Դեղորայքային ռեակցիա էոզինոֆիլիայով և համակարգային ախտանիշներով

Դեղորայքային ցան էոզինոֆիլիայով և համակարգային ախտանիշներով (DRESS – Drug rash with eosinophilia and systemic symptoms)  կամ դեղորայքային ռեակցիա էոզինոֆիլիայով և համակարգային ախտանիշներով (DRESS– Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), նաև՝ դեղորայք հարուցված գերզգայունության համախտանիշ (DIHS– Drug-induced hypersensitivity syndrome), հազվադեպ դիտվող ռեակցիա է որոշակի դեղերից։  Այն, առաջին հերթին, ներառում է մաշկի տարածուն ցանը, տենդը, ավշային հանգույցների մեծացումը և արյան բնորոշ շեղումները, ինչպիսիք են՝ էոզինոֆիլների անսովոր բարձր մակարդակը, թրոմբոցիտների ցածր մակարդակը և արյան ատիպիկ սպիտակ բջիջիների (լիմֆոցիտների) մակարդակի բարձրացումը։ DRESS-ը  հաճախ կարող է բարդանալ կյանքին պոտենցիալ վտանգ սպառնացող ներքին օրգանների բորբոքումով, և մահացությունը կազմում է մոտ 10%։ Բուժումը պահանջում է պատճառ հանդիսացող դեղորայքի  դադարեցում և  պահպանողական բուժման  ապահովում։  Համակարգային կորտիկոստերոիդները ևս սովորաբար կիրառվում են, սակայն վերահսկվող կլինիկական փորձարկումներ չկան, որոնք կփաստեն այս բուժման արդյունավետությունը։

DRESS–ը դասվում է որպես մաշկային ծանր կողմնակի պատասխանների (SCARs- severe cutaneous adverse reactions) մի ձև։   Ի լրացում DRESS–ի,  մաշկային ծանր կողմնակի պատասխանները (SCARs) ներառում են չորս այլ դեղորայք հարուցված մաշկային դրսևորումներ՝ Ստիվենս-Ջոնսոնի համախտանիշ (ՍՋՀ), տոքսիկ էպիդերմալ նեկրոլիզ (ՏԷՆ), Ստիվենս-Ջոնսոն/տոքսիկ էպիդերմալ նեկրոլիզ (ՍՋՀ/ՏԷՆ),  սուր գեներալիզացված էկզանթեմանման թարախաբշտիկավորում (AGEP - acute generalized exanthematous pustulosis)։  Մաշկային ծանր կողմնակի պատասխաններում  (SCARs- severe cutaneous adverse reactions)  ներառված հիվանդությունները ունեն հիվանդության նույն մեխանիզմը։ Օգտագործվում կամ մշակվում են նոր մոտեցումներ, որպեսզի ռիսկի խմբում գտնվող անհատները հայտնաբերվեն և  խուսափեն այն դեղորայքներից, որոնք մեծացնում են DRESS–ի զարգացման ռիսկը։ Այլընտրանքային դեղամիջոցները օգտագործվում են բոլոր այն անհատների մոտ, ովքեր ունեն նախատրամադրվածություն։ 

Մինչև 1996 թվականը բազմաթիվ զեկույցներ կային այն անձանց մասին, որոնց վիճակը ներկայացվում էր որպես դեղորայք հարուցված խանգարում,  որն այժմ ճանաչվում է որպես DRESS համախտանիշ։ Այդպես էր ներկայացվում, օրինակ՝  հակացնցումայինները 1930–ական թվականներին, ֆենտոինը՝ 1950 թվականին։ Այդ զեկույցներում  հիվանդությունը  հաճախ անվանում էին՝ հիմք ընդունելով պատճառ հանդիսացող դեղորայքը, օրինակ՝  հակացնցումային գերզգայունության համախտանիշ, ալլոպուրինոլի գերզգայունության համախտանիշ և դապսոնի գերզգայունության համախտանիշ։ 1996 թվականին, այնուամենայնիվ, ստեղծվեց DRESS համախտանիշ տերմինը, որպեսզի պարզեցվի տերմինաբանությունը,  և  տարբեր, բայց  իրար հստակորեն կապված համախտանիշները, համախմբվեցին մեկ հիվանդության ներքո։

