Բնական քիլլերներ

Բնական քիլլերներ, NK-բջիջներ (), ցիտոտոքսիկ լիմֆոցիտների տեսակ, որը մասնկցում է օրգանիզմի բնածին իմունիտետի գործընթացին։ Ֆունկցիոնալ առումով NK-բջիջները ցիտոտոքսիկ T- լիմֆոցիտների (T-քիլլերների) անալոգն են, որոնք ապահովում են ձեռքբերովի իմունիտետը ողնաշարավորների մոտ։ NK-բջիջները իրականցնում են պատասխան ռեակցիա՝ դեպի բջիջ բակտերիաների և վիրուսների թափանցման դեպքում ոչնչացնելով վարակված բջիջները, ինչպես նաև մասնակցում են հակաուռուցքային իմունիտետի ձևավորմանը։ Ի տարբերություն այլ իմունային բջիջների՝ NK-բջիջնեը ճանաչում են վարակված բջիջները առանց նրանց թաղանթներում գտնվող հյուսվածահամատեղելիության գլխավոր համալիրի (ՀԳՀ) և հակամարմինների, որի շնորհիվ NK-բջիջների պատասխանը դառնում է ավելի արագ։

Ընդհանուր բնութագիր 
NK-բջիջները պատկանում են այն բջիջներին (T- և B-լիմֆոցիտների հետ), որոնք ծագում են լիմֆոիդ բջիջների նախորդ բջիջներից (լիմֆոբլաստներից)։ NK-բջիջները տարբերակվում և հասունանում են ոսկրածուծում, ավշային հանգույցներում, փայծաղում, քմային ավշային հանգույցներում և թիմուսում (ուրցագեղձ), որտեղից նրանք դուրս են գալիս արյան հուն։ NK-բջիջների 5-10 % առաջանում է մոնոնուկլեար բջիջներից՝ արյան հունում և փայծաղում։ Մնացած լիմֆոիդ օրգաններում հասուն NK-բջիջները քիչ են, բայց դրանք մեծ քանակով առկա են լյարդում և արգանդի լորձաթաղանթում (էնդոմետրիումում)։ Արյան հունում գտնվող NK-բջիջներն իրենցից ներկայացնում են խոշոր (10-12 մկմ տրամագծով) լիմֆոցիտներ՝ ցիտոպլազմայում մեծ քանակությամբ ազուրոֆիլ հատիկներով։ Ինչպես բնածին իմունիտետի մնացած բջիջները, NK-բջիջները չեն արտադրում բազմաթիվ անտիգենների ընկալիչներ՝ ինչպես T- և B-լիմֆոցիտները։ Դրա փոխարեն NK-բջիջների մակերեսին առկա են ընկալիչներ, որոնք նրանց հնարավորություն են տալիս ճանաչել վարակված բջիջները առանց ՀԳՄ-ի մասնակցության։ NK-բջիջները արյան բջիջներից տարբերվում են նրանով, որ արտադրում են գիկոպրոտեին CD56 և բացակայում են T-բջիջների CD3 ընկալիչների մարկերները։ Մարդու մոտ NK-բջիջների մեծ մասը, որը գտնվում է արյան մեջ, արտադրում է նաև CD16, որի շնորհիվ նրանք ճանաչում են հակամարմիններով ծածկված բջիջները։

Տարբերում են NK-բջիջների երկու տեսակ, որոնք տարբերվում են իրենց ֆունկցիաներով և թաղանթային մարկերներով։ CD56hiCD16- և CD56loCD16+ բջիջները, որտեղ hi և lo նշանակում է մարկերների բարձր և ցածր արտադրություն համապատախանաբար։ NK-բջիջները, որոնք թույլ են արտադրում CD56 գերակշռում են արյան մեջ, իսկ CD56 ուժեղ արտադրող NK-բջիջները գերակշռում են լյարդում, ավշային հանգույցներում, արգանդի լորձաթաղանթում և պտղի դեցիդուալ թաղանթում։ CD56loCD16+ պոպուլյացիայի բջիջները օժտված են արտահայտված ցիտոոքսիկությամբ և ցիտոկինների ցածր արտադրությամբ, իսկ CD56hiCD16- պոպուլյացիայի բջիջները, հակառակը՝ ակտիվ արտադրում են ինտերֆերոն (INF-γ) և այլ ցիտոկիններ։ Ապացուցված է, որ լյարդի NK-բջիջները կարող են մասնակցել լյարդի ֆիբրոզի կառավարմանը։

Գործառույթ 

NK-բջիջների հիմնական ֆունկցիան բակտերիաներով և վիրուսներով վարակված բջիջների ոչնչացումն է, ինչպես նաև INF-γ-ի արտադրումը, ինչը ակտիվացնում է մակրոֆագերին և ակտիվացնում է նրանց կողմից ֆագոցիտոզի ենթարկած միկրոօրգանիզմների ոչնչացումը։ NK-բջիջների ցիոտոքսիկության մեխանիզմը հիշեցնում է T-քիլլերներին։ Ինչպես T-քիլլերները, NK-բջիջները պարունակում են ցիտոպազմատիկ գրանուլներ, որոնց բաղադրության մեջ են մտնում սպիտակուցներ։ Այդ սպիտակուցները ոչնչացնում են թիրախ բջիջներին։ NK-բջիջների ակտիվացման դեպքում այդ գրանուլները ենթարկվում են էկզոցիտոզի և իրենց պարունակությունը լցվում է թիրախ բջիջների միջբջջային տարածություն։ Գրանուլների կազմության մեջ մտնող սպիտակուցներից մեկը՝ պերֆորինը, հեշտացնում է դեպի թիրախ բջիջ մնացած սպիտակուցների մուտքը, որոնք կոչվում են գրանզիմաներ։ Գրազիմաները սերինային պրոտեազների խմբին պատկանող ֆերմենտներ են, որոնք թիրախ բջջում ակտիվացնում են ազդակի հաղորդման կասկադը, որի հետևանքով վարակված բջիջը ոչնչանում է ապոպտոզի եղանակով։ Պերֆորինը հանդիսանում է կոմպլեմենտի համակարգի C9 տերմինալ բաղադրիչի անալոգը և պոլիմերացվում է թիրախ բջջի թաղանթում՝ առաջացնելով անցքեր։ Բացի պերֆորինից և գրազիմներից՝ NK-բջիջների գրանուլները պարունակում են ամիններ (հիստամին, սերոտոնին), պրոտեոգլիկաններ (խոնդրիտին սուլֆատ, հեպարին), կատեխոլամիններ (ադրենալին, նորադրենալին), ֆերմենտներ (կատեպսին, քեմոտրիպսինանման պրոտեազներ, թթու ֆոսֆատազա) և որոշ պեպտիդային հորմոններ։ Հասուն գրանուլներում լիպիդների հետ միասին պարունակվում են գրանուլիզիններ։

NK-բջիջները, ոչնչացնելով վարակված բջիջները, դրա հետ մեկտեղ ոչնչացնում են օրգանիզմում վարակի շտեմարանները։ Վիրուսով վարակվելու սկզբնական փուլում տեղի է ունենում NK-բջիջների էքսպանսիա (բազմացում), նրանց ակտիվացում  և  ինտերլեյկինների ազդեցությամբ, որի շնորհիվ NK-բջիջները սկսում են ոչնչացնել վարակված բջիջները՝ մինչ կակտիվանան T-քիլլերները։ NK-բջիջները կարևոր դեր ունեն վիրուսային վարակների վերջին փուլում, ոչնչացնելով այն վարակված բջիջիները, որոնք խուսափել են T-քիլլերներից՝ նվազեցնելով ՀԳՀ I-դասի սինթեզը (ՀԳՀ-I)։ NK-բջիջիները կարող են ոչնչացնել չարորակ բջիջները,որոնք ոչ հաճախ են սինթեզում ՀԳՀ-I անհրաժեշտ քանակով,որպեսզի ճանաչելի լինեն լիմֆոցիտների կողմից։

Ցիտոլիզի ընթացքում առանձնացնում են մի քանի փուլեր։ Առաջին փուլում NK-բջիջը ճանաչում է թիրախ բջջին և կապ է ստեղծում նրա հետ։ Երկրորդ փուլում NK-բջիջը ակտիվանում է և երրորդ փուլում սկսում է ազդակային կասկադներ,որոնք բերում են՝ արդեն չորրորդ փուլում թիրախ բջջի մահվան։ Թիրախ բջջի և NK-բջջի միջև կապը հանդիսանում է իմունաբանական սինապս, ընդ որում կապի ստեղծման համար անհրաժեշտ են մագնեզիումի իոններ։ Իմունաբանական սինապսի ստեղծման ժամանակ տեղի է ունենում փոխազդեցություն ադհեզիայի մոլեկուլների միջև, իսկ հետո՝ NK-բջիջների ակտիվացնող ու դանդաղեցնող ընկալիչների և թիրախ բջջի մակերեսին գտնվող իրենց լիգանդների հետ։ Լիգանդի և ընկալիչների փոխազդեցության ժամանակ ակտիվանում են NK-բջիջները,որի հետևանքով նրանց գրանուլների պարունակությունը անցնում է թիրախ բջջի մեջ։ Դրանից հետո անհնար է դառնում կանխել թիրախ բջջի ապոպտոզը, անգամ եթե խզվեն իմունաբանական կապերը։

INF-γ, մեծացնում է մակրոֆագերի ունակությունը՝ սպանելու նրանց կողմից կլանված բակտերիաներին։ Նույնպիսի ֆունկցիա է կատարում T-բջիջների կողմից արտադրվող INF-γ։ NK-բջիջների և մարոֆագերի փոխազդեցության շնորհիվ իմունային համակարգին հաջողվում է կանխել ներբջջային բակտերիաներով պայմանավորված (օրինակ՝ ) վարակի տարածումը մի քանի օրերի կամ շաբաթների ընթացքում, մինչև պայքարի մեջ կմտնեն T-բջիջները։Ավշահանգույցներում գտնվող՝ NK-բջիջների կողմից ատադրվող INF-γ, նպաստում է T-բջիջների տարբերակմանը T-քիլլերների TH1։ Մարդու որոշ NK-բջիջներ ընդհանրապես չեն արտադրում CD16 և ցիտոտոքսիկ հատկություններ չունեն, բայց արտադրում են մեծ քանակությամբ INF-γ։ NK-բջիջների որոշ մասն էլ բարձրացնում են օրգանիզմի կայունությունը վիրուսներով կամ բակտերիաներով վարակների նկատմամբ։ NK-բջիջները կարող են որոշ ժամանակով դանդաղեցնել վարակների զարգացումը այն մկների մոտ, որոնք զուրկ են T-բջիջներից, բայց միևնույն է, առանց T-բջիջների կենդանիները մահանում են։

Չնայած NK-բջիջները ընդունված է համարել բնածին իմունիտետի մաս, բայց նրանք օժտված են ձեռքբերովի իմունիտետի բջիջների՝ T- և B-բջիջներին բնորոշ հատկություննեով։ NK-բջիջների առանձին պոպուլյացիաներում կարող է տեղի ունենալ արագ էքսպանսիա կամ քանակի կրճատում։ Բացի այդ NK-բջիջները ստեղծում են իմուն հիշողության առանձին տեսակ,որի շնորիվ նրանց պատասխանը պաթոգեն մարմնի կրկնակի թափանցման դեպքում դառնում է ավելի թիրախային, քան պաթոգենի առաջին թափանցման ժամանակ։ Մկների մոտ նկարագրվել են հիշողության NK-բջիջներ, որոնք առաջացել են մկնային ցիտոմեգալովիրուսով վարակվելուց հետո։ Դրա շնորհիվ զագանում է NK-բջիջների ադապտիվ պատասխանը։ Մարդու մոտ հարուցված վիրուսային վարակների դեպքում, ինչպիսիք են մարդու ցիտոմեգալովիրուսը, հանտավիրուսը, Չիկուգունյայի վիրուսը, ՄԻԱՎ-ը, վիրուսային հեպատիտները, հնարավորություն տրվեց ցույց տալ NK-բջիջների պոպուլյացիայի էքսպանսիան, որոնք կրում էին  (KLRC2) ընկալիչը։ Ադապտիվ NK-բջիջները, որոնք օժտված են այդ ընկալիչներով, կարող են օգտագործել այն ուղղակիորոն մարդու ցիտոմեգալովիրուսի հետ կապվելու համար և հետո մնալ կապված էքսպանսիայի և տարբերակման ժամանակ։ Նման հատկություն նախկինում նկարագրվում էր միայն T-բջիջների մոտ։

Ընկալիչներ 
NK-բջիջների գործառույթները կարգավորվում են ազդակների քանակով,որոնք գալիս են ակտիվացնող և արգելակող ընկալիչներից։ Այս ընկալիչները ճանաչում են այլ բջիջների վրա գտնվող խիստ որոշակի մոլեկուլներ և ուղարկում են ակտիվացնող կամ արգելակող ազդակեր, որոնք համապատասխանաբար ակտիվացնում կամ արգելակում են NK-բջիջներին։ Ակտիվացնող ընկալիչները ակտիվացնում են պրոտեինկինազներին, որոնք ֆոսֆորիլացնում են ազդակային կասկադի հաջորդ բաղադրիչներին, իսկ արգելակող ընկալիչները, հակառակը՝ ակտիվացնում են ֆոսֆատազներին, որոնք կինազների անտագոնիստներ են։ Ակտիվացնող ընկալիչները ճանաչում են վարակված բջիջների վրա գտնվող լիգանդներին, որոնց պետք է ոչնչացնել։ Արգելակող ընկալիչները ճանաչում են նորմալ բջիջների վրա գտնվող լիգանդներին, որոնց պետք չէ ոչնչացնել։ Վերջնական արդյունքում NK-բջիջների փոխազդեցության բնույթը որոշվում է նրանով, թե որ ազդակը կգերակշռի (ակտիվացնող կամ արգելակող)։ Ընկալիչները բազմազան են անգամ մի օրգանիզմի մակարդակով, որի շնորհիվ NK-բջիջները ճանաչում են բազմաթիվ պաթոգենների։ NK-բջիջների ընկալիչները կոդավորող գեները օժտված են արտահայտված պոլիմորֆիզմով, որի հետևանքով ընկալիչների տեսակները մի օրգանիզմում զգալիորեն տարբերվում են նույն ընկալիչներից՝ այլ օրգանիզմում։

Արգելակող կամ ակտիվացնող ընկալիչների ցիտոպլազմատիկ «պոչիկները» պաունակում են կառուցվածքային բաղադրամասեր, որոնք կապված են ազդակների հաղորդման ակտիվացման կամ արգելակման հետ, որը բերում է ցիտոտոքսինների սինթեզին և ցիտոտոքսիկության ակտիվացմանը կամ արգելակմանը համապատասխանաբար։ Ակտիվացնող ընկալիչները պարունակում են մոտիվներ․ ավելի հայտնի են ինչպես  ()։ ITAMs-ները պարունակում են թիրոզինի մնացորդներ, որոնք ֆոսֆորիլանում են կինազներով, լիգանդները ակտվացնող ընկալիչների հետ կապվելիս։ Ֆոսֆորիլացված ITAMs-ները գրավում են այլ կինազների, որոնք ակտիվանում և ֆոսֆորիլացնում են այլ սպիտակուցների, ինչը բերում է ցիտոտոքսիկ ծրագրի ակտիվացման և ցիտոկինների սինթեզին։ ITAMs-ները գտնվում են ցիտոպլազմատիկ «պոչիկներում» և իմունային բջիջների այլ ընկալիչներում։ Որոշ ակտիվացնող ընկալիչներում և՛ ներբջջային լիգանդ կապող հատվածը, և՛ ITAMs-ը մեկ պոլիպեպտիդային շղթային կազմության մեջ են մտնում, իսկ ուրիշ ընկալիչներում ITAMs-ը այլ պոլիպեպտիդային շղթայի մաս է կազմում։ Արգելակող ընկալիչները ցիտոպլազմատիկ հատվածում պարունակում են  () մոտիվը։ Երբ արգելակող ընկալիչը կապվում է լիգանդի հետ, ապա ITIMs-ի կազմի մեջ մտնող թիրոզինի մնացորդները ֆոսֆորիլանում են, որն ակտիվացնում է ֆոսֆատազներին՝ դեֆոսֆորիլացնելով որոշ ազդանշանային սպիտակուցներ և լիպիդներ։ Արդյունքում ակտիվացնող ազդակը արգելակվում է։ Ինչպես ITAMs-ը, ITIMs-ը բացի NK-բջիջների արգելակումը, հանդիպում են իմունային բջիջների այլ ընկալիչներում։

Ակտիվացնող ընկալիչներ 
Ակտիվացնող ընկալիչները ճանաչում են լայն սպեկտրի լիգանդներ, որոնցից որոշները առկա են նորմալ բջիջների մակերեսին, բայց նրանցից շատերը յուրահատուկ են վարակված և չարորակ բջիջների համար։ NK-բջիջների մեծաքանակ խմբերից մեկը կոչվում է  ( ), որովհետեև իրենց բաղադրության մեջ պարունակում են իմունոգլոբուլինային դոմեն։ Մյուս կարևոր խումբը պատկանում է C տիպի լեկտիններին։ Ինչպես բոլոր լեկտինները, դրանք ունակ են կապելու ածխաջրատային հատվածներ։ Որոշ ակտիվացնող ընկալիչներ կարող են կապվել ՀԳՀ-I-ի հետ, ինչը ավելի բնորոշ է արգելակող ընկալիչներին, իսկ նշանակությունը դեռևս հայտնի չէ։ Ակտիվացնող ընկալիչ NKG2D կապում է սպիտակուցները,որոնք նման են ՀԳՀ-I-ին և գտնվում են միայն վարակված կամ չարորակ բջիջների մոտ։ Մյուս ակտիվացնող ընկալիչը CD16-ն է (նաև FcγRIIIA), օժտված է IgG դասի հակամարմինների նկատմամբ ցածր խնամակցությամբ։ Այս ընկալիչի շնորհիվ NK-բջիջները կարող են փոխազդել հակամարմիններով պատված բջիջների հետ։

Արգելակող ընկալիչներ 
NK-բջիջների մեծամասնությունը սինթեզում են արգելակող ընկալիչներ, որոնք ճանաչում են բոլոր կորիզավոր, առողջ բջիջների մակերեսին գտնվող ՀԳՀ-I-ը։ Հաճախ վիրուսով կամ բակտերիաներով վարակված բջիջները դադարում են սինթեզել ՀԳՀ-I։ NK-բջիջների ՀԳՀ-I սինթզող ընկալիչները, հիմնովին տարբերվում են T-բջիջների ընկալիչներից, որոնք փոխազդում են ՀԳՀ-I-ի հետ։ NK-բջիջների արգելակող ընկալիչների մեծամասնությունը պատկանում է KIRs խմբին և ճանաչում են լայն սպեկտրի ՀԳՀ-I-ի մոլեկուլներ։ Շատ արգելակող ընկալիչներ հանդիսանում են լեկտիններ (օրինակ՝ հետերոդիմերային ընկալիչ CD94/NKG2A)։ NK-բջիջների երրորդ խումբ ընկալիչները հանդիսանում են LIRs () խմբի։ Այս ընկալիչները, ինչպես KIRs խմբի ընկալիչները, ունեն ՀԳՀ-I-ի մոլեկուլների հետ միացող դոմեն, բայց ավելի քիչ խնամակցությամբ քան KIRs-ը։ LIRs-ը ավելի շատ սինթեզվում է B-բջիջների կողմից, քան NK-բջիջների։

Հետազոտման պատմություն 
NK-բջիջները դարձել են բնածին իմունիտետի ամենալավ ուսումնասիրված լիմֆոիդ բջիջները։ Մկների մոտ յուրահատուկ լիմֆոցիտների խմբի բացահայտումը, որոնք ունեն «բնական» ցիտոտոքսիկություն, իրականացվել է 1975 թվականին Ռոլֆ Կիսսկինգի () և Հյու Պրոսսի () կողմից, իսկ մարդու մոտ հայտնաբերել են Հյու Պրոսը և Մաքլ Ջոնդալը ()՝ նույն թվականին։ 1980 թվականին NK-բջիջներն առանձնացրին ի շնորհիվ գրադիենտային ցենտրիֆուգման և ուսումնասիրեցին մանրադիտակի միջոցով։

Կլինիկական նշանակություն 
NK-բջիջները հանդիսանոմ են գրավիչ օբյեկտներ քաղցկեղի իմունոթերապիայի համար։ Ի տարբերություն T-բջիջների՝ NK-բջիջների որոշ առանձնահատկություններ դարձնում են նրանց խոստումնալից օնկոլոգիական հիվանդությունների իմունոթերապիայի համար։ Այդ բջիջների՝ օրգանիզմ ներմուծման դեպքում գրեթե բացառվում է «տրանսպլանտանտը տիրոջ դեմ» ռեակցիան, բացի այդ՝ NK-բջիջները գրեթե չունեն ցիտոտոքսիկ ազդեցություն նորմալ բջիջների վրա, ինչը իջեցնում է իմունոթերապիայի կողմնակի բարդությունների հավանականությունը։ Սակայն ձեռք բերել իմունոթերապիայի համար անհրաժեշտ քանակությամբ NK-բջիջներ շատ դժվար է, ինչը բավականին դժվարեցնում է նրանց օգտագործումը բուժական նպատակներով։.

Ծանոթագրություններ

Գրականություն 

 
 

Իմունաբանություն
Իմունիտետ
Բջիջներ
Ամառային երիտասարդական վիքիճամբարի հոդվածներ