Προπρανολόλη

Η προπρανολόλη, που πωλείται με την επωνυμία Inderal μεταξύ άλλων, είναι φάρμακο της κατηγορίας των β-αποκλειστών. Χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της υψηλής αρτηριακής πίεσης, ορισμένων τύπων ακανόνιστου καρδιακού ρυθμού, θυρεοτοξίκωσης, τριχοειδών αιμαγγειωμάτων, άγχους απόδοσης και βασικών τρόμων. Χρησιμοποιείται για την πρόληψη ημικρανίας και για την πρόληψη περαιτέρω καρδιακών προβλημάτων σε άτομα με στηθάγχη ή προηγούμενες καρδιακές προσβολές. Μπορεί να ληφθεί από το στόμα ή με ένεση σε φλέβα. Η σύνθεση που λαμβάνεται από το στόμα έρχεται σε εκδόσεις βραχείας δράσης και μακράς δράσης.  Η προπρανολόλη εμφανίζεται στο αίμα μετά από 30 λεπτά και έχει μέγιστη δράση μεταξύ 60 και 90 λεπτών όταν λαμβάνεται από το στόμα.

Συχνές παρενέργειες περιλαμβάνουν ναυτία, κοιλιακό άλγος και δυσκοιλιότητα. Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε άτομα με ήδη αργό καρδιακό ρυθμό και στα περισσότερα άτομα με καρδιακή ανεπάρκεια.  Η ταχεία διακοπή της φαρμακευτικής αγωγής σε άτομα με στεφανιαία νόσο μπορεί να επιδεινώσει τα συμπτώματα. Μπορεί να επιδεινώσει τα συμπτώματα του άσθματος.  Συνιστάται προσοχή σε άτομα με προβλήματα στο ήπαρ ή στα νεφρά. Η προπρανολόλη μπορεί να προκαλέσει επιβλαβείς επιδράσεις στο μωρό εάν ληφθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Η χρήση του κατά τη διάρκεια του θηλασμού είναι πιθανώς ασφαλής, αλλά το μωρό πρέπει να παρακολουθείται για παρενέργειες. Είναι ένας μη επιλεκτικός β-αποκλειστής που λειτουργεί αναστέλλοντας τους β-αδρενεργικούς υποδοχείς. 

Η προπρανολόλη κατοχυρώθηκε με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας το 1962 και εγκρίθηκε για ιατρική χρήση το 1964. Είναι στον κατάλογο των βασικών φαρμάκων του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας. Η προπρανολόλη διατίθεται ως γενόσημο φάρμακο. Το 2017, ήταν το 41ο πιο συχνά συνταγογραφούμενο φάρμακο στις Ηνωμένες Πολιτείες, με περισσότερες από 17 εκατομμύρια συνταγές.

Ιατρικές χρήσεις 

Η προπρανολόλη χρησιμοποιείται για τη θεραπεία διαφόρων καταστάσεων, όπως:

Καρδιαγγειακά 

 Υπέρταση
 Στηθάγχη (με εξαίρεση την στηθάγχη Πριντσμένταλ )
 Εμφραγμα μυοκαρδίου
 Ταχυκαρδία (και άλλα συμπτώματα από το συμπαθητικό νευρικό σύστημα, όπως μυϊκός τρόμος ) που σχετίζονται με διάφορες καταστάσεις, όπως άγχος, πανικός, υπερθυρεοειδισμός και θεραπεία με λίθιο
 Πυλαία υπέρταση, για μείωση της πίεσης της πυλαίας φλέβας
 Πρόληψη των κιρσορραγιών του οισοφάγου και του ασκίτη
 Ανησυχία
 Υπερτροφική καρδιομυοπάθεια

Ψυχιατρικές 
Η προπρανολόλη χρησιμοποιείται περιστασιακά για τη θεραπεία του άγχους απόδοσης, αν και τα στοιχεία που υποστηρίζουν τη χρήση της σε οποιεσδήποτε διαταραχές άγχους είναι φτωχά. Τα οφέλη της μοιάζουν με αυτά των βενζοδιαζεπινών στη διαταραχή πανικού με δυνητικά λιγότερες παρενέργειες όπως ο εθισμός  Επίσης έχει χρησιμοποιηθεί πειραματικά και σε άλλες ψυχιατρικές παθήσεις:

 Διαταραχή μετατραυματικού στρες (PTSD) και συγκεκριμένες φοβίες 
 Επιθετική συμπεριφορά ασθενών με εγκεφαλικούς τραυματισμούς
 Αντιμετώπιση της υπερβολικής κατανάλωσης υγρών στην ψυχογενή πολυδιψία

