Δαπαγλιφλοζίνη

Η δαπαγλιφλοζίνη, που πωλείται με την εμπορική ονομασία Fοrxiga, μεταξύ άλλων, είναι φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2 και, με ορισμένους περιορισμούς, του διαβήτη τύπου 1. Χρησιμοποιείται επίσης για τη θεραπεία ενηλίκων με καρδιακή ανεπάρκεια με μειωμένο κλάσμα εξώθησης για τη μείωση του κινδύνου καρδιαγγειακού θανάτου και νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια.

Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια σε άτομα με διαβήτη τύπου 2 είναι η υπογλυκαιμία, ειδικά όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με σουλφονυλουρία ή ινσουλίνη. Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια σε άτομα με διαβήτη τύπου 1 είναι η μόλυνση των γεννητικών οργάνων, ειδικά στις γυναίκες και μια συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια είναι η διαβητική κετοξέωση.  Είναι της κατηγορίας γλιφλοζίνης (αναστολέας SGLT2).

Αναπτύχθηκε από την Bristol-Myers Squibb σε συνεργασία με την AstraZeneca. Το 2017, ήταν η 259η πιο συχνά συνταγογραφούμενη φαρμακευτική αγωγή στις Ηνωμένες Πολιτείες, με περισσότερες από ένα εκατομμύριο συνταγές.

Ιατρικές χρήσεις

Σακχαρώδης διαβήτης 
Η δαπαγλιφλοζίνη χρησιμοποιείται μαζί με τη διατροφή και την άσκηση για τη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου σε ενήλικες με διαβήτη τύπου 2 και για τη μείωση του κινδύνου νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια μεταξύ ενηλίκων με διαβήτη τύπου 2 και γνωστών καρδιαγγειακών παθήσεων ή άλλων παραγόντων κινδύνου. Φαίνεται όμως ότι η μείωση που προκαλεί να είναι μικρότερη από αυτή της εμπαγλιφλοζίνης.

Στην Ευρωπαϊκή Ένωση ενδείκνυται σε ενήλικες για τη θεραπεία ανεπαρκούς ελεγχόμενου σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 ως συμπλήρωμα στη διατροφή και την άσκηση:
 ως μονοθεραπεία όταν η μετφορμίνη θεωρείται ακατάλληλη λόγω δυσανεξίας.
 εκτός από άλλα φαρμακευτικά προϊόντα για τη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2. 
και για τη θεραπεία ανεπαρκούς ελεγχόμενου σακχαρώδους διαβήτη τύπου 1 ως συμπλήρωμα της ινσουλίνης σε ασθενείς με ΔΜΣ ≥ 27 kg/m², όταν η ινσουλίνη από μόνη της δεν παρέχει επαρκή γλυκαιμικό έλεγχο παρά τη βέλτιστη θεραπεία με ινσουλίνη.

Καρδιακή ανεπάρκεια 
Η δαπαγλιφλοζίδη έχει εγκριθεί για χρήση σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια με μειωμένο κλάσμα εξώθησης για τη μείωση του κινδύνου καρδιαγγειακού θανάτου και νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια. Μια άλλη μελέτη διαπίστωσε ότι στην καρδιακή ανεπάρκεια με μειωμένο κλάσμα εξώθησης, η δαπαγλιφλοζίνη μείωσε τον κίνδυνο επιδείνωσης της καρδιακής ανεπάρκειας ή εξέλιξης σε θάνατο από καρδιαγγειακές αιτίες, ανεξάρτητα από τη διαβητική κατάσταση.

Η νταπαγλιφλοζίνη παρουσιάστηκε σε κλινική δοκιμή για βελτίωση της επιβίωσης και μείωση της ανάγκης για νοσηλεία σε ενήλικες με καρδιακή ανεπάρκεια με μειωμένο κλάσμα εξώθησης. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της δαπαγλιφλοζίνης αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 4.744 συμμετεχόντων.  Η μέση ηλικία των συμμετεχόντων ήταν 66 ετών και περισσότεροι συμμετέχοντες ήταν άνδρες (77%).  Για να προσδιοριστεί η αποτελεσματικότητα του φαρμάκου, οι ερευνητές εξέτασαν την εμφάνιση καρδιαγγειακού θανάτου, νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια και επείγουσες επισκέψεις λόγω καρδιακής ανεπάρκειας.  Στους συμμετέχοντες δόθηκε τυχαία να λαμβάνουν μια δόση μία φορά την ημέρα είτε 10 mg δαπαγλιφλοζίνης είτε εικονικού φαρμάκου (αδρανή θεραπεία).  Μετά από περίπου 18 μήνες, τα άτομα που έλαβαν δαπαγλιφλοζίνη είχαν λιγότερους καρδιαγγειακούς θανάτους, νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια και επείγουσες επισκέψεις καρδιακής ανεπάρκειας από εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Παρενέργειες 
Δεδομένου ότι η δαπαγλιφλοζίνη οδηγεί σε έντονη γλυκοζουρία (μερικές φορές έως και περίπου 70 γραμμάρια την ημέρα) μπορεί να οδηγήσει σε γρήγορη απώλεια βάρους και κόπωση. Η γλυκόζη δρα ως οσμωτικό διουρητικό (αυτό το αποτέλεσμα είναι η αιτία της πολυουρίας στον διαβήτη) που μπορεί να οδηγήσει σε αφυδάτωση. Η αυξημένη ποσότητα γλυκόζης στα ούρα μπορεί επίσης να επιδεινώσει τις λοιμώξεις που σχετίζονται ήδη με τον διαβήτη, ιδίως λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος και μυκητίαση (καντιντίαση). Σπάνια, η χρήση ενός φαρμάκου SGLT2, συμπεριλαμβανομένης της δαπαγλιφλοζίνης, σχετίζεται με νεκρωτική φασίτιδα του περινέου, που ονομάζεται επίσης γάγγραινα του Φουρνιέρ.

Η δαπαγλιφλοζίνη σχετίζεται επίσης με υποτασικές αντιδράσεις. Υπάρχουν ανησυχίες ότι μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο διαβητικής κετοξέωσης.

Η δαπαγλιφλοζίνη μπορεί να προκαλέσει αφυδάτωση, σοβαρές λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος και μυκητιασικές λοιμώξεις των γεννητικών οργάνων. Ηλικιωμένοι, άτομα με νεφρικά προβλήματα, άτομα με χαμηλή αρτηριακή πίεση και άτομα που λαμβάνουν διουρητικά πρέπει να αξιολογούνται για την κατάσταση του όγκου τους και τη νεφρική τους λειτουργία.  Τα άτομα με σημεία και συμπτώματα μεταβολικής οξέωσης ή κετοξέωσης (συσσώρευση οξέος στο αίμα) πρέπει επίσης να αξιολογούνται. 

Για μείωση του κινδύνου εμφάνισης κετοξέωσης (μια σοβαρή κατάσταση στην οποία ο οργανισμός παράγει υψηλά επίπεδα οξέων αίματος που ονομάζονται κετόνες) μετά από χειρουργική επέμβαση, ο FDA ενέκρινε αλλαγές στις πληροφορίες συνταγογράφησης για τα φάρμακα τύπου αναστολέα SGLT2 για να συστήσει την προσωρινή διακοπή τους πριν από την προγραμματισμένη χειρουργική. Η καναγλιφλοζίνη, η δαπαγλιφλοζίνη και η εμπαγλιφλοζίνη θα πρέπει η καθεμία να σταματήσει τουλάχιστον τρεις ημέρες πριν και η ερτουγλιφλοζίνη θα πρέπει να σταματήσει τουλάχιστον τέσσερις ημέρες πριν από την προγραμματισμένη χειρουργική επέμβαση.

Τα συμπτώματα της κετοξέωσης περιλαμβάνουν ναυτία, έμετο, κοιλιακό άλγος, κόπωση και δυσκολία στην αναπνοή.

Μηχανισμός δράσης 
Η δαπαγλιφλοζίνη αναστέλλει τον υπότυπο 2 των πρωτεϊνών μεταφοράς νατρίου-γλυκόζης ( SGLT2 ) οι οποίες είναι υπεύθυνες για τουλάχιστον 90% της επαναπορρόφησης της γλυκόζης στο νεφρό. Ο αποκλεισμός αυτού του μηχανισμού μεταφοράς προκαλεί την αποβολή της γλυκόζης στο αίμα μέσω των ούρων. Σε κλινικές δοκιμές, η δαπαγλιφλοζίνη μείωσε την HbA 1c κατά 0,6 έναντι ποσοστιαίων μονάδων εικονικού φαρμάκου όταν προστέθηκε στη μετφορμίνη.

