Ζολπιδέμη

Η ζολπιδέμη, που πωλείται με την επωνυμία Ambien μεταξύ άλλων, είναι φάρμακο που χρησιμοποιείται κυρίως για τη βραχυπρόθεσμη θεραπεία των προβλημάτων ύπνου. Οι κατευθυντήριες οδηγίες συνιστούν τη χρήση της μόνο μετά αφότου έχουν δοκιμαστεί η γνωσιακή συμπεριφορική θεραπεία για αϋπνία και αλλαγές συμπεριφορές, όπως η υγιεινή του ύπνου.   Μειώνει το χρόνο επεύλεσης του ύπνου κατά περίπου δεκαπέντε λεπτά και σε μεγαλύτερες δόσεις βοηθά τους ανθρώπους να κοιμούνται περισσότερο. Λαμβάνεται από το στόμα και διατίθεται σε συμβατικά δισκία, υπογλώσσια δισκία ή στοματικό σπρέι.

Συχνές παρενέργειες περιλαμβάνουν υπνηλία κατά τη διάρκεια της ημέρας, πονοκέφαλο, ναυτία και διάρροια. Άλλες παρενέργειες περιλαμβάνουν προβλήματα μνήμης, ψευδαισθήσεις και κατάχρηση ουσιών. Η προηγούμενη συνιστώμενη δόση μειώθηκε το 2013, από την Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA), στην άμεση απελευθέρωση 10 mg για άνδρες και 5 mg για γυναίκες, σε μια προσπάθεια μείωσης της υπνηλίας της επόμενης μέρας.  Οι νεότερες συνθέσεις παρατεταμένης αποδέσμευσης περιλαμβάνουν το 6.25 mg για γυναίκες και 12,5 mg ή 6.25 mg για άνδρες, που προκαλούν επίσης υπνηλία την επόμενη ημέρα όταν χρησιμοποιούνται σε υψηλότερες δόσεις.  Επιπλέον, η οδήγηση το επόμενο πρωί δεν συνιστάται είτε με υψηλότερες δόσεις είτε με τη σύνθεση μακράς δράσης. Ενώ η φλουμαζενίλη, ένας ανταγωνιστής του υποδοχέα GABAA, μπορεί να αντιστρέψει τα αποτελέσματα της ζολπιδέμης, συνήθως η υποστηρικτική φροντίδα είναι αυτό που συνιστάται σε υπερβολική δόση.

Η ζολπιδέμη είναι ένα φάρμακο μη βενζοδιαζεπίνης που δρα ως ηρεμιστικό και υπνωτικό. Η ζολπιδέμη είναι αγωνιστής υποδοχέα GABA Α της τάξης των ιμιδαζοπυριδίνων.  Λειτουργεί αυξάνοντας τις επιδράσεις του GABA στο κεντρικό νευρικό σύστημα δεσμεύοντας τους υποδοχείς GABA A στην ίδια θέση με τις βενζοδιαζεπίνες. Έχει γενικά χρόνο ημιζωής δύο έως τριών ωρών. Αυτό, ωστόσο, αυξάνεται σε άτομα με ηπατικά προβλήματα.

Η ζολπιδέμη εγκρίθηκε για ιατρική χρήση στις Ηνωμένες Πολιτείες το 1992. Διατέθηκε ως γενόσημο φάρμακο το 2007. Η ζολπιδέμη είναι ελεγχόμενη ουσία του Παραρτήματος IV σύμφωνα με τον Νόμο περί ελεγχόμενων ουσιών του 1970 (CSA).  Με πάνω από δέκα εκατομμύρια συνταγές ετησίως στις Ηνωμένες Πολιτείες, είναι μία από τις πιο συχνά χρησιμοποιούμενες θεραπείες για προβλήματα ύπνου. Το 2017, ήταν η 50η πιο συχνά συνταγογραφούμενη φαρμακευτική αγωγή στις Ηνωμένες Πολιτείες, με περισσότερες από δεκαπέντε εκατομμύρια συνταγές.

Ιατρικές χρήσεις 
Η ζολπιδέμη επισημαίνεται για βραχυπρόθεσμη (συνήθως περίπου δύο έως έξι εβδομάδες) θεραπεία της αϋπνίας στη χαμηλότερη δυνατή δόση. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί τόσο για τη βελτίωση της έναρξης του ύπνου, της καθυστέρησης επέλευσης του ύπνου όσο και για την παραμονή του ύπνου.

Οι οδηγίες του NICE, της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Έρευνας Ύπνου και του Αμερικανικού Κολλεγίου Ιατρών προτείνουν τη φαρμακευτική αγωγή για την αϋπνία (συμπεριλαμβανομένης πιθανώς ζολπιδέμης) μόνο ως θεραπεία δεύτερης γραμμής μετά τη δοκιμή επιλογών μη φαρμακευτικών θεραπειών (π.χ. γνωστική συμπεριφορική θεραπεία για την αϋπνία ).   Αυτό βασίζεται εν μέρει σε μια ανασκόπηση του 2012, η οποία διαπίστωσε ότι η αποτελεσματικότητα της ζολπιδέμης οφείλεται σχεδόν τόσο στις ψυχολογικές επιπτώσεις όσο και στο ίδιο το φάρμακο.

Αντενδείξεις 
Η ζολπιδέμη δεν πρέπει να λαμβάνεται από άτομα με αποφρακτική υπνική άπνοια, μυασθένεια gravis, σοβαρή ηπατική νόσο, αναπνευστική καταστολή ή από παιδιά ή άτομα με ψυχωσικές ασθένειες. Δεν πρέπει να λαμβάνεται από άτομα που είναι ή έχουν εθιστεί σε άλλες ουσίες.

Η χρήση ζολπιδέμης μπορεί να επηρεάσει τις ικανότητες οδήγησης με επακόλουθο αυξημένο κίνδυνο τροχαίων ατυχημάτων. Αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια δεν είναι περιορίζεται στη ζολπιδέμη, αλλά συμβαίνει και με άλλα υπνωτικά φάρμακα. Πρέπει να δίνεται προσοχή από τους χειριστές μηχανοκίνητων οχημάτων. Το 2013, η FDA συνέστησε τη μείωση της δόσης για τις γυναίκες και ότι οι γιατροί θα πρέπει να λαμβάνουν υπόψη τη χορήγηση χαμηλότερης δόσης στους άνδρες λόγω μειωμένης λειτουργίας την επόμενη ημέρα μετά τη λήψη του φαρμάκου.

Η ζολπιδέμη δεν πρέπει να συνταγογραφείται σε ηλικιωμένους, οι οποίοι είναι πιο ευαίσθητοι στις επιδράσεις των υπνωτικών, συμπεριλαμβανομένου του zolpidem και διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο πτώσεων και δυσμενών γνωστικών επιδράσεων, όπως παραλήρημα και νευρογνωστική διαταραχή.

Η ζολπιδέμη δεν έχει ανατεθεί σε κατηγορία εγκυμοσύνης από το FDA.  Μελέτες σε ζώα αποκάλυψαν ενδείξεις ελλιπούς οστεοποίησης και αυξημένου ενδομήτριου εμβρυϊκού θανάτου σε δόσεις μεγαλύτερες από επτά φορές τη μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση ή υψηλότερες. Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκε τερατογένεση σε κανένα επίπεδο δόσης. Δεν υπάρχουν ελεγχόμενα δεδομένα κατά την εγκυμοσύνη στον άνθρωπο. Σε μία αναφορά περίπτωσης, η ζολπιδέμη βρέθηκε στο αίμα του ομφάλιου λώρου κατά τη γέννηση. Η ζολπιδέμη συνιστάται για χρήση κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης μόνο όταν τα οφέλη υπερτερούν των κινδύνων.

