Γκαμπαπεντίνη

Η γκαμπαπεντίνη, που πωλείται με την επωνυμία Neurontin μεταξύ άλλων, είναι αντισπασμωδικό φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία εστιακών επιληπτικών κρίσεων, νευροπαθητικού πόνου, εξάψεων και του συνδρόμου ανήσυχων ποδιών. Συνιστάται ως ένα από τα φάρμακα πρώτης γραμμής για τη θεραπεία του νευροπαθητικού πόνου που προκαλείται από διαβητική νευροπάθεια, μεθερπητική νευραλγία και κεντρικό νευροπαθητικό πόνο. Περίπου το 15% αυτών που λαμβάνουν γκαμπαπεντίνη για διαβητική νευροπάθεια ή μεθερπητική νευραλγία έχουν μετρήσιμο όφελος. Η γκαμπαπεντίνη λαμβάνεται από το στόμα. 

Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν υπνηλία και ζάλη. Σοβαρές παρενέργειες περιλαμβάνουν αυξημένο κίνδυνο αυτοκτονίας, επιθετική συμπεριφορά και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων. Δεν είναι σαφές εάν είναι ασφαλής κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή του θηλασμού. Συνιστώνται χαμηλότερες δόσεις σε άτομα με νεφρική νόσο που σχετίζονται με χαμηλή νεφρική λειτουργία. Η γκαμπαπεντίνη είναι ένα γκαμπαπεντινοειδές. Έχει μοριακή δομή παρόμοια με αυτήν του ανασταλτικού νευροδιαβιβαστή γάμμα-αμινοβουτυρικού οξέος (GABA) και δρα ως αποκλειστής διαύλων ασβεστίου. 

Η γκαμπαπεντίνη εγκρίθηκε για πρώτη φορά το 1993. Διατίθεται ως γενόσημο φάρμακο στις Ηνωμένες Πολιτείες από το 2004. Το 2017, ήταν το ενδέκατο πιο συχνά συνταγογραφούμενο φάρμακο στις Ηνωμένες Πολιτείες, με περισσότερες από 46 εκατομμύρια συνταγές. Κατά τη δεκαετία του 1990, η Parke-Davis, θυγατρική της Pfizer, άρχισε να χρησιμοποιεί μια σειρά παράνομων τεχνικών για να ενθαρρύνει τους γιατρούς στις Ηνωμένες Πολιτείες να χρησιμοποιούν γκαμπαπεντίνη για μη εγκεκριμένες χρήσεις. Έχουν πληρώσει εκατομμύρια δολάρια για να διευθετήσουν αγωγές σχετικά με αυτές τις δραστηριότητες.

Ιατρικές χρήσεις 
Η γκαμπαπεντίνη έχει εγκριθεί στις Ηνωμένες Πολιτείες για τη θεραπεία επιληπτικών κρίσεων και νευροπαθητικού πόνου. Χορηγείται κυρίως από το στόμα, με μια μελέτη να δείχνει ότι "η πρωκτική χορήγηση δεν είναι ικανοποιητική". Συνήθως συνταγογραφείται για πολλές εκτός ετικέτας χρήσεις, όπως η θεραπεία των διαταραχών άγχους, της αϋπνίας και της διπολικής διαταραχής. Περίπου το 90% της χρήσης προορίζεται για συνθήκες εκτός ετικέτας.  Υπάρχουν, ωστόσο, ανησυχίες σχετικά με την ποιότητα των δοκιμών που διεξήχθησαν και των αποδεικτικών στοιχείων για ορισμένες τέτοιες χρήσεις, ειδικά στην περίπτωση της χρήσης του ως σταθεροποιητή διάθεσης στη διπολική διαταραχή.

Επιληπτικές κρίσεις 
Η γκαμπαπεντίνη έχει εγκριθεί για τη θεραπεία εστιακών επιληπτικών κρίσεων και μικτών κρίσεων. Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία για τη χρήση της στη γενικευμένη επιληψία.

