Հեմոֆագոցիտային լիմֆոհիստիոցիտոզ

Հեմոֆագոցիտային լիմֆոհիստիոցիտոզ (ՀԼՀ), հայտնի նաև որպես հեմոֆագոցիտար լիմֆոհիստիոցիտոզ՝ հեմոֆագոցիտային համախտանիշ, հազվադեպ հանդիպող արյունաբանական խանգարում, որն ավելի հաճախ է հանդիպում երեխաների, քան մեծահասակների շրջանում։ Սա կյանքին սպառնացող ծանր գերբորբոքման հիվանդություն է, որն առաջանում է ակտիվացված լիմֆոցիտների և մակրոֆագերի չկարգավորված բազմացումից, և բնորոշվում է ձևաբանորեն բարորակ լիմֆոցիտների և մակրոֆագերի բազմացումով, որոնք արտադրում են բորբոքային ցիտոկինների մեծ քանակություններ։ ՀԼՀ-ն ցիտոկինային փոթորիկի համախտանիշներից մեկն է։ Հայտնի են հեմոֆագոցիտային լիմֆոհիստիոցիտոզի (ՀԼՀ) ժառանգվող և ձեռքբերովի պատճառներ։

Ախտանիշներ և ախտանշաններ
ՀԼՀ-ն, սովորաբար առաջանում է մեկ տարեկանից փոքր հասակում մոտավորապես դեպքերի 70 տոկոսում։ Ընտանեկան ՀԼՀ-ն պետք է կասկածվի, եթե քույրերի կամ եղբայրների մոտ ՀԼՀ է ախտորոշվում, կամ երբ ախտանշանները կրկնվում են բուժումը դադարեցնելուց հետո։ Ընտանեկան ՀԼՀ-ն աուտոսոմ ռեցեսիվ հիվանդություն է, հետևապես 25% հավանականություն կա, որ ընտանեկան ՀԼՀ-ով հիվանդ երեխայի քրոջ կամ եղբոր մոտ կզարգանա հիվանդությունը, 50% հավանականությամբ նրանք դեֆեկտիվ գենի կրողներ են (ինչը խիստ հազվադեպ է ասոցացված հիվադանալու որևէ ռիսկի հետ) և 25% հավանականությամբ առողջ են և չեն կրում դեֆեկտիվ գենը։

ՀԼՀ-ով հիվանդները, հատկապես, եթե մինչ այդ բուժում չեն ստացել, կարող են ինտենսիվ թերապիայի կարիք ունենալ։ Հետևապես, ՀԼՀ-ն պետք է ընդգրկվի ինտենսիվ բուժման բաժանմունքների տարբերակիչ ախտորոշման ցանկում, եթե հիվանդը ունի ցիտոպենիա և գերֆերիտինեմիա։ ՀԼՀ-ի վաղ փուլերում հաճախ հիվանդները հոսպիտալացվում են ներքին հիվանդությունների պալատներ։

ՀԼՀ-ն կլինիկորեն դրսևորվում է տենդով, լյարդի և փայծաղի մեծացումով, ավշային հանգույցների մեծացումով, մաշկի և աչքերի դեղին գունավորումով և ցանավորմամբ։ Լաբորատոր գտածոները ներառում են եռգլիցերիդների բարձրացած մակարդակ, ֆիբրինոգենի ցածր մակարդակ, տրանսամինիտ և ֆերիտինի բարձր քանակներ։

Պատճառներ
Առաջնային ՀԼՀ-ն առաջանում է ֆունկցիայի կորստով (օրինակ ինակտիվացնող) մուտացիաներից գեներում, որոնք կոդավորում են ցիտոտոքսիկ T բջիջների և NK բջիջների կողմից ախտածինները, ինչպիսիք են էպշտեյն-Բարի վիրուսը (ԷԲՎ) կամ Դենգե վիրուսը կրող թիրախ բջիջները սպանելու համար օգտագործվող սպիտակուցները։ Նշված մուտացիաները ներառում են հետևյալ գեները․ UNC13D, STX11, RAB27A, STXBP2, LYST, PRF1, SH2D1A, BIRC4, ITK, CD27, և MAGT1.

