Ցիկլոֆոսֆամիդ

Ցիկլոֆոսֆամիդ (ՑՖ), հայտնի է նաև ցիկլոֆոսֆան անվանումով, դեղամիջոց, որն օգտագործվում է որպես քիմիաթերապևտիկ դեղ և ճնշում է իմունային համակարգը։ Որպես քիմիաթերապևտիկ դեղամիջոց կիրառվում է լիմֆոմայի, բազմակի միելոմայի, լեյկեմիայի, ձվարանի քաղցկեղի, կրծքագեղձի քաղցկեղի, թոքի մանր բջջային քաղցկեղի, նեյրոբլաստոմայի և սարկոմայի բուժման մեջ։ Որպես իմունաճնշիչ դեղամիջոց կիրառվում է նեֆրոտիկ համախտանիշի, Վեգեների գրանուլոմատոզի ժամանակ, օրգանի փոխպատվաստումից հետո և այլն։ Կիրառվում է ներքին ընդունման կամ ներերակային ներարկման ճանապարհով։ 
 

Հիվանդների մեծ մասի մոտ դիտվում են կողմնակի երևույթներ։ Հաճախ հանդիպող կողմնակի երևույթներն էն լեյկոցիտների ցածր քանակը, ախորժակի կորուստը, փսխումը, մազաթափությունը և միզապարկից արյունահոսությունը։ Այլ ավելի ծանր կողմնակի երևույթներից են հետագայում քաղցկեղի առաջացման ռիսկի բարձրացումը, անպտղությունը, ալերգիկ ռեակցիաները և թոքի ֆիբրոզը։ Ցիկլոֆոսֆամիդը ալկիլացնող միջոց է և ազոտային իպրիտի խմբի դեղամիջոց։ Ընդունվում է, որ այն խանգարում է ԴՆԹ-ի կրկնապատկման և ՌՆԹ-ի սինթեզի գործընթացները։

ԱՄՆ-ում ցիկլոֆոսֆամիդը բժշկական կիրառման համար ընդունվել է 1959թ․-ին։ Այն ներառված է Առողջապահական համաշխարհային կազմակերպության հիմնական դեղերի ցանկում, որոնք առողջապահության համակարգի ամենաարդյունավետ ու անվտանգ դեղերն են համարվում։ Զարգացող երկրներում դեղամիջոցի 1գրամի արժեքը մոտ 3․65-14․30 ԱՄՆ $ է։ Միացյալ Թագավորությունում NHS-ի համար դեղամիջոցի նույն դեղաչափն արժե մոտ 17․06 ֆունտ։ ԱՄՆ-ում դեղամիջոցի ներքին ընդունման դեղաչափի ամսական արժեքը կազմում է մոտ 19.56 $։

Բժշկական կիրառում
Ցիկլոֆոսֆամիդը կիրառվում է տարբեր քաղցկեղների և աուտոիմուն հիվանդությունների համար։ Այն կիրառվում է հիվանդության ընթացքի արագ կարգավորման համար։ Իր տոքսիկության դեպքում, հնարավորինս արագ այն փոխարինվում է ավելի քիչ տոքսիկ դեղերով։ Երիկամային ֆունկցիայի հսկման, դեղով միջնորդված միզապարկային բարդությունների կանխարգելման և ոսկրածուծի վրա տոքսիկության հայտնաբերման համար անհրաժեշտ է պարբերաբար և հաճախակի կատարել լաբորատոր հետազոտություններ։

Քաղցկեղ 

Ցիկլոֆոսֆամիդը լիմֆոմաների, գլխուղեղի որոշ քաղցկեղների, նեյրոբլաստոմայի, լեյկեմիայի և որոշ սոլիդ ուռուցքների բուժման ժամանակ հիմնականում կիրառվում է այլ քիմիաթերապևտիկ դեղերի հետ։

Աուտոիմուն հիվանդություններ
Ցիկլոֆոսֆամիդն իջոցնում է իմուն համակարգի պատասխանը և, չնայած իր տոքսիկությունը սահմանափակում է որոշ ծանր հիվանդների դեպքում դեղամիջոցի նշանակումը, այն համարվում է բուժման կարևոր բաղադրիչ կյանքին վտանգ սպառնացող աուտոիմուն հիվանդությունների պարագայում, երբ հիվանդությունը հսկող հակառևմատիկ դեղամիջոցներն անարդյունավետ են։    Օրինակ՝ համակարգային կարմիր գայլախտի ծանր գայլախտային երիկամաբորբը կարող է պատասխանել ցիկլոֆոսֆամիդի պուլս թերապիային։ Ցիկլոֆոսֆամիդը կիրառվում է նաև մինիմալ փոփոխությունների հիվանդության, ծանր ռևմատոիդ արթրիտի, Վեգեների գրանուլոմատոզի, Գուդպասչերի համախտանիշի և ցրված սկլերոզի բուժման համար։

Իր պոտենցիալ կողմնակի երևույթների պատճառով վերջինս կիրառվում է բուժման սկզբնական փուլերում և հետո փոխարինվում այլ դեղերով, ինչպես օրինակ՝ միկոֆենոլատով, MMF-ով կամ ACA-ով։

AL ամիլոիդոզ
Ցիկլոֆոսֆամիդը թալիդոմիդի կամ լենալիդոմիդի և դեքսամետազոնի հետ կոմբինացված կիրառվում են AL ամիլոիդոզի բուժման մեջ՝ ունենալով ապացուցված արդյունավետություն որպես չպիտակավորված բուժում։ Այն կարող է լինել այլընտրանքային միջոց մելֆալանով ավանդական բուժման փոխարեն այն հիվանդների համար, ովքեր չեն կարող ստանալ սեփական ցողունային բջիջներով փոխպատվաստում։

Տրանսպլանտատն ընդդեմ տիրոջ հիվանդություն
Տրանսպլանտատն ընդդեմ տիրոջ հիվանդությւնը (ՏԸՏՀ) մեծ խոչընդոտ է ալոգեն ցողունային բջիջների փոխպատվաստման համար, քանի որ դոնորական T բջիջները առաջացնում են իմուն ռեակցիա տիրոջ օրգանիզմի դեմ։ ՏԸՏՀ-ից կարելի է խուսափել հեռացնելով դոնորական T բջիջները տրանսպլանտատի հյուսվածքից։ Բարձր դեղաչափով ցիկլոֆոսֆամիդի կիրառումը նվազեցնում է ՏԸՏՀ-ի առաջացման հավանականությունը կիսահամապատասխան կամ հապլոիդենտիկ դոնորի արյունածին ցողունային բջիջների փոխպատվաստման ժամանակ, նույնիսկ արդեն արված «նախապատրաստումից» հետո։

Հակացուցումներ
Ինչպես այլ ալկիլացնող միջոցները, ցիկլոֆոսֆամիդը նույնպես ոնի տերատոգեն ազդեցություն և հակացուցված է հղի կանանց (հղիության կատեգորիա D), բացառությամբ մոր կյանքին վտանգ սպառնացող իրավիճակներում։ Այլ հարաբերական հակացուցումներից են ցիկլոֆոսֆամիդի կիրառումը կաթնատվության, ակտիվ վարակի, նեյտրոպենիայի և միզապարկի վրա տոքսիկ ազդեցության ժամանակ։

Ցիկլոֆոսֆամիդը հղիության D կատեգորիայի դեղամիջոց է և առաջացնում է բնածին արատներ։ Քաղցկեղի կամ գայլախտի բուժման համար հղիության առաջին եռամսյակում վերջինիս օգտագործումը բերում է այնպիսի ախտահարումների, որոնք հայտնի են «ցիկլոֆոսֆամիդային էմբրիոպաթիաներ» անվանմամբ, ներառյալ աճի սահմանափակումը, ականջի և դեմքի անոմալիաները, մատների բացակայությունը և թերզարգացած վերջույթները։

Կողմնակի երևույթներ
Ցիկլոֆոսֆամիդի կողմնակի երևույթները կապված են դեղորայքի կումուլյատիվ դոզայից և ներառում են քիմիաթերապիայով պայմանավորված սրտխառնոցը և փսխումը, ոսկրածուծի ընկճումը, ստամոքսի ցավերը, հեմոռագիկ ցիստիտը, լուծը, մաշկի/եղունգների մգացումը, մազաթափությունը (ալոպեցիա) կամ մազերի բարակումը, մազերի գույնի և տեքստուրայի փոփոխությունները և լեթարգիան։ Այլ կողմնակի երևույթներից են կապտուկները/արյունահոսությունը, հոդացավերը, բերանի խոցոտումները, դժվար լավացող վերքերը, մեզի քանակի նվազումը կամ հոգնածությունն ու թուլությունը։ Պոտենցիալ կողմնակի երևույթներից են նաև լեյկոպենիան, վարակը, միզապարկի տոքսիկությունը և քաղցկեղը։

Թոքերի վնասումը ավելի հազվադեպ է, սակայն կարող է դրսևորվել երկու կլինիկական տարբերակներով՝ վաղ, սուր պնևմոնիտ և քրոնիկ, հարաճող ֆիբրոզ։ Կարդիոտոքսիկությունը մեծ խնդիր է այն հիվանդների համար, ովքեր ստանում են մեծ դեղաչափեր։

Բարձր դեղաչափով ներերակային ցիկլոֆոսֆամիդը կարող է պատճառ դառնել հակամիզամուղային հորմոնի ոչ համապատասխան արտադրության համախտանիշի և պոտենցիալ մահացու հիպոնատրեմիայի, երբ դեղորայք-ասոցացված ցիստիտի հետ կապված ներարկվում են ներերակային հեղուկներ։ Հակամիզամուղային հորմոնի ոչ համապատասխան արտադրության համախտանիշը կարող է առաջանալ նաև ցածր դեղաչափերից, երբ այն կիրառվում է բորբոքային հիվանդությունների ժամանակ։

Միզապարկի արյունահոսություն
Ակրոլեինը տոքսիկ է միզապարկի էպիթելի համար և կարող է բերել հեմոռագիկ ցիստիտի, որը ասոցացվում է միկրո- կամ մակրոհեմատուրիայի և դիզուրիկ երևույթների հետ։ Հեմոռագիկ ցիստիտի ռիսկը կարելի է նվազեցնել համապատասխան հեղուկների ընդունումով, գիշերային ժամերին դեղի կիրառումից խուսափելու միջոցով և մեսնայով (նատրիումի 2-մերկապտոէթան սուլֆոնատ), սուլֆհիդրիլ դոնորով, որը կապվում և չեզոքացնում է ակրոլեին։ Ցիկլոֆոսֆամիդի ընդմիջվող դեղաչափերը նվազեցնում է դեղորայքի կումուլյատիվ դոզան, նվազեցնում է միզապարկի վրա ակրոլեինի ազդեցությունը և ունի հավասար արդյունավետություն գայլախտային նեֆրիտի ժամանակ դեղի ամենօրյա կիրառման հետ համեմատելիս։

Վարակ
Ցիկլոֆոսֆամիդի կիրառման հետ նեյտրոպենիայի կամ լիմֆոպենիայի երկրորդային առաջացումը մարդկանց նախատրամադրում է տարբեր բակտերիալ, սնկային կամ օպորտունիստական վարակների առաջացման։ Իմունասուպրեսիվ դեղորայք ստացող ռևմատոլոգիական հիվանդություններով հիվանդների մոտ պնևմոցիստային թոքաբորբի կանխարգելման ուղեցույցներ դեռևս չկան, բայց որոշ աղբյուրներ խորհուրդ են տալիս վերջինիս օգտագործումը, հատկապես բարձր դեղաչափեր ստացող հիվանդներին։

Անպտղություն
Ցիկլոֆոսֆամիդը մեծացնում է կանանց մոտ վաղաժամ դաշտանադադարի և երկու սեռի մոտ անպտղության առաջացման ռիսկը, որոնց հավանականությունը մեծանում է կումուլյատիվ դոզայի և հիվանդի տարիքի մեծացման հետ։ Այս անպտղությունը սովորաբար ժամանակավոր է, սակայն կարող է լինել նաև մշտական։ Վերարտադրողական տարիքի կանանց կողմից մինչև ցիկլոֆոսֆամիդի ընդմիջվող դեղաչափերի օգտագործումը խորհուրդ է տրվում օգտագործել լեյպրոռելին՝ վաղաժամ դաշտանադադարի և անպտղության ռիսկի նվազեցման համար։

Քաղցկեղ
Ցիկլոֆոսֆամիդը քաղցկեղածին է և կարող է մեծացնել լիմֆոմաների, լեյկեմիաների, մաշկի քաղցկեղի, միզապարկի անցումաբջջային քաղցկեղի և այլ չարորակ հիվանդությունների առաջացման ռիսկը։ Միելոպրոլիֆերատիվ նեոպլազիաները, ներառյալ սուր լեյկեմիան, ոչ Հոջկինի լիմֆոման և բազմակի միելոման, դիտվել են ցիկլոֆոսֆամիդ ստացող ռևմատոիդ արթրիտով 119 հիվանդներից 5-ի մոտ կիրառումից հետո առաջին տասնամյակի ընթացքում, ի տարբերություն քրոնիկական լիմֆոցիտային լեյկեմիայի մեկ դեպքի ռևմատոիդ արթրիտով 119 հիվանդների մոտ, ովքեր չունեին որևէ անամնեզ։ Երկրորդային սուր միելոիդ լեյկեմիայի (բուժում կախյալ ՍՄԼ) առաջացումը կապում են ցիկլոֆոսֆամիդով հարուցված մուտացիաների կամ բարձր ռիսկի միելոիդ կլոնի սելեկցիայի հետ։

Ռիսկը կախված է դեղաչափի և այլ գործոնների հետ․ ինչպիսիք են հիվանդի վիճակը, այլ ագենտների կամ բուժման եղանակների կիրառումը (ներառյալ ճառագայթային բուժումը), բուժման տևողությունը կամ ինտենսիվությունը։ Որոշ սխեմաների դեպքում այն հազվադեպ է դիտվում։ Օրինակ՝ կրծքագեղձի քաղցկեղի բուժման CMF սխեման (որտեղ ցիկլոֆոսֆամիդի կումուլյատիվ դոզան սովորաբար ցածր է 20 գրամից) ունի ՍՄԼ-ի առաջացման 1/2000-ից ցածր ռիսկ, որոշ հետազոտություններում նույնիսկ ռիսկը բացակայում է։ Այլ սխեմաներում, որտեղ դեղաչափն ավելի բարձր է ռիսկը կարող է հասնել 1-2% և ավելի։ Ցիկլոֆոսֆամիդ-ասոցացված ՍՄԼ սովորաբար դրսևորվում է առաջանալուց հետո 3-9 տարվա ընթացքում։ 9 տարի անց ռիսկը վերադառնում է նախնականին։ Երբ ՍՄԼ-ն առաջանում է, այն սովորաբար դրսևորվում է միելոդիսպլաստիկ համախտանիշից հետո։ Ցիկլոֆոսֆամիդային լեյկեմիայի ցիտոգենետիկան սովորաբար բարդ է, որը բարդացնում է կանխատեսումը, ի համեմատ դե նովո ՍՄԼ-ի։

Դեղաբանություն
Ցիկլոֆոսֆամիդի ներքին ընդունման դեղաձևը արագ ներծծվում է և լյարդի օքսիդազային ֆերմենտներով (ցիտոքրոմ P450 համակարգ) վերածվում է ակտիվ մետաբոլիտների։ Հիմնական ակտիվ մետաբոլիտը 4-հիդրօքսիցիկլոֆոսֆամիդն է, որը իր տաուտոմեր ալդոֆոսֆամիդի հետ գտնվում է հավասարակշռության մեջ։ Այնուհետև, ալդոֆոսֆամիդի մեծ մասը օքսիդանում է ալդեհիդ դեհիդրոգենազայի (ԱԼԴՀ) միջոցով վերածվելով կարբօքսիցիկլոֆոսֆամիդի։ Ալդոֆոսֆամիդի մյուս մասն էլ հեշտությամբ դիֆուզիայի է ենթարկվում անցնելով բջիջներ, որտեղ այն քայքայվում է երկու մասի՝ ֆոսֆորամիդ իպրիտի և ակրոլեինի։ Ցիկլոֆոսֆամիդի ակտիվ մետաբոլիտները ամուր կապվում են սպիտակուցների հետ և տարաբաշխվում են բոլոր հյուսվածքներում, ենթադրվում է, որ անցնում են պլացենտան և հայտնաբերվում են նաև կրծքի կաթում։

Այն ներառված է օքսազաֆոսֆորինային դեղամիջոցների խմբում։

Ցիկլոֆոսֆամիդի մետաբոլիտները մեզով արտազատվում են անփոփոխ ձևով, և դեղամիջոցի դոզավորումը պետք է համապատասխանեցվի երիկամային դիսֆունկցիայի հետ։ Լյարդի միկրոսոմային ֆերմենտների ակտիվության վրա ազդող դեղերը (օրինակ՝ ալկոհոլ, բարբիտուրատներ, ռիֆամպիցին կամ ֆենիտոին) կարող են բերել ցիկլոֆոսֆամիդի ակտիվ մետաբոլիտների նյութափոխանակման արագացման, մեծացնելով դեղի և՛ դեղաբանական, և՛ տոքսիկ ազդեցությունները․ մյուս կողմից, այդ ֆերմենտների ընկճողները (օրինակ՝  կորտիկոստերոիդներ, եռցիկլիկ հակադեպրեսանտներ կամ ալոպուրինոլ) բերում են ցիկլոֆոսֆամիդի իր մետաբոլիտների վերափոխման դանդաղեցման և դեղաբանական ու տոքսիկ ազդեցությունների նվազեցման։

Ցիկլոֆոսֆամիդը նվազեցնում է պլազմայի պսևդոխոլինէսթերազայի ակտիվությունը և կարող է բերել սուկցինիլխոլինի կիրառումից հետո զարգացող նյարդամկանային բլոկադայի երկարացման։ Եռցիկլիկ հակադեպրեսանտներն ու այլ հակախոլինէրգիկ միջոցներ կարող են բերել միզապարկի դատարկման դանդաղեցման և միզապարկի վրա ակրոլեինի ազդեցության երկարացման։

Ազդեցության մեխանիզմ
Ցիկլոֆոսֆամիդի հիմնական ազդեցությունը պայմանավորված է վերջինիս մետաբոլիտ ֆոսֆորամիդ իպրիտով։ Այս մետաբոլիտը առաջանում է այն բջիջներում, որտեղ ԱԼԴՀ-ի քանակը ցածր է։ Ֆոսֆորամիդ իպրիտը գուանինի N-7 դիրքում առաջացնում է տարբեր խաչվածքներ ԴՆԹ-ի շղթաների միջև և նրանց ներսում (այսպես կոչված միջշղթայական և ներշղթայական խաչվածքներ)։ Այս վնասումը անդարձելի է և բերում է բջջի ապոպտոզի։

Ցիկլոֆոսֆամիդն ունի հարաբերականորեն ցածր տիպիկ քիմիաթերապևտիկ տոքսիկություն, քանի որ ԱԼԴՀ-ը հարաբերական մեծ քանակներով հայտնաբերվում է ոսկրածուծի ցողունային բջիջներում, լյարդում և աղիների էպիթելում։ ԱԼԴՀ-ն պաշտպանում է այս ակտիվորեն պրոլիֆերացվող հյուսվածքները ֆոսֆորամիդ իպրիտի և ակրոլեինի տոքսիկ ազդեցություններից, վերածելով ալդոֆոսֆամիդը կարբօքսիցիկլոֆոսֆամիդի, որը չունի նախորդների տոքսիկ ազդեցությունները։ Սա պայմանավորված է նրանով, որ կարբօքսիցիկլոֆոսֆամիդը չի կարող ենթարկվել β-էլիմինացման (կարբօքսիլատը գործում է որպես էլեկտրոն-դոնոր, թույլ չտալով վերափոխումը), կանխելով ազոտային իպրիտի ակտիվացումն ու հաջորդող ալկիլացումը։

Ցիկլոֆոսֆամիդը խթանում է ադապտիվ իմունոթերապիայի իմունոմոդուլյատոր էֆեկտները։ Ենթադրվող մեխանիզմներն են․

 Նաիվ և ուռուցք-ճանաչող տիրոջ մոտ T-ռեգուլյատոր բջիջների (CD4+CD25+ T բջիջներ) էլիմինացիան
 T բջջային աճի գործոնների խթանում, ինչպես օրինակ՝ տիպ 1 ԻՖՆ, և/կամ
 Ստեղծում է իմունոլոգիական նիշա ուժեղացված ադոպտիվ փոխպատվաստման համար ստացված ուռուցք-ռեակտիվ էֆեկտոր T բջիջների համար։

Այսպիսով, ռեցիպիենտներին նախօրոք տալիս են ցիկլոֆոսֆամիդ նաիվ տիրոջ իմունիտետը խթանելու և ադոպտիվ T բջջային իմունոթերապիայի սխեման ուժեղացնելու համար, ինչպես նաև ակտիվ վակցինացիոն ծրագրի և օբյեկտիվ հակաուռուցքային իմունիտետի խթանման համար։

