Κυκλοφωσφαμίδη

Η κυκλοφωσφαμίδη, επίσης γνωστή ως κυτοφωσφάνιο μεταξύ άλλων ονομάτων, είναι φάρμακο (με την εμπορική ονομασία Endoxan) που χρησιμοποιείται ως χημειοθεραπεία και για την καταστολή του ανοσοποιητικού συστήματος. Ως χημειοθεραπεία χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του λεμφώματος, του πολλαπλού μυελώματος, της λευχαιμίας, του καρκίνου των ωοθηκών, του καρκίνου του μαστού, του μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα, του νευροβλαστώματος και του σαρκώματος.  Ως ανοσοκατασταλτικό χρησιμοποιείται σε νεφρωσικό σύνδρομο, κοκκιωματώσεις με πολυαγγειίτιδα και μετά από μεταμόσχευση οργάνων, μεταξύ άλλων καταστάσεων. Λαμβάνεται από το στόμα ή με ένεση σε φλέβα. 

Οι περισσότεροι άνθρωποι αναπτύσσουν παρενέργειες. Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν χαμηλό αριθμό λευκών αιμοσφαιρίων, απώλεια όρεξης, έμετο, τριχόπτωση και αιμορραγία από την ουροδόχο κύστη. Άλλες σοβαρές παρενέργειες περιλαμβάνουν αυξημένο μελλοντικό κίνδυνο καρκίνου, υπογονιμότητας, αλλεργικών αντιδράσεων και πνευμονικής ίνωσης. Η κυκλοφωσφαμίδη ανήκει στην ομάδα φαρμάκων αλκυλιωτικού παράγοντα και μουστάρδας αζώτου. Πιστεύεται ότι λειτουργεί παρεμβαίνοντας στον διπλασιασμό του DNA και τη δημιουργία του RNA.

Η κυκλοφωσφαμίδη εγκρίθηκε για ιατρική χρήση στις Ηνωμένες Πολιτείες το 1959. Συμπεριλαμβάνεται στον κατάλογο βασικών φαρμάκων του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας.

Ιατρικές χρήσεις 
Η κυκλοφωσφαμίδη χρησιμοποιείται για τη θεραπεία καρκίνων και αυτοάνοσων ασθενειών. Χρησιμοποιείται για τον γρήγορο έλεγχο της νόσου. Λόγω της τοξικότητάς του, αντικαθίσταται το συντομότερο δυνατό από λιγότερο τοξικά φάρμακα. Απαιτούνται τακτικές και συχνές εργαστηριακές αξιολογήσεις για την παρακολούθηση της λειτουργίας των νεφρών, την αποφυγή επιπλοκών της ουροδόχου κύστης που προκαλούνται από φάρμακα και τον έλεγχο της τοξικότητας του μυελού των οστών.

Καρκίνος 
Η κύρια χρήση της κυκλοφωσφαμίδης είναι με άλλους χημειοθεραπευτικούς παράγοντες στη θεραπεία λεμφωμάτων, ορισμένων μορφών καρκίνου του εγκεφάλου, νευροβλαστώματος, λευχαιμίας και ορισμένων συμπαγών όγκων.

Αυτοάνοσα νοσήματα 
Η κυκλοφωσφαμίδη μειώνει την απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος και παρόλο που οι ανησυχίες σχετικά με την τοξικότητα περιορίζουν τη χρήση του σε ασθενείς με σοβαρή νόσο, παραμένει μια σημαντική θεραπεία για αυτοάνοσες ασθένειες που απειλούν τη ζωή , όπου τα αντιρευματικά φάρμακα που τροποποιούν τη νόσο (DMARDs) ήταν αναποτελεσματικά. Για παράδειγμα, ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος με σοβαρή νεφρίτιδα λύκου μπορεί να ανταποκρίνεται σε παλμικό κυκλοφωσφαμίδιο. Η κυκλοφωσφαμίδη χρησιμοποιείται επίσης για τη θεραπεία ασθένειας ελαχίστων αλλοιώσεων, σοβαρή ρευματοειδή αρθρίτιδα, κοκκιομάτωση με πολυαγγειίτιδα, σύνδρομο Goodpasture και σκλήρυνση κατά πλάκας.

