Serie Generale n. 102 del 5-5-2003
DECRETI, DELIBERE E ORDINANZE MINISTERIALI
MINISTERO DELLA SALUTE
MINISTERO DELLA SALUTE
DECRETO 18 aprile 2003
Standard per l'elaborazione degli stampati dei prodotti medicinali contenenti chinina cloridrato 500 mg/2 ml concentrato per soluzione per infusione. (GU Serie Generale n.102 del 05-05-2003)

IL DIRETTORE GENERALE
della valutazione dei medicinali
e della farmacovigilanza
Visto il decreto legislativo 29 maggio 1991, n. 178, e successive
modificazioni ed integrazioni;
Visto il decreto legislativo 3 febbraio 1993, n. 29, e successive
modificazioni ed integrazioni;
Visto il decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 540, e successive
modificazioni ed integrazioni;
Visto l'art. 14 del decreto legislativo 29 maggio 2001, n. 283,
relativo alla redazione in lingua italiana e tedesca
dell'etichettatura e del foglio illustrativo dei medicinali;
Visto il decreto ministeriale 8 novembre 1993 con cui è stato
autorizzato all'immissione in commercio un elenco di farmaci
preconfezionati prodotti industrialmente;
Visto il decreto ministeriale 2 ottobre 1995 e successivi decreti
di integrazione con i quali è stato attribuito il codice di
autorizzazione all'immissione in commercio ai farmaci preconfezionati
prodotti industrialmente di cui al decreto ministeriale 8 novembre
1993;
Visto in particolare l'art. 2 del predetto decreto ministeriale 2
ottobre 1995 che prevede autorizzazione, da parte del Ministero della
sanità, ora Ministero della salute, di standard relativi ai farmaci
di cui sopra;
Visto il parere espresso dalla Commissione unica del farmaco nella
seduta del 17-18 dicembre 2002;
Decreta:
Art. 1.
1. Il presente decreto si applica ai prodotti medicinali contenenti
chinina cloridrato 500 mg/2 ml concentrato per soluzione per
infusione la cui autorizzazione all'immissione in commercio (A.I.C.)
è stata rilasciata con il decreto ministeriale 8 novembre 1993 o,
comunque, con procedura di tipo nazionale.

Art. 2.
1. Le aziende titolari dei prodotti medicinali di cui al precedente
art. 1 sono tenute ad adeguare il dossier di A.I.C. alle disposizioni
recate dal presente articolo.
2. Il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) deve
essere conforme allo standard riportato nell'allegato 1 che
rappresenta parte integrante del presente decreto.
3. Il foglio illustrativo e le etichette devono essere redatti in
conformità al suddetto allegato 1 ed alle disposizioni vigenti in
materia, con particolare riferimento al decreto legislativo 30
dicembre 1992, n. 540.

Art. 3.
1. L'adeguamento alle disposizioni recate dal precedente art. 2 dei
prodotti medicinali già in commercio deve avvenire immediatamente
per il riassunto delle caratteristiche del prodotto e, per il foglio
illustrativo e le etichette, secondo quanto previsto dalla terza
alinea dell'art. 2 del decreto ministeriale 2 ottobre 1995.
2. Le aziende titolari dei prodotti medicinali di cui al precedente
art. 1 sono tenute al rispetto degli obblighi previsti sia dalla
quarta alinea del predetto art. 2 del decreto ministeriale 2 ottobre
1995 che dall'art. 14 del decreto legislativo 29 maggio 2001, n. 283.

Art. 4.
1. Il presente decreto è pubblicato nella Gazzetta Ufficiale della
Repubblica italiana ed entra in vigore il giorno stesso della sua
pubblicazione.
Roma, 18 aprile 2003
Il direttore generale: Martini

Allegato 1
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. Denominazione del medicinale.
Chinina cloridrato specifico del singolo prodotto (titolare
A.I.C.) 500 mg/2 ml concentrato per soluzione per infusione.
