Serie Generale n. 187 del 6-8-2021
DECRETI E DELIBERE DI ALTRE AUTORITA'
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
DETERMINA 4 agosto 2021
Definizione delle modalita' e delle condizioni di impiego dell'anticorpo monoclonale sotrovimab, ai sensi del decreto 12 luglio 2021. (Determina n. DG 911/2021). (21A04883) (GU Serie Generale n.187 del 06-08-2021)

IL DIRETTORE GENERALE

Visti gli articoli 8 e 9 del decreto legislativo 30 luglio 1999, n.
300, recante «Riforma dell'organizzazione del Governo a norma
dell'art. 11 della legge 15 marzo 1997, n. 59»;
Visto l'art. 48 del decreto-legge 30 settembre 2003 n. 269,
convertito, con modificazioni, dalla legge 24 novembre 2003, n. 326,
che istituisce l'Agenzia italiana del farmaco;
Visto il decreto 20 settembre 2004, n. 245, del Ministro della
salute, di concerto con i Ministri della funzione pubblica e
dell'economia e delle finanze, concernente il «Regolamento recante
norme sull'organizzazione ed il funzionamento dell'Agenzia italiana
del farmaco, a norma dell'art. 48, comma 13, del decreto-legge 30
settembre 2003, n. 269, convertito, con modificazioni, dalla legge 24
novembre 2003, n. 326», pubblicato nella Gazzetta Ufficiale della
Repubblica italiana del 28 settembre 2004, n. 228;
Visto il «Regolamento di organizzazione, del funzionamento e
dell'ordinamento del personale dell'Agenzia italiana del farmaco»,
pubblicato sul sito istituzionale dell'AIFA e di cui è stato dato
avviso nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana - Serie
generale - n. 140 del 17 giugno 2016;
Visto il decreto del Ministro della salute del 15 gennaio 2020, con
cui il dott. Nicola Magrini è stato nominato direttore generale
dell'Agenzia italiana del farmaco con decorrenza dal 2 marzo 2020;
Visto il decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219, recante
«Attuazione della direttiva 2001/83/CE (e successive direttive di
modifica) relativa ad un codice comunitario concernente i medicinali
per uso umano» e, in particolare, l'art. 5, comma 2, ai sensi del
quale «In caso di sospetta o confermata dispersione di agenti
patogeni, tossine, agenti chimici o radiazioni nucleari
potenzialmente dannosi, il Ministro della salute può autorizzare la
temporanea distribuzione di un medicinale per cui non è autorizzata
l'immissione in commercio, al fine di fronteggiare tempestivamente
l'emergenza»;
Visto il decreto del Ministro della salute 30 aprile 2015, recante
«Procedure operative e soluzioni tecniche per un'efficace azione di
farmacovigilanza adottate ai sensi del comma 344 dell'art. 1 della
legge 24 dicembre 2012, n. 228 (Legge di stabilità 2013)»,
pubblicato nella Gazzetta Ufficiale del 23 giugno 2015, n. 143;
Vista la legge 22 dicembre 2017, n. 219, recante «Norme in materia
di consenso informato e di disposizioni anticipate di trattamento» e,
in particolare, l'art. 1, comma 4;
Visto il decreto del Ministro della salute 6 febbraio 2021, recante
«Autorizzazione alla temporanea distribuzione dei medicinali a base
di anticorpi monoclonali per il trattamento di COVID-19», pubblicato
nella Gazzetta Ufficiale dell'8 febbraio 2021, n. 32;
Visto il decreto del Ministro della salute 12 luglio 2021, recante
«Autorizzazione alla temporanea distribuzione dei medicinali a base
dell'anticorpo monoclonale sotrovimab e proroga del decreto 6
febbraio 2021», pubblicato nella Gazzetta Ufficiale del 29 luglio
2021, n. 180;
Visto l'art. 1, comma 4, del decreto del Ministro della salute
succitato, ai sensi del quale «Con successivi provvedimenti,
l'Agenzia italiana del farmaco definisce modalità e condizioni
d'impiego dei medicinali di cui al comma 2, in coerenza con la scheda
informativa dei prodotti approvata dalla medesima Agenzia»;
Visto l'art. 2, comma 1, del decreto ministeriale di cui sopra, ai
sensi del quale «L'Agenzia italiana del farmaco istituisce un
registro dedicato all'uso appropriato e al monitoraggio dell'impiego
dei medicinali di cui all'art. 1 e, sulla base della valutazione dei
dati di farmacovigilanza, comunica tempestivamente al Ministro della
salute la sussistenza delle condizioni per la sospensione o la revoca
immediata del presente decreto»;
Considerato il parere della Commissione tecnico scientifica
dell'Agenzia italiana del farmaco reso in data 24 maggio 2021, che ha
rilevato che l'efficacia dell'anticorpo sotrovimab appare non molto
dissimile da quella dei farmaci utilizzabili ai sensi dell'art. 5,
paragrafo 3, della direttiva 2001/83/CE e che una volta autorizzato
potrà essere reso disponibile alle stesse condizioni previste per
gli altri anticorpi monoclonali;
Considerato che con il decreto ministeriale 12 luglio 2021 sopra
citato, è stata autorizzata, nelle more del perfezionamento delle
procedure finalizzate all'autorizzazione all'immissione in commercio,
la temporanea distribuzione dei medicinali per il trattamento di
COVID-19 a base dell'anticorpo monoclonale sotrovimab dell'azienda
GlaxoSmithKline, privo di una autorizzazione all'immissione in
commercio nel territorio europeo e nazionale;

Determina:

Art. 1

Modalità e condizioni di impiego

1. L'anticorpo monoclonale sotrovimab, prodotto dall'azienda
GlaxoSmithKline, è impiegato per il trattamento della malattia da
coronavirus 2019 (COVID-19) lieve o moderata, negli adulti e
adolescenti di età pari o superiore a 12 anni che non necessitano di
ossigenoterapia supplementare per COVID-19 e che sono ad alto rischio
di progressione a COVID-19 severa.
2. L'anticorpo monoclonale di cui al comma 1 è impiegato nel
rispetto delle seguenti modalita':
a) la selezione del paziente è affidata ai medici di medicina
generale, ai pediatri di libera scelta, ai medici delle USCA(R) e, in
generale, ai medici che abbiano l'opportunità di entrare in contatto
con pazienti affetti da COVID di recente insorgenza e con sintomi
lievi-moderati e di indirizzarli rapidamente alla struttura presso la
quale effettuare il trattamento e deve avvenire nel rispetto dei
criteri fissati dalla CTS, e indicati nell'ambito del registro di
monitoraggio, di cui all'art. 2;
b) la prescrivibilità del prodotto è limitata ai medici
operanti nell'ambito delle strutture identificate a livello locale
per la somministrazione;
c) è raccomandato il trattamento nell'ambito di una struttura
ospedaliera o comunque in setting che consentano una pronta ed
appropriata gestione di eventuali reazioni avverse gravi;
d) la prescrizione ed il trattamento devono garantire la
somministrazione del prodotto il più precocemente possibile rispetto
all'insorgenza dei sintomi, e comunque non oltre i dieci giorni
dall'inizio degli stessi;
e) gli operatori sanitari nella gestione del trattamento tengono
conto delle informazioni riportate negli allegati 1 e 2, che
costituiscono parte integrante della presente determina.
3. La definizione del percorso attraverso il quale vengono
identificati i pazienti eleggibili al trattamento è rimessa ai
provvedimenti delle regioni e delle province autonome.

Art. 2

Registro di monitoraggio

1. È istituito un registro dedicato all'uso appropriato e al
monitoraggio dei medicinali a base di anticorpi monoclonali di cui
all'art. 1, comma 2, del decreto del Ministro della salute 6 febbraio
2021.
2. Ai fini della prescrizione degli anticorpi monoclonali per il
trattamento di COVID-19, i centri utilizzatori specificatamente
individuati dalle regioni dovranno compilare la scheda raccolta dati
informatizzata di arruolamento che indica i pazienti eleggibili e la
scheda di follow-up, secondo le indicazioni pubblicate sul sito
istituzionale dell'AIFA, piattaforma web - all'indirizzo
https://servizionline.aifa.gov.it
Nelle more della piena attuazione del registro di monitoraggio
web-based, onde garantire la disponibilità del trattamento ai
pazienti, le prescrizioni dovranno essere effettuate in accordo ai
criteri di eleggibilità e appropriatezza prescrittiva riportati
nella documentazione consultabile sul portale istituzionale
dell'AIFA: https://www.aifa.gov.it/registri-e-piani-terapeutici1
3. I dati inerenti ai trattamenti effettuati a partire dalla data
di entrata in vigore della presente determina, tramite la modalità
temporanea suindicata, dovranno essere successivamente riportati
nella piattaforma web, secondo le modalità che saranno indicate nel
sito:
https://www.aifa.gov.it/registri-farmaci-sottoposti-a-monitoraggio

Art. 3

Sistema di farmacovigilanza

1. Per le reazioni avverse riguardanti il medicinale di cui alla
presente determina si applica quanto previsto dal decreto del
Ministro della salute 30 aprile 2015 citato in premessa.
2. I medici e gli altri operatori sanitari, nell'ambito della
propria attività, sono tenuti a segnalare, entro e non oltre le
trentasei ore, le sospette reazioni avverse dei medicinali utilizzati
ai sensi della presente determina, in modo completo e secondo le
modalità pubblicate sul sito istituzionale dell'AIFA.
3. I medici, gli altri operatori sanitari e i pazienti trasmettono
le segnalazioni di sospette reazioni avverse o alla persona
qualificata responsabile della farmacovigilanza della struttura
sanitaria di appartenenza o direttamente alla rete nazionale di
farmacovigilanza, attraverso il portale web dell'AIFA. Per le
segnalazioni ricevute tramite l'apposita scheda cartacea, le persone
qualificate responsabili della farmacovigilanza provvedono, previa
verifica della completezza e della congruità dei dati,
all'inserimento e alla validazione della segnalazione, entro e non
oltre sette giorni dalla data del ricevimento della stessa, nella
banca dati della rete nazionale di farmacovigilanza. Per le
segnalazioni inviate direttamente alla rete nazionale di
farmacovigilanza, attraverso il portale web dell'AIFA, le persone
qualificate responsabili della farmacovigilanza della struttura
sanitaria di appartenenza del segnalatore, provvederanno alla
validazione di tali segnalazioni, entro e non oltre sette giorni
dalla data di inserimento della stessa nella rete nazionale di
farmacovigilanza. Le persone qualificate responsabili della
farmacovigilanza provvedono alla ricerca attiva di informazioni
aggiuntive sulle segnalazioni, ove necessario.
4. Le persone qualificate responsabili della farmacovigilanza
provvedono all'inoltro di tali segnalazioni all'azienda che ha
fornito il medicinale utilizzato ai sensi della presente determina.

Art. 4

Oneri a carico dell'azienda

1. L'azienda è tenuta ad aggiornare le informazioni per gli
operatori sanitari e le informazioni per il paziente, contenute,
rispettivamente, negli allegati 1 e 2 della presente determina.
2. In caso di modifiche delle suddette informazioni, l'azienda ne
dà tempestiva comunicazione ad AIFA, al fine di concordarne il
contenuto.

Art. 5

Consenso informato

1. La struttura sanitaria responsabile dell'impiego dei medicinali
a base di anticorpi monoclonali, è tenuta ad acquisire il consenso
informato nei modi e con gli strumenti previsti dall'art. 1, comma 4,
della legge n. 219/2017.

Art. 6

Disposizioni finali

1. La presente determina è pubblicata nella Gazzetta Ufficiale
della Repubblica italiana e ha effetto dal giorno successivo a quello
della sua pubblicazione, ed è altresì pubblicata sul sito
istituzionale dell'Agenzia italiana del farmaco.
Roma, 4 agosto 2021

Il direttore generale: Magrini

Allegato 1

Informazioni per gli operatori sanitari

- Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò
permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla
sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare
qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per
informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.
Questo medicinale non è stato ancora completamente studiato e
non ha ricevuto l'approvazione dell'Agenzia europea per i medicinali
(EMA). In Italia ne è stata autorizzata la temporanea distribuzione
per il trattamento di COVID-19 con decreto del Ministro della salute
del 12 luglio 2021 pubblicato nella Gazzetta Ufficiale del 29 luglio
2021, n. 180.
1. Denominazione del medicinale
Sotrovimab concentrato per soluzione per infusione 500 mg (62,5
mg/mL)
2. Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni flaconcino contiene 500 mg di sotrovimab in 8 mL (62,5
mg/mL).
Sotrovimab è un anticorpo monoclonale IgG1 kappa (IgG1k)
completamente umano.
Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. Forma farmaceutica
Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile).
Sotrovimab concentrato per soluzione per infusione è una soluzione
chiara, incolore o di colore da giallo a marrone, da diluire in una
soluzione di cloruro di sodio prima della somministrazione per
infusione endovenosa.
4. Informazioni cliniche
4.1 Indicazioni terapeutiche
Sotrovimab è indicato per il trattamento della malattia da
coronavirus 2019 (COVID-19) lieve o moderata, negli adulti e
adolescenti (di età pari o superiore a 12 anni che abbiano un peso
corporeo di almeno 40 kg) che non necessitano di ossigenoterapia
supplementare per COVID-19 e che sono a rischio di progressione a
COVID-19 severa.
Si definiscono ad alto rischio i pazienti che soddisfano almeno
uno dei seguenti criteri:
indice di massa corporea (Body Mass Index, BMI) ≥30, oppure
&gt;95° percentile per età e per genere
insufficienza renale cronica, incluse dialisi peritoneale o
emodialisi
diabete mellito non controllato (HbA1c&gt;9,0% 75 mmol/mol) o con
complicanze croniche
immunodeficienza primitiva o secondaria
età &gt;65 anni
malattia cardio-cerebrovascolare (inclusa ipertensione con
concomitante danno d'organo)
broncopneumopatia cronica ostruttiva e/o altra malattia
respiratoria cronica (ad es. soggetti affetti da asma, fibrosi
polmonare o che necessitano di ossigenoterapia per ragioni differenti
da SARS-CoV-2)
epatopatia cronica [con seguente box di warning: «gli anticorpi
monoclonali non sono stati studiati in pazienti con compromissione
epatica moderata o severa»]
emoglobinopatie
patologie del neurosviluppo e patologie neurodegenerative.
COVID-19 deve essere di recente insorgenza (e comunque da non
oltre dieci giorni) e confermata da positività di esame virologico
diretto per SARS-CoV-2. Il trattamento è possibile oltre i dieci
giorni dall'esordio solo in soggetti con immunodeficienza che
presentino: sierologia per SARS-COV-2 negativa e prolungata
positività al tampone molecolare.
Nessun beneficio clinico è stato osservato con sotrovimab nei
pazienti ospedalizzati per COVID-19. Pertanto, sotrovimab non deve
essere usato in pazienti che:
sono ospedalizzati per COVID-19
ricevono ossigenoterapia per COVID-19
necessitano, a causa di COVID-19, di un aumento del flusso di
ossigenoterapia cronica già in atto per comorbilità preesistente.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento deve essere iniziato e monitorato da un medico
adeguatamente formato. L'utilizzo di sotrovimab è limitato alle
strutture sanitarie che consentano una pronta ed appropriata gestione
di eventuali reazioni avverse severe (vedere paragrafo 4.4).
Posologia
Dose raccomandata
La dose raccomandata di sotrovimab negli adulti e negli
adolescenti (di età pari o superiore a 12 anni e che abbiano un peso
corporeo di almeno 40 kg) è una singola infusione endovenosa (ev)
diluita di 500 mg.
Durata del trattamento e monitoraggio
Dose singola
I pazienti devono essere monitorati durante e almeno un'ora dopo
il completamento dell'infusione di sotrovimab.
Popolazioni speciali
Uso pediatrico
La sicurezza e l'efficacia di sotrovimab in bambini e
adolescenti di età inferiore a 12 anni o che abbiano un peso
inferiore a 40 kg non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati
disponibili. Non è raccomandato un aggiustamento della dose in
pazienti di età pari o superiore a 12 anni e che pesano almeno 40
kg.
Uso geriatrico
La farmacocinetica di sotrovimab in pazienti di età pari o
superiore a 65 anni non è stata ancora stabilita. In ogni caso, non
è considerato necessario un aggiustamento della dose.
Compromissione renale
Sotrovimab non è stato studiato in pazienti con compromissione
renale. In ogni caso, non è considerato necessario alcun
aggiustamento della dose.
Compromissione epatica
Non è noto se sia necessario un aggiustamento della dose in
pazienti con compromissione epatica. Non sono stati condotti studi
specifici.
Modo di somministrazione
Per uso endovenoso.
Sotrovimab deve essere diluito prima della somministrazione.
Sotrovimab deve essere somministrato come singola infusione
endovenosa (ev) nell'arco di 30 minuti. I pazienti devono essere
monitorati durante e almeno un'ora dopo la somministrazione.
Sotrovimab non deve essere somministrato come infusione rapida o
bolo.
Sotrovimab deve essere preparato da un operatore sanitario
qualificato utilizzando tecniche asettiche.
Preparazione per la diluzione
1. Rimuovere un flaconcino di sotrovimab dal frigorifero (2 °C
