Serie Generale n. 125 del 30-5-2012
SUPPLEMENTI ORDINARI
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
DETERMINAZIONE 14 maggio 2012
Autorizzazione degli stampati standard dei medicinali «ex galenici» da Formulario Nazionale. (Determinazione V &amp; A n. 666). (12A06015) (GU Serie Generale n.125 del 30-05-2012 - Suppl. Ordinario n. 111)

IL DIRIGENTE
dell'Ufficio valutazione ed autorizzazione


Visti gli articoli 8 e 9 del decreto legislativo 30 luglio 1999, n.
300 , recante la «Riforma dell'organizzazione del Governo, a norma
dell'art. 11 della legge 15 marzo 1997, n. 59»;
Vista la legge 7 agosto 1990, n. 241 e s.m.i.;
Visto il decreto legislativo 30 marzo 2001, n. 165, recante «Norme
generali sull'ordinamento del lavoro alle dipendenze delle
amministrazioni pubbliche» e s.m.i.;
Vista la legge 15 luglio 2002, n. 145, recante «Disposizioni per il
riordino della dirigenza statale e per favorire lo scambio di
esperienze e l'interazione tra pubblico e privato»;
Visto l'art. 48 del D.L. 30 settembre 2003 n. 269 convertito nella
legge 24 novembre 2003 n. 326, che istituisce l'Agenzia Italiana del
Farmaco;
Visto il decreto del Ministro della Salute di concerto con i
Ministri della Funzione Pubblica e dell'Economia e Finanze 20
settembre 2004 n. 245 recante norme sull'organizzazione ed il
funzionamento dell'Agenzia Italiana del Farmaco, a norma del comma 13
dell'art. 48 sopra citato;
Visto il Regolamento di organizzazione, di amministrazione e
dell'ordinamento del personale dell'Agenzia Italiana del Farmaco
pubblicato nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana- Serie
generale n. 254 del 31 ottobre 2009;
Vista la determinazione n. 15 del 1° marzo 2010, con cui il
direttore generale dell'Agenzia Italiana del Farmaco ha conferito
alla dott.ssa Anna Rosa Marra l'incarico di Coordinatore dell'Area
Registrazione e l'incarico di Dirigente dell'Ufficio Valutazione e
Autorizzazione;
Visto il decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219, recante
«Attuazione della direttiva 2001/83/CE (e successive direttive di
modifica) relativa ad un codice comunitario concernente i medicinali
per uso umano, nonchè della direttiva 2003/94/CE», e s.m.i.;
Considerato il decreto ministeriale del Ministero della Sanità 8
novembre 1993, recante «Autorizzazione all'immissione in commercio di
farmaci preconfezionati prodotti industrialmente, diversi dalle
specialità medicinali»;
Considerato il decreto ministeriale del Ministero della Sanità 2
ottobre 1995 e s.m.i., recante «Attribuzione del codice di
autorizzazione all'immissione in commercio ai farmaci preconfezionati
prodotti industrialmente di cui al decreto ministeriale 8 novembre
1993», il cui art. 2 prevede l'autorizzazione, da parte del Ministero
della Sanità, di standard relativi ai farmaci di cui sopra;
Considerato il decreto ministeriale 6 ottobre 1998 relativo
all'autorizzazione di standard degli stampati dei medicinali compresi
tra le monografie del formulario nazionale della Farmacopea
Ufficiale;
Ritenuto di dover procedere alla regolarizzazione dello stato
autorizzativo dei medicinali ex galenici da Formulario Nazionale,
mediante l'approvazione degli standard degli stampati;
Tenuto conto che è possibile l'annullamento d'ufficio del
provvedimento formatosi tacitamente, secondo quanto previsto dagli
artt. 21 quinquies e 21 nonies della citata legge n. 241/90 e s.m.i.
, rimanendo di fatto salvo il diritto dell'Agenzia Italiana del
Farmaco di agire nella tutela dei propri interessi e della salute
pubblica:


Determina:


Art. 1


1. Sono approvati gli standard del riassunto delle caratteristiche
del prodotto e del foglio illustrativo, riportati nell'allegato 2, e
aggiornate le denominazioni delle confezioni, secondo la normativa
vigente e gli standard terms di Pharmeuropa, dei medicinali «ex
galenici» da Formulario Nazionale di cui all'allegato 1.

Art. 2


1. La denominazione dei medicinali attualmente autorizzati come
«Sodio iposolfito» è armonizzata secondo la denominazione generica
«Sodio tiosolfato -nome ditta-».
2. La denominazione dei medicinali attualmente autorizzati come
«Calcio edetato bisodico» è armonizzata secondo la denominazione
generica «Sodio calcio edetato -nome ditta-».

Art. 3


1. I titolari delle autorizzazioni all'immissione in commercio dei
medicinali di cui all'art. 1 sono tenuti, entro il termine di 180
giorni a decorrere dall'entrata in vigore della presente
determinazione, ad adeguare il riassunto delle caratteristiche del
prodotto e il foglio illustrativo secondo gli standard, e a redigere
le etichette esterne e interne secondo la normativa vigente.
2. Per l'adeguamento del riassunto delle caratteristiche del
prodotto e del foglio illustrativo di cui al precedente comma, i
titolari delle autorizzazioni all'immissione in commercio devono
inserire i propri dati sensibili nei campi indicati con le diciture
-nome ditta- e -da completare a cura del titolare di AIC-.

Art. 4


1. I titolari delle autorizzazioni all'immissione in commercio dei
medicinali di cui all'art. 1 sono tenuti alla redazione del modulo 3
(relativo alle informazioni di qualita') del CTD per ciascuna forma
farmaceutica e dosaggio.
2. Il modulo 3 di cui al precedente comma deve essere corredato
dalla documentazione prevista dalla vigente normativa al fine di
comprovare la conformità alle Pratiche di Buona Fabbricazione di
ciascun produttore di principio attivo e di prodotto finito, ed, in
particolare, da:
certificati GMP rilasciati dalla competente autorità
regolatoria;
dichiarazioni delle persone qualificate.
3. La documentazione di cui ai precedenti commi deve essere
accompagnata dalla relativa dichiarazione sostitutiva di atto di
notorietà ai sensi dell'art. 47 del decreto del presidente della
Repubblica n. 445/2000.

Art. 5


1. I titolari delle autorizzazioni all'immissione in commercio dei
medicinali di cui all'art. 1 sono tenuti alla conduzione di uno
studio di bioequivalenza ai sensi della vigente normativa e secondo
le disposizioni previste dalle linee guida del settore.
2. In caso di mancata applicazione di quanto previsto al precedente
comma, i titolari delle autorizzazioni all'immissione in commercio
devono far pervenire all'Ufficio Valutazione e Autorizzazione, entro
il termine di 90 giorni a decorrere dall'entrata in vigore della
presente determinazione, opportuna giustificazione in formato
cartaceo e, contestualmente, alla seguente casella di posta
elettronica: exgalenici@aifa.gov.it

Art. 6


1. Gli stampati e il modulo 3 redatti secondo le indicazioni
contenute nella presente determinazione devono essere inviati
all'Ufficio Valutazione e Autorizzazione entro il termine di 180
giorni a decorrere dall'entrata in vigore della presente
determinazione, in formato cartaceo e, possibilmente, su supporto
informatico e, contestualmente, alla seguente casella di posta
elettronica: exgalenici@aifa.gov.it
2. Lo studio di bioequivalenza di cui all'art. 5 deve essere
iniziato entro il termine di 180 giorni a decorrere dall'entrata in
vigore della presente determinazione. I titolari delle autorizzazioni
all'immissione in commercio sono tenuti ad informare l'Ufficio
Valutazione e Autorizzazione dello stato di avanzamento dello studio,
fornendo la relativa documentazione man mano che essa si renda
disponibile (protocollo dello studio, autorizzazione del Comitato
Etico di competenza, inizio e termine della sperimentazione clinica e
dalla fase bioanalitica, rapporto finale), in formato cartaceo e,
possibilmente, su supporto informatico e, contestualmente, alla
seguente casella di posta elettronica: exgalenici@aifa.gov.it

Art. 7


1. Decorsi 90 giorni dalla data di deposito della documentazione di
cui agli articoli precedenti, in assenza di comunicazioni da parte
dell'Ufficio Valutazione e Autorizzazione, il riassunto delle
caratteristiche del prodotto, il foglio illustrativo e le etichette
si intendono autorizzati.
2. Il mancato rispetto delle condizioni previste dalla presente
determinazione comporta l'applicazione delle disposizioni
sanzionatorie previste dalla normativa vigente ed, in particolare,
dagli artt. 141 e 148, commi 5 e 6, del decreto legislativo 24 aprile
2006, n. 219.

Art. 8


1. I lotti dei medicinali già prodotti alla scadenza del termine
ultimo di cui all'art. 3 possono essere commercializzati fino alla
scadenza naturale indicata in etichetta.

Art. 9


1. La presente determinazione sarà pubblicata nella Gazzetta
Ufficiale della Repubblica italiana ed entra in vigore dal giorno
successivo a quello della sua pubblicazione.
Roma, 14 maggio 2012


Il direttore dell'ufficio: Marra

Allegato 1




DETERMINAZIONE V &amp; A N.666 DEL 14 MAGGIO 2012
ELENCO DEI PRINCIPI ATTIVI E DEI MEDICINALI EX GALENICI
CORRISPONDENTI



Parte di provvedimento in formato grafico

Allegato 2




DETERMINAZIONE N. V &amp; A n.666 del 14 maggio 2012


SODIO CALCIO EDETATO


RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO


1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Sodio calcio edetato &lt;nome ditta&gt; 1
g/10 ml concentrato per soluzione iniettabile


2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Una fiala contiene:
Principio attivo: Sodio calcio edetato 1 g
Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere sezione 6.1


3. FORMA FARMACEUTICA
Concentrato per soluzione iniettabile


4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
Complessante dei metalli. Antidoto negli avvelenamenti da piombo.
4.2 Posologia e modo di somministrazione


Somministrazione intramuscolare profonda
Adulti e bambini
La dose totale giornaliera è di 1 g per m2 di superficie corporea,
suddivisa in dosi singole uguali da somministrare ogni 8-12 ore. La
terapia va protratta per 5 giorni consecutivi. Sospendere quindi la
somministrazione per 2-4 giorni e quindi ripetere, se necessario, la
somministrazione per ulteriori 5 giorni, secondo lo schema posologico
sopra riportato.
ATTENZIONE: la somministrazione intramuscolare può risultare
dolorosa. È quindi consigliabile di addizionare il volume di
soluzione che si intende somministrare con soluzioni iniettabili di
procaina o lidocaina ottenendo una concentrazione finale di
anestetico pari allo 0.5%.


Somministrazione endovenosa
Adulti e bambini
La dose totale giornaliera è di 1 g per m2 di superficie corporea.
Ogni grammo di sodio calcio edetato va diluito in 250 - 500 ml di
soluzione iniettabile di sodio cloruro 0.9% (soluzione fisiologica) o
di soluzione iniettabile di glucosio 5%. L'infusione va protratta per
8-12 ore e ripetuta per 5 giorni consecutivi. Dopo un intervallo di
2-4 giorni si può ripetere la somministrazione, se necessario,
secondo lo schema posologico sopra riportato.
Pazienti con insufficienza renale
La posologia è in funzione dei valori di creatininemia:
• concentrazione sierica di creatinina compresa fra 2 e 3 mg/dl:
somministrare 500 mg per m2 di superficie corporea ogni 24 ore per 5
giorni.
• concentrazione sierica di creatinina compresa fra 3 e 4 mg/dl:
somministrare 500 mg per m2 di superficie corporea per tre volte a
distanza di 48 ore l'una dall'altra
• concentrazione sierica di creatinina superiore a 4 mg/dl:
somministrare 500 mg per m2 di superficie corporea una volta alla
settimana.
Non somministrare il medicinale in caso di anuria
L'infusione va protratta per 8-12 ore e ripetuta per 5 giorni
consecutivi. Dopo un intervallo di 2-4 giorni si può ripetere la
somministrazione, se necessario, secondo lo schema posologico sopra
riportato.
Grave intossicazione in pazienti sintomatici
In caso di grave intossicazione, la dose massima raggiungibile è 75
mg/kg/die negli adulti e 1500 mg per m2 di superficie corporea /die
nei bambini.
Sodio calcio edetato può inizialmente aggravare i sintomi di
intossicazione da piombo; è quindi consigliabile, soprattutto nei
pazienti sintomatici o che ricevono dosi elevate di medicinale,
somministrare, 4 ore prima della somministrazione di sodio calcio
edetato, dimercaprolo al dosaggio di 4 mg per kg di peso corporeo, e
quindi ulteriori 3-4 mg per kg di peso corporeo concomitantemente
alla somministrazione di sodio calcio edetato, ma attraverso una
diversa sede di somministrazione.
4.3 Controindicazioni
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli
eccipienti;
- gravi patologie renali;
- anuria;
- epatiti;
- generalmente controindicato in gravidanza e allattamento (vedere
par. 4.6).
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Sodio calcio edetato può indurre gravi effetti indesiderati,
talvolta fatali.
Il medicinale può inizialmente aggravare i sintomi da intossicazione
da piombo, in quanto mobilita tale metallo dai depositi corporei: in
tal caso, somministrare dimercaprolo (vedere par. 4.2).
In pazienti con encefalopatia da piombo ed edema cerebrale si può
manifestare un aumento della pressione intracranica che potrebbe
risultare fatale. In tali pazienti la somministrazione intramuscolare
è da preferire. Nel caso sia invece indispensabile somministrare il
farmaco per via endovenosa, evitare una velocità di infusione
rapida. È necessario mantenere un adeguato flusso urinario durante
il trattamento con il medicinale (vedere par. 4.3).
È indispensabile monitorare le proteinuria, l'ematuria e la funzione
renale durante il trattamento con sodio calcio edetato al fine di
escludere eventuali danni renali iatrogeni.
Il medicinale non deve essere somministrato per via orale in quanto
potrebbe determinare un aumento dell'assorbimento intestinale del
piombo.
4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Sodio calcio edetato può chelare numerosi metalli bivalenti e
trivalenti, incluso lo zinco, aumentandone l'eliminazione. Uno schema
posologico intermittente permette di evitare quadri clinici da
deficienza di zinco.
4.6 Gravidanza e allattamento
Gravidanza
Gli studi sull'utilizzo del medicinale nel corso della gravidanza
sono insufficienti per evidenziarne gli effetti sulla gravidanza
stessa e sullo sviluppo.
Si raccomanda quindi di non somministrare il medicinale se non in
caso di assoluta necessità e sotto stretto controllo medico.
Allattamento
Non è noto se il medicinale venga escreto nel latte materno nè se
influisca sulla quantità o sulla composizione del latte materno. Fin
quando non saranno disponibili ulteriori dati, è necessario
utilizzare cautela quando si usa il Sodio calcio edetato in donne che
stanno allattando.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare e sull'uso di macchinari
Il medicinale non influisce sulla capacità di guidare veicoli o di
utilizzare macchinari.
4.8 Effetti indesiderati
Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati del sodio calcio
edetato organizzati secondo la classificazione sistemica organica
MedDRA. Non sono disponibili dati sufficienti per stabilire la
frequenza dei singoli effetti elencati.
Disturbi del sistema immunitario
Dermatite, lesioni di tipo maculare, papule, eruzioni cutanee.
Patologie cardiache
Ipotensione, inversione dell'onda T.
Patologie gastrointestinali
Nausea, vomito, diarrea, sete, anoressia, dolore addominale.
Patologie del sistema nervoso
Miagia, cefalea, ottundimento, formicolio.
Patologie renali ed urinarie
Nefrotossicità, oliguria, insufficienza renale grave, aumento dei
livelli di creatinina, proteinuria, glicosuria, tenesmo vescicale.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Congestione nasale, starnuti.
Patologie del metabolismo e della nutrizione
Ipocalcemia (in caso di infusione eccessivamente rapida), deficienza
di zinco.
Patologie del sistema ematico e linfatico
Anemia, prolungamento del tempo di protrombina.
Patologie del sistema muscolo^scheletrico e del tessuto connettivo
Debolezza muscolare, dolorabilità alle articolazioni, crampi.
Patologie dell'occhio:
Lacrimazione
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di
somministrazione
Febbre, flebite alla sede di infusione
4.9 Sovradosaggio
Il sovradosaggio può determinare una mobilizzazione di una quantità
elevata di piombo e quindi scatenare o accentuare i sintomi
dell'intossicazione: si raccomanda, nei pazienti sintomicatici la
somministrazione di dimercaprolo (vedere par. 4.2).