Պատմություն
Ինչպես նշել է Օ․ Մ․ Կոլվինը իր ցիկլոֆոսֆամիդի հայտնաբերման և դրա կլինիկական կիրառմանը վերաբերող հետազոտությունում,

Ֆոսֆորամիդային իպրիտը՝ ցիկլոֆոսֆամիդի հիմնական տոքսիկ արգասիքներից մեկը, սինթեզվել և նկարագրվել է Ֆրիդմանի և Սելիգմանի կողմից 1954թ․-ին … Հայտնի է, որ ֆոսֆատային խումբը միանալով ազոտի ատոմին կարող է ինակտիվացնել ազոտային իպրիտի մոլեկուլը, սակայն ֆոսֆատային կապը պետք է հեռացվի ստամոքսի քաղցկեղների և այլ ուռուցքների պարագայում, որոնք ունեն բարձր ֆոսֆամիդազային ակտիվություն։ Այնուամենայնիվ, հետազոտություններից պարզվել է, որը ցիկլոֆոսֆամիդի կլինիկական արդյունավետության դեպքում, ֆոսֆորամիդային իպրիտը ցիտոտոքսիկ է in vitro, և ունի ցածր թերապևտիկ ինդեքս in vivo։

Ցիկլոֆոսֆամիդը և ազոտային իպրիտի ածանցյալ, ալկիլացնող միջոց իֆոսֆամիդը ստեղծվել են Նորբերտ Բրոքի և ԱՍՏԱ-ի (այժմ՝ Բաքստեր Ուռուցքաբանություն) կողմից։ Բրոքը և իր թիմը սինթեզել և հետազոտել են ավելի քան 1000 օքսազաֆոսֆորինային բաղադրիչներ։ Նրանք ձևափոխել են հիմնական ազոտային իպրիտի մոլեկուլը ոչ տոքսիկ «փոխադրիչ» ձևի։ Այս փոխադրիչ ձևը նախադեղ էր, որն ակտիվ փոխադրվում էր ուռուցքային բջջի մեջ։ Արդեն բջջի ներսում, նախադեղը ֆերմենտների ազդեցությամբ վերածվում է ակտիվ, տոքսիկ ձևի։ Առաջին կլինիկական հետազոտությունները տպագրվել են 1950-ականների վերջերին։ 1959թ․-ին այն համարվեց 8-րդ հակաքաղցկեղային ցիտոտոքսիկ միջոցը, որը հաստատվեց Սննդի և դեղերի վերահսկողության վարչության կողմից։

Կազմակերպություն և մշակույթ
ՑՊ հապավումը հայտնի է բոլորին, չնայած բժշկական պրակտիկայում դեղամիջոցների անվանումների հապավումներն այնքան էլ չեն խրախուսվում։

Հետազոտություն
Իմուն համակարգի վրա վերջինիս ազդեցության պատճառով այն կիրառվում է կենդանիների հետազոտություններում։ Կրծողներին դեղամիջոցը ներարկվում է ներորովայնային՝ կամ մեկ դեղաչափ150մգ/կգ-ով կամ երկու դեղաչափ (150 և 100 մգ/կգ) բաժանված երկու օրվա մեջ։ Այս եղանակը կարող է կիրառվել  հետևյալ դեպքերում․ 
EPA-ը կարող է անհանգստացած լինել հետազոտվող որևէ մանրէի մարդու վրա ունեցած պոտենցիալ ախտաբանական ազդեցությամբ։ Այսպիսի մանրէների թեստավորման համար նրանց անհրաժեշտ է իմունաճնշված առնետներ։ 
Ցիկլոֆոսֆամիդը օգտագործվում է որպես դրական հսկիչ խումբ նոր դեղամիջոցի իմուն պատասխանը ստուգող հետազոտություններում։

Ծանոթագրություններ

Արտաքին հղումներ
 ԱՄՆ-ի Բժշկության ազգային գրադարան։ Դեղամիջոցի տեղեկատվական կայք – Ցիկլոֆոսֆամիդ

Հեպատոտոքսիններ
Առողջապահության Համաշխարհային Կազմակերպության անհրաժեշտ դեղեր
Նախադեղեր