Ինդոմետացին

Ինդոմետացին՝ ոչ ստերոիդային հակաբորբոքային դեղ է (ՈՍՀԲԴ), հաճախ կիրառվում է որպես դեղատոմսով դուրս գրվող դեղ՝ բորբոքման հետևանքով առաջացած տենդի, ցավի, կարկամության և այտուցի նվազեցման նպատակով։ Ազդեցության մեխանիզմը պրոստագլանդինների արտադրության ընկճումն է, վերջիններս էնդոգեն ակտիվ մոլեկուլներ են, որոնք առաջացնում են վերոնշյալ ախտանիշները։ Ինդոմետացինը ընկճում է ցիկլօքսիգենազ ֆերմենտը, որը կատալիզում է պրոստագլանդինների արտադրությունը։

Պատենտավորվել է 1961 թվականին և թույլատրվել բժշկական կիրառման համար 1963 թվականին։ Այն ներառված է Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության (ԱՀԿ) հիմնական դեղերի ցանկում՝ ամենաէֆեկտիվ և անվտանգ դեղերը առողջապահական համակարգում։ 2020 թվականին այն 320-րդ հաճախ նշանակվող դեղն էր ԱՄՆ-ում ՝ ավելի քան 800 հազար դուրս գրված դեղատոմս։

Բժշկական կիրառում 
Որպես ՈՍՀԲԴ ինդոմետացինը ունի ցավազրկող, հակաբորբոքային և ջերմիջեցնող ազդեցություն։ Ինդոմետացինի կիրառման ցուցումներն են՝

Հոդային հիվանդություններ

 Ռևմատոիդ արթրիտ
 Անկիլոզացնող սպոնդիլոարթրիտ
 Օստեոարթրոզ
 Հոդատապային հոդաբորբ
 Սուր ցավ ուսի շրջանում՝ բուրսիտ (բարձիկաբորբ) կամ տենդինիտ (ջլաբորբ)

Գլխացավեր

 Տրիգեմինալ վեգետատիվ ցեֆալգիա
 Պարոքսիմալ հեմիկրանիա
 Քրոնիկ պարոքսիզմալ հեմիկրանիա
 Էպիզոդիկ պարոքսիմալ հեմիկրանիա
 Շարունակական հեմիկրանիա
 Վալսալվա-մակածված գլխացավ
 Առաջնային հազի գլխացավ
 Առաջնային ծանրաբեռնվածության գլխացավ
 Սեռական ակտիվության հետ կապված առաջնային գլխացավ (նախօրգազմիկ և օրգազմիկ)
 Առաջնային դանակահարող գլխացավ (խայթոցների և ցնցումների համախտանիշ)
 Հիպնիկ գլխացավ

Այլ

 Բաց զարկերակային (բոտալյան) ծորան

Հակացուցում 

 Պեպտիկ խոց կամ խոցային հիվանդություն անամնեզում
 Ալերգիա ինդոմետացինի, ասպիրինի կամ այլ ՈՍՀԲԴ-երի նկատմամբ
 Ռուի անաստամոզի եղանակով ստամոքսի վիրահատությոն և ստամոքսի մասնահատում տարած պացիենտներ
 Պացիենտներ քթային պոլիպներով և անոթային այտուցի առաջացման ռեակցիայով այլ ՈՍՀԲԴ-երի նկատմամբ
 Մինչև 2 տարեկան երեխաներ (բացառությամբ բաց զարկերակային (բոտալյան) ծորանով նորածինների)
 Նախկինում հայտնաբերված երիկամային կամ լյարդային ծանր ախտահարումներ
 Զգուշությամբ․ ոսկրածուծի վնասման կրկնվող դեպք (նշվում են արյան բջիջների հաճախակի հաշվարկներ)
 Զգուշությամբ․ անհայտ ծագում ունեցող արյունահոսության հակում (ինդոմետացինը ընկճում է թրոմբոցիտային ագրեգացիան)
 Զգուշությամբ․ Պարկինսոնի հիվանդություն, էպիլեպսիա, հոգեկան խանգարումներ (ինդոմետացինը կարող է վատացնել այս հիվանդությունների ընթացքը)
 Զուգակցում կալիումամապահպան միզամուղների հետ
 Պացիենտներ, որոնք ունեն սրտի արատներ՝ պայմանավորված բաց զարկերակային (բոտալյան) ծորանով (Օր․՝ խոշոր անոթների տրանսպոզիցիա)
 Առաջնային գերճնշում
 Լիթիումի աղերի միաժամանակյա ընդունում (Օր․՝ լիթիումի կարբոնատ)

Կողմնակի ազդեցություններ 
Ինդոմետացինի կիրառումից առաջացող կողմնակի ազդեցությունները հիմնականում նման են այլ ՈՍՀԲԴ-երի կողմնակի ազդեցություններին։ Օրինակ՝ ինդոմետացինը ընկճում է ինչպես ՑՕԳ-1-ը, այնպես էլ ՑՕԳ-2-ը, ինչի արդյունքում ընկճվում է ստամոքսում և աղիներում պրոստագլանդինների արտադրությունը, որոնք պաշտպանում են ստամոքսաղիքային համակարգի լորձաթաղանթը։ Ուստի, ինդոմետացինը, ինչպես և այլ ոչ ընտրողական ՑՕԳ պաշարիչները, կարող է առաջացնել ստամոքսի խոց։ Այս խոցը հետագայում կարող է հանգեցնել լուրջ արյունահոսության կամ պերֆորացիայի, որը պահանջում է պացիենտի հոսպիտալացում։

Պեպտիկ խոցի առաջացման վտանգը նվազեցնելու համար, ինդոմետացինը պետք է նշանակվի թերապևտիկ էֆեկտի հասունացման համար անհրաժեշտ ամենացածր դեղաչափով, սովորաբար 50-200 մգ/օր։ Այն պետք է ընդունել սննդի հետ միաժամանակ։ Գրեթե բոլոր պացիենտների համար արդյունավետ է նաև գաստրոպրոտեկտիվ դեղերի կիրառումը (բարձր դեղաչափով անտացիդներ, ռանիտիդին 150 մգ քնելուց առաջ կամ օմեպրազոլ 20 մգ քնելուց առաջ)։ Այլ, հաճախ հանդիպող ստամոքսաղիքային համակարգի խանգարումները, ներառյալ՝ դիսպեպսիան, այրոցը և մեղմ փորլուծությունը, քիչ վտանգավոր են և հազվադեպ են պահանջում ինդոմետացինի կիրառման դադարեցում։

Շատ ՈՍՀԲԴ-եր,հատկապես ինդոմետացինը, առաջացնում են լիթիումի կուտակումներ՝ նվազեցնելով նրա դուրս բերումը երիկամներով։ Ուստի ինդոմետացին ընդունող պացիենտների շրջանում բարձր է լիթիումով թունավորման ռիսկը։ Այն պացիենտների շրջանում, որոնք ընդունում են լիթիում (դեպրեսիայի կամ երկբևեռ աֆեկտիվ խանգարման բուժման համար), նախընտրելի է կիրառել ավելի նվազ թունավոր ՈՍՀԲԴ-եր, օր․՝ սուլինդակ կամ ասպիրին։

Բոլոր ՈՍՀԲԴ-երը, ներառյալ ինդոմետացինը, բարձրացնում են նաև պլազմայում ռենինի ակտիվությունը և ալդոստերոնի մակարդակը, ուժեղացնում նատրիումի և կալիումի հետներծծումը։ Վազոպրեսինի ակտիվությունը նույնպես ուժեղանում է։ Այս ամենը միասին կարող է հանգեցնել․

 Այտուցի (այտուցվածությունը պայմանավորված է հեղուկի պահմամբ)
 Հիպերկալեմիայի
 Հիպերնատրեմիայի
 Գերճնշման

Հնարավոր են նաև շիճուկում կրեատինինի քանակի բարձրացումը և ավելի լուրջ երիկամային խանգարումներ, ինչպիսիք են սուր երիկամային անբավարարությունը, քրոնիկ նեֆրիտը (երիկամաբորբ) և նեֆրոտիկ համախտանիշը։ Այս ախտարահումները հաճախ սկսվում են այտուցով և արյան մեջ կալիումի քանակի բարձրացմամբ։

Հազվադեպ ինդոմետացինը կարող է առաջացնել գլխացավ (10-20%), որն երբեմն ուղեկցվում է գլխապտույտով, լսողության կորստով, ականջներում խշշոցով, մշուշոտ տեսողությամբ (ցանցաթաղանթի վնասումով կամ առանց)։ Կան չհիմնավորված տեղեկություններ Պարկինսոնի հիվանդության, էպիլեպսիայի և հոգեկան խանգարումների ընթացքի վատթարացման մասին։ Կյանքին սպառնացող շոկային դեպքերի (ներառյալ անոթային այտուցը (անգիոէդեմա), քրտնարտադրությունը, ծանր թերճնշումը և հաճախասրտությունը, ինչպես նաև սուր բրոնխակծկանքը), ծանր կամ մահացու հեպատիտի և ծանր ոսկրածուծի խանգարումների մասին բոլոր տեղեկությունները հրապարակվել են։ Հնարավոր կողմնակի ազդեցություններից են նաև մաշկի ռեակցիան և լուսազգայունությունը (ֆոտոսենսիբիլիզացիան)։

Ինդոմետացինի կողմնակի ազդեցությունների բազմազանությունը և հաճախականությունը, ինչպես նաև ավելի լավ տանելիությամբ այլընտրանքների առկայությունը, դարձնում են այս դեղը երկրորդ ընտրության դեղ։ Այն կիրառվում է սուր հոդատապային գրոհների և դիսմենորեայի ժամանակ, քանի որ այս հիվանդությունների բուժումը տևում է մինչև մի քանի օր, ուստի լուրջ կողմնակի ազդեցությունների առաջացման հավանականությունը փոքր է։

Պացիենտները պետք է անցնեն կանոնավոր ֆիզիկական հետազոտություն՝ այտուցի և կենտրոնական նյարդային համակարգի կողմնակի ազդեցությունների վաղ նշաները հայտնաբերելու համար։ Արյան ճնշման մշտադիչտարկումը կհայտնաբերի գերճնշման զարգացումը։ Պետք է պարբերաբար կատարվեն շիճուկում էլեկտրոլիտների (նատրիում, կալիում, քլորիդ իոններ) չափումներ, արյան բջիջների ամբողջական հաշվարկ և լյարդի ֆերմենտների, ինչպես նաև կրեատինինի (երիկամների աշխատանք) մակարդակի գնահատում։ Սա կարևոր է հատկապես ինդոմետացինի համակցված կիրառման ժամանակ՝ ԱՓՖ արգելակիչների կամ կալիում պահող միզամուղների հետ, քանի որ այս համակցումը կարող է առաջացնել հիպերկալեմիա և/կամ սուր երիկամային անբավարարություն։ Հետազոտությունները անհրաժեշտ չեն եթե դեղը կիրառվում է տեղային (ցողացրի կամ գելի ձևով)։

Հազվադեպ դեպքեր ցույց են տվել, որ հղի կանանց մոտ ինդոմետացինի օգտագործումը կարող է ազդել պտղի սրտի վրա, ինչը կարող է հանգեցնել պտղի մահվան ՝ բոտալյան ծորանի վաղաժամ փակման պատճառով։

2020 թվականի հոկտեմբերին, ԱՄՆ-ի Սննդի և դեղերի վարչությունը (FDA) պահանջեց թարմացնել բոլոր ՈՍՀԲԴ-երի պիտակները՝ նկարագրելու չծնված երեխաների մոտ երիկամների հետ կապված խնդիրների առաջացման վտանգը, ինչը հանգեցնում է պտղաջրերի ցածր մակարդակի։ Նախընտրելի է խուսաբել ՈՍՀԲԴ-երի կիրառումից հղի կանանց շրջանում ՝ հղիության 20-րդ շաբաթում կամ ավելի ուշ։

Ազդեցության մեխանիզմ 
Ինդոմետացինը, ոչ ստերոիդային հակաբորբոքային դեղ է և ունի նույն ազդեցության մեխանիզմը ինչ այս խմբի այլ դեղերը։ Այն ցիկլօքսիգենազ (ՑՕԳ) 1 և 2-ի ոչ ընտրողական արգելակիչ է, այս ֆերմենտները մասնակցում են արախիդոնաթթվից պրոստագլանդինների սինթեզին։ Պրոստագլանդինները հորմոնների նման մոլեկուլներ են, որոնք նորմալ ֆիզիոլոգիական պայմաններում օրգանիզմում ունեն բազմապիսի ազդեցութուններ, որոնցից են մասնակցությունը ցավի, տենդի և բորբոքման առաջացմանը։ Ընկճելով պրոստագլանդինների սինթեզը՝ ինդոմետացինը կարող է նվազեցնել ցավը, տենդը և բորբոքումը։ Ինդոմետացինի ազդեցության մեխանիզմը, մի շարք այլ ՑՕԳ պաշարիչ ՈՍՀԲԴ-երի հետ նկարագրվել է 1971 թվականին։

Բացի այդ, վերջերս հայտնաբերվել է նաև ինդոմետացինի դրական ալոստերիկ կարգավորիչ ազդեցությունը CB1 կանաբինոիդային ընկալիչների վրա։ Բարելավելով էնդոգեն կանաբինոիդների, ինչպիսին է անանդամիդը, կապումը և ազդակի հաղորդումը, դրական ալոստերիկ կարգավորիչները կարող են առաջացնել կանաբինոիդային ազդակների ակտիվություն հյուսվածք-ընտրողական ձևով, դրանով իսկ նվազեցնելով հոգեակտիվ կողմնակի ազդեցությունների առաջացման հաճախականությունը՝ պահպանելով որոշ ցավազրկող ազդեցություն։

Ինդոմետացինի թթվի դիսոցման հաստատունը՝ pKa-ն 3-4,5-ի սահմաններում է։ Քանի որ նորմալ ֆիզիոլոգիական պայմաններում օրգանզիմի pH-ը բարձր է ինդոմետացինի pKa-ի արժեքից, ինդոմետացինի մոլեկուլների մեծ մասը գտնվում է իոնիզացված վիճակում, արդյունքում բջջաթաղանթը ներթափանցող ոչ իոնիզացված մոլեկուլների քանակը նվազում է։ Եթե բջջաթաղանթի մյուս կողմում pH-ը բարձր է, ապա ինդոմետացինի մոլեկուլները կկուտակվեն բջջաթաղանթի այն կողմում, որտեղ pH-ը բարձր է։ Այս երևույթը կոչվում է «իոնների զավթում»։ Այս երևույթը հատկապես բնորոշ է ստամոքսին, քանի որ ստամքսի լորձաթաղանթում pH-ը շատ թթվային է, մինչդեռ պարիետալ թաղանթը ավելի հիմնային է։ Այդ պատճառով ինդոմետացինի մոլեկուլները իոնիզացված ձևով զավթվում են պարիետալ բջիջների կողմից, վնասում են ստամոքսի բջիջները՝ առաջացնելով ստամքսի պատի գռգռում։ Այս ազդեցությունը ստամոքսի վրա կարելի է նվազեցնել, եթե ստամքսի թթվային pH-ը նվազած է։

