Նեյրոֆիբրոմատոզ տիպ 1

Նեյրոֆիբրոմատոզ տիպ 1  (ֆեոքրոմոցիտոմայով զուգակցված նեյրոֆիբրոմատոզ, ֆոն Ռեկլինգհաուզենի հիվանդություն, Ռեկլինգհաուզենի համախտանիշ, NF-1), մարդու մոտ ամենատարածված ժառանգական հիվանդություն, որը նախատրամադրում է ուռուցքների առաջացման։ Նկարագրված է 19-րդ դարի երկրորդ կեսին մի խումբ հետազոտողների, այդ թվում՝ Ռուդոլֆ Վիրխովի աշակերտ Ֆրիդրիխ ֆոն Ռեկլինգհաուզենի կողմից, 1882թ․։ Հիվանդության հնացած անվանումն է Ռեկլինգհաուզենի հիվանդություն, ծայրամասային նեյրոֆիբրոմատոզ և այլն։ Հանդիսանում է աուտոսոմ–դոմինանտ հիվանդություն, հանդիպում է կանանց և տղամարդկանց  մոտ հավասար հաճախությամբ, նորածինների մոտ 1։3500 հարաբերությամբ։ Նեյրոֆիբրոմատոզի այլ տեսակներն (2011թ․ առաջին կեսին տարբերում են 7 տեսակ, որոնցից առավել մեծ կլինիկական նշանակություն ունեն առաջին երկուսը) ունեն տիպ 1 նեյրոֆիբրոմատոզի հետ ինչպես նմանություն, այնպես էլ տարբերություն։

Հիվանդության դեպքերի կեսը հանդիսանում է ժառանգական, իսկ կեսը՝ ինքնաբուխ մուտացիայի հետևանք։ Գեների մուտացիայի հաճախությունը, որոնց վնասումը հանգեցնում է  տիպ 1 նեյրոֆիբրոմատոզի առաջացման, հանդիսանում է մարդու ամենահայտնի գեներից մեկը

Հիվանդությանը բնորոշ է բազմաթիվ «կաթը սրճի հետ» տիպի պիգմենտավորված բծերի, բարորակ նորագոյացությունների՝ նեյրոֆիբրոմաների, կենտրոնական նյարդային համակարգի ուռուցքենրի, ոսկրային անոմալիաների, աչքի ծիածանաթաղանթի փոփոխությունների և մի շարք այլ ախտանիշների առաջացումը։

Պատմություն 
Տվյալ հիվանդության կլինիկական և մորֆոլիգիական առաջին գիտական նկարագրումը կատարվել է 1882 թվականին, գերմանացի ախտաբան Ֆրիդրիխ ֆոն Ռեկլինգհաուզենի կողմից։ Հիվանդությունը նկարագրվել է ԴՆԹ–ի կառուցվածքի հայտնաբերումից շատ ավելի առաջ։ Կապված դրա հետ այս ստացել է «Ռեկլինգհաուզենի հիվանդություն» անվանումը։ Տվյալ տերմինով կոչել են ինչպես տիպ I, այնպես էլ նեյրոֆիբրոմատոզի այլ տեսակները։ Ծագման տարբերությունների և որոշակի դրսևորումների հիման վրա տիպ I և տիպ II նեյրոֆիբրոմատոզները կոչում էին որպես Ռեկլինգհաուզենի «ծայրամասային» և «կենտրոնական» տեսակներ։ Գենետիկ պատճառների հստակեցումից հետո տերմինն այլևս հին էր։ Ժամանակակից բժշկական գրականության մեջ հիվանդությունը կոչվում է «նեյրոֆիբրոմատոզ տիպ 1»։

Երկար ժամանակ համարվում էր, որ իր այլանդակություններով հայտնի կերպար Ջոզեֆ Մերիկը, որին կոչում էին նաև «փիղ–մարդ», հիվանդ էր նեյրոֆիբրոմատոզ տիպ 1 հիվանդությամբ։ Դեյվիդ Լինչի հայտնի ֆիլմ «Փիղ–մարդը» մարդկանց մոտ սխալ տպավորություն է թողել, թե այն մարդիկ, ովքեր ունեն այս հիվանդությունը, ունեն ահավոր տեսք։ Ժամանակակից հետազոտողները Մերիկի մոտ էնթադրում են Պրոտեյի համախտանիշի առկայություն։

