Չարորակ նեյրոլեպտիկ համախտանիշ

Չարորակ նեյրոլեպտիկ համախտանիշ (ՉՆՀ), նեյրոլեպտիկ կամ հակափսիխոտիկ դեղորայքի կիրառումից առաջացող, կյանքին սպառնացող վիճակ։ Ախտանիշներն են բարձր ջերմությունը, շշմածությունը, մկանների ռիգիդությունը, արյան ճնշման տատանումները, առատ քրտնարտադրությունը և հաճախասրտությունը։ Բարդություններն են՝ ռաբդոմիոլիզ (մկանային հյուսվածքի քայքայում), արյան մեջ կալիումի բարձր քանակություն, երիկամային անբավարարություն, կամ ցնցումներ։

Նեյրոլեպտիկների ընտանիքին պատկանող ցանկացած դեղորայք կարող է առաջացնել այս վիճակը, չնայած, տիպիկ նեյրոլեպտիկները ունեն այս համախտանիշը առաջացնելու ավելի մեծ հավանականություն քան ատիպիկ նեյրոլեպտիկները։ Համախտանիշը սովորաբար առաջանում է դեղամիջոցների կիրառումը սկսելուց մի քանի շաբաթ անց, սակայն տեսականորեն կարող է առաջանալ ցանկացած պահի։ Ռիսկի գործոններն են ջրազրկումը, ագիտացիան և կատատոնիան։ Լեվոդոպայի կիրառման կտրուկ դադարեցումը նույնպես կարող է նպաստել ՉՆՀ-ի առաջացմանը։ Դրա հիմքում ընկած մեխանիզմը դոպամինային ընկալիչների պաշարումն է։ Ախտորոշումը հիմնված է ախտանիշների վրա։

Հիվանդի վարումը ներառում է պատճառային դեղորայքի դադարեցում, արագորեն հիվանդի մարմնի ջերմաստիճանի իջեցում, և այլ դեղամիջոցների կիրառում։ Օգտագործվող դեղորայքներից են դենտրոլենը, բրոմոկրիպտինը և դիազեպամը։ ՉՆՀ-ով հիվանդների մոտ մահվան ռիսկը կազմում է 10%։ Վերջնական արդյունքը բարելավելու համար պետք է շատ շուտ կայացնել ճիշտ ախտորոշում և սկսել բուժումը։ Հիվանդների մեծ մասը բուժումից հետո կարող են շարունակել հակափսիխոտիկների ցածր դեղաչափերի կիրառումը։

2011 թվականի տվյալներով հոգեբուժարաններում նեյրոլեպտիկային դեղամիջոցներով բուժում ստացող 100,000 հիվանդից տարեկան 5-ի մոտ զարգանում էր չարորակ նեյրոլեպտիկ համախտանիշ։ 20-րդ դարի երկրորդ կեսին այս ցուցանիշը ավելի բարձր էր՝ 2% (100,000-ից 2000-ի մոտ)։ Տղամարդիկ ավելի հաճախ են ախտահարվում քան կանայք։ Այս վիճակը առաջին անգամ նկարագրվել է 1956 թվականին։

Նշաններ և ախտանիշներ
Չարորակ նեյրոլեպտիկ համախտանիշի առաջին ախտանիշները սովորաբար լինում են ջղակծկումներն ու մկանայiն դողը (տրեմոր), տենդը, ինքնավար նյարդային համակարգի խանգարումները, օրինակ՝ անկայուն արյան ճնշումը, և հոգեկան վիճակի կտրուկ փոփոխությունները (ագիտացիա, դելիրիում կամ կոմա)։ Ախտանիշների ի հայտ գալուն պես, նրանք արագորեն հարաճում են՝ հասնելով ինտենսիվության գագաթնակետին ընդամենը 3 օրվա ընթացքում։ Այս ախտանիշները կարող են պահպանվել 8 օրից մինչև 40 օր։

Շատ հաճախ բժշկի կողմից ախտանիշները սխալ կերպով մեկնաբանվում են որպես հոգեկան հիվանդություն, ինչը կարող է բերել ուշացած բուժման։ ՉՆՀ-ի զարգացում ավելի քիչ հավանական է այն անձանց մոտ, ովքեր երկար ժամանակ ստանում են բուժում հակափսիխոտիկներով և այդ ընթացքում նրանց վիճակը եղել է կայուն, հատկապես այն դեպքերում, երբ դեղաչափը չի փոխվել և չկան որևէ խնդիրներ կապված անհամատեղելիության հետ, կամ փսիխոակտիվ դեղամիջոցների օգտագործումը չեն վատացրել փսիխոզի ընթացքը։

Չարորակ նեյրոլեպտիկ համախտանիշի հիմնական ախտանիշներն են՝

 Մարմնի ջերմաստիճանի բարձրացում >38 °C (>100.4 °F), կամ
 Շշմածություն կամ գիտակցության փոփոխություն
 Առատ քրտնարտադրություն
 Մկանային ռիգիդություն
 Ինքնավար նյարդային համակարգի գործունեության խանգարում

Պատճառներ
ՉՆՀ-ը հիմնականում առաջանում է հակափսիխոտիկ դեղամիջոցների օգտագործումից։ Բազմաթիվ դեղամիջոցներ կարող են առաջացնել ՉՆՀ։ Այն անհատները, ովքեր օգտագործում են բութիրոֆենոններ (օրինակ՝ հալոպերիդոլ կամ դրոպերիդոլ) կամ ֆենոթիազիններ (օրինակ՝ պրոմեթազին կամ քլորպրոմազին), գտնվում են ամենամեծ ռիսկի խմբում։ Այնուամենայնիվ, մի շարք ատիպիկ հակափսիխոտիկներ, ինչպիսին է՝ կլոզապինը, օլանզապինը, ռիսպերիդոնը, կուատեպինը և զիպրասիդոնը, նույնպես հանդիսանում են ՉՆՀ-ի առաջացման պատճառ։

ՉՆՀ-ն կարող է առաջանալ նաև այն մարդկանց մոտ, ովքեր Պարկինսոնի հիվանդության կապակցությամբ ընդունում են դոպամինէրգիկ դեղամիջոցներ (օրինակ՝ լեվոդոպա), հատկապես այն դեպքում, երբ դեղամիջոցի դեղաչափը կտրուկ նվազեցվում է։ Չնայած սրան, այլ դեղամիջոցները, որոնք ցուցաբերում են հակադոպամինէրգիկ ակտիվություն, նույնպես կարող են առաջացնել ՉՆՀ։ Անգամ եղել են դեպքեր, երբ դեղամիջոցները, որոնք չեն ունեցել հակադոպամինէրգիկ ակտիվություն (օրինակ՝ ամոքսապիններ), առաջացրել են ՉՆՀ։ Դեսիմպրամինը, դոթիեֆինը, ֆենելզինը, տետրաբենզինը և ռեսպերինը համարվում են ՉՆՀ-ի թրիգերներ։ Արդյոք լիթիումը կարող է առաջացնել ՉՆՀ, թե ոչ, դեռևս վերջնականապես պարզ չէ։

Մոլեկուլյար մակարդակով ՉՆՀ-ն առաջանում է դոպամինային ակտիվության հանկարծակի, նշանակալի նվազման հետևանքով՝ կամ դոպամինէրգիկ միջնորդների սպառման կամ էլ դոպամինային ընկալիչների պաշարման հետևանքով։

Ռիսկի գործոններ
ՉՆՀ-ի առաջացման ռիսկի գործոններից ամենաակնհայտը այս վիճակը առաջացնող դեղամիջոցների օգտագործումն է։ Բարձր պոտենցիալ ունեցող նեյրոլեպտիկների օգտագործումը, նեյրոլեպտիկների դեղաչափի կտրուկ բարձրացումը և երկար ազդեցության նեյրոլեպտիկները մեծացնում են ՉՆՀ-ի առաջացման ռիսկը։

Ենթադրվում է, որ գոյություն ունի ՉՆՀ-ի առաջացման գենետիկական ռիսկի ֆակտոր, քանզի եղել է դեպք, երբ միաձվանի երկվորյակները երկուսն էլ ներկայացել են ՉՆՀ-ով, եղել է նաև դեպք, երբ մայրը և նրա երկու դստրերը նույնպես ներկայացել են ՉՆՀ-ով։

Ժողովրդագրական առումով տղամարդիկ, հատկապես մինչև 40 տարեկանը, գտնվում են ՉՆՀ-ի առաջացման ավելի բարձր ռիսկի խմբում, սակայն դեռ պարզ չէ, թե դա կապված է 40 տարեկանից երիտասարդ տղամարդկանց շրջանում նեյրոլեպտիկների ավելի շատ կիրառմամբ, թե ոչ։ Կան նաև տվյալներ, որ ծննդաբերած կանայք նույնպես գտնվում են ՉՆՀ-ի առաջացման մեծ ռիսկի խմբում։

Այս հիվանդության զարգացման մեկ այլ կարևոր ռիսկի գործոն է հանդիսանում Լեվիի մարմնի դեմենցիան։ Այս պացիենտները ծայրահեղ զգայուն են նեյրոլեպտիկների հանդեպ։ Այսպիսով, նեյրոլեպտիկները պետք է շատ զգուշորեն օգտագործվեն բոլոր դեմենցիայով տառապողների մոտ։

Ախտաֆիզիոլոգիա
ՉՆՀ-ի առաջացման մեխանիզմների հիմքում ընկած է դոպամինի ակտիվության նվազումը հետևյալ պատճառներով՝
 Դոպամինային ընկալիչների պաշարում
Գենետիկակայով պայմանավորված դոպամինային D2 ընկալիչների ֆունկցիայի նվազած ակտիվություն

Առաջարկված է մի տեսություն, ըստ որի D-2-ի նման ընկալիչների (D2, D3 և D4) պաշարումը բերում է գլուտամատի մեծաքանակ ձերբազատման, ինչը առաջացնում է կատատոնիա, նեյրոտոքսիկություն և միոտոքսիկություն։ Նաև ատիպիկ հակափսիխոտիկների կողմից տարբեր տեսակի սերոտոնինային ընկալիչների պաշարումը և 5HT1 ռեցեպտորների ակտիվացումը որոշ հակափսիխոտիկներով իջեցնում են ԳԱԿԹ-ի (գամամաինոկարագաթթու) քանակը և դրա միջոցով անուղղակիորեն բարձրացնում են գլուտամատի ձերբազատումը, ինչը էլ ավելի է վատացնում ՉՆՀ-ով տառապողի վիճակը։

Մկանային ախտանիշները ամենայն հավանականությամբ կապված են դոպամինային D2 ընկալիչների պաշարումով, ինչը բերում է հիմային հանգույցների ֆունկցիայի խանգարման, ինչը նաև հանդիսանում է Պարկինսոնի հիվանդության առաջացման մեխանիզմը։

Այնուամենայնիվ, դոպամինային D2 ընկալիչներ անտագոնիզմի անբավարարությունը, կամ դոպամինային ռեցեպտորների դիսֆունկիցան լիովին չեն կարող բացատրել ՉՆՀ-ի նշաններն ու ախտանիշները, ինչպես նաև չեն կարող բացատրել ՉՆՀ-ի առաջացումը այնպիսի ատիպիկ հակափսիխոտիկներից, որոնք ցուցաբերում են ցածր D2 դոպամինային ակտիվություն։ Սա բերեց նրան, որ ՉՆՀ-ի առաջացման համար առաջարկվեց սիմպաթոադրենալ հիպերակտիվության հիպոթեզը (պատճառը հանդիսանում է սիմպաթիկ նյարդային համակարգի վրա տոնիկ ինհիբիտոր ազդեցության թուլացումը)։ Հակափսիխոտիկների կիրառումից մեծանում է սարկոպլազմատիկ ցանցից կալցիումի դուրս բերումը։ Սա կարող է բերել մեծացած մկանային կծկողականությանը, ինչը կարող է դեր խաղալ մկանների վնասման, մկանների ռիգիդության և հիպերթերմիայի առաջացման մեջ։ Ինչպես ասվեց, որոշ հակափսիխոտիկ դեղորայքներ, ինչպիսին են ատիպիկ նեյրոլեպտիկները, պաշարում են դոպամինային ընկալիչները, սակայն, որոշ հետազոտություններ ցույց են տվել, որ եթե ՉՆՀ-ով հիվանդի մոտ դադարեցվեն դոպամինային դեղորայքները, ապա հիվանդության ախտանիշները չեն վերանա։

Կան նաև կարծիքներ, որ չարորակ կատատոնիայի և ՉՆՀ-ի ախտաֆիզիոլոգիաների միջև կան համընկումներ՝ առաջինը նույն համախտանիշի իդիոպաթիկ, իսկ երկրորդը դեղորայք ինդուկցված տեսակն է։

ՉՆՀ-ով հիվանդների մոտ արյան սպիտակ բջիջների քանակի շատացումը և կրեատին ֆոսֆոկինազի պլազմայի բարձր կոնցենտրացիան պայմանավորված են բարձրացած մկանային ակտիվությամբ և ռաբդոմիոլիզով (մկանային հյուսվածքի քայքայում)։ Պացիենտի մոտ կարող է առաջանալ հիպերտենզիվ կրիզ և մետաբոլիկ ացիդոզ։ Դեպքերի 50%-ում դիտվում է ԷԷԳ-ի (էլեկտրոէնցեֆալոգրաֆիա) չգեներալիզացված դանդաղում։

ՉՆՀ-ի ժամանակ դիտվող հիպերթերմիան ամենայն հավանականությամբ պայմանավորված է հիպոթալամուսում դոպամինային ընկալիչների պաշարմամբ։ Ծայրամասային խնդիրները (արյան սպիտակ բջիջների քանակի շատացումը և կրեատին ֆոսֆոկինազի պլազմայի բարձր կոնցենտրացիան) առաջանում են հակափսիխոտիկ դեղամիջոցներից։ Նրանք բերում են մկանային բջիջների սարկոպլազմատիկ ցանցից կալցիումի դուրս բերման շատացման, ինչը կարող է բերել մկանային ռիգիդության և ի վերջո բջջի քայքայման։ Ոչ մի մեծ հետազոտություն չի բացատրել ԷԷԳ-ի պատկերի ախտաբանական փոփոխությունները, բայց կան կարծիքներ, որ դա կապված է դոպամինային ընկալիչների պաշարման հետ, ինչը բերում է նեյրոնային ուղիներում որոշ փոփոխությունների առաջացման։

Ախտորոշում

Տարբերակիչ ախտորոշում

ՉՆՀ-ի տարբերակումը այլ նյարդաբանական հիվանդություններից կարող է լինել շատ դժվար։ Այն պահանջում է փորձառու մասնագետի դատողություն՝ տարբերելու համար ՉՆՀ-ի ախտանիշները այլ հիվանդություններից։ ՉՆՀ-ի հետ ամենաշատը շփոթվող հիվանդություններից են՝ էնցեֆալիտը, տոքսիկ էնցեֆալոպաթիան, էպիլեպտիկ ստատուսը, ջերմային հարվածը և չարորակ հիպերթերմիան։ ՉՆՀ-ի հարաբերականորեն հազվադեպ հանդիպելու հետևանքով, այն շատ հաճախ անտեսված է մնում և նրա անհապաղ բուժումը ուշանում է։ Որոշ թմրանյութեր, ինչպիսին է՝ կոկաինը և մեթամֆետամինը կարող են առաջացնել ՉՆՀ-ի նման ախտանիշներ։

Տարբերակիչ ախտորոշումը նման է հիպերթերմիային և ներառում է սերոտոնինային համախտանիշը։ ՉՆՀ-ն սերոտոնինայի համախտանիշից տարբերելու նշաններն են՝ բրադիկինեզիան (շարժումների դանդաղում), մկանային ռիգիդությունը և արյան մեջ լեյկոցիտների քանակի շատացումը։

Բուժում
ՉՆՀ-ն համարվում է բժշկական շտապ վիճակ և կարող է բերել մահվան՝ բուժման բացակայության պայմաններում։ Առաջին քայլը հակափսիխոտիկ դեղամիջոցների կիրառման դադարեցումն է և հիպերթերմիայի ագրեսիվ բուժումն է՝ սառը սպիտակեղենի կամ սառույցով պարկերի տեղադրում անութափոսերում և աճուկային շրջանում։ Արյան շրջանառության և շնչառության վերահսկումը ինտենսիվ թերապիայի բաժանմունքում պարտադիր պայման է ՉՆՀ-ի դեպքում։ Դեռ պարզ չէ, թե որ ֆարմակոլոգիական միջոցն է հանդիսանում ՉՆՀ-ի բուժման լավագույն տարբերակը։ Դանտրոլենը օգտագործվում է մկանային ռիգիդության բուժման համար, և ոչ վաղ անցյալում դոպամինային ուղիների հետ կապված դեղամիջոցների կիրառումը, օրինակ՝ բրոմկրիպտին, ցույց են տվել դրական արդյունք։ Բուժման համար օգտագործվող մեկ այլ դեղամիջոց է հանդիսանում ամանտադինը, որը ունի դոպամինէրգիկ և հակախոլինէրգիկ ակտիվություն։ Կարելի է օգտագործել նաև ապոմորֆին, սակայն նրա արդյունավետությունը չունի բավարար ապացույցներ։ Ագիտացիան կարգավորելու համար կարելի է օգտագործել բենզոդիազեպիններ։ Արյան մեջ միոգլոբինի բարձրացած կոնտցենտրացիան կարող է բերել երիկամների վնասման, ինչ համար հնարավոր է պետք լինի իրականացնել ագրեսիվ ներերակային հիդրատացիա՝ դիուրեզով։ Եթե ՉՆՀ-ն ախտորոշվել է և բուժումը սկսվել է ճիշտ ժամանակին, ապա ելքը կարող է լինել բավարար, սակայն դեպքերի 10%-ը ավարտվում է հիվանդի մահով։

Եթե հիվանդը հետագայում պետք է ստանա հակափսիխոտիկներ, ապա խորհուրդ է տրվում օգտագործել ցածր դեղաչափերով թույլ ազդեցությամբ ատիպիկ հակափսիխոտիկներ։

Կանխատեսում
Կանխատեսումը լավագույնն է այն դեպքում, երբ ախտորոշումը կատարվել է ժամանակին և սկսել է իրականացվել ագրեսիվ բուժում։ Այս դեպքերում ՉՆՀ-ն սովորաբար մահացու չէ։ Հին հետազոտությունների համաձայն ՉՆՀ-ի մահացելիությունը կազմել է 20-38%, բայց 2009 թվականի տվյալներով մահացելության ցուցանիշները նվազել են՝ հասնելով 10%-ի, ինչը վերջին երկու տասնամյակում այս համախտանիշի վաղ ախտորոշման և բարելավված բուժման հետևանք է։ ՉՆՀ առաջացնող դեղորայքների վերակիրառումը, այս համախտանիշով տառապած անձանց մոտ կարող է բերել հիվանդության կրկնման, բայց մեծ մասամբ այդպես չի լինում։

Հիշողության խանգարումը հանդիսանում է ՉՆՀ-ից բուժված հիվանդների մոտ հաճախ հանդիպող վիճակ և հիմնականում ժամանակավոր է, սակայն որոշ դեպքերում լինում է նաև մշտական։

Համաճարակաբանություն
Ըստ համախմբած տվյալների ՉՆՀ-ի տարածվածությունը կազմում է 0,2-3,23%։ Սակայն, բժիշկների գնալով ավելի շատ տեղեկացվածությունը ատիպիկ հակափսիխոտիկների կողմնակի ազդեցությունների վերաբերյալ բերել են ՉՆՀ-ի առաջացման քչացման։ Ինչպես նաև հայտնի է, որ երիտասարդ տղամարդիկ ավելի զգայուն են այդ դեղորայքի նկատմամբ, այդ իսկ պատճառով ՉՆՀ-ի հանդիպման տղամարդ։կին հարաբերակցությունը կազմում է 2։1։

Պատմություն
ՉՆՀ-ի մասին հայտնի էր դեռ 1956 թվականից՝ առաջին ֆենոթիազինների ներդրումից անմիջապես հետո։ ՉՆՀ-ն առաջին անգամ նկարագրվել է 1960 թվականին Ֆրանսիացի կլինիցիստների կողմից, որոնք աշխատում էին հալոպերիդոլը ներառող հետազոտության վրա։ Նրանք հալոպերիդոլի առաջացրած կողմնակի ազդեցությունների հետ կապված վիճակը նկարագրեցին որպես «syndrome malin des neuroleptiques», ինչը թարգմանաբար նշանակում է «չարորակ նեյրոլեպտիկ համախտանիշ»։

Հետազոտություններ
Մինչդեռ ՉՆՀ-ի ախատաֆիզիոլոգիան դեռ վերջնականապես պարզ չէ, արդի են մնում երկու հիմնական տեսություններ՝
Դոպամինային ակտիվության նվազում՝ վերջիններիս ընկալիչների պաշարման հետևանքով
Սիմպաթոադրենալինային գերակտիվություն և ինքնավար նյարդային համակարգի դիսֆունկցիա

Անցյալում, հետզոտություններն ու կլինիկական փորձերը հաստատում էին D2 ընկալիչներ պաշարման տեսությունը, ըստ որի հակափսիխոտիկ դեղամիջոցները  զգալիորեն իջեցնում են դոպամինային ակտիվությունը՝ պաշարելով D2 ընկալիչները, որոնք կապված են այս նեյրոտրանսմիտերի հետ։ Սակայն վերջին հետազոտությունները ցույց են տալիս այս վիճակի հետ կապված գենետիկական կոմպոնենտը։ Ի պաշտպանություն սիմպաթոադրենալինային գերակտիվության մոդելի՝ առաջադրվել է հիպոթեզ, ըստ որի սիմպաթիկ նեյրոններում կալցիումը կարգավորող սպիտակուցների դեֆկետները կարող են բերել ՉՆՀ-ի առաջացման։ ՉՆՀ-ի առաջացման այս մոդելը նաև որոշակիորեն բացատրում է չարորակ հիպերթերմիան, ինչի արդյունքում ՉՆՀ-ն կարող է համարվել այս վիճակի նեյրոգեն տեսակ, որը կապված է կալցիում տեղափոխող սպիտակուցների դեֆեկտի հետ։

D2 դոպամինային ընկալիչներ նկամտամբ ավելի ցածր խնամակցությամբ օժտված հակափսիխոտիկ դեղորայքի ներդրումից հետո ՉՆՀ-ի հանդիպման հաճախականությունը կարծես քչացավ։ Սակայն հետազոտությունները ցույց են տվել, որ մահացելիության նվազումը ավելի շատ կապված է բժիշկների ավելի լավ տեղեկացվածությամբ և ժամանակին իրականացվող բուժմամբ, քան դեղորայքի ազդեցությամբ։

Ատիպիկ դեղամիջոցների հետևանքով առաջացած ՉՆՀ-ն շատ նման է «դասական» ՉՆՀ-ին (որը առաջանում է «տիպիկ» հակափսիխոտիկների կիրառումից), ինչը ավելի շատ է կասկածի տակ դնում այս դեղամիջոցների առավելությունները։

Ծանոթագրություններ

Արտաքին հղումներ

 NINDS Neuroleptic Malignant Syndrome Information Page

Հակափսիխոտիկներ
Էքտրապիրամիդալ և շարժողական խանգարումներ
Շտապ օգնություն
Հոգեկան խանգարումներ
Հոգեկան վիճակներ
Համախտանիշներ
Համախտանիշներ այբբենական կարգով