Նշաններ և ախտանիշներ
DRESS համախտանիշի ախտանիշները սովորաբար սկսվում են «մեղավոր» դեղամիջոցի հետ շփումից 2–ից  6 շաբաթ, հազվադեպ` մինչև 8-16 շաբաթ հետո։ Ախտանիշները ներառում են տենդը, հաճախ քորվող ցան, որը կարող է լինել կարմրուկանման կամ հիմնականում բծային կամ թեփոտվող բնույթի ցան, դեմքի այտուց (որը հիվանդության բնորոշ նշանն է), մեծացած կամ երբեմն ցավոտ ավշային հանգույցներ և այլ ախտանիշներ՝ կապված ներքին օրգանների բորբոքմամբ, առավել հաճախ լյարդը, ավելի քիչ՝ երիկամները, թոքերը, սիրտը և ավելի հազվադեպ՝ ենթաստամոքսային գեղձը և այլ օրգանները։ Լաբորատոր քննությամբ դիտվում է արյան մեջ էոզինոֆիլների և ատիպիկ լիմֆոցիտների բարձր մակարդակ, համակարգային բորբոքման մարկերների բարձրացում (օրինակ՝ էրիթրոցիտների նստեցման արագություն, C– ռեսակտիվ սպիտակուց) և ներքին օրգանների նախտահարում։   Լյարդի ախտահարման մասին կարող են վկայել արյան քննությամբ  ալանին ամինոտրանսֆերազի(ԱԼՏ) մակարդակը, որը հեպատոցիտի վնասման նշան է, և  հիմնային ֆոսֆատազի (ՀՖ) մակարդակը,  որը լեղուղիների վնասման նշան է․ տարբերում են վնասման երեք տեսակ՝ հեպատոցելուլար (ՀՖ–ի բարձր մակարդակ, ԱԼՏ/ՀՖ  հարաբերությունը մեծ է 5–ից), խոլեստատիկ ՀՖ–ի բարձր մակարդակ,  ԱԼՏ/ՀՖ հարաբերությունը փոքր է 2–ից) և խառը  (ԱԼՏ–ի և ՀՖ–ի բարձր մակարդակներ, ԱԼՏ/ՀՖ հարաբերությունը  2–ի և  5–ի միջակայքում է, համապատասխանաբար խոլեստատիկ և լյարդային վնասվածքների շեմային արժեքներն են)։  Երկամների ախտահարումն ավելի բնորոշ է տարեցներին և նրանց, ովքեր նախկինում ունեցել են երիկամային  կամ սրտանոթային հիվանդություն։ Այն կարող է դրսևորվել ծանր ինտերստիցիալ նեֆրիտի, սուր խողովակային նեկրոզի կամ վասկուլիտի ձևով և հանգեցնել երիկամային անբավարարության և հազվադեպ՝  մահվան։ Թոքերի ախտահարումը դրսևորվում է ինտերստիցիալ թոքաբորբի, պլևրիտի կամ սուր շնչառական դիսթրես համախտանիշի  ձևով։  Մինոցիկլինը և Աբակավիրը այն դեղորայքներին են, որոնք առաջացնում են թոքերի ծանր ախտահարում։  Այնուամենայնիվ, թոքի ախտահարումն այս հիվանդության ժամանակ սովորաբար անցնում է։ Սրտի ախտահարումը սովորաբար արտահայտվում է ձախ փորոքի դիսֆունկցիայով և ԷՍԳ–ի փոփոխություններով։ Այն ավելի հաճախ դիտվում է մինոցիկլին, ամպիցիլին կամ սուլֆանիլամիդներ ընդունած անհատների մոտ,  կամ իրենից ներկայացնում է սրտի գերզգայունության ռեակցիա, որը դասակարգվում է որպես էոզինոֆիլային միոկարդիտ, որը սովորաբար անցնում է, կամ շատ ավելի լուրջ սուր նեկրոտիզացնող էոզինոֆիլային միոկարդիտ, որի մահացության մակարդակը գերազանցում է 50%-ը։   DRESS համախտանիշի նյարդաբանական դրսևորումներն են գլխացավը, ցնցումը, կոման և շարժողական դիսֆունկցիան՝ պայմանավորված մենինգիտով կամ էնցեֆալիտով։ Հիվանդության հազվադեպ դրսևորումներ են  ենթաստամոքսային գեղձի, ստամոքսաղիային ուղու և փայծաղի բորբոքումը։

