Χοληκαλσιφερόλη

Η χοληκαλσιφερόλη, επίσης γνωστή ως βιταμίνη D3, είναι ένας τύπος βιταμίνης D που παράγεται από το δέρμα όταν εκτίθεται σε ηλιακό φως. Βρίσκεται επίσης σε ορισμένα τρόφιμα και μπορεί να ληφθεί ως συμπλήρωμα διατροφής. Χρησιμοποιείται για τη θεραπεία και την πρόληψη της ανεπάρκειας βιταμίνης D και των σχετικών ασθενειών, συμπεριλαμβανομένης της ραχίτιδας. Χρησιμοποιείται επίσης στην οικογενή υποφωσφαταιμία, τον υποπαραθυρεοειδισμό που προκαλεί χαμηλό ασβέστιο αίματος και σύνδρομο Φανκόνι. Τα συμπληρώματα βιταμίνης D ενδέχεται να μην είναι αποτελεσματικά σε άτομα με σοβαρή νεφρική νόσο. Συνήθως λαμβάνεται από το στόμα.
Οι υπερβολικές δόσεις στον άνθρωπο μπορούν να οδηγήσουν σε έμετο, δυσκοιλιότητα, αδυναμία και σύγχυση. Άλλοι κίνδυνοι περιλαμβάνουν πέτρες στα νεφρά. Δόσεις μεγαλύτερες από 40.000 IU (1.000 μg) ανά ημέρα απαιτούνται γενικά πριν εμφανιστεί υψηλό ασβέστιο αίματος Οι φυσιολογικές δόσεις, 800-2000 IU ανά ημέρα, είναι ασφαλείς κατά την εγκυμοσύνη.
Η χοληκαλσιφερόλη παράγεται στο δέρμα μετά από έκθεση στην υπεριώδη ακτινοβολία B (UVB). Μετατρέπεται στο ήπαρ σε καλσιφεδιόλη (25-υδροξυβιταμίνη D) η οποία στη συνέχεια μετατρέπεται στο νεφρό σε καλσιτριόλη (1,25-διυδροξυβιταμίνη D).  Μία από τις ενέργειές της είναι να αυξήσει την πρόσληψη ασβεστίου από το έντερο. Βρίσκεται σε τρόφιμα όπως μερικά ψάρια, συκώτι μοσχαρίσιο, αυγά και τυρί. Ορισμένα τρόφιμα όπως το γάλα, ο χυμός φρούτων, το γιαούρτι και η μαργαρίνη μπορεί επίσης να έχουν συμπληρωθεί με χοληκαλσιφερόλη σε ορισμένες χώρες, συμπεριλαμβανομένων των Ηνωμένων Πολιτειών. 
Η χοληκαλσιφερόλη περιγράφηκε για πρώτη φορά το 1936. Συμπεριλαμβάνεται στον κατάλογο των βασικών φαρμάκων του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας. Η χοληκαλσιφερόλη διατίθεται ως γενόσημο φάρμακο και χωρίς συνταγή. Η χοληκαλσιφερόλη χρησιμοποιείται επίσης σε πολύ υψηλότερες δόσεις για να σκοτώσει τα τρωκτικά.

Ιατρικές χρήσεις 
Η χοληκαλσιφερόλη είναι μια μορφή βιταμίνης D η οποία συντίθεται φυσικά στο δέρμα και λειτουργεί ως προ-ορμόνη, που μετατρέπεται σε καλσιτριόλη. Αυτό είναι σημαντικό για τη διατήρηση των επιπέδων ασβεστίου και την προώθηση της υγείας και της ανάπτυξης των οστών. Ως φάρμακο, η χοληκαλσιφερόλη μπορεί να λαμβάνεται ως συμπλήρωμα διατροφής για την πρόληψη ή τη θεραπεία της ανεπάρκειας βιταμίνης D. Ένα γραμμάριο είναι 40.000.000 (40x10 6) IU, ισοδύναμα 1 IU είναι 0,025 μg. Οι τιμές αναφοράς διατροφικής πρόσληψης για τη βιταμίνη D (χοληκαλσιφερόλη ή / και εργοκαλσιφερόλη) έχουν καθοριστεί και οι συστάσεις διαφέρουν ανάλογα με τη χώρα:

 Στις ΗΠΑ: 15 µg / d (600 IU ανά ημέρα) για όλα τα άτομα (άνδρες, γυναίκες, έγκυες / θηλάζουσες γυναίκες) μεταξύ των ηλικιών 1 και 70 ετών, συμπεριλαμβανομένων. Για όλα τα άτομα άνω των 70 ετών, 20 Συνιστάται µg / d (800 IU ανά ημέρα). 
 Στην ΕΕ: 20 µg / d (800 IU ανά ημέρα)
 Στη Γαλλία: 25 µg / d (1000 IU ανά ημέρα)

Το Ινστιτούτο Ιατρικής το 2010 συνέστησε μέγιστη πρόσληψη βιταμίνης D 4.000 IU / ημέρα, διαπιστώνοντας ότι η δόση για το χαμηλότερο επίπεδο ανεπιθύμητων ενεργειών που παρατηρήθηκε είναι 40.000 IU ημερησίως για τουλάχιστον 12 εβδομάδες  και ότι υπήρχε μία μόνο περίπτωση τοξικότητας άνω των 10.000 IU μετά από περισσότερα από 7 χρόνια ημερήσιας πρόσληψης. Αυτή η περίπτωση τοξικότητας συνέβη σε περιστάσεις που οδήγησαν άλλους ερευνητές να το αμφισβητήσουν ως αξιόπιστη περίπτωση που πρέπει να ληφθεί υπόψη κατά την υποβολή συστάσεων για τη λήψη βιταμίνης D. Οι ασθενείς με σοβαρή ανεπάρκεια βιταμίνης D θα χρειαστούν θεραπεία με δόση φόρτησης. Το μέγεθός της μπορεί να υπολογιστεί με βάση το πραγματικό επίπεδο 25-υδροξυ-βιταμίνης D στον ορό και το σωματικό βάρος.

Υπάρχουν αντικρουόμενες αναφορές σχετικά με τη σχετική αποτελεσματικότητα χοληκαλσιφερόλης (D3) έναντι εργοκαλσιφερόλης (D2), με μερικές μελέτες να υποδεικνύουν λιγότερη αποτελεσματικότητα για την D2, και άλλες να δείχνουν καμία διαφορά. Υπάρχουν διαφορές στην απορρόφηση, τη δέσμευση και την απενεργοποίηση των δύο μορφών, με στοιχεία που συνήθως ευνοούν τη χοληκαλσιφερόλη στην αύξηση των επιπέδων στο αίμα, αν και απαιτείται περισσότερη έρευνα.
Μια πολύ λιγότερο συχνή χρήση της θεραπείας χοληκαλσιφερόλης σε ραχίτιδα χρησιμοποιεί μία μόνο μεγάλη δόση. Η θεραπεία χορηγείται είτε από το στόμα είτε με ενδομυϊκή ένεση 300.000 IU (7.500 µg) έως 500.000 IU (12.500 µg = 12,5 mg), σε εφάπαξ δόση, ή μερικές φορές σε δύο έως τέσσερις διαιρεμένες δόσεις. Υπάρχουν ανησυχίες για την ασφάλεια τόσο μεγάλων δόσεων.

