Իրինոտեկան

Իրինոտեկան, վաճառքային անվանումը Կամպտոսար, դեղամիջոց, որը կիրառվում է հաստ աղու քաղցկեղի և թոքի մանր բջջային քաղցկեղի բուժման մեջ։ Հաստ աղու քաղցկեղի բուժման մեջ կիրառվում է միայնակ կամ ֆտորուրացիլի հետ։ Թոքի մանր բջջային քաղցկեղի բուժման մեջ կիրառվում է ցիսպլատինի հետ։ Այն կիրառվում է դանդաղ ներերակային ներարկման ձևով։

Հաճախ հանդիպող կողմնակի երևույթներից են լուծը, փսխումը, ոսկրածուծի ընկճումը, մազաթափությունը, շնչառության դժվարացումը և տենդը։ Այլ ծանր կողմնակի երևույթներից են թրոմբերի առաջացումը, հաստ աղու բորբոքումը և ալերգիկ ռեակցիաները։ UGT1A1*28 գենի տվյալ ալելով հոմոզիգոտ անձինք ունենք կողմնակի երևույթների ավելի բարձր ռիսկ։ Հղիության ընթացքում դեղի կիրառումը կարող է վնասել պտղին։ Իրինոտեկանը տոպոիզոմերազայի ինհիբիտորների ընտանիքի դեղամիջոց է։ Այն ընկճում է տոպոիզոմերազա 1-ը, որը բերում է ԴՆԹ-ի վնասման և բջջի մահվան։

Իրինոտեկանը 1996թ-ին ԱՄՆ-ում հաստատվել է բժշկական կիրառման համար։ Այն ներառված է Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության հիմնական դեղերի ցանկում, որտեղ ներառված են առողջապահության համակարգի ամենաարդյունավետ և անվտանգ դեղերը։ Միացյալ թագավորությունում այն հասանելի է, որպես ջեներիկ դեղամիջոց և NHS-ի համար արժե 114 ֆունտ 100 մգ-ի համար։ Այն անջատվում է կամպտոտեցին կոչվող բնական նյութից, որը հայտնաբերվում է չինական դեկորատիվ բույս Կամպտոտեկա ակումինատայում։

Բժշկական կիրառում
Հիմնականում կիրառվում է հաստ աղու քաղցկեղի բուժման համար, առավել հաճախ այլ քիմիաթերապևտիկ միջոցների հետ համակցված։ Դրանցից է FOLFIRI սխեման, որը ներառում է ներերակային 5-ֆտորուրացիլ, լեյկովորին և իրինոտեկան։ XELIRI սխեման ներառում է կապեցիտաբին և իրինոտեկան։

Այն կարող է կիրառվել նաև ֆտորուրացիլի և ֆոլինաթթվի հետ միասին ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղի սկզբնական բուժման ձախողման դեպքում։

Կողմնակի երևույթներ
Իրինոտեկանի ամենահաճախ հանդիպող կողմնակի երևույթներից են ծանր լուծը և իմունային համակարգի ծայրահեղ ընկճումը։

Լուծ
Իրինոտեկան-ասոցացված լուծը կլինիկորեն ծանր է արտահայտվում, երբեմն բերելով ծանր ջրազրկման, որը պահանջում է հոսպիտալացում կամ ինտենսիվ թերապիայում բուժում։ Վերջինիս դեմ պայքարում են ագրեսիվ հակալուծային միջոցներով, ինչպիսիք են լոպերամիդը կամ կո-ֆենոտրոպ լուծի առաջին իսկ նշանների դեպքում։

Իմունաճնշում
Իրինոտեկանը բացասական է ազդում իմուն համակարգի վրա։ Այն արտահայտվում է լեյկոցիտների արտահայտված նվազումով՝ հատկապես նեյտրոֆիլների հաշվին։ Հիվանդի մոտ կարող է դիտվել նեյտրոպենիայի շրջան (կլինիկորեն նշանակալի նեյտրոֆիլների նվազում արյան մեջ), ինչին ի պատասխան ոսկրածուծը ուժեղացնում է լեյկոցիտների արտադրությունը։

Ազդեցության մեխանիզմ

Կամպտոտեցինը, որը բուսական ծագման հակաքաղցկեղային նյութերի կառուցվածքային դասակարգման 4 տեսակներից մեկն է, ցիտոտոքսիկ ալկալոիդ է, որը կազմված է պիրոլային (3,4 β) խինոլինի խումբ պարունակող  պենտացիկլիկ օղից՝ S կոնֆիգուրացիայով լակտոնի և կարբօքսիլատի ձևով։ Իրինոտեկանը հիդրոլիզի հետևանքով վերածվում է ակտիվ ձև SN-38-ի, որը տոպոիզոմերազա I-ի ինհիբիտոր է։ Այնուհետև այն ինակտիվանում է գլուկուրոնիդացման ճանապարհով շնորհիվ ուրիդին դիֆոսֆատ գլուկուրոնոսիլտրանսֆերազ 1A1-ով (UGT1A1)։ Ակտիվ մետաբոլիտ SN-38-ով տոպոիզոմերազ I-ի ընկճումը բերում է ԴՆԹ-ի կրկնապատկման և տրանսկրիպցիայի ընկճման։

Իրինոտեկանի մոլեկուլային ազդեցությունը կայանում է տոպոիզոմերազ 1-ԴՆԹ կտրող կոմպլեքսի (գուանին +1 պարունակող հատված) կապումով։ Իրինոտեկանի մոլեկուլը մտնում է տոպոիզոմերազա 1-ԴՆԹ կտրման հատվածի նուկլեոտիդների արանքում և ընկճում (ինակտիվացնում) է տոպոիզոմերազ 1-ին։

Ֆարմակոգենոմիկա
Իրինոտեկանը հատուկ ֆերմենտով վերածվում է ակտիվ մետաբոլիտ SN-38-ի, որն այնուհետև ինակտիվանում է UGT1A-ով գլյուկուրոնիդացման ճանապարհով։

*28-րդ տարբերակի պացիենտներ
UGT1A1 ֆերմենտի տարբերակներից մեկի TA7 դեպքում, որը կոչվում է նաև *28-րդ տարբերակ, հիվանդների մոտ ֆերմենտն էքսպրեսիայի է ենթարկվում ավելի քիչ և հաճախ ունենում են Ժիլբերտի համախտանիշ։ Քիմիաթերապիայի ժամանակ նրանք ենթարկվում են իրինոտեկանի ավելի մեծ դոզաների ազդեցությանը, քանի որ օրգանիզմը չի հասցնում համապատասխան կերպով ինակտիվացնել իրինոտեկանը։ Հետազոտություններում այս փաստն արտահայտվում է ծանր նեյտրոպենիայի և լուծի ավելի մեծ հաճախականությամբ։

2004թ-ին կլինիկական հետազոտությունում հաստատվեց, որ *28-րդ տարբերակն ունի ավելի մեծ տոքսիկություն և մինչև քիմիաթերապիան գենետիկական թեստավորմամբ հնարավոր է կանխագուշակել դեղի տոքսիկությունը։

2005թ-ին FDA-ը փոփոխություններ մտցրեց իրինոտեկանի ֆարմակոգենոմիկայի ուղեցույցներում, որտեղ նշվում էր, որ UGT1A1 գենի հոմոզիգոտ պոլիմորֆիզմով, ավելի կոնկրետ *28-րդ տարբերակով անձանց դեպքում պետք է կիրառվեն իրինոտեկանի ավելի ցածր դեղաչափեր։ Իրինոտեկանը առաջին քիմիաթերապևտիկ դեղերից է, որը դոզավորումը կատարվում է ռեցիպիենտի գենոտիպից ելնելով։

Հասարակություն և մշակույթ

Հաստատում
Իրինոտեկանը FDA-ի կողմից արագացված հաստատման է ենթարկվել 1996թ-ին, իսկ վերջնական հաստատումը կատարվել է 1998թ-ին։

Անվանումներ
Դեղի հայտնագործման ընթացքում անվանվել է CPT-11։

Դեղերի մշակում 
Իրինոտեկանի լիպոսոմային ձևը վաճառվում է Օնիվիդ անվանումով, որն արտադրում է Merrimack Pharmaceuticals-ը, և 2015թ-ի հոկտեմբերին FDA-ի կողմից հաստատվել է ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղի բուժման համար։ 2016թ-ի հոկտեմբերին Shire Plc-ի (այժմ Տակեդա) միջոցով հաստատվել է ԵՄ կողմից։

Ծանոթագրություններ

Արտաքին հղումներ 

 Pfizer կայք
 PharmGKB-ում իրինոտեկանի ուղին 
 ԱՄՆ Կենսատեխնոլոգիաների ազգային կենտրոն։ Բժշկագենետիկական ընդհանրացումներ - Իրինոտեկանային բուժում և UGT1A1 գենոտիպ

Նախադեղեր
Լակտամներ
Լակտոններ
Տոպոիզոմերազայի ինհիբիտորներ
Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության հիմնական դեղեր
Կարբամատներ