Serie Generale n. 203 del 1-9-1998
ESTRATTI, SUNTI E COMUNICATI
MINISTERO DELLA SANITA'
MINISTERO DELLA SANITA'
COMUNICATO
Modificazione dell'autorizzazione all'immissione in commercio della specialita' medicinale per uso umano "INVIRASE Saquinavir". (GU Serie Generale n.203 del 01-09-1998)

Estratto decreto del 20 agosto 1998
Con decisione della Commissione europea n. C (98) 1305 del 12
maggio 1998, notificata alla Repubblica italiana il 14 maggio 1998 e
pervenuta a questa amministrazione in data 8 giugno, l'autorizzazione
all'immissione in commercio della specialità medicinale "INVIRASE
Saquinavir" iscritta nel registro comunitario dei medicinali con i
numeri EU/1/96/026/001, è stata così modificata:
a) l'allegato I (riassunto delle caratteristiche del prodotto) è
sostituito dall'allegato I della presente decisione;
b) l'allegato III B (foglio illustrativo) è sostituito
dall'allegato II della presente decisione.

ALLEGATO I
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
INVIRASE
2. COMPOSIZIONE QUANTITATIVA E QUALITATIVA
Una capsula di Invirase contiene saquinavir mesilato pari a 200 mg di
saquinavir.
3. FORMA FARMACEUTICA
Capsule.
4. INFORMAZIONE CLINICHE.
4.1 Indicazioni terapeutiche
Invirase in combinazione con gli antiretrovirali analoghi
nucleosidici è indicato per il trattamento di pazienti adulti con
infezioni da HIV-1. (Vedere anche la sezione 4.4).
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Adulti e bambini di età superiore a 16 anni.
La posologia consigliata per la terapia di combinazione con analoghi
nucleosidici è di 600 mg di Invirase tre volte al giorno entro due
ore dopo i pasti. Per il dosaggio raccomandato degli analoghi
nucleosidici in terapia di combinazione ci si deve riferire al testo
contenente le complete informazioni prescrittive di questi farmaci.
Per informazioni su particolari gruppi di pazienti vedere la sezione
4.4 "Speciali avvertenze e opportune precauzioni per l'uso".
Aggiustamento della dose
Invirase nella terapia di combinazione: per effetti tossici che
possono essere associati a Invirase, il trattamento con Invirase deve
essere interrotto. Invirase non è raccomandato a dosi inferiori a
600 mg tre volte al giorno.
Alterata funzionalità epatica e/o renale: per informazioni in caso
di alterata funzionalità epatica e renale vedere la sezione 4.4
"Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego".
4.3 Controindicazioni
Invirase è controindicato in pazienti con ipersensibilità al
saquinavir o a uno qualsiasi dei componenti contenuti nella capsula.
Invirase è controindicato in pazienti trattati con terfenadina,
estemizolo o cisapride (vedere la sezione 4.5).
Invirase è controindicato in pazienti trattati contemporaneamente
con farmaci che diminuiscono le concentrazioni plasmatiche di
saquinavir, come rifampicina, rifabutina o nevirapina (vedere la
sezione 4.5).
4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego
I pazienti devono essere informati che saquinavir non costituisce una
cura dell'infezione da HIV e che essi possono continuare a sviluppare
malattie associate all'infezione da HIV in fase avanzata, comprese le
infezioni opportunistiche. I pazienti devono essere inoltre
avvertiti, che possono manifestarsi effetti tossici associati alla
somministrazione contemporanea di altri farmaci come zalcitabina e
zidovudina.
Data la biodisponibilità limitata e/o variabile di Invirase, si deve
prendere in considerazione il rischio del sottodosaggio. Si deve
quindi prestare estrema attenzione al trattamento complessivo con
farmaci anti-HIV.
Alterata funzionalità epatica: in caso di alterata funzionalità da
lieve a moderata non è necessario nessun aggiustamento iniziale
della dose raccomandata. Non è stato studiato l'uso di saquinavir in
pazienti con gravi disfunzioni epatiche. In assenza di tali studi,
devono essere prese precauzioni, poichè si possono verificare
incrementi dei livelli di saquinavir.
In seguito al trattamento con saquinavir, in pazienti con precedente
epatite B o C e/o alcolismo cronico, è stato riportato un
peggioramento della malattia epatica e lo sviluppo di ipertensione
portale. Sono stati riportati anche ittero, ascite, edema e, in
alcuni casi, varici esofagee. Molti di tali pazienti sono deceduti.
Non è stata stabilita una relazione causale tra la terapia con
saquinavir e lo sviluppo di ipertensione portale. In questi pazienti
deve essere evitata la somministrazione di saquinavir in concomitanza
con farmaci dei quali è nota la tossicità epatica.
Alterata funzionalità renale: la clearance renale costituisce solo
una via di eliminazione di minore importanza, in quanto la maggior
parte del metabolismo ed eliminazione di saquinavir avvengono per via
epatica. Perciò in pazienti con alterata funzionalità renale non è
necessario nessun aggiustamento iniziale della dose. Comunque, non
sono stati effettuati studi in pazienti con gravi alterazioni della
funzionalità renale, e devono essere prese precauzioni durante la
somministrazione di saquinavir in questa popolazione.
Pazienti con diarrea cronica o malassorbimento: non sono disponibili
informazioni sull'efficacia e sulla sicurezza di saquinavir in
pazienti con diarrea cronica o malassorbimento. Non è noto se i
pazienti con tali condizioni abbiano livelli di farmaco
subterapeutici.
