Υδροξυκαρβαμίδιο

Το υδροξυκαρβαμίδιο (αγγλικά: hydroxycarbamide), γνωστό επίσης και ως υδροξυουρία (hydroxyurea), είναι οργανική χημική ένωση, που περιέχει άνθρακα, υδρογόνο, άζωτο και οξυγόνο με μοριακό τύπο CH4N2Ο2. Είναι μια φαρμακευτική δραστική ένωση, που χρησιμοποιείται στη δρεπανοκυτταρική αναιμία, στη χρόνια μυελογενή λευχαιμία, στον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας, και στην πολυκυτταραιμία vera. Στη δρεπανοκυτταρική αναιμία μειώνει τον αριθμό των επιθέσεων. Λαμβάνεται από το στόμα.

Οι κοινές παρενέργειες περιλαμβάνουν την καταστολή του μυελού των οστών, πυρετό, απώλεια της όρεξης, ψυχιατρικά προβλήματα, δυσκολία στην αναπνοή, και πονοκεφάλους. Υπάρχουν, επίσης, ανησυχίες ότι αυξάνει τον κίνδυνο (ανάπτυξης) μεταγενέστερων καρκίνων. Η χρήση της κατά την κύηση είναι συνήθως επιβλαβής για το έμβρυο. Το υδροξυκαρβαμίδιο ανήκει στην αντινεοπλασματική οικογένεια των φαρμάκων. Πιστεύεται ότι δρα αναστέλλοντας την παραγωγή του DNA.

Το υδροξυκαρβαμίδιο εγκρίθηκε για ιατρική χρήση στις Ηνωμένες Πολιτείες το 1967. Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας το έχει τοποθετήσει στις λίστες των βασικών φαρμάκων, των πιο αποτελεσματικών και πιο ασφαλών φαρμάκων που απαιτούνται σε ένα σύστημα υγείας. Το Υδροξυκαρβαμίδιο είναι διαθέσιμο ως γενόσημο φάρμακο. Το κόστος χονδρικής στον αναπτυσσόμενο κόσμο είναι περίπου 0,35-0,47 δολάρια ΗΠΑ ανά ημέρα. Στις ΗΠΑ κοστίζει λιγότερο από 25 δολάρια το μήνα.

Εμπορικές ονομασίες 

Οι εμπορικές ονομασίες στην Ελλάδα συμπεριλαμβάνουν τις ακόλουθες:

Hydoxyurea, Hydreasyn και Siklos

Φυσική παρουσία 

Η υδροξυουρία έχει αναφερθεί ως ενδογενής στο ανθρώπινο πλάσμα του αίματος, σε συγκεντρώσεις 30-200 ng/ml.

Ιατρικές εφαρμογές 

Το υδροξυκαρβαμίδιο χρησιμοποιήθηκε για τις ακόλουθες παθήσεις:
 Μυελοϋπερπλαστικά νεοπλάσματα (κυρίως πολυκυτταραιμία vera και θρομβοκυττάρωση). Βρέθηκε ότι είναι ανώτερο της αναγρελίδης για τον έλεγχο της θρομβοκυττάρωσης.
Δρεπανοκυτταρική αναιμία: Αυξάνει την παραγωγή της εμβρυϊκής αιμοσφαιρίνης και μετά μειώνει την τάση των δρεπανοκυττάρων να κάμπτονται, αλλά επίσης μειώνει την παραγωγή λευκών αιμοσφαιρίων για να συνεισφέρει στη γενική φλεγμονώδη κατάσταση των ασθενών δρεπανοκυτταρικής αναιμίας.
 Δεύτερη γραμμή θεραπείας για την ψωρίαση, επιβραδύνει την ταχεία διαίρεση των κυττάρων του δέρματος.
Συστημική μαστοκυττάρωση
Χρόνια μυελογενής λευχαιμία. Σε μεγάλο βαθμό αντικαταστάθηκε για το σκοπό αυτό από την ιματινίμπη, αλλά ακόμη βρίσκεται σε χρήση, για ελάττωση του κόστους της θεραπείας.

Παρενέργειες 

Οι παρενέργειες χρήσης που έχουν αναφερθεί είναι: υπνηλία, ναυτία, έμετος, διάρροια, δυσκοιλιότητα, βλεννογονίτιδα, ανορεξία, στοματίτιδα, τοξικότητα του μυελού των οστών (τοξικότητα περιορισμού της δόσης. Μπορεί να απαιτηθούν 7-21 ημέρες μετά την παύση χορήγησης του φαρμάκου για να συνέλθει ο οργανισμός από τις όποιες επιπτώσεις), μεγαλοβλαστική αναιμία, θρομβοκυτταροπενία, αιμορραγία, πεπτικό έλκος ή και διάτρηση, ανοσοκαταστολή, λευκοπενία, αλωπεκία (απώλεια μαλλιών), δερματικές αλλοιώσεις (ερύθημα, πομφοί), κνησμός, πνευμονικό οίδημα, μη φυσιολογικά ηπατικά ένζυμα, αυξημένο άζωτο στο αίμα με τη μορφή κρεατινίνης και ουρίας.

Εξαιτίας της αρνητικής επίπτωσης στο μυελό των οστών, η τακτική παρακολούθηση του ποσοστού της ένωσης στο αίμα, όταν η ένωση χορηγείται, είναι ζωτικής σημασίας, για να μπορούν οι θεράποντες να απαντήσουν κατάλληλα σε πιθανές λοιμώξεις. Επιπλέον, η νεφρική λειτουργία, το ουρικό οξύ, οι ηλεκτρολύτες, καθώς και τα ηπατικά ένζυμα, πρέπει να ελέγχονται τακτικά, όταν η ένωση χορηγείται. Επιπλέον, εξαιτίας των παραπάνω, σε περίπτωση σοβαρής αναιμίας ή ουδετεροπενίας, η χρήση της ένωσης αντενδείκνυται.
Το υδροξυκαρβαμίδιο χρησιμοποιήθηκε κυρίως για τη θεραπεία των μυελοϋπερπλαστικών ασθενειών, στις οποίες υπάρχει σύμφυτος κίνδυνος εξέλιξης σε οξεία μυελογενή λευχαιμία. Υπήρξε μια μακροχρόνια ανησυχία ότι και το ίδιο το υδροξυκαρβαμίδιο ενέχει τον κίνδυνο ανάπτυξης λευχαιμίας, αλλά μεγάλες μελέτες έχουν δείξει ότι ο κίνδυνος είναι είτε απών ή πολύ μικρός. Παρ' όλα αυτά, οι προβληματισμοί αυτοί αποτέλεσαν ένα εμπόδιο για την ευρύτερη χρήση του σε ασθενείς με δρεπανοκυτταρική αναιμία.

Μηχανισμός δράσης 

Το υδροξυκαρβαμίδιο ελαττώνει την παραγωγή δεοξυριβονουκλεοτιδίων, μέσω της παρεμπόδισης του ενζύμου αναγωγάση των ριβονουκλεοτιδίων, σαρώνοντας τις ελεύθερες ρίζες τυροσυλίου, που εμπλέκονται στην αναγωγή των διφωσφονουκλεοτιδίων (NDPs).

Στη θεραπεία της δρεπανοκυτταρικής αναιμίας, το υδροξυκαρβαμίδιο αυξάνει τη συγκέντρωση της εμβρυϊκής αιμοσφαιρίνης. Ο ακριβής μηχανισμός αυτής της δράσης δεν είναι ακόμη ξεκάθαρος, αλλά φαίνεται ότι το υδροξυκαρβαμίδιο αυξάνει τα επίπεδα μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ), προκαλώντας την ενεργοποίηση της διαλυτής γουανυλοκυκλάσης, που επακόλουθα αυξάνει τη συγκέντρωση της κυκλικής μονοφωσφορικής γουανοσίνης (cGMP). Το γεγονός αυτό έχει ως αποτέλεσμα την ενεργοποίηση της έκφρασης του γονιδίου της γ-σφαιρίνης και επακολούθως της σύνθεσης γ-αλυσίδας που είναι απαραίτητη για την παραγωγή της εμβρυϊκής αιμοσφαιρίνης (HbF) (η οποία δεν πολυμερίζεται και δεν παραμορφώνει ερυθρά αιμοσφαίρια, όπως η μεταλλαγμένη HbS, που είναι υπεύθυνη για τη δρεπανοκυτταρική αναιμία). Τα ενήλικα ερυθρά αιμοσφαίρια που περιέχουν πάνω από 1% HbF ορίζονται ως F-κύτταρα. Αυτά τα κυτταρα είναι απόγονοι μιας μικρής δεξαμενής ανώριμων ερυθροειδών πρόδρομων κυττάρων (BFU-e) που διατηρούν την ικανότητα να παράγουν HbF. Η υδροξυουρία επίσης καταστέλλει την παραγωγή κοκκιοκυττάρων του μυελού των οστών, γεγονός που έχει ως συνέπεια ένα φαινόμενο ήπιας ανοσοκαταστολής, κυρίως στα σημεία των αγγείων που τα δρεπανοκύτταρα έχουν αποφράξει τη ροή του αίματος.

Έρευνα 

Βιοχημική έρευνα γίνεται για το υδροξυκαρβαμίδιο ως παρεμποδιστή του διπλασιασμού του DNA, που προκαλεί διπλασιασμό των δεοξυριβονουκλεοτιδίων και έχει ως αποτέλεσμα το σπάσιμο των διπλών ελίκων του DNA κοντά στις διχάλες αναπαραγωγής (δείτε και διόρθωση DNA).

Σημειώσεις και αναφορές 

C1
Καρβαμίδια
Μεταβολισμός
Αντινεοπλασματικά φάρμακα
Καρκινογόνα
Βασικά Φάρμακα του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας