Κουετιαπίνη

Η κουετιαπίνη, που πωλείται με την επωνυμία Seroquel μεταξύ άλλων, είναι άτυπο αντιψυχωσικό φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας, της διπολικής διαταραχής και της μείζονος κατάθλιψης. Παρόλο που χρησιμοποιείται ευρέως ως υπνωτικό λόγω της ηρεμιστικής του δράσης, τα οφέλη αυτής της χρήσης δεν φαίνεται γενικά να υπερτερούν των παρενεργειών. Λαμβάνεται από το στόμα.  

Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν τις: υπνηλία, δυσκοιλιότητα, αύξηση βάρους και ξηροστομία. Άλλες παρενέργειες περιλαμβάνουν χαμηλή αρτηριακή πίεση στην ορθοστασία, επιληπτικές κρίσεις, παρατεταμένη στύση, υψηλό σάκχαρο στο αίμα, όψιμη δυσκινησία και κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο. Σε ηλικιωμένα άτομα με άνοια, η χρήση κουετιαπίνης αυξάνει τον κίνδυνο θανάτου. Η χρήση κατά το τρίτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης μπορεί να οδηγήσει σε κινητικές διαταραχές στο μωρό για κάποιο διάστημα μετά τη γέννηση. Η κουετιαπίνη θεωρείται ότι δρα αναστέλλοντας έναν αριθμό υποδοχέων, συμπεριλαμβανομένων των υποδοχέων σεροτονίνης και της ντοπαμίνης.  

Η κουετιαπίνη αναπτύχθηκε το 1985 και εγκρίθηκε για ιατρική χρήση στις Ηνωμένες Πολιτείες το 1997. Διατίθεται ως γενόσημο φάρμακο.  Το 2017, ήταν η 76η πιο συχνά συνταγογραφούμενη φαρμακευτική αγωγή στις Ηνωμένες Πολιτείες, με περισσότερες από δέκα εκατομμύρια συνταγές.

Ιατρικές χρήσεις 
Η κουετιαπίνη χρησιμοποιείται κυρίως για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας και της διπολικής διαταραχής. Η κουετιαπίνη επιδρά τόσο στα θετικά όσο και στα αρνητικά συμπτώματα σχιζοφρένειας. 

Μια ανασκόπηση από το Cochrane το 2013 συνέκρινε την κουετιαπίνη με τα τυπικά αντιψυχωσικά: 

Σε μια συγκριτική μελέτη του 2013 της αποτελεσματικότητας 15 αντιψυχωσικών φαρμάκων στη θεραπεία της σχιζοφρένειας, η κουετιαπίνη παρουσίασε την τυπική αποτελεσματικότητα. Ήταν 13-16% πιο αποτελεσματική από τη ζιπρασιδόνη, τη χλωροπρομαζίνη και την ασεναπίνη και περίπου εξίσου αποτελεσματική με την αλοπεριδόλη και την αριπιπραζόλη. 

Υπάρχουν ενδείξεις για όφελος της κουετιαπίνης έναντι του εικονικού φαρμάκου στη σχιζοφρένεια. Ωστόσο, οριστικά συμπεράσματα δεν είναι δυνατά λόγω του υψηλού ποσοστού τριβής στις δοκιμές (άνω του 50%) και της έλλειψης δεδομένων σχετικά με τα οικονομικά αποτελέσματα, την κοινωνική λειτουργικότητα ή την ποιότητα ζωής. 

Μια ανασκόπηση στο Cochrane που συνέκρινε την κουετιαπίνη με άλλους άτυπους αντιψυχωσικούς παράγοντες κατέληξε διστακτικά στο συμπέρασμα ότι μπορεί να είναι λιγότερο αποτελεσματική από την ολανζαπίνη και τη ρισπεριδόνη, έχει λιγότερες παρενέργειες που σχετίζονται με την κίνηση από την παλιπεριδόνη, την αριπιπραζόλη, τη ζιπρασιδόνη, τη ρισπεριδόνη και την ολανζαπίνη και έχει ως αποτέλεσμα αύξηση βάρους παρόμοια με τη ρισπεριδόνη, την κλοζαπίνη και την αριπιπραζόλη. Κατέληξε επίσης στο συμπέρασμα ότι προκαλεί τάσεις αυτοκτονίας, αυτοκτονία, θάνατος, παράταση QTc, χαμηλή αρτηριακή πίεση, ταχυκαρδία, υπνηλία, γυναικομαστία, γαλακτόρροια, ανωμαλία της εμμήνου ρύσεως και στον αριθμό των λευκών αιμοσφαιρίων με ρυθμό παρόμοιο με τα αντιψυχωσικά πρώτης γενιάς.

Διπολική διαταραχή 
Σε άτομα με διπολική διαταραχή, η κουετιαπίνη χρησιμοποιείται για τη θεραπεία των καταθλιπτικών επεισοδίων, στα οξέα μανιακά επεισόδια που σχετίζονται με τη διπολική διαταραχή Ι (είτε ως μονοθεραπεία είτε ως συμπληρωματική θεραπεία με λίθιο, βαλπροϊκό ή λαμοτριγίνη), οξέα μικτά επεισόδια και ως θεραπεία συντήρησης της διπολικής διαταραχής Ι, ως συμπληρωματική θεραπεία μαζί με λίθιο ή divalproex.

Μείζονα καταθλιπτική διαταραχή 
Η κουετιαπίνη είναι αποτελεσματική στη μείζονα καταθλιπτική διαταραχή είτε όταν χρησιμοποιείται μόνη της είτε μαζί με άλλα φάρμακα.  Ωστόσο, η υπνηλία είναι συχνή ανεπιθύμητη παρενέργεια.   

Στις Ηνωμένες Πολιτείες, στο Ηνωμένο Βασίλειο και στην Αυστραλία (αν και δεν επιδοτείται από το Αυστραλιανό Φαρμακευτικό Σχήμα για τη θεραπεία της μείζονος κατάθλιψης), η κουετιαπίνη έχει εγκριθεί για χρήση ως πρόσθετη θεραπεία.

Νόσος Αλτσχάϊμερ 
Η κουετιαπίνη δεν μειώνει την ανησυχία σε άτομα με Αλτσχάιμερ, ενώ επιδεινώνει τη διανοητική λειτουργία στους ηλικιωμένους με άνοια και επομένως δεν συνιστάται.

Άλλες χρήσεις 
Η χρήση χαμηλών δόσεων κουετιαπίνης για αντιμετώπιση της αϋπνίας, αν και συχνή, δεν συνιστάται, καθώς υπάρχουν λίγες ενδείξεις οφέλους σε σχέση με τις παρενέργειες. 

Μερικές φορές χρησιμοποιείται εκτός ετικέτας, συχνά ως παράγοντας αύξησης, για τη θεραπεία καταστάσεων όπως το σύνδρομο Tourette, μουσικές ψευδαισθήσεις και διαταραχές άγχους. Σε μία ανασκόπηση που δημοσιεύθηκε στο Lancet το 2019, η κουετιαπίνη βρέθηκε να είναι το πιο αποτελεσμάτικο φάρμακο από όσα μελετήθηκαν στη βελτίωση των συμπτωμάτων της γενικευμένης αγχώδους διαταραχής, όμως δεν ήταν καλά ανεκτή. Συστήνεται η χρήση της μόνο σε ασθενείς με ανθεκτική σε άλλες θεραπείες νόσο.

Η κουετιαπίνη και η κλοζαπίνη είναι τα πιο διαδεδομένα φάρμακα για τη θεραπεία της ψύχωσης της νόσου του Πάρκινσον λόγω της πολύ χαμηλής εξωπυραμιδικής δράσης τους. Λόγω των κινδύνων που σχετίζονται με την κλοζαπίνη (π.χ. ακοκκιοκυττάρωση, σακχαρώδης διαβήτης, κ.λπ.), οι κλινικοί γιατροί συχνά δοκιμάζουν πρώτα τη θεραπεία με κουετιαπίνη, αν και τα στοιχεία που υποστηρίζουν τη χρήση κουετιαπίνης για αυτό το λόγο είναι σημαντικά ασθενέστερα από εκείνα που υποστηρίζουν τη χρήση κλοζαπίνης.

Παρενέργειες 
Πηγές για τον κατάλογο παρενεργειών:   

 Πολύ συχνές (> 10% επίπτωση) ανεπιθύμητες ενέργειες 
 Ξερό στόμα 
 Ζάλη 
 Πονοκέφαλος 
 Υπνηλία (από τα 15 αντιψυχωσικά, η κουετιαπίνη προκαλεί την 5η πιο έντονη υπνηλία. Τα σκευάσματα παρατεταμένης απελευθέρωσης (XR) τείνουν να παράγουν λιγότερη υπνηλία, δόση προς δόση από τα σκευάσματα άμεσης απελευθέρωσης) 

 Συχνές (1-10% επίπτωση) ανεπιθύμητες ενέργειες 

 Εξωπυραμιδική νόσος : η κουετιαπίνη και η κλοζαπίνη ξεχωρίζουν για τη σχετική έλλειψη εξωπυραμιδικών παρενεργειών 
 Αύξηση βάρους: σταθμισμένη αύξηση κατά 0,43 κιλά σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Αυξάνει το βάρος περίπου τόσο όσο η ρισπεριδόνη, λιγότερο από την κλοζαπίνη, την ολανζαπίνη και τη ζοτεπίνη και περισσότερο από τη ζιπρασιδόνη, τη λουρασιδόνη, την αριπιπραζόλη και την ασεναπίνη. Όπως και με πολλά άλλα άτυπα αντιψυχωσικά, η δράση αυτή είναι πιθανόν να οφείλεται σε δράσεις του στο υποδοχέα ισταμίνης ΗΗ και στον υποδοχέα 5-HT2c .  

 Σπάνιες (<1% επίπτωση) ανεπιθύμητες ενέργειες 

Τόσο τα τυπικά όσο και τα άτυπα αντιψυχωσικά μπορούν να προκαλέσουν όψιμη δυσκινησία. Σύμφωνα με μια μελέτη, τα ποσοστά είναι χαμηλότερα στα άτυπα (στο 3,9%), συγκριτικά με τα τυπικά (στο 5,5%).  Αν και η κουετιαπίνη και η κλοζαπίνη είναι άτυπα αντιψυχωσικά, η αλλαγή σε αυτά τα άτυπα είναι μια επιλογή για την ελαχιστοποίηση των συμπτωμάτων της όψιμης δυσκινησίας που προκαλούνται από άλλα άτυπα. 

Η αύξηση του βάρους μπορεί να είναι ένα πρόβλημα για μερικούς, με την κουετιαπίνη να προκαλεί μεγαλύτερη αύξηση του σωματικού βάρους από τις φλουφαιναζίνη, αλοπεριδόλη, λοξαπίνη, μολινδόνη, ολανζαπίνη, πιμοζίδη, ρισπεριδόνη, θειοριδαζίνη, θειοθιξένης, τριφλουοπεραζίνη και ζιπρασιδόνη, αλλά λιγότερο από τις χλωροπρομαζίνη, κλοζαπίνη, περφαιναζίνη και σερτινδόλη.

Διακοπή 
Το Βρετανικό Εθνικό Συνταγολόγιο συνιστά σταδιακή απόσυρση κατά τη διακοπή των αντιψυχωσικών για να αποφευχθεί το σύνδρομο οξείας απόσυρσης ή ταχείας υποτροπής. Τα συμπτώματα στέρησης συνήθως περιλαμβάνουν ναυτία, έμετο και απώλεια όρεξης. Άλλα συμπτώματα μπορεί να περιλαμβάνουν ανησυχία, αυξημένη εφίδρωση και προβλήματα ύπνου.  Λιγότερο συχνά μπορεί να υπάρχει μια αίσθηση περιστροφής, μούδιασμα ή μυϊκούς πόνους.  Τα συμπτώματα συνήθως υποχωρούν μετά από μικρό χρονικό διάστημα.  

Υπάρχουν προσωρινές ενδείξεις ότι η διακοπή των αντιψυχωσικών μπορεί να οδηγήσει σε ψύχωση. Μπορεί επίσης να οδηγήσει σε επανεμφάνιση της πάθησης που αντιμετωπίζεται. Σπάνια μπορεί να εμφανιστεί όψιμη δυσκινησία όταν σταματήσει το φάρμακο.

Εγκυμοσύνη και γαλουχία 
Η έκθεση μέσω του πλακούντα είναι λιγότερη για την κουετιαπίνη σε σύγκριση με άλλα άτυπα αντιψυχωσικά. Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία για να αποκλειστεί κίνδυνος για το έμβρυο, αλλά τα διαθέσιμα στοιχεία υποδηλώνουν ότι είναι απίθανο να προκύψουν σημαντικές δυσπλασίες του εμβρύου. Εκκρίνεται στο μητρικό γάλα και ως εκ τούτου οι μητέρες που λαμβάνουν κουετιαπίνη συνιστάται να μην θηλάζουν.

Υπερβολική δόση 

Οι περισσότερες περιπτώσεις οξείας υπερδοσολογίας έχουν ως αποτέλεσμα μόνο υπνηλία, υπόταση και ταχυκαρδία, αλλά έχουν περιγραφεί συμβάντα καρδιακής αρρυθμίας, κώματος ή ακόμη και θανάτου σε ενήλικες. Οι συγκεντρώσεις κουετιαπίνης στον ορό ή στο πλάσμα είναι συνήθως 1-10 mg/L στους επιζώντες από υπερδοσολογία, ενώ τα μεταθανάτια επίπεδα στο αίμα είναι 10-25 mg/L, σε θανατηφόρες περιπτώσεις. Τα μη τοξικά επίπεδα στο αίμα μετά τη σφαγή κυμαίνονται σε περίπου 0,8 mg/kg, αλλά τα τοξικά επίπεδα στο αίμα μετά τη σφαγή μπορούν να αρχίσουν στα 0,35 mg/kg.