Παρενέργειες 
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες της βραχυπρόθεσμης χρήσης περιλαμβάνουν πονοκέφαλο (αναφέρεται από το 7% των ατόμων σε κλινικές δοκιμές), υπνηλία (2%), ζάλη (1%) και διάρροια (1%). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες της μακροχρόνιας χρήσης περιλαμβάνουν υπνηλία (8%), ζάλη (5%), αλλεργία (4%), ιγμορίτιδα (4%), πόνο στην πλάτη (3%), διάρροια (3%), φαρμακευτική αίσθηση (3%), ξηροστομία (3%), λήθαργος (3%), πονόλαιμος (3%), κοιλιακός πόνος (2%), δυσκοιλιότητα (2%), αίσθημα παλμών της καρδιάς (2%), ζάλη (2%), εξάνθημα (2%), ανώμαλα όνειρα (1%), αμνησία (1%), πόνος στο στήθος (1%), κατάθλιψη (1%), συμπτώματα που μοιάζουν με γρίπη (1%) και διαταραχή ύπνου (1%). 

Η ζολπιδέμη αυξάνει τον κίνδυνο κατάθλιψης, πτώσεων και καταγμάτων, κακής οδήγησης, καταστολή της αναπνοής και έχει συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο θανάτου. Οι λοιμώξεις του ανώτερου και του κατώτερου αναπνευστικού είναι επίσης συχνές (παρουσιάζονται μεταξύ 1 και 10% των ατόμων)

Οι υπολειπόμενες επιδράσεις «απόλυσης», όπως η υπνηλία και η εξασθενημένη ψυχοκινητική και γνωστική λειτουργία, μπορεί να παραμείνουν στην ημέρα μετά τη νυχτερινή χορήγηση. Τέτοιες επιδράσεις μπορεί να επηρεάσουν την ικανότητα των χρηστών να οδηγούν με ασφάλεια και να αυξήσουν τους κινδύνους πτώσεων και καταγμάτων ισχίου. Περίπου το 3% των ατόμων που λαμβάνουν ζολπιδέμη είναι πιθανό να σπάσουν ένα κόκκαλο ως αποτέλεσμα πτώσης λόγω κακού συντονισμού που προκαλείται από το φάρμακο.

Ορισμένοι χρήστες ανέφεραν ανεξήγητη υπνοβασία κατά τη χρήση ζολπιδέμης, καθώς και οδήγηση ύπνου, σύνδρομο νυχτερινής διατροφής ενώ κοιμόταν και εκτέλεση άλλων καθημερινών εργασιών κατά τον ύπνο. Έρευνα από την Εθνική Υπηρεσία Συνταγογράφησης της Αυστραλίας διαπίστωσε ότι αυτά τα συμβάντα συμβαίνουν κυρίως μετά την πρώτη δόση που λήφθηκε ή μέσα σε λίγες ημέρες από την έναρξη της θεραπείας. Τον Φεβρουάριο του 2008, η Αυστραλιανή Διοίκηση Θεραπευτικών Προϊόντων επισύναψε μια προειδοποιητική προειδοποίηση σχετικά με αυτή την παρενέργεια.

Ανοχή, εξάρτηση και απόσυρση 

Καθώς η ζολπιδέμη σχετίζεται με ανοχή και εξάρτηση, οι οδηγίες συνταγογράφησής του είναι μόνο για σοβαρή αϋπνία και για μικρές περιόδους χρήσης στη χαμηλότερη αποτελεσματική δόση. Η ανοχή στις επιδράσεις της ζολπιδέμης μπορεί να αναπτυχθούν σε μερικούς ανθρώπους σε λίγες μόνο εβδομάδες.  Η απότομη απόσυρση μπορεί να προκαλέσει παραλήρημα, επιληπτικές κρίσεις ή άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες, ειδικά εάν χρησιμοποιούνται για παρατεταμένες περιόδους και σε υψηλές δόσεις. Όταν αναπτύσσεται φαρμακευτική ανοχή και φυσική εξάρτηση από τη ζολπιδέμη, η θεραπεία συνεπάγεται συνήθως σταδιακή μείωση της δόσης για μια περίοδο μηνών για την ελαχιστοποίηση των συμπτωμάτων στέρησης, τα οποία μπορεί να μοιάζουν με αυτά που παρατηρούνται κατά τη διάρκεια της απόσυρσης από βενζοδιαζεπίνες.  Σε αντίθετη περίπτωση, μπορεί να είναι απαραίτητη μια εναλλακτική μέθοδος για ορισμένα άτομα, όπως η μετάβαση σε ισοδύναμη δόση βενζοδιαζεπίνης με βενζοδιαζεπίνη, όπως για τη διαζεπάμη ή τη χλωροδιαζεποξείδιο μακράς δράσης, ακολουθούμενη από βαθμιαία μείωση της δόσης της βενζοδιαζεπίνης μακράς δράσης.  Σε άτομα που είναι δύσκολο να θεραπευτούν, η χορήγηση φλουμαζενίλης σε νοσηλευόμενους ασθενείς επιτρέπει την ταχεία ανταγωνιστική δέσμευση της φλουμαζενίλης στον υποδοχέα GABA Α ως ανταγωνιστής, σταματώντας έτσι τη ζολπιδέμη (με αποτέλεσμα αποτοξινωτικό ) να δεσμευτεί ως αγωνιστής στον υποδοχέα GABA Α. Σιγά σιγά η εξάρτηση ή ο εθισμός στη ζολπιδέμη θα παρέλθει.

Υπερβολική δόση 
Η υπερδοσολογία μπορεί να οδηγήσει σε κώμα ή θάνατο. Όταν εμφανίζεται υπερβολική δόση, συχνά έχει γίνει συγχορήγηση φαρμάκων.

Η υπερδοσολογία ζολπιδέμης μπορεί να αντιμετωπιστεί με τον ανταγωνιστή του υποδοχέα GABAA φλουμαζενίλη, το οποίο εκτοπίζει τη ζολπιδέμη από τη θέση σύνδεσής της στον υποδοχέα GABAA για να αντιστρέψει γρήγορα τις επιδράσεις της ζολπιδέμης. Είναι άγνωστο εάν η αιμοκάθαρση είναι χρήσιμη.

Ανίχνευση σωματικών υγρών 
Η ζολπιδέμη μπορεί να ποσοτικοποιηθεί στο αίμα ή στο πλάσμα για να επιβεβαιώσει τη διάγνωση δηλητηρίασης σε άτομα που νοσηλεύονται, να παράσχει αποδεικτικά στοιχεία σε μειωμένη οδηγική ικανότητα ή να βοηθήσει σε μια έρευνα για θάνατο σε φαρμακευτικό επίπεδο. Οι συγκεντρώσεις ζολπιδέμης στο αίμα ή στο πλάσμα κυμαίνονται συνήθως μεταξύ 30 και 300 μg / l σε άτομα που λαμβάνουν το φάρμακο θεραπευτικά, 100-700 μg / l σε αυτούς που συνελήφθησαν για επικίνδυνη οδήγηση και 1000-7000 μg / l σε θύματα οξείας υπερδοσολογίας. Οι αναλυτικές τεχνικές, γενικά, περιλαμβάνουν αέρια ή υγρή χρωματογραφία.

Φαρμακολογία

Μηχανισμός δράσης 
Η ζολπιδέμη είναι συνδέτης  υψηλής συγγένειας στις θετικές ρυθμιστικές περιοχές των υποδοχέων GABAA, ο οποίος ενισχύει την GABAεργική αναστολή της νευροδιαβίβασης στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Συνδέεται επιλεκτικά με τις α1 υπομονάδες αυτού του καναλιού ιόντων πενταμερούς. Κατά συνέπεια, έχει ισχυρές υπνωτικές ιδιότητες και αδύναμες αγχολυτικές, μυοχαρωτικές και αντισπασμωδικές ιδιότητες. Σε αντίθεση με τη διαζεπάμη, η ζολπιδέμη είναι ικανή να συνδεθεί με δυαδικούς υποδοχείς αβ GABA, όπου αποδείχθηκε ότι συνδέεται με τη διεπαφή της α-α1 υπομονάδας. Η ζολπιδέμη έχει περίπου 10-φορές χαμηλότερη συγγένεια για τις α2 - και α3 - υπομονάδες απ 'ότι για την α1, και καμία αισθητή χημική συγγένεια για τους α5 υποδοχείς που περιείχαν υπομονάδα. Οι υποδοχείς GABA Α  τύπου ω1  είναι οι υποδοχείς GABAΑ που περιέχουν α1 υπομονάδες και ανευρίσκονται κυρίως στον εγκέφαλο, οι ω2 υποδοχείς είναι αυτοί που περιέχουν τις α2 -, α3 -, α4 -, α5 -, ή α6 υπομονάδες, και βρίσκονται κυρίως στη σπονδυλική στήλη. Έτσι, η ζολπιδέμη ευνοεί τη σύνδεση με τους υποδοχείς GABAΑ που βρίσκονται στον εγκέφαλο και όχι στη σπονδυλική στήλη. Η ζολπιδέμη δεν έχει συγγένεια για τι γ1 και γ3 υπομονάδες των υποδοχέων και, όπως και η συντριπτική πλειοψηφία των φαρμάκων που μοιάζουν με βενδοδιαζεπίνες, στερείται συγγένειας για τους υποδοχείς που περιέχουν α4 και α6. Η ζολπιδέμη διαμορφώνει τον υποδοχέα πιθανώς προκαλώντας διαμόρφωση υποδοχέα που επιτρέπει αυξημένη ισχύ δέσμευσης του ορθοστερικού αγωνιστή GABA προς τον συγγενή υποδοχέα του χωρίς να επηρεάζεται η απευαισθητοποίηση ή το μέγιστο δυναμικό.

Όπως η ζαλεπλόνη, η ζολπιδέμη μπορεί να αυξήσει τον ύπνο αργών κυμάτων, αλλά δεν προκαλεί καμία επίδραση στον ύπνο σταδίου 2. Μια μετα-ανάλυση που συνέκρινε τις βενζοδιαζεπίνες με τις μη βενζοδιαζεπίνες έχει δείξει λίγες συνεπείς διαφορές μεταξύ της ζολπιδέμης και των βενζοδιαζεπινών από την άποψη του του χρόνου επέλευσης ύπνου, της συνολικής διάρκειας ύπνου, του αριθμού των αφυπνίσεων, της ποιότητας του ύπνου, των ανεπιθύμητων ενεργειών, της ανοχής, της αϋπνίας και της εγρήγορσης κατά τη διάρκεια της ημέρας.

Αλληλεπιδράσεις 
Οι άνθρωποι δεν πρέπει να καταναλώνουν αλκοόλ ενώ λαμβάνουν ζολπιδέμη και δεν πρέπει να συνταγογραφείται με οπιοειδεί ούτε να παίρνουν τέτοια παράνομα ναρκωτικά ψυχαγωγικά. Τα οπιοειδή μπορούν επίσης να αυξήσουν τον κίνδυνο να εξαρτηθούν ψυχολογικά από τη ζολπιδέμης. Η χρήση οπιοειδών με ζολπιδέμη αυξάνει τον κίνδυνο αναπνευστικής καταστολής και θανάτου. Η Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) συμβουλεύει ότι τα φάρμακα αντιμετώπισης εθισμού στα οπιοειδή, η βουπρενορφίνη και η μεθαδόνη, δεν πρέπει να παρακρατούνται από ασθενείς που λαμβάνουν βενζοδιαζεπίνες ή άλλα φάρμακα που καταστέλλουν το κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ).

Η καταστολή της επόμενης μέρας μπορεί να επιδεινωθεί εάν οι άνθρωποι παίρνουν ζολπιδέμη ενώ λαμβάνουν επίσης αντιψυχωσικά, άλλα ηρεμιστικά, αγχολυτικά, αντικαταθλιπτικά φάρμακα, αντιεπιληπτικά φάρμακα και αντιισταμινικά. Μερικοί άνθρωποι που παίρνουν αντικαταθλιπτικά είχαν οπτικές ψευδαισθήσεις όταν έλαβαν επίσης ζολπιδέμη.

Οι αναστολείς του κυτοχρώματος P450, ιδιαίτερα οι αναστολείς των CYP3A4 και CYP1A2, η φλουβοξαμίνη και η σιπροφλοξασίνη θα αυξήσουν τις επιδράσεις μιας δεδομένης δόσης ζολπιδέμης.

