Λοπεραμίδη

Η λοπεραμίδη, που πωλείται με την επωνυμία Imodium μεταξύ άλλων,  είναι φάρμακο που χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση της διάρροιας. Χρησιμοποιείται συχνά για το σκοπό αυτό σε φλεγμονώδη νόσο του εντέρου και σύνδρομο βραχέος εντέρου. Δεν συνιστάται για όσους έχουν αίμα στα κόπρανα, βλέννα στα κόπρανα ή πυρετούς. Το φάρμακο λαμβάνεται από το στόμα. 

Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν κοιλιακό άλγος, δυσκοιλιότητα, υπνηλία, έμετο και ξηροστομία. Μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο τοξικού μεγάκολου.  Η ασφάλεια της λοπεραμίδης κατά την εγκυμοσύνη είναι ασαφής, αλλά δεν έχουν βρεθεί ενδείξεις βλάβης. Φαίνεται να είναι ασφαλής στο θηλασμό. Είναι ένα οπιοειδές χωρίς σημαντική απορρόφηση από το έντερο και δεν διασχίζει το αιματοεγκεφαλικό φραγμό όταν χρησιμοποιείται σε κανονικές δόσεις. Λειτουργεί επιβραδύνοντας τις συστολές του εντέρου.

Η λοπεραμίδη παρασκευάστηκε για πρώτη φορά το 1969 και χρησιμοποιήθηκε ιατρικά το 1976. Συμπεριλαμβάνεται στον κατάλογο των βασικών φαρμάκων του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας Η λοπεραμίδη διατίθεται ως γενόσημο φάρμακο. Το 2017, ήταν το 351ο πιο συχνά συνταγογραφούμενο φάρμακο στις Ηνωμένες Πολιτείες, με περισσότερες από 700 χιλιάδες συνταγές.

Ιατρικές χρήσεις 
Η λοπεραμίδη είναι αποτελεσματική για τη θεραπεία διαφόρων τύπων διάρροιας. Αυτό περιλαμβάνει τον έλεγχο της οξείας μη ειδικής διάρροιας, ήπια διάρροια των ταξιδιωτών, σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου, χρόνια διάρροια λόγω εκτομής του εντέρου και χρόνια διάρροια δευτερεύουσα σε φλεγμονώδους ασθένειας του εντέρου. Είναι επίσης χρήσιμη για τη μείωση της παραγωγής της ειλεοστομίας. Οι εκτός ετικέτας χρήσεις για τη λοπεραμίδη περιλαμβάνουν επίσης διάρροια που προκαλείται από χημειοθεραπεία, ειδικά που σχετίζεται με τη χρήση ιρινοτεκάνης.

Η λοπεραμίδη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται ως η κύρια θεραπεία σε περιπτώσεις αιμορραγικής διάρροιας, οξείας επιδείνωσης της ελκώδους κολίτιδας ή βακτηριακής εντεροκολίτιδας.

Η λοπεραμίδη συγκρίνεται συχνά με το διφαινοξυλικό. Μελέτες δείχνουν ότι η λοπεραμίδη είναι πιο αποτελεσματική και έχει χαμηλότερες νευρικές παρενέργειες.

Παρενέργειες 
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται συχνότερα με τη λοπεραμίδη είναι η δυσκοιλιότητα (η οποία εμφανίζεται σε 1,7-5,3% των χρηστών), ζάλη (έως 1,4%), ναυτία (0,7-3,2%) και κράμπες στην κοιλιά (0,5-3,0%). Σπάνιες, αλλά πιο σοβαρές, ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν τοξικό μεγάκολο, παραλυτικό ειλεό, αγγειοοίδημα, αναφυλαξία / αλλεργικές αντιδράσεις, τοξική επιδερμική νεκρόλυση, σύνδρομο Stevens-Johnson, πολύμορφο ερύθημα, κατακράτηση ούρων και θερμοπληξία. Τα πιο συχνά συμπτώματα υπερβολικής δόσης λοπεραμίδης είναι υπνηλία, έμετος και κοιλιακός πόνος ή κάψιμο. Υψηλές δόσεις μπορεί να οδηγήσουν σε καρδιακά προβλήματα όπως μη φυσιολογικούς καρδιακούς ρυθμούς.

Αντενδείξεις 
Η θεραπεία πρέπει να αποφεύγεται παρουσία υψηλού πυρετού ή εάν τα κόπρανα είναι αιματηρά. Η θεραπεία δεν συνιστάται σε άτομα που θα μπορούσαν να έχουν αρνητικές επιπτώσεις από τη δυσκοιλιότητα. Εάν υπάρχει υποψία διάρροιας που σχετίζεται με οργανισμούς που μπορούν να διεισδύσουν στα εντερικά τοιχώματα, όπως το E. coli O157:H7 ή η Salmonella, η λοπεραμίδη αντενδείκνυται ως κύρια θεραπεία. Η θεραπεία με λοπεραμίδη δεν χρησιμοποιείται σε συμπτωματικές λοιμώξεις από C. difficile, καθώς αυξάνει τον κίνδυνο κατακράτησης τοξινών και τοξικού μεγάκολου.