Φαρμακολογία

Φαρμακοδυναμική 
Η κουετιαπίνη δρα στους εξής υποδοχείς: 

 Ανταγωνιστής των υποδοχέων ντοπαμίνη D 1, D 2, D 3, D 4 και D 5
 Μερικός αγωνιστής υποδοχέα σεροτονίνης 5-HT1A, ανταγωνιστής των υποδοχέων 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT6 και 5-HT7 και συνδέεται στους υποδοχείς 5-HT1B, 5- ΗΤ1D, 5-ΗΤ1Ε και 5-ΗΤ1F
 Ανταγωνιστής των α1 και α2 αδρενεργικών υποδοχέων 
 Ανταγωνιστής των υποδοχέων Ισταμίνης Η1
 Ανταγωνιστής του μουσκαρινικού υποδοχέα ακετυλοχολίνης 

Αυτό σημαίνει ότι η κουετιαπίνη είναι ανταγωνιστής των ντοπαμινεργικών, σεροτονινεργικών και αδρενεργικών ανταγωνιστής, και ένα ισχυρό αντιισταμινικό με ορισμένες αντιχολινεργικές ιδιότητες. Η κουετιαπίνη συνδέεται ισχυρά με τους υποδοχείς σεροτονίνης και δρα ως μερικός αγωνιστής στους υποδοχείς 5-ΗΤ1Α.  Έχει βρεθεί ότι αποσυνδέεται πολύ γρήγορα από τους υποδοχείς D2.. Θεωρητικά, αυτό επιτρέπει φυσιολογικές αυξήσεις της ντοπαμίνης να δράσουν φυσιολογικά στις νευρικές οδούς, ελαχιστοποιώντας έτσι τον κίνδυνο παρενεργειών όπως ο ψευδο-παρκινσονισμός καθώς και αύξηση τηςπρολακτίνης. Μερικοί από τους ανταγωνιστές υποδοχείς (σεροτονίνη, νορεπινεφρίνη) είναι στην πραγματικότητα αυτοϋποδοχείς των οποίων ο αποκλεισμός τείνει να αυξάνει την απελευθέρωση νευροδιαβιβαστών. 

Σε πολύ χαμηλές δόσεις, η κουετιαπίνη δρα κυρίως ως αποκλειστής του υποδοχέα ισταμίνης (αντιισταμινική δράση) και ως α 1 -αδρενεργικός αποκλειστής. Όταν η δόση αυξάνεται, η κουετιαπίνη ενεργοποιεί το αδρενεργικό σύστημα και συνδέεται ισχυρά με τους υποδοχείς σεροτονίνης και τους αυτοϋποδοχείς. Σε υψηλές δόσεις, η κουετιαπίνη αρχίζει να αποκλείει σημαντικό αριθμό υποδοχέων ντοπαμίνης. Η συνταγογράφηση για λόγους εκτός ετικέτας, π.χ. για χρόνια αϋπνία, μικρών δόσεων κουετιαπίνης δεν συνιστάται λόγω των επιβλαβών παρενεργειών. 

Κατά τη θεραπεία της σχιζοφρένειας, ο ανταγωνισμός του υποδοχέα D2 από την κουετιαπίνη στη μεσοδικτυωτή οδό ανακουφίζει τα θετικά συμπτώματα και η ανταγωνιστική δράση στον υποδοχέα 5HT2A στον μετωπιαίο φλοιό του εγκεφάλου ανακουφίζει τα αρνητικά συμπτώματα. Η κουετιαπίνη έχει λιγότερες εξωπυραμιδικές παρενέργειες και είναι λιγότερο πιθανό να προκαλέσει υπερπρολακτιναιμία σε σύγκριση με άλλα φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας, επομένως χρησιμοποιείται ως θεραπεία πρώτης γραμμής.

Φαρμακοκινητική 
Ο κύριος ενεργός μεταβολίτης της κουετιαπίνης είναι η νορκετιαπίνη ( Ν- δεσαλκυλοκατιαπίνη). Η κουετιαπίνη έχει χρόνο ημιζωής 7 ώρες. Αποβάλλεται κυρίως μέσω των νεφρών (73%) και των κοπράνων (20%) μετά ηπατικό μεταβολισμό και το υπόλοιπο (1%) απεκκρίνεται ως φάρμακο στη μη μεταβολισμένη μορφή του.

Παραπομπές 

Υπνωτικά
Αντιψυχωσικά
Αντικαταθλιπτικά
Αγχολυτικά
Αντιισταμινικά
Αιθέρες
Αλκοόλες
Αρωματικές ενώσεις
Πιπεραζίνες