Τραζοδόνη

Η τραζοδόνη, που πωλείται με την επωνυμία Trittico μεταξύ άλλων, είναι αντικαταθλιπτικό φάρμακο. Χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της μείζονος κατάθλιψης, των διαταραχών άγχους και, με άλλα φάρμακα, της εξάρτησης από το αλκοόλ. Λαμβάνεται από το στόμα.

Συχνές παρενέργειες περιλαμβάνουν ξηροστομία, αίσθημα λιποθυμίας, έμετο και πονοκέφαλο. Οι πιο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να περιλαμβάνουν αυτοκτονία, μανία, ακανόνιστο καρδιακό ρυθμό και παθολογικά παρατεταμένες στύσεις.  Δεν είναι σαφές εάν η χρήση κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή του θηλασμού είναι ασφαλής. Είναι μια ένωση φαινυλπιπεραζίνης του κλάδου των ανταγωνιστών σεροτονίνης και αναστολέων επαναπρόσληψης (SARI). Η τραζοδόνη έχει επίσης ηρεμιστικά αποτελέσματα.

Η τραζοδόνη εγκρίθηκε για ιατρική χρήση στις Ηνωμένες Πολιτείες το 1981. Διατίθεται ως γενόσημο φάρμακο.  Το 2017, ήταν το 30ο πιο συχνά συνταγογραφούμενο φάρμακο στις Ηνωμένες Πολιτείες, με περισσότερες από 22 εκατομμύρια συνταγές.

Ιατρικές χρήσεις 
Η τραζολόνη έχει τις ακόλουθες ιατρικές χρήσεις:

 Μονοπολική κατάθλιψη, με ή χωρίς άγχος
 Διαταραχή άγχους
 Αϋπνία

Κατάθλιψη 
Η κύρια χρήση της τραζοδόνης είναι η θεραπεία της μείζονος κατάθλιψης. Τα δεδομένα από ανοιχτές και διπλά τυφλές δοκιμές υποδηλώνουν ότι η αντικαταθλιπτική αποτελεσματικότητα της τραζοδόνης είναι συγκρίσιμη με εκείνη της αμιτριπτυλίνης, της δοξεπίνης και της μανιασερίνης. Επίσης, η τραζοδόνη έδειξε αγχολυτικές ιδιότητες, χαμηλή καρδιοτοξικότητα και σχετικά ήπιες παρενέργειες.

Επειδή η τραζοδόνη έχει ελάχιστη αντιχολινεργική δράση, ήταν ιδιαίτερα ευπρόσδεκτη ως θεραπεία σε γηριατρικούς ασθενείς με κατάθλιψη όταν έγινε για πρώτη φορά διαθέσιμη. Τρεις διπλά τυφλές μελέτες ανέφεραν ότι η τραζοδόνη έχει αντικαταθλιπτική αποτελεσματικότητα παρόμοια με αυτήν άλλων αντικαταθλιπτικών σε γηριατρικούς ασθενείς. Ωστόσο, μια παρενέργεια της τραζοδόνης, η ορθοστατική υπόταση, η οποία μπορεί να προκαλέσει ζάλη και να αυξήσει τον κίνδυνο πτώσης, μπορεί να έχει καταστροφικές συνέπειες για τους ηλικιωμένους ασθενείς. Έτσι, αυτή η παρενέργεια, μαζί με την καταστολή, καθιστά συχνά την τραζοδόνη λιγότερο αποδεκτή για αυτόν τον πληθυσμό, σε σύγκριση με νεότερες ενώσεις που μοιράζονται την έλλειψη αντιχολινεργικής δραστηριότητας αλλά όχι το υπόλοιπο προφίλ παρενεργειών. Ωστόσο, η τραζοδόνη είναι συχνά χρήσιμη για γηριατρικούς ασθενείς με κατάθλιψη που έχουν σοβαρή διέγερση και αϋπνία.

Αυπνία 
Πολλοί γιατροί χρησιμοποιούν χαμηλή δόση τραζοδόνης ως εναλλακτική λύση έναντι των βενζοδιαζεπινών για τη θεραπεία της αϋπνίας. Δύο πρόσφατες μελέτες διαπίστωσαν ότι η τραζοδόνη είναι ο δεύτερος πιο συνταγογραφούμενος παράγοντας για την αϋπνία, αλλά καθώς οι περισσότερες μελέτες έχουν περιοριστεί σε άτομα με κατάθλιψη, λίγες μελέτες υποστηρίζουν πραγματικά τη χρήση της τραζοδόνης στην πρωτοπαθή αϋπνία.

