Թոքի ադենոկարցինոմա

Թոքի ադենոկարցինոմա՝ թոքի ամենահաճախ հանդիպող քաղցկեղի տեսակ և ինչպես թոքի մյուս տեսակները բնութագրվում է բջջային և մոլեկուլային հստակ հատկանիշներով։ Այն համարվում է ոչ մանրաբջջային քաղցկեղի տեսակներից մեկը։ Թոքի ադենոկարցինոման դասակարգվում է մի քանի ենթատեսակների և տարբերակների։ Նշանները և ախտանիշները չեն տարբերվում թոքի քաղցկեղի այլ տեսակներից և հիվանդները ավելի հաճախ գանգատվում են կայուն հազից և դժվարաշնչությունից։

Ադենոկարցինոման ավելի հաճախ հանդիպում է չծխողների, երիտասարդ կանանց և Ասիայի բնակիչների մոտ։ Ուռուցքի ախտաֆիզիոլոգիան բավականին բարդ է, բայց սովորաբար առողջ թոքային հյուսվածքի բջիջներիը վերածվում են դիսմորֆիկ, անկանոն բջիջների։ Կան մի քանի հստակ մոլեկուլյար և գենետիկական ուղիներ, որոնք նպաստում են պրոցեսի պրոգրեսիային։ Թոքի քաղցկեղի այլ տեսակների նման, ախտորոշելիս այն հայտնաբերվում է արդեն պրոգրեսիայի փուլում։ Տեսապատկերման տարբեր եղանակներով, ինչպիսին է համակարգչային շերտագրությունը կամ ռենտգեն հետազոտությունը, ուռուցքի հայտնաբերումից հետո կատարվում է կենսազննում ախտորոշումը հաստատելու նպատակով։

Թոքի քաղցկեղի բուժումը կախված է սպեցիֆիկ ենթատիպերի տեսակներից և առաջնային ուռուցքի տարածվածության աստիճանից։ Կիրառում են վիրահատական ռեզեկցիա, քիմիոթերապիա, թիրախային բուժում և իմունոթերապիա ուռուցքային բջիջները հեռացնելու համար։

Նշաններ և ախտանիշներ
Հիվանդների մեծ մասի մոտ հիվանդությունը ախտորոշվում է արդեն տարածված կամ մետաստատիկ փուլում։ Միայն մեկ երրորդ մասի մոտ է ախտորոշման պահին հայտնաբերվում փուլ I։ Ախտանիշների արտահայտվածության աստիճանը կախված է ուռուցքի տարածվածության աստիճանից։ Վաղ հայտնաբերման պարագայում թոքի քաղցկեղի կլինիկական նշանները սահմանափակվում են շնչառական համակարգի ախտահարմամբ։ Այնուամենայնիվ, տարածուն քաղցկեղը դրսևորվում է լրացուցիչ նշաններով և ախտանիշներով, որոնք պայմանավորված են տարբեր օրգանների երկրորդային ախտահարմամբ։ Թոքի քաղցկեղի ախտանիշները ըստ հերթականության՝

 մշտական հազ, որը աստիճանաբար վատանում է
 քաշի կորուստ
հևոց՝ դժվարաշնչություն
կրծքավանդակի ցավ, որը խորանում է խորը շնչելու, հազալու կամ ծիծաղելու ժամանակ
Հեմոպտիզիս (արյունախխում կամ ժանգագույն խորխ)
ոսկրային ցավ
թմբկափայտի մատներ
տենդ
ընհանուր հոգնածություն, թուլություն
վերին սիներակի խցանում՝ դեմքի, պարանոցի, վերին վերջույթի այտուց։ Այն առաջանում է ուռուցքով անոթի ճնշման հետևանքով
դիսֆագիա (կլման խանգարում) և ձայնի խռպոտություն
 նոր խզզոց, առանց ասթմայի անամնեզի

Կրկնվող կամ չբուժված թոքի ինֆեկցիաները (բրոնխիտ, թոքաբորբ), որոնք հակաբիոտիկային բուժմանը չեն պատասխանում, պետք է հետազոտվեն թոքի քաղցկեղի կապակցությամբ։ Չծխողների, կանանց և Արևելյան ասիացիների մոտ կլինիկական նշանները դրսևորվում են երիտասարդ հասակում։ Կարևոր է հաշվի առնել նաև այն, որ այս նշաններից շատերը կապված չեն թոքի քաղցկեղի հետ։ Անամնեզի հավաքումը շատ կարևոր է հետագա ախտորոշման և բուժման մեջ։

