Hinokitiol

Hinokitiol (β-thujaplicin), Cupressaceae familyasındaki ağaçların odununda bulunan doğal bir monoterpenoiddir. Bir tropolon türevi ve kırmızı sedir ağacının öz odunundan elde edilen üç izomerik kristal bileşikten herhangi birilerindendir. Hinokitiol, geniş spektrumlu anti-vira, antimikrobiyal, ve antienflamatuar etkisi nedeniyle ağız bakım ve tedavi ürünlerinde yaygın olarak kullanılmaktadır. Hinokitiol bir Çinko ve Demir Yüküntaşırdır ve ayrıca bir gıda katkı maddesi olarak da onaylanmıştır.

Hinokitiol adı, esasen 1936'da Tayvanlı Hinoki'de izole edilmiş olmasından kaynaklanmaktadır. Japon hinoki'sinde neredeyse hiç bulunmaz iken, Juniperus cedrus, Hiba sedir ağacı (Thujopsis dolabrata) ve Batı kırmızı sedir (Mazı plicata) yüksek konsantrasyonda (öz odun kütlesinin yaklaşık %0.04'ü) bulunur. Sedir ağacı odunundan çözücü ve ultrasonikasyon ile kolayca ekstrakte edilebilir.

Hinokitiol yapısal olarak izopropil ornatıkından yoksun tropolon ile ilişkilidir. Tropolonlar iyi bilinen kan dolaşımındaki metalleri sönümleme yoluyla metal zehirlenmesini tedavi etmede kullanılan bileşenlerdir.

Antimikrobiyal etkinlik 
Hinokitiol, birçoğu literatürde araştırılmış ve karakterize edilmiş geniş bir biyolojik aktiviteye sahiptir. Birincisi ve en iyi bilineni, antibiyotik direncinden bağımsız olarak birçok bakteri ve mantarlara karşı güçlü antimikrobiyal aktivite olmasıdır. Özellikle, Hinokitiol'ün, yaygın insan patojenleri olan Streptococcus pneumoniae, Streptococcus mutans ve Staphylococcus Aureus, etkili olduğu gösterilmiştir. Ek olarak, Hinokitiol'ün klamidya enfeksiyonları üzerinde inhibitör etkilere sahip olduğu gösterilmiş olup topikal bir ilaç olarak klinik olarak yararlı olabilir.

Antiviral aktivite 
Daha yakın tarihli çalışmalar, Hinokitiol'ün, rinovirüs, coxsackievirus ve mengovirüs de dahil olmak üzere çeşitli insan virüslerine karşı bir çinko bileşiği ile birlikte kullanıldığında antiviral aktivite sergilediğini göstermiştir. Viral enfeksiyonların iyileştirilmesi, büyük ekonomik faydalar kazanma potansiyeline sahiptir ve Dünya Sağlık Örgütü gibi küresel kurumlar için büyük önem taşımalıdır. Viral işlenmesini inhibe edilerek, poliproteinin, hinokitiol inhibe viral replikasyon - hinokitiol a, bununla birlikte, bu özellik, iki değerli metal iyonları mevcudiyetine bağlıdır kenetleme maddesi içerir. Hinokitiol ile kombinasyon halinde çinkonun varlığı bu seçenekleri destekler ve aşağıda tartışılmıştır.

Diğer etkinlikler 
Geniş spektrumlu antimikrobiyal aktiviteye ek olarak Hinokitiol ayrıca bir dizi in vitro hücre çalışması ve canlı içi hayvan çalışmaları ile karakterize edilen anti-enflamatuar ve anti-tümör aktivitelerine de sahiptir. Hinokitiol, TNF-a ve NF-kB gibi önemli enflamatuar belirteçleri ve yolları inhibe eder ve kronik enflamatuar veya otoimmün durumlarında tedavi potansiyeli araştırılmaktadır. Hinokitiol'ün, otofajik süreçleri harekete geçirerek birkaç önemli kanser hücre hattında sitotoksisite sağladığı bulunmuştur.

Koronavirüs araştırması 
Hinokitiol'ün potansiyel anti-viral etkileri, bir çinko iyonoforu olarak etki göstermesinden kaynaklanmaktadır. Hinokitiol, çinko iyonlarının hücrelere akmasını sağlar ki bu da RNA virüslerinin replikasyon mekanizmasını inhibe edip daha sonra virüsün replikasyonunu inhibe eder. Bazı dikkate değer RNA virüsleri arasında insan grip virüsü SARS yer alır. Çinko iyonları, hücreler içindeki viral replikasyonu önemli ölçüde inhibe edebilmiş ve etkinin çinko akışına bağlı olduğunu kanıtlamıştır. Bu çalışma Hinokitiol'e çok benzer şekilde işlev gören çinko iyonofor pirition ile yapılmıştır.

Hücre kültürlerinde, hinokitiol insan rinovirüsünü, coxsackievirus ve mengovirüs çoğalmasını engellemektedir. Hinokitiol viral poliproteinlerin işlenmesine müdahale eder, böylece picornavirüs replikasyonunu engeller. Hinokitiol, viral poliprotein işlemesini bozarak ve hinokitiolün antiviral aktivitesinin çinko iyonlarının mevcudiyetine bağlı olarak picornavirüslerin replikasyonunu engeller.

Demir iyonoforu 
Hinokitiol'ün kemirgenlerde hemoglobin üretimini eski haline getirdiği gösterilmiştir. Hinokitiol, demiri hücrelere yönlendirmek için demir iyonoforu görevi görür ve hücre içi demir seviyelerini arttırır. İnsanlarda demirin yaklaşık %70'i kırmızı kan hücrelerinde ve özellikle hemoglobin proteininde bulunmaktadır. Demir hemen hemen tüm canlı organizmalar için hayatidir ve oksijen taşıma sistemi  deoksiribonükleik asit (DNA) sentezi ve elektron taşınması ve demir eksikliği gibi çeşitli anatomik fonksiyonların kritik bir unsurudur ki eksikliği hem fiziksel hem de zihinsel performans için önemli ölçüde hasar verici olabilir.

Çinko sinerjisi 
Hinokitiol bir çinko iyonoforudur ve bu yeteneğin viral replikasyonu inhibe ettiğine inanılmaktadır. Temel olarak, bir çinko iyonoforu olarak Hinokitiol, moleküllerin bir plazma zarından veya hücre içi zardan hücrelere taşınmasına yardımcı olur ve belirtilen molekülün hücre içi konsantrasyonunu arttırır (ör. Çinko). Böylece, çinkonun antiviral özelliklerinden yararlanarak, Hinokitiol ile kombinasyon halinde çinko emilimi hızlandırılabilir.

Kanser araştırması 
Hücre kültürlerinde ve hayvan çalışmalarında, hinokitiol'ün metatezi  engellediği ve kanser hücreleri üzerinde anti-proliferatif etkilere sahip olduğu gösterilmiştir

Çinko Eksikliği 
Çinko eksikliği bazı kanser hücrelerinde gösterilmiştir ve optimum hücre içi çinko seviyelerinin geri döndürülmesi tümör büyümesinin baskılanmasına neden olabilir. Hinokitiol belgelenmiş bir Çinko İyonoforudur, ancak şu anda Hinokitiol ve Çinko için etkili konsantrasyon yöntemleri oluşturmak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulmaktadır.

 "Diyet çinkosunun melanom büyümesi ve deneysel metatezi üzerindeki etkileri..." 
 "Diyette çinko eksikliği, belirgin bir inflamatuar imza oluşturarak yemek borusu kanseri gelişimini tetikler..." 
 "Serum çinko seviyeleri ve akciğer kanseri arasındaki ilişki: gözlemsel çalışmaların bir meta-analizi..."  
 "Çinko eksikliği, ilgili mikroRNA'lar ve yemek borusu kanseri arasındaki ilişki üzerine araştırmalar..."

Hinokitiol içeren ürünler 

Hinokitiol; kozmetik, diş macunları, oral spreyler, güneş kremleri ve saç uzatıcılar dahil olmak üzere çeşitli tüketim malzemelerinde yaygın olarak kullanılmaktadır. Tüketici hinokitiol ürünlerinin satışında lider markalardan biri Hinoki Clinical'dir. Hinoki Clinical (kur. 1956) 1955'te ilk 'hinokitiol' un endüstriyel ekstraksiyonu 'başladıktan kısa bir süre sonra kurulmuştur. Hinoki, şu anda bir bileşen olarak hinokitiol içeren 18' üzerinde farklı ürün gamına sahiptir. Bir başka marka olan 'Relief Life', hinokitiol içeren 'Dental Series' diş macununu bir milyondan fazla satmıştır Hinokitiol bazlı ürünlerin diğer önemli üreticileri arasında Otsuka Pharmaceuticals, Kobayashi Pharmaceuticals, Taisho Pharmaceuticals, SS Pharmaceuticals sayılabilir. Asya'nın yanı sıra, Swanson Vitamins® gibi şirketler, ABD ve Avustralya

 gibi pazarlarda anti-oksidan serum ve diğer girişim tüketici ürünlerinde hinokitiol kullanımına başlamaktadır. 2006 yılında hinokitiol, Kanada'daki Evsel Maddeler Listesinde, kalıcı olmayan, biyolojik olarak birikme yapmayan ve sudaki organizmalar için toksik olmayan madde olarak sınıflandırılmıştır. EWG, hinokitiol bileşenine "Alerjiler ve İmmünotoksisite", "Kanser" ve "Gelişimsel ve Üreme Toksisitesi" gibi alanlarda 'düşük tehlike' olduğunu belirten bir sayfa ayırmıştır.

