Ακικλοβίρη

Η ακικλοβίρη (INN), αναφερόμενη και ως ακυκλοβίρη, χημική ονομασία ακυκλογουανοσίνη, (συντομογραφία ACV),
είναι αντι-ιικό φάρμακο ανάλογο της γουανοσίνης, που διατίθεται στο εμπόριο με τις εμπορικές ονομασίες Cyclovir, Herpex, Acivir, Acivirax, Zovirax, Zoral, και Xovir. Είναι ένα από τα πιο ευρέως χρησιμοποιούμενα αντι-ιικά φάρμακα και χρησιμοποιείται κυρίως για τη θεραπεία των λοιμώξεων του ιού του απλού έρπητα , καθώς επίσης και τη θεραπεία του ζωστήρα της ανεμοβλογιάς και του έρπητα ζωστήρα.

Ιστορία 
Η ακικλοβίρη θεωρήθηκε ως το ξεκίνημα μιας νέας εποχής στην αντι-ιική θεραπεία, καθώς έχει εξαιρετικά επιλεκτική δράση και χαμηλή κυτταροτοξικότητα. Η βάση για τη σύνθεση της ακικλοβίρης ήταν νουκλεοτίδια, τα οποία απομονώθηκαν από τον σπόγγο Cryptotethya crypta στην Καραϊβική. Ανακαλύφθηκε από τους Howard Schaffer, Robert Vince, S. Bittner και S. Gurwara σαν αποτέλεσμα της έρευνας τους στο ανάλογο της αδενοσίνης ακυκλοαδενοσίνη που έδειξε ελπιδοφόρα αντι-ιική δράση.  Αργότερα, ο Schaffer προσχώρησε στην Burroghs-Wellcome και συνέχισε την ανάπτυξη της ακικλοβίρης με την φαρμακολόγο Gertrude B. Elion.  Ο Vince αργότερα προχώρησε στην εφεύρεση της αβακαβίρης, το NNRTI φάρμακο για ασθενείς με HIV λοίμωξη. Στην Elion απονεμήθηκε το 1988 το βραβείο Νόμπελ στην Ιατρική, για τη συμβολή της στην ανακάλυψη της ακικλοβίρης. Ο Dr. Richard Whitley, ένας ερευνητής του University of Alabama at Birmingham και πρωτοπόρος στην αντι-ιική θεραπεία, ήταν ο πρώτος που χορήγησε επιτυχώς το φάρμακο σε άνθρωπο.

Φαρμακολογία

Μηχανισμός δράσης 
Η ακικλοβίρη διαφέρει από τα υπόλοιπα νουκλεοτιδικά ανάλογα στο ότι περιέχει μία μερική, μόνο, δομή νουκλεοτιδίου: Ο σακχαριτιδικός δακτύλιος αντικαθίσταται από μία δομή ανοιχτής αλυσίδας. Μετατρέπεται επιλεκτικά σε μονοφωσφορική  ακυκλο-γουανοσίνη (acyclo-GMP) από την ιική θυμιδινική κινάση, η οποία καταλύει ταχύτερα (3000 φορές) την αντίδραση φωσφορυλίωσης από την κυτταρική θυμιδινική κινάση. Ακολούθως, η μονοφωσφορική μορφή φωσφορυλιώνεται περαιτέρω στην ενεργό τριφωσφορική μορφή, τριφωσφορική  ακυκλο-γουανοσίνη (acyclo-GTP), από ενδοκυττάριες κινάσες. Το Acyclo-GTP έχει περίπου 100 φορές μεγαλύτερη συγγένεια για την ιική απ' ό,τι για την κυτταρική πολυμεράση.  Ως υπόστρωμα, το acyclo-GTP ενσωματώνεται στο ιικό DNA, με αποτέλεσμα την πρόωρη διακοπή της αλυσίδας. Μολονότι η ακικλοβίρη μοιάζει με νουκλεοτίδιο, στερείται 3' άκρου. Κατά συνέπεια, μετά την ενσωμάτωσή της μέσα σε ένα αναπτυσσόμενο κλώνο DNA, δεν μπορούν να προστεθούν άλλα νουκλεοτίδια σε αυτόν τον κλώνο.  Έχει, επίσης, βρεθεί ότι τα ιικά ένζυμα δεν μπορούν να απομακρύνουν το acyclo-GTP από την νουκλεοτιδική αλυσίδα, που έχει σαν αποτέλεσμα την αναστολή της περαιτέρω δραστηριότητας της DNA πολυμεράσης. Το Acyclo-GTP μεταβολίζεται σχετικά γρήγορα μέσα στα κύτταρα, πιθανόν από κυτταρικές φωσφατάσες. 