Ինդոմետացինի դերը գլխացավերի բուժման մեջ յուրահատուկ է ի համեմատ այլ ՈՍՀԲԴ-երի։ Բացի ՑՕԳ պաշարիչ ազդեցությունից կան նաև ապացույցներ, որ ինդոմետացինը նվազեցնում է ուղեղի արյան հոսքը, ինչպես ազոտի օքսիդի ազդեցության կարգավորմամբ, այնպես էլ ներգանգային նախամազանոթային անոթակծկման միջոցով։ Ինդոմետացինի ազդեցությունը ուղեղի արյան հոսքի վրա օգտակար է ներգանգային բարձր ճնշման բուժման համար։ Հետազոտությունները ցույց են տվել, որ ինդոմետացինի ներերակային բոլուսային դեղաչափը՝ 2 ժամ անդադար ներմուծման պայմաններում, կարող է 10-15 րոպեում նվազեցնել ներգանգային ճնշումը 37%-ով և միաժամանակ 30%-ով բարձրացնել ցերեբրալ պերֆուզիոն ճնշումը։ Այս ցերեբրալ ճնշման անկումն էլ կարող է պայմանավորել դեղի արդյունավետությունը ասպես կոչված «ինդոմետացին-զգայուն գլխացավերի» բուժման համար,դրանցից են առաջնային ծակող գլխացավը, քրոնիկ պարոքսիզմալ հեմիկրանիան և լարվածության գլխացավը։ Մեկ այլ կողմից ուղեղաբնում վերին թքարտադրության կորիզի ակտիվությունը նպաստում է տրիգեմինալ վեգետատիվ ռեֆլեքսի ակտիվացմանը, որն էլ առաջացնում է տրիգեմինալ վեգետատիվ ցեֆալգիա կոչվող գլխացավ։ Ինդոմետացինը ընկճում է վերին թքարտադրության կորիզի ակտիվությունը, դրանով իսկ նվազեցնելով այս տիպի գլխացավը։

Պրոստագլանդինները նաև առաջացնում են արգանդի կծկում հղի կանանց մոտ։ Ինդոմետացինը արդյունավետ տոկոլիտիկ միջոց է, ունակ է երկարաձգել վաղաժամ ծննդաբերությունը՝ իջեցնելով արգանդամկանի լարվածությունը։ Այս ազդեցությունը պայմանավորված է արգանդում պրոստագլանդինների սինթեզի ընկճմամբ, հնարավոր մեխանիզմներից է կալցիումական մղանցքների պաշարումը։

Ինդոմետացինը հեշտությամբ ներթափանցում է ընկերքային պատնեշի միջոցով, նվազեցնում է պտղի միզարտադրությունը՝ ամնիոնի գերջրակալումը կանխելու միջոցով։ Այս ազդեցությունը պայմանավորված է երիկամների արյունամատակարարման նվազմամբ և երիկամային անոթների դիմադրության բարձրացմամբ, ինչը հնարավոր է կապված է վազոպրեսինի ազդեցության ուժեղացումով պտղի երիկամների վրա։

Ինդոմետացինի այլ ազդեցություններն են՝

 Կոլխիցինի նման բազմակորիզ լեյկոցիտների շարժի ընկճում,
 Սալիցիլատների նման օքսիդատիվ ֆոսֆորիլացման փեղեքում աճառային ( և լյարդի) միտոքոնդրիումներում
 Հայտնաբերվել է, որ այն ընտրողական ընկճում է MRP (բազմադեղորայքակայուն սպիտակուցներ) սպիտակուցները մկան և մարդու բջիջներում։

Ծանոթագրություններ

Արտաքին հղումներ 
Ինդոմետացին - Մեդեքս

Կարբոնային թթուների ամիդներ
Հեպատոտոքսիններ