2. Composizione qualitativa e quantitativa.
1 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene: chinina
bicloridrato 250 mg (equivalente a 208,75 mg di chinina base).
Per gli eccipienti vedere 6.1.
3. Forma farmaceutica.
Concentrato per soluzione per infusione.
L'aspetto è limpido e incolore o leggermente paglierino.
4. Informazioni cliniche.
4.1. Indicazioni terapeutiche.
Trattamento dei casi gravi di malaria dovuti a plasmodium
falciparum o ad infezione mista o da specie non nota.
La somministrazione parenterale deve essere sostituita da quella
orale non appena le condizioni del paziente lo consentano.
4.2. Posologia e modo di somministrazione.
Il dosaggio della chinina cloridrato è calcolato in rapporto al
peso corporeo sia nell'adulto che nel bambino.
La dose di carico iniziale è di 20 mg/kg (fino alla dose massima
di 1,4 g) infusa in 4 ore.
La dose di carico non deve essere somministrata ai pazienti che
hanno assunto chinina (o chinidina) o meflochina nella 24 ore
precedenti.
Dopo un intervallo di 8-12 ore il trattamento prosegue con una
dose di mantenimento di 10 mg/kg (fino alla dose massima di 700 mg)
infusa in 4 ore da ripetere ad intervalli di 8-12 ore fino a quando
le condizioni del paziente non consentono la somministrazione orale.
La dose di mantenimento deve essere ridotta a 5-7 mg/kg nei
soggetti con insufficienza renale o quando il trattamento parenterale
è richiesto per più di 48 ore.
Nei reparti di terapia intensiva la dose di carico può essere
somministrata, in alternativa, alla dose di 7 mg/kg infusa in 30
minuti, seguita immediatamente da una dose di 10 mg/kg in 4 ore. Dopo
un intervallo di 8-12 ore la dose di mantenimento prosegue come
descritto.
Il concentrato non deve essere somministrato così com'è ma solo
dopo opportuna diluizione in soluzione fisiologica (vedere 6.6).
Somministrare solo per infusione endovenosa lenta.
L'eventuale soluzione diluita residua non può essere
riutilizzata e deve essere eliminata.
4.3. Controindicazioni.
Ipersensibilità al principio attivo (vedere 4.4); deficit di
glucosio-6-fosfato deidrogenasi; miastenia grave.
Uso concomitante di amiodarone, astemizolo, terfenadina,
tioridazina, pimozide, droperidolo, alofantrina, cisapride,
levacetilmetadolo (vedere 4.5).
4.4. Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego.
L'accertamento dell'eventuale ipersensibilità al principio
attivo deve tenere conto della possibilità di reazioni crociate tra
chinina e chinidina.
La chinina può determinare, per stimolazione dell'increzione
insulinica, una grave ipoglicemia potenzialmente letale, specialmente
in gravidanza o nelle infezioni gravi e prolungate. I valori
glicemici devono essere controllati prima della somministrazione e
accuratamente monitorizzati nel corso del trattamento; può essere
opportuna la somministrazione preventiva di soluzione glucosata.
L'insorgenza di febbre emoglobinurica («blackwater fever»: triade
comprendente emolisi massiva, emoglobinemia e emoglobinuria), una
rara reazione di ipersensibilità che può causare insufficienza
renale anche ad esito letale, è più frequente nelle donne gravide.
Gli effetti del farmaco possono aggravare le condizioni di
soggetti con alterazioni del ritmo cardiaco (e.g. fibrillazione
atriale, difetti di conduzione, blocchi) o altre gravi patologie
cardiache, asma, emoglobinuria, neurite ottica, tinnito; in questi
casi la somministrazione di chinina richiede particolare cautela.
L'infusione rapida può causare ipotensione grave.
L'uso concomitante di meflochina aumenta il rischio di
convulsioni e di aritmie; la meflochina può essere somministrata
solo dopo un intervallo di almeno 12 ore dall'ultima dose di chinina
(vedere 4.5).
