Serie Generale n. 6 del 9-1-2017
DECRETI E DELIBERE DI ALTRE AUTORITA'
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
DETERMINA 22 dicembre 2016
Individuazione delle modifiche «non essenziali» delle officine di produzione e importazione di medicinali e sostanze attive, ai sensi dell'art. 50, comma 5-bis e dell'art. 52-bis, comma 6, del decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219, come modificato dall'art. 1 del decreto legislativo 19 febbraio 2014, n. 17. (Determina n. 1608/2016). (17A00012) (GU Serie Generale n.6 del 09-01-2017)

IL DIRETTORE GENERALE

Visti gli articoli 8 e 9 del decreto legislativo 30 luglio 1999, n.
300, recante la «Riforma dell'organizzazione del Governo, a norma
dell'art. 11 della legge 15 marzo 1997, n. 59»;
Visto l'art. 48 del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269,
recante «Disposizioni urgenti per favorire lo sviluppo e per la
correzione dell'andamento dei conti pubblici», convertito, con
modificazioni, nella legge 24 novembre 2003, n. 326, che ha istituito
l'Agenzia italiana del farmaco;
Visto il decreto 20 settembre 2004, n. 245, del Ministro della
salute, di concerto con i Ministri della funzione pubblica e
dell'economia e delle finanze: «Regolamento recante norme
sull'organizzazione ed il funzionamento dell'Agenzia italiana del
farmaco, a norma dell'art. 48, comma 13, del decreto-legge 30
settembre 2003, n. 269, convertito, con modificazioni, dalla legge 24
novembre 2003, n. 326», così come modificato dal decreto 29 marzo
2012, n. 53, del Ministro della salute, di concerto con i Ministri
per la pubblica amministrazione e la semplificazione e dell'economia
e delle finanze: «Modifica al regolamento e funzionamento
dell'Agenzia italiana del farmaco (AIFA), in attuazione dell'art. 17,
comma 10, del decreto-legge 6 luglio 2011, n. 98, convertito, con
modificazioni, dalla legge 15 luglio 2011, n. 111»;
Visti il regolamento di organizzazione, del funzionamento e
dell'ordinamento del personale e la nuova dotazione organica,
definitivamente adottati dal consiglio di amministrazione dell'AIFA,
rispettivamente, con deliberazione dell'8 aprile 2016, n. 12, e con
deliberazione del 3 febbraio 2016, n. 6, approvate ai sensi dell'art.
22 del decreto 20 settembre 2004, n. 245, del Ministro della salute
di concerto con il Ministro della funzione pubblica e il Ministro
dell'economia e delle finanze, della cui pubblicazione sul proprio
sito istituzionale è stato dato avviso nella Gazzetta Ufficiale
della Repubblica italiana, Serie generale, n. 140 del 17 giugno 2016;
Visto il decreto del Ministro della salute del 17 novembre 2016,
vistato ai sensi dell'art. 5, comma 2, del decreto legislativo n.
123/2011 dall'Ufficio centrale del bilancio presso il Ministero della
salute in data 18 novembre 2016, al n. 1347, con cui è stato
nominato direttore generale dell'Agenzia italiana del farmaco il
prof. Mario Melazzini;
Visto il decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219, recante
«Attuazione della direttiva 2001/83/CE (e successive direttive di
modifica) relativa ad un codice comunitario concernente i medicinali
per uso umano, ed in particolare l'art. 52-bis;
Visto il decreto legislativo 19 febbraio 2014, n. 17, in attuazione
della direttiva 2011/62/UE, che modifica la direttiva 2001/83/CE,
recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano,
al fine di impedire l'ingresso di medicinali falsificati nella catena
di fornitura legale;
Visto il decreto ministeriale 24 maggio 2004, inerente la
rideterminazione degli importi delle tariffe e dei diritti per le
prestazioni rese a richiesta ed a utilità di soggetti interessati;
Visto il decreto ministeriale 21 dicembre 2012 recante
aggiornamento degli importi delle tariffe e dei diritti per le
prestazioni rese a richiesta ed a utilità dei soggetti interessati;
Vista la legge 7 agosto 1990, n. 241, e s.m.i., recante nuove norme
in materia di procedimento amministrativo e di diritto di accesso ai
documenti amministrativi;
Vista la legge 15 maggio 1997, n. 127 e s.m.i. recante misure
urgenti per lo snellimento dell'attività amministrativa e dei
procedimenti di decisione e di controllo;
Vista la determinazione del 13 aprile 2011 recante la
individuazione delle modifiche «non essenziali» delle officine
chimiche e farmaceutiche, ai sensi dell'art. 50, comma 5-bis, del
decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219;
Vista la determinazione del 29 luglio 2011 concernente la revisione
della determinazione 13 aprile 2011 recante la individuazione delle
modifiche «non essenziali» delle officine chimiche e farmaceutiche,
ai sensi dell'art. 50, comma 5-bis, del decreto legislativo 24 aprile
2006, n. 219, pubblicata in Gazzetta Ufficiale n. 194 del 22 agosto
2011, ed, in particolare, l'art. 4, secondo cui l'Agenzia italiana
del farmaco si riserva la facoltà di procedere ad una sua revisione;
Vista la determinazione n. 72 del 23 gennaio 2013 concernente la
revisione della determinazione 29 luglio 2011 recante individuazione
delle modifiche «non essenziali» delle officine chimiche e
farmaceutiche, ai sensi dell'art. 50, comma 5-bis, del decreto
legislativo 24 aprile 2006, n. 219;
Vista la determinazione n. 206 del 2 marzo 2015 recante modalità
di comunicazione delle modifiche «non essenziali» delle officine di
produzione/o importazione di sostanze attive, ai sensi dell'art.
52-bis, comma 6, del decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219, come
modificato dall'art. 1 del decreto legislativo 19 febbraio 2014, n.
17;
Ritenuto opportuno procedere ad una revisione delle predette
determinazioni, al fine di semplificare la gestione e le modalità di
comunicazione delle modifiche «non essenziali» da parte delle
officine di produzione e di importazione di medicinali e di sostanze
attive ed uniformarne l'interpretazione, tenuto conto anche della
normativa vigente per quanto concerne le officine di produzione e di
importazione di sostanze attive, in ottemperanza al disposto di cui
all'art. 52-bis, comma 6, del decreto legislativo 24 aprile 2006, n.
219 e s.m.i.;

