Ακετυλοκυστεΐνη

Η ακετυλοκυστεΐνη, επίσης γνωστή ως Ν -ακετυλοκυστεΐνη (NAC), είναι φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της υπερδοσολογίας παρακεταμόλης και για τη χαλάρωση της παχιάς βλέννας σε άτομα με κυστική ίνωση ή χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια. Μπορεί να ληφθεί ενδοφλεβίως, από το στόμα ή να εισπνευστεί ως εκνέφωμα.  Μερικοί άνθρωποι το χρησιμοποιούν ως συμπλήρωμα διατροφής.

Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν ναυτία και έμετο όταν λαμβάνονται από το στόμα. Το δέρμα μπορεί περιστασιακά να γίνει κόκκινο και με φαγούρα σε οποιαδήποτε μορφή χορήγησης. Μπορεί επίσης να εμφανιστεί μη ανοσολογικού τύπου αναφυλαξία. Φαίνεται να είναι ασφαλές κατά την εγκυμοσύνη. Σε υπερδοσολογία παρακεταμόλης, δρα αυξάνοντας το επίπεδο γλουταθειόνης, ένα αντιοξειδωτικό που μπορεί να εξουδετερώσει τα τοξικά προϊόντα διάσπασης της παρακεταμόλης. Όταν εισπνέεται, δρα ως βλεννολυτικό μειώνοντας το πάχος της βλέννας.

Η ακετυλοκυστεΐνη αρχικά κατοχυρώθηκε με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας το 1960 και τέθηκε σε ιατρική χρήση το 1968.  Συμπεριλαμβάνεται στον κατάλογο βασικών φαρμάκων του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας. Διατίθεται ως γενόσημο φάρμακο και είναι φθηνό.

Χρήσεις

Υπερδοσολογία παρακεταμόλης 
Διατίθενται ενδοφλέβιες και στοματικές συνθέσεις ακετυλοκυστεΐνης για τη θεραπεία της υπερδοσολογίας παρακεταμόλης (ακεταμινοφαίνη). Όταν η παρακεταμόλη λαμβάνεται σε μεγάλες ποσότητες, ένας μεταβολίτης που ονομάζεται Ν-ακετυλο-ρ-βενζοκινόνη ιμίνη ( NAPQI ) συσσωρεύεται στο σώμα. Συνήθως συζεύγνυται με γλουταθειόνη, αλλά όταν λαμβάνεται σε περίσσεια, τα αποθέματα γλουταθειόνης του σώματος δεν επαρκούν για την απενεργοποίηση του τοξικού NAPQI. Αυτός ο μεταβολίτης στη συνέχεια είναι ελεύθερος να αντιδράσει με βασικά ηπατικά ένζυμα, καταστρέφοντας έτσι τα ηπατικά κύτταρα. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρή ηπατική βλάβη και ακόμη και θάνατο από οξεία ηπατική ανεπάρκεια.

Στη θεραπεία της υπερβολικής δόσης ακεταμινοφαίνης, η ακετυλοκυστεΐνη δρα για να διατηρήσει ή να αναπληρώσει τα εξαντλημένα αποθέματα γλουταθειόνης στο ήπαρ και να ενισχύσει τον μη τοξικό μεταβολισμό της ακεταμινοφαίνης. Αυτές οι δράσεις χρησιμεύουν για την προστασία των ηπατικών κυττάρων από την τοξικότητα NAPQI. Είναι πιο αποτελεσματική στην πρόληψη ή μείωση του ηπατικού τραύματος όταν χορηγείται εντός 8-10 ωρών μετά την υπερδοσολογία.  Η έρευνα δείχνει ότι το ποσοστό ηπατικής τοξικότητας είναι περίπου 3% όταν η ακετυλοκυστεΐνη χορηγείται εντός 10 ωρών από την υπερδοσολογία.

Παρόλο που η ενδοφλέβια και από του στόματος παρακεταμόλ είναι εξίσου αποτελεσματικά για αυτήν την ένδειξη, η από του στόματος χορήγηση είναι γενικά ανεκτή λόγω της υψηλότερης δοσολογίας που απαιτείται για να ξεπεραστεί η χαμηλή από του στόματος βιοδιαθεσιμότητάς της, η δυσάρεστη γεύση και οσμή της και η υψηλότερη συχνότητα παρενεργειών όταν λαμβάνεται από το στόμα, ιδιαίτερα ναυτία και έμετο. Προηγούμενες φαρμακοκινητικές μελέτες της ακετυλοκυστεΐνης δεν θεώρησαν την ακετυλίωση ως λόγο για τη χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα της ακετυλοκυστεΐνης. Η από του στόματος ακετυλοκυστεΐνη έχει ίδια βιοδιαθεσιμότητα με τους προδρόμους κυστεΐνης.  Ωστόσο, το 3% έως 6% των ατόμων που έλαβαν ενδοφλέβια ακετυλοκυστεΐνη εμφανίζουν σοβαρή, αναφυλαξία παρόμοια με αλλεργική αντίδραση, η οποία μπορεί να περιλαμβάνει ακραία αναπνευστική δυσκολία (λόγω βρογχόσπασμου ), μείωση της αρτηριακής πίεσης, εξάνθημα, αγγειοοίδημα και μερικές φορές επίσης ναυτία και έμετο. Επαναλαμβανόμενες δόσεις ενδοφλέβιας ακετυλοκυστεΐνης θα προκαλέσουν σταδιακά επιδείνωση των αλλεργικών αντιδράσεων σε αυτούς τους ανθρώπους.

Αρκετές μελέτες διαπίστωσαν ότι αυτή η όμοια με αναφυλαξία αντίδραση εμφανίζεται συχνότερα σε άτομα που έλαβαν ενδοφλέβια ακετυλοκυστεΐνη παρά το γεγονός ότι τα επίπεδα παρακεταμόλης στον ορό που δεν ήταν αρκετά υψηλά για να θεωρηθούν τοξικά.

Πνεύμονες 
Η εισπνεόμενη ακετυλοκυστεΐνη έχει χρησιμοποιηθεί για βλεννολυτική θεραπεία, μαζί με άλλες θεραπείες σε αναπνευστικές καταστάσεις με υπερβολική ή/και πυκτή παραγωγή βλέννας. Χρησιμοποιείται επίσης μετεγχειρητικά, ως διαγνωστικό βοήθημα και στη φροντίδα τραχειοτομίας. Μπορεί να θεωρηθεί αναποτελεσματικό στην κυστική ίνωση. Μια ανασκόπηση Cochrane του 2013 στην κυστική ίνωση δεν βρήκε καμία ένδειξη οφέλους.

Η ακετυλοκυστεΐνη χρησιμοποιείται στη θεραπεία της αποφρακτικής πνευμονικής νόσου ως επικουρική θεραπεία.

Άλλες χρήσεις 
Τα στοιχεία για το όφελος της ακετυλοκυστεΐνης για την πρόληψη της νεφρικής νόσου που προκαλείται από σκιαγραφικό είναι μικτά.

Η ακετυλοκυστεΐνη έχει χρησιμοποιηθεί στην αιμορραγική κυστίτιδα που προκαλείται από κυκλοφωσφαμίδη, αν και η μέσνα προτιμάται γενικά λόγω της ικανότητας της ακετυλοκυστεΐνης να ελαττώνει την αποτελεσματικότητα της κυκλοφωσφαμίδης.

Η ακετυλοκυστεΐνη έχει μελετηθεί σε διάφορες ψυχιατρικές διαταραχές. Αρκετές ανασκοπήσεις βρήκαν προσωρινά στοιχεία για τη χρήση Ν-ακετυλοκυστεΐνης στη θεραπεία της νόσου του Αλτσχάιμερ, του αυτισμού, της διπολικής διαταραχής, της νευροπάθειας που προκαλείται από φάρμακα, της μείζονος καταθλιπτικής διαταραχής, της ιδεοψυχαναγκαστικής διαταραχής, της σχιζοφρένειας, συγκεκριμένων εθισμών στα φάρμακα ( κοκαΐνη ), της τριχοτιλλομανίας, της διαταραχής εκκρίσεων και μια συγκεκριμένη μορφή επιληψίας (προοδευτική μυοκλωνική).  Τα προκαταρκτικά στοιχεία έδειξαν αποτελεσματικότητα σε διαταραχή άγχους, διαταραχή υπερκινητικότητας έλλειψης προσοχής και ήπια τραυματική εγκεφαλική βλάβη, αν και απαιτούνται επιβεβαιωτικές μελέτες. Τα αποδεικτικά στοιχεία υποστηρίζουν επίσης τη χρήση στη διαταραχή χρήσης κάνναβης.

Παρενέργειες 
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες για ενδοφλέβια σκευάσματα ακετυλοκυστεΐνης είναι εξάνθημα, κνίδωση και κνησμός. Έχουν αναφερθεί έως και 18% των ασθενών ότι εμφανίζουν αντίδραση αναφυλαξίας, οι οποίες ορίζονται ως εξάνθημα, υπόταση, συριγμός και / ή δύσπνοια. Έχουν αναφερθεί χαμηλότεροι ρυθμοί αναφυλακτικών αντιδράσεων με βραδύτερους ρυθμούς έγχυσης.

Οι παρενέργειες των εισπνεόμενων σκευασμάτων ακετυλοκυστεΐνης περιλαμβάνουν ναυτία, έμετο, στοματίτιδα, πυρετό, ρινόρροια, υπνηλία, αδεξιότητα, σφίξιμο στο στήθος και βρογχοσυστολή. Αν και σπάνια, έχει αναφερθεί ότι εμφανίζεται απρόβλεπτα βρογχόσπασμος σε ορισμένους ασθενείς.

Παρενέργειες για τα στοματικά σκευάσματα ακετυλοκυστεΐνης έχουν αναφερθεί ότι περιλαμβάνουν ναυτία, έμετο, εξάνθημα και πυρετό.

