Սուր միելոյիդ լեյկեմիա

Սուր միելոյիդ լեյկեմիա (ՍՄԼ), միելոյիդ բջջային գծի քաղցկեղ, որը բնորշվում է ոսկրածուծում ու արյան մեջ կուտակվող, և արյան բջիջների նորմալ արտադրությանը խոչնդոտող անոմալ բջիջների արագ աճով։ Ախտանշանները կարող են ներառել հոգնածության զգացողություն, հևոց, կապտուկների հեշտ առաջացում, արյունահոսություն և ինֆեկցիայի ռիսկի մեծացում։ Հետագայում հիվանդությունը կարող է տարածվել գլխուղեղ, մաշկ և լնդեր։ Որպես սուր լեյկեմիա, ՍՄԼ-ն արագ է զարգանում, և, սովորաբար, մահացու է շաբաթների կամ ամիսների ընթացքում, եթե չի բուժվում։

Ռիսկի գործոնները ներառում են ծխելը, նախկինում իրականացված քիմիոթերապիան կամ ճառագայթային թերապիան, միելոդիսպլաստիկ համախտանիշը, և բենզենի ներգործությունը։ Հիմքում ընկած մեխանիզմը ներառում է նորմալ ոսկրածուծի փոխարինումը լեյկեմիկ բջիջներով, որը առաջացնում է էրիթրոցիտների, թրոմբոցիտների և լեյկոցիտների քանակի նվազում։ Ախտորոշումը հիմնականում հիմնված է ոսկրածուծի ասպիրացիայից և սպեցիֆիկ արյունաբանական թեստերից ստացված տվյալների վրա։ ՍՄԼ-ն ունի մի քանի ենթատիպ, որոնց բուժումներն ու ելքերը կարող են տարբերվել։

ՍՄԼ-ի առաջին գծի բուժումը սովորաբար քիմիոթերապիան է, ռեմիսիա առաջացնելու նպատակով։ Հիվանդները այնուհետ կարող են ստանալ լրացուցիչ քիմիոթերապիա, ճառագայթային թերապիա կամ ցողունային բջիջների փոխպատվաստման ենթարկվել։ Քաղցկեղային բջիջներում առկա յուրահատուկ գենետիկական մուտացիաները կարող են ուղղորդել բուժումը, ինչպես նաև ինֆորմացիա տրամադրել հիվանդի ողջ մնալու հավանականության մասին (կանխատեսում)։

2015թ․-ին ՍՄԼ-ով տառապում էր շուրջ մեկ միլիոն մարդ և դրա հետևանքով մահացել 147 000 մարդ ամբողջ աշխարհում։ ՍՄԼ-ն ամենահաճախը հանդիպում է տարեցների շրջանում։ Տղամարդիկ կանանցից հաճախակի են հիվանդանում։ Հնգամյա ապրելիությունը մոտավորպես 35% է 60 տարեկանից փոքր և 10% է 60 տարեկանից մեծ մարդկանց շրջանում։ Ավելի մեծ տարիքով մարդիկ, ում ընդհանուր առողջական վիճականը չափազանց վատն է ինտենսիվ քիմիոթերապիա ստանալու համար, միջինում ապրում են հինգից տաս ամիս։ Այն մոտավորապես ներառում է քաղցկեղներից ընդհանուր մահացության 1.1%-ը և 1.9%-ը ԱՄՆ-ում։

Ախտանիշներ և ախտանշաններ 

ՍՄԼ-ի ախտանիշների և ախտանշնանների մեծամասնությունը պայմանավորված է ոսկրածուծում տարածության գրավումով և, որպես հետևանք, նորմալ բջիջների դուրս մղումով և դրանց զարգացման խանգարումով։ Նորմալ լեյկոցիտների արտադրության պակասը հանգեցնում է ինֆեկցիաների հանդեպ հիվանդների առավել մեծ ընկալունակությանը։ Էրիթրոցիտների փոքր քանակությունը (սակավարյունություն) կարող է առաջացնել հոգնածություն, գունտատություն, հևոց և սրտխփոցներ։ Թրոմբոցիտների քանակության պակասը, կարող է հանգեցնել կապտուկների հեշտ առաջացման, քթային արյունահոսության (էպիստաքսիս), մաշկային կամ լնդային փոքր արյունազեղումների (պետեխիաներ), կամ արյունահոսությունների փոքր վնասվածքներից։ Այլ ախտանշանները կարող են ներառել տենդը, հոգնածության զգացողությունը, որն ավելի ծանր է, քան միայն սակավարյունությանը վերագրվողը, քաշի և ախորժակի կորուստը։

ՍՄԼ-ի դեպքում կարող է փայծաղի մեծացում լինել, բայց այն սովորաբար անախտանշան է։ Ավշային հանգույցների մեծացումը հազվադեպ է ՍՄԼ-ի դեպքում, բացառությամբ սուր միելոմոնոցիտային լեյկեմիայի (ՍՄՄԼ)։ Մաշկը կարող է ընդգրկվել մաշկային լեյկեմիայի ձևով, Սվիթի համախտանիշի ձևով, կամ ոչ սպեցիֆիկ նշանների տեսքով․ հարթ բծեր (մակուլաներ), մաշկից բարձրացած պապուլաներ, գանգրենոզ պիոդերմա և վասկուլիտ։

ՍՄԼ-ով որոշ հիվանդներ կարող են լնդերի այտուցվածություն ունենալ, լնդային հյուսվածքում լեյկեմիկ բջիջների ինֆիլտրացիայի հետևանքով։ Մարմնի այլ մասերի ընդգրկումը, ինչպիսիք են օրինակ աղեստամոքսային տրակտը, շնչառական ուղիները և այլ հատվածները, հնարավոր է, բայց ավելի հազվադեպ։ Բուժման տեսանկյունից հատկապես կարևորվում է կենտրոնական նյարդային համակարգը շրջապատող մենինգեալ թաղանթների ընդգրկումը։