Εν ολίγοις, η ακικλοβίρη μπορεί να θεωρηθεί ως προφάρμακο, το οποίο χορηγείται σε ανενεργή (ή λιγότερο δραστική) μορφή και μεταβολίζεται σε περισσότερο δραστική μετά τη χορήγηση.

Μικροβιολογία 
Η ακικλοβίρη είναι δραστική έναντι των περισσότερων ειδών της οικογένειας των ερπητοϊών. Σε φθίνουσα σειρά δραστικότητας:
Ιός του απλού έρπητα τύπου I (HSV-1)
Ιός του απλού έρπητα τύου II (HSV-2)
Ζωστήρας ανεμοβλογιάς (VZV)
Ιός Epstein-Barr (EBV)
Κυτταρομεγαλοϊός (CMV)  – ελάχιστη δραστικότητα

Είναι κατά κύριο λόγο δραστική έναντι του HSV, και σε μικρότερο βαθμό έναντι του VZV. Έχει περιορισμένη αποτελεσματικότητα έναντι του EBV και του CMV. Είναι αδρανής έναντι λανθανόντων ιών στα νευρικά γάγγλια.

Αντίσταση 
Η αντίσταση στην ακικλοβίρη είναι σπάνια, ωστόσο συναντάται κυρίως σε ασθενείς με χρόνια προφύλαξη με αντιικά φάρμακα (λήπτες μοσχευμάτων, άτομα με σύνδρομο επίκτητης ανοσοανεπάρκειας (AIDS) λόγω λοίμωξης από τον ιό HIV). Οι μηχανισμοί αντίστασης του HSV περιλαμβάνουν ανεπάρκεια ιικής θυμιδινικής κινάσης και μεταλλάξεις στην ιική θυμιδινική κινάση ή/και στην DNA πολυμεράση, μεταβάλλοντας την ευαισθησία του υποστρώματος.
Η ακικλοβίρη έχει δείξει επίσης διασταυρούμενη αντοχή με την βαλακυκλοβίρη και την φαμκυκλοβίρη.

Φαρμακοκινητική 
Η ακικλοβίρη  είναι ελάχιστα διαλυτή στο νερό και έχει κακή στοματική βιοδιαθεσιμότητα (15–30%), ως εκ τούτου, ενδοφλέβια χορήγηση κρίνεται απαραίτητη αν απαιτούνται υψηλές συγκεντρώσεις. Όταν χορηγείται από του στόματος, η μέγιστη συγκέντρωση αυτής στο πλάσμα εμφανίζεται μετά από 1-2 ώρες. Η ακικλοβίρη έχει υψηλό ποσοστό κατανομής, ενώ η δέσμευση της με πρωτεΐνες του ορού κυμαίνεται από 9-33%. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της ακικλοβίρης είναι περίπου 3 ώρες. Απεκκρίνεται από τους νεφρούς, μερικώς με σπειραματική διήθηση και μερικώς με σωληναριακή έκκριση.

Η φτωχή στοματική βιοδιαθεσιμότητα μπορεί να βελτιωθεί με χορήγηση βαλακυκλοβίρης, η οποία έχει στοματική βιοδιαθεσιμότητα περίπου 55%. Η  βαλακυκλοβίρη μετατρέπεται σε Ακυκλοβίρη από εστεράσες μέσω ηπατικού μεταβολισμού πρώτου περάσματος.

Κλινική χρήση

Ενδείξεις 
Η ακικλοβίρη  ενδείκνυται για την θεραπεία των λοιμώξεων από HSV και VZV, συμπεριλαμβανομένων:
 Απλού έρπητα των γεννητικών οργάνων (θεραπεία και πρόληψη)
 Απλού έρπητα labialis (επιχείλιος έρπης)
 Έρπητα ζωστήρα
 Οξεία ανεμοβλογιά σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς
 Απλού έρπητα εγκεφαλίτιδας
 Οξεία βλεννογονοδερματική λοίμωξη HSV σε ανοσοκατασταλμένους ασθενείς
 Απλού έρπητα κερατίτιδα (έρπης οφθαλμού)
 Απλού έρπητα βλεφαρίτιδα (δεν πρέπει να συγχέεται με τον έρπητα του οφθαλμού)
 Προφύλαξη έναντι ερπητοϊών σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς (όπως ασθενείς που υποβάλλονται σε χημειοθεραπεία καρκίνου)

Η εξέλιξη της HIV 1 μπορεί να επιβραδυνθεί από  την χρήση της ακικλοβίρης, σύμφωνα με μελέτη, με επικεφαλής τον Δρ. Jairam Lingappa. Αποτελεσματική στο 16% των περιπτώσεων, μπορεί να καθυστερήσει την θεραπεία HAART κατά 1-2 χρόνια. Πανεπιστήμιο της Ουάσιγκτον, Σιάτλ. Κατά τη διάρκεια μιας δοκιμής 2 χρόνων, 284 άνθρωποι είχαν αποτέλεσμα με την HIV-1, σε σχέση με 324 που δεν είχαν υποβληθεί σε θεραπεία με ακικλοβίρη. 
Έχει διατυπωθεί η άποψη ότι οι ενδείξεις για την αποτελεσματικότητα της κρέμας που εφαρμόζεται τοπικά για επαναλαμβανόμενες εξάρσεις των χειλέων, είναι ανεπαρκείς. 
Μια πρόσφατη ανασκόπηση της επιστημονικής βιβλιογραφίας έδειξε ότι υπάρχει κάποια επίδραση στη μείωση του αριθμού και της διάρκειας των βλαβών, αν η ακικλοβίρη εφαρμοστεί σε πρώιμο στάδιο της νόσου.   
Ωστόσο, η από του στόματος θεραπεία για περιστατικά, βρέθηκε να είναι ακατάλληλη για τους περισσότερους μη ανοσοκατασταλμένους ασθενείς, με βάση το κόστος και τα οφέλη, πιθανώς στις χώρες όπου η ακικλοβίρη είναι διαθέσιμη μόνο με ιατρική συνταγή. Υπάρχουν ενδείξεις για τον προφυλακτικό ρόλο της από του στόματος λήψης στην πρόληψη των υποτροπιών.

Δοσολογία 

Η ακικλοβίρη διατίθεται συνήθως στο εμπόριο σε δισκία (200 mg, 400 mg, 800 mg και 1 γραμμάριο), τοπική κρέμα (5%), ενδοφλέβια ένεση (25 mg / ml) και οφθαλμική αλοιφή (3%). Τα σκευάσματα κρεμών χρησιμοποιούνται κατά κύριο λόγο για τον επιχείλιο απλό έρπητα. Η ενδοφλέβια ένεση χρησιμοποιείται όταν απαιτούνται υψηλές συγκεντρώσεις ακικλοβίρης. Το παρασκεύασμα οφθαλμικής αλοιφής χρησιμοποιείται μόνο για την κερατίτιδα από απλό έρπητα.

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Συστηματική θεραπεία
Στις συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου (≥ 1% των ασθενών) που συνδέονται με συστηματική θεραπεία με ακικλοβίρη (από το στόμα ή ενδοφλέβια) περιλαμβάνονται: ναυτία, έμετο, διάρροια και/ή πονοκέφαλο. Σε υψηλές δόσεις, έχουν αναφερθεί ψευδαισθήσεις. Στις μη συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (0.1-1% των ασθενών) περιλαμβάνονται: ταραχή, ίλιγγος, σύγχυση, ζάλη, οίδημα, αρθραλγία, πονόλαιμο, δυσκοιλιότητα, κοιλιακό άλγος, απώλεια μαλλιών, εξάνθημα και/ή αδυναμία. Στις σπάνιες ανεπιθύμητες ενέργειες (<0,1% των ασθενών) περιλαμβάνονται: κώμα, σπασμοί, ουδετεροπενία, λευκοπενία, κρυσταλλουρία, ανορεξία, κόπωση, ηπατίτιδα, σύνδρομο Stevens-Johnson, τοξική επιδερμική νεκρόλυση και/ή αναφυλαξία. 

Πρόσθετες συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες, όταν χορηγείται η ακικλοβίρη ενδοφλέβια, περιλαμβάνουν την εγκεφαλοπάθεια (1% των ασθενών) και αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης. Η σύσταση της ένεσης είναι αλκαλική (ρΗ 11), και η εξαγγείωση μπορεί να προκαλέσει τοπικό πόνο και ερεθισμό των ιστών. . Νεφρική ανεπάρκεια έχει αναφερθεί, όταν η ακικλοβίρη δίνεται σε μεγάλες και συχνές δόσεις ενδοφλεβίως, λόγω της κρυστάλλωσης της ακικλοβίρης στα νεφρά.

Τοπική θεραπεία
Η τοπική κρέμα ακικλοβίρης συνήθως συνδέεται (≥ 1% των ασθενών) με ξηρότητα ή απολέπιση του δέρματος ή παροδικό τσούξιμο/ αίσθηση καψίματος. Μη συχνές ανεπιθύμητες επιδράσεις περιλαμβάνουν ερύθημα ή κνησμό.   Όταν εφαρμόζεται στο μάτι, η ακικλοβίρη συνήθως συνδέεται (≥ 1% των ασθενών), με ήπιο παροδικό τσούξιμο. Σπανίως (0,1-1% των ασθενών), η οφθαλμική ακικλοβίρη συνδέεται με επιφανειακή στικτή κερατίτιδα ή αλλεργικές αντιδράσεις.

Τοξικότητα
Εφόσον το κυτταρικό DNA μπορεί να ενσωματώσει την ακικλοβίρη στον εαυτό του, το φάρμακο λειτουργεί ως μεταλλαξιογόνο χρωμόσωμα. Γι 'αυτό ' "... δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν το δυνητικό όφελος δικαιολογεί τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο ..." Ωστόσο, δεν έχει αποδειχθεί να έχει τερατογόνο ή καρκινογόνο δράση και συχνά συνταγογραφείται για τις έγκυες γυναίκες, για την πρόληψη της μετάδοσης του HSV στο νεογνό. Η οξεία τοξικότητα (LD50) της ακικλοβίρης, όταν χορηγείται από το στόμα είναι μεγαλύτερη από 1 g / kg , λόγω της χαμηλής βιοδιαθεσιμότητα του στόματος. Ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια συχνά εμφανίζουν ημιζωή αποβολής για το φάρμακο που είναι πέντε έως έξι φορές περισσότερο από ό,τι σε εκείνους με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, οδηγώντας σε συσσώρευση της ακικλοβίρης στο πλάσμα και τη πιθανότητα της ανάπτυξης των τοξικών αντιδράσεων, όπως λήθαργος, σύγχυση και μυόκλονο.

Η αυταπάτη Cotard είναι επίσης το αποτέλεσμα των ανεπιθύμητων ενεργειών της ακικλοβίρης. Τα συμπτώματα που συνδέονται με υψηλές συγκεντρώσεις στον ορό του CMMG, του κύριου μεταβολίτη της ακικλοβίρης.

Ανίχνευση σε βιολογικά υγρά 
Η Acyclovir μπορεί να ποσοτικοποιηθεί στο πλάσμα ή τον ορό για την παρακολούθηση της συγκέντρωσης του φαρμάκου σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία ή για να επιβεβαιωθεί η διάγνωση της δηλητηρίασης σε θύματα από υπερβολική δόση.

Παραπομπές

Περαιτέρω αναζήτηση 
 Harvey Stewart C. in Remington’s Pharmaceutical Sciences 18th edition: (ed. Gennard, Alfonso R.)  Mack Publishing Company, 1990.  ISBN 0-912734-04-3.
 Huovinen P., Valtonen V. in Kliininen Farmakologia (ed. Neuvonen et al.).  Kandidaattikustannus Oy, 1994.  ISBN 951-8951-09-8.
 Périgaud C., Gosselin G., Imbach J. -L.: Nucleoside analogues as chemotherapeutic agents: a review.  Nucleosides and nucleotides 1992; 11(2–4)
 Rang H.P., Dale M.M., Ritter J.M.: Pharmacology, 3rd edition.  Pearson Professional Ltd, 1995. 2003 (5th) edition ISBN 0-443-07145-4; 2001 (4th) edition ISBN 0-443-06574-8; 1990 edition ISBN 0-443-03407-9.

Εξωτερικές πηγές 
 U.S. National Library of Medicine: Drug Information Portal – Aciclovir
 Aciclovir bound to proteins in the PDB

Αντιιικά φάρμακα
Πουρίνες
Βασικά Φάρμακα του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας