Γ-αμινοβουτυρικό οξύ

To γάμμα- αμινοβουτυρικό οξύ, γ-αμινοβουτυρικό οξύ ή GABA (προφέρεται γκάμπα), είναι ο κύριος ανασταλτικός νευροδιαβιβαστής στο αναπτυξιακώς ώριμο κεντρικό νευρικό σύστημα των θηλαστικών. Ο κύριος ρόλος του είναι η μείωση της νευρωνικής διέγερσης στο νευρικό σύστημα. Το GABA πωλείται ως συμπλήρωμα διατροφής.

Λειτουργία 
Είναι γνωστές δύο γενικές κατηγορίες υποδοχέων GABA :

 GABAA στο οποίο ο υποδοχέας είναι μέρος ενός συμπλόκου διαύλου ιόντων με προσδέτη
 Μεταβοτροπικοί υποδοχείς GABAB, οι οποίοι είναι συζευγμένοι με πρωτεΐνη G υποδοχείς που ανοίγουν ή κλείνουν κανάλια ιόντων μέσω ενδιάμεσων ( πρωτεΐνες G )

Οι νευρώνες που παράγουν GABA ονομάζονται GABAεργικοί νευρώνες και έχουν κυρίως ανασταλτική δράση στους υποδοχείς στα ενήλικα σπονδυλωτά. Τα μεσαία ακανθοκύτταρα είναι ένα τυπικό παράδειγμα ανασταλτικών GABAεργικών κυττάρων του κεντρικού νευρικού συστήματος. Αντίθετα, το GABA εμφανίζει διεγερτικές και ανασταλτικές δράσεις σε έντομα, μεσολαβώντας στη μυϊκή ενεργοποίηση σε συνάψεις μεταξύ νεύρων και μυϊκών κυττάρων, καθώς και στη διέγερση ορισμένων αδένων. Στα θηλαστικά, ορισμένοι GABAεργικοί νευρώνες, όπως τα κύτταρα πολυελαίων, είναι επίσης σε θέση να διεγείρουν τα γλουταμινεργικά ανάλογά τους.

Οι υποδοχείς GABAA είναι κανάλια χλωρίου που ενεργοποιούνται από προσδέτη: όταν ενεργοποιείται από GABA, επιτρέπουν τη ροή ιόντων χλωρίου κατά μήκος της μεμβράνης του κυττάρου. Το κατά πόσον αυτή η ροή χλωρίου αποπολώνει (καθιστά την τάση σε όλη τη μεμβράνη του κυττάρου λιγότερο αρνητική), παρακάμπτει (δεν επηρεάζει το δυναμικό της μεμβράνης του κυττάρου) ή αναστέλλει/ υπερπολώνει (καθιστά την μεμβράνη του κυττάρου πιο αρνητική) εξαρτάται από την κατεύθυνση της ροής του χλωρίου. Όταν το χλώριο ρέει έξω από το κύτταρο, το GABA αποπολώνει. Όταν το χλώριο ρέει στο κύτταρο, το GABA είναι ανασταλτικό ή υπερπολωτικό. Όταν η καθαρή ροή του χλωρίου είναι κοντά στο μηδέν, η δράση του GABA είναι περιορισμένη. Η αναστολή κυματισμού μπορεί να «παρακάμψει» το διεγερτικό αποτέλεσμα της αποπόλωσης του GABA, με αποτέλεσμα τη συνολική αναστολή ακόμα και αν το δυναμικό της μεμβράνης γίνεται λιγότερο αρνητικό. Θεωρήθηκε ότι ένας αναπτυξιακός διακόπτης στο μοριακό μηχάνημα που ελέγχει τη συγκέντρωση του χλωρίου μέσα στο κύτταρο αλλάζει τον λειτουργικό ρόλο του GABA μεταξύ των σταδίων νεογνών και ενηλίκων. Καθώς ο εγκέφαλος εξελίσσεται στην ενηλικίωση, ο ρόλος του GABA αλλάζει από διεγερτικό σε ανασταλτικό.

