Serie Generale n. 149 del 28-6-1994
SUPPLEMENTI ORDINARI
MINISTERO DELLA SANITA'
MINISTERO DELLA SANITA'
DECRETO MINISTERIALE 8 novembre 1993
Attuazione della direttiva della Commissione 91/412/CEE sulle buone prassi di fabbricazione dei medicinali veterinari. (GU Serie Generale n.149 del 28-06-1994 - Suppl. Ordinario n. 96)

IL MINISTRO DELLA SANITÀ
Visto il decreto legislativo 27 gennaio 1992, n. 119, e successive
modificazioni;
Visto in particolare, l'articolo 11, comma 3 del decreto
legislativo 27 gennaio 1992, n. 119, che prevede che il Ministro
della sanità, con proprio decreto, adotti i principi e i criteri
informatori delle buone pratiche di fabbricazione dei medicinali
veterinari nonchè i principi informatori particolareggiati approvati
dalla Comunità economica europea;
Visto l'articolo 1, comma 1 del decreto legislativo 29 maggio 1991,
n. 178;
Vista la direttiva della Commissione 91/412/CEE che stabilisce i
principi e le direttrici sulle buone prassi di fabbricazione dei
medicinali veterinari;
Visto il decreto-legge 14 settembre 1993, n. 359, contenente
disposizioni in materia di legittimità dell'azione amministrativa;
Decreta:
Capo I
DEFINIZIONI ED AMBITO DI APPLICAZIONE
Art. 1.
1. Il presente decreto disciplina il procedimento di fabbricazione
dei medicinali veterinari, la cui produzione è soggetta
all'autorizzazione di cui al capo III del decreto legislativo 27
gennaio 1992, n. 119, per assicurare che siano fabbricati e
controllati in modo da soddisfare gli standard di qualità
appropriati all'uso cui sono destinati.

Art. 2.
1. Ai fini del presente decreto si intende per:
1) "medicinale": ogni sostanza o composizione definita
dall'articolo 1, comma 1, del decreto legislativo 29 maggio 1991, n.
178;
2) "medicinale veterinario": qualsiasi medicinale destinato agli
animali;
3) "fabbricante": il titolare dell'autorizzazione di cui al capo
III del decreto legislativo 27 gennaio 1992, n. 119;
4) "persona qualificata": la persona di cui all'articolo 13, comma
1, del decreto legislativo 27 gennaio 1992, n. 119;
5) "assicurazione della qualità farmaceutica": il complesso di
tutte le misure prese allo scopo di garantire che i medicinali
veterinari abbiano le qualità richieste per l'impiego cui sono
destinati;
6) "buone prassi di fabbricazione": parte della assicurazione
della qualità che garantisce che i prodotti siano fabbricati e
controllati in modo da soddisfare gli standard di qualità
appropriati all'uso cui sono destinati e le prescrizioni
dell'autorizzazione alla commercializzazione;
7) "convalida": azione consistente nel provare, conformemente alle
norme di buona fabbricazione, che un determinato processo, una
procedura, un'attrezzatura, un materiale, un'attività o un sistema
producono effettivamente i risultati specificati;
8) "qualificazione": azione consistente nel dimostrare che una
data attrezzatura funziona correttamente dà effettivamente i
risultati previsti;
9) "specifiche tecniche": descrizione dettagliata dei requisiti ai
quali i prodotti o i materiali impiegati o ottenuti nel corso della
fabbricazione devono soddisfare.
2. Lo svolgimento delle varie fasi di produzione dei medicinali
veterinari avviene nel rispetto delle specifiche tecniche contenute
nell'allegato al presente decreto.

Art. 3.
1. Il Ministero della sanità, attraverso ispezioni periodiche
triennali, accerta che i fabbricanti si attengano alle norme sulle
buone prassi di fabbricazione stabilite nel presente decreto.
2. L'attività ispettiva specificata al comma 1 può essere svolta
anche dalle regioni, su incarico specifico conferito dal Ministero
della sanità.
3. Le spese relative alle attività ispettive di cui al presente
articolo sono a carico dei titolari delle aziende e degli
stabilimenti interessati.
4. Le spese sono calcolate in base alle disposizioni sulle
indennità di missione e sul rimborso delle spese di viaggio previste
per il personale statale.
5. Nell'apposito capitolo di bilancio di previsione del Ministero
della sanità relativo alle spese per le ispezioni di cui al comma 1
è ogni anno assegnata una somma non minore rispetto all'importo dei
proventi dell'anno precedente, derivante dall'applicazione del
presente articolo.

Art. 4.
1. Tutte le fasi di produzione si svolgono secondo le norme
contenute nel presente decreto e relativo allegato e secondo quanto
prevede l'autorizzazione alla produzione rilasciata dal Ministero
della sanità.
2. Nell'ipotesi di importazione di medicinali veterinari da Paesi
terzi, l'importatore accerta che la produzione sia debitamente
autorizzata ed effettuata secondo norme sulle buone prassi di
fabbricazione almeno equivalenti a quelle stabilite dal presente
decreto.

Art. 5.
1. Il fabbricante accerta che tutte le operazioni di fabbricazione
dei medicinali veterinari soggetti ad autorizzazione all'immissione
in commercio si svolgano secondo le modalità indicate nella relativa
domanda, presentata ai sensi del disposto del capo II del decreto
legislativo 27 gennaio 1992, n. 119, e successive modificazioni. I
metodi di fabbricazione sono periodicamente riesaminati alla luce del
progresso scientifico e tecnico.

Art. 6.
1. Nell'ambito del sistema di assicurazione della qualità
farmaceutica il fabbricante deve disporre di personale competente,
adeguatamente qualificato e in numero sufficiente.
2. Il fabbricante definisce i compiti del personale direttivo e di
controllo, inclusa la persona qualificata, responsabile
dell'attuazione e dell'applicazione delle norme del presente decreto
nonchè i relativi rapporti gerarchici.
3. Il personale di cui al comma precedente è investito
dell'autorità necessaria al corretto esercizio delle sue
responsabilità.
4. Il personale riceve una formazione iniziale e permanente,
teorica e pratica, sulla nozione di assicurazione della qualità e
sull'applicazione delle norme del presente decreto.
5. All'interno dell'azienda sono istitutiti ed osservati programmi
d'igiene adeguati alle attività svolte. Tali programmi comprendono
procedure concernenti lo stato di salute, l'igiene e l'abbigliamento
del personale.

Art. 7.
1. L'ubicazione, progettazione, costruzione adattamento e
manutenzione dei locali e delle apparecchiature di produzione devono
essere conformi alle operazioni cui sono destinati.
2. La disposizione, la struttura ed il funzionamento dei locali e
delle apparecchiature devono essere volti a minimizzare il rischio di
errori e a consentire operazioni di pulizia e di manutenzione
efficaci che evitino la contaminazione, la contaminazione crociata ed
in generale altri effetti negativi per la qualità del prodotto.
3. I locali e le apparecchiature utilizzati per le fasi di
produzione, particolarmente importanti ai fini della qualità del
prodotto, devono essere sottoposti a qualificazione adeguata.

Art. 8.
1. Ogni fabbricante deve disporre di un sistema di documentazione
composto dalle specifiche formule di fabbricazione e istruzioni per
la fabbricazione ed il confezionamento, procedimento e resoconti
delle diverse fasi di fabbricazione eseguite; i documenti devono
essere chiari, esatti ed aggiornati. Devono essere disponibili
documenti prestampati relativi alle fasi e condizioni generali di
fabbricazione, unitamente a documenti specifici per la fabbricazione
di ogni lotto; la documentazione deve consentire di ripercorrere
l'intero iter della fabbricazione di ogni lotto.
2. La documentazione riguardante un determinato lotto è conservata
per almeno un anno dalla data di scadenza del lotto in questione e
per almeno cinque anni dall'attestazione di cui all'articolo 14,
comma 4, del decreto legislativo 27 gennaio 1992, n. 119.
3. Se, in luogo di documenti scritti, sono utilizzati sistemi
informatizzati, fotografici o di altro tipo, il fabbricante provvede
a far convalidare il sistema mediante la dimostrazione che i dati
saranno memorizzati per il periodo di archiviazione previsto. I dati
memorizzati con questi sistemi devono essere immediatamente
disponibili in forma leggibile. I dati memorizzati con sistemi
elettronici devono essere protetti contro un'eventuale loro perdita o
danneggiamento, per esempio mediante duplicazione o back-up o
trasferimento verso un altro sistema di memorizzazione.

Art. 9.
1. Durante le singole fasi di produzione devono essere disponibili
le risorse necessarie per effettuare i controlli in corso di
fabbricazione e devono essere adottate le misure tecniche ed
organizzative necessarie per evitare la contaminazione crociata e le
sostituzioni.
2. Ogni nuova fabbricazione e ogni importante modifica di un
processo di fabbricazione sono convalidate. Le fasi più importanti
del processo di fabbricazione sono riconvalidate periodicamente.

Art. 10.
1. Ogni fabbricante dispone di un servizio di controllo di qualità
posto sotto la responsabilità di una persona in possesso delle
qualifiche necessarie e indipendente dagli altri servizi.
2. Il servizio di controllo qualità dispone di uno o più
laboratori di controllo dotati del personale necessario ed attrezzati
adeguatamente per eseguire gli esami e i controlli necessari per le
materie prime, i materiali utilizzati per il confezionamento e i
prodotti intermedi e finiti. Tale compito può essere affidato a
laboratori esterni, secondo il disposto dell'articolo 11 del presente
decreto e previo rilascio dell'autorizzazione, di cui all'articolo 5,
comma 3, lettera b), del decreto legislativo 27 gennaio 1992, n. 119.
3. Durante il controllo finale del prodotto finito, prima che
questo sia messo in vendita o distribuito, il servizio di controllo
qualità, oltre che dei risultati delle analisi, deve tener conto di
tutte le informazioni rilevanti quali le condizioni di produzione,
l'esame dei documenti di fabbricazione e la conformità del prodotto
finito alle specifiche, compresa la confezione finale.
4. I campioni di ogni lotto di prodotto finito sono conservati per
almeno un anno a decorrere dalla data di scadenza. I campioni delle
materie prime utilizzate, tranne solventi, gas e acqua, sono
conservati per almeno due anni a decorrere dalla produzione del
prodotto finito, o per un periodo più breve se la loro stabilità
nel tempo, secondo quanto indicato nelle relative specifiche, è
inferiore.
5. Tutti i campioni sono tenuti a disposizione delle autorità
competenti.
6. Per determinati medicinali fabbricati singolarmente o in piccole
quantità o la cui conservazione sollevi problemi specifici, il
Ministero della sanità, previa autorizzazione, può consentire un
sistema di campionatura e di conservazione diverso.

Art. 11.
1. Tutte le fasi di fabbricazione o a questa collegate che siano
date in appalto costituiscono oggetto di un contratto scritto tra le
parti.
2. Nel contratto sono indicate chiaramente le obbligazioni di
ciascuna parte, in particolare il rispetto delle buone prassi di
fabbricazione da parte dell'appaltatore e il modo nel quale la
persona qualificata del rilascio finale di ogni lotto assolve alle
proprie responsabilità.
3. L'appaltatore non può subappaltare parte del lavoro che gli è
stato affidato dal committente senza l'autorizzazione scritta del
committente stesso.
4. L'appaltatore deve rispettare le norme del presente decreto e
sottoporsi alle ispezioni eseguite dalle autorità competenti e
previste dall'articolo 18 del decreto legislativo 27 gennaio 1992, n.
119.

Art. 12.
1. Il fabbricante istituisce ed applica un sistema di registrazione
e di esame dei reclami nonchè un sistema per ritirare immediatamente
e in qualsiasi momento un medicinale immesso nel circuito di
distribuzione.
2. Tutti i reclami relativi a difetti di qualità sono registrati
ed esaminati dal fabbricante. Egli informa il Ministero della sanità
- Direzione generale dei servizi veterinari, di eventuali difetti di
qualità che possono portare al ritiro o ad un'anomala restrizione
della distribuzione del prodotto, indicando, per quanto possibile,
anche i Paesi di destinazione. L'eventuale ritiro del prodotto è
effettuato ai sensi dell'articolo 25 del decreto legislativo 27
gennaio 1992, n. 119.

Art. 13.
1. L'autoispezione fa parte del sistema di assicurazione della
qualità farmaceutica e deve essere reiterata al fine di controllare
l'applicazione e il rispetto delle buone prassi di fabbricazione e,
se del caso, proporre le misure correttive necessarie, conservando le
relazioni delle autoispezioni e delle misure correttive
successivamente adottate.

Art. 14.
1. Coloro i quali sono già autorizzati a produrre medicinali
veterinari ai sensi della normativa vigente devono adeguarsi alle
norme del presente decreto entro il 31 dicembre 1996.
Il presente decreto è inviato alla Corte dei conti per il
controllo preventivo di legittimità ed entra in vigore dodici mesi
dopo la sua pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica
italiana.
Roma, 8 novembre 1993
Il Ministro: GARAVAGLIA
Registrato alla Corte dei conti il 20 aprile 1994
Registro n. 1 Sanità, foglio n. 29

INTRODUZIONE
L'industria farmaceutica degli Stati membri della CEE garantisce
un livello elevato di qualità nelle fasi di sviluppo, fabbricazione
e controllo dei medicinali. Un sistema di autorizzazioni alla
commercializzazione rilasciate dagli Stati membri garantisce che
tutti i medicinali siano valutati da un'autorità competente al fine
di assicurare la rispondenza alle norme vigenti in materia di
sicurezza, qualità ed efficacia, mentre un sistema di autorizzazioni
alla fabbricazione garantisce che i prodotti autorizzati vengano
fabbricati unicamente da fabbricanti autorizzati, la cui attività è
soggetta a regolari ispezioni da parte delle competenti autorità.
L'autorizzazione alla fabbricazione è obbligatoria per tutti i
fabbricanti di prodotti farmaceutici della CEE, a prescindere dal
fatto che i loro prodotti vengano venduti all'interno della CEE o
esportati.
Per incoraggiare ulteriormente l'eliminazione degli ostacoli agli
scambi di medicinali e per promuovere l'uniformità nelle decisioni
in materia d'autorizzazione la Commissione ha proposto e gli Stati
membri hanno accettato che venisse eleborata la presente guida CEE
alle norme per la buona fabbricazione dei medicinali allo scopo di
fornire una base comune e concordata, valida in tutta la CEE, che
garantisca l'osservanza delle norme per la buona fabbricazione nelle
industrie farmaceutiche. La presente guida verrà utilizzata per
valutare le richieste di autorizzazione alla fabbricazione e come
base per le ispezioni nelle officine di produzione di medicinali.
La presente guida spiega e descrive in modo particolareggiato le
norme di buona fabbricazione le quali, unitamente a disposizioni più
particolareggiate, si applicano a tutte le operaizoni che richiedano
l'autorizzazione di cui all'articolo 16 della direttiva 75/319/CEE.
Le indicazioni in questione concernono anche tutti gli altri processi
di fabbricazione di prodotti farmaceutici su larga scala (quali
quelli negli ospedali), la preparazione di prodotti da utilizzare in
prove cliniche e, se del caso, la vendita al dettaglio.
La guida è articolata in capitoli, ciascuno dei quali è
introdotto da un principio generale. Il capitolo I sulla gestione
della qualità descrive il concetto fondamentale di assicurazione
della qualità applicato alla fabbricazione dei medicinali; ognuno
dei capitoli successivi, dopo il paragrafo del principio generale che
delinea gli obiettivi di quel capitolo in tema di assicurazione della
qualità, fornisce ai fabbricanti sufficienti particolari sugli
aspetti fondamentali da prendere in considerazione per tradurre in
pratica il suddetto principio. Un glossario contenente alcuni dei
termini impiegati nela presente guida è stato inserito dopo
l'introduzione, ed alla fine della quida figura il testo attuale del
capitolo IV della direttiva 75/319/CEE che tratta della fabbricazione
di medicinali.
Oltre agli aspetti generali delle norme per la buona fabbricazione
delineati nei vari capitoli questa prima edizione dedica anche un
capitolo a linee guida supplementari relative ai prodotti sterili. Lo
scopo di tali linee guida supplementari, come pure di quelle su altri
argomenti che saranno pubblicate prossimamente, è quello di trattare
in modo particolareggiato specifici settori di attività che possono
non riguardare necessariamente tutti i fabbricanti.
La presente guida non tratta il problema della sicurezza del
personale addetto alla fabbricazione che è disciplinato da altre
disposizioni della legislazione comunitaria o nazionale.
Nella quida di presume che i requisiti di qualità, sicurezza ed
efficacia di un prodotto medicinale previsti dalla relativa
autorizzazione alla commercializazione siano sistematicamente tenuti
in considerazione in tutte le disposizioni concernenti la
fabbricazione, il controllo, l'approvazione per la distribuzione da
parte del titolare della autorizzazione alla fabbricazione.
La presente guida è stata redatta nell'intento di sostituire i
principi informatori nazionali od altre norme di buona fabbricazione
applicate in materia.
È nota che vi sono altri metodi accettabili, diversi da quelli
descritti nella presente guida, che consentono di applicarne i
principi. La presente guida non intende limitare in alcun modo lo
sviluppo di nuove idee o nuove tecnologie purchè queste siano
convalidate e forniscano un livello di assicurazione della qualità
per lo meno equivalente a quello fissato nella presente guida.
La presente guida verrà regolarmente rivista ed aggiornata.
GLOSSARIO
Le definizioni dle presente glossario riguardano i termini
adottati nella presente guida; questi possono avere significati
differenti in altri contesti.
Area controllata.
Un'area in cui si attui un determinato controllo particellare e
batterico dell'ambiente, realizzata ed utilizzata in modo da ridurre
l'introduzione, la produzione e la ritenzione di contaminanti
nell'area stessa.
------------
Nota: Le varie classi di controllo dell'ambiente sono
definite nelle indicazioni supplementari per la
fabbricazione di medicinali sterili.
Compartimento a tenuta d'aria.
Uno spazio chiuso dotato di due o più porte e frapposto tra due o
più ambienti (che differiscano ad esempio per la classe di pulizia
dell'aria) allo scopo di tenere sotto controllo la circolazione
dell'aria tra gli ambienti suddetti guando occorra entrarvi. Una
camera di equilibrio è progettata per persone o merci ed utilizzata
di conseguenza.
Confezionamento.
Tutte le operazioni, incluse quelle di riempimento e di
etichettatura, cui viene sottoposto un prodotto sfuso per
trasformarlo in prodotto finito.
------------
Nota: Le operazioni di riempimento in condizioni sterili
non andrebbero di norma considerate come facenti parte
delle operazioni di confezionamento dato che il prodotto
sfuso è costituito dal contenitore primario riempito senza
la confezione finale.
Contaminazione crociata.
Contaminaizone di una materia prima o di un prodotto con un'altra
materia prima o prodotto.
Controllo della qualità.
Cfr. capitolo 1.
Controllo in produzione.
Controli eseguiti durante la produzione per verificare il processo
di produzione e se necessario modificarlo al fine di garantire che il
prodotto risulti conforme alle specifiche fissate. Il controllo
dell'ambiente o delle attrezzature può venire anch'esso considerato
come parte del controllo in produzione.
Covalida.
Azione consistente nel provare, conformemente alle norme di buona
fabbricazione, che una procedura, un determinato processo,
un'attrezzatura, un materiale, un'attività o un sistema producono
effettivamente i risultati specificati (cfr. anche la voce
"qualificazione").
Fabbricante.
Titolare di un'autorizzazione alla fabbricazione ai sensi
dell'articolo 16 della direttiva 75/319/CEE.
Fabbricazione.
Tutte le operazioni di acquisto di materiali e prodotti,
produzione, controllo della qualità, approvazione, immagazzinamento
e distribuzione di medicinali con i relativi controlli.
Lotto.
Una quantità ben determinata di materie prime, di materiale di
confezionamento o di prodotto ottenuti mediante un processo o una
serie di processi che consentono di presumerne l'omogeneità.
------------
Nota: Per portare a termine alcune fasi della
fabbricazione può risultare necessario suddividere un
lotto in diverse porzioni che vengono successivamente
riunite per formare un lotto finale omogeneo. Nel caso
della fabbricazione a ciclo continuo il lotto deve
corrispondere ad una frazione ben derinita della produzione
caratterizzata dall'omogeneità voluta.
Per quanto riguarda il controllo del prodotto finito,
nella direttiva 75/318/CEE figura la seguente definizione:
"Nel controllo del prodotto finito, per lotto di
fabbricazione di una specialità medicinale si intende
l'insieme delle unità di una forma farmaceutica che
provengono da una stessa messa iniziale e sono state
sottoposte ad un'unica serie di operazioni di fabbricazione
o a un'unica operazione di sterilizzazione o, nel caso di
un processo di produzione in continuo, l'insieme delle
unità fabbricate in un determinato periodo di tempo".
Medicinale.
Ogni sostanza o composizione presentata come avente proprietà
curative o profilattiche delle malattie umane o animali.
Sono parimenti considerati medicinali le sostanze o le
composizioni da somministrare all'uomo o all'animale allo scopo di
stabilire una diagnosi o di ripristinare, correggere o modificare le
funzioni organiche dell'uomo o dell'animale.
Materiali di confezionamento.
Qualsiasi materiale impiegato per confezionare un medicinale, ad
esclusione degli imballaggi esterni utilizzati per il trasporto o la
spedizione. I materiali da confezionamento si suddividono in primari
o secondari a seconda che siano destinati o meno a venire a contatto
diretto con il prodotto.
Materie prime.
Qualsiasi sostanza impiegata nella produzione di un medicinale, ad
esclusione dei materiali di confezionamento.
Numero del lotto.
Una combinazione numerica o alfanumerica che identifichi in modo
univoco un determinato lotto.
Procedure.
Descrizione delle operazioni da svolgere, delle precauzioni da
prendere e delle misure da effettuare direttamente od indirettamente
connesse alla fabbricazione di un medicinale.
Prodotto finito.
Un medicinale che abbia superato tutte le fasi di produzione, ivi
compreso il confezionamento nel suo contenitore finale.
Prodotto semilavorato.
Sostanza parzialmente lavorata che deve subire altre fasi di
lavorazione prima di diventare un prodotto sfuso.
Prodotto sfuso.
Qualsiasi prodotto che abbia subito tutte le fasi di lavorazione
ad eccezione del confezionamento finale.
Produzione.
Tutte le operazioni relative alla preparazione di un medicinale a
partire dal ricevimento dei materiali per arrivare al prodotto finito
attraverso le fasi di lavorazione e confezionamento.
Qualificazione.
Azione consistente nel dimostrare che una data attrezzatura
funziona correttamente e dà effettivamente i risultati previsti. Al
termine convalida viene talvolta attribuito un senso più lato che
comprende anche il concetto di qualificazione.
Quarantena.
Si definiscono in quarantena le materie prime o i materiali di
confezionamento ovvero i prodotti semilavorati, sfusi o finiti quando
siano isolati fisicamente o con altri mezzi altrettanto efficaci in
attesa che si decida se approvarli o scartarli.
Rendiconto.
Cfr. capitolo 4.
Restituzione.
L'azione di rinviare al fabbricante od al distributore un
medicinale che presenti o no un difetto di qualità.
Ricupero.
L'introduzione parziale o totale di lotti precedenti della
qualità prescritta in un altro lotto in una fase ben definita della
fabbricazione.
Riconciliazione.
Un riscontro, effettuato tenendo nel debito conto le normali
variazioni, dei quantitativi teorici ed effettivi di prodotto
ottenuto o di materiali impiegati.
Rilavorazione.
L'azione di sottoporre nuovamente a lavorazione un lotto di un
prodotto od una parte di esso la cui qualità risulti inaccettabile a
partire da una fase ben definita della produzione allo scopo di
renderne la qualità accettabile con una o più operazioni
aggiuntive.
Specifica.
Cfr. capitolo 4.
Sterilità.
Per sterilità si intende l'assenza di organismi viventi. Le
condizioni in cui si effettuano le prove di sterilità sono indicate
nella farmacopea europea.
Taratura.
La serie di operazioni che stabilisce, in condizioni ben definite,
la relazione tra i valori indicati da uno strumento o da un sistema
di misura, ovvero quelli rappresentati da una misura fisica, ed i
corrispondenti valori noti di un campione di riferimento.
Capitolo 1
GESTIONE AZIENDALE DELLA QUALITÀ
Principio generale.
Il titolare di un'autorizzazione alla fabbricazione deve
fabbricare medicinali in modo da garantire che essi siano idonei
all'uso cui sono destinati, risultino conformi alle prescrizioni
dell'autorizzazione alla commercializzazione e non espongono i
pazienti ai rischi derivanti da una sicurezza, qualità od efficazia
inadeguate. La responsabilità di conseguire questo obiettivo di
qualità spetta all'alta dirigenza e richiede la partecipazione e
l'impegno del personale di diversi reparti a tutti i livelli sia
nell'azienda che presso i fornitori ed i distributori. Per poter
contare sul conseguimento degli obiettivi prefissati in termini di
qualità bisogna disporre di un sistema di assicurazione della
qualità minuziosamente progettato e correttamente realizzato che
tenga conto delle norme di buona fabbricazione e di conseguenza del
controllo della qualità; tale sistema dovrà essere esaurientemente
documentato e controllato in rapporto alla sua operatività. Ogni
parte del sistema di assicurazione della qualità dovrà disporre di
risorse adeguate in termini di personale competente, di un numero
sufficiente di locali adatti, di attrezzature e di infrastrutture. Al
titolare dell'autorizzazione alla fabbricazione ed alle persone
qualificate competono alcune responsabilità aggiuntive di natura
giuridica.
1.1. I concetti fondamentli dell'assicurazione della qualità,
delle norme di buona fabbricazione e del controllo della qualità
sono correlati. Essi vengono descritti in questa sede allo scopo di
porne in risalto la relazione e la fondamentale importanza ai fini
della produzione e del controllo dei medicinali.
Assicurazione della qualità.
1.2. L'assicurazione della qualità costituisce un concetto di
ampia portata che investe tuti gli aspetti che singolarmente o
collettivamente influenzano la qualità di un prodotto; essa
rappresenta il complesso delle misure prese allo scopo di garantire
che i medicamenti abbiano la qualità richiesta per l'impiego cui
sono destinati. Nell'ambito della garanzia della qualità rientrano
quindi le norme di buona fabbricazione ed altri fattori che esulano
dallo scopo della presente guida.
Per risultare adeguato alla fabbricazione di medicinali il sistema
di assicurazione della qualità dovrà assicurare che:
i) i medicinali vengono progettati e sviluppati secondo modalità
che tengono conto delle norme di buona fabbricazione e delle buone
pratiche di laboratorio;
ii) le operazioni di produzione e controllo siano chiaramente
specificate e vengano adottate le norme di buona fabbricazione;
iii) siano chiaramente specificate le responsabilità della
dirigenza;
iv) si prendano accordi relativi alla fabbricazione, alla
fornitura ed all'impiego delle materie prime e dei materiali di
confezionamento più appropriati;
v) vengono eseguiti tutti i necessari controlli sui prodotti
semilavorati, i controlli durante il processo produttivo e le
convalide;
vi) il prodotto finito sia lavorato e controllato correttamente,
conformemente alle procedure definite;
vii) i medicinali non vengano venduti o forniti a terzi prima che
una persona qualificata abbia certificato che ogni lotto di
produzione è stato prodotto e controllato conformemente a quanto
prescritto dall'autorizzazione all'immissione in commercio e da
qualunque altro regolamento attinente alla produzione, al controllo e
all'approvazione dei medicinali;
viii) esistono disposizioni atte a garantire (nei limiti del
possibile) che i medicinali siano immagazzinati, distribuiti e
successivamente maneggiati in modo da mantenere inalterata la
qualità per tutto il loro periodo di validità;
ix) esista una procedura d'ispezione interna e/o verifica della
qualità che consenta di valutare regolarmente l'efficacia e
l'applicabilità del sistema di assicurazione della qualità.
Le norme di buona fabbricazione (GMP) applicate ai medicinali.
1.3. Le norme di buona fabbricazione o GMP (Good Manufacturing
Practice) costituiscono quella parte dell'assicurazione della
qualità la quale assicura che i prodotti siano costantemente
fabbricati e controllati in modo da soddisfare gli standard di
qualità appropriati all'uso cui sono destinati e le prescrizioni
dell'autorizzazione alla commercializzazione.
Le norme di buona fabbricazione riguardano tanto la produzione
quanto il controllo della qualità. I requisiti fondamentali della
GMP sono:
i) tutti i processi di fabbricazione devono essere chiaramente
definiti e sistematicamente riesaminati alla luce dell'esperienza e
si deve poter dimostrare che i medicinali fabbricati presentino
costantemente la qualità richiesta e risultino conformi alle
specifiche ad essi applicabili;
ii) le fasi critiche dei processi di fabbricazione e le modifiche
significative a detto processo devono essere convalidate;
iii) si deve disporre di tutte le infrastrutture necessarie
all'applicazione della GMP tra cui:
a) personale con qualifiche e addestramento adeguati;
b) locali e spazio adeguati;
c) servizi ed attrezzature adeguati;
d) materiali, contenitori ed etichette corretti;
e) procedure ed istruzioni approvate;
f) idonee infrastrutture per l'ammagazzinamento ed il
trasporto;
iv) le istruzioni e le procedure siano scritte in forma
esplicativa con un linguaggio chiaro e privo di ambiguità
specificamente applicabile alle infrastrutture esistenti;
v) gli operatori siano addestrati ad eseguire in modo corretto le
procedure;
vi) nel corso della fabbricazione si redigano a mano e/o mediante
appositi strumenti, documenti da cui risulti che tutte le fasi
richieste dalle procedure e dalle istruzioni definite si sono
effettivamente svolte e che il prodotto soddisfa le aspettative in
termini tanto di quantità che di qualità; eventuali deviazioni
significative andranno registrate integralmente ed esaminate;
vii) i documenti di fabbricazione, distribuzione compresa, che
consentono di tracciare la cronistoria completa di un dato lotto
siano archiviati in forma comprensibile e accessibile;
viii) la distribuzione (all'ingrosso) dei prodotti minimizzi i
rischi che potrebbero compromettere la qualità;
ix) esista un sistema che consenta di ritirare qualunque lotto di
prodotto dalla distribuzione o dalla vendita;
x) si riesaminino i reclami relativi ai prodotti
commercializzati, si ricerchino le cause dei difetti di qualità e si
prendano misure adeguate riguardanti i prodotti difettosi nonchè
azioni correttive per evitare il ripetersi di tali inconvenienti.
Controllo di qualità.
1.4. Il controllo di qualità è quella parte delle norme di buona
fabbricazione che concerne il campionamento, la definizione delle
specifiche e l'esecuzione delle prove nonchè le procedure di
organizzazione, documentazione ed approvazione atte a garantire che
si effettuino realmente le prove necessarie e che un materiale non
sia approvato per l'impiego nè un prodotto per la vendita o la
fornitura sino a che la loro qualità non sia stata giudicata
soddisfacente.
Il controllo della qualità presuppone che:
i) si disponga di infrastrutture adeguate, di personale
addestrato e di procedure approvate per campionare, ispezionare e
sottoporre a prove le materie prime e i materiali di confezionamento
come pure i prodotti semilavorati sfusi e finiti; lo stesso dicasi,
all'occorrenza, per il controllo delle condizioni ambientali secondo
le prescrizioni delle GMP;
ii) il personale prelievi con metodi approvati dal controllo di
qualità campioni di materie prime, di materiali di confezionamento e
di prodotti semilavorati, sfusi o finiti;
iii) i metodi di prova siano convalidati;
iv) si provveda a redigere, manualmente e/o con appositi
strumenti, documenti che possano dimostrare che tutti i
campionamenti, le ispezioni e le procedure di controllo prescritte
sono stati effettivamente svolti. Qualunque deviazione va registrata
integralmente ed esaminata;
v) il prodotto finito contenga principi attivi conformi alla
composizione qualitativa e quantitativa riportata nell'autorizzazione
alla commercializzazione, sia della purezza prescritta e sia
contenuto nel recipiente apposito e correttamente etichettato;
vi) si redigano verbali che documentino le risultanze delle
ispezioni e la rispondenza formale con le specifiche dei risultati
delle prove effettuate sui materiali e sui prodotti semilavorati,
sfusi e finiti. La verifica del prodotto comprende un riesame ed una
valutazione della relativa documentazione di produzione nonchè delle
deviazioni dalle procedure specificate;
vii) nessun lotto di prodotto sia approvato per la vendita o la
fornitura prima che una persona qualificata lo abbia certificato
conforme a quanto prescritto dall'autorizzazione all'immissione in
commercio;
viii) venga conservato un numero di campioni di riferimento delle
materie prime e dei prodotti sufficienti a consentire di esaminare il
prodotto in un momento successivo qualora ciò si riveli necessario;
il prodotto andrà conservato nella sua confezione finale a meno che
questa non abbia dimensioni eccezionali.
Capitolo 2
PERSONALE
Principio generale.
La costituzione ed il mantenimento di un soddisfacente sistema di
assicurazione della qualità, al pari della corretta fabbricazione di
medicinali, dipende dalle persone; per questo motivo è necessario
poter disporre di personale qualificato sufficiente a svolgere tutti
i compiti che ricadono sotto la responsabilità del fabbricante. Le
responsabilità individuali dovrebbero essere chiaramente portate a
conoscenza delle singole persone e definite per iscritto; tutto il
personale dovrebbe essere a conoscenza dei principi delle GMP che lo
riguardano e ricevere un addestramento tanto iniziale quanto continuo
commisurato alle sue esigenze e comprensivo delle istruzioni sugli
aspetti igienici.
Aspetti generali.
2.1. Il fabbricante dovrà impiegare un numero adeguato di persone
dotate delle qualifiche e dell'esperienza pratica occorrenti.
L'ampiezza delle responsabilità attribuite a ciascun individuo non
dovrà essere tale da comportare rischi per la qualità.
2.2. Il fabbricante dovrà avere un organigramma. Le persone in
posizioni di responsabilità dovranno avere incarichi specifici,
definiti per iscritto con la descrizione delle relative mansioni, ed
un'autorità adeguata per poterli svolgere. Esse potranno delegare i
propri compiti a persone che dispongano di qualifiche soddisfacenti;
non dovranno esserci lacune o sovrapposizioni inesplicate nelle
responsabilità del personale interessato all'applicazionedelle GMP.
Personale direttivo.
2.3. Il personale direttivo comprende il capo servizio della
produzione, il capo servizio del controllo della qualità e, qualora
la responsabilità per i compiti di cui all'articolo 22 della
direttiva 75/319/CEE non competa ad almeno una delle persone
precedentemente nominate, la o le persone qualificate designate a
tale scopo. Di norma il personale direttivo dovrebbe svolgere i
propri compiti a tempo pieno; il capo servizio della produzione e
quello del controllo della qualità dovranno essere indipendenti
l'uno dall'altro. Nelle aziende di maggiori dimensioni può rivelarsi
necessario delegare alcune delle funzioni di cui ai punti 2.5, 2.6 e
2.7.
2.4. I compiti delle persone qualificate sono descritti
esaurientemente all'articolo 22 della direttiva 75/319/CEE e possono
riassumersi nel modo seguente:
a) per i medicinali fabbricati nella Comunità europea una
persona qualificata deve garantire che ogni lotto sia stato prodotto
e sottoposto alle prove/controllato conformemente alle direttive ad
esso applicabili ed all'autorizzazione all'immissione in commercio
(*);
b) per i medicinali fabbricati al di fuori della Comunità
europea una persona qualificata deve garantire che ogni lotto
importato sia stato sottoposto nel Paese di importazione alle prove
di cui al paragrafo 1, lettera b) dell'articolo 22;
c) durante lo svolgimento delle operazioni e prima che il
prodotto venga comunque approvato una persona qualificata deve
certificare in un registro od in un documento equivalente che ogni
lotto di produzione ottempra a quanto disposto dall'articolo 22.
I responsabili di questi compiti devono soddisfare i requisiti in
materia di qualifiche stabiliti dall'articolo 23 della stessa
direttiva, ed essere con continuità ed in permanenza a disposizione
del titolare dell'autorizzazione alla fabbricazione per svolgere
quanto di loro competenza. Tali compiti possono venir delegati ma
unicamente ad altre persone qualificate.
------------
(*) Conformemente alla direttiva 75/319/CEE ed alla
sentenza emessa dalla Corte di giustizia delle Comunità
europee nella causa 247/81 i medicinali che siano stati
adeguatamente controllati nella CEE da una persona
qualificata non devono essere nuovamente controllati o
verificati da una altro Stato membro della Comunità.
2.5. Al capo servizio del reparto produzione competono in genere
le seguenti responsabilita':
i) garantire che i medicinali vengano prodotti e immagazzinati
conformemente a quanto stabilito dalla documentazione del caso così
da ottenere la qualità richiesta;
ii) approvare le istruzioni riguardanti le operazioni produttive
e garantirne il rigoroso rispetto;
iii) garantire che i dati registrati relativi alla produzione
sinao valutati e firmati da una persona autorizzata prima di essere
inviati al reparto controllo della qualità;
iv) verificare lo stato di efficienza del proprio reparto, dei
locali e delle attrezzature e curarne la manutenzione;
v) garantire che vangano effettuate le convalide del caso;
vi) garantire che l'addestramento, tanto iniziale quanto
continuo, del personale del reparto venga effettuato e adattato alle
esigenze.
2.6. Al capo servizio del reparto controllo della qualità
competono in genere le seguenti responsabilita':
i) approvare o rifiutare, a seconda di ciò che gli sembri
opportuno, le materie prime, i materiali da confezionamento ed i
prodotti semilavorati, sfusi e finiti;
ii) valutare i dati registrati per i vari lotti di prodotto;
iii) garantire che vengano effettuate tutte le prove necessarie;
iv) approvare le specifiche, le istruzioni per il campionamento,
i metodi di prova e le altre procedure di controllo della qualità;
v) approvare gli analisti esterni alla ditta e controllarne il
lavoro;
vi) verificare lo stato di efficienza del proprio reparto, dei
locali e delle apparecchiature e curarne la manutenzione;
vii) garantire che vengano effettuate le convalide del caso;
viii) garantire che l'addestramento, tanto iniziale quanto
continuo, del personale del reparto venga effettuato ed adattato alle
esigenze.
Gli altri compiti del servizio controllo di qualità sono
riepilogati nel capitolo 6.
2.7. Di norma i dirigenti della produzione e del controllo di
qualità condividono la responsabilità di alcuni compiti relativi
alla qualità o li svolgono congiuntamente. Fra tali compiti potranno
rientrare, a seconda della normativa nazionale:
l'autorizzazione di procedure scritte e di altri documenti
nonchè le loro modifiche;
la verifica ed il controllo dell'ambiente di fabbricazione;
l'igiene degli impianti;
la convalida dei processi;
l'addestramento;
l'approvazione ed il controllo dei fornitori di materiali;
l'approvazione ed il controllo degli appaltatori;
la designazione ed il controllo delle condizioni di
immagazzinamento per materiali e prodotti;
la conservazione dei documenti di registrazione;
il monitoraggio della conformità alle norme di buona
fabbricazione;
le operazioni d'ispezione, indagine e campionamento volta a tener
sotto controllo i fattori che possono influenzare la qualità del
prodotto.
Addestramento.
2.8. Il fabbricante dovrà provvedere all'addestramento di tutto
il personale i cui incarichi comportino l'ingresso nelle zone di
produzione o nei laboratori di controllo (personale tecnico, di
manutenzione e di pulizia) nonchè quella parte del personale le cui
attività sono in grado di influire sulla qualità del prodotto.
2.9. Oltre alla formazione di basi riguardante la teoria e la
pratica delle GMP il personale di nuova assunzione dovrà ricevere un
adeguato addestramento ai compiti ad esso assegnati. Occorre anche
prevedere un addestramento continuo, la cui efficacia pratica andrà
valutata periodicamente. Dovranno essere previsti programmi di
addestramento approvati a seconda dei casi dal capo della produzione
o da quello del controllo della qualità. I risultati
dell'addestramento andranno registrati.
2.10. Al personale che lavori nelle aree in cui vi sia rischio di
contaminazione (ad es.: aree controllate o aree in cui vengono
manipolate sostanze molto attive, tossiche, infettive o
sensibilizzanti) andrà impartito un addestramento specifico.
2.11. I visitatori ed il personale non qualificato non dovranno,
in linea di massima, essere ammessi nelle zone di produzione e di
controllo della qualità. Qualora sia inevitabile farli accedere a
tali zone essi dovranno essere informati in anticipo, in particolare
per quanto riguarda l'igiene personale e gli indumenti protettivi
prescritti. Le persone in questione andranno attentamente
sorvegliate.
2.12. Il concetto di assicurazione della qualità e tutte le
misure in grado di migliorarne la comprensione e l'attuazione vanno
discusse esaurientemente nel corso delle sedute di addestramento.
Igiene del personale.
2.13. All'interno della fabbrica si dovranno definire ed adattare
alle diverse esigenze riscontrate programmi particolareggiati in
materia di igiene. Essi dovranno comprendere le procedure riguardanti
la salute, le norme di igiene e gli indumenti del personale. Tali
procedure andranno comprese e rigorosamente seguite da ogni persona i
cui compiti comportino l'accesso nella zona di produzione ed in
quelle di controllo. I programmi in materia d'igiene andranno
promossi dalla dirigenza ed ampiamente discussi nel corso delle
sedute di addestramento.
2.14. Nei limiti del possibile di dovrà provvedere a garantire
che alla fabbricazione di prodotti farmaceutici non prenda parte
nessuna persona colpita da malattia infettiva o con ferite aperte
sulla superficie esposta del corpo.
2.15. All'atto dell'assunzione ogni nuovo dipendente andrà
sottoposto ad esame medico. Spetta al fabbricante la responsabilità
di redigere istruzioni tali da garantire che vengano portate a sua
conoscenza condizioni di salute potenzialmente importanti. Dopo il
primo esame medico se ne dovranno effettuare altri quando ciò sia
necessario per il lavoro e la salute personale.
2.16. Chiunque entri nelle aree di fabbricazione dovrà indossare
indumenti protettivi adeguati alle operazioni che deve svolgere.
2.17. Nelle zone di fabbricazione e immagazzinamento sarà
proibito mangiare, bere, masticare gomma o fumare, ovvero depositare
alimenti, bevande, articoli per fumatori o medicamenti personali. In
generale andrà proibita qualunque prassi non igienica nelle zone di
fabbricazione e in qualunque altra zona in cui possa avere
conseguenze negative per il prodotto.
2.18. Le mani dell'operatore non dovranno entrare in contatto
diretto con il prodotto esposto ovvero con qualsiasi parte
dell'attrezzaturache venga in contatto con i prodotti.
2.19. Al personale andranno insegnate le modalità d'impiego dei
dispositivi per il lavaggio delle mani.
2.20. Qualunque requisito specifico per la fabbricazione di
particolari prodotti (ad es.: preparati sterili) rientra nell'ambito
del capitolo "Indicazioni supplementari".



Capitolo 3
LOCALI ED APPARECCHIATURE
Principio generale.
Locali ed attrezzature devono essere ubicati, progettati,
costruiti, adattati e sottoposti a regolare manutenzione in modo da
risultare idonei alle operazioni da svolgere. Nel progettarli e
disporli si deve mirare a minimizzare il rischio di errori ed a
consentire efficaci interventi di pulizia e manutenzione così da
evitare la contaminazione crociata, l'accumulo di polvere o di
sporcizia ed in genere qualunque effetto negativo sulla qualità dei
prodotti.
LOCALI.
Aspetti generali.
3.1. I locali saranno ubicati in un ambiente il quale, considerato
unitamente alle misure volte a proteggere la fabbricazione, presenti
un rischio minimo di provocare la contaminazione dei materiali o dei
prodotti.
3.2. I locali andranno sottoposti ad un'accurata manutenzione,
assicurando nel contempo che le operazioni di riparazione e della
stessa manutenzione non comportino nessun rischio per la qualità dei
prodotti. I locali andranno puliti e all'occorrenza disinfettati
conformemente a dettagliate procedure scritte.
3.3. Le condizioni d'illuminazione, temperatura, umidità e
ventilazione dovranno risultare adeguate e tali da non avere
ripercussioni negative, dirette od indirette, sui medicinali durante
le fasi della fabbricazione e l'immagazzinamento oppure sul corretto
funzionamento delle attrezzature.
3.4. I locali andranno progettati e attrezzati in modo da offrire
la massima protezione contro l'ingresso di insetti o di altri
animali.
3.5. Si dovranno prendere provvedimenti per impedire l'accesso di
persone non autorizzate. Le zone adibite alla produzione,
all'immagazzinamento ed al controllo della qualità non dovranno
servire da zone di passaggio per il personale che non vi lavori.
Area di produzione.
3.6. Al fine di minimizzare la possibilità che si verifichino
situazioni a rischio da un punto di vista medico dovute a
contaminazione crociata, si dovranno prevedere infrastrutture
apposite ed autosufficienti per la produzione di medicamenti
particolari quali sostanze ad alto potere sensibilizzante (ad es.:
penicilline) o preparazioni biologiche (ad es.: quelle preparate con
microrganismi vivi). Tali infrastrutture non andranno utilizzate per
la produzione di alcuni altri prodotti appartenenti alle categorie
degli antibiotici, degli ormoni, dei citotossici, dei medicamenti ad
elevata attività e dei prodotti non medicinali; per questi prodotti
si può accettare in casi eccezionali il principio di campagne di
produzione nelle stesse infrastrutture purchè si prendano
precauzioni specifiche e vengano eseguite le necessarie convalide.
Nei locali utilizzati per la fabbricazione di prodotti medicinali non
dovrà essere consentita la fabbricazione di sostanze tossiche quali
antiparassitari ed erbicidi.
3.7. I locali dovranno, di preferenza, essere disposti così da
consentire che la produzione abbia luogo in aree collegate tra loro
secondo un ordine logico corrispondente alla sequenza delle
operazioni da svolgere ed ai livelli di igiene prescritti.
3.8. Gli spazi adibiti alla lavorazione ed all'immagazzinamento
durante la produzione dovranno essere tali da consentire la
disposizione ordinata e logica di attrezzature e materiali così da
minimizzare il rischio di confusione tra medicinali diversi o tra i
loro componenti, escludere la contaminazione crociata e ridurre al
minimo il rischio che uno degli stadi del processo di fabbricazione o
di controllo venga omesso o mal eseguito.
3.9. Nei luoghi in cui le materie prime e i materiali di
confezionamento primario ovvero i prodotti semilavorati o sfusi siano
esposti all'ambiente le superfici interne (pareti, pavimenti e
soffitti) dovranno risultare lisce, esenti da crepe e giunture
sconnesse e tali da non produrre polvere e da poter essere pulite ed
all'occorrenza disinfettate in modo agevole ed efficace.
3.10. Le tubazioni, gli impianti di illuminazione, i punti di
ventilazione e gli altri servizi dovranno essere progettati e
disposti in modo da evitare che vengano a crearsi recessi difficili
da pulire. Per quanto possibile dovrebbero risultare accessibili, per
la manutenzione, dall'esterno delle aree adibite alla fabbricazione.
3.11. Le tubazioni di scarico dovranno essere di dimensioni
adeguate e disporre di pozzetti sifonati. Ove possibile andranno
evitate le canalette aperte; qualora la loro presenza si riveli
necessaria dovranno essere poco profonde per facilitarne la pulizia e
la disinfezione.
3.12. Le aree adibite alla produzione dovranno essere ventilate in
modo efficace, disporre di apparecchiature per il controllo del
condizionamento dell'aria (comprendenti il controllo della
temperatura, ed all'occorrenza dell'umidità, e la filtrazione)
adeguate tanto ai prodotti ivi trattati e alle relative operazioni
quanto all'ambiente esterno.
3.13. La pesata delle materie prime dovrà, di norma, aver luogo
in un locale di pesatura separato appositamente progettato.
3.14. Nei casi in cui si produca polvere (ad es.: durante le
operazioni di campionamento, pesatura, miscelatura e lavorazione
nonchè durante l'imballaggio di prodotti secchi) si dovranno
prendere disposizioni specifiche per impedire la contaminazione
crociata ed agevolare la pulizia.
3.15. I locali per l'imballaggio dei medicinali dovranno essere
specificamente progettati e disposti così da evitare confusioni e/o
la contaminazione crociata.
3.16. Le aree adibite alla produzione dovranno essere ben
illuminate, particolarmente laddove si svolgano controlli visivi
sulla linea di produzione.
3.17. I controlli nel corso del processo potranno aver luogo
nell'area adibita alla produzione purchè essi non comportino nessun
rischio per la produzione stessa.
Aree di immagazzinamento.
3.18. Le aree di immagazzinamento dovranno avere una capacità
sufficiente a consentire di depositarvi in modo ordinato le varie
categorie di materiali e di prodotti: materie prime e materiali di
confezionamento, prodotti semilavorati, sfusi e finiti, nonchè
prodotti in quarantena, approvati, respinti, restituiti o richiamati.
3.19. Le aree di immagazzinamento andranno progettate o adattate
così da garantire buone condizioni di conservazione; dovranno in
particolare risultare pulite e asciutte e venir altresì mantenute
entro limiti accettabili di temperatura. Laddove occorra rispettare
condizioni particolari per l'immagazzinamento (ad es.: di temperatura
e di umidita') tali condizioni andranno ottenute, verificate e
controllate.
3.20. I materiali ed i prodotti andranno protetti dalle intemperie
con l'impiego di aree per il loro ricevimento e distribuzione. Le
zone adibite al ricevimento andranno progettate ed attrezzate così
da consentire all'occorrenza di procedere alla pulizia dei
contenitori dei materiali in arrivo prima del loro immagazzinamento.
3.21. Qualora per la quarantena siano previste zone separate,
dette zone devono essere chiaramente indicate ed accessibili soltanto
al personale autorizzato. Qualunque sistema che sostituisca la
quarantena fisica dovrà offrire un grado equivalente di sicurezza.
3.22. Dovrà dinorma essere prevista un'area separata adibita al
campionamento delle materie prime. Qualora il campionamento abbia
luogo nella zona adibita all'immagazzinamento dei prodotti esso
dovrà essere effettuato in modo tale da escludere la contaminazione,
anche crociata.
3.23. Andranno previste aree isolate per il deposito di materiali
o prodotti respinti, richiamati o restituiti.
3.24. Le sostanze e i prodotti caratterizzati da un'elevata
attività andranno immagazzinati in aree sicure.
3.25. Ai materiali di confezionamento stampati viene attribuita
un'importanza critica ai fini della conformità del medicinale e
particolare attenzione andrà quindi dedicata all'immagazzinamento di
tali materiali in condizioni di sicurezza.
Aree adibite al controllo di qualità.
3.26. Di norma i laboratori utilizzati per il controllo di
qualità dovranno essere separati dalle zone adibite allaproduzione.
Ciò riveste una particolare importanza nel caso di laboratori che
servano a controllare sostanze biologiche e microbiologiche nonchè
radioisotopi; tali laboratori dovranno essere anche separati l'uno
dall'altro.
3.27. I laboratori di controllo andranno progettati in modo da
essere idonei alle operazioni che in essi verranno effettuate. Lo
spazio dovrà risultare sufficiente ad evitare confusioni e ad
eliminare il rischio di contaminazione crociata; dovranno essere
disponibili spazi adeguati per conservare i campioni ed i relativi
documenti.
3.28. Potrà risultare necessario prevedere locali separati per
proteggere strumenti sensibili da vibrazioni, interferenze
elettriche, umidità, ecc.
3.29. Per i laboratori in cui si manipolino sostanze particolari
quali campioni biologici o radioattivi varranno prescrizioni
speciali.
Aree per attività sussidiarie.
3.30. I locali adibiti alla ricreazione ed alla refezione dovranno
essere separati dalle altre aree.
3.31. I locali utilizzati per gli spogliatoi, per lavarsi e per i
servizi igienici dovranno essere di agevole accesso ed adeguati al
numero di utenti. I servizi igienici non dovranno comunicare
direttamente con aree adibite alla produzione od all'immagazzinamento
dei prodotti.
3.32. Nella misura del possibile le officine per la manutenzione
dovranno essere separate dalle aree adibite alla produzione.
Ogniqualvolta in un'area adibita alla produzione siano depositati
utensili e parti di ricambio questi andranno conservati in locali o
scomparti ad essi riservati.
3.33. Gli alloggiamenti degli animali dovranno risultare ben
isolati dalle altre zone e disporre d'ingressi separati per l'accesso
degli animali nonchè di apparecchiature per il trattamento
dell'aria.
APPARECCHIATURE.
3.34. Le apparecchiature produttive andranno progettate, disposte
e sottoposte a manutenzione, in modo tale da risultare idonee allo
scopo cui sono destinate.
3.35. Le operazioni di manutenzione e riparazione non dovranno
presentare rischi per la qualità dei prodotti.
3.36. Le apparecchiature produttive andranno progettate in modo
che sia agevole pulirle perfettamente; esse andranno pulite secondo
minuziose procedure scritte e saranno conservate soltanto quando
siano pulite e asciuttte.
3.37. Le apparecchiature di lavaggio e di pulizia verranno scelte
e utilizzate in modo da non costituire una fonte di contaminazione.
3.38. Tutte le apparecchiature andranno installate così da
prevenire qualsiasi rischio di errore o contaminazione.
3.39. Le apparecchiature produttive non dovranno comportare rischi
per i prodotti. Le parti che entrano in contatto con il prodotto non
devono essere chimicamente reattive nè dar luogo a fenomeni di
cessione o assorbimento in misura tale da condizionare la qualità
del prodotto costituendo così un rischio.
3.40. Per le operazioni di produzione e controllo si dovrà
disporre di bilance e strumenti di misura di capacità e precisione
adeguate.
3.41. Le apparecchiature per effettuare misurazioni, pesate,
registrazioni di dati e controlli andranno calibrate e verificate ad
intervalli ben definiti e con metodi idonei. I risultati di tali
prove andranno registrati secondo modalità adeguate.
3.42. Le tubazioni fisse andranno chiaramente etichettate per
indicarne il contenuto e, all'occorrenza, la direzione del flusso.
3.43. Le tubazioni adibite al trasporto di acqua distillata,
deionizzata ed all'occorrenza di acqua d'altro tipo andranno
sterilizzate conformemente a procedure scritte in cui siano
specificati i limiti di attività dei contaminanti microbiologici e
le misure da prendere.
3.44. Le apparecchiature difettose dovranno, se possibile, venire
rimosse dalle zone adibite alla produzione ed al controllo della
qualità, o per lo meno venire chiaramente etichettate come
difettose.
Capitolo 4
DOCUMENTAZIONE
Principio generale.
Una buona documentazione costituisce una parte fondamentale del
sistema di assicurazione della qualita': una documentazione scritta
con chiarezza evita gli errori connessi alla comunicazione orale e
consente di tracciare la storia di un lotto di prodotto. Specifiche
formule di fabbricazione con le relative istruzioni, procedure e
verbali dovranno risultare senza errori e saranno disponibili in
forma scritta. La leggibilità dei documenti è d'importanza
fondamentale.
Aspetti generali.
4.1. Le specifiche descrivono dettagliatamente i requisiti ai
quali i prodotti o i materiali impiegati o ottenuti nel corso della
fabbricazoine devono soddisfare. Esse fungono da base per la
valutazione della qualità.
Le formule di produzione e le istruzioni per il processo di
lavorazione e per il confezionamento riportano tutte le materie prime
utilizzate e indicano tutte le operazioni del processo di lavorazione
e del confezionamento.
Le procedure danno indicazioni per eseguire alcune operazioni come
quelle relative alla pulizia, all'abbigliamento da lavoro, al
controllo dell'ambiente, al campionamento, alle prove ed all'impiego
delle attrezzature.
I rendiconti riportano la cronistoria di ogni lotto di prodotto,
distribuzione inclusa, e tutte le altre circostanze di rilievo per la
qualità del prodotto finale.
4.2. I documenti andranno progettati, elaborati, riesaminati e
distribuiti con cura. Essi dovranno essere rispondenti alle relative
sezioni dei fascicoli delle autorizzazioni alla fabbricazione ed alla
immissione in commercio.
4.3. I documenti andranno approvati, firmati e datati da persone
competenti e autorizzate a farlo.
4.4. Il contenuto dei documenti non dovrà essere ambiguo; tipo,
natura e scopo dei documenti stessi dovranno essere indicati con
chiarezza, e la loro stesura dovrà essere ordinata ed agevole da
verificare. I documenti riprodotti dovranno essere chiari e
leggibili; la riproduzione dei documenti di lavoro a partire da altri
documenti dovrà essere tale da non consentire che il processo di
riproduzione vi introduca errori.
4.5. I documenti andranno regolarmente riesaminati ed aggiornati.
Quando un documento sia stato riesaminato si dovranno adottare
provvedimenti per impedire l'impiego accidentale di documenti
superati.
4.6. I documenti non dovranno essere scritti a mano anche se, nel
caso di documenti che debbano essere datati, la data potrà venire
apposta manualmente in una scrittura chiara, leggibile ed indelebile;
a tale scopo andrà previsto uno spazio sufficiente.
4.7. Eventuali modifiche alle annotazioni compiute su un documento
andranno firmate e datate; le modifiche stesse dovranno consentire di
leggere le informazioni originalmente riportate. All'occorrenza si
dovrà registrare anche la ragione della modifica.
4.8. I rendiconti andranno redatti o compilati al momento in cui
si svolgono le singole operazioni, così da consentire di seguire
tutte le attività significative riguardanti la fabbricazione di
medicinali. Essi dovranno essere conservati per almeno un anno dopo
la data di scadenza del prodotto finito.
4.9. I dati potranno venire registrati avvalendosi di sistemi
elettronici per l'elaborazione di dati ovvero di mezzi fotografici o
di altri mezzi affidabili, ma in tal caso dovranno essere disponibili
procedure dettagliate riguardanti il sistema in uso ed occorrerà
verficare l'accuratezza delle registrazioni. Qualora la
documentazione sia trattata con metodi elettronici di elaborazione
dei dati dovrà essere consentito di introdurre o modificare dati
nell'elaboratore soltanto a persone autorizzate; modifiche e
cancellature andranno inoltre registrate a loro volta. Per limitare
l'accesso all'elaboratore si dovrà ricorrere a parole d'ordine o ad
altri mezzi idonei ed il risultato dell'immissione di dati
estremamente importanti andrà verificato in modo indipendente.
L'archiviazione elettronica andrà tutelata riproducendo per cautela
i verbali dei lotti di prodotto su nastro magnetico, microfilm,
supporto cartaceo o altro. È di particolare importanza che i dati
risultino rapidamente disponibili durante tutto il periodo in cui è
obbligatorio conservarli.
Documenti richiesti.
4.10. Specifiche.
Per le materie prime e i materiali di confezionamento e per i
prodotti finiti si dovrà disporre di specifiche debitamente
autorizzate e datate; qualora ciò risulti opportuno tali specifiche
dovranno essere disponibili anche per i prodotti intermedi o sfusi.
Specifiche delle materie prime e dei materiali di confezionamento.
4.11. Le specifiche delle materie prime e dei materiali di
confezionamento (confezionamento primario o materiali stampati)
dovranno comprendere a seconda dei casi:
a) una descrizione degli stessi, ivi compresi:
la denominazione attribuita al prodotto ed il codice specifico
per l'azienda;
gli eventuali riferimenti a monografie della farmacopea;
i fornitori approvati e, se possibile, il fabbricante originale
dei prodotti;
un campione dei materiali stampati;
b) le istruzioni per il campionamento e le prove da effettuare
oppure i riferimenti alle procedure da seguire;
c) i requisiti qualitativi e quantitativi ed i relativi valori
di tolleranza;
d) le condizioni e le precauzioni per l'immagazzinamento;
e) il periodo massimo che i prodotti possono trascorrere in
magazzino prima che occorra riesaminarli.
Specifiche dei prodotti semilavorati e sfusi.
4.12. Le specifiche dei prodotti semilavorati e sfusi sono
necessarie nei casi in cui questi siano acquistati all'esterno o
forniti a terzi in tale forma, ovvero qualora i dati riguardanti i
prodotti semilavorati vengano utilizzati per la valutazione dei
prodotti finiti. Dette specifiche dovranno, a seconda dei casi,
essere simili a quelle delle materie prime od a quelle dei prodotti
finiti.
Specifiche dei prodotti finiti.
4.13. Le specifiche dei prodotti finiti dovranno comprendere:
a) il nome dato al prodotto ed all'occorrenza il suo codice
specifico;
b) le formula del prodotto o un riferimento ad essa;
c) una descrizione della forma farmaceutica e dei dettagli della
confezione;
d) istruzioni in materia di campionamento e sperimentazione
ovvero un riferimento alle relative procedure;
e) i requisiti qualitativi e quantitativi, e relativi valori di
tolleranza;
f) all'occorrenza le condizioni di immagazzinamento e le
precauzioni da rispettare;
g) il periodo di validita.
FORMULA DI FABBRICAZIONE ED ISTRUZIONI PER IL CICLO DI PRODUZIONE.
Per ogni prodotto e per ogni dimensione del lotto da produrre si
dovranno avere una formula di fabbricazione e le istruzioni per la
lavorazione formalmente autorizzate, spesso riunite in un unico
documento.
4.14. La formula di fabbricazione dovrà comprendere:
a) la denominazione del prodotto completa di un codice di
riferimento correlato alla specifica del prodotto stesso;
b) una descrizione della forma farmaceutica, e l'indicazione del
dosaggio del prodotto e delle dimensioni del lotto di fabbricazione;
c) un elenco di tutte le materie prime che per ciascuna di esse
riporti la denominazione, un codice specifico e la quantità
impiegata; le sostanze che durante il processo di lavorazione possono
scomparire andranno menzionate esplicitamente;
d) l'indicazione del rendimento finale prevedibile con i limiti
di rendimento ammissibili ed, eventualmente, dei rendimenti intermedi
delle varie fasi di lavorazione.
4.15. Le istruzioni per la produzione dovranno comprendere:
a) l'indicazione dell'area di produzione e delle principali
attrezzature da impiegare;
b) i metodi (od un riferimento ad essi) da adottare per
preparare le apparecchiature d'importanza critica (ad es.: pulizia,
montaggio, taratura, sterilizzazione);
c) istruzioni particolareggiate per ogni singolo stadio del
processo di lavorazione (ad es.: verifica dei materiali, trattamenti
preliminari, sequenza dell'aggiunta delle sostanze, tempi di
miscelazione, temperature);
d) le istruzioni relative ai controlli in processo ed ai
rispettivi valori limite;
e) all'occorrenza le prescrizioni per l'immagazzinamento dei
prodotti sfusi tra cui quelle riguardanti il recipiente,
l'etichettatura e le eventuali condizioni speciali di
immagazzinamento;
f) ogni altra misura speciale da adottare.
ISTRUZIONI PER IL CONFEZIONAMENTO.
4.16. Per ogni prodotto e per ogni dimensione e tipo di confezione
dovranno essere definite istruzioni per il confezionamento
formalmente autorizzate che dovranno di norma comprendere i seguenti
aspetti o fare riferimento ad essi:
a) nome del prodotto;
b) descrizione della relativa forma farmaceutica ed
eventualmente del dosaggio;
c) dimensioni della confezione espresse con il numero di unità,
il peso o il volume del prodotto ivi contenuto;
d) un elenco completo di tutti i materiali di confezionamento
necessari per un lotto di dimensioni standard, compresi la quantità,
le dimensioni ed i tipi nonchè i numeri di codice o di riferimento
che individuano le specifiche di ciascuno di essi;
e) all'occorrenza un campione o una riproduzione dei materiali
di confezionamento stampati utilizzati per quel prodotto e alcuni
facsimile che indichino dove apporre i riferimenti relativi al lotto
e al periodo di validità del prodotto;
f) le misure speciali da adottare, fra cui un accurato esame
dell'area e delle attrezzature per accertare che la linea di
produzione sia sgombra prima dell'inizio delle operazioni;
g) una descrizione delle operazioni di confezionamento, incluse
le operazioni sussidiarie di rilievo, e delle attrezzature utilizzate
a tale scopo;
h) particolari sui controlli in produzione ed istruzioni sul
campionamento e sui limiti di tolleranza.
RENDICONTI DI LAVORAZIONE DI UN LOTTO.
4.17. Per ogni lotto prodotto occorrerà redigere un rendiconto
che riprenda le parti salienti della formula di fabbricazione e delle
istruzioni di lavorazione in vigore al momento. Per la compilazione
di detto documento deve essere previsto un metodo che escluda ogni
errore di trascrizione; il rendiconto dovrà recare il numero del
lotto in corso di fabbricazione.
Prima dell'inizio di un processo di lavorazione si dovrà
verificare, redigendone una memoria scritta, che le attrezzature ed i
centri di lavorazione siano sgombri da prodotti precedenti, da
documenti o da materiali non necessari per il processo in programma e
che le attrezzature siano pulite e idonee all'impiego.
Man mano che le singole operazioni di un processo di lavorazione
vengono effettuate, andranno registrati i seguenti dati; al termine
del processo il documento andrà datato e firmato per conferma dal
responsabile delle operazioni di lavorazione:
a) denominazione del prodotto;
b) data e tempi di inizio, delle principali fasi intermedie e
del completamento della produzione;
c) nome del responsabile di ogni fase della produzione;
d) sigla dell'operatore che ha curato le fasi importanti della
produzione ed all'occorrenza della persona che ha verificato ciascuna
di queste operazioni (ad es.: la pesatura);
e) il numero del lotto e/o il numero del controllo analitico
nonchè la quantità delle materie prime effettivamente pesata
(incluso il numero del lotto ed eventualmente la quantità di ciascun
materiale recuperato o ritrattato che sia stato aggiunto);
f) operazioni od eventi significativi del processo di
lavorazione e principali apparecchiature utilizzate;
g) un verbale dei controlli in produzione con la sigla della
persona o delle persone che li hanno effettuati e i risultati
ottenuti;
h) la quantità di prodotto ottenuta in varie fasi della
fabbricazione opportunamente scelte (resa);
i) note relative a problemi speciali compresi i particolari
(corredati di autorizzazione scritta) di eventuali scostamenti dalla
formula di fabbricazione e dalle istruzioni del processo di
lavorazione.
RENDICONTI DEL CONFEZIONAMENTO DI UN LOTTO.
4.18. Per ogni lotto anche parziale prodotto andrà redatto un
rendiconto del confezionamento. Il documento dovrà riprendere le
varie parti delle istruzioni per il confezionamento; per la
compilazione di tali documenti andrà progettato un metodo che possa
escludere gli errori di trascrizione. Il documento dovrà riportare
il numero del lotto di produzione e la quantità del prodotto sfuso
da confezionare, nonchè il numero del lotto di produzione e la
quantità di prodotto finito che si prevede di ottenere.
Prima di iniziare una operazione di confezionamento dovranno aver
luogo verifiche debitamente registrate le quali attestino che le
attrezzature e i centri di lavorazione sono sgombri da prodotti
precedenti, da documenti o da materiali non necessari per le
operazioni di confezionamento in programma, ed inoltre che le
attrezzature sono pulite ed idonee all'impiego.
Man mano che si effettuano le singole operazioni, andranno
registrate le seguenti informazioni; al termine del processo il
documento verrà datato e firmato per convalida dal responsabile o
dai responsabili delle operazioni di confezionamento:
a) denominazione del prodotto;
b) data ed orario delle operazioni di confezionamento;
c) nome del responsabile che ha curato le operazioni di
confezionamento;
d) sigle degli operatori addetti alle fasi importanti;
e) verbalizzazione delle verifiche per l'identificazione e la
conformità alle istruzioni per il confezionamento, compresi i
risultati dei controlli durante la produzione;
f) particolari delle operazioni di confezionamento svolte,
compresi i riferimenti alle attrezzature ed alle linee di
confezionamento utilizzate;
g) ogni qualvolta ciò sia possibile campioni del materiale di
confezionamento stampato impiegato, compresi facsimili del codice del
lotto di produzione, della data di scadenza e di eventuali
sovrastampe aggiuntive;
h) annotazione degli eventuali problemi particolari che possono
presentarsi compresi i dettagli relativi ad eventuali deviazioni
dalle istruzioni di confezionamento con l'autorizzazione scritta
rilasciata a tale scopo da una persona abilitata a farlo;
i) quantitativi e numero di riferimento o di identificazione di
tutti i materiali di confezionamento stampati e dei prodotti sfusi
consegnati al reparto, utilizzati, distrutti o rinviati al magazzino
nonchè quantitativo di prodotto ottenuto, così da consentire
un'adeguata riconciliazione.
PROCEDURE E DOCUMENTI.
Ricevimento.
4.19. Andranno previste procedure scritte e documenti per ricevere
la fornitura della singola materia prima e dei materiali da
confezionamento (tanto stampati quanto per la confezione primaria).
4.20. I documenti di ricevimento riporteranno:
a) la denominazione del materiale che figura sulla nota di
consegna e sui recipienti;
b) la denominazione e/o il codice specifici dell'azienda per
quale materiale (qualora differiscano da quelli precedenti);
c) la data di ricevimento;
d) il nome del fornitore e, se possibile, del fabbricante;
e) il numero del lotto ed il numero di riferimento apposto dal
fabbricante;
f) la quantità complessiva ed il numero di contenitori
ricevuti;
g) il numero assegnato al lotto al momento del ricevimento;
h) eventuali commenti (ad es.: sullo stato dei contenitori).
4.21. A seconda dei casi andranno previste procedure scritte per
l'etichettatura interna, la quarantena e l'immagazzinamento delle
materie prime, dei materiali di confezionamento e degli altri
materiali.
Campionamento.
4.22. Per il campionamento andranno previste procedure scritte che
specifichino le persone autorizzate ad effettuarlo, i metodi e le
attrezzature da impiegare, le quantità da prelevare ed eventuali
accorgimenti per evitare la contaminazione del materiale o qualunque
deterioramento della sua qualità (cfr. capitolo 6, voce 13).
Prove.
4.23. Per le prove sui materiali e sui prodotti nelle varie fasi
della fabbricazione andranno previste procedure scritte che
descrivano i metodi e le attrezzature da impiegare. Le prove eseguite
dovranno essere registrate (cfr. capitolo 6, punto 17).
Altri aspetti.
4.24. Si dovranno prevedere procedure scritte per l'approvazione o
il rifiuto dei materiali o dei prodotti, in particolare per
l'approvazione all'immissione in commercio del prodotto finito data
dalle persone qualificate ai sensi dell'articolo 22 della direttiva
75/319/CEE.
4.25. Per la distribuzione del singolo lotto di un prodotto andrà
redatto un documento in modo da agevolare all'occorrenza il richiamo
del lotto stesso (cfr. capitolo 8).
4.26. All'occorrenza andranno previste procedure scritte con le
relative registrazioni per gli interventi compiuti o le conclusioni
raggiunte, in merito a:
convalida;
montaggio e taratura delle attrezzature;
manutenzione, pulizia e disinfezione;
questioni di personale tra cui addestramento, tenuta di lavoro,
igiene;
controllo dell'ambiente;
controllo degli organismi nocivi;
reclami;
ritiri del prodotto;
restituzioni.
4.27. Per le più importanti apparecchiature di fabbricazione e di
controllo dovranno essere disponibili istruzioni per l'uso redatte
chiaramente.
4.28. Le apparecchiature principali e quelle d'importanza
fondamentale dovranno essere corredate di registri in cui siano
riportate, a seconda dei casi, convalide, tarature, interventi di
manutenzione, pulizia o riparazione con le rispettive date nonchè il
nome delle persone che hanno compiuto queste operazioni.
4.29. Si dovranno registrare in modo adeguato ed in ordine
cronologico l'impiego delle apparecchiature principali e di quelle
d'importanza critica nonchè le aree in cui i prodotti sono stati
lavorati.



Capitolo 5
PRODUZIONE
Principio generale.
Le operazioni di produzione devono seguire procedure chiaramente
definite e conformarsi ai principi delle norme per la buona
fabbricazione al fine di ottenere prodotti della qualità richiesta e
conformi alle autorizzazioni alla fabbricazione ed all'immissione in
commercio.
Aspetti generali.
5.1. Alla produzione dovranno provvedere e sopraintendere persone
competenti.
5.2. Ogni operazione di gestione dei materiali e dei prodotti
quale il ricevimento e la quarantena, il campionamento,
l'immagazzinamento, l'etichettatura, la dispensazione, la
lavorazione, il confezionamento e la distribuzione andrà compiuta
secondo procedure od istruzioni scritte ed all'occorrenza verrà
registrata.
5.3. Tutte le materie prime andranno controllate per garantire che
la fornitura corrisponda all'ordine. All'occorrenza i recipienti
andranno puliti e muniti di un'etichetta recante i dati prescritti.
5.4. I danni subiti dai recipienti e qualunque altro eventuale
problema che possa influire negativamente sulla qualità di un
materiale andranno esaminati, registrati e riferiti al reparto
controllo della qualità.
5.5. Le materie prime ed i prodotti finiti andranno posti in
quarantenza, fisicamente o amministrativamente, immediatamente dopo
essere stati ricevuti o lavorati sino a quando non vengano approvati
per l'impiego o la distribuzione.
5.6. Prodotti semilavorati e sfusi acquistati in quanto tali
dovranno essere gestiti al loro ricevimento come se si trattasse di
materie prime.
5.7. Tutti i materiali ed i prodotti saranno immagazzinati nelle
condizioni più opportune stabilite dal fabbricante ed in modo
ordinato al fine di consentire la suddivisione per lotti e la
rotazione delle scorte.
5.8. A seconda delle necessità si dovranno eseguire la verifica
delle rese e la riconciliazione dei quantitativi in questione al fine
di garantire che le discrepanze non superino i limiti accettabili.
5.9. Nella stessa stanza non si dovranno eseguire simultaneamente
o consecutivamente operazioni su prodotti diversi a meno che non vi
sia alcun rischio di confusione o di contaminazione crociata.
5.10. Prodotti e materiali andranno protetti dai vari tipi di
contaminazione, compresa quella microbica, in ogni fase del processo
di lavorazione.
5.11. Quando si lavori con sostanze e prodotti allo stato secco si
dovranno prendere speciali precauzioni per prevenire la produzione e
la propagazione di polveri. Ciò riguarda in particolare la
manipolazione di sostanze estremamente attive o sensibilizzanti.
5.12. Durante la produzione tutti i materiali, i recipienti per le
sostanze allo stato sfuso, le apparecchiature di rilievo e
all'occorrenza i locali impiegati andranno contrassegnati con
etichette od altrimenti identificati indicando il prodotto o
materiale in lavorazione, il dosaggio (se del caso) e il numero di
lotto. A seconda dei casi l'indicazione in questione dovrà anche
menzionare la fase di produzione.
5.13. Le etichette applicate ai recipienti, alle apparecchiature o
ai locali dovranno essere chiare, univoche e conformi al formato
approvato dall'azienda. Oltre alle scritte, sulle etichette è spesso
utile impiegare anche i colori per indicare un determinato stato (ad
es.: in quarantena, accettato, restituito, pulito, ..).
5.14. Si dovranno eseguire verifiche per garantire che le
tubazioni e le altre parti di attrezzature utilizzate per trasportare
alcuni prodotti da una zona all'altra siano collegate in modo
corretto.
5.15. Nei limiti del possibile andrà evitata qualunque deviazione
delle istruzioni o dalle procedure. Qualora una tale deviazione abbia
luogo essa dovrà essere approvata per iscritto da una persona
competente, se opportuno chiamando in causa il reparto addetto al
controllo della qualità.
5.16. L'accesso ai locali adibiti alla produzione andrà
consentito soltanto alle persone autorizzate.
5.17. Di norma si dovrà evitare di fabbricare prodotti non
medicinali nelle aree destinate alla produzione di medicinali e con
le macchine adibite a tale produzione.
Prevenzione della contaminazione crociata durante la produzione.
5.18. Si dovrà evitare che una materia prima od un prodotto
vengano contaminati da un'altra materia prima o prodotto. Questo
rischio di contaminazione crociata accidentale deriva dal rilascio
non controllato di polveri, gas, vapori, aerosol od organismi
provenienti da sostanze e prodotti del processo di lavorazione, da
residui presenti nelle attrezzature e dagli indumenti degli
operatori. L'entità del rischio varia a seconda dei tipi di
contaminante e di prodotto in questione; tra i contaminanti più
pericolosi vi sono sostanze dotate di elevato potere sensibilizzante,
preparati biologici quali quelli contenenti organismi vivi, alcuni
ormoni, sostanze citotossiche ed altre sostanze fortemente attive. I
prodotti per i quali è probabile che la contaminazione produca le
conseguenze più gravi sono quelli iniettabili e quelli iniettabili a
forti dosi e/o per lungi periodi.
5.19. La contaminazione crociata andrà evitata ricorrendo a
idonee misure di carattere tecnico od organizzativo quali ad esempio:
a) fabbricare i prodotti rischiosi in aree separate (misura
obbligatoria nel caso di prodotti quali penicillina, vaccini vivi,
preparati contenenti batteri vivi ed alcuni altri preparati
biologici) oppure per produzione a campagne (separazione nel tempo)
inframezzate da un'adeguata pulizia delle apparecchiature;
b) installare un adeguato sistema di compartimenti a tenuta
d'aria e di estrazione dell'aria;
c) minimizzare il rischio di contaminazione provocato dal
ricircolo o dal reimpiego di aria non trattata od insufficientemente
trattata;
d) mantenere gli indumenti protettivi all'interno delle aree
nelle quali vengono lavorati i prodotti che presentino particolari
rischi di contaminazione crociata;
e) utilizzare procedure di pulizia e di decontaminazione di
provata efficacia, visto che una pulizia insufficiente delle
attrezzature costituisce una comune fonte di contaminazione crociata;
f) ricorrere a sistemi chiusi di produzione;
g) effettuare prove per individuare la presenza di residui ed
apporre sulle attrezzature etichette che ne indichino lo stato di
pulizia.
5.20. Le misure volte ad impedire la contaminazione crociata e la
loro efficacia andranno verificate periodicamente conformemente a
procedure ben stabilite.
Convalida.
5.21. Gli studi di convalida dovranno consolidare le norme di
buona fabbricazione e svolgersi conformemente a procedure ben
definite; i risultati e le conclusioni di tali studi andranno
registrati.
5.22. Al momento di adottare una nuova formula di fabbricazione o
un metodo di preparazione si dovrà dimostrarne l'idoneità a una
lavorazione ripetitiva: si dovrà cioè dimostrare che il processo in
questione, per il quale si impiegano i materiali e le attrezzature
specificati, fornisce costantemente un prodotto della qualità
richiesta.
5.23. Una convalida sarà necessaria per modifiche significative
del processo di fabbricazione, inclusi eventuali cambiamenti
dell'attrezzatura o dei materiali, che siano potenzialmente in grado
d'influenzare la qualità del prodotto e/o la riproducibilità del
processo.
5.24. Processi e procedure andranno sottoposti ad una riconvalida
critica periodica per garantire che consentano sempre di conseguire i
risultati desiderati.
Materie prime.
5.25. L'approvvigionamento delle materie prime costituisce
un'operazione importante da affidarsi a persone che abbiano una
conoscenza specifica ed approfondita dei fornitori.
5.26. Le materie prime andranno acquistate unicamente da fornitori
approvati citati nella specifica del prodotto in questione e, se
possibile, direttamente dal fabbricante. È pratica raccomandata
discutere con i fornitori le specifiche redatte dal fabbricante per
le materie prime. È parimenti utile discutere con il fabbricante e
il fornitore dei materiali in questione tutti gli aspetti della
produzione e del controllo dei materiali stessi, manipolazione,
etichettatura e prescrizioni in materia di confezionamento comprese
nonchè i reclami e le procedure di rifiuto.
5.27. Per ogni consegna andranno verificati i recipienti per
controllare l'integrità dell'imballaggio e dei sigilli e per
verificare che la nota di consegna corrisponda alle etichette apposte
dal fornitore.
5.28. Qualora una fornitura di materiale sia composta da lotti
diversi, ogni lotto andrà considerato a se stante ai fini del
campionamento, delle prove e dell'accettazione.
5.29. Nelle aree di immagazzinamento le materie prime dovranno
essere etichettate in modo adeguato (cfr. capitolo 5, voce 13). Le
etichette dovranno recare per lo meno le seguenti indicazioni:
denominazione del prodotto e all'occorrenza codice specifico
dell'azienda;
numero assegnato al lotto all'atto del ricevimento;
se del caso la condizione del contenuto (ad es.: in quarantena,
in esame, accettato, respinto);
ove opportuno una data di scadenza ovvero una data al di là
della quale occorre ripetere gli esami.
Qualora si faccia uso di sistemi di immagazzinamento completamente
computerizzati tutte le informazioni di cui sopra non andranno
necessariamente riportate in forma leggibile sull'etichetta.
5.30. Andranno previste procedure o misure adeguate per garantire
l'identificazione del contenuto di ogni recipiente di materie prime.
I contenitori per materiali sfusi da cui siano stati prelevati
campioni andranno contrassegnati (cfr. capitolo 6, punto 13).
5.31. Andranno impiegate soltanto materie prime approvate dal
servizio controllo di qualità che non abbiano superato il periodo di
scadenza.
5.32. Le materie prime andranno distribuite soltanto da persone
designate conformemente ad una procedura scritta in modo da garantire
che si tratti esattamente del materiale previsto e che questo sia
immesso in recipienti puliti e correttamente etichettati dopo essere
stato accuratamente pesato o misurato.
5.33. Ogni materiale distribuito andrà controllato
indipendentemente anche in termini di peso o volume, e i controlli
dovranno essere registrati.
5.34. I materiali destinati a un dato lotto andranno mantenuti
riuniti ed etichettati in quanto tali in modo ben visibile.
Operazioni del processo di produzione: prodotti semilavorati e sfusi.
5.35. Prima di avviare qualunque operazione di produzione si
dovrà provvedere a garantire che l'area di lavoro e le attrezzature
risultino pulite e sgombre da materie prime, prodotti, residui di
prodotti o documenti non necessari per l'operazione che si intende
avviare.
5.36. I prodotti intermedi e sfusi andranno mantenuti in
condizioni appropriate.
5.37. I processi d'importanza critica andranno convalidati (cfr.
la voce "Convalida" del presente capitolo).
5.38. Si dovranno effettuare e registrare tutti i controlli di
processo e quelli ambientali ritenuti necessari.
5.39. Ogni deviazione significativa dalla resa prevista andrà
registrata ed esaminata.
Materiali di confezionamento.
5.40. Alle operazioni di acquisto, gestione e controllo dei
materiali di confezionamento, tanto stampati quanto destinati alla
confezione primaria, verrà dedicata la stessa attenzione che alle
materie prime.
5.41. Una cura particolare sarà riservata ai materiali stampati,
che andranno immagazzinati in adeguate condizioni di sicurezza che
escludano l'accesso di persone non autorizzate. Le etichette tagliate
ed altri materiali stampati sciolti andranno immagazzinati e
trasportati in recipienti chiusi e separati per evitare confusioni. I
materiali di confezionamento andranno consegnati ai reparti di
produzione soltanto da personale autorizzato e seguendo una procedura
approvata e documentata.
5.42. Ogni fornitura o lotto di materiale di confezionamento
dovrà ricevere un numero specifico di riferimento od un marchio
d'identificazione, a prescindere dal fatto che si tratti di materiale
stampato o per la confezione primaria.
5.43. Il materiale stampato o per la confezione primaria che
risulti scaduto od obsoleto andrà distrutto e l'operazione andrà
registrata.
Confezionamento.
5.44. Nel redigere un programma per il confezionamento occorrerà
prestare particolare attenzione a minimizzare i rischi di
contaminazione crociata, le confusioni o le sostituzioni. Prodotti
diversi non dovranno essere confezionati nelle immediate vicinanze
l'uno dell'altro a meno che non risultino fisicamente separati.
5.45. Prima di avviare le operazioni di confezionamento si dovrà
provvedere a garantire che l'area di lavoro, le linee di
confezionamento, le macchine stampanti e le altre attrezzature
risultino pulite e sgombre da qualsiasi prodotto, materiale o
documento precedentemente impiegato che non sia necessario per
l'operazione da effettuare. La verifica della disponibilità della
linea dovrà svolgersi in base ad un adeguato elenco dei punti da
controllare.
5.46. Il nome ed il numero del lotto del prodotto in lavorazione
dovranno figurare su ogni linea o centro di confezionamento.
5.47. Tutti i prodotti ed i materiali di confezionamento da
impiegare andranno controllati all'atto della consegna al reparto
confezione per verificarne la quantità, l'identità e la conformità
alle istruzioni per il confezionamento.
5.48. I recipienti da riempire dovranno essere puliti prima del
riempimento. Si dovrà prestare attenzione ad evitare e a rimuovere
eventuali contaminanti quali frammenti di vetro e particelle
metalliche.
5.49. Di norma le operazioni di riempimento e chiusura ermetica
dovranno essere seguite quanto più rapidamente possibile
dall'etichettatura. Qualora ciò non si verifichi si dovrà ricorrere
a procedure adeguate per garantire che non possano aver luogo
confusioni od errori d'etichettatura.
5.50. Occorrerà controllare e registrare che vengano effettuate
correttamente eventuali operazioni di stampigliatura (relative ad es.
a numeri di codice e a date di scadenza) da eseguirsi separatamente
ovvero durante l'operazione di confezionamento. Si dovrà prestare
attenzione alle scritte apposte a mano, che andranno ricontrollate ad
intervalli regolari.
5.51. Si dovrà prestare particolare attenzione qualora si faccia
ricorso ad etichette già tagliate ovvero si esegua una sovrastampa
al di fuori della linea di lavorazione. I rotoli di etichetta sono di
norma da preferire alle etichette già tagliate poichè aiutano ad
evitare confusioni.
5.52. Si dovrà procedere a controlli per garantire che eventuali
lettori elettronici di codici, contatori di etichette o dispositivi
analoghi funzionino correttamente.
5.53. Le informazioni stampate o impresse a secco sui materiali di
confezionamento dovranno essere ben spaziate e resistenti alla
scoloritura od alla cancellazione.
5.54. Tra i controlli in linea durante il confezionamento dovranno
rientrare almeno quelli riguardanti i seguenti punti:
a) aspetto generale delle confezioni;
b) completezza delle confezioni;
c) correttezza dei prodotti e dei materiali di confezionamento
impiegati;
d) correttezza di eventuali scritte sovrastampate;
e) corretto funzionamento dei dispositivi di sorveglianza della
linea di confezionamento.
I campioni prelevati dalla linea di confezionamento non dovranno
venirvi reimmessi.
5.55. I prodotti che subiscano un evento insolito andranno
reimmessi in lavorazione soltanto previa ispezione, indagine ed
approvazione speciali da parte di personale autorizzato. Questa
operazione andrà registrata in modo particolareggiato.
5.56. Ogni discrepanza significativa od insolita osservata nel
corso della riconciliazione tra il quantitativo di prodotto sfuso e
di materiali stampati di confezionamento ed il numero di unità
prodotte andrà indagata e giustificata in modo soddisfacente prima
di approvare il prodotto.
5.57. Al termine di un'operazione di confezionamento qualunque
materiale di confezionamento non utilizzato e recante il numero di
codice del lotto di produzione andrà distrutto, e tale operazione
andrà registrata. Qualora materiali stampati privi di codice vengano
rinviati al deposito si dovrà seguire una procedura ben documentata.
Prodotti finiti.
5.58. I prodotti finiti andranno tenuti in quarantena sino a
quando non siano definitivamente approvati alle condizioni stabilite
dal fabbricante.
5.59. La valutazione dei prodotti finiti e la documentazione
necessaria prima di approvare un prodotto sono descritte nel capitolo
6 (Controllo di qualita').
5.60. Dopo l'approvazione i prodotti finiti andranno
immagazzinati, come scorte utilizzabili, nelle condizioni stabilite
dal fabbricante.
Materiali respinti, recuperati e restituiti.
5.61. I materiali ed i prodotti respinti dovranno venir
chiaramente contrassegnati come tali e immagazzinati separatamente in
zone ad accesso riservato. Essi dovranno venir rinviati ai fornitori
o all'occorenza venir rilavorati o distrutti. Qualunque sia la
destinazione prescelta essa dovrà essere approvata e registrata da
personale autorizzato.
5.62. La rilavorazione dei prodotti respinti dovrà costituire un
caso eccezionale. Essa è ammissibile soltanto qualora la qualità
del prodotto finale non ne risulti influenzata, le specifiche siano
soddisfatte e l'operazione abbia luogo conformemente a una procedura
ben definita ed autorizzata previa valutazione dei rischi che
comporta. Le operazioni di rilavorazione andranno registrate.
5.63. L'introduzione totale o parziale di precedenti lotti di
produzione, aventi livello qualitativo conforme a quello prescritto,
in un lotto dello stesso prodotto in una determinata fase della
fabbricazione può aver luogo soltanto previa autorizzazione.
Quest'operazione di recupero dovrà svolgersi conformemente ad una
procedura ben definita e previa valutazione dei rischi che comporta,
inclusi eventuali effetti sul periodo di scadenza. L'operazione di
recupero andrà opportunamente registrata.
5.64. Il reparto controllo della qualità dovrà valutare se
occorra svolgere controlli aggiuntivi su un dato prodotto finito che
sia stato rilavorato o in cui sia stato incorporato un prodotto di
recupero.
5.65. I prodotti restituti dal mercato e che siano usciti dal
controllo del fabbricante andranno distrutti a meno che la loro
qualità non risulti indubbiamente soddisfacente; se ne potrà
prendere in considerazione la rivendita, la rietichettatura o il
reimpiego come prodotto sfuso in un nuovo lotto di produzione
soltanto dopo che essi siano stati valutati criticamente dal reparto
controllo della qualità conformemente ad una procedura scritta. Nel
compiere tale valutazione si dovrà tener conto della natura del
prodotto, di eventuali condizioni speciali di immagazzinamento
richieste, delle condizioni in cui si trova e della sua storia
nonchè del tempo trascorso da quando era stato distribuito. Nel caso
insorga un qualunque dubbio circa la qualità del prodotto in
questione esso andrà considerato non idoneo per la ridistribuzione
od il reimpiego, anche se potrà essere possibile un ritrattamento
chimico di base volto a recuperarne i principi attivi. Tutte le
operazioni eseguite andranno adeguatamente registrate.
Capitolo 6
CONTROLLO DELLA QUALITÀ
Principio generale.
Il controllo di qualità riguarda le procedure di campionamento,
di definizione delle specifiche e di esecuzione delle prove nonchè
quelle relative all'organizzazione, alla documentazione ed
