Դեղորայքային կայունություն

Դեղորայքային կայունություն ( ռեզիստենտություն ), այնպիսի դեղամիջոցների արդյունավետության նվազումն է, ինչպիսիք են հակամանրէային կամ հականեոպլաստիկ դեղամիջոցները հիվանդության կամ վիճակի բուժման մեջ։ Տերմինը օգտագործվում է դիմադրության համատեքստում, որը «ձեռք են բերել» հարուցիչները կամ ուռուցքը, այսինքն՝ առաջացել է դիմադրողականություն։ Հակամանրէային դիմադրությունը և հականեոպլաստիկ դիմադրությունը մարտահրավեր են նետում կլինիկական օգնությանը և խթանում են հետազոտությունները։ Երբ մի օրգանիզմը կայուն է մեկից ավելի դեղերի նկատմամբ, ասում են բազմադեղորայքակայուն։

Հակաբիոտիկների նկատմամբ կայունության զարգացումը հատկապես բխում է այն դեղամիջոցներից, որոնք ուղղված են միայն կոնկրետ բակտերիաների մոլեկուլներին (գրեթե միշտ սպիտակուցներին)։ Քանի որ դեղամիջոցը շատ սպեցիֆիկ է, այս մոլեկուլների ցանկացած մուտացիա կխանգարի կամ կչեղարկի դրա կործանարար ազդեցությունը, ինչը հանգեցնում է հակաբիոտիկների դիմադրության։ Ավելին, աճում է անհանգստությունը անասնաբուժության մեջ հակաբիոտիկների չարաշահման առնչությամբ, որը միայն Եվրամիությունում կազմում է մարդկանց տրվող ծավալի եռապատիկը, ինչը հանգեցնում է գերդիմացկուն բակտերիաների զարգացմանը։

Բակտերիաները կարող են ոչ միայն փոխել հակաբիոտիկների թիրախային ֆերմենտը, այլ նաև ֆերմենտների միջոցով փոփոխելու հակաբիոտիկն ու դրանով իսկ չեզոքացնել այն։ Թիրախը փոփոխող պաթոգենների օրինակներ են Staphylococcus aureus-ը, վանկոմիցին դիմացկուն էնտերոկոկերը և մակրոլիդակայուն Streptococcus-ը, մինչդեռ հակաբիոտիկները փոփոխող միկրոբների օրինակներ են Pseudomonas aeruginosa-ն և aminoglycoside-ակայուն Acinetobacter baumannii-ն։

Կարճ ասած, կառավարությունների և դեղագործական արդյունաբերության կողմից համաձայնեցված ջանքերի բացակայությունը, ինչպես նաև միկրոբների բնածին կարողությունը՝ զարգացնելու դիմադրողականությոն նոր դեղամիջոցների մշակմանը գերազանցող արագությամբ, հուշում է, որ գոյություն ունեցող ռազմավարությունները մշակելու համար կենսունակ, երկարաժամկետ հակամանրէային թերապիաներ, վերջիվերջո, դատապարտված են ձախողման։ Առանց այլընտրանքային ռազմավարությունների, պաթոգեն միկրոօրգանիզմների կողմից դեղերի դիմադրության ձեռքբերումը կարող է լինել 21-րդ դարում մարդկության առջև ծառացած հանրային առողջության ամենակարևոր սպառնալիքներից մեկը։ Հակաբիոտիկների կայունությունը նվազեցնող ամենալավ այլընտրանքային աղբյուրներից են պրոբիոտիկները, պրեբիոտիկները,դիետիկ մանրաթելերը, ֆերմենտները, օրգանական թթուները, ֆիտեգենիկները։

Ձևեր 
Դեղը, տոքսինը կամ քիմիական դիմադրությունը էվոլյուցիայի հետևանք է և պատասխան է ցանկացած կենդանի օրգանիզմի վրա գործադրվող ճնշումներին։ Առանձին օրգանիզմները տարբերվում են իրենց զգայունությամբ օգտագործվող դեղամիջոցի նկատմամբ, և ավելի լավ մարզավիճակ ունեցող որոշ օրգանիզմներ կարող են խուսափել դեղորայքային բուժումից։ Դեղորայքակայուն հատկությունները, համապատասխանաբար, ժառանգվում են հետագա սերունդների կողմից, ինչը հանգեցնում է դեղերի նկատմամբ ավելի կայուն պոպուլյացիայի ձևավորմանը։ Եթե օգտագործվող դեղամիջոցը անհնարին դարձնի սեռական վերարտադրությունը կամ բջիջների բաժանումը կամ հորիզոնական գենի փոխանցումը ողջ թիրախային պոպուլյացիայում, անխուսափելիորեն կհետևի դեղամիջոցի նկատմամբ դիմադրողականությունը։ Սա կարող է տեղի ունենալ քաղցկեղի ուռուցքային բջիջներում, որտեղ որոշ բջիջներ կարող են դիմադրողականություն զարգացնել քիմիաթերապիայի մեջ օգտագործվող դեղամիջոցների նկատմամբ։ Քիմիաթերապիան առաջացնում է ուռուցքների մոտ գտնվող ֆիբրոբլաստներ, որոնք արտադրում են մեծ քանակությամբ WNT16B սպիտակուց։ Այս սպիտակուցը խթանում է քաղցկեղի բջիջների աճը, որոնք դեղակայուն են։ Պարզվել է նաև, որ միկրո ՌՆԹ-ները ազդում են քաղցկեղի բջիջներում դեղերի ձեռքբերովի դիմադրողականության վրա և դա կարող է օգտագործվել թերապևտիկ նպատակներով։ 2012 թվականին մալարիան վերածնված սպառնալիքի է վերածվել Հարավարևելյան Ասիայում և Ենթասահարյան Աֆրիկայում և Plasmodium falciparum-ի դեղակայուն շտամները հսկայական խնդիրներ են ստեղծում առողջապահական մարմինների համար։ Բորոտությունը աճող դիմադրություն է ցույց տվել դափսոնի նկատմամբ։

Միաբջիջ օրգանիզմների միջև գոյություն ունի դիմադրության փոխանակման արագ գործընթաց, որը կոչվում է հորիզոնական գեների փոխանցում, որտեղ տեղի է ունենում գեների ուղղակի փոխանակում, հատկապես բիոֆիլմի ( բակտերիաների և այլ միկրոօրգանիզմների կառուցվածքային բարդ համալիր ) վիճակում։ Նմանատիպ ասեքսուալ մեթոդ կիրառվում է սնկերի կողմից և կոչվում է «պարասեքսուալություն»։ Դեղորայքակայուն շտամների օրինակներ կարելի է գտնել միկրոօրգանիզմների, ինչպիսիք են բակտերիաները և վիրուսները, էնդո- և էկտո- մակաբույծները, բույսերը, սնկերը, հոդվածոտանիները , կաթնասունները, թռչունները, սողունները, ձկները և երկկենցաղները։

Կենցաղային միջավայրում օրգանիզմի դեղորայքակայուն շտամներ կարող են առաջանալ թվացյալ անվտանգ գործողություններից, ինչպիսիք են սպիտակեցնող միջոցների օգտագործումը, ատամները խոզանակով լվանալը, հակաբիոտիկների, ախտահանող միջոցների և լվացող միջոցների, շամպունների և օճառների, մասնավորապես հակաբակտերիալ օճառների օգտագործումը, ձեռքերի լվացում, մակերեսային սփրեյներ, դեզոդորանտների, արևապաշտպան միջոցների և ցանկացած կոսմետիկ կամ առողջապահական միջոցի, միջատասպանների կիրառում։ Այս պատրաստուկներում պարունակվող քիմիական նյութերը, բացի օգտակար օրգանիզմներին վնասելուց, կարող են դիտավորյալ կամ ակամա թիրախավորել այն օրգանիզմներին, որոնք ունեն դիմադրողականություն զարգացնելու ներուժ։

Մեխանիզմներ
The four main mechanisms by which microorganisms exhibit resistance to antimicrobials are:

Չորս հիմնական մեխանիզմները, որոնց միջոցով միկրոօրգանիզմները հակամանրէային նյութերի նկատմամբ դիմադրություն են ցուցաբերում, հետևյալն են․

 Դեղի ապաակտիվացում կամ մոդիֆիկացիա․ օր․՝ Պենիցիլինի G-ի ֆերմենտային ապաակտիվացումը որոշ պենիցիլինակայուն բակտերիաներում՝ β-լակտամազների արտադրության միջոցով։
 Թիրախ մասի փոփոխություն․ օր․՝ PBP-ի՝ պենիցիլինների կապող թիրախային տեղամասի փոփոխությունը MRSA-ում և պենիցիլին դիմացկուն այլ բակտերիաներում։
 Մետաբոլիկ ուղու փոփոխություն․ օր՝․ որոշ սուլֆոնամիդ կայուն բակտերիաներ չեն պահանջում պարաամինոբենզոյան թթու (PABA), որը կարևոր նախադրյալ է սուլֆոնամիդներով արգելակված բակտերիաներում ֆոլաթթվի և նուկլեինաթթուների սինթեզի համար։ Փոխարենը, ինչպես կաթնասունների բջիջները, նրանք դիմում են նախապես ձևավորված ֆոլաթթվի օգտագործմանը։
 Դեղի կուտակման նվազեցում․ դեղի թափանցելիության նվազեցում և/կամ մեծացնելով դեղի արտահոսքը բջջի մակերեսով էֆլյուքս պոմպերի միջոցով։

Ձեռք բերված դեղորայքակայունության մեխանիզմեր

Մետաբոլիկ արժեք 
Կենսաբանական արժեքը հանդիսանում է ֆունկցիայի հասնելու համար պահանջվող ավելացված էներգիայի նյութափոխանակության չափանիշ։

