Serie Generale n. 142 del 20-6-1997
DECRETI, DELIBERE E ORDINANZE MINISTERIALI
MINISTERO DELLA SANITA'
MINISTERO DELLA SANITA'
DECRETO 7 aprile 1997
Procedure tecniche per l'esecuzione del controllo di Stato per il vaccino anti epatite B. (GU Serie Generale n.142 del 20-06-1997)

IL MINISTRO DELLA SANITÀ
Visto il decreto legislativo 29 maggio 1991, n. 178, recante norme
di recepimento delle direttive della Comunità economica europea in
materia di specialità medicinali;
Visto in particolare l'art. 20, comma 5 e 6, del predetto decreto
legislativo, con il quale vengono stabilite norme in materia di
controlli di Stato sui vaccini vivi e sulle relative procedure
tecniche di esecuzione;
Visto il decreto legislativo 30 giugno 1993, n. 267;
Considerato che l'Istituto superiore di sanità ha espresso con
nota n. 041194/Vir.12 in data 5 aprile 1996 il proprio favorevole
parere in merito alla messa a punto delle procedure del controllo del
vaccino anti epatite B dettando le relative modalità di escuzione;
Visti i pareri favorevoli espressi in proposito dal Consiglio
superiore di sanità nelle sedute del 3 luglio 1996 e del 20 novembre
1996.
Decreta:
Art. 1.
L'Istituto superiore di sanità - ai sensi dell'art. 1, comma 2,
lettera e), del decreto legislativo 30 giugno 1993, n. 267 - effettua
i controlli sul vaccino anti epatite B.

Art. 2.
Le spese del controllo sono a carico del produttore nella misura
prevista dalla normativa vigente.

Art. 3.
Le procedure tecniche per l'esecuzione del controllo di Stato sul
predetto vaccino, elaborate dall'Istituto superiore di sanità, sono
allegate al presente decreto e ne costituiscono parte integrente.

Art. 4.
Il controllo di Stato non è richiesto per le specialità
medicinali già sottoposte ad analogo controllo da parte delle
autorità sanitarie di uno Stato che faccia parte dell'Unione europea
o con il quale esistano accordi bilaterali.
In tal caso per ogni lotto, prima della immissione in commercio,
dovrà essere fornita al Ministero della sanità copia autenticata
del certificato originale di rilascio.

Art. 5.
Il presente decreto sarà pubblicato nella Gazzetta Ufficiale della
Repubblica italiana ed entrerà in vigore dopo il sessantesimo giorno
dalla sua pubblicazoine.
Roma, 7 aprile 1997
Il Ministro: Bindi
Registrato alla Corte dei conti il 24 aprile 1997
Registro n. 1 Sanità, foglio n. 112

Allegato
PROCEDURE TECNICHE PRE L'ESECUZIONE DEL CONTROLLO DI STATO SUI
VACCINI, IN CONFORMITÀ ALL'ART. 4.3 DELLA DIRETTIVA 89/342/ECC
(PROCEDURA DI BATCH RELEASE).
1. Fasi di esecuzione del controllo di Stato.
Le procedure di controllo dei vaccini prevedono modalità
differenti a seconda che si tratti di controllo in circostanze
normali (fase 1) o in circostanze particolari (fase 2).
La fase 1 deve essere adottata per ogni lotto di vaccino prima
della sua commercializzazione, mentre la fase 2 rappresenta una
misura transitoria da adottare in particolare circostanza, di seguito
specificate.
I metodi utilizzati per i controlli di fase 1 e di fase 2 ed i
risultati ottenuti devono essere conformi a quanto prescritto dalle
rispettive monografie della Farmacopea Europea (E.P.) Devono essere
inoltre conformi alle specifiche dell'autorizzazione all'immissione
in commercio.
I risultati dei controlli effettuati (fase 1 fase 2) e la
documentazione inviata dal produttore devono essere conservati
dall'ISS per almeno 10 anni e devono essere disponibili, su
richiesta, alle altre autorità di Controllo nell'ambito comunitario.
1.1. Rilascio del lotto in circostanze normali (fase 1).
1.1.1. Presentazione del protocollo.
Per ogni lotto di vaccino, il produttore deve presentare il
protocollo di produzione ed i saggi effettuati in accordo con le
indicazioni contenute nell'autorizzazione all'immissione in commercio
ed alla corrispondente monografia E.P.
Il protocollo deve essere conforme a quanto indicato in seguito per
ogni specifico vaccino.
Il produttore deve presentare dettagli completi sui risultati dei
controlli eseguiti; non è sufficiente indicare "conforme" o "non
conforme"; se necessario devono essere fornite le specifiche usate
dal produttore. La documentazione inviata deve servire come controllo
della regolarità e della riproducibilità della produzione; deve
quindi essere segnalato ogni saggio che abbia dovuto essere ripetuto
così come ogni prodotto intermedio che sia stato scartato. Ogni
risultato non conforme deve essere dettagliato.
Il protocollo deve essere certificato dal responsabile del Servizio
controllo di qualità o da persona dello stesso servizio cui è stata
delegata la responsabilità del controllo globale del vaccino di cui
trattasi.
1.1.2. Controlli di fase 1.
I saggi effettuati dall'ISS su ogni lotto di vaccino prima del
rilascio dell'autorizzazione sono in accordo con quelli previsti
dalla corrispondente monografia della E.P.
1.2. Rilascio del lotto in circostanze particolari (fase 2).
La fase 2 del rilascio del lotto deve essere introdotta in aggiunta
alla fase 1 in particolari circostanze:
- quando viene proposto un nuovo prodotto;
-quando è stata approvata una variazione nel processo produttivo;
-quando è stata approvata una variazione nel luogo di produzione;
-quando sia stato osservato un aumento inaspettato nella
percentuale o nella natura di reazioni cliniche avverse o quando
siano stati messi in evidenza difetti di qualità nei lotti
precedenti del prodotto;
-quando si verifichi una mancanza di riproducibilità nel processo
produttivo;
-quando vi sia un rapporto critico da parte degli ispettori delle
aziende;
-quando sia presente una variazione nelle procedure di analisi
delle aziende;
-quando sia riscontrata una variabilità inaspettata dei risultati
dei controlli effettuati dal produttore.
Il tipo di controlli supplementari necessari per il rilascio del
lotto è strettamente correlata alle circostanze che hanno chiesto i
controlli di fase 2. Informazioni riguardanti lotti che non hanno
superato il controllo di qualità della ditta potrebbero essere
richieste nell'ambito della fase 2 delle procedure di rilascio del
lotto.
L'attivazione della procedura di fase 2 deve essere notificata a
tutti gli Stati membri dell'U.E.
1.3. Certificato di rilascio.
Quando i risultati delle analisi siano soddisfacenti, le aziende
dovranno ricevere, per ogni lotto approvato, il certificato di
rilascio che deve contenere le seguenti informazioni:
- nome e indirizzo dell'azienda produttrice;
- marchio registrato e nome commerciale del prodotto;
- numero dell'autorizzazione del prodotto;
- numero di lotto;
- numero di contenitori;
- numero di dosi per contenitore;
- tipo di contenitore;
- data di rilascio e numero di riferimento;
- data di scadenza.
1.4.Procedure tecniche per l'esecuzione del controllo di Stato del
vaccino anti epatite B (rDNA).
1.4.1. Presentazione del protocollo.
Compilati secondo il punto 1.4.3.
1.4.2. Campioni da inviare e saggi da effettuare.
Campioni che devono essere inviati all'Istituto superiore di
sanita':
-almeno 1 ml di ogni sospensione madre di antigene purificato che
entra a far parte della composizione della sospensione madre finale;
-se sono eseguiti saggi in vitro: almeno 10 contenitori monodose o
multidose di ogno lotto di prodotto finito;
-se sono eseguiti saggi in vivo: una quantità equivalente ad
almeno 10 singole dosi umane di ogni sospensione madre finale o del
primo lotto di prodotto finito da essa preparato.