all'approvazione del prodotto volte a garantire che vengano eseguite
le prove necessarie ed opportune ed inoltre che nessun materiale
venga posto in lavorazione e nessun prodotto destinato alla
distribuzione o alla vendita se la sua qualità non sia stata
giudicata soddisfacente. Il controllo di qualità non si limita alle
operazioni di laboratorio, ma deve entrare in tutte le decisioni che
possono riguardare la qualità del prodotto. L'indipendenza del
servizio controllo di qualità dal reparto produzione viene ritenuta
di fondamentale importanza per il soddisfacente funzionamento del
controllo di qualità stesso.
(Cfr. anche il capitolo 1).
Aspetti generali.
6.1. Ogni titolare di un'autorizzazione alla fabbricazione dovrà
disporre di un servizio controllo di qualità. Tale servizio dovrà
essere indipendente da altri servizi e fare capo ad una persona
dotata delle qualifiche e dell'esperienza appropriate la quale possa
avere a disposizione uno o più laboratori di controllo. Il reparto
dovrà disporre di risorse adeguate per garantire che tutte le
disposizioni pertinenti al controllo della qualità siano applicate
in modo efficace ed affidabile.
6.2. I compiti principali del responsabile del controllo di
qualità sono riepilogati nel capitolo 2. Al servizio controllo di
qualità nel suo assieme spetteranno anche altri compiti quali quello
di definire, convalidare ed attuare tutte le procedure di controllo
della qualità, custodire i campioni di riferimento di materiali e di
prodotti, garantire la corretta etichettatura dei contenitori di
materiali e di prodotti, garantire il controllo della stabilità dei
prodotti, partecipare alle indagini provocate da lamentele circa la
qualità del prodotto, ecc. Tutte queste operazioni andranno svolte
conformemente a procedure scritte e, se necessario, verranno
registrate.
6.3. Nella valutazione del prodotto finito, dovranno rientrare
tutti i fattori significativi, tra cui le condizioni di produzione, i
risultati delle prove eseguite in processo, una rassegna della
documentazione di fabbricazione (confezionamento incluso), il
rispetto delle specifiche relative al prodotto finito e l'esame della
confezione finale finita.
6.4. Il personale addetto al controllo di qualità dovrà poter
accedere alle aree di produzione per eseguire le opportune operazioni
di campionamento e d'indagine.
Buone pratiche del laboratorio di controllo di qualità.
6.5. I locali e le attrezzature del laboratorio di controllo
dovranno ottemperare alle prescrizioni, tanto a carattere generale
che specifico, applicabili alle aree di controllo della qualità di
cui al capitolo 3.
6.6. Personale, locali ed attrezzature dei laboratori dovranno
risultare idonei ai compiti derivanti dalla natura e dalla portata
delle operazioni di fabbricazione. Il ricorso a laboratori esterni,
nel rispetto dei principi esposti nel capitolo 7 "Analisi affidate a
terzi", può venire accettato per ragioni particolari, ma ciò va
dichiarato nei documenti di registrazione del controllo della
qualità.
Documentazione.
6.7. Per la documentazione del laboratorio si dovranno seguire i
principi esposti nel capitolo 4. Una parte importante di tale
documentazione tratta del controllo di qualità ed il servizio
addetto a tale controllo dovrà poter disporre rapidamente dei
seguenti documenti:
specifiche;
procedure di campionamento;
procedura e rendiconti di esecuzione delle prove (incluse schede
delle analisi e/o quaderni di laboratorio);
rapporti e/o certificati delle analisi;
ove prescritto, dati del controllo ambientale;
all'occorrenza, rendiconti di convalida dei metodi di prova;
procedure e registri di taratura degli strumenti e manutenzione
delle attrezzature.
6.8. Tutta la documentazione del controllo di qualità riguardante
le registrazioni relative ad un dato lotto di produzione andrà
conservata fino a un anno dopo la data di scadenza del lotto stesso e
almeno fino a cinque anni dopo la certificazione di cui all'articolo
22, paragrafo 2, della direttiva 75/319/CEE.
6.9. Per alcuni tipi di dati (ad esempio risultati di prove
analitiche, rese, controlli ambientali, ..) si raccomanda la loro
registrazione in modo che sia possibile valutare le tendenze in atto.
6.10. Oltre alle informazioni raccolte nei verbali di un dato
lotto dovranno essere archiviati e rapidamente disponibili anche
altri dati originali quali i quaderni e/o le note di laboratorio.
Campionamento.
6.11. Le operazioni di campionamento dovranno svolgersi
conformemente a procedure scritte debitamente approvate che
descrivono:
il metodo di campionamento;
le attrezzature da impiegare;
la quantità di campione da prelevare;
le istruzioni per le suddivisioni del campione eventualmente
prescritte;
il tipo e i requisiti dei contenitori da utilizzare per il
campione;
le modalità d'identificazione dei contenitori da cui si sono
prelevati i campioni;
eventuali precauzioni particolari da adottare, specie per quanto
concerne il campionamento di sostanze sterili o nocive;
le condizioni di conservazione;
le istruzioni per la pulizia e la conservazione delle
attrezzature di campionamento.
6.12. I campioni di riferimento dovranno risultare
rappresentantivi del lotto di sostanze o di prodotti da cui sono
stati prelevati. Potranno venire prelevati anche altri campioni per
controllare le fasi più delicate di un processo (ad es. l'inizio o
la fine).
6.13. I recipienti utilizzati per i campioni dovranno recare
un'etichetta su cui si indicherà il contenuto, corredato del numero
del lotto di produzione, la data del campionamento ed i recipienti da
cui sono stati prelevati i campioni.
6.14. I campioni di riferimento prelevati da ogni lotto di
prodotti finiti andranno conservati fino a un anno dopo la data di
scadenza del prodotto stesso. I prodotti finiti andranno di norma
conservati nella loro confezione definitiva e immagazzinati nelle
condizioni raccomandate. I campioni di materie prime (tranne i
solventi, i gas e l'acqua) andranno conservati per un periodo di
almeno due anni (*) qualora la loro stabilità lo consenta. La
quantità di campioni di riferimento delle sostanze e dei prodotti
dovrà essere sufficiente a consentirne almeno un completo riesame.
------------
(*) Nella Repubblica federale di Germania, in Francia ed
in Grecia i campioni delle materie prime andranno
conservati per lo stesso periodo del corrispondente
prodotto finito.
Controlli.
6.15. I metodi analitici impiegati andranno convalidati. Tutte le
operazioni di controllo descritte nell'autorizzazione all'immissione
in commercio andranno effettuate conformemente ai metodi approvati.
6.16. I risultati ottenuti andranno registrati e controllati al
fine di verificarne la attendibilità. Eventuali calcoli andranno
esaminati criticamente.
6.17. Le prove effettuate andranno registrate; i relativi
documenti dovranno comprendere per lo meno i seguenti dati:
a) denominazione del materiale o del prodotto e, all'occorrenza,
dosaggio;
b) numero del lotto di produzione e, all'occorrenza, nome del
fabbricante e/o fornitore;
c) riferimenti alle specifiche ed alle procedure applicabili per
i controlli al caso in questione;
d) risultati dei controlli, inclusi osservazioni e calcoli, e
riferimenti ad eventuali certificati d'analisi;
e) date dei controlli;
f) sigle delle persone che hanno effettuato i controlli;
g) all'occorrenza sigle delle persone che hanno verificato i
risultati dei controlli ed i calcoli;
h) la precisa dichiarazione di approvazione o di rifiuto (od
un'altra decisione sulla classificazione del prodotto) con la firma
datata del responsabile designato.
6.18 Tutti i controlli effettuati durante la fabbricazione,
compresi quelli cui ha provveduto nell'area di produzione il
personale addetto, andranno eseguiti conformemente ai metodi
approvati dal controllo di qualità; i risultati di tali controlli
dovranno essere registrati.
6.19. Particolare attenzione si dovrà prestare alla qualità dei
reagenti, della vetreria volumetrica e delle soluzioni impiegate in
laboratorio nonchè degli standard di riferimento e dei terreni di
coltura che andranno preparati conformemente a procedure scritte.
6.20. I reagenti di laboratorio destinati ad un impiego prolungato
dovranno recare la data di preparazione e la firma della persona che
li ha preparati. La data di scadenza dei reagenti instabili e dei
terreni di coltura dovrà figurare sull'etichetta insieme alle
condizioni di conservazione specifiche per tali prodotti. Per la
soluzione volumetriche andranno inoltre indicati l'ultima data di
standardizzazione ed il più recente fattore di correzione.
6.21. Sul recipiente dovrà all'occorrenza figurare la data di cui
è stata ricevuta una qualunque sostanza impiegata per operazioni di
controllo (ad es. reagenti e standard di riferimento). Si dovranno
seguire le istruzioni per l'impiego e la conservazione; in alcuni
casi all'atto del ricevimento o prima dell'impiego potrà risultare
necessario effettuare sui reagenti un controllo di identificazione
e/o altri controlli.
6.22. Gli animali impiegati per controllare componenti, sostanze o
prodotti dovranno all'occorrenza venir messi in quarantena prima di
essere impiegati. Essi andranno accuditi e controllati in modo di
garantirne l'idoneità all'impiego previsto. Essi dovranno venir
identificati e si dovrà provvedere a registrare in modo adeguato la
cronistoria del loro impiego.
Capitolo 7
FABBRICAZIONE ED ANALISI AFFIDATE A TERZI
Principio generale.
La fabbricazione e le analizi affidate a terzi dovranno essere
definite, concordate e controllate in modo corretto per evitare
malintesi che potrebbero tradursi in un prodotto o in una prestazione
di qualità insoddisfacente. Tra il committente e il fornitore dovrà
esistere un contratto scritto che definisca chiaramente i doveri di
entrambe le parti. Il contratto deve stabilire chiaramente il modo in
cui la persona qualificata che approva la commercializzazione del
singolo lotto di prodotto adempie pienamente i compiti di cui è
responsabile.
------------
Nota: Questo capitolo verte sulle responsabilità dei
fabbricanti nei confronti delle competenti autorità degli
Stati membri per quanto riguarda la concessione di
autorizzazioni all'immissione in commercio ed alla
fabbricazione. Esso non intende influenzare in nessun modo
le responsabilità che fornitori e committenti hanno nei
confronti dei consumatori; quest'aspetto del problema è
disciplinato da altre disposizioni della legislazione
comunitaria e nazionale.
Aspetti generali.
7.1. La fabbricazione e/o le analisi affidate a terzi ed i
relativi accordi di natura tecnica dovranno fare l'oggetto di un
contratto scritto.
7.2. Tutti gli accordi riguardanti la fabbricazione e le analisi
affidate a terzi, inclusa ogni modifica eventualmente proposta degli
accordi tecnici o di altro genere, dovranno risultare conformi
all'autorizzazione all'immissione in commercio relativa al prodotto
in questione.
Il committente.
7.3. Al committente spetta la responsabilità di valutare se il
fornitore abbia la competenza necessaria per riuscire a svolgere le
attività richieste ed inoltre la responsabilità di garantire
mediante il contratto che la GMP descritte nella presente guida
vengano rispettate.
7.4. Il committente dovrà comunicare al fornitore tutti i dati
necessari ad effettuare le operazioni oggetto del contratto in modo
corretto e conformemente all'autorizzazione all'immissione in
commercio ed a qualsiasi altra prescrizione legale. Il committente
dovrà inoltre garantire che il fornitore sia pienamente consapevole
di ogni problema associato al prodotto o alle attività che possa
rappresentare un rischio per i locali, le attrezzature, il personale,
altri materiali ed altri prodotti del fornitore stesso.
7.5. Il committente dovrà garantire che tutti i prodotti ed i
materiali lavorati che gli vengono consegnati dal fornitore risultino
conformi alle specifiche che li riguardano ovvero che tali prodotti
siano stati approvati da una persona qualificata.
Il fornitore.
7.6. Il fornitore dovrà disporre di locali, attrezzature,
cognizioni ed esperienze adeguate nonchè di personale competente per
svolgere in modo soddisfacente le attività commissionategli dal
committente. Soltanto un fabbricante titolare di un'autorizzazione
alla fabbricazione potrà svolgere per conto di terzi un'attività di
fabbricazione.
7.7 Il fornitore dovrà garantire che tutti i prodotti è
materiali ad esso consegnati siano idonei allo scopo cui sono
destinati.
7.8. Il fornitore non dovrà affidare a terzi alcuna delle
attività commissionategli nell'ambito del contratto senza che il
committente non abbia prima valutato ed approvato questi accordi.
Eventuali accordi conclusi tra il fornitore ed un terzo dovranno
garantire che le informazioni riguardanti la fabbricazione e
l'analisi siano messe a disposizione di quest'ultimo, secondo le
stesse modalità previste nel rapporto tra il committente originale e
il fornitore.
7.9. Il fornitore dovrà astenersi da ogni attività che possa
influenzare negativamente la qualità del prodotto fabbricato e/o
analizzato per il committente.
Il contratto.
7.10. Il committente e il fornitore dovranno stipulare un
contratto che specifichi le rispettive responsabilità in relazione
alla fabbricazione ed al controllo del prodotto. Le parti tecniche
del contratto dovranno essere redatte da persone competenti che
dispongano di una conoscenza adaguata della tecnologia e delle
analisi farmaceutiche nonchè delle norme di buona fabbricazione.
Tutte le disposizioni riguardanti la fabbricazione e le analisi
dovranno risultare conformi all'autorizzazione all'immissione in
commercio ed essere definite di comune accordo dalla parti
contraenti.
7.11. Il contratto dovrà specificare in che modo la persona
qualificata che approva un lotto di prodotto per la vendita
garantisce che ogni lotto è stato fabbricato e controllato nel
rispetto delle prescrizioni dell'autorizzazione all'immissione in
commercio.
7.12. Il contratto dovrà precisare chiaramente chi ha la
responsabilità di acquistare i materiali, sottoporli a prove ed
approvarli, intraprendere la produzione ed i controlli di qualità
(compresi quelli nel corso del processo di fabbricazione) come pure
chi abbia la responsabilità del campionamento e delle analisi. Nel
caso di analisi affidate a terzi, il contratto dovrà dichiarare se
il fornitore debba o no prelevare campioni nei locali del
fabbricante.
7.13. I rendiconti riguardanti la fabbricazione, le analisi e la
distribuzione nonchè i campioni di riferimento dovranno essere
conservati presso il committente od essere a sua disposizione. Tutti
i documenti che possono servire a valutare la qualità di un prodotto
in caso di reclamo o di sospetta difettosità dovranno essere
accessibili e specificati nelle procedure di difetto/r/itiro del
committente.
7.14 Il contratto dovrà consentire al committente di visitare gli
impianti del fornitore.
7.15. Nel caso di analisi affidate a terzi questi ultimi dovranno
essere consapevoli del fatto di poter subire un'ispezione delle
competenti autorità.
Capitolo 8
RECLAMI E RITIRO DEL PRODOTTO
Principio generale.
Ogni reclamo o altro tipo di segnalazione relativo a prodotti
potenzialmente difettosi andrà esaminato con cura conformemente a
procedure scritte. Al fine di poter far fronte ad ogni eventualità e
nel rispetto dell'art. 28 della direttiva 75/319/CEE andrà previsto
un sistema che consenta all'occorrenza di ritirare dal mercato in
modo rapido ed efficace prodotti di cui si sappia o si sospetti che
sono difettosi.
Reclami.
8.1. Si dovrà designare un responsabile che si occupi dei reclami
e decida quali misure vanno prese, assegnandogli sufficiente
personale di supporto per coadiuvarlo. Qualora questa persona non sia
anche la persona qualificata, quest'ultima andrà messa al corrente
di ogni eventuale reclamo, indagine o ritiro.
8.2. Si dovranno prevedere procedure scritte che descrivano le
misure da attuare, compresa la necessità di prendere in
considerazione un ritiro, nel caso pervenga un reclamo per un
possibile difetto di un prodotto.
8.3. Qualunque reclamo per un prodotto difettoso andrà registrato
riportandone tutti i particolari ed esaminato in modo esauriente. Il
responsabile del controllo di qualità dovrà di norma partecipare
allo studio di questi problemi.
8.4. Qualora in un lotto di produzione si scopra o si sospetti un
difetto si dovrà prendere in considerazione la possibilità di
controllare altri lotti per determinare se anch'essi presentino un
difetto analogo. In particolare si dovranno esaminare altri lotti di
produzione che possano contenere rilavorazioni del lotto difettoso.
8.5. Tutte le decisioni e le misure prese in seguito ad un reclamo
andranno registrate con riferimento ai rendiconti del corrispondente
lotto di produzione.
8.6. I documenti dei reclami andranno passati regolarmente in
rassegna per valutare eventuali indizi di problemi specifici o
ricorrenti degni di attenzione ed eventualmente tali da rendere
necessario il ritiro di prodotti commercializzati.
8.7. Nel caso che un fabbricante consideri la possibilità
d'intervenire a seguito di una fabbricazione eventualmente difettosa,
del deterioramento di un prodotto o di un qualunque altro grave
problema di qualità relativo ad un dato prodotto, occorrerà
informare le autorità competenti.
Ritiro del prodotto.
8.8. Si dovrà designare una persona cui spetti la responsabilità
di eseguire e coordinare i ritiri del prodotto, affiancata da
personale sufficiente per trattare con l'appropriato grado d'urgenza
tutti gli aspetti del ritiro stesso. Il responsabile in questione
dovrà di norma, risultare indipendente dall'organizzazione di
vendita e commercializzazione. Qualora questo incarico non venga
assegnato alla persona qualificata, quest'ultima dovrà esser messa
al corrente di ogni eventuale operazione di ritiro.
8.9. Per organizzare il ritiro di un prodotto andranno previste
procedure scritte ben definite, controllate regolarmente e aggiornate
a seconda delle necessità.
8.10. Le operazioni di ritiro di un prodotto dovranno potersi
avviare con prontezza ed in qualunque momento.
8.11. Tutte le autorità competenti di tutti i paesi nei quali
determinati prodotti possono essere stati distribuiti andranno
prontamente informate qualora s'intenda ritirare i prodotti in
questione in quanto difettosi o sospetti di esserlo.
8.12. I documenti della distribuzione dovranno essere rapidamente
accessibili ai responsabili del ritiro di un prodotto e contenere
informazioni sufficienti sui grossisti e sui clienti riforniti
direttamente (complete di indirizzo, numero di telefono nelle ore
lavorative ed in quelle non lavorative, lotti e quantitativi
forniti), anche quando si tratti di prodotti esportati e di campioni
medici.
8.13. I prodotti ritirati andranno identificati e immagazzinati
separatamente in un'area sicura in attesa di deciderne la
destinazione.
8.14. Il procedere delle operazioni di ritiro di un prodotto
andrà registrato; si dovrà parimenti stilare un rapporto finale che
comprenda anche la riconciliazione tra i quantitativi di prodotto
forniti e quelli recuperati.
8.15. Si dovrà provvedere a saltuarie valutazioni dell'efficacia
delle disposizioni prese in materia di ritiro di un prodotto.



Capitolo 9
AUTOISPEZIONE
Principio generale.
Andranno eseguite delle autoispezioni per verificare
l'applicazione ed il rispetto dei principi delle norme di buona
fabbricazione oltre che per proporre le necessarie misure correttive.
9.1. Gli aspetti attinenti al personale, i locali, le
attrezzature, la documentazione, la produzione, il controllo di
qualità, la distribuzione dei medicinali, le disposizioni per
gestire i reclami ed il ritiro dei prodotti come pure le
autoispezioni andranno esaminati ad intervalli regolari in base ad un
programma prestabilito allo scopo di verificarne la conformità ai
principi della assicurazione della qualità.
9.2. Le autoispezioni andranno compiute in modo indipendente e
particolareggiato da personale competente dell'azienda appositamente
designato. Potranno risultare parimenti utili verifiche ispettive
indipendenti compiute da esperti esterni.
9.3. Dovrà essere redatto un verbale di tutte le autoispezioni.
Nei verbali dovranno figurare tutte le osservazioni fatte nel corso
dell'ispezione e all'occorrenza le proposte di misure correttive.
Andranno parimenti registrate le dichiarazioni in merito agli
interventi successivamente effettuati.
LINEE GUIDA SUPPLEMENTARI
1. FABBRICAZIONE DI MEDICINALI STERILI
Principio generale.
Per la fabbricazione di preparati sterili occorrono accorgimenti
speciali che minimizzino i rischi di contaminazione microbica e
particellare e di contaminazione da pirogeni; molto dipende
dall'abilità, dall'addestramento e dagli atteggiamenti del personale
interessato. La garanzia della qualità riveste particolare
importanza e nelle fabbricazioni di questo tipo si devono seguire
rigorosamente metodi di preparazione e procedure accuratamente
definiti e convalidati.
------------
Nota: Queste indicazioni non sostituiscono i
corrispondenti capitoli della quida, ma si limitano a porre
in risalto aspetti specifici della fabbricazione di
preparati sterili.
Aspetti generali.
1. La produzione di preparati sterili dovrà svolgersi in aree
controllate in cui personale e merci accederanno attraverso
compartimenti a tenuta d'aria. Tali aree andranno mantenute ad un
livello adeguato di pulizia e saranno alimentate con aria
integralmente filtrata con filtri di efficienza adeguata.
2. Le varie operazioni di preparazione dei componenti,
preparazione del prodotto, riempimento e sterilizzazione dovranno
essere effettuate in ambienti separati all'interno dell'area
controllata.
3. Le aree controllate per la produzione dei preparati sterili
vengono classificate in quattro classi (A, B, C e D) definite in
funzione delle caratteristiche prescritte per l'aria quali figurano
nella tabella sottostante.
Sistema di classificazione dell'aria
per la fabbricazione di prodotti sterili
_____________________________________________________________________
| Numero massimo consentito |
| di particelle per m3 di | Numero massimo
Classe | diametro pari o superiore a: | consentito di
|______________________________| microorganismi
| 0,5 (Micron)m | 5 (Micron)m | vivi per m3
______________________|_______________|______________|_______________
A | 3.500 | nessuna | inferiore a 1
Stadio di lavorazione | | | (*)
con circolazione | | |
d'aria a flusso | | |
laminare | | |
______________________|_______________|______________|_______________
B | 3.500 | nessuna | 5 (*)
______________________|_______________|______________|_______________
C | 350.000 | 2.000 | 100
______________________|_______________|______________|_______________
D | 3.500.000 | 20.000 | 500
Nota: I sistemi con circolazione d'aria a flusso
laminare dovranno presentare una velocità omogenea
dell'aria di 0,30 m/sec per flusso verticale e di 0,45
m/sec per flusso orizzontale.
Per raggiungere le classi B, C e D il numero di ricambi dell'aria
dovrà di norma risultare superiore a 20 all'ora in un locale con un
buon modello di flusso dell'aria e dotato di adeguati filtri HEPA.
I valori ridotti indicati con un asterisco risultano affidabili
soltanto quando si prelevi un numero elevato di campioni d'aria.
Le indicazioni fornite per il numero massimo consentito di
particelle corrispondono approssimativamente allo US Federal Standard
209 C articolato nel modo seguente: classe 100 (classi A e B), classe
10 000 (classe C) e classe 100 000 (classe D).
Poichè durante le operazioni di riempimento è il prodotto stesso
che può dare origine alla dispersione di particelle o di goccioline,
si ammette che non sempre, nel punto di riempimento, è possibile
rispettare gli standard particellari fissati.
4. Ogni operazione di fabbricazione richiede un livello adeguato
di pulizia dell'aria per minimizzare il rischio che particelle e
microbi contaminino il prodotto od i materiali che si stanno
manipolando. Ai punti 5 e 6 sono indicate le classi minime di pulizia
prescritte per l'aria a seconda delle operazioni di fabbricazione.
Ogniqualvolta un prodotto venga esposto all'aria ambiente le
condizioni particellari e microbiche indicate nella tabella dovranno
essere mantenute nelle immediate vicinanze del prodotto stesso.
Qualora la lavorazione abbia luogo in assenza di operatori le
condizioni sopra descritte dovranno sussistere in tutto l'ambiente di
lavoro e venire ristabilite dopo le brevi interruzioni riservate alla
pulizia.
L'impiego di tecniche a ciclo chiuso e di sistemi automatizzati
per ridurre al minimo l'intervento degli operatori nelle aree di
produzione può recare vantaggi significativi nell'assicurare la
sterilità dei prodotti in lavorazione. Quando si ricorre a tali
tecniche le raccomandazioni contenute nelle presenti linee guida
supplementari, ed in particolare quelle riguardanti la qualità
dell'aria ed il controllo, conservano la loro validità a condizione
di interpretare opportunamente i termini "stazione di lavoro" e
"ambiente".
In questa sede le operazioni di fabbricazione sono suddivise in
due categorie: della prima fanno parte quelle in cui il preparato
viene sterilizzato nella fase terminale, quando è ermeticamente
chiuso nel suo recipiente finale, mentre alla seconda appartengono
quelle operazioni in cui tutte le fasi o alcune di esse devono
svolgersi in asepsi.
PRODOTTI STERILIZZATI AL TERMINE DELLA LAVORAZIONE.
5. La preparazione delle soluzioni dovrà aver luogo in un
ambiente di classe C che presenti bassi valori microbici e
particellari e si presti quindi ad operazioni di filtrazione e
sterilizzazione. Si potrà accettare che tale attività si svolga in
un ambiente di classe D purchè si prendano accorgimenti aggiuntivi
per minimizzare la contaminazione, quale ad esempio l'impiego di
recipienti chiusi.
Per il riempimento di preparazioni per uso parenterale in
contenitori di grande capacità, le operazioni dovranno essere
effettuate in una stazione di lavoro sottoposta a flusso laminare in
ambiente di classe C. Le stesse condizioni sono raccomandate nel caso
di preparazioni per uso parenterale in contenitori di piccolo volume.
La preparazione ed il riempimento di unguenti, creme, sospensioni ed
emulsioni dovranno di norma essere effettuati in ambiente di classe C
prima della sterilizzazione finale.
PREPARAZIONI IN ASEPSI.
6. La manipolazione delle materie prime dovrà avvenire in
ambiente di classe C se queste verranno poi sterilizzate per
filtrazione in una fase successiva, ed altrimenti in una zona di
classe A con ambiente circostante di classe B.
La preparazione di soluzioni da sterilizzare per filtrazione
durante la produzione dovrà essere effettuata in ambiente di classe
C; qualora non si abbia la filtrazione tale lavorazione dovrà
compiersi in una zona di classe A con ambiente circostante di classe
B.
Le operazioni di manipolazione e di riempimento dei prodotti
preparati in asepsi, comprese le preparazioni per uso parenterale in
contenitori di piccolo e grande volume, dovranno aver luogo in una
zona di classe A con ambiente circostante di classe B.
Le operazioni di preparazione e riempimento di unguenti, creme,
sospensioni ed emulsioni dovranno aver luogo in una zona di classe A
con ambiente circostante di classe B qualora la preparazione abbia
luogo in contenitori aperti e senza filtrazione.
Personale.
7. Nelle aree controllate dovrà essere presente soltanto il
minimo numero necessario di persone; ciò risulta di particolare
importanza durante i processi di fabbricazione in asepsi. Ispezioni e
controlli andranno effettuati, nella misura del possibile,
dall'esterno di tali aree.
8. Tutto il personale (incluso quello addetto alla pulizia ed alla
manutenzione) che lavori in tali aree dovrà ricevere un regolare
addestramento sulla corretta fabbricazione dei prodotti sterili,
comprendente cenni d'igiene, ed elementi fondamentali di
microbiologia. Qualora occorra fare accedere a tali aree personale
esterno che non abbia ricevuto tale addestramento (ad es. per
interventi di muratura o di manutenzione) si dovrà dedicare
particolare cura alla loro supervisione.
9. Le persone che si siano occupate della lavorazione di sostanze
provenienti da tessuti animali o di colture di microorganismi diversi
da quelli impiegati nel processo di fabbricazione in questione non
dovranno entrare nelle aree destinate ai prodotti sterili senza aver
prima eseguito procedure di decontaminazione rigorose e chiaramente
definite.
10. Di fondamentale importanza è un elevato livello d'igiene e di
pulizia personale. Al personale addetto alla fabbricazione di
preparati sterili andrà prescritto di riferire qualsiasi condizione
che possa provocare la disseminazione di quantità o di tipi anormali
di contaminanti; si raccomandano periodici controlli sanitari per
verificare il rispetto di tali condizioni. Le misure da prendere nei
confronti del personale che abbia introdotto nella lavorazione
indebiti rischi microbiologici andranno decise da una persona
competente appositamente desiganta.
11. Gli indumenti indossati all'esterno non dovranno essere
portati nelle aree controllate, ed il personale che entri negli
spogliatoi dovrà già indossare gli indumenti protettivi standard
dello stabilimento. Dovranno essere seguite delle procedure scritte
per il cambio di indumenti e per l'igiene personale.
12. Gli indumenti dovranno risultare adeguati al processo di
fabbricazione ed al posto di lavoro, anche in termini di qualità, ed
andranno indossati in modo da proteggere il prodotto dalla
contaminazione.
13. Nelle aree controllate non si dovranno indossare orologi da
polso e gioielli, nè si dovranno impiegare cosmetici che possano
disseminare particelle.
14. Gli indumenti dovranno essere appropriati alla classe prevista
per l'aria nell'area in cui il personale lavora. La descrizione degli
indumenti prescritti per ogni grado è la seguente:
Classe D: I capelli ed all'occorenza la barba devono essere
coperti. Vanno indossati indumenti protettivi che coprano tutto il
corpo e scarpe o soprascarpe appropriate. Si dovranno prendere le
misure più opportune per evitare qualsiasi contaminazione da
elementi provenienti dall'esterno dell'area controllata.
Classe C: I capelli ed all'occorenza la barba vanno coperti. Si
deve indossare un indumento di uno o due pezzi completo di pantaloni,
stretto ai polsi ed a collo alto, nonchè scarpe o soprascarpe
appropriate. Questi indumenti non dovranno disseminare fibre o
particelle.
Classe B: Un copricapo deve coprire completamente i capelli ed
all'occorenza la barba; i lembi di tale copricapo devono infilarsi
nel collo dell'indumento protettivo; si devono indossare una
mascherina per impedire la disseminazione di goccioline e guanti di
gomma o di plastica sterilizzata, non cosparsa di polvere, nonchè
calzature sterilizzate o disinfettate; l'orlo dei calzoni deve
infilarsi nelle calzature suddette ed i polsini delle maniche nei
guanti. Gli indumenti protettivi non devono disseminare fibre o
particelle nè trattenere le particelle provenienti dal corpo.
15. Alle persone che lavorano in un locale in classe B andranno
forniti indumenti protettivi puliti e sterilizzati ad ogni turno di
lavoro o comunque almeno una volta al giorno qualora i risultati dei
controlli lo giustifichino. Nel corso delle operazioni i guanti
andranno regolarmente disinfettati, e maschere e guanti dovranno
venire cambiati almeno ad ogni turno di lavoro. In alcune circostanze
potrà risultare necessario l'impiego di indumenti a perdere.
16. Gli indumenti da impiegare nelle aree pulite andranno lavati o
puliti in modo da evitare che vi si accumulino particelle
contaminanti che possano venire disperse successivamente. È
consigliabile disporre d'infrastrutture separate per il lavaggio di
tali indumenti. Il danneggiamento delle fibre provocato da metodi non
idonei di pulizia o sterilizzazione può aumentare i rischi di
dispersione di particelle. Per le operazioni di lavaggio o
sterilizzazione si dovranno seguire procedure scritte.
Locali.
17. Nelle aree controllate tutte le superfici esposte dovranno
risultare lisce, impermeabili e senza fessure allo scopo di
minimizzare la dispersione o l'accumulo di particelle o microrganismi
oltre che di consentire applicazioni ripetute di prodotti per la
pulizia ed all'occorrenza di disinfettanti.
18. Per ridurre l'accumulo di polvere e facilitare la pulizia non
dovranno esserci recessi inaccessibili alla pulizia; inoltre mensole,
scaffali, armadi ed attrezzature che sporgono dal muro andranno
ridotti al minimo. Le porte dovranno essere progettate con cura per
evitare i suddetti recessi; le porte scorrevoli sono per questo
motivo da sconsigliarsi.
19. I controsoffitti andranno sigillati per impedire la
contaminazione dallo spazio sovrastante.
20. Tubazioni e condotte andranno installate in modo da evitare
angoli di ristagno che risultino poi difficili da pulire.
21. Ogniqualvolta ciò sia possibile andranno evitati lavabi e
scarichi, che sono comunque da escludere nelle aree in cui si
svolgano operazioni in asepsi. Laddove vengano installati, tali
dispositivi dovranno essere progettati, ubicati e sottoposti a
manutenzione così da minimizzare i rischi di contaminazione
microbica; essi dovranno essere muniti di trappole efficaci e facili
da pulire nonchè di dispositivi a sifone per prevenire il riflusso
degli scarichi. Le canalette a pavimento dovranno essere aperte, poco
profonde, facili da pulire e collegate agli scarichi fuori dall'area
in modo tale da impedire l'accesso di contaminanti microbici.
22. Gli spogliatoi saranno progettati come compartimenti a tenuta
d'aria e usati per separare le diverse fasi del cambio dei vestiti in
modo da ridurre al minimo la contaminazione microbica e particellare
degli indumenti protettivi. Andranno previsti metodi efficaci per
garantire un costante ricambio d'aria filtrata; in alcuni casi potrà
essere auspicabile far ricorso a spogliatoi separati per entrare
nelle aree pulite e per uscirne. I lavandini per le mani dovranno
essere installati unicamente negli spogliatoi.
23. Le porte dei compartimenti a tenuta d'aria non andranno aperte
simultaneamente; per impedire l'apertura di più di una porta si
dovrà far uso di un apposito sistema di collegamento ovvero di un
sistema d'avviso visivo e/o sonoro.
Attrezzature.
24. In tutte le condizioni operative la circolazione di aria
filtrata dovrà mantenere una differenza di pressione positiva
rispetto alle aree adiacenti e tale da assicurare un ricambio
adeguato. Particolare attenzione andrà inoltre dedicata alla tutela
della zona in cui il rischio è maggiore, vale a dire dell'ambiente
immediatamente circostante al quale sono esposti un prodotto e le
componenti pulite che vengono in contatto con esso. Potrà rivelarsi
necessario apportate modifiche alle diverse raccomandazioni
riguardanti la circolazione dell'aria e le differenze di pressione
qualora occorra contenere determinate sostanze quali ad esempio
sostanze o prodotti patogeni, altamente tossici, radioattivi oppure
contenenti organismi virali o batterici vivi. Per alcune operazioni
potrà rendersi necessario prevedere infrastrutture di
decontaminazione e di trattamento dell'aria proveniente da un'area
pulita.
25. Si dovrà dimostrare che i modelli di circolazione dell'aria
non presentano rischi di contaminazione, curando ad esempio che
l'aria circoli in modo da non diffondere particelle provenienti da
una persona, da un'operazione o da una macchina in una zona di
maggior rischio per il prodotto.
26. Il sistema di aerazione dovrà essere dotato di un sistema di
allarme che ne indichi i guasti. Tra le zone che presentano gradienti
significativi di pressione si dovrà installare un dispositivo che
indichi la differenza di pressione; tali differenze andranno
registrate regolarmente.
27. Nessun nastro trasportatore dovrà passare attraverso una
parete che separi un'area controllata in classe B ed un'area di
produzione condizionata in una classe inferiore a meno che il nastro
trasportatore stesso non venga sterilizzato in continuo (ad es. in un
tunnel di sterilizzazione).
28. Nei limiti del possibile gli accessori ed i servizi delle
attrezzature andranno progettati ed installati in modo da consentire
di svolgere le operazioni di manutenzione e riparazione al di fuori
dell'area controllata. Qualora sia richiesta la sterilizzazione essa
dovrà aver luogo ogniqualvolta ciò sia possibile dopo che
l'attrezzatura è stata completamente rimontata.
29. Quando si effettui la manutenzione delle attrezzature
all'interno dell'area controllata e nel corso dei lavori non siano
stati mantenuti i livelli prescritti di pulizia e/o di asepsi, l'area
in questione andrà pulita e, se opportuno, disinfettata prima di
riprendere il processo di lavorazione.
30. Tutte le apparecchiature compresi gli sterilizzatori, i
sistemi di filtrazione dell'aria, i sistemi di trattamento dell'acqua
(distillatori inclusi) andranno sottoposte ad operazioni programmate
di manutenzione e convalida; il loro impiego dopo le attività di
manutenzione dovrà essere approvato dal servizio controllo di
qualità.
31. Gli impianti per il trattamento dell'acqua andranno
progettati, costruiti e sottoposti a manutenzione in modo da
garantire un'affidabile produzione di acqua di qualità appropriata.
Tali sistemi non dovranno funzionare al di sopra della loro capacità
nominale. L'acqua dovrà esser prodotta, conservata e distribuita in
modo da prevenire la crescita microbica, ad esempio facendola
circolare costantemente ad una temperatura superiore ai 70 C.
Misure igieniche.
32. L'igiene delle aree controllate riveste un'importanza
particolare. Tali aree andranno pulite frequentemente e a fondo
conformemente ad un programma scritto approvato dal servizio
controllo di qualità. Qualora si faccia uso di disinfettanti se ne
dovrà impiegare più di un tipo. Si dovrà procedere a controlli
regolari per rilevare l'eventuale sviluppo di ceppi resistenti.
33. Disinfettanti e detergenti andranno controllati per rilevarne
eventuali contaminazioni microbiche; i prodotti diluiti andranno
tenuti in recipienti puliti precedentemente e non andranno
immagazzinati per lunghi periodi a meno che non siano stati
sterilizzati. I recipienti parzialmente vuoti non andranno riempiti.
34. La fumigazione delle aree controllate può risultare utile per
ridurre la contaminazione microbiologica in punti inaccessibili.
35. Durante le operazioni, le aree controllate subiranno un
monitoraggio ad intervalli programmati mediante il conteggio degli
organismi microbici; nelle aree per le operazioni in asepsi tale
monitoraggio dovrà essere frequente e dei loro risultati si dovrà
tener conto al momento dell'approvazione del lotto. Può essere
talvolta opportuno effettuare monitoraggi aggiuntivi dopo le
operazioni di fabbricazione, ad esempio dopo la convalida dei
sistemi, la pulizia, la fumigazione.
Processo di lavorazione.
36. Durante tutti gli stadi della lavorazione, compresi quelli che
precedono la sterilizzazione, si dovranno prendere precauzioni volte
a minimizzare la contaminazione.
37. Nelle zone adibite alla lavorazione di altri medicinali non si
dovranno produrre o confezionare preparati di origine microbiologica;
una volta inattivati, tuttavia, si potrà effettuare il riempimento
dei vaccini preparati con microrganismi morti o con estratti
batterici negli stessi locali in cui vengono lavorati altri
medicinali sterili.
38. I processi di fabbricazione in asepsi o loro significative
modifiche andranno convalidati utilizzando un terreno di coltura
sterile per simulare il processo da realizzare. Questa validazione
andra ripetuta a determinati intervalli.
39. Si dovrà fare in modo che le convalide non espongano a rischi
i processi di fabbricazione.
40. Le fonti d'acqua, l'impianto di trattamento dell'acqua e
l'acqua trattata, andranno controllate regolarmente per individuare
l'eventuale contaminazione chimica o biologica ed all'occorrenza la
presenza di endotossine. I risultati di queste operazioni di
controllo e le eventuali azioni correttive effettuate andranno
registrati.
41. Si dovranno ridurre al minimo le attività che si svolgono
nelle aree controllate specialmente quando sono in corso operazioni
in asepsi; il personale dovrà muoversi in modo controllato e
metodico per evitare un'eccessiva dispersione di particelle e di
organismi provocata da un'attività troppo intensa. Vista la natura
degli indumenti indossati dal personale, la temperatura ed il grado
di umidità dell'ambiente non dovranno raggiungere livelli tali da
comportare disagi.
42. La contaminazione microbiologica delle materie prime dovrà
essere ridotta al minimo; il grado di contaminazione andrà
controllato prima della sterilizzazione. Le specifiche dovranno
comprendere prescrizioni in materia di qualità microbiologica
qualora i controlli ne abbiano evidenziata la necessità.
43. La presenza di recipienti e materiali in grado di produrre
fibre andrà ridotta al minimo nelle aree controllate e completamente
evitate quando siano in corso attività in asepsi.
44. Dopo il processo finale di pulitura i componenti, i recipienti
e le apparecchiature dovranno venire maneggiati in modo da evitare
che vengano nuovamente contaminati.
45. Gli intervalli che intercorrono tra il lavaggio, l'asciugatura
e la sterilizzazione di componenti, recipienti ed apparecchiature e
quello tra la loro sterilizzazione e l'impiego dovranno risultare
quanto più brevi possibile e subordinati ad un limite di tempo
adeguato alle condizioni di immagazzinamento.
46. Il tempo che intercorre tra l'inizio della preparazione di una
soluzione e la sua sterilizzazione o filtrazione attraverso un filtro
in grado di trattenere i batteri dovrà risultare quanto più breve
possibile. Per ogni prodotto si dovrà definire un tempo massimo che
tenga conto della composizione del prodotto stesso e del metodo di
immagazzinamento previsto.
47. La contaminazione microbiologica dei prodotti prima della
sterilizzazione dovrà essere minima. Si dovrà definire un valore
limite della contaminazione al momento immediatamente precedente alla
sterilizzazione che sia funzione dell'efficienza del metodo impiegato
e del rischio della presenza di pirogeni. Tutte le soluzioni, ed in
particolare i liquidi per infusione in contenitori di grande volume,
andranno fatti passare attraverso un filtro in grado di trattenere i
microorganismi, se possibile immediatamente prima del riempimento.
48. Compomenti, recipienti, apparecchiature e qualunque altro
oggetto la cui presenza sia richiesta in un'area controllata, in cui
si stanno svolgendo attività in asepsi, andranno sterilizzati e
introdotti nell'area attraverso sterilizzatori aperti alle due
estremità e murati nella parete, oppure seguendo una procedura che
consegua lo stesso obiettivo di evitare la contaminazione ambientale.
49. L'efficacia di qualunque nuova procedura dovrà essere
convalidata e tale convalida andrà ripetuta successivamente ad
intervalli regolari oppure ogni qualvolta intervengano modifiche
significative nel processo nelle apparecchiature impiegate.
Sterilizzazione.
50. Tutti i processi di sterilizzazione andranno convalidati. Si
dovrà prestare particolare attenzione quando il metodo di
sterilizzazione adottato non sia descritto nell'edizione più recente
della farmacopea europea o quando esso venga impiegato per un
preparazione che non sia una semplice soluzione acquosa od oleosa.
Ove possibile e fattibile il metodo d'elezione è rappresentato dalla
sterilizzazione con il calore. In ogni caso il processo di
sterilizzazione deve risultare conforme alle autorizzazioni alla
immissione in commercio ed alla fabbricazione.
51. Prima di adottare un qualsiasi processo di sterilizzazione se
ne dovrà dimostrare la compatibilità con il prodotto e l'efficacia
per quanto riguarda la possibilità di ottenere, in ogni punto di una
qualsiasi carica da lavorare, le condizioni di sterilizzazione
desiderate. Questa attività andrà ripetuta ad intervalli
programmati e comunque almeno una volta all'anno nonchè
ogniqualvolta siano state apportate modifiche significative
all'attrezzatura. I risultati andranno registrati.
52. Affinchè la sterilizzazione risulti efficace, il trattamento
prescritto dovrà interessare tutto il materiale in lavorazione ed il
processo andrà progettato in modo da garantire il conseguimento di
questo risultato.
53. Gli indicatori biologici andranno considerati soltanto come un
metodo aggiuntivo di controllo della sterilizzazione. Qualora se ne
faccia uso si dovranno prendere precauzioni rigorose per evitare che
questi trasferiscano al prodotto contaminanti microbici.
54. Si dovrà disporre di un chiaro sistema di differenziazione
dei prodotti che non siano stati sterilizzati da quelli che lo siano
stati. I cesti, i vassoi e gli altri supporti per il trasporto di
prodotti o di componenti dovranno recare un'etichetta che indichi
chiaramente il nome della sostanza, il relativo numero di lotto e se
esso sia stato sterilizzato o meno. Si potrà all'occorrenza
ricorrere ad indicatori chimici o biologici per indicare se un lotto
(o una parte di un lotto) siano stati sottoposti ad un processo di
sterilizzazione o meno; tali indicatori tuttavia non forniscono
un'indicazione affidabile del fatto che il lotto sia effettivamente
sterile.
STERILIZZAZIONE CON IL CALORE.
55. Ogni ciclo di sterilizzazione termica andrà registrato su un
diagramma tempo/temperatura in scala adeguata, oppure ricorrendo ad
altre apparecchiature appropriate aventi la necessaria accuratezza e
precisione. La temperatura andrà registrata mediante una sonda posta
nella parte più fredda della carica o della camera (un punto che
sarà stato determinato al momento della convalida) e preferibilmente
verrà confrontata con quella rilevata da una seconda sonda distinta,
collocata nello stesso posto. Il diagramma od una fotocopia di esso
dovrà fare parte integrante dei documenti del lotto di produzione.
Si potrà anche far ricorso ad indicatori chimici o biologici, che
tuttavia non dovranno sostituire i controlli fisici.
56. Bisognerà lasciar trascorrere un tempo sufficiente affinchè
l'intera carica raggiunga la temperatura richiesta prima di
cominciare a misurare il tempo di sterilizzazione. Tale tempo andrà
determinato per ogni tipo di carica in lavorazione.
57. Dopo la fase ad alta temperatura di un ciclo di
sterilizzazione termica si dovranno adottare delle misure per evitare
che una carica sterilizzata venga contaminata durante il
raffreddamento. I fluidi o gas refrigeranti che vengano a contatto
con il prodotto dovranno essere sterilizzati, a meno che non si
dimostri che qualsiasi contenitore non ermeticamente chiuso verrà
escluso dall'impiego.
A vapore.
58. Il monitoraggio del processo dovrà essere effettuato mediante
la temperatura e la pressione. Il dispositivo per registrare la
temperatura dovrà di norma essere indipendente dal controllore e si
dovrà avere un indicatore indipendente delle temperatura le cui
letture vengano confrontate in routine, durante il periodo di
sterilizzazione, con quelle del dispositivo di registrazione del
diagramma. Per gli sterilizzatori che dispongono di uno scarico
all'estremità inferiore della camera potrà essere parimenti
necessario registrare la temperatura in questo punto durante l'intero
periodo di sterilizzazione. Qualora il ciclo preveda una fase
sottovuoto si dovranno eseguire regolari prove per verificare la
tenuta del vuoto nella camera.
59. I prodotti da sterilizzare in contenitori non sigillati
andranno coperti con un materiale che consenta l'estrazione dell'aria
e la penetrazione del vapore, ma che impedisca una nuova
contaminazione dopo la sterilizzazione. Tutte le parti del carico
dovranno essere in contatto con l'acqua o con il vapore saturo alla
temperatura e per il tempo prescritti.
60. Si dovrà provvedere a garantire che il vapore impiegato per
la sterilizzazione sia di qualità idonea e non contenga additivi in
tenori che potrebbero provocare la contaminazione del prodotto o
delle apparecchiature.
Con calore secco.
61. Il processo impiegato dovrà prevedere un ambiente a
circolazione d'aria in cui sia mantenuta una sovrappressione per
evitare l'afflusso di aria non sterile. Qualora venga immessa
dell'aria, questa dovrà passare attraverso un filtro che trattenga i
microorganismi; se il processo prevede anche la rimozione dei
pirogeni, nella procedura di convalida potranno essere inserite anche
prove di controllo con l'impiego di endotossine.
STERILIZZAZIONE CON RADIAZIONI IONIZZANTI.
62. La sterilizzazione con radiazioni è utilizzata principalmente
per sterilizzare prodotti e materiali sensibili al calore. Molti
medicinali ed alcuni materiali di confezionamento sono sensibili alle
radiazioni; tale metodo può essere quindi applicato soltanto quando
sia sperimentalmente confermata l'assensa di effetti nocivi sul
prodotto. L'irradiazione nel campo dell'ultravioletto non costituisce
di norma un metodo accettabile di sterilizzazione.
63. Nel corso della procedura di sterilizzazione, si dovrà
misurare la dose di radiazioni. A questo scopo si dovranno impiegare
indicatori dosimetrici indipendenti dal ciclo di irradiamento e tali
da fornire una misurazione quantitativa della dose ricevuta dal
prodotto stesso. I dosimetri dovranno essere inseriti nella carica in
numero sufficiente ed abbastanza ravvicinati in modo da garantire che
nella camera di sterilizzazione vi sia sempre un dosimetro. Qualora
si faccia ricorso a dosimetri di plastica, questi andranno impiegati
entro la scadenza della loro taratura. I valori di assorbanza dei
dosimetri andranno letti entro un breve periodo di tempo, dopo la
loro esposizione alle radiazioni.
Gli indicatori biologici potranno venire utilizzati soltanto a
titolo di controllo aggiuntivo. Per differenziare le condizioni
sottoposte all'irraggiamento da quelle che non l'hanno subito, si
potrà anche fare uso di dischi colorati sensibili alle radiazioni;
tali dischi tuttavia non costituiscono una valida indicazione di
riuscita sterilizzazione. I dati raccolti dovranno essere registrati
nei documenti del lotto di produzione.
64. Le procedure di convalida dovranno garantire che vengano presi
in considerazione gli effetti delle variazioni di compattazione delle
confezioni.
65. Le procedure per la gestione dei materiali dovranno escludere
confusioni tra materiali irradiati e non irradiati. Ogni confezione
dovrà recare un indicatore sensibile alle radiazioni che mostri se
essa è stata sottoposta, o meno, ad un trattamento con radiazioni.
66. La dose complessiva di radiazioni dovrà venire somministrata
entro un periodo di tempo prefissato.
STERILIZZAZIONE CON OSSIDO DI ETILENE.
67. Questo metodo andrà impiegato nei casi in cui non sia
possibile ricorrere ad altri metodi. In sede di convalida del
processo di dovrà dimostrare che il prodotto non subisce effetti
dannosi e che le condizioni e i tempi stabiliti per l'eliminazione
del gas siano tali da ridurre la presenza di gas residuo e di
prodotti di reazione entro limiti ben definiti ed accettabili per il
tipo di prodotto o materiale in questione.
68. Un contatto diretto tra il gas e le cellule microbiche è di
fondamentale importanza: si dovranno prendere le misure atte a
evitare la presenza di organismi che possano venire inclusi in
materiali quali sostanza allo stato cristallano o proteine essiccate.
La natura e la quantità dei materiali di confezionamento può avere
ripercussioni significative sul processo.
69. Prima di venire esposte al gas, le sostanze dovranno essere
portate all'equilibrio con il tenore di umidità e la temperatura
richiesti dal processo. Il tempo necessario a tale scopo deve essere
compatibile con l'opposta esigenza di rendere minimi i tempi che
precedono la sterilizzazione.
70. Ogni ciclo di sterilizzazione andrà controllato mediante
idonei indicatori biologici impiegati nel numero più opportuno e
distribuiti nell'intera carica. I dati così ottenuti dovranno fare
parte integrante del rendiconto del lotto di produzione.
71. Gli indicatori biologici andranno conservati e utilizzati
conformemente alle istruzioni fornite dal fabbricante, e le loro
prestazioni andranno controllate per mezzo di controlli positivi.
72. Per ogni ciclo di sterilizzazione, si dovranno registrare il
tempo necessario a completare il ciclo, i valori della pressione,
della temperatura e dell'umidità nella camera durante il processo di
lavorazione e la concentrazione dei gas. I valori della pressione e
della temperatura andranno riportati durante il ciclo su un
diagramma; i dati così registrati faranno parte integrante del
rendimento del lotto di produzione.
73. Dopo essere stata sterilizzata, la carica andrà immagazzinata
secondo modalità controllate e in ambienti ventilati per consentire
ai gas residui ed ai prodotti di reazione, di portarsi entro i limiti
stabiliti. Questo processo dovrà essere convalidato.
FILTRAZIONE DI MEDICINALI CHE NON POSSONO ESSERE STERILIZZATI NEL
LORO CONTENITORE FINALE.
74. La sola filtrazione non viene ritenuta sufficiente nei casi in
cui si può procedere alla sterilizzazione nel contenitore finale;
fra i metodi attualmente disponibili è da preferire la
sterilizzazione con il vapore. Qualora il prodotto non possa essere
sterilizzato nel contenitore finale, le soluzioni e i liquidi
potranno essere filtrati con un filtro sterile con dimensione
nominale dei pori pari od inferiore a 0,22 micron, o con un filtro
avente proprietà di ritenzione dei microrganismi per lo meno
equivalenti, per essere poi immessi in un recipiente sterilizzato in
precedenza. Filtri di questo genere possono rimuovere batteri e muffe
ma non tutti i virus o i micoplasmi. Si dovrà prendere in
considerazione la possibilità d'integrare il processo di filtrazione
con un trattamento termico.
75. Visti i rischi che il metodo di filtrazione comporta, rispetto
agli altri processi di sterilizzazione, potrà risultare opportuna
una seconda filtrazione con un altro filtro sterile, in grado di
trattenere i microrganismi immediatamente prima del riempimento.
Questa filtrazione sterilizzante finale dovrà essere effettuata
quanto più vicino possibile al punto di riempimento.
76. Non si dovranno impiegare filtri che rilascino fibre.
77. L'integrità del filtro andrà controllata con un metodo
adeguato, quale il saggio del punto di bolla, immediatamente dopo
ogni impiego (potrà peraltro risultare utile sottoporre il filtro a
tale prova anche prima dell'impiego). Il tempo necessario a filtrare
un volume noto di soluzione sfusa e la differenza di pressione da
applicare al filtro andranno determinati in sede di convalida ed
eventuali scostamenti significativi da tali valori andranno
registrati ed esaminati. I risultati di queste verifiche dovranno
essere annotati nei rendiconti del lotto di produzione.
78. Lo stesso filtro non andrà impiegato per più di un giorno
lavorativo, a meno che tale impiego non sia stato convalidato.
79. Il filtro non dovrà interagire con il prodotto, rimuovendone
i componenti, o con il rilascio di sostanze.
Operazione finale per i prodotti sterili.
80. I contenitori andranno chiusi con metodi adeguatamente
convalidati. L'integrità dei campioni andrà verificata seguendo
procedure appropriate.
81. Si dovranno prelevare campioni di recipienti sigillati
sottovuoto e sottoporli a prove per verificare la tenuta del vuoto
dopo un periodo opportunamente fissato.
82. I contenitori riempiti con preparazioni per uso parenterale
andranno ispezionati uno per uno; le ispezioni di tipo visivo
dovranno aver luogo in condizioni idonee e contrallate di
illuminazione e di fondo. Gli operatori addetti a tale ispezione
dovranno sottoporsi a regolari esami della vista, con gli occhiali
qualora li portino abitualmente, o godere di frequenti interruzioni
di tale attività. Qualora si faccia ricorso ad altri metodi
d'ispezione, il processo andrà convalidato e le prestazioni delle
apparecchiature andranno verificate ad intervalli regolari.
Controllo di qualità.
83. Il controllo di sterilità cui verrà sottoposto il prodotto
finito andrà considerato come l'ultima di una serie di misure di
controllo volte a garantire la sterilità del prodotto.
84. I campioni prelevati per il controllo di sterilità dovranno
essere rappresentativi dell'intero lotto di produzione, ma dovranno
in particolare comprendere campioni prelevati dalle parti del lotto
ritenute più esposte a rischi di contaminazione; ad esempio:
a) per i prodotti confezionati in condizioni di asepsi i
campioni dovranno comprendere contenitori riempiti all'inizio e alla
fine del lotto nonchè dopo ogni interruzione significativa della
lavorazione;
b) per i prodotti sottoposti a sterilizzazione mediante
trattamento termico nei loro contenitori finali si dovranno prelevare
campioni dalla parte potenziamente più fredda della carica.
85. Per quanto riguarda i prodotti iniettabili si dovrà
provvedere al monitoraggio dell'acqua, del prodotto intermedio e di
quello finito per rilevare l'eventuale presenza di endotossine,
secondo il metodo descritto dalla farmacopea europea e previa
convalida per ogni tipo di prodotto. Per le soluzioni per infusione
in contenitori di grande volume, tale monitoraggio dell'acqua o dei
prodotti intermedi andrà sempre svolto accanto alle prove prescritte
dall'autorizzazione alle immissioni in commercio del prodotto finito.
Qualora il controllo di un campione abbia esito negativo, si dovrà
ricercarne la causa, ed all'occorrenza si dovranno attuare le
opportune misure correttive.