Λόγω των πιθανών παρενεργειών της όπως η αμηνόρροια ή η ωοθηκική ανεπάρκεια, η κυκλοφωσφαμίδη χρησιμοποιείται για πρώιμες φάσεις θεραπείας και αντικαθίσταται αργότερα από άλλα φάρμακα, όπως το μυκοφαινολικό οξύ ή το ACA.

Αμυλοείδωση 
Η κυκλοφωσφαμίδη, που χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με θαλιδομίδη ή λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη, έχει τεκμηριώσει την αποτελεσματικότητά της ως θεραπεία εκτός ετικέτας της αμυλοείδωσης ελαφρών αλύσων. Φαίνεται να είναι μια εναλλακτική λύση για την πιο παραδοσιακή θεραπεία με μελφαλάνη σε άτομα που δεν είναι κατάλληλα για μεταμόσχευση αυτόλογων βλαστικών κυττάρων.

Νόσος μοσχεύματος έναντι ξενιστή 
Η νόσος του μοσχεύματος έναντι ξενιστή (GVHD) είναι σημαντικό εμπόδιο για τη μεταμόσχευση αλλογενών βλαστικών κυττάρων λόγω των ανοσολογικών αντιδράσεων των κυττάρων Τ του δότη έναντι του ατόμου που τις λαμβάνει. Η GVHD μπορεί συχνά να αποφευχθεί με εξάντληση των κυττάρων Τ του μοσχεύματος. Η χρήση υψηλής δόσης κυκλοφωσφαμίδης μετά τη μεταμόσχευση σε μισή αντιστοίχιση ή απλοϊδική μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων δότη μειώνει την GVHD, ακόμη και μετά τη χρήση μειωμένης αγωγής ρύθμισης.

Αντενδείξεις 
Όπως και άλλοι παράγοντες αλκυλίωσης, η κυκλοφωσφαμίδη είναι τερατογόνος και αντενδείκνυται σε έγκυες γυναίκες ( κατηγορία εγκυμοσύνης D) εκτός από απειλητικές για τη ζωή περιστάσεις στη μητέρα. Πρόσθετες σχετικές αντενδείξεις για τη χρήση κυκλοφωσφαμίδης περιλαμβάνουν γαλουχία, ενεργή λοίμωξη, ουδετεροπενία ή τοξικότητα στην ουροδόχο κύστη.

Η κυκλοφωσφαμίδη είναι φάρμακο κατηγορίας εγκυμοσύνης D και προκαλεί γενετικές ανωμαλίες. Η έκθεση στο πρώτο τρίμηνο σε κυκλοφωσφαμίδη για τη θεραπεία του καρκίνου ή του λύκου εμφανίζει σχήμα ανωμαλιών με την ένδειξη "εμβρυοπάθεια κυκλοφωσφαμίδης", που περιλαμβάνει περιορισμό της ανάπτυξης, ανωμαλίες στο αυτί και στο πρόσωπο, απουσία δακτύλων και υποπλαστικά άκρα.

Παρενέργειες 
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες της κυκλοφωσφαμίδης σχετίζονται με τη συσσωρευτική δόση του φαρμάκου και περιλαμβάνουν ναυτία και έμετο που προκαλείται από χημειοθεραπεία, καταστολή του μυελού των οστών, πόνο στο στομάχι, αιμορραγική κυστίτιδα, διάρροια, σκουρόχρωμο δέρμα / νύχια, αλωπεκία (απώλεια μαλλιών ) ή αραίωση μαλλιών, αλλαγές στο χρώμα και την υφή των μαλλιών, λήθαργο και έντονη γοναδοτοξικότητα. Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να περιλαμβάνουν εύκολο μώλωπες / αιμορραγία, πόνο στις αρθρώσεις, πληγές στο στόμα, αργή επούλωση υφιστάμενων πληγών, ασυνήθιστη μείωση της ποσότητας των ούρων ή ασυνήθιστη κόπωση ή αδυναμία.  Οι πιθανές παρενέργειες περιλαμβάνουν επίσης λευκοπενία, λοίμωξη, τοξικότητα στην ουροδόχο κύστη και καρκίνο.

Ο πνευμονικός τραυματισμός εμφανίζεται σπάνια, αλλά μπορεί να εμφανιστεί με δύο κλινικά σχήματα: μια πρώιμη, οξεία πνευμονίτιδα και μια χρόνια, προοδευτική ίνωση. Η καρδιοτοξικότητα είναι ένα μείζον πρόβλημα με άτομα που υποβάλλονται σε θεραπεία με σχήματα υψηλότερης δόσης.

Η ενδοφλέβια κυκλοφωσφαμίδη υψηλής δόσης μπορεί να προκαλέσει το σύνδρομο ακατάλληλης έκκρισης αντιδιουρητικής ορμόνης (SIADH) και μια πιθανώς θανατηφόρα υπονατριαιμία όταν συνδυάζεται με ενδοφλέβια υγρά που χορηγούνται για την πρόληψη της κυστίτιδας που προκαλείται από φάρμακα. Ενώ το SIADH έχει περιγραφεί κυρίως με υψηλότερες δόσεις κυκλοφωσφαμίδης, μπορεί επίσης να εμφανιστεί με τις χαμηλότερες δόσεις που χρησιμοποιούνται στη διαχείριση φλεγμονωδών διαταραχών.

Αιμορραγία της ουροδόχου κύστης 
Η ακρολεΐνη είναι τοξική για το επιθήλιο της ουροδόχου κύστης και μπορεί να οδηγήσει σε αιμορραγική κυστίτιδα, η οποία σχετίζεται με μικροσκοπική ή μεικτή αιματουρία και περιστασιακά δυσουρία. Οι κίνδυνοι αιμορραγικής κυστίτιδας μπορούν να ελαχιστοποιηθούν με την επαρκή πρόσληψη υγρών, την αποφυγή της νυχτερινής δοσολογίας και με μέσνα (σουλφονικό νάτριο 2-μερκαπτοαιθανίου), ένα δότη σουλφυδρυλίου που δεσμεύει και αποτοξινώνει την ακρολεΐνη. Η διαλείπουσα δόση κυκλοφωσφαμίδης μειώνει τη συσσωρευτική δόση φαρμάκου, μειώνει την έκθεση στην ουροδόχο κύστη στην ακρολεΐνη και έχει την ίδια αποτελεσματικότητα με την καθημερινή θεραπεία στη διαχείριση της νεφρίτιδας του λύκου.

Μόλυνση 
Η ουδετεροπενία ή η λεμφοπενία που προκύπτει δευτερογενώς από τη χρήση κυκλοφωσφαμίδης μπορεί να προδιαθέσει τους ανθρώπους σε μια ποικιλία βακτηριακών, μυκητιασικών και ευκαιριακών λοιμώξεων. Καμία δημοσιευμένη οδηγία δεν καλύπτει την προφύλαξη από PCP σε άτομα με ρευματολογικές παθήσεις που λαμβάνουν ανοσοκατασταλτικά φάρμακα, αλλά ορισμένοι υποστηρίζουν τη χρήση του όταν λαμβάνουν φάρμακα υψηλής δόσης.

Υπογονιμότητα 
Η κυκλοφωσφαμίδη έχει βρεθεί ότι αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο πρόωρης εμμηνόπαυσης στις γυναίκες και της υπογονιμότητας σε άνδρες και γυναίκες, η πιθανότητα της οποίας αυξάνεται με τη συσσωρευτική δόση του φαρμάκου και την αύξηση της ηλικίας του ασθενούς. Αυτή η στειρότητα είναι συνήθως προσωρινή, αλλά μπορεί να είναι μόνιμη. Η χρήση λευπρορελίνης σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας πριν από τη χορήγηση διαλείπουσας δόσης κυκλοφωσφαμίδης μπορεί να μειώσει τους κινδύνους της πρόωρης εμμηνόπαυσης και της υπογονιμότητας.

Καρκίνος 
Η κυκλοφωσφαμίδη είναι καρκινογόνος και μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ανάπτυξης λεμφωμάτων, λευχαιμίας, καρκίνου του δέρματος, καρκίνωμα των μεταβατικών κυττάρων της ουροδόχου κύστης ή άλλων κακοηθειών. Τα μυελοϋπερπλαστικά νεοπλάσματα, συμπεριλαμβανομένης της οξείας λευχαιμίας, του μη-Hodgkin λεμφώματος και του πολλαπλού μυελώματος, εμφανίστηκαν σε 5 από τους 119 ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα εντός της πρώτης δεκαετίας μετά τη λήψη κυκλοφωσφαμίδης, σε σύγκριση με μία περίπτωση χρόνιας λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας σε 119 ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα χωρίς ιστορικό. Η δευτερογενής οξεία μυελοειδής λευχαιμία (σχετιζόμενη με τη θεραπεία ΟΜΛ) πιστεύεται ότι συμβαίνει είτε με μεταλλάξεις που προκαλούνται από την κυκλοφωσφαμίδη είτε επιλέγοντας υψηλού κινδύνου μυελοειδή κλώνο.

Φαρμακολογία 
Η από του στόματος κυκλοφωσφαμίδη απορροφάται γρήγορα και στη συνέχεια μετατρέπεται από ένζυμα οξειδάσης μικτής λειτουργίας (σύστημα κυτοχρώματος P450 ) στο ήπαρ σε ενεργούς μεταβολίτες. Ο κύριος ενεργός μεταβολίτης είναι το 4-υδροξυκυκλοφωσφαμίδιο, το οποίο υπάρχει σε ισορροπία με το ταυτομερές του, την αλδοφωσφαμίδη. Στη συνέχεια, το μεγαλύτερο μέρος της αλδοφωσφαμίδης οξειδώνεται από το ένζυμο δεϋδρογενάση αλδεϋδης (ALDH) για την παραγωγή καρβοξυκυκλοφωσφαμίδης. Ένα μικρό ποσοστό αλδοφωσφαμίδης διαχέεται ελεύθερα σε κύτταρα, όπου αποσυντίθεται σε δύο ενώσεις, τη μουστάρδα φωσφοραμίδης και την ακρολεΐνη. Οι δραστικοί μεταβολίτες της κυκλοφωσφαμίδης συνδέονται σε μεγάλο βαθμό με τις πρωτεΐνες και κατανέμονται σε όλους τους ιστούς, θεωρείται ότι διασχίζουν τον πλακούντα και είναι γνωστό ότι υπάρχουν στο μητρικό γάλα.

Είναι ειδικά στην ομάδα φαρμάκων οξαζαφωσφορίνης.

Οι μεταβολίτες της κυκλοφωσφαμίδης απεκκρίνονται πρωτίστως στα ούρα αμετάβλητοι και η δοσολογία του φαρμάκου θα πρέπει να προσαρμόζεται κατάλληλα στη ρύθμιση της νεφρικής δυσλειτουργίας. Φάρμακα που μεταβάλλουν τη δραστηριότητα των ηπατικών μικροσωμικών ενζύμων (π.χ. αλκοόλ, βαρβιτουρικά, ριφαμπικίνη ή φαινυτοΐνη ) μπορεί να οδηγήσουν σε επιταχυνόμενο μεταβολισμό της κυκλοφωσφαμίδης στους ενεργούς μεταβολίτες της, αυξάνοντας τόσο τις φαρμακολογικές όσο και τις τοξικές επιδράσεις του φαρμάκου. Εναλλακτικά, φάρμακα που αναστέλλουν τα ηπατικά μικροσωμικά ένζυμα (π.χ. κορτικοστεροειδή, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά ή αλλοπουρινόλη ) έχουν ως αποτέλεσμα βραδύτερη μετατροπή της κυκλοφωσφαμίδης στους μεταβολίτες της και κατά συνέπεια μείωση των θεραπευτικών και τοξικών επιδράσεων.

Μηχανισμός δράσης 
Η κύρια επίδραση της κυκλοφωσφαμίδης οφείλεται στον μεταβολίτη μουστάρδα φωσφοραμίδης. Αυτός ο μεταβολίτης σχηματίζεται μόνο σε κύτταρα που έχουν χαμηλά επίπεδα ALDH. Η μουστάρδα φωσφοραμίδης σχηματίζει διασταυρούμενους συνδέσμους στο DNA τόσο μεταξύ όσο και εντός των κλώνων DNA σε θέσεις Ν-7 της γουανίνης (γνωστές ως διασταυρούμενες διασυνδέσεις ενδοκλωνικού και ενδοσυστήματος αντίστοιχα). Αυτό είναι μη αναστρέψιμο και οδηγεί σε απόπτωση των κυττάρων.

Η κυκλοφωσφαμίδη έχει σχετικά μικρή χαρακτηριστική τοξικότητα χημειοθεραπείας καθώς η ALDH υπάρχουν σε σχετικά μεγάλες συγκεντρώσεις στα βλαστικά κύτταρα του μυελού των οστών, στο ήπαρ και στο εντερικό επιθήλιο. Η ALDH προστατεύει αυτούς τους ενεργά πολλαπλασιαζόμενους ιστούς από τις τοξικές επιδράσεις της φωσφοραμιδικής μουστάρδας και της ακρολεΐνης μετατρέποντας την αλδοφωσφαμίδη σε καρβοξυκυκλοφωσφαμίδη που δεν τροποποιείται στους τοξικούς μεταβολίτες φωσφοραμιδική μουστάρδα και ακρολεΐνη. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι η καρβοξυκυκλοφωσφαμίδη δεν μπορεί να υποστεί β-απομάκρυνση (το καρβοξυλικό δρα ως ομάδα που δίδει ηλεκτρόνια, εξουδετερώνοντας το δυναμικό μετασχηματισμού), αποτρέποντας την ενεργοποίηση της μουστάρδας αζώτου και επακόλουθη αλκυλίωση.

Η κυκλοφωσφαμίδη προκαλεί ευεργετικά ανοσοτροποποιητικά αποτελέσματα στην προσαρμοστική ανοσοθεραπεία. Οι προτεινόμενοι μηχανισμοί περιλαμβάνουν:

 Εξάλειψη των Τ ρυθμιστικών κυττάρων (CD4 + CD25 + Τ κύτταρα) 
 Επαγωγή των αυξητικών παραγόντων Τ κυττάρων, όπως IFN τύπου Ι ή / και
 Βελτιωμένη μεταμόσχευση των επιφανειακά μεταφερθέντων, αντιδραστικών Τ κυττάρων με τη δημιουργία ενός ανοσολογικού χώρου.

Παραπομπές 

Βασικά Φάρμακα του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας
Προφάρμακα
Οργανικές ενώσεις χλωρίου
Ηπατοτοξίνες
Οργανικές ενώσεις με φωσφόρο
Οργανικές ετεροκυκλικές αμίνες
Αντινεοπλασματικά και ανοσορρυθμιστικά φάρμακα