Μια μετα-ανάλυση του 2007 κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η ημερήσια πρόσληψη 1000 έως 2000 IU ανά ημέρα βιταμίνης D3 θα μπορούσε να μειώσει τη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου του παχέος εντέρου με ελάχιστο κίνδυνο. Επίσης, μια μελέτη του 2008 που δημοσιεύθηκε στο Cancer Research έδειξε ότι η προσθήκη βιταμίνης D3 (μαζί με ασβέστιο) στη διατροφή ορισμένων ποντικών που έλαβαν ένα σχήμα παρόμοιο σε θρεπτικό περιεχόμενο με μια νέα δυτική δίαιτα με 1000 IU χοληκαλσιφερόλη ανά ημέρα εμπόδισε την ανάπτυξη καρκίνου του παχέος εντέρου. Στους ανθρώπους, με 400 IU ημερησίως, δεν υπήρχε επίδραση των συμπληρωμάτων χοληκαλσιφερόλης στον κίνδυνο καρκίνου του παχέος εντέρου.

Τα συμπληρώματα δεν συνιστώνται για την πρόληψη του καρκίνου, καθώς οποιαδήποτε επίδραση της χοληκαλσιφερόλης είναι πολύ μικρή. Αν και υπάρχουν συσχετισμοί μεταξύ των χαμηλών επιπέδων χοληκαλσιφερόλης στον ορό του αίματος και των υψηλότερων ποσοστών διαφόρων καρκίνων, της σκλήρυνσης κατά πλάκας, της φυματίωσης, των καρδιακών παθήσεων και του διαβήτη, η συναίνεση είναι ότι η συμπλήρωση των επιπέδων δεν είναι ευεργετική. Πιστεύεται ότι η φυματίωση μπορεί να οδηγήσει σε χαμηλότερα επίπεδα. Ωστόσο, δεν είναι απολύτως σαφές πώς σχετίζονται τα δύο.

Βιοχημεία 
Η χοληκαλσιφερόλη είναι μία από τις πέντε μορφές βιταμίνης D.  Η χοληκαλσιφερόλη είναι ένα στεροειδές, δηλαδή ένα στεροειδές μόριο με έναν δακτύλιο ανοιχτό.
Η χοληκαλσιφερόλη από μόνη της είναι ανενεργή. Μετατρέπεται στη δραστική του μορφή με δύο υδροξυλιώσεις : η πρώτη στο ήπαρ, από το CYP2R1 ή το CYP27A1, για να σχηματίσει 25-υδροξυχοληκαλσιφερόλη ( καλσιφεδιόλη, 25-ΟΗ βιταμίνη D3 ). Η δεύτερη υδροξυλίωση λαμβάνει χώρα κυρίως στο νεφρό μέσω της δράσης της CYP27B1 για τη μετατροπή της 25-ΟΗ βιταμίνης D3 σε 1,25-διϋδροξυχοληκαλσιφερόλη ( καλσιτριόλη, 1,25-(ΟΗ)2 βιταμίνης D3). Όλοι αυτοί οι μεταβολίτες συνδέονται στο αίμα με την πρωτεΐνη που δεσμεύει τη βιταμίνη D. Η δράση της καλσιτριόλης προκαλείται από τον υποδοχέα βιταμίνης D, έναν πυρηνικό υποδοχέα που ρυθμίζει τη σύνθεση εκατοντάδων πρωτεϊνών και υπάρχει σε σχεδόν κάθε κύτταρο του σώματος.

Βιοσύνθεση 
Η 7-δεϋδροχολστερόλη είναι ο πρόδρομος της χοληκαλσιφερόλης. Μέσα στην επιδερμική στιβάδα του δέρματος, η 7-δεϋδροχολστερόλη υφίσταται ηλεκτροκυκλική αντίδραση ως αποτέλεσμα του φωτός UVB σε μήκη κύματος μεταξύ 290 και 315 nm, με τη μέγιστη σύνθεση να παρατηρείται μεταξύ 295 και 300 nm. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα το άνοιγμα του του Β-δακτυλίου της πρόδρομης ουσίας μέσω μιας συστολικής οδού που κάνει την προβιταμίνη D3 (προ-χοληκαλσιφερόλη). Σε μια διαδικασία η οποία είναι ανεξάρτητη από υπεριώδες φως, η προ-χολοκαλσιφερόλη συνέχεια υφίσταται α [1,7]  αναδιάταξη και εκεί τελικά ισομερίζεται σε μορφή βιταμίνης D3.
Τα ενεργά μήκη κύματος UVB υπάρχουν στο φως του ήλιου και επαρκείς ποσότητες χοληκαλσιφερόλης μπορούν να παραχθούν με μέτρια έκθεση του δέρματος, ανάλογα με την δύναμη του ήλιου. Η ώρα της ημέρας, η σεζόν και το υψόμετρο επηρεάζουν τη δύναμη του ήλιου και η ρύπανση, η νεφοκάλυψη ή το γυαλί μειώνουν όλα την έκθεση UVB. Η έκθεση του προσώπου, των χεριών και των ποδιών, κατά μέσο όρο 5-30 λεπτά δύο φορές την εβδομάδα, μπορεί να είναι αρκετή, αλλά όσο πιο σκούρο είναι το δέρμα και όσο πιο ασθενές είναι το ηλιακό φως, τόσο περισσότερα λεπτά έκθεσης χρειάζονται. Η υπερβολική δόση βιταμίνης D είναι αδύνατη από την έκθεση στην υπεριώδη ακτινοβολία. Το δέρμα φτάνει σε ισορροπία όπου η βιταμίνη αποικοδομείται τόσο γρήγορα όσο δημιουργείται.
Η χοληκαλσιφερόλη μπορεί να παραχθεί στο δέρμα από το φως που εκπέμπεται από τις λάμπες UV σε σολάριουμ, τα οποία παράγουν υπεριώδη κυρίως στο φάσμα UVA, αλλά συνήθως παράγουν 4% έως 10% των συνολικών εκπομπών UV ως UVB. Τα επίπεδα στο αίμα είναι υψηλότερα με συχνή χρήση σολάριουμ.
Τα τρία βήματα στη σύνθεση και την ενεργοποίηση της βιταμίνης D3 ρυθμίζονται ως εξής:

 Η χοληκαλσιφερόλη συντίθεται στο δέρμα από 7-δεϋδροχολστερόλη υπό τη δράση του υπεριώδους φωτός Β (UVB). Φτάνει σε ισορροπία μετά από αρκετά λεπτά, ανάλογα με την ένταση της UVB στο φως του Ήλιου - που καθορίζεται από το γεωγραφικό πλάτος, την εποχή, τη νεφοκάλυψη και το υψόμετρο - και την ηλικία και το βαθμό χρωματισμού του δέρματος.
 Η υδροξυλίωση στο ενδοπλασματικό δίκτυο των ηπατοκυττάρων της χοληκαλσιφερόλης προς καλσιφεδιόλη (25-υδροξυχοληκαλσιφερόλη) από την 25-υδροξυλάση ρυθμίζεται χαλαρά, αν όχι καθόλου, και τα επίπεδα στο αίμα αυτού του μορίου αντικατοπτρίζουν σε μεγάλο βαθμό την ποσότητα χοληκαλσιφερόλης που παράγεται στο δέρμα σε συνδυασμό με οποιαδήποτε βιταμίνη D2 ή D3 προσλήφθηκε με κατάποση.
 Η υδροξυλίωση στα νεφρά της καλσιφεδιόλης προς καλσιτριόλη από την 1-άλφα-υδροξυλάση ρυθμίζεται στενά: διεγείρεται από την παραθορμόνη και χρησιμεύει ως το κύριο σημείο ελέγχου στην παραγωγή της δραστικής κυκλοφορούσας ορμόνης καλσιτριόλης (1,25-διυδροξυβιταμίνη D3 ).

Παραπομπές 

Βασικά Φάρμακα του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας
Βιταμίνες
Συμπληρώματα διατροφής
Στεροειδή