Αδρενολευκοδυστροφία

Αδρενολευκοδυστροφία (ALD), (ονομάζεται επίσης νόσος Siemerling-Creutzfeldt ή νόσος του Schilder) είναι μια σπάνια, κληρονομική διαταραχή που οδηγεί σε προοδευτική βλάβη του εγκεφάλου, των επινεφριδίων και τελικά στο θάνατο. Η ALD είναι μια ασθένεια της ομάδας των γενετικών διαταραχών που ονομάζονται λευκοδυστροφίες. Η αδρενολευκοδυστροφία σταδιακά καταστρέφει τη μυελίνη, ένα σύνθετο λιπαρό νευρικό ιστό που μονώνει πολλά νεύρα του κεντρικού και περιφερειακού νευρικού συστήματος. Χωρίς τη μυελίνη, τα (εμμύελα) νεύρα αδυνατούν να βοηθήσουν στη διάδοση μιας ώσης, γεγονός το οποίο οδηγεί στη γένεση αναπηρίας.

Οι ασθενείς με κληρονομικά φυλοσύνδετη ALD έχουν ελαττώματα στην ATP-δεσμευτική κασέτα, υποοικογένεια D (ALD), μέλος μίας πρωτεΐνης μεταφορέα, που κωδικοποιείται από το γονίδιο ABCD1. Η ABCD1 (γνωστός και ως ALDP) πρωτεΐνη εμπλέκεται έμμεσα στη διάσπαση της μακράς αλυσίδας των λιπαρών οξέων (VLCFAs= Very Long Chain Fat Acids) που βρίσκονται στο φυσιολογικό διαιτολόγιο. Η έλλειψη αυτής της πρωτεΐνης οδηγεί σε συσσώρευση των μακρών αλυσίδων των λιπαρών οξέων (VLCFAs), γεγονός που μπορεί να προκαλέσει βλάβη στον εγκέφαλο, τα επινεφρίδια και το περιφερικό νευρικό σύστημα.

Υπάρχουν πολλές διαφορετικές μορφές κληρονόμησης της νόσου, αλλά ο πιο συνηθισμένος τύπος κληρονόμησης είναι μέσω φυλοσύνδετου γονιδίου. Η Χ-φυλοσύνδετη ALD επηρεάζει κυρίως άνδρες, αλλά περίπου και μία στις πέντε γυναίκες που φέρουν το γονίδιο της νόσου μπορεί να αναπτύξουν κάποια συμπτώματα. Η αδρενομυελονευροπάθεια είναι μια λιγότερο σοβαρή μορφή της αδρενολευκοδυστροφίας, με την έναρξη των συμπτωμάτων να συμβαίνουν στην εφηβεία ή την ενήλικη ζωή. Η μορφή αυτή της νόσου δεν περιλαμβάνει εγκεφαλικές βλάβες και θα πρέπει να συμπεριλαμβάνεται στη διαφορική διάγνωση ανδρών που πάσχουν από ανεπάρκεια των επινεφριδίων. Η φυλοσύνδετη αδρενολευκοδυστροφία (ALD) και η νεογνική αδρενολευκοδυστροφία (NALD), αν και μοιράζονται παρόμοιο όνομα, είναι εντελώς διαφορετικές παθήσεις καθώς η δεύτερη αποτελεί μια διαταραχή βιογένεσης των υπεροξειδιοσωμάτων.

Παρά το γεγονός ότι αυτή η διαταραχή επηρεάζει την παραγωγή και ανάπτυξη της μυελίνης, οι λευκοδυστροφίες είναι διαφορετικές από τις απομυελινωτικές διαταραχές, όπως η σκλήρυνση κατά πλάκας, όπου ενώ η μυελίνη έχει συσταθεί κανονικά, χάνεται λόγω ανοσολογικής δυσλειτουργίας ή από άλλα αίτια.

Σημεία και συμπτώματα
Η κλινική εικόνα εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από την ηλικία εμφάνισης της νόσου. Η κλασική, σοβαρή μορφή της είναι αυτή που επηρεάζει τον εγκέφαλο του παιδιού κι η οποία ως φυλοσύνδετη νόσος επηρεάζει κυρίως τα αγόρια. Τα συμπτώματα συνήθως αρχίζουν μεταξύ της ηλικίας των 4 έως 10 ετών και περιλαμβάνουν απώλεια των αποκτηθέντων (μέχρι εκείνη την ηλικία) νευρολογικών ικανοτήτων, σπασμούς, αταξία, τη νόσο του Addison και εκφύλιση των οπτικών και ακουστικών λειτουργιών. Έχει παρατηρηθεί ότι βρέφη που έχουν διαγνωστεί θετικά στην ηλικία του 1ου έτους συνήθως είναι πολύ άρρωστα στην ηλικία των 10 έως 12 χρόνων και πεθαίνουν λίγο αργότερα.

Αυτή η σοβαρή μορφή της ασθένειας περιγράφηκε για πρώτη φορά από τον Ερνστ Σίμερλιγκ και τον Χανς Γκέρχαρντ Κρόιτσφελτ. Μια παρόμοια μορφή της νόσου μπορεί να εμφανιστεί σε εφήβους και πολύ σπάνια σε ενήλικες. Η νόσος του Addison μπορεί να αποτελέσει ένα αρχικό σύμπτωμα της ALD, και πολλοί παιδoενδοκρινολόγοι μπορούν να μετρήσουν τα ποσοστά των ελεύθερων λιπιδίων με πολύ μακριές αλυσίδες σε νεοδιαγνωσθέντες άνδρες (για τη νόσο του Addison) ως διαγνωστική εξέταση για την ALD.

Σε μια άλλη μορφή της ALD, η οποία συναντάται κατά κύριο λόγο σε νέους άνδρες προκαλεί βλάβη στον νωτιαίο μυελό και συνεπώς ονομάζεται αδρενομυελοπάθεια, ή "ΑΜΝ." Οι ασθενείς συνήθως εμφανίζουν αδυναμία και μούδιασμα των άκρων. Οι περισσότερες περιπτώσεις της νόσου αυτής προσβάλλουν τους άνδρες αν και μερικές γυναίκες-φορείς της ΑΜΝ εμφανίζουν συμπτώματα.

Υπάρχουν, επίσης, τύποι της νόσου που προσβάλλουν νεογνά ή ενήλικες, αλλά είναι εξαιρετικά σπάνιες αυτές οι περιπτώσεις. (Σ’ αυτές τις περιπτώσεις προσβάλλονται εξίσου άνδρες και γυναίκες λόγω κληρονόμησης της ασθένειας με υπολειπόμενο αυτοσωμικό τύπο κληρονομικότητας).

Παιδικός τύπος ασθένειας (με εγκεφαλικές βλάβες) 
Αλλαγές σε μυϊκό τόνο, κυρίως μυϊκοί σπασμοί και σπαστικότητα
Έκδηλος συγκλίνων στραβισμός
Μειωμένη αντίληψη της λεκτικής επικοινωνίας
Δυσκολία κατά τη γραφή
Δυσκολία στο σχολείο 
Απώλεια της ακοής
Υπερκινητικότητα
Επιδείνωση των προβλημάτων του νευρικού συστήματος
Κώμα
Προβλήματα σε λεπτές και ακριβείς κινήσεις
Παράλυση
Κρίσεις
Δυσκολία στην κατάποση
Διαταραχές της όρασης (τύφλωση)

Διάγνωση
Η διάγνωση στηρίζεται στα κλινικά ευρήματα και στην ανίχνευση υψηλών επιπέδων στον ορό ελεύθερων λιπαρών οξέων με πολύ μακρές αλυσίδες. Μαγνητική τομογραφία αποκαλύπτει ανωμαλίες στη λευκή ουσία του εγκεφάλου, καθώς και τα ευρήματα της νευροαπεικόνισης για τη νόσο θυμίζουν τα αποτελέσματα που προκύπτουν στη σκλήρυνση κατά πλάκας. Γενετικός έλεγχος για την ανάλυση του ελαττωματικού γονιδίου είναι διαθέσιμος σε ορισμένα ερευνητικά κέντρα.

Νεογνικός έλεγχος μπορεί να γίνει διαθέσιμος στο μέλλον, ώστε να επιτραπεί η έγκαιρη διάγνωση και η θεραπεία της νόσου.

