Δικλοφαινάκη

Η δικλοφαινάκη ή δικλοφενάκη, που πωλείται με την επωνυμία Voltaren μεταξύ άλλων, είναι μη στεροειδές αντιφλεγμονώδες φάρμακο (ΜΣΑΦ ή NSAID) που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του πόνου και των φλεγμονωδών παθήσεων όπως η ουρική αρθρίτιδα.  Λαμβάνεται από το στόμα, διορθικά σε υπόθετο, χρησιμοποιείται με ένεση ή εφαρμόζεται στο δέρμα. Η ύφεση του πόνου διαρκεί έως και οκτώ ώρες. Διατίθεται επίσης σε συνδυασμό με μισοπροστόλη σε μια προσπάθεια μείωσης των προβλημάτων στο στομάχι.

Συχνές παρενέργειες περιλαμβάνουν κοιλιακό άλγος, γαστρεντερική αιμορραγία, ναυτία, ζάλη, κεφαλαλγία και πρήξιμο. Οι σοβαρές παρενέργειες μπορεί να περιλαμβάνουν καρδιακές παθήσεις, εγκεφαλικό επεισόδιο, νεφρικά προβλήματα και έλκος στομάχου  Η χρήση δεν συνιστάται στο τρίτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης.  Είναι πιθανό ασφαλές κατά τη διάρκεια του θηλασμού.  Πιστεύεται ότι λειτουργεί μειώνοντας την παραγωγή προσταγλανδίνης. Αποκλείει τόσο την κυκλοξυγενάση-1 (COX-1) όσο και την κυκλοξυγενάση-2 (COX-2). 

Η δικλοφαινάκη κατοχυρώθηκε με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας το 1965 από την Ciba-Geigy και εγκρίθηκε σε ιατρική χρήση στις Ηνωμένες Πολιτείες το 1988. Διατίθεται ως γενόσημο φάρμακο.  Το 2017, ήταν η 94η πιο συχνά συνταγογραφούμενη φαρμακευτική αγωγή στις Ηνωμένες Πολιτείες, με περισσότερες από οκτώ εκατομμύρια συνταγές. Διατίθεται ως άλας νατρίου και καλίου.

Ιατρικές χρήσεις 
Η δικλοφαινάκη χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του πόνου, των φλεγμονωδών διαταραχών και της δυσμηνόρροιας.

Πόνος 
Οι φλεγμονώδεις διαταραχές μπορεί να περιλαμβάνουν μυοσκελετικά προβλήματα, ιδίως αρθρίτιδα, ρευματοειδή αρθρίτιδα, πολυμυοσίτιδα, δερματομυοσίτιδα, οστεοαρθρίτιδα, οδοντικό πόνο, πόνο κροταφογναθικής άρθρωσης (TMJ), σπονδυλαρθρίτιδα, αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα, προσβολές ουρικής αρθρίτιδας, και διαχείριση πόνου σε περιπτώσεις πέτρας νεφρών και χολόλιθων. Μια επιπλέον ένδειξη είναι η θεραπεία των οξέων ημικρανιών. Η δικλοφαινάκη χρησιμοποιείται συνήθως για τη θεραπεία ήπιου έως μέτριου μετεγχειρητικού ή μετατραυματικού πόνου, ιδιαίτερα όταν υπάρχει φλεγμονή, και είναι αποτελεσματικό κατά του εμμηνορροϊκού πόνου και της ενδομητρίωσης.

Η δικλοφαινάκη διατίθεται επίσης σε τοπικές μορφές και έχει βρεθεί ότι είναι χρήσιμη για την οστεοαρθρίτιδα, αλλά όχι για άλλους τύπους μακροχρόνιου μυοσκελετικού πόνου.

Μπορεί επίσης να βοηθήσει στην ακτινική κεράτωση και τον οξύ πόνο που προκαλείται από μικρά στελέχη, διάστρεμμα και ερεθισμούς (μώλωπες).

Σε πολλές χώρες, οφθαλμικές σταγόνες πωλούνται για τη θεραπεία οξείας και χρόνιας μη βακτηριακής φλεγμονής του πρόσθιου μέρους των ματιών (π.χ. μετεγχειρητικές καταστάσεις). Οι οφθαλμικές σταγόνες δικλοφαινάκης έχουν επίσης χρησιμοποιηθεί για τη διαχείριση του πόνου στην τραυματική βλάβη του κερατοειδούς.

Αντενδείξεις 

 Υπερευαισθησία έναντι της δικλοφενάκης
 Ιστορικό αλλεργικών αντιδράσεων (βρογχόσπασμος, σοκ, ρινίτιδα, κνίδωση) μετά τη χρήση άλλων ΜΣΑΦ όπως η ασπιρίνη
 Κύηση τρίτου τριμήνου
 Ενεργό στομάχου ή / και δωδεκαδακτυλικό έλκος ή γαστρεντερική αιμορραγία
 Φλεγμονώδης νόσος του εντέρου όπως η νόσος του Crohn ή η ελκώδης κολίτιδα
 Σοβαρή συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ( NYHA III / IV)
 Αντιμετώπιση του πόνου στη χειρουργική επέμβαση μοσχεύματος παράκαμψης στεφανιαίας αρτηρίας (CABG)
 Σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (κατηγορία Child-Pugh C)
 Σοβαρή χρόνια νεφρική νόσος (κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min)
 Προσοχή σε ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική πορφυρία, καθώς η δικλοφενάκη μπορεί να προκαλέσει υποτροπές
 Προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή, ενεργή αιμορραγία όπως εγκεφαλική αιμορραγία
 Τα ΜΣΑΦ γενικά πρέπει να αποφεύγονται κατά τη διάρκεια του δάγκειου πυρετού, καθώς προκαλεί (συχνά σοβαρή) τριχοειδή διαρροή και επακόλουθη καρδιακή ανεπάρκεια.
 Προσοχή σε ασθενείς με κατακράτηση υγρών ή καρδιακή ανεπάρκεια
 Μπορεί να οδηγήσει σε εμφάνιση νέας υπέρτασης ή επιδείνωση προϋπάρχουσας υπέρτασης
 Μπορεί να προκαλέσει σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες όπως αποφολιδωτική δερματίτιδα, σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS) και τοξική επιδερμική νεκρόλυση (ΔΕΔ), τα οποία μπορεί να είναι θανατηφόρα

Παρενέργειες 
Η κατανάλωση δικλοφενάκης έχει συσχετιστεί με σημαντικά αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο σε μια μελέτη που περιλαμβάνει τις κοξίμπη, δικλοφαινάκη, ιβουπροφαίνη και ναπροξένη. Αναφέρθηκαν επίσης επιπλοκές του ανώτερου γαστρεντερικού συστήματος. Τα σοβαρά καρδιαγγειακά συμβάματα αυξήθηκαν κατά περίπου το ένα τρίτο από τη δικλοφενάκη, κυρίως λόγω της αύξησης των σημαντικών στεφανιαίων επεισοδίων. Σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, από 1000 ασθενείς που χορηγήθηκαν δικλοφαινάκη για ένα χρόνο, τρεις άλλοι είχαν σοβαρά αγγειακά επεισόδια, ένα εκ των οποίων ήταν θανατηφόρο. Ο αγγειακός θάνατος αυξήθηκε σημαντικά από τη δικλοφενάκη (1,65).

Καρδιά 
Το 2013, μια μελέτη διαπίστωσε ότι τα μεγάλα αγγειακά συμβάντα αυξήθηκαν κατά περίπου το ένα τρίτο με τη δικλοφαινάκη, κυρίως λόγω της αύξησης των σοβαρών στεφανιαίων επεισοδίων. 

