Ամանտադին

Ամանտադին, վաճառվում է Gocovri ապրանքանիշով, դեղամիջոց, որն օգտագործվում է պարկինսոնիզմի և գրիպի հետ կապված դիսկինեզիայի բուժման համար, որն առաջանում է գրիպի A տիպի վիրուսով, թեև վերջինիս համար դրա օգտագործումն այլևս չի առաջարկվում։ Այն գործում է որպես նիկոտինային անտագոնիստ, դոֆամինի ագոնիստ և ոչ մրցակցային NMDA անտագոնիստ։ Գործողության հակավիրուսային մեխանիզմը գրիպի վիրուսի A M2 պրոտոնային ալիքի անտագոնիզմն է, որը կանխում է էնդոսոմային արտահոսքը (այսինքն՝ վիրուսային գենետիկական նյութի արտազատումը հյուրընկալող ցիտոպլազմա)։

Ամանտադինն առաջին անգամ օգտագործվել է գրիպի A տեսակի բուժման համար։ Այն բանից հետո, երբ 1963 թվականին հաղորդվեց նրա հակավիրուսային հատկությունների մասին, ամանտադինը հաստատվել է գրիպի A վիրուսի կանխարգելման համար 1976 թվականին ։ Այնուամենայնիվ, ամանտադին-դիմացկուն գրիպի վիրուսներն առաջին անգամ գրանցվել են 1980 թվականին գրիպի A համաճարակի ժամանակ, և դիմադրողականության հաճախականությունը շարունակել է աճել մինչև 2000-ականների սկիզբը։ Ներկայումս ամանտադինն այլևս չի առաջարկվում A գրիպի բուժման համար՝ շրջանառվող գրիպի A վիրուսների շրջանում ամանտադինային դիմադրության բարձր մակարդակի պատճառով ։ 1973 թվականին սննդի և դեղերի վարչությունը (FDA) հաստատեց ամանտադինը Պարկինսոնի հիվանդության բուժման նպատակով կիրառելու համար։ 2017 թվականին ընդլայնված թողարկման ձևակերպումը հաստատվել է լևոդոպայի հետևանքով առաջացած դիսկինեզիայի բուժման համար։ Գլխավոր ազդեությունից զատ այն կիրառվում է ցրված սկլերոզի ժամանակ հոգնածության բարելավման, գլխուղեղի վնասվածքների ժամանակ վերականգնողական ֆունկցիան խթանելու համար։

Ամանտադինն ունի մեղմ կողմնակի ազդեցություն։ Ընդհանուր նյարդաբանական կողմնակի ազդեցությունները ներառում են քնկոտություն, թեթև գլխապտույտ և շփոթություն ։ Կենտրոնական նյարդային համակարգի վրա ունեցած ազդեցության պատճառով այն չպետք է համակցվի կենտրոնական նյարդային համակարգի լրացուցիչ խթանիչների կամ հակախոլիներգիկ դեղամիջոցների հետ։ Ամանտադինը հակացուցված է տեռմինալ երիկամային անբավարարությամբ տառապող մարդկանց, հաշվի առնելով, որ դեղը մաքրվում է երիկամներով ։ Այն նաև պետք է զգուշությամբ ընդունվի մեծացած շագանակագեղձի կամ գլաուկոմա ունեցողների մոտ՝ իր հակախոլիներգիկ ազդեցության պատճառով ։ Կենդանի թուլացած պատվաստանյութերը հակացուցված են ամանտադին ընդունելիս, քանի որ այն կարող է սահմանափակել կիրառվող պատվաստանյութի արդյունավետությունը։

Քիմիական կառուցվածք 
Ամանտադինը ֆիրմային անվանումները՝ Gocovri, Symadine և Symmetrel օրգանական միացություն է՝ 1-ադամատիլամին կամ 1-ամինոադամանտին, որը բաղկացած է ադամանտանի շղթայից՝ չորս ամինախմբերից մեկը փոխարինված մեթիլ խմբով։ Ռիմանտադինը սերտորեն կապված ադամանտանի ածանցյալ է՝ նմանատիպ կենսաբանական հատկություններով, երկուսն էլ ուղղված են գրիպի A վիրուսի M2 պրոտոնային մղանցքին։

Ազդեցության մեխանիզմ

Պարկինսոնի հիվանդություն 
Նրա հակապարկինսոնյան ազդեցության մեխանիզմը ամբողջովին բացահայտված չէ։ Ամանտադինը NMDA տիպի գլյուտամատային ընկալիչների թույլ անտագոնիստ է, մեծացնում է դոֆամինի արտազատումը և արգելափակում է դոֆամինի վերաբաշխումը ։ Ամանտադինը, հավանաբար, չի արգելակում մոնոամին օքսիդազի (MAO) ֆերմենտը ։ Ավելին, դեղամիջոցն ունի բազմաթիվ ազդեցություններ ուղեղի վրա, ներառյալ նյարդային վերջավորություններից դոֆամինի և նորէպինեֆրինի ձերբազատումը։ Թվում է, թե այն հակախոլիներգիկ է (հատկապես ալֆա-7 նիկոտինային ընկալիչների դեպքում), ինչպիսին է նմանատիպ մեմանտինը։ 
2004 թվականին պարզվեց, որ ամանտադինը և մեմանտինը կապվում են σ1 ընկալիչի հետ և գործում որպես ագոնիստներ (համապատասխանաբար Ki = 7,44 մկՄ և 2,60 մկՄ), և որ σ1 ընկալիչի ակտիվացումը ներգրավված է ամանտադինի դոպամիներգիկ էֆեկտների մեջ ։ Այս բացահայտումները կարող են տարածվել նաև այլ ադամանտանների վրա, ինչպիսիք են ադապրոմինը, ռիմանտադինը և բրոմանտանը, և կարող են բացատրել այս միացությունների ընտանիքի հոգեսթիմուլանտների նման ազդեցությունները ։

Գրիպ 

Ամանտադինի հակավիրուսային և հակապարկինսոնյան ազդեցությունների մեխանիզմները միմյանց հետ կապված չեն ։
 
Ամանտադինը թիրախավորում է գրիպի A վիրուսի M2 իոնային անցուղու սպիտակուցը։ M2 սպիտակուցի գործառույթն է թույլ տալ ներբջջային վիրուսին բազմանալ (M2-ը նաև գործում է որպես պրոտոնային անցուղի ջրածնի իոնների համար, որոնք անցնում են վեզիկուլ), և էկզոցիտացնում է նոր ձևավորված վիրուսային սպիտակուցները դեպի արտաբջջային տարածություն (վիրուսային արտազատում)։ Արգելափակելով M2 անցուղին՝ վիրուսը չի կարողանում վերարտադրվել՝ վերարտադրության խանգարման, սպիտակուցի սինթեզի և էկզոցիտոզի պատճառով ։

Ամանտադինը և ռիմանտադինը գործում են մեխանիկորեն միանման ձևով՝ մտնելով տետրամերային M2 անցուղի ներքին միջավայր և արգելափակելով ծակոտիների ֆունկցիան, այսինքն՝ պրոտոնի տեղափոխումը։
Դեղորայքի դասի նկատմամբ դիմադրողականությունը անցուղու ամինաթթուների մնացորդների մուտացիաների հետևանք է, ինչը թույլ չի տալիս և՛ ամանտադինին, և՛ ռիմանտադինին կապվել և արգելակել ացուղուն իրենց սովորական ձևով։

Ֆարմակոկինետիկա 
Ամանտադինը լավ է ներծծվում ներքին կիրառման դեպքում։ Ազդեցութոյւնը դրսևորում է ընդունումից 48 ժամ հետո, երբ կիրառվում է պարկինսոնյան նոպաների, ինչպես նաև դիսկինեզիաների դեպքում։ Քանի որ պլազմայում կոնցենտրացիան մեծանում է թունավորման ռիսկը նունպես աճում է։
Տեռմինալ երիկամային անբավարարություն ունեղոց հիվանդների մոտ կիսակյանքի տևողությունը 8 օր է։ Ադամանտինի նվազագույն քանակներն են հեռացվում հոմոդիալիզի միջոցով։
Ամանտադինը մետաբոլիզացվում է փոքր չափով (5-15%) ացետիլացման միջոցով։ Այն հիմնականում արտազատվում է (90%) անփոփոխ մեզի մեջ երիկամների արտազատման միջոցով։

Բժշկական կիրառում

Պարկինսոնի հիվանդություն 
Ամանտադինն օգտագործվում է Պարկինսոնի հիվանդության հետ կապված դիսկինեզիայի և դեղորայքի հետևանքով առաջացած պարկինսոնիզմի համախտանիշների բուժման համար։ Ամանտադինը կարող է օգտագործվել առանձին կամ համակցված մեկ այլ հակապարկինսոնյան կամ հակախոլիներգիկ դեղամիջոցի հետ։ Ամանտադինային թերապիայի թիրախում առանձնահատուկ ախտանիշներն են դիսկինեզիան և ռիգիդությունը։ 2003 թվականին Քոքրեյնի վերանայումը եզրակացրեց, որ անբավարար ապացույցներ կան՝ ամանտադինի անվտանգության կամ արդյունավետության մասին դիսկինեզիայի բուժման համար ։

2008թ.-ին Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպությունը հայտնեց, որ ամանտադինը արդյունավետ չէ որպես պարկինսոնիական թերապիա, սակայն խորհուրդ տվեց այն օգտագործել լևոդոպայի հետ համակցված թերապիայի մեջ ։

Գրիպ A վիրուս 
Ամանտադինը խորհուրդ չի տրվում ԱՄՆ-ում A գրիպի բուժման կամ պրոֆիլակտիկայի համար ։ Ամանտադինը ոչ մի ազդեցություն չունի գրիպի B վարակների կանխարգելման կամ բուժման գործում ։ ԱՄՆ Հիվանդությունների վերահսկման և կանխարգելման կենտրոնը պարզել է, որ սեզոնային H3N2 և 2009 թ. համաճարակային գրիպի նմուշների 100%-ը կայուն են եղել ադամանտանների նկատմամբ (ամանտադին և ռիմանտադին) ։
ԱՄՆ Հիվանդությունների վերահսկման և կանխարգելման կենտրոնների (CDC) ուղեցույցները գրիպի բուժման և պրոֆիլակտիկայի համար խորհուրդ են տալիս միայն նեյրամինիդազի ինհիբիտորներին։
2011 թվականի Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության (ԱՀԿ) վիրուսաբանական զեկույցը ցույց տվեց, որ բոլոր փորձարկված H1N1 գրիպի A վիրուսները դիմացկուն են ամանտադինի նկատմամբ ։
2014 թվականի Քոքրեյնի վերանայումը չի գտել A գրիպի կանխարգելման կամ բուժման համար օգտագործվող ամանտադինի արդյունավետության կամ անվտանգության ապացույցներ ։

Արտաբրգային կողմնակի ազդեցություններ 
Երկարաձգված ազդեությամբ դեղերը կիրառում են լևոդոպայով հարուցված դիսկինեզիայի և պարկինսոնիզմի ժամանակ ։
ԱՀԿ-ն խորհուրդ է տալիս ամանտադինի օգտագործումը որպես համակցված թերապիա՝ նվազեցնելու լևոդոպայի կողմնակի ազդեցությունները ։

Կողմնակի ազդեություններ 
Ամանտադինը, ընդհանուր առմամբ, լավ հանդուրժվում է և ունի մեղմ կողմնակի ազդեցություններ ։

Նյարդաբանական 
Կողմնակի ազդեցությունները ներառում են քնկոտություն (հատկապես մեքենա վարելիս), թեթև գլխապտույտ ։ Ամանտադին օգտագործող հիվանդները պետք է խուսափեն կենտրոնական նյարդային համակարգը (CNS) ճնշող այլ միջոցների հետ համակցությունից, ինչպիսին է ալկոհոլը։ Ալկոհոլի չափից ավելի օգտագործումը կարող է մեծացնել կենտրոնական նյարդային համակարգի ազդեցությունների հավանականությունը, ինչպիսիք են գլխապտույտը, շփոթությունը ։
Հազվագյուտ ծանր անբարենպաստ ազդեցությունները ներառում են նեյրոլեպտիկ չարորակ համախտանիշ, դեպրեսիա, ցնցումներ, փսիխոզ և ինքնասպանության գաղափարներ ։

Սրտանոթային 
Ամանտադինը կարող է առաջացնել օրթոստատիկ հիպոտենզիա, սինկոպե և ծայրամասային այտուց ։

Ստամոքս-աղիքային 
Ամանտադինը առաջացնում է նաև բերանի չորություն և փորկապություն ։

Մաշկ 
Մաշկային ցաների հազվագյուտ դեպքեր, ինչպիսիք են Սթիվենս-Ջոնսոնի համախտանիշը և կենդանի ռետիկուլյարիսը, նույնպես արձանագրվել են ամանտադինով բուժվող հիվանդների մոտ ։

Փոխազդեցություններ 
Ամանտադինը կարող է ազդել կենտրոնական նյարդային համակարգի վրա՝ դոպամիներգիկ և հակախոլիներգիկ հատկությունների պատճառով։ Ազդեցության մեխանիզմները լիովին հայտնի չեն։ ԿՆՀ-ի վրա ազդեցության պատճառով զգուշություն է պահանջվում լրացուցիչ CNS խթանիչներ կամ հակախոլիներգիկ դեղամիջոցներ նշանակելիս ։ Այսպիսով, ամանտադինի հետ ալկոհոլի միաժամանակ օգտագործումը խորհուրդ չի տրվում կենտրոնական նյարդային համակարգի դեպրեսիվ ազդեցությունների ուժեղացման պատճառով ։ Բացի այդ, պետք է խուսափել հակադոպամիներգիկ դեղամիջոցներից, ինչպիսիք են մետոկլոպրամիդը և բնորոշ հակափսիխոտիկ միջոցները ։ Այս փոխազդեցությունները, հավանաբար, կապված են հակադիր դոպամիներգիկ գործողության մեխանիզմների հետ, որոնք արգելակում են ամանտադինի հակապարկինսոնյան ազդեցությունը։

Հակացուցումներ 
Այն հակացուցված է տերմինալ երիկամային անբավարարություն ունեցող հիվանդներին, քանի որ դուրսբերումը տեղի է ունենում երիկամների միջոցով։
Հակախոլիներգիկ ազդեցության պատճառով պոտք է զգուշությամբ կիրառել գլաուկոմայի դեպքում։
Կենդանի թուլացած պատվաստանյութերը հակացուցված են ամանտադին ընդունելիս ։ Հնարավոր է, որ ամանտադինը կխանգարի վիրուսի վերարտադրությունը և նվազեցնի պատվաստանյութերի արդյունավետությունը։ Խորհուրդ չի տրվում կիրառել պատվաստումից երկու շաբաթ առաջ և պատվաստվելուց 48 ժամ հետո։

Ծանոթագրություններ