Μέση θανατηφόρος δόση

Στην τοξικολογία, η μέση θανατηφόρος δόση (median lethal dose), LD50 (συντόμευση για lethal dose, 50%), LC50 (θανατηφόρος συγκέντρωση (lethal concentration), 50%) ή LCt50 (θανατηφόρος συγκέντρωση και χρόνος (lethal concentration and time)) μιας τοξίνης, ακτινοβολίας, ή παθογόνου ουσίας είναι η απαιτούμενη δόση για να σκοτώσει τα μισά μέλη του ελεγχόμενου πληθυσμού μετά από έναν συγκεκριμένο χρόνο δοκιμής . Οι αριθμοί LD50 χρησιμοποιούνται συχνά ως ένας γενικός δείκτης οξείας τοξικότητας μιας ουσίας.  Μια χαμηλή τιμή LD50 είναι ένδειξη αυξημένης τοξικότητας.

Η δοκιμή δημιουργήθηκε από τον J.W. Trevan το 1927. Ο όρος  ημιθανατηφόρος δόση χρησιμοποιείται κάποιες φορές με το ίδιο νόημα, αν και κάποιες φορές συγχέεται με τον όρο υποθανατηφόρος δόση. Το LD50 καθορίζεται συνήθως από πειράματα σε ζώα όπως τα εργαστηριακά ποντίκια.
Το 2011 η Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (Food and Drug Administration) ενέκρινε εναλλακτικές μεθόδους προς το LD50 για τον έλεγχο του καλλυντικού φαρμάκου BOTOX χωρίς πειράματα σε ζώα.

Συμβάσεις 
Το LD50 εκφράζεται συνήθως ως η μάζα της ουσίας που χορηγήθηκε ανά μονάδα μάζας του υποκειμένου του πειράματος, συνήθως ως χιλιοστογραμμάρια ουσίας ανά χιλιόγραμμο σωματικής μάζας, αλλά δηλώνεται ως νανογραμμάρια (κατάλληλα για αλλαντίαση), μικρογραμμάρια, χιλιοστογραμμάρια, ή γραμμάρια (κατάλληλα για παρακεταμόλη) ανά χιλιόγραμμο. Η δήλωση κατ' αυτόν τον τρόπο επιτρέπει στη σχετική τοξικότητα διαφορετικών ουσιών να συγκριθεί και κανονικοποιεί τη διακύμανση στο μέγεθος των εκτιθέμενων ζώων (αν και η τοξικότητα δεν κλιμακώνεται πάντα ανάλογα με τη σωματική μάζα).

Η επιλογή της κατά 50% θνησιμότητας ως σημείο αναφοράς αποφεύγει τη δυνατότητα ασάφειας κατά τη μέτρηση στα όρια και μειώνει τον αριθμό των απαιτούμενων πειραμάτων. Όμως, αυτό σημαίνει επίσης, ότι το LD50  δεν είναι η θανατηφόρος δόση για όλα τα άτομα· αρκετά άτομα μπορεί να σκοτωθούν με πολύ λιγότερο, ενώ άλλα επιβιώνουν με δόσεις πολύ μεγαλύτερες από το LD50. Μετρήσεις όπως οι "LD1" και "LD99" (η απαιτούμενη δόση για να σκοτώσει το 1% ή το 99%, αντίστοιχα, του ελεγχόμενου πληθυσμού) χρησιμοποιούνται ενίοτε για ειδικούς σκοπούς.

Η θανατηφόρος δόση διαφέρει συχνά ανάλογα με τη μέθοδο της  Υπηρεσίας Φαρμάκων· παραδείγματος χάρη, πολλές ουσίες είναι λιγότερο τοξικές όταν χορηγούνται από το στόμα, παρά όταν χορηγούνται ενδοφλέβια. Για αυτόν τον λόγο, οι αριθμοί LD50 επεξηγούνται συχνά με τον τρόπο χορήγησης, π.χ., "LD50 i.v."

Οι σχετικές τιμές LD50/30 ή LD50/60 χρησιμοποιούνται για να αναφερθούν σε μια δόση που χωρίς θεραπεία θα είναι θανάσιμη στο 50% του πληθυσμού μέσα σε (αντίστοιχα) 30 ή 60 ημέρες. Αυτές οι μετρήσεις χρησιμοποιούνται πιο συχνά στην Ακτινοφυσική, επειδή επιβίωση για περισσότερες από 60 ημέρες καταλήγει συνήθως σε ανάκαμψη.

Μια συγκρίσιμη μέτρηση είναι η LCt50, που συσχετίζει τη θανατηφόρα δόση από έκθεση, όπου C είναι η συγκέντρωση και t ο χρόνος. Εκφράζεται συχνά ως mg-min/m3. Η LCt50 είναι η δόση που θα προκαλέσει ανικανότητα παρά θάνατο. Αυτές οι μετρήσεις χρησιμοποιούνται συνήθως για να δείξουν μια συγκρίσιμη αποτελεσματικότητα των παραγόντων χημικού πολέμου και οι δόσεις συνήθως εκφράζονται από ρυθμούς αναπνοής (π.χ., ανάπαυση = 10 l/min) για εισπνοή, ή βαθμό ιματισμού για διείσδυση  του δέρματος. Η έννοια του Ct πρωτοπροτάθηκε από τον Φριτς Χάμπερ (Fritz Haber) και αναφέρεται κάποιες φορές ως νόμος του Χάμπερ, που θεωρεί ότι η έκθεση για 1 λεπτό των 100 mg/m3 είναι ισοδύναμη με 10 λεπτά των 10 mg/m3 (1 × 100 = 100, όπως και το 10 × 10 = 100).

Κάποιες χημικές ουσίες, όπως το υδροκυάνιο, αποτοξινώνονται γρήγορα από το ανθρώπινο σώμα και δεν ακολουθούν τον νόμο Του Χάμπερ.  Έτσι, σε αυτές τις περιπτώσεις, η θανατηφόρος συγκέντρωση μπορεί να δοθεί απλώς ως LC50 και προσδιορίζονται από τη διάρκεια της έκθεσης (π.χ., 10 λεπτά). Τα Δελτία Δεδομένων Ασφάλειας Υλικού (Material Safety Data Sheet) για τοξικές ουσίες χρησιμοποιούν συχνά αυτή τη μορφή ορολογίας ακόμα κι αν η ουσία ακολουθεί τον νόμο του Χάμπερ.

Για παθογόνους οργανισμούς, υπάρχει επίσης μια μέτρηση γνωστή ως η μέση μολυσματική δόση. Η μέση μολυσματική δόση (ID50) είναι ο αριθμός των οργανισμών που δέχτηκε ένα άτομο ή πειραματόζωο που προσδιορίζεται από την οδό της χορήγησης (π.χ., 1.200 οργανισμοί/άνθρωπο (org/man) από το στόμα).  Λόγω των δυσκολιών στη μέτρηση των πραγματικών οργανισμών σε μια δόση, οι μολυσματικές δόσεις μπορεί να εκφράζονται με όρους βιολογικής ανάλυσης, όπως ο αριθμός των LD50 σε κάποια πειραματόζωα.  Στον βιολογικό πόλεμο ως μολυσματική δοσολογία λαμβάνεται ο  αριθμός των μολυσματικών δόσεων ανά λεπτό για ένα κυβικό μέτρο (π.χ., ICt50 είναι 100 μεσαίες δόσεις - min/m3).

Περιορισμοί 
Ως μέτρο τοξικότητας, το LD50 είναι κάπως αναξιόπιστο και τα αποτελέσματα μπορεί να διαφέρουν πολύ μεταξύ μεταξύ διαφορετικών πειραμάτων λόγω παραγόντων όπως γενετικά χαρακτηριστικά του πληθυσμού του δείγματος, των ειδών των πειραματοζώων, περιβαλλοντικών παραγόντων και τρόπου χορήγησης.

Μπορεί να υπάρχει μια πλατιά  μεταβλητότητα μεταξύ των ειδών επίσης· αυτό που μπορεί να είναι ασφαλές για τα ποντίκια μπορεί να είναι εξόχως τοξικό για τον άνθρωπο (δείτε παρακεταμόλη) και αντίστροφα. Παραδείγματος χάρη, η σοκολάτα, σχετικά αβλαβής για τον άνθρωπο, είναι γνωστό ότι είναι τοξική σε πολλά ζώα. Όταν γίνονται πειράματα με δηλητήριο από  δηλητηριώδεις οργανισμούς, όπως στα  φίδια, τα αποτελέσματα του LD50 μπορεί να  παραπλανητικά λόγω των φυσιολογικών διαφορών μεταξύ ποντικιών,  αρουραίων και ανθρώπων. Πολλά δηλητηριώδη φίδια είναι εξειδικευμένοι θηρευτές για ποντίκια και το δηλητήριο τους μπορεί να προσαρμόζεται ιδιαίτερα για  να αποδυναμώσουν τα ποντίκια· ενώ οι μαγκούστες μπορεί να είναι ιδιαίτερα ανθεκτικές. Αν και τα περισσότερα θηλαστικά έχουν μια πολλή παρόμοια φυσιολογία, τα αποτελέσματα του LD50 μπορεί να έχουν ή να μην έχουν ίδια συμπεριφορά με κάθε θηλαστικό, όπως ο άνθρωπος, κλπ.

Παραδείγματα 

ΣΗΜΕΙΩΣΗ: Η σύγκριση ουσιών (ειδικά φαρμάκων) μεταξύ τους με το LD50 μπορεί να είναι παραπλανητική σε πολλές περιπτώσεις λόγω (μερικώς) των διαφορών στην ενεργό δόση (ED50). Συνεπώς, είναι πιο χρήσιμη η σύγκριση τέτοιων ουσιών με τον θεραπευτικό δείκτη, που είναι απλώς ο λόγος του LD50 προς τον ED50.

Τα παρακάτω παραδείγματα αναφέρονται, με φθίνουσα σειρά, ως προς τις τιμές LD50 και συνοδεύονται από τιμές LC50, {μέσα σε άγκιστρα}, όταν ενδείκνυται.

Προβληματισμοί για τα δικαιώματα των ζώων 
Οι ομάδες δικαιωμάτων και ευημερίας των ζώων, όπως η "Διεθνής ένωση δικαιωμάτων των ζώων", έχουν εκστρατεύσει κατά των πειραμάτων σε ζώα για το LD50, ιδιαίτερα στις περιπτώσεις που κάποιες ουσίες προκαλούν με αργό και επώδυνο τρόπο τον θάνατο των ζώων. Αρκετές χώρες, συμπεριλαμβανομένου του Ηνωμένου Βασιλείου, έχει κάνει βήματα για κατάργηση της στοματικής LD50 και ο Οργανισμός Οικονομικής Συνεργασίας και Ανάπτυξης (OECD) κατάργησε την απαίτηση για στοματικά πειράματα το 2001.

Παραπομπές

Εξωτερικοί σύνδεσμοι 
 Canadian Centre for Occupational Health and Safety
 

Τοξικολογία