Κλονιδίνη

Η κλονιδίνη, που διατίθεται με την εμπορική ονομασία Catapresan μεταξύ άλλων, είναι φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της υψηλής αρτηριακής πίεσης, της διαταραχής ελλημματικής προσοχής-υπερκινητικότητας, του στερητικού συνδρόμου (από αλκοόλ, οπιοειδή ή κάπνισμα), των εξάψεων της εμμηνόπαυσης, της διάρροιας και ορισμένων παθήσεων του πόνου. Χρησιμοποιείται από το στόμα, με ένεση ή ως δερματικό επίθεμα.  Η έναρξη της δράσης είναι συνήθως εντός μιας ώρας με τις επιπτώσεις στην αρτηριακή πίεση να διαρκούν έως και οκτώ ώρες.

Συχνές παρενέργειες περιλαμβάνουν ξηροστομία, ζάλη, πονοκεφάλους και υπνηλία. Σοβαρές παρενέργειες μπορεί να περιλαμβάνουν την όραση ή την ακρόαση πραγμάτων που δεν κάνουν άλλοι, καρδιακές αρρυθμίες και σύγχυση. Εάν σταματήσει γρήγορα, ενδέχεται να εμφανιστούν αποτελέσματα απόσυρσης.  Δεν συνιστάται η χρήση κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή του θηλασμού.  Η κλονιδίνη μειώνει την αρτηριακή πίεση διεγείροντας τους α2 υποδοχείς στον εγκέφαλο, η οποία οδηγεί σε χαλάρωση των πολλών αρτηριών.

Η κλονιδίνη κατοχυρώθηκε με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας το 1961 και εγκρίθηκε για ιατρική χρήση το 1966. Διατίθεται ως γενόσημο φάρμακο. Το 2017, ήταν το 79ο πιο συχνά συνταγογραφούμενο φάρμακο στις Ηνωμένες Πολιτείες, με περισσότερες από δέκα εκατομμύρια συνταγές.

Ιατρικές χρήσεις 
Η κλονιδίνη χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της υψηλής αρτηριακής πίεσης, της διαταραχής ελλειματικές προσοχής-υπερκινητικότητας (ΔΕΠΥ), του στερητικού συνδρόμου (από αλκοόλ, οπιοειδή ή κάπνισμα), των εξάψεων της εμμηνόπαυσης, της διάρροιας και ορισμένων παθήσεων του πόνου.

Ανθεκτική υπέρταση 
Η κλονιδίνη μπορεί να είναι αποτελεσματική για τη μείωση της αρτηριακής πίεσης σε άτομα με ανθεκτική υπέρταση.

Η κλονιδίνη δρα επιβραδύνοντας τον καρδιακό ρυθμό και προκαλεί μείωση των συγκεντρώσεων ρενίνης, αλδοστερόνης και κατεχολαμινών στον ορό.

Διαταραχή ελλειμματικής προσοχής-υπερκινητικότητας 
Η κλονιδίνη μπορεί να βελτιώσει τα συμπτώματα της διαταραχής ελλειμματικής προσοχής-υπερκινητικότητας  σε μερικούς ανθρώπους, αλλά προκαλεί πολλές ανεπιθύμητες ενέργειες και η ευεργετική επίδραση είναι μέτρια. Στην Αυστραλία, η κλονιδίνη είναι μια αποδεκτή αλλά όχι εγκεκριμένη για χρήση στη ΔΕΠΥ από την TGA. Η κλονιδίνη μαζί με τη μεθυλφαινιδάτη έχουν μελετηθεί για τη θεραπεία της ΔΕΠΥ. Αν και δεν είναι τόσο αποτελεσματική όσο η μεθυλφαινιδάτη στη θεραπεία της ΔΕΠΥ, η κλονιδίνη προσφέρει κάποιο όφελος. Μπορεί επίσης να είναι χρήσιμο σε συνδυασμό με διεγερτικά φάρμακα. Ορισμένες μελέτες δείχνουν ότι η κλονιδίνη είναι πιο ηρεμιστική από τη γουανφακίνη, η οποία μπορεί να είναι καλύτερη κατά την ώρα του ύπνου μαζί με ένα διεγερτικό αφύπνισης το πρωί.

Στερητικό σύνδρομο 
Η κλονιδίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να ανακουφίσει τα συμπτώματα στέρησης φαρμάκων που σχετίζονται με απότομη διακοπή της μακροχρόνιας χρήσης οπιοειδών, αλκοόλ, βενζοδιαζεπινών και νικοτίνης (κάπνισμα). Μπορεί να ανακουφίσει τα συμπτώματα στέρησης οπιοειδών μειώνοντας την απόκριση του συμπαθητικού νευρικού συστήματος, όπως ταχυκαρδία και υπέρταση, καθώς και μείωση της εφίδρωσης, των ζεστών και κρύων εξάρσεων και της γενικής ανησυχίας. Μπορεί επίσης να είναι χρήσιμη στην προσπάθεια των καπνιστών να διακόψουν. Το φαινόμενο καταστολής είναι επίσης χρήσιμο. Ωστόσο, οι παρενέργειές της μπορεί να περιλαμβάνουν αϋπνία, επιδεινώνοντας έτσι ένα ήδη κοινό χαρακτηριστικό της απόσυρσης οπιοειδών. Η κλονιδίνη μπορεί επίσης να μειώσει τη σοβαρότητα του συνδρόμου αποχής νεογνών σε βρέφη που γεννιούνται από μητέρες που χρησιμοποιούν ορισμένα φάρμακα, ιδιαίτερα οπιοειδή. Σε βρέφη με σύνδρομο νεογνικής απόσυρσης, η κλονιδίνη μπορεί να βελτιώσει τη μονάδα εντατικής θεραπείας νεογνών βαθμολογία νευροσυμπεριφοράς δικτύουNetwork Neurobehavioral Score.

Η κλονιδίνη έχει επίσης προταθεί ως θεραπεία για σπάνιες περιπτώσεις απόσυρσης από δεξμεδετομιδίνη.

Άλλες 
Η κλονιδίνη έχει επίσης πολλές χρήσεις εκτός ετικέτας και έχει συνταγογραφηθεί για τη θεραπεία ψυχιατρικών διαταραχών, όπως το άγχος, οι διαταραχές του ύπνου και η υπεραισθησία που προκαλείται από διαταραχή μετατραυματικού στρες, οριακή διαταραχή προσωπικότητας και άλλες διαταραχές άγχους. Η κλονιδίνη είναι επίσης ήπιο ηρεμιστικό και μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως φάρμακο πριν από χειρουργικές επεμβάσεις. Η επισκληρίδια χρήση της για πόνο κατά τη διάρκεια καρδιακής προσβολής, μετεγχειρητικό και μη εντοπισμένο πόνο έχει επίσης μελετηθεί εκτενώς. Η κλονιδίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί στο σύνδρομο ανήσυχων ποδιών. Μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία των εξάψεων και της ερυθρότητας προσώπου που σχετίζεται με τη ροδόχρου ακμή. Έχει επίσης χρησιμοποιηθεί επιτυχώς τοπικά σε μια κλινική δοκιμή ως θεραπεία για τη διαβητική νευροπάθεια. Η κλονιδίνη μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί για πονοκεφάλους ημικρανίας και εξάψεις που σχετίζονται με την εμμηνόπαυση. Η κλονιδίνη έχει επίσης χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία της ανθεκτικής διάρροιας που σχετίζεται με σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου, ακράτεια κοπράνων, διαβήτη, διάρροια που σχετίζεται με στερητικό οπιοειδών, εντερική ανεπάρκεια, νευροενδοκρινικούς όγκους και χολέρα. Η κλονιδίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί στη θεραπεία του συνδρόμου Tourette (ειδικά για τικ ).

Η ένεση α2 αγωνιστών, συμπεριλαμβανομένης της κλονιδίνης, στον ενδοαρθρικό χώρο μπορεί να μειώσει τη σοβαρότητα του πόνου στο γόνατο μετά την αρθροσκοπική χειρουργική επέμβαση στο γόνατο.

