La glucosa alta transitoria causa cambios epigenéticos persistentes y alterados. Expresión génica durante la posterior normoglucemia.

El objetivo actual de la terapia de la
diabetes es reducir los niveles medios de glucemia promediados en el tiempo, medido como HbA1c, para prevenir complicaciones diabéticas. Sin embargo, HbA1c solo explica <25 de la variación en el riesgo de
desarrollar complicaciones. Porque HbA1c no se correlaciona tarde con la variabilidad glucémica cuando se ajustó para la glucosa media en sangre,
la hipótesis de que los picos
transitorios de hiperglucemia pueden ser un factor de riesgo independiente para la diabetes.

Debido a que se ha demostrado que la
hiperglucemia crónica produce un aumento de la acetilación de varios residuos
de histonas en  lisinas, un marcador
epigenético general asociado con un aumento de la transcripción de genes , se planteó la hipótesis de que la exposición transitoria a la hiperglucemia
causaría aumentos persistentes en la expresión de genes pro-aterogénicos
durante períodos subsiguientes glucemia normal debido a cambios epigenéticos de larga duración específicos inducidos por ROS y sus consecuencias. Estos picos transitorios de hiperglucemia podrían ser un factor de riesgo independiente de HbA1c para las complicaciones diabéticas. La subunidad p65
del factor de transcripción pleiotrópico NF k B se seleccionó para su
estudio porque la expresión del gen pro-inflamatorio impulsada por
NF- k B parece jugar un papel importante en la patogénesis de la
aterosclerosis.

Resultados:

**\*La hiperglucemia transitoria promueve la transcripción del gen p65 y la activación de NF-B**

\* **La hiperglucemia transitoria induce la movilización persistente de Set7 al promotor p65:** Sobre la base de esta observación, postulamos que la exposición transitoria a HG induce la activación
persistente de la expresión de p65 mediante la metilación de activación específica de las histonas asociadas con el promotor p65. La metilación de
histonas es una importante modificación postraduccional implicada en procesos
fundamentales como la regulación transcripcional y la estabilidad del genoma. En
particular, la metilación de H3K4 (lisina 4 de histona 3) favorece la
activación transcripcional.

\* **La hiperglucemia transitoria aumenta una marca epigenética específica, histona 3 lisina 4**
monometilación (H3K4me1), en la región promotora proximal del gen p65 : **La hiperglucemia transitoria aumenta una marca epigenética específica,**
histona 3 lisina 4 monometilación (H3K4me1), en la región promotora proximal
del gen p65. Estos datos indican que el aumento de la acetilación de histonas no es suficiente para inducir los efectos observados después de la exposición a
glucosa alta.

\* **El sustrato de**
ROS y GLO-1 mitocondrial participa en cambios inducidos por la glucosa en la
expresión del gen p65 y en la remodelación del promotor p65: **Debido a que se ha demostrado que la sobreproducción mitocondrial de superóxido inicia un gran número de mecanismos de hiperglucemia en ductos relacionados con la patogénesis de las complicaciones diabéticas, se investigó el efecto de inhibir la producción de superóxido mitocondrial en la expresión de p65. Se encontró que la sobreexpresión de**
la enzima una degradación -oxoaldehyde glyoxalase 1 (GLO1) también previno el aumento de la expresión p65 en-ducido por la hiperglucemia transitoria. El principal sustrato fisiológico para el GLO1, el metilglioxal, es un dicarbonilo altamente reactivo que se acumula en varios tipos de células expuestas a hiperglucemia como consecuencia del aumento de la producción de
superóxido mito-condrial.

\* **En ratones no diabéticos, la hiperglucemia transitoria induce un aumento de H3K4me1 en el promotor p65 y aumenta la transcripción del gen p65:** Para validar nuestras observaciones in vitro en un modelo animal,
examinamos el efecto de la hiperglucemia transitoria en la expresión de H3K4me1 y p65 en células endoteliales aórticas de ratones no diabéticos. Los ratones se expusieron a hiperglucemia (glucosa 20 mM) durante 6 h usando pinzas de insulina pancreáticas y se sacrificaron inmediatamente y después de 2, 4 y 6 días de glucemia posterior. La hiperglucemia transitoria provocó un aumento de
esta metilación de H3K4 activadora, que persistió durante los 6 días
posteriores de exposición a niveles normales de glucosa en sangre. Estos cambios epigenéticos se asociaron con un aumento en la expresión de NF- k B p65 que también persistió durante los 6 días posteriores de exposición a niveles normales de glucosa en sangre

Discusión

La exposición transitoria de células endoteliales aórticas a
hiperglucemia induce persistencia a cambios epigenéticos en el promotor de
la subunidad NF- k B p65 tanto en células endoteliales aórticas humanas cultivadas como en ratones no diabéticos. En la región promotora proximal de p65, el aumento de la monometilación de la histona 3 lisina 4 por el tono de metiltransferasa Set7 causó un aumento sostenido en la expresión del gen p65, lo que llevó a un aumento sostenido en la expresión de NF- k B : genes proaterogénicos sensibles MCP-1 y VCAM-1. Estos cambios epigenéticos son causados ​​por la generación en aumento de metilglioxal debido a la formación de ROS inducida por la hiperglucemia por la cadena de transporte de electrones mitocondrial.

Referencia: El-Osta A, Brasacchio D, Yao D, Pocai A, Jones PL, Roeder RG, et al. glucosa alta Transitoria causa cambios epigenéticos persistentes y expresión de genesbalterados durante la posterior normo-glucemia.J Exp Med 2008;205: 2409-17.