5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE


5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: antidoti - codice ATC: V03AB03.
Sodio calcio edetato forma complessi stabili e solubili con metalli
bivalenti e trivalenti determinandone quindi un aumento
dell'escrezione urinaria.
Sodio calcio edetato è, quindi, in grado di chelare il piombo
extracellulare determinandone un aumento dell'escrezione urinaria
dalle 20 alle 50 volte. Il farmaco risulta efficace nel mobilizzare
il piombo depositato principalmente a livello dei tessuti molli, del
sistema nervoso centrale e dal globuli rossi.
Il farmaco può aumentare l'escrezione anche di altri metalli bi- e
trivalenti, come lo zinco.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Distribuzione
Dopo somministrazione, sodio calcio edetato si distribuisce
ampiamente nel fluido extracellulare senza penetrare nelle cellule.
Il volume di distribuzione, sia in pazienti con funzionalità renale
integra che alterata, è di 0.19 l/kg.
Metabolismo
Sodio calcio edetato non subisce metabolizzazione.
Escrezione
Sodio calcio edetato viene escreto per via renale mediante libera
filtrazione glomerulare.
Il 50% di una dose somministrata viene escreto nella prima ora e più
del 95% nelle 24 ore dalla somministrazione.
La clearance varia a seconda della funzionalità renale in funzione
della clearance della clearance della creatinina: nei soggetti con
funzionalità renale normale, la clearance è di circa 76.3 ml/min,
mentre nel caso di soggetti con insufficienza renale, la clearance è
di 28.2 ml/min.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici hanno scarsa rilevanza clinica alla luce della
vasta esperienza acquisita con l'uso del farmaco.


6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE


6.1 Elenco degli eccipienti
&lt;da completare a cura dell'azienda&gt;
6.2 Incompatibilità
Non somministrare sodio calcio edetato insieme ad altri medicinali.
Il medicinale è incompatibile con Amfotericina B, idralazina, sodio
lattato, soluzioni di glucosio con concentrazione superiori al 5%,
Ringer, Ringer Lattato, Ringer acetato.
Non miscelare assieme a soluzioni saline contenenti metalli bi^ o
trivalenti, al fine di evitare la chelazione di tali ioni e quindi
annullare l'efficacia del medicinale.
Utilizzare come soluzioni diluenti solo sodio cloruro 0.9% (soluzione
fisiologica) o glucosio 5%.
6.3 Periodo di validità
&lt;da completare a cura dell'azienda&gt;
Il medicinale deve essere utilizzato subito dopo l'apertura del
contenitore; dopo l'uso, il contenitore (e l'eventuale medicinale
residuo) deve essere eliminato, anche se parzialmente utilizzato.
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
&lt;da completare a cura dell'azienda&gt;
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale
dalla luce.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
&lt;da completare a cura dell'azienda&gt;
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
&lt;da completare a cura dell'azienda&gt;
Sodio calcio edetato deve essere conservato nei magazzini o nei
luoghi di stoccaggio lontano da sodio edetato, per ridurre il rischio
di confusione tra i due medicinali.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale
devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.


7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
&lt;da completare a cura dell'azienda&gt;


8. NUMERO DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
&lt;da completare a cura dell'azienda&gt;


9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE /RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
&lt;da completare a cura dell'azienda&gt;


10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
data della determinazione AIFA


FOGLIO ILLUSTRATIVO


Sodio calcio edetato &lt;nome ditta&gt; 1 g/10 ml concentrato per soluzione
iniettabile


CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Antidoti.


INDICAZIONI TERAPEUTICHE
Complessante dei metalli. Antidoto negli avvelenamenti da piombo.


CONTROINDICAZIONI
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli
eccipienti;
- gravi patologie renali;
- anuria;
- epatiti;
- generalmente controindicato in gravidanza e allattamento (vedere
Avvertenze speciali).


PRECAUZIONI PER L'USO
Sodio calcio edetato può indurre gravi effetti indesiderati,
talvolta fatali.
Il medicinale può inizialmente aggravare i sintomi da intossicazione
da piombo, in quanto mobilita tale metallo dai depositi corporei: in
tal caso, somministrare dimercaprolo (vedere Dose, modo e tempo di
somministrazione).
In pazienti con encefalopatia da piombo ed edema cerebrale si può
manifestare un aumento della pressione intracranica che potrebbe
risultare fatale. In tali pazienti la somministrazione intramuscolare
è da preferire. Nel caso sia invece indispensabile somministrare il
farmaco per via endovenosa, evitare una velocità di infusione
rapida.
È necessario mantenere un adeguato flusso urinario durante il
trattamento con il medicinale (vedere Controindicazioni).
È indispensabile monitorare le proteinuria, l'ematuria e la funzione
renale durante il trattamento con sodio calcio edetato al fine di
escludere eventuali danni renali iatrogeni.
Il medicinale non deve essere somministrato per via orale in quanto
potrebbe determinare un aumento dell'assorbimento intestinale del
piombo.


INTERAZIONI
Informare il medico o il farmacista se si è recentemente assunto
qualsiasi altro medicinale, anche quelli senza prescrizione medica.
Sodio calcio edetato può chelare numerosi metalli bivalenti e
trivalenti, incluso lo zinco, aumentandone l'eliminazione. Uno schema
posologico intermittente permette di evitare quadri clinici da
deficienza di zinco.


AVVERTENZE SPECIALI
Gravidanza e allattamento
Chiedere consiglio al medico o al farmacista prima di prendere
qualsiasi medicinale
Gravidanza
Gli studi sull'utilizzo del medicinale nel corso della gravidanza
sono insufficienti per evidenziarne gli effetti sulla gravidanza
stessa e sullo sviluppo. Si raccomanda quindi di non somministrare il
medicinale se non in caso di assoluta necessità e sotto stretto
controllo medico.
Allattamento
Non è noto se il medicinale venga escreto nel latte materno nè se
influisca sulla quantità o sulla composizione del latte materno. Fin
quando non saranno disponibili ulteriori dati, è necessario
utilizzare cautela quando si usa il Sodio calcio edetato in donne che
stanno allattando.
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari
Il medicinale non influisce sulla capacità di guidare veicoli o di
utilizzare macchinari.
Informazioni importanti su alcuni eccipienti: &lt;da completare a cura
del titolare AIC&gt;


DOSE, MODO E TEMPO DI SOMMINISTRAZIONE
Somministrazione intramuscolare profonda
Adulti e bambini
La dose totale giornaliera è di 1 g per m2 di superficie corporea,
suddivisa in dosi singole uguali da somministrare ogni 8-12 ore. La
terapia va protratta per 5 giorni consecutivi. Sospendere quindi la
somministrazione per 2-4 giorni e quindi ripetere, se necessario, la
somministrazione per ulteriori 5 giorni, secondo lo schema posologico
sopra riportato.
ATTENZIONE: la somministrazione intramuscolare può risultare
dolorosa. È quindi consigliabile di addizionare il volume di
soluzione che si intende somministrare con soluzioni iniettabili di
procaina o lidocaina ottenendo una concentrazione finale di
anestetico pari allo 0.5%.


Somministrazione endovenosa
Adulti e bambini
La dose totale giornaliera è di 1 g per m2 di superficie corporea.
Ogni grammo di sodio calcio edetato va diluito in 250 - 500 ml di
soluzione iniettabile di sodio cloruro 0.9% (soluzione fisiologica) o
di soluzione iniettabile di glucosio 5%. L'infusione va protratta per
8^12 ore e ripetuta per 5 giorni consecutivi. Dopo un intervallo di
2^4 giorni si può ripetere la somministrazione, se necessario,
secondo lo schema posologico sopra riportato.
Pazienti con insufficienza renale
La posologia è in funzione dei valori di creatininemia:
• concentrazione sierica di creatinina compresa fra 2 e 3 mg/dl:
somministrare 500 mg per m2 di superficie corporea ogni 24 ore per 5
giorni.
• concentrazione sierica di creatinina compresa fra 3 e 4 mg/dl:
somministrare 500 mg per m2 di superficie corporea per tre volte a
distanza di 48 ore l'una dall'altra
• concentrazione sierica di creatinina superiore a 4 mg/dl:
somministrare 500 mg per m2 di superficie corporea una volta alla
settimana.
Non somministrare il medicinale in caso di anuria
L'infusione va protratta per 8-12 ore e ripetuta per 5 giorni
consecutivi. Dopo un intervallo di 2-4 giorni si può ripetere la
somministrazione, se necessario, secondo lo schema posologico sopra
riportato.
Grave intossicazione in pazienti sintomatici
In caso di grave intossicazione, la dose massima raggiungibile è 75
mg/kg/die negli adulti e 1500 mg per m2 di superficie corporea /die
nei bambini.
Sodio calcio edetato può inizialmente aggravare i sintomi di
intossicazione da piombo; è quindi consigliabile, soprattutto nei
pazienti sintomatici o che ricevono dosi elevate di medicinale,
somministrare, 4 ore prima della somministrazione di sodio calcio
edetato, dimercaprolo al dosaggio di 4 mg per kg di peso corporeo, e
quindi ulteriori 3-4 mg per kg di peso corporeo concomitantemente
alla somministrazione di sodio calcio edetato, ma attraverso una
diversa sede di somministrazione.
Non somministrare sodio calcio edetato insieme ad altri medicinali.
Il medicinale è incompatibile con Amfotericina B, idralazina, sodio
lattato, soluzioni di glucosio con concentrazione superiori al 5%,
Ringer, Ringer Lattato, Ringer acetato.
Non miscelare assieme a soluzioni saline contenenti metalli bi- o
trivalenti, al fine di evitare la chelazione di tali ioni e quindi
annullare l'efficacia del medicinale.
Utilizzare come soluzioni diluenti solo sodio cloruro 0.9% (soluzione
fisiologica) o glucosio 5%.


SOVRADOSAGGIO
Il sovradosaggio può determinare una mobilizzazione di una quantità
elevata di piombo e quindi scatenare o accentuare i sintomi
dell'intossicazione: si raccomanda, nei pazienti sintomicatici la
somministrazione di dimercaprolo (vedere Dose, modo e tempo di
somministrazione).


EFFETTI INDESIDERATI
Come tutti i medicinali, calcio edetato può causare effetti
indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestano.
Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati di calcio edetato.
Non sono disponibili dati sufficienti per stabilire la frequenza dei
singoli effetti elencati.


Disturbi del sistema immunitario
Dermatite, lesioni di tipo maculare, papule, eruzioni cutanee.


Patologie cardiache
Ipotensione, inversione dell'onda T.


Patologie gastrointestinali
Nausea, vomito, diarrea, sete, anoressia, dolore addominale.


Patologie del sistema nervoso
Miagia, cefalea, ottundimento, formicolio.


Patologie renali ed urinarie
Nefrotossicità, oliguria, insufficienza renale grave, aumento dei
livelli di creatinina, proteinuria, glicosuria, tenesmo vescicale.


Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Congestione nasale, starnuti.


Patologie del metabolismo e della nutrizione
Ipocalcemia (in caso di infusione eccessivamente rapida), deficienza
di zinco.


Patologie del sistema ematico e linfatico
Anemia, prolungamento del tempo di protrombina.


Patologie del sistema muscolo^scheletrico e del tessuto connettivo
Debolezza muscolare, dolorabilità alle articolazioni, crampi.


Patologie dell'occhio
Lacrimazione.


Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di
somministrazione
Febbre, flebite alla sede di infusione.


Il rispetto delle istruzioni contenute nel foglio illustrativo riduce
il rischio di effetti indesiderati.
Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati si aggrava, o se si nota
la comparsa di un qualsiasi effetto indesiderato non elencato in
questo foglio illustrativo, informare il medico o il farmacista.


SCADENZA E CONSERVAZIONE
Scadenza: vedere la data di scadenza indicata sulla confezione
La data di scadenza si riferisce al prodotto in confezionamento
integro, correttamente conservato.
ATTENZIONE: non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza
indicata sulla confezione.
Il medicinale deve essere utilizzato subito dopo l'apertura del
contenitore; dopo l'uso, il contenitore (e l'eventuale medicinale
residuo) deve essere eliminato, anche se parzialmente utilizzato.
Condizioni di conservazione
&lt;da completare a cura del titolare di AIC&gt;
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale
dalla luce.
Sodio calcio edetato deve essere conservato nei magazzini o nei
luoghi di stoccaggio lontano da sodio edetato, per ridurre il rischio
di confusione tra i due medicinali.
I medicinali non devono essere gettati nell'acqua di scarico e nei
rifiuti domestici. Chiedere al farmacista come eliminare i medicinali
che non si utilizzano più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.
Tenere il medicinale fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.
COMPOSIZIONE
Una fiala contiene:
Principio attivo: Sodio calcio edetato 1 g
Eccipienti: &lt;da completare a cura del titolare di AIC&gt;
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
Concentrato per soluzione iniettabile
&lt;da completare a cura del titolare di AIC&gt;
TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
&lt;da completare a cura del titolare di AIC&gt;
PRODUTTORE
&lt;da completare a cura del titolare di AIC&gt;
Revisione del foglio illustrativo da parte dell'Agenzia Italiana del
Farmaco:
data determinazione AIFA
MORFINA E ATROPINA
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO


1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Morfina cloridrato e atropina solfato &lt;nome ditta&gt;10 mg/ml / 0.5 mg/1
ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare


2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Una fiala contiene:
Principi attivi: Morfina cloridrato 10 mg
Atropina solfato 0,5 mg
Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere par. 6.1.


3. FORMA FARMACEUTICA
Soluzione iniettabile per uso intramuscolare
La soluzione è trasparente e priva di particelle visibili.


4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
Trattamento del dolore da moderato a grave e/o resistente agli altri
antidolorifici, in particolare dolore associato a neoplasie, a
infarto del miocardio e dopo gli interventi chirurgici.
Coadiuvante nell'anestesia
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Somministrazione intramuscolare
Adulti
Una fiala da ripetere, se necessario, ogni 4-6 ore.
Anziani o pazienti debilitati
In tali soggetti è consigliabile una riduzione della dose (vedere
paragrafo 4.4)
Insufficienza epatica e renale
Nei pazienti con insufficienza epatica e/o renale moderata (VFG 10^50
ml/min) si raccomanda una riduzione del dosaggio del 25%; nei
pazienti con insufficienza renale severa (VFG &lt;10 ml/min) la dose
deve essere ridotta del 50%.
Somministrazione rettale
Il medicinale può essere somministrato anche per via rettale,
diluendo il contenuto di 1 o 2 fiale in circa 250 ml di acqua
tiepida.
4.3. Controindicazioni
- Ipersensibilità al principio attivo o a molecole chimicamente
derivate dalla morfina. L'ipersensibilità verso la morfina è
caratterizzata da rossore al viso, prurito e broncospasmo (la
somministrazione potrebbe causare la comparsa di reazioni
anafilattiche);
- tutte le forme di addome acuto ed ileo paralitico;
- glaucoma ad angolo chiuso;
- reflusso esofageo;
- stenosi pilorica;
- ostruzione gastrointestinale
- colite ulcerosa;
- atonia intestinale;
- depressione respiratoria;
- durante un attacco di asma bronchiale
- insufficienza epatocellulare grave;
- scompenso cardiaco secondario ad infezioni croniche del polmone;
- traumatismo cranico e in caso di ipertensione endocranica;
- dopo interventi chirurgici delle vie biliari;
- stati convulsivi;
- epilessia non controllata;
- alcolismo acuto e delirium tremens;
- ipertrofia prostatica;
- stati di depressione del sistema nervoso centrale, in
particolare quelli indotti da altri farmaci come ipnotici, sedativi,
tranquillanti ecc. (vedere par. 4.5);
- in associazione con IMAO, incluso il furazolidone, o dopo meno
di 2^3 settimane dalla sospensione del precedente trattamento;
- in caso di trattamento concomitante con naltrexone;
- gravidanza, analgesia ostetrica e durante l'allattamento (vedere
par. 4.6);
Il medicinale è controindicato in età pediatrica.
4.4. Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
Morfina cloridrato e atropina solfato deve essere somministrata con
cautela nei soggetti anziani e molto anziani o debilitati per i quali
può essere necessario un aggiustamento della dose per possibile
comparsa di eventi avversi a carico del sistema cardiovascolare e del
sistema nervoso centrale (vedere par. 4.2) ed in pazienti affetti da:
- disturbi cardiaci secondari a patologie polmonari croniche;
- alterazioni coronariche;
- ischemia acuta del miocardio;
- tachicardia;
- tachiaritmia;
- affezioni organico-cerebrali;
- insufficienza respiratoria e affezioni polmonari croniche
(particolarmente se accompagnate da ipersecrezione bronchiale) e
comunque in tutte le condizioni ostruttive delle vie respiratorie e
in caso di ridotta riserva ventilatoria (come, ad esempio, in caso di
cifoscoliosi ed obesita') ;
- ileostomia o colostomia;
- coliche renali e biliari;
- mixedema;
- ipotiroidismo;
- ipertiroidismo;
- epatite acuta ed epatopatie acute;
- funzionalità renale e/o epatica ridotta (vedere par. 4.2);
- insufficienza adrenocorticale;
- stati ipotensivi gravi e shock;
- rallentamento del transito gastrointestinale e affezioni
intestinali di tipo infiammatorio o ostruttivo;
- ipertrofia prostatica ed altre uropatie ostruttive;
- miastenia grave;
- assuefazione agli oppioidi;
- affezioni cardiovascolari ed aritmie cardiache.
La morfina per il suo effetto analgesico e per la sia azione sul
livello della coscienza, sul diametro pupillare e sulla dinamica
respiratoria, può rendere difficile la valutazione clinica del
paziente ed ostacolare la diagnosi di quadri addominali acuti.
Inducendo in modo variabile il rilascio di istamina, provoca
vasodilatazione e diminuzione della pressione telediastolica. Questo
può essere vantaggioso nei pazienti con insufficienza cardiaca
congestizia in seguito a recente infarto miocardico, ma è un
problema in caso di disfunzioni delle valvole aortiche e nei disturbi
coronarici di una certa importanza. È pratica comune la
somministrazione di morfina in caso di insufficienza ventricolare
sinistra acuta al fine di ridurre il precarico ventricolare per mezzo
della vasodilatazione indotta dall'istamina.
La morfina può risultare inattiva nelle nevralgie pure, così come
in alcuni stati dolorosi come la sindrome talamica e le lesioni del
midollo spinale. In tali casi risulta utile l'impiego di
anticonvulsivanti, antidepressivi e fenotiazine a lunga durata.
La somministrazione di morfina, specie se prolungata, determina la
comparsa di tolleranza e dipendenza.
La tolleranza all'effetto analgesico della morfina si presenta come
riduzione progressiva dell'efficacia e della durata dell'analgesia e
comporta, come conseguenza, un aumento del dosaggio. La tolleranza
all'inibizione dei centri del respiro si sviluppa parallelamente per
cui l'aggiustamento del dosaggio non comporta il rischio di una
depressione respiratoria.
Contemporaneamente alla tolleranza ai diversi effetti della morfina e
con lo stesso meccanismo d'azione, si sviluppa la dipendenza. La
tolleranza ai narcotici^analgesici non consegue ad un fenomeno di
desensibilizzazione recettoriale, ma è indice dello sviluppo di
meccanismi neurobiologici di segno opposto rispetto a quelli indotti
dagli oppioidi. Lo stabilirsi di meccanismi adattativi (che
presuppongono la sintesi di nuove molecole proteiche) ristabilisce
l'equilibrio della funzione perturbata dalla ripetuta azione
farmacologica della morfina. Il nuovo equilibrio è sostenuto dalla
stimolazione dei recettori µ^oppioidi da parte della morfina e dai
meccanismi adattativi messi in essere dall'organismo e perdura fino a
che la morfina stimola i recettori µ^oppioidi. In una condizione di
tolleranza, l'interruzione della somministrazione di morfina
evidenzia l'attività funzionale di questi meccanismi, che si rivela
in termini di sintomi speculari rispetto agli effetti acuti del
narcotico: iperalgesia e dolorabilità diffusa, diarrea,
ipertensione, brividi di freddo, ecc. Questi sintomi nel loro insieme
costituiscono la "sindrome da astinenza" la cui comparsa dimostra
l'avvenuto sviluppo della dipendenza.
I sintomi da astinenza si manifestano di solito entro poche ore
dall'assunzione dell'ultima dose, raggiungono l'intensità massima
entro 36^72 ore, quindi regrediscono gradualmente. Questi sintomi
includono nelle prime 24 ore irrequietezza, sbadigli, midriasi,
lacrimazione, rinorrea, sudorazione ed orripilazione. Successivamente
i sintomi progrediscono e sono aggravati dalla comparsa di
fascicolazioni e spasmi muscolari, dolori addominali e alle gambe,
lombalgia, talora severa, cefalea, starnuti, debolezza, ansia,
irritabilità, alterazioni del sonno, insonnia, agitazione,
anoressia, nausea, vomito, diarrea, disidratazione, perdita di peso,
tachicardia, tachipnea, ipertensione, febbre e disturbi vasomotori.
In assenza di trattamento i sintomi di astinenza più evidenti
scompaiono in 5-14 giorni.
Tolleranza e dipendenza si sviluppano molto lentamene in clinica, se
la morfina viene somministrata per prevenire l'insorgenza del dolore
e non al bisogno. I meccanismi di tossicodipendenza con il "craving"
(tossicomania) da oppiacei presuppongono una fase di
autosomministrazione, cioè schemi posologici e motivazioni alla base
dell'assunzione di morfina diversi da quelli previsti per il
controllo del dolore cronico in clinica. Per cui sono rari i casi di
tolleranza di grado elevato e di comportamenti compulsivi di
appetizione al farmaco che, se presenti, presuppongono un intervento
specialistico. Anche l'eventuale fase di interruzione della terapia
con oppiacei, da attuarsi con gradualità, non si accompagna in
clinica a complicanze comportamentali; sempre che la causa algogena
sia stata rimossa.
Peraltro il rischio di dipendenza esiste, per cui la morfina non deve
essere utilizzata in stati dolorosi sensibili ad analgesici meno
potenti o in pazienti che non siano sotto stretta sorveglianza
medica.
La tolleranza agli effetti farmacologici della morfina si attenua e
scompare in pochi giorni dopo l'interruzione assieme alla scomparsa
dei sintomi di astinenza , cioè della tolleranza.
Informazioni importanti su alcuni eccipienti: &lt;da completare a cura
del titolare AIC&gt;
4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
La contemporanea somministrazione di agenti che deprimono il sistema
nervoso centrale, quali alcool o farmaci quali anestetici generali,
ipnotici, sedativi, ansiolitici, neurolettici, antidepressivi
triciclici, ed antiistaminici, può potenziare gli effetti della
morfina, particolarmente quello sulla funzione respiratoria.
La morfina, inoltre, può ridurre l'azione dei diuretici e potenziare
gli effetti degli agenti di blocco neuromuscolare e dei miorilassanti
in genere, del dicumarolo e degli altri anticoagulanti orali.
I pazienti al risveglio dall'anestesia sono particolarmente
vulnerabili alla depressione respiratoria causata dalla morfina.
L'acidosi respiratoria secondaria all'ipercapnia acuta, può causare
una riattivazione dei miorilassanti a lunga durata al termine
dell'anestesia, cui consegue una ulteriore depressione respiratoria.
Quanto detto sopra, insieme agli effetti intrinseci della morfina
sull'innervazione motoria efferente dei muscoli respiratori, può
sfociare in breve tempo in una crisi respiratoria.
Nei pazienti emodializzati in terapia con cimetidina e morfina sono
stati riportati casi di confusione e grave depressione respiratoria.
La morfina, inducendo la liberazione di ormone antidiuretico, riduce
l'efficacia dei diuretici; inoltre, causando spasmo dello sfintere
della vescica, può provocare ritenzione urinaria, in particolare in
soggetti con prostatismo precoce. Interazioni potenzialmente utili
sono invece quelle con antidepressivi triciclici, aspirina e altri
farmaci antiinfiammatori non steroidei, per i quali si ha un
potenziamento degli effetti analgesici con conseguente riduzione del
dosaggio di morfina.
Gli anticonvulsivanti del tipo della carbamazepina possono
incrementare l'analgesia e la sedazione indotte dall'oppiaceo.


Associazioni controindicate
Per la presenza di morfina:
- farmaci inibitori delle monoaminoossidasi (compreso il
furazolidone): A causa dell'inibizione del Sistema Nervoso Centrale,
la cosomministrazione può provocare ipotensione e depressione
respiratoria (vedere paragrafo 4.3);
- naltrexone. In caso di cosomministrazione, il paziente può
risultare insensibile all'effetto antalgico della morfina;


Per la presenza di atropina:
- derivati della Belladonna. possono determinare un aumento
dell'attività colinergica;
- alotano: attenuazione dell'effetto depressorio sulla frequenza
cardiaca;
- procainamide: aumento degli effetti vagali a livello della
conduzione atrio-ventricolare;
- metacolina: inibizione della broncocostrizione indotta da meta
colina.