Μεγάλες δόσεις σε μοντέλο ποντικού έδειξαν ότι η ακετυλοκυστεΐνη θα μπορούσε ενδεχομένως να προκαλέσει βλάβη στην καρδιά και στους πνεύμονες. Διαπίστωσαν ότι η ακετυλοκυστεΐνη μεταβολίστηκε σε S -νιτροζο- Ν -ακετυλοκυστεΐνη (SNOAC), η οποία αύξησε την αρτηριακή πίεση στους πνεύμονες και τη δεξιά κοιλία της καρδιάς ( υπέρταση πνευμονικής αρτηρίας ) σε ποντίκια που έλαβαν ακετυλοκυστεΐνη. Το αποτέλεσμα ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε μετά από έκθεση 3 εβδομάδων σε περιβάλλον που στερείται οξυγόνου (χρόνια υποξία ). Οι συγγραφείς διαπίστωσαν επίσης ότι το SNOAC προκάλεσε μια παρόμοια με υποξία αντίδραση στην έκφραση πολλών σημαντικών γονιδίων τόσο in vitro όσο και in vivo.

Οι επιπτώσεις αυτών των ευρημάτων στη μακροχρόνια θεραπεία με ακετυλοκυστεΐνη δεν έχουν ακόμη διερευνηθεί. Η δόση που χρησιμοποίησαν οι Πάλμερ και συνεργάτες ήταν δραματικά υψηλότερη από εκείνη που χρησιμοποιήθηκε στον άνθρωπο, που ισοδυναμεί με περίπου 20 γραμμάρια την ημέρα. Ωστόσο, θετικές επιδράσεις στον έλεγχο της αναπνοής που επηρεάζεται με την ηλικία (η υποξική αναπνευστική απόκριση ) έχουν παρατηρηθεί προηγουμένως σε ανθρώπους σε πιο μέτριες δόσεις.

Παρόλο που η Ν-ακετυλοκυστεΐνη εμπόδισε τη βλάβη του ήπατος όταν λήφθηκε πριν από το αλκοόλ, όταν λήφθηκε τέσσερις ώρες μετά το αλκοόλ, η ηπατική βλάβη έγινε χειρότερη με δοσοεξαρτώμενο τρόπο.

Φαρμακολογία

Φαρμακοδυναμική 
Η ακετυλοκυστεΐνη χρησιμεύει ως προφάρμακο της L-κυστεΐνης.

Η L-κυστεΐνη είναι πρόδρομος της βιολογικής αντιοξειδωτικής γλουταθειόνης. Ως εκ τούτου, η χορήγηση ακετυλοκυστεΐνης αναπληρώνει τα αποθέματα γλουταθειόνης.

Η γλουταθειόνη, μαζί με την οξειδωμένη γλουταθειόνη (GSSG) και τη S-νιτροσογλουταθειόνη (GSNO), βρέθηκε να συνδέονται με τη θέση αναγνώρισης γλουταμινικών των υποδοχέων NMDA και AMPA (μέσω των τμημάτων γ-γλουταμυλίου) και μπορεί να είναι ενδογενείς νευροδιαμορφωτές. Σε χιλιοστογραμμομοριακές συγκεντρώσεις, μπορούν επίσης να διαμορφώσουν την κατάσταση οξειδοαναγωγής του συμπλέγματος υποδοχέα NMDA.  Επιπλέον, η γλουταθειόνη έχει βρεθεί ότι συνδέεται και ενεργοποιεί ιονοτροπικούς υποδοχείς που είναι διαφορετικοί από οποιονδήποτε άλλο διεγερτικό υποδοχέα αμινοξέων, και οι οποίοι μπορεί να αποτελούν υποδοχείς γλουταθειόνης, πιθανώς καθιστώντας την νευροδιαβιβαστή. Ως τέτοια, δεδομένου ότι η Ν -ακετυλοκυστεΐνη είναι ένα προφάρμακο γλουταθειόνης, μπορεί επίσης να ρυθμίσει όλους τους προαναφερθέντες υποδοχείς.

Η γλουταθειόνη ρυθμίζει επίσης τον υποδοχέα NMDA ενεργώντας στην οξειδοαναγωγική περιοχή.

Η L-κυστεΐνη χρησιμεύει επίσης ως πρόδρομος της κυστίνης, η οποία με τη σειρά της χρησιμεύει ως υπόστρωμα για τον αντι-εισαγωγέα κυστίνης-γλουταμικού στα αστροκύτταρα αυξάνοντας έτσι την απελευθέρωση γλουταμικού στον εξωκυτταρικό χώρο. Αυτό το γλουταμικό με τη σειρά του δρα στους υποδοχείς mGluR 2/3 και σε υψηλότερες δόσεις ακετυλοκυστεΐνης, mGluR5.

Φαρμακοκινητική 
Η ακετυλοκυστεΐνη μεταβολίζεται εκτενώς στο ήπαρ, ελάχιστα στο CYP450, η απέκκριση ούρων είναι 22-30% με χρόνο ημιζωής 5,6 ώρες σε ενήλικες και 11 ώρες σε νεογνά.

Παραπομπές 

Βασικά Φάρμακα του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας
Θειόλες
Αντίδοτα
Ακεταμίδες