Ռիսպերիդոն

Ռիսպերիդոն (հայտնի է նաև Ռիսպերդալ, Ռիսպաքսոլ ապրանքային նշաննների ներքո), ատիպիկ հակափսիխոտիկ դեղամիջոց, կիրառվում է շիզոֆրենիայի և բիպոլյար խանգարման բուժման նպատակով։ Ներմուծումը ներքին ընդունմամբ (per os) է կամ ներարկմամբ (ենթամաշկային՝ ե/մ կամ միջմկանային՝ մ/մ)։ Ներարկային դեղաձևերի ազդեցությունը երկարատև է, ազդում են 2-4 շաբաթ։

Կողմնակի ազդեցություններ 
Ընդհանուր կողմնակի ազդեցությունները ներառում են շարժողական խնդիրներ, քնկոտություն, գլխապտույտ, տեսողության խանգարումներ, փորկապություն և քաշի ավելացում։ Ավելի լուրջ կողմնակի ազդեցություններից են հնարավոր անդարձելի շարժողական խանգարումը՝ տարդիվ (ուշ) դիսկինեզիան, ինչպես նաև չարորակ նեյրոլեպտիկ համախտանիշը, ինքնասպանության բարձր ռիսկը և արյան մեջ գլյուկոզի բարձր մակարդակը։ Ծերերի շրջանում դեմենցիայով պայմանավորված փսիխոզների դեպքում Ռիսպերիդոնի օգտագործումը կարող է բարձրացնել մահվան ռիսկը։ Հայտնի չէ հղիության ընթացքում այս դեղորայքի անվտանգ լինելու փաստը։ Ռիսպերիդոնի ազդեցության մեխանիզմը վերջնական բացահայտված չէ, սակայն գտնում են, որ այն ազդում է որպես դոֆամինի և սերոտոնինի անտագոնիստ։

Պատմական ակնարկ և հետազոտություններ 
Ռիսպերիդոնի ուսումնասիրությունները սկսվել են 1980-ականների վերջում, և առաջին անգամ վաճառքի է դրվել Միացյալ Նահանգներում 1993թ․։ Այն գտնվում է Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության հիմնական դեղամիջոցների ցանկում։ Ռիսպերիդոնը հայտնի է որպես «generic» դեղամիջոց և 2020 թվականին Միացյալ Նահանգներում այն 138-րդ ամենատարածված դեղամիջոցն էր, որի դուրսգրված դեղատոմսերի քանակը 4մլն․-ից ավել էր։

Ցուցումներ 
Ռիսպերիդոնը կիրառվում է հիմնականում շիզոֆրենիայի, երկբևեռ խանգարման և աուտիզմով պայմանավորված դյուրագրգռության բուժման համար։

Շիզոֆրենիա 
Ռիսպերիդոնն արդյունավետ է փսիխոգեն պոլիդիպսիայի և շիզոֆրենիայի սրացումների բուժման դեպքերում։

Որպես պահպանողական բուժում ներքին ընդունմամբ ռիսպերիդոնի արդյունավետությունը գնահատող ուսումնասիրությունները տարբեր եզրակացությունների են հանգեցրել։ Ըստ 2012թ․-ի համակարգային դիտարկման եզրահանգվեց, որ այն հալոպերիդոլից հետո ամենաարդյունավետ առաջին սերնդի նեյրոլեպտիկն է, սակայն պլացեբոյի նկատմամբ առավելության մասին ուղղակիորեն փաստող տվյալները կասկածեկի են։ Իսկ 2011թ․-ին իրականացված դիտարկումը ցույց տվեց, որ ռիսպերիդոնը ավելի արդյունավետ դեղամիջոց է ռեցիդիվների կանխարգելման գործում, քան առաջին և երկրորդ սերունդների այլ նեյրոլեպտիկները, բացառությամբ օլանզապինի և կլոզապինի։ Ըստ 2016թ․-ի Կոքրեյն հետազոտության ենթադրվում է, որ այս նեյրոլեպտիկը նվազեցնում է շիզոֆրենիայի ընդհանուր ախտանիշները, սակայն հստակ եզրակացնելը դժվար է, քանի որ հաստատող տվյալները բարձրորակ չեն։ 

2011թ․ Կոքրեյն հետազոտության ժամանակ ռիսպերիդոնը համեմատվեց այլ ատիպիկ նեյրոլեպտիկների հետ (օր․՝ օլանզապին) շիզոֆրենիայի բուժման կոնտեքստում։ նշված ուսումնասիրության արդյունքում պարզվեց, որ ռիսպերիդոնը, հավանաբար, առաջացնում է էլ ավելի արտահայտված էքստրապիրամիդալ(արտաբրգային) կողմնակի ազդեցություններ և, միանշանակ, պրոլակտինի մակարդակի ավելի նշանակալի բարձրացում, քան այլ ատիպիկ նեյրոլեպտիկները։ Այլ միացություններից այն տարբերվում է նաև ուրիշ կողմնակի ազդեցությունների արտահայտմամբ, ինչպիսիք են՝ մարմնի քաշի ավելացում, նյութափոխանակության խանգարումներ, ազդեցություն սրտամկանի վրա, սեդատիվ էֆֆեկտ (հանգստացնող, քնաբեր ազդեցություն), ինչպես նաև ցնցումներ։ Այնուամենայնիվ, հետազոտությունը վաղաժամ լքող մասնակիցների մեծ մասը և արդյունքների թերի ամփոփումը դժվարացնում են միանշանակ եզրակացությունների ստացումը։

Հակափսիխոտիկ դեղամիջոցների ներարկային (ինյեկցիոն) ձևերը ապահովում են պացիենտի վարման էլ ավելի լավ հետևողականություն և նվազեցնում են ախտադարձերի՝ ռեցիդիվների հաճախականությունը համեմատած ներքին ընդունման (պերօռալ) դեղաձևերի հետ։ Երկարաձգված ազդեցությամբ ինյեկցիոն ռիսպերիդոնի արդյունավետությունը հավասար է երկարաձգված էֆեկտով առաջին սերնդի ներկայացուցիչների էֆեկտիվությանը։

Երկբևեռ աֆեկտիվ խանգարում 
Երկրորդ սերնդի նեյրոլեպտիկները, ներառյալ ռիսպերիդոնը, արդյունավետ են երկբևեռ աֆեկտիվ խանգարման սուր մանիակալ կամ խառը (մանիակալ և դեպրեսիվ) սրացումների բուժման ժամանակ։ Երեխաների և դեռահասների շրջանում կարող է լինել ավելի էֆեկտիվ, քան լիթիումը կամ դիվալպրոեքսը, սակայն առաջացնում է նյութափոխանակային ավելի շատ կողմնակի ազդեցություններ։ Ռիսպերիդոնի ինյեկցիոն ձևը որպես պահպանողական թերապիա (բուժում) արդյունավետ է մանիակալ, բայց ոչ դեպրեսիվ էպիզոդների (փուլերի) կանխարգելման համար։ Ռիսպերիդոնի ինյեկցիոն երկար ազդող դեղաձևը կարող է առավելություն ունենալ առաջին սերնդի նեյրոլեպտիկների երկարատև ազդող ձևերի նկատմամբ, քանի որ օրգանիզմը ավելի լավ է տանում վերոնշյալ դեղամիջոցը (քիչ են էքստրապիրամիդալ դրսևորումները) և, քանի որ առաջին սերնդի հակափսիխոտիկ դեղամիջոցների երկարատև ազդեցությամբ ինյեկցիոն ձևերը կարող են բարձրացնել դեպրեսիայի զարգացման ռիսկը։

Աուտիզմ 
Համեմատած պլացեբոյի հետ՝ ռիսպերիդոնով բուժումը նվազեցնում է աուտիզմով երեխաների վարքագծի որոշակի խնդրահարույց ձևերի արտահայտվածությունը, ներառյալ այլ մարդկանց նկատմամաբ ագրեսիվ վերաբերմունքը, ինքնավնասումները, ուշադրություն գրավող վարքը և տրամադրության արագ հերթագայող տատանումները։ Ռիսպերիդոնի էֆեկտիվության մասին վկայող տվյակները ավելի շատ են, քան ֆարմակոլոգիական բուժման ալտերնատիվ մեթոդների դեպքում։ Մարմնի քաշի ավելացումը ուշադրության արժանի կողմնակի ազդեցություն է։ Որոշ հեղինակներ խորհուրդ են տալիս սահմանափակել ռիսպերիդոնի և արիպիպրազոլի կիրառումը ավելի ծանր վարքային խանգարումներով պացիենտների դեպքում, որպեսզի նվազագույնի հասցվի դեղորայքի ընդունմամաբ պայմանավորված կողմնակի ազդեցությունների զարգացման ռիսկը։ Սակայն, ընդհանուր առմամբ, աուտիզմով երեխաների և երիտասարդների շրջանում ռիսպերիդոնի էֆեկտիվությունը փաստող տեղեկությունները ավելի քիչ համոզիչ են։

Դենենցիա 
Թեև հակափսիխոտիկ դեղամիջոցները, ինչպիսին նաև ռիսպերիդոնն է, ունեն ոչ մեծ օգուտ դեմենցիայով մարդկանց շրջանում, այդ դեղերը ասոցիացվում են մահվան և ինսուլտի բարձր հաճախականության հետ։ Այդ իսկ պատճառով դեմենցիայի ժամանակ դիտվող փսիխոզների բուժումը ռիսպերիդոնով ընդունված չէ Սննդի և դեղերի վարչության (FDA) կողմից, և նախազգուշացվում է «սև արկղի» մասին։ Այնուամենայնիվ շատ այլ իրավասու կառույցներ պարբերաբար կիրառում են այն ուժեղ արտահայտված ագրեսիայի և փսիխոզի հսկողության համար դեմենցիայով անհատների շրջանում, երբ այլ ոչ դեղորայքային միջամտությունները անօգուտ են, և իրենց դեղագործական հսկիչ կազմակերպությունները թույլ են տալիս ռիսպերիդոնի օգտագործումը բնակչության տվյալ խմբի շրջանակներում։

Այլ ցուցումներ 
Ռիսպերիդոնի կիրառումը խոստումնալից է դեղորայքակայուն օբսեսիվ-կոմպուլսիվ խանգարման բուժման մեջ, երբ միայն սերոտոնինի հետզավթման ինհիբիտորների արդյունավետությունը բավարար չէ։

Հաստատվել է ռիսպերիդոնի էֆեկտիվությունը ուշադրության պակասի և հիպերակտիվության խանգարման բուժման մեջ հատկապես ագրեսիայի կամ այլ՝ հոգեկան ոլորտի խանգարմամաբ վիճակներում

Ռիսպերիդոնը չցուցադրեց ցանկալի ազդեցություն սննդային խանգարումների, անձի խանգարումների բուժման ընթացքում, բացառությամբ անձի շիզոտիպային խանգարման ռիսպերիդոնով բուժման մասին սահմանափակ տեղեկությունների առկայությունը։

Դեղաձևեր 
Ռիսպերիդոնի ընդունման ձևերը ներառում են հաբեր, բերանի խոռոչում լուծվող հաբեր, ներքին ընդունման լուծույթ, ինչպես նաև փոշի և լուծիչ ինյեկցիոն (ներարկման) սուսպենզիա պատրաստելու համար։

Կողմնակի ազդեցություններ 
Ընդհանուր կողմնակի ազդեցություննները կարող են ներառել շարժողական խանգարումներ, քնկոտություն, գլխապտույտ, տեսողական խնդիրներ, փորկապություն և մարմնի քաշի ավելացում։ Անձանց մոտավորապես 9ից 20 տոկոսի մարմնի զանգվածը աճել է նախնական քաշի 7%-ից ավելի՝ դեղաչափից կախված։ Ավելի լուրջ կողմնակի ազդեցություններից են պոտենցիալ անդարձելի շարժողական խանգարումը՝ տարդիվ (հետաձգված) դիսկինեզիա, ինչպես նաև չարորակ նեյրոլեպտիկ համախտանիշը, սուիցիդի բարձր ռիսկը և արյան մեջ գլյուկոզի բարձր մակարդակը։ Դեմենցիա ունեցող ծերերի շրջանում փսիխոզը ռիսպերիդոնով բուժելու դեպքում առկա է մահվան բարձր ռիսկ։

Այն դեպքում, երբ ատիպիկ նեյրոլեպտիկները ավելի քիչ են առաջացնում շարժողական խանգարումներ, քան տիպիկ խմբի ներկայացուցիչները, ռիսպերիդոնի (ատիպիկ նեյրոլեպտիկ) կիրառումը կրում է շարժողական խանգարումներ առաջացնելու ավելի բարձր ռիսկ։
Միևնույն ժամանակ ռիսպերիդոնը և վերոնշյալ խմբի այլ ներկայացուցիչները ասոցիացված են քաշի ավելացման ու այլ նյութափոխանակային խանգարումների հետ։

Միջդեղորայքային  փոխազդեցություններ 
 Կարբամազեպինը, էնզիմների ակտիվությունը բարձրացնող դեղորայքները նվազեցնում են ռիսպերիդոնի մակարդակը արյան պլազմայում։ Եթե պացիենտը ընդունում է և՛ կարբամազեպին, և՛ ռիսպերիդոն, մեծ հավանականությամբ պետք է բարձրացնել ռիսպերիդոնի դեղաչափը։ Սակայն նոր դեղաչափը չպետք է գերազանցի նախորդը ավելի քան երկու անգամ։
 CYP2D6-ի ինհիբիտորները, որոնցից են նաև սերոտոնինի հետզավթման ընտրողական պաշարիչները, կարող են բարձրացնել արյան պլազմայում ռիսպերիդոնի և այդ խմբի ներկայացուցիչների մակարդակը։ 
 Քանի որ ռիսպերիդոնը կարող ա առաջացնել զարկերակային թերճնշում (հիպոտենզիա), դրա ընդունումը անհրաժեշտ է ուշադիրր վերահսկել, երբ հատկապես պացիենտը ստանում է նաև հակագերճնշումային դեղամիջոցներ, որպեսզի կանխվի հիպոտենզիայի առաջացումը։
 Ռիսպերիդոնը և իր մետաբոլիտ՝ պալիպերիդոնը նվազեցնում են P-գլիկոպրոտեինի ինդուկտորների (օրինակ՝ արևքույրիկ դեղաբույս) արդյունավետությունը։

Դեղորայքի դադարեցում 
Ըստ Բրիտանական ազգային հատուկ գրքի (ֆորմուլյար) խորհուրդ է տրվում հակափսիխոտիկներով բուժման դադարեցման դեպքում դեղորայքի աստիճանական հանում արագ ախտադարձից կամ հանման համախտանիշից խուսափելու համար։ Որոշները պնդում են, որ դոֆամիներգիկ գերզգայունության հետ կապված լրացուցիչ սոմատիկ և հոգեբուժական ախտանիիշները, ներառյալ դիսկինեզիան և սուր փսիխոզը, նեյրոլեպտիկներ ստացող տարբեր անձանց շրջանում հանման համախտանիշի ընդհանուր ցուցանիշներն են։ Վերոնշյալը ստիպեց որոշներին ենթադրել, որ հանման պրոցեսը ինքնին կարող է լինել շիզոմիմետիկ, առաջացնելով շեզոֆրենանման ախտանիշներ նույնիսկ նախկինում առողջների մոտ, ինչը մատնանշում է հոգեկան հիվանդությունների հնարավոր դեղաբանական ծագումը անհայտ տոկոսով պացիենտների շրջանում, ովքեր ներկա պահին բուժվում և նախկինում բուժվել են նեյրոլեպտիներով։ Տվյալ հարցը մնում է անորոշ և վիճելի բժշկության տարբեր ոլորտներում աշխատող և հոգեկան խանգարումներվ զբաղվող մասնագետների շրջանում, ինչպես նաև հանրության համար։

Դեմենցիա 
Դեմենցիայով պայմանավորված փսիխոզներ ունեցող ծերերը մահացության բարձր ռիսկի խմբում են։

Ֆարմակոլոգիա

Ֆարմակոդինամիկա 
Ռիսպերիդոնը դասակարգված է որպես որակապես ատիպիկ հակափսիխոտիկ դեղամիջոց էքստրապիրամիդալ անցանկալի դրսևորումների հարաբերականորեն փոքր հաճախականությամբ (ցածր դոզայի պարագայում), որն ունի ավելի արտահայտված անտագոնիստ (ներհակորդ) ազդեցություն սերոտոնինի, քան դոֆամինի վրա։ Ռիսպերիդոնը իր մոլեկուլյար կառուցվածքում պարունակում է բենզիզօքսազոլի և պիպերիդինի ֆունկցիոնալ խմբեր։ Չնայած այն բութիրոֆենոն չէ, սակայն սինթեզել են բենպերիդոլի և կետանսերինի կառուցվածքների հիմքից։ Ռիսպերիդոնի թիրախներն են 5-HT (սերոտոնինային) ընկալիչների մի քանի ենթատեսակները։ Հենց այս ընկալիչներից 5-HT2C-ի գործունեությունն է կապված քաշի ավելացման հետ, 5-HT2A-ինը՝ կապված է հակափսիխոտիկ ազդեցության հետ, տիպիկ նեյրոլեպտիկների ընդունմամբ պայմանավորված էքստրապիրամիդալ կողմնային ազդեցությունների նվազեցման հետ։

Նկատվել է, որ ռիսպերիդոնը ընկճում է D-ամինաթթվային օքսիդազան՝ ֆերմենտ, որն ապահովում է D-ամինաթթվի ճեղքումը (օրինակ՝ D-ալանին և D-սերին նեյրոտրանսմիորների ճեղքումը)։

Ռիսպերիդոնն ազդում է հետևյալ ռեցեպտորների վրա․

 Դոֆամինային ընկալիչներ
Այս դեղամիջոցը D1 ընտանիքի (D1 և D5) ընկալիչների
անտագոնիստն է, ինչպես նաև 70-ապատիկ ընտրողականությամբ D2 ընտանիքի ներհակորդն է։ Այն օժտված է «սերտ կապման» հատկույամբ, ինչը նշանակում է կիսատրոհման մեծ պարբերություն ռիսպերիդոնի դեպքում։ Ինչպես և այլ նեյրոլեպտիկները ռիսպերիդոնը նույնպես արգելակում է մեզոլիմբիկ ուղին, պրեֆրոնտալ կեղևի լիմբիկ ուղին և ԿՆՀ-ի տուբերոինֆուդիբուլյար ուղին։ Ռիսպերիդոնը կարող է առաջացնել էքստրապիրամիդալ կողմնակի ազդեցություններ՝ ակատիզիա և տրեմոր, որոնք կապված են նեյրոլեպտիկի ազդեցությամբ պայմանավորված ստրիատումում դոֆամիներգիկ ակտիվության նվազման հետ։ Այն կարող է առաջացնել նաև սեքսուալ ոլորտի անցանկալի երևույթներ, գալակտոռեա, անպտղություն, գինեկոմաստիա և քրոնիկական (երկարատև) օգտագործման դեպքում՝ ոսկրերի միներալների խտության իջեցում, ինչը հանգեցնում է կոտրվածքների, և նշված վերջին հետևանքները ասոցիացված են պրոլակտինի սեկրեցիայի (արտազատման) ուժեղացմամբ։

 Սերոտոնինային ընկալիչներ 
Տվյալ ռեցեպտորների վրա ռիսպերիդոնի ազդեցությունը, որը միջնորդավորված է 
5-HT2A/D2 բացառիկ ուժեղ խնամակցությամբ, կայանում է որոշակի դեղերի (օրինակ՝ էտալոնային կլոզապինը) ընդունման հետևանքով հավանական էքստրապիրամիդալ դրսևորումների կանխման մեջ։ Այսպիսի բաբձր խնամակցությունը և դրանից բխող ուղեղի որոշակի բաժինների հնարավոր մրցակցային ակտիվացումը բերում են նրան, որ մկների դեպքում թուլացել է ամֆետամինակախյալ անտագոնիզմը դոֆամինային ռեցեպտորների նկատմամբ՝ երկար ազդող ռիսպերիդոնի ներմուծման պարագայում։ Սակայն այս արդյունքները կարելի է դիտարկել միայն որպես նյարդաբանական, իսկ ոչ թե հոգեբանական, քանի որ կապիկների վրա արված ուսումնասիրությունների ժամանակ ռիսպերիդոնը նույնիսկ մեծացրեց սննդի փոխարեն մետամֆետամինի ընտրությունը։

 Ալֆա1 ադրեներգիկ ընկալիչներ
Այս ընկալիչների վրա ազդելով է ռիսպերիդոնը առաջացնում օրթոստատիկ հիպոտենզիվ էֆեկտ, և, հնարավոր է որոշ սեդատիվ (հանգստացնող և քնաբեր) դրսևորումներ։

 Ալֆա2 ադրեներգիկ ընկալիչներ
Ռիսպերիդոնի ազդեցությունը ալֆա2 ընկալիչների վրա կարող է հանգեցնել պոզիտիվ, նեգատիվ, աֆեկտիվ և կոգնիտիվ ախտանիշների ավելի բարձր հսկողության։

 Հիստամինային H1 ընկալիչներ
Ազդեցությունը այս ընկալիչների վրա հիմնականում պայմանավորում է սեդատիվ էֆեկտը և զգոնության, ուշադրության կենտրոնացման իջեցումը։ Ռիսպերիդոն-H1 փոխազդեցությունը նույնպես կարող է հանգեցնել քնկոտության և քաշի ավելացման։

 Պոտենցիալ-կախյալ նատրիումական անցուղիներ
Քանի որ ռիսպերիդոնը կուտակվում է սինապտիկ ճեղքում, այն արգելակում է պոտենցիալ-կախյալ Na-ական անցուղիների գործունեությունը կլինիկորեն կիրառվող դեղաչափերի սահմաններում։

Ֆարմակոկինետիկա 
Ռիսպերիդոնը մետաբոլիզվում է լյարդում և հեռացվում օրգանիզմից երիկամների միջոցով՝ մեզով։ Հետևաբար երիկամների և լյարդի ծանր հիվանդություններով պացիենտներին խորհուրդ են տրվում ավելի ցածր դեղաչափեր։ Ռիսպերիդոնի նյութափոխանակային ակտիվ վերջնանյութ (ակտիվ մետաբոլիտ) պալիպերիդոնը, կիրառվում է նաև որպես ինքնուրույն հակափսիխոտիկ դեղամիջոց։

Կիրառություն

Օրինականացում 
Ռիսպերիդոնը ընդունվել է շիզոֆրենիայի բուժման համար Միացյալ նահանգնորի Սննդի և դեղերի վարչության (FDA) կողմից 1993 թվականին։ Իսկ 2003 թվականին FDA-ն ընդունել է ռիսպերիդոնի կիրառումը խառը և մոլագարային վիճակների (կապված երկբևեռ աֆեկտիվ խանգարման հետ) կարճատև բուժման համար։ 2006 թվականին նույն FDA-ի որոշմամբ ընդունվել է ռիսպերիդոնի կիրառումը աուտիզմով տառապող երեխաների և դեռահասների շրջանում դրսևորվող դյուրագրգռության բուժման համար։ Ռիսպերիդոնը խորհուրդ չի տրվում կիրառել չափավոր ագրեսիայով և առանց որոշակի կայուն պատեռնի ու օրինաչափության պոռթկուն վարքով աուտիզմով երեխաների շրջանում։ 2007 թվականի օգոստոսի 22-ին Ռիսպերիդոնը հաստատվեց որպես 13-17 տարեկանների շրջանում շիզոֆրենիայի բուժման համար կիրառվող միակ դեղորայքային միջոց և նույն օրն էլ ընդունվեց որպես 10-17 տարեկանների շրջանում բիպոլյար խանգարման բուժման միջոց՝ լիթիումի ներառմամբ։

Հասանելիություն 
Ռիսպերիդոնը հասանելի է ներքին ընդունման հաբերի, լուծույթների, իսկ ներարկման ճանապարհով ներմուծման համար սրվակների (դեպո տարբերակ) դեղաձևերով<ref name=generics>։

Ծանոթագրություններ 

Հոգեմետ դեղեր