20. Mutaciones de GLUT2, translocación y función del receptor en el manejo del azúcar en la dieta.

Un suministro continuo de glucosa proporciona la principal fuente de energía para el cerebro. Dada la estricta separación del sistema nervioso central del torrente sanguíneo por la barrera hematoencefálica, durante mucho tiempo no se sabía cómo la glucosa puede atravesar las membranas plasmáticas lipófilas y pasar al cerebro en cantidades suficientes para satisfacer los requisitos energéticos de los cerebros. tejido.

Cuatro décadas de investigación fisiológica, bioquímica y genética han proporcionado una larga lista de proteínas transportadoras de glucosa. Se asignan a dos familias distintas de transportadores de glucosa relacionados estructuralmente y median los procesos de transporte de glucosa facilitadores y dependientes del sodio. Además del síndrome de deficiencia de GLUT1 (GLUT1-DS), las afecciones clínicas asociadas con una deficiencia de uno de estos transportadores se han reconocido hasta ahora solo en algunos de ellos, por ejemplo, malabsorción de glucosa-galactosa (SGLT1), glucosuria renal (SGLT2) y Síndrome de Fanconi-Bickel (GLUT2).

Dentro de la familia de transportadores de glucosa facilitadores que comprenden 13 proteínas (símbolo de gen SLC2A, símbolo de proteína GLUT), GLUT1 fue el primer miembro identificado, y en 1985 GLUT1 / SLC2A1 fue el primer gen que se clonó y secuenció. El gen se encuentra en el brazo corto del cromosoma 1 (1p34.2), tiene una longitud de 35 kb y consta de 10 exones. GLUT1 se expresa de forma constitutiva en la mayoría de los tejidos y se expresa de forma selectiva en eritrocitos, microvasos cerebrales y astroglia. Dos formas moleculares distintas de GLUT1 con pesos moleculares de 55 y 45 kDa difieren solo en el grado de glicosilación. La forma de 55 kDa se encuentra predominantemente en las células endoteliales de los microvasos y eritrocitos del cerebro, donde es el principal (si no exclusivo) transportador de glucosa. La forma de 45 kDa se detecta en la mayoría de las células, incluidos los astrocitos, y puede ser responsable de la captación de glucosa basal en estos tejidos. GLUT1 es una proteína de membrana integral de 492 aminoácidos con extremos amino y carboxilo intracelulares y 12 dominios transmembrana, que abarcan la membrana plasmática como a-hélices (H1-H12). Presumiblemente, dos mitades del dominio 6-helicoidal están separadas por el gran bucle intercelular entre las hélices 6 y 7. La estructura tridimensional postulada se caracteriza por un canal central a través de la proteína que está esencialmente formado por las hélices 2, 4, 5, 7, 8, 8 , y 10 y conecta los ambientes extracelular e intracelular.

El reconocimiento de las características clínicas asociadas con la deficiencia de GLUT1 se inauguró con el descubrimiento seminal realizado por Darryl C. De Vivo en 1991. Informó sobre dos bebés con retraso en el desarrollo, convulsiones, trastorno leve del movimiento y microcefalia adquirida.

Se ha observado una correlación entre la ingesta de alimentos y el rendimiento motor y mental en otros pacientes con GLUT1-DS. Propusimos el registro de EEG durante la infusión intravenosa de glucosa como una prueba de detección simple que podría ayudar a identificar a aquellos pacientes con un fenotipo que responde a los carbohidratos.

Dong Wang, Darryl C. De Vivo y sus colegas describieron la siguiente correlación entre el genotipo y el fenotipo como se muestra en la figura 1.

El fenotipo clásico está asociado con hemicigosis, mutaciones sin sentido, mutaciones de cambio de marco y mutaciones en el sitio de empalme, lo que resulta en una pérdida del 50% de la proteína GLUT1.
- Las mutaciones heterocigotas heterocigóticas con patogenicidad leve dan como resultado un 50-75% de función residual de GLUT1 y, por consiguiente, un fenotipo leve.
- Se ha observado un fenotipo grave y la conservación de solo 25 a 50% de la función residual de GLUT1 en un paciente con heterocigosidad compuesta en trans.

Casi 20 años después de la primera descripción, se ha reconocido la marcada variación fenotípica de GLUT1-DS, como se resume en la Tabla 1. El fenotipo clásico representa la gran mayoría de los casos. La mayoría de estos pacientes son esporádicos, ya que tienen mutaciones de novo y la grave discapacidad en muchos de ellos impide tener hijos. Los pacientes con síntomas sensibles a los carbohidratos o trastornos del movimiento predominantes son relativamente raros, pero los casos familiares no son infrecuentes en estos subconjuntos. Se trata especialmente de estos atípicos que no han sido diagnosticados. Con respecto a las implicaciones terapéuticas de un diagnóstico de GLUT1-DS se recomienda encarecidamente
para realizar una investigación de LCR con la determinación de la relación de LCR a glucosa en la sangre en cualquier trastorno neurológico no claro.