Մետաբոլիկ ացիդոզ

Մետաբոլիկ ացիդոզ, կամ նյութափոխանակային ացիդոզ, օրգանիզմի թթվահիմնային հավասարակշռության խախտման տեսակ է։ Սահմանվում է որպես ախտաբանական վիճակ, երբ առանց հակազդման, օրգանիզմում բարձրանում է ջրածնի իոնների () և իջնում բիկարբոնատ () իոնների կոնցենտրացիան։ Մետաբոլիկ ացիդոզի հիմքում ընկած են երեք հիմնական պատճառներ․ օրգանիզմում թթուների մեծաքանակ արտադրությունը, բիկարբոնատի կորուստը և երիկամների կողմից ավելցուկ թթուների դուրս բերման խանգարումը։ Մետաբոլիկ ացիդոզը կարող է հանգեցնել ացիդեմիայի (թթվարյունություն), որը սահմանվում է որպես զարկերակային արյան pH-ի ցուցանիշի իջեցում 7.35-ից։ Ացիդեմիան և ացիդոզը միշտ չէ, որ պարտադիր համադրվում կամ հակադրվում են․ pH-ը և ջրածնի իոնների կոնցենտրացիան կախված են նաև թթվահիմնային հավասարակշռության միաժամանակ առկա այլ խանգարումներից, այսինքն՝ մետաբոլիկ ացիդոզով պացիենտների շրջանում pH-ի մակարդակը կարող է լինել ինչպես ցածր այնպես էլ բարձր արժեքների սահմաններում։

Սուր մետաբոլիկ ացիդոզը, որը տևում է րոպեներից մինչև մի քանի օր, հաճախ առաջանում է ծանր հիվանդությունների ժամանակ և որպես կանոն հետևանք է օրգանիզմում մեծ քանակությամբ օրգանական թթուների սինթեզի (կետոններ՝ կետոացիդոզի ժամանակ կամ կաթնաթթու (լակտատ)՝ լակտատացիդոզի ժամանակ)։ Քրոնիկ մետաբոլիկ ացիդոզի պարագայում, որի տևողությունը շաբաթներից մինչև տարիներ է, պատճառը կարող է լինել երիկամների ֆունկցիայի խանգարումը (երիկամի քրոնիկ հիվանդություն) և/կամ բիկարբոնատների կորուստը։ Սուր մետաբոլիկ ացիդոզի ժամանակ հոսպիտալացվածների շրջանում հիմնականում տուժում է սիրտ-անոթային համակարգը, իսկ քրոնիկ մետաբոլիկ ացիդոզի դեպքում հիմնականում ախտահարվում են մկանները, ոսկրերը, երիկամը և սիրտ-անոթային համակարգը։

Նշաններ և ախտանիշներ

Սուր մետաբոլիկ ացիդոզ 
Ախտանիշները ոչ սպեցիֆիկ են, հստակ ախտորոշումը կարող է դժվար լինել, քանի դեռ պացիենտների մոտ չկա զարկերակային արյան գազային կազմի նմուշառման հստակ ցուցում։ Ոչ սպեցիֆիկ ախտանիշներից են սրտխփոցը, գլխացավը, գիտակցական խանգարումները, օրինակ՝ տագնապային համախտանիշ, որը հետևանք է թթվածնաքաղցի (հիպոքսիա), տեսողության սրացման նվազումը, սրտխառնոցը, փսխումը, ցավը որովայնի շրջանում, ախորժակի փոփոխությունները, քաշի ավելացումը, մկանային թուլությունը, ոսկրային ցավերը և հոդացավերը։ Սուր մետաբոլիկ ացիդոզի ժամանակ կարող են ի հայտ գալ խոր, կտրուկ շնչառական շարժումներ՝ Կուսմաուլի ախտաբանական շնչառություն, ինչը որպես կանոն ասոցացվում է դիաբետիկ կետոացիդոզի հետ։ Կտրուկ ու խոր շնչառական ակտերը նպաստում են ավելի մեծ քանակով ածխաթթու գազի արտաշնչմանը, ինչը բերում է պլազմայում ածխաթթվի կոնցենտրացիայի նվազմանը․ սա հանդիսանում է կոմպենսատոր մեխանիզմ՝ շնչառական ալկալոզ։ Որպես կանոն կոմպենսատոր շնչառական ալկալոզի հետևանքով ալկալեմիա չի զարգանում։

Ծանր ացիդեմիան կարող է հանգեցնել հետևյալ նյարդաբանական և սրտային բարդությունների․

նյարդաբանական․ լեթարգիա, ստուպոր, կոմա, ցնցումներ
 սրտային․ սրտի ռիթմի խանգարում (օր՝ փորոքային հաճախասրտություն) և էպինեֆրինի հանդեպ զգայունության իջեցում, երկու դեպքում էլ արդյունքում զարգանում է թերճնշում։

Ֆիզիկալ զննմամբ կարող են հայտնաբերվել որևէ հիվանդության նշաններ, բայց որպես կանոն զննման տվյալները առանց նշանակալի շեղումների են։ Գանգուղեղային նյարդերի ախտահարում դիտվում է էթիլենգլիկոլով թունավորման ժամանակ, իսկ ցանցաթաղանթի այտուցը կարող է լինել մեթանոլով թունավորման նշան։

Քրոնիկ մետաբոլիկ ացիդոզ 
Քրոնիկ մետաբոլիկ ացիդոզի ժամանակ դիտվում են ոչ սպեցիֆիկ ախտանիշներ։ Այն կարող է հեշտորեն ախտորոշվել չափելով արյան պլազմայում բիկարբոնատի մակարդակը այն պացիենտների շրջանում, ովքեր ունեն երիկամի քրոնիկ հիվանդություն (ԵՔՀ)։ G3-G5 աստիճանի ԵՔՀ ունեցող պացիենտները պետք է ռուտին հետազոտություններ անցնեն մետաբոլիկ ացիդոզի կապակցությամբ։

Ախտորոշում և պատճառներ
Մետաբոլիկ ացիդոզի ժամանակ դիտվում է արյան պլազմայի pH-ի նվազում և պլազմայի բիկարբոնատի մակարդակի աննորմալ իջեցում <22 մԷք/լ-ից (նորման՝ 22-29 մԷք/լ)։ Այնուամենայնիվ, եթե պացիենտի մոտ միաժամանակ առկա են թթվահիմնային հավասարակաշռության այլ խանգարումներ, ապա pH-ի մակարդակը կարող է լինել նորմայից ցածր, նորմալ կամ նույնիսկ բարձր։ Քրոնիկ շնչառական ալկալոզի բացակայության պարագայում մետաբոլիկ ացիդոզը կարող է կլինիկորեն ախտորոշվել արյան պլազմայում բիկարբոնատի մակարդակը չափելով, ինչը արյան ստանդարտ հետազոտություններից է։ Մետաբոլիկ ացիդոզի ճշգրիտ ախտորոշման համար պարտադիր պետք է դիտարկել ժամանակի ընթացքում բիկարբոնատի մակարդակի փոփոխությունները, եթե բիկարբոնատի մակարդակի նախնական տվյալները անհասանելի են, ապա միայն մեկ չափման տվյալները կարող են սխալ վերլուծվել։

Պատճառներ 
Մետաբոլիկ ացիդոզ զարգանում է, երբ օրգանիզմում անկանոն արտադրվում են չափից շատ թթուներ (օր՝ կաթնաթթու), երբ առկա է բիկարբոնատների կորուստ կամ երիկամները ի վիճակի չեն հեռացնել օրգանիզմից բավարար չափով թթվային միացություններ։

Քրոնիկ մետաբոլիկ ացիդոզը շատ հաճախ առաջանում է երիկամների ամոնիոգենեզի խանգարման հետևանքով, երբ երիկամների՝ թթուներ հեռացնելու տարողունակությունը նվազած է։ Տիպային արևմտյան սննդակարգը օրեկան ներառում է 75-100 մԷք թթու։ Երիկամների նորմալ ֆունկցիայով մարդկանց շրջանում երիկամները ունակ են արտադրել բավարար քանակությամբ ամոնիակ այդ սննդային թթուներից ազատվելու համար։ Երիկամի ֆունկցիայի նվազման հետ մեկտեղ երիկամների խողովակները կորցնում են ավելցուկային թթուն հեռացնելու ունակությունը, ինչը հանգեցնում է ավելցուկ թթվի բուֆերացմանը (չեզոքացմանը) արդեն պլազմայի բիկարբոնատի օգնությամբ, ինչպես նաև ներգրավվելով ոսկրերը և մկանային պահուստները։

Սուր մետաբոլիկ ացիդոզի պատճառները բազմաթիվ են, և ավելի դյուրին է դրանք դասակարգել ըստ անիոնային տարբերության։ Մետաբոլիկ ացիդոզի հիմնական տեսակների դասակարգման տեսանկյունից անիոնային տարբերություն կոչվող կլինիկական գործիքը բավարար կիրառական է։ Այն հավասար է պլազմայում նատրիումի (135-145 մմոլ/լ)  և կալիումի (3,5-5,0 մմոլ/լ) իոնների կոնցենտրացիայի գումարի և քլորիդ (նորմայում՝ 96-106 մմոլ/լ) ու բիկարբոնատ (նորմայում՝ 22-29 մմոլ/լ) անիոնների կոնցենտարցիայի գումարի տարբերությանը․

Անիոնային տարբերություն = ([Na+] + [K+]) − ([Cl−] + [HCO])

Քանի որ նատրիումը հիմնական արտաբջջային կատիոնն է, իսկ քլորիդն ու բիկարբոնատը հիմնական անիոններն են, ապա հաշվարկի արդյունքում կստանանք պլազմայի մնացյալ իոնների կոնցենտրացիան։ Նորմայում այս տարբերությունը կազմում է 8-16 մմոլ/լ (12±4): Բարձր անիոնային տարբերություն (օրինակ՝ >16մմոլ/լ) կարող է դիտվել մետաբոլիկ ացիդոզի մի շարք դեպքերում, երբ օրգանիզմում կուտակվում են այլ թթուներ, ինչպիսք են որոշ թունավորումները, լակտատացիդոզը և կետոացիդոզը։ Կարևոր է նշել, որ անիոնային տարբերությունը կարող է սխալմամբ հաշվարկվել որպես նորմալ նատրիումի մակարդակի նմուշառման և չափման սխալի պատճառով, օրինակ՝ ծանր հիպերտրիգլիցերիդեմիայի ժամանակ։ Անիոնային տարբերությունը կարող է բարձրացած լինել պլազմայի այլ կատիոնների հարաբերական ցածր մակարդակի պատճառով (օրինակ՝ կալցիում կամ մագնեզիում)։

Բարձր անիոնային տարբերությամբ մետաբոլիկ ացիդոզ (HAGMA, անգլ․՝ High Anion Gap Metabolic Acidosis)

Բարձր անիոնային տարբերության պատճառներից են․ 
 Լակտատացիդոզ
 Կետոացիդոզ (օր՝ դիաբետիկ, ալկոհոլային կամ երկարատև սով)
 Երիկամի քրոնիկ հիվանդություն
 Անցողիկ 5-օքսոպրոլինեմիա, ինչը հետևանք է բարձր դոզայով երկարատև ացետամինոֆենի օգտագործման (հաճախ հանդիպում է սեպսիսի, լյարդային անբավարարության, երիկամային անբավարարության կամ թերսնուցման դեպքում)
 Թունավորում․
Սալիցիլատներ, մեթանոլ, էթիլենգլիկոլ
Օրգանական թթուներ, պարալդեհիդ, էթանոլ, ֆորմալդեհիդ
Շմոլ գազ, ցիանիդներ, իբուպրոֆեն, մետֆորմին
 Պրոպիլենգլիկոլ (մետաբոլիզվում է L և D-լակտատի և հաճախ դիտվում է ԻԹԲ-ում որոշակի ներերակային դեղերի ներմուծման դեպքում)։ 
 Ծավալային ռաբդոմիոլիզ
Իզոնիազիդ, երկաթ, ֆենելզին, տրանիլցիպրոմին, վալպրոատ, վերապամիլ
Տոպիրամատ
Սուլֆատներ

Նորմալ անիոնային տարբերությամբ մետաբոլիկ ացիդոզ (NAGMA, անգլ․՝ Normal Anion Gap Metabolic Acidosis)

Նորմալ անիոնային տարբերությամբ ացիդոզի պատճառներից են․

 Ոչ օրգանական թթուների ավելցուկ
 HCl-ի կամ -ի ներարկում կամ սննդընդունում
 Ստամոքսաղիքային տրակտով հիմքերի կորուստ
Փորլուծություն
 Բարակ աղու ֆիստուլա/դրենավորում
 Վիրահատական ճանապարհով մեզի հեռացում աղիներով
 Երիկամներով հիմքերի կորուստ և/կամ թթուների պահում 
 Երիկամային մոտակա (պրոքսիմալ) խողովակային ացիդոզ
 Երիկամային հեռակա (դիստալ) խողովակային ացիդոզ
Գերսնուցում
Ադիսոնի հիվանդություն
Ացետազոլամիդ
Սպիրոնոլակտոն
 Ֆիզիոլոգիական լուծույթի (Na-ի 0,9%-անոց) մեծ քանակությամբ ներարկում

Տարբերակիչ ախտորոշումը իրականացնելուց հետո անհրաժեշտ է կատարել նաև այլ հետազոտոթյուններ՝ տարածված տոքսինների սկրինինգ, երիկամների ռադիոլոգիական հետազոտություն՝ զուգահեռաբար գնահատելով էլեկտրոլիտների (ներառյալ քլորիդներ), գլյուկոզի, երիկամի ֆունկցիայի և արյան ընդհանուր անալիզի տվյալները։ Մեզի ընդհանուր անալիզով կարող է հայտնաբերվել մեզի թթվայնացում (սալիցիլատներով թունավորում) կամ հիմնայնացում (երիկամային խողովակային ացիդոզ տիպ I)։ Կետոացիդոզի դեպքում մեզում կարող են հայտնաբեվել նաև կետոններ։ Շատ կարևոր է տարբերակել նաև ացիդոզ-մակածված գերօդափոխությունը (հիպերվենտիլյացիա) և բրոնխիալ ասթման, հակառակ դեպքում բուժումը կարող է հանգեցնոլ ոչ ադեկվատ բրոնխալայնացման։

Ախտաֆիզիոլոգիա

Կոմպենսատոր մեխանիզմներ
Մետաբոլիկ ացիդոզը բնորոշվում է բիկարբոնատի () ցածր կոնցենտրացիայով, ինչը կարող է պայմանավորված լինել մեծ քանակով թթուների արտադրությամբ (օրինակ՝ կետոններ կամ կաթնաթթու), -ի մեծաքանակ կորստով երիկամներով կամ ստամոքսաղիքային տրակտով և բավարար քանակությամբ  սինթեզելու անկարողությամբ։ Սրանով է բացատրվում թթուների և հիմքերի միջև հավասարակաշռության պահպանման կարևորությունը, որն անհրաժեշտ է օրգանների, հյուսվածքների և բջիջների նորմալ կոնսագործունեության համար։

Օրգանիզմը կարգավորում է արյան pH-ը հետևյալ չորս բուֆերային մեխանիզմներով․

 Բիկարբոնատային բուֆերային համակարգ
 Ներբջջային բուֆեր, որի միջոցով տեղի է ունենում ջրածնի իոնների կապում տարատեսակ մոլեկուլների կողմից՝ սպիտակուցներ, ֆոսֆատներ և ոսկրային կարբոնատ
 Շնչառական կոմպենսացիա․ գերօդափոխությունը կարող է բերել օրգանիզմից ավելի մեծ քանակով ածխաթթու գազի հեռացման և այդ կերպ բարձրացնի արյան pH-ը 
 Երիկամային կոմպենսացիա

Բուֆեր
Մետաբոլիկ ացիդոզին բնորոշ բիկարբոնատի մակարդակի իջեցումը կապված է երկու առանձին գործընթացների հետ․ բուֆերի (ջրից և ածխաթթու գազից սինթեզ) և լրացուցիչ երիկամային արտադրությամբ։ Բուֆերային ռեակցիաներն են․

H+ + HCO3- <=> H2CO3 <=> CO2 + H2O

Հենդերսոն-Հասելբախի հավասարումը մաթեմատիկորեն ցույց է տալիս արյան pH-ի և բիկարբոնատային բուֆերի բաղադրիչների միջև կապը․

Կիրառելով Հենրիի օրենքը՝ կարող ենք պնդել, որ  [CO2] = 0.03 × PaCO2  (PaCO2-ը CO2-ի պարցիալ ճնշումն է զարկերակային արյան մեջ)
Ավելացնելով այլ նորմայի սահամնների արժեքները, կստանանք․

Հետևանքներ

Սուր մետաբոլիկ ացիդոզ 
Սուր մետաբոլիկ ացիդոզ առավելապես հանդիպում է հոսպիտալացվածների և սուր, կյանքին վտանգ սպառնացող հիվանդագին վիճակների ժամանակ։ Այն հաճախ կապված է վատ կանխատեսական տվյալների հետ․ մահացության աստիճանը հասնում է ընդհուպ մինչև 57%, եթե pH-ը անդառնալիորեն պահպանվում է 7․20 մակարդակի վրա։ pH-ի ավելի ցածր արժեքների դեպքում սուր մետաբոլիկ ացիդոզը կարող է հանգեցնել արյան շրջանառության խանգարման և բազմաօրգանային անբավարարության։

Քրոնիկ մետաբոլիկ ացիդոզ 
Քրոնիկ մետաբոլիկ ացիդոզը առավելապես հանդիպում է երիկամի քրոնիկ հիվանդությամբ տառապող մարդկանց շրջանում, ում մոտ eGFR-ի մակարդակը ավելի ցածր է, քան 45 մլ/ր/1.73մ20՝ մեղմից չափավոր աստիճանի ծանրության դեպքում․ այնուամենայնիվ մետաբոլիկ ացիդոզ կարող է ի հայտ գալ նաև հիվանդության ավելի վաղ փուլերում։ Կենդանիների և մարդկանց շրջանում իրականացված մի շարք հետազոտություններ փաստում են, որ ԵՔՀ ժամանակ առկա մետաբոլիկ ացիդոզը, իր քրոնիկ բնույթի պատճառով ունի անբարենպաստ ազդեցություն բջջային ֆունկցիայի վրա, ինչը հանգեցնում է պացիենտների բարձր մահացության։

Երիկամի քրոնիկ հիվանդություն ունեցող պացիենտների շրջանում, մասնավորապես՝ տերմինալ երիկամային անբարարությամբ տառապողների մոտ, քրոնիկ մետաբոլիկ ացիդոզը հանգեցնում է երիկամների և ոսկրերի ախտահարման։ Թթուների չեզոքացումը բերում է ոսկրանյութի քայքայման և փափկեցման, ինչը բարձրացնում է ոսկրերի կոտրվածքների, երիկամային օստեոդիստրոֆիայի և ոսկրերի ախտահարման ռիսկը, իսկ սպիտակուցների քայքայումը հանգեցնում է մկանային զանգվածի կորստին։ Ավելին, մետաբոլիկ ացիդոզը երիկամի քրոնիկ հիվանդության ժամանակ կապված է նաև eGFR-ի նվազման հետ, վերջինս հանդիսանում է ինչպես ԵՔՀ-ի բարդություն, այնպես էլ ԵՔՀ-ի պրոգրեսիվման հիմնական պատճառ։

Բուժում
Մետաբոլիկ ացիդոզի բուժումը կախված է հիմքում ընկած պատճառներից և միտված է հետշրջելու հիմնական գործընթացը։ Երբ պետք է բուժման պլան մշակել, կարևոր է տարբերակել սուր ացիդոզը քրոնիկից։

Սուր մետաբոլիկ ացիդոզ 
Բիկարբոնատային թերապիան հիմնականում ցուցված է ծանր, սուր ացիդեմիայի ժամանակ (pH < 7.11), կամ ավելի նվազ ծանրության ացիդեմիայի դեպքում (pH 7.1-7.2), երբ առկա է երիկամի ծանր աստիճանի, սուր ախտահարում։ Բիկարբոնատային թերապիան ցուցված չէ այն պացիենտներին, ում մոտ առկա է ավելի նվազ ծանրության ացիդեմիա (pH ≥ 7.1), բացառությամբ երիկամի սուր վնասման առկայության դեպքերի։ BICAR-ICU հետազոտության արդյունքների համաձայն բիկարբոնատային թերապիան, որը կիրառվում է պացիենտների շրջանում արյան pH >7.3 ցուցանիշը պահպանելու համար, չի նվազեցնում բոլոր պատճառներից ընդհանուր մահացությունը և 7-րդ օրվա դրությամբ դիտվում է առնվազն մեկ օրգան համակարգի անբավարարություն։ Չնայած, այն պացիենտների ենթախմբում, ում շրջանում առկա է երիկամի սուր վնասում, բիկարբոնատային թերապիան նշանակալիորեն նվազեցնում է նախնական ընդհանուր ելքը և 28-օրյա մահացության աստիճանը, ինչպես նաև նվազում է հեմոդիալիզի կիրառման կարիքը։

Քրոնիկ մետաբոլիկ ացիդոզ 
Երիկամի քրոնիկ հիվանդությամբ պացիենտների շրջանում, մետաբոլիկ ացիդոզի բուժումը դանդաղեցնում է ԵՔՀ-ի հետագա զարգացումը։ Սննդակարգային փոփոխությունները մետաբոլիկ ացիդոզի բուժման համար ներառում են մրգեր և բանջարեղեն, որոնք մետաբոլիզվում են հիմքերի, ինչը նվազեցնում է երիկամներով մաքուր թթուների կորուստը և բարձրացնում է TCO2-ը։ Վերջին հետազոտությունները նույնպես փաստում են, որ սննդային սպիտակուցների կիրառման նվազեցումը (օրինակ՝ բուսակերների մոտ հավելյալ կետոանալոգներով լրացման պարագայում, երբ կիրառվում է շատ քիչ քանակությամբ սպիտակուցներ) մետաբոլիկ ացիդոզի շտկման տեսանկյունից նույնպես ռացիոնալ տարբերակ է ԵՔՀ-ով տառապող հիվանդների համար։

Ներկայումս քրոնիկ մետաբոլիկ ացիդոզի բուժման ամենատարածված միջոցը ներքին ընդունման (պերօրալ) բիկարբոնատն է։ NKF/KDOQI ուղեցույցները խորհուրդ են տալիս բուժման կուրսը սկսել այն ժամանակ, երբ պլազմայում բիկարբոնատի մակարդակը < 22 մԷք/լ-ից և բուժման նպատակը ≥ 22 մԷք/լ-ի մակարդակին պահելն է։ Կատարված հետազոտությունների արդյունքերի համաձայն, ներքին ընդունման հիմքերի կիրառման դեպքում պլազմայում բիկարբոնատի մակարդակը շտկվում է, ինչպես նաև բարելավվում է երիկամային ֆունկցիան, պակասում է պրոտեինուրիան․ այս ամենը նվազեցնում է երիկամային անբավարարության զարգացման ռիսկը։ Միևնույն ժամանակ հիմքերի ներքին ընդունման դեպքում ի հայտ են գալիս մի շարք կողմնակի էֆեկտներ․ ստամոքսաղիքային անտանելիություն, այտուցների և գերճնշման պրոգրեսիվում։ Ավելին, քրոնիկ մետաբոլիկ ացիդոզի բուժման համար պահանջվում է ներքին ընդունման հիմքերի բարձր դեղաչափ, իսկ մեծ քանակությամբ հաբերի ընդունումը կարող է դժվարացնել ճիշտ ռեժիմի պահպանումը։

Վեվերիմերը (Veverimer (TRC 101)) խոստումնալից հետազոտվող դեղ է, որը նախատեսված է բուժելու մետաբոլիկ ացիդոզը՝ կապելով թթուները ստամոքսաղիքային տրակտում և հեռացնելով դրանք օրգանիզմից կղանքով․ արդյունքում նվազում է թթուների քանակը օրգանիզմում և բարձրանում է բիկարբոնատների մակարդակը արյան մեջ։ Երրորդ փուլի, կրկնակի կույր, պլացեբո-վերահսկելի 12 շաբաթեկան տևողությամբ կլինիկական հետազոտության արդյունքների համաձայն ԵՔՀ ունեցող և մետաբոլիկ ացիդոզ զարգացած պացիենտների շրջանում Վեվերիմերը արդյունավետ և անվտանգ կերպով շտկում է մետաբոլիկ ացիդոզը կարճ ժամկետներում, իսկ կույր, պլացեբո-վերահսկելի մինչև 40 շաբաթ ձգված հետազոտությունը, որը միտված էր պարզելու դեղի երկարատև կիրառման անվտանգությունը, ցույց է տվել ֆիզիկական ֆունկցիաների կայուն բարելավում և ընդհանրացված վերջնարդյունքի բարելավում՝ մահացության, դիալիզի կարիքի և eGFR-ի 50%-ով իջեցման տեսքով։

Ծանոթագրություններ

Նյութափոխանակության խանգարումներ
Պաթոլոգիական փոփոխություններ