Ռիսկի գործոններ 
ՍՄԼ-ի դեպքերի մեծամասնությունում հիվանդը ենթարկված չի լինում ճանաչված ռիսկի գործոններից որևէ մեկին։ Այնուհանդերձ ՍՄԼ-ի մի շարք ռիսկի գործոններ են առանձնացվել։ Վերջիններս ներառում են այլ արյունաբանական ախտաբանություններ, քիմիական գործոնների ներգործություններ, իոնիզացնող ճառագայթում և գենետիկ ռիսկի գործոններ։ Երբ հստակ հայտնի է, թե նախկինում հիվանդը ինչ ռիսկի գործոնների ազդեցության է ենթարկվել (քիմիոթերապիա, ճառագայթային թերապիա կամ հայտնի արյունաբանական չարորակ նորագոյացություն), հիվանդությունը կոչում են երկրորդային ՍՄԼ։

Այլ արյունաբանական խանգարումներ 
Այլ արյունաբանական խանգարումերը, մասնավորապես միելոդիսպլաստիկ համախտանիշը (ՄԴՍ) և ավելի հազվադեպ միելոպրոլիֆերատիվ նորագոյացությունները (ՄՊՆ), կարող են վերաճել ՍՄԼ-ի։ Վերոնշյալի հավանականությունը կախված է ՄԴՍ/ՄՊՆ-ի տիպից։ Անախտանշան կլոնալ արյունաստեղծման առկայությունը ևս մեծացնում է ՍՄԼ-ի վերափոխման հավանականությունը։

Քիմիական գործոնների ազդեցություն 
Հակաքաղցկեղային քիմիոթերապիայի, մասնավորապես ալկիլացնող ագենտների ներգործությունը, կարող է մեծացնել ՍՄԼ-ի հետագա զարգացման ռիսկը։ Այլ քեմոթերապևտիկ ագենտները, ներառյալ ֆլյուդարաբինը և տոպոիզոմերազ II-ի ինհիբիտորները ևս ասոցացված են ՍՄԼ-ի զարգացման հետ, ամենահաճախը 4-6 և 1-2 տարի հետո, համապատասխանաբար։ Հաճախ ասոցիացիաներ են լինում սպեցիֆիկ քրոմոսոմալ անոմալիաների հետ լեյկեմիկ բջիջներում։

Այլ քիմիական գործոնները, որոնք ասոցացված են ՍՄԼ-ի առաջացման հետ, ներառում են բենզենը, քլորամֆենիկոլը և ֆենիլբութազոնը։

Ճառագայթում 
Իոնիզացնող ճառագայթման ներգործության մեծ քանակությունները, ինչպիսին է քաղցկեղի որոշ տեսակներ բուժելու համար օգտագործվող ճառագայթային թերապիան, կարող են մեծացնել ՍՄԼ-ի առաջացման ռիսկը։ Մարդիկ, ովքեր բուժվել են իոնիզացնող ճառագայթման միջոցով շագանակագեղձի քաղցկեղի, ոչ-Հոջկինի լիմֆոմայի, թոքի քաղցկեղի և կրծքագեղձի քաղցկեղի կապակցությամբ ունեն ՍՄԼ-ով ախտահարման ամենաբարձր ռիսկը, բայց այս մեծացած ռիսկը 12 տարի անց վերադառնում է ընդհանուր պոպուլայցիայում հիմնական ռիսկի մակարդակին։ Պատմականորեն, Հիրոսիմայի և Նագասակիի ատոմային ռմբակոծությունից հետո ողջ մնացածները ունեին ՍՄԼ-ով հիվանդացության բարձր ցուցանիշներ, ինչպես որ ճառագայթաբանները, ովքեր ենթարկվում էին ռենտգեն ճառագայթների մեծ քանակությունների ներգործությանը, մինչև ժամանակակից ճառագայթային անվտանգության սկզբունքների համատարած կիրառությունը։

Գենետիկա 
ՍՄԼ-ի դեպքերի մեծամասնությունը առաջանում է ինքնաբերաբար, սակայն որոշ գենետիկ մուտացիաներ ասոցացված են մեծացած ռիսկի հետ։ Որոշ բնածին վիճակներ մեծացնում են լեյկեմիայի ռիսկը, ամենատարածվածը Դաունի համախտանիշն է, այլ ավելի հազվադեպ հանդիպող վիճակները ներառում են Ֆանկոնիի անեմիան, Բլումի համախտանիշը և ատաքսիա-տելեանգիէկտազիան (բոլորը բնորոշվում են ԴՆԹ-ի վերանորոգման դեֆեկտներով) և Կոսթմանի համախտանիշը։

Այլ գործոններ 
Ավելորդ քաշ ունենալը և գիրությունը մեծացնում են ՍՄԼ-ի առաջացման ռիսկը, ինչպես որ ցանկացած քանակությամբ ծխախոտի ակտիվ օգտագործումը։ Որոշ մասնագիտություններ, պայմանավործ ճառագայթային և քիմիական գործոնների ազդեցությամբ, ՍՄԼ-ի ավելի բարձր ռիսկ ունեն, մասնավորապես աշխատանքը ատմոային էներգետիկայի ոլորտում, էլեկտրոնիկայի կամ համակարգիչների պատրաստումը, ձկնորսությունը և կենդանիների սպանդի և մշակման հետ առնչությունը։

Ախտաֆիզիոլոգիա 

ՍՄԼ-ի չարորակ բջիջը միելոբլաստն է։ Արյան բջիջների նորմալ զարգացման դեպքում (հեմատոպոեզ), միելոբլաստը արյան միելոյիդ սպիտակ բջիջները չհասունացած նախորդն է։ Նորմալ միելոբլաստը հետագայում հասունանալու է, դառնալով արյան հետևյալ սպիտակ բջիջներից մեկը․ էոզինոֆիլ, բազոֆիլ, նեյտրոֆիլ կամ մոնոցիտ։ ՍՄԼ-ի ժամանակ մի միելոբլաստ սկսում է գենետիկ փոփոխություններ կուտակել, ինչը դադարեցնում է հասունացումը, մեծացնում է դրա պրոլիֆերացվելու ունակությունը և պաշտպանում է բջջի ծրագրավորված մահից (ապոպտոզ)։ ՍՄԼ-ի բազմատեսակությունը և հետերոգենությունը պայմանավորված է նրանով, որ լեյկեմիկ տրանսֆորմացիան կարող է տեղի ունենալ տարբերակման ուղու տարբեր օղակներում։ Գենետիկ անոմալիաները, ինչպես նաև փուլը, որում խանգարվել է նորմալ տարբերակումը ժամանակակից դասակարգման մասն են կազմում։

Սպեցիֆիկ բջջագենետիկական անոմալիաները հնարավոր է հայտնաբերել ՍՄԼ-ով տառապող բազմաթիվ մարդկանց մոտ։ Քրոմոսոմային անոմալիաների տիպը հաճախ կանխատեսող նշանակություն ունի։ Քրոմոսոմային տրանսլոկացիաները կոդավորում են անոմալ ձուլման սպիտակուցներ, սովորաբար տրանսկրիպցիայի գործոններ, որոնց խանգարված ֆունկցան կարող է տարբերակման «ձերբակալում» առաջացնել լ։ Որպես օրինակ, ՍՊԼ-ի դեպքում t (15;17) տրանսլոկացիան արտադրում է PML-RARA ձուլման սպիտակուց, որը կապվելով ռետինոյաթթվի ընկալչային բաղադրիչին որոշ միելոյիդ-սպեցիֆիկ պրոմոտերների գեներում, ընկճում է միելոյիդ տարբերակումը։

ՍՊԼ-ի կլինիկական նշանները և ախտանշանները առաջանում են լեյկեմիկ կլոնի աճի հետևանքով, ինչը խոչընդոտում ՝ արյան նորմալ բջիջների զարգացմանը ոսկրածուծում։ Սա հանգեցնում է նեյտրոպենիայի, սակավարյունության և թրոմբոցիտոպենիայի։ Այլ ախտանշանները առաջանում են մարմնի տարբեր մասերի՝ ինչպիսիք են լնդերը և մաշկը, չարորակ բջիջներով ինֆիլտրացիայից։

Շատ բջիջներում զարգանում են գենետիկ մուտացիաներ, որոնք ընդգրկում են էպիգենետիկան՝ ինչպես ԴՆԹ մեթիլացումը։ Նշված մուտացիաները սովորաբար ՍՄԼ-ի վաղ փուլերում են տեղի ունենում։ Այսպիսի մուտացիաները ներառում են ԴՆԹ դիմեթիլազ TET2-ը և մետաբոլիկ էնզիմներ IDH1-ը և IDH2-ը, ինչը հանգեցնում է նոր օնկոմետաբոլիտի՝ D-2-հիդրօքսիգլուտարատի առաջացման, որն ընկճում է այնպիսի էպիգենետիկ էնզիմների ակտիվությունը, ինչպիսին է TET2-ը։ Էպիգենետիկ մուտացիաները կարող են հանգեցնել ուռուցքի սուպրեսոր գեների լռեցմանը և/կամ պրոտո-օնկոգենների ակտիվացմանը։

Ախտորոշում 

Արյան ընդհանուր հետազոտությունը, որը արյունաբանական հետազոտություն է, ՍՄԼ-ի ախտորոշման սկզբնական քայլերից մեկն է։ Այն կարող է ի հայտ բերել թե՛ արյան սպիտակ բջիջների ավելցուկը, թե՛ դրանց քանակության նվազումը, ինչպես նաև սակավարյունությունը և թրոմբոցիտոպենիան ևս կարող են երևան գալ։ Արյան քսուքը կարող է լեյկեմիկ բլաստ բջիջներ ի հայտ բերել։ Այդ բջիջների ներառուկները կոչվում են Աուերի ցուպիկներ, և երբ դրանք հայտնավերվում են, ՍՄԼ-ի ախտորոշումը խիստ հավանական է դառնում։ Վերջնական ախտորոշման համնար անհրաժեշտ է ոսկրածուծի ասպիրացիա և կենսազննում իրականացնել։

Ոսկրածուծն ուսումնասիրվում է լուսային մանրադիտակի տակ, ինչպես նաև հոսքային ցիտոմետրիայով, ախտորոշելու համար լեյկեմիայի առկայությունը և ՍՊԼ-ն, լեյկեմիայի այլ տեսակներից (օր․ սուր լիմֆոբլաստային լեյկեմիա) տարբերակելու, և որոշելու համար թե որքա՞ն հասուն կամ չհասունացած են ախտահարված բջիջները, ինչը կարող է օգնել դասակարգելու հիվանդության ենթատիպը։ Ոսկրածուծի կամ արյան նմուշը սովորաբար նաև ռուտին կերպով հետազոտվում է քրոմոսոմային անոմալիաների կապակցությամբ, ցիտոգենետիկայի կամ ֆլյուորեսցենտ in situ  հիբրիդիզացիայի (FISH) օգնությամբ։ Գենետիկ հետազոտությունները նաև կարող են օգտագործվել կոնկրետ գեներում սպեցիֆիկ մուտացիաներ գտնելու նպատակով, ինչպիսիք են FLT3-ը, նուկլեոֆոզմինը, և KIT-ը, ինչը կարող է ազդել հիվանդության ելքի վրա։

Արյան և ոսկրածուծի ցիտոքիմիական ներկումը կարող է օգնել տարբերակել ՍՄԼ-ն ՍԼԼ-ից, և տարբերակել ՍՄԼ-ի ենթատիպերը։ Միելոպերօքսիդազի և Սուդան սևով ներկման համակցությունը և ոչ սպեցիֆիկ էսթերազայի եղանակով ներկումը թույլ է տալիս ստանալ անհրաժեշտ ինֆորմացիան դեպքերի մեծամասնությունում։ Միելոպերօքսիդազայի և Սուդան սևի ռեակցիաները հատկապես օգտակար են ՍՄԼ-ն ՍԼԼ-ից տարբերակելու առումով։ Ոչ սպեցիֆիկ էսթերազայի եղանակով ներկումը օգտագործվում է ՍՄԼ-ի մոնոցիտային բաղադրիչը հայտնաբերելու և վատ տարբերակված մոնոբլաստային լեյկեմիան ՍԼԼ-ից տարբերակելու նպատակով։