Pazienti giovani e anziani: non è stata definita la sicurezza e
l'efficacia di saquinavir nei pazienti confezione da HIV di età
inferiore a 16 anni. L'esperienza con pazienti di età superiore a 60
anni è limitata.
Intolleranza al lattosio: ogni capsula contiene lattosio (anidro)
63,3 mg. Questa quantità non è probabilmente sufficiente ad indurre
sintomi specifici di intolleranza.
Uso in gravidanza e allattamento: vedere sezione 4.6
Paziente con emofilia: sono stati riportati casi di aumento di
episodi emorragici comprendenti ematomi cutanei ed emartro spontanei
in pazienti affetti da emofilia di tipo A e B trattati con inibitori
della proteasi. In alcuni pazienti si è reso necessario un
incremento di dose del fattore VIII. In più della metà dei casi
riportati è stato possibile continuare il trattamento con proteasi-
inibitori o riprenderlo nel caso fosse stato interrotto. È stata
ipotizzata una relazione causale, sebbene non sia stato chiarito il
meccanismo d'azione. I pazienti emofiliaci devono pertanto essere
informati circa la possibilità di un aumento di tali episodi
emorragici.
Diabete mellito e iperglicemia: i pazienti che assumevano inibitori
della proteasi hanno sviluppato diabete mellito, iperglicemia o
esacerbazione del diabete mellito esistente. In alcuni di questi
pazienti si è avuta iperglicemia grave, talora anche associata a
chetoacidosi. Molti pazienti presentavano condizioni mediche di base,
che in alcuni casi richiedevano la terapia con agenti associati allo
sviluppo di diabete mellito o iperglicemia.
Interazione con ritonavir: le concentrazioni plasmatiche del
saquinavir aumentano se questo viene somministrato in concomitanza
con ritonavir (vedere sezione 4.5). In alcuni casi la
somministrazione concomitante di saquinavir e ritonavir ha provocato
reazioni avverse gravi, rappresentate principalmente da chetoacidosi
diabetica. Pertanto, si raccomanda cautela nella somministrazione
della terapia di combinazione saquinavir e ritonavir.
4.5 Interazioni con altri medicinali e interazioni di qualsiasi altro
genere
L'uso concomitante di saquinavir e zalcitabina e/o zidovudina è
stato studiato in pazienti adulti. L'assorbimento, la distribuzione e
l'eliminazione di ciascuno di questi farmaci rimangano invariati
quando vengono assunti insieme.
Ranitidina: quando saquinavir è stato somministrato con ranitidina e
cibo si è verificato un incremento dell'esposizione rispetto a
quando il saquinavir è stato somministrato soltanto con il cibo.
Ciò ha determinato un incremento dei valori dell'AUC del 67%. Tale
incremento non è ritenuto clinicamente rilevante e non è
raccomandato un aggiustamento della dose.
Succo di pompelmo: nel volontario sano la singola somministrazione
contemporanea di saquinavir e succo di pompelmo determina un
incremento dell'esposizione al saquinavir dal 50% al 100%,
rispettivamente, per il succo di pompelmo normale e a doppia
concentrazione. Tale incremento non è ritenuto clinicamente
rilevante e non è raccomandato un aggiustamento della dose.
Indinavir: la somministrazione concomitante di indinavir (800 mg ogni
8 ore) e singole dosi di saquinavir (600-1200 mg) ha provocato un
aumento di circa 5 volte della AUC plasmatica del saquinavir. Si
pensa che un aumento di tale entità non influenzi il profilo di
sicurezza del saquinavir. Non è pertanto necessario modificare il
dosaggio del saquinavir o dell'indinavir.
Nelfinavir: la somministrazione contemporanea di nelfinavir (750 mg
tre volte al giorno per 4 giorni) con una dose singola di 1200 mg di
saquinavir capsule di gelatina molle ha comportato un aumento di
circa 4 volte AUC del saquinavir, mentre la contemporanea
somministrazione di dosi multiple di saquinavir con dosi singole di
nelfinavir ha determinato un aumento pari solo al 18% della
concentrazione di nelfinavir. Non si ritiene che l'aumento della
concentrazione di saquinavir sia in grado di influenzare il profilo
di sicurezza di Invirase. Pertanto non sono raccomandati
aggiustamenti della dose di saquinavir o di nelfinavir.
Nevirapina: la somministrazione concomitante di nevirapina e
saquinavir ha dato luogo a una diminuzione del 24% della AUC
plasmatica del saquinavir e a nessun cambiamento nella AUC della
nevirapina.
Ritonavir: il ritonavir inibisce in maniera estensiva il metabolismo
del saquinavir dando luogo a forti aumenti delle concentrazioni
plasmatiche del saquinavir. Rispetto alla AUC di equilibrio dinamico
e ai valori di Cmax riportati da 114 pazienti che avevano ricevuto
saquinavir 600 mg tre volte al giorno, le esposizioni del saquinavir
in pazienti trattati con un regime di combinazione di saquinavri 400
mg due volte al giorno e ritonavir 400 mg due volte al giorno erano
aumentate di almeno 17 volte (AUC) e 14 volte (Cmax). In seguito a
somministrazioni di dosi orali singole o multiple di saquinavir in
volontari sani non si sono osservate alterazioni della
farmacocinetica di ritonavir. In terapia di combinazione, le dosi di
ritonavir o di saquinavir superiori a 400 mg due volte al giorno
venivano associate a un aumento delle reazioni avverse (vedere anche
la sezione 4.4).
Claritromicina: la contemporanea somministrazione di claritromicina
(500 mg due volte al giorno) e di saquinavir capsule di gelatina
molle (1200 mg tre volte al giorno) ha determinato un aumento di 1,8
volte della concentrazione plasmatica di saquinavir, un aumento del
45% dell'AUC della claritromicina e una diminuzione del 24% dell'AUC
del metabolita 14-OH della claritromicina. Non sono richiesti
aggiustamento delle dosi dei due farmaci quando questi vengono
somministrati alle dosi studiate.
Associazioni non consigliate: la rifampicina (600 mg una volta al
giorno) ha dimostrato di produrre diminuzioni dell'80% delle
concentrazioni plasmatiche di saquinavir. La rifampicina non deve
essere somministrata contemporaneamente a saquinavir, poichè può
determinare concentrazioni subterapeutiche di saquinavir. Anche la
rifabutina riduce le concentrazioni plasmatiche di saquinavir del
40%. Altri farmaci che inducono il CYP3A4 (per esempio fenobarbitale,
fenitoina, desametasone, carbamazepina) possono anche ridurre le
concentrazioni plasmatiche di saquinavir. Se la terapia con tali
farmaci è necessaria, i medici devono prendere in considerazione
alternative quando un paziente sta assumendo Invirase.
La somministrazione contemporanea di terfenadina e saquinavir
determina un aumento della concentrazione plasmatica della
terfenadina (AUC) associata ad un allungamento dei tempi dell'onda
QT. Quindi la terfenadina è controindicata in pazienti trattati con
saquinavir (vedere la sezione 4.3).
Associazioni che richiedono precauzioni per l'uso: l'uso concomitante
di ketoconazolo (200 mg una volta al giorno) e saquinavir ha prodotto
un aumento di 1,5 volte delle concentrazioni plasmatiche di
saquinavir, senza aumenti nell'emitiva di eliminazione o cambiamenti
nella quota di assorbimento. Le caratteristiche farmacocinetiche del
ketoconazolo non hanno risentito della somministrazione congiunta di
saquinavir ad una dose di 600 mg tre volte al giorno. Non si sono
rese necessarie modificazioni della dose quando i due farmaci sono
stati somministrati contemporaneamente alle dosi studiate.
Un simile aumento delle concentrazioni plasmatiche di saquinavir
potrebbe verificarsi con altri composti di questa classe, come il
fluconazolo, l'itraconazolo ed il miconazolo o con altri inibitori
dell'isoenzima CYP3A4.
Altre potenziali interazioni: la somministrazione contemporanea di
astemizolo o cisapride, con farmaci conosciuti come potenti inibitori
della via del CYP3A (per esempio ketoconazolo, itraconazolo, ecc.)
può indurre elevate concentrazioni plasmatiche di astemizolo o
cisapride. Non sono stati condotti studi di interazione
farmacocinetica con Invirase e astemizolo o cisapride, e sebbene
saquinavir non sia un forte inibitore del CYP3A i medici devono usare
terapie alternative a astemizolo o cisapride (vedere la sezione 4.3).
Altri composti che sono substrati del CYP3A4 (per esempio i bloccanti
del canale del calcio, tacrolimus, dapsone, chinidina, triazolam,
midazolam) possono avere elevate concentrazioni plasmatiche quando
somministrati contemporaneamente con saquinavir; perciò i pazienti
devono essere monitorati per la comparsa di tossicità associata con
questi farmaci.
Non è noto se i farmaci che riducono il tempo di transito
gastrointestinale (per esempio metoclopramide e cisapride) possano
abbassare le concentrazioni plasmatiche di saquinavir.
4.6 Uso durante la gravidanza e l'allattamento
Gravidanza: La valutazione dei dati sperimentali negli animali non
indica effetti dannosi diretti o indiretti nei confronti dello
sviluppo dell'embrione o del feto, dell'andamento della gravidanza e
nello sviluppo peri e post-natale. Mancano esperienze cliniche nelle
donne in stato di gravidanza. Fino a quando non saranno disponibili
dati ulteriori, saquinavir deve essere dato alle donne in gravidanza
solo dopo attenta valutazione.
Allattamento: non esistono dati di laboratorio, su animali o
sull'uomo, che valutino la secrezione di saquinavir nel latte
materno. Gli effetti collaterali possibili di saquinavir nei bambini
allattati non possono essere valutati e pertanto, l'allattamento deve
essere interrotto prima di assumere saquinavir. Esperti sanitari
raccomandano alle donne con infezione da HIV di non allattare in
alcun caso i propri figli, per evitare la trasmissione dell'HIV.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
Non è noto se saquinavir abbia effetto sulla capacità di guidare
veicoli o utilizzare macchinari.
4.8 Effetti indesiderati
Saquinavir, in combinazione con zalcitabina e/o zidovudina, non
altera nè aumenta il profilo di tossicità di questi farmaci.
Per le raccomandazioni dettagliate sulle modificazioni del dosaggio,
e sugli eventi avversi associati a zalcitabina o zidovudina o ad
altri farmaci usati in combinazione, i medici devono far riferimento
alla completa documentazione dei singoli farmaci.
Gli eventi avversi più frequentemente riportati tra i pazienti che
assumevano Invirase (eccetto le tossicità note per essere associate
alla somministrazione associata di zidovudina e zalcitabina) sono
stati diarrea, malessere addominale e nausea.
L'elenco sotto riportato si riferisce a uno studio fondamentale che
includeva un braccio di trattamento con saquinavir in monoterapia (n
= 327). Eventi avversi (lievi, moderati e severi) con incidenza
superiore al 2%, considerati dai ricercatori almeno remotamente
correlati con saquinavir, sono riportati di seguito.
