Ρεμντεσιβίρη

Η ρεμντεσιβίρη που πωλείται με την επωνυμία Veklury,  είναι ένα αντιικό φάρμακο ευρέως φάσματος που αναπτύχθηκε από τη βιοφαρμακευτική εταιρεία Gilead Sciences. Χορηγείται με ένεση σε φλέβα. Η ρεμντεσιβίρη δοκιμάζεται ως θεραπεία για τον κορωναϊό και έχει εγκριθεί για επείγουσα χρήση στις ΗΠΑ, την Ινδία, Σιγκαπούρη, και έχει εγκριθεί για χρήση στην Ιαπωνία, την Ευρωπαϊκή Ένωση και την Αυστραλία για άτομα με σοβαρά συμπτώματα του.  Έλαβε επίσης έγκριση στο Ηνωμένο Βασίλειο τον Μάιο του 2020 ·  ωστόσο με περιορισμένη προσφορά. Μπορεί να μειώσει το χρόνο ανάρρωσης από τη μόλυνση, όμως ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας συνιστά να μη χρησιμοποιείται καθότι δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία για την αποτελεσματικότητά του.

Η πιο συχνή παρενέργεια σε υγιείς εθελοντές είναι τα αυξημένα επίπεδα ηπατικών ενζύμων στο αίμα (ένα σημάδι ηπατικών προβλημάτων). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες σε άτομα με COVID ‑ 19 είναι ναυτία. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να περιλαμβάνουν φλεγμονή του ήπατος και αντίδραση που σχετίζεται με την έγχυση με ναυτία, χαμηλή αρτηριακή πίεση και εφίδρωση. Είναι ένα προφάρμακο που προορίζεται να επιτρέψει την ενδοκυτταρική απελευθέρωση μονοφωσφορικού GS-441524 και επακόλουθη βιομετατροπή σε τριφωσφορικό GS-441524, ένα ανάλογο ριβονουκλεοτιδίου που αναστέλλει την RNA πολυμεράση του ιού.

Παλαιότερες μελέτες διαπίστωσαν αντιιική δράση έναντι αρκετών ιών RNA, συμπεριλαμβανομένου των κοροναϊών του SARS και MERS, αλλά δεν έχει εγκριθεί για κάποια ένδειξη. Η ρεμντεσιβίρη αναπτύχθηκε αρχικά για τη θεραπεία της ηπατίτιδας C και στη συνέχεια δοκιμάστηκε κατά της νόσου του ιού Έμπολα και της νόσου του ιού Μάρμπουργκ, αλλά ήταν αναποτελεσματική για όλες αυτές τις ιογενείς λοιμώξεις.

Φαρμακολογία

Δραστηριοποίηση 

Η ρεμντεσιβίρη είναι ένα προτίδιο (Προφάρμακο ενός νουκλεοΤίδιου). Είναι ικανή να διαχέεται σε κύτταρα όπου μετατρέπεται σε μονοφωσφορικό GS-441524 μέσω της δράσης εστερασών (CES1 και CTSA) και μιας φωσφοαμιδάσης (HINT1). Αυτό με τη σειρά του φωσφορυλιώνεται περαιτέρω στον ενεργό του τριφωσφορικό μεταβολίτη από νουκλεοσιδικές-φωσφορικές κινάσες. Αυτή η οδός βιοενεργοποίησης προορίζεται να συμβεί ενδοκυτταρικά, αλλά μια σημαντική ποσότητα ρεμντεσιβίρης υδρολύεται πρόωρα στο πλάσμα, με το GS-441524 να είναι ο κύριος μεταβολίτης στο πλάσμα και ο μόνος μεταβολίτης που απομένει δύο ώρες μετά τη χορήγηση.

Μηχανισμός δράσης 
Ως ανάλογο νουκλεοτίδιο της τριφωσφορικής αδενοσίνης (GS-443 902), ο ενεργός μεταβολίτης της ρεμντεσιβίρης παρεμβαίνει στη δράση της ιικού RNA-εξαρτώμενη RNA πολυμεράσης και αποφεύγει την μετατροπή από την ιική εξοριβονουκλεάση (εξόνιο), προκαλώντας μια μείωση στην παραγωγή ιικού RNA. Σε ορισμένους ιούς, όπως ο αναπνευστικός συγκυτιακός ιός, προκαλεί την παύση των εξαρτώμενων από RNA πολυμεράσης RNA, αλλά το κυρίαρχο αποτέλεσμα του (όπως στον Ebola) είναι να προκαλέσει έναν μη αναστρέψιμο τερματισμό της αλυσίδας. Σε αντίθεση με πολλούς άλλους τερματιστές αλυσίδων, αυτό δεν μεσολαβείται αποτρέποντας την προσθήκη του αμέσως επόμενου νουκλεοτιδίου, αλλά αντ 'αυτού καθυστερεί, συμβαίνει αφού έχουν προστεθεί πέντε επιπλέον βάσεις στην αναπτυσσόμενη αλυσίδα RNA. Για την εξαρτώμενη από RNA πολυμεράση RNA των MERS-CoV, SARS-CoV-1 και SARS-CoV-2 η διακοπή της σύνθεσης RNA συμβαίνει μετά την ενσωμάτωση τριών επιπλέον νουκλεοτιδίων.  Ως εκ τούτου, η ρεμντεσιβίρη ταξινομείται ως αντιιικός παράγοντας άμεσης δράσης που λειτουργεί ως καθυστερημένος τερματιστής της αλυσίδας.

Φαρμακοκινητική 
Σε πρωτεύοντα πλην του ανθρώπου, ο χρόνος ημιζωής του προφαρμάκου στο πλάσμα είναι 20 λεπτά, με τον κύριο μεταβολίτη να είναι ο νουκλεοζίτης, GS-441524. Δύο ώρες μετά την ένεση, ο κύριος μεταβολίτης GS-441524 βρίσκεται σε συγκεντρώσεις μικρομορίων, ενώ η άθικτη ρεμντεσιβίρη δεν είναι πλέον ανιχνεύσιμη. Λόγω αυτής της ταχείας εξωκυτταρικής μετατροπής στη νουκλεοσίδη GS-441524, ορισμένοι ερευνητές αμφισβήτησαν εάν το δραστικό τριφωσφορικό νουκλεοτίδιο προέρχεται πραγματικά από την απομάκρυνση του φαρμάκου ρεμντεσιβίρη ή αν συμβαίνει με φωσφορυλίωση του GS-441524 και εάν η άμεση χορήγηση του GS-441524 θα αποτελούν φθηνότερο και ευκολότερο να χορηγηθεί φάρμακο COVID-19 σε σύγκριση με τη ρεμντεσιβίρη. Η ενεργοποιημένη μορφή τριφωσφορικού νουκλεοτιδίου διατηρεί τα ενδοκυτταρικά επίπεδά της στα μονοπύρηνα κύτταρα στο περιφερικό αίμα και πιθανώς και σε άλλα κύτταρα.

Αλληλεπιδράσεις 
Η ρεμντεσιβίρη μεταβολίζεται τουλάχιστον μερικώς από τα ένζυμα CyP2C8, CYP2D6 και CYP3A4 του κυτοχρώματος P450. Οι συγκεντρώσεις ρεμντεσιβίρης στο πλάσμα του αίματος αναμένεται να μειωθούν εάν χορηγούνται μαζί με επαγωγείς του κυτοχρώματος P450 όπως ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη, πριμιδόνη και βαλσαμόχορτο.

Στις 15 Ιουνίου 2020, η FDA ενημέρωσε τα ενημερωτικά δελτία για την άδεια χρήσης επείγουσας ανάγκης ρεμντεσιβίρης για να προειδοποιήσει ότι η χρήση χλωροκίνης ή υδροξυχλωροκίνης με ρεμντεσιβίρη ενδέχεται να μειώσει την αντιική δράση της ρεμντεσιβίρης. Δεν συνιστάται συγχορήγηση ρεμντεσιβίρης και φωσφορικής χλωροκίνης ή θειικής υδροξυχλωροκίνης με βάση δεδομένα in vitro που καταδεικνύουν ανταγωνιστική επίδραση της χλωροκίνης στην ενδοκυτταρική μεταβολική ενεργοποίηση και την αντιική δράση της ρεμντεσιβίρης.

Έρευνα 
Η ρεμντεσιβίρη δημιουργήθηκε αρχικά από την Gilead Sciences το 2009, στο πλαίσιο του εταιρικού προγράμματος έρευνας και ανάπτυξης θεραπειών για την ηπατίτιδα C. Δεν λειτούργησε κατά της ηπατίτιδας C όπως αναμενόταν,  αλλά στη συνέχεια επαναχρησιμοποιήθηκε και μελετήθηκε ως πιθανή θεραπεία για τη νόσο του ιού Έμπολα και τις λοιμώξεις από τον ιό Μάρμπουργκ. Σύμφωνα με το τσεχικό πρακτορείο ειδήσεων, αυτή η νέα γραμμή έρευνας πραγματοποιήθηκε υπό την καθοδήγηση του επιστήμονα Τομάς Τσιχλάρ. Μια συνεργασία των ερευνητών από το Κέντρο Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων (CDC) και της Gilead Sciences ανακάλυψε ότι η ρεμντεσιβίρη είχε αντι-ιική δράση in vitro έναντι πολλαπλών φιλοϊών, πνευμονοϊοών, παραμυξοϊών και κοροναϊών.

Η προκλινική και κλινική έρευνα και ανάπτυξη πραγματοποιήθηκε σε συνεργασία της Gilead Sciences και διαφόρων κυβερνητικών υπηρεσιών και ακαδημαϊκών ιδρυμάτων των ΗΠΑ.

Στα μέσα της δεκαετίας του 2010, η δικηγορική εταιρεία Mintz Levin διέταξε διάφορες αιτήσεις διπλωμάτων ευρεσιτεχνίας για τη ρεμντεσιβίρη εκ μέρους της Gilead Sciences ενώπιον του Γραφείου Διπλωμάτων Ευρεσιτεχνίας και Εμπορικών Σημάτων των Ηνωμένων Πολιτειών (USPTO). Το USPTO χορήγησε δύο διπλώματα ευρεσιτεχνίας για τη ρεμντεσιβίρη στις Gilead Sciences στις 9 Απριλίου 2019: ένα για τους φιλοϊούς και ένα που κάλυπτε τόσο τους αρεναϊούς όσο και τους κοροναϊούς.

Έμπολα 
Τον Οκτώβριο του 2015, το Ινστιτούτο Μολυσματικών Νοσημάτων του Ιατρικού Ερευνητικού Στρατού των ΗΠΑ (USAMRIID) ανακοίνωσε προκλινικά αποτελέσματα ότι η ρεμντεσιβίρη είχε εμποδίσει τον ιό Έμπολα σε πιθήκους ρήσους. Ο Τράβις Γουόρεν, ο οποίος είναι κύριος ερευνητής του USAMRIID από το 2007, δήλωσε ότι «το έργο είναι αποτέλεσμα της συνεχιζόμενης συνεργασίας μεταξύ USAMRIID και Gilead Sciences». Η «αρχική εξέταση» της «βιβλιοθήκης σύνθετων επιστημών της Gilead για την εύρεση μορίων με πολλά υποσχόμενη αντιική δράση» πραγματοποιήθηκε από επιστήμονες στο Κέντρο Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων (CDC).  Ως αποτέλεσμα αυτής της εργασίας, προτείνεται η ρεμντεσιβίρη "να αναπτυχθεί περαιτέρω ως πιθανή θεραπεία."  

Η ρεμντεσιβίρη ωθήθηκε γρήγορα σε κλινικές δοκιμές λόγω της επιδημίας του ιού Έμπολα στη Δυτική Αφρική το 2013-2016, που τελικά χρησιμοποιήθηκε σε άτομα με την ασθένεια. Τα προκαταρκτικά αποτελέσματα ήταν πολλά υποσχόμενα. Χρησιμοποιήθηκε σε κατάσταση έκτακτης ανάγκης κατά τη διάρκεια της επιδημίας Έμπολα στο Κίβου που ξεκίνησε το 2018, μαζί με περαιτέρω κλινικές δοκιμές, μέχρι τον Αύγουστο του 2019, όταν αξιωματούχοι υγείας του Κονγκό ανακοίνωσαν ότι ήταν σημαντικά λιγότερο αποτελεσματικό από τις θεραπείες με μονοκλωνικά αντισώματα όπως το mAb114 και το REGN-EB3. Ωστόσο, οι δοκιμές καθιέρωσαν το προφίλ ασφάλειας.

