Μετρονιδαζόλη

Η μετρονιδαζόλη, γνωστή με την εμπορική ονομασία Flagyl μεταξύ άλλων, είναι αντιβιοτικό και αντιπρωτοζωϊκό φάρμακο. Χρησιμοποιείται είτε ως μονοθεραπεία είτε μαζί με άλλα αντιβιοτικά για τη πυελική φλεγμονή, την ενδοκαρδίτιδα και τη βακτηριακή κολπίτιδα. Είναι δραστικό στην δρακουνκουλίαση, τη τριχομονάδωση, την αμοιβάδωση και τη λαμβλίαση. Επίσης είναι επιλογή για την αντιμετώπιση του πρώτου επεισοδίου ήπιας προς μέτριας κολίτιδας από Clostridium difficile, αν δεν διαθέσιμες η βανκομυκίνη και η φλινταξομυκίνη. Η μετρονιδαζόλη είναι διαθέσιμη από το στόμα, ως αλοιφή και για ενδοφλέβια χορήγηση.

Συχνές παρενέργειες περιλαμβάνουν ναυτία, μεταλλική γεύση, απώλεια όρεξης και πονοκεφάλους. Περιστασιακά έχουν αναφερθεί σπασμοί και αλλεργικές αντιδράσεις. Υπάρχουν έρευνες που δηλώνουν ότι η μετρονιδαζόλη δεν πρέπει να δίνεται στα πρώτα στάδια της εγκυμοσύνης, ενώ άλλες αναφέρουν ότι οι δόσεις για την τριχομονάδωση είναι ασφαλείς. Υπάρχουν διαφωνίες σχετικά με την ασφάλειά στον θηλασμό.

Η μετρονιδαζόλη άρχισε να χρησιμοποιείτε εμπορικά στη Γαλλία το 1960. Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας την έχει κατατάξει στα βασικά φάρμακα. Είναι διαθέσιμη στις περισσότερες περιοχές του κόσμου. Το 2017 ήταν το 58ο φάρμακο από πλευράς συνταγογραφήσεων στις Ηνωμένες Πολιτείες, με περισσότερες από δώδεκα εκατομμύρια συνταγές.

Ιατρικές χρήσεις 

Η μετρονιδαζόλη χρησιμοποιείται κυρίως για τη θεραπεία των εξής παθήσεων: βακτηριακή κολπίτιδα, πυελική φλεγμονώδης νόσος (μαζί με άλλα αντιβακτηριακά όπως η κεφτριαξόνη), ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα, πνευμονία από εισρόφηση, ροδόχρους ακμή (τοπική), μυκητιασικές πληγές (τοπική), ενδοκοιλιακές λοιμώξεις, πνευμονικό απόστημα, περιοδοντίτιδα, αμοιβάδωση, στοματικές λοιμώξεις, λαμβλίαση, τριχομονάδωση και λοιμώξεις που προκαλούνται από ευαίσθητους αναερόβιους οργανισμούς όπως οι Bacteroides, Fusobacterium, Clostridium, Peptostreptococcus και Prevotella. Χρησιμοποιείται επίσης συχνά για την εκρίζωση του ελικοβακτηρίου του πυλωρού μαζί με άλλα φάρμακα και για την πρόληψη της λοίμωξης σε άτομα που αναρρώνουν από χειρουργική επέμβαση. Η μετρονιδαζόλη είναι πικρή και έτσι το υγρό εναιώρημα περιέχει βενζοϊκή μετρονιδαζόλη. Αυτό μπορεί να απαιτεί υδρόλυση στο γαστρεντερικό σωλήνα και ορισμένες πηγές υποθέτουν ότι μπορεί να είναι ακατάλληλο σε άτομα με διάρροια ή σωλήνες σίτισης στο δωδεκαδάκτυλο ή τη νήστιδα.

Φάρμακα επιλογής για τη θεραπεία της βακτηριακής κολπίτιδας περιλαμβάνουν τη μετρονιδαζόλη και κλινδαμυκίνη. Η θεραπεία επιλογής για βακτηριακή κολπίτιδα σε μη έγκυες γυναίκες περιλαμβάνει μετρονιδαζόλη από του στόματος δύο φορές ημερησίως για επτά ημέρες ή γέλη μετρονιδαζόλης ενδοκολπικά μία φορά την ημέρα για πέντε ημέρες, ή κλινδαμυκίνη ενδοκολπικά κατά τον ύπνο για επτά ημέρες. Για εγκύους, η θεραπεία επιλογής είναι η μετρονιδαζόλη από το στόμα τρεις φορές την ημέρα για επτά ημέρες. Τα δεδομένα δεν αναφέρουν τη συνήθη μεταχείριση ανδρών σεξουαλικών συντρόφων.

Οι 5-νιτροϊμιδαζόλες (μετρονιδαζόλη και τινιδαζόλη) αποτελούν τον κύριο παράγοντα θεραπείας για λοίμωξη με Trichomonas vaginalis. Συνιστάται θεραπεία τόσο για τον μολυσμένο ασθενή όσο και για τον σεξουαλικό σύντροφο, ακόμη και αν δεν έχει συμπτώματα. Η θεραπεία εκτός από νιτροϊμιδαζόλες είναι επίσης μια επιλογή, αλλά τα ποσοστά θεραπείας είναι πολύ χαμηλότερα.

Η αρχική αντιβιοτική θεραπεία για λιγότερο σοβαρή κολίτιδα από Clostridioides difficile (ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα) αποτελείται από μετρονιδαζόλη, βανκομυκίνη ή φινταξομυκίνη από το στόμα. Το 2017, η IDSA συνέστησε γενικά τη βανκομυκίνη και τη φινταξομυκίνης έναντι της μετρονιδαζόλης. Η βανκομυκίνη από το στόμα έχει αποδειχθεί πιο αποτελεσματική στη θεραπεία ατόμων με σοβαρή κολίτιδα C. difficile.

Η διεισδυτική αμοιβάδωση από Entamoeba histolytica αντιμετωπίζεται με μετρονιδαζόλη για εξάλειψη, σε συνδυασμό με διλοξανίδη για την αποτροπή της υποτροπής. Αν και είναι γενικά μια συνήθης θεραπεία, σχετίζεται με ορισμένες παρενέργειες. Η από του στόματος μετρονιδαζόλη είναι μια επιλογή θεραπείας για τη λαμβλίαση, ωστόσο, η αυξανόμενη συχνότητα εμφάνισης αντοχής στη νιτροϊμιδαζόλη οδηγεί στην αυξημένη χρήση άλλων κατηγοριών ενώσεων. Στην περίπτωση δρακουνκουλίασης, η μετρονιδαζόλη διευκολύνει την εξαγωγή σκουληκιών παρά σκοτώνει το σκουλήκι.

Η μετρονιδαζόλη έχει επίσης χρησιμοποιηθεί σε γυναίκες για την πρόληψη του πρόωρου τοκετού που σχετίζεται με βακτηριακή κολπίτιδα, μεταξύ άλλων παραγόντων κινδύνου, συμπεριλαμβανομένης της παρουσίας τραχηλοκολπικής εμβρυϊκής ινονεκτίνης (fFN). Η μετρονιδαζόλη ήταν αναποτελεσματική στην πρόληψη του πρόωρου τοκετού σε έγκυες γυναίκες υψηλού κινδύνου (επιλέχθηκε από ιστορικό και θετικό τεστ fFN) και, αντιστρόφως, η επίπτωση πρόωρου τοκετού βρέθηκε να είναι υψηλότερη σε γυναίκες που έλαβαν μετρονιδαζόλη.