 Hinokitiol'e 1-2 puan verir. Hinokitiol'ün skorundan farklı olarak, hala birkaç ağız gargarasında satılan bir bileşen olan Propylparaben, muazzam toksisite ve tehlikeli endişeler gösteriyor. Propylparaben, Avrupa Endokrin Bozulması Komisyonu tarafından başka bir insan endokrin bozucu  olarak kabul edildi ve bu da onu EWG web sitesinde 4-6 yaptı.

Dr. ZinX 
2 Nisan 2020 tarihinde Avustralyalı bir çinko oksit üreticisi olan Advance Nanotek, hayati bir bileşen olarak hinokitiol içeren çeşitli ağız bakım ürünlerini içeren bir anti-viral bileşim için AstiVita Limited ile ortak bir patent başvurusunda bulunmuştu. Şimdi bu yeni buluşu içeren markanın adı Dr ZinX ve 2020 yılında Zinc + Hinokitiol kombinasyonunu piyasaya sürmesi muhtemel görünmektedir. 18 Mayıs 2020 tarihinde Dr ZinX, COVID-19'a karşı 5 dakika içinde sonuç veren Feline Koronavirüse karşı temiz bir konsantrasyon '3.25 log' azalması (%99.9 azalma) döndürerek “tıbbi alanda virüidal aktivitenin değerlendirilmesi için kantitatif süspansiyon testi” için test sonuçlarını yayınlamıştır. Çinko vücutta gerekli bir besin takviyesi ve eser elementtir. Küresel olarak, nüfusun %17,3'ünün yetersiz Çinko alımına sahip olduğu tahmin edilmektedir.

Geçmiş

Keşif 
Hinokitiol, 1936 yılında Tayvan selvi esansiyel yağ bileşeninden Dr.Tetsuo Nozoe tarafından keşfedildi. Doğada var olmadığı söylenen heptagonal moleküler yapıya sahip bu bileşiğin keşfi, evrensel çapta kimya tarihinde büyük bir başarı olarak kabul edilmiştir.

Nozoe Tetsuo 
Nozoe Tetsuo 16 Mayıs 1902 tarihinde Japonya'nın Sendai kentinde doğmuştur. 21 yaşında Tohoku İmparatorluk Üniversitesi'nde kimya bölümünde kimya derslerine kaydolmuştur. Mart 1926'da mezun olduktan sonra, Nozoe araştırma görevlisi olarak kaldı, ancak kısa bir süre sonra Haziran 1926'nın sonunda Sendai'yi Formosa'ya geçmek için (şu anda Tayvan olarak bilinmektedir) bıraktı.

Nozoe'nun başlıca araştırma alanları, özellikle Formosa'da bulunanlar olmak üzere doğal ürünler üzerinde çalışmaktadır. Nozoe'un Formosa'daki belgelenmiş çalışmaları, dağlık bölgelerde büyüyen yerli bir kozalak olan Taiwanhinoki'nin kimyasal bileşenleri ile ilgiliydi. Nozoe, bu türün bileşenlerinden yeni bir bileşik olan hinokitioli tespit etti ve ilk kez 1936'da Japonya Kimya Derneği Bülteni'nin özel sayısında yayınladı.

Kasım 1950'de Londra Kimya Derneği tarafından "Tropolon ve Müttefik Bileşikler" adlı bir sempozyum düzenlendiğinde, Nozoe'nun hinokitiol üzerindeki çalışmasından tropolon kimyasına öncü bir katkı olarak bahsedildi ve böylece Nozoe'un araştırmalarının Batı'da tanınmasına yardımcı oldu. Nozoe, sempozyum başkanı JW Cook sayesinde hinokitiol ve doğadaki türevleri üzerine çalışmalarını 1951'de yayınlayabildi. 1950'lerde ve 60'larda Japonya'da doğal ürünler üzerine araştırmalarla başlayan ve tamamen Japonya'da geliştirilen Nozoe'un çalışması, organik kimyada yeni bir alan, yani benzenoid olmayan aromatik bileşiklerin kimyasını literatüre tanıttı. Çalışmaları Japonya'da iyi karşılandı ve Nozoe, 1958'de 56 yaşında araştırmacılara ve sanatçılara katkıda bulunmanın en büyük onuru olan Kültür Nişanına layık görüldü.