Համաճարակաբանություն 

Նեյրոֆիբրոմատոզ տիպ 1–ի հիվանդացությունը կազմում է 30–40 մարդ 100 հազար բնակչության համար, ինչը համապատասխանում է 1։2500—3000 մարդ։ Նեյրոֆիբրոմատոզ տիպ 1–ը հանդիսանում է աուտոսոմ–դոմինանտ հիվանդություն բարձր պենետրանտությամբ և նոր մուտացիանրի առաջացման բարձր հաճախությամբ։ Նեյրոֆիբրոմատոզով հիվանդ մարդուց այդ հիվանդությամբ երեխա ծնվելու հավանականությունը կազմում է 50% հետերոզիգոտությամ և 100% հոմոզիգոտության դեպքում։ 50% դեպքերին նախորդում է գենետիկ մուտացիան, ։ Նեյրոֆիբրոմատոզ տիպ 1–ի հիվանդացության հաճախությունը չի տարբերվում տարբեր աշխարհագրական տարածքներում և էթնիկ խմբերում։

Ախտածագում 
Նեյրոֆիբրոմատոզ տիպ 1–ը հանդիսանում է ապացուցված գենետիկ ծագման առաջին ուռուցքային հիվանդությունը։ Գեների լոկուսը, որոնց վնասումը հանգեցնում է նեյրոֆիբրոմատոզի առաջացման, տեղակայվում է քրոմոսոմի 17–րդ երկար թևի վրա (17q11.2)։ Այն կազմված է 400 հազար նուկլեոտիդային զույգերից։ Նրանում գտնվում է ինֆորմացիա, որը պատասխանատու է միելին գլիկոպրոտեինի, նեյրոֆիբրոմինի և այլ սպիտակուցների սինթեզի համար։ Նեյրոֆիբրոմատոզ տիպ 1–ի դեպքում այդ լոկուսում նկատվում է տարբեր տիպի մուտացիաների և վերակառուցումներ․ տրանսլոկացիա, դելեցիա, ինվերսիա և կետային մուտացիա։ Մուտացիաների բնույթը բավականին յուրահատուկ է․ ավելի քան 80% դեպքերում դիտվում է ոչ ֆունկցիոնալ, «կրճատված» սպիտակուցի սինթեզ կամ տրանկրիպցիայի լրիվ բացակայություն (նոնսենս–մուտացիա, սպլայսինգի հատվածում մուտացիա, շրջանակների շեղմամբ դելեցիա և ինվերսիա, լրիվ գենը կամ նրա մեծ մասն ընդրկող խոշոր դելեցիաներ).

Նեյրոֆիբրոմինը հանդիսանում է ցիտոպլազմատիկ սպիտակուց՝ 2818 ամինաթթվից կազմված։ Այն մասնակցում է սպիտակուց–պրոմոտորների ապաակտիվացման պրոցեսին (RAS սպիտակուց և նրա նմանակներ)՝ ապահովելով բջջի աճի դինամիկ հսկողություն։ NF-1 գենը հանդիսանում է օրգանիզմի կեսի, առաջին հերթին՝ նեյրոէկտոդերմալ ծագման հյուսվածքների ուռուցքային աճի գեն–սուպրեսոր և վերջիններիս պրոլիֆերացիան որոշվում է RAS սպիտակուցների համակարգով։ Նեյրոֆիբրոմինը ազդում է նաև բջջում ադենոզինմոնոֆոսֆատի (ԱՄՖ) քանակության վրա։ ԱՄՖ–ն, իր հերթին միջնորդավորված կերպով արգելակում է բջջի կիսումը։

NF-1 գենի վնասման ժամանակ 17 զույգի քրոմոսոմներից մեկում սինթեզվող նեյրոֆիբրոմինի մի մասը դառնում է արատավոր և նկատվում է բջջի նորմալ աճի շեղում պրոլիֆերացիայի կողմը։ Մնացած չվնասված ալելային (զույգ քրմոսոմում գտնվող) NF-1 գենն ապահովում է նորմալ նեյրոֆիբրիմինի սինթեզը։ Նոյրոֆիբրոմատոզի կլինիկական արտահայտվածությունը որոշվում է իմունային համակարգի հակաուռուցքային ընդհանուր վիճակով և կարող է փոփոխվել լայն շրջանակներում։ Գոյանում են բարորակ ուռուցքներ։