Μη εγκεκριμένες χρήσεις 
Οι χρήσεις εκτός ετικέτας και οι ερευνητικές χρήσεις παρατίθενται παρακάτω:

 Σύνδρομο σύνθετου περιφερειακού πόνου
 Ιδεοψυχαναγκαστική διαταραχή (OCD)
 Απόσυρση από αλκοόλ
 Σχιζοφρένεια ως συμπλήρωμα για τη βελτίωση των αρνητικών συμπτωμάτων.
 Στυτική δυσλειτουργία
 Κτηνιατρική

Παρενέργειες 
Λόγω της έλλειψης αντιχολινεργικών παρενεργειών, η τραζοδόνη είναι ιδιαίτερα χρήσιμη σε καταστάσεις στις οποίες τα αντιμουσκαρινικά αποτελέσματα είναι ιδιαίτερα προβληματικά (π.χ., σε ασθενείς με καλοήθη υπερπλασία του προστάτη, γλαύκωμα κλειστής γωνίας ή σοβαρή δυσκοιλιότητα). Η τάση της τραζοδόνης να προκαλεί καταστολή είναι δίκοπο μαχαίρι. Για πολλούς ασθενείς, η ανακούφιση από την ταραχή, το άγχος και την αϋπνία μπορεί να είναι γρήγορη. Για άλλους ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων των ατόμων με σημαντική ψυχοκινητική καθυστέρηση και συναισθήματα χαμηλής ενέργειας, οι θεραπευτικές δόσεις τραζοδόνης μπορεί να μην είναι ανεκτές λόγω καταστολής. Η τραζοδόνη προκαλεί ορθοστατική υπόταση σε μερικούς ανθρώπους, πιθανώς ως συνέπεια του αποκλεισμού των α1-αδρενεργικών υποδοχέων . Η αποκάλυψη της διπολικής διαταραχής μπορεί να συμβεί με την τραζοδόνη και άλλα αντικαταθλιπτικά.

Τα αντικαταθλιπτικά αυξάνουν τον κίνδυνο αυτοκτονικών σκέψεων και συμπεριφορών σε παιδιά και νεαρούς ενήλικες. Συνιστάται στενή παρακολούθηση για την εμφάνιση αυτοκτονικών σκέψεων και συμπεριφορών.

Δεδομένου ότι η τραζοδόνη μπορεί να επηρεάσει τις ψυχικές και / ή σωματικές ικανότητες που απαιτούνται για την εκτέλεση δυνητικά επικίνδυνων εργασιών, όπως ο χειρισμός αυτοκινήτου ή μηχανημάτων, ο ασθενής θα πρέπει να προειδοποιείται να μην ασχολείται με τέτοιες δραστηριότητες ενώ είναι εξασθενημένος. Σε σύγκριση με το αντικαταθλιπτικό φάρμακο μοκλοβεμίδη, εμφανίζεται μεγαλύτερη εξασθένηση της επαγρύπνησης με την τραζοδόνη.

Καρδιά 
Αναφορές περιστατικών έχουν επισημάνει καρδιακές αρρυθμίες που εμφανίζονται σε σχέση με τη θεραπεία με τραζοδόνη, τόσο σε ασθενείς με προϋπάρχουσα πρόπτωση της μιτροειδούς βαλβίδας όσο και σε ασθενείς με αρνητικό ατομικό και οικογενειακό ιστορικό καρδιακών παθήσεων.

Παράταση του QT έχει αναφερθεί με τη θεραπεία με τραζοδόνη. Η αρρυθμία που εντοπίστηκε περιλαμβάνει απομονωμένες πρόωρες κοιλιακές συστολές, κοιλιακή διδυμία και σε δύο ασθενείς σύντομα επεισόδια (τρεις έως τέσσερις κτύπους) κοιλιακής ταχυκαρδίας. Αρκετές αναφορές μετά την κυκλοφορία έχουν αναφέρει αρρυθμίες σε ασθενείς που έλαβαν τραζοδόνη και που είχαν προϋπάρχουσα καρδιακή νόσο και σε μερικούς ασθενείς που δεν είχαν προϋπάρχουσα καρδιακή νόσο. Μέχρι να είναι διαθέσιμα τα αποτελέσματα των μελλοντικών μελετών, οι ασθενείς με προϋπάρχουσα καρδιακή νόσο θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά, ιδιαίτερα για καρδιακές αρρυθμίες. Η τραζοδόνη δεν συνιστάται για χρήση κατά τη διάρκεια της αρχικής φάσης ανάρρωσης του εμφράγματος του μυοκαρδίου. Η ταυτόχρονη χορήγηση φαρμάκων που παρατείνουν το διάστημα QT ή που είναι αναστολείς του CYP3A4 μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο καρδιακής αρρυθμίας.

Πριαπισμός 
Μια σχετικά σπάνια ανεπιθύμητη ενέργεια που σχετίζεται με την τραζοδόνη είναι ο πριαπισμός, πιθανώς λόγω του ανταγωνισμού του στους α-αδρενεργικούς υποδοχείς. Έχουν αναφερθεί περισσότερες από 200 περιπτώσεις και ο κατασκευαστής εκτιμά ότι η συχνότητα εμφάνισης μη φυσιολογικής στυτικής λειτουργίας είναι περίπου ένας στους 6.000 άνδρες ασθενείς που έλαβαν τραζοδόνη. Ο κίνδυνος αυτής της ανεπιθύμητης ενέργειας φαίνεται να είναι μεγαλύτερος κατά τη διάρκεια του πρώτου μήνα θεραπείας σε χαμηλές δόσεις (δηλαδή < 150 mg / ημέρα). Η έγκαιρη αναγνώριση οποιασδήποτε ανώμαλης στυτικής λειτουργίας είναι σημαντική, συμπεριλαμβανομένων παρατεταμένων ή ακατάλληλων στύσεων, και θα πρέπει να οδηγεί σε διακοπή της θεραπείας με τραζοδόνη. Κλινικές αναφορές έχουν επίσης περιγράψει τις σχετιζόμενες με την τραζοδόνη ψυχοσεξουαλικές παρενέργειες στις γυναίκες, όπως αυξημένη λίμπιντο, πριαπισμό της κλειτορίδας και αυθόρμητους οργασμούς.

Υπερβολική δόση 
Υπάρχουν αναφερόμενες περιπτώσεις υψηλών δόσεων τραμαζόλης που προκάλεσαν σεροτονινεργικό σύνδρομο.  Υπάρχουν επίσης αναφορές ασθενών που λαμβάνουν πολλαπλά SSRI με τραζοδόνη που εμφάνισαν σύνδρομο σεροτονίνης.

Η τραζοδόνη φαίνεται να είναι σχετικά ασφαλέστερη από τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, τους αναστολείς MAO και μερικά από τα άλλα αντικαταθλιπτικά δεύτερης γενιάς σε καταστάσεις υπερδοσολογίας, ειδικά όταν είναι ο μόνος παράγοντας που λαμβάνεται. Οι θάνατοι είναι σπάνιοι και έχουν αναφερθεί αναρρώσεις χωρίς επιπλοκές μετά από κατάποση δόσεων έως 6.000–9.200 mg. Σε μία αναφορά, 9 από 294 περιπτώσεις υπερδοσολογίας ήταν θανατηφόρες όπου και οι εννέα ασθενείς είχαν επίσης λάβει άλλα καταθλιπτικά του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ). Όταν συμβαίνει υπερβολική δόση τραζοδόνης, οι κλινικοί γιατροί θα πρέπει να παρακολουθούν προσεκτικά για χαμηλή αρτηριακή πίεση, μια πιθανώς σοβαρή τοξική επίδραση. Σε μια αναφορά θανατηφόρου υπερδοσολογίας τραζοδόνης, αναπτύχθηκε πολύμορφη κοιλιακή ταχυκαρδία και το πλήρης κολποκοιλιακός αποκλεισμός, μαζί με επακόλουθη πολυοργανική ανεπάρκεια, με συγκέντρωση τραζοδόνης στο πλάσμα 25,4 mg / L κατά την εισαγωγή.

Αλληλεπιδράσεις 
Η τραζοδόνη μεταβολίζεται από το CYP3A4, ένα ένζυμο του ήπατος. Η αναστολή αυτού του ενζύμου από διάφορες άλλες ουσίες μπορεί να καθυστερήσει την αποδόμησή του, οδηγώντας σε υψηλά επίπεδα τραζοδόνης στο αίμα. Το CYP3A4 μπορεί να ανασταλεί από πολλά άλλα φάρμακα, βότανα και τρόφιμα και ως εκ τούτου, η τραζοδόνη μπορεί να αλληλεπιδράσει με αυτές τις ουσίες.

