進行性骨化性纖維發育不良

進行性骨化性纖維發育不良（，簡稱FOP）又稱進行性骨化性纖維增殖症或是進行性骨化性纖維炎，舊稱為進行性骨化性肌炎（，簡稱MOP）或稱進行性肌肉骨化症，此疾病不應與搞混，因後者通常是創傷後所發生，且此疾病不只發生於肌肉，也發生於其他纖維組織。

FOP是一種極其罕見的遺傳性疾病，最早的案例發生於1692年，之後325年到2017年為止，全世界的病例僅700餘件，因為病例過少，正確的發生機率無法統計，被認為是世界上最罕見的疾病之一。

FOP的發生大多源自於突變，使得身體修復系統異常，患者身體的肌肉以及結締組織會發生，尤其在受傷後，受傷處的骨化會加重，使得病症更為嚴重。

流行病學
FOP為全世界最罕見的疾病之一，發病率尚未有定論，普遍認為是0.61/百萬人左右。大多數報導的病例均發生在白種人中，但所有種族均有可能發生，且男女發病比為4：1。

巴西FOP協會截至2005年，登記了49個病例。國際上則有（International FOP Association，國際FOP協會）提供關於FOP流行病學的相關資料，以及為全球大部分確診患者提供協助。

病因
該疾病源於人第2對染色體2q24.1區域的基因座位上的完全顯性等位基因發生的雜合突變。其所影響的BMP1活動異常。由於過度活化的關係，結締組織及肌肉組織會轉變成次級骨骼，使內皮組織轉變為間充質幹細胞，最後形成骨骼。

另外的異常表現也被認為是導致了異位骨化的致病因子之一。BMP4並不直接變異，而是與BMP4相關的訊號傳導因子突變，而是BMP4的拮抗因子（抑制BMP4），患者身上可查到Noggin蛋白基因的突變，此突變位於17q22。此外，有時在42bp處也能發現Noggin蛋白基因的缺失，可認為皆為FOP的致病原因之一。

大多數的病患是由於配子中發生自發突變，因為其遺傳性，絕多數的FOP患者不能或是不願選擇生小孩。也有類似但傷害性較低的疾病，則由所產生。

執行骨化的基因通常於胎兒形成骨骼後便關閉，但FOP患者中的基因則持續發揮作用。患者在結締組織和肌肉細胞受損或異常傳遞凋亡訊息時產生酶（Enzyme for bone repair），這導致淋巴系統存在過量的BMP4並在免疫系統作用時產生效用。產生的新骨獨立於正常骨骼，形成許多離散骨架，不過這些骨骼仍可以與正常骨架結合。

歷史

FOP最早的案例是在1692年由蓋‧帕丁（Guy Patin）在兒童身上發現，以及弗里克（Freke）在1739年對此病症做了描述，1918年，朱麗葉斯‧羅森斯吞（Julius Rosenstirn）所著的書籍中詳細記錄了115件FOP患者。在當時，此疾病被命名為進行性骨化性肌炎（Myositis Ossificans Progressiva），代表肌肉逐漸骨化的現象。但由於此疾病亦發生於關節囊、韌帶等部分，維克托·麥庫西克（Victor Almon McKusick）在1970年代，將其更名為進行性骨化性纖維發育不良（Fibrodysplasia Ossificans Progressiva）。

世上最著名的FOP案例為（Harry Raymond Eastlack），FOP在他十歲時發病，在1973年11月即將40歲時死於肺炎，他的身體嚴重骨化，只剩下嘴巴可以動。死後，他的遺體被捐給科學研究，其骨架現展示於費城馬特博物館。

症狀

FOP最顯著的臨床特徵為先天性腳大拇趾畸形，大約有75%~90%的病例在出生時即可觀察到此特徵，也約有一半的病例在出生時可觀察到大拇指畸形。此外，兒童期開始之後的外骨骼形成也是典型特徵之一。

早期的發病，會出現局部紅腫疼痛，數日至數周後消退，接著會產生局部僵硬感。因為軟組織內可能產生硬骨顆粒，可能刺激組織產生痙攣。
一段時間後，疾病可能擴散至全身，尤其好發於頸、肩、胸、腰或是其他關節處。發病後大約10年，患者的脊椎以及肩會受到嚴重的限制；大約20年後，髖關節也會失去移動能力；多數的患者在發病後30年只能坐在輪椅上。經過治療的患者的壽命（中位數）預計為40岁，不過如果患者確診晚、身體遭受创伤和感染会缩短预期寿命。

FOP除了自發性的惡化之外，也可能透過肌肉注射、疫苗、局部麻醉、活體組織切片、靜脈注射或是任何外傷而惡化。因此應避免任何鈣化結節的切片檢查，可能造成再次骨化，甚至比原先更為嚴重。

診斷

由於外觀體徵明顯，可由觀察外表或著透過X光進行診斷。但新生兒身上廣泛的特徵──腳趾畸形，可能是較為常見的先天性外翻趾（Isolated congenital Hallux Valgus）而非FOP所造成。
由於任何創傷都可能造成惡化，最好在新生兒時期便進行診斷，以避免可能發生的傷害。透過無創檢察來早期診斷及監測疾病發展，骨顯像用於顯示異位骨化，而斷層掃描及核磁共振則可用來檢測不明顯的新病灶。

適合用來測定骨分化的人類乳牙幹細胞（SHED）顯示FOP患者身上的SHED細胞有更高水平的鹼性磷酸酶以及濃度。因此在臨床上可透過檢測這些物質水平來診斷。

治療

目前並無有效的治療方式，有一部分文獻表明羟基乙叉二膦酸（Etidronate　Ethane –1-Hydroxy-1-diphosphonate）對部分患者的急性期有效，但仍在研究階段，且仍未被證明有效。由於BMP受體的活化突變揭露了潛在的關鍵因子，可能可以作為重要的藥物靶點，為醫學研究的重要目標。而確診FOP之後，應盡量避免任何傷害及侵入性手術，包括抽血。

實驗及研究

實驗中，FOP在急性期，對於鈣、磷以及副甲狀腺素的代謝正常。除此之外，對於骨礦物質的代謝，透過生化分析亦未發現異常。疾病爆發期間，尿液中可發現鹼性成纖維細胞生長因子（bFGF）水平的升高。

由於FOP相當罕見，很大程度的阻礙了人類對FOP的研究。不過Rothschild等人在東南亞的小鼷鹿身上發現該物種的成年雄性──無論飼養或是野生──身上，有自發性的FOP產生，可能提供了科學家的研究機會。

2015年8月，美國FDA授予拉荷亞（La Jolla）製藥公司針對FOP的兩種化合物孤兒藥的地位，藥內為小分子的蛋白激酶抑制劑，目的在阻斷ACVR1。

同時，加拿大Clementia Pharmaceuticals公司開始招募6歲以上的患者，參與其藥物Palovarotene的二期實驗。臨床研究顯示視黃酸以及維甲酸受體γ激動劑，可透過抑制BMP途徑中的第二信使系統，阻止異位骨化的形成。

參見

成骨不全症
鹼性磷酸酶
骨塑型蛋白

註解

參考來源

外部連結

先天性疾病
罕見疾病
肌肉疾病
遗传性皮肤病