Հիմնվելով տարբեր հետազոտությունների վրա՝ հետևյալ աղյուսակը ցույց է տալիս  DRESS համախտանիշով անհատների մոտ օրգանների ախտահարման և արյան քննությամբ հայտնաբերված շեղումների տոկոսը։ Տարբեր հետազոտություններում ու բնակչության խմբերում հայտնաբերվել է տոկոսների լայն տարբերություն։ 

Ախտորոշման համար ոսկե ստանդարտ չկա, և առաջարկվել է առնվազն երկու ախտորոշման չափանիշներ՝ RegiSCAR–ի և Ճապոնական կոնսենսուսային խմբի չափորոշիչները։ Այս երկու շարք չափորոշիչները մանրամասն ներկայացված են ներքոհիշյալ աղյուսակում․

Պատճառներ

Դեղամիջոցներ
Դեղամիջոցները, որոնք սովորաբար հարուցում են DRESS համախտանիշը, ըստ իրենց նախատեսված կլինիկական ազդեցության, ներառում են հետևյալը․ 
 Հակացնցումայիններ։ Կարբամազեպին, Լամոտրիջին, Ֆենոբարբիտալ, Ֆենիտոին, Օքսկարբազեպին, Գաբապենտին, Պրիմիդոն
 Հակամանրէային։ Ամոքսիցիլին, Ամպիցիլին, Ազիտրոմիցին, Լևոֆլոքսացին, Մինոցիկլին, Պիպերացիլին/Տազոբակտամ համակցություն, Վանկոմիցին, Ստրեպտոմիցին
 Հակատուբերկուլոզային․ Էթամբութոլ, Իզոնիազիդ, Պիրազինամիդ, Ռիֆամպին
 Հակառետրովիրուսային․ Աբակավիր Նևիրապին
 Հակա–հեպատիտ Ց․ Բոցեպրևիր, Տելապրևիր
 Հակաբորբոքային․ Ացետամինոֆեն, Դիկլոֆենակ, Ցելեկոքսիբ, Իբուպրոֆեն
 Sulfa drugs․ Դապսոն, Սուլֆամետոքսազոլ-Տրիմետոպրիմ համակցություն, Սուլֆասալազին
 Հակաքաղցկեղային դեղեր․ Սորաֆենիբ, Վիսմոդեգիբ, Իմանտինիբ,
 Այլ դեղեր։ Ալլոպուրինոլ (ընկճում է միզաթթվի արտադրությունը, հոդատապի բուժում), Մեքսիլետին (սրտային առիթմիաների բուժում), Օմեպրազոլ ( գաստրոէզոֆագեալ ռեֆլյուքսի և  պեպտիկ խոցերի բուժում), Ստրոնցիում ռանելատ (օստեոպորոզի բուժում), չինական բուսաբուժություն.

DRESS համախտանիշի զարգացման հետ կապված դեղամիջոցները հաճախ հայտնի, լայնատարած օգտագործվող և/կամ  կլինիկորեն կարևոր դեղեր են, որոնք կիրառվում են որոշակի հիվանդությունների կառավարման համար։

