Φαινοβαρβιτάλη

Η φαινοβαρβιτάλη, διαθέσιμη με την εμπορική ονομασία Luminal, είναι βαρβιτουρικό φάρμακο.  Συνιστάται από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (ΠΟΥ) για τη θεραπεία ορισμένων τύπων επιληψίας στις αναπτυσσόμενες χώρες. Στον ανεπτυγμένο κόσμο, χρησιμοποιείται συνήθως για τη θεραπεία επιληπτικών κρίσεων σε μικρά παιδιά, ενώ άλλα φάρμακα χρησιμοποιούνται γενικά σε μεγαλύτερα παιδιά και ενήλικες. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί ενδοφλεβίως, να εγχυθεί σε μυ ή να ληφθεί από το στόμα.  Η ενέσιμη μορφή μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία της επιληπτικής κατάστασης.  Η φαινοβαρβιτάλη χρησιμοποιείται περιστασιακά για τη θεραπεία διαταραχών ύπνου, άγχους και του στερητικού συνδρόμου και για τη χειρουργική επέμβαση. Συνήθως αρχίζει να λειτουργεί μέσα σε πέντε λεπτά όταν χρησιμοποιείται ενδοφλεβίως και μισή ώρα όταν χορηγείται από το στόμα.  Τα αποτελέσματά της διαρκούν μεταξύ τεσσάρων ωρών και δύο ημερών.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν μειωμένο επίπεδο συνείδησης μαζί με μειωμένη προσπάθεια αναπνοής. Υπάρχει ανησυχία τόσο για κατάχρηση όσο και για στέρηση μετά από μακροχρόνια χρήση.  Μπορεί επίσης να αυξήσει τον κίνδυνο αυτοκτονίας.  Είναι η κατηγορία εγκυμοσύνης B ή D (ανάλογα με τον τρόπο λήψης) στις Ηνωμένες Πολιτείες και η κατηγορία D στην Αυστραλία, πράγμα που σημαίνει ότι μπορεί να προκαλέσει βλάβη όταν λαμβάνεται από έγκυες γυναίκες. Εάν χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια του θηλασμού μπορεί να οδηγήσει σε υπνηλία στο μωρό. Συνιστάται χαμηλότερη δόση σε άτομα με κακή λειτουργία ήπατος ή νεφρού, καθώς και σε ηλικιωμένους.  Η φαινοβαρβιτάλη, όπως και τα άλλα βαρβιτουρικά, αυξάνει τη δραστικότητα του ανασταλτικού νευροδιαβιβαστή GABA. 

Η φαινοβαρβιτάλη ανακαλύφθηκε το 1912 και είναι το παλαιότερο φάρμακο κατά της επιληψίας που χρησιμοποιείται συνήθως. Συμπεριλαμβάνεται στον κατάλογο βασικών φαρμάκων του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας. Είναι το λιγότερο ακριβό φάρμακο κατά της επιληψίας, με κόστος περίπου 5 δολάρια ΗΠΑ ετησίως στον αναπτυσσόμενο κόσμο.  Η πρόσβαση, ωστόσο, μπορεί να είναι δύσκολη καθώς ορισμένες χώρες την χαρακτηρίζουν ως ελεγχόμενη ουσία.

Ιατρικές χρήσεις 
Η φαινοβαρβιτάλη χρησιμοποιείται για τη θεραπεία όλων των τύπων επιληπτικών κρίσεων, εκτός από τις αφαιρετικές κρίσεις. Δεν είναι λιγότερο αποτελεσματική στον έλεγχο των επιληπτικών κρίσεων από τη φαινυτοΐνη, ωστόσο η φαινοβαρβιτάλη δεν είναι τόσο ανεκτή. Η φαινοβαρβιτάλη μπορεί να προσφέρει κλινικό πλεονέκτημα έναντι της καρβαμαζεπίνης για τη θεραπεία εστιακών επιληπτικών κρίσεων. Η καρβαμαζεπίνη μπορεί να προσφέρει κλινικό πλεονέκτημα έναντι της φαινοβαρβιτάλης στις γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις. Ο πολύ μεγάλος ενεργός χρόνος ημιζωής του (53–188 ώρες) σημαίνει ότι για ορισμένους ανθρώπους οι δόσεις δεν πρέπει να λαμβάνονται καθημερινά, ειδικά όταν η δόση έχει σταθεροποιηθεί για μια περίοδο αρκετών εβδομάδων ή μηνών και οι επιληπτικές κρίσεις ελέγχονται αποτελεσματικά.