Cute e annessi: arrossamenti (5%), prurito (3%)
Sistema nervoso centrale e periferico: cefalea (8%), neuropatia
periferica (8%), torpore agli arti (6%), parestesia (5%), capogiri
(2%)
Tratto gastroenterico: diarrea (17%), nausea (8%), ulcerazione della
mucosa interna della guancia (6%), malessere addominale (4%), vomito
(3%), dolori addominali (3%), flatulenza (2%)
Organismo in generale - disturbi generalizzati: stati di
affaticamento (4%), astenia (2%), febbre (2%)
Disturbi del sistema muscolare e osseo: dolori (3%)
Altri eventi avversi
Qui di seguito sono elencati gli eventi avversi gravi, riportati in
trials clinici, che sono almeno possibilmente correlati all'uso del
saquinavir.
Stati confusionali, atassia e debolezza; leucemia mieloblastica
acuta; anemia emolitica; tentato suicidio; sindrome di Stevens-
Johnson; gravi reazioni cutanee associate ad un aumento dei valori
dei test di funzionalità epatica; trombocitopenia ed emorragia
intracranica; aggravamento della malattia epatica cronica con aumento
di grado 4 dei test di funzionalità epatica, ittero, ascite; febbre
da farmaci; eritema cutaneo bolloso e poliartrite; nefrolitiasi;
pancreatite; ostruzione intestinale; ipertensione portale e
vasocostrizione periferica.
I suddetti aventi avversi sono stati rilevati da un database di oltre
6000 pazienti, di cui più di 100 erano stati sottoposti a terapia
con saquinavir per più di 2 anni. I pazienti assumevano il
saquinavir in monoterapia o in associazione con una vasta gamma di
altri farmaci antiretrovirali (inibitori della trascriptasi inversa
analoghi dei nucleosidi, o non-nucleosidi, e inibitori della
proteasi).
Qui di seguito sono riportati gli eventi gravi e non gravi, indicati
da reports spontanei postmarketing non menzionati sopra, per i quali
non può essere esclusa una relazione causale con il saquinavir:
miaglia, sonnolenza, depressione, convulsioni, stati ansiosi,
reazioni allergiche, epatite, diabete mellito e alterata funzione
renale.
Alterazioni dei valori di laboratorio
Le alterazioni dei valori di laboratorio più comunemente riscontrate
nel corso del trattamento con regimi contenenti saquinavir sono
state: isolati incrementi della CPK, ipoglicemia, iperglicemia,
aumento delle transaminasi e neutropenia.
4.9 Sovradosaggio
Un paziente ha superato la dose quotidiana prescritta di saquinavir
(1800 mg/giorno) assumendo 8000 mg di prodotto in una volta sola. Il
paziente è stato trattato con induzione del vomito entro due ore
dall'ingestione della dose elevata. Nel paziente non sono state
riscontrate conseguenze. In un piccolo studio pilota, una dose per os
di saquinavir di 3600 mg/giorno non ha prodotto aumento della
tossicità durante le prime 16 settimane di trattamento.
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: agente antivirale, codice ATC JO5 AE01.
Meccanismo d'azione: la proteasi dell'HIV opera specifici tagli dei
precursori delle proteine virali nelle cellule infettate, come tappa
fondamentale nella completa formazione di particelle virali
infettive. Questi precursori delle proteine virali contengono un tipo
di sito di rottura che viene riconosciuto solo dall'HIV e dalle
proteasi virali ad esso strettamente correlate. Il saquinavir è
stato disegnato come un peptide che mima la struttura di questi siti
di rottura. Come risultato il saquinavir entra nei siti attivi della
proteasi dell'HIV-1 e dell'HIV-2 agendo in vitro come un inibitore
selettivo e reversibile, con una affinità per le proteasi umane
50.000 volte più bassa.
A differenza degli analoghi nucleosidici (zidovudina ecc.) il
saquinavir agisce direttamente sull'enzima virale target. Non
necessita di attivazione metabolica. Ciò estende la sua potenziale
efficacia anche alle cellule a riposo. Saquinavir è attivo in
concentrazioni nanomolari nelle linee linfoblastoidi e monocitiche e
nelle colture primarie di linfociti e monociti infettati con ceppi di
HIV-1 isolati in laboratorio o da pazienti.
Gli esperimenti condotti sulle colture cellulari mostrano che
saquinavir produce un effetto antivirale da additivo a sinergico
contro l'HIV-1 doppia o tripla combinazione con vari inibitori della
transcriptasi inversa (comprese la zidovudina, la zalcitabina, la
didanosina senza aumentarne la citotossicità.
Effetti farmacodinamici: sono stati valutati, in pazienti confezione
da HIV-1, gli effetti di saquinivar in combinazione con zalcitabina e
zidovudina sui marcatori biologici (conta delle cellule CD4 ed RNA
plasmatico).
In uno studio (NV 14256) in pazienti con zidovudina (CD4 maggiore o
uguale a 50 minore o uguale a 300 cellule/mm3) la combinazione di
saquinavir e zalcitabina confrontata con la monoterapia di
zalcitabina, ha prolungato il tempo di comparsa di una malattia
appartenente per definizione all'AIDS e la moralità.
La terapia di combinazione ha ridotto del 53% il rischio di un
paziente di avere una malattia appartenente per definizione all'AIDS
o di mortalità. La terapia di combinazione ha ridotto il rischio,
per la sola mortalità, del 72%. Questo corrisponde ad una riduzione
del tasso della malattie appartenenti per definizione all'AIDS e
della mortalità dal 29,4% al 16% in 18 mesi. Similmente per la
mortalità, il tasso è stato ridotto dall'8,6% al 4,1% in 18 mesi.
Nei tre gruppi di trattamento la durata mediana del trattamento è
stata di 11-13 mesi e il follow-up mediano è stato di 17 mesi. In
questo studio la mediana della conta basale delle cellule CD4 per
tutti i bracci di trattamento andava da 156 a 176 cellule/mm3. La
modificazione media rispetto al valore basale, durante 16 settimane
(DAVG 16 mediane) per saquinavir più zalcitabina, è stata di +26
cellule/mm3 per quanto riguarda la conta delle cellule CD4 e di -0,6
log10 di copie di RNA/ml per quanto riguarda la carica virale
plasmatica. Il picco medio di incremento della conta delle cellule
CD4 è stato di 47 cellule/mm3 alla 16a settimana. Il picco medio di
riduzione della carica virale plasmatica è stata di 0,7 log10 di
copie di RNA/ml alla 12a settimana.
Lo studio SV14604 è uno studio, su pazienti con infezioni da HIV non
trattati o trattati minimamente, randomizzato multicentrico a bracci
paralleli in doppio cieco di fase III con zidovudina + zalcitabina
verso saquinavir + zidovudina, verso saquinavir + zidovudina +
zalcitabina. Un quarto braccio di trattamento caratterizzato da
monoterapia con zidovudina è stato interrotto e i pazienti
originariamente assegnati a questo gruppo sono stati arruolati nel
braccio saquinavir + zidovudina + zalcitabina, formando così un
gruppo di triplice terapia "ritardata".
Sono stati trattati complessivamente 3485 pazienti dei quali sono
disponibili dati di follow-up (popolazione intent to treat). I valori
basali mediani di CD4 nei 3 bracci erano pari a 199-204 cellule/mm3,
mentre i valori basali mediani di HIV-RNA erano pari a 5,0-5,1 log10
copie/ml. La durata mediana del trattamento era approssimativamente
pari a 14 mesi e la durata mediana del follow-up per gli eventi
definenti l'AIDS era approssimativamente 17 mesi.
La progressione verso il primo evento definente l'AIDS o la morte è
risultata significativamente ridotta nei pazienti trattai con
saquinavir + zidovudina + zalcitabina con 76 eventi definenti
l'AIDS/morti in confronto a 142 eventi osservati ne gruppo trattato
con zidovudina + zalcitabina (P=0,0001). Un'analisi esplorativa della
terapia iniziale con saquinavir + zidovudina + zalcitabina in
confronto con la triplice terapia "ritardata" ha dimostrato la
superiorità della triplice terapia iniziale che comprendeva
saquinavir, con 76 eventi definenti l'AIDS/morti in confronto ai 116
eventi osservati nei pazienti trattati inizialmente in monoterapia
con zidovudina poi passati alla triplice terapia (p=0,001).
I pazienti trattati con la triplice terapia hanno mostrato un maggior
incremento nella conta dei CD4 rispetto a quelli trattati con
zidovudina + zalcitabina (picco mediano di aumento pari a 71
cellule/mm3 verso 40 cellule/mm3). Analogamente si sono osservate
maggiori riduzioni dell'HIV-RNA nei pazienti trattati con triplice
terapia rispetto a quelli trattati con zidovudina + zalcitabina
(picco meidano di cambiamento pari a - 1,5 log10 copie/ml verso - 1,1
log10 copie/ml). Sia per i CD4 che per l'HIV-RNA i confronti a 48
settimane tra i pazienti trattati con triplice terapia e quelli
trattati con zidovudina + zalcitabina risultavano statisticamente
significativi (P=0,0001).
La monoterapia non è raccomandata in quanto non è stata dimostrata
l'attività antivirale.
Potenziale resistenza e residenza crociata a saquinavir:
Resistenza: ceppi di HIV con ridotta sensibilità al saquinavri sono
stati selezionati dopo successivi passaggi in vitro usando
concentrazioni crescenti del composto. L'analisi della sequenza
aminoacidica della proteasi in questi ceppi ha mostrato sostituzioni
nella posizione 48 (valina al posto della glicina = G48V) e 90
(metionina al posto della leucina = L90M).
Modificazioni nella sensibilità virale al farmaco in cultura (=
"resistenza fenotipia") o nella sequenza aminoacidica della proteasi
(= "resistenza genotipia") sono stati valutati in studi clinici. Due
particolari mutazioni della proteasi virale (L90M o G48V,
predominante il primo e rara la combinazione) sono stati trovati in
quei pazienti, con ceppi resistenti, trattati con saquinavir.
L'incidenza globale di resistenza genotipica a circa un anno in un
gruppo di pazienti in studi di fase I/II trattati in combinazione con
analoghi nucleosidici (zalcitabina e/o zidovudina) è stata del 38%
(15 su 39 pazienti). Il significato clinico delle modificazioni
genotipiche e fenotipiche associate alla terapia con saquinavir non
è stato stabilito.
Resistenza crociata agli altri antiretrovirali: la resistenza
crociata tra saquinavir e gli inibitori della trascrittasi inversa è
improbabile a causa dei loro differenti enzimi target. Ceppi di HIV
resistenti a zidovudina sono sensibili a saquinavir e viceversa ceppi
isolati resistenti al saquinavir sono sensibili a zidovudina.
Attualmente la terapia con saquinavir ha mostrato un preciso e
consistente profilo di mutazioni. Ricerche sulla resistenza crociata
sono in corso.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento e biodisponibilità negli adulti ed effetto del cibo:
nei volontari sani il grado di assorbimento (espresso dall'AUC) dopo
una dose orale di 600 mg di saquinavir è aumentato da 24 ng.h/ml (CV
33%) a digiuno, a 161 ng.h/ml (CV 35%) quando saquinavir è dato dopo
una abbondante colazione (48 g di proteine, 60 g di carboidrati, 57 g
di grassi; 1006 Kcal).
La presenza di cibo aumenta anche il tempo per raggiungere la
concentrazione massima da 2,4 ore a 3,8 ore ed aumenta
sostanzialmente la media della concentrazione plasmatica massima
(Cmax) da 3,0 ng/ml a 35,5 ng/ml. L'effetto del cibo è persistente
fino a due ore. Perciò Invirase deve essere assunto entro due ore
dopo i pasti.
La biodisponibilità assoluta media è stata del 4% (CV 73%,
intervallo 1-9%) in 8 volontari sani che hanno assunto una singola
dose di 600 mg (200 mg x 3) di saquinavir dopo una colazione
abbondante. Si ritiene che la bassa biodiposnibilità sia dovuta alla
combinazione di un assorbimento incompleto e di un ampio metabolismo
di primo passaggio.
Il pH gastrico ha dimostrato di essere soltanto un componente minore
nel grande incremento di biodisponibilità osservato durante la
somministrazione con il cibo.
Dopo dosi orali multiple (25-600 mg tre volte al giorno) in presenza
di cibo, l'aumento dell'esposizione al farmaco (50 volte) è
risultato più che direttamente proporzionale all'aumento della dose
(24 volte). Dopo somministrazioni multiple (600 mg tre volte al
giorno) in pazienti con infezione da HIV (n = 29) l'area sotto la
curva (AUC) della concentrazione plasmatica in condizioni basali è
di 2,5 volte (95% IC da 1,6 a 3,8) più alta di quella osservata dopo
una singola dose.
Pazienti con infezione da HIV trattati con saquinavir 600 mg tre
volte al giorno, istruiti a prendere saquinavir dopo un pasto o uno
spuntino sostanzioso, hanno valori di AUC e di concentrazione
plasmatica massima (Cmax) quasi dopo rispetto a quelli osservati in
volontari sani che hanno ricevuto lo stesso trattamento (vedi sotto).
Media di ACU e Cmax (% CV) in pazienti ed in volontari sani:
AUC8 (intervallo di dose) Cmax
in ng.h/ml in ng/ml
_____________________________________________________________________
Volontari sani
(n = 6) 359,0 (46) 90,39 (49)
Pazienti
(n = 113) 757,2 (84) 253,3 (99)
Distribuzione negli adulti: saquinavir si distribuisce estensivamente
nei tessuti. La media del volume di distribuzione allo steady-state
dopo somministrazione per e.v. di una dose di 12 mg di saquinavir è
stata di 700 L. (CV 39%). Saquinavir presenta un elevato grado di
legame nei confronti delle proteine (circa 98%) indipendente dalla
concentrazione per il range di 15-700 ng/ml. In due pazienti che
hanno ricevuto 600 mg tre volte al giorno di Invirase, le
concentrazioni di saquinavir nel fluido cerebrospinale sono state
trascurabili in confronto a concentrazioni di campioni plasmatici di
controllo.
Metabolismo ed eliminazione negli adulti: studi in vitro su microsomi
epatici umani hanno dimostrato che il metabolismo di saquinavir è
mediato da citocromo P450 con lo specifico isoenzima, CYP3A4,
responsabile per più del 90% del metabolismo epatico. In base a
studi in vitro, saquinavir viene rapidamente metabilizzato ad una
varietà di composti inattivi mono e di-idrossilati. Con metodi di
equilibrio di massa nel quale saquinavir-14 C è stato utilizzato
alla dose di 600 mg (n=8), l'88% e l'1% della radioattività
somministrata per via orale è stata rintracciata rispettivamente
nelle feci e nelle urine entro 4 giorni dalla somministrazione. In
ulteriori 4 pazienti trattati con 10,5 mg di saquinavir-14 C per via
endovenosa, è stata rinvenuto nelle feci e nelle urine
rispettivamente l'81% e il 3% della radioattività somministrata per
via e.v., entro 4 giorni dalla somministrazione. Con metodi di
equilibrio di massa, il 13% di saquinavir circolante nel plasma è
presente come farmaco immodificato dopo somministrazione orale ed il
rimanente è presente come metabiliti. Dopo somministrazione e.v., il
66% di saquinavir circolante è presente come farmaco immodificato ed
il rimanente come metaboliti, suggerendo che il saquinavir ha un
ampio metabolismo di primo passaggio.
La clearance sistemica di saquinavir è elevata, 1,14 L/h/kg (CV
12%), leggermente superiore al flusso plasmatico epatico e costante
dopo somministrazione endovenosa di 6,36 e 72 mg. Il tempo medio di
persistenza di saquinavir è di 7 ore (n=8).
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Tossicità acuta e cronica: studi sulla tossicodipendenza e sulla
tossicità acuta e cronica condotti nel topo, nel ratto, nel cane e
nella callitrice, hanno dimostrato una buona tolleranza a saquinavir
alle elevate esposizioni plasmatiche al farmaco rispetto a quelle
osservate nell'uomo.
Mutagenesi: studi con o senza (a seconda dell'oppurtunita')
attivazione metabolica hanno dimostrato che saquinavir non produce
mutagenesi o genotossicità.
Carcinogenesi: studi sulla carcinogenesi di saquinavir sono in corso.
Tossicità in gravidanza: vedere la sezione 4.6, "Uso durante la
gravidanza e l'allattamento".
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Contenuto delle capsule: lattosio (anidro), cellulosa
microcristallina, polivinilpirrolidone, sodio amido glicolato, talco,
magnesio stereato.
Involucro delle capsule: gelatina, ossido di ferro nero, rosso e
giallo (E172), indigotina (E132), biossido di titanio (E171).
Aspetto della capsula: di colore marrone chiaro e verde, opaco; con
impresso il nome "ROCHE" e il codice 0245, su ogni metà della
capsula.
6.2 Incompatibilità
Non pertinente.
6.3 Periodo di validità
Due anni.
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare nel contenitore originale chiuso.
6.5 Natura e contenuto della confezione
Contenitore: flaconi di vetro ambrato con tappo di plastica a vite
contenenti 270 capsule di Invirase.
6.6 Istruzioni per l'impiego e la manipolazione, e per l'eliminazione
del medicinale non utilizzato o dei rifiuti derivati da tale
medicinale (se necessario)
Non pertinente.
7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City,
Hertfordshire, AL7 3AY, Gran Bretagna.
8. NUMERO DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI
EU/1/96/026/001
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
4.10.1996
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

ALLEGATO II
ALLEGATO III
ETICHETTATURA E FOGLIO ILLUSTRATIVO
B. FOGLIO ILLUSTRATIVO
FOGLIO ILLUSTRATIVO
INVIRASE (saquinavir), capsule 200 mg
Nome della specialità medicinale
Invirase
Se si vogliono avere ulteriori informazioni su questo prodotto, ho
non si è sicuri su un particolare punto richiedete informazioni al
medico o al farmacista.
Composizione
Invirase è disponibile in capsule per via orale in flacone di vetro
ambrato contenente 270 capsule. Il principio attivo è saquinavir.
Una capsula di Invirase contiene saquinavir mesilato pari a 200 mg di
saquinavir.
Le capsule sono di colore marrone chiaro e verde. Ogni metà
dell'involucro della capsula porta impresso "ROCHE" e il codice 0245.
La capsula contiene anche gli eccipienti (componenti addizionali)
lattosio (anidro) 63,3 mg, cellulosa microcristallina,
polivinilpirrolidone, sodio amido glicolato, talco e magnesio
steareato.
L'involucro della capsula è costituito da gelatina, ossido di ferro
nero, rosso e giallo (E172), indigotina (132), biossido di titanio
(E171).
Tipo di medicina
Invirase è un agente antivirale per il trattamento dell'infezione da
virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
Titolare dell'Autorizzazione all'Immissione in Commercio
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio è Roche
Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welvin Garden City,
Hertfordshire, AL7 3AY, Gran Bretagna.
Produttore
Il produttore è Hoffmann-La Roche AG, Grenzach-Whylen, Germania.
Quando Invirase deve essere usato?
Invirase è utilizzato dai pazienti adulti affetti da infezione da
HIV. Invirase è prescritto per l'utilizzo in associazione con
analoghi nucleosidici.
Quando Invirase non deve essere usato?
Non si deve prendere Invirase se si è a conoscenza di essere
allergici al saquinavir o a qualche altro componente.
Informazioni importanti prima dell'assunzione di Invirase
Si deve sapere che Invirase non è curativo per l'infezione da HIV e
che si può continuare a sviluppare infezioni o altre patologie
associate alla malattia da HIV. Pertanto si deve rimanere sotto
controllo medico durante l'assunzione di Invirase.
Il trattamento con Invirase non ha dimostrato di ridurre il rischio
di trasmissione ad altri dell'HIV attraverso contatti sessuali o
contaminazione ematica.
Esistono alcune condizioni, che si potrebbero avere o aver avuto, che
richiedono speciale attenzione prima o durante l'assunzione di
Invirase. Perciò, prima di usare questo medicinale, si deve
informare il medico in caso di diabete mellito, diarrea, malattie
epatiche o renali, o allergie.
Gravidanza e allattamento
Si deve informare il proprio medico se si è in gravidanza o se si
intende iniziare una gravidanza. Questo farmaco può essere preso
durante la gravidanza solo dopo aver consultato con il proprio
medico. Similmente si deve informare il medico se si sta allattando.
Esperti del mondo sanitario raccomandato alle donne con infezione da
HIV di non allattare i propri bambini per evitare la trasmissione
dell'HIV.
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
Non è noto se Invirase abbia un effetto sulla capacità di guadare
una macchina o di utilizzare macchinari.
Interazioni con altri farmaci ed altre forme di interazione
Prima di iniziare il trattamento, assicurarsi che il medico sappia se
si assumono altri farmaci (compresi quelli non prescritti dal medico
stesso).
Questo è molto importante, perchè usare contemporaneamente più di
un farmaco alla volta può aumentare o indebolire l'effetto dei
farmaci (per esempio indivadir, nelfinavir, nevirapina, ritonavir,
rifampicina, rifabutina, fenobarbital, fenitoina, desametasone,
carbamazepina, terfenadina, astemizolo, cisapride, bloccanti dei
canali del calcio, claritromicina, tacrolimus, dapsone, chinidina,
triazolam, midazolam). Per questo motivo non si deve prendere
Invirase con altri farmaci senza il consenso del medico.
Avvertenze speciali
Non dare mai questo farmaco a qualcun'altro, anche se questa persona
ha la stessa malattia o gli stessi sintomi. Invirase può migliorare
le condizioni, ma continuerete a rimanere contagiosi durante
l'assunzione. Il trattamento non è curativo per l'infezione da HIV.
Perciò si deve continuare a mantenere le appropriate precauzioni per
evitare di trasmettere il virus agli altri.
In aggiunta, durante il trattamento possono insorgere altre infezioni
associate alla ridotta immunità (infezioni opportunistiche). Queste
condizioni richiederanno trattamenti specifici e talvolta preventivi.
È molto importante consultare regolarmente il medico mentre si
assume Invirase.
Si deve contattare il medico in caso di comparsa di diarrea.
Al momento ci sono dati insufficienti per raccomandare l'uso di
Invirase in bambini di età inferiore a 16 anni ed adulti con età
superiore a 60 anni.
Ogni capsula contiene lattosio (anidro) 63,3 mg. Questa quantità non
è probabilmente sufficiente ad indurre sintomi specifici
dell'intolleranza al lattosio.
Come prendere Invirase
Invirase deve essere preso sempre esattamente come dice il medico,
che prescriverà la dose appropriata per ogni paziente.
Il trattamento consiste di 3 capsule da 200 mg di Invirase, tre volte
al giorno, da prendere entro due ore dopo i pasti. La dose
giornaliera complessiva è di 9 capsule di Invirase. Deglutire le
capsule con acqua senza masticarle.
Durata del trattamento
Si deve continuare ad assumere questo medicinale fino a quando il
medico non decide diversamente.
Dose non assunta
Se ci si dimentica di prendere una dose, assumerla assieme al cibo
non appena ci si accorge. Quindi ritornare allo schema regolare, come
prescritto. Le dosi prescritte non devono essere cambiate dal
paziente.
Sovradosaggio
Se si è preso una dose di Invirase superiore al previsto, si deve
contattare il medico o il farmacista.
Effetti indesiderati
Tutti i farmaci possono causare effetti collaterali o indesiderati.
Durante il trattamento della infezione da HIV non è sempre possibile
distinguere tra gli effetti indesiderati di Invirase o quelli
provocati da altri farmaci che si stanno assumendo o da compilazioni
dell'infezione.
Per questi motivi è molto importante informare il medico di
qualsiasi cambiamento delle proprie condizioni.
Gli effetti collaterali più frequentemente segnalati riguardano il
tratto gastroenterico, soprattutto diarrea, disturbi addominali e
nausea.
Altri effetti indesiderati, riportati più di rado, che possono
verificarsi sono: arrossamento, prurito. cefalea, neuropatia
periferica (un disturbo nervoso che colpisce mani e piedi che può
assumere la forma di intorpidimento, formicolio, dolori acuti e
bruciori), debolezza, vertigini, depressione, stati ansiosi,
convulsioni, sonnolenza, ulcerazione della cavità orale, dolore
addominale, vomito, febbre, stanchezza, dolori muscolari e generali,
reazioni allergiche ed epatie.
Si verrà regolarmente sottoposti ad esami ematici al fine di
identificare eventuali anormalità come anemia, neutropenia,
trompocitopenia, elevati livelli degli enzimi epatici, insufficienza
renale, variazioni dei livelli degli zuccheri nel sangue. Sono stati
riportati casi di diabete mellito o di elevati livelli degli zuccheri
nel sangue in pazienti che assumevano questo o altri inibitori delle
proteinasi.
Alcuni pazienti affetti da emofilia di tipo A e B hanno presentato un
aumento degli episodi emorragici durante il trattamento con questo od
altri inibitori delle proteinasi. Se ciò dovesse accadere,
consultare immediatamente il medico.
Per ulteriori informazioni su questi o altri effetti inattesi,
consultare il medico o il farmacista.
Come conservare Invirase
Tenere il farmaco sempre nella confezione originale chiusa e fuori
dalla portata dei bambini.
Non usare il farmaco dopo la data di scadenza indicata sull'astuccio.
Ricordarsi di restituire i farmaci non utilizzati al farmacista, che
provvederà ad eliminarli in maniera compatibile con l'ambiente.
Data di revisione del testo.
Altre informazioni
Per ulteriori informazioni sul prodotto, si prega di contattare il
rappresentante locale del titolare dell'autorizzazione all'immissione
in commercio.
Belgique/Belgie: Italia:
N.V. Roche S.A. Roche S.p.A.
Rue Dantestraat 75, Piazza Durante 11,
1070 Bruxelles - Brussel 20131 Milano
Tel: (02) 525 82 11 Tel: (02) 28 84
Luxembourg:
vedere Belgique/Belgie
Danmark: Nederlan:
Roche a/s Roche Nederland B.V.
Industriholmen 59, Postbus 42,
2650 Hvidovre 3640 AA Mijdrecht
Tel: 36 39 99 99 Tel: (0297) 29 12 22
Deutschland: Osterreich:
Hoffmann-La Roche AG Hoffmann-La Roche Wien
Emil-Barrel-Str. 1 Gesellshcaft m.b.H.
79639 Grenzach-Wyhlen Jacquingasse 16-18
Tel: (07624) 140 1030 Wien
Tel: (01) 79 521
VEDERE TESTO Portugal:
ORIGINALE A Roche Farmaceutica Quimica, Lda
PAGINA 60 Estrada Nacional 249-1,
**** ** **** 2720 Amadora
Tel: (01) 418 45 65
Espana: Suomi/Finalnd:
Productos Roche S.A. Roche Oy
Ca de Carabanchel a la de PL 12,
Andalucia s/n, 02631 Espoo/Esbo
28025 Madrid Puh/Tel: (09) 52 53 31
Tel: 34 (91) 508 62 40
France: Sverige:
Produits Roche Roche AB
52 Boulevard du Parc, Box 47327,
92521 Neuilly-Sur-Seine 100 74 Stockholm
Tel: 01 46 40 50 00 Tel: (08) 726 12 00
Ireland: United Kingdom:
Roche Pharmaceuticals Roche Products Ltd
3 Rihcview, PO Box 8, Welwyn Garden City,
Clonskeagh, Dublin 14 Hertfordshire AL 7 3AY
Tel: (01) 283 79 77 Tel: (01707) 36 60 00