Արտաթոքային դրսևորումներ 
Ինչպես թոքի մյուս քաղցկեղները, ադենակարցինոման նույնպես ախտորոշվում է արդեն տարածված կամ մետաստատիկ փուլում։ Հիվանդները գանգատվում են նաև շնչառական համակարգից դուրս տեղակայված ախտանիշներից։ Դրանք մտնում են պարանեոպլաստիկ համախտանիշի մեջ, որը սովորաբար ցույց է տալիս հիվանդության տարածուն լինելը և վատացնում է կանխատեսումը։ Ներքևում ներկայացված է ամենահաճախ հանդիպող պարանեոպլաստիկ համախտանիշները, որոնք ասոցացվում են թոքի ադենոկարցինոմայի հետ։

Չարորակ նորագոյացության հիպերկալցեմիան  ավելի հաճախ հանդիպում է թոքի տափակ-բջջային կարցինոմայի ժամանակ, բայց կարող է լինել նաև ադենակարցինոմայի ժամանակ։ Ուռուցքային բջիջների կողմից արտադրվում է պարաթիրեոիդ ասոցացված պեպտիդը (PTHrP), որի ֆունկցիան համապատասխանում է պարաթիրեոիդ հորմոնի գործառույթին։ Այս հորմոնը մեծացնում է ոսկրերի ռեզորբցիային օստեոկլաստների վեր կարգավորման միջոցով, որոնք համարվում են ոսկրի ռեմոդելավորմանը նպաստող բջիջներ։ Երբ ոսկրը կոտրվում է, կալցիումը դուրս է գալիս արյան հուն և առաջացնում հիպերկալցեմիա։ Կալցիումի բարձր քանակով պայմանավորված նշաններն են՝ ծարավի զգացողություն, հոգնածություն, փորկապություն, պոլիուրիա և սրտխառնոց։
Հիպերտրոֆիկ օստեոարթրոպաթիան  ադենոկարցինոմայի ժամանակ հազվադեպ է հանդիպում։ Ադենոկարցինոմայով հիվանդների ավելի քիչ քան 1%-ի մոտ է այն դրսևորվում, բայց երբ առկա է հիպերտրոֆիկ օստեորթրոպաթիա կանխատեսումը բավականին վատն է։ Հիպերտրոֆիկ օստեոարթրոպաթիայի հստակ մեխանիզմը անհայտ է, բայց ենթադրվում է, որ հորմոնալ և նյարդաբանական գործոնները ունեն որոշակի նշանակություն։ Այն դրսևորվում է բնութագրական եռյակով՝ թմբկափայտի մատներ, արթրիտ և երկկողմանի համաչափ պերիօստալ գոյացություն։

Պատճառներ

Ռիսկի գործոններ 
Ադենոկարցինոման հիմնականում տեղակայվում է թոքի ծայրամասային հատվածում, ի տարբերություն մանրաբջջային և տափակ-բջջային քաղցկեղի, որոնք ունեն ավելի կենտրոնական տեղակայում, չնայած հնարավոր է նաև ադենոկարցինոմայի կենտրոնական տեղակայում։ Անհայտ պատճառներով այն հիմնականում զարգանում է թոքի ծայրամասին սպիների ուղղությամբ։ Այժմ կարծում են, որ սպին առաջանում է երկրորդային՝ որպես ուռուցքի դրսևորում։ Ծխողները ունեն ադենոկարցինոմայի առաջացման մեծ ռիսկ, բայց այն ավելի հաճախ հանդիպում է չծխողների և կանանց մոտ։ Ընդհանրապես, ադենոկարցինոման զարգանում է բավականին դանդաղ և ավելի փոքր է, քան թոքի քաղցկեղի այլ տեսակները։ Այնուամենայնիվ, այն մետաստազավորվում է վաղ փուլերում։

Մեխանիզմ 

Ախտածնություն

Ըստ Քաղցկեղի Գենոմային Քարտեզի վերլուծության թոքի ադենոկարցինոմայի սկիզբը  և զարգացումը բնութագրվում է կրկնվող սոմատիկ վնասումներով, օրինակ՝ քրոնիկական հիվանդություններով։