Τα φάρμακα πρώτης γραμμής για τη θεραπεία της επιληπτικής κατάστασης είναι οι βενζοδιαζεπίνες, όπως η λοραζεπάμη ή η διαζεπάμη. Εάν αποτύχουν, τότε η φαινυτοΐνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί, με τη φαινοβαρβιτάλη να αποτελεί εναλλακτική λύση στις ΗΠΑ, αλλά χρησιμοποιείται μόνο ως τρίτη γραμμή στο Ηνωμένο Βασίλειο. Σε αντίθετη περίπτωση, η μόνη θεραπεία είναι η αναισθησία σε μονάδα εντατικής θεραπείας. Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (ΠΟΥ) δίνει στη φαινοβαρβιτάλη μια σύσταση πρώτης γραμμής στον αναπτυσσόμενο κόσμο και χρησιμοποιείται συνήθως εκεί.

Η φαινοβαρβιτάλη είναι η πρώτη επιλογή για τη θεραπεία των νεογνών. Οι ανησυχίες ότι οι νεογνικές κρίσεις θα μπορούσαν να είναι επιβλαβείς, κάνουν τους περισσότερους γιατρούς να τις αντιμετωπίσουν επιθετικά. Ωστόσο, κανένα αξιόπιστο στοιχείο δεν υποστηρίζει αυτήν την προσέγγιση.

Η φαινοβαρβιτάλη χρησιμοποιείται μερικές φορές για την αποτοξίνωση από αλκοόλ και από βενζοδιαζεπίνες λόγω της ηρεμιστικής και αντισπασμωδικής του δράσης. Οι βενζοδιαζεπίνες χλωροδιαζεποξείδιο (Librium) και οξαζεπάμη (Serax) έχουν αντικαταστήσει σε μεγάλο βαθμό τη φαινοβαρβιτάλη για αποτοξίνωση.

Ενώ η φαινοβαρβιτάλη έχει χρησιμοποιηθεί για αϋπνία, τέτοια χρήση δεν συνιστάται λόγω του κινδύνου εθισμού και άλλων παρενεργειών.

Παρενέργειες 
Η καταστολή και η ύπνωση είναι οι κύριες παρενέργειες (περιστασιακά, είναι επίσης οι επιδιωκόμενες επιδράσεις) της φαινοβαρβιτάλης. Οι επιδράσεις επί του κεντρικού νευρικού συστήματος, όπως ζάλη, νυσταγμός και αταξία, είναι επίσης συχνές. Σε ηλικιωμένους ασθενείς, μπορεί να προκαλέσει ενθουσιασμό και σύγχυση, ενώ σε παιδιά, μπορεί να οδηγήσει σε παράδοξη υπερκινητικότητα.

Η φαινοβαρβιτάλη είναι επαγωγέας ηπατικού ενζύμου κυτοχρώματος P450. Δεσμεύει τους υποδοχείς του παράγοντα μεταγραφής που ενεργοποιούν τη μεταγραφή του κυτοχρώματος P450, αυξάνοντας έτσι την ποσότητα και έτσι τη δραστηριότητά του. Λόγω αυτής της υψηλότερης ποσότητας CYP450, τα φάρμακα που μεταβολίζονται από το σύστημα ενζύμων CYP450 θα έχουν μειωμένη αποτελεσματικότητα. Αυτό συμβαίνει επειδή η αυξημένη δραστηριότητα του CYP450 αυξάνει την κάθαρση του φαρμάκου, μειώνοντας τον χρόνο που δρουν.

Με προσοχή πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιά. Μεταξύ των αντισπασμωδικών φαρμάκων, οι διαταραχές της συμπεριφοράς εμφανίζονται συχνότερα με την κλοναζεπάμη και τη φαινοβαρβιτάλη.

Αντενδείξεις 
Η οξεία διαλείπουσα πορφυρία, η υπερευαισθησία σε οποιοδήποτε βαρβιτουρικό, η προηγούμενη εξάρτηση από τα βαρβιτουρικά, η σοβαρή αναπνευστική ανεπάρκεια (όπως με χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια ), η σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, η εγκυμοσύνη και ο θηλασμός είναι αντενδείξεις για τη φαινοβαρβιτάλη.

Υπερβολική δόση 
Η φαινοβαρβιτάλη προκαλεί καταστολή των συστημάτων του σώματος, κυρίως του κεντρικού και του περιφερικού νευρικού συστήματος. Έτσι, το κύριο χαρακτηριστικό της υπερβολικής δόσης φαινοβαρβιτάλης είναι η «επιβράδυνση» των σωματικών λειτουργιών, συμπεριλαμβανομένης της μειωμένης συνείδησης (ακόμη και κώμα ), βραδυκαρδίας, βραδυπνοίας, υποθερμίας και υπότασης (σε μαζικές υπερδοσολογίες). Η υπερδοσολογία μπορεί επίσης να οδηγήσει σε πνευμονικό οίδημα και οξεία νεφρική ανεπάρκεια ως αποτέλεσμα καταπληξία και μπορεί να οδηγήσει σε θάνατο.

