Թիրախային բուժում

Թիրախային բուժում կամ մոլեկուլյար թիրախային թերապիա, քաղցկեղի դեղորայքային բուժման (ֆարմակոթերապիա) գլխավոր ուղղություններից մեկը, այդ ուղղություններից են նաև հորմոնալ թերապիան և ցիտոտոքսիկ քիմիոթերապիան։ Որպես մոլեկուլյար բժշկության ձև, թիրախային թերապիան արգելակում է քաղցկեղային բջիջների աճը, քաղցկեղածնության և ուռուցքի աճի համար անհրաժեշտ յուրահատուկ թիրախային մոլեկուլները պաշարելով, բոլոր արագ բաժանվող բջիջների աճը խանգարելու փոխարեն (ավանդական քիմիոթերապիայով)։ Քանի որ թիրախային բուժման պրեպարատների մեծ մասը կենսադեղագործական պրեպարատներ են, կենսաբանական թերապիան հաճախ օգտագործվում է, որպես թիրախային թերապիա տերմինի հոմանիշ, երբ գործածվում է քաղցկեղի բուժման մասին խոսելիս (և այսպիսով տարբերվում է քիմիոթերապիայից և ցիտոտոքսիկ թերապիայից)։ Չնայած մոտեցումները հնարավոր է համադրել՝ հակամարմին-դեղ կոնյուգատները միավորում են կենսաբանական և ցիտոտոքսիկ մեխանիզմները մեկ միասնական՝ թիրախային թերապիայի մեջ։

Թիրախային թիրապիայի մեկ այլ ձև ներառում է նանոճարտարագիտական ֆերմենտների օգտագործում, որոնք կապվելով քաղցկեղային բջիջներին, ստիպում են որ ակտիվանան բնական բջջային դեգրադացիայի պրոցեսները, որոնք հանգեցնելով քաղցկեղային բջիջների մարսմանը, հեռացնում են դրանք օրգանիզմից։

Թիրախային թերապիաները սպասելիորեն ավելի էֆեկտիվ են և անվտանգ նորմալ բջիջների համար բուժման ավելի հին ձևերի հետ համեմատած։ Թիրախային թերապիայի բազմաթիվ ձևեր իմունոթերապիայի օրինաներ են (թերապևտիկ նպատակներով իմուն մեխանիզմների օգտագործում), որոնք զարգանում են քաղցկեղային իմունոլոգիայի շրջանակներում։ Ինչպես իմունոմոդուլյատորները, վերջիններս կենսաբանական պատասխանը փոփոխության ենթարկող միջոցներ են։

Թիրախային թերապիային ամենահաջողակ ձևերը ներառում են այնպիսի քիմիական նյութերի ենթախումբ, որոնք թիրախավորում են սպիտակուց կամ ֆերմենտ, որը գենետիկական վնասման կրողն է, որը յուրահատուկ է տվյալ քաղցկեղի համար և բացակայում է նորմալ հյուսվածքներում։ Մոլեկուլյար թիրախային ամենահաջողված թերապևտիկ միջոցներից մեկը Գլիվեկն է, որը կինազայի ինհիբիտոր է և քրոնիկ միելոիդ լեյկեմիայի  ժամանակ քաղցկեղածնության ուժեղ խթանիչ հանդիսացող օնկոձուլման սպիտակուց BCR-Abl-ի հանդեպ բացարձակ աֆինությամբ է օժտված։ Չնայած այն օգտագործվում է նաև այլ ցուցումներով, սակայն Գլիվեկը ամենաէֆեկտիվ կերով թիրախավորում է BCR-Abl-ը։ Մոլեկուլյար թիրախային թերապայի այլ օրինակները ներառում են մուտացված օնկոգոնների թիրախավորումը, ներառյալ PLX27892-ի կողմից մելանոմայի մուտանտ B-raf-ի թիրախավորումը։

Գոյություն ունեն թիրախային թերապիաներ թոքի քաղցկեղի, կոլոռեկտալ քաղցկեղի, գլխի և պարանոցի քաղցկեղի, կրծքագեղձի քաղցկեղի, բազմակի միելոմայի, շագանակագեղձի քաղցկեղի, մելանոմայի և այլ քաղցկեղների դեմ։

