Թերապևտիկ ինդեքս

Թերապևտիկ ինդեքս (ԹԻ) հայտնի է նաև որպես թերապևտիկ հարաբերություն, դեղերի հարաբերական անվտանգության քանակական արտահայտումն է։ Դա նյութի թերապևտիկ ազդեցություն ունեցող քանակի հարբերությունն է թունավորում առաջացնող քանակին։ Առնչվող թերապևտիկ պատուհան կամ անվտանգության պատուհան տերմինները վերաբերում են արդյունավետության և թունավորության միջև օպտիմիզացված չափաբաժինների՝ հասնելով առավելագույն թերապևտիկ օգուտի՝ նվազագույն կողմնակի ազդեցություններով կամ թունավորությամբ։

Դասականորեն, դեղի հաստատված կլինիկական ցուցումների պարամետրերում ԹԻ-ն վերաբերում է դեղի այն չափաբաժնի հարաբերությանը, որն առաջացնում է անբարենպաստ ազդեցություն թիրախային ցուցումների հետ անհամատեղելի հաճախականության/սրության դեպքում (օրինակ՝ թունավոր դեղաչափը 50%-ի մոտ, TD50) ցանկալի դեղաբանական ազդեցություն առաջացնող դեղաչափին (օրինակ՝ արդյունավետ դեղաչափը փորձարկվողների 50%-ի մոտ, ED50): Ի հակադրություն, դեղերի մշակման պարամետրում ԹԻ-ն հաշվարկվում է՝ ելնելով պլազմայի ազդեցության մակարդակից։

Դեղագործական թունաբանության սկզբնական շրջանում կենդանիների մոտ ԹԻ-ն հաճախ որոշվում էր փորձարկվող տեսակների 50%-ի մոտ մահացու ազդեցություն թողած չափաբաժնի (LD50) և նվազագույն արդյունավետ չափաբաժնի հարաբերությամբ (ED50): Ժամանակակից մոտեցման համաձայն օգտագործվում են ավելի լայն ընգրկման և նշանակալի թունավորության վերջնական կետեր։

 կենդանիների համար, իսկ մարդկանց համար 

Բազմաթիվ դեղերի կիրառուման ժամանակ մարդկանց մոտ ծանր թունավորումներն առաջանում են ենթամահացու չափաբաժիններից, ինչը սահմանափակում է դրանց առավելագույն դեղաչափը։ Բարձր թերապևտիկ ինդեքսը նախընտրելի է ցածրից, քանի որ հիվանդի մոտ թունավոր շեմին հասնելու համար տվյալ դեղի շատ ավելի մեծ քանակ է պահանջվում, քան թերապևտիկ ազդեցություն առաջացնելու համար։

Ընդհանրապես, նեղ թերապևտիկ միջակայք ունեցող դեղերի կամ այլ բժշկական նշանակություն ունեցող միջոցների (այսինքն, թունավոր և բուժական չափաբաժինների միջև փոքր տարբերություն ունեցող) դեղաչափը կարող է ճշգրտվել՝ համաձայն այն ընդունող անձի արյան մեջ նրանց մակարդակի չափումների։ Դրան կարելի է հասնել դեղերի թերապևտիկ մոնիտորինգի (TDM) արձանագրությունների միջոցով։ TDM-ն խորհուրդ է տրվում օգտագործել լիթիումով հոգեբուժական խանգարումների բուժման համար՝ իր նեղ թերապևտիկ տիրույթի պատճառով։

Դեղի մշակում 
Դեղի անվտանգության  և արդյունավետության կարևորագույն բնութագրիչներից է բարձր թերապևտիկ ինդեքսը։ Դեղի վաղ մշակման փուլերում դեղի կլինիկական ԹԻ-ն դեռևս անհայտ է։ Այնուամենայնիվ, ապագա հավանական դեղի նախնական ԹԻ-ի որոշումը ցանկալի է որքան հնարավոր է շուտ, քանի որ ԹԻ-ն դեղի հետագա զարգացման հաջողության հավանականության կարևոր ցուցանիշ է։ Պոտենցիալ ենթաօպտիմալ ԹԻ-ով դեղերի թեկնածուների որոշումը հնարավորինս վաղ փուլում օգնում է նախաձեռնել  հնարավոր ռեսուրսների վերաբաշխում։

ԹԻ-ն արդյունավետության (դեղաբանություն) և անվտանգության (թունաբանություն) միջև քանակական կապն է՝ առանց հաշվի առնելու բուն դեղաբանական կամ թունաբանական վերջնական կետերը։ Այնուամենայնիվ, հաշվարկված ԹԻ-ն կիրառումն ավելի օգտակար դարձնելու համար պետք է հաշվի առնել դեղաբանական և/կամ թունաբանական վերջնական կետերի բնույթն ու սահմանափակումները։ Կախված նախատեսված կլինիկական ցուցումներից, կապված չբավարարված բժշկական կարիքներից և/կամ մրցակցային իրավիճակից, քիչ թե շատ կշիռ կարող է տրվել դեղամիջոցի թեկնածուի անվտանգությանը կամ արդյունավետությանը, որպեսզի ստեղծվի լավ հավասարակշռված ցուցումներին հատուկ անվտանգություն ընդդեմ արդյունավետության պրոֆիլ։ 

Ընդհանուր առմամբ, ոչ թե դեղի դեղաչափն ,այլ հյուսվածքի ազդեցությունն է դեղի նկատմամբ (դեղի կոնցետրացիան ժամանակի ընթացքում ) առաջացնում  դեղաբանական և թունաբանական ազդեցություն։ Օրինակ, միևնույն դեղաչափի դեպքում տարբեր անձանց մոտ կարող են նկատվել տարբեր ազդեցություններ՝ պայմանավորված նյութափոխանակության պոլիմորֆիզմով, DDI-ի, մարմնի քաշի կամ շրջակա միջավայրի գործոնների տարբերությամբ։ Այս նկատառումները ընդգծում են ԹԻ-ի հաշվարկման համար դեղաչափի փոխարեն ազդեցության աստիճանի օգտագործման կարևորությունը։ Ազդեցության և թունավորության միջև ուշացումները հաշվի առնելու համար, ԹԻ-ն թունավորությունների համար, որոնք առաջանում են բազմակի դոզան ընդունելուց հետո, պետք է հաշվարկվի՝ օգտագործելով դեղամիջոցի ազդեցությունը կայուն վիճակում, այլ ոչ թե մեկ դոզայի ընդունումից հետո։ 

Մյուլլերի և Միլթոնի կողմից Nature Reviews Drug Discovery ամսագրում հրապարակված ակնարկը, քննադատորեն է վերաբերում ԹԻ-ի որոշմանը և մեկնաբանությանը թարգմանական դեղամիջոցների մշակման մեթոդներ՝ ինչպես փոքր մոլեկուլների, այնպես էլ կենսաթերապևտիկ միջոցների համար։

Թերապևտիկ ցուցանիշներ 
Թերապևտիկ ինդեքսը լայնորեն տարբերվում է նյութերի միջև, նույնիսկ հարակից խմբերում։ 

Օրինակ, օփիոիդային ցավազրկող ռեմիֆենտանիլը ունի լայն թերապևտիկ ինդեքս՝ 33000:1, մինչդեռ դիազեպամը՝ բենզոդիազեպինային հանգստացնող-քնաբեր և կմախքային միոռելաքսանտ միջոց, ունի ավելի նեղ թերապևտիկ ինդեքս՝ 100:1: Մորֆինը ունի էլ ավելի փոքր թերապևտիկ ինդեքս՝ 70։ 

Ավելի քիչ անվտանգ են կոկաինը (խթանիչ և տեղային անզգայացնող միջոց) և էթանոլը (խոսակցական՝ «ալկոհոլը» ալկոհոլային խմիչքների մեջ, լայնորեն տարածված հանգստացնող միջոց, որն օգտագործվում է ամբողջ աշխարհում)։ Այս միջոցների թերապևտիկ ինդեքսը համապատասխանաբար 15:1 և 10:1 է։ Պարացետամոլի, առևտրային անունը Թիլենոլ, թերապևտիկ ինդեքսը նույնպես հավասար է 10։ 

