Աբեմացիկլիբ

Աբեմացիկլիբ (Abemaciclib), վաճառվում է բրենդային Verzenio անվան տակ, ի թիվս այլոց, դեղամիջոց է կրծքագեղձի առաջավոր կամ մետաստատիկ քաղցկեղի բուժման համար։ Այն մշակվել է Eli Lilly ընկերության կողմից և գործում է որպես CDK ինհիբիտոր՝ ընտրողական CDK4-ի և CDK6-ի համար։

Այն նշանակվել է որպես կրծքագեղձի քաղցկեղի բեկումնային թերապիա ԱՄՆ Սննդամթերքի և դեղերի վարչության (FDA) կողմից 2015 թվականի հոկտեմբերին։

2017 թվականի սեպտեմբերի 28-ին, այն FDA-ի կողմից հաստատվեց ԱՄՆ-ում օգտագործելու համար՝ կրծքագեղձի որոշ ձևեր բուժելու նպատակով։

Բժշկական կիրառություն 

2017 թվականի սեպտեմբերից Աբեմացիկլիբը ընդունված է ԱՄՆ-ում «չափահաս հիվանդների համար, ովքեր ունեն հորմոնային ընկալիչ (HR) դրական, մարդկային էպիդերմալ աճի գործոն 2 (HER2) բացասական, առաջադեմ կամ մետաստատիկ կրծքագեղձի քաղցկեղ, որը առաջացել է հիվանդի հորմոնային փոխարինող թերապիա ընդունելուց հետո։ «.

Կրծքագեղձի քաղցկեղով հիվանդների մոտ ֆուլվեստրանտ գումարած աբեմասիկլիբը համեմատած ֆուլվեստրանտ գումարած պլացեբոյի հետ, աբեմասիկլիբի թերապիայի դեպքում առանց պրոգրեսիայի գոյատևումը միջինում կազմել է 16,4 ամիս՝ համեմատած 9,3 ամսվա պլացեբո խմբի հետ։

Կողմնակի ազդեցություններ 

Կողմանկի ազդեցությունները, որոնք ի հայտ են եկել ուսումնասիրությունների ընթացքում բուժառուների 20% կամ ավելի տոկոսի մոտ, լուծը, սրտխառնոցը և փսխում, լեյկոպենիան (լեյկոցիտների ցածր քանակություն), ներառյալ նեյտրոպենիան, անեմիան(արյան կարմիր բջիջների ցածր քանակ), թրոմբոցիտոպենիան (թրոմբոցիտների ցածր քանակ), ստամոքսի ցավը, ինֆեկցիաներրը, հոգնածությունը, ախորժակի կորուստը և գլխացավն էին։

Փոխազդեցություններ 

Քանի որ Աբեմացիկլիբը հիմնականում մետաբոլիզվում է լյարդային ֆերմենտ CYP3A4-ի կողմից, այս ֆերմենտի ընկճողները (ինչպիսին է կետոկոնազոլը) հակված են բարձրացնելու սրա կոնցենտրացիան արյան պլազմայում։ Ընդհակառակը, CYP3A4-ի ինդուկտորները նվազեցնում են Աբեմացիկլիբի պլազմային կոնցենտրացիան, ինչպես ցույց է տրվել ռիֆամպիցինի հետ ուսումնասիրության մեջ։

Դեղաբանություն

Ազդեցության մեխանիզմ 

Ինչպես և հարակից դեղեր պալբոցիկլիբը և ռիբոցիկլիբը, աբեմացիկլիբը ճնշում է ֆերմենտներ ցիկլին-կախյալ կինազ 4-ը(CDK4) և ցիկլին-կախյալ կինազ 6-ը(CDK6). Այս ֆերմենտները պատասխանատու են ռետինոբլաստոմայի սպիտակուցի ֆոսֆորիլացման և, հետևաբար, ապաակտիվացման համար, որը դեր է խաղում բջջի բաժանման ցիկլի G1-ից (առաջին բացը) մինչև S (սինթեզ) փուլ։ Այս ախտաբանական ուղու արգելակումը կանխում է բջիջների առաջընթացը դեպի S փուլ՝ դրանով իսկ առաջացնելով ապոպտոզ (բջջային մահ)։ Քաղցկեղի բջիջների գծերի օգտագործմամբ in vitro վերլուծությունը հաղորդում է, որ աբեմասիկլիբը առաջացնում է ոչ ապոպտոտիկ բջիջների մահ, որը բնութագրվում է լիզոսոմներից ստացված ցիտոպլազմային վակուոլների ձևավորմամբ։ Այս արդյունքը ցույց է տալիս, որ կարող է գոյություն ունենալ այլ գործողության մեխանիզմ, բացի ցիկլին-կախյալ կինազի արգելակումից։

Ֆարմակոկինետիկա 

Օրալ ընդունումից հետո,բացարձակ կենսամատչելիությունը 45% է։ Արյան պլազմայում ամենաբարձր կոնցենտրացիան հասնում են միջինը 8 ժամ հետո (միջակայքը՝ 4,1–24,0 ժամ):Երբ շրջանառության մեջ աբեմասիկլիբի 96,3%-ը կապված է պլազմայի սպիտակուցների հետ:Նյութը հիմնականում մետաբոլիզացվում է լյարդի CYP3A4 ֆերմենտի միջոցով՝ դառնալով N-դեզէթիլաբեմացիկլիբ (M2), իսկ ավելի քիչ՝ հիդրօքսի ածանցյալների (M18, M20) և մեկ այլ օքսիդատիվ մետաբոլիտի (M1):Այս մետաբոլիտներն ունեն պլազմայի սպիտակուցների հետ կապման բարձր արագություն, որը նման է ծնողական նյութին։

Abemaciclib-ը արտազատվում է հիմնականում կղանքով (81%) և փոքր չափով մեզի միջոցով (3%)։ Նրա էլիմինացիայի կիսակյանքը միջինում 18,3 ժամ է։

Կլինիկական փորձարկումներ 

Կրծքագեղձի քաղցկեղի դեմ I և Փուլ II փորձարկումների մասին հայտարարվել են համապատասխանաբար 2014 թվականի մայիսին և դեկտեմբերին։

2016 թվականի սկզբի դրությամբ abemaciclib-ը ներգրավված էր III փուլի 3 կլինիկական փորձարկումներում.

JUNIPER-ի ուսումնասիրությունը համեմատում է աբեմասիկլիբը էրլոտինիբի հետ IV փուլի ոչ մանր բջջային թոքերի քաղցկեղով հիվանդների մոտ, որը պետք է հավաքագրվի մինչև 2017 թվականի սեպտեմբերը։

MONARCH 2 ուսումնասիրությունը ուսումնասիրում է աբեմասիկլիբի արդյունավետությունը ֆուլվեստրանտի հետ համատեղ կրծքագեղձի քաղցկեղով հիվանդ կանանց համար:Այն պետք է ավարտվի 2017 թվականի փետրվարին:2017 թվականի մարտին Էլի Լիլին հայտարարեց, որ հասել է իր առաջնային վերջնական կետին՝ գերազանց առաջադիմությունից զերծ գոյատևման (PFS) համեմատ պլացեբոյի և ֆուլվեստրանտի համեմատ էստրոգենի ընկալիչ դրական և HER2 բացասական առաջադեմ կամ մետաստատիկ կրծքագեղձի քաղցկեղով հիվանդների մոտ:Այս արդյունքը ներկայացվել է 2017 թվականի սեպտեմբերի FDA-ի հաստատմանը։

MONARCH 3 ուսումնասիրությունը ուսումնասիրում է աբեմասիկլիբի, ինչպես նաև անաստրոզոլի կամ լետրոզոլի արդյունավետությունը՝ որպես կրծքագեղձի քաղցկեղով հիվանդ կանանց առաջին գծի բուժում։

Քիմիա 
Abemaciclib-ը կարող է սինթեզվել չորս քայլով` օգտագործելով Suzuki զուգավորում, որին հաջորդում է Buchwald-Hartwig ամինացումը, իսկ վերջին քայլը վերականգնիչ ամինացումն է, օգտագործելով Leuckart ռեակցիան։

Ծանոթագրություններ 

Բժշկություն
Դեղամիջոցներ