Գենային մուտացիաներ և կրկնվող հատվածների թվի փոփոխություններ  
Թոքի ադենոկարցինոմայի հաճախ հանդիպող սոմատիկ մուտացիաները ազդում են տարբեր օնկոգենների և ուռուցքը ճնշող գեների վրա, ներառյալ TP53 (մուտացիայի է ենթարկվում 46% դեպքերում), EGFR (27%), KRAS (32%), KEAP1, STK11 և NF1։ EGFR և KRAS մուտացիաները ունեն տրանսլոկացվելու մեծ հավանականություն։ KRAS մուտացիաները կապված են ծխելու հետ, մինչդեռ EGFR մուտացիաները հանդիպում են ավելի հաճախ կանանց, Ասիայի բնակիչների և ոչ ծխողների մոտ։

Նկարագրվել են օնկոգենների կրկնվող հատվածների թվի փոփոխությունները՝TERT, MDM2, EGFR, MET և MYC, ինչպես նաև ճնշող գեների դելեցիաները՝ CDKN2A։

Հաճախ հանդիպող ախտահարումները տեղակայվում են թիրոզին կինազայի ընկալիչները կոդավորող գեների վրա, որից EGFR-ը  ամենաուշագրավն է։ Այս ուղին ընդգրկված է բջջային պրոլիֆերացիայի և ապրելիության մեջ և այն սովորաբար չկարգավորված է։ Դրա հետևանքով մուտանտ ուղիները ընկճելու համար կիրառում են թիրախային բուժում։

Քրոմոսոմային վերակազմավորումներ
Թոքի ադենոկարցինոմայի ժամանակ առկա մեմբրան կապակցված թիրոզին կինազային ընկալիչների գեներում հանդիպում են հետևյալ տրանսլոկացիաները կամ վերակազմավորումները՝ ALK, ROS1 և RET  և ութսուն և ավելի այլ տրանսլոկացիաներ։

ALK վերակազմավորման ամենահաճախ հանդիպող «գործընկեր» գենը EML4-ն է։ EML4-ALK տրանսլոկացիան առաջանում է այն ուռուցքների վրա, որոնք չեն կրում EGFR կամ KRAS մուտացիաները և ունեն TP53 մուտացիայի հանդիպման ցածր հաճախականություն։ ALK և ROS  տրանսլոկացիաները հնարավորություն են տալիս կիրառել թիրախային բուժում թիրոզին կինազայի ինհիբիտորներով։

Ախտաֆիզիոլոգիա 
Շնչառական ուղին կազմված է երկու հիմնական բաղադրիչներից՝ օդատար ուղիներից և գազափոխանակային հատվածներից։ Գազափոխանակությանը մասնակցում են ալվեոլները, փոքր միկրոսկոպիկ օդային պարկերը, որոնք պատասխանատու են թթվածնի և ածխաթթու գազի փոխանակության համար։ Ալվեոլները կազմված են երկու տիպի բջիջներից՝ տիպ I և տիպ II պնևմոցիտներ։ Տիպ I պնևմոցիտները պատում են ալվեոլային մակերեսի 95%-ը և չեն կարող վերականգնվել։ Տիպ II պնևմոցիտները կազմում են ալվեոլային էպիթելոցիտների 60%-ը, բայց ալվեոլային մակերեսի միայն 3%-ը։

Կան մի քանի գործոններ, որոնք նպաստում են նորմալ էպիթելոցիտների վերափոխմանը դիսպլաստիկ կամ նախաքաղցկեղային բջիջների։ Թոքի ադենոկարցինոման զարգանում է տիպ II պնևմոցիտների մոլեկուլային փոփոխությունների և կարգավորման խանգարումների հետևանքով։ Ատիպիկ ադենոմատոզ հիպերպլազիան համարվում է նախաքաղցկեղային վիճակ, որը հետագայում վերածվում է in situ  և ինվազիվ ադենոկարցինոմայի։ Ատիպիկ ադենոմատոզ հիպերպլազիան կարող է լինել բազմաթիվ կամ միայնակ և համակարգչային շերտագրությամբ նմանվում է հախճապակու։ Գենետիկ մուտացիաների և նորմալ բջիջների կարգավորման խանգարման կուտակումները ի վերջո նպաստում են ատիպիկ ադենոմատոզ հիպերպլազիայի ադենոկարցինոմա in situ-ի վերածմանը։