Παρενέργειες 
Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥1% αυτών που έλαβαν θεραπεία με το φάρμακο) που σχετίζονται με τη συστηματική θεραπεία μετρονιδαζόλη περιλαμβάνουν: ναυτία, διάρροια, απώλεια βάρους, κοιλιακό άλγος, έμετο, πονοκέφαλο, ζάλη και μεταλλική γεύση στο στόμα. Η ενδοφλέβια χορήγηση συνδέεται συνήθως με θρομβοφλεβίτιδα. Οι σπάνιες ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν: αντιδράσεις υπερευαισθησίας (εξάνθημα, φαγούρα, έξαψη, πυρετός), κεφαλαλγία, ζάλη, έμετος, γλωσσίτιδα, στοματίτιδα, σκούρα ούρα και παραισθησία. Οι υψηλές δόσεις και η μακροχρόνια συστηματική θεραπεία με μετρονιδαζόλη σχετίζονται με την ανάπτυξη λευκοπενίας, ουδετεροπενίας, αυξημένου κινδύνου περιφερικής νευροπάθειας και τοξικότητας του κεντρικού νευρικού συστήματος. Οι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με την τοπική θεραπεία με μετρονιδαζόλη περιλαμβάνουν τοπική ερυθρότητα, ξηρότητα και ερεθισμό του δέρματος και δακρύρροια (εάν εφαρμόζεται κοντά στα μάτια). Ορισμένες ενδείξεις από μελέτες σε αρουραίους δείχνουν την πιθανότητα να συμβάλει στο σύνδρομο σεροτονίνης, αν και μέχρι στιγμής δεν έχουν δημοσιευθεί αναφορές περιστατικών που να τεκμηριώνουν αυτό.

Η μετρονιδαζόλη αναφέρεται στο Εθνικό Πρόγραμμα Τοξικολογίας των ΗΠΑ (NTP) ως εύλογα αναμενόμενη να είναι καρκινογόνος για τον άνθρωπο. Αν και ορισμένες από τις μεθόδους δοκιμής έχουν αμφισβητηθεί, η στοματική έκθεση έχει αποδειχθεί ότι προκαλεί καρκίνο σε πειραματόζωα και έχει επίσης δείξει κάποια μεταλλαξιογόνα αποτελέσματα σε βακτηριακές καλλιέργειες. Η σχέση μεταξύ της έκθεσης στη μετρονιδαζόλη και του καρκίνου στον άνθρωπο είναι ασαφής. Μια μελέτη διαπίστωσε περίσσεια καρκίνου του πνεύμονα μεταξύ των γυναικών (ακόμη και μετά την προσαρμογή για το κάπνισμα), ενώ άλλες μελέτες διαπίστωσαν απουσία αυξημένου κίνδυνου ή στατιστικά ασήμαντο κίνδυνο. Η μετρονιδαζόλη αναφέρεται ως πιθανό καρκινογόνο σύμφωνα με τον Διεθνή Οργανισμό Έρευνας για τον Καρκίνο του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (ΠΟΥ). Μια μελέτη σε άτομα με νόσο του Crohn διαπίστωσε επίσης χρωμοσωμικές ανωμαλίες στα κυκλοφορούντα λεμφοκύτταρα σε άτομα που έλαβαν μετρονιδαζόλη.

Η μετρονιδαζόλη προκαλεί σπάνια σύνδρομο Στίβενς-Τζόνσον, αλλά αναφέρεται ότι εμφανίζεται σε υψηλά ποσοστά όταν συνδυάζεται με μεμπενδαζόλη.