Δοκιμή καταστολής κλονιδίνης 
Η μείωση της κυκλοφορίας νορεπινεφρίνης από την κλονιδίνη χρησιμοποιήθηκε στο παρελθόν ως ερευνητική δοκιμασία για το φαιοχρωμοκύτωμα, το οποίο είναι ένας όγκος που συνθέτει κατεχολαμίνες, που βρίσκεται συνήθως στα επινεφρίδια. Σε ένα τεστ καταστολής κλονιδίνης, τα επίπεδα κατεχολαμίνης στο πλάσμα μετρώνται πριν και 3 ώρες μετά από μία δόση 0,3 mg από του στόματος δοκιμασίας. Ένα τεστ θεωρείται θετικό εάν δεν υπάρχει μείωση στα επίπεδα στο πλάσμα.

Εγκυμοσύνη και θηλασμός 
Η κλονιδίνη ταξινομείται από τον FDA ως κατηγορία εγκυμοσύνης C. Κατατάσσεται από την TGA της Αυστραλίας ως κατηγορία εγκυμοσύνης Β3, πράγμα που σημαίνει ότι έχει δείξει κάποιες επιζήμιες επιπτώσεις στην ανάπτυξη του εμβρύου σε μελέτες σε ζώα, αν και η συνάφεια αυτού στον άνθρωπο είναι άγνωστη. Η κλονιδίνη εμφανίζεται σε υψηλή συγκέντρωση στο μητρικό γάλα και τα βρέφη που θηλάζουν έχουν περίπου τα 2/3 των συγκεντρώσεων κλονιδίνης στον ορό ως μητέρα. Απαιτείται προσοχή σε γυναίκες που είναι έγκυες, σχεδιάζουν να μείνουν έγκυες ή θηλάζουν.

Παρενέργειες 
Οι κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες της κλονιδίνης είναι η καταστολή, η ξηροστομία και η υπόταση (χαμηλή αρτηριακή πίεση). 

Κατά συχνότητα

Πολύ συχνές (> 10% συχνότητα):
 Ζάλη
 Ορθοστατική υπόταση
 Υπνηλία (δοσοεξαρτώμενη)
 Ξηροστομία
 Κεφαλαλγία (δοσοεξαρτώμενη)
 Κόπωση
 Δερματικές βλάβες (διαδερμικά)
 Υπόταση
Συχνές (συχνότητα 1-10%):
 Άγχος
 Δυσκοιλιότητα
 Νάρκωση (δοσοεξαρτώμενη)
 Ναυτία/έμετοι
 Αδιαθεσία
 Επηρεασμένη ηπατική βιοχημεία
 Εξάνθημα
 Απώλεια/αύξηση βάρους
 Πόνος κάτω από το αυτί (από τους σιελογόνους αδένες)
 Στυτική δυσλειτουργία
Όχι συχνές (συχνότητα 0,1-1%):
 Παραληρηματική αντίληψη
 Ψευδαισθήσεις
 Εφιάλτες
 Παραισθησία
 Φλεβοκομβική βραδυκαρδία
 Φαινόμενο Ρεϊνώ
 Κνησμός
 Κνίδωση
Σπάνιες (συχνότητα <0,1%):
 Γυναικομαστία
 Μείωση ικανότητας κλάματος
 Κολποκοιλιακός αποκλεισμός
 Ρινική ξηρότητα
 Ψευδοαπόφραξη παχέως εντέρου 
 Αλωπεκία
 Υπεργλυκαιμία

Απόσυρση 
Ενώ η κλονιδίνη καταστέλλει τη συμπαθητική εκροή με αποτέλεσμα τη μείωση της αρτηριακής πίεσης, η ξαφνική διακοπή μπορεί να προκαλέσει αναπηδώσα υπέρταση λόγω της ανάκαμψης της συμπαθητικής εκροής.

Η θεραπεία με κλονιδίνη πρέπει γενικά να μειώνεται σταδιακά κατά τη διακοπή της θεραπείας για να αποφευχθεί η εμφάνιση αναπήδησης. Η θεραπεία της αναπηδώσας υπέρτασης εξαρτάται από τη σοβαρότητα της κατάστασης: επαναφορά της κλονιδίνης για ήπιες περιπτώσεις, άλφα και βήτα αναστολείς για πιο επείγουσες καταστάσεις. Οι β-αναστολείς δεν πρέπει ποτέ να χρησιμοποιούνται μόνοι για τη θεραπεία της απόσυρσης της κλονιδίνης, καθώς η άλφα αγγειοσυστολή θα συνεχίζεται.

Φαρμακολογία

Μηχανισμός δράσης 
Η κλονιδίνη διασχίζει το φράγμα αίματος-εγκεφάλου.

Υψηλή πίεση του αίματος 
Κλονιδίνη θεραπεύει την υψηλή πίεση του αίματος, διεγείροντας τους α2 υποδοχείς στο εγκεφαλικό στέλεχος, το οποίο μειώνει την περιφερική αγγειακή αντίσταση, μειώνοντας την αρτηριακή πίεση. Έχει ειδικότητα προς τους προσυναπτικούς α 2 υποδοχείς στο περιφερικό αγγειοκινητικό κέντρο στο εγκεφαλικό στέλεχος. Αυτή η δέσμευση έχει συμπαθολυτικό αποτέλεσμα, καταστέλλει την απελευθέρωση νορεπινεφρίνης, ΑΤΡ, ρενίνης και νευροπεπτιδίου Υ, τα οποία εάν απελευθερωθούν θα αυξήσουν την αγγειακή αντίσταση. 

Η κλονιδίνη δρα επίσης ως αγωνιστής στους υποδοχείς ιμιδαζολίνης-1 (Ι1) στον εγκέφαλο και υποτίθεται ότι αυτή η επίδραση μπορεί να συμβάλει στη μείωση της αρτηριακής πίεσης μειώνοντας τη σηματοδότηση στο συμπαθητικό νευρικό σύστημα, αλλά αυτό το αποτέλεσμα δρα ανάντη του κεντρικού α2 αγωνιστική δράση της κλονιδίνης. 

Η κλονιδίνη μπορεί επίσης να προκαλέσει βραδυκαρδία, πιθανώς αυξάνοντας τη βαγοτονική σηματοδότηση του φλεβόκομβου. Όταν χορηγείται ενδοφλεβίως, η κλονιδίνη μπορεί να αυξήσει προσωρινά την πίεση του αίματος, διεγείροντας τους α 1 υποδοχείς στους λείους μύες στα αιμοφόρα αγγεία. Αυτό το υπερτασικό αποτέλεσμα δεν είναι συνηθισμένο όταν η κλονιδίνη χορηγείται από το στόμα ή διαδερμικά. 

Συγκέντρωση κλωνιδίνης στο πλάσμα που υπερβαίνει το 2,0 ng / mL δεν παρέχει περαιτέρω μείωση της αρτηριακής πίεσης.

Διαταραχή ελλειμματικής προσοχής υπερκινητικότητας 

Στη ρύθμιση της διαταραχής υπερκινητικότητας έλλειψης προσοχής (ADHD), ο μοριακός μηχανισμός δράσης της κλονιδίνης οφείλεται στον αγωνισμό του αδρενεργικού υποδοχέα άλφα-2Α, υποτύπο του αδρενεργικού υποδοχέα άλφα-2 που βρίσκεται κυρίως στον εγκέφαλο. Μέσα στον εγκέφαλο, οι άλφα-2Α αδρενεργικοί υποδοχείς βρίσκονται στον προμετωπιαίο φλοιό (PFC), μεταξύ άλλων περιοχών. Οι άλφα-2Α αδρενεργικοί υποδοχείς βρίσκονται στην προσυναπτική σχισμή ενός δεδομένου νευρώνα και, όταν ενεργοποιούνται από έναν αγωνιστή, η επίδραση στους κατάντι νευρώνες είναι ανασταλτική. Η αναστολή επιτυγχάνεται αποτρέποντας την έκκριση του νευροδιαβιβαστή νορεπινεφρίνη. Έτσι, η αγωνιστική δράση της κλονιδίνης στους άλφα-2Α αδρενεργικούς υποδοχείς στον προμετωπιαίο φλοιό αναστέλλει τη δράση των κατάντι νευρώνων εμποδίζοντας την έκκριση της νορεπινεφρίνης.

