Λαβεταλόλη

Η λαβεταλόλη είναι φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της υψηλής αρτηριακής πίεσης και για τη μακροχρόνια αντιμετώπιση της στηθάγχης. Αυτό περιλαμβάνει υπέρταση, υπερτασικές καταστάσεις έκτακτης ανάγκης και υπέρταση εγκυμοσύνης.  Στην υπέρταση είναι γενικά λιγότερο προτιμώμενο από έναν αριθμό άλλων φαρμάκων για την αρτηριακή πίεση. Μπορεί να χορηγηθεί από το στόμα ή με ένεση σε φλέβα.

Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν χαμηλή αρτηριακή πίεση στην ορθόσταση, ζάλη, αίσθημα κόπωσης και ναυτία. Οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να περιλαμβάνουν χαμηλή αρτηριακή πίεση, ηπατικά προβλήματα, καρδιακή ανεπάρκεια και βρογχόσπασμο. Η χρήση φαίνεται ασφαλής στο τελευταίο μέρος της εγκυμοσύνης και δεν αναμένεται να προκαλέσει προβλήματα κατά τη διάρκεια του θηλασμού. Λειτουργεί αποκλείοντας την ενεργοποίηση των β-υποδοχέων και των α-υποδοχέων.

Η λαβεταλόλη κατοχυρώθηκε με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας το 1966 και τέθηκε σε ιατρική χρήση το 1977. Διατίθεται ως γενόσημο φάρμακο. Το 2017, ήταν η 211η πιο συχνά συνταγογραφούμενη φαρμακευτική αγωγή στις Ηνωμένες Πολιτείες, με περισσότερες από δύο εκατομμύρια συνταγές.

Ιατρικές χρήσεις 
Η λαβεταλόλη είναι αποτελεσματική στη διαχείριση των υπερτασικών καταστάσεων έκτακτης ανάγκης, μετεγχειρητική υπέρταση, υπέρταση που σχετίζεται με το φαιοχρωμοκύττωμα και υπέρταση μετά από απόσυρση των β-αναστολέων. 

Έχει συγκεκριμένη ένδειξη στη θεραπεία του υπέρταση που προκαλείται από εγκυμοσύνη που συνδέεται συνήθως με προεκλαμψία 

Χρησιμοποιείται επίσης ως εναλλακτική λύση στη θεραπεία της σοβαρής υπέρτασης.

Ειδικοί πληθυσμοί 
Εγκυμοσύνη: μελέτες σε πειραματόζωα δεν έδειξαν βλάβη στο μωρό. Ωστόσο, δεν έχει πραγματοποιηθεί συγκρίσιμη καλά ελεγχόμενη μελέτη σε έγκυες γυναίκες.

Θηλασμός: το μητρικό γάλα έχει αποδειχθεί ότι περιέχει μικρές ποσότητες λαβεταλόλης (0,004% της αρχικής δόσης). Οι γιατροί πρέπει να είναι προσεκτικοί στη συνταγογράφηση λαβεταλόλης σε θηλάζουσες μητέρες.

Παιδιατρική: καμία μελέτη δεν έχει αποδείξει ασφάλεια ή χρησιμότητα σε αυτόν τον πληθυσμό.

Γηριατρική: οι ηλικιωμένοι είναι πιο πιθανό να παρουσιάσουν ζάλη όταν λαμβάνουν λαβεταλόλη. Η λαβεταλόλη πρέπει να χορηγείται με προσοχή στους ηλικιωμένους λόγω των παρενεργειών.

Παρενέργειες

Κοινές 

 Νευρολογικές: πονοκέφαλος (2%), ζάλη (11%)
 Γαστρεντερικές: ναυτία (6%), δυσπεψία (3%) 
 Χολινεργικές: ρινική συμφόρηση (3%), αποτυχία εκσπερμάτωσης (2%) 
 Αναπνευστικές: δύσπνοια (2%) 
 Άλλες: κόπωση (5%), ίλιγγος (2%), ορθοστατική υπόταση 

Η χαμηλή αρτηριακή πίεση στην ορθόσταση είναι πιο σοβαρή και συχνότερη με το ενδοφλέβιο σκεύασμα (58% έναντι 1% ) και είναι συχνά ο λόγος που δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν μεγαλύτερες δόσεις της στοματικής συνταγοποίησης.

Σπάνιες 

 Πυρετός
 Μυϊκές κράμπες 
 Ξηρά μάτια 
 Καρδιακός αποκλεισμός 
 Υπερκαλιαιμία 
 Ηπατοτοξικότητα 
 Φαρμακευτικό εξάνθημα
 Υπερευαισθησία - που μπορεί να οδηγήσει σε θανατηφόρα αναπνευστική δυσχέρεια

Αντενδείξεις 
Η λαβεταλόλη αντενδείκνυται σε άτομα με εμφανή καρδιακή ανεπάρκεια, μεγαλύτερη από πρώτο βαθμό καρδιακό αποκλεισμό, σοβαρό βραδυκαρδία , καρδιογενές σοκ , σοβαρή υπόταση, ιστορικό αποφρακτικής νόσου των αεραγωγών συμπεριλαμβανομένου του άσθματος και εκείνων με υπερευαισθησία στο φάρμακο.

Χημεία 
Η ελάχιστη απαίτηση για αδρενεργικούς παράγοντες είναι μια πρωτοταγής ή δευτεροταγής αμίνη που διαχωρίζεται από έναν υποκατεστημένο δακτύλιο βενζολίου με έναν ή δύο άνθρακες.  Αυτή η διαμόρφωση οδηγεί σε έντονη αγωνιστική δραστηριότητα. Καθώς το μέγεθος του υποκαταστάτη που είναι προσκολλημένο στην αμίνη γίνεται μεγαλύτερο, ιδιαίτερα σε σχέση με μια ομάδα τ-βουτυλίου, τότε το μόριο τυπικά βρέθηκε να έχει συγγένεια υποδοχέα χωρίς εγγενή δραστικότητα, και, ως εκ τούτου, είναι ανταγωνιστής. Η λαβεταλόλη, με την 1-μεθυλ-3-φαινυλπροπυλ υποκατεστημένη αμίνη της, έχει μεγαλύτερο μέγεθος σε σχέση με μια ομάδα τ-βουτυλίου και ως εκ τούτου δρα κατά κύριο λόγο ως ανταγωνιστής. Η συνολική δομή της λαβεταλόλης είναι πολύ πολική. Αυτό δημιουργήθηκε αντικαθιστώντας την ομάδα ισοπροπυλίου στην τυπική δομή βήτα-αποκλειστή με μια ομάδα αραλκυλίου, συμπεριλαμβανομένης μιας ομάδας καρβοξαμιδίου στη μετα-θέση, και με την προσθήκη μιας ομάδας υδροξυλίου στη θέση παρα.

Η λαβεταλόλη έχει δύο χειρομορφικούς άνθρακες και κατά συνέπεια υπάρχει ως τέσσερα στερεοϊσομερή. Δύο από αυτά τα ισομερή, οι μορφές ( S, S ) - και ( R, S ) - είναι ανενεργές. Το τρίτο, το (S, R) -ισομερές, είναι ισχυρός α1 αποκλειστής. Το τέταρτο, το (R, R) -ισομερές το οποίο είναι επίσης γνωστό ως διλεβαλόλη, είναι μικτός μη εκλεκτικός β-αναστολέας και εκλεκτικός α1 αποκλειστής. Η λαβεταλόλη χορηγείται συνήθως ως ρακεμικό μείγμα για να επιτευχθεί τόσο η δράση αποκλεισμού των υποδοχέων άλφα όσο και του βήτα.

Ο ανταγωνισμός β:α της λαβεταλόλης είναι περίπου 3:1.

Φαρμακολογία

Μηχανισμός δράσης 
Ο διπλός α - αδρενεργικός ανταγωνισμός της λαβεταλόλης έχει διαφορετικά φυσιολογικά αποτελέσματα σε βραχυπρόθεσμες και μακροπρόθεσμες καταστάσεις. Σε βραχυπρόθεσμες, οξείες καταστάσεις, η λαβεταλόλη μειώνει την αρτηριακή πίεση μειώνοντας τη συστηματική αγγειακή αντίσταση με μικρή επίδραση στην όγκο παλμού, στον καρδιακό ρυθμό και στην καρδιακή παροχή. Κατά τη μακροχρόνια χρήση, η λαβεταλόλη μπορεί να μειώσει τον καρδιακό ρυθμό κατά τη διάρκεια της άσκησης διατηρώντας παράλληλα την καρδιακή παροχή μέσω της αύξησης του όγκου παλμού.

Η λαβεταλόλη είναι αποκλειστής αδρενεργικών υποδοχέων τόσο άλφα (α1) όσο και βήτα (β1 / β2) και ανταγωνίζεται με άλλες κατεχολαμίνες για σύνδεση σε αυτές τις τοποθεσίες. Η δράση της σε αυτούς τους υποδοχείς είναι ισχυρή και αναστρέψιμη. Η λαβεταλόλη είναι εξαιρετικά επιλεκτική για τους μετασυναπτικούς άλφα 1- αδρενεργικούς και μη επιλεκτική για τους βήτα-αδρενεργικούς υποδοχείς. Προκαλεί ισοδύναμο αποκλεισμό των β-1 και β2-υποδοχέων.

Το μέγεθος του αποκλεισμού άλφα και βήτα εξαρτάται από το εάν η λαβεταλόλη χορηγείται από του στόματος ή ενδοφλεβίως (IV). Από το στόμα, ο λόγος αποκλεισμού άλφα προς β είναι 1: 3. Ενδοφλεβίως, ο λόγος αποκλεισμού άλφα προς β είναι 1: 7. Έτσι, η λαβεταλόλη μπορεί να θεωρηθεί ότι είναι ένας β-αποκλειστής με κάποια αποτελέσματα άλφα-αποκλειστή. Συγκριτικά, η λαβεταλόλη είναι ασθενέστερος β-αποκλειστής από την προπρανολόλη και έχει ασθενέστερη συγγένεια για τους άλφα-υποδοχείς σε σύγκριση με τη φαιντολαμίνη.  

Η λαβεταλόλη έχει εγγενή συμπαθομιμητική δραστηριότητα. Συγκεκριμένα, είναι μερικός αγωνιστής των βήτα-2 υποδοχέων που βρίσκονται στον αγγειακό λείο μυ. Η λαβεταλόλη χαλαρώνει τον αγγειακό λείο μυ με έναν συνδυασμό αυτού του μερικού βήτα-αγωνισμού και μέσω του άλφα 1- αποκλεισμού Συνολικά, αυτό το αγγειοδιασταλτικό αποτέλεσμα μπορεί να μειώσει την αρτηριακή πίεση.

Παρόμοια με τα τοπικά αναισθητικά και τα αντιαρρυθμικά αναστολείς διαύλων νατρίου, η λαβεταλόλη έχει επίσης δραστικότητα σταθεροποίησης της μεμβράνης. Με τη μείωση της εισόδου νατρίου, η λαβεταλόλη μειώνει το δυναμικό ενέργειας και συνεπώς έχει τοπική αναισθητική δράση.

Φυσιολογική δράση 
Οι φυσιολογικές επιδράσεις της λαβεταλόλης όταν χορηγούνται γρήγορα (ενδοφλεβίως) δεν μπορούν να προβλεφθούν αποκλειστικά από το αποτέλεσμα αποκλεισμού των υποδοχέων τους, δηλαδή η παρεμπόδιση των β1-υποδοχέων θα πρέπει να μειώσει τον καρδιακό ρυθμό, αλλά η λαβεταλόλη δεν το κάνει. Όταν η λαβεταλόλη χορηγείται σε οξείες καταστάσεις, μειώνει την περιφερική αγγειακή αντίσταση και τη συστηματική αρτηριακή πίεση ενώ παράλληλα έχει μικρή επίδραση στον καρδιακό ρυθμό, την καρδιακή παροχή και τον όγκο παλμού, παρά τον μηχανισμό αποκλεισμού των α1, β1 και β2 υποδοχέων. Αυτά τα φαινόμενα παρατηρούνται κυρίως όταν το άτομο βρίσκεται σε όρθια θέση.

Η μακροχρόνια χρήση λαβεταλόλης έχει επίσης διαφορετικά αποτελέσματα από άλλους β-αναστολείς. Άλλοι β-αναστολείς, όπως η προπρανολόλη, μειώνουν επίμονα την καρδιακή έξοδο κατά τη διάρκεια της άσκησης. Η περιφερειακή αγγειακή αντίσταση μειώνεται όταν χορηγείται για πρώτη φορά η λαβεταλόλη. Η συνεχής χρήση λαβεταλόλης μειώνει περαιτέρω την περιφερειακή αγγειακή αντίσταση. Ωστόσο, κατά τη διάρκεια της άσκησης, η καρδιακή παροχή παραμένει η ίδια λόγω ενός αντισταθμιστικού μηχανισμού που αυξάνει τον όγκο παλμού. Έτσι, η λαβεταλόλη είναι σε θέση να μειώσει τον καρδιακό ρυθμό κατά τη διάρκεια της άσκησης διατηρώντας παράλληλα την καρδιακή παροχή από την αύξηση του όγκου παλμού.

Φαρμακοκινητική 
Η λαβεταλόλη, σε ζωικά μοντέλα, βρέθηκε να διασχίζει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό σε αμελητέες ποσότητες.

Παραπομπές

Εξωτερικοί σύνδεσμοι 
 
 

Ηπατοτοξίνες
Αντιυπερτασικοί παράγοντες
Αρωματικές αμίνες
Φαινόλες