NF-1 գենի ալելային մուտացիայի հետևանքով դիտվում է բջիջների չվերահսկվող աճ, այսինքն զարգանում է չարորակ ուռուցք (առավել հաճախ՝ նեյրոֆիբրոսարկոմա կամ նեյրոբլաստոմա)։ Դրանց առաջացման հավանականությունը կազմում է 3—15 %։ Նեյրոֆիբրոմատոզ տիպ 1–ի առկայության դեպքում, քաղցեկղի առաջացման հավանականությունը կտրուկ մեծանում է (միայն միելոլեյկոզի ռիսկը մեշանում է մոտ 200–500 անգամ).

Կլինիկական պատկեր 

Նեյրոֆիբրոմատոզ տիպ 1 հիվանդությունը դրսևորվում է պաթոգնոմոտիկ ախտանիշներով։ Դրանցից են մաշկի վրա տարբեր, «կաթը սրճի հետ» տիպի պիգմենտավորված բծերի, նեյրոֆիբրոմաների առկայությունը, որոնց մեծամասնությունը տեղակայվում է մաշկի մակերեսին, աչքի ծիածանաթաղանթի համարտոմաների՝ Լիշի հանգույցների առկայությունը։

Հաճախ հիվանդության առաջին դրսևորումներից է սկոլիոզի առաջացումը, դիտվում են դժվարություններ սովորելու հարցում, նկատվում են տեսողության հետ կապված խնդիրներ և էպիլեպսիա։

Նեյրոֆիբրոմաները հաճախ տեղակայվում են ծայրամասային նյարդերի ընթացքով։ Սակայն, հնարավոր է նաև նաև ողնուղեղի, գլխուղեղի ախտահարում, նեյրոֆիբրոմաների հանդիպում կոպերի, շաղկապենու շրջանում, միջնորմում, որովայնի խոռոչում։ Կախված նեյրոֆիբրոմայի տեղակայումից, կարող են դիտվել տարբեր կլինիկական ախտանիշներ․ ցնցումներ, ողուղեղային և գանգային նյարդերի ֆունկցիայի խանգարում, ակնային մկանների պաչալիչ, պտոզ, միջնորմի օրգանների սեղմում։

Նեյրոֆիբրոմա 

Այս հիվանդությանը բնորոշ են բազմաթիվ նեյրոֆիբրոմաների առաջացումը, ինչպես մաշկային, այնպես էլ հյուսակաձև։ Մաշկային ներոֆիբրոմաները բնութագրվում են որպես բարորակ և սահմանափակ նորագոյացություններ։ Դրանք տեղակայվում են ենթամաշկային հատվածում, աճում են մաշկի մանր նյարդերի թաղանթում։ Հյուսակաձև նեյրոֆիբրոման զարգանում է խոշոր նյարդերի վրա և հանգեցնում է վերջինիս ֆունկցիայի խանգարման, ինչպես նաև բնութագրվում են խոշոր չափերով։ Հանդիպում են նեյրոֆիբրոմատոզ տիպ 1 ունեցող 30% հիվանդերի շրջանում։

Կլինիկորեն նյարդի վնասումը դրսևորվում է քրոնիկ ցավերով, թմրածությամբ և/կամ մկանների պարալիչով։

Կենտրոնական նյարդային համակարգի ուռուցքներ 

Նեյրոֆիբրոմատոզ տիպ 1 ժամանակ կենտրոնական նյարդային համակարգի ուռուցքների հանդիպման հաճախությունը կազմում է 5–ից մինչև 30 %։ Շատ հաճախ նեյրոֆիբրոմատոզով հիվանդների մոտ ԿՆՀ ուռուցքներ չեն հայտնաբերվում։ Առաջին անգամ այդ երկու հիվանդությունների միջև կապը նկատվել է 1940 թվականին։

Առավել հաճախ հանդիպող ԿՆՀ ուռուցքները նեյրոֆիբրոմատոզի ժամանակ հանդիսանում են տեսողական նյարդի գլիոման, աստրոցիտոման, էպենդիմոման, լսողական նյարդի նևրինոման, մենինգիոման և նեյրոֆիբրոման.