Μετά τον εντοπισμό αυξημένων κινδύνων καρδιακών προσβολών με τον επιλεκτικό αναστολέα COX-2 ροφεροκοξίμπη το 2004, η προσοχή επικεντρώθηκε σε όλα τα άλλα μέλη της ομάδας ΜΣΑΦ, συμπεριλαμβανομένης της δικλοφαινάκης. Τα αποτελέσματα της έρευνας είναι ανάμεικτα, με μια μετα-ανάλυση δημοσιεύσεων και αναφορών έως τον Απρίλιο του 2006 που υποδηλώνουν σχετικά αυξημένο ποσοστό καρδιακών παθήσεων 1,63 σε σύγκριση με τους μη χρήστες. Ο καθηγητής Πίτερ Βάισμπεργκ, Ιατρικός Διευθυντής του Βρετανικού Καρδιολογικού Ιδρύματος είπε, «Ωστόσο, ο αυξημένος κίνδυνος είναι μικρός και πολλοί ασθενείς με χρόνιο εξουθενωτικό πόνο μπορεί κάλλιστα να αισθάνονται ότι αυτός ο μικρός κίνδυνος αξίζει να ληφθεί για να ανακουφιστούν τα συμπτώματά τους». Μόνο η ασπιρίνη βρέθηκε να μην αυξάνει τον κίνδυνο καρδιακών παθήσεων. Ωστόσο, αυτό είναι γνωστό ότι έχει υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης γαστρικού έλκους από τη δικλοφαινάκη. Στη Βρετανία, η Ρυθμιστική Υπηρεσία για τα Φάρμακα και τα Προϊόντα Υγείας (MHRA) δήλωσε τον Ιούνιο του 2013 ότι το φάρμακο δεν πρέπει να χρησιμοποιείται από άτομα με σοβαρές υποκείμενες καρδιακές παθήσεις - άτομα που είχαν υποστεί καρδιακή ανεπάρκεια, καρδιακή νόσο ή εγκεφαλικό επεισόδιο, συμβουλεύθηκαν να σταματήσουν να το χρησιμοποιούν εντελώς. Από τις 15 Ιανουαρίου 2015, το MHRA ανακοίνωσε ότι η δικλοφαινάκη θα επαναταξινομηθεί ως φάρμακο μόνο με ιατρική συνταγή (POM) λόγω του κινδύνου καρδιαγγειακών παρενεργειών.

Μια επακόλουθη μεγάλη μελέτη 74.838 Δανών χρηστών ΜΣΑΦ ή κοξίμπων δεν βρήκε επιπλέον καρδιαγγειακό κίνδυνο από τη χρήση δικλοφαινάκης. Μια πολύ μεγάλη μελέτη 1.028.437 Δανών χρηστών διαφόρων ΜΣΑΦ διαπίστωσε ότι «Η χρήση του μη εκλεκτικού ΜΣΑΦ δικλοφαινάκη και του επιλεκτικού αναστολέα κυκλοοξυγενάσης-2 ροφεκοξίμπη συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακού θανάτου (λόγος πιθανότητας, 1,91, διάστημα εμπιστοσύνης 95%, 1,62 έως 2,42 και λόγος αποδόσεων, 1,66, διάστημα εμπιστοσύνης 95%, 1,06 έως 2,59, αντίστοιχα), με αύξηση του κινδύνου που εξαρτάται από τη δόση.»

Η δικλοφενάκη είναι παρόμοια εκλεκτικότητα στην COX-2 με τη σελεκοξίμπη.

Γαστρεντερικό 

 Τα γαστρεντερικά παράπονα παρατηρούνται συχνότερα. Η ανάπτυξη έλκους και / ή αιμορραγίας απαιτεί άμεσο τερματισμό της θεραπείας με δικλοφενάκη. Οι περισσότεροι ασθενείς λαμβάνουν ένα γαστροπροστατευτικό φάρμακο ως προφύλαξη κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας (μισοπροστόλη, ρανιτιδίνη 150 mg κατά τον ύπνο ή ομεπραζόλη 20 mg κατά τον ύπνο).

Νεφρό 

 Τα ΜΣΑΦ «σχετίζονται με νεφρικές παρενέργειες που προκαλούνται από τη μείωση της σύνθεσης των νεφρικών προσταγλανδινών» σε ευαίσθητα άτομα ή είδη ζώων και πιθανώς κατά τη μακροχρόνια χρήση σε μη ευαίσθητα άτομα, εάν η αντίσταση στις παρενέργειες μειώνεται με την ηλικία. Ωστόσο, αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια δεν μπορεί να αποφευχθεί απλώς χρησιμοποιώντας έναν εκλεκτικό αναστολέα COX-2 επειδή, «Και οι δύο ισομορφές των COX, COX-1 και COX-2, εκφράζονται στο νεφρό... Κατά συνέπεια, οι ίδιες προφυλάξεις σχετικά με τον νεφρικό κίνδυνο που ακολουθούνται για μη εκλεκτικά ΜΣΑΦ πρέπει να χρησιμοποιούνται όταν χορηγούνται εκλεκτικοί αναστολείς COX-2.» Ωστόσο, η δικλοφενάκη φαίνεται να έχει διαφορετικό μηχανισμό νεφρικής τοξικότητας.
 Μελέτες στο Πακιστάν έδειξαν ότι η δικλοφενάκη προκάλεσε οξεία νεφρική ανεπάρκεια σε γύπες όταν έτρωγαν τα σφάγια ζώων που είχαν υποστεί πρόσφατα θεραπεία με αυτό. Τα ευαίσθητα στα φάρμακα είδη και μεμονωμένοι άνθρωποι θεωρούνται αρχικά ότι στερούνται γονιδίων που εκφράζουν συγκεκριμένα ένζυμα αποτοξίνωσης φαρμάκων.

