Լիպոտոքսիկություն

Լիպոտոքսիկություն (Lipotoxicity), մետաբոլիկ համախտանիշ, որը առաջանում է ոչ ճարպային հյուսվածքում լիպիդային միջանկյալ նյութերի կուտակումից, ինչը հանգեցնում է բջջային դիսֆունկցիայի և մահվան։ Սովորաբար տուժած հյուսվածքները ներառում են երիկամները, լյարդը, սիրտը և կմախքի մկանները։ Ենթադրվում է, որ լիպոտոքսիկությունը դեր ունի սրտի անբավարարության, գիրության և շաքարախտի վրա, և գնահատվում է, որ այն ազդում է չափահաս ամերիկյան բնակչության մոտավորապես 25%-ի վրա։

Պատճառներ 
Բջջային նորմալ գործառնություններում կա հավասարակշռություն լիպիդների արտադրության և դրանց օքսիդացման կամ տեղափոխման միջև։ Լիպոտոքսիկ բջիջներում առկա է անհավասարակշռություն արտադրված լիպիդների քանակի և օգտագործվող քանակի միջև։ Բջիջ մտնելուց հետո ճարպաթթուները կարող են վերածվել տարբեր տեսակի լիպիդների՝ պահեստավորման համար։ Տրիացիլգլիցերինը բաղկացած է երեք ճարպաթթուներից, որոնք կապված են գլիցերինի մոլեկուլի հետ և համարվում է ներբջջային լիպիդների պահպանման ամենաչեզոք և անվնաս տեսակը։ Որպես այլընտրանք, ճարպաթթուները կարող են փոխակերպվել լիպիդային միջանկյալ նյութերի, ինչպիսիք են դիացիլգլիցերինը, կերամիդները և ճարպային ացիլ-CoA-ները։ Այս լիպիդային միջանկյալ նյութերը կարող են խաթարել բջջային ֆունկցիան, որը կոչվում է լիպոտոքսիկություն։

Ադիպոցիտները՝ բջիջներ են, որոնք սովորաբար գործում են որպես մարմնի լիպիդային պահեստ, լավ հարմարված են ավելորդ լիպիդները մշակելու համար։ Այնուամենայնիվ, չափազանց մեծ ավելցուկը կարող է ծանրաբեռնել այս բջիջները և առաջացնել արտահոսք դեպի ոչ ճարպային բջիջներ, որոնք չունեն անհրաժեշտ պահեստային տարածք։ Երբ ոչ ճարպային բջիջների պահեստավորման մակարդակը գերազանցվում է, առաջանում է բջջային դիսֆունկցիա և/կամ մահ։ Մեխանիզմը, որով լիպոտոքսիկությունը հանգեցնում է մահվան և դիսֆունկցիայի, բավարար ուսումնասիրված չէ։ Ապոպտոզի պատճառը և բջջային դիսֆունկցիայի աստիճանը կապված են ախտահարված բջիջի տեսակի հետ, ինչպես նաև ավելորդ լիպիդների տեսակից և քանակից։ Քեմբրիջի հետազոտողների կողմից առաջ քաշվել է մի տեսություն, որը կապում է լիպոտոքսիկության զարգացումը թաղանթային գլիցերոֆոսֆոլիպիդ/սֆինգոլիպիդային հոմեոստազի խանգարման և դրանց հետ ասոցացվող ազդակների հետ։

Ներկայումս չկա համընդհանուր ընդունված տեսություն, թե ինչու են որոշ անհատներ տառապում լիպոտոքսիկությամբ։ Գենետիկական պատճառի վերաբերյալ հետազոտությունները շարունակվում են, սակայն ոչ մի առանձին գեն չի նշվում որպես պատճառական գործակալ։ Ճարպակալման պատճառական դերը լիպոտոքսիկության մեջ հակասական է։ Որոշ հետազոտողներ պնդում են, որ գիրությունը պաշտպանիչ ազդեցություն ունի լիպոտոքսիկությունից, քանի որ այն հանգեցնում է ավելորդ ճարպային հյուսվածքի, որտեղ ավելորդ լիպիդները կարող են պահպանվել։ Մյուսները պնդում են, որ գիրությունը լիպոտոքսիկության ռիսկի գործոն է։ Երկու կողմերն էլ ընդունում են, որ ճարպային դիետաները հիվանդներին դնում են լիպոտոքսիկ բջիջների առաջացման վտանգի բարձրացման վրա։ Մեծ թվով լիպոտոքսիկ բջիջներ ունեցող անհատները սովորաբար ունենում են ինչպես լեպտինի, այնպես էլ ինսուլինի ռեզիստենտականություն։ Այնուամենայնիվ, այս հարաբերակցության պատճառական մեխանիզմը չի հայտնաբերվել։

Ազդեցություն տարբեր օրգանների վրա

Երիկամներ 
Երիկամային լիպոտոքսիկությունը տեղի է ունենում, երբ ավելցուկային երկար շղթայական ոչ էսթերիֆիկացված ճարպաթթուները պահվում են երիկամներում և պրոքսիմալ խողովակային բջիջներում։ Ենթադրվում է, որ այս ճարպաթթուները երիկամներ են մատակարարվում շիճուկի ալբումինի միջոցով։ Այս վիճակը մեղմ դեպքերում հանգեցնում է տուբուլոինտերստիցիալ բորբոքման և ֆիբրոզի, իսկ ծանր դեպքերում՝ երիկամային անբավարարության և մահվան։ Երիկամային բջիջներում լիպոտոքսիկության բուժման ներկայիս ընդունված բուժումներն են ֆիբրատային թերապիան և ինսուլինային ինտենսիվ թերապիան։

Լյարդ 
Լյարդի բջիջներում ազատ ճարպաթթուների ավելցուկը դեր է խաղում ոչ ալկոհոլային ճարպային լյարդի հիվանդության (NAFLD) առաջացման համար։ Լյարդում ճարպաթթվի տեսակն է, ոչ թե քանակը, որը որոշում է լիպոտոքսիկ ազդեցության աստիճանը։ Հեպատոցիտներում մոնոչհագեցած ճարպաթթուների և հագեցած ճարպաթթուների հարաբերակցությունը հանգեցնում է ապոպտոզի և լյարդի վնասման։ Կան մի քանի պոտենցիալ մեխանիզմներ, որոնց միջոցով ավելորդ ճարպաթթուները կարող են առաջացնել բջիջների մահ և վնաս։ Նրանք կարող են ակտիվացնել մահվան ընկալիչները, խթանել ապոպտոտիկ ուղիները կամ առաջացնել բջջային սթրեսային արձագանք էնդոպլազմային ցանցում։ Ապացուցված է, որ այս լիպոտոքսիկ ազդեցությունները կանխվում են հեպատոցիտներում ավելցուկային տրիգլիցերիդների առկայությամբ։

Սիրտ 
Սրտի հյուսվածքում լիպոտոքսիկությունը վերագրվում է հագեցած ճարպաթթուների ավելցուկին։ Ենթադրվում է, որ հաջորդող ապոպտոզը պայմանավորված է էնդոպլազմային ցանցում չպարուրված սպիտակուցային արձագանքով (unfolded protein response): Հետազոտողները աշխատում են բուժման մեթոդների վրա, որոնք կբարձրացնեն այս ճարպաթթուների օքսիդացումը սրտում, որպեսզի կանխեն լիպոտոքսիկ ազդեցությունները։

Ենթաստամոքսային գեղձ 
Լիպոտոքսիկությունը ազդում է ենթաստամոքսային գեղձի վրա, երբ ավելցուկային ազատ ճարպաթթուները հայտնաբերվում են β- բետա բջիջներում, ինչը հանգեցնում է նրանց դիսֆունկցիայի և մահվան։ Լիպոտոքսիկության հետևանքները բուժվում են լեպտինային թերապիայի և ինսուլինի զգայունության միջոցներով։

