Μοξιφλοξασίνη

Η μοξιφλοξασίνη είναι αντιβιοτικό που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ορισμένων βακτηριακών λοιμώξεων.  Αυτό περιλαμβάνει πνευμονία, επιπεφυκίτιδα, ενδοκαρδίτιδα, φυματίωση και ιγμορίτιδα.  Χρησιμοποιείται από το στόμα, με ένεση σε φλέβα ή ως οφθαλμικές σταγόνες.

Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν διάρροια, ζάλη και πονοκέφαλο. Σοβαρές παρενέργειες μπορεί να περιλαμβάνουν αυθόρμητες ρήξεις τένοντα, βλάβη των νεύρων και επιδείνωση της μυασθένειας gravis. Η ασφάλεια χρήσης κατά την εγκυμοσύνη ή το θηλασμό είναι ασαφής. Η μοξιφλοξασίνη ανήκει στην οικογένεια φαρμάκων φθοροκινολόνης. Συνήθως οδηγεί σε βακτηριακό θάνατο εμποδίζοντας την ικανότητά τους να αντιγράφουν DNA.

Η μοξιφλοξασίνη κατοχυρώθηκε με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας το 1988 και εγκρίθηκε για χρήση στις Ηνωμένες Πολιτείες το 1999. Συμπεριλαμβάνεται στον κατάλογο βασικών φαρμάκων του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας.

Ιατρικές χρήσεις 
Η μοξιφλοξασίνη χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ορισμένων λοιμώξεων, όπως: λοιμώξεις του αναπνευστικού συστήματος, κυτταρίτιδα, άνθρακας, ενδοκοιλιακές λοιμώξεις, ενδοκαρδίτιδα, μηνιγγίτιδα και φυματίωση.

Στις Ηνωμένες Πολιτείες, η μοξιφλοξασίνη διαθέτει άδεια για τη θεραπεία της οξείας βακτηριακής ιγμορίτιδας, της οξείας βακτηριακής επιδείνωσης της χρόνιας βρογχίτιδας, της πνευμονίας που αποκτήθηκε από την κοινότητα, περίπλοκων και απλών λοιμώξεων της δομής του δέρματος και του δέρματος και περίπλοκες ενδοκοιλιακές λοιμώξεις. Στην Ευρωπαϊκή Ένωση, χορηγείται άδεια για οξείες βακτηριακές παροξύνσεις χρόνιας βρογχίτιδας, μη σοβαρή πνευμονία που λαμβάνεται από την κοινότητα και οξεία βακτηριακή ιγμορίτιδα. Με βάση έρευνά της σχετικά με αναφορές σπάνιων αλλά σοβαρών περιπτώσεων ηπατικής τοξικότητας και δερματικών αντιδράσεων, ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων συνέστησε το 2008 ότι η χρήση της μοξιφλοξασίνης από το στόμα (αλλά όχι η ενδοφλέβια) περιορίζεται σε λοιμώξεις στις οποίες άλλοι αντιβακτηριακοί παράγοντες δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν ή έχουν αποτύχει. Στις ΗΠΑ, η έγκριση κυκλοφορίας δεν περιέχει αυτούς τους περιορισμούς, αν και η ετικέτα περιέχει εμφανείς προειδοποιήσεις σχετικά με δερματικές αντιδράσεις.

Η αρχική έγκριση από τη FDA (Δεκέμβριος 1999) περιελάμβανε αυτές τις ενδείξεις:

 Οξεία επιδείνωση της χρόνιας βρογχίτιδας
 Οξεία βακτηριακή ιγμορίτιδα
 Πνευμονία της κοινότητας

Πρόσθετες ενδείξεις εγκεκριμένες από το FDA είναι:

 Απρίλιος 2001: Μη επιπλεγμένες λοιμώξεις του δέρματος και των δομών του δέρματος
 Μάιος 2004: Πνευμονία κοινότητας που προκλήθηκε από ανθεκτικό σε πολλαπλά φάρμακα Streptococcus pneumoniae
 Ιούνιος 2005: Περίπλοκες λοιμώξεις του δέρματος και των δομών του δέρματος
 Νοέμβριος 2005: Επιπλεγμένες ενδοκοιλιακές λοιμώξεις

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων ενημέρωσε ότι για την πνευμονία, την οξεία βακτηριακή ιγμορίτιδα και τις οξείες παροξύνσεις της ΧΑΠ, θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο όταν άλλα αντιβιοτικά είναι ακατάλληλα.

Δεν έχουν εγκριθεί χρήσεις στον παιδιατρικό πληθυσμό για από του στόματος και ενδοφλέβια μοξιφλοξασίνη. Ένας σημαντικός αριθμός φαρμάκων που βρέθηκαν σε αυτήν την κατηγορία, συμπεριλαμβανομένης της μοξιφλοξασίνης, δεν διαθέτει άδεια από το FDA για χρήση σε παιδιά λόγω του κινδύνου μόνιμου τραυματισμού στο μυοσκελετικό σύστημα.

Η μοξιφλοξασίνη έχει εγκριθεί για τη θεραπεία λοιμώξεων του επιπεφυκότα που προκαλούνται από ευαίσθητα βακτήρια.

Παρενέργειες 
Σπάνιες αλλά σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που μπορεί να προκύψουν ως αποτέλεσμα της θεραπείας με μοξιφλοξασίνη περιλαμβάνουν μη αναστρέψιμη περιφερική νευροπάθεια, αυθόρμητη ρήξη τένοντα και τενοντίτιδα, ηπατίτιδα, ψυχιατρικές επιδράσεις (ψευδαισθήσεις, κατάθλιψη), torsades de pointes, σύνδρομο Stevens-Johnson και κολίτιδα από Clostridium difficile, και αντιδράσεις φωτοευαισθησίας / φωτοτοξικότητας.

Αρκετές αναφορές δείχνουν ότι η χρήση μοξιφλοξασίνης μπορεί να οδηγήσει σε ραγοειδίτιδα.

Εγκυμοσύνη και θηλασμός 
Η έκθεση του αναπτυσσόμενου εμβρύου σε κινολόνες, συμπεριλαμβανομένης της λεβοφλοξασίνης, κατά το πρώτο τρίμηνο δεν σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο θνησιγένειας, πρόωρων γεννήσεων, γενετικών ανωμαλιών ή χαμηλού βάρους γέννησης. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σχετικά με την εμφάνιση της μοξιφλοξασίνης στο μητρικό γάλα. Μελέτες σε ζώα διαπίστωσαν ότι η μοξιφλοξασίνη εμφανίζεται σε σημαντική συγκέντρωση στο μητρικό γάλα. Οι αποφάσεις σχετικά με το εάν θα συνεχιστεί η θεραπεία κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή κατά τη διάρκεια του θηλασμού θα πρέπει να λαμβάνουν υπόψη τον πιθανό κίνδυνο βλάβης στο έμβρυο ή το παιδί, καθώς και τη σημασία του φαρμάκου για την ευημερία της μητέρας.

Αντενδείξεις 
Μόνο δύο αντενδείξεις αναφέρονται στο ένθετο του πακέτου 2008:

 " Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ): Αν και δεν παρατηρείται με μοξιφλοξασίνη σε προκλινικές και κλινικές δοκιμές, η ταυτόχρονη χορήγηση ενός μη στεροειδούς αντιφλεγμονώδους φαρμάκου με φθοροκινολόνη μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους διέγερσης και σπασμών του ΚΝΣ."
 "Η μοξιφλοξασίνη αντενδείκνυται σε άτομα με ιστορικό υπερευαισθησίας στη μοξιφλοξασίνη, σε οποιοδήποτε μέλος της κατηγορίας κινολόνης αντιμικροβιακών παραγόντων ή σε οποιοδήποτε από τα συστατικά του προϊόντος." 

Αν και δεν αναφέρεται ως τέτοιο στο ένθετο της συσκευασίας, η ζιπρασιδόνη θεωρείται επίσης αντενδείκνυται, καθώς μπορεί να έχει τη δυνατότητα παράτασης του διαστήματος QT. Η μοξιφλοξασίνη θα πρέπει επίσης να αποφεύγεται σε ασθενείς με μη διορθωμένη υποκαλιαιμία ή ταυτόχρονη χορήγηση άλλων φαρμάκων που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT (αντιψυχωσικά και τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά).

Η μοξιφλοξασίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που πάσχουν από διαβήτη, καθώς η ρύθμιση της γλυκόζης μπορεί να τροποποιηθεί σημαντικά.

Αλληλεπιδράσεις 
Η μοξιφλοξασίνη δεν πιστεύεται ότι σχετίζεται με κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις φαρμάκων λόγω αναστολής ή διέγερσης του ηπατικού μεταβολισμού. Επομένως, δεν πρέπει, ως επί το πλείστον, να απαιτεί ειδική κλινική ή εργαστηριακή παρακολούθηση για να διασφαλιστεί η ασφάλειά του. Η μοξιφλοξασίνη έχει πιθανότητα σοβαρής αλληλεπίδρασης με τα ΜΣΑΦ. 

Ο συνδυασμός κορτικοστεροειδών και μοξιφλοξασίνης έχει αυξημένες πιθανότητες να οδηγήσει σε τενοντίτιδα και αναπηρία.

Τα αντιόξινα που περιέχουν ιόντα αλουμινίου ή μαγνησίου αναστέλλουν την απορρόφηση της μοξιφλοξασίνης. Φάρμακα που παρατείνουν το διάστημα QT (π.χ. πιμοζίδη ) μπορεί να έχουν πρόσθετη επίδραση στην παράταση του QT και να οδηγήσουν σε αυξημένο κίνδυνο κοιλιακών αρρυθμιών. Ο σταθμισμένος χρόνος προθρομβίνης μπορεί να αυξηθεί ή να μειωθεί σε ασθενείς που έλαβαν βαρφαρίνη.

Φαρμακολογία

Μηχανισμός δράσης 
Η μοξιφλοξασίνη είναι αντιβιοτικό ευρέος φάσματος που είναι δραστικό έναντι τόσο των θετικών κατά Gram όσο και των αρνητικών κατά Gram βακτηρίων. Λειτουργεί αναστέλλοντας ένζυμα γυράση DNA, τοποϊσομεράση τύπου II και τοποϊσομεράση IV, απαραίτητα για τον διαχωρισμό του βακτηριακού DNA, αναστέλλοντας έτσι την αντιγραφή των κυττάρων.

Φαρμακοκινητική 
Περίπου το 52% της από του στόματος ή ενδοφλέβιας δόσης μοξιφλοξασίνης μεταβολίζεται μέσω σύζευξης γλυκουρονίδης και θειικού άλατος. Το σύστημα κυτοχρώματος P450 δεν εμπλέκεται στον μεταβολισμό της μοξιφλοξασίνης και δεν επηρεάζεται από τη μοξιφλοξασίνη. Το η συζευμένη με θειικό μοξιφλοξασίνη (Μ1) αντιπροσωπεύει περίπου το 38% της δόσης και αποβάλλεται κυρίως στα κόπρανα. Περίπου το 14% της από του στόματος ή ενδοφλέβιας δόσης μετατρέπεται σε σύμπλοκα γλυκουρονίδης (Μ2), τα οποία απεκκρίνονται αποκλειστικά στα ούρα. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα του Μ2 είναι περίπου 40% εκείνες του μητρικού φαρμάκου, ενώ οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα του Μ1 είναι, γενικά, μικρότερες από 10% εκείνες της μοξιφλοξασίνης.

Μελέτες in vitro με ένζυμα κυτοχρώματος (CYP) P450 δείχνουν ότι η μοξιφλοξασίνη δεν αναστέλλει τα 80 CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ή CYP1A2, υποδηλώνοντας ότι η μοξιφλοξασίνη είναι απίθανο να μεταβάλει αυτά τα ένζυμα των φαρμακοκινητικών φαρμάκων. 

Η φαρμακοκινητική της μοξιφλοξασίνης σε παιδιατρικούς ασθενείς δεν έχει μελετηθεί.

Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής της μοξιφλοξασίνης είναι 11,5 έως 15,6 ώρες (εφάπαξ δόση, από του στόματος). Περίπου το 45% της στοματικής ή ενδοφλέβιας δόσης μοξιφλοξασίνης απεκκρίνεται ως αμετάβλητο φάρμακο (περίπου 20% στα ούρα και 25% στα κόπρανα). Συνολικά 96 ± 4% της από του στόματος δόσης απεκκρίνεται είτε ως αμετάβλητο φάρμακο είτε ως γνωστοί μεταβολίτες. Η μέση (± SD) φαινόμενη συνολική κάθαρση σώματος και η νεφρική κάθαρση είναι 12 ± 2 L / h και 2,6 ± 0,5 L / h, αντίστοιχα.  Η διείσδυση της μοξιφλοξασίνης στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό είναι 70% έως 80% σε ασθενείς με μηνιγγίτιδα.

Ιστορία 
Η μοξιφλοξασίνη για πρώτη φορά κατοχυρώθηκε με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας (δίπλωμα ευρεσιτεχνίας Ηνωμένων Πολιτειών) το 1991 από την Bayer AG και πάλι το 1997. Στη συνέχεια, το Avelox εγκρίθηκε από την Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) για χρήση στις Ηνωμένες Πολιτείες το 1999 για τη θεραπεία συγκεκριμένων βακτηριακών λοιμώξεων. Κατατασσόμενο στην 140η θέση με τα κορυφαία 200 συνταγογραφούμενα φάρμακα στις Ηνωμένες Πολιτείες για το 2007, το Avelox είχε πωλήσεις ύψους 697,3 εκατομμυρίων δολαρίων παγκοσμίως.

Παραπομπές 

Βασικά Φάρμακα του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας
Φαινυλαιθέρες
Αντιβιοτικά
Κινολίνες
Οργανικές ενώσεις φθορίου
Κυκλοπροπάνια