Ντουλοξετίνη

Η ντουλοξετίνη, που πωλείται με την επωνυμία Cymbalta, μεταξύ άλλων, είναι φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία μείζονος καταθλιπτικής διαταραχής, γενικευμένης διαταραχής άγχους, ινομυαλγίας και νευροπαθητικού πόνου. Λαμβάνεται από το στόμα. 

Συχνές παρενέργειες περιλαμβάνουν ξηροστομία, ναυτία, αίσθημα κόπωσης, ζάλη, διέγερση, σεξουαλικά προβλήματα και αυξημένη εφίδρωση. Οι σοβαρές παρενέργειες περιλαμβάνουν αυξημένο κίνδυνο αυτοκτονίας, σύνδρομο σεροτονίνης, μανία και ηπατικά προβλήματα.  Μπορεί να εκδηλωθεί σύνδρομο στέρησης εάν διακοπεί. Υπάρχουν ανησυχίες ότι η χρήση κατά τη διάρκεια του τελευταίου μέρους της εγκυμοσύνης μπορεί να βλάψει το μωρό. Είναι αναστολέας επαναπρόσληψης σεροτονίνης-νορεπινεφρίνης. Το πώς λειτουργεί δεν είναι απολύτως σαφές. 

Η ντουλοξετίνη εγκρίθηκε για ιατρική χρήση στις Ηνωμένες Πολιτείες και στην Ευρωπαϊκή Ένωση το 2004. Διατίθεται ως γενόσημο φάρμακο. Το 2017, ήταν η 46η πιο συχνά συνταγογραφούμενη φαρμακευτική αγωγή στις Ηνωμένες Πολιτείες, με περισσότερες από δεκαέξι εκατομμύρια συνταγές.

Ιατρικές χρήσεις 
Οι κύριες χρήσεις της ντουλοξετίνης είναι στις μείζονα καταθλιπτική διαταραχή, γενικευμένη διαταραχή άγχους, νευροπαθητικό πόνο, χρόνιο μυοσκελετικό πόνο και ινομυαλγία.

Η ντουλοξετίνη συνιστάται ως παράγοντας πρώτης γραμμής από την Αμερικανική Εταιρεία Κλινικής Ογκολογίας για τη θεραπεία της νευροπάθειας που προκαλείται από χημειοθεραπεία, ως θεραπεία πρώτης γραμμής για ινομυαλγία παρουσία διαταραχών της διάθεσης από τη Γερμανική Διεπιστημονική Ένωση για τη Θεραπεία Πόνου, ως σύσταση επιπέδου Β για τη θεραπεία της διαβητικής νευροπάθειας από την Αμερικανική Ένωση Νευρολογίας και ως σύσταση επιπέδου Α σε ορισμένες νευροπαθητικές καταστάσεις από την Ευρωπαϊκή Ομοσπονδία Νευρολογικών Εταιρειών.

Μια ανασκόπηση Cochrane του 2014 κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η ντουλοξετίνη είναι ευεργετική στη θεραπεία της διαβητικής νευροπάθειας και της ινομυαλγίας, αλλά ότι απαιτούνται περισσότερες συγκριτικές μελέτες με άλλα φάρμακα. Το γαλλικό ιατρικό περιοδικό Prescrire κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η ντουλοξετίνη δεν είναι καλύτερη από άλλες διαθέσιμες ουσίες και έχει μεγαλύτερο κίνδυνο παρενεργειών.

Μείζονα καταθλιπτική διαταραχή 
Η ντουλοξετίνη εγκρίθηκε για τη θεραπεία της μείζονος κατάθλιψης το 2004. Ενώ η ντουλοξετίνη έχει δείξει βελτίωση στα συμπτώματα που σχετίζονται με την κατάθλιψη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, οι συγκρίσεις της ντουλοξετίνης με άλλα αντικαταθλιπτικά φάρμακα ήταν λιγότερο επιτυχημένες. Μια ανασκόπηση Cochrane 2012 δεν βρήκε μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα της ντουλοξετίνης σε σύγκριση με τα SSRI και τα νεότερα αντικαταθλιπτικά. Επιπλέον, η ανασκόπηση βρήκε στοιχεία ότι η ντουλοξετίνη έχει αυξημένες παρενέργειες και μειωμένη ανεκτικότητα σε σύγκριση με άλλα αντικαταθλιπτικά. Επομένως, δεν συνέστησε τη ντουλοξετίνη ως θεραπεία πρώτης γραμμής για μείζονα καταθλιπτική διαταραχή, δεδομένου του (τότε) υψηλού κόστους της ντουλοξετίνης σε σύγκριση με τα φθηνά αντικαταθλιπτικά εκτός πατέντας και την έλλειψη αυξημένης αποτελεσματικότητας. Η ντουλοξετίνη εμφανίζεται λιγότερο ανεκτή από κάποια άλλα αντικαταθλιπτικά. Η γενόσημη ντουλοξετίνη έγινε διαθέσιμη το 2013.