Գենետիկա
Հետազոտությունները հայտնաբերել  են, որ որոշ պոպուլյացիաներ  ունեն HLA-A, HLA-B և/կամ HLA-C որոշակի սերոտիպեր (ալելներ), որոնք սպեցիֆիկ դեղամիջոցներին ի պատասխան ունեն  DRESS համախտանիշի զարգացման բարձր ռիսկ։  Այդ ասոցիացիաները ներառում են հետևյալը․
 Կարբամազեպին․ HLA սերոտիպի HLA-A31:01 ալելը ներկայացնող չինացիները, կորեացիներ, ճապոնացիները և եվրոպացիները, ունեն ցածր (~1%), բայց շատ ավելի բարձր ռիսկ՝  կարբամազեպինի նկատմամբ համախտանիշի զարգացման, քան նրանք, ովքեր չեն ներկայացնում տվյալ ալելը։ HLA-A11 կամ HLA-B51 ալելները ներկայացնող ճապոնացիները նույնպես կարբամազեպինի նկատմամբ կարող են զարգացնել  DRESS համախտանիշ։
 Ֆենիտոին․  HLA-B13:01, HLA-B51:01, HLA-B15:02, HLA-Cw*08:01, կամ HLA-DRB1*16:02 սերոտիպերը ներկայացնող հան չինացիները  ունեն Ֆենտոինի նկատմամբ համախտանիշի զարգացման ավելի բարձր ռիսկ։ 
 Դապսոն․  HLA-B13:01 սերոտիպերը ներկայացնող հան չինացիները  ունեն Դապսոնի նկատմամբ DRESS համախտանիշի զարգացման ավելի բարձր ռիսկ(7.8%)։
 Ալլոպուրինոլ։  HLA-B58:01 սերոտիպը ներկայացնող հան չինացիները, կորեացիները, թաիլանդացիները և եվրոպացիները ունեն ալլոպուրինոլի նկատմամբ համախտանիշի զարգացման բարձր հաճախականություն։
 Նևիրապին։ HLA-DRB1:01:01 կամ HLA-DRB1:01:02, կամ HLA-Cw4 սերոտիպերը ներկայացնող աֆրիկացիները, ասիացիները և եվրոպացիները, HLA-B35 սերոտիպը ներկայացնող ասիացիները, HLA-C04 սերոտիպը ներկայացնող ավստրալիացիները և եվրոպացիները ունեն Նևիրապինի նկատմամբ համախտանիշի զարգացման բարձր հաճախականություն ։
 Աբակավիր։ HLA-B57:01 սերոտիպը ներկայացնող եվրոպացիները և աֆրիկացիները ունեն Աբակավիրի նկատմամբ համախտանիշի զարգացման բարձր հաճախականություն(55%)։
 Վանկոմիցին։ HLA-A*32:01 ալելը կրող եվրոպացիները, Վանկոմիցինի ընդունումից 2 և ավել շաբաթներ  հետո, ունեն DRESS համախտանիշի զարգացման մոտավորապես 20% հավանականություն ։

Ախտածնություն

Մարդու լեյկոցիտար անտիգեն 
Ինչպես մյուս  դեղորայք–հարուցված SCAR հիվանդությունները, DRESS համախտանիշը ևս հանդիսանում է   IV տիպի գերզգայունության ռեակցիա , որի դեպքում դեղորայքը կամ նրա մետաբոլիտները խթանում են ցիտոտոքսիկ  T բջիջներին ( CD8+ T բջիջներ) կամ  T հելպեր բջիջներին (CD4+ T բջիջներ), որոնք իրենց հերթին խթանում են օրգանիզմում  աուտոիմուն գործընթացները՝  գրոհ սեփական հյուսվածքների  նկատմամբ ։ Ստիվենս-Ջոնսոնի համախտանիշը (ՍՋՀ), տոքսիկ էպիդերմալ նեկրոլիզը (ՏԷՆ), Ստիվենս-Ջոնսոն/տոքսիկ էպիդերմալ նեկրոլիզը (ՍՋՀ/ՏԷՆ) համարվում են IV տիպի, IVc ենթատիպի ռեակցիա, իսկ  սուր գեներալիզացված էկզանթեմանման թարախաբշտիկավորումը՝ IV տիպի  IVd ենթատիպի ռեակցիա։  DRESS համախտանիշը այլ SCAR հիվանդություններից տարբերվում է նրանով, որ տեղի է ունենում CD4+   բջիջներով հյուսվածքների վնասում, էոզինոֆիլներով բջիջների և հյուսվածքների վնասում և դիտվում է հետևյալ ցիտոկինների արտադրություն․ ինտերլեյկին 5 և 13,  որոնք խթանում են էոզինոֆիլների աճը, պայմանավորում նրանց երկարակեցությունը և ակտիվացումը,   ինտերլեյկին 4, որը նաիվ T հելպեր բջիջները  տարբերակում է  Th2 հելպեր բջիջների, որոնք իրենց հերթին նպաստում են էոզինոֆիլների և մյուս նախաբորբոքային բջիջների ակտիվացմանը,  IFNγ , որը ակտիվացնում է մակրոֆագերին և խթանում II դասի MHC մոլեկուլների էքսպրեսիան,  TNFα, որը նպաստում է բորբոքմանը և ունի բջիջ–ոչնչացնող հատկություն։