Associazioni sconsigliate
- alcool. L'alcool incrementa l'effetto sedativo della morfina.
L'alterazione della vigilanza può rendere pericoloso la guida e
l'uso di macchine. L'assunzione di bevande alcoliche e di farmaci
contenenti alcool è sconsigliata.


Associazioni che richiedono particolari precauzioni d'impiego
- rifampicina. La cosomministrazione causa una diminuzione della
concentazione e dell'attività della morfina e del suo metabolita
attivo. Durante e al termine ella terapia con rifampicina occorre
tenere sotto osservazione il paziente ed eventualmente procedere ad
una modifica della posologia della morfina
- cimetidina ed altri farmaci inibitori del citocromo-P450. Tali
farmaci comportano un rallentamento della degradazione della morfina,
determinandone in aumento della concentrazione plasmatica.


Associazione da tenere in considerazione
- barbiturici
- benzodiazepine e altri ansiolitici. In caso di cosomministrazione
si ha aumento del rischio di depressione respiratoria, anche fatale
in caso di sovradosaggio.
- altri analgesici morfinici agonisti (alfentanil, codeina,
dextromoramide, destropropossifene, diidrocodeina, fentanil,
petidina, fenoperidina, remifentanil, sulfentanil, tramadolo)
- antitussivi morfino-simili (destrometorfano)
- antitussivi morfinici (codeina)
- vari farmaci sedativi (neurolettici, antidepressivi, miorilassanti,
antistaminici) la cosomministrazione può causare un incremento della
depressione centrale con aumentato rischio di alterazione dello stato
d vigilanza che può rendere pericolosa la guida e l'uso di
macchinari.
- anticoagulanti orali (tra cui il dicumarolo). La morfina può
potenziarne gli effetti.
- diuretici. L'azione diuretica può risultare ridotta.
4.6 Gravidanza e allattamento
Il medicinale è controindicato durante la gravidanza, nell'analgesia
ostetrica e durante l'allattamento.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare e di usare macchinari
Sia la morfina che l'atropina compromettono la capacità di guidare
veicoli e usare macchinari.
Tali effetti possono essere più marcati se il medicinale è assunto
in combinazione ad alcool o altri farmaci sedativi (vedere par. 4.5).
4.8 Effetti indesiderati
Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati di morfina
cloridrato e atropina solfato, organizzati secondo la classificazione
sistemica organica MedDRA. Non sono disponibili dati sufficienti per
stabilire la frequenza dei singoli effetti elencati.


Disturbi del sistema immunitario
Reazioni di ipersensibilità, reazioni anafilattiche.


Patologie endocrine
La morfina riduce l'increzione del fattore di rilascio della
corticotropina (CRF) conseguente a stress e di gonadoreline. Di
conseguenza si ha una diminuzione di produzione di ACTH e di
glucocorticoidi, così come di LH, FSH e di steroidi sessuali. La
morfina aumenta inoltre l'increzione di prolattina, che può
accentuare le conseguenze della ridotta produzione di testosterone
nel maschio. Inoltre, può aumentare la produzione di ormone
antidiuretico (ADH). L'atropina può influire sui livelli di ormone
della crescita.


Disturbi psichiatrici
Sono possibili modificazioni psicologiche, come eccitazione,
insonnia, irritabilità, agitazione, euforia e disforia, ovvero
sedazione ed astenia, depressione del tono dell'umore, ottundimento
mentale e stati di indifferenza, psicosi.


Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Porfiria, ipertermia, ipotermia.


Patologie del sistema nervoso
Cefalea, disorientamento, vertigini, alterazioni della memoria a
breve termine, psicosi, aumento della pressione endocranica che può
aggravare preesistenti patologie dell'encefalo.


Patologie dell'occhio
Miosi, midriasi, diplopia, disturbi dell'accomodazione, variazioni
della pressione intraoculare, turbe della visione, disturbi
nell'accomodazione


Patologie cardiache
Angina, aritmie, bradicardia transitoria (seguita da tachicardia,
palpitazioni ed artimie), blocco atrioventricolare, ipertensione,
bradicardia.


Patologie vascolari
La somministrazione acuta di morfina produce vasodilatazione
periferica, riduce le resistenze periferiche ed attenua i riflessi
vasomotori. Questi effetti non sono avvertiti dal paziente in
posizione supina ma possono dar luogo ad episodi di ipotensione
ortostatica e sincope se il paziente assume la posizione eretta. A
questi effetti insorge tolleranza dopo poche ripetute a breve
distanza di tempo.
La morfina, anche a dosi terapeutiche, determina depressione
respiratoria ed in minor misura depressione circolatoria. Comunque,
anche a seguito di somministrazione orale o parenterale di
narcotici-analgesici, sono stati segnalati casi di grave depressione
respiratoria e circolatoria fino all'arresto respiratorio ed al
collasso.


Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Depressione respiratoria: la depressione respiratoria è, in genere,
di grado lieve o moderato e senza conseguenze di rilievo nei soggetti
con integrità della funzione respiratoria; tuttavia, può indurre
gravi conseguenze nei pazienti con affezioni bronco-polmonari come la
formazione di atelectasia. Comunque, anche a seguito di
somministrazione orale o parenterale di narcotici-analgesici, sono
stati segnalati casi di grave depressione respiratoria e circolatoria
fino all'arresto respiratorio ed al collasso. Riduzione delle
secrezioni bronchiali.


Patologie gastrointestinali
La somministrazione acuta di morfina può produrre nausea e conati di
vomito, sia per stimolazione della CTZ che per una sensibilizzazione
della stimolazione labirintica. La morfina riduce la secrezione
gastrica e duodenale, aumenta il tono della muscolatura liscia
intestinale e rallenta la progressione dell'oda peristaltica. Produce
stipsi di tipo spastico. L'atropina può indurre rigurgito esofageo.


Patologie epatobiliari
La somministrazione acuta di morfina produce costrizione dello
sfintere di Oddi e conseguente aumento della pressione delle vie
biliari che può accentuare il senso di nausea e fastidio epigastrico
e accentuare o scatenare il dolore da colica biliare.


Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Arrossamento al volto, del collo e delle regioni superiori del
torace, sudorazione o secchezza della cute, prurito, orticaria ed
altre reazioni cutanee.
L'atropina può ridurre l'attività delle ghiandole sudoripare.


Patologie renali e urinarie
La morfina aumenta il tono muscolare degli ureteri ma l'effetto è
bilanciato dall'oliguria di origine ormonale. Prolunga i tempi di
svuotamento della vescica ma a questo effetto compare rapida
tolleranza.
Per quanto riguarda la sindrome da astinenza vedere il par. 4.4


4.9 Sovradosaggio
Sintomi
Un accidentale sovradosaggio di morfina cloridrato ed atropina
solfato &lt;nome ditta&gt; può determinare la comparsa di sintomi
riferibili sia alla morfina che all'atropina.
Morfina
I segni di sovradosaggio da morfina consistono in grave depressione
respiratoria, circolatoria e dello stato di coscienza che può
progredire fino all'arresto respiratorio, al collasso e al coma.
Altri segni di tossicità acuta sono miosi estrema, ipotermia e
flaccidità dei muscoli scheletrici.
In casi gravi si possono sviluppare insufficienza circolatoria e
coma, che può evolvere a morte del paziente. Nella fase di coma si
ha rilasciamento degli sfinteri, incluso quello pupillare, e quindi
midriasi.
Casi meno gravi possono manifestarsi con nausea, vomito, tremori,
disforia, ipotermia, ipotensione, una conseguenza del sovradosaggio
potrebbe essere rappresentata anche da rabdomiolisi che evolve in
insufficienza renale.
Atropina
Il sovradosaggio di atropina si manifesta con secchezza delle mucose,
dilatazione della pupilla, tachicardia, febbre e rash cutanei;
inoltre si possono osservare sintomi neurologici quali
disorientamento, allucinazioni, etc. che possono persistere per 48
ore o più. In alcuni casi si può osservare depressione
respiratoria, coma, collasso circolatorio e morte.
Trattamento
È indispensabile mantenere e supportare la respirazione e la
circolazione. Somministrare naloxone per via endovenosa a dosi
comprese fra 0,4 e 2 mg ripetuti ad intervalli di 2-3 minuti se
necessario e fino ad un massimo di 10 mg sino al risveglio del
paziente, che deve riprendere a respirare autonomamente, evitando per
quanto è possibile di scatenare una crisi di astinenza. Lo stato di
coscienza va in seguito mantenuto somministrando il naloxone per
infusione endovenosa ad un dosaggio che eviti i sintomi di astinenza,
fino a che le concentrazioni plasmatiche di agonista abbiamo
raggiunto un livello di sicurezza.
Poichè l'atropina è eliminata per via renale, si consiglia la
somministrazione endovenosa di liquidi.


5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE


5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: analgesici, oppioidi in associazione
con antispastici - codice ATC: N02AG01.
Morfina
La morfina è un analgesico oppiaceo che agisce come agonista su
specifici recettori siti nel sistema nervoso centrale e nel plesso
mesenterico della parete addominale. I suoi effetti principali si
manifestano sul sistema centrale con analgesia, depressione
respiratoria, cambiamento dell'umore, obnubilamento mentale;sul
sistema gastroenterico con nausea, o vomito, sulla muscolatura liscia
con miosi, aumento del tono intestinale con riduzione della forza
propulsiva, aumento della pressione biliare e del tono dell'uretere e
dello sfintere vescicale.
La morfina aumenta la soglia del dolore ed è particolarmente
efficace nei confronti dei dolori persistenti.
Atropina
L'atropina è un alcaloide antimuscarinico. Agisce come agonista dei
recettori colinergici periferici muscarinici che vengono resi
insensibili all'azione dell'acetilcolina che si libera dalle
terminazioni nervose vegetative parasimpatiche.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Morfina
Il tempo di dimezzamento della morfina nel sangue e nel plasma è di
2,7 ore (1,2-4,9 ore) e di 2,95 ore(1,8-5 ore) rispettivamente. La
clearance media è di 1,16 l/min (0,32-1,7 l/min) nel sangue e di
1,09 l/min (0,77-1,1 l/min) nel plasma. Gli elevati valori di
clearance rappresentano circa il 75% del flusso sanguigno epatico
(HBF), da cui emerge che il fattore principale nella clearance della
morfina è l'HBF e non la capacità intrinseca degli enzimi epatici.
Essendo la clearance soprattutto flusso-dipendente, farmaci e fattori
ambientali che agiscano da induttori metabolici non alterano di molto
la clearance e il tempo di dimezzamento della morfina pur
influenzando la biodisponibilità orale.
La morfina è discretamente idrofila e perciò ha un volume di
distribuzione minore della maggior parte degli oppioidi comunemente
impiegati. Il valore del volume di distribuzione apparente allo
steady-state è di 2-3l/kg. La curva concentrazione plasmatica-tempo
è di tipo bi- e triesponenziale. Nell'uomo, le concentrazioni
maggiori sono state riscontrate nel sangue, nella bile, nei polmoni e
nel fegato. Un profilo di distribuzione simile è stato rilevato nei
neonati di madri tossicodipendenti morti 3-5 giorni dopo la nascita.
L'ingresso nel farmaco nel sistema nervoso centrale è ostacolato in
maniera significativa dalla barriera ematoencefalica; infatti la
morfina, somministrata intraventricola rmente, si dimostra fino a 900
volte più potente rispetto a quella somministrata per via sistemica.
Inoltre il tempo necessario per ottenere l'effetto massimo è
maggiore per la morfina che per altri oppioidi come petidina,
fentanil e matadone, i quali hanno una maggiore lipofilia. Da
indagini eseguite dopo somministrazione epidurale nel trattamento del
dolore dei pazienti effetti da cancro, è emersa una correlazione
lineare tra la dose di morfina e la sua concentrazione nel plasma che
nel fluido cerebrospinale (CSF); il valore medio del rapporto tra la
concertazione plasmatica e quella del CSF allo steady-state è di
132.
La morfina si lega per il 25-35% alle proteine plasmatiche perciò i
fattori che alterano tale legame influiscono in modo trascurabile sul
profilo farmacodinamico.
La quantità di farmaco che si ritrova nel latte materno è inferiore
all'1% della dose; la sindrome da astinenza che si manifesta nei
neonati di madri tossicodipendenti è quindi causata, con ogni
probabilità dall'esposizione intrauterina all'oppioide.
Il fegato è il maggior sito di metabolizzazione della morfina, ma
nonostante questo, l'escrezione epatica del farmaco, la sua clearance
e il suo volume di distribuzione nei pazienti cirrotici si discostano
di poco dai valori normali. Tuttavia, a conferma del ruolo centrale
del fegato nell'eliminazione dell'oppiaceo, si è registrato un
aumento della durata dell'analgesia nei cani epatoectomizzati.
Soltanto una piccola percentuale di morfina viene escreta
immodificata nelle urine. Per questo motivo, sebbene una
insufficienza renale non modifichi il metabolismo e l'eliminazione
della morfina come tale, nei pazienti nefropatici può verificarsi un
accumulo dei metaboliti della morfina, in particolare del metabolita
attivo 6-glucoronide, con conseguente prolungamento dell'effetto
oppioide e rischio di intossicazione.
L'età si è rilevata un fattore importante nel determinare la dose
efficace di morfina: gli anziani, infatti, manifestano una maggiore
sensibilità alla dose standard di farmaco e, pur non differendo nel
picco di azione analgesica, mostrano una risposta più protratta.
Nell'anziano la morfina ha una clearance ridotta ed un volume di
distribuzione minore e ciò comporta, a parità di dose rispetto ad
un soggetto giovane, una concentrazione plasmatica maggiore ed una
più lunga durata d'azione.
La morfina viene estesamente biotrasformata e l'escrezione biliare
dei metaboliti può dar luogo ad un certo grado di circolazione
enteropatica. L'eliminazione della morfina e dei suoi metaboliti
nelle feci si aggira attorno al 5-10%.
Atropina
L'atropina dopo somministrazione i.m. determina un picco plasmatico
entro 30 minuti e la sua emivita plasmatica è compresa fra le 2 ore
e le 5 ore. L'atropina si distribuisce rapidamente nei tessuti dopo
somministrazione endovenosa (volume di distribuzione 3,297 l/kg in
soggetti normali)e per il passaggio transplacentare raggiunge il
feto, così come piccole quantità passano nel latte materno.
L'atropina attraversa la barriera emato-encefalica ed ha un'emivita
di 4 ore.
Non è stato possibile dimostrare nell'uomo la presenza di esterasi
capaci di inattivare l'atropina. Essa si lega per il 50% alle
proteine plasmatiche ma scompare rapidamente dal sangue e circa
l'80-90% è escreto nelle urine nelle 24 ore. Viene metabolizzata a
livello epatico: circa il 50% della dose somministrata è escreta
immodificata ed il rimanente come esteri dell'acido tropico e della
tropina.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Nell'uomo la tossicità della morfina è stata studiata in caso di
sovradosaggio, ma a causa della grande variabilità individuale nella
sensibilità agli oppiacei è difficile determinare l'esatta dose
tossica o letale. La presenza di dolore o di tolleranza diminuisce
gli effetti tossici della morfina.
Il profilo tossicologico della morfina negli animali non è stato
identificato in maniera sistematica in considerazione dell'ampia
esperienza clinica.
Studi animali recenti hanno confermato alcuni bersagli della
tossicità della morfina.
Nei ratti è stata dimostrata un'azione nefrotossica della morfina
dopo somministrazione sottocutanea di dosi relativamente elevate
(fino a 96 mg/kg).
Gli effetti avversi della morfina sullo sviluppo del feto e del
neonato sono stati confermati nel ratto e nel topo. La morfina ha
dimostrato di ridurre la liberazione di LH dall'ipofisi provocando
riduzione dei livelli di testosterone, riduzione di peso degli organi
femminili secondari e ridurre le popolazioni di cellule
spermatogeniche. Gli effetti avversi della morfina sia in maschi sia
in femmine sono in accordi con recenti risultati che dimostrano che
la morfina ha azioni genotossiche significative in molti sistemo
in-vivo. L' immunotossicità associata al trattamento con morfina è
stata dimostrata in studi animali su molti parametri che forniscono
un possibile meccanismo alla base di una ridotta resistenza ad una
serie di infezioni. Alcune evidenze suggeriscono che parte di questo
effetto possa essere mediato dal rilascio di cortisone endogeno


6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE


6.1 Lista degli eccipienti
&lt;da completare a cura del titolare AIC&gt;
6.2. Incompatibilità
Morfina cloridrato ed atropina solfato &lt;nome ditta&gt; non deve esser
miscelato con altri medicinali.
La soluzione medicinale è incompatibile con aminofillina, sali
sodici di barbiturici e fenitoina, aciclovir sodico, furosemide,
eparina sodica, petidina, clorfenilramina, prometazina e edisilati e
soluzioni alcaline
6.3 Validità
&lt;da completare a cura del titolare AIC&gt;
Il medicinale deve essere utilizzato subito dopo l'apertura del
contenitore; dopo l'uso, il contenitore (e l'eventuale medicinale
residuo) deve essere eliminato, anche se parzialmente utilizzato.
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
&lt;da completare a cura del titolare AIC&gt;
Conservare nel confezionamento originale per riparare il medicinale
dal calore e dalla luce.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
&lt;da completare a cura del titolare AIC&gt;
6.6 Istruzioni per l'uso
&lt;da completare a cura del titolare AIC&gt;
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale
devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.


7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
&lt;da completare a cura del titolare AIC&gt;


8. NUMERO DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
&lt;da completare a cura del titolare AIC&gt;


9. DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
&lt;da completare a cura del titolare AIC&gt;


10. DATA DI (PARZIALE) REVISIONE DEL TESTO
Data determinazione AIFA


FOGLIO ILLUSTRATIVO


Morfina cloridrato e atropina solfato &lt;nome ditta&gt;
10 mg/ml /0.5 mg/1 ml soluzione iniettabile per uso
intramuscolare


CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Analgesici, oppioidi in associazione con antispastici.
INDICAZIONI TERAPEUTICHE
Trattamento del dolore da moderato a grave e/o resistente agli altri
antidolorifici, in particolare dolore associato a neoplasie, a
infarto del miocardio e dopo gli interventi chirurgici.
Coadiuvante nell'anestesia
CONTROINDICAZIONI
- Ipersensibilità al principio attivo o a molecole chimicamente
derivate dalla morfina. L'ipersensibilità verso la morfina è
caratterizzata da rossore al viso, prurito e broncospasmo (la
somministrazione potrebbe causare la comparsa di reazioni
anafilattiche);
- tutte le forme di addome acuto ed ileo paralitico;
- glaucoma ad angolo chiuso;
- reflusso esofageo;
- stenosi pilorica;
- ostruzione gastrointestinale
- colite ulcerosa;
- atonia intestinale;
- depressione respiratoria;
- durante un attacco di asma bronchiale
- insufficienza epatocellulare grave;
- scompenso cardiaco secondario ad infezioni croniche del polmone;
- traumatismo cranico e in caso di ipertensione endocranica;
- dopo interventi chirurgici delle vie biliari;
- stati convulsivi;
- epilessia non controllata;
- alcolismo acuto e delirium tremens;
- ipertrofia prostatica;
- stati di depressione del sistema nervoso centrale, in
particolare quelli indotti da altri farmaci come ipnotici, sedativi,
tranquillanti ecc. (vedere Interazioni);
- in associazione con IMAO, incluso il furazolidone, o dopo meno
di 2-3 settimane dalla sospensione del precedente trattamento;
- in caso di trattamento concomitante con naltrexone;
- gravidanza, analgesia ostetrica e durante l'allattamento (vedere
Avvertenze speciali);
Il medicinale è controindicato in età pediatrica.


PRECAUZIONI PER L'USO
Morfina cloridrato e atropina solfato deve essere somministrata con
cautela nei soggetti anziani e molto anziani o debilitati per i quali
può essere necessario un aggiustamento della dose per possibile
comparsa di eventi avversi a carico del sistema cardiovascolare e del
sistema nervoso centrale (vedere Dose,modo e tempo di
sommnistrazione) ed in pazienti affetti da:
- disturbi cardiaci secondari a patologie polmonari croniche;
- alterazioni coronariche;
- ischemia acuta del miocardio;
- tachicardia;
- tachiaritmia;
- affezioni organico-cerebrali;
- insufficienza respiratoria e affezioni polmonari croniche
(particolarmente se accompagnate da ipersecrezione bronchiale) e
comunque in tutte le condizioni ostruttive delle vie respiratorie e
in caso di ridotta riserva ventilatoria (come, ad esempio, in caso di
cifoscoliosi ed obesita');
- ileostomia o colostomia;
- coliche renali e biliari;
- mixedema;
- ipotiroidismo;
- ipertiroidismo;
- epatite acuta ed epatopatie acute;
- funzionalità renale e/o epatica ridotta (vedere Dose,modo e
tempo di sommnistrazione);
- insufficienza adrenocorticale;
- stati ipotensivi gravi e shock;
- rallentamento del transito gastrointestinale e affezioni
intestinali di tipo infiammatorio o ostruttivo;
- ipertrofia prostatica ed altre uropatie ostruttive;
- miastenia grave;
- assuefazione agli oppioidi;
- affezioni cardiovascolari ed aritmie cardiache.
La morfina per il suo effetto analgesico e per la sia azione sul
livello della coscienza, sul diametro pupillare e sulla dinamica
respiratoria, può rendere difficile la valutazione clinica del
paziente ed ostacolare la diagnosi di quadri addominali acuti.
Inducendo in modo variabile il rilascio di istamina, provoca
vasodilatazione e diminuzione della pressione telediastolica. Questo
può essere vantaggioso nei pazienti con insufficienza cardiaca
congestizia in seguito a recente infarto miocardico, ma è un
problema in caso di disfunzioni delle valvole aortiche e nei disturbi
coronarici di una certa importanza. È pratica comune la
somministrazione di morfina in caso di insufficienza ventricolare
sinistra acuta al fine di ridurre il precarico ventricolare per mezzo
della vasodilatazione indotta dall'istamina.
La morfina può risultare inattiva nelle nevralgie pure, così come
in alcuni stati dolorosi come la sindrome talamica e le lesioni del
midollo spinale. In tali casi risulta utile l'impiego di
anticonvulsivanti, antidepressivi e fenotiazine a lunga durata.


INTERAZIONI
Informare il medico o il farmacista se si è recentemente assunto
qualsiasi altro medicinale, anche quelli senza prescrizione medica.
La contemporanea somministrazione di agenti che deprimono il sistema
nervoso centrale, quali alcool o farmaci quali anestetici generali,
ipnotici, sedativi, ansiolitici, neurolettici, antidepressivi
triciclici, ed antiistaminici, può potenziare gli effetti della
morfina, particolarmente quello sulla funzione respiratoria.
La morfina, inoltre, può ridurre l'azione dei diuretici e potenziare
gli effetti degli agenti di blocco neuromuscolare e dei miorilassanti
in genere, del dicumarolo e degli altri anticoagulanti orali.
I pazienti al risveglio dall'anestesia sono particolarmente
vulnerabili alla depressione respiratoria causata dalla morfina.
L'acidosi respiratoria secondaria all'ipercapnia acuta, può causare
una riattivazione dei miorilassanti a lunga durata al termine
dell'anestesia, cui consegue una ulteriore depressione respiratoria.
Quanto detto sopra, insieme agli effetti intrinseci della morfina
sull'innervazione motoria efferente dei muscoli respiratori, può
sfociare in breve tempo in una crisi respiratoria.
Nei pazienti emodializzati in terapia con cimetidina e morfina sono
stati riportati casi di confusione e grave depressione respiratoria.
La morfina, inducendo la liberazione di ormone antidiuretico, riduce
l'efficacia dei diuretici; inoltre, causando spasmo dello sfintere
della vescica, può provocare ritenzione urinaria, in particolare in
soggetti con prostatismo precoce. Interazioni potenzialmente utili
sono invece quelle con antidepressivi triciclici, aspirina e altri
farmaci antiinfiammatori non steroidei, per i quali si ha un
potenziamento degli effetti analgesici con conseguente riduzione del
dosaggio di morfina.
Gli anticonvulsivanti del tipo della carbamazepina possono
incrementare l'analgesia e la sedazione indotte dall'oppiaceo.


Associazioni controindicate
Per la presenza di morfina:
- farmaci inibitori delle monoaminoossidasi (compreso il
furazolidone): A causa dell'inibizione del Sistema Nervoso Centrale,
la cosomministrazione può provocare ipotensione e depressione
respiratoria (vedere paragrafo Controindicazioni);
- naltrexone. In caso di co-somministrazione, il paziente può
risultare insensibile all'effetto antalgico della morfina;


Per la presenza di atropina:
- derivati della Belladonna. possono determinare un aumento
dell'attività colinergica;
- alotano: attenuazione dell'effetto depressorio sulla frequenza
cardiaca;
- procainamide: aumento degli effetti vagali a livello della
conduzione atrio-ventricolare;
- metacolina: inibizione della broncocostrizione indotta da meta
colina.


Associazioni sconsigliate
- alcool. L'alcool incrementa l'effetto sedativo della morfina.
L'alterazione della vigilanza può rendere pericoloso la guida e
l'uso di macchine. L'assunzione di bevande alcoliche e di farmaci
contenenti alcool è sconsigliata.


Associazioni che richiedono particolari precauzioni d'impiego
- rifampicina. La cosomministrazione causa una diminuzione della
concentazione e dell'attività della morfina e del suo metabolita
attivo. Durante e al termine ella terapia con rifampicina occorre
tenere sotto osservazione il paziente ed eventualmente procedere ad
una modifica della posologia della morfina
- cimetidina ed altri farmaci inibitori del citocromo-P450. Tali
farmaci comportano un rallentamento della degradazione della morfina,
determinandone in aumento della concentrazione plasmatica.


Associazione da tenere in considerazione
- barbiturici
- benzodiazepine e altri ansiolitici. In caso di
cosomministrazione si ha aumento del rischio di depressione
respiratoria, anche fatale in caso di sovradosaggio.
- altri analgesici morfinici agonisti (alfentanil, codeina,
dextromoramide, destropropossifene, diidrocodeina, fentanil,
petidina, fenoperidina, remifentanil, sulfentanil, tramadolo)
- antitussivi morfino-simili (destrometorfano)
- antitussivi morfinici (codeina)
- vari farmaci sedativi (neurolettici, antidepressivi,
miorilassanti, antistaminici) la cosomministrazione può causare un
incremento della depressione centrale con aumentato rischio di
alterazione dello stato d vigilanza che può rendere pericolosa la
guida e l'uso di macchinari.
- anticoagulanti orali (tra cui il dicumarolo). La morfina può
potenziarne gli effetti.
- diuretici. L'azione diuretica può risultare ridotta.


AVVERTENZE SPECIALI
La somministrazione di morfina, specie se prolungata, determina la
comparsa di tolleranza e dipendenza.
La tolleranza all'effetto analgesico della morfina si presenta come
riduzione progressiva dell'efficacia e della durata dell'analgesia e
comporta, come conseguenza, un aumento del dosaggio. La tolleranza
all'inibizione dei centri del respiro si sviluppa parallelamente per
cui l'aggiustamento del dosaggio non comporta il rischio di una
depressione respiratoria.
Contemporaneamente alla tolleranza ai diversi effetti della morfina e
con lo stesso meccanismo d'azione, si sviluppa la dipendenza. La
tolleranza ai narcotici-analgesici non consegue ad un fenomeno di
desensibilizzazione recettoriale, ma è indice dello sviluppo di
meccanismi neurobiologici di segno opposto rispetto a quelli indotti
dagli oppioidi. Lo stabilirsi di meccanismi adattativi (che
presuppongono la sintesi di nuove molecole proteiche) ristabilisce
l'equilibrio della funzione perturbata dalla ripetuta azione
farmacologica della morfina. Il nuovo equilibrio è sostenuto dalla
stimolazione dei recettori µ-oppioidi da parte della morfina e dai
meccanismi adattativi messi in essere dall'organismo e perdura fino a
che la morfina stimola i recettori µ-oppioidi. In una condizione di
tolleranza, l'interruzione della somministrazione di morfina
evidenzia l'attività funzionale di questi meccanismi, che si rivela
in termini di sintomi speculari rispetto agli effetti acuti del
narcotico: iperalgesia e dolorabilità diffusa, diarrea,
ipertensione, brividi di freddo, ecc. Questi sintomi nel loro insieme
costituiscono la "sindrome da astinenza" la cui comparsa dimostra
l'avvenuto sviluppo della dipendenza.
I sintomi da astinenza si manifestano di solito entro poche ore
dall'assunzione dell'ultima dose, raggiungono l'intensità massima
entro 36-72 ore, quindi regrediscono gradualmente. Questi sintomi
includono nelle prime 24 ore irrequietezza, sbadigli, midriasi,
lacrimazione, rinorrea, sudorazione ed orripilazione. Successivamente
i sintomi progrediscono e sono aggravati dalla comparsa di
fascicolazioni e spasmi muscolari, dolori addominali e alle gambe,
lombalgia, talora severa, cefalea, starnuti, debolezza, ansia,
irritabilità, alterazioni del sonno, insonnia, agitazione,
anoressia, nausea, vomito, diarrea, disidratazione, perdita di peso,
tachicardia, tachipnea, ipertensione, febbre e disturbi vasomotori.
In assenza di trattamento i sintomi di astinenza più evidenti
scompaiono in 5-14 giorni.
Tolleranza e dipendenza si sviluppano molto lentamene in clinica, se
la morfina viene somministrata per prevenire l'insorgenza del dolore
e non al bisogno. I meccanismi di tossicodipendenza con il "craving"
(tossicomania) da oppiacei presuppongono una fase di
autosomministrazione, cioè schemi posologici e motivazioni alla base
dell'assunzione di morfina diversi da quelli previsti per il
controllo del dolore cronico in clinica. Per cui sono rari i casi di
tolleranza di grado elevato e di comportamenti compulsivi di
appetizione al farmaco che, se presenti, presuppongono un intervento
specialistico. Anche l'eventuale fase di interruzione della terapia
con oppiacei, da attuarsi con gradualità, non si accompagna in
clinica a complicanze comportamentali; sempre che la causa algogena
sia stata rimossa.
Peraltro il rischio di dipendenza esiste, per cui la morfina non deve
essere utilizzata in stati dolorosi sensibili ad analgesici meno
potenti o in pazienti che non siano sotto stretta sorveglianza
medica.
La tolleranza agli effetti farmacologici della morfina si attenua e
scompare in pochi giorni dopo l'interruzione assieme alla scomparsa
dei sintomi di astinenza , cioè della tolleranza.
Gravidanza e allattamento
Chiedere consiglio al medico o al farmacista prima di prendere
qualsiasi medicinale
Il medicinale è controindicato durante la gravidanza, nell'analgesia
ostetrica e durante l'allattamento.
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari
Sia la morfina che l'atropina compromettono la capacità di guidare
veicoli e usare macchinari.
Tali effetti possono essere più marcati se il medicinale è assunto
in combinazione ad alcool o altri farmaci sedativi (vedere
Interazioni).


Informazioni importanti su alcuni eccipienti: &lt;da completare a cura
del titolare AIC&gt;


DOSE, MODO E TEMPO DI SOMMINISTRAZIONE
Somministrazione intramuscolare
Adulti
Una fiala da ripetere, se necessario, ogni 4-6 ore.
Anziani o pazienti debilitati
In tali soggetti è consigliabile una riduzione della dose (vedere
paragrafo 4.4)
Insufficienza epatica e renale
Nei pazienti con insufficienza epatica e/o renale moderata (VFG 10-50
ml/min) si raccomanda una riduzione del dosaggio del 25%; nei
pazienti con insufficienza renale severa (VFG &lt;10 ml/min) la dose
deve essere ridotta del 50%.
Somministrazione rettale
Il medicinale può essere somministrato anche per via rettale,
diluendo il contenuto di 1 o 2 fiale in circa 250 ml di acqua
tiepida.
Morfina cloridrato ed atropina solfato &lt;nome ditta&gt; non deve esser
miscelato con altri medicinali.
La soluzione medicinale è incompatibile con aminofillina, sali
sodici di barbiturici e fenitoina, aciclovir sodico, furosemide,
eparina sodica, petidina, clorfenilramina, prometazina e edisilati e
soluzioni alcaline


SOVRADOSAGGIO
Sintomi
Un accidentale sovradosaggio di morfina cloridrato ed atropina
solfato &lt;nome ditta&gt; può determinare la comparsa di sintomi
riferibili sia alla morfina che all'atropina.
Morfina
I segni di sovradosaggio da morfina consistono in grave depressione
respiratoria, circolatoria e dello stato di coscienza che può
progredire fino all'arresto respiratorio, al collasso e al coma.
Altri segni di tossicità acuta sono miosi estrema, ipotermia e
flaccidità dei muscoli scheletrici.
In casi gravi si possono sviluppare insufficienza circolatoria e
coma, che può evolvere a morte del paziente. Nella fase di coma si
ha rilasciamento degli sfinteri, incluso quello pupillare, e quindi
midriasi.
Casi meno gravi possono manifestarsi con nausea, vomito, tremori,
disforia, ipotermia, ipotensione, una conseguenza del sovradosaggio
potrebbe essere rappresentata anche da rabdomiolisi che evolve in
insufficienza renale.
Atropina
Il sovradosaggio di atropina si manifesta con secchezza delle mucose,
dilatazione della pupilla, tachicardia, febbre e rash cutanei;
inoltre si possono osservare sintomi neurologici quali
disorientamento, allucinazioni, etc. che possono persistere per 48
ore o più. In alcuni casi si può osservare depressione
respiratoria, coma, collasso circolatorio e morte.
Trattamento
È indispensabile mantenere e supportare la respirazione e la
circolazione. Somministrare naloxone per via endovenosa a dosi
comprese fra 0,4 e 2 mg ripetuti ad intervalli di 2-3 minuti se
necessario e fino ad un massimo di 10 mg sino al risveglio del
paziente, che deve riprendere a respirare autonomamente, evitando per
quanto è possibile di scatenare una crisi di astinenza. Lo stato di
coscienza va in seguito mantenuto somministrando il naloxone per
infusione endovenosa ad un dosaggio che eviti i sintomi di astinenza,
fino a che le concentrazioni plasmatiche di agonista abbiamo
raggiunto un livello di sicurezza.
Poichè l'atropina è eliminata per via renale, si consiglia la
somministrazione endovenosa di liquidi.
In caso di ingestione/assunzione accidentale di una dose eccessiva di
Morfina cloridrato ed atropina solfato &lt;nome ditta&gt; avvertire
immediatamente il medico o rivolgersi al più vicino ospedale.
SE SI HA QUALSIASI DUBBIO SULL'USO DI Morfina cloridrato ed atropina
solfato &lt;nome ditta&gt;, RIVOLGERSI AL MEDICO O AL FARMACISTA


EFFETTI INDESIDERATI
Come tutti i medicinali, Morfina cloridrato ed atropina solfato può
causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li
manifestano.
Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati di Morfina
cloridrato ed atropina solfato. Non sono disponibili dati sufficienti
per stabilire la frequenza dei singoli effetti elencati.


Disturbi del sistema immunitario
Reazioni di ipersensibilità, reazioni anafilattiche.


Patologie endocrine
La morfina riduce l'increzione del fattore di rilascio della
corticotropina (CRF) conseguente a stress e di gonadoreline. Di
conseguenza si ha una diminuzione di produzione di ACTH e di
glucocorticoidi, così come di LH, FSH e di steroidi sessuali. La
morfina aumenta inoltre l'increzione di prolattina, che può
accentuare le conseguenze della ridotta produzione di testosterone
nel maschio. Inoltre, può aumentare la produzione di ormone
antidiuretico (ADH). L'atropina può influire sui livelli di ormone
della crescita.


Disturbi psichiatrici
Sono possibili modificazioni psicologiche, come eccitazione,
insonnia, irritabilità, agitazione, euforia e disforia, ovvero
sedazione ed astenia, depressione del tono dell'umore, ottundimento
mentale e stati di indifferenza, psicosi.


Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Porfiria, ipertermia, ipotermia.


Patologie del sistema nervoso
Cefalea, disorientamento, vertigini, alterazioni della memoria a
breve termine, psicosi, aumento della pressione endocranica che può
aggravare preesistenti patologie dell'encefalo.


Patologie dell'occhio
Miosi, midriasi, diplopia, disturbi dell'accomodazione, variazioni
della pressione intraoculare, turbe della visione, disturbi
nell'accomodazione


Patologie cardiache
Angina, aritmie, bradicardia transitoria (seguita da tachicardia,
palpitazioni ed artimie), blocco atrioventricolare, ipertensione,
bradicardia.


Patologie vascolari
La somministrazione acuta di morfina produce vasodilatazione
periferica, riduce le resistenze periferiche ed attenua i riflessi
vasomotori. Questi effetti non sono avvertiti dal paziente in
posizione supina ma possono dar luogo ad episodi di ipotensione
ortostatica e sincope se il paziente assume la posizione eretta. A
questi effetti insorge tolleranza dopo poche ripetute a breve
distanza di tempo.
La morfina, anche a dosi terapeutiche, determina depressione
respiratoria ed in minor misura depressione circolatoria. Comunque,
anche a seguito di somministrazione orale o parenterale di
narcotici-analgesici, sono stati segnalati casi di grave depressione
respiratoria e circolatoria fino all'arresto respiratorio ed al
collasso.


Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Depressione respiratoria: la depressione respiratoria è, in genere,
di grado lieve o moderato e senza conseguenze di rilievo nei soggetti
con integrità della funzione respiratoria; tuttavia, può indurre
gravi conseguenze nei pazienti con affezioni bronco-polmonari come la
formazione di atelectasia. Comunque, anche a seguito di
somministrazione orale o parenterale di narcotici-analgesici, sono
stati segnalati casi di grave depressione respiratoria e circolatoria
fino all'arresto respiratorio ed al collasso. Riduzione delle
secrezioni bronchiali.


Patologie gastrointestinali
La somministrazione acuta di morfina può produrre nausea e conati di
vomito, sia per stimolazione della CTZ che per una sensibilizzazione
della stimolazione labirintica. La morfina riduce la secrezione
gastrica e duodenale, aumenta il tono della muscolatura liscia
intestinale e rallenta la progressione dell'oda peristaltica. Produce
stipsi di tipo spastico. L'atropina può indurre rigurgito esofageo.


Patologie epatobiliari
La somministrazione acuta di morfina produce costrizione dello
sfintere di Oddi e conseguente aumento della pressione delle vie
biliari che può accentuare il senso di nausea e fastidio epigastrico
e accentuare o scatenare il dolore da colica biliare.


Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Arrossamento al volto, del collo e delle regioni superiori del
torace, sudorazione o secchezza della cute, prurito, orticaria ed
altre reazioni cutanee.
L'atropina può ridurre l'attività delle ghiandole sudoripare.


Patologie renali e urinarie
La morfina aumenta il tono muscolare degli ureteri ma l'effetto è
bilanciato dall'oliguria di origine ormonale. Prolunga i tempi di
svuotamento della vescica ma a questo effetto compare rapida
tolleranza.


Per quanto riguarda la sindrome da astinenza vedere Avvertenze
speciali
Il rispetto delle istruzioni contenute nel foglio illustrativo riduce
il rischio di effetti indesiderati.
Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati si aggrava, o se si nota
la comparsa di un qualsiasi effetto indesiderato non elencato in
questo foglio illustrativo, informare il medico o il farmacista.


SCADENZA E CONSERVAZIONE
Scadenza: vedere la data di scadenza indicata sulla confezione
La data di scadenza si riferisce al prodotto in confezionamento
integro, correttamente conservato.
ATTENZIONE: non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza
indicata sulla confezione.
Il medicinale deve essere utilizzato subito dopo l'apertura del
contenitore; dopo l'uso, il contenitore (e l'eventuale medicinale
residuo) deve essere eliminato, anche se parzialmente utilizzato.
Condizioni di conservazione
&lt;da completare a cura del titolare di AIC&gt;
Conservare nel confezionamento originale per riparare il medicinale
dal calore e dalla luce.
I medicinali non devono essere gettati nell'acqua di scarico e nei
rifiuti domestici. Chiedere al farmacista come eliminare i medicinali
che non si utilizzano più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.
Tenere il medicinale fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.


COMPOSIZIONE
Una fiala contiene:
Principi attivi: Morfina cloridrato 10 mg
Atropina solfato 0,5 mg
Eccipienti: &lt;da completare a cura del titolare di AIC&gt;


FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
Soluzione iniettabile per uso intramuscolare
&lt;da completare a cura del titolare di AIC&gt;


TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
&lt;da completare a cura del titolare di AIC&gt;


PRODUTTORE
&lt;da completare a cura del titolare di AIC&gt;


Revisione del foglio illustrativo da parte dell'Agenzia Italiana del
Farmaco:
data determinazione AIFA


SODIO INDIGOTINDISOLFONATO
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO


1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Sodio indigotindisolfonato &lt;nome ditta&gt; 40 mg/10 ml soluzione
iniettabile
Sodio indigotindisolfonato &lt;nome ditta&gt; 80 mg/5 ml soluzione
iniettabile


2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Sodio Indigotindisolfonato &lt;nome ditta&gt; 40 mg/10 ml soluzione
iniettabile
Una fiala contiene
Principio attivo: sodio indigotindisolfonato 40 mg
Sodio Indigotindisolfonato &lt;nome ditta&gt; 80 mg/5 ml soluzione
iniettabile
Una fiala contiene
Principio attivo: sodio indigotindisoulfonato 80 mg
Per l'elenco completo degli eccipienti vedere par. 6.1.


3. FORMA FARMACEUTICA
Soluzione iniettabile sterile e apirogena.


4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
Diagnostico per la funzionalità renale.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Adulti: 40-80 mg somministrati per via endovenosa. Solo raramente si
utilizza la via intramuscolare; infatti, la somministrazione
endovenosa è da preferire in quanto permettere la somministrazione
di dosi minori. Bambini e anziani: Non sono stati effettuati studi
adeguati e ben controllati sull'uso del medicinale nei bambini e
negli anziani (oltre 65 anni). Anche se non vi sono evidenti
controindicazioni, si raccomanda di somministrare il medicinale solo
in caso di reale necessità. Negli anziani, nei bambini e nei
pazienti con basso perso corporeo, somministrare dosi
proporzionalmente minori.
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli
eccipienti.
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Può verificarsi occasionalmente una reazione idiosincrasica, con
lievi effetti pressori.
Poichè può verificarsi la precipitazione di sodio
indigotindisolfonato, la soluzione non deve essere diluita prima
della somministrazione nè iniettata con infusori già in uso con
altre soluzioni.
Informazioni importanti su alcuni eccipienti: &lt;da completare a cura
del titolare AIC&gt;
4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Non sono note interazioni con altri medicinali.
4.6 Gravidanza e allattamento
Non sono stati effettuati studi adeguati e ben controllati sull'uso
di sodio indigotindisolfonato in gravidanza e allattamento. Anche se
non vi sono evidenti controindicazioni dell'uso in gravidanza e
durante l'allattamento, si raccomanda di somministrare solo in caso
di effettiva necessità.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di
macchinari
Il medicinale non altera la capacità di guidare veicoli o di usare
macchinari.
4.8 Effetti indesiderati
Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati di sodio
indigotindisolfonato organizzati secondo la classificazione sistemica
organica MedDRA. Non sono disponibili dati sufficienti per stabilire
la frequenza dei singoli effetti elencati.


Disturbi del sistema immunitario
Rash cutaneo, prurito, broncocostrizione


Patologie cardiache
Bradicardia.


Patologie gastrointestinali
Nausea, vomito


Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Broncocostrizione.


Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Cambiamento di colorazione della cute.


Patologie vascolari
Ipertensione.


4.9 Sovradosaggio
Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.


5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE


5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmaco terapeutica: Diagnostici, test per funzionalità
renale - codice ATC: V04CH02.
Sodio indigotindisolfonato è un colorante utilizzato per i test di
funzionalità renale: in condizioni di normale funzionalità renale,
esso appare rapidamente nelle urine uti dopo somministrazione
endovenosa o intramuscolare. Dalla misura del tempo di comparsa del
colorante nell'urina è possibile estrapolare una valutazione delle
condizioni della funzionalità renale.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
L'eliminazione della sostanza avviene principalmente per via renale:
dopo somministrazione e.v. la sostanza appare nelle urine entro 10
minuti e circa il 10 % di una dose viene eliminato durante la prima
ora. L'emivita plasmatica è di 4,5 minuti. L'escrezione è ritardata
se la somministrazione di sodio indigotindisulfonato viene effettuata
per via intramuscolare.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici hanno scarsa rilevanza clinica alla luce della
vasta esperienza acquisita con l'uso di sodio indigotindisolfonato
nell'uomo.


6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli Eccipienti
&lt;da completare a cura del titolare AIC&gt;
6.2 Incompatibilità
Il medicinale non deve essere assolutamente miscelato con altri
medicinali.
6.3 Periodo di validità
&lt;da completare a cura del titolare AIC&gt;
Usare subito dopo l'apertura della fiala. La soluzione deve essere di
colore blu intenso e priva di particelle visibili.
Il contenuto di una fiala serve per una sola ed ininterrotta
somministrazione e l'eventuale residuo non può essere riutilizzato.
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
&lt;da completare a cura del titolare AIC&gt;
Conservare nella confezione originale per riparare il medicinale
dalla luce.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
&lt;da completare a cura del titolare AIC&gt;
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
&lt;da completare a cura del titolare AIC&gt;
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale
devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.


7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
&lt;da completare a cura del titolare AIC&gt;
8. NUMERO DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
&lt;da completare a cura del titolare AIC&gt;
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE:
&lt;da completare a cura del titolare AIC&gt;
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO:
data determinazione AIFA


FOGLIO ILLUSTRATIVO


Sodio indigotindisolfonato &lt;nome ditta&gt; 40 mg/10 ml
soluzione iniettabile
Sodio indigotindisolfonato &lt;nome ditta&gt; 80 mg/5 ml
soluzione iniettabile


CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Diagnostici, test per funzionalità renale.


INDICAZIONI TERAPEUTICHE
Diagnostico per la funzionalità renale.


CONTROINDICAZIONI
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli
eccipienti.


PRECAUZIONI PER L'USO
Può verificarsi occasionalmente una reazione idiosincrasica, con
lievi effetti pressori.
Poichè può verificarsi la precipitazione di sodio
indigotindisolfonato, la soluzione non deve essere diluita prima
della somministrazione nè iniettata con infusori già in uso con
altre soluzioni.


INTERAZIONI
Informare il medico o il farmacista se si è recentemente assunto
qualsiasi altro medicinale, anche quelli senza prescrizione medica.
Non sono note interazioni con altri medicinali.


AVVERTENZE SPECIALI
Gravidanza e allattamento
Chiedere consiglio al medico o al farmacista prima di prendere
qualsiasi medicinale
Non sono stati effettuati studi adeguati e ben controllati sull'uso
di sodio indigotindisolfonato in gravidanza e allattamento. Anche se
non vi sono evidenti controindicazioni dell'uso in gravidanza e
durante l'allattamento, si raccomanda di somministrare solo in caso
di effettiva necessità.
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari
Il medicinale non altera la capacità di guidare veicoli o di usare
macchinari.
Informazioni importanti su alcuni eccipienti: &lt;da completare a cura
del titolare AIC&gt;


DOSE, MODO E TEMPO DI SOMMINISTRAZIONE
Adulti: 40-80 mg somministrati per via endovenosa. Solo raramente si
utilizza la via intramuscolare; infatti, la somministrazione
endovenosa è da preferire in quanto permettere la somministrazione
di dosi minori. Bambini e anziani: Non sono stati effettuati studi
adeguati e ben controllati sull'uso del medicinale nei bambini e
negli anziani (oltre 65 anni). Anche se non vi sono evidenti
controindicazioni, si raccomanda di somministrare il medicinale solo
in caso di reale necessità. Negli anziani, nei bambini e nei
pazienti con basso perso corporeo, somministrare dosi
proporzionalmente minori.
Il medicinale non deve essere assolutamente miscelato con altri
medicinali.


SOVRADOSAGGIO
Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.
In caso di ingestione/assunzione accidentale di una dose eccessiva di
Sodio indigotindisolfonato &lt;nome ditta&gt; avvertire immediatamente il
medico o rivolgersi al più vicino ospedale.
SE SI HA QUALSIASI DUBBIO SULL'USO DI Sodio indigotindisolfonato
&lt;nome ditta&gt;, RIVOLGERSI AL MEDICO O AL FARMACISTA


EFFETTI INDESIDERATI
Come tutti i medicinali, Sodio indigotindisolfonato può causare
effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestano.
Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati di Sodio
indigotindisolfonato. Non sono disponibili dati sufficienti per
stabilire la frequenza dei singoli effetti elencati.


Disturbi del sistema immunitario
Rash cutaneo, prurito, broncocostrizione


Patologie cardiache
Bradicardia.


Patologie gastrointestinali
Nausea, vomito


Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Broncocostrizione.


Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Cambiamento di colorazione della cute.


Patologie vascolari
Ipertensione.


Il rispetto delle istruzioni contenute nel foglio illustrativo riduce
il rischio di effetti indesiderati.
Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati si aggrava, o se si nota
la comparsa di un qualsiasi effetto indesiderato non elencato in
questo foglio illustrativo, informare il medico o il farmacista.


SCADENZA E CONSERVAZIONE
Scadenza: vedere la data di scadenza indicata sulla confezione
La data di scadenza si riferisce al prodotto in confezionamento
integro, correttamente conservato.
ATTENZIONE: non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza
indicata sulla confezione.
Condizioni di conservazione
&lt;da completare a cura del titolare di AIC&gt;
Conservare nella confezione originale per riparare il medicinale
dalla luce.
Usare subito dopo l'apertura della fiala. La soluzione deve essere di
colore blu intenso e priva di particelle visibili.
Il contenuto di una fiala serve per una sola ed ininterrotta
somministrazione e l'eventuale residuo non può essere riutilizzato.
I medicinali non devono essere gettati nell'acqua di scarico e nei
rifiuti domestici. Chiedere al farmacista come eliminare i medicinali
che non si utilizzano più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.
Tenere il medicinale fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.


COMPOSIZIONE
Sodio Indigotindisolfonato &lt;nome ditta&gt; 40 mg/10 ml soluzione
iniettabile
Una fiala contiene
Principio attivo: sodio indigotindisolfonato 40 mg
Eccipienti: &lt;da completare a cura del titolare di AIC&gt;
Sodio Indigotindisolfonato &lt;nome ditta&gt; 80 mg/5 ml soluzione
iniettabile
Una fiala contiene
Principio attivo: sodio indigotindisoulfonato 80 mg
Eccipienti: &lt;da completare a cura del titolare di AIC&gt;


FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
Soluzione iniettabile
&lt;da completare a cura del titolare di AIC&gt;
TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
&lt;da completare a cura del titolare di AIC&gt;


PRODUTTORE
&lt;da completare a cura del titolare di AIC&gt;
Revisione del foglio illustrativo da parte dell'Agenzia Italiana del
Farmaco:
data determinazione AIFA


SODIO TIOSOLFATO
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO


1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Sodio tiosolfato &lt;nome ditta&gt; 1 g/10 ml concentrato per soluzione per
infusione
Sodio tiosolfato &lt;nome ditta&gt; 12,5 g/50 ml concentrato per soluzione
per infusione


2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Sodio tiosolfato &lt;nome
ditta&gt; 1 g/10 ml concentrato per soluzione per infusione
1 fiala contiene:
Principio attivo: Sodio tiosolfato (sodio iposolfito) 1 g
Sodio tiosolfato &lt;nome ditta&gt; 12,5 g/50 ml concentrato per soluzione
per infusione
1 flaconcino contiene:
Principio attivo: Sodio tiosolfato (sodio iposolfito) 12,5 g
Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


3. FORMA FARMACEUTICA
Concentrato per soluzione per infusione


4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
Antidoto nell'avvelenamento da cianuri.
Profilassi della nefropatia da cisplatino.
Desensibilizzante nello stravaso di medicinali chemioterapici.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Antidoto nell'avvelenamento da cianuri
Il medicinale va usato rapidamente in caso di ragionevole sospetto di
intossicazione da cianuri (inalazione o ingestione).
Adulti
12,5 g, opportunamente diluiti in 250 ml di soluzione di sodio
cloruro 0,9% o di glucosio 5%, per infusione endovenosa lenta (10-30
minuti) successivamente a 300 mg di sodio nitrito. È richiesto il
monitoraggio del paziente per 24/48 ore per cogliere eventuali
recidive da avvelenamento; in tal caso ripetere la somministrazione
di metà dose sia di sodio tiosolfato che di sodio nitrito
Sodio tiosolfato può essere somministrato contemporaneamente a una
soluzione di idrossicobalamina (5 g in 250 ml di soluzione di sodio
cloruro 0,9% o di glucosio 5%). Se necessario in caso di eventuali
recidive da avvelenamento, la somministrazione di sodio tiosolfato e
idrossicobalamina può essere ripetuta.
Bambini
412,5 mg per kg di peso corporeo (o 7 g per m2 di superficie
corporea), opportunamente diluiti in 100 ml di soluzione di sodio
cloruro 0,9% o di glucosio 5%, per infusione endovenosa lenta
(0,625-1,25 g/min). La dose somministrata non deve superare 12.5 g.
Sodio tiosolfato può essere somministrato contemporaneamente a una
soluzione di idrossicobalamina (50-100 mg/kg in 100 ml di soluzione
di sodio cloruro 0,9% o di glucosio 5%). Se necessario in caso di
eventuali recidive da avvelenamento, la somministrazione di sodio
tiosolfato e idrossicobalamina può essere ripetuta.
La tabella seguente indica la dose raccomandata di sodio tiosolfato
in relazione all'emoglobina del paziente pediatrico


|============|============================================|
| Emoglobina | Dose iniziale sodio tiosolfato |
|============|============================================|
| 8 g | 1.10 ml/kg peso corporeo |
|------------|--------------------------------------------|
| 10 g | 1.35 ml/kg peso corporeo |
|------------|--------------------------------------------|
| 12 g | 1.65 ml/kg peso corporeo |
|------------|--------------------------------------------|
| 14 g | 1.95 ml/kg peso corporeo |
|============|============================================|


Profilassi della nefropatia da Cisplatino
Adulti
9 g per m2 di superficie corporea in bolo, seguiti da una infusione
continua di 1,2 g/m2/ora per 6 ore.
Desensibilizzante nello stravaso di medicinali chemioterapici
Iniettare direttamente nella sede di stravaso una soluzione di sodio
tiosolfato di 400 mg/10 ml (corrispondenti a 4 ml di soluzione di
sodio tiosolfato 1 g/10 ml aggiunti a 6 ml di acqua per preparazioni
iniettabili.
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli
eccipienti.
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Il medicinale deve essere somministrato sotto stretto controllo
medico.
Sodio tiosolfato può causare ipovolemia per un effetto diuretico
osmotico.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Per la sua azione chelante, è possibile l'interazione con i metalli
o loro ioni.
4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
Non vi sono studi adeguati e ben controllati sull'uso di sodio
tiosolfato in gravidanza.
Studi nell'animale (somministrazione a hamster di sodio tiosolfato
endovena in dosi simili a quelle utilizzate contro l'avvelenamento da
cianuri nell'uomo) non hanno evidenziato effetti teratogenici.
Non sono disponibili studi epidemiologici che stabiliscano il rischi
di anomalie congenite in bambini nati da madri trattate con sodio
tiosolfato in gravidanza.
L'iniezione locale (desensibilizzante) sembra comportare meno rischi
ma non sono disponibili dati a supporto. Pertanto, sodio tiosolfato
va somministrato a donne gravide solo se la condizione della madre
giustifica il rischio potenziale per il feto.
Allattamento al seno
Non è noto se sodio tiosolfato venga escreto nel latte materno.
L'esperienza è inadeguata per determinare il rischio per il bambino
allattato al seno da madre cui sia stato somministrato sodio
tiosolfato (anche per iniezione locale come desensibilizzante). Si
valuti il beneficio del trattamento contro il rischio potenziale
prima di prescrivere il medicinale a donne che allattino al seno.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di
macchinari
Il medicinale non altera la capacità di guidare veicoli o di usare
macchinari.
4.8 Effetti indesiderati
Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati di sodio
tiosolfato organizzati secondo la classificazione sistemica organica
MedDRA. Non sono disponibili dati sufficienti per stabilire la
frequenza dei singoli effetti elencati.


Disturbi del sistema immunitario
Dermatite da contatto.


Patologie gastrointestinali
Nausea, vomito, diarrea


Patologie vascolari
Ipotensione (se infuso troppo rapidamente), ipovolemia.


Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Bruciore.


Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di
somministrazione
Fenomeni di sensibilizzazione al sito di iniezione.


4.9 Sovradosaggio
In caso di sovradosaggio rivolgersi immediatamente ad un Centro
Antiveleni.
La concentrazione ematica di 20 mg per 100 ml può mettere il
paziente in pericolo di vita. Il personale medico specializzato
potrà ricorrere all'emodialisi.


5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE


5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Antidoti - codice ATC: V03AB06
Come antidoto, agisce come substrato per l'enzima rodanasi presente
in molti tessuti, specialmente nel fegato, che catalizza la
conversione del cianuro in tiocianato (relativamente non tossico). Il
sodio tiosolfato può essere usato da solo o in combinazione con
nitriti quali l'amile nitrito e il sodio nitrito.
Nella profilassi della nefropatia da cisplatino, sodio tiosolfato si
concentra selettivamente nelle urine dove si forma un complesso
tiosolfato-cisplatino non tossico per le cellule, sane o malate. Lo
stesso meccanismo di azione (formazione di un complesso tiosolfato-ci
splati no) è alla base dell'attività come desensibilizzante nello
stravaso di medicinali chemioterapici.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Sodio tiosolfato si distribuisce massivamente nei fluidi
extracellulari
In parte viene trasformato in solfato a livello epatico, in parte
(circa il 30%) è escreto tal quale nell'urina. L'emivita è pari a
circa 0,65 ore.
L'escrezione avviene principalmente nelle urine.
In uno studio è stato riportato che circa il 95% della quantità
recuperabile di una dose di 12 g per m2 di superficie corporea è
escreta in 4 ore.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici hanno scarsa rilevanza clinica alla luce della
vasta esperienza acquisita con l'uso del farmaco nell'uomo.


6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE


6.1 Elenco degli eccipienti
&lt;da completare a cura del titolare AIC&gt;
6.2 Incompatibilità
È stata segnalata una possibile interazione chimica con
idrossicobalamina.
6.3 Periodo di validità
&lt;da completare a cura del titolare AIC&gt;
Usare subito dopo l'apertura del contenitore. La soluzione deve
essere limpida, incolore e priva di precipitato e di particelle
visibili. Il contenuto serve per una sola ed ininterrotta
somministrazione e l'eventuale residuo non può essere riutilizzato.
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
&lt;da completare a cura del titolare AIC&gt;
Conservare nella confezione originale per riparare il medicinale
dalla luce. Non congelare.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
&lt;da completare a cura del titolare AIC&gt;
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento
&lt;da completare a cura del titolare AIC&gt;
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale
devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente


7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
&lt;da completare a cura del titolare AIC&gt;


8. NUMERO(I) DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
&lt;da completare a cura del titolare AIC&gt;


9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
&lt;da completare a cura del titolare AIC&gt;


10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
data della determinazione AIFA


FOGLIO ILLUSTRATIVO


Sodio tiosolfato &lt;nome ditta&gt; 1 g/10 ml concentrato
per soluzione per infusione
Sodio tiosolfato &lt;nome ditta&gt; 12,5 g/50 ml concentrato
per soluzione per infusione


CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Antidoti.


INDICAZIONI TERAPEUTICHE
Antidoto nell'avvelenamento da cianuri.
Profilassi della nefropatia da cisplatino.
Desensibilizzante nello stravaso di medicinali chemioterapici.


CONTROINDICAZIONI
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli
eccipienti.


PRECAUZIONI PER L'USO
Il medicinale deve essere somministrato sotto stretto controllo
medico.
Sodio tiosolfato può causare ipovolemia per un effetto diuretico
osmotico.


INTERAZIONI
Informare il medico o il farmacista se si è recentemente assunto
qualsiasi altro medicinale, anche quelli senza prescrizione medica.
Per la sua azione chelante, è possibile l'interazione con i metalli
o loro ioni.


AVVERTENZE SPECIALI
Gravidanza e allattamento
Chiedere consiglio al medico o al farmacista prima di prendere
qualsiasi medicinale
Gravidanza
Non vi sono studi adeguati e ben controllati sull'uso di sodio
tiosolfato in gravidanza.
Studi nell'animale (somministrazione a hamster di sodio tiosolfato
endovena in dosi simili a quelle utilizzate contro l'avvelenamento da
cianuri nell'uomo) non hanno evidenziato effetti teratogenici.
Non sono disponibili studi epidemiologici che stabiliscano il rischi
di anomalie congenite in bambini nati da madri trattate con sodio
tiosolfato in gravidanza.
L'iniezione locale (desensibilizzante) sembra comportare meno rischi
ma non sono disponibili dati a supporto. Pertanto, sodio tiosolfato
va somministrato a donne gravide solo se la condizione della madre
giustifica il rischio potenziale per il feto.
Allattamento al seno
Non è noto se sodio tiosolfato venga escreto nel latte materno.
L'esperienza è inadeguata per determinare il rischio per il bambino
allattato al seno da madre cui sia stato somministrato sodio
tiosolfato (anche per iniezione locale come desensibilizzante). Si
valuti il beneficio del trattamento contro il rischio potenziale
prima di prescrivere il medicinale a donne che allattino al seno.
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari
Il medicinale non altera la capacità di guidare veicoli o di usare
macchinari.
Informazioni importanti su alcuni eccipienti: &lt;da completare a cura
del titolare AIC&gt;


DOSE, MODO E TEMPO DI SOMMINISTRAZIONE
Antidoto nell'avvelenamento da cianuri
Il medicinale va usato rapidamente in caso di ragionevole sospetto di
intossicazione da cianuri (inalazione o ingestione).
Adulti
12,5 g, opportunamente diluiti in 250 ml di soluzione di sodio
cloruro 0,9% o di glucosio 5%, per infusione endovenosa lenta (10-30
minuti) successivamente a 300 mg di sodio nitrito. È richiesto il
monitoraggio del paziente per 24/48 ore per cogliere eventuali
recidive da avvelenamento; in tal caso ripetere la somministrazione
di metà dose sia di sodio tiosolfato che di sodio nitrito
Sodio tiosolfato può essere somministrato contemporaneamente a una
soluzione di idrossicobalamina (5 g in 250 ml di soluzione di sodio
cloruro 0,9% o di glucosio 5%). Se necessario in caso di eventuali
recidive da avvelenamento, la somministrazione di sodio tiosolfato e
idrossicobalamina può essere ripetuta.
Bambini
412,5 mg per kg di peso corporeo (o 7 g per m2 di superficie
corporea), opportunamente diluiti in 100 ml di soluzione di sodio
cloruro 0,9% o di glucosio 5%, per infusione endovenosa lenta
(0,625-1,25 g/min). La dose somministrata non deve superare 12.5 g.
Sodio tiosolfato può essere somministrato contemporaneamente a una
soluzione di idrossicobalamina (50-100 mg/kg in 100 ml di soluzione
di sodio cloruro 0,9% o di glucosio 5%). Se necessario in caso di
eventuali recidive da avvelenamento, la somministrazione di sodio
tiosolfato e idrossicobalamina può essere ripetuta.
La tabella seguente indica la dose raccomandata di sodio tiosolfato
in relazione all'emoglobina del paziente pediatrico


|============|============================================|
| Emoglobina | Dose iniziale sodio tiosolfato |
|============|============================================|
| 8 g | 1.10 ml/kg peso corporeo |
|------------|--------------------------------------------|
| 10 g | 1.35 ml/kg peso corporeo |
|------------|--------------------------------------------|
| 12 g | 1.65 ml/kg peso corporeo |
|------------|--------------------------------------------|
| 14 g | 1.95 ml/kg peso corporeo |
|============|============================================|


Profilassi della nefropatia da Cisplatino
Adulti
9 g per m2 di superficie corporea in bolo, seguiti da una infusione
continua di 1,2 g/m2/ora per 6 ore.
Desensibilizzante nello stravaso di medicinali chemioterapici
Iniettare direttamente nella sede di stravaso una soluzione di sodio
tiosolfato di 400 mg/10 ml (corrispondenti a 4 ml di soluzione di
sodio tiosolfato 1 g/10 ml aggiunti a 6 ml di acqua per preparazioni
iniettabili.
È stata segnalata una possibile interazione chimica con
idrossicobalamina.


SOVRADOSAGGIO
La concentrazione ematica di 20 mg per 100 ml può mettere il
paziente in pericolo di vita.
Il personale medico specializzato potrà ricorrere all'emodialisi.
In caso di ingestione/assunzione di una dose eccessiva di Sodio
tiosolfato &lt;nome ditta&gt; rivolgersi immediatamente ad un Centro
Antiveleni.
SE SI HA QUALSIASI DUBBIO SULL'USO DI Sodio tiosolfato &lt;nome ditta&gt;,
RIVOLGERSI AL MEDICO O AL FARMACISTA


EFFETTI INDESIDERATI
Come tutti i medicinali, Sodio tiosolfato può causare effetti
indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestano. Di seguito
sono riportati gli effetti indesiderati di Sodio tiosolfato. Non sono
disponibili dati sufficienti per stabilire la frequenza dei singoli
effetti elencati.


Disturbi del sistema immunitario
Dermatite da contatto.


Patologie gastrointestinali
Nausea, vomito, diarrea


Patologie vascolari
Ipotensione (se infuso troppo rapidamente), ipovolemia.


Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Bruciore.


Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di
somministrazione
Fenomeni di sensibilizzazione al sito di iniezione.


Il rispetto delle istruzioni contenute nel foglio illustrativo riduce
il rischio di effetti indesiderati.
Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati si aggrava, o se si nota
la comparsa di un qualsiasi effetto indesiderato non elencato in
questo foglio illustrativo, informare il medico o il farmacista.


SCADENZA E CONSERVAZIONE
Scadenza: vedere la data di scadenza indicata sulla confezione
La data di scadenza si riferisce al prodotto in confezionamento
integro, correttamente conservato.


ATTENZIONE: non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza
indicata sulla confezione.
Condizioni di conservazione
&lt;da completare a cura del titolare di AIC&gt;
Conservare nella confezione originale per riparare il medicinale
dalla luce. Non congelare.
Usare subito dopo l'apertura del contenitore. La soluzione deve
essere limpida, incolore e priva di precipitato e di particelle
visibili. Il contenuto serve per una sola ed ininterrotta
somministrazione e l'eventuale residuo non può essere riutilizzato.
I medicinali non devono essere gettati nell'acqua di scarico e nei
rifiuti domestici. Chiedere al farmacista come eliminare i medicinali
che non si utilizzano più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.
Tenere il medicinale fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.


COMPOSIZIONE
Sodio tiosolfato &lt;nome ditta&gt; 1 g/10 ml concentrato per soluzione per
infusione
1 fiala contiene:
Principio attivo: Sodio tiosolfato (sodio iposolfito) 1 g
Eccipienti: &lt;da completare a cura del titolare di AIC&gt;
Sodio tiosolfato &lt;nome ditta&gt; 12,5 g/50 ml concentrato per soluzione
per infusione
1 flaconcino contiene:
Principio attivo: Sodio tiosolfato (sodio iposolfito) 12,5g
Eccipienti: &lt;da completare a cura del titolare di AIC&gt;


FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
Concentrato per soluzione per infusione
&lt;da completare a cura del titolare di AIC&gt;


TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
&lt;da completare a cura del titolare di AIC&gt;


PRODUTTORE
&lt;da completare a cura del titolare di AIC&gt;


Revisione del foglio illustrativo da parte dell'Agenzia Italiana del
Farmaco:
data determinazione AIFA