Բենզոդիազեպիններ

Բենզոդիազեպինները ( BZD, BDZ, BZs ), հանդիսանում են հոգեակտիվ դեղամիջոցներ, որոնք կազմված են բենզոլային և դիազեպինային օղակներից։ Առաջին նման դեղը ՝ քլորդիազեպօքսիդը (Librium), պատահականորեն հայտնաբերվել է Լեո Սթերտենբախի կողմից 1955 թվականին։ 1977 թվականին բենզոդիազեպինները աշխարհում ամենատարածված դեղամիջոցներն էին։ Նրանք հանդիսանում են տրանկվիլիզատորներ։

Բենզոդիազեպինները ուժեղացնում են գամմա-ամինոկարագաթթվի (ԳԱԿԹ/GABA) ազդեցությունը GABA A ընկալչի վրա, որի արդյունքում առաջանում է հանգստացնող, քնաբեր, հակաէպիլեպտիկ և մկանները թուլացնող ազդեցություն։ Կարճ ազդող բենզոդիազեպինների մեծ չափաբաժինները կարող են առաջացնել նաև անետերոգրադ ամնեզիա և դիսոցիացիա։ Այս հատկությունների շնորհիվ բենզոդիազեպինները օգտագործվում են անհանգստության, անքնության, էպիլեպտիկ նոպաների, մկանային սպազմերի բուժման համար և որպես պրեմեդիկացիոն դեղամիջոցներ բժշկական կամ ատամնաբուժական մի շարք պրոցեդուրաների ժամանակ։ Բենզոդիազեպինները ըստ ազդեցության տևողության բաժանվում են 3 խմբի՝ կարճ, միջին և երկար ազդեցության։ Կարճ և միջին ազդեցության բենզոդիազեպինները նախընտրելի են անքնության բուժման համար, իսկ երկար ազդեցության դեղերը խորհուրդ են տրվում անհանգստության բուժման համար։

Բենզոդիազեպինները, ընդհանուր առմամբ, դիտարկվում են որպես անվտանգ և արդյունավետ դեղեր՝ կարճաժամկետ օգտագործման դեպքում, չնայած երբեմն կարող են առաջանալ ճանաչողական խանգարումներ և պարադոքսալ էֆեկտներ, ինչպիսիք են ագրեսիան կամ վարքագծային խանգարումները։ Կարող է առաջանալ նաև խուճապ։ Երկարատև օգտագործումը վտանգավոր է, քանի որ կարող է առաջանալ ֆիզիկական կախյալություն, թուլամտություն և քաղցկեղ : Երկարաժամկետ օգտագործումից հետո բենզոդիազեպինների կիրառման դադարեցումը հաճախ հանգեցնում է ֆիզիկական և մտավոր ունակությունների բարելավման։ Հղիության ընթացքում բենզոդիազեպինների կիրառման անվտանգության հետ կապված կան որոշ հակասություններ։ Այս դեղորայքային խումբը չի համարվում տերատոգեն, սակայն փոքր թվով երեխաներ ծնվում են նապաստակի շրթունքով: Հայտնի է, որ հղիության ընթացքում դեղորայքի օգտագործումը որոշ նորածինների մոտ կարող է առաջացնել նյարդահոգեկան խանգարումներ, ինչպիսին է՝ նորածինների մոտ աբսիստենցիայի ախտանիշների առաջացում։ 

Բենզոդիազեպինների մեծ դեղաչափերով կիրառումը կարող է հանգեցնել խորը կոմայի։ Այնուամենայնիվ, սրանք ավելի քիչ թունավոր են, քան իրենց նախորդները՝ բարբիտուրատները, և մահ հազվադեպ է գրանցվում, երբ կիրառվող միակ դեղամիջոցը բենզոդիազեպինն է։ Սակայն մահացության ռիսկը կտրուկ մեծանում է, երբ բենզոդիազեպինները կիրառվում են կենտրոնական նյարդային համակարգը (ԿՆՀ) ընկճող այլ դեղերի կամ նյութերի հետ՝ (օրինակ՝  ալկոհոլ  և օփիոիդներ) :

Ֆարմակալոգիա

Ֆարմակոդինամիկա 

Բենզոդիազեպինները մեծացնում են էնդոգեն քիմիական նյութ ԳԱԿԹ- ի ազդեցությունը ընկալիչների վրա, որի արդյունքւմ տեղի է ունենում նեյրոնների արգելակում, ինչը հանգստացնող ազդեցություն է թողնում ուղեղի շատ գործառույթների վրա։ 

ԳԱԿԹ- ը վերահսկում է նեյրոնների դրդունակությունը կապվելով GABA A ընկալչին։ GABA A ընկալիչը սպիտակուցային կոմպլեքս է, որը գտնվում է նեյրոնային սինապսներում։ Բոլոր GABA A ընկալիչները պարունակում են իոնային անցուղիներ (որոնք իրականացնում են քլորիդ իոնների ներս բերումը դեպի նեյրոն), 2 ակտիվ կենտրոններ` ԳԱԿԹ-ի համար, 1 ալոստերիկ կենտրոն` բենզոդիազեպինների համար։ Այս ռեցեպտորային համալրին բենզոդիազեպինների միանալը չի արգելակում ԳԱԿԹ-ի միացումը։ Ի տարբերություն մյուս դրական ազդեցությամբ ալոստերիկ մոդուլյատորների, որոնք ուժեղացնում են հիմնական լիգանդի և ընկալչի միջև կապը, բենզոդիազեպինները արագացնում են քլորիդ իոնների մուտքը դեպի նեյրոն այն ժամանակ, երբ ԳԱԿԹ-ը արդեն միացած է ընկալչին։ Քլորիդ իոնները գերբևեռացնում են նեյրոնների թաղանթները։ Արդյունքում, հանգստի պոտենցիալի և դրդման պոտենցիալի միջև տարբերությունը մեծանում է և նեյրոնների դրդումը դառնում է դժվար։ GABA A ընկալիչների տարբեր ենթատեսակներ ուղեղի տարբեր բաժիններում բաժանված են ոչ հավասարապես և յուրաքանչյուրը ազդում է կոնկրետ նյարդային գործընթացի վրա։ Հետևաբար GABA A ընկալիչների տարբեր ենթատեսակների ակտիվացումը բենզոդիազեպինների միջոցով կարող է հանգեցնել հստակ դեղաբանական էֆեկտների։ Բենզոդիազեպինների գործողության մեխանիզմի առումով նրանց նմանությունները չափազանց մեծ է, որպեսզի դրանք բաժանվեն առանձին տեսակների, ինչպիսիք են `անքսիոլիտիկներ կամ քնաբերներ։ Ցածր դեղաչափերով նրանք ցուցաբերում են քնաբեր ազդեցություն, իսկ մեծ դեղաչափերով` անքսիոլիտիկ (տագնապը մարող) և քնաբեր ազդեցություն։

Բենզոդիազեպինները ազդում են նաև ծայրամասային բենզոդիազեպինային ընկալիչների վրա։ Ծայրամասային բենզոդիազեպինային ընկալիչները տեղակայված են են ծայրամասային նյարդային համակարգի հյուսվածքներում, նեյրոգլիայում։ Այս ծայրամասային ընկալիչները կառուցվածքով նման չեն GABA A ընկալիչներին։ Նրանք կարգավորում են իմունային համակարգը և պատասխանատու են վնասմանը օրդանիզմի ադեկվատ պատասխանի համար։ Բենզոդիազեպինները գործում են նաև որպես թույլ ազդեցության ադենոզինի հետզավթման ընկճողներ։ Կա կարծիք, որ դրանց որոշ հակաջղակծկումային, անքսիոլիտիկ և միոռելաքսանտ ազդեցությունները կարող են մասամբ պայմանավորված լինել այդ ազդեցությամբ։ Չնայած նրան, որ բենզոդիազեպինները ունեն ծայրամասային ընկալիչներ, նրանց ազդեցությունը մկանային տոնուսի վրա չի միջնորդվում դրանցով։

Ֆարմակոկինետիկա 

Ըստ կիսատրոհման պարբերականության բենզոդիազեպինները բաժանվում են 3 խմբի։ Որոշ բենզոդիազեպիններ ունեն երկար գործող ակտիվ մետաբոլիտներ, օրինակ` դիազեպամը և քլորդիազեպօքսիդը, որոնք մետաբոլիզվում են դեզմեթիլդիազեպամի։ Դեզմեթիլդիազեպամի կիսատրոհման պարբերականությունը 36–200 ժամ է, ֆլուրազեպամինը` որի ազդող նյութը դեզալկիլֆլուրազեպամն է, 40–250 ժամ։ Այս երկարատև ազդեցության մետաբոլիտները մասնակի ագոնիստներ են :

Ըստ ազդեցության տևողության բենզոդիազեպինները բաժանվում են 3 խմբի`

 Կարճ ազդեցության` կիսատրոհման պարբերականությունը 1-2 ժամ։ Օրինակներ` բրոտիզոլամ, միդազոլամ և տրազոլամ։
 Միջին ազդեցության` կիսատրոհման պարբերականությունը 12-40 ժամ։ Եթե օգտագործվում են որպես քնաբեր միջոցներ, ապա նրանց որոշակի ազդեցություններ կարող են դեռ մնալ օրվա 1ին կեսին։ Օրինակներ՝ ալպրազոլամ, Էստազոլամ, ֆլյունիտրազեպամ, կլոնազեպամ, լորմետազեպամ, լորազեպամ, նիտրազեպամ և տեմազեպամ։
 Երկար ազդեցության` կիսատրոհման պարբերականությունը 40-250 ժամ։ Սրանք ունեն կուտակման մեծ վտանգ տարեցների և լյարդի խնդիրներ ունեցող անձանց մոտ, կարող են առաջացնել կախյալություն։ Օրինակներ` դիազեպամ, կլորազեպատ, քլորդիազեպօքսիդ և ֆլյուրազեպամ։

Կիրառումը բժշկության մեջ

Ընդհանրացված տագնապային խանգարում 

Բենզոդիազեպինները արդյունավետ են ընդհանրացված տագնապային խանգարման կարճաժամկետ կառավարման համար, սակայն երկարաժամկետ օգտագործման համար պիտանի չեն։ Առողջության և կլինիկական գերազանցության ազգային ինստիտուտի (NICE) տվյալների համաձայն, բենզոդիազեպինները անհրաժեշտության դեպքում կարող են կիրառվել ԸՏԽ-ի կառավարման համար։ Այնուամենայնիվ, դրանք նպատակահարմար չէ կիրառել ավելի քան 2–4 շաբաթ։ Միակ դեղորայքային խումբը, որը NICE-ը առաջարկում է ԸՏԽ-ի երկարաժամկետ կառավարման համար հակադեպրեսանտներն են։

2015 թվականին կատարված հետազոտության համաձայն ԸՏԽ-ի բուժման համար ավելի արդյունավետ է դեղորայքային բուժումը, քան խոսքային թերապիան։ Օգտակար դեղամիջոցներից են սերոտոնինի և նորադրենալինի հետզավթման ինհիբիտատորները, բենզոդիազեպինները և սերոտոնինի հետզավթման ընտրողական ընկճողները։

Անքնություն 

Բենզոդիազեպինները կարող են կիրառվել անքնության բուժման համար, սակայն կարճ ժամանակով։ Նրանց կիրառումը ցուցված չէ 2- 4 շաբաթից ավել՝ կախվածության առաջացման ռիսկի պատճառով։ Նախընտրելի է, որ բենզոդիազեպինները ընդունվեն ընդմիջումներով և նվազագույն թերապևտիկ դոզաներով։ Դրանք բարելավում են քնի հետ կապված խնդիրները՝ կրճատելով ժամանակը, որը անց է կացվում անկողնու մեջ մինչ քնելը և երկարացնելով քնի ժամանակը : Սակայն սրանք վատացնում են քնի որակը՝ ավելացնելով մակերեսային քնի ժամանակը և նվազելով խոր քնի ժամանակը։ 

Տարեց մարդիկ կարող են օգտագործել բենզոդիազեպիններ անքնությունը բուժելու համար միայն այն դեպքում, երբ բուժման մնացած մեթոդները արդյունավետ չեն եղել։ Այն տարեցները, ովքեր օգտագործում են բենզոդիազեպիներ 2 անգամ ավելի շատ են կոտրում ազդրոսկրը, քանի որ մեծանում է ընկնելու հավանականությունը։ Ինչպես նաև մեծանում է նրանց մասնկացությամբ ավտովթարների ռիսկը :