ՍՄԼ-ի ստանդարտ դասակարգման սխեման Առողջապահության Համաշխարհային Կազմակերպության (ԱՀԿ) դասակարգումն է։ Համաձայն ԱՀԿ չափանիշների, ՍՄԼ-ի ախտորոշումը պահանջում է արյան և/կամ ոսկրածուծի լեյկեմիկ միելոբլաստների 20%-ից ավելիի ներգրավում, բացառությամբ սուր միելոյիդ լեյկեմիայի երեք տեսակների, կրկնվող գենետիկ անոմալիաներով․ t (8;21), inv (16) և t (16;16), և սուր պրոմիելոցիտային լեյկեմիայի PML-RARA մուտացիայով, որոնց դեպքում գենետիկ մուտացիայի առկայությունը ախտորոշիչ է, անկախ բլաստների տոկոսից։ Միելոյիդ սարկոման ևս ՍՄԼ-ի ենթատիպ է համարվում, անկախ բլաստների քանակությունից։ Ավելի հին՝ Ֆրանսիա-Ամերիկա-Բրիտանական (FAB) դասակարգումով, որն այլևս լայն կիրառություն չունի, բայց առավել խիստ է, պահանջում է բլաստների ամենաքիչը 30% պերիֆերիկ արյան մեջ կամ ոսկրածուծում, ՍՄԼ ախտորոշելու համար։

Քանի որ սուր պրոմիելոցիտային լեյկեմիան ամենաբարձր բուժելիությունն ունի և պահանջում է բուժման յուրահատաուկ ձև, շատ կարևոր է արագ հաստատել կամ ժխտել լեյկեմիայի այս ենթատիպը։ Ֆլյուորեսցենտ in situ հիբրիդիզացիան, որն իրականացվում է արյան կամ ոսկրածուծի նմուշներն օգտագործելով, հաճախ գործածվում է այս նպատակով, քանի որ այն պատրաստի կերպով իդենտիֆիկացնում է քրոմոսոմային տրանսլոկացիաները [t (15;17) (q22;q12);], որոնք բնորոշում են ՍՊԼ-ն։ Նաև անհրաժեշտություն կա մոլեկուլյար կերպով հայտնաբերելու PML/RARA ձուլման սպիտակուցը, որը վերոնշյալ տրանսլոկացիայի քաղցկեղածին ածանցյալն է։

Առողջապահության Համաշխարհային Կազմակերպություն 
ՍՄԼ-ի ԱՀԿ դասակարգումը փորձ է անում կլինիկորեն ավելի օգտակար լինել և նշանակալի կանխատեսող տեղեկատվություն տրամադրել, ավելի քան FAB չափանիշներով դասակարգումը։ ԱՀԿ կատեգորիաներից յուրաքանչյուրը պարունակում է նկարագրական ենթակատեգորիաներ, որոնք անհրաժեշտ են արյունաբաններին և ուռուցքաբաններին, այնուամենայնիվ ԱՀԿ-ի սխեմաներում կլինիկորեն նշանակալի տեղեկատվությունը ամփոփվում է կատեգորիզացիայով ստորև նշված ենթատիպերից մեկում։

ԱՀԿ-ի Հեմատոպոետիկ և Լիմֆոիդ Հյուսվածքների Ուռուցքների դասակարգման վերադիտարկված չորրորդ հրատարակությունը հրատարակվել է 2016-ին։ Այս դասակարգումը հիմնված է գենետիկ և իմունոֆենոտիպային մարկերների և ախտամորֆոլոգիայի համակցության վրա և դասակարգում է ՍՄԼ ենթատիպերն ու դրա հետ կապակցված նորագոյացությունները։ 2022-ին նոր դասակարգում է հրատարակվել։

Երկակի ծագման սուր լեյկեմիաներն (որոնք կոչվում են նաև խառը ֆենոտիպային կամ երկֆենոտիպային սուր լեյկեմիաներ) առաջանում են, երբ լեյկեմիկ բջիջները չեն կարող դասակարգվել կամ որպես միելոյիդ, կամ որպես լիմֆոյիդ բջիջներ, կամ երբ երկու տիպերն էլ առկա են։

Ֆրանսա-Ամերիկա-Բրիտանական դասակարգում 
Ֆրանսա-Ամերիկա-Բրիտանական դասակարգումը առաջարկում է տերմինոլոգիա, որը դեռևս երբեմն օգտագործվում է, և որը շարունակում է մնալ որպես արժեքավոր ախտորոշիչ գործիք այն վայրերում, որտեղ գենետիկական թեստավորումը հասանելի չէ, սական այս համակարգը հնացած է, համեմատած ԱՀԿ-ի դասակարգման հետ, որն ավելի ուժեղ կերպով է կապակցած բուժումների ելքերի հետ։

FAB համակարգը ստորոբաժանում է ՍՄԼ-ն 8 ենթակատեգորիայի, M0-ից M7, կախված բջջի տեսակից, որից լեյկեմիան առաջացել է և կախված դրա հասունության աստիճանից։ ՍՄԼ-ի M0-ից M2 տիպերը կարող են կոչվել սուր միելոբլաստային լեյկեմիա։ Դասակարգումն իրականացվում է ուսումնասիրելով չարորակ բջիջների տեսքը լուսային մանրադիտակի տակ և/կամ ուսումնասիրելով բջջագենետիկան, բնութագրելու համար առկա քրոմոսոմային անոմալիաները։ Ենթատիպերը տարբեր կանխատեսումներ ունեն և տարբեր կերպ են պատասխանում բուժմանը։