Αυτός ο μηχανισμός είναι παρόμοιος με τη φυσιολογική αναστολή του εγκεφάλου των νευρώνων του προμετωπιαίου φλοιού από τον αιθουσαίο πυρήνα, ο οποίος εκκρίνει τη νορεπινεφρίνη στον προμετωτοπιαίο φλοιό. Αν και η νορεπινεφρίνη μπορεί επίσης να συνδεθεί με στόχους αδρενεργικών υποδοχέων στον κατάντη νευρώνα (διαφορετικά προκαλεί διεγερτικό αποτέλεσμα), η νορεπινεφρίνη συνδέεται επίσης με τους αδρενεργικούς υποδοχείς άλφα-2Α (παρόμοια με τον μηχανισμό δράσης της κλονιδίνης), αναστέλλοντας την απελευθέρωση νορεπινεφρίνης από αυτόν τον νευρώνα και προκαλώντας ανασταλτικό αποτέλεσμα. Επειδή ο προμετωπιαίος λοβός απαιτείται για τη λειτουργική μνήμη και προσοχή, πιστεύεται ότι η αναστολή των προμετωπιαίων νευρώνων βοηθά στην εξάλειψη της άσχετης προσοχής (και των επακόλουθων συμπεριφορών), βελτιώνοντας την εστίαση του ατόμου και διορθώνοντας τα ελλείμματα στην προσοχή.

Δοκιμασία αυξητικής ορμόνης 
Η κλονιδίνη διεγείρει την απελευθέρωση της εκλητικής ορμόνης της αυξητικής της αυξητικής ορμόνης από τον υποθάλαμο, η οποία με τη σειρά της διεγείρει την υπόφυση να απελευθερώσει αυξητική ορμόνη. Αυτό το αποτέλεσμα έχει χρησιμοποιηθεί ως μέρος ενός «τεστ αυξητικής ορμόνης», το οποίο μπορεί να βοηθήσει στη διάγνωση της ανεπάρκειας αυξητικής ορμόνης στα παιδιά.

Φαρμακοκινητική 
Μετά την κατάποση, η κλονιδίνη απορροφάται στην κυκλοφορία του αίματος γρήγορα και σχεδόν πλήρως, με μέγιστες συγκεντρώσεις στο ανθρώπινο πλάσμα να παρατηρούνται σε 60-90 λεπτά. Η κλονιδίνη είναι αρκετά λιποδιαλυτή μελογάριθμο του συντελεστή κατανομής (log P) ίσο με 1,6. για σύγκριση, το βέλτιστο log P για να επιτρέψει σε ένα φάρμακο που είναι ενεργό στο ανθρώπινο κεντρικό νευρικό σύστημα να διεισδύσει στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό είναι 2,0. Λιγότερο από το ήμισυ του απορροφώμενου τμήματος μιας από του στόματος χορηγούμενης δόσης θα μεταβολιστεί από το ήπαρ σε ανενεργούς μεταβολίτες, ενώ περίπου το άλλο μισό εκκρίνεται αμετάβλητο από τους νεφρούς. Περίπου το ένα πέμπτο της από του στόματος δόσης δεν θα απορροφηθεί και έτσι εκκρίνεται στα κόπρανα. Ο χρόνος ημιζωής της κλονιδίνης ποικίλλει ευρέως, με εκτιμήσεις μεταξύ 6 και 23 ωρών, και επηρεάζεται σημαντικά από και παρατείνεται σε περίπτωση κακής λειτουργίας των νεφρών.

Παραπομπές 

Αντιυπερτασικοί παράγοντες
Αγχολυτικά
Γουανιδίνες
Χλωροαρένια
Αζόλες