Η προπρανολόλη διερευνάται ως πιθανή θεραπεία για το PTSD. Η προπρανολόλη λειτουργεί αναστέλλοντας τις δράσεις της νορεπινεφρίνης, ενός νευροδιαβιβαστή που ενισχύει την ενοποίηση της μνήμης. Σε μια μικρή μελέτη, άτομα που έλαβαν προπρανολόλη αμέσως μετά το τραύμα εμφάνισαν λιγότερα συμπτώματα που σχετίζονται με το στρες και χαμηλότερα ποσοστά μετατραυματικού άγχους από τις αντίστοιχες ομάδες ελέγχου που δεν έλαβαν το φάρμακο. Λόγω του γεγονότος ότι οι αναμνήσεις και το συναισθηματικό τους περιεχόμενο επανενώνονται τις ώρες μετά την ανάκληση/επανάληψη της εμπειρίας τους, η προπρανολόλη μπορεί επίσης να μειώσει τον συναισθηματικό αντίκτυπο των ήδη σχηματισμένων αναμνήσεων. Για το λόγο αυτό, μελετάται επίσης για τη θεραπεία συγκεκριμένων φοβιών, όπως η αραχνοφοβία, ο οδοντιατρικός φόβος και η κοινωνική φοβία.

Άλλες 

 Βασικός τρόμος. Ωστόσο, τα αποδεικτικά στοιχεία για τη χρήση της για την ακαθησία είναι ανεπαρκή
 Πρόληψη ημικρανίας και της αθροιστικής κεφαλαλγίας και στον πρωτοπαθή πονοκέφαλο άσκησης 
 Υπεριδρωσία (υπερβολική εφίδρωση)
 Πολλαπλασιαζόμενο νεογνικό αιμαγγείωμα
 Γλαυκώμα
 Θυρεοτοξίκωση μέσω αναστολή της δεϊωδινάσης

Αντενδείξεις 
Η προπρανολόλη μπορεί να αντενδείκνυται σε άτομα με:

 Αναστρέψιμες ασθένειες των αεραγωγών, ιδίως άσθμα ή χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ)
 Αργός καρδιακός ρυθμός (βραδυκαρδία) (<60 παλμοί / λεπτό)
 Σύνδρομο άρρωστου κόλπου
 Κολποκοιλιακός αποκλεισμός ( δεύτερου ή τρίτου βαθμού )
 Αποπληξία
 Σοβαρή χαμηλή αρτηριακή πίεση
 Τοξικότητα από κοκαΐνη

Παρενέργειες 
Η προπρανολόλη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε άτομα με:

 Σακχαρώδη διαβήτη ή υπερθυρεοειδισμό, καθώς σημεία και συμπτώματα της υπογλυκαιμίας μπορεί να συγκαλυφθούν
 Περιφερική αρτηριακή νόσος και σύνδρομο Raynaud, το οποίο μπορεί να επιδεινωθεί
 Φαιοχρωμοκύτωμα, καθώς η υπέρταση μπορεί να επιδεινωθεί χωρίς προηγούμενη θεραπεία με άλφα αποκλειστή
 Μυασθένεια gravis, η οποία μπορεί να επιδεινωθεί
 Άλλα φάρμακα με βραδυκαρδικές επιδράσεις

Εγκυμοσύνη και γαλουχία 
Η προπρανολόλη, όπως και οι άλλοι β-αποκλειστές, ταξινομείται ως κατηγορία εγκυμοσύνης C στις Ηνωμένες Πολιτείες, όπως και στην Αυστραλία. Οι β-αποκλειστές γενικά μειώνουν την αιμάτωση του πλακούντα, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε δυσμενείς επιδράσεις στο νεογνό, συμπεριλαμβανομένων των παθησεων του πνεύμονα ή της καρδιάς ή πρόωρη γέννηση. Το νεογέννητο μπορεί να εμφανίσει πρόσθετες παρενέργειες όπως χαμηλό σάκχαρο στο αίμα και βραδύτερο από τον φυσιολογικό καρδιακό ρυθμό.

Οι περισσότεροι β-αποκλειστές εμφανίζονται στο γάλα της θηλάζουσας γυναίκας. Ωστόσο, η προπρανολόλη συνδέεται σε μεγάλο βαθμό με τις πρωτεΐνες στην κυκλοφορία του αίματος και εισέρχεται στο μητρικό γάλα με πολύ χαμηλά επίπεδα. Αυτά τα χαμηλά επίπεδα δεν αναμένεται να δημιουργήσουν κίνδυνο για το βρέφος που θηλάζει και η Αμερικανική Ακαδημία Παιδιατρικής θεωρεί ότι η θεραπεία με προπρανολόλη είναι «γενικά συμβατή με το θηλασμό».

Η υπερβολική δόση προπρανολόλης σχετίζεται με επιληπτικές κρίσεις. Επίσης έχει παρατηρηθεί καρδιακή ανακοπή μετά από υπερδοσολογία προπρανολόλης λόγω ξαφνικών κοιλιακών αρρυθμιών ή καρδιογενούς καταπληξίας που μπορεί τελικά να κορυφωθεί με βραδυκαρδικό άσφυγμη ηλεκτρική δραστηριότητα.

Αλληλεπιδράσεις 
Δεδομένου ότι οι β-αναστολείς είναι γνωστό ότι χαλαρώνουν τον καρδιακό μυ και συστέλλουν τον λείο μυ, οι β-αδρενεργικοί ανταγωνιστές, συμπεριλαμβανομένης της προπρανολόλης, έχουν πρόσθετο αποτέλεσμα με άλλα φάρμακα που μειώνουν την αρτηριακή πίεση ή που μειώνουν την καρδιακή συσταλτικότητα ή την αγωγιμότητα.

Φαρμακολογία

Φαρμακοδυναμική 
Η προπρανολόλη ταξινομείται ως ανταγωνιστικός μη καρδιοεκλεκτικός συμπαθολυτικός βήτα αποκλειστής που διασχίζει το φράγμα αίματος-εγκεφάλου. Είναι διαλυτή στα λιπίδια και έχει επίσης δρστητικότητα αποκλειστή διαύλων νατρίου. Η προπρανολόλη είναι μη εκλεκτικός ανταγωνιστής του β-αδρενεργικού υποδοχέα ή βήτα αποκλειστής, δηλαδή εμποδίζει τη δράση της επινεφρίνης (αδρεναλίνη) και νορεπινεφρίνη (νοραδρεναλίνη) τόσο σε β1 - και β2-αδρενεργικούς υποδοχείς. Έχει μικρή ενδογενή συμπαθομιμητική δραστηριότητα, αλλά έχει ισχυρή σταθεροποιητική μεμβράνη (μόνο σε υψηλές συγκεντρώσεις στο αίμα, π.χ. υπερδοσολογία ). Η προπρανολόλη μπορεί να διασχίσει το φράγμα αίματος-εγκεφάλου και να ασκήσει επιδράσεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα επιπλέον της περιφερειακής δραστηριότητάς της.

Εκτός από τον αποκλεισμό των αδρενεργικών υποδοχέων, η προπρανολόλη έχει πολύ ασθενή ανασταλτικά αποτελέσματα στον μεταφορέα νορεπινεφρίνης και / ή διεγείρει ασθενώς την απελευθέρωση νορεπινεφρίνης (δηλαδή, η συγκέντρωση της νορεπινεφρίνης αυξάνεται στη σύναψη ). Δεδομένου ότι η προπρανολόλη μπλοκάρει τους β-αδρενοϋποδοχείς, η αύξηση της συναπτικής νορεπινεφρίνης έχει ως αποτέλεσμα μόνο την ενεργοποίηση του α-αδρενοϋποδοχέα, με τον α1-αδρενοϋποδοχέα να είναι ιδιαίτερα σημαντικός για τις επιδράσεις που παρατηρούνται σε ζωικά μοντέλα.   Ως εκ τούτου, μπορεί να εκλαμβάνεται ως αδύναμος έμμεσος αγωνιστής του α 1 αδρενοϋποδοχέα πέρα από ισχυρός ανταγωνιστής β-αδρενοϋποδοχέα.   Εκτός από τις επιδράσεις της επί του αδρενεργικού συστήματος, υπάρχουν ενδείξεις που δείχνουν ότι η προπρανολόλη μπορεί να δράσει ως ένα ασθενές ανταγωνιστής ορισμένων υποδοχέων σεροτονίνης, δηλαδή των 5-ΗΤ1A, 5-ΗΤ1B και 5-ΗΤ2B υποδοχέων. Το τελευταίο μπορεί να εμπλέκεται στην αποτελεσματικότητα της προπρανολόλης σε υψηλές δόσεις στη θεραπεία της ημικρανίας.

Και τα δύο εναντιομερή της προπρανολόλης έχουν τοπικό αναισθητικό (τοπικό) αποτέλεσμα, το οποίο συνήθως προκαλείται από αποκλεισμό τασεοελεγχόμενων διαύλων νατρίου. Μελέτες έχουν δείξει την ικανότητα της προπρανολόλης να μπλοκάρει τους καρδιακούς, νευρωνικούς και σκελετικούς τασεοελεγχόμενυς διαύλους νατρίου, εξηγώντας το γνωστό αποτέλεσμα σταθεροποίησης της μεμβράνης και τις αντιαρρυθμικές και άλλες νευρολογικές δράσεις.

Μηχανισμός δράσης 
Η προπρανολόλη είναι ένας μη επιλεκτικός ανταγωνιστής του βήτα υποδοχέα. Ανταγωνίζεται με συμπαθητικομιμητικούς νευροδιαβιβαστές για τη σύνδεση με υποδοχείς, γεγονός που αναστέλλει τη συμπαθητική διέγερση της καρδιάς. Η αναστολή της δέσμευσης νευροδιαβιβαστών σε βήτα 1 υποδοχείς στα καρδιακά μυοκύτταρα αναστέλλει την ενεργοποίηση της αδενυλικής κυκλάσης, η οποία με τη σειρά της αναστέλλει τη σύνθεση cAMP οδηγώντας σε μειωμένη ενεργοποίηση του PKA. Αυτό οδηγεί σε λιγότερη εισροή ασβεστίου στα καρδιακά μυοκύτταρα μέσω τασεοελεγχόμενων διαύλων ασβεστίου τύπου L που σημαίνει ότι υπάρχει μειωμένη συμπαθητική επίδραση στα καρδιακά κύτταρα, με αντιυπερτασικά αποτελέσματα, όπως μειωμένο καρδιακό ρυθμό και χαμηλότερη αρτηριακή πίεση.

Φαρμακοκινητική 
Η προπρανολόλη απορροφάται γρήγορα και πλήρως, με τα μέγιστα επίπεδα στο πλάσμα να επιτυγχάνονται περίπου 1-3 ώρες μετά την κατάποση. Περισσότερο από το 90% του φαρμάκου βρίσκεται δεσμευμένο σε πρωτεΐνες πλάσματος στο αίμα.  Η συγχορήγηση με τρόφιμα φαίνεται να βελτιώνει τη βιοδιαθεσιμότητα. Παρά την πλήρη απορρόφηση, η προπρανολόλη έχει μεταβλητή βιοδιαθεσιμότητα λόγω του εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης διέλευσης. Η ηπατική δυσλειτουργία αυξάνει συνεπώς τη βιοδιαθεσιμότητα. Ο κύριος μεταβολίτης, η 4-υδροξυπροπρανολόλη, με μεγαλύτερο χρόνο ημιζωής (5,2-7,5 ώρες) από τη μητρική ένωση (3-4 ώρες), είναι επίσης φαρμακολογικά ενεργός. Οι περισσότεροι από τους μεταβολίτες απεκκρίνονται στα ούρα.

Ιστορία 
Ο Βρετανός επιστήμονας Τζέιμς Μπλακ ανέπτυξε προπρανολόλη στη δεκαετία του 1960. Ήταν ο πρώτος βήτα-αποκλειστής που χρησιμοποιήθηκε αποτελεσματικά στη θεραπεία της στεφανιαίας νόσου και της υπέρτασης. Το 1988, ο Μπλακ παρέλαβε το βραβείο Νόμπελ στην Ιατρική για αυτήν την ανακάλυψη. Η προπρανολόλη είχε ως πηγή εμπεύσης τους πρώτους β-αδρενεργικούς ανταγωνιστές, τη διχλωροϊσοπρεναλίνη και τη προμεθαλόλη. Η βασική διαφορά, η οποία μεταβιβάστικα ουσιαστικά σε όλους τις επόμενους βήτα αποκλειστές, ήταν η συμπερίληψη μιας ομάδας οξυμεθυλενίου (-Ο-ΟΗ 2 -) μεταξύ του αρυλίου και της αιθανολαμίνης στη μέση της προνεθαλόλης, αυξάνοντας σε μεγάλο βαθμό την ισχύ της ένωσης. Αυτό φαίνεται εξάλειψε επίσης την καρκινογένεση που συσχετίστηκε με την προμεθαλόλη σε ζωικά μοντέλα.

Οι νεότεροι, περισσότερο καρδιο-εκλεκτικοί β-αναστολείς (όπως η βισοπρολόλη, η νεμπιβολόλη, η καρβεδιλόλη ή η μετοπρολόλη) προτιμόνται πλέον για τη θεραπεία της υπέρτασης.

Παραπομπές 

Βασικά Φάρμακα του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας
Αγχολυτικά
Αντιυπερτασικοί παράγοντες
Ναφθαλίνια
Αλκοόλες
Αρωματικοί αιθέρες
Αμίνες