Ի սկզբանե FAB վեց ենթատիպեր (M1-ից M6) են առաջարկվել 1976-ին, հետագայում ավելացվել են M7-ենթատիպը 1985-ին և M0 ենթատիպը 1987-ին։

ՍՄԼ-ի մորֆոլոգիական ենթատիպերը նաև ընդգրկում են հազվադեպ ենթատիպեր, որոնք ներառված չեն FAB դասակարգման մեջ, ինչպիսին է սուր բազոֆիլային լեյկեմիան, որն առաջարկվել է որպես իններորդ ենթատիպ, M8, 1999-ին։

Բուժում 
ՍՄԼ-ի բուժման առաջին գիծը կամզված է հիմնականում քիմիոթերապիայից, որը բաժանված է երկու փուլի՝ ինդուկցիա և կոնսոլիդացիա։ Ինդուկցիոն թերապիայի նպատակը ամբողջական ռեմիսիայի հասնելն է, նվազեցնելով լեյկեմիկ բջիջների քանակությունը մինչև չհայտնաբերվող մակարդակներ։ Կոնսոլիդացիոն թերապիայի նպատակը մնացորդային չհայտնաբերվող հիվանդության վերացումն է և ամբողջական բուժման հասնելը։ Հեմատոպոետիկ ցողունային բջիջների փոխպատվաստումը սովորաբար քննարկվում է, երբ ինդուկցիոն քիմիոթերապիայով չի հաջողվում արդյունքի հասնել, կամ երբ հիվանդությունը կրկնվում է, չնայած փոխպատվաստումը նաև երբեմն օգտագործվում է որպես առաջին գծի բուժում բարձր ռիսկով հիվանդությամբ մարդկանց շրջանում։ ՍՄԼ-ի ժամանակ թիրոզին կինազայի ինհիբիտորների օգտագործման ջանքերը շարունակվում են։

Ինդուկցիա 
Ինդուկցիոն թերապիայի նպատակը ամբողջական ռեմիսիայի հասնելն է։ Ամբողջական ռեմիսիան չի նշանակում, որ հիվանդությունը բուժված է, այլ ավելի շուտ, որ հիվանդությունը չի կարող հայտնաբերվել, օգտվելով ժամանակակից ախտորոշիչ մեթոդներից։ Բոլոր ենթադիպերը, բացառությամբ սուր պրոմիելոցիտային լեյկեմիայի, սովորաբարար վարվում են ինդուկցիոն քիմիոթերապիայի միջոցով, օգտագործելով ցիտարաբին և մի անտրացիկլին, ինչպիսիք են դաունոռուբիցինը կամ իդառուբիցինը։ Ինդուկցիոն քիմիոթերապիայի ռեժիմը հայտնի է որպես «7+3» կամ «3+7», քանի որ ցիտարաբինը տրվում է շարունակական ներերակային ինֆուզիայի տեսքով, յոթ օր շարունակ, մինչդեռ անտրացիկլինը տրվում է երեք իրար հաջորդող օրերին բոլյուսային եղանակով։ Բուժման պատասխանը տարբեր է տարիքային խմբերում՝ 60 տարեկանից փոքր մարդիկ ունեն ռեմիսիայի ավելի բարձր ցուցանիշներ 60%-ից 80% դեպքերում, մինչդեռ տարեց մարդիկ ունեն ռեմիսիայի ավելի ցածր ցուցանիշներ, որոնք տատանվում են 33%-ից 60%-ի սահմաններում։ Բուժման թունավոր էֆեկտների և ինդուկցիոն թերապիայի հանդեպ ՍՄԼ-ի ռեզիստենտության ավելի բարձր հավանականության պատճառով, տարբեր բուժումներ, ինչպիսիք են կլինիկական փորձարկումները, կարող են առաջարկվել 60-65 տարեկան կամ ավելի մեծ հիվանդներին։

Սուր պրոմիելոցիտային լեյկեմիան բուժվում է ամբողջությամբ-տրանս-ռետինոյաթթվով (ATRA) և կամ արսենի եռօքսիդով մոնոթերապիայով, կամ անտրացիկլինով։ Բուժման առաջին օրերին կամ լեյկեմիայի ախտորոշման պահին կարող է տարածուն ներանոթային մակարդմանը նմանակող համախտանիշ զարգանալ, և բուժումը կարող է բարդանալ տարբերակման համախտանիշով, որը բնորոշվում է տենդով, հեղուկով գերբեռնվածությամբ և թթվածնի ցածր քանակներով։ Սուր պրոմիելոցիտային լեյկեմիան բուժելի է համարվում։ Շատ քիչ ապացույցներ կան, որ ATRA-ի նշանակումը, ի հավելում քիմիոթերապիայի, կարող է օգտակար լինել սուր միելոյիդ լեյկեմիայի այլ ենթատիպերի բուժման մեջ։

Կոնսոլիդացիա 
Նույնիսկ ամբողջական ռեմիսիայի հասնելուց հետո, լեյկեմիկ բջիջները կարող են պահպանվել այնքան փոքր քանակներով, որ դրանք հնարավոր չէ հայտնաբերել ժամանակակից ախտորոշիչ մեթոդներով։ Եթե կոնսոլիդացիոն թերապիա չիրականացվի, ՍՄԼ-ով հիվանդներից գրեթե բոլորը հիվանդության կրկնություն կունենան։

Հետռեմիսիոն թերապիայի սպեցիֆիկ տիպը անհատականացվում է, հիմնվելով հիվանդի կանխատեսող գործոնների և ընդհանուր առողջական վիճակի վրա։ Լավ կանխատեսմամբ լեյկեմիաների համար (օր. inv (16), t (8;21), and t (15;17)), հիվանդները սովորաբար ստանում են ինտենսիվը քիմիոթերապիայի լրացուցիչ երեքից հինգ կուրս, որը հայտնի է որպես կոնսոլիդացիոն քիմիոթերապիա։ Վերջինս հիմնականում ներառում է ցիտարաբինը, որը նշանակվում է ավելի բարձր դեղաչափերով երիտասարդ հիվանդների շրջանում, ովքեր ավելի քիչ հավանական է որ տառապեն բուժումից առաջացած թունավոր էֆեկտներից։

Ցողունային բջիջների փոխպատվաստում
Ցողունային բջիջների փոխպատվաստումը դոնորից կոչվում է ալոգեն ցողունային բջիջների փոխպատվաստում, և սովորաբար իրականացվում է, եթե հիվանդության կանխատեսումը բարենպաստ չէ, հիվանդը կարող է հանդուրժել տրանսպլանտը և ունի համապատասխան դոնոր։ Ալոգեն փոխպատվաստման հիմքը փոխպատվաստուկ ընդդեմ լեյկեմիայի էֆեկտն է, որի դեպքում փոխպատվաստուկի բջիջները խթանում են իմուն պատասխան ըննդեմ լեյկեմիայի բջիջների։

Ցավոք սրտի, սա նաև ուղեկցվում է իմուն պատասխանոով ընդդեմ տիրոջ այլ օրգանների, ինչը կոչվում է փոխպատվաստուկ ընդդեմ տիրոջը հիվանդություն։

Աջակցող բուժում 
Աջակցությունը անհրաժեշտ է բուժման ամբողջ ընթացքում, ՍՄԼ-ից և դրա բուժումից առաջացած խնդիրները լուծելու նպատակով։ Արյան փոխներարկումները, ներառյալ արյան կարմիր բջիջները և թրոմբոցիտները, անհրաժեշտ են նորմալ քանակները պահպանելու համար, կանխարգելելով սակավարյունության բարդությունները և արյունահոսությունները։ ՍՄԼ-ն հանգեցնում է ինֆեկցիաների ռիսկի մեծացման, հատկապես դեղորայքակայուն բակտերիաների և սնկերի շտամներով։ Հակաբիոտիկները և հակասնկայինները, երկուսն էլ կարող են կիրառվել նշված ինֆեկցիաները կանխարգելելու և բուժելու նպատակներով, հատկապես քվինոլոնները։

Ստանդարտ բուժման սխեմային աէրոբիկ վարժությունների ավելացումը կարող է հանգեցնել փոքր կամ զրոյական տարբերության մահացության, կյանքի որակի և ֆիզիկական ֆունկցիոնալության առումով։ Այս վարժությունները կարող են փոքր-ինչ նվազեցնել դեպրեսիան։ Աէրոբիկ վարժությունները նաև նվազեցնում են հոգնածության զգացողությունը։

Հեմատոպոետիկ չարորակ նորագոյացություններում էպիգենետիկ կարգավորիչների դերը պարզելու ննպատակով վերջերս իրականացված հետազոտությունները նոր լույս են սփռել թիրախային էպիգենետիկ թերապիաների զարգացման վրա, դիտարկելով դրանք որպես ՍՄԼ-ի աջակցող բուժում։ ՈՒԴՆԿ-ն (FDA) հաստատել է որոշ էպիգենետիկ փոփոխող դեղեր, ինչպիսիք են իվոզիդենիբը և էնազիդենիբը, որոնք օգտագործվում են հիվանդների շրջանում, ովքեր այլևս չեն կարող ստանալ ինտենսիվ ինդուկցիոն քիմիոթերապիա, հատկապես դրանք ընդգրկված են IDH1 և IDH2 մուտացիաներով ՍՄԼ-ի բուժման մեջ։ Հետագայում լրացուցիչ ուսումնասիրություններ պետք է իրականացվեն ապացուցելու համար էպիգենետիկ թերապիաների էֆեկտիվությունը, սակայն էպիգենետիկ թերապիաների զարգացումը, իմունոթերապիաների հետ միասին ՍՄԼ-ի ապագա բուժման հիմնաքարերից է։

Հղիության ընթացքում 
ՍՄԼ-ն հազվադեպ է հղիների շրջանում, ախտահարելով մոտավորապես 75,000-ից 100,000 հղի կանանցից մեկին։ Այն ախտորոշվում և բուժվում է հղիություն չունեցող անձանց ՍՄԼ-ի նման։ Խորհուրդ է տրվում, որ բուժումը սկսվի հրատապ կերպով։ Այնուամենայնիվ բուժումը նշանակալի հետևանքներ ունի հղիության համար։ Առաջին եռամսյակի հղիություն դեպքում պտղի ողջ մնալը հավանական չէ, 24-36 շաբաթական հղիությունը պահանջում է մոր և պտղի համար քիմիոթերապիայի օգուտ/վնաս փոխհարաբերության քննարկում։ Խորհուրդ է տրվում է քննարկել քիմիոթերապիայի հետաձգումը մինչև հղիիության շատ ուշ ժամկետ (> 36 շաբաթական)։ Աջակցող թերապիայի որոշ բաղադրիչներ, ինչպիսիք են ինֆեկցիաները կախարգելելու և բուժելու նպատակով հակաբիոտիկները, հղիության դեպքում ևս փոփոխության են ենթարկվում։

Դեղորայք 
Օլուտազիդենիբը (Rezlidhia) հաստատվել է ԱՄՆ-ում բժշկական օգտագործան համար 2022-ին։

Կանխատեսում 

Բազմաթիվ գործոններից որոնք ազդում են ՍՄԼ-ի կանխատեսման վրա, կարելի է նշել յուրահատուկ մուտացիաները և ՍՄԼ-ով մարդու տարիքը։ ԱՄՆ-ում 2011-ից 2016 թթ․ ՍՄԼ-ով անձի միջին ապրելիությունը 8,5 ամիս է եղել, իսկ հնգամյա ապրելիությունը 24%։ Այս թիվը նվազում է տարիքի հետ, ամենավատ կանխատեսման հասնելով 65 տարեկանից հետո, հատկապես 75-84 տարեկան մարդկանց շրջանում։

