Իմունոգլոբուլինային թերապիա

Իմունոգլոբուլինային թերապիան, որը անվանվում է նաև մարդու նորմալ իմունոգլոբուլին, իրենից ներկայացնում է տարբեր հակամարմիններ (իմունոգլոբուլիններ), որոնք օգտագործվում են բազմաթիվ հիվանդությունների բուժման համար։ Այդ հիվանդությունների թվում են՝ առաջնային իմունոդեֆիցիտը, իմուն թրոմբոցիտոպենիկ պուրպուրան, քրոնիկ բորբոքային դեմիելինացնող պոլինեյրոպաթիան, Կավասակի հիվանդություն, ՄԻԱՎ/ՁԻԱՀ-ի և կարմրուկի որոշ դեպքեր, Գիյեն-Բարեյի համախտանիշը, ինչպես նաև որոշ ինֆեկցիոն (վարակային) հիվանդությունների դեպքում, երբ առավել սպեցիֆիկ իմունոգլոբուլիններ հասանելի չեն։ Իմունոգլոբուլինները կարող են ընդունվել միջմկանային, ներերակային, կամ ենթամաշկային եղանակներով։ Ազդեցությունը պահպանվում է մի քանի շաբաթ։

Բնորոշ կողմնակի ազդեցությունների թվում են՝ ցավը ներարկման հատվածում, մկանային ցավը և ալերգիկ ռեակցիաները։ Ավելի ծանր կողմնակի ազդեցություններից են՝ երիկամային խնդիրները, անաֆիլաքսիան, արյան թրոմբները և հեմոլիզը։ Իմունոգլոբուլինները պետք է զգուշությամբ կիրառվեն իմունգլոբուլին A (IgA) -ի անբավարարություն ունեցող հիվանդների շրջանում։ Օգտագործումը համեմատաբար անվտանգ է հղիության ընթացքում։ Մարդկային իմունոգլոբուլինը անջատվում է մարդու արյան շիճուկից։ Այն պարունակում է բազմաթիվ վիրուսների հանդեպ հակամարմիններ։

Մարդու իմունոգլոբուլինային թերապիան առաջին անգամ կատարվել է 1930 -ականներին, իսկ ներերակային օգտագործման ձևը ԱՄՆ -ում բժշկական կիրառման համար թույլատրություն ստացել է 1981 -ին։ Իմունոգլոբուլիններն ընդգրկված են Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության (ԱՀԿ) էսենցիալ դեղերի շարքում, առողջապահության համակարգում առկա ամենաապահով, ամենապահանջված և էֆեկտիվ դեղամիջոցներից են։ Տարբեր իմունոգլոբուլինային պատրաստուկներ (ֆորմուլաներ) որոշ չափով տարբերվում են միմյանցից։ Միացյալ թագավորության ազգային առողջապահական համակարգում իմունոգլոբուլինների գինը տատանվում է 11.2 -ից 1200 ֆունտի միջև, քանակից և տեսակից կախված։ Ներկայումս առկա են սպեցիֆիկ իմունոգլոբուլինային ֆորմուլաներ հեպատիտ B -ի, կատաղության, փայտացման, ջրծաղիկի վիրուսի և ռեզուս դրական արյան ազդեցության դեմ։

Օգտագործում բժշկության մեջ 
Իմունոգլոբուլինային թերապիան օգտագործվում է բազմաթիվ հիվանդությունների դեպքում, որոնցից շատերը բնորոշվում են հակամարմինների սինթեզի խանգարմամբ՝ նրանց ընդհանուր քանակի իջեցումից մինչև լրիվ բացակայություն։ Հիվանդի մոտ կարող են բացակայել ինչպես բոլոր տեսակի, այնպես էլ կոնկրետ տեսակի հակամարմինների որոշ ենթատիպեր (օր.՝ IgG2, IgG3)։ Երբեմն հակամարմինների քանակը նորմալ է, սակայն խանգարված է նրանց գլխավոր հատկությունը՝ հակածին ճանաչելու ունակությունը, որը հանգեցնում է բազմաթիվ վարակների ծանրության կամ հաճախականության մեծացման։ Նմանատիպ իրավիճակներում իմունոգլոբուլինների ներմուծումը ապահովում է հիվանդին տվյալ վարակի հանդեպ պասիվ դիմակայությամբ (պասիվ իմունիտետով)։ Իմունոգլոբուլինային թերապիան օգտագործվում է նաև բազմաթիվ այլ ախտաբանական վիճակներում, օրինակ աուտոիմուն հիվանդություններից՝ դերմատոմիոզիտի, իմուն թրոմբոցիտոպենիայի և Կավասակի հիվանդության դեպքում, հիվանդության ախտանիշների թուլացման համար։ Իմունոգլոբուլինային թերապիան օգտագործվում է նաև որոշ երկրորդային իմունոդեֆիցիտների բուժման մեջ, օրինակների թվում է՝ ՄԻԱՎ-ը, նյարդաբանական հիվանդություններից՝ մուլտիֆոկալ շարժողական նեյրոպաթիան, ցրված սկլերոզը, միասթենիա գրավիսը, «ռիգիդ» մարդու համախտանիշը, ինչպես նաև որոշ սուր վարակների և օրգանների փոխպատվաստման բարդությունների կառավարման համար։ Իմունոգլոբուլինները չափազանց էֆեկտիվ են նաև, որոշ սուր ինֆեկցիաների ժամանակ, օրինակ՝ մանկական ՄԻԱՎ-ի, ստանդարտ բուժման մեթոդ են նաև Գիյեն-Բարեյի համախտանիշի ժամանակGuillain–Barré syndrome. Իմումոգլոբուլինների հանդեպ պահանջարկի մեծացումը, զուգակցված նրանց արտադրման դժվարությունների հետ, ներկայումս հանգեցրել է՝ գլոբալ պահեստների փոքրացման, օգտագործման սահմանափակման և հնարավորինս ռացիոնալիզացման։

Տարբեր ազգային մարմիններ և բժշկական ասոցիացիաներ ունեն հաստատված ստանդարտներ, որի համաձայն էլ կիրառում են իմունոգլոբուլինային թերապիան։

Միացյալ Թագավորություն 
Միացյալ Թագավորության Ազգային Առողջապահական Ծառայությունը խրախուսում է իմունոգլոբուլինների օգտագործումը բազմաթիվ իրավիճակներում ներառյալ առաջնային իմունոդեֆիցիտները, սակայն դեմ է հանդես գալիս նրանց օգտագործմանը սեպսիսի (եթե սպեցիֆիկ տոքսինը հայտնաբերված չէ), ցրված սկլերոզի, նորածնային սեպսիսի և մանկական ՄԻԱՎ-ի ժամանակ։

ԱՄՆ 
Ալերգիայի, ասթմայի և իմունոլոգիայի Ամերիկյան ակադեմիան խրախուսում է իմունոգլոբուլինների օգտագործումը առաջնային իմունոդեֆիցիտների ժամանակ, այն նաև չի արգելում նրանց կիրառումը բազմաթիվ այլ հիվանդությունների դեպքում, ներառյալ՝ նորածնային սեպսիսը (հաշվարկվել է մահացության ցուցանիշի 6 անգամյա իջեցում), ՄԻԱՎ- վարակակիրների շրջանում (ներառյալ մանկական ՄԻԱՎ-ը), երկրորդ շարքի բուժում ախտադաձվող-հարաճող ցրված սկլերոզի ժամանակ։ Սակայն ԱՄՆ-ում դեմ են հանդես գալիս իմունոգլոբուլինների օգտագործմանը այնպիսի իրավիճակներում, ինչպիսիք են՝ քրոնիկ հոգնածության համախտանիշը, ստրեպտոկոկային ինֆեկցիայի հետ ասոցացված մանկական աուտոիմուն նյարդահոգեկան խանգարումները (մինչև չապացուցվի նրանց արդյունավետությունը), ցիստիկ ֆիբրոզը և շատ այլ հիվանդություններ։

Կանադա 
Կանադայի արյան և արյան բաղադրիչների ազգային խորհրդատվական կոմիտեն և Կանադայի արյան ծառայությունները նույնպես ստեղծել են իմունոգլոբուլինային թերապիայի սեփական ուղեցույցները, որը նույնպես խրախուսում է իմունոգլոբուլինների օգտագործումը առաջնային իմունոդեֆիցիտների ժամանակ, ինչպես նահ ՄԻԱՎ/ՁԻԱՀ -ի որոշ բարդությունների ժամանակ։ Կանադացիները չեզոք են արտահայտվում իմունոգլոբուլինների օգտագործման վերաբերյալ՝ սեպսիսի, ցրված սկլերոզի և քրոնիկ հոգնածության համախտանշի ժամանակ։

Ավստրալիա 
Ավստրալիայի կարմիր խաչի արյան ծառայությունը, իմունոգոլոբուլինների օգտագործման իր ուղեցույցը ստեղծել է դեռևս 1997 -թվականին։ Իմունոգլոբուլինները տրամադրվում են Արյան Ազգային Բանկի կողմից և դեպքերի մեծամասնության համար ունեն օգտագործման հստակ ցուցումներ։ Փոքրաթիվ դեպքերում, բացառության կարգով թույլատրվում է նաև իմունոգլոբուլինների իրավիճակային օգտագործումը։

Եվրոմիություն 
Եվրոմիությունում մարդու նորմալ իմունոգլոբուլինը օգտագործվում է այն մարդկանց շրջանում, որոնց արյունը չի պարունակում բավարար քանակով իմունոգլոբուլիններ։ Օրինակների թվում են՝

 Առաջնային իմունոդեֆիցիտները (հիվանդների մոտ կա բավարար չափով հակամարմիններ սինթեզելու բնածին դեֆեկտ)։
 Քրոնիկ լիմֆոցիտար լեյկեմիան կամ բազմակի միելոման, երբ հիվանդների մոտ առկա են բազմաթիվ ինֆեկցիաներ։
 Հեմատոպոետիկ ցողունային բջիջների փոխպատվաստումից առաջ կամ հետո։
 Քրոնիկ բորբոքային դեմիելինացնող պոլինեյրոպաթիային։ Այս հազվադեպ հանդիպող հիվանդության դեպքում, մարդու իմունային համակարգը սխալմամբ ոչնչացնում է նյարդերը պատող միելինը։

Կողմնակի ազդեցություններ 
Չնայած այն բանին, որ իմունոգլոբուլինային թերապիան օգտագործվում է բավականին երկար ժամանակով և համարվում է համեմատաբար անվտանգ, այն կարող է ունենալ բավական լուրջ տեղային և համակարգային կողմնակի ազդեցություններ։ Իմունոգլոբուլինների ենթամաշկային կիրառումը ի համեմատություն ներերակային ներմուծման ավելի անվտանգ է։ Երբ ենթամաշկային ներմուծման ուղղու մեջ օգտագործվում է հիալուրոնիդազա, կողմնակի ազդեցությունների ռիսկը մեծանում է, սակայն նույնիսկ այս դեպքում ընդհանուր առմամբ ռիսկն ավելի ցածր է քան ներերակային եղանակի դեպքում։ Այն հիվանդներին, որոնց մոտ իմունոգլոբուլինային բուժման ընթացքում այնուամենայնիվ առաջանում են կողմակի ազդեցություններ, ցուցված է ացետամինոֆենի (պարացետամոլ) կամ դիֆենիդրամինի ընդունում նախքան իմունոգլոբուլինի ներարկումը՝ կողմնակի ազդեցությունների հաճախականության նվազման նպատակով։ Ստերոիդներով նախադեղատոգորումը նույնպես ընտրության եղանակ է որոշ դեպքերում։

Տեղային կողմնակի ազդեցությունների թվում են՝ ներարկման վայրի կարմրությունը, քորը, ցանը։ Համակարգային կողմակի ազդեցությունների թվում են՝ սրտի կծկումների հաճախականության մեծացումը, հիպեր կամ հիպոտենիզան, մարմնի ջերմաստիճանի բարձրացումը, փորլուծությունը, սրտխառնոցը, որովայնի ցավը, փսխումը, հոդացավերը և մկանացավերը, գլխապտույտը, գլխացավը, հոգնածությունը, տենդը և ցավը։

Ավելի վտանգավոր կողմնակի ազդեցություններից են՝ սրտամկանի ինֆարկտը, տախիկարդիան, հիպոնատրիեմիան (արյան մեջ նատրիումի քանակի իջեցում), հեմոլիզը, հեմոլիտիկ անեմիան, թրոմբոզը, հեպատիտը, անաֆիլաքսիան, ասեպտիկ մենինգիտը, սուր երիկամային անբավարարությունը, թոքային էմբոլիան, փոխներարկում ասոցացված թոքերի սուր վնասումը։ Առկա է նաև ներարկման ժամանակ որևէ վիրուսային վարակի փոխանցումը մարդուն, չնայած իմունոգլոբուլինային պրեպարատների մանրակրկիտ պատրաստմանը։ Որոշ իմունոգլոբուլինային պատրաստուկներ պարունակում են իզոհեմագլուտինիններ, որոնք ունակ են մեծ դոզաների դեպքում առաջացնել հեմոլիզ։ Կողմնակի ազդեցությունների բնույթը հաշվի առնելով, իմունոգլոբուլինների դեղաչափը պետք է նվազեցվից հիվանդի կողմից տանելի վիճակի, կամ ավելի ծանր ազդեցությունների դեպքում իսպառ հանվի։ Իմունոգլոբուլինային թերապիան նաև զրկում է մարդուն մոտակա մեկ տարվա ընթացքում թուլացված վիրուսային պատվաստանյութերով պատվաստվելու հնարավորությունից, կարող է առաջացնել արյան մեջ գլյուկոզի մակարդակի կեղծ բարձրացում, կամ կարող է խանգարել հիվանդի մոտ որոշ ինֆեկցիոն հիվանդությունների ճիշտ ախտորոշմանը՝ լաբորատոր ախտորոշման այն եղանակներով, որոնք օգտագործում են իմունոգլոբուլինները այս կամ այն հիվանդության հաստատման համար։

Օգտագործման եղանակներ

1950թ - միջմկանային 
Իմունոգլոբուլինային թերապիայի հայտնաբերումից և 1952 -ին մանկաբուժության մեջ նրա նկարագրումից հետո, իմունոգլոբուլինի շաբաթական միջմկանային ներարկումները օգտագործման միակ եղանակն էին, մինչ 1980 -ին ներկայացվեցին ներերակային ընդունման դեղաձևերը:1950 - ականներին, մինչ պատվաստման ի հայտ գալը, միջմկանային իմունոգլոբուլինները օգտագործվում էին պոլիոմիելիտի բռնկումների դեմ, միանվագ ներարկման եղանակով։ Միջմկանային ներարկման եղանակը սակայն ստանում էր դիմադրություն հիվանդների կողմից,անտանելի ցավի և ցածր արդյունավետության պատճառով։ Միջմկանային ներարկման իմունոգլոբուլինները հազիվ թե կարող էին բարձրացնել արյան մեջ նրանց պարունակությունը այնքան, որ ունենային կլինիկական արդյունավետություն։

1980թ - ներերակային 
Իմունոգլոբուլինների ներերակային օգտագործան ձևերը տարածում գտան 1980 - ականներին։ Նշանակիորեն բարձրացավ իմունոգլոբուլինների օգտագործման կլինիկական արդյունավետությունը, սակայն նրանք նույնպես զերծ չէին կողմնակի ազդեցություններից (չնայած կայունացնող նյութերի համաժամանակյա կիրառումը թույլ տվեց որոշակիորեն նվազեցնել այդ կողմնակի ազդեցությունները)։

1990թ - ենթամաշկային 
Իմունոգլոբուլինների ենթամաշկային ներարկման առաջին դեպքը նկարագրվել է 1980-ին, սակայն օգտագործման այս եղանակը տարիներով համարվում էր որպես երկրորդ ընտրության և կիրառվում էր միայն այն ժամանակ, երբ ներերակային ներարկման համար  չէր լինում համապատասխան երակային մուտք։

1980 -ականներից մինչ 1990-ի սկիզբը իմունոգլոբուլինների օգտագործումը մեկ անգամ ևս ապացուցեց, որ բազմաթիվ հիվանդների մոտ ներերակային օգտագործման եղանակը դեռևս մնում էր անտանելի՝ համակարգային բազում կողմնակի ազդեցությունների հետևանքով։ Այս պատճառով շատ բժիշկներ սկսեցին ենթամաշկային կիրառման եղանակին առավելություն տալ, իսկ Շվեդիայում այդպիսի շուրջ 3000 ներարկումներ կատարվեցին 25 հասուն անձանց մոտ (որոնցից շատերի մոտ միջմկանային և ներերակային իմունոգլոբուլինային թերապիան հանգեցրել էր բազմաթիվ կողմնակի ազդեցությունների) և ցույց տրվեց նրանց ինչպես ավելի լավ տանելիությունը, այնպես էլ ավելի հեշտ կիրառությունը նույնիսկ հիվանդանոցներից դուրս։