Ψυχική υγεία 

 Έχουν αναφερθεί ψυχιατρικές παρενέργειες. Αυτά τα συμπτώματα είναι σπάνια, αλλά υπάρχουν σε αρκετά σημαντικούς αριθμούς για να συμπεριληφθούν ως πιθανές παρενέργειες. Αυτά περιλαμβάνουν κατάθλιψη, άγχος, ευερεθιστότητα, εφιάλτες και ψυχωσικές αντιδράσεις.

Μηχανισμός δράσης 
Ο πρωταρχικός μηχανισμός που είναι υπεύθυνος για την αντιφλεγμονώδη, αντιπυρετική και αναλγητική δράση θεωρείται ότι είναι η αναστολή της σύνθεσης προσταγλανδίνης με αναστολή της μεταβατικά εκφρασμένης συνθετάσης προσταγλανδίνης-ενδοϋπεροξειδίου-2 (PGES-2) επίσης γνωστή ως κυκλοξυγενάση-2 (COX-2). Φαίνεται επίσης να εμφανίζει βακτηριοστατική δράση αναστέλλοντας τη σύνθεση βακτηριακού DNA.

Η δράση μίας εφάπαξ δόσης είναι πολύ μεγαλύτερη (6 έως 8 ώρες) από την πολύ σύντομη ημιζωή 1,2-2 ωρών του φαρμάκου. Αυτό μπορεί να οφείλεται εν μέρει στο ότι διατηρείται για πάνω από 11 ώρες στα αρθρικά υγρά.

Η δικλοφαινάκη μπορεί επίσης να είναι ένα μοναδικό μέλος των ΜΣΑΦ. Ορισμένα στοιχεία δείχνουν ότι αναστέλλει τις οδούς λιποξυγενάσης ,  μειώνοντας έτσι τον σχηματισμό των λευκοτριενίων (επίσης προφλεγμονώδη αυτοκοειδή). Μπορεί επίσης να αναστείλει τη φωσφολιπάση Α2 ως μέρος του μηχανισμού δράσης της. Αυτές οι πρόσθετες ενέργειες μπορεί να εξηγήσουν την υψηλή ισχύ της - είναι το πιο ισχυρό ΜΣΑΦ σε ευρεία βάση.

Οικολογικές επιπτώσεις 
Η χρήση δικλοφενάκης σε ζώα έχει αναφερθεί ότι οδήγησε σε απότομη μείωση του πληθυσμού των γύπων στην ινδική υποήπειρο - μείωση 95% έως το 2003 και μείωση 99,9% έως το 2008. Ο μηχανισμός θεωρείται ότι είναι η νεφρική ανεπάρκεια. Ωστόσο, η τοξικότητα μπορεί να οφείλεται στην άμεση αναστολή της έκκρισης ουρικού οξέος στους γύπες. Οι γύπες τρώνε τα σφάγια των ζώων στα οποία έχει χορηγηθεί κτηνιατρική δικλοφενάκη και δηλητηριάζονται από τη συσσωρευμένη χημική ουσία, καθώς οι γύπες δεν έχουν συγκεκριμένο ένζυμο για τη διάσπαση της δικλοφαινάκης. Σε μια συνεδρίαση του Εθνικού Συμβουλίου Άγριας Ζωής τον Μάρτιο του 2005, η κυβέρνηση της Ινδίας ανακοίνωσε ότι προτίθεται να καταργήσει σταδιακά την κτηνιατρική χρήση της δικλοφαινάκης.  Η μελοξικάμη είναι μια ασφαλέστερη εναλλακτική λύση για την αντικατάσταση της χρήσης της δικλοφαινάκης. Είναι πιο ακριβό από τη δικλοφαινάκη, αλλά το κόστος μειώνεται καθώς περισσότερες φαρμακευτικές εταιρείες αρχίζουν να την κατασκευάζουν. 