Ախտորոշում 
Թոքի քաղցկեղ կասկածվում է, երբ առկա է տիպիկ կլինիկական նշաններ և ծխելու պատմության։ Արյունախխումը և անբացատրելի քաշի անկումը կարող է պատճառ դառնալ հետագա հետազոտման համար։

Դասակարգում

Թոքի քաղցկեղը դասակարգվում է մանրաբջջային և ոչ մանրաբջջային քաղցկեղի։ Թոքի ադենոկարցինոման ոչ մանրաբջջային քաղցկեղի երեք հիմանական ենթատեսակներից մեկն է, որոնք են՝ տափակբջջային կարցինոմա և խոշոր բջջային կարցինոմա։

Պատմականորեն, թոքի ադենոկարցինոմայի դասակրգման վերաբերյալ բազմաթիվ վեճեր են եղել և դասակարգումը փոխվել է մի քանի անգամ։ Թոքի Ադենոկարցինոմայի Միջազգային Միջգիտակարգային դասակարգումը հրապարակվել է 2011 թվականին։ Այժմյան դասակարգումը շեշտը դնում է կանխատեսման և բուժման առանձնահատկությունների վրա։

Դասակարգման մեջ հաշվի է առնվում ուռուցքի չափսը, բջջային աճի տեսակը և ինվազիայի աստիճանը։  Ներքևում ներկայացված է ուռուցքի տարածումը ըստ հերթականության՝ ադենոկարցինոմա տեղում in situ, մինիմալ ինվազիվ ադենոկարցինոմա և ինվազիվ կարցինոմա։ Ինվազիվ ադենոկարցինոման ներառում է տարբեր ենթատեսակների հետերոգեն խառնուրդներ։

2011 թվականի կոնսենսուսը բաժանել է թոքի ինվազիվ ադենոկարցինոման 5 ենթատեսակների ՝

 լեպիդիկ պրեդոմինանտ
 ացինար պրեդոմինանտ
 պապիլյար պրեդոմինանտ
 միկրոպապիլյար պրեդոմինանտ
 սոլիդ պրեդոմինանտ լորձի արտադրությամբ

Այս դակարգումից որոշվում է նաև կանխատեսումը՝ բարենպաստ (լեպիդիկ), միջին (ացինար և պապիլյար)  և վատ (միկրոպապիլյար և սոլիդ)։

Այժմյան դասակարգման մեջ ներառված է նաև ինվազիվ ադենոկարցինոմաների չորս տեսակ, որոնք նկարագրված չեն վերևում։ Դրանք են՝

 Ինվազիվ լորձային ադենոկարցինոմա
 կոլոիդ ադենոկարցինոմա
 ֆետալ ադենոկարցինոմա
 աղիքային ադենոկարցինոմա

Տեսապատկերում 
Առաջնային օղակում հազով կամ կրծքավանդակի ցավով հիվանդին առաջին հետազոտությունը համարվում է կրծքավանդակի ռենտգենը։ Այն կարող է հայտնաբերել թոքում տեղակայված հանգույց կամ զանգված, որը ենթադրում է ուռուցքի առկայությունը, չնայած զգայունությունը և սպեցիֆիկությունը սահմանափակ է։

Համակարգչային շերտագրությունը հնարավորություն է տալիս ավելի լավ գնահատել թոքի քաղցկեղը և ունի ավելի բարձր զգայունություն և սպեցիֆիկություն քան ռենտգենը (չնայած կեղծ դրական արդյունքները դեռ նշանակալի քանակով են )։ Համակարգչային շերտագրության միջոցով սովորաբար գնահատվում է կրծքավանդակը և որովայնի վերին հատվածը։ Այն հնարավորություն է տալիս գնահատել նաև հարևան անատոմիական կառույցները՝ ավշային հանգույցներ, մակերիկամ, լյարդ և ոսկրեր, որը խոսում է հիվանդության մետաստատիկ տարածման մասին։ ԱՄՆ-ի Հիվանդությունների Կանխարգելման Ծառայությունը խորհուրդ է տալիս 55-80 տարեկաններին ամեն տարի կատարել սկրինինգ ցածր դոզայով համակարգչային շերտագրմամբ, ովքեր ունեն 30 տուփ ծխախոտի օգտագործման պատմություն և այժմ ծխում են կամ ծխել են վերջին 15 տարվա ընթացքում։