Կենսամարկերները սովորաբար անհրաժեշտ են ընտրելու համար այն հիվանդների, ովքեր հավանաբար կպատասխանեն իրականացվող թիրախային բուժմանը։

Համա-թիրախային բուժումը ներառում է մեկ կամ ավելի թիրապևտիկ միջոցների օգտագործում, որոնք բազմաթիվ թիրախների վրա են ազդում, օրինակ՝ PI3K-ը կամ MEK-ը, փորձելով սիներգիստական պատասխան ստանա լ և կանխելով դեղորայքակայունության առաջացումը։

Վերջնական հետազոտությունները, որոնք ցույց են տվել, որ թիրախային թերապիան վերափոխում է քաղցկեղային բջիջների չարորակ ֆենոտիպը, ներառել են Her2/neu վերափոխված բջիջների վրա ազդեցությունը  in vitro և in vivo Գրինսի լաբորատորիայում և հաշվետվության ձևով ներկայացվել են 1985-ից սկսած։

Որոշները կասկածի տակ են դրել տերմինի կոռեկտությունը, նշելով որ թիրախային տերմինի հետ կապված դեղամիջոցները բավականաչափ յուրահատուկ չեն այդպես կոչվելու համար։ Ուստի «թիրախային թերապիա» տերմինը ժամանակ առ ժամանակ  չակերտների մեջ է ներառվում։ Թիրախային թերապիաները նաև կարող են նկարագրվել որպես «քիմիոթերապիա» կամ «ոչ տոքսիկ քիմիոթերապիա», քանի որ «քիմիոթերապիա» եզրույթը զուտ նշանակում է «քիմիական դեղամիջոցներով բուժում»։ Բայց սովորական բժշկական և ընդհանուր կիրառությունների շրջանակում «քիմիոթերապիա» տերմինը հիմնականում օգտագործվում է հատուկ «ավանդական» ցիտոտոքսիկ քիմիոթերապիայի իմաստով։

Տիպեր
Թիրախային թերապիայի հիմնական կատեգորիաներն այժմ փոքր մոլեկուլներն են և մոնոկլոնալ հակամարմինները:

Փոքր մոլեկուլներ

Շատերը թիրոզին-կինազի ինհիբիտորներ են.

