Αμισουλπρίδη

Η Αμισουλπρίδη είναι αντιεμετικό και αντιψυχωσικό φάρμακο που χρησιμοποιείται σε χαμηλότερες δόσεις ενδοφλεβίως για την πρόληψη και τη θεραπεία της μετεγχειρητικής ναυτίας και εμέτου και σε υψηλότερες δόσεις από το στόμα και ενδομυϊκά για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας και των οξέων ψυχωτικών επεισοδίων. Πωλείται με τα εμπορικά σήματα Barhemsys (ως αντιεμετικό) και Solian, Socian, Deniban και άλλες (ως αντιψυχωσικό).  Χρησιμοποιείται επίσης για τη θεραπεία της δυσθυμίας.

Συνήθως ταξινομείται στα άτυπα αντιψυχωσικά. Χημικά είναι ένα βενζαμίδιο και όπως και άλλα αντιψυχωσικά βενζαμίδιου, όπως η σουλπιρίδη, σχετίζεται με υψηλό κίνδυνο αύξησης των επιπέδων στο αίμα της ορμόνης γαλουχίας προλακτίνης (προκαλώντας έτσι δυνητικά την απουσία του εμμηνορροϊκού κύκλου, διεύρυνση του μαστού, ακόμη και σε άνδρες, έκκριση μητρικού γάλακτος που δεν σχετίζεται με θηλασμό, μειωμένη γονιμότητα, ανικανότητα, πόνο στο στήθος κ.λπ. ) και χαμηλό κίνδυνο, σε σχέση με τα τυπικά αντιψυχωσικά, να προκαλέσουν διαταραχές της κίνησης. Έχει επίσης βρεθεί ότι είναι μέτρια πιο αποτελεσματική στη θεραπεία της σχιζοφρένειας από άλλα κοινά χρησιμοποιούμενα αντιψυχωσικά. 

Η αμισουλπρίδη πιστεύεται ότι δρα μπλοκάροντας, ή ανταγωνίζοντας, το υποδοχέα της ντοπαμίνης D2, μειώνοντας σηματοδότηση της. Η αποτελεσματικότητα της αμισουλπρίδης στη θεραπεία της δυσθυμίας και τα αρνητικά συμπτώματα της σχιζοφρένειας πιστεύεται ότι οφείλεται σε αποκλεισμό των προσυναπτικών υποδοχέων ντοπαμίνης D2. Αυτοί οι προσυναπτικοί υποδοχείς ρυθμίζουν την απελευθέρωση της ντοπαμίνης στη σύναψη, οπότε εμποδίζοντας τους, η αμισουλπρίδη αυξάνει τις συγκεντρώσεις της ντοπαμίνης στη σύναψη. Αυτή η αυξημένη συγκέντρωση ντοπαμίνης θεωρητικολογείται ότι δρα στους υποδοχείς ντοπαμίνης D1 για την ανακούφιση των καταθλιπτικών συμπτωμάτων (στη δυσθυμία) και των αρνητικών συμπτωμάτων της σχιζοφρένειας.

Παρουσιάστηκε από τη Sanofi-Aventis στη δεκαετία του 1990. Το δίπλωμα ευρεσιτεχνίας της έληξε έως το 2008 και έγιναν διαθέσιμα γενόσιμα σκευάσματα. Διατίθεται στο εμπόριο σε όλες τις αγγλόφωνες χώρες εκτός από τον Καναδά και τις Ηνωμένες Πολιτείες. Μια εταιρεία με έδρα τη Νέα Υόρκη, η LB Pharmaceuticals, ανακοίνωσε τη συνεχιζόμενη ανάπτυξη του LB-102, επίσης γνωστή ως N-μέθυλο αμισουλπρίδη, ένα αντιψυχωσικό με στόχο ειδικά στις Ηνωμένες Πολιτείες. Μια παρουσίαση αφίσας στην Ευρωπαϊκή Νευροψυχοφαρμακολογία φαίνεται να υποδηλώνει ότι αυτή η έκδοση της αμισουλπρίδης, γνωστή ως LB-102 εμφανίζει την ίδια δέσμευση με τους D2, D3 και 5HT7 με την αμισουλπρίδη.

