Αγομελατίνη

Η αγομελατίνη, διαθέσιμη με την εμπορική ονομασία Valdoxan μεταξύ άλλων, είναι άτυπο αντικαταθλιπτικό που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της μείζονος καταθλιπτικής διαταραχής. Μια ανασκόπηση διαπίστωσε ότι είναι εξίσου αποτελεσματική με άλλα αντικαταθλιπτικά με παρόμοια ποσοστά διακοπής συνολικά αλλά λιγότερες διακοπές λόγω παρενεργειών. Μια άλλη ανασκόπηση διαπίστωσε επίσης ότι ήταν εξίσου αποτελεσματική με πολλά άλλα αντικαταθλιπτικά.

Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν αύξηση βάρους, κόπωση, ηπατικά προβλήματα, ναυτία, πονοκεφάλους και άγχος. Λόγω πιθανών ηπατικών προβλημάτων, συνιστώνται συνεχείς εξετάσεις αίματος. Η χρήση του δεν συνιστάται σε άτομα με άνοια ή άνω των 75 ετών. Υπάρχουν προσωρινές ενδείξεις ότι μπορεί να έχει λιγότερες παρενέργειες από κάποια άλλα αντικαταθλιπτικά. Λειτουργεί διεγείροντας τους υποδοχείς μελατονίνης και αποκλείοντας τους υποδοχείς σεροτονίνης. 

Η αγομελατίνη εγκρίθηκε για ιατρική χρήση στην Ευρώπη το 2009 και στην Αυστραλία το 2010.  Η χρήση της δεν έχει εγκριθεί στις Ηνωμένες Πολιτείες και οι προσπάθειες έγκρισης ολοκληρώθηκαν το 2011. Αναπτύχθηκε από τη φαρμακευτική εταιρεία Servier.

Ιατρικές χρήσεις

Μείζονα καταθλιπτική διαταραχή 
Η αγομελατίνη χρησιμοποιείται για τη θεραπεία σοβαρών καταθλιπτικών επεισοδίων σε ενήλικες στην Ευρώπη. Έχουν διεξαχθεί δέκα ελεγχόμενες δοκιμές με εικονικό φάρμακο για τη διερεύνηση της βραχυπρόθεσμης αποτελεσματικότητας της αγομελατίνης σε μείζονα καταθλιπτική διαταραχή. Στο τέλος της θεραπείας, σημαντική αποτελεσματικότητα αποδείχθηκε σε έξι από τις δέκα βραχυπρόθεσμες διπλά-τυφλές ελεγχόμενες μελέτες με εικονικό φάρμακο.  Δύο θεωρήθηκαν "αποτυχημένες" δοκιμές, καθώς οι συγκριτές της καθιερωμένης αποτελεσματικότητας απέτυχαν να διαφοροποιηθούν από το εικονικό φάρμακο. Η αποτελεσματικότητα παρατηρήθηκε επίσης σε ασθενείς με σοβαρότερη κατάθλιψη σε όλες τις θετικές ελεγχόμενες μελέτες με εικονικό φάρμακο.  Η διατήρηση της αντικαταθλιπτικής αποτελεσματικότητας αποδείχθηκε σε μια μελέτη πρόληψης υποτροπών.  Μια μετα-ανάλυση διαπίστωσε ότι η αγομελατίνη είναι εξίσου αποτελεσματική με τα τυπικά αντικαταθλιπτικά.

Μια μετα-ανάλυση διαπίστωσε ότι η αγομελατίνη είναι αποτελεσματική στη θεραπεία της σοβαρής κατάθλιψης. Το αντικαταθλιπτικό αποτέλεσμα είναι μεγαλύτερο για πιο σοβαρή κατάθλιψη. Σε άτομα με μεγαλύτερη βασική βαθμολογία (> 30 σε κλίμακα HAMD17), η διαφορά αγομελατίνης-εικονικού φαρμάκου ήταν 4,53 βαθμοί. Οι ελεγχόμενες μελέτες σε ανθρώπους έχουν δείξει ότι η αγομελατίνη είναι τουλάχιστον εξίσου αποτελεσματική με τα αντικαταθλιπτικά SSRI παροξετίνη, σερτραλίνη, εσκιταλοπράμη και φλουοξετίνη στη θεραπεία της μείζονος κατάθλιψης. Μια μετα-μελέτη του 2018 που συνέκρινε 21 αντικαταθλιπτικά, διαπίστωσε ότι η αγομελατίνη ήταν ένα από τα πιο ανεκτά, αλλά αποτελεσματικά αντικαταθλιπτικά.

Ωστόσο, το σώμα της έρευνας για την αγρομελατίνη έχει επηρεαστεί σημαντικά από την προκατάληψη δημοσίευσης, προκαλώντας αναλύσεις που λαμβάνουν υπόψη τόσο δημοσιευμένες όσο και μη δημοσιευμένες μελέτες. Αυτά έχουν επιβεβαιώσει ότι η αγομελατίνη είναι περίπου εξίσου αποτελεσματική με τα αντικαταθλιπτικά που χρησιμοποιούνται συνήθως (π.χ. SSRIs), αλλά ορισμένοι το χαρακτήρισαν ως "οριακά κλινικά σχετικό",  είναι λίγο πιο πάνω από το εικονικό φάρμακο.   Σύμφωνα με μια ανασκόπηση του 2013, η αγομελατίνη δεν φαίνεται να παρέχει πλεονέκτημα στην αποτελεσματικότητα έναντι άλλων αντικαταθλιπτικών για τη θεραπεία της οξείας φάσης της μείζονος κατάθλιψης.

Χρήση σε ειδικούς πληθυσμούς 
Δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά και εφήβους κάτω των 18 ετών λόγω έλλειψης δεδομένων σχετικά με την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα. Ωστόσο, μια μελέτη που δημοσιεύθηκε τον Σεπτέμβριο του 2020, έδειξε μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα έναντι του εικονικού φαρμάκου για τη χορήγηση 25mg αγομελατίνης ανά ημέρα σε νέους ηλικίας 7-18 ετών. Μόνο περιορισμένα δεδομένα είναι διαθέσιμα για χρήση σε ηλικιωμένους ηλικίας ≥ 75 ετών με μείζονα καταθλιπτικά επεισόδια. 

Δεν συνιστάται η χρήση της κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή του θηλασμού.

Αντενδείξεις 
Η αγομελατίνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία. Σύμφωνα με πληροφορίες που αποκάλυψε η Servier το 2012, οι οδηγίες για την παρακολούθηση των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Valdoxan έχουν τροποποιηθεί σε συνεργασία με τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων. Καθώς ορισμένοι ασθενείς ενδέχεται να εμφανίσουν αυξημένα επίπεδα ηπατικών ενζύμων στο αίμα τους κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Valdoxan, οι γιατροί πρέπει να διεξάγουν εργαστηριακές εξετάσεις για να ελέγξουν ότι το ήπαρ λειτουργεί σωστά κατά την έναρξη της θεραπείας και στη συνέχεια περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας και στη συνέχεια αποφασίζει εάν θα συνεχίσει η θεραπεία ή όχι. Δεν έχει παρατηρηθεί σημαντική μεταβολή των φαρμακοκινητικών παραμέτρων της αγομελατίνης σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Ωστόσο, διατίθενται μόνο περιορισμένα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση του σε ασθενείς με κατάθλιψη με σοβαρή ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία με μείζονα καταθλιπτικά επεισόδια. Ως εκ τούτου, πρέπει να δίδεται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση της αμομελατίνης σε αυτούς τους ασθενείς.

Παρενέργειες 
Η αγομελατίνη δεν μεταβάλλει την ημερήσια επαγρύπνηση και τη μνήμη σε υγιείς εθελοντές. Σε καταθλιπτικούς ασθενείς, η θεραπεία με το φάρμακο αύξησε τον ύπνο αργών κυμάτων χωρίς τροποποίηση της ποσότητας ύπνου REM (Rapid Eye Movement) ή καθυστέρησης REM. Η αγομελατίνη προκάλεσε επίσης πρόοδο του χρόνου έναρξης του ύπνου και του ελάχιστου καρδιακού ρυθμού. Από την πρώτη εβδομάδα της θεραπείας, η έναρξη του ύπνου και η ποιότητα του ύπνου βελτιώθηκαν σημαντικά χωρίς αδεξιότητα κατά τη διάρκεια της ημέρας, όπως εκτιμήθηκε από τους ασθενείς.

Η αγομελατίνη φαίνεται να προκαλεί λιγότερες σεξουαλικές παρενέργειες και αποτελέσματα διακοπής από την παροξετίνη. 

 Οι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (1-10%) περιλαμβάνουν

 Υπεριδρωσία (αυξημένη εφίδρωση σε σχέση με τη θερμοκρασία)
 Κοιλιακός πόνος
 Ναυτία
 Εμετοί
 Διάρροια
 Δυσκοιλιότητα
 Πόνος στη πλάτη
 Κόπωση
 Αυξημένη τρανσαμινάση της αλανίτης και τρανσαμινάση του ασπαρτικόύ (ηπατικά ένζυμα)
 Πονοκέφαλος
 Ζάλη
 Υπνηλία
 Αϋπνία
 Ημικρανία
 Άγχος

 Όχι συχνές (0,1-1%) ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν

 Παραισθησία (μη φυσιολογικές αισθήσεις, πχ. μυρμηγκιάσματα, καύσος, φαγούρα)
 θολή όραση
 Έκζεμα
 Κνησμός (φαγούρα)
 Κνίδωση
 Ψυχοκινητική ανησυχία
 Ευερεθιστότητα
 Επιθετικότητα
 Εφιάλτες
 Αφύσικα όνομα

 Σπάνιες (0,01-0,1%) ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν

 Μανία
 Υπομανία
 Αυτοκτονικός ιδεασμός
 Αυτοκονική συμπεριφορά
 Ψευδαισθήσεις
 Στεατοηπατίδα
 Αυξημένα επίπεδα τρανσπεπτιδάση του γ-γλουταμινικού (γ-GT) ή/και αλκαλική φωσφατάση
 Ηπατική ανεπάρκεια
 Ίκτερος
 Ερυθηματώδες εξάνθημα
 Οίδημα προσώπου και αγγειοοίδημα
 Απώλεια ή αύξηση βάρους, η οποία είναι λιγότερο σημαντική από ότι με τα SSRI

Εξάρτηση και απόσυρση 
Δεν απαιτείται μείωση της δοσολογίας κατά τη διακοπή της θεραπείας. Η αγομελατίνη δεν έχει πιθανότητα κατάχρησης όπως μετράται σε υγιείς εθελοντικές μελέτες.

Υπερβολική δόση 
Η αγομελατίνη αναμένεται να είναι σχετικά ασφαλής σε υπερβολική δόση.

Αλληλεπιδράσεις 
Η αγομελατίνη είναι ένα υπόστρωμα των CYP1A2, CYP2C9 και CYP2C19. Οι αναστολείς αυτών των ενζύμων, π.χ. το SSRI αντικαταθλιπτικό φλουβοξαμίνη, μειώνουν την κάθαρσή της και μπορούν επομένως να οδηγήσουν σε αύξηση της έκθεσης στην αγομελατίνη. Υπάρχει επίσης η πιθανότητα να αλληλεπιδράσει η αγομελατίνη με το αλκοόλ για να αυξήσει τον κίνδυνο ηπατοτοξικότητας.

Φαρμακολογία

Φαρμακοδυναμική 
Η αγομελατίνη είναι αγωνιστής του υποδοχέα μελατονίνης ( MT1 ( Ki 0,1 nM) και MT2 ( K i = 0,12 nM)) και σεροτονίνης 5-HT2C ( K i = 631 ηΜ) και 5-ΗΤ2B υποδοχέα (Κi = 660 nM) ανταγωνιστής. Οι μελέτες δέσμευσης δείχνουν ότι δεν έχει καμία επίδραση στην πρόσληψη μονοαμίνης και καμία συγγένεια για τους υποδοχείς αδρενεργικούς, ισταμίνης, χολινεργικούς, ντοπαμίνης και βενζοδιαζεπίνης, ούτε άλλων υποδοχέων σεροτονίνης.