Էպիլեպտիկ նոպաներ 

Սկզբնական շրջանում բենզոդիազեպինները կիրառվում էին էպիլեպսիայի բոլոր ձևերը բուժելու համար։ Սակայն հիմա քնկոտության ու տոլերանտության առաջացումը շարունակական օգտագործման դեպքում թույլ չեն տալիս այս դեղորայքաին խումբը օգտագործել էպիլեպսիայի երկարատը բուժման համար։ Էպիլեպսիայի բուժման համար երկարատև օգտագործումից հետո դեղորայքի կիրառման դադարեցումը պետք է կատարվի զգուշությամբ ՝ նոպաների վերադարձը կանխելու համար։ Հետևաբար դոզան պետք է դանդաղորեն նվազեցնել վեց ամիս կամ ավելի ժամանակահատվածում։

Ալկոհոլային աբսիստենցիա 

Քլորդիազեպօքսիդը ամենից հաճախ օգտագործվող բենզոդիազեպինն է՝ ալկոհոլային դետոքսիկացիայի բուժման համար, իսկ դիազեպամը կարող է օգտագործվել որպես այլընտրանք։ Երկուսն էլ օգտագործվում են այն անձանց դետոքսիկացիոն բուժման ժամանակ, ովքեր ինքնակամ դիմել են բուժման, և կիրառվում են կարճ ժամանակահատվածով, որպիսի նվազեն հանդուրժողականության և կախվածության զարգացման ռիսկերը հենց բենզոդիազեպինային դեղամիջոցների նկատմամբ։ Բենզոդիազեպինները, որոնք ունեն ավելի երկար կիսատրոհման պարբերականություն դարձնում են բուժումը ավելի արդյունավետ և նվազեցնում են ալկոհոլային աբսիստենցիայի վտանգավոր հետևանքները (այդ թվում մահացու ելքը)։ Օքսազեպամը և Լորազեպամը օգտագործվում են այն հիվանդների շրջանում, որոնց մոտ դեղանյութի կուտակման ռիսկը բարձր է։ Այդպիսիք են մեծահասակները և ցիռոզով հիվանդները, քանի որ նրանց մոտ մետաբոլիզմի արագությունը ցածր է :

Անհանգստություն 

Բենզոդիազեպինները երբեմն օգտագործվում են սուր անհանգստության բուժման համար, քանի որ դրանք մեծ թվով ախտանիշների արագ կամ չափավոր վերացման են բերում։ Սակայն խորհուրդ չի տրվում օգտագործել 2–4 շաբաթից ավել, քանի որ առաջացնում են տոլերանտություն և կախյալություն։ Բենզոդիազեպինները կարող են կիրառվել նաև ոչ կանոնավոր` ըստ անհրաժեշության։ Համեմատած այլ դեղաբանական բուժումների հետ, բենզոդիազեպիններով բուժումից հետո նախկին վիճակի վերադարձման ռիսկը 2 անգամ ավելի բարձր է։ Հակադեպրեսանտներն ունեն ավելի բարձր արդյունավետություն ու անվտանգություն և՛ կարճատև, և՛ երկարաժամկետ բուժման ժամանակ։ ։

Այլ ցուցումներ 

Բենզոդիազեպինները նշանակվում են նաև այլ ցուցումների դեպքում։

Կիրառումը անասնաբուժության մեջ 

Բենզոդիազեպինները օգտագործվում են անասնաբուժական պրակտիկայում տարբեր խանգարումների և ախտաբանական վիճակների բուժման համար։ Ինչպես մարդկանց մոտ, դրանք օգտագործվում են որպես առաջին օգտագործման դեղեր էպիլեպտիկ նոպաների, էպիլեպտիկ ստատուսի և փայտացման բուժման համար, և որպես պահպանողական թերապիա էպիլեպսիայով հիվանդ կենդանիների համար (մասնավորապես կատուների)։ Դրանք լայնորեն օգտագործվում են փոքր և խոշոր կենդանիների համար (ձիեր, խոզեր, էկզոտիկ և վայրի կենդանիներ)` նրանց անքսիոլիտիկ և հանգստացնող ազդեցությունների համար, որպես պրեմեդիկացիա անզգայացումից և անէսթեզիայից առաջ :

Ծանոթագրություններ