Ինչպես մյուս SCAR –հարուցված դեղորայքները, DRESS համախտանիշ–հարուցող դեղորայքները և նրանց մետաբոլիտները խթանում են CD8+ T կամ CD4+ T բջիջներին, որոնք պայմանավորում են աուտոիմուն պատասխանը։ Ուսումնասիրությունները ցույց են տալիս, որ մեխանիզմը, որով դեղամիջոցը կամ նրա մետաբոլիտներն իրականացնում են այս խթանումը, ներառում է բնածին իմունային համակարգի անտիգեն ներկայացնող ուղիների քայքայումը։ Դեղորայքը կամ նրա մետաբոլիտը կովալենտ կապով կապվում է  սպիտակուցի հետ՝ ձևավորելով ոչ ինքնուրույն, դեղամիջոցի հետ կապված էպիտոպ։ Հակածին ներկայացնող բջիջը (APC) վերցնում է այս փոփոխված սպիտակուցները. մարսում է դրանք՝ վերածելով  փոքր պեպտիդների. տեղադրում է պեպտիդները մարդկային լեյկոցիտային հակածնի (այսինքն՝ HLA) բաղադրիչի վրա, որը հանդիսանում է  հիմնական հիստոհամատեղելիության համալիրի (այսինքն՝ MHC) բաղադրիչի մաս  և ներկայացնում է MHC-ի հետ կապված պեպտիդները T-բջիջների ընկալիչներին (CD8+ T կամ CD4+ T բջիջների)։ Այն պեպտիդները, որոնք էքսպրեսում են դեղամիջոցի հետ կապված, ոչ ինքնավար էպիտոպ իրենց HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DM, HLA-DO, HLA-DP, HLA-DQ կամ HLA-DR սպիտակուցների վրա, կարող են կապվել T-բջջային ընկալիչների հետ և  խթանել ընկալիչ կրող գլխավոր T բջջին՝ գրոհելով սեփական հյուսվածքները։ Որպես այլընտրանք, դեղամիջոցը կամ նրա մետաբոլիտը կարող է խթանել այս T բջիջներին՝ ներդրվելով HLA սպիտակուցի վրա որպես ոչ սեփական էպիտոպ, կամ կապվելով այդ ակոսից դուրս՝  կարող է փոփոխել HLA սպիտակուցը և  ձևավորել ոչ սեփական էպիտոպ։ Այնուամենայնիվ, կարևոր է, որ ոչ սեփական էպիտոպները պետք է կապվեն սպեցիֆիկ HLA սերոտիպերի հետ, որպեսզի խթանեն T բջիջները։ Քանի որ մարդկային պոպուլյացիան էքսպրեսում է մոտ 13000 տարբեր HLA սերոտիպեր, մինչդեռ դրանց միայն մի մասն է էքսպրեսվում անհատի մոտ, և քանի որ դեղամիջոցը կամ մետաբոլիտը, որը դրդում է DRESS համախտանիշի զարգացումը, փոխազդում է միայն մեկ կամ մի քանի HLA սերոտիպերի հետ,  SCAR առաջացնելու դեղամիջոցի կարողությունը սահմանափակվում է այն անհատներով, ովքեր էքսպրեսում են դեղամիջոցի կամ նրա մետաբոլիտի կողմից թիրախավորված HLA սերոտիպերը։  Այսպիսով, միայն փոքրաթիվ անհատներն են  հակված զարգացնել SCAR-ներ՝ ի պատասխան որոշակի դեղամիջոցի՝ պայմանավորված իրենց HLA սերոտիպերի էքսպրեսիայով։  Ուսումնասիրությունները հայտնաբերել են մի քանի HLA սերոտիպեր, որոնք կապված են DRESS համախտանիշի զարգացման հետ՝ ի պատասխան որոշ դեղամիջոցների։  Մշակվել են թեստեր՝ բացահայտելու այդ սերոտիպերից մի քանիսն էքսպրեսող անհատներին, և այդպիսով հայտնաբերվել են անհատներ, ովքեր պետք է խուսափեն DRESS սհամախտանիշը հրահրող որոշ դեղամիջոցներից։

