Φαινυτοΐνη

Η φαινυτοΐνη (PHT), που πωλείται με το εμπορικό σήμα Dilantin, μεταξύ άλλων,  είναι ένα φάρμακο κατά των σπασμών. Είναι χρήσιμο για την πρόληψη τονωτικών-κλωνικών κρίσεων και εστιακών κρίσεων, αλλά όχι των αφαιρετικών κρίσεων. Η ενδοφλέβια μορφή, η φωσφαινυτοΐνη, χρησιμοποιείται για την επιληπτική κατάσταση που δεν βελτιώνεται με τις βενζοδιαζεπίνες. Μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί για ορισμένες καρδιακές αρρυθμίες ή τον νευροπαθητικό πόνο. Μπορεί να ληφθεί ενδοφλεβίως ή από το στόμα.  Η ενδοφλέβια μορφή αρχίζει γενικά να λειτουργεί εντός 30 λεπτών και είναι αποτελεσματική για 24 ώρες. Τα επίπεδα στο αίμα μπορούν να μετρηθούν για να προσδιοριστεί η σωστή δόση.

Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν ναυτία, πόνο στο στομάχι, απώλεια όρεξης, κακό συντονισμό, αυξημένη ανάπτυξη μαλλιών και διεύρυνση των ούλων. Δυνητικά σοβαρές παρενέργειες περιλαμβάνουν υπνηλία, αυτοτραυματισμό, ηπατικά προβλήματα, καταστολή μυελού των οστών, χαμηλή αρτηριακή πίεση και τοξική επιδερμική νεκρόλυση. Υπάρχουν ενδείξεις ότι η χρήση κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης οδηγεί σε ανωμαλίες στο μωρό.  Φαίνεται να είναι ασφαλής στη χρήση κατά το θηλασμό. Το αλκοόλ μπορεί να επηρεάσει τις επιδράσεις του φαρμάκου.

Η φαινυτοΐνη παρασκευάστηκε για πρώτη φορά το 1908 από τον Γερμανό χημικό Χάινριχ Μπίλτς και βρέθηκε ότι είναι χρήσιμο για επιληπτικές κρίσεις το 1936. Συμπεριλαμβάνεται στον κατάλογο βασικών φαρμάκων του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας. Η φαινυτοΐνη διατίθεται ως γενόσημο φάρμακο. Το 2017, ήταν το 221ο πιο συχνά συνταγογραφούμενο φάρμακο στις Ηνωμένες Πολιτείες, με περισσότερες από δύο εκατομμύρια συνταγές.

Ιατρικές χρήσεις

Επιληπτικές κρίσεις 

 Τονικoκλωνικές κρίσεις : Χρησιμοποιούνται κυρίως για την προφυλακτική αντιμετώπιση των τονικoκλωνικών κρίσεων με πολύπλοκη συμπτωματολογία (ψυχοκινητικές κρίσεις). Ενδέχεται να απαιτείται περίοδος δοσολογίας 5-10 ημερών για την επίτευξη αντιεπιληπτικών δράσεων.
 Εστιακές κρίσεις : Χρησιμοποιείται κυρίως για την προστασία από την ανάπτυξη εστιακών επιληπτικών κρίσεων με πολύπλοκη συμπτωματολογία (ψυχοκινητικές κρίσεις και κρίσεις κροταφικών λοβών. Επίσης είναι αποτελεσματική στον έλεγχο εστιακών κρίσεων με συμπτώματα από το αυτόνομο.
 Επιληπτικές αφαιρετικές κρίσεις : Δεν χρησιμοποιείται στη θεραπεία επιληπτικών αφαιρετικών κρίσεων λόγω κινδύνου αύξησης της συχνότητας των επιληπτικών κρίσεων Ωστόσο, μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε συνδυασμό με άλλα αντισπασμωδικά κατά τη διάρκεια συνδυασμένης απουσίας και τονωτικών-κλωνικών κρίσεων.
 Επιληπτικές κρίσεις κατά τη χειρουργική επέμβαση: Μια μετα-ανάλυση του 2018 διαπίστωσε ότι η πρώιμη αντιεπιληπτική θεραπεία είτε με φαινυτοΐνη είτε με φαινοβαρβιτάλη μείωσε τον κίνδυνο επιληπτικής κρίσης την πρώτη εβδομάδα μετά τη νευροχειρουργική επέμβαση για όγκους του εγκεφάλου.
 Status epilepticus : Προτείνεται μετά από αποτυχημένη θεραπεία με χρήση βενζοδιαζεπίνης λόγω αργής έναρξης δράσης.