ԿՆՀ ուռուցքների կլինիկական պատկերը կախված է դրանց չափերից, տեղակայումից և ախտաբանական պրոցեսի մեջ ընդգրկված գոյացություններից։

Պիգմենտավորման խանգարումներ 
Նեյրոֆիբրոմատոզին բնորոշ են բաց բեժից մինչև մուգ շագանակագույն բծերի առաջացումը, ոոնք հայտնաբերվում են իրանի և վերջույթների մաշկին, հազվադեպ դեմքին, պարանոցին, բերանի խոռոչի լորձաթաղանթին։ Դրանք ունեն հարթ մակերես, մաշկի մակարդակից չեն բարձրանում։ Պիգմենտային բծերի հյուսավածաբանական հետազոտության ժամանակ բուն մաշկի պտկաձև շերտում հայտնաբերվում են մելանոբլաստների և մելանոցիտների կուտակում՝ ցիտոպլազմայում մելանինի ներառմամբ։

Պիգմենտային բծերն ունեն «կաթը սրճի հետ» (, ) և «ողկուզանման պեպենների» տիպի բնույթ։ Որոշ դեպքերում բծերն ունեն մանուշակագույն կամ կապույտ գույն, հազվադեպ հանդիպում է դեպիգմենտացիա։

Լիշի հանգույցեր 
Լիշի հանգույցները գործնականորեն հանդիպում են 20 տարեկանից բարձր նեյրոֆիբրոմատոզ տիպ 1 հիվանդությունն ունեցող բոլոր անհատների մոտ։ Դրանք իրենցից ներկայացնում են սպիտակավուն բծեր (համարտոմաներ)՝ աչքի ծիածանաթաղանթի վրա տեղակայված։ Լիշի հանգույցներն անզեն աչքով տեսանելի չեն, այդ պատճառով անհրաժեշտ  է ակնաբանական հետազոտություն։ Դրա հայտնաբերման ռիսկը մեծանում է տարիքի հետ․ 0– 4 տարեկան՝ մինչև 22%, 5–9 տարեկան՝ մինչև 41%, 10–19 տարեկան՝ մինչև 85%, 20 տարեկանից բարձր՝ մինչև 95% դեպք նեյրոֆիբրոմատոզ տիպ 1–ի դեպքում։ Այդ հանգույցները չեն հանդիպում նեյրոֆիբրոմատոզների այլ տեսակների ժամանակ։ Առաջին անգամ նկարագրվել է 1918 թվականին։ Դրանց ախտորոշիչ նշանակությունը նեյրոֆիբրոմատոզ տիպ 1–ի ժամանակ ցույց է տրվել 1937 թվականին ավստրիացի ակնաբան Կառլ Լիշի կոմից, ում պատվին էլ այս հագույցը ստացել է իր անվանումը։ Հետագայում ապացուցվել է դրանց կարևորագույն նշանակությունը Ռեկլինգհաուզենի հիվանդության տարբերակիչ ախտորոշման հարցում.։

Ոսկրային փոփոխություններ 
Արտահայտված ներյոֆիբրոմատոզին բնորոշ է ողնաշարի դեֆորմացիան սկոլիոզի տեսքով, հնարավոր է ողերի մարմինների եզրային հատվածների, նրանց հոդային համակարգի դեֆեկտներ, միջողային ելունների լայնացում և էռոզիա, կողերի հետին հատվածների ստորին եզրային ուզուռներ՝ նեյրոֆիբորմատոզային հանգույցներով ճնշման հետևանքով

Երկար խողովակավոր ոսկրերը կարող են լինել ապաճած, ծռված, իսկ որոշ դեպքերում, հակառակը՝ գերաճի ենթարկված և հաստացած։ Գերաճի ենթարկված ոսկրի կոմպակտ նյութը հաստացած է։ Ոսկրի մակերեսին նկատվում են պերիօստալ ելուններ, երբեն հանդիպում են պարաօստալ ոսկրացումներ։ Խողովակավոր ոսկրերի ներոսկրային նեյրոֆիբրոմաները երևում են ինչպես սահմանափակ արտափքումներ և կիստայաձև գոյացություններ։