Γενικευμένη διαταραχή άγχους 
Η ντουλοξετίνη είναι πιο αποτελεσματική από το εικονικό φάρμακο στη θεραπεία της γενικευμένης αγχώδους διαταραχής (GAD). Μια ανασκόπηση από το Annals of Internal Medicine αναφέρει τη ντουλοξετίνη ανάμεσα στις θεραπείες πρώτης γραμμής, μαζί με την σιταλοπράμη, την εσκιταλοπράμη, τη σερτραλίνη, την παροξετίνη και τη βενλαφαξίνη.

Διαβητική νευροπάθεια 
Η ντουλοξετίνη εγκρίθηκε για τον πόνο που σχετίζεται με τη διαβητική περιφερική νευροπάθεια (DPN), με βάση τα θετικά αποτελέσματα δύο κλινικών δοκιμών. Ο μέσος ημερήσιος πόνος μετρήθηκε χρησιμοποιώντας κλίμακα 11 πόντων και η θεραπεία με ντουλοξετίνη είχε ως αποτέλεσμα επιπλέον 1-1,7 μονάδες πόνου σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Τουλάχιστον 50% ανακούφιση από τον πόνο επιτεύχθηκε στο 40-45% των ασθενών με τη ντουλοξετίνη έναντι 20–22% των ασθενών με εικονικό φάρμακο. Ο πόνος μειώθηκε περισσότερο από 90%, στο 9–14% των ασθενών με ντουλοξετίνη έναντι 2–4% των ασθενών με εικονικό φάρμακο. Το μεγαλύτερο μέρος της ανταπόκρισης επιτεύχθηκε τις δύο πρώτες εβδομάδες στο φάρμακο. Η ντουλοξετίνη αύξησε ελαφρώς τη γλυκόζη ορού νηστείας. Ωστόσο, αυτό το αποτέλεσμα θεωρήθηκε «ελάχιστης κλινικής σημασίας».

Η συγκριτική αποτελεσματικότητα της ντουλοξετίνης και των καθιερωμένων φαρμάκων για την ανακούφιση του πόνου για το DPN είναι ασαφής. Μια συστηματική ανασκόπηση σημείωσε ότι τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά (ιμιπραμίνη και αμιτριπτυλίνη), τα παραδοσιακά αντιεπιληπτικά και τα οπιοειδή έχουν καλύτερη αποτελεσματικότητα από τη ντουλοξετίνη. Η ντουλοξετίνη, τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά και τα αντισπασμωδικά έχουν παρόμοια ανοχή, ενώ τα οπιοειδή προκάλεσαν περισσότερες παρενέργειες. Μια άλλη ανασκόπηση στο Prescrire International θεώρησε ότι η μέτρια ανακούφιση από τον πόνο που επιτεύχθηκε με τη ντουλοξετίνη ήταν κλινικά ασήμαντη και τα αποτελέσματα των κλινικών δοκιμών δεν ήταν πειστικά. Ο ερευνητής δεν έβλεπε κανένα λόγο να συνταγογραφήσει ντουλοξετίνη στην πράξη. Τα συγκριτικά δεδομένα που συλλέχθηκαν σε μελέτη που δημοσιεύθηκε στο BMC Neurology έδειξαν ότι η αμιτριπτυλίνη, άλλα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά και η βενλαφαξίνη μπορεί να είναι πιο αποτελεσματικά. Ωστόσο, οι συγγραφείς σημείωσαν ότι τα στοιχεία υπέρ της ντουλοξετίνης είναι πολύ πιο στέρεα. Μια ανασκόπηση του Cochrane κατέληξε στο συμπέρασμα ότι τα στοιχεία που υποστηρίζουν την αποτελεσματικότητα της ντουλοξετίνης στη θεραπεία της επώδυνης διαβητικής νευροπάθειας ήταν επαρκή και ότι περαιτέρω δοκιμές πρέπει να επικεντρώνονται σε συγκρίσεις με άλλα φάρμακα.

Ινομυαλγία και χρόνιος πόνος 
Μια ανασκόπηση της ντουλοξετίνης διαπίστωσε ότι μείωσε τον πόνο και την κόπωση και βελτίωσε τη σωματική και διανοητική απόδοση σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Μπορεί να είναι χρήσιμη στον χρόνιο πόνο από οστεοαρθρίτιδα.

Στις 4 Νοεμβρίου 2010, η Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) ενέκρινε τη ντουλοξετίνη για τη θεραπεία του χρόνιου μυοσκελετικού πόνου, συμπεριλαμβανομένης της δυσφορίας από την οστεοαρθρίτιδα και τη χρόνια οσφυαλγία.

Ακράτεια ούρων στρες 
Η ντουλοξετίνη δεν έλαβε έγκριση στις ΗΠΑ για την ακράτεια ούρων από στρες λόγω ανησυχιών για τοξικότητα στο ήπαρ και αυτοκτονικά συμβάντα. Εγκρίθηκε για αυτήν τη χρήση στο Ηνωμένο Βασίλειο, ωστόσο, όπου συνιστάται ως πρόσθετο φάρμακο στην ακράτεια ούρων αντί για χειρουργική επέμβαση.

Αντενδείξεις 
Οι παρακάτω αντενδείξεις παρατίθενται από τον κατασκευαστή:

 Υπερευαισθησία: η ντουλοξετίνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με γνωστή υπερευαισθησία στη ντουλοξετίνη ή σε οποιοδήποτε από τα ανενεργά συστατικά.
 Αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης (MAOIs): η ταυτόχρονη χρήση σε ασθενείς που λαμβάνουν MAOI αντενδείκνυται.
 Μη ελεγχόμενο γλαύκωμα κλειστής γωνίας: σε κλινικές δοκιμές, η χρήση του Cymbalta συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο μυδρίασης (διαστολή της κόρης του οφθαλμού). Επομένως, η χρήση του πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς με μη ελεγχόμενο γλαύκωμα κλειστής γωνίας, στο οποίο η μυδρίαση μπορεί να προκαλέσει ξαφνική επιδείνωση.
 Φάρμακα που δρουν στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ): δεδομένων των κύριων επιδράσεων της ντουλοξετίνης στο ΚΝΣ, θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή όταν λαμβάνεται σε συνδυασμό με ή αντικαθιστά άλλα κεντρικά ενεργά φάρμακα, συμπεριλαμβανομένων αυτών με παρόμοιο μηχανισμό δράσης.
 Η ντουλοξετίνη και η θειοριδαζίνη δεν πρέπει να συγχορηγούνται.

Επιπλέον, το FDA έχει αναφερθεί για απειλητικές για τη ζωή αλληλεπιδράσεις φαρμάκων που μπορεί να είναι δυνατές όταν συγχορηγούνται με τριπτάνες και άλλα φάρμακα που δρουν στο μονοπάτι της σεροτονίνης που οδηγούν σε αυξημένο κίνδυνο για σεροτονινεργικό σύνδρομο.

Παρενέργειες 
Οι κύριες παρενέργειες που έχουν αναφερθεί από τη χρήση ντουλοξετίνης είναι η ναυτία, η υπνηλία, η αϋπνία και η ζάλη, παρενέργειες που αναφέρθηκαν από περίπου 10% έως 20% των ασθενών.

Σε μια δοκιμή για μείζονα καταθλιπτική διαταραχή (MDD), οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίστηκαν στη θεραπεία από τους ασθενείς που έλαβαν ντουλοξετίνη ήταν ναυτία (34,7%), ξηροστομία (22,7%), κεφαλαλγία (20,0%) και ζάλη (18,7%), και εκτός από τον πονοκέφαλο, αυτά αναφέρθηκαν σημαντικά συχνότερα από ό, τι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Σε μια μακροχρόνια μελέτη ασθενών με ινομυαλγία που λάμβαναν ντουλοξετίνη, η συχνότητα και ο τύπος των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν παρόμοια με εκείνη που αναφέρθηκε στη παραπάνω δοκιμή. Οι παρενέργειες τείνουν να είναι ήπιες έως μέτριες και τείνουν να μειώνονται στην ένταση με την πάροδο του χρόνου.

Σε τέσσερις κλινικές δοκιμές ντουλοξετίνης για τη θεραπεία της MDD, η σεξουαλική δυσλειτουργία εμφανίστηκε σημαντικά πιο συχνά σε ασθενείς που έλαβαν ντουλοξετίνη από αυτούς που έλαβαν εικονικό φάρμακο και αυτή η διαφορά εμφανίστηκε μόνο στους άνδρες. Συγκεκριμένα, οι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν δυσκολία στην διέγερση, έλλειψη ενδιαφέροντος για σεξ και ανοργασμία (πρόβλημα επίτευξης οργασμού). Αναφέρονται επίσης απώλεια ή μειωμένη ανταπόκριση στα σεξουαλικά ερεθίσματα και στην εκσπερμάτιση αναισθησία. Η συχνότητα της σεξουαλικής δυσλειτουργίας που προέκυψε από τη θεραπεία ήταν παρόμοια για τη ντουλοξετίνη και τα SSRI σε σύγκριση με μια μελέτη παρατήρησης 6 μηνών σε καταθλιπτικούς ασθενείς. Τα ποσοστά σεξουαλικής δυσλειτουργίας σε ασθενείς με MDD που έλαβαν ντουλοξετίνη έναντι εσσιταλοπράμης δεν διέφεραν σημαντικά στις 4, 8 και 12 εβδομάδες θεραπείας, αν και η τάση ευνόησε τη ντουλοξετίνη (33,3% των ασθενών ντουλοξετίνης εμφάνισαν σεξουαλικές παρενέργειες σε σύγκριση με το 43,6% αυτών που έλαβαν εσκιταλοπράμη και το 25% αυτών που λαμβάνουν εικονικό φάρμακο).

Σύνδρομο διακοπής 
Κατά την κυκλοφορία άλλων SSRIs και SNRIs, υπήρξαν αυθόρμητες αναφορές ανεπιθύμητων συμβάντων κατά τη διακοπή αυτών των φαρμάκων, ιδιαίτερα όταν αυτή γινόταν απότομα, συμπεριλαμβανομένων των ακόλουθων: δυσφορική διάθεση, ευερεθιστότητα, διέγερση, ζάλη, αισθητηριακές διαταραχές (π.χ. παραισθησίες όπως αίσθημα ηλεκτροπληξίας), άγχος, σύγχυση, πονοκέφαλοι, λήθαργος, συναισθηματική αστάθεια, αϋπνία, υπομανία, εμβοές και επιληπτικές κρίσεις. Το σύνδρομο απόσυρσης από τη ντουλοξετίνη μοιάζει με το σύνδρομο διακοπής SSRI.

Αυτοκτονία 
Στις Ηνωμένες Πολιτείες όλα τα αντικαταθλιπτικά, συμπεριλαμβανομένης της ντουλοξετίνης, φέρουν προειδοποίηση μαύρου κουτιού που δηλώνει ότι τα αντικαταθλιπτικά μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο αυτοκτονίας σε άτομα κάτω των 25 ετών. Αυτή η προειδοποίηση βασίζεται σε στατιστικές αναλύσεις που διεξήχθησαν από δύο ανεξάρτητες ομάδες εμπειρογνωμόνων του FDA, οι οποίες διαπίστωσαν διπλάσια αύξηση του αυτοκτονικού ιδεασμού και της συμπεριφοράς σε παιδιά και εφήβους, και 1,5 φορές αύξηση της αυτοκτονίας στην ηλικιακή ομάδα 18-24. Για να επιτευχθούν στατιστικά σημαντικά αποτελέσματα, το FDA συνδύασε τα αποτελέσματα 295 δοκιμών 11 αντικαταθλιπτικών για ψυχιατρικές ενδείξεις. Καθώς ο αυτοκτονικός ιδεασμός και η συμπεριφορά σε κλινικές δοκιμές είναι σπάνιες, τα αποτελέσματα για κάθε φάρμακο που λαμβάνεται ξεχωριστά συνήθως δεν φθάνουν σε στατιστικά σημαντικό αποτέλεσμα.