Ενεργοποιητές του κυτοχρώματος P450 όπως το βάλσαμο ενδέχεται να μειώσουν τη δραστηριότητα της ζολπιδέμης.

Κοινωνία και πολιτισμός

Στρατιωτική χρήση 
Η Πολεμική Αεροπορία των Ηνωμένων Πολιτειών χρησιμοποιεί τη ζολπιδέμης ως ένα από τα υπνωτικά που έχουν εγκριθεί ως υπνωτικό χάπι (με περιορισμό έξι ωρών μέχρι την επακόλουθη πτήση) για να βοηθήσουν τους αεροπόρους και το προσωπικό ειδικών καθηκόντων να κοιμηθούν για να υποστηρίξουν την ετοιμότητα της αποστολής. Τα άλλα υπνωτικά που χρησιμοποιούνται είναι η τεμαζεπάμη και η ζαλεπλόνη. Απαιτούνται "δοκιμές εδάφους" πριν από την έγκριση για τη χρήση του φαρμάκου σε κατάσταση επιχειρήσεων.

Ψυχαγωγική χρήση 
Η ζολπιδέμη έχει πιθανότητα είτε για ιατρική κακή χρήση όταν το φάρμακο συνεχίζεται μακροπρόθεσμα χωρίς ή ενάντια στις ιατρικές συμβουλές, είτε για ψυχαγωγική χρήση. Η μετάβαση από την ιατρική χρήση ζολπιδέμης σε εθισμό σε υψηλές δόσεις ή εξάρτηση μπορεί να συμβεί με τη χρήση, αλλά ορισμένοι πιστεύουν ότι μπορεί να είναι πιο πιθανό όταν χρησιμοποιείται χωρίς σύσταση γιατρού, όταν η φυσιολογική ανοχή στα φάρμακα οδηγεί σε υψηλότερες δόσεις από τις συνηθισμένες των 5 mg ή 10 mg, όταν καταναλώνεται με εισπνοή ή ένεση, ή όταν λαμβάνεται για σκοπούς διαφορετικούς από ότι ως βοηθητικό ύπνο.  Η ψυχαγωγική χρήση είναι πιο διαδεδομένη σε όσους είχαν εξαρτηθεί από άλλα φάρμακα στο παρελθόν, αλλά η ανοχή και η εξάρτηση από τα ναρκωτικά μπορεί μερικές φορές να συμβεί σε εκείνους που δεν έχουν ιστορικό εξάρτησης από τα ναρκωτικά. Οι χρόνιοι χρήστες υψηλών δόσεων είναι πιο πιθανό να αναπτύξουν σωματική εξάρτηση από το φάρμακο, το οποίο μπορεί να προκαλέσει σοβαρά συμπτώματα στέρησης, συμπεριλαμβανομένων επιληπτικών κρίσεων, εάν γίνει απότομη διακοπής της λήψης ζολπιδέμης.

Άλλα φάρμακα, όπως οι βενζοδιαζεπίνες και η ζοπικλόνη, βρίσκονται επίσης σε μεγάλο αριθμό ύποπτων για οδήγηση υπό την επήρεια  ναρκωτικών. Πολλοί οδηγοί έχουν επίπεδα αίματος που υπερβαίνουν κατά πολύ το εύρος της θεραπευτικής δόσης, γεγονός που υποδηλώνει υψηλό βαθμό δυναμικού υπερβολικής χρήσης για τις βενζοδιαζεπίνες, τη ζολπιδέμη και τη ζοπικλόνη. Ο Αμερικανός Γερουσιαστής Πάτρικ Κένεντι λέει ότι χρησιμοποιούσε ζολπιδέμη (Ambien) και προμεθαζίνη (Phenergan) όταν πιάστηκε να οδηγεί επικίνδυν στις 3 π.μ. «Απλώς δεν θυμάμαι να σηκώνομαι από το κρεβάτι, να με σταματά η αστυνομία, ή να τιμωρούμε για τρεις παραβάσεις οδήγησης», δήλωσε ο Κένεντι.

Παραπομπές 

Υπνωτικά
Ακεταμίδες
Άρθρα με αλλαγμένο αναγνωριστικό EBI
Αζόλες
Πυριδίνες