ՊԵՏ/ՀՇ կամ ոսկրի սկանավորումը ևս օգտակար հետազոտության միջոց է մետաստազները հայտնաբերելու համար։ ՊԵՏ/ՀՇ կատարվում է մետաբոլիկ ակտիվ նյութով, որը հնարավորություն է տալիս հայտնաբերել մարմնի հիպերմետաբոլիկ հատվածները։ Մետաբոլիկ նյութի ակտիվ կլանում լինում է ուռուցքային բջիջների, բորբոքման և ինֆեկցիոն օջախների կողմից։ ՊԵՏ/ՀՇ ունի ավելի բարձր զգայունություն և սպեցիֆիկություն ի տարբերություն ՊԵՏ-ի։

ՄՌՏ-ն համարվում է պահեստային եղանակ տարածուն ադենոկարցինոմայով հիվանդների մոտ, ովքեր ունեն ներուղեղային մետաստազներ։ Օգտակար է նաև գնահատել կրծքավանդակի պատի, ստոծանու, բազկային հյուսակի կամ ողնաշարի ընդգրկվածությունը։

Հյուսվածաբանություն 
Կասկածելի դեպքերում, եթե հնարավոր է կատարվում է կենսազննում հետագա հյուսվածաբանական հետազոտությամբ ախտորոշումը հաստատելու նպատակով։ Կենսազննումը կատարվում է ծայրամասային հատվածից հյուսվածաբանական ախտորոշման և մետաստատիկ փուլավորման համար։ Այն իրականացվում է բրոնխոսկոպիայի, տրանսթորակալ ասեղային բիոպսիայի և տեսահսկվող թորակոսկոպիկ վիրահատության միջոցով։

Խորխի բջջաբանական հետազոտությունը ունի սահմանափակ կիրառում, բայց թորակոցենտեզը կամ պլևրալ հեղուկի ասպիրացիան  ուլտրաձայնային հսկողությամբ, որը կատարվում է պլևրալ խոռոչում հեղուկի առկայության դեպքում, ունեն բավականին լայն կիրառում։ Պլևրալ ասպիրատում ուռուցքային բջիջների հայտնաբերումից հետո տրվում է համապատասխան ախտորոշում և փուլավորում։

Թոքի ադենոկարցինոման համարվում է մուցին դրական, քանի որ ծագում է թոքի լորձ արտադրող գեղձերից։ Այլ ադենոկարցինոմաների նման, եթե ուռուցքը լավ տարբերակված է (ցածր աստիճան) այն կրկնում է նորմալ գեղձային հյուսվածքի տեսքը։ Վատ տարբերակված ադենոկարցինոման չի նմանվում նորմալ գեղձային հյուսվածքին և համարվում են մուցին դրական։ Ադենոկարցինոմայի ժամանակ կարող է դրական լինել նաև ադենոկարցինոմայի մարկեր հանդիսացողTTF-1-ը ։

Ինչպես նշվել է վերևում ադենոկարցինոման բաժանվում է տարբեր ենթատեսակների։ Մի քանի մեծ ենթատեսակներ ճանաչվել են Առողջապահության Համաշխարհային Կազմակերպության կողմից և Թոքի Քաղցկեղի Հետազոտման Միջազգային ասոցիացիայի/ Ամերիկյան Շնչառական Հիվադությունների ասոցիացիայի/ Եվրոպական Շնչառական հիվանդությունների ասոցիացիայի կողմից՝ լեպիդիկ պրեդոմինանտ ադենոկարցինոմա, ացինար պրեդոմինանտ ադենոկարցինոմա, պապիլյար պրեդոմինանտ ադենոկարցինոմա, միկրոպապիլյար պրեդոմինանտ ադենոկարցինոմա, սոլիդ պրեդոմինանտ ադենոկարցինոմա և սոլիդ պրեդոմինանտ լորձ արտադրող ադենոկարցինոմա։ Ավելի քան 80% դեպքերում առկա են այս ենթատեսակների մի քանի բաղադրիչներ մեկ ուռուցքում։ Վիրահատությամբ հեռացված ուռուցքները պետք է տարբերակվեն մանրակրկիտ հյուսվածաբանական դասակարգմամբ։ Հետագայում պրեդոմինանտ հյուսվածաբանական ենթատեսակով որոշվում է ուռուցքի ընդհանուր տեսակը։

Բուժում
Թոքի ադենոկարցինոմայի բուժումը կախված է մի քանի գործոններից՝ փուլավորում, վիրահատելիություն, հիվանդի ընդհանուր վիճակ, հյուսվածաբանական և գենետիկ վնասումներ։ Ուռուցքների մեծ մասի դեպքում բուժումը կարող է բաժանվել հինգ կատեգորիաների՝ վիրահատություն, քիմիոթերապիա, ճառագայթային բուժում, թիրախային բուժում և իմունոթերապիա։

Վիրահատություն 
Վաղ փուլերում (I, II և IIIA) թոքի ադենոկարցինոման բուժվում է վիրահատական եղանակով՝ պնևմոնէկտոմիա կամ լոբէկտոմիա, եթե ուռուցքը տեսապատկերման և կենսազննման արդյունքներով համարվում է վիրահատելի և եթե հիվանդը ի վիճակի է տանել վիրահատությունը։  Տեսահսկվող թորակոսկոպիկ վիրահատությունը կատարվում է կրծքավանդակի վրա կատարված փոքր կտրվածքով թորակոսկոպի միջոցով և այդ փոքր կտրվածքով հնարավոր է հեռացնել թոքի բիլթը։

Քիմիաթերապիա 
Տարածուն ձևերի (IV փուլ) և անվիրահատելի թոքի քաղցկեղի դեպքում առաջին շարքի քիմիաթերապիա համարվում  է պլատինի ածանցյալները՝ ցիսպլատինի և կարբոպլատինի զուգակցումը այլ ցիտոտոքսիկ դեղորայքի հետ։ Քիմիաթերապիայի ռեժիմի ընտրությունը կախված է հիվանդի ընդհանուր վիճակից, իսկ եթե կողմնակի ազդեցություններով պայմանավորված առկա է հիվանդի կյանքի որակի վատացումը, նախընտրելի է աջակցող թերապիայի կիրառումը։ Ոչ մանրաբջջային քաղցկեղի IIA, IIB և IIIA փուլերի ժամանակ քիմիաթերապիան կիրառվում է նաև որպես հետվիրահատական բուժում վիրահատությունից հետո մնացած ուռուցքային բջիջների ոչնչացման համար։

Ճառագայթային թերապիա 
Ադենոկարցինոման համարվում է ոչ մանրաբջջային քաղցկեղ, այդ պատճառով այն այդքան լավ չի պատասխանում ճառագայթային թերապիային, ի տարբերություն թոքի մանրաբջջային քաղցկեղի։ Այնուամենայնիվ, ճառագայթային թերապիան կարող է օգտագործվել, որպես հետվիրահատական բուժում՝ ախտակրկնության ռիսկը նվազեցնելու նպատակով։  Այն օգտակար է նաև կրծքավանդակում տեղակայված անվիրահատելի ուռուցքների դեպքում, որպես պալիատիվ բուժում՝ կյանքի որակը բարելավելու նպատակով։

Թիրախային բուժում 
Թիրախային բուժումը կիրառվում է թոքի ադենոկարցինոմայի ժամանակ որոշակի մոլեկուլային բնութագրիչների առկայության դեպքում։ Թիրոզին կինազայի ինհիբիտորները թիրախավորում են թիրոզին կինազայի մուտացիայի ենթարկված ընկալիչները ազդելով ախտաֆիզիոլոգիական ուղիների վրա՝  EGFR, ALK և ROS1, որոնք թոքի ադենոկարցինոմայի ժամանակ հանդիպում են բավականին հաճախ։

Առաջին սերնդի EGFR թիրոզին կինազայի ինհիբիտորները՝ գեֆիտինիբը և էրլոտինիբը ավելի արդյունավետ են EGFR մուտացիա ունեցողների մոտ։ Երկրորդ սերնդի ինհիբիտորները՝ աֆատինիբը և դակոմիտինիբը համարվում են ավելի արդյունավետ, քանի որ թիրախավորում են ոչ միայն  EGFR  սպիտակուցը, այլ այդ ընտանիքին պատկանող այլ մոլեկուլներ՝ HER2 և HER4 (հայտնի է նաև ERBB2 և ERBB4), բացի այդ դրանք ցույց են տվել պրոգրեսիայից զուրկ ապրելիություն, ի տարբերություն գեֆետինիբի։  Առաջին սերնդի թիրոզին կինազայի ինհիբիտորների նկատմամբ կայունություն առաջանում է EGFR-ի 790-րդ կոդոնի մուտացիայի պատճառով, դրա համար երրորդ սերնդի թիրոզին կինազայի ինհիբիտոր՝ օսիմերտինիբը, ազդում են նաև այդ մուտացիայի վրա։ MET ամպլիֆիկացիան կայունության առաջացման մեկ այլ մեխանիզմ է։