Φαρμακολογία 
Η ντουλοξετίνη αναστέλλει την επαναπρόσληψη σεροτονίνης και νορεπινεφρίνης (ΝΕ) στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Η ντουλοξετίνη αυξάνει τη ντοπαμίνη (DA) ειδικά στον προμετωπιαίο φλοιό, όπου υπάρχουν λίγες αντλίες επαναπρόσληψης DA, μέσω της αναστολής των αντλιών επαναπρόσληψης ΝΕ, οι οποίες πιστεύεται ότι μεσολαβούν στην επαναπρόσληψη των DA και NE. Η ντουλοξετίνη δεν έχει σημαντική συγγένεια για τους μεταφορείς επαναπρόσληψης ντοπαμίνης, χολίνης, ισταμίνης, οπιοειδών, γλουταμινικού και GABA, και επομένως μπορεί να θεωρηθεί ως εκλεκτικός αναστολέας επαναπρόσληψης στους μεταφορείς 5-ΗΤ και ΝΕ. Η ντουλοξετίνη υφίσταται εκτεταμένο μεταβολισμό, αλλά οι κύριοι μεταβολίτες που κυκλοφορούν δεν συμβάλλουν σημαντικά στη φαρμακολογική δραστηριότητα.

Μελέτες δέσμευσης in vitro χρησιμοποιώντας συναπτοσωματικά σκευάσματα που απομονώθηκαν από εγκεφαλικό φλοιό αρουραίου έδειξαν ότι η ντουλοξετίνη ήταν περίπου 3 φορές πιο ισχυρή στην αναστολή της πρόσληψης σεροτονίνης από την πρόσληψη νορεπινεφρίνης.

Οι αναλγητικές ιδιότητες της ντουλοξετίνης στη θεραπεία της διαβητικής νευροπάθειας και των συνδρόμων κεντρικού πόνου όπως η ινομυαλγία πιστεύεται ότι οφείλονται στον αποκλεισμό διαύλων ιόντων νατρίου.

Φαρμακοκινητική 
Απορρόφηση : Η ντουλοξετίνη είναι ασταθές οξύ και παρασκευάζεται με εντερική επικάλυψη για την πρόληψη της υποβάθμισης στο στομάχι. Η ντουλοξετίνη έχει καλή βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα, κατά μέσο όρο 50% μετά από μία δόση 60 mg. Υπάρχει μέση καθυστέρηση 2 ωρών έως ότου αρχίσει η απορρόφηση με τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα να εμφανίζονται περίπου 6 ώρες μετά τη λήψη της δόσης. Η τροφή δεν επηρεάζει τη C max της ντουλοξετίνης, αλλά καθυστερεί το χρόνο για να επιτευχθεί μέγιστη συγκέντρωση από 6 έως 10 ώρες.

Κατανομή : Η ντουλοξετίνη συνδέεται σε μεγάλο βαθμό (> 90%) με τις πρωτεΐνες στο ανθρώπινο πλάσμα, δεσμευόμενη κυρίως με την αλβουμίνη και την α1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη. Ο όγκος κατανομής είναι 1640 λίτρα.

Μεταβολισμός : Η ντουλοξετίνη υφίσταται κυρίως ηπατικό μεταβολισμό μέσω δύο ισοενζύμων κυτοχρώματος P450, των CYP2D6 και CYP1A2. Οι κυκλοφορούντες μεταβολίτες είναι φαρμακολογικά ανενεργοί

Αποβολή : Όταν χορηγείται σε υγιή νεαρά αρσενικά άτομα σε δόσεις μεταξύ 20-40 mg δύο φορές την ημέρα, είχε χρόνο ημιζωής 12,5 ώρες και η φαρμακοκινητική της είναι ανάλογη της δόσης σε όλο το θεραπευτικό εύρος. Η σταθερή κατάσταση επιτυγχάνεται συνήθως μετά από 3 ημέρες. Μόνο ίχνη (<1%) αμετάβλητης ντουλοξετίνης υπάρχουν στα ούρα και το μεγαλύτερο μέρος της δόσης (περίπου 70%) εμφανίζεται στα ούρα ως μεταβολίτες της ντουλοξετίνης με περίπου 20% να απεκκρίνεται στα κόπρανα.

Το κάπνισμα σχετίζεται με μείωση της συγκέντρωσης ντουλοξετίνης.

Παραπομπές 

Αντικαταθλιπτικά
Αμίνες
Άρθρα με αλλαγμένο αναγνωριστικό FDA
Άρθρα με αλλαγμένο αναγνωριστικό CASNo
Αρωματικοί αιθέρες
Ναφθαλίνια
Οργανικές ενώσεις με θείο
Οργανικές ετεροκυκλικές ενώσεις
Αναλγητικά