Το ηλεκτροεγκεφαλογράφημα (EEG) ενός ατόμου με υπερβολική δόση φαινοβαρβιτάλης μπορεί να εμφανίσει σημαντική μείωση της ηλεκτρικής δραστηριότητας, έως το σημείο της μίμησης του εγκεφαλικού θανάτου. Αυτό οφείλεται στη βαθιά καταστολή του κεντρικού νευρικού συστήματος και είναι συνήθως αναστρέψιμη.

Η θεραπεία της υπερδοσολογίας φαινοβαρβιτάλης είναι υποστηρικτική και συνίσταται κυρίως στη διατήρηση της ευρυχωρίας των αεραγωγών (μέσω ενδοτραχειακής διασωλήνωσης και μηχανικού αερισμού ), της διόρθωσης της βραδυκαρδίας και της υπότασης (με ενδοφλέβια υγρά και αγγειοσυσπαστικά, εάν είναι απαραίτητο) και απομάκρυνση όσο το δυνατόν περισσότερου φαρμάκου από το σώμα. Ανάλογα με τον χρόνο που έχει παρέλθει από την κατάποση του φαρμάκου, αυτό μπορεί να επιτευχθεί με πλύση στομάχου ή χρήση ενεργού άνθρακα. Η  αιμοκάθαρση είναι αποτελεσματική στην απομάκρυνση της φαινοβαρβιτάλης από το σώμα και μπορεί να μειώσει τον χρόνο ημιζωής της έως και 90%. Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για δηλητηρίαση από βαρβιτουρικά.

Μηχανισμός δράσης 
Η φαινοβαρβιτόλη είναι αλλοστερικός ρυθμιστής που επεκτείνει το χρονικό διάστημα που το κανάλι ιόντων χλωρίου είναι ανοιχτό μέσω αλληλεπίδρασης με υπομονάδες του υποδοχέα GABAA Μέσω αυτής της δράσης, η φαινοβαρβιτάλη αυξάνει τη ροή των ιόντων χλωρίου στον νευρώνα, γεγονός που μειώνει τη διέγερση του μετασυναπτικού νευρώνα. Η υπερπόλωση αυτής της μετασυναπτικής μεμβράνης οδηγεί σε μείωση των γενικών διεγερτικών πτυχών του μετασυναπτικού νευρώνα. Καθιστώντας πιο δύσκολη την αποπόλωση του νευρώνα, το κατώφλι για το δυναμικό δράσης του μετασυναπτικού νευρώνα θα αυξηθεί. Η φαινοβαρβιτάλη διεγείρει το GABA για να επιτύχει αυτήν την υπερπόλωση. Ο άμεσος αποκλεισμός της σηματοδότησης διεγερτικού γλουταμικού πιστεύεται επίσης ότι συμβάλλει στο υπνωτικό / αντισπασμωδικό αποτέλεσμα που παρατηρείται με τα βαρβιτουρικά.

Φαρμακοκινητική 
Η φαινοβαρβιτάλη έχει βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα περίπου 90%. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (C max ) επιτυγχάνονται οκτώ έως 12 ώρες μετά την από του στόματος χορήγηση. Είναι ένα από τα διαθέσιμα βαρβιτουρικά με τη μεγαλύτερη δράση - παραμένει στο σώμα για πολύ μεγάλο χρονικό διάστημα (χρόνος ημιζωής δύο έως επτά ημέρες) και έχει πολύ χαμηλή δέσμευση πρωτεϊνών (20 έως 45%) Η φαινοβαρβιτάλη μεταβολίζεται από το ήπαρ, κυρίως μέσω υδροξυλίωσης και γλυκουρονιδίωσης, και επάγει πολλά ισοένζυμα του συστήματος κυτοχρώματος P450. Το κυτόχρωμα Ρ450 2Β6 ( ΟΥΡ2Β6 ) επάγεται ειδικά από φαινοβαρβιτάλη μέσω του CAR / RXR πυρηνικού υποδοχέα ετεροδιμερούς. Αποβάλλεται κυρίως από τα νεφρά.

Παραπομπές 

Βασικά Φάρμακα του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας
Υπνωτικά
Αγχολυτικά
Αντιεπιληπτικά
Αρωματικές ενώσεις
Πυριμιδίνες