T-բջիջների ընկալիչներ 
Դեղորայքը կամ նրա մետաբոլիտները, ուղղակի կապվելով  T- բջիջների ընկալիչների հետ, կարող են խթանել CD8+ կամ  CD4+ T բջիջներին՝ սկիզբ դնելով աուտոիմուն պրոցեսների։  Այս կապը զարգանում է միայն որոշակի T-բջիջների ընկալիչների հետ։ Այս ընկալիչների գեները խիստ փոփոխված են կոդավորելու տարբեր ամինաթթուների հաջորդականությամբ սպիտակուցներ, և  մարդկային պոպուլյացիան կարող է էքսպրեսել ավելի քան 100 տրիլիոն տարբեր T-բջջային ընկալիչներ, մինչդեռ անհատն էքսպրեսում է միայն դրանց մի մասնաբաժինը։  Դեղամիջոցի կամ նրա մետաբոլիտի կարողությունը առաջացնել DRESS համախտանիշ, փոխազդելով T-բջիջների ընկալիչների հետ, սահմանափակվում է այն անհատներով, որոնց T բջիջներն էքսպրեսում  են այնպիսի T-բջիջների ընկալիչ(ներ), որոնք կարող են փոխազդել դեղամիջոցի կամ նրա մետաբոլիտի հետ։ Դրանք այն անհատներն են, ովքեր ունեն SCAR հիվանդություն առաջացնելու նախատրամադրվածություն որոշակի դեղորայքի նկատմամբ՝ պայմանավորված բջիջների հատուկ ընկալիչների տեսակների  էքսպրեսիայով։  Թեև այս գաղափարները հաստատող ապացույցները սահմանափակ են, մեկ ուսումնասիրություն բացահայտել է TCR-V-b-ի և կոմպլեմենտարությունը որոշող շրջան 3-ի գերադասելի ներկայությունը T-բջիջների ընկալիչների վրա, որոնք հայտնաբերվել են ալոպուրինոլով հարուցված DRESS համախտանիշով հիվանդների բշտիկներում։ Այս բացահայտումը համատեղելի է այն մտքի հետ, որ T-բջիջների ընկալիչների հատուկ տեսակներ ներգրավված են սպեցիֆիկ դեղորայքից առաջացած SCAR հիվանդությունների զարգացման մեջ։

ADME
ADME (absorption, distribution, metabolism, and excretion), այսինքն անհատի ընդունակությունը դեղորայքը ներծծելու, բաշխելու, նյութափոխանակության և արտազատելու, հանդիպում է DRESS համախտանիշի  դեպքում։ Այս գործընթացները ազդում են հյուսվածքում դեղորայքի կամ նրա մետաբոլիտների մակարդակի և ազդեցության տևողության վրա և  դրանով իսկ ազդում են դեղամիջոցի կամ նրա մետաբոլիտի DRESS համախտանիշ առաջացնելու կարողության վրա։  Օրինակ  CYP2C9 գենը կոդավորում է CYP2C9–ն, ցիտոքրոմ P450  ֆերմենտը, որը մասնակցում է տարբեր նյութերի նյութափոխանակությանը, այդ թվում նաև ֆենիտոինի։  CYP29C –ի մի տեսակ ՝ CYP2CP*3–ը նվազեցնում է կատալիտիկ ակտիվությունը․ այն անհատները, ովքեր  էքսպրեսում են այս տարբերակը, ֆենիտոին ընդունելիս ունեն  DRESS  համախտանիշ զարգացնելու բարձր հավանականություն, ըստ երևույթին,  արյան մեջ և հյուսվածքներում դեղամիջոցի մակարդակի բարձրացման պատճառով։ Ճապոնացները, ովքեր կրում են N-ացետիլտրանսֆերազա 2 գենի դանդաղ ացետիլացման տարբերակները (NAT2), այսինքն՝ NAT2*6A և NAT2*7B, ացետիլացնում են սուլֆասալազինը ավելի դանդաղ, քան  գենի վայրի տիպի համար հոմոզիգոտ անհատները։ NAT2*6A և NAT2*7 տարբերակներն էքսպրեսող անհատների մոտ այս հակաբորբոքային դեղամիջոցի նկատմամբ DRESS համախտանիշի նման ռեակցիաների զարգացման մեծ ռիսկ կա։  ADME–ի ոչ գենետիկ գործոնները նույնպես կապված են DRESS  համախտանիշի զարգացման բարձր ռիսկով։ Ալլոպուրինոլը  վերածվում է Օքսիպուրինոլի, որն ունի ավելի դանդաղ արտազատման ցուցանիշ։ Երիկամային խանգարումը կապված է արյան մեջ օքսիպուրինոլի բարձր մակարդակով և DRESS համախտանիշի զարգացման բարձր ռիսկով՝  այս խանգարման ավելի ծանր ձևերի զարգացմամբ։ Երիկամների և լյարդի դիսֆունկցիան դիտվում է արյան մեջ և հյուսվածքներում SCAR-ներ առաջացնող դեղամիջոցների կամ մետաբոլիտների կուտակման պատճառով։ Ներկայումս ենթադրվում է, որ որոշակի HLA սպիտակուցների և T-բջիջների ընկալիչների էքսպրեսիան փոխազդում է ADME գործոնների հետ՝ խթանելով SCAR-ների,  հատկապես դրանց ավելի ծանր ձևերի զարգացմանը։