ALK ինհիբիտորները, օրինակ կրիզոտինիբը ցուցաբերում է բավականին լավ արդյունք ALK մուտացիա ունեցողների մոտ։ Նախկինում կրիզոտինիբ ընդունած հիվանդների մեծ մասի համար օգտակար է եղել երկրորդ սերնդի ALK ինհիբիտորները՝ ցերիտինիբ, ալեկտինիբ և բրիգատինիբ։ ALK ինհիբիտորների նկատմամբ կայունություն առաջանում է ALK նոր մուտացիաների կամ ամպլիֆիկացիաների ժամանակ։

ROS1-դրական ուռուցքները ունեն բարձր զգայունություն՝ ALK ինհիբիտորների նկատմամբ կինազա դոմենների և ALK-ի հոմոլոգության պատճառով։

Իմունաթերապիա 
Իմունային համակարգի պատասխանը կարող է կանխարգելվել իմուն անցակետերի ակտիվացման ճանապարհով, որը բաղկացած է իմունային բջջի մակերեսին առկա լիգանդից (օրինակ՝ PD-L1) և ընկալիչից (օրինակ՝ PD-1)։ PD-L1 էքսպրեսող քաղցկեղային բջիջները ինակտիվացնում են T լիմֆոցիտներին, դրանով նպաստելով ուռուցքային աճին։ Իմունային անցակետերի ինհիբիտորները ստեղծվել են, որպեսզի ակտիվացնեն T լիմֆոցիտների միջոցով պայմանավորված  հակաքաղցկեղային իմունիտետը ընկճելով կա՛մ լիգանդը կա՛մ ընկալիչը։

Իմունային անցակետերի ինհիբիտորների (արգելակիչներ) կիրառումը հաստատվել է ոչ մանրաբջջայյին քաղցկեղի համար, ներառյալ հակա-PD-1 նիվոլումաբը կամ պեմբրոլիզումաբը։ Հակա-PD-1 դեղորայքը կիրառվում է տարածուն ոչ մանրաբջջային քաղցկեղով առաջին շարքի քիմիաթերապիային չպատասխանող հիվանդների մոտ։ Պեմբրոլիզումաբը համարվում է նոր ստանդարտ բուժում տարածուն կամ մետաստազային ոչ մանրաբջջային քաղցկեղով և PD-L1 բարձր մակարդակ ունեցող հիվանդների մոտ և արդյունքները ավելի ակնհայտ են մուտացիաների բարձր մակարդակ ունեցողների մոտ։

2018 թվականից կատարվում է կլինիկական հետազոտությունների մեջ մտնում են մի քանի իմուն անցակետերի ինհիբիտորների զուգակցված կիրառման կամ մեկ իմուն անցակետի ինհիբիտորի և քիմիոթերապևտիկ պրեպարատի զուգակցման վերաբերյալ։ Հակա-PD-1 դեղամիջոցների նախավիրահատական բուժման մեջ կիրառումը վիրահատելի ոչ մանրաբջջային քաղցկեղի դեպքում դեռ հետազոտվում է։

Համաճարակաբանություն
Թոքի ադենոկարցինոմայի հանդիպման հաճախականությունը վերջին տասնամյակներում մեծացել է Արևմտյան ազգերի մոտ և տափա բջջային քաղցկեղը իր տեղը զիջել է ադենոկարցինոմային։ Չնայած ծխելը դեռ մնում է ամենաուժեղ ռիսկի գործոնը ադենոկարցինոմայի համար, բայց ադենոկարցինոման ամենհաչախը հանդիպում է չծխողների մոտ (<100 ծխախոտ կյանքի ընթացում)։

Ծանոթագրություններ 

Թոքի քաղցկեղ