Umut Vaadeden Bir Gelecek 
2000'li yıllardan başlayarak, araştırmacılar hinokitiol'ün özellikle  klamidya enfeksiyonları bakterisini engellemek için bir ilaç olarak değerli olabileceğini kabul ettiler.

Kimyager Martin Burke ve Urbana-Champaign'daki Illinois Üniversitesi'ndeki meslektaşları ve diğer kurumlardaki meslektaşları, hinokitiol için önemli bir tıbbi kullanım keşfettiler. Burke'ün amacı hayvanlarda düzensiz demir taşıyıcılığının üstesinden gelmekti. Birkaç proteinin yetersizliği hücrelerde demir eksikliğine (anemi) veya tam tersi Hemokromatozise. yol açabilmektedir. Gen tükenmiş maya kültürlerini taşıyıcı olarak kullanan araştırmacılar, demir taşınması belirtileri ve dolayısıyla hücre büyümesi için küçük biyomoleküllerin bir kütüphanesini taradılar. Hinokitiol, hücre işlevselliğini geri kazandıran olarak ön plana çıkmıştı. Ekip tarafından daha fazla çalışma yapılması, hinokitiol'ün hücre demirini geri yükleme veya azaltma mekanizmasını oluşturdu. Daha sonra çalışmalarını memelilere yönelttiler ve “demir proteinleri” eksikliği için tasarlanan kemirgenlerin hinokitiol ile beslendiklerinde bağırsaktaki demir alımını yeniden kazandıklarını ortaya çıkardılar. Zebrabalığı üzerine yapılan benzer bir çalışmada, molekül Hemoglobin üretimini restore etti. Burke ve ark. hinokitiol “Demir Adam molekülü” lakaplı çalışması üzerine bir yorum. Bu ironiktir çünkü keşfeden Nozoe'nin ilk adı “demir adam” olarak İngilizceye çevrilebilir.

Hinokitiol bazlı oral ürünlere artan talep göz önüne alındığında, Hinokitiol'ün oral uygulamaları üzerine de önemli araştırmalar yapılmıştır. Japonya'da 8 farklı kuruma bağlı böyle bir çalışma: "Hinokitiol'ün Hem Antibiyotiğe Dirençli, hem de - Oral Kavite ve Üst Hava Yollarında Öngörülen Antibakteriyel Bakterilerin geniş bir patojenik bakteri spektrumu ve insan epitel hücrelerine karşı sitotoksisitesi düşük" antibakteriyel aktivite sergilediği sonucuna varılmıştır.

İlgili çalışmalar 

 "Zn2 + in vitro koronavirüs ve arterivirüs RNA polimeraz aktivitesini engeller ve çinko iyonoforlar bu virüslerin hücre kültüründe çoğalmasını engeller..." 
 "Çinko İyonoforlar Pritiyon ve Hinokitiol'ün Pikornavirüs Enfeksiyonlarına Karşı Antiviral Aktivitesi..." 
 "SARS ilişkili koronavirüsün boğaz yıkamada ve tükürükte erken tanıda saptanması..." 
 "2019-nCoV ACE2 reseptörünün oral mukozanın epitel hücreleri üzerinde yüksek ifadesi..." 
 "Antiviral İlaçlar..." 
 “Antiviral Ajan ve Aynı Şekilde Kullanan Boğaz Şekeri, Gargara ve Gargara...” 
 “Antibakteriyel ve antifungal Aktivite Yöntemi, Bulaşıcı Hastalıkların Terapötik Yöntemi ve Kozmetiklerin Korunması Yöntemi...”  
 “Hinokitiol'ün farelerde ligatüre bağlı deneysel periodontitte periodontal kemik kaybına karşı koruyucu etkisi...”  
 "Zn (O4) Koordinasyon Moduna Sahip Yeni Bir Antidiyabetik Zn (II) –Hinokitiol (β-Thujaplicin) Kompleksi..." 
 "[Zn (hkt) 2] (Zinc & Hinokitiol), insülin direncini iyileştirerek periferik organlar üzerindeki ana etkiyi uyguladı..."

Kaynakça 

İzopropil bileşikleri