Φαρμακολογία

Φαρμακοδυναμική 
Η τραζοδόνη περιγράφεται γενικά ως ενεργεί ως ισχυρός ανταγωνιστής των υποδοχέων σεροτονίνης 5-ΗΤ2A και του α1 αδρενεργικού υποδοχέα, ασθενής αναστολέας επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SRI), και ασθενές αντιισταμινικό ή αντίστροφος αγωνιστής του υποδοχέα Η1 της ισταμίνης. Ο ανταγωνισμός του 5-ΗΤ2Α υποδοχέα και η ασθενής αναστολή της επαναπρόσληψης σεροτονίνης αποτελούν τη βάση του συνήθους χαρακτηρισμού της ως ανταγωνιστής σεροτονίνης και αναστολέας επαναπρόσληψης (SARI). Η τραζοδόνη, τόσο η ίδια όσο και μέσω του κύριου ενεργού μεταβολίτη της, τη μεταχλωροφαινυλοπιπεραζίνης (mCPP), συνδέεται επίσης με μια ποικιλία άλλων υποδοχέων. Είναι ανταγωνιστής στους περισσότερους ή όλους τους υποδοχείς στους οποίους δεσμεύεται με εξαίρεση τον υποδοχέα 5-ΗΤ1Α, όπου δρα ως μερικός αγωνιστής παρόμοια με τη βουσπιρόνη και την τανδοσπιρόνη, αλλά με συγκριτικά μεγαλύτερη εγγενή δραστικότητα. Αντιστρόφως, το mCPP είναι ένας μη επιλεκτικός αγωνιστής των περισσότερων από τους υποδοχείς σεροτονίνης στους οποίους συνδέεται. Ένα φάσμα ασθενών συγγενειών (Κi έχουν αναφερθεί για την τραζοδόνη στον ανθρώπινο  υποδοχέα ισταμίνης Η1, συμπεριλαμβανομένων 220 ηΜ,  350 nM, 500 nM και 1.100 ηΜ.

Η τραζοδόνη ενεργεί κατά κύριο λόγο ως ένας ανταγωνιστής του υποδοχέα 5-ΗΤ2Α που μεσολαβεί θεραπευτικά οφέλη της κατά του άγχους και της κατάθλιψης. Οι ανασταλτικές επιδράσεις της στην επαναπρόσληψη σεροτονίνης και στους υποδοχείς 5-HT2C είναι συγκριτικά αδύναμες.  Ως εκ τούτου, η τραζοδόνη δεν έχει παρόμοιες ιδιότητες με εκλεκτικούς αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs)  και δεν σχετίζεται ιδιαίτερα με αυξημένη όρεξη και αύξηση βάρους, σε αντίθεση με άλλους ανταγωνιστές 5-HT 2C όπως η μιρταζαπίνη. Μέτριος μερικός αγωνισμός του 5-HT 1A είναι πιθανό να συμβάλει και σε κάποιο βαθμό στις αντικαταθλιπτικές και αγχολυτικές δράσεις της τραζοδόνης.

Φαρμακοκινητική 
Η τραζοδόνη απορροφάται καλά μετά τη χορήγηση από το στόμα, με τα μέγιστα επίπεδα στο αίμα να παρατηρούνται περίπου μία ώρα μετά την κατάποση. Η απορρόφηση καθυστερεί κάπως και ενισχύεται από τα τρόφιμα. Το φάρμακο είναι 89-95% δεσμευμένο σε πρωτεΐνες. Η τραζοδόνη μεταβολίζεται εκτενώς από το ήπαρ, με τρεις ή τέσσερις κύριους μεταβολίτες να έχουν εντοπιστεί στο ανθρώπινο σώμα, ιδιαίτερα το mCPP, που μπορεί να συμβάλλει στο προφίλ παρενεργειών της τραζοδόνης και που πιθανώς εξηγεί τις σεροτονεργικές επιδράσεις της τραζοδόνης. Τα επίπεδα της τραζοδόνης είναι περίπου 10 φορές υψηλότερα από αυτά του mCPP με θεραπεία. Ο μέσος χρόνος ημιζωής της τραζοδόνης στο αίμα είναι διφασικός: ο χρόνος ημιζωής της πρώτης φάσης είναι 3 έως 6 ώρες και ο χρόνος ημιζωής της επόμενης φάσης είναι 5 έως 9 ώρες. Οι μεταβολίτες συζευγνύονται με γλυκονικό οξύ ή γλουταθειόνη και περίπου 70 έως 75% της επισημασμένης με 14C τραζοδόνης βρέθηκε να απεκκρίνεται στα ούρα εντός 72 ώρες. Το εναπομένον φάρμακο και οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται στα κόπρανα μέσω της χολής. Λιγότερο από 1% του φαρμάκου απεκκρίνεται στην αμετάβλητη μορφή του. 

Ως συνέπεια της παραγωγής mCPP ως μεταβολίτη, οι ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε τραζοδόνη μπορεί να δοκιμάσουν θετικά σε εξετάσεις ούρων EMIT II για την παρουσία MDMA ("έκσταση").

Παραπομπές 

Υπνωτικά
Αγχολυτικά
Αντικαταθλιπτικά
Πυριδίνες
Αζόλες
Πιπεραζίνες
Αρωματικές ενώσεις
Χλωροαρένια
Λακτάμες
Καρβαμίδια