Όσον αφορά τα προστατευτικά αποτελέσματά του στην καρδιακή ανεπάρκεια, αυτό αποδίδεται κυρίως σε αιμοδυναμικές επιδράσεις, όπου οι αναστολείς SGLT2 μειώνουν δραστικά τον ενδοαγγειακό όγκο μέσω της οσμωτικής διούρησης και της νατριουρίας, καθώς ο αποκλεισμός του συμμεταφορέα οδηγεί και σε απώλεια νατρίου. Αυτό συνεπώς μπορεί να οδηγήσει σε μείωση του προφορτίου και του μεταφορτίου, μειώνοντας έτσι τον καρδιακό φόρτο εργασίας και βελτιώνοντας τη λειτουργία της αριστερής κοιλίας.

Το IC50 για τον SGLT2 είναι μικρότερο από το ένα χιλιοστό του IC 50 για SGLT1 (1,1 έναντι 1390 nmol / L), έτσι ώστε το φάρμακο να μην παρεμβαίνει στην εντερική απορρόφηση γλυκόζης.

Ιστορία 
Το 2012, η Επιτροπή Φαρμάκων για Ανθρώπινη Χρήση (CHMP) του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων (EMA) εξέδωσε θετική γνώμη για το φάρμακο.

Η δαπαγλιφλοζίνη βρέθηκε αποτελεσματική σε αρκετές μελέτες σε συμμετέχοντες με διαβήτη τύπου 2 και τύπου 1. Ο κύριος δείκτης μέτρησης της αποτελεσματικότητας ήταν το επίπεδο γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (HbA1c), το οποίο δίνει μια ένδειξη για το πόσο καλά ελέγχεται η γλυκόζη στο αίμα. 

Μια μακροχρόνια μελέτη, στην οποία συμμετείχαν περισσότεροι από 17.000 συμμετέχοντες με διαβήτη τύπου 2, εξέτασε τις επιδράσεις της δαπαγλιφλοζίνης στην καρδιαγγειακή νόσο (καρδιά και κυκλοφορία). Η μελέτη έδειξε ότι οι επιδράσεις της δαπαγλιφλοζίνης ήταν σύμφωνες με εκείνες άλλων φαρμάκων για το διαβήτη που λειτουργούν επίσης εμποδίζοντας το SGLT2. 

Η νταπαγλιφλοζίνη εγκρίθηκε για ιατρική χρήση στην Ευρωπαϊκή Ένωση τον Νοέμβριο του 2012. Διατίθεται στο εμπόριο σε διάφορες ευρωπαϊκές χώρες.

Η νταπαγλιφλοζίνη εγκρίθηκε για ιατρική χρήση στις Ηνωμένες Πολιτείες τον Ιανουάριο του 2014.

Το 2020, η Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) επέκτεινε τις ενδείξεις της δαπαγλιφλοζίνης για να συμπεριλάβει τη θεραπεία της καρδιακής ανεπάρκειας με μειωμένο κλάσμα εξώθησης λόγω της μείωσης του κινδύνου καρδιαγγειακού θανάτου και νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια. Είναι η πρώτη σε αυτή τη συγκεκριμένη κατηγορία φαρμάκων, αναστολείς συν-μεταφορέα νατρίου-γλυκόζης 2 (SGLT2), που εγκρίθηκε για τη θεραπεία ενηλίκων με λειτουργική καρδιακή ανεπάρκεια κατηγορίας II-IV κατά NYHA με μειωμένο κλάσμα εξώθησης. 

Τον Ιούλιο του 2020, η FDA χορήγησε στην AstraZeneca μια ταχεία άδεια στις ΗΠΑ για την ανάπτυξη της δαπαγλιφλοζίνης για τη μείωση του κινδύνου νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια ή καρδιαγγειακού θανάτου σε ενήλικες μετά από καρδιακή προσβολή.

Παραπομπές 

Φαινυλαιθέρες
Χλωροαρένια
Αντιδιαβητικά φάρμακα
Άρθρα με αλλαγμένο αναγνωριστικό EBI
Άρθρα με αλλαγμένο αναγνωριστικό CASNo
Γλυκοζίτες