Άλλες 

 Μη φυσιολογικοί καρδιακοί ρυθμοί : μπορεί να χρησιμοποιηθεί στη θεραπεία κοιλιακής ταχυκαρδίας και ξαφνικών επεισοδίων κολπικής ταχυκαρδίας μετά από αποτυχία άλλων αντιαρρυθμικών φαρμάκων ή καρδιοανάταξης. Είναι αντιαρρυθμικό τάξης 1β.
 Τοξικότητα διγοξίνης : Η ενδοφλέβια σύνθεση είναι φάρμακο επιλογής για αρρυθμίες που προκαλούνται από την τοξικότητα της καρδιακής γλυκοσίδης.
 Νευραλγία τριδύμου : Φάρμακο δεύτερης επιλογής μετά την καρβαμαζεπίνη.

Παρενέργειες 
Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν ναυτία, πόνο στο στομάχι, απώλεια όρεξης, κακό συντονισμό, αυξημένη ανάπτυξη μαλλιών και διεύρυνση των ούλων. Δυνητικά σοβαρές παρενέργειες περιλαμβάνουν υπνηλία, αυτοτραυματισμό, ηπατικά προβλήματα, καταστολή μυελού των οστών, χαμηλή αρτηριακή πίεση και τοξική επιδερμική νεκρόλυση. Υπάρχουν ενδείξεις ότι η χρήση κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης οδηγεί σε ανωμαλίες στο μωρό. Η χρήση του φαίνεται να είναι ασφαλής κατά τη διάρκεια του θηλασμού. Το αλκοόλ μπορεί να επηρεάσει τις επιδράσεις του φαρμάκου.

Καρδιαγγειακό 
Σοβαρή χαμηλή αρτηριακή πίεση και ανώμαλοι καρδιακοί ρυθμοί μπορούν να παρατηρηθούν με ταχεία έγχυση ενδοφλέβιας φαινυτοΐνης. Η ενδοφλέβια έγχυση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 50 mg / min σε ενήλικες ή 1-3 mg / kg / min (ή 50 mg / min, όποιο είναι πιο αργό) στα παιδιά. Η παρακολούθηση της καρδιάς πρέπει να πραγματοποιείται κατά τη διάρκεια και μετά την ενδοφλέβια έγχυση. Λόγω αυτών των κινδύνων, η στοματική φαινυτοΐνη πρέπει να χρησιμοποιείται εάν είναι δυνατόν.

Νευρολογικό 
Σε θεραπευτικές δόσεις, η φαινυτοΐνη μπορεί να παράγει νυσταγμό στην πλάγια όραση. Σε τοξικές δόσεις, οι ασθενείς παρουσιάζουν κάθετο νυσταγμό, διπλή όραση, καταστολή, κολλώδη ομιλία, παρεγκεφαλιδική αταξία και τρόμο. Εάν η φαινυτοΐνη διακοπεί απότομα, αυτό μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη συχνότητα επιληπτικών κρίσεων, συμπεριλαμβανομένης της επιληπτικής κατάστασης.

Η φαινυτοΐνη μπορεί να συσσωρευτεί στον εγκεφαλικό φλοιό για μεγάλα χρονικά διαστήματα που μπορεί να προκαλέσει ατροφία της παρεγκεφαλίδας. Ο βαθμός ατροφίας σχετίζεται με τη διάρκεια της θεραπείας με φαινυτοΐνη και δεν σχετίζεται με τη δοσολογία του φαρμάκου.

Η φαινυτοΐνη είναι γνωστό ότι είναι ένας αιτιώδης παράγοντας στην ανάπτυξη της περιφερικής νευροπάθειας.

Αίμα 
Το φυλλικό οξύ υπάρχει στην τροφή σε πολυγλουταμική μορφή, η οποία στη συνέχεια μετατρέπεται σε μονογλουταμινική από εντερική συζεύξη για να απορροφηθεί από τη νήστιδα. Η φαινυτοΐνη δρα αναστέλλοντας αυτό το ένζυμο, προκαλώντας έτσι ανεπάρκεια φυλλικού οξέος και, κατά συνέπεια, μεγαλοβλαστική αναιμία. Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να περιλαμβάνουν: ακοκκιοκυττάρωση, απλαστική αναιμία, μειωμένο αριθμό λευκών αιμοσφαιρίων,  και χαμηλό αριθμό αιμοπεταλίων.