Էլ ավելի նվազ անվտանգ են դիգոքսինը, սրտային գլիկոզիդները, որոնց թերապևտիկ ինդեքսը հավասար է մոտ 2:1։

Նեղ թերապևտիկ տիրույթ ունեցող, թե՛ բուժական մակարդակների հասնելու և թե՛ թունավորությունը նվազագույնի հասցնելու համար դեղերի մոնիտորինգ պահանջող դեղերի այլ օրինակներ են դիմերկապրոլը, թեոֆիլինը, վարֆարինը և լիթիումի կարբոնատը։

Որոշ հակաբիոտիկներ և հակասնկային պրեպարատներ պահանջում են մոնիտորինգ արդյունավետությունը կարգավորելու համար անցանկալի ազդեցությունների նվազման հետ միաժամանակ։ Դրանք են գենտամիցինը, վանկոմիցինը, ամֆոտերիցին B-ն (մականունը «ամֆո սարսափելի» հենց այս պատճառով) և պոլիմիքսին B-ն։

Քաղցկեղի ճառագայթային բուժում 
ճառագայթային բուժումը նպատակ ունի կրճատել ուռուցքների քանակը և սպանել քաղցկեղի բջիջները՝ օգտագործելով բարձր էներգիա։ Էներգիան առաջանում է ռենտգենյան ճառագայթներից, գամմա ճառագայթներից կամ լիցքավորված և ծանր մասնիկներից։ Քաղցկեղի բուժման համար ռադիոթերապիայի թերապևտիկ հարաբերությունը որոշվում է քաղցկեղի բջիջները սպանելու համար ճառագայթման առավելագույն չափաբաժնով և նորմալ հյուսվածքների բջիջներում սուր կամ ուշ վնասում առաջացնող ճառագայթման նվազագույն չափաբաժնով։ Այս երկու պարամետրերն էլ ունեն սիգմոիդային դեղաչափ-ազդեցություն կորեր։ Այսպիսով, ուռուցքային հյուսվածքի վրա դեղաչափ-ազդեցության  բարենպաստ արդյունքը ավելի մեծ է, քան  նորմալ հյուսվածքի վրա նույն դեղաչափի ազդեցությունը, ինչը նշանակում է, որ բուժումն արդյունավետ է ուռուցքների համար և չի առաջացնում նորմալ հյուսվածքի լուրջ ախտահարումներ։ Ընդհակառակը, երկու հյուսվածքների համընկնող արձագանքը մեծ հավանականություն ունի նորմալ հյուսվածքի լուրջ ախտահարման և ուռուցքի անարդյունավետ բուժման պատճառ դառնալու համար։ Ճառագայթային բուժման մեխանիզմների տարատեսակներն են ուղղակի կամ անուղղակի ճառագայթումը։ Երկու մեխանիզմներն էլ առաջացնում են ԴՆԹ-ի մուտացիա կամ քրոմոսոմային վերադասավորում իրենց վերանորոգման փուլում։ Ուղիղ ճառագայթները ճառագայթման էներգիայի արդյուքնում առաջացնում են ԴՆԹ-ի ազատ ռադիկալներ, որոնք վնասում են ԴՆԹ-ն։ Անուղղակի ճառագայթները առաջանում են ջրի ճառագայթային քայքայման արդյունքում՝ առաջացնելով ազատ հիմնային հատվածը։ 

Քաղցկեղային բջիջները բջջային ցիկլում ազդանշանների անհավասարակշռություն են առաջացնում։ Պարզվել է, որ G1-ը և G2/M-ի զավթումը մարդկային բջիջների ճառագայթման հիմնական հսկիչ կետեր են:G1 and G2/M arrest were found to be major checkpoints by irradiating  human cells. G1-ի զավթումը հետաձգում է վերականգնման պրոցեսը նախքան ԴՆԹ-ի սինթեզը S փուլում և միտոզը՝ M փուլում, ինչը ենթադրում է, որ այն բջիջների գոյատևման առանցքային անցակետ է։ G2/M զավթումը տեղի է ունենում, երբ բջիջները պետք է վերականգնվեն S փուլից հետո, նախքան միտոտիկ փուլ մտնելը։ Հայտնի է, որ S փուլը ճառագայթման նկատմամբ ամենադիմակայունն է, իսկ M փուլը՝ ամենազգայունը։ p53-ը՝ ուռուցքը ճնշող սպիտակուցը, որը դեր է խաղում G1 և G2/M զավթման մեջ, հնարավորություն տվեց  ճառագայթման միջոցով հասկանալու բջջային ցիկլը։ Օրինակ, միելոիդ լեյկոզի բջիջների ճառագայթումը հանգեցնում է p53-ի քանակի ավելացմանը և ԴՆԹ-ի սինթեզի  նվազմանը։ Ուշացած ատաքսիա տելանգիէկտազիայով համախտանիշով տառապող հիվանդների մոտ բարձրանում է գերզգայունությունը ճառագայթման նկատմամբ՝ պայմանավորված p53-ի կուտակման ուշացումով։ Այս դեպքում բջիջները կարող են բազմանալ առանց իրենց ԴՆԹ-ի վերականգնման՝ մեծացնելով նրանց հակումը քաղցկեղի առաջացման նկատմամբ։ Բջիջների մեծ մասը գտնվում են G1 և S փուլերում։ Ճառագայթումը G2 փուլում ցույց տվեց ռադիոզգայունության բարձրացում, և, հետևաբար, որպես բուժման հիմնական թիրախ դիտարկվում է G1 փուլի կանգ։ Հյուսվածքի ճառագայթումը ազդեցություն է թողնու ինչպես ճառագայթված, այնպես էլ չճառագայթված բջիջներում։ Պարզվել է, որ նույնիսկ ճառագայթված բջիջներից մինչև 50-75 տրամագծով բջիջները ճառագայթման արդյունքում ցուցադրում են ուժեղացված գենետիկական անկայունության ֆենոտիպ, ինչպիսին է միկրոմիջուկացումը։ Սա ենթադրում է բջջային փոխազդեցությունների վրա ազդեցություն, ինչպիսիք են պարակրին և շփում-կախյալ ազդակները։Ճառագայթման արդյունքում նորմալ բջիջնրը չեն կորցնում իրենց ԴՆԹ-ի վերականգման հատկությունը, մինչդեռ քաղծկեղային բջիջները հաճախ կորցնում են այն։ Այնուամենայնիվ, բարձր էներգիայով ճառագայթումը կարող է գերազանցել նորմալ բջիջների վերականգնման կարողությունը՝ հանգեցնելով քաղցկեղագոյացման վտանգի բարձրացմանը։ Սա վկայում է ճառագայթային թերապիայի մեծ վտանգի մասին։ Այպիսով, ցանկալի է բարելավել թերապևտիկ հարաբերություն ճառագայթային թերապիայի ժամանակ։ IG-IMRT-ի կիրառմամբ, պրոտոնները և ծանր իոնները, հավանաբար, նվազագույնի կհասցնեն նորմալ հյուսվածքների ախտահարման համար անհրաժեշտ դեղաչափը՝ փոփոխված ֆրակցիոնացման միջոցով։ ԴՆԹ-ի վերականգնման ուղու մոլեկուլային թիրախավորումը կարող է հանգեցնել ռադիոզգայունության կամ ռադիոպաշտպանության։ Օրինակներ են՝ ուղղակի և անուղղակի  ԴՆԹ-ի կրկնակի շղթայի ընդհատումների արգելակիչները։ Ուղղակի արգելակիչների թիրախներ ԴՆԹ-ի վերականգնման մեջ ներգրավված սպիտակուցներն են (PARP ընտանիք) ու կինազները (ATM, DNA-PKCs)։ Անուղղակի արգելակիչների թիրախն են սպիտակուցային ուռուցքային բջիջների ազդանշանային սպիտակուցները, ինչպիսիք են EGFR-ը և ինսուլինանման աճի գործոնը։

Արդյունավետ թերապևտիկ ինդեքսը կարելի է ստանալ թիրախավորվմամբ, այիսնքն նյութի քանակի կուտակումը անհրաժեշտ տեղամասում։ Օրինակ, քաղցկեղային ուռուցքների ճառագայթային թերապիայի ժամանակ ճիշտ ուղղելով ճառագայթները  ուռուցքային բջջի վրա «ճառագայթային աչքի տեսադաշտում» կարող է մեծացնել առաքվող դեղաչափը՝ առանց թունավոր ազդեցությունների ավելացման, թեև այս երևույթը կարող է չփոխել թերապևտիկ ինդեքսը։ Նմանապես, քիմիոթերապիան կամ ճառագայթային թերապիան ներմուծված կամ ներարկված միջոցներով կարող է ավելի արդյունավետ դառնալ՝ նյութի օնկոֆիլ հատվածին միացման շնորհիվ, ինչպես պեպտիդային ընկալիչների ռադիոնուկլիդային թերապիան նեյրոէնդոկրին ուռուցքների և քիմիոէմբոլիզացիայի կամ ռադիոակտիվ միկրոսֆերաներով լյարդի ուռուցքների և մետաստազների դեպքում։ Սա նպաստում է նյութի կուտակման թիրախային հյուսվածքում և նվազեցնում այլ հյուսվածքներում՝ բարձրացնելով արդյունավետությունը և նվազեցնելով թունայնությունը։

Հարաբերական անվտանգություն 
Երբեմն կիրառվում է հարաբերական անվտանգություն տերմինը ,մասնավորապես հոգեխթանիչ դեղերի ոչ բուժական նպատակներով օգտագործման ժամանակ, օրինակ. ժամանցի ժամանակ։ Նման դեպքերում արդյունավետ դեղաչափը այն քանակությունն ու հաճախականությունն է, որն առաջացնում է ցանկալի ազդեցություն, որը կարող է տարբերվել՝ լինել ավելի կամ պակաս, քան թերապևտիկ արդյունավետ դեղաչափը։

Անվտանգության որոշակի գործոնը, որը նաև կոչվում է Անվտանգության սահման (MOS), բնակչության 1%-ի համար մահացու չափաբաժնի հարաբերությունն է  բնակչության 99%-ի համար արդյունավետ դեղաչափի նկատմամբ (LD1/ED99): Սա անվտանգության ավելի լավ ցուցանիշ է, քան LD50-ը այն նյութերի համար, որոնք ունեն և՛ ցանկալի, և՛ անցանկալի ազդեցություններ, քանի որ այն ազդում է սպեկտրի ծայրերում, որտեղ դեղաչափերը կարող են անհրաժեշտ լինել մեկ անձի մոտ ազդեցություն առաջացնելու համար, բայց միևնույն ժամանակ ուրիշի համար մահացու լինել։

Համազդիչ ազդեցություն
Թերապևտիկ ինդեքսը հաշվի չի առնում դեղերի փոխազդեցությունները կամ համազդիչ (սիներգետիկ) ազդեցությունները։ Օրինակ՝ բենզոդիազեպինների կիրառումից առաջացող վտանգի ռիսկը ավելի մեծ է ալկոհոլի, օփիատների կամ խթանիչների հետ համակցումից՝ ի համեմատ միայնակ կիրառման։ Թերապևտիկ ինդեքսը նաև հաշվի չի առնում թունավոր կամ մահացու չափաբաժնի հասնելու հեշտությունը կամ դժվարությունը։

Պաշտպանական ինդեքս
Պաշտպանական ինդեքսը նման հասկացություն է միայն մեկ տարբերությամբ՝ օգտագործվում է TD50 (միջին թունավոր դեղաչափ) LD50-ի փոխարեն։ Շատ նյութերի համար թունավոր ազդեցությունները կարող են ի հայտ գալ մահ առաջացնելու  համար անհրաժեշտ մակարդակներից շատ ավելի ցածր մակարդակներում, և, հետևաբար, պաշտպանական ինդեքսը (եթե թունավորությունը ճիշտ է նշված) հաճախ ավելի տեղեկատվական է նյութի հարաբերական անվտանգության մասին։ Այնուամենայնիվ, թերապևտիկ ինդեքսը դեռևս օգտակար է, քանի որ այն կարելի է համարել պաշտպանիչ ինդեքսի վերին սահման, ինչպես նաև ունի այնպիսի առավելություններ, ինչպիսիք են օբյեկտիվությունը և ավելի հեշտ ընկալումը ։

Թերապևտիկ պատուհան
Դեղի թերապևտիկ պատուհանը դեղի այն դեղաչափերի միջակայքն է, որի դեպքում դեղը ցուցաբերում է  բուժիչ արդյունավետություն՝ առանց կողմնակի ազդեցությունների։ Նեղ թերապևտիկ պատուհան ունեցող դեղերի կիրառումը պետք է իրականացվի անընդհատ հսկողության տակ, հաճախակի չափելով դեղի կոնցետրացիան արյան մեջ՝ վնասից խուսափելու համար։ Նեղ թերապևտիկ պատուհան ունեցող դեղերից են թեոֆիլինը, դիգոքսինը, լիթիումը և վարֆարինը։

Օպտիմալ կենսաբանական դեղաչափ
Օպտիմալ կենսաբանական դոզան (OBD) դեղի այն քանակն է, որն առավել արդյունավետ կերպով կապահովի ցանկալի ազդեցությունը՝ մնալով ընդունելի թունավորության միջակայքում։

Առավելագույն տանելի դեղաչափ 
Առավելագույն տանելի դեղաչափը (ԱՏԴ) ճառագայթային կամ դեղաբանական բուժման ամենաբարձր չափաբաժինն է, որն ապահովում է ցանկալի ազդեցություն առանց անընդունելի թունավորության։ ԱՏԴ -ի կիրառման նպատակն է որոշել, թե արդյոք քիմիական նյութի երկարատև ազդեցությունը կարող է հանգեցնել բնակչության առողջության վրա անցանկալի երևույթների առաջացմանը, երբ ազդեցության մակարդակը բավարար չէ վաղաժամ մահացության պատճառ դառնալու համար, կարճաժամկետ թունավոր հետևանքների պատճառով։ Ավելի ճիշտ է օգտագործել առավելագույն դեղաչափը, այլ ոչ թե ավելի փոքր դեղաչափը՝ նվազեցնելու փորձարկվողների թիվը (այդ թվում փորձարկման ծախսերը), հայտնաբերելու հազվադեպ հանդիպող ազդեցությունները։ Այս տեսակի հետազոտությունը օգատգործվում է նաև սննդամթերքում քիմիական մնացորդների թույլատրելի քանակի որոշման համար։ Առավելագույն տանելի դեղաչափի հետազոտություններ կատարվում են նաև կլինիկական հետազոտությունների ժամանակ։

ԱՏԴ -ն դեղի ընդհանուր բնութագրի անհրաժեշտ մասն է։ Բոլոր ժամանակակից առողջապահական համակարգերը յուրաքանչյուր դեղի համար նշում են առավելագույն անվտանգ դեղաչափը և, ընդհանուր առմամբ, սահմանում են բազմաթիվ անվտանգության կանոններ (օրինակ՝ ապահովագրական քանակի սահմանափակումներ և կառավարության կողմից սահմանված առավելագույն քանակություն) կանխելու առավելագույն դեղաչափը գերազանցող քանակությունների նշանակումը և տրամադրումը։

Հիվանդները հաճախ չեն կարողանում տանել դեղի տեսական ԱՏԴ -ն կողմնակի ազդեցությունների առաջացման պատճառով, որոնք  թունավորման դրսևորում չեն, քանի որ չեն համարվում հիվանդի առողջությանը խիստ սպառնացող ազդեցություններ, սակայն հիվանդին բավական անհարմարություն ու անհանգստություն են պատճառում, որը կարող է հանգեցնել բուժման անհամապատասխանության։ Այդպիսի օրինակներ են՝ էմոցիոնալ "բթացում"-ը հակադեպրեսանտների, քորը՝ օփիատների և տեսողության վատացումը հակախոլիներգիկ դեղերի կիրառման ժամանակ։

Ծանոթագրություններ

Ֆարմակոկինետիկա