Ανάπτυξη εγκεφάλου 
Ενώ το GABA είναι ανασταλτικός διαβιβαστής στον ώριμο εγκέφαλο, οι ενέργειές του θεωρήθηκαν κυρίως διεγερτικοί στον αναπτυσσόμενο εγκέφαλο. Η κλίση χλωρίου αναφέρθηκε ότι αντιστράφηκε σε ανώριμους νευρώνες, με το δυναμικό αναστροφής του υψηλότερο από το δυναμικό ηρεμίας της μεμβράνης του κυττάρου. Η ενεργοποίηση ενός υποδοχέα GABA-A οδηγεί έτσι σε εκροή ιόντων χλωρίου από το κύτταρο (δηλαδή, ένα αποπολωτικό ρεύμα). Η διαφορικέ κλίση του χλωρίου σε ανώριμους νευρώνες αποδείχθηκε ότι οφείλεται κυρίως στην υψηλότερη συγκέντρωση συν-μεταφορέων NKCC1 σε σχέση με τους συν-μεταφορείς KCC2 σε ανώριμα κύτταρα. Οι ασκούμενοι GABAεργικοί ωριμάζουν γρηγορότερα στον ιππόκαμπο και τα μηχανήματα σηματοδότησης GABA εμφανίζονται νωρίτερα από τη μετάδοση γλουταμινεργικής. Επομένως, το GABA θεωρείται ο κύριος διεγερτικός νευροδιαβιβαστής σε πολλές περιοχές του εγκεφάλου πριν από την ωρίμανση των γλουταμινεργικών συνάψεων.

Στα αναπτυξιακά στάδια που προηγούνται του σχηματισμού συναπτικών επαφών, το GABA συντίθεται από νευρώνες και δρα τόσο ως αυτοκρινής (ενεργώντας στο ίδιο κύτταρο) όσο και ως παρακρινής (ενεργώντας σε κοντινά κύτταρα) μεσολαβητής σηματοδότησης. Οι γαγγλικές προεξοχές συμβάλλουν επίσης σημαντικά στην αύξηση του πληθυσμού των φλοιού GABAεργική.

Το GABA ρυθμίζει τον πολλαπλασιασμό των νευρικών προγονικών κυττάρων τη μετανάστευση και τη διαφοροποίηση την επιμήκυνση των νευριτών και τον σχηματισμό συνάψεων.

Το GABA ρυθμίζει επίσης την ανάπτυξη εμβρυϊκών και νευρικών βλαστικών κυττάρων. Το GABA μπορεί να επηρεάσει την ανάπτυξη νευρικών προγονικών κυττάρων μέσω έκφρασης νευροτροφικού παράγοντα (BDNF) που προέρχεται από τον εγκέφαλο. Το GABA ενεργοποιεί τον υποδοχέα GABAA, προκαλώντας διακοπή του κυτταρικού κύκλου στη φάση S, περιορίζοντας την ανάπτυξη.

Πέρα από το νευρικό σύστημα 

Εκτός από το νευρικό σύστημα, το GABA παράγεται επίσης σε σχετικά υψηλά επίπεδα στα β-κύτταρα  του παγκρέατος παράγουν ινσουλίνη. Τα β-κύτταρα εκκρίνουν GABA μαζί με ινσουλίνη και το GABA συνδέεται με GABA υποδοχείς στα γειτονικά νησιδιακά α-κύτταρα και τα εμποδίζει να εκκρίνουν γλυκαγόνη (η οποία θα εξουδετερώσει τα αποτελέσματα της ινσουλίνης).

Το GABA μπορεί να προωθήσει τον πολλαπλασιασμό και την επιβίωση των β-κυττάρων και επίσης να προωθήσει τη μετατροπή των α-κυττάρων σε β-κύτταρα, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε νέες θεραπείες για τον διαβήτη.

Το GABA έχει επίσης ανιχνευθεί σε άλλους περιφερικούς ιστούς όπως έντερο, στομάχι, σάλπιγγες, μήτρα, ωοθήκες, όρχεις, νεφρά, ουροδόχο κύστη, πνεύμονες και ήπαρ, αν και σε πολύ χαμηλότερα επίπεδα από ό, τι στους νευρώνες ή τα β-κύτταρα. GABAεργικοί μηχανισμοί έχουν δειχθεί σε διάφορους περιφερειακούς ιστούς και όργανα, που περιλαμβάνουν το έντερο, το στομάχι, το πάγκρεας, τους σάλπιγγες, τη μήτρα, τις ωοθήκες, τους όρχεις, τα νεφρά, την ουροδόχο κύστη, τους πνεύμονες και το ήπαρ.

Πειράματα σε ποντίκια έχουν δείξει ότι ο υποθυρεοειδισμός που προκαλείται από δηλητηρίαση από φθόριο μπορεί να σταματήσει με τη χορήγηση GABA. Η δοκιμή διαπίστωσε επίσης ότι ο θυρεοειδής ανέκαμψε φυσικά χωρίς περαιτέρω βοήθεια μετά την αποβολή του φθορίου από το GABA.

Τα ανοσοκύτταρα εκφράζουν υποδοχείς για GABA και η χορήγηση του GABA μπορεί να καταστέλλει φλεγμονώδεις ανοσοαποκρίσεις και να προάγει «ρυθμιστικές» ανοσοαποκρίσεις, έτσι ώστε η χορήγηση GABA να έχει αποδειχθεί ότι αναστέλλει αυτοάνοσες ασθένειες σε αρκετά ζωικά μοντέλα.

Το 2018, το GABA έχει δείξει ότι ρυθμίζει την έκκριση μεγαλύτερου αριθμού κυτοκινών. Στο πλάσμα των ασθενών ΣΔ1, τα επίπεδα των 26 κυτοκινών αυξάνονται και από αυτά, τα 16 αναστέλλονται από το GABA στις κυτταρικές δοκιμασίες.

Το 2007, ένα διεγερτικό GABAεργικό σύστημα περιγράφηκε στο επιθήλιο των αεραγωγών. Το σύστημα ενεργοποιείται από έκθεση σε αλλεργιογόνα και μπορεί να συμμετέχει στους μηχανισμούς του άσθματος. Τα GABAεργικά συστήματα έχουν επίσης βρεθεί στους όρχεις και στον οφθαλμικό φακό.

Το GABA εμφανίζεται στα φυτά.

Δομή και διαμόρφωση 
Το GABA βρίσκεται κυρίως ως αμφιτεριόν (δηλ. με την καρβοξυλική ομάδα αποπρωτονισμένη και την αμινομάδα πρωτονιωμένη). Η διαμόρφωσή του εξαρτάται από το περιβάλλον του. Στην αέρια φάση του, μια πολύ διπλωμένη διαμόρφωση ευνοείται έντονα λόγω της ηλεκτροστατικής έλξης μεταξύ των δύο λειτουργικών ομάδων. Η σταθεροποίηση είναι περίπου 50 kcal / mol, σύμφωνα με τους υπολογισμούς της κβαντικής χημείας. Στη στερεά κατάσταση, υπάρχει εκτεταμένη διαμόρφωση, με trans διαμόρφωση στο αμινο άκρο και διαμόρφωση μετρητή στο καρβοξυλικό άκρο. Αυτό οφείλεται στις αλληλεπιδράσεις με τα γειτονικά μόρια. Σε διάλυμα, πέντε διαφορετικές διαμορφώσεις, μερικές διπλωμένες και μερικές εκτεταμένες, βρέθηκαν ως αποτέλεσμα των επιδράσεων διαλυτοποίησης. Η διαμορφωμένη ευελιξία του GABA είναι σημαντική για τη βιολογική του λειτουργία, καθώς έχει βρεθεί ότι συνδέεται με διαφορετικούς υποδοχείς με διαφορετικές διαμορφώσεις. Πολλά ανάλογα GABA με φαρμακευτικές εφαρμογές έχουν πιο άκαμπτες δομές προκειμένου να ελέγχουν καλύτερα τη σύνδεση.

Ιστορία 
Το 1883, το GABA συντέθηκε για πρώτη φορά και ήταν γνωστό μόνο ως μεταβολικό προϊόν φυτών και μικροβίων.

Το 1950, το GABA ανακαλύφθηκε ως αναπόσπαστο μέρος του κεντρικού νευρικού συστήματος των θηλαστικών.

Το 1959, αποδείχθηκε ότι σε μια ανασταλτική σύναψη των μυών των καραβίδων, το GABA δρα σαν διεγέρτης του ανασταλτικού νεύρου. Τόσο η αναστολή με διέγερση των νεύρων όσο και από το εφαρμοσμένο GABA αποκλείεται από την πικροτοξίνη.

Βιοσύνθεση 
Το GABA συντίθεται κυρίως από το γλουταμινικό μέσω του ενζύμου αποκαρβοξυλάση του γλουταμινικού (GAD) με τη φωσφορική πυριδοξάλη (η δραστική μορφή της βιταμίνης Β6 ) ως συμπαράγοντα. Αυτή η διαδικασία μετατρέπει το γλουταμινικό (τον κύριο διεγερτικό νευροδιαβιβαστή) σε GABA (τον κύριο ανασταλτικό νευροδιαβιβαστή).

Το GABA μπορεί επίσης να συντεθεί από πουτρεσκίνη με διαμινοξειδάση και αλδεϋδη αφυδρογονάση. 

Παραδοσιακά, θεωρήθηκε ότι το εξωγενές GABA δεν διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, ωστόσο πιο πρόσφατες έρευνες δείχνουν ότι μπορεί να είναι πιθανό ή ότι το εξωγενές GABA (δηλαδή με τη μορφή συμπληρωμάτων διατροφής) θα μπορούσε να ασκήσει GABAεργικές επιπτώσεις στο εντερικό νευρικό σύστημα που με τη σειρά του διεγείρει την ενδογενή παραγωγή GABA. Η άμεση συμμετοχή του GABA στον κύκλο γλουταμινικού-γλουταμίνης καθιστά το ερώτημα εάν το GABA μπορεί να διεισδύσει στο φράγμα αίματος-εγκεφάλου κάπως παραπλανητικό, επειδή τόσο το γλουταμινικό όσο και η γλουταμίνη μπορούν ελεύθερα να διαπεράσουν το φραγμό και να μετατραπούν σε GABA εντός του εγκεφάλου.

Μεταβολισμός 
Τα ένζυμα τρανσαμινασών GABA καταλύουν τη μετατροπή του 4-αμινοβουτανοϊκού οξέος (GABA) και του 2-οξογλουταρικού (α-κετογλουταρικού) σε ηλεκτρική ημιαλδεΰδη και γλουταμικό. Η ηλεκτρική ημι-αλδεϋδη οξειδώνεται έπειτα σε ηλεκτρικό οξύ από την αφυδρογονάση της ηλεκτρικής ημι-αλδεΰδης και ως εκ τούτου εισέρχεται στον κύκλο κιτρικού οξέος ως χρήσιμη πηγή ενέργειας.

Φαρμακολογία 
Φάρμακα που δρουν ως αλλοστερικοί ρυθμιστές των υποδοχέων GABA (γνωστά ως ανάλογα GABA ή GABAεργικά φάρμακα) ή αυξάνουν τη διαθέσιμη ποσότητα GABA, έχουν συνήθως χαλαρωτικά, αγχολυτικά και αντι-σπασμωδικά αποτελέσματα. Πολλές από τις παρακάτω ουσίες είναι γνωστό ότι προκαλούν προδρομική αμνησία και οπισθοδρομική αμνησία.

Σε γενικές γραμμές, το GABA δεν διασχίζει τον φραγμό αίματος-εγκεφάλου, αν και ορισμένες περιοχές του εγκεφάλου που δεν έχουν αποτελεσματικό φραγμό αίματος-εγκεφάλου, όπως ο περικοιλιακός πυρήνας, μπορούν να είναι προσβάσιμες με φάρμακα όπως το GABA με συστημική ένεση.  Τουλάχιστον μία μελέτη δείχνει ότι το GABA που χορηγείται από το στόμα αυξάνει την ποσότητα της ανθρώπινης αυξητικής ορμόνης (HGH). Το GABA που εγχέεται απευθείας στον εγκέφαλο έχει αναφερθεί ότι έχει τόσο διεγερτικές όσο και ανασταλτικές επιδράσεις στην παραγωγή αυξητικής ορμόνης, ανάλογα με τη φυσιολογία του ατόμου. Ορισμένα προ-φάρμακα του GABA (π.χ. πικαμιλόνη ) έχουν αναπτυχθεί για να διαπεράσουν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και στη συνέχεια να διαχωριστούν σε GABA και το μόριο φορέα όταν εισέλθουν στον εγκέφαλο. Τα προφάρμακα επιτρέπουν την άμεση αύξηση των επιπέδων GABA σε όλες τις περιοχές του εγκεφάλου, με τρόπο που ακολουθεί τον τρόπο διανομής του προ-φαρμάκου πριν από το μεταβολισμό.

Το GABA ενίσχυσε τον καταβολισμό της σεροτονίνης σε Ν-ακετυλοσεροτονίνη (πρόδρομη ουσία της μελατονίνης ) σε αρουραίους. Επομένως, υπάρχει υποψία ότι το GABA εμπλέκεται στη σύνθεση της μελατονίνης και συνεπώς μπορεί να ασκήσει ρυθμιστικές επιπτώσεις στον ύπνο και στις αναπαραγωγικές λειτουργίες.

Χημεία 
Αν και με χημικούς όρους, το GABA είναι ένα αμινοξύ (καθώς έχει μια λειτουργική ομάδα πρωτοταγούς αμίνης και καρβοξυλικού οξέος), σπάνια αναφέρεται ως τέτοιο στην επαγγελματική, επιστημονική ή ιατρική κοινότητα. Συνήθως, ο όρος «αμινοξύ», όταν χρησιμοποιείται χωρίς προσδιοριστικό, αναφέρεται συγκεκριμένα σε ένα άλφα αμινοξύ. Το GABA δεν είναι ένα άλφα αμινοξύ, που σημαίνει ότι η αμινομάδα δεν συνδέεται με τον άλφα άνθρακα, οπότε δεν ενσωματώνεται στις πρωτεΐνες.

GABAεργικά φάρμακα

Παραπομπές 

Αμινοξέα
Νευροδιαβιβαστές
Άρθρα με αλλαγμένο αναγνωριστικό EBI