2001-ի դրությամբ բուժման ցուցանիշները կլինիկական հետազոտություններում տատանվել են 20-ից 45%-ի միջև, չնայած կլինիկական հետազությունները հաճախ միայն երիտասարդ մարդկանց են ներառում, և նրանց, ովքեր ունակ են հանդուրժելու ագրեսիվ թերապիաներ։ ՍՄԼ-ով անձանց ընդհանուր բուժման ցուցանիշները (ներառյալ տարեցներին, և նրանց, ովքեր չեն կարող հանդուրժել ագրեսիվ թերապիաները) հավանաբար էլ ավելի ցածր են։ ՍՊԼ-ի բուժման ցուցանիշը կարող է հասնել 98 տոկոսի։

Ենթատիպեր 
Երկրորդային ՍՄԼ-ն ավելի վատ կանխատեսում ունի, ինչպես որ բուժում-ասոցացված ՍՄԼ-ն, այլ չարորակ նորագոյացության կապակցությամբ ստացված քիմիոթերապիայից հետո։ Վերոնշյալ երկու սուբյեկտները ասոցացված են անբարենպաստ մուտացիաների մեծ քանակների հետ։

Բջջագենետիկա 
Տարբեր գենետիկական մուտացիաներ բուժման ելքի տարբեր ցուցանիշների հետ են ասոցացված։ Կոնկրետ բջջագենետիկական անոմալիաներ ասոցացված են հիվանդության շատ լավ ելքերի հետ (օրինակ, (15;17) տրանսլոկացիան ՍՊԼ-ի դեպքում)։ ՍՄԼ-ով մարդկանց գրեթե կեսը ունի «նորմալ» ցիտոգենետիկա և նրանք ընդգրկվում են միջանկյալ ռիսկի խումբ։ Մի խումբ այլ ցիտոգենետիկ անոմալիաներ ասոցացված են վատ կանխատեսման և հիվանդության կրկնության բարձր ռիսկի հետ, բուժումից հետո։

Մոլեկուլյար խանգարումների մի խոշոր խումբ հիմա ուսումնասիրվում է ՍՄԼ-ի դեպքում դրանց կանխատեսող նշանակությունը որոշելու նպատակով։ Այնուհանդերձ, այժմ միայն FLT3-ITD, NPM1, CEBPA և c-KIT-ն են ներառված ռիսկի տարբերակման միջազգային սխեմայում։ Սպասվում է, որ վերջիններս մոտ ապագայում զգալիորեն կշատանան։ FLT3 ներքին տանդեմային դուպլիկացիաները (ITD-ներ) ասոցացված են նորմալ ցիտոգենետիկայով ՍՄԼ-ի ելքի ավելի վատ կանխատեսման հետ։ Որոշ FLT3 ինհիբիտորներ ուսումնասիրվել են կլինիկական հետազոտություններում, խառը արդյունքներով։ Երկու այլ մուտացիաներ՝ NPM1 և երկալել CEBPA ասոցացված են ավելի լավ կանխատեսման հետ, հատկապես նորմալ ցիտոգենետիկայով անձանց դեպքում, և օգտագործվում են ընթացիք ռիսկի ստրատիֆիկացիայի ալգորիթմերում։

Հետազոտողներն ուսումնասիրում են c-KIT մուտացիաների կլինիկական կարևորությունը ՍՄԼ-ի դեպքում։ Սրանք տարածված, և տեսականորեն կլինիկորեն կարևոր են, պայմանավորված թիրոզին կինազայի ինհիբիտորների հասանելիությամբ։ Այդպիսիք են, օրինակ իմատինիբը և սունիտինիբը, որոնք կարող են դեղաբանորեն արգելակել c-KIT-ի ակտիվությունը։ Սպասվում է, որ այլ մարկերներ ևս (օր․ RUNX1, ASXL1, and TP53), որոնք ավանդաբար կապակցված են եղել ավելի վատ ելքի հետ, շուտով կներառվեն նշված ուղեցույցներում։ Այլ մուտացված գեների (օր․ DNMT3A, IDH1, IDH2) կանխատեսող նշանակությունը դեռևս պակաս հասկանալի է։

Այլ կանխատեսող գործոններ
Բարձրացած լակտատ դեհիդրոգենազայի մակարդակները ևս ասոցացված են ավելի վատ կանխատեսումների հետ։ Ծխախոտի կիրառությունը ասոցացված է հիվանդության ավելի վատ ելքերի հետ, և մարդիկ, ովքեր ամուսնացած են և միասին են ապրում, ավելի լավ կանխատեսում ունեն։ Մարդիկ, ովքեր բուժվում են այնպիսի տեղերում, որտեղ ՍՄԼ-ն հաճախ է հանդիպում, ևս ավելի լավ կանխատեսում ունեն։ Ինչպես քաղցկեղների տարբեր ձևերի մեծամասնության համար է արդարացի, կատարողական վիճակը (օրինակ ընդհանուր ֆիզիկական վիճակը և մարդու ակտիվության մակարդակը) կանխատեսման առումով ևս կարևոր դեր ունի։

Համաճարակաբանություն 
ՍՄԼ-ն համեմատաբար հազվադեպ հանդիպող քաղցկեղի տեսակ է։ 2016-ին ԱՄՆ-ում քաղցկեղի 19,950 նոր դեպք է գրանցվել։ 2018-ին ՍՄԼ-ն կազմում էր ԱՄՆ-ում բոլոր քաղցկեղներից մահացության 1,2%-ը։

ՍՄԼ-ով հիվանդացությունը մեծանում է տարիքի հետ և տարբերվում է երկրների միջև։ ՍՄԼ-ի ախտորոշման միջին տարիքը տատանվում է 63-ից 71 տարեկանների միջակայքում Մեծ Բրիտանիայում, Կանադայում, Ավստրալիայում և Շվեդիայում, ի հակադրումն Հնդկաստանի, Բրազիլիայի և Ալժիրի, որտեղ միջին տարիքը 40-45 տարեկանն է։ ՍՄԼ-ն կազմում է բոլոր լեյկեմիաների 90%-ը, սակայն հազվադեպ է երեխաների շրջանում։ Սպասվում է, որ թերապիա-ասոցացված ՍՄԼ-ի տարածվածությունը մեծանալու է, ծերացող պոպուլյացիայում քիմիոթերապիայի առավել մեծ տարածվածությունով և նախնական քիմիոթերապիայից հետո ողջ մնացածների թվի ավելացմամբ պայմանավորված։ Թերապիա-ասոցացված ՍՄԼ-ն ՍՄԼ-ի ընդհանուր դեպքերի 10%-ից պակասն է կազմում։ ՍՄԼ-ն Ավելի հաճախակի է հանդիպում տղամարդկանց շրջանում, 1.3:1-ից 1.4:1-ի տղամարդ-կին հարաբերությունով։ Հիվանդացությունը նաև տարբերվում է տարբեր ազգային խմբերի միջև, լինելով ամենաբարձրը կովկասցիների շրջանում և ամենացածրը՝ Խաղաղ Օվկիանոսի կղզիների և Ալյասկայի ժողովուրդների շրջանում։

Մեծ Բրիտանիայում, ՍՄԼ-ն կազմում է բոլոր լեյկեմիաների 31%-ը, և 2016–2018 թթ․ ընկած ժամանակահատվածում յուրաքանչյուր տարի մոտավորապես 3100 մարդու մոտ ՍՄԼ է ախտորոշվել։

Պատմություն 

Բժշկական գրականության մեջ հրատարակված լեյկեմիայի առաջին նկարագրությունը տվել է 1827-ին ֆրանսիացի բժիշկ Ալֆրեդ-Արման-Լուի-Մարի Վելպոն, նկարագրելով 63 ամյա ֆլորիստի, որի մոտ զարգացել է մի հիվանդություն, որը բնութագրվում էր տենդով, թուլությամբ, միզաքարային հիվանդությամբ և լյարդի ու փայծաղի նշանակալի մեծացմամբ։ Վելպոն նկատել էր, որ այդ մարդու արյունը շիլայի մածուցիկություն ունի և նշել էր, որ արյան այսպիսի կոնսիստենցիան հավանաբար սպիտակ մարմնիկների պատճառով է առաջացել։ 1845-ին Էդինբուրգից սերած ախտաբան Ջ․ Հ․ Բենետի կողմից մի խումբ անձիք են նկարագրվել, ովքեր մահացել են փայծաղի մեծացումով և <<արյան գույնի և կոնսիստենցիայի փոփոխություններով>>, և նա օգտագործել է <<լեյկոցիտեմիա>> տերմինը այս ախտաբանական վիճակը նկարագրելու համար։

Լեյկեմիա տերմինը գործածվել է հայտնի գերմանացի ախտաբան Ռուդոլֆ Վիրխովի կողմից, 1856-ին։ Որպես ախտաբանության մեջ լուսային մանրադիտակն առաջինը օգտագործողներից մեկը, Վիրխովն առաջինն է նկարագրել արյան սպիտակ բջիջների անոմալ մեծ քանակները, համախտանիշում, որը նկարագրվել էր Վելպոյի և Բենետի կողմից։ Քանի Վիրխովը վստահ չէր, թե որտեղից են ծագել այսպիսի մեծ քանակությամբ սպիտակ բջիջներն արյան մեջ, նա օգտագործել է «լեյկեմիա» նկարագրական տերմինը (հունարեն «սպիտակ արյուն») այս վիճակը նկարագրելու համար։

ՍՄԼ-ն հասկանալու հարցում հետագա առաջխաղացումներն ի հայտ են եկել տեխնոլոգիաների զարգացման հետ միասին։ 1877-ին Պոլ Էռլիխը մշակել է արյան նմուշների ներկման մեթոդ, որը թույլ էր տալիս հանգամանորեն նկարագրելու նորմալ և անոմալ սպիտակ բջիջները։ Վիլհելմ Էբշտեյնը առաջարկել է «սուր լեյկեմիա» տերմինը 1889-ին, արագ զարգացող և մահացու լեյկեմիաները ավելի դանդաղ ընթացք ունեցող քրոնիկ լեյկեմիաներից տարբերակելու համար։ «Միելոյիդ» տերմինը առաջին անգամ գործածվել է Ֆրանց էրնստ Քրիստիան Նյումանի կողմից 1869-ին, քանի որ նա առաջինն էր, ով հասկացել էր, որ արյան սպիտակ բջիջները արտադրվում են ոսկրածուծում և ոչ թե փայծաղում (հունարեն․ μυєλός, myelos)։ Լեյկեմիան ախտորոշելու նպատակով ոսկրածուծի ուսումնասիրության տեխնիկան առաջինը նկարագրել է Մոսլերը 1879-ին։ Վերջապես, 1900-ին, միելոբլաստը, որը ՍՄԼ-ի չարորակ բջիջն է, նկարագրվել է Օտտո Նայեգլիի կողմից, ով ստորաբաժանել էր լեյկեմիաները միելոյիդ և լիմֆոցիտային տիպերի։

2008-ին, ՍՄԼ-ն դարձել է առաջին քաղցկեղը, որն ամբողջոությամբ սեքվենավորվել է։ ԴՆԹ-ն, որն առանձնացվել էր լեյկեմիկ բջջից, համեմատվել է չախտահարված մաշկի հետ։ Լեյկեմիկ բջիջներն ունեին ձեռբերովի մուտացիաներ որոշ գեներում, որոնք նախկինում չէին կապում հիվանդության հետ։

Ծանոթագրություններ

Արտաքին հղումներ 
 Childhood Acute Myeloid Leukemia Treatment at the US National Cancer Institute

Լեյկոզներ
Միելոյիդ նորագոյացություններ
Չարորակ ուռուցքներ
Չարորակ ուռուցքների բուժում
Նորագոյացություններ
Արյունաբանություն
Ուռուցքաբանություն
Ուռուցքներ
Ուռուցքների տեսակներ
Քաղցկեղներ
Քիմիոթերապիա
Ճառագայթային բուժում
Ռադիոթերապիա
Լեյկոցիտներ