Գանգի ոսկրերի՝ պրոցեսի մեջ ընդգրկման դեպքում հայտնաբերվում է վերջինիս անհամաչափություն։ Այն հատկապես արտահայտված է լինում դիմային հատվածի և ակնակապճի շրջանում։ Գանգաթաղի շրջանում հնարավոր են դեֆեկտներ և ուզուռներ, ապաճման հատվածներ կամ հիպերօստոզի երևույթներ։

Նեյրոֆիբրոմատոզ տիպ 1–ի այլ կլինիկական դրսևորումներ 

 Ճանաչողության խանգարումներ– գրելու, կարդալու, հաշվելու դժվարություններ։ Հաճախ զուգակցվում է ինտելեկտի չափավոր իջեցմամբ (IQ<70)։ Հիվանդների մոտ հաճախ նկատվում է ընկճախտ՝ պայմանավորված նեյրոֆիբրոմաներով մարմնի և դեմքի այլանդակված վիճակով, հասարակության վախով։
 Հորմոնալ խանգարումներ– ֆեոքրոմոցիտոմա, աճման և սեռական հասունացման խանգարումներ
 Էպիլեպտիկ ցնցումներ
 Մկանային տոնուսի իջեցում
 Վարքի խանգարումներ
 Հիվանդություններ, որոնք կապված չեն նյարդերի՝ պրոցեսի մեջ անմիջական ընդգրկմամբ– երիկամային և թոքային զարկերակների ստենոզ, թոքային կիստաներ, ինտերստիցիալ թոքաբորբ, ծլիկի գերաճ, ստոմոքս աղիքային համակարգի ոչ ճիշտ ձևավորում։ Երիկամային զարկերակի ստենոզը, հատկապես ֆեոքրոմոցիտոմայի հետ զուգակցված, պայմանավորում է զարկերակային հիպերտենզիայի առաջացումը
 Սիրինգոմիելիա

Ախտորոշում 

Նեյրոֆիբրոմատոզ տիպ 1–ի ախտորոշումը կարող է հաստատվել տվյալ հիվանդությանը բնորոշ երկու և ավելի ախտանիշների համակցման դեպքում՝

 Վեց և ավելի «կաթը սրճի հետ» տիպի պիգմենտավորված բծերի առկայություն 5մմ–ից մեծ մինչ սեռական հասունացում, 15մմ–ից մեծ՝ սեռական հասունացումից հետո
 Երկու և ավելի հասարակ նեյրոֆիբրոմաների կամ հյուսակաձև նեյրոֆիբրոմայից մեկի առկայություն
 Հիպերգիմենտաիցա («ողկուզանման պեպեններիի» տեսքով) անութափոսի և/կամ աճուկային հատվածում
 Տեսողական նյարդի գլիոմաներ
 Երկու և ավելի Լիշի հանգույցներ
 Ոսկրային անոմալիաներ (խողովակավոր ոսկրերի կեղևային շերտի հյուծում, որը հաճախ հանգեցնում է կեղծ հոդի ձևավորման, սեպաձև ոսկրի թևերի դիսպլազիա);
 Նեյրոֆիբրոմատոզ տիպ 1–ի առկայություն հարազատների մոտ
 Հիվանդության առաջնային ախտորոշումը կատարվում է ինչպես ընդհանուր պրակտիկայի, այնպես ել նեղ մասնագիտացված բժիշկների կողմից (նյարդաբաններ, մաշկաբաններ, ակնաբաններ, նյարդավիրաբույժներ, ատամնաբույժներ և այլն)։ Կլինիկական ախտանիշների զարգացումը նեյրոֆիբրոմատոզ տիպ 1–ի ժամանակ կրում է դինամիկ բնույթ։

Նեյրոֆիբրոմատոզ տիպ 1–ի ախտանիշների և բարդությունների դրսևորումները տարբեր տարիքային  խմբերում

Տարբերակիչ ախտորոշում 
Ավելի քան 100 ժառանգական հիվանդությունների և համախտանիշների դեպքում հայտնաբերվում է նեյրոֆիբրոմատոզ տիպ 1 հիվանդության հիմնական ախտանիշներից մեկի՝ «կաթը սրճի հետ» տիպի բծերի առկայությունը։

Ավելի հաճախ տարբերակիչ ախտորոշումը կատարվում է նեյրոֆիբրոմատոզ տիպ 2–ի հետ։ Այդ հիվանդության ժամանակ առաջացող ուռուցքներ բարորակ են, բայց ավելի ագրեսիվ, քան տիպ 1–ի ժամանակ։ Ախտորոշման բացարձակ չափանիշ է հանդիսանում հիվանդի մոտ 8-րդ զույգ գանգուղեղային նյարդի նևրինոման։ Տիպ 2–ի դեպքում հնարավոր են ներգանգային այլ նորագոյացությունների առաջացում․ մենինգիոմաներ, գլիոմաներ, շվանոմաներ։ Բացի այդ տարբերակիչ ախտորոշում է անցկացվում նաև Պրոտեի համախտանիշի, ցրված լիպոմատոզի և այլ հիվանդությունների հետ։

Բուժում 
Բուժումը վիրահատական է։ Ցուցումներն են հանդիսանում արտահայտված ցավի առկայությունը կամ ուռուցքի խոցոտումը, շարժումների սամանափակումը, կենսական կարևոր օրգանների սեղմումը կամ տեղաշարժը։ Որոշ դեպքերում վիրահատության են դիմում կոսմետիկ նպատակով։ Քանի որ նեյրոֆիբրոմատոզի ժամանակ ախտահարումները բազմաթիվ են, բոլոր ախտաբանական օջախների հեռացումը, մեծ մաս դեպքերում, հնարավոր չի լինում։

Նեյրոֆիբրոմատոզի փղաձև տեսակի դեպքում պահանջվում է մաշկային պլաստիկայի իրականացում։ Նեյրեֆիբրոմայի հյուսվածքն առատ հագեցած է արյունատար անոթներով։ Հանգույցի՝ խոշոր նյարդային ցողունի մոտ տեղակայման դեպքում կատարվում է ուռուցքի պատիճահատում, նյարդի հատում՝ նյարդային կարի հետագա տեղադրմամբ կամ նրա եզրային հատում՝ մասնակի նյարդային կարի տեղադրմամբ։ Հանգույցի վիրահատական հեռացումը մի շարք դեպքերում կարող է հանգեցնել պրոցեսի առաջխաղացման՝ այլ հանգույցների չափերի կտրուկ մեծացմամբ։

Պաթոգենետիկ բուժումը (այսինքն հիվանդության զարգացման հիմնական մեխանիզմերի դեմ ուղղված) 2011 թվականի առաջին կեսում գտնվում էր կլինիկական հետազոտության  I–II փուլերում և ամեն տեղ չի կիրառվում։ Առկա են տվյալներ Ras–ընկճողների (տիպիֆարնիբ) էֆեկտիվության մասին նեյրոֆիբրոմատոզ տիպ 1 բուժման հարցում։ Ինչպես նաև կենդանիների վրա ցույց է տրվել պիրֆենիդոնի էֆեկտիվությունը։ Սակայն մինչ կլինիկական հետազոտությունների ավարտը այս և այլ դեղորքայքային միջոցներ չեն կարող օգտագործվել նեյրոֆիբրոմատոզի բուժման համար։

Կանխատեսում 
Այս հիվանդության կանախատեսումը, որպես կանոն, բարենպաստ է։ Նեյրոֆիբրոմաների չարորակացում հազվադեպ է լինում։ Աշխատունակությունը սովորաբար չի տուժում, սակայն տարածված ախտահարման դեպքում այն կտրուկ իջնում է։

Տես նաև 
 Նեյրոֆիբրոմատոզ

Ծանոթագրություններ 

Նյարդային համակարգի հիվանդություններ
Գենետիկ հիվանդություններ և խանգարումներ
Մաշկային հիվանդություններ
Ժառանգական հիվանդություններ