Αλληλεπιδράσεις 
Η κατανάλωση αλκοόλ σε συνδυασμό τη λήψη μετρονιδαζόλης έχει υποψιαστεί σε περιπτώσεις που αναφορές για αντίδραση τύπου δισουλφιράμης με συμπτώματα που μπορεί να περιλαμβάνουν ναυτία, έμετο, έξαψη του δέρματος, ταχυκαρδία και δύσπνοια.  Συνιστάται συχνά στους ανθρώπους να μην πίνουν αλκοόλ κατά τη διάρκεια της συστηματικής θεραπείας με μετρονιδαζόλη και για τουλάχιστον 48 ώρες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας. Ωστόσο, ορισμένες μελέτες αμφισβητούν τον μηχανισμό της αλληλεπίδρασης αλκοόλ και μετρονιδαζόλης, και έχει προταθεί κεντρική τοξική αντίδραση σεροτονίνης για τη δυσανεξία στο αλκοόλ. Η μετρονιδαζόλη θεωρείται επίσης γενικά ότι αναστέλλει τον μεταβολισμό της προπυλενογλυκόλης (που βρίσκεται σε ορισμένα τρόφιμα, φάρμακα και σε πολλά ηλεκτρονικά υγρά τσιγάρων) στο ήπαρ, επομένως η προπυλενογλυκόλη μπορεί ενδεχομένως να έχει παρόμοια αποτελέσματα αλληλεπίδρασης με τη μετρονιδαζόλη.

Η μετρονιδαζόλη αναστέλλει επίσης το CYP2C9, επομένως μπορεί να αλληλεπιδράσει με φάρμακα που μεταβολίζονται από αυτά τα ένζυμα (π.χ. λομιταπίδη, βαρφαρίνη).

Φαρμακολογία 

Η μετρονιδαζόλη ανήκει στην κατηγορία της νιτροϊμιδαζόλης. Αναστέλλει τη σύνθεση νουκλεϊκών οξέων σχηματίζοντας νιτρικές ρίζες, οι οποίες διαταράσσουν το DNA μικροβιακών κυττάρων.  Αυτή η λειτουργία εμφανίζεται μόνο όταν η μετρονιδαζόλη ανάγεται μερικώς και επειδή αυτή η αναγωγή συμβαίνει συνήθως μόνο σε αναερόβια βακτήρια και πρωτόζωα, έχει σχετικά μικρή επίδραση στα ανθρώπινα κύτταρα ή τα αερόβια βακτήρια.

Η από του στόματος μετρονιδαζόλη παρουσιάζει περίπου 80% βιοδιαθεσιμότητα μέσω του εντέρου και οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο αίμα εμφανίζονται μετά από μία έως δύο ώρες. Το φαγητό μπορεί να επιβραδύνει την απορρόφηση αλλά δεν τη μειώνει. Από την κυκλοφορούσα ουσία, περίπου το 20% συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Διεισδύει καλά στους ιστούς, στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό, στο αμνιακό υγρό και στο μητρικό γάλα, καθώς και σε αποστηματικές κοιλότητες.

Περίπου το 60% της μετρονιδαζόλης μεταβολίζεται με οξείδωση στον κύριο μεταβολίτη της, την υδροξυμετρονιδαζόλη και ένα παράγωγο καρβοξυλικού οξέος, και με γλυκουρονιδίωση. Οι μεταβολίτες παρουσιάζουν αντιβιοτική και αντιπρωτοζωική δράση in vitro. Η μετρονιδαζόλη και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται κυρίως μέσω των νεφρών (77%) και σε μικρότερο βαθμό μέσω των περιττωμάτων (14%). Ο βιολογικός χρόνος ημιζωής σε υγιείς ενήλικες είναι οκτώ ώρες, σε βρέφη κατά τους δύο πρώτους μήνες της ζωής τους περίπου 23 ώρες, και σε πρόωρα μωρά έως 100 ώρες.

Ιστορία 
Το φάρμακο αναπτύχθηκε αρχικά από τη Rhône-Poulenc στη δεκαετία του 1950 και χορηγήθηκε άδεια στην G.D. Searle. Η Searle εξαγοράστηκε από την Pfizer το 2003. Το αρχικό δίπλωμα ευρεσιτεχνίας έληξε το 1982, αλλά στη συνέχεια επεκτάθηκε.

Παραπομπές 

Αντιβιοτικά
Αζόλες
Νιτροενώσεις
Αλκοόλες
Βασικά Φάρμακα του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας