Σιμετιδίνη

Η σιμετιδίνη, διαθέσιμη με την εμπορική ονομασία Tagamet μεταξύ άλλων, είναι ανταγωνιστής του υποδοχέα ισταμίνης H2 που αναστέλλει την παραγωγή οξέων του στομάχου. Χρησιμοποιείται κυρίως στη θεραπεία της καούρας και των πεπτικών ελκών.

Η ανάπτυξη των μακράς-δράσης ανταγωνιστές υποδοχέα Η2 με λιγότερες αλληλεπιδράσεις και ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως η ρανιτιδίνη και η φαμοτιδίνη, μείωσε την χρήση της σιμετιδίνης, και αν και εξακολουθεί να χρησιμοποιείται, η σιμετιδίνη δεν είναι πλέον μεταξύ των πιο ευρέως χρησιμοποιούμενων ανταγωνιστών του υποδοχέα H2.

Η σιμετιδίνη αναπτύχθηκε το 1971 και τέθηκε σε εμπορική χρήση το 1977. Η σιμετιδίνη εγκρίθηκε στο Ηνωμένο Βασίλειο το 1976 και εγκρίθηκε στις Ηνωμένες Πολιτείες από την Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων για συνταγογράφηση το 1979.

Ιατρικές χρήσεις 
Η σιμετιδίνη χρησιμοποιείται για την αναστολή της παραγωγής γαστρικού οξέος και χρησιμοποιείται στη θεραπεία της καούρας και των πεπτικών ελκών.

Ορισμένα στοιχεία δείχνουν ότι η σιμετιδίνη μπορεί να είναι αποτελεσματική στη θεραπεία των κοινών κονδυλωμάτων, αλλά πιο αυστηρές διπλές-τυφλές κλινικές δοκιμές διαπίστωσαν ότι δεν ήταν πιο αποτελεσματική από το εικονικό φάρμακο.

Τα αποδεικτικά στοιχεία υποστηρίζουν ευεργετικό ρόλο ως πρόσθετη θεραπεία στον καρκίνο του παχέος εντέρου.

Η σιμετιδίνη αναστέλλει τη δράση της συνθάσης ALA και ως εκ τούτου μπορεί να έχει κάποια θεραπευτική αξία στην πρόληψη και τη θεραπεία οξέων προσβολών πορφυρίας.

Παρενέργειες 
Οι αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες της σιμετιδίνης περιλαμβάνουν διάρροια, εξανθήματα, ζάλη, κόπωση, δυσκοιλιότητα και μυϊκό πόνο, που είναι συνήθως ήπιες και παροδικές. Έχει αναφερθεί ότι μπορεί να εμφανιστεί ψυχική σύγχυση στους ηλικιωμένους.  Λόγω των ορμονικών της αποτελεσμάτων, η σιμετιδίνη σπάνια μπορεί να προκαλέσει σεξουαλική δυσλειτουργία, συμπεριλαμβανομένης της απώλειας λίμπιντο και στυτικής δυσλειτουργίας και γυναικομαστίας (0,1-0,2%) σε άνδρες κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας. Σπάνια, έχει αναφερθεί διάμεση νεφρίτιδα, κνίδωση και αγγειοοίδημα με θεραπεία με σιμετιδίνη.  Η σιμετιδίνη σχετίζεται επίσης συνήθως με παροδική αυξημένη δραστηριότητα αμινοτρανσφεράσης. Η ηπατοτοξικότητα είναι σπάνια.

Υπερβολική δόση 
Η σιμετιδίνη φαίνεται να είναι πολύ ασφαλής σε υπερβολική δόση, χωρίς να προκαλεί συμπτώματα ακόμη και με μαζικές υπερδοσολογίες (π.χ. 20 g).