COVID-19 
Τον Ιανουάριο του 2020, η Gilead Sciences ξεκίνησε εργαστηριακές δοκιμές της ρεμντεσιβίρης έναντι του SARS-CoV-2, δηλώνοντας ότι η ρεμντεσιβίρης είχε αποδειχθεί ότι είναι δραστική κατά του σοβαρού οξέος αναπνευστικού συνδρόμου (SARS) και του αναπνευστικού συνδρόμου της Μέσης Ανατολής (MERS) σε ζωικά μοντέλα. Στις 21 Ιανουαρίου 2020, το Ινστιτούτο ιολογίας του Γουχάν υπέβαλε αίτηση για κινεζικό «δίπλωμα ευρεσιτεχνίας» για τη θεραπεία του COVID ‑ 19.

Σε μια δοκιμή στην Κίνα τον Φεβρουάριο-Μάρτιο του 2020, η ρεμντεσιβίρη δεν ήταν αποτελεσματική στη μείωση του χρόνου βελτίωσης από το COVID ‑ 19 ή των θανάτων και προκάλεσε διάφορες παρενέργειες, απαιτώντας από τους ερευνητές να τερματίσουν τη δοκιμή.

Στις 18 Μαρτίου 2020, ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (ΠΟΥ) ανακοίνωσε την έναρξη μιας δοκιμής που θα περιλάμβανε μια ομάδα που έλαβε θεραπεία με ρεμντεσιβίρη. Άλλες κλινικές δοκιμές βρίσκονται σε εξέλιξη ή προγραμματίζονται.

Όσον αφορά τον Απρίλιο του 2020, η ρεμντεσιβίρη θεωρούταν η πιο πολλά υποσχόμενη θεραπεία για τη COVID‑19, και συμπεριλήφθηκε σε τέσσερις αγωγές υπό διευρεύνηση σε διεθνή και ευρωπαϊκή μελέτη. Ο FDA δήλωσε την 1η Μαΐου 2020 ότι ήταν λογικά να θεωρείται ότι τα γνωστά και ενδεχόμενα οφέλη της ρεμντεσιβίρης σε κάποιους συγκεκριμένους πληθυσμούς που νοσηλεύονται με σοβαρές επιπτώσεις της νόσου μπορεί να υπερνικούν τα μειονεκτήματα.

Τον Αύγουστο του 2020, το NIAID ξεκίνησε τη δοκιμαστική θεραπεία φάσης 3 για COVID-19 (ACTT 3) για να αξιολογήσει την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα ενός θεραπευτικού σχήματος που αποτελείται από ρεμντεσιβίρη μαζί με ιντερφερόνη βήτα-1α για νοσηλευόμενους ενήλικες που έχουν επιβεβαιωθεί εργαστηριακά λοίμωξη από SARS-CoV- 2 με ενδείξεις εμπλοκής των πνευμόνων, συμπεριλαμβανομένης της ανάγκης για συμπληρωματικό οξυγόνο, παθολογικές ακτινογραφίες θώρακα ή ασθένεια που απαιτεί μηχανικό αερισμό.

Μια μικρή δοκιμή ρεμντεσιβίρης σε πιθήκους μακάκους ρήσους με λοίμωξη COVID‑19 ανέφερε ότι η έγκαιρη θεραπεία με ρεμντεσιβίρη μείωσε τη βλάβη και την πρόοδο της νόσου, αλλά όχι την αποβολή ιών.

Σύμφωνα με διεθνείς εμπειρογνώμονες από το British Medical Journal, «το φάρμακο πιθανότατα δεν έχει σημαντική επίδραση στην ανάγκη μηχανικού αερισμού και μπορεί να έχει μικρή ή καθόλου επίδραση στη διάρκεια της παραμονής στο νοσοκομείο». Λόγω της υψηλής τιμής, οι συγγραφείς επισημαίνουν ότι η ρεμντεσιβίρη μπορεί να εκτρέψει χρηματοδότηση και προσπάθειες από άλλες αποτελεσματικές θεραπείες κατά του COVID-19.

Μια έρευνα που δημοσιεύθηκε το Νοέμβριο του 2020 στο NEJM βρήκε ότι η ρεμντεσιβίρη «ήταν ανώτερη από το εικονικό φάρμακο όσον αφορά τη μείωση του χρόνου ανάρρωσης σε ασθενείς που νοσηλεύονται και υπήρχαν στοιχεία μείωσης των λοιμώξεων κατώτερου αναπνευστικού».

Παραπομπές 

Ορφανά φάρμακα
Νουκλεοτίδια
Νιτρίλια
Αντιιικά φάρμακα
Εστέρες
Ετεροκυκλικές αμίνες