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21101

의약용 화합물 및 항생물질 제조업

특허

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치환된 인돌리논, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도본 발명은 유용한 약리학적 특성, 특히 각종 키나아제와 사이클린/CDK 복합체 및 각종 종양 세포의 증식에 대한 억제 작용을 갖는 화학식 I의 치환된 인돌리논, 이의 이성체 및 이의 염, 특히 생리학적으로 허용되는 이의 염, 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 이의 용도 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 화학식 I위의 화학식 I에서,R1 내지 R5 및 X는 제1항에 정의한 바와 같다. 화학식 I의 치환된 인돌리논, 이의 이성체 및 이의 염. 화학식 I [이미지] 위의 화학식 I에서, X는 산소원자 또는 황원자이고, R1은 수소원자, C1-4 알콕시카보닐 또는 C2-4 알카노일 그룹이며, R2는 카복시 그룹 또는 C1-4 알콕시카보닐 그룹이거나, 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 C1-3 알킬 그룹으로 임의로 치환된 아미노카보닐 그룹이고, R3은 수소원자이거나, R3-C(R4NR5)= 그룹의 탄소원자를 기준으로 하여 2위치가 불소, 염소 또는 브롬 원자, 하이드록시, C1-3 알콕시, C1-3 알킬설페닐, C1-3 알킬설피닐, C1-3 알킬설포닐, 페닐설페닐, 페닐설피닐, 페닐설포닐, 아미노, C1-3 알킬아미노, 디-(C1-3 알킬)아미노, C2-5 알카노일아미노 또는 N-(C1-3 알킬아미노)-C2-5 알카노일아미노 그룹으로 치환될 수 있는 C1-6 알킬 그룹이며, R4는 수소원자; C1-6 알킬 그룹; 또는 R3-C(R4NR5)= 그룹의 탄소원자를 기준으로 하여 3 또는 4위치의 메틸렌 그룹이 C1-3 알킬 그룹으로 임의로 치환된 이미노 그룹으로 치환될 수 있는 C1-3 알킬 그룹으로 임의로 치환된 C5-7 사이클로알킬 그룹; 치환체로서의 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자에 의해, 1 내지 3개의 불소원자로 임의로 치환된 메톡시 그룹에 의해, 2 또는 3위치가 C1-3 알킬아미노, 디-(C1-3 알킬)아미노 또는 5 내지 7원 사이클로알킬렌이미노 그룹으로 치환될 수 있는 C2-3 알콕시(여기서, 추가로 알킬아미노 그룹과 디알킬아미노 그룹의 알킬 잔기는 페닐 그룹으로 치환될 수 있다)에 의해, 트리플루오로메틸, 아미노, C1-3 알킬아미노, 디-(C1-3 알킬)아미노, C2-5 알카노일아미노, N-(C1-3 알킬)-C2-5 알카노일아미노, C1-5 알킬설포닐아미노, N-(C1-3 알킬)-C1-5 알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, N-(C1-3 알킬)페닐설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-3 알킬아미노설포닐 또는 디(C1-3 알킬)아미노설포닐 그룹(여기서, 추가로 알킬아미노 그룹과 디알킬아미노 그룹의 알킬 잔기는 페닐 그룹으로 치환될 수 있다)에 의해, 하이드록시, C1-3 알콕시, 아미노, C1-3 알킬아미노 또는 N-(C1-5 알킬)-C1-3 알킬아미노 그룹으로 치환된 카보닐 그룹[여기서, 추가로 이들 그룹 중의 알킬 잔기는 카복시, C1-3 알콕시카보닐 또는 페닐 그룹으로 치환되거나, 2 또는 3위치가 디-(C1-3 알킬)아미노, 피페라지노, N-(C1-3 알킬)피페라지노 또는 5 내지 7원 사이클로알킬렌이미노 그룹으로 치환될 수 있다]에 의해, 수소원자가 불소원자로 전부 또는 일부 치환된 C1-3 알킬 그룹, 또는 C5-7 사이클로알킬, C2-4 알케닐 또는 C1-4 알킬 그룹으로 아미노 질소원자가 추가로 치환될 수 있는 아미노, C1-7 알킬아미노, C5-7 사이클로알킬아미노, C5-7 사이클로알킬-C1-3 알킬아미노 또는 페닐-C1-3 알킬아미노 그룹으로 치환된 C1-3 알킬 그룹[여기서, C1-4 알킬 치환체는, 각각의 경우, 시아노, 카복시, C1-3 알콕시카보닐, 피리딜, 이미다졸릴, 벤조[1,3]디옥솔 또는 페닐 그룹으로 추가로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다(여기서, 페닐 그룹은 불소, 염소 또는 브롬 원자, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 니트로 그룹으로 동일하거나 상이하게 치환될 수 있거나, 2, 3 또는 4위치가 하이드록시 그룹으로 치환될 수 있다)]에 의해, 하이드록시, 카복시, 티오모르폴리노, 1-옥시도-티오모르폴리노, 1,1-디옥시도-티오모르폴리노, 피페라지노, N-(C1-3 알킬)피페라지노 또는 N-페닐-피페라지노 그룹, 5 내지 7원 사이클로알케닐렌이미노 그룹 또는 4 내지 7원 사이클로알킬렌이미노 그룹으로 치환될 수 있는 C1-3 알킬 그룹(여기서, 5 내지 7원 사이클로알킬렌이미노 그룹은 1 또는 2개의 C1-3 알킬 그룹, C5-7 사이클로알킬 또는 페닐 그룹, C1-3 알킬, C5-7 사이클로알킬, 페닐, 카복시 또는 C1-4 알콕시-카보닐 그룹 및 하이드록시 그룹으로 치환될 수 있고, 사이클로알킬렌이미노 그룹에서 질소원자에 인접한 메틸렌 그룹은 카보닐 그룹으로 치환될 수 있다)에 의해, 또는 5 내지 7원 사이클로알킬렌이미노 그룹으로 치환된 C1-3 알킬 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸 그룹(여기서, 페닐 그룹은 임의로 불소, 염소 또는 브롬 원자, 또는 메틸 또는 메톡시 그룹으로 동일하거나 상이하게 일치환 또는 이치환될 수 있고, 임의로 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 메틸, 메톡시 또는 아미노 그룹으로 치환될 수 있는 옥사졸로, 이미다졸로, 티아졸로, 피리디노, 피라지노 또는 피리미디노 그룹은 2개의 인접 탄소원자를 통해 5 내지 7원 사이클로알킬렌이미노 그룹에 융합될 수 있고, 앞에서 언급한 일치환된 페닐 그룹들은 추가로 불소, 염소 또는 브롬 원자, 또는 메틸, 메톡시 또는 니트로 그룹으로 치환될 수 있다); 이미노 그룹을 함유하거나, 산소원자, 황원자 또는 이미노 그룹을 함유하거나, 산소원자 또는 황원자와 1 또는 2개의 질소원자를 함유하는 5원 헤테로방향족 그룹; 또는 1, 2 또는 3개의 질소원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 그룹(여기서, 5 및 6원 헤테로방향족 그룹은 추가로 염소원자, 브롬 원자 또는 메틸 그룹으로 치환될 수 있거나, 페닐 환은 2개의 인접 탄소원자를 통해 5 또는 6원 헤테로방향족 그룹에 융합될 수 있다)이고, R5는 수소원자 또는 C1-3 알킬 그룹이며, 존재하는 모든 카복시, 아미노 또는 이미노 그룹은 생체 내에서 절단될 수 있는 그룹으로 치환될 수 있다.

Substituted indolinones, production thereof and their use as medicamentsThe invention relates to substituted indolinones of general formula (I) in which R to R and X are defined as in Claim 1, to the isomers thereof, and to their salts, especially to the physiologically compatible salts thereof, which exhibit valuable pharmacological characteristics, especially an inhibiting effect on different kinases and cyclin/CDK complexes, and on the proliferation of different tumor cells. The invention also relates to medicaments containing these compounds, to their use, and to a method for the production thereof.Descend the dihydroindole ketone that is substituted, its isomer and the salt thereof of general formula, wherein x is oxygen or sulphur atom,r 1be a hydrogen atom, c 1-4-alkoxy carbonyl, or c 2-4-alkyloyl, r 2be a carboxyl, or c 1-4-alkoxyl group-carbonyl, or optionally through one or two c 1-3the aminocarboxyl that-alkyl replaces, substituting group can be identical or different, r 3be a hydrogen atom, or c 1-6-alkyl, it can relate to r 3-c (r 4nr 52 positions, one fluorine of the carbon atom of)=base, chlorine or bromine atom, hydroxyl, c 1-3-alkoxyl group, c 1-3-alkyl sulphinyl, c 1-3-alkyl sulfinyl, c 1-3-alkyl sulphonyl, phenyl sulfinyl, phenyl sulfinyl, phenyl sulfonyl, amino, c 1-3-alkylamino, two-(c 1-3-alkyl)-and amino, c 2-5-alkanoylamino, or n-(c 1-3-alkylamino)-c 2-5-alkanoylamino replaces, r 4be a hydrogen atom, c 1-6-alkyl, or alternative ground warp c 1-3the c that-alkyl replaces 5-7-cycloalkyl is wherein relating to r 3-c (r 4nr 5the methylene radical of 3 or 4 positions of the carbon atom of)=base can be through a selectivity through a c 1-3the imino-that-alkyl replaces replaces, one phenyl or naphthyl, it can be through following replacement:one fluorine, chlorine, the bromine or iodine atom,one methoxyl group, alternative through 1 to 3 fluorine atom replacement,one c 2-3-alkoxyl group can be at 2 or 3 positions, one c 1-3-alkylamino, two-(c 1-3-alkyl)-amino, or the replacement of 5 to 7 yuans ring alkylideneiminos, alkyl can replace through a phenyl in addition in abovementioned alkyl amino and the dialkyl amido, trifluoromethyl, amino, c 1-3-alkylamino, two-(c 1-3-alkyl)-and amino, c 2-5-alkanoylamino, n-(c 1-3-alkyl)-c 2-5-alkanoylamino, c 1-5-alkyl sulfonyl-amino, n-(c 1-3-alkyl)-c 1-5-alkyl sulfonyl-amino, phenyl sulfonyl amino, n-(c 1-3-alkyl)-and phenyl sulfonyl amino, amino-sulfonyl, c 1-3-alkyl amino sulfonyl, or two-(c 1-3-alkyl)-and amino-sulfonyl, alkyl can replace through a phenyl in addition in abovementioned alkyl amino and the dialkyl amido, one carbonyl, it is through monohydroxy, c 1-3-alkoxyl group, amino, c 1-3-alkylamino, or n-(c 1-5-alkyl)-c 1-3-alkylamino replaces, and wherein, the alkyl in the above-mentioned base can be in addition through a carboxyl, c 1-3-alkoxy carbonyl, or phenyl replacement, or at 2 or 3 position two-(c 1-3-alkyl)-and amino, piperazinyl, n-(c 1-3-alkyl)-piperazinyl, or the replacement of 5 to 7 yuans ring alkylideneiminos, one c 1-3-alkyl is through an amino, c 1-7-alkylamino, c 5-7-epoxy group(ing) amino, c 5-7-cycloalkyl-c 1-3-alkylamino, or phenyl-c 1-3-alkylamino replaces, can be in addition through a c on the nitrogen-atoms of amino 1-3-alkyl replaces, and wherein hydrogen atom can be substituted by fluorine atom wholly or in part, through c 5-7-cycloalkyl, c 2-4-thiazolinyl, or c 1-4-alkyl replaces, c in above-mentioned each situation 1-4-alkyl substituent can be in addition through a cyano group, carboxyl, c 1-3-alkoxy carbonyl, pyridyl, imidazolyl, benzo [1,3] dioxolyl (dioxo1e), or phenyl one, two, or three replacements, wherein phenyl can be through fluorine, chlorine, or bromine atoms, methyl, methoxyl group, trifluoromethyl, cyano group, or nitro replacement, substituting group can be identical or different, or can replace through monohydroxy in 2,3 or 4 positions one c 1-3-alkyl, it can be through monohydroxy, carboxyl, thio-morpholinyl, 1-oxygen base-thio-morpholinyl, 1,1-dioxy base-thio-morpholinyl, piperazinyl, n-(c 1-3-alkyl)-piperazinyl, or the replacement of n-phenyl-piperazine base, through one 5 to 7 yuans ring alkenylene imino-s, or the replacement of 4 to 7 yuans ring alkylideneiminos, wherein above-mentioned 5 to 7 yuans ring alkylideneiminos can be through one or two c 1-3alkyl is through a c 5-7-cycloalkyl or phenyl are through a c 1-3-alkyl, c 5-7-cycloalkyl, phenyl, carboxyl, or c 1-4-alkoxyl group-carbonyl, and through the monohydroxy replacement, the methylene radical in abutting connection with nitrogen-atoms in the above-mentioned secondary ring alkylideneimino can substitute by a carbonyl, one c 1-3-alkyl, it replaces through one 5 to 7 yuans ring alkylideneiminos, wherein, can condense one in case of necessity by fluorine by two adjacent carbonss in above-mentioned 5 to 7 yuans ring alkylideneiminos, chlorine or bromine atom or methyl or methoxy one or dibasic phenyl, (wherein substituting group can be identical or different), or selectivity is through a fluorine, chlorine, bromine, or iodine atom, or methyl, methoxyl group, or the amino de oxazolyl that replaces, imidazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, or pyrimidyl above-mentioned can be through mono-substituted phenyl through a fluorine, chlorine, or bromine atoms, or methyl, methoxyl group, or nitro replaces,be 5 yuans heteroaryls, it contains an imino-, a sauerstoffatom or sulphur atom or an imino-, and a sauerstoffatom or sulphur atom and one or two nitrogen-atoms, orbe 6 yuans heteroaryls, contain one, two, or three nitrogen-atoms, wherein, above...

21101

의약용 화합물 및 항생물질 제조업

특허

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호중구 엘라스타제 활성의 억제가 유익한 질환 또는 상태의치료를 위한 2-피리돈 유도체 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 광학 이성질체, 라세미체 및 호변이성질체, 및 그의 제약상 허용되는 염; 및 이들의 제조 방법; 이들을 함유한 제약 조성물, 및 요법에서의 이들의 용도를 함께 제공한다. 상기 화합물은 인간 호중구 엘라스타제의 억제제이다. <화학식 I> 상기 식 중, R1, R3, R4, R5, R6, R14, X 및 W는 본 명세서에 정의된 바와 같다. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. <화학식 I> [이미지] 상기 식 중, R1은 수소 또는 C1-C6 알킬을 나타내고; W는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함한 5-원의 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 이때 하나 이상의 고리 탄소 원자는 카르보닐 기로 임의로 대체될 수 있고; 여기서 헤테로시클릭 고리는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, CN, OH, NO2, 하나 이상의 F 원자로 치환된 C1-C3 알킬, 하나 이상의 F 원자로 치환된 C1-C3 알콕시, NR10R11, C≡CR15, CONR16R17, CHO, C2-C4 알카노일, S(O)xR18 및 OSO2R19로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R14는 페닐, 또는 1 내지 3개의 고리 질소 원자를 포함한 6-원의 헤테로방향족 고리를 나타내고; 상기 고리는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, CN, OH, NO2, 하나 이상의 F 원자로 치환된 C1-C3 알킬, 하나 이상의 F 원자로 치환된 C1-C3 알콕시, NR12R13, C≡CR30, CONR31R32, CHO, C2-C4 알카노일, S(O)pR33 및 OSO2R34로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R10, R11, R12 및 R13은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 포르밀 또는 C2-C6 알카노일을 나타내거나; 또는 기 -NR10R11 또는 -NR12R13은 함께 O, S 및 NR26으로부터 선택된 하나의 추가 헤테로원자를 임의로 혼입한 5 내지 7-원의 아자시클릭 고리를 나타내고; R15 및 R30은 독립적으로 H, C1-C3 알킬 또는 Si(CH3)3을 나타내고; R18, R19, R33 및 R34는 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬을 나타내고; 상기 알킬은 하나 이상의 F 원자로 임의로 치환되고; R6은 H 또는 F를 나타내고; R3은 페닐, 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유한 5- 또는 6-원의 헤테로방향족 고리를 나타내고; 상기 고리는 할로겐, C1-C6 알킬, 시아노, C1-C6 알콕시, 니트로, 메틸카르보닐, NR35R36, 하나 이상의 F 원자로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 하나 이상의 F 원자로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R35 및 R36은 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬을 나타내고; 상기 알킬은 하나 이상의 F 원자로 임의로 추가 치환되고; R4는 수소, 또는 플루오로, 히드록실 및 C1-C6 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬을 나타내고; X는 단일 결합, O, NR24 또는 기 -C1-C6 알킬렌-Y-를 나타내고, 여기서 Y는 단일 결합, 산소 원자, NR24 또는 S(0)w를 나타내고; 상기 알킬렌은 OH, 할로겐, CN, NR37R38, C1-C3 알콕시, CONR39R40, CO2R66, SO2R41 및 SO2NR42R43으로 임의로 추가 치환되거나; 또는 R4 및 X는 함께 합쳐져 기 -NR4X가 함께 O, S 및 NR44로부터 선택된 하나의 추가 헤테로원자를 임의로 혼입한 5- 내지 7-원의 아자시클릭 고리를 나타내고; 상기 고리는 C1-C6 알킬 또는 NR45R46으로 임의로 치환되고; 상기 알킬은 OH로 임의로 추가 치환되고; R5는 i) 페녹시, ii) 페닐, iii) 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함한 5- 또는 6-원의 헤테로방향족 고리, iv) 포화 또는 부분 불포화 C3-C6 시클로알킬 고리, 또는 v) 산소, S(O)r 및 NR20으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 부분 불포화 4- 내지 7-원의 헤테로시클릭 고리 (여기서 하나 이상의 고리 탄소 원자는 카르보닐 기로 임의로 대체될 수 있음) 로부터 선택된 모노시클릭 고리계를 나타내거나, 또는 R5는 바이시클릭 고리계를 나타내며, 이때 2개의 고리는 상기 ii), iii), iv) 및 v)에 정의된 모노시클릭 고리계로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 2개의 고리는 함께 융합되거나 서로 직접 결합되거나 또는 산소, S(O)t, 또는 산소, 황 및 NR27로부터 선택된 하나 이상의 내부 또는 말단 헤테로원자를 임의로 포함하고 히드록실, 옥소 및 C1-C6 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌으로부터 선택된 링커 기에 의해 서로 분리되어 있고, 상기 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리계는 산소, CN, OH, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, NR47R48, NO2, OSO2R49, CO2R50, C(=NH)NH2, C(O)NR51R52, C(S)NR53R54, SC(=NH)NH2, NR55C(=NH)NH2, S(O)vR21, SO2NR56R57, 하나 이상의 F 원자로 치환된 C1-C3 알콕시, 및 SO2R58 또는 하나 이상의 F 원자로 치환된 C1-C3 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 상기 C1-C6 알킬은 시아노, 히드록실, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오 및 -C(O)NR22R23으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 추가 치환되거나; 또는 R5는 또한 H를 나타낼 수 있고; R20은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬카르보닐 또는 C1-C6 알콕시카르보닐을 나타내고; R21은 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬을 나타내고; 상기 알킬 또는 시클로알킬 기는 OH, CN, C1-C3 알콕시 및 CONR59R60으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 추가 치환되고; R37 및 R38은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 포르밀 또는 C2-C6 알카노일을 나타내고; R47 및 R48은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 포르밀, C2-C6 알카노일, S(O)qR61 또는 SO2NR62R63을 나타내고; 상기 알킬 기는 할로겐, CN, C1-C4 알콕시 또는 CONR64R65로 임의로 추가 치환되고; R41 및 R61은 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내고; p는 0, 1 또는 2이고; q은 0, 1 또는 2이고; r은 0, 1 또는 2이고; t는 O, 1 또는 2이고; w는 0, 1 또는 2이고; x는 0, 1 또는 2이고; v는 0, 1 또는 2이고; R16, R17, R22, R23, R24, R26, R27, R31, R32, R39, R40, R42, R43, R44, R45, R46, R49, R50, R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60, R62, R63, R64, R65 및 R66은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬을 나타낸다.

2-pyridone derivatives for the treatment of disease or condition in which inhibition of neutrophil elastase activity is beneficialThe invention provides compounds of formula (1) wherein R, R, R, R, R, R, X and W are as defined in the specification and optical isomers, racemates and tautomers thereof, and pharmaceutically acceptable salts thereof; together with processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy. The compounds are inhibitors of human neutrophil elastase.Formula (i) compound or its pharmacy acceptable salt,wherein,r 1expression hydrogen or c 1-c 6alkyl; w represents to comprise the 5-unit heterocyclic group of at least one ring hetero atom that is selected from nitrogen, oxygen and sulphur, and wherein at least one ring carbon atom is optional is substituted by carbonyl; and wherein said heterocyclic group is optional to be selected from following substituting group replacement by at least one: halogen, c 1-c 4alkyl, c 1-c 4alkoxyl group, cn, oh, no 2, the c that replaced by one or more f atoms 1-c 3alkyl, the c that is replaced by one or more f atoms 1-c 3alkoxyl group, nr 10r 11, c ≡ cr 15, conr 16r 17, cho, c 2-c 4alkyloyl, s (o) xr 18and oso 2r 19r 14expression phenyl ring or comprise the 6-unit hetero-aromatic ring of 1 to 3 theheterocyclic nitrogen atom; described phenyl ring or hetero-aromatic ring are optional to be selected from following substituting group replacement by at least one: halogen, c 1-c 4alkyl, c 1-c 4alkoxyl group, cn, oh, no 2, the c that replaced by one or more f atoms 1-c 3alkyl, the c that is replaced by one or more f atoms 1-c 3alkoxyl group, nr 12r 13, c ≡ cr 30, conr 31r 32, cho, c 2-c 4alkyloyl, s (o) pr 33and oso 2r 34r 10, r 11, r 12and r 13represent h, c independently 1-c 6alkyl, formyl radical or c 2-c 6alkyloyl; perhaps group-nr 10r 11or-nr 12r 13represent 5 to 7 yuan of nitrogen heterocycle perssads together, described nitrogen heterocycle perssad is optional to be contained another and is selected from o, s and nr 26heteroatoms; r 15and r 30represent h, c independently 1-c 3alkyl or si (ch 3) 3r 18, r 19, r 33and r 34represent h or c independently 1-c 3alkyl; described alkyl is optional to be replaced by one or more f atoms; r 6expression h or f; r 3expression phenyl ring or contain 1 to 3 heteroatomic five-or six-first hetero-aromatic ring that independently is selected from o, s and n; described phenyl ring or hetero-aromatic ring are optional to be selected from following substituting group replacement by at least one: halogen, c 1-c 6alkyl, cyano group, c 1-c 6alkoxyl group, nitro, methyl carbonyl, nr 35r 36, the c that replaced by one or more f atoms 1-c 3alkyl or the c that is replaced by one or more f atoms 1-c 3alkoxyl group; r 35and r 36represent h or c independently 1-c 3alkyl; described alkyl is optional further to be replaced by one or more f atoms; r 4expression hydrogen or c 1-c 6alkyl, described c 1-c 6alkyl is optional to be selected from fluorine, hydroxyl and c by at least one 1-c 6the substituting group of alkoxyl group replaces; x represents singly-bound, o, nr 24or group-c 1-c 6alkylidene group-y-, wherein y represents singly-bound, sauerstoffatom, nr 24or s (o) wand described alkylidene group is optional further to be selected from following group replacement by at least one: oh, halogen, cn, nr 37r 38, c 1-c 3alkoxyl group, conr 39r 40, co 2r 66, so 2r 41and so 2nr 42r 43replace; perhaps r 4combine with x, make group-nr 45 to 7 yuan of nitrogen heterocycle perssads of the common expression of x, described nitrogen heterocycle perssad is optional to be contained another and is selected from o, s and nr 44heteroatoms; described ring is optional by c 1-c 6alkyl or nr 45r 46replace; described alkyl is optional further to be replaced by oh; r 5the expression single-loop system, described single-loop system is selected from: i) phenoxy group,ii) phenyl,iii) 5-or 6-unit hetero-aromatic ring group, described hetero-aromatic ring group comprises the ring hetero atom that at least one is selected from nitrogen, oxygen and sulphur,the iv) saturated or undersaturated c of part 3-c 6cycloalkyl ring, perhaps the undersaturated 4-to 7-of v) saturated or part unit heterocycle, described heterocycle comprises at least one and is selected from oxygen, s (o) rand nr 20ring hetero atom, wherein at least one ring carbon atom is optional is substituted by carbonyl, perhaps r 5the expression bicyclic system, wherein said two rings are independently selected from above ii), iii), the iv) and v) single-loop system of middle definition, wherein said two rings condense together, direct keyed jointing or be connected group each other and isolate each other, and described linking group is selected from oxygen, s (o) tor c 1-c 6alkylidene group, described c 1-c 6alkylidene group is chosen wantonly and is comprised one or more oxygen, sulphur and nr of being selected from 27inside or terminal heteroatoms and described c 1-c 6alkylidene group is optional to be selected from hydroxyl, oxo and c by at least one 1-c 6the substituting group of alkoxyl group replaces, described monocycle or bicyclic system are optional to be selected from following substituting group replacement by at least one: oxo, cn, oh, c 1-c 6alkyl, c 1-c 6alkoxyl group, halogen, nr 47r 48, no 2, oso 2r 49, co 2r 50, c (=nh) nh 2, c (o) nr 51r 52, c (s) nr 53r 54, sc (=nh) nh 2, nr 55c (=nh) nh 2, s (o) vr 21, so 2nr 56r 57, the c that replaced by one or mo...

21101

의약용 화합물 및 항생물질 제조업

특허

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선택적인 안드로겐 수용체 조절제로서의 카보니트릴 유도체 본 발명은 특정 질환들, 특히 안드로겐 수용체에 의해 영향을 받거나 매개되는 질환들의 치료를 위한 하기 화학식 1, 2 또는 3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 제2 약학적 활성 성분과 함께 이러한 화합물을 포함하는 조합물; 이러한 조합물을 함유하는 조성물; 및 다양한 질환들, 특히 안드로겐 수용체에 의해 영향을 받거나 매개되는 질환들의 치료를 위한 이러한 조합물에 관한 것이다: [화학식 1] [화학식 2] [화학식 3] 상기 식에서, A는 N 또는 -CR0-이되, R0은 수소, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 등이고; Z는 -CRe- 또는 -N-이되, Re는 수소, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 등이고; R1은 수소, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 등이고; R2는 독립적으로 수소, 또는 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고; R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 등이고; R5 및 R6은 독립적으로 수소, 또는 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 등이고; R8은 수소, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 등이고; R9 및 R10은 독립적으로 수소, 또는 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 등이고; Q는 -CO-, -(CH2)q-, -(CHRs)q- 또는 -(CRsRt)q-이되, Rs 및 Rt는 독립적으로 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로아릴 또는 알킬헤테로아릴이고, q는 0, 1, 2 또는 3이고; n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.대상체에서 양성 전립선 비대증; 암과 관련된 악액질; 암; 생식샘기능저하증; 만성 폐쇄성 폐 질환에서의 근감소증을 비롯한 근감소증; 대상체에서 민첩성 및 운동성을 개선하는 방법; 죽상동맥경화증 및 이의 관련 질환; 월경통; 정자형성이상 불임; 근육 소모; 호흡관 질환; 이비인후과 질환; 호르몬 장애/파괴 또는 불균형; 안드로겐 차단 요법; 중추신경계의 손상; 탈모; 감염; 소화계 질환; 비뇨기과 또는 남성 생식기 질환; 피부과적 장애; 내분비 장애; 혈액 또는 림프 장애; 선천성/유전성 또는 신생아 질환; 결합 조직 질환; 대사 질환; 환경 유래의 장애; 행동 기작; 정신 장애; 인지 장애; 간 질환; 신장 질환 및 당뇨병성 신병증; 및 스트레스 요실금으로 구성된 군으로부터 선택된 장애 또는 상태를 치료하고/하거나 예방하는 방법으로서, 하기 화학식 1, 2 또는 3의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량으로 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법:[화학식 1][이미지][화학식 2][이미지][화학식 3][이미지]상기 식에서,A는 N 또는 -CR0-이고;R0은 수소, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 퍼플루오로알킬, 아릴, 퍼플루오로아릴, 알킬아릴, 헤테로아릴, 또는 알킬헤테로아릴이고;X 및 Y는 독립적으로 -CH2-, -CHRa- 또는 -CRaRb-이고; Ra 및 Rb는 독립적으로 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로아릴 또는 알킬헤테로아릴이거나, Ra 및 Rb는 함께 -(CH2)j-, -(CHRc)j- 또는 -(CRcRd)j-를 포함하는 쇄를 형성하고;Rc 및 Rd는 독립적으로 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 퍼플루오로알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로아릴 또는 알킬헤테로아릴이고;j는 2, 3, 4 또는 5이고;Z는 -CRe- 또는 -N-이고;Re는 수소, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 퍼플루오로알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로아릴 또는 알킬헤테로아릴이고; R1은 수소, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아릴, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 퍼플루오로알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알콕실카본일, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬아미노-카본일아미노, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬옥시카본일아미노, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬카본일아미노, 또는 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬아미노카본일이고;R2는 독립적으로 수소, 또는 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 퍼플루오로알킬, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 퍼플루오로알콕시, 할로겐, 시아노, 하이드록실, 아미노, 카복시, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알콕실카본일, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬아미노-카본일아미노, 또는 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬아미노카본일이고; R5 및 R6은 독립적으로 수소, 또는 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 퍼플루오로알킬, 시아노, 하이드록실, 아미노, 카복시, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, R5 및 R6은 함께 -(CH2)k-, -(CHR7)k- 또는 -(CR7aR7b)k-를 포함하는 쇄를 형성하고;R7, R7a 및 R7b는 독립적으로 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 퍼플루오로알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로아릴 또는 알킬헤테로아릴이고;k는 2, 3, 4 또는 5이고;R8은 수소, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 퍼플루오로알킬, 아릴, 1, 2 또는 3개의 불소 원자로 치환된 아릴, 퍼플루오로아릴, 알킬아릴, 헤테로아릴 또는 알킬헤테로아릴이거나, R1및 R8은 함께 -(CH2)m-, -(CHRf)m- 또는 -(CRfRg)m-을 포함하는 쇄를 형성하고;Rf 및 Rg는 독립적으로 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로아릴 또는 알킬헤테로아릴이고;m은 2, 3, 4 또는 5이고;R9 및 R10은 독립적으로 수소, 또는 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 퍼플루오로알킬, 시아노, 하이드록실, 아미노, 카복시, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, R9 및 R10은 함께 -(CH2)p-, -(CHRh)p- 또는 -(CRhRi)p-를 포함하는 쇄를 형성하고;Rh 및 Ri는 독립적으로 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로아릴 또는 알킬헤테로아릴이고;p는 2, 3, 4 또는 5이고;Q는 -CO-, -(CH2)q-, -(CHRs)q- 또는 -(CRsRt)q-이고;Rs 및 Rt는 독립적으로 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로아릴 또는 알킬헤테로아릴이고;q는 0, 1, 2 또는 3이고; n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.

Carbonitrile derivatives as selective androgen receptor modulatorsThe present invention relates to a compound of Formula 1, 2 or 3: I II III wherein A is N or -CR0--, where R0 is hydrogen, C1-C6 linear or branched chain alkyl, etc., Z is -CRe --, or, -N--, where Re is hydrogen, C1 -C6 linear or branched chain alkyl, etc.; R1 is hydrogen, C1 -C6 linear or branched chain alkyl, etc.; R2 are independently hydrogen or C1-C6 linear or branched chain alkyl; R3 and R4 are independently hydrogen, C1C6 linear or branched chain alkyl, etc.;. R5 and R6 are independently hydrogen or C1-C6 linear or branched chain alkyl, etc.; R8 is hydrogen, C1 -C6 linear or branched chain alkyl, etc.; R9 and R10 are independently hydrogen or C1- C6 linear or branched chain alkyl, etc.; Q is --CO--, --(CH2)q--, --(CHRs)q--, or -(CRsRt)q- -, where Rs and Rt are independently C1-C6 linear or branched chain alkyl, aryl, alkylaryl, heteroaryl or alkylheteroaryl; where q is 0, 1, 2, or 3; and, where n is 0, 1, 2, 3, 4 or 5; or, a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the treatment of certain diseases, particularly those affected or mediated by the androgen receptor; to compbinations comprising such compounds with a second pharmaceutically active ingredient; to compositions containing such combinations; and to such combinations for the treatment of various diseases, particularly, those affected or mediated by the androgen receptor.The method for treating and/or preventing the disease or the patient's condition of individuality, it includes formula 1, the formula 2 to the individual effective dosage or the compound or its pharmaceutically acceptable salt of formula 3, wherein the disease or the patient's condition are selected from anemia；anorexia；arthritis；bone disease disease；benign prostatic hyperplasia；musculoskeletal injuries；cachexia；the cachexia related to cancer；cancer；it is weak；in old people age related function reduction；growth hormone deficiency；hematopoietic disorder；hormone replacement；hypergonadism；muscle strength and/or loss function；muscular dystrophy；postoperative muscle loses；amyotrophy；neurodegenerative disease；neuromuscular disease；it is fat； osteoporosis；sarcopenia in sarcopenia, including chronic obstructive pulmonary disease；improve the sensitivity of individuality and the side of activeness method；atherosclerosiss and its relevant disease；dysmenorrhea；dysspermatogenic sterility；muscle is consumed；respiratory tract disease；ear nose laryngopharyngeal diseasess；hormonal imbalance/disorderly or unbalance；androgen deprivation therapy；central nervous system injury；alopecia；infection；digestive system disease；urinary system or arrenotoky disease；dermatosiss；endocrine disturbance；blood borne or lymphocytic disease；congenital/heritability or newborn child's illness；connective tissue disease；metabolic disease；the disease of environmental sources；behavioral mechanism；psychosiss；cognitive disorder； hepatopathy；nephropathy and diabetic nephropathy and stress incontinence,wherein a is n or-cr0-, wherein r0for hydrogen, c1-c6straight or branched alkyl, c1-c6straight or branched perfluoroalkyl, virtue base, perfiuoroaryl, alkylaryl, heteroaryl or miscellaneous alkyl aryl；x and y independently are-ch2–、–chra- or-crarb-, its middle raand rbit independently is c1-c6straight or branched alkyl, aryl, alkylaryl, heteroaryl or miscellaneous alkyl aryl；or, rawith rbformed together comprising-(ch2)j–、–(chrc)j- or-(crcrd)j- chain, wherein rcand rdit independently is c1-c6straight chain is propped up alkyl group, c1-c6straight or branched perfluoroalkyl, aryl, alkylaryl, heteroaryl or miscellaneous alkyl aryl；wherein j is 2,3,4 or 5；z is-cre- or-n-, wherein refor hydrogen, c1-c6straight or branched alkyl, c1-c6straight or branched perfluoroalkyl, aryl, alkylaryl, heteroaryl or miscellaneous alkyl aryl；r1for hydrogen, c1-c6straight or branched alkyl, aryl, c1-c6straight or branched is complete fluoroalkyl, alkylaryl, heteroaryl, miscellaneous alkyl aryl, c1-c6straight or branched alkoxy carbonyl group, c1-c6straight or branched alkyl amino-carbonyl amino, c1-c6straight or branched alkoxycarbonyl amido, c1-c6straight or branched alkyl carbonylamino or c1-c6 straight or branched alkyl amino carbonyl；r2it independently is hydrogen or c1-c6straight or branched alkyl；r3and r4it independently is hydrogen, c1- c6straight or branched alkyl, c1-c6straight or branched perfluoroalkyl, c1-c6straight or branched perfluoro alkoxy, halogen, cyano group, hydroxyl base, amino, carboxyl, hydroxyl, aryl, heteroaryl, c1-c6straight or branched alkoxy carbonyl group, c1-c6straight or branched alkyl amino- carbonylamino or c1-c6straight or branched alkyl amino carbonyl；r5and r6it independently is hydrogen or c1-c6straight or branched alkane base, c1-c6straight or branched perfluoroalkyl, cyano group, hydroxyl, amino, carboxyl, hydroxyl, aryl, heteroaryl, or r5and r6together formed comprising-(ch2)k–、–(chr7)k- or-(cr7ar7b)k- chain, wherein r7、r7aand r7bit independently is c1-c6straight chain is propped up alkyl group, c1-c6straight or branched perfluoroalkyl, aryl, alkylaryl, heteroaryl or miscellaneous alkyl aryl；wherein k is 2,3,4 or 5；r8for hydrogen, c1-c6straight or branched alkyl, c1-c6straight or branched perfluoroalkyl, aryl, by one, two or three fluorine the aryl that atom replaces, perfiuoroaryl, alkylaryl, heteroaryl, or miscellaneous alkyl aryl；or, r1and r8together formed comprising- (ch2)m–、–(chrf)m- or-(crfrg)m- chain, wherein rfand rgit independently is c1-c6straight or branched alkyl, aryl, alkyl aryl, heteroaryl or miscellaneous alkyl aryl；wherein m is 2,3,4 or 5；r9and r10it independently is hydrogen or c1-c6straight or branched alkane base, c1-c6straight or branched perfluoroalkyl, cyano group, hydroxyl, amino, carboxyl, hydroxyl, aryl, heteroaryl, or, r9and r10one rise and formed comprising-(ch2)p–、–(chrh)p- or-(crhri)p- chain, wherein rhand riit independently is c1-c6straight or branched alkane base, aryl, alkylaryl, heteroaryl or miscellaneous alkyl aryl；wherein p is 2,3,4 or 5；q be-co-,-(ch2)q–、– (chrs)q- or-(crsrt)q-, wherein rsand rtit independently is c1-c6straight or branched alkyl, aryl, alkylaryl, heteroaryl, or miscellaneous alkyl aryl；wherein q is 0,1,2 or 3；and wherein n is 0,1,2,3,4 or 5.

20321

화학 살균ㆍ살충제 및 농업용 약제 제조업

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6-치환 1,2,4ａ,5ａ,8ａ,8ｂ-헥사히드로- 및 1,2,3,4,4ａ,5ａ,8ａ,8ｂ-옥타히드로-6Ｈ-피롤로[3',4':4,5]푸로[3,2-ｂ]피리드-8(7Ｈ)-온 유도체 및 체내기생충을 구제하기 위한 그들의 용도본 발명은 화학식 I의 6-치환 1,2,4a,5a,8a,8b-헥사히드로- 또는 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-옥타히드로-6H-피롤로[3',4':4,5]푸로[3,2-b]피리드-8(7H)-온 유도체 및 그들의 염, 그들의 제조방법 및 체내기생충을 구제하기 위한 그들의 용도에 관한 것이다:[화학식 I]상기식에서,라디칼 R1, R2, R3, R4, B 및 A는 각각 상세한 설명에서 정의한 바와 같다.다음 화학식 I의 6-치환 1,2,4a,5a,8a,8b-헥사히드로- 및 1,2,3,4,4a,5a, 8a,8b-옥타히드로-6H-피롤로[3',4':4,5]푸로[3,2-b]피리드-8(7H)-온 유도체 및 그들의 염: [화학식 I] [이미지] 상기식에서, R1은 수소, 임의로 치환되는, 직쇄 또는 측쇄 알킬, 시클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤트아릴알킬을 나타내며, R2는 수소, 임의로 치환되는, 직쇄 또는 측쇄 알킬, 시클로알킬, 알콕시카보닐을 나타내며, R1 및 R2는 이들에 결합되어 있는 원자와 다같이 산소, 황, 설폭실 또는 설포닐에 의해 임의로 차단될 수 있으며 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 환을 나타내며, R3는 수소, 임의로 치환되는, 직쇄 또는 측쇄 알킬, 시클로알킬 또는 알콕시카보닐을 나타내며, R4는 수소, 임의로 치환되는, 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알켄일, 알킨일, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤트아릴, 헤트아릴알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시클로알킬아미노를 나타내며, A는 임의로 치환되는, 히드록실, 알콕시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 아릴알킬옥시, 포르밀옥시, 아지도, 할로겐, 아릴옥시, 헤트아릴알킬옥시, 헤트아릴옥시, 머캅토, 알킬티오, 알킬설포닐, 알켄일티오, 알켄일설포닐, 알킨일티오, 알킨일설포닐, 아릴알킬티오, 아릴알킬설포닐, 헤트아릴알킬티오, 헤트아릴알킬설포닐, 아릴티오, 아릴설포닐, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 아릴알킬, 헤트아릴, 헤트아릴알킬, 알콕시카보닐을 나타내거나, 시아노, 카바모일, 티오카바모일을 나타내거나, 임의로 A1, A2 및 A3 중의 한 라디칼을 나타내며, [이미지] 여기서, X는 산소 또는 황을 나타내며, [이미지]은 카복실, 티오카복실, 설폭실, 설포닐, -P(O)-O-R5 또는 -P(S)-O-R5를 나타내며, Q는 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알켄일, 알킨일, 시클로알킬, 알콕시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 아릴, 아릴알킬, 시클로알콕시, 헤트아릴, 헤트아릴알킬, 질소에 의해 결합되고 임의로 치환되는 시클릭 아미노 그룹을 나타내며, R5는 알킬을 나타내고, R6는 수소, 알킬, 알콕시, 아릴알콕시, 알킬티오, 시클로알킬티오, 아릴티오, 헤트아릴알킬티오를 나타내고, R7는 임의로 치환되는, 알킬, 알켄일, 시클로알킬, 알킬티오, 아릴티오, 아릴, 아릴알킬, 헤트아릴 또는 헤트아릴알킬을 나타내며, R6 및 R7은 이들에 결합되는 원자와 다같이 임의로 치환될 수 있는, 5-, 6- 또는 7-원 카보시클릭 환을 나타내며, B는 수소, 임의로 치환되는, 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알켄일, 알킨일, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤트아릴, 헤트아릴알킬을 나타내거나, 포르밀, 알콕시디카보닐을 나타내거나 임의로 B1, B2, B3 및 B4 중의 한 라디칼을 나타내며, [이미지] 여기서, R8은 수소, 임의로 치환되는, 직쇄 또는 측쇄 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬을 나타내고, R8 및 R9는 이들에 결합되는 원자와 다같이 산소, 황, 설폭실 또는 설포닐에 의해 임의로 차단되고 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 환을 나타내고, R9 및 R10은 서로 독립적으로 각각 수소, 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알켄일, 시클로알킬을 나타내며, 또한 임의로 치환된 아릴, 아릴알킬, 헤트아릴, 헤트아릴알킬을 나타내거나, R9 및 R10은 다같이 임의로 치환되는, 스피로시클릭 환을 나타내며, [이미지]는 카복실, 티오카복실, -C=CH-NO2, -C=CH-CN, -C=N-R11, 설폭실, 설포닐, -P(O)-O-R5 또는 -P(S)-O-R5를 나타내며, R11은 수소, 히드록실, 알콕시, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 할로게노알킬카보닐, 알킬설포닐, 니트로 또는 시아노를 나타내고, Q1은 임의로 치환되는, 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알켄일, 알킨일, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤트아릴 또는 헤트아릴알킬을 나타내거나, 임의로 G1 및 G2 중의 한 라디칼을 나타내고; [이미지] 여기서, [이미지]는 카복실, 티오카복실 또는 설포닐을 나타낼 수 있으며, Z는 산소, 황 또는 -NR13을 나타내며, R12는 Z가 질소라면, 질소 원자에 의해 결합되는 시클릭 아미노 그룹을 나타낼 수 있으며, R12 및 R13은 서로 독립적으로 수소, 임의로 치환되는, 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알켄일, 알킨일, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시카보닐, 아릴, 아릴알킬, 헤트아릴, 헤트아릴알킬을 나타내거나, R12 및 R13은 인접 N 원자와 다같이 헤테로시클릭 5-, 6- 또는 7-원 환계를 나타내거나 또한 산소, 황, 설폭실, 설포닐, 카보닐, -N-O, -N=, -NR15-에 의해 임의로 차단될 수 있거나 사차 질소에 의해 차단될 수 있고 임의로 치환되는, 7- 내지 10-원 바이시클릭 환계를 나타내며, R14는 수소 또는 알킬을 나타내고, R15는 수소, 임의로 치환되는, 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알켄일, 알킨일, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 시클로알킬카보닐, 시아노, 아릴, 아릴알킬, 헤트아릴, 헤트아릴알킬을 나타내며, 화학식 I에서, 점선은 평행 결합과 같이 치환체 R2를 가지는 탄소원자 및 인접 탄소원자 사이에 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낼 수 있다.

6-substituted 1,2,4a,51,8a,8b hexahydro- and 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-octahydro-6h-pyrrolo [3',4': 4,5] furo [3,2-b] pyrid-8(7h)-on derivatives and their use in combatting encoparasitesThe present invention relates to 6-substituted 1,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro- and 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-octahydro-6H-pyrrolo[3',4':4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7H)-one derivatives of the general formula (I) and their saltsin which the radicals R, R, R, R, B and A are each as defined in the description, to processes for their preparation and to their use for controlling endoparasites.The 6-of general formula (I) replace 1,2,4a, 5a, 8a, 8b-six hydrogen-and 1,2,3,4,4a, 5a, 8a, 8b-octahydro-6H-pyrrolo-[3 ', 4 ': 4,5] furo [3,2-b] pyridines-8 (7H)-ketone derivatives and salt thereof Wherein R 1Represent hydrogen, the alkyl of straight or branched, cycloalkyl, arylalkyl, aryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, they are optional substituted, R 2Represent hydrogen, the alkyl of straight or branched, cycloalkyl, carbalkoxy, they are optional substituted, R 1And R 2Represent with the atom that they connected and can choose insertion oxygen wantonly, sulphur, sulfinyl or alkylsulfonyl and optional substituted 5-or 6-unit ring, R 3Represent hydrogen, the alkyl of straight or branched, cycloalkyl or carbalkoxy, they are optional substituted, R 4Represent hydrogen, the alkyl of straight or branched, alkenyl, the alkynes base, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, amino, alkylamino, dialkyl amido, cycloalkyl amino, they are optional substituted, The A representation hydroxy, alkoxyl group, alkenyl oxy, alkynes base oxygen base; arylalkyl oxygen base, formyl radical oxygen base, azido-, halogen; aryloxy, heteroarylalkyl oxygen base, heteroaryl oxygen base, sulfydryl; alkylthio, alkyl sulphonyl, alkenyl thio, alkenyl alkylsulfonyl; alkynes base sulfenyl, alkynes base alkylsulfonyl, alkylthio-aryl, aryl alkylsulfonyl; the heteroaryl alkylthio, heteroarylalkyl alkylsulfonyl, artyl sulfo, aryl sulfonyl; alkyl, alkenyl, alkynes base; aryl, arylalkyl, heteroaryl; heteroarylalkyl, carbalkoxy, they are optional substituted; cyano group, formamyl, thiocarbamoyl or randomly representative be selected from A 1, A 2And A 3Group: Wherein X represents oxygen or sulphur, Representation carboxy, thiocarboxyl group, sulfinyl, alkylsulfonyl ,-P (O)-O-R 5Or-P (S)-O-R 5, Q represents the alkyl of straight or branched, alkenyl, and the alkynes base, cycloalkyl, alkoxyl group, alkenyl oxy, alkynes base oxygen base, aryl, arylalkyl, cycloalkyloxy, heteroaryl, heteroarylalkyl, by the ring amino that nitrogen-atoms connects, they are optional substituted,R 5Represent alkyl, R 6Represent hydrogen, alkyl, alkoxyl group, alkoxy aryl, alkylthio, the cycloalkyl sulfenyl, artyl sulfo, the heteroarylalkyl sulfenyl, R 7Represent alkyl, alkenyl, cycloalkyl, alkylthio, artyl sulfo, aryl, arylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl, they are optional substituted, R 6And R 7Represent with the atom that they connected and can choose substituted 5-wantonly, 6-or 7-unit carbocyclic ring, B represents hydrogen, the alkyl of straight or branched, alkenyl, the alkynes base, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, they are optional substituted, formyl radical, the alkoxyl group dicarbapentaborane or randomly representative be selected from B 1, B 2, B 3And B 4Group: Wherein R 8Represent hydrogen, the alkyl of straight or branched, cycloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, they are optional substituted, R 8And R 9Represent with the atom that they connected and can choose insertion oxygen wantonly, sulphur, sulfinyl or alkylsulfonyl and optional substituted 5-or 6-unit ring, R 9And R 10Represent hydrogen independently of one another, the alkyl of straight or branched, alkenyl, cycloalkyl, also substituted aryl is chosen in representative wantonly, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, perhaps R 9And R 10Represent volution together, they are optional substituted, Representation carboxy, thiocarboxyl group ,-C=CH-NO 2,-C=CH-CN ,-C=N-R 11, sulfinyl, alkylsulfonyl ,-P (O)-O-R 5Or-P (S)-O-R 5, R 11Represent hydrogen, hydroxyl, alkoxyl group, alkyl-carbonyl, carbalkoxy, halogenated alkyl carbonyl, alkyl sulphonyl, nitro or cyano group and Q 1Represent the alkyl of straight or branched, alkenyl, the alkynes base, cycloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl, they are optional substituted, perhaps randomly representative is selected from G 1And G 2Group Wherein Can representation carboxy, thiocarboxyl group or alkylsulfonyl,Z represents oxygen, sulphur or-NR 13, If Z is a nitrogen, then R 12Can represent the ring amino that connects by nitrogen-atoms, R 12And R 13Represent hydrogen independently of one another, the alkyl of straight or branched, alkenyl, the alkynes base, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, carbalkoxy, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, they are optional substituted, R 12And R 13Represent carbon cyclic 5-with the nitrogen-atoms of adjacency, 6-or 7-unit's member ring systems or represent the first bicyclic system of 7-to 10-, they also are can randomly insert oxygen, sulphur, sulfinyl, alkylsulfonyl, carbonyl ,-N-O ,-N=,-NR 15-or insert quaternary nitrogen, and they are optional substituted, R 14Represent hydrogen or alkyl, R 15Represent hydrogen, the alkyl of straight or branched, alkenyl, the alkynes base, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, carbalkoxy, alkyl-carbonyl, naphthene base carbonyl, cyano group, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroary...

20119

석탄화학계 화합물 및 기타 기초 유기화학 물질 제조업

특허

ko

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인플루엔자 바이러스 복제의 억제제생물학적 시료 또는 환자에서 인플루엔자 바이러스의 복제를 억제하는 방법, 생물학적 시료 또는 환자에서 인플루엔자 바이러스의 양을 감소시키는 방법, 및 환자의 인플루엔자를 치료하는 방법은 하기 화학식 I의 구조식으로 나타내는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 상기 생물학적 시료 또는 환자에게 투여함을 포함한다: 화학식 I 상기 화학식 I의 구조식의 값은 본 명세서에 기재된 바와 같다. 본 발명의 화합물은 화학식 I의 구조식 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 나타내며, 여기서 화학식 I의 구조식의 값은 본 명세서에 기재된 바와 같다. 약제학적 조성물은 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량, 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 비히클을 포함한다.하기 화학식 I의 구조식으로 나타내는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:화학식 I상기 화학식 I에서,X는 -H, -Cl, -Br, -F, -CN, 또는 하나 이상의 J1으로 임의로 치환된 C1-C6지방족이고;환 T는 하나 이상의 JT로 임의로 추가로 치환된 C3-C10 카르보사이클 또는 4원 내지 10원 헤테로사이클이며;Q1은 -C(O)-, -CO2-, -OC(O)-, -O(CRtRs)k-C(O)O-, -C(O)NR'-, -C(O)N(R')-O-, -C(O)NRC(O)O-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR'-, -NRCO2-, -OC(O)NR'-, -OSO2NR'-, -S(O)-, -SO2-, -SO2NR'-, -NRSO2-,-NRSO2NR'-, -P(O)(OR)O-, -OP(O)(ORa)O-, -P(O)2O-, -CO2SO2-, -B(O)2-, 또는 -(CRtRs)p-Y1-이고;Y1은 -C(O)-, -CO2-, -OC(O)-, -O(CRtRs)k-C(O)O-, -C(O)NR'-, -C(O)N(R')-O-, -C(O)NRC(O)O-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR'-, -NRCO2-, -OC(O)NR'-, -OSO2NR'-, -S(O)-, -SO2-, -SO2NR'-, -NRSO2-,-NRSO2NR'-, -P(O)(OR)O-, -OP(O)(ORa)O-, -P(O)2O-, -B(O)2-, 또는 -CO2SO2-이며;R1은 i) -H; ii) 하나 이상의 JA로 임의로 치환된 C1-C6 지방족기; iii) 각각 하나 이상의 JB로 임의로 독립적으로 치환되는 C3-C10 카르보사이클릭기 또는 4원 내지 10원 헤테로사이클릭기; 또는 iv) 각각 하나 이상의 JC로 임의로 독립적으로 치환되는 6원 내지 10원 아릴기 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴기이거나;임의로 R1은, R' 및 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 하나 이상의 J2로 임의로 치환된 4원 내지 8원 헤테로사이클릭기를 형성하거나;임의로 -Q1-R1은, 환 T와 함께, 하나 이상의 J4로 임의로 치환된 4원 내지 10원 비방향족 스피로 환을 형성하고;R2는 -H, -OR, -CO2R, -NRR', -CONRR', 또는 하나 이상의 J1으로 임의로 치환된 C1-C6지방족이며;R3는 -H, -F, -Cl, -CN, -NO2, -OR, -CO2R, -CONRR', 또는 하나 이상의 J1으로 임의로 치환된 C1-C6지방족이고;JA, JB, 및 JT는 각각 독립적으로 옥소 또는 JC이며;JC는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, M, Ra, 또는 Ra-M으로 이루어진 군으로부터 선택되고;M은 독립적으로 -ORb, -SRb, -S(O)Ra, -SO2Ra, -NRbRc, -C(O)Ra, -C(=NR)Rc, -C(=NR)NRbRc, -NRC(=NR)NRbRc, -C(O)ORb, -OC(O)Rb, -NRC(O)Rb, -C(O)NRbRc, -NRC(O)NRbRc, -NRC(O)ORb, -OCONRbRc, -C(O)NRCO2Rb, -NRC(O)NRC(O)ORb, -C(O)NR(ORb), -OSO2NRbRc, -SO2NRcRb, -NRSO2Rb, -NRSO2NRcRb, -P(O)(ORb)2, -OP(O)(ORb)2, -P(O)2ORb 및 -CO2SO2Rb로 이루어진 군으로부터 선택되거나;임의로, 2개의 JT, 2개의 JA, 2개의 JB, 및 2개의 JC는 각각 독립적으로, 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께, 하나 이상의 J4로 임의로 치환되는 4원 내지 10원 환을 형성하며;Ra는 독립적으로,i) 할로겐, 시아노, 하이드록시, 옥소, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -OCO(C1-C4 알킬), -CO(C1-C4 알킬), -CO2H, -CO2(C1-C4 알킬), -O(C1-C4 알킬), 하나 이상의 J2로 임의로 치환된 C3-C8 카르보사이클릭기, 하나 이상의 J2로 임의로 치환된 4원 내지 8원 헤테로사이클릭기, 하나 이상의 J3로 임의로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴기, 및 하나 이상의 J3로 임의로 치환된 6원 내지 10원 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 지방족기;ii) 각각 하나 이상의 J2로 임의로 독립적으로 치환되는 C3-C8 카르보사이클릭기, 또는 4원 내지 8원 헤테로사이클릭기; 또는iii) 각각 하나 이상의 J3로 임의로 독립적으로 치환되는 5원 내지 10원 헤테로아릴기, 또는 6원 내지 10원 아릴기이고;Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 Ra 또는 -H이거나; 임의로, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로, 이들이 부착되어 있는 질소 원자(들)와 함께, 하나 이상의 J2로 임의로 치환된 4원 내지 8원 헤테로사이클릭기를 형성하며;Rt 및 Rs는 각각 독립적으로 -H, 할로겐, 또는 하나 이상의 J1으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 임의로, Rt 및 Rs는, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 하나 이상의 메틸로 임의로 치환된 사이클로프로판 환을 형성하고;R 및 R'는 각각 독립적으로 -H, 또는 하나 이상의 J1으로 임의로 독립적으로 치환된 C1-C6알킬이거나, 임의로 R 및 R'는, 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 하나 이상의 J2로 임의로 치환된 4원 내지 8원 헤테로사이클릭기를 형성하며;J1은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, 옥소, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -OCO(C1-C4 알킬), -CO(C1-C4 알킬), -CO2H, -CO2(C1-C4 알킬), -O(C1-C4 알킬), 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;J2는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, 옥소, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -OCO(C1-C4 알킬), -CO(C1-C4 알킬), -CO2H, -CO2(C1-C4 알킬), C1-C4 알킬, C1-C4할로알킬, 및 -O(C1-C4 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되며;J3 및 J4는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -OCO(C1-C4 알킬), -CO(C1-C4 알킬), -CO2H, -CO2(C1-C4 알킬), C1-C4 알킬, C1-C4할로알킬, 및 -O(C1-C4 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고;p는 1, 2, 3 또는 4이며;k는 1, 2, 3 또는 4이다.

INHIBITORS OF INFLUENZA VIRUSES REPLICATIONMethods of inhibiting the replication of influenza viruses in a biological sample or patient, of reducing the amount of influenza viruses in a biological sample or patient, and of treating influenza in a patient, comprises administering to said biological sample or patient an effective amount of a compound represented by Structural Formula (I): or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the values of Structural Formula (I) are as described herein. A compound is represented by Structural Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the values of Structural Formula (I) are as described herein. A pharmaceutical composition comprises an effective amount of such a compound or pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant or vehicle.A compound represented by Structural Formula (I):or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:X is -H, -CI, -Br, -F, -CN, or C| -C6 aliphatic optionally substituted with one or more instances of J1 ;Ring T is a C3-C10 carbocycle or 4- 1 0 membered heterocycle optionally further substituted with one or more instances of JT;Q1 is -C(O)-, -CO2-, -OC(O)-, -0(CRtRs)k-C(0)0-, -C(0)NR'-, -C(0)N(R')-0- -C(0)NRC(0)0- -NRC(O)-, -NRC(0)NR'-, -NRC02- -OC(0)NR'-, -OS02NR'-, -S(O)-, -SO2-, -S02NR'-, -NRS02-, -NRSO2NR'-, -P(0)(OR)0-, -OP(0)(ORa)0-, -P(0)20-,-CO2SO2-, -B(0)2-, or -(CRlRs)p-Y'-;Y1 is -C(O)-, -CO,-, -OC(0)- -0(CR'Rs)k-C(0)0-, -C(0)NR'-, -C(0)N(R')-0- -C(0)NRC(0)0- -NRC(O)-, -NRC(0)NR'-, -NRC02-, -OC(0)NR'-, -OS02NR'-, -S(O)-, -SO2-, -S02NR'-,-NRS02-, -NRSO2NR'-, -P(0)(OR)0-, -OP(0)(ORa)0-, -Ρ(0)20-, -B(0)2-, or -C02S02-;R1 is: i) -H; ii) a C1 -C6 aliphatic group optionally substituted with one or more instances of JA; iii) a C3-C10 carbocyclic group or 4- 1 0 membered heterocyclic group, each optionally and independently substituted with one or more instances of JB; or iv) a 6- 1 0 membered aryl group or 5- 1 0 membered heteroaryl group, each optionally and independently substituted with one or more instances of Jc;optionally R1, together with R' and the nitrogen to which they are attached, form a 4-8 membered heterocyclic group optionally substituted with one or more instances of J2; oroptionally -Q' -R1 forms, together with Ring T, a 4- 1 0 membered, non-aromatic, spiro ring optionally substituted with one or more instances of J4; and R2 is -H, -OR, -CO2R, -NRR', -CONR ', or or d-C6 aliphatic optionally substituted with one or more instances of J1 ;R3 is -H, -F, -CI, -CN, -N02, -OR, -C02R, -CONRR', or C,-C6 aliphatic optionally substituted with one or more instances of J1 ;JA, JB, and JT are each and independently oxo or J ;J are each and independently selected from the group consisting of halogen, cyano, M, Ra, or Ra-M;M is independently selected from the group consisting of-ORb, -SRb, -S(0)Ra, -S02Ra, -NRbRc, -C(0)Ra, -C(=NR)RC, -C(=NR)NRbRc, -NRC(=NR)NRbRc, -C(0)ORb, -OC(0)Rb, -NRC(0)Rb, -C(0)NRbRc, -NRC(0)NRbRc, -NRC(0)ORb, -OCONRbRc, -C(0)NRC02Rb, -NRC(0)NRC(0)ORb, -C(0)NR(ORb), -OS02NRbRc,-S02NRcRb, -NRS02Rb, -NRS02NRcRb, -P(0)(ORb)2, -OP(0)(ORb)2, -P(0)2ORb and-C02S02Rb; oroptionally, two JT, two JA, two JB, and two Jc, respectively, together with the atom(s) to which they are attached, independently form a 4- 10-membered ring that is optionally substituted with one or more instances of J4; andRa is independently:i) a C1 -C6 aliphatic group optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, oxo, -NH2, -NH(Ci-C4 alkyl), -N(Ci-C4 alkyl)2, -OCO(C,-C4 alkyl), -CO(C,-C4 alkyl), -C02H, -C02(C,-C4 alkyl), -0(C,-C4 alkyl), C3-C8 carbocyclic group optionally substituted with one or more instances of J2, 4-8 membered heterocyclic group optionally substituted with one or more instances of J2, 5- 10 membered heteroaryl group optionally substituted with one or more instances of J3, and 6- 10 membered aryl group optionally substituted with one or more instances of J3;ii) a C3-C8 carbocyclic group, or 4-8 membered heterocyclic group, each of which is optionally and independently substituted with one or more instances of J2; oriii) a 5-10 membered heteroaryl group, or 6-10 membered aryl group, each of which is optionally and independently substituted with one or more instances of J3; andRb and Rc are each independently Ra or -H; or optionally, Rb and Rc, together with the nitrogen atom(s) to which they are attached, each independently form a 4-8 membered heterocyclic group optionally substituted with one or more instances of J2; R1 and Rs are each independently -H, halogen, or Ci-C6 alkyl optionally substituted with one or more instances of J1, or optionally, R' and Rs, together with the carbon atom to which they are attached, form a cyclopropane ring optionally substituted with one or more instances of methyl;R and R' are each independently -H or C1-C6 alkyl optionally and independently substituted with one or more instances of J1, or optionally R and R', together with the nitrogen to which they are attached, form a 4-8 membered heterocyclic group optionally substituted with one or more instances of J2;each J 1 is independently selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, oxo, -NH2, -NH(C| -C4 alkyl), -N(C C4 alkyl)2, -OCO(d-C4 alkyl), -CO(C, -C4 alkyl), -C02H, -C02(C, -C4 alkyl), -0(C,-C4 alkyl), and phenyl;each J2 is independently selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, oxo, -NH2, -NH(C,-C4 alkyl), -N(C,-C4 alkyl)2, -OCO(C,-C4 alkyl), -CO(C,-C4 alkyl), -C02H, -C02(C C4 alkyl), C,-C4 alkyl, C,-C4 haloalkyl, and -0(C,-C4 alkyl);each of J3 and J4 is independently selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, -NH2, -NH(C,-C4 alkyl), -N(C,-C4 alkyl)2, -OCO(C,-C4 alkyl), -CO(C,-C4 al...

21101

의약용 화합물 및 항생물질 제조업

특허

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３，５―디아미노―６―클로로―피라진―２―카르복실산 유도체 및 기도 질환의 치료를 위한 상피 나트륨 채널 차단제로서의 이들의 용도유리 형태 또는 염 형태 또는 용매화물 형태의 하기 화학식 I의 화합물은 상피 나트륨 채널의 차단에 반응하는 질환의 치료에 유용하다. 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 상기 화합물의 제조 방법 또한 기재된다. <화학식 I> 상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 본 명세서에서 나타낸 의미를 갖는다.하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물 또는 제약상 허용되는 염.<화학식 I>[이미지]상기 식에서,R1은 할로겐이고;R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;R6은 -(C0-C6 알킬렌)-R10이고, 여기서 알킬렌 연결기는 C1-C3 알킬, 할로 및 OH로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 단, 알킬렌 연결기가 존재하지 않는 경우, R10은 H가 아니고;R7은 H, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, C5-C10 시클로알케닐, -(C1-C3 알킬렌)-C3-C10 시클로알킬 및 -(C1-C3 알킬렌)-아릴로부터 선택되고, 여기서 시클로알킬 및 아릴기는 각각 Z 목록으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;R8은 H, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, C5-C10 시클로알케닐, -(C1-C3 알킬렌)-C3-C10 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 식 A-B의 기로부터 선택되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴기는 각각 Z 목록으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는R7 및 R8은 그들이 결합한 질소 원자와 함께, Z 목록으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 4원 내지 10원 질소-함유 헤테로시클릭기를 형성하거나; 또는R6 및 R8은 그들이 결합한 원자와 함께, Z 목록으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 4원 내지 10원 질소-함유 헤테로시클릭기를 형성하고;A는 결합, -C(=NH)NH-, -(CH2)d-D-(CH2)b- 또는 -C(=NH)NH-(CH2)d-D-(CH2)b-이고;B는 H, C1-C6 알킬, -(C0-C4 알킬렌)-C3-C10 시클로알킬, C5-C10 시클로알케닐, -(C0-C4 알킬렌)-아릴, -(C0-C4 알킬렌)-헤테로아릴 및 -(C0-C4 알킬렌)-헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴기는 각각 Z 목록으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;D는 결합, -O-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)O-, -OC(O)-, -NHC(=N)NH-, -S(O2)-, -S(O2)NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)O-, -OC(O)NH-, -NHS(O2)-, -NHC(O)NH- 및 -NH-로부터 선택되고;d는 1, 2 또는 3이고;b는 0, 1, 2 또는 3이고;y는 1, 2 또는 3이고;R9는 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는R6 및 R9는 그들이 결합한 탄소 원자와 함께, C3-C10 시클로알킬기, C5-C10 시클로알케닐기 또는 4원 내지 10원 헤테로시클릴기를 형성하고, 여기서 각각의 고리 시스템은 Z 목록으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;R10은 H, C3-C10 시클로알킬, C5-C10 시클로알케닐, NR11R12, C(O)NR13R14, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 식 P-(CH2)m-Q의 기로부터 선택되고, 여기서 각각의 고리 시스템은 Z 목록으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;P는 결합, -O-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)O-, -OC(O)-, -NHC(=N)NH-, -S(O2)-, -S(O2)NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)O-, -OC(O)NH-, -NHS(O2)-, -NHC(O)NH- 및 -NH-로부터 선택되고;Q는 H, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, C5-C10 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴기는 각각 Z 목록으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;m은 0, 1, 2 또는 3이고;R11은 H, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, C5-C10 시클로알케닐 및 -(C1-C3 알킬렌)-C3-C10 시클로알킬로부터 선택되고;R12는 H, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, C5-C10 시클로알케닐, -(C1-C3 알킬렌)-C3-C10 시클로알킬, -C(O)C1-C6 알킬, -C(O)C3-C10 시클로알킬, -C(O)(C1-C3 알킬렌)-C3-C10 시클로알킬, -C(O)(CH2)x 아릴, -C(O)(CH2)x 헤테로아릴, -C(O)(CH2)x 헤테로시클릴, -C(O)O알킬, C(O)O아릴, (CH2)x 아릴, (CH2)x 헤테로아릴 및 -(CH2)x 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 고리 시스템은 Z 목록으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;R13은 H, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, C5-C10 시클로알케닐 및 -(C1-C3 알킬렌)-C3-C10 시클로알킬로부터 선택되고;R14는 H, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, C5-C10 시클로알케닐, -(C1-C3 알킬렌)-C3-C10 시클로알킬, -(CH2)z 아릴, (CH2)z 헤테로아릴 및 (CH2)z 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 고리 시스템은 Z 목록으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;x는 0, 1, 2 또는 3이고;z는 0, 1, 2 또는 3이고;Z는 독립적으로 OH, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 벤질, 하나 이상의 할로겐 원자 또는 OH 기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, 하나 이상의 할로겐 원자 또는 OH 기로 임의로 치환되는 C1-C6 알콕시, -O아릴, -O벤질, -O(CH2)aC(O)E, NR15(SO2)R17, (SO2)NR15R16, (SO2)R17, NR15C(O)R17, C(O)NR15R17, NR15C(O)NR16R17, NR15C(O)OR17, OC(O)NR15R17, NR15R17, C(O)OR15, OC(O)R15, C(O)R17, SR15, CN, NO2, 및 할로겐으로부터 선택되고;a는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 여기서 a가 1, 2, 3 또는 4인 경우 알킬렌기는 OH 또는 NH2로 임의로 치환되고;E는 NR15R17 또는 OR17이고;각각의 R15 및 R16은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, C5-C10 시클로알케닐 및 -(C1-C3 알킬렌)-C3-C10 시클로알킬로부터 선택되고; 각각의 R17은 H, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, C5-C10 시클로알케닐, -(C1-C3 알킬렌)-C3-C10 시클로알킬, C5-C10 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 고리 시스템은 OH, 할로, C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시로 임의로 치환되고,단, R7, R8 및 R9가 모두 수소인 경우 R6은 벤질이 아니다.

3,5-diamino-6-chloro-pyrazine-2-carboxylic acid derivatives and their use as epithelial sodium channel blockers for the treatment of arway diseasesA compound of Formula (I) in free or salt or solvate form, where R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 and R9 have the meanings as indicated in the specification, is useful for treating diseases which respond to the blockade of the epithelial sodium channel. Pharmaceutical compositions that contain the compounds and processes for preparing the compounds are also described.The compound of formula i:or its solvate, hydrate or pharmacy acceptable salt, whereinr 1it is halogen; r 2, r 3, r 4and r 5be selected from h and c independently of one another 1-c 6alkyl; r 6be-(c 0-c 6alkylidene group)-r 10, wherein alkylidene group connects basic optional by one or more c that are selected from 1-c 3the group of alkyl, halogen and oh replaces, and condition is when alkylidene group connection base does not exist, r 10not h; r 7be selected from h, c 1-c 6alkyl, c 3-c 10cycloalkyl, c 5-c 10cycloalkenyl group ,-(c 1-c 3alkylidene group)-c 3-c 10cycloalkyl and-(c 1-c 3alkylidene group)-and aryl, wherein cycloalkyl and aryl are optional is separately replaced by one or more substituting groups that are selected from tabulation z; r 8be selected from h, c 1-c 6alkyl, c 3-c 10cycloalkyl, c 5-c 10cycloalkenyl group ,-(c 1-c 3alkylidene group)-c 3-c 10the group of cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclic radical and formula a-b, wherein aryl, heteroaryl and heterocyclic radical are optional is separately replaced by one or more substituting groups that are selected from tabulation z; or r 7and r 8form the nitrogen heterocycle of 4-to 10-unit with the nitrogen-atoms that they connected, it is optional to be replaced by one or more substituting groups that are selected from tabulation z; or r 6and r 8form the nitrogen heterocycle of 4-to 10-unit with the atom that they connected, it is optional to be replaced by one or more substituting groups that are selected from tabulation z; a be key ,-c (=nh) nh-,-(ch 2) d-d-(ch 2) b-or-c (=nh) nh-(ch 2) d-d-(ch 2) b-; b is selected from h, c 1-c 6alkyl ,-(c 0-c 4alkylidene group)-c 3-c 10cycloalkyl, c 5-c 10cycloalkenyl group ,-(c 0-c 4alkylidene group)-aryl ,-(c 0-c 4alkylidene group)-heteroaryl and-(c 0-c 4alkylidene group)-and heterocyclic radical, wherein aryl, heteroaryl and heterocyclic radical are optional is separately replaced by one or more substituting groups that are selected from tabulation z; d be selected from key ,-o-,-c (o)-,-c (o) nh-,-c (o) o-,-oc (o)-,-nhc (=n) nh-,-s (o 2)-,-s (o 2) nh-,-nhc (o)-,-nhc (o) o-,-oc (o) nh-,-nhs (o 2)-,-nhc (o) nh-and-nh-; d is 1,2 or 3;b is 0,1,2 or 3;y is 1,2 or 3;r 9be h or c 1-c 6alkyl; or r 6and r 9form c with the carbon atom that they connected 3-c 10cycloalkyl, c 5-c 10cycloalkenyl group or 4-to 10-unit heterocyclic radical, wherein each ring system is optional is replaced by one or more substituting groups that are selected from tabulation z; r 10be selected from h, c 3-c 10cycloalkyl, c 5-c 10cycloalkenyl group, nr 11r 12, c (o) nr 13r 14, aryl, heteroaryl, heterocyclic radical and formula p-(ch 2) mthe group of-q, wherein each ring system is optional is replaced by one or more substituting groups that are selected from tabulation z; p be selected from key ,-o-,-c (o)-,-c (o) nh-,-c (o) o-,-oc (o)-,-nhc (=n) nh-,-s (o 2)-,-s (o 2) nh-,-nhc (o)-,-nhc (o) o-,-oc (o) nh-,-nhs (o 2)-,-nhc (o) nh-and-nh-; q is selected from h, c 1-c 6alkyl, c 3-c 10cycloalkyl, c 5-c 10cycloalkenyl group, aryl, heteroaryl and heterocyclic radical, wherein aryl, heteroaryl and heterocyclic radical are optional is separately replaced by one or more substituting groups that are selected from tabulation z; m is 0,1,2 or 3;r 11be selected from h, c 1-c 6alkyl, c 3-c 10cycloalkyl, c 5-c 10cycloalkenyl group and-(c 1-c 3alkylidene group)-c 3-c 10cycloalkyl; r 12be selected from h, c 1-c 6alkyl, c 3-c 10cycloalkyl, c 5-c 10cycloalkenyl group ,-(c 1-c 3alkylidene group)-c 3-c 10cycloalkyl ,-c (o) c 1-c 6alkyl ,-c (o) c 3-c 10cycloalkyl ,-c (o) (c 1-c 3alkylidene group)-c 3-c 10cycloalkyl ,-c (o) (ch 2) xaryl ,-c (o) (ch 2) xheteroaryl ,-c (o) (ch 2) xheterocyclic radical ,-c (o) o alkyl, c (o) o aryl, (ch 2) xaryl, (ch 2) xheteroaryl and-(ch 2) xheterocyclic radical, wherein each ring system is optional is replaced by one or more substituting groups that are selected from tabulation z; r 13be selected from h, c 1-c 6alkyl, c 3-c 10cycloalkyl, c 5-c 10cycloalkenyl group and-(c 1-c 3alkylidene group)-c 3-c 10cycloalkyl; r 14be selected from h, c 1-c 6alkyl, c 3-c 10cycloalkyl, c 5-c 10cycloalkenyl group ,-(c 1-c 3alkylidene group)-c 3-c 10cycloalkyl ,-(ch 2) zaryl, (ch 2) zheteroaryl and (ch 2) zheterocyclic radical, wherein each ring system is optional is replaced by one or more substituting groups that are selected from tabulation z; x is 0,1,2 or 3;z is 0,1,2 or 3;z is independently selected from oh, aryl, heteroaryl, heterocyclic radical, benzyl, optional by the c of one or more halogen atoms or the replacement of oh group 1-c 6alkyl, optional by the c of one or more halogen atoms or the replacement of oh group 1-c 6alkoxyl group ,-the o aryl ,-the o benzyl ,-o (ch 2) ac (o) e, nr 15(so 2) r 17, (so 2) nr 15r 16, (so 2) r 17, nr 15c (o) r 17, c (o) nr 15r 17, nr 15c (o) nr 16r 17, nr 15c (o) or 17, oc (o) nr 15r 17, nr 15r 17, c (o) or 15, oc (o) r 15, c (o) r 17, sr 15, cn, no 2and halogen; a is 0,1,2,3 or 4, and wherein ...

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송신 장치, 송신 방법, 수신 장치, 및, 수신 방법본 기술은, LDPC 부호를 사용한 데이터 전송에 있어서, 양호한 통신 품질을 확보할 수 있도록 하는 송신 장치, 송신 방법, 수신 장치, 및, 수신 방법에 관한 것이다. 부호 길이 N이 69120비트이고, 부호화율 r이 2/16, 3/16, 4/16인 LDPC 부호의 검사 행렬에 기초하여, LDPC 부호화가 행해진다. 검사 행렬은, 소정값 M1과, LDPC 부호의 정보 길이 K=N×r로 나타내어지는 M1행 K열의 A행렬과, M1행 M1열의 계단 구조의 B행렬과, M1행 N-K-M1열의 제로 행렬인 Z행렬과, N-K-M1행 K+M1열의 C행렬과, N-K-M1행 N-K-M1열의 단위 행렬인 D행렬을 포함한다. A행렬 및 C행렬은, 검사 행렬 초기값 테이블에 의해 나타내어지고, 검사 행렬 초기값 테이블은, A행렬 및 C행렬의 1의 요소의 위치를 360열마다 나타내는 테이블이며, 소정의 테이블로 되어 있다. 본 기술은, 예를 들어 LDPC 부호를 사용한 데이터 전송 등에 적용할 수 있다.부호 길이 N이 69120비트이고, 부호화율 r이 2/16인 LDPC 부호의 검사 행렬에 기초하여, LDPC 부호화를 행하는 부호화부를 구비하고, 상기 검사 행렬은,소정값 M1과, 상기 LDPC 부호의 정보 길이 K=N×r로 나타내어지는 M1행 K열의, 상기 검사 행렬의 좌측 상단의 A행렬과,M1행 M1열의, 상기 A행렬의 우측에 인접하는 계단 구조의 B행렬과, M1행 N-K-M1열의, 상기 B행렬의 우측에 인접하는 제로 행렬인 Z행렬과,N-K-M1행 K+M1열의, 상기 A행렬 및 상기 B행렬 아래에 인접하는 C행렬과,N-K-M1행 N-K-M1열의, 상기 C행렬의 우측에 인접하는 단위 행렬인 D행렬을 포함하고, 상기 소정값 M1은, 1800이며,상기 A행렬 및 C행렬은, 검사 행렬 초기값 테이블에 의해 나타내어지고, 상기 검사 행렬 초기값 테이블은, 상기 A행렬 및 C행렬의 1의 요소의 위치를 360열마다 나타내는 테이블이며,1617 1754 1768 2501 6874 12486 12872 16244 18612 19698 21649 30954 33221 33723 34495 37587 38542 41510 42268 52159 59780 206 610 991 2665 4994 5681 12371 17343 25547 26291 26678 27791 27828 32437 33153 35429 39943 45246 46732 53342 60451 119 682 963 3339 6794 7021 7295 8856 8942 10842 11318 14050 14474 27281 28637 29963 37861 42536 43865 48803 59969 175 201 355 5418 7990 10567 10642 12987 16685 18463 21861 24307 25274 27515 39631 40166 43058 47429 55512 55519 59426 117 839 1043 1960 6896 19146 24022 26586 29342 29906 33129 33647 33883 34113 34550 38720 40247 45651 51156 53053 56614 135 236 257 7505 9412 12642 19752 20201 26010 28967 31146 37156 44685 45667 50066 51283 54365 55475 56501 58763 59121 109 840 1573 5523 19968 23924 24644 27064 29410 31276 31526 32173 38175 43570 43722 46655 46660 48353 54025 57319 59818 522 1236 1573 6563 11625 13846 17570 19547 22579 22584 29338 30497 33124 33152 35407 36364 37726 41426 53800 57130 504 1330 1481 13809 15761 20050 26339 27418 29630 32073 33762 34354 36966 43315 47773 47998 48824 50535 53437 55345 348 1244 1492 9626 9655 15638 22727 22971 28357 28841 31523 37543 41100 42372 48983 50354 51434 54574 55031 58193 742 1223 1459 20477 21731 23163 23587 30829 31144 32186 32235 32593 34130 40829 42217 42294 42753 44058 49940 51993 841 860 1534 5878 7083 7113 9658 10508 12871 12964 14023 21055 22680 23927 32701 35168 40986 42139 50708 55350 657 1018 1690 6454 7645 7698 8657 9615 16462 18030 19850 19857 33265 33552 42208 44424 48965 52762 55439 58299 14 511 1376 2586 6797 9409 9599 10784 13076 18509 27363 27667 30262 34043 37043 38143 40246 53811 58872 59250 315 883 1487 2067 7537 8749 10785 11820 15702 20232 22850 23540 30247 41182 44884 50601 52140 55970 57879 58514 256 1442 1534 2342 9734 10789 15334 15356 20334 20433 22923 23521 29391 30553 35406 35643 35701 37968 39541 58097 260 1238 1557 14167 15271 18046 20588 23444 25820 26660 30619 31625 33258 38554 40401 46471 53589 54904 56455 60016 591 885 1463 3411 14043 17083 17372 23029 23365 24691 25527 26389 28621 29999 40343 40359 40394 45685 46209 54887 1119 1411 1664 7879 17732 27000 28506 32237 32445 34100 34926 36470 42848 43126 44117 48780 49519 49592 51901 56580 147 1333 1560 6045 11526 14867 15647 19496 26626 27600 28044 30446 35920 37523 42907 42974 46452 52480 57061 60152 304 591 680 5557 6948 13550 19689 19697 22417 23237 25813 31836 32736 36321 36493 36671 46756 53311 59230 59248 586 777 1018 2393 2817 4057 8068 10632 12430 13193 16433 17344 24526 24902 27693 39301 39776 42300 45215 52149 684 1425 1732 2436 4279 7375 8493 10023 14908 20703 25656 25757 27251 27316 33211 35741 38872 42908 55079 58753 962 981 1773 2814 3799 6243 8163 12655 21226 31370 32506 35372 36697 47037 49095 55400 57506 58743 59678 60422 6229 6484 8795 8981 13576 28622 35526 36922 37284 42155 43443 44080 44446 46649 50824 52987 59033 2742 5176 10231 10336 16729 17273 18474 25875 28227 34891 39826 42595 48600 52542 53023 53372 57331 3512 4163 4725 8375 8585 19795 22844 28615 28649 29481 41484 41657 53255 54222 54229 57258 57647 3358 5239 9423 10858 15636 17937 20678 22427 31220 37069 38770 42079 47256 52442 55152 56964 59169 2243 10090 12309 15437 19426 23065 24872 36192 36336 36949 41387 49915 50155 54338 54422 56561 57984인 송신 장치.

TRANSMISSION DEVICE, TRANSMISSION METHOD, RECEPTION DEVICE, AND RECEPTION METHODThe present technique relates to a transmission apparatus, a transmission method, a reception apparatus, and a reception method that can ensure favorable communication quality in data transmission using an LDPC code. LDPC coding is performed based on a check matrix of an LDPC code with a code length N of 69120 bits and a code rate r of 2/16, 3/16, or 4/16. The check matrix includes a matrix A with M1 rows and K columns, where M1 represents a predetermined value, and K=N×r represents an information length of the LDPC code, a matrix B with M1 rows and M1 columns in a dual diagonal structure, a matrix Z with M1 rows and N-K-M1 columns that is a zero matrix, a matrix C with N-K-M1 rows and K+M1 columns, and a matrix D with N-K-M1 rows and N-K-M1 columns that is an identity matrix. The matrix A and the matrix C are represented by a check matrix initial value table. The check matrix initial value table is a table indicating positions of elements of 1 in the matrix A and the matrix C on a basis of 360 columns and is a predetermined table. The present technique can be applied to, for example, data transmission using the LDPC code.A transmission apparatus comprising: a coding unit performing LDPC coding based on a check matrix of an LDPC code with a code length N of 69120 bits and a code rate r of 2/16, wherein the check matrix includes a matrix A with M1 rows and K columns on an upper left of the check matrix, where M1 represents a predetermined value, and K=N×r represents an information length of the LDPC code, a matrix B with M1 rows and M1 columns in a dual diagonal structure adjacent to and on the right of the matrix A, a matrix Z with M1 rows and N-K-M1 columns that is a zero matrix adjacent to and on the right of the matrix B, a matrix C with N-K-M1 rows and K+M1 columns adjacent to and below the matrix A and the matrix B, and a matrix D with N-K-M1 rows and N-K-M1 columns that is an identity matrix adjacent to and on the right of the matrix C, the predetermined value M1 is 1800, the matrix A and the matrix C are represented by a check matrix initial value table, and the check matrix initial value table is a table indicating positions of elements of 1 in the matrix A and the matrix C on a basis of 360 columns, the table including 1617 1754 1768 2501 6874 12486 12872 16244 18612 19698 21649 30954 33221 33723 34495 37587 38542 41510 42268 52159 59780 206 610 991 2665 4994 5681 12371 17343 25547 26291 26678 27791 27828 32437 33153 35429 39943 45246 46732 53342 60451 119 682 963 3339 6794 7021 7295 8856 8942 10842 11318 14050 14474 27281 28637 29963 37861 42536 43865 48803 59969 175 201 355 5418 7990 10567 10642 12987 16685 18463 21861 24307 25274 27515 39631 40166 43058 47429 55512 55519 59426 117 839 1043 1960 6896 19146 24022 26586 29342 29906 33129 33647 33883 34113 34550 38720 40247 45651 51156 53053 56614 135 236 257 7505 9412 12642 19752 20201 26010 28967 31146 37156 44685 45667 50066 51283 54365 55475 56501 58763 59121 109 840 1573 5523 19968 23924 24644 27064 29410 31276 31526 32173 38175 43570 43722 46655 46660 48353 54025 57319 59818522 1236 1573 6563 11625 13846 17570 19547 22579 22584 29338 30497 33124 33152 35407 36364 37726 41426 53800 57130 504 1330 1481 13809 15761 20050 26339 27418 29630 32073 33762 34354 36966 43315 47773 47998 48824 50535 53437 55345 348 1244 1492 9626 9655 15638 22727 22971 28357 28841 31523 37543 41100 42372 48983 50354 51434 54574 55031 58193 742 1223 1459 20477 21731 23163 23587 30829 31144 32186 32235 32593 34130 40829 42217 42294 42753 44058 49940 51993 841 860 1534 5878 7083 7113 9658 10508 12871 12964 14023 21055 22680 23927 32701 35168 40986 42139 50708 55350 657 1018 1690 6454 7645 7698 8657 9615 16462 18030 19850 19857 33265 33552 42208 44424 48965 52762 55439 58299 14 511 1376 2586 6797 9409 9599 10784 13076 18509 27363 27667 30262 34043 37043 38143 40246 53811 58872 59250 315 883 1487 2067 7537 8749 10785 11820 15702 20232 22850 23540 30247 41182 44884 50601 52140 55970 57879 58514 256 1442 1534 2342 9734 10789 15334 15356 20334 20433 22923 23521 29391 30553 35406 35643 35701 37968 39541 58097 260 1238 1557 14167 15271 18046 20588 23444 25820 26660 30619 31625 33258 38554 40401 46471 53589 54904 56455 60016 591 885 1463 3411 14043 17083 17372 23029 23365 24691 25527 26389 28621 29999 40343 40359 40394 45685 46209 54887 1119 1411 1664 7879 17732 27000 28506 32237 32445 34100 34926 36470 42848 43126 44117 48780 49519 49592 51901 56580 147 1333 1560 6045 11526 14867 15647 19496 26626 27600 28044 30446 35920 37523 42907 42974 46452 52480 57061 60152 304 591 680 5557 6948 13550 19689 19697 22417 23237 25813 31836 32736 36321 36493 36671 46756 53311 59230 59248 586 777 1018 2393 2817 4057 8068 10632 12430 13193 16433 17344 24526 24902 27693 39301 39776 42300 45215 52149 684 1425 1732 2436 4279 7375 8493 10023 14908 20703 25656 25757 27251 27316 33211 35741 38872 42908 55079 58753 962 981 1773 2814 3799 6243 8163 12655 21226 31370 32506 35372 36697 47037 49095 55400 57506 58743 59678 60422 6229 6484 8795 8981 13576 28622 35526 36922 37284 42155 43443 44080 44446 46649 50824 52987 59033 2742 5176 10231 10336 16729 17273 18474 25875 28227 34891 39826 42595 48600 52542 53023 53372 57331 3512 4163 4725 8375 8585 19795 22844 28615 28649 29481 41484 41657 53255 54222 54229 57258 57647 3358 5239 9423 10858 15636 17937 20678 22427 31220 37069 38770 42079 47256 52442 55152 56964 59169 2243 10090 12309 15437 19426 23065 24872 36192 36336 36949 41387 49915 50155 54338 54422 56561 57984.

20119

석탄화학계 화합물 및 기타 기초 유기화학 물질 제조업

특허

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푸마길롤 스피로시클릭 화합물 및 융합된 비시클릭 화합물 및 MetAP2 억제제로서의 그의 용도화학식 I 또는 화학식 Ia의 푸마길롤 화합물, 및 의학적 장애, 예컨대 비만의 치료에서의 사용 방법이 본원에 개시된다. 제약 조성물 및 푸마길롤 화합물의 제조 방법이 제공된다. 상기 화합물은 메티오닐 아미노펩티다제 2에 대해 활성을 갖는 것으로 고려된다. 여기서 Y는 결합 또는 NRa이고; X는 N 또는 CRN이고; 여기서 Y가 결합인 경우에 X는 N이고, Y가 NRa인 경우에 X는 CRN이고; n은 0 또는 1이고; m은 1 또는 2이고; 고리 A는 정의된 바와 같은 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고; R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소 또는 탄소들과 함께, O, S(O)w (여기서 w는 0, 1 또는 2임) 및 NRh로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 포화 헤테로시클릭 고리 B를 형성하거나, 또는 3-6원 포화 카르보시클릭 고리 B를 형성하고; 여기서 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리 B는 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.화학식 I 또는 화학식 Ia에 의해 나타내어진 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 에스테르 및 전구약물. 여기서는 단일 또는 이중 결합이고; Y는 결합 또는 NRa이고; X는 N 또는 CRN이고; 여기서 Y가 결합인 경우에 X는 N이고, Y가 NRa인 경우에 X는 CRN이고; n은 0 또는 1이고;m은 1 또는 2이고; 고리 A는 할로겐, 히드록실, C1-3알킬 및 C1-3알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 C1-3알킬 및 C1-3알콕시는 1개 이상의 플루오린 원자, 또는 시아노, 히드록실, 및 N(RaRb)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고; R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소 또는 탄소들과 함께, O, S(O)w (여기서 w는 0, 1 또는 2임) 및 NRh로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 포화 헤테로시클릭 고리 B를 형성하거나, 또는 3-6원 포화 카르보시클릭 고리 B를 형성하고; 여기서 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리 B는 유리 탄소 상에서 할로겐, 히드록실, 옥소, C1-3알킬, C1-3알콕시, -C(O)-NRiRj, -C(O)-N(Ra)-C1-6알킬렌-NRiRj, -C1-6알킬렌-NRiRj, -C1-6알킬렌-O-C(O)-NRiRj, 및 -O-C(O)-NRiRj로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 C1-3알킬, C1-3알콕시, -C(O)-NRiRj, -C(O)-N(Ra)-C1-6알킬렌-NRiRj, -C1-6알킬렌-NRiRj, -C1-6알킬렌-O-C(O)-NRiRj, 및 -O-C(O)-NRiRj는 1개 이상의 플루오린 원자, 또는 시아노, 히드록실, 또는 N(RaRb)로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고; Ri 및 Rj는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-6시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C3-6시클로알킬은 플루오린, 히드록실, 시아노, RaRbN-, RaRbN-카르보닐- 및 C1-3알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴카르보닐은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-6알콕시, 할로-C1-6-알킬, 히드록실-C1-6-알킬, RaRbN-C1-6알킬- 및 C1-6-알콕시-C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴카르보닐이 -NH 모이어티를 함유하는 경우에, 그 질소는 C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-6알킬-S(O)2- 및 C1-6-알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있거나; 또는 Ri 및 Rj는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, N, O, 및 S(O)w (여기서 w는 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 가질 수 있는 4-9원 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기서 헤테로시클릭 고리는 탄소 상에서 할로겐, 히드록실, 옥소, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, RaRbN-, RaRbN-SO2- 및 RaRbN-카르보닐-로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2개 또는 그 초과의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 C1-6알킬 및 C1-6알콕시는 플루오린, 히드록실, 및 시아노로 이루어진 군으로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리가 -NH 모이어티를 함유하는 경우에, 그 질소는 수소, C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-6알킬-S(O)2-, C1-6알킬카르보닐-, C1-6알콕시카르보닐-, RiRjN-카르보닐- 및 RiRjN-SO2-로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-6알킬-S(O)2-, C1-6알킬카르보닐-, 및 C1-6알콕시카르보닐-은 플루오린, 히드록실, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;Rh는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-6알킬-S(O)2-, C1-6알킬카르보닐-, C1-6알콕시카르보닐-, RiRjN-카르보닐- 및 RiRjN-SO2-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-6알킬-S(O)2-, C1-6알킬카르보닐-, 및 C1-6알콕시카르보닐-은 RP로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;RP는 각 경우에 독립적으로 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-6알콕시, RiRjN-, RiRjN-카르보닐-, RiRjN-SO2-, 및 RiRjN-카르보닐-N(Ra)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;RN은 수소, 할로겐, 히드록실, 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;Ra 및 Rb는 각 경우에 독립적으로 수소 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-4알킬은 할로겐, 시아노, 옥소, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.

FUMAGILLOL SPIROCYCLIC COMPOUNDS AND FUSED BICYCLIC COMPOUNDS AND THEIR USE AS METAP2 INHIBITORSDisclosed herein are fumagillol compounds of Formula (I) or Formula (Ia): wherein: Y is a bond or NR8; X is N or CRN; wherein X is N when Y is a bond and X is CRN when Y is NR8; n is 0 or 1; m is 1 or 2; Ring A may be optionally substituted by one or two substituents as defined; and R1 and R2, together with the carbon or carbons to which they are attached, form a 4-6 membered saturated heterocyclic ring B having one or two heteroatoms selected from the group consisting of O, S(O)w (wherein w is 0, 1 or 2) and NRh or form a 3-6 membered saturated carbocyclic ring B; wherein the heterocyclic or carbocyclic ring B may optionally be substituted as defined; and methods of use in treating medical disorders, such as obesity. Pharmaceutical compositions and methods of making fumagillol compounds are provided. The compounds are contemplated to have activity against methionyl aminopeptidase 2.A compound represented by Formula I or Formula la:wherein: ^ is a single or double bond;Y is a bond or NR3;X is N or CRN; wherein X is N when Y is a bond and X is CRN when Y is NRa;n is O or l ;m is 1 or 2;Ring A may be optionally substituted by one or two substituents each independently selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, Ci-3alkyl and Ci-3alkoxy, wherein Ci_ 3alkyl and Ci-3alkoxy may optionally be substituted by one or more fluorine atoms or a substituent selected from the group consisting of cyano, hydroxyl, and N(RaRb);R1 and R2, together with the carbon or carbons to which they are attached, form a 4-6 membered saturated heterocyclic ring B having one or two heteroatoms selected from the group consisting of O, S(0)w (wherein w is 0, 1 or 2) and NRh or form a 3-6 membered saturated carbocyclic ring B; wherein the heterocyclic or carbocyclic ring B may optionally be substituted on a free carbon by one or two substituents each independently selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, oxo, Ci-3alkyl, Ci-3alkoxy, -C(0)-NRiRj, -C(0)-N(Ra)- Ci-ealkylene-NR'RJ, wherein Ci-3alkyl, Ci-3alkoxy, -0(Ο)-Ν^, -C(0)-N(Ra)-Ci-6alkylene-NRiRj, -Chalky lene- NR'Rj, -Ci-6alkylene-0-C(0)-NRiRj, and -O-CCC -NR^ may optionally be substituted by one or more fluorine atoms or a group selected from cyano, hydroxyl, or N(RaRb);R1 and RJ are selected independently for each occurrence from the group consisting of hydrogen, Ci-6alkyl, C2-6alkenyl, C3-6cycloalkyl, heterocyclyl and heterocyclylcarbonyl;wherein Ci-6alkyl, C2-6alkenyl and C3-6cycloalkyl may be optionally substituted by one or more substituents independently selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl, cyano, RaRbN-, RaRbN-carbonyl- and C^alkoxy; and wherein heterocyclyl and heterocyclylcarbonyl may be optionally substituted by one or more substituents independently selected from the group consisting of Ci-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, Ci-6alkoxy, halo-Ci-6- alkyl, hydroxyl-Ci-6-alkyl, RaRbN-Ci-6alkyl- and Ci-6-alkoxy-Ci-6-alkyl; and wherein if said heterocyclyl or heterocyclylcarbonyl contains a -NH moiety that nitrogen may optionally be substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of Ci_ 6alkyl, C3-6alkenyl, C3-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, Ci-6alkyl-S(0)2- and Ci-6-alkylcarbonyl;or R1 and RJ taken together with the nitrogen to which they are attached form a 4-9 membered heterocyclic ring, which may have an additional heteroatom selected from the group consisting of N, O, and S(0)w (wherein w is 0, 1 or 2); wherein the heterocyclic ring may be optionally substituted on carbon by one, two, or more substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, oxo, cyano, Ci-6alkyl, Ci-6alkoxy, RaRbN-, RaRbN-S02- and RaRbN-carbonyl-; wherein said Ci-6alkyl and Ci-6alkoxy may optionally be substituted the group consisting of fluorine, hydroxyl, and cyano; and wherein if said heterocyclic ring contains a -NH moiety that nitrogen may be optionally substituted by a substituent selected from the group consisting of hydrogen, Ci-6alkyl, C3_6alkenyl, C3-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, Ci_ 6alkyl-S(0)2-, Chalky lcarbonyl-, Ci-6alkoxycarbonyl-, R^N-carbonyl- and RiRjN-S02-;wherein Ci-6alkyl, C3-6alkenyl, C3-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, Ci-6alkyl-S(0)2-, Chalky lcarbonyl- , and Ci-6alkoxycarbonyl- may optionally be substituted by one or more substituents selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl, and cyano;Rh is independently selected for each occurrence from the group consisting of hydrogen, Ci-6alkyl, C3-6alkenyl, C3-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, Ci-6alkyl-S(0)2-, Ci-6alkylcarbonyl-, Ci_ 6alkoxycarbonyl-, R'R'N-carbonyl- and R1RjN-S02-; wherein Ci-6alkyl, C3-6alkenyl, C3-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, Ci-6alkyl-S(0)2-, Ci-6alkylcarbonyl-, and Ci-6alkoxycarbonyl- may optionally be substituted by one or more substituents selected from Rp;Rp is independently selected, for each occurrence, from the group consisting of halogen, hydroxyl, cyano, Ci-6alkoxy, R^N-, R^N-carbonyl-, R^N-SC , and R^N-carbonyl-NCR3)- ;RN is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, and Ci-6alkyl; and Ra and Rb are independently selected, for each occurrence, from the group consisting of hydrogen and Ci-4alkyl; wherein Ci-4alkyl may optionally be substituted by one or more substituents selected from the group consisting of halogen, cyano, oxo, and hydroxyl;and pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers, esters, and prodrugs thereof. 2. The compound of claim 1 , wherein X is N and Y is a bond.

27211

레이더, 항행용 무선 기기 및 측량 기구 제조업

특허

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오리엔테이션 및 위치 결정 시스템본 발명의 시스템은 오리엔테이션 및 위치 결정이 요구될 수 있는 제1 노드들의 클러스터들(CS1, CS2) 및 상기 제1 노드들과 직접적인 가시선을 공유하는 측정 노드라 불리우는 최소한 1개의 노드(FN1,FN2,...)를 포함한다; 각각의 노드는 그들의 송신 및 수신측에서의 수신 및 송신파들의 다양한 편광들을 포함하는 MIMO 과정을 바탕으로 하여 동작하는 무선 기지국(11, 12, 13...) 을 가진다. 상기 무선 기지국들은 : ㆍ상기 수신 무선 기지국들이 4개의 편광된 MIMO 행렬들을 추정할 수 있도록 상기 송신측에서의 편광모드의 선택 및 파일럿 공간 시간 블록 코드들의 상기 선택된 편광모드상에서의 송신; ㆍ상기 수신된 공간 시간 신호의 상기 송신된 공간 시간 블록으로의 정합에 의한 상기 수신측에서의 편광모드의 선택 및 상기 4개의 편광된 MIMO 채널 행렬들의 추정; ㆍ각각의 클러스터의 내부의 상기 제1 노드들의 로컬라이제이션 및 오리엔테이션과 무관한 추정; ㆍ상기 공-편광된 MIMO 채널 행렬들로부터의 다중통로 신호들의 영향을 제거하기 위해 상기 4개의 추정된 편광된 MIMO 채널 행렬들의 결합; ㆍ상기 수신측에서의 나쁜 영향을 주는 다중통로 신호들을 특징지우는 방위 및 상승각들 및 상기 송신측에서의 출사 다중통로 신호들을 특징지우는 방위 및 상승각들을 추정하기 위해 교차 편광된 채널상의 상기 추정된 MIMO 채널 행렬들의 사용을 수행한다.ㆍ 직접적인 가시선(LOS), 각각의 무선파 경로를 공유하는 각 노드의 상대적인 오리엔테이션 및 상대적인 위치을 결정하며, 상기 가시선(LOS)을 포함하며, 도달방향(DOA) 및 수신 평광 뿐만 아니라 출발방향(DOD) 및 송신 편광에 의해 특징지워지고는 적어도 하나의 위치조정 무선 기지국으로서; o 편광 선택-스위칭 능력을 갖는 다중 안테나 시스템; o 오리엔테이션 및 위치 검출 능력뿐만 아니라 공간 여파 기능을 갖는 무선 송수신기;를 구비하는 상기 위치조정 무선 기지국;ㆍ 수신된 신호 벡터들 상에서 제1 여파 단계를 수행하며, 상기 여파 단계는 다른 벡터 세트들 상에서의 송신 노드들의 분류를 가능하게 하고, 각각의 벡터 집합은 거의 동일한 세기와 동일한 도달시간 성질을 갖는 벡터들의 컬렉션 부분 집합인 시간여파 모듈;ㆍ 4중의 MIMO 채널 행렬들의 추정치들을 제공하기 위해 각각의 벡터 집합 상에서 동작하며, 상기 4중의 MIMO 채널 행렬들은 각각 유사한 원편광 모드들이 전송기측 및 수신기측의 모두에서 사용될 때 얻어진 1쌍의 공-편광된 MIMO 행렬들 및 다른 원편광 모드들이 전송기측 및 수신기측의 모두에서 사용될 때 얻어진 1쌍의 교차-편광된 MIMO 채널 행렬들을 포함하고, 공간 검출 알고리즘들로의 입력들인 수신 및 송신 상관관계 행렬들을 추정할 수 있는 MIMO 채널 행렬 모듈(71);ㆍ 최상의 검출방법을 동작시키기 위해 다중경로 DOA 및 DOD 추정모듈(68)을 제어할 목적으로 교차-편광된 MIMO 행렬들 차수들 상에서 동작하는 모듈(67);ㆍ 쌍을 이루지 않은 송신기 및 수신기 편광들에 해당하는 상기 4개의 직접적으로 추정된 상관관계 행렬들이나 상기 이전에 추정된 교차-편광된 MIMO 행렬들을 사용하여 추정될 수 있는 4개의 상관관계 행렬들 상에서 동작하는 다중통로 DOA 및 DOD 추정모듈(68)로서; 상기 1쌍의 수신 상관관계 행렬들은 쌍을 이루지 않은 2개의 다른 편광모드들 (RHCP-LHCP 및 LHCP-RHCP)에 대응되고, 도달각(AOA)의 다중통로 방위각-상승 쌍들의 추정치들을 발생시키고, 상기 1쌍의 송신 상관관계 행렬은 쌍을 이루지 않은 2개의 다른 편광모드들(RHCP-LHCP 및 LHCP-RHCP)에 해당하고, 출발각(AOD)의 다중통로 방위각-상승 쌍들의 추정치들을 발생시키며, 상기 편광 모드들 상에서 얻어진 AOA의 상기 2개의 추정된 집합 상의 신호 전력은 수신 편광-공간 스펙트럼을 형성하고, 다른 편광 모드 상에서 각각 얻어진 AOD의 상기 2개의 추정된 집합 상의 신호 전력은 송신 편광-공간 스펙트럼을 형성하며, 상기 다중경로 수신신호들의 2개의 편광-공간 스펙트럼을 각각 제공하는 MUSIC 또는 MVR 대수(또는 임의의 등가구조)를 실행하고,2개의 수신 편광-공간 스펙트럼의 결합은 공통 수신 스펙트럼을 제공하고, 또한, 2개의 송신 편광-공간 스펙트럼의 결합은 공통 송신 스펙트럼을 제공하며, 상기 결합들은 스펙트럼들 사이의 덧셈, 곱셈 또는 임의의 다른 산술 연산이고, 특히, 곱셈 연산은 상기 스펙트럼의 질을 향상시키기 위해 사용되는 다중통로 DOA 및 DOD 추정모듈(68);ㆍ 상기 다중경로 DOA 및 DOD 추정모듈(68) 및 상기 MIMO 채널 행렬 모듈(7 1)을 사용하는 다중경로 경사각 및 채널 이득 추정모듈(69)로서, o 각각의 추정된 DOD 매개변수들에 대한 신호 강도 및 TAOUT; o 각각의 추정된 DOA 매개변수들에 대한 신호 강도 및 TAON;을 추정하며:각각의 추정된 DOA 매개변수들에 대해 해당 DOD 매개변수들을 찾을 목적의 짝짓기 연산을 수행하여 상기 짝을 이룬 DOA/DOD 매개변수들이 송신 및 수신 링크의 양단에서의 특정 통로의 방향성을 묘사하도록 하는 다중경로 경사각 및 채널 이득 추정모듈(69);ㆍ 상기 공-편광된 채널 행렬들로부터 다중통로 채널 성분들을 제거하는 공-편광된 채널 여파모듈(70)로서, o 상기 다중통로 DOA 및 DOD 추정모듈(68)에 의해 제공된 상기 DOA 및 DOD 추정치들; o 상기 MIMO 채널 행렬 모듈(71)에 의해 제공된 상기 공-편광된 MIMO 행렬들;을 입력값들로 사용함으로써 다중통로 원래의 공-편광된 MIMO 행렬을 재구성하고,상기 재구성된 공-편광된 MIMO 행렬을 사용하여 DOA/DOD 각들의 각 쌍에 대한 채널 이득 및 경사각들을 재추정하는 공-편광된 채널 여파모듈(70);ㆍ 상기 공-편광된 채널 여파모듈(70)에 의해 제공된 상기 여파된 공-편광된 채널 행렬들 상에서 동작하며, LOS 경로들에 해당하는 방위-상승각들의 DOA 및 DOD 쌍들의 몇 개의 집합들을 전달하기 위해 상기 모듈(67)에 의해 이미 선택된 상기 MUSIC 또는 상기 MVR 대수를 실행하고, 다른 편광-공간 스펙트럼의 동일한 결합은 상기 다중통로 DOA 및 DOD 추정모듈(68)에서처럼 적용되는 가능성을 갖는 LOS DOA 및 DOD 추정모듈(72);ㆍ 상기 LOS DOA 및 DOD 추정모듈(72) 및 상기 공-편광된 채널 여파모듈(70)에 의해 제공된 정보를 사용하여 상기 TAON 및 TAOUT의 각각의 LOS 상의 추정치들을 전달하며, 상기 LOS DOA, DOD, TAON, TAOUT은 상기 수신기의 기준 시스템에서 추정되는 LOS "다중경로 경사각 및 채널" 추정모듈(73);ㆍ 인식된 LOS를 갖는 각각의 송신기의 위치 및 오리엔테이션을 결정하기 위하여 상기 LOS 다중경로 경사각 및 채널 추정모듈(73)에 의해 제공된 정보를 사용하고; 상기 공-편광된 채널 여파모듈(70), 상기 LOS DOA 및 DOD 추정모듈(72), 상기 LOS 다중통로 경사각 및 채널 추정모듈(73) 및 상기 시간 여파 모듈에 의해 제공된 정보를 사용하는 위치 및 오리엔테이션 탐색기(75);를 포함하며, 직접적인 가시선(LOS)을 검출하고 모빌 노드들의 위치 및 오리엔테이션 추정치들을 전달하기 위해 시간 편광 및 공간 다이버시티를 결합하는 공간적인 여파 능력을 갖는 오리엔테이션 및 위치 결정 시스템.

Orientation and localization systemThis system comprises: clusters of first nodes (CS1, CS2) for which orientation and localization can be required and at least a node (FN1, FN2,...) called measuring node to determine the relative orientation and localization of said first nodes sharing with it direct lines of sight; Each node having radio station (11, 12, 13...) operating on the base of MIMO process involving various polarizations of the received and transmitted waves at their transmission and reception sides. The radio stations carry out: DEG selection of the polarization mode at the transmission side and transmission on the selected polarization mode of a pilot space time bloc codes so that the receiving radio stations can estimate the four polarized MIMO matrices; DEG selection the polarization mode at the receiver side and estimation of the four polarized MIMO channel matrices by matching the received space time signal to the transmitted space time bloc; DEG estimation independently of the localization and orientation of the first nodes inside each cluster; DEG combining the four estimated polarized MIMO channel matrices to remove the contribution of the multi-path signals from the co-polarized MIMO channel matrices; DEG using the estimated MIMO channel matrices on the cross polarized channel to estimate the azimuth and elevation angles characterizing the impinging multi-path signals at the receiver side and the azimuth and elevation angles characterizing the outgoing multi-path signals at the transmitter side.An orientation and location system with spatial filtering ability, it has made up time diversity, polarity diversity and space diversity, is used to detect straight sighting distance (los) and transmits the position and directed estimation to mobile node, and said system comprises:● at least one locatees radio station; definite and this location radio station is shared the relative orientation and relative location of each node of a straight sighting distance (los); each radio path comprises this sighting distance, and said sighting distance is to be characterized by departure direction (dod), emission polarization and arrival direction (doa) and reception polarization; said location radio station and node are provided with:more than zero antenna system has polarization and selects switching capability;zero xcvr has spatial filtering ability and directed and location detectability;● the time filtering module, the signal phasor that receives is carried out first filter step, said filtering allows, and transmitting node is categorized on the different vector sets; each vector set is intensity and the subset set of vector of identical time of arrival of character that has much at one;● mimo channel matrix module (71); to each vector set operation; estimation to a quadravalence mimo channel matrix is provided; this matrix is made up of a pair of co-polarization mimo matrix that when transmitter side and receiver side all use similar circular polarisation pattern, obtains respectively and the pair of cross polarization mimo matrix that when transmitter side and receiver side use different circular polarisation patterns, obtains; said module can estimate to receive correlation matrix and emission correlation matrix, the input that said reception correlation matrix and said emission correlation matrix are the spatial detection algorithms;● module (67), to the operation of cross polarization mimo rank of matrix, with control multipath doa and dod estimation module (68), thus operation optimum detection method;● multipath doa and dod estimation module (68), to correlation matrix operation, perhaps four correlation matrixes that can go out with the cross polarization mimo matrix estimation of previous estimation are operated corresponding to the polarization of unpaired transmitter and four direct estimation of receiver polarization;this is to receiving correlation matrix, corresponding to two different unpaired polarization modes (rhcp-lhcp and lhcp-rhcp), has produced the estimation to many multipath position angle-elevations angle to the angle of arrival (aoa);this, has produced many estimations to multipath position angle-elevation angle of leaving angle (aod) corresponding to two different unpaired polarization modes (rhcp-lhcp and lhcp-rhcp) the emission correlation matrix;signal power in two that obtain on the said polarization mode aoa set of having estimated forms one and receives polarization-spatial spectrum, and the signal power in two aod set of having estimated that obtain on each comfortable different polarization mode forms an emission polarization-spatial spectrum;said module is moved music or mvr algorithm (the perhaps scheme of any equivalence), and two polarization-spatial spectrums of said multipath reception signal all are provided;two combinations that receive polarization-spatial spectrum provide a public reception spectrum; equally; the combination of two emission polarization-spatial spectrums provides a common issue spectrum, and said combination is addition, multiplication or any other arithmetical operation between spectrum, especially uses multiplying to strengthen the quality of spectrum;● multipath pitch angle and channel gain estimation module (69), use said multipath doa and dod estimation module (68) and said mimo channel matrix module (71) that the means of estimating following each item are provided:the signal intensity and the taout of zero each dod parameter of having estimated;the signal intensity and the taon of zero each doa parameter of having estimated;said module is carried out a matching operation, and the doa parameter that is intended to have estimated for each searches out corresponding d od parameter, so that concrete path of doa/dod parametric description of pairing is at the direction property at the place, two ends of transmitter and receiver link;● co-polarization channel filtering module (70), it removes the multipath channel component from said co-polarization channel matrix;said module through with following each item as input, reconstruct the co-polarization mimo matrix of multipath origin:zero doa and the dod that are provided by said estimation module (68) estimates;the zero co-polarization mimo matrix that provides by said mimo channel matrix module (71);said module uses the co-polarization mimo matrix of reconstruct for each the doa/dod angle to be reappraised channel gain and pitch angle;● sighting distance doa and dod estimation module (72); to the fi...

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감광 재료 및 관련 화학제품 제조업

특허

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펩티드 정제를 위한 흔적 없이 환원적으로 절단 가능한 링커 분자본 발명은 화학식 1, X-Tb-Va-U-Y-Z (1)의 링커 분자 및 상기 링커 분자를 사용하여 펩티드를 정제하는 방법에 관한 것이다. 링커 분자는 모이어티 X를 통해 정제 수지에 그리고 이탈기 Z의 방출 하에 모이어티 Y를 통해 펩티드에 커플링될 수 있다. T는 선택적 스페이서 모이어티고 V는 선택적 전자－흡인 모이어티다. U는 하나 이상의 전자－흡인 모이어티 V, W 또는 E에 결합된 아릴 또는 5 원 또는 6-원 헤테로 아릴 모이어티이다. 링커는 산성 조건하에서 안정하며 환원제를 첨가하면 펩티드를 방출한다.[화학식 1] X-Tb-Va-U-Y-Z의 화합물, 여기서- X는 화학식 2, 2a, 3, 3a 또는 4, 특히 화학식 2, 2a, 3 또는 3a, 보다 특히 화학식 2 또는 2a의 모이어티로부터 선택되고, [화학식 2][이미지][화학식 2a][이미지][화학식 3][이미지][화학식 3a][이미지][화학식 4][이미지], 여기서- 각각의 R1 및 R2는 서로 독립적으로 H 또는 B로부터 선택되고, 여기서 적어도 R1 또는 R2는 B이고,- R3은 H 또는 B에서 선택되며,- R4는 H, C1-C12-알킬 또는 아릴에서 선택되며, 여기서 알데히드 또는 케토 작용기는 산에 불안정한 보호 작용기에 의해 보호될 수 있으며,- B는 산에 불안정한 아민 보호 작용기이고,- T는 -C1-12-알킬-, (-C2H4O-)1-12, -C(=O)-, -C(=O)-JR9-, -JR9-C(=O)-, -JR9-, 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴 모이어티의 적어도 하나， 특히 １ 내지 ５개를 포함하는 선형 또는 분지형 스페이서이고, 여기서J는 CH 또는 N, 특히 N이고, 특히 T는- C1-C12-알킬-, 특히 C1-6-알킬, 보다 특히 C1-3-알킬, -R5-C(=O)-, -R5-C(=O)-NR9-R6-, -R5-C(=O)-NR9-, -C(=O)-NR9-R6-, -R5-NR9-C(=O)-R6-, -R5-NR9-R5'-NR9'C(=O)-R6-, -R5-C(=O)-NR9-R5'-NR9'-C(=O)-R6-, -R5-NR9-, -R5-NR9-R6-, -R5-NR9-R5'-NR9'-R6-, -R5-C(=O)-NR9-R5'-NR9'-R6-, -R5-C(=O)-O-R6-, -C(=O)-O-R6-, -R5-페닐-R6-, -R5-페닐-, -페닐-R6-, -페닐-, -R5-피로일, -R5-피라조일, -R5-이미다조일, R5-피페라지닐-, -R5-피리디닐, -R5-피리미디닐, -R5-피라지닐, -R5-피리다지닐, -R5-피로일-R6-, -R5-피라조일-R6-, -R5-이미다조일-R6-, -R5-피페라지닐-R6-, -R5-피리디닐-R6-, -R5-피리미디닐-R6-, -R5-피라지닐-R6-, -R5-피리다지닐-R6-, 피로일-R6-, 피라조일-R6-, 이미다조일-R6-피파라지닐-R6-, 피리디닐-R6-, 피리미디닐-R6-, 피라지닐-R6-, 피리다지닐-R6-, 피로일, 피라조일, 이미다조일, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로부터 선택되고, 여기서R5, R5' 및 R6은 서로 독립적으로 C1-C12-알킬 또는 (-C2H4O-)1-12, 특히 C1-C6 알킬, 특히 C1-C3 알킬로부터 선택되고, 여기서 R9 및 R9'는 서로 독립적으로 H, C1-4-알킬, -C1-6-알킬-NH2, -C1-6-알킬-NHB, -C1-6-알킬-NB2, -R15, -C1-6-알킬-R15, -C1-6-알킬-NH-R15로부터, 특히 H 및 C1-2-알킬로부터 선택되고, 보다 특히 R9는 H이고, 여기서B는 독립적으로 선택된 산에 불안정한 아민 보호 작용기이고, R15 는 알데히드 모이어티와 반응할 수 있는 차단제이고， 특히 R15는 시스테인일, 트레오니닐, 2-메르캅토에탄올, 시스테아민, 에탄디티올, 히드록실아민, O-메틸히드록실아민, N-메틸히드록실아민, 디티오트레이톨, 히드라진, 특히 시스테인일 및 N-메틸히드록실아민, 보다 특히 시스테인일로부터 선택되고, 여기서상기 차단제(blocking agent)의 아민 및/또는 티올 모이어티는 독립적으로 선택된 산에 불안정한 아민 보호 작용기 B, 특히 Boc 및/또는 산에 불안정한 티올 보호 작용기, 특히 트리틸에 의해 보호될 수 있고, - b는 0 또는 1, 특히 1이고,- V는 -NR11-C(=O)-, -C(=O)-NR11-, -S(=O)-, -NR12-(CH2)p-, -피페라지닐-(CH2)p--, -피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, [이미지], - -C(=O)-, -C(=O)-O-, 특히 -NR11-C(=O)-, -C(=O)-NR11-, -S(=O)-, -NR12-(CH2)p-, -피페라지닐-(CH2)p-, -피리디닐-, 피리미디닐, 보다 특히 -NH-C(=O)-, -C(=O)-NH-, -N-(CH3)-, -피페라지닐-(CH2)p-, -피리디닐-, 피리미디닐로부터 선택되는 전자-흡인(electron-withdrawing) 모이어티이고, 여기서R11은 H 및 C1-4-알킬로부터, 특히 H 및 C1-2-알킬로부터 선택되고, 더욱 특히 R11은 H이고, R12는 H 및 C1-4-알킬로부터, 특히 H 및 C1-2-알킬로부터 선택되고, 더욱 특히 R12은 메틸이고,P는 0, 1 또는 2, 특히 0 또는 1이고,- a는 0 또는 1이고, 여기서 a와 b의 합은 1 또는 2이고,- U는 V, Wq 및 En 모이어티 중 적어도 하나에 결합되고C1-6-알킬, 특히 C1-3-알킬에 의해 임의로 치환될 수 있는， 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 모이어티, 특히 페닐 또는 6-원 헤테로아릴 모이어티, 보다 특히 페닐이고, 여기서V는 상기 설명한 대로 정의되고, W 는 -N3, -NO2, -S(=O)-R8, -S-S-R8, -O-CH2-N3, -O-C(=O)-O-CH2-N3,-N=N-페닐, -N=N-R8, [이미지], [이미지], [이미지], [이미지], [이미지], [이미지], [이미지], 특히 -N3, -N=N-R8, -O-CH2-N3, -S-S-R8로부터 선택되고, 여기서R8은 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다질, -C1-C6--알킬 또는 -(CH2)p-NMe2, 특히 피리딜 또는 -C1-C6--알킬이고, p는 1, 2, 3 또는 4이고,E는 산성 조건에서 전자 흡인 작용기(electron withdrawing group)이고, n은 0 내지 4 사이, 특히 0 내지 2 사이의 정수, 보다 특히 0 또는 1이고, 및 q는 0 내지 4 사이, 특히 0 내지 2 사이의 정수, 보다 특히 0 또는 1이고, 여기서 n과 q의 합은 4보다 작거나 같고， 여기서U가 페닐 모이어티이고 및 Y가 -(CH2)m-O-C(=O)-인 경우, 산성 조건에서 V, W, E의 Hammett 상수의 합이 0.45보다 크고， 여기서W는 Y와 관련하여 오르소(ortho) 또는 파라(para) 위치에 있으며,- Y는 -(CH2)m-C(=O)- 또는 -(CH2)m-O-C(=O)-이고 m은 1, 2 또는 3, 특히 1 또는 2, 보다 특히 1이고,- Z는 전자-흡인 이탈 작용기(electron-withdrawing leaving group)이다.

TRACELESS REDUCTIVELY CLEAVABLE LINKER MOLECULES FOR PEPTIDE PURIFICATIONThe present invention relates to linker molecules of formula (1), X-Tb-Va-U-Y-Z (1) and a method for purifying peptides by using the linker molecules. The linker molecule can be coupled to a purification resin via the moiety X and to a peptide via the moiety Y under the release of the leaving group Z. T is an optional spacer moiety and V is an optional electron withdrawing moiety. U is an aryl or 5- or 6-membered heteroaryl moiety bound to at least one electron withdrawing moiety V, W or E. The linker is stable under acidic conditions and releases the peptide upon addition of a reducing agent.A method of formula 1: x-tb-va-u-y-z (1), wherein,-x is selected from a moiety of formula 2, 2a, 3a or 4, in particular a moiety of formula 2, 2a, 3 or 3a, more in particular a moiety of formula 2 or 2a,wherein the content of the first and second substances,each r1and r2independently of one another, selected from h or b, wherein at least r1or r2is a compound of formula (i) and (ii),- r3is selected from the group consisting of h and b,- r4selected from h, c1-c12an alkyl or aryl group, wherein the aldehyde or ketone group may be protected by an acid-labile protecting group,-b is an acid-labile amine protecting group,-t is a linear or branched spacer comprising at least one, in particular 1 to 5, of the following moieties: -c1-12-alkyl-, (-c)2h4o-)1-12、-c(＝o)-、-c(＝o)-jr9-、-jr9-c(＝o)-、-jr9-, phenyl, 5-or 6-membered heteroaryl, where,j is ch or n, in particular n,in particular t is a spacer selected from-c1-c12-alkyl-, in particular c1-6alkyl, more particularly c1-3-alkyl, -r5-c(＝o)-，-r5-c(＝o)-nr9-r6-，-r5-c(＝o)-nr9-，-c(＝o)-nr9-r6-，-r5-nr9-c(＝o)-r6-，-r5-nr9-r5’-nr9’c(＝o)-r6-，-r5-c(＝o)-nr9-r5’-nr9’-c(＝o)-r6-，-r5-nr9-，-r5-nr9-r6-，-r5-nr9-r5’-nr9’-r6-，-r5-c(＝o)-nr9-r5’-nr9’-r6-，-r5-c(＝o)-o-r6-，-c(＝o)-o-r6-，-r5-phenyl-r6-，-r5-phenyl-, -phenyl-r6-, - (o-phenyl-) -, -r5-pyrrolyl, -r5-pyrazolyl, -r5imidazolyl radical, r5-piperazinyl-, -r5-pyridyl, -r5-pyrimidinyl, -r5-pyrazinyl, -r5-pyridazinyl, -r5-pyrrolyl-r6-，-r5-pyrazolyl-r6-，-r5-imidazolyl-r6-，-r5-piperazinyl-r6-，-r5-pyridyl-r6-，-r5-pyrimidinyl-r6-，-r5-pyrazinyl-r6-，-r5-pyridazinyl-r6-, pyrrolyl-r6-, pyrazolyl-r6-, imidazolyl-r6-piperazinyl-r6-, pyridinyl-r6-, pyrimidinyl-r6-, pyrazinyl-r6-, pyridazinyl-r6pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, piperazinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl and pyridazinyl, wherein,r5、r5’and r6independently of one another, from c1-c12-alkyl or (-c)2h4o-)1-12in particular c1-c6alkyl, especially c1-c3an alkyl group, and wherein,r9and r9’are independently selected from h, c1-4-alkyl, -c1-6-alkyl-nh2、-c1-6alkyl-nhb, -c1-6-alkyl-nb2、-r15、-c1-6-alkyl-r15、-c1-6-alkyl-nh-r15in particular selected from h and c1-2-alkyl, more particularly r9is a compound of formula (i) wherein,b is an independently selected acid-labile amine protecting group,r15are blocking agents capable of reacting with aldehyde moieties, in particular r15selected from the group consisting of cysteinyl, threonyl, 2-mercaptoethanol, cysteamine, ethanedithiol, hydroxylamine, o-methylhydroxylamine, n-methylhydroxylamine, dithiothreitol, hydrazine, in particular cysteinyl and n-methylhydroxylamine, more in particular cysteinyl, wherein,the amine and/or thiol moiety of the blocking agent may be protected by an independently selected acid-labile amine protecting group b, particularly boc, and/or an acid-labile thiol protecting group, particularly trityl,b is 0 or 1, in particular 1,-v is an electron withdrawing moiety selected from-nr11-c(＝o)-、-c(＝o)-nr11-、-s(＝o)-、-nr12-(ch2)p-, -piperazinyl- (ch)2)p-, -pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyridinyl, and the like,-c (═ o) -, -c (═ o) -o-, in particular-nr11-c(＝o)-、-c(＝o)-nr11-、-s(＝o)-、-nr12-(ch2)p-, -piperazinyl- (ch)2)p-, - (pyridyl) -pyrimidinyl, more particularly chosen from-nh-c (═ o) -, -c (═ o) -nh-, -n- (ch) -, -c (═ o) -nh-, -c- (ch) -, and3) -, -piperazinyl- (ch)2)p-, -pyridyl-, pyrimidyl, wherein,r11selected from h and c1-4-alkyl, especiallyselected from h and c1-2-alkyl, more particularly r11is a compound of formula (i) wherein the compound is h,r12selected from h and c1-4-alkyl, in particular selected from h and c1-2-alkyl, more particularly r12is a methyl group, and the compound is,p is 0, 1 or 2, in particular 0 or 1,a is 0 or 1, where the sum of a and b is 1 or 2,-u is phenyl or a five or six membered heteroaryl moiety, in particular phenyl or a six membered heteroaryl moiety, more in particular phenyl, which is bound to moiety v, wqand enand may optionally be c1-6alkyl, especially c1-3-alkyl substitution, wherein,v is defined as described above in the specification,w is selected from-n3、-no2、-s(＝o)-r8、-s-s-r8、-o-ch2-n3、-o-c(＝o)-o-ch2-n3-n ═ n-phenyl, -n ═ n-r8、in particular-n3、-n＝n-r8、-o-ch2-n3、-s-s-r8wherein, in the step (a),r8is pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, -c1-c6-alkyl or- (ch)2)p-nme2in particular pyridyl or-c1-c6-alkyl, wherein p is 1,2, 3 or 4,e is an electron withdrawing group under acidic conditions,n is an integer between 0 and 4, in particular an integer between 0 and 2, more in particular 0 or 1, and q is an integer between 0 and 4, in particular an integer between 0 and 2, more in particular 0 and 1, wherein the sum of n and q is equal to or less than 4, and wherein,in which u is a phenyl moiety and y is-(ch2)m-o-c (═ o) -, the sum of the hammett constants of v, w, e under acidic conditions is greater than 0.45, and wherein,w is in the ortho or para position relative to y,-y is- (ch)2)m-c (═ o) -or- (ch)2)m-o-c (═ o) -, where m is 1,2 or 3, in particular 1 or 2, more particularly 1...

21101

의약용 화합물 및 항생물질 제조업

특허

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피리미딘 유도체 및 키나제 억제제로서의 그의 용도본원에는, 하기 화학식 1의 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 킬레이트화물, 비-공유 착물, 전구약물, 및 혼합물로부터 선택된 1종 이상의 화학 물질이 기재된다. 화학식 1의 1종 이상의 화학 물질을 담체, 보조제 및 부형제로부터 선택된 1종 이상의 제약상 허용가능한 비히클과 함께 포함하는 제약 조성물이 기재된다. Btk 활성 및/또는 B-세포 활성 억제에 대해 반응성인 특정 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법이 기재된다. 샘플 중 Btk의 존재를 결정하는 방법이 기재된다. <화학식 1> 하기 화학식 1의 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 킬레이트화물, 비-공유 착물, 전구약물, 및 혼합물로부터 선택된 화합물. <화학식 1> 상기 식에서, Z1은 CR이고 Z2는 N이거나, 또는 Z1은 N이고 Z2는 CR이고; A는 임의로 치환된 페닐렌, 임의로 치환된 피리딜리덴, 임의로 치환된 2-옥소-1,2-디히드로피리디닐, 로부터 선택되며, 여기서 *는 -L-G 기에 대한 결합점을 나타내고, 끊어져 있는 결합은 아미노기에 대한 결합점을 나타내며; X1은 N 및 CR7로부터 선택되고; X2는 N 및 CR7로부터 선택되며; X3은 N 및 CR7로부터 선택되고; 여기서 X1, X2 및 X3 중 1개 이하는 N이며, R7은 수소, 히드록시, 시아노, 할로, 임의로 치환된 저급 알킬, 및 임의로 치환된 저급 알콕시로부터 선택되며; L은 임의로 치환된 C0-C4알킬렌, -O-임의로 치환된 C0-C4알킬렌, -(C0-C4알킬렌)(SO)-, -(C0-C4알킬렌)(SO2)-; 및 -(C0-C4알킬렌)(C=O)-로부터 선택되고; G는 수소, 할로, 히드록시, 알콕시, 니트로, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 카르밤이미도일, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되며; R 및 R1은 수소 및 임의로 치환된 저급 알킬로부터 독립적으로 선택되고; W는 임의로 치환된 페닐렌 및 임의로 치환된 피리딜리덴으로부터 선택되며; Q는 로부터 선택되고; 여기서 R10 및 R11은 수소, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되며; R12, R13, R14, 및 R15는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 페닐, 치환기가 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, (C1-C6 알킬옥시)C1-C6 알콕시, C1-C6 퍼플루오로알킬, C1-C6 퍼플루오로알콕시, 모노-(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, 및 아미노(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택되는, 일-, 이- 및 삼-치환된 페닐로부터 선택된 치환된 페닐, 헤테로아릴, 및 치환기가 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, (C1-C6 알킬옥시)C1-C6 알콕시, C1-C6 퍼플루오로알킬, C1-C6 퍼플루오로알콕시, 모노-(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, 및 아미노(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택되는, 일-, 이- 및 삼-치환된 헤테로아릴로부터 선택된 치환된 헤테로아릴 로부터 독립적으로 선택되고; R2는 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되되, 단, 화학식 1의 화합물은, N-(4-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-카르보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)페닐)벤즈아미드; 1-(4-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-카르보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)페닐)-3-페닐우레아; N-(3-(2-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일)페닐)피리딘-3-카르복스아미드; N-(3-(2-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일)페닐)-5-메틸이속사졸-3-카르복스아미드; N-(3-(2-(3-술파모일페닐아미노)피리미딘-4-일)페닐)푸란-2-카르복스아미드; N-(3-(2-(3-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일)페닐)-N-메틸푸란-2-카르복스아미드; N-(3-(2-(3-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일)페닐)푸란-2-카르복스아미드; N-(3-(2-(3-히드록시페닐아미노)피리미딘-4-일)페닐)푸란-2-카르복스아미드; N-(3-(2-(3-아미노페닐아미노)피리미딘-4-일)페닐)피콜린아미드; N-(3-(2-(3-아미노페닐아미노)피리미딘-4-일)페닐)티오펜-2-카르복스아미드; N-(3-(2-(3-아미노페닐아미노)피리미딘-4-일)페닐)푸란-2-카르복스아미드; N-(5-(2-(3-아미노페닐아미노)피리미딘-4-일)-2-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드; N-(4-(2-(3-아미노페닐아미노)피리미딘-4-일)페닐)티오펜-2-카르복스아미드; N-(4-(2-(3-아미노페닐아미노)피리미딘-4-일)페닐)푸란-2-카르복스아미드; N-(4-(2-(3-히드록시페닐아미노)피리미딘-4-일)페닐)티오펜-2-카르복스아미드; N-(3-(2-(3-술파모일페닐아미노)피리딘-4-일)페닐)푸란-2-카르복스아미드; N-(3-(2-(3-메톡시페닐아미노)피리딘-4-일)페닐)-N-메틸푸란-2-카르복스아미드; N-(3-(2-(3-메톡시페닐아미노)피리딘-4-일)페닐)푸란-2-카르복스아미드; N-(3-(2-(3-히드록시페닐아미노)피리딘-4-일)페닐)푸란-2-카르복스아미드; N-(3-(2-(3-아미노페닐아미노)피리딘-4-일)페닐)피콜린아미드; N-(3-(2-(3-아미노페닐아미노)피리딘-4-일)페닐)티오펜-2-카르복스아미드; N-페닐-4-(2-(페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드; 4-(5-메틸-2-(페닐아미노)피리미딘-4-일)-N-페닐벤즈아미드; N-(4-(2-(3-히드록시페닐아미노)피리미딘-4-일)페닐)-2-페녹시아세트아미드; 및 2-페녹시-N-(4-(2-(3-술파모일페닐아미노)피리미딘-4-일)페닐)아세트아미드로부터 선택되지 않는다.

PYRIMIDINES DERIVATIVES AND THEIR USE AS KINASE INHIBITORSAt least one chemical entity chosen from compounds of Formula 1 and pharmaceutically acceptable salts, solvates, chelates, non-covalent complexes, prodrugs, and mixtures thereof, is described herein. Pharmaceutical compositions comprising at least one chemical entity of Formula 1, together with at least one pharmaceutically acceptable vehicle chosen from carriers adjuvants, and excipients, are described. Methods of treating patients suffering from certain diseases responsive to inhibition of Btk activity and/ or B-cell activity are described. Methods for determining the presence of Btk in a sample are described.A compound chosen from compounds of Formula 1 : (Formula 1) and pharmaceutically acceptable salts, solvates, chelates, non-covalent complexes, prodrugs, and mixtures thereof, wherein Z1 is CR and Z2 is N or Z1 is N and Z2 is CR;A is chosen from optionally substituted phenylene, optionally substituted pyridylidene, optionally substituted 2-oxo-l,2-dihydropyridinyl, wherein * indicates the point of attachment to the group -L-G and the broken bond indicates the point of attachment to the amino group; X1 is chosen from N and CR7; X2 is chosen from N and CR7; and X3 is chosen from N and CR7; and wherein no more than one of X1, X2, and X3 is N, and R7 is chosen from hydrogen, hydroxy, cyano, halo, optionally substituted lower alkyl, and optionally substituted lower alkoxy; L is chosen from optionally substituted Co-C4alkylene, -O-optionally substituted Co-C4alkylene, -(C0-C4alkylene)(SO)-, -(C0-C4alkylene)(SO2)-; and -(C0-C4alkylene)(C=O)-; G is chosen from hydrogen, halo, hydroxy, alkoxy, nitro, optionally substituted alkyl, optionally substituted amino, optionally substituted carbamimidoyl, optionally substituted heterocycloalkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl, and optionally substituted heteroaryl; R and R1 are independently chosen from hydrogen and optionally substituted lower alkyl; W is chosen from optionally substituted phenylene and optionally substituted pyridylidene; Q is chosen fromC ?»-N N — C I™ N- fC f C — N , and N — ? C — NI I ' I ' I R I iRn R 12 Ri p R 11 R 13 R *113 14 R 15 whereinR10 and R11 are independently chosen from hydrogen, C1-C6 alkyl, and C1-C6 haloalkyl; andR12, Ri3, Ri4, and R15 are independently chosen from hydrogen,Ci-C6 alkyl,Ci-C6 haloalkyl, phenyl, substituted phenyl chosen from mono-, di-, and tri- substituted phenyl wherein the substituents are independently chosen from hydroxy, nitro, cyano, amino, halo, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoxy, (Ci-C6 alkyloxy)Ci-C6 alkoxy, Ci-C6 perfluoroalkyl, Ci-C6 perfluoroalkoxy, mono-(Ci-C6 alkyl)amino, di(Ci-C6 alkyl) amino, and amino (Ci -C6 alkyl), heteroaryl, and substituted heteroaryl chosen from mono-, di-, and tri- substituted heteroaryl wherein the substituents are independently chosen from hydroxy, nitro, cyano, amino, halo, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoxy, (Ci-C6 alkyloxy)Ci-C6 alkoxy, Ci-C6 perfluoroalkyl, Ci-C6 perfluoroalkoxy, mono-(Ci-C6 alkyl)amino, di(Ci-C6 alkyl) amino, and amino (Ci -C6 alkyl); and R2 is chosen from optionally substituted aryl and optionally substituted heteroaryl, provided that, the compound of Formula 1 is not chosen fromN-(4-(2-(4-(4-acetylpiperazine-l-carbonyl)phenylamino)pyrimidin-4- yl)phenyl)benzamide ; l-(4-(2-(4-(4-acetylpiperazine-l-carbonyl)phenylamino)pyrimidin-4-yl)phenyl)-3- phenylurea; N-(3-(2-(3,4,5-Trimethoxyphenylamino)pyrimidin-4-yl)phenyl)pyridine-3- carboxamide; N-(3-(2-(3,4,5-Trimethoxyphenylamino)pyrimidin-4-yl)phenyl)-5-methylisoxazole-3- carboxamide;N-(3-(2-(3-sulfamoylphenylamino)pyrimidin-4-yl)phenyl)furan-2-carboxamide; N-(3-(2-(3-methoxyphenylamino)pyrimidin-4-yl)phenyl)-N-methylfuran-2- carboxamide;N-(3-(2-(3-methoxyphenylamino)pyrimidin-4-yl)phenyl)furan-2-carboxamide; N-(3-(2-(3-hydroxyphenylamino)pyrimidin-4-yl)phenyl)furan-2-carboxamide; N-(3-(2-(3-aminophenylamino)pyrimidin-4-yl)phenyl)picolinamide; N-(3-(2-(3-aminophenylamino)pyrimidin-4-yl)phenyl)thiophene-2-carboxamide; N-(3-(2-(3-aminophenylamino)pyrimidin-4-yl)phenyl)furan-2-carboxamide; N-(5-(2-(3-aminophenylamino)pyrimidin-4-yl)-2-methoxyphenyl)thiophene-2- carboxamide;N-(4-(2-(3-aminophenylamino)pyrimidin-4-yl)phenyl)thiophene-2-carboxamide; N-(4-(2-(3-aminophenylamino)pyrimidin-4-yl)phenyl)furan-2-carboxamide; N-(4-(2-(3-hydroxyphenylamino)pyrimidin-4-yl)phenyl)thiophene-2-carboxamide; N-(3-(2-(3-sulfamoylphenylamino)pyridin-4-yl)phenyl)furan-2-carboxamide; N-(3-(2-(3-methoxyphenylamino)pyridin-4-yl)phenyl)-N-methylfuran-2- carboxamide;N-(3-(2-(3-methoxyphenylamino)pyridin-4-yl)phenyl)furan-2-carboxamide; N-(3-(2-(3-hydroxyphenylamino)pyridin-4-yl)phenyl)furan-2-carboxamide; N-(3-(2-(3-aminophenylamino)pyridin-4-yl)phenyl)picolinamide; N-(3-(2-(3-aminophenylamino)pyridin-4-yl)phenyl)thiophene-2-carboxamide; N-phenyl-4-(2-(phenylamino)pyrimidin-4-yl)benzamide; 4-(5-methyl-2-(phenylamino)pyrimidin-4-yl)-N-phenylbenzamide; N-(4-(2-(3-hydroxyphenylamino)pyrimidin-4-yl)phenyl)-2-phenoxyacetamide; and 2-phenoxy-N- (4- (2- (3 - sulf amoylphenylamino)pyrimidin-4-yl)phenyl) acetamide .

21101

의약용 화합물 및 항생물질 제조업

특허

ko

en

H-PGDS 억제제로서의 퀴놀린-3-카르복스아미드본 발명은 R1a, R2a, R3a, R4a, R5a, R6a 및 Aa가 본원에 정의된 바와 같은, 화학식 (XI)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.[이미지] 본 발명의 화합물은 조혈 프로스타글란딘 D 신타제 (H-PGDS) 억제제의 억제제이고, 뒤시엔느 근육 이영양증의 치료에 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 사용하여 H-PGDS 활성을 억제하는 방법 및 그와 연관된 장애의 치료에 관한 것이다.화학식 (XI)에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.[이미지]여기서:R1a는 하기로부터 선택되고:H,F,Cl,-OH,-OCH3, 및플루오로에 의해 1 내지 3회 치환된 C1알콕시;R2a는 하기로부터 선택되고:H,F,Cl,Br,I,-OH,-C(O)OC(CH3)3,-COOH,-C(O)C1-4알킬,플루오로, 클로로, 브로모, 옥소, -OH 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 -C(O)C1-4알킬,-SC1-4알킬,플루오로, 클로로, 브로모, 옥소, -OH 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 -SC1-4알킬,-S(O)C1-4알킬,플루오로, 클로로, 브로모, 옥소, -OH 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 -S(O)C1-4알킬,-N3,-C≡N,C1-4알콕시,플루오로, 클로로, 브로모, 옥소, -OH 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 C1-4알콕시,C1-6알킬,플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 옥소, C1-4알콕시, -OH, -COOH, -NH2, -N(H)C1-4알킬, -N(C1-4알킬)2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 C1-6알킬,시클로프로필,시클로부틸,2,2-디플루오로시클로프로필,피롤리디닐,아제티디닐, 및할로겐 및 메틸로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 아제티디닐;R3a는 하기로부터 선택되고:H,F,Cl,Br,I,-OH,-C(O)OC(CH3)3,-COOH,-C(O)C1-4알킬,플루오로, 클로로, 브로모, 옥소, -OH 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 -C(O)C1-4알킬,-SC1-4알킬,플루오로, 클로로, 브로모, 옥소, -OH 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 -SC1-4알킬,-S(O)C1-4알킬,플루오로, 클로로, 브로모, 옥소, -OH 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 -S(O)C1-4알킬,-NH2,-N(H)C1-3알킬,-N(C1-3알킬)2,-N(H)시클로프로필,-N3,-C≡N,C1-4알콕시,플루오로, 클로로, 브로모, 옥소, -OH 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 C1-4알콕시,C1-6알킬,플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 옥소, C1-4알콕시, -OH, -COOH, -NH2, -N(H)C1-4알킬, -N(C1-4알킬)2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 C1-6알킬,아지도,시클로프로필,시클로부틸,2,2-디플루오로시클로프로필,피롤리디닐,아제티디닐, 및F, Cl, Br, I 및 메틸로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 아제티디닐;R4a는 하기로부터 선택되고:H,F,Cl,-OH,-C≡N,C1-4알콕시,플루오로에 의해 1 내지 5회 치환된 C1-4알콕시,C1-3알킬, 및플루오로에 의해 1 내지 5회 치환된 C1-3알킬;여기서,R1a, R2a, R3a, 및 R4a로부터 선택된 적어도 1개의 치환기는 H가 아니거나;또는 R1a 및 R4a는 H이고, R2a 및 R3a는 연결되어 1,4-디옥사닐 고리 또는 1,3-디옥솔라닐 고리를 형성하거나;또는 R1a 및 R2a는 H이고, R3a 및 R4a는 연결되어 테트라히드로푸라닐 고리를 형성하고;Aa는 하기로부터 선택되고:C4-7시클로알킬,O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-, 5-, 또는 6-원 헤테로시클로알킬,및1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하며, 여기서 적어도 1개의 헤테로원자는 질소이고 제2 헤테로원자는 존재하는 경우에 N 및 S로부터 선택된 것인 5-12원 헤테로아릴;R5a 및 R6a는 하기로부터 독립적으로 선택된다:수소,-OS(O)2NH2,-S(O)2CH3,-OH,-C≡N,F,Cl,Br,I,테트라졸릴,메틸-테트라졸릴,에틸-테트라졸릴,시클로알킬,-OH, -OCH3, 및 -CH3으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 시클로프로필,모르폴리닐,아제티디닐,플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, -OH, -CF3, 및 -CH3으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 아제티디닐,피리디닐,-C≡N으로 치환된 피리디닐,옥사졸릴,-C(O)OCH2CH3으로 치환된 옥사졸릴,-C≡N으로 치환된 옥사졸릴,-N(H)옥사졸릴,-C(O)OCH2CH3으로 치환된 -N(H)옥사졸릴,-C≡N으로 치환된 -N(H)옥사졸릴,-N(H)S(O)2CH3,옥소,C1-8알킬,-OH, 옥소, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C1-4알콕시, 시클로알킬, 모르폴리닐, 메틸피페라지닐, -NH2, -N(H)C1-4알킬, 알킬이 1 내지 5개의 플루오로로 치환된 -N(H)C1-4알킬, -N(C1-4알킬)2, 및 알킬이 1 내지 7개의 플루오로로 독립적으로 치환된 -N(C1-4알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1-8알킬,C1-8알콕시,-OH, 옥소, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C1-4알콕시, 시클로알킬, -NH2, -N(H)C1-4알킬, 알킬이 1 내지 5개의 플루오로로 치환된 -N(H)C1-4알킬, -N(C1-4알킬)2, 알킬이 1 내지 7개의 플루오로로 독립적으로 치환된 -N(C1-4알킬)2, -S(O)2CH3, -S(O)2NH2, 및 -S(O)2N(H)C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1-8알콕시,디메틸아민 옥시드,각각의 알킬이 -OH, 옥소, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 및 -S(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 임의로 치환된 N(C1-6알킬)2,N(H)C1-6알킬,-OH, 옥소, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 및 -S(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 N(H)C1-6알킬.

QUINOLINE-3-CARBOXAMIDES AS H-PGDS INHIBITORSThe present invention relates to compounds of Formula (XI) wherein R1a, R2a, R3a, R4a, R5a, R6a, and Aa are as defined herein, and pharmaceutically acceptable salts thereof. The compounds of the present invention are inhibitors of hematopoietic prostaglandin D synthase (H-PGDS) inhibitors and can be useful in the treatment of Duchenne Muscular Dystrophy. Accordingly, the invention is further directed to pharmaceutical compositions comprising a compound of the invention. The invention is still further directed to methods of inhibiting H-PGDS activity and treatment of disorders associated therewith using a compound of the invention or a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention.According to the compound of formula (xi)wherein：r1ait is selected from:h,f,cl,-oh,-och3, andreplaced 1 to 3 c by fluorine1alkoxy；r2ait is selected from:h,f,cl,br,i,-oh,-c(o)oc(ch3)3,- cooh,-c(o)c1-4alkyl,-c(o)c1-4alkyl, substitution have 1 to 5 to be independently selected from substituent group below：fluorine, chlorine, bromine, oxo ,-oh and-cn,–sc1-4alkyl,–sc1-4alkyl, substitution have 1 to 5 to be independently selected from substituent group below：fluorine, chlorine, bromine, oxo ,-oh and-cn,–s(o)c1-4alkyl,–s(o)c1-4alkyl, substitution have 1 to 5 to be independently selected from substituent group below：fluorine, chlorine, bromine, oxo ,-oh and-cn,-n3,-c≡n,c1-4alkoxy,c1-4alkoxy, substitution have 1 to 5 to be independently selected from substituent group below：fluorine, chlorine, bromine, oxo ,-oh and-cn,c1-6alkyl,c1-6alkyl, substitution have 1 to 5 to be independently selected from substituent group below：fluorine, chlorine, bromine, iodine, oxo, c1-4alkoxy ,- oh、-cooh、-nh2、-n(h)c1-4alkyl ,-n (c1-4alkyl)2with-cn,cyclopropyl,cyclobutyl,2,2- difluorocyclopropyls,pyrrolidinyl,azetidinyl, andazetidinyl, substitution have 1 or 2 to be independently selected from substituent group below：halogen and methyl；r3ait is selected from:h,f,cl,br,i,-oh,-c(o)oc(ch3)3,- cooh,-c(o)c1-4alkyl,-c(o)c1-4alkyl, substitution have 1 to 5 to be independently selected from substituent group below：fluorine, chlorine, bromine, oxo ,-oh and-cn,–sc1-4alkyl,–sc1-4alkyl, substitution have 1 to 5 to be independently selected from substituent group below：fluorine, chlorine, bromine, oxo ,-oh and-cn,–s(o)c1-4alkyl,–s(o)c1-4alkyl, substitution have 1 to 5 to be independently selected from substituent group below：fluorine, chlorine, bromine, oxo ,-oh and-cn,-nh2,-n(h)c1-3alkyl,-n(c1-3alkyl)2,- n (h) cyclopropyl,-n3,-c≡n,c1-4alkoxy,c1-4alkoxy, substitution have 1 to 5 to be independently selected from substituent group below：fluorine, chlorine, bromine, oxo ,-oh and-cn,c1-6alkyl,c1-6alkyl, substitution have 1 to 5 to be independently selected from substituent group below：fluorine, chlorine, bromine, iodine, oxo, c1-4alkoxy ,- oh、-cooh、-nh2、-n(h)c1-4alkyl ,-n (c1-4alkyl)2with-cn,azido,cyclopropyl,cyclobutyl,2,2- difluorocyclopropyls,pyrrolidinyl,azetidinyl, andazetidinyl, substitution have 1 or 2 to be independently selected from substituent group below：f, cl, br, i and methyl；r4ait is selected from:h,f,cl,-oh,-c≡n,c1-4alkoxy,c1-4alkoxy is replaced 1 to 5 time by fluorine,c1-3alkyl, andc1-3alkyl is replaced 1 to 5 time by fluorine,wherein:it is at least one to be selected from r1a、r2a、r3aand r4asubstituent group be h；or r1aand r4afor h and r2aand r3aconnection is to form 1,4- dioxanes basic ring or 1,3- dioxolane basic rings；or r1aand r2afor h and r3aand r4aconnection is to form oxolane basic ring；aa is selected from：c4-7naphthenic base,heteroatomic 4-, 5- or 6- membered heterocycloalkyl for being independently selected from o and n containing 1 or 2,withcontaining 1 or 2 heteroatomic 5-12 unit's heteroaryl, wherein at least one hetero atom is nitrogen and second hetero atom, if deposited if, it is selected from n and s；r5aand r6aindependently selected from：hydrogen,-os(o)2nh2,-s(o)2ch3,-oh,-c≡n,f,cl,br,i,tetrazole radical,methyl-tetrazole base,ethyl-tetrazol base,naphthenic base,cyclopropyl, substitution have 1 or 2 to be independently selected from substituent group below：-oh、-och3with-ch3,morpholinyl,azetidinyl,azetidinyl, substitution have 1 or 2 to be independently selected from substituent group below：fluorine, chlorine, bromine, iodine ,-oh ,-cf3with- ch3,pyridyl group,pyridyl group, substitution have-c ≡ n,oxazolyl,oxazolyl, substitution have-c (o) och2ch3,oxazolyl, substitution have-c ≡ n,- n (h) oxazolyls,(h) oxazolyls, substitution have-c (o) och to-n2ch3,- n (h) oxazolyls, substitution have-c ≡ n,-n(h)s(o)2ch3,oxo,c1-8alkyl,c1-8alkyl, substitution have 1 to 6 to be independently selected from substituent group below：- oh, oxo, fluorine, chlorine, bromine, iodine, c1-4alcoxyl base, naphthenic base, morpholinyl, methyl piperazine base ,-nh2、-n(h)c1-4alkyl, wherein alkyl substitution have the-n (h) of 1 to 5 fluorine c1-4alkyl ,-n (c1-4alkyl)2, and-n (c1-4alkyl)2, wherein the alkyl, which independently replaces, 1 to 7 fluorine,c1-8alkoxy,c1-8alkoxy, substitution have 1 to 6 to be independently selected from substituent group below：- oh, oxo, fluorine, chlorine, bromine, iodine, c1-4alcoxyl base, naphthenic base ,-nh2、-n(h)c1-4alkyl, wherein alkyl substitution have-n (h) c of 1 to 5 fluorine1-4alkyl ,-n (c1-4alkyl)2、 wherein alkyl independently replaces the-n (c for having 1 to 7 fluorine1-4alkyl)2、-s(o)2ch3、-s(o)2nh2with-s (o)2n(h)c1-4alkane base,dimethylamine oxide,n(c1-6alkyl)2, wherein each alkyl, which is optionally substituted with 1 to 6, is independently selected from substituent group below：- oh, oxo, fluorine, chlorine, bromine, iodine and-s (o)2ch3,n(h)c1-6alkyl,n(h)c1-6alkyl, substitution have 1 to 6 to be independen...

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3-아미노-테트라하이드로푸란-3-카복실산의 유도체의 합성 방법 및 약제로서의 이의 용도본 발명은 광학 순도가 높은 화학식 I의 치환된 3-아미노-테트라하이드로푸란-3-카복실산 아미드 및 이들의 전구체의 제조방법, 광학 순도가 높은 화학식 I의 치환된 3-아미노-테트라하이드로푸란-3-카복실산 아미드를 합성하기 위한 전구체, 및 광학 순도가 높은 화학식 I의 치환된 3-아미노-테트라하이드로푸란-3-카복실산 아미드의 호변체, 에난티오머, 부분입체이성체, 혼합물 및 염, 특히 유용한 특성들을 갖는 무기 또는 유기 산 또는 염기와의 이의 염에 관한 것이다. 테트라하이드로푸란 환의 위치 3에서의 탄소 원자에서 광학 순도가 높은, 화학식 I의 치환된 3-아미노-테트라하이드로푸란-3-카복실산 아미드, 이들의 호변체, 에난티오머, 부분입체이성체, 혼합물 및 염. 화학식 I 위의 화학식 I에서, D는 화학식 II의 치환된 비사이클릭 환 시스템 D1이고, 화학식 II 상기 화학식 II에서, K1 및 K4는 서로 독립적으로 -CH2, -CHR7a, -CR7bR7c 또는 -C(O) 그룹이고, 여기서, R7a/R7b/R7c는 서로 독립적으로 불소 원자, 하이드록시, C1-5-알킬옥시, 아미노, C1-5-알킬아미노, 디-(C1-5-알킬)-아미노, C3-5-사이클로알킬렌이미노 또는 C1-5-알킬카보닐아미노 그룹, 또는 1 내지 3개의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 C1-5-알킬 그룹이거나, 2개의 그룹 R7b/R7c는 사이클릭 탄소 원자와 함께 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 포화 카보사이클릭 그룹을 형성할 수 있고, 여기서, 이의 메틸렌 그룹은 1 내지 2개의 C1-3-알킬 또는 CF3-그룹에 의해 치환될 수 있고/있거나, 이의 메틸렌 그룹은, 이들이 헤테로원자에 결합되지 않는 경우, 1 내지 2개의 불소 원자에 의해 치환될 수 있고, K2 및 K3은 서로 독립적으로 -CH2, -CHR8a, -CR8bR8c 또는 -C(O)-그룹이고, 여기서, R8a/R8b/R8c는 서로 독립적으로 1 내지 3개의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 C1-5-알킬 그룹이거나, 2개의 그룹 R8b/R8c는 사이클릭 탄소 원자와 함께 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 포화 카보사이클릭 그룹을 형성할 수 있고, 전체적으로 화학식 II 중에 R7a, R7b, R7c, R8a, R8b 및 R8c로부터 선택된 4개 이하의 그룹이 존재해야 하고, X는 NR1 그룹이고, 여기서, R1이 수소 원자 또는 하이드록시, C1-3-알킬옥시, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노, C1-5-알킬, C2-5-알케닐-CH2, C2-5-알키닐-CH2 또는 C3-6-사이클로알킬 그룹이고, 상술한 그룹에 존재하는 메틸렌 및 메틸 그룹은 C1-3-알킬, 카복시, C1-5-알콕시카보닐 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있거나 하이드록시, C1-5-알킬옥시, 아미노, C1-5-알킬아미노, C1-5-디알킬아미노 또는 C4-7-사이클로알킬렌이미노 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있고, 단, O-C-O, O-C-N 또는 N-C-N-결합은 배제되고/되거나 1 내지 3개의 수소 원자가 불소 원자에 의해 대체될 수 있으며, 단 메틸렌 또는 메틸 그룹이 질소 원자에 직접 결합되지는 않고, A1은 N 또는 CR10이고, A2는 N 또는 CR11이고, A3은 N 또는 CR12이고, 여기서, R10, R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자이거나 C1-5-알킬, CF3, C2-5-알케닐, C2-5-알키닐, 시아노, 카복시, C1-5-알킬옥시카보닐, 하이드록시, C1-3-알킬옥시, CF3O, CHF2O, CH2FO이고, 또는, D는 화학식 의 그룹 D2이고, 여기서, A는 화학식 의 그룹 A4이거나, A는 화학식 의 그룹 A5이고, 여기서, m은 1 또는 2의 수이고, X1은 카보닐, 티오카보닐, C=NR9c, C=N-OR9c, C=N-NO2, C=N-CN 또는 설포닐 그룹이고, X2는 산소 또는 -NR9b 그룹이고, X3은 카보닐, 티오카보닐, C=NR9c, C=N-OR9c, C=N-NO2, C=N-CN 또는 설포닐 그룹이고, X4는 산소 또는 황 원자 또는 -NR9c 그룹이고, R9a는 각각의 경우 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1-5-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1-5-알킬, C1-5-알콕시, C1-5-알콕시-C1-5-알킬, 아미노, C1-5-알킬아미노, 디-(C1-5-알킬)-아미노, 아미노-C1-5-알킬, C1-5-알킬아미노-C1-5-알킬, 디-(C1-5-알킬)-아미노-C1-5-알킬, 아미노카보닐, C1-5-알킬아미노카보닐, 디-(C1-5-알킬)-아미노카보닐 또는 C1-5-알킬카보닐아미노 그룹이고, 여기서, 전술한 치환된 5원 내지 7원 그룹 A5에서, 치환체로서 R9a로 임의로 도입된 헤테로원자 F, Cl, Br, I, O 또는 N은 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자로부터 정확하게 1개의 탄소 원자에 의해 분리되지 않고, R9b는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-5-알킬 그룹이고, R9c는 서로 독립적으로 수소 원자, C1-5-알킬, C1-5-알킬카보닐, C1-5-알킬옥시카보닐 또는 C1-5-알킬설포닐 그룹이고, R4는 수소 원자, 할로겐 원자, C1-3-알킬 그룹 또는 C1-3-알콕시 그룹이고, 상기 C1-3-알킬 또는 C1-3-알콕시 그룹의 수소 원자는 전체적으로 또는 부분적으로 불소 원자, C2-3-알케닐, C2-3-알키닐, 니트릴, 니트로 또는 아미노 그룹에 의해 임의로 대체될 수 있고, R5는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-3-알킬 그룹이고, R3은 수소 원자 또는 C1-3-알킬 그룹이고, M은 2-위치를 통해 화학식 I의 카보닐 그룹에 결합되고 R2에 의해 5-위치에서 치환되고 R6에 의해 임의로 추가로 치환되는 화학식 III의 티오펜 환이고, 화학식 III 상기 화학식 III에서, R2는 R2a(수소, 불소 또는 요오드 원자), 또는 R2b(메톡시, C1-2-알킬, 포밀, NH2CO), 또는 R2c(염소, 브롬 원자 또는 에티닐 그룹)이고, R6은 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 C1-2-알킬 또는 아미노 그룹이고, 달리 언급하지 않는 한, 정의 중에서 전술한 용어 "할로겐 원자"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 원자를 의미하고, 둘 이상의 탄소 원자를 갖는 전술한 정의에 포함된 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알킬옥시 그룹은, 달리 언급하지 않는 한, 직쇄 또는 분지쇄이고, 전술한 디알킬화 그룹, 예를 들면, 디알킬아미노 그룹에서 알킬 그룹은 동일하거나 상이하며, 상기 정의에 포함된 메틸 또는 에틸 그룹의 수소 원자는, 달리 언급하지 않는 한, 전체적으로 또는 부분적으로 불소 원자에 의해 대체될 수 있다.

PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF DERIVATIVES OF 3-AMINO-TETRAHYDROFURAN-3-CARBOXYLIC ACID AND USE THEREOF AS MEDICAMENTSThe present invention relates to a process for the manufacturing of substituted 3- amino-tetrahydrofuran-3-carboxylic acid amides of general formula (I) and their precursors in high optical purity to the precursors of the synthesis of substituted S-Amino-tetrahydrofuran-S-carboxylic acid amides of general formula (I) in high optical purity, and to the tautomers, enantiomers, diastereomers, mixtures and salts of substituted 3-amino- tetrahydrofuran-3-carboxylic acid amides of general formula (I) in high optical purity, particularly the physiologically acceptable salts thereof with inorganic or organic acids or bases, which have valuable properties.Substituted S-amino-tetrahydrofuran-S-carboxylic acid amides of general formula (I) in high optical purity at the carbon atom in position 3 of the tetrahydrofuran ring, whereinD denotes D1 a substituted bicyclic ring system of formula (II),whereinK1 and K4 each independently of one another denote a -CH2, -CHR7a, -CR7bR7c or a -C(O) group, andR7a/R7b/R7c each independently of one another denote a fluorine atom, a hydroxy, Ci-5- alkyloxy, amino, Ci-5-alkylamino, di-(Ci-5-alkyl)-amino, Cs-s-cycloalkyleneimino or Ci-5-alkylcarbonylamino group, a Ci-5-alkyl group which may be substituted by 1 -3 fluorine atoms, ortwo groups R7b/R7c together with the cyclic carbon atom may form a 3, 4, 5-, 6- or 7-membered saturated carbocyclic group wherein the methylene groups thereof may be substituted by 1 -2 Ci-3-alkyl or CF3- groups, and/or the methylene groups thereof, if they are not bound to a heteroatom, may be substituted by 1 -2 fluorine atoms, andK2 and K3 each independently of one another denote a -CH2, -CHR8a, -CR8bR8c or a -C(O)- group, andR8a/R8b/R8c each independently of one another denote a Ci-5-alkyl group which may be substituted by 1 -3 fluorine atoms,or two groups R8b/R8c together with the cyclic carbon atom may form a 3, 4, 5-, 6- or 7-membered saturated carbocyclic group, andin all there should be no more than four groups selected from among R7a, R7b, R7c, R8a, R8b and R8c in formula (II), andX denotes a NR1 group, wherein R1 denotes a hydrogen atom or a hydroxy, Ci-3-alkyloxy, amino, Ci-3-alkylamino, di-(Ci-3-alkyl)-amino, a Ci-5-alkyl, C2-5-alkenyl-CH2, C2-5-alkynyl-CH2 or C3-6-cycloalkyl group, wherein the methylene and methyl groups present in the above-mentioned groups may additionally be substituted by a Ci-3-alkyl, carboxy, Ci-5-alkoxycarbonyl group or by a hydroxy, Ci-5-alkyloxy, amino, Ci-5-alkylamino, Ci-5-dialkylamino or C4-7- cycloalkyleneimino group, provided that O-C-O or O-C-N or N-C-N-bonds are excluded and/or one to three hydrogen atoms may be replaced by fluorine atoms, provided that the methylene or methyl groups are not directly bound to a nitrogen atom,and whereinA1 denotes either N or CR10,A2 denotes either N or CR11 ,A3 denotes either N or CR12,wherein R10, R11 and R12 each independently of one another represent a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, or a Ci-5-alkyl, CF3, C2-5 -alkenyl, C2-5-alkynyl, a cyano, carboxy, Ci-5-alkyloxycarbonyl, hydroxy, Ci-3-alkyloxy, CF3O, CHF2O, CH2FO, orD denotes D2 a group of general formulawherein A denotes A4, a group or wherein A denotes A5 , a group of general formulawherein m is the number 1 or 2,X1 denotes a carbonyl, thiocarbonyl, C=NR9c, C=N-OR9c, C=N-NO2, C=N- CN or sulphonyl group,X denotes an oxygen atom or a -NR ,9b group,X3 denotes a carbonyl, thiocarbonyl, C=NR9c, C=N-OR9c, C=N-NO2, C=N- CN or sulphonyl group,X4 denotes an oxygen or sulphur atom or a -NR9c group,R9a in each case independently of one another denotes a hydrogen or halogen atom or a Ci-5-alkyl, hydroxy, hydroxy-Ci-5-alkyl, Ci-5-alkoxy, Ci-5- alkoxy-Ci-5-alkyl, amino, Ci-5-alkylamino, di-(Ci-5-alkyl)-amino, amino-Ci-5-alkyl,Ci-5-alkylamino-Ci-5-alkyl, di-(Ci-5-alkyl)-amino-Ci-5-alkyl, aminocarbonyl,Ci-5-alkylaminocarbonyl, di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl orCi-5-alkylcarbonylamino group, while in the previously mentioned substituted 5- to 7-membered groups A5 the heteroatoms F, Cl, Br, I, O or N optionally introduced with R9a as substituent are not separated by precisely one carbon atom from a heteroatom selected from among N, O, S, R9b each independently of one another denote a hydrogen atom or a Ci-5-alkyl group,R9c each independently of one another denote a hydrogen atom, a Ci-5-alkyl, Ci-5-alkylcarbonyl, Ci-5-alkyloxycarbonyl or Ci-5-alkylsulphonyl group,R4 denotes a hydrogen or halogen atom, a Ci-3-alkyl or Ci-3-alkoxy group, while the hydrogen atoms of the Ci-3-alkyl or Ci-3-alkoxy group may optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, a C2-3-alkenyl, C2-3-alkynyl, nitrile, nitro or amino group,R5 denotes a hydrogen or halogen atom or a Ci-3-alkyl group,R3 denotes a hydrogen atom or a Ci-3-alkyl group, andM denotes a thiophene ring according to formula (III),which is bound to the carbonyl group in formula (I) via the 2-position and which is substituted in the 5-position by R2 and optionally additionally by R6, whereinR2 denotes R2a a hydrogen, fluorine or iodine atom, or R2b a methoxy, Ci-2-alkyl, formyl, NH2CO, or R2c a chlorine, bromine or ethynyl group,R6 denotes a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom or a Ci-2- alkyl or amino group,wherein, unless otherwise stated, by the term 'halogen atom' mentioned hereinbefore in the definitions is meant an atom selected from among fluorine, chlorine, bromine and iodine,and wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl and alkyloxy groups contained in the previously mentioned definitions which have more than two carbon atoms may, unless otherwise stated, be straight-chain or branched and t...

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레이더, 항행용 무선 기기 및 측량 기구 제조업

특허

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아릴아미딘 유도체 및 공지된 살진균 화합물을 함유하는살진균 조성물본 발명은 N2-페닐아미딘 유도체 및 기타 살진균 화합물, 바람직하게 플루옥사스트로빈 또는 프로티오코나졸 기재의 살진균 조성물, 및 이러한 조성물을 사용하여 진균으로부터 식물을 보호하는 방법에 관한 것이다. 하기를 함유하는 살진균 조성물: A) 화학식 (Ⅰ) 의 아릴아미딘 유도체: [이미지] 식 중, R1 은 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 1 가기로, 이들 각 기는 치환되거나 또는 수소일 수 있고, R2 및 R3 는 서로 동일 또는 상이할 수 있고, R1 으로 정의된 임의의 하나의 기; 시아노; 아실; -ORa 또는 -SRa로, 여기서 Ra 는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 1 가기이고, 이들 각 기는 치환될 수 있으며, 또는 R2 및 R3, 또는 R2 및 R1은 함께 및 이들 연결 원자와 함께 치환 가능한 고리를 형성 할 수 있고; R4 는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 1 가기이고, 이들 각 기는 치환될 수 있고, 히드록시기; 머캅토; 아지도; 니트로; 할로; 시아노; 임의로 치환된 아실, 아미노; 시아네이토; 티오시아네이토; -SF5, -ORa, -SRa 또는 -Si(Ra)3이고; m 은 0 내지 3이고; 임의의 R5기 또는 임의의 R5기들은, 상호 동일 또는 상이할 수 있으며, 상기 R4에 대해 주어진 정의와 동일하고; R6 기는 카르보사이클릭 1 가기로 임의 치환되는 것이고; 및 A 는 직접 결합, -O-, -S(O)n-, -NR9- -CR7=CR7-, -C≡C-, -A1-, -A1-A1, -O-(A1)k-O-, -O-(A1)k-, -A3-, -A4-, -A1O-, -A1S(O)n-, -A2-, -OA2-, -NR9A2-, -OA2-A1-, -OA2-C(R7)=C(R8)-, -S(O)nA1-, -A1-A4-, -A1-A4-C(R8)=N-N-CR8-, -A1-A4-C(R8)=N-X2-X3-, -A1-A4-A3-, -A1-A4-N(R9)-, -A1-A4-X-CH2-, -A1-A4-A1-, -A1-A4-CH2X-, -A1-A4-C(R8)=N-X2-X3-X1-, -A1-X-C(R8)=N-, -A1-X-C(R8)=N-N=CR8-, -A1-X-C(R8)=N-N(R9)-, -A1-X-A--X1-, -A1-O-A3-, -A1-O-C(R7)=C(R8)-, -A1-O-N(R9)-A2-N(R9)-, -A1-O-N(R9)-A2-, -A1-N(R9)-A2-N(R9)-, -A1-N(R9)-A2-, -A1-N(R9)-N=C(R8)-, -A3-A1-, -A4-A3-, -A2-NR9-, -A1-A2-X1-, -A1-A1-A2-X1-, -O-A2-N(R9)-A2-, -CR7=CR7-A2-X1-, -C≡C-A2-X1, -N=C(R8)-A2-X1-, -C(R8)=N-N=C(R8)-, -C(R8)=N-N(R9)-, -(CH2)2-O-N=C(R8)- 또는 -X-A2-N(R9)-이고, n 은 0, 1 또는 2이고, k 는 1 내지 9 이고, A1 은 -CHR7-, A2 는 -C(=X)-, A3 는 -C(R8)=N-O-, A4 는 -O-N=C(R8)-, X 는 O 또는 S, X1 은 O, S, NR9 또는 직접 결합, X2 은 O, NR9 또는 직접 결합, X3 은 수소, -C(=O)-, -SO2- 또는 직접 결합이고, R7 은 상호 동일 또는 상이하며, 각각 임의 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 페닐이고, 이들 각 기는 치환되거나, 수소, 할로겐, 시아노 또는 아실일 수 있고; R8 은 상호 동일 또는 상이하며, 각각 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오이고, 이들 각 기는 치환될 수 있고, 임의 치환될 수 있는 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 1 가기, 또는 수소일 수 있고; R9 은 상호 동일 또는 상이하며, 각각 임의 치환된 알킬, 임의 치환될 수 있는 1 가 시클로알킬 또는 헤테로사이클릭기, 또는 아실이고; 또는 두 개의 R9기는 함께 및 이들을 연결하는 원자들과 함께 5-7원 고리를 형성할 수 있고; 결합 A의 우측에 나타난 기는 R6에 연결되고; 또는 -A-R6 및 R5는 벤젠고리 M과 함께 임의로 치환된 축합 고리 시스템을 형성하고; 그리고 농업상 허용가능한 화학식 (I) 유도체의 임의의 광학 및/또는 기하 이성질체, 호변이체 및 산 또는 염기와의 부가염; 및 이들의 혼합물; 및 B) 하기로부터 선택되는 살진균 화합물: 액티노베이트; 알디모프; 앤도프림; 보스칼리드; 캡시마이신; 카르본; 클로질라콘; 사이플루펜아미드; 디클로메진; 플루모프; 플루옥사스트로빈; 아이오도카브; 이루마마이신; 메트라페논; 밀디오마이신; 마이클로부타닐; 오리사스트로빈; 옥솔린산; 옥스포코나졸; 옥시펜티인; 파클로부트라졸; 펜티오피라드; 피코벤즈아미드; 프로파노신-소듐; 프로퀸아지드; 프로티오코나졸; 피롤니트린; 소듐 테트라티오-(퍼옥소카보네이트)로도 공지된 GY-81; 테클로프탈람; 티아디닐; 트리시클아미드; 유니코나졸; cis-1-(4-클로로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-사이클로헵탄올; N-(3-에틸-3,5,5-트리메틸-사이클로헥실)-3-포르밀아미노-2-하이드록시-벤즈아미드; N-(6-메톡시-3-피리디닐)-사이클로프로판카르복스아미드; N-부틸-8-(1,1-다이메틸에틸)-1-옥사스피로[4.5]데칸-3-아민; 메틸 1-(2,3-다이하이드로-2,2-다이메틸-1H-인덴-1-일)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트; 메틸 2-[[[사이클로프로필[(4-메톡시페닐)이미노]메틸]티오]메틸]-.알파.-(메톡시메틸렌)-벤젠아세테이트; 메틸 2-[2-[3-(4-클로로-페닐)-1-메틸-알릴리덴아미노옥시메틸]-페닐]-3-메톡시-아크릴레이트; (2S)-N-[2-[4-[[3-(4-클로로페닐)-2-프로피닐]옥시]-3-메톡시페닐]에틸]-3-메틸-2-[(메틸설포닐)-아미노]-부탄아미드; 1-(1-나프탈레닐)-1H-피롤-2,5-다이온; 2,3,5,6-테트라클로로-4-(메틸설포닐)-피리딘; 2,4-다이하이드로-5-메톡시-2-메틸-4-[[[[1-[3-(트리플루오로메틸)-페닐]-에틸리덴]-아미노]-옥시]-메틸]-페닐]-3H-1,2,3-트리아졸-3-온; 2-아미노-4-메틸-N-페닐-5-티아졸카르복스아미드; 2-클로로-N-(2,3-다이하이드로-1,1,3-트리메틸-1H-인덴-4-일)-3-피리딘카르복스아미드; 3,4,5-트리클로로-2,6-피리딘디카르보니트릴; 3-[(3-브로모-6-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)설포닐]-N,N-다이메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-설폰아미드 및 이의 혼합물.

Fungicide composition comprising an arylamidine derivative and known fungicide compoundsThe present invention relates to a fungicide composition based on N2-phenylamidine derivatives and another fungicide compound, preferably fluoxastrobin or prothioconazole, and a method for protecting plants against fungal diseases using such a composition. Fungicide composition comprising: A) an arylamidine derivative of formula (I): [Image] wherein: R1 is an alkyl, an alkenyl, an alkynyl, a carbocyclic or heterocyclic monovalent group, it being possible for each of these groups to be substituted, or hydrogen R2 and R3, which may be identical or different, are any one of the groups defined for R1; a cyano; an acyl; ?ORa or ?SRa, with Ra corresponding to an alkyl, an alkenyl, an alkynyl, a carbocyclic or heterocyclic monovalent group, it being possible for each of these groups to be substituted, or R2 and R3, or R2 and R1 may form together and with the atoms linking them, a ring which may be substituted; R4 is an alkyl, an alkenyl, an alkynyl, a carbocyclic or heterocyclic monovalent group, it being possible for each of these groups to be substituted, a hydroxyl group; mercapto; azido; nitro; halo; cyano; optionally substituted acyl, amino; cyanato; thiocyanato; ?SF5; ?ORa; ?SRa or ?Si(Ra)3; m=0 to 3; the optional R5 group or the optional R5 groups, which may be mutually identical or different, have the same definition as that given above for R4; R6 is optionally substituted with a carbocyclic monovalent group; and A is a direct bond, ?O?, ?S(O)n?, ?NR9?, ?CR7?CR7?, ?C≡C?, -A1-, -A1-A1, ?O-(A1)k-O?, ?O-(A1)k?, -A3-, -A4-, -A1O?, -A1S(O)n?, -A2-, OA2-, ?NR9A2-, ?OA2-A1-, ?OA2-C(R7)?C(R8)?, ?S(O)nA1-, -A1-A4-, -A1-A4-C(R8)?N?N?CR8-, -A1-A4-C(R8)?N?X2?X3?, -A1-A4-A3-, -A1-A4-N(R9)?, -A1-A4-X ?CH2?, -A1-A4-A1-, -A1-A4-CH2X?, -A1-A4?C(R8)?N?X2?X3?X1?, -A1-X?C(R8)?N?, -A1-X?C(R8)?N?N?CR8?, -A1-X?C(R8)?N?N(R9)?, -A1-X-A-?X1?, -A1-O-A3-, -A1-O?C(R7)?C(R8)?, -A1-O?N(R9)-A2-N(R9)?, -A1-O?N(R9)-A2-, -A1-N(R9)-A2-N(R9)-,-A1-N(R9)-A2-, -A1-N(R9)-N?C(R8)?, -A3-A1-, -A4-A3-, -A2-NR9-, -A1-A2-X1-, -A1-A1-A2-X1-, ?O-A2-N(R9)-A2-, ?CR7?CR7-A2-X1?, ?C≡C-A2-X1?, ?N?C(R8)-A2-X1?, ?C(R8)?N?N?C(R8)?, ?C(R8)?N?N(R9)?, ?(CH2)2?O?N?C(R8)? or ?X-A2-N(R9)? with n=0, 1 or 2, k=1 to 9, A1=?CHR7?, A2=?C(?X)?, A3=?C(R8)?N?O?, A4=?O?N?C(R8)?, X=O or S, X1=O, S, NR9 or a direct bond, X2=O, NR9 or a direct bond, X3=hydrogen, ?C(?O)?, ?SO2? or a direct bond, R7, which are mutually identical or different, each correspond to an optionally substituted alkyl, to a cycloalkyl or a phenyl, it being possible for each of these groups to be substituted, hydrogen, a halogen, a cyano, or an acyl; R8, which are mutually identical or different, each correspond to an alkyl, an alkenyl, an alkynyl, an alkoxy, an alkylthio, it being possible for each of these groups to be substituted, a carbocyclic or heterocyclic monovalent group which may be optionally substituted, or hydrogen; R9, which are mutually identical or different, each correspond to an optionally substituted alkyl, to a monovalent carbocyclic or heterocyclic group which may be optionally substituted, or to an acyl; or two R9 groups may form together, and with the atoms linking them, a 5-7-membered ring; the group represented on the right side of the bond A is linked to R6; or -A-R6 and R5 form together with the benzene ring M, a system of optionally substituted condensed rings; and the optional optical and/or geometric isomers, the tautomers and the addition salts with an acid or a base, which are agriculturally acceptable, of these derivatives of formula (I); and mixtures thereof; and B) a fungicide compound selected from actinovate; aldimorph; andoprim; boscalid; capsimycin; carvone; clozylacon; cyflufenamid; diclomezine; flumorph; fluoxastrobin; iodocarb; irumamycin; metrafenone; mildiomycin; myclobutanil; orysastrobin; oxolinic acid; oxpoconazole; oxyfenthiin; paclobutrazol; penthiopyrad; picobenzamid; propanosine-sodium; proquinazid; prothioconazole; pyrrolnitrine; GY-81 also known as sodium tetrathio-(peroxocarbonate); tecloftalam; tiadinil; tricyclamide; uniconazole; cis-1-(4-chlorophenyl)-2-(1H-1,2,4-triazole-1-yl)-cycloheptanol; N-(3-ethyl-3,5,5-trimethyl-cyclohexyl)-3-formylamino-2-hydroxy-benzamide; N-(6-methoxy-3-pyridinyl)-cyclopropanecarboxamide; N-butyl-8-(1,1-dimethylethyl)-1-oxaspiro[4.5]decan-3-amine; methyl 1-(2,3-dihydro-2,2-dimethyl-1H-inden-1-yl)-1H-imidazole-5-carboxylate; methyl 2-[[[cyclopropyl[(4-methoxyphenyl)imino]methyl]thio]methyl]-.alpha.-(methoxymethylene)-benzeneacetate; methyl 2-[2-[3-(4-chloro-phenyl)-1-methyl-allylideneaminooxymethyl]-phenyl]-3-methoxy-acrylate; (2S)-N-[2-[4-[[3-(4-chlorophenyl)-2-propynyl]oxy]-3-methoxyphenyl]ethyl]-3-methyl-2-[(methylsulfonyl)-amino]-butanamide; 1-(1-naphthalenyl)-1H-pyrrole-2,5-dione; 2,3,5,6-tetrachloro-4-(methylsulfonyl)-pyridine; 2,4-dihydro-5-methoxy-2-methyl-4-[[[[1-[3-(trifluoromethyl)-phenyl]-ethylidene]-amino]-oxy]-methyl]-phenyl]-3H-1,2,3-triazol-3-one; 2-amino-4-methyl-N-phenyl-5-thiazolecarboxamide; 2-chloro-N-(2,3-dihydro-1,1,3-trimethyl-lH-inden-4-yl)-3-pyridincarboxamide; 3,4,5-trichloro-2,6-pyridinedicarbonitrile; 3-[(3-bromo-6-fluoro-2-methyl-1H-indol-1-yl)sulfonyl]-N,N-dimethyl-1H-1,2,4-triazole-1-sulfonamide, and mixtures thereof.

21101

의약용 화합물 및 항생물질 제조업

특허

ko

en

라이소포스파티드산 수용체 길항제라이소포스파티드산 수용체들 중 하나 이상과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 치료, 예방 또는 진단하기 위한 화합물, 이러한 화합물을 제조하는 방법, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 약제, 그리고 이러한 화합물을 이용하는 방법이 제공된다.하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:[화학식 I][이미지]식 중,A는 4 내지 7원(membered) 헤테로사이클, 4 내지 7원 환식 하이드로카빌, 8 내지 11원 이환식 헤테로사이클 혹은 8 내지 11원 이환식 하이드로카빌로부터 선택된 고리계, 또는 아세틸렌이되, 상기 고리계는 비방향족, 방향족 또는 부분 방향족이고, 상기 고리계는 알킬, 할로, 사이아노 또는 옥소로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되며;B는 4 내지 7원 헤테로사이클, 4 내지 7원 환식 하이드로카빌, 8 내지 11원 이환식 헤테로사이클 혹은 8 내지 11원 이환식 하이드로카빌로부터 선택된 고리계, 또는 아세틸렌이되, 상기 고리계는 비방향족, 방향족 또는 부분 방향족이고, 상기 고리계는 알킬, 할로, 사이아노 또는 옥소로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되거나;또는 B는 [이미지]가 [이미지] 또는 선택적으로 치환된 그의 변이체인 경우 선택적으로 존재하지 않으며;[이미지]는 5 내지 7원 헤테로사이클, 5 내지 7원 환식 하이드로카빌, 8 내지 11원 이환식 헤테로사이클 및 8 내지 11원 이환식 하이드로카빌로부터 선택된 고리계이되, 상기 고리계는 비방향족, 방향족 또는 부분 방향족이고, 상기 고리계는 선택적으로 치환될 수 있으며;L4는 [이미지]이거나 또는 대안적으로, [이미지]는 [이미지]이고;[이미지]는[이미지][이미지][이미지], 또는 선택적으로 치환된 그의 변이체로부터 선택되며;L1은 결합, -O-링커(linker), -NH-링커, -C(O)-링커, -CH2-링커, -CH2O-링커, -OCH2-링커, -C≡C-링커, -CH=CH-링커, =C(R15)-링커 또는 -C(R15)=링커로부터 선택되고;L2는 결합, -O-링커, -NH-링커, -C(O)-링커, -CH2-링커, -CH2O-링커, -OCH2-링커, -C≡C-링커 또는 -CH=CH-링커로부터 선택되며;L3은 존재하지 않거나, [이미지], =C(R15)-링커 또는 -C(R15)=링커이고;W는 C(R6)2, NR6 또는 O이며;X는 [이미지] 또는 S(O)p이고;각각의 Y는 독립적으로 CR6 또는 N으로부터 선택되며;Y1은 C(R6)2, NR6 또는 O이고;Y3은 C(R6)2, NR6, O 또는 S이며;각각의 Y4는 독립적으로 존재하지 않거나, CR9, C(R9)2, N 또는 NH이되, 단, 단지 1개의 Y4가 존재하지 않을 수 있고;L5는 결합, -CH2O-링커, -OCH2-링커, -CH=CH-링커 또는 4 내지 7원 헤테로사이클로부터 선택되며;D는 [이미지][이미지] 또는 카복실산 등배전자체(isostere)로부터 선택되고;R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 R2와 R3은 이들이 부착되는 원자와 결합하여 선택적으로 치환된 사이클로알킬 혹은 선택적으로 치환된 헤테로사이클을 형성하거나; 또는 R2는 H, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되며, R3은 A에 대한 L5의 부착점에 대해서 알파 원자에 결합하여 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클을 형성하거나; 또는 R3은 H, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, R2는 A에 대한 L5의 부착점에 대해서 알파 원자에 결합하여 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클을 형성하며;각각의 R4 및 R5는 독립적으로 H 및 알킬로부터 선택되거나; 또는 R4와 R5는 이들이 부착되는 원자와 결합하여 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클을 형성하고;각각의 R6은 독립적으로 H, 알킬, 할로, 아릴 또는 C3-6 사이클로알킬로부터 선택되며;각각의 R10은 독립적으로 H, 알킬, 할로, 아릴, C3-6 사이클로알킬 또는 사이아노로부터 선택되고;각각의 R9는 독립적으로 H, 알킬 또는 할로겐으로부터 선택되거나 또는 2개의 R9는 이들이 부착되는 원자들과 결합하여 선택적으로 치환된 카보사이클 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클을 형성하며;각각의 R7 및 R8은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이거나, 또는 R7과 R8은 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 결합하여 스피로사이클릭 헤테로사이클, 스피로사이클릭 카보사이클, 융합 헤테로사이클 또는 융합 카보사이클을 형성하고;각각의 R15는 H, 알킬, 할로 또는 사이아노로부터 선택되며;m은 독립적으로 0 내지 3의 정수이고;n은 0 내지 3의 정수이며;p는 1 내지 2의 정수이고;q는 1 내지 6의 정수이며;[이미지]은 단일 또는 이중 결합을 나타내고;단, 이하의 조건들 중 적어도 하나는 화학식 I의 화합물에서 충족된다:(1) A와 B가 각각 독립적으로 페닐, 사이클로헥실, 인돌릴, 5-원 헤테로아릴, 6-원 헤테로아릴, 및 할로 혹은 메틸로 치환된 그의 변이체로부터 선택될 경우;[이미지]이 [이미지]인 경우;L3이 존재하지 않을 경우;L5가 결합인 경우;D가 -COOR6이고 m이 0 또는 1인 경우; 그리고R2와 R3이 모두 H이거나, R2가 H이고 R3이 알킬이거나, 또는 R2 및 R3이 이들이 부착되는 원자와 결합하여 선택적으로 치환된 사이클로알킬을 형성하는 경우;[이미지]는 [이미지]가 아니되, R9는 H, 알킬 또는 할로겐으로부터 선택된다;(2) A와 B가 양쪽 모두 페닐인 경우;L1이 -CH2O-링커, -OCH2-링커 또는 -C≡C-링커인 경우;[이미지]이 [이미지]인 경우;L3이 존재하지 않을 경우;L5가 결합인 경우; 그리고D가 -COOH이고 m이 1인 경우;[이미지]는 [이미지]가 아니다;(3) A와 B가 양쪽 모두 페닐인 경우;[이미지]이 [이미지]인 경우;L1, L2 및 L5가 모두 결합인 경우;L3이 존재하지 않을 경우;D가 -COOH이고 m이 1인 경우;R2와 R3이 모두 H이거나, R2가 H이고 R3이 알킬이거나, 또는 R2 및 R3이 이들이 부착되는 원자와 결합하여 선택적으로 치환된 사이클로알킬을 형성하는 경우;R4와 R5가 H 또는 알킬인 경우;[이미지]가 [이미지]인 경우;L4는 아마이드 연쇄(linkage), 카바메이트 연쇄, 유레아 연쇄, 메틸 유레아 연쇄, -CH2S(=O)CH2-연쇄 또는 -CH2C(=O)CH2-연쇄가 아니다;(4) A와 B가 양쪽 모두 페닐인 경우;[이미지]가 [이미지]인 경우;L1, L2 및 L5가 모두 결합인 경우;L3이 존재하지 않을 경우;D가 -COOH이고 m이 1인 경우; n이 1인 경우; 1개의 R9가 클로로인 경우;R4와 R5가 양쪽 모두 H인 경우;[이미지]이 [이미지]인 경우;L4는 -NH-SO2-연쇄가 아니다;(5) A가 [이미지]인 경우;B가 페닐인 경우;[이미지]가 [이미지]인 경우;n이 1인 경우;1개의 R9가 클로로인 경우;R4가 메틸인 경우; R5가 수소인 경우;[이미지]가 [이미지]인 경우;L4는 -NHC(O)O-이 아니고;단, 화학식 I의 화합물은,[이미지][이미지]로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 지닐 수 없으며; Ra는 H 또는 에틸이다.

Lysophosphatidic acid receptor antagonistsCompounds, methods of making such compounds, pharmaceutical compositions and medicaments comprising such compounds, and methods of using such compounds to treat, prevent or diagnose diseases, disorders, or conditions associated with one or more of the lysophosphatidic acid receptors are provided.Formula (i) compound or its pharmacy acceptable salt,wherein:a is acetylene or the loop systems that is selected from 4-7 unit heterocycle, 4-7 unit cyclic hydrocarbon radical, 8-11 unit's bicyclic heterocycle or 8-11 unit dicyclo alkyl, wherein said loop systems is non-aromatic, aromatics or partially aromatic, and wherein said loop systems is unsubstituted or replaces through one or more substituting groups that are selected from alkyl, halogen, cyano group or oxo;b is acetylene or the loop systems that is selected from 4-7 unit heterocycle, 4-7 unit cyclic hydrocarbon radical, 8-11 unit's bicyclic heterocycle or 8-11 unit dicyclo alkyl, wherein said loop systems is non-aromatic, aromatics or partially aromatic, and wherein said loop systems is unsubstituted or replaces through one or more substituting groups that are selected from alkyl, halogen, cyano group or oxo;or work as for or when its optional variant replacing, b does not optionally exist; for being selected from the loop systems of 5-7 unit heterocycle, 5-7 unit cyclic hydrocarbon radical, 8-11 unit's bicyclic heterocycle and 8-11 unit dicyclo alkyl, wherein said loop systems is non-aromatic, aromatics or partially aromatic, and wherein said loop systems can be optional replacement, and l 4for or, for wherein be selected from: or its optional variant replacing; l 1be selected from key ,-o-connection portion ,-nh-connection portion ,-c (o)-connection portion ,-ch 2-connection portion ,-ch 2o-connection portion ,-och 2-connection portion ,-c ≡ c-connection portion ,-ch=ch-connection portion ,=c (r 15)-connection portion or-c (r 15)=connection portion; l 2be selected from key ,-o-connection portion ,-nh-connection portion ,-c (o)-connection portion ,-ch 2-connection portion ,-ch 2o-connection portion ,-och 2-connection portion ,-c ≡ c-connection portion or-ch=ch-connection portion; l 3for not existing, being =c (r 15)-connection portion or-c (r 15)=connection portion; w is c (r 6) 2, nr 6or o; x is or s (o) p; each y is independently selected from cr 6or n; y 1for c (r 6) 2, nr 6or o; y 3for c (r 6) 2, nr 6, o or s; each y 4independently for not existing, being cr 9, c (r 9) 2, n or nh, condition is a y only 4can not exist; l 5be selected from key ,-ch 2o-connection portion ,-och 2-connection portion ,-ch=ch-connection portion or 4-7 unit heterocycle; d is selected from or carboxylic acid isostere; r 2and r 3be selected from independently of one another h, alkyl, aryl or heteroaryl; or r 2and r 3the atom being connected with it is bonded together to form cycloalkyl or the optional heterocycle replacing of optional replacement; or r 2be selected from h, alkyl, aryl or heteroaryl, and r 3be engaged in l 5with the α position atom of the tie point of a to form cycloalkyl or the optional heterocycle replacing of optional replacement; or r 3be selected from h, alkyl, aryl or heteroaryl, and r 2be engaged in l 5with the α position atom of the tie point of a to form cycloalkyl or the optional heterocycle replacing of optional replacement; each r 4and r 5independently selected from h and alkyl; or r 4and r 5the atom being connected with it is bonded together to form cycloalkyl or the optional heterocycle replacing of optional replacement; each r 6independently selected from h, alkyl, halogen, aryl or c 3-6cycloalkyl; each r 10independently selected from h, alkyl, halogen, aryl, c 3-6cycloalkyl or cyano group; each r 9independently selected from h, alkyl or halogen or two r 9the atom being connected with it is bonded together to form carbocyclic ring or the optional heterocycle replacing of optional replacement; each r 7and r 8be h or c independently 1-6alkyl, or r 7and r 8the one or more atoms that are connected with it are bonded together to form spirocyclic heterocyclic, volution carbocyclic ring, annelated heterocycles or fused iso; each r 15independently selected from h, alkyl, halogen or cyano group; m is the integer of 0-3 independently;n is the integer of 0-3;p is the integer of 1-2;q is the integer of 1-6; andrepresent singly-bound or two key; condition is at least one in meeting the following conditions in described formula (i) compound:(1) if a and b are selected from phenyl, cyclohexyl, indyl, 5 yuan of heteroaryls, 6 yuan of heteroaryls independently of one another and through halogen or methyl substituted variant;if for if l 3do not exist; if l 5for key; if d is-coor 6and m is 0 or 1; and if r 2with r 3be h, or r 2for h and r 3for alkyl, or r 2and r 3the atom being connected with it is bonded together to form the cycloalkyl of optional replacement; ? be not wherein r 9be selected from h, alkyl or halogen; (2) if a and b are phenyl;if l 1for-ch 2o-connection portion ,-och 2-connection portion or-c ≡ c-connection portion; if for if l 3do not exist; if l 5for key; and if d for-cooh and m be 1;? be not (3) if a and b are phenyl;if for if l 1, l 2and l 5be key; if l 3do not exist; if d for-cooh and m be 1;if r 2with r 3be h, or r 2for h and r 3fo...

21101

의약용 화합물 및 항생물질 제조업

특허

ko

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AMPK 활성화 작용을 갖는 아자인돌 유도체AMPK 활성화제로서 유용한 화합물을 제공한다. 식: (식 중 X는 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 알키닐, 치환 혹은 비치환된 아릴, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴이며, R1은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 아실, 치환 혹은 비치환된 카르바모일, 치환 혹은 비치환된 알킬티오, 치환 혹은 비치환된 알킬술피닐, 치환 혹은 비치환된 알킬술포닐 또는 치환 혹은 비치환된 알킬옥시카르보닐이며, R2는 할로겐, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 알키닐, 치환 혹은 비치환된 아릴, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴 등이며, R3은 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 알키닐, 치환 혹은 비치환된 아릴, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴 등이며, R4는 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 알키닐 등이다)으로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.식 (I):[이미지](식 중X는 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 알키닐, 치환 혹은 비치환된 아릴, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴이며,R1은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 아실, 치환 혹은 비치환된 카르바모일, 치환 혹은 비치환된 알킬티오, 치환 혹은 비치환된 알킬술피닐, 치환 혹은 비치환된 알킬술포닐 또는 치환 혹은 비치환된 알킬옥시카르보닐이며,R2는 할로겐, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 알키닐, 치환 혹은 비치환된 아릴, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 아릴옥시, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐옥시, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴옥시, 치환 혹은 비치환된 알킬티오, 치환 혹은 비치환된 아릴티오, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴티오, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬티오, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐티오, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴티오, 치환 혹은 비치환된 알킬술포닐, 치환 혹은 비치환된 아릴술포닐, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴술포닐, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬술포닐, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐술포닐, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴술포닐, 치환 혹은 비치환된 아실, 치환 혹은 비치환된 카르바모일, 치환 혹은 비치환된 술파모일 또는 치환 혹은 비치환된 아미노이며,R3은 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 알키닐, 치환 혹은 비치환된 아릴, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 아릴옥시, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐옥시, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴옥시, 치환 혹은 비치환된 알킬티오, 치환 혹은 비치환된 아릴티오, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴티오, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬티오, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐티오, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴티오, 치환 혹은 비치환된 알킬술포닐, 치환 혹은 비치환된 아릴술포닐, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴술포닐, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬술포닐, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐술포닐, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴술포닐, 치환 혹은 비치환된 아실, 치환 혹은 비치환된 카르바모일, 치환 혹은 비치환된 술파모일 또는 치환 혹은 비치환된 아미노이며,R4는 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알케닐, 치환 혹은 비치환된 알키닐, 치환 혹은 비치환된 아릴, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 아릴옥시, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐옥시, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴옥시, 치환 혹은 비치환된 알킬티오, 치환 혹은 비치환된 아릴티오, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴티오, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬티오, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐티오, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴티오, 치환 혹은 비치환된 알킬술포닐, 치환 혹은 비치환된 아릴술포닐, 치환 혹은 비치환된 헤테로아릴술포닐, 치환 혹은 비치환된 시클로알킬술포닐, 치환 혹은 비치환된 시클로알케닐술포닐, 치환 혹은 비치환된 헤테로사이클릴술포닐, 치환 혹은 비치환된 아실, 치환 혹은 비치환된 카르바모일, 치환 혹은 비치환된 술파모일 또는 치환 혹은 비치환된 아미노이다.단, 이하에 표시되는 화합물:[이미지][이미지][이미지][이미지][이미지][이미지][이미지][이미지][이미지][이미지][이미지][이미지][이미지]를 제외한다)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

Azaindole derivative having AMPK-activating effectA compound useful as an AMPK-activating agent is provided. A compound represented by formula (I) (wherein X represents a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkynyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkenyl group or a substituted or unsubstituted heterocyclyl group; R1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a carboxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted acyl group, a substituted or unsubstituted carbamoyl group, a substituted or unsubstituted alkylthio group, a substituted or unsubstituted alkylsulfinyl group, a substituted or unsubstituted alkylsulfonyl group or a substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl group; R2 represents a halogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkynyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkenyl group, a substituted or unsubstituted heterocyclyl group or the like; R3 represents a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, a nitro group, a carboxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkynyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkenyl group, a substituted or unsubstituted heterocyclyl group or the like; and R4 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, a nitro group, a carboxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkynyl group or the like) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.Admissible salt in the compound or its pharmacy shown in formula (i)：[chemical formula 1]in formula,x is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substitution or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl group or take generation or unsubstituted heterocyclic radical；r1for hydrogen, halogen, cyano group, nitro, carboxyl, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substitution or not substituted acyl group, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted alkylthio group, substituted or unsubstituted alkyl are sub- sulfonyl, substituted or unsubstituted alkyl sulphonyl or substituted or unsubstituted alkoxy carbonyl；r2for halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substitution or not substituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl group, take it is generation or unsubstituted heterocyclic radical, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted heteroaryl epoxide, substituted or unsubstituted cycloalkyloxy, substituted or unsubstituted cycloalkenyl oxy, substituted or unsubstituted heterocycle base epoxide, substituted or unsubstituted alkylthio group, substituted or unsubstituted artyl sulfo, substituted or unsubstituted heteroarylthio, substituted or unsubstituted cycloalkylthio, substituted or unsubstituted cycloalkenyl group sulfenyl, substituted or unsubstituted heterocyclic thio, substitution or unsubstituted alkyl sulphonyl, substituted or unsubstituted aryl sulfonyl, substituted or unsubstituted heteroarylsulfonyl, substitution or unsubstituted naphthene sulfamide base, substituted or unsubstituted cycloalkenyl group sulfonyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl sulfonyl, substituted or unsubstituted acyl group, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted amino-sulfonyl or substitution or unsubstituted amino；r3for halogen, hydroxyl, cyano group, nitro, carboxyl, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substitution or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, take generation or unsubstituted cycloalkenyl group, substituted or unsubstituted heterocyclic radical, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted virtue base epoxide, substituted or unsubstituted heteroaryl epoxide, substituted or unsubstituted cycloalkyloxy, substituted or unsubstituted cycloalkenyl group oxygen base, substituted or unsubstituted heterocyclic radical epoxide, substituted or unsubstituted alkylthio group, substituted or unsubstituted artyl sulfo, substitution or unsubstituted heteroarylthio, substituted or unsubstituted cycloalkylthio, substituted or unsubstituted cycloalkenyl group sulfenyl, substitution or not substituted heterocyclic thio, substituted or unsubstituted alkyl sulphonyl, substituted or unsubstituted aryl sulfonyl, substitution do not take the heteroarylsulfonyl in generation, substituted or unsubstituted naphthene sulfamide base, substituted or unsubstituted cycloalkenyl group sulfonyl, substitution or unsubstituted heterocyclyl sulfonyl, substituted or unsubstituted acyl group, substituted or unsubstituted carbamoyl, substitution or unsubstituted amino-sulfonyl or substituted or unsubstituted amino；r4for hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano group, nitro, carboxyl, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substitution or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, it is substituted or unsubstituted cycloalkenyl group, substituted or unsubstituted heterocyclic radical, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted heteroaryl epoxide, substituted or unsubstituted cycloalkyloxy, substituted or unsubstituted cycloalkenyl group epoxide, substituted or unsubstituted heterocyclic radical epoxide, substituted or unsubstituted alkylthio group, substituted or unsubstituted artyl sulfo, take generation or unsubstituted heteroarylthio, substituted or unsubstituted cycloalkylthio, substituted or unsubstituted cycloalkenyl group sulfenyl, substitution or unsubstituted heterocyclic thio, substituted or unsubstituted alkyl sulphonyl, substituted or unsubstituted aryl sulfonyl, substitution or not substituted heteroarylsulfonyl, substituted or unsubstituted naphthene sulfamide base, substituted or unsubstituted cycloalkenyl group sulfonyl, substitution or unsubstituted heterocyclyl sulfonyl, substituted or unsubstituted...

21102

생물학적 제제 제조업

특허

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GITR 항체, 방법, 및 용도GITR에 특이적으로 결합하는 항체가 본 명세서에 제공된다. 또한, 제공된 GITR-특이적 항체 또는 항원-결합 단편을 인코딩할 수 있는 관련 폴리뉴클레오티드, 제공된 항체 또는 항원-결합 단편을 발현하는 세포뿐만 아니라 관련 벡터 및 검출가능하게 표지화된 항체 또는 항원-결합 단편도 기재된다. 게다가, 제공된 항체의 사용 방법이 기재된다. 예를 들어, 제공된 항체는 대상체에서 암에 대한 면역 반응을 향상시키기 위해 사용될 수 있다.하기를 포함하는 인간 GITR에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편:a. 서열 번호 1의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 5의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 12의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열 번호 28의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 32의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;b. 서열 번호 2의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 5의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 13의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열 번호 29의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 32의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 36의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;c. 서열 번호 1의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 6의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 14의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열 번호 30의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 33의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 37의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;d. 서열 번호 3의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 15의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열 번호 28의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 32의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;e. 서열 번호 3의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 16의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열 번호 28의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 32의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;f. 서열 번호 4의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 8의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 17의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열 번호 28의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 32의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;g. 서열 번호 4의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 9의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 18의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열 번호 28의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 32의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;h. 서열 번호 4의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 10의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 19의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열 번호 28의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 32의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;i. 서열 번호 3의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 20의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열 번호 31의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 34의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 38의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;j. 서열 번호 3의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 11의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 21의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열 번호 31의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 34의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 38의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;k. 서열 번호 3의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 22의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열 번호 28의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 32의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;l. 서열 번호 3의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 23의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열 번호 28의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 32의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;m. 서열 번호 3의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 24의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열 번호 28의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 32의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;n. 서열 번호 3의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 25의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열 번호 28의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 32의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3;o. 서열 번호 27의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 5의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 26의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열 번호 28의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 32의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3; 또는p. 서열 번호 3의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열 번호 11의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 21의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열 번호 28의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열 번호 32의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 35의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3.

GITR ANTIBODIES, METHODS, AND USESProvided herein are antibodies that specifically bind to GITR. Also described are related polynucleotides capable of encoding the provided GITR-specific antibodies or antigen-binding fragments, cellsexpressing the provided antibodies or antigen-binding fragments, as well as associated vectors and detectably labeled antibodies or antigen-binding fragments. In addition, methods of using the provided antibodies are described. For example, the provided antibodies may be used to enhance an immune response in a subject against cancer.One kind is specifically bound to the isolated antibody or its antigen-binding fragment of people gitr, include:a. the heavy chain cdr1 of the amino acid sequence with seq id no:1, amino acid sequence with seq id no:5 the heavy chain cdr3 of heavy chain cdr2 and the amino acid sequence with seq id no:12, the amino with seq id no:28 the light chain cdr1 of acid sequence, amino acid sequence with seq id no:32 light chain cdr2 and there is seq id no: the light chain cdr3 of 35 amino acid sequence；b. the heavy chain cdr1 of the amino acid sequence with seq id no:2, amino acid sequence with seq id no:5 the heavy chain cdr3 of heavy chain cdr2 and the amino acid sequence with seq id no:13, the amino with seq id no:29 the light chain cdr1 of acid sequence, amino acid sequence with seq id no:32 light chain cdr2 and there is seq id no: the light chain cdr3 of 36 amino acid sequence；c. the heavy chain cdr1 of the amino acid sequence with seq id no:1, amino acid sequence with seq id no:6 the heavy chain cdr3 of heavy chain cdr2 and the amino acid sequence with seq id no:14, the amino with seq id no:30 the light chain cdr1 of acid sequence, amino acid sequence with seq id no:33 light chain cdr2 and there is seq id no: the light chain cdr3 of 37 amino acid sequence；d. the heavy chain cdr1 of the amino acid sequence with seq id no:3, amino acid sequence with seq id no:7 the heavy chain cdr3 of heavy chain cdr2 and the amino acid sequence with seq id no:15, the amino with seq id no:28 the light chain cdr1 of acid sequence, amino acid sequence with seq id no:32 light chain cdr2 and there is seq id no: the light chain cdr3 of 35 amino acid sequence；e. the heavy chain cdr1 of the amino acid sequence with seq id no:3, amino acid sequence with seq id no:7 the heavy chain cdr3 of heavy chain cdr2 and the amino acid sequence with seq id no:16, the amino with seq id no:28 the light chain cdr1 of acid sequence, amino acid sequence with seq id no:32 light chain cdr2 and there is seq id no: the light chain cdr3 of 35 amino acid sequence；f. the heavy chain cdr1 of the amino acid sequence with seq id no:4, amino acid sequence with seq id no:8 the heavy chain cdr3 of heavy chain cdr2 and the amino acid sequence with seq id no:17, the amino with seq id no:28 the light chain cdr1 of acid sequence, amino acid sequence with seq id no:32 light chain cdr2 and there is seq id no: the light chain cdr3 of 35 amino acid sequence；g. the heavy chain cdr1 of the amino acid sequence with seq id no:4, amino acid sequence with seq id no:9 the heavy chain cdr3 of heavy chain cdr2 and the amino acid sequence with seq id no:18, the amino with seq id no:28 the light chain cdr1 of acid sequence, amino acid sequence with seq id no:32 light chain cdr2 and there is seq id no: the light chain cdr3 of 35 amino acid sequence；h. the heavy chain cdr1 of the amino acid sequence with seq id no:4, amino acid sequence with seq id no:10 the heavy chain cdr3 of heavy chain cdr2 and the amino acid sequence with seq id no:19, the amino with seq id no:28 the light chain cdr1 of acid sequence, amino acid sequence with seq id no:32 light chain cdr2 and there is seq id no: the light chain cdr3 of 35 amino acid sequence；i. the heavy chain cdr1 of the amino acid sequence with seq id no:3, amino acid sequence with seq id no:7 the heavy chain cdr3 of heavy chain cdr2 and the amino acid sequence with seq id no:20, the amino with seq id no:31 the light chain cdr1 of acid sequence, amino acid sequence with seq id no:34 light chain cdr2 and there is seq id no: the light chain cdr3 of 38 amino acid sequence；j. the heavy chain cdr1 of the amino acid sequence with seq id no:3, amino acid sequence with seq id no:11 the heavy chain cdr3 of heavy chain cdr2 and the amino acid sequence with seq id no:21, the amino with seq id no:31 the light chain cdr1 of acid sequence, amino acid sequence with seq id no:34 light chain cdr2 and there is seq id no: the light chain cdr3 of 38 amino acid sequence；k. the heavy chain cdr1 of the amino acid sequence with seq id no:3, amino acid sequence with seq id no:7 the heavy chain cdr3 of heavy chain cdr2 and the amino acid sequence with seq id no:22, the amino with seq id no:28 the light chain cdr1 of acid sequence, amino acid sequence with seq id no:32 light chain cdr2 and there is seq id no: the light chain cdr3 of 35 amino acid sequence；l. the heavy chain cdr1 of the amino acid sequence with seq id no:3, amino acid sequence with seq id no:7 the heavy chain cdr3 of heavy chain cdr2 and the amino acid sequence with seq id no:23, the amino with seq id no:28 the light chain cdr1 of acid sequence, amino acid sequence with seq id no:32 light chain cdr2 and there is seq id no: the light chain cdr3 of 35 amino acid sequence；m. the heavy chain cdr1 of the amino acid sequence with seq id no:3, amino acid sequence with seq id no:7 the heavy chain cdr3 of heavy chain cdr2 and the amino acid sequence with seq id no:24, the amino with seq id no:28 the light chain c...

20321

화학 살균ㆍ살충제 및 농업용 약제 제조업

특허

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살진균제 히드록시모일-테트라졸 유도체본 발명은 하기 화학식 (I) 의 히드록시모일-테트라졸 유도체, 이의 제조 방법, 이의 살진균 활성제로서의 용도, 특히 살진균 조성물 형태로의 용도, 및 이들 화합물 또는 조성물을 이용한 특히 식물의 식물병원성 진균류의 방제 방법에 관한 것이다: 여기서, T 는 테트라졸릴 치환기를 나타내고, A 는 카르보- 또는 헤테로사이클을 나타내고, L1 및 L2 은 각종 연결기를 나타내고, Q 는 헤테로사이클을 나타냄. 하기 화학식 (I) 의 화합물 및 이의 염, N-옥시드, 금속성 착물 및 반금속성 착물: [이미지] 여기서, ?T 는 치환 또는 비치환된 테트라졸릴기를 나타냄; ?L1 은 하기로 이루어진 목록에서 선택되는 2 가 기 또는 직접 결합을 나타냄: [이미지] 여기서, ?n 은 1, 2, 3 또는 4 을 나타냄; ?m 및 p 는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3 을 나타냄; ?L2 는 하기로 이루어진 목록에서 선택되는 2 가 기 또는 직접 결합을 나타냄: [이미지] 여기서, ?q 는 1, 2, 3 또는 4 를 나타냄; ?a 및 b 는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3 을 나타냄; ?A 는 A1 내지 A116 으로 이루어진 목록에서 선택됨: [이미지] [이미지] [이미지] [이미지] [이미지] 여기서, ?Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7, Z8 및 Z9 은 독립적으로 수소, 할로겐, [C1-C8]-알킬, [C1-C8]-할로알킬, [C2-C8]-알케닐, [C2-C8]-할로알케닐, [C2-C8]-알키닐, [C2-C8]-할로알키닐, [C3-C6]-시클로알킬, [C3-C6]-할로시클로알킬, 아릴, 아릴-[C1-C8]-알킬, 히드록시-[C1-C8]-알킬, [C1-C8]-알콕시-[C1-C8]-알킬, -C(=O)R5, -C(=O)OR5, -C(=O)NR5R6, -C(=O)SR5, -C(=S)R5, -C(=S)OR5, -C(=S)NR5R6, -C(=S)SR5, -CR5=NR6, -CR5=NOR6, -CR5=N-NR6R7, -OR5, -OSiR5R6R7, -OC(=O)R5, -OC(=O)OR5, -OC(=O)NR5R6, -OC(=S)NR5R6, -NR5R6, -N(R5)C(=O)R6, -N(R5)C(=O)OR6, -N(R5)C(=O)NR6R7, -N(R5)C(=S)R6, -N(R5)C(=S)NR6R7, -N=CR5R6, -N=C-NR5R6, -N(R5)C(=NR6)NR7R8, -N(R5)OR6, -N(R5)NR6R7, -N=NR5, -N(R5)S(=O)R6, -N(R5)S(=O)2R6, -N(R5)S(=O)2OR6, -N(R5)S(=O)OR6, -N(R5)S(=O)NR6R7, -N(R5)S(=O)2NR6R7, -SR5, -S(=O)R5, -S(=O)2R5, -S(=O)OR5, -S(=O)NR5R6, -S(=O)2OR5, -S(=O)2NR5R6, 니트로, 니트로소, 아지도, 시아노, -SF5 및 -SiR5R6R7 로 이루어진 목록에서 선택됨; ?K1 및 K2 은 독립적으로 수소, [C1-C8]-알킬, [C1-C8]-할로알킬, [C2-C8]-알케닐, [C2-C8]-할로알케닐, [C2-C8]-알키닐, [C2-C8]-할로알키닐, [C3-C6]-시클로알킬, [C3-C6]-할로시클로알킬, 아릴, 아릴-[C1-C8]-알킬, 히드록시-[C1-C8]-알킬, [C1-C8]-알콕시-[C1-C8]-알킬, -C(=O)R9, -C(=O)OR9, -C(=O)NR9R10, -C(=O)SR9, -C(=S)R9, -C(=S)OR9, -C(=S)NR9R10, -C(=S)SR9, -CR9=NR10, -CR9=NOR10, -CR9=N-NR10R11, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -S(=O)OR9, -S(=O)NR9R10, -S(=O)2OR9, -S(=O)2NR9R10 및 -SiR9R10R11 로 이루어진 목록에서 선택됨; ?G1 및 G2 는 독립적으로 산소, 황, NR12, N-OR12 및 N-NR12R13 로 이루어진 목록에서 선택됨; ?Q 는 Q1 내지 Q12 로 이루어진 목록에서 선택됨: [이미지] 여기서, ?X1 내지 X11 는 독립적으로 수소, 할로겐, [C1-C8]-알킬, [C1-C8]-할로알킬, [C2-C8]-알케닐, [C2-C8]-할로알케닐, [C2-C8]-알키닐, [C2-C8]-할로알키닐, [C3-C6]-시클로알킬, [C3-C6]-할로시클로알킬, 아릴, 아릴-[C1-C8]-알킬, 히드록시-[C1-C8]-알킬, [C1-C8]-알콕시-[C1-C8]-알킬, -C(=O)R14, -C(=O)OR14, -C(=O)NR14R15, -C(=O)SR14, -C(=S)R14, -C(=S)OR14, -C(=S)NR14R15, -C(=S)SR14, -CR14=NR15, -CR14=NOR15, -CR14=N-NR15R16, -OR14, -OSiR14R15R16, -OC(=O)R14, -OC(=O)OR14, -OC(=O)NR14R15, -OC(=S)NR14R15, -NR14R15, -N(R14)C(=O)R15, -N(R14)C(=O)OR15, -N(R14)C(=O)NR15R16, -N(R14)C(=S)R15, -N(R14)C(=S)NR15R16, -N=CR14R15, -N=C-NR14R15, -N(R14)C(=NR15)NR16R17, -N(R14)OR15, -N(R14)NR15R16, -N=NR14, -N(R14)S(=O)R15, -N(R14)S(=O)2R15, -N(R14)S(=O)2OR15, -N(R14)S(=O)OR15, -N(R14)S(=O)NR15R16, -N(R14)S(=O)2NR15R16, -SR14, -S(=O)R14, -S(=O)2R14, -S(=O)OR14, -S(=O)NR14R15, -S(=O)2OR14, -S(=O)2NR14R15, 니트로, 니트로소, 아지도, 시아노, -SF5 및 -SiR14R15R16 로 이루어진 목록에서 선택됨; ?R1, R2, R3 및 R4 은 독립적으로 수소, 할로겐, [C1-C4]-알킬, [C1-C4]-할로알킬, [C2-C4]-알케닐, [C2-C4]-할로알케닐, [C2-C4]-알키닐, [C2-C4]-할로알키닐, [C3-C5]-시클로알킬, [C3-C5]-할로시클로알킬, [C1-C4]-알콕시, [C1-C4]-알콕시-[C1-C4]-알킬, [C1-C4]-알콕시-[C1-C4]-알콕시, [C1-C4]-할로알콕시, [C1-C4]-할로알콕시-[C1-C4]-알킬 및 시아노로 이루어진 목록에서 선택됨; ?R5 내지 R17 은 독립적으로 수소, [C1-C8]-알킬, [C1-C8]-할로알킬, [C2-C8]-알케닐, [C2-C8]-할로알케닐, [C2-C8]-알키닐, [C2-C8]-할로알키닐, [C3-C6]-시클로알킬, [C3-C6]-할로시클로알킬, 아릴 및 아릴-[C1-C8]-알킬로 이루어진 목록에서 선택됨; 단, A 가 A2, A5, A11, A16, A17, A18, A23, A24, A29, A30, A34 및 A36 로 이루어진 목록에서 선택되고, L1 은 CH2 을 나타내며, L2 은 직접 결합인 경우, Q 는 Q1 을 나타낼 수 없음.

Fungicide hydroximoyl-tetrazole derivativesThe present invention relates to hydroximoyl-tetrazole derivatives of formula (I) wherein T represent a tetrazolyl substituents, A represents a carbo- or heterocycle, L and L represent various linking groups and Q represents a carbocycle, their process of preparation, their use as fungicide active agents, particularly in the form of fungicide compositions, and methods for the control of phytopathogenic fungi, notably of plants, using these compounds or compositions.The compound of a general formula (i) and salt thereof, n-oxide, metal complex and metalloid complex compound:in the formulat represents to replace or unsubstituted tetrazole radical;l 1represent direct key or be selected from down the bilvalent radical of organizing: -(cr 1r 2) n- -(cr 1r 2) m-c(＝o)-(cr 1r 2) p- -(cr 1r 2) m-(cr 1＝cr 2)-(cr 1r 2) p- -(cr 1r 2) m-c(＝o)-o-(cr 1r 2) p-(cr 1r 2) m-c≡c-(cr 1r 2) p- -(cr 1r 2) m-o-c(＝o)-(cr 1r 2) p- -(cr 1r 2) m-o-(cr 1r 2) p- -(cr 1r 2) m-c(＝o)-nh-(cr 1r 2) p- -(cr 1r 2) m-nh-(cr 1r 2) p- -(cr 1r 2) m-nh-c(＝o)-(cr 1r 2) p- whereinn represents 1,2,3 or 4;m and p represent 0,1,2 or 3 independently;l 2represent direct key or be selected from down the bilvalent radical of organizing: -(cr 3r 4) q- -(cr 3r 4) a-c(＝o)-(cr 3r 4) b- -(cr 3r 4) a-(cr 3＝cr 4)-(cr 3r 4) b- -(cr 3r 4) a-c(＝o)-o-(cr 3r 4) b-(cr 3r 4) a-c≡c-(cr 3r 4) b- -(cr 3r 4) a-o-c(＝o)-(cr 3r 4) b- -(cr 3r 4) a-o-(cr 3r 4) b- -(cr 3r 4) a-c(＝o)-nh-(cr 3r 4) b- -(cr 3r 4) a-nh-(cr 3r 4) b- -(cr 3r 4) a-nh-c(＝o)-(cr 3r 4) b- whereinq represents 1,2,3 or 4;a and b represent 0,1,2 or 3 independently;a is selected from a 1-a 116whereinz 1, z 2, z 3, z 4, z 5, z 6, z 7, z 8and z 9be independently selected from down group: hydrogen, halogen, [c 1-c 8]-alkyl, [c 1-c 8]-haloalkyl, [c 2-c 8]-thiazolinyl, [c 2-c 8]-haloalkenyl group, [c 2-c 8]-alkynyl, [c 2-c 8]-halo alkynyl, [c 3-c 6]-cycloalkyl, [c 3-c 6]-halogenated cycloalkyl, aryl, aryl-[c 1-c 8]-alkyl, hydroxyl-[c 1-c 8]-alkyl, [c 1-c 8]-alkoxyl-[c 1-c 8]-alkyl ,-c (=o) r 5,-c (=o) or 5,-c (=o) nr 5r 6,-c (=o) sr 5,-c (=s) r 5,-c (=s) or 5,-c (=s) nr 5r 6,-c (=s) sr 5,-cr 5=nr 6,-cr 5=nor 6,-cr 5=n-nr 6r 7,-or 5,-osir 5r 6r 7,-oc (=o) r 5,-oc (=o) or 5,-oc (=o) nr 5r 6,-oc (=s) nr 5r 6,-nr 5r 6,-n (r 5) c (=o) r 6,-n (r 5) c (=o) or 6,-n (r 5) c (=o) nr 6r 7,-n (r 5) c (=s) r 6,-n (r 5) c (=s) nr 6r 7,-n=cr 5r 6,-n=c-nr 5r 6,-n (r 5) c (=nr 6) nr 7r 8,-n (r 5) or 6,-n (r 5) nr 6r 7,-n=nr 5,-n (r 5) s (=o) r 6,-n (r 5) s (=o) 2r 6,-n (r 5) s (=o) 2or 6,-n (r 5) s (=o) or 6,-n (r 5) s (=o) nr 6r 7,-n (r 5) s (=o) 2nr 6r 7,-sr 5,-s (=o) r 5,-s (=o) 2r 5,-s (=o) or 5,-s (=o) nr 5r 6,-s (=o) 2or 5,-s (=o) 2nr 5r 6, nitro, nitroso, azido, cyano group ,-sf 5with-sir 5r 6r 7k 1and k 2be independently selected from down group: hydrogen, [c 1-c 8]-alkyl, [c 1-c 8]-haloalkyl, [c 2-c 8]-thiazolinyl, [c 2-c 8]-haloalkenyl group, [c 2-c 8]-alkynyl, [c 2-c 8]-halo alkynyl, [c 3-c 6]-cycloalkyl, [c 3-c 6]-halogenated cycloalkyl, aryl, aryl-[c 1-c 8]-alkyl, hydroxyl-[c 1-c 8]-alkyl, [c 1-c 8]-alkoxyl-[c 1-c 8]-alkyl ,-c (=o) r 9,-c (=o) or 9,-c (=o) nr 9r 10,-c (=o) sr 9,-c (=s) r 9,-c (=s) or 9,-c (=s) nr 9r 10,-c (=s) sr 9,-cr 9=nr 10,-cr 9=nor 10,-cr 9=n-nr 10r 11,-s (=o) r 9,-s (=o) 2r 9,-s (=o) or 9,-s (=o) nr 9r 10,-s (=o) 2or 9,-s (=o) 2nr 9r 10with-sir 9r 10r 11g 1and g 2be independently selected from down group: oxygen, sulphur, nr 12, n-or 12and n-nr 12r 13q is selected from q 1-q 12whereinx 1-x 11be independently selected from down group: hydrogen, halogen, [c 1-c 8]-alkyl, [c 1-c 8]-haloalkyl, [c 2-c 8]-thiazolinyl, [c 2-c 8]-haloalkenyl group, [c 2-c 8]-alkynyl, [c 2-c 8]-halo alkynyl, [c 3-c 6]-cycloalkyl, [c 3-c 6]-halogenated cycloalkyl, aryl, aryl-[c 1-c 8]-alkyl, hydroxyl-[c 1-c 8]-alkyl, [c 1-c 8]-alkoxyl-[c 1-c 8]-alkyl ,-c (=o) r 14,-c (=o) or 14,-c (=o) nr 14r 15,-c (=o) sr 14,-c (=s) r 14,-c (=s) or 14,-c (=s) nr 14r 15,-c (=s) sr 14,-cr 14=nr 15,-cr 14=nor 15,-cr 14=n-nr 15r 16,-or 14,-osir 14r 15r 16,-oc (=o) r 14,-oc (=o) or 14,-oc (=o) nr 14r 15,-oc (=s) nr 14r 14,-nr 14r 15,-n (r 14) c (=o) r 15,-n (r 14) c (=o) or 15,-n (r 14) c (=o) nr 15r 16,-n (r 14) c (=s) r 15,-n (r 14) c (=s) nr 15r 16,-n=cr 14r 15,-n=c-nr 14r 15,-n (r 14) c (=nr 15) nr 16r 17,-n (r 14) or 15,-n (r 14) nr 15r 16,-n=nr 14,-n (r 14) s (=o) r 15,-n (r 14) s (=o) 2r 15,-n (r 14) s (=o) 2or 15,-n (r 14) s (=o) or 15,-n (r 14) s (=o) nr 15r 16,-n (r 14) s (=o) 2nr 15r 16,-sr 14,-s (=o) r 14,-s (=o) 2r 14,-s (=o) or 14,-s (=o) nr 14r 15,-s (=o) 2or 14,-s (=o) 2nr 14r 15, nitro, nitroso, azido, cyano group ,-sf 5with-sir 14r 15r 16r 1, r 2, r 3and r 4be independently selected from down group: hydrogen, halogen, [c 1-c 4]-alkyl, [c 1-c 4]-haloalkyl, [c 2-c 4]-thiazolinyl, [c 2-c 4]-haloalkenyl group, [c 2-c 4]-alkynyl, [c 2-c 4]-halo alkynyl, [c 3-c 5]-cycloalkyl, [c 3-c 5]-halogenated cycloalkyl, [c 1-c 4]-alkoxyl, [c 1-c 4]-alkoxyl-[c 1-c 4]-alkyl, [c 1-c 4]-alkoxyl-[c 1-c 4]-alkoxyl, [c 1-c 4]-halogenated alkoxy, [c 1-c 4]-halogenated alkoxy-[c 1-c 4]-alkyl and cyano group; r 5-r 17be independently selected from down group: hydrogen, [c 1-c 8]-alkyl, [c 1-c 8]-haloalkyl, [c 2-c 8]-thiazolinyl, [c 2-c 8]-haloalkenyl group, [c 2-c 8]-alkynyl, [c 2-c 8]-halo alkynyl, [c 3-c 6]-cycloalkyl, [c 3-c 6]-halogenated cycloalkyl, aryl and aryl-[c 1-c 8]-alkyl, prerequisite is if a is selected from a 2, a 5, a 11, a 16, a 17, a 18, a 23, a 24, a 29, a 30, a 34or a 36, l 1expression ch 2an...

21101

의약용 화합물 및 항생물질 제조업

특허

ko

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트롬보포이에틴 활성 조절 화합물 및 이의 조절 방법본원은 헤테로사이클릭 화합물을 포함하는 아미드, 당해 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 당해 화합물을 사용하여 트롬보포이에틴 활성을 조절하는 방법, 트롬보포이에틴 수용체 조절제로서 화합물을 동정하는 방법 및 당해 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하는 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 이의 프로드럭. [화학식 I] [화학식 II] [화학식 III] [화학식 IV] [화학식 V] [화학식 VI] 상기 화학식에서, R1은 수소, 할로겐, OR14, NO2, CN, NR14R15, 임의 치환된 C1-C6 알킬, 임의 치환된 C1-C6 할로알킬, 임의 치환된 C1-C6 헤테로알킬, CO2R14, CONR14R15, SO3R14, SO2NR14R15 및 카복실산 생동등체로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 각 R2는 수소, 할로겐, OR14, NR14R15, 임의 치환된 C1-C6 알킬, 임의 치환된 C1-C6 할로알킬 및 임의 치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R3 및 R4는 수소, 임의 치환된 C1-C6 알킬, 임의 치환된 C1-C6 할로알킬 및 임의 치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R5는 수소, 할로겐, OR14, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬 및 C1-C6 할로헤테로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R6은 치환된 아릴이나 치환된 헤테로아릴과 각각 임의 접합된, 임의 치환된 C1-C10 알킬, 임의 치환된 C1-C10 할로알킬 및 임의 치환된 C1-C10 헤테로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R6은 (CH2)mR18, C(O)NHR18, C≡CR18, CR3=CR4R18 및 CR3=R18로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R7은 CO2R14, CONR14R15, SO3R14, SO2NR14R15 및 카복실산 생동등체로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 각각의 R8 및 R9는 수소, OR16, NR16R17, 임의 치환된 C1-C6 알킬, 임의 치환된 C1-C6 할로알킬, 임의 치환된 C1-C6 헤테로알킬, (CH2)mR18 및 없음으로부터 독립적으로 선택되거나; R8 및 R9가 함께 임의 치환된 올레핀을 형성하거나; R8 및 R9가 연결되어 임의 치환된 C3-C8 환을 형성하고; R10은 수소, 할로겐, 옥소, OR16, NR16R17, SR16, 임의 치환된 C1-C6 알킬, 임의 치환된 C1-C6 할로알킬 및 임의 치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R11은 수소, 할로겐, OR14, NR14R15 및 SR14로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; R11 및 R4가 연결되어 임의 치환된 헤테로사이클을 형성하고; R12는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬 및 C1-C6 할로헤테로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R13이 수소, 할로겐, CN, NO2, CO2R14, S(O)mR14, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 헤테로알킬 및 C1-C4 할로헤테로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R14가 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬 및 C1-C6 헤테로할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R15가 수소, SO2R19, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬 및 C1-C6 헤테로할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R16 및 R17이 수소, 임의 치환된 C1-C6 알킬, 임의 치환된 C1-C6 할로알킬, 임의 치환된 C1-C6 헤테로알킬 및 (CH2)mR18로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되거나; R16 및 R17 중 어느 하나가 임의 치환된 C2-C6 알킬이면, 다른 하나는 없음이거나; R16 및 R17이 연결되어 임의 치환된 C3-C8 환을 형성하고; R18이 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하고 비방향족 헤테로사이클 또는 카보사이클과 임의로 접합된, 임의 치환된 일환 또는 이환 방향족 환 시스템으로부터 선택되고, 여기서 R18이 비방향족 헤테로사이클이나 카보사이클을 포함하는 경우, 부착 위치는 비방향족 헤테로사이클이나 카보사이클 또는 방향족 환 시스템 상일 수 있고; R19는 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬 및 임의 치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; D는 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하고 비방향족 헤테로사이클 또는 카보사이클과 임의로 접합된, 일환 또는 이환 방향족 환 시스템이고; E는 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하고 비방향족 헤테로사이클 또는 카보사이클과 임의로 접합된, 일환 또는 이환 방향족 환 시스템이고; L은 NH 또는 없음이고; Q는 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하고 비방향족 헤테로사이클 또는 카보사이클과 임의로 접합된, 일환 또는 이환 방향족 환 시스템이고; U는 O, NR4, CR3R4, CO 및 없음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; W는 O, NR4, CR3R4, CO 및 없음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; X는 N 또는 CR5이고; Y는 임의 치환된 C1-C6 알킬, 임의 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의 치환된 페닐 및 임의 치환된 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹을 포함하는 1 내지 4개의 원자 스페이서이고; Z는 없음; 임의 치환된 비방향족 헤테로사이클 또는 카보사이클과 각각 임의로 접합된, 임의 치환된 C6-C10 아릴 및 임의 치환된 C1-C8 헤테로아릴로부터 선택된 2 내지 5개의 원자 스페이서; 및 임의 치환된 C6-C10 아릴과 각각 임의로 접합된, 임의 치환된 C1-C6 알킬, 임의 치환된 C1-C6 헤테로알킬 및 임의 치환된 C1-C6 할로알킬로부터 선택된 1 내지 5개의 원자 스페이서로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; m은 0, 1, 2 또는 3이고; n은 0 또는 1이며; 각각의 임의 치환된 그룹은 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 헤테로할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 비방향족 헤테로사이클, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로, 카보닐, 티오카보닐, O-카바밀, N-카바밀, O-티오카바밀, N-티오카바밀, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카복시, O-카복시, 이소시아나토, 티오시아나토, 이소티오시아나토, 니트로, 실릴, 트리할로메탄설포닐, =O, =S, 아미노 및 아미노 그룹의 보호된 유도체로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되거나 비치환되고; 단, Y가 화학식 I 또는 II의 화합물에서 로 디하이드로피라졸릴렌을 형성하는 경우, (i) X가 N이고 W가 NH이면 D는 나프틸이 아니고, (ii) X가 CH이고, W가 NH이고, Z가 페닐이고, R10 또는 R11이 -(CH2)0-6OH이면, D는 페닐이 아니고, (iii) 는 피라졸릴이나 임의 치환된 5-하이드록시피라졸릴이 아니고, (iv) U는 NH가 아니고; 추가로, 단 X가 N이고 W가 NH이면 D는 페닐이 아니고; 추가로, 단, 화학식 III 또는 VI의 화합물에서 X가 N이고 W가 NH이면, R6, R10 및 R11은 카복실릭, 아미도, 에스테르 또는 설푸레이트 기능기 또는 카복실산 생동등체를 포함하지 않는다.

THROMBOPOIETIN ACTIVITY MODULATING COMPOUNDS AND METHODSDisclosed herein are amide containing heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions comprising the compounds, methods of modulating the activity a thrombopoietin receptor using the compounds, methods of identifying compounds as thrombopoietin receptor modulators, and methods of treating disease by administering the compounds to a patient in need thereof.A compound of Formula I, II, III, IV, V, or VI: or a pharmaceutically acceptable salt, ester, amide, or prodrug thereof, wherein:R1 is selected from hydrogen, halogen, OR14, NO2, CN, NR14R15, an optionally substituted Ci-Cg alkyl, an optionally substituted Ci-C6 haloalkyl, an optionally substituted CrC6 heteroalkyl, CO2R14, CONR14R15, SO3R14, SO2NR14R15 and a carboxylic acid bioisostere; each R2 is independently selected from hydrogen, halogen, OR14, NR14R15, an optionally substituted Ci-C6 alkyl, an optionally substituted Ci-C6 haloalkyl, and an optionally substituted C1-CO heteroalkyl;R3 and R4 are independently selected from hydrogen, an optionally substituted Ci-C6 alkyl, an optionally substituted C1-C6 haloalkyl, and an optionally substituted C]-C6 heteroalkyl;R5 is selected from hydrogen, halogen, OR14, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 haloalkyl, Ci-C6 heteroalkyl, and Ci-C6 haloheteroalkyl;R6 is selected from an optionally substituted Ci-Ci0 alkyl, an optionally substituted C]-CiO haloalkyl, and an optionally substituted Ci-Cio heteroalkyl, each optionally fused with a substituted aryl or a substituted heteroaryl, or R6 is selected from (CH2)P1R18, C(O)NHR1 s, C≡CR18, CR3=CR4R18, and CR3=R18; R7 is selected from CO2R14, CONR14R15, SO3R14, SO2NRl4Rls and a carboxylic acid bioisostere; each R8 and each R9 is independently selected from hydrogen, OR16, NR16R17, an optionally substituted Ci-C6 alkyl, an optionally substituted Ci-C6 haloalkyl, an optionally substituted CpC6 heteroalkyl, (CH2)mR18, and null; or R8 and R9 taken together form an optionally substituted olefin; or R8 and R9 are linked to form an optionally substituted C3-Cs ring;R10 is selected from hydrogen, halogen, oxo, OR16, NR16R17, SR16, an optionally substituted Ci-C6 alkyl, an optionally substituted Ci-C6 haloalkyl, and an optionally substituted C)-C6 heteroalkyl;R11 is selected from hydrogen, halogen, OR14, NR14R15, and SR14; or R11 and R4 are linked to form a optionally substituted heterocycle;R12 is selected from hydrogen, halogen, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 haloalkyl, Ci- Ce heteroalkyl, and C)-Ce haloheteroalkyl;R13 is selected from hydrogen, halogen, CN, NO2, CO2R14, S(O)mR14, C,- C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 heteroalkyl, and C1-C4 haloheteroalkyl;R14 is selected from hydrogen, C]-C6 alkyl, Ci-C6 haloalkyl, Ci-C6 heteroalkyl, and CpC6 heterohaloalkyl;R15 is selected from hydrogen, SO2R19, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 haloalkyl, Ci-C6 heteroalkyl, and Ci-C6 heterohaloalkyl;R16 and R17 are each independently selected from hydrogen, an optionally substituted Ci-C6 alkyl, an optionally substituted Ci-C6 haloalkyl, an optionally substituted CrC6 heteroalkyl, and (CH2)JR.18; or one of R16 and R17 is an optionally substituted C2-C6 alkyl and the other of R16 and R17 is null; or R16 and R17 are linked to form an optionally substituted C3-C8 ring;R18 is selected from an optionally substituted monocyclic or bicyclic aromatic ring system optionally containing one or more heteroatoms and optionally fused with a non-aromatic heterocycle or carbocycle, wherein when R18 contains a non-aromatic heterocycle or carbocycle, the attachment position may be either on the non-aromatic heterocycle or carbocycle or on the aromatic ring system;R19 is selected from hydrogen, Ci-C3 alkyl, C1-C3 haloalkyl, and an optionally substituted aryl; D is a monocyclic or bicyclic aromatic ring system optionally containing one or more heteroatoms, and optionally fused with a nonaromatic heterocycle or carbocycle;E is a monocyclic or bicyclic aromatic ring system optionally containing one or more heteroatoms, and optionally fused with a nonaromatic heterocycle or carbocycle;L is NH or null;Q is a monocyclic or bicyclic aromatic ring system optionally containing one or more heteroatoms, and optionally fused with a nonaromatic heterocycle or carbocycle;U is selected from O5 NR4, CR3R4, CO, and null;W is selected from O, NR4, CR3R4, CO, and null;X is N or CR5;Y is a 1-4 atom spacer comprising one or more groups selected from an optionally substituted C1-C6 alkyl, an optionally substituted Ci-C6 heteroalkyl, an optionally substituted phenyl, and an optionally substituted heteroaryl;Z is selected from: null, a 2-5 atom spacer selected from an optionally substituted CO-C io aryl and an optionally substituted C]-Cs heteroaryl, each optionally fused with an optionally substituted nonaromatic heterocycle or carbocycle, and a 1-5 atom spacer of selected from an optionally substituted Ci-C6 alkyl, an optionally substituted Ci-C6 heteroalkyl, and an optionally substituted Ci-C6 haloalkyl, each optionally fused with an optionally substituted C6-CiO aryl; m is O, 1, 2, or 3; and n is 0 or 1; each optionally substituted group is either unsubstituted or substituted with one or more groups independently selected from alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, heterohaloalkyl, cycloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, non-aromatic heterocycle, hydroxy, alkoxy, aryloxy, mercapto, alkylthio, arylthio, cyano, halo, carbonyl, t...

27301

광학 렌즈 및 광학 요소 제조업

특허

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인터그라아제 억제 활성을 갖는 폴리사이클릭 피리돈 유도체본 발명은 항바이러스 효과를 갖는 구조식 (I-1), 구조식 (I-2) 또는 구조식 (I-3)으로 나타낸 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이며, 더욱 상세하게는, HIV 인터그라아제 억제 활성을 갖는 피리돈 유도체 및 이러한 유도체를 함유하는 약물 특히, 항-HIV 약물에 관한 것이다: 상기 구조식의 각 기호는 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 본 발명의 화합물은 바이러스, 특히 HIV 또는 이의 내성 바이러스에 대한 인터그라아제-억제 활성 및/또는 세포 증식-억제 활성을 갖는다. 이와 같이, 본 발명의 화합물은 인터그라아제가 역할을 갖는 다양한 질병 및 바이러스 감염 (예컨대, AIDS)의 예방 또는 치료에 유용하다.하기 임의의 구조식으로 나타낸 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:구조식 (I-1):[도식 1][이미지]구조식 (I-2): 및[도식 2][이미지]구조식 (I-3):[도식 3][이미지]상기 식에서,Q는 치환되거나 비치환되고, 축합되거나 비축합된 카르보사이클릭 기 또는 치환되거나 비치환되고, 축합되거나 비축합된 헤테로사이클릭 기이며;R3은 수소, 할로겐, 하이드록시, 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 저급 알케닐, 치환되거나 비치환된 저급 알콕시, 치환되거나 비치환된 저급 알케닐옥시, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아릴옥시, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릭 기, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴옥시 기, 또는 치환되거나 비치환된 아미노이며;A 고리는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클이며;R14 및 RX는 각각 독립적으로, 수소, 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 저급 알케닐, 치환되거나 비치환된 저급 알콕시, 치환되거나 비치환된 저급 알케닐옥시, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아릴 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴옥시, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릭 기, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴옥시, 치환되거나 비치환된 인산 잔기, 치환되거나 비치환된 인산 잔기로 치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 인산 잔기로 치환된 아르알킬, 치환되거나 비치환된 인산 잔기로 치환된 하이드록시, 치환되거나 비치환된 인산 잔기로 치환된 아미노, 또는 치환되거나 비치환된 인산 잔기로 치환된 저급 알킬 (여기서, 저급 알킬에는 O, S, SO, SO2, NR5 (여기서, R5는, R4에 독립적으로, R4와 동일한 치환기 군으로부터 선택됨), -N=, 및 =N-로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로원자 기가 개재될 수 있음), 하이드록시, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 저급 알킬카르보닐, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 카르보닐, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 저급 알킬카르보닐, 치환되거나 비치환된 저급 알콕시카르보닐, 치환되거나 비치환된 아릴 카르보닐, 치환되거나 비치환된 아릴 저급 알킬카르보닐, 치환되거나 비치환된 아릴옥시카르보닐, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴카르보닐, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴 저급 알킬카르보닐, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴옥시카르보닐, 또는 치환되거나 비치환된 아미노카르보닐이며;점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타내며;단 점선이 결합의 존재를 나타내는 경우, RX는 존재하지 않으며;D 고리는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클이며;B1 및 B2중 어느 하나는 CR20R21이며, 다른 하나는 NR22이고, 이 경우, 점선은 결합의 부재를 나타내거나;B2가 NR22인 경우, R4와 R22는 함께 취해져 치환되거나 비치환된 헤테로사이클을 형성할 수 있거나;B2가 CR20R21인 경우, R4 및 R21은 함께 취해져 치환되거나 비치환된 헤테로사이클을 형성할 수 있거나;B1 및 B2은 각각 독립적으로, C, CR23, 또는 N이며, 이러한 경우, 점선은 결합의 존재를 나타내고/거나 B1와 B2 부분은 함께 취해져 치환되거나 비치환된 헤테로사이클 또는 치환되거나 비치환된 카르보사이클을 형성할 수 있으며;R20, R21, R22, 및 R23은 각각 독립적으로, 수소, 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 저급 알케닐, 치환되거나 비치환된 저급 알콕시, 치환되거나 비치환된 저급 알케닐옥시, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아릴 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴옥시, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릭 기, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴옥시, 치환되거나 비치환된 인산 잔기, 치환되거나 비치환된 인산 잔기로 치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 인산 잔기로 치환된 아르알킬, 치환되거나 비치환된 인산 잔기로 치환된 하이드록시, 치환되거나 비치환된 인산 잔기로 치환된 아미노, 또는 치환되거나 비치환된 인산 잔기로 치환된 저급 알킬 (여기서, 저급 알킬에는 O, S, SO, SO2, NR5 (여기서, R5는, R4에 독립적으로, R4와 동일한 치환기 군으로부터 선택됨), -N=, 및 =N-로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로원자 기가 개재될 수 있음), 하이드록시, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 저급 알킬카르보닐, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 카르보닐, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 저급 알킬카르보닐, 치환되거나 비치환된 저급 알콕시카르보닐, 치환되거나 비치환된 아릴 카르보닐, 치환되거나 비치환된 아릴 저급 알킬카르보닐, 치환되거나 비치환된 아릴옥시카르보닐, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴카르보닐, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴 저급 알킬카르보닐, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴옥시카르보닐, 치환되거나 비치환된 아미노카르보닐, 치환된 (티오)우레아, 또는 치환된 설포닐이며;R4는 수소, 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 저급 알케닐, 치환되거나 비치환된 저급 알콕시, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아릴 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴옥시, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릭 기, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 인산 잔기, 치환되거나 비치환된 인산 잔기로 치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 인산 잔기로 치환된 아르알킬, 치환되거나 비치환된 인산 잔기로 치환된 하이드록시, 치환되거나 비치환된 인산 잔기로 치환된 아미노, 또는 치환되거나 비치환된 인산 잔기로 치환된 저급 알킬 (여기서, 저급 알킬에는 CO, O, S, SO, SO2, NRa (여기서, Ra는 수소 또는 저급 알킬임), -N=, 및 =N-로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로원자 기가 개재될 수 있음)이다.

There is the polycyclic pyridines ketone derivatives of integrase inhibiting activitiesThe present invention relates to have the compound being represented by formula (I-1), formula (I-2) or formula (I-3) of antivirus action, more specifically relate to and a kind ofly there is hiv integrase and suppress active Pyridione derivatives and medicament, the particularly anti-HIV medicine that contains this derivative.The compounds of this invention has integrase inhibiting activities and/or cell inhibitory effect activity to virus, particularly HIV and its drug-resistant virus.Therefore, this compound can be used for prevention or treatment various diseases, the virus infection (such as AIDS) etc. relevant with intergrase.(in various, the definition of each symbol is identical with the description of specification sheets.）Acceptable salt in the compound representing with following any formula or its pharmacy:formula (i-1):wherein,q optionally replaces and the carbocylic radical optionally condensing or the heterocyclic radical that optionally replaces and optionally condense,r 3for hydrogen, halogen, hydroxyl, the optional low alkyl group replacing, the optional cycloalkyl replacing, the optional low-grade alkenyl replacing, the optional lower alkoxy replacing, the optional low-grade alkenyl oxygen base replacing, the optional aryl replacing, the optional aryloxy replacing, the optional heterocyclic radical replacing, the optional heterocyclyloxy base replacing or the optional amino replacing a ring is the optional heterocycle replacing,r 14and r xbe hydrogen independently of one another, the optional low alkyl group replacing, the optional cycloalkyl replacing, the optional cycloalkyl low-grade alkyl replacing, the optional low-grade alkenyl replacing, the optional lower alkoxy replacing, the optional low-grade alkenyl oxygen base replacing, the optional aryl replacing, the optional aromatic yl elementary alkyl replacing, the optional aryloxy replacing, the optional heterocyclic radical replacing, the optional heterocyclic radical low alkyl group replacing, the optional heterocyclyloxy base replacing, the optional phosphoric acid residue replacing, the aryl replacing with the phosphoric acid residue of optional replacement, the aralkyl replacing with the phosphoric acid residue of optional replacement, the hydroxyl replacing with the phosphoric acid residue of optional replacement, (wherein said low alkyl group can be inserted with and be selected from o the low alkyl group amino or that replace with the optional phosphoric acid residue replacing replacing with the phosphoric acid residue of optional replacement, s, so, so 2, nr 5(wherein r 5be independent of r 4be selected from and r 4identical substituting group group) ,-n=and=heteroatom group of n-), hydroxyl, the optional amino replacing, the optional lower alkylcarbonyl replacing, the optional naphthene base carbonyl replacing, the optional cycloalkyl low-grade alkyl carbonyl replacing, the optional elementary alkoxy carbonyl replacing, the optional aryl carbonyl replacing, the optional aromatic yl elementary alkyl carbonyl replacing, the optional aryloxy carbonyl replacing, the optional heterocyclic radical carbonyl replacing, the optional heterocyclic radical lower alkylcarbonyl replacing, the optional heterocyclyloxy base carbonyl replacing or the optional aminocarboxyl replacing dotted line represents that key exists or do not exist,condition is to represent under the condition of key existence r at dotted line xdo not exist; formula (i-2):wherein,d ring is the optional heterocycle replacing,other symbol is identical with above-mentioned definition; withformula (i-3):[chemical formula 3]wherein,dotted line represents that key exists or do not exist,b 1and b 2in any be cr 20r 21, another is nr 22, in the case, dotted line represents that key does not exist, work as b 2for nr 22time, r 4and r 22can together form the heterocycle of optional replacement, work as b 2for cr 20r 21time, r 4and r 21can together form the heterocycle of optional replacement, or b 1and b 2be c, cr independently of one another 23or n, in the case, dotted line represents that key exists, and/or described b 1and b 2part together forms the optional carbocyclic ring replacing or the optional heterocycle replacing, r 20, r 21, r 22and r 23be hydrogen independently of one another, the optional low alkyl group replacing, the optional cycloalkyl replacing, the optional cycloalkyl low-grade alkyl replacing, the optional low-grade alkenyl replacing, the optional lower alkoxy replacing, the optional low-grade alkenyl oxygen base replacing, the optional aryl replacing, the optional aromatic yl elementary alkyl replacing, the optional aryloxy replacing, the optional heterocyclic radical replacing, the optional heterocyclic radical low alkyl group replacing, the optional heterocyclyloxy base replacing, the optional phosphoric acid residue replacing, the aryl replacing with the phosphoric acid residue of optional replacement, the aralkyl replacing with the phosphoric acid residue of optional replacement, the hydroxyl replacing with the phosphoric acid residue of optional replacement, (wherein said low alkyl group can be inserted with and be selected from o the low alkyl group amino or that replace with the optional phosphoric acid residue replacing replacing with the phosphoric acid residue of optional replacement, s, so, so 2, nr 5(wherein r 5be independent of r 4be selected from and r 4identical substituting group group),-n=and=heteroatom group of n-), hydroxyl, the optional amino replacing, the optional lower alkylcarbonyl replacing, the optional naphthene base carbonyl replacing, the optional cycloalkyl low-grade alkyl carbonyl replacing, the optional elementary alkoxy carbonyl replacing, the optional...

21101

의약용 화합물 및 항생물질 제조업

특허

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헤테로시클릭 치환된 피라졸론본 발명은 신규 헤테로시클릭 치환된 피라졸론, 및 이를 함유하는 제약 조성물, 진단용 키트, 분석 표준물질 또는 시약, 및 치료제로 이를 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 중간체, 및 이들 신규 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체 이성질체 또는 제약학상 허용가능한 염. <화학식 I> [이미지] 식 중, Het는 헤테로사이클이고; R1은 H, 0 내지 5개의 R6으로 치환된 C1-10 알킬, 0 내지 5개의 R6 으로 치환된 C2-8 알케닐, 0 내지 5개의 R6으로 치환된 C2-8 알키닐, NRaR a, C(=O)Rb, C(=O)NHRa, CO2Rc 및 0 내지 5개의 R6으로 치환된 헤테로사이클 중에서 선택되되, 단, R1 및 Het가 모두 2-피리디닐이라면, R2 및 R3가 4-디에틸아미노-2-페닐이 아니고, R1이 4-카르복시-펜에틸이라면, Het 및 R2 또는 R3가 모두 디메틸아미노-티오펜이 아니고; R2 및 R3은 독립적으로 H, 1 내지 5개의 R6으로 치환된 C1-2 알킬, 0 내지 5개의 R6으로 치환된 C3-10 알킬, 0 내지 5개의 Ri로 치환된 C2-8 알케닐, C2-6 알키닐, Cl, Br, I, CN, (CH2)rNRaRa, (CH2)rOR c, (CH2)rSRc, (CH2)rC(=O)Rb, (CH2)rCO2Rc, (CH2)rOC(=O)Rb, (CH2)rC(=O)NRaRa , (CH2)rNRaC(=O)Rb, (CH2)rNR aC(=O)ORb, (CH2)rOC(=O)NHRa, (CH2)rNRaS(=O)2 Rb, (CH2)rS(=O)2NRaRa, (CH2 )rS(O)pRb, 0 내지 5개의 R4로 치환된 (CH2)r카르보사이클 및 0 내지 5개의 R4로 치환된 (CH2)r헤테로사이클 중에서 선택되되, 단, R2 및 R3가 모두 H가 아니거나, 또는 모두 SCH3가 아니고; R2 가 H이고, R3이 페닐이라면, Het는 2-푸라닐이 아니고; 별법으로, R2 및 R3은 결합하여 0 내지 4개의 R4로 치환된 헤테로사이클을 형성하되, 단, 헤테로사이클은 2-티아졸리디닐 또는 5-메틸-2-옥사졸리디닐이 아니고; 각 경우 R4는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, CF2CF3, CF3, N02, CN, OH, NRaRa, ORc, C(=O)Rb, CO2Rc, OC(=O)R b, NRaC(=O)Rb, C(=O)NRaRa, OC(=O)NRaR a, NRaC(=O)ORb, NRaS(=O)2Rb, S(=0)2NR aRa, NRaC(=S)Rb, C(=S)NRaRa, NRa C(=O)NRaRa, NRaC(=S)NRaRa, CH=NORc, CH=NRa, CH=NNRa Ra, (CH2)rS(O)pRb, O(CH2)q NRaRa, O(CH2)qORc, (CH2)rORd, (CH2)rC(=O)Rd', (CH2 )rNHRd, (CH2)rS(O)pRd', 0 내지 5개의 R6으로 치환된 C1-10 알킬, 0 내지 5개의 R6으로 치환된 C2-8 알케닐, 0 내지 5개의 R 6으로 치환된 C2-8 알키닐, 0 내지 5개의 R6으로 치환된 카르보사이클 및 0 내지 5개의 R6으로 치환된 헤테로사이클 중에서 선택되고; R5는 존재하지 않거나, 또는 H, Cl-8 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, (CH2)rC3-6 시클로알킬 및 (CH2)r 페닐 중에서 선택되고; 각 경우 R6은 0 내지 5개의 Rh로 치환된 C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, F, Cl, Br, I, CN, CF2CF3, CF3, NO2, CN, NRfR f, ORf, C(=O)Rf, CO2Rf, OC(=O)Rg, NRfC(=O)Rf, C(=O)NRfRf, OC(=O)NRfRf, NReC(=O)ORg, NReS(=0)2Rg, S(=O)2NR fRf, NRaC(=S)Rg, C(=S)NRfRf, NRfC(=O)NRfR f, NRfC(=S)NRfRf, CH=NORe, CH=NRe, CH=NNReRe, S(O)pRf, O(CH2)pNRfRf, O(CH2 )pORf, ORd, NHRd, C(=O)Rd', S(O)p Rd', 0 내지 5개의 Rh로 치환된 카르보사이클, 0 내지 5개의 Rh로 치환된 헤테로사이클, P(=O)(ORc)2 및 C5-7 단당류 (여기서, 단당류의 각 히드록실기는 치환되지 않거나, 또는 H, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 및 OC(=O)C1-4 알킬 중에서 선택된 기로 치환됨) 중에서 선택되고; 각 경우 Ra는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, (CH2)rC3-6 시클로알킬 및 (CH2)r 페닐 (여기서, Ra는 H가 아니라면, Ra는 0 내지 5개의 Rh로 치환됨) 중에서 선택되고; 별법으로, 2개의 Ra는 결합하여 (CH2)qO(CH2)q, (CH2)qS(CH2)q 및 (CH2)m 중에서 선택된 결합 (여기서, 결합은 0 내지 5개의 Rh로 치환됨)을 형성할 수 있고; 각 경우 Rb는 독립적으로 Cl-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, (CH2)r 페닐 및 (CH2)r 헤테로사이클 중에서 선택되고, 여기서 Rb는 0 내지 5개의 Rh 로 치환되고; 각 경우 Rc는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬 및 (CH2)r 페닐 중에서 선택되고, 여기서 Rc가 H가 아니라면, Rc 는 0 내지 5개의 Rh로 치환되고; 각 경우 Rd는 독립적으로 카르복실기의 히드록실기를 제거한 후의 아미노산 잔기 중에서 선택되고; 각 경우 Rd'는 독립적으로 아민의 수소를 제거한 후의 아미노산 잔기 중에서 선택되고; 각 경우 Re는 독립적으로 H 및 C1-6 알킬 중에서 선택되고; 각 경우 Rf는 H, 0 내지 5개의 Rh로 치환된 C1-6 알킬 및 0 내지 5개의 Rh로 치환된 (CH2)r 페닐 중에서 선택되고; 각 경우 Rg는 독립적으로 0 내지 5개의 Rh로 치환된 Cl-6 알킬 및 0 내지 5개의 Rh로 치환된 (CH2)r 페닐 중에서 선택되고; 각 경우 Rh는 F, Cl, Br, I, OH, N02, CN, CF3, CF2CF3 , C1-4 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 알콕시, C3-7 시클로알킬, 카르복실, 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 부티릴, 발레릴, 피발로일, 헥사노일, 아세트아미도, 아세테이트, 카르바밀, 카르복시, NH2, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 페닐, 벤질, 펜에틸, 나프틸, 헤테로사이클 및 케토 중에서 선택되고; 각 경우 Ri는 F, Cl, Br, I, OH, NO2, CN, CF3, CF2CF3 , C1-4 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 알콕시, C3-7 시클로알킬, 카르복실, 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 부티릴, 발레릴, 피발로일, 헥사노일, 아세트아미도, 아세테이트, 카르바밀, 카르복시, NH2, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 페닐, 벤질 및 펜에틸 중에서 선택되고; 각 경우 m은 독립적으로 2, 3, 4 및 5 중에서 선택되고; n은 0, 1, 2, 3, 4 및 5 중에서 선택되고; 각 경우 p는 독립적으로 0, 1 및 2 중에서 선택되고; 각 경우 q는 독립적으로 1, 2, 3 및 4 중에서 선택되며; 각 경우 r은 독립적으로 0, 1, 2, 3 및 4 중에서 선택된다.

Heterocyclic substd, pyrazolonesThe present invention is directed to novel heterocyclic substituted pyrazolones, including pharmaceutical compositions, diagnostic kits, assay standards or reagents containing the same, and methods of using the same as therapeutics. The invention is also directed to intermediates and processes for making these novel compounds.Following formula i compound or its steric isomer or its pharmaceutical salts: wherein: het is a heterocycle;r 1be selected from h, by 0-5 r 6the c that replaces 1-10alkyl is by 0-5 r 6the c that replaces 2-8alkenyl is by 0-5 r 6the c that replaces 2-8alkynyl, nr ar a, c (=o) r b, c (=o) nhr a, co 2r cwith by 0-5 r 6the heterocycle that replaces; condition is to work as r 1when being the 2-pyridyl with het, r 2and r 3it or not 4-diethylin-2-phenyl; and work as r 1when being 4-carboxyl-styroyl, het and r 2or r 3one of all be not dimethylamino-thiophene; r 2and r 3be selected from h independently of one another, by 1-5 r 6the c that replaces 1-2alkyl is by 0-5 r 6the c that replaces 3-10alkyl is by 0-5 r ithe c that replaces 2-8alkenyl, c 2-6alkynyl, cl, br, i, cn, (ch 2) rnr ar a, (ch 2) ror c, (ch 2) rsr c, (ch 2) rnc (=o) r b, (ch 2) rco 2r c, (ch 2) roc (=o) r b, (ch 2) rc (=o) nr ar a, (ch 2) rnr ac (=o) r b, (ch 2) rnr ac (=o) or b, (ch 2) roc (=o) nhr a, (ch 2) rnr as (=o) r b, (ch 2) rs (=o) 2nr ar a, (ch 2) rs (o) pr b, by 0-5 r 4(the ch that replaces 2) rcarbocyclic ring and by 0-5 r 4(the ch that replaces 2) rheterocycle; condition is r 2and r 3can not be h or simultaneously simultaneously for sch 3and work as r 2be h and r 3when being phenyl, heterocycle can not be the 2-furyl; in addition, r 2and r 3can form together by 0-4 r 4the heterocycle that replaces, condition is that this heterocycle is not 2-thiazolidyl or 5-methyl-2-oxazolidinyl; described r 4be selected from h independently of one another, f, cl, br, i, cn, cf 2cf 3, cf 3, no 2, cn, oh, nr ar a, or c, c (=o) r b, co 2r c, oc (=o) r b, nr ac (=o) r b, c (=o) nr ar a, oc (=o) nr ar a, nr ac (=o) or b, nr as (=o) 2r b, s (=o) nr ar a, nr ac (=s) r b, c (=s) nr ar a, nr ac (=o) nr ar a, nr ac (=s) nr ar a, ch=nor c, chnr a, ch=nnr ar a, (ch 2) rs (o) pr b, o (ch 2) qnr ar a, o (ch 2) qor c, (ch 2) ror d, (ch 2) rc (=o) r d', (ch 2) rnhr d, (ch 2) rs (o) pr d', by 0-5 r 6the c that replaces 1-10alkyl is by 0-5 r 6the c that replaces 2-8alkenyl is by 0-5 r 6the c that replaces 2-8alkynyl is by 0-5 r 6the carbocyclic ring that replaces is by 0-5 r 6the heterocycle that replaces; r 5perhaps do not exist, perhaps be selected from h, c 1-8alkyl, c 2-6alkenyl, c 2-6alkynyl, (ch 2) rc 3-6cycloalkyl and (ch 2) rphenyl; r 6, in each case, be independently selected from by 0-5 r hthe c that replaces 1-6alkyl, c 2-8alkenyl, c 2-8alkynyl, f, cl, br, i, cn, cf 2cf 3, cf 3, no 2, cn, nr fr f, or f, c (=o) r f, co 2r f, oc (=o) r g, nr fc (=o) r f, c (=o) nr fr f, oc (=o) nr fr f, nr ec (=o) or g, nr es (=o) 2r g, s (=o) 2nr fr f, nr ac (=s) r g, c (=s) nr fr f, nr fc (=o) nr fr f, nr fc (=s) nr fr f, ch=nor e, ch=nr e, ch=nnr er e, s (o) pr f, o (ch 2) pnr fr f, o (ch 2) pnr f, or d, nhr d, c (=o) r d', s (o) pr d', by 0-5 r hthe carbocyclic ring that replaces is by 0-5 r hthe heterocycle that replaces, p (=o) (or c) 2, and c 5-7monose, wherein each hydroxyl of monose is unsubstituted or selected from following group replacement: h, c 1-4alkyl, c 1-4alkoxyl group, and oc (=o) c 1-4alkyl; r a, in each case, be independently selected from h, c 1-6alkyl, c 2-6alkenyl, c 2-6alkynyl, (ch 2) rc 3-6cycloalkyl and (ch 2) rphenyl is wherein worked as r awhen being not h, r aby 0-5 r hreplace; perhaps, two r acan be in conjunction with being selected from (ch with formation 2) qo (ch 2) q, (ch 2) qs (ch 2) qand (ch 2) mlink, wherein link by 0-5 r hreplace; r b, in each case, be independently selected from c 1-6alkyl, c 2-6alkenyl, c 2-6alkynyl, (ch 2) rphenyl and (ch 2) rheterocycle, wherein r bby 0-5 r hreplace; r c, in each case, be independently selected from h, c 1-6alkyl, c 2-6alkenyl, c 2-6alkynyl, c 3-6cycloalkyl and (ch 2) rphenyl is wherein worked as r cwhen being not h, r cby 0-5 r hreplace; r d, in each case, be independently selected from amino acid whose residue after removing the hydroxyl of decarboxylate; r d', in each case, be independently selected from amino acid whose residue after removing the hydrogen of amine; r e, in each case, be independently selected from h and c 1-6alkyl; r f, in each case, be independently selected from h, by 0-5 r hthe c that replaces 1-6alkyl and by 0-5 r h(the ch that replaces 2) rphenyl; r g, in each case, be independently selected from by 0-5 r hthe c that replaces 1-6alkyl and by 0-5 r h(the ch that replaces 2) rphenyl; r h, in each case, be independently selected from f, cl, br, i, oh, no 2, cn, cf 3, cf 2cf 3, c 1-4alkyl, c 2-6alkenyl, c 2-6alkynyl, alkoxyl group, c 3-7cycloalkyl, carboxyl, formyl radical, ethanoyl, propionyl, butyryl radicals, pentanoyl, valeryl, caproyl, kharophen, acetic ester, formamyl, carboxyl, nh 2, alkyl monosubstituted amino, dialkyl amido, phenyl, benzyl, styroyl, naphthyl, heterocyclic radical and ketone group; r i, in each case, be independently selected from f, cl, br, i, oh, no 2, cn, cf 3, cf 2cf 3, c 1-4alkyl, c 2-6alkenyl, c 2-6alkynyl, alkoxyl group, c 3-7cycloalkyl, carboxy...

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의약용 화합물 및 항생물질 제조업

특허

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3-(5-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체 및 IKAROS 패밀리 아연 핑거 2(IKZF2) 의존성 질환의 치료에서 이들의 용도본 개시는 화학식 I'의 화합물: [화학식 I'][이미지] 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성체(화학식에서 Ra, Rb, Rx, Ri, R2, X2, 및 q는 본원에 정의된 바와 같음), 제조 방법 및 IKZF2 단백질 수준의 감소와 관련된 장애 또는 치료에서의 이의 용도를 제공한다.화학식 I'의 화합물:[화학식 I'][이미지](화학식에서,X1 및 X2는 각각 독립적으로 H, (C1-C4)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)할로알킬,(C1-C6)할로알콕시, (C3-C7)시클로알킬, 할로겐, CN, -OH, 또는 -NH2이고;Rx는 H 또는 D이고;각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 D이거나, 또는 Ra 및 Rb는 그들이 부착되는 원자와 함께 =(O)를 형성하고;R1은 [이미지], [이미지] 또는 [이미지]이고;R2는 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 또는 (C3-C6)시클로알킬이거나; 또는R2 및 R7은 그들이 부착되는 질소 원자와 함께 6 또는 7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;각각의 R3은 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, 할로겐, CN, -OH, 또는 -NH2이거나; 또는두 개의 R3은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 (C3-C7)시클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; 또는 두 개의 R3은, 인접한 탄소 원자 상에 있을 때, 함께 페닐 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하거나; 또는R3 및 R7은 그들이 부착되는 질소 및 탄소 원자와 함께, O, N, 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하고 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 할로겐, -OH, CN, 및 -NH2로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;각각의 R4는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, 할로겐, -OH, 또는 -NH2이고;R5는 -OR6 또는 -NR7R7’이고;R6은 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -C(O)(C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로시클로알킬, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 이때, 알킬은 각각 독립적으로 (C6-C10)아릴 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고; R7 및 R7’는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로시클로알킬, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 이때, 알킬은 1 내지 3개의 R8로 선택적으로 치환되고, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 4개의 R11로 치환되거나; 또는R7 및 R7’는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, O, N, 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하고 1 내지 4개의 R9로 선택적으로 치환된 4 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; 또는R2 및 R7은 그들이 부착되는 질소 원자와 함께 6 또는 7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나; 또는R3 및 R7은 그들이 부착되는 질소 및 탄소 원자와 함께, O, N, 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하고 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 할로겐, -OH, CN, 및 -NH2로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;각각의 R8은 -C(O)OH, (C3-C7)시클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리, (C6-C10)아릴, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 이때, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 4개의 R10으로 치환되고; 각각의 R9는 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, 할로겐, -OH, CN, -NR12R13, 또는 -NH2이고, 이때, 알콕시는 (C3-C7)시클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리, (C6-C10)아릴, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되거나; 또는두 개의 R9는 그들이 부착되는 원자와 함께, (C5-C7)시클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;각각의 R10은 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시, 할로겐, -OH, CN, 또는 -NH2이거나; 또는 두 개의 R10은 그들이 부착되는 원자와 함께, (C4-C7)시클로알킬 또는 1개 이상의 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 할로겐, -OH, CN, 또는 -NH2로 선택적으로 치환된, O, N, 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;각각의 R11은 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시, 할로겐, -OH, CN, 또는 -NH2이고;R12 및 R13은 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리, (C6-C10)아릴, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되고;m 및 m1은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;n1은 0, 1, 2, 또는 3이고; n2 및 n3은 각각 독립적으로 1 또는 2이고;각각의 s 및 n은 독립적으로 1, 2, 또는 3이고, 이때, s + n은 ≤ 4임),또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 및 호변이성체.

3-(5-AMINO-1-OXOISOINDOLIN-2-YL)PIPERIDINE-2,6-DIONE DERIVATIVES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF I KAROS FAMILY ZINC FINGER 2 (IKZF2)-DEPENDENT DISEASESThe present disclosure provides a compound of Formula (I'): (I') or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, wherein Ra, Rb, Rx, Ri, R2, X2, and q are as defined herein, methods of making and its use in the treatment of a disorder or disease associated with the reduction of IKZF2 protein levels.A compound having the formula (iwherein:x1and x2each independently is h, (c)1-c4) alkyl, (c)1-c6) alkoxy group, (c)1-c4) a halogenated alkyl group,(c1-c6) haloalkoxy, (c)3-c7) cycloalkyl, halogen, cn, -oh, or-nh2；rxis h or d;each r aand rbindependently is h or d, or raand rbtogether with the atom to which they are attached form ═ (o);r1is thatr2is h, (c)1-c6) alkyl, (c)1-c6) haloalkyl, or (c)3-c6) a cycloalkyl group; orr2and r7together with the nitrogen atom to which they are attached form a 6-or 7-membered heterocycloalkyl ring;each r3independently at each occurrence is (c)1-c6) alkyl, (c)1-c6) alkoxy group, (c)1-c6) haloalkyl, (c)1-c6) haloalkoxy, halogen, cn, -oh, or-nh2(ii) a ortwo r3together with the carbon atom to which they are attached form (c)3-c7) a cycloalkyl or a 4-to 7-membered heterocycloalkyl ring containing 1-3 heteroatoms selected from o, n and s; or when two r are3taken together on adjacent carbon atoms to form a phenyl, or a 5-or 6-membered heteroaryl ring comprising 1-3 heteroatoms selected from o, n and s; orr3and r7together with the nitrogen and carbon atoms to which they are attached form a 5-or 6-membered heterocycloalkyl ring optionally containing 1 to 2 additional heteroatoms selected from o, n and s, optionally substituted with one to four substituents each independently selected from (c)1-c6) alkyl, (c)1-c6) haloalkyl, halogen, -oh, cn, and-nh2；each r 4is (c)1-c6) alkyl, (c)1-c6) alkoxy group, (c)1-c6) haloalkyl, (c)1-c6) haloalkoxy, halogen, -oh, or-nh2；r5is-or6or-nr7r7’；r6is h, (c)1-c6) alkyl radical (c)1-c6) haloalkyl, -c (o) (c)1-c6) alkyl radical (c)3-c7) cycloalkyl, 5 containing 1-3 heteroatoms selected from o, n and sa 6-or 6-membered heterocycloalkyl group, (c)6-c10) aryl, or a 5-or 6-membered heteroaryl comprising 1-3 heteroatoms selected from o, n and s, wherein the alkyl is optionally substituted with one to three substituents each independently selected from (c)6-c10) aryl and 5-or 6-membered heteroaryl comprising 1-3 heteroatoms selected from o, n and s;r7and r7’each independently is h, (c)1-c6) alkyl radical (c)1-c6) haloalkyl (c)3-c7) cycloalkyl, 5-or 6-membered heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms selected from o, n and s, (c)6-c10) aryl, or a 5-or 6-membered heteroaryl comprising 1-3 heteroatoms selected from o, n and s, wherein the alkyl is optionally substituted with one to three r8and wherein said cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl are optionally substituted with one to four r11substitution; orr7and r7’together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4-to 7-membered heterocycloalkyl ring, optionally containing 1 to 2 additional heteroatoms selected from o, n and s, optionally substituted with one to four r 9substitution; orr2and r7together with the nitrogen atom to which they are attached form a 6-or 7-membered heterocycloalkyl ring; orr3and r7together with the nitrogen and carbon atoms to which they are attached form a 5-or 6-membered heterocycloalkyl ring optionally containing 1 to 2 additional heteroatoms selected from o, n and s, optionally substituted with one to four substituents each independently selected from (c)1-c6) alkyl, (c)1-c6) haloalkyl, halogen, -oh, cn, and-nh2；each r8is-c (o) oh, (c)3-c7) cycloalkyl, a 4-to 7-membered heterocycloalkyl ring containing 1-3 heteroatoms selected from o, n and s, (c)6-c10) aryl, or containing 1 to 3 members selected from o, n and s5-or 6-membered heteroaryl of a heteroatom, wherein the cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl are optionally substituted with one to four r10substitution;each r9independently at each occurrence is (c)1-c6) alkyl, (c)1-c6) alkoxy group, (c)1-c6) haloalkyl, (c)1-c6) haloalkoxy, halogen, -oh, cn, -nr12r13or-nh2wherein said alkoxy is optionally substituted with one to three substituents independently selected from (c)3-c7) cycloalkyl, a 4-to 7-membered heterocycloalkyl ring containing 1-3 heteroatoms selected from o, n and s, (c) 6-c10) aryl, and 5-or 6-membered heteroaryl comprising 1-3 heteroatoms selected from o, n and s; ortwo r9together with the atom to which they are attached form (c)5-c7) a cycloalkyl or 5-to 7-membered heterocycloalkyl ring comprising 1-2 heteroatoms selected from o, n and s;each r10independently at each occurrence is (c)1-c6) alkyl, (c)1-c6) haloalkyl, (c)1-c6) alkoxy group, (c)1-c6) haloalkoxy, halogen, -oh, cn, or-nh2(ii) a ortwo r10together with the atom to which they are attached form (c)4-c7) a cycloalkyl or 5-to 7-membered heterocycloalkyl ring containing 1-2 heteroatoms selected from o, n and s, optionally substituted with one or more (c)1-c6) alkyl, (c)1-c6) haloalkyl, halogen, -oh, cn, or-nh2substitution;each r11independently at each occurrence is (c)1-c6) alkyl, (c)1-c6) haloalkyl, (c)1-c6) alkoxy group, (c)1-c6) haloalkoxy, halogen, -oh, cn, or-nh2；r12and r13each independently selected from (c)1-c6) alkyl radical (c)1-c6) haloalkyl (c)3-c7) cycloalkyl, a 4-to 7-membered heterocycloalkyl ring contain...

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피페리디닐피라졸피리미디논 및 그의 용도본 출원은 신규 치환된 피페리디닐피라졸로피리미디논, 그의 제조 방법, 기저 유전성 또는 후천성 지혈 장애를 갖거나 또는 갖지 않는 환자에서의 질환의 치료 및/또는 예방 방법에서, 특히 급성 및 재발성 출혈의 치료 및/또는 예방 방법에서 단독으로 또는 조합하여 사용하기 위한 화합물에 관한 것이며, 여기서 출혈은 과다 월경 출혈, 산후 출혈, 출혈성 쇼크, 출혈성 방광염, 위장 출혈, 외상, 수술, 이식, 졸중, 간 질환, 유전성 혈관부종, 비출혈, 및 혈관절증 후 활막염 및 연골 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 의학적 개입과 연관된다.화학식 I-A의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물.<화학식 I-A>[이미지]여기서R1은 수소 및 C1-C5 알킬로부터 선택되고;R2는 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 할로알킬, 카르복실, C1-C4 알킬에스테르, C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬, 할로겐, 메틸술파닐, 페닐 (페닐은 할로겐으로 임의로 치환됨),및5원 헤테로아릴로부터 선택되고,R3은 수소, 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬 (알킬은 디-C1-C4 알킬아미노로 임의로 치환됨), C1-C4 알케닐, C1-C4 알킬에스테르 (C1-C4 알킬에스테르는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 할로겐 치환기로 임의로 치환됨), C3-C4 시클로알킬에스테르, C3-C4 시클로알킬, 카르복실, 카르복스아미드, 벤질에스테르, -NH-CO-페닐, -CS-NH2,페닐술포닐 (페닐술포닐은 할로겐으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),페닐 (페닐은 할로겐 및 C1-C4 알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 2개의 인접한 메톡시 기는 임의로 디옥산 고리를 형성할 수 있거나, 또는 페닐은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 시아노, 벤질옥시, 메틸술포닐, 및 페닐 (페닐은 C1-C4 할로알킬로 임의로 치환됨) 로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨),5-6원 헤테로시클릴-C1-C4 알킬 (5-6원 헤테로시클릴-모이어티는 C1-C4 알킬 및 옥소로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨),5-6원 헤테로아릴 (5-6원 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C1-C4 아미노알킬, C1-C4 알킬에스테르, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬, 시아노, 히드록실, 카르복실, C1-C4 알킬-SO2-C1-C4 알킬, 및 -CO-NH2 로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는 5-6원 헤테로아릴은 1개의 C3-C6 시클로알킬 치환기 (C3-C6 시클로알킬은 1, 2, 또는 3개의 할로겐 또는 메틸 치환기로, 또는 페닐 (페닐은 C1-C4 알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환됨)로 임의로 치환됨) 로 임의로 치환되거나, 또는 5-6원 헤테로아릴은 융합된 또는 가교된 C5-C12 비- 또는 트리시클로알킬, C3-C6 시클로알킬-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬-C1-C4 알케닐, 페닐 (페닐은 C1-C4 알킬, 할로겐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4-알킬에스테르, 니트로, 아미노, 디-C1-C4 알킬아민, 및 시아노로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨), 페닐-C1-C4 알킬 (페닐 모이어티는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, 및 히드록실로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 알킬 모이어티는 C1-C4 알킬 및 히드록실로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨), 5-6원 헤테로시클로알킬 (5-6원 헤테로시클로알킬은 C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C4 알킬로 임의로 치환됨), 5-6원 헤테로시클로알킬-C1-C4 알킬 (5-6원 헤테로시클로알킬 모이어티는 C1-C4 알킬 또는 옥소로 임의로 치환되고, C1-C4 알킬 모이어티는 C1-C4 알킬로 임의로 치환됨), 5-6원 헤테로아릴 (5-6원 헤테로아릴은 할로겐, C1-C4 알킬, 및 C1-C4 할로알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨), 및 5-6원 헤테로아릴-C1-C4 알킬 (5-6원 헤테로아릴-모이어티는 C1-C4 알콕시 및 C1-C4 알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고, C1-C4 알킬-모이어티는 1 또는 2개의 메틸 치환기로 임의로 치환됨) 로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환됨),-CO-R4 (여기서 R4는 C1-C4 알킬 (여기서 C1-C4 알킬은 1 또는 2개의 메틸로 임의로 치환됨) 및 C3-C6 시클로알킬의 군으로부터 선택됨),-CO-N(R5R7) (여기서 R5는 수소, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고; R7은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4 알킬, 아미노-옥소-C1-C4 알킬, 나프틸, C3-C6 시클로알킬 (C3-C6 시클로알킬은 C1-C4 알킬로부터 선택된 1, 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨), C3-C6 시클로알킬-C1-C4 알킬, 5-6원 헤테로시클릴, 옥사졸리디닐-C1-C4 알킬, 벤질 (벤질의 페닐 모이어티는 C1-C4 알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 벤질의 메틸 모이어티는 C1-C4 알킬로 임의로 치환됨), 벤질-C3-C6 시클로알킬, 이미다졸릴-C1-C4 알킬 (이미다졸릴-C1-C4 알킬은 C1-C4 알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨), 옥사졸릴-C1-C4 알킬 (옥사졸릴-C1-C4 알킬은 C1-C4 알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨), 옥사졸리디논-C1-C4 알킬, 피리디닐-C1-C4 알킬, 및 페닐 (페닐은 C1-C4 알킬, 할로겐, 및 C1-C4 알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨) 로부터 선택되거나; 또는 - N(R5R7)은 1 또는 2개의 고리 질소 원자, 0 또는 1개의 고리 산소 원자 및 0 또는 1개의 고리 황 원자를 함유하며 고리 질소 원자를 통해 부착된 5-7원 시클릭 아민의 군으로부터 선택되며, 5 내지 7원 시클릭 아민은 C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬, 옥소, 히드록실, 할로겐, 및 C1-C4 알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는 - N(R5R7)은 각각 5-7원이며 각각 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 함유하며 고리 질소 원자를 통해 부착된, 2개의 환화, 방향족, 부분 포화 또는 포화 고리의 군으로부터 선택되고, - N(R5R7)은 비시클릭 아자스피로 화합물로부터 선택되며, 아자스피로 화합물은 옥소로 임의로 치환됨)로부터 선택되거나;또는R2 및 R3은 함께 C5-C6 시클로알킬 고리를 형성한다.

Piperidinylpyrazolopyrimidinones and their useThe present application relates to novel substituted piperidinylpyrazolopyrimidinones, to processes for their preparation, the compounds for use alone or in combinations in a method for the treatment and/or prophylaxis of diseases, in particular for the treatment and/or prophylaxis of acute and recurrent bleeding in patients with or without underlying hereditary or acquired hemostatic disorders, wherein the bleeding is associated with a disease or medical intervention selected from the group consisting of heavy menstrual bleeding, postpartum hemorrhage, hemorrhagic shock, hemorrhagic cystitis, gastrointestinal hemorrhage, trauma, surgery, transplantation, stroke, liver diseases, hereditary angioedema, nosebleed, and synovitis and cartilage damage following hemarthrosis.The compound of formula (i-a)whereinr1selected from hydrogen and c1-c5alkyl；r2selected from hydrogen, c1-c4alkyl, c3-c6cycloalkyl, c1-c4haloalkyl, carboxyl, c1-c4arrcostab, c1-c4alkoxy -c1- c4alkyl, halogen, methylsulfanyl, phenyl,the phenyl is optionally optionally substituted by halogen,with5 unit's heteroaryls,r3selected from hydrogen, halogen, cyano group, c1-c4alkyl, the alkyl is optionally by two-c1-c4alkyl amino replaces, c1-c4alkenyl, c1-c4arrcostab, the c1-c4arrcostab is optionally replaced by one, two, three, four or five halogenic substituent, c3-c4 cycloalkyl ester, c3-c4cycloalkyl, carboxyl, formamide, benzyl ester ,-nh-co- phenyl ,-cs-nh2,phenyl sulfonyl, the phenyl sulfonyl is optionally replaced by one, two or three substituent, and the substituent is selected from halogen element,phenyl,the phenyl is optionally replaced by one, two or three substituent, and the substituent is selected from halogen and c1-c4alkoxy, its in two phase o-methoxies can optionally form dioxane ring,or the phenyl is optionally replaced by one or two substituent, the substituent is selected from c1-c4alkyl, c1-c4alkyl halide base, c1-c4halogenated alkoxy, cyano group, benzyl epoxide, methyl sulphonyl and phenyl,the phenyl is optionally by c1-c4haloalkyl replaces,5-6 circle heterocycles bases-c1-c4alkyl, the 5-6 circle heterocycles base-group is optionally replaced by one, two or three substituent, the substituent is selected from c1-c4alkyl and oxo；5-6 unit's heteroaryls, the 5-6 unit's heteroaryls are optionally replaced by one, two or three substituent, and the substituent is selected fromc1-c6alkyl, c2-c6alkenyl, c1-c6haloalkyl, c1-c4aminoalkyl, c1-c4arrcostab, c1-c4alkoxy, c1-c4 halogenated alkoxy, c1-c4alkoxy -c1-c4alkyl, cyano group, hydroxyl, carboxyl, c1-c4alkyl-so2-c1-c4alkyl and-co- nh2,or the 5-6 unit's heteroaryls are optionally by a c3-c6naphthenic substituent replaces,the c3-c6cycloalkyl is optionally replaced by one, two or three halogen or methyl substituents, or is optionally taken by phenyl in generation, the phenyl is optionally by c1-c4alkoxy or halogen replaces,or the 5-6 unit's heteroaryls are optionally replaced by a substituent, the substituent is selected fromfusion or the c of bridging5-c12two-or tricyclic alkyl,c3-c6cycloalkyl-c1-c4alkyl, c3-c6cycloalkyl-c1-c4alkenylphenyl,the phenyl is optionally replaced by one, two or three substituent, and the substituent is selected from c1-c4alkyl, halogen, c1-c4 haloalkyl, c1-c4alkoxy, c1-c4halogenated alkoxy, c1-c4- arrcostab, nitro, amino, two-c1-c4alkylamine and cyanogen base,phenyl-c1-c4alkyl,the phenyl group is optionally replaced by one, two or three substituent, and the substituent is selected from halogen, c1-c4alkyl, c1-c4haloalkyl, c1-c4alkoxy, c1-c4halogenated alkoxy and hydroxyl,the alkyl group is optionally replaced by one or two substituent, and the substituent is selected from c1-c4alkyl and hydroxyl,5-6 circle heterocycles alkyl, the 5-6 circle heterocycles alkyl is optionally by c3-c6cycloalkyl or c1-c4alkyl replaces,5-6 circle heterocycles alkyl-c1-c4alkyl,the 5-6 circle heterocycles alkyl group is optionally by c1-c4alkyl or oxo substitution,the c1-c4alkyl group is optionally by c1-c4alkyl replaces,5-6 unit's heteroaryls, the 5-6 unit's heteroaryls are optionally replaced by one, two or three substituent, and the substituent is selected from halogen, c1-c4alkyl and c1-c4haloalkyl,with5-6 unit's heteroaryls-c1-c4alkyl,5-6 unit's heteroaryls-the group is optionally replaced by one or two substituent, and the substituent is selected from c1-c4alkoxy and c1-c4alkyl,the c1-c4alkyl-radical is optionally replaced by one or two methyl substituents；-co-r4, andr4selected from c1-c4alkyl and c3-c6cycloalkyl, wherein c1-c4alkyl is optionally replaced by 1 or 2 methyl；-co-n(r5r7), andr5selected from hydrogen and c1-c4alkyl；r7selected from hydrogen, c1-c6alkyl, c1-c6haloalkyl, c1-c4- alkoxy -c1-c4alkyl, amino-oxo-c1-c4alkyl, naphthyl,c3-c6cycloalkyl, the c3-c6cycloalkyl is optionally replaced by one or two substituent, and the substituent is selected from c1-c4alkane base,c3-c6cycloalkyl-c1-c4alkyl, 5-6 circle heterocycles bases, oxazole alkyl-c1-c4alkyl,benzyl, the phenyl group of the benzyl is optionally replaced by one, two or three substituent, and the substituent is selected from c1-c4 alkyl, the methyl group of the benzyl is optionally by c1-c4alkyl replaces；benzyl-c3-c6cycloalkyl,imidazole radicals-c1-c4alkyl, the imidazole radicals-c1-c4alkyl is optionally replaced by one, two or three substituent, described to take dai ji is selected from c1-c4alkyl,oxazolyl-c1-c4alkyl, suo shu oxazolyls-c1-c4alkyl is optionally replaced by one, two or three substituent, described to take dai ji is selected from c1-c4alkyl,oxazolidone-c1-c4alkyl,pyridine radicals-c1-c4alkyl,withphenyl, the phenyl is optionally replaced by one, two or three substituent, and the substituent is selected from c1-c4alkyl, halogen and c1-c4alkoxy；or-n(r5r7), it is selecte...

21101

의약용 화합물 및 항생물질 제조업

특허

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알로스테릭 SHP2 억제제로서의 피리딘 화합물본 발명은 SHP2의 억제제 및 질병 치료에서의 이의 용도를 대상으로 한다. 이를 포함하는 약학적 조성물이 또한 개시된다.화학식 I-Y1의 화합물[화학식 I-Y1][이미지]또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체.(식 중,A는 5 내지 12원의 단환 또는 다환 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;Y1은 -S- 또는 직접 결합이고;Y2는 -NRa-, -(CRa2)m-, -C(O)-, -C(Ra)2NH-, -(CRa2)mO-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -C(O)N(Ra)O-, -N(Ra)C(S)-, -C(S)N(Ra)-, 또는 -OC(O)O-이고(Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 피리딘 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨);R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, 또는 -CO2R5이고(각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 또는 시클로알킬은 선택적으로 1개 이상의 -OH, -NO2, 옥소, -CN, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 치환됨);R2는 -OH, -CN, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이고(각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 치환되고; 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 질소 원자를 통해 부착되지는 않음);Ra는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -OH, -C3-C8시클로알킬, 또는 -C1-C6알킬이고(각각의 알킬 또는 시클로알킬은 선택적으로 1개 이상의 -NH2로 치환되고, 2개의 Ra는 이들 모두가 부착되는 탄소 원자와 함께, 결합하여 3 내지 8원의 시클로알킬을 형성할 수 있음);Rb는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C3-C8시클로알킬, -C2-C6알케닐, 또는 N, S, P, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴이고(각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 또는 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨);R3는 -H, -C1-C6알킬, 3 내지 12원의 단환 또는 다환 헤테로사이클, -C3-C8시클로알킬, 또는 -(CH2)n-Rb이거나(각각의 알킬, 헤테로사이클, 또는 시클로알킬은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로사이클릴, 또는 스피로헤테로사이클릴로 치환됨);R3는 Ra와 결합하여 3 내지 12원의 단환 또는 다환 헤테로사이클 또는 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고(각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨);R4는 -H, -D, -C1-C6알킬, -NH-NHR5, -NH-OR5, -O-NR5R6, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -NHS(O)2R5, -NHS(O)2NHR5, -S(O)2OH, -C(O)OR5, -NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nRb, -C(O)Rb, -OH, -CN, -C(O)NR5R6, -S(O)2NR5R6, C3-C8시클로알킬, 아릴, 또는 N, S, P, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~5개 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴이거나(각각의 알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클릴은 선택적으로 1개 이상의 -OH, -NH2, 할로겐, 또는 옥소로 치환되고; 각각의 아릴은 선택적으로 1개 이상의 -OH, -NH2, 또는 할로겐으로 치환됨);Ra와 R4는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 결합하여 단환 또는 다환의 C3-C12시클로알킬 또는 단환 또는 다환의 3 내지 12원 헤테로사이클을 형성할 수 있고(시클로알킬 또는 헤테로사이클은 선택적으로 옥소로 치환되고, 헤테로사이클은 선택적으로 헤테로사이클 내에 -S(O)2-를 포함함);R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환의 3 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, 또는 -CN이고;R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 또는 단환 또는 다환의 3 내지 12원 헤테로사이클이고(각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2, 또는 -CN으로 치환됨);m은 독립적으로, 각 경우에, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10임.)

Pyridine compounds as allosteric SHP2 inhibitorsThe present disclosure is directed to inhibitors of SHP2 and their use in the treatment of disease. Also disclosed are pharmaceutical compositions comprising the same.A kind of compound of formulas i-y1:or its pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, tautomer or isomers, in which:a is 5 to 12 unit monocycles or polycyclic naphthene base, heterocyclylalkyl, aryl or heteroaryl；y1it is-s- or direct key；y2it is-nra-、-(cra2)m-、-c(o)-、-c(ra)2nh-、-(cra2)mo-、-c(o)n(ra)-、-n(ra)c(o)-、-s (o)2n(ra)-、-n(ra)s(o)2-、-n(ra)c(o)n(ra)-、-n(ra)c(s)n(ra)-、-c(o)o-、-oc(o)-、-oc(o) n(ra)-、-n(ra)c(o)o-、-c(o)n(ra)o-、-n(ra)c(s)-、-c(s)n(ra)-or-oc (o) o-；wherein y2on left side key be bound to pyridine ring, and the y as illustrated2key on partial right side is bound to r as illustrated3；r1it is independently-h ,-d ,-c at each occurrence1-c6alkyl ,-c2-c6alkenyl ,-c4-c8cycloalkenyl ,-c2-c6alkynyl ,- c3-c8naphthenic base ,-oh, halogen ,-no2、-cn、-nr5r6、-sr5、-s(o)2nr5r6、-s(o)2r5、-nr5s(o)2nr5r6、- nr5s(o)2r6、-s(o)nr5r6、-s(o)r5、-nr5s(o)nr5r6、-nr5s(o)r6、-c(o)r5or-co2r5, wherein each alkane base, alkenyl, cycloalkenyl, alkynyl or naphthenic base are optionally by one or more-oh ,-no2, oxo base ,-cn ,-or5、-nr5r6、- sr5、-s(o)2nr5r6、-s(o)2r5、-nr5s(o)2nr5r6、-nr5s(o)2r6、-s(o)nr5r6、-s(o)r5、-nr5s(o) nr5r6、-nr5s(o)r6, heterocycle, aryl or heteroaryl replace；r2it is-oh ,-cn ,-c1-c6alkyl ,-c2-c6alkenyl ,-c4-c8cycloalkenyl ,-c2-c6alkynyl ,-c3-c8naphthenic base, aryl, contain the 1-5 heteroatomic heterocycles selected from n, s, p and o or the heteroatomic heteroaryl containing 1-5 selected from n, s, p and o； wherein each alkyl, alkenyl, cycloalkenyl, alkynyl, naphthenic base, heterocycle or heteroaryl are optionally by one or more-oh, halogen element ,-no2, oxo base ,-cn ,-r5、-or5、-nr5r6、-sr5、-s(o)2nr5r6、-s(o)2r5、-nr5s(o)2nr5r6、-nr5s (o)2r6、-s(o)nr5r6、-s(o)r5、-nr5s(o)nr5r6、-nr5s(o)r6, heterocycle, aryl or heteroaryl replace；and its described in heterocycle or heteroaryl be attached not by nitrogen-atoms；rait is independently-h ,-d ,-oh ,-c at each occurrence3-c8naphthenic base or-c1-c6alkyl, wherein each alkyl or cycloalkanes base is optionally by one or more-nh2replace, wherein 2 raand the carbon atom of both of which attachment can combine to be formed together 3 to 8 yuan of naphthenic base；rbit is independently-h ,-d ,-c at each occurrence1-c6alkyl ,-c3-c8naphthenic base ,-c2-c6alkenyl contains 1-5 choosing from the heteroatomic heterocycle of n, s, p and o；wherein each alkyl, naphthenic base, alkenyl or heterocycle are optionally by one or more- oh, halogen ,-no2, oxo base ,-cn ,-r5、-or5、-nr5r6、-sr5、-s(o)2nr5r6、-s(o)2r5、-nr5s(o)2nr5r6、- nr5s(o)2r6、-s(o)nr5r6、-s(o)r5、-nr5s(o)nr5r6、-nr5s(o)r6, heterocycle, aryl, heteroaryl ,-(ch2)noh、-c1-c6alkyl ,-cf3、-chf2or-ch2f replaces；r3it is-h ,-c1-c6alkyl, 3 to 12 unit monocycles or polycyclic heterocycle, c3- c8naphthenic base or-(ch2)n-rb, wherein each alkyl, heterocycle or naphthenic base are optionally by one or more-c1-c6alkyl ,- oh、-nh2、-orb、-nhrb、-(ch2)noh, heterocycle or spiro heterocyclic radical replace；orr3it can be with racombination forms 3 to 12 unit monocycles or polycyclic heterocycle or 5 to 12 yuan of spiroheterocyclics, wherein each heterocycle or spiral shell are miscellaneous ring is optionally by one or more-c1-c6alkyl ,-oh ,-nh2, heteroaryl, heterocycle ,-(ch2)nnh2、-coorb、- conhrb、-conh(ch2)ncoorb、-nhcoorb、-cf3、-chf2or-ch2f replaces；r4it is-h ,-d ,-c1-c6alkyl ,-nh-nhr5、-nh-or5、-o-nr5r6、-nhc(o)r5、-nhc(o)nhr5、-nhs(o)2r5、-nhs(o)2nhr5、-s(o)2oh、-c(o)or5、-nh(ch2)noh、-c(o)nh(ch2)noh、-c(o)nh(ch2)nrb、-c (o)rb、-oh、-cn、-c(o)nr5r6、-s(o)2nr5r6、c3-c8naphthenic base, aryl are miscellaneous selected from n, s, p and o containing 1-5 the heterocycle of atom, wherein each alkyl, naphthenic base or heterocycle are optionally by one or more-oh ,-nh2, halogen or oxo base replaces；wherein each aryl is optionally by one or more-oh ,-nh2or halogen replaces；orraand r4with they attached by one or more atoms together with can combine to form monocycle or polycyclic c3-c12naphthenic base or monocycle or polycyclic 3 to 12 circle heterocyclic ring, wherein the naphthenic base or heterocycle are optionally replaced by oxo base；wherein the heterocycle is optional ground includes-s (o) in the heterocycle2-；r5and r6it is independently-h ,-d ,-c at each occurrence1-c6alkyl ,-c2-c6alkenyl ,-c4-c8cycloalkenyl ,-c2-c6alkynes base ,-c3-c8naphthenic base, monocycle or polycyclic 3 to 12 circle heterocyclic ring ,-or7、-sr7, halogen ,-nr7r8、-no2or-cn；r7and r8it is independently-h ,-d ,-c at each occurrence1-c6alkyl ,-c2-c6alkenyl ,-c4-c8cycloalkenyl ,-c2-c6alkynes base ,-c3-c8naphthenic base or monocycle or polycyclic 3 to 12 circle heterocyclic ring, wherein each alkyl, alkenyl, cycloalkenyl, alkynyl, naphthenic base or heterocycle is optionally by one or more-oh ,-sh ,-nh2、-no2or-cn replaces；m is independently 1,2,3,4,5 or 6 at each occurrence；andn is independently 0,1,2,3,4,5,6,7,8,9 or 10 at each occurrence.

21101

의약용 화합물 및 항생물질 제조업

특허

ko

en

항바이러스 아자인돌 유도체 본 발명은 HIV-1 억제 활성을 나타내는 일련의 화합물에 관한 것이다. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염. <화학식 I> [이미지] (상기 식에서, [이미지]는 [이미지]로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1, R2, R3, R4는 각각 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C4-C6 시클로알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, CN, 페닐, 니트로, OC(O)R15, C(O)R 15, C(O)OR16, C(O)NR17R18, OR19, SR20 및 NR21 R22로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R15는 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2 -C6 알케닐 및 C4-C6 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R16, R19 및 R20은 각각 H, C1-C6 알킬, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C4-C6 시클로알케닐 및 C3-C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고 (단, 상기 C3-C6 알키닐의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 탄소 원자들은 R16, R19 또는 R20이 결합된 산소 또는 황에 대한 결합 지점이 아님); R17 및 R18은 각각 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 알케닐, C4-C6 시클로알케닐 및 C3-C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고 (단, 상기 C3-C6 알케닐의 탄소-탄소 이중 결합 또는 상기 C3-C6 알키닐의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 탄소 원자들은 R17 및 R18이 결합된 질소에 대한 결합 지점이 아님); R21 및 R22는 각각 H, OH, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 알케닐, C5-C6 시클로알케닐, C3-C6 알키닐 및 C(O)R23으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고 (단, 상기 C3-C6 알케닐, C4-C6 시클로알케닐의 탄소-탄소 이중 결합 또는 상기 C3-C6 알키닐의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 탄소 원자들은 R21 및 R22이 결합된 질소에 대한 결합 지점이 아님); R23은 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2 -C6 알케닐, C4-C6 시클로알케닐 및 C2-C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5는 (O)m (여기서, m은 0 또는 1임)이고; n은 1 또는 2이고; R6은 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C4 -C6 시클로알케닐, C(O)R24, C(O)OR25, C(O)NR26R27, C3-C6 알케닐 및 C3 -C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고 (단, 상기 C3-C6 알케닐의 탄소-탄소 이중 결합 또는 상기 C3-C6 알키닐의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 탄소 원자들은 R6이 결합된 질소에 대한 결합 지점이 아님); R24는 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C3 -C6 알케닐, C4-C6 시클로알케닐 및 C3-C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; R25는 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C 6 알케닐, C4-C6 시클로알케닐 및 C3-C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고 (단, 상기 C3-C6 알키닐의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 탄소 원자들은 R25가 결합된 산소에 대한 결합 지점이 아님); R26 및 R27은 각각 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 알케닐, C5-C6 시클로알케닐 및 C3-C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고 (단, 상기 C3-C6 알케닐, C5-C6 시클로알케닐의 탄소-탄소 이중 결합 또는 상기 C3-C6 알키닐의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 탄소 원자들은 R26 및 R27이 결합된 질소에 대한 결합 지점이 아님); R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 및 R14는 각각 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C4-C6 시클로알케닐, C2-C6 알키닐, CR28R29OR30, C(O)R31, CR32(OR 33)OR34, CR35NR36R37, C(O)OR38, C(O)NR39R40, CR41R42F, CR43F2 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R28, R29, R30, R31, R32, R35, R41 , R42 및 R43은 각각 H, C1-C6 알킬, C3-C 6 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C4-C6 시클로알케닐, C2-C 6 알키닐 및 C(O)R44로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R33, R34 및 R38은 각각 H, C1-C6 알킬, C3 -C6 시클로알킬, C3-C6 알케닐, C4-C6 시클로알케닐 및 C3-C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고 (단, 상기 C3-C6 알키닐의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 탄소 원자들은 R34 및 R38이 결합된 산소에 대한 결합 지점이 아님); R36 및 R37은 각각 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 알케닐, C4-C6 시클로알케닐 및 C3-C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고 (단, 상기 C3-C6 알키닐의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 탄소 원자들은 R36 및 R37이 결합된 질소에 대한 결합 지점이 아님); R39 및 R40은 각각 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C4-C6 시클로알케닐 및 C3-C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고 (단, 상기 C3-C6 알키닐의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 탄소 원자들은 R39 및 R40이 결합된 질소에 대한 결합 지점이 아님); R44는 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2 -C6 알케닐, C4-C6 시클로알케닐 및 C2-C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; Ar은 [이미지]로 이루어진 군으로부터 선택되고; A1, A2, A3, A4, A5, B1, B2, B3, B4, C1, C2, C3, D1, D2 및 D3는 각각 H, CN, 할로겐, NO2, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C 2-C6 알케닐, C4-C6 시클로알케닐, C2-C6 알키닐, OR45, NR46R47, SR48, N3 및 CH(-N=N-)-CF 3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R45는 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2 -C6 알케닐, C4-C6 시클로알케닐 및 C3-C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고 (단, 상기 C3-C6 알키닐의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 탄소 원자들은 R45가 결합된 산소에 대한 결합 지점이 아님); R46 및 R47은 각각 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 알케닐, C5-C6 시클로알케닐, C3-C6 알키닐 및 C(O)R50으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고 (단, 상기 C5-C6 알케닐, C4-C6 시클로알케닐의 탄소-탄소 이중 결합 또는 상기 C3-C6 알키닐의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 탄소 원자들은 R46 및 R47이 결합된 질소에 대한 결합 지점이 아님); R48은 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2 -C6 알케닐, C4-C6 시클로알케닐, C3-C6 알키닐 및 C(O)R49로 이루어진 군으로부터 선택되고 (단, 상기 C 3-C6 알키닐의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 탄소 원자들은 R48이 결합된 황에 대한 결합 지점이 아님); R49는 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이고; R50은 H, C1-C6 알킬 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)

Antiviral azaindole derivativesThe present invention is directed to a series of chemical entities that express HIV-1 inhibitory activities.Formula 1 compound or pharmaceutically acceptable salt thereof wherein: be to be selected from following group: with r 1, r 2, r 3, r 4be selected from h, c independently of one another 1-c 6alkyl, c 3-c 6cycloalkyl, c 2-c 6alkenyl, c 4-c 6cycloalkenyl group, c 2-c 6alkynyl, halogen, cn, phenyl, nitro, oc (o) r 15, c (o) r 15, c (o) or 16, c (o) nr 17r 18, or 19, sr 20and nr 21r 22r 15be independently selected from h, c 1-c 6alkyl, c 3-c 6cycloalkyl, c 2-c 6alkenyl and c 4-c 6cycloalkenyl group; r 16, r 19and r 20be selected from h, c independently of one another 1-c 6alkyl, the c that is replaced by 1-3 halogen atom 1-6alkyl, c 3-c 6cycloalkyl, c 2-c 6alkenyl, c 4-c 6cycloalkenyl group and c 3-6alkynyl; condition is r 16, r 19or r 20with the junction point of oxygen or sulfur is not to constitute c 3-c 6the triple-linked carbon atom of the carbon containing-carbon of alkynyl; r 17and r 18be selected from h, c independently of one another 1-c 6alkyl, c 3-c 6cycloalkyl, c 3-c 6alkenyl, c 4-c 6cycloalkenyl group and c 3-c 6alkynyl; condition is r 17and r 18with the junction point of nitrogen is not to constitute c 3-c 6the carbon-to-carbon double bond of alkenyl or c 3-c 6the carbon atom of the carbon-to-carbon triple bond of alkynyl; r 21and r 22be selected from h, oh, c independently of one another 1-c 6alkyl, c 3-c 6cycloalkyl, c 3-c 6alkenyl, c 5-c 6cycloalkenyl group, c 3-c 6alkynyl and c (o) r 23condition is r 21and r 22with the junction point of nitrogen is not to constitute c 3-c 6alkenyl, c 4-c 6the carbon-to-carbon double bond of cycloalkenyl group or c 3-c 6the carbon atom of the carbon-to-carbon triple bond of alkynyl; r 23be to be selected from h, c 1-c 6alkyl, c 3-c 6cycloalkyl, c 2-c 6alkenyl, c 4-c 6cycloalkenyl group and c 2-c 6alkynyl; r 5be (o) m, wherein m is 0 or 1; n is 1 or 2;r 6be to be selected from h, c 1-c 6alkyl, c 3-c 6cycloalkyl, c 4-c 6cycloalkenyl group, c (o) r 24, c (o) or 25, c (o) nr 26r 27, c 3-c 6alkenyl and c 3-c 6alkynyl; condition is r 6with the junction point of nitrogen is not to constitute c 3-c 6the carbon-to-carbon double bond of alkenyl or c 3-c 6the carbon atom of the carbon-to-carbon triple bond of alkynyl; r 24be to be selected from h, c 1-c 6alkyl, c 3-c 6cycloalkyl, c 3-c 6alkenyl, c 4-c 6cycloalkenyl group and c 3-c 6alkynyl; r 25be to be selected from c 1-c 6alkyl, c 3-c 6cycloalkyl, c 2-c 6alkenyl, c 4-c 6cycloalkenyl group and c 3-c 6alkynyl; condition is r 25with the junction point of oxygen is not to constitute c 3-c 6the carbon atom of the carbon-to-carbon triple bond of alkynyl; r 26and r 27be selected from h, c independently of one another 1-c 6alkyl, c 3-c 6cycloalkyl, c 3-c 6alkenyl, c 5-c 6cycloalkenyl group and c 3-c 6alkynyl; condition is r 26and r 27with the junction point of nitrogen is not to constitute c 3-c 6alkenyl, c 5-c 6the carbon-to-carbon double bond of cycloalkenyl group or c 3-c 6the carbon atom of the carbon-to-carbon triple bond of alkynyl; r 7, r 8, r 9, r 10, r 11, r 12, r 13and r 14be selected from h, c independently of one another 1-c 6alkyl, c 3-c 6cycloalkyl, c 2-c 6alkenyl, c 4-c 6cycloalkenyl group, c 2-c 6alkynyl, cr 28r 29or 30, o (o) r 31, cr 32(or 33) or 34, cr 35nr 36r 37, c (o) or 38, c (o) nr 39r 40, cr 41r 42f, cr 43f 2and cf 3r 28, r 29, r 30, r 31, r 32, r 35, r 41, r 42and r 43be selected from h, c independently of one another 1-c 6alkyl, c 3-c 6cycloalkyl, c 2-c 6alkenyl, c 4-c 6cycloalkenyl group, c 2-c 6alkynyl and o (o) r 44r 33, r 34and r 38be selected from h, c independently of one another 1-c 6alkyl, c 3-c 6cycloalkyl, c 3-c 6alkenyl, c 4-c 6cycloalkenyl group and c 3-c 6alkynyl; condition is r 34with r 38with the junction point of oxygen is not to constitute c 3-c 6the carbon atom of the carbon-to-carbon triple bond of alkynyl; r 36and r 37be selected from h, c independently of one another 1-c 6alkyl, c 3-c 6cycloalkyl, c 3-c 6alkenyl, c 4-c 6cycloalkenyl group and c 3-c 6alkynyl; condition is r 36with r 37with the junction point of nitrogen is not to constitute c 3-c 6the carbon atom of the carbon-to-carbon triple bond of alkynyl; r 39and r 40be selected from h, c independently of one another 1-c 6alkyl, c 3-c 6cycloalkyl, c 2-c 6alkenyl, c 4-c 6cycloalkenyl group and c 3-c 6alkynyl; condition is r 39with r 40with the junction point of nitrogen is not to constitute c 3-c 6the carbon atom of the carbon-to-carbon triple bond of alkynyl; r 44be to be selected from h, c 1-c 6alkyl, c 3-c 6cycloalkyl, c 2-c 6alkenyl, c 4-c 6cycloalkenyl group and c 2-c 6alkynyl; ar is selected from following group; a 1, a 2, a 3, a 4, a 5, b 1, b 2, b 3, b 4, c 1, c 2, c 3, d 1, d 2and d 3be selected from h, cn, halogen, no independently of one another 2, c 1-c 6alkyl, c 3-c 6cycloalkyl, c 2-c 6alkenyl, c 4-c 6cycloalkenyl group, c 2-c 6alkynyl, or 45, nr 46r 47, sr 48, n 3and ch (n=n-)-cf 3r 45be to be selected from h, c 1-c 6alkyl, c 3-c 6cycloalkyl, c 2-c 6alkenyl, c 4-c 6cycloalkenyl group and c 3-c 6alkynyl; conditi...

21101

의약용 화합물 및 항생물질 제조업

특허

ko

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세로토닌 수용체 효능제 및 길항제로서의 치환된테트라히드로-1Ｈ-피리도[4,3,Ｂ]인돌본 출원은 그의 모든 제약상 허용되는 염, 전구약물, 용매화물 및 입체이성질체를 비롯한 하기 화학식 I에 따른 화합물, 하나 이상의 하기 화학식 I에 따른 화합물 및 임의로 하나 이상의 추가의 치료제를 포함하는 제약 조성물, 및 하기 화학식 I에 따른 화합물을 사용하여 예를 들어 비만증, 당뇨병, 당뇨 합병증, 아테롬성 동맥 경화증, 내당력 손상 및 이상지질혈증을 비제한적으로 포함하는 대사성 질환; 불안증, 우울증, 강박성 장애, 공황 장애, 정신병, 정신분열증, 수면 장애, 성 장애 및 사회 공포증을 비제한적으로 포함하는 중추신경계 질환; 두부 통증; 편두통; 및 위장관 장애와 같은 세로토닌 수용체의 조절과 관련된 여러 질환, 상태 및 장애를 치료하는 방법을 기재한다. <화학식 I> 하기 화학식 I에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 용매화물 또는 입체이성질체. <화학식 I> 식 중, R1은 H, C3-7 시클로알킬, 0개 내지 3개 R9로 치환된 C1-4 알킬, 0개 내지 2개 R9로 치환된 C2-4 알케닐, 및 0개 내지 2개 R9로 치환된 C2-4 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2 및 R3은 독립적으로 H, 및 0개 내지 3개 R9로 치환된 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 H, 할로, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, -OCH3, -SCH3, -SCF3, -CF2CF3, -OR12, -SR12, -NR12R13, -C(O)H, -C(O)R12, -NR14C(O)R12, -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, -S(O)NR12R13, -S(O)2NR12R13, -NR14S(O)R12, -NR12C(O)R15, -NR12C(O)OR15, -NR12C(O)NHR15, 0개 내지 2개 R8로 치환된 C1-6 알킬, 0개 내지 2개 R8로 치환된 C2-6 알케닐, 0개 내지 2개 R8로 치환된 C2-6 알키닐, 0개 내지 2개 R8로 치환된 C3-6 시클로알킬, 및 0개 내지 3개 R33으로 치환된 C3-10 카르보시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R4, R5, R6 및 R7 중 적어도 2개는 H가 아니고; 임의로, R4 및 R5, R5 및 R6, 또는 R6 및 R7 중 하나는 함께 5원 내지 10원 카르보시클릴, 5원 내지 10원 헤테로시클릴, 5원 내지 7원 아릴 또는 5원 내지 7원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; R8은 할로, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, -CF2CF3, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, -OR12, -SR12, -NR12R13, -C(O)H, -C(O)R12, -C(O)NR12R13, -NR14C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, -S(O)NR12R13, -S(O)2NR12R13, -NR14S(O)R12, -NR14S(O)2R12, -NR12C(O)R15, -NR12C(O)OR15, -NR12S(O)2R15, -NR12C(O)NHR15, 0개 내지 5개 R33으로 치환된 페닐, 0개 내지 3개 R33으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 및 0개 내지 3개 R33으로 치환된 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 4개 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로 이루어진 군으로부터 선택되고; R9는 할로, C1-3 할로알킬, 히드록실, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 및 C3-6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R12는 H, 0개 내지 2개 R12a로 치환된 C1-6 알킬, 0개 내지 2개 R12a로 치환된 C2-6 알케닐, 0개 내지 2개 R12a로 치환된 C2-6 알키닐, 0개 내지 3개 R33으로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0개 내지 5개 R33으로 치환된 아릴, 0개 내지 3개 R33으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 및 0개 내지 3개 R33으로 치환된 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 4개 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로 이루어진 군으로부터 선택되고; R12a는 H, 할로, -OH, -CN, -NO2, -CO2H, -SO2R45, -SOR45, -SR45, -NR46SO2R45, -NR46COR45, -NR46R47, -SO2NR46R46, -CONR46R46, -OR45, =O, C1-4 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 0개 내지 5개 R33으로 치환된 페닐, 0개 내지 3개 R33으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 및 0개 내지 3개 R33으로 치환된 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 4개 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로 이루어진 군으로부터 선택되고; R13은 H, C1-4 알킬, C2-4 알케닐 및 C2-4 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 임의로, R12 및 R13은 함께 -O- 또는 -N(R14)-로 임의로 치환된 5원 내지 6원 고리를 형성하거나, 또는 임의로 R12 및 R13은 함께 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 3개 헤테로원자를 함유하는 9원 내지 10원 비시클릭 헤테로시클릭 고리계를 형성할 수 있으며, 여기서 상기 비시킬릭 헤테로시클릭 고리계는 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 또는 불포화될 수 있으며, 상기 비시클릭 헤테로시클릭 고리계는 0개 내지 3개 R16으로 치환되고; R14는 H 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R15는 C1-4 알킬, C2-4 알케닐 및 C2-4 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; R16은 각 경우에 독립적으로 H, OH, 할로, CN, NO2, CF3, SO2R45, NR46R47, -C(=O)H, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-3 할로알킬-옥시- 및 C1-3 알킬옥시로부터 선택되고; R33은 H, OH, 할로, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -SO2R45, -S(=O)R45, -SR45, -NR46R47, -NHC(=O)R45, -C(=O)NR46R46, -C(=O)H, -C(=O)R45, -C(=O)OR45, -OC(=O)R45, -OR45, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬옥시, C3-6 시클로알킬, 페닐, 0개 내지 2개 R34로 치환된 아릴, 0개 내지 2개 R34로 치환된 C1-6 알킬 및 0개 내지 2개 R34로 치환된 C2-6 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; R34는 각 경우에 독립적으로 OH, C1-4 알콕시, -SO2R45, -NR46R47, NR46R46C(O)- 및 (C1-4 알킬)CO2-로부터 선택되고; R45는 C1-4 알킬이고; R46은 각 경우에 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고; R47은 각 경우에 독립적으로 H, C1-4 알킬, -C(=O)NH(C1-4 알킬), -SO2(C1-4 알킬), -C(=O)O(C1-4 알킬), -C(=O)(C1-4 알킬) 및 -C(=O)H로부터 선택된다.

SUBSTITUTED TETRAHYDRO-1H-PYRIDO[4,3,B]INDOLES AS SEROTONIN RECEPTOR AGONISTS AND ANTAGONISTSThe present application describes compounds, including all pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, solvates and stereoisomers thereof, according to Formula I, pharmaceutical compositions, comprising at least one compound according to Formula I and optionally at least one additional therapeutic agent and methods of treating various diseases, conditions and disorders associated with modulation of serotonin receptors such as, for example: metabolic diseases, which includes but is not limited to obesity, diabetes, diabetic complications, atherosclerosis, impared glucose tolerance and dyslipidemia; central nervous system diseases which includes but is not limited to, anxiety, depression, obsessive compulsive disorder, panic disorder, psychosis, schizophrenia, sleep disorder, sexual disorder and social phobias; cephalic pain; migraine; and gastrointestinal disorders using compounds according to Formula IA compound or a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug or a solvate or a stereoisomer thereof according to Formula I I whereinR1 is selected from the group consisting of H, C3-7 cycloalkyl, C1-4 alkyl substituted with 0-3 R9, C2-4 alkenyl substituted with 0-2 R9, C2-4 alkynyl substituted with 0-2 R9, R2 and R3 are independently selected from the group consisting of H andC1-C4 alkyl substituted with 0-3 R9.R4, R5, R6 and R7 are independently selected from the group consisting of H, halo, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, -OCH3, -SCH3, -SCF3, -CF2CF3, -OR12, -SR12, -NR12R13, -C(O)H, -C(O)R12, -NR14C(O)R12, -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, -S(O)NR12R13, -S(O)2NR12R13, -NR14S(O)R12, -NR12C(O)R15,-NR12C(O)OR15, -NR12C(O)NHR15, C1-6 alkyl substituted with 0-2 R8, C2-6 alkenyl substituted with 0-2 R8, C2-6 alkynyl substituted with 0-2 R8, C3-6 cycloalkyl substituted with 0-2 R8 and C3-I0 carbocyclyl substituted with 0-3 R33, wherein at least two of R4, R5, R6 and R7 are not H, optionally one of R4 and R5, R5 and R6 or R6 and R7 may be taken together to form a 5-10 membered carbocyclyl, a 5-10 membered heterocyclyl, a 5-7 membered aryl or a 5-7 membered heteroaryl ring;R8 is selected from the group consisting ofhalo, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, -CF2CF3, methyl, ethyl, n-prapyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl; s-butyl, t-butyl, -OR12, -SR12, -NR12R13, -C(O)H, -C(O)R12, -C(O)NR12R13, -NR14C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, -S(O)NR12R13, -S(O)2NR12R13, -NR14S(O)R12, -NR14S(O)2R12, -NR12C(O)R15, -NR12C(O)OR15, -NR12S(O)2R15, -NR12C(O)NHR15, phenyl substituted with 0-5 R33, C3-10 carbocyclyl substituted with 0-3 R33, and 5-10 membered heterocyclic ring system containing from 1-4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S substituted with 0-3 R33; R9 is selected from the group consisting of halo, C1-3 haloalkyl, hydroxyl, C1-4 alkoxy, C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, C3-6 cycloalkyl,R12 is selected from the group consisting of H, C1-6 alkyl substituted with 0-2 R12a, C2-6 alkenyl substituted with 0-2 R12a, C2-6 alkynyl substituted with 0-2 R12a, C3-6 cycloalkyl substituted with 0-3 R33, aryl substituted with 0-5 R33, C3-10 carbocyclyl substituted with 0-3 R33 and 5-10 membered heterocyclic ring system containing from 1-4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S substituted with 0-3 R33;R12a is selected from the group consisting of H, halo, -OH, -CN, -NO2, -CO2H, -SO2R45, -SOR45, -SR45, -NR46SO2R45, -NR46COR45, -NR46R47, -SO2NR46R46, -CONR46R46, -OR45, =0, C1-4 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, phenyl substituted with 0-5 R33, C3-10 carbocyclyl substituted with 0-3 R33, and 5-10 membered heterocyclic ring system containing from 1-4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S substituted with 0-3 R33;R13 is selected from the group consisting of H, C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, and C2-4 alkynyl; optionally R12 and R13 may be taken together to form 5-6 membered ring optionally substituted with -O- or -N(R14)- or optionally R12 and R13 may be taken together to form a 9-10 membered bicyclic heterocyclic ring system containing 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S wherein the bicyclic heterocyclic ring system may be saturated, partially saturated or unsaturated and the bicyclic heterocyclic ring system is substitute with 0-3 R16;R14 is selected from the group consisting of H and C1-4 alkyl; R15 is selected from the group consisting of C 1-4 alkyl, C2-4 alkenyl', and C2-4 alkynyl; R16, at each occurrence, is independently selected from H, OH, halo, CN, NO2,CF3, SO2R45, NR46R47, -C(=O)H, CM alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, C1-4 haloalkyl, C1-3 haloalkyl-oxy-, and C1-3 alkyloxy; R33 is selected from the group consisting of H, OH, halo, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -SO2R45, -S(O)R45, -SR45, -NR46R47, -NHC(O)R45, -C(O)NR46R46, -C(O)H, -C(O)R45, -C(O)OR45, -OC(O)R45, -OR45, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-4 haloalkyl, C1-4 alkoxy, C1-4 haloalkyloxy, C3-6 cycloalkyl, phenyl, aryl substituted with 0-2 R34, C1-6 alkyl substituted with 0-2 R34 and C2-6 alkenyl substituted with 0-2 R34;R34, at each occurrence, is independently selected from OH, C1-4 alkoxy, -SO2R45, -NR46R47, NR46R46C(O)-, and (C1-4 alkyl)CO2-;R45 is C1-4 alkyl; R46, at each occurrence, is independently selected from H and C1-4 alkyl;R47, at each occurrence, is independently selected from H, C1-4 alkyl, -C(O)NH(C1-4 alkyl), -SO2(C1-4 alkyl), -C(O)O(C1-4 alkyl), -C(O)(C1-4 alkyl) and -C(O)H.

20491

감광 재료 및 관련 화학제품 제조업

특허

ko

en

디아자스피로 ROCK 억제제본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다:[이미지] 여기서 모든 가변기는 본원에 정의된 바와 같다. 이들 화합물은 선택적 ROCK 억제제이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 이를 사용하여 심혈관, 평활근, 종양성, 신경병리학적, 자가면역, 섬유화 및/또는 염증성 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.화학식 (I)에 따른 화합물 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염:[이미지]여기서고리 A는[이미지]로부터 선택되고;J1, J2, J3, 및 J4는 독립적으로 N, CR3, 및 CR4로부터 선택되고; 단 J1, J2, J3, 및 J4 중 2개 이하가 N이고;L은 -C(O)-, -C(O)NH-, 및 -S(O)p-로부터 선택되고;R1은 각 경우에 H, F, Cl, Br, OH, CN, NRaRa, 0-3개의 Re로 치환된 -OC1-4 알킬, 및 0-3개의 Re로 치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;R2는 각 경우에 H, -(CH2)rORb, (CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rCN, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, 0-3개의 Re로 치환된 (CH2)r-C3-6 카르보시클릴, 및 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;R3은 각 경우에 H, F, Cl, Br, CN, 0-3개의 Re로 치환된 C1-4 알킬, -(CH2)rORb, (CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa, -(CH2)rCN, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, 0-3개의 Re로 치환된 (CH2)r-C3-6 카르보시클릴, 및 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;R4는 각 경우에 H, F, Cl, Br, OH, CN, 0-3개의 Re로 치환된 OC1-4 알킬, NRaRa, 및 0-3개의 Re로 치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;R5는 0-5개의 R6으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 및 탄소 원자 및 N, NR6a, S, 및 O로부터 선택된 1-6개의 헤테로원자를 포함하고 0-6개의 R6으로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;R6은 각 경우에 F, Cl, Br, =O, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 니트로, -(CHRd)rS(O)pRc, -(CHRd)rS(O)pNRaRa, -(CHRd)rNRaS(O)pRc, -(CHRd)rORb, -(CHRd)rCN, -(CHRd)rNR7R7, -(CHRd)rNRaC(=O)Rb, -(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa, -(CHRd)rC(=O)ORb, -(CHRd)rC(=O)Rb, -(CHRd)rC(=O)NRaRa, -(CHRd)rOC(=O)Rb, -(CHRd)r-C3-6시클로알킬, -(CHRd)r-헤테로시클릴, -(CHRd)r-아릴, 및 -(CHRd)r-헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 0-4개의 Re로 치환되고;R6a는 H, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, -(CHRd)r-C3-6시클로알킬, -(CHRd)r-헤테로시클릴, -(CHRd)r-아릴, 및 -(CHRd)r-헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 0-4개의 Re로 치환되고;R7은 각 경우에 H, 1-5개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 1-5개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 1-5개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, 1-5개의 Ra로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴 및 1-5개의 Ra로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R7 및 R7은 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1-5개의 Ra로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;Ra는 각 경우에 H, C(=O)ORb, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;Rb는 각 경우에 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;Rc는 각 경우에 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알키닐, C3-6카르보시클릴, 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;Rd는 각 경우에 H 및 0-5개의 Re로 치환된 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되고;Re는 각 경우에 F, Cl, Br, CN, NO2, =O, 1-5개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(CH2)rORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, NRfC(=O)Rd, S(O)pNRfRf, NRfS(O)pRd, NRfC(=O)ORd, OC(=O)NRfRf, -(CH2)rNRfRf, 1-5개의 Rf로 치환된 -(CH2)r-C3-6시클로알킬, 1-5개의 Rf로 치환된 -O(CH2)r-C3-6 시클로알킬, 1-5개의 Rf로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴, 1-5개의 Rf로 치환된 -O(CH2)r-헤테로시클릴, 1-5개의 Rf로 치환된 -(CH2)r-아릴, 1-5개의 Rf로 치환된 -O(CH2)r-아릴, 1-5개의 Rf로 치환된 -(CH2)r-헤테로아릴 및 1-5개의 Rf로 치환된 -O(CH2)r-헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;Rf는 각 경우에 H, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, C1-5알킬 (F, Cl, Br, OH, OC1-4 알킬, NRgRg로 임의로 치환됨), -(CH2)r-C3-10카르보시클릴 및 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Rf 및 Rf는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, C1-4알킬로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;Rg는 각 경우에 H 및 C1-5알킬로부터 독립적으로 선택되고;m은 0, 1 또는 2의 정수이고;p는 0, 1 또는 2의 정수이고;q는 0 또는 1의 정수이고;r은 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이고;t는 0, 1 또는 2의 정수이다.

DIAZASPIRO ROCK INHIBITORSThe present invention provides compounds of Formula (I): or stereoisomers, tautomers, or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein all the variables are as defined herein. These compounds areselective ROCK inhibitors. This invention also relates to pharmaceutical compositions comprising these compounds and methods of treating cardiovascular, smooth muscle, oncologic, neuropathologic, autoimmune, fibrotic, and/or inflammatory disorders using the same.A compound according to formula (i):or an enantiomer, diastereomer, stereoisomer, tautomer, pharmaceutically acceptable salt thereof, whereinring a is selected fromj1、j2、j3and j4independently selected from n, cr3and cr4(ii) a provided that j is1、j2、j3and j4no more than two of which are n;l is selected from the group consisting of-c (o) -, -c (o) nh-and-s (o)p-；r1independently at each occurrence is selected from h, f, cl, br, oh, cn, nrarasubstituted with 0-3reof (a) to (b) oc1-4alkyl and substituted with 0-3rec of (a)1-4an alkyl group;r2independently at each occurrence, selected from h, - (ch)2)rorb、(ch2)rs(o)prc、-(ch2)rc(＝o)rb、-(ch2)rnrara、-(ch2)rcn、-(ch2)rc(＝o)nrara、-(ch2)rnrac(＝o)rb、-(ch2)rnrac(＝o)nrara、-(ch2)rnrac(＝o)orb、-(ch2)roc(＝o)nrara、-(ch2)rc(＝o)orb、-(ch2)rs(o)pnrara、-(ch2)rnras(o)pnrara、-(ch2)rnras(o)prcsubstituted with 0-3reof (ch)2)r-c3-6carbocyclyl and substituted with 0-3reof (ch)2)r-a heterocyclic group;r3independently at each occurrence selected from h, f, cl, br, cn, substituted with 0-3rec of (a)1-4alkyl, - (ch)2)rorb、(ch2)rs(o)prc、-(ch2)rc(＝o)rb、-(ch2)rnrara、-(ch2)rc(＝o)nrara、-(ch2)rc(＝o)(ch2)rnrara、-(ch2)rcn、-(ch2)rnrac(＝o)rb、-(ch2)rnrac(＝o)orb、-(ch2)roc(＝o)nrara、-(ch2)rnrac(＝o)nrara、-(ch2)rc(＝o)orb、-(ch2)rs(o)pnrara、-(ch2)rnras(o)pnrara、-(ch2)rnras(o)prcsubstituted with 0-3reof (ch)2)r-c3-6carbocyclyl and substituted with 0-3reof (ch)2)r-a heterocyclic group;r4independently at each occurrence, selected from h, f, cl, br, oh, cn, substituted with 0-3reoc of1-4alkyl, nraraand substituted with 0-3rec of (a)1-4an alkyl group;r5selected from substitution with 0-5r6c of (a)3-10carbocyclyl and containing carbon atoms and 1 to 6 carbon atoms selected from n, nr6as and o and substituted with 0-6r6a heterocyclic group of (a);r6independently at each occurrence, is selected from f, cl, br, ═ o, c1-4alkyl radical, c2-4alkenyl radical, c2-4alkynyl, nitro, - (chr)d)rs(o)prc、-(chrd)rs(o)pnrara、-(chrd)rnras(o)prc、-(chrd)rorb、-(chrd)rcn、-(chrd)rnr7r7、-(chrd)rnrac(＝o)rb、-(chrd)rnrac(＝o)nrara、-(chrd)rc(＝o)orb、-(chrd)rc(＝o)rb、-(chrd)rc(＝o)nrara、-(chrd)roc(＝o)rb、-(chrd)r-c3-6cycloalkyl, - (chr)d)r-heterocyclyl, - (chr)d)r-aryl and- (chr)d)r-heteroaryl, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is substituted with 0-4re；r6aselected from h, c1-4alkyl radical, c2-4alkenyl radical, c2-4alkynyl, -s (o)prc、-s(o)pnrara、-c(＝o)orb、-c(＝o)rb、-c(＝o)nrara、-(chrd)r-c3-6cycloalkyl, - (chr)d)r-heterocyclyl, - (chr)d)r-aryl and- (chr)d)r-heteroaryl, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroaryl, c-alkyl, c-,cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl substituted with 0-4re；r7independently at each occurrence, selected from h, substituted with 1-5rac of (a)1-6alkyl, substituted with 1-5rac of (a)2-6alkenyl substituted with 1-5rac of (a)2-6alkynyl substituted with 1-5raof (ch)2)r-c3-10carbocyclyl and substituted with 1-5raof (ch)2)r-a heterocyclic group; or r7and r7together with the nitrogen atom to which they are both attached form a substituted 1-5rathe heterocyclic ring of (1);raindependently at each occurrence, selected from h, c (═ o) orbsubstituted with 0-5rec of (a)1-6alkyl, substituted with 0-5rec of (a)2-6alkenyl substituted with 0-5rec of (a)2-6alkynyl substituted with 0-5reof (ch)2)r-c3-10carbocyclyl and substituted with 0-5reof (ch)2)r-a heterocyclic group; or raand ratogether with the nitrogen atom to which they are both attached form a substituted group with 0-5rethe heterocyclic ring of (1);rbindependently at each occurrence, selected from h, substituted with 0-5rec of (a)1-6alkyl, substituted with 0-5rec of (a)2-6alkenyl substituted with 0-5rec of (a)2-6alkynyl substituted with 0-5reof (ch)2)r-c3-10carbocyclyl and substituted with 0-5reof (ch)2)r-a heterocyclic group;rcindependently at each occurrence is substituted with 0-5rec of (a)1-6alkyl, substituted with 0-5rec of (a)2-6alkenyl substituted with 0-5rec of (a)2-6alkynyl, c3-6carbocyclyl and heterocyclyl;rdindependently at each occurrence selected from h and substituted with 0-5rec of (a)1-4an alkyl group;reindependently at each occurrence is selected from f, cl, br, cn, no2or (o) substituted with 1-5rfc of (a)1-6alkyl radical, c2-6alkenyl radical, c2-6alkynyl, - (ch)2)rorf、s(o)prf、c(＝o)nrfrf、nrfc(＝o)rd、s(o)pnrfrf、nrfs(o)prd、nrfc(＝o)ord、oc(＝o)nrfrf、-(ch2)rnrfrfsubstituted with 1-5rfof (ch)2)r-c3-6cycloalkyl substituted with 1-5rfis-o (ch)2)r-c3-6cycloalkyl substituted with 1-5rfof (ch)2)r-heterocyclyl, substituted with 1-5rfis-o (ch)2)r-heterocyclyl, substituted with 1-5rfof (ch)2)raryl, substituted with 1-5rfis-o (ch)2)raryl, substituted with 1-5rfof (ch)2)rheteroaryl and substituted with 1-5rfis-o (ch)2)r-a heteroaryl group;rfindependently at each occurrence, selected from h, f, cl, br, cn, no2、＝o、c1-5alkyl (optionally substituted with f, cl, br, oh, oc1-4alkyl, nrgrg)、-(ch2)r-c3-10carbocyclyl and- (ch)2)r-heterocyclyl, or rfand rftogether with the nitrogen atom to which they are both attached form an optiona...

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용기 세척, 포장 및 충전기 제조업

특허

ko

en

관상 재료 포장 제어장치본 발명은 관상 재료 포장 제어장치를 제공하는바, 필로우 포장의 포장장치와 관련되며, 종래의 편상 재료 필로우 포장 방법은 관상 재료의 필로우 포장에 비하여, 재료가 낭비되고 미관에 영향을 미치며, 재료 가격이 비싸고 가공 공정이 증가되며, 에너지 소모와 인력 원가가 증가 되는 결함이 존재한다. 본 발명에서는 릴레이, 센서, 제어기의 효과적인 배합을 통하여 관상 재료 포장의 제어를 구현한다. 본 발명의 모든 릴레이에는 온과 오프 두 상태가 있고, 각 릴레이는 대응되는 부품과 연결되며, 모든 릴레이는 제어기와 연결된다. 탐지기는 센서로 구성되고, 센서는 각 부품상에 분포되며, 탐지 대상의 현재 상태를 탐지 및 판단할 수 있고, 모든 센서는 제어기와 연결되고, 센서는 센싱 정보를 제어기로 전송한다. 제어기에는 전자 소자와 제어 프로그램이 포함되어 센서의 정보를 수신하고, 릴레이로 제어 명령을 송신한다. 본 발명은 관상 재로의 포장기에 이용된다.피딩기 릴레이(30), 개구 고정기 고정 릴레이(31), 개구 고정기 승강 릴레이(32), 밀봉기 릴레이(33), 밀봉 절단기 릴레이(34), 파지기 릴레이(35), 받침판 릴레이(36), 시프트 커넥터 릴레이(37), 전송벨트 릴레이(38), 클램프 승강 릴레이(39), 클램프 클램핑 릴레이(40), 관이송기 앞 렐리이(41), 관이송기 뒤릴레이(42), 코더 릴레이(43), 탐지기(28), 제어기(60)가 포함되며;모든 릴레이(44)에는 온과 오프 두 상태가 있고, 각 릴레이(44)는 대응되는 부품과 연결되며, 모든 릴레이(44)는 제어기(60)와 연결되어 제어기(60)의 명령을 수신 및 실행하며;탐지기(28)는 센서(27)로 구성되며, 센서(27)는 피딩기(50), 디스차징기(51), 개구 고정기(52), 밀봉기(53), 밀봉 절단기(54), 파지기(55), 받침판(56), 시프트 커넥터(57), 전송벨트(58), 클램프(59), 관이송기(61), 코더(62) 상에 구비되어, 탐지 대상의 현재 상태를 탐지 및 판단할 수 있고, 모든 센서(27)는 제어기(60)와 연결되고, 센서(27)는 센싱 정보를 제어기(60)로 전송하며;제어기(60)에는 전자 소자와 제어 프로그램이 포함되어 센서(27)의 정보를 수신하고, 릴레이(44)로 제어 명령을 송신하며, 제어기(60)는 작동 정보를 디스플레이 할 수 있는; 관상 재료 포장 제어장치에 있어서,피딩기 릴레이(30)의 일반적인 상태는 오프 상태이고, 온될 때 피딩기(50)가 포장 내용물(64)을 디스차징기(51)로 1회 송입하며; 피딩기(50)가 포장 내용물(64)을 디스차징기(51)로 1회 송입하면, a 센서(01)가 하나의 피딩 정보를 송신하며;개구 고정기 고정 릴레이(31)의 일반적인 상태는 온 상태이고, 온될 때 개구 고정기(52)는 열린 상태이며; 오프될 때, 개구 고정기(52)는 한번 닫히며; 개구 고정기(52)가 열린 상태일 때, b 센서(02)가 개구 고정기(52)가 열렸다는 정보를 전송하고, 개구 고정기(52)가 닫힌 상태일 때, c 센서(03)가 개구 고정기(52)가 닫혔다는 정보를 전송하며;개구 고정기 승강 릴레이(32)의 일반적인 상태는 오프 상태이고, 오프될 때, 개구 고정기(52)는 아래의 원 위치로 하강하며; 온될 때, 개구 고정기(52)는 지정된 위치로 상승되며; 개구 고정기(52)가 아래 원 위치에 있을 때, d 센서(04)가 개구 고정기(52)가 원 위치에 있다는 정보를 전송하고, 개구 고정기(52)가 지정된 위치에 도달했을 때, e 센서(05)가 개구 고정기(52)가 지정된 위치에 갔다는 정보를 전송하며;밀봉기 릴레이(33)의 일반적인 상태는 온 상태이고, 온될 때 밀봉기(53)는 열린 상태이며; 오프될 때, 밀봉기(53)는 한번 닫히며; 밀봉기(53)가 열린 상태일 때, f 센서(06)가 밀봉기(53)가 열렸다는 정보를 전송하고, 밀봉기(53)가 닫힌 상태일 때, g 센서(07)가 밀봉기(53)가 닫혔다는 정보를 전송하며;밀봉 절단기 릴레이(34)의 일반적인 상태는 온 상태이고, 온될 때 밀봉 절단기(54)는 열린 상태이며; 오프될 때, 밀봉 절단기(54)는 한번 닫히며; 밀봉 절단기(54)가 열린 상태일 때, h 센서(08)가 밀봉 절단기(54)가 열렸다는 정보를 전송하고, 밀봉 절단기(54)가 닫힌 상태일 때, i 센서(09)가 밀봉 절단기(54)가 닫혔다는 정보를 전송하며;파지기 릴레이(35)의 일반적인 상태는 온 상태이고, 온될 때 파지기(55)는 열린 상태이며; 오프될 때, 파지기(55)는 닫힌 상태이며; 파지기(55)가 열린 상태일 때, j 센서(10)가 파지기(55)가 열렸다는 정보를 전송하고, 파지기(55)가 닫힌 상태일 때, k 센서(11)가 파지기(55)가 닫혔다는 정보를 전송하며;받침판 릴레이(36)의 일반적인 상태는 온 상태이고, 온될 때 받침판(56)는 열린 상태이며; 오프될 때, 받침판(56)는 닫힌 상태이며; 받침판(56)이 열린 상태일 때, l 센서(12)가 받침판(56)이 열렸다는 정보를 전송하고, 받침판(56)이 닫힌 상태일 때, m 센서(13)가 받침판(56)이 닫혔다는 정보를 전송하며;시프트 커넥터 릴레이(37)의 일반적인 상태는 오프 상태이고, 시프트 커넥터(57)는 원래 위치에 있으며; 온될 때, 시프트 커넥터(57)는 지정된 위치로 이동되며; 시프트 커넥터(57)가 원 위치에 있을 때, n 센서(14)가 시프트 커넥터(57)가 원 위치에 있다는 정보를 전송하고, 시프트 커넥터(57)가 지정된 위치에 도달했을 때, o 센서(15)가 시프트 커넥터(57)가 지정된 위치에 갔다는 정보를 전송하며;전송벨트 릴레이(38)의 일반적인 상태는 온 상태이고, 온될 때, 전송벨트(58)는 환형으로 작동되는 상태이며; 오프될 때, 전송벨트(58)가 움직이지 않으며; 전송벨트(58)가 작동할 때, p 센서(16)가 전송벨트(58)가 작동한다는 정보를 전송하고, 전송벨트(58)가 움직이지 않을 때, q 센서(17)가 전송벨트(58)가 움직이지 않는다는 정보를 전송하며;클램프 승강 릴레이(39)의 일반적인 상태는 오프 상태이고, 오프될 때, 클램프(59)는 아래의 원 위치로 내려오며; 온될 때, 클램프(59)는 지정된 위치로 상승되며; 클램프(59)가 아래 원 위치에 있을 때, r 센서(18)가 클램프(59)가 원 위치에 있다는 정보를 전송하고, 클램프(59)가 지정된 위치에 도달했을 때, s 센서(19)가 클램프(59)가 지정된 위치에 갔다는 정보를 전송하며;클램프 클램핑 릴레이(40)의 일반적인 상태는 온 상태이고, 온될 때 클램프(59)는 열린 상태이며; 오프될 때, 클램프(59)는 닫힌 상태이며; 클램프(59)가 열린 상태일 때, t 센서(20)가 클램프(59)가 열렸다는 정보를 전송하고, 클램프(59)가 닫힌 상태일 때, u 센서(21)가 클램프(59)가 닫혔다는 정보를 전송하며;관이송기 앞 릴레이(41)의 일반적인 상태는 오프 상태이고, 온될 때, 관이송기(61)는 앞으로 관을 이송하며; 관이송기(61)가 앞으로 작동할 때, v 센서(22)가 관이송기(61)가 앞으로 작동한다는 정보를 전송하고, 관이송기(61)가 움직이지 않을 때, w 센서(23)가 관이송기(61)가 움직이지 않는다는 정보를 전송하며;관이송기 뒤 릴레이(42)의 일반적인 상태는 오프 상태이고, 온될 때, 관이송기(61)는 뒤로 관을 이송하며; 관이송기(61)가 뒤로 작동할 때, x 센서(24)가 관이송기(61)가 뒤로 작동한다는 정보를 전송하고, 관이송기(61)가 움직이지 않을 때, w 센서(25)가 관이송기(61)가 움직이지 않는다는 정보를 전송하며;코더 릴레이(43)의 일반적인 상태는 오프 상태이고, 온될 때, 생산일자를 관상 재료(63)에 프린트 하며;표지를 검사하는 z 센서(26)의 일반적인 상태는 온 상태이고, 표지(65)를 검사할 때, z 센서(26)가 표지(65) 정보를 전송하는; 것을 특징으로 하는 관상 재료 포장 제어장치.

Control device for tubular material packageA control device for a tubular material package is provided which achieves control of a tubular material package by the effective cooperation of relays (44), sensors (27) and a controller (60). All of the relays have an ON state and an OFF state and are connected to the controller, and each relay is connected to a corresponding component. The sensors are distributed on the components, and capable of detecting and identifying the current state of an object to be detected; all of the sensors are connected to the controller and send sensing information to the controller. The controller comprises electronics and a control program, and is capable of receiving the information from the sensors and sending instructions controlling the relays. The control device is used in a packing machine for tubular materials.A control device for a tubular material package, comprising a relay (30) for a feeder, a relay (31) for a open end fixer, a relay (32) for a lift of an open end fixer, a relay (33) for a sealer, a relay (34) for a sealer and cutter, a relay (35) for a holder, a relay (36) for a supporting plate, a relay (37) for a connector, a relay (38) for a conveyor belt, a relay (39) for a lift of the clamp, a relay (40) for clamping of the clamp, a relay (41) for a forward of tube feeder, a relay for the backward of tube feeder (42), a relay (43) for a bar code printer, a detector (28), and a controller (60); wherein all of relays (44) have two states: ON and OFF, each of said relays (44) connects respectively to corresponding assembly unit; all of said relays (44) connect to said controller (60), receive and execute commands from said controller (60);wherein said detector (28) consists of sensors (27), said sensors (27) distributed on a feeder (50), a discharger (51), an open end fixer (52), a sealer (53), a sealer and cutter (54), a holder (55), a supporting plate (56), a connector (57), a conveyor belt (58), a clamp (59), a tube feeder (61), and a bar code printer (62), able to detect and determine the instant states of the object to be detected, all of said sensors (27) connect to said controller (60), and all of said sensors (27) send the information sensed to said controller (60);wherein said controller (60) comprises electronic elements and controlling programs, able to receive the information sensed by sensors (27) and send the controlling commands to said relays (44), said controller (60) can display the operation information;wherein the normal state of said relay (30) for the feeder is OFF, and when the state is ON, the feeder (50) conveys objects (64) to be packaged into the discharger (51) once, and sensor a (01) sends a message of feeding;wherein the normal state of said relay (31) for the open end fixer is ON, and when the state is ON, said open end fixer (52) opens; when the state is OFF, said open end fixer (52) closes; when said open end fixer (52) opens, sensor b (02) sends a message that said open end fixer (52) opens; when said open end fixer (52) closes, sensor c (03) sends a message that said open end fixer (52) closes;wherein the normal state of said relay (32) for the lift of the open end fixer is OFF, and when the state is OFF, said open end fixer (52) falls to the original position; when the state is ON, said open end fixer (52) moves up to the designated position; when said open end fixer (52) stays down in its original position, sensor d (04) sends a message that said open end fixer (52) stays in its original position; when said open end fixer (52) arrives to its designated position, sensor e (05) sends a message that said open end fixer (52) arrives to its designated position;wherein the normal state of said relay (33) for the sealer is ON; when the state is ON, said sealer (53) opens; when the state is OFF, the sealer (53) closes once; when said sealer (53) opens, sensor f (06) sends a message that said sealer (53) opens; when said sealer (53) closes, sensor g (07) sends a message that said sealer (53) closes;wherein the normal state of said relay (34) for the sealer and cutter is ON; when the state is ON, said sealer and cutter (54) opens; when the states is OFF, said sealer and cutter (54) closes once; when said sealer and cutter (54) opens, sensor h (08) sends a message that said sealer and cutter (54) opens; when said sealer and cutter (54) closes, sensor i (09) sends a message that sealer and cutter (54) closes;wherein the normal state of said relay (35) for the holder is ON and when the state is ON, said holder (55) opens; when the state is OFF, said holder (55) closes; when said holder (55) opens, sensor j (10) sends a message that said holder (55) opens; when holder (55) closes, sensor k (11) sends a message that said holder (55) closes;wherein the normal state of said relay (36) for the supporting plate is ON, and when the state is ON, said supporting plate (56) opens; when the state is OFF, said supporting plate (56) closes; when said supporting plate (56) opens, sensor l (12) sends a message that said supporting plate (56) opens; when said supporting plate (56) closes, sensor m (13) sends a message that said supporting plate (56) closes;wherein the normal state of said relay (37) for the connector is OFF; when the state is OFF, said connector (57) stays in its original position; when the state is ON, said connector (57) moves to its designated position; when said connector (57) stays in its original position, sensor n (14) sends a message that said connector (57) stays in its original position; when said connector (57) arrives to its designated position, sensor o (15) sends a message that said connector (57) arrives to its designated position;wherein the normal state of said relay (38) for the conveyor belt is ON, and when the state is ON, said conveyor belt (58) moves in cir...

21101

의약용 화합물 및 항생물질 제조업

특허

ko

en

ＶＬＡ-4 억제제 화합물화학식 I 본 발명은 α4β1 인테그린(VLA-4)에 대한 리간드의 결합을 선택적으로 억제하는 화합물 및 이들의 제조방법에 관한 것이다. 한 가지 양태로서 본 발명의 화합물을 화학식 I로 나타낸다. 본 발명의 화합물은 VLA-4 매개된 세포 유착의 선택적인 억제제로서 부착 관련 상태의 치료에 유용하며 이러한 상태는 예를 들면, 염증성 반응 및 자가면역 반응, 당뇨병, 천식, 건선, 염증성 장질환, 이식 거부 및 종양 전이를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 또한, 본 발명은 VLA-4 매개된 세포 유착 억제 방법 및 VLA-4 매개된 세포 유착 관련 상태의 치료방법에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 염. 화학식 I [이미지] 위의 화학식 I에서, W는 아릴 그룹, 치환된 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹 및 치환된 헤테로아릴 그룹으로부터 선택되고, W1은 아릴렌 그룹, 치환된 아릴렌 그룹, 헤테로아릴렌 그룹 및 치환된 헤테로아릴렌 그룹으로부터 선택되며, A는 =O, =S 및 =NH로부터 선택되고, R은 직접 결합, 알키에닐렌 그룹 및 -(CH2)n-(여기서, n은 1 및 2이다)으로부터 선택되며, X는 -C(O)-, -CH2-- 및 S(O)2로부터 선택되고, M은 [이미지][여기서, [이미지]은 2가 4, 5, 6 및 7원 헤테로사이클릭 잔기(여기서, 질소원자는 X에 대한 결합지점이다)이고, R1, R2 및 R3은 독립적으로 -H, -OH, -NH2, 할로겐 원자, 알킬 그룹, 치환된 알킬 그룹, 아릴 그룹, 치환된 아릴 그룹, 알콕시 그룹, 치환된 알콕시 그룹, 모노알킬아미노 그룹, 치환된 모노알킬아미노 그룹, 디알킬아미노 그룹, 치환된 디알킬아미노 그룹, 사이클로알킬아미노 그룹, 치환된 사이클로알킬아미노 그룹, 알킬설포닐아미노 그룹, 치환된 알킬설포닐아미노 그룹, 아릴설포닐아미노 그룹, 치환된 아릴설포닐아미노 그룹, 아릴옥시 그룹, 치환된 아릴옥시 그룹, 헤테로아릴옥시 그룹, 치환된 헤테로아릴옥시 그룹, 벤질옥시 그룹 및 치환된 벤질옥시 그룹으로부터 선택되거나, R1, R2 및 R3 중의 두 개는 함께, 독립적으로 -OH, 할로겐 원자, -NH2, 알킬 그룹, 알콕시 그룹, 아릴 그룹, 아릴옥시 그룹, 알킬아미노 그룹, 벤질옥시 그룹 및 헤테로아릴 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 카보사이클릭 잔기 또는 헤테로사이클릭 잔기를 형성할 수 있으며, R4는 -H 및 저급 알킬 그룹으로부터 선택되고, Y는 직접 결합 또는 -C(O)-, -C(O)NH-, 알케닐렌 그룹, 알키닐렌 그룹 및 -(CH2)kY2로부터 선택된 2가 라디칼{여기서, k는 1, 2 및 3으로부터 선택되고, Y2는 직접 결합 또는 -O-, -S-, -S(O), -S(O)2 및 -NY3-(여기서, Y3은 -H 및 저급 알킬 그룹으로부터 선택된다)으로부터 선택된 2가 라디칼이다}이며, Z는 아릴렌 그룹, 치환된 아릴렌 그룹, 헤테로사이클릴렌 그룹, 치환된 헤테로사이클릴렌 그룹, 사이클로알킬렌 그룹 및 치환된 사이클로알킬렌 그룹으로부터 선택되고, A1은 직접 결합 또는 알케닐렌 그룹, 알키닐렌 그룹, -(CH2)t- 및 -O(CH2)v 로부터 선택된 2가 라디칼(여기서, t는 1, 2 및 3으로부터 선택되고, v는 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된다)이고, R5는 -OH, 저급 알콕시 그룹, -N(H)OH, [이미지] 및 [이미지]로부터 선택된다]; [이미지][여기서, [이미지]은 2가 4-, 5-, 6- 및 7-원 헤테로사이클릭 잔기(여기서, 질소원자는 X에 대한 결합지점이다)이고, R6 및 R7은 독립적으로 -H, -OH, 할로겐 원자, 알킬 그룹 및 알콕시 그룹으로부터 선택되며, Y1은 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 및 -NY4-(여기서, Y4는 -H 및 저급 알킬 그룹으로부터 선택된다)로부터 선택된 2가 라디칼이고, Z1은 아릴렌 그룹, 치환된 아릴렌 그룹, 헤테로사이클릴렌 그룹, 치환된 헤테로사이클릴렌 그룹, 사이클로알킬렌 그룹 및 치환된 사이클로알킬렌 그룹으로부터 선택된 2가 라디칼이며, A2는 직접 결합 또는 알케닐렌 그룹, 알키닐렌 그룹 및 -(CH2)e(여기서, e는 1, 2 및 3으로부터 선택된다)로부터 선택된 2가 라디칼이고, R8은 -OH, 저급 알콕시 그룹, -N(H)OH, [이미지] 및 [이미지]으로부터 선택된다]; [이미지][여기서, L은 [이미지](여기서, [이미지]은 독립적으로 알킬 그룹, 알콕시 그룹, 하이드록시알킬 그룹, -OH, 벤질옥시 그룹, -NH2, 할로겐 원자, 아릴 그룹 및 헤테로아릴 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 독립적으로 알킬 그룹, 아릴옥시 그룹, 알콕시 그룹, 하이드록시알킬 그룹, -OH, 벤질옥시 그룹, -NH2, 할로겐 원자, 아릴 그룹 및 헤테로아릴 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 1 또는 2개의 카보사이클릭 잔기 또는 헤테로사이클릭 잔기에 융합될 수 있는, 2가의 4, 5, 6 및 7원 헤테로사이클릭 잔기이다)이고, m 및 q는 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되며, X1은 -CH= 및 -N=으로부터 선택되고, R9는 -H 및 저급 알킬 그룹으로부터 선택되며, R10은 -COOH, 저급 알콕시카보닐 그룹, [이미지], [이미지] 및 [이미지]으로부터 선택되고, Z2는 -H, COOH 및 저급 알콕시카보닐 그룹으로부터 선택된다]; 및 [이미지][여기서, R11은 -O-, [이미지] 및 -NR12-(여기서, R12는 -H, 알킬 그룹, 치환된 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 치환된 사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹, 치환된 아릴 그룹, 벤질 그룹, 치환된 벤질 그룹, 저급 알케닐 그룹, 치환된 저급 알케닐 그룹 및 저급 알키닐 그룹으로부터 선택되고, R11로 정의된 모든 라디칼에서 좌측 결합은 -X-에 대한 결합지점이며, 우측 결합은 -Z3에 대한 결합지점이다)이고, Z3은 직접 결합, 탄소수 1 내지 12의 2가 지방족 탄화수소 잔기{여기서, 하나 이상의 탄소원자가 -O- 또는 -NR13-(여기서, R13은 -H 및 저급 알킬 그룹으로부터 선택된다)으로 대체되고, 지방족 탄소원자에 부착된 하나 이상의 수소원자가 저급 알킬 그룹으로 대체된다} 및 [이미지](여기서, x는 0 및 1로부터 선택되고, y는 1, 2 및 3으로부터 선택되며, R14는 -H, -OH 및 할로겐 원자로부터 선택된다), [이미지] 및 R11이 -NR12인 경우, [이미지](여기서, Z4는 [이미지]<여기서, R14a는 -H, -OH, 저급 알킬 그룹 및 할로겐 원자이다>, [이미지] 및 [이미지]로부터 선택된다)로부터 선택되고, Z3으로 정의된 모든 라디칼에서 좌측 결합은 R11에 대한 결합지점이고, 우측 결합은 Q2에 대한 결합지점이며, Q2는 아릴렌 그룹, 치환된 아릴렌 그룹, 헤테로사이클릴렌 그룹, 치환된 헤테로사이클릴렌 그룹, 사이클로알킬렌 그룹, 치환된 사이클로알킬렌 그룹, [이미지](여기서, R15 및 R16은 독립적으로 -H, 할로겐 원자 및 저급 알킬 그룹으로부터 선택된다) 및 [이미지](여기서, R17 및 R18은 -H, 저급 알킬 그룹, 치환된 저급 알킬 그룹 및 저급 알케닐 그룹으로부터 선택된다)으로부터 선택된 2가 라디칼이고, L1은 -COOH 및 -COOR19(여기서, R19은 저급 알킬 그룹이다)로부터 선택된다]로부터 선택된다.

VLA-4 inhibitor compoundsCompounds that selectively inhibit the binding of ligands to alpha4beta1 integrin (VLA-4) and methods for their preparation are disclosed. In one embodiment, compounds of the invention are represented by Formula I: As selective inhibitors of VLA-4 mediated cell adhesion, compounds of the present invention are useful in the treatment of conditions associated with such adhesion, including, but not limited to, such conditions as inflammatory and autoimmune responses, diabetes, asthma, psoriasis, inflammatory bowel disease, transplantation rejection, and tumor metastasis. Also disclosed are methods of inhibiting VLA-4 mediated cell adhesion and methods of treating conditions associated with LA-4 mediated cell adhesion.Compound or its salt by formula i representative, wherein w is selected from the heteroaryl of aryl, heteroaryl and the replacement of aryl, replacement; w 1be selected from the inferior heteroaryl of arlydene, inferior heteroaryl and the replacement of arlydene, replacement; a is selected from=o ,=s and=nh; r be selected from a direct key, alkylene group and-(ch 2) n-; whereinn is selected from 1 and 2; x is selected from-c (o)-,-ch 2-and s (o) 2m is selected from wherein be 4-, 5-, 6-or the 7-unit heterocyclic moiety of bivalence, wherein nitrogen-atoms is the junction point with x; r 1, r 2and r 3independently be selected from-h ,-oh ,-nh 2, halogen atom, alkyl, replacement the alkoxyl of the aryl of alkyl, aryl, replacement, alkoxyl, replacement, an alkylthe dialkyl amido of amino, an alkyl amino that replaces, dialkyl amido, replacement,the cycloalkyl amino of cycloalkyl amino, replacement, alkyl sulfonyl-amino, replacementthe aryl sulfonyl ammonia of alkyl sulfonyl-amino, arlysulfonylamino, replacementthe heteroaryloxy of the aryloxy group of base, aryloxy group, replacement, heteroaryloxy, replacement,the benzyloxy of benzyloxy and replacement, or r 1, r 2and r 3in two combine and can form by independently being selected from following 1-3 optional 3-, the 4-that replaces of individual substituent group, 5-, 6-or 7-unit's carbocyclic ring or heterocycle are residualbase :-oh, halogen atom ,-nh 2, alkyl, alkoxyl, aryl, aryloxy group, alkyl amino, benzyloxy and heteroaryl; r 4be selected from-h and low alkyl group; y is a direct key or be selected from-c (o)-,-c (o) nh-, alkylene group, inferior alkynyl group with-(ch 2) ky 2divalent group, whereink is selected from 1,2 and 3; withy 2be a direct key or be selected from-o-,-s-,-s (o)-,-s (o) 2-and-ny 3- divalent group,whereiny 3be selected from-h and low alkyl group; it is assorted that z is selected from the asia of the arlydene of arlydene, replacement, inferior heterocyclic radical, replacementthe cycloalkylidene of cyclic group, cycloalkylidene and replacement; a 1be a direct key or be selected from alkylene group, inferior alkynyl group ,-(ch 2) t-and-o (ch 2) vdivalent group,whereint is selected from 1,2 and 3; withv is selected from 0,1,2 and 3; and r 5be selected from-oh, lower alkoxy ,-n (h) oh, wherein be 4-, 5-, 6-or the 7-unit heterocyclic moiety of bivalence, wherein nitrogen-atoms is the junction point with x; r 6and r 7independently be selected from-h ,-oh, halogen atom, alkyl and alkoxyl; y 1for be selected from-o-,-s-,-s (o)-,-s (o) 2-and-ny 4-divalent group, whereiny 4be selected from-h and low alkyl group; z 1for mixing the asia of the arlydene that is selected from arlydene, replacement, inferior heterocyclic radical, replacement the divalent group of the cycloalkylidene of cyclic group, cycloalkylidene and replacement; a 2be a direct key or be selected from alkylene group, inferior alkynyl group and-(ch 2) e-two the valency group,whereine is selected from 1,2 and 3; and r 8be selected from-oh, lower alkoxy ,-n (h) oh, wherein wherein be 4-, 5-, 6-or the 7-unit heterocyclic moiety of bivalence, optional by independently being selected from following 1-3 substituent group replacement: alkyl, alkoxyl, hydroxyalkyl ,-oh, benzyloxy ,-nh 2, halogen atom, aryl and heteroaryl, described part can condense with 1 or 2 other carbocyclic ring or heterocycle residue, and a following 1-3 substituent group is optional to be replaced by independently being selected from for described carbocyclic ring or heterocycle residue: alkyl, aryloxy group, alkoxyl, hydroxyalkyl ,-oh, benzyloxy ,-nh 2, halogen atom, aryl and heteroaryl; m and q independently are selected from 0,1,2 and 3; x 1be selected from-ch=and-n=; r 9be selected from-h and low alkyl group; r 10be selected from-cooh, elementary alkoxy carbonyl, with and z 2be selected from-h, cooh and elementary alkoxy carbonyl; with r wherein 11be selected from-o-, with-nr 12- whereinr 12be selected from-h, the cycloalkanes of the alkyl of alkyl, replacement, cycloalkyl, replacement the benzyl of the aryl of base, aryl, replacement, benzyl, replacement, rudimentarythe low-grade alkenyl of alkenyl, replacement and alkynyl of low-grade chain;the left hand key for the junction point right hand key with-x-is and-z 3junction point; z 3be selected from a direct key, have the divalent aliphatic hydrocarbon part of 1-12 carbon atom, whereinone or more carbon atoms can by-o-or-nr 13-displacement, whereinr 13be selected from-h and low alkyl group and the one or more hydrogen atoms that are connected in aliphatic carbon atom can be by lower alkylthe base displacement; with whereinx is selected from 0 and 1; y is selected from 1,2 and 3; and r 14be selected from-h ,-oh and halogen atom, with, work as r 11for-nr 12, z wherein 4be selected from whereinr 14abe selected from-h ,-oh, low alkyl group and halogen atom; with wherein the left hand key is and r 11junction point and right hand key is and q 2junction point; q...

20322

생물 살균ㆍ살충제 및 식물보호제 제조업

특허

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en

살충성 1-아릴-3-아마이독심-피라졸 유도체본 발명은 하기 화학식 Ia 또는 Ib의 1-아릴피라졸 3-치환된 아마이독심 유도체 또는 이의 염, 및 이의 살충 조성물, 이의 제조방법, 및 절지동물(곤충류 및 진드기류를 포함함) 및 기생충(선충류을 포함함)을 구제하기 위한 이의 용도에 관한 것이다: 화학식 Ia 화학식 Ib 상기 식에서, 다양한 기호는 본 명세서에 정의된 바와 같다.하기 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 또는 이의 살충학적으로 허용가능한 염: 화학식 Ia [이미지] 화학식 Ib [이미지] 상기 식에서, R1은 비치환되거나 또는 하나 이상의 R15 라디칼로 치환된 아릴, 또는 R10 또는 R19이고; X 및 Y는 각각 독립적으로 H, (C3-C6)-알켄일, (C3-C6)-할로알켄일, (C3-C6)-알카인일, (C3-C6)-할로알카인일, (C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬, -CO2-(C1-C6)-알킬, CONR7R8, CONR8R9, -CO2-(CH2)qR7, -(CH2)qR7, -(CH2)qR10, COR8, SO2R13 또는 COR17이거나, 또는 비치환되거나 또는 하나 이상의 R11 라디칼로 치환된 (C1-C6)-알킬이고; W는 N, C-CH3 또는 C-할로겐이고; R2는 수소, CH3 또는 할로겐이고; R3은 할로, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-할로알킬, (C1-C3)-할로알콕시, S(O)p-(C1-C3)-할로알킬 또는 SF5이고; R4는 H, (C3-C6)-알켄일, (C3-C6)-할로알켄일, (C3-C6)-알카인일, (C3-C6)-할로알카인일, (C3-C7)-사이클로알킬, -CO2-(C1-C6)-알킬, -CO2-(C3-C7)-사이클로알킬, -CO2-(C1-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬, -C02-(C3-C6)-알켄일, -C02-(CH2)qR7, CONR8R9, -CO2-(CH2)qR10, -(CH2)qR7, -(CH2)qR10, COR8 또는 COCH20-(C1-C4)-알킬, 또는 비치환되거나 또는 하나 이상의 R11 라디칼로 치환된 (C1-C6)-알킬이고; R5는 H, (C2-C6)-알카인일, -CO2-(C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 또는 -SO2R12, 또는 (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알켄일 또는 CO-(C1-C6)-알킬이고, 이중 (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알켄일 또는 CO-(C1-C6)-알킬은 비치환되거나 또는 하나 이상의 R11 라디칼로 치환되고; R6 및 R13은 각각 독립적으로 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-할로알킬, (C2-C6)-알켄일, (C2-C6)-할로알켄일, (C2-C6)-알카인일, (C2-C6)-할로알카인일 또는 (C3-C7)-사이클로알킬이고; R7은 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-할로알킬, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-할로알콕시, CN, N02, S(O)pR13 및 NR9R14로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환된 페닐이고; R8은 H, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-할로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬, -(CH2)qR7 또는 -(CH2)qR10이고; R9 및 R14는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-할로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 또는 -(C1-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬이거나; 또는 R8 및 R9는 부착된 N 원자와 함께, O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 고리 중에 선택적으로 함유하는 5원 또는 6원 포화 고리를 형성하고, 이때 고리는 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-할로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환되고; R10은 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-할로알킬, (C1-C4)-알콕시, S(O)pR13, OH 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환된 헤테로사이클릴이고; R11은 할로겐, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-할로알콕시, (C3-C7)-사이클로알킬, S(O)pR13, -CO2-(C1-C6)-알킬, -O(C=O)-(C1-C6)-알킬, CO-(C1-C6)-알킬, CO-(C1-C6)-할로알킬, NR8R9, CONR8R9, SO2NR8R9, OH, CN, N02, OR7, NR8COR14, NR8SO2R13 또는 OR10이고; R12는 (C3-C7)-사이클로알킬, (C2-C6)-알켄일, (C2-C6)-할로알켄일 또는 R10이거나, 비치환되거나 또는 R15로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환된 페닐이거나, 또는 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-할로알콕시, (C3-C6)-알켄일옥시, (C3-C6)-할로알켄일옥시, (C3-C6)-알카인일옥시, (C3-C6)-할로알카인일옥시, (C3-C7)-사이클로알킬, S(O)pR7, S(O)pR10, S(O)pR13, CN, NO2, OH, COR8, NR8COR14, NR8SO2R13, CONR8R9, NR8R9, OR7, OR10, R16, R10 및 CO2R8로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환된 (C1-C6)-알킬이고; R15는 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-할로알킬, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-할로알콕시, CN, NO2, S(O)pR13, NR8R9, COR13, COR7, CONR8R9, SO2NR8R9, R7, SF5, OH, OR7, R18, OR18, SO3H 또는 (C1-C6)-알킬리덴이미노이고; R16은 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-할로알킬, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-할로알콕시, CN, NO2, S(O)pR13, NR8R9, COR13, COR7, CONR8R9, SO2NR8R9, OH, S03H 및 (C1-C6)-알킬리덴이미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환된 페닐이고; R17은 (C1-C6)-알콕시, S(O)p-(C1-C6)-알킬 또는 S(O)p-(C1-C6)-할로알킬로 치환된 (C1-C6)-알킬이고; R18은 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-할로알킬 및 (C1-C6)-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환된, 피리딜, 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일, 트라이아진일, 티에닐, 티아졸릴, 티아다이아졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 퓨릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴 및 트라이아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로방향족 라디칼이고; R19는 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-할로알킬 및 (C1-C6)-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환된, 피리딜, 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일, 트라이아진일, 티에닐, 티아졸릴, 티아다이아졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 퓨릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴 및 트라이아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로방향족 라디칼이고, 이때 헤테로방향족 라디칼은 R7, R18 또는 OR7로 치환되고; m은 1 또는 2이고; n 및 p는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고; q는 0 또는 1이고; 상기 언급된 라디칼에서 헤테로사이클릴은 독립적으로 3 내지 6개의 고리원자를 갖고 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 고리 중에 갖는 헤테로환 라디칼이다.

Pesticidal 1-aryl-3-amidoxime-pyrazole derivatives1-Arylpyrazole-3-substituted-amidoxime derivatives of formula (Ia) or (Ib): or salts thereof, wherein the various symbols are as defined in the description, and pesticidal compositions thereof, processes for their preparation, and methods for their use for the control of arthropods (including insects and arachnids) and helminths (including nematodes). A compound of formula (Ia) or (Ib): [Image] wherein: R1 is aryl unsubstituted or substituted by one or more R15 radicals; or is R10 or R19; X and Y are each independently H, (C3-C6)-alkenyl, (C3-C6)-haloalkenyl, (C3-C6)-alkynyl, (C3-C6)-haloalkynyl, (C3-C7)-cycloalkyl, ?(C1-C4)-alkyl-(C3-C7)-cycloalkyl, ?CO2?(C1-C6)-alkyl, CONR7R8, CONR8R9, ?CO2?(CH2)qR7, ?(CH2)qR7, ?(CH2)qR10, COR8, SO2R13 or COR17; or (C1-C6)-alkyl unsubstituted or substituted by one or more R11 radicals; W is N, C?CH3 or C-halogen; R2 is hydrogen, CH3 or halogen; R3 is halo, (C1-C3)-alkyl, (C1-C3)-haloalkyl, (C1-C3)-haloalkoxy, S(O)p?(C1-C3)-haloalkyl or SF5; R4 is H, (C3-C6)-alkenyl, (C3-C6)-haloalkenyl, (C3-C6)-alkynyl, (C3-C6)-haloalkynyl, (C3-C7)-cycloalkyl, ?CO2?(C1-C6)-alkyl, ?CO2?(C3-C7)-cycloalkyl, ?CO2?(C1-C4)-alkyl-(C3-C7)-cycloalkyl, ?CO2?(C3-C6)-alkenyl, ?CO2?(CH2)qR7, CONR8R9, ?CO2?(CH2)qR10, ?(CH2)qR7, ?(CH2)qR10, COR8 or COCH2O?(C1-C4)-alkyl; or (C1-C6)-alkyl unsubstituted or substituted by one or more R11 radicals; R5 is H, (C2-C6)-alkynyl, ?CO2?(C1-C6)-alkyl, (C3-C7)-cycloalkyl or ?SO2R12; or (C1-C6)-alkyl, (C2-C6)-alkenyl or CO?(C1-C6)-alkyl which last three mentioned groups are unsubstituted or substituted by one or more R11 radicals; R6 and R13 are each independently (C1-6)-alkyl, (C1-C6)-haloalkyl, (C2-C6)-alkenyl, (C2-C6)-haloalkenyl, (C2-C6)-alkynyl, (C2-C6)-haloalkynyl or (C3-C7)-cycloalkyl; R7 is phenyl unsubstituted or substituted by one or more radicals selected from the group consisting of halogen, (C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-haloalkyl, (C1-C6)-alkoxy, (C1-C6)-haloalkoxy, CN, NO2, S(O)qR13 and NR9R14; R8 is H, (C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-haloalkyl, (C3-C7)-cycloalkyl, ?(C1-C4)-alkyl-(C3-C7)-cycloalkyl, ?(CH2)qR7 or ?(CH2)qR10; R9 and R14 are each independently H, (C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-haloalkyl, (C3-C7)-cycloalkyl or ?(C1-C4)-alkyl-(C3-C7)-cycloalkyl; or R8 and R9 together with the attached N atom form a five- or six-membered saturated ring which optionally contains an additional hetero atom in the ring which is selected from O, S and N, the ring being unsubstituted or substituted by one or more radicals selected from the group consisting of halogen, (C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-haloalkyl and halogen; R10 is heterocyclyl unsubstituted or substituted by one or more radicals selected from the group consisting of halogen, (C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-haloalkyl, (C1-C4)-alkoxy, S(O)pR13, OH and oxo; R11 is halogen, (C1-C6)-alkoxy, (C1-C6)-haloalkoxy, (C3-C7)-cycloalkyl, S(O)pR13, ?CO2?(C1-C6)-alkyl, ?O(C?O)?(C1-C6)-alkyl, CO?(C1-C6)-alkyl, CO?(C1-C6)-haloalkyl, NR8R9, CONR8R9, SO2NR8R9, OH, CN, NO2, OR7, NR8COR14, NR8SO2R13 or OR10; R12 is (C3-C7)-cycloalkyl, (C2-C6)-alkenyl, (C2-C6)-haloalkenyl or R10; or phenyl unsubstituted or substituted by one or more radicals selected from R15; or is (C1-6)-alkyl unsubstituted or substituted by one or more radicals selected from the group consisting of halogen, (C1-6)-alkoxy, (C1-6)-haloalkoxy, (C3-6)-alkenyloxy, (C3-C6)-haloalkenyloxy, (C3-C6)-alkynyloxy, (C3-C6)-haloalkynyloxy, (C3-C7)-cycloalkyl, S(O)pR7, S(O)pR10, S(O)pR13, CN, NO2, OH, COR8, NR8COR14, NR8SO2R13, CONR8R9, NR8R9, OR7, OR10, R16, R10 and CO2R8; R15 is halogen, (C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-haloalkyl, (C1-C6)-alkoxy, (C1-C6)-haloalkoxy, CN, NO2, S(O)pR13, NR8R9, COR13, COR7, CONR8R9, SO2NR8R9, R7, SF5, OH, OR7, R18, OR18, SO3H or (C1-C6)-alkylideneimino; R16 is phenyl unsubstituted or substituted by one or more radicals selected from the group consisting of halogen, (C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-haloalkyl, (C1-C6)-alkoxy, (C1-C6)-haloalkoxy, CN, NO2, S(O)pR13, NR8R9, COR13, COR7, CONR8R9, SO2NR8R9, OH, SO3H and (C1-C6)-alkylideneimino; R17 is (C1-C6)-alkyl which is substituted by (C1-C6)-alkoxy, S(O)p?(C1-C6)-alkyl or S(O)p?(C1-C6)-haloalkyl; R18 is a heteroaromatic radical selected from the group consisting of pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, thienyl, thiazolyl, thiadiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, furyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl and triazolyl, which groups are unsubstituted or substituted by one or more radicals selected from the group consisting of halogen, (C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-haloalkyl and (C1-C6)-alkoxy; R19 is a heteroaromatic radical selected from the group consisting of pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, thienyl, thiazolyl, thiadiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, furyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl and triazolyl, which is unsubstituted or substituted by one or more radicals selected from the group consisting of halogen, (C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-haloalkyl and (C1-C6)-alkoxy, and which heteroaromatic radical is substituted by R7, R18 or OR7; m is 1 or 2; n and p are each independently zero, one or two; q is zero or one; and each heterocyclyl in the above-mentioned radicals is independently a heterocyclic radical having 3 to 6 ring atoms and 1, 2 or 3 hetero atoms in the ring selected from the group consisting of N, O and S; or a pesticidally acceptable salt thereof.

21101

의약용 화합물 및 항생물질 제조업

특허

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파르네소이드 X 수용체 조정제로서의 알켄 화합물본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하며, 여기서 모든 가변기는 본원에 정의된 바와 같다. 이들 화합물은, 예를 들어 효능제로서 파르네소이드 X 수용체 (FXR)의 활성을 조정한다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 화합물 및 제약 조성물을 사용하여 FXR 조절이상과 연관된 질환, 장애 또는 상태, 예컨대 병리학적 섬유증, 이식 거부, 암, 골다공증 및 염증성 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물:여기서X1 및 X4는 각각 독립적으로 C 또는 N이고;X2 및 X3은 각각 독립적으로 CR5, N, NR6, O, 또는 S이고;Y는 CR7, 또는 N이고;파선 직선은 임의적인 공유 결합이고;m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2의 정수이고; 단 m 및 n이 둘 다 0인 경우에, 파선의 임의적인 공유 결합은 부재하고;f는 0, 1, 2, 또는 3의 정수이고;Z는 6- 내지 10-원 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 3- 내지 10-원 카르보시클릴, 또는 4- 내지 10-원 헤테로시클릴이고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴, 및 헤테로시클릴은 독립적으로 0 내지 5개의 R8로 치환되고;L1은 공유 결합, O, S, NR17, -S(O)2-, C1-3 알킬렌, C1-3 헤테로알킬렌, C2-4 알케닐렌, C2-4 알키닐렌, 아릴, 또는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고; 여기서 알킬렌, 헤테로알킬렌, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0 내지 3개의 R11로 치환되고;L2는 공유 결합, O, S, NR18, C1-3 알킬렌, 또는 C1-3 헤테로알킬렌이고, 여기서 알킬렌 및 헤테로알킬렌은 독립적으로 0 내지 3개의 R16으로 치환되고;RX는 -L3-RZ이고;L3은 공유 결합, C1-3 알킬렌, 또는 -C(O)NR12-CH2-이고, 여기서 C1-3 알킬렌은 0 내지 3개의 R15로 치환되고;RZ는 -CN, -C(O)OR13, -C(O)NR14aR14b,이고;Re는 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 또는 할로알콕시알킬이고;각각의 RY는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-6 알킬, 알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시이거나; 또는 대안적으로 2개의 RY는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 가교 모이어티를 형성하고; 단 Y가 N이고 RY가 Y에 인접한 탄소 원자에 부착되는 경우에, RY는 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 알콕시, 또는 할로알콕시가 아니고;R1은 C1-6 알킬, C3-5 시클로알킬, 또는 C4-6 헤테로시클릴이고, 여기서 알킬 및 시클로알킬은 0 내지 3개의 R9로 치환되고;R2는 6- 내지 10-원 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 3- 내지 10-원 카르보시클릴, 또는 4- 내지 10-원 헤테로시클릴이고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴, 및 헤테로시클릴은 독립적으로 0 내지 5개의 R10으로 치환되고;R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 또는 할로알콕시알킬이고;R5 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-6 알킬, 알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시이고;R6, R17 및 R18은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 또는 할로알콕시알킬이고;R8 및 R10은 각각 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, -ORa, -SRa, =S, -NRcRc, =NH, =N-OH, =NRa, =N-ORa, -NO2, -S(O)2Ra, -S(O)2NHRb, -S(O)2NRcRc, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2ORb, -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -NRbC(O)Rb, -OC(O)ORb, -NRbC(O)ORb, -OC(O)NRcRc, -NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb, -NRbC(NRb)NRcRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 카르보시클릴, 또는 헤테로시클릴이고; 여기서 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴, 및 헤테로시클릴은, 그들 자체에 의해 또는 또 다른 기의 부분으로서, 각각 독립적으로 0 내지 5개의 Rd로 치환되고;Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 Ra이고;Rc는 각각 독립적으로 Rb이거나, 또는 대안적으로 2개의 Rc는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4, 5, 6 또는 7-원 헤테로시클릴을 형성하고;Rd는 각각 독립적으로 Ra, 알콕시, 할로알콕시, 알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클릴아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 할로알콕시, 알콕시알콕시, 할로알킬아미노, 알콕시알킬아미노, 할로알콕시알킬아미노, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 알킬티오, 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, -ORa, -SRa, =S, -NRcRc, =NH, =N-OH, =NRa, =N-ORa, -NO2, -S(O)2Ra, -S(O)2NHRb, -S(O)2NRcRc, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2ORb, -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -NRbC(O)Rb, -OC(O)ORb, -NRbC(O)ORb, -NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb, 또는 -NRbC(NRb)NRcRc이고;R9는 각각 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 또는 C1-6 알킬이고;R11 및 R16은 각각 독립적으로 할로, 옥소, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C4-6 헤테로시클릴, 알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시이고;R12는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이고;R13은 수소, C1-10 알킬, 또는 글리코실이고;R14a 및 R14b는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C4-6 헤테로시클릴, 알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시이고;R15는 각각 독립적으로 할로, 옥소, 시아노, 히드록실, 아미노, 알킬, 알콕시, 또는 알킬아미노이거나; 또는 대안적으로 2개의 R15는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 모이어티를 형성한다.

ALKENE COMPOUNDS AS FARNESOID X RECEPTOR MODULATORSThe present invention provides compounds of Formula (I): Formula (I) or stereoisomers, tautomers, or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof, wherein all the variables are as defined herein. These compounds modulate the activity of famesoid X receptor (FXR), for example, as agonists. This invention also relates to pharmaceutical compositions comprising these compounds and methods of treating a disease, disorder, or condition associated with FXR dysregulation, such as pathological fibrosis, transplant rejection, cancer, osteoporosis, and inflammatory disorders, by using the compounds and pharmaceutical compositions.A compound of Formula (I):or a stereoisomer, a tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof; wherein:X1 and X4 are each independently C or N;X2 and X3 are each independently CR5, N, NR6, O, or S;Y is CR7, or N;the dashed straight line is an optional covalent bond;m and n are each independently an integer of 0, 1 , or 2; provided that when m and n are both 0, then the optional covalent bond of the dashed line is absent;f is an integer of 0, 1 , 2, or 3;Z is 6- to 10-membered aryl, 5- to 10-membered heteroaryl, 3- to 10-membered carbocyclyl, or 4- to 10-membered heterocyclyl, wherein the aryl, heteroaryl, carbocyclyl, and heterocyclyl are independently substituted with 0 to 5 R8;L1 is a covalent bond, O, S, NR17, -S(0)2-, C1-3 alkylene, C1-3 heteroalkylene, C2-4 alkenylene, C2-4 alkynylene, aryl, or a 5- to 6-membered heteroaryl containing 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, O, and S; wherein the alkylene, heteroalkylene, aryl, and heteroaryl are each independently substituted with 0 to 3 R11;L2 is a covalent bond, O, S, NR18, C1-3 alkylene, or C1-3 heteroalkylene, wherein the alkylene and heteroalkylene are independently substituted with 0 to 3 R16;Rx is -L -Rz;L is a covalent bond, a C1-3 alkylene, or -C(0)NR12-CH2-, wherein the C1-3 alkylene is substituted with 0 to 3 R15; z is -CN, -C(0)OR13, -C(0)NR14aR14b,Re is Ci-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, or haloalkoxyalkyl;each RY is independently hydrogen, halo, cyano, hydroxyl, amino, Ci-6 alkyl, alkylamino, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxy, or haloalkoxy; or alternatively two RY, together with the carbon atoms to which they are attached, form a bridge moiety; and with the proviso that when Y is N and RY is attached to a carbon atom adjacent to Y, then RY is not halo, cyano, hydroxyl, amino, alkoxy, or haloalkoxy;R1 is Ci-6 alkyl, C3-5 cycloalkyl, or C4-6 heterocyclyl, wherein the alkyl and cycloalkyl are substituted with 0 to 3 R9;R2 is 6- to 10-membered aryl, 5- to 10-membered heteroaryl, 3- to 10-membered carbocyclyl, or 4- to 10-membered heterocyclyl, wherein the aryl, heteroaryl, carbocyclyl, and heterocyclyl are independently substituted with 0 to 5 R10;R3 and R4 are each independently hydrogen, Ci-6 alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, or haloalkoxyalkyl;R5 and R7 are each independently hydrogen, halo, cyano, hydroxyl, amino, Ci-6 alkyl, alkylamino, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxy, or haloalkoxy;R6, R17 and R18 are each independently is hydrogen, Ci-6 alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, or haloalkoxyalkyl;R8 and R10 are each independently halo, cyano, hydroxyl, amino, oxo, -ORa, -SRa,=S, -NRCRC, =NH, =N-OH, =NRa, =N-ORa, -NO2, -S(0)2Ra, -S(0)2NHRb, -S(0)2NRCRC,-S(0)2ORb, -OS(0)2Rb, -OS(0)2ORb, -P(0)(ORb)(ORb), -C(0)Rb, -C(NRb)Rb, -C(0)ORb, -C(0)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(0)Rb, -NRbC(0)Rb, -OC(0)ORb, -NRbC(0)ORb, -OC(0)NRcRc, -NRbC(0)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb, -NRbC(NRb)NRcRc, Ci-6 alkyl, Ci-6 haloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, carbocyclyl, or heterocyclyl; wherein the alkyl, aryl, heteroaryl, carbocyclyl, and heterocyclyl, by themselves or as part of another group, are each independently substituted with 0 to 5 Rd;Rb is each independently hydrogen or Ra;Rc is each independently Rb or alternatively, the two Rc are taken together with the nitrogen atom to which they are bonded form a 4, 5, 6 or 7membered heterocyclyl;Rd is each independently Ra, alkoxy, haloalkoxy, alkylamino, cycloalkylamino, heterocyclylamino, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cycloalkoxy, heterocyclyloxy, haloalkoxy, alkoxyalkoxy, haloalkylamino, alkoxyalkylamino, haloalkoxyalkylamino, arylamino, aralkylamino, aryloxy, aralkyloxy, heteroaryloxy, heteroarylalkyloxy, alkylthio, halo, cyano, hydroxyl, amino, oxo, -ORa, -SRa, =S, -NRCRC, =NH, =N-OH, =NRa, =N-ORa, -NO2, -S(0)2Ra, -S(0)2NHRb, -S(0)2NRcRc, -S(0)2ORb, -OS(0)2Rb,-OS(0)2ORb, -P(0)(ORb)(ORb), -C(0)Rb, -C(NRb)Rb, -C(0)ORb, -C(0)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(0)Rb, -NRbC(0)Rb, -OC(0)ORb, -NRbC(0)ORb, -NRbC(0)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb, or -NRbC(NRb)NRcRc;R9 is each independently halo, cyano, hydroxyl, amino, or Ci-6 alkyl;R11 and R16 are each independently halo, oxo, cyano, hydroxyl, amino, Ci-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, C4-6 heterocyclyl, alkylamino, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxy, or haloalkoxy;R12 are each independently hydrogen or Ci-4 alkyl;R13 is hydrogen, Ci-10 alkyl, or glycosyl;R14a and R14b are each independently hydrogen, Ci-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, C4-6 heterocyclyl, alkylamino, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl,haloalkoxyalkyl, alkoxy, or haloalkoxy; andR15 are each independently halo, oxo, cyano, hydroxyl, amino, alkyl, alkoxy, or alkylamino; or alternatively, two R15, taken together with the atom(s) to which they are attached, form a carbocyclyl or heterocyclyl moiety.

21101

의약용 화합물 및 항생물질 제조업

특허

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ASK1 억제제화학식 II, III 및 IV의 화합물을 포함하는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 이의 사용 및 제조 방법이 제공된다. 이 화합물은, 예를 들어, 아폽토시스 신호-조절 키나제 1 (ASK1)의 억제에 반응하는 장애의 치료에서 유용할 수 있다. [화학식 I] 식 중, X, R1, R2, R3 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:[화학식 I]식 중,X는 CR4 또는 N이고;n은 1 또는 2이고; R1은 각각의 경우에 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 할로, -CN, -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)N(R1a)2, -N(R1a)2, -N(R1a)C(O)R1a, -N(R1a)C(O)OR1a, -N(R1a)C(O)N(R1a)2, -N(R1a)S(O)2R1a, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)N(R1a)2, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)N(R1a)2, 및 -S(O)2N(R1a)2로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐은 하나 이상의 R10으로 선택적으로 치환되고;R1a는 각각의 경우에 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴은 각각의 경우에 하나 이상의 R10으로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되고;R10은 각각의 경우에 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 할로, -CN, -C(O)R10a, -C(O)OR10a, -C(O)N(R10a)2, -N(R10a)2, -N(R10a)C(O)R10a, -N(R10a)C(O)OR10a, -N(R10a)C(O)N(R10a)2, -N(R10a)S(O)2R10a, -OR10a, -OC(O)R10a, -OC(O)N(R10a)2, -SR10a, -S(O)R10a, -S(O)2R10a, -S(O)N(R10a)2, 및 -S(O)2N(R10a)2로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴은 각각의 경우에 할로, -CN, -C(O)R10a, -C(O)OR10a, -C(O)N(R10a)2, -N(R10a)2, -N(R10a)C(O)R10a, -N(R10a)C(O)OR10a, -N(R10a)C(O)N(R10a)2, -N(R10a)S(O)2R10a, -OR10a, -OC(O)R10a, -OC(O)N(R10a)2, -SR10a, -S(O)R10a, -S(O)2R10a, -S(O)N(R10a)2, 및 -S(O)2N(R10a)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되고;R10a는 각각의 경우에 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고;R2는 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴은 하나 이상의 R20으로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되고;R20은 각각의 경우에 C1-6알킬, 할로 및 -OR20a로부터 독립적으로 선택되고;R20a는 H 또는 C1-4알킬이고;R3은 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴은 하나 이상의 R30으로 선택적으로 치환되고;R30은 각각의 경우에 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 할로, -CN, -C(O)R30a, -C(O)OR30a, -C(O)N(R30a)2, -N(R30a)2, -N(R30a)C(O)R30a, -N(R30a)C(O)OR30a, -N(R30a)C(O)N(R30a)2, -N(R30a)S(O)2R30a, -OR30a, -OC(O)R30a, -OC(O)N(R30a)2, -SR30a, -S(O)R30a, -S(O)2R30a, -S(O)N(R30a)2, 및 -S(O)2N(R30a)2로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴은 각각의 경우에 할로, -CN, -C(O)R30a, -C(O)OR30a, -C(O)N(R30a)2, -N(R30a)2, -N(R30a)C(O)R30a, -N(R30a)C(O)OR30a, -N(R30a)C(O)N(R30a)2, -N(R30a)S(O)2R30a, -OR30a, -OC(O)R30a, -OC(O)N(R30a)2, -SR30a, -S(O)R30a, -S(O)2R30a, -S(O)N(R30a)2, 및 -S(O)2N(R30a)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되고;R30a는 각각의 경우에 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴은 각각 C1-4알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;R4는 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 할로, -CN, -C(O)R4a, -C(O)OR4a, -C(O)N(R4a)2, -N(R4a)2, -N(R4a)C(O)R4a, -N(R4a)C(O)OR4a, -N(R4a)C(O)N(R4a)2, -N(R4a)S(O)2R4a, -OR4a, -OC(O)R4a, -OC(O)N(R4a)2, -SR4a, -S(O)R4a, -S(O)2R4a, -S(O)N(R4a)2, 및 -S(O)2N(R4a)2로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴은 하나 이상의 R40으로 선택적으로 치환되고;R40은 각각의 경우에 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 할로, -CN, -C(O)R40a, -C(O)OR40a, -C(O)N(R40a)2, -N(R40a)2, -N(R40a)C(O)R40a, -N(R40a)C(O)OR40a, -N(R40a)C(O)N(R40a)2, -N(R40a)S(O)2R40a, -OR40a, -OC(O)R40a, -OC(O)N(R40a)2, -SR40a, -S(O)R40a, -S(O)2R40a, -S(O)N(R40a)2, 및 -S(O)2N(R40a)2로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴은 각각의 경우에 할로, -CN, -C(O)R40a, -C(O)OR40a, -C(O)N(R40a)2, -N(R40a)2, -N(R40a)C(O)R40a, -N(R40a)C(O)OR40a, -N(R40a)C(O)N(R40a)2, -N(R40a)S(O)2R40a, -OR40a, -OC(O)R40a, -OC(O)N(R40a)2, -SR40a, -S(O)R40a, -S(O)2R40a, -S(O)N(R40a)2, 및 -S(O)2N(R40a)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되고;R40a는 각각의 경우에 H 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된다.

ASK1 INHIBITING AGENTSProvided are compounds of Formula (I): including compounds of Formulas (II), (III) and (IV), wherein X, R1, R2, R3 and n are as defined herein, and pharmaceutically acceptable salts thereof, and methods for their use and production. These compounds can be useful, e.g., in the treatment of disorders responsive to the inhibition of apoptosis signal-regulating kinase 1 (ASK1).A compound of Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:X is CR4 or N; n is 1 or 2;R1 in each occurrence is independently selected from H, Ci_6alkyl, C2-6alkenyl,C2-6alkynyl, halo, -CN, -C(0)Rla, -C(0)ORla, -C(0)N(Rla)2, -N(Rla)2, -N(Rla)C(0)Rla,-N(Rla)C(0)ORla, -N(Rla)C(0)N(Rla)2, -N(Rla)S(0)2Rla, -ORla, -OC(0)Rla, -OC(0)N(Rla)2, -SRla, -S(0)Rla, -S(0)2Rla, -S(0)N(Rla)2, and -S(0)2N(Rla)2, wherein said C1-6alkyl, C2-6alkenyl, and C2-6alkynyl are optionally substituted with one or more R10;Rla in each occurrence is independently selected from H, Ci_6alkyl, C2-6alkenyl,C2-6alkynyl, carbocyclyl, and heterocyclyl, wherein said Ci_6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, carbocyclyl, and heterocyclyl in each occurrence are optionally and independently substituted with one or more R10;R10 in each occurrence is independently selected from Ci_6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, halo, -CN, -C(O)R10a, -C(O)OR10a, -C(O)N(R10a)2, -N(R10a)2,-N(R10a)C(O)R10a, -N(R10a)C(O)OR10a, -N(R10a)C(O)N(R10a)2, -N(R10a)S(O)2R10a, -OR10a,-OC(O)R10a, -OC(O)N(R10a)2, -SR10a, -S(O)R10a, -S(O)2R10a, -S(O)N(R10a)2, and -S(O)2N(R10a)2, wherein said Ci_6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, carbocyclyl, and heterocyclyl in each occurrence are optionally and independently substituted with one or more substituents independently selected from halo, -CN, -C(O)R10a, -C(O)OR10a, -C(O)N(R10a)2, -N(R10a)2, -N(R10a)C(O)R10a, -N(R10a)C(O)OR10a, -N(R10a)C(O)N(R10a)2, -N(R10a)S(O)2R10a, -OR10a, -OC(O)R10a, -OC(O)N(R10a)2, -SR10a, -S(O)R10a, -S(O)2R10a, -S(O)N(R10a)2, and -S(O)2N(R10a)2;R10a in each occurrence is independently selected from H, Ci_6alkyl, C2-6alkenyl,C2-6alkynyl, carbocyclyl, and heterocyclyl; R is selected from H, Ci_6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, carbocyclyl, and heterocyclyl, wherein said Ci_6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, carbocyclyl, and heterocyclyl are optionally and independently substituted with one or more R 20 ;R20 in each occurrence is independently selected from Ci_6alkyl, halo and -OR20a;R20a is H or Ci_4alkyl; R is selected from H, Ci_6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, carbocyclyl, and heterocyclyl, wherein said Ci_6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, carbocyclyl, and heterocyclyl are optionally substituted with one or more R 30 ;R 30 in each occurrence is independently selected from Ci_6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, halo, -CN, -C(O)R30a, -C(O)OR30a, -C(O)N(R30a)2, -N(R30a)2,-N (R30a)C(O)R30a, -N(R30a)C(O)OR30a, -N(R30a)C(O)N(R30a)2, -N(R30a)S(O)2R30a, -OR30a,-OC(O)R30a, -OC(O)N(R30a)2, -SR30a, -S(O)R30a, -S(O)2R30a, -S(O)N(R30a)2, and -S(O)2N(R30a)2, wherein said Ci_6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, carbocyclyl, and heterocyclyl in each occurrence are optionally and independently substituted with one or more substituents independently selected from halo, -CN, -C(O)R30a, -C(O)OR30a, -C(O)N(R30a)2, -N(R30a)2, -N(R30a)C(O)R30a, -N(R30a)C(O)OR30a, -N(R30a)C(O)N(R30a)2, -N(R30a)S(O)2R30a, -OR30a, -OC(O)R30a,-OC(O)N(R30a)2, -SR30a, -S(O)R30a, -S(O)2R30a, -S(O)N(R30a)2, and -S(O)2N(R30a)2;R30a in each occurrence is independently selected from H, Ci_6alkyl, C2-6alkenyl,C2-6alkynyl, carbocyclyl, and heterocyclyl, wherein said carbocyclyl, and heterocyclyl are each optionally substituted with with one or more substituents independently selected from Ci_4alkyl and halo;R4 is selected from H, Ci_6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, halo, -CN, -C(0)R4a, -C(0)OR4a, -C(0)N(R4a)2, -N(R4a)2, -N(R4a)C(0)R4a, -N(R4a)C(0)0R4a, -N(R4a)C(0)N(R4a)2, -N(R4a)S(0)2R4a, -OR4a, -OC(0)R4a, -0C(0)N(R4a)2, -SR4a, -S(0)R4a, -S(0)2R4a, -S(0)N(R4a)2, and -S(0)2N(R4a)2, wherein said Ci_6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, carbocyclyl, and heterocyclyl, are optionally substituted with one or more R40;R40 in each occurrence is independently selected from Ci_6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, halo, -CN, -C(O)R40a, -C(O)OR40a, -C(O)N(R40a)2, -N(R40a)2,-N(R40a)C(O)R40a, -N(R40a)C(O)OR40a, -N(R40a)C(O)N(R40a)2, -N(R40a)S(O)2R40a, -OR40a,-OC(O)R40a, -OC(O)N(R40a)2, -SR40a, -S(O)R40a, -S(O)2R40a, -S(O)N(R40a)2, and -S(O)2N(R40a)2, wherein said Ci_6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, carbocyclyl, and heterocyclyl in each occurrence are optionally and independently substituted with one or more substituents independently selected from halo, -CN, -C(O)R40a, -C(O)OR40a, -C(O)N(R40a)2, -N(R40a)2, -N(R40a)C(O)R40a, -N(R40a)C(O)OR40a, -N(R40a)C(O)N(R40a)2, -N(R40a)S(O)2R40a, -OR40a, -OC(O)R40a,-OC(O)N(R40a)2, -SR40a, -S(O)R40a, -S(O)2R40a, -S(O)N(R40a)2, and -S(O)2N(R40a)2; andR40a in each occurrence is independently selected from H and Ci_4alkyl.

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생물학적 제제 제조업

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안드로겐 수용체 조절 화합물 및 방법스테로이드 수용체에 의해 매개되는 과정을 조절하는 화합물, 제약 조성물 및 방법. 특히, 안드로겐 수용체(AR)에 대한 작용제, 부분적 작용제 및 길항제인 비스테로이드성 화합물 및 조성물의 제조 및 사용 방법이 기술된다. 또한, AR 조절인자의 중간체에 대한 입체선택적 합성 경로를 포함하는 중요한 중간체의 제조 및 사용 방법이 기술된다.하기 화학식의 화합물 및 이의 제약학적으로 허용되는 염. <화학식 I> [이미지] <화학식 II> [이미지] <화학식 III> [이미지] <화학식 IV> [이미지] <화학식 V> [이미지] <화학식 VI> [이미지] (상기 식 중에서, R1은 수소, F, Cl, Br, I, NO2, OR9, NR10R11, S(O) mR9, C1-C8 알킬, C1-C8 시클로알킬, C1-C8 헤테로알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C 8 아릴, C1-C8 아릴알킬, C1-C8 헤테로아릴, C2-C8 알키닐 및 C2-C8 알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 알키닐 및 알케닐기는 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있고; R2는 수소, F, Cl, Br, I, CF3, CF2Cl, CF2H, CFH2, CF2OR9, CH2OR9, OR9, S(O)mR9, NR10R11, C1-C8 알킬, C3 -C8 시클로알킬, C1-C8 헤테로알킬, C1-C8 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, C2-C8 알키닐 및 C2-C8 알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 알키닐 및 알케닐기는 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있고; R3은 수소, F, Cl, Br, I, OR9, S(O)mR9, NR10R 11, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬 및 C1-C6 할로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 헤테로알킬 및 할로알킬기는 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, OR9, S(O)mR9, NR10R11, C(Y)OR11, C(Y)NR10R11, C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C8 헤테로알킬, C1-C8 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, C2-C8 알키닐 및 C2-C8 알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 알키닐 및 알케닐기는 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있거나, 또는 R4 및 R5는 함께, 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있는, 3원 내지 7원의 포화 또는 불포화 고리를 형성하고; R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C3-C 8 시클로알킬, C1-C8 헤테로알킬, C1-C8 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, C2-C8 알키닐 및 C2-C8 알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 알키닐 및 알케닐기는 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있거나, R6 및 R7은 함께, 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있는, 3원 내지 7원의 포화 또는 불포화 고리를 형성하거나, 또는 R6 및 R5는 함께, 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있는, 3원 내지 7원의 포화 또는 불포화 고리를 형성하고; R8은 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1 -C4 할로알킬, F, Cl, Br, I, NO2, OR9, NR10R11 및 S(O)mR9로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 헤테로알킬 및 할로알킬기는 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있고; R9는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C1 -C6 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, C2-C4 알키닐 및 C2-C8 알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 알키닐 및 알케닐기는 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있고; R10은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C1 -C6 할로알킬, C(Y)R12, C(Y)OR12, 아릴, 헤테로아릴, C2-C4 알키닐, C2-C8 알케닐, 아릴알킬, SO2R12 및 S(O)R12로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 알키닐 및 알케닐기는 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있고; R11은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C1 -C6 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, C2-C4 알키닐 및 C2-C8 알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 알키닐 및 알케닐기는 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있고; R12는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C1 -C6 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, C2-C4 알키닐 및 C2-C8 알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 알키닐 및 알케닐기는 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있고; R13은 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1 -C8 헤테로알킬, C1-C8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, C2-C4 알키닐 및 C2-C8 알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알키닐 및 알케닐기는 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있거나, R13과 R4는 함께, 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있는, 3원 내지 7원의 포화 또는 불포화 고리를 형성하거나, 또는 R4 내지 R7 중의 어느 2개 및 R13은 함께, 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있는, 3원 내지 7원의 포화 또는 불포화 고리를 형성하고; R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C3-C 8 시클로알킬, C1-C8 헤테로알킬, C1-C8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, C2-C8 알키닐 및 C2-C8 알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 알키닐 및 알케닐기는 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있고; RA는 수소, F, Cl, Br, I, CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, OR16, NR16R17, SR16, CH2R16, COR 17, CO2R17, CONR17R17, SOR17 및 SO 2R17로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 헤테로알킬 및 할로알킬기는 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있고; R16은 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C1 -C8 헤테로알킬, COR17, CO2R17, CONR17R17, C2-C8 알키닐, C2-C8 알케닐, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알키닐 및 알케닐기는 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있고; R17은 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 및 C1 -C4 헤테로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 할로알킬 및 헤테로알킬기는 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있고; m은 0, 1 또는 2이고; n은 1 또는 2이고; V는 O, S 및 CR14R15로 구성된 군으로부터 선택되고; W는 O, S, NH, NR13, NC(Y)R11 및 NSO2R11로 구성된 군으로부터 선택되고; X 및 Z는 각각 독립적으로 O, S(O)m, NH, NR11, NC(Y)R11, NSO2R 12 및 NS(O)R12로 구성된 군으로부터 선택되고; Y는 O 또는 S임)

Androgen receptor modulator compounds and methodsCompounds, pharmaceutical compositions, and methods for modulating processes mediated by steroid receptors. In particular, preparation and methods of use of non-steroidal compounds and compositions that are agonists, partial agonists, and antagonists for the androgen receptor (AR) are described. Further, described are the methods of making and use of critical intermediates including a stereoselective synthetic route to intermediates for the AR modulators.Following formula: compound and pharmacologically acceptable salt thereof: or or or or or wherein: r 1be selected from hydrogen, f, cl, br, i, no 2, or 9, nr 10r 11, s (o) mr 9, c 1-c 8alkyl, c 1-c 8cycloalkyl, c 1-c 8assorted alkyl, c 1-c 8haloalkyl, c 1-c 8aryl, c 1-c 8arylalkyl, c 1-c 8heteroaryl, c 2-c 8alkynyl and c 2-c 8alkenyl, wherein alkyl, cycloalkyl, assorted alkyl, haloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, alkynyl and alkenyl are optional substituted; r 2be selected from hydrogen, f, cl, br, i, cf 3, cf 2cl, cf 2h, cfh 2, cf 2or 9, ch 2or 9, or 9, s (o) mr 9, nr 10r 11, c 1-c 8alkyl, c 3-c 8cycloalkyl, c 1-c 8assorted alkyl, c 1-c 8haloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, c 2-c 8alkynyl and c 2-c 8alkenyl, wherein alkyl, cycloalkyl, assorted alkyl, haloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, alkynyl and alkenyl are optional substituted; r 3be selected from hydrogen, f, cl, br, i, or 9, s (o) mr 9, nr 10r 11or c 1-c 6alkyl, c 1-c 6assorted alkyl and c 1-c 6haloalkyl, and wherein alkyl, assorted alkyl and haloalkyl are optional substituted; r 4and r 5be independently from each other hydrogen, or 9, s (o) mr 9, nr 10r 11, c (y) or 11, c (y) nr 10r 11, c 1-c 8alkyl, c 3-c 8cycloalkyl, c 1-c 8assorted alkyl, c 1-c 8haloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, c 2-c 8alkynyl or c 2-c 8alkenyl, wherein alkyl, cycloalkyl, assorted alkyl, haloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, alkynyl and alkenyl are optional substituted; perhaps r 4with r 5be combined together to form first 0 ring of optional substituted saturated or undersaturated 3-to 7-; r 6and r 7be independently from each other hydrogen, c 1-c 8alkyl, c 3-c 8cycloalkyl, c 1-c 8assorted alkyl, c 1-c 8haloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, c 2-c 8alkynyl or c 2-c 8alkenyl, wherein alkyl, cycloalkyl, assorted alkyl, haloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, alkynyl and alkenyl are optional substituted; perhaps r 6with r 7be combined together to form the first ring of optional substituted saturated or undersaturated 3-to 7-; perhaps r 6with r 5be combined together to form the first ring of optional substituted saturated or undersaturated 3-to 7-; r 8be selected from hydrogen, c 1-c 4alkyl, c 1-c 4assorted alkyl, c 1-c 4haloalkyl, f, cl, br, i, no 2, or 9, nr 10r 11and s (o) mr 9, wherein alkyl, assorted alkyl and haloalkyl are optional substituted; r 9be selected from hydrogen, c 1-c 6alkyl, c 1-c 6assorted alkyl, c 1-c 6haloalkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, c 2-c 4alkynyl and c 2-c 8alkenyl, wherein alkyl, assorted alkyl, haloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, alkynyl and alkenyl are optional substituted; r 10be selected from hydrogen, c 1-c 6alkyl, c 1-c 6assorted alkyl, c 1-c 6haloalkyl, c (y) r 12, c (y) or 12, aryl, heteroaryl, c 2-c 4alkynyl, c 2-c 8alkenyl, arylalkyl, so 2r 12and s (o) r 12, wherein alkyl, assorted alkyl, haloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, alkynyl and alkenyl are optional substituted; r 11be selected from hydrogen, c 1-c 6alkyl, c 1-c 6assorted alkyl, c 1-c 6haloalkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, c 2-c 4alkynyl and c 2-c 8alkenyl, wherein alkyl, assorted alkyl, haloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, alkynyl and alkenyl are optional substituted; r 12be selected from hydrogen, c 1-c 6alkyl, c 1-c 6assorted alkyl, c 1-c 6haloalkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, c 2-c 4alkynyl and c 2-c 8alkenyl, wherein alkyl, assorted alkyl, haloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, alkynyl and alkenyl are optional substituted; r 13be selected from hydrogen, c 1-c 8alkyl, c 3-c 8cycloalkyl, c 1-c 8assorted alkyl, c 1-c 8haloalkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, c 2-c 4alkynyl and c 2-c 8alkenyl, wherein alkyl, cycloalkyl, assorted alkyl, haloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, alkynyl and alkenyl are optional substituted; perhaps r 13with r 4be combined together to form the first ring of optional substituted saturated or undersaturated 3-to 7-; perhaps r 4to r 7and r 13in any two be combined together to form optional substituted saturated or undersaturated 3-to 7-unit ring; r 14and r 15be independently from each other hydrogen, c 1-c 8alkyl, c 3-c 8cycloalkyl, c 1-c 8assorted alkyl, c 1-c 8haloalkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, c 2-c 8alkynyl or c 2-c 8alkenyl, wherein alkyl, cycloalkyl, assorted alkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, alkynyl and alkenyl are optional substituted; r abe selected from hydrogen, f, br, cl, i, cn, c 1-c 6alkyl, c 1-c 6haloalkyl, c 1-c 6assorted alkyl, or 16, nr 16r 17, sr 16, ch 2r 16, cor 17, co 2r 17, conr 17r 17, sor 17or so 2r 17, wherein alkyl, assorted alkyl and haloalkyl are optional substituted; r 16be selected from hydrogen, c 1-c 8alkyl, c 1-c 8haloalkyl, c 1-c 8assorted alkyl, cor 17, co 2r 17, conr 17r 17, c 2-c 8alkynyl, c 2-c 8alkenyl, aryl and heteroaryl, wherein alkyl, assorted alkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, alkynyl and alkenyl are optional substituted; r 17be selected from hydrogen, c 1-c 4alkyl, c 1-c 4haloalkyl and c 1-c 4assorted alkyl, wherein alkyl, hal...

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의약용 화합물 및 항생물질 제조업

특허

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피라졸로[3,4-D]피리미딘 화합물 및 PDE2 억제제 및/또는 CYP3A4 억제제로서의 이의 용도본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 제조 방법, 이들의 제조에 사용된 중간체 및 이러한 화합물을 함유하는 조성물 및 포유동물에서의 중추 신경계 질환, 인지 장애, 정신 분열증, 치매 및 다른 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 증상의 치료 방법으로서 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다: [화학식 I]. 본 발명은 CYP3A4 선택적 억제제로서 하기 화학식 Id의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 추가로 제공한다: [화학식 Id].하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:[화학식 I][이미지]상기 식에서,-Q1-R5는 하기 Q1aR5, Q1bR5 또는 Q1cR5이고;[이미지]R1은 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C4)알켄일, (C3-C4)알킨일, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 (C3-C15)사이클로알킬이고;R2는 -NHR3 또는 -N(R3)2이고;R3 각각은 독립적으로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일 및 (C3-C15)사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들은 각각 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 R9로 임의적으로 치환되거나;R2가 -N(R3)2인 경우, R3 둘 다는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이들은 임의적으로 1 또는 2개의 옥소기(O=)를 함유하고, 플루오로, 클로로, 브로모, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OH, -O-(C1-C6)알킬, NH2, -NH-(C1-C6)알킬, -N[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, -(C=O)-R8, -(C=O)-OR8, -(C=O)-N(R8)2, -O-(C=O)-R8, -OR8, -O(C=O)-OR8, -SR8, -S(O)R8, -S(O)2R8, -S(O)2N(R8)2, -NH-(C=O)-R8, -NH(C=O)-OR8, -O-(C=O)N(R8)2, -NH-(C=O)-N(R8)2, -N[(C1-C6)알킬](C=O)-R8, -N[(C1-C6)알킬](C=O)-OR8, -N[(C1-C6)알킬](C=O)-N(R8)2, (C3-C15)사이클로알킬, (C6-C10)아릴, (C1-C14)헤테로사이클릭 및 (C1-C13)헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의적으로 치환되며; 이때 상기 (C3-C15)사이클로알킬 및 (C1-C14)헤테로사이클릭 각각은 임의적으로 하나의 이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있고, 임의적으로 1 또는 2개의 옥소기(O=)를 함유할 수 있고, 상기 (C3-C15)사이클로알킬, (C6-C10)아릴, (C1-C14)헤테로사이클릭 및 (C1-C13)헤테로아릴 각각은 임의적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OH, -O-(C1-C6)알킬, -O-(C1-C6)할로알킬, NH2, -NH-(C1-C6)알킬, -N[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C2-C6)알켄일 및 (C2-C6)알킨일로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고; R4 각각은 독립적으로, 수소, 할로, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, -CF3, -CHF2, -CH2F 및 (C3-C15)사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R4a는 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C4)알켄일, (C3-C4)알킨일, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 (C3-C15)사이클로알킬이고; R5는 하기 R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f 또는 R5g이고;[이미지]n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; R6은 수소, 할로, (C1-C6)알킬, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2-(C1-C6)알킬, -SF5, -CN, -(C1-C6)알킬-CN, -NO2, -(C=O)-R8, -(C=O)-OR8, -OR8, -O-(C=O)-N(R8)2, -SR8, -S(O)R8, -S(O)2R8, NH2, -NH-(C1-C6)알킬, -N[(C1-C6)알킬]2, -NH-(C=O)-R8,-NH-(C=O)-OR8, -N[(C1-C6)알킬](C=O)-R8,-N[(C1-C6)알킬](C=O)-OR8, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, (C3-C15)사이클로알킬, (C1-C14)헤테로사이클릭, (C6-C10)아릴 및 (C1-C13)헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때 상기 (C3-C15)사이클로알킬 및 (C1-C14)헤테로사이클릭 각각은 임의적으로 하나의 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유하고, 임의적으로 1 또는 2개의 옥소기(O=)를 함유하고;R7 각각은 독립적으로, 할로, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -O-(C1-C6)알킬 및 (C3-C15)사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R6 및 인접한 R7은, 이들이 부착된 2개의 탄소 원자와 함께 5- 또는 6원 헤테로아릴 또는 5- 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이들은 각각 플루오로, 클로로, 브로모, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OH, -O-(C1-C6)알킬, -O-(C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)할로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의적으로 치환되거나;2개의 인접한 R7은 이들이 부착된 2개의 탄소 원자와 함께, 5- 또는 6원 헤테로아릴 또는 5- 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이들은 각각 플루오로, 클로로, 브로모, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OH, -O-(C1-C6)알킬, -O-(C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)할로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의적으로 치환되고; R8 각각은 독립적으로, 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C15)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬-(C3-C15)사이클로알킬, -CF3, -CH2F 및 -CHF2로 이루어진 군으로부터 선택되고;R9 각각은 독립적으로, 할로, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2-(C1-C6)알킬, -CN, -(C1-C6)알킬-CN, -NO2, -(C=O)-R8, -(C=O)-OR8, -OR8, -O-(C=O)-N(R8)2, -SR8, -S(O)R8, -S(O)2R8, NH2, -NH-(C1-C6)알킬, -N[(C1-C6)알킬]2, -NH-(C=O)-R8, -NH-(C=O)-OR8, -N[(C1-C6)알킬](C=O)-R8, -N[(C1-C6)알킬](C=O)-OR8, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, (C3-C15)사이클로알킬, (C1-C14)헤테로사이클릭, (C6-C10)아릴 및 (C1-C13)헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 이때 상기 (C3-C15)사이클로알킬 및 (C1-C14)헤테로사이클릭 각각은 임의적으로 하나의 이중 결합 또는 삼중 결합과 1 또는 2개의 옥소기(O=)를 함유할 수 있고; 상기 (C3-C15)사이클로알킬, (C1-C14)헤테로사이클릭, (C6-C10)아릴 및 (C1-C13)헤테로아릴 잔기 각각은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있다.

Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds and their use as PDE2 inhibitors and/or cyp3A4 inhibitorsThe present invention provides, inter alia, compounds of Formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof, to processes for the preparation of, intermediates used in the preparation of, and compositions containing such compounds and the uses of such compounds as a method for the treatment of a disease or condition selected from the group consisting of central nervous system disorders, cognitive disorders, schizophrenia, dementia and other disorders in a mammal. The present invention further provides compounds of Formula (Id) and pharmaceutically acceptable salts thereof as CYP3A4 selective inhibitors.The compound of formula i:or its pharmacy acceptable salt, wherein:' q 1-r 5' be q 1ar 5, q 1br 5or q 1cr 5: r 1hydrogen, (c 1-c 6) alkyl, (c 3-c 4) thiazolinyl, (c 3-c 4) alkynyl ,-cf 3,-chf 2,-ch 2f or (c 3-c 15) cycloalkyl; r 2be-nhr 3or-n (r 3) 2; r 3be selected from independently of one another (c 1-c 6) alkyl, (c 1-c 6) haloalkyl, (c 2-c 6) thiazolinyl, (c 2-c 6) alkynyl and (c 3-c 15) cycloalkyl, it is separately optionally by 1,2,3,4 or 5 independent r selecting 9replace; or work as r 2be-n (r 3) 2time, the r described in two 3together with the nitrogen-atoms that can connect with them, form 4-to 6-unit heterocycle, it optionally comprises 1 or 2 oxo groups (o=) and optionally by 1-3 substituting group, is replaced, and described substituting group is selected from fluorine, chlorine, bromine ,-cn ,-cf independently of one another 3,-chf 2,-ch 2f ,-oh ,-o-(c 1-c 6) alkyl, nh 2,-nh-(c 1-c 6) alkyl ,-n[(c 1-c 6) alkyl] 2, (c 1-c 6) alkyl, (c 2-c 6) thiazolinyl, (c 2-c 6) alkynyl ,-(c=o)-r 8,-(c=o)-or 8,-(c=o)-n (r 8) 2,-o-(c=o)-r 8,-or 8,-o-(c=o)-or 8,-sr 8,-s (o) r 8,-s (o) 2r 8,-s (o) 2n(r 8) 2,-nh-(c=o)-r 8,-nh-(c=o)-or 8,-o-(c=o)-n (r 8) 2,-nh-(c=o)-n (r 8) 2,-n[(c 1-c 6) alkyl] (c=o)-r 8,-n[(c 1-c 6) alkyl] (c=o)-or 8,-n[(c 1-c 6) alkyl] (c=o)-n (r 8) 2, (c 3-c 15) cycloalkyl, (c 6-c 10) aryl, (c 1-c 14) heterocyclic radical and (c 1-c 13) heteroaryl; wherein said (c 3-c 15) cycloalkyl and (c 1-c 14) heterocyclic radical can optionally comprise separately two key or triple bonds and can optionally comprise 1-2 oxo (o=) group, and wherein said (c 3-c 15) cycloalkyl, (c 6-c 10) aryl, (c 1-c 14) heterocyclic radical and (c 1-c 13) heteroaryl optionally replaces by 1-3 substituting group separately, described substituting group is selected from fluorine, chlorine, bromine ,-cn ,-cf independently of one another 3,-chf 2,-ch 2f ,-oh ,-o-(c 1-c 6) alkyl ,-o-(c 1-c 6) haloalkyl, nh 2,-nh-(c 1-c 6) alkyl ,-n[(c 1-c 6) alkyl] 2, (c 1-c 6) alkyl, (c 1-c 6) haloalkyl, (c 2-c 6) thiazolinyl and (c 2-c 6) alkynyl; r 4be selected from independently of one another hydrogen, halogen, (c 1-c 6) alkyl, (c 2-c 6) thiazolinyl, (c 2-c 6) alkynyl ,-cf 3,-chf 2,-ch 2f and (c 3-c 15) cycloalkyl; r 4ahydrogen, (c 1-c 6) alkyl, (c 3-c 4) thiazolinyl, (c 3-c 4) alkynyl ,-cf 3,-chf 2,-ch 2f or (c 3-c 15) cycloalkyl; r 5r 5a, r 5b, r 5c, r 5d, r 5e, r 5for r 5g: wherein n is 0,1,2,3 or 4;r 6be selected from hydrogen, halogen, (c 1-c 6) alkyl ,-cf 3,-chf 2,-ch 2f ,-cf 2-(c 1-c 6) alkyl ,-sf 5,-cn ,-(c 1-c 6) alkyl-cn ,-no 2,-(c=o)-r 8,-(c=o)-or 8,-or 8,-o-(c=o)-n (r 8) 2,-sr 8,-s (o) r 8,-s (o) 2r 8, nh 2,-nh-(c 1-c 6) alkyl ,-n[(c 1-c 6) alkyl] 2,-nh-(c=o)-r 8,-nh-(c=o)-or 8,-n[(c 1-c 6) alkyl] (c=o)-r 8,-n[(c 1-c 6) alkyl] (c=o)-or 8, (c 2-c 6) thiazolinyl, (c 2-c 6) alkynyl, (c 3-c 15) cycloalkyl, (c 1-c 14) heterocyclic radical, (c 6-c 10) aryl and (c 1-c 13) heteroaryl; wherein said (c 3-c 15) cycloalkyl and (c 1-c 14) heterocyclic radical optionally comprises separately two key or triple bonds and optionally comprise 1-2 oxo (o=) group; r 7be selected from independently of one another halogen, (c 1-c 6) alkyl, (c 2-c 6) thiazolinyl, (c 2-c 6) alkynyl ,-cn ,-cf 3,-chf 2,-ch 2f ,-o-(c 1-c 6) alkyl and (c 3-c 15) cycloalkyl; or r 6with adjacent r 7together with 2 carbon atoms that connect with them, form 5-or 6-unit's heteroaryl or 5-or 6-unit heterocycle, it is optionally replaced by 1-3 substituting group separately, and described substituting group is selected from fluorine, chlorine, bromine ,-cn ,-cf independently of one another 3,-chf 2,-ch 2f ,-oh ,-o-(c 1-c 6) alkyl ,-o-(c 1-c 6) haloalkyl, (c 1-c 6) alkyl and (c 1-c 6) haloalkyl; or 2 adjacent r 7together with 2 carbon atoms that connect with them, form 5-or 6-unit's heteroaryl or 5-or 6-unit heterocycle, it is optionally replaced by 1-3 substituting group separately, and described substituting group is selected from fluorine, chlorine, bromine ,-cn ,-cf independently of one another 3,-chf 2,-ch 2f ,-oh ,-o-(c 1-c 6) alkyl ,-o-(c 1-c 6) haloalkyl, (c 1-c 6) alkyl and (c 1-c 6) haloalkyl; r 8anywhere there is being all selected from independently of one another hydrogen, (c 1-c 6) alkyl, (c 3-c 15) cycloalkyl ,-(c 1-c 6) alkyl-(c 3-c 15) cycloalkyl ,-cf 3,-ch 2f and-chf 2; and r 9be selected from independently of one another halogen ,-cf 3,-chf 2,-ch 2f ,-cf 2-(c 1-c 6) alkyl ,-cn ,-(c 1-c 6) alkyl-cn ,-no 2,-(c=o)-r 8,-(c=o)-or 8,-or 8,-o-(c=o)-n (r 8) 2,-sr 8,-s (o) r 8,-s (o) 2r 8, nh 2,-nh-(c 1-c 6) alkyl ,-n[(c 1-c 6) alkyl] 2,-nh-(c=o)-r 8,-nh-(c=o)-or 8,-n[(c 1-c 6) alkyl] (c=o)-r 8,-n[(c 1-c 6) alkyl] (c=o)-or 8, (c 1-c 6) alkyl, (c 2-c 6) thiazolinyl, (c 2-c 6) alkynyl, (c 3-c 15) cycloalkyl, (c 1-c 14) heterocyclic radical, (c 6-c 10) aryl and (c 1-c 13) heteroaryl; wherein said (c 3-c 15) cycloalkyl and (c 1-c 14) heterocyclic radical can optionally comprise two keys or triple bond and 1-2 oxo (o=) group separately; and wherein said (c 3-c 15) cycloalk...

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보론산 유도체 및 그의 치료적 용도본 명세서에는 항균제 화합물, 조성물, 약제학적 조성물, 그의 용도 및 제법이 개시되어 있다. 몇몇 실시형태는 보론산 유도체 및 그의 치료제로서의 용도에 관한 것이다.화학식 (I)의 구조를 가진 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:식 중,A는 C3-10 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 5 내지 10원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;Xa는 -C(ReRf)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -NR1-이며;Ra는 -H, 할로겐, 선택적으로 치환된 -C1-6 알킬, -OH, -C(O)OR, 선택적으로 치환된 -O-C1-6 알킬, -NR1R2, -N(OR3)R2, 선택적으로 치환된 -S-C1-6 알킬, -C(O)NR1R2, -S(O)2NR1R2, CN, 선택적으로 치환된 -S(O)-C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 -S(O)2-C1-6 알킬 및 카복실산 등배전자체(carboxylic acid isoster)로 이루어진 군으로부터 선택되고;Rb는 -H, 할로겐, 선택적으로 치환된 -C1-6 알킬, -OH, -C(O)OR, 선택적으로 치환된 -O-C1-6 알킬, -NR1R2, -N(OR3)R2, 선택적으로 치환된 -S-C1-6 알킬, -C(O)NR1R2, -S(O)2NR1R2, -CN, 선택적으로 치환된 -S(O)-C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 -S(O)2-C1-6 알킬 및 카복실산 등배전자체로 이루어진 군으로부터 선택되며;Rc는 -OH, 선택적으로 치환된 -O-C1-6 알킬, -NR1R2 및 -N(OR3)R2로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는Rb 및 Rc는, 개입 원자(intervening atom)와 함께, 산소(O), 황(S) 또는 질소(N)로부터 선택된 추가의 1 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5 내지 8원 보론 에스터 고리를 형성하고;Rd는 -OH, 선택적으로 치환된 -O-C1-6 알킬, -NR1R2 및 -N(OR3)R2로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는Rb와 Rc가 함께 5 내지 8원 보론 에스터 고리를 형성하지 않을 경우, 선택적으로 Rc와 Rd는, 개입 원자와 함께, O, S 및 N으로부터 선택된 추가의 1 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는, 5 내지 15원 보론 에스터 또는 아마이드 고리를 형성하며;Y는 -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -CH2- 및 -NR2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;G는 -NR1R2, -N3, -C(O)NR1R2, -S(O)2NR1R2, -SR3, -OR3, -CH2NR1C(O)R5, -C(=NOR3)-X, C(=NOR3)-Z, -C(O)OR3, -S(O)2R3, -C(O)NR1(OR3), -NR1(OR3), -NR1C(O)R5, -NR1C(O)NR2R1a, -NR1C(O)OR3, -NR1S(O)2R3, -NR1S(O)2NR2R1a, -NR1NR2R1a, -C(O)NR1NR2R1a, -S(O)2NR1NR2R1a, -C(=NR1)R5, -C(=NR1)NR2R1a, -NR1CR5(=NR2), -NR1C(=NR2)NR1aR2a, 선택적으로 치환된 C1-10 알킬, 선택적으로 치환된 C2-10알켄일, 선택적으로 치환된 C2-10알킨일, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-10아릴 및 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;Re 및 Rf는 각각 독립적으로 -H, C1-6 알킬, -OH, -OC1-6알킬, -SC1-6알킬, C3-10사이클로알킬, C2-10알켄일, C2-10알킨일, -NR1C(O)R5, -NR1S(O)2R3, -C(O)R5, -C(O)OR3, 알킬아릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 -O-C6-10아릴, -CN, 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 -O-헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴, -S(O)R3, -S(O)2R3, -R1-O-C(O)OR3으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 Re 및 Rf는, 이들이 부착되는 탄소와 함께, C3-8 사이클로알킬 또는 4 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하고;R7은 1 내지 5개 존재하고 각각의 R7은 독립적으로 -H, -OH, 할로겐, -CF3, C1-C6 알켄일, C1-C6 알킨일, C1-C6 헤테로알킬, C3-C7 카보사이클릴, 5 내지 10원 헤테로사이클릴, 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 사이아노, C1-C6 알콕시(C1-C6)알킬, 아릴옥시, 설피드릴(머캅토) 및 -(CH2)m-Y'-(CH2)pM'으로 이루어진 군으로부터 선택되며;m 및 p는 독립적으로 0 내지 3이고;Y'은 -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -CR5R6- 및 -NR1-로 이루어진 군으로부터 선택되며;M'은 -C(O)NR1R2; -C(O)NR1OR3; -NR1C(O)R5; -NR1C(O)NR2R1a; -NR1C(O)OR3; -NR1S(O)2R3; -NR1S(O)2NR2R1a; -C(=NR1)R5; -C(=NR1)NR2R1a; -NR1CR5(=NR2); -NR1C(=NR2)NR1aR2a; -OR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-4 알킬; C1-4 알킬, -OR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬; C1-4 알킬, -OR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴; C1-4 알킬, -OR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴; 및 C1-4 알킬, -OR3, -NR1R2, 할로겐, -C(O)NR1R2 및 -NR1C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 4 내지 10원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;X는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-9알킬이며;Z는 선택적으로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;R은 -H, -C1-9알킬, -CR5R6OC(O)C1-9알킬, -CR5R6OC(O)OC1-9알킬 및 로 이루어진 군으로부터 선택되며;각각의 R1, R2, R1a 및 R2a는 독립적으로 -H, 선택적으로 치환된 -C1-10알킬, 선택적으로 치환된 C2-10알켄일, 선택적으로 치환된 C2-10알킨일, 선택적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-10아릴, 및 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;R3은 수소, 선택적으로 치환된 C1-10알킬, -선택적으로 치환된 C1-10알킬-COOH, 선택적으로 치환된 C2-10알켄일, 선택적으로 치환된 C2-10알킨일, 선택적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-10아릴, 및 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이며;각각의 R5, R6, R8 및 R9는 독립적으로 -H, -OH, -선택적으로 치환된 알콕실, 선택적으로 치환된 -C1-10알킬, 선택적으로 치환된 C2-10알켄일, 선택적으로 치환된 C2-10알킨일, 선택적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-10아릴, 및 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;각각의 n은 독립적으로 0 내지 3이다.

BORONIC ACID DERIVATIVES AND THERAPEUTIC USES THEREOFDisclosed herein are antimicrobial compounds compositions, pharmaceutical compositions, the use and preparation thereof. Some embodiments relate to boronic acid derivatives and their use as therapeutic agents.A compound havin the structure of Formula (I):or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein:A is selected from the group consisting of C3.10 carbocyclyl, Ce-io aryl, 5- 10 membered heteroaryl, and 5-10 membered heterocyciyl;Xa is -C(ReRf)-, -0-, -S-, -8(0)-, -S(0)2-, or - R1-;RA is selected from the group consisting of -H, halogen, optionally substituted -C1-6 alkyl, -OH, -C(0)OR, optionally substituted -0-Ci-6 alkyl, -NR!R2, -N(0R3)R2, optionally substituted -S-C1 -6 alkyl, -C(0) R!R2, •.SIO)-NR ' R CN, optionally substituted S(OK ' alkyl, optionally substituted -S(0)2-Ci-6 alkyl, and a carboxylic acid isoster;Rb is selected from the group consisting of -Ή, halogen, optionally substituted -C1..6 alkyl, -OH, -C(0)OR, optionally substituted -Q-Ci-6 alkyl, -NR!R2, -N(0R3)R2, , optionally substituted -S-C!-6 alkyl, - S(0)2 R'R2, -CN, optionally substituted -S(0)-Ci..6 alkyl optionally substituted -S(0)2~Ci-6 alkyl, and a carboxylic acid isoster, andRc is selected from the group consisting of-OH, optionally substituted -O- C1..6 alkyi -NR^2, and -N(0R3)R2, orRb and RC together with intervening atoms form a 5-8 membered boron ester ring, optionally comprising additional 1-3 heteroatoms selected from Oxygen (O), Sulfur(S) or Niirogen(N);Ra is selected from the group consisting of -OH, optionally substituted - O-Ci.6 uiky!. N R ' R and -N(OR3)R2, orwhen Rb and R° do not together form a 5-8 membered boron ester ring, then optionally Rc and Rd together with intervening atoms form a 5-15 membered. boron ester or amide ring, optionally comprising additional 1-3 heteroatoms selected from O, S, and N; Y is selected from the group consisting of -S-, -S(0)-, -8(Q}2-, -0-, -CH2- and. - R2-;G is selected from the group consisting of -NR1!*2, -N3, -C(0)NR1R2, - SiObNR R '. -SRI -OR3, -CH2NR1 C(0)R5, ·('( NOR X. C(=N0R3)-Z, - C(0)OR3, -S(0)2R3, -Ca ) }SR H )R:). -NR;(OR3), -NR1C(0)R5, - R C'iO R R. -NR {0)0I< -NRiS(0)2R3, -NR!S(0)2NR2RL3, -NR'NRV'. -C(0)NR;NR2R;A, -S(0)2NR1NR2RLA, -C(=NR1)R5, -O NR. } R. . - NRiCR5(=:NR2), -NR1C(=NR2)NRiaR2a, optionally substituted Cue alkyl, optionally substituted C2-1oalkenyl, optionally substituted C2.1oalkynyl, optionally substituted C3-7 carbocyclyl, optionally substituted 5-10 rnembered heterocyclyl, optionally substituted CVioaryl, and optionally substituted 5-10 rnembered heteroaryl;RC and R: are each independently selected from the group consisting of -H, Ci-6 alkyl, -OH, -SCi-ealkyl, Cs-iocycloalkyl, C2..ioaikenyl, C2. !oalkynyl, -NR ί (0}R -NR1S(0)2R3, -C(0)R5, -C(0)OR3, alkylaryl, optionally substituted. Ce-io aryl, optionally substituted -O-Ce-ioaryl, -CN, optionally substituted 5-10 rnembered heteroaryl, optionally substituted -O-heteroaryl, optionally substituted.3-10 rnembered heterocyclyl, -S(0)R3, -S(0)2R3, -R!-0- C(0)OR3, or Rs and RF together with the carbon to which they are attached form a C s cycloalkyl or a 4-8 rnembered heterocyclyl;R'' is present 1 to 5 times and each R.7 is independently selected from the group consisting of-H, -OH, halogen, -CF3, Ci-Ce alkenyl, Ci-C alkynyl, Ci-Ce heteroalkyl, C3-C7 carbocyclyl, 5-10 rnembered heterocyclyl, aiyl, 5-10 rnembered heteroaryl, cyano, Ci-Ce alkoxy(C1-C6)alkyl, aryloxy, sulfhydryl (mercapto), and•·!(Ή;·);:··Υ'··( 'Π-!, Γ:m and p are independently 0 to 3;Y' is selected from the group consisting of -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -0-, - CR5R6-, and. -NR1-;M' is selected from the group consisting of -C(0)NR1R2; -C(0)NROR3; -NR!C(0)R5; -NRSC(0)NR2RIA; -NR Cii)}()R -NR'S(0)2R3; NR;S(0)2NR2R!A; -C(=NR!)R5; -C(=NR1)NR2RLA; -NRJCR5(=NR2); - NRIC(-NR2)NR!AR2A; C1-4 alkyl optionally substituted with 0-2 substituents selected from the group consisting, -OR'', -NR'R'', halogen, -C(0)NR'R2, and - NR.1C(0)R.:>; C:,-io cycloalkyl optionally substituted, with 0-2 substituents selected. from the group consisting of Ci_4 aikyl, -OR3, -NR^2, halogen, ( iOjNR I? ', and -NR;C(0)R3; Cft-io aryl optionally substituted with 0-2 substituents selected from the group consisting of Ci-4 aikyl, -ORJ, -NR'R2, halogen, -C(0)NR1R2, and -NRlC(0)R3; 5 to 10 membered heteroarvl optionally substituted with 0-2 substituents selected from the group consisting of C1..4 aikyl, -ORJ, -NR R2, halogen, -C(0)NRlR2, and - R!C(0)R5; and 4 to 10 membered heterocyciyl optionally substituted with 0-2 substituents selected from the group consisting of Ci-4 aikyl, -OR3, -NR'R2, halogen, -C(0)NR!R2, and -NR1C(0)R5;X is hydrogen or optionally substituted C1.9alk.yl;Z is selected from optionally substituted C3-8 cycloaikyl, optionally substituted heterocyciyl. optionally substituted aryl, optionally substituted heteroarvl;R is selected from the group consisting -H, -C1.9alkyl, -CR5R6OC(0)C!-9alkyl, -CR5R6OC(0)OC1-9alkyl, andeach R1, R R, a and R2a are independently selected from the group consisting of -H, optionally substituted -Cuoalkyl, optionally substituted C2-ioalkenyl, optionally substituted C2-joalkynyl, optionally substituted C3-? cycloaikyl, optionally su...

21101

의약용 화합물 및 항생물질 제조업

특허

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피롤 유도체, 그의 제조법 및 치료상 용도본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 하기 화합물의 제조 방법 및 그의 치료상 용도에 관한 것이다. <화학식 I> 상기 식에서, A는 비치환되거나 치환된 알킬렌(C1-C6)기; 기 (식 중, m은 O, 1 또는 2이고 p는 0 또는 1임)를 나타내고; R1은 수소 또는 (C1-C2)알킬을 나타내고; R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C10) 알킬기, 비치환되거나 치환된 비방향족 (C3-C12) 카르보시클릭 라디칼, 비치환되거나 치환된 헤테로시클릭 라디칼, 치환된 알킬렌 (C1-C3)기, NR10R11기를 나타내고; R9는 관능기 또는 헤테로시클릭 라디칼을 나타낸다.염기 또는 산-부가염 형태의 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 수화물. <화학식 I> [이미지] 상기 식에서: - A는 . 비치환되거나 (C1-C3)알킬기로 1회 이상 치환된 (C1-C6)알킬렌기; . [이미지]기 (식 중, m은 0, 1 또는 2이고 p는 0 또는 1임)를 나타내고; - R1은 수소 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고; - R2는 . 비치환되거나 트리플루오로메틸기; 히드록실, (C1-C4)알콕시, 불소 원자 또는 CONH2기로 치환된 (C3-C10)알킬기; . 비치환되거나 (C1-C4)알킬, 히드록실, 시아노 또는 (C1-C4)알콕시 기, COR12기 또는 불소 원자로 1회 이상 치환된 비-방향족 C3-C12 카르보시클릭 라디칼; . 인다닐; . 1,2,3,4-테트라히드로-1- 또는 -2-나프틸; . 비치환되거나 (C1-C4)알킬기로 1회 이상 치환된 5개 내지 7개 원자의 모노산소 또는 모노황 헤테로시클릭 라디칼; . 비치환되거나 (C1-C4)알킬기로 1회 이상 치환된 5개 내지 7개 원자의 모노질소 헤테로시클릭 라디칼 (여기서, 질소 원자는 (C1-C4)알킬, 페닐, 벤질, (C1-C4)알콕시카르보닐 또는 (C1-C4)알카노일 기로 치환되고, 상기 페닐 또는 벤질 기는 비치환되거나 할로겐 원자 또는 (C1-C4)알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실 또는 (C1-C4)알콕시 기로 1회 이상 치환됨); . 벤조티오페닐 또는 인돌릴 (상기 라디칼은 비치환되거나 (C1-C4)알킬기로 1회 이상 치환됨); . 비치환되거나 (C1-C4)알킬, 히드록실, (C1-C4)알콕시 또는 시아노 기 또는 COR12기로 1회 이상 치환된, 비-방향족 C3-C10 카르보시클릭 라디칼을 지닌 (C1-C3)알킬렌기; . 비치환되거나 (C1-C4)알킬기로 1회 이상 치환된, 5개 내지 7개 원자의 모노산소, 모노황 또는 모노질소 헤테로방향족 또는 비-헤테로방향족 헤테로시클릭 라디칼을 지닌 (C1-C3)알킬렌기; . 인돌릴 또는 벤조티오페닐 라디칼을 지닌 (C1-C3)알킬렌기 (여기서, 상기 라디칼은 비치환되거나 (C1-C4)알킬기로 1회 이상 치환되고, 알킬렌은 비치환되거나 히드록실, 메틸 또는 메톡시 기로 또는 COR12기로 치환됨); . (C1-C4)알킬티오기를 지닌 (C1-C3)알킬렌기; . 알킬렌이 (C1-C3)인 페닐알킬렌기 (이는 비치환되거나 알킬렌 상에서 하나이상의 메틸, 히드록실, 히드록시메틸, 메톡시 또는 메톡시메틸 기 또는 COR12기로 치환되고, 페닐 상에서 비치환되거나 페닐 상에서 할로겐 원자 및 (C1-C4)알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C4)알콕시 또는 트리플루오로메톡시 기로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 치환됨); . 벤즈히드릴 또는 벤즈히드릴메틸 기; . NR10R11기를 나타내거나; - 또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 . 모르폴리닐기 . 또는 비치환되거나 페닐, 벤질, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥솔릴메틸 또는 테트라히드로푸릴카르보닐 기로 또는 COR12 또는 CH2COR12 기로 치환된 피페라진-1-일 또는 1,4-디아제판-1-일 라디칼 (여기서, 상기 벤질기는 그 자체가 비치환되거나 하나 이상의 할로겐 원자로 또는 하나 이상의 메톡시 또는 메톡시메틸 기로 치환됨); . 또는 비치환되거나 - 불소 원자 또는 (C1-C4)알킬, 히드록실, 시아노, COR12, NR13R14, NHCOR15, CH2COR12, SO2Alk 또는 SO2NR13R14 기; - 페닐, 벤질 또는 피리딜 기 (여기서, 상기 페닐, 벤질 또는 피리딜 기는 비치환되거나 할로겐 원자 및 메틸, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)알콕시 또는 시아노 기로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 1회 이상 치환됨); - 피페리드-1-일, 피롤리딘-1-일 또는 아제티딘-1-일 기 (여기서, 상기 피페리드-1-일, 피롤리딘-1-일 또는 아제티딘-1-일 기는 비치환되거나 불소 원자 또는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 히드록실, 트리플루오로메틸 또는 OCF3 기로 1회 이상 치환됨) 로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 1회 또는 2회 치환된 피페리드-1-일, 피롤리딘-1-일 또는 아제티딘-1-일 라디칼을 형성하고; - R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자, CN, S(O)nALK 또는 OS(O)nALK 기, 비치환되거나 불소 원자, 및 OALK, S(O)nALK, OS(O)nALK 및 NHSO2Alk 기로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 1회 이상 치환된 (C1-C7)알킬기, 또는 비치환되거나 불소 원자 및 OALK, S(O)nALK, OS(O)nALK 및 NHSO2Alk 기로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 (C1-C6)알콕시기를 나타내고; - R9는 -OH, -CN, -CO2H, NR13R14, -CONR13R14, -NR1COR13, -CONHNH2, -CONHOH, -CONHSO2Alk, -S(O)nAlk, -SO2CF3, -SO2NR13R14, -NR1SO2Alk, -NR1SO2CF3, -NR1SO2NR13R14 기, 또는 [이미지]로부터 선택되는 라디칼을 나타내고; - R10은 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고; - R11은 (C3-C6)알킬, 페닐 또는 (C3-C10)시클로알킬 기를 나타내며, 상기 페닐 및 시클로알킬 기는 비치환되거나 할로겐 원자 및 (C1-C4)알킬 또는 트리플루오로메틸 기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나; - 또는 R10 및 R11은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 스피란 탄소를 포함할 수 있고 O 및 N로부터 선택되는 제2 헤테로원자를 함유할 수 있는, 4개 내지 11개 원자의 포화 또는 불포화, 가교 또는 비-가교 헤테로시클릭 라디칼을 형성하며, 상기 라디칼은 비치환되거나 히드록실, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시카르보닐 또는 COR12 기, 또는 페닐기 (상기 페닐기는 할로겐 원자 및 (C1-C4)알킬기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 1회 이상 치환되고; - R12는 (C1-C4)알킬, 페닐, 벤질, (C1-C4)알콕시 또는 트리플루오로메틸 기 또는 NR13R14기를 나타내고; - R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 하나 이상의 OH, F 또는 OALK 기로 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬기를 나타내거나, 또는 R13 또는 R14는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소, 산소 또는 황 원자로부터 선택되는 제2 헤테로원자를 포함할 수 있는 4- 내지 7-원 헤테로시클릭 라디칼을 형성하고; - R15는 (C1-C4)알킬 또는 트리플루오로메틸 기를 나타내고; - n은 0, 1 또는 2를 나타내고; - ALK는 비치환되거나 하나 이상의 불소 원자로 치환된 (C1-C4)알킬기를 나타내고; - Alk는 (C1-C4)알킬기를 나타낸다.

Pyrrole derivatives, preparation and use of the same in therapyThe invention relates to compounds having the formula (I), wherein A represents: a substituted or non substituted alkylene (C1-C6) group; a Formula (II) group having m = O, 1 or 2 and p = 0 or 1; R1 represents hydrogen or a (C1 -C2 )alkyl; R2 represents a substituted or non substituted (C3-C10) alkyl group, a substituted or non substituted non aromatic (C3-C12) carbocylic radical, a heterocyclic substituted or non substituted radical, an alkylene (C1-C3) substituted group, a NR10R11 group; R9 represents a functional group or a heterocyclic radical. Preparation method and use in therapy.Corresponding to the compound of formula (i):wherein:-a representative:(c 1-c 6) alkylidene group, it is unsubstituted or with (c 1-c 3) alkyl replacement one or many; group m=0,1 or 2 and p=0 or 1 simultaneously; -r 1represent hydrogen or (c 1-c 4) alkyl; -r 2representative: (c 3-c 10) alkyl, it is unsubstituted or replaces with trifluoromethyl; hydroxyl, (c 1-c 4) alkoxyl group, fluorine atom or conh 2group; non-aromatics c 3-c 12carbocyclic ring shape group, it is unsubstituted or with (c 1-c 4) alkyl, hydroxyl, cyano group, (c 1-c 4) alkoxyl group or cor 12group or fluorine atom replace one or many; 2, the 3-indanyl;1,2,3,4-tetralyl-1 or-2;the heterocyclic group that contains single oxygen or single sulphur of 5-7 atom, it is unsubstituted or with (c 1-c 4) alkyl replacement one or many; the heterocyclic group that contains single nitrogen of 5-7 atom, it is unsubstituted or with (c 1-c 4) alkyl replacement one or many, wherein nitrogen-atoms also replaces with following group: (c 1-c 4) alkyl, phenyl, benzyl, (c 1-c 4) alkoxy carbonyl or (c 1-c 4) alkyloyl, described phenyl or benzyl are unsubstituted or with halogen atom, (c 1-c 4) alkyl, trifluoromethyl, hydroxyl or (c 1-c 4) alkoxyl group replacement one or many:; benzo thiophenyl, indyl, described group are unsubstituted or with (c 1-c 4) alkyl replacement one or many; have non-aromatics c 3-c 10(the c of carbocyclic ring shape group 1-c 3) alkylidene group, it is unsubstituted or with (c 1-c 4) alkyl, hydroxyl, (c 1-c 4) alkoxyl group, cyano group or cor 12group replaces one or many; (the c that has the heterocyclic group of the heteroaromatic of containing of 5-7 atom of single oxygen, single sulphur or single nitrogen or non-heteroaromatic 1-c 3) alkylidene group, it is unsubstituted or with (c 1-c 4) alkyl replacement one or many; (the c that has indyl or benzo thiophenyl 1-c 3) alkylidene group, described group is unsubstituted or with (c 1-c 4) to replace one or many and this alkylidene group be unsubstituted or with hydroxyl, methyl or methoxy or use cor to alkyl 12group replaces; have (c 1-c 4) (the c of alkyl thio-base 1-c 3) alkylidene group; the phenyl alkylidene group, wherein alkylidene group is (c 1-c 3), this phenyl alkylidene group is unsubstituted or replaces with one or more following groups on alkylidene group: methyl, hydroxyl, methylol, methoxyl group, methoxymethyl, cor 12group and be unsubstituted on the phenyl or on phenyl, identical or different be selected from following substituting groups and replace: halogen atom or (c with one or more 1-c 4) alkyl, trifluoromethyl, (c 1-c 4) alkoxyl group, trifluoromethoxy; diphenyl-methyl or diphenyl-methyl methyl;group nr 10r 11-or r 1and r 2constitute with the nitrogen-atoms that connects with them: perhaps morpholinyl,perhaps piperazine-1-base or 1,4-diazesuberane-1-base, it is unsubstituted or with phenyl, benzyl, benzo difuryl, benzo difuryl methyl, tetrahydrofuran base carbonyl or use cor 12or ch 2cor 12group replaces, and described benzyl itself is unsubstituted or with one or more halogen atoms or with one or more methoxyl groups or methoxymethyl replacement; perhaps piperidines-1-base, tetramethyleneimine-1-base or azetidine-1-base, it is unsubstituted or is independently selected from following substituting group with each and replaces once or twice:-fluorine atom, (c 1-c 4) alkyl, hydroxyl, cyano group, cor 12, nr 13r 14, nhcor 15, ch 2cor 12, so 2alk; or so 2nr 13r 14-phenyl, benzyl, pyridyl, described phenyl, benzyl or pyridyl are unsubstituted or independently are selected from following substituting group with each and replace one or many: halogen atom, methyl, trifluoromethyl, hydroxyl, (c 1-c 4) alkoxyl group and cyano group; -piperidines-1-base, tetramethyleneimine-1-base, azetidine-1-base, described piperidines-1-base, tetramethyleneimine-1-base or azetidine-1-base are unsubstituted or with fluorine atom, (c 1-c 4) alkyl, (c 1-c 4) alkoxyl group, hydroxyl, trifluoromethyl and ocf 3replace one or many; -r 3, r 4, r 5, r 6, r 7, r 8each represents hydrogen atom or halogen atom, cn, s (o) independently of one another nalk, os (o) nalk group, unsubstituted or independently be selected from fluorine atom, oalk, s (o) with each nalk, os (o) nalk and nhso 2the substituting group of alk replaces the (c of one or many 1-c 7) alkyl or unsubstituted or with one or more each independently be selected from fluorine atom, oalk, s (o) nalk, os (o) nalk and nhso 2(the c that the substituting group of alk replaces 1-c 6) alkoxyl group; -r 9representative-oh ,-cn ,-co 2h, nr 13r 14,-conr 13r 14,-nr 1cor 13,-conhnh 2,-conhoh ,-conhso 2alk ,-s (o) nalk ,-so 2cf 3,-so 2nr 13r 14,-nr 1so 2alk ,-nr 1so 2cf 3,-nr 1so 2nr 13r 14or be selected from following group: -r 10represent hydrogen atom or methyl; -r 11representative (c 3-c 6) alkyl, phenyl or (c 3-c 10) cycloalkyl, described phenyl and cycloalkyl are unsubstituted or independently are selected from following substituting group and...

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의약용 화합물 및 항생물질 제조업

특허

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탁소이드 유도체의 신규 용도본 발명은 탁소이드 유도체의 신규 용도에 관한 것이다. 더 자세히 설명하면 이는 복합-내약성 P-당단백질을 발현하는 상이한 내성 세포주의 비정상적 세포 증식의 치료방법에 관한 것이다. 이러한 유형의 세포는 결장암 세포의 전형이다. 본 발명의 산물은 또한 인간을 포함한 포유류의 결장암을 치료하는 데 사용가능하다. 바람직한 화합물은 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-7β-디메톡시-9-옥소-11-탁센-13α-일(2R,3S)-3-tert-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-3-페닐-프로피오네이트이다.포유류에 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매 화합물 유효량의 투여를 포함하는, 복합-내약성 P-당단백질을 발현하는 세포주의 비정상적 세포 증식의 치료약제를 제조하기 위한 화학식 1 화합물의 용도. 화학식 1 [이미지] 화학식 2 [이미지] 상기식에서, Z는 수소 원자 또는 화학식 2의 라디칼을 나타내고, R1은 할로겐 원자 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼 또는 트리플루오로메틸 라디칼로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 원자 또는 라디칼로 임의로 치환된 벤조일 라디칼, 테노일 또는 퓨로일 라디칼 또는 라디칼 R2-O-CO-를 나타내며, R2는 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼, 2 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 라디칼, 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐 라디칼, 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬 라디칼, 4 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알케닐 라디칼 또는 7 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 비사이클로알킬 라디칼(이들 라디칼은 할로겐 원자 및 하이드록실 라디칼, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼, 각 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 디알킬아미노 라디칼, 피페리디노 또는 모폴리노 라디칼, 1-피페라지닐 라디칼(1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼 또는 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 페닐알킬 라디칼로 4 위치에서 임의로 치환), 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬 라디칼, 4 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알케닐 라디칼, 페닐 라디칼(할로겐 원자 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼로부터 선택되는 하나 이상의 원자 또는 라디칼로 임의로 치환), 시아노 또는 카복실 라디칼 또는 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시카보닐 라디칼로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다), - 할로겐 원자 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼로부터 선택되는 하나 이상의 원자 또는 라디칼로 임의로 치환된 페닐 또는 α- 또는 β-나프틸 라디칼, 또는 - 바람직하게는 퓨릴 및 티에닐 라디칼로부터 선택되는 5원 방향족 헤테로사이클릭 라디칼, - 또는 4 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 알킬 라디칼로 임의로 치환된 포화 헤테로사이클릭 라디칼을 나타내며, R3은 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 비측쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼, 2 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 비측쇄 또는 측쇄 알케닐 라디칼, 2 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 비측쇄 또는 측쇄 알키닐 라디칼, 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬 라디칼, 할로겐 원자 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아랄킬, 알콕시, 알킬티오, 아릴옥시, 아릴티오, 하이드록실, 하이드록시알킬, 머캅토, 포밀, 아실, 아실아미노, 아로일아미노, 알콕시카보닐아미노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카복실, 알콕시카보닐, 카바모일, 알킬카바모일, 디알킬카바모일, 시아노, 니트로 및 트리플루오로메틸 라디칼로부터 선택되는 하나 이상의 원자 또는 라디칼로 임의로 치환된 페닐 또는 α- 또는 β-나프틸 라디칼, 또는 질소, 산소 및 황 원자로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유하고 할로겐 원자 및 알킬, 아릴, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시카보닐아미노, 아실, 아릴카보닐, 시아노, 카복실, 카바모일, 알킬카바모일, 디알킬카바모일 또는 알콕시카보닐 라디칼로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환된 5원 방향족 헤테로사이클을 나타내며, 페닐, α- 또는 β-나프틸 및 방향족 헤테로사이클릭 라디칼의 치환체에서 알킬 라디칼 및 다른 라디칼의 알킬 부분은 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하고, 알케닐 및 알키닐 라디칼은 2 내지 8개의 탄소 원자를 함유하며, 아릴 라디칼은 페닐 또는 α- 또는 β-나프틸 라디칼이며, R4는 비측쇄 또는 측쇄에 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼, 비측쇄 또는 측쇄에 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐옥시 라디칼, 비측쇄 또는 측쇄에 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐옥시 라디칼, 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬옥시 라디칼 또는 4 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알케닐옥시 라디칼을 나타내며, 이들 라디칼은 하나 이상의 할로겐 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬티오 라디칼 또는 카복실 라디칼, 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬옥시카보닐 라디칼, 시아노 또는 카바모일 라디칼 또는 각 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하거나, 결합되는 질소 원자와 함께 산소, 황 또는 질소 원자로부터 선택되는 제 2 헤테로 원자를 임의로 함유하고, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼로 임의로 치환된 포화 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하는 N-알킬카바모일 또는 N,N-디알킬카바모일 라디칼 또는 페닐 라디칼 또는 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 페닐알킬 라디칼로 임의로 치환되며, R5는 비측쇄 또는 측쇄에 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼, 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐옥시 라디칼, 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐옥시 라디칼, 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬옥시 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알케닐옥시 라디칼을 나타내며, 이들 라디칼은 하나 이상의 할로겐 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼, 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬티오 라디칼 또는 카복실 라디칼, 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬옥시카보닐 라디칼, 시아노 또는 카바모일 라디칼 또는 각 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하거나, 결합되는 질소 원자와 함께 산소, 황 또는 질소 원자로부터 선택되는 제 2 헤테로 원자를 임의로 함유하고, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼로 임의로 치환된 포화 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하는 N-알킬카바모일 또는 N,N-디알킬카바모일 라디칼 또는 페닐 라디칼 또는 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 페닐알킬 라디칼로 임의로 치환된다.

New use of taxoid derivativesThe present invention relates a new use of taxoid derivatives. It relates more precisely to a method for treating abnormal cell proliferation of different resistant cell lines expressing multidrug resistance P-glycoprotein. This type of cells are representative of colon cancer cells. The products of the present invention are also usable to treat the colon cancer of mammals including men. The preferred compound is 4 alpha -acetoxy-2 alpha -benzoyloxy-5 beta , 20-epoxy-1 beta -hydroxy-7 beta -dimethoxy-9-oxo-11-taxen-13 alpha -yl (2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenyl-propionate.The chemical compound of formula i is used for the treatment of application in the medicine of the cell line abnormal cell proliferation of expressing multidrug resistance p-glycoprotein in preparation, and described application comprises: chemical compound or pharmaceutically acceptable salt or the solvate of giving administration effective dose formula i wherein: z represents the base of hydrogen atom or following general formula: wherein: r 1expression it is optional that described atom or base are selected from halogen atom and contain the alkyl of 1～4 carbon atom, the alkoxyl that contains 1～4 carbon atom or trifluoromethyl by the one or more identical or different atoms or the benzoyl of base replacement,thenoyl or furanylcarbonyl orbase r 2-o-co-, wherein, r 2expression: the alkyl that contains 1～8 carbon atom,the thiazolinyl that contains 2～8 carbon atoms,the alkynyl that contains 3～8 carbon atoms,the cycloalkyl that contains 3～6 carbon atoms,contain 4～6 carbon atoms cycloalkenyl group orthe bicyclic alkyl that contains 7～10 carbon atoms,these bases are optional to be selected from following substituent group and to replace by one or more: halogen atom and hydroxyl, the alkoxyl that contains 1～4 carbon atom, wherein each moieties contains the dialkyl amido of 1～4 carbon atom, piperidino or morpholino base, 1-piperazinyl (choose wantonly at 4 alkyl that contained 1～4 carbon atom and replace or replaced) by the phenylalkyl that moieties wherein contains 1～4 carbon atom, the cycloalkyl that contains 3～6 carbon atoms, the cycloalkenyl group that contains 4～6 carbon atoms, phenyl (optional be selected from following atom or base replaces: halogen atom and contain the alkyl of 1～4 carbon atom or contain the alkoxyl of 1～4 carbon atom) by one or more, cyano group or carboxyl or wherein moieties contain the alkoxy carbonyl of 1～4 carbon atom-optional by one or more phenyl that following atom or base replace or α-or betanaphthyls that are selected from: halogen atom and contain the alkyl of 1～4 carbon atom or contain the alkoxyl of 1～4 carbon atom, perhaps-5 yuan of aromatic heterocyclics are preferably selected from furyl and thienyl,-or contain the saturated heterocyclyl of 4～6 carbon atoms, optionally replaced by one or more alkyl that contain 1～4 carbon atom,r 3expression the alkyl that contains the unbranched or side chain of 1～8 carbon atom,the thiazolinyl that contains the unbranched or side chain of 2～8 carbon atoms,the alkynyl that contains the unbranched or side chain of 2～8 carbon atoms,the cycloalkyl that contains 3～6 carbon atoms,optional by one or more phenyl that following atom or base replace or α-or betanaphthyls that are selected from: halogen atom and alkyl, thiazolinyl, alkynyl, aryl, aralkyl, alkoxyl, alkylthio group, aryloxy group, arylthio, hydroxyl, hydroxyalkyl, sulfydryl, formyl, acyl group, acylamino-, aromatic acylamino, alkoxycarbonyl amino, amino, alkyl amino, dialkyl amido, carboxyl, alkoxy carbonyl group, carbamyl, alkyl carbamyl, dialkyl group carbamyl, cyano group, nitro and trifluoromethylperhaps 5 yuan of fragrant heterocycles; this virtue heterocycle comprises one or more identical or different hetero atoms that are selected from nitrogen, oxygen and sulphur atom; and optional be selected from following identical or different substituent group and replace: halogen atom and alkyl, aryl, amino, alkyl amino, dialkyl amido, alkoxycarbonyl amino, acyl group, aryl carbonyl, cyano group, carboxyl, carbamyl, alkyl carbamyl, dialkyl group carbamyl or alkoxy carbonyl group by one or morecondition is: phenyl, α-or the substituent group of betanaphthyl and aromatic heterocyclic in, alkyl and other basic moieties comprise 1～4 carbon atom, and thiazolinyl and alkynyl comprise 2～8 carbon atoms, and aryl is phenyl or i-or 9-naphthyl,r 4expression the alkoxyl that in unbranched or side chain, contains 1～6 carbon atom,the alkene oxygen base that in unbranched or side chain, contains 3～6 carbon atoms,the alkynyloxy group that in unbranched or side chain, contains 3～6 carbon atoms,contain 3～6 carbon atoms cycloalkyloxy orthe cyclenes oxygen base that contains 4～6 carbon atoms,these bases are optional to be replaced by one or more halogen atoms or by following base: the alkoxyl that contains 1～4 carbon atom, the alkylthio group or the carboxyl that contain 1～4 carbon atom, wherein moieties contains the alkoxy carbonyl group of 1～4 carbon atom, cyano group or carbamoyl group or n-alkyl carbamoyl group or wherein each moieties contain the n of 1～4 carbon atom, n-dialkyl group carbamoyl group; the nitrogen-atoms that perhaps is connected with it forms saturated 5 yuan or 6 yuan of heterocyclic radicals, optional second hetero atom that is selected from oxygen, sulfur or nitrogen-atoms that contain of this heterocyclic radical, optional quilt contains the alkyl of 1～4 carbon atom, perhaps phenyl or wherein the moieties phenylalkyl that contains 1～4 carbon atom replacer5 representsthe alkoxyl t...

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의약용 화합물 및 항생물질 제조업

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하이그로마이신 유도체본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물에 관한 것이다: 화학식 1 상기 식에서, X, Y, V, W1, W2, Z1 및 Z2는 본원에 정의된 바와 같다. 본 발명은 또한 화학식 1의 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 상기 화학식 1의 화합물을 투여함으로써 세균 및 원충 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물: 화학식 1 [이미지] 상기 식에서, X는 H, F, OH 또는 NH2이고; Y는 O 또는 CH2이고; Z1은 R3이고, Z2는 OR13이거나, Z1은 H이고, Z2는 R3, -NR3R4, -NR3C(O)R 4 또는 F이거나, 또는 Z1 및 Z2는 함께 =O 또는 =NOR3을 형성하고; W1은 R3이고, W2는 OR13이거나, W1은 H이고, W2는 R3, -NR3R4, -NR3C(O)R 4 또는 F이거나, 또는 W1 및 W2는 함께 =O 또는 =NOR3을 형성하고; V는 식 [이미지]의 구조를 갖는 그룹이거나, R3OC(O)-, R3R4NC(O)- 또는 R3O(R4)NC(O)-(여기서, R3 및 R4 그룹은 함께 1 내지 3개의 R6 그룹에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹을 선택적으로 형성할 수 있다)이거나, 또는 V는 식 [이미지]의 구조를 갖는 그룹이거나, 식 [이미지] 또는 [이미지](여기서, E 및 Z 이성체 모두가 포함된다)의 구조를 갖는 그룹이거나, 1 내지 3개의 R6 그룹에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 탄소-결합된 4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹이고; R1은 H이고, R2는 -NR3R4, -NR4C(O)R3, -OC(O)NR3R4 또는 -OR3이거나, 또는 R1 및 R2는 함께 O, =N-OR3 또는 =C(R5)X1-X2 -R8(여기서, X1은 -CR9R10-이고, X2는 -CR9R10-, -S(O)n-(여기서, n은 0 내지 2의 정수이다) 및 O이고, X2 가 -NR9-인 경우, R8 및 R9는 함께 1 내지 3개의 R6 그룹에 의해 선택적으로 치환되는 5 내지 12원 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있거나, 또는 X1 및 X2는 독립적으로 또는 함께 결합을 나타내되, 단 X1이 결합인 경우, X2는 결합 또는 -CR9R10-이다)을 형성하고; R3은 각각 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -(CR9R10)t(C3-C10 사이클로알킬), -(CR9R10)t(C6-C10 아릴) 및 -(CR 9R10)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, t는 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수이다) 중에서 선택되되, 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 O, -S(O)j-(여기서, j는 0 내지 2의 정수이다) 및 -N(R9)- 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 잔기를 선택적으로 함유하나, 단, 2개의 O 원자, 2개의 S 원자, 또는 O 및 S 원자는 서로에 직접 결합되지 않고, O 원자, S 원자 또는 N 원자는 삼중결합 또는 비방향족 이중결합에 직접 결합되지 않으며, 상기 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 R3 그룹은 벤젠 고리, C5-C8 사이클로알킬 그룹 또는 4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹에 선택적으로 융합되고, 상기 R3 그룹의 -(CR9R10)t- 잔기는 t가 2 내지 5의 정수인 경우 선택적으로 탄소-탄소 이중 또는 삼중결합을 포함하고, H를 제외하고 상기 언급한 임의의 융합된 고리를 포함하는 상기 R3 그룹은, 1 내지 5개의 R6 그룹에 의해 선택적으로 치환되며, 단, R3이 H가 아니면, R3은 탄소원자를 통해 결합되어야 하고; R4는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C10 알킬이고; R5는 H 또는 C1-C6 알킬(여기서, 상기 R5 알킬 그룹은 1 또는 2개의 R6 그룹에 의해 선택적으로 치환된다)이고, R6은 각각 독립적으로 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 사이클로알킬, 옥소, 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -NR9C(O)OR 11, -OC(O)R7, -NR9SO2R11, -SO2NR7R9, -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9 , -NR7R9, -S(O)j(CR9R10)m(C 6-C10 아릴), -S(O)j(C1-C6 알킬)(여기서, j는 0 내지 2의 정수이다), -(CR9R10)m(C6-C 10 아릴), -O(CR9R10)m(C6-C10 아릴), -NR9(CR9R10)m(C6-C10 아릴) 및 -(CR9R10)m(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, m은 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수이다) 중에서 선택되되, 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 O, -S(O)j-(여기서, j는 0 내지 2의 정수이다) 및 -N(R7)- 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 잔기를 선택적으로 함유하나, 단, 2개의 O 원자, 2개의 S 원자, 또는 O 및 S 원자는 서로에 직접 결합되지 않고, O 원자, S 원자 또는 N 원자는 삼중결합 또는 비방향족 이중결합에 직접 결합되지 않으며, 상기 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 R6 그룹은 C6-C10 아릴 그룹, C5-C8 사이클릭 그룹 또는 4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹에 선택적으로 융합되고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 R6 그룹은 옥소, 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR9SO2R11, -SO2NR7R9, -C(O)R7 , -C(O)OR7, -OC(O)R7, -NR9C(O)OR11, -NR9C(O)R 7, -C(O)NR7R9, -NR7R9, -OR7, C1-C10 알킬, -(CR9R10)m(C6-C10 아릴) 및 -(CR 9R10)m(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, m은 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수이다) 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고; R7은 각각 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, -(CR9R10)m(C6-C10 아릴) 및 -(CR9R10)m(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, m은 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수이다) 중에서 선택되되, 상기 알킬 그룹은 O, -S(O)j-(여기서, j는 0 내지 2의 정수이다) 및 -N(R9)- 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 잔기를 선택적으로 포함하나, 단, 2개의 O 원자, 2개의 S 원자, 또는 O 및 S 원자는 서로에 직접 결합되지 않으며, 상기 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 R7 그룹은 C6-C10 아릴 그룹, C5-C8 사이클릭 그룹 또는 4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹에 선택적으로 융합되고, H를 제외한 상기 R7 치환기는 옥소, 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -C(O)R9, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -NR9R10, 하이드록시, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고, 단, R7이 H가 아니면, R7은 탄소원자를 통해 결합되어야 하고; R8은 각각 독립적으로 R3, -C(O)R3 및 -C(O)NR9R3(여기서, R3은 상기 정의된 바와 같다) 중에서 선택되고; R9 및 R10은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고; R11은 R7의 정의에서 H를 제외한 치환기들 중에서 선택되고; R12는 R3의 정의에서 제공된 치환기들 중에서 선택되되, 단, R12는 (a) X가 OH이고, Y가 O이고, W1이 H이고, W2가 α-OH이고, Z 1이 H이고, Z2가 β-OH이거나, 또는 (b) X가 OH이고, Y가 O이고, W1이 H이고, W2가 α-OH이고, Z1 및 Z2가 모두 H인 경우, 메틸일 수 없으며, 단, R12가 H가 아니면, R12는 탄소원자를 통해 결합되어야 하고; R13은 R3에 대해 정의된 바와 같고; R14는 H 또는 C1-C10 알킬이되, R13이 H인 경우 H일 수 없다.

Hydromycin derivativesThe present invention relates to compounds of formula (1) and to pharmaceutically acceptable salts, produgs and solvates thereof, wherein X, Y, V, W, W, Z and Z are as defined herein. The invention also relates to pharmaceutical compositions containing the above compounds and to methods of treating bacterial and protozoal infections in mammals by administering the above compounds.Following formula: compound: or its pharmacologically acceptable salt, prodrug or solvate, wherein:x is h, f, oh or nh 2y is o or ch 2z 1be r 3, and z 2be or 13perhaps z 1be h, and z 2be r 3,-nr 3r 4,-nr 3c (o) r 4, or f; perhaps z 1and z 2together formation=o or=nor 3w 1be r 3, and w 2be or 13perhaps w 1be h, and w 2be r 3,-nr 3r 4,-nr 3c (o) r 4, or f; perhaps w 1and w 2together formation=o or=nor 3v is a group shown in the following formula perhaps v is r 3oc (o)-, r 3r 4nc (o)-or r 3o (r 4) nc (o)-, r wherein 3and r 4can choose wantonly and form 4-10 unit heterocyclic radical together, described heterocyclic radical can be chosen wantonly by 1-3 r 6replace; perhaps v is a group shown in the following formula: perhaps v is a group shown in the following formula wherein both comprise e isomer, also comprised z isomer;perhaps v is the 4-10 unit heterocyclic radical that carbon connects, and described heterocyclic radical can be chosen wantonly by 1-3 r 6replace; r 1be h, and r 2be-nr 3r 4,-nr 4c (o) r 3,-oc (o) nr 3r 4or-or 3perhaps r 1and r 2form together o ,=n-or 3, or=c (r 5) x 1-x 2-r 8, wherein: x 1be-cr 9r 10-, and x 2be selected from-cr 9r 10-, wherein n is integer-s (o) of 0-2 n-,-nr 9-and o; work as x 2be-nr 9-time, r 8and r 9can form 5-12 unit heterocyclic radical together, described heterocyclic radical can be chosen wantonly by 1-3 r 6replace; perhaps x 1and x 2represent a key independently or together, condition is: if x 1be key, then an x 2be a key or-cr 9r 10-; each r 3be independently selected from h, c 1-c 10alkyl, c 2-c 10thiazolinyl, c 2-c 10alkynyl ,-(cr 9r 10) t(c 3-c 10cycloalkyl) ,-(cr 9r 10) t(c 6-c 10aryl) and-(cr 9r 10) t(4-10 unit heterocyclic radical), wherein each t be the integer of 0-5 independently, described alkyl, thiazolinyl and alkynyl choose wantonly contain 1 or 2 be selected from o, wherein j be the 0-2 integer-s (o) j-and-n (r 9)-contain heteroatom group, condition is that two o atoms, two s atoms or o directly are not connected each other with the s atom, and condition is that o atom, s atom or n atom are not directly connected on triple bond or the two keys of non-aromatics; described cycloalkyl, aryl and heterocyclic group r 3can choose wantonly and phenyl ring, c 5-c 8cycloalkyl or 4-10 unit heterocyclic radical condense radicals r 3-(cr 9r 10) t-part can be chosen wantonly and comprise carbon-to-carbon double bond or triple bond, and wherein t is the integer of 2-5; outside the dehydrogenation, comprise the above-mentioned r of above-mentioned any optional fused rings 3can choose wantonly by 1-5 r 6replace, condition is r 3must articulate via carbon atom, unless r 3be h; each r 4be independently selected from h or c 1-c 10alkyl; r 5be h or c 1-c 6alkyl, wherein above-mentioned r 5alkyl can be chosen wantonly by 1 or 2 r 6replace; each r 6be independently selected from c 1-c 10alkyl, c 2-c 10thiazolinyl, c 2-c 10alkynyl, c 3-c 10cycloalkyl, oxo base, halogen, cyano group, nitro, trifluoromethyl, difluoro-methoxy, trifluoromethoxy, azido-,-or 7,-c (o) r 7,-c (o) or 7,-nr 9c (o) or 11,-oc (o) r 7,-nr 9so 2r 11,-so 2nr 7r 9,-nr 9c (o) r 7,-c (o) nr 7r 9,-nr 7r 9,-s (o) j(cr 9r 10) m(c 6-c 10aryl) ,-s (o) j(c 1-c 6alkyl), wherein j is the integer of 0-2 ,-(cr 9r 10) m(c 6-c 10aryl) ,-o (cr 9r 10) m(c 6-c 10aryl) ,-nr 9(cr 9r 10) m(c 6-c 10aryl) and-(cr 9r 10) m(4-10 unit heterocyclic radical), wherein each m is the integer of 0-4 independently; described alkyl, thiazolinyl and alkynyl be optional contain 1 or 2 be selected from o, wherein j be the 0-2 integer-s (o) j-and-n (r 7)-contain heteroatom group, condition is that two o atoms, two s atoms or o directly are not connected each other with the s atom, and condition is that o atom, s atom or n atom are not directly connected on triple bond or the two keys of non-aromatics; described cycloalkyl, aryl and heterocyclic group r 6can choose wantonly and c 6-c 10aryl, c 5-c 8cycloalkyl or 4-10 unit heterocyclic radical condense; and described alkyl, cycloalkyl, aryl and heterocyclic radical r 6can choose wantonly and be independently selected from following substituting group by 1-5 and replace: oxo base, halogen, cyano group, nitro, trifluoromethyl, difluoro-methoxy, trifluoromethoxy, azido-,-nr 9so 2r 11,-so 2nr 7r 9,-c (o) r 7,-c (o) or 7,-oc (o) r 7,-nr 9c (o) or 11,-nr 9c (o) r 7,-c (o) nr 7r 9,-nr 7r 9,-or 7, c 1-c 10alkyl ,-(cr 9r 10) m(c 6-c 10aryl) and-(cr 9r 10) m(4-10 unit heterocyclic radical), wherein each m is the integer of 0-4 independently; each r 7be independently selected from h, c 1-c 10alkyl, c 3-c 10cycloalkyl ,-(cr 9r 10) m(c 6-c 10aryl) and-(cr 9r 10) m(4-10 unit heterocyclic radical), wherein each m is the integer of 0-4 independently; described alkyl is optional contain 1 or 2 be selected from o, wherein j be the 0-2 integer-s (o) j-and-n (r 9)-contain heteroatom group, condition is that two o atoms, two s atoms or o directly are not connected each other with the s atom; described cycloalkyl...

21101

의약용 화합물 및 항생물질 제조업

특허

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헤테로시클릭 우레아 유도체 및 그의 사용 방법본 발명은 화학적 화합물인 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 기재하고 있다. 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 제약 조성물, 의약으로서의 이들의 용도, 및 박테리아 감염의 치료에 있어서의 이들의 용도가 또한 기재되어 있다. <화학식 I>하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. <화학식 I>상기 식에서,X는 N, CH 또는 CR4이고;L은 C1-6알킬렌, -CH=CH-(C1-4알킬렌) 또는 -C≡C-(C1-4알킬렌)이고, 여기서 L이 -CH=CH-(C1-4알킬렌) 또는 -C≡C-(C1-4알킬렌)인 경우, 이중 또는 삼중 결합이 고리 A에 대한 부착 지점이고;R1은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐 또는 C3-6시클로알킬로부터 선택되고; 여기서 R1은 탄소 상에서 하나 이상의 R7로 임의로 치환될 수 있고;R2는 수소 또는 C1-6알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6알킬은 할로, 시아노, 히드록시, 니트로 및 아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있거나; 또는R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 상기 헤테로시클릴은 하나 이상의 탄소 원자 상에서 하나 이상의 R8로 임의로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 =N- 또는 -S- 잔기를 함유하는 경우에 상기 질소는 1개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있고, 상기 황은 1개 또는 2개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 잔기를 함유하는 경우에 상기 질소는 R9로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있고;R3은 수소, C1-6알킬, (C1-6알킬)3실릴, C3-14카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고; 여기서 R3은 하나 이상의 탄소 원자 상에서 하나 이상의 R10으로 임의로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 =N- 또는 -S- 잔기를 함유하는 경우에 상기 질소는 1개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있고, 상기 황은 1개 또는 2개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 잔기를 함유하는 경우에 상기 질소는 R11로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있고;R4는 각각의 경우에 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 머캅토, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노 및 C1-6알킬술파닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R4는 각각의 경우에 독립적으로 하나 이상의 탄소 원자 상에서 하나 이상의 R12로 임의로 치환되고;R5는 수소 또는 헤테로시클릴이고; 여기서 헤테로시클릴은 하나 이상의 탄소 원자 상에서 =O, =S 또는 하나 이상의 R14로 임의로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 =N- 또는 -S- 잔기를 함유하는 경우에 상기 질소는 1개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있고, 상기 황은 1개 또는 2개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 잔기를 함유하는 경우에 상기 질소는 R17로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있고;R6은 각각의 경우에 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 머캅토, 술파모일, =O, =S, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알킬S(O)a- (여기서, a는 0, 1 또는 2임), N-(C1-6알킬)술파모일, N,N-(C1-6알킬)2술파모일, C1-6알킬술포닐아미노, C3-14카르보시클릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R6은 각각의 경우에 독립적으로 하나 이상의 탄소 원자 상에서 하나 이상의 R16으로 임의로 치환되고; 상기 헤테로시클릴이 =N- 또는 -S- 잔기를 함유하는 경우에 상기 질소는 1개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있고, 상기 황은 1개 또는 2개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 잔기를 함유하는 경우에 상기 질소는 R13으로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있고;m은 0 또는 1이고;p는 0, 1, 2 또는 3이고;고리 B는 C3-14카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 잔기를 함유하는 경우에 상기 질소는 R15로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 =N- 또는 -S- 잔기를 함유하는 경우에 상기 질소는 1개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있고, 상기 황은 1개 또는 2개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있고;R7, R8, R10, R12, R14 및 R16은 탄소 상의 치환기이고, 이들은 각각의 경우에 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a- (여기서, a는 0, 1 또는 2임), C1-6알콕시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐아미노, N-(C1-6알킬)술파모일, N,N-(C1-6알킬)2술파모일, C1-6알킬술포닐아미노, -L2-C3-6카르보시클릴 또는 -L2-헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R7, R8, R10, R12, R14 및 R16은 서로 독립적으로 하나 이상의 탄소 상에서 하나 이상의 R19로 임의로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 잔기를 함유하는 경우에 상기 질소는 R20으로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 =N- 또는 -S- 잔기를 함유하는 경우에 상기 질소는 1개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있고, 상기 황은 1개 또는 2개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있고;L2는 직접 결합, -O-, -N(R18)-, -C(O)-, -N(R18)C(O)-, -C(O)N(R18)-, -S(O)p-, -SO2N(R18)- 또는 -N(R18)SO2-이고; 여기서 R18은 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이고, p는 0 내지 2이고;R9, R11, R13, R15, R17 및 R20은 각각의 경우에 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬술포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐술포닐로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R9, R11, R13, R15, R17 및 R20은 서로 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R23으로 임의로 치환될 수 있고;R19 및 R23은 각각의 경우에 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메실, 에틸술포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸술파모일, N-에틸술파모일, N,N-디메틸술파모일, N,N-디에틸술파모일 또는 N-메틸-N-에틸술파모일로부터 독립적으로 선택된다.

HETEROCYCLIC UREA DERIVATIVES AND METHODS OF USE THEREOFChemical Compounds Compounds of formula (I)and their pharmaceutically acceptable salts are described. Processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, their use as medicaments and their use in the treatment of bacterial infections are also described.A compound of formula (I) : (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:X is N, CH or CR4;L is a Ci_6alkylene, -CH=CH-(Ci_4alkylene), or -C≡C-(Ci_4alkylene), wherein when L is -CH=CH-(C i_4alkylene) or -C≡C-(Ci_4alkylene), the double or the triple bond is the point of attachment to Ring A;R1 is selected from Ci_6alkyl, C2-6alkenyl, C2-βalkynyl or C3-6Cy cloalkyl; wherein R1 may be optionally substituted on carbon by one or more R7;R2 is selected from hydrogen or Ci_6alkyl; wherein said Ci_6alkyl may be optionally substituted by one or more groups independently selected from halo, cyano, hydroxy, nitro and amino; or R1 and R2 together with the nitrogen to which they are attached form a heterocyclyl; wherein said heterocyclyl may be optionally substituted on one or more carbon atoms with one or more R8; and wherein if said heterocyclyl contains an =N- or a -S- moiety that nitrogen may be optionally substituted by one oxo group and that sulfur may be optionally substituted by one or two oxo groups; and wherein if said heterocyclyl contains an -NH- moiety that nitrogen may be optionally substituted by a group selected from R9;R3 is hydrogen, a Ci_6alkyl, an (Ci_6alkyl)3silyl, a C3-i4carbocyclyl or a heterocyclyl; wherein R3 may be optionally substituted on one or more carbon atoms by one or more R10; and wherein if said heterocyclyl contains an =N- or a -S- moiety that nitrogen may be optionally substituted by one oxo group and that sulfur may be optionally substituted by one or two oxo groups; and wherein if said heterocyclyl contains an -NH- moiety that nitrogen may be optionally substituted by a group selected from R11;R4, for each occurrence, is independently selected from the group consisting of halo, nitro, cyano, hydroxy, amino, mercapto, Ci_6alkyl, C2-6alkenyl, C2-βalkynyl, Ci_6alkoxy, Λ/-(Ci_6alkyl)amino, Λ/,/V-(Ci_6alkyl)2amino, and Ci_6alkylsulfanyl; wherein R4, for each occurrence, is independently optionally substituted on one or more carbon atoms with one or more R12;R5 is hydrogen or a heterocyclyl; wherein the heterocyclyl may be optionally substituted on one or more carbon atoms with an =0, =S, or one or more R14; and wherein if said heterocyclyl contains an =N- or a -S- moiety that nitrogen may be optionally substituted by one oxo group and that sulfur may be optionally substituted by one or two oxo groups; and wherein if said heterocyclyl contains an -NH- moiety that nitrogen may be optionally substituted by a group selected from R17; R6, for each occurrence, is independently selected from the group consisting of halo, nitro, cyano, hydroxy, amino, mercapto, sulphamoyl, =0, =S, Ci_6alkyl, C2-6alkenyl, C2-βalkynyl, Ci_6alkoxy, /V-(Ci_6alkyl)amino, Λ/,/V-(Ci_6alkyl)2amino, Ci_6alkylS(0)a- wherein a is 0, 1 or 2, N-(Ci -6alkyl)sulphamoyl, /V,/V-(Ci_6alkyl)2Sulphamoyl, Ci_6alkylsulphonylamino, C3_i4carbocyclyl and heterocyclyl; wherein R6, for each occurrence, is independently optionally substituted on one or more carbon atoms with one or more R16; and wherein if said heterocyclyl contains an =N- or a -S- moiety that nitrogen may be optionally substituted by one oxo group and that sulfur may be optionally substituted by one or two oxo groups; and wherein if said heterocyclyl contains an -NH- moiety that nitrogen may be optionally substituted by a group selected from R13; m is O orl; p is 0, 1, 2, or 3;Ring B is C3_i4carbocyclyl or heterocyclyl; wherein if said heterocyclyl contains an -NH- moiety that nitrogen may be optionally substituted by a group selected from R15; and wherein if said heterocyclyl contains an =N- or a -S- moiety that nitrogen may be optionally substituted by one oxo group and that sulfur may be optionally substituted by one or two oxo groups;R7, R8, R10, R12, R14 and R16 are substituents on carbon which, for each occurrence, are independently selected from halo, nitro, cyano, hydroxy, amino, carboxy, carbamoyl, mercapto, sulphamoyl, Ci_6alkyl, C2-6alkenyl, C2-βalkynyl, Ci_6alkoxy, Ci_6alkanoyl, Ci_6alkanoyloxy, /V-(Ci_6alkyl)amino, Λ/,/V-(Ci_6alkyl)2amino, Ci_6alkanoylamino,TV-(C i_6alkyl)carbamoyl, /V,/V-(Ci_6alkyl)2carbamoyl, Ci_6alkylS(O)a- wherein a is 0, 1 or 2, C i .βalkoxycarbonyl, C i .βalkoxycarbonylamino, TV-(C i _6alkyl)sulphamoy 1, 7V,7V-(Ci_6alkyl)2Sulphamoyl, Ci_6alkylsulphonylamino, -L2-C3-6carbocyclyl or -L2- heterocyclyl; wherein R7, R8, R10, R12, R14 and R16 independently of each other may be optionally substituted on one or more carbon by one or more R19; and wherein if said heterocyclyl contains an -NH- moiety that nitrogen may be optionally substituted by a group selected from R20; and wherein if said heterocyclyl contains an =N- or a -S- moiety that nitrogen may be optionally substituted by one oxo group and that sulfur may be optionally substituted by one or two oxo groups;L2 is a direct bond, -O-, -N(R18)-, -C(O)-, -N(R18)C(O)-, -C(O)N(R18)-, -S(O)P-, -SO2N(R18)- or -N(R18)SO2-; wherein R18, for each occurrence, is independently hydro...

20119

석탄화학계 화합물 및 기타 기초 유기화학 물질 제조업

특허

ko

en

글리코겐 포스포릴라제 억제 활성을 가지는 인돌아미드유도체글리코겐 포스포릴라제 억제 활성을 가지며 따라서 증가된 글리코겐 포스포릴라제 활성과 관련된 질환의 치료에 있어서 가치를 갖는 화학식 (1)의 헤테로고리형 아미드, 또는 그것의 약학적 허용 염 또는 그것의 전구 약물; 여기서, (1)-(2)는 단일 또는 이중 결합이고; A는 페닐렌 또는 헤테로아릴렌이고; m은 0, 1 또는 2이고; n은 0, 1 또는 2이고; R1은 예컨대 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 카르복시로부터 선택되고; r은 1 또는 2이고; Y는 -NR2R3 또는 -OR3이고; R2 및 R3는 예컨대 수소, 히드록시, 아릴, 헤테로시클일 및 C1-4알킬 (필요에 따라 1 또는 2 R8기로 치환됨)로부터 선택되고; R4는 예컨대 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, C1-4알킬, 및 C1-4알카노일로부터 선택되고; R8은 예컨대 히드록시, -COCOOR9, -C(O)N(R9)(R10), -NHC(O)R 9, (R9)(R10)N- 및 -COOR9로부터 선택되고; R9 및 R10은 에컨대 수소, 히드록시, C1-4알킬 (필요에 따라 1 또는 2 R 13기로 치환됨)로부터 선택되고; R13은 히드록시, 할로, 트리할로메틸 및 C1-4알콕시로부터 선택된다. 상기 헤테로고리형 아미드 유도체 및 그들을 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법이 기재되었다. 화학식 (1)의 화합물 또는 그것의 약학적 허용 염 또는 그것의 전구 약물(pro-drug); (1) 여기서, A는 페닐렌 또는 헤테로아릴렌이고; n은 0, 1 또는 2이고; m은 0, 1 또는 2이고; R1은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 카르복시, 카르바모일, N-C1-4알킬카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, 설파모일, N-C1-4 알킬설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, -S(O)bC1-4알킬 (여기서 b는 O, 1, 또는 2), C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, 히드록시C1-4알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시로부터 선택되고; 또는, n이 2인 때, 두 R1기는, 그들이 인접하고 있는 A의 탄소 원자와 함께, 독립적으로 0, S 및 N으로부터 선택된 1 또는 2 헤테로원자를 필요에 따라 포함하며, 그리고 필요에 따라 1 또는 2 메틸기에 의해 치환된 4 내지 7원 고리를 형성할 수 있고; R4는 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카르복시, 카르바모일, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시 및 C1-4알카노일로부터 선택되고; r은 1 또는 2이고; 그리고 r이 1인 때 다음 기는 탄소 (2)에 대한 치환기이고 그리고 r이 2인 때 (그럼으로써 6원 고리를 형성) 동일한 기는 탄소 (2) 또는 탄소 (3)에 대한 치환기이고; Y는 -NR2R3 또는 -OR3이고; R2 및 R3는 독립적으로 수소, 히드록시, C1-4알콕시, C1-4알카노일, 카르바모일, C3-7시클로알킬 (필요에 따라 1 또는 2 히드록시기로 치환됨), 시아노(C1-4)알킬, 헤테로시클일, 아릴, C1-4알킬 [필요에 따라 1 또는 2의 R8기로 치환됨], -COR8 , -SObR8 (여기서 b는 0, 1 또는 2) 및 화학식 B 및 B'의 기로부터 선택되고: 여기서 y는 0 또는 1, t는 0, 1, 2 또는 3 그리고 u는 1 또는 2이고; 히드록시기는 고리 산소에 인접한 고리 탄소에 대한 치환기가 아닌 것이고; 또는 여기서 NR2R3는 독립적으로 N, 0 및 S로부터 선택된 부가적인 1, 2 또는 3 헤테로원자를 필요에 따라 포함하는 4 내지 7원의 포화된, 부분적으로 포화된 또는 불포화된 고리를 형성할 수 있고, 여기서 어떤 -CH2-라도 필요에 따라 -C(=O)-로 대치될 수 있고, 그리고 어떤 N 또는 S 원자라도 필요에 따라 산화되어 각각 N-옥시드 또는 SO 또는 SO2기를 형성할 수 있고, 그리고 여기서 고리는 필요에 따라 할로, 시아노, C1-4알킬, 히드록시, C1-4알콕시 및 C1-4알킬S(0)b- (여기서 b는 0, 1 또는 2)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 치환기에 의해 치환되고; R8은 독립적으로 수소, 히드록시, C1-4알킬, C2-4알케닐, C1-4알콕시, 시아노(C1-4)알킬, 아미노(C1-4)알킬 [필요에 따라 질소에 대해 C1-4알킬, 히드록시, 히드록시(C1-4)알킬, 디히드록시(C1-4)알킬, -CO2C1-4알킬, 아릴 및 아릴(C1-4)알킬로부터 선택된 1 또는 2 기로 치환됨], 할로(C1-4)알킬, 디할로(C1-4)알킬, 트리할로(C1-4 )알킬, 히드록시(C1-4)알킬, 디히드록시(C1-4)알킬, C1-4알콕시C1-4알콕시, C1-4알콕시C1-4알킬, 히드록시C1-4알콕시, 5- 및 6-원 고리 아세탈 및 그것의 모노- 및 디-메틸 유도체, 아릴, 헤테로시클일, (헤테로시클일)C1-4알킬, C3-7시클로알킬 (필요에 따라 1 또는 2 히드록시기, C1-4알킬 또는 -C(O)OC1-4알킬로 치환됨), C1-4알카노일, C 1-4알킬S(O)b- (여기서 b는 0, 1 또는 2), C3-6시클로알킬S(O)b- (여기서 b는 0, 1 또는 2), 아릴S(O)b- (여기서 b는 0, 1 또는 2), 헤테로시클일S(O)b- (여기서 b는 0, 1 또는 2), 벤질S(O)b- (여기서 b는 0, 1 또는 2), C1-4알킬S(O)c(C1-4)알킬 (여기서 c는 0, 1 또는 2), -N(OH)CHO, -C(=N-OH)NH2, -C(=N-OH)NHC1-4알킬, -C(=N-OH)N(C1-4알킬) 2, -C(=N-OH)NHC3-6시클로알킬, -C(=N-OH)N(C3-6시클로알킬)2, -COCOOR9 , -C(O)N(R9)(R10), -NHC(O)R9, -C(O)NHSO2(C1-4알킬), -NHSO2R9, (R9)(R10)NSO2-, -COCH2OR11, (R9)(R10)N- 및 -COOR9, -CH2 OR9, -CH2COOR9, -CH2OCOR9, -CH2CH(CO 2R9)OH, -CH2C(O)NR9R10, -(CH2)wCH(NR9R10 )CO2R9' (여기서 w는 1, 2 또는 3), -(CH2)wCH(NR9R10)CO(NRR9'R10') (여기서 w는 1, 2 또는 3)으로부터 선택되고; R9, R9', R10 및 R10'은 독립적으로 수소, 히드록시, C1-4 알킬 (필요에 따라 1 또는 2 R13으로 치환됨), C2-4알케닐, C3-7시클로알킬 (필요에 따라 1 또는 2 히드록시기로 치환됨), 시아노(C1-4)알킬, 트리할로알킬, 아릴, 헤테로시클일, 헤테로시클일(C1-4알킬), -C(=O)O(C1-4)알킬로부터 선택되고; 또는 R9 및 R10은 그들이 인접한 질소와 함께, 및/또는 R9' 및 R10'은 그들이 인접한 질소와 함께, 4- 내지 6-원 고리를 형성하고 여기서 고리는 탄소에 대해 옥소, 히드록시, 카르복시, 할로, 니트로, 시아노, 카르보닐, C1-4알콕시 및 헤테로시클일로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 치환기로 필요에 따라 치환되고; 또는 고리는 필요에 따라 두 인접한 탄소에 대해 -O-CH2-O-로 치환되어 고리 아세탈을 형성할 수 있고 여기서 -O-CH2-O-기의 1 또는 2 수소는 메틸에 의해 대치될 수 있고; R13은 할로, 트리할로메틸, 및 C1-4알콕시로부터 선택되고; R11은 독립적으로 수소, C1-4알킬, 및 히드록시C1-4알킬로부터 선택된다.

INDOLAMID DERIVATIVES WHICH POSSESS GLYCOGEN PHOSPHORYLASE INHIBITORY ACTIVITYHeterocyclic amides of formula (1) wherein: is a single or double bond;A is phenylene or heteroarylene;m is 0, 1 or 2;n is 0, 1 or 2;R1 is selected from for example halo, nitro, cyano, hydroxy, carboxy; r is 1 or 2; Y is -NR2 R3 or -OR3 ;R2 and R3 are selected from for example hydrogen, hydroxy, aryl, heterocyclyl and C 1-4 alkyl(optionally substituted by 1 or 2 R8 groups);R4 is selected from for example hydrogen, halo, nitro, cyano, hydroxy, C 1-4 alkyl, and C 1-4 alkanoyl; R8 is selected from for example hydroxy, -COCOOR9 , -C(O)N(R9 )(R10 ), -NHC(O)R9 , (R9 )(R10 )N- and -COOR9 ;R9 and R10 are selected from for example hydrogen, hydroxy, C 1-4 alkyl (optionally substituted by 1 or 2 R13 );R13 is selected from hydroxy, halo, trihalomethyl and C 1-4 alkoxy;or a pharmaceutically acceptable salt or pro-drug thereof; possess glycogen phosphorylase inhibitory activity and accordingly have value in the treatment of disease states associated with increased glycogen phosphorylase activity. Processes for the manufacture of said heterocyclic amide derivatives and pharmaceutical compositions containing them are described.A compound of formula (1): (1) wherein:A is phenylene or heteroarylene; n is 0, 1 or 2; m is 0, 1 or 2; R1 is independently selected from halo, nitro, cyano, hydroxy, carboxy, carbamoyl,N-C1-4alkylcarbamoyl, N,N-(Cj-4alkyl)2carbamoyl, sulphamoyl, N-C1-4alkylsulphamoyl,N,N-(C1-4alkyl)2sulphamoyl, -S(O)bC1-4alkyl (wherein b is 0,1, or 2), Cι-4alkyl, C2-4alkenyl,C2-4alkynyl, C1-4alkoxy, C1-4alkanoyl, C1-4alkanoyloxy, hydroxyC].4alkyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy; or, when n is 2, the two R1 groups, together with the carbon atoms of A to which they are attached, may form a 4 to 7 membered ring, optionally containing 1 or 2 heteroatoms independently selected from O, S and Ν, and optionally being substituted by one or two methyl groups;R4 is independently selected from hydrogen, halo, nitro, cyano, hydroxy, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, carboxy, carbamoyl, C1- alkyl, C2-4alkenyl,C2.4alkynyl, C1-4alkoxy and C1- alkanoyl; r is 1 or 2; and when r is 1 the group is a substituent on carbon (2) and when r is 2 (thereby forming a six membered ring) the same group is a substituent on carbon(2) or on carbon (3);Y is -NR2R3 or -OR3;R2 and R3 are independently selected from hydrogen, hydroxy, C1-4alkoxy, C1-4alkanoyl, carbamoyl, C3-7cycloalkyl (optionally substituted with 1 or 2 hydroxy groups), cyano(C1-4)alkyl, heterocyclyl, aryl, C1- alkyl [optionally substituted by 1 or 2 R8 groups], -COR8,-SObR8 (wherein b is 0, 1 or 2) and groups of the formulae B and B': (B) (B') wherein y is 0 or 1, t is 0, 1, 2 or 3 and u is 1 or 2; provided that the hydroxy group is not a substituent on the ring carbon adjacent to the ring oxygen; or wherein NR2R3 may form a 4 to 7 membered saturated, partially saturated or unsaturated ring, optionally containing 1, 2 or 3 additional heteroatoms independently selected from N, O and S, wherein any -CH2- may optionally be replaced by -C(=O)-, and any N or S atom may optionally be oxidised to form an N-oxide or SO or SO2 group respectively, and wherein the ring is optionally substituted by 1 or 2 substituents independently selected from halo, cyano, Cι-4alkyl, hydroxy, C1-4alkoxy and Cι-4alkylS(O)b- (wherein b is 0, 1 or 2);R8 is independently selected from hydrogen, hydroxy, C1-4alkyl, C2-4alkenyl, C1-4alkoxy, cyano(C1-4)alkyl, amino(C1-4)alkyl [optionally substituted on nitrogen by 1 or 2 groups selected from C1-4alkyl, hydroxy, hydroxy(C1-4)alkyl, dihydroxy(C1- )alkyl, -CO2C1-4alkyl, aryl and aryl(Cι-4)alkyl], halo(C1-4)alkyl, dihalo(Cι-4)alkyl, trihalo(Cι.4)alkyl, hydroxy(Cι_4)alkyl, dihydroxy(C1-4)alkyl, C1-4alkoxyCι-4alkoxy, C1-4alkoxyC1-4alkyl, hydroxyCι-4alkoxy, 5- and 6-membered cyclic acetals and mono- and di-methyl derivatives thereof, aryl, heterocyclyl, (heterocyclyl)Cι-4alkyl, C3- cycloalkyl (optionally substituted with 1 or 2 hydroxy groups,C1-4alkyl or -C(O)OC1-4alkyl), C1-4alkanoyl, C1- alkylS(O)b- (wherein b is 0, 1 or 2), C3-6cycloalkylS(O)b- (wherein b is 0, 1 or 2), arylS(O)b- (wherein b is 0, 1 or 2), heterocyclylS(O)b- (wherein b is 0, 1 or 2), benzylS(O)b- (wherein b is 0, 1 or 2), C alkylS(O)c(Cι.4)alkyl (wherein c is 0, 1 or 2), -N(OH)CHO, -C(=N-OH)NH2, -C(=N-OH)NHCι-4alkyl, -C(=N-OH)N(C1-4alkyl)2, -C(=N-OH)NHC3-6cycloalkyl, -C(=N-OH)N(C3-6cycloalkyl)2, -COCOOR9, -C(O)N(R9)(R10), -NHC(O)R9 , -C(O)NHSO2(C1- alkyl), -NHSO2R9, (R9)(R10)NSO2-, -COCH2ORn, (R9)(R10)N- and -COOR9, -CH2OR9, -CH2COOR9 , -CH2OCOR9, -CH2CH(CO2R9)OH, -CH2C(O)NR9R10, -(CH2)WCH(NR9R10)CO2R9' (wherein w is 1, 2 or 3), -(CH2)WCH(NR9R10)CO(NR9'R10 ) (wherein w is 1, 2 or 3) ;R9 , R9 , R10 and R10 are independently selected from hydrogen, hydroxy, Cι-4alkyl (optionally substituted by 1 or 2 R13), C2-4alkenyl, C3-7cycloalkyl (optionally substituted by 1 or 2 hydroxy groups), cyano(C1-4)alkyl, trihaloalkyl, aryl, heterocyclyl, heterocyclyl(C1-4alkyl), -C(=O)O(Cι-4)alkyl; orR9 and R10 together with the nitrogen to which they are attached, and/or R9 and R10 together with the nitrogen to which they are attached, form a 4- to 6-membered ring' where the ring is optionally substituted on carbon by 1 or 2 substituents independently selected from oxo, hydroxy, carboxy, halo, nitro, cyano, carbonyl, C1-4alkoxy and heterocyclyl; or the ring may be optionally substituted on two adjacent carbons by -O-CH2-O- to form a cyclic acetal wherein one or both of the hydrogens of the -O-CH2-O- group may be replaced by a methyl;R13 is selected from halo, trihalomethyl, and C1-4alkoxy;R11 is independently selected from hydrogen, C1-4alkyl, and hydroxyC1-4alkyl; or a pharmaceutically acceptable salt or pro-drug thereof.

21101

의약용 화합물 및 항생물질 제조업

특허

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ＥＤＧ-Ｉ 길항 활성을 갖는 복소환 설폰아미드본 발명은 Edg-1 길항 활성을 가져서 항암 활성에 유용한 하기 화학식 I, Ia 및 Ib의 화학적 화합물, 및 이를 인체 또는 동물의 신체의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다. 화학식 I 화학식 Ia 화학식 Ib 본 발명은 또한 상기 화학적 화합물, 이를 함유하는 약학적 조성물, 및 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 이의 용도에 관한 것이다.4-메틸-N-[(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)페닐메틸]벤젠설폰아미드를 제외한, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염: 화학식 I [이미지] 상기 화학식에서, 고리 A는 카르보시클일 또는 헤테로시클일이고; 여기서 상기 헤테로시클일이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 이 질소는 R6에서 선택되는 기로 임의로 치환될 수 있으며; R1은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, 히드라지닐, 우레이도, N,N-디(C1-3알킬)우레이도, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a(식 중, a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카르보시클일 또는 헤테로시클일에서 선택되고; 여기서 R1은 탄소 상에서 1 이상의 R7로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클일이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 이 질소는 R8에서 선택되는 기로 임의로 치환될 수 있으며; n은 0 내지 5이며; 여기서 R1 값은 동일 또는 상이할 수 있고; R2는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카르보시클일 및 헤테로시클일에서 선택되며; 여기서 R2는 탄소 상에서 1 이상의 R9로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클일이 NH 부분을 함유하는 경우, 이 질소는 R19에서 선택되는 기로 임의로 치환될 수 있으며; R3은 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카르보시클일 및 헤테로시클일에서 선택되고; 여기서 R3은 탄소 상에서 1 이상의 R11로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클일이 NH 부분을 함유하는 경우, 이 질소는 R20에서 선택되는 기로 임의로 치환될 수 있거나; 또는, 대안적으로, R2 및 R3은 이들이 부착된 탄소와 함께 C3-6 탄소환 고리를 형성할 수 있고; R4는 C1-6알킬 또는 카르보시클일에서 선택되고; 여기서 R4는 탄소 상에서 1 이상의 R10으로 임의로 치환될 수 있으며; 고리 D는 화학식 I의 이미다졸에 융합되고, 5 내지 7 원 고리이며; 여기서 상기 고리가 -NH- 부분을 함유하는 경우, 이 질소는 R14에서 선택되는 기로 임의로 치환될 수 있으며; R5는 탄소 상의 치환기이며, 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a(식 중, a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, 헤테로시클일카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카르보시클일 또는 헤테로시클일에서 선택되거나, 또는 2개의 R5는 이들이 부착된 고리 D의 탄소 원자와 함께 5 내지 8 원 카르보시클일 또는 헤테로시클일 고리를 형성할 수 있고; 여기서 R5는 탄소 상에서 1 이상의 R15로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클일 또는 헤테로시클일 고리가 -NH- 부분을 함유하는 경우, 이 질소는 R16에서 선택되는 기로 임의로 치환될 수 있으며; m은 0 내지 5이고; 여기서 R5의 값은 동일 또는 상이할 수 있으며; R7, R9, R11 및 R15는 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a(식 중, a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카르보시클일 또는 헤테로시클일에서 선택되고; 여기서 R7, R9, R11 및 R15는 독립적으로 탄소 상에서 1 이상의 R17로 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 상기 헤테로시클일이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 이 질소는 R18에서 선택되는 기로 임의로 치환될 수 있으며; R6, R8, R13, R14, R16, R18, R19 및 R20은 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐에서 선택되고; R10은 할로, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a(식 중, a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카르보시클일 또는 헤테로시클일에서 선택되고; 여기서 R10은 탄소 상에서 1 이상의 R12로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클일이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 이 질소는 R13에서 선택되는 기로 임의로 치환될 수 있으며; R12 및 R17은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일 또는 N-메틸-N-에틸설파모일에서 선택된다.

Heterocyclyc sulfonamides having Edg-I antagonistic activityThe invention relates to chemical compounds of formula (I), (Ia) and (Ib) or pharmaceutically acceptable salts thereof, which possess Edg-1 antagonistic activity and are accordingly useful for their anti-cancer activity and thus in methods of treatment of the human or animal body. The invention also relates to processes for the manufacture of said chemical compounds, to pharmaceutical compositions containing them and to their use in the manufacture of medicaments for use in the production of an anti-cancer effect in a warm-blooded animal, such as man.Compound with structural formula (i):ring a is carbocyclic ring or heterocyclic radical; if wherein described heterocyclic radical comprises-the nh-part, nitrogen can be optionally selected from r so 6group replace; r 1be independently selected from halo, nitro, cyano group, hydroxyl, amino, carboxyl, formamyl, sulfydryl, sulfamyl, c 1-6alkyl, c 2-6alkenyl, c 2-6alkynyl, c 1-6alkoxyl group, diazanyl, urea groups, n, n-two (c 1-3alkyl) urea groups, c 1-6alkyloyl, c 1-6alkyloyl oxygen base, n-(c 1-6alkyl) amino, n, n-(c 1-6alkyl) 2amino, c 1-6alkyloyl, n-(c 1-6alkyl) formamyl, n, n-(c 1-6alkyl) 2formamyl, c 1-6alkyl s (o), wherein a is 0 to 2, c 1-6alkoxy carbonyl, n-(c 1-6alkyl) sulfamyl, n, n-(c 1-6alkyl) 2sulfamyl, c 1-6alkyl sulfonyl-amino, carbocylic radical, heterocyclic radical; r wherein 1can be by one or more r on the carbon 7replace; if wherein described heterocyclic radical comprises-the nh-part, nitrogen can be optionally selected from r so 8group replace; n is 0-5; r wherein 1value can be identical or different; r 2be selected from c 1-6alkyl, c 2-6alkenyl or c 2-6alkynyl, carbocylic radical, and heterocyclic radical; r wherein 2can be by one or more r on the carbon 9replace; if wherein described heterocyclic radical comprises the nh part, nitrogen can be optionally selected from r so 19group replace; r 3be selected from hydrogen, c 1-6alkyl, c 2-6alkenyl or c 2-6alkynyl, carbocylic radical, heterocyclic radical; r wherein 3can be by one or more r on the carbon 11replace; if wherein described heterocyclic radical comprises the nh part, nitrogen can be optionally selected from r so 20group replace; or, in addition, r 2and r 3can form c with the carbon that they connected 3-6the carbocyclic ring ring; r 4be selected from c 1-6alkyl or carbocyclic ring; r wherein 4can be by one or more r on the carbon 10replace; ring d is fused on the have structural formula imidazoles of (i) and is 5-7 unit ring; if wherein described ring comprises-the nh-part, nitrogen can be optionally selected from r so 14group replace; r 5be on carbon substituting group and be independently selected from halo, nitro, cyano group, hydroxyl, amino, carboxyl, formamyl, sulfydryl, sulfamyl, c 1-6alkyl, c 2-6alkenyl, c 2-6alkynyl, c 1-6alkoxyl group, c 1-6alkyloyl, c 1-6alkyloyl oxygen base, n-(c 1-6alkyl) amino, n, n-(c 1-6alkyl) 2amino, c 1-6alkanoylamino, n-(c 1-6alkyl) formamyl, n, n-(c 1-6alkyl) 2formamyl, c 1-6alkyl s (o), wherein a is 0 to 2, c 1-6alkoxy carbonyl, heterocyclic radical carbonyl, n-(c 1-6alkyl) sulfamyl, n, n-(c 1-6alkyl) 2sulfamyl, c 1-6alkyl sulfonyl-amino, carbocyclic ring or heterocyclic radical, or two r 5can form 5 to 8-unit's carbocyclic ring or heterocyclic rings with the carbon atom of the ring d that they connected; r wherein 5can be by one or more r on the carbon 15replace; if wherein described heterocyclic radical or heterocyclic ring comprise-the nh-part, nitrogen can be optionally selected from r so 16group replace; m is 0-5; r wherein 5value can be identical or different; r 7, r 9, r 11and r 15be independently selected from halo, nitro, cyano group, hydroxyl, amino, carboxyl, formamyl, sulfydryl, sulfamyl, c 1-6alkyl, c 2-6alkenyl, c 2-6alkynyl, c 1-6alkoxyl group, c 1-6alkyloyl, c 1-6alkyloyl oxygen base, n-(c 1-6alkyl) amino, n, n-(c 1-6alkyl) 2amino, c 1-6alkanoylamino, n-(c 1-6alkyl) formamyl, n, n-(c 1-6alkyl) 2formamyl, c 1-6alkyl s (o), wherein a is 0 to 2, c 1-6alkoxy carbonyl, n-(c 1-6alkyl) sulfamyl, n, n-(c 1-6alkyl) 2sulfamyl, c 1-6alkyl sulfonyl-amino, carbocyclic ring or heterocyclic radical; r wherein 7, r 9, r 11and r 15can be independently on the carbon by one or more r 17replace; if wherein described heterocyclic radical comprises-the nh-part, nitrogen can be optionally selected from r so 18group replace; r 6, r 8, r 13, r 14, r 16, r 18, r 19and r 20be independently selected from c 1-6alkyl, c 1-6alkyloyl, c 1-6alkyl sulphonyl, c 1-6alkoxy carbonyl, formamyl, n-(c 1-6alkyl) formamyl, n, n-(c 1-6alkyl) formamyl, benzyl, benzyl oxygen base carbonyl, benzoyl and phenyl sulfonyl; r 10be selected from halo, nitro, hydroxyl, amino, carboxyl, sulfydryl, sulfamyl, c 1-6alkyl, c 2-6alkenyl, c 2-6alkynyl, c 1-6alkyloyl, c 1-6alkyloyl oxygen base, n-(c 1-6alkyl) amino, n, n-(c 1-6alkyl) 2amino, c 1-6alkanoylamino, n-(c 1-6alkyl) formamyl, n, n-(c 1-6alkyl) 2formamyl, c 1-6alkyl s (o), wherein a is 0 to 2, c 1-6alkoxy carbonyl, n-(c 1-6alkyl) sulfamyl, n, n-(c 1-6alkyl) 2sulfamyl, c 1-6alkyl sulfonyl-amino, carbocyclic ring or heterocyclic radical; r wherein 10can be by one or more r on the carbon 12replace; if wherein described heterocyclic radical comprises-the nh-part, nitrogen can be optionally selected from r so 13group replace; r 12and r 17be selected from halo, nitro, cyano group, hydroxyl, trifluoromethoxy, trifluoromethyl, amino, carboxyl, formamyl, sulfydryl, sulfamyl, methyl, ethyl, methoxyl group, oxyethyl group, ethanoyl, acetoxyl group, methylamino, ethylamino, dimethylami...

20322

생물 살균ㆍ살충제 및 식물보호제 제조업

특허

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헤테로고리-치환 살리실산 유도체화학식 (I)의 살리실산 유도체 및 그의 제조 방법, 제초제 조성물, 및 바람직하지 않은 식물의 억제 방법이 제공된다.<화학식 I>상기 식에서,A는 1 개의 산소, 질소 또는 황 원자 또는 1 내지 4 개의 질소 원자 또는 1 내지 2 개의 질소 원자와 추가로 1 개의 황 또는 산소 원자를 갖는 5-원 헤테로방향족 고리로서, 이 고리에는 1 개 이상의 라디칼 -B-R5이 부착되고, 니트로, 할로겐, 시아노, 비치환되거나 치환된 알킬, 알킬티오, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 포르밀 또는 라디칼 R5 치환체 중 1 개 이상이 추가로 부착될 수 있거나; 2 내지 3 개의 질소 원자를 갖는 6-원 헤테로방향족 고리로서, 이 고리에는 1 개 이상의 라디칼 -B-R5이 부착되고, 니트로, 할로겐, 시아노, 비치환되거나 치환된 알킬, 알킬티오, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 포르밀 또는 라디칼 R5 치환체 중 1 개 이상이 추가로 부착될 수 있고, B는 산소, 황, SO, SO2이고,X는 산소 또는 황이고,Y는 질소 또는 C-H이고,Z는 질소 또는 C-R4기이고, 치환체 R1, R2 및 R3는 제1항에서 정의한 바와 같다. 화학식 (I)의 살리실산 유도체. <화학식 I> [이미지] 상기 식에서, A는 1 개의 산소, 질소 또는 황 원자 또는 1 내지 4 개의 질소 원자 또는 1 내지 2 개의 질소 원자와 추가로 1 개의 황 또는 산소 원자를 갖는 5-원 헤테로방향족 고리로서, 이 고리에는 1 개 이상의 라디칼 -B-R5이 부착되고, 니트로, 할로겐, 시아노, 비치환되거나 치환된 알킬, 알킬티오, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 포르밀 또는 라디칼 R5 치환체 중 1 개 이상이 추가로 부착될 수 있거나; 2 내지 3 개의 질소 원자를 갖는 6-원 헤테로방향족 고리로서, 이 고리에는 1 개 이상의 라디칼 -B-R5이 부착되고, 니트로, 할로겐, 시아노, 비치환되거나 치환된 알킬, 알킬티오, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 포르밀 또는 라디칼 R5 치환체 중 1 개 이상이 추가로 부착될 수 있고, B는 산소, 황, SO, SO2이고, X는 산소 또는 황이고, Y는 질소 또는 C-H이고, Z는 질소 또는 C-R4기이고, R1은 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 알킬아미노 및(또는) 디알킬아미노이고, R2는 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 알킬아미노 및(또는) 디알킬아미노이고, R3는 수소; 숙시닐이미노옥시기; 1 내지 4 개의 할로겐 원자 및(또는) 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시 및(또는) 알킬티오중 1 내지 2 개의 라디칼이 부착될 수 있는 1 내지 3 개의 질소 원자를 함유하는 5-원 헤테로방향족 고리; OR6 라디칼; [이미지] 라디칼(여기서, R7 및 R8은 동일하거나 상이할 수 있고 m은 0 또는 1일 수 있음); 또는 [이미지] 라디칼이고, R4는 수소, 알킬, 할로겐이고, R5는 비치환되거나 치환된 알킬, 디알킬아미노 또는 비치환되거나 치환된 페닐이고, R6는 수소, 알칼리 금속 양이온, 등가의 알칼리 토금속 양이온 또는 유기 암모늄 이온; 1 내지 5 개의 할로겐 원자 및(또는) 알콕시, 알킬티오, 시아노, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 시클로알킬, -O-N=CR10R11 라디칼, 페닐, 페녹시 또는 페닐카르보닐 중 1 내지 2 개의 라디칼이 부착될 수 있는 알킬기(방향족 라디칼에는 1 내지 5 개의 할로겐 원자 및(또는) 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시 및(또는) 알킬티오 중 1 내지 3 개의 라디칼이 부착될 수 있음); 1 내지 5 개의 할로겐 원자 및 1 내지 3 개의 질소 원자를 함유하는 5-원 헤테로방향족 고리 또는 1 내지 3 개의 질소 원자를 함유하고 고리중에 1 개의 황 또는 산소 원자를 추가로 함유하는 5-원 헤테로방향족 고리(이들 기에는 1 내지 4 개의 할로겐 원자 및(또는) 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시 및(또는) 알킬티오 중 1 내지 2 개의 라디칼이 부착될 수 있음)가 부착될 수 있는 알킬기; 2 번 위치에 알콕시이미노, 알케닐옥시이미노, 할로알케닐옥시이미노 또는 벤질옥시이미노 중 1 개의 라디칼이 부착된 알킬기; 알케닐 또는 알키닐기(이들기에는 1 내지 5 개의 할로겐 원자자 부착될 수 있음); 비치환되거나 니트로, 알킬 또는 알콕시로 일- 내지 삼치환되거나 할로겐으로 일- 내지 오치환된 페닐; -N=CR10R11 라디칼(여기서, R10 및 R11은 동일하거나 상이할 수 있음); 질소 원자를 통하여 결합되고 고리중에 1 내지 4 개의 질소 원자를 갖는 5-원 방향족 헤테로고리 또는 질소 원자를 통하여 결합되고 고리중에 1 내지 3 개의 질소 원자를 갖는 벤조-융합 5-원 방향족 헤테로고리(이들기는 할로겐, 알킬, 할로알킬로 치환될 수 있음)이고, R7 및 R8은 수소; 알킬, 알케닐, 알키닐(각각의 라디칼에는 1 내지 5 개의 할로겐 원자 및(또는) 알콕시, 알킬티오, 시아노, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 비스-디알킬아미노, 시아노알킬 중 1 내지 2 개의 기가 부착될 수 있음); 페닐 또는 치환된 페닐; 함께 고리화된 알킬렌 사슬 또는 산소, 황 또는 질소일 수 있는 헤테로 원자를 갖는 함께 고리화된 알킬렌(이들기 각각에는 1 내지 3 개의 알킬 치환체가 부착될 수 있음); 또는 [이미지] 기이고, R9는 할로겐, 니트로, 시아노, 알킬 중 1 내지 4 개의 치환체가 부착될 수 있는 알킬 또는 페닐이고, R10 및 R11은 페닐 라디칼, 알콕시 및(또는) 알킬티오기가 부착될 수 있는 알킬이거나, 시클로알킬, 페닐이거나, 1 내지 5 개의 알킬기가 부착될 수 있고 알킬렌 사슬에 의하여 브릿지될 수 있는 알킬렌이고, R12는 수소 또는 히드록실, 아미노, 황화수소, 알킬티오, 카르복실, 카르바모일, 구아니디닐, 페닐, 히드록시페닐, 이미다졸릴 또는 인돌릴 라디칼로 치환될 수 있는 알킬이거나, R7과 함께 알킬렌 사슬을 통하여 연결되어 고리를 형성하는 알킬이고, R13은 알킬, 알케닐 또는 알키닐이며, - 상기 정의에서, 치환된 알킬, 치환된 알콕시, 치환된 알킬티오, 치환된 알킬 술피닐, 치환된 알킬술포닐, 치환된 알킬아미노 및 치환된 디알킬아미노는 각각의 경우에 있어서 알킬기가 1 내지 최대로 가능한 수의 할로겐 원자로 치환될 수 있고(있거나) 니트로, 시아노, 할로알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 페닐, 1 내지 3 개의 할로겐 원자 또는 1 내지 3 개의 메틸기로 치환된 페닐, 또는 페녹시 또는 1 내지 3 개의 할로겐 원자 또는 1 내지 3 개의 메틸기로 치환된 페녹시 중 1 내지 3 개의 라디칼이 알킬기에 부착될 수 있음을 의미하고, 치환된 페닐, 치환된 페녹시, 치환된 페닐티오 및 치환된 페닐술포닐은 각각의 경우에 있어서 1 내지 5 개의 할로겐 원자, 1 내지 3 개의 알킬 또는 알콕시기 및(또는) 니트로, 시아노, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 페닐, 1 내지 3 개의 할로겐 원자 또는 1 내지 3 개의 메틸기로 치환된 페닐, 또는 페녹시 또는 1 내지 3 개의 할로겐 원자 또는 1 내지 3 개의 메틸기로 치환된 페녹시 중 1 내지 3 개의 라디칼의 페닐 고리에 부착될 수 있음을 의미한다.

Heterrocyclically substituted salicyclic acid derivativesThe invention relates to salicylic acid derivatives of formula I, in which the substituents have the following meaning: A is a five membered heteroaromatic with a oxygen atom, nitrogen atom or sulphur atom or with one to four nitrogen atoms or with one to two nitrogen atoms and additionally a sulphur atom or an oxygen atom in the ring which can carry at least one -B-R group and additionally one or a plurality of the following substituents: nitro, halogen, cyano, optionally substituted alkyl, alkyl thio, alkyl sulfonyl, alkyl sulfinyl, formyl or a R group; a six membered hereroaromatic with two to three nitrogen atoms in the ring which can carry at least one -B-R group and additionally one or a plurality of the following substituents: nitro, halogen, cyano, optionally substituted alkyl, alkyl thio, alkyl sulfonyl, alkyl sulfinyl, formyl or a R group; B is oxygen, sulphur, SO, SO2; X is oxygen or sulphur; Y is nitrogen or C-H; Z is nitrogen or a C-R grouping, the substituents R, R, and R having the meaning given in claim 1. The invention also relates to a process for the preparation of these derivatives, herbicidal agents and a method of controlling undesirable vegetation.The salicyclic acid derivatives of formula i a has oxygen, nitrogen or a sulphur atom or has one to four nitrogen-atoms or have one to two nitrogen-atoms and 5 yuan of heteroaromatic rings of sulphur or sauerstoffatom are arranged in addition on ring, this endless belt has at least one group-b-r 5-, and it can have one or more following substituting group in addition: nitro, halogen, cyano group, the alkyl, alkylthio, alkyl sulphonyl, alkyl sulphinyl, formyl radical or the radicals r that do not replace or replace 5be 6 yuan of heteroaromatic rings that have two to three nitrogen-atoms on ring, this ring has at least one group-b-r 5, and it can have one or more following substituting group in addition: nitro, halogen, cyano group, the alkyl, alkylthio, alkyl sulphonyl, alkyl sulphinyl, formyl radical or the radicals r that do not replace or replace 5b is oxygen, sulphur, so, so 2x is oxygen or sulphur; y is nitrogen or c-h; z is nitrogen or group c-r 4r 1be halogen, alkyl, haloalkyl, alkoxyl group, halogenated alkoxy, alkylthio, alkylamino and/or dialkyl amido; r 2be halogen, alkyl, haloalkyl, alkoxyl group, halogenated alkoxy, alkylthio, alkylamino and/or dialkyl amido; r 3be hydrogen; succinimido oxygen base; contain 5 yuan of heteroaromatic rings of one to three nitrogen-atoms, it can have one to four halogen atom and/or one to two following groups: alkyl, haloalkyl, alkoxyl group, halogenated alkoxy and/or alkylthio: group or 6group radicals r 7and r 8can be identical or different, and wherein m can be 0 or 1; or group r 4be hydrogen, alkyl, halogen; r 5be alkyl, dialkyl amido that does not replace or replace or the phenyl that does not replace or replace; r 6be hydrogen, alkali metal cation, normal alkaline earth metal cation or organic ammonium ion; the alkyl that can have one to five halogen atom and/or one or two following groups: alkoxyl group, alkylthio, cyano group, alkyl-carbonyl, alkoxy carbonyl, cycloalkyl, group-o-n=cr 10r 11, phenyl, phenoxy group or phenylcarbonyl group, for aromatic group, they itself can have one to five halogen atom and/or one to three following groups: alkyl, haloalkyl, alkoxyl group, halogenated alkoxy and/or alkylthio; the alkyl that can have one to five halogen atom, 5 yuan of heteroaromatic rings that contain one to three nitrogen-atoms, or on ring, contain one to three nitrogen-atoms and other 5 yuan of heteroaromatic rings of sulphur or sauerstoffatom are arranged, they can have one to four halogen atom and/or one to two following groups: alkyl, haloalkyl, alkoxyl group, halogenated alkoxy and/or alkylthio; the alkyl that one of following groups is arranged on the 2-position: alkoximino, alkenyloxy imino-, halo alkenyloxy imino-or benzyloxy imino-; alkenyl or alkynyl group, these groups itself can have one to five halogen atom; unsubstituted or by nitro, alkyl or alkoxyl group list-to trisubstituted or by halogen list-to five phenyl that replace; group-n=cr 10r 11, r wherein 10with r 11can be identical or different; through nitrogen atom bonding and at 5 yuan of aromatic heterocycles that have one to four nitrogen-atoms on the ring or through nitrogen atom bonding and have benzo-fused 5 yuan of aromatic heterocycles of one to three nitrogen-atoms on ring, these rings can be replaced by halogen, alkyl, haloalkyl; r 7, r 8be hydrogen; alkyl, alkenyl, alkynyl, each can have one to five halogen atom and/or one to two following groups these groups: alkoxyl group, alkylthio, cyano group, alkyl-carbonyl, alkoxy carbonyl, two dialkyl amido, cycloalkyl; the phenyl of phenyl or replacement; common form an alkylidene chain that is closed into ring or with one can be that the heteroatoms of oxygen, sulphur or nitrogen is common form an alkylidene chain that is closed into ring, each can have one to three alkyl substituent these chains; or group r 9be alkyl or phenyl, they can have one to four following substituting group: halogen, nitro, cyano group, alkyl; r 10, r 11be alkyl, it can have phenyl, alkoxyl group and/or an alkylthio or cycloalkyl, phenyl, or forms an alkylidene chain jointly, and it can have one to five alkyl and can pass through an alkylidene chain bridge joint; r 12be hydrogen or alkyl, this alkyl can be replaced by hydroxyl, amino, hydrogen sulfide, alkylthio, carboxyl, formamyl, guanidine radicals, phenyl, hydroxy phenyl, imidazolyl or indyl, or forms a ring with r7 jointly through alkylidene chain; r 13be alkyl, alkenyl or alkynyl; the alkyl of qu daiing wherein; the alkoxyl group that replaces; the alkylthio that replaces; the alkyl sulphinyl that replaces; the alkyl sulphonyl that replaces; the alkylamino that replaces and the dialkyl amido of replacement respectively are interpreted as; alkyl group can replace and/or can have one to three following groups to most probable number mpn purpose halogen atom by one under each situation: nitro; cyano group; halogenated alkoxy; alkylthio; alkylamino; dialkyl amido; alkyl-carbonyl; alkoxy carbonyl; phenyl; by...

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의약용 화합물 및 항생물질 제조업

특허

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피리다지논계 화합물, 그의 제조방법, 약학 조성물 및 용도피리다지논계 화합물, 그의 제조방법, 약학 조성물 및 용도에 관한 것으로서, 상기 피리다지논계 화합물의 구조는 식 I과 같고, 상기 식 I의 화합물은 바이러스 뉴클레오캡시드에 표적 작용하여, 바이러스 뉴클레오캡시드의 간섭을 통해 바이러스의 복제를 억제할 수 있으며, 고효율의 B형 간염 바이러스 DNA 복제 억제 활성을 지니고, 또한 비교적 양호한 간 표적성을 지니며, 간에 안정적으로 존재하고 농화될 수 있는 일종의 효과적인 신형 항B형 간염 바이러스 억제제이다.식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물:그 중,R은 Cl 또는 CN이고;R1, R2는 각자 독립적으로 H이며;A는 헤테로아릴기이고;R3은 하나 또는 다수의 치환기를 나타내며, 상기 치환기는 각자 독립적으로 H, 할로겐, 시아노기, 하이드록시기, 알킬기, 할로알킬기, 선택적으로 치환되는 시클로알킬기, 선택적으로 치환되는 헤테로고리기, 선택적으로 치환되는 헤테로체인 탄화수소기, 선택적으로 치환되는 알콕시기, 알카노일옥시기, -(CH2)n+1R5, -N(R6)-(CH2)n(R5)에서 선택되고;R4는 하나 또는 다수의 치환기를 나타내며, 상기 치환기는 각자 독립적으로 H, 할로겐, 시아노기, 하이드록시기, 선택적으로 치환되는 알킬기, 선택적으로 치환되는 알콕시기, 알카노일옥시기에서 선택되고;R5, R6은 각자 독립적으로 H, 하이드록시기, 선택적으로 치환되는 알킬기, 선택적으로 치환되는 시클로알킬기, 선택적으로 치환되는 알콕시기, 알카노일옥시기, 알킬설포닐기, 알카노일기, 알콕시아실기, 선택적으로 치환되는 헤테로고리기, -N(Q1)(Q2)에서 선택되며;선택적으로, R5, R6은 각자 독립적으로 H, 하이드록시기, 선택적으로 치환되는 알킬기, 선택적으로 치환되는 시클로알킬기, 선택적으로 치환되는 알콕시기, 알카노일옥시기, 선택적으로 치환되는 헤테로고리기, -N(Q1)(Q2)에서 선택되고;상기 "선택적으로 치환되는" 작용기 중, 치환기는 할로겐, 하이드록시기, 알킬기, 하이드록시알킬기, 시클로알킬기, 알콕시기, 알카노일기, 알콕시알콕시기, 알콕시아실기, 카르복시기, 헤테로고리기, -N(Q1)(Q2)에서 선택되고;선택적으로, 상기 "선택적으로 치환되는" 작용기 중, 치환기는 할로겐, 하이드록시기, 알킬기, 시클로알킬기, 알콕시기, 알카노일기, 헤테로고리기, -N(Q1)(Q2)에서 선택되며;그 중,n은 0 내지 10에서 선택되는 정수이고;Q1, Q2는 각자 독립적으로 H, 알킬기 또는 알콕시아실기이며;선택적으로, Q1, Q2는 각자 독립적으로 H, 알킬기이고;바람직하게는:R3은 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 나타내고;R4는 1개 또는 2개의 치환기를 나타내며;상기 "헤테로아릴기"는 N, O 및 S에서 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 함유한 5-10원자 헤테로아릴기로서, 선택적으로 N, O 및 S에서 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 함유한 6-10원자 헤테로아릴기이고, 선택적으로, 상기 헤테로아릴기는 피리딜기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 퓨릴기, 플루오레닐기, 인돌릴기, 아자인돌릴기, 나프티리디닐기 또는 퀴놀릴기를 포함하며;상기 "할로겐"은 불소, 염소, 브로민 및 요오드를 포함하고;상기 "알킬기", "할로알킬기", "알킬설포닐기", "알콕시아실기", "알콕시알콕시기"에 함유된 알킬기는 C1-C18의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, 선택적으로, 상기 알킬기는 C1-C7의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이며, 선택적으로, 상기 알킬기는 C1-C5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, 선택적으로, 상기 알킬기는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, sec-부틸기, n-펜틸기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 3-메틸부틸기, 이소펜틸기, 1-에틸프로필기, 네오펜틸기, n-헥실기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 이소헥실기, 1,1-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 3,3-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2,3-디메틸부틸기, 2-에틸부틸기, n-헵틸기, 2-메틸헥실기, 3-메틸헥실기, 2.2-디메틸펜틸기, 3,3-디메틸펜틸기, 2,3-디메틸펜틸기, 2,4-디메틸펜틸기, 3-에틸펜틸기, 2,2,3-트리메틸부틸기를 포함하고; 선택적으로, 상기 "할로알킬기"는 트리플루오로메틸기를 포함하며;상기 "알콕시기"는 C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기로서, 선택적으로, 상기 알콕시기는 C1-C5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기이고, 선택적으로, 상기 알콕시기는 C1-C3의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기이며, 선택적으로, 상기 알콕시기는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, tert-부톡시기, sec-부톡시기, n-펜틸옥시기, 이소펜틸옥시기, 네오펜틸옥시기, n-헥실옥시기, 이소헥실옥시기, 3-메틸펜틸옥시기를 포함하고;상기 "알카노일옥시기"는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알카노일옥시기로서, 선택적으로 아세톡시기를 포함하며;상기 "시클로알킬기"는 C3-C6 시클로알킬기로서, 선택적으로, 상기 시클로알킬기는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기를 포함하며;상기 "헤테로고리기" 중의 헤테로고리 구조는 고리에 1개, 2개 또는 3개의 N, O, S에서 선택된 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화의, 3-10원자 단일고리 또는 다중고리 비방향족 고리 구조로서, 선택적으로, 상기 헤테로고리기는 고리에 N 원자의 3-6원자 포화 고리를 포함하고, 선택적으로, 상기 헤테로고리기는 고리에 1-2개의 N, O에서 선택된 헤테로원자의 4-6원자 비방향족 고리 구조를 포함하며, 선택적으로, 상기 헤테로고리기는 테트라하이드로피롤 고리, 테트라하이드로티오펜 고리 또는 테트라하이드로퓨란 고리를 포함하고;상기 "헤테로체인 탄화수소기" 중의 헤테로체인 탄화수소 구조는 C1-C7 포화 또는 불포화의, 체인에 1-3개의 N, O에서 선택된 헤테로원자를 함유한 직쇄 또는 분지쇄 헤테로체인 구조로서, 선택적으로, 상기 헤테로체인 탄화수소기는 C1-C5 포화 또는 불포화의, 체인에 1-3개의 N, O에서 선택된 헤테로원자를 함유한 직쇄 또는 분지쇄 헤테로체인 구조이고, 선택적으로 상기 헤테로체인 탄화수소기는 C1-C5 포화 또는 불포화의, 체인에 1-3개의 O를 함유한 직쇄 또는 분지쇄 헤테로체인 구조이며;상기 "알카노일기"는 C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄 알카노일기로서, 선택적으로 상기 알카노일기는 포르밀기, 아세틸기를 포함하고;n은 0 내지 5에서 선택되는 정수이고, 선택적으로, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;선택적으로, 상기 식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 하용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물 중의 어느 하나 또는 다수의 수소는 중수소로 대체되고; 선택적으로, R1, R2가 나타내는 수소는 각자 독립적으로 중수소로 대체되며; 선택적으로, R3이 나타내는 하나 또는 다수의 치환기 중의 어느 하나 또는 다수의 수소는 중수소로 대체되고; 선택적으로, R3이 나타내는 하나 또는 다수의 H, 알킬기, 임의로 치환된 알콕시기, 임의로 치환된 헤테로체인 탄화수소기, -(CH2)n+1R5 중의 어느 하나 또는 다수의 수소는 중수소로 대체되는 것을 특징으로 하는 식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물.

PYRIDAZINONE COMPOUND, METHOD FOR PREPARATION THEREOF, PHARMACEUTICAL COMPOSITION THEREOF, AND USE THEREOFProvided are a phthalazinone compound, method for preparation thereof, pharmaceutical composition thereof, and a use thereof; the structure of said phthalazinone compound is as represented by formula I; the compound of said formula I is targeted to a viral nucleocapsid; it can inhibit the replication of a virus by means of interference of the viral nucleocapsid, has a potent activity for inhibiting HBV DNA replication and a good liver targeting, can stably exist and enrich in the liver, and is a new and effective anti-HBV inhibitor.A compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof: wherein, R is Cl or CN; R1 and R2 are each independently H; A is heteroaryl; R3 represents one or more substituents, each being independently selected from the group consisting of H, halogen, cyano, hydroxyl, alkyl, haloalkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted heterochain hydrocarbyl, optionally substituted alkoxy, alkanoyloxy, -(CH2)n+1R5, -N(R6)-(CH2)n(R5); R4 represents one or more substituents, each being independently selected from the group consisting of H, halogen, cyano, hydroxyl, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkoxy, alkanoyloxy; R5 and R6 are each independently selected from the group consisting of H, hydroxyl, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted alkoxy, alkanoyloxy, alkylsulfonyl, alkanoyl, alkoxyacyl, optionally substituted heterocyclyl, -N(Q1)(Q2); optionally, R5 and R6 are each independently selected from the group consisting of H, hydroxyl, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted alkoxy, alkanoyloxy, optionally substituted heterocyclyl, -N(Q1)(Q2); in the 'optionally substituted' groups, the substituent is selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, alkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, alkoxy, alkanoyl, alkoxyalkoxy, alkoxyacyl, carboxyl, heterocyclyl, -N(Q1)(Q2); optionally, in the 'optionally substituted' groups, the substituent is selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, alkyl, cycloalkyl, alkoxy, alkanoyl, heterocyclyl, -N(Q1)(Q2); wherein, n is an integer selected from the group consisting of 0 to 10; Q1 and Q2 are each independently H, alkyl or alkoxyacyl; optionally, Q1 and Q2 are each independently H or alkyl; preferably, R3 represents 1, 2 or 3 substituents; R4 represents 1 or 2 substituents; the 'heteroaryl' is a 5- to 10-membered heteroaryl containing 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S, optionally a 6- to 10-membered heteroaryl containing 1 to 2 heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S, optionally, the heteroaryl includes pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, furyl, indolyl, aza-indolyl, naphthyridinyl or quinolyl; the 'halogen' includes fluorine, chlorine, bromine and iodine; the alkyl comprised in the 'alkyl', 'haloalkyl', 'alkylsulfonyl', 'alkoxyacyl', and 'alkoxyalkoxy' is a C1-C18 linear or branched alkyl, optionally, the alkyl is a C1-C7 linear or branched alkyl, optionally, the alkyl is a C1-C5 linear or branched alkyl, optionally the alkyl includes methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3 -methylbutyl, isopentyl, 1-ethylpropyl, neopentyl, n-hexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, n-heptyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, 2,2-dimethylpentyl, 3,3-dimethylpentyl, 2,3-dimethylpentyl, 2,4-dimethylpentyl, 3-ethylpentyl, 2,2,3-trimethylbutyl; optionally, the 'haloalkyl' includes trifluoromethyl; the 'alkoxy' is a C1-C6 linear or branched alkoxy, optionally, the alkoxy is a C1-C5 linear or branched alkoxy, optionally, the alkoxy is a C1-C3 linear or branched alkoxy, optionally, the alkoxy includes methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, t-butoxy, sec-butoxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, n-hexyloxy, isohexyloxy, 3-methylpentyloxy; the 'alkanoyloxy' is a linear or branched C1-C6 alkanoyloxy, and optionally includes acetoxy; the 'cycloalkyl' is a C3-C6 cycloalkyl, optionally, the cycloalkyl includes cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl; the heterocyclic structure in 'heterocyclyl' is saturated or unsaturated 3- to 10-membered monocyclic or polycyclic non-aromatic ring structure containing 1, 2 or 3 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S in the ring, optionally, the heterocyclyl is a 3- to 6-membered saturated ring containing N in the ring, optionally, the heterocyclyl is a 4- to 6-membered non-aromatic ring structure containing 1-2 heteroatoms selected from the group consisting of N and O in the ring, optionally, the heterocyclyl includes a tetrahydropyrrole ring, a tetrahydrothiophene ring or a tetrahydrofuran ring; the heterochain hydrocarbon structure in the 'heterochain hydrocarbyl' is a C1-C7 saturated or unsaturated, linear or branched heterochain structure containing 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of N and O in the chain, optionally, the heterochain hydrocarbyl is a C1-C5 saturated or unsaturated, linear or branched heterochain hydrocarbon structure containing 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of N and O in the chain, optionally, the heterochain hydrocarbyl is a C1-C5 saturated or unsaturat...

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글리신 수송체-1 저해제, 그의 제조 방법 및 그의 용도본 발명의 화합물은 다음 식 (I)로 표현되며: I 여기서 치환기 R1, R2, R3, R4, (R5)m, R6, A, X, 및 Y는 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 상기 화합물은 GlyT-1의 저해에 의해 생성되거나 이것에 의존적인 장애를 치료하는 방법에서 유용하다.식 (I)의 화합물: I여기서: R1은 R1a로 독립적이고 임의로 1 내지 5회 치환된 페닐이고;R1a는 다음으로 이루어진 군에서 선택되고: (1) 수소,(2) 할로겐,(3) C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, 또는 C4-C7 시클로알킬알킬, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 R7로 임의로 1 내지 11회 치환됨,(4) R8로 독립적이고 임의로 1 내지 7회 치환된 아릴 또는 헤테로아릴,(5) -OR9,(6) -SR10,(7) -S(O)pR10, (8) -S(O)pNR11R12, (9) -C(O)pR10, (10) -C(O)NR11R12,(11) -CN, (12) -NO2(13) -NR11R12, (14) -NR11C(O)pR10, 및 (15) -NR11C(S)R10; R2는 수소이고; R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이거나, R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 R7로 임의로 1 내지 10회 치환된 3-, 4-, 5- 또는 6-원 시클로알킬을 형성하고;R5는 다음으로 이루어진 군에서 선택되고: (1) 수소, (2) R7로 임의로 1 내지 11회 치환된 C1-C6 알킬,(3) gem-디알킬, 및 (4) gem-디할로; 또는 동일한 탄소 상의 두 개의 R5 치환기는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, R7로 임의로 1 내지 10회 치환된 3-, 4-, 또는 5-원 시클로알킬을 형성할 수 있거나; 이들이 부착된 링의 인접한 탄소 상의 두 개의 R5 치환기는, 함께 R7로 임의로 1 내지 10회 치환된 3-, 4-, 5- 또는 6-원 시클로알킬을 형성할 수 있고;링 의 두 개의 인접하지 않은 탄소는 -CH2- 또는 -CH2CH2- 가교를 형성할 수 있고;R6은 다음으로 이루어진 군에서 선택되고: (1) C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 또는 C4-C7 시클로알킬알킬, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 R7로 임의로 1 내지 11회 치환됨, (2) R8로 독립적이고 임의로 1 내지 10회 치환된 헤테로아릴, 및(3) NR13 R14;A는 다음으로 이루어진 군에서 선택된 링이고:(1) R7로 임의로 1 내지 12회 치환된 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 시클로알킬, (2) R7로 임의로 1 내지 10회 치환된, 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 헤테로시클, 및(3) 다음 구조를 가지는 시클로알킬:, 또는 ; X는 N 또는 C이고, 여기서 C는 H 또는 C1-C3 알킬로 임의로 치환되고;Y는 N 또는 C이고, 여기서 C는 H 또는 C1-C3 알킬로 임의로 치환되고;R7은 다음으로 이루어진 군에서 선택되고:(1) 수소, (2) 할로겐, (3) 중수소, (4) gem-디알킬, (5) gem-디할로, (6) -OR9, -NR11R12, -NR11C(O)pR10, -S(O)pR10, -CN, -NO2, -C(O)pR10, -C(O)NR11R12, 또는 -NR11C(S)R10, 및(7) 옥소 또는 티오; R8은 다음으로 이루어진 군에서 선택되고: (1) 수소,(2) 할로겐, (3) C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, 또는 C4-C7 시클로알킬알킬, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 R7로 독립적이고 임의로 1 내지 11회 치환됨, 및(4) -OR9, -NR11R12, -NR11C(O)pR10, -S(O)pR10, -CN, -NO2, -C(O)pR10, -C(O)NR11R12, 또는 -NR11C(S)R10; R9는 수소, C1-C4 알킬, C3-C7 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, -C(O)NR11R12, 및 -C(O)pR10으로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 각각의 C1-C4 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 R7로 임의로 1 내지 11회 치환됨;R10은 수소, C1-C4 알킬, C3-C7 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 각각의 C1-C4 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 R7에서 정의된 바와 같은 치환기로 임의로 1 내지 11회 치환되고 아릴 또는 헤테로아릴은 R8로 임의로 1 내지 10회 치환됨;R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C3-C7 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 각각의 C1-C4 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 R7에서 정의된 바와 같은 치환기로 임의로 1 내지 11회 치환되고 아릴 또는 헤테로아릴은 R8로 임의로 1 내지 10회 치환되거나, R11 및 R12는 이들이 부착된 질소와 함께 R7로 임의로 1 내지 11회 치환된, 포화되거나 부분적으로 포화된 모노시클릭 또는 융합된 바이시클릭 헤테로시클을 형성하고; R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고, 여기서 C1-C3 알킬은 R7로 임의로 1 내지 10회 치환되거나,R13 및 R14는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, R7로 임의로 1 내지 10회 치환된 아제티딘 또는 피롤리딘 링을 형성할 수 있고; m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 여기서 m이 2, 3 또는 4인 경우, 각각의 R5 치환기는 R5에 대해 상기 나열된 기 중에서 독립적으로 선택됨; p는 1, 또는 2이고;여기서 임의의 탄소 원자에 부착된 임의의 수소 원자는 중수소 원자로 대체될 수 있고;* 표시된 탄소 원자가 키랄(chiral)인 경우, 이것이 R 또는 S 배열로 되어 있거나 R 및 S 거울상이성질체의 혼합물로서 존재하고;단서조항으로: (1) R6이 n-프로필인 경우, R1은 2-시아노페닐일 수 없고; (2) R6은 (a) 1H-1,2,3-트리아졸-4-일, (b) 5-메틸이속사졸-4-일 또는 (c) 3,3,3-트리플루오로프로필일 수 없고; (3) A는 피페리딘-4-일일 수 없고; (4) A가 시클로펜틸이고 R6이 n-프로필인 경우, R1은 (a) 페닐 또는 (b) 4-톨루일일 수 없고; (5) A가 시클로헥실인 경우, R6은 벤질일 수 없고; (6) A가 시클로헵틸이고 R6이 에틸인 경우, R1은 4-플루오로-2-메톡시페닐일 수 없고; (7) A가 테트라히드로-2H-피란-4-일인 경우, R6은 (a) 1-메틸-1H-피라졸-4-일일 수 없고; (8) R6이 2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일인 경우, A는 테트라히드로-2H-피란-4-일 또는 (b) 시클로펜틸일 수 없고; (9) A가 테트라히드로-2H-피란-4-일이고 R3이 H이고 R4가 메틸인 경우, R6은 (a) 시클로프로필메틸 또는 (b) 1-메틸-1H-이미다졸-4-일일 수 없고; (10) R6이 에틸인 경우, R1은 2,4-6-트리메톡시페닐일 수 없고; (11) A가 1,1-디플루오로시클로헥실인 경우, R6은 디에틸아미노일 수 없고; 그리고 (12) A가 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 헤테로시클인 경우, R6은 R7로 임의로 1 내지 11회 치환된 C5-C6 알킬일 수 없음;또는 이의 산화물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 용매화물, 또는 이의 개별적인 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체.

GLYCINE TRANSPORTER-1 INHIBITORS, METHODS OF MAKING THEM, AND USES THEREOFThe compounds of the present invention are represented by the following formula (I): wherein the substituents R1, R2, R3, R4, (R5)m, R6, A, X, and Y are as defined herein. The compounds are useful in methods of treating a disorder which is created by or is dependent upon inhibiting GlyT-1.A compound of formula (I):Iwherein:R is phenyl, which is independently and optionally substituted from 1 to 5 times with Rla;Rla is selected from the group consisting of:(1) hydrogen,(2) halogen,(3) Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C7 cycloalkyl, or C4-C7 cycloalkylalkyl, wherein each of the Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C7 cycloalkyl, and C4-C7 cycloalkylalkyl is optionally substituted from 1 to 11 times with R7,(4) aryl or heteroaryl which is independently and optionally substitutedQfrom 1 to 7 times with R .(5) -OR9,(6) -SR10,(?) -S(0)pR10,(8) -S(0)pNRnR12,(9) -C(0)pR10,(10) -C(0)NRuR12,(11) -CN,(12) -NO2(13) -NRnR12,(14) -NRnC(0)pR10, and (15) -NRnC(S)R10;2R is hydrogen; R3 and R4 are each independently hydrogen or C1-C3 alkyl, orR3 and R4 together with the carbon atom to which they are attached form a 3-, 4-, 5-, or 6-membered cycloalkyl optionally substituted from 1 to 10 times with R7; R5 is selected from the group consisting of:(1) hydrogen,(2) Ci-C6 alkyl which is optionally substituted from 1 to 11 times with R7,(3) gem-dialkyl, and(4) gem-dihalo; or two R5 substituents on the same carbon, together with the carbon atom to which they are attached, may form a 3-, 4-, or 5-membered cycloalkyl optionally substituted from 1 to 10 times with R7; or two R5 substituents on adjacent carbons of the ring to which they are attached, together may form a 3-, 4-, 5- or 6-membered cycloalkyl optionally substituted from 1 to 10 times with R7: two non-adjacent carbons of the ring may form a -CH2- or -CH2CH2bridge;R6 is selected from the group consisting of:(1) Ci-C6 alkyl, C3-C7 cycloalkyl, or C4-C7 cycloalkylalkyl, wherein each of the Ci-C6 alkyl, C3-C7 cycloalkyl, and C4-C7 cycloalkylalkyl is optionally substituted from 1 to 11 times with R7,(2) heteroaryl, which is independently and optionally substituted from 1 toQ10 times with R , and(3) NR13 R14; ring selected from a group consisting of:(1) 4-, 5-, 6-, 7-, or 8-membered cycloalkyl optionally substituted from 1 to 12 times with R7,(2) 5-, 6-, 7-, or 8-membered heterocycle containing 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen, and sulfur, each optionally substituted from 1 to 10 times with R7, and(3) a cycloalkyl having the structure:X is N or C, wherein C is optionally substituted with H or C1-C3 alkyl; Y is N or C, wherein C is optionally substituted with H or C1-C3 alkyl;R7 is selected from the group consisting of:(1) hydrogen,(2) halogen,(3) deuterium,(4) gem-dialkyl,(5) gem-dihalo,(6) -OR9, -NRnR12, -NRnC(0)pR10, -S(0)pR10, -CN, -N02, -C(0)pR10, -C(0)NRuR12, or -NRuC(S)R10, andoxo or thio;R is selected from the group consisting of:(1) hydrogen,(2) halogen,(3) Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C7 cycloalkyl, or C4-C7 cycloalkylalkyl, wherein each of the Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C7 cycloalkyl, and C4-C7 cycloalkylalkyl is independently and optionally substituted from 1 to 11 times with R7, and (4) -OR9, -NRnR12, -NRnC(0)pR10, -S(0)pR10, -CN, -N02, -C(0)pR10, -C(0)NRuR12, or-NRnC(S)R10;R9 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-C4 alkyl, C3-C7 cycloalkyl, C4-C7 cycloalkylalkyl, -C(0)NRnR12, and -C(0)pR10, wherein each of C1-C4 alkyl, C3-C7 cycloalkyl, and C4-C7 cycloalkylalkyl is optionally substituted from 1 to 11 times with R7;R10 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-C4 alkyl, C3-C7 cycloalkyl, C4-C7 cycloalkylalkyl, aryl, and heteroaryl, wherein each of C1-C4 alkyl, C3-C7 cycloalkyl, and C4-C7 cycloalkylalkyl is optionally substituted from 1 to 1 1 times with substituents as defined in R7 and aryl or heteroaryl is optionally substituted from 1 to 10 times with R8;R 11 and R 12 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-C4 alkyl, C3-C7 cycloalkyl, C4-C7 cycloalkylalkyl, aryl, and heteroaryl, wherein each of C1-C4 alkyl, C3-C7 cycloalkyl, and C4-C7 cycloalkylalkyl is optionally substituted from 1 to 11 times with substituents as defined in R7 and aryl or heteroarylQis optionally substituted from 1 to 10 times with R , orR 11 and R 12 are taken together with the nitrogen to which they are attached to form a saturated or partially saturated monocyclic or fused bicyclic heterocycle optionally substituted from 1 to 11 times with R7;R13 and R14 are each independently hydrogen or C1-C3 alkyl, wherein C1-C3 alkyl is optionally substituted from 1 to 10 times with R7, or R13 and R14, together with the nitrogen atom to which they are attached, may form an azetidine or pyrrolidine ring optionally substituted from 1 to 10 times with R7; m is 0, 1, 2, 3 or 4, wherein when m is 2, 3, or 4, each of the R5 substituents is independently chosen from the group listed for R5; p is 1, or 2; wherein any hydrogen atom attached to any carbon atom can be replaced with a deuterium atom; when the carbon atom designated * is chiral, it is in the R or S configuration or is a mixture of R and S enantiomers; with the following provis...

21101

의약용 화합물 및 항생물질 제조업

특허

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티오펜-술폰산 피콜릴 아미드본 발명은 하기 화학식 I의 티오펜-술폰산 피콜릴 아미드, 및 화합물 I의 N-옥시드, 농업상 허용되는 염 및 수의학상 허용되는 염에 관한 것이다. <화학식 I> 상기 식에서, R1 내지 R7 및 n은 청구의 범위에 정의된 바와 같되, 단, 티오펜 고리가 위치 2를 통해 술포닐기에 결합된 경우, R6는 위치 5에 있을 수 없다. 또한, 본 발명은 이러한 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 식물병원성 진균 (이하 해로운 진균이라고 칭함)과 싸우기 위한, 화합물 I, 및 그의 N-옥시드 및 농업상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 추가로, 화합물 I, 그의 N-옥시드 및 염은 절지동물문의 해충을 방제하는데 사용될 수 있다. 또한, 본 발명은 화합물 I, 또는 그의 N-옥시드 또는 농업상 허용되는 염을 포함하는 종자에 관한 것이다.하기 화학식 I의 티오펜-술폰산 피콜릴 아미드, 또는 화합물 I의 N-옥시드 또는 농업상 허용되는 염 또는 수의학상 허용되는 염. <화학식 I> 상기 식에서, R1은 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 시아노-C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C4-할로알콕시-C1-C4-알킬, 디(C1-C4-알킬)-아미노-C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬-C1-C4-알킬, C3-C6-할로시클로알킬-C1-C4-알킬, (C1-C4-알킬)카르보닐, (C1-C4-알콕시)카르보닐, C2-C4-알케닐, 시아노-C2-C4-알케닐, C2-C4-할로알케닐, C1-C4-알콕시-C2-C4-알케닐, C1-C4-할로-알콕시-C2-C4-알케닐, (C1-C4-알킬)카르보닐-C2-C4-알케닐, (C1-C4-알콕시)-카르보닐-C2-C4-알케닐, 디(C1-C4-알킬)아미노-C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C2-C4-할로알키닐, C1-C4-알킬-C2-C4-알키닐, C1-C4-할로알킬-C2-C4-알키닐, C1-C4-알콕시-C2-C4-알키닐, 디(C1-C4-알킬)아미노, 또는 페닐 고리에서 시아노, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, (C1-C4-알킬)카르보닐, (C1-C4-알콕시)카르보닐 또는 디(C1-C4-알킬)아미노 라디칼을 보유할 수 있는 벤질이고; R2, R3 서로 독립적으로 수소, 티올, 아미노, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알킬티오, C1-C4-알킬술피닐, C1-C4-할로알킬- 술피닐, C1-C4-알킬술포닐, C1-C4-할로알킬술포닐, (C1-C4-알킬)아미노, 디(C1-C4-알킬)아미노, 트리-C1-C4-알킬실릴, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, 또는 1개의 질소 원자 및 임의로 산소, 황, NH 또는 N(C1-C4-알킬)로부터 선택된 제2 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 고리로부터 선택되고; R4, R5는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-할로알콕시로부터 선택되거나; 또는 R2 및 R3는, 그들이 결합된 탄소 원자와 함께, 축합된 페닐, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 2개의 질소, 1개의 산소 및 1개의 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있으며, 이러한 모든 고리는 1 또는 2개의 기 R8 및/또는 R9을 수반할 수 있고; R8, R9은 서로 독립적으로 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-할로알콕시이고; R6는 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, (C1-C4-알킬)카르보닐, (C1-C4-알콕시)카르보닐, -C(R10)=NOR11, (C1-C4-알킬)아미노카르보닐, 디(C1-C4-알킬)아미노카르보닐, 페닐 또는 페녹시이며, 여기서 마지막으로 언급한 2개의 라디칼에서의 고리는 1, 2 또는 3개의 기 R12를 수반할 수 있고; R7은 시아노, 포르밀, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, (C1-C4-알콕시)카르보닐, 아미노카르보닐, C1-C4-알킬아미노카르보닐 또는 디(C1-C4-알킬)아미노카르보닐이고; n은 0 또는 1이거나; 또는 R6 및 R7은, 그들이 결합된 탄소 원자와 함께, 축합된 페닐 고리를 형성할 수 있으며, 페닐 고리는 1개의 C1-C4-알킬기를 수반할 수 있고; R10은 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C4-할로알콕시-C1-C4-알킬이거나, 시아노, 할로겐, C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-할로알콕시 라디칼을 보유할 수 있는 페닐, 또는 시아노, 할로겐 또는 C1-C4-알킬 라디칼을 보유할 수 있는 벤질이고; R11은 C1-C6-알킬, 벤질, C2-C4-알케닐, C1-C4-할로알킬, C2-C4-할로알케닐, C2-C4-알키닐 또는 C2-C4-할로알키닐이고; R12는 니트로, 시아노, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, (C1-C4-알콕시)카르보닐, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알킬티오, C1-C4--알킬술포닐, C1-C4-할로알킬술포닐, (C1-C4-알킬)아미노, 디(C1-C4-알킬)아미노, 트리(C1-C4-알킬)실릴, -CH=NO(C1-C4-알킬), -C(C1-C4-알킬)=NO(C1-C4-알킬), C2-C4-알케닐 또는 C3-C4-알키닐이거나; 또는 2개의 라디칼 R12는 C3-C4-알킬렌 또는 C4-알케닐렌 사슬을 형성할 수 있는데, 이것은 자신이 결합된 아릴 고리의 2개의 인접 고리 구성원과 함께, 1 내지 3개의 기 R13에 의해 치환될 수 있는 고리를 형성하고; R13은 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C8-알킬, C1-할로알킬, C1-C8-알콕시, C1-C8-할로알콕시, (C1-C4-알킬)카르보닐, (C1-C4-알콕시)카르보닐, -C(R14)=NOR15, (C1-C4-알킬)아미노카르보닐, 디(C1-C4-알킬)아미노카르보닐 또는 페닐 또는 페녹시이며, 여기서 마지막으로 언급한 2개의 라디칼에서의 고리는 1, 2 또는 3개의 기 R16을 수반할 수 있고; R14은 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C4-할로알콕시-C1-C4-알킬이거나, 시아노, 할로겐, C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-할로알콕시 라디칼을 보유할 수 있는 페닐, 또는 시아노, 할로겐 또는 C1-C4-알킬 라디칼을 보유할 수 있는 벤질이고; R15은 C1-C6-알킬, 벤질, C2-C4-알케닐, C1-C4-할로알킬, C2-C4-할로알케닐, C2-C4-알키닐 또는 C2-C4-할로알키닐이고; R16은 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-할로알킬 또는 C1-할로알콕시이되, 단, 티오펜 고리가 위치 2를 통해 술포닐기에 결합된 경우, R6는 위치 5에 있을 수 없다.

Thiophene-Sulphonic Acid Picolyl AmidesThe present invention relates to thiophene-sulfonic acid picolyl amides of the Formula (I), where RI to R7 and n are as defined in the claims and to the N-oxides, the agriculturally acceptable salts and the veterinarily acceptable salts of the compounds (I), with the proviso that if the thiophene ring is bonded to the sulfonyl group via position 2, R6 cannot be at position 5. The invention also relates to a process for preparing these compounds. Furthermore, the invention relates to the use of the compounds I and the N-oxides and the agriculturally acceptable salts thereof for combating phytopathogenic fungi (hereinafter referred to as harmful fungi). Additionally, the compounds (I), their N-oxides and salts can be used for controlling arthropodal pests. Furthermore, the invention relates to seed comprising a compound (I) or an N-oxide or agriculturally acceptable salt thereof. A compound of formula I wherein: R1 is hydrogen, C1-C4-alkyl, C1-C4-alkoxy, cyano-C1-C4-alkyl, C1-C4-haloalkyl, C1-C4-alkoxy-C1-C4-alkyl, C1-C4-haloalkoxy-C1-C4-alkyl, di(C1-C4-alkyl)-amino-C1-C4-alkyl, C3-C6-cycloalkyl-C1-C4-alkyl, C3-C6-halocycloalkyl-C1-C4-alkyl, (C1-C4-alkyl)carbonyl, (C1-C4-alkoxy)carbonyl, C2-C4-alkenyl, cyano-C2-C4-alkenyl, C2-C4-haloalkenyl, C1-C4-alkoxy-C2-C4-alkenyl, C1-C4-halo-alkoxy-C2-C4-alkenyl, (C1-C4-alkyl)carbonyl-C2-C4-alkenyl, (C1-C4-alkoxy)-carbonyl-C2-C4-alkenyl, di(C1-C4-alkyl)amino-C2-C4-alkenyl, C2-C4-alkynyl, C2-C4-haloalkynyl, C1-C4-alkyl-C2-C4-alkynyl, C1-C4-haloalkyl-C2-C4-alkynyl, C1-C4-alkoxy-C2-C4-alkynyl, di(C1-C4-alkyl)amino, or benzyl which may bear at the phenyl ring a cyano, halogen, C1-C4-alkyl, C1-C4-haloalkyl, C1-C4-alkoxy, C1-C4-haloalkoxy, (C1-C4-alkyl)carbonyl, (C1-C4-alkoxy)carbonyl or di(C1-C4-alkyl)amino radical; R2, R3 independently of one another are selected from hydrogen, thiol, amino, halogen, C1-C4-alkyl, C1-C4-haloalkyl, C1-C4-alkoxy, C1-C4-haloalkoxy, C1-C4-alkylthio, C1-C4-haloalkylthio, C1-C4-alkylsulfinyl, C1-C4-haloalkyl-sulfinyl, C1-C4-alkylsulfonyl, C1-C4-haloalkylsulfonyl, (C1-C4-alkyl)amino, di(C1-C4-alkyl)amino, tri-C1-C4-alkylsilyl, C2-C4-alkenyl, C2-C4-alkynyl or 5- or 6-membered heterocyclyl ring containing one nitrogen atom and optionally a second heteroatom selected from oxygen, sulfur, NH or N(C1-C4-alkyl); R4, R5 independently of one another are selected from hydrogen, halogen, C1-C4-alkyl, C1-C4-haloalkyl, C1-C4-alkoxy or C1-C4-haloalkoxy; or R2 and R3 together with the carbon atoms to which they are attached, may form a condensed phenyl, cyclopentyl, cyclohexyl or 5- or 6-membered heterocyclyl ring containing one to three heteroatoms selected from the group consisting of 2 nitrogen, 1 oxygen and 1 sulfur atoms, it being possible for all these rings to carry one or two groups R8 and/or R9, R8, R9 independently of one another are halogen, C1-C4-alkyl, C1-C4-haloalkyl, C1-C4-alkoxy or C1-C4-haloalkoxy; R6 is halogen, cyano, nitro, C1-C6-alkyl, C1-C6-alkoxy, C1-C6-haloalkoxy, (C1-C4-alkyl)carbonyl, (C1-C4-alkoxy)carbonyl, —C(R10)═NOR11, (C1-C4-alkyl)-aminocarbonyl, di(C1-C4-alkyl)aminocarbonyl, phenyl or phenoxy, where the ring in the last two mentioned radicals may carry one, two or three groups R12; R7 cyano, formyl, halogen, C1-C4-alkyl, C1-C4-haloalkyl, C1-C4-alkoxy, C1-C4-haloalkoxy, C1-C4-alkoxy-C1-C4-alkyl, (C1-C4-alkoxy)carbonyl, aminocarbonyl, C1-C4-alkylaminocarbonyl or di(C1-C4-alkyl)aminocarbonyl; n is zero or one; or R6 and R7 together with the carbon atoms to which they are attached, may form a condensed phenyl ring, it being possible for the phenyl ring to carry one C1-C4-alkyl group; R10 is hydrogen, C1-C4-alkyl, C1-C4-haloalkyl, C1-C4-alkoxy-C1-C4-alkyl, C1-C4-haloalkoxy-C1-C4-alkyl, phenyl which may bear a cyano, halogen, C1-C4-alkoxy or C1-C4-haloalkoxy radical, or benzyl which may bear a cyano, halogen or C1-C4-alkyl radical; R11 is C1-C6-alkyl, benzyl, C2-C4-alkenyl, C1-C4-haloalkyl, C2-C4-haloalkenyl, C2-C4-alkynyl or C2-C4-haloalkynyl; R12 is nitro, cyano, halogen, C1-C4-alkyl, C1-C4-haloalkyl, C1-C4-alkoxy, C1-C4-haloalkoxy, (C1-C4-alkoxy)carbonyl, C1-C4-alkylthio, C1-C4-haloalkylthio, C1-C4-alkylsulfonyl, C1-C4-haloalkylsulfonyl, (C1-C4-alkyl)amino, di(C1-C4-alkyl)amino, tri(C1-C4-alkyl)silyl, —CH═NO(C1-C4-alkyl), —C(C1-C4-alkyl)═NO(C1-C4-alkyl), C2-C4-alkenyl or C3-C4-alkinyl; or two radicals R12 may form a C3-C4-alkylene or C4-alkenylene chain which, together with two adjacent ring members of the aryl ring to which it is attached, forms a ring which may be substituted by one to 3 groups R13; R13 is halogen, cyano, nitro, C1-C8-alkyl, C1-haloalkyl, C1-C8-alkoxy, C1-C8-haloalkoxy, (C1-C4-alkyl)carbonyl, (C1-C4-alkoxy)carbonyl, —C(R14)═NOR15, (C1-C4-alkyl)aminocarbonyl, di(C1-C4-alkyl)aminocarbonyl, phenyl or phenoxy, where the ring in the last two mentioned radicals may carry one, two or three groups R16; R14 is hydrogen, C1-C4-alkyl, C1-C4-haloalkyl, C1-C4-alkoxy-C1-C4-alkyl, C1-C4-haloalkoxy-C1-C4-alkyl, phenyl which may bear a cyano, halogen, C1-C4-alkoxy or C1-C4-haloalkoxy radical, or benzyl which may bear a cyano, halogen or C1-C4-alkyl radical; R15 is C1-C6-alkyl, benzyl, C2-C4-alkenyl, C1-C4-haloalkyl, C2-C4-haloalkenyl, C2-C4-alkynyl or C2-C4-haloalkynyl; R16 is halogen, C1-C4-alkyl, C1-C4-alkoxy, C1-haloalkyl or C1-haloalkoxy; and the N-oxides and the agriculturally acceptable salts and the veterinarily acceptable salts of the compounds I, with the proviso that if the thiophene ring is bonded to the sulfonyl group via position 2, R6 cannot be at position 5.

21210

완제 의약품 제조업

특허

ko

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ＩＬ-8 수용체 길항제 본 발명은 케모킨, 인터류킨-8(IL-8)에 의해 매개되는 질환 상태의 치료에 유용한 신규 페닐 우레아에 관한 것이다.하기 화학식 I의 화합물의 유효량 또는 제약학상 허용가능한 그의 염을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에 있어서 말라리아, 재발협착증, 혈관형성, 죽상경화증, 골다공증, 치은염, 바람직하지 않은 조혈 간세포 방출, 및 호흡기 바이러스, 포진 바이러스 및 간염 바이러스로 인한 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된, IL-8α 또는 β수용체에 결합하는 케모킨 매개 질환의 치료 방법. <화학식 I> [이미지] 식 중, X는 산소 또는 황이고; W는 [이미지] 또는 [이미지]이고; E 함유 고리는 [이미지]으로부터 임의로 선택되고; 별표 *는 고리가 결합하는 위치를 나타내고; R20은 W1, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 C5-8 시클로알킬, 임의 치환된 C1-10 알킬, 임의 치환된 C2-10 알케닐 또는 임의 치환된 C2-10 알키닐이고; W1은 [이미지] 또는 [이미지]이고; E' 함유 고리는 [이미지]으로부터 임의로 선택되고; 별표*는 고리의 결합 위치를 나타내고; R은 (CR8R8)rC(O)2H, (CR8R8)r NH-C(O)Ra, (CR8R8)rC(O)NR6'R7', (CR8R8)rNHS(O)2Rb, (CR8R8)rS(O)2NHRc, (CR8R8) rNHC(X2)NHRb 또는 테트라졸릴 고리이고; Ra는 알킬, 아릴, 아릴 C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4 알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 C1-4 알킬 잔기이고, 여기서 이들 모든 잔기들은 임의로 치환될 수 있고; Rb는 NR6R7, 알킬, 아릴, 아릴 C1-4 알킬, 아릴 C2-4 알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4 알킬, 헤테로아릴 C2-4 알케닐, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4 알킬, 헤테로시클릭 C2-4 알케닐 잔기 또는 캄포이고, 여기서 이들 모든 잔기들은 임의로 치환될 수 있고; Rc는 알킬, 아릴, 아릴 C1-4 알킬, 아릴 C2-4 알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4 알킬, 헤테로아릴 C2-4 알케닐, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4 알킬 또는 헤테로시클릭 C2-4 알케닐 잔기이고, 이들 모든 잔기들은 독립적으로 할로겐, 니트로, 할로치환된 C1-4 알킬, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, NR9C(O)Ra , C(O)NR6R7, S(O)3H 또는 C(O)OC1-4알킬에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있고; X2는 산소 또는 황이고; R1은 수소; 할로겐; 니트로; 시아노; 할로치환된 C1-10 알킬; C1-10 알킬; C2-10 알케닐; C1-10 알콕시; 할로치환된 C1-10 알콕시; (CR8R8)q S(O)tR4; 히드록시; 히드록시 C1-4 알킬; 아릴; 아릴 C1-4 알킬; 아릴옥시; 아릴 C1-4 알킬옥시; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로시클릭; 헤테로시클릭 C1-4 알킬; 헤테로아릴 C1-4 알킬옥시; 아릴 C2-10 알케닐; 헤테로아릴 C2-10 알케닐; 헤테로시클릭 C2-10 알케닐; (CR 8R8)qNR4R5; C2-10 알케닐 C(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4 R5; (CR8R8)qC(O)NR4R10; S(O) 3R8; (CR8R8)qC(O)R11; C2-10 알케닐 C(O)R11; C2-10 알케닐 C(O)OR11(CR8R 8)qC(O)OR12; (CR8R8)qOC(O)R11 ; (CR8R8)qNR4C(O)R11; (CR8R8) qNHS(O)2R17; (CR8R8)qS(O)2NR 4R5로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2개의 R1 잔기가 함께 O-(CH2)sO-, 또는 5 내지 6원의 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고, 여기서 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 함유 잔기는 임의로 치환될 수 있고; n은 1 내지 3의 정수이고; m은 1 내지 3의 정수이고; q는 0, 또는 1 내지 10의 정수이고; r은 0, 또는 1 내지 4의 정수이고; s는 1 내지 3의 정수이고; t는 0, 또는 1 또는 2의 정수이고; v는 1 내지 4의 정수이고; R4 및 R5는 독립적으로 수소, 임의 치환된 C1-4 알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아릴 C1-4 알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로아릴 C1-4 알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 C1-4 알킬이거나, 또는 R4 및 R5는 이들이 결합된 질소와 함께 O/N/S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 5 내지 7원 고리를 형성하고; R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬기이거나, R6 및 R7은 이들이 결합된 질소와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는 5 내지 7원 고리를 형성하고; R6' 및 R7'은 독립적으로 수소, C1-4 알킬, 아릴, 아릴 C1-4 알킬, 아릴 C2-4 알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4 알킬, 헤테로아릴 C2-4 알케닐, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4 알킬, 헤테로시클릭 C2-4 알케닐 잔기이나, 단, R6'과 R7' 중 하나만 수소이고; Y는 수소; 할로겐; 니트로; 시아노; 할로치환된 C1-10 알킬; C1-10 알킬; C2-10 알케닐; C1-10 알콕시; 할로치환된 C1-10 알콕시; 아지드; (CR8R8 )qS(O)tR4; 히드록시; 히드록시 C1-4 알킬; 아릴; 아릴 C1-4 알킬; 아릴옥시; 아릴 C1-4 알킬옥시; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴 C1-4 알킬옥시; 헤테로시클릭; 헤테로시클릭 C1-4 알킬; 아릴 C2-10 알케닐; 헤테로아릴 C2-10 알케닐; 헤테로시클릭 C2-10 알케닐; (CR8R8)qNR4R5; C2-10 알케닐 C(O)NR 4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R10; S(O)3H; S(O)3R8; (CR8R8)qC(O)R11; C2-10 알케닐 C(O)R11; C2-10 알케닐 C(O)OR11; C(O)R11; (CR8R8)qC(O)OR12; (CR8R8)qOC(O)R 11; (CR8R8)qNR4C(O)R11; (CR8 R8)qNHS(O)2Rd; (CR8R8)qS(O)2NR4R5로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 Y 잔기가 함께 O-(CH2)sO-, 또는 5 내지 6원의 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고, 여기서 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 함유 잔기는 임의로 치환될 수 있고; Rd는 NR6R7, 알킬, 아릴 C1-4 알킬, 아릴 C2-4 알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4 알킬, 헤테로아릴 C2-4 알케닐, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 C1-4 알킬이고, 여기서 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 함유 잔기는 모두 임의로 치환될 수 있고; R8은 수소 또는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; R10은 C1-10 알킬 C(O)2R8이고; R11은 수소, C1-4 알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아릴 C1-4 알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로아릴 C1-4 알킬, 임의 치환된 헤테로시클릭 또는 임의 치환된 헤테로시클릭 C1-4 알킬이고; R12는 수소, C1-10 알킬, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 아릴알킬이고; R13 및 R14는 독립적으로 수소, 임의 치환된 C1-4 알킬이거나, R13 및 R14 중 하나는 임의 치환된 아릴일 수 있고; R17은 C1-4 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4 알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 C1-4 알킬이고, 여기서 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 고리는 모두 임의로 치환될 수 있다.

IL-8 receptor antagonistsThis invention relates to novel phenyl ureas useful in the treatment of disease states mediated by the chemokine, Interleukin-8 (IL-8).The method for the chemokine mediated mammalian diseases of treatment, this disease is to be selected from malaria, restenosis, vascularization, atherosclerosis, osteoporosis, gingivitis, bad hematopoietic stem cell release and the disease that is caused by respiratory virus, herpesvirus and hepatitis virus, wherein chemotactic factor combines with il-8 α or beta receptor, and described method comprises the formula of this administration effective dose (i) compound or pharmaceutically acceptable salt thereof: wherein x is oxygen or sulfur;r is (cr 8r 8) rc (o) 2h, (cr 8r 8) rnh-c (o) r a, (cr 8r 8) rc (o) nr 6 'r 7 ', (cr 8r 8) rnhs (o) 2r b, (cr 8r 8) rs (o) 2nhr c, (cr 8r 8) rnhc (x 2) nhr b, or the tetrazolium basic ring; x 2be oxygen or sulfur; r 1be to be independently selected from hydrogen, halogen, nitro, cyano group, halo c 1-10alkyl, c 1-10alkyl, c 2-10alkenyl, c 1-10alkoxyl, halo c 1-10alkoxyl, (cr 8r 8) qs (o) tr 4hydroxyl, hydroxyl c 1-4alkyl, aryl, aryl c 1-4alkyl, aryloxy group, aryl c 1-4alkoxyl, heteroaryl, heteroaryl alkyl, heterocyclic radical, heterocyclic radical c 1-4alkyl, heteroaryl c 1-4alkoxyl, aryl c 2-10alkenyl, heteroaryl c 2-10alkenyl, heterocyclic radical c 2-10alkenyl, (cr 8r 8) qnr 4r 5c 2-10alkenyl c (o) nr 4r 5(cr 8r 8) qc (o) nr 4r 5(cr 8r 8) qc (o) nr 4r 10s (o) 3r 8(cr 8r 8) qc (o) r 11c 2-10alkenyl c (o) r 11c 2-10alkenyl c (o) or 11(cr 8r 8) qc (o) or 12(cr 8r 8) qoc (o) r 11(cr 8r 8) qnr 4c (o) r 11(cr 8r 8) qnhs (o) 2r 17(cr 8r 8) qs (o) 2nr 4r 5perhaps two r 1can form o-(ch altogether 2) ssaturated or the unsaturated ring of o-or 5-6 unit; the part that wherein contains aryl, heteroaryl and heterocyclic radical can randomly be substituted; n is the integer of 1-3;m is the integer of 1-3;q is 0, or the integer of 1-10;r is 0 or the integer of 1-4;s is the integer of 1-3;t is 0 or integer 1 or 2;v is the integer of 1-4;r 4and r 5be hydrogen independently, the optional c that replaces 1-4alkyl, the optional aryl that replaces, the optional aryl c that replaces 1-4alkyl, the optional heteroaryl that replaces, the optional heteroaryl c that replaces 1-4alkyl, heterocyclic radical, heterocyclic radical c 1-4alkyl, perhaps r 4and r 5form 5-7 unit ring with the nitrogen that they connected, this ring can randomly contain the hetero atom that another is selected from o/n/s; r 6and r 7be hydrogen or c independently 1-4alkyl, perhaps r 6and r 7form a 5-7 unit ring with the nitrogen that they connected, this ring can randomly contain the hetero atom that another is selected from oxygen, nitrogen or sulfur; r 6 'and r 7 'be independently selected from hydrogen, c 1-4alkyl, aryl, aryl c 1-4alkyl, aryl c 2-4alkenyl, heteroaryl, heteroaryl c 1-4alkyl, heteroaryl c 2-4alkenyl, heterocyclic radical, heterocyclic radical c 1-4alkyl, heterocyclic radical c 2-4alkenyl, condition are r 6 'and r 7 'one of be hydrogen, but be not hydrogen simultaneously; y is hydrogen independently, halogen, nitro, cyano group, halo c 1-10alkyl, c 1-10alkyl, c 2-10alkenyl, c 1-10alkoxyl, halo c 1-10alkoxyl, azido, (cr 8r 8) qs (o) tr 4, hydroxyl, hydroxyl c 1-4alkyl, aryl, aryl c 1-4alkyl, aryloxy group, aryl c 1-4alkoxyl, heteroaryl, heteroaryl alkyl, heteroaryl c 1-4alkoxyl, heterocyclic radical, heterocyclic radical c 1-4alkyl, aryl c 2-10alkenyl, heteroaryl c 2-10alkenyl, heterocyclic radical c 2-10alkenyl, (cr 8r 8) qnr 4r 5c 2-10alkenyl c (o) nr 4r 5(cr 8r 8) qc (o) nr 4r 5(cr 8r 8) qc (o) nr 4r 10s (o) 3h; s (o) 3r 8(cr 8r 8) qc (o) r 11c 2-10alkenyl c (o) r 11c 2-10alkenyl c (o) or 11c (o) r 11(cr 8r 8) qc (o) or 12(cr 8r 8) qoc (o) r 11(cr 8r 8) qnr 4c (o) r 11(cr 8r 8) qnhs (o) 2r d(cr 8r 8) qs (o) 2nr 4r 5perhaps two y can form o-(ch altogether 2) ssaturated or the unsaturated ring of o-or 5-6 unit; and wherein contain aryl, heteroaryl and the heterocyclic radical part can randomly be substituted; r 8be independently selected from hydrogen or c 1-4alkyl; r 10be c 1-10alkyl c (o) 2r 8r 11be hydrogen, c 1-4alkyl, the optional aryl that replaces, the optional aryl c that replaces 1-4alkyl, the optional heteroaryl that replaces, the optional heteroaryl c that replaces 1-4alkyl, the optional heterocyclic radical that replaces, or the optional heterocyclic radical c that replaces 1-4alkyl; r 12be hydrogen, c 1-10alkyl, optional aryl that replaces or the optional aralkyl that replaces; r 13and r 14be hydrogen independently, the optional c that replaces 1-4alkyl, perhaps r 13with r 14in one can be the optional aryl that replaces; r 17be c 1-4alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaryl c 1-4alkyl, heterocyclic radical or heterocyclic radical c 1-4alkyl, aryl wherein, heteroaryl and heterocycle all can randomly be substituted; r abe alkyl, aryl, aryl c 1-4alkyl, heteroaryl, heteroaryl c 1-4alkyl, heterocyclic radical, or heterocyclic radical c 1-4alkyl, wherein all these groups all can randomly be substituted; r bbe nr 6r 7, alkyl, aryl, aryl c 1-4alkyl, aryl c 2-4alkenyl, heteroaryl, heteroaryl c 1-...

21101

의약용 화합물 및 항생물질 제조업

특허

ko

en

야누스 키나제의 억제제로서 유용한 데아자푸린 본 발명은 단백질 키나제, 특히 JAK 그룹 키나제의 억제제로서 유용한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 당해 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물 및 각종 질환, 상태 또는 장애의 치료시 조성물의 사용 방법을 제공한다. 화학식 I 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염. 화학식 I [이미지] 위의 화학식 I에서, 환 A는 탄소 원자를 통해 데아자푸린에 결합되는, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5원 모노사이클릭 헤테로아릴이며; 단 환 A에 산소 또는 황 헤테로 원자가 1개를 초과하여 존재하지 않으며, 산소 또는 황 헤테로 원자가 존재하는 경우, 환 A에 질소 헤테로 원자는 2개를 초과하지 않고, 여기서, 환 A는 R8에 의해 1 내지 3회 임의로 치환되며; R1은 -(C1-2지방족)p-R4이며, 여기서, R1은 JR1에 의해 1 내지 3회 임의로 치환되고; R2는 -(C1-2지방족)d-R5이며, 여기서, R2는 JR2에 의해 1 내지 3회 임의로 치환되고; p 및 d는 각각 독립적으로 0 또는 1이고; R4는 H, 할로겐, CN, NH2, NO2, CF3, C1-4지방족, 사이클로프로필, NCH3, OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)CH3, -NC(=O)CH3 또는 OH이며; R5는 H, 할로겐, CN, NH2, NO2, CF3, C1-4지방족, 사이클로프로필, NCH3, OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)CH3, -NC(=O)CH3 또는 OH이고; JR1은 각각 독립적으로 할로겐, OCH3, OH, NO2, NH2, SCH3, NCH3, CN, 및 치환되지 않은 C1-2지방족으로부터 선택되거나, 2개의 JR1은, 이들이 결합된 탄소와 함께, 사이클로프로필 환 또는 C=O를 형성하며; JR2는 각각 독립적으로 할로겐, OCH3, OH, NO2, NH2, SCH3, NCH3, CN, 및 치환되지 않은 C1-2지방족으로부터 선택되거나, 2개의 JR2는, 이들이 결합된 탄소와 함께, 사이클로프로필 환 또는 C=O를 형성하고; R3은 -(U)m-X이며; U는 C1-6지방족이고, 여기서, 2개 이하의 메틸렌 단위는 Gu에 의해 임의로 독립적으로 대체되며, U는 1 내지 4개의 Ju에 의해 임의로 치환되고; Gu는 -NH-, -NR6-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR6-, -NC(=N-CN)N-, -NHCO-, -NR6CO-, -NHC(O)O-, -NR6C(O)O-, -SO2NH-, -SO2NR6-, -NHSO2-, -NR6SO2-, -NHC(O)NH-, -NR6C(O)NH-, -NHC(O)NR6-, -NR6C(O)NR6, -OC(O)NH-, -OC(O)NR6-, -NHSO2NH-, -NR6SO2NH-, -NHSO2NR6-, -NR6SO2NR6-, -SO- 또는 -SO2-이며; R6은 C1-6지방족 또는 C3-10지환족이거나, 2개의 R6 그룹은, 이들이 결합된 원자와 함께, 임의로 3 내지 7원 지환족 또는 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서, 상기 지방족, 지환족 또는 헤테로사이클릴은 R", -OR", -SR", -NO2, -CF3, -CN, -CO2R", -COR", OCOR", CONHR" 또는 NHCOR"에 의해 임의로 치환되며, 여기서, R"는 H 또는 치환되지 않은 C1-6지방족이고; m은 0 또는 1이며; X는 H, 할로겐, CN, NO2, S(O)R, SO2R이거나; C1-6지방족, C3-10지환족, C6-10아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택된 그룹이고, 여기서, 상기 그룹은 1 내지 4개의 JX에 의해 임의로 치환되며; R은 C1-6지방족, C3-10지환족, C6-10아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고, 여기서, R은 독립적으로, JR에 의해 1 내지 6회 임의로 치환되며; JR은 각각 독립적으로 할로겐, L, -(Ln)-R', -(Ln)-N(R')2, -(Ln)-SR', -(Ln)-OR', -(Ln)-(C3-10지환족), -(Ln)-(C6-10아릴), -(Ln)-(5 내지 10원 헤테로아릴), -(Ln)-(5 내지 10원 헤테로사이클릴), 옥소, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, -(Ln)-NO2-, -(Ln)-CN, -(Ln)-OH, -(Ln)-CF3, -CO2R', -CO2H, -COR', -COH, -OC(O)R', -C(O)NHR', C(O)N(R')2, -NHC(O)R' 및 NR'C(O)R'로부터 선택되거나; 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상의 2개의 JR 그룹은, 각각의 JR 그룹이 결합된 원자(들)와 함께, 5 내지 7원 포화, 불포화 또는 부분 포화 환을 형성하고; JU는 각각 독립적으로 할로겐, L, -(Ln)-R', -(Ln)-N(R')2, -(Ln)-SR', -(Ln)-OR', -(Ln)-(C3-10지환족), -(Ln)-(C6-10아릴), -(Ln)-(5 내지 10원 헤테로아릴), -(Ln)-(5 내지 10원 헤테로사이클릴), 옥소, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, -(Ln)-NO2-, -(Ln)-CN, -(Ln)-OH, -(Ln)-CF3, -CO2R', -CO2H, -COR', -COH, -OC(O)R', -C(O)NHR', C(O)N(R')2, -NHC(O)R' 및 NR'C(O)R'로부터 선택되거나; 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상의 2개의 JU 그룹은, 각각의 JU 그룹이 결합된 원자(들)와 함께, 5 내지 7원 포화, 불포화 또는 부분 포화 환을 형성하고; JX는 각각 독립적으로 할로겐, L, -(Ln)-R', -(Ln)-N(R')2, -(Ln)-SR', -(Ln)-OR', -(Ln)-(C3-10지환족), -(Ln)-(C6-10아릴), -(Ln)-(5 내지 10원 헤테로아릴), -(Ln)-(5 내지 10원 헤테로사이클릴), 옥소, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, -(Ln)-NO2-, -(Ln)-CN, -(Ln)-OH, -(Ln)-CF3, -CO2R', -CO2H, -COR', -COH, -OC(O)R', -C(O)NHR', C(O)N(R')2 및 -NHC(O)R'로부터 선택되며; L은 각각 독립적으로 C1-6지방족이며, 여기서, 3개 이하의 메틸렌 단위는 -NH-, -NR7-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR7-, -NC(=N-CN)N, -NHCO-, -NR7CO-, -NHC(O)O-, -NR7C(O)O-, -SO2NH-, -SO2NR7-, -NHSO2-, -NR7SO2-, -NHC(O)NH-, -NR7C(O)NH-, -NHC(O)NR7-, -NR7C(O)NR7, -OC(O)NH-, -OC(O)NR7-, -NHSO2NH-, -NR7SO2NH-, -NHSO2NR7-, -NR7SO2NR7-, -SO- 또는 -SO2-에 의해 대체되고; n은 각각 독립적으로 0 또는 1이며; R'는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6지방족이거나, 2개의 R' 그룹은, 이들이 결합된 원자와 함께, 임의로 3 내지 6원 지환족 또는 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서, 상기 지방족, 지환족 또는 헤테로사이클릴은 R*, -OR*, -SR*, -NO2, -CF3, -CN, -CO2R*, -COR*, OCOR** 또는 NHCOR*에 의해 임의로 치환되며, 여기서, R*는 H 또는 C1-6지방족이고; R7은 C1-6지방족, C3-10지환족, C6-10아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택되거나, 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상의 2개의 R7 그룹은, 각각의 R6 그룹이 결합된 원자(들)와 함께, 3 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하며; R8은 각각 독립적으로 -(C1-3지방족)y-R9이고, 여기서, R8은 JR8에 의해 1 내지 5회 임의로 치환되며; y는 각각 독립적으로 0 또는 1이고; R9는 할로겐, CN, NH2, NO2, CF3, C1-4지방족, 사이클로프로필, NHR10, N(R10)2, OR10, C(O)OR10, -C(O)NH2, -C(O)R10, -NC(O)R10 또는 OH이며; R10은 C1-4지방족이고; JR8은 각각 독립적으로 할로겐, OCH3, OH, NO2, NH2, SCH3, NCH3, CN, 및 치환되지 않은 C1-2지방족으로부터 선택되거나, 2개의 JR8은, 이들이 결합된 탄소와 함께, 사이클로프로필 환 또는 C=O를 형성하며; 단 당해 화합물은 화학식 [이미지] 또는 [이미지]의 화합물은 아니다.

Deazapurines useful as inhibitors of janus kinasesThe present invention relates to compounds of formula (I): useful as inhibitors of protein kinases, particularly of JAK family kinases. The invention also provides pharmaceutically acceptable compositions comprising said compounds and methods of using the compositions in the treatment of various disease, conditions, or disorders.Formula i compound:or its pharmacy acceptable salt, wherein:ring a is a 5-unit bicyclic heteroaryl, have 1-4 heteroatoms that is selected from nitrogen, oxygen or sulphur, be connected in the assorted purine of denitrification via carbon atom, its condition is to have no more than one oxygen or sulfur heteroatom in ring a, if and have oxygen or a sulfur heteroatom, in ring a, there are no more than two nitrogen heteroatoms so, wherein encircle a alternatively by the r that occurs for 1-3 time at the most 8replace; r 1be-(c 1-2aliphatic group) p-r 4, r wherein 1alternatively by the j of 1-3 appearance r1replace; r 2be-(c 1-2aliphatic group) d-r 5, r wherein 2alternatively by the j of 1-3 appearance r2replace; p and d are 0 or 1 independently of one another;r 4be h, halogen, cn, nh 2, no 2, cf 3, c 1-4aliphatic group, cyclopropyl, nch 3, och 3,-c (=o) nh 2,-c (=o) ch 3,-nc (=o) ch 3or oh; r 5be h, halogen, cn, nh 2, no 2, cf 3, c 1-4aliphatic group, cyclopropyl, nch 3, och 3,-c (=o) nh 2,-c (=o) ch 3,-nc (=o) ch 3or oh; each j r1be independently selected from halogen, och 3, oh, no 2, nh 2, sch 3, nch 3, cn or unsubstituted c 1-2aliphatic group; perhaps two j r1constitute cyclopropyl rings or c=o with the carbon that they connected; each j r2be independently selected from halogen, och 3, oh, no 2, nh 2, sch 3, nch 3, cn or unsubstituted c 1-2aliphatic group; perhaps two j r2constitute cyclopropyl rings or c=o with the carbon that they connected; r 3be-(u) m-x; u is c 1-6aliphatic group, wherein at the most two mu (methylene unit) alternatively with independently by g ureplace, and wherein u alternatively by 1-4 j ureplace; g ube-nh-,-nr 6-,-o-,-s-,-co 2-,-oc (o)-,-c (o) co-,-c (o)-,-c (o) nh-,-c (o) nr 6-,-nc (=n-cn) n-,-nhco-,-nr 6co-,-nhc (o) o-,-nr 6c (o) o-,-so 2nh-,-so 2nr 6-,-nhso 2-,-nr 6so 2-,-nhc (o) nh-,-nr 6c (o) nh-,-nhc (o) nr 6-,-nr 6c (o) nr 6,-oc (o) nh-,-oc (o) nr 6-,-nhso 2nh-,-nr 6so 2nh-,-nhso 2nr 6-,-nr 6so 2nr 6-,-so-or-so 2-; r 6be c 1-6aliphatic group or c 3-10the cyclic aliphatic base; perhaps two r 6group constitutes 3-7 unit's cyclic aliphatic base or heterocyclic radical alternatively with the atom that they connected, and wherein said aliphatic group, cyclic aliphatic base or heterocyclic radical are alternatively by r ' ,-or ' ,-sr ' ,-no 2,-cf 3,-cn ,-co 2r ' ,-cor ', ocor ', conhr ' or nhcor ' replace r wherein ' be h or unsubstituted c 1-6aliphatic group; m is 0 or 1;x is h, halogen, cn, no 2, s (o) r, so 2r perhaps is selected from c 1-6aliphatic group, c 3-10cyclic aliphatic base, c 6-10the group of aryl, 5-10 unit's heteroaryl or 5-10 unit heterocyclic radical, wherein said group is alternatively by 1-4 j xreplace; r is optional substituted group, is selected from c 1-6aliphatic group, c 3-10cyclic aliphatic base, c 6-10aryl, 5-10 unit's heteroaryl or 5-10 unit heterocyclic radical, wherein r is independently with alternatively by the j of 1-6 appearance rreplace; each j rbe independently selected from halogen, l ,-(l n)-r ' ,-(l n)-n (r ') 2,-(l n)-sr ' ,-(l n)-or ' ,-(l n)-(c 3-10the cyclic aliphatic base) ,-(l n)-(c 6-10aryl) ,-(l n)-(5-10 unit heteroaryl) ,-(l n)-(5-10 unit heterocyclic radical), oxo base, c 1-4halogenated alkoxy, c 1-4haloalkyl ,-(l n)-no 2,-(l n)-cn ,-(l n)-oh ,-(l n)-cf 3,-co 2r ' ,-co 2h ,-cor ' ,-coh ,-oc (o) r ' ,-c (o) nhr ', c (o) n (r ') 2,-nhc (o) r ' or nr ' c (o) r '; two j on the perhaps identical or different substituting group rgroup and each j rthe atom of group institute bonding constitutes the ring of saturated, the unsaturated or fractional saturation of 5-7 unit together; each j ube independently selected from halogen, l ,-(l n)-r ' ,-(l n)-n (r ') 2,-(l n)-sr ' ,-(l n)-or ' ,-(l n)-(c 3-10the cyclic aliphatic base) ,-(l n)-(c 6-10aryl) ,-(l n)-(5-10 unit heteroaryl) ,-(l n)-(5-10 unit heterocyclic radical), oxo base, c 1-4halogenated alkoxy, c 1-4haloalkyl ,-(l n)-no 2,-(l n)-cn ,-(l n)-oh ,-(l n)-cf 3,-co 2r ' ,-co 2h ,-cor ' ,-coh ,-oc (o) r ' ,-c (o) nhr ', c (o) n (r ') 2,-nhc (o) r ' or nr ' c (o) r '; two j on the perhaps identical or different substituting group ugroup and each j uthe atom of group institute bonding constitutes the ring of saturated, the unsaturated or fractional saturation of 5-7 unit together; each j xbe independently selected from halogen, l ,-(l n)-r ' ,-(l n)-n (r ') 2,-(l n)-sr ' ,-(l n)-or ' ,-(l n)-(c 3-10the cyclic aliphatic base) ,-(l n)-(c 6-10aryl) ,-(l n)-(5-10 unit heteroaryl) ,-(l n)-(5-10 unit heterocyclic radical), oxo base, c 1-4halogenated alkoxy, c 1-4haloalkyl ,-(l n)-no 2,-(l n)-cn ,-(l n)-oh ,-(l n)-cf 3,-co 2r ' ,-co 2h ,-cor ' ,-coh ,-oc (o) r ' ,-c (o) nhr ', c (o) n (r ') 2,-nhc (o) r '; each l is c independently 1-6aliphatic group, wherein at the most three mu (methylene unit) quilt-nh-,-nr 7-,-o-,-s-,-co 2-,-oc (o)-,-c (o) co-,-c (o)-,-c (o) nh-,-c (o) nr 7-,-nc (=n-cn) n ,-nhco-,-nr 7co-,-nhc (o) o-,-nr 7c (o) o-,-so 2nh-,-so 2nr 7-,-nhso 2-,-nr 7so 2-,-nhc (o) nh-,-nr 7c (o) ...

21101

의약용 화합물 및 항생물질 제조업

특허

ko

en

치환된 피리딘 및 사용 방법본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 개시한다: [화학식 I] 식 중, X, R1, R2 및 R3은 본원에 정의된 바와 같다. 본 발명은 상기 화합물 및 낭성 섬유증의 치료에서의 이의 용도, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물, 및 본 발명의 화합물을 투여함으로써 낭성 섬유증을 치료하는 방법에 관한 것이다.하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:[화학식 I](식 중,X는 H; 할로; 1개 이상의 독립적으로 선택된 할로에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬; 1개 이상의 독립적으로 선택된 -OH; C1-4 알콕시; 또는 -NR11AR11B에 의해 임의로 치환된 C1-4 알콕시;-NR12AR12B;1개 이상의 독립적으로 선택된 R5 기에 의해 임의로 치환된 사이클로프로필; 1개 이상의 독립적으로 선택된 R5 기에 의해 임의로 치환된 페녹시; 또는1개 이상의 독립적으로 선택된 R5 기에 의해 임의로 치환된 페닐이고; R1은1개 이상의 독립적으로 선택된 -OH; C1-4 알콕시; 또는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 이종원자를 포함하는 4원 내지 6원 단환식 헤테로사이클에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬;1개 이상의 독립적으로 선택된 R4 기에 의해 임의로 치환된 페닐; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 이종원자를 포함하는 N 연결된 4원 내지 6원 단환식 헤테로사이클(여기서, 단환식 헤테로사이클은 1개 이상의 독립적으로 선택된 R5 기에 의해 임의로 치환됨); 페닐에 융합된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 이종원자를 포함하는 N 연결된 4원 내지 6원 단환식 헤테로사이클(여기서, 단환식 헤테로사이클 및 페닐은 1개 이상의 독립적으로 선택된 R5 기에 의해 임의로 치환됨); 1개 이상의 독립적으로 선택된 R5 기에 의해 임의로 치환된 C3-7 사이클로알킬; 또는 -NR6R7이고;R2는 H;1개 이상의 독립적으로 선택된 -OH; 할로; 1개 이상의 독립적으로 선택된 할로; C1-4 알콕시; 1개 이상의 독립적으로 선택된 R5 기에 의해 임의로 치환된 C3-7 사이클로알킬; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 이종원자를 포함하는 4원 내지 6원 단환식 헤테로사이클(여기서, 단환식 헤테로사이클은 1개 이상의 독립적으로 선택된 R5 기에 의해 임의로 치환됨) 에 의해 임의로 치환된 C1-4 알콕시; -C(=O)NR8aR8b; 1개 이상의 독립적으로 선택된 -OH; 할로; 1개 이상의 독립적으로 선택된 할로에 의해 임의로 치환된 C1-4 알콕시; 또는 1개 이상의 독립적으로 선택된 -OH, 할로 또는 C1-4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬 에 의해 임의로 치환된 C3-7 사이클로알킬; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 이종원자를 포함하는 4원 내지 6원 단환식 헤테로사이클(여기서, 단환식 헤테로사이클은 1개 이상의 독립적으로 선택된 -OH; 할로; 1개 이상의 독립적으로 선택된 할로에 의해 임의로 치환된 C1-4 알콕시, 또는 1개 이상의 독립적으로 선택된 할로에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬에 의해 임의로 치환됨); O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 이종원자를 포함하는 5원 내지 6원 단환식 헤테로아릴(여기서, 단환식 헤테로아릴은 1개 이상의 독립적으로 선택된 R5 기에 의해 임의로 치환됨); 또는 1개 이상의 독립적으로 선택된 R5 기에 의해 임의로 치환된 페닐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬; 하나 이상의 -OH; 할로; 1개 이상의 독립적으로 선택된 할로 또는 -OH에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬; 또는 1개 이상의 독립적으로 선택된 할로에 의해 임의로 치환된 C1-4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C3-7 사이클로알킬;O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 이종원자를 포함하는 4원 내지 6원 단환식 헤테로사이클(여기서, 단환식 헤테로사이클은 하나 이상의 -OH; 할로; 1개 이상의 독립적으로 선택된 할로에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬; 또는 1개 이상의 독립적으로 선택된 할로에 의해 임의로 치환된 C1-4 알콕시에 의해 임의로 치환됨);페닐 고리에 융합된, O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 이종원자를 포함하는 4원 내지 6원 단환식 헤테로사이클(여기서, 단환식 헤테로사이클 및 페닐은 1개 이상의 독립적으로 선택된 R5 기에 의해 임의로 치환됨); O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 이종원자를 포함하는 5원 내지 11원 스피로사이클릭 헤테로사이클(여기서, 스피로사이클릭 헤테로사이클은 1개 이상의 독립적으로 선택된 R5 기에 의해 임의로 치환됨);O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 이종원자를 포함하는 5원 내지 6원 단환식 헤테로아릴(여기서, 단환식 헤테로아릴은 1개 이상의 독립적으로 선택된 R5 기에 의해 임의로 치환됨); 또는-NHC(=O)R13이고;R3은 H이거나;R2 및 R3은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께,아제티딘 또는 피롤리딘 고리(여기서, 아제티딘 및 피롤리딘은 1개 이상의 독립적으로 선택된 R9 기에 의해 임의로 치환됨); 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 이종원자를 포함하는 7원 내지 11원 스피로사이클릭 헤테로사이클(여기서, 스피로사이클릭 헤테로사이클은 1개 이상의 독립적으로 선택된 R5 기에 의해 임의로 치환됨)을 형성하고; R4는 각각 독립적으로 할로;1개 이상의 독립적으로 선택된 할로에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬; 및 1개 이상의 독립적으로 선택된 할로에 의해 임의로 치환된 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5는 각각 독립적으로 -OH;할로;1개 이상의 독립적으로 선택된 C1-4 알콕시; 할로; 또는 -OH에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬; 및 1개 이상의 독립적으로 선택된 할로에 의해 임의로 치환된 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;R6은 H, C1-4 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬(여기서, C3-7 사이클로알킬은 1개 이상의 독립적으로 선택된 R5 기에 의해 임의로 치환됨)이고;R7은1개 이상의 독립적으로 선택된 할로; 1개 이상의 독립적으로 선택된 할로; 1개 이상의 독립적으로 선택된 할로에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬; 또는 1개 이상의 독립적으로 선택된 할로에 의해 임의로 치환된 C1-4 알콕시 에 의해 임의로 치환된 페닐; 1개 이상의 독립적으로 선택된 할로에 의해 임의로 치환된 C1-4 알콕시; 또는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 이종원자를 포함하는 4원 내지 6원 단환식 헤테로사이클(여기서, 단환식 헤테로사이클은 1개 이상의 독립적으로 선택된 R5 기에 의해 임의로 치환됨)에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬이고;R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 H;1개 이상의 독립적으로 선택된 할로에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬; 및 1개 이상의 독립적으로 선택된 R5 기에 의해 임의로 치환된 C3-7 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;R9는 각각 독립적으로 -OH; 할로; -CN; 1개 이상의 독립적으로 선택된 -OH; 할로; 또는 C1-4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬; 1개 이상의 독립적으로 선택된 할로에 의해 임의로 치환된 C1-4 알콕시; 1개 이상의 독립적으로 선택된 R5 기에 의해 임의로 치환된 C3-7 사이클로알킬; -C(=O)NR10aR10b; 및 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 이종원자를 포함하는 4원 내지 6원 단환식 헤테로사이클(여기서, 단환식 헤테로사이클은 1개 이상의 독립적으로 선택된 R5 기에 의해 임의로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고; R10a 및 R10b는 각각 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;R11a 및 R11b는 각각 독립적으로 H; 및C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;R12a 및 R12b는 독립적으로 H;C1-4 알킬; 및C3-7 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;R13은 독립적으로 1개 이상의 독립적으로 선택된 -OH; 할로; 또는 C1-4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬임).

SUBSTITUTED PYRIDINES AND METHOD OF USEThe invention discloses compounds of Formula (I) wherein X, R1, R2, and R3 are as defined herein. The present invention relates to compounds and their use in the treatment of cystic fibrosis, methods for their production, pharmaceutical compositions comprising the same, and methods of treating cystic fibrosis by administering a compound of the invention.A compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereofwhereinX isH;halo;C1-4 alkyl optionally substituted with one or more independently selected halo;C1-4 alkoxy optionally substituted with one or more independently selected–OH;C1-4 alkoxy; or–NR11AR11B;-NR12AR12B;cyclopropyl optionally substituted with one or more independently selected R5 groups;phenoxy optionally substituted with one or more independently selected R5 groups; or phenyl optionally substituted with one or more independently selected R5 groups;R1 isC1-4 alkyl optionally substituted with one or more independently selected–OH;C1-4 alkoxy; or4-6 membered monocyclic heterocycle comprising 1 or 2 heteroatoms independently selected from the group consisting of O, S, and N;phenyl optionally substituted with one or more independently selected R4 groups;N-linked 4-6 membered monocyclic heterocycle comprising 1, 2, or 3 heteroatomsindependently selected from the group consisting of N, O, and S, wherein the 261 ABV12212USO1 monocyclic heterocycle is optionally substituted with one or more independently selected R5 groups;N-linked 4-6 membered monocyclic heterocycle comprising 1, 2, or 3 heteroatomsindependently selected from the group consisting of N, O, and S, fused to a phenyl, wherein the monocyclic heterocycle and the phenyl are optionally substituted with one or more independently selected R5 groups;C3-7 cycloalkyl optionally substituted with one or more independently selected R5 groups; or -NR6R7;R2 isH;C1-6 alkyl optionally substituted with one or more independently selected–OH;halo;C1-4 alkoxy optionally substituted with one or more independently selectedhalo;C1-4 alkoxy;C3-7 cycloalkyl optionally substituted with one or more independently selected R5 groups; or4-6 membered monocyclic heterocycle comprising 1 or 2 heteroatomsindependently selected from the group consisting of N, O, and S, wherein the monocyclic heterocycle is optionally substituted with one or moreindependently selected R5 groups;-C(=O)NR8aR8b;C3-7 cycloalkyl optionally substituted with one or more independently selected–OH;halo;C1-4 alkoxy optionally substituted with one or more independently selected halo; orC1-4 alkyl optionally substituted with one or more independently selected -OH, halo, or C1-4 alkoxy;262 ABV12212USO1 4-6 membered monocyclic heterocycle comprising 1 or 2 heteroatoms independently selected from the group consisting of N, O, and S, wherein the monocyclic heterocycle is optionally substituted with one or more independently selected -OH;halo;C1-4 alkoxy optionally substituted with one or more independently selected halo, orC1-4 alkyl optionally substituted with one or more independently selected halo; 5-6 membered monocyclic heteroaryl comprising 1, 2, or 3 heteroatoms independently selected from the group consisting of O, S, and N, wherein the monocyclic heteroaryl is optionally substituted with one or more independently selected R5 groups; orphenyl optionally substituted with one or more independently selected R5 groups;C3-7 cycloalkyl optionally substituted with one or more–OH;halo;C1-4 alkyl optionally substituted with one or more independently selected halo or–OH; or C1-4 alkoxy optionally substituted with one or more independently selected halo;4-6 membered monocyclic heterocycle comprising 1 or 2 heteroatoms independently selected from the group consisting of O, S, and N, wherein the monocyclic heterocycle is optionally substituted with one or more–OH;halo;C1-4 alkyl optionally substituted with one or more independently selected halo; or C1-4 alkoxy optionally substituted with one or more independently selected halo;4-6 membered monocyclic heterocycle comprising 1 or 2 heteroatoms independently selected from the group consisting of O, S, and N, fused to a phenyl ring, wherein the monocyclic heterocycle and the phenyl are optionally substituted with one or more independently selected R5 groups;263 ABV12212USO1 5-11 membered spirocyclic heterocycle comprising 1 or 2 heteroatoms independently selected from the group consisting of O, S, and N, wherein the spirocyclic heterocycle is optionally substituted with one or more independently selected R5 groups; 5-6 membered monocyclic heteroaryl comprising 1, 2, or 3 heteroatoms independentlyselected from the group consisting of O, S, and N, wherein the monocyclic heteroaryl is optionally substituted with one or more independently selected R5 groups; or –NHC(=O)R13; and R3 is H; orR2 and R3, together with the nitrogen atom to which they are attached forman azetidine or a pyrrolidine ring, wherein the azetidine and the pyrrolidine are optionally substituted with one or more independently selected R9 groups; ora 7-11 membered spirocyclic heterocycle comprising one or more heteroatoms independently selected from the group consisting of N, O, and S; wherein the spirocyclic heterocycle is optionally substituted with one or more independently selected R5 groups; each R4 is independently selected fro...

20322

생물 살균ㆍ살충제 및 식물보호제 제조업

특허

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식물병원성 진균을 퇴치하기 위한 치환 옥사디아졸식물병원성 진균을 퇴치하기 위한 치환 옥사디아졸. 본 발명은 화학식 (I) 의 옥사디아졸, 또는 N-옥시드 및/또는 이의 농업적으로 유용한 염, 및 식물병원성 진균을 방제하기 위한 이의 용도, 및 진균 또는 진균 공격에 대항해 보호하고자 하는 물질, 식물, 토양 또는 종자를 유효량의 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 N-옥시드, 또는 농업적으로 허용가능한 염으로 처리하는 것을 포함하는, 식물병원성 유해 진균의 퇴치 방법에 관한 것이고; 본 발명은 또한 하나 이상의 상기 화학식 I 의 화합물, 및 제초제, 완화제, 살진균제, 살곤충제, 및 식물 성장 조절제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가 살충적 활성 물질을 포함하는 혼합물; 및 하나 이상의 상기 화학식 I 의 화합물을 포함하는 농약 조성물, 및 종자를 추가로 포함하는 농약 조성물에 관한 것이다.[이미지].화학식 I 의 화합물, 또는 이의 N-옥시드, 또는 농업적으로 허용가능한 염:[이미지][식 중,A 는 페닐 고리 또는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클이고, 여기서 방향족 헤테로사이클의 고리 구성원 원자는 탄소 원자 이외에, 고리 구성원 원자로서 N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 포함하고; 페닐 고리 또는 방향족 헤테로사이클은 1, 2, 3 또는 4 개의 동일 또는 상이한 기 RA 에 의해 치환 또는 비치환되고; 여기서, RA 는 할로겐, 시아노, 디C1-C6-알킬아미노, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬술피닐, C1-C6-알킬술포닐, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C8-시클로알킬 또는 C3-C8-시클로알콕시고; 여기서 지방족 또는 시클릭 모이어티 중 임의의 것은 1, 2, 3, 4 개 또는 최대 가능한 개수 이하의 동일 또는 상이한 기 Ra 에 의해 치환 또는 비치환되고; 여기서 Ra 는 할로겐, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-할로알킬티오, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬 또는 C3-C8-시클로알킬이고;L 은 #-C(=X)-NR- 또는 #-NR-C(=X)- 이고, 여기서 # 은 시클릭 기 A 가 부착된 위치를 의미하고; 여기서 X 는 O 또는 S 이고; R 은 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알케닐, C(=O)-(C1-C6-알킬), C(=O)-(C1-C6-알콕시), 페닐-C1-C4-알킬, 헤테로아릴-C1-C4-알킬, 페닐, 나프틸 또는 3- 내지 10-원 포화, 부분 불포화 또는 방향족 모노- 또는 바이시클릭 헤테로사이클이고; 헤테로아릴-C1-C4-알킬의 헤테로아릴 기는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클이고, 상기 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클의 고리 구성원 원자는 탄소 원자 이외에, 고리 구성원 원자로서 N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 포함하고; 상기 3- 내지 10-원 포화, 부분 불포화 또는 방향족 모노- 또는 바이시클릭 헤테로사이클의 고리 구성원 원자는 탄소 원자 이외에, 고리 구성원 원자로서 N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 추가로 포함하고, 헤테로사이클의 1 또는 2 개의 탄소 고리 구성원 원자는 독립적으로 C(=O) 및 C(=S) 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 기로 대체될 수 있고;상기 언급된 지방족 또는 시클릭 기 중 임의의 것은 1, 2, 3 개 또는 최대 가능한 개수 이하의 동일 또는 상이한 기 R1a 에 의해 치환 또는 비치환되고; 여기서 R1a 는 할로겐, 시아노, NO2, OH, SH, NH2, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C4-알킬아미노, 디C1-C4-알킬아미노, C1-C6-알킬티오, C1-C6-할로알킬티오, C3-C8-시클로알킬, NHSO2-C1-C4-알킬, (C=O)-C1-C4-알킬, C(=O)-C1-C4-알콕시, C1-C6-알킬술포닐, 히드록시C1-C4-알킬, C(=O)-NH2, C(=O)-NH(C1-C4-알킬), C1-C4-알킬티오-C1-C4-알킬, 아미노C1-C4-알킬, C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬, 디C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬, 아미노카르보닐-C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬이고;n 은 0, 1, 2 또는 3 이고;임의의 다른 Z 와 동일 또는 상이할 수 있는, Z 는 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-시클로알케닐, 페닐-C1-C4-알킬, 헤테로아릴-C1-C4-알킬, 페닐, 나프틸 또는 3- 내지 10-원 포화, 부분 불포화 또는 방향족 모노- 또는 바이시클릭 헤테로사이클이고, 여기서 상기 모노- 또는 바이시클릭 헤테로사이클의 고리 구성원 원자는 탄소 원자 이외에, 고리 구성원 원자로서 N, O 및 S 로부터 선택되는 추가의 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 포함하고, 헤테로사이클의 1 또는 2 개의 탄소 고리 구성원 원자는 C(=O) 및 C(=S) 로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기로 대체될 수 있고; 헤테로아릴-C1-C4-알킬에서 헤테로아릴 기는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클이고, 헤테로시클릭 고리의 고리 구성원 원자는 탄소 원자 이외에, 고리 구성원 원자로서 N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 포함하고; 지방족 또는 시클릭 기 중 임의의 것은 1, 2, 3, 4 개 또는 최대 가능한 개수 이하의 동일 또는 상이한 기 R1a 에 의해 치환 또는 비치환되거나;동일한 탄소 원자에 결합된 두 라디칼 Z 는 상기 탄소 원자와 함께 C3-C8-시클로알킬을 형성할 수 있고;R1 은 수소, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-시클로알케닐, 페닐, 페닐-C1-C4-알킬, 또는 3- 내지 10-원 포화, 부분 불포화 또는 방향족 모노- 또는 바이시클릭 헤테로시클릴 (이는 탄소 원자 이외에, 고리 구성원으로서 O, N 및 S 로 이루어지는 군으로부터의 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유함) 이고, 상기 언급된 지방족 또는 시클릭 기 중 임의의 것은 1, 2, 3 개 또는 최대 가능한 개수 이하의 동일 또는 상이한 기 R1a 에 의해 치환 또는 비치환되고;R2 는 수소, 할로겐, 시아노, 아미노, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알케닐, C(=O)-(C1-C6-알킬), C(=O)-(C1-C6-알콕시), C1-C4-알킬아미노, 디C1-C4-알킬아미노, 페닐-C1-C4-알킬, 헤테로아릴-C1-C4-알킬, 페닐, 나프틸 또는 3- 내지 10-원 포화, 부분 불포화 또는 방향족 모노- 또는 바이시클릭 헤테로사이클이고; 헤테로아릴-C1-C4-알킬의 헤테로아릴 기는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클이고, 상기 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클의 고리 구성원 원자는 탄소 원자 이외에, 고리 구성원 원자로서 N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 포함하고; 상기 3- 내지 10-원 포화, 부분 불포화 또는 방향족 모노- 또는 바이시클릭 헤테로사이클의 고리 구성원 원자는 탄소 원자 이외에, 고리 구성원 원자로서 N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 추가로 포함하고, 헤테로사이클의 1 또는 2 개의 탄소 고리 구성원 원자는 C(=O) 및 C(=S) 로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기로 대체될 수 있고; 상기 언급된 지방족 또는 시클릭 기 중 임의의 것은 1, 2, 3 개 또는 최대 가능한 개수 이하의 동일 또는 상이한 기 R1a 에 의해 치환 또는 비치환됨].

SUBSTITUTED OXADIAZOLES FOR COMBATING PHYTOPATHOGENIC FUNGIThe present invention relates to novel oxadiazoles of formula I, or the N-oxides and/or their agriculturally useful salts and to their use for controlling phytopathogenic fungi, or to a method for combating phytopathogenic harmful fungi, which process comprises treating the fungi or the materials, plants, the soil or seeds to be protected against fungal attack, with an effective amount of at least one compound of formula I, or an N-oxide, or an agriculturally acceptable salt thereof; the present invention also relates to mixtures comprising at least one such compound of formula I and at least one further pesticidally active substance selected from the group consisting of herbicides, safeners, fungicides, insecticides, and plant growth regulators; and to agrochemical compositions comprising at least one such compound of formula I and to agrochemical compositions further comprising seeds. [Image]A compound of formula I, or the N-oxides, or the agriculturally acceptable salts thereof [Image]wherein:A is a phenyl ring or a 5- or 6-membered aromatic heterocycle, wherein the ring member atoms of the aromatic heterocycle include besides carbon atoms 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O and S as ring member atoms; and wherein the phenyl ring or the aromatic heterocycle is unsubstituted or substituted by 1, 2, 3 or 4 identical or different groups RA; wherein RA is halogen, cyano, diC1-C6-alkylamino, C1-C6-alkyl, C1-C6-alkoxy, C1-C6-alkylthio, C1-C6-alkylsulfinyl, C1-C6-alkylsulfonyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, C3-C8-cycloalkyl or C3-C8-cycloalkoxy; and wherein any of the aliphatic or cyclic moieties are unsubstituted or substituted by 1, 2, 3, 4 or up to the maximum possible number of identical or different groups Ra; whereinRa is halogen, cyano, C1-C6-alkyl, C1-C6-haloalkyl, C1-C6-alkoxy, C1-C6-haloalkoxy, C1-C6-alkylthio, C1-C6-haloalkylthio, C1-C4-alkoxy-C1-C4-alkyl or C3-C8-cycloalkyl;L is #-C(?X)?NR? or #-NR?C(?X)?, wherein # denotes the position to which the cyclic group A is attached to; and wherein X is O or S; andR is hydrogen, C1-C6-alkyl, C1-C6-alkoxy, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, C3-C6-cycloalkyl, C3-C6-cycloalkenyl, C(?O)?(C1-C6-alkyl), C(?O)?(C1-C6-alkoxy), phenyl-C1-C4-alkyl, heteroaryl-C1-C4-alkyl, phenyl, naphthyl or a 3- to 10-membered saturated, partially unsaturated or aromatic mono- or bicyclic heterocycle; wherein the heteroaryl group in heteroaryl-C1-C4-alkyl is a 5- or 6-membered aromatic heterocycle, wherein the ring member atoms of said 5- or 6-membered aromatic heterocycle include besides carbon atoms 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O and S as ring member atoms; and wherein the ring member atoms of said 3- to 10-membered saturated, partially unsaturated or aromatic mono- or bicyclic heterocycle include besides carbon atoms further 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O and S as ring member atoms and wherein 1 or 2 carbon ring member atoms of the heterocycle may be replaced by 1 or 2 groups independently selected from C(?O) and C(?S); and wherein any of the above-mentioned aliphatic or cyclic groups are unsubstituted or substituted by 1, 2, 3 or up to the maximum possible number of identical or different groups R1a; whereinR1a is halogen, cyano, NO2, OH, SH, NH2, C1-C6-alkyl, C1-C6-haloalkyl, C1-C6-alkoxy, C1-C6-haloalkoxy, C1-C4-alkylamino, diC1-C4-alkylamino, C1-C6-alkylthio, C1-C6-haloalkylthio, C3-C8-cycloalkyl, NHSO2?C1-C4-alkyl, (C?O)?C1-C4-alkyl, C(?O)?C1-C4-alkoxy, C1-C6-alkylsulfonyl, hydroxyC1-C4-alkyl, C(?O)?NH2, C(?O)?NH(C1-C4-alkyl), C1-C4-alkylthio-C1-C4-alkyl, aminoC1-C4-alkyl, C1-C4-alkylamino-C1-C4-alkyl, diC1-C4-alkylamino-C1-C4-alkyl, aminocarbonyl-C1-C4-alkyl or C1-C4-alkoxy-C1-C4-alkyl;n is 0, 1, 2 or 3;Z, which may be the same or different to any other Z, is hydrogen, halogen, C1-C6-alkyl, C1-C6-alkoxy, C1-C6-alkylthio, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, C3-C8-cycloalkyl, C3-C8-cycloalkenyl, phenyl-C1-C4-alkyl, heteroaryl-C1-C4-alkyl, phenyl, naphthyl or a 3- to 10-membered saturated, partially unsaturated or aromatic mono- or bicyclic heterocycle, wherein the ring member atoms of said mono- or bicyclic heterocycle include besides carbon atoms further 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O and S as ring member atoms and wherein 1 or 2 carbon ring member atoms of the heterocycle may be replaced by 1 or 2 groups independently selected from C(?O) and C(?S); and wherein the heteroaryl group in heteroaryl-C1-C4-alkyl is a 5- or 6-membered aromatic heterocycle, wherein the ring member atoms of the heterocyclic ring include besides carbon atoms 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O and S as ring member atoms; and wherein any of the aliphatic or cyclic groups are unsubstituted or substituted by 1, 2, 3, 4 or up to the maximum possible number of identical or different groups R1a; ortwo radicals Z that are bound to the same carbon atom may form together with said carbon atom a C3-C8-cycloalkyl;R1 is hydrogen, C1-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, C3-C8-cycloalkyl, C3-C8-cycloalkenyl, phenyl, phenyl-C1-C4-alkyl, or a three- to ten-membered saturated, partially unsaturated or aromatic mono- or bicyclic heterocyclyl which, in addition to carbon atoms, contains one to four heteroatoms from the group consisting of O, N and S as ring members; and wherein any of the above-mentioned aliphatic or cyclic groups are unsubstituted or substituted by 1, 2, 3 or up to the maximum possible number of identical or different groups R1a; andR2 is hydrogen, halogen, cyano, amino, C1-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, C3-C6-cycloalkyl, C3-C6-cycloalkenyl, C(?O)?(C1-C6-alkyl), C(?O)?(C1-C6-alkoxy), C1-C4-alkylamino, diC1-C4-alkylamino, phenyl-C1-C4-alkyl, heteroaryl-C1-C4-alkyl, phenyl, naphthyl or a 3- to 10-membered saturated, partially unsaturated or aromatic mono- or bicyclic heterocycle; wherein the heteroaryl group in heteroaryl-C1-C4-alky...

20119

석탄화학계 화합물 및 기타 기초 유기화학 물질 제조업

특허

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야누스 키나제의 억제제로서 유용한 트리사이클릭 헤테로아릴 화합물 본 발명은 단백질 키나제, 특히 JAK 계열 키나제의 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 당해 화합물을 포함하는, 약제학적으로 허용되는 조성물 및 다양한 질환, 상태 또는 장애의 치료에 당해 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. 화학식 Ia의 화합물. 화학식 Ia [이미지] 상기 식에서, W는 -N(RF)-, -C(X)N(RF)- 또는 -N(RF)C(X)-이고; X는 O, S, [수소, 수소] 또는 [수소, R]이고; X2는 N 또는 C-RX2이고, 여기서, RX2는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -ORX2B, -OC(O)RX2B, -OC(O)ORX2B, -OC(O)NRX2ARX2B, -OC(S)RX2B, -SRX2B, -SC(O)RX2B, -SC(S)RX2B, -C(O)ORX2B, -C(O)NRX2ARX2B, -C(S)NRX2ARX2B, -NRX2ARX2B, -S(O)RX2B, -S(O)2RX2B, -S(O)2NRX2ARX2B, C1-4 할로지방족, 임의로 치환된 C3-8 지환족, 또는 C1-6 지방족이고; X4는 N 또는 C-RB4이고, X5는 N 또는 C-RB5이고, X6은 N 또는 C-RB6이고, X7은 N 또는 C-RB7이고, 여기서, 임의로 X4, X5, X6, 및 X7 중 2개 이하는 N이고; RB4, RB5, RB6, 및 RB7 각각은 독립적으로, 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NRR', -OC(S)R, -SR, -SC(O)R, -SC(S)R, -C(O)OR, -C(O)NRR', -C(S)NRR', -NRR', -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)2NRR', 임의로 치환된 C1-4 할로지방족, C1-6 지방족, C3-8 지환족, C6-10 아릴, 3- 내지 8-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 5- 내지 8-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로아릴이고; RF 및 RG 각각은 독립적으로, 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족, C1-4 할로지방족, C3-8 지환족, C6-10 아릴, 3- 내지 8-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 5- 내지 8-원 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로아릴이거나, W가 N(RF)인 경우, RF 및 RG 및 이에 개입된 원자는 임의로 함께 N=C 결합을 형성하고; RH는 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족, C1-4 할로지방족, C3-8 지환족, C6-10 아릴, 3- 내지 8-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 5- 내지 8-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로아릴이고; RX2A는 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족, C3-8 지환족, C6-10 아릴, 3- 내지 8-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 5- 내지 8-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로아릴, -C(O)R, -C(O)NRR', -C(O)OR, -S(O)R, -S(O)2R, 또는 -S(O)2NRR'이고; R, R', 및 RX2B 각각은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족, C3-8 지환족, C6-10 아릴, 3- 내지 8-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 5- 내지 8-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로아릴이고; 상기 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 환 각각은 산소, 황 또는 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고; 상기 아릴 및 헤테로아릴 그룹의 하나 이상의 탄소 원자상의 임의의 치환체는 할로겐; -Ro; -ORo; -SRo; 1,2-메틸렌디옥시; 1,2-에틸렌디옥시; Ro로 임의로 치환된 페닐; Ro로 임의로 치환된 -O(Ph); Ro로 임의로 치환된 -(CH2)1-2(Ph); Ro로 임의로 치환된 -CH=CH(Ph); -NO2; -CN; -N(Ro)2; -NRoC(O)Ro; -NRoC(S)Ro; -NRoC(O)N(Ro)2; -NRoC(S)N(Ro)2; -NRoC(O)ORo; -NRoNRoC(O)Ro; -NRoNRoC(O)N(Ro)2; -NRoNRoC(O)ORo; -C(O)C(O)Ro; -C(O)CH2C(O)Ro; -C(O)ORo; -C(O)Ro; -C(S)Ro; -C(O)N(Ro)2; -C(S)N(Ro)2; -B(ORo)2, -OC(O)N(Ro)2; -OC(O)Ro; -C(O)N(ORo)Ro; -C(=NORo)Ro; -S(O)2Ro; -S(O)2ORo; -S(O)2N(Ro)2; -S(O)Ro; -NRoS(O)2N(Ro)2; -NRoS(O)2Ro; -N(ORo)Ro; -C(=NH)-N(Ro)2; 또는 -(CH2)0-2NHC(O)Ro; -L-Ro; -L-N(Ro)2; -L-SRo; -L-ORo; -L-(C3-10 지환족), -L-(C6-10 아릴), -L-(5 내지 10원 헤테로아릴), -L-(5 내지 10원 헤테로사이클릴), 옥소, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, -L-NO2, -L-CN, -L-OH 또는 -L-CF3이거나; 동일한 탄소 또는 상이한 탄소상의 2개의 치환체는 이들이 결합한 탄소 또는 이에 개입된 탄소와 함께 5 내지 7원 포화되거나 불포화되거나 부분적으로 포환된 환을 형성하고, 여기서, L은 C1-6 알킬렌 그룹이고, 이때 3개 이하의 메틸렌 단위는 -NH-, -NRo-, -O-, -S-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)C(O)-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NRo-, -C(=N-CN)-, -NHC(O)-, -NRoC(O)-, -NHC(O)O-, -NRoC(O)O-, -S(O)2NH-, -S(O)2NRo, -NHS(O)2-, -NRoS(O)2-, -NHC(O)NH-, -NRoC(O)NH-, -NHC(O)NRo-, -NRoC(O)NRo, -OC(O)NH-, -OC(O)NRo-, -NHS(O)2NH-, -NRoS(O)2NH-, -NHS(O)2NRo-, -NRoS(O)2NRo-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-로 대체되고, 여기서, 각각의 경우의 Ro은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족, 비치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환, 페닐, 또는 -CH2(Ph)로부터 선택되거나, 2개의 독립적인 경우의 Ro은 동일한 치환체 또는 상이한 치환체상에서 각각의 Ro 그룹이 결합한 원자(들)와 함께 5- 내지 8-원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환 또는 3- 내지 8-원 사이클로알킬 환을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 환은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고, 여기서, Ro의 지방족 그룹상의 임의의 치환체는 -NH2, -NH(C1-4 지방족), -N(C1-4 지방족)2, 할로겐, C1-4 지방족, -OH, -O(C1-4 지방족), -NO2, -CN, -C(O)OH, C(O)O(C1-4 지방족), O(할로C1-4 지방족), 또는 할로C1-4 지방족으로부터 선택되고, 여기서, Ro의 C1-4 지방족 그룹 각각은 비치환되고; 당해 지방족, 할로지방족, 지환족 및 헤테로사이클릴 그룹 각각의 하나 이상의 탄소 원자상의 임의의 치환체는 상기 아릴 및 헤테로아릴 그룹에 대해 정의된 바와 같고, =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)O(알킬), =NNHS(O)2(알킬), 또는 =NR*을 추가로 포함하고, 여기서, 각각의 R*은 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R*의 당해 지방족 그룹상의 임의의 치환체는 -NH2, -NH(C1-4 지방족), -N(C1-4 지방족)2, 할로겐, C1-4 지방족, -OH, -O(C1-4 지방족), -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(O)O(C1-4 지방족), -O(할로-C1-4 지방족), 및 할로(C1-4 지방족)으로부터 선택되고, 여기서, R*의 상기 C1-4 지방족 그룹 각각은 비치환된다.

Tricyclic heteroaryl compounds useful as inhibitors of janus kinaseThe present invention relates to compounds useful as inhibitors of protein kinases, particularly of JAK family kinases. The invention also provides pharmaceutically acceptable compositions comprising said compounds and methods of using the compositions in the treatment of various disease, conditions, or disorders.The compound that has following formula:whereinw is-n (r f)-,-c (x) n (r f)-or-n (r f) c (x)-; x is o, s, [hydrogen, hydrogen] or [hydrogen, r];x 2be n or c-r x2, r wherein x2be hydrogen, halogen ,-cn ,-no 2,-or x2b,-oc (o) r x2b,-oc (o) or x2b,-oc (o) nr x2ar x2b,-oc (s) r x2b,-sr x2b,-sc (o) r x2b,-sc (s) r x2b,-c (o) or x2b,-c (o) nr x2ar x2b,-c (s) nr x2ar x2b,-nr x2ar x2b,-s (o) r x2b,-s (o) 2r x2b,-s (o) 2nr x2ar x2b, c 1-4the halogenated aliphatic group, the optional c that replaces 3-8cycloaliphatic groups, c 1-6aliphatic group; x 4be n or c-r b4, x 5be n or c-r b5, x 6be n or c-r b6and x 7be n or c-r b7, x randomly wherein 4, x 5, x 6and x 7in at the most two be n and r b4, r b5, r b6and r b7be hydrogen independently of one another, halogen ,-cn ,-no 2,-or ,-oc (o) r ,-oc (o) or ,-oc (o) nrr ' ,-oc (s) r ,-sr ,-sc (o) r ,-sc (s) r ,-c (o) or ,-c (o) nrr ' ,-c (s) nrr ' ,-nrr ' ,-s (o) r ,-s (o) 2r ,-s (o) 2nrr ', the optional c that replaces 1-4the halogenated aliphatic group, c 1-6aliphatic group, c 3-8cycloaliphatic groups, c 6-10aryl, 3-to 8-unit monocyclic heterocycles base, 8-to 1 2-unit's bicyclic heterocyclic radical or 5-to 8-unit bicyclic heteroaryl, 8-to 12-unit bicyclic heteroaryl; r fand r gbe hydrogen independently of one another, the optional c that replaces 1-6aliphatic group, c 1-4the halogenated aliphatic group, c 3-8cycloaliphatic groups, c 6-10aryl, 3-to 8-unit monocyclic heterocycles base, 8-to 12-unit bicyclic heterocyclic radical, 5-to 8-unit bicyclic heteroaryl, 8-to 12-unit's bicyclic heteroaryl or when w be n (r f) time, r fand r grandomly constitute the n=c key with intervenient atom; r hbe hydrogen, the optional c that replaces 1-6aliphatic group, c 1-4the halogenated aliphatic group, c 3-8cycloaliphatic groups, c 6-10aryl, 3-to 8-unit monocyclic heterocycles base, 8-to 12-unit bicyclic heterocyclic radical, 5-to 8-unit's bicyclic heteroaryl or 8-to 12-unit bicyclic heteroaryl; r x2abe hydrogen, the optional c that replaces 1-6aliphatic group, c 3-8cycloaliphatic groups, c 6-10aryl, 3-to 8-unit monocyclic heterocycles base, 8-to 12-unit bicyclic heterocyclic radical, 5-to 8-unit bicyclic heteroaryl, 8-to 12-unit bicyclic heteroaryl ,-c (o) r ,-c (o) nrr ' ,-c (o) or ,-s (o) r ,-s (o) 2r or-s (o) 2nrr '; r, r ' and r x2bbe hydrogen independently of one another, the optional c that replaces 1-6aliphatic group, c 3-8cycloaliphatic groups, c 6-10aryl, 3-to 8-unit monocyclic heterocycles base, 8-to 12-unit bicyclic heterocyclic radical, 5-to 8-unit's bicyclic heteroaryl or 8-to 12-unit bicyclic heteroaryl; each self-contained 1-4 of described heterocyclic radical and heteroaryl ring is independently selected from oxygen, the heteroatoms of sulphur or nitrogen;optional substituting group in described aryl and the heteroaryl on the one or more carbon atoms of each is: halogen;-r o-or o-sr o1, the 2-methylene-dioxy; ethylenedioxy; randomly by r othe phenyl that replaces; randomly by r oreplace-o (ph); randomly by r oreplace-(ch 2) 1-2(ph); randomly by r oreplace-ch=ch (ph);-no 2-cn;-n (r o) 2-nr oc (o) r o-nr oc (s) r o-nr oc (o) n (r o) 2-nr oc (s) n (r o) 2-nr oc (o) or o-nr onr oc (o) r o-nr onr oc (o) n (r o) 2-nr onr oc (o) or o-c (o) c (o) r o-c (o) ch 2c (o) r o-c (o) or o-c (o) r o-c (s) r o-c (o) n (r o) 2-c (s) n (r o) 2-b (or o) 2,-oc (o) n (r o) 2-oc (o) r o-c (o) n (or o) r o-c (=nor o) r o-s (o) 2r o-s (o) 2or o-s (o) 2n (r o) 2-s (o) r o-nr os (o) 2n (r o) 2-nr os (o) 2r o-n (or o) r o-c (=nh)-n (r o) 2or-(ch 2) 0-2nhc (o) r o-l-r o-l-n (r o) 2-l-sr o-l-or o-l-(c 3-10cycloaliphatic groups) ,-l-(c 6-10aryl) ,-l-(5-10 unit heteroaryl) ,-l-(5-10 unit heterocyclic radical), oxo, c 1-4halogenated alkoxy, c 1-4haloalkyl ,-l-no 2,-l-cn ,-l-oh ,-l-cf 3two substituting groups on same carbon or the different carbon with in conjunction with they carbon or intervenient carbon to constitute 5-7 unit saturated, the ring of unsaturated or fractional saturation, wherein l is c 1-6alkylidene group, 3 mu (methylene unit) quilt-nh-at the most wherein ,-nr o-,-o-,-s-,-c (o) o-,-oc (o)-,-c (o) c (o)-,-c (o)-,-c (o) nh-,-c (o) nr o-,-c (=n-cn)-,-nhc (o)-,-nr oc (o)-,-nhc (o) o-,-nr oc (o) o-,-s (o) 2nh-,-s (o) 2nr o-,-nhs (o) 2-,-nr os (o) 2-,-nhc (o) nh-,-nr oc (o) nh-,-nhc (o) nr o-,-nr oc (o) nr o,-oc (o) nh-,-oc (o) nr o-,-nhs (o) 2nh-,-nr os (o) 2nh-,-nhs (o) 2nr o-,-nr os (o) 2nr o-,-s (o)-or-s (o) 2-substitute, and wherein each r that occurs obe independently selected from hydrogen, the optional c that replaces 1-6aliphatic group, unsubstituted 5-to 6-unit's heteroaryl or heterocycle, phenyl or-ch 2(ph), two independent r that occur or on identical substituting group or the different substituents owith combine each r othe atom of group constitutes 5 to 8-unit's heterocyclic radicals together, aryl or heteroaryl ring or 3-to 8-unit cycloalkyl ring, and wherein said heteroaryl or heterocyclic ring have 1-3 and are independently selected from nitrogen, the heteroatoms of oxygen o...

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질환의 치료를 위한 융합된 비시클릭 화합물축합된 바이사이클릭 화합물, 조성물, 및 질환의 치료를 위한 이의 사용 방법이 본 명세서에 기재되어 있다.하기 화학식 (I)의 구조를 가지는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭:[이미지]식 중,R1은 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;R2는 -CN, -C(=O)OR25, -C(=O)N(R25)R26, [이미지] 및 [이미지]로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R1 및 R2는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하고;R3은 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C10사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴), -C(=O)R20, -C(=O)OR20, -S(=O)2R20, -C(=O)N(R21)R22, -C(=O)N(R21)S(=O)2R24, -C(=O)N(R23)N(R21)R22, -C(=O)N(R23)N(R21)S(=O)2R24, -N(R23)C(=O)R20, -N(R23)C(=O)N(R21)R22, -N(R23)C(=O)N(R21)S(=O)2R24, -N(R20)C(=O)N(R23)N(R21)R22, -N(R20)C(=O)N(R23)N(R21)S(=O)2R24, -N(R23)C(=O)OR20, -P(=O)OR20 및 -P(=O)(OR19)OR20으로 이루어진 군으로부터 선택되고;R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C2-C6알케닐 및 임의로 치환된 C2-C6알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R4 및 R5는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 C3-C6사이클로알킬 고리 또는 임의로 치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고; R6은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐 및 -C(=O)N(R27)R28로 이루어진 군으로부터 선택되고;R7은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C2-C6알케닐 및 임의로 치환된 C2-C6알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;R8은 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;R9 및 R10은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, (R11)n 및 R15에 의해 치환된 페닐 고리를 형성하거나; R9 및 R10은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, (R11)n 및 R15에 의해 치환된 질소 함유 6원 헤테로아릴 고리를 형성하거나; R9 및 R10은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, (R11)p, (R12)q 및 R15에 의해 치환된 5원 헤테로아릴 고리를 형성하고; R11은 각각 독립적으로 할로겐, -CN, 아미노, 알킬아미노, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C3-C8사이클로알킬, C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C(=O)OR12, -C(=O)N(R13)R14로 이루어진 군으로부터 선택되고;R12는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;R13 및 R14의 각각은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R13 및 R14는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;R15는 -OC(=J)OR16a, -N(R12)C(=J)OR16a, -OC(=J)N(H)R16a, -N(R12)C(=J)N(H)R16a, -OC(=J)N(H)(C2-C6알킬)R30, -N(R12)C(=J)O(C2-C6알킬)R30, -N(R12)C(=J)N(H)(C2-C6알킬)R30, -OC(=J)O(C2-C6알킬)R30, -C(=J)R31, -OC(=J)R31, -N(R12)C(=J)R31, -O(C2-C6알킬)R30, -N(R12)(C2-C6알킬)R30, -OS(=O)vR31, -N(R12)S(=O)vR31, -OS(=O)v(C2-C6알킬)R30 또는 -N(R12)S(=O)v(C2-C6알킬)R30이고;R30은 R16a, R16b 또는 R16c이고;R31은 R16a 또는 R16c이고;J는 O, S 또는 N(R12)이고;R16a는 [이미지], [이미지] 또는 [이미지]이고;R16b는 [이미지], [이미지], [이미지], [이미지], [이미지] , [이미지] 또는 [이미지]이고;R16c는 [이미지]이고;R17a는 C1-C6알킬이고;R17b는 페닐, -C(=O)OH 또는 -S(=O)2OH에 의해 임의로 치환된 C1-C6알킬이고;R18은 수소, -OH, -(C0-C6알킬)-C(=O)OH 또는 C1-C6알킬이고; n은 0, 1 또는 2이고;p는 0 또는 1이고;q는 0 또는 1이고;v는 1 또는 2이고;R19, R20 및 R23은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R21 및 R22는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고; R24는 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고; R27 및 R28은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R27 및 R28은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.

Fused Bicyclic Compounds For The Treatment Of DiseaseDescribed herein are fused bicyclic compounds, compositions, and methods for their use for the treatment of disease.One kind has the compound of the structure of formula (i), or its pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug：wherein：r1the c selected from hydrogen, optionally substituted1-c6alkyl, the c optionally substituted2-c6alkenyl, the c optionally substituted2-c6alkynyl, optionally take the c in generation3-c8cycloalkyl, the aryl optionally substituted, optionally substitute-(c1-c2alkylidene)-(aryl), the c that optionally substitutes2-c9 heterocyclylalkyl, the heteroaryl optionally substituted and optionally substitute-(c1-c2alkylidene)-(heteroaryl)；r2selected from-cn ,-c (=o) or25,-c (=o) n (r25)r26、withor r1and r2with it the carbon atom that is connected form the c optionally substituted together2-c9heterocycloalkyl ring or the heteroaryl ring optionally substituted；r3the c selected from hydrogen, optionally substituted1-c6alkyl, the c optionally substituted2-c6alkenyl, the c optionally substituted2-c6alkynyl, optionally take the c in generation3-c10cycloalkyl, the aryl optionally substituted, optionally substitute-(c1-c2alkylidene)-(aryl), the heteroaryl that optionally substitutes base, the c optionally substituted2-c9heterocyclylalkyl, optionally substitute-(c1-c2alkylidene)-(heteroaryl) ,-c (=o) r20,-c (=o) or20,-s (=o)2r20,-c (=o) n (r21)r22,-c (=o) n (r21) s (=o)2r24,-c (=o) n (r23)n(r21)r22、-c (=o) n (r23)n(r21) s (=o)2r24、-n(r23) c (=o) r20、-n(r23) c (=o) n (r21)r22、-n(r23) c (=o) n (r21) s (=o)2r24、-n(r20) c (=o) n (r23)n(r21)r22、-n(r20) c (=o) n (r23)n(r21) s (=o)2r24、-n (r23) c (=o) or20,-p (=o) or20with-p (=o) (or19)or20；r4and r5it is each independently selected from hydrogen, halogen, the c optionally substituted1-c6alkyl, the c optionally substituted1-c6alkoxy, optionally substituted c2-c6alkenyl and the c optionally substituted2-c6alkynyl；or r4and r5carbon atom connected to them is formed optionally together substituted c3-c6cycloalkyl ring or the c optionally substituted2-c7heterocycloalkyl ring；r6selected from hydrogen, halogen, the c optionally substituted1-c6alkyl, the c optionally substituted2-c6alkenyl, the c optionally substituted2-c6alkynyl and- c (=o) n (r27)r28；r7selected from hydrogen, halogen, the c optionally substituted1-c6alkyl, the c optionally substituted1-c6alkoxy, the c optionally substituted2-c6alkenyl the c optionally substituted2-c6alkynyl；r8the c selected from hydrogen, optionally substituted1-c6alkyl, the c optionally substituted3-c8cycloalkyl, the optionally aryl optionally substituted, substitution - (c1-c2alkylidene)-(aryl), the heteroaryl optionally substituted, the c that optionally substitutes2-c9heterocyclylalkyl and optionally substitute- (c1-c2alkylidene)-(heteroaryl)；r9and r10carbon atom connected to them forms use (r together11)nand r15substituted phenyl ring；or r9and r10with them the carbon atom connected forms use (r together11)nand r15the nitrogenous 6 unit's heteroaryl ring of substitution；or r9and r10it is connected with them carbon atom form use (r together11)p、(r12)qand r155 unit's heteroaryl rings of substitution；each r11independently selected from halogen ,-cn, amino, alkyl amino, c1-c6alkyl, c1-c6haloalkyl, c1-c6alkoxy, c1-c6halogenated alkoxy, c3-c8cycloalkyl, c2-c9heterocyclylalkyl, aryl, heteroaryl ,-c (=o) or12,-c (=o) n (r13) r14；each r12independently selected from hydrogen and c1-c6alkyl；each r13and r14it is each independently selected from hydrogen and c1-c6alkyl；or r13and r14nitrogen-atoms connected to them is together form the c optionally substituted2-c9heterocycloalkyl ring；r15it is-oc (=j) or16a、-n(r12) c (=j) or16a,-oc (=j) n (h) r16a、-n(r12) c (=j) n (h) r16a、- oc (=j) n (h) (c2-c6alkyl) r30、-n(r12) c (=j) o (c2-c6alkyl) r30、-n(r12) c (=j) n (h) (c2-c6alkane base) r30,-oc (=j) o (c2-c6alkyl) r30,-c (=j) r31,-oc (=j) r31、-n(r12) c (=j) r31、-o(c2-c6alkane base) r30、-n(r12)(c2-c6alkyl) r30,-os (=o)vr31、-n(r12) s (=o)vr31,-os (=o)v(c2-c6alkyl) r30 or-n (r12) s (=o)v(c2-c6alkyl) r30；r30it is r16a、r16bor r16c；r31it is r16aor r16c；j is o, s or n (r12)；r16ait isr16bit isr16cit isr17ait is c1-c6alkyl；r17bit is optionally with phenyl ,-c (=o) oh or-s (=o)2the c of oh substitutions1-c6alkyl；r18it is hydrogen ,-oh ,-(c0-c6alkyl)-c (=o) oh or c1-c6alkyl；n is 0,1 or 2；p is 0 or 1；q is 0 or 1；v is 1 or 2；r19、r20and r23the c for be each independently selected from hydrogen, optionally substituting1-c6alkyl, the c optionally substituted2-c6alkenyl, optionally substitution c2-c6alkynyl, the c optionally substituted3-c8cycloalkyl, the aryl optionally substituted, optionally substitute-(c1-c2alkylidene)-(virtue base), the c that optionally substitutes2-c9heterocyclylalkyl, the heteroaryl optionally substituted and optionally substitute-(c1-c2alkylidene)-(heteroaryl base)；r21and r22the c for be each independently selected from hydrogen, optionally substituting1-c6alkyl, the c optionally substituted2-c6alkenyl, optionally substitute c2-c6alkynyl, the c optionally substituted3-c8cycloalkyl, the aryl optionally substituted, optionally substitute-(c1-c...

21300

의료용품 및 기타 의약 관련제품 제조업

특허

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EFGR 티로신 키나제의 임상적으로 중요한 돌연변이체의 선택적 억제제본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 아속 구조 또는 이의 종, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 및/또는 전구약물, 및 비정상 세포 증식성 장애, 예컨대 암을 치료하거나 개선하기 위한 방법 및 조성물을 제공하되, 상기 A, R2, R3, R10, E1, E2, E3, Y, 및 Z는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.[이미지]식 (A) 또는 (B)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물:[이미지] 또는; [이미지]상기 식 중,Z는 CH 또는 N이고;Y는 [이미지] 또는 [이미지]이고;Y1 및 Y2에서, R5a는 H, F, Cl, CF3, CHF2, CF2C1-6 알킬, CF2CH2NR8R9, CH2NR8R9, CN, 또는 C1-6 알킬이고;Y1 및 Y2에서, R6e는 R10, H, F, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, (CH2)mCHR10R7, CF2(CH2)mCHR10R7, 또는 C(R10)2R7이고;Y4 및 Y5이고, R6t는 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, (CH2)mCHR10R7, C(R10)2R7이고;Y1 및 Y2에서, R6z는 H, F, Cl, CF3, CHF2, CF2C1-6 알킬 또는 C1-6 알킬이거나; 또는대안적으로 Y1 및 Y2에서, R6e 및 R6z는, 함께 취해져서, =CR6e'R6z' (알렌)을 형성하고, R6e'는 R10, H, F, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, (CH2)mCHR10R7, CF2(CH2)mCHR10R7, 또는 C(R10)2R7이고, 그리고, R6z'는 H, F, Cl, CF3, CHF2, CF2C1-6 알킬 또는 C1-6 알킬이거나; 또는대안적으로, Y1 및 Y2에서, R6e 및 R6z는, 둘 모두 부착된 sp2 개의 탄소 원자와 함께, 4 내지 7원의 지환족 환을 형성하고, 상기 고리 원자들 중 하나는 선택적으로 NR8, O, S(O)x, S(=O)(=NR8), P=O, P(=O)(OR8), OP(=O)(OR8)O로 대체되고, 지환족 환은 할로겐, 옥소, OH, OR8, 및 NR8R9으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며;R1는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 사이클로프로폭시, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2CHF2, 에테닐, 에티닐, -CF3, -CHF2, -CHO, -CH2OH, -CONH2, -CO2Me, -CONHMe, -CONMe2, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고;R2는 -OCF3, -OCHF2, -OCF2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로필, 사이클로프로폭시, 메톡시, -OCD3, 에톡시, 또는 이소프로폭시이고;R3는 -N(R10)C2-6 알킬-NR10R10, -N(R10)C2-6 알킬-R7, -O(CH2)pR7, -N(R10)C(=O)(CH2)pR7, 또는 R7이고;각각의 R4a, R4b, 및 R4c는 독립적으로 H, 시아노, 니트로, 할로, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, -카복시-C1-6 알킬, -C1-6 하이드록시알킬, R8R9N-C1-6 알킬-, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, C1-6 아실-, R7-(CH2)pC(=O)-, C1-6 하이드록시알킬-C(=O)-, 카복시, -C1-6 알콕시카보닐, -C(=O)NR8R9, 하이드록실, -C1-6 알콕시, -C1-6 아실옥시, -NR8R9, C1-6 아실-N(R10)-, 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 테트라졸, (C1-6 알킬)SO2-, 또는 R7SO2-이고;R7는 -OH, -NR8R9, -O(CH2)qNR8R9, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥세타닐, 옥세타닐옥시, 옥세타닐아미노, 옥소라닐, 옥소라닐옥시, 옥소라닐아미노, 옥사닐 옥사닐옥시, 옥사닐아미노, 옥세파닐, 옥세파닐옥시, 옥세파닐아미노, 아제티디닐, 아제티딘일옥시, 아제티틸아미노, 피롤리디닐, 파이로리디닐옥시, 피롤리디닐아미노, 피페리디닐, 피페리디닐옥시, 피페리디닐아미노, 아제파닐, 아제파닐옥시, 아제파닐아미노, 디옥소라닐, 디옥사닐, 모폴리노, 티오모폴리노, 티오모폴리노-S,S-디옥사이드, 피페라지노, 디옥세파닐, 디옥세파닐옥시, 디옥세파닐아미노, 옥사제파닐, 옥사제파닐옥시, 옥사제파닐아미노, 디아제파닐, 디아제파닐옥시, 디아제파닐아미노, (3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일, (3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일, 3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일, [2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노, [2-(메틸아미노)에틸](메틸)아미노, 5-메틸-2,5디아자스피로[3.4]옥트-2-일, (3aR,6aR)-5-메틸헥사-하이드로-피롤로[3,4-b]파이롤-1(2H)-일, I-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 4-메틸피페리진-1-일, 4-[2(디메틸아미노)-2-옥소에틸]피페라진-1-일, 메틸[2-(4-메틸피페라진-l일)에틸]아미노, 메틸[2-(모폴린-4-일)에틸]아미노, 1-아미노-1,2,3,6테트라하이드로피리딘-4-일, 4-[(2S)-2-아미노프로파노일]피페라진-1-일이되, 이들 모두는 OH, OR10, 옥소, 할로겐, R10, CH2OR10, 또는 CH2NR8R9로 선택적으로 치환될 수 있고;R8 및 R9 각각은 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 알케닐, C3-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, -(C1-3 알킬)-(C3-8 사이클로알킬), C3-8 사이클로알케닐, C1-C6 아실, 4-12 원 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴, 4-12 원 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴-C1-C6 알킬-, C6-C12 아릴, 5-12 원 헤테로아릴이되; R8 및 R9는 추가로, 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는대안적으로, R8 및 R9는, 이들 둘 모두가 부착된 N 원자와 함께 합쳐져서, 4-7 구성원의 복소환형 고리를 형성하되, 이 고리는 O, S, 또는 NR11로부터 선택된 최대 1개의 다른 헤테로원자, 또는 융합된, 브릿징된 또는 스피로일 수 있는 7-12 구성원의 헤테로이환형 고리를 함유하고, 그리고 O, S(O)x, 또는 NR11로부터 선택된 최대 2개의 다른 헤테로원자를 함유하고, 그리고 이들 복소환형 고리는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;각각의 R10는 독립적으로 H, -CD3, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 C2-6 알킬-NR8R9이고;대안적으로, 이들 둘 모두가 부착된, 동일한 N 원자 상에 2개의 R10은 O, S, 또는 NR11으로부터 선택된 최대 1개의 기타 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로환계 환을 형성하며;각각의 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 이는 선택적으로 하이드록실, 옥소, 티오노, 시아노 또는 할로로부터 선택된 최대 3개의 치환체로 치환되며;m은 0, 1, 2, 또는 3이고;n은 1, 2, 또는 3이고;q는 2, 3, 또는 4이고;p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; 그리고x는 0, 1, 또는 2이다.

SELECTIVE INHIBITORS OF CLINICALLY IMPORTANT MUTANTS OF THE EGFR TYROSINE KINASEThe present invention provides compounds of Formula (I) or a subgeneric structure or species thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, solvate, and/or prodrug thereof, and methods and compositions for treating or ameliorating abnormal cell proliferative disorders, such as cancer, wherein A, R2, R3, R10, E1, E2, E3, Y, and Z are as defined herein.A compound of formula (a) or (b):or a stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt, solvate, ester or prodrug thereof;wherein the content of the first and second substances,z is ch or n;y isat y1and y2in, r5ais h, f, cl, cf3、chf2、cf2c1-6alkyl, cf2ch2nr8r9、ch2nr8r9cn or c1-6an alkyl group;at y1and y2in, r6eis r10h, f, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, (ch)2)mchr10r7、cf2(ch2)mchr10r7or c (r)10)2r7；at y4and y5in, r6tis c1-6alkyl radical, c3-6cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocycloalkyl, (ch)2)mchr10r7、c(r10)2r7；at y1and y2in, r6zis h, f, cl, cf3、chf2、cf2c1-6alkyl or c1-6an alkyl group; oror at y1and y2in, r6eand r6ztaken together to form ═ cr6e'r6z'(allene), wherein r6e'is r10h, f, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, (ch)2)mchr10r7、cf2(ch2)mchr10r7or c (r)10)2r7and wherein r6z'is h, f, cl, cf3、chf2、cf2c1-6alkyl or c1-6an alkyl group; oror at y1and y2in, r6eand r6zsp simultaneously connected to both2the carbon atoms taken together form a4 to 7 member cycloaliphatic ring, wherein one of said ring atoms may optionally be replaced by nr8、o、s(o)x、s(＝o)(＝nr8)、p＝o、p(＝o)(or8)、op(＝o)(or8) o, and the cycloaliphatic ring is optionally selected from the group consisting of halogen, pendant oxy, oh, or8and nr8r9substituted with one or more substituents of the group;r1independently selected from hydrogen, fluoro, chloro, bromo, methyl, ethyl, hydroxy, methoxy, ethoxy, isopropoxy, cyclopropoxy, -ocf3、-och2cf3、-och2chf2vinyl, ethynyl, -cf3、-chf2、-cho、-ch2oh、-conh2、-co2me、-conhme、-conme2and a cyano group;r2is-ocf3、-ochf2、-ocf2cf3、-och2chf2、-och2cf3cyclopropyl, cyclopropoxy, methoxy, -ocd3ethoxy or isopropoxy;r3is-n (r)10)c2-6alkyl-nr10r10、-n(r10)c2-6alkyl-r7、-o(ch2)pr7、-n(r10)c(＝o)(ch2)pr7or r7；r4a、r4band r4ceach independently is h, cyano, nitro, halo, -c1-6alkyl, -c1-6haloalkyl, -carboxy-c1-6alkyl, -c1-6hydroxyalkyl, r8r9n-c1-6alkyl-, -c2-6alkenyl, -c2-6alkynyl, c1-6acyl-, r7-(ch2)pc(＝o)-、c1-6hydroxyalkyl-c (═ o) -, carboxy, -c1-6alkoxycarbonyl, -c (═ o) nr8r9hydroxy, -c1-6alkoxy, -c1-6acyloxy, -nr8r9、c1-6acyl-n (r)10) -, pyrazole, 1,2, 3-triazole, tetrazole, (c)1-6alkyl) so2-or r7so2-；r7is-oh, -nr8r9、-o(ch2)qnr8r9、c1-6alkoxy radical, c1-6alkoxy-c1-6alkoxy radical, c2-6hydroxyalkoxy, oxetanyl, oxetanyloxy, oxetanylamino, oxetanyl, oxolanyl, oxocycloheptyl, azetidinyl, azetidinyloxy, azetidinylamino, pyrrolidyl, pyrrolidyloxy, pyrrolidylamino, hexahydropyridyl, hexahydropyridyloxy, hexahydropyridylamino, azepanyl, azepanyloxy, azepanyl, azacycloheptylamino, dioxolyl, dioxanyl, morpholinyl, thiomorpholinyl-s, s-dioxide, hexahydropyrazinyl, dioxacycloheptyl, dioxacycloheptyloxy, oxacycloheptyloxy, azacycloheptylamino, dioxolanyl, dioxanyl, morpholinyl, thiomorpholinyl-s, s-dioxide, hexahydropyrazinyl, dioxacycloheptyl, dioxacycloheptyloxy, oxacycloheptyloxy, and the like, dioxacycloheptylalkyl, oxazepanyl, oxazepanyloxy, oxazepanylalkyl, diazepinyl, diazepinyloxy, diazepinylamino, (3r) -3- (dimethylamino) pyrrolidin-1-yl, (3s) -3- (dimethylamino) pyrrolidin-1-yl, 3- (dimethylamino) azetidin-1-yl, [2- (dimethylamino) ethyl](methyl) amino, [2- (methylamino) ethyl](methyl) amino, 5-methyl-2, 5 diazaspiro [3.4 ]]oct-2-yl, (3ar,6ar) -5-methylhexa-hydro-pyrrolo [3, 4-b)]pyrrol-1 (2h) -yl, i-methyl-1, 2,3, 6-tetrahydropyridin-4-yl, 4-methylhexahydropyrazin-1-yl, 4- [2 (dimethylamino) -2-pendant oxyethyl]hexahydropyrazin-1-yl, methyl [2- (4-methylhexahydropyrazin-1-yl) ethyl]amino, methyl [2- (morpholin-4-yl) ethyl]amino, 1-amino-1, 2,3, 6-tetrahydropyridin-4-yl, 4- [ (2s) -2-aminopropionyl]hexahydropyrazin-1-yl, each of which is optionally substituted by oh, or10side oxy, halogen, r10、ch2or10or ch2nr8r9substitution;r8and r9each independently is h, -cd3、c1-6alkyl radical, c3-6alkenyl radical, c3-6alkynyl, c3-8cycloalkyl, - (c)1-3alkyl group) - (c3-8cycloalkyl), c3-8cycloalkenyl radical, c1-c6acyl, 4-12 membered monocyclic or bicyclic heterocyclic group-c1-c6alkyl-, c6-c12aryl, 5-12 membered heteroaryl; wherein r is8and r9can be further independently selected from three of hydroxyl and c1-6alkoxy radical, c1-6hydroxyalkyl radical, c1-6alkoxy-c1-6alkyl radical, c1-6alkoxy-c1-6alkoxy radical, c2-6hydroxyalkoxy, pendant oxy, thiocarbonyl, cyano, or halo; oror, r8and r9together with the n atom to which they are both attached form a 4-7 member heterocyclic ring containing at most one member selected from o, s or nr11or form a 7-12 member heterobicyclic ring which may be a fused ring, bridged ring or spiro ring, and contains up to two members selected from o, s (o)xor nr11and the heterocycle may also be further substituted by up to three members selected from the group consisting of hydroxy, c1-6alkoxy radical, c1-6hydroxyalkyl radical, c1-6alkoxy-c1-6alkyl radical, c1-6alkoxy-c1-6alkoxy radical, c2-6hydroxyalkoxy, pendant oxy, thiocarbonyl, cyano, or halo;r10each independently is h, -cd3、c1-6alkyl radical, c3-6cycloalkyl radical, c2-6hydroxyalkyl radical, c1-6alkoxy-c1-6alkyl or c2-6alkyl-nr8r9；or, two r's o...

21102

생물학적 제제 제조업

특허

ko

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신규 3-히드록시이소티아졸 1-옥시드 유도체본 발명은 신규한 GPR40 아고니스트 작용을 갖는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물 등을 유효 성분으로 하는 GPR40 활성화제, 특히 인슐린 분비 촉진제, 당뇨병, 비만 등의 예방 및/또는 치료제의 제공에 관한 것이다. 본 발명에서는 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물을 제공한다. (식 중, p는 0 내지 4; j는 0 내지 1; k는 0 내지 2; 환 A는 L로 치환되어 있을 수도 있는 아릴기, 헤테로환기, 시클로알킬기, 시클로알케닐기, 스피로환기; 환 B는 아릴기, 헤테로아릴기; X는 O, -NR7-; R1 내지 R7, L은 특정한 기를 나타냄)하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염, 또는 상기 염의 제약학적으로 허용되는 용매화물 또는 상기 화합물의 제약학적으로 허용되는 용매화물.(식 중, p는 0 내지 4의 정수를 나타내고; j는 0 내지 2의 정수를 나타내고; k는 0 또는 1을 나타내고;환 A는 L로 1 내지 5개 치환되어 있을 수도 있는 C6 내지 14아릴기, L로 1 내지 5개 치환되어 있을 수도 있는 3 내지 14원의 헤테로환기, L로 1 내지 5개 치환되어 있을 수도 있는 C5 내지 7시클로알킬기, L로 1 내지 5개 치환되어 있을 수도 있는 C5 내지 7시클로알케닐기, L로 1 내지 5개 치환되어 있을 수도 있는 6 내지 14원의 스피로환기, 또는 L로 1 내지 5개 치환되어 있을 수도 있는 2-페닐아미노-2-옥소아세틸기를 나타내고;환 B는 C6 내지 14아릴기 또는 5 내지 14원의 헤테로아릴기를 나타내고;X는 산소 원자 또는 -NR7-을 나타내고;R1은 각각 독립적으로 할로겐 원자, 치환기 RI로 1 내지 5개 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 6알킬기, 치환기 RI로 1 내지 5개 치환되어 있을 수도 있는 C2 내지 6알케닐기, 치환기 RI로 1 내지 5개 치환되어 있을 수도 있는 C2 내지 6알키닐기, 치환기 RI로 1 내지 5개 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 6알콕실기 및 시아노기에서 임의로 선택되는 기를 나타내고;R2는 수소 원자, 할로겐 원자, C1 내지 6알킬기, C2 내지 6알케닐기, C2 내지 6알키닐기, C1 내지 6알콕실기 또는 시아노기를 나타내고;R3, R4, R5, R6, R7은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 내지 6알킬기를 나타내고;L은 각각 독립적으로 할로겐 원자, -OH, 옥소기, 시아노기, 치환기 RI로 1 내지 5개 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 10알킬기, 치환기 RI로 1 내지 5개 치환되어 있을 수도 있는 C2 내지 10알케닐기, 치환기 RI로 1 내지 5개 치환되어 있을 수도 있는 C2 내지 10알키닐기, 치환기 RI로 1 내지 5개 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 10알콕실기, 치환기 RI로 1 내지 5개 치환되어 있을 수도 있는 C2 내지 10알케닐옥시기, 치환기 RI로 1 내지 5개 치환되어 있을 수도 있는 C2 내지 10알키닐옥시기, 치환기 RII로 1 내지 5개 치환되어 있을 수도 있는 아릴기, 치환기 RII로 1 내지 5개 치환되어 있을 수도 있는 헤테로환기, 치환기 RII로 1 내지 5개 치환되어 있을 수도 있는 아르알킬기, 치환기 RII로 1 내지 5개 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴알킬기, 치환기 RII로 1 내지 5개 치환되어 있을 수도 있는 비방향족 헤테로환 알킬기, 치환기 RII로 1 내지 5개 치환되어 있을 수도 있는 아릴옥시기, 치환기 RII로 1 내지 5개 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴옥시기, 치환기 RII로 1 내지 5개 치환되어 있을 수도 있는 비방향족 헤테로환 옥시기, 치환기 RII로 1 내지 5개 치환되어 있을 수도 있는 아르알킬옥시기, 치환기 RII로 1 내지 5개 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴알킬옥시기, -SH, -SF5, 기: -S(O)iRa(i는 0 내지 2의 정수를 나타냄), 기: -NRbRc 및 치환 스피로피페리디닐메틸기에서 임의로 선택되는 기를 나타내고;Ra는 C1 내지 6알킬기 및 할로겐화 C1 내지 6알킬기에서 임의로 선택되는 기를 나타내고;Rb, Rc는 각각 독립적으로 수소 원자, C1 내지 6알킬기, 할로겐화 C1 내지 6알킬기, C2 내지 6알케닐기, C2 내지 6알키닐기, C2 내지 7알카노일기(상기 알카노일기는 -OH 또는 C1 내지 6알콕실기로 치환되어 있을 수도 있음), C1 내지 6알킬술포닐기, 아릴카르보닐기 및 헤테로환 카르보닐기에서 임의로 선택되는 기를 나타내고, Rb, Rc는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 3 내지 8원의 환상기를 형성할 수도 있고, 상기 환상기는 그 환 내의 탄소 원자 1 또는 2개가 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자(상기 질소 원자는 치환기 RI로 1 내지 5개 치환되어 있을 수도 있는 C1 내지 6알킬기로 치환되어 있을 수도 있음)에서 임의로 선택되는 원자 또는 카르보닐기로 치환되어 있을 수도 있고, 상기 환상기는 또한 치환기 RII로 1 내지 5개 치환되어 있을 수도 있고;이상의 치환기 RI는 동일하거나 또는 서로 다르고, 할로겐 원자, -OH, 시아노기, C1 내지 6알콕실기(상기 C1 내지 6알콕실기는 할로겐 원자, -OH, C1 내지 6알콕실기, 아릴기(상기 아릴기는 할로겐 원자로 임의로 1 내지 3개 치환되어 있을 수도 있음), 헤테로환기(상기 헤테로환기는 C1 내지 6알킬기 또는 옥소기로 임의로 1 내지 3개 치환되어 있을 수도 있음), 기: -S(O)iRa(i는 0 내지 2의 정수를 나타냄), 기: -SO2NRdRe, 기: -CONRdRe 또는 기: -NRb1Rc1로 임의로 1 내지 5개 치환되어 있을 수도 있음), 기: -NRb1Rc1 및 헤테로환 옥시기(상기 헤테로환 옥시기는 C1 내지 6알킬기 또는 옥소기로 임의로 1 내지 3개 치환되어 있을 수도 있음)에서 임의로 선택되는 기를 나타내고;이상의 치환기 RII는 동일하거나 또는 서로 다르고, 상기한 치환기 RI, C1 내지 6알킬기(상기 C1 내지 6알킬기는 할로겐 원자, -OH, C1 내지 6알콕실기, 기: -S(O)iRa(i는 0 내지 2의 정수를 나타냄), 기: -SO2NRdRe, 기: -CONRdRe 또는 기: -NRb1Rc1로 임의로 1 내지 5개 치환되어 있을 수도 있음), C2 내지 6알케닐기, C2 내지 7알카노일기, 아르알킬옥시기, 헤테로환기(상기 헤테로환기는 C1 내지 6알킬기 또는 옥소기로 임의로 1 내지 3개 치환되어 있을 수도 있음), 헤테로환 카르보닐기(상기 헤테로환 카르보닐기는 C1 내지 6알킬기 또는 옥소기로 임의로 1 내지 3개 치환되어 있을 수도 있음), 기: -S(O)iRa(i는 0 내지 2의 정수를 나타냄), 기: -CONRdRe 및 기: -CONRdRe1에서 임의로 선택되는 기를 나타내고;Rd, Re는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 내지 6알킬기(상기 C1 내지 6알킬기는 할로겐 원자, -OH 또는 C1 내지 6알콕실기로 임의로 1 내지 5개 치환되어 있을 수도 있음)를 나타내고;Re1은 C1 내지 6알킬기(상기 C1 내지 6알킬기는 -OH, C1 내지 6알콕실기, 아릴기(상기 아릴기는 할로겐 원자로 임의로 1 내지 3개 치환되어 있을 수도 있음), 헤테로환기(상기 헤테로환기는 C1 내지 6알킬기 또는 옥소기로 임의로 1 내지 3개 치환되어 있을 수도 있음), 기: -S(O)iRa(i는 0 내지 2의 정수를 나타냄), 기: -SO2NRdRe, 기: -CONRdRe 또는 기: -NRb1Rc1로 임의로 1 내지 5개 치환되어 있음)를 나타내고;Rb1, Rc1은 각각 독립적으로 수소 원자, C1 내지 6알킬기, C2 내지 7알카노일기 및 C1 내지 6알킬술포닐기에서 임의로 선택되는 기를 나타내고, Rb1, Rc1은 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 3 내지 8원의 환상기를 형성할 수도 있고, 상기 환상기는 그 환 내의 탄소 원자 1 또는 2개가 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자(상기 질소 원자는 C1 내지 6알킬기로 치환되어 있을 수도 있음)에서 임의로 선택되는 원자 또는 카르보닐기로 치환되어 있을 수도 있고;이소티아졸릴기에 있어서, 환 B가 5-자리에 결합하는 경우에는 R2는 4-자리에 결합하고, 환 B가 4-자리에 결합하는 경우에는 R2는 5-자리에 결합함)

NOVEL 3-HYDROXYISOTHIAZOLE 1-OXIDE DERIVATIVE[Object]To provide a GPR40 activating agent containing, as an active ingredient, a novel compound having a GPR40 agonist action, a salt of the compound, a solvate of the compound or the salt, or the like, particularly, an insulin secretagogue and a prophylactic and/or therapeutic agent against diabetes, obesity, or other diseases.[Means of Solving the Problem]A compound of Formula (I): (where p is 0 to 4; j is 0 to 2; k is 0 to 1; a ring A is an aryl group, a heterocyclic group, a cycroalkyl group, a cycroalkenyl group, a spirocyclic group; a ring B is an aryl group, a heteroaryl group; X is O or -NMR7-; and R1 to R7 and L are specific groups), a salt of the compound, or a solvate of the compound or the salt.A compound of Formula (I): (wherein p is an integer of 0 to 4; j is an integfer of 0 to 2; k is 0 or 1; a ring A is a C6-14 aryl group which is optionally substituted with 1 to 5 substituent(s) L, a 3- to 14-membered heterocyclic group which is optionally substituted with 1 to 5 substituent(s) L, a C5-7 cycroalkyl group which is optionally substituted with 1 to 5 substitutent(s) L, a C5-7 cycroalkenyl group which is optionally substituted with 1 to 5 substituent(s) L, a 6- to 14-membered spirocyclic group which is optionally substituted with 1 to 5 substituent(s) L, or a 2-phenylamino-2-oxoacetyl group which is optionally substituted with 1 to 5 substituent(s) L; a ring B is C6-14 aryl group or 5- to 14-membered heteroaryl group; X is an oxygen atom or NR7-; R1s are independently a group arbitrarily selected from a halogen atom, a C1-6 alkyl group which is optionally substituted with 1 to 5 substituent(s) RI, a C2-6 alkenyl group which is optionally substituted with 1 to 5 substituent(s) RI, a C2-6 alkynyl group which is optionally substituted with 1 to 5 substituent(s) RI, a C1-6 alkoxy group which is optionally substituted with 1 to 5 substituent(s) RI and a cyano group; R2 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C1-6 alkyl group, a C2-6 alkenyl group, a C2-6 alkynyl group, a C1-6 alkoxy group or a cyano group; R3, R4, R5, R6, and R7 are independently a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group; the substituents L are independently a group arbitrarily selected from a halogen atom, -OH, an oxo group, a cyano group, a C1-10 alkyl group which is optionally substituted with 1 to 5 substituent(s) RI, a C2-10 alkenyl group which is optionally substituted with 1 to 5 substituent(s) RI, a C2-10 alkynyl group which is optionally substituted with 1 to 5 substituent(s) RI, a C1-10 alkoxy group which is optionally substituted with 1 to 5 substituent(s) RI, a C2-10 alkenyloxy group which is optionally substituted with 1 to 5 substituent(s) RI, a C2-10 alkynyloxy group which is optionally substituted with 1 to 5 substituent(s) RI, an aryl group which is optionally substituted with 1 to 5 substituent(s) RII, a heterocyclic group which is optionally substituted with 1 to 5 substituent(s) RII, an aralkyl group which is optionally substituted with 1 to 5 substituent(s) RII, a heteroarylalkyl group which is optionally substituted with 1 to 5 substituent(s) RII, a non-aromatic heterocyclic alkyl group which is optionally substituted with 1 to 5 substituent(s) RII, an aryloxy group which is optionally substituted with 1 to 5 substituent(s) RII, a heteroaryloxy group which is optionally substituted with 1 to 5 substituent(s) RII, a non-aromatic heterocyclic oxy group which is optionally substituted with 1 to 5 substituent(s) RII, an aralkyloxy group which is optionally substituted with 1 to 5 substituent(s) RII, a heteroarylalkyloxy group which is optionally substituted with 1 to 5 substituent(s) RII, -SH, -SF5, a group: -S(O)iRa (i is an integer of 0 to 2), a group: -NRbRc and a substituted spiropiperidinylmethyl group; Ra is a group arbitrarily selected from a C1-6 alkyl group and a halogenated C1-6 alkyl group; Rb and Rc are independently a group arbitrarily selected from a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, a halogenated C1-6 alkyl group, a C2-6 alkenyl group, a C2-6 alkynyl group, a C2-7 alkanoyl group (the alkanoyl group is optionally substituted with -OH or a C1-6 alkoxy group), a C1-6 alkylsulfonyl group, an arylcarbonyl group and a heterocyclic carbonyl group, or Rb and Rc optionally form together with a nitrogen atom to which Rb and Rc are bonded, a 3- to 8-membered cyclic group, where in the cyclic group, one or two carbon atom(s) is(are) optionally substituted with an atom arbitrarily selected from an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom (the nitrogen atom is optionally substituted with a C1-6 alkyl group which is optionally substituted with 1 to 5 substituent(s) RI) or with a carbonyl group, and the cyclic group is optionally further substituted with 1 to 5 substituent(s) RII; the above-mentioned substituents RI are the same as or different from each other and are each a group arbitrarily selected from a halogen atom, -OH, a cyano group, a C1-6 alkoxy group (the C1-6 alkoxy group is optionally substituted with 1 to 5 halogen atom(s), 1 to 5 -OH, 1 to 5 C1-6 alkoxy group(s), 1 to 5 aryl group(s) (the aryl group is optionally and arbitrarily substituted with 1 to 3 halogen atom(s)), 1 to 5 heterocyclic group(s) (the heterocyclic group is optionally and arbitrarily substituted with 1 to 3 C1-6 alkyl group(s) or 1 to 3 oxo group(s)), 1 to 5 group(s): -S(O)iRa (i is an integer of 0 to 2), 1 to 5 group(s): -SO2NRdRe, 1 to 5 group(s): -CONRdRe or 1 to 5 group(s): -NRb1Rc1), a group: -NRb1Rc1 and a heterocyclic oxy group (the heterocyclic oxy group is optionally and arbitrarily substituted with 1 to 3 C1-6 alkyl group(s) or 1 to 3 oxo group(s)); the above-mentioned substituents RII are the same as or different f...

27301

광학 렌즈 및 광학 요소 제조업

특허

ko

en

제초성 피론본 발명은 일반식(I)의 화합물 및/또는 그의 호변 이성질체에 관한 것으로서,상기 식중에서 A는 C1-C3알킬 치환기로 임의 치환된 C1-C3알킬렌 또는 C1-C3알케닐렌기, X는 O,S,SO,SO2,NR10또는 단일 결합, R1은 H, 또는 다수 특정기중의 하나, 또는 M이고, R2는 C1-C6알킬 또는 다수의 다른 특정기중의 하나이며, R2및 R4는 각각 H또는 C1-C4알킬이고, R5 및 R6은 각각 H, C1-C4알킬 또는 특정화된 것으로 임의 치환되거나 또는 특정화된 것과 같은 R12내지 R23을 함유하는 치환기로 임의 치환된 다수의 다른 특정기들중의 하나이거나, 또는 R5 및 R6는 그들이 결합되어 있는 탄소와 함께 특정화된 것으로 임의 치환된 다수의 특정환된 탄소고리 또는 헤테로고리 환중 하나를 형성하고, 이때 그 고리중의 탄소원자들중 하나는 카트보닐기이거나 또는 그것에 상응하는 디메틸, 디에틸또는 에틸렌 또는 프로필렌 케탈일 수 있으며, R7, R8 및 R9는 각각 H, 또는 다수의 특정기들중의 하나이며, 단, R5 및 R6가 둘다 각각 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C6알킬티오알킬, C1-C4할로알킬, C2-C4할로알케닐 또는 특정 치환기들로 임의 치환된 C3-C6시클로알킬이거나 또는 R5 및 R6가 함께 임의 치환된 포화 또는 불포화 탄소고리 또는 헤테로고리 환을 형성하는 경우, R7,R8 또는 R9중 하나 이상의 임의 치환된 벤젠설포닐, 벤조일, 벤질, 벤질옥시, 피리딜, 페녹시, 페닐티오 또는 페닐아미노기이거나, 또는 할로겐, C1-C4알킬, C1-C 4알콕시 및 CF3로 구성된 군중에서 선택된 1-3개의 치환기로 치환된 페닐이며, R10은 H, C1-C4알킬 또는 특정화된 것으로 임의 치환된 페닐 M은 Li+, Na+, K+, NH4+, 또는 N(R11)4+(이때 R11은 C1-C4알킬임)이다.본 발명은 또한 상기 일반식(I)화합물을 함유하는 제초성 및 식물 성장 화합물 및 식물의 성장을 조절하고 이를 비롯한 활엽 농작물중에 존재하는 잡초를 선택적으로 억제, 손상 또는 사멸시키는 방법에 관한 것이다.하기 일반식(I)의 화합물 및 그의 이성질체 및/또는 호변 이성질체 : [이미지] 상기 식중에서 A는 또는 1-4개의 C1-C3알킬 치환기로 임의 치환된 C1-C3알킬렌 C1-C3알케닐렌기, X는 O,S,SO,SO2,NR10또는 단일 결합, R 1은 H, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C5-C6시클로알킬, C5-C6시클로알케닐, C1-C4알킬카르보닐, 페닐카르보닐, 1-3개의 치환기(할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C 1-C4알킬티오, 니트로, 시아노, C1-C4할로알킬, 아미노, 및 C1-C4할로알콕시로 구성된 군중에서 선택됨)로 임의 치환된 페닐, C1-C4알킬설포닐, 벤젠설포닐, C1-C4알킬카르보닐, C1-C8알콕시알킬, C2-C8알킬티오알킬, C7-C10페닐알킬 또는 M; R2는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C4할로알킬, C1-C4알킬티오, C3-C6시클로알킬, C5-C6시클로알케닐, 1-3개의 치환기(할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알킬티오, 니트로, 시아노, C 1-C4할로알킬, 아미노, 및 C1-C4할로알콕시로 구성된 군중에서 선택됨)로 임의 치환된 페닐, C2-C8알콕시알킬, C2-C8알킬티오알킬, 또는 페닐, 페녹시 및 티오페녹시로 구성된 군중에서 선택된 하나의 치환기로 치환된 C1-C4알킬(여기에서 상기 치환기들의 방향족 고리는 할로겐 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 니트로, 시아노, 아미노, C1-C4할로알킬 및 C1-C4할로알콕시중에 선택된 1-3개의 치환기들로 치환될 수 있음); R3및 R4는 각각 H또는 C1-C4알킬이고, R5 및 R6은 각각 H, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C6알킬티오알킬, C1-C4할로알킬, C2-C4할로알케닐 또는 C3-C6시클로알킬로서, 여기에서 상기 알킬, 알케닐 및 시클로알킬기는 OR12, NR13R14, NR15C(O)(C1-C 4알킬), NR18SO2(SOX(C1-C4알킬), NR21C(O)(C1-C4알킬), C(OR16)(OR17)R22, C(SR19)(SR20)R23, C1-C4알콕시카르보닐 및 페닐(할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 니트로, 시아노, C1-C4할로알킬 및 C1-C4할로알콕시중에 선택된 치환기로 치환될 수 있음)로 구성된 군중에서 선택된 1-3개의 치환기로 임의 치환되거나 또는 R5 및 R6는 그들이 결합된 탄소와 함께 완전 포화되거나 또는 불포화된 3- 내지 7-원자의 탄소고리 환 또는 0-3개 질소, 0-2개 산소 및 0-2개 황원자로 구성되는 군중에서 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 완전포화되거나 또는 불포화된 5- 내지 7-원자의 헤테로고리 환을 형성하며, 상기 고리는 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C1-C4알킬카르보닐, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알콕시카르보닐, -COOH, C2-C8알콕시알킬, C2-C8알킬티오알킬 및 페닐(할로겐, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4할로알킬, 니트로, 시아노 및 C1-C4할로알콕시주에서 선택된 치환기로 임의 치환됨)로 구성된 군중에서 선택된 1-4개의 치환기로 치환될 수 있으며, 상기 고리의 탄소원자들 중 하나는 카르보닐기의 형태이거나 또는 그것에 상응하는 디메틸, 디에틸 또는 에틸렌 또는 프로필렌 케탈 형태일 수 있으며, R7, R8 및 R9는 각각 H, 할로겐 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, C1-C4할로알킬, C1-C4할로알콕시, 니트로, 시아노, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C4알킬아미노카르보닐, C2-C6디알킬아미노 카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노, C1-C4알킬아미노, C2-C6알킬아미노, 또는 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 및 CF3로 구성된 군중에서 선택된 1-3개의 치환기로 임의 치환된 벤젠설포닐, 벤조일, 벤질, 벤질옥시, 피리딜, 페녹시, 페닐티오, 페닐아미노 또는 페닐기이며, 단 R5 및 R6가 둘다 각각 C1-C 4알콕시카르보닐 및 페닐(할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 니트로, 시아노, C1-C4할로알킬 및 C1-C4할로 알콕시 중에서 선택된 치환기로 치환될 수 있음)로 구성된 군중에서 선택된 치환기로 임의 치환된 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C6알킬티오알킬, C1-C4할로알킬, C2-C4할로알케닐 또는 C3-C 6시클로알킬인 경우, 또는 R5 및 R6가 함께 임의 치환된 포화 또는 불포화된 탄소고리 또는 헤테로고리환을 형성하는 경우, R7,R8 또는 R9중 하나 이상은 임의 치환된 벤젠설포닐, 벤조일, 벤질, 벤질옥시, 피리딜, 페녹시, 페닐티오 또는 페닐아미노기이거나, 또는 R7, R8 또는 R9중 하나 이상은 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 CF3로 구성된 군중에서 선택된 1-3개의 치환기로 치환된 페닐이며, R10은 H, C1-C4알킬 또는 페닐(할로겐, C 1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4할로알킬 및 C1-C4할로알콕시로 구성된 군중에서 선택된 1-3개의 치환기로 임의 치환됨)이고, M은 Li+, Na+, K+, NH4+, 또는 N(R11)4+(여기에서 R11은 C1-C4알킬임); R12는 H, C1-C4알킬, C(O)(C1-C4알킬)또는 CO2(C1-C4알킬); R13,R15,R18,R21,R22 및 R23은 각각 H 또는 C1-C3알킬, R14,R16,R17,R19 및 R20은 각각 C1-C3알킬이며, R16 및 R17은 함께 -(CH2)2- 또는 -(CH2)3- 일 수 있으며, 그리고 R19 및 R20은 함께 -(CH2)2- 또는 -(CH2)3-일수 있다.

herbicidal pyronesCompounds of formula (1) and/or tautomeric forms thereof, wherein where A,X,R#+[1],R#+[2],R#+[3],R#+[4],R#+[5],R#+[6],R#+[7],R#+[8],R#+[9] are as defined in Specification . herbicidal and plant growth compounds containing them, methods for regulating the growth of a plant and selectively inhibiting, damaging or killing weed grasses in a broad-leaf crop involving them.General formula (i) compound, its isomer and/or its tautomer:wherein:a is by 1-4 c 1-c 3the c that alkyl substituent replaces arbitrarily 1-c 3alkylidene group or c 1-c 3alkylene group; x is o, s, so, so 2, nr 10or singly-bound; r 1be h, c 1-c 4alkyl, c 2-c 4alkenyl, c 2-c 4alkynyl, c 5-c 6cycloalkyl, c 5-c 6cycloalkenyl group, c 1-c 4alkyl-carbonyl, phenylcarbonyl group are selected from halogen, c by 1-3 1-c 4alkyl, c 1-c 4alkoxyl group, c 1-c 4alkylthio, nitro, cyano group, c 1-c 4haloalkyl, amino and c 1-c 4the phenyl that the substituting group of halogenated alkoxy replaces arbitrarily, c 1-c 4alkyl sulphonyl, phenyl sulfonyl, c 1-c 4alkyl-carbonyl, c 2-c 8alkoxyalkyl, c 2-c 8alkylthio alkyl, c 7-c 10phenylalkyl or m; r 2be c 1-c 6alkyl, c 2-c 6alkenyl, c 2-c 6alkynyl, c 1-c 4haloalkyl, c 1-c 4alkylthio, c 3-c 6cycloalkyl, c 5-c 6cycloalkenyl group is selected from halogen, c by 1-3 1-c 4alkyl, c 1-c 4alkylthio, nitro, cyano group, c 1-c 4haloalkyl, amino and c 1-c 4the phenyl that the substituting group of halogenated alkoxy replaces arbitrarily, c 2-c 8alkoxyalkyl, c 2-c 8alkylthio alkyl or be selected from the c that the substituting group of phenyl, phenoxy group and sulfo-phenoxy group replaces 1-c 4alkyl, wherein said substituent aromatic nucleus is selected from halogen, c by 1-3 1-c 4alkyl, c 1-c 4alkoxyl group, c 1-c 4alkylthio, nitro, cyano group, amino, c 1-c 4haloalkyl and c 1-c 4the substituting group of halogenated alkoxy replaces; r 3and r 4be h or c independently of one another 1-c 4alkyl; r 5and r 6be h independently of one another, c 1-c 4alkyl, c 2-c 4alkenyl, c 2-c 6alkylthio alkyl, c 1-c 4haloalkyl, c 2-c 4halogenated alkenyl or c 3-c 6cycloalkyl, wherein alkyl, alkenyl and cycloalkyl at random are selected from or by 1-3 12, nr 13r 14, nr 15c (o) (c 1-c 4alkyl), nr 18so 2(c 1-c 4alkyl), nr 21c (o) (c 1-c 4alkyl), c (or 16) (or 17) r 22, c (sr 19) (sr 20) r 23, c 1-c 4the substituting group of carbalkoxy and substituted-phenyl replaces, and the substituting group on the phenyl is selected from halogen, c 1-c 4alkyl, c 1-c 4alkoxyl group, c 1-c 4alkylthio, nitro, cyano group, c 1-c 4haloalkyl and c 1-c 4halogenated alkoxy; perhapsr 5and r 6form saturated or undersaturated 3 to 7 yuan of carbocyclic rings fully with coupled carbon, or complete saturated the or undersaturated 1-3 of containing is selected from 0-3 nitrogen, heteroatomic 5 to 7 yuan of heterocycles of 0-2 oxygen and 0-2 sulphur; said ring can be selected from halogen, c by 1-4 1-c 4alkyl, c 1-c 4haloalkyl, c 2-c 4alkenyl, c 2-c 4alkynyl, c 1-c 4alkyl-carbonyl, c 1-c 4alkoxyl group, c 1-c 4alkylthio, c 1-c 4carbalkoxy ,-cooh, c 2-c 8alkoxyalkyl, c 2-c 8the substituting group of alkane sulfane base and phenyl replaces, and wherein phenyl can be selected from halogen, c 1-c 4alkoxyl group, c 1-c 4alkylthio, c 1-c 4haloalkyl, nitro, cyano group and c 1-c 4the substituting group of halogenated alkoxy replaces arbitrarily; a carbon atom of said ring can be carbonyl or its corresponding dimethyl, the form of diethyl or ethylidene or propylidene ketal; r 7, r 8and r 9be h independently of one another, halogen, c 1-c 4alkyl, c 1-c 4alkoxyl group, c 1-c 4alkylthio, c 1-c 4alkyl sulphinyl, c 1-c 4alkyl sulphonyl, c 1-c 4haloalkyl, c 1-c 4halogenated alkoxy, nitro, cyano group, c 1-c 4carbalkoxy, c 1-c 4alkane aminocarbonyl, c 2-c 6dialkylamino carbonyl, aminocarboxyl; amino; c 1-c 4alkylamino, c 2-c 6alkylamino; or benzenesulfonyl, benzoyl, benzyl, benzyloxy, pyridyl, phenoxy group, thiophenyl, phenylamino or phenyl, said group is selected from halogen, c by 1-3 1-c 4alkyl, c 1-c 4alkoxyl group and cf 3substituting group replace arbitrarily; condition is: work as r 5and r 6all be c independently 1-c 4alkyl, c 2-c 4alkenyl, c 2-c 6alkylthio alkyl, c 1-c 4haloalkyl, c 2-c 4halogenated alkenyl or quilt are selected from c 1-c 4the c that the substituting group of carbalkoxy and substituted-phenyl replaces arbitrarily 3-c 6cycloalkyl, wherein the substituting group on the phenyl is selected from halogen, c 1-c 4alkyl, c 1-c 4alkoxyl group, c 1-c 4alkylthio, nitro, cyano group, c 1-c 4haloalkyl and c 1-c 4halogenated alkoxy, or work as r 5and r 6when forming the saturated or unsaturated carbocyclic be optionally substituted or heterocycle together, r then 7, r 8or r 9in at least one is phenyl sulfonyl, benzoyl, benzyl, benzyloxy, pyridyl, phenoxy group, thiophenyl or the phenylamino that is optionally substituted, or r 7, r 8or r 9in at least one is selected from halogen, c by 1-3 1-c 4alkyl, c 1-c 4alkyl, c 1-c 4alkoxyl group and cf 3the phenyl that replaces of substituting group; r 10be h, c 1-c 4alkyl or be selected from halogen, c by 1-3 1-c 4alkyl, c 1-c 4alkoxyl group, c 1-c 4alkylthio, c 1-c 4haloalkyl and c 1-c 4the phenyl that the substituting group of halogenated alkoxy replaces arbitrarily; m is li +, na +, k +, nh 4+, or n (r 11) 4+, r wherein 11be c 1-c 4alkyl; r 12be h, c 1-c 4alkyl, c (0) (c 1-c 4alkyl) or co 2(c 1-...

21210

완제 의약품 제조업

특허

ko

en

JAK 억제제를 사용하는 화농성 한선염의 치료 본 출원은 JAK1 및/또는 JAK2를 억제하는 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 치료학적으로 유효한 양을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 화농성 한선염의 치료가 필요한 환자에서 화농성 한선염을 치료하는 방법을 제공한다. JAK1 및/또는 JAK2를 억제하는 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 치료학적으로 유효한 양을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 화농성 한선염의 치료가 필요한 환자에서 화농성 한선염을 치료하는 방법으로서, 상기 화합물은:룩솔리티닙;하나 이상의 수소 원자가 중수소 원자에 의해 대체된, 룩솔리티닙;{1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코디노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴;4-{3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-1-일}-N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-1-카르복스아미드;[3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-1-(1-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카르보닐}피페리딘-4-일)아제티딘-3-일]아세토니트릴;4-[3-(시아노메틸)-3-(3',5'-디메틸-1H,1'H-4,4'-비피라졸-1-일)아제티딘-1-일]-2,5-디플루오로-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]벤즈아미드;((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}테트라하이드로-2H-피란-2-일)아세토니트릴;3-[1-(6-클로로피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴;3-(1-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일피롤리딘-3-일)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴;4-[(4-{3-시아노-2-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로필}피페라진-1-일)카르보닐]-3-플루오로벤조니트릴;4-[(4-{3-시아노-2-[3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피롤-1-일]프로필}피페라진-1-일)카르보닐]-3-플루오로벤조니트릴;[트랜스-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-(4-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카르보닐}피페라진-1-일)사이클로부틸]아세토니트릴;{트랜스-3-(4-{[4-[(3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;{트랜스-3-(4-{[4-{[(2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]메틸}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;{트랜스-3-(4-{[4-{[(2R)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]메틸}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;4-(4-{3-[(디메틸아미노)메틸]-5-플루오로펜옥시}피페리딘-1-일)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]부탄니트릴;5-{3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-1-일}-N-이소프로필피라진-2-카르복스아미드;4-{3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-1-일}-2,5-디플루오로-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]벤즈아미드;5-{3-(시아노메틸)-3-[4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-1-일}-N-이소프로필피라진-2-카르복스아미드;{1-(시스-4-{[6-(2-하이드록시에틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}사이클로헥실)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴;{1-(시스-4-{[4-[(에틸아미노)메틸]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}사이클로헥실)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴;{1-(시스-4-{[4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}사이클로헥실)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴;{1-(시스-4-{[4-{[(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]메틸}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}사이클로헥실)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴;{1-(시스-4-{[4-{[(3S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]메틸}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}사이클로헥실)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴;{트랜스-3-(4-{[4-({[(1S)-2-하이드록시-1-메틸에틸]아미노}메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;{트랜스-3-(4-{[4-({[(2R)-2-하이드록시프로필]아미노}메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴{트랜스-3-(4-{[4-({[(2S)-2-하이드록스;이프로필]아미노}메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;{트랜스-3-(4-{[4-(2-하이드록시에틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]사이클로부틸}아세토니트릴;또는 앞에 언급된 것 중 임의의 약학적으로 허용가능한 염인, 방법.

TREATMENT OF HIDRADENITIS SUPPURATIVA USING JAK INHIBITORSThe present application provides methods of treating hidradenitis suppurativa in a patient in need thereof, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of a compound which inhibits JAK1 and/or JAK2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.A method of treating hidradenitis suppurativa in a patient in need thereof, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of a compound which inhibits JAK1 and/or JAK2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is:ruxolitinib;ruxolitinib, wherein one or more hydrogen atoms are replaced by deuterium atoms;{ !-{ l-[3-Fluoro-2-(trifluoromethyl)isoticotinoyi]piperidin-4-yi}-3-[4-(7H- pyrrQlo[2,3-d]pyrifflidin-4-yl)-IH-pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl}acetonitrile;4- { 3 -(Cyanomethy l)-3 -[4-(7H-pyrrolo[2,3 -djpyri midin-4-y 1)- 1 H-pyrazol- 1 - yl]azetidin-l-yl}-N-[4-fluoro-2-(trifluoromethyl)phenyl]piperidine-l-carboxamide;[3 -[4-(7H-pyrrol o[2,3 -djpyrimi din-4-y !)- 1 H-pyrazol- 1 -y I ] - 1 -( 1 - { [2- (trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]carbonyl}piperidin-4-yl)azetidin-3-yl]acetonitrile;4-[3-(cyanomethyl)-3-(3',5'-dimethyl-lH,rH-4,4'-bipyrazol-l -yl)azetidin-l -yl]- 2, 5-difluoro-N-[(l S)-2,2,2-trifluoro-l -methyl ethyljbenzamide;((2R, 5 S)-5-{2-[(lR)- 1 -hydroxy ethyl]- IH~imidazo[4,5~d]thieno[3,2-b]pyri din- 1- yl}tetrahydro-2H-pyran-2-yl)acetonitrile;3-[l-(6-chloropyridin-2-yl)pyrrolidin-3-yl]-3-[4-(7H-pynOlo[2,3-d]pyrimidin-4- y 1 )- 1 H-pyrazol - 1 -y 1 ] propaneni hi 1 e;3-(l-[I,3]oxazoio[5,4-b]pyridin-2-ylpyrrolidin-3-yl)-3-[4-(7H-pynOlo[2,3- d]pyrimidin-4-yl)-lH-pyrazol-l -yl]propanenitrile;4-[(4-{3-cyano-2-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-lH-pyrazol-l- yl]propyl}piperazin~l-yl)carbonyl]~3-fluorobenzonitrile,4-[(4-{3-cyano-2-[3-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-lH-pyrrol-l- yljpropyl } piperazin- 1 -y Ijcarbony l]-3 -fluorobenzonitrile;[trans- 1 -[4-(7H-pyrrol o[2,3 -djpyrimi din-4-yl)- 1 H-pyrazol - 1 -y 1 ]-3 -(4- { [2- (trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]carbony!}piperazin-l-yl)cyc!obuty!]acetonitriIe; {trans-3-(4-{[4-[(3-hydroxyazetidin-l-yl)methyl]-6-(trifluoromethyl)pyri din-2- yijoxy }piperidin- 1 -yl)- 1 -[4-(7H-pyirolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)- IH-pyrazol- 1 - yljcyclobutyl ) acetonitrile;{ trans-3 -(4- { [4- { [(2S)-2-(hy droxymethyl)pyrrolidin- 1 -yljmethyl } -6- (trifluoroniethyl)pyridin-2-yl]oxy}piperidin-l-yl)-l-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyriniidin-4- yl)-lH-pyrazol-l-yl]cyclobutyl}acetonitrile;{trans-3-(4-{[4-{[(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-l-yl]methyl }-6- (trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy}piperidin-l-yl)-l-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- yl)- IH-pyrazol-l -yl]cyclobutyl } acetonitrile;4-(4- { 3 -[(dimethyl amino)m ethyl ]-5-fluorophenoxy } piped din- 1 -yi)-3-[4-(7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-iH-pyrazol-l-yl]butanenitrile;5-{3-(cyanomethyl)-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyriniidin-4-yl)-l H-pyrazol-l- yl]azetidin-l-yl}-N-isopropylpyrazine-2-carboxamide;4-{3-(cyanomethyl)-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-lH-pyrazol-l- yl]azetidin-l-yl}-2,5-difluoro-N-[(l S)-2, 2, 2-trifluoro-l -methyl ethyljbenzamide;5-{3-(cyanomethyl)-3-[4-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-lH-pyrazol-l- yljazetidin- 1 -yl }-N-isopropylpyrazine-2-carboxamide;{ 1 -(cis-4-{[6-(2-hydroxyethyl)-2-(trifluoromethyl)pyrimidin-4- yl]oxy}cyclohexyl)-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-lH-pyrazol-l -yl]azetidin-3- yl} acetonitrile;{ 1 -(ci s-4-{ [4-[(ethylamino)methyl]-6-(trifluoromethyl)pyridin-2- yl]oxy}cyclohexyl)-3-[4-(7H-pynOlo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-lH-pyrazol-l-yl]azeti din-3- yl} acetonitrile;{ 1 -(cis-4- { [4-( 1 -hydroxy- 1 -m ethyl ethy i)-6-(trifluoromethyl)pyri din-2 - yljoxy } cyclohexyl)-3 -[4-(7H-pyrrol o[2,3 -djpyrimi din-4-y 1)- 1 H-pyrazol- 1 -yljazeti din-3 - yl}acetonitrile;{ l-(cis-4-{[4-{[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl]methyl}-6-(trifluoroniethyi)pyridin-2-yl]oxy}cyclohexyl)-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yi)- 1 H-pyrazol- 1 -yljazeti din-3 -yl } acetonitrile; { 1 -(cis-4- { [4-{ [(3 S)-3 -hydroxypyrrolidin- 1 -yljmethyl } -6- (trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy}cyclohexyl)-3-[4-(7H-pynOlo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)- 1 H-py razol - 1 -y 1 ] azeti di n-3 -y 1 } ac etoni tri 1 e,{trans-3-(4-{[4-({[(l S)-2-hydroxy-l-methylethyl]amino}methyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy}piperidin-l-yl)-l-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyriniidin-4- yl)-lH-pyrazol-l-yl]cyclobutyl}acetonitrile;{ trans-3 -(4- { [4-( { [(2R)-2-hy droxypropyl] amino } m ethyl)-6- (trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy}piperidin-l-yl)-l-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- yl)-lH-pyrazol-l-yl]cyclobutyl}acetonitrile{trans-3-(4-{[4-({[(2S)-2-hydrox;ypropyl]amino}methyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy} piperidin-l -yl)-l-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-lH-pyrazol-l-yl]cyclobutyl}acetonitrile;{trans-3-(4-{[4-(2-hydroxyethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy}piperidin- 1 -yl)- 1 -[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)- lH-pyrazol- 1 -yl]cyclobutyl } acetonitrile; or a pharmaceutically acceptable salt of any of the aforementioned.

21210

완제 의약품 제조업

특허

ko

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정신분열증 치료에서 사용하기 위한 신놀린 화합물본 발명은 정신분열증의 치료에 있어서의 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 및 이들의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 생체내-가수분해가능한 전구물질, 조성물의 용도에 관한 것이다. <화학식 I> 정신분열증의 치료를 위한 의약 제조에 있어서의 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 회전장애이성질체 또는 생체내-가수분해가능한 전구체의 용도:<화학식 I>상기 식에서,R1은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R7에 의해 각각 임의로 치환된, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이고;R2는 H, C(=O)Rb, C(=O)NRcRd, C(=O)ORa, S(=O)2Rb, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이고, 여기서, 상기 C1-6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬 각각은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R8에 의해 임의로 치환되고;R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 할로, Si(C1-10 알킬)3, CN, NO2, ORa, SRa, OC(=O)Ra, OC(=O)ORb, OC(=O)NRcRd, C(=O)Ra, C(=O)ORb, C(=O)NRcRd, NRcRd, NRcC(=O)Ra, NRcC(=O)ORb, NRcS(=O)2Rb, S(=O)Ra, S(=O)NRcRd, S(=O)2Ra, S(=O)2NRcRd, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이고, 여기서, 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬은 1, 2 또는 3개의 R9에 의해 임의로 치환되고;R6은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 A1에 의해 각각 임의로 치환된, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이고;R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, CN, NO2, ORa', SRa', C(=O)Rb', C(=O)NRc'Rd', C(=O)ORa', OC(=O)Rb', OC(=O)NRc'Rd', NRc'Rd', NRc'C(=O)Rb', NRc'C(=O)ORa', NRc'S(=O)2Rb', S(=O)Rb', S(=O)NRc'Rd', S(=O)2Rb' 또는 S(=O)2NRc'Rd'이고;A1은 할로, CN, NO2, ORa, SRa, C(=O)Rb, C(=O)NRcRd, C(=O)ORa, OC(=O)Rb, OC(=O)NRcRd, NRcRd, NRcC(=O)Rd, NRcC(=O)ORa, NRcS(=O)Rb, NRcS(=O)2Rb, S(=O)Rb, S(=O)NRcRd, S(=O)2Rb, S(=O)2NRcRd, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 아미노, C1-4 알킬아미노, C2-8 디알킬아미노, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이고, 여기서, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-4 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, CN, NO2, ORa', SRa', C(=O)Rb', C(=O)NRc'Rd', C(=O)ORa', OC(=O)Rb', OC(=O)NRc'Rd', NRc'Rd', NRc'C(=O)Rb', NRc'C(=O)ORa', NRc'S(=O)Rb', NRc'S(=O)2Rb', S(=O)Rb', S(=O)NRc'Rd', S(=O)2Rb' 또는 S(=O)2NRc'Rd'로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;Ra 및 Ra'는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이고, 여기서, 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬은 OH, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;Rb 및 Rb'는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이고, 여기서, 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬은 OH, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H, C1-10 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이고, 여기서, 상기 C1-10 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬은 OH, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되거나; 또는Rc 및 Rd는 이들이 부착된 N 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬기를 형성하고;Rc' 및 Rd'는 각각 독립적으로 H, C1-10 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이고, 여기서, 상기 C1-10 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬은 OH, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되거나; 또는Rc' 및 Rd'는 이들이 부착된 N 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬기를 형성한다.

CINNOLINE COMPOUNDS FOR USE IN THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIAThis invention relates to the use of compounds having the structural formula (I) below: and their pharmaceutically acceptable salts, tautomers or in vivo-hydrolysable precursors, compositions in treating schizophrenia.Use of a compound of Formula I:I or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, atropisomer, or in vz'vo-hydrolysable precursor thereof in the manufacture of a medicament for the treatment of schizophrenia, wherein:R1 is Ci_6 alkyl, Ci_6 haloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkylalkyl or heterocycloalkylalkyl, each optionally substituted by 1, 2, 3, 4 or 5 R7;R2 is H, C(=O)Rb, C(=O)NRcRd, C(=O)ORa, S(=O)2Rb, Ci_6 alkyl, Ci_6 haloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkylalkyl or heterocycloalkylalkyl, wherein each of the Ci-6 alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkylalkyl or heterocycloalkylalkyl is optionally substituted by 1, 2, 3, 4 or 5 R8;R3, R4 and R5 are each, independently, H, halo, Si(Ci-I0 alkyl)3, CN, NO2, ORa, SRa, OC(=O)Ra, OC(=O)ORb, OC(=O)NRcRd, C(=O)Ra, C(=O)ORb, C(=O)NRcRd, NRcRd, NRcC(=O)Ra, NRcC(=O)ORb, NRcS(=O)2Rb, S(=O)Ra, S(=O)NRcRd, S(=O)2Ra, S(=O)2NRcRd, Ci-6 alkyl, Ci-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, aryl, cycloalkyl, heteroaryl, heterocycloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkylalkyl or heterocycloalkylalkyl, wherein the Ci_6 alkyl, Ci_6 haloalkyl, C2_6 alkenyl, C2_6 alkynyl, aryl, cycloalkyl, heteroaryl, heterocycloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkylalkyl or heterocycloalkylalkyl is optionally substituted by 1 , 2 or 3 R9;R6 is aryl, cycloalkyl, heteroaryl or heterocycloalkyl, each optionally substituted by 1, 2, 3, 4 or 5 A1; R7, R8 and R9 are each, independently, halo, Ci_4 alkyl, Ci_4 haloalkyl, aryl, cycloalkyl, heteroaryl, heterocycloalkyl, CN, NO2, ORa', SRa', C(=O)Rb', C(=0)NRc Rd', C(=O)ORa', OC(=O)Rb', 0C(=0)NRc Rd', NRc Rd', NRc C(=O)Rb', NRc C(=0)0Ra', NRc S(=O)2Rb', S(=O)Rb', S(=O)NRc Rd', S(=O)2Rb', or S(=O)2NRc Rd'; A1 is halo, CN, NO2, ORa, SRa, C(=O)Rb, C(=0)NRcRd, C(=O)ORa, OC(=O)Rb,0C(=0)NRcRd, NRcRd, NRcC(=O)Rd, NRcC(=0)0Ra, , NRcS(=O)Rb, NRcS(=O)2Rb, S(=O)Rb, S(=O)NRcRd, S(=O)2Rb, S(=O)2NRcRd, d_4 alkoxy, d_4haloalkoxy, amino, Ci_ 4 alkylamino, C2_8 dialkylamino, Ci_6 alkyl, C2_6 alkenyl, C2_6 alkynyl, arylalkyl, cycloalkylalkyl, heteroarylalkyl, heterocycloalkylalkyl, aryl, cycloalkyl, heteroaryl or heterocycloalkyl, wherein each of the Ci-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, arylalkyl, cycloalkylalkyl, heteroarylalkyl, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkylalkyl, heteroaryl or heterocycloalkyl is optionally substituted by 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from halo, Ci_6 alkyl, C2_6 alkenyl, C2_6 alkynyl, Ci_4 haloalkyl, aryl, cycloalkyl, heteroaryl, heterocycloalkyl, CN, NO2, ORa', SRa', C(=O)Rb', C(=0)NRc Rd', C(=O)ORa', OC(=O)Rb', 0C(=0)NRc Rd', NRc Rd', NRc C(=O)Rb', NRc C(=0)0Ra', NRc S(=O)Rb', NRc S(=O)2Rb', S(=O)Rb', S(=O)NRc Rd', S(=O)2Rb', or S(=O)2NRc Rd';Ra and Ra are each, independently, H, Ci_6 alkyl, Ci_6 haloalkyl, C2_6 alkenyl, C2_ 6 alkynyl, aryl, cycloalkyl, heteroaryl, heterocycloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkylalkyl or heterocycloalkylalkyl, wherein the Ci_6 alkyl, Ci_6 haloalkyl, C2_6 alkenyl, C2_6 alkynyl, aryl, cycloalkyl, heteroaryl, heterocycloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkylalkyl or heterocycloalkylalkyl is optionally substituted with OH, amino, halo, Ci-6 alkyl, Ci-6 haloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl;Rb and Rb are each, independently, H, Ci_6 alkyl, Ci_6 haloalkyl, C2_6 alkenyl, C2_6 alkynyl, aryl, cycloalkyl, heteroaryl, heterocycloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkylalkyl or heterocycloalkylalkyl, wherein the Ci_6 alkyl, Ci_6 haloalkyl, C2_6 alkenyl, C2_6 alkynyl, aryl, cycloalkyl, heteroaryl, heterocycloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkylalkyl or heterocycloalkylalkyl is optionally substituted with OH, amino, halo, Ci_6 alkyl, Ci_6 haloalkyl, Ci_6 haloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl;Rc and Rd are each, independently, H, d_io alkyl, Ci_6 haloalkyl, C2_6 alkenyl, C2_6 alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkylalkyl or heterocycloalkylalkyl, wherein the CMO alkyl, Ci_6 haloalkyl, C2_6 alkenyl, C2-6 alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkylalkyl or heterocycloalkylalkyl is optionally substituted with OH, amino, halo, Ci-6 alkyl, Ci-6 haloalkyl, Ci-όhaloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl; or Rc and Rd together with the N atom to which they are attached form a 4-, 5-,6- or 7-membered heterocycloalkyl group; andRc and Rd are each, independently, H, CMO alkyl, Ci_6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkylalkyl or heterocycloalkylalkyl, wherein the d-io alkyl, Ci-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, arylal...

21101

의약용 화합물 및 항생물질 제조업

특허

ko

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벤조피란 및 벤조-축합된 화합물, 이들의 제조 방법 및 류코트리엔 B4(LTB4) 길항물질로서의 용도(BENZOPYRAN AND BENZO-FUSED COMPOUNDS, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS LEUKOTRIENE B4(LTB4) ANTAGONISTS)본 발명은 하기 화학식 (Ⅰ)의 신규한 벤조피란 및 다른 벤조-축합된 류코트리엔 B4(LTB4) 길항물질 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 하기 화학식 (ⅠA)의 상응하는 중간 화합물, 이런 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 LTB4 길항물질로서 이런 화합물을 이용하는 방법에 관한 것이다:상기 식에서, A1은 O, CH2, S, NH 또는 N(C1-C6)알킬이고;A2는 또는 이고;R1은 테트라졸릴, 카복실, 시스 또는 트랜스-(CH2)m-CX1=CX2-CO2H, -(CH2)m-CX3X4X5-CO-NG1G2, 및 O, S 및 N으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 헤테로원자 하나 또는 두개를 선택적으로 갖는 치환된 5원 또는 6원 방향족 고리이고; R2는 수소, 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬,(C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐 또는 페닐 설포닐이다.본 발명의 화합물은 LTB4의 활성을 억제하여 염증성 질병, 예를 들면, 류마티스성관절염, 골관절염, 염증성 대장 질병, 건선 및 다른 피부 질병, 예를 들면, 습진, 홍반, 소양증 및 여드름, 발작 및 다른 형태의 재관류 손상, 이식 거부, 자가면역 질병, 천식 및 호중구 침윤이 두드러지게 나타나는 기타 질병과 같은 LTB4 유도성 질병의 치료에 유용하다.하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염: [이미지] 상기 식에서, A1은 O, CH2, S, NH 또는 N(C1-C6)알킬이고; A2는 [이미지]또는 [이미지] 이고; R5는 -(CH2)n-CHX9X10, -(CH2)nX10, -O(CH2)q-CHX9X10및 -O(CH2)qX10으로 구성된 군에서 선택되고; n은 0, 1, 2 또는 3이고, q는 0, 1 또는 2이고; X9는 수소, (C1-C6)알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐(이때, 선택적으로 치환된 페닐은 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐 및 페닐설포닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 선택적으로 치환된다)이고; X10은 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 또는 페닐, 티에닐, 피리딜, 푸릴, 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리미디닐 및 피라지닐중 하나의 선택적으로 치환된 고리(이때, 선택적으로 치환된 고리는 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6) 알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, 페닐 설포닐 및 선택적으로 치환된 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 선택적으로 치환된 페닐은 플로오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐 및 페닐 설포닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 선택적으로 치환된다)이고; R6및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이거나, 또는 R6 및 R7은 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 (C4-C7)사이클로알킬을 형성하고; R1은 테트라졸릴, 카복시, 시스 또는 트랜스 -(CH2)m-CX1=CX2-CO2H, -(CH2)m-CX3X4X5, -CO-NG1G2, [이미지] 및 O, S 및 N으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 헤테로원자 하나 또는 두개를 선택적으로 갖는 치환된 5원 또는 6원 방향족 고리로 구성된 군에서 선택되고; m은 0, 1 또는 2이고; Y는 O, CH2, S, NH 또는 N(C1-C6)알킬이고; X1 및 X2는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이고; X3 및 X4는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이거나, 또는 X3 및 X4는 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 (C3-C7)사이클로알킬을 형성하고; X5는 하이드록시, 카복시, 테트라졸릴 또는 -CO-NG3G4이고; X6은 카복시, 테트라졸릴, CH2OH 또는 -CO-NG5G6이고; G1, G2, G3, G4, G5 및 G6은 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, 페닐설포닐, 하이드록시, 페닐 및 (Q1)a-치환된 페닐(이때, a는 1 또는 2이고, 각각의 경우 Q1은 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)일킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐 및 페닐 설포닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다)로 구성된 군에서 선택되고; 치환된 5원 또는 6원 방향족 고리는 카복시, 테트라졸릴, -CO-N(H)(SO2-X7), -N(H)(SO2-X7), -N(H)(SO-X7) 및 -N(H)(SO-OX7)로 구성된 군에서 선택된 하나의 치환체, 및 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐 및 페닐 설포닐로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 치환되고; X7은 수소, -CH2F, - CHF2, -CF3, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 또는 페닐, 티에닐, 피리딜, 푸릴, 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리미디닐 또는 피라지닐의 선택적으로 치환된 고리중의 하나(이때, 선택적으로 치환된 고리는 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, 페닐 설포닐 및 선택적으로 치환된 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 선택적으로 치환된 페닐은 풀루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐 및 페닐 설포닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 선택적으로 치환된다)이고; R2는 수소, 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 페닐설피닐, (C1-C6)알킬설포닐 또는 페닐 설포닐이고; 단, G1 및 G2는 동시에 둘모두가 하이드록시는 아니고; G3 및 G4는 동시에 둘모두가 하이드록시는 아니고; G5 및 G6은 동시에 둘모두가 하이드록시는 아니고; R1이 1-위치 또는 2-위치에 있을때 R1은 카복시, 테트라졸릴 또는 -CO-N(H) (SO2-X7)로 치환된 페닐이 아니고; R1이 1-위치 또는 2-위치에 있을 때 R1은 카복시, 시스 또는 트랜스 (CH2)m-CX1=CX2-CO2H, -(CH2)m-CX3X4X5 또는 [이미지] (이때, X6은 카복시, 테트라졸릴 또는 CH2OH이다)이 아니다.

Benzopyram and benzo-fused compounds, their preparation and their use as leukotriene B4'(LTB4) antagonistsThis invention relates to novel benzopyran and other benzo-fused leukotriene B4 (LTB4) antagonists of formula (I), and the pharmaceutically acceptable salts thereof wherein A is O, CH2, S, NH or N(C1-C6)alkyl; A is (a), (b) or (c); R is selected from the group consisting of tetrazolyl, carboxyl, cis or trans -(CH2)m-CX = CX-CO2H, -(CH2)mCXXX, -CO-NGG, (d), and a substituted five or six-membered aromatic ring optionally having one or two heteroatoms where the heteroatoms are independently selected from the group consisting of O, S and N; R is hydrogen, fluoro, chloro, (C1-C6)alkyl, (C1-C6)alkoxy, (C1-C4)perfluoroalkyl, (C1-C4)perfluoroalkoxy, (C1-C6)alkylthio, (C1-C6)alkylsulfinyl, phenylsulfinyl, (C1-C6)alkylsulfonyl or phenylsulfonyl. The invention also relates to the corresponding intermediates of formula (1A), and to pharmaceutical compositions containing such compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof, and to a method of using such compounds as LTB4 antagonists. The compounds of this invention inhibit the action of LTB4 and are therefore useful in the treatment of LTB4 induced illnesses such as inflammatory disorders including rheumatoid arthritis, osteoarthritis, inflammatory bowel disease, psoriasis and other skin disorders such as eczema, erythema, pruritus and acne, stroke and other forms of reperfusion injury, graft rejection, autoimmune diseases, asthma, and other conditions where marked neutrophil infiltration occurs.A 1Be O, CH 2, S, NH or N (C 1-C 6) alkyl; A 2Be Or R 5Be selected from group :-(CH 2) nCHX 9X 10,-(CH 2) nX 10,-O (CH 2) qCHX 9X 10With-O (CH 2) qX 10Wherein n is 0,1,2 or 3;Q is 0,1 or 2;X 9Be hydrogen, (C 1-C 6) alkyl or any phenyl that replaces; Wherein the phenyl that replaces arbitrarily independently is selected from any phenyl that replaces of substituting group of following groups by one or two: fluorine, chlorine, (C 1-C 6) alkyl, (C 1-C 6) alkoxyl group, (C 1-C 4) perfluoroalkyl, (C 1-C 4) perfluoro alkoxy, (C 1-C 6) alkylthio, (C 1-C 6) alkyl sulphinyl, phenyl sulfinyl, (C 1-C 6) alkyl sulphonyl and phenyl sulfonyl; X 10Be hydrogen, (C 1-C 6) alkyl, (C 3-C 8) one of the ring of cycloalkyl or following any replacement: phenyl, thienyl, pyridyl, furyl, naphthyl, quinolyl, isoquinolyl, pyrimidyl or pyrazinyl; Wherein the ring that replaces arbitrarily independently is selected from any ring that replaces of substituting group of following groups by one or two: fluorine, chlorine, (C 1-C 6) alkyl, (C 1-C 6) alkoxyl group, (C 1-C 4) perfluoroalkyl, (C 1-C 4) perfluoro alkoxy, (C 1-C 6) alkylthio, (C 1-C 6) alkyl sulphinyl, phenyl sulfinyl, (C 1-C 6) alkyl sulphonyl and phenyl sulfonyl and any phenyl that replaces; Wherein the phenyl that replaces arbitrarily independently is selected from any phenyl that replaces of substituting group of following groups by one or two: fluorine, chlorine, (C 1-C 6) alkyl, (C 1-C 6) alkoxyl group, (C 1-C 4) perfluoroalkyl, (C 1-C 4) perfluoro alkoxy, (C 1-C 6) alkylthio, (C 1-C 6) alkyl sulphinyl, phenyl sulfinyl, (C 1-C 6) alkyl sulphonyl and phenyl sulfonyl; R 6And R 7Be respectively hydrogen or (C 1-C 4) alkyl or R 6And R 7Form (C with the carbon atom that links them 4-C 7) cycloalkyl; R 1Be selected from tetrazyl, carboxyl, suitable or anti--(CH 2) m-CX 1=CX 2-CO 2H ,-(CH 2) mCX 3X 4X 5,-CO-NG 1G 2, And there is one or two heteroatoms independently to be selected from 5 or 6 Yuans aromatic nucleus of O, S and the heteroatomic replacement of N arbitrarily arbitrarily; Wherein m is 0,1 or 2;Y is O, CH 2, S, NH or N (C 1-C 6) alkyl; X 1And X 2Be respectively hydrogen or (C 1-C 6) alkyl; X 3And X 4Be respectively hydrogen or (C 1-C 6) alkyl, or X 3And X 4Form (C with the carbon atom that links them 3-C 7) cycloalkyl; X 5Be hydroxyl, carboxyl, tetrazyl or-CO-NG 3G 4X 6Be carboxyl, tetrazyl, CH 2OH or-CO-NG 5G 6G 1, G 2, G 3, G 4, G 5And G 6Be selected from hydrogen, (C respectively 1-C 6) alkyl, (C 1-C 4) perfluoroalkyl, (C 1-C 6) alkyl sulphinyl, phenyl sulfinyl, (C 1-C 6) alkyl sulphonyl, phenyl sulfonyl, hydroxyl, phenyl and (Q 1) aThe phenyl of-replacement; Wherein a is 1 or 2; Each Q 1Be selected from fluorine, chlorine, (C respectively 1-C 6) alkyl, (C 1-C 6) alkoxyl group, (C 1-C 4) perfluoroalkyl, (C 1-C 4) perfluoro alkoxy, (C 1-C 6) alkylthio, (C 1-C 6) alkyl sulphinyl, phenyl sulfinyl, (C 1-C 6) alkyl sulphonyl and phenyl sulfonyl; 5 or 6 Yuans aromatic nucleus that replace are replaced by a following substituting group: carboxyl, tetrazyl ,-CO-N (H) (SO 2-X 7) ,-N (H) (SO 2-X 7) ,-N (H) (CO-X 7) and-N (H) (CO-OX 7) and independently be selected from following substituent group by one or two and replace: fluorine, chlorine, (C 1-C 6) alkyl, (C 1-C 6) alkoxyl group, (C 1-C 4) perfluoroalkyl, (C 1-C 4) perfluoro alkoxy, (C 1-C 6) alkylthio, (C 1-C 6) alkyl sulphinyl, phenyl sulfinyl, (C 1-C 6) alkyl sulphonyl and phenyl sulfonyl; X wherein 7Be hydrogen ,-CH 2F ,-CHF 2,-CF 3, (C 1-C 6) alkyl, (C 3-C 8) one of the ring of cycloalkyl or following any replacement: phenyl, thienyl, pyridyl, furyl, naphthyl, quinolyl, isoquinolyl, pyrimidyl or pyrazinyl; Wherein the ring that replaces arbitrarily independently is selected from any ring that replaces of substituting group of following groups by one or two: fluorine, chlorine, (C 1-C 6) alkyl, (C 1-C 6) alkoxyl group, (C 1-C 4) perfluoroalkyl, (C 1-C 4) perfluoro alkoxy, (C 1-C 6) alkylthio, (C 1-C 6) alkyl sulphinyl, phenyl sulfinyl, (C 1-C 6) alkyl sulphonyl and phenyl sulfonyl and any phenyl that replaces; Wherein the phenyl that replaces arbitrarily independently is selected from any phenyl that replaces of substituting group of following groups by one or two: fluorine, chlorine, (C 1-C 6) alkyl, (C 1-C 6) alkoxyl group, (C 1-C 4) perfluoroalkyl, (C 1-C 4) perfluoro alkoxy, (C 1-C 6) alkylthio, (C 1-C 6) alkyl sulphinyl, phenyl sulfinyl, (C 1-C 6) alkyl sulphonyl and phenyl sulfonyl; R 2Be hydrogen, fluorine, chlorine, (C 1-C 6) alkyl, (C 1-C 6) alkoxyl group, (C 1-C 4) perfluoroalkyl, (C 1-C 4) perfluoro alkoxy, (C 1-C 6) alkylthio, (C 1-C 6) alkyl sulphinyl, phenyl sulfinyl, (C 1-C 6) alkyl sulphonyl and phenyl sulfonyl; Condition is:G 1And G 2Be not hydroxyl simultaneously; G 3And G 4Be not hydroxyl simultaneously; G 5And G 6Be not hydroxyl simultaneously; Work as R 1Be in the 1-position or during the 2-position, R 1Not by carboxyl, tetrazyl or-CO-NH-SO 2-X 7The phenyl that replaces; And Work as R 1Be in the 1-...

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의약용 화합물 및 항생물질 제조업

특허

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피리도 5원 방향족 고리계 화합물, 이의 제조 방법 및 용도본 발명은 피리도(pyrido) 5원 방향족 고리계 화합물, 이의 제조 방법 및 용도를 제공한다. 본 발명의 화합물은 야생형 및/또는 돌연 변이형의 EZH2에 대하여 억제 작용이 있으므로, 신규 항종양 또는 자가 면역성 질환을 치료하는 약물로 기대된다.식I로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 다형체 또는 프로드러그(Prodrug)에 있어서,상기 식에서, X1은 CR4 또는 N이고;X2는 CR5 또는 N이며;X3은 CR6 또는 N이고; X1, X2, X3 중 적어도 하나는 N이며;R4는 H, 할로겐(halogen), 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬기(Alkyl group)로부터 선택되고;R5 또는 R6은 H, 할로겐, -COOH, -CN, 치환 또는 비치환된 5 ~ 8원 아릴기(Aryl group), 치환 또는 비치환된 5 ~ 8원 헤테로아릴기(Heteroaryl group), 치환 또는 비치환된 5 ~ 8원 헤테로시클로기(Heterocyclo group)에 축합된 치환 또는 비치환된 5 ~ 8원 아릴기, 치환 또는 비치환된 5 ~ 8원 헤테로시클로기에 축합된 치환 또는 비치환된 5 ~ 8원 헤테로아릴기, 치환 또는 비치환된 5 ~ 8원 카보시클로기(Carbocyclo group)에 축합된 치환 또는 비치환된 5 ~ 8원 아릴기, 치환 또는 비치환된 5 ~ 8원 카보시클로기에 축합된 치환 또는 비치환된 5 ~ 8원 헤테로아릴기, 치환 또는 비치환된 4 ~ 8원 포화 또는 불포화 카보시클로기, 치환 또는 비치환된 4 ~ 8원 포화 또는 불포화 헤테로시클로기, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬카르보닐기(Alkylcarbonyl group), -C(O)O-(치환 또는 비치환된 C1-C6알킬기), -C(O)(NRaRb), 치환 또는 비치환된 -(CH2)mNRaRb, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬기, 붕산기(Boric acid group), 치환 또는 비치환된 C2-C8알케닐기(Alkenyl group), 치환 또는 비치환된 C2-C8알키닐기(Alkynyl group)로부터 선택되며; 상기 헤테로아릴기 또는 헤테로시클로기는 N, O, S, P로부터 선택되는 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 포함하고; m은 0 ~ 5인 정수이며; 상기 “치환”은 A그룹으로부터 선택되는 하나 또는 복수개(예를 들어 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기를 구비하는 것을 지칭하고;Ra, Rb는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬기, 치환 또는 비치환된 5 ~ 8원 탄소 고리, 치환 또는 비치환된 5 ~ 8원 헤테로 고리로부터 선택되거나, Ra 및 Rb는 N과 연결되어 치환 또는 비치환된 4 ~ 8원 헤테로 고리를 형성하며; 상기 헤테로 고리는 N, O, S, P로부터 선택되는 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 포함하고;R1은 또는 로부터 선택되며;R2는 H, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬기, 치환 또는 비치환된 아릴기로부터 선택되고;R3은 또는 로부터 선택되며; R1이 일 경우, R3은 이고;R7은 H, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬기로부터 선택되며;R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬기로부터 선택되고;Y는 , 또는 로부터 선택되며;R12 및 R13은 각각 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬기로부터 선택되고;R14 및 R15는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -NH2, -NO2, -CF3, 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C4알콕시기(Alkoxy group), 치환 또는 비치환된 (CH2)nNRcRd로부터 선택되거나, R14와 R15는 연결되어 치환 또는 비치환된 5 ~ 6원 포화 헤테로 고리를 형성하거나, R14와 R15는 연결되어 치환 또는 비치환된 5 ~ 6원 방향족 고리를 형성하며; n은 0 ~ 4인 정수이고;R16은 H, 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬기이며;R17과 R19는 각각 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C4알콕시기, -(CH2)nNRcRd로부터 선택되고; n은 0 ~ 4인 정수이며;R18은 H, 할로겐, -NH2, -NO2, 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C4알콕시기, 치환 또는 비치환된 (CH2)nNRcRd로부터 선택되고; n은 0 ~ 4인 정수이며; R20과 R21은 각각 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬기로부터 선택되고;R22는 H, 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬기; , , 치환 또는 비치환된 C1-C4알콕시기로부터 선택되며;Rc, Rd는 각각 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬기로부터 선택되고;Z는 N 또는 CH로부터 선택되며;R10과 R11은 각각 독립적으로 H, -OH, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬기, -ORe, 치환 또는 비치환된 4 ~ 8원 헤테로시클로기, 치환 또는 비치환된 4 ~ 8원 카보시클로기, 치환 또는 비치환된 5 ~ 8원 아릴기, -NRfRg로부터 선택되고; 상기 헤테로 고리는 N, O, S, P로부터 선택되는 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 포함하며; 상기 “치환”은 B그룹으로부터 선택되는 하나 또는 복수개(예를 들어 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기를 구비하는 것을 지칭하고;Re는 H, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬기, 치환 또는 비치환된 C2-C6알케닐기, 치환 또는 비치환된 C2-C6알키닐기, 치환 또는 비치환된 포화 또는 불포화 4 ~ 8원 탄소 고리, 치환 또는 비치환된 포화 또는 불포화 4 ~ 8원 헤테로 고리, 치환 또는 비치환된 5 ~ 8원 아릴기, 치환 또는 비치환된 5 ~ 8원 헤테로아릴기, -(CH2)p(치환 또는 비치환된 5 ~ 8원 아릴기), -(CH2)p(치환 또는 비치환된 5 ~ 8원 헤테로아릴기)로부터 선택되며; 상기 헤테로 고리 또는 헤테로아릴기는 N, O, S, P로부터 선택되는 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 포함하고; p는 0 ~ 3인 정수이며; 상기 “치환”은 할로겐, C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기, -NO2, -NRsRt로부터 선택되는 하나 또는 복수개(예를 들어 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기를 지칭하고;Rf와 Rg는 각각 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬기로부터 선택되며, 상기 치환기는 -OH, C1-C4알콕시기, 또는 -NRsRt이고;A그룹 치환기는 H, =O, -CN, -COOH, -NRsRt, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C6알콕시카르보닐기(Alkoxycarbonyl group), 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬기, 치환 또는 비치환된 4 ~ 8원 헤테로시클로기, 치환 또는 비치환된 C1-C4알콕시기로부터 선택되며; 상기 헤테로시클로기는 N, O, S 또는 P로부터 선택되는 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 포함하고;B그룹 치환기는 H, -OH, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬기, -NRsRt, -NO2, 치환 또는 비치환된 C1-C6알콕시카르보닐기, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬술포닐기(Alkylsulfonyl group), 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬카르보닐기, 치환 또는 비치환된 C1-C6알콕시기, 치환 또는 비치환된 4 ~ 6원 헤테로시클로기, 치환 또는 비치환된 C5-C8헤테로아릴기, Boc, 벤질기(Benzyl group)로부터 선택되며; 상기 헤테로아릴기는 N, O, S 또는 P로부터 선택되는 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 포함하고;또한, 상기 A그룹과 B그룹 치환기 및 Ra, Rb에서, 상기“치환”은 H, 할로겐, -OH, -CN, C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기, -NRsRt, 5 ~ 8원 아릴기, 4 ~ 8원 헤테로시클로기, Boc, C1-C4아실기(Acyl group)로 이루어진 C그룹으로부터 선택되는 하나 또는 복수개(예를 들어 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기를 구비하는 것을 지칭하며; 상기 “치환”은 하나 또는 복수개(예를 들어 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기이고;또한, 상기 R7, R8, R9, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, Rc, Rd에서, 상기 “치환”은 H, 할로겐, C1-C4알킬기, C1-C4할로알킬기(C1-C4 haloalkyl group), 니트로기(Nitro group), -OH, 아미노기(Amino group)로 이루어진 D그룹으로부터 선택되는 하나 또는 복수개(예를 들어 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기를 구비하는 것을 지칭하며; Rs와 Rt는 각각 독립적으로 H, C1-C4알킬기, C1-C4할로알킬기로부터 선택되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 다형체 또는 프로드러그.

PYRIDO FIVE-ELEMENT AROMATIC RING COMPOUND, PREPARATION METHOD THEREFOR AND USE THEREOFThe present invention provides a pyrido five-element aromatic ring compound, and a preparation method therefor and a use thereof. The compound provided in the present invention has an inhibitory effect on wild-type and/or mutant EZH2, and is well positioned to become a novel anti-tumor drug or a drug for the treatment of autoimmune diseases.A compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt, an enantiomer, a diastereomer, a tautomer, a solvate, a polymorph or a prodrug thereof, wherein X1 is CR4 or N; X2 is CR5 or N; X3 is CR6 or N; and at most one of X1, X2, X3 is N; R4 is selected from H, a halogen, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl; R5 or R6 is selected from H, a halogen, -COOH, -CN, substituted or unsubstituted 5-8 membered aryl, substituted or unsubstituted 5-8 membered heteroaryl, substituted or unsubstituted 5-8 membered aryl fused to substituted or unsubstituted 5-8 membered heterocyclic group, substituted or unsubstituted 5-8 membered heteroaryl fused to substituted or unsubstituted 5-8 membered heterocyclic group, substituted or unsubstituted 5-8 membered aryl fused to substituted or unsubstituted 5-8 membered carbocyclic group, substituted or unsubstituted 5-8 membered heteroaryl fused to substituted or unsubstituted 5-8 membered carbocyclic group, substituted or unsubstituted 4-8 membered saturated or unsaturated carbocyclic group, substituted or unsubstituted 4-8 membered saturated or unsaturated heterocyclic group, substituted or unsubstituted C1-C6 alkylcarbonyl, -C(O)O-(substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl), -C(O)(NRaRb), substituted or unsubstituted -(CH2)mNRaRb, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, boronic acid group, substituted or unsubstituted C2-C8 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C8 alkynyl; wherein the heteroaryl or heterocyclic group contains 1-3 hetero atoms selected from N, O, S, P; m is an integer from 0 to 5; and said 'substituted' means having one or more (e.g., 1, 2, 3, or 4) substituents selected from group A; Wherein Ra, Rb are each independently selected from H, a halogen, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted 5-8 membered carbocyclic ring, substituted or unsubstituted 5-8 membered heterocyclic ring, or Ra and Rb are bonded to N to form a substituted or unsubstituted 4-8 membered heterocyclic ring; wherein said heterocyclic ring contains 1-3 hetero atoms selected from N O, S, or P; R1 is selected from R2 is selected from H, a halogen, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted aryl; R3 is selected from and when R1 is then R3 is wherein, R7 is selected from H, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl; R8 and R9 are each independently selected from H, a substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl; Y is selected from wherein, R12 and R13 are each independently selected from H, substituted or unsubstituted C1-C4 alkyl; R14 and R15 are each independently selected from H, a halogen, -NH2, -NO2, -CF3, substituted or unsubstituted C1-C4 alkyl, substituted or unsubstituted C1-C4 alkoxy, substituted or unsubstituted (CH2)nNRcRd, or R14 and R15 are joined to form a substituted or unsubstituted 5-6 membered saturated heterocyclic ring, or R14 and R15 are linked to form a substituted or unsubstituted 5-6 membered aromatic ring; n is an integer of 0-4; R16 is H, a substituted or unsubstituted C1-C4 alkyl; R17 and R19 are each independently selected from H, a substituted or substituted C1-C4 alkyl, substituted or unsubstituted C1-C4 alkoxy, -(CH2)nNRcRd; n is an integer from 0-4; R18 is selected from H, a halogen, -NH2, -NO2, substituted or substituted C1-C4 alkyl, substituted or unsubstituted C1-C4 alkoxy, substituted or unsubstituted (CH2)nNRcRd; where n is an integer from 0-4; R20 and R21 are each independently selected from H, a substituted or substituted C1-C4 alkyl; R22 is selected from H, a substituted or unsubstituted C1-C4 alkyl; or substituted or unsubstituted C1-C4 alkoxy; wherein Rc, Rd are each independently selected from H, a substituted or unsubstituted C1-C4 alkyl; Z is selected from N or CH; R10 and R11 are each independently selected from: H, -OH, a substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, -ORe, substituted or unsubstituted 4-8 membered heterocyclic group, substituted or unsubstituted 4-8 membered carbocyclic group, substituted or unsubstituted 5-8 membered aryl, -NRfRg; wherein said heterocyclic ring contains 1-3 hetero atoms selected from N, O, S, or P; and said 'substituted' means having one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) substituents selected from group B; wherein Re is selected from H, a substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C6 alkynyl, substituted or unsubstituted saturated or unsaturated 4-8 membered carbocyclic ring, substituted or unsubstituted saturated or unsaturated 4-8 membered heterocyclic ring, substituted or unsubstituted 5-8 membered aryl, substituted or unsubstituted 5-8 membered heteroaryl, -(CH2)p(substituted or unsubstituted 5-8 membered aryl), -(CH2)p(substituted or unsubstituted 5-8 membered heteroaryl); wherein the heterocyclic or heteroaryl group comprises 1-3 heteroatoms selected from N, O, S, or P; p is an integer from 0 to 3; and said 'substituted' refers ...

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바닐로이드 수용체 리간드로서의 치환된 헤테로방향족 피라졸―함유 카복스아미드 및 우레아 유도체본 발명은 바닐로이드 수용체 리간드로서의 치환된 헤테로방향족 피라졸-함유 카복스아미드 및 우레아 유도체, 이러한 화합물들을 함유하는 약제학적 조성물 및 또한 통증 및 추가의 질환 및/또는 장애의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 이들 화합물에 관한 것이다.임의로 단일 입체이성체 형태 또는 입체이성체들의 혼합물 형태, 유리 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 특히 수화물 형태의 화학식 I의 치환된 화합물.화학식 I[이미지]상기 화학식 I에서,R0은 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-10 지방족 잔기; C3-10 지환족 잔기 또는 3 내지 10원 헤테로지환족 잔기[이들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환되고, 각각의 경우, C1-8 지방족 그룹을 통해 임의로 브릿징되고, 상기 C1-8 지방족 그룹은 다시, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있다]; 아릴 또는 헤테로아릴[이들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환되고, 각각의 경우, C1-8 지방족 그룹을 통해 임의로 브릿징되고, 상기 C1-8 지방족 그룹은 다시, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있다]이고;R1은 H; R0; C(=O)-R0; C(=O)-OH; C(=O)-OR0; C(=O)-NHR0; C(=O)-N(R0)2; OH; O-R0; SH; S-R0; S(=O)2-R0; S(=O)2-OR0; S(=O)2-NHR0; S(=O)2-N(R0)2; NH2;NHR0; N(R0)2; NH-S(=O)2-R0; N(R0)(S(=O)2-R0); 또는 SCl3이고;R2는 H; R0; F; Cl; Br; I; CN; NO2; OH; SH; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; CH2CF3; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2Cl; SCFCl2; S(=O)2-CF3; S(=O)2-CF2H; S(=O)2-CFH2; 또는 SF5이고; R3은 H이거나, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-10 지방족 잔기이고; n은 1, 2, 3 또는 4이고;R3a는 H이거나, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-4 지방족 잔기이고;R4a는 H이거나, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-4 지방족 잔기, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-6 지환족 잔기, 또는 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴이고;Y는 O, S, 또는 N-CN이고;Z는 N 또는 C-R4b이고, R4b는 H이거나, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-4 지방족 잔기이거나;R4a 및 R4b는, 이들을 연결하는 탄소원자와 함께, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-6 지환족 잔기를 형성하고;T1은 N 또는 C-R5이고,U1은 N 또는 C-R6이고, V는 N 또는 C-R7이고, U2는 N 또는 C-R8이고,T2는 N 또는 C-R9이고,단, 변수 T1, U1, V, U2 및 T2 중의 1, 2 또는 3개는 질소원자이고,R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; NO2; CN; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; R0; C(=O)H; C(=O)R0; CO2H; C(=O)OR0; CONH2; C(=O)NHR0; C(=O)N(R0)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; OR0; O-C(=O)-R0; O-C(=O)-O-R0; O-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R0)2; O-S(=O)2-R0; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2OR0; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR0; O-S(=O)2N(R0)2; NH2; NH-R0; N(R0)2; NH-C(=O)-R0; NH-C(=O)-O-R0; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NH-R0; NH-C(=O)-N(R0)2; NR0-C(=O)-R0; NR0-C(=O)-O-R0; NR0-C(=O)-NH2; NR0-C(=O)-NH-R0; NR0-C(=O)-N(R0)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R0; NH-S(=O)2OR0; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR0; NH-S(=O)2N(R0)2; NR0-S(=O)2OH; NR0-S(=O)2R0; NR0-S(=O)2OR0; NR0-S(=O)2NH2; NR0-S(=O)2NHR0; NR0-S(=O)2N(R0)2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2Cl; SCFCl2; SR0; S(=O)R0; S(=O)2R0; S(=O)2OH; S(=O)2OR0;S(=O)2NH2; S(=O)2NHR0; 또는 S(=O)2N(R0)2이고; 여기서, "지방족 그룹" 및 "지방족 잔기"는, 각각의 경우, 서로 독립적으로 분지되거나 분지되지 않을 수 있고, 포화되거나 포화되지 않을 수 있고;"지환족 잔기" 및 "헤테로지환족 잔기"는, 각각의 경우, 서로 독립적으로 포화되거나 포화되지 않을 수 있고;"지방족 그룹", "지방족 잔기", "지환족 잔기" 및 "헤테로지환족 잔기"에 관하여 "일치환 또는 다치환된"은, 각각의 경우, 서로 독립적으로, 상응하는 잔기 또는 그룹에 관하여, 하나 이상의 수소원자를 F; Cl; Br; I; NO2; CN; =O; =NH; =N(OH); =C(NH2)2; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; R0; C(=O)-H; C(=O)-R0; C(=O)-OH; C(=O)-OR0; CO-NH2; C(=O)-NHR0; C(=O)-N(R0)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; OR0; O-C(=O)-R0; O-C(=O)-O-R0; O-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R0)2; O-S(=O)2-R0; O-S(=O)2-OH; O-S(=O)2-OR0; O-S(=O)2-NH2; O-S(=O)2-NHR0; O-S(=O)2-N(R0)2; NH2; NH-R0; N(R0)2; NH-C(=O)-R0; NH-C(=O)-O-R0; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NHR0; NH-C(=O)-N(R0)2; NR0-C(=O)-R0; NR0-C(=O)-O-R0; NR0-C(=O)-NH2; NR0-C(=O)-NHR0; NR0-C(=O)-N(R0)2; NH-S(=O)2-OH; NH-S(=O)2-R0; NH-S(=O)2-OR0; NH-S(=O)2-NH2; NH-S(=O)2-NHR0; NH-S(=O)2-N(R0)2; NR0-S(=O)2-OH; NR0-S(=O)2-R0; NR0-S(=O)2-OR0; NR0-S(=O)2-NH2; NR0-S(=O)2-NHR0; NR0-S(=O)2-N(R0)2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2Cl; SCFCl2; SR0; S(=O)-R0; S(=O)2-R0; S(=O)2-OH; S(=O)2-OR0;S(=O)2-NH2; S(=O)2-NHR0; 및 S(=O)2-N(R0)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 각각 서로 독립적으로 치환함을 의미하고; "아릴" 및 "헤테로아릴"에 관하여 "일치환 또는 다치환된"은, 상응하는 잔기에 관하여, 각각의 경우, 서로 독립적으로, 하나 이상의 수소원자를 F; Cl; Br; I; NO2; CN; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; R0; C(=O)-H; C(=O)-R0; C(=O)-OH; C(=O)-OR0; CO-NH2; C(=O)-NHR0; C(=O)-N(R0)2; OH; [이미지][이미지] OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; OR0; O-C(=O)-R0; O-C(=O)-O-R0; O-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R0)2; O-S(=O)2-R0; O-S(=O)2-OH; O-S(=O)2-OR0; O-S(=O)2-NH2; O-S(=O)2-NHR0; O-S(=O)2-N(R0)2; NH2; NHR0; N(R0)2; NH-C(=O)-R0; NH-C(=O)-O-R0; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NH-R0; NH-C(=O)-N(R0)2; NR0-C(=O)-R0; NR0-C(=O)-O-R0; NR0-C(=O)-NH2; NR0-C(=O)-NH-R0; NR0-C(=O)-N(R0)2; NH-S(=O)2-OH; NH-S(=O)2-R0; NH-S(=O)2-OR0; NH-S(=O)2-NH2; NH-S(=O)2-NHR0; NH-S(=O)2-N(R0)2; NR0-S(=O)2-OH; NR0-S(=O)2R0; NR0-S(=O)2-OR0; NR0-S(=O)2-NH2; NR0-S(=O)2-NHR0; NR0-S(=O)2-N(R0)2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2Cl; SCFCl2; SR0; S(=O)-R0; S(=O)2-R0; S(=O)2-OH; S(=O)2-OR0;S(=O)2-NH2; S(=O)2-NHR0; 및 S(=O)2-N(R0)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 각각 서로 독립적으로 치환함을 의미한다.

Substituted heteroaromatic pyrazole-containing carboxamide and urea compounds as vanilloid receptor ligandsSubstituted heteroaromatic pyrazole-containing carboxamide and urea compounds as vanilloid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing these compounds and also to a method of using these compounds for treating and/or inhibiting pain and further diseases and/or disorders.The substitution compound of general formula (i)(i),whereinr 0representative does not replace monosubstituted or polysubstituted c 1-10aliphatic residue; c 3-10cyclic aliphatic residue or 3 to 10 yuan of heterocycle aliphatic residues, its in situation separately, be do not replace monosubstituted or polysubstituted, and optionally passing through c in situation separately 1-8aliphatic group bridge joint, and then this c 1-8aliphatic group is unsubstituted or by monosubstituted or by polysubstituted; aryl or heteroaryl, it is unsubstituted in situation separately, or by monosubstituted or by polysubstituted, and optionally passing through c in situation separately 1-8aliphatic group bridge joint, and then this c 1-8aliphatic group is unsubstituted, or by monosubstituted or by polysubstituted; r 1represent h; r 0; c (=o)-r 0; c (=o)-oh; c (=o)-or 0; c (=o)-nhr 0; c (=o)-n (r 0) 2; oh; o-r 0; sh; s-r 0; s (=o) 2-r 0; s (=o) 2-or 0; s (=o) 2-nhr 0; s (=o) 2-n (r 0) 2; nh 2; nhr 0; n (r 0) 2; nh-s (=o) 2-r 0; n (r 0) (s (=o) 2-r 0); or scl 3; r 2represent h; r 0; f; cl; br; i; cn; no 2; oh; sh; cf 3; cf 2h; cfh 2; cf 2cl; cfcl 2; ch 2cf 3; ocf 3; ocf 2h; ocfh 2; ocf 2cl; ocfcl 2; scf 3; scf 2h; scfh 2; scf 2cl; scfcl 2; s (=o) 2-cf 3; s (=o) 2-cf 2h; s (=o) 2-cfh 2; or sf 5; r 3represent h, or c 1-10aliphatic residue, it is unsubstituted, or by monosubstituted or by polysubstituted; n represents 1,2,3 or 4,r 3arepresent h or c 1-4aliphatic residue, it is unsubstituted, or by monosubstituted or by polysubstituted; r 4arepresent h or c 1-4aliphatic residue, it is unsubstituted, or by monosubstituted or by polysubstituted, c 3-6cyclic aliphatic residue, it is unsubstituted, or by monosubstituted or by polysubstituted, or aryl, it is unsubstituted, or by monosubstituted or by polysubstituted; y represents o, s or n-cn;z represents n or c-r 4b, r 4brepresent h or c 1-4aliphatic residue, it is unsubstituted, or by monosubstituted or by polysubstituted; orr 4awith r 4band the carbon atom that connects them forms c jointly 3-6cyclic aliphatic residue, it is unsubstituted, or by monosubstituted or by polysubstituted; t 1represent n or c-r 5, u 1represent n or c-r 6, v represents n or c-r 7, u 2represent n or c-r 8, t 2represent n or c-r 9, condition is, t 1, u 1, v, u 2and t 21,2 or 3 in variable represents nitrogen-atoms, r 5, r 6, r 7, r 8and r 9represent independently of each other separately h; f; cl; br; i; no 2; cn; cf 3; cf 2h; cfh 2; cf 2cl; cfcl 2; r 0; c (=o) h; c (=o) r 0; co 2h; c (=o) or 0; conh 2; c (=o) nhr 0; c (=o) n (r 0) 2; oh; ocf 3; ocf 2h; ocfh 2; ocf 2cl; ocfcl 2; or 0; o-c (=o)-r 0; o-c (=o)-o-r 0; o-(c=o)-nh-r 0; o-c (=o)-n (r 0) 2; o-s (=o) 2-r 0; o-s (=o) 2oh; o-s (=o) 2or 0; o-s (=o) 2nh 2; o-s (=o) 2nhr 0; o-s (=o) 2n (r 0) 2; nh 2; nh-r 0; n (r 0) 2; nh-c (=o)-r 0; nh-c (=o)-o-r 0; nh-c (=o)-nh 2; nh-c (=o)-nh-r 0; nh-c (=o)-n (r 0) 2; nr 0-c (=o)-r 0; nr 0-c (=o)-o-r 0; nr 0-c (=o)-nh 2; nr 0-c (=o)-nh-r 0; nr 0-c (=o)-n (r 0) 2; nh-s (=o) 2oh; nh-s (=o) 2r 0; nh-s (=o) 2or 0; nh-s (=o) 2nh 2; nh-s (=o) 2nhr 0; nh-s (=o) 2n (r 0) 2; nr 0-s (=o) 2oh; nr 0-s (=o) 2r 0; nr 0-s (=o) 2or 0; nr 0-s (=o) 2nh 2; nr 0-s (=o) 2nhr 0; nr 0-s (=o) 2n (r 0) 2; sh; scf 3; scf 2h; scfh 2; scf 2cl; scfcl 2; sr 0; s (=o) r 0; s (=o) 2r 0; s (=o) 2oh; s (=o) 2or 0; s (=o) 2nh 2; s (=o) 2nhr 0; or s (=o) 2n (r 0) 2; wherein ' aliphatic group ' and ' aliphatic residue ' can be side chain or non-side chain, saturated or undersaturated group independently of each other in situation separately;wherein ' cyclic aliphatic residue ' and ' heterocycle aliphatic residue ' can be saturated or undersaturated group in each case independently of each other;wherein relate to ' by monosubstituted or polysubstituted ' of ' aliphatic group ', ' aliphatic residue ', ' cyclic aliphatic residue ' and ' heterocycle aliphatic residue '; refer to its in situation separately independently of each other with regard to corresponding residue or group, have one or more hydrogen atom to be selected from following substituting group by least one independently of each other separately and replace: f; cl; br; i; no 2; cn;=o;=nh;=n (oh);=c (nh 2) 2; cf 3; cf 2h; cfh 2; cf 2cl; cfcl 2; r 0; c (=o)-h; c (=o)-r 0; c (=o)-oh; c (=o)-or 0; co-nh 2; c (=o)-nhr 0; c (=o)-n (r 0) 2; oh; ocf 3; ocf 2h; ocfh 2; ocf 2cl; ocfcl 2; or 0; o-c (=o)-r 0; o-c (=o)-o-r 0; o-(c=o)-nh-r 0; o-c (=o)-n (r 0) 2; o-s (=o) 2-r 0; o-s (=o) 2-oh; o-s (=o) 2-or 0; o-s (=o) 2-nh 2; o-s (=o) 2-nhr 0; o-s (=o) 2-n (r 0) 2; nh 2; nh-r 0; n (r 0) 2; nh-c (=o)-r 0; nh-c (=o)-o-r 0; nh-c (=o)-nh 2; nh-c (=o)-nhr 0; nh-c (=o)-n (r 0) 2; nr 0-c (=o)-r 0; nr 0-c (=o)-o-r 0; nr 0-c (=o)-nh 2; nr 0-c (=o)-nhr 0; nr 0-c (=o)-n (r 0) 2; nh-s (=o) 2-oh; nh-s (=o) 2-r 0; nh-s (=o) 2-or 0; nh-s (=o) 2-nh 2; nh-s (=o) 2-nhr 0; nh-s (=o) 2-n (r 0) 2; nr 0-s (=o) 2-oh; nr 0-s (=o) 2-r 0; nr 0-s (=o) 2-or 0; nr 0-s (=o) 2-nh 2; nr 0-s (=o) 2-nhr 0; nr 0-s (=o) 2-n (r 0) 2; sh; scf 3; s...

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의약용 화합물 및 항생물질 제조업

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ＣＲＴＨ２ 길항제로서의 알킬티오 피리미딘 본 발명은 알레르기 질환, 호산구 관련 질환 및 호염구 관련 질환의 치료를 포함하는, CRTH2 활성과 관련된 질환의 치료 또는 예방에 유용한, CRTH2(G-단백질-커플된 케모어트랙탄트 수용체, Th2 세포에서 발현됨) 길항 작용을 갖는 알킬티오 치환된 피리미딘 화합물을 제공한다. 화학식 I을 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체(stereoisomer) 또는 토토머(tautomer).[이미지]여기에서,W는 단일 결합, -(CH2)m-, -O-, -S(O)n-, -NR7-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR7-, -NR7C(O)NR7- 또는 -NR7C(O)O-이며;R1은 -CO2R9, -C(O)NR8aR8b, 니트릴 또는 테트라졸릴이며;R2는 (a) 수소; (b) 할로겐; (c) (C1-C6)알킬; (d) 아릴, 히드록시, 카르복시, 알콕시, 카르바모일, (C1-C6)알킬카르바모일, 디((C1-C6)알킬)카르바모일, (C3-C7)시클로알킬카르바모일 또는 (C3-C7)헤테로시클릴카르바모일에 의해 치환된 (C1-C6)알킬; (e) 모노할로겐, 디할로겐 또는 트리할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)알킬; (f) (C3-C7)시클로알킬; (g) -NR8aR8b; (h) -SR3; 또는 (i) 모노할로겐, 디할로겐 또는 트리할로겐에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알콕시이며;각각의 R3는 독립적으로 (a) 수소; (b) 모노할로겐, 디할로겐 또는 트리할로겐에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬; (c) (C3-C7)시클로알킬 또는 (d) -C(O)R9이며; R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택되며;각각의 R5는 독립적으로 (a) 수소; (b) 할로겐; (c) 시아노; (d) 니트로; (e) 히드록시; (f) 페닐; (g) 페닐옥시; (h) 벤질; (i) 벤질옥시; (j) 구아니디노; (k) 헤테로시클릴; (l) -NR8aR8b; (m) 설파모일; (n) (C1-C6)알킬설포닐; (o) (C1-C6)알킬아미노설포닐; (p) 디(C1-C6)알킬아미노설포닐; (q) -C(O)R9; (r) -C(O)OR9; (s) -C(O)NR8aR8b; (t) -OC(O)NR8aR8b; (u) -NR7C(O)OR9; (v) -NR7C(O)R9; (w) (C2-C6)알케닐; (x) 모노할로겐, 디할로겐 또는 트리할로겐에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬; (y) 모노할로겐, 디할로겐 또는 트리할로겐에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알콕시; 또는 (z) 모노할로겐, 디할로겐 또는 트리할로겐에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬티오이며;R6는 (a) 수소; (b) (C1-C6)알킬; (c) (C2-C6)알케닐; (d) (C2-C6)알키닐; (e) (C3-C7)시클로알킬; (f) 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환된 (C1-C6)알킬; (g) 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환된 (C2-C4)알케닐; (h) 모노할로겐, 디할로겐 또는 트리할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)알킬; (i) -C(O)R6a에 의해 치환된 (C1-C6)알킬; (j) 모노할로겐, 디할로겐 또는 트리할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)알콕시; (k) 모노할로겐, 디할로겐 또는 트리할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)알킬티오; (l) 아릴; 또는 (m) 헤테로아릴이며, 여기에서 상기 아릴 및 헤테로아릴은 (a) 할로겐; (b) 시아노; (c) 니트로; (d) 히드록시; (e) 구아니디노; (f) 헤테로시클릴; (g) 페닐; (h) 페닐옥시; (i) 벤질; (j) 벤질옥시; (k) -NR8aR8b; (l) -C(O)R9; (m) -C(O)NR8aR8b; (n) -OC(O)NR8aR8b; (o) -C(O)OR9; (p) -NR7C(O)OR9; (q) -NR7C(O)R9; (r) 설파모일; (s) (C1-C6)알킬설포닐; (t) (C1-C6)알킬아미노설포닐; (u) 디(C1-C6)알킬아미노설포닐; (v) 모노할로겐, 디할로겐, 또는 트리할로겐에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬; (w) 모노할로겐, 디할로겐 또는 트리할로겐에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알콕시; 및 (x) 모노할로겐, 디할로겐 또는 트리할로겐에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬티오로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환가능한 위치에 선택적으로 치환된 것이며;R6a은 (a) 수소; (b) (C1-C6)알킬; (c) (C2-C6)알케닐; (d) (C2-C6)알키닐; (e) (C3-C7)시클로알킬; (f) 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환된 (C1-C6)알킬; (g) 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환된 (C2-C4)알케닐; (h) 모노할로겐, 디할로겐, 또는 트리할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)알킬; (i) 모노할로겐, 디할로겐 또는 트리할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)알콕시; (j) 모노할로겐, 디할로겐 또는 트리할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)알킬티오; (k) 아릴; 또는 (l) 헤테로아릴이며, 여기에서 상기 아릴 및 헤테로아릴은 (a) 할로겐; (b) 시아노; (c) 니트로; (d) 히드록시; (e) 구아니디노; (f) 헤테로시클릴; (g) 페닐; (h) 페닐옥시; (i) 벤질; (j) 벤질옥시; (k) -NR8aR8b; (l) -C(O)R9; (m) -C(O)NR8aR8b; (n) -OC(O)NR8aR8b; (o) -C(O)OR9; (p) -NR7C(O)OR9; (q) -NR7C(O)R9; (r) 설파모일; (s) (C1-C6)알킬설포닐; (t) (C1-C6)알킬아미노설포닐; (u) 디(C1-C6)알킬아미노설포닐; (v) 모노할로겐, 디할로겐, 또는 트리할로겐에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬; (w) 모노할로겐, 디할로겐 또는 트리할로겐에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알콕시; 및 (x) 모노할로겐, 디할로겐 또는 트리할로겐에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬티오로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환가능한 위치에 선택적으로 치환된 것이며;R7은 (a) 수소; (b) (C1-C6)알킬; (c) 페닐; (d) 아릴, 히드록시, 카르복시, 알콕시, 카르바모일, (C1-C6)알킬카르바모일, 디((C1-C6)알킬)카르바모일, (C3-C7)시클로알킬카르바모일 또는 (C3-C7)헤테로시클릴카르바모일에 의해 치환된 (C1-C6)알킬; (e) 모노할로겐, 디할로겐 또는 트리할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)알킬; 또는 (f) (C3-C7)시클로알킬이며;각각의 경우에, 독립적으로, R8a 및 R8b는 하기의 (i) 또는 (ii)로부터 선택되며: (i) R8a 및 R8b은 각각 독립적으로 (a) 수소; (b) (C1-C6)알킬; (c) 페닐; (d) 아릴, 히드록시, 카르복시, 알콕시, 카르바모일, (C1-C6)알킬카르바모일, 디((C1-C6)알킬)카르바모일, (C3-C7)시클로알킬카르바모일 또는 (C3-C7)헤테로시클릴카르바모일에 의해 치환된 (C1-C6)알킬; (e) 모노할로겐, 디할로겐 또는 트리할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)알킬; 또는 (f) (C3-C7)시클로알킬로부터 선택되거나; 또는 (ii) 각각의 R8a 및 R8b은, 이들이 결합된 N과 함께, 선택적으로 하나 이상의 O 또는 S 원자, 또는 하나 이상의 추가적인 N 원자를 고리에 포함하는 3 원자 내지 8 원자의 포화 고리 또는 불포화 고리를 독립적으로 형성할 수 있으며;각각의 R9은 독립적으로 (a) 수소; (b) (C1-C6)알킬; (c) 페닐이거나; 또는 (d) 아릴, 알콕시, 모노할로겐, 디할로겐, 또는 트리할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)알킬이며; k는 0, 1 또는 2이며;m은 1, 2, 3 또는 4이며; 및n은 0, 1 또는 2이다.

Alkylthio pyrimidines as CRTH2 antagonistsProvided herein are alkylthio substituted pyrimidine compounds having CRTH2 (G- protein-coupled chemoattractant receptor, expressed on Th2 cells) antagonistic activity, useful for the treatment or prophylaxis of diseases associated with CRTH2 activity, including the treatment of allergic diseases, eosinophil-related diseases and basophil-related diseases.The compound with formulas i, or its pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, stereoisomer or dynamic isomer：whereinw is singly-bound ,-(ch2)m-、-o-、-s(o)n-、-nr7-、-c(o)-、-c(o)o-、-c(o)nr7-、-nr7c(o)nr7- or-nr7c(o)o-；r1for-co2r9-c(o)nr8ar8b, nitrile or tetrazole radical；r2for (a) hydrogen；(b) halogen；(c)(c1-c6) alkyl；(d) (the c replaced by aryl, hydroxyl, carboxyl, alkoxy, carbamoyl1-c6) alkyl, (c1-c6) alkyl-carbamoyl, two ((c1-c6) alkyl) carbamoyl, (c3-c7) cycloalkylcarbamoyl or (c3-c7) heterocyclic amino group formoxyl；(e) (the c of coverlet-halogen, two-halogen or the substitution of three-halogen1-c6) alkyl；(f)(c3-c7) cycloalkyl；(g)-nr8ar8b；(h)-sr3；or (the c of (i) optionally coverlet-halogen, two-halogen or the substitution of three-halogen1-c6) alkoxy；each r3it independently is (a) hydrogen；(b) optionally (c of coverlet-halogen, two-halogen or the substitution of three-halogen1-c6) alkyl；(c)(c3-c7) cycloalkyl or (d)-c (o) r9；r4aand r4bit is each independently selected from hydrogen or (c1-c6) alkyl；each r5it independently is (a) hydrogen；(b) halogen；(c) cyano group；(d) nitro；(e) hydroxyl；(f) phenyl；(g) phenoxy group；(h) benzyl；(i) benzyloxy；(j) guanidine radicals；(k) heterocycle；(l)-nr8ar8b；(m) sulfamoyl；(n)(c1-c6) alkyl sulphonyl；(o)(c1-c6) alkyl amino sulfonyl；(p) two (c1-c6) alkyl amino sulfonyl；(q)-c(o)r9；(r)-c(o)or9；(s)-c(o)nr8ar8b；(t)-oc(o)nr8ar8b；(u)-nr7c(o)or9；(v)-nr7c(o)r9；(w)(c2-c6) alkenyl；(x) optionally (c of coverlet-halogen, two-halogen or the substitution of three-halogen1-c6) alkyl；(y) optionally (c of coverlet-halogen, two-halogen or the substitution of three-halogen1-c6) alkoxy；or (the c of (z) optionally coverlet-halogen, two-halogen or the substitution of three-halogen1-c6) alkylthio group；r6for (a) hydrogen；(b)(c1-c6) alkyl；(c)(c2-c6) alkenyl；(d)(c2-c6) alkynyl；(e)(c3-c7) cycloalkyl；(f) (the c being optionally substituted aryl or heteroaryl1-c6) alkyl；(g) (the c being optionally substituted aryl or heteroaryl2-c4) alkenyl；(h) (the c of coverlet-halogen, two-halogen or the substitution of three-halogen1-c6) alkyl；(i) by-c (o) r6a(the c of substitution1-c6) alkyl；(j) (the c of coverlet-halogen, two-halogen or the substitution of three-halogen1-c6) alkoxy；(k) (the c of coverlet-halogen, two-halogen or the substitution of three-halogen1-c6) alkylthio group；(l) aryl；(m) or heteroaryl, wherein the aryl and heteroaryl are optionally replaced may replace position by one or more selected from following substituents：(a) halogen；(b) cyano group；(c) nitro；(d) hydroxyl；(e) guanidine radicals；(f) heterocycle；(g) phenyl；(h) phenoxy group；(i) benzyl；(j) benzyloxy；(k)-nr8ar8b；(l)-c(o)r9；(m)-c(o)nr8ar8b；(n)-oc(o)nr8ar8b；(o)-c(o)or9；(p)-nr7c(o)or9；(q)-nr7c(o)r9；(r) sulfamoyl；(s)(c1-c6) alkyl sulphonyl；(t)(c1-c6) alkyl amino sulfonyl；(u) two (c1-c6) alkyl amino sulfonyl；(v) optionally (c of coverlet-halogen, two-halogen or the substitution of three-halogen1-c6) alkyl；(w) optionally (c of coverlet-halogen, two-halogen or the substitution of three-halogen1-c6) alkoxy；optionally (the c of coverlet-halogen, two-halogen or three-halogen substitution (x)1-c6) alkylthio group；r6afor (a) hydrogen；(b)(c1-c6) alkyl；(c)(c2-c6) alkenyl；(d)(c2-c6) alkynyl；(e)(c3-c7) cycloalkyl；(f) (the c being optionally substituted aryl or heteroaryl1-c6) alkyl；(g) (the c being optionally substituted aryl or heteroaryl2-c4) alkenyl；(h) (the c of coverlet-halogen, two-halogen or the substitution of three-halogen1-c6) alkyl；(i) (the c of coverlet-halogen, two-halogen or the substitution of three-halogen1-c6) alkoxy；(j) alkylthio group of coverlet-halogen, two-halogen or the substitution of three-halogen；(k) aryl；(l) or heteroaryl, wherein the aryl and heteroaryl are optionally replaced may replace position by one or more selected from following substituents：(a) halogen；(b) cyano group；(c) nitro；(d) hydroxyl；(e) guanidine radicals；(f) heterocycle；(g) phenyl；(h) phenoxy group；(i) benzyl；(j) benzyloxy；(k)-nr8ar8b；(l)-c(o)r9；(m)-c(o)nr8ar8b；(n)-oc(o)nr8ar8b；(o)-c(o)or9；(p)-nr7c(o)or9；(q)-nr7c(o)r9；(r) sulfamoyl；(s)(c1-c6) alkyl sulphonyl；(t)(c1-c6) alkyl amino sulfonyl；(u) two (c1-c6) alkyl amino sulfonyl；(v) optionally (c of coverlet-halogen, two-halogen or the substitution of three-halogen1-c6) alkyl；(w) optionally (c of coverlet-halogen, two-halogen or the substitution of three-halogen1-c6) alkoxy；optionally (the c of coverlet-halogen, two-halogen or three-halogen substitution (x)1-c6) alkylthio group；r7for (a) hydrogen；(b)(c1-c6) alkyl；(c) phenyl；(d) (the c replaced by aryl, hydroxyl, carboxyl, alkoxy, carbamoyl1-c6) alkyl, (c1-c6) alkyl-carbamoyl, two ((c1-c6) alkyl) carbamoyl, (c3-c7) cycloalkylcarbamoyl or (c3-c7) heterocyclic amino group formoxyl；(e) (the c replaced by single-, two- or three-halogen1-c6) alkyl；or (f) (c3-c7) cycloalkyl；in each case, r8aand r8bindependently selected from following (i) or (ii)：(i)r8aand r8bit is each independently selected from (a) hydrogen；(b)(c1-c6) alkyl；(c) phenyl；(d) (the c replac...

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의약용 화합물 및 항생물질 제조업

특허

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뉴로키닌(타치키닌) 길항제(Neurokinine (tachykinine) antagonists)본 발명은 화학식(1)의 신규한 아미노산 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 제조방법 및 용도에 관한 것이다.상기 식에서, B는-A2-NR2R3 또는 R5이고, R1, A1, A2, R2, R3, R5 및 R11은 명세서에 기술한 바와 같다.이러한 신규 화합물은 가치있는 뉴로키닌(타치키닌) 길항제이다.화학식(1)의 아미노산 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염. [이미지] 상기 식에서, R1은 탄소원자 6개로 이루어지거나 탄소원자 5개 및 산소 또는 질소원자 1개로 이루어지며 R11에 대한 2위치 또는 3위치에서 산소 작용기, =O, -OH 또는 -O-(C1-C4-알킬)을 갖는 포화 또는 부분적 포화 6원환이고, 이환은 또한 -CH2-, C(CH3)2-, C(C2H5)2- 또는 CH2-CH2 브릿지를 가지거나, 이 브릿지에 대해 추가로 2개의 인접하지 않은 탄소원자 사이에 결합을 가질 수 있고, 브릿지되지 않거나 브릿지된 환은 또한 1 내지 5개의 (C1-C3)-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있으며, R11은 -C(O)-, -CH2-C(O)-, -SO2 또는 -CH2-SO2이고 A1은 D- 또는 L-알라닌(Ala), D- 또는 L-발린(Val), D- 또는 L-류신(Leu), D- 또는 L-이소류신(Ile), D- 또는 L-세린(Ser), D- 또는 L-트레오닌(Thr), D- 또는 L-알로트레오닌, D- 또는 시스테인(Cys), D- 또는 L-메티오닌(Met), D- 또는 L-페닐알라닌(Phe), D- 또는 L-트립토판(Trp), N-포밀 보호된 Trp, D- 또는 L-티로신(Try), D- 또는 L-프롤린(Pro), D- 또는 L-디데하이드로프롤린(△Pro)[예 : 3, 4-디데하이드로프롤린(△(3, 4)-Pro)], D- 또는 L-하이드록시프롤린(Pro(OH)[예 : 3-하이드록시프롤린(Pro(3OH)) 및 4-하이드록시프롤린(Pro(4OH)], D- 또는 L-아제티딘-2-카복실산(Azt), D- 또는 L-티오프롤린(Tpr), D- 또는 L-이미노프롤린(Pro(NH2))[예 : 3-아미노프롤린(Pro(3NH2)) 및 4-아미노프롤린(Pro(4NH2))], D- 또는 L-피로글루탐산(pGlu), D- 또는 L-2-아미노이소부티르산(Aib), D- 또는 L-2, 3-디아미노프로피온산, D- 또는 L-2, 4-디아미노부티르산, D- 또는 L-글루탐산(Glu), D- 또는 L-아스파르트산(Asp), D- 또는 L-글루타민(Gln), D- 또는 L-아스파라긴(Asn), D- 또는 L-리신(Lys), D- 또는 L-아르기닌(Arg), D- 또는 L-히스티딘(His), D- 또는L-오르니틴(Orn), D- 또는 L-하이드록시 피페리딘 카복실산[예 : 5-하이드록시피페리딘-2-카복실산], D- 또는 L-머캅토프롤린(Pro(SH))[예 : 3-머캅토프롤린(Pro(3SH)) 및 4-머캅토프롤린(Pro(4SH))], Tpr(O), Met(O), Tpr(O2) 또는 Met(O2) 및 이의 기하이성체이고, 여기에 함유된 하이드록시 및 아미노 그룹은 표준 보호 그룹[예 아실, 카바모일 또는 아르알킬(특히, 벤질)]에 의해 보호될 수 있고, B는 그룹-A2-NR2R3- 또는 -R5이고, A2는 페닐, 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐, 헤테로아릴, 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸 그룹, 나프틸 그룹 또는 모노- 또는 디-C1-3-알킬아미노 그룹을 함유하는 친지성 α-아미노산이고, 여기서 사이클릭 그룹 또는 아미노 그룹은 아미노산의 주쇄로부터 1 내지 8원의 쇄에 의해 분리되며, 이로써 페닐 그룹의 치환체는 서로 독립적으로 할로겐, 트리할로메틸, 알콕시, 알킬, 시아노 또는 1-피롤리디닐일 수 있으며, 1 내지 8원의 쇄에서 이 쇄의 구성원은 쇄의 3가지 유형-(CHR4)1-8-, -(CHR4)0-p-G1-(CHR4)0-q- 및 -(CHR4)1-p-G2-(CHR4)0-q-[여기서, G1은 -C(O)O- 또는 -C(O)-NR4-이고, G2는 -O-, -S-, NR4-C(O)-O-, NR4-C(O)-, NR4-C(O)-NR4- 또는 -O-C(O)-NR4-이고, p 및 q는 쇄원의 총수가 1 내지 8이 되도록 선택된 1 내지 6의 저수이고, R4는 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고, 여기서 아릴은 페닐, 일치환, 이치환, 또는 삼치환된 페닐 또는 나프틸이고, 페닐 그룹의 치환체는 서로 독립적으로 할로겐, 트리할로메틸, 알콕시, 알킬 또는 시아노이고, 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 3이다(이때, 하나의 쇄가 하나 이상의 -CHR4-그룹을 함유하는 경우, R4는 이들 -CHR4-그룹 중의 하나에서 오직 알킬, 아릴 또는 아르알킬일 수 있다)] 중의 하나이도록 배열된 -CHR4, -C(O)-, -O-, -S- 및/또는 -NR4-일 수 있거나, A2는 Leu, Ile, Nle, Val, Met 또는 [이미지] 로 이루어진 그룹(여기서, x 및 y는 서로 독립적으로 1 또는 2이다) 중의 하나이고, R2 및 R3은 서로 독립적으로 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 하이드록시이거나(여기서, 아릴은 페닐, 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐 또는 나프틸이고, 페닐 그룹의 치환체는 서로 독립적으로 할로겐, 트리할로메틸, 알콕시, 알킬, 알킬티오, 하이드록시, 니트로, 트리풀루오로메톡시, 디알킬아미노 또는 시아노이거나, 페닐 그룹에 인접한 2개의 위치가 -O-(CH2)1 또는 2 -O-에 연결되고, 헤테로아릴은 인돌릴, 피리딜, 피롤릴, 이미다졸릴 또는 티에닐이고, 알킬 또는 알콕시 그룹은 1 내지 3개의 탄소원자를 함유한다), 그룹[이미지]으로서 식 [이미지]또는 [이미지]의 환(여기서, m 및 n은 각각 0, 1, 2 또는 3이고, 이의 합은 2, 3, 4 또는 5이고, s는 2 또는 3이다)을 형성하고, W는 그룹 [이미지] (CH2)o-2-아릴, CH(아릴)2, 사이클로펜틸, (CH2)0-2-사이클로헥실, 피리딜 또는 [이미지](여기서 아릴은 페닐, 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐 또는 나프틸이고, 페닐 그룹의 치환체는 서로 독립적으로 할로겐, 트리할로메틸, 알콕시, 알킬, 시아노, 하이드록시, 니트로 또는 알킬티오이거나 페닐 그룹의 인접한 2개의 위치가 -O-(CH2)1-2-O-에 의해 연결되고 알킬의 탄소수 1 내지 3이다)이고, R5는 [이미지] 의 아민이고, R6은 아르알킬, 디알릴알킬(이들 그룹 중에서 아릴은 페닐 또는 나프틸이고, 알킬은 (C1-5)알킬이다), 헤테로아릴-(C1-3)알킬(여기서, 헤테로아릴은 2-, 3- 또는 4-피리딜 또는 2- 또는 3-티에닐이다), 페닐아미노-(C1-5)알킬, 아프틸아미노-(C1-5)알킬 또는 N-페닐알킬피페리디닐(여기서, 열거된 페닐 그룹은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 (C1-5)알킬, 바람빅하게는 메틸, (C1-5)알콕시, 바람직하게는 메톡시, 디메틸아민, 할로겐, 트리플루오로메틸, -CN 또는 -OCF3인 1 내지 3개의 치환체를 갖는다)이고, R7은 수소 또는 (C1-5)-알킬이고, X는 O 또는 H2이고, Y 및 Z는 서로 독립적으로 수소, (C1-5)알킬, (C1-5)알킬옥시, 벤질옥시(여기서, 페닐 그룹은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 (C1-5)알킬, 바람직하게는 메틸, (C1-5) 알콕시, 바람직하게는 메톡시, 디메틸아민, 할로겐, 트리플루오로메틸, -CN 또는 -OCF3인 1 내지 3개의 치환체를 갖는다), -OCF3, 할로겐, -CF3, -CN, -CH2NH2, -CONH2, N-(C1-5-알킬)2, NH-(C1-4)알킬카보닐, N-(1-5)알킬-N-(C1-4)알킬카보닐, NH2 또는 NH-(C1-5)알킬이거나, Y 및 Z가 서로 인접하게 위치하는 경우 이들은 함께 -OCH2O-, -OCH2CH2O- 또는 (CH4)를 형성하고, t 및 u는, (a) t 및 u가 0이거나, (b) t가 1이고 u가 0이거나, (c) t 및 u가 둘 다 1이거나, (d) t가 2이고 u가 0이고, t가 1이고 u가 0인 경우, R5는 또한 [이미지] 의 아민(여기서, R6, R7, Y 및 Z는 상기한 바와 같고, R8은 수소이고 R9는 하이드록시, (C1-5)알콕시, 페닐-(C1-5)알킬옥시, 나프틸-(C1-5)알킬옥시 또는 (C1-4)알킬카보닐이거나, R8 및 R9가 함께 산소 또는 -OCH2CH2O-이고, C*에 대한 키랄성은 R 또는 S이다)이다.

Neurokinine (tachykinine) antagonistsThe invention concerns new amino acid derivatives of general formula (I): R-R-A-B, and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein the group B represents -A- NRR or R, R, A, A, R, R, R and R having the meanings indicated in the description. The invention also concerns the production and use of these compounds. The new compounds are valuable neurokinine (tachykinine) antagonists.The new amino acid derivatives of general formula ir 1-r 11-a 1-b (i) and medicinal acceptable salt,whereinr 1be 6 yuan of rings of a saturated or fractional saturation, it is made up of 6 carbon atoms or 5 carbon atoms and o-or n-atom, and it is with respect to r 112-or the 3-position on aerobic functional group, promptly=o ,-oh or-o-(c 1-c 4alkyl), this ring may have-individual-ch simultaneously 2-,-c (ch 3) 2-,-c (c 2h 5) 2-or-ch 2-ch 2-bridge, perhaps, except this bridge, may have a key between two non-adjacent carbon atoms,and non-bridge or also available 1 to the 5 (c of bridged ring 1-c 3)-alkyl replaces; r 11finger-c (o)-,-ch 2-c (o)-,-so 2-or-ch 2-so 2-; a 1be d-or l-alanine (ala); d-or l-xie ansuan (val); d-or l-l-leu (leu); d-or l-l-ileu (ile); d-or l-serine (ser); d-or l-threonine (thr); d-or l-allothreonine; d-or l-halfcystine; d-or l-methionine(met) (met); d-or l-phenylalanine (phe); d-or l-tryptophane (trp); the trp of n-formyl radical protection; the cruel amino acid of d-or l-(tyr); d-or l-proline(pro) (pro); d-or l-two dehydrogenation proline(pro) (δ pro) are as 3; 4-two dehydrogenation proline(pro) (δ (3,4) pro); d-or l-oxyproline (pro (oh)); as 3-oxyproline (pro (3oh)) and 4-oxyproline (pro (4oh)); d-or l-azetidine-2-carboxylic acid (azt); d-or l-sulfenyl proline(pro) (pro (nh 2)) as 3-aminoproline (pro (3nh 2)) and 4-aminoproline (pro (4nh 2)), d-or l-pyrrolidonecarboxylic acid (pglu), d-or l-2-aminoisobutyric acid (aib), d-or l-2, the 3-diaminopropionic acid, d-or l-2,4-diamino butyric acid, d-or l-l-glutamic acid (glu), d-or l-aspartic acid (asp), d-or l-glutaminate (gln), d-or altheine (asn), d-or l-methionin (lys), d-or l-arginine (arg), d-or l-histidine (his), d-or l-ornithine (om), d-or l-pyridone carboxylic acid, as 5-pyridone-2-carboxylic acid, d-or l-sulfhedryl proline (pro (sh)), as 3-sulfhedryl proline(pro) (pro (3sh)) and 4-sulfhedryl proline(pro) (pro (4sh)), tpr (o), met (o), tpr (o 2) or met (o 2) and geometrical isomer, the hydroxyl and the amino that are contained in thus in it can be by standard protecting group protections (for example, acyl group, formamyl or aralkyl (particularly benzyl)); b is-a 2-nr 2r 3or-r 5a 2be a kind of lipotropy a-amino acid, its contain phenyl, list-, two-or the three-phenyl, heteroaryl, cyclohexyl or the cyclopentyl that replace, naphthyl or single-or two-c 1-3alkylamino, this cyclic group or amino are separated itself and amino acid backbone by 1-to 8-unit chain, the substituting group of phenyl can respectively do for oneself thus halogen, three halogen methyl, alkoxyl group, alkyl, cyano group or 1-pyrrolizidine base, and in this 1-to 8-unit chain, the member of chain can be-chr 4,-c (o)-,-o-,-s-and/or-nr 4, its arrangement makes it become one of following three kinds of chain types -(chr 4) 1-8- -(chr 4) o-p-g 1-(chr 4) oq- -(chr 4) l-p-g 2-(chr 4) oq- g wherein 1be-c (o) o-or-c (o)-nr 4, g 2be-o-,-s-,-nr4-c (o)-o-,-nr 4-c (o)-,-nr 4-c (o)-nr 4-or-o-c (o)-nr 4-, p and q are total from 1 to 6, are 1 to 8 through selecting to make chain member's number, r 4be hydrogen, alkyl, aryl or aralkyl, wherein aryl be phenyl, list-, two-or the three-phenyl or naphthyl that replaces; the substituting group of phenyl is respectively halogen, three halogen methyl, alkoxyl group, alkyl or cyano group separately, and alkyl contains 1 to 3 carbon atom; (, a chain surpasses one-chr if containing 4base, these-chr 4r among one of-ji 4can only be alkyl, aryl or aralkyl) or a 2be leu, ile, nle, val, met one of or following groups with (wherein x and y respectively do for oneself 1 or 2)r 2and r 3respectively do for oneself alkyl, aralkyl, heteroaryl or hydroxyl (wherein aryl be phenyl, list-, two-or tri-substituted phenyl or naphthyl; the substituting group of phenyl respectively do for oneself halogen, three halogen methyl, alkoxyl group, alkyl, alkylthio, hydroxyl, nitro, trifluoromethoxy, dialkyl amido or cyano group, or two consecutive positions of phenyl are by-o-(ch 2) 1 or 2-o-connects; heteroaryl is an indyl, pyridyl, pyrryl, imidazolyl or thienyl; alkyl or alkoxyl group contain 1 to 3 carbon atom), or group it is the ring of following general formula or wherein m and n respectively are 0,1,2 or 3, and its sum is 2,3,4 or 5,s is 2 or 3,w is a group (ch 2) o-2aryl, ch (aryl) 2, cyclopentyl, (ch 2) o-2-cyclohexyl, pyridyl or (wherein aryl be phenyl, list-, two-or trisubstd phenyl or naphthyl, the substituting group of phenyl respectively do for oneself halogen, three halogen methyl, alkoxyl group, alkyl, cyano group, hydroxyl, nitro ,-co 2ch 3,-co 2c 2h 5, or two consecutive positions of alkylthio or phenyl by-o-(ch 2) 1-2-o-connects and alkyl contains 1 to 3 carbon atom); r 5be the amine of following formula or whereinr 6be aralkyl, (aryl is a phenyl or naphthyl to two aralkyl in these groups, and alkyl is (c 1-5) alkyl), heteroaryl (c 1-5) alkyl (wherein heteroaryl is 2-, 3-or 4-pyridyl or 2-or 4-thienyl), phenyl amino-(c 1-5) alkyl, naphthyl amin...

73203

시각 디자인업

특허

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식물 병해 방제 조성물 및 그것을 시용하는 식물 병해의 방제 방법여러 가지의 식물 병원균에 대하여, 복수의 병해 스펙트럼을 가져, 단독 성분으로부터는 예상할 수 없는 뛰어난 방제 효과(상승적인 방제 효과)를 발현시키는 식물 병해 방제 조성물을 제공한다. 　 일반식: (식 중, R1 및 R2는, 예를 들면, 치환되어도 되는 알킬, 치환되어도 되는 아릴 등을 나타내고, R3및 R4는, 예를 들면, 수소 원자, 불소 원자 또는 메틸기를 나타내고, X는, 예를 들면, 할로겐 원자 또는 치환되어도 되는 알킬 등을 나타내고, Y는, 불소 원자, 또는 메틸기를 나타내며, n은 0∼2이며, m은 0 또는 1이다)로 표시되는 적어도 1종의 퀴놀린 화합물 또는 그 염(그룹 a), 및 그룹 b로부터 선택되는 1종 이상의 살균성 화합물을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 식물 병해 방제 조성물이다. (a) 일반식(I):[식 중, R1 및 R2는, 동일 혹은 상이해도 되고, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 트라이플루오로메틸기, 트라이플루오로에틸기, 페닐기, 플루오로페닐기 또는 클로로페닐기이고,　R3 및 R4는, 동일 혹은 상이해도 되고, 수소 원자, 불소 원자 또는 메틸기이고,　X는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 메틸기, 에티닐기, 프릴기, 티에닐기, 사이아노기, 메톡시에테인이미도일기, 에톡시에테인이미도일기 또는 페녹시에테인이미도일기이고, n이, 0, 1 또는 2이며,　Y는, 불소 원자 또는 메틸기이고, m이, 0 또는 1이다]로 표시되는 적어도 1종의 퀴놀린 화합물 또는 그 염(그룹 a); 및하기 (b-1)∼(b-106)(그룹 b):(b-1) 플룩사피록사드(Fluxapyroxad),(b-2) 벤조빈디플루피르(Benzovindiflupyr),(b-3) 식(II)의 화합물(b-4) 빅사펜(Bixafen),(b-5) 펜플루펜(Penflufen)(b-6) 세닥산(Sedaxane),(b-7) 이소피라잠(Isopyrazam),(b-8) 식(III)의 화합물(b-9) 식(IV)의 화합물로 이루어지는 피라졸카복사아미드류; (b-10) 에녹사스트로빈(Enoxastrobin),(b-11) 피라옥시스트로빈(Pyraoxystrobin),(b-12) 쿠목시스트로빈(Coumoxystrobin),(b-13) 쿠메톡시스트로빈(Coumethoxystrobin),(b-14) 플루페녹시스트로빈(Flufenoxystrobin),(b-15) 피리미노스트로빈(Pyriminostrobin) 및(b-16) 피콕시스트로빈(Picoxystrobin)로 이루어지는 메톡시아크릴레이트류; (b-17) 피라메토스트로빈(Pyrametostrobin),(b-18) 트리클로피리카르브(Triclopyricarb) 및(b-19) 피라클로스트로빈(Pyraclostrobin)로 이루어지는 메톡시카바메이트류; (b-20) 이마잘릴(Imazalil),(b-21) 프로클로라즈(Prochloraz),(b-22) 테트라코나졸(Tetraconazole),(b-23) 프로싸이오코나졸(Prothioconazole),(b-24) 에폭시코나졸(Epoxiconazole),(b-25) 이프코나졸(Ipconazole),(b-26) 메트코나졸(Metconazole),(b-27) 프로피코나졸(Propiconazole),(b-28) 시프로코나졸(Cyproconazole),(b-29) 디페노코나졸(Difenoconazole),(b-30) 플루퀸코나졸(Fluquinconazole),(b-31) 플루실라졸(Flusilazole),(b-32) 펜코나졸(Penconazole),(b-33) 트리아디메놀(Triadimenol),(b-34) 플루트리아폴(Flutriafol),(b-35) 마이클로부타닐(Myclobutanil),(b-36) 식(V)의 화합물식 중, Rb7은 수소 원자, 알킬기, 알릴기, 벤질기, 사이아노기이거나, 또는 결합으로서 황 원자와 트라이아졸환 사이에 이중 결합을 형성하여로 표시되는 환을 형성하는 것을 나타내고,Rb8은 수소 원자, 또는 불소 원자를 나타내고,(b-37) 식(VI)의 화합물식 중, 파선 부분은, 존재하지 않거나, 또는 결합을 나타내고,Rb9는 수소 원자, 알킬기, 알릴기, 벤질기, 사이아노기를 나타내고, 및(b-38) 식(VII)의 화합물식 중, Rb10은 할로겐 원자를 나타내고,Rb11은, 질소 원자 또는 메틴기를 나타내고,로 이루어지는 아졸계 화합물; (b-39) 족사미드(Zoxamide),(b-40) 플루오피콜리드(Fluopicolide),(b-41) 카르복신(Carboxin),(b-42) 티플루자미드(Thifluzamide),(b-43) 플루오피람(Fluopyram),(b-44) 만디프로파미드(Mandipropamid),(b-45) 티아디닐(Tiadinil),(b-46) 아이소티아닐(Isotianil),(b-47) 아이소페타미드(Isofetamid),(b-48) 발리페날레이트(Valifenalate),(b-49) 피라지플루미드(pyraziflumid) 및(b-50) 이프로발리카르브(Iprovalicarb)로 이루어지는 아미드계 화합물; (b-51) 플루옥사스트로빈(Fluoxastrobin),(b-52) 디목시스트로빈(Dimoxystrobin),(b-53) 오리사스트로빈(Orysastrobin),(b-54) 메트미노스트로빈(Metominostrobin),(b-55) 트리플록시스트로빈(Trifloxystrobin),(b-56) 만데스트로빈(Mandestrobin) 및(b-57) 페나미노스트로빈(Fenaminostrobin)으로 이루어지는 스트로비르린계 화합물; (b-58) 베노밀(Benomyl),(b-59) 카르벤다짐(Carbendazim) 및(b-60) 티아벤다졸(Thiabendazole)로 이루어지는 벤즈이미다졸계 화합물; (b-61) 시프로디닐(Cyprodinil) 및(b-62) 피리메타닐(Pyrimethanil)로 이루어지는 피리미딘계 화합물; (b-63)퀴녹시펜(Quinoxyfen) 및(b-64) 테브플로퀸(Tebufloquin)로 이루어지는 퀴놀린계 화합물; (b-65) 펜프로피모르프(Fenpropimorph) 및(b-66) 트리데모르프(Tridemorph)로 이루어지는 모르폴린계 화합물; (b-67) 메티람(Metiram),(b-68) 티우람(Thiuram),(b-69) 프로피네브(Propineb),(b-70) 폴펫(Folpet),(b-71) 아이소프로티올란(Isoprothiolane),(b-72) 아시벤졸라르-S-메틸(Acibenzolar-S-methyl)(b-73) 프로베나졸(Probenazole) 및(b-74) 치노메싸이오네이트(Chinomethionat)로 이루어지는 유기 황계 화합물; (b-75) 베날락실-M(Benalaxyl-M),(b-76) 펜시쿠론(Pencycuron) 및(b-77) 플루티아닐(Flutianil)로 이루어지는 아닐리드계 화합물; (b-78) 피카르부트라족스(Picarbutrazox) 및(b-79) 식(VIII)의 화합물식 중, Rb12는를 나타내고,로 이루어지는 아미노피리딘계 화합물; (b-80)및(b-81) 다이싸이아논(Dithianon)으로 이루어지는 다이싸이인계 화합물; (b-82) 메트라페논(Metrafenone) 및(b-83) 피리오페논(Pyriofenone)으로 이루어지는 페닐케톤계 화합물; (b-84) 옥사티아피프롤린(Oxathiapiprolin); (b-85) 식(XI)의 화합물식 중, Rb1은 염소 원자, 브롬 원자, 사이아노기, 메틸기 또는 메톡시기를 나타내고,Rb2는 불소 원자 또는 수소 원자를 나타내고,Rb3은 할로겐 원자를 나타내고,Rb4는 할로겐 원자, 메톡시기 또는 수소 원자를 나타내고,Z는, N 또는 C-F를 나타낸다; (b-86) 식(XII)의 화합물식 중, Rb5는 메틸기 또는 불소 원자를 나타낸다; (b-87) 식(XIII)의 화합물식 중, Rb6은 -CH2OC(O)CH(CH3)2,-C(O)CH3,-CH2OC(O)CH3,-C(O)OCH2CH(CH3)2, 또는를 나타낸다;(b-88) 식(XIV)의 화합물(b-89) 식(XV)의 화합물식 중, Rb13은 염소 원자 또는 불소 원자를 나타내고,Rb14는 염소 원자 또는 수소 원자를 나타내고,Rb15는 염소 원자 또는 브롬 원자를 나타낸다; (b-90) 식(XVI)의 화합물식 중, Rb16은 불소 원자 또는 메틸기를 나타내고,로 이루어지는 그 밖의 살균제(i); (b-91) 식(XVII)의 화합물(b-92) 식(XVIII)의 화합물(b-93) D-타가토오스(D-tagatose); (b-94) 식(XIX)의 화합물식 중, Rb17은 수소 원자 또는 불소 원자를 나타내고,로 이루어지는 그 밖의 살균제(ii),(b-95) 아메톡트라딘(Ametoctradin),(b-96) 황(Sulfur), (b-97) 아미술브롬(Amisulbrom),(b-98) 피리벤카르브(Pyribencarb),(b-99) 펜피라자민(Fenpyrazamine),(b-100) 프로퀴나지드(Proquinazid),(b-101) 스피록사민(Spiroxamine),(b-102) 펜프로피딘(Fenpropidin),(b-103) 피리속사졸(Pyrisoxazole),(b-104) 피로퀼론(Pyroquilon),(b-105) 아인산(Phosphorous　acid), 및(b-106) 하이드록시이속사졸(Hydroxyisoxazol:Hymexazol)로 이루어지는 그 밖의 살균제(iii); 로부터 선택되는 1종 이상의 살균성 화합물을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 식물 병해 방제 조성물.

PLANT DISEASE CONTROL COMPOSITION AND METHOD FOR CONTROLLING PLANT DISEASE BY APPLICATION OF SAMEProvided is a plant disease control composition that has a plurality of disease spectra against various plant pathogens and demonstrates superior control effects (synergistic control effects) that cannot be predicted from each component alone. The plant disease control composition comprises as active ingredients thereof at least one quinoline compounds represented by the following general formula: wherein, R1 and R2 represent, for example, optionally substituted alkyl groups or optionally substituted aryl groups, R3 and R4 represent, for example, hydrogen atoms, fluorine atom or methyl group, X represents, for example, a halogen atom or optionally substituted alkyl group, and Y represents a fluorine atom or methyl group, n is 0 to 2 and m is 0 or 1, or a salt thereof (group a), and one or more fungicidal compounds selected from group b.A plant disease control composition comprising as active ingredients thereof:(a) at least one quinoline compound represented by general formula (I) or a salt thereof (group a):wherein R1 and R2 may be the same or different and represent a methyl group, ethyl group, propyl group, trifluoromethyl group, trifluoroethyl group, phenyl group, fluorophenyl group or chlorophenyl group,R3 and R4 may be the same or different and represent a hydrogen atom, fluorine atom or methyl group,X represents a fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, methyl group, ethynyl group, furyl group, thienyl group, cyano group, methoxyethanimidoyl group, ethoxyethanimidoyl group or phenoxyethanimidoyl group and n is 0, 1 or 2, andY represents a fluorine atom or methyl group and m is 0 or 1 ; and(b) one or more fungicidal compounds selected from the following (b-1) to (b-106) (group b):pyrazole carboxamides consisting of(b-1) Fluxapyroxad,(b-2) Benzovindiflupyr,-3) a compound of formula (II)(b-4) Bixafen,(b-5) Penflufen,(b-6) Sedaxane,(b-7) Isopyrazam,(b-8) a compound of formula (III) (III), and -9) a compound of formula (IV)methoxyacrylates consisting of(b-10) Enoxastrobin,(b-11) Pyraoxystrobin,(b-12) Coumoxystrobin,(b-13) Coumethoxystrobin,(b-14) Flufenoxystrobin,(b-15) Pyriminostrobin, and(b-16) Picoxystrobin;methoxycarbamates consisting of(b-17) Pyramethostrobin,(b-18) Triclopyricarb, and(b-19) Pyraclostrobin;azole compounds consisting of(b-20) Imazalil,(b-21) Prochloraz,(b-22) Tetraconazole,(b-23) Prothioconazole,(b-24) Epoxiconazole,(b-25) Ipconazole,(b-26) Metconazole,(b-27) Propiconazole,(b-28) Cyproconazole,(b-29) Difenoconazole,(b-30) Fluquinconazole,(b-31) Flusilazole, (b-32) Penconazole,(b-33) Triadimenol,(b-34) Flutriafol,(b-35) Myclobutanil,(b-36) compounds of general formula (V)wherein Rb7 represents a hydrogen atom, alkyl group, allyl group, benzyl group, cyano group or a valency that forms a double bond between a sulfur atom and a triazole ring to generate a ring represented by: andRb8 represents a hydrogen atom or fluorine atom,(b-37) compounds of general formula (VI)wherein the broken line indicates the presence or absence of a bond, and Rb9 represents a hydrogen atom, alkyl group, allyl group, benzyl group or cyano group, and (b-38) com ounds of general formula (VII)wherein Rb10 represents a halogen atom and Rbn represents a nitrogen atom or methine group; amide compounds consisting of(b-39) Zoxamide,(b-40) Fluopicolide,(b-41) Carboxin,(b-42) Thifluzamide,(b-43) Fluopyram,(b-44) Mandipropamid,(b-45) Tiadinil,(b-46) Isotianil,(b-47) Isofetamid,(b-48) Valifenalate,-49) Pyraziflumid,(b-50) Iprovalicarb;strobilurin compounds consisting of(b-51) Fluoxastrobin,(b-52) Dimoxystrobin,(b-53) Orysastrobin,(b-54) Metominostrobin,(b-55) Trifloxystrobin,(b-56) Mandestrobin, and(b-57) Fenaminostrobin;benzimidazole compounds consisting of(b-58) Benomyl,(b-59) Carbendazim, and(b-60) Thiabendazole;pyrimidine compounds consisting of(b-61) Cyprodinil, and(b-62) Pyrimethanil;quinolone compounds consisting of(b-63) Quinoxyfen, and (b-64) Tebufioquin;morpholine compounds consisting of(b-65) Fenpropimorph, and(b-66) Tridemorph;organosulfur compounds consisting of(b-67) Metiram,(b-68)Thiuram,(b-69) Propineb,(b-70) Folpet,(b-71) Isoprothiolane,(b-72) Acibenzolar-S-methyl,(b-73) Probenazole, and(b-74) Chinomethionat;anilide compounds consisting of(b-75) Benalaxyl-M,(b-76) Pencycuron, and(b-77) Flutianil;aminopyridine compounds consisting of(b-78) Picarbutrazox, andII) (VIII) wherein Rbi2 represents dithiine compounds consisting of-80)(IX) (X) and(b-81) Dithianon; phenylketone compounds consisting of(b-82) Metrafenone, and(b-83) Pyriofenone;other fungicidal compounds (i) consisting of(b-84) Oxathiapiprolin,(b-85) compounds of general formula (XI)wherein Rbi represents a chlorine atom, bromine atom, cyano group, methyl group or methoxy group, Rb2 represents a fluorine atom or hydrogen atom, Rb3 represents a halogen atom, Rb4 represents a halogen atom, methoxy group or hydrogen atom and Z represents N or C-F,(b-86) compounds of general formula (XII)wherein Rb5 represents a methyl group or fluorine atom,(b-87) compounds of general formula (XIII)(XIII)wherein Rb6 represents -CH2OC(0)CH(CH3)2, -C(0)CH3, -CH2OC(0)CH3, -C(0) (b-88) a compound of formula (XIV) (b-89) compounds of general formula (XV)wherein Rb13 represents a chlorine atom or fluorine atom, Rb14 represents a chlorine atom or hydrogen atom and Rbis represents a chlorine atom or bromine atom,I)wherein Rb16 represents a fluorine atom or methyl other fungicidal compounds (ii) consisting ofb-91) a compound of formula (XVII)(b-92) a compound of formula (XVIII) (b-93) D-tagatose,(b-94) compounds of general formula (XIX) (XIX)wherein Rb17 represents a hydrogen atom or fluorine atom;other fungicidal compounds (iii) consisting of(b-95) Ametoctradin,(b-96) Sulfur;(b-97) Amisulbrom,(b-98) Pyribencarb,(b-99) Fenpyrazamine,(b-100) Proquinazid,(b-101) Spiroxamine,(b-102) Fenpropidin,(b-103) Pyris...

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치환된 아미드의 약학적 사용1형 11β-히드록시스테로이드 탈수소효소(11βHSD1)의 활성을 조절하기 위한 치환된 아미드의 사용 및 약학 조성물로서 이들 화합물의 사용이 설명된다. 또한 치환된 아미드의 신규한 분류, 치료에서 이들의 사용, 화합물을 포함하는 약학 조성물 뿐 아니라 약제의 제조에서 이들의 사용이 설명된다. 본 화합물은 조절제이며, 더 구체적으로는 11βHSD1의 활성의 억제제이고, 활성 글루코코르티코이드의 감소된 세포내 농도가 바람직한 의학적 장애 범위의 치료, 저지 및/또는 예방에 유용할 수 있다. 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 그것의 염, 또는 라세미 혼합물을 포함하는 어떤 광학 이성질체 또는 광학 이성질체의 혼합물, 또는 어떤 호변체 형태: (화학식 I) 상기식에서: R1은 H, R8(C=O)-, R9S(O)n-, R10R11NC(=Y)-, 및 R10R11NS(O)n-로부터 선택되고; R2는 H, C1-C6알킬, 및 C3-C6시클로알킬로부터 선택되고; 또 다르게는, R1 및 R2는 그것들이 부착되는 질소와 함께 보여지는 질소, 2-10 개의 탄소 원자, 및 질소, 산소, 및 S(O)m으로부터 선택되는 0-2 개의 추가 헤테로원자로 구성되는 3-12 원의 포화 또는 부분적으로 포화된 1고리 또는 2고리 환을 형성하고, 이 환은 C1-C8알킬, C3-C10시클로알킬, C3-C10헤트시클로알킬, C3-C6스피로시클로알킬, 3-6 원 스피로헤트시클로알킬, 아릴, 헤트아릴, 아릴C1-C6알킬, 헤트아릴C1-C6알킬, -C(=O)R12, -S(O)nR12, -S(O)nNR13R14, -N(R13)S(O)nR12, -N(R15)C(=Y)NR13R14, -C(=NR16)NR17, OH, 옥소, C1-C6알킬옥시, 아릴C1-C6알킬옥시, 헤트아릴C1-C6알킬옥시, C1-C6알킬옥시C1-C6알킬, C1-C6알킬카르복시, 아릴카르복시, 헤트아릴카르복시, 아릴C1-C6알킬카르복시, 및 헤트아릴C1-C6알킬카르복시로부터 선택되는 0-3개의 기로 치환되고, 각각의 알킬 및 아릴/헤트아릴 기는 0-3개의 R18로 치환되고; 환 A는 보여지는 질소, 4-10 개의 탄소 원자 및 질소, 산소, 및 S(O)m으로부터 선택되는 0 내지 2개의 추가 헤테로 원자로 구성되는 5-12 원 포화 또는 부분적으로 포화된 2고리 또는 3고리 환이고; 환 A는 C1-C8알킬, 할로, OH, 옥소, 시아노, C1-C6알킬옥시, C1-C6알킬옥시C1-C6알킬 또는 C1-C6알킬카르보닐로부터 선택되는 0-3개의 기로 치환되고, 각각의 알킬기는 0-3개의 R18로 치환되고; R5는 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 할로, OH, 및 시아노로부터 선택되고; R6 및 R7은 H, C1-C6알킬, F, 트리할로메틸, 및 트리할로메톡시로부터 독립적으로 선택되고; 또 다르게는, R6 및 R7은 그것들이 부착되는 탄소 원자와 함께 보여지는 탄소 원자, 2-5 개의 추가 탄소 원자, 및 질소, 산소, 및 S(O)m으로부터 선택되는 0-2개의 헤테로원자로 구성되는 3-8 원의 포화 또는 부분적으로 포화되는 1고리 환을 형성하고, 이 환은 할로, 트리할로메틸, OH, C1-C6알킬, 옥소, 및 C1-C6알킬옥시로부터 선택되는 0-3개의 기로 치환되고; R8은 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, 아릴, 헤트아릴, 아릴C1-C6알킬, 헤트아릴-C1-C6알킬, C3-C10시클로알킬, 3-10 원 헤트시클로알킬, 아릴옥시C1-C6알킬, 헤트아릴옥시C1-C6알킬, 아릴C1-C6알킬옥시C1-C6알킬, 및 헤트아릴C1-C6알킬옥시C1-C6알킬로부터 선택되고, 각각의 알킬/알킬, 알케닐, 아릴, 헤트아릴, 시클로알킬, 및 헤트시클로알킬 기는 0-3개의 R19로 독립적으로 치환되고; R9는 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, 아릴, 헤트아릴, 아릴C1-C6알킬, 헤트아릴C1-C6알킬, C3-C10시클로알킬, 3-10 원 헤트시클로알킬, 아릴옥시C1-C6알킬, 및 아릴C1-C6알킬옥시C1-C6알킬로부터 선택되고, 각각의 알킬/알킬, 알케닐, 아릴, 헤트아릴, 시클로알킬, 및 헤트시클로알킬기는 0-3개의 R20으로 독립적으로 치환되고; R10 및 R11은 H, C1-C8알킬, C3-C10시클로알킬, 3-10 원 헤트시클로알킬, 아릴, 헤트아릴, 아릴C1-C6알킬, 및 헤트아릴C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 알킬/알킬, 시클로알킬, 헤트시클로알킬, 아릴, 및 헤트아릴기는 0-3개의 R21로 독립적으로 치환되고; 또 다르게는, R10 및 R11는 그것들이 부착되는 질소와 함께 보여지는 질소 원자, 4-10 개의 탄소 원자, 및 질소, 산소, 및 S(O)m으로부터 선택되는 0-2 개의 추가 헤테로원자로 구성되는 5-12 원의 포화 또는 부분적으로 포화되는 1고리, 2고리, 또는 3고리 환을 형성하고, 이 환은 C1-C8알킬, 아릴, 헤트아릴, 아릴C1-C6알킬, 헤트아릴C1-C6알킬, 히드록시, 옥소, COOH, C1-C6알킬옥시, 아릴C1-C6알킬옥시, 헤트아릴C1-C6알킬옥시, C1-C6알킬옥시C1-C6알킬, C1-C6알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤트아릴카르보닐, 아릴C1-C6알킬카르보닐, 헤트아릴C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르복시, 아릴카르복시, 헤트아릴카르복시, 아릴C1-C6알킬카르복시, 및 헤트아릴C1-C6알킬카르복시로부터 선택되는 0-3개의 기로 치환되고; R12는 OH, C1-C8알킬, C3-C10시클로알킬, 3-10 원 헤트시클로알킬, 트리할로메틸, C1-C8알킬옥시, 아릴, 아릴C1-C6알킬, 헤트아릴, 헤트아릴C1-C6알킬, 아릴옥시, 헤트아릴옥시, 및 NR13R14로부터 선택되고; R13 및 R14는 H, C1-C8알킬, C3-C10시클로알킬, 아릴, 헤트아릴, 아릴C1-C6알킬, 및 헤트아릴C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 알킬/알킬, 시클로알킬, 아릴, 및 헤트아릴 기는 0-3개의 R22로 독립적으로 치환되고; 또 다르게는, R13 및 R14는 그것들이 부착되는 질소와 함께, 보여지는 질소, 4-10 개의 탄소 원자, 및 질소, 산소, 및 S(O)m로부터 선택되는 0-2 개의 추가 헤테로원자로 구성되는 5-12 원의 포화 또는 부분적으로 포화된는 1고리, 2고리 또는 3고리 환을 형성하고, 이 환은 C1-C8알킬, 아릴, 헤트아릴, 아릴C1-C6알킬, 헤트아릴C1-C6알킬, OH, 옥소, C1-C6알킬옥시, 아릴C1-C6알킬옥시, 헤트아릴C1-C6알킬옥시, C1-C6알킬옥시C1-C6알킬, C1-C6알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤트아릴카르보닐, 아릴C1-C6알킬카르보닐, 헤트아릴C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르복시, 아릴카르복시, 헤트아릴카르복시, 아릴C1-C6알킬카르복시, 및 헤트아릴C1-C6알킬카르복시로부터 선택되는 0-3개의 기로 치환되고; R15는 H, C1-C6알킬, 및 C3-C6시클로알킬로부터 선택되고; R16 및 R17은 H, C1-C8알킬, C3-C10시클로알킬, 할로, OH, 시아노, -C(=O)R12, -S(O)nR12, -S(O)nNR13R14, -N(R13)S(O)nR12, C1-C8알킬, 아릴, 및 헤트아릴로부터 독립적으로 선택되고, 알킬 및 시클로알킬 기는 0-3개의 R22로 독립적으로 치환되고; R18은 할로, OH, 옥소, COOH, 시아노 C1-C6알킬옥시, C3-C10시클로-알킬옥시, 아릴옥시, 헤트아릴옥시, 헤트아릴티오 및 아릴C1-C6알킬옥시로부터 선택되고; R19, R20 및 R21은 H, 할로, OH, 옥소, 시아노, C1-C8알킬, C3-C10시클로알킬, 3-10 원 헤트시클로알킬, 트리할로메틸, 트리할로메틸옥시, 메틸렌디옥소, 디할로-메틸렌디옥소, C3-C6스피로시클로알킬, C1-C6알킬옥시, 아릴, 헤트아릴, 아릴C1-C6알킬, 헤트아릴C1-C6알킬, -C(=O)R12, -S(O)nR12, -S(O)nNR13R14, -N(R13)S(O)nR12, -N(R15)C(=Y)NR13R14, 및 -C(=NR16)NR17로부터 독립적으로 선택되고; R22는 H, OH, 옥소, 할로, 시아노, 니트로, C1-C6알킬, C1-C6알킬옥시, NR23R24, 메틸렌디옥소, 디할로메틸렌디옥소, 트리할로메틸, 및 트리할로메틸옥시로부터 선택되고; R23 및 R24는 H, C1-C8알킬, 및 아릴C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되고; m은 0, 1, 및 2로부터 선택되고; n은 1 및 2로부터 선택되고; Y는 O 및 S로부터 선택된다.

PHARMACEUTICAL USE OF SUBSTITUTED AMIDESThe use of substituted amides for modulating the activity of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11βHSD1) and the use of these compounds as pharmaceutical compositions, are described. Also a novel class of substituted amides, their use in therapy, pharmaceutical compositions comprising the compounds, as well as their use in the manufacture of medicaments are described. The present compounds are modulators and more specifically inhibitors of the activity of 11βHSD1 and may be useful in the treatment of a range of medical disorders where a decreased intracellular concentration of active glucocorticoid is desirable.A compound of the formula I: wherein: R1 is selected from H, R8(C═O)—, R9S(O)n—, R10R11NC(═Y)—, and R10R11NS(O)n—; R2 is selected from H, C1-C6alkyl, and C3-C6cycloalkyl; alternatively, R1 and R2, together with the nitrogen to which they are attached, form a 3-12 membered saturated or partially saturated monocyclic or bicyclic ring consisting of the shown nitrogen, 2-10 carbon atoms, and 0-2 additional heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, and S(O)m, wherein this ring is substituted with 0-3 groups selected from C1-C8alkyl, C3-C10cycloalkyl, C3-C10hetcycloalkyl, C3-C6spirocycloalkyl, 3-6 membered spirohetcycloalkyl, aryl, hetaryl, arylC1-C6alkyl, hetarylC1-C6alkyl, —C(═O)R12, —S(O)nR12, —S(O)nNR13R14, —N(R13)S(O)nR12, —N(R15)C(═Y)NR13R14, —C(═NR16)NR17, OH, oxo, C1-C6alkyloxy, aryl C1-C6alkyl-oxy, hetaryl C1-C6alkyloxy, C1-C6alkyloxyC1-C6alkyl, C1-C6alkylcarboxy, arylcarboxy, hetarylcarboxy, arylC1-C6alkylcarboxy, and hetarylC1-C6alkylcarboxy, wherein each alkyl and aryl/hetaryl group is substituted with 0-3 R13; Ring A is a 5-12 membered saturated or partially saturated bicyclic or tricyclic ring consisting of the shown nitrogen, 4-10 carbon atoms and from 0 to 2 additional heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, and S(O)m; Ring A is substituted with 0-3 groups selected from C1-C8alkyl, halo, OH, oxo, cyano, C1-C6alkyloxy, C1-C6alkyloxyC1-C6alkyl or C1-C6alkylcarbonyl, wherein each alkyl group is substituted with 0-3 R11; R5 is selected from H, C1-C6alkyl, C3-C6cycloalkyl, halo, OH, and cyano; R6 and R7 are independently selected from H, C1-C6alkyl, F, trihalomethyl, and trihalomethoxy; alternatively, R6 and R7, together with the carbon atom to which they are attached, form a 3-8 membered saturated or partially saturated monocyclic ring consisting of the shown carbon atom, 2-5 additional carbon atoms, and 0-2 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, and S(O)m, wherein this ring is substituted with 0-3 groups selected from halo, trihalomethyl, OH, C1-C6alkyl, oxo, and C1-C6alkyloxy; R8 is selected from C1-C8alkyl, C2-C8alkenyl, aryl, hetaryl, arylC1-C6alkyl, hetarylC1-C6alkyl, C3-C10cycloalkyl, 3-10 membered hetcycloalkyl, aryloxyC1-C6alkyl, hetaryloxyC1-C6alkyl, arylC1-C6alkyloxyC1-C6alkyl, and hetarylC1-C6alkyloxyC1-C6alkyl, wherein each of the alkyl/alkyl, alkenyl, aryl, hetaryl, cycloalkyl, and hetcycloalkyl groups are independently substituted with 0-3 R19; R9 is selected from C1-C8alkyl, C2-C8alkenyl, aryl, hetaryl, arylC1-C6alkyl, hetarylC1-C6alkyl, C3-C10cycloalkyl, 3-10 membered hetcycloalkyl, aryloxyC1-C6alkyl, and arylC1-C6alkyloxyC1-C6alkyl, wherein each of the alkyl/alkyl, alkenyl, aryl, hetaryl, cycloalkyl, and hetcycloalkyl groups are independently substituted with 0-3 R20; R10 and R11 are independently selected from H, C1-C8alkyl, C3-C10cycloalkyl, 3-10 membered hetcycloalkyl, aryl, hetaryl, arylC1-C6alkyl, and hetarylC1-C6alkyl, wherein each of the alkyl/alkyl, cycloalkyl, hetcycloalkyl, aryl, and hetaryl groups are independently substituted with 0-3 R21; alternatively, R10 and R11, together with the nitrogen to which they are attached, form a 5-12 membered saturated or partially saturated monocyclic, bicyclic, or tricyclic ring consisting of the shown nitrogen atom, 4-10 carbon atoms, and 0-2 additional heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, and S(O)m, wherein this ring is substituted with 0-3 groups selected from C1-C8alkyl, aryl, hetaryl, arylC1-C6alkyl, hetarylC1-C6alkyl, hydroxy, oxo, COOH, C1-C6alkyloxy, arylC1-C6alkyloxy, hetarylC1-C6alkyloxy, C1-C6alkyloxyC1-C6alkyl, C1-C6alkylcarbonyl, arylcarbonyl, hetarylcarbonyl, arylC1-C6alkylcarbonyl, hetarylC1-C6alkylcarbonyl, C1-C6alkylcarboxy, arylcarboxy, hetarylcarboxy, arylC1-C6alkyl-carboxy, and hetarylC1-C6alkylcarboxy; R12 is selected from OH, C1-C8alkyl, C3-C10cycloalkyl, 3-10 membered hetcycloalkyl, trihalomethyl, C1-C8alkyloxy, aryl, arylC1-C6alkyl, hetaryl, hetarylC1-C6alkyl, aryloxy, hetaryloxy, and NR13R14; R13 and R14 are independently selected from H, C1-C8alkyl, C3-C10cycloalkyl, aryl, hetaryl, arylC1-C6alkyl, and hetarylC1-C6alkyl, wherein each of the alkyl/alkyl, cycloalkyl, aryl, and hetaryl groups are independently substituted with 0-3 R22; alternatively, R13 and R14, together with the nitrogen to which they are attached, form a 5-12 membered saturated or partially saturated monocyclic, bicyclic, or tricyclic ring consisting of the shown nitrogen, 4-10 carbon atoms, and 0-2 additional heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, and S(O)m, wherein this ring is substituted with 0-3 groups selected from C1-C8alkyl, aryl, hetaryl, arylC1-C6alkyl, hetarylC1-C6alkyl, OH, oxo, C1-C6alkyloxy, arylC1-C6alkyloxy, hetarylC1-C6alkyloxy, C1-C6alkyloxyC1-C6alkyl, C1-C6alkylcarbonyl, arylcarbonyl, hetarylcarbonyl, arylC1-C6alkylcarbonyl, hetarylC1-C6alkylcarbonyl, C1-C6alkylcarboxy, arylcarboxy, hetarylcarboxy, arylC1-C6alkylcarboxy, and hetarylC1-C6alkylcarboxy; R15 is selected from H, C1-C6alkyl, and C3-C6...

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의약용 화합물 및 항생물질 제조업

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심부정맥의 치료에 유용한 신규 아자비시클로옥탄 유도체본 발명은 부정맥, 특히 심방성 및 심실성 부정맥의 예방 및 치료에 유용한 화학식 I (식 중, R1, R2, R3 및 Ra 내지 Rh는 상세한 설명에 기재된 의미를 나타냄)의 화합물을 제공하고, 화학식 I의 화합물 및 중간체 화합물의 제조 방법을 제공한다. <화학식 I> 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체. <화학식 I> <화학식 Ia> 상기 식에서, 물결모양 결합은 임의의 엔도- 또는 엑소- 입체화학을 나타내고; R1 및 R2 중 하나는 R1a를 나타내고 다른 하나는 상기 화학식 Ia의 잔기를 나타내며; 여기서, R1a는 C1-12 알킬 (할로, 시아노, 니트로, 아릴, Het1,-C(O)R 7a, -OR7b, -N(R8)R7c, -C(O)XR9, -C(O)N(R10)R7d 및 -S(O)2R11로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환되고(되거나) 종결됨), Het2, -C(O)R7a, -C(O)XR9, -C(O)N(R10)R7d 또는 -S(O)2R11을 나타내고; R7a 내지 R7d는 각 경우 독립적으로 H, C1-6 알킬 (-OH, C1-6 알콕시, 할로, 시아노, 니트로, 아릴, Het3 및 -NHC(O)R12로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고(되거나) 종결됨), 아릴 또는 Het4를 나타내거나, 또는 R7d가 R10 과 함께 C3-6 알킬렌 (여기서, 알킬렌기는 O 원자가 임의로 개재되고(되거나) 하나 이상의 C1-3 알킬기에 의해 임의로 치환됨)을 나타내고; R12는 H, C1-4 알킬 (할로, 시아노, 아릴 및 -NHC(O)R13으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고(되거나) 종결됨) 또는 아릴을 나타내고; R13은 H, C1-4 알킬 또는 아릴을 나타내며; R8은 H, C1-6 알킬 (-OH, 할로, 시아노, 니트로 및 아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고(되거나) 종결됨), 아릴, -C(O)R14a 또는 -C(O)OR14b를 나타내고; R14a 및 R14b는 C1-6 알킬 (-OH, 할로, 시아노, 니트로 및 아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고(되거나) 종결됨) 또는 아릴을 나타내거나, R14a는 H를 나타내며; X는 O 또는 S를 나타내고; R9는 각 경우 C1-12 알킬 (-OH, 할로, 시아노, 니트로, 아릴, C1-6 알콕시, -SO2R15 및 Het5로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고(되거나) 종결됨)을 나타내고; R15는 C1-6 알킬 또는 아릴을 나타내며; R10은 각 경우 H, C1-12 알킬, C1-6 알콕시 (마지막 두개의 기는 -OH, 할로, 시아노, 니트로, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고(되거나) 종결됨), -D-아릴, -D-아릴옥시, -D-Het6, -D-N(H)C(O)R16a, -D-S(O)2R17a, -D-C(O)R16b, -D-C(O)OR17b, -D-C(O)N(R16c )R16d를 나타내거나, 또는 R10은 R7d와 함께 C3-6 알킬렌 (여기서 알킬렌기는 O 원자가 임의로 개재되고(되거나) 하나 이상의 C1-3 알킬기에 의해 임의로 치환됨)을 나타내고; R16a 내지 R16d는 독립적으로 H, C1-6 알킬 (-OH, 할로, 시아노, 니트로 및 아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고(되거나) 종결됨), 아릴을 나타내거나, 또는 R16c 및 R16d는 함께 C3-6 알킬렌을 나타내고; R17a 및 R17b는 독립적으로 C1-6 알킬 (-OH, 할로, 시아노, 니트로 및 아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고(되거나) 종결됨) 또는 아릴을 나타내고; D는 직접 결합 또는 C1-6 알킬렌을 나타내며; R11은 각 경우 C1-6 알킬 (-OH, 할로, 시아노, 니트로 및 아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고(되거나) 종결됨), 아릴 또는 Het7을 나타내고; R4는 H, 할로, C1-6 알킬, -OR18, -E-N(R19)R20을 나타내거나 또는 R5와 함께 =O를 나타내고; R5는 H, C1-6 알킬을 나타내거나 또는 R4와 함께 =O를 나타내고; 여기서, R18은 H, C1-6 알킬, -E-아릴, -E-Het8, -C(O)R21a, -C(O)OR21b 또는 -C(O)N(R22a)R22b를 나타내고; R19는 H, C1-6 알킬, -E-아릴, -E-Het8, -C(O)R21a, -C(O)OR21b, -S(O)2R21c, -[C(O)]pN(R22a)R22b 또는 -C(NH)NH2를 나타내고; R20은 H, C1-6 알킬, -E-아릴 또는 -C(O)R21d를 나타내고; R21a 내지 R21d는 각 경우 독립적으로 C1-6 알킬 (할로, 아릴 및 Het9로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고(되거나) 종결됨), 아릴, Het10을 나타내거나, 또는 R21a 및 R21d는 독립적으로 H를 나타내고; R22a 및 R22b는 각 경우 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬 (할로, 아릴 및 Het11로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고(되거나) 종결됨), 아릴, Het12를 나타내거나, 또는 함께 O 원자가 임의로 개재된 C3-6 알킬렌를 나타내고; E는 각 경우 직접 결합 또는 C1-4 알킬렌을 나타내고; p는 1 또는 2를 나타내며; Het1 내지 Het12는 각 경우 독립적으로 산소, 질소 및(또는) 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 12-원 헤테로시클릭기를 나타내고, 이 기들은 -OH, 옥소, 할로, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 아릴, 아릴옥시, -N(R23a)R23b, -C(O)R23c, -C(O)OR23d, -C(O)N(R23e )R23f, -N(R23g)C(O)R23h 및 -N(R23i)S(O)223j로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고; R23a 내지 R23j는 독립적으로 C1-6 알킬, 아릴을 나타내거나, 또는 R23a 내지 R23i 는 독립적으로 H를 나타내고; A는 직접 결합, -J-, -J-N(R24)- 또는 -J-O- (마지막 두개의 기에서 N(R24)- 또는 O-는 R4 및 R5를 가지고 있는 탄소 원자에 부착됨)를 나타내고; B는 -Z-, -Z-N(R25)-, -N(R25)-Z-, -Z-S(O)n-,-Z-O- (마지막 두개의 기에서 Z는 R4 및 R5를 가지고 있는 탄소 원자에 부착됨), -N(R25)C(O)O-Z- (-N(R 25)는 R9 및 R10을 가지고 있는 탄소 원자에 부착됨) 또는 -C(O)N(R25)- (-C(O)는 R4 및 R5를 가지고 있는 탄소 원자에 부착됨)를 나타내고; 여기서, J는 -OH, 할로 및 아미노로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬렌을 나타내고; Z는 직접 결합 또는 C1-4 알킬렌을 나타내고; R24 및 R25는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬을 나타내고; G는 CH 또는 N을 나타내고; R6은 -OH, 시아노, 할로, 니트로, C1-6 알킬 (-N(H)C(O)OR26a에 의해 임의로 종결됨), C1-6 알콕시, -N(R27a)R27b, -C(O)R27c, -C(O)OR27d , -C(O)N(R27e)R27f, -N(R27g)C(O)R27h, -N(R27i)C(O)N(R27j)R27k, -N(R 27m)S(O)2R26b, -S(O)nR26c 및(또는) -OS(O)2R26d로부터 선택된 하나 이상의 임의의 치환기를 나타내고; 여기서, R26a 내지 R26d는 독립적으로 C1-6 알킬을 나타내고; R27a 내지 R27m은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬을 나타내고; n은 각 경우 0, 1 또는 2를 나타내고; Ra 내지 Rh 및 R3은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬을 나타내고; 여기서 각 아릴기 및 아릴옥시기는 달리 설명되지 않을 경우 임의로 치환될 수 있으며; 다만, (a) A가 -J-N(R24)- 또는 -J-O-를 나타내는 경우: (i) J는 C1 알킬렌을 나타내지 않으며; (ii) B는 -N(R25)-, -N(R25)-Z- (마지막 기에서 N(R25)는 R4 및 R5를 가지고 있는 탄소 원자에 부착됨), -S(O)n-, -O- 또는 -N(R25)C(O)O-Z- (R4 및 R 5가 함께 =O를 나타내지 않을 때)를 나타내지 않고; (b) R4가 -OR18 또는 -N(R19)(R20)을 나타내는 경우: (i) A는 -J-N(R24)- 또는 -J-O-를 나타내지 않으며; (ii) B는 -N(R25)-, -N(R25)-Z- (마지막 기에서 N(R25)는 R4 및 R5를 가지고 있는 탄소 원자에 부착됨), -S(O)n-, -O- 또는 -N(R25)C(O)O-Z-를 나타내지 않고; (c) A가 직접 결합을 나타내는 경우, R4 및 R5가 함께 =O을 나타내지는 않고; (d) 화합물은 (±)(8β)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(3-벤질-3-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)벤즈아미드; (S)-N-(3-벤질-3-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-4-아미노-5-클로로-2-(1-메틸-2-부티닐)옥시벤즈아미드; 또는 (S)-N-(3-벤질-3-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-4-아미노-5-클로로-2-(1-메틸-2-부티닐)옥시벤즈아미드 히드로클로라이드는 아니다.

NEW AZABICYCLOOCTANE DERIVATIVES USEFUL IN THE TREATMENT OF CARDIAC ARRHYTHMIASThere is provided compounds of formula (I), wherein R1 , R2 , R3 and Ra to Rh have meanings given in the description, which are useful in the prophylaxis and in the treatment of arrhythmias, in particular atrial and ventricular arrhythmias, a process for the preparation of compounds of formula (I), and intermediate compounds.A compound of formula I, wherein the wavy bond represents optional endo- or exo- stereochemistry;one of R1 and R2 represents Rla and the other represents a fragment of the formula la,Rla represents C1-12 alkyl (optionally substituted and/or terminated by one or more groups selected from halo, cyano, nitro, aryl, Het1, -C(0)R7 , -OR75, -N(R8)R7c, -C(O)XR9, -C(O)N(R10)R7d and -S(0)2Rπ), Het2, -C(0)R7a, -C(0)XR9, -C(O)N(R10)R7d or -S(0)2Rn; R7a to R7d independently represent, at each occurrence when used. herein, H, Cι_6 alkyl (optionally substituted and/or terminated by one or more substituents selected from -OH, C^ alkoxy, halo, cyano, nitro, aryl, Het3 and -NHC(O)R12), aryl or Het4, or R7d, together with R10, represents C3-6 alkylene (which alkylene group is optionally interrupted by an O atom and/or is optionally substituted by one or more C^ alkyl groups); R12 represents H, C alkyl (optionally substituted and/or terminated by one or more substituents selected from halo, cyano, aryl and -NHC(0)R13) or aryl; R13 represents H, C alkyl or aryl;R8 represents H, C1-6 alkyl (optionally substituted and/or terminated by one or more substituents selected from -OH, halo, cyano, nitro and aryl), aryl, -C(0)R14a or -C(O)OR14b; R14a and R14b represent C1-6 alkyl (optionally substimted and/or terminated by one or more substituents selected from -OH, halo, cyano, nitro and aryl) or aryl, or R14a represents H;X represents O or S; R9 represents, at each occurrence when used herein, C 2 alkyl (optionally substituted and/or terminated by one or more substituents selected from -OH, halo, cyano, nitro, aryl, C^ alkoxy, -S02R15 and Het5); R15 represents C1-6 alkyl or aryl;R10 represents, at each occurrence when used herein, H, C1-12 alkyl, C^ alkoxy (which latter two groups are optionally substituted and/or terminated by one or more substituents selected from -OH, halo, cyano, nitro, C alkyl and C alkoxy), -D-aryl, -D-aryloxy, -D-Het6, -D-N(H)C(0)R16a, -D-S(O)2R17a, -D-C(O)R16b, -D-C(0)OR17b, -D-C(0)N(R16c)R16d, or R10, together with R7d, represents C3.6 alkylene(which alkylene group is optionally interrupted by an O atom and/or is optionally substimted by one or more C1-3 alkyl groups);R16a to R16d independently represent H, C 6 alkyl (optionally substimted and/or terminated by one or more substituents selected from -OH, halo, cyano, nitro and aryl), aryl, or R16c and R16d together representC3.6 alkylene;R17a and R17b independently represent C1-6 alkyl (optionally substituted and/or terminated by one or more substituents selected from -OH, halo, cyano, nitro and aryl) or aryl;D represents a direct bond or C1-6 alkylene;R11 represents, at each occurrence when used herein, C^ alkyl (optionally substimted and/or terminated by one or more substituents selected from -OH, halo, cyano, nitro and aryl), aryl or Het7;R4 represents H, halo, C 6 alkyl, -OR18, -E-N(R19)R20 or, together withR5, represents =0;R5 represents H, C1-6 alkyl or, together with R4, represents =0; R18 represents H, C^ alkyl, -E-aryl, -E-Het8, -C(0)R21a, -C(0)OR21b or-C(0)N(R22a)R22b;R19 represents H, .6 alkyl, -E-aryl, -E-Het8, -C(0)R21a, -C(0)OR21b,-S(0)2R21c, -[C(0)]pN(R22a)R22b or -C(NH)NH2;R20 represents H, C1-6 alkyl, -E-aryl or -C(0)R21d; R21 to R21d independently represent, at each occurrence when used herein,Cj.6 alkyl (optionally substituted and/or terminated by one or more substituents selected from halo, aryl and Het9), aryl, Het10, or R21a andR21d independently represent H; R22a and R22b independently represent, at each occurrence when used herein, H or C^ alkyl (optionally substituted and/or terminated by one or more substituents selected from halo, aryl and Het11), aryl, Het12, or together represent C3.6 alkylene, optionally interrupted by an O atom; E represents, at each occurrence when used herein, a direct bond orC alkylene; p represents 1 or 2;Het1 to Het12 independently represent, at each occurrence when used herein, five- to twelve-membered heterocyclic groups containing one or more heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and/or sulfur, which groups are optionally substimted by one or more substituents selected from -OH, oxo, halo, cyano, nitro, C^ alkyl, C^ alkoxy, aryl, aryloxy, -N(R23a)R23b, -C(0)R23c, -C(0)OR23d, -C(0)N(R23e)R23f, -N(R23g)C(0)R23h and -N(R23i)S(0)2R23j;R23at0 R23j independently represent C^ alkyl, aryl or R23a to R23i independently represent H;A represents a direct bond, -J-, -J-N(R24)- or -J-O- (in which latter two groups, N(R24)- or O- is attached to the carbon atom bearing R4 and R5); B represents -Z-, -Z-N(R25)-, -N(R25)-Z-, -Z-S(0)n-, -Z-O- (in which latter two groups, Z is attached to the carbon atom bearing R4 and R5), -N(R25)C(0)0-Z-, (in which latter group, -N(R25) is attached to the carbon atom bearing R9 and R10) or -C(0)N(R25)- (in which latter group, -C(O) is attached to the carbon atom bearing R4 and R5);J represents C^ alkylene optionally substimted by one or more substituents selected from -OH, halo and...

21101

의약용 화합물 및 항생물질 제조업

특허

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11-β 하이드록실 스테로이드 데하이드로게나제 유형 1의억제제 및 이를 사용하는 방법본 발명은 11-β하이드록실 스테로이드 데하이드로게나제 유형 1(11βHSD1)의 억제제, 미네랄로코르티코이드 수용체(MR)의 길항제 및 이의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 11-β하이드록실 스테로이드 데하이드로게나제 유형 1의 발현 또는 활성과 관련된 각종 질환 및/또는 알도스테론 과잉과 관련된 질환의 치료에 유용할 수 있다. 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 프로드럭. 화학식 Ia [이미지] 화학식 Ib [이미지] 위의 화학식 Ia 및 Ib에서, Cy는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -U-T-W-X-Y-Z에 의해 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, Q1은 O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, SO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, SO2CH2 또는 SO2NH이고, Q2는 O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, SO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, SO2CH2 또는 SO2NH이고, 환 B는 Q1 및 Q2를 함유하는 환과 융합된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 그룹이고, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H 또는 -W'-X'-Y'-Z'이거나, R1 및 R2는 이들이 결합된 C 원자와 함께 1 또는 2개의 -W"-X"-Y"-Z"에 의해 임의로 치환된 3-20원 사이클로알킬 그룹 또는 3-20원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나, R3 및 R4는 이들이 결합된 C 원자와 함께 1 또는 2개의 -W"-X"-Y"-Z"에 의해 임의로 치환된 3-20원 사이클로알킬 그룹 또는 3-20원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나, R5 및 R6은 이들이 결합된 C 원자와 함께 1 또는 2개의 -W"-X"-Y"-Z"에 의해 임의로 치환된 3-20원 사이클로알킬 그룹 또는 3-20원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나, R7 및 R8은 이들이 결합된 C 원자와 함께 1 또는 2개의 -W"-X"-Y"-Z"에 의해 임의로 치환된 3-20원 사이클로알킬 그룹 또는 3-20원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나, R1 및 R5는 함께 1 또는 2개의 -W"-X"-Y"-Z"에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬렌 브릿지를 형성하거나, R3 및 R5는 함께 1 또는 2개의 -W"-X"-Y"-Z"에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬렌 브릿지를 형성하고, U는 부재하거나, C1-6 알킬레닐, C2-6 알케닐레닐, C2-6 알키닐레닐, O, S, NRe, CO, COO, CONRe, SO, SO2, SONRe 또는 NReCONRf이고, 여기서 C1-6 알킬레닐, C2-6 알케닐레닐, C2-6 알키닐레닐은 각각 1, 2 또는 3개의 할로, OH, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 아미노, C1-4 알킬아미노 또는 C2-8 디알킬아미노에 의해 임의로 치환되고, T는 부재하거나, C1-6 알킬레닐, C2-6 알케닐레닐, C2-6 알키닐레닐, 아릴, 아릴옥시, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서, C1-6 알킬레닐, C2-6 알케닐레닐, C2-6 알키닐레닐, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 할로, CN, NO2, OH, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 아미노, C1-4 알킬아미노 또는 C2-8 디알킬아미노에 의해 임의로 치환되고, W, W' 및 W"는 각각 독립적으로 부재하거나, C1-6 알킬레닐, C2-6 알케닐레닐, C2-6 알키닐레닐, O, S, NRe, CO, COO, CONRe, SO, SO2, SONRe 또는 NReCONRf이고, 여기서, C1-6 알킬레닐, C2-6 알케닐레닐 및 C2-6 알키닐레닐은 각각 1, 2 또는 3개의 할로, OH, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 아미노, C1-4 알킬아미노 또는 C2-8 디알킬아미노에 의해 임의로 치환되고, X, X' 및 X"는 각각 독립적으로 부재하거나, C1-6 알킬레닐, C2-6 알케닐레닐, C2-6 알키닐레닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서, C1-6 알킬레닐, C2-6 알케닐레닐, C2-6 알키닐레닐, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 할로, CN, NO2, OH, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 아미노, C1-4 알킬아미노 또는 C2-8 디알킬아미노에 의해 임의로 치환되고, Y, Y' 및 Y"는 각각 독립적으로 부재하거나, C1-6 알킬레닐, C2-6 알케닐레닐, C2-6 알키닐레닐, O, S, NRe, CO, COO, CONRe, SO, SO2, SONRe 또는 NReCONRf이고, 여기서, C1-6 알킬레닐, C2-6 알케닐레닐 및 C2-6 알키닐레닐은 각각 1, 2 또는 3개의 할로, OH, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 아미노, C1-4 알킬아미노 또는 C2-8 디알킬아미노에 의해 임의로 치환되고, Z, Z' 및 Z"는 각각 독립적으로 H, 할로, CN, NO2, OH, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 아미노, C1-4 알킬아미노, C2-8 디알킬아미노, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 1, 2 또는 3개의 할로, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-4 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, -C1-4 알킬-OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb 또는 S(O)2NRcRd에 의해 임의로 치환되고, 2개의 -W-X-Y-Z는 이들이 결합된 원자와 함께 임의로 1, 2 또는 3개의 -W"-X"-Y"-Z"에 의해 임의로 치환된 3-20원 사이클로알킬 그룹 또는 3-20원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고, 2개의 -W'-X'-Y'-Z'는 이들이 결합된 원자와 함께 임의로 1, 2 또는 3개의 -W"-X"-Y"-Z"에 의해 임의로 치환된 3-20원 사이클로알킬 그룹 또는 3-20원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고, -W-X-Y-Z는 H가 아니고, -W'-X'-Y'-Z'는 H가 아니고, -W"-X"-Y"-Z"는 H가 아니고, Ra는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고, Rb는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고, Rc는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 아릴알킬 또는 사이클로알킬알킬이거나, Rc 및 Rd는 이들이 결합된 N 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고, Re 및 Rf는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 아릴알킬 또는 사이클로알킬알킬이거나, Re 및 Rf는 이들이 결합된 N 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고, q는 0, 1 또는 2이고, r은 0, 1 또는 2이고, s는 0, 1 또는 2이고, 단, a) 화합물이 화학식 Ia의 화합물이고 Q1이 CO이고 Q2가 NH인 경우, s는 0이고, b) 화합물이 화학식 Ia의 화합물이고 Q1이 CH2이고 Q2가 CH2이고 q가 1인 경우, r은 1 또는 2이고, c) 화합물이 화학식 Ib의 화합물이고 Q1이 NH이고 Q2가 CONH인 경우, s는 0이고, d) 화합물이 화학식 Ib의 화합물이고 Q1이 CO이고 Q2가 NH인 경우, r은 1 또는 2이고, e) Cy는 1 또는 2개의 -U-T-W-X-Y-Z에 의해 치환된 사이클로프로필이 아니다.

Inhibitors of 11-beta hydroxyl steroid dehydrogenase type I and methods of using the sameThe present invention relates to inhibitors of 11-ss hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, antagonists of the mineralocorticoid receptor (MR), and pharmaceutical compositions thereof. The compounds of the invention can be useful in the treatment of various diseases associated with expression or activity of 11-ss hydroxyl steroid dehydrogenase type 1 and/or diseases associated with aldosterone excess.The compound of formula ia or ib:or its pharmacy acceptable salt or prodrug, wherein:cy is aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocyclylalkyl, and described group is separately by the optional replacement of 1,2,3,4 or 5-u-t-w-x-y-z;q 1be o, s, nh, ch 2, co, cs, so, so 2, och 2, sch 2, nhch 2, ch 2ch 2, coch 2, conh, coo, soch 2, sonh, so 2ch 2or so 2nh; q 2be o, s, nh, ch 2, co, cs, so, so 2, och 2, sch 2, nhch 2, ch 2ch 2, coch 2, conh, coo, soch 2, sonh, so 2ch 2or so 2nh; the b ring is and contains q 1and q 2ring condensed aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocyclylalkyl; r 1, r 2, r 3, r 4, r 5, r 6, r 7and r 8independent separately be h or-w '-x '-y '-z '; or r 1and r 2the c atom that connects with them forms 3-20 unit's cycloalkyl or 3-20 unit heterocyclylalkyl, and described group is by the optional replacement of 1 or 2-w ' x '-y ' z '; or r 3and r 4the c atom that connects with them forms 3-20 unit's cycloalkyl or 3-20 unit heterocyclylalkyl, and described group is by the optional replacement of 1 or 2-w ' x '-y ' z '; or r 5and r 6the c atom that connects with them forms 3-20 unit's cycloalkyl or 3-20 unit heterocyclylalkyl, and described group is by the optional replacement of 1 or 2-w ' x '-y ' z '; or r 7and r 8the c atom that connects with them forms 3-20 unit's cycloalkyl or 3-20 unit heterocyclylalkyl, and described group is by the optional replacement of 1 or 2-w ' x '-y ' z '; or r 1and r 5form the optional c that replaces together by 1 or 2-w ' x '-y ' z ' 1-4alkylidene bridge; or r 3and r 5form the optional c that replaces together by 1 or 2-w ' x '-y ' z ' 1-4alkylidene bridge; u does not exist, or is c 1-6alkylidene group, c 2-6alkenylene, c 2-6alkynylene, o, s, nr e, co, coo, conr e, so, so 2, sonr eor nr econr f, wherein said c 1-6alkylidene group, c 2-6alkenylene, c 2-6alkynylene is separately by the optional replacement of the group below 1,2 or 3: halo, oh, c 1-4alkoxyl group, c 1-4halogenated alkoxy, amino, c 1-4alkylamino or c 2-8dialkyl amido; t does not exist, or is c 1-6alkylidene group, c 2-6alkenylene, c 2-6alkynylene, aryl, aryloxy, cycloalkyl, heteroaryl, heteroaryloxy or heterocyclylalkyl, wherein said c 1-6alkylidene group, c 2-6alkenylene, c 2-6alkynylene, cycloalkyl, heteroaryl or heterocyclylalkyl are chosen wantonly by one or more following groups and are replaced: halo, cn, no 2, oh, c 1-4alkoxyl group, c 1-4halogenated alkoxy, amino, c 1-4alkylamino or c 2-8dialkyl amido; w, w ' and w ' independently do not exist separately, or are c 1-6alkylidene group, c 2-6alkenylene, c 2-6alkynylene, o, s, nr e, co, coo, conr e, so, so 2, sonr eor nr econr f, wherein said c 1-6alkylidene group, c 2-6alkenylene, c 2-6alkynylene is separately by the optional replacement of the group below 1,2 or 3: halo, oh, c 1-4alkoxyl group, c 1-4halogenated alkoxy, amino, c 1-4alkylamino or c 2-8dialkyl amido; x, x ' and x ' independently do not exist separately, or are c 1-6alkylidene group, c 2-6alkenylene, c 2-6alkynylene, aryl, cycloalkyl, heteroaryl or heterocyclylalkyl, wherein said c 1-6alkylidene group, c 2-6alkenylene, c 2-6alkynylene, cycloalkyl, heteroaryl or heterocyclylalkyl are chosen wantonly by one or more following groups and are replaced: halo, cn, no 2, oh, c 1-4alkoxyl group, c 1-4halogenated alkoxy, amino, c 1-4alkylamino or c 2-8dialkyl amido; y, y ' and y ' independently do not exist separately, or are c 1-6alkylidene group, c 2-6alkenylene, c 2-6alkynylene, o, s, nr e, co, coo, conr e, so, so 2, sonr eor nr econr f, wherein said c 1-6alkylidene group, c 2-6alkenylene, c 2-6alkynylene is separately by the optional replacement of the group below 1,2 or 3: halo, oh, c 1-4alkoxyl group, c 1-4halogenated alkoxy, amino, c 1-4alkylamino or c 2-8dialkyl amido; ' independent separately is h, halo, cn, no for z, z ' and z 2, oh, c 1-4alkoxyl group, c 1-4halogenated alkoxy, amino, c 1-4alkylamino, c 2-8dialkyl amido, c 1-6alkyl, c 2-6thiazolinyl, c 2-6alkynyl, aryl, cycloalkyl, heteroaryl or heterocyclylalkyl, wherein said c 1-6alkyl, c 2-6thiazolinyl, c 2-6alkynyl, aryl, cycloalkyl, heteroaryl or heterocyclylalkyl are separately by the optional replacement of the group below 1,2 or 3: halo, c 1-6alkyl, c 1-6hydroxyalkyl, c 2-6thiazolinyl, c 2-6alkynyl, c 1-4haloalkyl, aryl, cycloalkyl, heteroaryl, heterocyclylalkyl, cn, no 2, or a, sr a, c (o) r b, c (o) nr cr d, c (o) or a, oc (o) r b, oc (o) nr cr d,-c 1-4alkyl-oc (o) nr cr d, nr cr d, nr cc (o) r d, r cc (o) or a, s (o) r b, s (o) nr cr d, s (o) 2r b, nr cs (o) 2r bor s (o) 2nr cr dwherein two-w-x-y-z forms by optional 3-20 unit's cycloalkyl that replaces of 1,2 or 3-w ' x '-y ' z ' or 3-20 unit heterocyclylalkyl with the atom of their the two connections is optional;wherein two-w '-x '-y '-z ' forms by optional 3-20 unit's cycloalkyl that replaces of 1,2 or 3-w ' x '-y ' z ' or 3-20 unit heterocyclylalkyl with the atom of their the two connections is optional;wherein-w-x-y-z is not h;wherein-w '-x '-y '-z ' is not h;whe...

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의약용 화합물 및 항생물질 제조업

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디아실글리세롤 Ｏ-아실트랜스퍼라제 1형 효소의 억제제본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 또는 이들의 배합물, 화학식 I의 약제학적 조성물 및 대사 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위한 관련 방법에 관한 것이다. [화학식 I] 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 또는 이들의 배합물. [화학식 I] [이미지] 상기 화학식 I에서, Q는, T로 나타내는 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된, 페닐 또는 모노사이클릭 헤테로알릴이며, 여기서 각각의 T는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, -CN, -NO2, -OR1, -OC(O)(R2), -N(Rw)(R1), -N(Rw)C(O)(R1), -N(Rw)-C(O)O(R1), -N(Rw)-C(O)N(R1)2, -N(Rw)-S(O)2(R2), -C(O)O(R1), -C(O)N(Rw)(R1), -C(O)R1, -SR1, -S(O)R2, -S(O)2R2, -S(O)2N(Rw)(R1), -(CRgRh)t-CN, -(CRgRh)t-NO2, -(CRgRh)t-OR1, -(CRgRh)t-OC(O)(R2), -(CRgRh)t-N(Rw)(R1), -(CRgRh)t-N(Rw)C(O)(R1), -(CRgRh)t-N(Rw)-C(O)O(R1), -(CRgRh)t-N(Rw)-C(O)N(R1)2, -(CRgRh)t-N(Rw)-S(O)2(R2), -(CRgRh)t-C(O)O(R1), -(CRgRh)t-C(O)N(Rw)(R1), -(CRgRh)t-C(O)R1, -(CRgRh)t-SR1, -(CRgRh)t-S(O)R2, -(CRgRh)t-S(O)2R2, -(CRgRh)t-S(O)2N(Rw)(R1) 또는 할로알킬이고; 대안적으로, 2개의 인접하는 T 치환체는, 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께, 페닐, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 모노사이클릭 환을 형성하며, 여기서 각각의 환은 옥소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, -CN, -NO2, -OR1, -OC(O)(R2), -N(Rw)(R1), -N(Rw)C(O)(R1), -N(Rw)-C(O)O(R1), -N(Rw)-C(O)N(R1)2, -N(Rw)-S(O)2(R2), -C(O)O(R1), -C(O)N(Rw)(R1), -C(O)R1, -SR1, -S(O)R2, -S(O)2R2, -S(O)2N(Rw)(R1), -(CRgRh)t-CN, -(CRgRh)t-NO2, -(CRgRh)t-OR1, -(CRgRh)t-OC(O)(R2), -(CRgRh)t-N(Rw)(R1), -(CRgRh)t-N(Rw)C(O)(R1), -(CRgRh)t-N(Rw)-C(O)O(R1), -(CRgRh)t-N(Rw)-C(O)N(R1)2, -(CRgRh)t-N(Rw)-S(O)2(R2), -(CRgRh)t-C(O)O(R1), -(CRgRh)t-C(O)N(Rw)(R1), -(CRgRh)t-C(O)R1, -(CRgRh)t-SR1, -(CRgRh)t-S(O)R2, -(CRgRh)t-S(O)2R2, -(CRgRh)t-S(O)2N(Rw)(R1) 및 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되고; A는 페닐이거나, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 4원, 5원, 6원 또는 7원 모노사이클릭 환 (여기서, 각각의 A는 독립적으로 비치환되거나 Ra로 나타내는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환체에 의해 추가로 치환되고, Ra는 옥소, -N(Rw)C(O)H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, -NO2, -CN, 할로알킬, G1, -(CReRf)q-G1, -Y1-Y3, -Y1-(CReRf)q-Y3, -Y1-(CReRf)q-Y2-Y3 및 -Y1-(CReRf)q-Y2-(CReRf)q-Y3로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)이거나; A는 화학식 a이고; G1은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 아릴이고; Y1 및 Y2는, 다수로 존재하는 경우에도, 각각 독립적으로 O, S, S(O), S(O)2, N(Rw), -C(O), -OC(O)-, -N(Rw)C(O)-, -N(Rw)S(O)2-, -N(Rw)C(O)N(Rw)-, -OC(O)N(Rw)-, -N(Rw)C(O)O-, -C(O)O-, -C(O)N(Rw)- 또는 -S(O)2N(Rw)-이고; 여기서 -OC(O)-, -N(Rw)C(O)-, -N(Rw)S(O)2-, -N(Rw)C(O)N(Rw)-, -OC(O)N(Rw)-, -N(Rw)C(O)O-, -C(O)O-, -C(O)N(Rw)- 및 -S(O)2N(Rw)- 부분의 오른쪽은 -(CReRf)q- 또는 Y3에 결합되고; Y3는, 다수로 존재하는 경우에도, 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 아릴이고; r 및 s는 독립적으로 1 또는 2이고; X는 X1, -(CRkRm)u-X1, -(CRkRm)u-C(O)-X2 또는 -C(O)-X2이고, X1는, 다수로 존재하는 경우에도, 독립적으로 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이고; X2는, 다수로 존재하는 경우에도, 독립적으로 헤테로아릴, 헤테로사이클, -OR11, -N(Rw)(R3), -N(Rw)-(CRnRq)w-C(O)OR11, -N(Rw)-(CRnRq)w-OR11 또는 -N(Rw)-(CRnRq)w-S(O)2R12이고; R11은, 다수로 존재하는 경우에도, 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고; R12는, 다수로 존재하는 경우에도, 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고; 여기서, G1, Y3, X1, X2, R4, R5, R6, R11 및 R12로 나타내는 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 아릴, 아릴알킬의 아릴 부분 및 헤테로아릴알킬의 헤테로아릴 부분은, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 옥소, 에틸렌디옥시, 메틸렌디옥시, -CN, -NO2, -OR1, -OC(O)(R2), -N(Rw)(R1), -N(Rw)C(O)(R1), -N(Rw)-C(O)O(R1), -N(Rw)-S(O)2(R2), -C(O)O(R1), -C(O)N(Rw)(R1), -C(O)R1, -SR1, -S(O)R2, -S(O)2R2, -S(O)2N(Rw)(R1), 할로알킬, -(CRgRh)v-CN, -(CRgRh)v-NO2, -(CRgRh)v-OR1, -(CRgRh)v-OC(O)(R2), -(CRgRh)v-N(Rw)(R1), -(CRgRh)v-N(Rw)C(O)(R1), -(CRgRh)v-N(Rw)-C(O)O(R1), -(CRgRh)v-N(Rw)-S(O)2(R2), -(CRgRh)v-C(O)O(R1), -(CRgRh)v-C(O)N(Rw)(R1), -(CRgRh)v-C(O)R1, -(CRgRh)v-SR1, -(CRgRh)v-S(O)R2, -(CRgRh)v-S(O)2R2, -(CRgRh)v-S(O)2N(Rw)(R1) 및 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환체에 의해 각각 임의로 추가로 치환되고; q, t, u, v 및 w는, 다수로 존재하는 경우에도, 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; R3은 수소, 알킬, 할로알킬, -OH, -S(O)2R1, -C(O)OR1, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이며, 여기서 헤테로아릴은 환 탄소 원자를 통해 질소 원자에 결합되고 헤테로사이클 및 헤테로아릴은, 알킬, 할로겐, 할로알킬, -C(O)OR1, -OR1 및 -N(Rw)(R1)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되고; Rb, Rd, Rx, Ry, Rza, Rzb, Rw, Re, Rg, Rh, Rk, Rm, Rn, Rq 및 R1은, 다수로 존재하는 경우에도, 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로알킬이고; Rc 및 R2는, 다수로 존재하는 경우에도, 독립적으로 알킬 또는 할로알킬이고; Rf는, 다수로 존재하는 경우에도, 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐, 할로알킬, -OH, -O(알킬) 또는 -O(할로알킬)이다. [화학식 a] [이미지] 상기 화학식 a에서, Va는 C(R4)이고, Vb는 N 또는 C(R5)이고, Vc는 N이거나; Va는 N이고, Vb는 C(R5)이고, Vc는 N 또는 C(R6)이고; R4는 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, -CN, -ORb, -SRb, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -N(Rb)(Rd) 또는 헤테로사이클이고, R5는 수소, 알킬, 할로겐, 할로알킬, -CN, -ORb, -SRb, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 헤테로사이클이고; R6은 수소, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 헤테로사이클이거나; R4 및 R5는, 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께, 비치환되거나 알킬, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb 및 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체에 의해 추가로 치환되는 페닐 환을 형성하고; R7은 수소, 알킬, 할로겐, -CN 또는 할로알킬이다.

Inhibitors of diacylglycerol o-acylotransferase type 1 enzymeCompounds of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, salt of a prodrug, or a combination thereof. Pharmaceutical compositions of formula (I) and related methods for treating or preventing metabolic diseases or conditions.Salt or its combination of the chemical compound with formula (i) or its pharmaceutically acceptable salt, prodrug, prodrugwhereina is phenyl or is selected from heteroaryl and heterocyclic 4-, 5-, 6-or 7-unit monocycle that wherein each a independently replaces or further uses 1,2,3,4 or 5 by r athe substituent group of expression replaces, r abe selected from oxo ,-n (r w) c (o) h, alkyl, thiazolinyl, alkynyl, halogen ,-no 2,-cn, haloalkyl, g 1,-(cr er f) q-g 1,-y 1-y 3,-y 1-(cr er f) q-y 3,-y 1-(cr er f) q-y 2-y 3with-y 1-(cr er f) q-y 2-(cr er f) q-y 3perhaps a is formula (a)whereinv abe c (r 4), v bbe n or c (r 5), and v cbe n; perhaps v abe n, v bbe c (r 5), and v cbe n or c (r 6); r 4for hydrogen, halogen, alkyl, haloalkyl ,-cn ,-or b,-sr b,-s (o) r c,-s (o) 2r c,-n (r b) (r d) or heterocycle, r 5for hydrogen, alkyl, halogen, haloalkyl ,-cn ,-or b,-sr b,-s (o) r c,-s (o) 2r c, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, cycloalkenyl group or heterocycle; r 6be hydrogen, alkyl, halogen, haloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, cycloalkenyl group or heterocycle; perhaps r 4and r 5with their bonded carbon atoms form not replace or further with 1,2,3 or 4 be selected from alkyl, halogen ,-cn ,-or b,-sr bthe benzyl ring that replaces with the substituent group of haloalkyl; r 7for hydrogen, alkyl, halogen ,-cn or haloalkyl; g 1be cycloalkyl, cycloalkenyl group, heterocycle, heteroaryl or aryl; y 1and y 2independent respectively in each appearance place is o, s, s (o), s (o) 2, n (r w) ,-c (o) ,-oc (o)-,-n (r w) c (o)-,-n (r w) s (o) 2-,-n (r w) c (o) n (r w)-,-oc (o) n (r w)-,-n (r w) c (o) o-,-c (o) o-,-c (o) n (r w)-or-s (o) 2n (r w)-; wherein-oc (o)-,-n (r w) c (o)-,-n (r w) s (o) 2-,-n (r w) c (o) n (r w)-,-oc (o) n (r w)-,-n (r w) c (o) o-,-c (o) o-,-c (o) n (r w)-and-s (o) 2n (r wthe right side of)-part is connected to-(cr er f) q-or y 3y 3independent in each appearance place is hydrogen, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl group, heterocycle, heteroaryl or aryl; r and s independently are 1 or 2;x is x 1,-(cr kr m) u-x 1,-(cr kr m) u-c (o)-x 2or-c (o)-x 2, x 1independent in each appearance place is heterocycle or heteroaryl; x 2in each appearance place independent be heteroaryl, heterocycle ,-or 11,-n (r w) (r 3) ,-n (r w)-(cr nr q) w-c (o) or 11,-n (r w)-(cr nr q) w-or 11or-n (r w)-(cr nr q) w-s (o) 2r 12r 11independent in each appearance place is hydrogen, alkyl, haloalkyl, aryl alkyl or heteroaryl alkyl; r 12in each appearance place is alkyl, haloalkyl, aryl alkyl or heteroaryl alkyl; wherein by g 1, y 3, x 1, x 2, r 4, r 5, r 6, r 11and r 12the aryl moiety of cycloalkenyl group, the cycloalkyl of expression, heterocycle, heteroaryl, aryl, aryl alkyl and the heteroaryl moieties of heteroaryl alkyl optional respectively further with 1,2,3,4 or 5 be selected from alkyl, thiazolinyl, alkynyl, halogen, oxo, ethylenedioxy, methylene-dioxy ,-cn ,-no 2,-or 1,-oc (o) (r 2) ,-n (r w) (r 1) ,-n (r w) c (o) (r 1) ,-n (r w)-c (o) o (r 1) ,-n (r w)-s (o) 2(r 2) ,-c (o) o (r 1) ,-c (o) n (r w) (r 1) ,-c (o) r 1,-sr 1,-s (o) r 2,-s (o) 2r 2,-s (o) 2n (r w) (r 1), haloalkyl ,-(cr gr h) v-cn ,-(cr gr h) v-no 2,-(cr gr h) v-or 1,-(cr gr h) v-oc (o) (r 2) ,-(cr gr h) v-n (r w) (r 1) ,-(cr gr h) v-n (r w) c (o) (r 1) ,-(cr gr h) v-n (r w)-c (o) o (r 1) ,-(cr gr h) v-n (r w)-s (o) 2(r 2) ,-(cr gr h) v-c (o) o (r 1) ,-(cr gr h) v-c (o) n (r w) (r 1) ,-(cr gr h) v-c (o) r 1,-(cr gr h) v-sr 1,-(cr gr h) v-s (o) r 2,-(cr gr h) v-s (o) 2r 2,-(cr gr h) v-s (o) 2n (r w) (r 1) and the substituent group of haloalkyl replace; q, t, u, v and w independently are respectively 1,2,3,4,5 or 6 in each appearance place;r 3for hydrogen, alkyl, haloalkyl ,-oh ,-s (o) 2r 1,-c (o) or 1, heterocycle or heteroaryl, wherein heteroaryl is connected to nitrogen-atoms by ring carbon atom, heterocycle and heteroaryl optional further with 1 or 2 be selected from alkyl, halogen, haloalkyl ,-c (o) or 1,-or 1with-n (r w) (r 1) substituent group replace; r b, r d, r x, r y, r za, r zb, r w, r e, r g, r h, r k, r m, r n, r qand r 1independent in each appearance place is hydrogen, alkyl or haloalkyl; r cand r 2independent in each appearance place is alkyl or haloalkyl; and r fin each appearance place independent be hydrogen, alkyl, halogen, haloalkyl ,-oh ,-o (alkyl) or-o (haloalkyl).

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감광 재료 및 관련 화학제품 제조업

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단백질 분해를 저해하기 위한 화합물 및 암의 치료에서의 이의 사용 방법본 발명은 단백질 분해 및/또는 유비퀴틴-프로테아좀 시스템을 저해하고/하거나 자가포식을 조절하기 위한 화합물, 이의 약학적 조성물 및 암의 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.화학식 (IV)의 구조로 표시되는 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 생성물, 호변 이성질체, 수화물, N-산화물, 전구약물, 동위원소 변이체, PROTAC, 다형체 또는 결정:[이미지]IV[식 중, Q1 및 Q2는 각각 독립적으로 CH 또는 CH2이고;R100은, (i) F, Cl, Br, I, OH, R13,OR13, SH, SR13, R15-OH, R15-SH, -R15-O-R13, CF3, OCF3,CD3, OCD3, CN, NO2, -R15-CN, NH2, NHR13, N(R13)2, NR13R14, R15-N(R13)(R14), R16-R15-N(R13)(R14), B(OH)2, -OC(O)CF3, -OCH2Ph, NHC(O)-R13, NR13C(O)R14, NR13C(O)OR14, NR13SO2R14, NHCO-N(R13)(R14), COOH, -C(O)Ph, C(O)O-R13, R15-C(O)-R13, C(O)H, C(O)-R13, C1-C5 선형 또는 분지형 C(O)-할로알킬, -C(O)NH2, C(O)NHR13, C(O)N(R13)(R14), SO2R13, S(O)R13, SO2N(R13)(R14), CH(CF3)(NH-R13), C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬, C1-C14 선형, 분지형 또는 시클릭 알콕시(선택적으로 상기 알콕시에서 적어도 하나의 메틸렌기(CH2)는 산소 원자로 대체됨), C1-C5 선형 또는 분지형 티오알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 할로알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 알콕시알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기(즉, 아릴)로 선택적으로 치환되는, 페닐; (ii) F, Cl, Br, I, OH, R13,OR13, SH, SR13, R15-OH, R15-SH, -R15-O-R13, CF3, OCF3,CD3, OCD3, CN, NO2, -R15-CN, NH2, NHR13, N(R13)2, NR13R14, R15-N(R13)(R14), R16-R15-N(R13)(R14), B(OH)2, -OC(O)CF3, -OCH2Ph, NHC(O)-R13, NR13C(O)R14, NR13C(O)OR14, NR13SO2R14, NHCO-N(R13)(R14), COOH, -C(O)Ph, C(O)O-R13, R15-C(O)-R13, C(O)H, C(O)-R13, C1-C5 선형 또는 분지형 C(O)-할로알킬, -C(O)NH2, C(O)NHR13, C(O)N(R13)(R14), SO2R13, S(O)R13, SO2N(R13)(R14), CH(CF3)(NH-R13), C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬, C1-C14 선형, 분지형 또는 시클릭 알콕시(선택적으로 상기 알콕시에서 적어도 하나의 메틸렌기(CH2)는 산소 원자로 대체됨), C1-C5 선형 또는 분지형 티오알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 할로알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 알콕시알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 나프틸; (iii) O, N 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고, F, Cl, Br, I, OH, R13,OR13, SH, SR13, R15-OH, R15-SH, -R15-O-R13, CF3, OCF3,CD3, OCD3, CN, NO2, -R15-CN, NH2, NHR13, N(R13)2, NR13R14, R15-N(R13)(R14), R16-R15-N(R13)(R14), B(OH)2, -OC(O)CF3, -OCH2Ph, NHC(O)-R13, NR13C(O)R14, NR13C(O)OR14, NR13SO2R14, NHCO-N(R13)(R14), COOH, -C(O)Ph, C(O)O-R13, R15-C(O)-R13, C(O)H, C(O)-R13, C1-C5 선형 또는 분지형 C(O)-할로알킬, -C(O)NH2, C(O)NHR13, C(O)N(R13)(R14), SO2R13, S(O)R13, SO2N(R13)(R14), CH(CF3)(NH-R13), C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬, C1-C14 선형, 분지형 또는 시클릭 알콕시(선택적으로 상기 알콕시에서 적어도 하나의 메틸렌기(CH2)는 산소 원자로 대체됨), C1-C5 선형 또는 분지형 티오알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 할로알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 알콕시알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴기; (iv) O, N 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, F, Cl, Br, I, OH, R13,OR13, SH, SR13, R15-OH, R15-SH, -R15-O-R13, CF3, OCF3,CD3, OCD3, CN, NO2, -R15-CN, NH2, NHR13, N(R13)2, NR13R14, R15-N(R13)(R14), R16-R15-N(R13)(R14), B(OH)2, -OC(O)CF3, -OCH2Ph, NHC(O)-R13, NR13C(O)R14, NR13C(O)OR14, NR13SO2R14, NHCO-N(R13)(R14), COOH, -C(O)Ph, C(O)O-R13, R15-C(O)-R13, C(O)H, C(O)-R13, C1-C5 선형 또는 분지형 C(O)-할로알킬, -C(O)NH2, C(O)NHR13, C(O)N(R13)(R14), SO2R13, S(O)R13, SO2N(R13)(R14), CH(CF3)(NH-R13), C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬, C1-C14 선형, 분지형 또는 시클릭 알콕시(선택적으로 상기 알콕시에서 적어도 하나의 메틸렌기(CH2)는 산소 원자로 대체됨), C1-C5 선형 또는 분지형 티오알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 할로알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 알콕시알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 8 내지 10-원 바이시클릭 헤테로아릴기로서, 제2 고리가 3 내지 4개의 탄소 원자를 사용하여 제1 고리에 융합되는, 8 내지 10-원 바이시클릭 헤테로아릴기; 및 (v) 치환 또는 미치환된 C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, 또는 치환 또는 미치환된 C1-C5 선형 또는 분지형 알켄(여기서 치환기는 F, Cl, Br, I, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C14 선형 또는 분지형 알케닐, 아릴, 페닐, 헤테로아릴, OH, COOH, NH2, N(R13)(R14), N3, CF3, CN 또는 NO2 중 적어도 하나를 포함함)으로부터 선택되고; R200은 아민(-NR13R14), OH, -OCOR13, OR13, 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 (C1-C14) 알킬, 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 (C1-C14) 알킬-NR13R14, 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 (C1-C14) 알킬-NHR13, 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 (C2-C14) 알케닐-NR13R14, 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 (C2-C14) 알케닐-NHR13, 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 (C1-C14) 알킬-OR13, 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 시클로알킬, 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 헤테로시클릭 고리, R15-N(R13)(R14), R15-O(R13), R15-Cl, R15-Br, R15-F, R15-I, R15-N3, R15-CH=CH2 및 R15-C≡CH이며, 여기서 치환기는 F, Cl, Br, I, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C14 선형 또는 분지형 알케닐, C1-C14 선형 또는 분지형 알키닐, 아릴, 페닐, 헤테로아릴, OH, COOH, NH2, N(R13)(R14), N3, CF3, CN 또는 NO2 중 적어도 하나를 포함하고;R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, Cl, Br, I, F, OH, 치환 또는 미치환된 C1-C14 선형 또는 분지형 알킬기, 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 시클로알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 미치환된 (C3-C8) 헤테로시클릭 고리, 치환 또는 미치환된 아릴(예를 들어, 페닐), 치환 또는 미치환된 헤테로아릴(예를 들어, 피리딜), -C(O)-C1-C14 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 알킬(예를 들어, C(O)-CH3), 또는 -S(O)2-C1-C14 치환 또는 미치환된 선형 또는 분지형 알킬로부터 선택되며, 여기서 치환기는 C1-C14 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C14 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C14 선형 또는 분지형 알케닐, C1-C14 선형 또는 분지형 알키닐(예를 들어, CH2-C≡CH), 아릴, 페닐, 헤테로아릴, NO2, OH, COOH, NH2, C1-C14 알킬아미노, C1-C14 디알킬아미노, F, Cl, Br, I, N3 및 CN로부터 선택되고;R15는 [CH2]p이며, 여기서 p는 1 내지 10이고;R16은 [CH]q, [C]q이며, 여기서 q는 2 내지 10임].

COMPOUNDS FOR INHIBITING PROTEIN DEGRADATION AND METHODS OF USE THEREOF IN THE TREATMENT OF CANCERThe present invention relates to compounds for inhibiting protein degradation and/or the ubiquitin-proteasome system and/or for modulating autophagy, pharmaceutical composition and methods of use thereof in the treatment of cancer.A compound represented by the structure of formula iv:whereinq1and q2each independently is ch or ch2，r100selected from:(i) phenyl optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of (i.e., aryl): f. cl, br, i, oh, r13、or13、sh、sr13、r15-oh、r15-sh、-r15-o-r13、cf3、ocf3、cd3、ocd3、cn、no2、-r15-cn、nh2、nhr13、n(r13)2、nr13r14、r15-n(r13)(r14)、r16-r15-n(r13)(r14)、b(oh)2、-oc(o)cf3、-och2ph、nhc(o)-r13、nr13c(o)r14、nr13c(o)or14、nr13so2r14、nhco-n(r13)(r14)、cooh、-c(o)ph、c(o)o-r13、r15-c(o)-r13、c(o)h、c(o)-r13、c1-c5straight or branched c (o) -haloalkyl, -c (o) nh2、c(o)nhr13、c(o)n(r13)(r14)、so2r13、s(o)r13、so2n(r13)(r14)、ch(cf3)(nh-r13)、c1-c14straight-chain or branched haloalkyl, c1-c14straight, branched or cyclic alkyl, c1-c14a linear, branched or cyclic alkoxy group, optionally wherein at least one methylene (ch) group of the alkoxy group2) by oxygen atoms, c1-c5straight or branched thioalkoxy, c1-c5straight or branched haloalkoxy, c1-c5linear or branched alkyloxyalkyl metathesis; (ii) naphthyl, optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of: f. cl, br, i, oh, r13、or13、sh、sr13、r15-oh、r15-sh、-r15-o-r13、cf3、ocf3、cd3、ocd3、cn、no2、-r15-cn、nh2、nhr13、n(r13)2、nr13r14、r15-n(r13)(r14)、r16-r15-n(r13)(r14)、b(oh)2、-oc(o)cf3、-och2ph、nhc(o)-r13、nr13c(o)r14、nr13c(o)or14、nr13so2r14、nhco-n(r13)(r14)、cooh、-c(o)ph、c(o)o-r13、r15-c(o)-r13、c(o)h、c(o)-r13、c1-c5straight or branched c (o) -haloalkyl, -c (o) nh2、c(o)nhr13、c(o)n(r13)(r14)、so2r13、s(o)r13、so2n(r13)(r14)、ch(cf3)(nh-r13)、c1-c14straight-chain or branched haloalkyl, c1-c14straight, branched or cyclic alkyl, c1-c14a linear, branched or cyclic alkoxy group, optionally wherein at least one methylene (ch) group of the alkoxy group2) by oxygen atoms, c1-c5straight or branched thioalkoxy, c1-c5straight or branched haloalkoxy, c1-c5linear or branched alkyloxyalkyl metathesis;(iii) a 5 or 6 membered monocyclic heteroaryl having 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of o, n and s, optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of: f. cl, br, i, oh, r13、or13、sh、sr13、r15-oh、r15-sh、-r15-o-r13、cf3、ocf3、cd3、ocd3、cn、no2、-r15-cn、nh2、nhr13、n(r13)2、nr13r14、r15-n(r13)(r14)、r16-r15-n(r13)(r14)、b(oh)2、-oc(o)cf3、-och2ph、nhc(o)-r13、nr13c(o)r14、nr13c(o)or14、nr13so2r14、nhco-n(r13)(r14)、cooh、-c(o)ph、c(o)o-r13、r15-c(o)-r13、c(o)h、c(o)-r13、c1-c5straight or branched c (o) -haloalkyl, -c (o) nh2、c(o)nhr13、c(o)n(r13)(r14)、so2r13、s(o)r13、so2n(r13)(r14)、ch(cf3)(nh-r13)、c1-c14straight-chain or branched haloalkyl, c1-c14straight, branched or cyclic alkyl, c1-c14a linear, branched or cyclic alkoxy group, optionally wherein at least one methylene (ch) group of the alkoxy group2) by oxygen atoms, c1-c5straight or branched thioalkoxy, c1-c5straight or branched haloalkoxy, c1-c5linear or branched alkyloxyalkyl metathesis;(iv) an 8-to 10-membered bicyclic heteroaryl containing 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of o, n and s and the second ring fused to the first ring using 3-4 carbon atoms, and said bicyclic heteroaryl optionally substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of: f. cl, br, i, oh, r 13、or13、sh、sr13、r15-oh、r15-sh、-r15-o-r13、cf3、ocf3、cd3、ocd3、cn、no2、-r15-cn、nh2、nhr13、n(r13)2、nr13r14、r15-n(r13)(r14)、r16-r15-n(r13)(r14)、b(oh)2、-oc(o)cf3、-och2ph、nhc(o)-r13、nr13c(o)r14、nr13c(o)or14、nr13so2r14、nhco-n(r13)(r14)、cooh、-c(o)ph、c(o)o-r13、r15-c(o)-r13、c(o)h、c(o)-r13、c1-c5straight or branched c (o) -haloalkyl, -c (o) nh2、c(o)nhr13、c(o)n(r13)(r14)、so2r13、s(o)r13、so2n(r13)(r14)、ch(cf3)(nh-r13)、c1-c14straight-chain or branched haloalkyl, c1-c14straight, branched or cyclic alkyl, c1-c14a linear, branched or cyclic alkoxy group, optionally wherein at least one methylene (ch) group of the alkoxy group2) by oxygen atoms, c1-c5straight or branched thioalkoxy, c1-c5straight or branched haloalkoxy, c1-c5linear or branched alkyloxyalkyl metathesis; and(v) substituted or unsubstituted c1-c5straight or branched chain alkyl or substituted or unsubstituted c1-c5a straight or branched chain alkene, wherein the substituent comprises at least one selected from the group consisting of: f. cl, br, i, c1-c5straight-chain or branched chain alkyl, c1-c14straight or branched haloalkyl, c1-c14straight-chain or branched alkoxy radical, c1-c14straight-chain or branched alkenyl, aryl, phenyl, heteroaryl, oh, cooh, nh2、n(r13)(r14)、n3、cf3cn or no2；r200is an amine (-nr)13r14)、oh、-ocor13、or13substituted or unsubstituted straight or branched chain (c)1-c14) alkyl, substituted or unsubstituted straight or branched chain (c)1-c14) alkyl-nr13r14substituted or unsubstituted straight or branched chain (c)1-c14) alkyl-nhr13substituted or unsubstituted straight or branched chain (c)2-c14) alkenyl-nr13r14substituted or unsubstituted straight or branched chain (c)2-c14) alkenyl-nhr13substituted or unsubstituted straight or branched chain (c) 1-c14) alkyl-or13substituted or unsubstituted (c)3-c8) cycloalkyl, substi...

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의약용 화합물 및 항생물질 제조업

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프로테아제 억제제로서의 벤즈아미드 및 설폰아미드치환된 아미노구아니딘 화학식 I을 비롯한 아미노구아니딘 및 알콕시구아니딘 화합물, 수화물, 용매화물및 이의 약학적 허용 염에 관한 것으로서, 이들은 단백질 분해 효소를 억제한다. 또한 본발명은 식(I)화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 하기식중 어떤 화합물들은 트롬빈의 직접적이고 선택적인 억제를 통해 항트롬보 활성을 나타내거나 또는 항트롬보작용을 갖는 화합물을 형성하는 중간체로서 유용하다. 본발명은 혈액 혈소판의 소실을 억제하고, 혈액 혈소판 응집물의 형성을 억제하고, 피브린의 형성을 억제하고, 혈전 형성을 억제하고, 포유동물에서 색전자 형성이 소실되는 것을 억제하는 조성물을 제공한다. 본발명은 또한 혈액 수집, 혈액 순환 및 혈액 저장에 사용된 장치를 제조하는 데 사용되는 재료에 매립되어 있거나 물리적으로 이러한 재료와 연결되어 있는 항응고제로서 사용된다.하기 화학식 I의 화합물, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적 허용염. [이미지] 상기 화학식에서, L은 -C(O)- 또는 -SO2-이며; R1은 기 [이미지]를 나타내고; R2는 기 [이미지]를 나타내거나; 또는 R1 및 R2가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3원 내지 7원 고리를 형성하며, 이 고리중 하나는 추가의 질소 또는 산소 원자를 포함하며, 벤조 융합되거나 피리도 융합될 수 있고, 이 고리는 포화되거나 또는 부분적으로 불포화된 것이며, 고리 탄소 또는 질소 상에 할로겐, 히드록시, 아실옥시, 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르(C1-4)알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 히드록시알콕시알킬, 시아노(C2-10)알킬, 히드록시(C2-10)알킬, 알콕시(C2-10)알킬, 알콕시알킬, 모노알킬아미노(C2-10)알킬, 디알킬아미노(C2-10)알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르복스아미도, 포르밀, 알카노일, 아로일, 아르알카노일, 설포닐, 알킬설포닐, 알콕시설포닐이고, 고리 탄소상에 존재시 NR13R14로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 두 개의 임의의 치환체를 가지고; R12는 수소, C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알케닐, C3-7 헤테로시클로알킬, C3-7 헤테로시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴(이들 기들은 C1-6 알킬 또는 히드록시로 치환될 수도 있음)이거나 또는 R12는 디아릴메틸, 디헤테로아릴메틸, 디시클로알킬메틸 또는 (아릴)(헤테로아릴)CH-를 나타내며; Z 및 Z'은 독립적으로 결합, C1-6 알킬쇄, C3-6 알케닐쇄 또는 C3-6 알키닐쇄를 나타내는데, 이들 쇄에서 하나 또는 두 개의 질소, 산소 또는 황 원자는 각 쇄내에 포함될 수도 있고, 쇄들은 할로겐, 히드록시, CN, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시(C1-6)알킬, C1-6 아실옥시, NR13R14, NHCOR15, NHSO2R16, COR15, CO2R15, CONR13R14 및 SO2NR17R18로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수도 있고; 단, R1 또는 R2 중의 하나가 C3-8 알킬, 시클로알킬, C3-8 알케닐, C3-8 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴(이들 중 어떤 것은 치환될 수도 있음)이면, R1 또는 R2 중의 다른 하나는 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 히드록시(C2-10)알킬, 아미노(C2-10)알킬, 모노알킬아미노(C2-10)알킬, 디알킬아미노(C2-10)알킬 또는 카르복시알킬 이외의 것이며; R13-R16은 수소, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, 모노히드록시(C6-10)아릴, 디히드록시(C6-10)아릴, C6-10 아르(C1-4)알킬, 피리딜, 피리딜(C1-4)알킬, 카르복시(C1-6)알킬, C1-4 알콕시카르보닐(C1-4)알킬, 시아노(C2-6)알킬, 히드록시(C2-6)알킬, C1-4 알콕시(C2-6)알킬, 모노(C1-4)알킬아미노(C2-6)알킬 및 디(C1-4)알킬아미노(C2-6)알킬을 나타내거나; 또는 R13 및 R14는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 C3-7 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나, 또는 R16은 추가로 트리플루오로메틸을 나타낼 수 있고; R17 및 R18은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C6-10 아르(C1-4)알킬, 피리딜, 피리딜(C1-4)알킬, 카르복시(C1-6)알킬, C1-4 알콕시카르보닐(C1-4)알킬, 시아노(C2-6)알킬, 히드록시(C2-6)알킬, C1-4 알콕시(C2-6)알킬, 모노(C1-4)알킬아미노(C2-6)알킬 및 디(C1-4)알킬아미노(C2-6)알킬로 구성된 군에서 선택되거나; 또는 R17 및 R18은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-모르폴리노설포닐, N-피페라지닐설포닐(C1-6 알킬, C1-6 히드록시알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴(C1-6)알킬, C1-6 알킬설포닐, C6-10 아릴설포닐, C1-6 알킬카르보닐, 모르폴리노 또는 C6-10 아릴카르보닐로 선택적으로 4-위치에서 치환될 수 있음), N-피롤릴설포닐, N-피레리디닐설포닐, N-피롤리디닐설포닐, N-디히드로피리딜설포닐, N-인돌릴설포닐로 구성된 군에서 선택되는 헤테로시클릭 고리(이 헤테로시클릭 고리는 C 치환될 수도 있음)를 형성하며; R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 치환될 수도 있는 아릴, 치환될 수도 있는 아르알킬, 치환될 수도 있는 헤테로아릴, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시알킬, 시아노, 니트로, 카르복스아미도, -CO2Rx, -CH2ORx 또는 -ORx 이거나, 또는 인접 탄소 원자 상에 존재할 경우 R3 및 R4는 또한 함께 -CH=CH-CH=CH- 또는 -(CH2)q-(여기서, q는 2 내지 6이고, R5 및 R6은 상기 정의한 바와 같음)를 형성할 수도 있고; Rx는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 알킬 또는 시클로알킬(상기 알킬 또는 시클로알킬기는 하나 이상의 불포화 결합을 가질 수도 있음)이며; Y는 -O-, -NR19-, -S-, -CHR19- 또는 공유결합이고; R19는 각각의 경우에 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 벤질, 페닐, C2-10 히드록시알킬, C2-10 아미노알킬, C1-4 모노알킬아미노(C2-8)알킬, C1-4 디알킬아미노(C2-8 )알킬 또는 C2-10 카르복시알킬이며; R7은 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 히드록시알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 카르복시알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노이고, 단 R7이 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노일 경우에 0은 아니며; R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 히드록시알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬 또는 카르복시알킬이거나; 또는 R7 및 R8은 함께 -(CH2)y-를 형성하고(여기서, y는 0(결합), 1 또는 2임), R9 및 R10은 상기 정의한 바와 같거나; R7 및 R10이 함께 -(CH2)t-를 형성하고(여기서, t는 0(결합), 1 내지 8임), R8 및 R9은 상기 정의한 바와 같거나; 또는 R8 및 R9가 함께 -(CH2)r-를 형성하고(여기서, r은 2 내지 8임), R7 및 R10은 상기 정의한 바와 같고; X는 산소 또는 NH이며; R11은 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 히드록시알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노(C2-10)알킬, 디알킬아미노(C2-10)알킬 또는 카르복시알킬이고; Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 알콕시카르보닐옥시, 시아노 또는 -CO2Rw이며; Rw는 알킬, 트리클로로에틸, 시클로알킬, 페닐, 벤질, [이미지] 또는 [이미지] 이고, 여기서, Rd 및 Re는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 페닐이며, Rf는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 페닐이고, Rg는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 페닐이며, Rh는 아르알킬 또는 C1-6 알킬이고; n은 0 내지 8이며; m은 0 내지 4이다.

Benzamide and sulfonamide substituted aminoguanidines and alkoxyguanidines as protease inhibitorsThe present invention is directed to aminoguanidine and alkoxyguanidine compounds, including compounds of Formula (I), wherein X is O or NH, L is -O- or -SO2-, and R-R, R-R, R, R, R, Y, Z, n and m are set forth in the specification, as well as hydrates, solvates or pharmaceutically acceptable salts thereof, that inhibit proteolytic enzymes such as thrombin. Also described are methods for preparing the compounds of Formula (I). Certain of the compounds exhibit antithrombotic activity via direct, selective inhibition of thrombin, or are intermediates useful for forming compounds having antithrombotic activity. The invention includes a composition for inhibiting loss of blood platelets, inhibiting formation of blood platelet aggregates, inhibiting formation of fibrin, inhibiting thrombus formation, and inhibiting embolus formation in a mammal. Other uses of compounds of the invention are as anticoagulants either embedded in or physically linked to materials used in the manufacture of devices used in blood collection, blood circulation, and blood storage.The compound that has the formula i: or its solvate, hydrate or pharmaceutically useful salt; wherein: l represents-c (o)-or-so 2-; r 1represent following group: r 2represent following group: or r 1and r 2can form three with the nitrogen-atoms that they connected to seven-membered ring, any in them contains other nitrogen or sauerstoffatom, and this ring to choose wantonly be benzo or pyrido condensed, this ring be saturated or part undersaturated, and this ring has one or two optional substituting group at ring carbon or ring on the nitrogen, this substituting group is selected from halogen, hydroxyl, acyloxy, alkoxyl group, aryloxy, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, assorted virtue (c 1-4) alkyl, carboxyalkyl, alkoxy carbonyl alkyl, hydroxy alkoxy alkyl, cyano group (c 2-10) alkyl, hydroxyl (c 2-10) alkyl, alkoxyl group (c 2-10) alkyl, alkoxyalkyl, alkyl monosubstituted amino (c 2-c 10) alkyl and dialkyl amido (c 2-10) alkyl, carboxyl, alkoxy carbonyl, amide group, formyl radical, alkanoyl, aroyl, fragrant alkanoyl, alkylsulfonyl, alkyl sulphonyl, alkoxyl group alkylsulfonyl and should be optional during substituting group, nr when existing on the ring carbon 13n 14r 12expression hydrogen, c 3-7cycloalkyl, c 3-7cycloalkenyl, c 3-7heterocyclylalkyl, c 3-7the heterocycle alkenyl, aryl, or heteroaryl, these groups are optional by c 1-6alkyl or hydroxyl replace, or r 12expression diaryl methyl, two heteroaryl methyl, bicyclic alkyl methyl or (aryl) (heteroaryl) ch-; z and z ' represent a key, c independently 1-c 6alkyl chain, c 3-6alkenyl chain, or c 3-6the alkynyl chain wherein can be chosen wantonly on each chain and contain one or two nitrogen, oxygen or sulphur atom, and these chains are optional is replaced by one or more groups, these groups are selected from halogen, hydroxyl, cn, c 1-6alkyl, c 1-6alkoxyl group, c 1-6alkoxyl group (c 1-6) alkyl, c 1-6acyloxy, nr 13r 14, nhcor 15, nhso 2r 16, cor 15, co 2r 15, conr 13r 14, and so 2nr 17r 18supplementary condition are to work as r 1or r 2in one be c 3-8alkyl, cycloalkyl, c 3-8alkenyl, c 3-8alkynyl, aryl, aralkyl, or heteroaryl, any one in them chosen wantonly when being substituted, then r 1or r 2in another be not hydrogen, alkyl, aralkyl, aryl, hydroxyl (c 2-10) alkyl, amino (c 2-10) alkyl, alkyl monosubstituted amino (c 2-10) alkyl, dialkyl amido (c 2-10) alkyl or carboxyalkyl; r 13-r 16expression hydrogen, c 1-6alkyl, c 3-7cycloalkyl, c 2-6alkenyl, c 2-6alkynyl, c 6-10aryl, single-or two-hydroxyl (c 6-10) aryl, c 6-10virtue (c 1-4) alkyl, pyridyl, pyridyl (c 1-4) alkyl, carboxyl (c 1-6)-alkyl, c 1-4alkoxy carbonyl (c 1-4) alkyl, cyano group (c 2-6) alkyl, hydroxyl (c 2-6) alkyl, c 1-4alkoxyl group (c 2-6) alkyl, single-and two-(c 1-4) alkylamino (c 2-6) alkyl; or r 13and r 14form c with the nitrogen that they connected 3-7heterocycloalkyl ring, or r 16can represent trifluoromethyl in addition; r 17and r 18be independently selected from hydrogen, c 1-6alkyl, c 3-7cycloalkyl, c 2-6alkenyl, c 2-6alkynyl, c 6-10aryl, c 6-10virtue (c 1-4) alkyl, pyridyl, pyridyl (c 1-4) alkyl, carboxyl (c 1-6) alkyl, c 1-4alkoxy carbonyl (c 1-4) alkyl, cyano group (c 2-6) alkyl, hydroxyl (c 2-6) alkyl, c 1-4alkoxyl group (c 2-6) alkyl, and single-and two-(c 1-4) alkylamino (c 2-6) alkyl, or r 17and r 18can form heterocycle with the nitrogen-atoms that they connected, this heterocycle is selected from n-morpholino alkylsulfonyl; n-piperazinyl alkylsulfonyl, optional in the 4-position by c 1-6alkyl, c 1-6hydroxyalkyl, c 6-10aryl, c 6-10aryl (c 1-6) alkyl, c 1-6alkyl sulphonyl, c 6-10aryl sulfonyl, c 1-6alkyl-carbonyl, morpholino or c 6-10aryl carbonyl replaces; n-pyrryl alkylsulfonyl; n-piperidyl alkylsulfonyl; n-pyrrolidyl alkylsulfonyl; n-dihydropyridine base alkylsulfonyl; n-indyl alkylsulfonyl; wherein any one can be chosen wantonly by c-and replaces in this heterocycle; r 3, r 4, r 5and r 6be hydrogen independently of one another, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, the optional aryl that replaces, the optional aralkyl that replaces, the optional heteroaryl that replaces, trifluoromethyl, halogen, hydroxyalkyl, cyano group, nitro, amide group ,-co 2r x,-ch 2or xor-or x, or when on adjacent carbons, existing, r 3and r 4also can form together-ch=ch-ch=ch-or-(ch 2) q-, wherein q is 2-6, and r 5and r 6as above definition; r xbe hydrogen, alkyl or cycloalkyl, wherein this alkyl or cycloalkyl can choose wantonly have one or more unsaturated; y is-o--nr 19-,-s-,-chr 19-or covalent linkage; r 19be hydrogen, c 1-6alkyl, benzyl, phenyl, c 2-10hydroxyalkyl, c 2-10aminoalkyl group, c 1-4alkyl monosubstituted amino (c 2-8) alkyl, c 1-4dialkyl amido (c 2-8) alkyl or c 2-10carboxyalkyl; r 7be hydrogen, alkyl, aralkyl, aryl, hydroxyalkyl, aminoalkyl group, the alkyl monosubstituted amino alkyl, dialkyl aminoalkyl, carboxyalkyl, hydroxyl, alkoxyl group, aralkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, or single-or two-alkylamino, condition is to work as r 7be hydroxyl...

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의약용 화합물 및 항생물질 제조업

특허

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닌드기살충용, 곤충살충용 및 선충살충용 치환된 (헤테로) 아릴알킬 케톤 옥심0 - 에테르, 그의 제조 방법, 이를 함유한 살충제 및 살충제로서의 용도 (ACARICIDAL, INSECTICIDAL AND NEMATICIDAL SUBSTITUTED (HETERO) ARYLALKYL KETONE OXIME 0 - ETHERS, PROCESSES FOR PREPARING THE SAME, AGENT CONTAINING THE SAME AND ITS USE AS PEST CONTROL AGENT)본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다 :; ; 상기 식에서, Ar1 및 Ar2는 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴이고, R은 가능한 치환된 지방족 또는 치환족 잔기이다.; 또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법, 이를 함유하는 약제 및 동물의 해충을 방제하는 그의 용도를 개시하고 있다.syn 또는 anti 화합물 또는 이들의 혼합 형태의 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염 : [이미지] 상기식에서, Ⅰ. Ar1 및 Ar2는 동일하거나 또는 상이하며, a) 10개 이하의 탄소 원자를 가진 (C6-C12)-아릴 또는 헤테로아릴 또는 b) Ⅰ. a)에 정의된 바와 같으며, 하기 1-45를 포함하는 그룹중에서 선택된 동일하거나 또는 상이한 5개 이하의 치환체를 갖고; 1. (C1-C6)-알킬, 2. (C2-C6)-알케닐, 3. (C2-C6)-알키닐, 4. 할로겐 및 (C1-C4)-알킬을 포함하는 그룹중에서 선택된 동일하거나 또는 상이한 6개 이하의 라디칼로 임의로 치환된 (C3-C8)-사이클로알킬, 5. 할로겐, 6. (C1-C6)-할로알킬, 7. (C2-C6)-할로알케닐, 8. (C2-C6)-할로알키닐, 9. (C1-C6)-알콕시-(C1-C6)-알킬, 10. (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-할로알킬 및 (C1-C6)-할로알콕시를 포함하는 그룹중에서 선택된 동일하거나 또는 상이한 3개 이하의 라디칼로 임의로 치환된 (C6-C12)-아릴, 11. 10개 이하의 탄소 원자를 가지며, Ⅰ. b)10에 기재된 바와 같이 임의로 치환된 헤테로아릴, 12. Ⅰ. b)10. 기재된 바와 같이 아릴 잔기에서 임의로 치환된 (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬, 13. 헤테로아릴 잔기에 10개 이하의 탄소 원자를 가지며 Ⅰ. b)10. 에 기재된 바와 같이 헤테로아릴 잔기에서 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C4)-알킬, 14. (C1-C6)-알콕시, 15. (C2-C6)-알케닐옥시, 16. (C2-C6)-알키닐옥시, 17. Ⅰ. b)4. 에 기재된 바와 같이 임의로 치환된 (C3-C8)-사이클로알킬옥시, 18. (C1-C6)-알콕시-(C1-C4)-알콕시, 19. Ⅰ. b)10. 에 기재된 바와 같이 임의로 치환된 (C6-C12) 아릴옥시, 20. 10개 이하의 탄소 원자를 가지며 Ⅰ. b)10. 에 기재된 바와 같이 임의로 치환된 헤테로아릴옥시, 21. (C1-C6)-할로알콕시, 22. (C2-C6)-할로알케닐옥시, 23. (C2-C6)-할로알키닐옥시, 24. -O-N=CR′2(여기서, 라디칼 R′는 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬 및 (C6-C12)-아릴을 포함하는 그룹 중에서 선택된 동일하거나 또는 상이한 라디칼이다), 25. (C1-C6)-알킬아미노, 26. 디-(C1-C6)-알킬아미노, 27. Ⅰ.b)4. 에 기재된 바와 같이 임의로 치환된 (C3-C8)-사이클로알킬아미노, 28. Ⅰ.b)10. 에 기재된 바와 같이 임의로 치환된 (C6-C12)-아릴아미노, 29. 10개 이하의 탄소 원자를 가지며 Ⅰ. b)10. 에 기재된 바와 같이 임의로 치환된 헤테로아릴아미노, 30. (C1-C6)-알킬머캅토, 31. (C6-C12)-아릴머캅토, 32. 10개 이하의 탄소 원자를 가진 헤테로아릴머캅토, 33. (C1-C6)-알킬설피닐, 34. (C6-C12)-아릴설피닐, 35. 10개 이하의 탄소 원자를 가진 헤테로아릴설피닐, 36. (C1-C6)-알킬설포닐, 37. (C6-C12)-아릴설포닐, 38. 10개 이하의 탄소 원자를 가진 헤테로아릴설포닐, 39. 니트로, 40. 시아노, 41. 시아노-(C1-C6)-알킬, 42. (C1-C6)-알콕시카보닐, 43. (C6-C12)-아릴옥시카보닐 및 44. 헤테로아릴 잔기에 10개 이하의 탄소 원자를 가진 헤테로아릴옥시카보닐 또는 45. a) 치환체들중 2개가 메틸렌디옥시이고, b) 상기 메틸렌디옥시 그룹이 할로겐 및 (C1-C4)-알킬을 포함하는 그룹중에서 선택된 동일하거나 또는 상이한 하나 또는 2개의 라디칼로 임의로 치환되며; Ⅱ. R은 a) (C1-C6)-알킬, b) (C2-C6)-알케닐, c) (C2-C6)-알키닐 또는 d) (C3-C8)-사이클로알킬, 또는 e) Ⅱ. a)-d)에 정의된 바와 같으며, 하기 치환체를 포함하는 그룹중에서 선택된 동일하거나 또는 상이한 3개 이하의 치환체를 가지며; 1. 할로겐, 2. 하이드록실, 3. (C1-C6)-알콕시, 4. (C1-C6)-알킬머캅토, 5. (C1-C6)-알킬설피닐, 6. (C1-C6)-알킬설포닐, 7. 사이노, 8. 니트로 및 9. (C1-C6)-알콕시카보닐 또는 f) Ⅱ. a)-d)에 정의된 바와 같으며 수소 원자 수가 5이상이면, 이러한 수소 원자 모두는 할로겐으로 치환되어 할로겐 원자 수가 4이상이고; 또한 Ⅰ. a) 및 b)에 정의된 바와 같이 아릴 및 헤테로아릴이 부분적으로 수소화 분해될 수 있고, 이러한 아릴 및 헤테로아릴, 잔기의 CH2 그룹 하나 또는 2개가 CO로 치환될 수 있고; Ⅲ. 단, a) R이 메틸 또는 Ⅱ. e) 1. 또는 3. -9.에 정의된 바와 같이 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3개의 라디칼을 갖는 치환된 메틸인 경우, 이들중 적어도 하나의 라디칼이 할로겐이며, Ar1이 Ⅱ. b) 2. -4., 7., 8., 11., 13., 15. -44. 또는 45. b)에 기재된 바와 같이 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴인 경우, Ar2는 Ⅱ. a) 또는 b)에 기재된 바와 같고, b) R이 메틸 또는 Ⅱ. e)1. 또는 3. -9. 에 정의된 바와 같이 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3개의 라디칼을 갖는 치환된 메틸인 경우, 이들중 적어도 하나의 라디칼이 할로겐이며, Ar1이 Ⅰ. b) 1., 5., 6., 9., 10., 12., 14. 또는 45a)에 기재된 바와 같이 치환된 아릴인 경우, Ar2는 Ⅰ.a) 또는 b)에 기재된 바와 같으나, 4-플루오로-3-페녹시페닐, 3-페녹시페닐, 펜타플루오로페닐 또는 2, 6-디할로페닐이 아니며, c) R이 (C2-C6)-알킬 또는 Ⅱ. b)-f)에 정의된 바와 같고, Ar1는 Ⅰ. a)에 정의된 바와 같거나 또는 Ⅰ. b)에 정의된 바와 같이 아릴 또는 Ⅰ. b)1. -20. 또는 24. -45. 에 정의된 바와 같이 헤테로아릴인 경우, Ar2는 Ⅰ. a) 및 b)에 기재된 바와 같으나, 하기 화합물은 아니고, [이미지] 2,6-디할로페닐, 펜타플루오로페닐, [이미지] [이미지] (여기서, Z는 할로겐 또는 수소이고, Q는 O, S, NH 또는 CH2이며, R4는 할로겐이고, X는 O 또는 S이며, R10, R11 및 R12는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 Ⅰ. b)1. -45.에 정의된 바와 같고, R13은 수소, 불소 또는 메틸이고, o는 0, 1 또는 2이며, R6은 수소, 불소 또는 알킬이고, R7은 할로페녹시, 할로벤질, -O-CH2-CH=CH2, -O-CH2-C≡CH, CH2-CH=CH2, 또는 CH2-C≡CH이며, R8은 알케닐 또는 할로알케닐이다), d) R이 (C2-C6)-알킬 또는 Ⅱ. b)-f)에 정의된 바와 같고, Ar1이 Ⅰ. b)21. -23.에 정의된 바와 같은 헤테로아릴인 경우, Ar2는 부가적으로 Ⅰ. a) 및 b)에 정의된 바와 같을 수 있고, e) R이 (C2-C6)-알킬 또는 Ⅱ. b)-f)에 정의된 바와 같고, Ar1이 Ⅰ. a) 또는 b)에 정의된 바와 같은 헤테로아릴인 경우, Ar2는 부가적으로 펜타플루오로페닐 또는 [이미지] (여기서, R13 및 o는 상기 정의한 바와 같다)이며, f) R이 Ⅱ. e)에 정의된 바와 같이 치환된 (C2-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐 또는 (C2-C6)-알키닐이고, Ar1이 Ⅰ. a) 또는 b)에 정의된 바와 같이 아릴인 경우, Ar2는 부가적으로 [이미지] (여기서, R13 및 o는 상기 정의한 바와 같다)이고, 및 g) R이 (C2-C6)-알킬 또는 Ⅱ. b)-f)에 정의된 바와 같고, Ar1이 Ⅰ. b)21. 에 정의된 바와 같은 치환된 (C6-C12)-아릴인 경우, Ar2는 부가적으로 펜타플루오로페닐이다.

Substituted (hetero)-aryl-alkyl-ketoxime-O-ethers miticidesi secticides and nematocidesAcaricidal, insecticidal and nematicidal substituted (hetero)arylalkyl ketone oximo O-ethers, processes for their preparation, agents containing them, and their use as pesticides The invention relates to compounds of the formula (I) in which Ar1 and Ar2 are aryl or heteroaryl, each of which is optionally substituted, and R is an optionally substituted aliphatic or alicyclic radical, to processes for their preparation, to agents containing them and to their use for controlling animal pests.Cis, formula 1 compound or their salt of form are closed in trans or suitable back mixing,in the formulai .ar 1and ar 2be identical or different, and representative a) (c 8-c 12the heteroaryl of)-aryl or 10 carbon atoms of band as many as, or b) as at 1.a) in determined implication, be selected from case of necessity following in 5 identical or different substituting groups replace:1. (c 1-c 8)-alkyl, 2. (c 2-c 6)-alkenyl, 3. (c 2-c 6)-alkynyl, 4. (c 3-c 8)-cycloalkyl, identical or different halogen and the (c of being selected from sometimes by 6 of as many as 1-c 4)-alkyl group replaces, 5. halogen,6. (c 1-c 6)-haloalkyl, 7. (c 2-c 6)-halogenated alkenyl, 8. (c 2-c 6)-halo alkynyl, 9. (c 1-c 6)-alkoxyl group-(c 1-c 6)-alkyl, 10. (c 6-c 12)-aryl is selected from (c sometimes 1-c 6)-alkyl, (c 1-c 6)-alkoxyl group, halogen, (c 1-c 6)-haloalkyl and (c 1-c 8the identical or different group of)-halogenated alkoxy replaces three times, 11. the heteroaryl of band as many as 10 carbon atoms is sometimes as 1.b) 10 replace,12. (c 6-c 12)-aryl-(c 1-c 4)-alkyl, at aryl moiety sometimes as 1.b) 10. replace, 13. have the heteroaryl-(c of 10 carbon atoms of as many as at aryl moiety 1-c 4)-alkyl, it is sometimes also as 1.b) 10. replace, 14. (c 1-c 6)-alkoxyl group, 15. (c 2-c 6)-alkenyl oxy, 16. (c 2-c 6)-alkynyloxy base, 17. (c 3-c 8)-cycloalkyl oxy is sometimes as 1.b) 4. replace, 18. (c 1-c 6)-alkoxyl group-(c 1-c 4)-alkoxyl group, 19. (c 6-c 12)-aryloxy is sometimes as 1.b) 10. replace, 20. the heteroaryl oxygen base of 10 carbon atoms of band as many as is sometimes as 1.b) 10. replace,21. (c 1-c 6)-halogenated alkoxy, 22. (c 2-c 6)-halogenated alkenyl oxy, 23. (c 2-c 6)-halo alkynyloxy base, 24.-o-n=cr ' 2, identical or different the hydrogen, (c of being selected from of r ' representative in the formula 1-c 6)-alkyl, (c 3-c 8)-cycloalkyl and (c 6-c 12the group of)-aryl, 25. (c 1-c 6)-alkylamino, 26. two-(c 1-c 6)-alkylamino, 27. (c 3-c 8)-cycloalkyl amino is sometimes as 1.b) 4. replace, 28. (c 6-c 12)-arylamino is sometimes as 1.b) 10. replace, 29. the heteroaryl amino of 10 carbon atoms of band as many as is sometimes as 1.b) 10. replace,30. (c 1-c 6)-alkyl hydrogen sulfenyl, 31. (c 6-c 12)-aryl thiohydroxy, 32. the heteroaryl thiohydroxy of 10 carbon atoms of band as many as,33. (c 1-c 6)-alkyl sulphinyl, 34. (c 6-c 12)-aryl sulfonyl kia, 35. the heteroaryl sulfinyl of 10 carbon atoms of band as many as,36. (c 1-c 6)-alkyl sulphonyl, 37. (c 6-c 12)-aryl sulfonyl, 38. the heteroarylsulfonyl of 10 carbon atoms of band as many as,39. nitro,40. cyano group,41. cyano group-(c 1-c 6)-alkyl, 42. (c 1-c 6)-alkoxy carbonyl, 43. (c 6-c 12)-aryloxy carbonyl and 44. at the heteroaryl oxygen base carbonyl of 10 carbon atoms of heteroaryl moieties band as many as, or45.a) in the substituting group 2 represent methylenedioxy group,b) methoxyl group sometimes with 1 or 2 identical or different be selected from halogen and (c 1-c 4the substituting group of)-alkyl; ii .r represents a) (c 1-c 6)-alkyl, b) (c 2-c 6)-alkenyl c) (c 2-c 6)-alkynyl or d) (c 3-c 8)-cycloalkyl, or e) as at 11.a)-d) in determined implication, have 2 of as many as identical or different be selected from following substituting group1. halogen,2. hydroxyl,3. (c 1-c 6)-alkoxyl group, 4. (c 1-c 6)-alkyl hydrogen sulfenyl, 5. (c 1-c 6)-alkyl sulphinyl, 6. (c 1-c 6)-alkyl sulphonyl, 7. cyano group,nitro and9. (c 1-c 6)-alkoxy carbonyl, or f) as at 11.a)-d) in determined implication, if number of hydrogen atoms 〉=5, they are partly or fully to be replaced by halogen, the halogen atom number is 〉=and 4; at 1.a) and b) in determined that the aryl of implication and heteroaryl also can partial hydrogenation, wherein 1 or 2 ch 2-group can be replaced by co; iii. condition is:if a) r is methyl or substituent methyl, it have 1,2 or 3 identical or different as at ii .e) defined group 1. or among the 3-9, be halogen and ar if wherein have a group at least 1be as at 1.b) 2-4., 7., 8., 11., 13., 15.-44 or 45.b) in the aryl that replaces of group, or be the heteroaryl that replaces, ar so sometimes 2be as at 1.a) or b) in determined implication, b) if r is the methyl of methyl or replacement, it have 1,2 or 3 identical or different as at 11.e) defined group 1. or among the 3.-9., be halogen and ar if wherein have a group at least 1be as at i .b) 1., 5., 6., 9., 10., 12., 14., or 45a) in the aryl that replaces of group, ar so 2as at 1.a) or b) in determined implication, but be not 4-fluoro-3-phenoxyphenyl, 3-phenoxyphenyl, phenyl-pentafluoride base or 2,6-dihalogenated phenyl; c) if r is (c 2-c 6)-alkyl or as at ii .b) if-f) in determined implication and ar 1be as at 1.a) in determined implication, or as at 1.b) in determined the aryl of implication or as at 1.b) 1.-20. or 24.-45.) and in determined the heteroaryl of implication, ar so 2be as at 1.a) and b) in determined implication, but be not 2, the 6-dihalogenated phenyl, the phenyl-pentafluoride base,in the formul...

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의약용 화합물 및 항생물질 제조업

특허

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지방족 아미드 및 에스테르 피라지노일구아니딘 나트륨채널 차단제본 발명은 나트륨 채널 차단제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 본 발명의 나트륨 채널 차단제를 이용한 각종 치료 방법을 포함한다.화학식 I로 표시되는 피라지노일구아니딘 화합물. 화학식 I 여기에서, X는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 비치환 또는 치환 페닐, 저급 알킬-티오, 페닐-저급 알킬-티오, 저급 알킬-설포닐, 또는 페닐-저급 알킬-설포닐이고; Y는 수소, 하이드록시, 메르캅토, 저급 알콕시, 저급 알킬-티오, 할로겐, 저급 알킬, 비치환되거나 치환된 단핵성 아릴, 또는 -N(R2)2이며; R1은 수소 또는 저급 알킬이며; 각각의 R2는 독립적으로 -R7, -(CH2)m-OR8, -(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-Zg-R7, -(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7, 또는 이며; 여기에서 두 개의 -CH2OR8 그룹이 서로에 대하여 1,2- 또는 1,3- 위치이면, R8 그룹은 함께 결합하여 사이클릭 일치환 또는 이치환된 1,3-디옥산, 또는 1,3-디옥살란을 형성할 수 있으며; R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 화학식 (A), 저급 알킬, 하이드록시 저급 알킬, 페닐, 페닐-저급 알킬, (할로페닐) 저급 알킬, 저급-(알킬페닐알킬), 저급 (알콕시페닐)-저급 알킬, 나프틸-저급 알킬, 또는 피리딜-저급 알킬이고, 단, R3 및 R4 중의 적어도 하나는 하기 화학식 (A)로 표시되며; -(C(RL)2)0-x-(C(RL)2)P-CR5R6R6 (A) 여기에서, 각각의 RL은 독립적으로 -R7, -(CH2)n-OR8, -O-(CH2)m-OR8, -(CH2)n-NR7R10, -O-(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -0-(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -0-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -O-(CH2)m-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-(Z)g-R7, -O-(CH2)m-(Z)g-R7, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7, -O-(CH2)m-CO2R7, -OSO3H, -O-글루쿠로나이드, -O-글루코스, , 또는 이며, 여기에서, 두 개의 -CH2OR8 그룹이 서로에 대하여 1,2- 또는 1,3- 위치이면, R8그룹은 함께 결합하여, 사이클릭 일치환- 또는 이치환된 1,3-디옥산, 또는 1,3-디옥살란을 형성할 수 있으며; 각각의 o는 독립적으로 0 내지 10의 정수이며; 각각의 p는 독립적으로 0 내지 10의 정수이며; 단, 각 인접 사슬에서의 o와 p의 합은 1 내지 10이고; 각각의 x는 독립적으로 O, NR10, C(=0), CHOH, C(=N-R10), 또는 CHNR7R10이거나, 단일 결합을 나타내며; 각각의 R5는 독립적으로 -(CH2)n-CO2R13, Het-(CH2)m-CO2R13, -(CH2)n-Zg-CO2R13, Het-(CH2)m-Zg-CO2R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)mCO2R13, Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CO2R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-CO2R13, Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CO2R13, -(CH2)n-(CHOR8)mZg-CO2R13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-CO2R13, -(CH2)n-Zg-(CH2)m-CO2R13, -(CH2)n-Zg-(CH2)m-CO2R13, -(CH2)n-Zg(CHOR8)m-Zg-CO2R13, Het-(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-CO2R13, -(CH2)n-CONH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-CO-NH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-Zg-CONH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-Zg-CONH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-CONH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-CONH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-CONH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-CONH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-Zg-(CH2)mCONH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-Zg-(CH2)mCONH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-CONH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-CONH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-CONR7-CONR13R13, Het-(CH2)n-CONR7-CONR13R13, -(CH2)n-Zg-CONR7-CONR13R13, -(CH2)n-Zg-CONR7-CONR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)nCONR7-CONR13R13, Het-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7-CONR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7-CONR13R13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7-CONR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-CONR7-CONR13R13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-CNR7-CONR13R13, -(CH2)n-Zg-(CH2)mCONR7-CONR13R13, Het-(CH2)n-Zg-(CH2)mCONR7-CONR13R13, -(CH2)n-Zg(CHOR8)m-Zg-CONR7-CONR13R13, Het-(CH2)n-Zg(CHOR8)m-Zg-CONR7-CONR13R13, -(CH2)n-CONR7SO2NR13R13, Het-(CH2)m-CONR7SO2NR13R13, -(CH2)n-Zg-CONR7SO2NR13R13, Het-(CH2)m-Zg-CONR7SO2NR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7SO2NR13R13, Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7SO2NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7SO2NR13R13, Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CONR7SO2NR13R13, -(CH2)n(CHOR8)m-Zg-CONR7SO2NR13R13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-CONR7SO2NR13R13, -(CH2)n-Zg-(CH2)mCONR7SO2NR13R13, Het-(CH2)n-Zg-(CH2)mCONR7SO2NR13R13, -(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-CONR7SO2NR13R13, Het-(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-CONR7SO2NR13R13, -(CH2)n-SO2NR13R13, Het-(CH2)m-SO2NR13R13, -(CH2)n-Zg-SO2NR13R13, Het-(CH2)m-Zg-SO2NR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-SO2NR13R13, Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)nSO2NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-SO2NR13R13, Het-(CH2)m-(CHOR8)mSO2NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-SO2NR13R13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-SO2NR13R13, -(CH2)n-Zg-(CH2)mSO2NR13R13, Het-(CH2)n-Zg-(CH2)mSO2NR13R13, -(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-SO2NR13R13, Het-(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-SO2NR13R13, - (CH2)nCONR13R13, Het-(CH2)m-CONR13R13, -(CH2)n-Zg-CONR13R13, Het-(CH2)m-Zg-CONR13R13, -(CH2)nNR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR13R13, Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR13R13, -(CH2)n(CHOR8)m-CONR13R13, Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CONR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-CONR13R13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-CONR13R13, -(CH2)n-Zg-(CH2)mCONR13R13, Het-(CH2)n-Zg-(CH2)mCONR13R13, -(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-CONR13R13, Het-(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-CONR13R13, -(CH2)n-CONR7COR13, Het-(CH2)m-CONR7COR13, -(CH2)n-Zg-CONR7COR13, Het-(CH2)m-Zg-CONR7COR13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7COR13, Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7COR13, -(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7COR13, Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CONR7COR13, -(CH2)n(CHOR8)m-Zg-CONR7COR13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-CONR7COR13, -(CH2)n-Zg-(CH2)mCONR7COR13, -(CH2)-Zg-(CH2)mCONR7COR13, Het-(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-CONR7COR13, -(CH2)n-CONR7CO2R13, -(CH2)n-Zg-CONR7CO2R13, Het-(CH2)m-Zg-CONR7CO2R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7CO2R13, Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7CO2R13, -(CH2)n-(CHOR8)mCONR7CO2R13, Het-(CH2)m-(...

ALIPHATIC AMIDE & ESTER PYRAZINOYLGUANIDINE SODIUM CHANNEL BLOCKERSThe present invention relates to sodium channel blockers. The present invention also includes a variety of methods of treatment using these inventive sodium channel blockers.A pyrazinoylguanidine compound represented by formula (I):whereinX is hydrogen, halogen, trifluoromethyl, lower alkyl, unsubstituted or substituted phenyl, lower alkyl-thio, phenyl-lower alkyl-thio, lower alkyl-sulfonyl, or phenyl-lower alkyl- sulfonyl;Y is hydrogen, hydroxyl, mercapto, lower alkoxy, lower alkyl-thio, halogen, lower alkyl, unsubstituted or substituted mononuclear aryl, or -N(R2)2;R1 is hydrogen or lower alkyl; each R2 is, independently, -R7, -(CH2)m-OR8, -(CH2)m-NR7R10,-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)01-R8,-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-CeO)NR7R10, -(CH2)n-Zg-R75-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7, orwherein when two -CH2OR groups are located 1,2- or 1,3- with respect to each other the R groups may be joined to form a cyclic mono- or di-substituted 1,3-dioxane or 1,3-dioxolane; R3 and R4 are each, independently, hydrogen, a group represented by formula (A), lower alkyl, hydroxy lower alkyl, phenyl, phenyl-lower alkyl, (halophenyl)-lower alkyl, lower- (alkylphenylalkyl), lower (alkoxyphenyl)-lower alkyl, naphthyl-lower alkyl, or pyridyl-lower alkyl, with the proviso that at least one of R3 and R4 is a group represented by formula (A):— (C(RL)2)o-χ-(C(RL)2)P-CR5R6R6 (A) wherein each RL is, independently, -R7, -(CH2)n-OR8, -O-(CH2)m-OR8, -(CH2)n-NR7R10, -O-(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -O-(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)1n-CH2CH2NR7R10, -0-(CH2CH2O)111-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -O-(CH2)m-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-(Z)g-R7, -O-(CH2)m-(Z)g-R7, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7, -O-(CH2)m-CO2R7, -OSO3H, -0-glucuronide, -0-glucose, wherein when two -CH2OR8 groups are located 1,2- or 1,3- with respect to each other the R8 groups may be joined to form a cyclic mono- or di-substituted 1,3-dioxane or 1,3-dioxolane; each o is, independently, an integer from O to 10; each p is an integer from O to 10; with the proviso that the sum of o and p in each contiguous chain is from 1 to 10; each x is, independently, O, NR10, C(O), CHOH, C(=N-R10), CHNR7R10, or represents a single bond; each R5 is independently, -(CH2)n-CO2R13, Het-(CH2)m-CO2R13, -(CH2)n-Zg- CO2R13, Het-(CH2)m-Zg-CO2R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CO2R13, Het- (CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CO2R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-CO2R13, Het-(CH2)m- (CHOR8VCO2R13, -(CH2)n-(CHOR8)mZg-CO2R13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-Zg- CO2R13, -(CH2)n-Zg-(CH2)m-CO2R13, -(CH2)n-Zg-(CH2)m-CO2R13, -(CH2)n- Zg(CHOR8)m-Zg-CO2R13, Het-(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-CO2R13, -(CH2)n-CONH- C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-CO-NH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-Zg-C0NH- C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-Zg-CONH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-NR10- -NR13R13, Het-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n- CONH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-CONH-C(=NR13)-NR13R13, Het- (CH2)n-(CHOR8)m-CONH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-CONH- C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-CONH-C(=NR13)-NR13R13, -(CHz)n- Zg-(CH2)mCONH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-Zg-(CH2)mCONΗ-C(=NR13)- NR13R13, -(CH2)n-Zg-(CHOR8)m-Zg-CONH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-Zg- (CHOR8)m-Zg-COMϊ-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-CONR7-CONR13R13, Het-(CH2)n- CONR7-CONR13R13, -(CH2)n-Zg-CONR7-CONR13R13, -(CH2)n-Zg-CONR7- CONR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7-CONR13R13, Het-(CH2)n-NR10 -(CH2)m(CHOR8)n-CONR7-CONR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7-CONR13R13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7-CONR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-CONR7- CONR13R13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-CNR7-CONR13R13, -(CH2)n-Zg- (CH2)mCONR7-CONR13R13, Het-(CH2)n-Zg-(CH2)mCONR7-CONR13R13, -(CH2)n- Zg(CHOR8)m-Zg-CONR7-CONR13R13, Het-(CH2)n-Zg(CHOR8)m-Zg-CONR7- CONR13R13, -(CH2)n-CONR7SO2NR13R13, Het-(CH2)m-CONR7SO2NR13R13, -(CH2V Zg-CONR7SO2NR13R13, Het-(CH2)m-Zg-CONR7SO2NR13R13, -(CH2)n-NR10- (CH2)m(CHOR8)n-CONR7SO2NR13R13, Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n- CONR7SO2NR13R13 , -(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7SO2NR13R13, Het-(CH2)m- (CHOR8)m-CONR7SO2NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-CONR7SO2NR13R13, Het- (CH2)n-(CHOR8)m-Zg-CONR7SO2NR13R13, -(CH2)n-Zg-(CH2)mCONR7SO2NR13R13, Het-(CH2)n-Zg-(CH2)mCONR7SO2NR13R13, -(CH2)n-Zg-(CHOR8V-Zg- CONR7SO2NR13R13, Het-(CH2VZg-(CHOR8V-Zg-CONR7SO2NR13R13, -(CH2)n- SO2NR13R13, Het-(CH2)m-SO2NR13R13, -(CH2)n-Zg-SO2NR13R13, Het-(CH2)m-Zg- SO2NR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-SO2NR13R13, Het-(CH2V-NR10- (CH2)m(CHOR8)n-SO2NR13R13 , -(CH2)n-(CHOR8)m-SO2NR13R13, Het-(CH2)m- (CHOR8VSO2NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-SO2NR13R13, Het-(CH2)n-(CHOR8V- Zg-SO2NR13R13, -(CH2VZg-(CH2VSO2NR13R13, Het-(CH2)n-Zg-(CH2)mSO2NR13R13, -(CH2VZg-(CHOR8)m-Zg-SO2NR13R13, Het-(CH2)n-Zg-(CHOR8V-Zg-SO2NR13R13, - (CH2)n-CONR13R13, Het-(CH2)m-CONR13R13, -(CH2)n-Zg-CONR13R13, Het-(CH2)m- Zg-CONR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8VCONR13R13, Het-(CH2)m-NR10- (CH2)m(CHOR8)n-CONR13R13 , -(CH2)n-(CHOR8)m-CONR13R13, Het-(CH2)m-(CHOR8VCONR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-Zg-CONR13R13, Het-(CH2)n-(CHOR8V- Zg-CONR13R13, -(CH2)n-Zg-(CH2)mCONR13R13, Het-(CH2)n-Zg-(CH2)mCONR13R13, - (CH2)n-Zg-(CHOR8V-Zg-CONR13R13, Het-(CH2)n-Z...

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화학 살균ㆍ살충제 및 농업용 약제 제조업

특허

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융합된 트리아졸 및 신규의 융합된 트리아졸의 제조 방법및 그의 용도 본 발명은 치환된 N-아미노우레아를 포름알데히드 또는 파라포름알데히드와 반응시켜 상응하는 메틸렌-이민 화합물을 생성한 후, 촉매량의 산 또는 금속 산화물의 존재하에서 이를 환화시켜 테트라히드로-4H-1,3,4-옥사 (또는 티아)디아진을 얻은 후, 포스겐 또는 포스겐 대체물을 사용하여 융합된 트리아졸을 제조함으로써, 융합된 트리아졸을 제조하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명에 의해 제공된 방법을 사용하여 수득되는 신규의 융합된 트리아졸에 관한 것이다.제1 단계에서 중성 또는 약 알칼리성 매질 중에서 산이 없이 화학식 II의 화합물을 수성 포름알데히드 또는 파라포름알데히드와 반응시켜 화학식 III의 N-메틸렌이미노-N'-치환된 우레아를 생성하고, 이어서, 촉매량의 산 또는 중성 또는 산성 표면-활성 금속 산화물의 존재하에서 이를 환화시켜 화학식 IV의 치환된 테트라히드로-4H-1,3,4-옥사 (또는 티아)디아진을 얻고, 이를 포스겐, 티오포스겐 또는 포스겐 대체물로 환화시켜 화학식 I의 화합물을 생성하는 것을 포함하는, 화학식 I의 융합된 트리아졸의 제조 방법. ＜화학식 I＞ [이미지] ＜화학식 II＞ [이미지] ＜화학식 III＞ [이미지]＜화학식 IV＞ [이미지] 상기 식 중에서, X-X는 C-O, C-S, C-SO, C-SO2 또는 C-N(R1)이고; V는 C=W2, R1R2C-C(=W2)- 또는 C(=W2)-C(=W2)이고; W1, W2는 산소 또는 황이고; RA는 수소, 히드록실, COOH, COOR2, 할로겐, 시아노, C(O)NR11R12, OR3, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐, COR3, S(O)nR3 또는 C(O)SR2이고; R1은 수소, 히드록실, 할로겐, CN, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, COR3, CHO, OR3, COOR2, C(O)SR2, C(O)NR11R12이고; R2는 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C2-C6-알케닐 또는 C2-C6-알키닐이고; R3는 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 카르복실-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시카르보닐-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬술피닐-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬술포닐-C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬-C1-C6-알킬, C3-C6-알케닐옥시카르보닐-C1-C6-알킬, C3-C6-알키닐옥시카르보닐-C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알콕시-C1-C6-알킬, C3-C6-알케닐옥시-C1-C6-알킬, C3-C6-알키닐옥시-C1-C6-알킬, C1-C6-할로알콕시-C1-C6-알킬, C3-C6-할로알케닐옥시-C1-C6-알킬, C3-C6-할로알키닐옥시-C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬-C1-C6-티오알킬, C3-C6-알케닐티오-C1-C6-알킬, C3-C6-알키닐티오-C1-C6-알킬, 시아노-C1-C6-알킬, C3-C6-할로시클로-C1-C6-알킬, 할로-C3-C6-알케닐, C1-C6-알콕시-C3-C6-알케닐, C1-C6-할로알콕시-C3-C6-알케닐, C1-C6-알킬티오-C3-C6-알케닐, C3-C6-할로알키닐, C1-C6-알콕시-C3-C6-알키닐, C3-C6-할로알콕시알키닐, C1-C6-알킬티오알키닐, C1-C6-알킬카르보닐, CHR16COR17, CHR16P(O)(OR17)2, P(O)(OR17)2, CHR16P(S)(OR17)2, CHR16C(O)NR11R12, CHR16C(O)NH2, 고리의 일부가 할로겐, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-할로알킬로 치환될 수 있는 페녹시 또는 벤질옥시로 치환된 C1-C6-알킬, 할로겐, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-할로알킬로 치환될 수 있는 벤질, 또는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 또는 C1-C4-알콕시로 치환될 수 있는 페닐 또는 피리딜이고;m은 0, 1, 2 또는 3의 수이고; n은 0, 1 또는 2의 수이고; Q는 하기 화학식 Q-1 내지 Q-7의 기들 중 하나이고; ＜화학식 Q-1＞ [이미지] ＜화학식 Q-2＞ [이미지] ＜화학식 Q-3＞ [이미지]＜화학식 Q-4＞ [이미지] ＜화학식 Q-5＞ [이미지] ＜화학식 Q-6＞ [이미지] ＜화학식 Q-7＞ [이미지] Y2는 산소 또는 황이고;R4는 수소 또는 할로겐이고; R5는 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, OCH3, SCH3, OCHF2, 할로겐, CN 또는 NO2이고; R6는 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, 할로겐, OR10, S(O)nR10, COR10, COOR10, C(O)SR10, SCH2C≡CH, C(O)NR11R12, CHO, CH=CHCO-OR10, CO-ON=CR13R14, NO2, CN, NHSO2R15, NHSO2NHR15, -C(R18)=C(R19)-CO-R20, -CH(R18)-CH(R19)-CO-R20, -C(R18)=C(R19)-CO-N(R20,R21), -CH(R18)-CH(R19)-CO-N(R20,R21), -C(R21)=N-OR22, -COO(R23)(R24)-COOR25, -CO-N(R26)-OR22 또는 -C(OR27)=N-OR22이고; R7, R8은 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬 또는 할로겐이고; Q가 Q-2, Q-5 또는 Q-6인 경우, R7 및 R8은 결합된 탄소 원자와 함께 C=O기를 형성할 수 있고; R9은 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐 또는 C2-C6-알키닐이고; R10은 R3에 대해 기재된 기들 중 하나이고;R11, R13은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이고; R12, R14은 서로 독립적으로 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 또는 C1-C4-알콕시로 치환될 수 있는 C1-C6-알킬 또는 페닐이고; R11, R12는 함께 각 고리가 C1-C3-알킬로 치환될 수 있는 -(CH2)5-, -(CH2)4- 또는 -CH2CH2OCH2CH2-의 기일 수 있거나, 또는 페닐 또는 벤질일 수 있고; R13 및 R14은 결합된 탄소 원자와 함께 C3-C8-시클로알킬기를 형성할 수도 있고; R15은 C1-C6-알킬 또는 C1-C6-할로알킬이고; R16은 수소 또는 C1-C6-알킬이고; R17은 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐 또는 C2-C6-알키닐이고; R18, R23, R24는 각각 수소 또는 C1-C3-알킬이고; R19은 할로겐, 시아노 또는 메틸이고; R20는 히드록실, C1-C6-알콕시, C3-C6-시클로알콕시, C1-C4-알콕시-C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오-C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬술피닐-C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬술포닐-C1-C4-알콕시, 시아노-C1-C6-알콕시, C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C4-알콕시, C3-C6-알케닐옥시, C3-C6-알키닐옥시, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화된 C1-C6-알콕시, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화된 C3-C6-알케닐옥시, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화된 C3-C6-알키닐옥시, C1-C6-알킬티오, 또한 C1-C6-알콕시 치환체를 2개 더 가질 수 있는 C1-C6-알콕시이고; R21은 수소, C1-C6-알킬 또는 C1-C6-할로알킬이고; R22는 수소, C1-C6-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-시아노알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐, C3-C6-할로알케닐, C3-C6-할로알키닐, 카르복실-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시카르보닐-C1-C4-알킬, C1-C6-알킬카르보닐-C1-C6-알킬 또는 C1-C6-알킬카르보닐옥시-C1-C6-알킬이고; R25는 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, 시아노-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C3-C6-알케닐 또는 C3-C6-알키닐이고; R26, R27은 서로 독립적으로 C1-C6-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐, C1-C6-할로알킬, C1-C6-시아노알킬, C3-C6-할로알케닐, C3-C6-할로알키닐 또는 C1-C6-알콕시카르보닐-C1-C4-알킬이고; R26는 추가로 수소이다.

Method for producing anellated triazoles and new anellated trizoles and their useThe invention relates to a method for producing anellated triazoles, according to which substituted N-aminoureas are reacted with formaldehyde or paraformaldehyde to obtain the corresponding methylene-imine compounds and these are then cyclized in the presence of catalytic quantities of acid or in the presence of a metal oxide to tetrahydro-4H-1,3,4-ox(or thia)diazines, after which the anellated triazoles are prepared using phosgene or a phosgene substitute. The invention also relates to new anellated triazoles obtained using the method provided by the invention.The method for a preparation formula i anellated triazoles wherein x-x is c-o, c-s, c-so, c-so 2or c-nr 1v is c=w 2, r 1r 2c-c (=w 2)-or c (=w 2)-c (=w 2); w 1, w 2be oxygen or sulphur; r abe hydrogen, hydroxyl, cooh, coor 2, halogen, cyano group, c (o) nr 11r 12, or 3, c 1-c 6-alkyl, c 1-c 6-haloalkyl, c 3-c 6-thiazolinyl, c 3-c 6-alkynyl, cor 3, s (o) nr 3or c (o) sr 2r 1be hydrogen, hydroxyl, halogen, cn, c 1-c 6-alkyl, c 1-c 6-haloalkyl, c 2-c 6-thiazolinyl, c 2-c 6-alkynyl, cor 3, cho, or 3, coor 2, c (o) sr 2, c (o) nr 11r 12r 2be hydrogen, c 1-c 6-alkyl, c 1-c 6-haloalkyl, c 2-c 6-thiazolinyl, c 2-c 6-alkynyl; r 3be c 1-c 6-alkyl, c 3-c 6-cycloalkyl, c 2-c 6-thiazolinyl, c 2-c 6-alkynyl, c 1-c 6-haloalkyl, c 1-c 6-alkoxy-c 1-c 6-alkyl, carboxyl-c 1-c 6-alkyl, c 1-c 6-alkoxy carbonyl-c 1-c 6-alkyl, c 1-c 6-alkylthio-c 1-c 6-alkyl, c 1-c 6-alkyl sulphinyl-c 1-c 6-alkyl, c 1-c 6-alkyl sulphonyl-c 1-c 6-alkyl, c 3-c 6-cycloalkyl-c 1-c 6-alkyl, c 3-c 6-thiazolinyl oxygen carbonyl-c 1-c 6-alkyl, c 3-c 6-alkynyloxy carbonyl-c 1-c 6-alkyl, c 3-c 6-cycloalkyloxy-c 1-c 6-alkyl, c 3-c 6-thiazolinyl oxygen-c 1-c 6-alkyl, c 3-c 6-alkynyloxy-c 1-c 6-alkyl, c 1-c 6-halogenated alkoxy-c 1-c 6-alkyl, c 3-c 6-haloalkenyl group oxygen-c 1-c 6-alkyl, c 3-c 6-halo alkynyloxy-c 1-c 6-alkyl, c 3-c 6-cycloalkyl-c 1-c 6-sulfane base, c 3-c 6-thiazolinyl sulphur-c 1-c 6-alkyl, c 3-c 6-alkynyl sulphur-c 1-c 6-alkyl, cyano group-c 1-c 6-alkyl, c 3-c 6-halo ring-c 1-c 6-alkyl, halo-c 3-c 6-thiazolinyl, c 1-c 6-alkoxy-c 3-c 6-thiazolinyl, c 1-c 6-halogenated alkoxy-c 3-c 6-thiazolinyl, c 1-c 6-alkylthio-c 3-c 6-thiazolinyl, c 3-c 6-halo alkynyl, c 1-c 6-alkoxy-c 3-c 6-alkynyl, c 3-c 6-halogenated alkoxy alkynyl, c 1-c 6-alkylthio alkynyl ,-c 1-c 6-alkyl-carbonyl, chr 16cor 17, chr 16p (o) (or 17) 2, p (o) (or 17) 2, chr 16p (s) (or 17) 2, chr 16c (o) nr 11r 12, chr 16c (o) nh 2, by the c of phenoxy group or benzyloxy replacement 1-c 6-alkyl, wherein huan part can be by halogen, c 1-c 4-alkyl or c 1-c 4-haloalkyl replaces, can be by halogen, c 1-c 4-alkyl or c 1-c 4the benzyl that-haloalkyl replaces, or can be by halogen, c 1-c 4-alkyl, c 1-c 4-haloalkyl or c 1-c 4phenyl or pyridyl that-alkoxyl group replaces; m is 0,1,2 or 3;n is 0,1 or 2;q is one of them group of q-1 to q-7 whereiny is oxygen or sulphur;r 4it is hydrogen or halogen; r 5be c 1-c 6-alkyl, c 1-c 6-haloalkyl, och 3, sch 3, ochf 2, halogen, cn or no 2r 6be hydrogen, c 1-c 6-alkyl, c 1-c 6-haloalkyl, halogen, or 10, s (o) nr 10, cor 10, coor 10, c (o) sr 10, sch 2c ≡ ch, c (o) nr 11r 12, cho, ch=chco-or 10, co-on=cr 13r 14, no 2, cn, nhso 2r 15, nhso 2nhr 15,-c (r 18)=(r 19)-co-r 20,-ch (r 18)-ch (r 19)-co-r 20,-c (r 18)=c (r 19)-co-n (r 20, r 21) ,-ch (r 18)-ch (r 19)-co-n (r 20, r 21) ,-c (r 21)=n-or 22,-c (r 21)=n-or 22,-cooc (r 23) (r 24)-coor 25,-co-n (r 26)-or 22or-c (or 27)=n-or 22r 7, r 8be hydrogen independently of one another, c 1-c 6-alkyl, c 1-c 6-haloalkyl or halogen; if q is q-2, q-5 or q-6, r 7and r 8can form the c=o group jointly with the carbon atom that is connected; r 9be c 1-c 6-alkyl, c 1-c 6-haloalkyl, c 1-c 6-alkoxyl group, c 1-c 6-alkoxy-c 1-c 6-alkyl, c 2-c 6-thiazolinyl or c 2-c 6-alkynyl; r 10be r 3one of them shown group; r 11, r 13be hydrogen or c independently of one another 1-c 6-alkyl; r 12, r 14be can be independently of one another by halogen, c 1-c 4-alkyl, c 1-c 4-haloalkyl or c 1-c 4the c that-alkoxyl group replaces 1-c 6-alkyl or phenyl; r 11and r 12can be together to form-(ch 2) 5-,-(ch 2) 4-or-ch 2ch 2och 2ch 2-, wherein each ring can be by c 1-c 3-alkyl replaces, or is phenyl or benzyl; r 13and r 14can be combined into c with the carbon atom that is connected 3-c 8-cycloalkyl; r 15be c 1-c 6-alkyl or c 1-c 6-haloalkyl; r 16be hydrogen or c 1-c 6-alkyl; r 17be c 1-c 6-alkyl, c 2-c 6-thiazolinyl or c 2-c 6-alkynyl; r 18, r 23, r 24be hydrogen or c 1-c 3-alkyl; r 19be halogen, cyano group or methyl; r 20be hydroxyl, c 1-c 6-alkoxyl group, c 3-c 6-cycloalkyloxy, c 1-c 4-alkoxy-c 1-c 4-alkoxyl group, c 1-c 4-alkylthio-c 1-c 4-alkoxyl group, c 1-c 4-alkyl sulphinyl-c 1-c 4-alkoxyl group, c 1-c 4-alkyl sulphonyl-c 1-c 4-alkoxyl group, cyano group-c 1-c 6-alkoxyl group, c 1-c 4-alkoxy carbonyl-c 1-c 4-alkoxyl group, c 3-c 6-thiazolinyl oxygen base, c 3-c 6-alkynyloxy base, part or all of halogenated c 1-c 6-alkoxyl group, part or all of halogenated c 3-c 6-thiazolinyl oxygen base, part or all of halogenated c 3-c 6-alkynyloxy base, c 1-c 6-alkylthio, in addition, c 1-c 6-alkoxyl group can have two c in addition 1-c 6the substituting group of-alkoxyl group, r 21be hydrogen, c 1-c 6-alkyl or c 1-c 6-haloalkyl; r 22be hydrogen, c 1-c 6-alkyl, c 1-c 4-alkoxy-c 1-c 4-alkyl, c 1-c 6-haloalkyl, c 1-c 6-cyano group alkyl, c 3-c 6-cycloalkyl, c 3-c 6-thiazolinyl, c 3-c 6-alkynyl, c 3-c 6-haloalkenyl group, c 3-c 6-halo alkynyl, carboxyl-c 1-c 6-alkyl, c 1-c 6-alkoxy carbonyl-c 1-c 4-alkyl, c 1-c 6-alkyl-carbonyl-c 1-c 6-alkyl or c 1-c 6-alky...

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의약용 화합물 및 항생물질 제조업

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NLRP 활성과 관련된 병태를 치료하기 위한 화합물 및 조성물일 양태에서의 특징은 화학식 AA의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염이다. 화학식 AA에 나타낸 변수는 청구범위에 정의된 바와 같다. 화학식 AA의 화합물은 NLRP3 활성 조절제이며, 이러한 화합물은 대사 장애(예를 들어, 제2형 당뇨병, 죽상동맥경화증, 비만, 또는 통풍), 중추 신경계 질환(예를 들어, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 근위축성 축삭경화증, 또는 파킨슨병), 폐 질환(예를 들어, 천식, COPD, 또는 특발성 폐섬유증), 간 질환(예를 들어, NASH 증후군, 바이러스성 간염, 또는 간경변), 췌장 질환(예를 들어, 급성 췌장염 또는 만성 췌장염), 신장 질환(예를 들어, 급성 신부전 또는 만성 신부전), 장 질환(예를 들어, 크론병 또는 궤양성 대장염), 피부 질환(예를 들어, 건선), 근골격계 질환(예를 들어, 경피증), 혈관 장애(예를 들어, 거대세포 동맥염), 뼈의 장애(예를 들어, 골관절염, 골다공증, 또는 골화석증 장애), 안 질환(예를 들어, 녹내장 또는 황반변성), 바이러스 감염으로 인한 질환(예를 들어, HIV 또는 AIDS), 자가면역 질환(예를 들어, 류마티스 관절염, 전신 홍반 루푸스, 또는 자가면역성 갑상선염), 암, 또는 노화의 치료에 사용될 수 있다. [화학식 AA]화학식 AA의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염.[화학식 AA](식 중,m = 0, 1, 또는 2;n = 0, 1, 또는 2;o = 1 또는 2;p = 0, 1, 2, 또는 3이고,A는 5 내지 10원의 단환 또는 이환 헤테로아릴, 또는 C6-C10 단환 또는 이환 아릴이고;B는 5원의 헤테로아릴, 7~10원의 단환 또는 이환 헤테로아릴, 또는 C6-C10 단환 또는 이환 아릴이고;적어도 하나의 R6은 B 고리를 화학식 AA의 NH(CO)기에 연결하는 결합에 대해 오쏘 위치이고;R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO-C6-C10 아릴, CO(5 내지 10원의 헤테로아릴), CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, NHCOOCC1-C6 알킬, NH-(C=NR13)NR11R12,CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, S(O)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;R1 또는 R2 C3-C7 시클로알킬, 또는 R1 또는 R2 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬의 각각의 C1-C6 알킬 치환기 및 각각의 C1-C6 알콕시 치환기는 또한, 1 내지 3개의 하이드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 독립적으로 치환되고;3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;또는 인접한 원자 상의 R1과 R2의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 8원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시는 하이드록시, 할로, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로 임의로 치환되고;R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 C2-C6 알케닐로부터 선택되고,R6 및 R7은 각각, 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, C6-C10 아릴옥시, 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R6 또는 R7이 치환된 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 하이드록실, C6-C10 아릴, 또는 NR8R9로 임의로 치환되거나, R6 또는 R7은 5 내지 7원의 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리(산소, 황, 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)에 임의로 융합되고;3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 8원의 헤테로환 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고;R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;R10은 C1-C6 알킬이고;각각의 경우 R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, (C=NR13)NR11R12, S(O2)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, COR13, CO2R13, 및 CONR11R12로부터 선택되고, C1-C6 알킬은 하나 이상의 하이드록시, 할로, C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C7 시클로알킬 또는 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되거나; R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께, 이들이 부착된 질소 외에 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 7원의 고리를 형성하고;R13은 C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이고;각각의 경우 R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;R3은 수소, 시아노, 하이드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 으로부터 선택되고, C1-C2 알킬렌기는 옥소로 임의로 치환되고;R14는 수소, C1-C6 알킬, 5 내지 10원의 단환 또는 이환 헤테로아릴, 또는 C6-C10 단환 또는 이환 아릴이고, 각각의 C1-C6 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 1 또는 2개의 R6으로 임의로 독립적으로 치환됨)

COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR TREATING CONDITIONS ASSOCIATED WITH NLRP ACTIVITYIn one aspect, compounds of Formula AA, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, are featured.The variables shown in Formula AA are as defined in the claims. The compounds of formula AA are NLRP3 activity modulators and, as such, can be used in the treatment of metabolic disorders (e.g. Type 2 diabetes, atherosclerosis, obesity or gout), a disease of the central nervous system (e.g. Alzheimer's disease, multiple sclerosis, Amyotrophic Lateral Sclerosis or Parkinson's disease), lung disease (e.g. asthma, COPD or pulmonary idiopathic fibrosis), liver disease (e.g. NASH syndrome, viral hepatitis or cirrhosis), pancreatic disease (e.g. acute pancreatitis or chronic pancreatitis), kidney disease (e.g. acute kidney injury or chronic kidney injury), intestinal disease (e.g. Crohn's disease or Ulcerative Colitis), skin disease (e.g. psoriasis), musculoskeletal disease (e.g. scleroderma), a vessel disorder (e.g. giant cell arteritis), a disorder of the bones (e.g. osteoarthritis, osteoporosis or osteopetrosis disorders), eye disease (e.g. glaucoma or macular degeneration), a disease caused by viral infection (e.g. HIV or AIDS), an autoimmune disease (e.g. Rheumatoid Arthritis, Systemic Lupus Erythematosus or Autoimmune Thyroiditis), cancer or aging.A compound of FormulaFormula wherein m = 0, 1, or 2;n = 0, 1, or 2;o = 1 or 2;p = 0, 1, 2, or 3, wherein A is a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic heteroaryl or a C6-Cio monocyclic or bicyclic aryl;B is a 5-membered heteroaryl, a 7-10 membered monocyclic or bicyclic heteroaryl, or a C6-Cio monocyclic or bicyclic aryl; wherein at least one R6 is ortho to the bond connecting the B ring to the H(CO) group of Formula AA; R1 and R2 are each independently selected from Ci-C6 alkyl, Ci-C6 haloalkyl, Ci-C6 alkoxy, Ci- Ce haloalkoxy, halo, CN, N02, COCi-Ce alkyl, CO-Ce-Cio aryl; CO(5- to 10-membered heteroaryl); CO2C1-C6 alkyl, CO2C3-C8 cycloalkyl, OCOCi-Ce alkyl, OCOCe-Cio aryl, OCO(5- to 10-membered heteroaryl), OCO(3- to 7-membered heterocycloalkyl), C6-C10 aryl, 5- to 10- membered heteroaryl, H2, NHCi-Ce alkyl, N(Ci-Ce alkyl)2, NHCOCi-Ce alkyl, HCOCe-Cio aryl, HCO(5- to 10-membered heteroaryl), HCO(3- to 7-membered heterocycloalkyl),HCOC2-C6 alkynyl, HCOOCCi-Ce alkyl, H-(C= R13) RUR12, CO R8R9, SFs, SCi-Ce alkyl, S(02)Ci-C6 alkyl, S(0)Ci-Ce alkyl, S(02) RuR12, C3-C7 cycloalkyl and 3- to 7-membered heterocycloalkyl, wherein the Ci-C6 alkyl, C1-G5 haloalkyl, C3-C7 cycloalkyl and 3- to 7-memberedheterocycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from hydroxy, halo, CN, oxo, Ci-Ce alkyl, Ci-Ce alkoxy, R8R9, = R10, COOCi-Ce alkyl, CONR8R9, 3- to 7-membered heterocycloalkyl, C6-Cio aryl, 5- to 10-membered heteroaryl, OCOCi-Ce alkyl, OCOCe-Cio aryl, OCO(5- to 10-membered heteroaryl), OCO(3- to 7- membered heterocycloalkyl), NHCOCi-Ce alkyl, HCOCe-Cio aryl, HCO(5- to 10-membered heteroaryl), HCO(3- to 7-membered heterocycloalkyl), and HCOC2-C6 alkynyl;wherein each Ci-C6 alkyl substituent and each Ci-C6 alkoxy substituent of the R1 or R2 C3-C7 cycloalkyl or of the R1 or R2 3- to 7-membered heterocycloalkyl is further optionally independently substituted with one to three hydroxy, halo, R8R9, or oxo; wherein the 3- to 7-membered heterocycloalkyl, C6-C10 aryl, 5- to 10-membered heteroaryl, NHCOCe-Cio aryl, HCO(5- to 10-membered heteroaryl) and HCO(3- to 7- membered heterocycloalkyl) are optionally substituted with one or more substituents independently selected from halo, Ci-C6 alkyl, and OCi-C6 alkyl;or at least one pair of R1 and R2 on adjacent atoms, taken together with the atoms connecting them, independently form at least one C4-C8 carbocyclic ring or at least one 5- to 8-membered heterocyclic ring containing 1 or 2 heteroatoms independently selected from O, N, and S, wherein the carbocyclic ring or heterocyclic ring is optionally independently substituted with one or more substituents independently selected from hydroxy, halo, oxo, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoxy, R8R9, = R10, COOCi-Ce alkyl, Ce-Cio aryl, and CO R8R9 wherein the Ci-Ce alkyl and Ci-Ce alkoxy are optionally substituted with hydroxy, halo, oxo, R8R9, = R10, COOCi-Ce alkyl, Ce- C10 aryl, and CO R8R9;R6 and R7 are each independently selected from Ci-C6 alkyl, Ci-C6 haloalkyl, C1-G5 alkoxy, Ci- Ce haloalkoxy, halo, CN, NO2, COCi-Ce alkyl, CO2C1-C6 alkyl, CO2C3-C8 cycloalkyl, OCOCi- Ce alkyl, OCOCe-Cio aryl, OCO(5- to 10-membered heteroaryl), OCO(3- to 7-membered heterocycloalkyl), Ce-Cio aryl, 5- to 10-membered heteroaryl, NH2, NHCi-Ce alkyl, N(Ci-Ce alkyl)2, CONR8R9, SFs, S(02)Ci-C6 alkyl, C3-C10 cycloalkyl and 3- to 10-memberedheterocycloalkyl, and a C2-C6 alkenyl,wherein R6 and R7 are each optionally substituted with one or more substituents independently selected from hydroxy, halo, CN, oxo, Ci-Ce alkyl, Ci-Ce alkoxy, NR8R9, =NR10, COOCi-Ce alkyl, CONR8R9, 3- to 7-membered heterocycloalkyl, C6-Cio aryl, 5- to 10-membered heteroaryl, OCOCi-Ce alkyl, OCOCe-Cio aryl, OCO(5- to 10-membered heteroaryl), OCO(3- to 7- membered heterocycloalkyl), HCOCi-Ce alkyl, HCOCe-Cio aryl, HCO(5- to 10-membered heteroaryl), HCO(3- to 7-membered heterocycloalkyl), HCOC2-C6 alkynyl, C6-C10 aryloxy, and S(02)Ci-C6 alkyl; and wherein the Ci-C6 alkyl or C1-G5 alkoxy that R6 or R7 is substituted with is optionally substituted with one or more hydroxyl, C6-C10 aryl or R8R9, or wherein R6 or R7 is optionally fused to a five- to -seven-membered carbocyclic ring or heterocyclic ring containing one or two heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen; wherein the 3- to 7-membered heterocycloalkyl, C6-C10 aryl, 5- to 10-membered heteroaryl, NHCOCe-Cio aryl, HCO(5- to 10-membered heteroaryl) and HCO(3- to 7- membered heterocycloalkyl) are optionally substituted with one or more substituents independently selected from halo, Ci-C6 alkyl, and OCi-C6 alkyl;or at least one pair of R6 and R7 on adjacent atoms, taken together with the atoms connecting them, independently form at least one C4-C8 carbocyclic ring or at least one 5- to 8-membered heterocyclic ring containing 1 or 2 heteroatoms independently selected from O, N, and S, wherein the carbocyclic ring or heterocyclic ring is optionally independently substituted wi...

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광경화성 하드코트 조성물, 방법, 및 이로부터 유도된 물품광경화성 하드코트 조성물은 α-히드록시 케톤과 비스아실포스핀 옥시드 광개시제의 조합을 포함하는 특정 적색편이 자외선 흡수제(UVA)를 포함한다.a) 에틸렌성 불포화 중합성 화합물;b) 화학식 (I) 또는 (II), 또는 화학식 (I), (II) 및 (III) 중 임의의 2개의 혼합물의 적색편이(red-shifted) UV 흡수제;c) 하기 i) 및 ii)를 포함하는 광개시제의 조합:i) α-히드록시 케톤 광개시제, 및ii) 비스아실포스핀 옥시드 광개시제; 및선택적으로, d) 입체장해(hindered) 아민 광 안정화제를 포함하는 광경화성 하드코트 코팅 조성물:[이미지] (I)[이미지] (II)[이미지](III)[식 중, R1은 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1-24 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C2-18 알케닐, C5-12 시클로알킬, C7-15 페닐알킬, 페닐, 또는 0 내지 4개의 C1-4 알킬기를 갖는 상기 페닐알킬 또는 페닐이거나; 또는R1은 [이미지] 또는 [이미지] 이고;L은 R1에 대한 연결기이며, C1-12 알킬렌, C2-12 알킬리덴, 벤질리덴, p-자일릴렌 또는 C5-7 시클로알킬렌이고;R2는 직쇄 또는 분지쇄 C1-24 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C2-18 알케닐, C5-12 시클로알킬, C7-15 페닐알킬, 페닐, 또는 0 내지 3개의 C1-4 알킬기를 갖는 상기 페닐알킬 또는 페닐이거나; 또는 하나 이상의 -OH, -OCO-R11, -OR14, -NCO 또는 -NH2기, 또는 이들의 혼합물로 치환된 상기 알킬, 또는 하나 이상의 -O-, -NH- 또는 -NR14-기, 또는 이들의 혼합물이 개재된 상기 알킬 또는 알케닐(이는 미치환되거나 하나 이상의 -OH, -OR14 또는 -NH2기, 또는 이들의 혼합물로 치환될 수 있음)이고;R11은 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C18알킬, C5-C12시클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C3-C8알케닐, 페닐, 나프틸 또는 C7-C15 페닐알킬이고;R14는 수소, 직쇄형 또는 분지형 C1-C24 알킬이고;R2는 -OR14, 기 -C(O)-O-R14, -C(O)-NHR14 또는 -C(O)-NR14R'14(여기서 R'14는 R14와 동일한 의미를 가짐), -SR13, -NHR13 또는 -N(R13)2, -(CH2)m-CO-X1-(Z)p-Y-R15이고;X1은 -O- 또는 -N(R16)-이고;Y는 -O- 또는 -N(R17)- 또는 직접 결합이고,Z는 C2-C12-알킬렌, 1 내지 3개의 질소 원자, 산소 원자 또는 이들의 혼합물이 개재된 C4-C12알킬렌이거나, 또는 C3-C12알킬렌, 부테닐렌, 부티닐렌, 시클로헥실렌 또는 페닐렌(이들은 각각 히드록실기로 추가적으로 치환될 수 있음),[이미지] , [이미지] , [이미지] , [이미지] ,[이미지] , [이미지] (여기서 *는 결합을 나타냄)이거나; 또는 Y가 직접 결합인 경우, Z는 직접 결합일 수 있고;m은 0, 1 또는 2이고;p는 1이거나, 또는 X 및 Y가, 각각, -N(R16)- 및 -N(R17)-인 경우, p는 또한 0이고;R15는 수소, C1-C12알킬, [이미지], [이미지], 기 -CO-C(R18)=C(H)R19이거나, 또는 Y가 -N(R17)-인 경우, R15는 R17과 함께, 기 -CO-CH=CH-CO-를 형성하고;R18은 수소 또는 메틸이고, R19는 수소, 메틸 또는 -CO-X1-R20이고,R20은 수소, C1-C12알킬, 또는 화학식[이미지] 또는 [이미지]의 기이고;R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로 수소, 할로겐, CN, NO2 또는 NH2이고;R13은 탄소수 1 내지 20의 알킬, 탄소수 2 내지 20의 히드록시알킬, 탄소수 3 내지 18의 알케닐, 탄소수 5 내지 12의 시클로알킬, 탄소수 7 내지 15의 페닐알킬, 페닐 또는 나프틸(이 둘은 모두 1 또는 2개의 탄소수 1 내지 4의 알킬로 치환될 수 있음)이고;R16 및 R17은 서로 독립적으로 수소, C1-C12-알킬, 1 내지 3개의 산소 원자가 개재된 C3-C12-알킬, 시클로헥실 또는 C7-C15페닐알킬이거나; 또는 Z가 에틸렌인 경우, R16은 R17과 함께, 또한 에틸렌을 형성하고;X는 O 또는 NE1이고;E1은 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C24알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C2-C18알케닐, C2-C6알키닐, C5-C12시클로알킬, 페닐, 나프틸 또는 C7-C15페닐알킬이거나; 또는 상기 직쇄 또는 분지쇄 C1-C24 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C2-C24 알케닐, C5-C12 시클로알킬, C2-C6 알키닐은 하나 이상의 -F, -OH, -OR22, -NH2, -NHR22, -N(R22)2, -NHCOR23, -NR22COR23, -OCOR24, -COR25, -SO2R26, -PO(R27)n(R28)2-n, -Si(R29)n(R30)3-n, -Si(R22)3, -N+(R22)3 A-, -S+(R22)2 A-, -옥시라닐기, 또는 이들의 혼합물로 치환될 수 있고; 상기 직쇄 또는 분지쇄 C1-C24 알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 미치환 또는 치환된 C2-C24 알케닐, C5-C12 시클로알킬 또는 C2-C6 알키닐에는 또한 하나 이상의 -O-, -S-, -NH- 또는 -NR22-기, 또는 이들의 조합이 개재될 수 있고;상기 페닐, 나프틸 또는 C7-C15페닐알킬은 또한 하나 이상의 할로겐, -CN, -CF3, -NO2, -NHR22, -N(R22)2, -SO2R26, -PO(R27)n(R28)2-n, -OH, -OR22, -COR25, -R25로 치환될 수 있고;n은 0, 1 또는 2이고;R22는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C18 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C2-C18 알케닐, C5-C10 시클로알킬, 페닐 또는 나프틸, C7-C15 페닐알킬이거나, 또는 2개의 R22는, N 또는 Si 원자에 부착된 경우, 이들에 결합된 원자와 함께, 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린 고리를 형성할 수 있고;R23은 수소, OR22, NHR22, N(R22)2이거나, 또는 R22와 동일한 의미를 갖고;R24는 OR22, NHR22, N(R22)2이거나, 또는 R22와 동일한 의미를 갖고;R25는 수소, OH, OR22, NHR22 또는 N(R22)2, O-글리시딜이거나, 또는 R22와 동일한 의미를 갖고;R26은 OH, OR22, NHR22 또는 N(R22)2이고;R27은 NH2, NHR22 또는 N(R22)2이고;R28은 OH 또는 OR22이고;R29는 Cl 또는 OR22이고;R30은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C18 알킬이거나; 또는E1은 기 [이미지] 또는 [이미지]이고, 여기서Q는 직쇄형 또는 분지형 C2-C12알킬렌, 하나 이상의 -O-, NH 또는 NR14 원자가 개재된 C2-C12알킬렌, C5-C10시클로알킬렌, 파라-페닐렌 또는 기 [이미지] , [이미지] , [이미지] , [이미지] , [이미지] , [이미지] (여기서 *는 결합을 나타냄)이고;R101, R102 및 R104는 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 24의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소수 5 내지 12의 시클로알킬, 탄소수 7 내지 15의 페닐알킬이고;R105, R106, R107, R108 및 R109는 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 24의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 탄소수 5 내지 12의 시클로알킬; 또는 1 내지 4개의 할로겐, 에폭시, 글리시딜옥시, 푸릴옥시, -R204, -OR205, -N(R205)2, -CON(R205)2, -COR205, -COOR205, -OCOR205, -OCOC(R205)=C(R205)2, -C(R205)=CCOOR205, -CN, -NCO, 또는 이들의 조합으로 치환된 상기 알킬 또는 시클로알킬; 또는 1 내지 4개의 에폭시, -O-, -NR205-, -CONR205-, -COO-, -OCO-, -CO-, -C(R205)=C(R205)COO-, -OCOC(R205)=C(R205)-, -C(R205)=C(R205)-, 페닐렌 또는 페닐렌-G-페닐렌(여기서 G는 -O-, -S-, -SO2-, -CH2- 또는 -C(CH3)2-임), 또는 이들의 조합이 개재된 상기 알킬 또는 시클로알킬, 또는 상기 언급된 기들의 조합으로 치환되고 상기 언급된 기들의 조합이 개재된 상기 알킬 또는 시클로알킬; 또는 -COR206이고;R204는 탄소수 6 내지 10의 아릴 또는 1 내지 3개의 할로겐, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 알콕시 또는 이들의 조합으로 치환된 상기 아릴; 탄소수 5 내지 12의 시클로알킬; 탄소수 7 내지 15의 페닐알킬 또는 1 내지 3개의 할로겐, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 알콕시 또는 이들의 조합으로 페닐 고리 상에 치환된 상기 페닐알킬; 또는 탄소수 2 내지 18의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐이고;R205는 R204에서와 같이 정의되거나; 또는 R205는 또한 수소, 또는 탄소수 1 내지 24의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소수 2 내지 24의 알케닐이고; R206은 탄소수 1 내지 18의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소수 2 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, 페녹시, 탄소수 1 내지 12의 알킬아미노, 탄소수 6 내지 12의 아릴아미노, -R207COOH 또는 -NH-R208-NCO이고;R207은 탄소수 2 내지 14의 알킬렌 또는 페닐렌이고;R208은 탄소수 2 내지 24의 알킬렌, 페닐렌, 톨릴렌 또는 디페닐메탄임].

PHOTO-CURABLE HARD COAT COMPOSITIONS, METHODS, AND ARTICLES DERIVED THEREFROMA photo-curable hard coat composition includes certain red-shifted ultraviolet light absorbers (UVA) that include a combination of alpha-hydroxyl ketone and bisacylphosphine oxide photoinitiators.A kind of photo curable hard coating composition comprising:a) ethylenic bond unsaturated polymerizable compound；b) the red shift uv absorbent or formula (i) of formula (i) or (ii), formula (ii) and any two in formula (iii) mixture；with andc) combination of photoinitiator, the combination include:i) alpha-alcohol ketone photoinitiator；andii) double acylphosphine oxide photoinitiators；andoptionally, d) hindered amine light stabilizer,wherein:r1it is hydrogen, linear chain or branched chain c1-24alkyl, linear chain or branched chain c2-18alkenyl, c5-12naphthenic base, c7-15phenylalkyl, phenyl or with 0 to 4 c1-4the phenyl or phenylalkyl of alkyl；orr1it isl is r1linking group and be c1-12alkylidene, c2-12alkylidene, benzal, to xylylene or c5-7sub- cycloalkanes base；r2it is linear chain or branched chain c1-24alkyl, linear chain or branched chain c2-18alkenyl, c5-12naphthenic base, c7-15phenylalkyl, phenyl or tool there are 0 to 3 c1-4the phenyl or phenylalkyl of alkyl；either by one or more-oh ,-oco-r11、-or14,-nco or-nh2 the alkyl that or mixtures thereof group replaces；or by one or more-o- ,-nh- or-nr14what or mixtures thereof group was mixed with and it can be unsubstituted or by one or more-oh ,-or14or-nh2the alkyl or alkene that or mixtures thereof group replaces base；r11it is hydrogen, linear chain or branched chain c1-c18alkyl, c5-c12naphthenic base, linear chain or branched chain c3-c8alkenyl, phenyl, naphthalene or c7- c15phenylalkyl；r14it is hydrogen, linear chain or branched chain c1-c24alkyl；r2it is-or14, group-c (o)-o-r14、-c(o)-nhr14or-c (o)-nr14r'14, wherein r'14meaning and r14、– sr13、-nhr13or-n (r13)2、-(ch2)m-co-x1-(z)p-y-r15it is identical；x1it is-o- or-n (r16)-；y is-o- or-n (r17)-or direct key,z is c2-c12alkylidene；the c being mixed with by or mixtures thereof one to three nitrogen-atoms, oxygen atom4-c12alkylidene；or c3- c12each group of alkylidene, butenylidene, butynelene, cyclohexylidene or phenylene, the group can be in addition by hydroxyl base replaces,wherein * indicates key；or when y is direct key when, z can be direct key；m is 0,1 or 2；p is 1, or when x and y is respectively-n (r16)-and-n (r17)-when, p is also 0；r15it is hydrogen, c1-c12alkyl,group-co-c (r18)=c (h) r19, or when y is-n (r17)-when, r15with r17it is formed together group-co-ch=ch-co-；r18it is hydrogen or methyl, and r19it is hydrogen, methyl or-co-x1-r20,r20it is hydrogen, c1-c12alkyl or formulagroup；r5、r6、r7and r8it is independently hydrogen, halogen, cn, no2or nh2；r13it is the alkyl with 1 to 20 carbon atoms, the hydroxyalkyl with 2 to 20 carbon atoms, with 3 to 18 carbon atoms alkenyl, the naphthenic base with 5 to 12 carbon atoms, the phenylalkyl with 7 to 15 carbon atoms, phenyl or naphthyl, the benzene both base or naphthalene can have the alkyl of 1 to 4 carbon atoms to replace by one or two；r16and r17it is hydrogen, c independently of one another1-c12alkyl, the c being mixed with by 1 to 3 oxygen atoms3-c12alkyl, cyclohexyl or c7- c15phenylalkyl；or in the case where z is ethylidene, r16with r17also it is formed together ethylidene；x is o or ne1；e1it is hydrogen, linear chain or branched chain c1-c24alkyl, linear chain or branched chain c2-c18alkenyl, c2-c6alkynyl, c5-c12naphthenic base, phenyl, naphthalene or c7-c15phenylalkyl；or the linear chain or branched chain c1-c24alkyl, linear chain or branched chain c2-c24alkenyl, c5-c12cycloalkanes base, c2-c6alkynyl can be by one or more-f ,-oh ,-or22、-nh2、-nhr22、-n(r22)2、-nhcor23、- nr22cor23、-ocor24、-cor25、-so2r26、-po(r27)n(r28)2-n、-si(r29)n(r30)3-n、-si(r22)3、-n+(r22)3a-、-s+(r22)2a-or mixtures thereof ,-oxyranyle replaces；the linear chain or branched chain c1-c24alkyl, linear chain or branched chain are not substituted or substituted c2-c24alkenyl, c5-c12naphthenic base or c2-c6alkynyl can also by one or more-o- ,-s- ,- nh- or-nr22group or combinations thereof is mixed with；the phenyl, naphthalene or c7-c15phenylalkyl can also be by one or more halogens ,-cn ,-cf3、-no2、-nhr22、-n (r22)2、-so2r26、-po(r27)n(r28)2-n、-oh、-or22、-cor25、-r25replace；n is 0,1 or 2；r22it is linear chain or branched chain c1-c18alkyl, linear chain or branched chain c2-c18alkenyl, c5-c10naphthenic base, phenyl or naphthyl, c7-c15 phenylalkyl ought be connected to n atom or si atomic time, two r22the atom that can be bonded thereto is formed together pyrroles alkane, piperidines or morpholine ring；r23it is hydrogen, or22、nhr22、n(r22)2or and r22meaning it is identical；r24it is or22、nhr22、n(r22)2or and r22meaning it is identical；r25it is hydrogen, oh, or22、nhr22or n (r22)2, o- glycidyl or and r22meaning it is identical；r26it is oh, or22、nhr22or n (r22)2；r27it is nh2、nhr22or n (r22)2；r28it is oh or or22；r29it is cl or or22；r30it is linear chain or branched chain c1-c18alkyl；ore1it is groupwhereinq is linear chain or branched chain c2-c12alkylidene；by one or more-o-, nh or nr14the c that atom is mixed with2-c12alkylidene；c5- c10cycloalkylidene；to phenylene；or groupwherein * indicates key；r101、r102and r...

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의약용 화합물 및 항생물질 제조업

특허

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아밀로이드 베타의 조절제본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물 및 그의 치료학적으로 허용되는 염, 그의 제약 조성물, 그를 제조하는 방법, 및 다양한 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 방법으로서의 그의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 Aβ40 및 Aβ42 생성을 억제하고, Aβ37 및 Aβ38 생성을 증가시키고, 노치 신호전달을 유지하고, Aβ-관련 병리상태, 예컨대 알츠하이머병, 다운 증후군 및 β-아밀로이드 혈관병증 (예컨대, 뇌 아밀로이드 혈관병증 등), 유전성 뇌 출혈, 인지 장애와 관련된 질병 (예컨대, MCI ("경도 인지 장애") 등), 알츠하이머병, 기억 상실, 알츠하이머병과 관련된 주의력 결핍 증후군, 알츠하이머병 또는 치매 (복합성 혈관 및 퇴행증 기원의 치매, 초로기 치매, 노인성 치매, 및 파킨슨병과 관련된 치매 포함)와 같은 질환과 관련된 신경변성, 진행성 핵상 마비 또는 피질 기저 변성의 치료 및/또는 예방을 위해 사용될 화합물에 관한 것이다. <화학식 I>유리 염기로서의 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. <화학식 I> 상기 식에서, E는 이고, 여기서 X 및 V는 독립적으로 질소 또는 CH로부터 선택되고, X 또는 V 중 적어도 하나는 질소이고;W는 -C(R6)2-, -O- 또는 -N(R6)-이고;R6은 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이고, 여기서 상기 C1-4알킬은 할로겐, 시아노, 히드록시, 아미노, NHC1-4알킬, N(C1-4알킬)2, 헤테로시클릴, NC(O)C1-4알킬, C(O)C1-4알콕시 또는 SO2C1-6알킬로 치환되고;Y는 -C(R12)(R13)-, -N(R8)- 또는 -O-이고;R12 및 R13은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알킬OC1-6알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴 및 C1-6알콕시로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C1-6알킬OC1-6알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 C1-6알콕시는 할로겐, 시아노, 히드록시, 헤테로시클릴, N(C0-4알킬)2, NC(O)C1-4알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는R12 및 R13은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 포화, 부분 불포화 또는 포화 고리계를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리계는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 상기 고리계가 질소 원자를 함유하는 경우에 질소는 C1-6알킬 및 C(O)C1-6알킬로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있고, 상기 고리는 할로겐, 시아노, 히드록시로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되거나; 또는R12 및 R7은 함께 포화, 부분 불포화 또는 포화 비시클릭 고리계를 형성할 수 있고, 여기서 상기 비시클릭 고리계는 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 상기 비시클릭 고리계는 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-6알콕시, 아미노, NHC1-4알킬, N(C1-6알킬)2, NC(O)C1-6알킬, SO2C1-6알킬 및 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 비시클릭 고리계가 질소 원자를 함유하는 경우에 질소는 C1-6알킬 및 C(O)C1-6알킬로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;R8은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬OC1-6알킬, C(O)C1-6알킬, C(O)시클로알킬, 헤테로시클릴, 카르보시클릴, C(O)헤테로시클릴 또는 SO2C1-6알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, 헤테로시클릴, 카르보시클릴 또는 C1-6알킬OC1-6알킬은 할로겐, 시아노, 히드록시, 아미노, NHC1-4알킬, N(C1-6알킬)2, NC(O)C1-6알킬, C(O)C1-6알콕시, SO2C1-6알킬 및 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;R7은 수소, 아릴, 헤테로아릴, C1-4알킬아릴, C1-4알킬헤테로아릴, C1-4알킬카르보시클릴, C1-4알킬헤테로시클릴 및 카르보시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, C1-4알킬카르보시클릴, C1-4알킬헤테로시클릴, C1-4알킬아릴, 카르보시클릴 또는 C1-4알킬헤테로아릴은 할로겐, 시아노, 히드록시, 니트로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, CF3, OCF3, OC1-6알킬, C(O)C1-6알킬, C1-6알킬OC1-6알킬, SO2C1-6알킬, SO2NHC1-6알킬, SO2N(C1-6알킬)2, SO2N-헤테로시클릴, C(O)NH2, C(O)NHC1-6알킬, C(O)N(C1-6알킬)2, C(O)N-헤테로시클릴, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬OC1-6알킬, 헤테로시클릴, 카르보시클릴, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐은 시아노, 히드록시, 메톡시, 할로겐, SO2C1-4알킬, 아미노, NHC1-4알킬, N(C1-4알킬)2, 헤테로시클릴 또는 아릴로 임의로 치환되거나; 또는R8 및 R7은, Y가 NR8인 경우, 질소 원자와 함께 임의로 포화, 부분 포화 또는 불포화 고리계를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리계는 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-4알킬OC1-4알킬 및 C1-4알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고, 상기 C1-4알킬OC1-4알킬 또는 C1-4알킬은 할로겐, 시아노, 히드록시로 임의로 치환되고;R1은 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, C(O)R9, C(O)N(R9)2, C(O)CH2N(R9)2, C(O)헤테로시클릴, C(O)카르보시클릴, C(O)OR9, SO2R9, SO2헤테로시클릴, SO2카르보시클릴 및 SO2N(R9)2로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, C(O)OR9, NHC1-6알킬, NHC1-6알콕시, N(C1-6알킬)2, N(C1-6알콕시)2, SC1-6알킬, SOC1-6알킬, SO2C1-6알킬, C1-6알킬, C1-6알콕시, 헤테로시클릴 및 카르보시클릴로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;R9는 수소, 히드록시, 할로겐, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C1-6알콕시, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 할로겐, 시아노, 히드록시 또는 메톡시로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;R4, R5, R3 및 R2는 독립적으로 수소, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐, OCH3, OCF3, OCF2H, OCFH2 및 히드록시로부터 선택되고;A는 5 내지 7원 헤테로아릴이고, 여기서 고리 형성 원자 중 1개 이상은 질소로부터 선택되고, 나머지 고리 형성 원자는 탄소, 질소, 황 및 산소로부터 선택되고, 상기 A는 할로겐, C1-4알킬, SR10, NR10R11, OR10, C2-4알케닐 및 C2-4알키닐로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 C1-4알킬, C2-4알케닐 또는 C2-4알키닐은 할로겐, 히드록시, 시아노 또는 C1-4알콕시로 임의로 치환되고;R10 및 R11은 독립적으로 수소, C1-4알킬, CF3, CF2H 및 CFH2로부터 선택되고;B는 5 내지 7원 비-방향족 고리이고, 여기서 고리 형성 원자 중 1개는 -N(R1)-, -C(R9)-, -S(O)n- 또는 -O-로부터 선택되고, 다른 고리 형성 원자는 탄소이고, 1개의 -CH2- 기는 -C(O)-에 의해 임의로 대체될 수 있고, 상기 고리는 할로겐, 시아노, 히드록시, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, NHC1-6알킬, NHC1-6알킬OC1-6알킬, N(C1-6알킬)2, N(C1-6알킬OC1-6알킬)2, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 C1-4알킬, C1-4알콕시, NHC1-6알킬, NHC1-6알킬OC1-6알킬, N(C1-6알킬)2, N(C1-6알킬OC1-6알킬)2, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 할로겐, 히드록시 또는 시아노로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;n은 0, 1, 2로부터 선택되고;E 및 B는 함께 비시클릭 고리계를 형성하며;단, V 및 X가 N이고, Y가 NR8이고; B가 -N(R1)- 잔기를 함유하고, R8이 수소, 알킬 또는 시클로알킬이고, R7이 O 또는 S로부터 선택된 링커를 함유하는 기로 임의로 치환된 아릴알킬인 화학식 I에 따른 화합물은 제외된다.

MODULATORS OF AMYLOID BETA.The present invention relates to novel compounds of formula I and therapeutically acceptable salts thereof, their pharmaceutical compositions, processes for making them and their use as therapeutic methods for treatment and/or prevention of various diseases. In particular the invention relates to compounds, which inhibit the Aβ40 and Aβ42 production, increase the Aβ37 and Aβ38 production and maintain the Notch signaling and will be used for treatment and/or prevention of Aβ-related pathologies such as Alzheimer's disease, Downs syndrome and β-amyloid angiopathy, such as but not limited to cerebral amyloid angiopathy, hereditary cerebral hemorrhage, disorders associated with cognitive impairment, such as but not limited to MCI ("mild cognitive impairment"), Alzheimer's disease, memory loss, attention deficit symptoms associated with Alzheimer's disease, neurodegeneration associated with diseases such as Alzheimer's disease or dementia including dementia of mixed vascular and degenerative origin, pre-senile dementia, senile dementia and dementia associated with Parkinson's disease, progressive supranuclear palsy or cortical basal degeneration.A compound according to formula (I)(I)whereinE is , wherein X and V are independently selected from nitrogen or CH and wherein at least one of X or V is nitrogen;W is -C(R6)2-, -O- or -N(R6)-;R6 is hydrogen, Ci_4alkyl or Ci_4alkoxy, wherein said Ci_4alkyl is substituted with halogen, cyano, hydroxy, amino, NHCi_4alkyl, N(Ci_4alkyl)2, heterocyclyl, NC(O)C i_4alkyl, C(O)Ci. 4alkoxy or SO2Ci_6alkyl;Y is -C(R12)(R13)-, -N(R8)- or -O-;R12 and R13 are independently selected from hydrogen, halogen, C^alkyl, Ci_6alkylOCi_ βalkyl, carbocyclyl, heterocyclyl and Ci_6alkoxy, wherein said Ci_6alkyl, Ci_6alkylOCi_ βalkyl, carbocyclyl, heterocyclyl or Ci_6alkoxy is optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, cyano, hydroxy, heterocyclyl, N(Co-4alkyl)2, NC(O)Ci. 4alkyl; or R12 and R13 may form together with the cabon atom they are attached to a saturated, partially unsaturated or saturated ring system, wherein said ring system may contain one or more heteroatoms selected from N, O and S, and wherein if said ring system contains an nitrogen atom that nitrogen may optionally be substituted with a group selected from Ci_ 6alkyl and C(O)C i_6alkyl and wherein said ring is optionally substituted with one or more groups selected from halogen, cyano, hydroxy; orR12 and R7 may form together a saturated, partially unsaturated or saturated bicyclic ring system, wherein said bicyclic ring system may contain zero to three heteroatoms selected from N, O and S, and wherein said bicyclic ring system is optionally substituted with one to three substituents selected from halogen, cyano, hydroxy, Ci_6alkoxy, amino, NHCi_ 4alkyl, N(Ci_6alkyl)2, NC(O)Ci_6alkyl, Sθ2Ci_6alkyl and heterocyclyl, and wherein if said bicyclic ring system contains an nitrogen atom that nitrogen may optionally be substituted by a group selected from Ci_6alkyl and C(O)Ci_6alkyl;R8 is selected from hydrogen, C1-6alkyl, Ci.6alkyl0Ci.6alkyl, C(O)C1-6alkyl, C(O) cycloalkyl, heterocyclyl, carbocyclyl, C(O) heterocyclyl or SO2Ci_6alkyl, wherein said Ci_ βalkyl, heterocyclyl, carbocyclyl or Ci_6alkylOCi_6alkyl is optionally substituted with one to three substituents selected from halogen, cyano, hydroxy, amino, NHCi_4alkyl, N(C1-6alkyl)2, NC(O)Ci_6alkyl, C(O)Ci_6alkoxy, SO2Ci_6alkyl and heterocyclyl;R7 is selected from hydrogen, aryl, heteroaryl, Ci_4alkylaryl, Ci_4alkylheteroaryl, Ci_ 4alkylcarbocyclyl, Ci_4alkylheterocyclyl and carbocyclyl, wherein said aryl, heteroaryl, Ci_ 4alkylcarbocyclyl, Ci_4alkylheterocyclyl, Ci_4alkylaryl, carbocyclyl or Ci_4alkylheteroaryl is optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, cyano, hydroxy, nitro, Ci_6alkyl, Ci_6alkoxy, carbocyclyl, heterocyclyl, CF3, OCF3, OCi_6alkyl, C(O)C i-6alkyl, Ci.6alkyl0Ci.6alkyl, SO2Ci_6alkyl, SO2NHC i_6alkyl, SO2N(Ci_6alkyl)2, SO2N-heterocyclyl, C(O)NH2, C(O)NHC i_6alkyl, C(O)N(Ci_6alkyl)2, C(O)N-heterocyclyl, C2_6alkenyl and C2_6alkynyl, wherein said C^alkyl, C^alkoxy, Ci_6alkylOCi_6alkyl, heterocyclyl, carbocyclyl, C2-6alkenyl or C2-6alkynyl is optionally substituted with cyano, hydroxy, methoxy, halogen, SO2Ci_4alkyl, amino, NHCi_4alkyl, N(Ci_4alkyl)2, heterocyclyl or aryl; orR8 and R7 may, when Y is NR8, optionally form together with the nitrogen atom a saturated, partially saturated or unsaturated ring system, wherein said ring system is optionally substituted with one or more groups selected from halogen, hydroxy, cyano, Ci_ 4alkyl0Ci_4alkyl and Ci_4alkyl, wherein said Ci_4alkylOCi_4alkyl or Ci_4alkyl is optionally substituted with halogen, cyano, hydroxy;R1 is selected from hydrogen, Ci-βalkyl, Ci_6alkoxy, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, C(O)R9, C(O)N(R9)2, C(O)CH2N(R9)2, C(O)heterocyclyl, C(O)carbocyclyl, C(O)OR9, SO2R9, SO2heterocyclyl, SO2carbocyclyl and SO2N(R9)2, wherein said C1. βalkyl, Ci_6alkoxy, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, carbocyclyl or heterocyclyl is optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, hydroxy, cyano, amino, C(O)OR9, NHCi_6alkyl, NHC1-6alkoxy, N(C1-6alkyl)2, N(Ci_6alkoxy)2, SCi_6alkyl, SOCi. βalkyl, SO2Ci_6alkyl, Ci_6alkoxy, heterocyclyl and carbocyclyl;R9 is selected from hydrogen, hydroxy, halogen, cyano, Ci_6alkoxy, carbocyclyl and heterocyclyl, wherein said Ci_6alkyl, d_6alkoxy, cycloalkyl or heterocyclyl is optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, cyano, hydroxy or methoxy;R4, R5, R3 and R2 are independently selected from hydrogen, cyano, Ci_4alkyl, Ci_4alkoxy, halogen, OCH3, OCF3, OCF2H, OCFH2 and hydroxy;A is a 5 - 7 membered heteroaryl, wherein at least one of the ring forming atoms is selected from nitrogen and the remaining ring forming atoms are selected from carbon, nitrogen, sulphur and oxygen, and wherein said A is optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, C1-4alkyl, SR10, NR10R11, OR10, C2-4alkenyl and C2- 4alkynyl and wherein said Ci_4alkyl, C2-4alkenyl or C2-4alkynyl is optionally su...

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의약용 화합물 및 항생물질 제조업

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티아졸릴 - 디하이드로퀴나졸린 본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 라세미체, 거울상 이성체, 부분입체 이성체 및 혼합물 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 및 수화물, 이러한 티아졸릴-디하이드로-퀴나졸린의 제조방법 및 약제학적 조성물로서의 이의 용도에 관한 것이다. 화학식 I 상기 화학식 I에서, A, R1, R2, Ra 및 Rb는 특허청구범위 및 명세서에 기재된 의미를 갖는다. 화학식 I의 화합물의 임의의 호변이성체, 라세미체, 거울상 이성체, 부분입체 이성체 및 혼합물 형태, 및 이의 임의의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 및 수화물의 형태인, 화학식 I의 화합물. 화학식 I [이미지] 상기 화학식 I의 화합물에서, A는 N 또는 CH이고; Ra는 수소이거나, C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐, C3-C8-사이클로알킬, C3-C8-사이클로알케닐, C1-C6-할로알킬, C6-C14-아릴, C6-C14-아릴-C1-C5-알킬, C5-C10-헤테로아릴, C3-C8-사이클로알킬-C1-C4-알킬, C3-C8-사이클로알케닐-C1-C4-알킬, C5-C10-헤테로아릴-C1-C4-알킬, 스피로, C3-C8-헤테로사이클로알킬 및 C3-C8-헤테로사이클로알킬-C1-C4-알킬 중에서 선택된 임의로 치환된 그룹이고, Rb는 수소, OH 또는 NH2이거나, C1-C8-알킬, C3-C8-사이클로알킬, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐, C3-C8-사이클로알케닐, C1-C6-할로알킬, C6-C14-아릴, C6-C14-아릴-C1-C5-알킬, C5-C10-헤테로아릴, C3-C8-사이클로알킬-C1-C4-알킬, C3-C8-사이클로알케닐-C1-C4-알킬, C5-C10-헤테로아릴-C1-C4-알킬, 스피로, C3-C8-헤테로사이클로알킬, CONH2, C6-C14-아릴-NH, C3-C8-헤테로사이클로알킬-NH- 및 O-C1-C3-알킬 중에서 선택된 임의로 치환된 그룹이고, R1은 수소이거나, C1-C8-알킬, C3-C8-사이클로알킬, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐 및 C6-C14-아릴-C1-C5-알킬- 중에서 선택된 임의로 치환된 그룹이거나; R2는 수소이거나, C1-C8-알킬, C3-C8-사이클로알킬, C2-C8-알케닐, C3-C8-사이클로알케닐, C1-C6-할로알킬, C6-C14-아릴, C6-C14-아릴-C1-C5-알킬, C5-C10-헤테로아릴, C3-C8-사이클로알킬-C1-C4-알킬, C3-C8-사이클로알케닐-C1-C4-알킬, C5-C10-헤테로아릴-C1-C6-알킬, C9-C13-스피로, C3-C8-헤테로사이클로알킬, C3-C8-헤테로사이클로알킬-C1-C6-알킬- 및 C6-C14-아릴-C1-C6-알킬- 중에서 선택된 임의로 치환된 그룹이거나; R1 및 R2는 탄소원자 및, 산소, 황 및 질소 중에서 선택된 임의의 1 내지 2개의 헤테로원자로 이루어진, 임의로 치환된 5원, 6원 또는 7원 환을 함께 형성하거나, R1 및 R2는 임의로 치환된 9원 내지 13원 스피로사이클릭 환을 함께 형성하거나, R2는 하기 화학식 A1 내지 A18 중에서 선택된 그룹: 화학식 A1 [이미지] 화학식 A2 [이미지] 화학식 A3 [이미지] 화학식 A4 [이미지] 화학식 A5 [이미지] 화학식 A6 [이미지] 화학식 A7 [이미지] 화학식 A8 [이미지] 화학식 A9 [이미지] 화학식 A10 [이미지] 화학식 A11 [이미지] 화학식 A12 [이미지] 화학식 A13 [이미지] 화학식 A14 [이미지] 화학식 A15 [이미지] 화학식 A16 [이미지] 화학식 A17 [이미지] 화학식 A18 [이미지] {상기 화학식 A1 내지 A18에서, X 및 Y는 G의 동일하거나 상이한 원자에 결합될 수 있고, X는 결합 또는, C1-C7-알킬렌, C3-C7-알케닐렌 및 C3-C7-알키닐렌 중에서 선택된 임의로 치환된 그룹이거나, X는 R1, R3 또는 R4과 함께 C1-C7-알킬렌 브릿지(bridge)를 형성할 수 있고; Y는 결합 또는 임의로 치환된 C1-C4-알킬렌이고; Q는 C1-C7-알킬렌, C3-C7-알케닐렌 및 C3-C7-알키닐렌 중에서 선택된 임의로 치환된 그룹이거나, Q는 R1, R3 또는 R4과 함께 C1-C7-알킬렌 브릿지를 형성할 수 있고; R3, R4 및 R5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소이거나, C1-C8-알킬, C3-C8-사이클로알킬, C2-C6-할로알킬, C1-C4-알킬-C3-C8-사이클로알킬, C3-C8-사이클로알킬-C1-C4-알킬, NR7R8, NR7R8-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C6-C14-아릴 및 C5-C10-헤테로아릴 중에서 선택된 임의로 치환된 그룹이거나; 각각의 경우, R3, R4 및 R5 중 2개의 치환체는 탄소원자 및, 산소, 황 및 질소 중에서 선택된 임의의 1 내지 2개의 헤테로원자로 이루어진, 임의로 치환된 5원, 6원 또는 7원 환을 함께 형성하고; G는 임의로 6개 이하의 탄소원자가 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 헤테로원자에 의해 치환된, 3 내지 10개의 탄소원자로 이루어진 포화, 부분 포화 또는 불포화 환 시스템이며; R6는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소이거나, =O, C1-C8-알킬, C2-C6-알케닐 C3-C8-사이클로알킬, C2-C6-할로알킬, C6-C14-아릴, C5-C10-헤테로아릴 및 C3-C8-헤테로사이클로알킬 중에서 선택된 임의로 치환된 그룹이거나, NR7R8, OR7, -CO-C1-C3-알킬-NR7R8, -O-C1-C3-알킬-NR7R8, CONR7R8, NR7COR8, -CO-C1-C3-알킬-NR7(CO)OR8, -O(CO)NR7R8, NR7(CO)NR8R9, NR7(CO)OR8, (CO)OR7, -O(CO)R7, COR7, (SO)R7, (SO2)R7, (SO2)NR7R8, NR7(SO2)R8, NR7(SO2)NR8R9, CN, -C1-C3-알킬-C6-C14-아릴 , -NH-CO-NH-C1-C3-알킬 및 할로겐 중에서 선택된 그룹이고; n은 1, 2 또는 3이고, R7, R8 및 R9는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소이거나, C1-C8-알킬, C3-C8-사이클로알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C4-알킬-C3-C8-사이클로알킬, C3-C8-사이클로알킬-C1-C3-알킬, C6-C14-아릴, C1-C4-알킬-C6-C14-아릴, C6-C14-아릴-C1-C4-알킬, C3-C8-헤테로사이클로알킬, C1-C5-알킬-C3-C8-헤테로사이클로알킬, C3-C8-헤테로사이클로알킬-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬(CO)- 및 C1-C4-알킬-O(CO)- 중에서 선택된 임의로 치환된 그룹이거나; 각각의 경우, R7, R8 및 R9 중 2개의 치환체는 탄소원자 및, 산소, 황 및 질소 중에서 선택된 임의의 1 내지 2개의 헤테로원자로 이루어진, 임의로 치환된 5원, 6원 또는 7원 환을 함께 형성한다}이고; 단, 하기 화합물: a) 8-페닐-4,5-디하이드로-티아졸로[4,5-h]퀴나졸린-2-일)-우레아, b) 1-메틸-3-(8-페닐-4,5-디하이드로-티아졸로[4,5-h]퀴나졸린-2-일)-우레아, c) 1,1-디메틸-3-(8-페닐-4,5-디하이드로-티아졸로[4,5-h]퀴나졸린-2-일)-우레아, d) 1-(2-디메틸아미노-에틸)-3-(8-페닐-4,5-디하이드로-티아졸로[4,5-h]퀴나졸린-2-일)-우레아, e) 4-메틸-피페라진-1-카복실산 (8-페닐-4,5-디하이드로-티아졸로[4,5-h]퀴나졸린-2-일)-아미드, f) 피페리딘-1-카복실산 (8-페닐-4,5-디하이드로-티아졸로[4,5-h]퀴나졸린-2-일)-아미드, g) 피롤리딘-1-카복실산 (8-페닐-4,5-디하이드로-티아졸로[4,5-h]퀴나졸린-2-일)-아미드, h) 1-메틸-3-(8-o-톨릴-4,5-디하이드로-티아졸로[4,5-h]퀴나졸린-2-일)-우레아, i) (8-o-톨릴-4,5-디하이드로-티아졸로[4,5-h]퀴나졸린-2-일)-우레아, j) 1,1-디메틸-3-(8-o-톨릴-4,5-디하이드로-티아졸로[4,5-h]퀴나졸린-2-일)-우레아 및 k) [8-(2-메톡시-페닐)-4,5-디하이드로-티아졸로[4,5-h]퀴나졸린-2-일]-우레아 및 l) 모르폴린-4-카복실산 (8-페닐-4,5-디하이드로-티아졸로[4,5-h]퀴나졸린-2-일)-아미드는 제외된다.

Thiazolyl-dihydro-chinazolineDisclosed are compounds of general formula (I), wherein the groups A, R, R, Rand Rhave the meanings given in the claims and specification, the tautomers, racemates, enantiomers, diastereomers and the mixtures thereof, and optionally the pharmacologically acceptable acid addition salts, solvates and hydrates thereof, and processes for preparing these thiazolyl-dihydro-quinazolines and the use thereof as pharmaceutical compositions.General formula (i) compoundwhereina represents n or ch;r aexpression hydrogen or optional substituted following group: the c that is selected from 1-c 8-alkyl, c 2-c 8-thiazolinyl, c 2-c 8-alkynyl, c 3-c 8-cycloalkyl, c 3-c 8-cycloalkenyl group, c 1-c 6-haloalkyl, c 6-c 14-aryl, c 6-c 14-aryl-c 1-c 5-alkyl-, c 5-c 10-heteroaryl, c 3-c 8-cycloalkyl-c 1-c 4-alkyl-, c 3-c 8-cycloalkenyl group-c 1-c 4-alkyl-, c 5-c 10-heteroaryl-c 1-c 4-alkyl-, volution, c 3-c 8-heterocyclylalkyl and c 3-c 8-heterocyclylalkyl-c 1-c 4-alkyl-, r bexpression hydrogen, oh or nh 2or optional substituted following group: the c that is selected from 1-c 8-alkyl, c 3-c 8-cycloalkyl, c 2-c 8-thiazolinyl, c 2-c 8-alkynyl, c 3-c 8-cycloalkenyl group, c 1-c 6-haloalkyl, c 6-c 14-aryl, c 6-c 14-aryl-c 1-c 5-alkyl-, c 5-c 10-heteroaryl, c 3-c 8-cycloalkyl-c 1-c 4-alkyl-, c 3-c 8-cycloalkenyl group-c 1-c 4-alkyl-, c 5-c 10-heteroaryl-c 1-c 4-alkyl-, volution, c 3-c 8-heterocyclylalkyl, conh 2, c 6-c 14-aryl-nh-, c 3-c 8-heterocyclylalkyl-nh-and o-c 1-c 3-alkyl; r 1expression hydrogen or optional substituted following group: the c that is selected from 1-c 8-alkyl, c 3-c 8-cycloalkyl, c 2-c 8-thiazolinyl, c 2-c 8-alkynyl and c 6-c 14-aryl-c 1-c 5-alkyl-; orr 2expression hydrogen or optional substituted following group: the c that is selected from 1-c 8-alkyl, c 3-c 8-cycloalkyl, c 2-c 8-thiazolinyl, c 3-c 8-cycloalkenyl group, c 1-c 6-haloalkyl, c 6-c 14-aryl, c 6-c 14-aryl-c 1-c 5-alkyl-, c 5-c 10-heteroaryl, c 3-c 8-cycloalkyl-c 1-c 4-alkyl-, c 3-c 8-cycloalkenyl group-c 1-c 4-alkyl-, c 5-c 10-heteroaryl-c 1-c 6-alkyl-, c 9-c 13-volution, c 3-c 8-heterocyclylalkyl, c 3-c 8-heterocyclylalkyl-c 1-c 6-alkyl-and c 6-c 14-aryl-c 1-c 6-alkyl-; orr 1with r 2form together optional substituted by carbon atom and randomly 1-2 be selected from 5-, 6-or the 7-unit ring that the heteroatoms in oxygen, sulphur and the nitrogen is formed, orr 1with r 2form the first volution of optional substituted 9-to 13-together, orr 2expression is selected from the group in the general formula (a1) to (a18): with whereinx and y can be linked to the identical or different atom of g, andx represents chemical bond or optional substituted following group: the c that is selected from 1-c 7-alkylidene group, c 3-c 7-alkenylene and c 3-c 7-alkynylene, orx and r 1, r 3or r 4can form c together 1-c 7-alkylidene bridge; y represents chemical bond or optional substituted c 1-c 4-alkylidene group; q represents optional substituted following group: the c that is selected from 1-c 7-alkylidene group, c 3-c 7-alkenylene and c 3-c 7-alkynylene, or q and r 1, r 3or r 4can form c together 1-c 7-alkylidene bridge; r 3, r 4, r 5it can be identical or different, expression hydrogen or optional substituted following group: the c that is selected from 1-c 8-alkyl, c 3-c 8-cycloalkyl, c 2-c 6-haloalkyl, c 1-c 4-alkyl-c 3-c 8-cycloalkyl-, c 3-c 8-cycloalkyl-c 1-c 4-alkyl-, nr 7r 8, nr 7r 8-c 1-c 4-alkyl-, c 1-c 4-alkoxyl group, c 1-c 4-alkoxy-c 1-c 4-alkyl-, c 6-c 14-aryl and c 5-c 10-heteroaryl; or in each situation,r 3, r 4, r 5in two substituting groups form together optional substituted by carbon atom and randomly 1-2 be selected from 5-, 6-or the 7-unit ring that the heteroatoms in oxygen, sulphur and the nitrogen is formed; saturated, fractional saturation or the undersaturated member ring systems of being formed by 3-10 c atom that g represents, wherein optional 6 c atoms at the most are selected from the heteroatoms displacement in nitrogen, oxygen and the sulphur;r 6it can be identical or different, expression hydrogen or optional substituted following group :=o, the c of being selected from 1-c 8-alkyl, c 2-c 6-thiazolinyl, c 3-c 8-cycloalkyl, c 2-c 6-haloalkyl, c 6-c 14-aryl, c 5-c 10-heteroaryl and c 3-c 8-heterocyclylalkyl, orexpression is selected from following group: nr 7r 8, or 7,-co-c 1-c 3-alkyl-nr 7r 8,-o-c 1-c 3-alkyl-nr 7r 8, conr 7r 8, nr 7cor 8,-co-c 1-c 3-alkyl-nr 7(co) or 8,-o (co) nr 7r 8, nr 7(co) nr 8r 9, nr 7(co) or 8, (co) or 7,-o (co) r 7, cor 7, (so) r 7, (so 2) r 7, (so 2) nr 7r 8, nr 7(so 2) r 8, nr 7(so 2) nr 8r 9, cn ,-c 1-c 3-alkyl-c 6-c 14-aryl ,-nh-co-nh-c 1-c 3-alkyl and halogen; n represents 1,2 or 3,r 7, r 8, r 9it can be identical or different, expression hydrogen or optional substituted following group: the c that is selected from 1-c 8-alkyl, c 3-c 8-cycloalkyl, c 1-c 6-haloalkyl, c 1-c 4-alkyl-c 3-c 8-cycloalkyl-, c 3-c 8-cycloalkyl-c 1-c 3-alkyl-, c 6-c 14-aryl, c 1-c 4-alkyl-c 6-c 14-aryl-, c 6-c 14-aryl-c 1-c 4-alkyl-, c 3-c 8-heterocyclylalkyl, c 1-c 5-alkyl-c 3-c 8-heterocyclylalkyl-, c 3-c 8-heterocyclylalkyl-c 1-c 4-alkyl-, c 1-c 4-alkyl (co)-and c 1-c 4-alkyl-o (co)-; or in each situation,r 7, r 8, r 9in two substituting groups form together optional substituted by carbon atom and randomly 1-2 be selected from 5-, 6-or the 7-unit ring that the heteroatoms in oxygen, sulphur and the nitrogen is formed; the form that randomly is its taut...

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의약용 화합물 및 항생물질 제조업

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RoRγt의 헤테로아릴 결합 퀴놀리닐 조절제본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함한다. 상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 본 발명은 또한 류마티스성 관절염 또는 건선인 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 포함한다. 본 발명은 또한 적어도 하나의 제1항의 화합물의 치료적 유효량을 투여함으로써 포유동물에서 RORγt 활성을 조절하는 방법을 포함한다.화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염:[이미지]상기 식에서,R1은 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다질, 피페리디닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 푸라닐, 페닐, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 티아다이아졸릴, 옥사다이아졸릴 또는 퀴놀리닐이고; 여기서, 상기 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다질, 피페리디닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 이미다졸릴, 페닐, 티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐 및 피라졸릴은 C(O)C(1-4)알킬, C(O)NH2, C(O)NHC(1-2)알킬, C(O)N(C(1-2)알킬)2, NHC(O)C(1-4)알킬, NHSO2C(1-4)알킬, C(1-4)알킬, CF3, CH2CF3, Cl, F, -CN, OC(1-4)알킬, N(C(1-4)알킬)2, -(CH2)3OCH3, SC(1-4)알킬, OH, CO2H, CO2C(1-4)알킬, C(O)CF3, SO2CF3, OCF3, OCHF2, SO2CH3, SO2NH2, SO2NHC(1-2)알킬, SO2N(C(1-2)알킬)2, C(O)NHSO2CH3 또는 OCH2OCH3로 임의로 치환되며; Cl, C(1-2)알킬, SCH3, OC(1-2)알킬, CF3, -CN 및 F로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되고; 상기 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 피롤릴 및 티아졸릴은 SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-2)알킬, (CH2)(2-3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl 및 C(1-2)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되며; 상기 티아다이아졸릴 및 옥사다이아졸릴은 C(1-2)알킬로 임의로 치환되고; 상기 피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 피리미디닐, 피리다질 및 피라지닐은 C(O)NHC(1-2)알킬, C(O)N(C(1-2)알킬)2, NHC(O)C(1-4)알킬, NHSO2C(1-4)알킬, C(O)CF3, SO2CF3, SO2NHC(1-2)알킬, SO2N(C(1-2)알킬)2, C(O)NHSO2CH3, SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-4)알킬, (CH2)(2-3)OCH3, SC(1-4)알킬, CF3, F, Cl 및 C(1-4)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되며;R2는 트라이아졸릴, 피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 피라졸릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, N-아세틸 피페리디닐, 1-H-피페리디닐, N-Boc-피페리디닐, N-C(1-3)알킬-피페리디닐, 티아졸릴, 피리다질, 피라지닐, 1-(3-메톡시프로필)-이미다졸릴, 티아다이아졸릴, 옥사다이아졸릴 또는 이미다졸릴이고; 여기서, 상기 이미다졸릴은 C(1-2)알킬, SCH3, OC(1-2)알킬, CF3, -CN, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되며; 상기 피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 피리미디닐, 피리다질 및 피라지닐은 SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-2)알킬, (CH2)(2-3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl 또는 C(1-2)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되고; 상기 트라이아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴 및 아이속사졸릴은 SO2CH3, SO2NH2, C(O)NH2, -CN, OC(1-2)알킬, (CH2)(2-3)OCH3, SCH3, CF3, F, Cl 및 C(1-2)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되며; 상기 티아다이아졸릴 및 옥사다이아졸릴은 C(1-2)알킬로 임의로 치환되고; 상기 피라졸릴은 3개 이하의 CH3 기로 임의로 치환되며;R3는 H, OH, OCH3 또는 NH2이고;R4는 H 또는 F이며;R5는 H, Cl, -CN, CF3, SC(1-4)알킬, OC(1-4)알킬, OH, C(1-4)알킬, N(CH3)OCH3, NH(C(1-4)알킬), N(C(1-4)알킬)2 또는 4-하이드록시-피페리디닐이고;R6는 -O-페닐, -NH페닐, -N(C(1-3)알킬)페닐, -N(CO2C(CH3)3)페닐, N(COCH3)페닐, -O-피리딜, -NH피리딜, -N(C(1-3)알킬)피리딜, N(CO2C(CH3)3)피리딜, N(COCH3)피리딜, -O-피리미디닐, -NH피리미디닐, -N(C(1-3)알킬)피리미디닐, N(CO2C(CH3)3)피리미디닐, N(COCH3)피리미디닐, -O-피리다질, -NH피리다질, -N(C(1-3)알킬)피리다질, N(CO2C(CH3)3)피리다질, N(COCH3)피리다질, -O-피라지닐, -NH피라지닐, -N(C(1-3)알킬)피라지닐, N(CO2C(CH3)3)피라지닐 또는 N(COCH3)피라지닐이며; 여기서, 상기 피리미디닐, 피리다질 또는 피라지닐은 Cl, F, CH3, SCH3, OC(1-4)알킬, -CN, CONH2, SO2NH2 또는 SO2CH3로 임의로 치환되고; 상기 페닐 또는 피리딜은 OCF3, SO2C(1-4)알킬, CF3, CHF2, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, C(1-4)알킬, C(3-4)사이클로알킬, OC(1-4)알킬, N(CH3)2, SO2NH2, SO2NHCH3, SO2N(CH3)2,CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2,Cl, F, ―CN, CO2H, OH, CH2OH, NHCOC(1-2)알킬, COC(1-2)알킬, SCH3, CO2C(1-4)알킬, NH2, NHC(1-2)알킬 또는 OCH2CF3로 2회 이하로 임의로 치환되며; 여기서, 각 임의의 치환기의 선택은 독립적이고; 상기 피라졸릴, 트라이아졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴 및 티아졸릴은 CH3로 임의로 치환되며;R7은 H, Cl, -CN, C(1-4)알킬, OC(1-4)알킬CF3, OCF3, OCHF2, OCH2CH2OC(1-4)알킬, CF3, SCH3, C(1-4)알킬NA1A2, CH2OC(2-3)알킬NA1A2, NA1A2, C(O)NA1A2, CH2NHC(2-3)알킬NA1A2,CH2N(CH3)C(2-3)알킬NA1A2,NHC(2-3)알킬NA1A2, N(CH3)C(2-4)알킬NA1A2, OC(2-4)알킬NA1A2, OC(1-4)알킬, OCH2-(1-메틸)-이미다졸-2-일, 페닐, 티오페닐, 푸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리다질, 피라지닐 또는 피리미디닐이고; 여기서, 상기 페닐, 티오페닐, 푸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리다질, 피라지닐 및 피리미디닐은 F, Cl, CH3, CF3 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기로 임의로 치환되며;A1은 H 또는 C(1-4)알킬이고;A2는 H, C(1-4)알킬, C(1-4)알킬OC(1-4)알킬, C(1-4)알킬OH, C(O)C(1-4)알킬 또는 OC(1-4)알킬이거나; A1 및 A2는 이들이 부착된 질소와 함께,[이미지]로 이루어진 군으로부터 선택되는 환을 형성할 수 있으며;Ra는 H, OC(1-4)알킬, CH2OH, NH(CH3), N(CH3)2, NH2, CH3, F, CF3, SO2CH3 또는 OH이고;Rb는 H, CO2C(CH3)3, C(1-4)알킬, C(O)C(1-4)알킬, SO2C(1-4)알킬, CH2CH2CF3, CH2CF3, CH2-사이클로프로필, 페닐, CH2-페닐 또는 C(3-6)사이클로알킬이며;R8은 H, C(1-3)알킬, OC(1-3)알킬, CF3, NH2, NHCH3, -CN 또는 F이고;R9는 H 또는 F이다.

Heteroaryl linked quinolinyl modulators of rorytThe present invention comprises compounds of Formula I. Wherein: R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, and R9 are defined in the specification. The invention also comprises a method of treating or ameliorating a syndrome, disorder or disease, wherein said syndrome, disorder or disease is rheumatoid arthritis or psoriasis. The invention also comprises a method of modulating ROR t activity in a mammal by administration of a therapeutically effective amount of at least one compound of claim 1.The compound of formula i and a pharmacy acceptable salt thereof,formula i wherein:r 1for pyrryl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyridyl n-oxide compound, pyrazinyl, pyrimidyl, pyridazinyl, piperidyl, quinazolyl, cinnolines base, benzothiazolyl, indazolyl, thp trtrahydropyranyl, tetrahydrofuran base, furyl, phenyl, azoles base, different azoles base, thienyl, benzo azoles base, benzimidazolyl-, indyl, thiadiazolyl group, di azoly or quinolyl; wherein said pyridyl, pyridyl n-oxide compound, pyrazinyl, pyrimidyl, pyridazinyl, piperidyl, quinazolyl, cinnolines base, benzothiazolyl, indazolyl, imidazolyl, phenyl, thienyl, benzo azoles base, benzimidazolyl-, indyl, quinolyl and pyrazolyl are optionally by c (o) c (1-4)alkyl, c (o) nh 2, c (o) nhc (1-2)alkyl, c (o) n (c (1-2)alkyl) 2, nhc (o) c (1-4)alkyl, nhso 2c (1-4)alkyl, c (1-4)alkyl, cf 3, ch 2cf 3, cl, f ,-cn, oc (1-4)alkyl, n (c (1-4)alkyl) 2,-(ch 2) 3och 3, sc (1-4)alkyl, oh, co 2h, co 2c (1-4)alkyl, c (o) cf 3, so 2cf 3, ocf 3, ochf 2, so 2ch 3, so 2nh 2, so 2nhc (1-2)alkyl, so 2n (c (1-2)alkyl) 2, c (o) nhso 2ch 3or och 2och 3replace; and optionally by the most two independently selected from cl, c (1-2)alkyl, sch 3, oc (1-2)alkyl, cf 3,-cn and f other substituting group replace; and wherein said triazolyl, azoles base, different azoles base, pyrryl and thiazolyl optionally by the most two independently selected from so 2ch 3, so 2nh 2, c (o) nh 2,-cn, oc (1-2)alkyl, (ch 2) (2-3)och 3, sch 3, cf 3, f, cl and c (1-2)the substituting group of alkyl replaces; and described thiadiazolyl group and di azoly is optionally by c (1-2)alkyl replaces; and described pyridyl, pyridyl- n-oxide compound, pyrimidyl, pyridazinyl and pyrazinyl optionally by the most three independently selected from c (o) nhc (1-2)alkyl, c (o) n (c (1-2)alkyl) 2, nhc (o) c (1-4)alkyl, nhso 2c (1-4)alkyl, c (o) cf 3, so 2cf 3, so 2nhc (1-2)alkyl, so 2n (c (1-2)alkyl) 2, c (o) nhso 2ch 3, so 2ch 3, so 2nh 2, c (o) nh 2,-cn, oc (1-4)alkyl, (ch 2) (2-3)och 3, sc (1-4)alkyl, cf 3, f, cl and c (1-4)the other substituting group of alkyl replaces; r 2for triazolyl, pyridyl, pyridyl- n-oxide compound, pyrazolyl, pyrimidyl, azoles base, different azoles base, n-acetylpiperidinyl, 1-h-piperidyl, n-boc-piperidyl, n-c (1-3)alkyl-piperidinyl, thiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, 1-(3-methoxy-propyl)-imidazolyl, thiadiazolyl group, di azoly or imidazolyl; wherein said imidazolyl optionally by the most three independently selected from c (1-2)alkyl, sch 3, oc (1-2)alkyl, cf 3,-cn, f and cl other substituting group replace; and described pyridyl, pyridyl- n-oxide compound, pyrimidyl, pyridazinyl and pyrazinyl optionally by the most three independently selected from so 2ch 3, so 2nh 2, c (o) nh 2,-cn, oc (1-2)alkyl, (ch 2) (2-3)och 3, sch 3, cf 3, f, cl or c (1-2)the other substituting group of alkyl replaces; and described triazolyl, thiazolyl, azoles base and different azoles base optionally by the most two independently selected from so 2ch 3, so 2nh 2, c (o) nh 2,-cn, oc (1-2)alkyl, (ch 2) (2-3)och 3, sch 3, cf 3, f, cl and c (1-2)the substituting group of alkyl replaces; and described thiadiazolyl group and di azoly is optionally by c (1-2)alkyl replaces; and described pyrazolyl is optionally by three ch at the most 3group replaces; r 3for h, oh, och 3or nh 2; r 4for h or f; r 5for h, cl ,-cn, cf 3, sc (1-4)alkyl, oc (1-4)alkyl, oh, c (1-4)alkyl, n (ch 3) och 3, nh (c (1-4)alkyl), n (c (1-4)alkyl) 2or 4-hydroxy-piperdine base; r 6for-o-phenyl ,-nh phenyl ,-n (c (1-3)alkyl) phenyl ,-n (co 2c (ch 3) 3) phenyl, n (coch 3) phenyl ,-o-pyridyl ,-nh pyridyl ,-n (c (1-3)alkyl) pyridyl, n (co 2c (ch 3) 3) pyridyl, n (coch 3) pyridyl ,-o-pyrimidyl ,-nh pyrimidyl ,-n (c (1-3)alkyl) pyrimidyl, n (co 2c (ch 3) 3) pyrimidyl, n (coch 3) pyrimidyl ,-o-pyridazinyl ,-nh pyridazinyl ,-n (c (1-3)alkyl) pyridazinyl, n (co 2c (ch 3) 3) pyridazinyl, n (coch 3) pyridazinyl ,-o-pyrazinyl ,-nh pyrazinyl ,-n (c (1-3)alkyl) pyrazinyl, n (co 2c (ch 3) 3) pyrazinyl or n (coch 3) pyrazinyl; wherein said pyrimidyl, pyridazinyl or pyrazinyl are optionally by cl, f, ch 3, sch 3, oc (1-4)alkyl ,-cn, conh 2, so 2nh 2or so 2ch 3replace; and wherein said phenyl or described pyridyl are optionally by ocf 3, so 2c (1-4)alkyl, cf 3, chf 2, pyrazolyl, triazolyl, imidazolyl, tetrazyl, azoles base, thiazolyl, c (1-4)alkyl, c (3-4)cycloalkyl, oc (1-4)alkyl, n (ch 3) 2, so 2nh 2, so 2nhch 3, so 2n (ch 3) 2, conh 2, conhch 3, con (ch 3) 2, cl, f, – cn, co 2h, oh, ch 2oh, nhcoc (1-2)alkyl, coc (1-2)alkyl, sch 3,co 2c (1-4)alkyl, nh 2, nhc (1-2)alkyl or och 2cf 3replace twice at the most; wherein each substituent selection is optionally all independently; and wherein said pyrazolyl, triazolyl, imidazolyl, tetrazyl, azoles base and thiazolyl are optionally by ch 3replace; r 7for h, cl ,-cn, c (1-4)alkyl, oc (1-4)alkyl cf 3, ocf 3, ochf 2, och 2ch 2oc (1-4)alkyl, cf 3, sch 3, c (1-4)alkyl na 1a 2, ch 2oc (2-3)alkyl na 1a 2, n...

21102

생물학적 제제 제조업

특허

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CD39에 결합하는 항체 및 이의 용도본 개시내용은 항-CD39 항체 및 이의 항원 결합 부분 및 암의 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.제1항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 부분이 하기를 포함하거나 또는 하기로 이루어지거나 또는 본질적으로 하기로 이루어지는, 단리된 항-CD39 항체 또는 이의 항원 결합 부분: i) 각각 서열번호 1, 2 및 3을 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 각각 서열번호 11, 12 및 13을 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열; 또는ii) 각각 서열번호 4, 5 및 6을 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 각각 서열번호 15, 16 및 17을 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열; 또는 iii) 서열번호 7의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 가변 중쇄, 및 서열번호 7의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 가변 경쇄; 또는iv) 서열번호 9의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 중쇄, 및 서열번호 19의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 경쇄; 또는v) 서열번호 21의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 중쇄, 및 서열번호 19의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 경쇄; 또는vi) 서열번호 23의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 중쇄, 및 서열번호 19의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 경쇄; 또는vii) 서열번호 25의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 중쇄, 및 서열번호 19의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 경쇄; 또는viii) 각각 서열번호 27, 28 및 29를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 각각 서열번호 37, 38 및 39를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열; 또는ix) 각각 서열번호 30, 31 및 32를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 각각 서열번호 40, 41 및 42를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열; 또는x) 서열번호 33의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 가변 중쇄, 및 서열번호 43의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 가변 경쇄; 또는xi) 서열번호 35의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 중쇄, 및 서열번호 45의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 경쇄; 또는xii) 서열번호 47의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 중쇄, 및 서열번호 45의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 경쇄; 또는xiii) 서열번호 49의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 중쇄, 및 서열번호 45의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 경쇄; 또는xiv) 서열번호 51의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 중쇄, 및 서열번호 45의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 경쇄; 또는xv) 각각 서열번호 53, 54 및 55를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 각각 서열번호 63, 64 및 65를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열; 또는xvi) 각각 서열번호 56, 57 및 58을 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 각각 서열번호 66, 67 및 68을 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열; 또는xvii) 서열번호 59의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 가변 중쇄, 및 서열번호 69의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 가변 경쇄; 또는xviii) 서열번호 61의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 중쇄, 및 서열번호 71의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 경쇄; 또는xix) 서열번호 73의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 중쇄, 및 서열번호 71의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 경쇄; 또는xx) 서열번호 75의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 중쇄, 및 서열번호 71의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 경쇄; 또는xxi) 서열번호 77의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 중쇄, 및 서열번호 71의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 경쇄; 또는xxii) 각각 서열번호 79, 80 및 81을 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 각각 서열번호 89, 90 및 91을 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열; 또는xxiii) 각각 서열번호 82, 83 및 84를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 각각 서열번호 92, 93 및 94를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열; 또는xxiv) 서열번호 85의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 가변 중쇄, 및 서열번호 95의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 가변 경쇄; 또는xxv) 서열번호 87의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 중쇄, 및 서열번호 97의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 경쇄; 또는xxvi) 서열번호 99의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 중쇄, 및 서열번호 97의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 경쇄; 또는xxvii) 서열번호 101의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 중쇄, 및 서열번호 97의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 경쇄; 또는xxviii) 서열번호 103의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 중쇄, 및 서열번호 97의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 경쇄; 또는xxix) 각각 서열번호 105, 106 및 107을 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 각각 서열번호 115, 116 및 117을 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열; 또는xxx) 각각 서열번호 108, 109, 110을 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 각각 서열번호 118, 119 및 120을 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열; 또는xxxi) 서열번호 111의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 가변...

ANTIBODIES THAT BIND CD39 AND USES THEREOFThe present disclosure relates to anti-CD39 antibodies, and antigen binding portions thereof and their use in treating cancer.An isolated anti-cd 39 antibody or antigen-binding portion thereof, wherein the antibody or antigen-binding portion thereof exhibits one or more of the following properties:a. binding to recombinant human cd39 and/or membrane-bound human cd 39; b. with an equilibrium dissociation constant (k) of less than 10nmd) binds to human cd 39;c. inhibits or reduces the enzymatic activity of human cd 39;d. inhibiting or reducing the conversion of extracellular adenosine triphosphate (eatp) or extracellular adenosine diphosphate (eadp) to extracellular adenosine monophosphate (eamp) by human cd 39;e. increasing or increasing the level of eatp;f. (ii) a decrease or decrease in extracellular adenosine;g. maintaining, increasing or increasing the immunostimulatory level of eatp;h. increasing or increasing proliferation of lymphocytes;i. increasing or increasing the expression of one or more dendritic cell activation markers;j. increasing or enhancing secretion of one or more cytokines from dendritic cells;k. increasing or increasing macrophage infiltration in a tumor;increasing or increasing macrophage attraction chemokine secretion;antagonizing human cd39 in the tumor microenvironment of a tissue;cross-reacting with cynomolgus monkey cd 39; anda combination of any one of (a) - (n).

20119

석탄화학계 화합물 및 기타 기초 유기화학 물질 제조업

특허

ko

en

강유전성 액정 혼합물본 발명의 목적은 네가티브의 △ε값을 갖고 고속으로 응답하며 저전압에서 구동되는 강유전성 액정 혼합물을 제공하고, 이 액정 혼합물을 사용하는 액정 디스플레이 장치를 제공하는 것이다. 본 발명에 따르는 강유전성 액정 혼합물은 2개 이상의 상이한 다음 화합물 그룹으로부터 선택된 2개 이상의 화합물을 포함한다: 티아디아졸(A), 페난트렌(B), 2-플루오로피리딘(C), 디플루오로벤젠(D), 메타-치환된 방향족 화합물(E).2개 이상의 상이한 화학식 I의 (1,3,4)-티아디아졸 유도체(A), 화학식 II의 페난트렌 유도체(B), 화학식 III의 2-플루오로피리딘 유도체(C), 화학식 IV의 페닐렌 유도체(D) 및 화학식 V의 메타-치환된 방향족 화합물(E)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2개 이상의 화합물을 포함하는 강유전성 액정 혼합물. 화학식 I [이미지] 상기 화학식 I에서, R1과 R2는 서로 독립적으로 수소원자(a), 비대칭 탄소원자가 존재하거나 존재하지 않는 탄소수 2 내지 16의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹(b)(여기서, 1 또는 2개의 -CH2- 그룹은 -O-, -S-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -CH=CH-, -C≡C-, -Si(CH3)2-, 1,4-사이클로헥실렌, 1,4-페닐렌, 사이클로프로판-1,2-디일 또는 -O-CO-O-에 의해 대체될 수 있는데, 단 -O- 및/또는 -S-원자는 서로 직접 결합되어서는 안되며, 알킬 그룹의 1개 이상의 수소원자는 F, Cl, CN 및/또는 CF3에 의해 치환될 수 있다) 또는 화학식 [이미지], [이미지] 및 [이미지]의 키랄 그룹(c)[여기서, R3, R4, R5, R6 및 R7는 서로 독립적으로 비대칭 탄소원자가 존재하거나 존재하지 않는 탄소수 1 내지 16의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹(여기서, 1개 이상의 -CH2- 그룹은 -O- 또는 -CH=CH-에 의해 대체될 수 있는데, 단 산소원자는 서로 직접 결합되어서는 안되며, 알킬 그룹의 1개 이상의 수소원자는 -F 또는 -Cl에 의해 치환될 수 있다)이거나, R4와 R5는, 옥시란, 디옥솔란 또는 테트라하이드로푸란 시스템에 결합되는 경우, 함께 -(CH2)4- 또는 -(CH2)5-일 수 있고, Q는 -CH2-O-, -CO-O- 또는 단일 결합이다] 중의 하나이고, Z1, Z2 및 Z3은 서로 독립적으로 단일 결합, -O-, -CO-O- 또는 -O-CO-인데, 단 R1이 (c)인 경우, Z1은 단일 결합이고, R2가 (c)인 경우, Z2는 단일 결합이 아니고, A1과 A2는 동일하거나 상이하고, 1,4-페닐렌(여기서, 1개 이상의 H 원자는 F에 의해 대체될 수 있다), 피리딘-2,5-디일(여기서, 1개의 H 원자는 F에 의해 대체될 수 있다), 피리미딘-2,5-디일 또는 트랜스-1,4-사이클로헥실렌이고, a와 b는 0 또는 1이며, a+b는 0 또는 1이고, X1과 X2는 서로 독립적으로 -N-, -CF- 또는 -CH-이다. 화학식 II [이미지] 상기 화학식 II에서, E1, E2, E3, E4, E5 및 E6은 -N-, -CF- 또는 -CH-인데, 단 E1(E4)이 -N- 또는 -CF-인 경우, E2와 E3(E5와 E6)은 -CH-이고, E2 및/또는 E3(E5 및/또는 E6)이 -CF-인 경우, E1(E4)은 -CH-이고, E2(E5)가 -N-인 경우, E1(E4)은 -CH-인 반면, E3(E6)은 -CH- 또는 -CF-이고, 1개 이상의 E1 내지 E6은 -N- 또는 -CF이고, G는 -CH2CH2- 또는 -CH=CH-이고, R1과 R2는 서로 독립적으로 수소이거나, 비대칭 탄소원자가 존재하거나 존재하지 않는 탄소수 1 내지 20의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹(여기서, 1개 이상의 -CH2- 그룹은 -O-, -CO-O-, -O-CO-, -O-CO-O-, -CH=CH-, -C≡C-, 사이클로프로판-1,2-디일, -Si(CH3)2-, 1,4-페닐렌, 트랜스-1,4-사이클로헥실렌 또는 트랜스-1,3-사이클로펜틸렌에 의해 대체될 수 있는데, 단 산소원자 및/또는 황원자는 서로 직접 결합되어서는 안되며, 알킬 그룹의 1개 이상의 수소원자는 -F, -Cl, -Br, -CF3, -CN 또는 -OR3에 의해 치환될 수 있다)이거나, 화학식 [이미지], [이미지] 및 [이미지]의 키랄 그룹(여기서, R3, R4, R5, R6, R7 및 Q는 화학식 I에서 정의한 바와 동일하다) 중의 하나이고, M1과 M2는 서로 독립적으로 -CO-O-, -O-CO-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-CH2-, -C≡C- 또는 단일 결합이고, A1과 A2는 서로 독립적으로 1,4-페닐렌(여기서, 1개 이상의 수소원자는 F, Cl 및/또는 CN에 의해 치환될 수 있다), 피라진-2,5-디일, 피리다진-3,6-디일, 피리딘-2,5-디일(여기서, 1개 이상의 수소원자는 F에 의해 치환될 수 있다), 피리미딘-2,5-디일, 트랜스-1,4-사이클로헥실렌(여기서, 1 또는 2개의 수소원자는 CN 및/또는 CH3에 의해 치환될 수 있다)이고, n과 m은 0 또는 1이며, n+m은 0 또는 1이다. 화학식 III [이미지] 상기 화학식 III에서, R1과 R2는 서로 독립적으로 수소이거나, 비대칭 탄소원자가 존재하거나 존재하지 않는 탄소수 1 내지 16의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹(여기서, 1 또는 2개의 비인접 -CH2- 그룹은 -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -O-CO-O-, -CH=CH-, -C≡C-, 사이클로프로판-1,2-디일 또는 -Si(CH3)2-에 의해 대체될 수 있고, 알킬 그룹의 1개 이상의 수소원자는 F, Cl, CN 및/또는 CF3에 의해 치환될 수 있다)이거나, 화학식 [이미지], [이미지] 및 [이미지]의 키랄 그룹(여기서, R3, R4, R5, R6, R7 및 Q는 화학식 I에서 정의한 바와 동일하다) 중의 하나이고, A1, A2, A3 및 A4는 서로 독립적으로 1,4-페닐렌(여기서, 1 또는 2개의 수소원자는 F에 의해 치환될 수 있다), 피라진-2,5-디일, 피리다진-3,6-디일, 피리딘-2,5-디일, 피리미딘-2,5-디일, 트랜스-1,4-사이클로헥실렌(여기서, 1 또는 2개의 수소원자는 CN에 의해 치환될 수 있다) 또는 나프탈렌-2,6-디일이고, M1, M2, M3 및 M4는 서로 독립적으로 -O-, -S-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -O-CO-O-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-CH2, -CH=CH- 또는 -C≡C-인데, 단 2개의 M 그룹은 서로 직접 결합되어서는 안되고, k, l, m, n, o, p, q 및 r은 0 또는 1인데, 단 k+m+p+r은 0보다 크고 4보다 작다. 화학식 IV [이미지] 상기 화학식 IV에서, R1과 R2는 서로 독립적으로 수소이거나, 비대칭 탄소원자가 존재하거나 존재하지 않는 탄소수 1 내지 16의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹(여기서, 1 또는 2개의 비인접 -CH2- 그룹은 -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -O-CO-O-, -CH=CH-, -C≡C-, 사이클로프로판-1,2-디일, 1,4-페닐렌, 1,4-사이클로헥실렌 또는 Si(CH3)2에 의해 대체될 수 있고, 알킬 그룹의 1개 이상의 수소원자는 F, Cl, CN 및/또는 CF3에 의해 치환될 수 있다)이거나, 화학식 [이미지], [이미지] 및 [이미지]의 키랄 그룹(여기서, R3, R4, R5, R6, R7 및 Q는 화학식 I에서 정의한 바와 동일하다) 중의 하나이고, A1, A2 및 A3은 서로 독립적으로 1,4-페닐렌(여기서, 1 또는 2개의 H원자는 F에 의해 치환될 수 있다), 피리딘-2,5-디일, 피리미딘-2,5-디일, 피라진-2,5-디일, 피리다진-3,6-디일, 나프탈렌-2,6-디일, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2,6-디일 또는 1,4-사이클로헥실렌(여기서, 1 또는 2개의 수소원자는 CN 및/또는 CH3 그룹에 의해 치환될 수 있다)이고, X1과 X2는 F, Cl, CF3 및 CN으로부터 선택되는데, 단 X1과 X2는 동시에 수소가 아니고, Z1과 Z2는 각각 -CO-O-, -O-CO-, -CH2CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -C≡C- 또는 단일 결합이고, k, m 및 n은 각각 0, 1 또는 2이고, (k+m+n)은 1 또는 2이다. 화학식 V [이미지] 상기 화학식 V에서, X3은 F, Cl, Br, CN, CF3 또는 탄소수 1 내지 12의 알킬 그룹(여기서, 1 또는 2개의 CH2- 그룹은 -O-, -CO-O- 또는 -O-CO-에 의해 대체될 수 있고, 알킬 그룹의 1개 이상의 수소원자는 F, Cl 또는 CN에 의해 치환될 수 있다)이고, R1은 수소이거나, 비대칭 탄소원자가 존재하거나 존재하지 않는 탄소수 1 내지 16의 알킬 그룹(여기서, 1개 이상의 수소원자는 F, Cl, CN 및/또는 CF3에 의해 치환될 수 있다)이고, A1, A2 및 A3는 서로 독립적으로 1,4-페닐렌(여기서, 1 또는 2개의 수소원자는 F에 의해 치환될 수 있다), 피라진-2,5-디일, 피리다진-3,6-디일, 피리딘-2,5-디일, 피리미딘-2,5-디일, 트랜스-1,4-사이클로헥실렌(여기서, 1 또는 2개의 수소원자는 CN에 의해 치환될 수 있다), 1,3,4-티아디아졸-2,5-디일, 1,3-디옥산-2,5-디일, 나프탈렌-2,6-디일 또는 1,3-티아졸-2,4(5)-디일이고, M1, M2, M3 및 M4는 화학식 III에서 정의한 바와 동일하고, k, l, m, n, o, p 및 q는 0 또는 1인데, 단 l+n+p는 0보다 크고 4보다 작다.

Ferroelectric liquid crystal mixtureA ferroelectric liquid crystal mixture having a negative value of DELTAe and allowing a high speed response and a low voltage driving, as well as a liquid crystal display devise using the crystal mixture of the invention. The ferroelectric liquid crystal mixture according to the invention comprises two or more compounds from at least two different of the following classes of compounds: A. thiadiazoles, B. phenanthrenes, C. 2-fluoropyridines, D. difluorobenzenes, E. meta-substituted aromatic compounds.Yi zhong ferroelectricity liquid crystal compound, lack two zhong compounds comprising zhi, and be few two the different zhe of the following compound zu of xuan zi zhong zhi: a. formula (i) (1,3,4)-sai diazole yan is biological:(i) symbol wherein is yu sign has following definition: r1yu r2be respectively (a) hydrogen atom, (b) c1-c 16zhi chain or branched alkyl, it has or does not have asymmetric carbon atom, wherein one or two-ch2-can be by-o-,-s-,-co-,-co-o-,-o-co-,-ch=ch-,-c ≡ c-,-si (ch3) 2-, 1,4-cyclohexylidene, 1,4-phenylene, ring the third-1,2-two base or-o-co-o-substitutes, its condition is ,-o-and/or-s-bond mutually not directly; the yi of this alkyl zhong or a plurality of hydrogen atoms can be by f, cl, cn and/or cf3replace; or (c) following chirality group zhong any one:r wherein3,r 4,r 5,r 6yu r7be respectively c1-c 16zhi chain or branched alkyl (having or do not have asymmetric carbon atom), wherein one or more-ch2-can by-o-or-ch=ch-substitutes, its condition is, yang yuan is bond mutually not directly; the yi of this alkyl zhong or a plurality of hydrogen atoms can by-f or-cl replaces; or r4yu r5if bond is zhi oxirane, oxirane or oxolane system, they can merge into ze-(ch2) 4-or-(ch2) 5- q is-ch2-o-,-co-o-or singly-bound; z1,z 2yu z3be respectively singly-bound ,-o-,-co-o-or-o-co-; its condition is to work as r1ze z during for (c)1be not singly-bound, and work as r2ze z during for (c)2it is not singly-bound; a1yu a2identical or inequality ground is 1,4-phenylene, and wherein one or more h yuan can be replaced by f, bi ding-2, and 5-two bases, one of them h yuan can be replaced by f, mi ding-2,5-two base or anti--1,4-cyclohexylidene; a is yu b is 0 or 1, and a+b is 0 or 1; x1yu x2be respectively-n-,-cf-or-ch; b. formula (ii) phenanthrene derivative(ii) symbol wherein is yu sign has following definition: e1,e 2,e 3,e 4,e 5yu e6for-n-,-cf-or-ch-, its condition is: if e1(e 4) be-n-or-cf-, ze e2yu e3(e 5yu e6) must be-ch; if e2and/or e3(e 5and/or e6) be-cf-ze e1(e 4) must be-ch-; if e2(e 5) be-n-ze e1(e 4) must be-ch-, and e3(e 6) can be-ch-or-cf-; the few e of yi and zhi1zhi e6zhong zhi yi must for-n-or-cf; g is-ch2ch 2-or-ch=ch; r1yu r2be respectively hydrogen or c1-c 20zhi chain or branched alkyl (having or do not have asymmetric carbon atom), wherein one or more-ch2-can be by-o-,-co-o-,-o-co-,-o-co-o-,-ch=ch-,-c ≡ c-, ring the third-1,2-two bases ,-si (ch3) 2-, 1,4-phenylene, anti--1,4-cyclohexylidene or anti--1, the 3-cyclopentylene substitutes, and its condition is, and yang yuan and/or sulphur atom be bond mutually not directly; the yi of this alkyl zhong or a plurality of hydrogen atoms can be by-f ,-cl ,-br ,-cf3,-cn or-or3replace, or r1yu r2for following chirality group zhong any one:r wherein3,r 4,r 5,r 6yu r7be respectively c1-c 16zhi chain or branched alkyl (having or do not have asymmetric carbon atom), wherein-individual or a plurality of-ch2-can by-o-or-ch=ch-substitutes, its condition is, yang yuan is bond mutually not directly; the yi of this alkyl zhong or a plurality of hydrogen atoms can by-f or-cl replaces; or r4yu r5if bond is zhi oxirane, oxirane or oxolane system, they can merge into ze-(ch2) 4-or-(ch2) 5-; q is-ch2-o-,-co-o-or singly-bound; m1yu m2be respectively-co-o--o-co-,-ch2-o-,-o-ch 2-,-ch 2-ch 2,-c ≡ c-, or singly-bound; a1yu a2be respectively 1,4-phenylene, wherein one or more hydrogen atoms can be by f, cl and/or cn replace, bi qin-2,5-two bases, da qin-3,6-two bases, bi ding-2,5-two bases, wherein one or more hydrogen atoms can be replaced by f, mi ding-2,5-two bases, instead-1, the 4-cyclohexylidene, wherein one or more hydrogen atoms can be by cn and/or ch3replace; n is yu m is 0 or 1, and n+m zong and be 0 or 1; c. formula (iii) 2-fluorine bi ding yan is biological,(iii) label yu wherein is labeled with following definition: r1yu r2be respectively hydrogen or c1-c 16zhi chain or branched alkyl (having or do not have asymmetric carbon atom), wherein one or two non-adjacent-ch2-can be by-o-,-co-,-co-o-,-o-co-,-o-co-o-,-ch=ch-,-c ≡ c-, ring the third 1,2-, two bases ,-si (ch3) 2-substitute; the yi of this alkyl zhong or a plurality of hydrogen atoms can be by f, cl, cn and/or cf3replace: or r1yu r2for following chirality group zhong any one:r wherein3,r 4,r 5,r 6yu r7be respectively c1-c 16zhi chain or branched alkyl (having or do not have asymmetric carbon atom), wherein one or more-ch2-can by-o-or-ch=ch-substitutes, its condition is, yang yuan is bond mutually not directly; the yi of this alkyl zhong or a plurality of hydrogen atoms can by-f or-cl replaces; or r4yu r5if bond is zhi oxirane, oxirane or oxolane system, they can merge into ze-(ch2) 4-or-(ch2) 5-; q is-ch2-o-,-co-o-or singly-bound; a1,a 2,a 3yu a4be respectively 1,4-phenylene, wherein one or two hydrogen atom can be replaced by f, bi qin-2,5-two bases, da qin-3,6-two bases, bi ding-2,5-two bases or mi ding-2,5-two bases, instead-1, the 4-cyclohexylidene, wherein one or two hydrogen atom can b...

21101

의약용 화합물 및 항생물질 제조업

특허

ko

en

베타 이치환된 메탈로프로테아제 저해제메탈로프로테아제의 저해제이고, 이러한 효소의 과도한 활성을 특징으로 하는 상태의 치료에 효과적인 화합물이 개시되어 있다. 특히, 화합물은 화학식 I의 구조를 갖는다: [화학식 I] [식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, G 및 Z는 명세서에 기술된 의미를 갖는다]. 본 발명은 또한 화학식 I의 광학 이성질체, 부분입체이성질체 및 거울상이성질체, 및 의약적으로 허용가능한 염, 그의 생가수분해가능한 아미드, 에스테르 및 이미드를 포함한다. 또한 상기 화합물을 함유하는 의약 조성물, 및 메탈로프로테아제-관련 질환을 상기 화합물 또는 의약 조성물을 사용하여 치료하는 방법이 기술되어 있다.화학식 I, 또는 화학식 I의 광학이성질체, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 의약적으로 허용가능한 염, 또는 생가수분해가능한 아미드, 에스테르 또는 이미드: [화학식 I] [이미지] [식 중: (A) R1은 -OH 및 -NHOH 로부터 선택되고; (B) R2는 수소, 히드록실, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 할로겐으로부터 선택되고; (C) R3는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고; (D) R4는 -(CR7R7')k-X-(CR8R8') 1-E-A 이며, 여기에서: (1) k는 0 내지 약 4이고; (2) l은 0 내지 약 4이고; (3) R7, k7', R8 및 R8' 는 존재할 때, 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로겐 및 할로알킬로부터 선택되고; (4) X는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -N(R9)-, -N(COR9)-, -N(CO2 R9)-, -N(CONR9R9')- 및 -N(SO2R9)- 로부터 선택되고, 여기에서, (i) R9 및 R9'은 각각, 존재할 때, 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 또는 (ii) R9 및 R9'은, 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 1 내지 3개가 헤테로원자인 5 내지 8 개의 고리 원자를 함유하는 임의 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고; (5) E는 공유 결합, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -N(R10)-, N(COR10)-, -N(CO2R10)-, -N(CONR10R10')- 및 -N(SO2R10 )-으로부터 선택되고, 여기에서, (i) R10 및 R10' 각각은, 존재할 때, 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 또는 (ii) R10 및 R10'은, 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 1 내지 3개가 헤테로원자인 5 내지 8 개의 고리 원자를 함유하는 임의 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 단, l = 0 일 때, E는 공유 결합이며; (6) (a) A는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되거나; 또는 (b) A는, R7, R7', R8, R8', R9, R9', R10 또는 R10'과 함께, 1 내지 3개가 헤테로원자인 5 내지 8 개의 고리 원자를 함유하는 임의 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고; (E) R5는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고; (F) R6는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 히드록실로부터 선택되며; 단, k > 0 일 때, R6 는 -OH이고, k = 0 일 때, R6 는 -OH가 아니고; (G) G는 -S-, -O-, -N(R11)-, -C(R11)=C(R11')-, -N=C(R11)- 및 -N=N-으로부터 선택되고, 여기에서 R11 및 R11' 각각은, 존재할 때, 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고; (H) Z는 하기로부터 선택된다: (1) 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬; (2) -L-(CR12R12')a-R13 (식 중: (a) a는 0 내지 약 4이고; (b) L은 -C≡C-, -CH=CH-, -N=N-, -O-, -S- 및 -SO2-로부터 선택되고; (c) R12 및 R12'은, 존재할 때, 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록시, 및 알콕시로부터 선택되고; (d) R13은 수소, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬로부터 선택되고; L이 -C≡C- 또는 -CH=CH-이면, R13은 또한 -CON(R14R14')로부터 선택될 수 있고, 여기에서, (i) R14 및 R14'은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 또는 (ii) R14 및 R14'은, 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 1 내지 3개가 헤테로원자인 5 내지 8 개의 고리 원자를 함유하는 임의 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성한다); (3) -NR15R15' (식 중: (a) R15 및 R15' 각각은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로알킬 및 -C(O)-Q-(CR16R16')b -R17 (식 중: (i) b는 0 내지 약 4이고; (ii) Q는 공유 결합 및 -N(R18)-로부터 선택되고; (iii) R16 및 R16' 각각은, 존재할 때, 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록시 및 알콕시로부터 선택되고; R17 및 R18 각각은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 또는 R17 및 R18은, 그들이 결합되어 있는 원자와 함께, 1 내지 3개가 헤테로원자인 5 내지 8 개의 고리 원자를 함유하는 임의 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 또는 R15 및 R18은, 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 2 내지 3개가 헤테로원자인 5 내지 8 개의 고리 원자를 함유하는 임의 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성한다)로부터 선택되고; 또는 (b) R15 및 R15'은, 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 1 내지 3개가 헤테로원자인 5 내지 8 개의 고리 원자를 함유하는 임의 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성한다); (4) [이미지] (식 중: (a) E' 및 M'은 독립적으로 -CH- 및 -N-으로부터 선택되고; (b) L'은 -S-, -O-, -N(R20)-, -C(R20)=C(R20')-, N=C(R20)- 및 -N=N-으로부터 선택되고, 여기에서, R20 및 R20'은, 존재할 때, 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고; (c) c는 0 내지 약 4이고; (d) R19 및 R19' 각각은, 존재할 때, 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록시 및 알콕시로부터 선택되고; (e) A'은 공유 결합, -O-, -SOd-, -C(O)-, C(O)N(R21)-, -N(R21)- 및 -N(R21)C(O)-으로부터 선택되고; 여기에서 d는 0 내지 2이고, R21은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 할로알킬로부터 선택되고; (f) G'은 -(CR22R22')e-R23이고, 여기에서 e는 0 내지 약 4이고; R22 및 R22' 각각은, 존재할 때, 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록시, 알콕시 및 아릴옥시로부터 선택되고; R23는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 헤테로알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고; 또는 R21 및 R23는, 그들이 결합되어 있는 원자와 함께, 1 내지 3개가 헤테로원자인 5 내지 8 개의 원자를 함유하는 임의 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 또는 R20 및 R23은, 그들이 결합되어 있는 원자와 함께, 1 내지 3개가 헤테로원자인 5 내지 8 개의 원자를 함유하는 임의 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성한다)].

Beta substituted metalloprotease inhibitorsDisclosed are compounds which are inhibitors of metalloproteases and which are effective in treating conditions characterized by excess activity of these enzymes. In particular, the compounds have a structure according to Formula (I), wherein R, R, R, R, R, R, G and Z have the meanings described in the specification. This invention also includes optical isomers, diastereomers and enantiomers of Formula (I), and pharmaceutically-acceptable salts, biohydrolyzable amides, esters, and imides thereof. Also described are pharmaceutical compositions comprising these compounds, and methods of treating metalloprotease-related maladies using the compounds or the pharmaceutical compositions.A compound is characterized in that, this compound has the structure of formula (i): wherein: (a) r 1be selected from-oh and-nhoh; (b) r 2be selected from hydrogen, hydroxyl, alkoxyl group, alkyl, alkenyl, alkynyl, assorted alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl and halogen; (c) r 3be selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, assorted alkyl, haloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, cycloalkyl and heterocyclylalkyl; (d) r 4be-(cr 7r 7 ') k-x-(cr 8r 8 ') l-e-a is wherein: (1) k is 0-4;(2) l is 0-4;(3) r 7, r 7 ', r 8and r 8 'when existing, be selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, assorted alkyl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocyclylalkyl, halogen and haloalkyl respectively; (4) x be selected from-o-,-s-,-s (o)-,-s (o 2)-,-n (r 9)-,-n (cor 9)-, n (co 2r 9)-,-n (conr 9r 9 ')-and-n (so 2r 9)-, be (i) each r wherein 9and r 9 'when existing, be selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, assorted alkyl, haloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, cycloalkyl and heterocyclylalkyl respectively, or (ii) r 9and r 9 'form altogether with nitrogen-atoms with their bondings and to contain 5-8 annular atoms, wherein 1-3 is the heteroatomic heterocycle of choosing replacement wantonly; (5) e be selected from covalent linkage ,-o-,-s-,-s (o)-,-s (o2)-,-n (r 10)-,-n (cor 10)-,-n (co 2r 10)-,-n (conr 10r 10 ')-and-n (so 2r 10)-, be (i) each r wherein 10and r 10 'when existing, be selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, assorted alkyl, haloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, cycloalkyl and heterocyclylalkyl respectively, or (ii) r 10and r 10 'form altogether with nitrogen-atoms with their bondings and to contain 5-8 annular atoms, wherein 1-3 is the heteroatomic heterocycle of choosing replacement wantonly; condition is when l=0, and e is a covalent linkage; with (6) (a) a is selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, assorted alkyl, haloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, cycloalkyl and heterocyclylalkyl; or(b) a and r 7, r 7 ', r 8, r 8 ', r 9, r 9 ', r 10or r 10 'form altogether and contain 5-8 annular atoms, wherein 1-3 is the heteroatomic heterocycle of choosing replacement wantonly. (e) r 5be selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, assorted alkyl, haloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, cycloalkyl and heterocyclylalkyl; (f) r 6be selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, assorted alkyl, haloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, cycloalkyl, heterocyclylalkyl and hydroxyl; condition is when k＞0, r 6be-oh, and when k=0, r 6be not-oh; (g) g be selected from-s-,-o-,-n (r 11)-,-c (r 11)=c (r 11 ')-,-n=c (r 11)-and n=n-, wherein each r 11and r 11 'when existing, be selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, assorted alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl and heterocyclylalkyl respectively; (h) z is selected from:(1) cycloalkyl and heterocyclylalkyl;(2)-l-(cr 12r 12 ') a-r 13, wherein: (a) a is 0-4;(b) l be selected from-c ≡ c-,-ch=ch-,-n=n-,-o-,-s-and-so 2-; (c) each r 12and r 12 'when existing, be selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, assorted alkyl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocyclylalkyl, halogen, haloalkyl, hydroxyl and alkoxyl group respectively; with (d) r 13be selected from hydrogen, aryl, heteroaryl, alkyl, alkenyl, alkynyl, assorted alkyl, haloalkyl, heterocyclylalkyl and cycloalkyl; if l is-c ≡ c-or-ch=ch-, r 13can also be selected from-con (r 14r 14 '), (i) r wherein 14and r 14 'be selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, assorted alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl and heterocyclylalkyl respectively, or (ii) r 14and r 14 'form altogether with nitrogen-atoms with their bondings and to contain 5-8 annular atoms, wherein 1-3 is the heteroatomic heterocycle of choosing replacement wantonly. (3)-nr 15r 15 ', wherein: (a) r 15and r 15 'be selected from respectively hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, assorted alkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, assorted alkyl and-c (o)-q-(cr 16r 16 ') b-r 17, wherein: (i) b is 0-4;(ii) q be selected from covalent linkage and-n (r 18)-; with (iii) each r 16and r 16 'when existing, be selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, assorted alkyl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocyclylalkyl, halogen, haloalkyl, hydroxyl and alkoxyl group respectively; each r 17and r 18be selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, assorted alkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl and heterocyclylalkyl respectively, or r 17and r 18form altogether with atom with their bondings and to contain 5-8 annular atoms, wherein 1-3 is the heteroatomic heterocycle of choosing replacement wantonly; or r 15and r 18form altogether with nitrogen-atoms with their bondings and to contain 5-8 annular atoms, wherein 2-3 is the heteroatomic heterocycle of choosing replacement wantonly; or (b) r 15and r 15 'form altogether with nitrogen-atoms with their bondings and to contain 5-8 annular ato...

20132

염료, 조제 무기 안료, 유연제 및 기타 착색제 제조업

특허

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스티렌 말레아미드 블록 공중합체 안료 분산제폴리아크릴레이트 가용화 분절 및 스티렌-말레산 무수물 미립자 앵커링 분절을 포함하는 제어 라디칼 중합에 의해서 제조된 중합체 블록 공중합체 분산제가 개시된다. 바람직하게는, 높은 백분율의 말레산 무수물 단위를 4 내지 30개의 탄소 원자와 2 내지 10개의 질소 원자의 아민 반응물과 반응시키고, 여기서 적어도 하나의 질소는 1차이고, 나머지는 3차이거나 또는 탄소 원자에 3회 결합된다.중합체 분산제로서, 적어도 55 wt.%, 65 wt.% 또는 75 wt.%, 보다 바람직하게는 적어도 85 wt.%, 바람직하게는 적어도 95 wt.%의 하기에 나타낸 화학식의 블록 공중합체 구조를 포함하되:{(가용화 블록)-(앵커링 블록)}v여기서, 가용화 블록 또는 앵커링 블록이 먼저 발생할 수 있고, 선택적으로, 하나의 추가 가용화 또는 하나의 추가 앵커링 블록이 존재하지만, 가용화 블록의 총 수는 v의 최대 값을 초과하지 않고, 앵커링 블록의 총 수는 v의 최대 값(예컨대, 5, 3, 또는 2)을 초과하지 않고;여기서, 가용화 블록은 -(A)x-이고, 앵커링 블록은 구조 -{(B)y-(D)z}u-의 공중합체이며;x는 적어도 5이고; 바람직하게는 5 내지 150, 더욱 바람직하게는 5 내지 100이고;y는 적어도 1이고, 1 내지 10, 보다 바람직하게는 1 내지 5일 수 있고;z는 일반적으로 1이지만, 2, 또는 3일 수 있고; u는 1 내지 25, 바람직하게는 2 내지 10 또는 20, 보다 바람직하게는 3 내지 10 또는 20이고;u(y+z)는 적어도 5, 바람직하게는 5 내지 100 또는 5 내지 50이고;v는 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3, 가장 바람직하게는 1 내지 2이고;중합체 분산제의 나머지 45, 35, 25, 15 또는 5 wt.%는 쇄 개시 기, 쇄 종결 기 또는 비의도적으로 삽입된 반복 단위이며, 여기서, A 구조의 반복 단위는 분산제의 약 25 내지 80 wt.%를 차지하고, B 구조의 반복 단위는 분산제의 약 5 내지 약 35 wt.%를 차지하고, D 구조의 조합된 반복 단위는 분산제의 약 5 내지 약 50 wt.%이고, 여기서, 상기 분산제는 적어도 2500 달톤, 바람직하게는 75000 미만의 달톤, 더 바람직하게는 5000 내지 20000 달톤의 수평균 분자량을 갖고;여기서, A 단위의 적어도 90 몰%는 A1, A2, A3, A4, A5 및 A6 단위로 이루어진 군으로부터 선택되고;여기서, 블록 공중합체 분산제 내의 A 반복 단위의 적어도 80, 90, 95 또는 98 몰%는 A1, A2 및 A3으로 이루어진 군으로부터 선택되고, A 기의 나머지(예컨대, 20 몰% 이하, 10 몰% 이하, 5 몰% 이하 및 2 몰% 이하)는 A4, A5 또는 A6으로부터 선택되는 것이 바람직하고, 일 실시형태에서, A의 적어도 80, 90 또는 95 몰%가 A1로부터 선택되고, A의 나머지 양이 블록 공중합체 분산제 중의 A 반복 단위의 총량을 기준으로, 20 몰% 이하, 10 몰% 이하 및 5 몰% 이하의 양의 다른 단위 A2 또는 A3 및 20 몰% 이하, 10 몰% 이하 및 5 몰% 이하 및 2 몰% 이하의 양의 A4, A5 및 A6으로부터 선택되는 것이 바람직하고;여기서, A1은 4 내지 24개 탄소 원자의 자유 라디칼 중합된 알킬(메트)아크릴레이트, 바람직하게는 하기 구조의 반복 단위로 표현되며: A1여기서, R1은 CH3 또는 H이고, R2는 선형 또는 분지형 C1-20 알킬 기, 보다 바람직하게는 C1-C16 알킬 기(선택적으로, 1 또는 2개의 헤테로원자, 예컨대 산소를 포함함(가끔 히드록실 기 또는 에테르 링키지 또는 질소를 생성함))이고, 여기서 *은 중합체 내의 다음/인접한 반복 단위에 대한 공유 결합(또는 도시된 분자의 나머지에 대한 공유 결합)을 나타내고;여기서, A2는 이치환된(메트)아크릴아미드 단량체의 하나 이상의 반복 단위의 중합으로부터 표현되고, 하기 화학식에 따르고: A2여기서, R1은 상기에 정의된 바와 같고, R9 및 R10은 개별적으로, 히드록실기를 선택적으로 갖는, C1-C8 알킬 또는 방향족 또는 알킬과 방향족 기의 조합물 또는 이들의 조합물이고, 선택적으로, R9와 R10은 서로에 연결되어 C2-C16 사이클릭 기를 형성할 수 있고, 여기서 R9 및 R10 기는 알킬, 알칸올 또는 방향족으로부터 선택되고;여기서, A3은 방향족 아크릴레이트 단량체를 하기 구조로 라디칼 중합한 것으로부터의 하나 이상의 반복 단위로 표현되고: A3여기서, R11은 C6-C12 방향족, 또는 알킬 기로 치환된 알킬렌 옥시드 기(들) 및 히드록실 기(들)을 선택적으로 포함하는 알킬 기와 방향족의 조합물이고;여기서, A4는 하나 이상의 방향족 비닐 단량체의 자유 라디칼 중합으로부터의 반복 단위로 표현되고, 하기에 나타낸 바와 같은 구조를 가질 것이고: A4여기서, R1은 H 또는 메틸이고, R3은 하나 이상의 할로겐, C1-C10 알킬 및/또는 방향족 기, 바람직하게는 H 또는 C1 내지 C4 알킬 기(선택적으로 할로겐, 하나 이상의 산소 원자를 포함하고, 선택적으로, 질소 원자, 예컨대 니트로 기를 포함함)이고, 변수 e는 1, 2, 3, 4 또는 5일 수 있고;여기서, A5는 하기 화학식의 하나 이상의 폴리에스테르 (메트)아크릴레이트 단량체의 라디칼 중합으로부터의 반복 단위로 표현되고: A5여기서, -O-R12는 적어도 200의 수평균 분자량을 갖는 폴리에스테르를 포함하는 적어도 하나의 중합체 쇄이고;여기서, A6은 하기 화학식의 폴리알킬렌 옥시드 (메트)아크릴레이트(예컨대, 폴리(에틸렌 글리콜) (메트)아크릴레이트) 또는 폴리알킬렌 옥시드 (메트)아크릴레이트의 혼합물의 자유 라디칼 중합으로부터의 반복 단위로 표현되고: A6여기서, R1은 H 또는 메틸로부터 선택되고, R13은 바람직하게는 200 내지 3000 달톤의 수평균 분자량을 갖는 폴리알킬렌 옥시드 또는 200 내지 3000의 수평균 분자량을 갖는 폴리(프로필렌 글리콜) (메트)아크릴레이트이고;여기서, B는 8 내지 20개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 8 내지 10개의 탄소 원자(선택적으로 헤테로원자 또는 할로겐(들)과 함께)의 스티렌 단량체의 라디칼 중합으로부터의 반복 단위, 보다 바람직하게는 하기 화학식의 방향족 치환된 스티렌 반복 단위이고: 화학식 5여기서, R1은 H 또는 메틸이고, R3은 하나 이상의 할로겐, C1-C10 알킬 및/또는 방향족 기, 바람직하게는 H 또는 C1 내지 C4 알킬 기(선택적으로 할로겐, 하나 이상의 산소 원자를 포함하고, 선택적으로, 질소 원자, 예컨대 니트로 기를 포함함)이고, 변수 e는 1, 2, 3, 4 또는 5일 수 있고;D는 각각의 반복 단위에서 개별적이고, 하나 이상의 C4-C6 디카르복실산 또는 이의 무수물 반복 단위이고, D는 D1, D2, D3 및 D4로이루어지고, 여기서, D1은 무수물 구조를 갖고, D2는 산 또는 염 형태의 모든 카르복실산 기를 갖고, D3은 4 내지 30개의 탄소 원자 및 2 내지 10개(보다 바람직하게는 2 내지 4 또는 6개)의 질소 원자(선택적으로 1개 또는 2개의 산소 원자를 포함함)의 아민 반응물과 반응한 디카르복실산의 하나의 산 기를 갖고, 여기서 적어도 하나의 질소 원자는 카르복실산과 반응하여 아미드 또는 이미드 결합을 형성할 수 있는 1차 또는 2차 아민이고, 적어도 하나의 제2 질소는 3차 질소 또는 방향족 고리 내의 질소 또는 이미다졸 고리 내의 3차 질소이고, 여기서 아민 반응물은 바람직하게는 아미노알킬아민, 모노 또는 디알칸올아미노알킬 아민일 수 있고, 화학식 HOR2(R3)NR4NHR5 또는 HO-R2(HO-R3)NR4NHR5(여기서 R2, R3 및 R4는 상기에 정의된 바와 같고, R5는 H 또는 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 히드로카르빌 기임), 또는 구조 H2N-R4-N-(R5)(R6)의 아민, 아민 작용성 이미다졸, 또는 아민 작용성 피리딘 기, 예컨대, 하기에 나타낸 구조로 표현될 수 있고; 여기서, # 기호는 1차 또는 2차 아민 기를 나타내고, 2차 아민 기인 경우, 2차 아민 상의 다른 치환체는 선형 또는 분지형 히드로카르빌 기이고,화학식 6, 7, 8, 9 및 10에서, R4, R5, 및 R6은 하기에 정의된 바와 같고, R7 및 R8은 H 또는 C1-C6 선형, 분지형 또는 사이클릭 알킬 기로부터 선택되고, 여기서 #은 상기 아민 종의 1차 또는 2차 아민 연결 원자에 대한 부착점을 나타내고, 화학식 6, 7, 8 및 9 각각은 하기 R11 기거나, 바람직하게는 D'1, D'2, D'3 및 D'4; 또는 D"1, D"2, D"3 및 D"4는 하기에 나타낸 바와 같고:여기서, R11 기와, D'3 또는 D'4; 또는 D"3 또는 D"4의 N 또는 NH 기는 1개의 수소 원자를 뺀 아민 반응물을 나타내고;여기서, *은 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내고, D'1, D'2, D'3 및 D'4의 조합된 반복 단위의 총수는 D' 단위의 총수와 동일하고; 여기서 D'의 적어도 50 몰% = D'3 + D'4이고, 바람직하게는 D'의 50, 60, 70, 80, 90 몰% 초과 = D'4이도록 D'4의 몰%는 D'3보다 크고, 선택적으로, 여기서 아민 반응물에 대한 아미드 또는 이미드 링키지를 갖는 블록 공중합체 분산제의 총 D 단위의 30 몰% 미만, 보다 바람직하게는 20 몰% 미만, 바람직하게는 10 미만 또는 일부 실시형태에서는 5 또는 1 몰% 미만은 3차 아민, 방향족 고리 내에 질소를 갖는 방향족 아민 또는 이미다졸을 갖지 않는 아민을 포함하지만, 그러나 오히려 C1-C20 탄소 원자를 갖는 알킬 아민, 예를 들어 메틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 아민 또는 방향족 아민, 예를 들어 페닐 아민 및 페닐 에틸 아민인, 중합체 분산제.

STYRENE MALEAMIDE BLOCK COPOLYMER PIGMENT DISPERSANTPolymeric block copolymer dispersants made by controlled radical polymerization are disclosed that include polyacrylate solubilizing segments and styrene-maleic anhydride particulate anchoring segments. Desirably, a large percentage of the maleic anhydride units are reacted with an aminic reactant of 4 to 30 carbon atoms with 2 to 10 nitrogen atoms wherein at least one nitrogen is primary and the other is tertiary or three times bonded to carbon atoms.A polymeric dispersant comprising, at least 55wt.%, 65wt.% or 75 wt.%, more desirably at least 85 wt.% and preferably at least 95 wt.% of a block copolymer structure of formula shown below:{(solubilizing block)-(anchoring block) }vwherein the solubilizing block or the anchoring block can occur first and optionally there is one additional solubilizing or one additional anchoring block but such that the total number of solubilizing blocks does not exceed the maximum value of v and the total number of anchoring blocks does not exceed the maximum value of v (such as 5, 3 or 2);wherein the solubilizing block is -(A)x- and the anchoring block is a copolymer of the structure -{(B)y-(D)Z}U-;x is at least 5; and desirably 5 to 150, and more preferably 5 to 100;y is at least 1 and can be from 1 to 10, more desirably 1 to 5;z is generally 1 but can be 2, or 3;u is 1 to 25, preferably 2 to 10 or 20, more preferably 3 to 10 or 20;u(y+z) is at least 5 and desirably from 5 to 100 or 5 to 50;v is 1 to 5, preferably 1 to 3 and more preferably 1 to 2; andwith the remaining 45, 35, 25, 15, or 5 wt.% of the polymeric dispersant being chain initiating groups, chain terminating groups or inadvertently inserted repeating units, wherein repeating units of the A structure comprises about 25 to 80 wt.% of the dispersant, repeating units of the B structure comprises from about 5 to about 35 wt.% of the dispersant and combined repeating units of the D structure are from about 5 to about 50 wt.% of the dispersant, wherein said dispersant has a number average molecular weight at least 2500 daltons, preferably less than 75000 daltons, and more preferably 5000 to 20000 daltons;wherein at least 90 mole% of the A units are selected from the group consisting of Ai,A2, A3, A4, A 5 and A6 units;wherein it is desirable that at least 80, 90, 95 or 98 mole% of the A repeat units in the block copolymer dispersant are selected from the groups consisting of Ai, A2, and A3 and the remainder of the A groups (such as 20 mole% or less, 10 mole% or less, 5 mole% or less and 2 mole% or less are selected from A4, A or A6. In one embodiment, it is desired that at least 80, 90, or 95 mole% of A is selected from Ai and the remaining amounts of A are selected from the other units A2 or A 3 in amounts of 20 mole% or less, 10 mole% or less and 5 mole% or less and, A4, A 5 and A6 in the amounts of 20 mole% or less, 10 mole% or less, and 5 mole% or less and 2 mole% or less based on the total amount of A repeating units in the block copolymer dispersant; wherein Al is represented by a free radically polymerized alkyl(meth)acrylate of 4 to 24 carbon atoms, preferably a repeat unit of the structurewherein Ri is CH3 or H, and R2 is a linear or branched C1-20 alkyl group more desirably Ci- Ci6 alkyl group (optionally including 1 or 2 heteroatoms such oxygen (resulting occasionally in a hydroxyl group or ether linkage or nitrogen)) wherein * indicates a covalent bond to the next/adjacent repeating units in the polymer (or a covalent bond to the rest of a shown molecule); wherein A2 is represented by from polymerizing one or more repeating units di substituted (meth)acrylamide monomers and is according to the formula belowwherein Ri is as defined above and R9 and Rio individually are Ci-Cx alkyl or aromatic or combinations of alkyl and aromatic groups or combinations thereof, optionally with a hydroxyl group, and optionally R9 and Rio can be connected to each other to forma a C2-Ci6 cyclic groups, wherein the R9 and Rio groups are selected from an alkyl, alkanol or aromatic;wherein A 3 is represented by one or more repeat units from radically polymerizing an aromatic acrylate monomer into the structure wherein Rn is a C6-Ci2 aromatic or combination of aromatic and alkyl group optionally including hydroxyl group(s) and alkylene oxide group(s) substituted with an alkyl group;wherein A4 is represented by a repeat unit from free radically polymerizing one or more aromatic vinyl monomer and would have the structure as shown belowA4wherein Ri is H or methyl and R3 is one or more halogens, C1-C10 alkyl and/or aromatic group and preferably H or a Ci to C4 alkyl group, optionally including a halogen, one or more oxygen atom, and optionally including a nitrogen atom such as nitro group, the variable e can be 1, 2, 3, 4 or 5;wherein As is represented by repeat unit from radically polymerizing one or more polyester (meth)acrylate monomer of the formula wherein -O-R12 is at least one polymer chain comprising of a polyester with a number average molecular weight of at least 200;wherein A6 is represented by a repeat unit from free radically polymerizing apolyalkylene oxide (meth)acrylate (such as poly(ethylene glycol) (meth)acrylate) or a mixture of polyalkylene oxide (meth)acrylates of the formulae belowwherein Ri is selected from H or methyl and R13 is a polyalkylene oxide, preferably having a number average molecular weight of 200-3000 dalton or polypropylene glycol) (meth)acryla...

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유압 기기 제조업

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살충 특성을 갖는 아베르멕틴 모노사카라이드 유도체본 발명은 화학식 I의 화합물, 활성 화합물이 화학식 I의 화합물 및 이의 호변 이성체로부터 선택되는 살충 조성물, 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 중간체, 화학식 I의 화합물의 제조 방법 및 살충 조성물을 사용하는 해충 방제 방법에 관한 것이다. 화학식 I 화학식 I의 화합물. 화학식 I 위의 화학식에서, A는 -C(=Z)-, -O-C(=Z)-, -S-C(=Z)-, -NR4-C(=Z)-, -SO2-, -O-SO2-, -NR4-SO2- 또는 하나의 결합이고, X-Y는 -CH=CH- 또는 -CH2CH2-이고; Z는 O 또는 S이고; R1은 C1-Cl2알킬, C3-C8사이클로알킬 또는 C2-Cl2알케닐이고; R2 및 R3은 (a) 서로 독립적으로 H, C1-Cl2알킬, C2-C12알케닐, C2-C12알키닐, C3-Cl2사이클로알킬, C5-Cl2사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴 및 2-시아노-2-C1-C12알콕시이미노로부터 선택되고, 여기서, C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C2-C12알키닐, C3-C12사이클로알킬, C5-Cl2사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴 및 C1-C12알콕시 라디칼은 치환되지 않거나 치환 가능성에 따라 1치환 내지 5치환되거나; (b) R2 및 R3은 함께 치환되지 않거나 1치환 내지 3치환된 3 내지 7원의 알킬렌 또는 알케닐렌 브릿지이고, 여기서 3 내지 7원의 알킬렌 또는 알케닐렌 브릿지의 메틸렌 그룹 중의 하나가 0, NR4, S, S(=O) 또는 SO2로 대체될 수 있거나; (c) R2, R3 및 A는 함께 =N+=N-이고; R4는 H, C1-C8알킬, 하이드록시-C1-C8알킬, C3-C8사이클로알킬 C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, 페닐, 벤질-C(=O)R5 또는 -CH2-C(=O)-R5이고; 여기서, R1, R2, R3 및 R4의 정의에서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴 및 알콕시 라디칼의 치환체는 OH; =O; 할로겐; C1-C2할로알킬; -N3; CN; SCN; N02; 치환되지 않거나 메틸 그룹, =0, OH, =S 및 SH 중 1 내지 3개에 의해 치환되는 C3-C8사이클로알킬; 노보닐레닐; C3-C8할로사이클로알킬; 하이드록시, -N3, 두개의 R8이 서로 독립적인 -N(R8)2 및 하이드록시로부터 선택된 치환체에 의해 치환될 수 있는 C1-C12알콕시; 할로-C1-C12알콕시; C3-C8사이클로알콕시; C1-C12알킬티오; C3-C8사이클로알킬티오; C1-C12할로알킬티오; C1-C12알킬설피닐; C3-C8사이클로알킬설피닐; C1-C12할로알킬설피닐; C3-C8할로사이클로알킬설피닐; C1-Cl2알킬설포닐; C3-C8사이클로알킬설포닐; C1-Cl2할로알킬설포닐; C3-C8할로사이클로알킬설포닐; C2-C8알케닐; C2-C8알키닐; 두개의 R8이 서로 독립적인 -N(R8)2; -C(=O)R5; -O-C(=O)R6; -NHC(=O)R5; -N(CH3)C(=O)R5; -S-C(=S)R6; -P(=O)(OC1-C6알킬)2; -S(=0)2R9; -NH-S(=O)2R9; -OC(=O)-C1-C6알킬-S(=0)2R9; Si(R8)3; 아릴; 벤질; 헤테로사이클릴; 아릴옥시; 벤질옥시; 헤테로사이클릴옥시; 아릴티오; 벤질티오 및 헤테로사이클릴티오로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 아릴, 헤테로사이클릴, 아릴옥시, 벤질옥시, 헤테로사이클릴옥시, 아릴티오, 벤질티오 및 헤테로사이클릴티오 라디칼은 치환되지 않거나 환의 치환 가능성에 따라 OH, 할로겐, CN, N02, C1-C12알킬, C3-C8사이클로알킬, C1-C12할로알킬, C1-C12알콕시, C1-C12할로알콕시, C1-Cl2알킬티오, C1-C12할로알킬티오, C1-C6알콕시-C1-C6알킬, 디메틸아미노-C1-C6알콕시, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, 페녹시, 페닐-C1-C6알킬, 메틸렌디옥시, -C(=O)R5, -O-C(=O)-R6, -NH-C(=O)R6, 두개의 R8이 서로 독립적인 -N(R8)2, C1-C6알킬설피닐, C3-C8사이클로알킬설피닐, C1-C6할로알킬설피닐, C3-C8할로사이클로알킬설피닐, C1-C6알킬설포닐, C3-C8사이클로알킬설포닐, C1-C6할로알킬설포닐 및 C3-C8할로사이클로알킬설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 1치환 내지 5치환될 수 있고; R5는 H, OH, SH, 두개의 R8이 서로 독립적인 -N(R8)2, C1-C24알킬, C2-Cl2알케닐, C1-C8하이드록시알킬, C1-Cl2할로알킬, C1-Cl2알콕시, C1-C12할로알콕시, C1-C6알킬옥시-C1-C6알킬, C1-C6알콕시-C1-C6알콕시, 페녹시-C1-C6알콕시, C1-C6알콕시-C1-C6알콕시-C1-C6알킬, C1-Cl2알킬티오, C2-C8알케닐옥시, C2-C8알키닐옥시, C1-C6사이클로알콕시, NH-C1-C6알킬-C(=O)R7, -N-(C1-C6알킬)-C1-C6알킬-C(=O)-R7, -O-C1-Cl2알킬-C(=O)R7, -C1-C6알킬-S(=0)2R9, 아릴, 벤질, 헤테로사이클릴, 아릴옥시, 벤질옥시 또는 헤테로사이클릴옥시이거나; 각각 할로겐, 니트로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6할로알콕시에 의해 서로 독립적으로 환에서 1치환 내지 3치환되는 아릴, 벤질, 헤테로사이클릴, 아릴옥시, 벤질옥시 또는 헤테로사이클릴옥시이고; R6은 H, C1-Cl2알킬, C1-Cl2할로알킬, C1-Cl2하이드록시알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C1-C6알콕시-C1-C6알킬, 두개의 R8이 서로 독립적인 -N(R8)2, -C1-C6알킬-C(=O)R8, -C1-C6알킬-S(=0)2R9, 아릴, 벤질 및 헤테로사이클릴이거나; 환에서의 치환 가능성에 따라 OH, 할로겐, CN, NO2, C1-Cl2알킬, C1-Cl2할로알킬, C1-Cl2알콕시, C1-Cl2할로알콕시, C1-Cl2알킬티오 및 C1-Cl2할로알킬티오로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 1치환 내지 3치환되는 아릴, 벤질 또는 헤테로사이클릴이고; R7은 H, OH; OH 또는 -S(=0)2-C1-C6알킬에 의해 치환될 수 있는 C1-C24알킬; C1-Cl2알케닐, C2-Cl2알키닐, C1-Cl2알콕시, C1-C6알콕시-C1-C6알킬, Cl-C6알콕시-C1-C6알콕시, C2-C8알케닐옥시, 아릴, 아릴옥시, 벤질옥시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴옥시 또는 두개의 R8이 서로 독립적인 -N(R8)2이고; R8은 H; 할로겐, C1-C6알콕시, 하이드록시 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 C1-C6알킬; C1-C8-사이클로알킬, 아릴, 벤질 또는 헤테로아릴이거나; 환에서의 치환 가능성에 따라 OH, 할로겐, CN, N02, C1-Cl2알킬, C1-Cl2할로알킬, C1-Cl22알콕시, C1-Cl2할로알콕시, C1-Cl2알킬티오 및 C1-Cl2할로알킬티오로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 1치환 내지 3치환되는 아릴, 벤질 또는 헤테로아릴이고; R9는 H; 할로겐, C1-C6알콕시, 하이드록시 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 C1-C6알킬; 아릴, 벤질 또는 헤테로아릴이거나; 환에서의 치환 가능성에 따라 OH, 할로겐, CN, N02, C1-Cl2알킬, C1-Cl2할로알킬, C1-Cl2알콕시, C1-Cl2할로알콕시, C1-Cl2알킬티오 및 C1-Cl2할로알킬티오로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 1치환 내지 3치환되는 아릴, 벤질 또는 헤테로아릴이고; 또는, 경우에 따라, R3이 C1-Cl2알킬, C2-C12알케닐, C2-C12알키닐, C3-C12사이클로알킬, C5-C12사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴 및 2-시아노-2-C1-Cl2알콕시이미노이고, 이들은 각각 화학식 I의 화합물이 4'-위치에서 (R) 배위를 갖고, X-Y가 -CH2-CH2-이고, R1이 2급-부틸 또는 이소프로필이고, R2가 H이고, A이 하나의 결합인 경우, 치환 가능성에 따라 1치환 내지 5치환되거나; R3이 H, C2-C12알킬, C2-C12알케닐, C2-C12알키닐, C3-C12사이클로알킬, C5-C12사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴 및 2-시아노-2-C1-C12알콕시이미노이고, 이들은 각각 화학식 I의 화합물이 4'-위치에서 (R) 배위를 갖고, X-Y가 -CH2-CH2-이고, R1이 2급-부틸 또는 이소프로필이고, R2가 H이고, A가 -C(=O)인 경우, 치환 가능성에 따라 1치환 내지 5치환되는 경우에는 화학식 I의 화합물의 E/Z 이성체, E/Z 이성체 혼합물 및/또는 호변 이성체가 가능하다.

Avermectin monosaccharide derivatives having pesticidal properties A compound of the general formula (I) pesticidal compositions whose active compound is selected from these compounds and their tautomers; intermediates for the preparation of the said compounds of the formula (I)m methods for the preparation of the compounds of the formula (I), and a method for controlling pests using these compositions. A compound of the general formula (I) in which A is —C(=Z)-, —O—C(=Z)-, —S—C(=Z)-, —NR4—C(=Z)-, —SO2—, —O—SO2—, —NR4—SO2— or a bond, X—Y is —CH═CH— or —CH2—CH2—; Z is O or S; R1 is C1-C12alkyl, C3-C8cycloalkyl or C2-C12alkenyl; R2 and R3: (a) are independently from each other, selected from H, C1-C12alkyl, C2-C12alkenyl, C2-C12alkynyl, C3-C12cycloalkyl, C5-C12cycloalkenyl, aryl, heterocyclyl and 2-cyano-2-C1-C12alkoxyimino; wherein the C1-C12alkyl, C2-C12alkenyl, C2-C12alkynyl, C3-C12cycloalkyl, C5-C12cycloalkenyl, aryl, heterocyclyl and C1-C12alkoxy radicals may be unsubstituted or mono- to pentasubstituted, depending on the substitution possibilities; or (b) together are a three- to seven membered alkylene or alkenylene bridge, which is unsubstituted or mono to tri-substituted; and wherein, optionally, one of the methylene groups of the three- to seven membered alkylene or alkenylene bridge is replaced by O, NR4, S, S(═O) or SO2; or (c) and A together are ═N+═N−; R4 is H, C1-C8alkyl, hydroxy-C1-C8alkyl, C3-C8cycloalkyl, C2-C8alkenyl, C2-C8alkynyl, phenyl, benzyl —C(═O)R5, or —CH2—C(═O)—R5; in which the substituents of the alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylene, alkenylene, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heterocyclyl and alkoxy radicals as defined for R1, R2, R3 and R4 are selected from the group consisting of OH; ═O; halogen; C1-C2haloalkyl; —N3; CN; SCN; NO2; C3-C8cycloalkyl that is unsubstituted or substituted by one to three of any of methyl groups, ═O, OH, ═S, or SH; norbornylenyl; C3-C8halocycloalkyl; C1-C12alkoxy, which may be substituted with a substituent selected from hydroxy, —N3, —N(R8)2 wherein the two R8 are independent of each other, and hydroxy; halo-C1-C12alkoxy; C3-C8cycloalkoxy; C1-C12alkylthio; C3-C8cycloalkylthio; C1-C12haloalkythio; C1-C12alkyl-sulfinyl; C3-C8cycloalkylsulfinyl; C1-C12haloalkylsulfinyl; C3-C8halocycloalkylsulfinyl; C1-C12alkylsulfonyl; C3-C8cycloalkylsulfonyl; C1-C12haloalkylsulfonyl; C3-C8halocycloalkylsulfonyl; C2-C8alkenyl; C2-C8alkynyl; —N(R8)2, wherein the two R8 are independent of each other; —C(═O)R5; —O—C(═O)R6; —NHC(═O)R5; —N(CH3)C(═O)R5; —S—C(═S)R6; —P(═O)(OC1-C6alkyl)2; —S(═O)2R9; —NH—S(═O)2R9; —OC(═O)—C1-C6alkyl-S(═O)2R9; Si(R8)3; aryl; benzyl; heterocyclyl; aryloxy; benzyloxy; heterocyclyloxy; arylthio; benzylthio; and heterocyclylthio; wherein the aryl, heterocyclyl, aryloxy, benzyloxy, heterocyclyloxy, arylthio, benzylthio and heterocyclylthio radicals are unsubstituted or, depending on the possibilities of the substitution on the ring, are mono- to pentasubstituted by substituents selected from the group consisting of OH, halogen, CN, NO2, C1-C12alkyl, C3-C8cycloalkyl, C1-C12haloalkyl, C1-C12alkoxy, C1-C12haloalkoxy, C1-C12alkylthio, C1-C12haloalkylthio, C1-C6alkoxy-C1-C6alkyl, dimethylamino-C1-C6alkoxy, C2-C8alkenyl, C2-C8alkynyl, phenoxy, phenyl-C1-C6alkyl, methylenedioxy, —C(═O)R5, —O—C(═O)—R6, —NH—C(═O)R6, —N(R8)2 wherein the two R8 are independent of each other, C1-C6alkylsulfinyl, C3-C8cycloalkylsulfinyl, C1-C6haloalkylsulfinyl, C3-C8halocycloalkylsulfinyl, C1-C6alkylsulfonyl, C3-C8cycloalkylsulfonyl, C1-C6haloalkylsulfonyl and C3-C8halocycloalkylsulfonyl; R5 is H, OH, SH, —N(R8)2 wherein the two R8 are independent of each other, C1-C24alkyl, C2-C12alkenyl, C1-C8hydroxyalkyl, C1-C12haloalkyl, C1-C12alkoxy, C1-C12haloalkoxy, C1-C6alkoxy-C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy-C1-C6alkoxy, phenoxy-C1-C6alkoxy, C1-C6alkoxy-C1-C6alkoxy-C1-C6alkyl, C1-C12alkylthio, C2-C8alkenyloxy, C2-C8alkynyloxy, C1-C6cycloalkoxy, NH—C1-C6alkyl-C(═O)R7, —N(C1-C6alkyl)-C1-C6alkyl-C(+O)—R7, —O—C1-C2alkyl-C(═O)R7, —C1-C6alkyl-S(═O)2R9, aryl, benzyl, heterocyclyl, aryloxy, benzyloxy, or heterocyclyloxy; or aryl, benzyl, heterocyclyl, aryloxy, benzyloxy or heterocyclyloxy, each of which are mono- to trisubstituted in the ring independently of one another by halogen, nitro, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl or C1-C6haloalkoxy; R6 is H, C1-C24alkyl, C1-C12haloalkyl, C1-C12hydroxyalkyl, C2-C8alkenyl, C2-C8alkynyl, C1-C6alkoxy-C1-C6alkyl, (NR8)2 wherein the two R8 are independent of each other, —C1-C6alkyl-C(═O)R, —C1-C6alkyl-S(═O)2R9, aryl, benzyl, and heterocyclyl; or aryl, benzyl or heterocyclyl which, depending on the possibilities of the substitution on the ring, are mono- to trisubstituted by substituents selected from the group consisting of OH, halogen, CN, NO2, C1-C12alkyl, C1-C12haloalkyl, C1-C12alkoxy, C1-C12haloalkoxy, C1-C12alkylthio and C1-C12haloalkylthio; R7 is H, OH, C1-C24alkyl that is optionally substituted with OH or —S(═O)2—C1-C6alkyl, C1-12alkenyl, C2-C12alkynyl, C1-C12alkoxy, C1-C6alkoxy-C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy-C2-C8alkenyloxy, aryl, aryloxy, benzyloxy, heterocyclyl, heterocyclyloxy or —N(R8)2 wherein the two R8 are independent of each other; R8 H, C1-C6alkyl that is optionally substituted with one to five substituents selected from the group consisting of halogen, C1-C6alkoxy, hydroxy and cyano, C1-C8-cycloalkyl, aryl, benzyl or heteroaryl; or aryl, ...

20499

그 외 기타 분류 안된 화학제품 제조업

특허

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유기 인 화합물, 및 이의 제조 방법 및 용도본 발명은 유기 인 화합물, 이의 제조 방법 및 용도를 제공한다. 본 발명의 유기 인 화합물은 일반식(I)로 표시되는 구조를 가진다: 치환기들은 본 명세서에 정의한 바와 같다. 본 발명의 유기 인 화합물은 현저한 지지력 및 우수한 내마모 성능 및 내마찰 성능을 가지고, 극압 내마모 첨가제로서 사용될 수 있고, 윤활 오일 및 윤활 그리스에 사용될 수 있다.하기 일반식(I)으로 표시되는 구조를 가지는 유기 인 화합물:일반식 (I)에서, G 기는, 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C30 선형 알킬기 또는 C1 내지 C30 분지형 알킬기, C1 내지 C30 선형 알콕실기 또는 C1 내지 C30 분지형 알콕실기, C6 내지 C20 아릴기, C1 내지 C20 선형 알킬 C6 내지 C20 아릴기 또는 C1 내지 C20 분지형 알킬 C6 내지 C20 아릴기, 식 (II)로 표시되는 기, 및 식(III)로 표시되는 기(바람직하게는, 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C10 선형 알킬기 또는 C1 내지 C10 분지형 알킬기, C1 내지 C10 선형 알콕실기 또는 C1 내지 C10 분지형 알콕실기, C6 내지 C10 아릴기, C1 내지 C14 알킬 페닐기, 식 (II)로 표시되는 기, 및 식(III)로 표시되는 기로부터 선택됨)로부터 선택되고, 적어도 하나의 G는 식(II)로 표시되고;일반식 (II)에서, R1, R2, R3, R4 및 R5 기는, 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C20 선형 알킬기 또는 C1 내지 C20 분지형 알킬기, C1 내지 C20 선형 알콕실기 또는 C1 내지 C20 분지형 알콕실기, 식(II-I)로 표시되는 기, 식(II-II)로 표시되는 기, 및 식(II-III)로 표시되는 기로부터 선택되고, R1, R2, R3, R4 및 R5 기 중 적어도 한 기는 식(II-I)로 표시되는 기, 식(II-II)로 표시되는 기, 및 식(II-III)로 표시되는 기로부터 선택되고;일반식(II-I)에서, R1'기는 단일 결합 및 C1 내지 C20 선형 알킬렌기 또는 C1 내지 C20 분지형 알킬렌기(바람직하게는 단일 결합 및 C1 내지 C4 선형 알킬렌기 또는 C1 내지 C4 분지형 알킬렌기로부터 선택됨)로부터 선택되고; m의 반복 단위의 R2'기는, 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 단일 결합 및 C1 내지 C20 선형 알킬렌기 또는 C1 내지 C20 분지형 알킬렌기(바람직하게는 각각 독립적으로 단일 결합 및 C1 내지 C4 선형 알킬렌기 또는 C1 내지 C4 분지형 알킬렌기로부터 선택됨)로부터 선택되고; R3'기는 수소 및 C1 내지 C20 선형 알킬기 또는 C1 내지 C20 분지형 알킬기(바람직하게는 수소 및 C1 내지 C4 선형 알킬기 또는 C1 내지 C4 분지형 알킬기로부터 선택됨)로부터 선택되고; m의 의 반복 단위의 R4'기는, 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 및 C1 내지 C20 선형 알킬기 또는 C1 내지 C20 분지형 알킬기(바람직하게는 각각 독립적으로 수소 및 C1 내지 C4 선형 알킬기 또는 C1 내지 C4 분지형 알킬기로부터 선택됨)로부터 선택되고; m의 반복 단위의 R5'기는, 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 및 C1 내지 C20 선형 알킬기 또는 C1 내지 C20 분지형 알킬기(바람직하게는 각각 독립적으로 수소 및 C1 내지 C4 선형 알킬기 또는 C1 내지 C4 분지형 알킬기로부터 선택됨)로부터 선택되고; m은 정수 (바람직하게는 0 내지 10의 정수, 더 바람직하게는 1 내지 3 의 양의 정수)이며;일반식(II-II)에서, R1'기는 단일 결합 및 C1 내지 C20 선형 알킬렌기 또는 C1 내지 C20 분지형 알킬렌기(바람직하게는 단일 결합 및 C1 내지 C4 선형 알킬렌기 또는 C1 내지 C4 분지형 알킬렌기로부터 선택됨)로부터 선택되고; n의 반복 단위의 R2'기는, 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 단일 결합 및 C1 내지 C20 선형 알킬렌기 또는 C1 내지 C20 분지형 알킬렌기 (바람직하게는 각각 독립적으로 단일 결합 및 C1 내지 C4 선형 알킬렌기 또는 C1 내지 C4 분지형 알킬렌기로부터 선택됨)로부터 선택되고; n의 반복 단위의 R3'는, 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 단일 결합 및 C1 내지 C20 선형 알킬렌기 또는 C1 내지 C20 분지형 알킬렌기 (바람직하게는 각각 독립적으로 단일 결합 및 C1 내지 C4 선형 알킬렌기 또는 C1 내지 C4 분지형 알킬렌기로부터 선택됨)로부터 선택되고; R4'기는 수소 및 C1 내지 C20 선형 알킬기 또는 C1 내지 C20 분지형 알킬기(바람직하게는 수소 및 C1 내지 C4 선형 알킬기 또는 C1 내지 C4 분지형 알킬기로부터 선택됨)로부터 선택되고; n의 반복 단위의 R5'는, 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 및 C1 내지 C20 선형 알킬기 또는 C1 내지 C20 분지형 알킬기(바람직하게는 각각 독립적으로 수소 및 C1 내지 C4 선형 알킬기 또는 C1 내지 C4 분지형 알킬기 로부터 선택됨)로부터 선택되고; n의 반복 단위의 R6'기는, 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 및 C1 내지 C20 선형 알킬기 또는 C1 내지 C20 분지형 알킬기(바람직하게는 각각 독립적으로 수소 및 C1 내지 C4 선형 알킬기 또는 C1 내지 C4 분지형 알킬기로부터 선택됨)로부터 선택되고; n은 양의 정수(바람직하게는 1 내지 10의 양의 정수, 더 바람직하게는 1 내지 3의 양의 정수)이고; (II-III)일반식(II-III)에서, R1'기는 단일 결합 및 C1 내지 C20 선형 알킬렌기 또는 C1 내지 C20 분지형 알킬렌기(바람직하게는 단일 결합 및 C1 내지 C4 선형 알킬렌기 또는 C1 내지 C4 분지형 알킬렌기로부터 선택됨)로부터 선택되고; n의 반복 단위의 R2'기는, 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 2가, 3가 또는 4가 C1 내지 C20 선형 알킬기 또는 C1 내지 C20 분지형 알킬기(바람직하게는 각각 독립적으로 2가, 3가 또는 4가 C1 내지 C4 선형 알킬기 또는 C1 내지 C4 분지형 알킬기)이고; n의 반복 단위의 R3'기는, 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 단일 결합 및 2가 또는 3가 C1 내지 C20 선형 알킬기 또는 C1 내지 C20 분지형 알킬기(바람직하게는 각각 독립적으로 단일 결합 및 2가 또는 3가 C1 내지 C4 선형 알킬기 또는 C1 내지 C4 분지형 알킬기로부터 선택됨)로부터 선택되고; n의 반복 단위의 R4'기는, 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 단일 결합 및 2가 또는 3가 C1 내지 C20 선형 알킬기 또는 C1 내지 C20 분지형 알킬기 (바람직하게는 각각 독립적으로 단일 결합 및 2가 또는 3가 C1 내지 C4 선형 알킬기 또는 C1 내지 C4 분지형 알킬기로부터 선택됨)로부터 선택되고; n의 반복 단위의 R5'기는, 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 2가, 3가 또는 4가 C1 내지 C20 선형 알킬기 또는 C1 내지 C20 분지형 알킬기(바람직하게는 각각 독립적으로 2가, 3가 또는 4가 C1 내지 C4 선형 알킬기 또는 C1 내지 C4 분지형 알킬기로부터 선택됨)로부터 선택되고; n의 반복 단위의 R6'기는, 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 단일 결합 및 C1 내지 C20 선형 알킬렌기 또는 C1 내지 C20 분지형 알킬렌기(바람직하게는 각각 독립적으로 단일 결합 및 C1 내지 C4 선형 알킬렌기 또는 C1 내지 C4 분지형 알킬렌기로부터 선택됨)로부터 선택되고; R7'기는 수소 및 C1 내지 C20 선형 알킬기 또는 C1 내지 C20 분지형 알킬기(바람직하게는 수소 및 C1 내지 C4 선형 알킬기 또는 C1 내지 C4 분지형 알킬기로부터 선택됨)로부터 선택되고; n은 1 내지 10의 정수(바람직하게는 1 내지 3의 정수)이고; n의 반복 단위의 숫자 m은, 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 0 내지 10의 정수(바람직하게는 0 내지 5의 정수)에서 선택되고; n의 반복 단위의 숫자 m'은, 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 0 내지 10의 정수(바람직하게는 0 내지 5의 정수)에서 선택되고; 식(II-III)의 각 반복 단위의, m이 0보다 클 경우, m 개의 황원자로 형성되는 연결기(linking group)가 R2'기 및 R5'기에 결합되고; m'가 0보다 클 경우, m' 개의 황원자로 형성되는 연결기가 R3'기 및 R4'기에 결합되고; 식(II-III)의 각 반복 단위의, R3'기가 단일 결합인 경우, m' 개의 황원자로 형성되는 연결기에서 R3'기와 연결되는 말단이 R2'기와 결합하고, R4'기가 단일 결합인 경우, m' 개의 황원자로 형성되는 연결기에서 R4'기와 연결되는 말단이 R5'기와 결합하고;일반식(III)에서, R0 기는 각각 독립적으로 수소, C6 내지 C20 아릴기, C1 내지 C20 선형 알킬 C6 내지 C20 아릴기 또는 C1 내지 C20 분지형 알킬 C6 내지 C20 아릴기, 및 C1 내지 C30 선형 알킬기 또는 C1 내지 C30 분지형 알킬기(바람직하게는 각각 독립적으로 페닐기, C1 내지 C14 알킬 페닐기 및 C1 내지 C20 선형 알킬기 또는 C1 내지 C20 분지형 알킬기로부터 선택됨)로부터 선택되고;일반식 (I)의 G'기는, 서로 동일하거나 상이하고, 부재하거나(G'기의 부재는 P가 3가 P원자임을 의미함) 각각 독립적으로 O, S 및 NR0'에서 선택되고, 상기 R0'은 수소, C6 내지 C20 아릴기, C1 내지 C20 선형 알킬 C6 내지 C20 아릴기 또는 C1 내지 C20 분지형 알킬 C6 내지 C20 아릴기, 및 C1 내지 C30 선형 알킬기 또는 C1 내지 C30 분지형 알킬기(바람직하게는 페닐기, C1 내지 C14 알킬 페닐기 및 C1 내지 C20 선형 알킬기 또는 C1 내지 C20 분지형 알킬기로부터 선택됨)로부터 선택되고;일반식 (I) 및 일반식 (II)의 G''기는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 단일 결합, O, S 및 NR0'로부터 선택되고, 상기 R0'은 수소, C6 내지 C20 아릴기, C1 내지 C20 선형 알킬 C6 내지 C20 아릴기 또는 C1 내지 C20 분지형 알킬 C6 내지 C20 아릴기, 및 C1 내지 C30 선형 알킬기 또는 C1 내지 C30 분지형 알킬기(바람직하게는 페닐기, C1 내지 C14 알킬 페닐기 및 C1 내지 C20 선형 알킬기 또는 C1...

ORGANIC PHOSPHORUS COMPOUND, PREPARATION METHOD THEREFOR, AND USES THEREOFThe present invention provides an organophosphorus compound, a preparation process and use thereof. The organophosphorus compound of the present invention has a structure as represented by the general formula (I): The groups are defined in the description. The organophosphorus compound of the present invention has prominent bearing capacity and excellent antiwear and antifriction performances, and can be used as an extreme pressure antiwear additive and used in lubricating oil and lubricating grease.An organophosphorus compound, which has a structure as represented by the general formula (I): In the general formula (I), groups G are, identical to or different from each other, each independently selected from H, C1-C30 linear or branched alkyl, C1-C30 linear or branched alkoxyl, C6-C20 aryl, C1-C20 linear or branched alkyl C6-C20 aryl, a group represented by the formula (II) and a group represented by the formula (III) (preferably each independently selected from H, C1-C10 linear or branched alkyl, C1-C10 linear or branched alkoxyl, C6-C10 aryl, C1-C14 alkyl phenyl, a group represented by the formula (II) and a group represented by the formula (III)), wherein at least one G is a group represented by the formula (II); In the general formula (II), groups R1, R2, R3, R4 and R5 are, identical to or different from each other, each independently selected from H, C1-C20 linear or branched alkyl, C1-C20 linear or branched alkoxyl, a group represented by the formula (II-I), a group represented by the formula (II-II) and a group represented by the formula (II-III), at least one group of groups R1, R2, R3, R4 and R5 is selected from a group represented by the formula (II-I), a group represented by the formula (II-II) and a group represented by the formula (II-III); In the general formula (II-I), group R1' is selected from single bond and C1-C20 linear or branched alkylene (preferably selected from single bond and C1-C4 linear or branched alkylene); groups R2' in m repeating units are, identical to or different from each other, each independently selected from single bond and C1-C20 linear or branched alkylene (preferably each independently selected from single bond and C1-C4 linear or branched alkylene); group R3' is selected from hydrogen and C1-C20 linear or branched alkyl (preferably selected from hydrogen and C1-C4 linear or branched alkyl); groups R4' in m repeating units are, identical to or different from each other, each independently selected from hydrogen and C1-C20 linear or branched alkyl (preferably each independently selected from hydrogen and C1-C4 linear or branched alkyl); groups R5' in m repeating units are, identical to or different from each other, each independently selected from hydrogen and C1-C20 linear or branched alkyl (preferably each independently selected from hydrogen and C1-C4 linear or branched alkyl); m is an integral number (preferably an integral number of 0-10, more preferably a positive integral number of 1-3); In the general formula (II-II), group R1' is selected from single bond and C1-C20 linear or branched alkylene (preferably selected from single bond and C1-C4 linear or branched alkylene); groups R2' in n repeating units are, identical to or different from each other, each independently selected from single bond and C1-C20 linear or branched alkylene (preferably each independently selected from single bond and C1-C4 linear or branched alkylene); groups R3' in n repeating units are, identical to or different from each other, each independently selected from single bond and C1-C20 linear or branched alkylene (preferably each independently selected from single bond and C1-C4 linear or branched alkylene); group R4' is selected from hydrogen and C1-C20 linear or branched alkyl (preferably selected from hydrogen and C1-C4 linear or branched alkyl); groups R5' in n repeating units are, identical to or different from each other, each independently selected from hydrogen and C1-C20 linear or branched alkyl (preferably each independently selected from hydrogen and C1-C4 linear or branched alkyl); groups R6' in n repeating units are, identical to or different from each other, each independently selected from hydrogen and C1-C20 linear or branched alkyl (preferably each independently selected from hydrogen and C1-C4 linear or branched alkyl); n is a positive integral number (preferably a positive integral number of 1-10, more preferably a positive integral number of 1-3); In the general formula (II-III), group R1' is selected from single bond and C1-C20 linear or branched alkylene (preferably selected from single bond and C1-C4 linear or branched alkylene); groups R2' in n repeating units are, identical to or different from each other, each independently 2 valent, 3 valent or 4 valent C1-C20 linear or branched alkyl (preferably each independently 2 valent, 3 valent or 4 valent C1-C4 linear or branched alkyl); groups R3' in n repeating units are, identical to or different from each other, each independently selected from single bond and 2 valent or 3 valent C1-C20 linear or branched alkyl (preferably each independently selected from single bond and 2 valent or 3 valent C1-C4 linear or branched alkyl); groups R4' in n repeating units are, identical to or different from each other, each independently selected from single bond and 2 valent or 3 valent C1-C20 linear or branched alkyl (preferably each independently selected from single bond and 2 vale...

21101

의약용 화합물 및 항생물질 제조업

특허

ko

en

트라이아졸론 화합물 및 이의 용도본원에 개시된 발명은 전립선암, 유방암, 대장암, 췌장암, 인간 만성 림프구성 백혈병, 흑색종 및 다른 암들의 치료에 유용한 식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 발명은 또한 치료적 유효량의 식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물을 포함한다. 본원에 개시된 발명은 또한 전립선암, 유방암, 난소암, 간암, 신장암, 대장암, 췌장암, 인간 만성 림프구성 백혈병, 흑색종 및 다른 암들의 치료 방법에도 관한 것이다. 본원에 개시된 발명은 추가로 PPARα 및 PPARδ의 이중 길항제인 화합물의 치료적 유효량의 투여를 포함하는, 전립선암, 유방암, 대장암, 췌장암, 만성 림프구성 백혈병, 흑색종 및 다른 암들의 치료 방법에 관련된다. 발명의 화합물 및 약학 조성물은 또한 바이러스 감염, 예컨대 HCV 감염 및 HIV 감염의 치료에도 유용하다. 본원에 개시된 발명은 또한 PPARα 및 PPARδ의 이중 길항제의 치료적 유효량의 투여를 포함하는, 급성 및 만성 골수성 백혈병뿐 아니라 다른 암들의 개시 및/또는 재발을 방지하는 방법에도 관련된다.하기 화학식 Ia 또는 Ib로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염.<화학식 Ia><화학식 Ib>위의 식 중에서,A1은 페닐 또는 피리딘이고;A2는 또는 로부터 선택되며, 이때 A2a는 페닐 또는 헤테로방향족 고리에 1, 2 또는 3개의 N을 가지는 6-원 헤테로방향족 고리이고, A2b는 0, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가지는 5-원 헤테로방향족 고리이며;X는 -(CH2)m- 및 -(CH2)m-NH-(CH2)n-으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4 및 m + n이고, 여기서 m + n은 2, 3 또는 4이며;o는 0, 1 또는 2이고;R1, R2 및 R9는 각각 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -C1-6알킬, -0-(R8) 및 -C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며,여기서 -C1-6알킬의 알킬 부분과 -C3-6사이클로알킬의 사이클로알킬 부분은 임의로 할로겐으로 치환되고;R3는 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -C1-6알킬, -C1-6알킬-C(=0)OH, -0-(R8), -N(R7)(R8), -N(R7)S(=0)2(R8), -C3-6사이클로알킬 및 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되며,여기서 -C1-6알킬 및 -C1-6알킬의 알킬 부분 및 -C3-6사이클로알킬의 사이클로알킬 부분은 임의로 할로겐, 옥소 또는 하이드록실로 치환되고, 헤테로고리는 임의로 할로겐, 니트로, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, -C3-6사이클로알킬, -C3-6사이클로알콕시, -NH(C1-6알킬), -NH(C3-6사이클로알킬), -N(C1-6알킬)2, -N(C3-6사이클로알킬)2, -S(=0)0C1-6알킬, -S(=0)0C3-6사이클로알킬, 하이드록실 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 단일- 또는 이중-치환되며; R4는 수소, -N(R7)(R8), -N(R7)S(=0)2R8, -N(R7)-C(=0)R8, -N(R7)C(=0)OR8, -OC(=0)N(R7)(R8), -O-R8, -C1-4알킬-C(=0)NHS(=0)2R7, -C1-4알킬-S(=0)2NHC(=0)R7, -C1-4알킬-C(=0)-N(R7)(R8), -C1-4알킬-N(R7)C(=0)(R8), -C1-4알킬-N(R7)S(=0)2(R8), -C1-4알킬-S(=0)2N(R7)(R8), -C1-4알킬-N(R7)C(=0)0(R8), -C1-4알킬-0-C(=0)N(R7)(R8), -C1-4알킬-C(=0)(R7), -C1-4알킬-C(R7)(R8)OH, -C1-4알킬-0(R7), -C1-6알킬-C(=O)OH, -C2-6알케닐-C(=0)OH, -C3-6사이클로알킬-C(=0)OH, -C3-6사이클로알킬-C(=0)NHS(=0)2R7, -C3-6사이클로알킬-S(=0)2NHC(=0)R7, -C3-6사이클로알킬-C(=0)-N(R7)(R8), -C3-6사이클로알킬-N(R7)C(=0)(R8), -C3-6사이클로알킬-N(R7)S(=0)2(R8), -C3-6사이클로알킬-S(=0)2N(R7)(R8), -C3-6사이클로알킬-N(R7)C(=0)0(R8), -C3-6사이클로알킬-0-C(=0)N(R7)(R8), -C3-6사이클로알킬-C(=0)(R7), -C3-6사이클로알킬-C(R7)(R8)OH, -C3-6사이클로알킬-0(R7), -C(=0)OH, -C(=0)NR7S(=0)2(R8), -N(R7)S(=0)2N(R8)2 및 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되고,여기서 -C1-4알킬-C(=0)NHS(=0)2R7, -C1-4알킬-S(=0)2NHC(=0)R7, -C1-4알킬-C(=0)-N(R7)(R8), -C1-4알킬-N(R7)C(=0)(R8), -C1-4알킬-N(R7)S(=0)2(R8), -C1-4알킬-S(=0)2N(R7)(R8), -C1-4알킬-N(R7)C(=0)0(R8), -C1-4알킬-0-C(=0)N(R7)(R8), -C1-4알킬-C(=0)(R7), -C1-4알킬-C(R7)(R8)OH, -C1-4알킬-0(R7) 및 -C1-6알킬-C(=O)OH의 알킬 부분, -C2-6알케닐-C(=0)OH의 알케닐 부분 및 -C3-6사이클로알킬-C(=0)OH, -C3-6사이클로알킬-C(=0)NHS(=0)2R7, -C3-6사이클로알킬-S(=0)2NHC(=0)R7, -C3-6사이클로알킬-C(=0)-N(R7)(R8), -C3-6사이클로알킬-N(R7)C(=0)(R8), -C3-6사이클로알킬-N(R7)S(=0)2(R8), -C3-6사이클로알킬-S(=0)2N(R7)(R8), -C3-6사이클로알킬-N(R7)C(=0)0(R8), -C3-6사이클로알킬-0-C(=0)N(R7)(R8), -C3-6사이클로알킬-C(=0)(R7), -C3-6사이클로알킬-C(R7)(R8)OH 및 -C3-6사이클로알킬-0(R7)의 사이클로알킬 부분은 임의로 할로겐, -C1-6알킬, -C3-6사이클로알킬, -C1-6알콕시, -C3-6사이클로알콕시, 아릴, -C1-6알킬아릴, 하이드록실 또는 옥소로 단일- 또는 이중-치환되며, 헤테로고리는 임의로 할로겐, 니트로, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, 할로 C1-6알킬, -C3-6사이클로알킬, -C3-6사이클로알콕시, -NH(C1-6알킬), -NH(C3-6사이클로알킬), -N(C1-6알킬)2, -N(C3-6사이클로알킬)2, -S(=0)0C1-6알킬, -S(=0)0C3-6사이클로알킬, 하이드록실 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 단일- 또는 이중-치환되고,단 R3 및 R4 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이어야 하며;R5는 -C1-6알킬, -C1-4알킬(R7), -아릴, -헤테로아릴, -C3-6사이클로알킬, -C3-6사이클로알킬(R7) 및 -C2-6알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,여기서 선택 C1-6알킬 및 -C1-4알킬(R7)의 알킬 부분은 임의로 할로겐으로 치환되며, -C3-6사이클로알킬 및 -C3-6사이클로알킬(R7)의 사이클로알킬 부분은 임의로 할로겐으로 치환되고, -C2-6알케닐의 알케닐은 임의로 할로겐 또는 C1-4알킬로 치환되며, 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 할로겐, 니트로, -C1-6알킬, -CF3, -C1-6알콕시, 할로 C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C3-6사이클로알킬, -C3-6사이클로알콕시 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 단일- 또는 이중-치환되고; R6는 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며,여기서 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 할로겐, 니트로, -CF3, -OCF3, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, 할로 C1-6알킬, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, -N(C3-6사이클로알킬)2, -S(=0)0C1-6알킬, -S(=0)0C3-6사이클로알킬 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 단일- 또는 이중-치환되고;R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, -C1-6알킬, -C3-6사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며,여기서 -C1-6알킬의 알킬 부분 및 -C3-6사이클로알킬의 사이클로알킬 부분은 각각 임의로 할로겐, 하이드록실, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, -C3-6사이클로알킬 또는 -C3-6사이클로알콕시로 단일-, 이중- 또는 삼중-치환되고, 아릴 부분 및 헤테로아릴 부분은 각각 임의로 할로겐, 니트로, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, -C3-6사이클로알킬, -C3-6사이클로알콕시, -NH(C1-3알킬), -NH(C3-6사이클로알킬), -N(C1-3알킬)2, -N(C3-6사이클로알킬)2, -S(=0)0C1-4알킬, -S(=0)0C3-6사이클로알킬, -C(=O)C1-4알킬, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록실, CN 및 -(C=O)OH로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 단일- 또는 이중-치환될 수 있다.

TRIAZOLONE COMPOUNDS AND USES THEREOFThe invention disclosed herein is directed to compounds of Formula (la) and (lb) and pharmaceutically acceptable salts thereof, which are useful in the treatment of prostate, breast, colon, pancreatic, human chronic lymphocyticδ leukemia, melanoma and other cancers. The invention also comprises pharmaceutical compositions comprising a therapeutically effective amount of compound of Formula (la) or (lb), or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The invention disclosed herein is also directed to methods of treating prostate, breast, ovarian, liver, kidney, colon, pancreatic, human chronic lymphocytic leukemia, melanoma and other cancers. The invention disclosed herein is further directed to methods of treating prostate, breast, colon, pancreatic, chronic lymphocytic leukemia, melanoma and other cancers comprising administration of a therapeutically effective amount of a compound which is a dual antagonist of PPARα and PPARδ. The compounds and pharmaceutical compositions of the invention are also useful in the treatment of viral infections, such as HCV infections and HIV infections. The invention disclosed herein is also directed to a methods of preventing the onset of and/or recurrence of acute and chronic myeloid leukemia, as well as other cancers, comprising administration of a herapeutically effective amount of a dual antagonist of PPARα and PPARδ.A compound of Formula la or lbla lb or a pharmaceutical acceptable salt thereof wherein:Al is phenyl or pyridine; A2 is selected from A2a or A2b A2a A2bwherein A2a phenyl or a 6-membered heteroaromatic ring having 1 , 2 or 3 N in the heteroaromatic ring, and A2b is a 5-membered heteroaromatic ring having 1, 2, 3 or 4 heteroatoms independently selected from O, S and N;X is selected from the group consisting of -(CH2)m- and, -(CH2)m-NH-(CH2)n-, wherein m and n are independently 0, 1, 2, 3 or 4 and m + n where m + n is 2, 3 or 4;o is 0, 1 or 2;R1, R2 and R9, are each independently selected from the group consisting of(a) hydrogen,(b) halogen,(c) -CN,(d) -CF3,(e) -C^alkyl,(g) -0-(R8), and(h) -C3.6cycloalkyl,wherein the alkyl portion of choice (e) and the cycloalkyl portion of choice (h) are optionally substituted with halogen; R is selected from the group consisting of:(a) hydrogen,(b) halogen,(c) -CN,(d) -CF3,(e) -C^alkyl,(f) -C1.6alkyl-C(=0)OH,(g) -0-(R8),(h) -N(R7)(R8),(i) -N(R7)S(=0)2(R8),(j) -C3.6Cycloalkyl, and(k) heterocycle,wherein the alkyl portion of choices (e) and (f), and the cycloalkyl portion of choice (j) are optionally substituted with halogen, oxo or hydroxyl, andwherein the heterocycle of choice (k) are optionally mono- or di-substituted with substituents selected from the group consisting of halogen, nitro, -C3_6cycloalkyl, -C3_6cycloalkoxy, -NHCCLsalkyl), -NH(C3-6cycloalkyl), -N(Ci.6alkyl)2, -N(C3-6Cycloalkyl)2, -S(=0)0C1.6alkyl, -S(=0)0C3_ 6cycloalkyl, hydroxyl and -CN;R4 is selected from the group consisting of:(a) hydrogen,(b) -N(R7)(R8),(c) -N(R7)S(=0)2R8,(d) -N(R7)-C(=0)R8,(e) -N(R7)C(=0)OR8,(f) -OC(=0)N(R7)(R8),(g) -O-R8,(h) -C1.4alkyl-C(=0)NHS(=0)2R7,(i) -C1.4alkyl-S(=0)2NHC(=0)R7,(j) -C1.alkyl-C(=0)-N(R7)(R8),(k) -C1.4alkyl-N(R7)C(=0)(R8),(1) -C1.4alkyl-N(R7)S(=0)2(R8),(m) -C1.4alkyl-S(=0)2N(R7)(R8), (p) -C1.4alkyl-C(=0)(R7),(q) -d^alkyl-CCR^CR^OH,(r) -d^alkyl-OCR7),(s) -C1.6alkyl-C(=0)OH, (t) -C2-6alkenyl-C(=0)OH,(u) -C3-6cycloalkyl-C(=0)OH,(v) -C3-6cycloalkyl-C(=0)NHS(=0)2R7,(w) -C3-6cycloalkyl-S(=0)2NHC(=0)R7,(x) -C3-6cycloalkyl-C(=0)-N(R7)(R8),(y) -C3_6cycloalkyl-N(R7)C(=0)(R8),(z) -C3.6cycloalkyl-N(R7)S(=0)2(R8),(aa) -C3.6cycloalkyl-S(=0)2N(R7)(R8),(bb) -C3.6cycloalkyl-N(R7)C(=0)0(R8),(cc) -C3.6cycloalkyl-0-C(=0)N(R7)(R8),(dd) -C3.6cycloalkyl-C(=0)(R7),(ee) -C3.6cycloalkyl-C(R7)(R8)OH,(ff) -C3.6cycloalkyl-0(R7),(gg) -C(=0)OH,(hh) -C(=0)NR7S(=0)2(R8),(ii) -N(R7)S(=0)2N(R8)2, and(jj) heterocycle,wherein the alkyl portion of choices (h), (i), (j), (k), (1), (m), (n), (o), (p), (q), (r) and (s), the alkenyl portion of choice (t), and the cycloalkyl portion of choices (u), (v), (w), (x), (y), (z), (aa), (bb), (cc), (dd), (ee) and (ff), are optionally mono- or di-substituted with halogen, -C3_6cycloalkyl, -C3_6cycloalkoxy, aryl, hydroxyl or oxo, andwherein the heterocycle of choice (jj) is optionally mono- or di-substituted with substituents selected from the group consisting of halogen, nitro, -C3_6Cycloalkyl, -C3_6Cycloalkoxy, - 6cycloalkyl, hydroxyl and CN,with the proviso that at least one of R3 and R4 is other than hydrogen;R5 is selected from the group consisting of:(a) -d_6alkyl,(b) -CMalkyl(R7),(c) -aryl,(d) -heteroaryl,(e) -C3.6cycloalkyl,(f) -C3.6cycloalkyl(R7), and(g) -C2.6alkenyl,wherein the alkyl portion of choice (a) and (b) is optionally substituted with halogen, the cycloalkyl portion of choice (e) and (f), is optionally substituted with halogen, the alkenyl of choice (g), is optionally substituted with halogen or Ci_4alkyl, and wherein the aryl of choice (c) and the heteroaryl of choice (d), are optionally mono- or di-substituted with substituents selected from the group consisting of halogen, nitro, aryl, heteroaryl, -C3.6cycloalkyl, -C3.6cycloalkoxy, and -CN;R6 is selected from the group consisting of:(a) aryl, and(b) hetereoaryl,wherein the aryl of choice (a), and the heteroaryl of choice (b), are optionally mono- or di-substituted with substituents selected from the group consisting of halogen, nitro, -CF3, -OCF3, -Ci_6alkyl, -Ci_6alkoxy, halo Q_ 6alkyl, -NH(d.6alkyl), -N(C1.6alkyl)2, -N(C3.6cycloalkyl)2, -S(=0)0C1.6alkyl, -S(=0)0C3.6cycloalkyl, and -CN;R7 and R8 are each independently selected from the group consisting of:(a) hydrogen,(b) -C^alkyl,(c) -C3.6cycloalkyl,(d) aryl,(e) heteroaryl,wherein the alkyl portion of choice (b), and the cycloalkyl portion of choice (c), are each optionally mono-, di- or tri-substituted with halogen, hydroxyl, -C3_6cycloalkyl or -C3_6cycloalkoxy, and wherein the aryl portion of choice (d), and the heteroaryl portion of choice (e), are each optionally mono- or di-substituted with substituents selected from the group consisting of halogen, nitro, haloCi_6alkyl, -C3_6cycloalkyl, -C3_6cycloalkoxy, -NH(Ci_3alkyl), -NH(C3_6cycloalkyl), -N(Ci_3alkyl)2, -N(C3_ 6cycloalkyl)2, -S(=0)0C3.6cycloalkyl, aryl, heteroaryl, hydroxyl, CN, and - (C=0)OH.

20321

화학 살균ㆍ살충제 및 농업용 약제 제조업

특허

ko

en

살해충제로서 사용하기 위한 피리딜 피리미딘일반식 (I)의 신규한 피리딜피리미딘, 다수의 그의 제조방법, 해충을 구제하기 위한 그의 용도 및 그의 제조를 위한 신규한 중간체 및 방법이 개시된다: 상기 식에서, R1, R2, X, n, Y, Z 및 R은 명세서에 언급된 의미를 갖는다.일반식 (I)의 피리딜피리미딘: [이미지] 상기 식에서, R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 알킬, 할로게노알킬, 알콕시, 할로게노알콕시, 알킬티오, 할로게노알킬티오, 알케닐, 알키닐, 알케닐옥시, 할로게노알케닐옥시, 알키닐옥시, 할로게노알키닐옥시, -S(O)pR3, -NR4 R5, -COR6, -C02R7, -CSR6, -CONR4R5, -NHC0 2R8 또는 사이클로알킬을 나타내거나; 임의로 치환된 아릴, 아릴알킬, 또는 질소, 산소 및 황으로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 가지는 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴을 나타내거나, R1 및 R2는 또한 함께, 알킬렌 또는 알케닐렌을 나타내며, 여기에서 탄소 사슬은 질소 및 산소로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자에 의해 차단될 수 있고, 그의 부분에 형성된 환은 할로겐 또는 알킬에 의해 임의로 치환될 수 있으며, X는 할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록실, 알킬, 할로게노알킬, 알콕시, 할로게노알콕시, 알킬티오, 할로게노알킬티오, 알케닐, 알키닐, 알케닐옥시, 할로게노알케닐옥시, 알키닐옥시, 할로게노알키닐옥시, -S(O)pR3, -NR4R5 , -COR6, -C02R7, -CSR6, -CONR4R5, -NHC02R8, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 또는 질소, 산소 및 황으로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 가지는 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴을 나타내거나, n이 2, 3 또는 4를 나타내는 경우, 인접한 두 래디칼 X는 또한 함께, 알킬렌 또는 알케닐렌을 나타내며, 여기에서 탄소 사슬은 질소 및 산소로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자에 의해 차단될 수 있고, n은 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타내나, 단 n이 2, 3 또는 4를 나타내는 경우 X는 동일하거나 상이한 래디칼을 나타내며, Y는 직접 결합, 산소, -S(O)p- 또는 -NR9-를 나타내고, p는 0, 1 또는 2를 나타내며, Z는 -(CH2)r-, -(CH2)t-(CHR10)-(CH2) w-, -(CH2)r-C(O)-(CH2)t-, -(CH2)r -O-(CH2)t-, -(CH2)r-S(O)p-(CH2)t -, -(CH2)r-N(R11)-(CH2)t- 또는 -(CH2 )t-C(R12)=C(R13)-(CH2)w-를 나타내고, r은 l, 2, 3, 4, 5 또는 6을 나타내며, t 및 w는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타내고 R은 그룹 [이미지]를 나타내거나, 특히 하기 그룹중에서 선택된 카복실산 생물등입체물(bioisostere)(산 모방체)을 나타내며: [이미지] A는 산소, 황 또는 NR15를 나타내고, E는 -OR16, -SR16, -O-M, -S-M 또는 -NR17R18을 나타내며, M은 알킬, 아릴 또는 아릴알킬에 의해 임의로 치환된 암모늄을 나타내거나, 알칼리 금속 이온을 나타내거나, M은 또한 알칼리 토금속 이온을 나타내고, 여기에서 각 경우 화합물의 두 분자가 이들 이온과 염을 형성하며, R3은 수소, 알킬, 할로게노알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬을 나타내거나; 각 경우에 임의로 할로겐-, 알킬-, 할로게노알킬-, 알콕시-, 할로게노알콕시-, 알킬티오- 또는 할로게노알킬티오-치환된 아릴, 아릴알킬, 또는 질소, 산소 및 황으로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 가지는 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬을 나타내고, R4는 수소, 알킬, 할로게노알킬, 사이클로알킬 또는 알킬카보닐을 나타내며, R5는 수소, 아미노, 포르밀, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로게노알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알킬카보닐, 알콕시카보닐 또는 옥사모일을 나타내거나, R4 및 R5는 또한 함께, 알킬리덴을 나타내거나; 임의로 할로겐-, 니트로-, 알킬- 또는 할로게노알킬-치환된 벤질리덴을 나타내거나, R4 및 R5는 또한 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 임의로 추가의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함할 수 있고 알킬에 의해 임의로 치환될 수 있는 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 나타내고, R6은 수소, 알킬, 할로게노알킬 또는 아릴알킬을 나타내며, R7은 수소, 알킬, 할로게노알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴 또는 아릴알킬을 나타내고, R8은 알킬 또는 할로게노알킬을 나타내며, R9는 수소, 알킬, 할로게노알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬을 나타내거나; 각 경우에 임의로 할로겐-, 알킬-, 할로게노알킬-, 알콕시-, 할로게노알콕시-, 알킬티오- 또는 할로게노알킬티오-치환된 아릴, 아릴알킬, 또는 질소, 산소 및 황으로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 가지는 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬을 나타내고, R10은 할로겐, 알킬, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬을 나타내거나; 아릴 부분이 할로겐 또는 알킬에 의해 치환될 수 있는 아릴 또는 아릴알킬을 나타내며, R11은 수소 또는 알킬을 나타내고, R12 및 R13은 서로 독립적으로 수소, 하이드록실, 알킬 또는 알콕시를 나타내며, R14는 수소, 알킬 또는 할로게노알킬을 나타내고, R15는 수소, 알킬, 알콕시, 시아노 또는 디알킬아미노를 나타내며, R16은 수소를 나타내거나; 각 경우에 임의로 할로겐-, 아미노-, 하이드록실-, 시아노-, 니트로-, 알콕시-, 할로게노알콕시-, 알킬티오-, 할로게노알킬티오-, 알콕시카보닐-, 알케닐옥시카보닐-, 알킬카보닐옥시-, 알케닐카보닐옥시-, 옥시알킬렌옥시-, 옥세타닐-, 디옥사닐-, 옥사졸리디닐-, 디옥솔라닐-, 아릴옥시-, 할로게노아릴옥시-, -CONR4R5-, -NR4R5-, -ONR4R5 - 또는 -C(R14)=N-OR14-치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐을 나타내거나; 각 경우에 임의로 할로겐-, 알킬-, 할로게노알킬-, 알콕시-, 할로게노알콕시-, 알킬티오-, 할로게노알킬티오-, 알콕시카보닐- 또는 알킬카보닐옥시-치환된 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 또는 질소, 산소 및 황으로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 가지는 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬을 나타내거나; -NR4R5 또는 래디칼 Q중의 하나를 나타내거나, R16은 또한 각 경우에 상기 언급된 치환체 이외에 하이드록실 및 니트로로 구성된 그룹중에서 선택될 수 있는 치환체에 의해 임의로 치환된 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 또는 질소, 산소 및 황으로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 가지는 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬을 나타내고, R17은 수소 또는 알킬을 나타내며, R18은 수소, 하이드록실, 아미노, 알킬 또는 알케닐을 나타내거나; 각 경우에 임의로 할로겐-, 하이드록실-, 알킬-, 할로게노알킬-, 알콕시-, 할로게노알콕시-, 알킬티오-, 할로게노알킬티오- 또는 옥시알킬렌옥시-치환된 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 또는 질소, 산소 및 황으로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬을 나타내거나; -S(O)pR3, -OR14 또는 -NR4R5를 나타내거나, R18은 또한 각각 할로겐, 아미노, 하이드록실, 시아노, 니트로, 알콕시, 할로게노알콕시, 알킬티오, 할로게노알킬티오, 알콕시카보닐 및 알케닐옥시카보닐로 구성된 그룹중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환된 알킬 또는 알케닐을 나타내거나, R18은 또한 각 경우에 상기 언급된 치환체 이외에 니트로 및 알콕시카보닐로 구성된 그룹중에서 선택될 수 있는 치환체에 의해 임의로 치환된 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 또는 질소, 산소 및 황으로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 가지는 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬을 나타내거나, R17 및 R18은 또한 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 알킬에 의해 임의로 치환될 수 있고 질소, 산소 및 황으로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로 원자를 가질 수 있는 포화되거나 불포화된 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 나타내고, Q는 하기 그룹중의 하나를 나타내며: [이미지] [이미지] [이미지] [이미지] [이미지] 여기에서, 래디칼 R11은 두개 이상이 동일한 헤테로사이클릭 그룹에 존재하는 경우 동일하거나 상이한 의미를 가질 수 있고, m은 0, 1, 2 또는 3을 나타내며, m이 2 또는 3을 나타내는 경우 헤테로사이클릭 그룹의 측쇄에 있는 반복 단위 -(CHR14)-는 동일하거나 상이한 의미를 가질 수 있으며, G는 산소 또는 황을 나타내고, R19 및 R20은 서로 독립적으로 수소 또는 알킬을 나타내거나, 함께, 알킬렌을 나타내며, R21은 수소를 나타내거나; 임의로 알킬카보닐옥시- 또는 알콕시-치환된 알킬을 나타내거나; 임의로 할로겐-, 시아노-, 알킬-, 할로게노알킬-, 알킬카보닐-, 알콕시카보닐- 또는 알킬렌-치환된 아릴을 나타내고, R22는 수소, 알킬 또는 알콕시알킬을 나타내며, R23은 수소, 아미노, 알킬 또는 알콕시알킬을 나타낸다.

Pyridyl pyrimidines for use as pesticidesThe invention relates to novel pyridyl pyrimidines of formula (I), wherein R, R, X, n, Y, Z and R are defined as in the description. The invention further relates to several methods for producing said substances and to the use thereof as pesticides, as well as to novel intermediates and methods for producing the same.The pyridyl-pyrimidine compounds of formula (i):whereinr 1and r 2represent independently of one another hydrogen, halogen, nitro, cyano group, alkyl, haloalkyl, alkoxyl, halogenated alkoxy, alkylthio group, halogenated alkylthio, alkenyl, alkynyl, alkenyl oxy, halogenated alkenyl oxy, alkynyloxy base, halo alkynyloxy base ,-s (o) pr 3,-nr 4r 5,-cor 6,-co 2r 7,-csr 6,-conr 4r 5,-nhco 2r 8, cycloalkyl; or the optional substituted aryl of expression, aryl alkyl, the saturated or undersaturated 1-4 of having be selected from the heteroatomic heterocyclic radical of nitrogen, oxygen and sulphur, r 1and r 2also represent alkylidene or alkylene group together, wherein carbochain can be interrupted by the hetero atom that 1-3 is selected from nitrogen and oxygen, and the ring of gained itself can randomly replace by halogen or alkyl, x represent halogen, nitro, cyano group, hydroxyl, alkyl, haloalkyl, alkoxyl, halogenated alkoxy, alkylthio group, halogenated alkylthio, alkenyl, alkynyl, alkenyl oxy, halogenated alkenyl oxy, alkynyloxy base, halo alkynyloxy base ,-s (o) pr 3,-nr 4r 5,-cor 6,-co 2r 7,-csr 6,-conr 4r 5,-nhco 2r 8, cycloalkyl, aryl, aryl alkyl, the saturated or undersaturated 1-4 of having be selected from the heteroatomic heterocyclic radical of nitrogen, oxygen and sulphur; perhaps, if n represents 2,3 or 4, then two adjacent radicals x are also represented alkylidene or alkylene group together, and wherein carbochain can be interrupted by 1 or 2 hetero atom that is selected from nitrogen and oxygen, n represents 0,1,2,3 or 4, if wherein n represents 2,3 or 4, then x represents identical or different group,y represent a direct key, oxygen ,-s (o) p-or-nr 9-, p represents 0,1 or 2,z represents-(ch 2) r-,-(ch 2) t-(chr 10)-(ch 2) w-,-(ch 2) r-c (o)-(ch 2) t-,-(ch 2) r-o-(ch 2) t-,-(ch 2) r-s (o) p-(ch 2) t-,-(ch 2) r-n (r 11)-(ch 2) t-or-(ch 2) t-c (r 12)=c (r 13)-(ch 2) w-, r represents 1,2,3,4,5 or 6,t and w represent 0,1,2,3 or 4 independently of one another,r represents groupor the bionical body of expression carboxylic acid, particularly be selected from following group:a represents oxygen, sulphur or nr 15, e represents-or 16,-sr 16,-o-m ,-s-m or-nr 17r 18, m represents randomly the ammonium or the expression alkali metal ion that are replaced by alkyl, aryl or aryl alkyl,m also represents alkaline-earth metal ions, and wherein two molecules of compound and such ion form salt under every kind of situation,r 3expression hydrogen, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl-alkyl; or expression is respectively randomly by halogen, alkyl, haloalkyl, alkoxyl, halogenated alkoxy, alkylthio group, aryl of halogenated alkylthio replacement, aryl alkyl, individual heteroatomic heterocyclic radical or the heterocyclic radical alkyl that is selected from nitrogen, oxygen and sulphur of the saturated or undersaturated 1-4 of having r 4expression hydrogen, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl or alkyl-carbonyl, r 5expression hydrogen, amino, formoxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, cycloalkyl, alkoxyl, alkoxyalkyl, alkyl-carbonyl, alkoxy carbonyl, oxamoyl, r 4and r 5also represent (same carbon) alkylidene (alkylidene) together; or the optional benzal that is replaced by halogen, nitro, alkyl, haloalkyl of expression; r 4and r 5also represent saturated or undersaturated heterocycle with the nitrogen-atoms that they connected, this heterocycle can randomly contain other nitrogen, oxygen or sulphur atom and can randomly be replaced by alkyl, r 6expression hydrogen, alkyl, haloalkyl or aryl alkyl, r 7expression hydrogen, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl-alkyl, aryl or aryl alkyl, r 8expression alkyl or haloalkyl, r 9expression hydrogen, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl-alkyl; or expression is respectively randomly by halogen, alkyl, haloalkyl, alkoxyl, halogenated alkoxy, alkylthio group, aryl of halogenated alkylthio replacement, aryl alkyl, individual heteroatomic heterocyclic radical or the heterocyclic radical alkyl that is selected from nitrogen, oxygen and sulphur of the saturated or undersaturated 1-4 of having r 10expression halogen, alkyl, alkyl-carbonyl, alkoxy carbonyl, cycloalkyl, cycloalkyl-alkyl; or expression aryl or aryl alkyl, they can be replaced by halogen or alkyl at its aryl moiety, r 11the expression hydrogen or alkyl, r 12and r 13represent hydrogen, hydroxyl, alkyl or alkoxyl independently of one another, r 14expression hydrogen, alkyl or haloalkyl, r 15expression hydrogen, alkyl, alkoxyl, cyano group or dialkyl amido, r 16expression hydrogen; represent each optional by halogen, amino, hydroxyl, cyano group, nitro, alkoxyl, halogenated alkoxy, alkylthio group, halogenated alkylthio, alkoxy carbonyl, alkenyloxy carbonyl, alkyl-carbonyl oxygen base, alkenyl carbonyl oxygen base, oxygen base alkylidene oxygen base, oxetanyl, dioxane base,  oxazolidinyl, dioxolanyl, aryloxy, halogenated aryl oxygen base ,-conr 4r 5,-nr 4r 5,-onr 4r 5,-c (r 14)=n-or 14the alkyl, alkenyl or the alk...

20111

석유화학계 기초 화학 물질 제조업

특허

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매트릭스 메탈로프로테이나제 및 ＴＡＣＥ 억제제로서 오르토-설폰아미도 아릴 하이드록삼산의 제조방법 및 이의 용도본 발명은 매트릭스 메탈로프로테이나제(예: 젤라티나제, 스트로멜리신 및 콜라게나제) 및 TNF-α 전환 효소(TACE, 종양 괴사 인자-α 전환 효소)에 대한 신규한 저분자량의 비펩타이드 억제제에 관한 것으로, 이는 상기한 효소가 관련된 질환, 예를 들어 관절염, 종양 전이 및 성장, 혈관형성, 조직 궤양, 이상 창상 유합, 치근막 질환, 골질환, 단백뇨증, 대동맥류 질환, 외상성 관절 손상에 따른 퇴행성 연골 소실, 신경계의 탈수질 질환, 이식 거부, 악액질, 식욕 부진, 염증, 발열, 인슐린 내성, 패혈증성 쇼크, 울혈성 심부전증, 중앙 신경계의 염증성 질환, 염증성 장질환, HIV 감염, 노화와 관련된 황반변성, 당뇨성 망막증, 증식성 유리체망막증, 미성숙 망막증, 안구 염증, 원추각막, 소그렌 증후군, 근시, 안구 종양 및 안구 혈관형성/신생혈관형성를 치료하는데 유용하다.본 발명의 TACE 및 MMP 억제 오르토-설폰아미도 아릴 하이드록삼산은 하기 화학식 I 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 이의 광학적 이성체 및 부분입체이성체로 나타낼 수 있다.화학식 I상기식에서,하이드록삼산 잔기 및 설폰아미도 잔기는 그룹 A의 인접 탄소에 결합되어 있고,A는 치환되지 않거나 R1, R2, R3 및 R4로 치환된 페닐 또는 나프틸이고,Z는 아릴, 헤테로아릴 또는 페닐 환과 융합된 헤테로아릴(여기서, 아릴은 치환되지 않거나 R1, R2, R3 및 R4로 치환된 페닐 또는 나프틸이고, 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 치환되지 않거나 R1, R2, R3 및 R4로 치환된 5 또는 6원의 헤테로방향족 환이고, 헤테로아릴이 페닐과 융합된 경우, 환은 1개 또는 둘다가 치환되지 않거나 R1, R2, R3 및 R4로 치환될 수 있다)이고,R1, R2, R3, R4,R5, R6, R7, R8 및 R9는 본원에서 정의한 바와 같다.화학식 I의 화합물 및 형성될 수 있는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 존재할 수 있는 이의 광학적 이성체 또는 부분입체 이성체. 화학식 I [이미지] 상기식에서, 하이드록삼산 잔기 및 설폰아미도 잔기는 그룹 A의 페닐 또는 나프틸 환상의 인접 탄소에 결합되어 있고, A는 치환되지 않거나 R1, R2, R3 및 R4로 치환된 페닐 또는 나프틸이고, Z는 아릴, 헤테로아릴 또는 페닐 환과 융합된 헤테로아릴(여기서, 아릴은 치환되지 않거나 R1, R2, R3 및 R4로 치환된 페닐 또는 나프틸이고, 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 치환되지 않거나 R1, R2, R3 및 R4로 치환된 5 또는 6원의 헤테로방향족 환이고, 헤테로아릴이 페닐과 융합된 경우, 환은 1개 또는 둘다가 치환되지 않거나 R1, R2, R3 및 R4로 치환될 수 있다)이고, R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 -H, -COR5, -F, -Br, -Cl, -I, -C(O)NR5OR6, -CN, -OR5, -C1-C4-퍼플루오로알킬, -S(O)xR5(여기서, x는 0 내지 2이다), -OPO(OR5)OR6, -PO(OR6)R5, -OC(O)NR5R6, -COOR5, -CONR5R6, -SO3H, -NR5R6, -NR 5COR6, -NR5COOR6, -SO2NR5R6, -NO2, -N(R5)SO2R6, -NR5CONR5R6, -NR5C(=NR 6)NR5R6, 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 1 또는 2개의 이중결합을 포함하거나 포함하지 않으며 치환되지 않거나 R5로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 그룹으로 치환된 3 내지 6원의 사이클로헤테로알킬, 또는 상기 정의한 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴, 치환되지 않거나 R4로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 그룹으로 치환된 비페닐, 또는 -SO2NHCOR5 또는 -CONHSO2R5(여기서, R5는 수소는 아니다), -테트라졸-5-일, -SO2NHCN, -SO2NHCONR5R6 , 직쇄 또는 측쇄의 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C 6-알키닐, 또는 치환되지 않거나 -COR5, -CN, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, -OR5, -C1-C4-퍼플루오로알킬, -S(O)xR5(여기서, x는 0 내지 2이다), -OC(O)NR5R6, -COOR5, -CONR5R6, -SO3H, -NR5R6, -NR5COR6, -NR5COOR6, -SO2NR5R6, -NO2, -N(R5)SO2R6, -NR5CONR5R 6, 상기 정의한 바와 같은 -C3-C6 사이클로알킬, 상기 정의한 바와 같은 3 내지 6원의 사이클로헤테로알킬, 상기 정의한 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴, 비페닐, -SO2NHCOR5 또는 -CONHSO2R5(여기서, R5는 수소는 아니다), -PO(OR5)OR6, -PO(OR6)R5, -테트라졸-5-일, C(O)NR5OR6, -NR5C(=NR6)NR5R6, -SO 2NHCONR5R6 또는 -SO2NHCN으로 각각 치환된 1 또는 2개의 이중결합을 갖는 -C3-C6-사이클로알킬이고, 단, R1 및 R2가 A의 인접 탄소상에 있을 경우, R1과 R2는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께, O, S 또는 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 치환되지 않거나 R4로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 그룹으로 치환된 5 또는 6원의 헤테로아릴 환 또는 5 내지 7원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환, 또는 치환되지 않거나 R4로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 그룹으로 치환된 5 내지 7원의 포화 또는 불포화 카보사이클릭 환을 형성할 수 있고, R5 및 R6은 독립적으로 H, 상기 정의한 바와 같은 아릴 및 헤테로아릴, 상기 정의한 바와 같은 -C3-C6-사이클로알킬, 상기 정의한 바와 같은 -C3-C6-사이클로헤테로알킬, -C1-C4-퍼플루오로알킬, 직쇄 또는 측쇄의 -C1-C6-알킬, -C2-C6-알케닐, 또는 치환되지 않거나 -OH, -COR8, -CN, -C(O)NR8OR9, -C2-C6-알케닐, -C2-C6-알키닐, -OR8, -C1-C4-퍼플루오로알킬, -S(O)xR8(여기서, x는 0 내지 2이다), -OPO(OR8)OR9, -PO(OR8)R9, -OC(O)NR8R9, -COOR8, -CONR8R 9, -SO3H, -NR8R9, -NCOR8R9, -NR8COOR9, -SO2NR8R9, -NO2, -N(R8)SO2R9, -NR8C0NR8R9, 상기 정의한 바와 같은 -C3-C6-사이클로알킬, 상기 정의한 바와 같은 3 내지 6원의 사이클로헤테로알킬, 상기 정의한 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴, -SO2NHCOR8 또는 -CONHSO2R8(여기서, R8은 수소가 아니다), -테트라졸-5-일, -NR8C(=NR9)NR8R9, -SO2NHCONR 8R9 또는 -SO2NHCN으로 각각 치환된 -C2-C6-알키닐이고, R7은 수소, 직쇄 또는 측쇄의 -C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, 또는 치환되지 않거나 -OH, -COR5, -CN, -C2-C6-알케닐, -C2-C6-알키닐, -OR5, -C1-C4-퍼플루오로알킬, -S(O)xR5(여기서, x는 0 내지 2이다), -OPO(OR5)OR6, -PO(OR 5)R6, -OC(O)NR5R6, -COOR5, -CONR5R6, -SO3H, -NR5R6, -NR 5COR6, -NR5COOR6, -SO2NR5R6, -NO2, -N(R5)SO2R6, -NR5C0NR5R6, 상기 정의한 바와 같은 -C3-C6-사이클로알킬, 상기 정의한 바와 같은 -C3-C6-사이클로헤테로알킬, 상기 정의한 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴, -SO2NHCOR5 또는 -CONHSO2R5(여기서, R5는 수소가 아니다), -테트라졸-5-일, -NR5C(=NR6)NR5R6, -C(O)NR5OR6, -SO 2NHCONR5R6 또는 -SO2NHCN으로 각각 치환된 -C2-C 6-알키닐이거나, R7은 치환되지 않거나 R1, R2, R3 및 R4로 치환된 페닐 또는 나프틸이거나, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 치환되지 않거나 R1, R2, R3 및 R4로 치환된 5 또는 6원의 헤테로아릴 그룹이거나, R7은 상기 정의한 바와 같은 -C3-C6-사이클로알킬 또는 3 내지 6원의 사이클로헤테로알킬이거나, A가 상기 정의한 바와 같은 R7CH2-N-A는, O, S 및 N으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않는 비방향족 1,2-벤조 융합된 7 내지 10원의 헤테로사이클릭 환(여기서, 헤테로사이클릭 환은 융합되지 않거나 다른 벤젠 환과 융합될 수 있다)을 형성할 수 있고, R8 및 R9는 독립적으로, H, 상기 정의한 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴, 상기 정의한 바와 같은 -C3-C7-사이클로알킬 또는 3 내지 6원의 사이클로헤테로알킬, C1-C4-퍼플루오로알킬, 직쇄 또는 측쇄의 -C1-C6-알킬, -C2-C6-알케닐, 또는 치환되지 않거나 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, -C1-C4-퍼플루오로알킬, 아미노, 모노- 및 디-C1-C6-알킬아미노, 카복실산, 카보알콕시 및 카보아릴옥시, 니트로, 시아노, 1차 카복스아미도, 모노- 및 디-C1-C6-알킬카바모일로 각각 치환되는 -C2-C6-알키닐이다.

The preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitorsThe present invention relates to the discovery of novel, low molecular weight, non-peptide inhibitors of matrix metalloproteinases (e.g. gelatinases, stromelysins and collagenases) and TNF- alpha converting enzyme (TACE, tumor necrosis factor- alpha converting enzyme) which are useful for the treatment of diseases in which these enzymes are implicated such as arthritis, tumor growth and metastasis, angiogenesis, tissue ulceration, abnormal wound healing, periodontal disease, bone disease, proteinuria, aneurysmal aortic disease, degenerative cartilage loss following traumatic joint injury, demyelinating diseases of the nervous system, graft rejection, cachexia, anorexia, inflammation, fever, insulin resistance, septic shock, congestive heart failure, inflammatory disease of the central nervous system, inflammatory bowel disease, HIV infection, age related macular degeneration, diabetic retinopathy, proliferative vitreoretinopathy, retinopathy of prematurity, ocular inflammation, keratoconus, Sjogren's syndrome, myopia, ocular tumors, ocular angiogenesis/neovascularization. The TACE and MMP inhibiting ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids of the present invention are represented by formula (I) where the hydroxamic acid moiety and the sulfonamido moiety are bonded to adjacent carbons on group A where: A is phenyl or naphthyl, optionally substituted by R, R, R and R; Z is aryl, heteroaryl, or heteroaryl fused to a phenyl, where aryl is phenyl or naphthyl optionally substituted by R, R, R and R; heteroaryl is a 5-6 membered heteroaromatic ring having from 1 to 3 heteroatoms independently selected from N, O and S, and optionally substituted by R, R, R and R; and when heteroaryl is fused to phenyl, either or both of the rings can be optionally substituted by R, R, R and R; and R, R, R, R, R, R, R, R and R are described in the specification.The optical isomer and diastereomer of the compound with following formula, its pharmaceutically acceptable salt that can be formed, and its presence：wherein hydroxamic acid groups and sulfamoyl part are connected with the carbon on group a phenyl ring or naphthalene nucleus, wherein：a is phenyl or naphthyl, optionally by r1、r2、r3and r4substitution；z is aryl, heteroaryl or the heteroaryl condensed with phenyl, and wherein aryl is phenyl or naphthyl, optionally by r1、r2、r3and r4substitution；heteroaryl is the heteroatomic 5-6 members hetero-aromatic rings that n, o and s are independently selected from 1-3, and optionally by r1、r2、r3and r4substitution；and when heteroaryl and phenyl are condensed, any one or two of the ring is optionally by r1、r2、r3and r4substitution；r1、r2、r3and r4stand alone as-h ,-cor5、-f、-br、-cl、-i、-c(o)nr5or6、-cn、-or5、-c1-c4- perfluoroalkyl ,-s (o)xr5(wherein x is 0-2) ,-opo (or5)or6、-po(or6)or5、-oc(o)nr5r6、-coor5、-conr5r6、-so3h、-nr5r6、-nr5cor6、-nr5coor6、-so2nr5r6、-no2、-n(r5)so2r6、-nr5conr5r6、-nr5c (=nr6)nr5r6, be independently selected from 1-3 n, o and s hetero atoms, and optionally there is the 3-6 membered cycloheteroalkyl groups of 1-2 double bond, and be optionally each independently selected from r by 1-3 is individual5substituent group；as defined above aryl or heteroaryl, optionally it is each independently selected from r by 1-44、-so2nhcor5or-conhso2r5substituent group xenyl (wherein r5h),-tetrazolium -5- bases,-so2nhcn、-so2nhconr5r6or straight or branched-c1-c6- alkyl ,-c2-c6alkenyl ,-c2-c6alkynyl group or the-c optionally with 1 or 2 double bond3-c6cycloalkyl, it is each optionally by selected from following substituent group：-cor5、-cn、-c2-c6alkenyl ,-c2-c6alkynyl group ,-or5、-c1-c4- perfluoroalkyl ,-s (o)xr5(wherein x is 0-2) ,-oc (o) nr5r6、-coor5、-conr5r6、-so3h、-nr5r6、-nr5cor6、-nr5coor6、-so2nr5r6、-no2、-n(r5)so2r6、-nr5conr5r6, as defined above-c3-c6cycloalkyl, 3-6 membered cycloheteroalkyl groups as defined above, aryl or heteroaryl as defined above, xenyl ,-so2nhcor5or-conhso2r5(wherein r5h) ,-po (or5)or6、-po(or6)or5,-tetrazolium -5- bases,-c (o) nr5or6、-nr5c (=nr6)nr5r6、-so2nhconr5r6or so2nhcn；on condition that working as r1and r2when on a adjacent carbons, r1and r2the saturated or unsaturated heterocycle of 5-7 members or 5-6 member hetero-aromatic rings can be formed together with the carbon that they are connected, it is each with the 1-3 hetero atoms for being independently selected from o, s or n, and each optionally it is each independently selected from r by 1-44substituent group；or optionally it is each independently selected from r by 1-44substituent group the saturated or unsaturated carbocyclic ring of 5-7 members；r5and r6stand alone as h, aryl as defined above or heteroaryl, as defined above-c3-c6- cycloalkyl ,-c as defined above3-c6cycloheteroalkyl ,-c1-c4- perfluoroalkyl or straight or branched-c1-c6- alkyl ,-c2-c6alkenyl or-c2-c6alkynyl group, it is each optionally by selected from following substituent group：-oh、-cor8、-cn、-c(o)nr8or9、-c2-c6alkenyl ,-c2-c6alkynyl group ,-or8、-c1-c4- perfluoroalkyl ,-s (o)xr8(wherein x is 0-2) ,-opo (or8)or9、-po(or8)r9、-oc(o)nr8r9、-coor8、-conr8r9、-so3h、-nr8r9、-ncor8r9、-nr8coor9、-so2nr8r9、-no2、-n(r8)so2r9、-nr8conr8r9, as defined above-c3-c6cycloalkyl, 3-6 membered cycloheteroalkyl groups as defined above, aryl or heteroaryl ,-so as defined above2nhcor8or-conhso2r8(wherein r8h),-tetrazolium -5- bases,-nr8c (=nr9)nr8r9、-so2nhconr8r9or so2nhcn；r7for h, straight or branched-c1-c6- alkyl ,-c2-c6alkenyl or-c2-c6alkynyl group, it is each optionally by selected from following substituent group：-oh、-cor5、-cn、-c2-c6alkenyl ,-c2-c6alkynyl group ,-or5、-c1-c4- perfluoroalkyl ,-s (o)xr5(wherein x is 0-2) ,-opo (or5)or6、-po(or5)r6、-oc(o)nr5r6、-coor5、-conr5r6、-so3h、-nr5r6、-nr5cor6、-nr5coor6、-so2nr5r6、-no2、-n(r5)so2r6、-nr5conr5r6, as defined above-c3-c6cycloalkyl, as defined above-c3-c6- cycloheteroalkyl, aryl or heteroaryl ,-so as defined above2nhcor5or-conhso2r5(wherein r5h),-tetrazolium -5- bases,-nr5c (=nr6)nr5r6、-c(o)nr5or6、-so2nhconr5r6or so2nhcn；or r7for phenyl or naphthyl, optionally by r1、r2、r3and r4substitution, or to be independently selected from n, o and s heteroatomic 5-6 unit's heteroaryls with 1-3 simultaneously optionally by r1、r2、r3and r4substitution；or r7for-c as defined above3-c6cycloalkyl or 3-6 membered cycloheteroalkyl groups；or r7ch2- n-a- (wherein a is as defined above) can form the benzo-fused 7-10 circle heterocycles of non-aromatic 1,2-, optionally containing the other hetero atom selected from o, s and n, wherein the heterocycle can be condensed optionally with another phenyl ring；r8and r9respectively h, aryl as defined above or heteroaryl, as defined above-c3-c7cycloalkyl or 3-6 membered cycloheteroalkyl groups ,-c1-c4- perfluoroalkyl, straight or branched-c1-c6- alkyl ,-c2-c6alkenyl or-c2-c6alkynyl group, it is each optionally by selected from following substituent group：hydroxyl, alkoxy, aryloxy group ,-c1-c4- p...

21101

의약용 화합물 및 항생물질 제조업

특허

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신규한 바닐로이드 수용체 리간드 및 약제의 제조를 위한 이의 용도본 발명은 신규한 바닐로이드 수용체 리간드, 이의 제조 방법, 상기 화합물을 함유하는 약제 및 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 화학식 I의 치환된 화합물로서, 각각의 경우 이의 임의로 순수한 입체이성체들 중 하나, 특히 에난티오머 또는 디아스테레오머, 이의 라세미체 형태; 임의의 목적하는 혼합 비율의 입체이성체들의 혼합물, 특히 에난티오머 및/또는 디아스테레오머의 혼합물 형태; 각각의 경우 상응하는 염 형태 또는 각각의 경우 상응하는 용매화물 형태의 화학식 I의 치환된 화합물. 화학식 I [이미지] 위의 화학식 I에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; R1 및 R2는 함께 -CH=N-NH-; -CH=N-NR71-; -S-C(=S)-NH-; -O-C(=S)-NH-; -S-C(=O)-NH-; -O-C(=O)-NH-; -S-C(=S)-NR63-; -O-C(=S)-NR63-; -S-C(=O)-NR63-; -O-C(=O)-NR63-; -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O-; -N=CR30-O-; -NH-C(=O)-NH-; -NH-C(=S)-NH-; -NR66-C(=O)-NR65-; -NR66-C(=S)-NR65; -O-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-O-; -O-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-NH- 및 -CH=CH-N=CH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모(parent) 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되거나, R2 및 R3은 함께 -CH=N-NH-; -CR28=N-NH-; -CH=N-NR62-; -CR28=N-NR62-; -S-C(=S)-NH-; -O-C(=S)-NH-; -S-C(=O)-NH-; -O-C(=O)-NH-; -S-C(=S)-NR63-; -O-C(=S)-NR63-; -S-C(=O)-NR63-; -O-C(=O)-NR63-; -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O-; -N=CR30-O-; -N=CH-NH-; -N=CH-NR64-; -NH-C(=O)-NH-; -NH-C(=S)-NH-; -NR66-C(=O)-NR65-; -NR66-C(=S)-NR65-; -N=N-NH-; -N=N-NR67-; -O-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-O-; CH2-CH2-NH-; -CH2-CH2-CH2-NH-; -CH2-C(=O)-NH, -CH2-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-CH2-O-; -N=N-CH=CH-; -N=CH-N=CH; -N=CH-CH=N-; -CH=CH-CH=N-; -CH=CH-N=CH-; -CH=N-N=CH-, -N=N-CR68=CR69-; -N=CR68-N=CR69; -N=CR68-CR69=N-; -CR68=CR69-CH=N-; -CR68=CR69-N=CR70-; -CR68=N-N=CR69- 및 -O-CH2-CH2-NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 방향으로 연결되거나, R3 및 R4는 함께 -CH=N-NH-; -CR28=N-NH-; -CH=N-NR62-; -CR28=N-NR62-; -S-C(=S)-NH-; -O-C(=S)-NH-; -S-C(=O)-NH-; -O-C(=O)-NH-; -S-C(=S)-NR63-; -O-C(=S)-NR63-; -S-C(=O)-NR63-; -O-C(=O)-NR63-; -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O-; -N=CR30-O-; -N=CH-NH-; -N=CH-NR64-; -NH-C(=O)-NH-; -NH-C(=S)-NH-; -NR66-C(=O)-NR65-; -NR66-C(=S)-NR65-; -N=N-NH-; -N=N-NR67-; -O-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-O-; -CH2-CH2-NH-, -CH2-CH2-CH2-NH, -CH2-C(=O)-NH, -CH2-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-CH2-O-; -N=N-CH=CH-; -N=CH-N=CH; -N=CH-CH=N-; -CH=CH-CH=N-; -CH=CH-N=CH-; -CH=N-N=CH-, -N=N-CR68=CR69-; -N=CR68-N=CR69. -N=CR68-CR69=N-; -CR68=CR69-CH=N-; -CR68=CR69-N=CR70-; -CR68=N-N=CR69- 및 -O-CH2-CH2-NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되거나, R4 및 R5는 함께 -CH=N-NH-; -CH=N-NR71-; -S-C(=S)-NH-; -O-C(=S)-NH-; -S-C(=O)-NH-; -O-C(=O)-NH-; -S-C(=S)-NR63-; -O-C(=S)-NR63-; -S-C(=O)-NR63-; -O-C(=O)-NR63-; -S-CH=N-; -S-CR29=N-; -N=CH-O-; -N=CR30-O-; -NH-C(=O)-NH-; -NH-C(=S)-NH-; -NR66-C(=O)-NR65-; -NR66-C(=S)-NR65-; -O-CH2-C(=O)-NH-; -O-CH2-O-; -O-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-CH2-O-; -O-CH2-CH2-NH- 및 -CH=CH-N=CH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 이는 모 구조에 임의의 목적하는 방향으로 연결되거나, R1 및 R2 또는 R2 및 R3 또는 R3 및 R4 또는 R4 및 R5는 함께 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 포화, 불포화 또는 방향족이고, 환 구성원으로서 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 갖고, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, =O, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-C1-5-알킬, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-C1-5-알킬, -C1-5-알킬, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C1-5-알킬, -NH-C1-5-알킬, -N(C1-5-알킬)2, -NH-S(=O)2-C1-5-알킬, -NH-C(=O)-O-C1-5-알킬, -C(=O)-H, -C(=O)-C1-5-알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-5-알킬, -C(=O)-N-(C1-5-알킬)2, -O-페닐, -O-벤질, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 잔기로 치환된 4, 5, 6 또는 7원의 환을 형성하고, 여기서 각각의 경우 잔기 -O-페닐, -O-벤질, 페닐 및 벤질의 사이클릭 잔기는 F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -C1-5 알킬, -O-C1-5-알킬, -O-CF3, -S-CF3, 페닐 및 -O-벤질로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환될 수 있고, 나머지 잔기 R1, R2, R3, R4 및 R5는, 서로 독립적으로, 각각의 경우 H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; -C(=NH)-NH2; -C(=NH)-NH-R9; -N=C(NH2)2; -N=C(NHR10)(NHR11); -O-P(=O)2-O-R12; -NHR13; -NR14R15; -NH-C(=O)-R13; -OR16; -SR17; -C(=O)-NHR18; -C(=O)-NR19R20; -S(=O)2-NHR21; -S(=O)2-NR22R23; -C(=O)-OR24; -C(=O)-R25; -S(=O)-R26; -S(=O)2-R27 또는 직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 지방족 C1-10 잔기이고; R6은 H; 또는 직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 지방족 C1-10 잔기이고; R7은 수소 또는 -OH이거나; R6 및 R7은 각각의 경우 함께 환 구성원으로서 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원의 지환족 잔기를 형성하고; R8은 -SF5; -O-CF3; -CF3; -O-CFH2; -O-CF2H; -CFH2; -CF2H; 또는 치환되지 않거나 적어도 일치환된 3급-부틸 잔기이고; T는 C-R35이고, U는 C-R36이고, V는 N이고, W는 C-R38이거나, T는 C-R35이고, U는 N이고, V는 C-R37이고, W는 C-R38이거나, T는 N이고, U는 C-R36이고, V는 C-R37이고, W는 C-R38이거나, T는 N이고, U는 N이고, V는 C-R37이고, W는 C-R38이거나, T는 N이고, U는 C-R36이고, V는 N이고, W는 C-R38이거나, T는 C-R35이고, U는 N이고, V는 N이고, W는 C-R38이거나, T는 C-R35이고, U는 C-R36이고, V는 C-R37이고, W는 C-R38이고; R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 및 R27은, 서로 독립적으로, 각각의 경우, 직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 지방족 C1-10 잔기; 포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 환 시스템과 융합될 수 있고/있거나 직쇄 또는 측쇄, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-6 알킬렌 그룹 또는 2 내지 6원의 헤테로알킬렌 그룹을 통해 연결될 수 있는, 환 구성원으로서 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하는, 불포화 또는 포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9원의 지환족 잔기; 또는 포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 환 시스템과 융합될 수 있고/있거나 직쇄 또는 측쇄, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 C1-6 알킬렌 그룹 또는 2 내지 6원의 헤테로알킬렌 그룹을 통해 연결될 수 있는, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 5 내지 14원의 아릴 또는 헤테로아릴 잔기이고; R28은 F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CF3; -CN; -NH2; 또는 직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화, 치환되지 않거나 적어도 일치환된 지방족 C1-10 잔기이고; R29 및 R30은, 서로 독립적으로, 각각의 경우 -NH-C(=O)-R31...

Novel vanilloid receptor ligands and the use thereof for the production of pharmaceuticalsThe present invention relates to novel vanilloid receptor ligands, a method for the production thereof, pharmaceuticals containing the compounds, and the use of the compounds for the production of pharmaceuticals.The substitution compound of general formula i,whereinn represents 0,1,2,3 or 4;r 1and r 2expression is selected from following residue together: -ch=n-nh-;-ch=n-nr 71-;-s-c (=s)-nh-;-o-c (=s)-nh-;-s-c (=o)-nh-;-o-c (=o)-nh-;-s-c (=s)-nr 63-;-o-c (=s)-nr 63-;-s-c (=o)-nr 63-;-o-c (=o)-nr 63-;-s-ch=n-;-s-cr 29=n-;-n=ch-o-;-n=cr 30-o-;-nh-c (=o)-nh-;-nh-c (=s)-nh-;-nr 66-c (=o)-nr 65-;-nr 66-c (=s)-nr 65-;-o-ch 2-c (=o)-nh-;-o-ch 2-o-;-o-ch 2-ch 2-o-,-o-ch 2-ch 2-ch 2-o-;-o-ch 2-ch 2-nh-and-ch=ch-n=ch-, it links to each other with precursor structure in any direction, or r 2and r 3expression is selected from following residue :-ch=n-nh-together;-cr 28=n-nh-;-ch=n-nr 62-;-cr 28=n-nr 62-;-s-c (=s)-nh-;-o-c (=s)-nh-;-s-c (=o)-nh-;-o-c (=o)-nh-;-s-c (=s)-nr 63-;-o-c (=s)-nr 63-;-s-c (=o)-nr 63-;-o-c (=o)-nr 63-;-s-ch=n-;-s-cr 29=n-;-n=ch-o-;-n=cr 30-o-;-n=ch-nh-;-n=ch-nr 64-;-nh-c (=o)-nh-;-nh-c (=s)-nh-;-nr 66-c (=o)-nr 65-;-nr 66-c (=s)-nr 65-;-n=n-nh-;-n=n-nr 67-;-o-ch 2-c (=o)-nh-;-o-ch 2-o-;-ch 2-ch 2-nh-,-ch 2-ch 2-ch 2-nh ,-ch 2-c (=o)-nh ,-ch 2-ch 2-c (=o)-nh-;-o-ch 2-ch 2-o-;-o-ch 2-ch 2-ch 2-o-;-n=n-ch=ch-;-n=ch-n=ch;-n=ch-ch=n-;-ch=ch-ch=n-;-ch=ch-n=ch-;-ch=n-n=ch-,-n=n-cr 68=cr 69-;-n=cr 68-n=cr 69-n=cr 68-cr 69=n-;-cr 68=cr 69-ch=n-;-cr 68=cr 69-n=cr 70-;-cr 68=n-n=cr 69-and-o-ch 2-ch 2-nh-, it links to each other with precursor structure in any direction, or r 3and r 4expression is selected from following residue :-ch=n-nh-together;-cr 28=n-nh-;-ch=n-nr 62-;-cr 28=n-nr 62-;-s-c (=s)-nh-;-o-c (=s)-nh-;-s-c (=o)-nh-;-o-c (=o)-nh-;-s-c (=s)-nr 63-;-o-c (=s)-nr 63-;-s-c (=o)-nr 63-;-o-c (=o)-nr 63-;-s-ch=n-;-s-cr 29=n-;-n=ch-o-;-n=cr 30-o-;-n=ch-nh-;-n=ch-nr 64-;-nh-c (=o)-nh-;-nh-c (=s)-nh-;-nr 66-c (=o)-nr 65-;-nr 66-c (=s)-nr 65-;-n=n-nh-;-n=n-nr 67-;-o-ch 2-c (=o)-nh-;-o-ch 2-o-;-ch 2-ch 2-nh-,-ch 2-ch 2-ch 2-nh ,-ch 2-c (=o)-nh ,-ch 2-ch 2-c (=o)-nh-;-o-ch 2-ch 2-o-;-o-ch 2-ch 2-ch 2-o-;-n=n-ch=ch-;-n=ch-n=ch;-n=ch-ch=n-;-ch=ch-ch=n-;-ch=ch-n=ch-;-ch=n-n=ch-,-n=n-cr 68cr 69-;-n=cr 68-n=cr 69-n=cr 68-cr 69=n-;-cr 68cr 69-ch=n-;-cr 68=cr 69-n=cr 70-;-cr 68=n-n=cr 69-and-o-ch 2-ch 2-nh-, it links to each other with precursor structure in any direction, or r 4and r 5expression is selected from following residue :-ch=n-nh-together;-ch=n-nr 71-;-s-c (=s)-nh-;-o-c (=s)-nh-;-s-c (=o)-nh-;-o-c (=o)-nh-;-s-c (=s)-nr 63-;-o-c (=s)-nr 63-;-s-c (=o)-nr 63-;-o-c (=o)-nr 63-;-s-ch=n-;-s-cr 29=n-;-n=ch-o-;-n=cr 30-o-;-nh-c (=o)-nh-;-nh-c (=s)-nh-;-nr 66-c (=o)-nr 65-;-nr 66-c (=s)-nr 65-;-o-ch 2-c (=o)-nh-;-o-ch 2-o-;-o-ch 2-ch 2-o-,-o-ch 2-ch 2-ch 2-o-;-o-ch 2-ch 2-nh-and-ch=ch-n=ch-, it links to each other with precursor structure in any direction, or r 1and r 2or r 2and r 3or r 3and r 4or r 4and r 5form 4-, 5-, 6-or 7-unit ring with the carbon atom that they connected, it is saturated, undersaturated or aromatic, have 1,2 or 3 nitrogen-atoms as ring members and be unsubstituted or replaced that described residue is selected from each case independently of each other by 1,2 or 3 residue: f, cl, br, i ,-cn ,=o ,-cf 3,-sf 5,-oh ,-o-c 1-5-alkyl ,-nh 2,-no 2,-o-cf 3,-s-cf 3,-sh ,-s-c 1-5-alkyl ,-c 1-5-alkyl ,-c (=o)-oh ,-c (=o)-o-c 1-5-alkyl ,-nh-c 1-5-alkyl ,-n (c 1-5-alkyl) 2,-nh-s (=o) 2-c 1-5-alkyl ,-nh-c (=o)-o-c 1-5-alkyl ,-c (=o)-h ,-c (=o)-c 1-5-alkyl ,-c (=o)-nh 2,-c (=o)-nh-c 1-5-alkyl ,-c (=o)-n-(c 1-5-alkyl) 2,-o-phenyl ,-o-benzyl, phenyl and benzyl, wherein described in each case residue-o-phenyl ,-circular part of o-benzyl, phenyl and benzyl can replace by 1,2,3,4 or 5 substituting group, and described substituting group is selected from independently of each other: f, cl, br ,-oh ,-cf 3,-sf 5,-cn ,-no 2,-c 1-5alkyl ,-o-c 1-5-alkyl ,-o-cf 3,-s-cf 3, phenyl and-the o-benzyl, and residue residue r 1, r 2, r 3, r 4and r 5expression independently of each other in each case: h; f; cl; br; i;-sf 5-no 2-cn;-nh 2-oh;-sh;-c (=o)-nh 2-s (=o) 2-nh 2-c (=o)-nh-oh;-c (=o)-oh;-c (=o)-h;-s (=o) 2-oh;-c (=nh)-nh 2-c (=nh)-nh-r 9-n=c (nh 2) 2-n=c (nhr 10) (nhr 11);-o-p (=o) 2-o-r 12-nhr 13-nr 14r 15-nh-c (=o)-r 13-or 16-sr 17-c (=o)-nhr 18-c (=o)-nr 19r 20-s (=o) 2-nhr 21-s (=o) 2-nr 22r 23-c (=o)-or 24-c (=o)-r 25-s (=o)-r 26-s (=o) 2-r 27or linear or branched, saturated or undersaturated, the unsubstituted or mono-substituted at least aliphatics c of expression 1-10residue; r 6expression h or linear or branched, saturated or undersaturated, the unsubstituted or mono-substituted at least aliphatics c of expression 1-10residue; r 7the expression hydrogen or-oh; or r 6and r 7form saturated or undersaturated, unsubstituted or mono-substituted at least 3-, 4-, 5-, 6-or 7-unit cyclic aliphatic residue with the carbon atom that they connected in each case as ring members; r 8expression-sf 5-o-cf 3-cf 3-o-cfh 2-o-cf 2h;-cfh 2-cf 2h; or represent unsubstituted or mono-substituted at least tertiary butyl residue; t represents c-r 35represent c-r with u 36represent that with v n and w represent c-r 38ort represents c-r 35rep...

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의약용 화합물 및 항생물질 제조업

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６­아미노­２­페닐아미노­１Ｈ­벤즈이미다졸­５­카복스아미드 유도체 및 마이크로솜 프로스타글란딘 Ｅ２ 신타제­１ 억제제로서의 이들의 용도본 발명은 화학식 I의 화합물, 마이크로솜 프로스타글란딘 E2 신타제-1(mPGES-1)의 억제제로서의 이들의 용도, 이들을 함유하는 약제학적 조성물, 및 염증 질환 및 관련 상태의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로서의 이들의 용도에 관한 것이다. 화학식 I 위의 화학식 I에서, A, L, M, W, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R9, Ra, Rb는 상세한 설명에서 제공된 의미를 갖는다.화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 특히 이의 생리학적으로 허용되는 염.화학식 I[이미지]위의 화학식 I에서,R1은 할로, OH, -CN, C1-3 알킬, C2-6 알키닐, OC1-3 알킬이고, 여기서, 후자의 3개의 그룹들은 플루오로, -CN, =O, OH, -OCH3, -OCF3으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;R2는 할로, -CN, C1-3 알킬, OC1-3 알킬이고, 여기서, 후자의 2개의 그룹들은 플루오로, -CN, =O, OH, -OCH3, -OCF3으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; R3 및 R4는 독립적으로 수소, 할로, -CN, C1-3 알킬, OC1-3 알킬이고, 여기서, 후자의 2개의 그룹들은 플루오로, -CN, =O, OH, -OCH3, -OCF3로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; Ra, Rb는 독립적으로 수소, 하나 이상의 플루오로 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬이거나, Ra, Rb 둘다가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, C3-7 사이클로알킬렌 환 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬렌 환을 형성하고, 여기서, 후자의 2개의 환들은 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환되고;W는 -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)O-, -C(O)NRd-이고, 여기서, 이들 그룹들은 탄소 또는 황 원자를 통해 -NH-모이어티(moiety)의 질소에 결합되고;Rd는 수소, C1-3 알킬이고;M은 C1-8 알킬, C2-8 알키닐, C3-8 사이클로알킬-C0-4 알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C0-4 알킬-{여기서, 후자의 4개의 그룹들은 플루오로, -OH, =O, -CN, -NH2, C1-3 알킬, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, -OC1-3 알킬[여기서, 후자의 7개의 알킬 그룹들은 플루오로, OH, -CN, OC1-2 알킬(여기서, 후자의 알킬 그룹은 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환된다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다], 아릴, 헤테로아릴[여기서, 후자의 2개의 그룹들은 할로, OH, -CN, C1-3 알킬, OC1-3 알킬(여기서, 후자의 2개의 알킬 그룹들은 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환된다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다]로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다}이거나,M은 아릴, 헤테로아릴{여기서, 후자의 2개의 그룹들은 할로, -OH, -CN, -NH2, 아릴, 헤테로아릴[여기서, 후자의 2개의 그룹들은 할로, OH, -CN, C1-3 알킬, -OC1-3 알킬(여기서, 후자의 2개의 알킬 그룹들은 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환된다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다], C1-7 알킬, C2-7 알키닐, C3-7 사이클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -OC1-3 알킬, -O-C0-2알킬-아릴, -SC1-3 알킬(여기서, 후자의 알킬, 알키닐, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 사이클로알킬 그룹들은 플루오로, -CN, =O, -NH2, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -OH, -OC1-3알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다}이고;R6은 수소, C1-5 알킬, C3-6 알키닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C0-2 알킬 또는 C3-7사이클로알킬-C0-2 알킬[여기서, 후자의 4개의 그룹들은 플루오로, -CN, =O, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-3 알킬), -C(O)-N(C1-3 알킬)2, OH 또는 플루오로로 임의로 치환된 C1-3 알킬, -OH, -NH2, -OC1-3 알킬, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다]이고;R7 및 R9는 독립적으로 수소, 할로, -CN, C1-5 알킬, C3-5 사이클로알킬-C0-2 알킬-, C1-5 알킬-O-, C3-5사이클로알킬-C0-2 알킬-O-(후자의 4개의 그룹들에서, 상기 알킬 및 사이클로알킬 단편은 플루오로, -CN, =O, OH, -OC1-3 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 또는 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 하나 이상의 C1-3 알킬 그룹에 의해 임의로 치환된다)이고;L은 -NH2, -NHR10, -NR10R11, 또는 질소 원자를 통해 벤즈이미다졸에 결합되고 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환에 대해 임의로 축합환화될(annulated) 수 있고 하나 이상의 치환체 R12로 임의로 치환된 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬 그룹이고;R10 및 R11은 독립적으로 C1-7 알킬, C3-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬-C0-4 알킬- 또는 C4-7 헤테로사이클로알킬-C0-4 알킬-[여기서, 후자의 4개의 그룹들은 플루오로, -OH, NH2, -C(O)NH2, -CN, =O, C1-3 알킬, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -OC1-5 알킬, -OC3-6 사이클로알킬, -OC4-6 헤테로사이클로알킬, -SC1-3 알킬, -S(O)C1-3 알킬, -S(O)2C1-3 알킬(여기서, 후자의 9개의 그룹들은 플루오로, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH3으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다)로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다]이거나, 아릴-C0-4 알킬-, 헤테로아릴-C0-4 알킬-[여기서, 후자의 2개의 그룹들은 할로, -OH, -NH2, -CN, C1-3 알킬, C3-5 사이클로알킬, C1-3 알킬-O-, C3-5 사이클로알킬-O-(여기서, 후자의 4개의 그룹들은 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환된다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다]이고;R12는 각각 독립적으로 할로, -OH, -NH2, =O, -CN, -C(=O)-NH2, C1-4 알킬, C3-5 사이클로알킬-C0-2 알킬-, C4-5 헤테로사이클로알킬-C0-2 알킬-, C1-4 알킬-O-, C1-3 알킬-C(=O)-, -C(=O)-NH(C1-3 알킬), -C(=O)-N(C1-3 알킬)2[여기서, 후자의 7개의 그룹들은 플루오로, -OH, 옥소, -NH2, -CN, C1-3 알킬, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -OC1-3 알킬, -OC3-5 사이클로알킬(여기서, 후자의 5개의 그룹들은 플루오로, -CF3, -CHF2, -CH2F로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다)로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다]이거나,아릴-C0-4 알킬-, 헤테로아릴-C0-4 알킬-[여기서, 후자의 2개의 그룹들은 할로, -OH, -CN, C1-3 알킬, C3-5 사이클로알킬, C1-3 알킬-O-, C3-5 사이클로알킬-O-(여기서, 후자의 4개의 그룹들은 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환된다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다]이고; A는 C1-8 알킬, C3-8 알키닐, 아릴-C0-3알킬-, C3-8 사이클로알킬-C0-3 알킬-, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C0-3 알킬-, 헤테로아릴-C0-3알킬-이고, 후자의 6개의 그룹들에서 상기 알킬-, 알키닐-, 사이클로알킬- 및 헤테로사이클로알킬- 단편은 R14로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 상기 아릴 및 헤테로아릴 단편은 R15로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며;R14는 각각 독립적으로 플루오로, -OH, -CN, =O, -NH2, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -OC1-6 알킬, C1-6알킬[후자의 4개의 그룹들에서 상기 알킬 단편은 플루오로, -CN, =O, -NH2, -NH(C1-3 알킬), N(C1-3 알킬)2, -OH, -OC1-3 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다] 또는 아릴, 헤테로아릴[여기서, 후자의 2개의 그룹들은 할로, OH, -CN, C1-3 알킬, OC1-3 알킬(여기서, 후자의 2개의 알킬 그룹들은 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환된다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다]이고;R15는 각각 독립적으로 할로, -OH, -CN, -NH2, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -OC1-3 알킬[후자의 3개의 그룹들에서 상기 알킬 단편은 플루오로, -CN, =O, -NH2, -NH(C1-3 알킬), N(C1-3 알킬)2, -OH, -OC1-3 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다] 또는 아릴, 헤테로아릴[여기서, 후자의 2개의 그룹들은 할로, OH, -CN, C1-3 알킬, OC1-3 알킬(여기서, 후자의 2개의 알킬 그룹들은 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환된다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다] 또는 C1-7 알킬, C2-7 알키닐, C3-7 사이클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬[여기서, 후자의 알킬, 알키닐, 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬 그룹들은 플루오로, -CN, =O, -NH2, -NH(C1-3 알킬), N(C1-3 알킬)2, -OH, OC1-3알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다]이다.

6-amino-2-phenylamino-1H-benzimidazole-5-carboxamide- derivatives and their use as microsomal prostaglandin E2 synthase-1 inhibitorsThis invention relates to compounds of formula (I) their use as inhibitors of the microsomal prostaglandin E2 synthase-1 (mPGES-1), pharmaceutical compositions containing them, and their use as medicaments for the treatment and/or prevention of inflammatory diseases and associated conditions. A, L, M, W, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R9, Ra, Rb have meanings given in the description.Formula i compoundwhereinr 1expression halogen, oh ,-cn, c 1-3alkyl, c 2-6alkynyl, oc 1-3alkyl, wherein rear three groups optional by one or more be selected from fluorine ,-cn ,=o, oh ,-och 3,-ocf 3substituting group replace; r 2the expression halogen ,-cn, c 1-3alkyl, oc 1-3alkyl, wherein latter two group optional by one or more be selected from fluorine ,-cn ,=o, oh ,-och 3,-ocf 3substituting group replace; r 3and r 4represent independently hydrogen, halogen ,-cn, c 1-3alkyl, oc 1-3alkyl, wherein latter two group optional by one or more be selected from fluorine ,-cn ,=o, oh ,-och 3,-ocf 3substituting group replace; r a, r brepresent independently hydrogen, the optional c that is replaced by one or more fluorine atoms 1-3alkyl, or the two forms c together with carbon atom that their connect 3-7the inferior heterocycloalkyl ring of cycloalkylidene ring or 4-6 unit, wherein latter two ring is optional is replaced by one or more fluorine atoms; w represents-c (o)-,-s (o)-,-s (o) 2-,-c (o) o-,-c (o) nr d-, its by carbon or sulphur atom be connected to-nitrogen of nh-part on; r dexpression hydrogen, c 1-3alkyl; m represents c 1-8alkyl, c 2-8alkynyl, c 3-8cycloalkyl-c 0-4alkyl, the heterocyclylalkyl-c of 4-10 unit 0-4alkyl-, wherein rear four groups are optional is selected from following group and replaces by one or more: fluorine ,-oh ,=o ,-cn ,-nh 2, c 1-3alkyl ,-nh (c 1-3alkyl) ,-n (c 1-3alkyl) 2, azetidinyl, pyrrolidyl, piperidyl ,-oc 1-3alkyl, wherein seven of back alkyl can by one or more be selected from fluorine, oh ,-cn, oc 1-2the substituting group of alkyl replaces, wherein oc 1-2alkyl in alkyl is optional to be replaced by one or more fluorine atoms, aryl, heteroaryl, wherein latter two group optional by one or more be selected from halogen, oh ,-cn, c 1-3alkyl, oc 1-3the substituting group of alkyl replaces, wherein c 1-3alkyl, oc 1-3alkyl in alkyl is optional to be replaced by one or more fluorine atoms, or aryl, heteroaryl, and wherein latter two group is optional is selected from following substituting group and replaces by one or more: halogen ,-oh ,-cn ,-nh 2, aryl, heteroaryl, wherein latter two group optional by one or more be selected from halogen, oh ,-cn, c 1-3alkyl ,-oc 1-3the substituting group of alkyl replaces, wherein c 1-3alkyl ,-oc 1-3alkyl is optional to be replaced by one or more fluorine atoms, c 1-7alkyl, c 2-7alkynyl, c 3-7cycloalkyl, 4-7 unit heterocyclylalkyl ,-nh (c 1-3alkyl) ,-n (c 1-3alkyl) 2,-oc 1-3alkyl ,-o-c 0-2alkyl-aryl ,-sc 1-3alkyl, wherein the alkyl of back, alkynyl, heterocyclylalkyl, aryl or cycloalkyl optional by one or more be selected from fluorine ,-cn ,=o ,-nh 2,-nh (c 1-3alkyl) ,-n (c 1-3alkyl) 2,-oh ,-oc 1-3the substituting group of alkyl replaces; r 6expression hydrogen, c 1-5alkyl, c 3-6alkynyl, the heterocyclylalkyl-c of 4-7 unit 0-2alkyl or c 3-7cycloalkyl-c 0-2alkyl, wherein rear four groups optional by one or more be selected from fluorine ,-cn ,=o ,-c (o)-nh 2,-c (o)-nh (c 1-3alkyl) ,-c (o)-n (c 1-3alkyl) 2, the optional c that is replaced by oh or fluorine 1-3alkyl ,-oh ,-nh 2,-oc 1-3alkyl ,-nh (c 1-3alkyl) ,-n (c 1-3alkyl) 2substituting group replace; r 7and r 9represent independently hydrogen, halogen ,-cn, c 1-5alkyl, c 3-5cycloalkyl-c 0-2alkyl-, c 1-5alkyl-o-, c 3-5cycloalkyl-c 0-2alkyl-o-, wherein the alkyl in rear four groups and cycloalkyl moiety optional by one or more be selected from fluorine ,-cn ,=o, oh ,-oc 1-3the substituting group of alkyl replaces or by one or more c 1-3alkyl replaces, wherein this c 1-3alkyl is optional to be replaced by one or more fluorine atoms; l represents-nh 2,-nhr 10,-nr 10r 11, or 4-10-unit heterocyclylalkyl, it is connected to benzoglyoxaline by nitrogen-atoms, and it optionally is fused to phenyl or 5-or 6-unit heteroaryl ring, and it is optional by one or more substituent r 12replace; r 10and r 11represent independently c 1-7alkyl, c 3-6alkynyl, c 3-7cycloalkyl-c 0-4alkyl-or c 4-7heterocyclylalkyl-c 0-4alkyl-, wherein rear four groups are optional is selected from following group and replaces by one or more: fluorine ,-oh, nh 2,-c (o) nh 2,-cn ,=o, c 1-3alkyl ,-nh (c 1-3alkyl) ,-n (c 1-3alkyl) 2,-oc 1-5alkyl ,-oc 3-6cycloalkyl ,-oc 4-6heterocyclylalkyl ,-sc 1-3alkyl ,-s (o) c 1-3alkyl ,-s (o) 2c 1-3alkyl, wherein rear nine groups optional by one or more be selected from fluorine ,-cf 3,-chf 2,-ch 2f ,-ch 3substituting group replace, or aryl-c 0-4alkyl-, heteroaryl-c 0-4alkyl-, wherein latter two group is optional is selected from following substituting group and replaces by one or more: halogen ,-oh ,-nh 2,-cn, c 1-3alkyl, c 3-5cycloalkyl, c 1-3alkyl-o-, c 3-5cycloalkyl-o-, wherein rear four groups are optional is replaced by one or more fluorine atoms; each r 12represent independently halogen ,-oh ,-nh 2,=o ,-cn ,-c (=o)-nh 2, c 1-4alkyl, c 3-5cycloalkyl-c 0-2alkyl-, c 4-5heterocyclylalkyl-c 0-2alkyl-, c 1-4alkyl-o-, c 1-3alkyl-c (=o)-,-c (=o)-nh (c 1-3alkyl) ,-c (=o)-n (c 1-3alkyl) 2, wherein rea...

29120

유압 기기 제조업

특허

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신경변성 질환을 치료하는데 유용한 화합물본원에 기재된 바와 같이, 본 발명은 신경변성 질환(neurodegenerative disorder)을 치료하거나 또는 이의 심각성으로 줄이는데 유용한 화합물을 제공한다. 본 발명은 이러한 질환을 치료하거나 또는 이의 심각성을 줄이기 위한 방법을 또한 제공하고, 상기 방법을 본 발명의 화합물 또는 이의 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 상기 방법은, 예를 들어 알츠하이머 병을 치료하거나 또는 이의 심각성을 줄이는데 유용하다.화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염으로서,[화학식 I]고리 A는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분적으로 불포화된 4 내지 7 원자 고리이며;고리 B, 고리 C, 및 고리 D 각각은 독립적으로 포화, 부분적으로 불포화 또는 방향족인, 또는 그것의 듀테로화된 유도체이며;고리 E는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2 헤테로원자를 갖는 포화, 부분적으로 불포화된, 또는 방향족의 4 내지 7 원자 고리이며;R1 및 R2 는 각각 독립적으로 할로겐, R, OR, 적합하게 보호된 히드록실기, SR, 적합하게 보호된 티올기, N(R)2 , 또는 적합하게 보호된 아미노기이거나, 또는 R1 및 R2 는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분적으로 불포화된 3 내지 7 원자 고리를 형성하도록 함께 취해지며(taken together);R 각각은 독립적으로 듀테륨, 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 지방족기, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 헤테로원자를 갖는 포화, 부분적으로 불포화, 또는 아릴의 선택적으로 치환된 3 내지 8 원자 고리이며; 동일한 질소 원자 상의 2개의 R은 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 갖는 포화, 부분적으로 불포화, 또는 아릴의 선택적으로 치환된 3 내지 8 원자 고리를 형성하도록 상기 질소 원자와 선택적으로 함께 취해지며;n 은 0 내지 4이며;R3, R4 및 R8은 할로겐, CN, R, OR, 적합하게 보호된 히드록실기, SR, 적합하게 보호된 티올기, S(O)R, SO2R, OSO2R, N(R)2, 적합하게 보호된 아미노기, N(R)C(O)R, N(R)C(O)C(O)R, N(R)C(O)N(R)2, N(R)C(O)OR, C(O)OR, OC(O)R, C(O)N(R)2, 또는 OC(O)N(R)2 로부터 각각 독립적으로 선택된 것이며, 또는:동일한 탄소 상의 2개의 R4는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분적으로 불포화된 스피로-융합된 선택적으로 치환된 3 내지 8 원자 고리를 형성하도록 선택적으로 함께 취해지며, 또는:동일한 탄소 상의 2개의 R4는 옥소 모이어티 (oxo moiety), 옥심, 선택적으로 치환된 히드라존, 선택적으로 치환된 이민, 또는 선택적으로 치환된 C2-6 알킬리덴(alkylidene)을 형성하도록 선택적으로 함께 취해지며;m은 0 내지 4이며;R5 각각은 독립적으로 T-C(R')3, T-C(R')2C(R")3, OR, 적합하게 보호된 히드록실기, SR, 적합하게 보호된 티올기, S(O)R, SO2R, OSO2R, N(R)2, 적합하게 보호된 아미노기, N(R)C(O)R, N(R)C(O)C(O)R, N(R)C(O)N(R)2, N(R)C(O)OR, C(O)OR, OC(O)R, C(O)N(R)2, 또는 OC(O)N(R)2, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 헤테로원자를 갖는 포화, 부분적으로 불포화, 또는 단환식 아릴의 선택적으로 치환된 3 내지 8 원자 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 헤테로원자를 갖는 포화, 부분적으로 불포화, 또는 이환식(bicyclic) 아릴의 선택적으로 치환된 8 내지 10 원자 고리이며, 또는:동일한 탄소 상의 2개의 R5는 옥소 모이어티, 옥심, 선택적으로 치환된 히드라존, 선택적으로 치환된 이민, 선택적으로 치환된 C2-6 알킬리덴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분적으로 불포화된 선택적으로 치환된 3 내지 8 원자 스피로싸이클(spirocycle)을 형성하도록 선택적으로 함께 취해지며;T 각각은 독립적으로 원자가 결합 또는 선택적으로 치환된 선형 또는 가지형, 포화 또는 불포화된, C1-6 알킬렌 체인으로서, T의 2 개까지의 메틸렌 유닛은 -O-, -N(R)-, -S-, -C(O)-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되는, 알킬렌 체인이며;R' 및 R" 각각은 할로겐, R, OR, SR, S(O)R, SO2R, OSO2R, N(R)2, N(R)C(O)R, N(R)C(O)C(O)R, N(R)C(O)N(R)2, N(R)C(O)OR, N(R)S(O)R, N(R)SO2R, N(R)SO2OR, C(O)OR, OC(O)R, C(O)N(R)2, OC(O)N(R)2, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 헤테로원자를 갖는 포화, 부분적으로 불포화, 또는 단환식 아릴의 선택적으로 치환된 3 내지 8 원자 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 헤테로원자를 갖는 포화, 부분적으로 불포화, 또는 이환식 아릴의 선택적으로 치환된 8 내지 10 원자 고리로부터 독립적으로 선택되며, 또는:2개의 R'은 옥소 모이어티, 옥심, 선택적으로 치환된 히드라존, 선택적으로 치환된 이민, 선택적으로 치환된 C2-6 알킬리덴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 헤테로원자를 갖는 포화, 또는 부분적으로 불포화된 선택적으로 치환된 3 내지 8 원자 고리를 형성하도록 선택적으로 함께 취해지며, 또는:2개의 R" 은 옥소 모이어티, 옥심, 선택적으로 치환된 히드라존, 선택적으로 치환된 이민, 선택적으로 치환된 C2-6 알킬리덴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분적으로 불포화된 선택적으로 치환된 3 내지 8 원자 고리를 형성하도록 선택적으로 함께 취해지며;R6은 할로겐, R, OR, SR, S(O)R, SO2R, OSO2R, N(R)2, N(R)C(O)R, N(R)C(O)C(O)R, N(R)C(O)N(R)2, N(R)C(O)OR, C(O)OR, OC(O)R, C(O)N(R)2 또는 OC(O)N(R)2이며, 또는:R6 및 R5는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 헤테로원자를 갖는 포화, 부분적으로 불포화 또는 아릴의 선택적으로 치환된 3 내지 8 원자 고리를 형성하도록 선택적으로 함께 취해지며;R7 및 R7'각각은 할로겐, CN, N3, R, OR, 적합하게 보호된 히드록실기, SR, 적합하게 보호된 티올기, S(O)R, SO2R, OSO2R, N(R)2, 적합하게 보호된 아미노기, NRC(O)R, NRC(O)C(O)R, N(R)C(O)N(R)2, N(R)C(O)OR, C(O)OR, OC(O)R, C(O)N(R)2, 또는 OC(O)N(R)2 로부터 독립적으로 선택되며, 또는:R7 및 R7'은 옥소 모이어티, 옥심, 선택적으로 치환된 히드라존, 선택적으로 치환된 이민, 선택적으로 치환된 C2-6 알킬리덴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분적으로 불포화된 선택적으로 치환된 3 내지 8 원자 스피로싸이클을 형성하도록 함께 취해지며, 또는:R6 및 R7 또는 R6 및 R7'은 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택된 0 내지 4 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분적으로 불포화된 선택적으로 치환된 3 내지 8 원자 고리를 형성하도록 선택적으로 함께 취해지며;p는 0 내지 4이며;R9 각각은 할로겐, R, OR, SR 또는 N(R)2로부터 독립적으로 선택되며, 또는:동일한 탄소 상의 2개의 R9는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 3 내지 8 원자 또는 부분적으로 불포화된 스피로-융합된 고리를 형성하도록 선택적으로 함께 취해지며, 또는:동일한 탄소 원자 상의 2개의 R9는 옥소 모이어티, 옥심, 선택적으로 치환된 히드라존, 선택적으로 치환된 이민, 또는 선택적으로 치환된 C2-6 알킬리덴을 형성하도록 선택적으로 함께 취해지며;Q는 원자가 결합 또는 선택적으로 치환된 C1-10 알킬렌 체인으로서, Q의 1, 2, 3 메틸렌 유닛은 -O-, -N(R)-, -S-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -OC(O)O-, -S(O)- 또는 -S(O)2-, -OSO2O-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)O-, -OC(O)NR-, -N(R)C(O)NR-, 또는 -Cy-에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되는, 알킬렌 체인이며, 여기서:-Cy- 각각은 독립적으로, 6 내지 10 원자 아릴렌, 산소, 질소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 갖는 5 내지 10 원자 헤테로아릴렌, 3 내지 8 원자 카르보시클리렌(carbocyclylene), 또는 산소, 질소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 갖는 3 내지 10 원자 헤테로시클릴렌(heterocyclylene)으로부터 선택된 포화, 부분적으로 불포화, 또는 방향족 단환식 또는 이환식의 선택적으로 치환된 이가의 고리이며;R10은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-10 지방족, 적합하게 보호된 히드록실기, 적합하게 보호된 티올기, 적합하게 보호된 아미노기, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 헤테로원자를 갖는 포화, 부분적으로 불포화, 또는 단환식 아릴의 선택적으로 치환된 3 내지 8 원자 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4 헤테로원자를 갖는 포화, 부분적으로 불포화, 또는 이환식 아릴의 선택적으로 치환된 8 내지 10 원자 고리, 검출가능한 모이어티, 중합체 잔기(polymer residue), 펩타이드, 당(sugar)포함 또는 당-유사 모이어티이며, 또는:여기서, R10 이 고리인 경우, R10은 1 내지 7 R11의 치환가능한 탄소 및 R12의 치환가능한 질소에서 선택적으로 치환되는;R11 각각은 독립적으로, 할로겐, R, OR, SR, N(R)2, N(R)C(O)R, N(R)C(O)OR, N(R)C(O)N(R)2, N(R)SO2R, N(R)SO2OR, S(O)R, SO2R, OSO2R, C(O)R, CO2R, O...

COMPOUNDS USEFUL FOR TREATING NEURODEGENERATIVE DISORDERSAs described herein, the present invention provides compounds useful for treating or lessening the severity of a neurodegenerative disorder. The present invention also provides methods of treating or lessening the severity of such disorders wherein said method comprises administering to a patient a compound of the present invention, or composition thereof. Said method is useful for treating or lessening the severity of, for example, Alzheimer's disease.A compound of formula I:Ior a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:Ring A is a 4-7 membered saturated or partially unsaturated ring having 0-2 heteroatomsindependently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur;each of Ring B, Ring C, and Ring D is independently saturated, partially unsaturated or aromatic, or a deuterated derivative thereof;Ring E is a 4-7 membered saturated, partially unsaturated, or aromatic ring having 0-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur;R1 and R2 are each independently halogen, R, OR, a suitably protected hydroxyl group, SR, a suitably protected thiol group, N(R)2, or a suitably protected amino group, or R1 and R2 are taken together to form a 3-7 membered saturated or partially unsaturated ring having 0-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur;each R is independently deuterium, hydrogen, an optionally substituted Ci_6 aliphatic group, or an optionally substituted 3-8 membered saturated, partially unsaturated, or aryl ring having 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur, wherein:two R on the same nitrogen atom are optionally taken together with said nitrogen atom to form an optionally substituted 3-8 membered, saturated, partially unsaturated, or aryl ring having1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur;n is 0-4;R3, R4, and R8 are each independently selected from halogen, CN, R, OR, a suitably protected hydroxyl group, SR, a suitably protected thiol group, S(0)R, S02R, OS02R, N(R)2, a suitably protected amino group, N(R)C(0)R, N(R)C(0)C(0)R, N(R)C(0)N(R)2,N(R)C(0)OR, C(0)OR, OC(0)R, C(0)N(R)2, or OC(0)N(R)2, or:two R4 on the same carbon are optionally taken together to form an optionally substituted 3-8 membered saturated or partially unsaturated spirofused ring having 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur, or:two R4 on the same carbon are optionally taken together to form an oxo moiety, an oxime, an optionally substituted hydrazone, an optionally substituted imine, or an optionally substitutedC2_6 alkylidene;m is 0-4;each R5 is independently T-C(R')3, T-C(R')2C(R')3, OR, a suitably protected hydroxyl group, SR, a suitably protected thiol group, S(0)R, S02R, OS02R, N(R)2, a suitably protected amino group, N(R)C(0)R, N(R)C(0)C(0)R, N(R)C(0)N(R)2, N(R)C(0)OR, C(0)OR, OC(0)R, C(0)N(R)2, or OC(0)N(R)2, an optionally substituted 3-8 membered saturated, partially unsaturated, or aryl monocyclic ring having 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur, an optionally substituted 8-10 membered saturated, partially unsaturated, or aryl bicyclic ring having 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur, or:two R5 on the same carbon are optionally taken together to form an oxo moiety, an oxime, an optionally substituted hydrazone, an optionally substituted imine, an optionally substituted C2_6 alkylidene, or an optionally substituted 3-8 membered saturated or partially unsaturated spirocycle having 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur; each T is independently a valence bond or an optionally substituted straight or branched, saturated or unsaturated, Ci_6 alkylene chain wherein up to two methylene units of T are optionally and independently replaced by -0-, -N(R)-, -S-, -C(O)-, -S(O)-, or -S(0)2-;each R' and R' is independently selected from halogen, R, OR, SR, S(0)R, S02R, OS02R, N(R)2, N(R)C(0)R, N(R)C(0)C(0)R, N(R)C(0)N(R)2, N(R)C(0)OR, N(R)S(0)R, N(R)S02R, N(R)S02OR C(0)OR, OC(0)R, C(0)N(R)2, OC(0)N(R)2, or an optionally substituted 3-8 membered saturated, partially unsaturated, or aryl monocyclic ring having 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur, or an optionally substituted 8-10 membered saturated, partially unsaturated, or aryl bicyclic ring having 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur, or: two R' are optionally taken together to form an oxo moiety, an oxime, an optionally substituted hydrazone, an optionally substituted imine, an optionally substituted C2_6 alkylidene, or an optionally substituted 3-8 membered saturated or partially unsaturated ring having 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur, or:two R' are optionally taken together to form an oxo moiety, an oxime, an optionally substituted hydrazone, an optionally substituted imine, an optionally substituted C2_6 alkylidene, or an optionally substituted 3-8 membered saturated or partially unsaturated ring having 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur;R6 is halogen, R, OR, SR, S(0)R, S02R, OS02R, N(R)2, N(R)C(0)R, N(R)C(0)C(0)R, N(R)C(0)N(R)2, N(R)C(0)OR, C(0)OR, OC(0)R, C(0)N(R)2, or OC(0)N(R)2, or:R6 and R5 are optionally taken together to form an optionally substituted 3-8 membered saturated, partially unsaturated, or aryl ring having 0-4 heteroat...

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의약용 화합물 및 항생물질 제조업

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페녹시메틸 유도체본 발명은 하기 화학식 (I)의 신규 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다:[이미지] (I) 상기 식에서, RA, RB, RC, RC1 및 W는 본원 명세서에 정의된 바와 같다.하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:[이미지] (I)상기 식에서,RA는, i) C1-C6-알킬,ii) 시아노-C1-C6-알킬,iii) C3-C8-사이클로알킬,iv) 할로-C1-C6-알콕시, v) 할로-C1-C6-알킬,vi) RG, RG1 및 RG2로 치환된 아릴,vii) RG, RG1 및 RG2로 치환된 헤테로사이클로알킬, 및viii) RG, RG1 및 RG2로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;RB는, i) C1-C6-알킬,ii) C3-C8-사이클로알킬,iii) C1-C6-알킬설폰일,iv) C3-C8-사이클로알킬설폰일,v) C1-C6-알킬설폰일아미노,vi) C3-C8-사이클로알킬설폰일아미노,vii) 아미노카보닐,viii) 시아노,ix) 할로겐,x) 할로-C1-C6-알콕시, xi) 할로-C1-C6-알킬,xii) 헤테로사이클로알킬, 및xiii) 하나의 H, C1-C6-알킬 또는 트라이알킬실릴-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;RC 및 RC1은 독립적으로, i) H,ii) C1-C6-알킬,iii) C3-C8-사이클로알킬,iv) 할로-C1-C6-알콕시, v) 할로-C1-C6-알킬, 및vi) 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;RB 및 RC는, 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, i) 독립적으로 H, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알킬 및 C3-C8-사이클로알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 C3-C8-사이클로알킬,ii) 독립적으로 H, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알킬 및 C3-C8-사이클로알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 헤테로사이클로알킬,iii) 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알킬 및 C3-C8-사이클로알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 아릴, 및iv) 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알킬 및 C3-C8-사이클로알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 시스템을 형성하고;W는 하기 고리 시스템 A, B, C, D, E, F 및 G로부터 선택되고:[이미지];A1, A3 및 A4는 -CH-이고, A2는 -CRD2-이거나,A1은 -N-이고, A2는 -CRD2-이고, A3는 -CH- 또는 -N-이고, A4는 -CH-이거나,A1, A3 및 A4는 -CH-이고, A2는 -N-이거나,A1, A2 및 A4는 -CH-이고, A3는 -N-이거나,A1 및 A3는 -CH-이고, A2는 -CRD2-이고, A4는 -N-이고;A5 및 A6 중 하나는 -NRD3-이고, 나머지 하나는 -CRLRM-이고;RD1는, i) H,ii) C1-C6-알킬,iii) 할로-C1-C6-알콕시,iv) 할로-C1-C6-알킬, 및v) C3-C8-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,RD2는, i) H,ii) 할로겐,iii) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐,iv) C1-C6-알콕시카보닐,v) C1-C6-알킬카보닐,vi) C3-C8-사이클로알킬카보닐,vii) C1-C6-알킬,viii) C3-C8-사이클로알킬,ix) 하이드록시-C1-C6-알콕시,x) 하이드록시-C1-C6-알킬(C1-C6-알킬)아미노,xi) 하이드록시-C1-C6-알킬아미노,xii) 하이드록시-C1-C6-알킬,xiii) 다이하이드록시-C1-C6-알콕시,xiv) 다이하이드록시-C1-C6-알킬(C1-C6-알킬)아미노,xv) 다이하이드록시-C1-C6-알킬아미노,xvi) 다이하이드록시-C1-C6-알킬,xvii) 할로-C1-C6-알콕시,xviii) 할로-C1-C6-알킬,xix) 헤테로사이클로알킬,xx) 헤테로사이클로알킬카보닐, 및xxi) C1-C6-알킬로 질소 원자 상에 치환된 아미노카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;RD3는, i) H,ii) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐,iii) C1-C6-알콕시카보닐,iv) C1-C6-알킬카보닐,v) C3-C8-사이클로알킬카보닐,vi) C1-C6-알킬,vii) C3-C8-사이클로알킬,viii) 할로-C1-C6-알콕시,ix) 할로-C1-C6-알킬,x) 하이드록시-C1-C6-알킬, 및xi) 다이하이드록시-C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;RD4는, i) H,ii) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐,iii) C1-C6-알콕시카보닐,iv) C1-C6-알킬카보닐,v) C3-C8-사이클로알킬카보닐,vi) C1-C6-알킬,vii) C3-C8-사이클로알킬,viii) 할로-C1-C6-알콕시,ix) 할로-C1-C6-알킬,x) 헤테로사이클로알킬카보닐,xi) 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 C1-C6-알킬로 질소 원자 상에 치환된 아미노카보닐, 및xii) 독립적으로 H, C1-C6-알킬, C3-C8-사이클로알킬, 할로-C1-C6-알킬 및 할로-C1-C6-알콕시로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;RD5, RD6 및 RD7은 독립적으로, i) H,ii) C1-C6-알킬,iii) C1-C6-알콕시iv) 할로-C1-C6-알콕시,v) 할로-C1-C6-알킬,vi) C3-C8-사이클로알킬, 및vii) C3-C8-사이클로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;RD8는, i) H,ii) C1-C6-알킬,iii) C1-C6-알콕시iv) 할로-C1-C6-알콕시,v) 할로-C1-C6-알킬,vi) C3-C8-사이클로알킬,vii) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐,viii) C1-C6-알콕시카보닐,ix) C1-C6-알킬카보닐,x) C3-C8-사이클로알킬카보닐,xi) 헤테로사이클로알킬카보닐, 및xii) 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 C1-C6-알킬로 질소 원자 상에 치환된 아미노카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;RG는, i) H,ii) C1-C6-알콕시,iii) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐아미노-C1-C6-알킬,iv) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬카보닐(C1-C6-알킬)아미노-C1-C6-알킬,v) C1-C6-알콕시카보닐,vi) C1-C6-알킬,vii) C1-C6-알킬설폰일,viii) C3-C8-사이클로알킬설폰일, ix) 카복시,x) 시아노,xi) C3-C8-사이클로알킬,xii) C3-C8-사이클로알콕시,xiii) C3-C8-사이클로알킬카보닐아미노-C1-C6-알킬,xiv) C3-C8-사이클로알킬카보닐(C1-C6-알킬)아미노-C1-C6-알킬,xv) C1-C6-알킬카보닐아미노-C1-C6-알킬,xvi) C1-C6-알킬카보닐(C1-C6-알킬)아미노-C1-C6-알킬,xvii) 할로-C1-C6-알킬,xviii) 할로-C1-C6-알콕시,xix) 할로겐,xx) 하이드록시,xxi) RN 및 RO로 질소 원자 상에 치환된 아미노카보닐,xxii) RN 및 RO로 질소 원자 상에 치환된 아미노카보닐-C1-C6-알콕시,xxiii) 하나의 H, C1-C6-알킬, C3-C8-사이클로알킬, 할로-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 벤질 또는 아릴로 치환된 헤테로아릴(이때, 벤질 및 아릴은, 독립적으로 H, C1-C6-알킬, C3-C8-사이클로알킬, 할로-C1-C6-알킬 및 할로-C1-C6-알콕시로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환됨),xxiv) 하나의 H, C1-C6-알킬, C3-C8-사이클로알킬, 할로-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 벤질 또는 아릴로 치환된 헤테로사이클로알킬-C1-C6-알콕시(이때, 벤질 및 아릴은, 독립적으로 H, C1-C6-알킬, C3-C8-사이클로알킬, 할로-C1-C6-알킬 및 할로-C1-C6-알콕시로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환됨), 및xxv) 하나의 H, C1-C6-알킬, C3-C8-사이클로알킬, 할로-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 벤질 또는 아릴로 치환된 헤테로사이클로알킬-C1-C6-알킬(이때, 벤질 및 아릴은, 독립적으로 H, C1-C6-알킬, C3-C8-사이클로알킬, 할로-C1-C6-알킬 및 할로-C1-C6-알콕시로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고;RG1 및 RG2는 독립적으로, i) H,ii) 할로겐,iii) C1-C6-알킬,iv) C3-C8-사이클로알킬,v) 할로-C1-C6-알콕시, 및vi) 할로-C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;RL 및 RM은 독립적으로, i) H, 및ii) C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;RN은, i) H,ii) C1-C6-알콕시,iii) C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬,iv) C1-C6-알콕시카보닐-C1-C6-알킬,v) C1-C6-알킬,vi) 카복시-C1-C6-알킬,vii) C3-C8-사이클로알킬,viii) C3-C8-사이클로알킬-C1-C6-알킬,ix) 하이드록시-C1-C6-알킬,x) 페닐, 및xi) 헤테로아릴-C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;RO는, i) H, 및ii) C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;RN 및 RO는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 헤테로사이클로알킬을 형성한다.

PHENOXYMETHYL DERIVATIVESThe invention provides novel compounds having the general formula (I), wherein RA, RB, RC, RC1 and W are as defined herein, compositions including the compounds and methods of using the compounds.The compound of formula (i)whereinraselected from the group being made of the following：i)c1-c6- alkyl,ii) cyano group-c1-c6- alkyl,iii)c3-c8- cycloalkyl,iv) halo-c1-c6- alkoxy,v) halo-c1-c6- alkyl,vi) by rg、rg1and rg2substituted aryl,vii) by rg、rg1and rg2substituted heterocyclylalkyl, andviii) by rg、rg1and rg2substituted heteroaryl；rbselected from the group being made of the following：i)c1-c6- alkyl,ii)c3-c8- cycloalkyl,iii)c1-c6- alkyl sulphonyl,iv)c3-c8- naphthene sulfamide base,v)c1-c6- alkyl sulfonyl-amino,vi)c3-c8- naphthene sulfamide base amino,vii) amino carbonyl,viii) cyano group,ix) halogen,x) halo-c1-c6- alkoxy,xi) halo-c1-c6- alkyl,xii) heterocyclylalkyl, andxiii) by h, a c1-c6- alkyl or trialkylsilkl-c1-c6- alkoxy -c1-c6- alkyl-substituted heteroaryl base；rcand rc1independently selected from the group being made of the following：i) h,ii)c1-c6- alkyl,iii)c3-c8- cycloalkyl,iv) halo-c1-c6- alkoxy,v) halo-c1-c6- alkyl, andvi) halogen；or rband rccarbon atom connected to them forms the loop system in the group being made of the following together：i) by c that one to two substitutes independently selected from the substituent of the following3-c8- cycloalkyl：h, c1-c6- alkyl, halo- c1-c6- alkoxy, halo-c1-c6- alkyl and c3-c8- cycloalkyl,ii) by heterocyclylalkyl that one to two substitutes independently selected from the substituent of the following：h, c1-c6- alkyl, halo- c1-c6- alkoxy, halo-c1-c6- alkyl and c3-c8- cycloalkyl,iii) by aryl that one to two substitutes independently selected from the substituent of the following：h, halogen, c1-c6- alkyl, halo- c1-c6- alkoxy, halo-c1-c6- alkyl and c3-c8- cycloalkyl, andiv) by heteroaryl that one to two substitutes independently selected from the substituent of the following：h, halogen, c1-c6- alkyl, halogen generation-c1-c6- alkoxy, halo-c1-c6- alkyl and c3-c8- cycloalkyl；w is selected from loop system a, b, c, d, e, f and g；a1、a3and a4it is-ch- and a2it is-crd2-,a1it is-n-, a2it is-crd2-, a3it is-ch- or-n- and a4it is-ch-,a1、a3and a4it is-ch- and a2it is-n-,a1、a2and a4it is-ch- and a3it is-n-, ora1and a3it is-ch-, a2it is-crd2- and a4it is-n-；a5and a6in one be-nrd3-, and the other is-crlrm-；rd1selected from the group being made of the following：i) h,ii)c1-c6- alkyl,iii) halo-c1-c6- alkoxy,iv) halo-c1-c6- alkyl, andv)c3-c8- cycloalkyl,rd2selected from the group being made of the following：i) h,ii) halogen,iii)c1-c6- alkoxy -c1-c6- alkyl-carbonyl,iv)c1-c6- alkoxy carbonyl,v)c1-c6- alkyl-carbonyl,vi)c3-c8- naphthene base carbonyl,vii)c1-c6- alkyl,viii)c3-c8- cycloalkyl,ix) hydroxyl-c1-c6- alkoxy,x) hydroxyl-c1-c6- alkyl (c1-c6- alkyl) amino,xi) hydroxyl-c1-c6- alkyl amino,xii) hydroxyl-c1-c6- alkyl,xiii) dihydroxy-c1-c6- alkoxy,xiv) dihydroxy-c1-c6- alkyl (c1-c6- alkyl) amino,xv) dihydroxy-c1-c6- alkyl amino,xvi) dihydroxy-c1-c6- alkyl,xvii) halo-c1-c6- alkoxy,xviii) halo-c1-c6- alkyl,xix) heterocyclylalkyl,xx) heterocycloalkylcarbonyl, andxxi) the c independently selected by one to two on nitrogen-atoms1-c6- alkyl-substituted amino carbonyl；rd3selected from the group being made of the following：i) h,ii)c1-c6- alkoxy -c1-c6- alkyl-carbonyl,iii)c1-c6- alkoxy carbonyl,iv)c1-c6- alkyl-carbonyl,v)c3-c8- naphthene base carbonyl,vi)c1-c6- alkyl,vii)c3-c8- cycloalkyl,viii) halo-c1-c6- alkoxy,ix) halo-c1-c6- alkyl,x) hydroxyl-c1-c6- alkyl, andxi) dihydroxy-c1-c6- alkyl；rd4selected from the group being made of the following：i) h,ii)c1-c6- alkoxy -c1-c6- alkyl-carbonyl,iii)c1-c6- alkoxy carbonyl,iv)c1-c6- alkyl-carbonyl,v)c3-c8- naphthene base carbonyl,vi)c1-c6- alkyl,vii)c3-c8- cycloalkyl,viii) halo-c1-c6- alkoxy,ix) halo-c1-c6- alkyl,x) heterocycloalkylcarbonyl,xi) the c independently selected by one to two on nitrogen-atoms1-c6- alkyl-substituted amino carbonyl, andxii) the aryl substituted by one to three independently selected from the substituent of the following：h, c1-c6- alkyl, c3-c8- cycloalkanes base, halo-c1-c6- alkyl and halo-c1-c6- alkoxy；rd5、rd6and rd7independently selected from the group being made of the following：i) h,ii)c1-c6- alkyl,iii)c1-c6- alkoxyiv) halo-c1-c6- alkoxy,v) halo-c1-c6- alkyl,vi)c3-c8- cycloalkyl, andvii)c3-c8- cycloalkyloxy；rd8selected from the group being made of the following：i) h,ii)c1-c6- alkyl,iii)c1-c6- alkoxyiv) halo-c1-c6- alkoxy,v) halo-c1-c6- alkyl,vi)c3-c8- cycloalkyl,vii)c1-c6- alkoxy -c1-c6- alkyl-carbonyl,viii)c1-c6- alkoxy carbonyl,ix)c1-c6- alkyl-carbonyl,x)c3-c8- naphthene base carbonyl,xi) heterocycloalkylcarbonyl, andxii) the c independently selected by one to two on nitrogen-atoms1-c6- alkyl-substituted amino carbonyl；rgselected from the group being made of the following：i) h,ii)c1-c6- alkoxy,iii)c1-c6- alkoxy -c1-c6- alkyl-carbonyl-amino-c1-c6- alkyl,iv)c1-c6- alkoxy -c1-c6- alkyl-carbonyl (c1-c6- alkyl) amino-c1-c6- alkyl,v)c1-c6- alkoxy carbonyl,vi)c1-c6- alkyl,vii)c1-c6- alkyl sulphonyl,viii)c3-c8- naphthene sulfamide base,ix) carboxyl,x) cyano group,xi)c3-c8- cycloalkyl,xii)c3-c8- cycloalkyloxy,xiii)c3-c8- ...

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의약용 화합물 및 항생물질 제조업

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페닐아세트산 유도체, 그의 제조 방법, 제조를 위한 중간 생성물, 및 구충제 및 살질균제로서 그의 용도 본 발명은 화학식 I의 페닐아세트산 유도체 및 그의 염, 제조 방법 및 제조를 위한 중간 생산물 및 그의 용도에 관한 것이다.(상기 식에서,X는 NOCH3, CHOCH3 및 CHCH3이고;Y은 NR 및 O이고;R, R1은 수소 및 C1-C4-알킬이고;R2는 수소, C1-C6-알킬, C1-C4-알킬할라이드 및 C3-C6-시클로알킬이고;R3은 C4-C6-알킬, 치환된 C1-C6-알킬, 가능하게는 치환된 C2-C6-알키닐 또는 가능하게는 치환된 C2-C6-알케닐이고, R4는 수소, 가능하게는 치환된 C1-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, C1-C10-알킬카르보닐, C2-C10-알케닐카르보닐, C3-C10-알키닐카르보닐 또는 C1-C10-알킬술포닐, 아릴, 아릴카르보닐, 아릴술포닐, 헤트아릴, 헤트아릴카르보닐 또는 헤트아릴술포닐임)화학식 I의 페닐아세트산 유도체 및 그의 염. [이미지] 상기 식에서, X는 NOCH3, CHOCH3 및 CHCH3이고; Y은 NR 및 O이고; R 및 R1은 수소 및 C1-C4-알킬이고; R2는 수소, C1-C6-알킬, C1-C4-할로알킬 및 C3-C6-시클로알킬이고; R3은 C4-C6-시클로알킬, C2-C6-알킬, 또는 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되고(되거나) 시아노, 니트로, 히드록실, 메르캅토, 아미노, 카르복실, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 할로겐, C1-C6-알킬아미노카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미노카르보닐, C1-C6-알킬아미노티오카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미노티오카르보닐, C1-C6-알킬술포닐, C1-C6-알킬술폭실, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, C2-C6-알케닐옥시, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 아릴, 아릴옥시, 아릴-C1-C4-알콕시, 아릴티오, 아릴-C1-C4-알킬티오, 헤트아릴, 헤트아릴옥시, 헤트아릴-C1-C4-알콕시, 헤트아릴티오, 헤트아릴-C1-C4-알킬티오 중 1 내지 3개에 결합되어 있는 C1-C6-알킬 [여기서, 상기 시클릭기는 또한, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화될 수 있고(있거나), 시아노, 니트로, 히드록실, 메르캅토, 아미노, 카르복실, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알킬술포닐, C1-C6-알킬술폭실, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, C1-C6-알킬아미노카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미노카르보닐, C1-C6-알킬아미노티오카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미노티오카르보닐, C2-C6-알케닐, C2-C6-알케닐옥시, 벤질, 벤질옥시, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 헤트아릴, 헤트아릴옥시, 헤트아릴티오 및 C(=NORa)-An-Rb 중 1개 내지 3개와 결합할 수 있음], C2-C6-알키닐 또는 C2-C6-알케닐 [이 기들은 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되거나, 또는 시아노, 니트로, 히드록실, 메르캅토, 아미노, 카르복실, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 할로겐, C1-C6-알킬아미노카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미노카르보닐, C1-C6-알킬아미노티오카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미노티오카르보닐, C1-C6-알킬술포닐, C1-C6-알킬술폭실, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, C2-C6-알케닐옥시, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 아릴, 아릴옥시, 아릴-C1-C4-알콕시, 아릴티오, 아릴-C1-C4-알킬티오, 헤트아릴, 헤트아릴옥시, 헤트아릴-C1-C4-알콕시, 헤트아릴티오, 헤트아릴-C1-C4-알킬티오 중 1개 내지 3개와 결합할 수 있고, 여기서 상기 시클릭기는 또한 부분적으로 또는 완전히 할로겐화될 수 있고(있거나), 또는 시아노, 니트로, 히드록실, 메르캅토, 아미노, 카르복실, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알킬술포닐, C1-C6-알킬술폭실, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, C1-C6-알킬아미노카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미노카르보닐, C1-C6-알킬아미노티오카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미노티오카르보닐, C2-C6-알케닐, C2-C6-알케닐옥시, 벤질, 벤질옥시, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 헤트아릴, 헤트아릴옥시, 헤트아릴티오 및 C(=NORa)-An-Rb 중 1개 내지 3개와 결합될 수 있음]이고; R4는 수소, C1-C10-알킬, C3-C6-시클로알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, C1-C10-알킬카르보닐, C2-C10-알케닐카르보닐, C3-C10-알키닐카르보닐 또는 C1-C10-알킬술포닐 [이 기들은 부분적으로 또는 완전히 할로겐화될 수 있거나, 또는 시아노, 니트로, 히드록실, 메르캅토, 아미노, 카르복실, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알킬술포닐, C1-C6-알킬술폭실, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬옥시카르보닐, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, C1-C6-알킬아미노카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미노카르보닐, C1-C6-알킬아미노티오카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미노티오카르보닐, C2-C6-알케닐, C2-C6-알케닐옥시, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 벤질, 벤질옥시, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 헤트아릴, 헤트아릴옥시 및 헤트아릴티오 중 1개 내지 3개와 결합할 수 있으며, 여기서 시클릭기는 또한 부분적으로 또는 완전히 할로겐화될 수 있거나, 또는 시아노, 니트로, 히드록실, 메르캅토, 아미노, 카르복실, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알킬술포닐, C1-C6-알킬술폭실, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬옥시카르보닐, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, C1-C6-알킬아미노카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미노카르보닐, C1-C6-알킬아미노티오카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미노티오카르보닐, C2-C6-알케닐, C2-C6-알케닐옥시, 벤질, 벤질옥시, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 헤트아릴, 헤트아릴옥시, 헤트아릴티오 또는 C(=NORa)-An-Rb 중 1개 내지 3개와 결합할 수 있음]; 아릴, 아릴카르보닐, 아릴술포닐, 헤트아릴, 헤트아릴카르보닐 또는 헤트아릴술포닐 [이 기들은 부분적으로 또는 완전히 할로겐화될 수 있거나, 또는 시아노, 니트로, 히드록실, 메르캅토, 아미노, 카르복실, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알킬술포닐, C1-C6-알킬술폭실, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬옥시카르보닐, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, C1-C6-알킬아미노카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미노카르보닐, C1-C6-알킬아미노티오카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미노티오카르보닐, C2-C6-알케닐, C2-C6-알케닐옥시, 벤질, 벤질옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤트아릴, 헤트아릴옥시 또는 C(=NORa)-An-Rb 중 1개 내지 3개와 결합할 수 있음]이고; 여기서, A는 산소, 황 또는 질소이고, 질소는 수소 또는 C1-C6-알킬과 결합하고 있고; n은 0 또는 1이고; Ra는 수소 또는 C1-C6-알킬이고, Rb는 수소 또는 C1-C6-알킬이되, 단 R1 및 R2가 메틸이고, R3이 에틸이고, R4가 메틸 또는 에틸이고, X가 NOCH3이고, Y가 NH 또는 O인 화합물 및 R3이 t-부틸인 화합물은 제외된다.

Phenyl acetic acid derivatives, process and intermediate products for their production and their use as parasiticides and fungicidesPhenylacetic acid derivatives of the formula I where the substituents and the index have the following meanings: X is NOCH3, CHOCH3 and CHCH3; Y is NR and O; R, R1 are hydrogen and C1-C4-alkyl; R2 is hydrogen, C1-C6-alkyl, C1-C4-haloalkyl and C3-C6-cycloalkyl; R3 is C4-C6-cycloalkyl, C2-C6-alkyl, substituted C1-C6-alkyl, unsubstituted or substituted C2-C6-alkynyl or unsubstituted or substituted C2-C6-alkenyl, R4 is hydrogen, unsubstituted or substituted C1-C10-alkyl, C3-C6-cycloalkyl, C2-C10-alkenyl, C2-C10-alkynyl, C1-C10-alkylcarbonyl, C2-C10-alkenylcarbonyl, C3-C10-alkynylcarbonyl or C1-C10-alkylsulfonyl, aryl, arylcarbonyl, arylsulfonyl, hetaryl, hetarylcarbonyl or hetarylsulfonyl, and the salts thereof, processes and intermediates for their preparation, and their use.Formula i phenylacetic acid derivatives or its salt: wherein each substituting group and symbol have following implication: x represents noch 3, choch 3and chch 3y represents nr and o; r, r 1represent hydrogen and c 1-c 4alkyl; r 2represent hydrogen, c 1-c 6alkyl, c 1-c 4haloalkyl and c 3-c 6cycloalkyl; r 3represent c 4-c 6cycloalkyl, c 2-c 6alkyl or partly or entirely halogenated and/or be connected with the c of one to three following radicals 1-c 6alkyl: cyano group, nitro, hydroxyl, sulfydryl, amino, carboxyl, aminocarboxyl, amino thiocarbonyl, halogen, c 1-c 6alkyl amino-carbonyl, two-c 1-c 6alkyl amino-carbonyl, c 1-c 6thio-alkyl amino-carbonyl, two-c 1-c 6thio-alkyl amino-carbonyl, c 1-c 6alkyl sulphonyl, c 1-c 6alkyl sulphinyl, c 1-c 6alkoxyl group, c 1-c 6halogenated alkoxy, c 1-c 6alkoxy carbonyl, c 1-c 6alkylthio, c 1-c 6alkylamino, two-c 1-c 6alkylamino, c 2-c 6alkenyloxy, c 3-c 6cycloalkyl, c 3-c 6cycloalkyloxy, heterocyclic radical, heterocyclic oxy group, aryl, aryloxy, aryl-c 1-c 4alkoxyl group, arylthio, aryl-c 1-c 4alkylthio, heteroaryl, heteroaryloxy, heteroaryl-c 1-c 4alkoxyl group, heteroarylthio, heteroaryl-c 1-c 4alkylthio, wherein said cyclic group itself can be connected with one to three following radicals again on part or all of halo and/or its: cyano group, nitro, hydroxyl, sulfydryl, amino, carboxyl, aminocarboxyl, amino thiocarbonyl, c 1-c 6alkyl, c 1-c 6haloalkyl, c 1-c 6alkyl sulphonyl, c 1-c 6alkyl sulphinyl, c 3-c 6cycloalkyl, c 1-c 6alkoxyl group, c 1-c 6halogenated alkoxy, c 1-c 6carbalkoxy, c 1-c 6alkylthio, c 1-c 6alkylamino, two-c 1-c 6alkylamino, c 1-c 6alkyl amino-carbonyl, two-c 1-c 6alkyl amino-carbonyl, c 1-c 6thio-alkyl amino-carbonyl, two-c 1-c 6thio-alkyl amino-carbonyl, c 2-c 6alkenyl, c 2-c 6alkenyloxy, benzyl, benzyloxy, aryl, aryloxy, arylthio, heteroaryl, heteroaryloxy, heteroarylthio and c (=nor a)-a n-r bc 2-c 6alkynyl or c 2-c 6alkenyl, these groups can be partly or entirely halogenated or its on be connected with one to three following radicals: cyano group, nitro, hydroxyl, sulfydryl, amino, carboxyl, aminocarboxyl, amino thiocarbonyl, halogen, c 1-c 6alkyl amino-carbonyl, two-c 1-c 6alkyl amino-carbonyl, c 1-c 6thio-alkyl amino-carbonyl, two-c 1-c 6thio-alkyl amino-carbonyl, c 1-c 6alkyl sulphonyl, c 1-c 6alkyl sulphinyl, c 1-c 6alkoxyl group, c 1-c 6halogenated alkoxy, c 1-c 6carbalkoxy, c 1-c 6alkylthio, c 1-c 6alkylamino, two-c 1-c 6alkylamino, c 2-c 6alkenyloxy, c 3-c 6cycloalkyl, c 3-c 6cycloalkyloxy, heterocyclic radical, heterocyclic oxy group, aryl, aryloxy, aryl-c 1-c 4alkoxyl group, arylthio, aryl-c 1-c 4alkylthio, heteroaryl, heteroaryloxy, heteroaryl-c 1-c 4alkoxyl group, heteroarylthio, heteroaryl-c 1-c 4alkylthio, wherein said cyclic group itself again can be partly or entirely be connected with one to three following radicals on halo and/or its: cyano group, nitro, hydroxyl, sulfydryl, amino, carboxyl, aminocarboxyl, amino thiocarbonyl, c 1-c 6alkyl, c 1-c 6haloalkyl, c 1-c 6alkyl sulphonyl, c 1-c 6alkyl sulphinyl, c 3-c 6cycloalkyl, c 1-c 6alkoxyl group, c 1-c 6halogenated alkoxy, c 1-c 6carbalkoxy, c 1-c 6alkylthio, c 1-c 6alkylamino, two-c 1-c 6alkylamino, c 1-c 6alkyl amino-carbonyl, two-c 1-c 6alkyl amino-carbonyl, c 1-c 6thio-alkyl amino-carbonyl, two-c 1-c 6thio-alkyl amino-carbonyl, c 2-c 6alkenyl, c 2-c 6alkenyloxy, benzyl, benzyloxy, aryl, aryloxy, arylthio, heteroaryl, heteroaryloxy, heteroarylthio and c (=nor a)-a n-r br 4represent hydrogen; c 1-c 10alkyl, c 3-c 6cycloalkyl, c 2-c 10alkenyl, c 2-c 10alkynyl, c 1-c 10alkyl-carbonyl, c 2-c 10alkenyl carbonyl, c 3-c 10alkynyl carbonyl or c 1-c 10alkyl sulphonyl, these groups can be connected with one to three following radicals on part or all of halo or its: cyano group, nitro, hydroxyl, sulfydryl, amino, carboxyl, aminocarboxyl, amino thiocarbonyl, halogen, c 1-c 6alkyl, c 1-c 6haloalkyl, c 1-c 6alkyl sulphonyl, c 1-c 6alkyl sulphinyl, c 1-c 6alkoxyl group, c 1-c 6halogenated alkoxy, c 1-c 6carbalkoxy, c 1-c 6alkylthio, c 1-c 6alkylamino, two-c 1-c 6alkylamino, c 1-c 6alkyl amino-carbonyl, two-c 1-c 6alkyl amino-carbonyl, c 1-c 6thio-alkyl amino-carbonyl, two-c 1-c 6thio-alkyl amino-carbonyl, c 2-c 6alkenyl, c 2-c 6alkenyloxy, c 3-c 6cycloalkyl, c 3-c 6cycloalkyloxy, heterocyclic radical, heterocyclic oxy group, benzyl, benzyloxy, aryl, aryloxy, arylthio, heteroaryl, heteroaryloxy and heteroarylthio, wherein said cyclic group itself can be connected with one to three following radicals again on part or all of halo or its: cyano group, nitro, hydroxyl, sulfydryl, amino, carboxyl, aminocarboxyl, amino thiocarbonyl, halogen, c 1-c 6alkyl, c 1-c 6haloalkyl, c 1-c 6alkyl sulphonyl, c 1-c 6alkyl sulphinyl, c 3-c 6cycloalkyl, c 1-c 6alkoxyl group, c 1-c 6halogenated alkoxy, c 1-c 6carbalkoxy, c 1-c 6alkylthio, c 1-c 6alkylamino, two-c 1-c 6alkylamino, c 1-c 6alkyl amino-carbonyl, two-c 1-c 6alkyl amino-carbonyl, c 1-c 6thio-alkyl amino-carbonyl, two-c 1-c 6thio-alkyl amino-carbon...

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의약용 화합물 및 항생물질 제조업

특허

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키나아제 억제제본 발명은, 특히 호흡기 질환의 치료에서 항염증제로서 유용한, p38 MAPK 억제제인 화합물 및 조성물에 관한 것이다.식 (I)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염[이미지]여기서:W는 N 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자이고, 여기서 N은 -H, C1-C6 알킬 또는 C3-C5 시클로알킬로 치환되며;Y는 -S(O)p-기(여기서 p는 0, 1, 또는 2); -O(CR3R4)n-기; -(CR5R6)n-기; -NR7-기; -OC(O)-기; -OC(O)NH-기; 및 -OC(O)O-기로 이루어진 군에서 선택되고;n은 0, 1, 2 또는 3이며;R3, R4, R5 및 R6는 각각 독립적으로 -H, 불소, 또는 C1-C6알킬이고, 또는 R3 및 R4, 또는 R5 및 R6는, 각각, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C1-C6 알킬, 히드록실, 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환된 포화 3-6원 카보시클릭 모노시클릭 고리를 형성할 수 있고;R7은 -H, C1-C6 알킬, 또는 C3-C7 시클로알킬이고, 여기서 상기 C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬은 C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬, 히드록실, -CN, 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환되며;R1은 (IIa)기이고[이미지]X2, X3, X4및 X5는 각각 독립적으로 탄소 원자, 질소 원자, -(CH)-기, 또는 -NH-기이며; 이들 각각의 조합은 방향족 고리 시스템을 형성하고;R11은 X4에 연결되고, -NRARB, -N(RC)(C2-C6알킬렌)-NRARB, -N(RC)(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -(C1-C6알킬렌)-NRARB, -(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -O-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -O-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -S-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -S-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -N(RC)C(O)-(C1-C6알킬렌)-NRARB, -N(RC)C(O)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -C(O)N(RC)-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -C(O)N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -C(O)N(RC)-(C2-C6알킬렌)-ORD, -C(O)N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -N(RC)C(O)N(RARB), -C(O)N(RARB), -N(RC)C(O)N(RC)-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -N(RC)C(O)N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -O-(C2-C6알킬렌)-ORD, -O-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -S-(C2-C6알킬렌)-ORD, S-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD,-N(RC)S(O)2-(C1-C6알킬렌)-NRARB, -N(RC)S(O)2-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -S(O)2N(RC)-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -S(O)2N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -S(O)2N(RC)-(C2-C6알킬렌)-ORD, -S(O)2N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -N(RC)S(O)2-(C2-C6알킬렌)-ORD, -N(RC)S(O)2(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -S(O)2N(RARB), -N(RC)S(O)2RD, -N(RC)C(O)RC, ORC, SRC, -(C3-C7헤테로시클로알킬), (C5-C7헤테로시클로알킬)-(C1-C6알킬), (C5-C7헤테로시클로알킬)(C3-C6시클로알킬) 및 (C3-C7 헤테로시클로알킬)카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 나열된 기에서 상기 C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, -(C1-C6알킬렌)- -(C2-C6알킬렌)-, -(C3-C7시클로알킬렌)-, -(C3-C7헤테로시클로알킬) 및 (C5-C7헤테로시클로알킬) 부분 중 임의의 것은 C1-C6 알킬, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C4)히드록시알킬, C3-C7 시클로알킬, 히드록실 및 할로로 이루어지는 리스트에서 독립적으로 선택되는 하나, 두개 또는 세개의 R25기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고; 또는R11은 X4에 연결되고, 페닐이거나 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴이며, 여기서 상기 페닐 또는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴은 할로, ORD, -CN, -SO2RD, 하나 이상의 -CN기에 의해 치환된 C1-C6 알킬; -CN, -ORC, -SRC, 또는 할로로부터 선택된 기에 의해 치환된 C3-C6 시클로알킬; -N(RC)(C2-C6알킬렌)-NRARB, -N(RC)(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -(C1-C6알킬렌)-NRARB, -(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -O-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -S-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -S-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -N(RC)C(O)-(C1-C6알킬렌)-NRARB, -N(RC)C(O)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -C(O)N(RC)-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -C(O)N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -C(O)N(RC)-(C2-C6알킬렌)-ORD, -C(O)N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -N(RC)C(O)N(RC)-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -N(RC)C(O)N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -O-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -S-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD,-N(RC)S(O)2-(C1-C6알킬렌)-NRARB, -N(RC)S(O)2-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -S(O)2N(RC)-(C2-C6알킬렌)-NRARB, -S(O)2N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRARB, -S(O)2N(RC)-(C2-C6알킬렌)-ORD, -S(O)2N(RC)-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -N(RC)S(O)2-(C2-C6알킬렌)-ORD, -N(RC)S(O)2-(C3-C7시클로알킬렌)-ORD, -N(RC)S(O)2RD, -(C3-C7헤테로시클로알킬), (C5-C7헤테로시클로알킬)-(C1-C6알킬), (C5-C7헤테로시클로알킬)(C3-C6시클로알킬) 및 (C3-C7헤테로시클로알킬)카보닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되며, 여기서 상기 나열된 기에서 상기 C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, -(C1-C6알킬렌)- -(C2-C6알킬렌)-, -(C3-C7시클로알킬렌)-, -(C3-C7헤테로시클로알킬), 및 -(C5-C7헤테로시클로알킬) 부분 중 임의의 것은, C1-C6알킬, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C4)히드록시알킬, C3-C7시클로알킬, 히드록실, -CN 및 할로로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 하나, 두개 또는 세개의 R25기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;RA 및 RB는 각각의 경우에 독립적으로 -H, C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬이며, 상기 C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬은 C1-C3 알킬, C3-C7 시클로알킬, -ORD, -CN, -NRA'RB' 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환되고; 대안으로, RA 및 RB는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 -ORD, -CN, -NRA'RB', 할로, C1-C6 알킬, -(C3-C7)시클로알킬-NRA'RB', -(C1-C5 알킬렌)-NRA'RB', -O-(C1-C5 알킬렌)-NRA'RB' 및 -O-(C3-C7시클로알킬)-NRA'RB', -N(RC')C(O)-(C1-C6알킬렌)-NRA'RB', -N(RC')C(O)-(C3-C7시클로알킬렌)-NRA'RB', -C(O)N(RC')-(C2-C6알킬렌)-NRA'RB', -C(O)N(RC')-(C3-C7시클로알킬렌)-NRA'RB'로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된 4-11-원 포화 헤테로시클릭 모노시클릭 또는 비시클릭 고리 시스템 또는 아제티딘을 형성할 수 있으며, 상기 C1-C6 알킬, C2-C5 알킬 및 C3-C7 시클로알킬 부분은 C1-C3 알킬, C3-C7 시클로알킬, -ORD, -CN, -NRA'RB' 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환되고; 6-11-원 포화 헤테로시클릭 모노시클릭 또는 비시클릭 고리는 산소 또는 질소인 추가의 헤테로 원자를 선택적으로 포함하며, 상기 질소 원자는 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬에 의해 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬 중 임의의 것은, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, -ORD, -CN, 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며; 또는 RA 및 RB 는 이들이 연결된 질소와 연결된 기의 -(C1-C6알킬렌)- 또는 -(C3-C7시클로알킬렌)- 부분의 하나의 탄소 원자와 연결될 수 있어 최대 6 고리 원자들의 포화 사이클을 형성하고;Rc는 각각의 경우에 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, (C1-C4)히드록시알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이며, 상기 C1-C6 알킬, (C1-C4)히드록시알킬 및 C3-C6 시클로알킬은 C1-C3 알킬, -ORD, -CN 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환되고;대안으로 Rc는 이들이 연결된 질소와 연결된 기의 -(C2-C6알킬렌)- 또는 -(C3-C7시클로알킬렌)- 부분의 하나의 탄소 원자와 연결될 수 있어 최대 6 고리 원자들의 포화 사이클을 형성하며;RD는 각각의 경우에 독립적으로 -H, -CH3, -C2H5, 또는 (C1-C4)히드록시알킬이고; RA' 및 RB'는 각각의 경우에 독립적으로 -H, C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬이며, 상기 C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬은 C1-C3 알킬, C3-C7 시클로알킬, -ORD', -CN 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환되고; 대안으로, RA' 및 RB' 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 -ORD, -CN, 할로, C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬기 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된 4-11-원 포화 헤테로시클릭 모노시클릭 또는 비시클릭 고리 시스템을 형성할 수 있으며, 상기 C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬은 C1-C3 알킬, C3-C7 시클로알킬, -ORD', -CN 또는 할로기에 의해 선택적으로 치환되고; 6-11-원 포화 헤테로시클릭 모노시클릭 또는 비시클릭 고리는 산소 또는 질소인 추가의 헤테로 원자를 선택적으로 포함하며, 상기 질소 원자는 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬에 의해 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬 중 임의의 것은, C1-C6 알킬, C3-C7 시...

Kinase inhibitorsThis invention relates to compounds and compositions that are p38 MAPK inhibitors, useful as anti-inflammatory agents in the treatment of, inter alia, diseases of the respiratory tract.The compound of formula (i) or its pharmacy acceptable saltwherein:w is the heteroatoms being selected from n or o, and wherein n is by-h, c 1-c 6alkyl or c 3-c 5cycloalkyl substituted; y is selected from: group-s (o) p-, wherein p is 0,1 or 2; group-o (cr 3r 4) n-; group-(cr 5r 6) n-; group-nr 7-; group-oc (o)-; group-oc (o) nh-; with group-oc (o) o-; n is 0,1,2 or 3;r 3, r 4, r 5and r 6-h, fluorine or c independently of one another 1-c 6alkyl; or r 3and r 4or r 5and r 6formed together with the carbon atom that can connect with them respectively optionally by group c 1-c 6the saturated 3-6 unit carbocyclic ring monocycle that alkyl, hydroxyl or halo replace; r 7-h, c 1-c 6alkyl or c 3-c 7cycloalkyl, wherein such c 1-c 6alkyl or c 3-c 7cycloalkyl is optionally by group c 1-c 3alkyl, c 3-c 6cycloalkyl, hydroxyl ,-cn or halo replace; r 1group (iia) x 2, x 3, x 4and x 5carbon atom, nitrogen-atoms, group-(ch)-or group-nh-independently of one another; make its separately be combined to form aromatics ring system; r 11be connected to x 4and be selected from: -nr ar b,-n (r c) (c 2-c 6alkylidene)-nr ar b,-n (r c) (c 3-c 7cycloalkylidene)-nr ar b,-(c 1-c 6alkylidene)-nr ar b,-(c 3-c 7cycloalkylidene)-nr ar b,-o-(c 2-c 6alkylidene)-nr ar b,-o-(c 3-c 7cycloalkylidene)-nr ar b,-s-(c 2-c 6alkylidene)-nr ar b,-s-(c 3-c 7cycloalkylidene)-nr ar b,-n (r c) c (o)-(c 1-c 6alkylidene)-nr ar b,-n (r c) c (o)-(c 3-c 7cycloalkylidene)-nr ar b,-c (o) n (r c)-(c 2-c 6alkylidene)-nr ar b,-c (o) n (r c)-(c 3-c 7cycloalkylidene)-nr ar b,-c (o) n (r c)-(c 2-c 6alkylidene)-or d,-c (o) n (r c)-(c 3-c 7cycloalkylidene)-or d,-n (r c) c (o) n (r ar b) ,-c (o) n (r ar b) ,-n (r c) c (o) n (r c)-(c 2-c 6alkylidene)-nr ar b,-n (r c) c (o) n (r c)-(c 3-c 7cycloalkylidene)-nr ar b,-o-(c 2-c 6alkylidene)-or d,-o-(c 3-c 7cycloalkylidene)-or d,-s-(c 2-c 6alkylidene)-or d,-s-(c 3-c 7cycloalkylidene)-or d,-n (r c) s (o) 2-(c 1-c 6alkylidene)-nr ar b,-n (r c) s (o) 2-(c 3-c 7cycloalkylidene)-nr ar b,-s (o) 2n (r c)-(c 2-c 6alkylidene)-nr ar b,-s (o) 2n (r c)-(c 3-c 7cycloalkylidene)-nr ar b,-s (o) 2n (r c)-(c 2-c 6alkylidene)-or d,-s (o) 2n (r c)-(c 3-c 7cycloalkylidene)-or d,-n (r c) s (o) 2-(c 2-c 6alkylidene)-or d,-n (r c) s (o) 2(c 3-c 7cycloalkylidene)-or d,-s (o) 2n (r ar b) ,-n (r c) s (o) 2r d,-n (r c) c (o) r c, or c, sr c,-(c 3-c 7heterocyclylalkyl), (c 5-c 7heterocyclylalkyl)-(c 1-c 6alkyl), (c 5-c 7heterocyclylalkyl) (c 3-c 6cycloalkyl) and (c 3-c 7heterocyclylalkyl) carbonyl, the wherein any such c in the above-mentioned group listed 1-c 6alkyl, c 3-c 6cycloalkyl ,-(c 1-c 6alkylidene)--(c 2-c 6alkylidene)-,-(c 3-c 7cycloalkylidene)-,-(c 3-c 7heterocyclylalkyl) and (c 5-c 7heterocyclylalkyl) part can optionally by one, two or three radicals r 25replace described radicals r 25independently selected from: c 1-c 6alkyl, (c 1-c 3) haloalkyl, (c 1-c 4) hydroxy alkyl, c 3-c 7cycloalkyl, hydroxyl and halo; or r 11be connected to x 4and be phenyl or 5-or 6-unit bicyclic heteroaryl, wherein such phenyl or 5-or 6-unit bicyclic heteroaryl are optionally replaced independently selected from following group by one or more: halo, or d,-cn ,-so 2r d, the c to be replaced by one or more group-cn 1-c 6alkyl; be selected from the c that following group replaces 3-c 6cycloalkyl :-cn ,-or c,-sr cor halo;-n (r c) (c 2-c 6alkylidene group)-nr ar b,-n (r c) (c 3-c 7cycloalkylidene)-nr ar b,-(c 1-c 6alkylidene group)-nr ar b,-(c 3-c 7cycloalkylidene)-nr ar b,-o-(c 3-c 7cycloalkylidene)-nr ar b,-s-(c 2-c 6alkylidene group)-nr ar b,-s-(c 3-c 7cycloalkylidene)-nr ar b,-n (r c) c (o)-(c 1-c 6alkylidene group)-nr ar b,-n (r c) c (o)-(c 3-c 7cycloalkylidene)-nr ar b,-c (o) n (r c)-(c 2-c 6alkylidene group)-nr ar b,-c (o) n (r c)-(c 3-c 7cycloalkylidene)-nr ar b,-c (o) n (r c)-(c 2-c 6alkylidene group)-or d,-c (o) n (r c)-(c 3-c 7cycloalkylidene)-or d,-n (r c) c (o) n (r c)-(c 2-c 6alkylidene group)-nr ar b,-n (r c) c (o) n (r c)-(c 3-c 7cycloalkylidene)-nr ar b,-o-(c 3-c 7cycloalkylidene)-or d,-s-(c 3-c 7cycloalkylidene)-or d,-n (r c) s (o) 2-(c 1-c 6alkylidene group)-nr ar b,-n (r c) s (o) 2-(c 3-c 7cycloalkylidene)-nr ar b,-s (o) 2n (r c)-(c 2-c 6alkylidene group)-nr ar b,-s (o) 2n (r c)-(c 3-c 7cycloalkylidene)-nr ar b,-s (o) 2n (r c)-(c 2-c 6alkylidene group)-or d,-s (o) 2n (r c)-(c 3-c 7cycloalkylidene)-or d,-n (r c) s (o) 2-(c 2-c 6alkylidene group)-or d,-n (r c) s (o) 2-(c 3-c 7cycloalkylidene)-or d,-n (r c) s (o) 2r d,-(c 3-c 7heterocyclylalkyl), (c 5-c 7heterocyclylalkyl)-(c 1-c 6alkyl), (c 5-c 7heterocyclylalkyl) (c 3-c 6cycloalkyl) and (c 3-c 7heterocyclylalkyl) carbonyl, the c so arbitrarily wherein in the above-mentioned group listed 1-c 6alkyl, c 3-c 6cycloalkyl ,-(c 1-c 6alkylidene group)--(c 2-c 6alkylidene group)-,-(c 3-c 7cycloalkylidene)-,-(c 3-c 7heterocyclylalkyl) and-(c 5-c 7heterocyclylalkyl) part can optionally by one, two or three radicals r 25replace, described radicals r 25independently selected from: c 1-c 6alkyl, (c 1-c 3) haloalkyl, (c...

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의약용 화합물 및 항생물질 제조업

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퓨로- 및 티에노[3,2-씨]피리딘하기 화학식 I의 퓨로[3,2-c]피리딘 및 티에노[3,2-c]피리딘 화합물, 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 제조 방법, 중간체, 약학 조성물, 및 용도, 예를 들어 암을 포함한 질병, 예를 들어 EMT와 관련된 병, 예를 들어 단백질 키나제 활성에 의해 매개된 병, 예를 들어 RON 및/또는 MET의 치료에서와 같은 용도를 개시한다: 화학식 I하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:화학식 I[이미지]상기 식에서,X1은 O 또는 S이고;X2는 O, S(O)m 또는 -NR5이고;R1은 H, 할로, -CN, -CF3, -NO2, C0-12알킬, C2-12알케닐, C2-12알키닐, C3-12사이클로알킬C0-12알킬, C3-12헤테로사이클로알킬C0-12알킬, 아릴C0-12알킬 또는 헤테로아릴C0-12알킬이고; 이들 중 어느 하나는 하나 이상의 독립적인 G1 치환체로 임의로 치환되며;R2는 H, 할로, -CN, -CF3, -NO2, C0-12알킬, C2-12알케닐, C2-12알키닐, C3-12사이클로알킬C0-12알킬, C3-12헤테로사이클로알킬C0-12알킬, 아릴C0-12알킬 또는 헤테로아릴C0-12알킬이고; 이들 중 어느 하나는 하나 이상의 독립적인 G2 치환체로 임의로 치환되거나; 또는R2는 하기 화학식 II의 구조인 테트라하이드로피리디닐이고:화학식 II[이미지]R3은 H 또는 C1-12알킬이고;R4는 H, C0-12알킬, C3-12사이클로알킬C0-12알킬, C3-12헤테로사이클로알킬C0-12알킬, 아릴C0-12알킬, 아릴C3-12사이클로알킬, 아릴C3-12헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴C0-12알킬, 헤테로아릴C3-12사이클로알킬 또는 헤테로아릴C3-12헤테로사이클로알킬이고; 이들 중 어느 하나는 하나 이상의 독립적인 G3 치환체로 임의로 치환되거나; 또는R4는 -(CR10R11)nA1이고;A1은 하나 이상의 독립적인 G4에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;R5는 H, C0-12알킬, C3-12사이클로알킬C0-12알킬, C3-12헤테로사이클로알킬C0-12알킬, 아릴C0-12알킬, 헤테로아릴C0-12알킬, C1-12알킬-O-C1-12알킬, C1-12알킬-S(O)m-C2-12알킬, (C0-12알킬)(C0-12알킬)N-C2-12알킬, C2-12알케닐C1-12알킬 또는 C2-12알키닐C1-12알킬이고; 이들 중 어느 하나는 하나 이상의 독립적인 G5 치환체로 임의로 치환되며;R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, C0-12알킬, C1-12알킬-O-C1-12알킬, (C1-12알킬)(C0-12알킬)N-C1-12알킬, C1-12알킬-S(O)m-C1-12알킬, C3-12사이클로알킬C0-12알킬, C3-12사이클로알케닐C1-12알킬, 또는 C3-12헤테로사이클로알킬C0-10알킬이고; 이들 중 어느 하나는 하나 이상의 독립적인 G6 치환체로 임의로 치환되거나; 또는R10 및 R11은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3 내지 12원의 포화되거나 불포화된 고리를 형성하고, 여기에서 상기 고리는 하나 이상의 독립적인 G7 치환체에 의해 임의로 치환되며 상기 고리는 O, N 및 S(O)m 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하고;R6은 H, C0-12알킬, C1-12알킬-O-C1-12알킬, (C1-12알킬)(C0-12알킬)N-C1-12알킬, 및 C1-12알킬-S(O)m-C1-12알킬 중에서 선택되고; 이들 중 어느 하나는 하나 이상의 독립적인 G8 치환체로 임의로 치환되고;R7은 H, C0-12알킬, R8O-C2-12알킬, R8R9O-C2-12알킬, R8S(O)m-C2-12알킬, C3-12사이클로알킬C0-12알킬, C3-12사이클로알케닐C1-12알킬, C3-12헤테로사이클로알킬C0-12알킬, 아릴C0-12알킬, 헤테로아릴C0-12알킬, C1-12알킬C3-12사이클로알킬, C3-12사이클로알킬C3-12사이클로알킬, C3-12사이클로알케닐C3-12사이클로알킬, C3-12헤테로사이클로알킬C3-12사이클로알킬, 아릴C3-12사이클로알킬, 헤테로아릴C3-12사이클로알킬, C1-12알킬C3-12헤테로사이클로알킬, C3-12사이클로알킬C3-12헤테로사이클로알킬, C3-12사이클로알케닐C3-12헤테로사이클로알킬, C3-12헤테로사이클로알킬C3-12헤테로사이클로알킬, 아릴C3-12헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴C3-12헤테로사이클로알킬, -C(O)Ra, R8O-C0-12알킬C(O)-, R8R9N-C0-12알킬C(O)-, R8S(O)mC0-12알킬C(O)-, -CO2R8, -C(O)NR8R9, -S(O)mR8, -SO2NR8R9 또는 -C(S)OR8이고, 이들 중 어느 하나는 하나 이상의 독립적인 G9 치환체로 임의로 치환되며;G1, G2, G3, G4, G5, G6, G7, G8 및 G9는 각각 독립적으로 H, 할로, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, C0-12알킬, C2-12알케닐, C2-12알키닐, C3-12사이클로알킬C0-12알킬, C3-12헤테로사이클로알킬C0-12알킬, 아릴C0-12알킬, 헤테로아릴C0-12알킬, -OR12, -S(O)mR12, -NR12R13, -SO2NR12R13, -C(O)Rb, -C(O)NR12R13, -C(O)-C(O)NR12R13, -C(O)OR12, -C(O)-C(O)OR12, -OC(O)Rb, -NR12C(O)Rb, -NR12S(O)2R13, -(CR14R15)nC(O)Rb, -(CR14R15)nC(O)OR12, -(CR14R15)nC(O)NR12R13, -(CR14R15)nS(O)2NR12R13, -(CR14R15)nNR12R13, -(CR14R15)nOR12, -(CR14R15)nS(O)mR12, -NR16C(O)NR12R13, -NR16S(O)2NR12R13, 및 -NR16S(O)NR12R13 중에서 선택되고, 이들 중 어느 하나는 하나 이상의 독립적인 Q1 치환체로 임의로 치환되며;Q1은 H, 할로, -CN, -NO2, 옥소, -CF3, -OCF3, C0-12알킬, 아릴C0-12알킬, 헤테로아릴C0-12알킬, C3-12사이클로알킬C0-12알킬, C3-12헤테로사이클로알킬C0-12알킬, 아릴C3-12사이클로알킬, 헤테로아릴C3-12사이클로알킬, C3-12헤테로사이클로알킬C3-12사이클로알킬, C3-12사이클로알킬C3-12사이클로알킬, C1-12알킬C3-12헤테로사이클로알킬, C3-12헤테로사이클로알킬C3-12헤테로사이클로알킬, 아릴C3-12헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴C3-12헤테로사이클로알킬, -C(O)-C(O)NR17R18, -C(O)-C(O)OR17, -OC(O)Rc, -NR17C(O)Rc, -NR17S(O)2R18, -(CR19R20)nC(O)Rc, -(CR19R20)nC(O)OR17, -(CR19R20)nC(O)NR17R18, -(CR19R20)nS(O)2NR17R18, -(CR19R20)nNR17R18, -(CR19R20)nOR17, -(CR19R20)nS(O)mR17, -NR21C(O)NR17R18, -NR21S(O)2NR17R18, 및 -NR21S(O)NR17R18 중에서 선택되고, 이들 중 어느 하나는 하나 이상의 독립적인 Q1 치환체로 임의로 치환되며;Q2는 H, 할로, -CN, -OH, -NH2, -NO2, 옥소, -CF3, -OCF3, -CO2H, -S(O)mH, C0-12알킬, 아릴C0-12알킬, 헤테로아릴C0-12알킬, C3-12사이클로알킬C0-12알킬, C3-12헤테로사이클로알킬C0-12알킬, 아릴C3-12사이클로알킬, 헤테로아릴C3-12사이클로알킬, C3-12헤테로사이클로알킬C3-12사이클로알킬, C3-12사이클로알킬C3-12사이클로알킬, C1-12알킬C3-12헤테로사이클로알킬, C3-12헤테로사이클로알킬C3-12헤테로사이클로알킬, 아릴C3-12헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴C3-12헤테로사이클로알킬 중에서 선택되고, 이들 중 어느 하나는 하나 이상의 독립적인 할로, -CN, -OH, -NH2 또는 부분적으로 또는 완전히 할로겐화될 수도 있는 C1-10알킬 또는 부분적으로 또는 완전히 할로겐화될 수도 있는 -O-C1-10알킬로 임의로 치환되며;R8, R9, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C0-12알킬, 아릴C0-12알킬, 헤테로아릴C0-12알킬, C3-12사이클로알킬C0-12알킬, C3-12헤테로사이클로알킬C0-12알킬, 아릴C3-12사이클로알킬, 헤테로아릴C3-12사이클로알킬, C3-12헤테로사이클로알킬C3-12사이클로알킬, C3-12사이클로알킬C3-12사이클로알킬, C1-12알킬C3-12헤테로사이클로알킬, C3-12헤테로사이클로알킬C3-12헤테로사이클로알킬, 아릴C3-12헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴C3-12헤테로사이클로알킬 치환체 중에서 선택되고;-NR8R9, -NR12R13 및 -NR17R18은 각각 독립적으로 선형 구조이거나; 또는 R8 및 R9, 또는 R12 및 R13, 또는 R17 및 R18은 각각 이들이 결합된 질소 원자와 함께 3 내지 12 원의 포화되거나 불포화된 고리를 형성하고, 여기에서 상기 고리는 O, N 및 S(O)m 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하며;-CR14R15 또는 -CR19R20은 각각 독립적으로 선형 구조이거나; 또는 R14 및 R15, 또는 R19 및 R20은 각각 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3 내지 12 원의 포화되거나 불포화된 고리를 형성하고, 여기에서 상기 고리는 O, N 및 S(O)m 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하며;각각의 q는 독립적으로 0 또는 1이고;각각의 n은 독립적으로 0 내지 7이고;각각의 m은 독립적으로 0 내지 2이다.

Furo- and thieno [3,2-c] pyridinesFuro[3,2-c]Pyridine and Thieno[3,2-c]pyridine compounds of Formula (I), and pharmaceutically acceptable salts thereof, preparation, intermediates, pharmaceutical compositions, and use, such as in disease treatment, including cancers, including conditions in which EMT is involved, including conditions mediated by protein kinase activity such as RON and/or MET.Compound shown in the formula i or its pharmacy acceptable salt:wherein:x 1be o or s; x 2be o, s (o) mor-nr 5r 1for h, halogen ,-cn ,-cf 3,-no 2, c 0-12alkyl, c 2-12thiazolinyl, c 2-12alkynyl, c 3-12cycloalkyl c 0-12alkyl, c 3-12heterocyclylalkyl c 0-12alkyl, aryl c 0-12alkyl or heteroaryl c 0-12alkyl, wherein any group is selectable by one or more independently g 1substituting group replaces; r 2for h, halogen ,-cn ,-cf 3,-no 2, c 0-12alkyl, c 2-12thiazolinyl, c 2-12alkynyl, c 3-12cycloalkyl c 0-12alkyl, c 3-12heterocyclylalkyl c 0-12alkyl, aryl c 0-12alkyl or heteroaryl c 0-12alkyl, wherein any group is selectable by one or more independently g 2substituting group replaces; or r 2be tetrahydro pyridyl, its structure is suc as formula ii: r 3be h or c 1-12alkyl; r 4be h, c 0-12alkyl, c 3-12cycloalkyl c 0-12alkyl, c 3-12heterocyclylalkyl c 0-12alkyl, aryl c 0-12alkyl, aryl c 3-12cycloalkyl, aryl c 3-12heterocyclylalkyl, heteroaryl c 0-12alkyl, heteroaryl c 3-12cycloalkyl or heteroaryl c 3-12heterocyclylalkyl, wherein any group is selectable by one or more independently g 3substituting group replaces; or r 4for-(cr 10r 11) na 1a 1be aryl or heteroaryl, selectable by one or more independently g 4replace; r 5be h, c 0-12alkyl, c 3-12cycloalkyl c 0-12alkyl, c 3-12heterocyclylalkyl c 0-12alkyl, aryl c 0-12alkyl, heteroaryl c 0-12alkyl, c 1-12alkyl-o-c 2-12alkyl, c 1-12alkyl-s (o) m-c 2-12alkyl, (c 0-12alkyl) (c 0-12alkyl) n-c 2-12alkyl, c 2-12thiazolinyl c 1-12alkyl or c 2-12alkynyl c 1-12alkyl, wherein any group is selectable by one or more independently g 5substituting group replaces; r 10and r 11difference is independent to be, c 0-12alkyl, c 1-12alkyl-o-c 1-12alkyl, (c 1-12alkyl) (c 0-12alkyl) n-c 1-12alkyl, c 1-12alkyl-s (o) m-c 1-12alkyl, c 3-12cycloalkyl c 0-12alkyl, c 3-12cycloalkenyl group c 1-12alkyl or c 3-12heterocyclylalkyl c 0-10alkyl, it is selectable by one or more independently g 6substituting group replaces; or r 10and r 11with the saturated or unsaturated ring of the carbon atom formation 3-12 unit that links to each other with them, wherein said ring is selectable by one or more independently g 7substituting group replaces, selectable one or more o of being selected from, n or the s (o) of comprising of described ring mheteroatoms; r 6be selected from h, c 0-12alkyl, c 1-12alkyl-o-c 1-12alkyl, (c 1-12alkyl) (c 0-12alkyl) n-c 1-12alkyl or c 1-12alkyl-s (o) m-c 1-12alkyl, wherein any group is selectable by one or more independently g 8substituting group replaces; r 7be h, c 0-12alkyl, r 8o-c 2-12alkyl, r 8r 9n-c 2-12alkyl, r 8s (o) m-c 2-12alkyl, c 3-12cycloalkyl c 0-12alkyl, c 3-12cycloalkenyl group c 1-12alkyl, c 3-12heterocyclylalkyl c 0-12alkyl, aryl c 0-12alkyl, heteroaryl c 0-12alkyl, c 1-12alkyl c 3-12cycloalkyl, c 3-12cycloalkyl c 3-12cycloalkyl, c 3-12cycloalkenyl group c 3-12cycloalkyl, c 3-12heterocyclylalkyl c 3-12cycloalkyl, aryl c 3-12cycloalkyl, heteroaryl c 3-12cycloalkyl, c 1-12alkyl c 3-12heterocyclylalkyl, c 3-12cycloalkyl c 3-12heterocyclylalkyl, c 3-12cycloalkenyl group c 3-12heterocyclylalkyl, c 3-12heterocyclylalkyl c 3-12heterocyclylalkyl, aryl c 3-12heterocyclylalkyl, heteroaryl c 3-12heterocyclylalkyl ,-c (o) r a, r 8o-c 0-12alkyl c (o)-, r 8r 9n-c 0-12alkyl c (o)-, r 8s (o) mc 0-12alkyl c (o)-,-co 2r 8,-c (o) nr 8r 9,-s (o) mr 8,-so 2nr 8r 9or-c (s) or 8, wherein any group is selectable by one or more independently g 9substituting group replaces; g 1, g 2, g 3, g 4, g 5, g 6, g 7, g 8and g 9independently be selected from respectively h, halogen ,-cn ,-cf 3,-ocf 3,-no 2, c 0-12alkyl, c 2-12thiazolinyl, c 2-12alkynyl, c 3-12cycloalkyl c 0-12alkyl, c 3-12heterocyclylalkyl c 0-12alkyl, aryl c 0-12alkyl, heteroaryl c 0-12alkyl ,-or 12,-s (o) mr 12,-nr 12r 13,-so 2nr 12r 13,-c (o) r b,-c (o) nr 12r 13,-c (o)-c (o) nr 12r 13,-c (o) or 12,-c (o)-c (o) or 12,-oc (o) r b,-nr 12c (o) r b,-nr 12s (o) 2r 13,-(cr 14r 15) nc (o) r b,-(cr 14r 15) nc (o) or 12,-(cr 14r 15) nc (o) nr 12r 13,-(cr 14r 15) ns (o) 2nr 12r 13,-(cr 14r 15) nnr 12r 13,-(cr 14r 15) nor 12,-(cr 14r 15) ns (o) mr 12,-nr 16c (o) nr 12r 13,-nr 16s (o) 2nr 12r 13or-nr 16s (o) nr 12r 13, wherein any group is selectable by one or more independently q 1substituting group replaces; q 1be selected from h, halogen ,-cn ,-no 2, the oxygen base ,-cf 3,-ocf 3, c 0-12alkyl, aryl c 0-12alkyl, heteroaryl c 0-12alkyl, c 3-12cycloalkyl c 0-12alkyl, c 3-12heterocyclylalkyl c 0-12alkyl, aryl c 3-12cycloalkyl, heteroaryl c 3-12cycloalkyl, c 3-12heterocyclylalkyl c 3-12cycloalkyl, c 3-12cycloalkyl c 3-12cycloalkyl, c 1-12alkyl c 3-12heterocyclylalkyl, c 3-12heterocyclylalkyl c 3-12heterocyclylalkyl, aryl c 3-12heterocyclylalkyl, heteroaryl c 3-12heterocyclylalkyl ,-c (o)-c (o) nr 17r 18,-c (o)-c (o) or 17,-oc (o) r c,-nr 17c (o) r c,-nr 17s (o) 2r 18,-(cr 19r 20) nc (o) r c,-(cr 19r 20) nc (o) or 17,-(cr 19r 20) nc (o) nr 17r 18,-(cr 19r 20) ns (o) 2nr 17r 18,-(cr 19r 20) nnr 17r 18,-(cr 19r 20) nor 17,-(cr 19r 20) ns (o) mr 17,-...

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의약용 화합물 및 항생물질 제조업

특허

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글루카곤 길항제/역 아고니스트글루카곤 수용체에서 글루카곤 호르몬의 작용을 길항하는 작용을 하는 신규한 화합물 부류. 글루카곤 수용체를 길항하는 그들의 효과로 인해, 그 화합물들은 고혈당, 타입1 당뇨병, 타입2 당뇨병 그리고 비만과 같은 글루카곤-조정장애와 질병의 치료 및/또는 예방에 적당할 것이다.화학식 I의 화합물, 이들의 어떤 광학 또는 기하 이성질체 또는 그들의 호변이성질체질체 형태, 또한 이들의 혼합물 그들의 약학적으로 허용가능한 염. (화학식 I) [이미지] 상기식에서, V는 -C(O)OR2, -C(O)NR2R3, -C(O)NR2OR3, -S(O) 2OR2, [이미지] 이며, 여기에서, R2와 R3는 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이며, R4는 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR5, -NR5R6, 또는 C1-6-알킬이며, 여기에서 R5와 R6는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이며, A는 [이미지] 이며, 여기에서, b는 0또는 1이며, n은 0, 1, 2, 또는 3이며, R7은 수소, C1-6-알킬 또는 C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬이며, R8과 R9은 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이며, Y는 -C(0)-, -S(0)2-, -0- 또는 원자가 결합이며, Z는 질소, 산소 그리고 황으로부터 선택되어지는 1 또는 2 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로방향족 고리로 부터 유도된 페닐렌 또는 2가 라디칼인데, 그것은 수소, 할로겐, -CN, CF3, -OCF3, -NO2, -OR10, -NR10 R11 그리고 C1-6-알킬로 부터 선택되는 R46 및 R47의 하나 또는 두개의 기로 선택적으로 치환될 수 있으며, 여기서 R10 그리고 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이며, 또는 -A-Y-Z-는 모두 함께 [이미지] 이며, R1은 수소 또는 C1-6-알킬이며, X는 [이미지] 이며, 여기에서, r은 0또는 1이며, q와 s는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며, R12, R13, R14 그리고 R15는 독립적으로 수소 또는 C1-6 -알킬이며, D는 [이미지] 이며, 여기에서, W는 -O-, -S-, -S(O)2- 또는 NR20-이며, W'은 =CR20'- 또는 =N- 이며, R16, R17, R18, 그리고 R19는 독립적으로 [이미지] ㆍC1-6-알킬, C2-6-알케닐, 또는 C2-6-알키닐, 그런데 그것들은 선택적으로 다음으로 부터 선택되어지는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환될 수 있으며, [이미지] ㆍC3-8-시클로알킬, C4-8-시클로알케닐, 헤테로시클일, C3-8-시클로알킬-C 1-6-알킬, C3-8-시클로알킬-C1-6-알콕시, C3-8-시클로알킬옥시, C3-8-시클로알킬-C 1-6-알킬티오, C3-8-시클로알킬티오, C3-8-시클로알킬-C2-6-알케닐, C3-8-시클로알킬-C 2-6-알키닐, C4-8-시클로알케닐-C1-6-알킬, C4-8-시클로알케닐-C2-6-알케닐, C4-8-시클로알케닐-C2-6-알키닐, 헤테로시클일-C1-6-알킬, 헤테로시클일-C2-6-알케닐 또는 헤테로시클일-C2-6 -알키닐, 여기의 고리 부분은 선택적으로 다음으로 부터 선택되어지는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환될 수 있으며, [이미지] C1-6-알킬, C2-6-알케닐, 그리고 C2-6-알키닐, 그것들은 선택적으로 다음으로 부터 선택되어지는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환될 수 있으며, [이미지] ㆍ아릴, 아릴옥시, 아릴옥시카르보닐, 아로일, 아릴-C1-6-알콕시, 아릴-C1-6-알킬, 아릴-C2-6-알케닐, 아릴-C2-6-알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-6-알킬, 헤테로아릴-C2-6-알케닐 또는 헤테로아릴-C2-6-알키닐, 여기의 아릴과 헤테로아릴 부분은 선택적으로 다음으로 부터 선택되어지는 하나 또는 이상의 치환기로 치환될 수 있을 것이며, [이미지] C1-6-알킬, C2-6-알케닐, 그리고 C2-6-알키닐, 그것들은 선택적으로 다음으로 부터 선택되어지는 하나 또는 이상의 치환기로 치환될 수 있으며, [이미지] 여기에서 R21과 R22는 독립적으로 수소, -CF3, C1-6-알킬, 트리-C 1-6-알킬실일, C3-8-시클로알킬, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬, 아릴, 아릴-C1-6-알킬 또는 헤테로아릴이며, 또는 R21과 R22는 같은 질소원자에 부착되어 있을때 이 질소원자와 함께, 선택적으로 질소, 산소 그리고 황으로 부터 선택되어지는 하나 또는 둘의 헤테로원자를 더 함유하며 선택적으로 하나 또는 두개의 이중결합을 함유하는 3-8원 헤테로시클릭 고리를 형성할 것이며, 또는 R16-R19기중 두개는 함께 인접한 위치에 놓여질 때 다리 -(CR16'R 17')a-O-(CR18'R19')c-O- 를 형성할 것이며, 여기에서, a는 0, 1, 또는 2이며, c는 1 또는 2이며, R16', R17', R18', 그리고 R19'은 독립적으로 수소, C1-6 -알킬 또는 할로겐이며, R20과 R20'은 독립적으로 수소, C1-6-알킬, C3-8-시클로알킬 또는 C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬이며, E는 선택적으로 하나 또는 두개의 이중결합을 함유하며, 선택적으로 질소, 산소, 황으로 부터 선택되어지는 하나 또는 두개의 헤테로원자를 함유하는 3-9원 모노- 또는 비시클릭 고리이며, 여기에서 R23와 R24의 하나 또는 두개의 기는 같거나 다른 고리 탄소 원자에 부착될 수 있으며, 여기에서 R31은 고리 질소원자가 존재할때 그것에 부착될 수도 있으며, 또는 [이미지] 이며, 여기에서 m과 p는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이며, 단 m과 p가 같은 식에 존재할때 m과 p중 적어도 하나가 0이 아니며, R23과 R24는 독립적으로 [이미지] ㆍC1-6-알킬, C2-6-알케닐, 또는 C2-6-알키닐, 그것들은 선택적으로 다음으로 부터 선택되어지는 하나 또는 이상의 치환기로 치환될 수도 있으며, [이미지] ㆍC3-8-시클로알킬, C3-8-시클로알킬리덴, C4-8-시클로알케닐, 헤테로시클일, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬, C3-8-시클로알킬-C2-6-알케닐, C3-8-시클로알킬-C2-6-알키닐, C4-8-시클로알케닐-C1-6-알킬, C4-8-시클로알케닐-C2-6-알케닐, C4-8-시클로알케닐-C2-6-알키닐, 헤테로시클일-C1-6-알킬, 헤테로시클일-C2-6-알케닐 또는 헤테로시클일-C2-6 -알키닐, 여기의 고리 부분은 선택적으로 다음으로 부터 선택되어지는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환될 수도 있으며, [이미지] C1-6-알킬, C2-6-알케닐, 그리고 C2-6-알키닐, 그것들은 선택적으로 다음으로 부터 선택되어지는 하나 또는 이상의 치환기로 치환될 수도 있으며, [이미지] ㆍ아릴, 아릴옥시, 아로일, 아릴-C1-6-알콕시, 아릴-C1-6-알킬, 아릴-C2-6-알케닐, 아릴-C2-6-알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-6-알킬, 헤테로아릴-C2-6-알케닐 또는 헤테로아릴-C2-6-알키닐, 여기의 아릴과 헤테로아릴 부분은 선택적으로 다음으로 부터 선택되어지는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환될 수도 있으며, [이미지] C1-6-알킬, C2-6-알케닐, 그리고 C2-6-알키닐, 그것들은 선택적으로 다음으로 부터 선택되어지는 하나 또는 이상의 치환기로 치환될 수도 있으며, [이미지] 여기에서 R36과 R37은 독립적으로 수소, C1-6-알킬 또는 아릴이며, 여기의 아릴부분은 선택적으로 -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR38, -NR38R39 및 C1-6-알킬로 부터 선택되어지는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환될 수도 있으며, 여기에서 R38과 R39는 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이며, 또는 R36과 R37은 같은 질소 원자에 부착되어 있을 때 이 질소원자와 함께, 선택적으로 질소, 산소 그리고 황으로 부터 선택되어지는 하나 또는 둘의 헤테로원자를 더 함유하며 선택적으로 하나 또는 둘의 이중결합을 함유하는 3-8원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수도 있으며, 또는 R23과 R24는 같은 고리탄소원자 또는 다른 고리탄소원자에 부착되어 있을때 함께 라디칼 -O-(CH2)t-CR40R41-(CH2)l -O-, -(CH2)t-CR40R41-(CH2)l 또는 -S-(CH2)t-CR40R41-(CH2)l-S-을 형성할 수도 있으며, 여기에서, t와 l은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이며, R40과 R41은 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이며, R25-R30은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -NO2, -OR 42-NR42R43, C1-6-알킬, C3-8-시클로알킬, C4-8-시클로알케닐이며, 여기에서, R42와 R43은 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이며, 또는 R42와 R43은 같은 질소원자에 부착되어 있을 때 이 질소원자와 함께, 질소, 산소 그리고 황으로부터 선택되어지는 하나 또는 둘의 헤테로원자를 더 함유하고 선택적으로 하나 또는 둘의 이중결합을 함유하는 3-8원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, R31, R32와 R33은 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이다. R34와 R35는 독립적으로 ㆍ수소, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-알카노일, -C(O)NR44R 45, 또는 -S(O)2R45, ㆍ아릴, 아로일, 아릴-C1-6-알콕시, 아릴-C1-6-알카노일 또는 아릴-C1-6-알킬, 이중 아릴 부분은 선택적으로 -CN, -CF3, -OCF3, -OR44, -NR44R 45 및 C1-6-알킬로 부터 선택되어지는 하나 또는 이상의 치환기로 치환될 수 있으며, 여기에서 R44와 R45는 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이며, 또는 R34와 R35는 탄소 원자에 부착되어있을 때 이 탄소원자와 함께, 질소, 산소 또는 황으로 부터 선택되어지는 하나 또는 둘의 헤테로원자를 선택적으로 함유하며 선택적으로 하나 또는 둘의 이중결합을 함유하는 3-8원 시클릭 고리를 형성할 것이며, 또는, R34와 R35는 질소 원자에 부착되어 있을 때 이 질소원자와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되어지는 하나 또는 둘의 헤테로원자를 선택적으로 더 함유하고 선택적으로 하나 또는 둘의 이중결합을 함유하는 3-8원 헤테로시클릭 고리를 형성하며,

Glucagon antagonists/inverse agonistsA novel class of compounds, which act to antagonize the action of the glucagon hormone on the glucagon receptor. Owing to their antagonizing effect of the glucagon receptor the compounds may be suitable for the treatment and/or prevention of any glucagon-mediated conditions and diseases such as hyperglycemia, Type 1 diabetes, Type 2 diabetes and obesity.General formula (i) compound with and any optically active isomer or geometrical isomer or tautomerism type comprise these mixture of isomers or its pharmacologically acceptable salt: wherein:v is-c (o) or 2,-c (o) nr 2r 3,-c (o) nr 2or 3,-s (o) 2or 2, or wherein:r 2and r 3be hydrogen or c independently 1-6-alkyl, r 4be hydrogen, halogen ,-cn ,-cf 3,-ocf 3,-no 2,-or 5,-nr 5r 6or c 1-6-alkyl, r wherein 5and r 6be hydrogen or c independently 1-6-alkyl, a is or wherein:b is 0 or 1,n is 0,1,2 or 3,r 7be hydrogen, c 1-6-alkyl or c 3-8-cycloalkyl-c 1-6-alkyl, r 8and r 9be hydrogen or c independently 1-6-alkyl, y is-c (o)-,-s (o) 2-,-o-or valence link, z is a phenylene or from containing 1 or 2 heteroatomic 5 or 6 yuan of hetero-aromatic ring deutero-divalent group that are selected from nitrogen, oxygen and sulphur, it alternatively by 1 or 2 be selected from hydrogen, halogen ,-cn ,-cf 3,-ocf 3,-no 2,-or 10,-nr 10r 11and c 1-6the r of-alkyl 46and r 47base replaces, wherein r 10and r 11be hydrogen or c independently 1-6-alkyl, perhaps-a-y-z-is together r 1be hydrogen or c 1-6-alkyl, x is -(ch 2) q-(cr 13r 14) r-(ch 2) s-, or wherein:r is 0 or 1,q and s are 0,1,2 or 3 independently,r 12, r 13, r 14and r 15be hydrogen or c independently 1-6-alkyl, d is or wherein:w is-o-,-s-,-s (o) 2-or-nr 20-, w ' is=cr 20 '-or=n-, r 16, r 17, r 18and r 19be independently ● hydrogen, halogen ,-cn ,-ch 2cn ,-chf 2,-cf 3,-ocf 3,-ochf 2,-och 2cf 3,-ocf 2chf 2,-os (o) 2cf 3,-scf 3,-no 2,-or 21,-nr 21r 22,-sr 21,-nr 21s (o) 2r 22,-s (o) 2nr 21r 22,-s (o) nr 21r 22,-s (o) r 21,-s (o) 2r 21,-os (o) 2r 21,-c (o) nr 21r 22,-oc (o) nr 21r 22,-nr 21c (o) r 22,-ch 2c (o) nr 21r 22,-och 2c (o) nr 21r 22,-ch 2or 21,-ch 2nr 21r 22,-oc (o) r 21,-c (o) r 21or-c (o) or 21, ● c 1-6-alkyl, c 2-6-thiazolinyl or c 2-6-alkynyl, its one or more substituting groups that are selected from the following member alternatively replace :-chf 2,-cf 3,-ocf 3,-ochf 2,-och 2cf 3,-ocf 2chf 2,-scf 3,-or 21,-nr 21r 22,-sr 21,-s (o) r 21,-s (o) 2r 21,-c (o) nr 21r 22,-oc (o) nr 21r 22,-nr 21c (o) r 22,-och 2c (o) nr 21r 22,-c (o) r 21with-c (o) or 21, ● c 3-8-cycloalkyl, c 4-8-cycloalkenyl group, heterocyclic radical, c 3-8-cycloalkyl-c 1-6-alkyl, c 3-8-cycloalkyl-c 1-6-alkoxyl group, c 3-8-cycloalkyl oxy, c 3-8-cycloalkyl-c 1-6-alkylthio, c 3-8-cycloalkyl sulfenyl, c 3-8-cycloalkyl-c 2-6-thiazolinyl, c 3-8-cycloalkyl-c 2-6-alkynyl, c 4-8-cycloalkenyl group-c 1-6-alkyl, c 4-8-cycloalkenyl group-c 2-6-thiazolinyl, c 4-8-cycloalkenyl group-c 2-6-alkynyl, heterocyclic radical-c 1-6-alkyl, heterocyclic radical-c 2-6-thiazolinyl or heterocyclic radical-c 2-6-alkynyl, one or more substituting groups that circular part wherein is selected from the following member alternatively replace :-chf 2,-cf 3,-ocf 3,-ochf 2,-och 2cf 3,-ocf 2chf 2,-scf 3,-or 21,-nr 21r 22,-sr 21,-s (o) r 21,-s (o) 2r 21,-c (o) nr 21r 22,-oc (o) nr 21r 22,-nr 21c (o) r 22,-och 2c (o) nr 21r 22,-c (o) r 21with-c (o) or 21, c 1-6-alkyl, c 2-6-thiazolinyl and c 2-6-alkynyl, its one or more substituting groups that are selected from the following member alternatively replace :-chf 2,-cf 3,-ocf 3,-ochf 2,-och 2cf 3,-ocf 2chf 2,-scf 3,-or 21,-nr 21r 22,-sr 21,-s (o) r 21,-s (o) 2r 21,-c (o) nr 21r 22,-oc (o) nr 21r 22,-nr 21c (o) r 22,-och 2c (o) nr 21r 22,-c (o) r 21with-c (o) or 21, ● aryl, aryloxy, aryloxycarbonyl, aroyl, aryl-c 1-6-alkoxyl group, aryl-c 1-6-alkyl, aryl-c 2-6-thiazolinyl, aryl-c 2-6-alkynyl, heteroaryl, heteroaryl-c 1-6-alkyl, heteroaryl-c 2-6-thiazolinyl or heteroaryl-c 2-6-alkynyl, one or more substituting groups that aryl wherein and heteroaryl moieties are selected from the following member alternatively replace: halogen ,-cn ,-ch 2cn ,-chf 2,-cf 3,-ocf 3,-ochf 2,-och 2cf 3,-ocf 2chf 2,-os (o) 2cf 3,-scf 3,-no 2,-or 21,-nr 21r 22,-sr 21,-nr 21s (o) 2r 22,-s (o) 2nr 21r 22,-s (o) nr 21r 22,-s (o) r 21,-s (o) 2r 21,-os (o) 2r 21,-c (o) nr 21r 22,-oc (o) nr 21r 22,-nr 21c (o) r 22,-ch 2c (o) nr 21r 22,-och 2c (o) nr 21r 22,-ch 2or 21,-ch 2nr 21r 22,-oc (o) r 21,-c (o) r 21with-c (o) or 21, c 1-6-alkyl, c 2-6-thiazolinyl and c 2-6-alkynyl, its one or more substituting groups that are selected from the following member alternatively replace :-chf 2,-cf 3,-ocf 3,-ochf 2,-och 2cf 3,-ocf 2chf 2,-scf 3,-or 21,-nr 21r 22,-sr 21,-s (o) r 21,-s (o) 2r 21,-c (o) nr 21r 22,-oc (o) nr 21r 22,-nr 21c (o) r 22,-och 2c (o) nr 21r 22,-c (o) r 21with-c (o) or 21, r wherein 21and r 22be independently hydrogen ,-cf 3, c 1-6-alkyl, three-c 1-6-alkyl silyl, c 3-8-cycloalkyl, c 3-8-cycloalkyl-c 1-6-alkyl, aryl, aryl-c 1-6-alkyl or heteroaryl, perhaps r 21and r 22can constitute 3 to 8 yuan of heterocycles with described nitrogen-atoms in the time of on being connected same nitrogen-atoms, it contains 1 or 2 other heteroatoms that are selected from nitrogen, oxygen and sulphur alternatively, and contains 1 or 2 two key alternatively, perhaps radicals r 16to r 19in two when being positioned at the consecutive p...

21101

의약용 화합물 및 항생물질 제조업

특허

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항박테리아 치료제 및 예방제본 발명은 일반적으로 박테리아 감염의 치료를 위한 신규한 분자, 조성물 및 제제에 관한 것으로 보다 상세하게는 항생제 내성 병원체에 의한 박테리아 감염에 관한 것이다.다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물:(i) 화학식(I)의 화합물:[이미지]화학식 I여기서:X는 C, N 또는 CR8이다;R1은 C1-C3 알킬 또는 사이클로프로필이거나 R1은 X 또는 R2에 대한 링크를 형성한다;R2는 H, SH 또는 알킬이다;R3는 H 또는 할로이다;R8는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 할로이다;A는 없거나 링커이다;B는 없거나 링커이다;R4는 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 5원 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 R4는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 6원 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 R4는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 융합 고리 9-10원 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 R4는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 융합 고리 9-10원 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 R4는 [이미지]이며, 여기서 p는 0-10이며; M은 CH, NH 또는 S이고; Y는 NH, CH, O 또는 S이고; L은 링커 또는 Z이고; Z는 NH2, OH, SH, 알킬, -COOH 또는 CONH2이다,(ii) 화학식(II)의 화합물:[이미지]화학식 II여기서:X는 O, S 또는 N이다;R1은 H, C1-C6알킬, -COCHY2, -COCH2Y, 할로알킬, CH2CN, 아미노, OCH3, COOCH3, SO2CH3, COCH2OH, 또는 -[NHC(R7)]n-M이다;R2 및 R3은 독립적으로 H 또는 할로이다;R4는 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 5원 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 R4는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 6원 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 R4는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 융합 고리 9-10원 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 R4는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 융합 고리 9-10원 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 R4는 [이미지]이며, 여기서 p는 0-10이며; M은 CH, NH 또는 S이고; Y는 NH, CH, O 또는 S이고; L은 링커 또는 Z이고; Z는 NH2, OH, SH, 알킬, -COOH 또는 CONH2이; 또는 R4는 탄화수소이다, (iii) 화학식(III)의 화합물:[이미지]n=1 및 2화학식 III여기서:(a) n은 1이다;X 및 Y는 산소 원자이다;W는 탄소 원자이다;Z는 없다;R1은 수소 원자, 하이드록실, 메톡시, 아미노, -NH-(CH2)p-R이며, 여기서, p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다; R은 수소 원자, 아민, 구아니딘, 피페라진, 모르폴린, NHCOCH3, NHSO2CH3, NHSO2-C6H5 또는 -L1-B-R7이다;L1은 -(CH2)q-, -(CH2)q-CH=CH-(CH2)q-, -(CH2)q-O-(CH2)q-, -(CH2)q-NH-(CH2)q-이며, 여기서 q는 0, 1, 2 또는 3이다;A 및 B는 독립적으로 사이클일, 헤테로사이클일, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 사이클일, 헤테로사이클일, 아릴 또는 헤테로아릴은 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다;R7은 수소 원자, 하이드록실, 할로, 나이트로, 카복실산, 카복실산의 메틸 에스터, OMe, 나이트릴, C(NH)-NH2, 아미노, -NHCOCH3, NHSO2CH3, NHSO2-벤젠, 벤젠은 오르토, 메타 또는 파라 위치에서 선택적으로 및 독립적으로 치환될 수 있다;R2는 -L1-A-R7이다;R3은 H이다;R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실 또는 -O-(CH2)t-R8이고, 여기서 R8은 C1-C6 알킬, 아미노, 다이(C1-C6 알킬)아미노, 아미노사이클로프로페인, 아미노사이클로펜테인, 피페라지노 또는 모르폴린이고, t는 0-10이다; 또는(b) n은 1이다;X 및 W는 탄소 원자, 또는 X는 탄소 원자이고 W는 질소 원자이다;Y는 -NH(CH2)q-R6 또는 (CH2)q-R6이고, 여기서, q = 0 내지 10;R6은 -COOH, 아민, 구아니딘, 피페라진, 모르폴린이다;Z는 수소, 메틸, NHR, COCH3, SO2CH3 또는 -NH-(CH2)1-COOH이고, 여기서 1은 0-10이고;R1 및 R3은 독립적으로 수소 원자, 하이드록실, 메톡시, 아미노 또는 -L1-A-R6이다;R은 CH3, -(CH2)p-CH3이고, 여기서, p = 0 내지 10;L1은 -(CH2)n-, -(CH2)t-CH=CH-(CH2)t-, -(CH2)t-O-(CH2)t-, -(CH2)t-NH-(CH2)t-이고, 여기서 t는 0, 1, 2 또는 3이다;A는 사이클일, 헤테로사이클일, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 사이클일, 헤테로사이클일, 아릴 또는 헤테로아릴은 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다;R6은 수소 원자, 하이드록실, 할로, 나이트로, 카복실산, 카복실산의 메틸 에스터, OMe, 나이트릴, C(NH)-NH2, 아미노, -NHCOCH3, NHSO2CH3, NHSO2-벤젠이며, 여기서 벤젠은 오르토, 메타 또는 파라 위치에서 선택적으로 및 독립적으로 치환될 수 있다;R2는 수소 원자이다;R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실 또는 -O(CH2)x-R8이고, 여기서 R8은 C1-C6 알킬, 아미노, 다이(N(CH3)2, N(C2H5)2, N(i-Pr)2, 아미노사이클로프로페인, 아미노사이클로펜테인, 피페라지노 또는 모르폴린이며, x는 0-10이다, 또는(c) n은 2이다;X 및 W는 탄소 원자이다;Y는 -NH(CH2)q-R6 또는 (CH2)q-R6이고, 여기서, q = 0 내지 10;R6은 -COOH, 아민, 구아니딘, 피페라진, 모르폴린이다;Z는 수소, 메틸, NHR, COCH3, SO2CH3 또는 -NH-(CH2)1-COOH이고, 여기서 1은 0-10이다;R1 및 R3은 독립적으로 수소 원자, 하이드록실, 메톡시, 아미노 또는 -L1-A-R6이다;R은 CH3, -(CH2)p-CH3이고, 여기서, p = 0 내지 10;L1은 -(CH2)n-, -(CH2)t-CH=CH-(CH2)t-, -(CH2)t-O-(CH2)t-, -(CH2)t-NH-(CH2)t-이고, 여기서 t는 0, 1, 2 또는 3이다;A는 사이클일, 헤테로사이클일, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 사이클일, 여기서 헤테로사이클일, 아릴 또는 헤테로아릴은 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다;R6은 수소 원자, 하이드록실, 할로, 나이트로, 카복실산, 카복실산의 메틸 에스터, OMe, 나이트릴, C(NH)-NH2, 아미노, -NHCOCH3, NHSO2CH3, NHSO2-벤젠이며, 여기서 벤젠은 오르토, 메타 또는 파라 위치에서 선택적으로 및 독립적으로 치환될 수 있다;R2는 수소 원자이다;R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실 또는 -O(CH2)x-R8이고, R8은 C1-C6 알킬, 아미노, 다이(N(CH3)2, N(C2H5)2, N(i-Pr)2, 아미노사이클로프로페인, 아미노사이클로펜테인, 피페라지노 또는 모르폴린이며, x는 0-10이다, 및(iv) 화학식(IV)의 화합물:[이미지]화학식 IV여기서:B는 없거나 링커이다; 및R1은 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 5원 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 R1은 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 6원 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 R1은 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 융합 고리 9-10원 아릴 또는 헤테로아릴이다,(v) 화학식(V)의 화합물:[이미지]n = 0 및 1화학식 V여기서:X 및 Z는 독립적으로 C 또는 N이다;Y는 C, N 또는 O이다;R1은 H 또는 -L1-A이다;R2 및 R3는 독립적으로 O 또는 S이다;R4는 수소, 산소, 황, 하이드록실, 메톡시 또는 -L2-B이다;R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로 수소, 하이드록실, 플루오로, 클로로, 브로모, 사이클로알킬, 헤테로사이클일, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록실, 아미노 치환된 헥소오스 또는 구아니딘이다;L1은 없거나 결합 또는 링커이다; L2는 없거나 결합 또는 링커이다;A 및 B는 독립적으로 사이클일, 헤테로사이클일, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 사이클일, 헤테로사이클일, 아릴 및 헤테로아릴은 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다,(vi) 화학식(VI)의 화합물:[이미지]화학식 VI여기서: X 및 Z는 독립적으로 C 또는 N이다;Y는 CH2, NH 또는 O이다;R1은 H, OH 또는 -L1-A일 수 있다;R3는 수소, OH, 산소, 황, 하이드록실, 메톡시 또는 -L2-B이다;R4는 O 또는 S이다;R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로 수소, 하이드록실, 할로, 사이클로알킬, 헤테로사이클일, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록실, 아미노 치환된 헥소오스 또는 구아니딘이다;L1은 없거나 결합 또는 링커이다; L2는 없거나 결합 또는 링커이다; 및A 및 B는 독립적으로 사이클일, 헤테로사이클일, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 사이클일, 헤테로사이클일, 아릴 및 헤테로아릴은 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다, 및(vii) 화학식(VII)의 화합물:[이미지]화학식 VII여기서:X는 CHR12, C=R13, NH, S 또는 O이다;Y는 O 또는 S이다;R1은 H, 알킬아미노, -OH, -NH(CH2)2NH2, 또는 -L1-A일 수 있다;R2 및 R3는 독립적으로 수소, 하이드록실, 또는 -L2-B이다;R4 및 R5는 독립적으로 H, 할로, 하이드록실 또는 -(CH2)n-O-(CH2)n-D-R8, -(CH2)n-NH-(CH2)n-D-R8이다;R8은 H, 하이드록실, 할로, 트라이플루오로메틸, 알킬, 알콕시, 아실옥시, 아미노, 다이알킬아미노, -CO2H, 나이트로, 나이트릴 또는 -NHS02CH3이다;R12는 H, 아미노, 하이드록실 또는 티올이다;L1은 없거나 결합 또는 링커이다; L2는 없거나 결합 또는 링커이다;A, B 및 D는 독립적으로 사이클일, 헤테로사이클일, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 사이클일, 헤테로사이클일, 아릴 및 헤테로아릴은 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다; 및n은 0, 1, 2 또는 3이다.

ANTIBACTERIAL THERAPEUTICS AND PROPHYLACTICSThe present disclosure relates generally to novel molecules, compositions, and formulations for treatment of bacterial infections in general and more specifically to bacterial infections with antibiotic resistant pathogens.Compound selected from the following：(i) compound of formula (i)：wherein：x is c, n or cr8；r1for c1-c3alkyl or cyclopropyl or r1with x or r2form connection；r2for h, sh or alkyl；r3for h or halogen；r8for h, c1-c6alkyl, c1-c6alkoxy or halogen；a is not present or is connector；b is not present or is connector；andr4for the 5 yuan of aryl or heteroaryl optionally replaced by 1 or 2 substituent group；orr4for the 6 yuan of aryl or heteroaryl optionally replaced by 1,2 or 3 substituent group；or r4optionally to be taken by 1,2 or 3 for 9 to 10 yuan of aryl of condensed ring or heteroaryl of base substitution；or r4for the condensed ring 9 that is optionally replaced by 1,2 or 3 substituent group to 10 yuan of aryl or heteroaryl or r4forwherein p is 0 to 10；m is ch, nh or s；y be nh, ch, o or s；l is connector or z；and z is nh2, oh, sh, alkyl ,-cooh or conh2,(ii) compound of formula (ii)：wherein：x is o, s or n；r1for h, c1-c6alkyl ,-cochy2、-coch2y, halogenated alkyl, ch2cn, amino, och3、cooch3、so2ch3、 coch2oh or-[nhc (r7)]n-m；r2and r3it independently is h or halogen；r4for the 5 yuan of aryl or heteroaryl optionally replaced by 1 or 2 substituent group；orr4for the 6 yuan of aryl or heteroaryl optionally replaced by 1,2 or 3 substituent group；or r4optionally to be taken by 1,2 or 3 for 9 to 10 yuan of aryl of condensed ring or heteroaryl of base substitution；or r4for the condensed ring 9 that is optionally replaced by 1,2 or 3 substituent group to 10 yuan of aryl or heteroaryl；or r4forwherein p is 0 to 10；m is ch, nh or s；y be nh, ch, o or s；l is connector or z；and z is nh2, oh, sh, alkyl ,-cooh or conh2；or r4for carbohydrate,(iii) compound of formula (iii)：wherein：(a) n is 1；x and y is oxygen atom；w is carbon atom；z is not present；r1for hydrogen atom, hydroxyl, methoxyl group, amino ,-nh- (ch2)p- r, wherein p are 0,1,2,3,4 or 5；r be hydrogen atom, amine, guanidine, piperazine, morpholine, nhcoch3、nhso2ch3、nhso2-c6h5or-l1-b-r7；l1for-(ch2)q-、-(ch2)q- ch=ch- (ch2)q-、-(ch2)q-o-(ch2)q-、-(ch2)q-nh-(ch2)q, wherein q it is 0,1,2 or 3；a and b independently is ring group, heterocycle, aryl or heteroaryl, wherein the ring group, heterocycle, aryl or heteroaryl can optionally replaced by 1,2 or 3 substituent group；r7for hydrogen atom, hydroxyl, halogen, nitro, carboxylic acid, the methyl ester of carboxylic acid, ome, nitrile, c (nh)-nh2, amino ,- nhcoch3、nhso2ch3、nhso2benzene, wherein the benzene can be optionally and independently substituted in ortho position, meta or para position；r2for-l1-a-r7；r3for h；r4and r5it independently is hydrogen, halogen, hydroxyl or-o- (ch2)t-r8, wherein r8for c1-c6alkyl, amino, two (c1-c6alkyl) amino, amino-cyclopropane, aminocyclopentane, piperazinyl or morpholine, and t is 0 to 10；or(b) n is 1；x and w is carbon atom or x is carbon atom and w is nitrogen-atoms；y is-nh (ch2)q-r6or (ch2)q-r6, wherein q=0 to 10；r6for-cooh, amine, guanidine, piperazine, morpholine；z is hydrogen, methyl, nhr, coch3、so2ch3or-nh- (ch2)1- cooh, wherein 1 is 0 to 10；r1and r3it independently is hydrogen atom, hydroxyl, methoxyl group, amino or-l1-a-r6,r is ch3、-(ch2)p-ch3, wherein p=0 to 10；l1for-(ch2)n-、-(ch2)t- ch=ch- (ch2)t-、-(ch2)t-o-(ch2)t-、-(ch2)t-nh-(ch2)t, wherein t it is 0,1,2 or 3；a be ring group, heterocycle, aryl or heteroaryl, wherein the ring group, heterocycle, aryl or heteroaryl can optionally by 1,2 or 3 substituent group substitutions；r6for hydrogen atom, hydroxyl, halogen, nitro, carboxylic acid, the methyl ester of carboxylic acid, ome, nitrile, c (nh)-nh2, amino ,- nhcoch3、nhso2ch3、nhso2benzene, wherein the benzene can be optionally and independently substituted in ortho position, meta or para position；r2for hydrogen atom；r4and r5it independently is hydrogen, halogen, hydroxyl or-o (ch2)x-r8, wherein r8for c1-c6alkyl, amino, two (n (ch3)2、n (c2h5)2、n(i-pr)2, amino-cyclopropane, aminocyclopentane, piperazinyl or morpholine, and x is 0 to 10, or(c) n is 2；x and w is carbon atom；y is-nh (ch2)q-r6or (ch2)q-r6, wherein q=0 to 10；r6for-cooh, amine, guanidine, piperazine, morpholine；z is hydrogen, methyl, nhr, coch3、so2ch3or-nh- (ch2)1- cooh, wherein 1 is 0 to 10；r1and r3it independently is hydrogen atom, hydroxyl, methoxyl group, amino or-l1-a-r6,r is ch3、-(ch2)p-ch3, wherein p=0 to 10；l1for-(ch2)n-、-(ch2)t- ch=ch- (ch2)t-、-(ch2)t-o-(ch2)t-、-(ch2)t-nh-(ch2)t, wherein t it is 0,1,2 or 3；a be ring group, heterocycle, aryl or heteroaryl, wherein the ring group, heterocycle, aryl or heteroaryl can optionally by 1,2 or 3 substituent group substitutions；r6for hydrogen atom, hydroxyl, halogen, nitro, carboxylic acid, the methyl ester of carboxylic acid, ome, nitrile, c (nh)-nh2, amino ,- nhcoch3、nhso2ch3、nhso2benzene, wherein the benzene can be optionally and independently substituted in ortho position, meta or para position；r2for hydrogen atom；r4and r5it independently is hydrogen, halogen, hydroxyl or-o (ch2)x-r8, wherein r8for c1-c6alkyl, amino, two (n (ch3)2、n (c2h5)2、n(i-pr)2, amino-cyclopropane, aminocyclopentane, ...

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의약용 화합물 및 항생물질 제조업

특허

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ＪＡＫ 억제제로서의 헤테로아릴 이미다졸론 유도체본 발명은 하기 화학식 (I) 의 화학 구조를 갖는 신규 헤테로아릴 이미다졸론 유도체; 및 이의 제조 방법, 이를 포함하는 약학 조성물 및 야누스 키나아제 (JAK) 의 억제제로서의 치료에서의 이의 용도를 개시한다. 화학식 (I)하기 화학식 (I) 의 화합물이거나, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물, 또는 N-옥시드, 또는 입체이성질체 또는 중수소화 유도체인, JAK1, JAK2 및 JAK3 의 동시 억제에 사용되는 화합물:화학식 (I)[이미지][식 중, m 은 0 또는 1 내지 3 의 정수이고;p 는 0 또는 1 내지 3 의 정수이고;Z 및 V 는 독립적으로 질소 원자 또는 탄소 원자를 나타내고, 이때 Z 및 V 중 하나 이상은 질소 원자를 나타내고, 다른 하나는 탄소 원자를 나타내고;W 는 질소 원자 또는 -CR3 기를 나타내고;W' 는 질소 원자 또는 -CR2 기를 나타내고;W" 는 질소 원자 또는 -CR4 기를 나타내고;X 및 Y 는 독립적으로 질소 원자 또는 -CR5 기를 나타내고, 이때 X 및 Y 중 하나 이상은 -CR5 기를 나타내고;Y' 는 질소 원자 또는 -CR5'기를 나타내고;R1, R2, R3, R4및 R5는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬기, C2-C4 알케닐기, C2-C4 알키닐기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C3-C10 시클로알킬기, C3-C10 시클로알케닐기, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 C5-C14아릴기, O, S 및 N 에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로아릴기, O, S 및 N 에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로시클릴기, 5- 내지 9-원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴기에 직접 결합된 모노시클릭 C5-C9아릴 또는 헤테로아릴기를 함유하는 바이시클릴기 (상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 O, S 및 N 에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유함), 탄소수 12 이하의 아자-바이시클로알킬기 또는 탄소수 12 이하의 아자-바이시클로알케닐기, -(CH2)qSR15 기, -(CH2)qSOR15 기, -(CH2)qS(O)2R15 기, -(CH2)qS(O)2NR15R16 기, -(CH2)qNR15S(O)2R16 기, -(CH2)qNR15S(O)2NR16 기, -(CH2)qOR15 기, -(CH2)qC(O)OR15 기, -(CH2)qO-C(O)R15 기, -(CH2)q'C(O)-(CH2)q-R15 기, -(CH2)qNR15R16 기, -(CH2)qCH(R15)NR16R17 기, -(CH2)q'C(O)-(CH2)q-NR15R16 기, -(CH2)q'NR15C(O)-(CH2)q-R16기 또는 -(CH2)q'NR15C(O)-(CH2)q-NR16R17기를 나타내고, 이때 각각의 q 및 q' 는 독립적으로 0, 1 또는 2 이고, 이때 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 바이시클릴, 아자-바이시클로알킬 및 아자-바이시클로알케닐기는 비치환되거나 치환기 Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고, 알킬기는 비치환되거나 Rb 에서 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고; R5'는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬기, C2-C4 알케닐기, C2-C4 알키닐기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기 또는 C3-C10 시클로알킬기를 나타내고;R6, R7, R9 및 R10 은 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록실기, C1-C4 히드록시알킬기, -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬) 기 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬기를 나타내고, 이때 상기 알킬기는 시아노기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C1-C4 알콕시카르보닐기, C3-C7 시클로알킬기, 페닐기 또는 6-원, 포화 N-함유 헤테로시클릴 고리에서 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의 치환되고;R8 및 R11은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬기, C2-C4 알케닐기, C2-C4 알키닐기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C3-C10 시클로알킬기, C3-C10 시클로알케닐기, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 C5-C14아릴기, O, S 및 N 에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로아릴기, O, S 및 N 에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로시클릴기, 5- 내지 9-원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴기에 융합된 모노시클릭 C5-C9아릴 또는 헤테로아릴기를 함유하는 바이시클릴기 (상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 O, S 및 N 에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유함), O, S 및 N 에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 9-원 헤테로시클릴기에 융합된 C3-C10 시클로알킬기를 함유하는 바이시클릴기, 탄소수 12 이하의 아자-바이시클로알킬기 또는 탄소수 12 이하의 아자-바이시클로알케닐기, -(CH2)nSR15 기, -(CH2)nSOR15 기, -(CH2)nS(O)2R15 기, -(CH2)nS(O)2NR15R16 기, -(CH2)nNR15S(O)2R16 기, -(CH2)nNR15S(O)2NR16 기, -(CH2)nOR15 기, -(CH2)nC(O)OR15 기, -(CH2)nO-C(O)R15 기, -(CH2)n'C(O)-(CH2)n-R15 기, -(CH2)n'C(OH)(J)-(CH2)nK 기, -(CH2)nNR15R16 기, -(CH2)nCH(R15)NR16R17 기, -(CH2)n'C(O)-(CH2)n-NR15R16 기, -(CH2)n'NR15C(O)-(CH2)n-R16기 또는 -(CH2)n'NR15C(O)-(CH2)n-NR16R17 기를 나타내고, 이때 각각의 n 및 n' 는 독립적으로 0 또는 1 이고; J 는 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고, K 는 히드록실기, 메틸기 또는 -NR'R" 기를 나타내고, R' 및 R" 는 각각 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬기, C1-C4 할로알킬기 또는 C1-C4 히드록시알킬기를 나타내고, 이때 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 바이시클릴, 아자-바이시클로알킬 및 아자-바이시클로알케닐기는 비치환되거나 Ra, -(C1-C4 알킬)-CN 기, 또는 -(C1-C4알킬)-C(O)NR'R" 기에서 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고 (R' 및 R" 는 동일하거나 상이하며 수소 원자 및 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기에서 선택됨); 알킬기는 비치환되거나 Rb 에서 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;Ra 는 할로겐 원자, 시아노기, 히드록실기, 옥소기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 알콕시기, C1-C4 히드록시알킬기, C3-C7 시클로알킬 또는 C3-C7 시클로알케닐기 (비치환되거나 치환기 Re 에서 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환됨), 모노시클릭 또는 폴리시클릭 C5-C14아릴기 (비치환되거나 치환기 Re 에서 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환됨), O, S 및 N 에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로아릴기 (비치환되거나 치환기 Re 에서 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환됨), O, S 및 N 에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로시클릴기 (비치환되거나 치환기 Re 에서 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환됨), -(CH2)qSR12 기, -(CH2)qSOR12 기, -(CH2)qS(O)2R12 기, -(CH2)qS(O)2NR12R13 기,-(CH2)qNR12S(O)2R13 기, -(CH2)qNR12S(O)2NR13 기, -(CH2)qOR12 기, -(CH2)qC(O)OR12 기, -(CH2)qO-C(O)R12 기, -(CH2)q'C(O)-(CH2)q-R12 기, -(CH2)qNR12R13 기, -(CH2)qCH(R12)NR13R14 기, -(CH2)q'C(O)-(CH2)q-NR12R13 기, -(CH2)q'NR12C(O)-(CH2)q-R13기 또는 -NR12C(O)-(CH2)q-NR13R14 기이고, 이때 각각의 q 및 q' 는 독립적으로 0, 1 또는 2 이고;Rb 는 시아노기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 알콕시기, C1-C4 히드록시알킬기, C3-C7 시클로알킬 또는 C3-C7 시클로알케닐기 (비치환되거나 치환기 Re 에서 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환됨), 모노시클릭 또는 폴리시클릭 C5-C14 아릴기 (비치환되거나 치환기 Re 에서 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환됨), O, S 및 N 에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로아릴기 (비치환되거나 치환기 Re 에서 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환됨), O, S 및 N 에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로시클릴기 (비치환되거나 치환기 Re 에서 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환됨), -(CH2)qSR12 기, -(CH2)qSOR12 기, -(CH2)qS(O)2R12 기, -(CH2)qS(O)2NR12R13 기, -(CH2)qNR12S(O)2R13 기, -(CH2)qNR12S(O)2NR13 기, -(CH2)qOR12 기, -(CH2)qC(O)OR12 기, -(CH2)qO-C(O)R12 기, -(CH2)q'C(O)-(CH2)q-R12 기, -(CH2)qNR12R13 기, -(CH2)qCH(R12)NR13R14 기, -(CH2)q'C(O)-(CH2)q-NR12R13 기, -(CH2)q'NR12C(O)-(CH2)q-R13기 또는 -NR12C(O)-(CH2)q-NR13R14기이고, 이때 각각의 q 및 q' 는 독립적으로 0, 1 또는 2 이고;R12, R13및 R14 는 각각 독립적으로 수소 원자, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C1-C4 알콕시카르보닐기, C3-C7 시클로알킬기, 페닐기, N, O 및 S 에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴기, 1, 2 또는 3 개...

Heteroaryl imidazolone derivatives as JAK inhibitorsNew heteroaryl imidazolone derivatives having the chemical structure of formula (I) disclosed; as well as process for their preparation, pharmaceutical compositions comprising them and their use in therapy as inhibitors of Janus Kinases (JAK).Compound that is used for suppressing simultaneously jak1, jak2 and jak3 purposes, described compound is the compound with formula (i), or the pharmacologically acceptable salts of described compound with formula (i) or solvate or n-oxide compound or steric isomer or deuterium are for derivative:formula (i) whereinm is 0 or 1 to 3 integer;p is 0 or 1 to 3 integer;z and v represent nitrogen-atoms or carbon atom independently, and wherein at least one among z and the v represents nitrogen-atoms, and another one represents carbon atom;w represents nitrogen-atoms or group-cr 3w ' expression nitrogen-atoms or group-cr 2w ' expression nitrogen-atoms or group-cr 4x and y represent nitrogen-atoms or group-cr independently 5, wherein at least one among x and the y represents group-cr 5y ' expression nitrogen-atoms or group-cr 5 'r 1, r 2, r 3, r 4and r 5represent independently hydrogen atom; halogen atom; hydroxyl; cyano group; straight or branched c 1-c 6alkyl; c 2-c 4alkene; c 2-c 4alkynyl; c 1-c 4haloalkyl; c 1-c 4hydroxyalkyl; c 3-c 10cycloalkyl; c 3-c 10cycloalkenyl group; monocycle or encircle c more 5-c 14aryl; comprise heteroatomic 5 yuan to the 14 yuan heteroaryls that at least one is selected from oxygen, sulphur and nitrogen-atoms; comprise heteroatomic 5 yuan to the 14 yuan heterocyclic groups that at least one is selected from o, s and n; contain the monocycle c with 5 yuan to 9 yuan cycloalkyl or the direct combination of heterocyclic radical 5-c 9the bicyclic group of aryl or heteroaryl, described heteroaryl or heterocyclic radical have at least one heteroatoms that is selected from oxygen, sulphur and nitrogen-atoms; have the aza-bicyclo alkyl of 12 carbon atoms at the most or have the at the most aza-bicyclo thiazolinyl of 12 carbon atoms; group-(ch 2) qsr 15-(ch 2) qsor 15-(ch 2) qs (o) 2r 15-(ch 2) qs (o) 2nr 15r 16-(ch 2) qnr 15s (o) 2r 16-(ch 2) qnr 15s (o) 2nr 16-(ch 2) qor 15-(ch 2) qc (o) or 15-(ch 2) qo-c (o) r 15-(ch 2) q 'c (o)-(ch 2) q-r 15-(ch 2) qnr 15r 16-(ch 2) qch (r 15) nr 16r 17-(ch 2) q 'c (o)-(ch 2) q-nr 15r 16-(ch 2) q 'nr 15c (o)-(ch 2) q-r 16or-(ch 2) q 'nr 15c (o)-(ch 2) q-nr 16r 17, wherein q and q ' are 0,1 or 2 independently of one another, wherein said thiazolinyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl group, aryl, heteroaryl, heterocyclic radical, bicyclic group, aza-bicyclo alkyl and aza-bicyclo thiazolinyl are not substituted or selected one or more substituting groups replacements from substituting group ra, and described alkyl is not substituted or selected one or more substituting groups replacements from substituting group rb;r 5 'expression hydrogen atom, halogen atom, hydroxyl, cyano group, straight or branched c 1-c 6alkyl, c 2-c 4thiazolinyl, c 2-c 4alkynyl, c 1-c 4haloalkyl, c 1-c 4hydroxyalkyl or c 3-c 10cycloalkyl; each r 6, r 7, r 9and r 10represent independently hydrogen atom, hydroxyl, c 1-c 4hydroxyalkyl, group-(c 1-c 4alkyl)-o-(c 1-c 4alkyl) or straight or branched c 1-c 6alkyl, optional cyano group, the c of being selected from of wherein said alkyl 1-c 4haloalkyl, c 1-c 4hydroxyalkyl, c 1-c 4carbalkoxy, c 3-c 7one or more substituting groups of cycloalkyl, phenyl or 6 yuan of nitrogenous saturated heterocyclic basic rings replace; each r 8and r 11represent independently hydrogen atom; halogen atom; cyano group; straight or branched c 1-c 6alkyl; c 2-c 4thiazolinyl; c 2-c 4alkynyl; c 1-c 4haloalkyl; c 1-c 4hydroxyalkyl; c 3-c 10cycloalkyl; c 3-c 10cycloalkenyl group; monocycle or encircle c more 5-c 14aryl; has at least 1 heteroatomic 5 yuan to 14 yuan heteroaryl that are selected from oxygen, sulphur and nitrogen-atoms; has at least 1 heteroatomic 5 to 14 yuan of heterocyclic radical that are selected from oxygen, sulphur and nitrogen-atoms; contain the monocycle c that condenses with 5 to 9 yuan of cycloalkyl or heterocyclic radical 5-c 9the bicyclic group of aryl or heteroaryl, described heteroaryl or heterocyclic radical contain at least 1 heteroatoms that is selected from oxygen, sulphur and nitrogen-atoms; contain and 5 to 9 yuan of c that heterocyclic radical condenses 3-c 10the bicyclic group of cycloalkyl, described heterocyclic radical contain at least 1 heteroatoms that is selected from oxygen, sulphur and nitrogen-atoms; have the aza-bicyclo alkyl of 12 carbon atoms at the most or have the at the most aza-bicyclo thiazolinyl of 12 carbon atoms;-(ch 2) nsr 15group;-(ch 2) nsor 15group;-(ch 2) ns (o) 2r 15group;-(ch 2) ns (o) 2nr 15r 16group;-(ch 2) nnr 15s (o) 2r 16group;-(ch 2) nnr 15s (o) 2nr 16group;-(ch 2) nor 15group;-(ch 2) nc (o) or 15group;-(ch 2) no-c (o) r 15group;-(ch 2) n 'c (o)-(ch 2) n-r 15group;-(ch 2) n 'c (oh) (j)-(ch 2) nthe k group;-(ch 2) nnr 15r 16group;-(ch 2) nch (r 15) nr 16r 17group;-(ch 2) n 'c (o)-(ch 2) n-nr 15r 16group;-(ch 2) n 'nr 15c (o)-(ch 2) n-r 16group or-(ch 2) n 'nr 15c (o)-(ch 2) n-nr 16r 17group; wherein n and n ' are 0 or 1 independently of one another; and j represents hydroge...

21101

의약용 화합물 및 항생물질 제조업

특허

ko

en

아릴아미노아릴-알킬-치환된 이미다졸리딘-2,4-디온, 이의 제조방법, 이들 화합물을 포함하는 약제 및 이의 용도본 발명은 본 발명은 아릴아미노아릴-알킬-치환된 이미다졸리딘-2,4-디온, 이의 제조방법, 이들 화합물을 포함하는 약제 및 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다. 화학식 I 위의 화학식 I에서, 라디칼 R 및 R', A, D, E, G, L, p 및 R1 내지 R10은 명세서에서 정의한 바와 같다. 상기 화합물은, 예를 들면, 항비만제로서 적합하며, 심혈관대사 증후군 치료에 적합하다. 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 혼화성인 이의 염. 화학식 I [이미지] 위의 화학식 I에서, R 및 R'는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬(여기서, (C1-C6)-알킬은 할로겐으로 치환될 수 있다), O-R14, S(O)m-R12 또는 NR13R15이거나, R과 R'와 함께 탄소수 3 내지 8의 환을 형성하고, 여기서, 하나의 탄소원자는 O, S(O)m, NR13 또는 NR15로 대체될 수 있고, m은 0, 1 또는 2이며, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, p는 1, 2, 3, 4 또는 5이며, q는 1, 2, 3 또는 4이고, r은 2, 3, 4, 5 또는 6이며, v는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, A, D, E, G 및 L은 각각 독립적으로 C 또는 N이고, 여기서 이들이 N으로 정의되는 경우, R1, R2, R3, R4 및 R5 치환체에 상응하는 것이 존재하지 않으며, R1, R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, N3, NC, NO2, CF3, (C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (CH2)n-[(C3-C8)-사이클로알케닐], (CH2)q-[(C3-C8)-사이클로알킬], (CH2)n-[(C7-C12)-바이사이클로알킬], (CH2)n-[(C7-C12)-바이사이클로알케닐], (CH2)n-[(C7-C12)-트리사이클로알킬], 아다만탄-1-일, 아다만탄-2-일, (CH2)n-아릴, (CH2)n-헤테로아릴, OCF3, O-R11, NR13R15, NH-CN, S(O)m-R12, SO2-NH2, SO2-N=CH-N(CH3)2, SO2-NH-CO-R12, SO2-NH-CO-NHR12, SO2-NH-CO-R16, SO2-NH-[(C1-C8)-알킬], SO2-NH-[(C3-C8)-사이클로알킬], SO2-NH-(CH2)r-OH, SO2-NH-(CH2)n-아릴, SO2-NH-(CH2)n-헤테로아릴, SO2-N[(C1-C8)-알킬]2, SO2-R16, SF5, CO-O[(C1-C8)-알킬], CO-O[(C3-C8)-사이클로알킬], CO-O-(CH2)r-NH2, CO-O-(CH2)n-아릴, CO-O-(CH2)n-헤테로아릴, CO-NH2, CO-NH-CN, CO-NH-[(C1-C8)-알킬], CO-NH-(CH2)r-OH, CO-N[(C1-C8)-알킬]2, CO-NH-[(C3-C8)-사이클로알킬], CO-N[(C3-C8)-사이클로알킬]2, C(=NH)-O-[(C1-C6-알킬)], C(=NH)-NH2, C(=NH)-NHOH, C(=NH)-[NHO-(C1-C6)-알킬], C(=NH)-NR12R13, C(=NH)-R16, C(=NR13)-NR12R13, CO-NH-SO2-R16, CO-NH-SO2-NHR12, CO-R16, COOH, CO-(C1-C8)-알킬, CO-(C3-C8)-사이클로알킬, CO-(CH2)n-[(C7-C12)-바이사이클로알킬], CO-(CH2)n-[(C7-C12)-트리사이클로알킬], CO-아릴, CO-헤테로아릴, CH(OH)-아릴, CH(OH)-헤테로아릴, CH[O-(C1-C6)-알킬]-아릴, CH[O-(C1-C6)-알킬]-헤테로아릴, CHF-아릴, CHF-헤테로아릴, CF2-아릴, CF2-헤테로아릴, CHO, CH2-OH, CH2-CN, CH2-O-R12, CH2-O-(CH2)n-CO-O[(C1-C8)-알킬], CH2-O-(CH2)n-CO-NH2, CH2-O-(CH2)q-COOH이며, 여기서, 당해 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 바이사이클로알킬, 바이사이클로알케닐 및 트리사이클로알킬 라디칼은 불소원자로 치환될 수 있고, 당해 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼은 할로겐, CN, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, O-(C1-C6)-알킬, S(O)m-(C1-C6)-알킬, SO2-NH2, COOH, CONH2, CO-O(C1-C6)-알킬, CO-(C1-C6)-알킬로 치환될 수 있으며, 여기서, 당해 알킬 라디칼은 불소원자로 치환될 수 있고, R6, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 R11, NR17-바이사이클릭 헤테로사이클, NR17-아릴 또는 NR17-헤테로아릴이고, 여기서, 당해 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼은 5원 또는 6원의 방향족 또는 비방향족 탄소 환에 융합될 수 있으며, 이때 하나 이상의 CH 또는 CH2 그룹은 산소원자로 대체될 수 있고, 당해 5원 또는 6원의 방향족 또는 비방향족 탄소 환은 F, =O 또는 -(C1-C6)-알킬로 치환될 수 있으며, 당해 바이사이클릭 헤테로사이클은 9 내지 12개의 환 구성원을 함유할 수 있으며, 5개 이하의 CH 또는 CH2 그룹은 각각 독립적으로 N, NR20, O, S(O)m 또는 C=O로 대체될 수 있고, 당해 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼, 또는 바이사이클릭 헤테로사이클은 치환되지 않거나, R11, F, Cl, Br, I, CN, N3, NC, NO2, CF3, (CH2)n-O-R11, (CH2)n-O-(CH2)r-OH, (CH2)n-O-CH(CH2OH)2, (CH2)n-O-(CH2)n-CO-O-(CH2)r-NH2, (CH2)n-O-(CH2)n-CO-NH-(CH2)r-OH, (CH2)n-O-당, (CH2)n-O-당 산(sugar acid), (CH2)n-O-글루코시드, (CH2)n-O-갈락토시드, (CH2)n-O-글루쿠로니드, O-R13, OCF3, (CH2)n-O-(CH2)r-NH2, (CH2)n-NH-R11, (CH2)n-N[(CH2)q-CO-O(C1-C6)-알킬]2, (CH2)n-N[(CH2)q-COOH]2, (CH2)n-N[(CH2)q-CONH2]2, (CH2)n-NH-R13, (CH2)n-N(R13)2, (CH2)n-NH-CN, (CH2)n-NH-SO2-R16, (CH2)n-NH-(CH2)n-SO2-R12, (CH2)n-NR12-CO-R16, (CH2)n-NR12-CO-NR12R13, (CH2)n-NR12-CO-N(R12)2, (CH2)n-NR12-CO-NHR11, (CH2)n-NH-C(=NH)-NH2, (CH2)n-NH-C(=NH)-R16, (CH2)n-NH-C(=NH)-NHR12, (CH2)n-NR12-C(=NR13)-NHR12, (CH2)n-NR12-C(=NR12)-NR12R13, (CH2)n-NH-(CH2)n-CO-O-(CH2)r-NH2, (CH2)n-NH-(CH2)n-CO-NH-[(C1-C8)-알킬], (CH2)n-NH-(CH2)n-CO-NH-(CH2)r-OH, (CH2)n-NH-(CH2)n-CO-N[(C1-C8)-알킬]2, (CH2)n-NH-(CH2)n-CO-NH-[(C3-C8)-사이클로알킬], (CH2)n-NH-(CH2)n-CO-N[(C3-C8)-사이클로알킬]2, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-O(C1-C8)-알킬, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-O(C3-C8)-사이클로알킬, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-O-(CH2)r-NH2, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-O-(CH2)n-아릴, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-O-(CH2)n-헤테로아릴, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-NH2, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-NH-[(C1-C8)-알킬], (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-NH-(CH2)r-OH, (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-N[(C1-C8)-알킬]2, (CH2)n-NH-(CH3)2-CO-NH-[(C3-C8)-사이클로알킬], (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-N[(C3-C8)-사이클로알킬]2, (CH2)n-NH-C(CH3)2-COOH, S(O)m-R12, SO2-R16, SO2-N=CH-N(CH3)2, [이미지] ,SO2-NH-CO-R12, SO2-NHR12, SO2-NH-(CH2)r-OH, SO2-N[(C1-C8)-알킬]2, SO2-NH-(CH2)r-NH2, SF5, COOH, CO-NH2, (CH2)q-CN, (CH2)n-CO-NH-CN, (CH2)n-CO-NH-피페리딘-1-일, (CH2)n-CO-NH-SO2-NHR12, (CH2)n-CO-NH-SO2-R18, (CH2)n-CHO, (CH2)n-C(=NH)-NH2, (CH2)n-C(=NH)-NHOH, (CH2)n-C(=NH)-[NH-O-(C1-C6)-알킬], (CH2)n-C(=NH)(R16), (CH2)n-C(=NR13)NHR12, (CH2)n-C(=NR12)NR12R13 또는 (CH2)n-C(=NH)O[(C1-C6)-알킬](여기서, 당해 알킬 및 사이클로알킬 라디칼은 불소원자로 치환될 수 있으며, 당해 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼은 할로겐, CN, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, O-(C1-C6)-알킬, S(O)m-(C1-C6)-알킬, SO2-NH2, COOH, CONH2, CO-O(C1-C6)-알킬 또는 CO-(C1-C6)-알킬로 치환될 수 있고, 여기서, 당해 알킬 라디칼은 불소원자로 치환될 수 있다), F, Cl, Br, I, CN, N3, NC, NO2, CF3, (CH2)n-O-R11, (CH2)n-O-(CH2)r-OH, (CH2)n-O-CH(CH2OH)2, (CH2)n-O-(CH2)n-CO-O-(CH2)r-NH2, (CH2)n-O-(CH2)n-CO-NH-(CH2)r-OH, (CH2)n-O-당, (CH2)n-O-당 산, (CH2)n-O-글루코시드, (CH2)n-O-갈락토시드, (CH2)n-O-글루쿠로니드, O-R13, OCF3, (CH2)n-NH-R11, (CH2)n-NH-R13, (CH2)n-NH-CN, (CH2)n-NH-SO2-R16, (CH2)n-NH-(CH2)n-SO2-R12, (CH2)n-NR12-CO-R16, (CH2)n-NR12-CO-NR12R13, (CH2)n-NR12-CO-N(R12)2, (CH2)n-NR12-CO-NHR11, (CH2)n-NH-C(=NH)-NH2, (CH2)n-NH-C(=NH)-R16, (CH2)n-NH-C(=NH)-NHR12, (CH2)n-NR12-C(=NR13)-NHR12, (CH2)n-NR12-C(=NR12)-NR12R13, (CH2)n-NH-(CH2)n-CO-O-(CH2)r-NH2, (CH2)n-NH-(CH2)n-CO-NH-[(C1-C8)-알킬], (CH2)n-NH-(CH2)n-CO-NH-(CH2)r-OH, (...

Arylaminoaryl-alkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, processes for preparing them, medicaments comprising these compounds, and their useArylaminoaryl-alkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, processes for preparing them, medicaments comprising these compounds, and their use. The invention relates to compounds of the formula I in which the radicals R and R', A, D, E, G, L, p and R1 to R1O have the stated definitions, and also to their physiologically tolerated salts. The compounds are suitable, for example, as anti-obesity drugs and for treating cardiometabolic syndrome.The compound of formula I with and the compatible salt of physiologyWhereinR, R ' are H, (C independently of one another 1-C 6)-alkyl, wherein (C 1-C 6)-alkyl can be by halogen, O-R14, S (O) m-R12 or NR13R15 replace; Perhaps R and R ' form the ring with 3 to 8 carbon atoms together, and one of them carbon atom can be by O, S (O) m, NR13 or NR15 substitute; M is 0,1,2;N is 0,1,2,3,4;P is 1,2,3,4,5;Q is 1,2,3,4;R is 2,3,4,5,6;V is 0,1,2,3,4;A, D, E, G, L are C or N independently of one another, wherein when it is defined as N, do not have corresponding R1, R2, R3, R4, R5 substituting group;R1, R2, R3, R4, R5 are H, F, Cl, Br, I, CN, N independently of one another 3, NC, NO 2, CF 3, (C 1-C 8)-alkyl, (C 3-C 8)-cycloalkyl, (CH 2) n-[(C 3-C 8)-cycloalkenyl group], (CH 2) q-[(C 3-C 8)-cycloalkyl], (CH 2) n-[(C 7-C 12)-bicyclic alkyl], (CH 2) n-[(C 7-C 12)-bicycloenyl], (CH 2) n-[(C 7-C 12)-tricyclic alkyl], diamantane-1-base, diamantane-2-base, (CH 2) n-aryl, (CH 2) n-heteroaryl, OCF 3, O-R11, NR13R15, NH-CN, S (O) m-R12, SO 2-NH 2, SO 2-N=CH-N (CH 3) 2, SO 2-NH-CO-R12, SO 2-NH-CO-NHR12, SO 2-NH-CO-R16, SO 2-NH-[(C 1-C 8)-alkyl], SO 2-NH-[(C 3-C 8)-cycloalkyl], SO 2-NH-(CH 2) r-OH, SO 2-NH-(CH 2) n-aryl, SO 2-NH-(CH 2) n-heteroaryl, SO 2-N[(C 1-C 8)-alkyl] 2, SO 2-R16, SF 5, CO-O[(C 1-C 8)-alkyl], CO-O[(C 3-C 8)-cycloalkyl], CO-O-(CH 2) r-NH 2, CO-O-(CH 2) n-aryl, CO-O-(CH 2) n-heteroaryl, CO-NH 2, CO-NH-CN, CO-NH-[(C 1-C 8)-alkyl], CO-NH-(CH 2) r-OH, CO-N[(C 1-C 8)-alkyl] 2, CO-NH-[(C 3-C 8)-cycloalkyl], CO-N[(C 3-C 8)-cycloalkyl] 2, C (=NH)-O-[(C 1-C 6-alkyl)], C (=NH)-NH 2, C (=NH)-NHOH, C (=NH)-[NHO-(C 1-C 6)-alkyl], C (=NH)-NR12R13, C (=NH)-R16, C (=NR13)-NR12R13, CO-NH-SO 2-R16, CO-NH-SO 2-NHR12, CO-R16, COOH, CO-(C 1-C 8)-alkyl, CO-(C 3-C 8)-cycloalkyl, CO-(CH 2) n-[(C 7-C 12)-bicyclic alkyl], CO-(CH 2) n-[(C 7-C 12)-tricyclic alkyl], CO-aryl, CO-heteroaryl, CH (OH)-aryl, CH (OH)-heteroaryl, CH[O-(C 1-C 6)-alkyl]-aryl, CH[O-(C 1-C 6)-alkyl]-heteroaryl, CHF-aryl, CHF-heteroaryl, CF 2-aryl, CF 2-heteroaryl, CHO, CH 2-OH, CH 2-CN, CH 2-O-R12, CH 2-O-(CH 2) n-CO-O[(C 1-C 8)-alkyl], CH 2-O-(CH 2) n-CO-NH 2, CH 2-O-(CH 2) q-COOH, wherein said alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl group, bicyclic alkyl, bicycloenyl and tricyclic alkyl can be replaced by fluorine atom and aryl wherein or heteroaryl can be by halogen, CN, (C 1-C 6)-alkyl, (C 3-C 6)-cycloalkyl, O-(C 1-C 6)-alkyl, S (O) m-(C 1-C 6)-alkyl, SO 2-NH 2, COOH, CONH 2, CO-O (C 1-C 6)-alkyl, CO-(C 1-C 6)-alkyl replaces and alkyl wherein can be replaced by fluorine atom; R6, R7, R8, R9, R10 are R11, NR17-bicyclic heterocycles, NR17-aryl, NR17-heteroaryl independently of one another, aryl wherein or heteroaryl can be carbocyclic fused with 5-or 6-person's aromatics or non-aromatics, one or more CH or CH in described aromatics or the non-aromatic carbocyclic 2Group can be substituted by Sauerstoffatom and wherein this 5-or 6-person's aromatics or non-aromatic carbocyclic can by F ,=O or-(C 1-C 6)-alkyl replaces, and described bicyclic heterocycles can comprise 9 to 12 ring memberses and 5 CH or CH at the most 2Group can be independently of one another by N, NR20, O, S (O) mOr C=O substitutes, and aryl wherein or heteroaryl or bicyclic heterocycles can not be substituted or by following group list-or polysubstituted: R11、F、Cl、Br、I、CN、N 3、NC、NO 2、CF 3、(CH 2) n-O-R11、 (CH 2) n-O-(CH 2) r-OH、(CH 2) n-O-CH(CH 2OH) 2、 (CH 2) n-O-(CH 2) n-CO-O-(CH 2) r-NH 2、 (CH 2) n-O-(CH 2) n-CO-NH-(CH 2) r-OH、(CH 2) n-O-sugar, (CH2) n-O-saccharic acid, (CH2) n-O-glucoside, (CH2) n-O-galactoside, (CH2) n-O-glucuronide, O-R13, OCF3、(CH 2) n-O-(CH 2) r-NH 2、(CH 2) n-NH-R11、 (CH 2) n-N[(CH 2) q-CO-O(C 1-C 6)-alkyl]2、(CH 2) n-N[(CH 2) q-COOH] 2、 (CH 2) n-N[(CH 2) q-CONH 2] 2、(CH 2) n-NH-R13、(CH 2) n-N(R13) 2、 (CH 2) n-NH-CN、(CH 2) n-NH-SO 2-R16、(CH 2) n-NH-(CH 2)n-SO 2-R12、 (CH 2) n-NR12-CO-R16、(CH 2) n-NR12-CO-NR12R13、 (CH 2) n-NR12-CO-N(R12) 2、(CH 2) n-NR12-CO-NHR11、 (CH 2) n-NH-C(＝NH)-NH 2、(CH 2) n-NH-C(＝NH)-R16、 (CH 2) n-NH-C(＝NH)-NHR12、(CH 2) n-NR12-C(＝NR13)-NHR12、 (CH 2) n-NR12-C(＝NR12)-NR12R13、 (CH 2) n-NH-(CH 2) n-CO-O-(CH 2) r-NH 2、 (CH 2) n-NH-(CH 2) n-CO-NH-[(C 1-C 8)-alkyl], (CH2) n-NH-(CH 2) n-CO-NH-(CH 2) r-OH、 (CH 2) n-NH-(CH 2) n-CO-N[(C 1-C 8)-alkyl]2、 (CH 2) n-NH-(CH 2) n-CO-NH-[(C 3-C 8)-cycloalkyl], (CH2) n-NH-(CH 2) n-CO-N[(C 3-C 8)-cycloalkyl]2、 (CH 2) n-NH-C(CH 3) 2-CO-O(C 1-C 8)-alkyl, (CH2) n-NH-C(CH 3) 2-CO-O(C 3-C 8)-cycloalkyl, (CH2) n-NH-C(CH 3) 2-CO-O-(CH 2)r-NH 2、 (CH 2) n-NH-C(CH 3) 2-CO-O-(CH 2) n-aryl, (CH2) n-NH-C(CH 3) 2-CO-O-(CH 2) n-heteroaryl, (CH2) n-NH-C(CH 3) 2-CO-NH 2、 (CH 2) n-NH-C(CH 3) 2-CO-NH-[(C 1-C 8)-alkyl], (CH2) n-NH-C(CH 3) 2-CO-NH-(CH 2) r-OH、 (CH 2) n-NH-C(CH 3) 2-CO-N[(C 1-C 8)-alkyl]2、 (CH 2) n-NH-(CH 3) 2-Co-NH-[(C 3-C 8)-cycloalkyl], (CH2) n-NH-C(CH 3) 2-CO-N[(C 3-C 8)-cycloalkyl]2、 (CH 2) n-NH-C(CH 3) 2-COOH、S(O) m-R12、SO 2-R16、 SO 2-N＝CH-N(CH 3) 2、 SO 2-NH-CO-R12、SO 2-NHR12、 SO 2-NH-(CH 2) r-OH、SO 2-N[(C 1-C 8)-alkyl]2、SO 2-NH-(CH 2...

27301

광학 렌즈 및 광학 요소 제조업

특허

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헤테로바이시클릭 피라졸 화합물 및 사용 방법 하기 화학식 Ia 및 Ib의 화합물, 및 그의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사산물 및 제약상 허용가능한 염은 수용체 티로신 키나제를 억제하고, 그에 의해 매개되는 장애를 치료하는 데 유용하다. 포유동물 세포에서의 이러한 장애 또는 관련된 병리 상태의 시험관내, 동일계내 및 생체내 진단, 예방 또는 치료를 위한 화학식 Ia 및 Ib의 화합물, 및 그의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 용매화물 및 제약상 허용가능한 염의 사용 방법이 개시된다. <화학식 Ia> <화학식 Ib> 하기 화학식 Ia 및 Ib로부터 선택되는 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염: <화학식 Ia> <화학식 Ib> 식 중, X는 O, S 또는 NR10이고; Z2 및 Z3은 CR4 및 N으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Z2 및 Z3 중 0 또는 1개는 N이고; R1은 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, -C(=O)NR10R11 또는 -(CR14R15)tNR10R11이거나, 또는 R1은 C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, CN, CF3, 옥소, -OR10, SR10, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -(CR14R15)n-NR10R11, -NR10C(=Y)R13, -NR10C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12SO2R10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2(OR10), -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -S(O)(OR10), -S(O)2(OR10), -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10R11, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 시클로알킬, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴, C1-C20 헤테로아릴, -(CR14R15)-NR12C(=O)(CR14R15)NR10R11 및 (CR14R15)tNR10R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되거나, 또는 R1은 NRxRy이고; R2는 H, CF3, CN, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -C(=O)NR12(CR14R15)tNR10R11, -SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, S(O)2NR10R11, -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, (CH2)nOR10, (CH2)nNR10R11, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되고; R3은 C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로아릴이고, 여기서 상기 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, CN, CF3, OR10, SR10, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -NR10R11, -NR10C(=Y)R13, -NR10C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12C(=O)C(=O)R10R11, -NR12C(=O)C(=O)ORa, -NR12SO2R10, -NR12C(=Y1)(CR14R15)nC(=Y2)NR10R11, -NR12C(=Y1)NR10C(=Y2)(CR14R15)nR11, -NR12C(=Y1)(CR14R15)nC(=Y2)(CR14R15)mR10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2(OR10), -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -S(O)(OR10), -S(O)2(OR10), -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10R11, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 시클로알킬, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 및 C1-C20 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, OH, C1-C12 알킬, NR10R11 및 (CR14R15)n-아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되고; R4는 H, F, Cl, Br, CF3, CN, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -NR10R11, NR10C(=Y)R11, NR10C(=Y)OR11, NR12C(=Y)NR10R11, -NR12SO2NR10R11, -OR10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -C(=O)NR12(CR14R15)tNR10R11, -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), -SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로아릴이고; R10, R11 및 R12는 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, (CR14R15)nC2-C20 헤테로시클릴, (CR14R15)nC6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, SO2Rc, CN, ORa, NRaRb, C(=O)NRaRb, CRaC(=O)Rb, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C6-C20 아릴 및 C1-C20 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되거나, 또는 R10 및 R11은 이들이 부착된 질소와 함께 N, O 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 추가 고리 원자를 임의로 함유하는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 C3-C20 헤테로시클릭 고리를 임의로 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 옥소, (CH2)nORa, NRaRb, CF3, F, Cl, Br, I, SO2Ra, C(=O)Ra, NR10C(=Y)R11, C(=Y)NR10R11, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 시클로알킬, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 및 C1-C20 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되거나, 또는 R10 및 R12는 이들이 부착된 원자와 함께 벤젠 고리와 임의로 융합된 옥소-치환된 C3-C20 헤테로시클릭 고리를 형성하고; R13은 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, (CR14R15)n-시클로알킬, (CR14R15)n-헤테로시클릴, (CR14R15)n-아릴, (CR14R15)n-헤테로아릴, (CR14R15)n-O-(CR14R15)m-아릴, (CR14R15)n-OR10, (CR14R15)n-NR10R11, (CR14R15)n-NR10C(=O)R11 또는 (CR14R15)n-NR10(SO2Me)-R11이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴 부분은 F, Cl, Br, I, 옥소, SO2Rc, CN, ORa, C(=O)Ra, C(=O)ORa, NRaRb, NRaC(=O)Rb, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 시클로알킬, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 및 C1-C20 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되고; R14 및 R15는 각각 독립적으로 H, C1-C12 알킬 또는 (CH2)t-아릴이거나, 또는 R14 및 R15는 이들이 부착된 원자와 함께 포화 또는 부분 불포화 C3-C12 카르보시클릭 고리를 형성하거나, 또는 R10 및 R15는 이들이 부착된 원자와 함께 F, Cl, Br, I, ORa, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 시클로알킬, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 추가 치환된, 옥소-치환된 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 C1-C20 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 알킬 및 아릴은 F, Cl, Br 및 I로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되거나, 또는 R14는 존재하지 않고, R10 및 R15는 이들이 부착된 원자와 함께 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 C1-C20 헤테로아릴 고리를 형성하고; Ra 및 Rb는 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C6-C20 아릴 또는 C1-C20 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 알킬기로 임의 치환되고; Rc는 C1-C12 알킬 또는 C2-C20 아릴이고, 여기서 상기 알킬 및 아릴은 F, Cl, Br, I, ORa 및 C(=O)NRaRb로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되고; Rx는 H 또는 C1-C6 알킬이고; Ry는 (i) (C1-C6 알킬)NRjRk (여기서, Rj 및 Rk는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임); (ii) OH 또는 -OC(=O)CF3으로 임의 치환된 C5-C6 시클로알킬; 또는 (iii) N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 고리 헤테로원자를 갖고, 할로겐기, C1-C6 알킬, (C1-C6 알킬)OH, (C1-C6 알킬)O(C1-C6 알킬) 또는 C1-C6 플루오로알킬로 임의 치환된 5-6원 헤테로시클릭 고리이고; Y, Y1 및 Y2는 독립적으로 O 또는 S이고; t는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며; n 및 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.

HETEROBICYCLIC PYRAZOLE COMPOUNDS AND METHODS OF USECompounds of Formulas (Ia) and (Ib), and stereoisomers, geometric isomers, tautomers, solvates, metabolites and pharmaceutically acceptable salts thereof, are useful for inhibiting receptor tyrosine kinases and for treating disorders mediated thereby. Methods of using compounds of Formula Ia and Ib, and stereoisomers, geometric isomers, tautomers, solvates and pharmaceutically acceptable salts thereof, for in vitro, in situ, and in vivo diagnosis, prevention or treatment of such disorders in mammalian cells, or associated pathological conditions are disclosed.A compound selected from Formulas Ia and Ib:Ia Ib and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein:X is O, S or NR10;Z2 and Z3 are independently selected from CR4 and N, wherein zero or one of Z2 and Z3 is N;R1 is H3 C1-Ci2 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl, -C(^O)NR10R1 ', or -(CR14R-15XNR10R1^ OrR1 is C3— Cj2 carbocyclyl, C2-C20 heterocyclyl, CO-C2O aryl Or C]-C2O heteroaryl, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from F. Cl, Br, 1, CN, CF3, oxo,-OR10, SR10, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR'°5 -C(=Y)NR10Rπ, -(CR14R15),,, -NR10R11, -NR10C(=Y)R13, -NR10CO=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10Rn, -NR12SO2R10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10,-OC(=Y)NR10Rn, -OS(O)2(OR10), -OP(=Y)(OR10)(ORU), -OP(OR10)(ORU), -S(O)R10,-S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -S(O)(OR10), -S(O)2(OR10), -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10,-SC(=Y)NRI0Rπ, Ci-Ci2' alkyl, C2~CS alkenyl, C2-C8 alkynyl, C3-Ci2 cycloalkyl, C2-C20 heterocyclyl, C6-C20 aryl, C1-C20 heteroaryl, -(CRl4RI5)-NR12C(=O)(CRI4R15)NR10R', and (CR14R15XNR10R11, orR1 is NRxRy;R2 is . H, CF3, CN, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR105 -C(^Y)NR10R1 ', -C(=O)NRI2(CR14RI5),NR10Rπ, -SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, S(O)2NR10R11, -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, C1-C12 alkyl, ■ C2-C8 alkenyl, C2-Cs alkynyl, C3-C12 carbocyclyl, C2-C20 heterocyclyl, C6-C2O aryl, or Ci -C20 heteroaryl, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from F, Cl, Br, 1, (CH2)nOR10, (CH2)nNR10Rn, heteroaryl and heterocyclyl;R3 is C3-C12 carbocyclyl, C2-C2O heterocyclyl, C6-C20 aryl or Cf-C2O heteroaryl, wherein said carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more 253 groups independently selected from F, Cl, Br5 1, CN, CF3, OR10, SR10, -CC=Y)R10, -CC=Y)OR10, -C(=Y)NR10R', -NR10R11, -NR10CC=Y)R13, -NR10CC=Y)OR1 ', -NR12CC=Y)NR10R11, -NR12CC=O)CC=O)R10R11, -NR12CC=O)CC=O)ORa, -NR12SO2R10,-NR12CC=Y1)CCR14R15)nCC=Y2)NR10R11, -NR12CC=Y1)NR10CC=Y2)CCR14R15)nR11, -NR12CC=YIχCR14R15)nCC=Y2)CCR14R15)mR10, -OC(=Y)R10, -OCC=Y)OR10, -OCC=Y)NR10R11, -OSCO)2(OR10), -OP(=Y)COR10χθRn), -OPCOR10XOR11), -S(O)R10, -SCO)2R10, -SCO)2NR10R11, -SCO)(OR10), -S(O)2(OR10), -SCC=Y)R10, -SCC=Y)OR10, -SCC=Y)NR10R11, Ci-C]2 alkyl, C2-Cg alkenyl, C2-Cs alkynyl, C3-Ci2 cycloalkyl, C2-C20 heterocyclyl, C6-C20 aryl and Ci- C20 heteroaryl, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from F, Cl, Br, I, OH, Ci-Ci2 alkyl, NR10R11, and CCR14Rl5)n-aryl;R4 is H, F, Cl, Br, CF3, CN, -CC=Y)R10, -CC=Y)OR10, -CC=Y)NR10R11, -NR10R11, NR10CC=Y)R11, NR10CC=Y)OR11, NR12CC=Y)NR10R11, -NR12SO2NR10R11, -OR10, -OC(=Y)R10, -OCC=Y)OR10, -OCC=Y)NR10R11, -C(=O)NR12CCR14RI5)tNR10Rn, -0P(= Y)(OR10XOR1 ]), -OP(OR10XOR'), -SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, C1-C12 alkyl, C2-Cg alkenyl, C2-Cg alkynyl, C3-Ci2 carbocyclyl, C2-C2O heterocyclyl, C6-C20 aryl, or C]-C2O heteroaryl;R10, R' and R12 are independently H, Ci-Ci2 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl, C3-Ci2 carbocyclyl, (CR14RI5)nC2-C20 heterocyclyl, (CR14R15)nC6-C20 aryl, or Ci-C20 heteroaryl, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from F, Cl, Br, I, SO2R0, CN, ORa, NRaRb, C(=O)NRaRb, CRaC(=O)Rb, Ci-C2 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl, C3-C12 carbocyclyl, Ce-C2O aryl, and Ci-C2O heteroaryl, or R10 and R11 together with the nitrogen to which they are attached optionally form a saturated, partially unsaturated or fully unsaturated C3-C2O heterocyclic ring optionally containing one or more additional ring atoms selected from N, O or S, wherein said heterocyclic ring is optionally substituted with one or more groups independently selected from oxo,CCH2)nORa, NRaRb, CF3, F, Cl, Br, I, SO2R8, CC=O)R3, NR10C(=Y)R', CC=Y)NR10R11, C,-C,2 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl, C3-Ci2 cycloalkyl, C2-C20 heterocyclyl, C6-C20 aryl and C1-C20 heteroaryl, or R10 and R12 together with the atoms to which they are attached form an oxo-substituted ■ C3-C20 heterocyclic ring optionally fused to a benzene ring; 254R13 is H, C-Ci2 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl, (CR14R15)n-cycloalkyl, (CR14R1V heterocyclyl, (CRl4R15)n-aryl (CR14R15)n-heteroaryl5 (CR14RI5)n-O-(CR14R15)m-aryl, (CR14R1V OR1 V(CR14R1VNR10R11, ', wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, and heteroaryl portions are optionally substituted with one or more groups independently selected from F, Cl, Br, I, oxo, SO2RC, CN, ORa, C(=O)Ra, C(=O)ORa, NRaRb, NRaC(=O)Rb, C1-C12 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl, C3-C12 cycloalkyl, C2-C2O heterocyclyl, CO-C20 aryl, and Ci-C2O heteroaryl; each R14 and R15 is independently H, Ci-Ci2 alkyl, or (CH2)t-aryl, or R14 and R15 together with the ...

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의약용 화합물 및 항생물질 제조업

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구충성 뎁시펩티드 화합물 본 발명은 동물에 유해한 기생충에 대해 효과적인, 화학식 (I) 의 시클릭 뎁시펩티드 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 상기 화합물 및 조성물은 포유류 및 조류 내에서 또는 상에서의 기생충의 퇴치를 위해 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 조류 및 포유류에서의 기생충 침입을 박멸, 제어 및 예방하기 위한 개선된 방법을 제공한다.화학식 (I) 의 시클릭 뎁시펩티드 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용 가능한 염:[이미지][식 중:Cy1 및 Cy2 는 독립적으로 아릴, 카르보시클릭, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이고, 이것은 임의로 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 티오아미도, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5R6NC(O)NR5-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN, -NO2, 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -O-헤테로아릴, -S-헤테로아릴, -O-헤테로시클릴 또는 -S-헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며, 여기서 각각의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 임의로 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 티오아미도, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, SF5, R5S(O)-, R5S(O)2-, R5C(O)-, R5R6NC(O)-, R5OC(O)-, R5C(O)O-, R5C(O)NR6-, -CN 및 -NO2 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 추가로 치환되고;R5 및 R6 은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 티오알킬, 알킬티오알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 또는 기 CH2C(O)NHCH2CF3 이거나; 또는 R5 및 R6 은 이들이 결합되는 원자(들)와 함께 C3-C6 시클릭 기를 형성하고;R', R", R"' 및 R"" 는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이고;(a) R1 은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알콕시알콕시, 옥소, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C8 알킬이고;R2, R3 및 R4 는 각각 독립적으로 C1-C8 알킬이거나; 또는(b) R2 는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알콕시알콕시, 옥소, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C8 알킬이고;R1, R3 및 R4 는 각각 독립적으로 C1-C8 알킬이거나; 또는(c) R3 은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알콕시알콕시, 옥소, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C8 알킬이고;R1, R2 및 R4 는 각각 독립적으로 C1-C8 알킬이거나; 또는(d) R4 는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알콕시알콕시, 옥소, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C8 알킬이고;R1, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 C1-C8 알킬이거나; 또는(e) R1 및 R2 는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알콕시알콕시, 옥소, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C8 알킬이고;R3 및 R4 는 각각 독립적으로 C1-C8 알킬이거나; 또는(f) R1 및 R3 은 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알콕시알콕시, 옥소, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C8 알킬이고;R2 및 R4 는 각각 독립적으로 C1-C8 알킬이거나; 또는(g) R1 및 R4 는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알콕시알콕시, 옥소, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C8 알킬이고;R2 및 R3 은 각각 독립적으로 C1-C8 알킬이거나; 또는(h) R2 및 R4 는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알콕시알콕시, 옥소, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C8 알킬이고;R1 및 R3 은 각각 독립적으로 C1-C8 알킬이거나; 또는(i) R2 및 R3 은 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알콕시알콕시, 옥소, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C8 알킬이고;R1 및 R4 는 각각 독립적으로 C1-C8 알킬이거나; 또는(j) R3 및 R4 는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알콕시알콕시, 옥소, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C8 알킬이고;R1 및 R2 는 각각 독립적으로 C1-C8 알킬이거나; 또는(k) R1, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알콕시알콕시, 옥소, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C8 알킬이고;R4 는 C1-C8 알킬이거나; 또는(l) R2, R3 및 R4 는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알콕시알콕시, 옥소, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C8 알킬이고;R1 은 C1-C8 알킬이거나; 또는(m) R1, R3 및 R4 는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알콕시알콕시, 옥소, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C8 알킬이고;R2 는 C1-C8 알킬이거나; 또는(n) R1, R2 및 R4 는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알콕시알콕시, 옥소, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C8 알킬이고;R3 은 C1-C8 알킬이거나; 또는(o) R1, R2, R3 및 R4 는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알콕시알콕시, 옥소, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C8 알킬임].

Anthelmintic depsipeptide compoundsThe present invention provides cyclic depsipeptide compounds of formula (I) and compositions comprising the compounds that are effective against parasites that harm animals. The compounds and compositions may be used for combating parasites in or on mammals and birds. The invention also provides for an improved method for eradicating, controlling and preventing parasite infestation in birds and mammals.The cyclodepsipeptide compound of formula (i) or its pharmacy or the acceptable salt of veterinary science:wherein:cy1and cy2aryl, carbocyclic ring, heteroaryl or heterocycle independently are, following substituents is optionally selected from by one or more substitution：halogen, hydroxyl, alkoxy, halogenated alkoxy, alkyl sulfenyl, haloalkylthio, thio acylamino, amino, alkyl ammonia base, dialkyl amido, alkyl, haloalkyl, alkenyl, haloalkenyl group, alkynyl, halo alkynyl, sf5、r5s(o)-、r5s(o)2-、 r5c(o)-、r5r6nc(o)-、r5r6nc(o)nr5-、r5oc(o)-、r5c(o)o-、r5c(o)nr6-、-cn、-no2, it is cycloalkyl, miscellaneous alkyl, heterocyclic radical, aryl, heteroaryl ,-o- heteroaryls ,-s- heteroaryls ,-o- heterocyclic radicals or-s- heterocyclic radicals, wherein cycloalkyl, heterocyclic radical, aryl or heteroaryl are each optionally further substituted by one or more selected from following substituents：halogen, hydroxyl base, alkoxy, halogenated alkoxy, alkyl sulfenyl, haloalkylthio, thio acylamino, amino, alkyl amino, dialkyl amino base, alkyl, haloalkyl, alkenyl, haloalkenyl group, alkynyl, halo alkynyl, sf5、r5s(o)-、r5s(o)2-、r5c(o)-、 r5r6nc(o)-、r5oc(o)-、r5c(o)o-、r5c(o)nr6- ,-cn and-no2；r5and r6independently be hydrogen, alkyl, haloalkyl, alkylthio, alkylthioalkyl, hydroxy alkyl, alkoxyalkyl, alkenyl, haloalkenyl group, alkynyl, halo alkynyl or group-ch2c(o)nhch2cf3；or r5and r6together with the atom being bonded with them form c3-c6ring group；r ', r ', r ' ' and r ' ' are each independently hydrogen or c1-c3alkyl；raand rbit is each independently hydrogen, c1-c3alkyl or c1-c3haloalkyl；with(a)r1for by one or more c substituted selected from following substituents1-c8alkyl：aryl, heteroaryl, heterocyclic radical, halogen element, hydroxyl, alkoxy, halogenated alkoxy, alkyl sulfenyl, haloalkylthio, alkyl sulphinyl, haloalkyl sulfenyl base, alkyl sulphonyl, halogenated alkyl sulfonyl, alkyloxy-alkoxy, oxo, cyano group, amino, alkyl amino and dialkyl amino base；withr2、r3and r4it is each independently c1-c8alkyl；or(b)r2for by one or more c substituted selected from following substituents1-c8alkyl：aryl, heteroaryl, heterocyclic radical, halogen element, hydroxyl, alkoxy, halogenated alkoxy, alkyl sulfenyl, haloalkylthio, alkyl sulphinyl, haloalkyl sulfenyl base, alkyl sulphonyl, halogenated alkyl sulfonyl, alkyloxy-alkoxy, oxo, cyano group, amino, alkyl amino and dialkyl amino base；withr1、r3and r4it is each independently c1-c8alkyl；or(c)r3for by one or more c substituted selected from following substituents1-c8alkyl：aryl, heteroaryl, heterocyclic radical, halogen element, hydroxyl, alkoxy, halogenated alkoxy, alkyl sulfenyl, haloalkylthio, alkyl sulphinyl, haloalkyl sulfenyl base, alkyl sulphonyl, halogenated alkyl sulfonyl, alkyloxy-alkoxy, oxo, cyano group, amino, alkyl amino and dialkyl amino base；withr1、r2and r4it is each independently c1-c8alkyl；or(d)r4for by one or more c substituted selected from following substituents1-c8alkyl：aryl, heteroaryl, heterocyclic radical, halogen element, hydroxyl, alkoxy, halogenated alkoxy, alkyl sulfenyl, haloalkylthio, alkyl sulphinyl, haloalkyl sulfenyl base, alkyl sulphonyl, halogenated alkyl sulfonyl, alkyloxy-alkoxy, oxo, cyano group, amino, alkyl amino and dialkyl amino base；withr1、r2and r3it is each independently c1-c8alkyl；or(e)r1and r2it is each independently by one or more c substituted selected from following substituents1-c8alkyl：aryl, heteroaryl base, heterocyclic radical, halogen, hydroxyl, alkoxy, halogenated alkoxy, alkyl sulfenyl, haloalkylthio, alkyl sulphinyl, halo alkyl sulphinyl, alkyl sulphonyl, halogenated alkyl sulfonyl, alkyloxy-alkoxy, oxo, cyano group, amino, alkyl amino and dialkyl amido；withr3and r4it is each independently c1-c8alkyl；or(f)r1and r3it is each independently by one or more c substituted selected from following substituents1-c8alkyl：aryl, heteroaryl base, heterocyclic radical, halogen, hydroxyl, alkoxy, halogenated alkoxy, alkyl sulfenyl, haloalkylthio, alkyl sulphinyl, halo alkyl sulphinyl, alkyl sulphonyl, halogenated alkyl sulfonyl, alkyloxy-alkoxy, oxo, cyano group, amino, alkyl amino and dialkyl amido；withr2and r4it is each independently c1-c8alkyl；or(g)r1and r4it is each independently by one or more c substituted selected from following substituents1-c8alkyl：aryl, heteroaryl base, heterocyclic radical, halogen, hydroxyl, alkoxy, halogenated alkoxy, alkyl sulfenyl, haloalkylthio, alkyl sulphinyl, halo alkyl sulphinyl, alkyl sulphonyl, halogenated alkyl sulfonyl, alkyloxy-alkoxy, oxo, cyano group, amino, alkyl amino and dialkyl amido；withr2and r3it is each independently c1-c8alkyl；or(h)r2and r4it is each independently by one or more c substituted selected from following substituents1-c8alkyl：aryl, heteroaryl base, heterocyclic radical, halogen, hydroxyl, alkoxy, halogenated alkoxy, alkyl sulfenyl, haloalkylthio, alkyl sulphinyl, halo alkyl sulphinyl, alkyl sulphonyl, halogenated alkyl sulfonyl, alkyloxy-alkoxy, oxo, cyano group, amino, alkyl amino and ...

21102

생물학적 제제 제조업

특허

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신규한 베툴린산 유도체, 그의 제조 방법 및 암 성장억제제로서의 그의 용도본 발명은 C2, C3, C17, C20 및/또는 C29 번이 변경된 화학식을 갖는, 종양/암 세포의 억제제로서 유용한 신규한 베툴린산 유도체; 상기 유도체의 제조 방법; 난소, 결장, 폐, 후두, 전립선 암, 백혈병, 림프종의 치료에 유용한 상기 유도체를 포함하는 약학 조성물, 및 상기 유도체 또는 조성물을 사용하는 포유동물의 난소, 결장, 폐, 후두 및 전립선 암의 치료 방법에 관한 것이다. 하기 화학식을 갖는 베툴린산 유도체: [이미지] 상기 식에서, R, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7 은 독립적으로 또는 함께 하기의 그룹들을 나타낸다: R은 H이고; R1은 H, Br, Cl, F 또는 I이고; R2는 H이고 R3는 OH, OR[R은 CnH2n+1(n=1 내지 8), 사이클로헥실, 페닐, 벤질, 나프틸 또는 바람직하게는 그의 파라 치환된 유도체이다], OCO(CH2)nCH3(여기에서 n은 0 내지 14이다), OCOC(CH3)3, OCO(CH2)nX(여기에서 n은 1 내지 7이고, X는 H, Cl, Br, F이다), OCOC6HnX, OCOCH2C6HnX(n은 2 내지 4이다), OCOC10HnX, OCOCH2C10HnX(n은 2 내지 6이다)[X=H, Cl, Br, F, I, CN, NO2, NH2, CF3, OH, OCH3, OC 2H5, CHCl2 또는 CnH2n+1(n은 1 내지 7이다)], OSO2(CH2)nX(여기에서 n은 1 내지 7이고, X는 H 또는 Cl이다), OSO2ONH2, OCOC6HnX[n은 0 내지 4이고, X는 H, Cl, Br, F, I, CN, NO2, NH2, CF3, OH, OCH3, OC2H5, CHCl2 또는 CnH2n+1(n은 1 내지 7이다)이다], NH2, NH(CH2)nOR[(n은 2 내지 4이다), R은 H 또는 COCH3이다], NHR, N(R)2[여기에서 R은 CH3, C2 H5, C3H7, C4H9이다], NHC6HnX, NHCH2C6HnX(여기에서 n은 2 내지 4이다), NHCH2C10HnX(n은 2 내지 7이다)[X는 H, Cl, Br, F, I, CHCl2, CN, CF3, OH, OCH3, OC2H 5, CHCl2 또는 CnH2n+1(n은 1 내지 7이다)이다], RCH2NOH(R=H, CH3, C2H5, C3H 7, C4H9), NHOR(R=H, COCH3, COC6HnX, OCH2C6HnX, OC6HnX)[n은 2 내지 4이고, X는 Cl, Br, F, I, CN, NO2, CH3, NH2, CF3, OH, OCH3, OC2H5, CHCl2 또는 CnH2n+1(n은 1 내지 7이다)이다], N=CHC6HnX(여기에서 n은 2 내지 4이다), N=CHC10HnX(여기에서 n은 2 내지 6이다)[X=H, Cl, Br, F, I, CN, NO2, NH2, CF3, OH, OCH3, OC2H5 또는 CnH2n+1(n은 1 내지 3이다)], OCO(CH2)nNH2(n=1 내지 8이다), NHCO(CH2)nX(X=H, Cl 또는 Br이고, n은 1 내지 4이다), NHCOC6H nX, NHCOC10HnX(n은 2 내지 6이다), NHCOCH2C6HnX(n은 2 내지 4이다), NHCOCH2C10HnX(n은 2 내지 6이다)[X=Cl, Br, F, I, CN, NO2, NH2, CF3, OH, OCH3, OC2H5, CHCl2 또는 CnH2n+1(n은 1 내지 7이다)], NHCOC6H4COOH, NHCOC6H n(COOH)X[여기에서 n은 2 또는 3이고, X는 H, Cl, Br, F, NO2 또는 NH2이다], OCOC6H4COOH, OCOC 6Hn(COOH)X(여기에서 n은 2 또는 3이고, X는 H, Cl, Br, F, NO2 또는 NH2이다), OCOCHRR1(R=H, CH3 또는 Ph; R1=OH, Cl, Br 또는 OCOCH3), NHNHC6HnX(n은 2 내지 4이다), NHNHCH(OH)C6HnX(n은 2 내지 4이다), NHNHC10HnX(n은 2 내지 6이다), NHNHCH(OH)C10HnX(n은 2 내지 6이다)[X=Cl, Br, F, I, NO2, NH2, CF3, OH, OCH3, OC2 H5, CHCl2 또는 CnH2n+1(n은 1 내지 7이다)], OCOCH=C(R)2(R은 H, CH3 또는 C2H5이다), O-CO-CH=CH-COOH, O-CO-C(Br)=CHCOOH, OCOCH2C(R)2COOH(R=H 또는 CH3), OCO(CH2)nCOOH(n은 0 내지 3이다), [이미지]-OOCCH(OH)CH(Ph)R[R=NH2, NHC6HnX(n은 2 내지 4이다), NHC10H nX(n은 2 내지 6이다), NHCO(CH2)nX(n은 1 내지 16이다)[X=H, Cl, F, Br], NHCOC6 HnX, NHCOCH2C6HnX(n은 2 내지 4이다), NHCOC10HnX(n은 2 내지 6이다), N=CHC6HnX(n은 2 내지 4이다), N=CHC10HnX(n은 2 내지 6이다), NHCH2C6Hn X(n은 2 내지 4이다), NHCH2C10HnX(n은 2 내지 6이다)[X=H, Cl, Br, F, I, CN, NO2, NH2, CF3, OCH3, OC2H5, CHCl2 또는 CnH2n+1(n은 1 내지 7이다)], NHSO2(CH2) nX(n은 1 내지 7이다), NHSO2C6HnX(n은 2 내지 4이다)[X=H, Cl, Br, F, CH3, NO2 또는 NH2]이고, R2 및 R3는 함께 O, NNHC6HnX, NNHCOC6HnX(n은 2 내지 4이다), NNHC10HnX(n은 2 내지 6이다), NNHCOC10HnX(n은 2 내지 6이다), NC6HnX(n은 2 내지 4이다), NC10HnX(n은 2 내지 6이다)[X=H, Cl, Br, F, I, CN, NO2, NH2, CF3, OH, OCH3, OC2H5, CHCl2 또는 CnH2n+1(n은 1 내지 7이다)], NNHC6HnBrX[(n은 2 또는 3이다), X=F, Cl, NO2, NH2, OCH3, OC2H5, CnH2n+1(n은 1 내지 7이다)], NOSO 3H, N-OX, NHOX[X는 H, CH3, C2H5, COCH3, SO2C6H4CH3, COC6HnX, C6HnX, CH2C6HnX[(n은 2 내지 4이다), X=H, Cl, Br, F, I, CN, NO2, NH2, OH, OCH3, OC2H5, CnH 2n+1(n은 1 내지 7이다)], CF3 또는 CHCl2], NNHR[R은 CH3, C2H5, C2H4OY, Y=H, 알킬, 페닐, 벤질, 또는 Cl, Br, F, I, NO2, NH2, CF3, CHCl2, OH, OCH3, OC2H5 또는 CnH2n+1(n은 1 내지 7이다)로 치환된 그의 유도체이다]이고, R7은 O이고 R4는 H, OH, OM(M=Na+, K+, Li+), Cl, N3, NH2, OR(R=CH3, C2H5, C3H7 , C4H9), O(CH2)nCOY(n은 1 내지 3이다)[Y=OH, OCH3, OC2H5, Cl, CN, N3, NH2], OCH2CH2OY[Y=H, CH3, C2H5, COCH3], OCOCH=C(R)2(R=H, CH3 또는 C2H5), OCO(CH2)n X(n은 1 내지 16이다), (X=H, Cl, F 또는 Br), OCOC6HnX(n은 0 내지 4이다), OCOCH2 C6HnX(n은 2 내지 4이다)[X=H, Cl, Br, F, I, CN, NO2, CF3, CHCl2, OH, OCH3 , OC2H5 또는 CnH2n+1(n은 1 내지 7이다)], NH(CH2)nCH3(n은 0 내지 9이다), NH(CH2)nCOOH(n은 1 내지 8이다), OCH2CHO, OCH2CH=NOX, OCH2CH2NHOX[X=H, CH3 , SO2C6H4CH3, OCOCH3, OCOC6H 5, 페닐 또는 벤질 치환된 유도체], OCH2CH=NNHC6HnX, OCH2CH2 NHNHC6HnX(n은 2 내지 4이다), OCH2CH=NNHC10HnX(n은 2 내지 6이다), OCH2CH2CH 2NHNHC10HnX[X=H, Cl, Br, F, I, CN, CF3, CHCl2, NO2, NH2, OH, OCH3, OC2 H5 또는 CnH2n+1(n은 1 내지 7이다)], OCH2CH2N(R)2[R=H, CH3, C2H5, C3 H7, C4H9, C6H5, C6H5CH 2 또는 예를 들어 Cl, Br, CN, F, I, NO2, NH2, CF3, CHCl2, OH, OCH3, OC2 H5 또는 CnH2n+1(n은 1 내지 7이다)로 치환된 그의 유도체], O-(3-데옥시베툴린산), O-(3-데옥시디하이드로베툴린산), O-(2-브로모-3-옥소-28-오일-루판)이고, R4는 H이고 R7은 NOH, NHOR, N-OR[R은 H, CH3, C2H5, COCH3, SO2C6H4CH3, COC6HnX, CH2C6HnX(n은 2 내지 4이다), X=Cl, Br, F, I, CN, NO2, NH 2, OH, OCH3, OC2H5, CF3, CHCl2 또는 CnH2n+1(n은 1 내지 7이다)], RCH2NOH(R=H, CH3 또는 C2H5), NH2, NHSO2(CH2)nX(n은 1 내지 7이다), NHSO2C6Hn X(n은 2 내지 5이다)[X=H, Cl, Br, CH3, NO2 또는 NH2], (NR)2(R은 H, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, 페닐 또는 벤질 또는 그의 치환된 유도체이다), NC6HnX, NHC6HnX, N=CHC6Hn X, NHCH2C6HnX(n은 2 내지 4이다), NC10HnX, NHC10HnX, N=CHC10HnX, NHCH2C10Hn [n은 2 내지 6이고, X=H, Cl, Br, F, I, CN, NO2, NH2, CF3, CHCl2, OH, OCH3, OC2H5 또는 CnH2n+1(n은 1 내지 7이다)], NNHC6HnX, NHNHC6HnX, NHNHCH(OH)C6HnX, NNHCOC6HnX(n은 2 내지 4이다), NNHC10HnX, NNHCOC10HnX, NHNHC10HnX, NHNHCH(OH)C10HnX[여기에서 n은 2 내지 6이고, X=H, Cl, Br, F, I, CN, NO2, NH2, OH, OCH3, OC2H5, CnH2n+1 (n은 1 내지 7이다)], NHCOR[R은 CH3, CH2Cl, CHCl2, CCl3, C2H5, C2H4Cl, C3 H7, C3H6OH, C3H6Cl, C6H5 , C6HnX, CH2C6HnX, COCH2C6 HnX(n은 2 내지 4이다), C10HnX, CH2C10HnX, COCH2 C10HnX(n은 2 내지 6이다), X=Cl, Br, F, I, CN, NO2, CF3, NH2, OH, OCH3, OC2H5...

Betulinic acid derivatives, processes for preparing such derivatives and its use as cancer growth inhibitorsThe invention relates to novel betulinic acid derivatives of structural formula having modifications at C2, C3, C17, C20 and/or C29 positions, said derivatives being useful as inhibitors of tumor/cancer cells; process for preparation of the said derivatives; pharmaceutical compositions comprising said derivatives useful in the treatment of ovarian, colon, lung, laryngeal, prostrate cancer, leukemia, lymphoma and a method of treatment of ovarian, colon, lung, laryngeal and prostrate cancer in mammals using said derivatives or compositions.The betulinic acid derivative that has following general formula 2: fig. 2 wherein r, r 1, r 2, r 3, r 4, r 5, r 6and r 7represent following radicals independently of one another or together: r is h;r 1be h, br, cl, f or i; r 2h and r3oh, or[r=cnh 2n＋1(n=1-8), cyclohexyl, phenyl, benzyl, naphthyl or the preferably derivative that replaces of its contraposition], oco (ch2) nch 3(wherein n=0-14), ococ (ch3) 3、oco(ch 2) nx (wherein n=1-7, x=h, cl, br, f), ococ6h nx、 ococh 2c 6h nx(n＝2-4)，ococ 10h nx、ococh 2c 10h nx(n＝2-6)[x＝h， cl，br，f，i，cn，no 2，nh 2，cf 3，oh，och 3，oc 2h 5，chcl 2or cnh 2n＋1(n＝ 1-7)]、oso 2(ch 2) nx (wherein n=1-7, x=h or ci), oso2onh 2、ococ 6h nx[n＝0-4，x＝h，cl，br，f，i，cn，no 2，nh 2，cf 3，oh，och 3，oc 2h 5， chcl 2or cnh 2n＋1(n＝1-7)]、nh 2、nh(ch 2) nor[(n=2-4), r=h or coch3]、nhr、n(r) 2[r=ch wherein3，c 2h 5，c 3h 7，c 4h 9]、nhc 6h nx、nhch 2c 6h nx (wherein n=2-4), nhch2c 10h nx(n＝2-7)[x＝h，cl，br，f，i，chci 2， cn，cf 3，chcl 2，oh，och 3，oc 2h 5or cnh 2n＋1(n＝1-7)]、rch 2noh(r＝h， ch 3，c 2h 5，c 3h 7，c 4h 9)、nhor(r＝h，coch 3，coc 6h nx，och 2c 6h nx，oc 6h nx) [n＝2-4，x＝cl，br，f，i，cf 3，chcl 2，cn，no 2，ch 3，nh 2，oh，och 3， oc 2h 5or cnh 2n＋1(n＝1-7)]、n＝chc 6h nx (wherein n=2-4), n=chc10h nx(n ＝2-6)[r＝h，cl，br，f，i，cf 3，cn，no 2，nh 2，oh，och 3，oc 2h 5or cnh 2n＋1(n＝1-3)]、oco(ch 2) nnh 2(n＝1-8)、nhco(ch 2) nx (x=h, cl or br, n=1-4), nhcoc6h nx、nhcoc 10h nx(n＝2-6)、nhcoch 2c 6h nx(n＝2-4)、nhcoch 2c 10h nx(n＝2-6)[x＝cl，br，f，i，cf 3，cn， no 2，nh 2，oh，och 3，oc 2h 5，chcl 2or cnh 2n＋1(n＝1-7)]、nhcoc 6h 4cooh、 nhcoc 6h n(cooh) wherein n=2 or 3, x=h of x[, cl, br, f, no2or nh2]、 ococ 6h 4cooh、ococ 6h n(cooh) x (wherein n=2 or 3, x=h, cl, br, f, no2or nh2)，ocochrr 1(r＝h，ch 3or ph; r1=oh, cl, br or ococh3)、 nhnhc 6h nx(n＝2-4)、nhnhch(oh)c 6h nx(n＝2-4)、nhnhc 10h nx(n ＝2-6)、nhhhch(oh)c 10h nx(n＝2-6)[x＝cl，br，f，i，oh，och 3， oc 2h 5，no 2，nh 2，chci 2，cf 3or cnh 2n＋1(n＝1-7)]、ococh＝c(r) 2(r is h, ch3or c2h 5)、ococh＝ch-cooh、o-co-c(br)＝chcooh、ococh 2c(r) 2cooh (r=h or ch3)、oco(ch 2) ncooh(n＝0-3)、 -oocch (oh) ch (ph) r[r=nh 2, nhc 6h nx (n=2-4), nhc 10h nx (n=2-6), nhco (ch 2) nx (n=1-16) [x=h, cl, f, br], nhcoc 6h nx, nhcoch 2c 6h nx (n=2-4), nhcoc 10h nx (n=2-6), n=chc 6h nx (n=2-4), n=chc 10h nx (n=2-6), nhch 2c 6h nx (n=2-4), nhch 2c 10h nx (n=2-6) [x=h, cl, br, f, i, cn, no 2, nh 2, cf 3, chci 2, och 3, oc 2h 5or c nh 2n+1(n=1-7)], nhso 2(ch 2) nx (n=1-7), nhso 2c 6h nx (n=2-4) [x=h, cl, br, f, ch 3, no 2or nh 2]; r 2and r 3represent o, nnhc together 6h nx, nnhcoc 6h nx (n=2-4), nnhc 10h nx (n=2-6), nnhcoc 10h nx (n=2-6), nc 6h nx (n=2-4), nc 10h nx (n=2-6) [x=h, cl, br, f, i, cn, no 2, nh 2, cf 3, chcl 2, oh, och 3, oc 2h 5or c nh 2n+1(n=1-7), nnhc 6h nbrx[(n=2 or 3), x=f, cl, no 2, nh 2, och 3, oc 2h 5, c nh 2n+1(n=1-7)], noso 3h, n-ox, nhox[x are h, ch 3, c 2h 5, coch 3, so 2c 6h 4ch 3, coc 6h nx, c 6h nx, ch 2c 6h nx[(n=2-4) x=h, ci, br, f, i, cn, no 2, nh 2, oh, och 3, oc 2h 5, c nh 2n+1(n=1-7)], cf 3or chcl 2], nnhr[r is ch 3, c 2h 5, c 2h 4oy, y=h, alkyl, phenyl, benzyl or its be by cl, br, f, i, no 2, nh 2, cf 3, chcl 2, oh, och 3, oc 2h 5or c nh 2n+1(n=1-7) derivative of qu daiing]; r 7be o and r 4be h, oh, om (m=na +, k +, li +), cl, n 3, nh 2, or (r=ch 3, c 2h 5, c 3h 7, c 4h 9), o (ch 2) ncoy (n=1-3) [y=oh, och 3, oc 2h 5, ci, cn, n 3, nh 2], och 2ch 2oy[y=h, ch 3, c 2h 5, coch 3], ococh=c (r) 2(r=h, ch 3or c 2h 5), oco (ch 2) nx (n=1-16) (x=h, cl, f or br), ococ 6h nx (n=0-4), ococh 2c 6h nx (n=2-4) [x=h, cl, br, f, i, cn, no 2, cf 3, chcl 2, oh, och 3, oc 2h 5or c nh 2n+1(n=1-7)], nh (ch 2) nch 3(n=0-9), nh (ch 2) ncooh (n=1-8), och 2cho, och 2ch=nox, och 2ch 2nhox[x=h, ch 3, so 2c 6h 4ch 3, ococh 3, ococ 6h 5, the derivative that phenyl or benzyl replace], och 2ch=nnhc 6h nx, och 2ch 2nhnhc 6h nx (n=2-4), och 2ch=nnhc 10h nx (n=2-6), och 2ch 2ch 2nhnhc 10h nx[x=h, ci, br, f, i, cn, cf 3, chcl 2, no 2, nh 2, oh, och 3, oc 2h 5or c nh 2n+1(n=1-7)], och 2ch 2n (r) 2(r=h, ch 3, c 2h 5, c 3h 7, c 4h 9, c 6h 5, c 6h 5ch 2or its substitutive derivative is as cl, br, cn, f, i, no 2, nh 2, cf 3, chcl 2, oh, och 3, oc 2h 5or c nh 2n+1(n=1-7)), o-(3-deoxidation betulinic acid), o-(3-deoxidation dihydrobetulinic acid), o-(2-bromo-3-oxo-28-acyl group-lupane; r 4be h and r 7be that noh, nhor, n-or[r are h, ch 3, c 2h 5, so 2c 6h 4ch 3, coch 3, ch 2c 6h nx, coc 6h nx (n=2-4), x=cl, br, f, i, cn, no 2, nh 2, oh, och 3, oc 2h 5, cf 3, chcl 2or c nh 2n+1(n=1-7)], rch 2noh (r=h, ch 3or c 2h 5), nh 2, nhso 2(ch 2) nx (n=1-7), nhso 2c 6h nx (n=2-5) [x=h, cl, br, ch 3, no 2or nh 2], (nr) 2(r is h, ch 3, c 2h 5, c 3h 7, c 4h 9, phenyl or benzyl or its substitutive derivative), nc 6h nx, nhc 6h nx, n=chc 6h nx, nhch 2c 6h nx (n=2-4), nc 10h nx, nhc 10h nx, n=chc 10h nx, nhch 2c 10h nx[(n=2-6), x=h, cl, br, f, i, cn, no 2, nh 2, cf 3, chcl 2, oh, och 3, oc 2h 5or c nh 2n+1(n=1-7)], nnhc 6h nx, nhnhc 6h nx, nhnhch (oh) c 6h nx, nnhcoc 6h nx (n=2-4), nnhc 10h nx, nnhcoc 10h nx, nhnhc 10h nx, nhnhch (oh) c 10h nx[is n=2-6 wherein, x=h, cl, br, f, i, cn, no 2, nh 2, oh,...

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의약용 화합물 및 항생물질 제조업

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헤테로사이클릴알킬 피페리딘 유도체, 이의 제조방법 및당해 유도체를 함유하는 조성물본 발명은 다음 화학식 I의 헤테로사이클릴알킬 피페리딘 유도체, 이의 에난티오머, 이의 디아스테레오머의 형태 또는 이들의 혼합물 및/또는, 필요한 경우, 이의 syn 또는 anti 형태, 이들의 혼합물 또는 이의 염에 관한 것이다: 화학식 I 상기식에서, X1, X2, X3, X4 및 X5는 각각 >C-R'1 내지 >C-R'5를 나타내거나, 선택적으로 이들중 하나만이 N을 나타내고; R2는 COOH, 알킬옥시카보닐, 사이클로알킬옥시카보닐, CN, -CONRaRb이거나, R2는 CH2OH, 치환된 알킬이거나, R2는 -CF2-Rc, -C(CH3 )2-Rc, -CO-Rc, -CHOH-Rc, -C(사이클로알킬)-Rc 또는 -CH=CH-Rc이고; R3은 페닐, 헤테로사이클릴, alk-Ro3이고; Y는 >CH-Re 또는 디플루오로메틸렌, 카보닐, 하이드록시이미노메틸렌, 알킬옥시이미노메틸렌, 사이클로알킬옥시이미노메틸렌 라디칼 또는 사이클로알킬렌-1,1 라디칼이고; n은 0 내지 4이며, 단 위에서 언급한 라디칼 또는 페닐 또는 헤테로사이클릴 부분은 임의로 치환될 수 있다. 다음 화학식 I의 헤테로사이클릴알킬 피페리딘 유도체, 이의 에난티오머, 이의 디아스테레오머 또는 이들의 혼합물 및/또는, 필요한 경우, 이의 syn 또는 anti 형태, 이들의 혼합물 또는 이의 염. 화학식 I [이미지] 상기식에서, X1, X2, X3, X4 및 X5는 각각 >C-R'1 내지 >C-R'5를 나타내거나, 선택적으로 이들중 단지 한 개만이 질소 원자를 나타내고, R1, R'1, R'2, R'3, R'4 및 R'5는 동일하거나 상이하고 수소 또는 할로겐 원자를 나타내거나, 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 페닐티오, 모노- 또는 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴티오, 하이드록실, 알킬옥시, 트리플루오로메톡시, 알킬티오, 트리플루오로메틸티오, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬티오, 시아노, 카복실, 알킬옥시카보닐, 사이클로알킬옥시카보닐, -NRaRb 또는 -CONRaRb 라디칼[여기서, Ra 및 Rb는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 모노- 또는 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클릴이거나 Ra와 Rb는 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 임의로 O, S 및 N로부터 선택된 다른 헤테로원자를 함유할 수 있고, 필요한 경우, 질소 원자 또는, 필요한 경우, 황 원자(여기서, 당해 황 원자는 설피닐 또는 설포닐의 형태로 산화된다)에서 알킬, 페닐 또는 모노- 또는 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클릴 치환체를 함유하는 5원- 또는 6원 헤테로사이클을 형성한다]을 나타내거나, 플루오로, 하이드록실, 알킬옥시, 알킬티오, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬티오, 페닐, 모노- 또는 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클릴, 카복실, 알킬옥시카보닐, 사이클로알킬옥시카보닐, -NRaRb 또는 -CONRaRb(여기서, Ra 및 Rb는 위에서 정의한 바와 같다)에 의해 치환된 메틸렌을 나타내거나, 페녹시, 헤테로사이클릴옥시, 벤질옥시, 헤테로사이클릴메틸옥시를 나타내거나, 선택적으로 R1은 또한 디플루오로메톡시 또는 -CmF2m+1, -SCmF2m+1 또는 OCm F2m+1의 라디칼(여기서, m은 1 내지 6의 정수이다)을 나타내거나, 선택적으로 R'5는 또한 트리플루오로아세틸을 나타낼 수 있고, R2는 카복실, 알킬옥시카보닐, 사이클로알콕시카보닐, 시아노, -CONRaRb[여기서, Ra 및 Rb는 각각 수소, 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 모노- 또는 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클릴을 나타내거나, Ra 또는 Rb는 하이드록실, 알킬옥시 또는 사이클로알킬옥시를 나타내거나, Ra와 Rb는 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 임의로 O, S 및 N로부터 선택된 다른 헤테로원자를 함유할 수 있고, 필요한 경우, 질소 원자 또는, 필요한 경우, 황 원자(여기서, 당해 황 원자는 설피닐 또는 설포닐의 형태로 산화된다)에서 알킬, 페닐 또는 모노- 또는 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클릴 치환체를 함유하는 5원- 또는 6원 헤테로사이클을 형성한다]을 나타내거나, R2는 하이드록시메틸, 카복실에 의해 치환된 1 또는 2개의 탄소 원자를 함유하는 알킬, 알킬옥시카보닐, 사이클로알킬옥시카보닐, 시아노 또는 -CONRaRb(여기서, Ra 및 Rb는 위에서 정의한 바와 같다)를 나타내거나, R2는 -CF2-Rc, -C(CH3 )2-Rc, -CO-Rc, -CHOH-Rc, -C(사이클로알킬)-Rc 또는 -CH=CH-Rc의 라디칼[여기서, Rc는 카복실, 알킬옥시카보닐, 사이클로알킬옥시카보닐 또는 -CONRaRb(여기서, Ra 및 Rb는 위에서 정의한 바와 같다)이다]을 나타내고, R3은 페닐, 모노- 또는 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클릴 또는 alk-Ro3 라디칼(여기서, alk는 알킬 라디칼이고, Ro3은 수소, 할로겐, 하이드록실, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬아미노, 디알킬아미노, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬티오, 사이클로알킬설피닐, 사이클로알킬설포닐, 사이클로알킬아미노, N-사이클로알킬-N-알킬아미노, -N-(사이클로알킬)2, 아실, 사이클로알킬카보닐, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐설피닐, 페닐설포닐, 페닐아미노, N-알킬-N-페닐아미노, N-사이클로알킬-N-페닐아미노, -N-(페닐)2, 페닐알킬옥시, 페닐아킬티오, 페닐알킬설피닐, 페닐알킬설포닐, 페닐알킬아미노, N-알킬-N-페닐아미노알킬, N-사이클로알킬-N-페닐알킬아미노, 벤조일, 모노- 또는 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴옥시, 헤테로사이클릴티오, 헤테로사이클릴설피닐, 헤테로사이클릴설포닐, 헤테로사이클릴아미노, N-알킬-N-헤테로사이클릴아미노, N-사이클로알킬-N-헤테로사이클릴아미노, 헤테로사이클릴카보닐, 헤테로사이클릴알킬옥시, 헤테로사이클릴알킬티오, 헤테로사이클릴알킬설피닐, 헤테로사이클릴알킬설포닐, 헤테로사이클릴알킬아미노, N-알킬-N-헤테로사이클릴아미노알킬, N-사이클로알킬-N-헤테로사이클릴아미노알킬, (위에서 언급한 헤테로사이클릴 부분은 모노- 또는 바이사이클릭 방향족이다), 카복실, 알킬옥시카보닐, -NRaRb 또는 -CO-NRaRb(여기서, Ra 및 Rb는 R2의 정의에서 정의한 바와 같다)를 나타내거나, 선택적으로 Ro3은 -CR'b=CR'c-R'a[여기서, R'a는 페닐, 페닐알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬(여기서, 헤테로사이클릴 부분은 모노- 또는 바이사이클릭 방향족이다), 페녹시알킬, 페닐티오알킬, 페닐설피닐알킬, 페닐설포닐알킬, 페닐아미노알킬, N-알킬-N-페닐아미노알킬, 헤테로사이클릴옥시알킬, 헤테로사이클릴티오알킬, 헤테로사이클릴설피닐알킬, 헤테로사이클릴설포닐알킬, 헤테로사이클릴아미노알킬, N-알킬-N-헤테로사이클릴아미노알킬, 헤테로사이클릴티오, 헤테로사이클릴설피닐, 헤테로사이클릴설포닐, (위에서 언급한 헤테로사이클릴 부분은 모노- 또는 바이사이클릭 방향족이다), 페닐티오, 페닐설피닐, 페닐설포닐을 나타내고, R'b 및 R'c는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬을 나타낸다]를 나타내거나, 선택적으로 Ro3은 라디칼 -C≡C-Rd[여기서, Rd는 알킬, 페닐, 페닐알킬, 페녹시알킬, 페닐티오알킬, N-알킬-N-페닐아미노알킬, 모노- 또는 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴옥시알킬, 헤테로사이클릴티오알킬, 헤테로사이클릴아미노알킬, N-알킬-N-헤테로사이클릴아미노알킬을 나타낸다(위에서 언급한 헤테로사이클릴 부분은 모노- 또는 바이사이클릭 방향족이다)]를 나타내거나, 선택적으로 Ro3은 -CF2-페닐 또는 모노- 또는 바이사이클릭 방향족 -CF2-헤테로사이클릴 라디칼을 나타내고, Y는 라디칼 >CH-Re(여기서, Re는 수소, 플루오로, 하이드록실, 알킬옥시, 사이클로알킬옥시, 카복실, 알킬옥시카보닐, 사이클로알킬옥시카보닐, -NRaRb 또는 -CO-NRaRb[여기서, Ra 및 Rb는 R2의 정의에서 정의한 바와 같거나, 하나는 수소원자이고 다른 하나는 알킬옥시카보닐, 아실, 사이클로알킬카보닐, 벤조일 또는 헤테로사이클릴카보닐 라디칼(여기서, 헤테로사이클릴 부분은 모노- 또는 바이사이클릭 방향족이다)을 나타낸다]을 나타내거나, 선택적으로 Y는 디플루오로메틸렌, 카보닐, 하이드록실이미노메틸렌, 알킬옥시이미노메틸렌 또는 탄소원자 3 내지 6개를 포함하는 사이클로알킬옥시이미노메틸렌 라디칼 또는 1,1-사이클로알킬렌 라디칼을 나타내고, n은 0 내지 4의 정수이며, 위에서 언급한 페닐, 벤질, 벤조일 또는 헤테로사이클릴 라디칼 또는 부분은 환이 임의로 할로겐, 하이드록실, 알킬, 알킬옥시, 알킬옥시알킬, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 카복실, 알킬옥시카보닐, 시아노, 알킬아미노, -NRaRb(여기서, Ra 및 Rb는 위에서 정의한 바와 같다), 페닐, 하이드록시알킬, 알킬티오알킬, 알킬설피닐알킬 및 알킬설포닐알킬로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체[여기서, 알킬 또는 아실 라디칼 및 부분은 (특별히 언급되는 경우를 제외하고) 직쇄 또는 측쇄에 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하며, 사이클로알킬 라디칼은 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 것으로 이해된다]에 의해 치환될 수 있다.

Heterocyclylalkylpiperidine derivatives, their preparation and compositions containing themThe invention concerns heterocyclylalkyl piperidine derivatives of general formula (I), wherein X1, X2, X3, X4 and X5 are >C-R'1 to >C-R'5 or one at most represents N; R2 is COOH, alkyloxycarbonyl, cycloalkyloxycarbonyl, CN, -CONRaRb or R2 is CH2OH, alkyl substituted or R2 is -CF2-Rc, -C(CH3)2-Rc, -CO-Rc, -CHOH-Rc, -C(cycloalkyl)-Rc or -CH=CH-Rc; R3 is phenyl, heterocyclyl. alk-R3; Y represents >CH-Re or a difluoromethylene, carbonyl, hydroxyiminomethylene, alkyloxyiminomethylene, cycloalkyloxyiminomethylene radical, or a cycloalkylene-1,1 radical; and n = 0 to 4 provided that the radicals or phenyl or heterocyclyl portions mentioned above can optionally be substituted, in the enantiomeric or diastereoisomeric forms or mixtures thereof, and/or as the case may be in their syn or anti form or mixture thereof and their salts.The heterocyclylalkylpipderivatives derivatives of following general formula, the mixture of their enantiomorph or diastereomer configuration or these configurations and/or their cis or transconfiguration or its mixture and salt thereof in time,wherein:x 1, x 2, x 3, x 4and x 5representative＞c-r ' respectively 1to＞c-r ' 5, perhaps being no more than and representing nitrogen-atoms in them alternatively, r 1, r ' 1, r ' 2, r ' 3, r ' 4and r ' 5be identical or different; represent hydrogen or halogen atom or alkyl; cycloalkyl; phenyl; thiophenyl; list or bicyclic aromatic heterocyclic radical or heterocycle sulfenyl; hydroxyl; alkoxyl group; trifluoromethoxy; alkylthio; trifluoromethylthio; cycloalkyloxy; cycloalkylthio; cyano group; carboxyl; alkoxy carbonyl; cyclo alkoxy carbonyl;-nrarb or-(wherein ra and rb can represent hydrogen to the co-nrarb atomic group; alkyl; cycloalkyl; phenyl; list or bicyclic aromatic heterocyclic radical; perhaps ra constitutes 5-or 6-unit heterocycle with rb with the nitrogen-atoms that they were connected; this heterocycle can optionally contain another and be selected from o; the heteroatoms of s and n; and in time on the nitrogen-atoms or in time be oxidized on the sulphur atom of sulfinyl or alkylsulfonyl form and carry alkyl; phenyl or list or bicyclic aromatic heterocyclic radical substituting group); perhaps represent by fluorine; hydroxyl; alkoxyl group; alkylthio; cycloalkyloxy; cycloalkylthio; phenyl; list or bicyclic aromatic heterocyclic radical; carboxyl; alkoxy carbonyl; cyclo alkoxy carbonyl;-nrarb or-methylene radical atomic group that co-nrarb (wherein ra and rb are as defined above) replaces; perhaps dai biao phenoxy group; heterocyclic oxy group; benzyloxy; heterocyclic radical methoxyl group, perhaps r alternatively 1can also represent difluoro-methoxy or have structure-c mf 2m+1,-sc mf 2m+1or-oc mf 2m+1atomic group, wherein m is from 1 to 6 integer, perhaps r ' alternatively 5can also represent trifluoroacetyl group, r 2representation carboxy, alkoxy carbonyl, cyclo alkoxy carbonyl, cyano group ,-(wherein ra and rb represent hydrogen, alkyl, cycloalkyl, phenyl, list or bicyclic aromatic heterocyclic radical respectively to co-nrarb; perhaps ra constitutes 5-or 6-unit heterocycle with rb with the nitrogen-atoms that they were connected; this heterocycle can optionally contain the heteroatoms that another is selected from o, s and n; and in time on the nitrogen-atoms or in time be oxidized on the sulphur atom of sulfinyl or alkylsulfonyl form carry alkyl, phenyl or list or bicyclic aromatic heterocyclic radical substituting group), perhaps r 2represent methylol, contain 1 or 2 carbon atom and by carboxyl, alkoxy carbonyl, cyclo alkoxy carbonyl, cyano group or-alkyl that co-nrarb (wherein ra and rb are as defined above) replaces, perhaps r 2representative has structure-cf 2-rc ,-c (ch 3) 2-rc ,-co-rc ,-choh-rc ,-c (cycloalkyl)-rc or-atomic group of ch=ch-rc, wherein rc be carboxyl, alkoxy carbonyl, cyclo alkoxy carbonyl or-co-nrarb (wherein ra and rb are as defined above), r 3represent phenyl, list or bicyclic aromatic heterocyclic radical or alk-r ° 3atomic group, wherein alk is the alkyl atomic group, r ° 3represent hydrogen, halogen, hydroxyl, alkoxyl group, alkylthio, alkyl sulphinyl, alkyl sulphonyl, alkylamino, dialkyl amido, cycloalkyl, cycloalkyloxy, cycloalkylthio, cycloalkyl sulfinyl, naphthene sulfamide base, cycloalkyl amino, n-cycloalkyl-n-alkylamino ,-n-(cycloalkyl) 2, acyl group, naphthene base carbonyl, phenyl, phenoxy group, thiophenyl, phenyl sulfinyl, phenyl sulfonyl, phenylamino, n-alkyl-n-phenylamino, n-cycloalkyl-n-phenylamino ,-n-(phenyl) 2the phenyl alkoxyl group; the octadecyloxy phenyl sulfenyl; the phenylalkyl sulfinyl; the phenylalkyl alkylsulfonyl; phenylalkylamino; n-alkyl-n-phenylamino alkyl; n-cycloalkyl-n-phenylalkylamino; benzoyl; list or bicyclic aromatic heterocyclic radical; heterocyclic oxy group; the heterocycle sulfenyl; the heterocyclic radical sulfinyl; the heterocyclic radical alkylsulfonyl; heterocyclic radical amino; n-alkyl-n-heterocyclic radical amino; n-cycloalkyl-n-heterocyclic radical amino; the heterocyclic radical carbonyl; the heterocyclic radical alkoxyl group; the heterocyclic radical alkylthio; the heterocyclic radical alkyl sulphinyl; the heterocyclic radical alkyl sulphonyl; the heterocyclic radical alkylamino; n-alkyl-n-is heterocyclylaminoalksubstituted; n-cycloalkyl-n-heterocyclylaminoalksubstituted (above-mentioned heterocyclic radical partly is list or bicyclic aromatic); carboxyl; alkoxy carbonyl;-nrarb or-(wherein ra and rb are as above r to co-nrarb 2define defined), perhaps alternatively r ° 3representative-cr ' b=cr ' c-r ' a; wherein r ' a represents phenyl; phenylalkyl; heterocyclic radical or heterocyclic radical alkyl (wherein heterocyclic radical partly is list or bicyclic aromatic); phenoxyalkyl; the thiophenyl alkyl; phenyl sulfinyl alkyl; the phenyl sulfonyl alkyl; the phenylamino a...