Η λοπεραμίδη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε άτομα με ηπατική ανεπάρκεια λόγω μειωμένου μεταβολισμού πρώτης διέλευσης. Επιπλέον, πρέπει να δίδεται προσοχή κατά τη θεραπεία ατόμων με προχωρημένο HIV / AIDS, καθώς έχουν αναφερθεί περιστατικά τοξικών μεγακόλων τόσο από ιούς όσο και από βακτήρια. Εάν παρατηρηθεί κοιλιακή διάταση, η θεραπεία με λοπεραμίδη θα πρέπει να διακοπεί.

Παιδιά 
Δεν συνιστάται η χρήση λοπεραμίδης σε παιδιά κάτω των δύο ετών. Έχουν γίνει σπάνιες αναφορές θανατηφόρου παραλυτικού ειλεού που σχετιζοταν με κοιλιακή διαταραχή. Οι περισσότερες από αυτές τις αναφορές σημειώθηκαν σε περιβάλλον οξείας δυσεντερίας, υπερδοσολογίας και με πολύ μικρά παιδιά ηλικίας κάτω των δύο ετών. Μια ανασκόπηση σχετικά με τη χρήση λοπεραμίδης σε παιδιά κάτω των 12 ετών διαπίστωσε ότι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίστηκαν μόνο σε παιδιά κάτω των τριών ετών. Η μελέτη ανέφερε ότι η χρήση της λοπεραμίδης πρέπει να αντενδείκνυται σε παιδιά ηλικίας κάτω των 3 ετών, συστημικά άρρωστα, υποσιτισμένα, μέτρια αφυδατωμένα ή με αιματηρή διάρροια. Το 1990, απαγορεύθηκαν στο Πακιστάν όλα τα σκευάσματα αντιδιαρροϊκής λοπεραμίδης για παιδιά.

Εγκυμοσύνη και θηλασμός 
Η λοπεραμίδη δεν συνιστάται στο Ηνωμένο Βασίλειο για χρήση κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή από θηλάζουσες μητέρες. Στις ΗΠΑ, η λοπεραμίδη ταξινομείται από την Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) ως κατηγορία εγκυμοσύνης Γ. Μελέτες σε μοντέλα αρουραίων δεν έδειξαν τερατογένεση, αλλά δεν έχουν διεξαχθεί επαρκείς μελέτες σε ανθρώπους. Μία ελεγχόμενη, προοπτική μελέτη 89 γυναικών που εκτέθηκαν σε λοπεραμίδη κατά το πρώτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης δεν έδειξε αυξημένο κίνδυνο δυσπλασιών. Ωστόσο, αυτή ήταν μόνο μία μελέτη με μικρό μέγεθος δείγματος. Η λοπεραμίδη μπορεί να υπάρχει στο μητρικό γάλα και δεν συνιστάται για μητέρες που θηλάζουν.

Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα 
Η λοπεραμίδη είναι ένα υπόστρωμα της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης. Επομένως, η συγκέντρωση της λοπεραμίδης αυξάνεται όταν χορηγείται με έναν αναστολέα Ρ-γλυκοπρωτεΐνης. Οι συνηθισμένοι αναστολείς της P-γλυκοπρωτεΐνης περιλαμβάνουν τις κινιδίνη, ριτοναβίρη και κετοκοναζόλη. Η λοπεραμίδη είναι ικανή να μειώσει την απορρόφηση ορισμένων άλλων φαρμάκων. Για παράδειγμα, οι συγκεντρώσεις σακουιναβίρης μπορεί να μειωθούν κατά το ήμισυ όταν χορηγείται με λοπεραμίδη. 

Η λοπεραμίδη είναι ένας αντιδιαρροϊκός παράγοντας, ο οποίος μειώνει την εντερική κίνηση. Ως εκ τούτου, όταν συνδυάζεται με άλλα αντικινητικά φάρμακα, αυξάνεται ο κίνδυνος δυσκοιλιότητας. Αυτά τα φάρμακα περιλαμβάνουν άλλα οπιοειδή, αντιισταμινικά, αντιψυχωσικά και αντιχολινεργικά.

Μηχανισμός δράσης 
Η λοπεραμίδη είναι αγωνιστής του υποδοχέα οπιοειδών και δρα στους μ-υποδοχείς οπιοειδών στο μυεντερικό πλέγμα του παχέος εντέρου. Λειτουργεί όπως η μορφίνη, μειώνοντας τη δραστηριότητα του μυεντερικού πλέγματος, η οποία μειώνει τον τόνο των επιμήκων και κυκλικών λείων μυών του εντερικού τοιχώματος. Αυτό αυξάνει το χρόνο παραμονής του υλικού στο έντερο, επιτρέποντας να απορροφηθεί περισσότερο νερό από τα κόπρανα. Μειώνει επίσης τις μαζικές κινήσεις του παχέος εντέρου και καταστέλλει το γαστροκολικό αντανακλαστικό. 

Η κυκλοφορία της λοπεραμίδης στην κυκλοφορία του αίματος είναι περιορισμένη με δύο τρόπους. Η εκροή από Ρ-γλυκοπρωτεΐνη στο εντερικό τοίχωμα μειώνει τη διέλευση της λοπεραμίδης και το κλάσμα της διέλευσης του φαρμάκου μειώνεται περαιτέρω μέσω του μεταβολισμού πρώτης διέλευσης από το ήπαρ. Η λοπεραμίδη μεταβολίζεται σε ένωση τύπου MPTP, αλλά είναι απίθανο να ασκήσει νευροτοξικότητα.

Η επίδραση της P-γλυκοπρωτεΐνης εμποδίζει επίσης την κυκλοφορία της λοπεραμίδης από το να διασχίσει αποτελεσματικά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, οπότε μπορεί γενικά να ανταγωνίζεται τους μουσκαρινικούς υποδοχείς στο περιφερικό νευρικό σύστημα και σήμερα έχει βαθμολογία 1 στην κλίμακα αντιχολινεργικού γνωστικού φορτίου. Η ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων της P-γλυκοπρωτεΐνης, όπως η κινιδίνη, επιτρέπει πιθανώς στη λοπεραμίδη να διασχίσει το φράγμα αίματος-εγκεφάλου και να παράγει κεντρικά φαινόμενα παρόμοια με μορφίνη. Η λοπεραμίδη που ελήφθη με κινιδίνη βρέθηκε να προκαλεί αναπνευστική καταστολή, ενδεικτική της κεντρικής δράσης των οπιοειδών.

Η λοπεραμίδη έχει αποδειχθεί ότι προκαλεί ήπια φυσική εξάρτηση κατά τις προκλινικές μελέτες, ειδικά σε ποντίκια, αρουραίους και πιθήκους ρήσους. Παρατηρήθηκαν συμπτώματα ήπιου στερητικού οπιοειδών μετά από απότομη διακοπή της μακροχρόνιας θεραπείας των ζώων με λοπεραμίδη.

Όταν εγκρίθηκε αρχικά για ιατρική χρήση στις Ηνωμένες Πολιτείες, η λοπεραμίδη θεωρήθηκε ναρκωτικό και τέθηκε στο Πρόγραμμα II του νόμου περί ελεγχόμενων ουσιών 1970. Μεταφέρθηκε στο Πρόγραμμα V στις 17 Ιουλίου 1977 και, στη συνέχεια, εκτός ελέγχου στις 3 Νοεμβρίου 1982.

Ψυχαγωγική χρήση 
Η λοπεραμίδη θεωρείται συνήθως ότι έχει σχετικά χαμηλό κίνδυνο κατάχρησης. Το 2012, δεν έγιναν αναφορές για κατάχρηση λοπεραμίδης. Το 2015, ωστόσο, δημοσιεύθηκαν αναφορές περιπτώσεων εξαιρετικά υψηλής δόσης λοπεραμίδης. Πρωταρχική πρόθεση των χρηστών ήταν η διαχείριση συμπτωμάτων απόσυρσης οπιοειδών όπως η διάρροια, αν και ένα μικρό μέρος έχει ψυχοδραστικά αποτελέσματα σε αυτές τις υψηλότερες δόσεις.  Σε αυτές τις υψηλότερες δόσεις παρατηρείται διείσδυση στο κεντρικό νευρικό σύστημα και η μακροχρόνια χρήση μπορεί να οδηγήσει σε ανοχή, εξάρτηση και απόσυρση κατά την απότομη διακοπή. Με την ονομασία «μεθαδόνη του φτωχού», οι κλινικοί γιατροί προειδοποίησαν ότι οι αυξημένοι περιορισμοί στη διαθεσιμότητα συνταγογραφούμενων οπιοειδών που πέρασαν ως απάντηση στην επιδημία των οπιοειδών ώθησαν τους χρήστες να στραφούν στη λοπεραμίδη ως χωρίς συνταγογράφηση θεραπεία για συμπτώματα στέρησης. Το FDA απάντησε σε αυτές τις προειδοποιήσεις καλώντας τους κατασκευαστές φαρμάκων να περιορίσουν εθελοντικά τη διαθεσιμότητα της λοπεραμίδης για λόγους δημόσιας ασφάλειας, με ανάλογο τρόπο στους περιορισμούς που επιβάλλονται στις πωλήσεις ψευδοεφεδρίνης, οι οποίοι θα πωλούνται μόνο σε περιορισμένες ποσότητες. Από το 2015, δημοσιεύθηκαν αρκετές αναφορές για μερικές φορές θανατηφόρα καρδιοτοξικότητα λόγω κατάχρησης υψηλών δόσεων λοπεραμίδης.

Παραπομπές 

Βασικά Φάρμακα του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας
Πιπεριδίνες
Χλωροαρένια
Άρθρα με αλλαγμένο αναγνωριστικό EBI
Ακεταμίδες
Οπιοειδή
Αλκοόλες
Φάρμακα που δρουν στο γαστρεντερικό σύστημα και το μεταβολισμό