Դեղորայքային կայունությունը ունի բարձր մետաբոլիկ արժեք այն պաթոգեններում, որոնց համար այս հայեցակարգը տեղին է( բակտերիա, ներքին մակաբույծներ և ուռոցքային բջիջներ )։ Վիրուսներում, համարժեք «արժեքը» գենոմային բարդությունն է։ Բարձր մետաբոլիկ արժեքը նշանակում է, որ հակաբիոտիկների բացակայության դեպքում դիմացկուն պաթոգենը կունենա էվոլյուցիոն պիտանիության նվազում՝ համեմատած զգայուն պաթոգենների հետ։ Սա պատճառներից մեկն է, որ դեղերի կայունության հարմարվողականությունը հազվադեպ է նկատվում այն միջավայրում, որտեղ հակաբիոտիկները բացակայում են:Այնուամենայնիվ, հակաբիոտիկների առկայության դեպքում գոյատևման առավելությունը փոխհատուցում է նյութափոխանակության բարձր արժեքը և թույլ է տալիս կայուն շտամներին բազմանալ։

Բուժում
Մարդկանց մոտ ABCB1 գենը կոդավորում է MDR1 (p-glycoprotein), որը հանդիսանում է բջջային մակարդակում դեղերի հիմնական փոխադրողը։ Եթե MDR1-ը գերարտադրվում է ապա դեղի կայունությունը բարձրանում է։ Հետևաբար, ABCB1 մակարդակները կարող են վերահսկվել։ ABCB1 էքսպրեսիայի բարձր մակարդակ ունեցող հիվանդների մոտ երկրորդական բուժման օգտագործումը, ինչպիսին է մետֆորմինը, որոշ հաջողությամբ օգտագործվել է առաջնային դեղորայքային բուժման հետ համատեղ։

Հակաբիոտիկների դիմադրության համար, որը մեր օրերում տարածված խնդիր է, ստեղծվում են դեղամիջոցներ, որոնք նախատեսված են բակտերիալ հակաբիոտիկների դիմադրության մեխանիզմները արգելակելու համար։ Օրինակ, բետա լակտամային հակաբիոտիկների (օրինակ՝ պենիցիլինի և ցեֆալոսպորինների) նկատմամբ բակտերիաների դիմադրությունը կարող է շրջանցվել՝ օգտագործելով այնպիսի հակաբիոտիկներ, ինչպիսին է Նաֆցիլինը, որոնք ենթակա չեն ոչնչացման որոշ բետա-լակտամազների կողմից (բետա-լակտամների քայքայման համար պատասխանատու ֆերմենտների խումբ)։ Բետա-լակտամային բակտերիաների դիմադրողականության խնդիրը կարող է լուծվել նաև բետա-լակտամային հակաբիոտիկներ ընդունելով այնպիսի դեղամիջոցներով, որոնք արգելափակում են բետա-լակտամազները, ինչպիսին է կլավուլանաթթուն, որպեսզի հակաբիոտիկները կարողանան գործել առանց բակտերիաների կողմից նախապես ոչնչացվելու։ Վերջերս հետազոտողները բացատրում են նոր դեղամիջոցների անհրաժեշտությունը, որոնք կընկճեն բակտերիաների էֆլյուքս պոմպերը, որոնք առաջացնում են բազմադեղորայքակայունություն այնպիսի դեղերի հանդեպ, ինչպիսիք են բետա-լակտամները, քինոլոնները, քլորամֆենիկոլը և տրիմետոպրիմը՝ այդ հակաբիոտիկների մոլեկուլները բակտերիալ բջիջից դուրս մղելով։ Երբեմն տարբեր դասերի հակաբիոտիկների համակցությունը կարող է օգտագործվել սիներգետիկորեն. այսինքն՝ նրանք միասին աշխատում են ավելի արդյունավետ այն բակտերիաների դեմ, որոնք կարող են կայուն լինել միայն հակաբիոտիկներից մեկի նկատմամբ։

Դիմակայուն բակտերիաների ոչնչացումը կարող է իրականացվել նաև ֆագային թերապիայի միջոցով, որի ժամանակ օգտագործվում է հատուկ բակտերիոֆագ (վիրուս, որը սպանում է բակտերիաները)։

Ծանոթագրություններ

Արտաքին հղումներ 
 BURDEN of Resistance and Disease in European Nations—An EU project to estimate the financial burden of antibiotic resistance in European hospitals
 Merck - Tolerance and Resistance
 Cosmetics Database
 HCMV drug resistance mutations tool
 Combating Drug Resistance - An informative article on multidrug resistance
 Battle of the Bugs: Fighting Antibiotic Resistance
 MDRIpred : A web server for predicting inhibitors against drug tolerant M. Tuberculosis, published in Chemistry Central Journal
 CancerDR: Cancer Drug Resistance Database. Scientific Reports 3, 1445

Դեղագիտություն