Αλληλεπιδράσεις 
Λόγω μη επιλεκτικής αναστολής των ενζύμων του κυτοχρώματος Ρ450, η σιμετιδίνη έχει πολλές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις. Παραδείγματα συγκεκριμένων αλληλεπιδράσεων περιλαμβάνουν τα ακόλουθα:

 Η σιμετιδίνη επηρεάζει το μεταβολισμό της μεθαδόνης, μερικές φορές οδηγεί σε υψηλότερα επίπεδα στο αίμα και υψηλότερη συχνότητα παρενεργειών και μπορεί να αλληλεπιδράσει με το ανθελονισιακό φάρμακο υδροξυχλωροκίνη.
 Η σιμετιδίνη μπορεί επίσης να αλληλεπιδράσει με μια σειρά ψυχοδραστικών φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένων τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών και εκλεκτικών αναστολέων επαναπρόσληψης σεροτονίνης, προκαλώντας αυξημένα επίπεδα αυτών των φαρμάκων στο αίμα και πιθανότητα επακόλουθης τοξικότητας. >
 Μετά τη χορήγηση σιμετιδίνης, ο χρόνος ημίσειας ζωής και η περιοχή κάτω από την καμπύλη της ζολμιτριπτάνης και των ενεργών μεταβολιτών της διπλασιάστηκαν περίπου.
 Η σιμετιδίνη είναι ένας ισχυρός αναστολέας της σωληναριακής έκκρισης κρεατινίνης. Η κρεατινίνη είναι μεταβολικό υποπροϊόν του καταβολισμού της κρεατίνης. Η συσσώρευση κρεατινίνης σχετίζεται με ουραιμία, αλλά τα συμπτώματα της συσσώρευσης κρεατινίνης είναι άγνωστα, καθώς είναι δύσκολο να διαχωριστούν από άλλες συσσώρευση αζωτούχων αποβλήτων.
 Όπως πολλά άλλα φάρμακα (π.χ. ερυθρομυκίνη ), η σιμετιδίνη παρεμβαίνει στον μεταβολισμό της σιλδεναφίλης του σώματος, προκαλώντας την αύξηση της αντοχής και της διάρκειας του (επομένως και οι παρενέργειες του είναι πιο πιθανές και εμφανείς).
 Κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις φαρμάκων με τη θεοφυλλίνη, υπόστρωμα του CYP1A2, τη τολβουταμίδη, υπόστρωμα του CYP2C9, τη δεσιπραμίνη, υπόστρωμα του CYP2D6 και τη τριαζολάμη, υπόστρωμα του CYP3A4 έχουν αποδειχθεί όλες με σιμετιδίνη και είναι πιθανές και αλληλεπιδράσεις με άλλα υποστρώματα αυτών των ενζύμων.
 Η σιμετιδίνη έχει αποδειχθεί κλινικά ότι μειώνει την κάθαρση της μιρταζαπίνης, της ιμιπραμίνης, της τιμολόλης, της νεβιβολόλης, της σπαρτεΐνης, της λοραταδίνης, της νορτριπτυλίνης, της γκαμπαπεντίνης και της δεσιπραμίνης στους ανθρώπους.
 Η σιμετιδίνη αναστέλλει τη νεφρική απέκκριση της μετφορμίνης και της προκαϊναμίδης, με αποτέλεσμα αυξημένα επίπεδα κυκλοφορίας αυτών των φαρμάκων.
 Αλληλεπιδράσεις δυνητικής κλινικής σημασίας με σιμετιδίνη περιλαμβάνουν βαρφαρίνη, θεοφυλλίνη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, πεθιδίνη και άλλα οπιοειδή αναλγητικά, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, λιδοκαΐνη, τερφεναδίνη, αμιωδαρόνη, φλεκαϊνίδη, κινιδίνη, φθοροουρακίλη και βενζοδιαζεπίνες.
 Η σιμετιδίνη μπορεί να μειώσει τις επιδράσεις των υποστρωμάτων CYP2D6 που είναι προφάρμακα, όπως η κωδεΐνη, η τραμαδόλη και η ταμοξιφαίνη.
 Η σιμετιδίνη μειώνει την απορρόφηση της κετοκοναζόλης και της ιτρακοναζόλης (που απαιτούν χαμηλό pH ). 
 Η σιμετιδίνη έχει ένα θεωρητικό αλλά μη αποδεδειγμένο όφελος στην τοξικότητα της παρακεταμόλης. Αυτό συμβαίνει επειδή η Ν-ακετυλο-ρ-βενζοκινόνη ιμίνη (NAPQI), ένας μεταβολίτης παρακεταμόλης (ακεταμινοφαίνη) που είναι υπεύθυνος για την ηπατοτοξικότητά της, σχηματίζεται από αυτό από το σύστημα κυτοχρώματος P450 (συγκεκριμένα, CYP1A2, CYP2E1 και CYP3A4).
 Πολλές άλλες αλληλεπιδράσεις φαρμάκων.

