Serie Generale n. 292 del 15-12-2023
DECRETI E DELIBERE DI ALTRE AUTORITA'
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
DETERMINA 4 dicembre 2023
Classificazione, ai sensi dell'articolo 12, comma 5, della legge 8 novembre 2012, n. 189, del medicinale per uso umano, a base di Lisocabtagene maraleucel, «Breyanzi». (Determina n. 133/2023). (23A06790) (GU Serie Generale n.292 del 15-12-2023)

IL DIRIGENTE
dell'Ufficio procedure centralizzate

Visti gli articoli 8 e 9 del decreto legislativo 30 luglio 1999, n.
300;
Visto l'art. 48 del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269,
convertito nella legge 24 novembre 2003, n. 326, che istituisce
l'Agenzia italiana del farmaco;
Vista la legge 24 dicembre 1993, n. 537 e successive modificazioni
con particolare riferimento all'art. 8, comma 10, lettera c);
Visto il decreto del Ministro della salute di concerto con i
Ministri della funzione pubblica e dell'economia e finanze in data 20
settembre 2004, n. 245 recante norme sull'organizzazione ed il
funzionamento dell'Agenzia italiana del farmaco, a norma del comma 13
dell'art. 48 sopra citato, così come modificato dal decreto n. 53
del Ministro della salute, di concerto con i Ministri per la pubblica
amministrazione e la semplificazione e dell'economia e delle finanze,
del 29 marzo 2012 recante: «Modifica al regolamento e funzionamento
dell'Agenzia italiana del farmaco (AIFA) in attuazione dell'art. 17,
comma 10 del decreto-legge 6 luglio 2011, n. 98, convertito, con
modificazioni, dalla legge 15 luglio 2011, n. 111»;
Visto il decreto legislativo 30 marzo 2001, n. 165, recante «Norme
generali sull'ordinamento del lavoro alle dipendenze delle
amministrazioni pubbliche» e successive modificazioni ed
integrazioni;
Visto il regolamento (CE) n. 726/2004 del Parlamento europeo e del
Consiglio del 31 marzo 2004, che istituisce procedure comunitarie per
l'autorizzazione e la vigilanza dei medicinali per uso umano e
veterinario e che istituisce l'Agenzia europea per i medicinali;
Visto il regolamento (CE) n. 1901/2006 del Parlamento europeo e del
Consiglio del 12 dicembre 2006 sui prodotti medicinali per uso
pediatrico, recante modifica del regolamento (CEE) n. 1768/1992,
della direttiva 2001/20/CE e del regolamento (CE) n. 726/2004;
Visto il decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219, pubblicato
nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana n. 142 del 21
giugno 2006, concernente l'attuazione della direttiva 2001/83/CE e
successive modificazioni, relativa ad un codice comunitario
concernente i medicinali per uso umano, nonchè della direttiva
2003/94/CE;
Visto il regolamento (CE) n. 1394/2007 del Parlamento europeo e del
Consiglio del 13 novembre 2007 sui medicinali per terapie avanzate,
recante modifica della direttiva 2001/83/CE e del regolamento (CE) n.
726/2004;
Visto il decreto-legge 13 settembre 2012, n. 158, convertito, con
modificazioni dalla legge 8 novembre 2012, n. 189, recante
«Disposizioni urgenti per promuovere lo sviluppo del Paese mediante
un più alto livello di tutela della salute» e, in particolare,
l'art. 12, comma 5;
Visto il regolamento di organizzazione, del funzionamento e
dell'ordinamento del personale e la nuova dotazione organica,
definitivamente adottati dal consiglio di amministrazione dell'AIFA,
rispettivamente, con deliberazione 8 aprile 2016, n. 12, e con
deliberazione 3 febbraio 2016, n. 6, approvate ai sensi dell'art. 22
del decreto 20 settembre 2004, n. 245, del Ministro della salute di
concerto con il Ministro della funzione pubblica e il Ministro
dell'economia e delle finanze, della cui pubblicazione sul proprio
sito istituzionale è stato dato avviso nella Gazzetta Ufficiale
della Repubblica italiana, Serie generale, n. 140 del 17 giugno 2016;
Visto il decreto del Ministro della salute del 20 gennaio 2023, con
il quale la dott.ssa Anna Rosa Marra, a decorrere dal 25 gennaio
2023, è stata nominata sostituto del direttore generale dell'Agenzia
italiana del farmaco, nelle more dell'attuazione delle disposizioni
di cui all'art. 3 del decreto-legge n. 169 del 2022, convertito, con
modificazioni, dalla legge n. 196 del 2022;
Vista la determina del direttore generale del 12 agosto 2021, n.
960, con la quale è stato conferito alla dott.ssa Adriana Ammassari
l'incarico dirigenziale di livello non generale dell'Ufficio
procedure centralizzate, di durata triennale;
Visto il decreto del Ministro della salute del 20 gennaio 2023, con
il quale la dott.ssa Anna Rosa Marra, a decorrere dal 25 gennaio
2023, è stata nominata sostituto del direttore generale dell'Agenzia
italiana del farmaco, nelle more dell'attuazione delle disposizioni
di cui all'art. 3 del decreto-legge n. 169 del 2022, convertito, con
modificazioni, dalla legge n. 196 del 2022;
Vista la determina del sostituto del direttore generale n. 54 del
17 febbraio 2023 di conferma alla dott.ssa Adriana Ammassari della
delega, (già conferita con determina direttoriale n. 973 del 18
agosto 2021) ai sensi dell'art. 16, comma 1, lettera d) del decreto
legislativo n. 165 del 2001 e dell'art. 10, comma 2, lettera e) del
decreto ministeriale n. 245 del 20 settembre 2004, all'adozione dei
provvedimenti di classificazione dei medicinali per uso umano,
approvati con procedura centralizzata ai sensi dell'art. 12, comma 5,
del decreto-legge n. 158 del 13 settembre 2012 per il periodo di
durata dell'incarico conferitole;
Visto l'art. 18 della legge 5 agosto 2022, n. 118, recante «Legge
annuale per il mercato e la concorrenza 2021»;
Vista la Gazzetta Ufficiale dell'Unione europea del 31 maggio 2022
che riporta la sintesi delle decisioni dell'Unione europea relative
all'autorizzazione all'immissione in commercio di medicinali dal 1º
aprile 2022 al 30 aprile 2022 che riporta l'insieme dei nuovi farmaci
e nuove confezioni registrate;
Visto il parere sul regime di classificazione ai fini della
fornitura espresso, su proposta dell'Ufficio procedure centralizzate,
dalla Commissione tecnico-scientifica (CTS) di AIFA in data 6, 7 e 8
giugno 2022;
Vista la lettera dell'Ufficio misure di gestione del rischio del 21
novembre 2023 (prot.n. 0144143/P-2023-AIFA-UMGR-P), con la quale è
stato autorizzato il materiale educazionale del prodotto medicinale
«Breyanzi» (lisocabtagene maraleucel);
Visti gli atti di ufficio;

Determina:

1. La confezione del seguente medicinale per uso umano di nuova
autorizzazione, corredata di numero di A.I.C. e classificazione ai
fini della fornitura:
BREYANZI,
descritta in dettaglio nell'allegato, che fa parte integrante del
presente provvedimento, è collocata in apposita sezione della classe
di cui all'art. 12, comma 5 della legge 8 novembre 2012, n. 189,
denominata classe C (nn), dedicata ai farmaci non ancora valutati ai
fini della rimborsabilità.
2. Il titolare dell'A.I.C., prima dell'inizio della
commercializzazione deve avere ottemperato, ove previsto, alle
condizioni o limitazioni per quanto riguarda l'uso sicuro ed efficace
del medicinale e deve comunicare all'AIFA - Settore HTA ed economia
del farmaco - il prezzo ex factory, il prezzo al pubblico e la data
di inizio della commercializzazione del medicinale.
3. Per i medicinali di cui al comma 3 dell'art. 12 del
decreto-legge n. 158/2012, convertito dalla legge n. 189/2012, di
collocazione nella classe C(nn) di cui alla presente determina, in
caso di mancata presentazione della domanda di classificazione in
fascia di rimborsabilità entro il termine di trenta giorni dal
sollecito inviato dall'AIFA, ai sensi dell'art. 18 della legge 5
agosto 2022, n. 118 è data informativa nel sito internet
istituzionale dell'AIFA ed è applicato l'allineamento al prezzo più
basso all'interno del quarto livello del sistema di classificazione
anatomico terapeutico chimico (ATC).
4. La presente delibera entra in vigore il giorno successivo alla
sua pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale.

Roma, 4 dicembre 2023

Il dirigente: Ammassari

Allegato

Inserimento, in accordo all'art. 12, comma 5 della legge n.
189/2012, in apposita sezione (denominata classe C (nn)) dedicata ai
farmaci non ancora valutati ai fini della rimborsabilità nelle more
della presentazione da parte dell'azienda interessata di una domanda
di diversa classificazione. Le informazioni riportate costituiscono
un estratto degli allegati alle decisioni della Commissione europea
relative all'autorizzazione all'immissione in commercio dei farmaci.
Si rimanda quindi alla versione integrale di tali documenti.

Farmaco di nuova registrazione

BREYANZI
Codice ATC - Principio attivo: L01 lisocabtagene maraleucel
Titolare: Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Cod. procedura EMEA/H/C/004731/0000
GUUE 31 maggio 2022
Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò
permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla
sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare
qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per
informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

Indicazioni terapeutiche

«Breyanzi» è indicato per il trattamento di pazienti adulti con
linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) recidivato o refrattario,
linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B (PMBCL) e linfoma
follicolare di grado 3B (FL3B), dopo due o più linee di terapia
sistemica.

Modo di somministrazione

«Breyanzi» deve essere somministrato in un centro di trattamento
qualificato.
La terapia con «Breyanzi» deve essere avviata sotto la direzione
e supervisione di un operatore sanitario esperto nel trattamento di
neoplasie ematologiche e addestrato alla somministrazione e alla
gestione di pazienti trattati con «Breyanzi».
Prima dell'infusione di «Breyanzi», devono essere disponibili
almeno una dose di tocilizumab per paziente, da utilizzare in caso di
sindrome da rilascio di citochine (CRS), e dispositivi di emergenza.
Il centro di trattamento deve avere accesso a una dose aggiuntiva di
tocilizumab entro otto ore da ciascuna dose precedente. Nel caso
eccezionale in cui tocilizumab non fosse disponibile a causa di una
carenza riportata nell'elenco dei farmaci carenti dell'Agenzia
europea dei medicinali, prima dell'infusione devono essere
disponibili idonee misure alternative a tocilizumab per trattare la
CRS.
«Breyanzi» è solo per uso endovenoso.
Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o
della somministrazione del medicinale.
Per istruzioni dettagliate sulla preparazione, l'esposizione
accidentale e lo smaltimento di «Breyanzi», vedere paragrafo 6.6.
Preparazione di «Breyanzi»
Prima di scongelare i flaconcini, deve essere confermato che
l'identità del paziente corrisponda ai dati identificativi del
paziente riportati sul contenitore di spedizione, sulla scatola
esterna e sul certificato di rilascio per l'infusione (RfIC). I
flaconcini non devono essere rimossi dalle scatole se le informazioni
sull'etichetta specifica per il paziente non corrispondono a quelle
del paziente da trattare.
Qualora vi siano eventuali discrepanze fra le etichette e i dati
identificativi del paziente, occorre contattare immediatamente
l'azienda.

Somministrazione

Non utilizzare un filtro per leucodeplezione.
Assicurarsi che prima dell'infusione e durante il periodo di
recupero siano disponibili tocilizumab oppure alternative idonee, nel
caso eccezionale in cui tocilizumab non fosse disponibile a causa di
una carenza riportata nell'elenco dei farmaci carenti dell'Agenzia
europea dei medicinali, e dispositivi di emergenza.
Confermare che l'identità del paziente corrisponda ai dati
identificativi del paziente riportati sull'etichetta della siringa
fornita sul rispettivo certificato di rilascio per (RfIC).
Dopo aver prelevato i componenti di «Breyanzi» nelle siringhe,
procedere alla somministrazione con la massima tempestività. Il
tempo totale intercorrente tra la rimozione dal confezionamento
congelato e la somministrazione al paziente non deve superare le due
ore.
Vedere paragrafo 6.6 per informazioni complete sulla procedura di
somministrazione.
Confezioni autorizzate:
EU/1/22/1631/001 - A.I.C.: 050053014 /E in base 32: 1HRHWQ -
1,1-70 × 10 alla sesta cellule/mL / 1,1-70 × 10 alla sesta cellule/mL
- Dispersione per infusione - uso endovenoso - flaconcino (COC) 4,6
mL per flaconcino - Da 1 a 4 flaconcini di ciascun componente

Altre condizioni e requisiti dell'autorizzazione all'immissione in
commercio

Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR)
I requisiti per la presentazione dei PSUR per questo medicinale
sono definiti nell'elenco delle date di riferimento per l'Unione
europea (elenco EURD) di cui all'art. 107-quater, paragrafo 7, della
direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web
dell'Agenzia europea dei medicinali.
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve
presentare il primo PSUR per questo medicinale entro sei mesi
successivi all'autorizzazione.

Condizioni o limitazioni per quanto riguarda l'uso sicuro ed efficace
del medicinale

Piano di gestione del rischio (RMP)
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve
effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e
dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2
dell'autorizzazione all'immissione in commercio e in ogni successivo
aggiornamento approvato del RMP.
Il RMP aggiornato deve essere presentato:
su richiesta dell'Agenzia europea dei medicinali;
ogni volta che il sistema di gestione del rischio è
modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove
informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del
profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un
importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del
rischio).

Misure aggiuntive di minimizzazione del rischio

Elementi chiave: disponibilità di tocilizumab e certificazione
del centro attraverso il programma di distribuzione controllato.
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio
garantirà che gli ospedali e i relativi centri associati che
dispensano «Breyanzi» siano certificati in conformità al programma
di distribuzione controllato concordato:
garantendo un immediato accesso in loco a una dose di
tocilizumab per paziente prima dell'infusione di «Breyanzi». Il
centro di trattamento deve avere accesso anche a una dose aggiuntiva
di tocilizumab entro otto ore da ciascuna dose precedente. Nel caso
eccezionale in cui tocilizumab non fosse disponibile a causa di una
carenza riportata nell'elenco dei farmaci carenti dell'Agenzia
europea dei medicinali, garantendo la disponibilità in loco di
misure adeguate alternative a tocilizumab per trattare la CRS;
garantendo che gli operatori sanitari (HCP) coinvolti nel
trattamento di un paziente abbiano completato il programma
educazionale.

Programma educazionale
Prima del lancio di «Breyanzi» in ciascuno Stato membro, il
titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve
concordare il contenuto e il formato del materiale didattico con
l'autorità nazionale competente.

Programma educazionale per gli HCP
A tutti gli operatori sanitari che ci si aspetta possano
prescrivere, dispensare e somministrare «Breyanzi» sarà fornita una
guida per operatori sanitari che conterrà informazioni in merito a:
identificazione della CRS e reazioni avverse neurologiche
gravi;
gestione della CRS e reazioni avverse neurologiche gravi;
monitoraggio adeguato della CRS e reazioni avverse neurologiche
gravi;
comunicazione ai pazienti di tutte le informazioni rilevanti;
garanzia di un immediato accesso in loco a una dose di
tocilizumab per paziente prima dell'infusione di «Breyanzi». Il
centro di trattamento deve avere accesso a una dose aggiuntiva di
tocilizumab entro otto ore da ciascuna dose precedente. Nel caso
eccezionale in cui tocilizumab non fosse disponibile a causa di una
carenza riportata nell'elenco dei farmaci carenti dell'Agenzia
europea dei medicinali, garanzia della disponibilità in loco di
misure idonee alternative a tocilizumab per trattare la CRS;
recapiti per l'analisi di campioni tumorali dopo lo sviluppo di
una seconda neoplasia maligna che origini dalle cellule T;
comunicazione di informazioni sullo studio di follow-up a lungo
termine relativamente alla sicurezza e all'efficacia, e
sull'importanza di contribuire a tale studio;
garanzia di segnalazione adeguata e appropriata delle reazioni
avverse;
garanzia di consegna di istruzioni dettagliate sulla procedura
di scongelamento.

Programma educazionale per il paziente
A tutti i pazienti che ricevono «Breyanzi» dovrà essere
consegnata una scheda per il paziente contenente i seguenti messaggi
chiave:
i rischi di CRS e reazioni avverse neurologiche gravi associate
a «Breyanzi»;
la necessità di riferire immediatamente i sintomi di CRS e
neurotossicità sospette al proprio medico curante;
la necessità di rimanere in prossimità del luogo nel quale è
stato ricevuto «Breyanzi» per almeno quattro settimane dopo
l'infusione di «Breyanzi»;
la necessità di portare sempre con sè la scheda per il
paziente;
un promemoria per i pazienti riguardo alla necessità di
mostrare la scheda per il paziente a tutti gli operatori sanitari,
anche in condizioni di emergenza, e un messaggio per gli operatori
sanitari che li informa che il paziente è in trattamento con
«Breyanzi»;
campi per annotare i recapiti del medico prescrittore e il
numero del lotto.

Obbligo di condurre attività post-autorizzative
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve
completare, entro la tempistica stabilita, le seguenti attivita':

=====================================================================
| Descrizione | Tempistica |
+=======================================+===========================+
| Al fine di valutare ulteriormente | |
|l'uniformità della qualità del | |
|prodotto e degli esiti clinici, il | |
|titolare dell'autorizzazione | |
|all'immissione in commercio presentera'| |
|l'analisi dei lotti e i dati | |
|corrispondenti in merito alla sicurezza| |
|e all'efficacia clinica, da un minino | |
|di trenta (30) lotti del prodotto | |
|finito «Breyanzi» utilizzati per | |
|trattare i pazienti inclusi in uno | Rapporti intermedi da |
|studio non interventistico basato |presentare conformemente al|
|sull'uso secondario di dati dai |RMP. |
|registri esistenti, ai sensi di un |Rapporto finale entro |
|protocollo convenuto. Sulla base di |31 dicembre 2026 |
|tali dati, il titolare | |
|dell'autorizzazione all'immissione in | |
|commercio deve inoltre presentare una | |
|valutazione dell'esigenza di rivedere | |
|le specifiche per il prodotto finito. I| |
|rapporti intermedi devono essere | |
|presentati dopo circa 15 lotti, e | |
|qualsiasi risultato significativo al di| |
|fuori dell'intervallo di predizione | |
|deve essere segnalato immediatamente. | |
+---------------------------------------+---------------------------+
| Studio di sicurezza | |
|non-interventistico post-autorizzativo | |
|(PASS): al fine di caratterizzare | |
|ulteriormente la sicurezza e | |
|l'efficacia a lungo termine di | |
|«Breyanzi» in pazienti adulti affetti | Rapporti intermedi da |
|da DLBCL, PMBCL, FL3B recidivante o |presentare conformemente al|
|refrattario dopo due o più linee di |RMP. |
|terapia sistemica, il titolare |Rapporto finale: |
|dell'autorizzazione all'immissione in |3° trimestre 2043 |
|commercio deve condurre e presentare i | |
|risultati di uno studio prospettico | |
|basato sui dati di un registro, secondo| |
|un protocollo concordato. | |
+---------------------------------------+---------------------------+
| Al fine di caratterizzare | |
|ulteriormente l'efficacia e la | |
|sicurezza a lungo termine di «Breyanzi»| |
|in pazienti trattati per DLBCL, PMBCL, | |
|FL3B recidivante o refrattario dopo due| |
|o più linee di terapia sistemica, il | |
|titolare dell'autorizzazione | 4° trimestre 2022 |
|all'immissione in commercio deve | |
|presentare i dati di follow-up a 24 | |
|mesi post-infusione di «Breyanzi» | |
|(nella popolazione arruolata e | |
|trattata) relativi allo studio 017001. | |
+---------------------------------------+---------------------------+
| Al fine di caratterizzare | |
|ulteriormente l'efficacia e la | |
|sicurezza a lungo termine di «Breyanzi»| |
|in pazienti trattati per DLBCL, PMBCL, | |
|FL3B recidivante o refrattario dopo due| |
|o più linee di terapia sistemica, il | |
|titolare dell'autorizzazione | 4° trimestre 2022 |
|all'immissione in commercio deve | |
|presentare i dati di follow-up a 24 | |
|mesi post-infusione di «Breyanzi» | |
|(nella popolazione arruolata e | |
|trattata) relativi alla coorte l dello | |
|studio JCAR017-BCM-001. | |
+---------------------------------------+---------------------------+

Regime di fornitura: medicinale soggetto a prescrizione medica
limitativa, utilizzabile esclusivamente in ambiente ospedaliero o in
struttura ad esso assimilabile (OSP).