Η αγομελατίνη επανασυγχρονίζει τους κιρκαδικούς ρυθμούς σε ζωικά μοντέλα συνδρόμου καθυστερημένης ύπνου. Ανταγωνίζοντας τον 5-HT2C, αποτρέπει / αυξάνει την απελευθέρωση νοραδρεναλίνης και ντοπαμίνης ειδικά στον μετωπιαίο φλοιό. Επομένως, μερικές φορές ταξινομείται ως αναστολέας νορεπινεφρίνης-ντοπαμίνης. Δεν επηρεάζει τα εξωκυτταρικά επίπεδα σεροτονίνης. Η αγομελατίνη έχει δείξει αντικαταθλιπτική δράση σε ζωϊκά μοντέλα κατάθλιψης (τεστ ανικανότητας, τεστ απελπισίας, χρόνιο ήπιο στρες) καθώς και σε μοντέλα με αποσυγχρονισμό του κιρκαδικού ρυθμού και σε μοντέλα που σχετίζονται με το άγχος και το άγχος. Στους ανθρώπους, η αγομελατίνη έχει θετικές μετατοπιστικές ιδιότητες. Προκαλεί πρόοδο φάσης ύπνου, πτώση θερμοκρασίας σώματος και έναρξη μελατονίνης.

Ο ανταγωνισμός του 5-HT2B είναι μια αντικαταθλιπτική ιδιότητα που μοιράζεται η αγομελατίνη με πολλά άτυπα αντιψυχωσικά, όπως η αριπιπραζόλη, τα οποία τα ίδια χρησιμοποιούνται ως άτυπα αντικαταθλιπτικά. Οι ανταγωνιστές 5-HT2B διερευνούνται επί του παρόντος για τη χρησιμότητά τους στη μείωση της καρδιοτοξικότητας των φαρμάκων καθώς και στην αποτελεσματικότητά τους στη μείωση του πονοκέφαλου. Ως εκ τούτου, αυτός ο ανταγωνισμός των συγκεκριμένων υποδοχέων από την αγομελατίνη είναι χρήσιμος για την αντικαταθλιπτική αποτελεσματικότητά του καθώς επίσης και για τη μείωση των αρνητικών επιδράσεων του φαρμάκου.

Χημεία 

Η χημική δομή της αγομελατίνης είναι πολύ παρόμοια με αυτήν της μελατονίνης. Όπου η μελατονίνη έχει σύστημα δακτυλίου ινδόλης, η αγομελατίνη έχει βιοϊσοστέρα ναφθαλενίου.

Ιστορία 
Η αγομελατίνη ανακαλύφθηκε και αναπτύχθηκε από την ευρωπαϊκή φαρμακευτική εταιρεία Servier Laboratories Ltd. Η Servier συνέχισε να αναπτύσσει το φάρμακο και να διεξάγει δοκιμές φάσης III στην Ευρωπαϊκή Ένωση.

Τον Μάρτιο του 2005, η Servier υπέβαλε την αγομελατίνη στον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (EMA) με τις εμπορικές ονομασίες Valdoxan και Thymanax.  Στις 27 Ιουλίου 2006, η Επιτροπή Ιατρικών Προϊόντων για Ανθρώπινη Χρήση (CHMP) του EMA συνέστησε την απόρριψη της άδειας κυκλοφορίας. Το κύριο μέλημα ήταν ότι η αποτελεσματικότητα δεν είχε αποδειχθεί επαρκώς, ενώ δεν υπήρχαν ιδιαίτερες ανησυχίες σχετικά με τις παρενέργειες. Τον Σεπτέμβριο του 2007, η Servier υπέβαλε μια νέα αίτηση μάρκετινγκ στον EMA.

Τον Μάρτιο του 2006, η Servier ανακοίνωσε ότι πούλησε τα δικαιώματα στην αγορά αγομελατίνης στις Ηνωμένες Πολιτείες στη Novartis. Είχε υποβληθεί σε αρκετές κλινικές δοκιμές φάσης III στις ΗΠΑ και μέχρι τον Οκτώβριο του 2011 η Novartis ανέφερε το φάρμακο ως προγραμματισμένο για υποβολή στο FDA το νωρίτερο το 2012. Ωστόσο, η ανάπτυξη για την αγορά των ΗΠΑ διακόπηκε τον Οκτώβριο του 2011, όταν έγιναν διαθέσιμα τα αποτελέσματα από την τελευταία από αυτές τις δοκιμές.

Έλαβε έγκριση από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (EMA) για εμπορία στην Ευρωπαϊκή Ένωση τον Φεβρουάριο του 2009 και έγκριση από τη Διοίκηση Θεραπευτικών Προϊόντων (TGA) για εμπορία στην Αυστραλία τον Αύγουστο του 2010.

Παραπομπές 

Αντικαταθλιπτικά
Ακεταμίδες
Άρθρα με αλλαγμένο αναγνωριστικό CASNo
Φαινυλαιθέρες
Ναφθαλίνια