Վիրուսային ռեակտիվացիա
DRESS համախտանիշի հարաճման ընթացքում որոշակի վիրուսներ, որոնք նախկինում վարակել էին անհատին և հետո դարձել թաքնված, նորից ակտիվանում են և բազմանում։  Այդպիսի վիրուսներից են  Herpesviridae ընտանիքին պատկանող որոշ վիրուսներ ՝ Էպշտեյն Բարի վիրուսը, մարդու հերպեսվիրուս 6–ը, մարդու հերպեսվիրուս 7–ը և ցիտոմեգալովիրուսը։ DRESS համախտանիշով անհատների մոտ կարող է դիտվել այս չորս վիրուսների հաջորդական վերակատիվացում։ Այս վիրուսների վերաակտիվացումը կապված է ախտանիշների բռնկման, երկարատև ընթացքի և հիվանդության ծանրության բարձրացման հետ, որը ներառում է օրգանների զգալի ախտահարում և որոշ աուտոիմուն հիվանդությունների զարգացում, օրինակ՝ համակարգային կարմիր գայլախտ, աուտոիմուն թիրեոիդիտ և 1-ին տիպի շաքարախտ։ Թեև այս վիրուսային վերակտիվացումները, հատկապես մարդու հերպեսի վիրուսը 6-ը, ենթադրվում է, որ կարևոր գործոն են DRESS համախտանիշի պաթոգենեզում, մինչ օրս ուսումնասիրությունները հստակորեն չեն որոշել՝ դրանք T բջիջներով միջնորդավորված հյուսվածքի վնասման պատճառ են, թե՝  հետևանք։

Կանխարգելում
Ներկայումս խորհուրդ է տրվում HLA-ի որոշ ալելները ներկայացնող անհատների սքրինինգ կատարել՝ նախքան DRESS– հրահրող դեղամիջոցներով հիվանդների բուժումը սկսելը։ Այս առաջարկությունները սովորաբար կիրառվում են միայն հատուկ պոպուլյացիաների համար, որոնք ունեն զգալի հնարավորություն նշված ալելն ներկայացնելու, քանի որ ալելի ներկայացման չափազանց ցածր հաճախականությամբ պոպուլյացիաների սքրինինգը ծախսատար է։   Այն անհատները, ովքեր ունեն HLA ալելը՝ կապված նշված դեղամիջոցի նկատմամբ զգայունության հետ, չպետք է բուժվեն տվյալ դեղամիջոցով։ Այս առաջարկությունները ներառում են․
 Ալլոպուրինոլ։ Ռևմատոլոգիայի ամերիկյան քոլեջի ուղեցույցները հոդատապի վարման համար խորհուրդ են տալիս կատարել HLA-B*58:01 ալելի սքրինինգ, մինչև ալլոպուրինոլով բուժումը սկսելը։  Այս ծառայությունը մատուցվում է Թայվանի, Հոնկոնգի, Թաիլանդի և մայրցամաքային Չինաստանի բազմաթիվ բժշկական կենտրոններում։
 Աբակավիր։ ԱՄՆ–ի Սննդի և դեղերի վարչությունը խորհուրդ է տալիս կովկասյան ժողովրդի մոտ HLA-B*57:01 ալելի սքրինինգ ՄԻԱՎ–ը Աբակավիրով բուժման համար։ Այս սքրինինգը լայնորեն կիրառվում է։ Այն նաև առաջարկում է խուսափել Աբակավիրով բուժումից բոլոր այն անհատների դեպքում ովքեր ունեն  HLA սերոտիպը։ 

Ներկայումս կատարվում են փորձարկումներ Չինաստանում և Ինդոնեզիայում Դապսոնի և HLA-B*13:01–ի դեպքում կանխարգել  DRESS համախտանիշի զարգացման գենետիկական սքրինինգը գնահատելու համար

գնահատելու համար Չինաստանում և Ինդոնեզիայում DRESS համախտանիշի կանխարգելման համար DRESS համախտանիշը և HLA-B*13:01-ը գնահատելու համար։ Նմանատիպ փորձարկումներ են իրականացվում Թայվանում՝ ֆենիտոինով պայմանավորված DRESS համախտանիշի կանխարգելման նպատակով այն անհատների մոտ, ովքեր ներկայացնում են CYP2C9-ի CYP2C9*3 ալելները, ինչպես նաև մի շարք HLA ալելներ:Current trials are underway to evaluate the ability of genetic screening to prevent the DRESS syndrome for dapsone and HLA-B*13:01 in China and Indonesia.

Բուժում
Խանգարում առաջացնող դեղի կամ դեղերի անհապաղ դադարեցումը առաջին և կարևոր քայլն է ցանկացած SCAR հիվանդության բուժման ժամանակ։ Անցյալում DRESS համախտանիշի ծանր դեպքերում օգտագործում էին բարձր դեղչափով համակարգային գլյուկոկորտիկոստերոիդներ, հիմնվելով այս դեղերի հակաբորբոքային ազդեցության վրա, որն է՝  ճնշել էոզինոֆիլ–  և T –բջիջ հարուցված հյուսվածքների վնասումը։  Այնուամենայնիվ, չկան այս համակարգային դեղերի օգտագործման գրանցված ռանդոմիզացված վերահսկվող փորձարկումներ։ Ավելի շուտ, կան կարծիքներ, որ համակարգային գլյուկոկորտիկոստերոիդներով բուժման դեպքում դիտվում է  ռեցիդիվի բարձր հաճախականություն՝ համեմատած տեղային գլյուկոկորտիկոիդների կիրառման հետ և կարող է կապված լինել օպորտունիստական վարակների բարձր հաճախականությամբ։  Այսպիսով, այս խանգարման ավելի քիչ ծանր դեպքերը կարող են ավելի լավ բուժվել պահպանողական եղանակով՝ ընդհանուր աջակցող բուժման հետ միասին և, անհրաժեշտության դեպքում, տեղային գլյուկոկորտիկոիդներով։ Ավելի ծանր դեպքերում, հատկապես ներքին օրգանների զգալի ախտահարման դեպքում, կարող են պահանջվել համակարգային կորտիկոստերոիդներ և ջանքեր՝ աջակցելու սրտի, երիկամների, թոքերի կամ այլ օրգանների գործունեության խաթարումը։

Տերմինաբանություն
DRESS համախտանիշը բազմաթիվ տերմիններից մեկն է, որն օգտագործվում է նկարագրելու համար  ծանր իդիոսինկրատիկ ռեակցիան այն դեղի նկատմամբ,  որին բնորոշ է դեղորայքը սկսելուց հետո ազդեցության երկար գաղտնի շրջանը, ցանը, ներքին օրգանների ախտահարումը, արյունաբանական շեղումները և համակարգային հիվանդությունը։ Մյուս հոմանիշ անուններն ու հապավումներն են դեղորայք–հարուցված գերզգայունության համախտանիշը (DIHS or DHiS–drug-induced hypersensitivity syndrome), հակացնցումային գերզգայունության համախտանիշ, դեղորայք–հարուցված  ուշացած բազմաօրգանային գերզգայունության համախտանիշ, դեղորայք–հարուցված պսևդոլիմֆոմա, ալլոպուրինոլի գերզգայունության համախտանիշ և դապսոնի համախտանիշ և դապսոնի գերզգայունության համախտանիշ։

Ծանոթագրություններ

Գրականություն 
 eMedicine Article

Համախտանիշներ
Ալերգիաբանություն
Հազվադեպ հանդիպող հիվանդություններ
Մաշկային հիվանդություններ
2023 երիտասարդական ամառային վիքիճամբարի դասընթացի ժամանակ ստեղծված կամ բարելավված հոդվածներ