Determina:

Art. 1

Campo di applicazione

1. La presente determinazione individua e disciplina la procedura
di comunicazione delle modifiche «non essenziali» delle condizioni in
base alle quali è stata rilasciata un'autorizzazione alla produzione
di medicinali e/o di sostanze attive.
2. Sono definite come «non essenziali» le modifiche che:
a) non impattano sui processi produttivi (cioè non comportano
maggiori rischi di contaminazione, contaminazione crociata e
frammischiamento);
b) non comportano una diversa destinazione d'uso delle aree e dei
locali precedentemente autorizzati;
c) non comportano una variazione di configurazione (lay-out); (1)
d) non comportano una modifica di flussi del personale e/o dei
materiali dell'area/locale oggetto della modifica;
e) implicano la sostituzione «like-for-like» di macchine e/o
apparecchiature produttive, intesa come la sostituzione di macchine
e/o apparecchiature produttive che presentano la stessa funzionalità
di quelle precedentemente installate ed autorizzate e che possono
rappresentare un miglioramento tecnologico, purchè non richiedano
variazione di lay-out, modifica dei flussi del personale e dei
materiali e diversa destinazione d'uso delle aree e dei locali GMP
come descritto ai precedenti punti a), b), c), e d);
f) implicano l'installazione di apparecchiature analitiche per
nuove tipologie di test, utilizzate ai fini del rilascio di
medicinali e sostanze attive, introdotte successivamente all'ultima
ispezione GMP eseguita da AIFA;
g) implicano una modifica nella gestione dei dati di processo e
analitici da sistema cartaceo a sistema informatico purchè sia
fornita evidenza documentale di cui all'art. 3, comma 3, lettera g;
h) riguardano le sostituzioni/modifiche a utenze di produzione di
acqua/gas/vapore;
i) non richiedono, in ogni caso, la modifica dell'autorizzazione
alla produzione/importazione precedentemente rilasciata al sito
produttivo ai sensi degli articoli 50 e 52-bis del decreto
legislativo 24 aprile 2006, n. 219 e s.m.i.
3. Nell'allegato 1, che costituisce parte integrante della presente
determinazione, sono riportati i requisiti che devono sussistere
cumulativamente affinchè una modifica sia definita come «non
essenziale»
4. Le modifiche che non rispettano i requisiti indicati
nell'allegato 1, sono definite come «essenziali» e sono escluse dal
campo di applicazione della presente determinazione. Per esse si
rinvia agli articoli 50, comma 5, e 52-bis, comma 7, del decreto
legislativo 24 aprile 2006, n. 219 e s.m.i.