Ιατρικές χρήσεις

Σχιζοφρένεια 
Σε μια μελέτη του 2013 που συνέκρινε 15 αντιψυχωσικά φάρμακα στην αποτελεσματικότητα στη θεραπεία των σχιζοφρενικών συμπτωμάτων, η αμισουλπρίδη κατατάχθηκε δεύτερη και κατέδειξε υψηλή αποτελεσματικότητα, 11% πιο αποτελεσματική από την ολανζαπίνη (3η), 32-35% πιο αποτελεσματική από την αλοπεριδόλη, την κουετιαπίνη και την αριπιπραζόλη και 25% λιγότερο αποτελεσματική από την κλοζαπίνη (1η). Σύμφωνα με άλλες μελέτες φαίνεται να έχει συγκρίσιμη αποτελεσματικότητα με την ολανζαπίνη στη θεραπεία της σχιζοφρένειας. Η αύξηση της αμισουλπρίδης, όπως και η αύξηση της σουλπιρίδης, έχει θεωρηθεί βιώσιμη επιλογή θεραπείας (αν και αυτό βασίζεται σε στοιχεία χαμηλής ποιότητας) σε ανθεκτικές στην κλοζαπίνη περιπτώσεις σχιζοφρένειας. Μια άλλη πρόσφατη μελέτη κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η αμισουλπρίδη είναι κατάλληλη θεραπεία πρώτης γραμμής για τη διαχείριση της οξείας ψύχωσης.

Άλλες χρήσεις 
Η αμισουλπρίδη ενδείκνυται για χρήση στις Ηνωμένες Πολιτείες σε ενήλικες για την πρόληψη της μετεγχειρητικής ναυτίας και εμέτου (PONV), είτε μόνη της είτε σε συνδυασμό με αντιεμετικό διαφορετικής κατηγορίας, και για τη θεραπεία της ναυτίας σε άτομα που έχουν λάβει αντιεμετική προφύλαξη με παράγοντα διαφορετικής κατηγορίας ή δεν έχουν λάβει προφύλαξη.

Αντενδείξεις 
Η χρήση αμισουλπρίδης αντενδείκνυται στις ακόλουθες καταστάσεις ασθένειας

 Φαιοχρωμοκύτωμα
 Συγχορηγούμενοι όγκοι που εξαρτώνται από την προλακτίνη, π.χ. προλακτίνωμα, καρκίνος του μαστού
 Διαταραχές κίνησης (π.χ. Νόσος του Πάρκινσον και άνοια με σώματα Lewy )
 Γαλουχιά
 Παιδιά πριν από την έναρξη της εφηβείας

Ούτε συνιστάται η χρήση αμισουλπρίδης σε ασθενείς με υπερευαισθησία στην αμισουλπρίδη ή σε έκδοχα που βρίσκονται στη μορφή δοσολογίας του.

Παρενέργειες 

 Πολύ συχνές (συχνότητα ≥10%) 

 Εξωπυραμιδικές ανεπιθύμητες ενέργειες (EPS, συμπεριλαμβανομένης δυστονίας, τρόμου, ακαθισίας, παρκινσονισμού ). Παράγει μέτριο βαθμό EPS, περισσότερο από την αριπιπραζόλη (όχι σημαντικά, ωστόσο), την κλοζαπίνη, την ιλοπεριδόνη (όχι σημαντικά ), την ολανζαπίνη (όχι σημαντικά ), την κουετιαπίνη (όχι σημαντικά ) και τη σερντιδόλη, αλλά λιγότερο από χλωροπρομαζίνη (όχι σημαντικά ), αλοπεριδόλη, λουρασιδόνη (όχι σημαντικά ), παλιπεριδόνη (όχι σημαντικά ), ρισπεριδόνη (όχι σημαντικά ), ζιπρασιδόνη (όχι σημαντικά ) και ζοτεπίνη (όχι σημαντικά ).

 Συχνές (≥1%, συχνότητα <10%)

 Υπερπρολακτιναιμία (η οποία μπορεί να οδηγήσει σε γαλακτόρροια, διεύρυνση και ευαισθησία του μαστού, σεξουαλική δυσλειτουργία κ.λπ. )
 Αύξηση βάρους (παράγει μικρότερη αύξηση βάρους από χλωροπρομαζίνη, κλοζαπίνη, ιλοπεριδόνη, ολανζαπίνη, παλιπεριδόνη, κουετιαπίνη, ρισπεριδόνη, σερτινδόλη, ζοτεπίνη και άλλα (αν και όχι στατιστικά σημαντικά) αύξηση βάρους από την αλοπεριδόλη, τη λουρασιδόνη, τη ζιπρασιδόνη και την αύξηση βάρους περίπου όσο η αριπιπραζόλη και ασεναπίνη)
 Αντιχολινεργικές παρενέργειες (αν και δεν συνδέεται με τους μουσκαρινικούς υποδοχείς ακετυλοχολίνης και ως εκ τούτου αυτές οι παρενέργειες είναι συνήθως αρκετά ήπιες) όπως

 - δυσκοιλιότητα
 - ξερό στόμα
 - διαταραχή στέγασης
 - Θολή όραση
 Σπάνιες (<1% επίπτωση)

 Δυσκρασίες αίματος όπως λευκοπενία, ουδετεροπενία και ακοκκιοκυττάρωση
 Παράταση του διαστήματος QT (σε πρόσφατη μετα-ανάλυση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας 15 αντιψυχωσικών φαρμάκων, η αμισουλπρίδη βρέθηκε να έχει το 2ο υψηλότερο μέγεθος επίδρασης για την παράταση του διαστήματος QT )

Η υπερπρολακτιναιμία είναι αποτέλεσμα του ανταγωνισμού των D2 υποδοχέων που βρίσκονται στα λακτοτροφικά κύτταρα που βρίσκονται στο πρόσθιο λοβό της υπόφυσης. Η αμισουλπρίδη έχει υψηλή τάση για την αύξηση των επιπέδων πλάσματος της προλακτίνης ως αποτέλεσμα της κακής διεισδυτικότητας δια του αιματοεγκεφαλικού φραγμού  και συνεπώς την προκύπτουσα μεγαλύτερη αναλογία πληροτότητας των περιφερικών D 2 υποδοχέων σε σχέση με τους κεντρικούς D 2. Αυτό σημαίνει ότι για να επιτευχθεί η επαρκής κατάληψη (~ 60-80%) των κεντρικών D 2 υποδοχέων έτσι ώστε να προκληθεί θεραπευτική του δράση μια δόση η οποία είναι αρκετή για να κορεστούν οι περιφερικοί υποδοχείς D2 , συμπεριλαμβανομένων εκείνων στην πρόσθια υπόφυση.

 Υπνηλία. Παράγει ελάχιστη καταστολή λόγω της απουσίας χολινεργικού, ισταμινεργικού και άλφα αδρενεργικού υποδοχέα. Είναι ένα από τα λιγότερο κατασταλτικά αντιψυχωσικά.

Διακοπή 
Το Βρετανικό Εθνικό Συνταγολόγιο συνιστά σταδιακή απόσυρση κατά τη διακοπή των αντιψυχωσικών για να αποφευχθεί το σύνδρομο οξείας απόσυρσης ή ταχεία υποτροπή. Τα συμπτώματα στέρησης συνήθως περιλαμβάνουν ναυτία, έμετο και απώλεια όρεξης. Άλλα συμπτώματα μπορεί να περιλαμβάνουν ανησυχία, αυξημένη εφίδρωση και προβλήματα ύπνου.  Λιγότερο συχνά μπορεί να υπάρχει αίσθηση περιστροφής του χώρου, μούδιασμα ή μυϊκοί πόνοι.  Τα συμπτώματα γενικά υποχωρούν μετά από μικρό χρονικό διάστημα. 

Υπάρχουν προσωρινές ενδείξεις ότι η διακοπή των αντιψυχωσικών μπορεί να οδηγήσει σε ψύχωση. Μπορεί επίσης να οδηγήσει σε επανεμφάνιση της πάθησης που αντιμετωπίζεται. Σπάνια μπορεί να εμφανιστεί όψιμη δυσκινησία όταν σταματήσει το φάρμακο.

Υπερβολική δόση 
Το Torsades de pointes είναι συχνό στην υπερβολική δόση. Η αμισουλπρίδη είναι μέτρια επικίνδυνη σε υπερβολική δόση (με τα TCA να είναι πολύ επικίνδυνα και τα SSRI να είναι αρκετά επικίνδυνα).

Αλληλεπιδράσεις 
Η αμισουλπρίδη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με φάρμακα που παρατείνουν το διάστημα QT (όπως σιταλοπράμη, βουπροπιόνη, κλοζαπίνη, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, σερντιδόλη, ζιπρασιδόνη κ.λπ.), μειώνουν τον καρδιακό ρυθμό και αυτά που μπορούν να προκαλέσουν υποκαλιαιμία. Παρομοίως, είναι ακατάλληλο να συνδυάζονται αντιψυχωσικά λόγω του πρόσθετου κινδύνου για όψιμη δυσκινησία και κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο.

