Գեմցիտաբին

Գեմցիտաբին, վաճառքային անվանումներից ամենահայտնին ՝ Գեմզար (Gemzar), քիմիոթերապևտիկ դեղորայք, կիրառվող մի շարք քաղցկեղների բուժման նպատակով։ Դրանցից են՝ կրծքագեղձի քաղցկեղը, ձվարանի քաղցկեղը, թոքերի ոչ մանրբջջային քաղցկեղը, ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղը և միզապարկի քաղցկեղը։ Տրվում է դանդաղ ներերակային ներարկման ձևով։

Հաճախակի հանդիպող կողմնակի ազդեցություններից են՝ ոսկրածուծի ընկճումը, երիկամների և լյարդի ախտահարումը, սրտխառնոցը, տենդը, ցանավորումը, հևոցը, լուծը, նեյրոպաթիաները և մազաթափությունը։ Հղիության ընթացքում կիրառումը ամենայն հավանականությամբ վնասելու է պտղին։ Գեմցիտաբինը նուկլեոզիդների անալոգների ընտանիքին պատկանող պրեպարատ է, որն արգելակում է նոր ԴՆԹ-ի ձևավորումը, ինչի արդյունքում բջիջը մահանում է։

Գեմցիտաբինը ստեղծվել է 1983 թվականին և հաստատվել է 1995 թվականին։ Գեներիկ տարբերակները Եվրոպայում հայտնվել են 2009 թվականից, իսկ ԱՄՆ-ում 2010 թվականից։ Այն մտնում է ԱՀԿ-ի կենսական կարևոր դեղերի ցակում, որոնք համարվում են առողջության պահպանման ամենաէֆեկտիվ և անվտանգ դեղերը։ Զարգացող երկրներում 1գրամ դեղի մեծածախ վաճառքի գինը 24.41 -316.99 ԱՄՆ դոլար է, իսկ Միացյալ Թագավորությունում £155։

Կիրառում 
Գեմցիտաբինը կիրառվում է տարբեր կարցինոմաների բուժման նպատակով։ Ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղի համար գեմցիտաբինի ինքնուրույն կիրառումը համարվում է առաջին ընտրության միջոց, իսկ ցիսպլատինի բուժումը ընտրության միջոց է բարդացած և մետաստատիկ միզապարկի կամ ոչ մանրաբջջային թոքի քաղցկեղի համար։ Որպես երկրորդ ընտրության միջոց, այն կիրառվում է կարբոպլատինի հետ զուգակցված ձվարանի քաղցկեղի և պակլիտաքսելի հետ զուգակցված կրծքագեղձի քաղցկեղի դեպքում, որը մետաստազավորված է կամ անվիրահատելի։

Այն բացի գրանցված կիրառումից (off-label), օգտագործվում է նաև խոլանգիոկարցինոմայի և լեղուղիների քաղցկեղի բուժման մեջ։

Տրվում է ներերկային՝ մասնագիտակցված քիմիոթերապևտիկ կլինիկայում։

Հակացուցումներ և դեղորայքային փոխազդեցություններ 
Գեմցիտաբինի կիրառումը կարող է բացասաբար անդրադառնալ կանանց և տղամարդկանց սեռական կյանքին, պտղաբերությանը և կանանց դաշտանային ֆունկցիային։ Գեմցիտաբին ընդունող կանայք պետք է խուսափեն հղիությունից, իսկ հղիներին և կերակրող մայրերին չի թույլատրվում այն կիրառե.։

2014 թվականի տվյալներով, դեղորայքային փոխազդեցություններ չեն ուսումնասիրվել։

Կողմնակի ազդեցություններ 
Գեմցիտաբինը քիմիոթերապևտիկ ագենտ է, որը ոչնչացնում է բաժանվող բջիջներին։ Քաղցկեղային բջիջները շատ արագ են բաժանվում այդ պատճառով թիրախ են գեմցիտաբինի համար, սակայն օրգանիզմի շատ բջիջներ ևս, ինչպես օրինակ մաշկի, ստամոքսի լորձաթաղանթի, ոսկրածուծի բջիջները արագ բաժանվող են, ինչով էլ բացատրվում են գեմցիտանինի կողմնակի ազդեցությունները։

Գեմցիտաբինի պիտակում նախազգուշացվում է, որ դեղորայքը կարող է ընկճել ոսկրածուծը, ինչի արդյունքում ճնշվելու է լեյկոցիտների, թրոմբոցիտների և էրիթրոցիտների առաջացումը, հետևաբար այն պետք է զգուշությամբ կիրառվի, այն պացիենտների մոտ, որոնք ունեն լյարդի, երիկամի կամ սիրտանոթային խնդիրներ։ Գեմցիտաբին կիրառողներին խորհուրդ չի տրվում կատարել կենդանի վակցիաներով պատվաստում։ Մեկ այլ հնարավոր կողմնակի ազդեցություն է հետին դարձելի էնցեֆալոպաթիայի համախտանիշը, մազանոթների բարձրացած թափանցելիության համախտանիշը (capillary leak syndrome), ծանր թոքային պաթոլոգիաներ, ինչպիսիք են թոքերի այտուցի, թոքաբորբը, մեծահասակների դիսթրես համախտանիշը և կարող է վնասել սպերմային։

Շատ հաճախ դիտվող (դիտվում է կիրառողների ավելի քան 10%–ի մոտ) կողմնակի ազդեցություններից են դժվարացած շնչառությունը, արյան ձևավոր տարրերի նվազած քանակը, սրտխառնոցը, փսխումը, տրանամինազների բարձրացումը, մաշկի քորը և ցանավորումը, մազաթափությունը, մեզում արյան և սպիտակուցների հայտնվելը, գրիպանման ախտանիշները և այտուցը ։

Հաճախ դիտվող(դիտվում է կիրառողների1–10%–ի մոտ) կողմնակի ազդեցություններից են տենդը, ախորժակի բացակայությունը, գլխացավը, քնելու հետ կապված խնդիրները, հոգնածությունը, հազը, քթահոսությունը, լուծը, բերանի և շութերի վերքերը, գերքրտնարտադրությունը, մեջքի ցավը և մկանայիվ ցավերը ։

Թրոմբոտիկ թրոմպոցիտոպենիկ պուրպուրան հազվադեպ, բայց ուշադրության արժանի կողմակի ազդեցություն է։ Այն արյան համակարգի պաթոլոգիա է և կարող է հանգեցնել միկրոանգիոպաթիկ հեմոլիտիկ սակավարյունության, նյարդաբանական խանգաումների, տենդի և երիկամային հիվանդության։

Ֆարմակոլոգիա 
Գեմցիտաբինը հիդրոֆիլ է և բջիջ թափանցելու համար նրան անհրաժեշտ մելուկլային փոխադրիչ։ Որպես կանոն դա նուկլոզիդների համար նախատեսված փոխադրիչներն են՝ SLC29A1 SLC28A1 և SLC28A3։ Բջիջ մուտք գործելուց հետո այն ամրացնելով ֆոսֆատային խումբ վեր է ածվում գեմվիտաբին մոնոֆոսֆատի (dFdCMP), որը կատալիզվում է դեօքսիցիտիդին կինազ ֆերմենտով(DCK)։ Այլ ֆերմենտներով ավելանում են ևս երկու ֆոսֆատային խմբեր, որից հետո այն դառնում է ակտիվ, այսինքն դեղի ակտիվ ձևը համարվում է գեմցիտաբին եռֆոսֆատը(dFdCTP)։

Երբ գեմցիտաբինը երեք անգամ ֆոսֆորիլացվում է, այն կարող է նմանակել ցիտիդինին և հայտնվել ԴՆԹ-ի կազմում, երբ բջիջը ռեպլիկացվում է։

Նատիվ, նորմալ ԴՆԹ-ի կազմում գեմցիտաբինի ներառումը չի խանգարում մյուս նորմալ նուկլեզիդներին ամրանալ։ Այն քողարկվում է հանդես գալով որպես նրանցից մեկը։ Քանի որ գեմցիտաբինը կեղծ հիմք է, այն հարուցում է այսպես կոչված «դիմակավորված շղթայի ավարտում»։ Իսկ ԴՆԹ վերականգնող համակարգերի չգործելը այս դեպքում պայմանավորված է այն փաստով․ որ հարևան նուկլոզիդները նորմալ են և նա կարծես թաքնվում է։ Այս ամենի պատճառով գեմցիտանինի ներդրումը բջջի ԴՆԹ–ի մեջ հարոցում է այնպիսի ԴՆԹ–ի կառուցվածքային փոփոխություններ, որոնք ի վերջո ավարտվում են բջջի մավամբ։

Գեմցիտաբինի երկու ֆոսֆատ միացված միացությունը ևս ունի ակտիվություն։ Այն հանդիսանում է ռիբոնուկոտիդ ռեդուկտազ(RNR) ֆերմենտի արգելակիչ, իսկ վերջինս անհրաժեշտ էր նոր նուկլեոտիդներ սինթեզելու համար։ Նուկլեոտիդների անբավարար քանակը ստիպում է բջջին արտաբջջային տարածությունից ավելի շատ նյութեր ներս բերել, որպեսզի լրացնի նուկլեոտիդի պակասը ու դրա հետ մեկտեղ ներս է մտնում նաև գեմցիտաբինը։

Քիմիական արտադրություն 
Գեմցիտաբինը նուկլեզիդային անալոգ է՝ նախադեղ սինթետիկ պիրիմիդինային նուկլեզիդ, որտեղ դեօքսիցիտիդինի 2'ածխածնին միացած ջրածնի ատոմը փոխարինված է ֆլուորինի ատոմներով։

Ստորև բերված նկարում կարող եք տեսնել սինթեզի սխեման, այնպես ինչպես դա արվել է առաջին անգամ հայտնաբերված Eli Lilly Company լաբորատորիայում։ D-մանիտոլից 2-7 քայլերից հետո ստացվում է սինթեզը նախնական պրոդուկտ D-գլիցերալդեհիդ (R)-2 էնանտիոմերը։ Ֆլուորինը ավելացվում է «կառուցման արգելափակում» (building block) կոչվող մոտեցմամբ կիրառելով էթիլ-բրոմդիֆլուրոացետատ։ Ապա իրականացվում է Ռեֆորմատսկու ռեակցիան ստանդարտ պայմաններում՝ հակա/սին դիաստերիոմեր լուծույթի կոնցենտրացիոաների 3։1հարաբերությամբ, մեկ հիմնական պրոդուկտով։ Դիաստերիոմերերի անջատումը իրականացվում է բարձրէֆեկտիվության հեղուկ քրոմատոգրաֆիայի միջոցով, որից առանձնացնում ենք հակա-3 գեմցիտանին 65%-անոց կոնցենտրացիայով լուծույթ։ Տարբեր խմբերի կողմից առնվազն երկու այլ մեթոդներ են առաջարկվել այս դեղը ստանալու։

Պատմություն 
Գեմցիտաբինը առաջին անգամ սինթեզվել է 1980-ական թվականներին Eli Lilly and Company-ի Larry Hertel-ի լաբորատորիայում։ Այն նախատեսված է եղել որպես հակավիրուսային դեղորայք, բայց նախակլինիկական փորձարկումների ժամանակ in vitro տեսել են, որ սպանում է նաև լեյկոզային բջիջներին ։

Վաղ 1990 ականներին Գեմցիտաբինը ուսւոմնասիրվել է կլինիկական փորձարկումներում։ Ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղ ունեցողների բուժման համար փորձարարական կիրառվող գեմցիտաբինը ապացուցվեց, որ զգալիորեն բարձրացնում է մեկամյա ապրելիությունը և արդեն 1995 թվականին այն հաստատվեց Մեծ Բրիտանիայում։ Որպես ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղի բուժման միջոց ԱՄՆ-ի Սննդի և դեղերի ընդունման ադմինիստրացիան(FDA)-ը այն հաստատել է 1996 թվականին, 1998թվականին նաև որպես ոչ մանրաբջջային թոքի քաղցկեղի, իսկ 2004թվականին մետաստատիկ կրծքագեղձի քաղցկեղի բուժման միջոց։

2008 թվականի դրությամբ արտադրողը վաճառել էր ավելի քան 1,7 տրիլիոն ԱՄՆ դոլարի դեղորայք։ Վաճառքի մենաշնորհը ԱՄՆ-ում ավարտվել է 2013 թվականին, իսկ Եվրոպայում 2009 թվականին։ Առաջին գեներիկը հայտնվել է Եվրոպայում 2009 թվականին։ and patent challenges were mounted in the US which led to invalidation of a key Lilly patent on its method to make the drug. Generic companies started selling the drug in the US in 2010 when the patent on the chemical itself expired. Patent litigation in China made headlines there and was resolved in 2010.

Հասարակություն և մշակույթ 
2017 թվականի դրությամբ Գեմցիտաբինը աշխարհում վաճառվում է տարբեր անունների տակ՝ Abine, Accogem, Acytabin, Antoril, axigem, Bendacitabin, Biogem, Boligem, Celzar, Citegin, Cytigem, Cytogem, Daplax, DBL, Demozar, Dercin, Emcitab, Enekamub, Eriogem, Fotinex, Gebina, Gemalata, Gembin, Gembine, Gembio, Gemcel, Gemcetin, Gemcibine, Gemcikal, Gemcipen, Gemcired, Gemcirena, Gemcit, Gemcitabin, Gemcitabina, Gemcitabine, Gemcitabinum, Gemcitan, Gemedac, Gemflor, Gemful, Gemita, Gemko, Gemliquid, Gemmis, Gemnil, Gempower, Gemsol, Gemstad, Gemstada, Gemtabine, Gemtavis, Gemtaz, Gemtero, Gemtra, Gemtro, Gemvic, Gemxit, Gemzar, Gentabim, Genuten, Genvir, Geroam, Gestredos, Getanosan, Getmisi, Gezt, Gitrabin, Gramagen, Haxanit, Jemta, Kalbezar, Medigem, Meditabine, Nabigem, Nallian, Oncogem, Oncoril, Pamigeno, Ribozar, Santabin, Sitagem, Symtabin, Yu Jie, Ze Fei, and Zefei։

Հետազոտություններ 
Քանի որ, գեմցիտաբինը կլինիկական նշանակության ունի միայն եթե կիրառվում է ներերակային՝ հետազոտողների թիրախը այժմ նոր այնպիսի մեթոդների հայտնաբերումն է, որոնց պարագայում ներքին ընդունման(per oral) ճանապարհով ևս այն արդյունավետ լլինի։

Հետազոտություններ են կատարվում տեսնելու այս դեղորայքի արդյունավետությունը ՄԻԱՎ վարակակիրների մոտ հայտնաբերվող Կապոշիի սարկոմայի պարագայում, վերջինս բավական հաճախ հանդիպում է զարգացող և ավելի հազվադեպ զարգացած երկրներում։

Ծանոթագրություններ 

ԱՀԿ հիմնական դեղերի ցանկ
Հակաքաղցկեղային դեղորայք
Պիրիմիդինային անտագոնիստներ
Դեղեր