Προποφόλη

Η προποφόλη, που διατίθεται στο εμπόριο ως Diprivan μεταξύ άλλων, είναι φάρμακο βραχείας δράσης που οδηγεί σε μειωμένο επίπεδο συνείδησης και έλλειψη μνήμης για τα συμβάντα. Οι χρήσεις του περιλαμβάνουν την έναρξη και τη συντήρηση γενικής αναισθησίας, καταστολή σε μηχανικά αεριζόμενους ενήλικες και διεγχειρητική καταστολή. Χρησιμοποιείται επίσης στο status epilepticus εάν άλλα φάρμακα δεν έχουν λειτουργήσει. Χορηγείται με ένεση σε φλέβα και το μέγιστο αποτέλεσμα εμφανίζεται σε περίπου δύο λεπτά και συνήθως διαρκεί πέντε έως δέκα λεπτά.

Οι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες της προποφόλης περιλαμβάνουν ακανόνιστο καρδιακό ρυθμό, χαμηλή αρτηριακή πίεση, αίσθημα καύσους στο σημείο της ένεσης και διακοπή της αναπνοής. Άλλες σοβαρές παρενέργειες μπορεί να περιλαμβάνουν επιληπτικές κρίσεις, λοιμώξεις λόγω ακατάλληλης χρήσης, εθισμό και σύνδρομο έγχυσης προποφόλης σε μακροχρόνια χρήση.  Το φάρμακο φαίνεται να είναι ασφαλές για χρήση κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, αλλά δεν έχει μελετηθεί καλά για χρήση σε αυτήν την περίπτωση.  Δεν συνιστάται η χρήση κατά τη καισαρική τομή.  Δεν είναι φάρμακο για τον πόνο, οπότε μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν οπιοειδή όπως η μορφίνη ωστόσο, αν είναι απαραίτητο ή όχι, δεν είναι σαφές. Η προποφόλη πιστεύεται ότι λειτουργεί τουλάχιστον εν μέρει μέσω ενός υποδοχέα για το GABA.

Η προποφόλη ανακαλύφθηκε το 1977 και εγκρίθηκε για χρήση στις Ηνωμένες Πολιτείες το 1989. Είναι στον κατάλογο των βασικών φαρμάκων του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας και διατίθεται ως γενόσημο φάρμακο.  Έχει αναφερθεί ως γάλα αμνησίας (ένα λογοπαίγνιο με το «γάλα μαγνησίας»), λόγω της εμφάνισης του ενδοφλέβιου παρασκευάσματος που μοιάζει με γάλα. Η προποφόλη χρησιμοποιείται επίσης στην κτηνιατρική για αναισθησία.

Ιατρικές χρήσεις

Αναισθησία 
Για την πρόκληση γενικής αναισθησίας, η προποφόλη είναι το φάρμακο που χρησιμοποιείται σχεδόν στο 100% του χρόνου, και για τη διατήρηση της γενικής αναισθησίας (σε ορισμένες περιπτώσεις), έχοντας αντικαταστήσει σε μεγάλο βαθμό τη νατριούχο θειοπεντάλη. Μπορεί επίσης να χορηγηθεί ως μέρος μιας τεχνικής συντήρησης αναισθησίας που ονομάζεται ολική ενδοφλέβια αναισθησία χρησιμοποιώντας είτε χειροκίνητα προγραμματισμένες αντλίες έγχυσης είτε αντλίες έγχυσης ελεγχόμενες από υπολογιστή σε μια διαδικασία που ονομάζεται στοχοελεγχόμενη έγχυση ή TCI. Η προποφόλη χρησιμοποιείται επίσης για να ηρεμήσει άτομα που λαμβάνουν μηχανικό αερισμό αλλά δεν υποβάλλονται σε χειρουργική επέμβαση, όπως ασθενείς στη μονάδα εντατικής θεραπείας. Σε ασθενείς με κρίσιμη ασθένεια, η προποφόλη είναι ανώτερη από τη λοραζεπάμη τόσο στην αποτελεσματικότητα όσο και στο συνολικό κόστος. Η προποφόλη είναι σχετικά φθηνή σε σύγκριση με φάρμακα παρόμοιας χρήσης λόγω μικρότερης διάρκειας παραμονής στη ΜΕΘ.  Ένας από τους λόγους για τους οποίους η προποφόλη πιστεύεται ότι είναι πιο αποτελεσματική (αν και έχει μεγαλύτερο χρόνο ημιζωής από τη λοραζεπάμη) είναι επειδή μελέτες έχουν δείξει ότι οι βενζοδιαζεπίνες όπως η μιδαζολάμη και η λοραζεπάμη τείνουν να συσσωρεύονται σε ασθενείς σε κρίσιμη κατάσταση, παρατείνοντας την καταστολή. 

Η προποφόλη χρησιμοποιείται πολύ συχνά στη ΜΕΘ ως φάρμακο καταστολής για διασωληνωμένα άτομα. Μπορεί να χορηγηθεί μέσω περιφερειακής ή κεντρικής γραμμής. Η προποφόλη συνδυάζεται συχνά με φαιντανύλη (για την ανακούφιση από τον πόνο) σε άτομα με διασωλήνωση και καταστολή. Και τα δύο είναι συμβατά σε ενδοφλέβια μορφή.

Διεγχειρητική καταστολή 
Η προποφόλη χρησιμοποιείται επίσης για καταστολή κατά τη διάρκεια μιας ιατρικής πράξης. Η χρήση του σε αυτές τις ρυθμίσεις έχει ως αποτέλεσμα ταχύτερη ανάκτηση σε σύγκριση με τη μιδαζολάμη. Μπορεί επίσης να συνδυαστεί με οπιοειδή ή βενζοδιαζεπίνες. Λόγω του γρήγορου χρόνου επαγωγής και ανάκαμψης, η προποφόλη χρησιμοποιείται επίσης ευρέως για καταστολή βρεφών και παιδιών που υποβάλλονται σε μαγνητική τομογραφία. Χρησιμοποιείται επίσης συχνά σε συνδυασμό με κεταμίνη με ελάχιστες παρενέργειες.

Άλλες χρήσεις 
Η πολιτεία του Μιζούρι των ΗΠΑ πρόσθεσε την προποφόλη στο πρωτόκολλο εκτέλεσης τον Απρίλιο του 2012. Ωστόσο, ο κυβερνήτης Τζέι Νίξον διέκοψε την πρώτη εκτέλεση με χορήγηση θανατηφόρας δόσης προποφόλης τον Οκτώβριο του 2013 μετά από απειλές από την Ευρωπαϊκή Ένωση να περιορίσει την εξαγωγή του ναρκωτικού εάν χρησιμοποιήθηκε για το σκοπό αυτό.   Το Ηνωμένο Βασίλειο είχε ήδη απαγορεύσει την εξαγωγή φαρμάκων ή κτηνιατρικών φαρμάκων που περιέχουν προποφόλη στις Ηνωμένες Πολιτείες.

Ψυχαγωγική χρήση 
Έχει αναφερθεί ψυχαγωγική χρήση του φαρμάκου μέσω αυτοχορήγησης αλλά είναι σχετικά σπάνια λόγω της δραστικότητάς του και του επιπέδου παρακολούθησης που απαιτείται για ασφαλή χρήση.  Κρίσιμα, μια απότομη καμπύλη δόσης-απόκρισης καθιστά την ψυχαγωγική χρήση της προποφόλης πολύ επικίνδυνη και οι θάνατοι από αυτοχορήγηση συνεχίζουν να αναφέρονται. Τα βραχυπρόθεσμα αποτελέσματα που αναζητούνται μέσω της ψυχαγωγικής χρήσης περιλαμβάνουν ήπια ευφορία, ψευδαισθήσεις και άρση αναστολών.

Η ψυχαγωγική χρήση του φαρμάκου έχει περιγραφεί σε ιατρικό προσωπικό, όπως αναισθησιολόγοι που έχουν πρόσβαση στο φάρμακο.  Σύμφωνα με πληροφορίες, είναι πιο συχνή στους αναισθησιολόγους σε βάρδιες με μικρές περιόδους ανάπαυσης (καθώς η αφύπνιση γίνεται σε κατάσταση καλής ξεκούρασης) Η μακροχρόνια χρήση έχει αναφερθεί ότι οδηγεί σε εθισμό.

Η προσοχή στους κινδύνους της εκτός ετικέτας χρήσης προποφόλης αυξήθηκε τον Αύγουστο του 2009 λόγω του συμπεράσματος του ιατροδικαστή της κομητείας του Λος Άντζελες ότι ο Μάικλ Τζάκσον πέθανε από ένα μείγμα προποφόλης και των φαρμάκων βενζοδιαζεπίνης λοραζεπάμη, μιδαζολάμη και διαζεπάμη στις 25 Ιουνίου 2009. Σύμφωνα με ένορκο ένταλμα έρευνας στις 22 Ιουλίου 2009, το οποίο αποκλείστηκε από το περιφερειακό δικαστήριο της κομητείας Χάρις, Τέξας, ο γιατρός του Τζάκσον, ο Κόνραντ Μάρεϊ, χορήγησε 25 χιλιοστόγραμμα προποφόλης αραιωμένης με λιδοκαΐνη λίγο πριν από το θάνατο του Τζάκσον. Ακόμα κι έτσι, από το 2016, προποφόλη δεν ήταν σε κάποιο παράρτημα της αμερικανικής Υπηρεσίας Δίωξης Ναρκωτικών.

Παρενέργειες 

Μία από τις πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες της προποφόλης είναι ο πόνος κατά την ένεση, ειδικά σε μικρότερες φλέβες. Αυτός ο πόνος προκύπτει από την ενεργοποίηση του υποδοχέα πόνου, TRPA1, βρίσκεται στα αισθητήρια νεύρα και μπορεί να μετριαστεί με προθεραπεία με λιδοκαΐνη. Λιγότερο πόνο παρατηρείται όταν εγχύεται με βραδύτερο ρυθμό σε μεγάλη φλέβα. Οι ασθενείς παρουσιάζουν σημαντική μεταβλητότητα στην ανταπόκρισή τους στην προποφόλη, μερικές φορές δείχνοντας βαθιά καταστολή με μικρές δόσεις.

Επιπλέον ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν χαμηλή αρτηριακή πίεση που σχετίζεται με αγγειοδιαστολή, παροδική άπνοια μετά από επαγωγικές δόσεις και εγκεφαλοαγγειακές επιδράσεις. Η προποφόλη έχει πιο έντονα αιμοδυναμικά αποτελέσματα σε σχέση με πολλούς ενδοφλέβους αναισθητικούς παράγοντες. Οι αναφορές για πτώση της αρτηριακής πίεσης κατά 30% ή περισσότερο πιστεύεται ότι οφείλονται τουλάχιστον εν μέρει στην αναστολή της δραστηριότητας των συμπαθητικών νεύρων. Αυτό το αποτέλεσμα σχετίζεται με τη δόση και το ρυθμό χορήγησης προποφόλης. Μπορεί επίσης να ενισχυθεί από οπιοειδή αναλγητικά. Η προποφόλη μπορεί επίσης να προκαλέσει μειωμένη συστηματική αγγειακή αντίσταση, ροή αίματος του μυοκαρδίου και κατανάλωση οξυγόνου, πιθανώς μέσω άμεσης αγγειοδιαστολής. Υπάρχουν επίσης αναφορές ότι μπορεί να προκαλέσει πράσινο αποχρωματισμό των ούρων.

Παρόλο που η προποφόλη χρησιμοποιείται σε μεγάλο βαθμό στις μονάδες εντατικής θεραπείας ενηλίκων, οι παρενέργειες που σχετίζονται με την προποφόλη φαίνεται να προκαλούν μεγαλύτερη ανησυχία στα παιδιά. Τη δεκαετία του 1990, πολλοί αναφερόμενοι θάνατοι παιδιών σε ΜΕΘ που σχετίζονται με καταστολή προποφόλης ώθησαν το FDA να εκδώσει προειδοποίηση.

Ως αναπνευστικό κατασταλτικό, η προποφόλη παράγει συχνά άπνοια. Η εμμονή της άπνοιας μπορεί να εξαρτάται από παράγοντες όπως η προμεσολάβηση, η δόση που χορηγείται και ο ρυθμός χορήγησης και μπορεί μερικές φορές να παραμείνει για περισσότερο από 60 δευτερόλεπτα. Πιθανώς ως αποτέλεσμα της καταστολής της κεντρικής εισπνευστικής κίνησης, η προποφόλη μπορεί να προκαλέσει σημαντικές μειώσεις στον αναπνευστικό ρυθμό, τον ελάχιστο όγκο, τον παλιρροιακό όγκο, τον μέσο ρυθμό εισπνευστικής ροής και τη λειτουργική υπολειμματική ικανότητα.

Η μείωση της εγκεφαλικής ροής αίματος, η εγκεφαλική μεταβολική κατανάλωση οξυγόνου και η ενδοκρανιακή πίεση είναι επίσης χαρακτηριστικά της χορήγησης προποφόλης. Επιπλέον, η προποφόλη μπορεί να μειώσει την ενδοφθάλμια πίεση έως και 50% σε ασθενείς με φυσιολογική ενδοφθάλμια πίεση.

Η προποφόλη αναφέρεται επίσης ότι προκαλεί πριαπισμό σε ορισμένα άτομα, και έχει παρατηρηθεί ότι καταστέλλει το στάδιο ύπνου REM και επιδεινώνει την κακή ποιότητα ύπνου σε ορισμένους ασθενείς. Μια σπάνια, αλλά σοβαρή, παρενέργεια είναι η δυστονία.

Όπως και με οποιονδήποτε άλλο γενικό αναισθητικό παράγοντα, η προποφόλη πρέπει να χορηγείται μόνο όταν υπάρχει κατάλληλο εκπαιδευμένο προσωπικό και εγκαταστάσεις παρακολούθησης, καθώς και σωστή διαχείριση των αεραγωγών, παροχή συμπληρωματικού οξυγόνου, τεχνητός αερισμός και καρδιαγγειακή ανάνηψη.

Μια σπάνια, αλλά σοβαρή, ανεπιθύμητη ενέργεια είναι το σύνδρομο έγχυσης προποφόλης. Μπορεί να οδηγήσει σε καρδιακή ανεπάρκεια, ραβδομυόλυση, μεταβολική οξέωση και νεφρική ανεπάρκεια. Αυτή η δυνητικά θανατηφόρος μεταβολική διαταραχή έχει αναφερθεί σε ασθενείς με κρίσιμη ασθένεια μετά από παρατεταμένη έγχυση προποφόλης υψηλής δόσης, μερικές φορές σε συνδυασμό με κατεχολαμίνες και / ή κορτικοστεροειδή.

Αλληλεπιδράσεις 
Τα αναπνευστικά αποτελέσματα της προποφόλης αυξάνονται εάν χορηγούνται με άλλα αναπνευστικά κατασταλτικά, συμπεριλαμβανομένων των βενζοδιαζεπινών.

Φαρμακολογία

Φαρμακοδυναμική 
Η προποφόλη έχει προταθεί ότι έχει αρκετούς μηχανισμούς δράσης, τόσο μέσω της ενίσχυσης της δραστικότητας του υποδοχέα GABAΑ όσο και ως εκ τούτου ενεργεί ως θετικός αλλοστερικός διαμορφωτής του υποδοχέα GABAΑ, επιβραδύνοντας έτσι το χρόνο κλεισίματος του καναλιού και σε υψηλές δόσεις, η προποφόλη μπορεί να είναι σε θέση να ενεργοποιήσει τους υποδοχείς GABAΑ απουσία GABA, συμπεριφέροντας επίσης ως αγωνιστής υποδοχέα GABAΑ. Τα ανάλογα προποφόλης έχουν αποδειχθεί ότι δρουν επίσης ως αναστολείς διαύλων νατρίου. Μερικές έρευνες έχουν επίσης δείξει ότι το σύστημα ενδοκανναβινοειδών μπορεί να συμβάλει σημαντικά στην αναισθητική δράση της προποφόλης και στις μοναδικές της ιδιότητες. Η έρευνα με ηλεκτροεγκεφαλογράφημα για όσους υποβάλλονται σε γενική αναισθησία με προποφόλη διαπιστώνει ότι προκαλεί σημαντική μείωση της ικανότητας ολοκλήρωσης πληροφοριών του εγκεφάλου.

Φαρμακοκινητική 
Η προποφόλη συνδέεται σε υψηλό βαθμό με τις πρωτεΐνες in vivo και μεταβολίζεται μέσω σύζευξης στο ήπαρ. Ο χρόνος ημιζωής της προποφόλης εκτιμάται ότι κυμαίνεται μεταξύ 2 και 24 ωρών. Ωστόσο, η διάρκεια της κλινικής επίδρασής της είναι πολύ μικρότερη, επειδή η προποφόλη κατανέμεται ταχέως σε περιφερειακούς ιστούς. Όταν χρησιμοποιείται για ενδοφλέβια καταστολή, μία μόνο δόση προποφόλης εξασθενεί συνήθως μέσα σε λίγα λεπτά. Η προποφόλη είναι ευέλικτη. Το φάρμακο μπορεί να χορηγηθεί για βραχεία ή παρατεταμένη καταστολή, καθώς και για γενική αναισθησία. Η χρήση του δεν σχετίζεται με ναυτία, όπως παρατηρείται συχνά με οπιοειδή. Αυτά τα χαρακτηριστικά της ταχείας έναρξης και ανάκαμψης μαζί με τις αμνηστικές επιδράσεις του έχουν οδηγήσει στην ευρεία χρήση του για καταστολή και αναισθησία.

Παραπομπές 

Βασικά Φάρμακα του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας
Αναισθητικά
Φαινόλες
Αντιεπιληπτικά