Φαρμακολογία

Φαρμακοδυναμική 
Η αμισουλπρίδη λειτουργεί κυρίως ως ανταγωνιστής των υποδοχέων ντοπαμίνης D2 και D3. Έχει υψηλή συγγένεια για αυτούς τους υποδοχείς με σταθερές διαχωρισμού των 3.0 και 3.5 nM, αντίστοιχα. Παρόλο που οι τυπικές δόσεις που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της ψύχωσης αναστέλλουν τη ντοπαμινεργική νευροδιαβίβαση, οι χαμηλές δόσεις αποκλείουν κατά προτίμηση τους ανασταλτικούς προσυναπτικούς αυτόματους υποδοχείς. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα τη διευκόλυνση της δραστηριότητας της ντοπαμίνης, και για το λόγο αυτό, η χαμηλή δόση αμισουλπρίδης έχει επίσης χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία της δυσθυμίας. 

Η αμισουλπρίδη και οι συγγενείς τις σουλπιρίδη, λεβοσουλπιρίδη και σουλπρίδη έχουν αποδειχθεί ότι συνδέονται με τον υψηλής συγγένειας υποδοχέα GHB σε συγκεντρώσεις που είναι θεραπευτικά σχετικές ( IC50 = 50 nM για την αμισουλπρίδη).

Οι αμισουλπρίδη, σουλτοπρίδη και σουλπιρίδη αντίστοιχα παρουσιάζουν μειωμένη in vitro συγγένεια για τον υποδοχέα D2 (IC50 = 27, 120 και 181 nM) και τον υποδοχέα D3 (IC50 = 3.6, 4.8 και 17.5 nM).

Αν και ήταν μακρά ευρέως δεκτό ότι ντοπαμινεργική διαφοροποίηση είναι αποκλειστικά υπεύθυνη για το αντίστοιχο αντικαταθλιπτικές και αντιψυχωσικού ιδιότητες των αμισουλπρίδη, ήταν εκ των υστέρων ότι το φάρμακο δρα επίσης ως ισχυρός ανταγωνιστής του σεροτονίνης 5-ΗΤ7 υποδοχέα (Κi = 11.5 ηΜ). Αρκετά από τα άλλα άτυπα αντιψυχωσικά όπως η ρισπεριδόνη και η ζιπρασιδόνη είναι ισχυροί ανταγωνιστές του υποδοχέα 5-ΗΤ7 καθώς και εκλεκτικοί ανταγωνιστές του υποδοχέα δείχνουν οι ίδιοι αντικαταθλιπτικές ιδιότητες. Για να χαρακτηριστεί ο ρόλος του υποδοχέα 5-ΗΤ7 στις αντικαταθλιπτικές δράσεις της αμισουλπρίδη, μια μελέτη έφτιαξε knockout ποντίκιαγια τον 5-ΗΤ7 υποδοχέα.  Η μελέτη διαπίστωσε ότι σε δύο ευρέως χρησιμοποιούμενα μοντέλα κατάθλιψης τρωκτικών, το τεστ ανάρτησης ουράς και το τεστ καταναγκαστικής κολύμβησης, αυτά τα ποντίκια δεν παρουσίασαν αντικαταθλιπτική ανταπόκριση κατά τη θεραπεία με αμισουλπρίδη.  Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι ο ανταγωνισμός του 5-ΗΤ 7 υποδοχέα μεσολαβεί στις αντικαταθλιπτικές επιδράσεις της αμισουλπρίδης. 

Η αμισουλπρίδη φαίνεται επίσης να δεσμεύεται με υψηλή συγγένεια με τον υποδοχέα σεροτονίνης 5-HT2B (Ki = 13 nM), όπου δρα ως ανταγωνιστής. Οι κλινικές επιπτώσεις αυτού, εάν υπάρχουν, είναι ασαφείς.  Σε κάθε περίπτωση, δεν υπάρχει ένδειξη ότι αυτή η δράση μεσολαβεί σε οποιαδήποτε από τις θεραπευτικές επιδράσεις της αμισουλπρίδης.

Παραπομπές 

Αντιψυχωσικά
Αντιεμετικά
Αντικαταθλιπτικά
Άρθρα με αλλαγμένο αναγνωριστικό EBI
Άρθρα με αλλαγμένο αναγνωριστικό CASNo
Φαινυλαιθέρες
Οργανικές ενώσεις με θείο
Αμίδια
Οργανικές ετεροκυκλικές αμίνες