Կմախքի մկաններ 

Կմախքի մկանները կազմում են ուտելուց հետո (պոստպրանդիալ) ամբողջ մարմնի գլյուկոզայի կլանման ավելի քան 80 տոկոսը և, հետևաբար, կարևոր դեր է խաղում գլյուկոզայի հոմեոստազի մեջ։ Կմախքի մկաններում լիպիդների մակարդակը՝ ինտրամիոցելուլյար լիպիդները (IMCL) - նեգատիվորեն է ազդում նստակյաց մարդկանց ինսուլինի նկատմամբ զգայունության վրա և, հետևաբար, համարվում էր ինսուլինառեզիստենտականության կանխագուշակող և ճարպակալման հետ կապված ինսուլինառեզիստենտականության պատճառ։ Այնուամենայնիվ, ուժային մարզիկները նույնպես ունեն բարձր IMCL մակարդակներ, չնայած ինսուլինի նկատմամբ զգայունության բարձր մակարդակին, ինչը ցույց է տալիս, որ ոչ թե IMCL կուտակման մակարդակն ինքնին, այլ այս IMCL ճարպի բնութագրիչներն են որոշում, թե արդյոք այն բացասաբար է ազդում ինսուլինի ազդանշանների վրա։ 

IMCL լիպիդները հիմնականում պահվում են լիպիդային կաթիլներում (ճարպերի կուտակման օրգանոիդներում)։ Վերջին հետազոտությունները ցույց են տալիս, որ IMCL չեզոք լիպիդների պահպանման տարողության ստեղծումը (օրինակ՝ լիպիդային կաթիլային թաղանթի սպիտակուցների առատությունը մեծացնելով), պաշտպանում է կմախքի մկանները գիրության հետ կապված  ինսուլինակայունությունից։

Կանխարգելում և բուժում 
Լիպոտոքսիկության կանխարգելման և բուժման մեթոդները բաժանված են երեք հիմնական խմբերի.

Առաջին ռազմավարությունը ուղղված է ոչ ճարպային հյուսվածքների լիպիդային պարունակության նվազեցմանը։ Սա կարող է իրականացվել կա՛մ մեծացնելով լիպիդների օքսիդացումը, կա՛մ մեծացնելով դրանց արտազատումը և տեղափոխումը։ Ընթացիկ բուժումը ներառում է քաշի ծայրաստիճան կորուստ և լեպտինային բուժում։

Երկրորդ ռազմավարություն ուղղված է ավելցուկային լիպիդները ոչ ճարպային հյուսվածքներից և դեպի ճարպային հյուսվածքներ շեղելու վրա։ Սա իրականացվում է թիազոլիդինեդիոններով` մի խումբ դեղամիջոցներով, որոնք ակտիվացնում են կորիզային ընկալիչների սպիտակուցները, որոնք պատասխանատու են լիպիդային նյութափոխանակության համար։

Երրորդ ռազմավարությունը կենտրոնանում է ապոպտոտիկ ուղիների և կոագուլյացիոն կասկադների ինհիբիտորների վրա։ Սա իրականացվում է դեղերի օգտագործմամբ, որոնք արգելակում են հատուկ քիմիական նյութերի արտադրությունը, որոնք անհրաժեշտ են ուղիների ֆունկցիոնալության համար։ Թեև սա կարող է լինել բջիջների մահից ամենաարդյունավետ պաշտպանությունը, այն նաև կպահանջի առավելագույն հետազոտություն և զարգացում, որը պայմանավորված է անհրաժեշտ դեղերի յուրահատկությամբ։

Ծանոթագրություններ

Արտաքին հղումներ 
 

Շաքարախտ
Նյութափոխանակություն
Լիպիդներ
Համախտանիշներ
Երիկամի հիվանդություններ
Ճարպակալում