Ergolin

Ergolin, yapısal iskeleti ergolin türevleri veya ergolin alkaloidleri olarak adlandırılan çeşitli alkaloidlerde bulunan kimyasal bir bileşiktir. Biri ergin olan ergolin alkaloidleri temelde ergot mantarı ile karakterizedir. Bunlardan bazıları, istemsiz kas hareketleri ve kangren ile karakterize bir form alabilen ergotizm durumuyla ilişkilendirilir. Öyle bile olsa, birçok ergolin alkaloidinin klinik olarak yararlı olduğu bulunmuştur.

Diğerleri, Liserjik asit dietilamid gibi, ya da bilinen adıyla LSD, tamamen sentetik bir türevdir. Ergin ise Argyreia nervosa, Ipomoea tricolor gibi türlerde doğal olarak bulunan psikoaktif bir maddedir.

Doğal oluşum 
Ergolin alkaloidleri, alt mantarlarda ve bazı çiçekli bitki türlerinde bulunur: Tohumları "ololiuhqui" ve "tlitliltzin" olarak bilinen psikoaktif bitki ilaçları olarak tanımlanan, Convolvulaceae (Kahkahaçiçeğigiller) familyası Meksikalı türleri, sırasıyla Turbina corymbosa ve Ipomoea tricolor gibi. Tohumlardaki ana alkaloidler ergin ve onun optik izomeri izoginidir, ayrıca birkaç başka liserjik asit türevi ve daha az miktarlarda bulunan klavinler ile birliktedirler. Hawai türü olan Argyreia nervosa, benzer alkaloidleri içerir. Kanıtlanmış olmasa da, psikoaktif etkilerin ergin veya izoerginden kaynaklanması mümkündür. Convolvulaceae'de de ergolin alkaloidleri mantar kökenli olabilir. Bazı monokot bitkilerdeki ergot alkaloidleri gibi, Ipomoea asarifolia (Convolvulaceae) bitkisinde bulunan ergolin alkaloidleri de tohumla bulaşan endofitik klavicipitase mantarı tarafından üretilir.

Tarih 
Ergolin alkaloidleri ilk kez ergot mantarından izole edilmiştir. Ergot mantarı çavdar bitkisinde gelişir ve bitkinin tüketilmesiyle ergotizme veya St. Anthony ateşi adı verilen bir hastalığa sebeğ olur. Ergolin alkaloidlerinden kaynaklanan toksik etkilerin raporları 12. yüzyıla kadar uzanmaktadır. Ergot ayrıca, aktivitesini kimyasal olarak karakterize etme girişimlerine yol açan uzun bir tıbbi kullanım geçmişine sahiptir. Kullanımıyla ilgili ilk raporlar, ergot preparatlarının ebeler tarafından güçlü uterus kasılmalarını indüklemek için küçük dozlarda kullanıldığı 1582 yılına kadar uzanmaktadır.  Modern tıpta ergolin alkaloidlerinin ilk kullanımı 1808'de, "doğumun hızlandırılması" için bir çare olarak bir ergot preparatının uterus kasılma eylemlerini rapor eden Amerikalı bir doktor olan John Stearns tarafından tanımlandı.

Ergolin alkaloidlerinin aktivitesini karakterize etme girişimleri 1907'de G. Barger ve FH Carrin tarafından ergotoksinin izolasyonu ile başladı. Bununla birlikte, ergot alkaloidlerinin endüstriyel üretimi, Arthur Stoll'un 1921'de Sandoz tarafından pazarlanan ergotamin tartrat izolasyonunun patentini aldığı 1918 yılına kadar başlamadı. 1930'da ergot alkaloidlerinin temel kimyasal yapısının kimyasal yapısının belirlenmesinin ardından, sentetik türevlerin yoğun bir şekilde araştırıldığı bir dönem başladı ve ergolin alkaloidlerinin endüstriyel üretimi patladı, Sandoz 1950 yılına kadar dünya çapında üretimlerinde lider şirket olmaya devam etti.  Şimdilerde Novartis olarak yeniden adlandırılan şirket, ergot alkaloidleri ürünündeki liderliğini hala koruyor. 1943'te Arthur Stoll ve Albert Hofmann bir ergot alkaloidi olan ergometrinin ilk toplam sentezini bildirdi. Sentez herhangi bir endüstriyel uygulama bulamamasına rağmen, bu sektörde ileriye doğru büyük bir adımdı.

Kullanımlar 
Vazokonstriksiyon, migren tedavisi ve Parkinson hastalığının tedavisi için klinik olarak yararlı çeşitli ergolin türevleri vardır. Ergolin alkaloidleri, 12. yüzyılda ebeler tarafından doğumu teşvik etmek için sıklıkla ergot preparatları kullanıldığından, modern tıptan çok önce farmakolojideki yerlerini buldular. Arthur Stoll'un ergometrin izolasyonunu takiben, ergolin türevlerinin terapötik kullanımı ciddi bir biçimde araştırıldı.

Ergot kullanılması yoluyla uterus kasılmalarının indüksiyonu, güçlü bir oksitosik olan ergotta bulunan bir ergolin türevi olan ergonovine atfedildi. Burdan yola çıkarak sentetik bir türev olan methergine keşfedildi. Çocuk doğumunu kolaylaştırmak için kullanılırken ergoline türevleri anne sütüne geçebilir ve emzirme sırasında kullanılmamalıdır.  Hamilelik sırasında düşük yapma riskini artırabilen rahim kasıcılardır.

Tıbbi olarak ergoline alkaloidlerinin bir başka örneği de ergotta bulunan bir alkaloit olan ergotamindir . Vazokonstriktör görevi görür ve migreni kontrol ettiği bildirilmiştir. Ergotaminden, anti-migren ilaçları olan dihidroergotamin ve metisergid Albert Hofmann tarafından geliştirilmiştir.

Demans tedavisinde dihidroergotoksin mesilatların veya ergolin mesilatların bir karışımı olan hydergin gibi ergoline türevleri de kullanılmıştır. Bu alkaloidlerin Parkinson hastalığının tedavisinde kullanımı da öne çıkmıştır. Bromokriptin gibi ilaçlar, hareketi kontrol eden sinirleri uyaran bir dopamin reseptörü agonisti görevi görür. Parkinson hastalığının tedavisi için sentezlenen daha yeni sentetik ergolin türevleri, her ikisi de dopamin agonistleri olarak görev yapan pergolid ve lisuridi içerir.

Bir meşhur ergolin türevi psikoaktif ilaç olan LSD Albert Hofmann tarafından keşfedilen tamamen sentetik bir ergolin alkaloididir. LSD, Çizelge I kontrollü bir madde olarak kabul edilir. Ergometrin ve ergotamin, Birleşmiş Milletler Narkotik İlaçlar ve Psikotropik Maddelerde Yasa Dışı Kaçakçılığa Karşı Birleşmiş Milletler Sözleşmesinde program I öncülleri olarak dahil edilmiştir.

Hareket mekanizması 
Ergoline alkaloidlerinin mekanizması her bir türev için değişir. Tıbben ilgili türevler üretmek için ergoline iskeletinde çeşitli modifikasyonlar yapılabilir. Potansiyel ergolin bazlı ilaç türleri arasında dopaminerjik, antidopaminerjik, serotonerjik ve antiserotonerjik yer alır. Ergoline alkaloidleri genellikle birden fazla reseptör bölgesine müdahale ederek olumsuz yan etkilere yol açar ve ilaç geliştirmeyi zorlaştırırlar.

Ergoline türevleri 
3 ana ergolin türevi sınıfı vardır: liserjik asidin suda çözünür amidleri, suda çözünmeyen ergopeptinler (yani ergo peptidler) ve klavin grubu.

 Ergine (LSA, D- lizerjik asit amit, LAA, LA-111)
 IUPAC adı : 9,10-didehidro-6-metilergolin-8beta-karboksamid
 CAS numarası : 478-94-4 
 Ergonovine (ergobasine)
 INN : ergometrin
 IUPAC adı: (8beta (S)) - 9,10-didehidro-N- (2-hidroksi-1-metiletil) -6-metil-ergolin-8-karboksamid
 CAS numarası: 60-79-7 
 Methergine (ME-277)
 INN: metilergometrin
 IUPAC adı: (8beta (S)) - 9,10-didehidro-N- (1- (hidroksimetil) propil) -6-metil-ergolin-8-karboksamid
 CAS numarası: 113-42-8 
 Metiserjid (UML-491)
 INN: metisergid
 IUPAC adı: (8 beta) -9,10-didehidro- N - (1- (hidroksimetil) propil) -1,6-dimetil-ergolin-8-karboksamid
 CAS numarası: 361-37-5 
 LSD (D- lizerjik asit dietilamid, LSD-25)
 INN: liserjit
 IUPAC adı: (8beta) -9,10-didehidro-N, N-dietil-6-metil-ergolin-8-karboksamid
 CAS numarası: 50-37-3 
 LSH (D- lizerjik asit α-hidroksietilamid)
 IUPAC adı: 9,10-didehidro-N- (1-hidroksietil) -6-metilergolin-8-karboksamid
 CAS numarası: 3343-15-5

Bu bileşikler arasındaki ilişki, aşağıdaki yapısal formülde ve ikame tablosunda özetlenmiştir.

Peptit alkaloidleri 
Peptid alkaloidleri ya da ergot ergopeptinler (aynı zamanda ergopeptinler olarak da bilinir) bir tripeptid yapı içeren ergolin türevleri,peptid ile aynı konumda olan temel ergolin halkasına bağlı amit liserjik asit türevleri grubundan bir yapı içerirler. Bu yapı, prolin ve iki laktam halkası arasındaki bağlantı noktasında olağandışı bir siklol oluşumu ile >N-C(OH)< prolinin karboksil karbonuna bağlanmış diğer iki a-amino asitten oluşur. Önemli ergopeptinlerin bazıları aşağıda özetlenmiştir.

 Ergotoxine grubu (valin altında R 2, ergolin parçaya bağlanmış bir amino asit gibi)
 Ergokristin
 IUPAC adı : Ergotaman-3 ', 6', 18-trion, 12'-hidroksi-2 '- (1-metiletil) -5' - (fenilmetil) -, (5'-alfa) -
 CAS numarası : 511-08-0 
 Ergocornin
 IUPAC adı: Ergotaman-3 ', 6', 18-trion, 12'-hidroksi-2 ', 5'-bis (1-metiletil) -, (5'-alfa) -
 CAS numarası: 564-36-3 
 alfa - Ergokriptin
 IUPAC adı: Ergotaman-3 ', 6', 18-trion, 12'-hidroksi-2 '- (1-metiletil) -5' - (2-metilpropil) -, (5'alfa) -
 CAS numarası: 511-09-1 
 <i id="mwAVg">beta</i> -Ergokriptin
 IUPAC adı: Ergotaman-3 ', 6', 18-trion, 12'-hidroksi-2 '- (1-metiletil) -5' - (1-metilpropil) -, (5'alfa (S)) -
 CAS numarası: 20315-46-2 
 Ergotamin grubu (alanin, R 2)
 Ergotamin
 IUPAC adı: Ergotaman-3 ', 6', 18-trion, 12'-hidroksi-2'-metil-5 '- (fenilmetil) -, (5'-alfa) -
 CAS numarası: 113-15-5 
 Ergovalin
 IUPAC adı: Ergotaman-3 ', 6', 18-trion, 12'-hidroksi-2'-metil-5 '- (1-metiletil) -, (5'alpha) -
 CAS numarası: 2873-38-3 
 alfa - Ergosin
 IUPAC adı: Ergotaman-3 ', 6', 18-trion, 12'-hidroksi-2'-metil-5 '- (2-metilpropil) -, (5'-alfa) -
 CAS numarası: 561-94-4 
 beta -Ergosin
 IUPAC adı: Ergotaman-3 ', 6', 18-trion, 12'-hidroksi-2'-metil-5 '- (1-metilpropil) -, (5'-alfa (S)) -
 CAS numarası: 60192-59-8

Klavinler 
Doğada, örneğin agroklavin, elimoklavin, lisergol gibi temeli ergolin  olan çeşitli modifiye bileşikler görülmektedir. Dimetilergolin'den türeyen bu bileşikler klavinler olarak ifade edilir. Klavin örnekleri arasında, festuklavin, fumigaklavin A, fumigaklavin B ve fumigaklavin C bulunur .

Diğerleri 
Bazı sentetik ergoline türevleri, yukarıdaki grupların hiçbirine kolayca girmez. Bazı örnekler:

 Kabergolin (INN)
 IUPAC adı : 1 - [(6-Allergolin-8β-il) -karbonil] -1- [3- (dimetilamino) propil] -3-etilüre
 CAS numarası : 81409-90-7 
 Bergolid (INN)
 IUPAC adı: (8β) -8 - ((metiltio) metil) -6-propil-ergolin
 CAS numarası: 66104-22-1 
 Lisuride (INN)
 IUPAC adı: 3- (9,10-didehidro-6-metilergolin-8a-il) -1,1-dietilüre
 CAS numarası: 18016-80-3

Ayrıca bakınız 

 Ergotizm
 Ergot
 LSD
 Ergin
 Migren
 Albert Hofmann

Kaynakça 

Alkaloidler
İncelenmemiş çeviri içeren sayfalar