Εγκυμοσύνη 
Η φαινυτοΐνη είναι γνωστό τερατογόνο, καθώς τα παιδιά που εκτίθενται σε φαινυτοΐνη διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο γενετικών ανωμαλιών από τα παιδιά που γεννιούνται από γυναίκες χωρίς επιληψία και σε γυναίκες με επιληψία που δεν έχουν λάβει θεραπεία. Οι γενετικές ανωμαλίες, οι οποίες εμφανίζονται σε περίπου 6% των εκτεθειμένων παιδιών, περιλαμβάνουν ελαττώματα του νευρικού σωλήνα, καρδιακά ελαττώματα και κρανιοπροσωπικές ανωμαλίες.  Το σύνδρομο αποτελείται από κρανιοπροσωπικές ανωμαλίες (ευρεία ρινική γέφυρα, σχισμένα χείλη και ουρανίσκο, μικρότερη από την κανονική κεφαλή ). Η επίδραση στο IQ δεν μπορεί να προσδιοριστεί καθώς καμία μελέτη δεν περιλαμβάνει τη φαινυτοΐνη ως μονοθεραπεία, ωστόσο φτωχότερες γλωσσικές ικανότητες και καθυστερημένη κινητική ανάπτυξη συσχετίστηκαν με τη χρήση φαινυτοΐνης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.  Αυτό το σύνδρομο μοιάζει με το καλά περιγραφέν σύνδρομο εμβρυϊκής αλκοόλης και έχει επίσης ονομαστεί «σύνδρομο εμβρυϊκής υδαντοΐνης». Μερικοί συνιστούν την αποφυγή της πολυθεραπείας και τη διατήρηση της ελάχιστης δυνατής δόσης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, αλλά αναγνωρίζουν ότι τα τρέχοντα δεδομένα δεν καταδεικνύουν δοσολογική επίδραση στον κίνδυνο γενετικών ανωμαλιών.   Τα δεδομένα που συλλέγονται τώρα από το Μητρώο Επιληψίας και Αντιεπιληπτικών Φαρμάκων μπορεί κάποια μέρα να απαντήσουν αυτήν την ερώτηση οριστικά.

Καρκίνος 
Δεν υπάρχουν καλά στοιχεία που να δείχνουν ότι η φαινυτοΐνη είναι καρκινογόνος για τον άνθρωπο.

Ανοσοποιητικό σύστημα 
Η φαινυτοΐνη είναι γνωστό ότι προκαλεί λύκο που προκαλείται από φάρμακα.

Η φαινυτοΐνη σχετίζεται επίσης με επαγωγή αναστρέψιμης ανεπάρκειας IgA.

Ψυχολογικός 
Η φαινυτοΐνη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αυτοκτονικών σκέψεων ή συμπεριφοράς. Τα άτομα υπό φαινυτοΐνη πρέπει να παρακολουθούνται για τυχόν αλλαγές στη διάθεση, την ανάπτυξη ή την επιδείνωση της κατάθλιψης ή / και οποιεσδήποτε σκέψεις ή συμπεριφορά αυτοκτονίας.

Οστά 
Η χρόνια χρήση φαινυτοΐνης έχει συσχετιστεί με μειωμένη οστική πυκνότητα και αυξημένα κατάγματα οστών. Η φαινυτοΐνη επάγει μεταβολικά ένζυμα στο ήπαρ. Αυτό οδηγεί σε αυξημένο μεταβολισμό της βιταμίνης D, μειώνοντας έτσι τα επίπεδα της βιταμίνης D. Η ανεπάρκεια βιταμίνης D, καθώς και το χαμηλό ασβέστιο και  φώσφορος στο αίμα προκαλούν μειωμένη οστική πυκνότητα.

Αλληλεπιδράσεις 
Η φαινυτοΐνη είναι επαγωγέας των οικογενειών CYP3A4 και CYP2C9 του ενζύμου P450 που είναι υπεύθυνη για την αποδόμηση του ήπατος από διάφορα φάρμακα.

Μια μελέτη του 1981 από τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας έδειξε ότι τα αντιόξινα που χορηγήθηκαν ταυτόχρονα με φαινυτοΐνη «άλλαξαν όχι μόνο την έκταση της απορρόφησης αλλά επίσης φάνηκε να μεταβάλλουν τον ρυθμό απορρόφησης. Τα αντιόξινα που χορηγούνται σε σχήμα πεπτικού έλκους μπορούν να μειώσουν την AUC μίας εφάπαξ δόσης φαινυτοΐνης. Οι ασθενείς θα πρέπει να είναι προσεκτικοί όσον αφορά την ταυτόχρονη χρήση αντιόξινων και φαινυτοΐνης.»

Η βαρφαρίνη και η τριμεθοπρίμη αυξάνουν τα επίπεδα φαινυτοΐνης στον ορό και παρατείνουν τον χρόνο ημιζωής της φαινυτοΐνης στον ορό αναστέλλοντας τον μεταβολισμό της. Εξετάστε το ενδεχόμενο να χρησιμοποιήσετε άλλες επιλογές εάν είναι δυνατόν.

Μηχανισμός δράσης 

Η φαινυτοΐνη πιστεύεται ότι προστατεύει από επιληπτικές κρίσεις προκαλώντας τασεοεξαρτώμενο αποκλεισμό των τασεοεξαρτώμενων διαύλων νατρίου. Αυτό αποκλείει τη συνεχή υψηλής συχνότητας επαναλαμβανόμενη ενεργοποίηση των δυναμικών ενέργειας. Αυτό επιτυγχάνεται μειώνοντας το εύρος των δυνατοτήτων δράσης που εξαρτώνται από το νάτριο μέσω της ενίσχυσης της απενεργοποίησης σταθερής κατάστασης. Τα κανάλια νατρίου υπάρχουν σε τρεις κύριες διαμορφώσεις: την κατάσταση ηρεμίας, την ανοικτή κατάσταση και την ανενεργή κατάσταση.

Η φαινυτοΐνη συνδέεται κατά προτίμηση με την ανενεργή μορφή του καναλιού νατρίου. Επειδή απαιτείται χρόνος για να αποσυνδεθεί το δεσμευμένο φάρμακο από το ανενεργό κανάλι, υπάρχει χρονοεξαρτώμενος αποκλεισμός καναλιού. Δεδομένου ότι το κλάσμα των αδρανών καναλιών αυξάνεται με αποπόλωση της μεμβράνης καθώς και με επαναλαμβανόμενη πυροδότηση, η σύνδεση στην αδρανή κατάσταση της νατριούχου φαινυτοΐνης μπορεί να παράγει εξαρτώμενο από την τάση, εξαρτώμενο από τη χρήση και εξαρτώμενο από το χρόνο αποκλεισμό του δυναμικού ενέργειας.

Ο κύριος τόπος δράσης φαίνεται να είναι ο κινητικός φλοιός όπου αναστέλλεται η εξάπλωση των σπασμών.  Ενδεχομένως, προωθώντας την εκροή νατρίου από νευρώνες, η φαινυτοΐνη τείνει να σταθεροποιεί το κατώφλι έναντι της υπερεκκλησιμότητας που προκαλείται από υπερβολική διέγερση ή περιβαλλοντικές αλλαγές ικανές να μειώσουν την κλίση νατρίου μεμβράνης. Αυτό περιλαμβάνει τη μείωση της μετα-τετανικής ενίσχυσης στις συνάψεις που εμποδίζει τις εστίες της φλοιώδους κρίσης να πυροδοτήσουν γειτονικές περιοχές του φλοιού. Η φαινυτοΐνη μειώνει τη μέγιστη δραστηριότητα των κέντρων του εγκεφαλικού στελέχους που είναι υπεύθυνα για την τονωτική φάση των γενικευμένων τονικών-κλωνικών κρίσεων.

Φαρμακοκινητική 
Η κινητική απομάκρυνσης της φαινυτοΐνης εμφανίζει συμπεριφορά μη γραμμικής μικτής τάξης σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις. Όπου η φαινυτοΐνη βρίσκεται σε χαμηλή συγκέντρωση καθαρίζεται με κινητική πρώτης τάξης και σε υψηλές συγκεντρώσεις με κινητική μηδενικής τάξης. Μια μικρή αύξηση της δόσης μπορεί να οδηγήσει σε μεγάλη αύξηση της συγκέντρωσης του φαρμάκου καθώς η αποβολή γίνεται κορεσμένη. Ο χρόνος για την επίτευξη σταθερής κατάστασης είναι συχνά μεγαλύτερος από 2 εβδομάδες.

Παραπομπές 

Βασικά Φάρμακα του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας
Ηπατοτοξίνες
Αντιεπιληπτικά
Άρθρα με αλλαγμένο αναγνωριστικό EBI
Αρωματικές ενώσεις
Οργανικές ετεροκυκλικές αμίνες
Φάρμακα που δρουν στο καρδιαγγειακό σύστημα
Καρβαμίδια