Particolare cautela è richiesta nei soggetti con insufficienza
epatica o renale per la conseguente alterata cinetica del farmaco.
4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme d'interazione.
Associazioni controindicate (evitare l'uso concomitante,
vedere 4.3).
Antiaritmici - Amiodarone: aumento del rischio di aritmie
ventricolari; a causa della lunga emivita dell'amiodarone il rischio
persiste per diverse settimane (o anche mesi) dopo l'interruzione del
trattamento.
Antistaminici - Astemizolo e terfenadina: aumento del rischio di
aritmie ventricolari.
Antipsicotici - Tioridazina, pimozide e droperidolo: aumento del
rischio di aritmie ventricolari.
Antimalarici - Alofantrina: aumento del rischio di aritmie.
Cisapride: aumento del rischio di aritmie ventricolari.
Levacetilmetadolo: aumento del rischio di aritmie ventricolari.
Associazioni che richiedono precauzioni particolari o un
aggiustamento del dosaggio.
Acidificanti delle urine - Aumento della clearance renale,
riduzione dell'emivita e della concentrazione plasmatica di chinina.
Alcalinizzanti delle urine (e.g. acetazolamide, bicarbonato di
sodio). Riduzione della clearance di chinina, aumento dell'emivita e
della concentrazione plasmatica di chinina.
Antimalarici - Meflochina: aumento del rischio di convulsioni e
di aritmie; questo non impedisce l'uso di chinina per via endovenosa
nei casi gravi (vedere 4.2 e 4.4).
Antiulcera peptica - Cimetidina: inibisce il metabolismo e
aumenta la concentrazione plasmatica della chinina.
Antiaritmici - Aumento della concentrazione plasmatica di
flecainide.
Anticoagulanti - Inibizione dei fattori di coagulazione
dipendenti dalla vitamina K e conseguente aumento dell'attività di
warfarin e altri antagonisti della vitamina K.
Glicosidi cardiaci - Aumento della concentrazione plasmatica di
digossina.
Miorilassanti (e.g. pancuronio, succinilcolina, tubocurarina) -
Aumento dell'azione miorilassante e del conseguente rischio di
deficit della muscolatura respiratoria.
Interferenze con i test di laboratorio.
La chinina può imbrunire il colore dell'urina e interferire con
i seguenti test di laboratorio: dosaggio della chinidina plasmatica
(falso aumento); VES (falsa riduzione); determinazione urinaria di:
17-idrossicorticosteroidi, 17-chetosteroidi e catecolamine (falso
aumento).
4.6. Gravidanza ed allattamento.
La chinina può causare effetti dannosi sulla gravidanza
(particolare suscettibilità alla ipoglicemia iperinsulimemica e alla
febbre emoglobinurica; vedere 4.4) e sul feto (in particolare,
ipoplasia del nervo acustico e conseguente sordita).
Tuttavia, occorre tenere conto della pericolosità della malaria
in gravidanza (specialmente nell'ultimo trimestre).
La chinina deve essere somministrata nei casi di assoluta
necessità quando i benefici attesi superino i possibili rischi.
La chinina è escreta nel latte materno in concentrazioni
inferiori a quelle plasmatiche; nei lattanti con carenza di
glucoso-6-fosfato deidrogenasi può causare emolisi grave.
4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di
macchinari.
Non rilevante (date le condizioni d'uso del prodotto medicinale).
4.8. Effetti indesiderati.
Disordini del sangue e del sistema linfatico.
Trombocitopenia, leucopenia, pancitopenia, emolisi, coagulopatia,
coagulazione intravascolare disseminata, ipoprotrombinemia,
metaemoglobinemia.
Raramente: agranulocitosi.
Disordini del metabolismo e della nutrizione.
Ipoglicemia, porfiria.
Disordini del sistema nervoso.
Cefalea, confusione, agitazione, inquietudine, convulsioni,
vertigini.
Disordini oculari.
Offuscamento della vista, scotomi, fotofobia, diplopia, riduzione
del campo visivo, cecità notturna, cecità temporanea, alterata
percezione dei colori, midriasi.
Raramente: cecità.
Disordini uditivi e vestibolari.
Tinnito, ipoacusia, sordità (generalmente reversibile),
vertigini.
Disordini cardiaci.
Angina, tachicardia ventricolare (torsioni di punta),
fibrillazione atriale, alterazioni della conduzione
atrio-ventricolare.
Disordini vascolari.
Ipotensione grave (conseguente ad infusione rapida), vasculiti.
Disordini respiratori, toracici e mediastinici.
Dispnea, asma, depressione respiratoria.
Disordini gastrointestinali.
Nausea, vomito, dolori addominali.
Disordini epatobiliari.
Molto raramente: epatotossicità (epatite colostatica) ed epatiti
granulomatose.
Disordini cutanei e sottocutanei.
Eritemi, eruzioni, prurito, sudorazione profusa, angioedema
(specialmente al volto), porpora trombotica trombocitopenica.
Molto raramente: necrolisi epidermica tossica (sindrome di
Lyell).
Disordini renali ed urinari.
Nefrite interstiziale, sindrome uremico-emolitica, emoglobinuria.
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione.
Reazioni di ipersensibilità - La reazione più frequentemente
osservata è un arrossamento cutaneo accompagnato da intenso prurito
generalizzato.
Altre reazioni meno frequenti sono: eruzioni cutanee
(orticarioidi, papulari, scarlattiniformi), angioedema (specialmente
al volto), alterazioni ematologiche (incluse trombocitopenia e
coagulazione intravascolare disseminata), insufficienza renale acuta
e asma.
Raramente: febbre emoglobinurica (blackwater fever) (vedere 4.4).
Altri - Febbre.
Alterazioni del sito di somministrazione - La chinina è una
sostanza molto irritante: dopo l'infusione endovenosa possono
verificarsi tromboflebiti.
Lesioni e avvelenamento.
Cinconismo - La somministrazione di chinina può causare
tossicità dose-dipendente caratterizzata da un tipico corteo
sintomatologico «cinconismo». Nelle forme lievi è presente: tinnito,
cefalea, nausea, disturbi visivi (ad esempio: offuscamento, scotomi,
fotofobia, alterata percezione dei colori), vertigini, dispnea,
febbre. Proseguendo il trattamento o dopo dosi singole elevate
compaiono: manifestazioni gastrointestinali (vomito, dolore
addominale, diarrea), cardiovascolari (arresto sinusale, ritmo
giunzionale, blocco atrio-ventricolare, tachicardia e fibrillazione
ventricolari), cutanee (cute calda e arrossata, eruzioni cutanee),
depressione respiratoria, confusione mentale, convulsioni e
peggioramento dei disturbi della vista (compresa la cecità
temporanea).
4.9. Sovradosaggio.
In caso di sovradosaggio del farmaco, si può avere
l'intensificazione degli effetti indesiderati descritti. In
particolare, sono possibili alterazioni del ritmo gravi ed anche
potenzialmente letali (e.g. arresto sinusale, ritmo giunzionale,
blocco atrio-ventricolare, tachicardia e fibrillazione ventricolare),
depressione respiratoria e collasso circolatorio.
Per quanto non vi sia certezza che l'incremento della clearance
del farmaco acceleri il recupero, il metodo della diuresi forzata si
è rivelato più efficace per aumentare l'eliminazione del farmaco
assorbito, rispetto ad emodialisi, plasmaferesi, e dialisi
peritoneale. È considerata un'alternativa clinicamente efficace
l'emoperfusione con carbone attivo.
L'acidificazione delle urine aumenta l'escrezione renale della
chinina, ma in presenza di emoglobinuria aumenta il rischio di blocco
renale.
5. Proprietà farmacologiche.
5.1. Proprietà farmacodinamiche.
Categoria farmacoterapeutica: farmaci antimalarici, codice ATC:
P01BC01.
5.2. Proprietà farmacocinetiche.
Distribuzione.
La chinina si distribuisce rapidamente in tutto l'organismo
(volume di distribuzione 1,80 þ 3,61 l/kg in soggetti normali).
Questo volume si riduce nelle forme acute di malaria (0,78 l/kg). Il
40% della chinina si concentra negli eritrociti. Il 90% circa della
chinina nel plasma si lega alle proteine plasmatiche; la percentuale
cresce nelle forme gravi di malaria, quando si concentrano nel plasma
alti livelli di a-1-glicoproteine acide. Queste ultime neutralizzano
la tossicità del dosaggio elevato e della somministrazione
prolungata del farmaco, riducendo la sua frazione libera. La
concentrazione delle a-1-glicoproteine acide diminuisce con il
miglioramento delle condizioni del paziente, ma diminuisce anche la
concentrazione di chinina, in seguito all'aumento del volume
apparente di distribuzione e della clearance sistemica. La gravità
dell'infezione malarica altera la farmacocinetica delle chinina in
particolare riducendo il volume di distribuzione apparente e la
clearance sistemica; l'emivita del farmaco varia da 4,1 a 11,1 ore e
si osserva un prolungamento nei pazienti anziani, nei pazienti con
epatite e nei pazienti con insufficienza renale cronica.
Metabolismo ed escrezione.
Il metabolismo della chinina è prevalentemente epatico e
quantitativamente rilevante: solo il 20% di una dose viene escreto
inalterato nelle urine; il resto viene ossidato a composti
idrossilati, che vengono eliminati per via renale. I metaboliti
identificati sono i derivati 2 o 6 idrossichinolinici e la 3
idrossichinina. Nelle urine si rilevano anche la chinina 10, 11
epossido e la chinina 10, 11 didrodiolo. Dopo somministrazione
ripetuta non si verificano fenomeni di accumulo nell'organismo. Nelle
forme di malaria, associate a compromissione epatica, il metabolismo
della chinina può essere rallentato.
L'escrezione renale, che oltre che per filtrazione glomerulare
sembra avvenire per secrezione tubulare, è aumentata
dall'acidificazione dell'urina. Circa il 5% del farmaco è eliminato
con le feci. Non vi sono ancora prove certe dell'esistenza di una
circolazione entero-epatica. Piccole quantità di chinina si
ritrovano nella bile e nella saliva.
5.3. Dati preclinici di sicurezza.
I dati preclinici hanno scarsa rilevanza clinica alla luce della
vasta esperienza acquisita con l'uso della chinina nell'uomo.
6. Informazioni farmaceutiche.
6.1. Elenco degli eccipienti.
Acqua per preparazioni iniettabili.
6.2. Incompatibilità.
Il medicinale non deve essere miscelato con alcali.
6.3. Periodo di validità.
Specifico del singolo prodotto.
6.4. Speciali precauzioni per la conservazione.
Conservare il prodotto al riparo dalla luce.
Utilizzare subito e non riutilizzare la soluzione diluita.
Non utilizzare il concentrato se l'aspetto è alterato (vedere
3).
6.5. Natura e contenuto del contenitore.
Specifico del singolo prodotto.
6.6. Istruzioni per l'impiego e la manipolazione.
Prima della somministrazione il concentrato deve essere
opportunamente diluito con almeno 10 volumi di soluzione fisiologica.
Il concentrato deve essere utilizzato immediatamente dopo
l'apertura della fiala.
7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.
Specifico del singolo prodotto.
8. Numero dell'autorizzazione all'immissione in commercio.
Specifico del singolo prodotto.
9. Data della prima autorizzazione.
Specifico del singolo prodotto.
10. Data di revisione del testo.