Οι αετοί της στέπας έχουν την ίδια ευπάθεια στη δικλοφενάκη με τους γύπες και μπορεί επίσης να πέσουν θύματα αυτού. Η δικλοφαινάκη έχει αποδειχθεί επίσης ότι βλάπτει είδη ψαριών γλυκού νερού όπως η ιριδίζουσα πέστροφα. Αντίθετα, οι γύπες του Νέου Κόσμου, όπως ο γαλόγυπας, μπορούν να ανεχθούν τουλάχιστον 100 φορές το επίπεδο δικλοφενάκης που είναι θανατηφόρο για τα είδη των γυπών.

«Η απώλεια δεκάδων εκατομμυρίων γύπων κατά την τελευταία δεκαετία είχε σημαντικές οικολογικές συνέπειες σε ολόκληρη την Ινδική υποήπειρο και αποτελεί πιθανή απειλή για την ανθρώπινη υγεία. Σε πολλά μέρη, οι πληθυσμοί άγριων σκύλων (Canis familiaris) έχουν αυξηθεί απότομα από την εξαφάνιση των Γύπων ως κυριότερων καταναλωτών κουφαριών άγριων και οικόσιτων οπληφόρων. Συνδεδεμένος με την αύξηση του αριθμού των σκύλων είναι αυξημένος κίνδυνος λύσσας " και θύματα σχεδόν 50.000 ανθρώπους. Η κυβέρνηση της Ινδίας το αναφέρει ως μία από τις σημαντικότερες συνέπειες της εξαφάνισης ειδών γύπων.  Μια σημαντική αλλαγή στη μεταφορά παθογόνων οργανισμών από γύπες σε άγριους σκύλους και αρουραίους θα μπορούσε να οδηγήσει σε πανδημία ασθένειας, προκαλώντας εκατομμύρια θανάτους σε μια πυκνοκατοικημένη χώρα όπως η Ινδία, ενώ τα πεπτικά συστήματα των γύπων καταστρέφουν με ασφάλεια πολλά είδη τέτοιων παθογόνων. Οι γύπες ζουν πολύ και αναπαράγονται αργά. Αρχίζουν την αναπαραγωγή μόνο στην ηλικία των έξι ετών και μόνο το 50% των νέων επιβιώνουν. Ακόμα κι αν η κυβερνητική απαγόρευση εφαρμοστεί πλήρως, θα χρειαστούν αρκετά χρόνια για να ανακάμψει ο πληθυσμός γυπών.

Η απώλεια των γύπων είχε κοινωνικό αντίκτυπο στην ινδική κοινότητα των Ζωροαστρών Παρσί, η οποία παραδοσιακά χρησιμοποιεί γύπες για την διάθεση ανθρωπίνων πτωμάτων στους Πύργους της Σιωπής, αλλά τώρα είναι υποχρεωμένη να αναζητήσει εναλλακτικές μεθόδους ταφής.

Παρά την οικολογική κρίση, η δικλοφαινάκη παραμένει διαθέσιμη σε άλλες χώρες, συμπεριλαμβανομένων πολλών στην Ευρώπη. Εγκρίθηκε αμφιλεγόμενα για κτηνιατρική χρήση στην Ισπανία το 2013 και εξακολουθεί να είναι διαθέσιμη, παρά το γεγονός ότι η Ισπανία φιλοξενεί περίπου το 90% του πληθυσμού των γύπων της Ευρώπης και μια ανεξάρτητη προσομοίωση που δείχνει ότι το φάρμακο θα μπορούσε να μειώσει τον πληθυσμό των γύπων κατά 1-8% ετησίως. Η ιατρική υπηρεσία της Ισπανίας παρουσίασε προσομοιώσεις που υποδηλώνουν ότι ο αριθμός των θανάτων θα ήταν αρκετά μικρός.

Παραπομπές 

Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Ηπατοτοξίνες
Χλωροαρένια
Καρβονικά οξέα
Αμίνες