicale, cum ar fi cardiologia, oncologia sau psihiatria. Un rol important îl poate avea şi în medicina legală, în acest caz fiind utilizată în elucidarea situaţilor în care se suspectează că supradozajul ar fi o posibilă cauza a morţii.

În tratamentul cancerului, testele farmacogenomice sunt folosite pentru a identifica tratamentul medicamentos cel mai eficient pentru fiecare pacient în parte.

### **Studiu de caz**

#### **Managementul durerii**

Pacientul este o femeie care a născut prin cezariană. Medicul ei i-a prescris codeină pentru durerile postnatale. Cu toate că a luat doza prescrisă, a avut stări de greaţă şi ameţeli. Totodată, a constatat că, deşi îşi alapta corespunzător sugarul, acesta era slăbit. Când i-a vorbit doctorului despre aceste simptome, acesta i-a recomandat să întrerupă tratamentul cu codeină. După câteva zile simptomele au dispărut la ambii pacienţi. Se presupune că, dacă pacienta ar fi făcut în prealabil un test farmacogenomic, s-ar fi observat că femeia ar putea avea o duplicaţie a unei gene ce o plasează în categoria pacienţilor cu metabolism ultra-rapid, fapt ce explică reacţia adversă la codeină folosită.

###

###

###

###

###

###

###

### **Impedimente**

Deşi termenul pare a fi acceptat unanim, există câteva aspecte ce încetinesc asimilarea, implementarea şi standardizarea farmacogenomicii. Câteva aspecte de menţionat ar fi:

* limitarea în ceea ce priveşte aplicarea testelor în practica medicală;
* informarea precară asupra disponibilităţii testelor de farmacogenomica;
* înţelegerea şi interpretarea cercetărilor bazate pe evidenţe;
* probleme legale, sociale şi de etică.

Producerea de medicamente personalizate ar putea fi prea scumpă, şi deci accesibilă doar anumitor categorii sociale, pacienţii ar trebui să plătească atât pentru testele genice cât şi pentru producerea medicamentului propriu-zis, în aşa fel oamenii mai puţin înstăriţi ar fi discriminaţi, deşi bunăstarea nu ar trebui sa fie un criteriu de referinţă în niciun domeniu cu atât mai puţin în domeniul medicinei.

### **Viitorul farmacogenomicii**

O bună dezvoltare a farmacogenomicii ar putea optimiza tratamentele medicamentoase utilizate de pacienţii cu anumite afecţiuni. Acest proces ar conduce la scăderea semnificativă anumărului de complicaţii şi decese apărute în urmă administrării tratamentelor necorespunzătoare. În concluzie, putem spune că farmacogenomica este una dintre puţinele ramurii ale medicinei ce poate conduce spre un tratament diferenţial.

### **Cursuri farmacogenomică**

  Instituţia
  Universitatea din
 California,San Diego
  Universitatea din
 California,San Francisco
  Universitatea
 Standford
  Universitatea George
 Washington
  Universitatea din Utah
 farmacogenomicii

Pe lângă cele menţionate anterior, instituţii de învăţământ medicale ca “Harvard” şi “Clinica Mayo” includ de asemenea  pregătiri medicale de farmacogenomică. Academia Americană a Medicilor de Familie a lansat o serie de workshop-uri împreună cu Institutul Naţional American al Sănătăţii şi Centrul de control al bolilor şi preventiei. Această iniţiativă a dusla educarea a 90,000 de doctori de familie privind modul de utilizare a informaţiei genetice în tratarea pacientului.

### **Note**

[1]Favismul este boala datorată carenţei unei enzime prezente în globulele roşii din sange-enzima glucozo-6-fosfat-dehidrogenază (G-6-PD). Lipsa acestei enzime (este forma cea mai frecventă, dar pot lipsi şi alte tipuri de enzime) implică o distrugere a globulelor rosii -hemoliza- şi anemie hemolitică dupa ingerarea de bob. Bobul este originar din zona mediteraneană sau din Asia centrală dar în ziua de azi este cultivat pe tot globul. Temperatura propice culturii bobului este în jurul a 15 °C.Bobul este cultivat pentru hrana umană. S-a observat după un consum îndelugant de bob la bolnavii de Parkinson, o ameliorarea a simptomelor, deşi consuml de bob este total neindicat deoarece el duce la apariţia anemiei hemolitice în acest caz numindu-se favism.

### **Vezi si...**

* Pitagora
* Universitatea Harvard

### **Referinţe**

* Mihalas GI, Lungeanu D.: *Informatica și biostatistica medicală*. Timisoara: EVB, 2009 ISBN 978-973-87757-1-8

* http://www.ama-assn.org/ama/pub/physician-resources/medical-science/genetics-molecular-medicine/current-topics/pharmacogenomics.page
* http://www.sciencemag.org/content/286/5439/487.short
* http://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacogenomics
* http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmra020526
* http://www.viata-medicala.ro/\*articleID\_5128-dArt.html
* http://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacogenetics
* http://en.wikipedia.org/wiki/Genomics
* http://ro.wikipedia.org/wiki/Farmacologie