Serie Generale n. 129 del 6-6-2018
SUPPLEMENTI ORDINARI
MINISTERO DELLA SALUTE
MINISTERO DELLA SALUTE
DECRETO 17 maggio 2018
Aggiornamento e revisione di alcuni testi della XII edizione della Farmacopea ufficiale della Repubblica italiana. (18A03703) (GU Serie Generale n.129 del 06-06-2018 - Suppl. Ordinario n. 27)

IL MINISTRO DELLA SALUTE

Visto l'art. 32 della Costituzione;
Visto l'art. 124 del regio decreto 27 luglio 1934, n. 1265, e
successive modificazioni, recante «Approvazione del testo unico delle
leggi sanitarie», che prevede che il Ministero dell'interno (oggi
Ministero della salute) ogni cinque anni riveda e pubblichi la
farmacopea ufficiale, alla quale sono allegati:
l'elenco dei prodotti che il farmacista non può vendere se non
in seguito a presentazione di ricetta medica, anche quando detti
prodotti fanno parte di medicamenti composti o di specialità
medicinali;
l'elenco dei prodotti la cui vendita è subordinata a
presentazione di ricetta medica rinnovata volta per volta, e da
trattenersi dal farmacista, anche quando detti prodotti fanno parte
di medicamenti composti o di specialità medicinali;
Visto il regio decreto 30 settembre 1938, n. 1706, recante
«Approvazione del regolamento per il servizio farmaceutico»;
Vista la legge 9 novembre 1961, n. 1242, recante «Revisione e
pubblicazione della Farmacopea Ufficiale»;
Vista la legge 22 ottobre 1973, n. 752, recante «Ratifica ed
esecuzione della convenzione europea per la elaborazione di una
farmacopea europea, adottata a Strasburgo il 22 luglio 1964»;
Vista la legge 23 dicembre 1978, n. 833, e successive
modificazioni, recante «Istituzione del servizio sanitario nazionale»
e, in particolare, l'art. 29, comma 2, lettera h), che prevede che
con legge dello Stato sono dettate norme per la revisione e la
pubblicazione periodica della farmacopea ufficiale della Repubblica
italiana, in armonia con le norme previste dalla farmacopea europea
di cui alla legge del 22 ottobre 1973, n. 752;
Visto il decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 502, e successive
modificazioni, recante «Riordino della disciplina in materia
sanitaria, a norma dell'art. 1 della legge 23 ottobre 1992, n. 421»;
Visto l'art. 26 della legge 24 aprile 1998, n. 128, recante
«Disposizioni per l'adempimento di obblighi derivanti dalla
appartenenza dell'Italia alle Comunità europee» che prevede che le
edizioni della Farmacopea europea prevista dalla Convenzione adottata
a Strasburgo il 22 luglio 1964, ratificata ai sensi della legge 22
ottobre 1973, n. 752, e i relativi aggiornamenti e supplementi,
entrano in vigore nel territorio nazionale a decorrere dalla data
stabilita con decreto del Ministro della sanità, da pubblicare nella
Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana, in conformità alle
decisioni adottate dal Consiglio d'Europa. I testi della Farmacopea
europea sono posti a disposizione di qualunque interessato per
consultazione e chiarimenti presso la segreteria tecnica della
Commissione permanente per la revisione e la pubblicazione della
Farmacopea ufficiale di cui alla legge 9 novembre 1961, n. 1242;
Visto il decreto del Presidente del Consiglio dei ministri 11
febbraio 2014, n. 59, recante «Regolamento di organizzazione del
Ministero della salute, ai sensi dell'art. 2, comma 10-ter, del
decreto-legge 6 luglio 2012, n. 95, convertito con modificazioni
dalla legge 7 agosto 2013, n. 135 e dell'art. 2, comma 7 del
decreto-legge 31 agosto 2013, n. 101 convertito, con modificazioni
dalla legge 30 ottobre 2013, n. 125»;
Visto il decreto del Ministro della salute 8 aprile 2015 di
individuazione degli uffici dirigenziali di livello non generale,
pubblicato nella Gazzetta Ufficiale n. 133 dell'11 giugno 2015 e
successive modifiche;
Visto il decreto legislativo 28 giugno 2012, n. 106, recante
«Riorganizzazione degli enti vigilati dal Ministero della salute, a
norma dell'art. 2 della legge 4 novembre 2010, n. 183» e, in
particolare il Capo I (Riordino dell'Istituto superiore di sanita');
Visto il decreto del Ministro della salute, di concerto con il
Ministro dell'economia e delle finanze, 24 ottobre 2014, recante
«Approvazione dello Statuto dell'Istituto superiore di sanità, ai
sensi dell'art. 2 del decreto legislativo 28 giugno 2012, n. 106»,
pubblicato nella Gazzetta Ufficiale del 18 novembre 2014, n. 268;
Visto il decreto del Ministro della salute 2 marzo 2016, recante
«Approvazione del regolamento di organizzazione e funzionamento
dell'Istituto superiore di sanita'», ai sensi dell'art. 3 del decreto
legislativo 28 giugno 2012, n. 106, pubblicato nella Gazzetta
Ufficiale del 15 aprile 2016, n. 88;
Visto il decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269, convertito, con
modificazioni, dalla legge 24 novembre 2003, n. 326, recante
«Disposizioni urgenti per favorire lo sviluppo e per la correzione
dell'andamento dei conti pubblici», con il quale è stata istituita
l'Agenzia italiana del farmaco (AIFA);
Visto il decreto del Ministro della salute 20 settembre 2004, n.
245, recante «Regolamento recante norme sull'organizzazione ed il
funzionamento dell'Agenzia italiana del farmaco», pubblicato nella
Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana del 28 settembre 2004,
n. 228;
Visto il decreto del Ministro della salute 29 marzo 2012, n. 53,
recante «Modifica al regolamento e funzionamento dell'Agenzia
italiana del farmaco (AIFA), in attuazione dell'art. 17, comma 10,
del decreto-legge 6 luglio 2011, n. 98, convertito, con
modificazioni, dalla legge 15 luglio 2011, n. 111»;
Visto il decreto del Ministro della salute 3 dicembre 2008 (del
quale è stato dato avviso nella Gazzetta Ufficiale n. 304 del 31
dicembre 2008), con il quale è stato approvato il testo della XII
edizione della Farmacopea Ufficiale della Repubblica italiana;
Visto il decreto del Ministro della salute 26 febbraio 2010 (del
quale è stato dato avviso nella Gazzetta Ufficiale n. 77 del 2
aprile 2010), con il quale è stato approvato l'allegato
«Integrazioni e correzioni alla XII edizione della Farmacopea
Ufficiale della Repubblica italiana»;
Vista la Farmacopea Europea 9ª edizione, aggiornata ed integrata in
base alle risoluzioni del Consiglio d'Europa, European Committee on
Pharmaceuticals and Pharmaceutical Care (CD-P-PH), adottata a seguito
delle decisioni prese dalla Commissione europea di Farmacopea in
applicazione delle disposizioni dell'art. 6 della predetta
Convenzione europea;
Visto il decreto ministeriale 28 novembre 2017 con il quale è
stato istituito il Tavolo di lavoro tecnico di supporto per la
revisione e aggiornamento della Farmacopea Ufficiale della Repubblica
italiana e, in particolare, l'art. 3, comma 2, che prevede che a
conclusione dei propri lavori, il Tavolo di lavoro tecnico redige una
proposta di revisione e aggiornamento della Farmacopea ufficiale
della Repubblica italiana che viene trasmessa al Ministro per il
tramite della Direzione generale dei dispositivi medici e del
servizio farmaceutico;
Visto il decreto ministeriale 22 dicembre 2017 di integrazione
della composizione del Tavolo di lavoro tecnico di supporto per la
revisione e aggiornamento della Farmacopea Ufficiale della Repubblica
italiana;
Dato atto che il predetto Tavolo di lavoro tecnico nella seduta del
3 maggio 2018 ha approvato i nuovi testi delle Tabelle 2, 4, 5, 6, 7
e 8, dei sottocapitoli concernenti il «controllo delle impurezze» e
le «impurezze elementali» e delle monografie concernenti le
«preparazioni farmaceutiche» e le «sostanze per uso farmaceutico»;
Vista la nota, prot. n. 26979 del 14 maggio 2018, con cui la
Direzione generale dei dispositivi medici e del servizio farmaceutico
ha trasmesso al Ministro la proposta di revisione e aggiornamento
della Farmacopea ufficiale della Repubblica italiana;
Ritenuto di procedere all'approvazione del testo di revisione e
aggiornamento ad alcuni testi della XII edizione della Farmacopea
Ufficiale della Repubblica italiana, come approvati dal predetto
Tavolo tecnico di lavoro, anche sulla base delle decisioni adottate
dalla Commissione europea di Farmacopea;

Decreta:

Art. 1

1. Alla Farmacopea Ufficiale della Repubblica italiana XII edizione
di cui al citato decreto 3 dicembre 2008 e all'Allegato «Integrazioni
e correzioni alla XII edizione della Farmacopea Ufficiale della
Repubblica italiana» di cui al citato decreto 26 febbraio 2010 sono
apportate le seguenti modifiche:
a) il sottocapitolo «5.10 Controllo delle Impurezze nelle
sostanze per uso farmaceutico» del capitolo 5. «Argomenti generali»
è sostituito con il sottocapitolo «5.10 Controllo delle Impurezze
nelle sostanze per uso farmaceutico» di cui all'allegato 1 del
presente decreto;
b) al capitolo 5. «Argomenti generali» è aggiunto il
sottocapitolo «5.20 Impurezze Elementali» di cui all'allegato 2 del
presente decreto;
c) la monografia generale «Sostanze per uso farmaceutico (2034)»
è sostituita con la monografia generale «Sostanze per uso
farmaceutico (2034)», di cui all'allegato 3 del presente decreto;
d) alla voce «Monografie generali» è aggiunta la monografia
generale «Preparazioni farmaceutiche (2619)», di cui all'allegato 4
al presente decreto;
e) la Tabella n. 2 «Sostanze medicinali di cui le farmacie
debbono essere provviste obbligatoriamente» è sostituita con la
Tabella n. 2 di cui all'allegato 5 al presente decreto;
f) la Tabella n. 4 «Elenco dei prodotti che il farmacista non
può vendere se non in seguito a presentazione di ricetta medica» è
sostituita con la Tabella n. 4 di cui all'allegato 6 del presente
decreto;
g) la Tabella n. 5 «Elenco dei prodotti la cui vendita è
subordinata a presentazione di ricetta medica da rinnovare volta per
volta e da ritirare dal farmacista» è sostituita con la Tabella n. 5
di cui all'allegato 7 del presente decreto;
h) la Tabella n. 6 «Apparecchi ed utensili obbligatori in
farmacia» è sostituita con la Tabella n. 6 di cui all'allegato 8 del
presente decreto;
i) la Tabella n. 7 «Elenco delle sostanze, loro sali e
preparazioni ad azione stupefacente o psicotropa» è sostituita con
la Tabella n. 7 di cui all'allegato 9 del presente decreto;
l) la Tabella n. 8 «Dosi dei medicinali per l'adulto, oltre le
quali il farmacista non può fare la spedizione, salvo il caso di
dichiarazione speciale del medico» è sostituita con la Tabella n. 8
di cui all'allegato 10 del presente decreto.

Art. 2

1. Il titolare o il direttore della farmacia deve avere cura che
nella stessa sia conservata, anche in formato elettronico, una copia
dell'aggiornamento di cui all'art. 1, che deve essere resa visibile a
chiunque ne faccia richiesta.
Il presente decreto sarà pubblicato nella Gazzetta Ufficiale della
Repubblica italiana.
Roma, 17 maggio 2018

Il Ministro: Lorenzin

Allegato 1

Controllo delle impurezze nelle sostanze per uso farmaceutico

5.10 CONTROLLO DELLE IMPUREZZE NELLE SOSTANZE PER USO FARMACEUTICO

PREAMBOLO

Le monografie della Farmacopea Europea sulle sostanze per uso
farmaceutico hanno come obiettivo quello di assicurare agli
utilizzatori delle stesse sostanze una loro qualità accettabile.

Il ruolo della Farmacopea in materia di protezione della salute
pubblica richiede che tali monografie permettano un controllo
adeguato delle impurezze. La qualità richiesta è basata su
considerazioni scientifiche, tecniche e regolatorie.

I requisiti relativi alle impurezze sono riportati nelle monografie
specifiche e nella monografia generale Sostanze per uso farmaceutico
(2034).Le monografie specifiche e la monografia generale sono
complementari: le monografie specifiche prescrivono i criteri di
accettazione per le impurezze mentre la monografia generale definisce
le esigenze relative alla qualificazione, identificazione e
dichiarazione delle impurezze organiche eventualmente presenti nelle
sostanze attive.

Le soglie di dichiarazione, identificazione e qualificazione
riportate nella monografia generale Sostanze per uso farmaceutico
(2034) si applicano a tutte le sostanze correlate. Tuttavia se una
monografia non contiene un saggio per le sostanze correlate basato su
un metodo quantitativo, qualunque nuova impurezza presente al di
sopra di una delle soglie può non essere evidenziata in quanto il
saggio non ne permette la determinazione.

Quanto previsto nella sezione Sostanze correlate della monografia
generale Sostanze per uso farmaceutico (2034), in particolare le
soglie di dichiarazione, identificazione e qualificazione, non si
applica agli eccipienti; sono anche esclusi i prodotti biologici e
biotecnologici, gli oligonucleotidi, i prodotti radiofarmaceutici, i
prodotti di fermentazione e i prodotti semisintetici da essi
derivati, i prodotti a base di droghe vegetali e i prodotti grezzi di
origine animale o vegetale. Sebbene le soglie riportate nella
monografia generale non si applicano, i concetti generali relative
alla dichiarazione, identificazione (per quanto possibile) e
qualificazione delle impurezze sono egualmente validi per tali classi
di sostanze.

Basi per la elaborazione delle monografie della Farmacopea Europea

Le monografie della Farmacopea Europea sono elaborate per le
sostanze presenti nei prodotti medicinali autorizzati dalle autorità
competenti dei Paesi firmataridella Convenzione relativa alla
elaborazione di una Farmacopea Europea. Conseguentemente queste
monografie non coprono necessariamente tutte le fonti, delle sostanze
per uso farmaceutico presenti sulmercato mondiale.

Le impurezze organiche e inorganiche presenti in quelle sostanze
che sono state valutate dalle autorità competenti sono qualificate
rispetto alla sicurezza d'uso al massimo contenuto autorizzato (per
la dose massima giornaliera), a meno che nuovi dati posteriori alla
valutazione sulla sicurezza d'uso ne giustifichino dei limiti più
bassi.

Le monografie della Farmacopea Europea sulle sostanze per uso
farmaceutico sono elaborate da gruppi di esperti e gruppi di lavoro
in collaborazione con le autorità nazionali di farmacopea, le
autorità competenti per l'autorizzazione all'immissione al
commercio, con i laboratori nazionali di controllo e il laboratorio
della Farmacopea Europea; sono anche assistiti dai produttori delle
sostanze e/o dai fabbricanti di prodotti farmaceutici che utilizzano
tali sostanze.

Controllo delle impurezze nelle sostanze per uso farmaceutico

La qualità delle sostanze, per quel che riguarda le impurezze, è
controllata da un insieme di saggi prescritti nelle monografie.
Questi saggi riguardano le impurezze organiche e inorganiche
rilevanti in connessione con la fonte di provenienza delle sostanze
attive contenute nei prodotti medicinali autorizzati.

Il controllo dei solventi residui è l'oggetto delle disposizioni
contenute nella monografia generale Sostanze per uso farmaceutico
(2034) e nel capitolo generale 5.4 Solventi residui. Il certificato
di adeguatezza di una monografia della Farmacopea Europea indica, per
una sostanza di una precisa fonte di provenienza, i solventi residui
che sono controllati insieme ai criteri di accettazione specificati e
il metodo di controllo convalidato qualora questo differisca da
quelli descritti nel capitolo generale 2.4.24 Identificazione e
controllo dei solventi residui.

Le monografie delle sostanze chimiche organiche di norma hanno un
saggio dal titolo "Sostanze correlate" che riguarda impurezze
organiche pertinenti.

A questo saggio possono essere aggiunti altri saggi specifici nel
caso in cui il saggio generale non controlla una data impurezza o
quando dei motivi particolari (per esempio ragioni connesse alla
sicurezza d'uso) giustificano di prescrivere un controllo speciale.

Quando una monografia non contiene il saggio "Sostanze correlate"
(o equivalente) ma solamente dei saggi specifici, l'utilizzatore di
una sostanza deve comunque assicurarsi che il controllo delle
impurezze organiche sia adeguato; quelle il cui tenore è superiore
alla soglia di identificazione devono essere identificate (nella
misura possibile) e quelle il cui tenore è superiore alla soglia di
qualificazione debbono, salvo giustificazione, essere qualificate
(vedi anche la sezione "Raccomandazioni agli utilizzatori delle
monografie di sostanze attive").

Nel caso in cui una monografia controlli sostanze con profili di
impurezze diversi, si può avere sia un singolo saggio per le
sostanze correlate che copra tutte le impurezze menzionate nella
sezione Impurezze, sia un insieme di saggi che permettano il
controllo di tutti i profili di impurezze conosciute. È allora
possibile verificare la conformità alla monografia applicando
solamente quei saggi che sono pertinenti al profilo di impurezza noto
per la fonte di provenienza della sostanza. Alcune istruzioni per il
controllo delle impurezze possono essere incluse nella sezione
Produzione di una monografia, per esempio quando il solo metodo
analitico appropriato per il controllo di una data impurezza deve
essere effettuato dal produttore in quanto il metodo è tecnicamente
troppo complesso per essere di uso generale o non può essere
applicato alla sostanza farmaceutica finale e/o quando la convalida
del processo di produzione (inclusa la fase di purificazione)
costituisce una garanzia di controllo sufficiente.

Sezione Impurezze nelle monografie sulle sostanze attive

La sezione Impurezze di una monografia riporta la lista delle
impurezze (con la struttura e la denominazione chimica quando
possibile) generalmente organiche che sono rivelate dai saggi
prescritti nella monografia stessa. Questa informazione è basata sui
dati disponibili al momento della elaborazione o della revisione
della monografia e non è necessariamente esaustiva.

La sezione comprende le impurezze specificate e, quando indicato,
le altre impurezze rivelabili.

Le impurezze specificate hanno un criterio di accettazione non più
grande di quello autorizzato dalle autorità competenti.

Le altre impurezze rivelabili sono delle impurezze potenziali con
una struttura definita ma normalmente non presenti, al di sopra della
soglia di identificazione, nelle sostanze usate nei prodotti
medicinali che sono stati autorizzati dalle autorità competenti dei
Paesi firmatari della Convenzione. Vengono riportate nella sezione
Impurezze per informazione.

Nel caso in cui in una sostanza attiva viene trovata una impurezza
diversa dalle impurezze specificate è responsabilità
dell'utilizzatore della sostanza verificare se tale impurezza deve
essere identificata/qualificata tenendo conto del suo contenuto,
natura, dose massima giornaliera, soglia di
identificazione/qualificazione in accordo con la monografia generale
Sostanze per uso farmaceutico (2034) sezione Sostanze correlate.

Da notare che, per le sostanze che hanno esclusivo uso veterinario,
vengono applicate delle soglie specifiche.

Interpretazione del saggio per le sostanze correlate nelle
monografie sulle sostanze attive

Una monografia specifica su una sostanza per uso farmaceutico deve
essere letta e interpretata congiuntamente con la monografia generale
sulle Sostanze per uso farmaceutico (2034).

Quando per le impurezze ("qualunque altra impurezza", "altre
impurezze", "qualunque impurezza") è prescritto un criterio di
accettazione generale che equivale a un contenuto nominale superiore
alla soglia di identificazione applicabile per la sostanza
considerata (vedi Sostanze per uso farmaceutico (2034)), questo
limite si applica unicamente alle impurezze specificate menzionate
nella sezione Impurezze.

Se sono presenti altre impurezze è opportuno determinare, alla
luce delle disposizioni della monografia generale, se è necessario
identificarle (nella misura possibile), dichiararle, specificarle e
qualificarle. L'utilizzatore della sostanza ha la responsabilità di
determinare la validità dei criteri di accettazione per le impurezze
non riportate nella sezione Impurezze e citate come "altre impurezze
rivelabili".

I criteri di accettazione per il saggio delle sostanze correlate
sono presentati in modi differenti all'interno delle monografie
esistenti; l'albero decisionale (Figura 5.10.1) può essere d'aiuto
nell'interpretazione dei criteri generali di accettazione e della
loro correlazione con la sezione Impurezze della monografia.

I criteri generali di accettazione per le "altre" impurezze sono
espressi in vari modi all'interno delle monografie: "ogni altra
impurezza", "altre impurezze", "ogni impurezza", "ogni macchia",
"ogni banda", etc. I criteri generali di accettazione si possono
applicare solo a certe impurezze specificate oppure alle impurezze
non specificate e a certe impurezze specificate, in relazione alla
natura della sostanza attiva e alla soglia di identificazione
applicabile. In attesa di un adattamento editoriale delle monografie
già pubblicate che utilizzino una terminologia inequivocabile, può
essere usato l'albero decisionale (Figura 5.10.-1) per determinare il
criterio di accettazione che deve essere applicato.

Parte di provvedimento in formato grafico

===========
*I requisiti di questa sezione si applicano alle sostanze attive,
ad eccezione di: prodotti biologici e biotecnologici;
oligonucleotidi; prodotti radiofarmaceutici; prodotti di
fermentazione e prodotti semisintetici da essi derivati; prodotti
grezzi di origine animale o vegetale; prodotti a base di piante.

**Per applicare la sezione Sostanze correlate della monografia
Sostanze per uso farmaceutico (2034):

- deve essere definito un criterio individuale di accettazione per
ogni impurezza che può essere presente sopra la soglia di
identificazione;

- deve essere possibile identificare ogni impurezza con un criterio
di accettazione superiore alla soglia di identificazione;

- ogni impurezza con un criterio di accettazione superiore alla
soglia di qualificazione deve essere qualificata.
===========

Figura 5.10. -1. Albero decisionale per l'interpretazione dei
criteri generali di accettazione per le "altre" impurezze all'interno
delle monografie.

Raccomandazioni agli utilizzatori delle monografie delle sostanze
attive.

Le monografie danno delle specifiche atte a garantire un'adeguata
qualità delle sostanze con profili di impurezze corrispondenti a
quelli presi in considerazione durante l'elaborazione e/o revisione
delle monografie stesse. E'responsabilità dell'utilizzatore di una
sostanza verificare che la monografia permetta un controllo adeguato
delle impurezze per una sostanza per uso farmaceutico da una data
fonte, specialmente mediante l'uso della procedura di certificazione
di adeguatezza delle monografie della Farmacopea Europea.

Una monografia con un saggio per le sostanze correlate basato su un
metodo quantitativo (come cromatografia liquida, gas cromatografia ed
elettroforesi capillare) garantisce un adeguato controllo delle
impurezze, per una sostanza ottenuta da una data fonte, se le
impurezze presenti in quantità superiore alla soglia di
identificazione applicabile sono impurezze specificate riportate
nella sezione Impurezze.

Se la sostanza contiene impurezze diverse da quelle menzionate
nella sezione Impurezze è necessario verificare che tali impurezze
siano rivelabili mediante il metodo descritto nella monografia. In
caso contrario, dovrà essere sviluppato un nuovo metodo e dovrà
essere richiesta la revisione della monografia.

In base ai contenuti trovati e ai limiti proposti, dovrà essere
considerata l'identificazione e/o la qualificazione di queste
impurezze.

Quando un solo saggio sulle sostanze correlate copre diversi
profili di impurezze, dovranno essere riportate nel certificato di
analisi solo le impurezze per il profilo noto per una singola fonte
della sostanza, a meno che il detentore della autorizzazione
all'immissione in commercio non utilizzi delle sostanze attive che
hanno differenti profili di impurezze.

Identificazione delle impurezze (assegnazione dei picchi)

Quando una monografia ha un limite singolo per una impurezza, è
spesso necessario definire dei mezzi per l'identificazione di tale
impurezza, per esempio mediante una sostanza di riferimento, un
cromatogramma rappresentativo o la ritenzione relativa.

L'utilizzatore della sostanza può trovare necessario identificare
delle impurezze diverse da quelle per le quali la monografia fornisce
un mezzo di identificazione, come ad esempio nel caso in cui si vuole
verificare l'applicabilità della specifica per un dato profilo di
impurezze in confronto con la sezione Impurezze. La Farmacopea
Europea non fornisce sostanze di riferimento, cromatogrammi
rappresentativi o informazioni sulle ritenzioni relative oltre quanto
riportato nella monografia. Gli utilizzatori dovranno perciò
applicare le tecniche scientifiche di identificazione al momento
disponibili.

Nuove impurezze. Impurezze specificate al di sopra del limite
specificato

Quando un nuovo processo di fabbricazione o una modifica ad un
processo consolidato dà luogo alla formazione di una nuova impurezza
è necessario applicare quanto disposto dalla monografia Sostanze per
uso farmaceutico (2034) in relazione alla identificazione e
qualificazione e verificare l'adeguatezza della monografia al
controllo della nuova impurezza.

Il certificato di adeguatezza costituisce uno strumento che
conferma, per una sostanza di una data fonte, che la nuova impurezza
è adeguatamente controllata o propone un metodo di controllo con un
criterio di accettazione definito. In questo secondo caso dovrà
essere iniziato il processo di revisione della monografia.

Qualora un nuovo processo di fabbricazione o una modifica ad un
processo consolidato dia luogo alla formazione di una impurezza
specificata in quantità superiore al limite specificato, è
necessario applicare quanto previsto dalla monografia Sostanze per
uso farmaceutico (2034) in relazione alla qualificazione.

Espressione dei criteri di accettazione

Nelle monografie i criteri di accettazione per le sostanze
correlate sono espressi in termini di confronto di area del picco
(saggi comparativi) oppure come valori numerici.

Metodi cromatografici.

Il capitolo generale 2.2.46 Tecniche di separazione cromatografica
tratta i vari aspetti del controllo delle impurezze.

Sono comunque disponibili nel sito Web del EDQM informazioni, se
considerate utili, sul nome commerciale delle colonne, altri reagenti
e apparecchiature ritenute idonee durante la elaborazione delle
monografie,

GLOSSARIO

Altre impurezze rivelabili: impurezze potenziali con struttura
definita rivelabili mediante i saggi della monografia, ma che non
sono normalmente presenti al di sopra della soglia di identificazione
nelle sostanze usate per i prodotti medicinali autorizzati dalle
competenti autorità dei Paesi firmatari della Convenzione.

Sono impurezze non specificate e vengono pertanto limitate mediante
un criterio di accettazione generale.

Concentrazione nominale: la concentrazione di una impurezza
calcolata sulla base della concentrazione della soluzione di
riferimento prescritta e tenendo conto del fattore di correzione
prescritto.

Impurezza: qualunque componente di unasostanza per uso farmaceutico
diverso dalla entità chimica definita come sostanza.

Impurezza identificata: una impurezza per la quale è stata
ottenuta una caratterizzazione strutturale.

Impurezza non identificata: impurezza le cui caratteristiche
strutturali non sono state definite e che viene definita unicamente
mediante proprietà analitiche qualitative (ad esempio, ritenzione
relativa).

Impurezza non specificata: impurezza limitata da un criterio di
accettazione generale e non individualmente riportata con il suo
criterio di accettazione specifico.

Impurezza potenziale: una impurezza che teoricamente può formarsi
nel processo di fabbricazione o durante la conservazione. Può o non
può essere effettivamente presente nella sostanza.

Quando è noto che una impurezza potenziale sia rilevata dai saggi
della monografia ma non è noto che sia normalmente presente nelle
sostanze usate nei prodotti medicinali autorizzati dalle autorità
competenti dei Paesi firmatari della Convenzione, essa verrà
inclusa, per informazione, nella sezione Impurezze sotto la voce
Altre impurezze rivelabili.

Impurezza specificata: una impurezza che in una monografia è
individualmente elencata e limitata con uno specifico criterio di
accettazione. Una impurezza specificata può essere sia identificata
che non identificata.

Limite di esclusione: contenuto nominale al quale o al di sotto del
quale, nei saggi cromatografici, i picchi/segnali non sono presi in
considerazione per il calcolo della somma delle impurezze. I valori
numerici del limite di esclusione e della soglia di dichiarazione
sono generalmente gli stessi.

Qualificazione: il processo di acquisizione e di valutazione dei
dati che permettono di stabilire la "sicurezza biologica" di una
singola impurezza, o di un profilo di impurezze, al livello(i)
specificato(i).

Soglia di dichiarazione: il limite al di sopra del quale una
impurezza deve essere dichiarata. Sinonimo: livello di dichiarazione.

Soglia di identificazione: il limite al di sopra del quale una
impurezza deve essere identificata.

Soglia di qualificazione: il limite al di sopra del quale una
impurezza deve essere qualificata.

Sostanze correlate: il titolo usato nelle monografie per i saggi
generali relativi alle impurezze organiche.

Allegato 2


5.20

IMPUREZZE ELEMENTALI

L'International Council for Harmonisation of Technical Requirements
for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) ha adottato la linea guida
ICH Q3D per le impurezze elementali nei prodotti medicinali
formulati.

La Farmacopea Europea (Ph. Eur.) applica questa linea guida ai
prodotti medicinali formulati (da ora indicati, così come nella
linea guida ICH Q3D, come "prodotti medicinali"), con l'eccezione dei
prodotti per uso veterinario, delle preparazioni senza autorizzazione
all'immissione in commercio e dei prodotti esclusi dallo scopo della
linea guida.

La linea guida definisce, per gli elementi a rischio tossicologico
che possono essere presenti nei prodotti medicinali, un'esposizione
giornaliera permessa (Permitted Daily Exposure, PDE), tenendo conto
della via di somministrazione. La linea guida descrive anche alcuni
approcci accettabili per stabilire le concentrazioni delle impurezze
elementali nei prodotti medicinali o nei componenti degli stessi, per
garantire che per queste impurezze non sia superato il valore di PDE.

Parti dell'introduzione e dello scopo della linea guida sono
riportati di seguito; il testo completo è disponibile sul sito web
ICH.

I prodotti medicinali contenenti proteine purificate e polipeptidi
(compresi proteine e polipeptidi di origine ricombinante o
non-ricombinante), i loro derivati e prodotti di cui sono componenti
(per esempio coniugati) sono compresi nello scopo della linea guida,
come lo sono i prodotti medicinali contenenti polipeptidi di sintesi,
polinucleotidi ed oligosaccaridi.

La linea guida non si applica a medicinali di origine vegetale,
radiofarmaci, vaccini, metaboliti cellulari, prodotti a base di DNA,
estratti allergenici, cellule, sangue intero, componenti cellulari
del sangue o derivati del sangue, compresi plasma e derivati del
plasma, soluzioni per dialisi non destinate alla circolazione
sistemica, ed elementi che sono intenzionalmente aggiunti al prodotto
medicinale a scopo terapeutico. La linea guida non si applica ai
prodotti per terapia genica, per terapia cellulare e ai tessuti
ingegnerizzati. In alcune regioni ICH tali prodotti sono noti come
medicinali per terapie avanzate.

La linea guida non si applica a prodotti medicinali utilizzati
nelle fasi di sviluppo della ricerca clinica. Una volta che il
processo di sviluppo è ultimato, i principi contenuti nella linea
guida possono essere utili per valutare le impurezze elementali che
possono essere presenti in un nuovo prodotto medicinale.

Nei prodotti medicinali le impurezze elementali possono provenire
da diverse fonti: possono essere residui di catalizzatori e/o
reagenti aggiunti intenzionalmente nella sintesi o possono essere
presenti come impurezze (per esempio provenienti da interazioni con
le apparecchiature di produzione o con il sistema
contenitore/chiusura o presenti nei componenti del prodotto
medicinale). Poichè le impurezze elementali non apportano alcun
beneficio terapeutico al paziente, i loro livelli nei prodotti
medicinali devono essere controllati entro limiti accettabili.

Non ci si aspetta che un richiedente restringa i limiti sulla base
della capacità del processo, a condizione che le impurezze
elementali nei prodotti medicinali non eccedano i valori di PDE. I
valori di PDE stabiliti nella linea guida sono considerati protettivi
della salute pubblica per ogni popolazione di pazienti. In alcuni
casi possono essere necessari livelli più bassi di impurezze
elementali quando livelli inferiori alle soglie di tossicità hanno
dimostrato avere un impatto su altri attributi di qualità del
prodotto medicinale (p.es. sulla degradazione della sostanza attiva
catalizzata dall'elemento in questione).

Allegato 3


2034

SOSTANZE PER USO FARMACEUTICO

Corpora ad usum pharmaceuticum

DEFINIZIONE

Le sostanze per uso farmaceutico sono sostanze organiche o
inorganiche, utilizzate come sostanze attive o eccipienti per la
produzione di prodotti medicinali per uso umano o veterinario.
Possono essere ottenute da fonti naturali o prodotte per estrazione
da materiali grezzi, per fermentazione o per sintesi.

Questa monografia generale non si applica alle droghe vegetali,
alle droghe vegetali per preparazioni omeopatiche, alle preparazioni
a base di droghe vegetali, agli estratti, alle tinture madri per
preparazioni omeopatiche che sono oggetto di monografie generali
separate (Droghe vegetali (1433), Droghe vegetali per preparazioni
omeopatiche (2045), Preparazioni a base di droghe vegetali (1434),
Estratti (0765), Tinture madri per preparazioni omeopatiche (2029)).

Non si applica alle materie prime per preparazioni omeopatiche
tranne quando nella parte non omeopatica della Farmacopea, è
presente la monografia individuale per la sostanza in questione.

Questa monografia generale non si applica ai precursori chimici per
preparazioni radiofarmaceutiche che sono l'argomento di una
monografia separata (Precursori chimici per preparazioni
radiofarmaceutiche (2902))

Quando una sostanza per uso farmaceutico non descritta in una
monografia individuale della Farmacopea viene usata in un prodotto
medicinale preparato per le speciali esigenze di singoli pazienti,
l'osservanza di quanto previsto dalle specifiche della presente
monografia generale viene decisa alla luce di una valutazione di
rischio che prende in considerazione sia il tipo di qualità
disponibile della sostanza che il suo uso previsto.

Quando i prodotti medicinali sono fabbricati utilizzando sostanze
per uso farmaceutico di origine umana o animale, si applicano i
requisiti del capitolo 5.1.7. Sicurezza virale.

Le sostanze per uso farmaceutico possono essere utilizzate sia come
tali che come materie prime di una successiva formulazione per la
preparazione di prodotti medicinali. In funzione del tipo di
formulazione, alcune sostanze possono essere usate sia come sostanze
attive che come eccipienti. Le sostanze solide possono essere
compattate, rivestite, granulate, polverizzate fino ad una certa
finezza o possono essere sottoposte ad altri trattamenti.

Una monografia è applicabile ad una sostanza trattata con un
eccipiente solo quando tale trattamento viene menzionato nella
sezione Definizione della monografia.

Sostanza per uso farmaceutico di qualità speciale. Salvo
indicazione diversa o limitazione specifica nelle monografie
individuali, una sostanza per uso farmaceutico è destinata all'uso
umano e veterinario, ed è di qualità appropriata per la produzione
di tutte le forme farmaceutiche nelle quali può essere utilizzata.

Polimorfismo. Le monografie individuali generalmente non
specificano forme cristalline o amorfe, a meno che non sia
influenzata la biodisponibilità. Tutte le forme di una sostanza per
uso farmaceutico soddisfano ai requisiti della monografia, se non
diversamente indicato.

PRODUZIONE

Le sostanze per uso farmaceutico sono prodotte mediante procedure
destinate ad assicurare una qualità riproducibile, e soddisfano ai
requisiti della monografia individuale o alle specifiche approvate.

La produzione delle sostanze attive deve essere condotta in accordo
alle norme di buona pratica di fabbricazione.

Per il controllo delle impurezze nelle sostanze per uso
farmaceutico si applicano le disposizioni del capitolo generale 5.10.

Che sia o no specificato nella monografia individuale che la
sostanza per uso farmaceutico:

- è una proteina ricombinante o un'altra sostanza ottenuta in
seguito a modificazione genetica, la sostanza soddisfa, se del caso,
anche ai requisiti della monografia generale sui Prodotti ottenuti
con la tecnologia del DNA ricombinante (0784);

- è ottenuta da animali suscettibili alle encefalopatie
spongiformi trasmissibili diverse dall'infezione sperimentale, la
sostanza soddisfa, se del caso, anche ai requisiti della monografia
generale sui Prodotti aventi il rischio di trasmettere gli agenti
delle encefalopatie spongiformi animali (1483);

- è una sostanza ottenuta mediante un processo di fermentazione,
in cui i microrganismi interessati siano o no modificati mediante
procedimenti tradizionali o mediante la tecnologia del DNA
ricombinante (rDNA), la sostanza soddisfa, se del caso, ai requisiti
della monografia generale Prodotti di fermentazione (1468).

Se durante la produzione sono utilizzati solventi, essi devono
essere di qualità appropriata. Inoltre, sono da prendere in
considerazione la loro tossicità e il loro livello residuo (5.4). Se
durante la produzione è usata acqua, essa deve essere di qualità
appropriata.

L'identità delle impurezze elementali derivate dall'utilizzo di
catalizzatori e reagenti aggiunti intenzionalmente è nota e devono
essere stabilite strategie per il loro controllo, utilizzando i
principi di gestione del rischio.

Se le sostanze sono prodotte o trattate per ottenere una certa
forma o qualità, quella forma specifica o qualità della sostanza
soddisfa ai requisiti della monografia. Alcuni saggi correlati con la
funzionalità possono essere descritti per il controllo di proprietà
suscettibili di influenzare l'idoneità della sostanza e
conseguentemente le proprietà delle forme farmaceutiche preparate da
essa.

Le sostanze polverizzate possono essere trattate in modo da
ottenere un certo grado di finezza (2.9.35).

Le sostanze compattate sono trattate al fine di aumentare le
dimensioni delle particelle, di ottenere particelle di una forma
specifica e/o di aumentare la massa della sostanza per unità di
volume.

Le sostanze attive rivestite sono costituite da particelle della
sostanza attiva rivestite con uno o più eccipienti appropriati.

Le sostanze attive granulate sono particelle con dimensione e/o
forma specifica prodotte mediante granulazione a partire direttamente
dalla sostanza attiva o mediante l'uso di uno o più appropriati
eccipienti.

Se le sostanze sono trattate con eccipienti, questi soddisfano ai
requisiti della loro monografia o, qualora non esista tale
monografia, alle specifiche approvate.

Quando le sostanze attive sono state trattate con eccipienti per
produrre, ad esempio, sostanze rivestite o granulate, il trattamento
deve essere fatto nel rispetto della buona pratica di fabbricazione
(GMP) e le sostanze trattate sono considerate come intermedi nella
fabbricazione di un prodotto medicinale.

CARATTERI

Le indicazioni che figurano nella sezione Caratteri (per es.
indicazioni circa la solubilità o una temperatura di decomposizione)
non devono essere interpretate in senso stretto, e non costituiscono
specifiche. Esse sono riportate come informazione.

Quando una sostanza può presentare polimorfismo, questo può
essere segnalato nella sezione Caratteri al fine di attirare
l'attenzione dell'utilizzatore su questa caratteristica di cui si
deve tener conto durante la formulazione di una preparazione.

IDENTIFICAZIONE

Nel caso in cui la sezione Identificazione di una monografia
individuale contenga le sottosezioni Prima identificazione e Seconda
identificazione, il saggio o i saggi che costituiscono la Prima
identificazione possono essere usati in qualunque circostanza.

Il saggio o i saggi che costituiscono la Seconda identificazione
possono essere utilizzati nelle farmacie a condizione che possa
essere dimostrato che la sostanza o la preparazione sia completamente
tracciabile con un lotto per il quale sia certificata la conformità
a tutti gli altri requisiti della monografia. Alcune monografie
forniscono due o più serie di saggi come prima identificazione che
sono equivalenti e possono essere utilizzati indipendentemente. Uno o
più di queste serie contengono normalmente un riferimento incrociato
a un saggio contenuto nella sezione Saggi della monografia. Ciò può
essere utilizzato per semplificare il lavoro dell'analista che
effettua l'identificazione e i saggi prescritti. Per esempio, una
serie di saggi di identificazione presenta un riferimento ad un test
di purezza enantiomerica mentre un'altra serie di saggi rinvia a un
saggio di rotazione ottica specifica: lo scopo dei due è lo stesso,
cioè la verifica che è presente l'enantiomero corretto.

SAGGI

Polimorfismo (5.9). Se la natura di una forma cristallina o amorfa
impone certe restrizioni per essere usata nelle preparazioni, la
natura della specifica forma cristallina o amorfa viene identificata,
la sua morfologia è adeguatamente controllata e la sua identità è
riportata in etichetta.

Sostanze correlate. Se non diversamente prescritto o giustificato e
autorizzato, le impurezze organiche presenti nelle sostanze attive
devono essere dichiarate, identificate ogni volta che sia possibile,
e qualificate così come indicato nella Tabella 2034.-1 o nella
tabella 2034-2 per i peptidi ottenuti per sintesi chimica.

Tabella 2034. -1. Dichiarazione, identificazione e qualificazione
delle impurezze organiche nelle sostanze attive.

Parte di provvedimento in formato grafico

Tabella 2034-2. Dichiarazione, identificazione e qualificazione
delle impurezze organiche nei peptidi ottenuti da sintesi chimica.



-----------------+-----------------+-------------------+
Limite di | Limite di | Limite di |
dichiarazione | identificazione | qualificazione |
-----------------+ ----------------+-------------------+
&gt; 0,1 per cento | &gt; 0,5 per cento | &gt; 1,0 per cento |
-----------------+ ----------------+-------------------+



Particolari limiti possono essere applicati per quelle impurezze
che hanno una non comune attività, o che danno luogo a effetti
farmacologici inaspettati o a effetti tossici.

Per impurezze reattive nei confronti del DNA devono essere
soddisfatti i requisiti stabiliti dalla linea guida ICH M7 Assessment
and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals
to Limit Potential Carcinogenic Risk per le sostanze attive da
utilizzare in prodotti medicinali per uso umano, nei casi definiti
nello scopo della linea guida.

Qualora una monografia individuale non preveda un adeguato
controllo per una nuova impurezza, deve essere sviluppato un saggio
adeguato per tale controllo e incluso nelle specifiche della
sostanza.

Questi requisiti non si applicano ai prodotti biologici e
biotecnologici, , agli oligonucleotidi, ai prodotti di fermentazione
e ai prodotti semisintetici da questi derivati, ai prodotti grezzi di
derivazione animale o vegetale, o ai prodotti medicinali di origine
vegetale.

Impurezze elementali. La dose giornaliera permessa per le impurezze
elementali (p.es. come inclusa nella linea guida ICH Q3D, i cui
principi sono riportati nel capitolo generale 5.20 Impurezze
elementali) si applica al prodotto medicinale formulato. Le
monografie individuali delle sostanze per uso farmaceutico non
riportano pertanto le specifiche per le impurezze elementali, se non
prescritto in modo diverso.

Solventi residui. Il contenuto di solventi residui è limitato
secondo i principi definiti nel capitolo generale (5.4), usando il
metodo generale (2.4.24) o un altro metodo appropriato.

Nel caso in cui viene effettuata la determinazione quantitativa di
un solvente residuo, ma non viene eseguito un saggio per la perdita
all'essiccamento, il contenuto di solvente residuo deve essere preso
in considerazione per il calcolo del contenuto della sostanza attiva,
del potere rotatorio specifico e della assorbanza specifica.

Qualità microbiologica. Le monografie individuali riportano i
criteri di accettabilità della qualità microbiologica quando tale
controllo è necessario. La tabella 5.1.4-2. Criteri di
accettabilità della qualità microbiologica delle sostanze per uso
farmaceutico non sterili nel capitolo 5.1.4. Qualità microbiologica
delle preparazioni farmaceutiche fornisce raccomandazioni sulla
qualità microbiologica che sono di rilevanza generale per le
sostanze soggette a contaminazione microbica. A seconda della natura
della sostanza e dell'uso previsto, possono essere giustificati
differenti criteri di accettazione.

Sterilità (2.6.1). Le sostanze per uso farmaceutico destinate alla
preparazione di forme farmaceutiche sterili senza essere sottoposte
ad un ulteriore appropriato procedimento di sterilizzazione, o
presentate come sostanze sterili, soddisfano al saggio di sterilità.

Endotossine batteriche (2.6.14). Le sostanze per uso farmaceutico
soddisfano al saggio per le endotossine batteriche se sono
etichettate come sostanze esenti da endotossine batteriche o se sono
destinate all'uso nella produzione di preparazioni parenterali o di
preparazioni per irrigazione che non prevedono una ulteriore adeguata
procedura per la rimozione delle endotossine batteriche. Il limite,
se non indicato nella monografia individuale, è determinato in
accordo con le raccomandazioni del capitolo generale 5.1.10 Linee
guida per il saggio delle endotossine batteriche.

Pirogeni (2.6.8). Le sostanze per uso farmaceutico per le quali è
giustificato l'utilizzo del saggio per i pirogeni al posto del saggio
per le endotossine batteriche e che sono presentate come sostanze
esenti da pirogeni, soddisfano al saggio per i pirogeni. Il limite e
il metodo di saggio da utilizzare sono indicati nella monografia
individuale o approvati dall'autorità competente. Il saggio per le
endotossine batteriche può sostituire quello per i pirogeni sulla
base di un'appropriata convalida dei saggi per le endotossine
batteriche e i pirogeni.

Proprietà supplementari. Il controllo di proprietà supplementari
(per es. le caratteristiche fisiche, le caratteristiche correlate con
la funzionalita') può essere necessario per alcuni singoli processi
di fabbricazione o per alcune formulazioni. Gradi di qualità
particolari di una sostanza (come sterile, esente da endotossine,
apirogena ecc.) possono essere ottenute con processi di produzione
quali quelli utilizzati per la produzione di preparazioni per uso
parenterale o di altre forme farmaceutiche, e i requisiti appropriati
possono essere specificati nella monografia individuale.

DOSAGGIO

Se non diversamente giustificato e autorizzato, il titolo delle
sostanze per uso farmaceutico viene determinato mediante metodi
appropriati.

ETICHETTE

In generale, l'etichetta è disciplinata da accordi internazionali
e da regolamenti sovranazionali e nazionali. Le indicazioni che
figurano sotto la voce Etichette non sono dunque complete e, inoltre,
sono obbligatorie ai fini della Farmacopea solo le specifiche
necessarie a dimostrare la conformità o meno ai requisiti della
monografia. Tutte le altre informazioni sono indicate a titolo di
raccomandazione. Quando nella Farmacopea è usato il termine
"etichetta", le indicazioni possono apparire sul contenitore, sulla
confezione, su un foglietto che accompagna la confezione o sul
certificato di analisi allegato al prodotto come deciso
dall'autorità competente.

Se del caso, l'etichetta prevede le indicazioni che la sostanza e':

- destinata a un uso specifico,

- di una forma cristallina distinta,

- di uno specifico grado di finezza,

- compattata,

- rivestita,

- granulata,

- sterile,

- esente da endotossine batteriche,

- esente da pirogeni,

- contenente agenti di scorrimento.

Se del caso, l'etichetta riporta:

- il grado di idratazione,

- il nome e la concentrazione di ogni eccipiente.

Allegato 4

2619

PREPARAZIONI FARMACEUTICHE

Pharmaceutica

INTRODUZIONE

Questa monografia è da intendersi come fonte di riferimento degli
standard di Farmacopea per le sostanze attive, gli eccipienti e le
forme farmaceutiche, che devono essere applicati nella
produzione/preparazione di preparazioni farmaceutiche, ma non una
guida sulle modalità di produzione in quanto è disponibile una
linea guida specifica sui metodi di produzione e relativi controlli.

La monografia non si applica ai prodotti medicinali sperimentali,
ma le autorità competenti possono far riferimento agli standard di
Farmacopea nell'autorizzazione di studi clinici che usano prodotti
medicinali sperimentali.

DEFINIZIONI

Le preparazioni farmaceutiche sono prodotti medicinali generalmente
costituiti da sostanze attive che possono essere combinate con
eccipienti, formulate in una forma farmaceutica adatta per l'uso
specifico che se ne intende fare, quando necessario dopo
ricostituzione, presentati in un idoneo contenitore appropriatamente
etichettato.

Le preparazioni farmaceutiche possono essere autorizzate
dall'autorità competente, oppure prive di autorizzazione e preparate
per necessità specifiche di pazienti in accordo alla normativa. Ci
sono 2 categorie di preparazioni farmaceutiche prive di
autorizzazione:

- preparazioni estemporanee, cioè preparazioni farmaceutiche
preparate individualmente per uno specifico paziente o gruppo di
pazienti, fornite dopo la preparazione;

- stock di preparazioni, cioè preparazioni farmaceutiche preparate
in anticipo e conservate fino al ricevimento di una richiesta di
fornitura.

Oltre a quanto stabilito da questa monografia, le preparazioni
farmaceutiche rispettano anche le Prescrizioni Generali e i relativi
capitoli generali della Farmacopea. I capitoli generali sono di norma
forniti per informazione e diventano obbligatori quando si fa
riferimento ad essi in una monografia generale o specifica, a meno
che tale riferimento sia riportato in modo che indichi che esso non
rende obbligatorio il testo a cui si riferisce, ma piuttosto che tale
testo sia citato per informazione.

Quando pertinente, le preparazioni farmaceutiche rispettano anche
le monografie delle forme farmaceutiche (ad esempio Capsule (0016),
Compresse (0478)) e le monografie generali relative alle preparazioni
farmaceutiche (ad esempio Prodotti allergenici (1063), Piante per
tisane (1435), Preparazioni omeopatiche (1038), Granuli omeopatici
rivestiti (2786), Granuli omeopatici impregnati (2079), Sierimmuni di
origine animale per uso umano (0084), Sierimmuni per uso veterinario
(0030), Anticorpi monoclonali per uso umano (2031), Preparazioni
radiofarmaceutiche (0125), Vaccini per uso umano (0153), Vaccini per
uso veterinario (0062)).

Quando le preparazioni farmaceutiche sono prodotte/preparate usando
materiali di origine umana o animale, si applicano, quando
appropriato, i requisiti generali dei capitoli generali 5.1.7
Sicurezza virale, 5.2.6 Valutazione dell'innocuità dei vaccini e dei
sierimmuni per uso veterinari e 5.2.8 Minimizzazione del rischio di
trasmettere gli agenti dell'encefalopatie spongiformi animali tramite
i prodotti medicinali per uso umano e veterinario.

CONSIDERAZIONI ETICHE E GUIDA NELLA PREPARAZIONE DI PREPARAZIONI
FARMACEUTICHE PRIVE DI AUTORIZZAZIONE

Il principio normativo di base per le preparazioni farmaceutiche è
quello, soggetto a specifiche esenzioni, che nessuna preparazione
farmaceutica può essere immessa sul mercato senza un'appropriata
autorizzazione all'immissione in commercio. Le esenzioni dal
requisito di una formale autorizzazione permettono la fornitura di
prodotti medicinali privi di autorizzazione per soddisfare le
specifiche necessità di pazienti individuali. In ogni caso, quando
si decide di utilizzare una preparazione priva di autorizzazione,
tutti i professionisti sanitari coinvolti (ad esempio, il medico
prescrittore e/o il farmacista preparatore) hanno, nella loro area di
responsabilità, un dovere di attenzione nei confronti del paziente
che riceve la preparazione farmaceutica.

Quando si prende in considerazione l'allestimento di una
preparazione farmaceutica priva di autorizzazione viene adottato un
adeguato livello di valutazione del rischio.

La valutazione del rischio identifica:

- le criticità di differenti parametri (ad esempio, qualità delle
sostanze attive, eccipienti e contenitori; schema del processo di
preparazione; entità e significatività dei saggi; stabilità della
preparazione) che possono influenzare la qualità della preparazione;
e

- il rischio che la preparazione può presentare per un determinato
gruppo di pazienti.

Sulla base della valutazione del rischio, la persona responsabile
della preparazione deve garantire, con un adeguato livello di
sicurezza, che la preparazione farmaceutica, nel corso del suo
periodo di validità, sia di una qualità appropriata, adeguata e
adatta al suo scopo. Per stock di preparazioni, le condizioni di
conservazione e il periodo di validità devono essere giustificati
sulla base, ad esempio, di dati analitici o di un giudizio
professionale che può essere basato su riferimenti di letteratura.

PRODUZIONE

Le attività di produzione/preparazione devono avvenire nell'ambito
di un sistema di qualità adeguato e devono essere conformi agli
standard in essere per la specifica tipologia di prodotto. I prodotti
soggetti ad autorizzazione all'immissione in commercio devono essere
conformi ai requisiti previsti dalla loro autorizzazione. Per
prodotti non soggetti ad autorizzazione all'immissione in commercio,
è di particolare importanza l'esecuzione di una analisi del rischio
in linea con quanto previsto dalla sezione "Considerazioni etiche e
guida per la preparazione di prodotti non soggetti ad autorizzazione
all'immissione in commercio" in quanto tali prodotti non sono stati
precedentemente valutati da un'autorità competente.

Formulazione. Durante lo sviluppo farmaceutico o prima delle
attività di produzione/preparazione, sono identificati e
giustificati i componenti adatti, i processi, i controlli e le
specifiche atti a garantire l'adeguatezzadel prodotto per lo scopo a
cui è destinato. Questo include la valutazione delle caratteristiche
di un ingrediente o step di un processo, per identificare quali sono
critici ai fini dell'ottenimento di una preparazione farmaceutica
della qualità voluta.

Sostanze attive ed eccipienti. Le sostanze attive e gli eccipienti
utilizzati nella formulazione di preparazioni farmaceutiche sono
conformi ai requisiti delle monografie generali di pertinenza, ad
esempioSostanze per uso farmaceutico (2034), Essenze (2098), Estratti
(0765), Droghe vegetali (1433), Preparazioni a base di droghe
vegetali (1434), Droghe vegetali per preparazioni omeopatiche (2045),
Tinture madri per preparazioni omeopatiche (2029), Metodi di
preparazione di materiali di partenza omeopatici e diluizioni (2371),
Prodotti di fermentazione (1468), Prodotti aventi il rischio di
trasmettere gli agenti delle encefalopatie spongiformi animali
(1483), Prodotti ottenuti con la tecnologia del DNA ricombinante
(0784), Oli grassi vegetali (1579).

In aggiunta, quando esistono monografie specifiche, la qualità
delle sostanze attive e degli eccipienti utilizzati devono essere
conformi alle stesse.

Quando non esistono monografie specifiche, deve essere definita la
qualità necessaria, tenendo conto dell'utilizzo e dei rischi
associati.

Quando le caratteristiche chimico-fisiche di una sostanza attiva e
le caratteristiche funzionali (FRC) di un eccipiente (per esempio
granulometria, viscosità, polimorfismo) sono critiche in relazione
al loro ruolo nel processo di produzionee agli attributi di qualità
della preparazione farmaceutica, queste caratteristiche devono essere
identificate e controllate.

Informazioni dettagliate sulle FRC sono fornite nel capitolo
generale 5.15. "Caratteristiche legate alla funzionalità degli
eccipienti".

Qualità microbiologica. La formulazione di una preparazione
farmaceutica ed il relativo contenitore devono garantire che la
qualità microbiologica sia adeguata al loro utilizzo.

Durante lo sviluppo deve essere dimostrato che l'attività
antimicrobica della preparazione tal quale o, se necessario, con
l'aggiunta di un appropriato conservante/i o tramite la selezione di
un appropriato contenitore, preservino adeguatamente la stessa dagli
effetti avversi che possono derivare da una contaminazione
microbiologica o dalla sua proliferazione durante la conservazione e
l'uso della preparazione. Un idoneo metodo di controllo e i relativi
criteri per valutare le proprietà conservanti della formulazione
sono descritti nel capitolo generale 5.1.3. "Efficacia della
conservazione antimicrobica".

Se le preparazioni non presentano adeguata efficacia antimicrobica
e non contengono conservanti antimicrobici, queste devono essere
distribuite in contenitori a dose singola o in contenitori multidose
che prevengano la contaminazione microbica del loro contenuto dopo
l'apertura.

Nella produzione/preparazione delle preparazioni farmaceutiche
non-sterili sono prese tutte le misure necessarie per garantire la
loro qualità microbiologica; raccomandazioni su questo aspetto sono
fornite nei capitoli generali 5.1.4. "Qualità microbiologica delle
preparazioni farmaceutiche e delle sostanze per uso farmaceutico non
sterili" e 5.1.8."Qualità microbiologica dei medicinali di origine
vegetale per uso orale".

Le preparazioni sterili sono prodotte/preparate utilizzando
materiali e metodi volti a garantire la sterilità, evitare
l'introduzione di contaminanti e la crescita di microorganismi;
raccomandazioni su questo aspetto sono fornite nel capitolo generale
5.1.1.Metodi di preparazione di prodotti sterili.

Contenitori. Deve essere scelto un contenitore adatto. La scelta è
fatta in base all'utilizzo finale della preparazione, alle proprietà
del contenitore, al periodo di validità richiesto, ad eventuali
incompatibilità prodotto/contenitore. Quando applicabile, i
contenitori per preparazioni farmaceutiche sono conformi ai requisiti
dei contenitori (3.2 e sottosezioni) e dei materiali usati per la
produzione dei contenitori (3.1 e sottosezioni).

Stabilità. I requisiti di stabilità delle preparazioni
farmaceutiche dipendono dal loro utilizzo finale e dalla data di
scadenza prevista.

Dove applicabile, devono essere valutate la probabilità e la
criticità dei possibili prodotti di degradazione della/e sostanza/e
attiva/e e/o dei prodotti di reazione della/e sostanza/e attiva/e con
un eccipiente e/o con il contenitore con il quale sono a diretto
contatto.

A seconda del risultato di tale valutazione, andranno fissati e
controllati i limiti dei prodotti di degradazione e/o di reazione
nella preparazione farmaceutica.

Per i prodotti soggetti ad autorizzazione all'immissione in
commercio è richiesto uno studio di stabilità.

I metodi utilizzati per i test di stabilità sono validati e devono
essere in grado di controllare la stabilità di tutte le
caratteristiche della preparazione, cioè consentono di quantificare
i prodotti di degradazione e le variazioni delle caratteristiche
fisiche.

SAGGI

Le monografie specifiche delle forme farmaceutiche descrivono i
saggi pertinenti da effettuare per garantire la qualità appropriata
di una specifica forma farmaceutica.

Quando l'effettuazione dei saggi non è praticamente realizzabile,
nel caso di preparazioni farmaceutiche prive di autorizzazione
all'immissione in commercio (per esempio per la dimensione del lotto
o per vincoli nella tempistica), si implementano altri metodi idonei
per assicurare che sia raggiunta la qualità appropriata in accordo
con la valutazione del rischio effettuata e con ogni lineaguida
locale o requisiti di legge.

Normalmente le preparazioni di stock sono controllate in misura
maggiore rispetto alle preparazioni estemporanee.

I seguenti saggi sono applicabili a molte preparazioni e sono
pertanto elencati di seguito:

Aspetto. L'aspetto (per esempio dimensioni, forma e colore) di una
preparazione farmaceutica deve essere controllato.

Identificazione e saggi di purezza. Ove applicabile, sulle
preparazioni farmaceutiche si eseguono i seguenti saggi:

- identificazione della(e) sostanza(e) attiva(e);

- identificazione di (un) eccipiente(i) specifico(i), come i
conservanti;

- saggi di purezza (per esempio indagine sui prodotti di
degradazione, sui solventi residui (2.4.24) o su altre impurezze
correlate, sterilità (2.6.1));

- test di sicurezza (per esempio saggi di sicurezza su prodotti
biologici).

Impurezze elementali. Il capitolo generale 5.20 Impurezze
Elementali si applica alle preparazioni farmaceutiche con eccezione
dei prodotti per uso veterinario, delle preparazioni prive di
autorizzazione all'immissione in commercio e degli altri prodotti
esclusi dallo scopo del sopracitato capitolo.

Nel caso di preparazioni farmaceutiche al di fuori dello scopo del
capitolo generale 5.20, i produttori restano responsabili del
controllo dei livelli delle impurezze elementali utilizzando i
principi della gestione del rischio.

Quando ciò è appropriato, i controlli sono effettuati con le
opportune procedure analitiche in accordo con il capitolo generale
2.4.20 Determinazione delle impurezze elementali.

Uniformità (2.9.40 o 2.9.5/2.9.6). Le preparazioni farmaceutiche
in unità a dose singola soddisfano il (i) saggio(i) come stabilito
nella monografia della specifica forma farmaceutica. Se è
giustificato ed autorizzato, il capitolo generale 2.9.40 può essere
applicato solo al momento del rilascio.

Nei seguenti casi si applicano requisiti particolari di
uniformita':

- per le droghe vegetali e per le preparazioni a base di droghe
vegetali non è richiesta la conformità al capitolo generale 2.9.40;

- per le preparazioni omeopatiche le disposizioni dei capitoli
generali 2.9.6 e 2.9.40 non sono generalmente appropriate, tuttavia,
in determinate circostanze, la conformità a questi capitoli generali
può essere richiesta dalle autorità competenti;

- per preparazioni a base di vitamine singole o multivitaminici e
di elementi in traccia non è richiesta la conformità ai capitoli
generali 2.9.6 e 2.9.40 (solo relativamente all'uniformità di
contenuto);

- in circostanze giustificate ed autorizzate, per altre
preparazioni, può non essere richiesta dalle autorità competenti la
conformità ai capitoli generali 2.9.6 e 2.9.40.

Standard di riferimento. Standard di riferimento possono essere
necessari in varie fasi del controllo di qualità delle preparazioni
farmaceutiche. Essi sono definiti e controllati tenendo debitamente
conto del capitolo generale 5.12 Standard di riferimento.

DETERMINAZIONE QUANTITATIVA

Tranne quando sia altrimenti giustificato ed autorizzato, nelle
preparazioni farmaceutiche vengono determinati i contenuti delle
sostanze attive e di eccipienti specifici come i conservanti. I
limiti devono essere definiti e giustificati.

Si usano metodi idoneie validati. Se si usano metodi descritti
nelle monografie delle rispettive sostanze attive, deve essere
dimostrato che non siano influenzati dalla presenza di eccipienti e/o
dalla formulazione.

Standard di riferimento. Vedi Saggi.

ETICHETTATURA E CONSERVAZIONE

Si applicano i requisiti di etichettatura pertinenti descritti
nelle monografie generali delle forme farmaceutiche. Inoltre si
applicano le norme pertinenti dell'Unione Europea o altre norme in
vigore.

GLOSSARIO

Formulazione: la progettazione di una formula appropriata (compresi
i materiali, i processi, ecc.) che assicuri che il paziente riceva la
preparazione farmaceutica idonea, in una forma appropriata che
possieda la qualità richiesta e che sia stabile ed efficace per il
periodo di validità indicato.

Preparazione farmaceutica autorizzata: un prodotto medicinale per
cui è stata rilasciata un'autorizzazione all'immissione in commercio
da un'autorità competente.

Produzione: tutte le operazioni di acquisto di materiali e
prodotti, Produzione, Controllo Qualità, rilascio, immagazzinamento
e distribuzione dei prodotti medicinali e relativi controlli.

Preparazione (di una preparazione farmaceutica priva di
autorizzazione all'immissione in commercio): la "produzione" di
preparazioni prive di autorizzazione all'immissione in commercio da
parte o su richiesta di farmacie o di altri enti sanitari (il termine
"preparazione" è utilizzato al posto di "produzione" per
distinguerla chiaramente dalla produzione industriale di preparazioni
farmaceutiche autorizzate).

Ricostituzione: manipolazione che permette l'uso di un prodotto
medicinale con autorizzazione all'immissione in commercio in accordo
con le istruzioni fornite nel riassunto delle caratteristiche del
prodotto o del foglio illustrativo per il paziente.

Analisi del rischio: l'identificazione dei pericoli e l'analisi e
la valutazione dei rischi associati all'esposizione a tali pericoli.

Preparazione farmaceutica priva di autorizzazione all'immissione in
commercio: un prodotto medicinale per cui non è necessario avere
l'autorizzazione all'immissione in commercio rilasciata da
un'autorità competente, ma che è preparato secondo la legislazione
per specifiche necessità del paziente.

Allegato 5

TABELLA N. 2

"Sostanze medicinali" di cui le farmacie debbono essere provviste
obbligatoriamente

(Art.123, lett. a del Testo Unico delle Leggi Sanitarie (TULS)
approvato con R.D. 27 luglio 1934, n. 1265; art. 34 del Regolamento
per il Servizio Farmaceutico approvato con R.D. 30 settembre 1938, n.
1706).

Le farmacie sono obbligate ad essere provviste dei medicinali
indicati nella presente tabella nei quantitativi ritenuti sufficienti
al regolare espletamento del loro servizio e nelle forme - salvo
diverse specificazioni nell'elenco - e nei dosaggi rispondenti alle
abituali esigenze terapeutiche, nonchè nei confezionamenti più
idonei alla loro conservazione ed al loro pratico impiego. Per le
basi e gli acidi liberi, l'obbligo è soddisfatto anche con la
detenzione di un loro sale.

Nella presente tabella viene riportato:
- in carattere "retto" quanto deve essere tenuto in farmacia come
sostanza o dispositivo medico,
- in carattere "corsivo" quanto deve essere tenuto in farmacia come
sostanza e/o come prodotto medicinale.

Ace-inibitori(1)
Acetazolamide
Acetilcisteina
Acido acetilsalicilico
Acido tranexamico
Acqua depurata
Acqua sterile per preparazioni iniettabili
Adrenalina p.i.
Aminofillina (teofillina-etilendiammina) p.i.
Amiodarone
Amminoglicosidici(1)
Antagonisti beta-adrenergici(1)
Anticoagulanti cumarolici(1)
Antinfiammatori derivati dell'acido acetico(1)
Antinfiammatori derivati dell'acido propionico(1)
Antistaminici antiH1 orali e p.i.(1)
Antistaminici antiH2(1)
Antiulcera inibitori della pompa acida(1)
Benzodiazepine orali(1)
Calcio antagonisti diidropiridinici(1)
Calcio antagonisti fenilalchilamminici(1)
Carbamazepina
Carbone attivato
Cefalosporine orali e p.i.(1)
Chinolonici orali(1)
Codeina fosfato
Contraccettivi sistemici ormonali(1)
Cortisonici orali e p.i.(1)
Diazepam p.i.
Digossina
Eparinici p.i.(1)
Eritromicina o altro macrolide
Esteri nitrici per via sublinguale(1)
Estradiolo
Etanolo 96 per cento
Fenitoina
Fenobarbital orale e p.i.
Fentanil transdermico
Flumazenil
Furosemide orale e p.i.
Glucagone
Glucosio infusione endovenosa(2)
Idroclorotiazide o altro diuretico tiazidico
Immunoglobuline umane antitetaniche
Insulina umana p.i.(1)
Iodio
Ipoglicemizzante orale(1)
Litio carbonato
Magnesio idrossido + Alluminio ossido idrato
Metoclopramide p.i.
Morfina p.i., soluzione orale e solido orale
Naloxone
Nifedipina soluzione orale
Ossigeno
Oxicam derivati(1)
Paracetamolo
Penicilline orali e p.i.(1)
Potassio ioduro
Pralidossima metilsolfato p.i.
Progesterone p.i.
Salbutamolo aerosol
Scopolamina butilbromuro p.i.
Sierimmune antivipera(3)
Simeticone
Sodio cloruro soluzione isotonica p.i.(2)
Sulfametoxazolo + trimetoprim (Co-trimossazolo)
Tetracicline(1)
Tramadolo
Vaccino tetanico(1)
Vitamina K

-----------------
(1) Una del gruppo
(2) Con idoneo dispositivo per infusione venosa
(3) L'obbligo è limitato ai Servizi di farmacia di Ospedali con
Centro antiveleni

Allegato 6

TABELLA N. 4

Elenco dei prodotti che il farmacista non può vendere se non in
seguito a presentazione di ricetta medica

(Art. 124, lettera a del TULS modificato con Legge 7 novembre 1942,
n. 1528, Decreto del Presidente della Repubblica del 9 ottobre 1990,
n. 309 e successive modifiche, art. 88 del Decreto legislativo 24
aprile 2006 n.219 e successive modifiche e integrazioni, Decreto
Legislativo 6 aprile 2006, n. 193).

1) Preparazioni di barbiturici in associazione ad altri principi
attivi, ad eccezione di quelle preparazioni ad azione antalgica che
contengono quantità di barbiturici, per dose unitaria, tali da aver
giustificato la loro esenzione dall'obbligo di ricetta in sede di AIC
delle preparazioni stesse come medicinale industriale.

2) Tranquillanti, ansiolitici e derivati pirazolopirimidinici,
neurolettici, salvo quelli previsti nella Tabella N. 5.

3) Antidepressivi salvo quelli previsti nella Tabella N. 5.

4) Antiepilettici non barbiturici.

5) Preparazioni di ipnotici non barbiturici in associazione ad
altri principi attivi, ad eccezione di quelle preparazioni ad
indicazione antalgica che contengono quantità di ipnotico non
barbiturico, per dose unitaria, tali da aver giustificato la loro
esenzione dall'obbligo di ricetta in sede AIC delle preparazioni
stesse come medicinale industriale.

6) Antispastici, anticolinergici, miorilassanti ad azione centrale
e procinetici.

7) Antiulcera peptica (antagonisti dei recettori H2, inibitori
della pompa acida, ecc.).

8) Cardiovascolari (cardiotonici, antianginosi, anti-aritmici,
betabloccanti, ecc.).

9) Diuretici, antipertensivi, preparazioni per applicazione cutanea
contenenti minoxidil in concentrazione superiore al 5 per cento.

10) Vasoattivi.

11) Uricosurici e antigottosi.

12) Antimicrobici (sulfamidici, antibiotici, antifungini),
antivirali.

13) Ormoni sintetici ed estrattivi, medicinali ad azione ormonica,
ad eccezione della melatonina in quantità inferiore a 2 mg per dose.

14) Tutti i medicinali contenenti estrogeni, progestinici, soli ed
associati, aventi come esclusiva indicazione la prevenzione del
concepimento.

15) Antiparkinsoniani.

16) Anticoagulanti ed emocoagulanti, escluse le preparazioni per
applicazione cutanea.

17) Antistaminici escluse le preparazioni per applicazione cutanea.

18) Ipoglicemizzanti e iperglicemizzanti.

19) Analgesici non stupefacenti, antinfiammatori, antireumatici, ad
eccezione delle preparazioni previste ai punti 1) e 5) della presente
tabella e di quelle per applicazione cutanea.

20) Ipolipidemizzanti, ipocolesterolemizzanti.

21) Medicinali a base di vitamine, quando siano presentati in dosi
tali da poter determinare danni da ipervitaminosi.

22) Preparati per la tosse ad azione centrale, salvo quanto
previsto dal punto 30) della presente tabella.

23) Medicinali contenenti sostanze attive psicotrope incluse nella
tabella dei medicinali, Sezione E, per i quali la ripetibilità della
vendita è consentita per un periodo non superiore ai 30 giorni e
complessivamente non più di 3 volte.

24) Antiemetici ed antinausea, esclusi i preparati a base di
dimenidrinato.

25) Antidoti ad azione specifica, ad eccezione del naloxone
iniettabile.

26) Vaccini semplici o misti, preventivi e curativi, escluso il
punto 11) della Tabella N. 5.

27) Sieri preventivi e curativi.

28) Antiprotozoari e antielmintici.

29) Tutti i medicinali per uso parenterale (intramuscolare,
endovenoso, ecc.) ad eccezione dell'acqua sterile per preparazioni
iniettabili e di sodio cloruro soluzione 0,9 per cento (soluzione
fisiologica).

30) Composizioni per somministrazioni ad uso diverso da quello
parenterale contenenti acetildiidrocodeina, codeina, diidrocodeina,
etilmorfina, folcodina, nicocodina, nicodicodina, norcodeina e loro
sali in quantità, espressa in base anidra, non superiore a 10 mg per
unità di somministrazione o in quantità percentuale, espressa in
base anidra, inferiore all'1 per cento p/V (peso/Volume) della
soluzione multidose. Composizioni per somministrazione rettale
contenenti acetildiidrocodeina, codeina, diidrocodeina, etilmorfina,
folcodina, nicocodina, nicodicodina, norcodeina e loro sali in
quantità, espressa in base anidra, non superiore a 20 mg per unità
di somministrazione.

31) Immunostimolanti.

32) I medicinali veterinari prescritti ad animali da compagnia e
per essi indicati in modo esclusivo, ad eccezione di quelli riportati
all'ultimo periodo del punto 18) della Tabella N. 5. Il Ministero
della salute può espressamente autorizzare alcuni chemioterapici,
antibiotici ed antiparassitari orali qualora siano destinati al
trattamento di animali di allevamenti a carattere familiare che
producono per autoconsumo.

33) Medicinali usati nella disfunzione erettile.

34) Tutti i nuovi prodotti introdotti in terapia fatta salva ogni
determinazione dell'Autorità competente.

Allegato 7

TABELLA N. 5

Elenco dei prodotti la cui vendita è subordinata a presentazione
di ricetta medica da rinnovare volta per volta e da ritirare dal
farmacista

(Art. 124, lettera b, del TULS approvato con R.D. 27 luglio 1934,
n. 1265, modificato con Legge 7 novembre 1942, n. 1528; Decreto del
Presidente della Repubblica del 9 ottobre 1990, n. 309 e successive
modifiche, artt. 89 e 143 Decreto legislativo 24 aprile 2006 n. 219 e
successive modifiche e integrazioni Decreto Legislativo 6 aprile
2006, n. 193).

1) Medicinali a base di sostanze stupefacenti e psicotrope indicate
nella Tabella dei Medicinali, sez. B, C, D approvata con decreto
ministeriale, in applicazione al D.P.R. 9 ottobre 1990, n. 309 e
successive modifiche.

2) Anoressizzanti. (1)

3) Medicinali per uso parenterale a base di benzodiazepine e
derivati della fenotiazina e dell'aloperidolo.

4) Inibitori della monoaminossidasi a base di tranilcipromina;
medicinali a base di clozapina e medicinali antidemenza
anticolinesterasici.

5) Curarici e anestetici generali. Anestetici locali, escluse le
preparazioni per applicazione cutanea, non oftalmiche.

6) Alprostadil soluzione iniettabile.

7) Citostatici. Immunosoppressori.

8) Anabolizzanti, ad eccezione del nandrolone che è soggetto a
prescrizione speciale con ricetta medica a ricalco.

9) Medicinali a base di fenilbutazone, nimesulide, tramadolo,
escluse le preparazioni per applicazione cutanea.

10) Tutti i medicinali a base di estrogeni, progestinici, soli od
associati, ciproterone, danazolo; inibitori della prolattina a base
di cabergolina; sono esclusi i preparati per la contraccezione di
emergenza a base di levonorgestrel e ulipristal destinate a maggiori
di anni 18 che possono essere esitate senza ricetta medica.

11) Vaccini delle epatiti.

12) Medicinali a base di ketorolac.

13) Medicinali a base di epoietine.

14) Medicinali a base di ticlopidina.

15) Medicinali a base di isotretinoina ed acitretina esclusi quelli
per applicazione cutanea.

16) I preparati magistrali a base delle sostanze incluse nelle
classi farmacologiche della Legge 14.12.2000, n. 376 e successive
modifiche, integrazioni e decreti correlati, tranne quelli per i
quali la legge prevede ricetta ripetibile.

17) I medicinali per uso umano prescritti per indicazioni
terapeutiche diverse da quelle autorizzate secondo gli articoli 3 e 5
del DL 17 febbraio 1998, n. 23 coordinato con il testo della Legge 8
aprile 1998, n. 94.

18) I medicinali veterinari indicati anche, o esclusivamente, per
animali destinati alla produzione di alimenti per l'uomo che, in
relazione alle categorie terapeutiche previste nel decreto
legislativo 6 aprile 2006, n. 193 e successive modifiche ed
integrazioni, riportino sulla confezione la dicitura "Da vendersi
dietro presentazione di ricetta medica veterinaria in triplice copia
non ripetibile"; i medicinali prescritti dal medico veterinario per
le somministrazioni ad animali destinati alla produzione di alimenti
per l'uomo secondo le condizioni previste dall'art. 11 del decreto
legislativo 6 aprile 2006, n. 193 e successive modifiche e
integrazioni.

19) I medicinali veterinari indicati per animali destinati alla
produzione di alimenti per l'uomo, per i quali non è richiesta la
ricetta in triplice copia, come previsto al punto 18) della presente
tabella; i medicinali veterinari omeopatici autorizzati con procedura
semplificata secondo l'art. 20 del decreto legislativo 6 aprile 2006,
n. 193 e successive modificazioni e integrazioni; i medicinali
veterinari autorizzati solo per animali da compagnia che riportino
sulla confezione la dicitura "Da vendersi dietro presentazione di
ricetta medica veterinaria non ripetibile".

20) I medicinali per uso umano prescritti dal medico veterinario
per la somministrazione ad animali da compagnia secondo le condizioni
previste dall'art. 10, del decreto legislativo 6 aprile 2006, n. 193
e successive modifiche ed integrazioni.

21) I preparati magistrali prescritti ad animali destinati alla
produzione di alimenti per l'uomo sono soggetti alle disposizioni
previste dal primo periodo del punto 18) della presente tabella;
quelli destinati ad animali da compagnia al punto 19) della presente
tabella.


(1) Le preparazioni galeniche a scopo dimagrante devono rispettare la
normativa vigente

Allegato 8


TABELLA N. 6

Apparecchi ed utensili obbligatori in farmacia

(Art. 34, secondo comma e art. 44 del Regolamento per il Servizio
Farmaceutico R.D. 30 settembre 1938, n. 1706)

1) Bilancia sensibile a 1 mg della portata di almeno 500 g o in
alternativa due distinte bilance, l'una sensibile a 1 mg della
portata di almeno 50 g e l'altra sensibile a 0,50 g della portata
di almeno 2 kg.

2) Bagno maria od altra apparecchiatura idonea ad assicurare, nel
riscaldamento, temperature fino a 100 °C.

3) Armadio frigorifero in grado di assicurare le corrette
condizioni di conservazione, compresi i limiti di temperatura quando
previsti.

4) Apparecchio per il punto di fusione.

5) Corredo di vetreria chimica comune e graduata, sufficiente alla
esecuzione delle preparazioni.

6) Percolatore - Concentratore a vuoto. (1)

7) Incapsulatrice. (2)

8) Comprimitrice. (3)

9) Sistema di aspirazione per polveri. (4)

10) Stampi o valve in plastica per ovuli e supposte. (5)

11) Strumentazione e dispositivi necessari a garantire la
sterilità delle preparazioni. (6)

Oltre agli apparecchi elencati, le farmacie devono essere fornite
di tutti gli apparecchi, utensili, materiali, prodotti e reattivi
adeguati al numero ed alla natura delle preparazioni abitualmente
eseguite e di idonee apparecchiature per il loro controllo da
effettuare secondo le indicazioni della Farmacopea.

Le farmacie che eseguono preparazioni iniettabili devono essere
corredate anche del materiale, dell'attrezzatura e
dell'apparecchiatura indispensabili alla preparazione di questa forma
farmaceutica.

(1) Obbligatori per le farmacie che preparano estratti. Devono essere
di materiale e dimensioni adeguate al volume ed al carattere
delle preparazioni da eseguire.

(2) Obbligatoria per le farmacie che preparano capsule.

(3) Obbligatoria per le farmacie che preparano compresse.

(4) Obbligatorio per le farmacie che preparano compresse, capsule,
tisane, o bustine.

(5) Obbligatori per le farmacie che preparano supposte e/o ovuli.

(6) Per le farmacie che eseguono preparazioni sterili

Allegato 9

TABELLA N. 7

Elenco delle sostanze, loro sali e preparazioni ad azione
stupefacente o psicotropa

D.P.R. 9 ottobre 1990, n. 309 (GU 31 ottobre 1990, n. 255); Legge 8
febbraio 2001, n. 12 (GU 19 febbraio 2001, n. 41); Legge 21 febbraio
2006, n. 49 (GU 27 febbraio 2006, n. 48); Legge 15 marzo 2010, n. 38
(GU 19-3-2010, n. 65); DL n.36 del 20 marzo 2014 (GU 21-3-2014, n.
67); Legge n.79 del 16 maggio 2014 (GU 20 maggio 2014, n. 115);
DD.MM. 19 giugno 2006 (GU 27 giugno 2006, n. 147), 18 aprile 2007 (GU
28 aprile 2007, n. 98), 18 luglio 2007 (GU 27 luglio 2007, n. 173),
25 settembre 2007 (GU 11 ottobre 2007, n. 237), 21 dicembre 2007 (GU
29 gennaio 2008, n. 24), 19 febbraio 2008 (GU 5 marzo 2008, n. 309),
26 settembre 2008 (GU 15 ottobre 2008, n. 242), 31 marzo 2010 (GU 3
aprile 2010, n. 78), 7 maggio 2010 (GU 25 maggio 2010, n. 120), 11
giugno 2010 (GU 24 giugno 2010, n. 145), 16 giugno 2010 (GU 25 giugno
2010, n. 146), 31 marzo 2011 (GU 16 aprile 2011, n. 88), 11 maggio
2011 (GU 16 maggio 2011, n. 112), 2 agosto 2011 (GU 4 agosto 2011, n.
180), 29 dicembre 2011 (GU 4 gennaio 2012, n. 3), 11 giugno 2012 (GU
20 giugno 2012, n. 142), 24 ottobre 2012 (GU 12 novembre 2012, n.
264), 10 dicembre 2012 (GU 31 dicembre 2012, n. 303), 23 gennaio 2013
(GU 8 febbraio 2013, n. 33), 25 giugno 2013 (GU 8 luglio 2013, n.
158); 8 gennaio 2015 (GU 28 gennaio 2015, n. 22), 10 febbraio 2015
(GU 27 febbraio 2015, n. 48), 4 febbraio 2016 (GU 19 febbraio 2016,
n.41), 10 febbraio 2016 (GU 2 marzo 2016, n. 51), 1 agosto 2016 (GU
11 agosto 2016, n. 187), 13 marzo 2017 (GU 24 marzo 2017, n. 70).

Tabella I

Parte di provvedimento in formato grafico

Tabella II

Parte di provvedimento in formato grafico

Tabella III

Parte di provvedimento in formato grafico

Tabella IV

Parte di provvedimento in formato grafico

TABELLA MEDICINALI SEZIONE A

Parte di provvedimento in formato grafico

TABELLA MEDICINALI SEZIONE B

Parte di provvedimento in formato grafico

TABELLA MEDICINALI SEZIONE C

Parte di provvedimento in formato grafico

TABELLA MEDICINALI SEZIONE D

Parte di provvedimento in formato grafico

TABELLA MEDICINALI SEZIONE E

Parte di provvedimento in formato grafico

Allegato 10

Tabella n. 8

Dosi dei medicinali per l'adulto, oltre le quali il farmacista non
può fare la spedizione, salvo il caso di dichiarazione speciale del
medico (art. 34, comma 3 e art. 40 del Regolamento per il Servizio
Farmaceutico approvato con RD 30 settembre 1938, n. 1706)

Il controllo delle dosi e la conseguente dichiarazione in caso di
iperdosaggio è riferibile ai preparati estemporanei e non ai
medicinali di origine industriale per i quali la "sicurezza del
dosaggio", anche in relazione agli eventuali limiti stabiliti per le
sostanze correlate, è stata accertata in sede di registrazione
dall'Autorità competente.

Nel caso di principi attivi non presenti nella Tabella N. 8 il
farmacista dovrebbe fare riferimento al "dosaggio massimo" indicato
per il medicinale registrato che lo contiene alla concentrazione più
elevata o in mancanza alla letteratura scientifica.

*Le sostanze contrassegnate con un asterisco hanno, nella sezione
NOTE, alcune informazioni supplementari. Per facilitare la
consultazione di tale sezione, l'elenco delle sostanze viene
presentato in ordine alfabetico.


Parte di provvedimento in formato grafico

Tabella n.8 - Le sostanze elencate di seguito sono eliminate dalla
tabella.

Amfepramone, Destropropossifene, Destropropossifene cloridrato,
Fendimetrazina bitartrato,

Fenilpropanolamina cloridrato , Fentermina, Mazindolo, Meprobamato,
Tetrazepam.