Իմատինիբը (Գլիվեկ, որը հայտնի է նաև որպես STI–571) հաստատվել է քրոնիկ միելոիդ լեյկեմիան, աղեստամոքսային ստրոմալ ուռուցքը և քաղցկեղի այլ տեսակներ բուժելու համար։ Վաղ կլինիկական հետազոտությունները նաև փաստում են, որ Իմատինիբը կարող է էֆեկտիվ լինել  dermatofibrosarcoma protuberans-ը բուժելու համար։
Գեֆիտինիբ (Իրեսա, որը հայտնի է նաև որպես ZD1839), թիրախավորում է էպիդերմալ աճի գործոնի ընկալիչի (EGFR) թիրոզին կինազը և հաստաված է ԱՄՆ-ում թոքի ոչ մանրաբջջային քաղցկեղը բուժելու համար։
Էրլոտինիբ (վաճառքային անունը՝ Տարսեվա)։ Էրլոտինիբը ընկճում է էպիդերմալ աճի գործոնի ընկալիչը, և գործում է նույն մեխանիզմով, ինչ Գեֆիտինիբը։ Ցույց է տրված, որ Էրլոտինիբը մեծացնում է ապրելիությունը թոքերի մետաստատիկ ոչ մանրաբջջային քաղցկեղի ժամանակ, երբ որպես երկրորդ ընտրության դեղամիջոց է օգտագործվում։ Վերջինիս պատճառով Էրլոտինիբը փոխարինում է Գեֆիտինիբին այդպիսի դեպքերում։
Սորաֆենիբ (Նեքսավար)
Սունիտինիբ (Սուտենտ)
Դասատինիբ (Սպրիսել)
Լապատինիբ (Տիկերբ)
Նիլոտինիբ (Տասիգնա)
Բորտեզոմիբը (Վելկադ) ապոպտոզ-խթանող, պրոտեասոմի ինհիբիտոր դեղամիջոց է, որն ազդելով դրա սպիտակուցների վրա, ստիպում է քաղցկեղային բջջին ծրագրավորված մահվան գնալ։ Այն հաստատված է ԱՄՆ-ում բազմակի միելոման բուժելու համար, որը չի պատասխանել այլ բուժումներին։
Էստրոգենային ընկալիչների սելեկտիվ մոդուլյատոր Տամոքսիֆենը նկարագրված է իբրև թիրախային բուժման դեղամիջոց։
Յանուս կինազի ինհիբիտորներ, օրինակ Տոֆասիտինիբը հաստատված է Սննդի և Դեղերի վերահսկման Վարչության կողմից։
ALK ինհիբիտորներ, օրինակ Կրիզոտինիբ
Bcl-2 ինհիբիտորներ (օրինակ Օբատոկլաքսը կլինիկական փորձարկումների շրջանում է, Նավիտոկլաքսը և Գոսիպոլը)։
PARP ինհիբիտորներ (օրինակ Ինիպարիբը, Օլապարիբը կլինիկական փորձարկումների շրջանում է)
PI3K ինհիբիտորներ (օրինկակ Պերիֆոզինը կլինիկական հետազոտությունների երրորդ փուլում է)
Ապատինիբը VEGF Ըլկալիչ 2-ի սելեկտիվ ինհիբիտոր է, որի հակաուռուցքային ակտիվության հետ կապված հուսադրող տվյալներ կան չարորակ նորագոյացությունների հետազոտությունների լայն շրջանակներում։ Ապատինիբը այժմ կլինիկական մշակում է անցնում ստամոքսի կարցինոմայի, կրծքագեղձի քաղցկեղի և բարձիթողի լյարդաբջջային կարցինոման բուժելու համար։
AN-152, (AEZS-108) Դոքսոռուբիցին կապված [D-Lys(6)]- LHRH-ի հետ, կլինիկական փորձարկումների երկրորդ փուլ ձվարանների քաղցկեղի համար։
Braf ինհիբիտորներն (Վեմուրաֆենիբ, Դաբրաֆենիբ, LGX818) օգտագործում են BRAF V600E մուտացիաներ ունեցող մետաստատիկ մելանոման բուժելու նպատակով։
MEK ինհիբիտորներն (Տրամետինիբ, MEK162) կիրառվում են փորձերում, հաճախ BRAF ինհիբիտորների հետ միասին մելանոման բուժելու նպատակով։
CDK-ի ինհիբիտորները, օրինակ  PD-0332991,  LEE011 ուսումնասիրությունների փուլում են
Hsp90 ինհիբիտորներն ուսումնասիրվում են որոշ կլինիկական հետազոտությունների շրջանակներում
Սալինոմիցինը քաղցկեղային ցողունային բջիջները սպանելու ունակություն է ցուցաբերել թե լաբորատոր պայմաններում և թե բնակակնորեն առաջացած մկների կրծքագեղձի քաղցկեղը բուժելիս։
VAL-083-ը (դիանհիդրոգալակտիտոլ) իր դասում առաջին ԴՆԹ-թիրախավորող միջոցն է, որն ունի ազդեցության յուրահատուկ երկֆունկցիոնալ ԴՆԹ-ն խաչաձև կապող մեխանիզմ։ Ամերիկայի Քաղցկեղի Ազգային Ինստիտուտի կողմից հովանավորվող կլինիկական հետազոտությունները ցույց են տվել կլինիկական ակտիվություն ընդդեմ մի շարք տարբեր քաղցկեղների, ներառյալ գլիոբլաստոման, ձվարանի քաղցկեղը և թոքի քաղցկեղը։ VAL-083-ը այժմ կլինիկական հետազոտությունների 2-րդ և 3-րդ փուլերում է, որպես գլիոբլաստոմային և ձվարանների քաղցկեղի պոտենցիալ բուժման միջոց։ 2017-ի դրությամբ  VAL-083-ի չորս տարբեր կլինիկական փորձարկումներ են գրանցվել։

Փոքր մոլեկուլների դեղային կոնյուգատներ
Վինտաֆոլիդը փոքր մոլեկուլի դեղային կոնյուգատ է, որը կազմված է ֆոլատի ընկալիչը թիրախավորող փոքր մոլեկուլից։ Այժմ այն կլինիկական հետազոտություններ է անցնում պլատին-ռեզիստենտ ձվարանների քաղցկեղի համար  (PROCEED հետազոտություն) և մեկ այլ հետազոտության կլինիկական փորձարկումների երկրորդ փուլում է (TARGET trial) թոքի ոչ մանրաբջջային քաղցկեղի համար։

Սերին/թրեոնին կինազի ինհիբիտորներ (փոքր մոլեկուլներ)

Տեմիսիրոլիմուս (Տորիսել)
Էվերոլիմուս (Աֆինիտոր)
Վեմուրաֆենիբ (Զելբորաֆ)
Տրամետինիբ (Մեկինիստ)
Դաբրաֆենիբ (Տաֆինլար)

Մոնոկլոնալ հակամարմիններ
Մի քանիսը այժմ զարգացման փուլում են և որոշները լիցենզավորվել են Սննդի և Դեղերի Վերահսկման Վարչության և Եվրոպական Կոմիտեի կողմից։ Լիցենզավորված մոնոկլոնալ հակամարմինների օրինակները ներառում են.

Պեմբրոլիզումաբը (Կեյտրուդա) կապվում է T-բջիջներում հայտնաբերվող PD-1 սպիտակուցներին։ Պեմբրոլիզումաբը արգելակում է PD-1-ը և օգնում իմուն համակարգին ոչնչացնել քաղցկեղային բջիջները։ Այն օգտագործվում է մելանոմայի, Հոջկինի լիմֆոմայի, թոքի ոչ մանրաբջջային կարցինոմայի և այլ տիպի քաղցկեղների բուժման համար։
Ռիտուքսիմաբը թիրախավորում է CD20-ը, որը B-բջիջներում է հայտնաբերվում։ Այն օգտագործվում է ոչ Հոջկինյան լիմֆոման բուժելու համար։
Տրաստուզումաբը թիրախավորում է  Her2/neu (որը հայտնի է նաև որպես ErbB2) ընկալիչը, որն էքսպրեսվում է կրծքագեղձի քաղցկեղի որոշ տիպերում։
Ալեմտուզումաբ
Ցետուքսիմաբը թիրախավորում է էպիդերմալ աճի գործոնի ընկալիչը (EGFR)։ Այն հաստատված է մետաստատիկ կոլոռեկտալ քաղցկեղը և գլխի ու պարանոցի տափակ բջջային քաղցկեղը բուժելու համար։
Պանիտումումաբը ևս թիրախավորում է էպիդերմալ աճի գործոնի ընկալիչը։ Այն հաստատված է մետաստատիկ կոլոռեկտալ քաղցկեղը բուժելու համար։
Բեվացիզումաբը թիրախավորում է շրջանառող անոթային էնդոթելային աճի գորրծոնի (VEGF) լիգանդը։ Այն հաստատված է հաստ աղու քաղցկեղի, կրծքագեղձի քաղցկեղի, թոքի ոչ մանրաբջջային քաղցկեղի բուժման համար, և ուսումնասիրվում է սարկոման բուժելու համար։ Դրա կիրառումը խորհուրդ է տրվում նաև գլխուղեղի ուռուցքների դեպքում։ 
Իպիլիմումաբ (Յերվոյ)

Բազմաթիվ հակամարմին-դեղ կոնյուգատներ են ստեղծվում։ Տես նաև ADEPT (հակամարմին-ուղղորդված-ֆերմենտ նախադեղային թեարպիա)։

Զարգացում և ապագա
ԱՄՆ-ի Քաղցկեղի Ազգային Ինստիտուտի Մոլեկուլյար Թիրախների Զարգացման Ծրագիրը (MTDP) նպատակ է դրել նույնականացնելու և գնահատելու մոլեկուլյար թիրախները, որոնք կարող են դեղամիջոցների ստեղծման թիրախներ լինել։

Ծանոթագրություններ

Արտաքին հղումներ
Targeted Therapy Database (TTD)   from the Melanoma Molecular Map Project  
Targeted therapy Fact sheet from the U.S. National Cancer Institute
Molecular Oncology: Receptor-Based Therapy Special issue of Journal of Clinical Oncology (April 10, 2005) dedicated to targeted therapies in cancer treatment
Targeting Targeted Therapy New England Journal of Medicine (2004)
Targeting tumors with medicinal cannabis oil - publication list from Spain  

Հականեոպլաստիկ դեղեր
Հակաքաղցկեղային դեղորայք
Թիրախային բուժում