Երկրոդային ՀԼՀ-ն (եՀԼՀ) ասոցաված է, և, հավանաբար, խթանվում է չարորակ և ոչ չարորակ հիվանդություններով, որոնք ևս թուլացնում են իմուն համակարգի ունակությունը գրոհելու ԷԲՎ-վարակված բջիջները։ Չարորակ նորագոյացությունները, որոնք ասոցացված են երկրորդային ՀԼՀ-ի հետ, ներառում են T-բջջային լիմֆոման, B-բջջային լիմֆոման, սուր լիմֆոցիտային լեյկեմիան, սուր միելոյիդ լեյկեմիան և միելոդիսպլաստիկ համախտանիշը։ Ոչ չարորակ հիվանդությունները, որոնք երկրորդային ՀԼՀ են առաջացնում, ներառում են աուտոիմուն հիվանդություններ, ինչպիսիք են յուվենիլ Կավասակիի հիվանդությունը, համակարգային կարմիր գայլախտը, յուվենիլ և մեծահասակների Սթիլի հիվանդությունը և ռևմատոյիդ արթրիտը, իմունոդեֆիցիտային խանգարումներ, ինչպիսիք են՝ ծանր համակցված իմունոդեֆիցիտը, Դի-Ջորջի համախտանիշը, Վիսկոթ-Օլդրիչի համախտանիշը, ատաքսիա-տելեանգիէկտազիա համախտանիշը և բնածին դիսկերատոզը, ինչպես նաև ինֆեկցիաներ, որոնք առաջացել են հետևյալ հարուցիչներով․ ԷԲՎ, ցիտոմեգալովիրուս, ՄԻԱՎ/ՁԻԱՀ, բակտերիաներ, նախակենդանիներ, սնկեր և SARS-CoV-2։ Երկրորդային ՀԼՀ-ները կարող են առաջանալ նաև յատրոգեն պատճառներից, ինչպիսիք են ոսկրածուծի և այլ օրգանի փոխպատվաստումները, քիմիոթերապիան, կամ դրանց պատճառով տրվող իմունաճնշիչ ագենտներ։

ՀԼՀ բոլոր դեպքերի շուրջ 33%-ը, Ասիական ՀԼՀ պատճառների շուրջ 75%-ը և SH2D1A (տես X-շղթայակցված լիմֆոպրոլիֆերատիվ հիվանդություն տիպ 1) մուտացիայով առաջացող ՀԼՀ-ի մոտ 100%-ը կապակցված է և առաջանում ու զարգանում է ԷԲՎ ինֆեկցիայի պատճառով։ ՀԼՀ-ի նշված դեպքերը ընգրկվում են Էպշտեյն-Բարի վիրուս-ասոցացված լիմֆոպրոլիֆերատիվ հիվանդությունների կազմում և նշվում են որպես ԷԲՎ+ՀԼՀ։

Գենետիկա

Հինգ գենետիկ տիպեր են նկարագրված (FHL1, FHL2, FHL3, FHL4, և FHL5), 1-ը 50,000-ից հիվանդության ընդհանուր տարածվածությամբ և սեռերի միջև հավասար բաշխումով։ 5 պատճառական գեների (PRF1 (FHL2), UNC13D (FHL3), STX11 (FHL4), և STXBP2 (FHL5)) մոլեկուլյար գենետիկական թեստավորումը կլինիկորեն հասանելի է։ Ընտանեկան հեմոֆագոցիտար լիմֆոհիստիոցիտոզի (ԸՀԼ) ախտանշանները սովորաբար ի հայտ են գալիս կյանքի առաջին ամիսներին և կարող են զարգանալ նույնիսկ ներարգանդային կյանքում։ Այնուամենայնիվ, որոշ դեպքերում արձանագրված են մանկական հասակում և նույնիսկ երիտասարդ հասուն տարիքում հիվանդության սիմպտոմատիկ դրսևորման դեպքեր։

ԸՀԼ-ի հինգ ենթատիպերից յուրաքանչյուրն ասոցացված է սպեցիֆիկ գենի հետ․
 FHL1: HPLH1
 FHL2: PRF1 (Պերֆորին)
 FHL3: UNC13D (Munc13-4)
 FHL4: STX11 (Սինտաքսին 11)
 FHL5: STXBP2 (Սինտաքսին կապող սպիտակուց 2)/UNC18-2

Տիպ 2 ընտանեկան հեմոֆագոցիտար լիմֆոհիստիոցիտոզի դեպքերի գրեթե կեսը պայմանավորված են PRF1 գենի երկալել մուտացիաներով։

Ախտաֆիզիոլոգիա 
Հիմքում ընկած պատճառները, թե ժառանգված, թե ձեռքվերովի հիվանդության դեպքում, հարուցիչների հանդիպելիս, հանգեցնում են չկարգավորված իմուն պատասխանի։ Թուլացած NK-բջջային ցիտոտոքսիկությունը ՀԼՀ-ի հիմնական դրսևորումներից է։ ԸՀԼ-ի բոլոր գենետիկական դեֆեկտներն առնչվում են հատիկ-կախյալ ցիտոտոքսիկությանը։ Վարակված և անտիգեն ներկայացնող բջիջների հեռացման և իմուն պատասխանի սահմանափակման այս անունակությունը հանգեցնում է չկարգավորվող բազմացման և իմուն համակարգի ակտիվացման, մեծ քանակությամբ ցիտոկինների արտազատումով։ Այս բջիջներն այնուհետ կարող են ինֆիլտրացնել օրգանները, անջատելով էլ ավելի շատ ցիտոկիններ, ինչը և պայմանավորում է հիվանդության կլինիկական պատկերը։ Տենդը առաջանում է IL-1-ով, IL-6-ով և TNF-alpha-ով, իսկ ցիտոպենիան TNF-alpha-ի և TNF-gamma-ի արյունաստեղծումն ընկճելու ունակության հետևանքն է։ TNF-alpha-ն և TNF-gamma-ն կարող են նաև հանգեցնել լիպոպրոտեինային լիպազայի ընկճման կամ խթանել եռգլիցերիդների արտադրությունը։ Ակտիվացած մակրոֆագերը ֆերիտին և պլազմինոգենի ակտիվատոր են արտազատում, հանգեցնելով գերֆիբրինոլիզի։

Ախտորոշում
Արյան ընդհանուր հետազոտությունը, սովորաբար, ի ցույց է դնում արյան բջիջների նվազած քանակները, ներառյալ արյան կարմիր բջիջների, սպիտակ բջիջների և թրոմբոցիտների քանակների նվազումը։ Ոսկրածուծի հետազոտության միջոցով հնարավոր է հեմոֆագոցիտոզ հայտնաբերել։ Լյարդի ֆունկցիոնալ թեստերի արդյունքները հիմնականում բարձրացած են լինում։ Սպիտակուց ալբումինի ցածր քանակությունը արյան մեջ ևս հաճախ է հանդիպում։

Շիճուկի C ռեակտիվ սպիտակուցը, էրիթրոցիտների նստեցման արագությունը և ֆերիտինը զգալիորեն բարձրացած են լինում։ Երեխաներր շրջանում ֆերիտինի 10000-ից բարձր մակարդակը շատ զգայուն և յուրահատուկ ցուցանիշ է ՀԼՀ-ի ախտորոշման համար, սակայն ֆերիտինի ախտորոշիչ արժեքը ավելի փոքր է ՀԼՀ-ով մեծահասակների շրջանում։

Շիճուկի ֆիբրինոգենի մակարդակը սովորաբար ցածր է և D-դիմերի մակարդակը հիմնականում բարձրացած է լինում։

Սֆինգոմիելինազը բարձրացած է լինում։

Ոսկրածուծի հետազոտությունը հիստիոցիտոզ է երևան բերում։

Դասակարգում
Առաջնային ՀԼՀ-ն, որը նաև հայտնի է որպես ընտանեկան հեմոֆագոցիտային լիմֆոհիստիոցիտոզ (ԸՀԼ), կամ ընտանեկան էրիթրոֆագոցիտային լիմֆոհիստիոցիտոզ, աուտոսոմ-ռեցեսիվ խանգարումների հետերոգեն խումբ է, որն ավելի տարածված է ազգակացական կապեր ունեցող ամուսինների երեխաների շրջանում։