- 8 °C) e lasciarlo stabilizzare a temperatura ambiente, al riparo
dalla luce, per circa 15 minuti.
2. Ispezionare visivamente il flaconcino per rilevare
l'eventuale presenza di particelle e verificare che non ci siano
danni visibili al flaconcino. Se il flaconcino risulta essere
inutilizzabile, eliminarlo e ripetere l'operazione con un flaconcino
nuovo.
3. Ruotare delicatamente il flaconcino diverse volte prima
dell'uso senza creare bolle d'aria. Non scuotere o agitare
energicamente il flaconcino.
Istruzioni per la diluizione
1. Prelevare 8 mL da una sacca per infusione contenente 50 mL o
100 mL di cloruro di sodio per preparazioni iniettabili allo 0,9% (9
mg/mL).
2. Prelevare 8 mL dal flaconcino di sotrovimab.
3. Iniettare gli 8 mL di sotrovimab nella sacca per infusione
attraverso il setto.
4. Eliminare ogni residuo inutilizzato nel flaconcino in quanto
il prodotto non contiene conservanti. La confezione è per un singolo
utilizzo e deve essere usata per un singolo paziente.
5. Prima dell'infusione, agitare delicatamente la sacca per
infusione, avanti e indietro, da 3 a 5 volte. Non capovolgere la
sacca per infusione. Evitare che si formino bolle d'aria.
La soluzione diluita di sotrovimab deve essere somministrata
immediatamente. Se la somministrazione immediata non è possibile, la
soluzione diluita può essere conservata per un massimo di 4 ore a
temperatura ambiente (da 20 °C a 25 °C) o in frigorifero per un
massimo di 24 ore (da 2 °C a 8 °C).
Istruzioni per la somministrazione
1. Collegare un set per infusione alla sacca per infusione
utilizzando un tubo con foro standard. Per la somministrazione della
soluzione si raccomanda l'utilizzo di un filtro in linea da 0,2
micron.
2. Effettuare la preparazione (priming) del set per infusione
con una soluzione per infusione di cloruro di sodio allo 0,9% (9
mg/mL).
3. Somministrare l'infusione per via endovenosa nell'arco di 30
minuti a temperatura ambiente.
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli
eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Precedente reazione anafilattica ad un anticorpo monoclonale.
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego
Ipersensibilità
In uno studio su pazienti ospedalizzati è stata riportata
anafilassi in seguito all'infusione di sotrovimab. Se si verificano
segni e sintomi di una reazione di ipersensibilità clinicamente
significativa, interrompere immediatamente la somministrazione e
avviare una terapia appropriata.
Reazioni correlate all'infusione
Con sotrovimab sono state segnalate reazioni correlate
all'infusione nello studio COMET-ICE (vedere paragrafo 5) e nel
programma clinico in corso. Tutte le reazioni correlate all'infusione
dello studio COMET-ICE sono state di intensità da lieve a moderata.
Se si verifica una reazione correlata all'infusione, considerare di
rallentare o interrompere l'infusione e insieme somministrare
appropriate cure di supporto.
Tracciabilità
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali
biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato
devono essere chiaramente registrati.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d'interazione
Non sono stati condotti studi formali sull'interazione di
sotrovimab con altri medicinali.
Sotrovimab non è escreto per via renale e non è metabolizzato
dagli enzimi del citocromo P450 (CYP); perciò sono improbabili
interazioni con medicinali concomitanti che sono escreti per via
renale o che sono substrati, induttori o inibitori degli enzimi del
CYP.
La somministrazione concomitante di sotrovimab con vaccini
anti-COVID-19 non è stata studiata.
4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento
Fertilità
Non sono stati effettuati studi sulla fertilità.
Gravidanza
I dati relativi all'uso di sotrovimab in donne in gravidanza
non esistono o sono in numero limitato. Non sono stati condotti studi
di tossicità riproduttiva sugli animali. Tuttavia, in uno studio di
reattività crociata utilizzando proteine umane embrio-fetali, non
sono emersi legami di interesse clinico. Poichè sotrovimab è un
anticorpo del tipo immunoglobuline G (IgG), è in grado di
attraversare la barriera placentare, passando dalla madre al feto in
fase di sviluppo. Il beneficio o il rischio potenziali di questo
passaggio sullo sviluppo del feto non sono noti.
Sotrovimab deve essere usato in gravidanza solo se il beneficio
atteso per la madre giustifica il potenziale rischio per il feto.
Allattamento
Non sono disponibili dati sull'escrezione di sotrovimab nel
latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere
escluso. È noto che le IgG umane sono escrete nel latte materno.
Deve essere presa la decisione se interrompere l'allattamento o
astenersi dalla terapia con sotrovimab tenendo in considerazione il
beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della
terapia per la donna.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di
macchinari
Non ci sono studi per valutare gli effetti sulla capacità di
guidare veicoli e sull'uso di macchinari.
Devono essere considerati lo stato clinico del paziente e il
profilo degli effetti indesiderati di sotrovimab quando si valuta la
capacità del paziente di svolgere compiti che richiedano capacità
di giudizio, motorie o cognitive.
4.8 Effetti indesiderati
Sono in corso studi clinici per valutare la sicurezza di
sotrovimab. Per le precauzioni d'uso vedere paragrafo 4.4.
Riassunto del profilo di sicurezza
Il profilo di sicurezza di sotrovimab è stato valutato
nell'analisi ad interim di uno studio controllato, randomizzato verso
placebo su 868 pazienti non ospedalizzati con COVID-19 (COMET-ICE).
Tutti i pazienti hanno ricevuto una infusione endovenosa di 500
mg di sotrovimab o placebo. Gli eventi avversi registrati nel
COMET-ICE sono elencati nella Tabella 1 (≥1% in entrambi i bracci).
Due pazienti hanno interrotto il trattamento a causa di uno stravaso
dal sito di infusione; successivamente l'infusione è stata
completata per entrambi. Tutte le reazioni correlate all'infusione
sono state di intensità lieve e moderata (vedere paragrafo 4.4). Non
sono stati osservati eventi riconducibili ad intensificazione
dell'infezione anticorpo-mediata (ADE). L'unico evento verificatosi
con una frequenza maggiore all'1% nel braccio di trattamento con
sotrovimab è stata la diarrea (&lt;1% nel gruppo placebo). Tutti gli
altri eventi avversi che hanno avuto una frequenza maggiore o uguale
all'1% sono avvenuti nel braccio placebo.

Tabella 1

Incidenza di eventi avversi come riportati in almeno l'1% dei
pazienti in entrambi i gruppi di trattamento nello studio COMET-ICE.

=====================================================================
| | Sotrovimab 500 | |
|   | mg (N=430) | Placebo (N=438) |
+=========================+================+========================+
|Infezione polmonare da | | |
|COVID-19ª |  4 (&lt;1%) |  14 (3%) |
+-------------------------+----------------+------------------------+
|Cefalea |  3 (&lt;1%) |  9 (2%) |
+-------------------------+----------------+------------------------+
| Infezione polmonare |  0 |  7 (2%) |
+-------------------------+----------------+------------------------+
| Disidratazione |  0 |  5 (1%) |
+-------------------------+----------------+------------------------+
| Dispnea |  2 (&lt;1%) |  5 (1%) |
+-------------------------+----------------+------------------------+
| Nausea |  4 (&lt;1%) |  5 (1%) |
+-------------------------+----------------+------------------------+
| Diarrea |  6 (1%) |  3 (&lt;1%) |
+-------------------------+----------------+------------------------+

ª come da registrazione dello sperimentatore
Nello studio COMET-ICE i ricoveri in ospedale, inclusi quelli
dovuti alla progressione di COVID-19, sono stati inseriti nella
categoria degli eventi avversi severi. Eventi avversi severi sono
stati segnalati su 7 dei 430 pazienti (2%) nel gruppo trattato con
sotrovimab e su 26 dei 438 pazienti (6%) del gruppo trattato con
placebo. Nel gruppo trattato con sotrovimab è stata osservata
diverticolite in due pazienti, ognuno con una storia pregressa di
diverticolite e obesità. L'infezione polmonare da COVID-19,
l'infezione polmonare e/o la disidratazione sono state segnalate
in due o più soggetti nel gruppo trattato con placebo Nel braccio di
trattamento con sotrovimab sono stati riportati singoli casi di:
cancro del polmone non a piccole cellule, ostruzione dell'intestino
tenue, iperglicemia e diabete mellito. Nel braccio trattato con
placebo sono stati riportati singoli casi di: ipovolemia,
insufficienza respiratoria acuta, dispnea, ipossia, embolia
polmonare, sofferenza respiratoria, pancreatite ostruttiva,
saturazione di ossigeno diminuita e lesione traumatica renale acuta.
L'infezione polmonare da COVID-19 che si è manifestata nel gruppo
placebo, è stata considerata dallo sperimentatore come un evento
avverso severo possibilmente correlato al trattamento in studio.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si
verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in
quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto
beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è
richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il
sistema nazionale di segnalazione al link:
https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
includendo il numero di lotto, se disponibile.
4.9 Sovradosaggio
Non vi sono trattamenti specifici per il sovradosaggio di
sotrovimab. In caso di sovradosaggio, avviare una terapia di supporto
e monitoraggio, se necessario.
5. Proprietà farmacologiche
Meccanismo d'azione
Sotrovimab è un anticorpo monoclonale ricombinante umano IgG1
che si lega ad un epitoto altamente conservato della proteina spike
(S) nel sito di legame del recettore (RBD) del SARS-CoV-2 con un'alta
affinità (costante di dissociazione Kd = 0,21 nM), ma non compete
con il sito di legame del recettore umano dell'enzima 2 che converte
l'angiotensina. Il dominio Fc di sotrovimab include le sostituzioni
amminoacidiche M428L ed N434S (modifica LS) che aumenta l'emivita
dell'anticorpo ma non inficia la funzione effettrice della porzione
Fc che è stata dimostrata in colture cellulari.
Attività antivirale
Sotrovimab ha dimostrato attività neutralizzante verso il
virus SARS-CoV-2 in vitro (EC50 100,1 ng / mL) e in vivo (≥5 mg / kg
in criceti infettati dal SARS-CoV-2) come anche alta attività
neutralizzante verso virus pseudo-tipizzato contenente la proteina
spike del SARS-CoV-2.
Sotrovimab ha dimostrato in vitro attivazione della porzione
FcyR in un test con cellule Jurkat che esprimono FcyRIIa (alleli R131
a bassa affinità e H131 ad alta affinita'), FcyRIIIa (alleli F158 a
bassa affinità e V158 ad alta affinita') e FcyRIIb. Sotrovimab ha
inoltre mostrato attività ADCC and ADCP su colture cellulari.
Resistenza antivirale
Esiste un potenziale rischio di fallimento terapeutico dovuto
all'emergere di varianti virali resistenti a sotrovimab. Gli
operatori sanitari prescrittori devono prendere in considerazione la
prevalenza delle varianti del SARS-CoV-2 nella loro area, laddove i
dati siano disponibili, quando valutano le opzioni terapeutiche. In
una selezione di colture cellulari di virus resistenti è emersa una
sostituzione di E340A e ha mostrato una riduzione di attività &gt;100
volte in colture con pseudovirus (VLP).
Una valutazione con VLP in colture cellulari ha mostrato che
l'epitopo contenente la sequenza dei polimorfismi P337H/L/R/T e
E340A/K/G conferiva una ridotta suscettibilità a sotrovimab in base
all'aumento osservato dell'EC50, nei valori mostrati tra parentesi:
E340K (&gt;297 volte), P337R (&gt;276 volte), P337L (180 volte), E340A
(&gt;100 volte), E340G (27 volte), P337H (7,50 volte) e P337T (5,438
volte). La presenza della variante D614G ad alta prevalenza, da sola
o in associazione, non ha alterato la capacità neutralizzante di
sotrovimab. Le valutazioni in vitro con pseudovirus VLP indicano che
sotrovimab mantiene attività contro le seguenti varianti della
proteina spike: variante del Regno Unito (Alpha) (B.1.1.7; variazione
di 2,30 volte del valore EC50 ); variante del Sudafrica (Beta)
(B.1.351; variazione di 0,60 volte del valore EC50 ); variante del
Brasile (Gamma) (P.1; variazione di 0,35 volte del valore EC50 ) e
variante della California (Epsilon) (B.1.427 /B.1.429; variazione di
0,70 volte del valore EC50 ). I dati sulla microneutralizzazione del
virus originale SARS-CoV-2 indicano anche che sotrovimab mantiene
attività nei confronti delle seguenti varianti: Regno Unito
(variazione di 3 volte del valore EC50 ), Sudafrica (variazione di
1,2 volte del valore EC50 ) e Brasile (variazione di 1,4 volte del
valore EC50 ).
Nello studio clinico COMET-ICE varianti dell'epitopo emerse dopo
la valutazione al basale sono state rilevate in otto pazienti inclusi
nel braccio di trattamento con sotrovimab. L'impatto clinico di
queste varianti non è ancora noto. La raccolta e l'analisi dei dati
sono ancora in corso.
Efficacia clinica
Lo studio 214367 (COMET-ICE) era uno studio di Fase II / III
randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo che ha
valutato sotrovimab come trattamento per i pazienti affetti da
COVID-19 non ospedalizzati e ad alto rischio di complicanze mediche
della malattia. I pazienti inclusi avevano un'età pari o superiore a
18 anni e presentavano almeno una delle seguenti comorbidita':
diabete, obesità (BMI&gt; 30), malattia renale cronica, insufficienza
cardiaca congestizia, malattia polmonare ostruttiva cronica o asma da
moderata a severa, o erano pazienti che avevano un'età pari o
superiore a 55 anni. Lo studio ha incluso pazienti con sintomi
insorti da ≤ 5 giorni, che avessero una saturazione dell'ossigeno
misurata a temperatura ambiente ≥94% e infezione da SARS-CoV-2, come
confermato da test di laboratorio locali e / o effettuati in
strutture abilitate ad effettuare i test. I pazienti con COVID-19
severa che richiedevano ossigeno supplementare od ospedalizzazione
sono stati esclusi dallo studio. I pazienti sono stati trattati con
una singola infusione di 500 mg di sotrovimab (N = 291) o placebo (N
= 292) per oltre un'ora (popolazione Intention to treat (ITT) alla
prima analisi ad interim).
Il 46% dei partecipanti randomizzati era di sesso maschile.
L'età mediana della popolazione complessiva randomizzata era di 53
anni (range: 18-96). Il 22% dei partecipanti aveva un'età pari o
superiore a 65 anni e l'11% aveva più di 70 anni. La maggioranza dei
partecipanti era di razza bianca (87%); il 7% era di razza nera o
afroamericana e il 6% asiatica. L'etnia della maggior parte dei
soggetti era ispanica o latina (63%). Il 58% dei partecipanti ha
ricevuto sotrovimab o placebo entro 3 giorni dall'insorgenza dei
sintomi di COVID-19 e il 42% entro 4-5 giorni. I tre fattori di
rischio o comorbidità predefiniti più comuni sono stati l'obesità
(63%), i 55 anni o più di età (47%) e il diabete richiedente un
trattamento farmacologico (23%). Nel complesso, le caratteristiche
demografiche e della malattia al basale erano ben bilanciate tra i
bracci di trattamento.
L'efficacia di sotrovimab è stata valutata in un'analisi ad
interim dello studio COMET-ICE in corso. L'endpoint primario, la
progressione di COVID-19 al Giorno 29, si è ridotto dell'85%
rispetto al placebo (riduzione del rischio relativo corretto) nei
soggetti che hanno ricevuto sotrovimab vs placebo (p = 0,002).  
La tabella 2 fornisce i risultati dell'obiettivo primario e degli
endpoint secondari più rilevanti dello studio COMET-ICE.


Parte di provvedimento in formato grafico

6. Informazioni farmaceutiche
6.1 Elenco degli eccipienti
La soluzione di sotrovimab contiene:
L-istidina
L-istidina cloruro monoidrato
saccarosio
polisorbato 80
metionina
6.2 Incompatibilità
Questo medicinale non deve essere miscelato o somministrato
simultaneamente con altri medicinali nella stessa linea dedicata, ad
eccezione di quelli di quelli menzionati al paragrafo 4.2.
6.3 Periodo di validità
Flaconcino chiuso: 18 mesi.
Soluzione per infusione dopo diluizione
La soluzione diluita è destinata ad essere utilizzata
immediatamente.
Se la somministrazione immediata non è possibile, la soluzione
diluita deve essere conservata fino a un massimo di 4 ore a
temperatura ambiente (da 20 °C a 25 °C) o in frigorifero per un
massimo di 24 ore (da 2 °C a 8 °C).
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Conservare in frigorifero (da 2 °C a 8 °C).
Non congelare.
Conservare nella confezione originale per proteggere il
medicinale dalla luce.
Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione, vedere
paragrafo 6.3.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Sotrovimab è una soluzione per infusione concentrata (8 mL di
soluzione) in un flaconcino di vetro Tipo I con tappo in clorobutile,
sigillo in alluminio e cappuccio in plastica rimovibile.
Il flaconcino è monouso e privo di conservanti.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale
medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa
locale vigente.
7. Titolare della autorizzazione alla distribuzione e produttore
Titolare dell'autorizzazione alla distribuzione: GlaxoSmithKline
S.p.a. Viale dell'Agricoltura, n. 7 - 37135 Verona (Italia).
Produttori:
GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.a. - Strada provinciale
Asolana, 90 - 43056 San Polo di Torrile, Parma, Italia
(Produzione, confezionamento primario, etichettatura e
confezionamento secondario, prove di rilascio, rilascio di lotti)
PPD Development, L.P., USA
(Rilascio di prodotto e test di stabilita')

Allegato 2

Informazioni per il paziente

- Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò
permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla
sicurezza. Lei può contribuire segnalando qualsiasi effetto
indesiderato riscontrato durante l'assunzione di questo medicinale.
Vedere la fine del paragrafo 4 per le informazioni su come segnalare
gli effetti indesiderati.
Questo medicinale non è stato ancora completamente studiato e
non ha ricevuto l'approvazione dell'Agenzia europea per i medicinali
(EMA). In Italia ne è stata autorizzata la temporanea distribuzione
per il trattamento di COVID-19 con decreto del Ministro della salute
del 12 luglio 2021 pubblicato nella Gazzetta Ufficiale del 29 luglio
2021, n. 180.
Sotrovimab 500 mg concentrato per soluzione per infusione
Legga attentamente questo foglio prima che le sia somministrato
questo medicinale perchè contiene importanti informazioni per lei.
Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di
nuovo.
Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o all'infermiere.
Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi
quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al
farmacista. Vedere paragrafo 4.
Contenuto di questo foglio
1. Cos'è sotrovimab e a cosa serve
2. Cosa deve sapere prima che le sia somministrato sotrovimab
3. Come è somministrato sotrovimab
4. Possibili effetti indesiderati
5. Come conservare sotrovimab
6. Contenuto della confezione e altre informazioni
1. Cos'è sotrovimab e a cosa serve
Sotrovimab è un medicinale in fase di studio per il trattamento
della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) da lieve a moderata,
negli adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni che
abbiano un peso corporeo di almeno 40 kg, che non necessitano di
ossigenoterapia supplementare per COVID-19 e che sono ad alto rischio
di progressione a COVID-19 severa. Sotrovimab contribuisce a ridurre
la quantità di virus presente nell'organismo; questo può aiutarla a
stare meglio più velocemente. Il trattamento con sotrovimab ha
ridotto il numero di persone che sono state ricoverate in ospedale o
che si sono recate al pronto soccorso per motivi legati a COVID-19.
Le informazioni sulla sicurezza o l'efficacia (quanto bene funziona
sotrovimab) dell'uso di sotrovimab per il trattamento di COVID-19
sono limitate.
2. Cosa deve sapere prima che le sia somministrato sotrovimab
Non le deve essere somministrato sotrovimab
Non le sarà somministrato sotrovimab:
se è allergico a sotrovimab o ad uno qualsiasi degli altri
componenti di questo medicinale (elencati al paragrafo 6).
→ Parli con il medico o l'infermiere il prima possibile, se
questo è il suo caso.
Avvertenze e precauzioni
Sotrovimab può causare reazioni allergiche o reazioni durante
o dopo l'infusione (vedere paragrafo 4).
Bambini e adolescenti
Sotrovimab non deve essere somministrato ai bambini di età
inferiore a 12 anni.
Altri medicinali e sotrovimab
→ Riferisca al medico o all'infermiere se sta assumendo, ha
recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale,
inclusi medicinali ottenuti senza prescrizione medica.
Gravidanza e allattamento
Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando
una gravidanza o se sta allattando con latte materno informi il
medico o l'infermiere. Sotrovimab non è stato studiato in donne in
gravidanza o in allattamento.
Guida di veicoli e utilizzo di macchinari
Non ci sono studi per valutare gli effetti di sotrovimab sulla
capacità di guidare veicoli o usare macchinari.
3. Come è somministrato sotrovimab
Sotrovimab viene somministrato per infusione endovenosa (ev) in
un arco di tempo pari a 30 minuti. Riceverà una singola dose di
sotrovimab da 500 mg.
Durante la somministrazione sarà tenuto in osservazione da un
medico qualificato per almeno 1 ora dopo la fine dell'infusione.
4. Possibili effetti indesiderati
Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti
indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.
Sotrovimab è stato somministrato a un numero limitato di
persone, per cui la frequenza degli effetti indesiderati è ancora
non nota. Possono verificarsi effetti indesiderati gravi e
inaspettati. L'effetto indesiderato segnalato con maggiore frequenza
è stato la diarrea.
Reazioni durante o dopo l'infusione
Sotrovimab può causare reazioni allergiche o reazioni durante o
fino a 24 ore dopo l'infusione. I sintomi possono includere:
vampate
brividi
febbre
difficoltà respiratoria
battito cardiaco accelerato
abbassamento improvviso della pressione sanguigna
→ Si rivolga immediatamente al medico se pensa di avere
questi sintomi
Altri effetti indesiderati
È stata osservata diarrea.
→ Informi il medico o l'infermiere se questa diventa grave o
problematica, oppure se nota altri effetti indesiderati non elencati
in questo foglio.
Segnalazione degli effetti indesiderati
Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli
non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o all'infermiere.
Può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite
il sito web dell'Agenzia italiana del farmaco: https://www.
aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse Segnalando gli
effetti indesiderati può contribuire a fornire maggiori informazioni
sulla sicurezza di questo medicinale.
5. Come conservare sotrovimab
La responsabilità per la conservazione di questo medicinale e
per lo smaltimento di eventuali residui è a carico degli operatori
sanitari.
Prima dell'uso, sotrovimab deve essere conservato in frigorifero
(da 2 °C a 8 °C) nella confezione originale per proteggere il
medicinale dalla luce.
Una volta diluito, sotrovimab deve essere utilizzato
immediatamente. Se la somministrazione immediata non è possibile, le
sacche di soluzione diluita possono essere conservate fino ad un
massimo di 4 ore a temperatura ambiente (da 20 °C a 25 °C) o fino ad
un massimo di 24 ore in frigorifero (da 2 °C a 8 °C).
Non congelare.
Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
Non usare dopo la data di scadenza indicata sull'etichetta dopo
Scad.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale
medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa
locale vigente.
6. Contenuto della confezione e altre informazioni
Cosa contiene sotrovimab
Il principio attivo è sotrovimab. Ogni flaconcino di soluzione
concentrata da 8 mL contiene 500 mg di sotrovimab.
Gli eccipienti sono: L-istidina, L-istidina cloruro monoidrato,
saccarosio, polisorbato 80, metionina, acqua per preparazioni
iniettabili.
Descrizione dell'aspetto di sotrovimab e contenuto della
confezione
Sotrovimab concentrato per soluzione per infusione è una
soluzione chiara, incolore o di colore da giallo a marrone, da
diluire in una soluzione di cloruro di sodio prima della
somministrazione per infusione endovenosa. È fornito in un
flaconcino di vetro trasparente monouso con un tappo in gomma e un
sigillo in alluminio.
Sotrovimab è disponibile in confezioni contenenti un solo
flaconcino.
Titolare dell'autorizzazione alla distribuzione e produttore
GlaxoSmithKline S.p.a. Viale dell'Agricoltura, n. 7 - 37135
Verona (Italia)
Produttori:
GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.a. Strada provinciale
Asolana, 90 - 43056 San Polo di Torrile,Parma, Italia
(Produzione, confezionamento primario, etichettatura e
confezionamento secondario, prove di rilascio, rilascio di lotti)
PPD Development, L.P., USA
(Rilascio di prodotto e test di stabilita')