(1) per variazione di lay-out si intendono tutte le modifiche che
implicano variazione della dimensione (superficie e altezza) dei
locali/aree preesistenti. Tuttavia, pur comportando variazione
della dimensione, non sono considerate variazioni di lay-out le
seguenti modifiche: creazione di airlock/bussole per materiale e
personale; installazione/sostituzione di celle climatiche
all'interno di aree di stoccaggio e/o di aree di controllo
qualità; compartimentazioni di locali, purchè non vi siano
cambiamenti di destinazione d'uso e purchè non vi sia variazione
dei flussi tale da aumentare il rischio di contaminazione,
contaminazione crociata e frammischiamento; eventuali ampliamenti
o riduzioni di locali già autorizzati, senza variazione della
destinazione d'uso; creazione di passaggi tra locali purchè non
aumenti il rischio di contaminazione, contaminazione crociata e
frammischiamento. I casi sopra descritti sono da considerare come
modifiche «non essenziali». Non è da considerare una variazione
di lay-out la modifica della disposizione delle apparecchiature
di produzione e/o analitiche in un locale precedentemente
autorizzato; tale tipologia di variazione non comporta l'obbligo
della preventiva comunicazione/notifica all'AIFA.

Art. 2

Esclusione dal campo di applicazione

1. Ricadono, nel novero delle modifiche «essenziali», sottoposte,
quindi, alla procedura di autorizzazione da parte dell'AIFA, ai sensi
dei sopracitati articoli 50, comma 5, e 52-bis, comma 7, del decreto
legislativo 24 aprile 2006, n. 219 e s.m.i., tutte le attività di
installazione, sostituzione di macchine/apparecchiature/utenze
utilizzate per la produzione di sterili eseguite in aree/locali
classificati A, B e C (secondo la definizione riportata nell'Annex 1
EudraLex - Volume 4, Good Manufacturing Practice, GMP, Guidelines).
Le modifiche eseguite in aree classificate «D» ricadono, al
contrario, nell'ambito di applicazione della presente determinazione
di cui all'art. 1.
2. Non comportano l'obbligo nè della preventiva
comunicazione/notifica all'AIFA nè della dichiarazione annuale le
seguenti modifiche:
a) le sostituzioni di parti di consumo (parti di ricambio)
effettuate nell'ambito delle attività di manutenzione ordinaria e
straordinaria delle apparecchiature di un sito produttivo;
b) l'installazione e/o la sostituzione di apparecchiature
analitiche per i controlli in process, anche se sono coinvolte
aree/locali classificati di cui al comma 1 del presente articolo,
purchè la messa in opera di tale modifica non comporti «rottura
della classe»;
c) l'installazione di apparecchiature analitiche della medesima
tipologia di quelle già installate in locali già autorizzati,
utilizzate ai fini di rilascio di medicinali e sostanze attive,
introdotte successivamente all'ultima ispezione GMP eseguita da AIFA;
d) la sostituzione «like-for-like» di apparecchiature analitiche
per i test di Controllo di qualità;
e) la sostituzione di apparecchiature informatiche (hardware)
anche se coinvolte aree classificate di cui al comma 1 del presente
articolo, purchè la messa in opera di tale modifica non comporti
«rottura della classe»;
f) la modifica/aggiornamento di sistemi informatici (software);
g) l'installazione/sostituzione di serbatoi di stoccaggio
fissi/mobili per solventi;
h) le sostituzioni/modifiche di sistemi di condizionamento a
servizio di aree utilizzate per la produzione ed il controllo di
prodotti non sterili in aree/locali classificati D e in aree non
classificate.
3. I casi di cui al precedente comma 2 devono comunque essere
gestiti in accordo alle procedure aziendali e in conformità al
EudraLex - Volume 4 Good Manufacturing Practice, GMP, Guidelines.

Art. 3

Procedura di comunicazione per i produttori di medicinali e per i
produttori di sostanze attive sterili e/o di origine biologica
1. A decorrere dalla data di efficacia della presente
determinazione, per ogni modifica «non essenziale» ai sensi dell'art.
1 e rientrante nel novero di quelle che rispettano i requisiti di cui
all'allegato 1 della presente determinazione, il legale
rappresentante dell'officina di produzione di medicinali per uso
umano, o la persona da esso espressamente delegata, deve inoltrare
apposita istanza all'AIFA, secondo le modalità specificate nei commi
seguenti.
2. Tale istanza deve essere inoltrata all'AIFA mediante utilizzo
del «Modulo di comunicazione delle modifiche "non essenziali" delle
officine di produzione e importazione di medicinali e sostanze attive
soggette a regime autorizzativo» disponibile sul sito web dell'AIFA
nella sezione modulistica. Possono essere presentate con la medesima
istanza anche più modifiche «non essenziali», fino a un massimo di
cinque. Ai sensi dell'art. 38 del decreto del Presidente della
Repubblica 28 dicembre 2000, n. 445, la comunicazione deve essere
inviata unitamente alla fotocopia di un documento di identità del
dichiarante in corso di validità.
3. L'istanza di cui al precedente comma 2, deve essere corredata
dalla seguente documentazione:
a. dichiarazione della persona qualificata attestante che i
requisiti di cui all'allegato 1 della presente determinazione, siano
cumulativamente soddisfatti;
b. copia del rapporto finale di valutazione del rischio;
c. descrizione tecnica della modifica corredata da lay-out ante e
post operam e da idonea documentazione fotografica ante e post operam
relativa alla(e) modifica(che) eseguita(e);
d. in caso di sostituzioni di macchine/apparecchiature
«like-for-like», elenco schematizzato in formato tabellare, delle
caratteristiche (anche tecniche) delle macchine/apparecchiature
coinvolte nella(e) modifica(che), indicando anche il codice
identificativo ID delle macchine/apparecchiature;
e. dichiarazione della persona qualificata attestante che le
eventuali attività di qualifica/convalida di
macchine/apparecchiature sono state concluse con esito positivo;
f. elenco delle Procedure operative standard sottoposte a
revisione e/o di nuova redazione;
g. nel caso di modifiche di cui all'art. 1, comma 2, lettera g),
fornire copia del rapporto finale di convalida che includa l'elenco
dei test eseguiti e il loro esito allo scopo di dimostrare il
mantenimento dell'integrità dei dati;
h. dichiarazione della persona qualificata attestante che le
attività di addestramento del personale sono state eseguite con
esito positivo;
i. attestazione del versamento della tariffa di cui all'art. 6
della presente determinazione.
4. Le dichiarazioni di cui alle lettere a), e) ed h) del precedente
comma 3 devono essere rese ai sensi degli articoli 46 e 47 del
decreto del Presidente della Repubblica 28 dicembre 2000, n. 445.
5. Ciascuna modifica oggetto dell'istanza di cui al presente
articolo potrà essere resa operativa nel sito produttivo dal
ricevimento da parte di AIFA della suddetta istanza, ferma restando
la potestà dell'AIFA di richiedere la regolarizzazione o il
completamento dell'istanza, assegnando un termine ed indicando le
cause di irregolarità o di incompletezza. In caso di mancata
ottemperanza a quanto richiesto, l'AIFA può sospendere
l'operatività delle modifiche oggetto dell'istanza, sino al
completamento degli accertamenti, anche ispettivi, da parte
dell'Agenzia stessa.
6. Le disposizioni descritte nel presente articolo si applicano
altresì alle modifiche «non essenziali» delle officine di produzione
e/o importazione di sostanze attive sterili e/o di origine biologica,
soggette a regime autorizzativo.

Art. 4

Procedura di comunicazione per i produttori di
sostanze attive non sterili e/o non di origine biologica

1. I produttori ed importatori di sostanze attive non sterili e/o
non di origine biologica stabiliti in Italia, la cui attività è
assoggettata al regime di registrazione, ai sensi dell'art. 52-bis,
comma 2, del decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219 e s.m.i., per
le modifiche «non essenziali», che non impattano sulla qualità e
sicurezza delle sostanze attive prodotte, importate o distribuite, e
che non coinvolgono la produzione, l'importazione o la distribuzione
di sostanze attive sterili e/o di origine biologica, relative alle
informazioni fornite nel modulo di cui al comma 3 dell'art. 52-bis
del decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219 e s.m.i, hanno
l'obbligo di trasmettere annualmente all'AIFA, entro il 30 aprile di
ogni anno, un elenco delle modifiche «non essenziali» intervenute.
2. La trasmissione all'AIFA dell'elenco annuale delle modifiche
«non essenziali» di cui al precedente comma 1, deve avvenire entro il
30 aprile dell'anno successivo all'attuazione delle suddette
modifiche, ovvero intervenute nel periodo compreso tra il 1° aprile
dell'anno precedente ed il 31 marzo dell'anno in cui viene effettuata
la comunicazione, mediante esclusivo utilizzo, pena irregolarità
della stessa, del «Modulo di trasmissione dell'elenco annuale delle
modifiche «non essenziali» delle officine di produzione/importazione
di sostanze attive soggette a regime registrativo» disponibile sul
sito web dell'AIFA sotto la sezione modulistica. Il modulo deve
essere inviato ai sensi dell'art. 38 del decreto del Presidente della
Repubblica 28 dicembre 2000, n. 445, unitamente alla fotocopia di un
documento di identità del dichiarante in corso di validità.
3. La comunicazione di cui al precedente comma 2, deve essere
corredata della seguente documentazione:
a. dichiarazione della persona qualificata attestante che le
modifiche riportate nell'elenco, non incidono sulla qualità o sulla
sicurezza delle sostanze attive prodotte, importate o distribuite;
b. dichiarazione della persona qualificata attestante che le
eventuali attività di qualifica/convalida di
macchine/apparecchiature sono state concluse con esito positivo;
c. elenco delle Procedure operative standard sottoposte a
revisione e/o di nuova redazione;
d. dichiarazione della persona qualificata attestante che le
attività di addestramento del personale sono state eseguite con
esito positivo;
e. descrizione tecnica di ciascuna modifica eseguita, corredata
da opportuna documentazione fotografica ante e post operam e da lay
out ante e post operam.
4. Le dichiarazioni di cui alle lettere a), b) e d) del precedente
comma 3 devono essere rese ai sensi degli articoli 46 e 47 del
decreto del Presidente della Repubblica 28 dicembre 2000, n. 445.
5. L'attuazione delle modifiche oggetto della comunicazione di cui
al precedente comma 2, non necessita di parere espresso da AIFA ma
può essere resa immediatamente operativa prima della comunicazione
dell'elenco delle modifiche annuali.
6. Resta ferma la potestà dell'AIFA di richiedere la
regolarizzazione o il completamento della trasmissione di cui al
comma 3, assegnando un termine e indicando le cause di irregolarità
o di incompletezza. In caso di mancata ottemperanza a quanto
richiesto, l'AIFA può sospendere l'operatività delle modifiche
oggetto dell'istanza, sino al completamento degli accertamenti, anche
ispettivi, da parte dell'Agenzia stessa.
7. Qualora una modifica «non essenziale» abbia impatto sia sulla
produzione di sostanze attive autorizzate sia sulla produzione di
sostanze attive registrate, la modalità di comunicazione della
modifica e la documentazione di cui è corredata sono le medesime di
quelle descritte nell'art. 3 della presente determinazione.
8. Qualsiasi modifica che possa incidere, secondo quanto previsto
dall'art. 52-bis, comma 7, del decreto legislativo 24 aprile 2006, n.
219 e s.m.i., su qualità o sicurezza delle sostanze attive prodotte,
importate o distribuite deve essere immediatamente notificata ad
AIFA, la quale entro sessanta giorni dal ricevimento del modulo di
notifica può chiedere la documentazione a supporto della modifica o
decidere di effettuare un'ispezione ai sensi del sopracitato art.
52-bis, comma 4.

Art. 5

Ulteriori adempimenti per i produttori
di medicinali e di sostanze attive

1. Il rappresentante legale è comunque tenuto a mantenere
aggiornato il Site Master File del sito produttivo riportando tutte
le modifiche «essenziali» autorizzate, le modifiche «non essenziali»
oggetto di istanza, le modifiche che non comportano l'obbligo della
comunicazione/notifica; altresì è tenuto a rendere disponibile la
necessaria documentazione su richiesta dell'AIFA e, in ogni caso,
prima dell'ispezione generale, evidenziando l'elenco delle modifiche
eseguite dall'ultima ispezione.
2. In caso di accertata non conformità dell'istanza alle
prescrizioni contenute nella presente determinazione, ovvero in caso
di mancata ottemperanza a quanto disposto nei precedenti articoli 3 e
4, l'AIFA adotta motivati provvedimenti con cui può sospendere
l'operatività delle modifiche oggetto di comunicazione, sino al
completamento degli accertamenti, anche ispettivi, da parte
dell'Agenzia stessa, nonchè ordinare la rimozione degli eventuali
effetti dannosi. Inoltre, ferma restando l'applicazione delle
sanzioni penali in caso di dichiarazioni false o mendaci, l'AIFA può
sempre adottare, senza limiti temporali, in via di autotutela,
provvedimenti di revoca o annullamento d'ufficio ove ricorrano i
presupposti previsti dagli articoli 21-quinquies e 21-nonies della
legge n. 241/1990 e dalla normativa vigente.
3. Fatta salva la potestà dell'AIFA di cui all'art. 53, comma 1,
del decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219 e s.m.i., di
verificare, senza limiti temporali ed in qualsiasi momento, mediante
ispezione anche senza preavviso, la conformità di quanto dichiarato
ed il rispetto delle disposizioni normative sui medicinali e sostanze
attive in vigore, nelle ispezioni successive all'attuazione delle
modifiche «non essenziali», potrà essere verificata la conformità
delle modifiche ai requisiti del EudraLex - Volume 4 Good
Manufacturing Practice, GMP, Guidelines.

Art. 6

Tariffe

1. Per ogni comunicazione presentata in applicazione della presente
determinazione di cui all'art. 3, il produttore dovrà allegare, pena
irregolarità della stessa, l'attestazione del versamento effettuato
secondo le modalità indicate nel link «sistema versamento tariffe»
del sito web AIFA.
2. Nelle more della revisione del decreto ministeriale 21 dicembre
2012 «Aggiornamento degli importi delle tariffe e dei diritti per le
prestazioni rese a richiesta ed a utilità dei soggetti interessati»
(G.U.R.I. n. 63 del 15 marzo 2013), la trasmissione dell'elenco
annuale delle modifiche «non essenziali» da parte dei produttori ed
importatori di sostanze attive stabiliti in Italia, di cui al
precedente art. 4, comma 1 e 2, della presente determinazione, non è
soggetto al versamento della tariffa.
3. Le modifiche di cui al precedente comma 2, saranno soggette a
tariffa dal giorno successivo all'entrata in vigore della revisione
del decreto ministeriale 21 dicembre 2012 sopracitato, senza
necessità di ulteriori aggiornamenti della presente determinazione.

Art. 7

Disposizioni finali
ed efficacia della determinazione

1. La presente determinazione abroga e sostituisce integralmente le
determinazioni del 13 aprile 2011, del 29 luglio 2011, e del 23
gennaio 2013, concernenti l'individuazione delle modifiche «non
essenziali» delle officine chimiche e farmaceutiche, ai sensi
dell'art. 50, comma 5-bis del decreto legislativo 24 aprile 2006, n.
219 e s.m.i., nonchè la determinazione n. 206 del 2 marzo 2015,
recante modalità di comunicazione delle modifiche «non essenziali»
delle officine di produzione e/o di importazione di sostanze attive,
ai sensi dell'art. 52-bis, comma 6, del decreto legislativo 24 aprile
2006, n. 219 e s.m.i., come modificato dall'art. 1 del decreto
legislativo 19 febbraio 2014, n. 17.
2. Tale determinazione ha effetto dal giorno successivo della sua
pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana -
Serie generale - ed inserzione sul sito web istituzionale dell'AIFA.
Roma, 22 dicembre 2016

Il direttore generale: Melazzini

Allegato 1
Individuazione delle modifiche «non essenziali» delle officine di
produzione e importazione di medicinali e sostanze attive.
Definizione delle modifiche «non essenziali»
Sono definite come «non essenziali» le modifiche che:
a. non impattano sui processi produttivi (cioè non comportano
maggiori rischi di contaminazione, contaminazione crociata,
frammischiamento);
b. non comportano una diversa destinazione d'uso delle aree e
dei locali precedentemente autorizzati oppure, pur comportando una
diversa destinazione d'uso, non aumentano i rischi di contaminazione,
contaminazione crociata, frammischiamento;
c. non comportano una variazione di configurazione (lay-out);
(2)
d. non comportano una modifica di flussi del personale e/o dei
materiali dell'area/locale oggetto della modifica oppure, pur
comportando la modifica dei flussi del personale e/o dei materiali,
non aumentano i rischi di contaminazione, contaminazione crociata,
frammischiamento;
e. implicano la sostituzione «like-for-like» di macchine e/o
apparecchiature produttive, intesa come la sostituzione di macchine
e/o apparecchiature produttive che presentano la stessa funzionalità
di quelle precedentemente installate ed autorizzate e che possono
rappresentare un miglioramento tecnologico, purchè non richiedano
variazione di lay-out, modifica dei flussi del personale e dei
materiali e diversa destinazione d'uso delle aree e dei locali GMP
come descritto ai precedenti punti a), b), c), e d);
f. implicano l'installazione di apparecchiature analitiche per
nuove tipologie di test, utilizzate ai fini del rilascio di
medicinali e sostanze attive, introdotte successivamente all'ultima
ispezione GMP eseguita da AIFA;
g. implicano una modifica nella gestione dei dati di processo e
analitici da sistema cartaceo a sistema informatico purchè sia
fornita evidenza documentale di cui all'art. 3, comma 3, lettera g;
h. riguardano le sostituzioni/modifiche a utenze di produzione
di acqua/gas/vapore;
i. non richiedono, in ogni caso, la modifica
dell'autorizzazione alla produzione/importazione precedentemente
rilasciata al sito produttivo ai sensi degli articoli 50 e 52-bis del
decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219 e s.m.i.
I requisiti sopra indicati devono sussistere cumulativamente; nel
caso in cui almeno uno dei requisiti sopra indicati non sia
soddisfatto, la modifica deve essere considerata modifica
«essenziale».

(2) per variazione di lay-out si intendono tutte le modifiche che
implicano variazione della dimensione (superficie e altezza) dei
locali/aree preesistenti. Tuttavia, pur comportando variazione
della dimensione, non sono considerate variazioni di lay-out le
seguenti modifiche: creazione di airlock/bussole per materiale e
personale; installazione/sostituzione di celle climatiche
all'interno di aree di stoccaggio e/o di aree di controllo
qualità; compartimentazioni di locali, purchè non vi siano
cambiamenti di destinazione d'uso e purchè non vi sia variazione
dei flussi tale da aumentare il rischio di contaminazione,
contaminazione crociata e frammischiamento; eventuali ampliamenti
o riduzioni di locali già autorizzati, senza variazione della
destinazione d'uso; creazione di passaggi tra locali purchè non
aumenti il rischio di contaminazione, contaminazione crociata e
frammischiamento. I casi sopra descritti sono da considerare come
modifiche «non essenziali». Non è da considerare una variazione
di lay-out la modifica della disposizione delle apparecchiature
di produzione e/o analitiche in un locale precedentemente
autorizzato; tale tipologia di variazione non comporta l'obbligo
della preventiva comunicazione/notifica all'AIFA.