Serie Generale n. 260 del 6-11-2002
DECRETI, DELIBERE E ORDINANZE MINISTERIALI
MINISTERO DELLA SALUTE
MINISTERO DELLA SALUTE
DECRETO 2 ottobre 2002
Modifica degli stampati di specialita' medicinali contenenti immunoglobuline umane normali per uso endovenoso. (GU Serie Generale n.260 del 06-11-2002)

IL DIRIGENTE GENERALE
della valutazione dei medicinali e farmacovigilanza
Visto il decreto legislativo 3 febbraio 1993, n. 29, e successive
modificazioni ed integrazioni;
Visto il decreto legislativo 30 giugno 1993, n. 266, concernente il
riordinamento del Ministero della sanità;
Visto il decreto del Presidente della Repubblica 2 febbraio 1994,
n. 196, concernente il regolamento per il riordinamento del Ministero
della sanità, come modificato dal decreto del Presidente della
Repubblica 1 agosto 1996, n. 518;
Visto il decreto ministeriale 27 dicembre 1996, n. 704, concernente
il regolamento recante norme sull'individuazione degli uffici
centrali e periferici di livello dirigenziale del Ministero della
sanità;
Visto il decreto legislativo 9 maggio 1991, n. 178, e successive
modificazioni ed integrazioni;
Visto il decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 540, e successive
modificazioni ed integrazioni;
Vista la linea Guida del Blood Products Working Group del CPMP
CPMP/859/95 Rev. 1 del 29 giugno 2000 "Core SPC for Human Normal
Immunoglobulin (IVIg) for Intravenous administration";
Sentito il parere della sottocommissione di farmacovigilanza della
Commissione unica del farmaco resa nella riunione del 7 novembre 2001
relativo alle modifiche degli stampati relativi ai medicinali
contenenti come principio attivo immunoglobuline umane normali per
uso endovenoso;
Acquisito il parere favorevole della Commissione unica del farmaco
resa nella seduta del 5 maggio 2002;
Ritenuto a tutela della salute pubblica dover provvedere a
modificare gli stampati delle specialità a base di immunoglobuline
umane normali per uso endovenoso:
Decreta:
Art. 1.
1. È fatto obbligo a tutte le aziende titolari di autorizzazione
all'immissione in commercio di specialità medicinali, autorizzate
con procedura di autorizzazione di tipo nazionale, contenenti come
principio attivo immunoglobuline umane normali per uso endovenoso, di
integrare gli stampati, in conformità a quanto stabilito dalla linea
guida allegata che costituisce parte del presente decreto, mantenendo
unicamente le indicazioni terapeutiche già autorizzate per ciascun
prodotto.
2. Le modifiche di cui al comma 1 - che costituiscono parte del
decreto di autorizzazione rilasciato per ciascuna specialità
medicinale - dovranno essere apportate immediatamente per il
riassunto delle caratteristiche del prodotto e per il foglio
illustrativo a partire dal primo lotto di produzione successivo
all'entrata in vigore del presente decreto.
3. Gli stampati delle specialità medicinali contenenti come
principio attivo immunoglobuline umane normali per uso endovenoso,
autorizzate con procedura nazionale successivamente alla data di
entrata in vigore del presente decreto, dovranno riportare anche
quanto indicato nell'allegato 1 del presente decreto.
Il presente decreto entra in vigore il giorno successivo alla sua
pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana.
Roma, 2 ottobre 2002
Il dirigente generale: Martini

Allegato
LINEA GUIDA EMEA PER LA REDAZIONE DEL RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE
DEL PRODOTTO DELLE SPECIALITÀ MEDICINALI A BASE DI IMMUNOGLOBULINE
UMANE NORMALI PER SOMMINISTRAZIONE ENDOVENOSA (IVIG).
La presente linea guida riguarda le immunoglobuline umane normali
per somministrazione endovenosa definite dalla monografia 0918 della
Farmacopea europea. Essa non è applicabile a prodotti
intenzionalmente preparati per contenere frammenti di IgG o IgG
chimicamente modificate.
1. Nome della specialità medicinale.
{Nome commerciale "dosaggio" forma farmaceutica}.
2. Composizione qualitativa e quantitativa.
Immunoglobuline umane normali per uso endovenoso (IVIg).
{Informazioni specifiche sulla composizione quantitativa del
prodotto. Includono: sottoclasse di IgG, contenuto di proteine umane
e contenuto minimo di IgG (es.: proteine umane x g/l delle quali
almeno y% di IgG), contenuto massimo di IgA}.
Per gli eccipienti vedi 6.1
3. Forma farmaceutica.
{Prodotto specifico}.
4. Informazioni cliniche.
4.1. Indicazioni terapeutiche.
Terapia sostitutiva in:
Sindromi da immunodeficienza primaria quali:
agammaglobulinemia congenita e ipogammaglobulinemia;
immunodeficienza variabile comune;
immunodeficienza combinata grave;
sindrome di Wiskott Aldrich.
Mieloma o leucemia linfatica cronica con grave
ipogammaglobulinemia secondaria e infezioni ricorrenti.
Bambini con AIDS congenito e infezioni ricorrenti.
Immunomodulazione.
Porpora trombocitopenica idiopatica (PTI), in bambini o adulti ad
alto rischio di emorragia o prima di interventi chirurgici per il
ripristino della conta piastrinica.
Sindrome di Guillain Barrè
Morbo di Kawasaki
Trapianto allogenico di midollo osseo
Altre indicazioni approvate del prodotto.
4.2. Posologia e modalità di somministrazione.
Posologia.
La dose e lo schema terapeutico dipendono dall'indicazione.
Nella terapia sostitutiva può essere necessario individualizzare
il dosaggio per ogni paziente in relazione alla risposta
farmacocinetica e clinica. Gli schemi di trattamento riportati di
seguito sono forniti come linee guida.
Terapia sostitutiva in sindromi da immunodeficienza primaria.
Lo schema di trattamento dovrebbe indurre il raggiungimento di un
livello minimo di IgG (misurato prima della successiva infusione) di
almeno 4-6 g/l. Dopo l'inizio della terapia sono necessari da tre a
sei mesi per il raggiungimento dell'equilibrio. La dose di partenza
raccomandata è 0,4-0,8 g/kg seguita da almeno 0,2 g/kg ogni tre
settimane.
La dose richiesta per raggiungere un livello di 6 g/l è
dell'ordine di 0,2-0,8 g/kg/mese. Una volta raggiunto lo stato
stazionario l'intervallo di dosaggio varia tra 2 e 4 settimane.
Dovrebbero essere misurati i livelli plasmatici in modo da
aggiustare la dose e l'intervallo di dosaggio.
Terapia sostitutiva in caso di mieloma o leucemia linfatica cronica
con grave ipogammaglobulinemia secondaria e infezioni ricorrenti:
terapia sostitutiva in bambini con AIDS e infezioni ricorrenti.
La dose raccomandata è 0,2-0,4 g/kg ogni 3-4 settimane.
Porpora trombocitopenica idiopatica.
Trattamento di un episodio acuto: 0,8-1 g/kg il primo giorno. Il
trattamento può essere ripetuto per una volta entro tre giorni,
oppure possono essere somministrati 0,4 g/kg/die per 2-5 giorni. Il
trattamento può essere ripetuto in caso di recidiva.
Sindrome di Guillain Barrè.
0,4 g/kg/die per 3-7 giorni.
Nei bambini l'esperienza è limitata.
Morbo di Kawasaki.
La dose raccomandata è di 1,6-2,0 g/kg in dosi frazionate nel
corso di 2-5 giorni o 2 g/kg come dose singola.
I pazienti dovrebbero ricevere trattamento concomitante con acido
acetilsalicilico.
Trapianto allogenico di midollo osseo.
Il trattamento con immunoglobuline umane normali può essere
utilizzato come parte della terapia di condizionamento e dopo il
trapianto.
Per il trattamento delle infezioni e nella profilassi della
malattia da trapianto contro ospite, il dosaggio viene adattato
individualmente. La dose iniziale è normalmente 0,5 g/kg/settimana,
iniziando sette giorni prima del trapianto e fino a 3 mesi dopo il
trapianto.
In caso di persistente deficit di produzione di anticorpi, è
raccomandato il dosaggio di 0,5 g/kg/mese fino al ritorno alla norma
del livello degli anticorpi.
I dosaggi raccomandati sono riassunti nella tabella seguente:

=====================================================================
| | Frequenza di
Indicazione | Dose | somministrazione
=====================================================================
Terapia sostitutiva |dose iniziale: 0,4-0,8|ogni 2-4 settimane per
nella immunodeficienza| g/kg mantenimento: |ottenere un livello di
primaria | 0,2-0,8 g/kg |IgG di almeno 4-6 g/l
---------------------------------------------------------------------
Terapia sostitutiva | |ogni 3-4 settimane per
nella immunodeficienza| |ottenere un livello di
secondaria | 0,2-0,4 g/kg |IgG di almeno 4-6 g/l
---------------------------------------------------------------------
Bambini con AIDS | 0,2-0,4 g/kg |ogni 3-4 settimane
---------------------------------------------------------------------
Immunomodulazione: | |
---------------------------------------------------------------------
| |al giorno 1,
Porpora | |possibilmente ripetuto
trombocitopenica | |una sola volta entro 3
idiopatica | 0,8-1 g/kg |giorni
---------------------------------------------------------------------
| o |
---------------------------------------------------------------------
| 0,4 g/kg/die |per 2-5 giorni
---------------------------------------------------------------------
Sindrome di Guillain | |
Barrè | 0,4 g/kg/die |per 3-7 giorni
---------------------------------------------------------------------
| |in più dosi per 2-5
| |giorni in associazione
| |con acido
Morbo di Kawasaki | 1,6-2 g/kg |acetilsalicilico
---------------------------------------------------------------------
| o |
---------------------------------------------------------------------
| |in un'unica dose in
| |associazione con acido
| 2 g/kg |acetilsalicilico
---------------------------------------------------------------------
Trapianto allogenico | |
di midollo osseo: | |
---------------------------------------------------------------------
Trattamento delle | |
infezioni e profilassi| |
della malattia da | |ogni settimana dal
trapianto contro | |giorno 7 fino a 3 mesi
ospite | 0,5 g/kg |dopo il trapianto
---------------------------------------------------------------------
Persistente deficit di| |ogni mese fino al
produzione di | |ritorno alla norma del
anticorpi | 0,5 g/kg |livello degli anticorpi

Modalità di somministrazione.
Le immunoglobuline umane normali dovrebbero essere infuse per via
endovenosa con una velocità iniziale di {Prodotto specifico - in
ml/kg/ora per (Prodotto specifico - tempo)} ora. Se ben tollerate, la
velocità di somministrazione può essere gradualmente aumentata fino
ad un massimo di {Prodotto specifico - in ml/kg/hr}.
4.3. Controindicazioni.
Ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti.
Ipersensibilità alle immunoglobuline omologhe (Prodotto
specifico - specialmente in casi molto rari di carenza di IgA quando
il paziente ha anticorpi anti-IgA "selezionare la dizione appropriata
allo specifico prodotto").
4.4. Avvertenze speciali e speciali precauzioni d'uso.
Alcune gravi reazioni avverse possono essere correlate alla
velocità di infusione. La velocità di infusione raccomandata
riportata in "4.2 Modalità di somministrazione" deve essere
rigorosamente rispettata. I pazienti devono essere attentamente
monitorati e osservati per evidenziare la comparsa di qualsiasi
sintomo durante il periodo di infusione.
Alcune reazioni avverse possono presentarsi più frequentemente:
in caso di alta velocità di infusione;
in pazienti con ipo- o agammaglobulinemia con o senza deficit di
IgA;
in pazienti che ricevono immunoglobuline umane normali per la
prima volta o, in rari casi, quando la specialità contenente
immunoglobuline umani normali viene sostituita o quando il
trattamento è stato sospeso per più di otto settimane.
Vere reazioni di ipersensibilità sono rare. Queste possono
manifestarsi nei rari casi di deficienza di IgA con anticorpi
anti-IgA.
Raramente, le immunoglobuline umane normali possono causare una
caduta della pressione sanguigna con reazione anafilattica anche in
pazienti che precedentemente avevano tollerato un trattamento con
immunoglobuline umane normali.
Le potenziali complicanze possono essere evitate assicurandosi:
che i pazienti non siano sensibili alle immunoglobuline umane
normali iniettando inizialmente il prodotto lentamente (specificare
la specifica velocità per ciascun prodotto {ml/kg/min});
che i pazienti siano attentamente monitorati per evidenziare la
comparsa di eventuali sintomi durante il periodo di infusione. In
particolare, i pazienti che non hanno mai ricevuto in precedenza
immunoglobuline umane normali, i pazienti ai quali una specialità
contenente immunoglobuline umani normali sia stata sostituita con
un'altra o i pazienti in cui sia trascorso un lungo periodo di tempo
dall'infusione precedente, dovrebbero essere monitorati durante la
prima infusione e per la prima ora dopo la prima infusione, per poter
evidenziare eventuali reazioni avverse. Tutti gli altri pazienti
dovrebbero essere osservati per almeno 20 minuti dopo la
somministrazione;
che il contenuto di glucosio ({x}glg di IgG) venga tenuto in
considerazione nel caso di pazienti con diabete latente, nei quali
potrebbe presentarsi una glicosuria transitoria, nei diabetici, o nei
pazienti in dieta ipoglucidica.
In pazienti trattati con IVIg sono stati riportati casi di
insufficienza renale acuta. Nella maggior parte dei casi, sono stati
individuati fattori di rischio quali preesistente insufficienza
renale, diabete mellito, età superiore ai 65 anni, ipovolemia,
sovrappeso o assunzione concomitante di medicinali nefrotossici.
In tutti i pazienti, la somministrazione di IVIg richiede:
adeguata idratazione prima di iniziare l'infusione di IVIg;
monitoraggio della produzione di urina;
monitoraggio dei livelli di creatinina serica;
di evitare l'uso concomitante di diuretici dell'ansa.
In caso di disfunzione renale, dovrebbe essere considerata la
sospensione di IVIg.
Anche se casi di disfunzione renale e di insufficienza renale
acuta sono stati associati all'uso di molte specialità registrate a
base di IVIg, quelle contenenti saccarosio come stabilizzante
rappresentano una quota preponderante dell'intero numero. Nei
pazienti a rischio, dovrebbe essere considerato l'uso di IVIg non
contenenti saccarosio.
In caso di reazioni avverse, è necessario o ridurre la velocità
di infusione o interrompere l'infusione.
Il trattamento richiesto dipende dalla natura e dalla gravità
degli effetti indesiderati.
In caso di shock, il trattamento dovrebbe seguire le linee guida
per la terapia dello shock.
Quando si somministrano specialità medicinali ottenute da sangue
o plasma umano, non è possibile escludere completamente la comparsa
di patologie infettive conseguenti alla trasmissione di agenti
infettivi. Ciò risulta applicabile anche a patogeni di natura
sconosciuta. Il rischio di trasmissione di agenti infettivi è
comunque ridotto da:
selezione dei donatori mediante visita medica e screening delle
donazioni per i tre virus maggiormente patogeni, HIV, HCV, HBV;
verifica dell'eventuale presenza di materiale genomico per HCV
nei pool di plasma;
procedure di rimozione/inattivazione incluse nel processo di
produzione che siano state validate utilizzando virus modello e siano
considerate efficaci per HIV, MCV e HBV.
Le procedure di rimozione/inattivazione dei virus potrebbero
risultare di valore limitato contro virus privi di involucro quali il
virus dell'epatite A o il parvovirus B19.
Nell'interesse dei pazienti, si raccomanda, se possibile, ogni
volta che "nome commerciale del prodotto" viene loro somministrato,
di registrare il nome commerciale del prodotto ed il numero di lotto
di produzione.
4.5. Interazione con altre specialità medicinali e altre forme di
interazione.
Vaccini a base di virus vivi attenuati.
La somministrazione di immunoglobuline può interferire per un
periodo di almeno 6 settimane e fino a un massimo di 3 mesi con
l'efficacia di vaccini a base di virus vivi attenuati quali morbillo,
rosolia, parotite e varicella. Dopo la somministrazione di questo
prodotto, bisognerebbe far trascorrere un intervallo di 3 mesi prima
di procedere a vaccinazione con vaccini a base di virus vivi
attenuati. In caso di morbillo, l'interferenza può persistere fino
ad un anno.
Di conseguenza bisognerebbe controllare il titolo anticorpale dei
pazienti trattati con il vaccino per il morbillo.
Interferenze con analisi sierologiche.
Dopo l'iniezione di immunoglobuline l'aumento transitorio dei
vari anticorpi trasferiti passivamente nel sangue dei pazienti può
indurre risultati positivi fuorvianti nelle analisi sierologiche.
La trasmissione passiva di anticorpi contro gli antigeni
eritrocitari, es.: A, B, D può interferire con alcune analisi
serologiche (conta dei reticolociti, aptoglobina, test di Coombs).
4.6. Gravidanza e allattamento.
La sicurezza di questa specialità medicinale per l'uso durante
la gravidanza non è stata stabilita in studi chimici controllati e,
quindi, essa dovrebbe essere somministrata con cautela alle donne
gravide e alle madri in allattamento. L'esperienza clinica con le
immunoglobuline suggerisce l'assenza di effetti dannosi sul corso
della gravidanza, o sul feto e sul neonato.
Le immunoglobuline sono escrete nel latte e possono contribuire
al trasferimento di anticorpi protettivi al neonato.
4.7. Effetti sulla abilità di guidare e di usare macchine.
Non sono stati osservati effetti sulla abilità di guidare e di
usare macchine.
4.8. Effetti indesiderati.
Occasionalmente possono verificarsi reazioni avverse quali
brividi, ipertermia, mal di testa, febbre, vomito, reazioni
allergiche, nausea, artralgia, ipotensione e moderato dolore lombare.
Raramente le immunoglobuline umane normali possono indurre una
riduzione della pressione sanguigna e in casi isolati, shock
anafilattico, anche in pazienti che non hanno mostrato
ipersensibilità a precedenti somministrazioni.
Dopo somministrazione di immunoglobuline umane normali sono stati
osservati casi di meningite asettica reversibile, isolati casi di
anemia emolitica/emolisi reversibile e rari casi di reazioni cutanee
transitorie.
Sono stati osservati aumento della creatininemia e/o
insufficienza renale acuta.
Eventi trombotici sono stati riportati negli anziani, in pazienti
con segni di ischemia cerebrale o cardiaca, e in pazienti sovrappeso
e marcatamente ipovolemici.
4.9. Sovradosaggio.
Il sovradosaggio può provocare un sovraccarico di fluidi e
iperviscosità, in particolare in pazienti a rischio, inclusi i
pazienti anziani o i pazienti con compromissione della funzionalità
renale.
5. Proprietà farmacologiche.
5.1. Proprietà farmacodinamiche.
Gruppo farmacoterapeutico: sieri immuni e immunoglobuline:
immunoglobuline umane normali, per somministrazione intravascolare,
codice ATC: J06BA02.
Le immunoglobuline umane normali contengono principalmente
immunoglobuline G (IgG) con un ampio spettro di anticorpi contro
agenti infettivi.
Le immunoglobuline umane normali contengono gli anticorpi della
classe IgG presenti nella popolazione normale. Vengono di solito
preparate da pools di plasma provenienti da non meno di 1000
donazioni. Posseggono una distribuzione di sottoclassi di
immunoglobuline G strettamente proporzionale a quella del plasma
umano nativo. Dosi adeguate di questa specialità medicinale possono
riportare a valori normali livelli patologicamente ridotti di
immunoglobuline G. Il meccanismo di azione in indicazioni diverse
dalla terapia sostitutiva non è del tutto chiaro, ma include effetti
immunomodulatori.
5.2. Proprietà farmacocinetiche.
Dopo somministrazione endovenosa le immunoglobuline umane normali
sono immediatamente e completamente biodisponibili nella circolazione
del ricevente. Esse si distribuiscono in maniera relativamente rapida
tra il plasma e i fluidi extravascolari, l'equilibrio tra
compartimenti intra e extravascolari viene raggiunto
approssimativamente dopo 3-5 giorni.
Le immunoglobuline umane normali hanno una emivita di circa
{x}giorni (inserire i dati del prodotto specifico). Questa emivita
può variare da paziente a paziente, in particolare
nell'immunodeficienza primaria.
Le IgG e i complessi di IgG vengono degradati nelle cellule del
sistema reticoloendoteliale.
5.3. Dati preclinici di sicurezza.
[Prodotto specifico].
6. Informazioni farmaceutiche.
6.1. Elenco degli eccipienti.
[Prodotto specifico. Quando applicabile, dovrebbe essere
riportata la quantità di albumina aggiunta come stabilizzante
(Farmacopea europea, regole per l'etichettatura)].
6.2. Incompatibilità.
Questa specialità medicinale non deve essere miscelata con altre
specialità medicinali.
[Prodotto specifico].
6.3. Stabilità.
[Prodotto specifico].
6.4. Precauzioni speciali per la conservazione.
[Prodotto specifico].
6.5. Natura e contenuto del contenitore.
[Prodotto specifico].
6.6. Istruzioni per l'uso, la manipolazione e lo smaltimento.
[Prodotto specifico].
Il prodotto dovrebbe essere portato a temperatura ambiente o
temperatura corporea prima dell'uso.
"La totale ricostituzione dovrebbe essere ottenuta entro
[Prodotto specifico]".
Di solito la soluzione è trasparente o leggermente opalescente.
Non usare soluzioni torbide o che presentino precipitati. I prodotti
disciolti dovrebbero essere controllati visivamente per la presenza
di particelle in sospensione o di colorazione anormale prima della
somministrazione.
Il prodotto inutilizzato e i residui dovrebbero essere smaltiti
in accordo con le leggi nazionali.
7. Titolare dell'autorizzazione alla immissione in commercio.
{Nome e indirizzo}.
8. Numero(i) del registro delle specialità medicinali della
comunità numero di autorizzazione alla immissione in commercio.
[Il titolo dipende dalla procedura di autorizzazione del
prodotto: centralizzata o nazionale o attraverso mutuo
riconoscimento].
[Prodotto specifico].
9. Data di prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione.
10. Data della revisione del testo.