Serie Generale n. 155 del 5-7-2023
DECRETI E DELIBERE DI ALTRE AUTORITA'
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
DETERMINA 23 giugno 2023
Classificazione, ai sensi dell'articolo 12, comma 5, della legge 8 novembre 2012, n. 189, del medicinale per uso umano, a base di etranacogene dezaparvovec, «Hemgenix». (Determina n. 82/2023). (23A03763) (GU Serie Generale n.155 del 05-07-2023)

IL DIRIGENTE
dell'Ufficio procedure centralizzate

Visti gli articoli 8 e 9 del decreto legislativo 30 luglio 1999, n.
300;
Visto l'art. 48 del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269,
convertito nella legge 24 novembre 2003, n. 326, che istituisce
l'Agenzia italiana del farmaco;
Vista la legge 24 dicembre 1993, n. 537 e successive modificazioni,
con particolare riferimento all'art. 8, comma 10, lettera c);
Visto il decreto del Ministro della salute di concerto con i
Ministri della funzione pubblica e dell'economia e finanze in data 20
settembre 2004, n. 245, recante norme sull'organizzazione ed il
funzionamento dell'Agenzia italiana del farmaco, a norma del comma 13
dell'art. 48, sopra citato, così come modificato dal decreto n. 53
del Ministro della salute, di concerto con i Ministri per la pubblica
amministrazione e la semplificazione e dell'economia e delle finanze,
del 29 marzo 2012, recante: «Modifica al regolamento e funzionamento
dell'Agenzia italiana del farmaco (AIFA) in attuazione dell'art. 17 ,
comma 10, del decreto-legge 6 luglio 2011, n. 98, convertito, con
modificazioni, dalla legge 15 luglio 2011, n. 111»;
Visto il decreto legislativo 30 marzo 2001, n. 165, recante «Norme
generali sull'ordinamento del lavoro alle dipendenze delle
amministrazioni pubbliche» e successive modificazioni ed
integrazioni;
Visto il regolamento (CE) n. 726/2004 del Parlamento europeo e del
Consiglio del 31 marzo 2004, che istituisce procedure comunitarie per
l'autorizzazione e la vigilanza dei medicinali per uso umano e
veterinario e che istituisce l'Agenzia europea per i medicinali;
Visto il regolamento (CE) n. 1901/2006 del Parlamento europeo e del
Consiglio del 12 dicembre 2006 sui prodotti medicinali per uso
pediatrico, recante modifica del regolamento (CEE) n. 1768/92, della
direttiva 2001/20/CE e del regolamento (CE) n. 726/2004;
Visto il decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219, pubblicato
nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana n. 142 del 21
giugno 2006, concernente l'attuazione della direttiva 2001/83/CE e
successive modificazioni, relativa ad un codice comunitario
concernente i medicinali per uso umano, nonchè della direttiva
2003/94/CE;
Visto il regolamento (CE) n. 1394/2007 del Parlamento europeo e del
Consiglio del 13 novembre 2007 sui medicinali per terapie avanzate,
recante modifica della direttiva 2001/83/CE e del regolamento (CE) n.
726/2004;
Visto il decreto-legge 13 settembre 2012, n. 158, convertito, con
modificazioni dalla legge 8 novembre 2012, n. 189, recante
«Disposizioni urgenti per promuovere lo sviluppo del Paese mediante
un più alto livello di tutela della salute» e, in particolare,
l'art. 12, comma 5;
Visto il regolamento di organizzazione, del funzionamento e
dell'ordinamento del personale e la nuova dotazione organica,
definitivamente adottati dal consiglio di amministrazione dell'AIFA,
rispettivamente, con deliberazione 8 aprile 2016, n. 12 e con
deliberazione 3 febbraio 2016, n. 6, approvate ai sensi dell'art. 22
del decreto 20 settembre 2004, n. 245, del Ministro della salute di
concerto con il Ministro della funzione pubblica e il Ministro
dell'economia e delle finanze, della cui pubblicazione sul proprio
sito istituzionale è stato dato avviso nella Gazzetta Ufficiale
della Repubblica italiana - Serie generale - n. 140 del 17 giugno
2016;
Visto il decreto del Ministro della salute del 20 gennaio 2023, con
il quale la dott.ssa Anna Rosa Marra, a decorrere dal 25 gennaio
2023, è stata nominata sostituto del direttore generale dell'Agenzia
italiana del farmaco, nelle more dell'attuazione delle disposizioni
di cui all'art. 3 del decreto-legge n. 169 del 2022, convertito, con
modificazioni, dalla legge n. 196 del 2022;
Vista la determina del direttore generale del 12 agosto 2021, n.
960, con la quale è stato conferito alla dott.ssa Adriana Ammassari
l'incarico dirigenziale di livello non generale dell'Ufficio
procedure centralizzate, di durata triennale;
Visto il decreto del Ministro della salute del 20 gennaio 2023, con
il quale la dott.ssa Anna Rosa Marra, a decorrere dal 25 gennaio
2023, è stata nominata sostituto del direttore generale dell'Agenzia
italiana del farmaco, nelle more dell'attuazione delle disposizioni
di cui all'art. 3 del decreto-legge n. 169 del 2022, convertito, con
modificazioni, dalla legge n. 196 del 2022;
Vista la determina del sostituto del direttore generale n. 54 del
17 febbraio 2023 di conferma alla dott.ssa Adriana Ammassari della
delega (già conferita con determina direttoriale n. 973 del 18
agosto 2021), ai sensi dell'art. 16, comma 1, lettera d) del decreto
legislativo n. 165 del 2001 e dell'art. 10, comma 2, lettera e) del
decreto ministeriale n. 245 del 20 settembre 2004, all'adozione dei
provvedimenti di classificazione dei medicinali per uso umano,
approvati con procedura centralizzata ai sensi dell'art. 12, comma 5,
del decreto-legge n. 158 del 13 settembre 2012, per il periodo di
durata dell'incarico conferitole;
Vista la Gazzetta Ufficiale dell'Unione europea del 31 marzo 2023,
che riporta la sintesi delle decisioni dell'Unione europea relative
all'autorizzazione all'immissione in commercio di medicinali dal 1°
febbraio 2023 al 28 febbraio 2023 e riporta l'insieme dei nuovi
farmaci e nuove confezioni registrate;
Visto il parere sul regime di classificazione ai fini della
fornitura espresso, su proposta dell'Ufficio procedure centralizzate,
dalla Commissione tecnico-scientifica (CTS) di AIFA in data 13 aprile
2023;
Visto l'art. 18 della legge 5 agosto 2022, n. 118, recante «Legge
annuale per il mercato e la concorrenza 2021»;
Vista la lettera dell'Ufficio misure di gestione del rischio del 9
giugno 2023 (prot. n. 0074842-09/06/2023-AIFA-UMGR-P), con la quale
è stato autorizzato il materiale educazionale del prodotto
medicinale «Hemgenix» (etranacogene dezaparvovec);
Visti gli atti di ufficio;

Determina:

1. La confezione del seguente medicinale per uso umano di nuova
autorizzazione, corredata di numero di A.I.C. e classificazione ai
fini della fornitura:
HEMGENIX,
descritta in dettaglio nell'allegato, che fa parte integrante del
presente provvedimento, è collocata in apposita sezione della classe
di cui all'art. 12, comma 5, della legge 8 novembre 2012, n. 189,
denominata classe C(nn), dedicata ai farmaci non ancora valutati ai
fini della rimborsabilità.
2. Il titolare dell'A.I.C., prima dell'inizio della
commercializzazione deve avere ottemperato, ove previsto, alle
condizioni o limitazioni per quanto riguarda l'uso sicuro ed efficace
del medicinale e deve comunicare all'AIFA - Settore HTA ed economia
del farmaco, il prezzo ex factory, il prezzo al pubblico e la data di
inizio della commercializzazione del medicinale.
3. Per i medicinali di cui al comma 3 dell'art. 12 del
decreto-legge n. 158/2012, convertito dalla legge n. 189/2012, di
collocazione nella classe C(nn) di cui alla presente determina, in
caso di mancata presentazione della domanda di classificazione in
fascia di rimborsabilità entro il termine di trenta giorni dal
sollecito inviato dall'AIFA, ai sensi dell'art. 18 della legge 5
agosto 2022, n. 118, è data informativa nel sito internet
istituzionale dell'AIFA ed è applicato l'allineamento al prezzo più
basso all'interno del quarto livello del sistema di classificazione
anatomico terapeutico chimico (ATC).
4. La presente delibera entra in vigore il giorno successivo alla
sua pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana.
Roma, 23 giugno 2023

Il dirigente: Ammassari

Allegato
Inserimento, in accordo all'art. 12, comma 5, della legge n.
189/2012, in apposita sezione (denominata classe C(nn)) dedicata ai
farmaci non ancora valutati ai fini della rimborsabilità nelle more
della presentazione da parte dell'azienda interessata di una domanda
di diversa classificazione. Le informazioni riportate costituiscono
un estratto degli allegati alle decisioni della Commissione europea
relative all'autorizzazione all'immissione in commercio dei farmaci.
Si rimanda quindi alla versione integrale di tali documenti.
Farmaco di nuova registrazione:
HEMGENIX.
Codice ATC - principio attivo: B06 Etranacogene dezaparvovec.
Titolare: CSL Behring GmbH.
Codice procedura EMEA/H/C/004827/0000.
G.U.U.E.: 31 marzo 2023.
Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò
permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla
sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare
qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per
informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.
Indicazioni terapeutiche
«Hemgenix» è indicato per il trattamento dell'emofilia B
(deficit congenito del fattore IX) severa e moderatamente severa in
pazienti adulti senza storia di inibitori del fattore IX.
Modo di somministrazione
Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un
medico esperto nel trattamento dell'emofilia e/o dei disturbi
emorragici. Questo medicinale deve essere somministrato in un
ambiente in cui siano immediatamente disponibili personale e
apparecchiature idonei a trattare eventuali reazioni correlate
all'infusione (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
«Hemgenix» deve essere somministrato solo a pazienti che hanno
dimostrato l'assenza di inibitori del fattore IX. In caso di test
positivo per gli inibitori del fattore IX umano, deve essere eseguito
un nuovo test entro circa due settimane. Se entrambi i test danno un
risultato positivo, il paziente non deve assumere «Hemgenix».
Inoltre, prima della somministrazione di «Hemgenix», devono
essere eseguiti dei test al basale per la valutazione dello stato di
salute del fegato e del preesistente titolo di anticorpi
neutralizzanti anti-AAV5; vedere il paragrafo 4.4.
«Hemgenix» viene somministrato con infusione endovenosa singola,
dopo diluizione della dose necessaria con una soluzione per infusione
di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%). Etranacogene dezaparvovec non deve
essere somministrato come push o bolo endovenoso.
Per le istruzioni sulla diluizione del prodotto prima della
somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
Velocità di infusione.
Il prodotto diluito deve essere somministrato ad una velocità di
infusione costante di 500 ml/ora (8 ml/min).
In caso di reazione all'infusione durante la somministrazione, la
velocità di infusione deve essere rallentata o interrotta per
garantire la tollerabilità del paziente. Se l'infusione viene
interrotta, può essere ripresa ad una velocità più lenta quando la
reazione all'infusione viene risolta (vedere paragrafo 4.4).
Se la velocità di infusione deve essere ridotta, o se
l'infusione viene interrotta e ripresa, la soluzione di etranacogene
dezaparvovec deve essere infusa entro il periodo di validità di
etranacogene dezaparvovec diluito, cioè entro ventiquattro ore dalla
preparazione della dose (vedere paragrafo 6.3).
Per istruzioni dettagliate sulla preparazione, sulla
manipolazione, sulle misure da adottare in caso di esposizione
accidentale e sullo smaltimento di «Hemgenix», vedere paragrafo 6.6.
Confezioni autorizzate:
EU/1/22/1715/001 - A.I.C.: 050548015 /E in base 32: 1J6M9H - 1
x 1013 cg/ml - concentrato per soluzione per infusione - uso
endovenoso - flaconcino (vetro) 10 ml - ogni confezione specifica per
il paziente contiene una quantità di flaconcini sufficiente per la
dose di ciascun paziente pari a 2 x 1013 cg/kg di peso corporeo.
Altre condizioni e requisiti dell'autorizzazione all'immissione in
commercio
Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR).
I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale
sono definiti nell'elenco delle date di riferimento per l'Unione
europea (elenco EURD) di cui all'art. 107c(7) della direttiva
2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web
dell'Agenzia europea per i medicinali (EMA).
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve
presentare il primo PSUR per questo medicinale entro sei mesi
successivi all'autorizzazione.
Condizioni o limitazioni per quanto riguarda l'uso sicuro ed efficace
del medicinale
Piano di gestione del rischio (RMP).
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve
eseguire le attività e gli interventi di farmacovigilanza richiesti
e dettagliati nel RMP concordato e presentato nel modulo 1.8.2
dell'autorizzazione all'immissione in commercio ed eventuali
successivi aggiornamenti concordati del RMP.
È necessario inviare un RMP aggiornato:
su richiesta dell'Agenzia europea per i medicinali (EMA);
ogni volta che il sistema di gestione del rischio viene
modificato, soprattutto a seguito della ricezione di nuove
informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del
profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un
importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del
rischio).
Altre misure di minimizzazione del rischio.
Prima del lancio di «Hemgenix» in ciascuno Stato membro, il
titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (A.I.C.)
deve concordare con le autorità nazionali competenti il contenuto e
il formato del programma educativo.
Il titolare dell'A.I.C. deve garantire che, in ciascuno Stato
membro in cui «Hemgenix» viene commercializzato, tutti gli operatori
sanitari e i pazienti/chi si prende cura dei pazienti che potrebbero
prescrivere, utilizzare o supervisionare la somministrazione di
«Hemgenix» abbiano accesso ai seguenti pacchetti educativi. Questi
pacchetti saranno tradotti nella lingua locale per garantire la
comprensione delle misure di mitigazione proposte da parte dei medici
e pazienti:
materiale educativo per il medico;
pacchetto informativo per il paziente.
Il materiale educativo per il medico è costituito da:
la guida per gli operatori sanitari;
il riassunto delle caratteristiche del prodotto;
la guida del paziente/chi si prende cura dei pazienti;
la scheda paziente.
Il pacchetto informativo per il paziente è composto da:
la guida del paziente/chi si prende cura dei pazienti;
la scheda paziente;
il foglio illustrativo per il paziente.
Argomenti fondamentali della guida per gli operatori sanitari.
Informare il paziente dell'importante rischio identificato di
epatotossicità e degli importanti rischi potenziali di trasmissione
orizzontale e germinale, sviluppo di anticorpi inibitori del fattore
IX, tumorigenicità in relazione all'integrazione del genoma del
vettore e tromboembolia e dettagli su come questi rischi possono
essere ridotti al minimo.
Prima di prendere una decisione terapeutica, l'operatore
sanitario deve discutere i rischi, i benefici e le incertezze di
«Hemgenix» con il paziente quando presenta «Hemgenix» come opzione
terapeutica, tra i quali:
che l'uso di «Hemgenix» richiederà in alcuni casi la
somministrazione di corticosteroidi per gestire il danno epatico che
questo medicinale potrebbe indurre. Ciò richiede un monitoraggio
adeguato della funzionalità epatica dei pazienti e l'astensione
dall'uso concomitante di farmaci o agenti epatotossici, per ridurre
al minimo il rischio di epatotossicità e un potenziale effetto
terapeutico ridotto di «Hemgenix»;
che un livello elevato di anticorpi neutralizzanti anti-AAV5
preesistenti possa ridurre l'efficacia della terapia con «Hemgenix»;
i pazienti devono essere valutati per il titolo di anticorpi
neutralizzanti anti-AAV5 preesistenti prima del trattamento con
«Hemgenix».
che esiste la possibilità di non rispondere al trattamento con
«Hemgenix». I pazienti che non rispondono sono comunque esposti a
rischi a lungo termine;
che l'effetto a lungo termine del trattamento non può essere
previsto;
che non è noto se o in quali condizioni «Hemgenix» possa
essere ri-somministrato ai pazienti che non hanno risposto o hanno
perso la risposta;
che i pazienti debbano essere testati per gli inibitori del
fattore IX e per monitorare lo sviluppo degli inibitori del fattore
IX;
ricordare ai pazienti l'importanza di essere arruolati in un
registro per il monitoraggio degli effetti a lungo termine.
L'operatore sanitario deve fornire al paziente la guida per il
paziente e la scheda paziente.
Argomenti fondamentali della guida per il paziente/chi si prende
cura dei pazienti.
Importanza di comprendere appieno i benefici e i rischi del
trattamento con «Hemgenix», ciò che è noto e non ancora noto sugli
effetti a lungo termine, relativi sia alla sicurezza che
all'efficacia.
Pertanto, prima di prendere una decisione sull'inizio della
terapia, il medico discuterà con il paziente quanto segue:
che «Hemgenix», in alcuni casi, richiederà un trattamento con
corticosteroidi per superare il danno epatico che questo medicinale
può produrre, e che il medico assicurerà che i pazienti siano
disponibili per esami del sangue regolari per controllare la risposta
a «Hemgenix» e valutare lo stato di salute del fegato. I pazienti
devono informare l'operatore sanitario sull'uso corrente di
corticosteroidi o altri immunosoppressori. Se il paziente non può
assumere corticosteroidi, il medico può raccomandare medicinali
alternativi per gestire i problemi al fegato;
che l'elevata immunità preesistente contro il vettore virale
può ridurre l'efficacia della terapia con «Hemgenix»; i pazienti
devono essere valutati per il titolo di anticorpi neutralizzanti
anti-AAV5 preesistenti prima del trattamento con «Hemgenix»;
che non tutti i pazienti possono beneficiare del trattamento
con «Hemgenix». I pazienti che non rispondono al trattamento sono
comunque esposti a rischi a lungo termine;
descrive in dettaglio come i potenziali rischi importanti di
trasmissione orizzontale e germinale, sviluppo di anticorpi inibitori
del fattore IX, tumorigenicità in relazione all'integrazione del
genoma del vettore virale e tromboembolia possono essere riconosciuti
e ridotti al minimo mediante un monitoraggio regolare come
raccomandato dai medici, incluso quanto segue:
il paziente deve consultare immediatamente un medico per
qualsiasi sintomo indicativo di un evento tromboembolico;
i pazienti di sesso maschile in età fertile o le loro
partner di sesso femminile devono usare contraccettivi di barriera
per un anno dopo la somministrazione di «Hemgenix»;
che «Hemgenix» ha una componente di vettore virale e può
essere associato ad un aumentato rischio di tumore maligno. È
necessario un monitoraggio epatico regolare per almeno cinque anni
dopo il trattamento con «Hemgenix» nei pazienti con fattori di
rischio preesistenti per carcinoma epatocellulare;
i pazienti non devono donare sangue, sperma o organi, tessuti
e cellule per trapianti;
che il paziente riceva una scheda paziente che deve essere
mostrata a qualsiasi medico o infermiere ogni volta che il paziente
ha un appuntamento medico;
l'importanza di partecipare al registro pazienti per una
sorveglianza a lungo termine di quindici anni.
Argomenti fondamentali della scheda paziente.
Questa scheda ha lo scopo di informare gli operatori sanitari che
il paziente ha ricevuto «emgenix» per l'emofilia B.
Il paziente deve mostrare la scheda paziente a un medico o a un
infermiere ad ogni appuntamento.
Il paziente deve rivolgersi al medico per qualsiasi sintomo
indicativo di un evento tromboembolico.
Il paziente deve sottoporsi regolarmente a esami del sangue ed
esami come indicato dal proprio medico.
La scheda deve avvertire gli operatori sanitari che il paziente
può essere sottoposto a trattamento con corticosteroidi per ridurre
al minimo il rischio di epatotossicità con «Hemgenix».
Obbligo di implementare misure post-autorizzative.
Il titolare dell'A.I.C. dovrà completare, entro le scadenze
assegnate, le seguenti misure:

=============================================================
|  Descrizione |  Scadenza |
+=======================================+===================+
|Al fine di caratterizzare ulteriormente| |
|l'efficacia e la sicurezza a lungo | |
|termine di etranacogene dezaparvovec in| |
|pazienti adulti con emofilia B severa e| |
|moderatamente severa (deficit congenito| |
|di fattore IX) senza una storia di | |
|inibitori del fattore IX, il titolare | |
|dell'autorizzazione all'immissione in | |
|commercio deve presentare il rapporto | |
|di analisi finale di uno studio | |
|proveniente da un registro, secondo il | |
|protocollo concordato | 31 dicembre 2044 |
+---------------------------------------+-------------------+

Obbligo specifico di completare le attività post-autorizzative
per l'autorizzazione all'immissione in commercio subordinata a
condizioni.
Trattandosi di un'A.I.C. subordinata a condizioni e ai sensi
dell'art. 14-a(4), del regolamento (CE) n. 726/2004, il titolare
dell'A.I.C. deve completare, entro il termine stabilito, le seguenti
misure:

===========================================================
|  Descrizione | Scadenza |
+=======================================+=================+
|Al fine di confermare l'efficacia e la | |
|sicurezza di etranacogene dezaparvovec | |
|in pazienti adulti con emofilia B | |
|severa e moderatamente severa (deficit | |
|congenito di fattore IX) senza una | |
|storia di inibitori del fattore IX il | |
|titolare dell'autorizzazione | |
|all'immissione in commercio deve | |
|presentare i risultati finali | |
|comprendenti cinque anni di | |
|monitoraggio dello studio CT-AMT-061-01| 30 giugno 2024 |
+---------------------------------------+-----------------+
|Al fine di confermare l'efficacia e la | |
|sicurezza di etranacogene dezaparvovec | |
|in pazienti adulti con emofilia B | |
|severa e moderatamente severa (deficit | |
|congenito di fattore IX) senza una | |
|storia di inibitori del fattore IX il | |
|titolare dell'autorizzazione | |
|all'immissione in commercio deve | |
|presentare i risultati finali (cinque | |
|anni) dello studio CT-AMT-061-02 con | |
|cinquantaquattro pazienti | 31 ottobre 2025 |
+---------------------------------------+-----------------+
|Al fine di confermare l'efficacia e la | |
|sicurezza di etranacogene dezaparvovec | |
|in pazienti adulti con emofilia B | |
|severa e moderatamente severa (deficit | |
|congenito di fattore IX) senza una | |
|storia di inibitori del fattore IX, | |
|indipendentemente dal titolo di | |
|anticorpi neutralizzanti anti-AAV5 al | |
|basale, il titolare dell'autorizzazione| |
|all'immissione in commercio deve | |
|presentare i risultati dell'analisi ad | |
|interim di monitoraggio a un anno dopo | |
|che i primi cinquanta pazienti sono | |
|stati arruolati nello studio CSL222 | |
|4001 |31 dicembre 2026 |
+---------------------------------------+-----------------+

Regime di fornitura: medicinale soggetto a prescrizione medica
limitativa, utilizzabile esclusivamente in ambiente ospedaliero o in
strutture ad esso assimilabili (OSP).