Tentamen TP3MO1 Patologi

**Inflammation och cellpatologi**

**2014VT-3, 2014VT-2**
**Vad är en larmsignal i det inflammatoriska systemet? Ge minst tre exempel på sådana och deras ursprung. (2p)**
Larmsignaler startar det inflammatoriska systemet. Celler och lösliga mediatorer känner igen larmsignalerna och aktiveras. Exempel på detta är lymfocyter, monocyter, neutrofila granulocyter. Det finns två typer av larmsignaler: yttre och inre.

1. ***1.*** ***Yttre larmsignaler*** signalerar närvaro av bakterier och virus, genom exempelvis ett uttryck av cellvägskomponenter (LPS) (bakterier) eller dubbelsträngat RNA (virus). De ska saknas hos oss själva och vara livsnödvändig för den inkräktande organismen.
2. ***2.*** ***Inre larmsignaler*** signalerar att vävnaden är skadad eller hotad. De strömmar ut ur döende celler och kan exempelvis vara urat, mitokondrier eller ATP.

**2014-VT-2**
**Varför får man ökade mängder leukocyter i blodet (B-LPK) när man har en bakteriell infektion, tex. lunginflammation? (2p)**
Vid akut inflammation kan produktionen av neutrofila granulocyter behöva ökas i benmärgen. Då tar sig TNF och IL-1 ut i blodet och binder till fibroblaster i benmärgen som har receptorer för dessa proinflammatoriska cytokiner. Fibroblasterna ökar sin syntes av GM-CSF och G-CSF (som svar på TNF och IL-1). Dessa kolonistimulerande faktorer ökar benmärgens produktion av neutrofiler ur stamceller. Det leder till ökade mängder leukocyter i blodet.

**2014VT-3**
**Ge exempel på inflammatoriska mediatorer som utsöndras från celler inom några sekunder, minuter respektive timmar. (3p)**

* ***Sekunder:*** histamin och P-selektin. Histamin produceras i mastceller, där de lagras i granula. P-selektin deltar vid vidhäftningen och släpps ut från Weibel-Palade-kroppar mha histamin.
* ***Minuter:*** fria syreradikaler, NO. Fria syreradikaler bildas i ex. andningskedjan.
NO leder till kärldilatation.
* ***Timmar:*** Prostaglandiner och leukotriener. Dessa är arakidonsyraderivat. PG bildas mha enz. COX och leukotriener mha lipooxygenas.

**2014-VT-2**
**Vad är CRP (C-reaktivt protein)? Vilken funktion tror man att det har? Hur används det i kliniken? (2p)**
CRP är ett akutfasprotein som binder till bakterier och aktiverar komplementsystemet à mikrober och material från döda celler som kommer i kontakt med CRP möter också komplementfaktorer à de fagocyteras lättare av makrofager (opsonisering).

Kliniskt kan man använda det för att mäta graden av inflammation, då det når sitt max efter ett par dygn.

**2014VT-3**
**Vad är metalloproteinaser och vad har de för funktion? (1p)**
Vid kronisk inflammation kan vävnaden bli helt förstörd pga nedbrytning av matrixproteiner. De enzymer som gör detta kallas metalloproteinaser. Normalt deltar de i den ombyggnad av vävnaden som ständigt sker. Vid kronisk inflammation bildas de i ökad mängd av makrofager och fibroblaster, och aktiveras av plasmin och syraradikaler. De inaktiveras av TIMP. Exempelvis kan de vara aktiva när neutrofiler vill ta sig fram genom vävnaden.

**2014HT**
**Vad menar man när man säger att man ser en koagulationsnekros i en vävnad? (2p)**
Nekrosen sker genom koagulation. Det uppstår ärrbildning t.ex. vid hjärtinfarkt, leverinfarkt mm. Ser ut som en ihopsmältning.

**Vad betyder ordet atypi, när används det? (1p)**
Atypi betyderavvikelse från det normala. Det används inom patologi när celler som avviker från det normala uppstår. Ex vid tumörutveckling.

**2014VT 2014HT**
**Redogör för hur neutrofila granulocyter ansamlas i vävnaden i samband med en lokal inflammatorisk reaktion. (4p)**
Rekryteringen av neutrofiler från blodet kan delas upp i 4 steg:

1. ***Närmande*:** Aktiverade makrofager kommer att dels producera proteoglykaner och NO som verkar vasodilaterande, dels sända ut proinflammatoriska cytokiner som IL-1 och TNF, vilka bl.a kommer att stimulera endotelet att producera NO. Vasodilatationen leder till att blodet flödar långsammare, vilket leder till att de vita blodkropparna (som annars flödar i mitten) kan närma sig endotelväggen.
2. ***Rullning*:** Olika selektiner uttrycks av endotelet och möjliggör rullningen.
P-selektin finns lagrad i granula hos endotelet (frisätts under minuter av histamin) och E-selektin (som tar timmar att producera) bildas m.h.a IL-1 och TNF.
Förbipasserande neutrofiler kommer att binda till dessa, kortvarigt, gång på gång, och därmed rulla längs endotelet.
3. ***Vidhäftning*:** Adhesionsmolekylen ICAM-1 uttrycks på endotelet, vilket binder till integriner på neutrofilen så att neutrofilen låses fast.
4. ***Utträde*:** neutrofilen är nu redo att tränga igenom endotelet och lockas av kemokiner (ex C5a och FMLF).

**2014-VT-2**
**Nämn 2 livsstilsfaktorer som är förknippade med ökad/minskad risk för allergi. (2p)**
*Ökad risk:* utsätts för en steril miljö under uppväxten

*Minskad risk:* fattigdom, många äldre syskon, uppväxt på bondgård.

**2014VT-3**
**En allergiker kan dels drabbas av omedelbart insättande symtom efter att ha kommit i kontakt med det allergen hen är allergisk mot, men vid astma förvärras ofta symtomen flera timmar efter exponeringen. Vad är bakgrunden till detta? Redogör för de viktigaste mediatorerna och deras huvudsakliga effekter. (3p)**
Detta beror på att astmareaktionen domineras av de mer långdragna reaktionerna medierade av leukotriener och cytokiner, snarare än snabba histaminmedierade förlopp. Dessa tar några timmar att bilda, eftersom de måste syntiseras från scratch och inte kan frisättas direkt, likt histamin.

Mastceller producerar i den sena fasen av en snabb överkänslighetsreaktion cystinyl-leukotriener. Dessa ger ökad kärlpermeabilitet, bronkkonstriktion och ökad mukusproduktion. Därmed blir symtomen värre.

Prostaglandin D2 är ett cytokin som produceras i mastcellen efter några timmar. Dess effekt inkluderar utträde av eosinofiler.

**2014HT**
**Vilka celler kan bilda gamma-interferon (IFN-y)? Vilka effekter har det på sin målcell? (3p)**
IFN-y utsöndras bland annat av NK-celler och T-celler som ytterligare ökar makrofagers aktivitet. Syftet med detta är att makrofager ska öka produktionen av syraradikaler och NO, enzymer som bryter ned ex. bakteriecellväggar, få bättre förmåga att presentera antigen för T-celler (ökat uttryck av MHC-2) och en ökad produktion av metalloproteinaser.

**2014-VT-2**
**Hur uppstår feber? (1p)**
Feber medieras av cytokinerna IL-1, IL-2 och IL-6 som stimulerar produktionen av prostaglandiner lokalt i hypothalamus. Detta höjer termostaten vilket gör att kroppen kommer att sträva efter att nå en högre temperatur (via gåshud, ökad värmemetabolism).

**Långa svaret (ifall det kommer med en fråga om frossa också).**
Feber medieras av så kallade pyrogener, ämnen som ger ökad kroppstemperatur. Bland den finns interferon och cytokinerna IL-1, IL-2 och IL-6. De stimulerar produktionen av prostaglandiner lokalt i hypotalamus. Detta höjer termostaten vilket gör att kroppen kommer att sträva efter att nå en högre temperatur genom att skaka och frysa. Skakningarna är muskelaktivitet som genererar värme, känslan av att frysa gör att den sjuke klär på sig mer och värmer sig med täcke osv. Det kommer att göra att kroppstemperaturen höjs. När temperaturen som hypotalamus är inställd på nåtts kommer skakningarna och frossan att upphöra. Kroppen vill sedan göra sig av med överskottsvärmen och en period av värmekänsla och svettningar börjar. Om temperaturen då sjunker till under den som hypotalamus önskar ha kommer en ny period av frossa och skakningar att börja. När inflammationen börjar minska kommer det att produceras mindre cytokiner och termostaten kommer att sjunka till sin ordinarie normala nivå och febern kommer att avta.

**2014VT**
**Akutfasreaktionen är mycket viktigt för kroppens försvar mot infektioner och kroppsskador. Nämn två akutfasproteiner som har effekt mot mikroorganismer och två som skyddar vävnaden mot inflammationsmedierade skador. (2p)**

* ***Effekt mot mikroorganismer:*** CRP och LPS-bindande protein (aktiverar makrofager)
* ***Skyddar vävnad mot inflammation:*** IL-1RA (ReceptorAntagonist) konkurrerar med IL-1 och ger ingen inflammatorisk signal.
CD14 binder in komplexet mellan LPS-bindande protein och LPS à hindrar makrofagen från att aktiveras.

**2014VT**
**En person som är allergisk mot jordnöt kan drabbas av en mycket farlig reaktion om han/hon äter en jordnöt. Redogör för hur detta går till och vad reaktionen kallas. (2p)**
Reaktionen kallas anafylaxi och är akut och svår snabbt insättande systemisk överkänslighetsreaktion. Det är en variant av Ig-E förmedlad allergi. Här finns det IgE-antikroppar på mastceller vars antigen är ämnen från jordnöten – det sk allergenet. När två stycken IgE-antikroppar bundit till sitt allergen kommer det utlösa en aktiverande signal som orsakar degranulering hos mastcellen. Då frisätts histamin, som kommer öka kärlpermeabilitet och bidra till vasodilation genom frisättningen av NO hos endotelceller.

I den sena fasen producerar mastceller cystinyl-leukotriener. Dessa ger ökad kärlpermeabilitet, bronkkonstriktion och ökad mukusproduktion. Reaktionen är vid anafylaxi mycket kraftig och livshotande. Personen kan drabbas av kraftiga andningssvårigheter, hypotoni, medvetslöshet och hjärtstillestånd.

Anafylaxi ger följande symtom:

* Hudsymtom: klåda, myrkrypningar, rodnad, nässelutslag, svullnad och ögonklåda.
* Luftvägssymtom: klåda, svullnad i halsen, hosta, nysning, astma och andningsstillestånd.
* Buksymtom: illamående, kväljningar, urinavgång, diarré och krampartade buksmärtor.
* Cirkulationssymtom: kallsvettning, blekhet, snabb hjärtrytm, oregelbunden puls, blodtrycksfall, kramper, medvetslöshet och hjärtstillestånd.

Den anafylaktiska reaktionen kan indelas i tre stadier:

1. Initialstadiet. Inom ett par minuter till en timme efter kontakt med utlösande agens. Kan börja med klåda i handflator och fotsulor, klåda i svalget med hosta, stramhetskänsla i hårbotten, känsla av oro och obehagskänsla eller tryck över bröstet.
2. Progresstadiet. Mer generella symtom med urticaria, angioödem, andningssvårigheter, tachycardi, oro, gastrointestinala smärtor. Utvecklas varierande tid efter initialstadiet.
3. Chockstadiet. Medvetandeförlust, hypotoni och cirkulationskollaps.

**2014HT**
**En grupp mediatorer som har viktiga effekter i samband med de allergiska reaktionerna kallas cysteinyl-leukotriener. Vad har de för effekter? Hur bildas de? (3p)**
Cysteinyl-leukotriener syntiseras från fosfolipider (arachidonsyra) i mastcellernas membran, de kommer att leda till bronkkonstriktion, ökad mukusproduktion och ökad kärlpermeabilitet. Mastcellens leukotriener har alltså ungefär samma verkan som histamin men de är mycket kraftigare och mer långvarande.

**Redogör för den principiella skillnaden mellan kärldilatation och ökning av kärlpermeabiliten. Nämn en mediator som ger upphov till vardera reaktionen.**

* ***Kärldilatation****:* prekapillära sfinktrar öppnas och glatta muskelceller runt kärl slappnar av under inverkan av ex. NO à kärlets lumen ökar.
* ***Kärlpermeabilitetsökning****:* junctions mellan endotelceller släpper, vilket leder till att blodplasma (exsudat) kan läcka ut i vävnaden under inverkan av ex. histamin.

**När man har influensa fryser man och svettas man ibland om vartannat. Hur kommer detta sig?**
Feber stimulerar produktionen av prostaglandiner lokalt i hypothalamus, detta höjer termostaten vilket gör att kroppen kommer att sträva efter att nå en högre temperatur. T.ex så leder frossa till att vi skakar och värme bildas i musklerna. Dessutom gör det att vi tar på oss något extra för att värma oss. När temperaturen nåtts vill kroppen göra sig av med överskottsvärmen, vilket orsakar värmekänsla och svettningar. Om temperaturen då sjunker till under den som hypotalamus är inställd på kommer en ny våg med frossa och skakningar. När inflammationen börjar avta kommer termostaten att gradvis sjunka ner till normal nivå och febern kommer att avta i takt med det.

**2014-HT**
**Vävnader och celler svarar på olika typer av stress med specifika stressresponser. Beskriv responserna och förloppen vid hypoxi (syrebrist) och anoxi (avsaknad av syre).**

1. Andningskedjan bromsas
2. ATP-brist
3. Anaerob energiproduktion à laktat (mjölksyra) bildas
4. Jonpumpar stannar
5. pH-sänkning – pga inga jonpumpar och överskott av mjölksyra
6. Frisättning av Ca2+ - för att motverka pH-sänkningen
7. Okontrollerad aktivering av enzymer
8. Nedbrytning av proteiner, membranlipider etc.

Det här kan leda till nekros i det långa loppet.

**2014VT 2014HT**
**När patologen på sitt provsvar skriver "akut inflammation", respektive "kronisk inflammation" vad menar hen då? (3p)**
Tvärtemot vad namnen antyder behöver det inte finnas någon tidsmässig relation mellan *"akut"* och *"kronisk inflammation".* Namnen kommer av att en tidigare trodde att den *"kroniska inflammationen"* var en följd av den *"akuta"*. Det kan finnas en tidsmässigt samband men det behöver inte alls göra det. En *"akut inflammation"* kan fortsätta oförminskad över lång tid och en *"kronisk inflammation"* kan ha uppstått nyligen eller funnits en längre tid. Idag särskiljs de i stället på grund av vilka typer av inflammatoriska celler som återfinns i inflammationshärden.

* **Akut inflammation** – kännetecknas av många neutrofila granulocyter i vävnaden, vasodilatation och permeabilitetsökning (med ödem). Typiskt är också varbildning (exsudat från blodplasma, döda neutrofiler och bakterier).

* **Kronisk inflammation** – kännetecknas av många lymfocyter och makrofager. Ofta med inslag av plasmaceller och en ökad mängd bindväv, fibros efter en tids inflammation.

**Räkna upp de fyra kardinalsymptomen på inflammation och förklara hur de uppkommer!**

1. **Rodnad** (förklaras av vasodilatationen)
2. **Värme** (förklaras av vasodilatationen som ökar blodcirkulationen)
3. **Svullnad** (förklaras av permeabilitetsökningen)
4. **Smärta** (förklaras av tryckökning av svullnaden samt av prostaglandin-frisättning som retar smärtreceptorer i vävnaden)

**TNF och IL-1 är två proinflammatoriska cytokiner som har stor betydelse för rekryteringen av neutrofila granulocyter i samband med inflammation. Redogör för deras roll i detta sammanhang. Nämn två lokala effekter samt två systemeffekter av dessa cytokiner.**
*Se svaret om rekrytering av neutrofila granulocyter till vävnad samt nya från benmärgen.*

* ***Lokala effekter:*** ökar blodflödet och ger ödem, initierar koagulation.
* ***Systemeffekter:*** inducerar feber och muskelvärk, ställer om fett- och sockermetabolismen.

**Eosinofila granulocyter ansamlas ofta i samband med allergiska reaktioner. Hur rekryteras de till reaktionsområdet?**

1. IL-4 bildas av mastceller à stimulerar endotelet att uttrycka adhesionsmolekylen VCAM
2. Även histamin frisätts av mastcellen à vasodilatation à cirkulerande eosinofiler kan närma sig endotelet och binda in till VCAM via integrinet VLA-4. VCAM ger alltså upphov till både rullningen och vidhäftningen av cellerna.
3. Utträdet går till genom att de eosinofila granulocyterna lockas ut av kemokiner (CCL5, CCL7, CCL11) som bildas av makrofager och T-celler.

Om rekryteringen från blodbanan inte är tillräcklig så kan IL-5 skickas ut i blodet och nå benmärgen, där stamceller påverkas av IL-5 att bilda nya eosinofila granulocyter.

**Kraftig inflammation leder till en mycket snabb sänkning av den tillgängliga mängden järn i blodcirkulationen. Redogör för den normala järnomsättningen och hur denna så kallade infektionsanemin uppstår. Vad kan syftet vara med infektionsanemin?**
Vid normal järnomsättning transporterar ferroportin järn till blodet från tarmepitelet. Därefter transporterar transferrin järnet till benmärgen. Där utvecklas stamceller till röda blodkroppar, som sedan har järnet i sig. Dessa cirkulerar i blodet och lever i ca 3 månader. När de dör fagocyteras de av makrofager i mjälten, och ferroportin skickar tillbaka blodet till benmärgen, där nya röda blodkroppar kan bildas.

Järnomsättning ställs om m.h.a hepcidin. Det kommer att främja nedbrytning av ferroportin som finns både i tarmepitelet (där det möjliggör upptag av järn från födan) samt i mjältmakrofager (där den möjliggör återvinning av järn från hemoglobin från döda/gamla röda blodkroppar). Detta leder till minskad järnhalt i blodet. Syftet bakom det kan vara att många enzymer behöver järn för att fungera, även så bakteriers enzym. Det kan vara ett sätt för kroppen att försvara sig mot bakterier.

**Nämn tre olika funktioner hos akutfasproteiner och ge exempel på ett akutfasprotein för varje funktion.**

1. Effekt mot mikroorganismer
CRP och LPS-bindande protein (aktiverar makrofager) har effekt mot mikroorganismer.
2. Skyddar vävnaden mot inflammationsmedierade skador
IL-1RA (ReceptorAntagonist) konkurrerar med IL-1 och ger ingen inflammatorisk signal.
CD14 binder in komplexet mellan LPS-bindande protein och LPS à hindrar makrofagen från att aktiveras.
3. Undanskaffande av järn - Hepcidin - Stimuleras av IL-6 och kommer att stimulera nedbrytning av ferroportin som finns både i tarmepitelet (där det möjliggör upptag av järn från födan) samt i mjältmakrofager (där den möjliggör återvinning av järn från hemoglobin från döda röda blodkroppar). Detta leder till minskad järnhalt i blodet

**Fibronektin har en viktig funktion i vävnaden. Vilken?**
Fibronektin håller ihop hela grundsubstansen genom att vara bundet till både cellerna (via integriner), kollagenet och proteoglykanerna.

**För att få allergiska symptom måste man vara sensibiliserad. Redogör för hur sensibilisering sker vid kontaktallergi mot exempelvis nickel.**
Sensibilisering är en förutsättning för att få kontaktallergi. Ofta utlöses detta när man utsätts för ett främmande ämne i kombination med vävnadsskada (ex. att man gör hål i öronen och sätter på sig nickel-örhängen). Den främmande substansen kommer att tas upp av dendritceller, vilket är antigenpresenterande celler. Så när dendritcellen kommer till en lymfknuta och presenterar antigenet för T-celler kommer dessa att aktiveras och vissa blir nickel-specifika T-minnesceller.

(Symptomfas: Detta leder till att nästa gång personen utsätts för samma ämne så kommer T-minnescellerna känna igen ämnet och utlösa inflammation.)

**Vilken typ av immunreaktion orsakar kontaktallergi och vilka celler är involverade?**
Kronisk inflammation. Cellerna som är involverade: det som orsakar kontaktallergin (antigenet) och specifika T-minnesceller mot antigenet.

**Däggdjursceller har specifika stresshanteringsprogram. Ett sådant system är också ett försvar mot virus. Ge en kort beskrivning.**
Vid genotoxisk stress kan det uppstå DNA-skador. Då kommer p53 att känna av skadans omfattning och inducera antingen apoptos eller DNA-reparationer. Virus använder sig av en mekanism där de integrerar sitt genom i värdcellens. Om p53 då är aktivt kan det känna av detta och rätta till felet eller inducera apoptos. Papillomvirus kan inaktivera p53.

**Ge en jämförande beskrivning av apoptos och nekros.**
Vid programmerad celldöd (apoptos) sker en kontrollerad och systematisk nedbrytning av cellen. Organellerna och cellens beståndsdelar bryts ner till små membranomslutna vesiklar som sedan i sin tur bryts ner av fagocyternade celler (makrofager). Detta ger ingen inflammation eller ärrbildning.

Vid cell/vävnandsnekros - beror ofta på en vävnadsskada. Cellens volym ökar tills den spricker. Vätska och cellinnehållet utsöndras vilket leder till inflammation.

Nekros kan leda till inflammation och en förvärrad patologisk process, pga att den är okontrollerad. Apoptosen är däremot en kontrollerad process och motverkar det kaos som skulle råda vid nekros.

**En rad olika mediatorer kan bildas från arakidonsyra. Vad är det som avgör vilken produkt som bildas?**
Prostaglandiner och leukotriener. Dessa är arakidonsyraderivat. Enzymen avgör vilken produkt som bildas. PG bildas mha enz. COX och leukotriener mha lipooxygenas.

**ER stress, vad är det, hur uppstår det och vilka gener/proteiner är inblandade:**
ER stress: Man bör känna till att detta är en distinkt form av stress med sin egen responsmekanism där BiP är den kritiska sensor-chaperonen.

1. När BiP blir överlastad med felveckade proteiner utlöses en tredelad responsmekanism: 1: PERK som fosforylerar EIf2a. Det som händer då är att nästan alla mRNA slutar translateras utom några som ATF4 och DDIT3(CHOP). Dessa två transkriptionsfaktorer stänger ner nästan all transkription utom för chaperongener och andra stressresponsgener. DDIT3 kan också inducera apoptos.
2. Överlastat BiP leder också till klyvning av transkriptionsfaktorn ATF6 som då lossnar från ER och transporteras till kärnan där den initierar transkription av gener för chaperoner och ER komponenter.
3. IRE1, som är ett specifikt splicingenzym aktveras också och splicar alternativt flera transkript, framför allt det för XBp1 så att denna transkriptionsfaktor kan produceras. XBp1 i sin tur initierar transkription av gener för chaperoner och ER komponenter.

Övergripande leder ER-stressresponsen till att global translation och transkription bromsas medan några få specifika gener aktiveras och deras genprodukter är sådana som kan rätta till de initierande problemen. Om detta inte funkar utlöses apoptos via DDIT3.

**Cancer och stamceller**

**2014VT**
**Vävnaderna i den vuxna individen upprätthålls av en ständig nyproduktion av celler. Vissa viktiga skillnader finns mellan embryonala stamceller och adulta vävnadsstamceller. Vilka? (2p)**

Embryonala stamceller kommer från embryon. Dessa är pluripotenta – kan differentiera till alla sorters celler i kroppen. När de delar sig tappar de sin stamcellskaraktär och differentierar mot en viss celltyp.

Adulta vävnadsstamceller finns hos vuxna individer. Deras uppgift är att underhålla och reparera kroppens organ och vävnader. Vid celldelning kommer ena dottercellen att börja differentiera mot det organ eller vävnad som den ska vara aktiv i, medan den andra förblir en stamcell. Cellerna är multipotenta.

**2014VT**
**Vad kallas de mikromiljöer i vilka man hittar vävnadsstamceller? (1p)**
Stemcell niche**.** Denna mikromiljö håller vävnadsstamcellerna vilande och odifferentierade.

**2014-VT-2**
**Förklara vad stamcellernas assymetriska delning får för betydelse. (2p)**
Genom att dela sig assymetriskt kan stamcellspoolen upprätthållas samtidigt som vävnader förnyas. På så sätt finns det alltid stamceller tillgängliga när vävnad behöver förnyas.

**2014VT**
**Sedan några år tillbaka vet man att det finns stamceller som cirkulerar i blodet hos vuxna individer. Var kommer dessa stamceller ifrån? (1p)**
Benmärgen.

**2014VT**
**Vilken betydelse har cirkulerande stamceller vid vävnadsregeneration? (2p)**
De kan vandra in och delta i regenerationsprocesser i vävnader som är utsatta för långvarig eller upprepad stress. Exempelvis om man har en inflammation i lungorna, där de kan känna av att det behövs nya stamceller.

**2014HT**
**Normala vävnader förnyas genom att stamceller delar sig och ger upphov till en population av snabbt prolifererande prekursorceller som så småningom mognar ut till specialiserade celler. Var kommer stamcellerna ifrån och hur upprätthålls poolen av stamceller? (3p)**
Vävnadsstamceller kommer ifrån stemcell niches. Denna mikromiljö håller stamcellerna vilande och odifferentierade. Genom att dela sig assymetriskt kan stamcellspoolen upprättahållas samtidigt som vävnader förnyas. På så sätt finns det alltid ett konstant antal stamceller tillgängliga om vävnad behöver förnyas.

**2014VT-3 2014HT 2014VT**
**Papillomvirus (HPV) kan orsaka tumörutveckling men bara om viruset går sönder! Förklara! (2p)**
Då ett HPV-virus invaderar en cell kommer det att börja replikeras mycket snabbt, så som virus gör för att kunna spridas snabbt. Viruset ligger i cellkärnan, men dess genom kopieras separat, utan att ha inkorpereras i värdcellens DNA (episomalt). Men virusgenerna kan också splicas inivärdcellens. Bland annat då kroppens immunförsvarsmekanismer aktiveras och avdödar viruset och viruset därmed "går sönder" kan inkorporeringen av gener från viruset i värdcellens DNA ske. Dessa gener kan orsaka cancerutveckling då de regelmässigt drabbar integrationsstället E2-regionen så att dess roll som repressivt element med effekt på E6 och E7 avblockeras. E6 och E7 är med i omvandlingen av epitelceller från körtel- till skivepitel (i cervix uteri) = metaplasi. E6 och E7 kan också hos vissa humana papillomvirus verka genom att hämma tumörsuppressorgener. E6 binder också till p53-proteinet och aktiverar ett p53-specifikt proteas som bryter ned detta. p53 är ett viktigt protein för att reparera skador på DNA. (Vid cervixcancer ser man vanligen en icke-muterad p53 gen samt transkription av p53, men inget p53 protein kan påvisas. p53-proteinet har alltså brutits ner av proteaset och kan inte utföra sitt skyddande arbete som "genomets väktare" och korrigera fel som kan uppstår vid replikation.) Sammantaget gör dessa faktorer att cancer kan komma att utvecklas. Den icke-neoplastisk cellproliferation kan bli neoplastisk och sedan övergå i cervixcancer.

*Övrig info om HPV-typer:*
HPV-virus kan orsaka tumöruppkomst, men det måste inte göra det. Vissa sorter är högrisktyper av HPV, varav typerna 16 och 18 förekommer vid cirka 70 procent av fallen och typerna 31 och 45 vid ytterligare cirka 10 procent. Om virustypen innehåller någon av onkogenerna E5, E6 och E7, är risken högre.

**2014-VT-2**
**Redogör för hur cellerna reagerar på syrebrist och hur den kan leda fram till celldöd vid carcinom. (3p)**

1. Andningskedjan bromsas
2. ATP-brist
3. Anaerob energiproduktion à laktat (mjölksyra) bildas
4. Jonpumpar stannar
5. pH-sänkning – pga inga jonpumpar och överskott av mjölksyra
6. Frisättning av Ca2+ - för att motverka pH-sänkningen
7. Okontrollerad aktivering av enzymer
8. Nedbrytning av proteiner, membranlipider etc.

Vid carcinom, där mitosaktiviteten är hög, kan det ske tumörnekros. Då växer tumörceller fortare än stromat kan tillgodose det med näring och syre. Detta leder till att cellerna dör.

**2014-VT-2**
**Vilka tumörorsakande virus känner man till hos människa? (3p)**
Papillomvirus, Herpesvirus, Retrovirus, Hepatitvirus, SV40 liknande virus.

*Långa svaret:*

1. **Papillomvirus** - HPV - koppling till cervixcancer
2. **Herpesvirus** - Herpesvirus 8 - Kaposis sarkom - en sjukdom som företrädesvis uppstår hos immunsvaga individer
3. **EBV** - Epstein-Barr-virus - Humant herpesvirus 4 - Burkitt lymfom, i centrala Afrika och på Nya Guinea, samt epifarynxcancer i södra Kina. (Orsaken till att dessa tumörformer drabbar individer i specifika områden är okänt. EBV anses också ha viss betydelse för uppkomsten av maligna lymfom i västvärlden, särskilt hos individer med försvagat immunförsvar.)
4. **Hepatit B** - vanligt i sydostasien där det kan överföras från moder till barn och i förlängningen leda till levercancer. Vanligt i de delar av världen som har sämre hygienmöjligheter, det krävs en persistent inflammation för att cancerutveckling ska ske.
5. **Hepatit C** - kan leda till levercancer
6. **Retrovirus**
**HTLV** (förkortning för Human T-lymphotropic virus) är ett retrovirus som hos människan angriper T-celler och kan orsaka leukemi och lymfom hos vuxna individer. (Finns bara i vissa delar av Japan och USA, varför vet man inte.)
7. **Merkel Cell Polyomavirus** (MCPyV) – koppling till Merkelcellskarcinom (MCC = ”Merkel cell carcinoma”) som är en ovanlig men aggressiv form av hudcancer.

**2014VT-3**
**Så småningom slutar den muterade klonen växa på grund av senescenseffekter (cellerna når Hayflick-gränsen). Vilka mekanismer ligger bakom senescenseffekten? (3p)**
Telomerförkortningar sker varje gång en cell delar sig. Till slut är telomeren så kort att cellen inte kan dela sig mer. DNA-metyleringsförändringar kan göra att celler inte delar sig mer. Även cellcykelstopp via normala kontrollfunktioner.

*Långa svaret:*
Varje gång cellen delas förloras alltså telomerer. När kromosomen inte längre skyddas av telomerer i ytterändarna uppfattas DNA:t av cellen som skadat. Cellen kommer inte längre att dela sig. Maximala antalet delningar kallas för Hayflick limit och ligger på mellan 40-60 delningar. När cellen nått detta permanenta stadium kan den alltså inte dela sig längre, vilket kallas "replicative senescence".

Med tiden blir också celler oförmögna att behålla en normal proteinhomeostas. Det beror på ökad omsättning av proteiner och minskad syntes på grund av att chaperoner och proteasomer tappar effektivitet. Chaperonerna promotar normal veckning av proteiner och proteasomerna står för nedbrytning av defekta protein. Abnormal proteinsyntes kan ha många effekter på cellens förmåga att överleva, replikera och fungera. Ackumulering av felaktiga protein kan trigga apoptos. DNA skadas med tiden och allt kan inte repareras med DNA-reparationsenzym, utan ackumuleras, vilket har en åldrande effekt på cellen. Alla celler som andas omsätter syre. Syre är en reaktiv molekyl som lätt bildar syreradikaler. Cellerna har flera olika skyddsmekanismer mot dessa, men åldrande celler verkar inte hinna med att ta hand om alla radikaler. En ansamling av fria radikaler bryter ner cellen.

**2014VT-2 2014HT 2014VT-3**
**Fria radikaler uppstår som mellanprodukter i många av cellens normala processer men de bryts ner och neutraliseras av en rad skyddsmekanismer. Vilka cellskador kan fria radikaler ge på cellerna och hur reagerar cellerna? (Vilka responser utlöser tobaksröken i cellerna?) (3p)**
Fria radikaler har en oparad elektron och är därför högreaktiva. De är ute efter att para den elektronen. Dem kan skada:

1. ***Nukleinsyror*** – attack på DNA/RNA så det blir mutation (strukturförändringar av basparen och strängbrott).
Om p53 inte är defekt à apoptos.
2. ***Proteiner*** – viktiga enzymer attackeras. Om det är avgörande enzymer för cellens överlevnad kan det leda till apoptos eller nekros.
3. ***Omättade*** ***fettsyror***. Genom att den fria radikalen kovalent binder till en av dubbelbindningarna i en omättad fettsyra kommer dubbelbindningen brytas. Resultatet blir att det kolet som blivit utsatt för radikalens attack i sin tur kommer bli en radikal och processen startar om. (Omättade fettsyror oxideras till hydroperoxider.)

Om cellen har tillräckligt med energi kan det leda till apoptos, annars nekros.

Cellen kan reagera genom att neutraliseras de fria radikalerna mha specialla enzymsystem – superoxid dismutase (SOD), GSH-peroxidaser. Även antioxidanter i form av vitamin A kan blockera formationen av fria radikaler eller motverka dem om de bildats.

**2014VT-3**
**Kvinna 36 år söker läkare för tilltagande luftvägsproblem. Hon är rökare sedan 20 år och man bestämmer sig efter lungröntgen för att ta biopsier. Man upptäcker då att det typiska luftvägsepitelet saknas i vissa områden av biopsin och är utbytt mot skivepitel. Vad kallas detta utbyte av celltyp och hur uppkommer det? (3p)**
Metaplasi – en normal cellform ersätts av en annan mogen cellform. Det uppkommer normalt eller patogent. Exempelvis kan metaplasi uppstå när det är för stor stress på luftvägsepitelet (som i exemplet), pga rökning, då det byts ut mot skivepitel. Skivepitelet tål rök/föroreningar bättre än luftvägsepitelet. Det uppkommer genom att adulta vävnadsstamceller differentieras till skivepitelceller på platsen i stället för luftvägsepitelet (cylindrisk epitel).

**2014HT**
**Ange skillnader och likheter mellan maligna lymfom och leukemier. Vilken typ av genetisk skada/förändring vanlig vid leukemi? (2p)**

* ***Skillnader:*** maligna lymfom utgår från lymfnoder (B- och T-celler) –
leukemier utgår från benmärgens celler).

* ***Likheter**:* båda utgår från neoplasier (nybildning av vävnad genom okontrollerad celldelning) hos vita blodkroppar.

Vid leukemi är translokationer vanligt – detta ger fusionsgener.

*Det långa svaret:*

**Skillnader**

* Maligna lymfom utgår från lymfocyter (B- och T-celler) i lymfatisk vävnad, vanligast utgår sjukdomen från lymfnoder.
* Leukemier utgår från benmärgens celler, ger en störd utmognad av leukocyter och sprider sig via blodet. Leukemier kan drabba lymfan, men lymfom utgår från lymfan. Leukemier kan vara myeloiska eller lymfatiska. Den lymfatiska leukemin drabbar prekursorceller till lymfocyter = lymfoblaster. Myeloiska former av leukemier drabbar vanligen myeloblaster (omogna förstadium till granulocyter) men kan också drabba monocyter och trombocyter.
* Symtomen skiljer sig åt. Leukemi: anemi, neutropeni, trombocytopeni. Lymfom: förstorade lymfnoder, (speciellt) nattliga svettningar, viktnedgång, extrem trötthet, trycksymtom med mättnadskänsla, anfåddhet och smärta, lymfocytos, papleabel mjälte ovanligt md typiskt symtom är klåda.
* Vilka det drabbar skiljer sig åt, åldersspannet varierar, även diagnosmetoder och behandling kan skilja sig något åt, beroende på typ av leukemi.

**Likheter:**

* Båda är maligna neoplasier (nybildning av vävnad genom okontrollerad celldelning) hos vita blodkroppar.
* Vid B-kronisk lymfatisk leukemi utgörs leukemicellerna av B-lymfocyter, sjukdomen är nära besläktad med B-lymfocytformer av lymfom av non-Hodgkin typ. Faktum är att "*kronisk lymfatisk leukemi"* - **KLL** och *"small lymphocytic lymphoma"* - **SLL** tidigare såg som skilda sjukdomar, men man har nu förstått att det är samma sjukdom.

**Genetisk skada vid leukemi:**
Vid leukemi är translokationer vanligt – detta ger fusionsgener (Philadelphiakromosomen).

(Translokationer kan också ske som innebär att en gen som normalt inte uttrycks speciellt mycket flyttas till en aktiv promotorsite och börjar överuttryckas. Exempelvis BCL2 genen som translokerats vid Follikulärt lymfom.)

**2014VT 2014VT-3**
**Hodgkinlymfom. Vilken vävnad drabbas? Är sjukdomen benign eller malign? Symtom? Vad är prognosen för yngre individer? (3p)**

**Hodgkinlymfom:** lymfkörteltumörsjukdom (startar oftast i en lymfkörtel och sprider sig vidare till andra lymfkörtlar och mjälten (men även andra vävnader som lunga, lever och skelett kan ibland vara angripna). Sjukdomen tillhör gruppen maligna lymfom. Sjukdomens symtom innefattar en eller flera förstorade (men oömma) lymfknutor, trötthet, feber nattliga svettningar, viktnedgång och anemi. De tidiga stadierna av sjukdomen kan dock vara asymptomatiska. Prognosen är god hos unga, där nästan 90 % botas.

**Non-Hodgkinlymfom:** en form av lymfom. Non-Hodgkinlymfom delas in i lågmalign och högmalign form. Upptäcks ofta genom samma typ av symptom som Hodginlymfom. **Lågmalign:** små celler, låg proliferation, långsamt förlopp, god effekt av behandlingen men sjukdomen kan inte utrotas helt, drabbade lever oftast längre. **Högmalign:** stora celler, hög proliferation, ibland bot, lever kortare. 5-års överlevnaden är runt 65 %.

**2014-VT-2 2014HT**
**Namnge minst två huvudtyper av cancergener som orsakar ärftliga cancersyndrom, och vad som principiellt skiljer dessa typer av gener åt, samt sjukdomar kopplade till ärftlig cancer. (3p)**\*\*

* ***Tumörsuppressorgener*** är recessiva, dvs båda allelerna måste muteras för att *funktionen ska slås ut (loss of function)*. Tumörsupressorgener är involverade bland annat i transkriptionsreglering, celladhesion, reglering av celldelning och genomisk stabilitet. Om dessa gener slå ut kan det inte ske någon reglering av apoptos och risken för genomisk instabilitet ökar, något som bidrar till risken att cancer utvecklas. TSG kan slås ut genom mutation, deletion och hypermetylering. Exempel på ärftliga cancerformer kopplade till tumörsuppressorgeners "loss of funktion" är Retinoblastom, Li-Fraumeni syndrom, polyposis coll och multipel endokrin neoplasi.

* ***Onkogener*** är dominanta gener, och bara en av allelerna måste mutera för att en *funktion ska fås (gain of function)*. En onkogen är en aktiverad proto-onkogen. En proto-onkogen är en normal cellulär gen. (De upptäcktes att vissa gener var aktiverade i olika typer av tumörer och de benämndes därför onkognen, den normala versionen av dessa gener fick då namnet proto-onkogen.) Onkogener kodar för proteiner som bland annat styr celltillväxt, regelring av genaktivitet och signaltrasduktion (RAS) samt kinaser. Onkogener kan aktiveras genom translokationer, mutationer, genamplifiering och virustransduktion. Resultatet blir att cellens kontrollsystem, proteinsyntes och delningshastighet kan rubbas. Det som händer är istället att ex fusionsproteiner vid translokation kan bildas, som leder till abnorm celltillväxt. Det kan ge upphov till bland annat leukemi, lymfom, prostatacancer och bröstcancer.

* (Även **DNA-reparationsgener.** Mismatch repair genes (MSH2, MLH1, PMS1, PMS2 - muterade i ärftlig icke polypös coloncancer.) Excision repair genes (XPA-XPG samt XPV - muterade i Xeroderma pigmentosum.)

**När man diskuterar ärftliga cancergener brukar man indela dessa i så kallade högriskgener och lågriskgener. Redogör för vad som principiellt skiljer dessa typer av gener åt och hur de kan bidra till tumörutveckling? Ge exempel! (2p)**
Högrisk och lågriskgener är ärftliga gener som orsakar tumörsjukdomar. Högriskgener ärvs från föräldrar. Lågriskgenerna har vi i form av SNP (Single Nucleotide Polymorphism). SNPS är en variation av ett enda baspar på en specifik plats i genomet. Vissa kombinationer av SNPs har visat sig vara kopplade till en liten ökad risk för t.ex. bröst/ prostatacancer. Högriskgener handlar om muterade specifika gener som kan ärvas. Exempel på sådana är BRCA1 och BRCA2 som båda signifikant ökar risken för att bröst-, äggstocks och prostatacancer ska utvecklas. Ett annat exempel är mutationer i en dominant APC- och en recessiv MUTYH-gen som kan ge kolorektalcancer. Ytterligare ett exempel är en den aktiverade proto-onkogen BRAFV600 vid malignt melanom.

(Hur mutationen bidrar till tumörutvecklingen beror på om det är en onkogen, en tumörsupressorgen eller en DNA-reparationsgen som drabbats. Se svaret ovan om deras olika funktioner.)

**2014VT**
**Philadelphia- (Ph-) kromosomen är den kanske mest kända tumörspecifika kromosomförändringen hos människa. Vad är Ph-kromosomen och vilken sjukdom är den förknippad med? Beskriv utförligt vad Ph-kromosomen ger upphov till på molekylär nivå och hur man idag utnyttjar den här kunskapen för diagnostik och behandling av sjukdomen i fråga. (3p)**
Ph-kromosomen innebär en translokation mellan kromosom 9 och 22 = t(9;22). Då flyttas ABL från kromosom 9 till kromosom 22, där BCR finns. Då bildas en fusionsgen i form av BCR-ABL. Detta kodar för ett multifunktionellt protein i form av ett tyrosinkinas, som kan aktivera olika signaltransduktionsvägar. Resultatet blir en abnorm celltillväxt och kronisk myeloid lymfom (KML) som följd. Idag kan man diagnostisera KML genom att testa för förekomst av BCR-ABL fusionsgenen mha ex FISH (fluorescence in situ hybridization). Behandlingen kan sedan rikta in sig på det av genen bildade tyrosinkinasen i form av tyrosinkinasinhibitorer, med exempelvis läkemedlet *Imatinib*. (Problemet är att resistens kan bildas genom att BCR-ABL muterar och hindrar läkemedlet från att binda in till det)

*Långa svaret:*
Ph-kromosomen innebär en **translokation** mellan kromosom 9 och 22 = t(9;22). Då flyttas **ABL** från kromosom **9** till **kromosom 22**, där **BCR** finns. Då bildas en **fusionsgen** i form av **BCR-ABL**. Detta kodar för ett **multifunktionellt protein** i form av **ett tyrosinkinas**, som kan **aktivera olika signaltransduktionsvägar**. Detta onormala enzym påverkas inte av några styrmekanismer utan är permanent aktivt, vilket medför att vissa celltyper får signaler till ohämmad celldelning. Konsekvensen blir tumörsjukdom, i flertalet fall sjukdomen **kronisk myeloid lymfom** (**KML**) som följd. Idag kan man **diagnostisera** KML genom att **testa för** förekomst av **BCR-ABL** fusionsgenen med hjälp av ex **FISH** (fluorescence in situ hybridization).

Behandlingen kan sedan rikta in sig på det av genen bildade **tyrosinkinasen/tumörenzymet** i form av **tyrosinkinasinhibitorer,** med exempelvis läkemedlet ***Imatinib/Gleevec***. **Imatinib** binder till aminosyrorna i BCR-ABL-tyrosinkinasets ATP-bindningsställe och stabiliserar den inaktiva, icke-ATP-bindande formen av BCR-ABL. Därigenom förhindras tyrosinet från att autofosforyleras, det finns inget ATP som kan släppa en fosfatgrupp och därmed fosforylera dess substrat. Detta blockerar nedströms signalvägar som annars skulle inducera leukemiutveckling. På så sätt verkar imatinib på molekylär nivå.

(Resistens kan dock uppstå, då CML progenitorceller under sjukdomsutvecklingen kan förvärva ett antal genetiska förändringar, troligtvis på grund av ökad genomisk instabilitet. Detligger till grund för den aggressiva fenotypen och eventuellt kemoterapeutisk läkemedelsresistens.)

**2014-VT-2 2014HT**
**Ange de tre/fyra vanligaste mekanismerna för aktivering av onkogener i humana tumörer. (3p)**
Onkogen = Aktiverad proto-onkogen. De är dominanta gener, och bara en av allelerna måste mutera för att en *funktion ska fås (gain of function)*. De kodar för kinaser och har receptorerer för tyrosinkinaser. Skall aktiveras för mutation. Proto-onkogener har funktion som kontrollerar genuttryck, cellsignalering och celldöd.

Normala funktioner: Kodar för proteiner som styr bland annat:

* ***Celltillväxt***: cyklin D – cellcykelregulator.
* ***Reglering av genaktivitet:*** transkriptionsfaktorer.
* ***Signaltransduktion (RAS):*** Ras-gener är den vanligaste onkgenen i cancer.

Mekanismer för aktivering:

* ***Mutationer:*** är det vanligaste
* ***Kromosomrearrangemang:*** främst translokation.
* ***Genamplifiering:*** Man gör extra kopior av gener vilket gör att fler proteiner skapas.
* ***Virustransduktion****:* Virus integreras i onkogenen och tar kontroll av denna och styr aktivering.

**2014HT 2014VT-3**
**I den histopatologiska tumörklassifikationen används begrepp som "carcinom" respektive ”sarkom”. Vad innebär dessa begrepp? Ge exempel! (2p)**
Tumörer kan vara mesenkymala (-sarkom) eller epiteliala (-carcinom).

* ***Mesenkymala*** tumörer har likhet med ursprungsvävnad - mesoderm.
En malign tumör av mesenkymal karaktär har alltså ändelsen **–sarkom**.
Exempel: liposarkom, osteosarkom.

* ***Epiteliala*** tumörer är den största gruppen av nydiagnosticerade cancerfall (hudcancer, prostatacancer etc). De klassificeras efter epiteltyp (adenom – körtelepitel) och växtsätt (cysta – vätskefylld). En malign tumör av epitelial karaktär har alltså ändelsen **–carcinom.** Exempel: cyst-adenocarcinom.

**2014VT-3**
**Den histopatologiska klassifikationen av tumörsjukdomar baserar sig på tumörens morfologiska ljusmikroskopiska utseende. Beskriv grundprincipen för den histopatologiska klassifikationen!**
Man tittar på ett antal faktorer vid den histopatologiska klassifikationen:

* ***Växtsätt*** *-* avkapslad (benign) vs. infiltrativ (malign)
* ***Differentiering***– hur mkt liknar de normala celler? Hög differentiering indikerar en benign tumör.
Låg differentiering à malign.
* ***Anaplasi*** – differentiering saknas.
* ***Cell- o kärnpleomorfism*** – tumörceller skiljer sig åt från varandra.
* ***Ökad kärn-till-cytoplasma förhållande***
* ***Oregelbundet kromatin mönster/kärnform***
* ***Större nucleolstorlek***
* ***Ökad mitosaktivitet***

**2014VT**
**Röntgenstrålning ger DNA-skador. Vad händer med cellerna i ett X-strålat område? (3p)**
Strålning - kan orsaka allvarliga skador på DNA, inklusive attacker från fria radikaler, DNA-strängbrott och därmed rearrangerade kromosomer som kan ge fusionsgener. En normalt passiv gen som translokeras till en aktiv site i genomet aktiveras och det kan också orsaka problem. Vidare kan baser bytas eller förloras, dimerer kan bildas och DNA kan korslänkas så att kedjorna inte kan släppa från varandra.

(Se också svar om fria radikaler (joniserande strålning).)

**2014-VT-2**
**Vad menas med leukemi? Nämn en form av leukemi med god prognos efter behandling. (2p)**
Leukemi utgår från benmärgens celler, där det sker en klonal expansion av hematologiska celler. Translokationer är vanligt. Akut lymfatisk leukemi (ALL), som ofta drabbar små barn och unga vuxna, har en god prognos. >75% botas.

**2014HT**
**Ge exempel på lokala/systemiska effekter (symptom) som kan uppstå vid cancersjukdom! Varför är det viktigt att känna till dessa effekter? (2+2+2p)**

***Lokala:***

1. ***Torkvering*** *(vridning av ett organ)* – ffa hos ovarier, testis, tunntarm.
Testiklar kan ”snurra” upp sig på sig själva och orsaka ischemi.
2. ***Obstruktion***– Kompression och minskad lumen i rörformiga organ, exempelvis i gastrointestinalkanalen
3. ***Palpabel resistens*** *–* man känner exempelvis en knöl vid bröstcancer
4. ***Blödning*** *–* ofta sekundär till ulceration (sår) eller sköra kärl

***Systemiska:***

1. ***Kakexi*** *–* utmärgade patienter, tumörceller förbrukar energi
2. ***Anemi*** *–* blodbrist
3. ***Hormonella effekter***– cancer i ex sköldkörtel kan bilda hormon
4. ***”Stress”***– det metabola kravet ökar pga att tumörceller även behöver energi

Det är viktigt att känna till eftersom effekterna kan visa på att det finns en underliggande odiagnosticerad cancersjukdom. Dessutom är lokala effekter ofta tidiga symtom, och systemiska effekter sena symtom. På så sätt kan man få en uppfattning om var patienten befinner sig i sjukdomen.

**2014-VT-2**
**En malign tumör utvecklas ofta från ett "premalignt" förstadium i vävnaden. Ge exempel på detta. Vad är den kliniska nyttan med att känna till förstadier? (4p)**

1. ***Dysplasi:*** lätt, medelsvår, svår dysplasi. Kan övergå till cancer om det får pågå under längre tid. Kärlförstöring, ökad mitosaktivitet.
2. ***Utveckling från benign tumör:*** kan bildas nya kloner som är aggressiva och blir maligna. Exempelvis colonadenom som utvecklas till adenocarcinom. Pigment nevus som utvecklas till malignt melanom.
3. ***Kronisk inflammation:*** ökad risk för cancer. Ofta samtidig infektion (virus). Hepatit kan ge hepatocellulär cancer (HCC).
4. ***Hormonell överstimulering:*** kroppsegna hormoner stimulerar celltillväxt. Hyperöstrogenism.

Vägen för utveckling av cancer är lång och tar tid. Den kan variera mellan individer. Därför är det bra att veta hur premaligna förstadier manifesterar sig och hur de så småningom kan ge upphov till maligna tumörsjukdomar. På så sätt kan man förebygga och behandla tumör innan den blir malign.

Exempelvis om man har Pigment nevus kan man förhindra utveckling till malignt melanom genom att tidigt operera bort födelsemärket om det gör ont eller svider. Annat exempel är: colon adenom som kan utvecklas till adenocarcinom

Betydelsen för hälso- och sjukvård i form av:

1. ***Prognos***
2. ***Kostnader*** – det är billigare att ta bort exempelvis en polyp än en stor del av tarmen.
3. ***Forskning***

**2014VT-3**
**Ange de vanligaste spridningsvägarna vid lokal spridning respektive metastasering av maligna tumörer. Ge exempel för två vanliga tumörsjukdomar. (4p)**

***Lokal spridning (i dess omgivning):***

1. Lymfkärlsväggar
2. Cerebrospinala rummet
3. Epitelklädda kanaler
4. Fascian i muskler

Sker genom dissociering av tumörceller – cellerna släpper kopplingen till granncellerna.

De binder till ECM och degraderar den (ex. aktivering av MMP). Därefter kan det ske en migration till ny vävnad.

***Metastasering*** *(*en tumör sprider sig via ett kärlsystem till andra organ)*:*

1. Lymfogen – via lymfan
2. Hematogen – via blodet
3. Lymfo-hematogen

Vanliga tumörsjukdomar: bröstcancer, lungcancer.

**2014HT**
**Vad menas med “prognos” vid malign tumörsjukdom? Hur kan den mätas? Vilka faktorer har störst betydelse för prognosen vid malign tumörsjukdom? (2p)**
Prognos innebär att man försöker sia om hur stor chansen är att patienten överlever, inom exempelvis ett tidsspann på 5 år. Den kan mätas genom att titta på:

1. ***Tumörtypen i sig*** – bättre att ha tumör i testikel än pankreas
2. ***Stadieindelning*** - hur mycket har tumören spridit sig.
3. ***Gradering*** – grad av differentiering på cellerna. Hög diff à växer långsamt.

Tumörtypen har störst betydelse för prognosen, följt av stadieindelning och sist gradering.

**2014VT 2014VT-3**
**Ange de två/tre vanligaste mekanismerna för inaktivering av tumörsuppressorgener. (3p)**

1. ***Mutation*** *–* så att ett defekt protein bildas
2. ***Deletion***
3. ***Hypermetylering****:* Metylering av promotorer stänger av gener.

**2014-VT-2**
**Hur skiljer sig tumörsuppressorgener från onkogener (funktion och mutation)? (3p)**

* ***Tumörsuppressorgener*** är recessiva, dvs båda allelerna måste muteras för att *funktionen ska slås ut (loss of function)*. Dess normala funktioner som korrigerar och förhindrar att DNA-fel består och dess verkan som bromsande element på celldelningen slås ut. Det som händer då är att det inte sker någon reglering av apoptos och risken för genomisk instabilitet ökar. Det kan liknas vid att bromsen inte fungerar.

* ***Onkogener*** är dominanta gener, och bara en av allelerna måste mutera för att en *funktion ska fås (gain of function)*. Det som händer är att dess normala funktioner blir för aktiva, det sker ett överuttryck av gener, celldelningen blir ohämmad och apoptos blockeras. Det kan liknas vid att gasen konstant är nedtrampad i botten.

**2014VT-3**
**Kronisk myeloisk leukemi (KML) karaktäriseras av en translokation mellan kromosomerna 9 och 22 som är specifik för denna typ av leukemi. Redogör utförligt för: (2p)**

* **Vad resultatet är av denna translokation på molekylär (genetisk) nivå.**
ABL flyttas från kromosom 9 till 22, där BCR finns. Resultatet blir en fusionsgen i form av BCR-ABL. Detta kodar för ett multifunktionellt protein i form av ett tyrosinkinas, som kan aktivera olika signaltransduktionsvägar. Minst fyra olika signaltransduktionsvägar aktiveras.
Resultatet blir en abnorm celltillväxt och kronisk myeloid lymfom (KML) som följd.

* **Hur man numera framgångsrikt kan behandla sjukdomen baserat på denna kunskap.**
I dag kan man diagnostisera KML genom att testa för förekomst av BCR-ABL fusionsgenen mha ex FISH (fluorescence in situ hybridization). Behandlingen kan sedan rikta in sig på det av genen bildade **tyrosinkinasen/tumörenzymet** i form av **tyrosinkinasinhibitorer,** med exempelvis läkemedlet ***Imatinib (Glivec)***. (Alla proteintyrosinkinashämmare slutar på -nib och idag finns det runt 20 st.) De har blockerande effekt nära tyrosinkinasreceptorn under cellmembranet, ibland har de dock sin effekt längre ner i den kaskad av tillväxtsignaler som receptoraktiveringen utlöser. **Imatinib** binder till aminosyrorna i BCR-ABL-tyrosinkinasets ATP-bindningsställe och stabiliserar den inaktiva, icke-ATP-bindande formen av BCR-ABL. Därigenom förhindras tyrosinet från att fosforyleras, det finns inget ATP som kan släppa en fosfatgrupp och därmed fosforylera dess substrat. Detta blockerar nedströms signalvägar för celldelning som annars skulle kunna inducera leukemiutveckling. På så sätt verkar *Imatinib* på molekylär nivå.

**2014VT-3 2014HT**
**Vilka är de två vanligaste cancersjukdomarna i världen respektive i Sverige? (2p)**

* *Cancerförekomst i världen:* Lung, bröst, colorectum, mag, lever.
* *Cancerförekomst i Sverige:* Prostata, bröst, hud (exkl. melanom), colon, lung.

**Vad är en fusionsonkogen (fusionsgen)?**
En gen som uppstår som resultat av kromosomtranslokation, ex BCR-ABL genen. Dessa fungerar som aktiverade onkogener och kan ge upphov till:

* Abnorm celltillväxt
* Abnorm genetisk aktivitet
* Abnorm signalöverföring

De är tumörspecifika och viktiga för tumöruppkomst.

**Vilken betydelse har immunsystemet för uppkomst av cancer?**
Det finns speciella tumörantigen som kan kännas igen av cytotoxiska T-lymfocyter. Kring tumörer ansamlas även många inflammatoriska celler (makrofager, lymfocyter), vilket visar på att immunsystemet är viktigt för att slå ut tumörceller och förhindra proliferation. Det är ett svar på varför immunsvaga patienter oftare drabbas av cancer. Vi behöver ett starkt försvar som övervakar och åtgärdar ev. mutationer.

**Prostatacancer är till 95% av en typ. Vilken?**
Adenocarcinom

**Varför är basalcellerna i prostatakörtlar viktiga vid mikroskopisk diagnostik?**
Om celldelningen sker invasivt genom basalcellslinjen och basalcellerna suddats ut har dysplasin (cancer in situ) blivit högmalign och det finns risk för spridning till omkringliggande vävnad.

**Vad är ett multipelt myelom? Vilken celltyp ger upphov till tumören? Ange två typiska symptom. Är prognosen god eller dålig?**
Multipelt myelom är en hematologisk malign sjukdom, som utgår från neoplastiska *plasmaceller* i benmärgen. Två typiska symptom är anemi (brist på röda blodkroppar) som ger trötthet och infektionskänslighet (brist på vita blodkroppar). Ett annat mycket vanligt symtom är skelettsmärtor, ofta från rygg och bröst/revben. Proär inte jättegod. Behandling sker bland annat med cytostatika som syftar till att kontrollera persistent sjukdom, men den är i princip omöjlig att helt eliminera. Prognosen är inte jättegod, även om den har ökat de senaste 20 året på grund av nya metoder och läkemedel (från ungefär 15 till ca 30 månader för patienter under 75 år.)

**2014VT 2014VT-3 2014HT**
**En grupp patienter med bröstcancer har amplifiering av en onkogen som visats vara av klinisk betydelse för dessa patienter. Vilken gen rör det sig om, vad kodar den för och på vilket sätt är den kliniskt betydelsefull? (3p)**

HER2-genen. Den kodar för ett transmembranöst glykoprotein som fungerar som tillväxtfaktoreceptor. Normalt sett kontrollerar tillväxtfaktorerna tillväxt och delning. Men om tillväxtfaktorreceptorerna överuttrycks på grund av en felaktig HER2-gen (genamplifiering) fås ett för starkt svar på tillväxtfaktorer. Det leder till att cellerna kan dela sig ohämmat och okontrollerat. Tumörer som är HER2-positiva är mer aggressiva och dödligare än de former av bröstcancer som inte är det. Genom bland annat FISH kan man se om det har skett en genamplifiering av HER2. Det spelar klinisk roll för vilken typ av behandling som ska sättas in. I dessa falla behandlas patienterna med operation, cytostatika samt ett målinriktad cancerläkemedel. Herceptin (trastuzumab) är en antikropp som sätts in vid behandling av HER2-positiv bröstcancer. Läkemedlet känner igen och binder till HER2 på ytan av cancerceller och blockerar tillväxtsignalerna.

**2014-VT-2**
**Vilka är de viktigaste prognostiska faktorerna av bröstcancer? (2p)**\*\*

1. Lymfnodsmetastas i axillen
2. Gradering – grad av differentiering på cellerna. Grad 1-3. Hög differentiering ger bättre prognos, låg differentiering ger dålig prognos (växer långsamt).
3. Tumörstorlek (Mindre än 10 mm = god prognos, större än 50 mm = dålig prognos.)
4. Tumörtyp – histologisk typindelning, exempelvis invasiv ductal/lobulär carcinom

(Även immunohistokemisk analys finns steriodreceptorer, HER2, p53 eller prolifieringsmarkör Ki-67.)

**2014VT 2014HT**
**Vilka är de vanligaste benigna brösttumörerna. (2p)**
Intraductal papillom (epitelial) samt fibroadenom och Phyllodes tumör (stromal).

**2014VT-3**
**Beskriv Pagets sjukdom i bröstet. Vad innebär den? (2p)**

Det är en långsamt växande ovanlig cancer i bröstvårtan. Den visar sig som ett eksemartat utslag på och runtomkring bröstvårtan som inte vill läka. Sjukdomen förknippas med underliggande in situ och/eller invasiv duktal bröstcancer. Så kallade Paget-celler börjar proliferera i mjölkgångarna i vårtan.

**Förklara termerna och ge exempel på:**

* ***Hyperplasi* –** Ökat antal celler**. Normal:** Leverregeneration (efter operation)**,** Erytrocytökning på hög höjd (vid låg syrehalt i luften)**.**
**Patologiska:** Psoriasis - epidermala celler ökar.
* ***Hypertrofi* –** ökad cellstorlek. **Normal:** Fysisk aktivitet – större hjärta**.**
**Patologisk:** Högt blodtryck – större hjärta.
* ***Neoplasi* –** innebär nybildning av vävnad genom okontrollerad celldelning. (Termen "neoplasi" används ofta synonymt med malign tumör, även om neoplasii sig inte behöver vara malign.) **Benign:** lipom – förstoring av fettknutor. **Malign:** liposarkom - malign tumör som utgår från fettvävnad, **a**strocytom - hjärntumör
* ***Dysplasi* –** förekomst av atypiska celler i en vävnad. Precancerös förändring.
Svår dysplasi är det samma som cancer in situ. Cancer in situ betyder att cancern är avgränsad och inte haft möjlighet att sprida sig lokalt eller vidare i kroppen. Vid exempelvis svår dysplasi i cervix uteri (cancer in situ) så är cancern borta om den kirurgiskt avlägsnas.

* ***Metaplasi* –** en normal cellform ersätts av en annan mogen cellform. Det uppkommer normalt eller patogent. Exempelvis kan metaplasi uppstå när det är för stor stress på luftvägsepitelet p.g.a rökning, då det byts ut mot skivepitel. Skivepitelet tål rök/föroreningar bättre än luftvägsepitelet.
* ***Atrofi* –**minskad cellstorlek**. Normalt** – åldrande, slemhinnan i livmodern reduceras efter menopaus.**Patologisk**– hjärnatrofi vid Alzheimers.

**Redogör för skillnaden mellan benigna respektive maligna tumörer. Redogör för de tre olika tumörtyper som finns.**\*\*

* ***Benigna tumörer***
	+ Ej metastaserande – sprider sig inte till andra organ
	+ Botas med kirurgi
	+ Begränsad växt
	+ Sällan livshotande
	+ Exempel: adenom (godartad tumör med ursprung ur körtel)
* ***Borderline***
	+ Låggradigt maligna tumörer
	+ Lång överlevnad men återkommer (lokala recidiv) efter kirurgiska ingrepp
	+ Exempel: serösa epiteliala ovarietumörer
* ***Maligna***
	+ Förmåga att metastasera
	+ Aggressiva i tillväxt
	+ Livshotande
	+ Förmåga till progress
	+ Exempel: adenocarcinom (elakartad tumör med ursprung ur körtel)

**Redogör för syftet med principerna för TNM-klassifikation.**
Syftet är att ha ett klassningssystem för alla stora tumörsjukdomar. Ett sätt att klassificera tumören och ge en prognos. Det är viktigt för den drabbade och patientens familj samt för val av behandlingsstrategi och utvärdering av vald strategi. TNF klassifikationen utgår från: **T**umörens utseende, om den spritt sig till **N**odes (lymfnoder) och huruvida den genomgått **M**etastas.

**Nämn tre symptom vid akut leukemi och förklara hur de uppstår**

1. ***Anemi*** – inga röda blodkroppar
2. ***Infektionskänslighet*** – inga vita blodkroppar
3. ***Blödningar*** – inga trombocyter

Symptomen uppstår eftersom benmärgen hämmas.

**Hepatit B och C-virus kan ge upphov till levercancer. Beskriv mekanismer och förlopp.**
Hepatitvirus ger upphov till leverinflammation. Den kan bli kroniskt och den kan också leda till levercirros. Levercirros leder till en låggradig celldöd i levern som resulterar i en kronisk celldelning (regeneration) av leverceller. Detta leder till telomerförkortning, ”mismatch” reparation av DNA och punktmutationer som inte hinner korrigeras innan cellen delar sig. Dessutom leder den minskade levervolymen till höga nivåer av tillväxtfaktorer som stimulerar cancerutveckling. I cirrotisk lever utvecklas regenerativa noduli, med hög celldelning, och i vissa av dessa uppstår DNA-förändringar och så kallad dysplasi. Låggradigt dysplastiska noduli kan ackumulera ytterligare mutationer och bli höggradigt dysplastiska, och kan vidareutvecklas till hepatocytcancer (HCC). Risken för HCC är särskilt hög vid HCV och HBV. De onkogena mekanismerna skiljer sig mellan dessa båda virus.

* ***Hepatit B:*** Hepatit B virus är ett DNA-virus som kan inkorporeras i värdcellens DNA och bidrar till cancerutvecklingen genom påverkan på onkogenesen och DNA-instabilitet, men även via kronisk inflammation och hepatocytregeneration. Hepatit B-relaterad HCC uppträder ffa vid cirros men i 10-20 % hos patienter utan leverfibros eller cirros. I sammanhanget kan nämnas protein X, en "tidig" gen som påverkar cellcykeln, och hämmar p53.

* ***Hepatit C:*** Hepatit C virus är ett RNA-virus som inte integreras i värdcellens DNA men leder till kronisk inflammation, fettinlagring och oxidativ stress. Det har föreslagits att HCV core-proteinet kan vara onkogent.

**Hepatit B-virus och vissa typer av papillomvirus orsakar båda tumörutveckling i människa men genom två principiellt olika mekanismer. Vilka?**
**Ett papillomvirus** kan integrera sitt genom i värdcellens vid papillombärande cancer. Virusgenomet leder bland annat till att tumörsupressorer som p53 slås ut och retinoblastomgener och därigenom förhindra apoptos. E6 och E7, som är onkoproteiner transformerar cellen (E6 bryter ner p53 och E7 stänger ner reglering av celldelning) vilket leder till okontrollerad celldelning. Då cellen delar sig snabbt och DNA-reparation och apoptos är satta ur funktion kan DNA-mutationer ackumuleras och det kan leda till tumörutveckling.

**Hepatit B** kan orsaka kronisk inflammation i levern. En kronisk inflammation ger i sig en ökad risk för cancerutveckling. Inflammatoriska mediatorer som metaboliter från arakidonsyra, cytokiner, kemokiner och fria radikaler ger ökad celltillväxt, mutagenes, onkogenaktivering och angiogenes. Samtliga är faktorer som ger proliferation av celler som har förlorat normal tillväxtkontroll och möjliggör tumörbildning. Levercirros kan också uppstå vilket leder till en låggradig celldöd i levern som resulterar i en kronisk celldelning (regeneration) av leverceller. Detta leder till telomerförkortning, ”mismatch” reparation av DNA och punktmutationer som inte hinner korrigeras innan cellen delar sig. Dessutom leder den minskade levervolymen till höga nivåer av tillväxtfaktorer som stimulerar cancerutveckling. I cirrotisk lever utvecklas regenerativa noduli, med hög celldelning, och i vissa av dessa uppstår DNA-förändringar och så kallad dysplasi. Låggradigt dysplastiska noduli kan ackumulera ytterligare mutationer och bli höggradigt dysplastiska, och kan vidareutvecklas till hepatocytcancer (HCC). Hepatit B-relaterad HCC uppträder ffa vid cirros men i 10-20 % hos patienter utan leverfibros eller cirros. Utveckling av cancer från HBV är dock inte bara orsakad av inflammation och cirros. Det finns också data som tyder på att cancerutvecklingen skulle kunna bero direkt på HBV. Hepatit B virus är ett DNA-virus som kan inkorporeras i värdcellens DNA och bidra till cancerutveckling genom påverkan på onkogenesen och DNA-instabilitet. En gen som kan nämnas i sammanhanget är B x genen HBx som påverkar celltillväxten och hämmar p53.

**I ett vävnadssnitt av en skivepitelcancer från tungan kan man se mitotiska celler med långa stråk av DNA mellan de två blivande dottercellerna. Något går fel under mitoserna och kromosomerna slits sönder för att sedan sättas samman i de nya förändrade kromosomerna i dottercellerna. Detta kan inte hända i normala celler. Hur reagerar normala celler på svårare eller lättare genskador? Varför reagerar inte tumörcellerna på samma sätt?**
Vanliga celler har olika system för att reparera DNA-skador. Exempelvis kan p53 känna av skadans omfattning och inducera antingen apoptos eller DNA-reparationer. Vid tumörer är p53 satt ur funktion, och varken apoptos eller DNA-reparation kan induceras. Så är exempelvis fallet vid Li-Fraumeni syndrom (spektrum av tumörer), där det skett en nedärvd p53 mutation. Även andra DNA-reparationsgener (MSH2, MLH1) kan vara muterade exempelvis vid icke polypös coloncancer. Det finns också gener som hindrar apoptos från att ske. En sådan är BCL2. Dess protein förhindrar apoptos från att kunna ske, ett överuttryck av BCL2 kan göra att en cell med omfattande DNA-skada inte svarar på signaler om programmerad celldöd.

**Pigment av olika slag kan ses i en rad olika celltyper och vävnader. I vissa fall är dessa naturligt förekommande och i andra fall har de en patologisk bakgrund. Redogör för några exempel.**

1. ***Proteininlagring*** – patologisk ex amyloidos. Exempelvis vid Alzheimers sjukdom där plack med proteinet beta amyloid blir synliga som mörka fläckar mellan neuronerna. Vid gulsot blir det en ökad ansamling av bilirubin i blod och vävnader. Det ger huden en onormal gul ton. Gulsot beror på en ökat sönderfall av röda blodkroppar, på inflammation i levern eller på grund av hinder i leverns utförsgångar.
2. ***Malignt melanom*** – cancerform i huden som drabbar hudens pigmentceller. Pigment nevus, är en ansamling pigmentceller som klumpat ihop till en mörk fläck. Det är en benign tumör som kan komma att bli malign.
3. ***Albino*–** man saknar pigment. Vithårig och röda ögon. Mer känslig för strålning än vanligt.
4. Normal förekomst av pigment finns förutom i hud, iris och hår också i blodet där hemoglobin är ett pigment som transporterar syre. Det finns också i ögat i form av rhodopsin som hjälper oss att de när det är dåligt ljus.

**Vad är teratom? Kan det bli malignt, och vilka kriterier finns för det?**
Teratom är neoplastiska celler som kan differentiera mot endo/meso/ektoderm. Mogna teratom är benigna och differentierade. Omogna teratom är maligna, odifferentierade och har hög mitosfrekvens.

**Blod och hjärta**

**2014VT-3 2014HT**
**Hypertrof kardiomyopati (3p)**

* **Hjärtats utseende?**
Förtjockad vägg och liten hjärtvolym - ej beroende på hypertoni.

* **Vanligaste orsak?**
Genetiskt, defekt i sarkomerprotein (ffa. myosin). Nedärvs autosomal dominant.

* **Vanligaste allvarliga komplikationer?**
Ventrikelflimmer, dilaterad kardiomyopati, stört blodflöde, hjärtsvikt. Relativt vanlig orsak till plötslig död hos ungdomar.

Hjärtat är tjockväggig, tungt och hyperkontraherade. Ventriklarnas storlek är förkrympta. I och med detta orsakar det en primär diastolisk (under) dysfunktion, medan den systoliska (över) funktionen oftast är intakt. Ventrikulära arytmier. Dålig fyllnad och utflöde. Obstruktion av utflöde från vänster kammare med risk för plötslig död.

**2014VT**
**Vad är restriktiv kardiomyopati och vad är vanligaste orsaken? Hur är prognosen? (3p)**
Försämrad elasticitet i hjärtmuskeln (pga. inlagring av amyloid (de lätta kedjorna av immunoglobulin, ej beta amyloid ) vilket hindrar normala hjärtmuskelrörelser. Symptom inkluderar högt ventryck och ödem. Dålig prognos - död inom 6 månader till 1 år, transplantation sista behandlingsmöjlighet.

**2014-VT-2**
**Var inne i hjärtats hålrum kan tromber uppstå och vilken är orsakerna på de olika platserna? (3p)**

1. ***Förmak*** (hjärtöronen) vid förmaksflimmer pga. dålig cirkulation
2. ***Hjärtklaffar*** pga. bakterier i blod fastnar på defekta klaffar
3. ***Vänster kammare*** vid hjärtinfarkt pga. nekros à inflammation som sprider sig in genom endotelet
4. ***Koronarkärl*** pga. atheroskleros och dåligt flöde

**2014VT**
**Beskriv hur atheroskleros uppkommer och utvecklas. Rita figurer. (3p)**
Åderförkalkning. Lagras fett, blodkroppar och bindväv på insidan av blodkärlen. När det blir för trångt får blodet svårare att passera.

Inlagring av fett.
Endotelcellskada à makrofagrekrytering à skumceller (makrofager med mycket fett i sig i form av LDL), inflammatorisk reaktion à proliferation, rekrytering och dedifferentiering av glatta muskelceller från media à kollagenbildning, nekros.

Längst in i placket har det bildats en nekrotisk kärna med döda cellrester. Fibroblaster är aktiva och det bildas ett fibröst lager - fibrös kappa – intill endotelet. Här finns kollagena trådar i vilka Ca2+ kan fastna och ge förkalkning.

**Nämn de viktigaste kända riskfaktorerna (utom åldrande och kön) för att utveckla atheroskleros.**
Hypertoni, rökning och serumkolesterol.

**Vad är mekanismen bakom uppkomsten av en tromb vid plackruptur.**
Det blir en ulceration (sårläkning med trombpålagring) av kärl om endotel på placket skadas. Då adhererar trombocyter, binder till de kollagena trådarna överst och attraherar fler trombocyter via utsöndring av köagulationsfaktorer A2 och ADP. Koagulationskaskaden startas: **tissue factor**exponeras för blodplasma och aktiverar koagulationsfaktorer à protrombin aktiveras till trombin à fibrin bildas från fibrinogen vilket stabiliserar trombpluggen.

**2014VT-3**
**Djup ventrombos (DVT) (3p)**

* **Vilken är den vanligaste lokalisationen?**
I ileo-femorala vener – V. femoralis - och v. poplitea.
* **Faktorer som ökar risken för DVT?**
* *Virchow triad:*
	1. ***Venous stasis*** *–* långsamt blodflöde
	2. ***Vessel wall injury*** *–* kärlskada
	3. ***Hypercoagulable state*** *–* blodet kan vara koagulerat

*Riskfaktorer för DVT:*

* Immobilisering i mer än 3 dagar – sängliggande
* Långa flyg- eller bilturer
* Övervikt
* Cancer
* Stroke
* **Allvarliga komplikationer av DVT?**
	1. ***Lungemboli*** *–* det värsta. Emboli färdas till lungorna.
	2. ***Cirkulationsinsufficien*s**à bensår, svullna fötter och ben

**2014-VT-2**
**Vilka är de vanligaste dödsorsakerna vid akut hjärtinfarkt? (3p)**
Cardiac death, conduction defects (problem vid impulsöverföringen i hjärtat), ruptur i hjärtat.

**Vilka funktioner har trombocyterna i samband med hemostas?**
Hemostas är blodets förmåga att koagulera vid behov. Trombocyter pluggar igen läckan à utsöndrar koagulationsfaktorer (ADP, tromboxan A2) àrekrytering av fler trombocyter.

**Kardiomyopati är en sjukdom i hjärtmuskeln som kan leda till hjärtsvikt och andra komplikationer.**
**a) Vilken typ av kardiomyopati är ofta förknippad med plötsligt hjärtstillestånd vid idrottsutövning?**
Hypertrofisk kardiomyopati – stort hjärta och tjock vägg.

**b) Vad är vanligaste orsaken till restriktiv kardiomyopati?**
Försämrad elasticitet i hjärtmuskeln (pga. inlagring av amyloid) vilket hindrar normala hjärtmuskelrörelser.

**Varför får man ödem vid hjärtsvikt?**
Hjärtsvikt innebär att hjärtat inte orkar pumpa tillräckligt med blod ut i kroppen. Ödem bildas pga att det blir en sämre genomblödning i njurarna och kroppen samlar på sig vatten à ödem à viktuppgång.

**Vilken typ av kärl drabbas av atheroskleros?**
Artärer - blodkärl som leder blodet från hjärtat ut till kroppens olika delar.

**Vad menas med klaffinsufficiens i hjärtat? Ge ett exempel.**
När en inflammation i hjärtklaffarna leder till att de inte kan sluta tätt. Exempelvis till följd av Reumatisk feber (följdsjukdom efter ex halsfluss).

**Vilka faktorer är viktiga för uppkomst av venös tromb?**

* ***Cirkulationsrubbningar*** (graviditet, immobilisering)
* ***Koagulationsrubbningar***
* ***Inflammation***
* ***Hjärtsvikt***

**Bakteriell endokardit och vilka är viktigaste komplikationerna?**
Bakteriell infektion på hjärtklaffarna. Ofta på redan defekta klaffar i samband med infektion (tex. lunginflammation, urinvägsinflammation) då bakterier kommer ut i blodet.

Eftersom hjärtklaffar har dålig blodcirkulation är det svårt för immunsystemet att nå infektionen. Kan orsaka klaffdestruktion och sepsis (blodförgiftning)

**Vilken utbredning får en hjärtinfarkt vid lumenockluderande tromb i LAD?**
Utbredningen är på framsidan av hjärtat.

(Sker den i L.Cx är det på baksidan av hjärtat)

**Hjärna och nerver**

**2014HT**
**Vilka är de typiska förändringarna i hjärnan vid Alzheimers sjukdom? Hur är dessa förändringar uppbyggda strukturellt och kemiskt? (3p)**

1. **1.** ***Plack*** – B-amyloid är inlagrat i kärnan på plack. Det är protein som är tätt lagrade ihop och som kan visas m. alkalisk kongo, då det färgas rött.
Kommer från amyloid prekursor protein (APP), och är en 40 as. lång del av APP.
2. **2.** ***Tangles*–** normalt finns det celltransport system i hjärnan där näring och annat kan färdas. Dessa stabiliseras av tau-protein. När tangles formas kollapsar tau-protein, vilket gör att celltransporten inte kan upprätthållas. Detta leder till att nervcellerna dör.

**2014HT**
**Beskriv sjukdomen multipel scleros (MS) ur morfologisk och klinisk synvinkel. (3p)**
MS är en demyeliniserande sjukdom. En autoimmun sjukdom med reaktion mot komponenter i myelin i CNS. Det kännetecknas av multipla plack. Attacker kan ske i perioder, och på specifika platser, med neurologiska bortfallssymptom lokalt som resultat.

Morfologiskt ser man vita blodkroppar som äter upp myelin. Kvar blir då blottade nervtrådar & ärrbildning.

**2014HT**
**Lokalisation, morfologi och orsak till berry aneurysm på basala hjärnartärer. Viktigaste komplikation? (3p)**

Lokalisationen är ofta i kärlvinklar, ex vid trifurkationer eller carotida komplex.

De kännetecknas av en liten ballongliknande struktur, ”Berry”, som kan brista.

Tunica media kan saknas à ömtålig kärlvägg som kommer bukta ut.

Om det sker en ruptur à subarachnoidalblödning à tryckstegring, ischemi och hjärnödem som komplikation.

**Vilken typ av hjärninfarkt leder till den kraftigaste intrakraniella tryckökningen? Varför blir denna tryckökning så stor? Hur ser infarkten ut?**
Tromb i sinus sagittalis superior. Tryckökningen blir stor pga att tromben ockluderar lumen à venöst blod inte kan dräneras komplett à fylls hela tiden på med nytt blod som inte kan lämna venen à tryckökning.

Efter att tag kan trycket inte stås emot längre à aneurysm som spricker à blödning som stryper den egentliga blodförsörjningen till andra delar av hjärnan.

**2014-VT-2**
**Ange den vanligaste orsaken till stroke. (1p)**

Trombotisk eller embolisk ocklusion.

**Vad är vaskulit? Ge exempel på en vaskulitsjukdom?**
Inflammation i blodkärl. Exempelvis jättecelsartrit, som drabbar stora blodkärl (aorta).

**Lungor – astma, kronisk bronkit och lungemfysem viktigast**

**2014-VT-2**
**Vad menas med kronisk restriktiv lungsjukdom? Hur påverkas andningen av restriktiv lungsjukdom? Ge exempel på lungsjukdomar som är restriktiva. (3p)**
Lungan expanderar dåligt vid inandning eller minskad lungvolym. Det blir tungt att andas in och man kan få dyspné, även rasslingar vid slutet av inspiration. Exempel:

* *Lungfibros*
* *Pneumokonios* (dammlunga)
	+ Silikos (stenlunga)
	+ Antrakos (inlagring av kol)
	+ Asbestos

**2014HT**
**Två huvudtyper av astma är endogen och exogen. Hur skiljer de sig åt? (1p)**

* ***Exogen*** astma induceras ffa vid allergiska reaktioner (pollen, damm, pälsdjur). Ärftliga inslag. Ofta hos barn. Förknippad med barneksem.
* ***Endogen*** astma induceras ffa av andra faktorer, som ansträngning, kyla, stress.
Inga ärftliga inslag. Ofta hos vuxna. Inte förknippad med barneksem.

**2014HT**
**Vad är kronisk bronkit? (1p)**
Kronisk inflammation i bronkerna med riklig slemproduktion. Detta pluggar igen bronker och leder till upprepade infektioner. Förekommer ffa hos rökare. Symtom är kronisk hosta i flera månader och ökad slemproduktion.

**Vad är lungemfysem? Hur uppkommer det – orsaker? Klinisk effekt?**
Dilatation och destruktion av alveoler. Växlingen mellan syre och koldioxid fungerar inte optimalt.

α1-antitrypsin ska normalt stoppa granulocyters elastasaktivitet när de är klara med att ta hand om mikroorganismer. Vid brist fortsätter granulocytaktiviteten och lungvävnaden bryts ner via elastaset. Ofta ärftligt eller pga. rökning.

Är ett resultat av proteolytiska enzymers aktivitet såsom elastas mot alveolarväggen.

Elastas inducerar destruktion av elastin, regleras av α1-antitrypsin som inhiberar den.

Rökning ger inflammation, samtidigt inhiberas α1-antitrypsin à elastas kan vara aktivt.

Klinisk effekt är andfåddhet, även vid lätt ansträngning.

**2014VT-3**
**Lung-tuberkulos (3p)**

* **Infektiös agens?**
Tuberkelbakterier.
* **Smittväg?**
Via luften genom hostningar.
* **Typiskt mikroskopiskt utseende?**
Stora granulom (inkapsling av vita blodkroppar) som huvudsakligen består av epiteloidceller. Ett nekrotiskt centrum.

**2014VT**
**Vilka är orsakerna i luftvägarna till andningsproblem vid obstruktiv lungsjukdom som astma? (3p)**
Hyperreaktiva glatta muskler ger bronkkonstriktion. Hypersekretion från körtlar ger segt slem som pluggar igen bronkerna. Ödem i slemhinnan ger lumenförträngning. Svårt att expirera luften.

**Lungsjukdomar kan delas in i restriktiv och obstruktiv. Vad betyder begreppet obstruktiv i samband med lungsjukdom? Hur påverkas andningen?**
Obstruktiv lungsjukdom menar på att det finns en ökad flödesresistens mot luften. Det här leder till dyspné.

**Vilka tillstånd ingår i kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL)?**
Kronisk bronkit och lungemfysem.

**Vilka är de viktigaste pneumokonisoserna och vad har de för patoiologi, patogenes och komplikationer?**
Pneumokonios (dammlunga). Inandning av olika sorters damm à hostas upp eller fagocyteras av makrofager à om toxiska för makrofager – lokal inflammation à restriktiv andning.

* ***Antrakos***, inandning av kolpartiklar. Folk som bor i städer, svarta fläckar i lungvävnaden pga. makrofager med kolpartiklar. Kolgruvarbetare kan drabbas av ett allvarligare tillstånd.
Vid stor mängd bildas fibros eller emfysem.
* ***Silikos****,* inandning av silikat à inlagring i makrofager à fibros.
Kollagen vävnad breder ut sig, bindväv inne i alveolerna. Förekommer hos gruvarbetare och stenhuggare.
* ***Asbestos***, inandning av asbest => bindväv runt alveolerna, lungcancer, lungfibros

Leder till lungfibros och kan finnas risk för utveckling av lungcancer.

**Vad är pneumothorax? Nämn två orsaker.**
Ett tillstånd då ena eller båda lungorna faller ihop. Kan bero på att man skadat bröstkorgen (brutit ett revben) eller att en lungblåsa brister.

**Vad är bronchopneumoni?**
Inflammation av bronkerna som sprids så att alveoler fylls med slem, bakterier och nekrosvävnad istället för luft à hostar upp slem. Svårt att få tillräckligt med luft.