Νευροπαθητικός πόνος 
Μια ανασκόπηση του 2018 διαπίστωσε ότι η γκαμπαπεντίνη δεν είχε κανένα όφελος στην ισχιαλγία ή τον πόνο στη μέση. Μπορεί να είναι αποτελεσματική στη μείωση του πόνου και της σπαστικότητας στη σκλήρυνση κατά πλάκας. 

Μια ευρωπαϊκή κλινική κατευθυντήρια γραμμή του 2010 συνέστησε τη γκαμπαπεντίνη ως θεραπεία πρώτης γραμμής για διαβητική νευροπάθεια, μεθερπητική νευραλγία ή κεντρικής αιτιολογίας πόνο. Βρήκε καλά στοιχεία ότι ένας συνδυασμός γκαμπαπεντίνης με μορφίνη, οξυκωδόνη ή νορτριπτυλίνη λειτούργησε καλύτερα από οποιοδήποτε από τα δύο φάρμακα μόνο. Ο συνδυασμός γκαμπαπεντίνης και βενλαφαξίνης μπορεί να είναι καλύτερος από τη γκαμπαπεντίνη μόνο. 

Μια ανασκόπηση του Cochrane του 2017 βρήκε στοιχεία μέτριας ποιότητας που δείχνουν μείωση του πόνου κατά 50% σε περίπου 15% των ατόμων με μεθερπητική νευραλγία και διαβητική νευροπάθεια. Τα στοιχεία υποδεικνύουν μικρό όφελος και σημαντικό κίνδυνο σε άτομα με χρόνια οσφυαλγία. Δεν είναι γνωστό εάν η γκαμπαπεντίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία άλλων παθήσεων του πόνου και δεν βρέθηκε διαφορά μεταξύ διαφόρων σκευασμάτων ή δόσεων γκαμπαπεντίνης.  

Μια ανασκόπηση του 2010 διαπίστωσε ότι μπορεί να είναι χρήσιμη στον νευροπαθητικό πόνο λόγω καρκίνου. Δεν είναι αποτελεσματική στην αισθητηριακή νευροπάθεια που σχετίζεται με τον ιό HIV και δεν φαίνεται να παρέχει όφελος για σύνδρομο σύνθετου τοπικού πόνου. 

Μια ανασκόπηση του 2009 διαπίστωσε ότι η γκαμπαπεντίνη μπορεί να μειώσει τη χρήση οπιοειδών μετά από χειρουργική επέμβαση, αλλά δεν βοηθά στον χρόνιο πόνο μετά τη χειρουργική επέμβαση. Μια κριτική του 2016 διαπίστωσε ότι δεν βοηθά στον πόνο μετά από αντικατάσταση γονάτου. 

Φαίνεται να είναι εξίσου αποτελεσματική με την πρεγκαμπαλίνη για τον νευροπαθητικό πόνο και αρχικά κοστίζει λιγότερο. Και οι δύο χρήσεις δεν είναι κατοχυρωμένες με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας και το κόστος τους είναι συγκρίσιμο από το 2020. Δόσεις μεταξύ 900 και 3.600 mg ανά ημέρα φαίνεται να οδηγούν σε παρόμοια ανακούφιση από τον πόνο.

Ημικρανία 
Οι κατευθυντήριες γραμμές της Αμερικανικής Εταιρείας Πονοκέφαλου (AHS) και της Αμερικανικής Ακαδημίας Νευρολογίας (ΑΑΝ) ταξινομούν τη γκαμπαπεντίνη ως φάρμακο με "ανεπαρκή δεδομένα για την υποστήριξη ή την άρνηση της χρήσης για προφύλαξη από ημικρανία". Μια ανασκόπηση του Cochrane του 2013 κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η γκαμπαπεντίνη δεν ήταν χρήσιμη για την πρόληψη της επεισοδιακής ημικρανίας σε ενήλικες.

Εξάρτηση από τα ναρκωτικά 
Η γκαμπαπεντίνη μπορεί να μειώσει τα συμπτώματα απόσυρσης αλκοόλ (αλλά δεν αποτρέπει τις σχετικές κρίσεις), την εξάρτηση από το αλκοόλ και την επιθυμία για αλκοόλ. Υπάρχουν κάποιες ενδείξεις για το ρόλο της στη θεραπεία της διαταραχής χρήσης αλκοόλ. η οδηγία VA / DoD του 2015 σχετικά με τις διαταραχές χρήσης ουσιών παραθέτει τη γκαμπαπεντίνη ως «αδύναμη για» και συνιστάται ως φάρμακο δεύτερης γραμμής. Η χρήση για διακοπή του καπνίσματος είχε μικτά αποτελέσματα. Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία για τη χρήση του στην εξάρτηση από την κάνναβη.

Άλλα 
Η γκαμπαντενίνη είναι αποτελεσματική στη θεραπεία εξάψεων. 

Είναι μια καθιερωμένη θεραπεία του συνδρόμου ανήσυχων ποδιών. Η γκαμπαπεντίνη μπορεί να βοηθήσει στα προβλήματα ύπνου σε άτομα με σύνδρομο ανήσυχων ποδιών και εστιακές επιληπτικές κρίσεις λόγω της αύξησης του ύπνου σε αργά κύματα και της αύξησης της αποτελεσματικότητας του ύπνου. 

Άλλες ψυχιατρικές καταστάσεις, όπως η περιθωριακή διαταραχή της προσωπικότητας, έχουν επίσης αντιμετωπιστεί εκτός ετικέτας με γκαμπαπεντίνη. Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία που να υποστηρίζουν τη χρήση του σε ιδεοψυχαναγκαστική διαταραχή και κατάθλιψη ανθεκτική στη θεραπεία. 

Η γκαμπαπεντίνη είναι αποτελεσματική στην ανακούφιση του κνησμού σε νεφρική ανεπάρκεια ( ουραιμικός κνησμός ) και τον κνησμό άλλων αιτιών. Η γκαμπαπεντίνη μπορεί να είναι μια επιλογή σε βασικό ή ορθοστατικό τρόμο. Τα στοιχεία δεν υποστηρίζουν τη χρήση της γκαμπαπεντίνης σε εμβοές.

Παρενέργειες 
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες της γκαμπαπεντίνης περιλαμβάνουν ζάλη, κόπωση, υπνηλία, αταξία, περιφερικό οίδημα (πρήξιμο άκρων), νυσταγμό και τρόμο. Η γκαμπαπεντίνη μπορεί επίσης να προκαλέσει σεξουαλική δυσλειτουργία σε ορισμένους ασθενείς, τα συμπτώματα των οποίων μπορεί να περιλαμβάνουν απώλεια λίμπιντο, αδυναμία να φτάσουν στον οργασμό και στυτική δυσλειτουργία. Η γκαμπαπεντίνη πρέπει να χρησιμοποιείται προσεκτικά σε άτομα με νεφρικά προβλήματα λόγω πιθανής συσσώρευσης και τοξικότητας.  

Μερικοί έχουν προτείνει την αποφυγή της γκαμπαπεντίνης σε άτομα με ιστορικό μυόκλονου ή μυασθένειας gravis, καθώς μπορεί να προκαλέσει ή να μιμηθεί τα συμπτώματα αυτών των δύο καταστάσεων.

Αυτοκτονία 
Το 2009, η Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) εξέδωσε προειδοποίηση για αυξημένο κίνδυνο αυτοκτονικών σκέψεων και συμπεριφορών σε ασθενείς που λαμβάνουν ορισμένα αντισπασμωδικά φάρμακα, συμπεριλαμβανομένης της γκαμπαπεντίνης, τροποποιώντας τα ένθετα συσκευασίας για να το αντικατοπτρίζουν αυτό. Μια μετα-ανάλυση του 2010 υποστήριξε την ύπαρξη αυξημένου κινδύνου αυτοκτονίας που σχετίζεται με τη χρήση γκαμπαπεντίνης. 

Μελέτες έχουν δείξει επίσης σχεδόν διπλασιασμό του ποσοστού αυτοκτονικού ιδεασμού σε ασθενείς με διπολική διαταραχή που λαμβάνουν γκαμπαπεντίνη σε σχέση με εκείνους που λαμβάνουν λίθιο.

Καρκίνος 
Παρατηρήθηκε αύξηση του σχηματισμού αδενοκαρκινωμάτων σε αρουραίους κατά τη διάρκεια προκλινικών δοκιμών. Ωστόσο, η κλινική σημασία αυτών των αποτελεσμάτων παραμένει απροσδιόριστη. Η γκαμπαπεντίνη είναι επίσης γνωστό ότι επάγει καρκινώματα κυττάρων παγκρεατικού οξέος σε αρουραίους μέσω άγνωστου μηχανισμού, ίσως με διέγερση της σύνθεσης DNA. Αυτοί οι όγκοι δεν επηρέασαν τη διάρκεια ζωής των αρουραίων και δεν έκαναν μετάσταση.

Κατάχρηση και εθισμός 
Από την 1η Ιουλίου 2017, το Κεντάκι ταξινόμησε τη γκαμπαπεντίνη ως ελεγχόμενη ουσία με το πρόγραμμα V σε όλη την πολιτεία Από τις 9 Ιανουαρίου 2019, το Μίσιγκαν ταξινόμησε επίσης τη γκαμπαπεντίνη ως ουσία ελεγχόμενη από το πρόγραμμα V. Η γκαμπαπεντίνη είναι ελεγχόμενο φάρμακο V και σε άλλες πολιτείες όπως η Δυτική Βιρτζίνια, το Τενεσί και η  Αλαμπάμα. Από τον Απρίλιο του 2019, το Ηνωμένο Βασίλειο επαναταξινόμησε το φάρμακο ως ελεγχόμενη ουσία κατηγορίας Γ. 

Αν και οι μηχανισμοί πίσω από το ενδεχόμενο κατάχρησης δεν είναι καλά κατανοητοί, κακή χρήση γκαμπαπεντίνης έχει καταγραφεί σε μια σειρά δόσεων, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που θεωρούνται θεραπευτικές. Η κατάχρηση συμπίπτει συχνά με άλλες διαταραχές χρήσης ουσιών, συνήθως οπιοειδών. Η γκαμπαπεντίνη μπορεί να προκαλέσει ευφορία που αυξάνει τις επιδράσεις του οπιοειδούς που χρησιμοποιείται, βοηθώντας επίσης στη διακοπή των συμπτωμάτων στέρησης οπιοειδών, όπως το άγχος. 

Η κατάχρηση αυτού του φαρμάκου έχει καταγραφεί για διάφορους λόγους, όπως αυτοθεραπεία, αυτοτραυματισμός και ψυχαγωγική χρήση. Τα συμπτώματα στέρησης, που μοιάζουν συχνά με αυτά του στερητικού συνδρόμου των βενζοδιαζεπινών, παίζουν ρόλο στη σωματική εξάρτηση που βιώνουν ορισμένοι χρήστες. Περίπου 1 τοις εκατό του γενικού πληθυσμού και 22 τοις εκατό αυτών που παρακολουθούν εγκαταστάσεις εθισμού έχουν ιστορικό κακοποίησης γκαμπαπεντίνης.

Σύνδρομο απόσυρσης 
Τα συμπτώματα ανοχής και στέρησης είναι ένα συχνό φαινόμενο τόσο σε ανθρώπους που λαμβάνουν γκαμπαπεντίνη με συνταγογράφηση καθώς και σε ανθρώπους που λαμβάνουν γκαμπαπεντίνη για μη ιατρικούς, ψυχαγωγικούς λόγους. Τα συμπτώματα στέρησης εμφανίζονται συνήθως εντός 12 ωρών με 7 ημερών από τη διακοπή της γκαμπαπεντίνης. Μερικά από τα πιο συχνά αναφερόμενα συμπτώματα στέρησης περιλαμβάνουν διέγερση, σύγχυση, αποπροσανατολισμό, αναστατωμένο στομάχι και εφίδρωση.  Σε ορισμένες περιπτώσεις, οι χρήστες εμφάνισαν παραλήρημα και κρίσεις στέρησης, οι οποίες ενδέχεται να ανταποκρίνονται μόνο στην επαναχορήγηση της γκαμπαπεντίνης.

Αναπνοή 
Τον Δεκέμβριο του 2019, η Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) προειδοποίησε για την εμφάνιση σοβαρών αναπνευστικών προβλημάτων όσους λαμβάνουν γκαμπαπεντίνη ή πρεγκαμπαλίνη όταν χρησιμοποιούνται μαζί με κατασταλτικά του ΚΝΣ ή για άτομα με πνευμονικά προβλήματα. 

Το FDA απαίτησε να προστεθούν νέες προειδοποιήσεις σχετικά με τον κίνδυνο αναπνευστικής καταστολής στις πληροφορίες συνταγογράφησης των γκαμπαπεντινοειδών. Το FDA ζήτησε επίσης από τους κατασκευαστές φαρμάκων να διενεργήσουν κλινικές δοκιμές για να αξιολογήσουν περαιτέρω το δυναμικό κατάχρησης, ιδίως σε συνδυασμό με οπιοειδή, επειδή η κατάχρηση και κακή χρήση αυτών των προϊόντων μαζί αυξάνεται και η ταυτόχρονη χρήση μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αναπνευστικής καταστολής.  

Ανάμεσα στις 49 αναφορές περιπτώσεων που υποβλήθηκαν στο FDA κατά την πενταετή περίοδο από το 2012 έως το 2017, δώδεκα άτομα πέθαναν από αναπνευστική καταστολή ενώ λάμβαναν γκαμπαπεντινοειδή, και όλα είχαν τουλάχιστον έναν παράγοντα κινδύνου. 

Το FDA εξέτασε τα αποτελέσματα δύο τυχαιοποιημένων, διπλά τυφλών, ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο κλινικών δοκιμών σε υγιείς ανθρώπους, τριών μελετών παρατήρησης και αρκετών μελετών σε ζώα. Μία δοκιμή έδειξε ότι η χρήση της πρεγκαμπαλίνης μόνης της και η χρήση της με ένα οπιοειδές αναλγητικό μπορεί να καταστείλει την αναπνευστική λειτουργία.  Η άλλη δοκιμή έδειξε ότι η γκαμπαπεντίνη από μόνη της αύξησε τις παύσεις στην αναπνοή κατά τη διάρκεια του ύπνου.  Οι τρεις μελέτες παρατήρησης σε ένα ακαδημαϊκό ιατρικό κέντρο έδειξαν συσχέτιση μεταξύ των γκαμπαπεντινοειδών που δόθηκαν πριν από τη χειρουργική επέμβαση και της αναπνευστικής καταστολής που συμβαίνει μετά από διαφορετικά είδη χειρουργικών επεμβάσεων.  Ο FDA εξέτασε επίσης αρκετές μελέτες σε ζώα που έδειξαν ότι η πρεγκαμπαλίνη μόνη της και η πρεγκαμπαλίνη συν οπιοειδή μπορούν να καταστέλλουν την αναπνευστική λειτουργία.

Υπερβολική δόση 
Μέσω υπερβολικής κατάποσης, ατυχηματικής ή όχι, τα άτομα ενδέχεται να παρουσιάσουν συμπτώματα υπερβολικής δόσης, όπως υπνηλία, καταστολή, θολή όραση, ασαφή ομιλία, ανεξέλεγκτες σπασμωδικές κινήσεις, άγχος και πιθανώς θάνατο, εάν λήφθηκε πολύ μεγάλη ποσότητα, ειδικά εάν συνδυαστεί με αλκοόλ. Σε περίπτωση υπερβολικής δόσης, μπορεί να μετρηθεί η συγκέντρωση γκαμπαπεντίνης στον ορό για επιβεβαίωση.

Φαρμακολογία

Φαρμακοδυναμική 
Η γκαμπαπεντίνη είναι ένα γκαμπαπεντινοειδές, ή συνδέτης της βοηθητικής α2δ υπομονάδας ορισμένων τασεοεξαρτώμενων διαύλων ασβεστίου (VDCCs), και ως εκ τούτου δρα ως αναστολέας των διαύλων με την α2δ υπομονάδα. Υπάρχουν δύο α2δ υπομονάδες που προσδένονται στο φάρμακο, οι α2δ-1 και α2 δ-2, και η γκαμπαπεντίνη δείχνει παρόμοια συγγένεια και για αυτές τις δύο θέσεις (και συνεπώς στερείται  εκλεκτικότητας μεταξύ τους).  Η γκαμπαπεντίνη είναι εκλεκτική στη δέσμευση της προς την α 2 δ VDCC υπομονάδα.  Παρά το γεγονός ότι η γκαμπαπεντίνη είναι ανάλογο του GABA και παρά το όνομά της, δεν συνδέεται με τους υποδοχείς GABA, δεν μετατρέπεται σε GABA ή άλλο αγωνιστή υποδοχέα GABA in vivo και δεν ρυθμίζει τη μεταφορά ή το μεταβολισμό του GABA.  Δεν υπάρχει επί του παρόντος ένδειξη ότι οι επιδράσεις της γκαμπαπεντίνης διαμεσολαβούνται από οποιονδήποτε μηχανισμό εκτός από την αναστολή των υποδοχέων με την υπομονάδα α2δ.  Έτσι, η αναστολή των διαύλων ασβεστίων με α2δ-1 φαίνεται να είναι υπεύθυνη για τη δράση της γκαμπαπεντίνης ως αντισπασμωδικό, αναλγητικό και αγχολυτικό. 

Τα ενδογενή α-αμινοξέα L-λευκίνη και L-ισολευκίνη, τα οποία μοιάζουν πολύ με την γκαμπαπεντίνη και τα άλλα γκαμπαπεντνοειδή σε χημική δομή, είναι συνδέτες της α2δ υπομονάδας με παρόμοια συγγένεια με τα γκαμπαπεντινοειδή (π.χ., IC50 = 71   nM για L -ισολευκίνη), και υπάρχουν στο ανθρώπινο εγκεφαλονωτιαίο υγρό σε μικρομοριακές συγκεντρώσεις (π.χ. 12.9   μM για L- λευκίνη, 4.8   μM για L -ισολευκίνη). Έχει θεωρηθεί ότι μπορεί να είναι οι ενδογενείς συνδέτες της υπομονάδας και ότι μπορούν να ανταγωνίζονται τη δράση των γκαμπαπεντινοειδών.  Έτσι, ενώ γκαμπαπεντινοειδή όπως η γκαμπαπεντίνη και η πρεγκαμπαλίνη έχουν νανομοριακή συγγένεια για την α2δ υπομονάδα, η ισχύ τους in νίνο είναι στο χαμηλό μικρομοριακό εύρος, και ο ανταγωνισμός ως προς τη δέσμευση από τα ενδογενή L -αμινοξέα έχει υποστηριχθεί ότι μπορεί να είναι υπεύθυνη για αυτή την ασυμφωνία.

Φαρμακοκινητική 
Η γκαμπαπεντίνη απορροφάται από το έντερο με μια ενεργή διαδικασία μεταφοράς που διαμεσολαβείται από τον μεγάλο μεταφορέα ουδέτερων αμινοξέων 1 (LAT1, SLC7A5), ενός μεταφορέα για αμινοξέα όπως L- λευκίνη και L- φαινυλαλανίνη. Πολύ λίγα (λιγότερα από 10   φάρμακα) είναι γνωστό ότι μεταφέρονται από αυτόν τον μεταφορέα. Η γκαμπαπεντίνη μεταφέρεται αποκλειστικά από το LAT1,  και ο LAT1 είναι εύκολα κορεσμένος, επομένως η φαρμακοκινητική της γκαμπαπεντίνης εξαρτάται από τη δόση, με μειωμένη βιοδιαθεσιμότητα και καθυστερημένα επίπεδα αιχμής σε υψηλότερες δόσεις.  H ενκαρβιλική γκαμπαπεντίνη μεταφέρεται όχι από τον LAT1 αλλά από τον μονοκαρβοξυλικό μεταφορέα 1 (MCT1) και τον εξαρτώμενο από νάτριο μεταφορέα πολυβιταμινών (SMVT) και δεν έχει παρατηρηθεί κορεσμός της βιοδιαθεσιμότητας του φαρμάκου με δόσεις μέχρι 2.800 mg. 

Η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα της γκαμπαπεντίνης είναι περίπου 80% σε 100 mg χορηγούμενα τρεις φορές την ημέρα, μία φορά κάθε 8 ώρες, αλλά μειώνεται στο 60% στα 300 mg, 47% στα 400 mg, 34% στα 800 mg, 33% στα 1.200 mg και 27% στα 1.600 mg, όλα με το ίδιο δοσολογικό σχήμα. Η τροφή αυξάνει τα επίπεδα γκαμπαπεντίνης κάτω από την καμπύλη κατά περίπου 10%.  Φάρμακα που αυξάνουν το χρόνο διέλευσης της γκαμπαπεντίνης στο λεπτό έντερο μπορούν να αυξήσουν τη βιοδιαθεσιμότητα από του στόματος. Για παράδειγμα όταν η γκαμπαπεντίνη συγχορηγήθηκε με στοματική μορφίνη (η οποία επιβραδύνει την περίσταλση του εντέρου), η στοματική βιοδιαθεσιμότητα δόσης 600 mg γκαμπαπεντίνης αυξήθηκε κατά 50%.  Η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα της ενακαρβιλικής γκαμπαπεντίνης (ως γκαμπαπεντίνη) είναι μεγαλύτερη από ή ίση με 68%, σε όλες τις δόσεις που αξιολογήθηκαν (έως 2.800 mg), με μέσο όρο περίπου 75%.  

Η γκαμπαπεντίνη σε χαμηλή δόση 100 mg έχει Tmax (χρόνος μέχρι μέγιστη συγκέντρωση) περίπου 1,7 ώρες, ενώ το Tmax αυξάνεται σε 3 έως 4 ώρες σε υψηλότερες δόσεις. Η τροφή δεν επηρεάζει σημαντικά το Tmax της γκαμπαπεντίνης και αυξάνει την Cmax της γκαμπαπεντίνης κατά περίπου 10%. Το Tmax του σκευάσματος άμεσης απελευθέρωσης (IR) της ενακαρβιλικής γκαμπαπεντίνης (ως ενεργή γκαμπαπεντίνη) είναι περίπου 2,1 έως 2,6 ώρες σε όλες τις δόσεις (350-2.800 mg) με εφάπαξ χορήγηση και 1,6 έως 1,9 ώρες σε όλες τις δόσεις (350–2.100 mg) με επαναλαμβανόμενη χορήγηση. Αντιστρόφως, το Tmax του σκευάσματος παρατεταμένης αποδέσμευσης (XR) της ενακαρβιλικής γκαμπαπεντίνης είναι περίπου 5,1 ώρες με εφάπαξ δόση 1.200 mg σε κατάσταση νηστείας και 8,4 ώρες σε εφάπαξ δόση 1.200 mg μετά από σίτιση.

Η γκαμπαπεντίνη μπορεί να διασχίσει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και να εισέλθει στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Ωστόσο, λόγω της χαμηλής λιποφιλικότητάς της, η γκαμπαπεντίνη απαιτεί ενεργή μεταφορά μέσω του φραγμού αίματος-εγκεφάλου.  Ο LAT1 εκφράζεται ιδιαίτερα στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και μεταφέρει τη γκαμπαπεντίνη στον εγκέφαλο. Όπως και με την εντερική απορρόφηση της γκαμπαπεντίνης με τη μεσολάβηση του LAT1, η μεταφορά της γκαμπαπεντίνης στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό από το LAT1 μπορεί να κορεστεί. Δεν συνδέεται με άλλους μεταφορείς φαρμάκων, όπως η P-γλυκοπρωτεΐνη (ABCB1) ή OCTN2 (SLC22A5). Η γκαμπαπεντίνη δεν συνδέεται σημαντικά με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (<1%).

Η γκαμπαπεντίνη υφίσταται λίγο ή καθόλου μεταβολισμό. Αντίθετα, η γκαμπαπεντίνη ενακαρβίλη, η οποία δρα ως προφάρμακο της γκαμπαπεντίνης, πρέπει να υποβληθεί σε ενζυματική υδρόλυση για να γίνει ενεργή.  Αυτό γίνεται μέσω μη ειδικών εστερασών στο έντερο και σε μικρότερο βαθμό στο ήπαρ.  

Η γκαμπαπεντίνη αποβάλλεται από τους νεφρούς στα ούρα. Έχει σχετικά μικρό χρόνο ημιζωής, ο οποίος έχει εκτιμηθεί ότι είναι από 5,0 έως 7,0 ώρες.  Παρομοίως, ο τελικός χρόνος ημιζωής της γκαμπαπεντίνης ενακαρβίλης IR (ως ενεργή γκαμπαπεντίνη) είναι μικρός, περίπου 4,5 έως 6,5 ώρες. Ο χρόνος ημιζωής της γκαμπαπεντίνης βρέθηκε σε μια σειρά μελετών να παρατείνεται με την αύξηση των δόσεων. Ήταν 5,4 ώρες για 200 mg, 6,7 ώρες για 400 mg, 7,3 ώρες για 800 mg, 9.3 ώρες για 1.200 mg και 8,3 ώρες για 1.400 mg, όλα χορηγημένα σε εφάπαξ δόσεις.  Λόγω του σύντομου χρόνου ημιζωής της, η γκαμπαπεντίνη πρέπει να χορηγείται 3 με 4 φορές την ημέρα για να διατηρηθούν τα θεραπευτικά επίπεδα. Αντίθετα, η ενακαρβιλική γκαμπαπεντίνη λαμβάνεται δύο φορές την ημέρα και η γκαμπαπεντίνη XR (εμπορική ονομασία Gralise) λαμβάνεται μία φορά την ημέρα.

Χημεία 

Η γκαμπαπεντίνη σχεδιάστηκε από ερευνητές στην Parke-Davis για να είναι ένα ανάλογο του νευροδιαβιβαστή GABA που θα μπορούσε πιο εύκολα να διασχίσει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Είναι ένα 3- υποκατεστημένο παράγωγο του GABA. Ως εκ τούτου, είναι ένα ανάλογο GABA, καθώς και ένα γ-αμινοξύ. Συγκεκριμένα, η γκαμπαπεντίνη είναι ένα παράγωγο του GABA με δακτύλιο κυκλοεξανίου στη θέση 3. Η γκαμπαπεντίνη μοιάζει επίσης πολύ με τα α-αμινοξέα L- λευκίνη και L -ισολευκίνη, και αυτό μπορεί να έχει μεγαλύτερη σημασία σε σχέση με τη φαρμακοδυναμική της παρά η δομική ομοιότητά της με το GABA.  Έτσι, οι ομάδες αμίνης και καρβοξυλικού οξέος δεν έχουν τον ίδιο προσανατολισμό με αυτές στο GABA,  και περιορίζονται περισσότερο διαμορφωτικά.

Ιστορία 
Η γκαμπαπεντίνη αναπτύχθηκε από την Parke-Davis και περιγράφηκε για πρώτη φορά το 1975. Με την επωνυμία Neurontin, εγκρίθηκε για πρώτη φορά τον Μάιο του 1993, για τη θεραπεία της επιληψίας στο Ηνωμένο Βασίλειο και κυκλοφόρησε στο εμπόριο στις Ηνωμένες Πολιτείες το 1994. Τον Μάιο του 2002, η γκαμπαπεντίνη εγκρίθηκε στις Ηνωμένες Πολιτείες για τη θεραπεία της μεθερπητική νευραλγία. Μια γενόσημη έκδοση της γκαμπαπεντίνης κυκλοφόρησε για πρώτη φορά στις Ηνωμένες Πολιτείες το 2004. Ένα σκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης γκαμπαπεντίνης για χορήγηση μία φορά ημερησίως, με την εμπορική ονομασία Gralise, εγκρίθηκε στις Ηνωμένες Πολιτείες για την αντιμετώπιση της μεθερπητικής νευραλγίας, τον Ιανουάριο του 2011. Η ενακαρβιλική γκαμπαπεντίνη εισήχθη στις Ηνωμένες Πολιτείες για τη θεραπεία του συνδρόμου ανήσυχων ποδιών το 2011, και εγκρίθηκε για τη θεραπεία της μεθερπητικής νευραλγίας το 2012.

Παραπομπές 

Αγχολυτικά
Αντιεπιληπτικά
Αναλγητικά
Αμινοξέα