Υδροξυχλωροκίνη

Η υδροξυχλωροκίνη ( HCQ ), που πωλείται με το εμπορικό σήμα Plaquenil μεταξύ άλλων, είναι ένα φάρμακο που χρησιμοποιείται για την πρόληψη και τη θεραπεία ορισμένων τύπων ελονοσίας. Συγκεκριμένα χρησιμοποιείται για ελονοσία ευαίσθητη σε χλωροκίνη. Άλλες χρήσεις περιλαμβάνουν τη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας, του ερυθηματώδους λύκου και της πορφυρίας.  Λαμβάνεται από το στόμα.  Χρησιμοποιήθηκε επίσης ως πειραματική θεραπεία για ασθένεια κορωνοϊού 2019 (COVID-19). 

Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν εμετό, πονοκέφαλο, αλλαγές στην όραση και μυϊκή αδυναμία. Οι σοβαρές παρενέργειες μπορεί να περιλαμβάνουν αλλεργικές αντιδράσεις.  Παρόλο που ο κίνδυνος δεν μπορεί να αποκλειστεί, παραμένει μια θεραπεία για τη ρευματική νόσος κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Η υδροξυχλωροκίνη βρίσκεται στις οικογένειες των ανθελονοσιακών φαρμάκων και των φαρμάκων της 4-αμινοκινολίνης.  

Η υδροξυχλωροκίνη εγκρίθηκε για ιατρική χρήση στις Ηνωμένες Πολιτείες το 1955. Είναι στον κατάλογο των βασικών φαρμάκων του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας, τα ασφαλέστερα και αποτελεσματικότερα φάρμακα που χρειάζονται σε ένα σύστημα υγείας. Το χονδρικό κόστος στον αναπτυσσόμενο κόσμο είναι περίπου US$4.65 ανά μήνα, με στοιχεία του 2015  , όταν χρησιμοποιείται για ρευματοειδή αρθρίτιδα ή λύκο. Στις Ηνωμένες Πολιτείες, το χονδρικό κόστος ενός μήνα θεραπείας είναι περίπου US$25 , με στοιχεία του 2020.  . Στο Ηνωμένο Βασίλειο η δόση αυτή κοστίζει περίπου £ 5,15 στην Εθνική Υπηρεσία Υγείας. Το 2017, ήταν η 128η πιο συνταγογραφούμενη φαρμακευτική αγωγή στις Ηνωμένες Πολιτείες με περισσότερες από πέντε εκατομμύρια συνταγές.

Ιατρική χρήση 
Η υδροξυχλωροκίνη θεραπεύει την ελονοσία,το συστηματικό ερυθηματώδη λύκο, ρευματικές διαταραχές όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα, η πορφυρία  και ο πυρετός Q. 

Το 2014, η αποτελεσματικότητά του για τη θεραπεία του συνδρόμου Sjögren αμφισβητήθηκε σε μια διπλά τυφλή μελέτη που περιελάμβανε 120 ασθενείς σε διάστημα 48 εβδομάδων. 

Η υδροξυχλωροκίνη χρησιμοποιείται ευρέως στη θεραπεία της αρθρίτιδας μετα από τη νόσο του Lyme (βορελλίωση). Μπορεί να έχει δραστικότητα κατά της σπειροχαίτης και αντιφλεγμονώδη δράση, παρόμοια με τη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας.

Αντενδείξεις 
Η ετικέτα φαρμάκου συμβουλεύει ότι η υδροξυχλωροκίνη δεν πρέπει να συνταγογραφείται σε άτομα με γνωστή υπερευαισθησία στις ενώσεις της 4-αμινοκινολίνης. Υπάρχει μια σειρά άλλων αντενδείξεων και απαιτείται προσοχή εάν οι ασθενείς έχουν ορισμένες καρδιακές παθήσεις, διαβήτη, ψωρίαση κλπ.

Παρενέργειες 
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι η ήπια ναυτία και περιστασιακές κράμπες στο στομάχι με ήπια διάρροια. Οι πιο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες αφορούν τον οφθαλμό, με σχετιζόμενη με τη δόση, αμφιβληστροειδοπάθεια , ακόμη και μετά τη διακοπή της χρήσης υδροξυχλωροκίνη. Για τη βραχυπρόθεσμη θεραπεία της οξείας ελονοσίας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να περιλαμβάνουν κοιλιακές κράμπες, διάρροια, καρδιακά προβλήματα, μειωμένη όρεξη, κεφαλαλγία, ναυτία και έμετο.  

Για την παρατεταμένη θεραπεία του λύκου ή της ρευματοειδούς αρθρίτιδας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν τα οξέα συμπτώματα, συν αλλοιωμένη χροιά των οφθαλμών, ακμή, αναιμία, λεύκανση των μαλλιών, φουσκάλες στο στόμα και στα μάτια, διαταραχές του αίματος, σπασμοί, προβλήματα όρασης, μειωμένα αντανακλαστικά, χρωματισμός του δέρματος, απώλεια ακοής, κνίδωση, κνησμός, προβλήματα στο συκώτι ή  ηπατική ανεπάρκεια, απώλεια μαλλιών, μυϊκή παράλυση, αδυναμία ή ατροφία, εφιάλτες,  ψωρίαση, δυσκολίες στην ανάγνωση, εμβοές, φλεγμονή του δέρματος και απολέπιση, δερματικό εξάνθημα, ίλιγγο, απώλεια βάρους, και περιστασιακά ακράτεια ούρων. Η υδροξυχλωροκίνη μπορεί να επιδεινώσει τα υπάρχοντα κρούσματα ψωρίασης και πορφυρίας.  

Τα παιδιά μπορεί να είναι ιδιαίτερα ευάλωτα στην εμφάνιση δυσμενών επιδράσεων από την υδροξυχλωροκίνη.

Μάτια 
Μία από τις πιο σοβαρές παρενέργειες είναι η αμφιβληστροειδοπάθεια (γενικά με χρόνια χρήση). Οι άνθρωποι παίρνουν 400   mg υδροξυχλωροκίνη ή λιγότερο ημερησίως γενικά έχουν αμελητέο κίνδυνο τοξικότητας της ωχράς κηλίδας, ενώ ο κίνδυνος αρχίζει να αυξάνεται όταν ένα άτομο παίρνει το φάρμακο σε διάστημα 5 ετών ή έχει σωρευτική δόση μεγαλύτερη από 1000   γραμμάρια. Η ημερήσια ασφαλής μέγιστη δόση για την τοξικότητα των ματιών μπορεί να υπολογιστεί από το ύψος και το βάρος ενός ατόμου χρησιμοποιώντας αυτήν τον υπολογισμό. Οι σωρευτικές δόσεις μπορούν επίσης να υπολογιστούν από αυτήν την αριθμομηχανή. Η τοξικότητα της ωχράς κηλίδας σχετίζεται με τη συνολική αθροιστική δόση και όχι με την ημερήσια δόση. Η τακτική εξέταση των ματιών, ακόμη και ελλείψει οπτικών συμπτωμάτων, συνιστάται να ξεκινήσει όταν εμφανιστεί ένας από αυτούς τους παράγοντες κινδύνου. 

Η τοξικότητα από την υδροξυχλωροκίνη μπορεί να παρατηρηθεί σε δύο διαφορετικές περιοχές του οφθαλμού: τον κερατοειδή και την  κηλίδα. Ο κερατοειδής χιτώνας μπορεί να επηρεαστεί (σχετικά συχνά) από αβλαβή κερατοπάθεια και χαρακτηρίζεται από κοιλιοειδείς επιθηλιακές κατακλίσεις του κερατοειδούς. Αυτές οι αλλαγές δεν έχουν καμία σχέση με τη δοσολογία και είναι συνήθως αναστρέψιμες κατά την παύση της υδροξυχλωροκίνη. 

Οι αλλαγές της ωχράς κηλίδας είναι δυνητικά σοβαρές. Η προχωρημένη αμφιβληστροειδοπάθεια χαρακτηρίζεται από μείωση της οπτικής οξύτητας και μιας βλάβης της ωχράς κηλίδας "μαύρου ταύρου" η οποία απουσιάζει από την πρώιμη εμπλοκή.

Υπερβολική δόση 
Λόγω της ταχείας απορρόφησης, τα συμπτώματα υπερδοσολογίας μπορούν να εμφανιστούν σε μισή ώρα μετά την κατάποση. Τα συμπτώματα υπερβολικής δόσης περιλαμβάνουν σπασμούς, υπνηλία, κεφαλαλγία, καρδιακά προβλήματα ή καρδιακή ανεπάρκεια, δυσκολία στην αναπνοή και προβλήματα όρασης. 

Υπερδοσολογία υδροξυχλωροκίνης έχει σπάνια αναφερθεί, με επτά προηγούμενες περιπτώσεις που βρέθηκαν στην αγγλική ιατρική βιβλιογραφία. Σε μία τέτοια περίπτωση, ένα κορίτσι ηλικίας 16 ετών, το οποίο είχε πάρει μια χούφτα 200 mg υδροξυχλωροκίνη, παρουσίασε ταχυκαρδία (καρδιακός ρυθμός 110 παλμούς ανά λεπτό), υπόταση (συστολική αρτηριακή πίεση 63 mm Hg), κατάθλιψη του κεντρικού νευρικού συστήματος, ORS = 0,14 msec) και υποκαλιαιμία (Κ = 2,1 meq / L). Η θεραπεία συνίστατο σε υγρούς βλωμούς και συμπληρώματα ντοπαμίνης, οξυγόνου και καλίου. Η παρουσία υδροξυχλωροκίνης επιβεβαιώθηκε με τοξικολογικές δοκιμές. Η υπόταση του ασθενή ανατάχθηκε εντός 4,5 ωρών, το κάλιο στον ορό σταθεροποιήθηκε σε 24 ώρες και η ταχυκαρδία μειώθηκε σταδιακά σε διάστημα τριών ημερών.

Αλληλεπιδράσεις 
Το φάρμακο μεταφέρεται στο μητρικό γάλα και πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή από έγκυες ή θηλάζουσες μητέρες.

Πρέπει να λαμβάνεται μέριμνα αν συνδυαστεί με φαρμακευτική αγωγή τροποποιήσεως της λειτουργίας του ήπατος, καθώς και αουροθειογλυκόζη (Solganal), σιμετιδίνη (Tagamet) ή διγοξίνη (Lanoxin). Η HCQ μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις πενικιλλαμίνης στο πλάσμα, οι οποίες μπορεί να συμβάλλουν στην ανάπτυξη σοβαρών παρενεργειών. Αυξάνει τα υπογλυκαιμικά αποτελέσματα της ινσουλίνης και των υπογλυκαιμικών παραγόντων από του στόματος. Η αλλαγή της δόσης συνιστάται για την πρόληψη της σοβαρής υπογλυκαιμίας. Τα αντιόξινα μπορεί να μειώσουν την απορρόφηση της HCQ. Τόσο η νεοστιγμίνη όσο και η πυριδοστιγμίνη ανταγωνίζονται τη δράση της υδροξυχλωροκίνης. 

Ενώ μπορεί να υπάρχει μια σύνδεση μεταξύ της υδροξυχλωροκίνης και της αιμολυτικής αναιμίας σε εκείνους με ανεπάρκεια στο ένζυμο της γλυκόζο-6-φωσφορικής αφυδρογονάσης, αυτός ο κίνδυνος μπορεί να είναι χαμηλός σε άτομα αφρικανικής καταγωγής. 

Συγκεκριμένα, η ετικέτα φαρμάκου της FDA για την υδροξυχλωροκίνη απαριθμεί τις ακόλουθες αλληλεπιδράσεις φαρμάκων : 

 Η διγοξίνη (όπου μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένα επίπεδα διγοξίνης στον ορό) 
 Η ινσουλίνη ή τα αντιδιαβητικά φάρμακα (όπου μπορεί να ενισχύσει τα αποτελέσματα μιας υπογλυκαιμικής θεραπείας) 
 Φάρμακα που παρατείνουν το διάστημα QT και άλλα αρρυθμιογόνα φάρμακα (όπως το Hydroxychloroquine παρατείνει το διάστημα QT και μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο πρόκλησης κοιλιακών αρρυθμιών εάν χρησιμοποιείται ταυτόχρονα) 
 Η μεφλοκίνη και άλλα φάρμακα που είναι γνωστό ότι μειώνουν το σπασμωδικό "κατώφλι" (συγχορήγηση με άλλα ανθελονοσιακά φάρμακα που είναι γνωστό ότι μειώνουν το κατώφλι σπασμών μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο εμφάνισης σπασμών) 
 Αντιεπιληπτικά (ταυτόχρονη χρήση μπορεί να επηρεάσει την αντιεπιληπτική δράση) 
 Μεθοτρεξάτη (η συνδυασμένη χρήση δεν έχει μελετηθεί και μπορεί να αυξήσει τη συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών) 
 Κυκλοσπορίνη (όπου αναφέρθηκε αυξημένο επίπεδο κυκλοσπορίνης στο πλάσμα όταν χρησιμοποιείται μαζί).

Φαρμακολογία

Φαρμακοκινητική 
Η υδροξυχλωροκίνη έχει παρόμοια φαρμακοκινητική με τηχλωροκίνη, με ταχεία γαστρεντερική απορρόφηση και αποβολή από τους νεφρούς. Τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 ( CYP2D6, 2C8, 3A4 και 3Α5 ) μεταβολίζουν την υδροξυχλωροκίνη σε Ν- δεσθυλυδροξυχλωροκίνη.

Φαρμακοδυναμική 
Τα ανθελονοσιακά φάρμακα είναι λιπόφιλες ασθενείς βάσεις και εύκολα περνούν τις μεμβράνες του πλάσματος. Η μορφή της ελεύθερης βάσης συσσωρεύεται σε λυσοσώματα (όξινα κυτταροπλασματικά κυστίδια ) και στη συνέχεια πρωτονιώνεται, με αποτέλεσμα συγκεντρώσεις εντός των λυσοσωμάτων έως 1000 φορές υψηλότερες από ό, τι στα μέσα καλλιέργειας. Αυτό αυξάνει το ρΗ του λυσοσώματος από 4 σε 6. Η μεταβολή του ρΗ προκαλεί την αναστολή των λυσοσωματικών όξινων πρωτεασών προκαλώντας ένα μειωμένο αποτέλεσμα πρωτεόλυσης. Το υψηλότερο ρΗ εντός των λυσοσωμάτων προκαλεί μειωμένη ενδοκυτταρική επεξεργασία, γλυκοζυλίωση και έκκριση πρωτεϊνών με πολλές ανοσολογικές και μη ανοσολογικές επιπτώσεις. Αυτά τα αποτελέσματα πιστεύεται ότι είναι η αιτία της μειωμένης λειτουργίας των ανοσοκυττάρων όπως η χημειοταξία, η φαγοκυττάρωση και η παραγωγή υπεροξειδίου από τα ουδετερόφιλα. Η HCQ είναι μια ασθενής διπρωτική βάση που μπορεί να διέλθει μέσω της λιπιδικής κυτταρικής μεμβράνης και κατά προτίμηση να συγκεντρωθεί σε όξινα κυτταροπλασματικά κυστίδια. Το υψηλότερο ρΗ αυτών των κυστιδίων σε μακροφάγα ή άλλα κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνο περιορίζει τη συσχέτιση αυτοαντιγόνων (οποιωνδήποτε) πεπτιδίων με μόρια τάξης II MHC στο διαμέρισμα για φόρτωση πεπτιδίων και / ή την επακόλουθη επεξεργασία και μεταφορά του συμπλόκου πεπτιδίου-ΜΗΟ στο κυτταρική μεμβράνη.

Μηχανισμός δράσης 
Η υδροξυχλωροκίνη αυξάνει το λυσοσωμικό ρΗ σε κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνο. Στις φλεγμονώδεις καταστάσεις, παρεμποδίζει τους υποδοχείς που μοιάζουν με διοξείδια σε δενδριτικά κύτταρα πλασμοκυτοειδούς (PDCs).  Η   υδροξυχλωροκίνη, μειώνοντας την σηματοδότηση TLR, μειώνει την ενεργοποίηση των δενδριτικών κυττάρων και τη φλεγμονώδη διαδικασία. Ο υποδοχέας 9 τύπου Toll (TLR 9) αναγνωρίζει ανοσοσύμπλοκα που περιέχουν DNA και οδηγεί στην παραγωγή ιντερφερόνης και προκαλεί  τα δενδριτικά κύτταρα να ωριμάζουν και να παρουσιάζουν αντιγόνο στα Τ κύτταρα, μειώνοντας έτσι την αυτο-φλεγμονώδη διεργασία αντι-ϋΝΑ. 

Το 2003 περιγράφηκε ένας νέος μηχανισμός όπου η υδροξυχλωροκίνη αναστέλλει τη διέγερση των υποδοχέων της οικογένειας υποδοχέων τύπου Toll (TLR) 9. Τα TLRs είναι κυτταρικοί υποδοχείς για μικροβιακά προϊόντα που επάγουν φλεγμονώδεις αποκρίσεις μέσω ενεργοποίησης του έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος. 

Όπως συμβαίνει και με άλλα φάρμακα ανθελονοσιακής κινολίνης, ο μηχανισμός δράσης της κινίνης δεν έχει επιλυθεί πλήρως. Το πιο αποδεκτό μοντέλο βασίζεται στην υδροχλωροκινίνη και περιλαμβάνει την αναστολή της βιοσυσσωμάτωσης της αιμοζίνης, η οποία διευκολύνει τη συσσωμάτωση της κυτταροτοξικής αίμης. Η ελεύθερη κυτταροτοξική αίμη ,συσσωρεύεται στα παράσιτα, προκαλώντας τους θανάτους.     
[ <span title="This claim needs references to reliable sources. (December 2014)">παραπομπή απαιτείται</span> ]

Εμπορικές ονομασίες 
Συχνά πωλείται ως θειικό άλας γνωστό ως θειική υδροξυχλωροκίνη. 200 mg του θειικού άλατος είναι ίσο με 155 mg της βάσης.  

Τα εμπορικά σήματα της υδροξυχλωροκίνη περιλαμβάνουν Plaquenil, Hydroquin, Axemal (στην Ινδία), Dolquine, Quensyl, Quinoric.

Ερευνα 
Η υδροξυχλωροκίνη και η χλωροκίνη έχουν προταθεί από τις υγειονομικές αρχές της Νότιας Κορέας για την πειραματική θεραπεία της νόσου του κορωναϊού 2019 (COVID-19). Μελέτες in vitro σε κυτταρικές καλλιέργειες έδειξαν ότι η υδροξυχλωροκίνη ήταν πιο ισχυρή από την χλωροκίνη έναντι του SARS-CoV-2.  

Στις 17 Μαρτίου 2020, η επιστημονική τεχνική επιτροπή του AIFA του ιταλικού Οργανισμού Φαρμάκων εξέφρασε ευνοϊκή γνώμη για τη συμπερίληψη της μη ετικετοποιημένης χρήσης χλωροκίνης και υδροξυχλωροκίνης για τη θεραπεία του COVID-19. 

Κατά τη διάρκεια συνέντευξης Τύπου στις 22 Μαρτίου 2020, ο Πρόεδρος των ΗΠΑ, Donald Trump, τόνισε πρόσφατη μελέτη που περιελάμβανε 36 συμμετέχοντες, οι οποίοι έδειξαν ότι η υδροξυχλωροκίνη, ειδικά όταν συνδυάζεται με αζιθρομυκίνη, θα μπορούσε να είναι αποτελεσματική στη θεραπεία του COVID-19. Προκειμένου να τεκμηριωθούν περισσότερα επιστημονικά αποτελέσματα, ο Trump κατευθύνει τις κλινικές δοκιμές υδροξυχλωροκίνης, χλωροκίνης και αζιθρομυκίνη στους ασθενείς COVID-19, να ξεκινήσουν στις 24 Μαρτίου στη Νέα Υόρκη.

βιβλιογραφικές αναφορές 

Βασικά Φάρμακα του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας
Άρθρα με αλλαγμένο αναγνωριστικό EBI
Σελίδες με μη επιθεωρημένες μεταφράσεις
Αντιμολυσματικοί παράγοντες
Κινολίνες