Կետոկոնազոլ

Կետոկոնազոլ, (ազդող նյութը, IUPAC: ցիս-1-ացետիլ-4-[4[[2- (2,4)-դիքլորֆենիլ)-2- (1H-իմիդազոլ-1-իլ-մեթիլ)-1,3-դիօքսոլան-4-իլ]-մեթօքսի]ֆենիլպիպերազին), հակասնկային դեղ, իմիդազոլի ածանցյալ։ Առաջին անգամ սինթեզվել է 1977 թվականին։

Կետոկոնազոլի կարևոր առանձնահատկությունը նրա արդյունավետությունն է ներքին ընդունման ժամանակ, նաև նրա ազդեցությունը ինչպես մակերեսային, այնպես էլ համակարգային միկոզների ժամանակ։ Դեղի ազդեցությունը կապված է էրգոստերինի, եռգլիցերիդների, ֆոսֆոլիպիդների կենսասինթեզի խանգառմամբ, որոնք անհրաժեշտ են սնկերի բջջապատի սինթեզի համար։ Լավ ներծծվում է ներքին ընդունման ժամանակ։ Նշանակում են մակերեսային և համակարգային միկոզների ժամանակ։
 դերմատոմիկոզների և օնիխոմիկոզների, առաջացած բլաստոմիցետների կողմից;
 գլխի միկոզի, հեշտոցային միկոզի;
 բլաստոմիցետոզի, բերանի խոռոչի և աղեստամոքսային ուղու, միզասեռական ուղիների և այլ ներքին օրգանների միկոզների ժամանակ։

Այն կարող է օգտագործվել պրոֆիլակտիկ կերպով՝ կանխարգելելու սնկային վարակները՝ մարմնի նվազեցված իմունոլոգիական դիմադրությամբ։

Ֆարմակոլոգիական ազդեցություն 
Հակասնկային միջոց է, ցուցաբերում է ակտիվություն դերմատոֆիտների, խմորասնկերի, դիմորֆ սնկերի և էումիցետների հանդեպ։
Ազդեցության մեխանիզմը կայանում է սնկերի բջջապատում էրգոստերոլի սինթեզի ընկճմամբ և բջջապատի թափանցելիության ընկճմամբ։

Արդյունավետ չէ Aspergillus и Zygomycetes։ Նվազեցնում է անդրոգենների ձևավորումը։

Ֆարմակոկինետիկա 
Ներծծումը բարձր է (հատկապես ստամոքսի թթվային միջավայրում)։ Կենսահասանելիությունը ուղղակիորեն կախված է ընդունված դեղաչափից։ Այն կապվում է պլազմայի սպիտակուցների և էրիթրոցիտների հետ։ TCmax - 2 ժամ է։ Արյան կոնցենտրացիայի դինամիկան նկարագրվում է երկէքսպոնենցիալ կորով։ Այն լավ բաշխվում է հյուսվածքներում և օրգանիզմի հեղուկներում։ Ներթափանցում է բորբոքային էքսուդատի, թքի, լեղու, մեզի, ականջի ծծումբի, ճարպագեղձերի, կղանքի, ջլերի, մաշկի և փափուկ հյուսվածքների մեջ։ Փոքր քանակությամբ այն մտնում է ուղեղ-ողնուղեղային հեղուկ և ամորձիներ (թերապևտիկ կոնցենտրացիաներ չի ստեղծում), ներթափանցում է ընկերքի և կրծքի կաթի մեջ։
Նյութափոխանակությունը իրականանում է լյարդում (օքսիդատիվ օ-դեօքսիլացում, օքսիդատիվ դեգրադացիա, արոմատիկ հիդրօքսիլացում)։ Հանդիսանում է CYP2C19 և CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7 իզոֆերմենտների արգելակիչ։

Այն արտազատվում է անփոփոխ և ոչ ակտիվ մետաբոլիտների տեսքով։ Ընդունված դեղաչափի 70%-ն արտազտվում է 4 օրվա ընթացքում (57% մաղձով և 13% երիկամներով)։ T1 / 2 - 2-4 ժամ։

Ցուցումներ 
Սնկային վարակները, որոնք առաջանում են զգայուն պաթոգեններից՝ աղեստամոքսային տրակտի, աչքերի, սեռական օրգանների միկոզներ, քրոնիկական կրկնվող հեշտոցային կանդիդոզ, (ներառյալ մորուքի և բեղերի, գլխամաշկի, ձեռքերի հատվածները), օնիքոմիկոզ, կեռնեխ, ֆոլիկուլիտ, տրիխոտիոզ։ Սնկային վարակներ (բլաստոմիկոզ, կանդիդոզ, պարակոկկիդիոիդոմիկոզ, կոկցիդիոիդոզ, կրիպտոկոկոզ, հիստոպլազմոզ, քրոմոմիկոզ, սպորոտրիկոզ, պարոնիքիա, սնկային սեպսիս, սնկային թոքաբորբ); լեյշմանիոզ (մաշկային և վիսցերալ); գոտևորող որքին, սնկային վարակների կանխարգելում նրանց զարգացման բարձր ռիսկով հիվանդների մոտ։
Շագանակագեղձի քաղցկեղ (բարձր չափաբաժիններով որպես օժանդակ հակաանդրոգենային թերապիա), Կաշին-Բեկի համախտանիշ (էնդեմիկ դեֆորմացնող օստեոարթրիտ), հիրսուտիզմ (բուժում որպես 3-րդ կամ 4-րդ խմբի դեղամիջոց)։ Կորտիզոլ հորմոնի մակարդակի բարձրացում հիպերկորտիկիզմ (նվազեցնում է մակերիկամի կեղևային շերտում հորմոնի արտազատումը)։

Հակացուցումներ
Գերզգայունություն, լակտացիայի շրջան։

Զգուշորեն
Լյարդի անբավարարություն, պոտենցիալ հեպատոտոքսիկ դեղամիջոցների միաժամանակյա օգտագործում, ալկոհոլիզմ, աքլորհիդրիա, հիպոքլորհիդրիա, հղիություն, երեխաներ (2 տարեկանից ցածր) (անվտանգությունը և արդյունավետությունը հաստատված չէ )

Դեղաչափման ռեժիմ 
ներքին, 1 ընդունման համար, ուտելու ընթացքում։

Դերմատոմիկոզով և բազմագույն որքինով նշանակվում է 200-400 մգ/օր 1-8 շաբաթվա ընթացքում։

Օնիքոմիկոզով՝ 200-400 մգ / օր 3-12 ամիս մինչև վերականգնումը, ներառյալ լաբորատոր տվյալների նորմալացումը։

Համակարգային միկոզների դեպքում՝ 200-400 մգ/օր 2 շաբաթ, այնուհետև՝ 200 մգ 4-6 շաբաթվա ընթացքում, մինչև ամբողջական վերականգնումը։

Վուլվովագինային կանդիդիոզով՝ 200-400 մգ 3-5 օրվա ընթացքում։
Պարոնիքիայով - 200-400 մգ / օր; սնկային թոքաբորբով, սեպսիսով - 0,4-1 գ / օր; Կաշին-Բեկ սինդրոմով՝ 600-1200 մգ / օր; այլ սնկային հիվանդություններով՝ յուրաքանչյուրը 200-400 մգ։
Առավելագույն օրական չափաբաժինը մեծահասակների համար կազմում է 1 գ համակարգային միկոզների և 1,2 գ շագանակագեղձի քաղցկեղի դեպքում (400 մգ օրական 3 անգամ)։ Համակարգային միկոզների բուժման տևողությունը 6 ամսից և ավելի է. պարակոկցիդիոիդոմիկոզով՝ 3-12 ամիս։

2 տարեկան և ավելի երեխաներ վուլվովագինալ կանդիդիոզով, պարոնիխիայով, սնկային թոքաբորբով, սեպսիսով՝ 5-10 մգ/կգ մեկ անգամ 5 օրվա ընթացքում։

Գերդոզավորում
Բուժում։ ստամոքսի լվացում, ակտիվացված ածուխ, սիմպտոմատիկ թերապիա, հիվանդի վիճակի հետևում։

Կողմնակի ազդեցություն 
Մարսողական համակարգի կողմից՝ ախորժակի կորուստ, սրտխառնոց, փսխում, որովայնի ցավ, փորլուծություն, թունային հեպատիտ («լյարդի» տրանսամինազների կամ ալկալային ֆոսֆատազի ակտիվության բարձրացում, հիպերկրետինինեմիա)։

Նյարդային համակարգի կողմից՝ գլխացավ, գլխապտույտ, քնկոտություն, պարեսթեզիա, ներգանգային ճնշման դարձելի բարձրացում։

Միզասեռական համակարգի կողմից՝ տղամարդկանց մոտ լիբիդոյի նվազում, օլիգոսպերմիա, իմպոտենցիա, դիսմենորեա։

Արյունաստեղծ օրգանների կողմից՝ թրոմբոցիտոպենիա, լեյկոպենիա, հեմոլիտիկ անեմիա։
Կարող է առաջացնել դեղորայքային հեպատիտ (տես)։

Ալերգիկ ռեակցիաներ՝ եղնջացան, մաշկի ցան, ջերմություն, ֆոտոֆոբիա։

Այլ՝ ալոպեցիա, գինեկոմաստիա (դարձելի), պլազմայում տեստոստերոնի կոնցենտրացիայի ժամանակավոր նվազում (նորմալանում է ընդունումից 24 ժամից քիչ անց)։

Փոխազդեցություն
Էթանոլը և այլ հեպատոտոքսիկ դեղամիջոցները մեծացնում են լյարդի պարենքիմայի վնասման վտանգը։ Էթանոլի համատեղ օգտագործման դեպքում կարող են առաջանալ դիսուլֆիրամի նման ռեակցիաներ։

Բարձրացնում է սուլֆոնիլմիզանյութի ածանցյալների կոնցենտրացիան և մեծացնում հիպոգլիկեմիայի վտանգը։

Ռիֆամպիցինը և իզոնիազիդը նվազեցնում են պլազմայում կետոկոնազոլի կոնցենտրացիան։

Թուլացնում է ամֆոտերինին Բ-ի ազդեցությունը։

Բարձրացնում է ցիկլոսպորինի, անուղղակի հակակոագուլանտների, դիգոքսինի, միդազոլամի, տրիազոլամի և մեթիլպրեդնիզոլոնի կոնցենտրացիան պլազմայում։

Բարձրացնում է ինդինավիրի կենսամատչելիությունը։
Նվազեցնում է կորտիկոտրոպինի խթանիչ ազդեցությունը մակերիկամների վրա։

Երբ զուգակցվում է տերֆենադինի, ասթեմիզոլի և ցիսապրիդի հետ, այն մեծացնում է ծանր փորոքային տախիկարդիայի ռիսկը։

Բարձրացնում է բեկումնային արյունահոսության վտանգը հորմոնների ցածր պարունակությամբ ներքին ընդունման հակաբեղմնավորիչների միաժամանակյա օգտագործմամբ։

Բարձրացնում է ֆենիտոինի թունավորությունը։
Թթվամարիչներ և հակաքոլիներգիկ դեղամիջոցներ, H2-histamine receptor blockers և այլ դեղամիջոցներ, որոնք նվազեցնում են ստամոքսի թթվայնությունը, նվազեցնում են կետոկոնազոլի կլանումը։
Որպես CYP3A4 ընտրողական արգելակիչ՝ կետոկոնազոլը փոխազդում է էրեկտիլ դիսֆունկցիայի տադալաֆիլ-ի հետ (107%-ով ավելացնում է կոնցենտրացիա\ժամանակ կորի տակ գտնվող տարածքը); նաև մեծացնում է Սիլդենաֆիլի և վարդենաֆիլի կոնցենտրացիան արյան մեջ։

Հատուկ ցուցումներ
Բուժման ընթացքում անհրաժեշտ է պարբերաբար վերահսկել ծայրամասային արյան պատկերը, լյարդի և երիկամների ֆունկցիոնալ վիճակը։

Եթե մաշկի վնասվածքների բուժումն իրականացվել է կորտիկոստերոիդներով, ապա կետոկոնազոլը նշանակվում է դրանց չեղարկումից ոչ շուտ, քան 2 շաբաթ անց։

Աքլորհիդրիայով կամ հիպոքլորհիդրիայով հիվանդների մոտ, կլանման աստիճանի անկանխատեսելի նվազման պատճառով, կետոկոնազոլը կարող է անարդյունավետ լինել, երբ ընդունվում է ներքին։ Թթվային ըմպելիքների օգտագործումը մեծացնում է կետոկոնազոլի կլանումը։
400 մգ կամ ավելի դեղաչափն օգտագործելիս նկատվում է «կորտիզոլի պատասխանի» նվազում մակերիկամների ԱԿՏՀ-ով խթանելիս, հետևաբար, բուժման ընթացքում անհրաժեշտ է վերահսկել մակերիկամի ֆունկցիան մակերիկամի անբավարարությամբ հիվանդների մոտ, ինչպես նաև զգալի սթրեսի ենթարկված հիվանդների մոտ (ներառյալ լայնածավալ վիրաբուժական միջամտությունները)։

Ծանոթագրություններ

Արտաքին հղումներ 
Կետոկոնազոլ - Մեդեքս

Իմիդազոլներ
Ացետամիդներ
Քլորօրգանական միացություններ
Կարբոնային թթուների ամիդներ
Դեղամիջոցներ այբբենական կարգով