Θεοφυλλίνη

Η θεοφυλλίνη, επίσης γνωστή ως 1,3-διμεθυλοξανθίνη, είναι φάρμακο που δρα ως αναστολέας της φωσφοδιεστεράσης και χρησιμοποιείται στη θεραπεία αναπνευστικών ασθενειών όπως η χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) και το άσθμα με διάφορες επωνυμίες. Ως μέλος της οικογένειας ξανθίνης, φέρει δομική και φαρμακολογική ομοιότητα με τη θεοβρωμίνη και την καφεΐνη, και βρίσκεται εύκολα στη φύση, ούσα παρούσα στο τσάι (Camellia sinensis) και στο κακάο (Theobroma cacao). Μικρή ποσότητα θεοφυλλίνης παράγεται κατά τη μεταβολική επεξεργασία της καφεΐνης στο ήπαρ.

Η ακεβροφυλλίνη, ένας βλεννογονικός ρυθμιστής των αεραγωγών και αντιφλεγμονώδης παράγοντας είναι προϊόν συνδυασμού αμβροξόλης και του οξικού οξέως θεοφυλλίνης 7.

Ιατρικές χρήσεις 
Οι κύριες δράσεις της θεοφυλλίνης περιλαμβάνουν:

 χαλάρωση των βρογχικών λείων μυών
 αύξηση της συσταλτικότητας και της αποτελεσματικότητας των καρδιακών μυών (θετική ινότροπη δράση)
 αύξηση του καρδιακού ρυθμού (θετική χρονοτρόπη δράση ) 
 αύξηση της αρτηριακής πίεσης
 αύξηση της νεφρικής ροής του αίματος
 αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα
 διεγερτική επίδραση του κεντρικού νευρικού συστήματος κυρίως στο μυελικό αναπνευστικό κέντρο.

Οι κύριες θεραπευτικές χρήσεις της θεοφυλλίνης στοχεύουν τις:

 χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια ( ΧΑΠ )
 άσθμα
 βρεφική άπνοια
 Αποκλείει τη δράση της αδενοσίνης, ένα ανασταλτικό νευροδιαβιβαστή που προκαλεί ύπνο, συστέλλει τους λείους μυς και χαλαρώνει τον καρδιακό μυ.

Παρενέργειες 
Η χρήση της θεοφυλλίνης περιπλέκεται από την αλληλεπίδρασή της με διάφορα φάρμακα και από το γεγονός ότι έχει στενό θεραπευτικό παράθυρο.  Η χρήση της πρέπει να παρακολουθείται με άμεση μέτρηση των επιπέδων της θεοφυλλίνης στον ορό για την αποφυγή τοξικότητας. Μπορεί επίσης να προκαλέσει ναυτία, διάρροια, αύξηση του καρδιακού ρυθμού, μη φυσιολογικούς καρδιακούς ρυθμούς και διέγερση του ΚΝΣ (πονοκεφάλους, αϋπνία, ευερεθιστότητα και ζάλη).   Επιληπτικές κρίσεις μπορούν επίσης να εμφανιστούν σε σοβαρές περιπτώσεις τοξικότητας και θεωρούνται ως νευρολογικές καταστάσεις έκτακτης ανάγκης. Η τοξικότητά της αυξάνεται από την ερυθρομυκίνη, τη σιμετιδίνη και τις φθοροκινολόνες, όπως η σιπροφλοξασίνη. Ορισμένα σκευάσματα θεοφυλλίνης με βάση τα λιπίδια μπορούν να οδηγήσουν σε τοξικά επίπεδα θεοφυλλίνης όταν λαμβάνονται με λιπαρά γεύματα, μια επίδραση που ονομάζεται απόρριψη δόσης, αλλά αυτό δεν συμβαίνει με τα περισσότερα σκευάσματα θεοφυλλίνης. Η τοξικότητα της θεοφυλλίνης μπορεί να αντιμετωπιστεί με βήτα αναστολείς. Εκτός από επιληπτικές κρίσεις, οι ταχυαρρυθμίες αποτελούν μείζονα ανησυχία. Η θεοφυλλίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με το SSRI φλουβοξαμίνη .

Φυσικές πηγές 
Η θεοφυλλίνη βρίσκεται στη φύση στους σπόρους κακάου. Ποσά έως 3,7 mg/g έχουν αναφερθεί σε φασόλια κακάο Κριόλο.

Ίχνη θεοφυλλίνης έχουν βρεθεί επίσης στο παρασκευασμένο τσάι, αν και το ζυθοποιημένο τσάι παρέχει μόνο περίπου 1 mg/l,  που είναι σημαντικά μικρότερο από μια θεραπευτική δόση.

Ίχνη θεοφυλλίνης βρίσκονται επίσης στο γκουαράνα (Paullinia cupana) και στους καρπούς του φυτού κόλα.

Φαρμακολογία

Φαρμακοδυναμική 
Όπως και άλλα παράγωγα μεθυλιωμένης ξανθίνης, η θεοφυλλίνη είναι:

 ανταγωνιστικός μη εκλεκτικός αναστολέας φωσφοδιεστεράσης, που αυξάνει την ενδοκυτταρική cAMP, ενεργοποιεί την PKA, αναστέλλει τον TNF-άλφα και αναστέλλει τη σύνθεση λευκοτριενίου και μειώνει τη φλεγμονή και την έμφυτη ανοσία 
 μη εκλεκτικός ανταγωνιστής υποδοχέα αδενοσίνης, ανταγωνιστές υποδοχείς Α1, Α2 και Α3 σχεδόν εξίσου, γεγονός που εξηγεί πολλά από τα καρδιακά αποτελέσματά του

Η θεοφυλλίνη έχει αποδειχθεί ότι αναστέλλει τη μεσολαβούμενη από TGF-βήτα μετατροπή των πνευμονικών ινοβλαστών σε μυοϊνοβλάστες στη ΧΑΠ και το άσθμα μέσω της οδού cAMP-PKA και καταστέλλει το COL1 mRNA, το οποίο κωδικοποιεί την πρωτεΐνη κολλαγόνο.

Έχει αποδειχθεί ότι η θεοφυλλίνη μπορεί να αντιστρέψει τις κλινικές παρατηρήσεις μη ευαισθησίας σε στεροειδή σε ασθενείς με ΧΑΠ και ασθματικούς που είναι ενεργοί καπνιστές (μια κατάσταση που οδηγεί σε οξειδωτικό στρες) μέσω ενός σαφώς ξεχωριστού μηχανισμού. Η θεοφυλλίνη in vitro μπορεί να αποκαταστήσει τη μειωμένη δραστικότητα της HDAC (ισακετυλαλάση ιστόνης) που προκαλείται από οξειδωτικό στρες (δηλ. σε καπνιστές), επιστρέφοντας την απόκριση των στεροειδών στο φυσιολογικό. Επιπλέον, η θεοφυλλίνη έχει αποδειχθεί ότι ενεργοποιεί άμεσα το HDAC2.  (Τα κορτικοστεροειδή απενεργοποιούν τη φλεγμονώδη απόκριση αναστέλλοντας την έκφραση φλεγμονωδών μεσολαβητών μέσω αποακετυλίωσης των ιστονών, ένα αποτέλεσμα που προκαλείται μέσω της δεσακετυλάσης-2 ιστόνης (HDAC2). Μόλις αποακετυλιωθεί, το DNA επανασυσκευάζεται έτσι ώστε οι περιοχές προαγωγής φλεγμονωδών γονιδίων να μην είναι διαθέσιμες για δέσμευση παραγόντων μεταγραφής όπως ο NF-κB που δρουν για να ενεργοποιήσουν τη φλεγμονώδη δραστηριότητα. Πρόσφατα έχει αποδειχθεί ότι το οξειδωτικό στρες που σχετίζεται με τον καπνό του τσιγάρου μπορεί να αναστέλλει τη δράση του HDAC2, εμποδίζοντας έτσι τις αντιφλεγμονώδεις επιδράσεις των κορτικοστεροειδών. )

Φαρμακοκινητική 
Όταν η θεοφυλλίνη χορηγείται ενδοφλεβίως, η βιοδιαθεσιμότητα είναι 100%.

Η θεοφυλλίνη κατανέμεται στο εξωκυτταρικό υγρό, στον πλακούντα, στο μητρικό γάλα και στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Ο όγκος κατανομής είναι 0,5 L / kg. Η δέσμευση πρωτεΐνης είναι 40%. Ο όγκος κατανομής μπορεί να αυξηθεί στα νεογνά και σε αυτούς που πάσχουν από κίρρωση ή υποσιτισμό, ενώ ο όγκος κατανομής μπορεί να μειωθεί σε εκείνους που είναι παχύσαρκοι.

Η θεοφυλλίνη μεταβολίζεται εκτεταμένα στο ήπαρ (έως και 70%). Υποβάλλεται σε Ν-απομεθυλίωση μέσω του κυτοχρώματος P450 1A2. Μεταβολίζεται με παράλληλες οδούς πρώτης τάξης και Michaelis-Menten. Ο μεταβολισμός μπορεί να γίνει κορεσμένος (μη γραμμικός), ακόμη και εντός του θεραπευτικού εύρους. Μικρές αυξήσεις δόσεων μπορεί να οδηγήσουν σε δυσανάλογα μεγάλες αυξήσεις της συγκέντρωσης στον ορό. Η μεθυλίωση σε καφεΐνη είναι επίσης σημαντική για τον πληθυσμό των βρεφών. Οι καπνιστές και τα άτομα με ηπατική δυσλειτουργία τη μεταβολίζουν διαφορετικά. Τόσο η THC όσο και η νικοτίνη έχουν αποδειχθεί ότι αυξάνουν το ρυθμό του μεταβολισμού της θεοφυλλίνης.

Η θεοφυλλίνη απεκκρίνεται αμετάβλητη στα ούρα (έως 10%). Η κάθαρση του φαρμάκου αυξάνεται σε παιδιά (ηλικίας 1 έως 12 ετών), εφήβους (12 έως 16), καπνιστές ενηλίκων, ηλικιωμένους καπνιστές, καθώς και σε κυστική ίνωση και υπερθυρεοειδισμό. Η κάθαρση του φαρμάκου μειώνεται σε αυτές τις καταστάσεις: ηλικιωμένοι, άτομα με οξεία συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, κίρρωση, υποθυρεοειδισμό και εμπύρετες ιογενείς ασθένειες.

Ο χρόνος ημιζωής αποβολής ποικίλλει: 30 ώρες για πρόωρα νεογνά, 24 ώρες για νεογνά, 3,5 ώρες για παιδιά ηλικίας 1 έως 9, 8 ώρες για ενήλικες μη καπνιστές, 5 ώρες για ενήλικες καπνιστές, 24 ώρες για άτομα με ηπατική δυσλειτουργία, 12 ώρες για άτομα με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια NYHA τάξης I-II, 24 ώρες για άτομα με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια NYHA τάξη III-IV, 12 ώρες για ηλικιωμένους.

Ιστορία 
Η θεοφυλλίνη εξήχθη για πρώτη φορά από φύλλα τσαγιού και ταυτοποιήθηκε χημικά γύρω στο 1888 από τον Γερμανό βιολόγο Άλμπρεχτ Κόσελ. Επτά χρόνια αργότερα, μια χημική σύνθεση που ξεκίνησε με 1,3-διμεθυλουρικό οξύ περιγράφηκε από τους Εμίλ Φίσερ και Λόρεντς Αχ. Η σύνθεση πουρίνης Traube, μια εναλλακτική μέθοδος για τη σύνθεση της θεοφυλλίνης, παρουσιάστηκε το 1900 από έναν άλλο Γερμανό επιστήμονα, τον Βίλεμ Τράουμπε. Η πρώτη κλινική χρήση της θεοφυλλίνης ήρθε το 1902 ως διουρητικό. Χρειάστηκαν επιπλέον 20 χρόνια έως ότου αναφέρθηκε για πρώτη φορά ως θεραπεία άσθματος. Το φάρμακο συνταγογραφήθηκε σε σιρόπι μέχρι τη δεκαετία του 1970 ως Theostat 20 και Theostat 80, και στις αρχές της δεκαετίας του 1980 σε μορφή δισκίου που ονομάζεται Quibron.

Παραπομπές 

Φάρμακα που δρουν στο αναπνευστικό σύστημα
Καρβαμίδια
Αζόλες
Πουρίνες