Γενετική

Φυλοσύνδετο

Η πιο κοινή μορφή της ALD είναι η Χ-φυλοσύνδετη (Χ-ALD). Στην Χ-ALD, το ελαττωματικό γονίδιο ABCD1 εδράζεται στο Χ χρωμόσωμα (Xq28). Η συχνότητα εμφάνισης της φυλοσύνδετης αδρενολευκοδυστροφίας( X-ALD) είναι τουλάχιστον 1 στις 20.000 γεννήσεις αρρένων. Το γονίδιο ABCD1 (κασέτα δέσμευσης ATP) ανακαλύφθηκε το 1993 και κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη της μεμβράνης των υπεροξειδιοσωμάτων που είναι απαραίτητη για τη β-οξείδωση των πολύ μακρών αλυσίδων των λιπαρών οξέων.

Η Χ-ALD χαρακτηρίζεται από υπερβολική συσσώρευση λιπαρών οξέων με πολύ μακρές αλυσίδες (VLCFA), τα οποία είναι λιπαρά οξέα με αλυσίδες της τάξης των 25-30 ατόμων άνθρακα. Η πιο συνηθισμένη μορφή είναι ένα λιπαρό οξύ με σκελετό από 26 άτομα άνθρακα. Η αναγωγή σε λιπαρά οξέα με πολύ μακρές αλυσίδες (VLCFA) αρχικά περιγράφηκε από τον Moser και τους συνεργάτες του το 1981. Οι ακριβείς μηχανισμοί μέσω των οποίων οι υψηλές συγκεντρώσεις VLCFA στα προσβεβλημένα όργανα προκαλούν την ασθένεια παραμένουν άγνωστοι.

Αυτοσωματικό
Η νεογνική αδρενολευκοδυστροφία (NALD) είναι μία από τις τρεις υπολειπόμενες αυτοσωμικές διαταραχές που ανήκουν στο φάσμα του Zellweger για τις peroxisome διαταραχές της βιογένεσης των υπεροξεισωμάτων (PBD-ZSD). Οι άλλες δύο διαταραχές είναι το σύνδρομο Zellweger (ZS) και η βρεφική νόσος του Refsum (IRD). Η NALD πολύ συχνά προκαλείται από μεταλλάξεις στα γονίδια PEX1, PEX5, PEX10, PEX13 και PEX26.

Θεραπεία
Παρόλο που δεν υπάρχει θεραπεία σήμερα για την ασθένεια, μερικές διαιτητικές θεραπείες, όπως για παράδειγμα ένα μείγμα τριελαϊκής και τριακυλικής γλυκερόλης σε αναλογία 4:1 σε συνδυασμό με μια δίαιτα φτωχή σε VLCSFA (κορεσμένα λιπαρά οξέα πολύ μακράς αλυσίδας), έχουν χρησιμοποιηθεί με περιορισμένη επιτυχία, ιδιαίτερα πριν από την εκδήλωση των συμπτωμάτων. Μία μελέτη του 2005 καταδεικνύει θετικά μακροπρόθεσμα αποτελέσματα μέσω της παραπάνω προσέγγισης. Άλλη έρευνα του 2007 εξυμνεί το “Λάδι του Λορέντζο”.

Η Χ-φυλοσύνδετη αδρενολευκοδυστροφία έχει μια ιδιαίτερα μεταβλητή κλινική πορεία, ακόμα και μέσα στην ίδια οικογένεια. Εντούτοις δεν είναι δυνατόν να διευκρινιστεί εάν το Λάδι του Λορέντζο παρεμποδίζει την εξέλιξη της νόσου σε ασυμπτωματικούς ασθενείς, καθώς και το αν αυτοί θα παρέμεναν ασυμπτωματικοί ακόμα και χωρίς τη θεραπεία. Πρόσφατες ελεγχόμενες φαρμακολογικές δοκιμές με εικονικό φάρμακο μπορούν ίσως να απαντήσουν τα ερωτήματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα της θεραπείας.

Μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων (HSCT, συμπεριλαμβανομένης και μεταμόσχευση μυελού των οστών) θεωρείται ικανή να σταματήσει την εξέλιξη της Χ-φυλοσύνδετης αδρενολευκοδυστροφίας σε ασυμπτωματικά ή ήπια συμπτωματικά αγόρια που έχουν βαθμολογία χαμηλότερη από 9 στη Loes (μία μέτρηση για τη σοβαρότητα διαφόρων ανωμαλιών του εγκεφάλου σε μαγνητική τομογραφία), παρόλο που τα αποτελέσματα είναι αισθητά πιο φτωχά σε συμπτωματικά αγόρια. Η μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων φέρει, ωστόσο, κίνδυνο θνησιμότητας και νοσηρότητας και επομένως δεν συνίσταται σε ασθενείς τα συμπτώματα των οποίων είναι ήδη πολύ σοβαρά. Μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων από αίμα ομφαλίου λώρου πιθανώς να παρέχει μια εναλλακτική για ασθενείς που δεν έχουν κάποιο διασταυρωμένο συμβατό δότη βλαστικών κυττάρων. Προκαταρκτικές μελέτες έχουν αποδείξει ότι μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων από τον ομφάλιο λώρο σε Χ-φυλοσύνδετη αδρενολευκοδυστροφία είναι απίστευτα καλή για πολύ νεαρούς, προσυμπτωματικούς ασθενείς.

Η λοβαστατίνη είναι ένα φάρμακο κατά της χοληστερόλης, το οποίο φαίνεται πως έχει κάποια επίδραση in vitro, αλλά όχι σε ποντίκια με τη ζωική μορφή της Αδρενολευκοδυστροφίας. Μια κλινική μελέτη της λοβαστατίνης έδειξε ενθαρρυντικές βιοχημικές μεταβολές, μα καμία αντικειμενική κλινική βελτίωση. Σε μια τυχαιοποιημένη, double- blind (μελέτη πάνω στα αποτελέσματα ενός συγκεκριμένου παράγοντα στην οποία ούτε αυτός που χορηγεί ούτε ο λήπτης γνωρίζει κατά τη στιγμή της χορήγησης αν δίνεται δραστική ή αδρανής ουσία) δοκιμή με εικονικό φάρμακο οι ερευνητές δεν βρήκαν κάποια επίδραση της λοβαστατίνης στα επίπεδα των ελεύθερων λιπαρών οξέων πολύ μακράς αλυσίδας στους ιστούς, οπότε συνέστησαν να μην χορηγείται στην Χ-φυλοσύνδετη Αδρενολευκοδυστροφία.

Επί του παρόντος, ερευνητές στο Νοσοκομείο Παίδων του Πανεπιστημίου της Μινεσότα, οι Dr. Charnas και Dr. Orchard, ερευνούν το Mucomyst ως συμπλήρωμα στη μεταμόσχευση μυελού των οστών, με μια μικρή αύξηση του χρόνου επιβίωσης μετά τη μεταμόσχευση σε 3 ασθενείς.

Σύμφωνα με έρευνα του 1986, το ελαϊκό οξύ πιθανώς ελαττώνει in vitro τα επίπεδα των κορεσμένων ελεύθερων λιπαρών οξέων πολύ μακράς αλυσίδας.

Η λειτουργία των επινεφριδίων πρέπει να ελέγχεται περιοδικά σε ασθενείς με Αδρενολευκοδυστροφία. Η θεραπεία με επινεφριδιακές ορμόνες μπορεί να αποδειχθεί σωτήρια. Συμπτωματική και υποστηρικτική θεραπεία για την Αδρενολευκοδυστροφία περιλαμβάνει φυσιοθεραπεία, ψυχολογική υποστήριξη και ειδική εκπαίδευση. Πρόσφατες ενδείξεις υποδεικνύουν ότι ένα μείγμα ελαϊκού οξέος και, γνωστό ως Λάδι του Λορέντζο, χορηγούμενο σε αγόρια με Χ-φυλοσύνδετη Αδρενολευκοδυστροφία μπορεί να μειώσει ή να καθυστερήσει την εμφάνιση των συμπτωμάτων. Μεταμοσχεύσεις μυελού των οστών μπορούν να προσφέρουν μακροπρόθεσμο όφελος σε αγόρια με πρώιμη εμφάνιση της X-ALD, αλλά η διαδικασία φέρει κίνδυνο θνησιμότητας και νοσηρότητας και δεν συνίσταται για ασθενείς με ήδη σοβαρά συμπτώματα ή εμφανίζουν την αρχική ενήλικη ή τη νεογνική μορφή της πάθησης. Η εκ του στόματος χορήγηση δοκοσαχεξανοϊκού οξέος (DHA) ίσως βοηθήσει βρέφη και παιδιά με νεογνική μορφή Αδρενολευκοδυστροφίας.

Πρόληψη
Παρόλο που δεν υπάρχει εγγυημένη μέθοδος πρόληψης της Αδρενολευκοδυστροφίας, πολλές υπηρεσίες παροχής υγειονομικής περίθαλψης μπορούν να συστήσουν γενετική καθοδήγηση για μελλοντικούς γονείς με οικογενειακό ιστορικό Χ-φυλοσύνδετης Αδρενολευκοδυστροφίας. Γυναίκες φορείς μπορούν να διαγνωστούν κατά 85% στηριζόμενοι σε επίπεδα των ελεύθερων λιπαρών οξέων πολύ μακράς αλυσίδας μέσα στο αίμα, καθώς και με εξέταση του DNA από εξειδικευμένα εργαστήρια.

Επίσης διαθέσιμη είναι και η προγεννητική διάγνωση της Χ-φυλοσύνδετης Αδρενολευκοδυστροφίας, μέσω αξιολόγησης κυττάρων από δείγματα λαχνών ή αμνιοκέντηση.

Έρευνα
Ενεργές κλινικές δοκιμές βρίσκονται αυτήν τη στιγμή σε εξέλιξη με σκοπό να καθορίσουν εάν οι προτεινόμενες θεραπείες είναι αποτελεσματικές:

Τριελαϊκή γλυκερόλη (Λάδι του Λορέντζο) για την Αδρενομυελονευροπάθεια.
Ιντερφερόνη β και θαλιδομίδη. Η μελέτη έχει σταματήσει.
Συνδυασμός τριακυλογλυκερόλης και τριελαϊκής γλυκερόλης (Λάδι του Λορέντζο) σε ασυμπτωματικούς ασθενείς.
Μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων.

Το Εθνικό Ινστιτούτο Νευρολογικών Διαταραχών και Εγκεφαλικών Επεισοδίων (NINDS) υποστηρίζει την έρευνα σε γενετικές διαταραχές όπως η Αδρενολευκοδυστροφία. Στόχος της έρευνας αυτής είναι η εύρεση τρόπων για πρόληψη, αντιμετώπιση και θεραπεία τέτοιων διαταραχών. Η εντατική βασική έρευνα έχει προτείνει δύο καινούριες προσεγγίσεις, 4-φαινυλοβουτυρικό και λοβαστατίνη. Οι προσεγγίσεις αυτές θα μπορούσαν πιθανώς να ελαττώσουν τα επίπεδα των VLCFA στον εγκέφαλο, οι θεραπευτικές τους δοκιμές έχουν προγραμματιστεί.

Πειραματικές Θεραπείες
Το Νοέμβριο του 2009, το επιστημονικό περιοδικό Science δημοσίευση έκθεση για μια μελέτη σε δύο ασθενείς λαμβάνοντες γονιδιακή θεραπεία σε συνδυασμό με θεραπεία βλαστικών κυττάρων του αίματος, δηλώνοντας πως η συνεργεία των δύο θεραπευτικών μεθόδων αποτελεί «ίσως ένα χρήσιμο εργαλείο για την αντιμετώπιση» της Χ-φυλοσύνδετης Αδρενολευκοδυστροφίας.

Προς το παρόν, ένα αγόρι με Χ-φυλοσύνδετη Αδρενολευκοδυστροφία υποβάλλεται σε γονιδιακή θεραπεία στη Γαλλία. Ο καθηγητής Patrick Aubourg και η γιατρός Nathalie Cartier-Lacave τον θεραπεύουν με βλαστικά κύτταρα, τα οποία έχουν τροποποιηθεί, με την εισαγωγή αντιγράφου-ελαττωματικού ιού HIV-1, προερχόμενου από ιικούς φορείς αργής επώασης. Έχουν επίσης θεραπεύσει επιτυχώς και άλλα παιδιά με τη μέθοδο αυτή. Η Nathalie Cartier-Lacave δηλώνει: «Έχουμε εδραιώσει πλήρως την επανάσταση της ασθένειας αυτής. Τα παιδιά αυτά είναι καλά, πηγαίνουν σχολείο, έχουν κοινωνική ζωή, φυσιολογική οικογενειακή ζωή, και δεν υπάρχει κανένας λόγος να θεωρηθεί ότι η σταθεροποίηση αυτή δεν είναι μόνιμη.»

Η τεχνική αναπτύχθηκε στο Τμήμα Φαρμακευτικής στο Παρίσι. Αρχικά, μονοπύρηνα κύτταρα περιφερικού αίματος απομονώνονται από X-ALD ασθενείς, οι οποίοι προηγουμένως έχουν εμβολιαστεί με παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων. Κύτταρα CD34+ (εκφράζοντα την πρωτεΐνη επιφανείας των CD34 κυττάρων) απομονώνονται από αυτούς τους πληθυσμούς μονοπύρηνων κυττάρων και στη συνέχεια προ-ενεργοποιούνται ex vivo (έξω από το σώμα), με ένα μείγμα κυτοκινών. Κατόπιν, ένα φυσιολογικό αντίγραφο του γονιδίου ABCD1 εισάγεται στα κύτταρα αυτά με χρήση βακτηριοφάγων φορέων. Παράλληλα, στους ασθενείς χορηγούνται κυκλοφωσφαμίδη και βουσουλφάμη, έτσι ώστε τα αιμοποιητικά βλαστικά τους κύτταρα που περιέχουν το μεταλλαγμένο ABCD1 γονίδιο να μειωθούν σημαντικά. Οι ασθενείς στη συνέχεια εμποτίζονται με τα δικά τους κύτταρα CD34 κατασκευασμένα ώστε να περιέχουν φυσιολογικά αντίγραφα του γονιδίου ABCD1. Αυτά τα κατασκευασμένα κύτταρα μπορούν να διαφοροποιηθούν σε τεράστιο αριθμό κυτταρικών τύπων του αίματος. Κυρίως όμως, μετατρέπονται σε μικρογλοιακά κύτταρα, τα οποία διορθώνουν τις ελλείψεις στον εγκέφαλο που ευθύνονται για την X-ALD.

Εάν περαιτέρω έρευνα επιβεβαιώσει τα αποτελέσματα αυτά, η παραπάνω διαδικασία θα μπορούσε να αποτελεί την κύρια θεραπεία της πάθησης στο μέλλον, αντικαθιστώντας τις διφορούμενες μεταμοσχεύσεις μυελού των οστών, οι οποίες είναι επικίνδυνες, διεισδυτικές και απαιτούν συμβατό δότη για να είναι αποτελεσματικές.

Πρόγνωση
Η θεραπεία είναι συμπτωματική. Προοδευτική νευρολογική εκφύλιση καθιστά την πρόγνωση γενικά φτωχή. Ο θάνατος επέρχεται σε χρονικό διάστημα 1 ως 10 ετών από την εμφάνιση των συμπτωμάτων. Η χρήση του Λαδιού του Λορέντζο, της μεταμόσχευσης μυελού των οστών και η γονιδιακή θεραπεία είναι προς το παρόν σε ερευνητικό στάδιο.

Λορέντζο Οντόνε
Ο Lorenzo Michael Murphy Odone (29 Μαΐου 1978 - 30 Μαΐου 2008) ήταν ίσως ο διασημότερος ασθενής με ALD. Οι γονείς του Αουγκούστο και η Μικαέλα Odone, απογοητευμένοι από την έλλειψη θεραπείας, οδήγησαν στη δημιουργία μιας ουσίας γνωστής ως «λάδι του Λορέντζο», το οποίο βρίσκεται ακόμη υπό μελέτη για το αν μπορεί να αποτρέψει ή να καθυστερήσει την έναρξη της νόσου. Η αναζήτηση της θεραπείας για τον Lorenzo απεικονίζεται στην ταινία του 1992 Lorenzo’s oil, και αποτέλεσε το αντικείμενο του τραγουδιού του Phil Collins "Lorenzo" ( άλμπουμ Dance του Into The Light-1996).

Παραπομπές

Γενετικές διαταραχές