Μισοπροστόλη

Η μισοπροστόλη, που πωλείται με την επωνυμία Cytotec, μεταξύ άλλων, είναι φάρμακο που χρησιμοποιείται για την πρόληψη και τη θεραπεία των ελκών του στομάχου, την έναρξη του τοκετού, την έκτρωση και τη θεραπεία της αιμορραγίας μετά τον τοκετό λόγω της κακής συστολής της μήτρας. Για αμβλώσεις χρησιμοποιείται μόνη ή με μιφεπριστόνη ή μεθοτρεξάτη. Από μόνη της, η αποτελεσματικότητα για την άμβλωση κυμαίνεται μεταξύ 66% και 90%. Η μισοπροστόλη λαμβάνεται από το στόμα όταν χρησιμοποιείται για την πρόληψη γαστρικών ελκών σε άτομα που λαμβάνουν ΜΣΑΦ.  Για επαγωγή τοκετού ή άμβλωση, λαμβάνεται από το στόμα, διαλύεται στο στόμα ή τοποθετείται στον κόλπο. Για αιμορραγία μετά τον τοκετό μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί διορθικά.

Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν διάρροια και κοιλιακό άλγος. Είναι στην κατηγορία εγκυμοσύνης X που σημαίνει ότι είναι γνωστό ότι οδηγεί σε αρνητικά αποτελέσματα για το μωρό εάν ληφθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Σε σπάνιες περιπτώσεις, μπορεί να εμφανιστεί ρήξη της μήτρας. Είναι ένα ανάλογο προσταγλανδίνης - συγκεκριμένα, μια συνθετική προσταγλανδίνη Ε 1 (PGE 1 ).

Η μισοπροστόλη αναπτύχθηκε το 1973. Συμπεριλαμβάνεται στον κατάλογο των βασικών φαρμάκων του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας. Διατίθεται ως γενόσημο φάρμακο.

Ιατρικές χρήσεις

Πρόληψη ελκών 
Η μισοπροστόλη χρησιμοποιείται για την πρόληψη των γαστρικών ελκών που προκαλούνται από ΜΣΑΦ. Δρα στα γαστρικά τοιχωματικά κύτταρα, αναστέλλοντας την έκκριση γαστρικού οξέος μέσω της αναστολής της αδενυλικής κυκλάσης που μεσολαβείται από τον  συζευγμένο με πρωτεΐνη G υποδοχέα, η οποία οδηγεί σε μειωμένα επίπεδα ενδοκυτταρικού κυκλικού ΑΜΡ και μειωμένη δραστικότητα αντλίας πρωτονίων στην κορυφή του τοιχωματικού κυττάρου. Επειδή άλλες κατηγορίες φαρμάκων, ειδικά οι ανταγωνιστές υποδοχέα Η2 και οι αναστολείς αντλίας πρωτονίων, είναι πιο αποτελεσματικές για τη θεραπεία οξέων πεπτικών ελκών, η μισοπροστόλη ενδείκνυται μόνο για χρήση από άτομα που λαμβάνουν ΜΣΑΦ και διατρέχουν υψηλό κίνδυνο για έλκη που προκαλούνται από ΜΣΑΦ, συμπεριλαμβανομένων των ηλικιωμένων και των ατόμων με επιπλοκές έλκους. Η μισοπροστόλη μερικές φορές συνταγογραφείται μαζί με ΜΣΑΦ για να αποφευχθεί η συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια του γαστρικού έλκους (π.χ. μαζί με δικλοφενάκη στο σκεύασμα Arthrotec).

Ωστόσο, ακόμη και στη θεραπεία των ελκών που προκαλούνται από ΜΣΑΦ, η ομεπραζόλη αποδείχθηκε τουλάχιστον εξίσου αποτελεσματική με τη μισοπροστόλη, αλλά ήταν πολύ καλύτερα ανεκτή, επομένως η μισοπροστόλη δεν πρέπει να θεωρείται θεραπεία πρώτης γραμμής. Η διάρροια που προκαλείται από τη μισοπροστόλη και η ανάγκη πολλαπλών ημερήσιων δόσεων (συνήθως τέσσερις) είναι τα κύρια προβλήματα που επηρεάζουν τη συμμόρφωση με τη θεραπεία.

Επαγωγή τοκετού 
Η μισοπροστόλη χρησιμοποιείται συνήθως για επαγωγή τοκετού. Προκαλεί συστολές της μήτρας και την ωρίμανση (διεύρυνση ή λέπτυνση) του τραχήλου. Μπορεί να είναι λιγότερο ακριβό από τον άλλο συνήθως χρησιμοποιούμενο παράγοντα ωρίμανσης, τη δινοπροστόνη.

Η οξυτοκίνη έχει χρησιμοποιηθεί από καιρό ως βασικός παράγοντας επαγωγής τοκετού, αλλά δεν λειτουργεί καλά όταν ο τράχηλος δεν είναι ακόμη ώριμος. Η μισοπροστόλη μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί σε συνδυασμό με την οξυτοκίνη.

Μεταξύ 2002 και 2012, μελετήθηκε ένα κολπικό ένθετο μισοπροστόλης και εγκρίθηκε στην ΕΕ. Δεν εγκρίθηκε για χρήση στις Ηνωμένες Πολιτείες και το FDA των ΗΠΑ εξακολουθεί να θεωρεί ότι η ωρίμανση του τραχήλου της μήτρας και η επαγωγή τοκετού είναι εκτός των εγκεκριμένων χρήσεων για μισοπροστόλη.

Άμβλωση 
Η μισοπροστόλη χρησιμοποιείται είτε μόνη της είτε σε συνδυασμό με άλλο φάρμακο (μιφεπριστόνη ή μεθοτρεξάτη) για ιατρικές αμβλώσεις ως εναλλακτική λύση στη χειρουργική άμβλωση. Η ιατρική έκτρωση έχει το πλεονέκτημα ότι είναι λιγότερο επεμβατική και πιο αυτόνομη, αυτοκατευθυνόμενη και διακριτική. Είναι προτιμότερο για ορισμένους χρήστες, επειδή φαίνεται πιο «φυσική», καθώς τα φάρμακα προκαλούν αποβολή. Είναι επίσης πιο εύκολα προσβάσιμη σε μέρη όπου η άμβλωση είναι παράνομη. Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας παρέχει σαφείς οδηγίες σχετικά με τη χρήση, τα οφέλη και τους κινδύνους της μισοπροστόλης για τις αμβλώσεις.

Η μισοπροστόλη είναι πιο αποτελεσματική όταν χρησιμοποιείται με μεθοτρεξάτη ή μιφεπριστόνη (RU-486). Η μισοπροστόλη από μόνη της είναι λιγότερο αποτελεσματική (συνήθως 88% σε εγκυμοσύνη έως οκτώ εβδομάδων). Δεν είναι εγγενώς ανασφαλής εάν παρακολουθείται ιατρικά, αλλά το 1% των γυναικών θα έχουν βαριά αιμορραγία που απαιτεί ιατρική φροντίδα, μερικές γυναίκες μπορεί να έχουν έκτοπη κύηση και το 12% των κυήσεων που συνεχίζονται μετά από την αποτυχία της μισοπροστόλης είναι πιο πιθανό να έχουν γενετικές ανωμαλίες και συνήθως ακολούθησε μια πιο αποτελεσματική μέθοδο άμβλωσης. 

Οι περισσότερες μεγάλες μελέτες προτείνουν ένα πρωτόκολλο για τη χρήση μισοπροστόλης σε συνδυασμό με μιφεπριστόνη. Μαζί είναι αποτελεσματικές σε περίπου 95% για τις πρώιμες εγκυμοσύνες. Μόνη της η μισοπροστόλη μπορεί να είναι πιο αποτελεσματική στην πρώιμη κύηση. Οι οδηγίες του ΠΟΥ προτείνουν για εγκυμοσύνες έως 12 εβδομάδες να χρησιμοποιούν 12 δισκία των 200 mcg (μικρογραμμάρια). Η γυναίκα θα πρέπει να βάλει 4 δισκία μισοπροστόλης κάτω από τη γλώσσα ή μέσα στον κόλπο και να τα αφήσει να διαλυθούν για 30 λεπτά. Θα πρέπει να περιμένει 3 ώρες και να επαναλάβει με 4 χάπια κάτω από τη γλώσσα ή στον κόλπο για 30 λεπτά. Πρέπει να περιμένει 3 ώρες και να επαναλάβει για άλλη μια φορά. Λειτουργεί στο 90% μετά την πρώτη προσπάθεια και, σε περίπτωση αποτυχίας, η απόπειρα μπορεί να επαναληφθεί μετά από τουλάχιστον 3 ημέρες.

Η μισοπροστόλη από το στόμα είναι η λιγότερο αποτελεσματική θεραπεία για την επαγωγή πλήρους άμβλωσης σε περίοδο 24 ωρών, λόγω της πρώτης διέλευσης του ήπατος, η οποία μειώνει τη βιοδιαθεσιμότητα της μισοπροστόλης. Οι κολπικές και υπογλώσσιες οδοί οδηγούν σε μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα και παρατεταμένη διάρκεια δράσης, επειδή επιτρέπουν στο φάρμακο να απορροφάται άμεσα στην κυκλοφορία του αίματος.

Πρόωρη απώλεια εγκυμοσύνης 
Η μισοπροστόλη μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να ολοκληρώσει μια αποβολή ή μια χαμένη άμβλωση όταν το σώμα δεν αποβάλλει το έμβρυο από το μόνος του. Σε σύγκριση με κανένα φάρμακο ή με εικονικό φάρμακο, αυξάνει το χρόνο για την ολοκλήρωση της αποβολής. Προτιμάται η χρήση μίας δόσης μισοπροστόλης κολπικά ή στοματικά, με επιπλέον δόσεις ανάλογα με τις ανάγκες. Μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί σε συνδυασμό με μιφεπριστόνη, σε σχήμα παρόμοιο με ιατρική έκτρωση.

Αιμορραγία μετά τον τοκετό 
Η μισοπροστόλη χρησιμοποιείται επίσης για την πρόληψη και τη θεραπεία της αιμορραγίας μετά τον τοκετό. Η στοματικά χορηγούμενη μισοπροστόλη ήταν οριακά λιγότερο αποτελεσματική από την οξυτοκίνη. Η χρήση ορθοπροστόλης που χορηγείται από το ορθό είναι βέλτιστη σε περιπτώσεις αιμορραγίας. Αποδείχθηκε ότι σχετίζεται με χαμηλότερα ποσοστά παρενεργειών σε σύγκριση με άλλες οδούς. Η ορθικά χορηγούμενη μισοπροστόλη αναφέρθηκε σε μια ποικιλία αναφορών περιπτώσεων και τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών. Ωστόσο, είναι φθηνή και θερμοσταθερή (έτσι δεν απαιτεί ψύξη όπως η οξυτοκίνη), καθιστώντας τη ένα οικονομικά αποδοτικό και πολύτιμο φάρμακο για χρήση στον αναπτυσσόμενο κόσμο. Μια τυχαιοποιημένη δοκιμή ελέγχου της χρήσης μισοπροστόλης διαπίστωσε μείωση κατά 38% των μηρτικών θανάτων όγω της αιμορραγίας μετά τον τοκετό σε κοινότητες που δεν διαθέτουν πόρους. Η μισοπροστόλη συνιστάται λόγω του κόστους, της αποτελεσματικότητας, της σταθερότητάς της και του χαμηλού ποσοστού παρενεργειών.  Η οξυτοκίνη πρέπει επίσης να χορηγείται με ένεση, ενώ η μισοπροστόλη μπορεί να χορηγηθεί από το στόμα ή από το ορθό για αυτήν τη χρήση, καθιστώντας την πολύ πιο χρήσιμη σε περιοχές όπου οι νοσοκόμες και οι γιατροί είναι λιγότερο διαθέσιμοι.

Παρενέργειες 
Η πιο συχνά αναφερόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια της λήψης μισοπροστόλης από το στόμα για την πρόληψη των ελκών του στομάχου είναι η διάρροια. Σε κλινικές δοκιμές, κατά μέσο όρο 13% των ανθρώπων ανέφεραν διάρροια, η οποία σχετίζεται με τη δόση και συνήθως αναπτύχθηκε νωρίς κατά τη διάρκεια της θεραπείας (μετά από 13 ημέρες) και ήταν συνήθως αυτοπεριοριζόμενη (συχνά υποχωρούσε εντός 8 ημερών), αλλά μερικές φορές (σε 2% των ατόμων) απαιτούσαν διακοπή της μισοπροστόλης.

Οι επόμενες πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες από τη λήψη μισοπροστόλης από το στόμα για την πρόληψη των γαστρικών ελκών είναι: κοιλιακός πόνος, ναυτία, μετεωρισμός, πονοκέφαλος, δυσπεψία, έμετος και δυσκοιλιότητα, αλλά καμία από αυτές τις ανεπιθύμητες ενέργειες δεν εμφανίστηκε συχνότερα από τη λήψη εικονικού φαρμάκου. Στην πράξη, ο πυρετός είναι σχεδόν καθολικός όταν χορηγούνται πολλαπλές δόσεις κάθε 4 έως 6 ώρες.

Υπάρχουν αυξημένες παρενέργειες με υπογλώσσια ή στοματική μισοπροστόλη, σε σύγκριση με χαμηλή δόση (400 ug) κολπική μισοπροστόλη. Ωστόσο, η χαμηλή δόση κολπικής μισοπροστόλης συνδέθηκε με χαμηλό ποσοστό πλήρους αποβολής. Η μελέτη κατέληξε στο συμπέρασμα ότι χορηγήθηκε υπογλώσσια μισοπροστόλη σε δόσεις 600 ug ή 400 Το ug είχε μεγαλύτερες περιπτώσεις πυρετού και διάρροιας λόγω της ταχύτερης έναρξης δράσης, της υψηλότερης συγκέντρωσης κορυφής και της βιοδιαθεσιμότητας σε σύγκριση με την κολπική ή από του στόματος μισοπροστόλη. 

Για την ένδειξη της ιατρικής άμβλωσης, η αιμορραγία και οι κράμπες παρατηρούνται συνήθως μετά τη χορήγηση μισοπροστόλης. Η αιμορραγία και οι κράμπες είναι πιθανό να είναι μεγαλύτερες από εκείνες που παρατηρήθηκαν στα έμμηνα, ωστόσο, συνιστάται επείγουσα φροντίδα εάν η αιμορραγία είναι υπερβολική.

Η μισοπροστόλη δεν πρέπει να λαμβάνεται από έγκυες γυναίκες με επιθυμητές εγκυμοσύνες για τη μείωση του κινδύνου γαστρικών ελκών που προκαλούνται από ΜΣΑΦ, διότι αυξάνει τον τόνο της μήτρας και τις συστολές κατά την εγκυμοσύνη, οι οποίες μπορεί να προκαλέσουν μερική ή ολική έκτρωση και επειδή η χρήση της στην εγκυμοσύνη έχει συσχετιστεί με τη γέννηση ελαττώματα.

Όλοι οι αυχενικοί παράγοντες ωρίμανσης και επαγωγής μπορούν να προκαλέσουν υπερδιέγερση της μήτρας, η οποία μπορεί να επηρεάσει αρνητικά την παροχή αίματος στο έμβρυο και αυξάνει τον κίνδυνο επιπλοκών όπως ρήξη της μήτρας. Έχει προβληθεί ανησυχία ότι η υπερδιέγερση της μήτρας που συμβαίνει κατά τη διάρκεια μιας εργασίας που προκαλείται από μισοπροστόλη είναι πιο δύσκολο να αντιμετωπιστεί από την υπερδιέγερση κατά την εργασία που προκαλείται από άλλα φάρμακα. Επειδή οι επιπλοκές είναι σπάνιες, είναι δύσκολο να προσδιοριστεί εάν η μισοπροστόλη προκαλεί υψηλότερο κίνδυνο από ό, τι άλλοι αυχενικοί παράγοντες ωρίμανσης. Μια εκτίμηση είναι ότι θα απαιτούσαν περίπου 61.000 άτομα που εγγράφηκαν σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές για να ανιχνεύσουν μια διαφορά στις σοβαρές εμβρυϊκές επιπλοκές και περίπου 155.000 άτομα για να εντοπίσουν μια διαφορά στις σοβαρές μητρικές επιπλοκές.

Αντενδείξεις 
Συνιστάται η ιατρική θεραπεία για αποτυχημένη άμβλωση με μισοπροστόλη να εξετάζεται μόνο σε άτομα χωρίς τις ακόλουθες αντενδείξεις: πιθανή έκτοπη κύηση, χρήση μη στεροειδών φαρμάκων, σημάδια πυελικής λοίμωξης ή σήψης, αιμοδυναμική αστάθεια, γνωστή αλλεργία στη μισοπροστόλη, προηγούμενη καισαρική τομή, στένωση μιτροειδούς, υπέρταση, γλαύκωμα, βρογχικό άσθμα και απομακρυσμένες περιοχές χωρίς νοσοκομείο κοντά.

Φαρμακολογία 
Η μισοπροστόλη, ένα ανάλογο προσταγλανδίνης, συνδέεται με τα μυομητρικά κύτταρα για να προκαλέσει ισχυρές συστολές του μυομητρίου που οδηγούν σε αποβολή του ιστού. Αυτός ο παράγοντας προκαλεί επίσης ωρίμανση του τραχήλου της μήτρας με μαλάκωμα και διαστολή του τραχήλου. Η μισοπροστόλη συνδέεται και διεγείρει τους υποδοχείς προσταγλανδίνης ΕΡ2, τον υποδοχέα προσταγλανδίνης ΕΡ3 και τον υποδοχέα προσταγλανδίνης ΕΡ4 αλλά όχι τον υποδοχέα Προσταγλανδίνης ΕΡ1 και συνεπώς αναμένεται να έχει ένα πιο περιορισμένο εύρος φυσιολογικών και δυνητικά τοξικών δράσεων από την προσταγλανδίνη Ε2 ή άλλα ανάλογα που ενεργοποιούν και τους τέσσερις υποδοχείς προσταγλανδίνης.

Παραπομπές 

Βασικά Φάρμακα του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας
Κετόνες
Γυναικολογία
Γαστρεντερολογία
Καρβοξυλικοί εστέρες
Εκτρωτικά
Αλκοόλες
Λιπίδια