1990 -ականների վերջին, Եվրոպայում բազմաթիվ կլինիկական փորձարկումներ անցկացվեցին իմունոգլոբուլինների ենթամաշկային կիրառման առավելությունների և թերությունների պարզաբանման համար, բայց և այնպես առաջին ենթամաշկային կիրառման իմունոգլոբուլինը՝ Vivaglobin -ը հաստատվեց միայն 2006-ին, իսկ արդեն 2011-ին այն կամովին հանվեց կիրառությունից։ 2011 -ից մինչ այժմ բազմաթիվ ենթամաշկային կիրառման իմունոգլոբուլիններ են հաստատվել, չնայած որոշ հետազոտությունների համաձայն, ԾԿԻԴ -ով (ծանր կոմբինացված իմունոդեֆիցիտ) հիվանդերի մի որոշ խումբ այնուամենայնիվ ունենում է անտանելի կողմնակի էֆֆեկտներ ենթամաշկային ներարկումից հետո, ինչը չի դիտվում ներերակայինի դեպքում։

Այսպիսով չնայած ներերակային կիրառումը իմունոգլոբուլինային թերապիայի նախնտրելի եղանակն էր բազում տարիներ, 2006 -ին Ամերիկայի սննդի և դեղերի վարչությունը (FDA) հաստատեց իմունոգլոբուլինային արտադրանքի առաջին տեսակը, որը նախատեսված էր միայն ենթամաշկային կիրառման համար։

Ազդեցության մեխանիզմներ 
Իմունգլոբուլինային թերապիայի ազդեցությունը վնասակար բորբոքման դեմ հավանաբար բազմագործոնային է։ Օրինակ, նկարագրվել է նրա FAS (բջջի ծրագրավորված մահվան հանգեցնող ամենատարածված ընկալիչներից է, կոչվում է նաև CD95) միջնորդավորված բջջի մահը ճնշելու ունակությունը։

Ավելի տարածված տեսություն է իմունոգլոբուլինների իմունաճնշիչ ազդեցությունը IgG -ի Fc հատվածի գլիկոզիլացման միջոցով։ Անտիգեն ներկայացնող բջիջների ընկալիչների հետ կապման միջոցով իմունոգլոբուլինները կարող են մեծացնել ճնշող Fc ընկալիչների էքսպրեսիան այսպիսով կարճացնելով աուտո - ռեակտիվ հակամարմինների կյանքը ։

Իմունոգլոբուլինային թերապիայի այսպիսի ազդեցությունը կախված է նրանց վրա առկա սիալացված գլիկանների ներկայությունից՝ CH2-84.4 դիրքում։ Իմունոգլոբուլինների դեսիալացված ձևերը կորցնում են իրենց բուժական ազդեցությունը և հակաբորբոքային ազդեցություն ստանալու համար պարտադիր է ռեկոմբինանտ սիալացված IgG1 Fc-ի ներարկումը։

Իմունոգլոբուլինների ազդեցության այլ մեխանիզմների և այլ հնարավոր թիրախների առկայությունը ուսումնասիրությունների փուլում է մինչ այժմ։ Որոշները հավատում են, որ ներարկված իմունոգլոբուլինները կարող են սկզբում ձևավորել իմուն կոմպլեքսներ հիվանդների մոտ, այնուհետ այս իմուն կոմպլեքսները նոր կարող են փոխազդել դենդրիտային բջիջների Fc ընկալիչների հետ «հրամայելով» նրանց ցուցաբերել հակաբորբոքային ազդեցություն և ճնշել աուտոիմունությունը։ Ենթադրվում է նաև, որ ներարկված իմունոգլոբուլինները կարող են ուղղակիորեն կապվել աուտոագրեսիվ հակամարմինների հետ հրահրելով նրանց հեռացումը օրգանիզմից։ Այսպես՝ իմունոգլոբուլինները կարող են ակտիվացնել կոմպլեմենտի համակարգը առաջ բերելով հակամարմինների ուժգնացած օգտագործում այդ թվում նաև աուտոագրեսիվների, ինչպես նաև նրանք կարող են հագեցնել մակրոֆագերի համապատասխան ընկալիչները ճնշելով նրանց վնասակար ազդեցությունները և կարգավորելով նրանց կողմից իրականացվող ֆագոցիտոզը։ Դեռ ավելին, պարզվել է որ իմունոգլոբուլինները կարող են կապվել աուտոագրեսիայի նախատրամադրված T -բջիջների, B -բջիջների և նույնիսկ մոնոցիտների բազմաթիվ ընկալիչների հետ և բերել նրանց «հանգստացման»։

Վերջին հետազոտությունների համաձայն իմունոգլոբուլինների ավելացումը ակտիվացած T -բջիջներին թուլացրել է նրանց փոխազդեցությունը միկրոգլիայի հետ։ T-բջիջների այսպիսի իմունոգլոբուլինային «բուժումը» ցուցադրեց նրանց և միկրոգլիայի կուլտուրայում TNFα -ի(ուռուցքի նեկրոզի գործոն -ալֆա) և ինտերլեյկին 10-ի քանակի իջեցում։ Այսպիսի արդյունքների հայտնաբերումը օգնում է հասկանալ, թե ինչպիսին կարող է լինել իմունոգլոբուլինների ազդեցությունը կենտրոնական նյարդային համակարգը ներառող աուտոիմուն և աուտոբորբոքային հիվանդությունների ժամանակ։

Հասարակություն և մշակույթ

Բրենդային անվանումներ 
Որպես կենսաբանական արտադրանքներ, տարբեր վաճառքային անվանումներով իմունոգլոբուլինները միշտ չէ որ կաորղ են փոխարինել միմյանց, բուժական պրակտիկայում մեկ պատրաստուկը մյուսով փոխարինելիս պետք է լինել զգոն։ Ներերակային ներարկման իմունոգլոբուլինների վաճառքային անուններն են՝ Flebogamma, Gamunex, Privigen, Octagam և Gammagard, իսկ ենթամաշկային ձևերն են՝ Cutaquig, Cuvitru, HyQvia, Hizentra, Gamunex-C, և Gammaked.

Մատակարարման խնդիրներ 
Միացյալ նահանգները այն երկրների շարքում է, որտեղ պլազմայի դոնորները վճարվում են, այսպիսով այն դարձնելով մարդկային պլազմայից ստացված բժշկական նյութերի՝ (ինչպես նաև իմունոգլոբուլինների) ամենամեծ մատակարարը աշխարհում, ներառյալ Եվրոպայի պահանջի 50%-ը։ Ելնելով հարցի էթիկական և անվտանգության կանոններից, Եվրոպայի խորհուրդը առաջ էր քաշել պլազմայի դոնորներին չվճարելու քաղաքականությունը, սակայն արդյունքում պարզ դարձավ, որ պլազմայի դոնորության այսպիսի կամավորական մոդելը հանգեցնում է իմունոգլոբուլինների առաջարկի և պահանջարկի միջև հսկա անհամապատասխանության և այս երկրները ստիպված ներկրում են իմունոգլոբուլիններ այն երկրներից, որտեղ պլազմայի դոնորները վճարվում են։

Ավստրալիայում արյան դոնորությունը կամավոր է, և որպեսզի բավարարվի տեղում առկա իմունոգլոբուլինների պահանջարկը բազմաթիվ ծրագրեր են առաջ քաշվել՝ բացվել են արյան պլազմայի դոնորների կենտրոններ, իսկ արյան դոնորները խրախուսվում են դառնալ միայն պլազմայի դոնորներ։

Հետազոտություններ 
Մարդկանց մոտ իրականացված կլինիկական փորձարկումների նախնական արդյունքներով, ցուցադրվել էր իմունոգլոբուլինների Ալցհեյմերի հիվանդության զարգացումը դանդաղեցնելու ունակությունը, սակայն կլինիկական հետազոտության արդեն երրորդ փուլում այսպիսի ազդեցությունը չհաստատվեց։ 2020-ի մայիսին, ԱՄՆ -ում հաստատվեց կլինիկական փորձարկումների երրորդ փուլը, որում կիրառվում էին բարձր խտության ներերակային իմունոգլոբուլիններ՝ ընդեմ COVID-19 -ի ծանր ընթացքի։

Ծանոթագրություններ 



Բժշկություն
Դեղագիտություն
Դեղագործություն
Բուժում