Saggi sa eseguire:
-sulla sospensione madre: identità e purezza;
-su ogni lotto di prodotto finito o di sospensione madre finale:
identità e attività (l'attività serve anche come saggio di
identita'). Se è utlizzato un metodo in vitro, il saggio deve essere
eseguito su ogni lotto di prodotto finito: se è utilizzato un metodo
in vivo il saggio è richiesto solo quando è utilizzato un nuovo
lotto di sospensione madre finale. Non è richiesto per i lotti
successivi preparati con la stessa sospensione madre. Per il
controllo di Stato, una sospensione madre distribuita in più
contenitori è considerata come una singola sospensine madre.
1.4.3.Protocolli di produzione e controllo del vaccino contro
l'epatite B (rDNA).
1.4.3.1.Informazioni sul prodotto finito:
Norme ed indirizzo del produttore ...............................
Norme commerciale del prodotto...................................
Popolazione a cui è destinato (bambini o adulti)................
N. di autorizzazione alla immissione in commercio................
N. del lotto di sospensione madre purificata dell'antigene........
N. del lotto di sospensione madre del vaccino adsorbito..........
N. del lotto di sospensione madre finale.........................
Lotto finale n...................................................
N. di contenitori costituenti il lotto finale....................
Tipo di contenitori e numero di dosi vaccinali per contenitore.....
Data di inizio dell'ultima determinazione della efficacia del
vaccino..............................................................
Periodo di validità..............................................
Data di scadenza..................................................
Volume della singola dose umana...................................
Concentrazione di HBsAg prescritta per singola dose umana..........
Natura e concentrazione dell'adiuvante............................
Natura e concentrazione del conservante...........................
Natura e concentrazione di qualunque residuo chimico..............
Cellule utilizzate per la produzione..............................
Data dell'approvazione del protocollo indicante la conformità con
la corrispondente monografia della Farmacopea europea e con
l'autorizzazione all'immissione in commercio.........................
1.4.3.2. Banca cellulare.
Usare documenti separati per ogni lotto di sospensione madre
purificata utilizzata nella composizione della sospensione madre
finale.
Le informazioni di seguito richieste devono essere presentate per
ogni lotto sottoposto a controllo. Dettagli completi sulla Banca
cellulare primaria e sulla Banca cellulare di lavoro saranno
presentati solo al momento della richiesta di controllo del primo
lotto.
Banca cellulare di lavoro N.......................................
N. di passaggio...................................................
N. del lotto di cellule per la produzione.........................
Data dello scongelamento della fiala della Banca cellulare di
lavoro...............................................................
Natura e concentrazioni degli antibiotici o agenti selezionanti
usati nel terreno delle colture cellulari per la produzione..........
1.4.3.3. Fermentazione.
Usare documenti separati per ogni lotto di sospensione madre
purificata utilizzata nella composizione della sospensione madre
finale.
Date delle amplificazioni, tempi di incubazione, risultati dei
saggi di controllo durante il processo di produzione (densità di
cellule, pH, contaminazione, resa ..) per ogni stadio del processo di
fermentazione quando rilevante.......................................
Se nella produzione sono utilizzate cellule di mammifero:
Le informazioni sulle cellule di controllo devono essere fornite
per ogni raccolta singola, utilizzando moduli aggiuntivi se
necessario.
Proporzione tra le colture cellulari di controllo e le colture
cellulari per la produzione..........................................
Periodo di osservazione delle colture.............................
Risultato.........................................................
-Saggio per virus estranei emoadsorbenti:
- Data..........................................................
- Tipo di emazie................................................
- Temperatura...................................................
- % delle colture saggiate......................................
- Risultato.....................................................
Saggi sui fluidi supernatanti delle colture cellulari:
- Data del prelievo...............................................
Saggi per altri agenti estranei:
- Tipo di cellule utilizzate per la produzione....................
- Periodo d'osservazione..........................................
- Risultato.......................................................
- Tipo di cellule umane...........................................
- Periodo d'osservazione..........................................
- Risultato.......................................................
Saggi per l'assistenza di contaminazione batterica e micotica e di
micoplasmi:
-Terreni utilizzati e data del saggio (inizio/fine)...............
- Risultato......................................................
1.4.3.4. Raccolte.
Usare documenti separati per ogni lotto di sospensione madre
purificata utilizzata nella composizione della sospensione madre
finale.
Data della raccolta...............................................
Ritenzione di plasmidi (data e risultato).........................
Risultati dei saggi di controllo durante il processo di produzione
(peso, pH, sterilità ..)............................................
1.4.3.5. Estrazione e purificazione.
Usare documenti separati per ogni lotto di sospensione madre
purificata utilizzata nella composizione della sospensione madre
finale.
Data e risultato dei saggi di controllo durante il processo di
produzione (volume, concentrazione proteica, sterilità ..) per ogni
stadio del procedimento di estrazione e purificazione................
Saggio di identità...............................................
Densità delle particelle.........................................
pH................................................................
Purezza proteica (data e risultato) (accludere una foto
dell'elettroforesi o del cromatogramma)..............................
DNA residuo (data e risultato)....................................
Concentrazione di qualunque residuo chimico (data e risultato).....
Composizione (proteine, lipidi, polisaccaridi) (data e risultato)..
Contenuto in HBsAg ed attività specifica (data e risultato).......
Saggio di sterilità..............................................
-Terrreni utilizzati e periodo di osservazione....................
Risultato.........................................................
Se nella produzione sono utilizzate cellule di mammifero e siero
animale:
Saggio per il siero animale residuo...............................
- Data............................................................
- Residuo.........................................................
1.4.3.6. Sospensione (I) Madre (I) adsorbita (E).
Usare documenti separati per ogni lotto di sospensione madre
purificata utilizzata nella composizione della sospensione madre
finale.
Data dell'adsorbimento............................................
Volume e numero del lotto di tutti i componenti utilizzati durante
la formulazione......................................................
1.4.3.7. Sospensione madre finale.
Data della miscelazione...........................................
Saggio di sterilità..............................................
-Terrreni utilizzati e periodo di osservazione....................
- Risultato.......................................................
Concentrazione dell'adiuvante.....................................
Concentrazione del conservante....................................
1.4.3.8. Lotto finale.
Data dell'infialamento............................................
N. di fiale dopo l'ispezione......................................
Saggio di identità...............................................
- Data............................................................
- Risultato.......................................................
pH................................................................
- Data............................................................
- Risultato.......................................................
Volume estraibile.................................................
- Data............................................................
- Risultato.......................................................
Concentrazione dell'adiuvante.....................................
- Data............................................................
- Risultato.......................................................
Concentrazione del conservante....................................
- Data............................................................
- Risultato.......................................................
Saggio di sterilità..............................................
-Terreni utilizzati e periodo di osservazione.....................
- Risultato.......................................................
Saggio di tossicità anomala......................................
- Periodo di osservazione.........................................
- N. e specie degli animali.......................................
- Risultato.......................................................
Contenuto in endotossina..........................................
- Data............................................................
- Risultato.......................................................
Dosaggio..........................................................
Se è utilizzato un saggio in vitro:
- Data............................................................
-N. del lotto del vaccino di riferimento..........................
-Diluizione del vaccino e risultato di ogni diluizione............
-Potenza del vaccino in esame rispetto il vaccino di riferimento
con limiti fiduciali 95%.............................................
-Parametri di validità (linearità, parallelismi, precisione,
misurazioni nella parte lineare della curva di taratura).............
Se è utilizzato un saggio in vitro:
-Specie, ceppo, sesso e peso degli animali utilizzati.............
-Date della vaccinazione, del salasso e della misurazione degli
anticorpi............................................................
-N. del lotto del vaccino di riferimento..........................
-Diluizioni del vaccino e n. di animali rispondenti ad ogni dose...
-ED50 del vaccino in esame e di quello di riferimento.............
-Potenza del vaccino in esame rispetto il vaccino di riferimento
con limiti fiduciali 95%.............................................
-Paramentri di validità (linearità, parallelismo, precisione,
ED50 compresa fra la risposta più alta e quella più bassa)........
1.4.3.9. Certificazione.
Nome (dattiloscritto) e firma del direttore del laboratorio di
produzione...........................................................
Certificato della persona avente la responsabilità della
produzione e del controllo del vaccino:
Io certifico che il lotto n. . . . . di vaccino anti epatite B
(rDNA) soddisfa i requisiti della corrispondente monografia della
Farmacopea europea e quelli dell'autorizzazione alla immissione in
commercio.
Nome (dattiloscritto).............................................
Firma.............................................................
Data:.............................................................