Φαρμακολογία

Φαρμακοδυναμική 
Η μηχανισμός της δράσης της σιμετιδίνης ως αντιόξινο είναι ως ανταγωνιστής του Η2 υποδοχέα ισταμίνης. Έχει βρεθεί ότι συνδέεται με τον υποδοχέα Η2 με Κ d  42 nΜ.

Η σιμετιδίνη είναι ισχυρός αναστολέας ορισμένων ενζύμων του κυτοχρώματος Ρ450 (CYP450), συμπεριλαμβανομένων των CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 και CYP3A4. Το φάρμακο φαίνεται να αναστέλλει κυρίως τα CYP1A2, CYP2D6 και CYP3A4, για τα οποία περιγράφεται ως μέτριος αναστολέας. Αυτό είναι αξιοσημείωτο δεδομένου ότι αυτά τα τρία ισοένζυμα CYP450 εμπλέκονται στο βιομετασχηματισμούς φαρμάκων που προκαλούνται από το CYP450. Ωστόσο, τα CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 και CYP3A4 εμπλέκονται επίσης στον οξειδωτικό μεταβολισμό πολλών κοινώς χρησιμοποιούμενων φαρμάκων. Ως αποτέλεσμα, η σιμετιδίνη έχει τη δυνατότητα για μεγάλο αριθμό φαρμακοκινητικών αλληλεπιδράσεων.   

Η σιμετιδίνη αναφέρεται ότι είναι ανταγωνιστικός και αναστρέψιμος αναστολέας πολλών ενζύμων του CYP450, αν και η μηχανική μη αναστρέψιμη αναστολή έχει επίσης ταυτοποιηθεί για την αναστολή της σιμετιδίνης του CYP2D6. Αναστέλει αναστρέψιμα τα ένζυμα CYP450 δεσμεύοντας απευθείας το σύμπλοκο αίμης-σιδήρου της δραστικής θέσης μέσω ενός από τα άτομα αζώτου δακτυλίου ιμιδαζόλης, εμποδίζοντας έτσι την οξείδωση άλλων φαρμάκων.

Η σιμετιδίνη έχει βρεθεί ότι διαθέτει ασθενή αντιανδρογόνο δράση σε υψηλές δόσεις Ανταγωνίζεται άμεσα και αναστρέψιμα τον υποδοχέα ανδρογόνων (AR), τον βιολογικό στόχο του ανδρογόνων όπως η τεστοστερόνη και διυδροτεστοστερόνη (DHT). Ωστόσο, η συγγένεια της σιμετιδίνης για τον AR είναι πολύ ασθενής. Μία μελέτη, έδειξε μόνο 0,00084% της συγγένειας του αναβολικού στεροειδούς μετριβολόνη (100%) για τον ανθρώπινο AR (Ki = 140 μM και 1,18 nM, αντίστοιχα). Σε κάθε περίπτωση, σε αρκετά υψηλές δόσεις, η σιμετιδίνη έχει καταδείξει ασθενή αλλά σημαντικά αντιανδρογόνα αποτελέσματα σε ζώα, συμπεριλαμβανομένων αντιανδρογόνων επιδράσεων στον κοιλιακό προστάτη και στους νεφρούς ποντικού, μειώσεις στο βάρος των αρσενικών βοηθητικών αδένων όπως ο προστάτης και οι σπερματοδόχες κύστεις σε αρουραίους και αυξημένα επίπεδα γοναδοτροπίνης σε αρσενικούς αρουραίους (λόγω μειωμένης αρνητικής ανάδρασης στον άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-γονάδων από τα ανδρογόνα). Εκτός από τον ανταγωνισμό AR, η σιμετιδίνη έχει βρεθεί ότι αναστέλλει την 2- υδροξυλίωση της οιστραδιόλης (μέσω αναστολής των ενζύμων CYP450, τα οποία εμπλέκονται στη μεταβολική απενεργοποίηση της οιστραδιόλης), με αποτέλεσμα αυξημένα επίπεδα οιστρογόνου. Το φάρμακο έχει επίσης αναφερθεί ότι μειώνει τη βιοσύνθεση της τεστοστερόνης και αυξάνει τα επίπεδα προλακτίνης σε μεμονωμένες αναφορές περιπτώσεων, επιδράσεις που μπορεί να είναι δευτερεύουσες σε αυξημένα επίπεδα οιστρογόνων.

Φαρμακοκινητική 
Η σιμετιδίνη απορροφάται γρήγορα ανεξάρτητα από την οδό χορήγησης.  Η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα της σιμετιδίνης είναι 60 έως 70%.   Η έναρξη της δράσης της σιμετιδίνης όταν λαμβάνεται από το στόμα είναι 30 λεπτά, και τα επίπεδα αιχμής εμφανίζονται εντός 1 έως 3 ωρών.  Η σιμετιδίνη κατανέμεται ευρέως σε όλους τους ιστούς.  Είναι ικανό να διασχίσει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και μπορεί να παράγει δράσεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα (π.χ. πονοκεφάλους, ζάλη, υπνηλία ).  Ο όγκος κατανομής της σιμετιδίνης είναι 0,8 L / kg σε ενήλικες και 1,2 έως 2,1 L / kg στα παιδιά. Η δέσμευση πρωτεϊνών στο πλάσμα είναι 13 έως 25% και λέγεται ότι δεν έχει φαρμακολογική σημασία.   Η σιμετιδίνη υφίσταται σχετικά μικρό μεταβολισμό, ενώ το 56 έως 85% απεκκρίνεται αμετάβλητο.  Μεταβολίζεται στο ήπαρ σε σουλφοξείδιο σιμετιδίνης, υδροξυσιμετιδίνη και γουανυλουρία της σιμετιδίνης.  Ο κύριος μεταβολίτης της σιμετιδίνης είναι το σουλφοξείδιο, το οποίο αντιπροσωπεύει περίπου το 30% του εκκρινόμενου υλικού.  Η σιμετιδίνη αποβάλλεται γρήγορα, με χρόνο ημιζωής αποβολής 123 λεπτά ή περίπου 2 ώρες.  Λέγεται ότι έχει διάρκεια δράσης 4 έως 8 ώρες.  Το φάρμακο αποβάλλεται κυρίως στα ούρα.

Ιστορία 
Η σιμετιδίνη, εγκεκριμένη από το FDA για την αναστολή της έκκρισης του γαστρικού οξέος, υποστηρίχθηκε για μια σειρά δερματολογικών παθήσεων. Η σιμετιδίνη ήταν ο πρωτότυπος ανταγωνιστής Η2 ισταμίνης από το οποίο αναπτύχθηκαν οι αργότερα μέλη της κατηγορίας. Η σιμετιδίνη ήταν το αποκορύφωμα ενός έργου στα εργαστήρια Smith, Kline και French (SK & F) στο Welwyn Garden City (τώρα μέρος του GlaxoSmithKline ) των Τζέιμς Μπλακ, Ρόμπιν Γκάνελιν και άλλων για την ανάπτυξη ενός ανταγωνιστή υποδοχέα ισταμίνης για την καταστολή του στομαχικού οξέος έκκριση. Αυτό ήταν ένα από τα πρώτα φάρμακα που ανακαλύφθηκαν χρησιμοποιώντας μια ορθολογική προσέγγιση σχεδιασμού φαρμάκων. Ο Τζέιμς Μπλακ μοιράστηκε το βραβείο Νόμπελ του 1988 στη Φυσιολογία ή την Ιατρική για την ανακάλυψη της προπρανολόλης και επίσης του πιστώνεται η ανακάλυψη της σιμετιδίνης.

Παραπομπές 

Θειαιθέρες
Νιτρίλια
Ηπατοτοξίνες
Γουανιδίνες
Αντιισταμινικά
Αζόλες
Αντιόξινα φάρμακα‎