Երկրորդային հեմոֆագոցիտային լիմֆոհիստիոցիտոզն (ձեռքբերովի հեմոֆագիցտային լիմֆոհիստիոցիտոզ) առաջանում է ուժեղ իմուն ակտիվացիայից հետո, ինչպիսին է իմուն պատասխանը համակարգային ինֆեկցիայի, իմունոդեֆիցիտի կամ չարորակ նորագոյացության դեպքում։

Հիվանդության երկու ձևն էլ բնութագրվում են T լիմֆոցիտների և մակրոֆագերի չափազանց ուժեղ ակտիվացումով, որն անխուսափելիորեն հանգեցնում է կլինիկական և արյունաբանական շեղումների և մահվան, բուժման բացակայության դեպքում։

Կենտրոնական նյարդային համակարգում բորոբոքումով սահմանափակված ՀԼՀ-ի տիպ է նկարագրված։

Ախտորոշման չափանիշներ
ՀԼՀ-ի ներկայիս (2008) ախտորոշիչ չափանիշները հետևյալն են․

1. Մոլեկուլյար ախտորոշում, որը համապատասխանում է ՀԼՀ-ին։ Սա ներառում է PRF1-ի, UNC13D-ի, կամ STX11-ի ախտաբանական մուտացիաների հայտնաբերումը ԿԱՄ

2. Ստորև նշված ութ չափանիշներից հինգի լրացումը․
 Տենդ (որը սահմանվում է, որպես մարմնի ջերմաստիճան >100.3 °F, >38 °C)
 Փայծաղի մեծացում
 Արյան բջիջների նվազած քանակությունների, որոնք ախտահարում ենն ամենաքիչը երկու բջջային գծերը պերիֆերիկ արյան մեջ։
 Հեմոգոլբին <9 g/100 մլ (նորածինների շրջանում <4 շաբաթական։ հեմոգլոբին<10 g/100 ml) (սակավարյունություն)
 Թրոմբոցիտներ <100×109/L (թրոմբոցիտոպենիա)
 Նեյտրոֆիլներ <1×109/L (նեյտրոպենիա)
 Եռգլիցերիդների բարձրացած քանակություններ արյան մեջ (քաղցած վիճակում, մեծ կամ հավասար 265 մգ/100 մլ) և/կամ ֆիբրինոգենի նվազած քանակություններ արյան մեջ (≤ 150 մգ/100 մլ)
 Ֆերիտին ≥ 500 նգ/մլ
 Հեմոֆագոցիտոզ ոսկրածուծում, փայծաղում կամ ավշային հանգույցներում
 Բնական քիլեր բջիջների ցածր կամ բացակայող ակտիվություն
 Լուծելի CD25 ( IL-2-ի լուծելի ռեցեպտոր) >2400 Մ/մլ (կամ տեղային լաբորատորիայի ցուցանիշով)

Ընտանեկան ՀԼՀ-ի դեպքում պետք է չլինի նորագոյացության ոչ մի դրսևորում։

Ոչ բոլոր ութից հինգ չափանիշներն են անհրաժեշտ մեծահասակների մոտ ՀԼՀ-ի ախտորոշման համար, և կասկածի ցածր շեմք է անհրաժեշտ ախտորոշման համար, քանի որ ուշացած արդյունքները նշանակալիորեն մեծացնում են մահացությունը։ Վերոնշյալ ախտորոշիչ չափանիշները մշակվել են մանկական պոպուլյացիաներում և պատշաճ կերպով չեն գնահատվել ՀԼՀ-ով մեծահասակների վրա տարածելու համար։ ՀԼՀ-ի ախտորոշուման ճշգրտությունը մեծացնելու համար փորձ է արվել օգտագործել HScore-ը, որը կարող է օգտագործվել ՀԼՀ-ի անհատական ռիսկը հաշվարկելու նպատակով։ Մեծահասակների շրաջնում, լուծելի IL-2-ի ընկալիչը ՀԼՀ-ի շատ զգայուն ցուցանիշ է, և ունի ՀԼՀ-ն բացառելու 100% զգայությամբ 2400 Մ/մլ շեմք (2400 Մ/մլ-ից պակաս լինելու դեպքում հիվանդությունը բացառվում է) և օպտիմալ 2515 Մ/մլ շեմք, ախտորոշումը հաստատելու համար (2515 Մ/մլ-ից ավել լինելու դեպքում հիվանդությունը հաստատվում է 100% զգայունությամբ և72.5% սպեցիֆիկությամբ), >10 000 Մ/մլ ի դեպքում 93% սպեցիֆիկությամբ։

Տարբերակիչ ախտորոշում
ՀԼՀ-ի տարբերակիչ ախտորոշումը ներառում է երկրորդային ՀԼՀ-ն և մակրոֆագերի-ակտիվացման համախտանիշը, կամ այլ առաջնային իմունոդեֆիցիտներ, որոնք դրսևորվում են հեմոֆագոցիտային լիմֆոհիստիոցիտոզով, ինչպիսին է X-շղթայակցված լիմֆոպրոլիֆերատիվ հիվանդությունը։

Այլ վիճակները, որոնք կարող են շփոթության առարկա դառնալ, ներառում են աուտոիմուն լիմֆոպրոլիֆերատիվ համախտանիշը։ Որպես ուժեղ բորբոքման համախտանիշ, այն նաև կարիք կա տարբերակելու սեպսիսից, ինչը կարող է բավականին դժվար լինել։

Ձեռքբերովի, կամ երկրորդային ՀԼՀ-ի ախտորոշումը սովորաբար իրականացվում է վիրուսային, բակտերիալ, սնկային կամ պարազիտային ինֆեկցիաների կամ լիմֆոմայի, աուտոիմուն հիվանդության, մետաբոլիկ հիվանդության հետ կապակցման շրջանակներում։ Ձեռքբերովի ՀԼՀ-ի դեպքում կարող է NK-բջիջների նորմալ կամ գերազանցապես նվազած ակտիվություն դիտվել։

Գրիսցելլիի համախտանիշ
Կարևոր է ՀԼՀ-ն Գրիսցելլիի համախտանիշից (տիպ 2) տարբերակելը։ Վերջինս հազվադեպ հանդիպող աուտոսոմ ռեցեսիվ հիվանդություն է, որը դրսևորվում է մասնակի ալբինիզմով, հեպատոսպլենոմեգալիայով, պանցիտոպենիայով, հեպատիտով, իմունոլոգիական անոմալիաներով և լիմֆոհիստիոցիտոզով։ Դեպքերի մեծամասնությունն ախտորոշվում է 4 ամսականից 7 տարեկան հասակում, միջինում՝ 17 ամսականում։

Գրիսցելլիի համախտանիշի երեք ձև է հայտնի․ տիպ 1-ը ունի նյարդաբանական դրսևորումներ և MYO5A-ի մուտացիա։ Կանխատեսումը կախված է նյարդաբանական դրսևորումների ծանրությունից։ Տիպ 2-ը ունի RAB27A մուտացիա և հեմոֆագոցիտային համախտանիշ, T-բջիջների և մակրոֆագերի անոմալ ակտիվացումով։ Այս տիպի կանխատեսումը, չբուժվելու դեպքում, մահն է։ Տիպ 3-ը մելանոֆիլինի մուտացիայով ձևն է, որը դրսևորվում է մասնակի ալբինիզմով։ Այս տիպը վտանգավոր չէ։

Բուժում
Երկրորդային դեպքերում, ցուցված է պատճառ հանդիսացող հիվանդության բուժումը, եթե դա հնարավոր է։ Ի հավելում վերջինիս, նաև ցուցված է հենց ՀԼՀ-ի բուժում։

Մինչդեռ ՀԼՀ-ի օպտիմալ բուժումը դեռևս քննարկման փուլում է, ժամանակակից բուժման ռեժիմները սովորաբար ներառում են բարձր դեղաչափերով կորտիկոստերոյիդներ, էտոպոզիդ և ցիկլոսպորին։ Ներերակային իմունոգլոբուլինը ևս օգտագործվում է։ Մեթոտրեքսատը և վինկրիստինը ևս կարող են օգտագործվել։ Բուժման այլ միջոցներից է ցիտոկինային թիրախային թերապիան։

2018-ի նոյեմբերի 20-ին, ՈՒԴՆԿ-ն (FDA) հաստատեց հակա-IFN-gamma մոնոկլոնալ հակամարմին՝ էմապալումաբը (Գամիֆանտ վաճառքային անվանումով) մանկական և մեծահասակների ՀԼՀ-ի բուժման համար։

2021-ի հոկտեմբերին Անգլիայի Ազգային Առողջապահական Ծառայությունը (NHS England) <<կլինիկական ներմուծման քաղաքականություն>> հրապարակեց․ <<Անակինրան մեծահասակների և ցանկացած տարիքի երեխաների Հեմոֆագոցիտային Լիմֆոհիստիոցիտոզի բուժման մեջ>>, թույլ տալով, որպեսզի Անակինրան (ինտերլեյկին 1 ընկալչի փոփոխված ռեկոմբինանտ անտագոնիստ) օգտագործվի ՀԼՀ-ի բուժման մեջ։

Կանխատեսում

Ընդհանուր մահացության կանխատեսումը 50% է կազմում։ Վատ կանխատեսման գործոնները ներառում են ՀԼՀ-կապակցված չարորակ նորագոյացությունը, որի դեպքում հիվանդների կեսը մահանում 1․4 ամսվա ընթացքում, համեմատած ոչ-ուռուցք կապակցված ՀԼՀ հիվանդների հետ, որոնց կեսը մահանում է 22․8 ամիս անց։

Երկրորդային ՀԼՀ-ն որոշ անձանց շրջանում կարող է ինքնասահմանափակվող լինել, քանի որ այդ հիվանդները ունակ են ամբողջությամբ լավանալու զուտ աջակցող բուժումից (օրինակ՝ միայն ն/ե իմունոգլոբուլին) հետո։ Այնուամենայնիվ ամբողջական երկարաժամկետ ռեմիսիան առանց ցիտոտոքսիկ և իմունաճնշիչ բուժումների քիչ հավանական է ՀԼՀ-ով մեծահասակների մեծամասնության, և հատկապես նրանց շրջանում, ում կենտրոնական նյարդային համակարգն է (օրինակ՝ գլխուղեղ և/կամ ողնուղեղ) ընդգրկված։

Պատմություն
ՀԼՀ-ի առաջին դեպքը հրատարակվել է 1939-ին <<ՀԻՍՏԻՈՑԻՏԱՅԻՆ ՈՍԿՐԱԾՈՒԾԱՅԻՆ ՌԵՏԻԿՈՒԼՈԶ>> անվանման տակ։ Երկրորդ դեպքը նկարագրվել է 1952-ին, որը և փոփոխել է հիվանդության անվանումը։

Հետազոտություններ 
Վերջերս հրապարակված համակարգային վերլուծությունը պարզել է, որ ՀԼՀ-ով հիվանդների 97.2%-ը տենդ ունի, լյարդի մեծացում դիտվել է 70.2%-ի շրջանում, 78.4%-ի շրջանում դիտվել է փայծաղի չափերի մեծացում, թրոմբոցիտոպենա՝ 90.1% դեպքերում, և սակավարյունություն 76.0%-ի շրջանում, և շիճուկային ֆերիտինը ≥500 μg/L 97.1%-ի մոտ։ Հիվանդությունից ընդհանուր մահացությունը կազմել է 14.6%։

Ծանոթագրություններ 

Արյան հիվանդություններ
Իմունային համակարգի հիվանդություններ
Գենետիկ հիվանդություններ և խանգարումներ
Հազվադեպ հանդիպող հիվանդություններ
Աուտոիմուն հիվանդություններ
Աուտոսոմ ռեցեսիվ հիվանդություններ
Իմուն համակարգի խանգարումներ
Հիստիոցիտոզ
Արյունաբանություն
Իմունոլոգիա
Ցիտոկինային փոթորիկի հանախտանիշներ
Համակարգային բորբոքման համախտանիշ