Μεταβολική οδός

Στην βιοχημεία η  μεταβολική οδός είναι μια συνδεδεμένη σειρά χημικών αντιδράσεων που εμφανίζεται σε ένα κύτταρο. Τα αντιδραστήρια,  τα προϊόντα και τα ενδιάμεσα μιας ενζυματικής αντίδρασης είναι γνωστά ως μεταβολίτες, τα οποία τροποποιούνται από μια αλληλουχία χημικών αντιδράσεων καταλυόμενα από ένζυμα. Στις περισσότερες περιπτώσεις μεταβολικής οδού, το προϊόν ενός ενζύμου δρα ως υπόστρωμα για το επόμενο. Ωστόσο, τα παραπροϊόντα θεωρούνται απόβλητα και αφαιρούνται από το κύτταρο. Αυτά τα ένζυμα απαιτούν συχνά διατροφικά μέταλλα, βιταμίνες και άλλους για να λειτουργήσουν.
Διαφορετικές μεταβολικές οδοί λειτουργούν με βάση τη θέση εντός ενός ευκαρυωτικού κυττάρου και τη σημασία της οδού στο δεδομένο διαμέρισμα του κυττάρου. Για παράδειγμα, η αλυσίδα μεταφοράς ηλεκτρονίων (electron transport chain) και η οξειδωτική φωσφορυλίωση (oxidative phosphorylation) λαμβάνουν χώρα στη μιτοχονδριακή μεμβράνη. Αντιθέτως, η γλυκόλυση  και η οδός φωσφορικής πεντόζης (pentose phosphate pathway), καθώς και η Σύνθεση λιπαρού οξέος (Fatty acid synthesis) συμβαίνουν όλα στο κυτταρόλυμμα (cytosol) ενός κυττάρου.

Υπάρχουν δύο τύποι μεταβολικών οδών που χαρακτηρίζονται από την ικανότητά τους είτε να συνθέτουν μόρια με τη χρήση ενέργειας (αναβολική διαδρομή), είτε να διασπώνται σύνθετα μόρια και να απελευθερώνουν ενέργεια στη διαδικασία του (καταβολισμού). Οι δύο οδοί αλληλοσυμπληρώνονται στο ότι η ενέργεια που απελευθερώνεται από τη μία καταναλώνεται από την άλλη. Η διαδικασία αποικοδόμησης μιας καταβολικής οδού παρέχει την απαιτούμενη ενέργεια για τη διεξαγωγή της βιοσύνθεσης μιας αναβολικής οδού. Εκτός από τις δύο διαφορετικές μεταβολικές οδούς υπάρχει η αμφιβολική (amphibolic) οδός, η οποία μπορεί να είναι είτε καταβολική είτε αναβολική με βάση την ανάγκη ή τη διαθεσιμότητα ενέργειας. 

Οι οδοί απαιτούνται για τη διατήρηση της ομοιόστασης σε έναν οργανισμό και η ροή των μεταβολιτών μέσω μιας οδού ρυθμίζεται ανάλογα με τις ανάγκες του κυττάρου και τη διαθεσιμότητα του υποστρώματος. Το τελικό προϊόν μιας οδού μπορεί να χρησιμοποιηθεί αμέσως, για να ξεκινήσει μια άλλη μεταβολική οδός ή να αποθηκευτεί για μελλοντική χρήση. Ο μεταβολισμός ενός κυττάρου αποτελείται από ένα περίπλοκο μεταβολικό δίκτυο (metabolic network) διασυνδεδεμένων οδών που επιτρέπουν τη σύνθεση και τη διάσπαση των μορίων (αναβολισμός και καταβολισμός).

Επισκόπηση

Κάθε μεταβολική οδός αποτελείται από μια σειρά βιοχημικών αντιδράσεων που συνδέονται από τα ενδιάμεσα τους: τα προϊόντα μίας αντίδρασης είναι τα υποστρώματα για επακόλουθες αντιδράσεις και ούτω καθεξής. Οι μεταβολικές οδοί συχνά θεωρούνται ότι ρέουν προς μία κατεύθυνση. Αν και όλες οι χημικές αντιδράσεις είναι τεχνικά αναστρέψιμες, οι συνθήκες στο κύτταρο είναι συχνά τέτοιες που είναι θερμοδυναμικά πιο ευνοϊκή ώστε η ροή να προχωρήσει σε μία κατεύθυνση μιας αντίδρασης. Για παράδειγμα, μια οδός μπορεί να είναι υπεύθυνη για τη σύνθεση ενός συγκεκριμένου αμινοξέος, αλλά η διάσπαση αυτού του αμινοξέος μπορεί να συμβεί μέσω μιας ξεχωριστής και διακριτής οδού. Ένα παράδειγμα εξαίρεσης σε αυτόν τον «κανόνα» είναι ο μεταβολισμός της γλυκόζης. Η γλυκόλυση έχει ως αποτέλεσμα τη διάσπαση της γλυκόζης, αλλά αρκετές αντιδράσεις στην οδό της γλυκόλυσης είναι αναστρέψιμες και συμμετέχουν στην εκ νέου σύνθεση της γλυκόζης (γλυκονεογένεση).
 Η γλυκόλυση ήταν η πρώτη μεταβολική οδός που ανακαλύφθηκε:
 Καθώς η γλυκόζη εισέρχεται σε ένα κύτταρο, αμέσως φωσφορυλιώνεται από ATP σε 6-φωσφορική γλυκόζη στο μη αναστρέψιμο πρώτο βήμα.
 Σε περιόδους περίσσειας πηγής ενέργειας λιπιδίων ή πρωτεϊνών, ορισμένες αντιδράσεις στην οδό της γλυκόλυσης μπορεί να τρέξουν αντίστροφα για να παράξουν 6-φωσφορική γλυκόζη, η οποία στη συνέχεια χρησιμοποιείται για αποθήκευση ως γλυκογόνο ή άμυλο.
 Οι μεταβολικές οδοί συχνά ρυθμίζονται από αναδραστική αναστολή (feedback inhibition).
 Ορισμένες μεταβολικές οδοί ρέουν σε έναν 'κύκλο' όπου κάθε συστατικό του κύκλου είναι υπόστρωμα για την επακόλουθη αντίδραση στον κύκλο, όπως στον κύκλο του Κρεμπς (βλ. Παρακάτω).
 Αναβολικές και καταβολικές οδοί σε ευκαρυωτικά κύτταρα συμβαίνουν συχνά ανεξάρτητα η μία από την άλλη, διαχωρισμένες είτε φυσικά με διαμερισματοποίηση εντός οργανιδίων είτε διαχωρισμένες βιοχημικά από την ζήτηση των διαφόρων ενζύμων και συμπαραγόντων.

Κύριες μεταβολικές οδοί

Καταβολική οδός (καταβολισμός)
Μια καταβολική οδός είναι μια σειρά αντιδράσεων που επιφέρουν καθαρή απελευθέρωση ενέργειας με τη μορφή δεσμού φωσφορικού υψηλής ενέργειας που σχηματίζεται με τους φορείς ενέργειας διφωσφορική αδενοσίνη (ADP) και διφωσφορική γουανοσίνη (GDP) για την παραγωγή τριφωσφορικής αδενοσίνης (ATP) και τριφωσφορικής γουανοσίνης (GTP), αντίστοιχα. Η καθαρή αντίδραση είναι, επομένως, θερμοδυναμικά ευνοϊκή, γιατί οδηγεί σε χαμηλότερη ελεύθερη ενέργεια για τα τελικά προϊόντα Μια καταβολική οδός είναι ένα εξεργονικό σύστημα που παράγει χημική ενέργεια με τη μορφή ATP, GTP, NADH, NADPH, FADH2, κ.λ.π. από πηγές που περιέχουν ενέργεια όπως υδατάνθρακες, λίπη και πρωτεΐνες. Τα τελικά προϊόντα είναι συχνά διοξείδιο του άνθρακα, νερό και αμμωνία. Σε συνδυασμό με μια ενδεργονική αντίδραση του αναβολισμού, το κύτταρο μπορεί να συνθέσει νέα μακρομόρια χρησιμοποιώντας τους αρχικούς προδρόμους της αναβολικής οδού. Ένα παράδειγμα συζευγμένης αντίδρασης είναι η φωσφορυλίωση της 6-φωσφορικής φρουκτόζης για να σχηματίσει την ενδιάμεση 1,6-διφωσφορική φρουκτόζη από το ένζυμο φωσφοφρουκτοκινάση συνοδευόμενη από την υδρόλυση του ΑΤΡ στην οδό της γλυκόλυσης. Η προκύπτουσα χημική αντίδραση εντός της μεταβολικής οδού είναι εξαιρετικά ευνοϊκή θερμοδυναμικά και ως εκ τούτου, μη αναστρέψιμη στο κύτταρο.

Fructose-6-Phosphate + ATP -> Fructose-1,6-Bisphosphate + ADP

Κυτταρική αναπνοή

Ένα βασικό σύνολο ενεργειακής παραγωγής καταβολικών οδών εμφανίζεται σε όλους τους ζωντανούς οργανισμούς σε κάποια μορφή. Αυτές οι οδοί μεταφέρουν την ενέργεια που απελευθερώνεται με διάσπαση των θρεπτικών συστατικών σε ATP και άλλα μικρά μόρια που χρησιμοποιούνται για ενέργεια (π.χ. τριφωσφορική γουανοσίνη (GTP), NADPH, FADH). Όλα τα κύτταρα μπορούν να εκτελέσουν αναερόβια αναπνοή με γλυκόλυση. Επιπλέον, οι περισσότεροι οργανισμοί μπορούν να αποδώσουν πιο αποτελεσματικά αερόβια αναπνοή μέσω του κύκλου κιτρικού οξέος και οξειδωτικής φωσφορυλίωσης. Επιπλέον, φυτά, φύκια και κυανοβακτήρια είναι σε θέση να χρησιμοποιήσουν το ηλιακό φως για να συνθέσουν αναβολικά ενώσεις από μη ζώντες ύλες με φωτοσύνθεση.

Αναβολική οδός (αναβολισμός)
Σε αντίθεση με τις καταβολικές οδούς, οι αναβολικές οδοί απαιτούν μια ενεργειακή είσοδο για την κατασκευή μακρομορίων όπως πολυπεπτίδια, νουκλεϊκά οξέα, πρωτεΐνες, πολυσακχαρίτες και λιπίδια. Η μεμονωμένη αντίδραση του αναβολισμού είναι δυσμενής σε ένα κύτταρο λόγω της θετικής ελεύθερης ενέργειας Γκιμπς (+ ΔG). Επομένως, απαιτείται εισαγωγή χημικής ενέργειας μέσω σύζευξης με εξεργονική αντίδραση. Η συζευγμένη αντίδραση της καταβολικής οδού επηρεάζει τη θερμοδυναμική της αντίδρασης μειώνοντας τη συνολική ενέργεια ενεργοποίησης μιας αναβολικής οδού και επιτρέποντας στην αντίδραση να λάβει χώρα. Διαφορετικά, μια ενδεργονική αντίδραση δεν είναι αυθόρμητη.

Η αναβολική οδός είναι βιοσυνθετική οδός, που σημαίνει ότι συνδυάζει μικρότερα μόρια για να σχηματίσει μεγαλύτερα και πιο περίπλοκα.
 Ένα παράδειγμα είναι η αντίστροφη οδός της γλυκόλυσης, αλλιώς γνωστή ως γλυκονεογένεση, η οποία εμφανίζεται στο ήπαρ και μερικές φορές στο νεφρό για να διατηρήσει τη σωστή συγκέντρωση γλυκόζης στο αίμα και να παρέχει στον εγκέφαλο και στους μυϊκούς ιστούς επαρκή ποσότητα γλυκόζης. Αν και η γλυκονεογένεση είναι παρόμοια με την αντίστροφη οδό της γλυκόλυσης, περιέχει τρία ξεχωριστά ένζυμα από τη γλυκόλυση που επιτρέπουν στην οδό να εμφανιστεί αυθόρμητα. Ένα παράδειγμα της οδού για τη γλυκονεογένεση απεικονίζεται στην εικόνα με τίτλο
"Μηχανισμός γλυκονεογένεσης".

Αμφίβολη (Amphibolic) οδός

Μία αμφίβολη οδός είναι αυτή που μπορεί να είναι είτε καταβολική είτε αναβολική με βάση τη διαθεσιμότητα ή την ανάγκη για ενέργεια.
 Το νόμισμα της ενέργειας σε ένα βιολογικό κύτταρο είναι η τριφωσφορική αδενοσίνη (ATP), η οποία αποθηκεύει την ενέργειά της στους φωσφοανυδρίτες. Η ενέργεια χρησιμοποιείται για τη διεξαγωγή της βιοσύνθεσης, τη διευκόλυνση της κίνησης και τη ρύθμιση της ενεργού μεταφοράς στο εσωτερικό του κυττάρου. Παραδείγματα αμφιβόλων οδών είναι ο κύκλος του κιτρικού οξέος και ο κύκλος του γλυοξυλικού. Αυτά τα σύνολα χημικών αντιδράσεων περιέχουν τόσο την παραγωγή ενέργειας όσο και τη χρήση οδών.
 Στα δεξιά υπάρχει μια απεικόνιση των αμφίβολων ιδιοτήτων του κύκλου TCA.

Η παράκαμψη της γλυοξυλικής οδού είναι μια εναλλακτική λύση στον  κύκλο του τρικαρβοξυλικού οξέος (TCA), διότι ανακατευθύνει την οδό του TCA για να αποτρέψει την πλήρη οξείδωση των ενώσεων άνθρακα και να διατηρήσει τις υψηλές ενεργειακές πηγές άνθρακα ως μελλοντικές πηγές ενέργειας. Αυτή η οδός εμφανίζεται μόνο σε φυτά και βακτήρια και εξαφανίζεται απουσία μορίων γλυκόζης.

Ρύθμιση

Η ροή ολόκληρης της οδού ρυθμίζεται από τα βήματα καθορισμού του ρυθμού.
 Αυτά είναι τα πιο αργά βήματα σε ένα δίκτυο αντιδράσεων. Το βήμα περιορισμού του ρυθμού συμβαίνει κοντά στην αρχή της οδού και ρυθμίζεται από αναστολή ανάδρασης, η οποία τελικά ελέγχει το συνολικό ρυθμό του μονοπατιού. Η μεταβολική οδός στο κύτταρο ρυθμίζεται από ομοιοπολικές ή μη ομοιοπολικές τροποποιήσεις. Η ομοιοπολική τροποποίηση περιλαμβάνει προσθήκη ή απομάκρυνση χημικού δεσμού, ενώ μια μη ομοιοπολική τροποποίηση (επίσης γνωστή ως αλλοστερική ρύθμιση) είναι η σύνδεση του ρυθμιστή με το ένζυμο μέσω δεσμών υδρογόνου, ηλεκτροστατικών αλληλεπιδράσεων και δυνάμεων Φαν Ντερ Βάαλς.

Ο ρυθμός κύκλου εργασιών σε μια μεταβολική οδό, γνωστός επίσης ως μεταβολική ροή, ρυθμίζεται βάσει του μοντέλου στοιχειομετρικής αντίδρασης, του ρυθμού χρησιμοποίησης των μεταβολιτών και του ρυθμού μετατόπισης των μορίων στη λιπιδική διπλοστιβάδα. Οι μέθοδοι ρύθμισης βασίζονται σε πειράματα που περιλαμβάνουν επισήμανση με άνθρακα-13, το οποίο στη συνέχεια αναλύεται με φασματοσκοπία πυρηνικού μαγνητικού συντονισμού (NMR) ή αέρια χρωματογραφία-φασματομετρία μάζας (GC-MS)- παραγόμενες συνθέσεις μάζας. Οι προαναφερθείσες τεχνικές συνθέτουν μια στατιστική ερμηνεία της κατανομής μάζας σε πρωτεϊνογόνα αμινοξέα στις καταλυτικές δραστικότητες των ενζύμων σε ένα κύτταρο.

Παραπομπές

Εξωτερικοί σύνδεσμοι
Full map of metabolic pathways
Overview Map from BRENDA
BioCyc: Metabolic network models for thousands of sequenced organisms
KEGG: Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes
Reactome, a database of reactions, pathways and biological processes
MetaCyc: A database of experimentally elucidated metabolic pathways (2,200+ pathways from more than 2,500 organisms).
MetaboMAPS: A platform for pathway sharing and data visualization on metabolic pathways
The Pathway Localization database (PathLocdb)
DAVID: Visualize genes on pathway maps 
Wikipathways: pathways for the people
ConsensusPathDB
metpath: Integrated interactive metabolic chart

Μεταβολισμός