Κλοπιδογρέλη

Η κλοπιδογρέλη, που πωλείται με την εμπορική ονομασία Plavix μεταξύ άλλων, είναι αντιαιμοπεταλιακό φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη μείωση του κινδύνου καρδιακών παθήσεων και εγκεφαλικού επεισοδίου σε άτομα υψηλού κινδύνου. Χρησιμοποιείται επίσης μαζί με ασπιρίνη (διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία) σε καρδιακές προσβολές και μετά την τοποθέτηση στεντ  στεφανιαίας αρτηρίας, καθώς και άλλων ενδοαγγειακών μοσχευμάτων. Λαμβάνεται από το στόμα. Η έναρξη των επιδράσεων είναι περίπου μετά από δύο ώρες και διαρκεί πέντε ημέρες.

Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν πονοκέφαλο, ναυτία, εύκολο μωλωπισμό, κνησμό και καούρα. Οι πιο σοβαρές παρενέργειες περιλαμβάνουν αιμορραγία και θρομβωτική θρομβοκυτταροπενική πορφύρα.  Αν και δεν υπάρχουν ενδείξεις βλάβης από τη χρήση κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, τέτοια χρήση δεν έχει μελετηθεί καλά. Η κλοπιδογρέλη ανήκει στην τάξη θειενοπυριδινών αντιαιμοπεταλίων.  Λειτουργεί αναστέλλοντας ανεπανόρθωτα έναν υποδοχέα που ονομάζεται P2Y12 στα αιμοπετάλια.

Η κλοπιδογρέλη κατοχυρώθηκε με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας το 1982 και εγκρίθηκε για ιατρική χρήση το 1997. Είναι στον κατάλογο των βασικών φαρμάκων του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας. Το 2017, ήταν η 40η πιο συχνά συνταγογραφούμενη φαρμακευτική αγωγή στις Ηνωμένες Πολιτείες, με περισσότερες από 19 εκατομμύρια συνταγές.

Ιατρικές χρήσεις 
Η κλοπιδογρέλη χρησιμοποιείται για την πρόληψη καρδιακής προσβολής και εγκεφαλικού επεισοδίου σε άτομα που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο εμφάνισης αυτών των συμβάντων, συμπεριλαμβανομένων αυτών με ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου και άλλων μορφών οξέος στεφανιαίου συνδρόμου, εγκεφαλικού επεισοδίου και ατόμων με περιφερική αρτηριακή νόσο.

Η αγωγή με κλοπιδογρέλη ή ένα σχετικό φάρμακο συνιστάται από την Αμερικανική Καρδιολογική Εταιρεία και το Αμερικανικό Κολλέγιο Καρδιολογίας για άτομα που:

 Προσέρχονται για θεραπεία με έμφραγμα του μυοκαρδίου με ανάσπαση ST με

 Δόση φόρτισης που δίνεται πριν από τη διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση (PCI), ακολουθούμενη από ένα πλήρες έτος θεραπείας σε όσους τοποθετείται αγγειακό στεντ
 Μια δόση φόρτισης δίνεται πριν από την ινωδολυτική θεραπεία, και συνεχίζεται για τουλάχιστον 14 ημέρες

 Προσέρχονται για τη θεραπεία εμφράγματος μυοκαρδίου χωρίς ανάσπαση ST ή για ασταθή στηθάγχη

 Με δόση φόρτισης και θεραπεία συντήρησης σε εκείνους που λαμβάνουν PCI και δεν μπορούν να ανεχθούν τη θεραπεία με ασπιρίνη
 Θεραπεία συντήρησης για έως και 12 μήνες σε άτομα με μεσαίο έως υψηλό κίνδυνο για τα οποία επιλέγεται μια μη επεμβατική στρατηγική θεραπείας

Χρησιμοποιείται επίσης, μαζί με ακετυλοσαλικυλικό οξύ (ASA, ασπιρίνη), για την πρόληψη της θρόμβωσης μετά την τοποθέτηση στεντ  ή ως εναλλακτικό αντιαιμοπεταλιακό φάρμακο για άτομα που έχουν δυσανεξία στην ασπιρίνη. Διατίθεται ως συνδυασμός σταθερής δόσης.

Η ευρωπαϊκή εταιρεία αγγειοχειρουργικής και ενδοαγγειακής χειρουργικής συνιστά επίσης:
 Μονοθεραπεία με αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα σε συμπτωματική εξωκράνια στένωση καρωτίδων, με την κλοπιδογρέλη ως εναλλακτική αγωγή στην περίπτωση δυσανεξίας της ασπιρίνης. Σε περίπτωση ασυμπτωματικής στένωσης >50%, αν και η μονοθεραπεία με αντιαιμοπεταλιακά εξακολουθεί να συνίσταται, τα υποστηρικτικά δεδομένα της χρήσης της είναι λιγότερο ισχυρά.
 Διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή σε ασθενείς στους οποίους τοποθετήθηκε καρωτιδικό στεντ για ένα μήνα και στη συνέχεια αγωγή με μονή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή μέχρι τη συμπλήρωση ενός έτος από την τοποθέτηση του στεντ. Σε περίπτωση χειρουργείου καρωτίδας συνίσταται μονοθεραπεία για ένα χρόνο.
 Σε περίπτωση περιφερικής αρτηριακής νόσου κάτω άκρων, η μονοθεραπεία αντιαιμοπεταλιακών, ασπιρίνης ή κλοπιδογρέλης συνίσταται σε περίπτωση συμπτωματικής νόσου, ενώ σε ασυμπτωματική νόσο δεν παρατηρήθηκε όφελος.
 Μετά από επεμβάσεις επαναγγείωσης του κάτω άκρου, σε ασθενείς με διαδερμική παρέμβαση συνίσταται διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή για ένα μήνα και στη συνέχεια αγωγή με μονή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή μέχρι τη συμπλήρωση ενός έτος. Σε περίπτωση χειρουργείου συνίσταται μονή αντιαιμοπεταλιακή ή αντιπηκτική αγωγή για ένα χρόνο.

Το όφελος της κλοπιδογρέλης είναι κατά κύριο λόγο σε εκείνους που καπνίζουν τσιγάρα (όφελος 25%), ενώ είναι μικρότερο (8%) σε εκείνους που δεν καπνίζουν τσιγάρα.

Παρενέργειες 
Σοβαρές παρενέργειες σχετίζονται με τη θεραπεία με κλοπιδογρέλη περιλαμβάνουν:

 Θρομβωτική θρομβοκυτταροπενική πορφύρα (επίπτωση: τέσσερις ανά εκατομμύριο ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία)
 Αιμορραγία - η ετήσια συχνότητα αιμορραγίας μπορεί να αυξηθεί με τη συγχορήγηση ασπιρίνης.

Στη μελέτη CURE, άτομα με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο χωρίς ανάσπαση ST υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ασπιρίνη συν κλοπιδογρέλη ή εικονικό φάρμακο και παρακολουθήθηκαν για έως και ένα έτος. Παρατηρήθηκαν τα ακόλουθα ποσοστά μείζονος αιμορραγίας:

 Οποιαδήποτε σοβαρή αιμορραγία: κλοπιδογρέλη 3,7%, εικονικό φάρμακο 2,7%
 Απειλητική για τη ζωή αιμορραγία: κλοπιδογρέλη 2,2%, εικονικό φάρμακο 1,8%
 Αιμορραγικό εγκεφαλικό επεισόδιο: κλοπιδογρέλη 0,1%, εικονικό φάρμακο 0,1%

Η δοκιμή CAPRIE συνέκρινε τη μονοθεραπεία με κλοπιδογρέλη με τη μονοθεραπεία με ασπιρίνη για 1,6 χρόνια σε άτομα που είχαν πρόσφατα υποστεί εγκεφαλικό επεισόδιο ή καρδιακή προσβολή. Σε αυτή τη δοκιμή παρατηρήθηκαν τα ακόλουθα ποσοστά αιμορραγίας.

 Γαστρεντερική αιμορραγία: κλοπιδογρέλη 2,0%, ασπιρίνη 2,7%
 Ενδοκρανιακή αιμορραγία: κλοπιδογρέλη 0,4%, ασπιρίνη 0,5%

Τα εξανθήματα και ο κνησμός δεν ήταν συχνά στις μελέτες (μεταξύ 0,1 και 1% των ατόμων). Σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας είναι σπάνιες.

Αλληλεπιδράσεις 
Η κλοπιδογρέλη γενικά έχει χαμηλή δυνατότητα αλληλεπίδρασης με άλλα  φάρμακα. Ο συνδυασμός με άλλα φάρμακα που επηρεάζουν την πήξη του αίματος, όπως η ασπιρίνη, οι ηπαρίνες και τα θρομβολυτικά, δεν έδειξαν σχετικές αλληλεπιδράσεις. Η ναπροξένη αύξησε την πιθανότητα απόκρυψης γαστρεντερικής αιμορραγίας, όπως θα μπορούσε να συμβαίνει με άλλα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα. Καθώς η κλοπιδογρέλη αναστέλλει το ηπατικό ένζυμο CYP2C19 σε κυτταρικά μοντέλα, έχει θεωρηθεί ότι μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα στο πλάσμα στο αίμα φαρμάκων που μεταβολίζονται από αυτό το ένζυμο, όπως η φαινυτοΐνη και η τολβουταμίδη. Κλινικές μελέτες έδειξαν ότι αυτός ο μηχανισμός είναι αμελητέος στην πράξη.

Τον Νοέμβριο του 2009, η Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) ανακοίνωσε ότι η κλοπιδογρέλη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε άτομα που χρησιμοποιούν τους αναστολείς αντλίας πρωτονίων ομεπραζόλη ή εσομεπραζόλη, αλλά η παντοπραζόλη φαίνεται να είναι ασφαλής. Ο νεότερος αντιαιμοπεταλιακός παράγοντας πρασουγρέλη έχει ελάχιστη αλληλεπίδραση με την (εσ)ομεπραζόλη ως εκ τούτου, μπορεί να είναι καλύτερη αντιαιμοπεταλιακή αγωγή (εάν δεν υπάρχουν άλλες αντενδείξεις) για άτομα που λαμβάνουν αυτούς τους αναστολείς της αντλίας πρωτονίων.

Φαρμακολογία 
Η κλοπιδογρέλη είναι ένα προφάρμακο, το οποίο ενεργοποιείται σε δύο στάδια, πρώτα από τα CYP2C19, CYP1A2 και CYP2B6, και στη συνέχεια από τα CYP2C19, CYP2C9, CYP2B6 και CYP3A. Ο ενεργός μεταβολίτης στη συνέχεια αναστέλλει συγκεκριμένα και ανεπανόρθωτα τον υποτύπο P212του υποδοχέα ADP, ο οποίος είναι σημαντικός στην ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων και την ενδεχόμενη διασύνδεση από την πρωτεΐνη ινική.  Η αναστολή των αιμοπεταλίων μπορεί να αποδειχθεί δύο ώρες μετά από μία εφάπαξ δόση κλοπιδογρέλης από το στόμα, αλλά η έναρξη της δράσης είναι αργή, οπότε χορηγείται μια δόση φόρτωσης είτε 600 είτε 300 mg όταν απαιτείται ταχεία δράση.

Ο ενεργός μεταβολίτης έχει χρόνο ημιζωής αποβολής περίπου 0,5 έως 1,0 ώρα και δρα σχηματίζοντας μια δισουλφιδική γέφυρα με τον υποδοχέα ADP αιμοπεταλίων. Οι ασθενείς με παραλλαγή του CYP2C19 είναι 1,5 έως 3,5 φορές πιο πιθανό να πεθάνουν ή να έχουν επιπλοκές από τους ασθενείς με το αλληλόμορφο υψηλής λειτουργίας.

Παραπομπές 

Βασικά Φάρμακα του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας
Προφάρμακα
Φάρμακα που δρουν στο αίμα και στα αιμοποιητικά όργανα
Ηπατοτοξίνες
Καρβοξυλικοί εστέρες
Χλωροαρένια
Οργανικές ετεροκυκλικές αμίνες
Οργανικές ενώσεις με θείο