Serie Generale n. 56 del 9-3-2015
DECRETI, DELIBERE E ORDINANZE MINISTERIALI
MINISTERO DELLA SALUTE
MINISTERO DELLA SALUTE
DECRETO 16 gennaio 2015
Disposizioni in materia di medicinali per terapie avanzate preparati su base non ripetitiva. (15A01704) (GU Serie Generale n.56 del 09-03-2015)

IL MINISTRO DELLA SALUTE

Visto il decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219, recante
"Attuazione della direttiva 2001/83/CE (e successive direttive di
modifica) relativa a un codice comunitario concernente i medicinali
per uso umano, nonchè della direttiva 2003/94/CE" e in particolare
l'art. 3, comma 1, lettera f-bis), secondo periodo, come introdotto
dall'art. 1, comma 1, lettera a), del decreto legislativo 4 marzo
2014, n. 42, recante "Attuazione dell'art. 1, paragrafi 1, 5 e 12
della direttiva 2012/26/UE, che modifica la direttiva 2001/83/CE, per
quanto riguarda la farmacovigilanza";
Visto il decreto legislativo 25 gennaio 2010, n. 16, recante
"Attuazione delle direttive 2006/17/CE e 2006/86/CE, che attuano la
direttiva 2004/23/CE per quanto riguarda le prescrizioni tecniche per
la donazione, l'approvvigionamento e il controllo di tessuti e
cellule umane, nonchè per quanto riguarda le prescrizioni in tema di
rintracciabilità, la notifica di reazioni ed eventi avversi gravi e
determinate prescrizioni tecniche per la codifica, la lavorazione, la
conservazione, lo stoccaggio e la distribuzione di tessuti e cellule
umane";
Visto il decreto legislativo 6 novembre 2007, n. 191, recante
"Attuazione della direttiva 2004/23/CE sulla definizione delle norme
di qualità e di sicurezza per la donazione, l'approvvigionamento, il
controllo, la lavorazione, la conservazione, lo stoccaggio e la
distribuzione di tessuti e di cellule";
Visto il regolamento (CE) n. 1394/2007 del 13 novembre 2007, del
Parlamento europeo e del Consiglio sui medicinali per terapie
avanzate recante modifica della direttiva 2001/83/CE e del
regolamento (CE) n. 726/2004 e in particolare l'art. 28;
Visto il decreto legislativo 24 giugno 2003, n. 211, recante
"Attuazione della direttiva 2001/20/CE relativa all'applicazione
della buona pratica clinica nell'esecuzione delle sperimentazioni
cliniche di medicinali per uso clinico";
Visto il decreto legislativo 30 giugno 2003, n. 196, recante
"Codice in materia di protezione dei dati personali" e successive
modifiche;
Visto il decreto del Presidente della Repubblica 21 settembre 2001,
n. 439, recante "Regolamento di semplificazione delle procedure per
la verifica e il controllo di nuovi sistemi e protocolli terapeutici
sperimentali";
Visto il decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 502, recante
"Riordino della disciplina in materia sanitaria, a norma dell'art. 1
della L. 23 ottobre 1992";
Vista la legge 30 novembre 1998, n. 419, recante "Delega al Governo
per la razionalizzazione del Servizio sanitario nazionale e per
l'adozione di un testo unico in materia di organizzazione e
funzionamento del Servizio sanitario nazionale. Modifiche al d.lgs.
30 dicembre 1992, n. 502";
Visto l'art. 48 del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269,
convertito, con modificazioni, dalla legge 24 novembre 2003, n. 326;
Visto il decreto del Ministro della sanità 27 febbraio 2001,
recante "Disposizioni da applicare in caso di rinvenimento di
medicinali con difetti o contenenti corpi estranei", pubblicato nella
Gazzetta Ufficiale 7 marzo 2001, n. 55;
Visto il decreto del Ministro della salute 8 maggio 2003, recante
"Uso terapeutico di medicinale sottoposto a sperimentazione clinica",
pubblicato nella Gazzetta Ufficiale 28 luglio 2003, n. 173;
Visto il decreto del Ministro della salute 5 dicembre 2006, e
successive modifiche, recante "Utilizzazione di medicinali per
terapia genica e per terapia cellulare somatica al di fuori di
sperimentazioni cliniche e norme transitorie per la produzione di
detti medicinali", pubblicato nella Gazzetta Ufficiale 9 marzo 2007,
n. 57;
Visto il decreto del Ministro del lavoro, della salute e delle
politiche sociali 24 dicembre 2008, pubblicato nella Gazzetta
Ufficiale 30 dicembre 2008, n. 303, che ha prorogato fino all'entrata
in vigore dei provvedimenti di attuazione dell'ultimo comma dell'art.
3 della direttiva 2001/83/CE, come modificato dall'art. 28, numero
2), del richiamato regolamento del Parlamento europeo e del Consiglio
n. 1394 del 2007, le disposizioni del citato decreto ministeriale 5
dicembre 2006, sulla produzione di medicinali per terapia genica e
terapia cellulare somatica da usare esclusivamente per le finalità
di cui all'art. 1, commi 2 e 4 dello stesso decreto;
Visto il decreto del Ministro della salute 18 maggio 2010,
pubblicato nella Gazzetta Ufficiale 12 luglio 2010, n. 160, recante
"Attuazione della direttiva 2009/120/CE della Commissione del 14
settembre 2009 che modifica la direttiva 2001/83/CE per quanto
riguarda i medicinali per terapie avanzate", che definisce i
medicinali di terapia genica e i medicinali di terapia cellulare
somatica;
Visto il decreto del Ministro della salute 21 dicembre 2012,
pubblicato nella Gazzetta Ufficiale n. 63 del 15 marzo 2013, recante
"Aggiornamento degli importi delle tariffe e dei diritti per le
prestazioni rese a richiesta ed a utilità di soggetti interessati";
Vista le determinazioni del direttore generale dell'AIFA 21 giugno
2007, pubblicata nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana
del 2 luglio 2007, n. 151, e 6 agosto 2007, pubblicata nella Gazzetta
Ufficiale della Repubblica italiana del 14 agosto 2007, n. 188;
Visto il documento del Garante per la protezione dei dati personali
recante "Linee guida per i trattamenti di dati personali nell'ambito
delle sperimentazioni cliniche di medicinali", adottato in data 24
luglio 2008, pubblicato nella Gazzetta Ufficiale 14 agosto 2008, n.
190;
Sentita l'Agenzia italiana del farmaco;

Decreta:

Art. 1


Ambito della disciplina e definizioni

1. Il presente decreto stabilisce le specifiche tecniche per il
rilascio dell'autorizzazione da parte dell'Agenzia italiana del
farmaco (AIFA) per la produzione e l'utilizzazione di medicinali per
terapie avanzate preparati su base non ripetitiva, ai sensi dell'art.
3, comma 1, lettera f-bis), del decreto legislativo 24 aprile 2006,
n. 219 e successive modificazioni.
2. Per "medicinali per terapie avanzate" si intendono i medicinali
come definiti nell'art. 2 del regolamento (CE) n. 1394/2007, recante
modifica della direttiva 2001/83/CE e del regolamento (CE) n.
726/2004, e richiamati nell'allegato 1, parte IV, del decreto
legislativo 24 aprile 2006, n. 219, sostituito dall'allegato del
decreto del Ministro della salute 18 maggio 2010, pubblicato nella
Gazzetta Ufficiale 12 luglio 2010, n. 160.
3. Ai fini del presente decreto, per "preparazione su base non
ripetitiva" si intende la preparazione non routinaria realizzata,
anche per un ciclo di somministrazioni, conformemente agli specifici
requisiti di qualità previsti dai successivi articoli 2 e 4, da
utilizzare esclusivamente in un ospedale pubblico, clinica
universitaria o istituto di ricovero e cura a carattere scientifico
siti nel territorio nazionale, sotto l'esclusiva responsabilità
professionale di un medico, in esecuzione di una prescrizione medica
individuale per un prodotto specifico destinato ad un determinato
paziente.
4. Il presente decreto non disciplina l'impiego terapeutico di
medicinali per terapie avanzate sottoposti a sperimentazione clinica,
che resta consentito alle condizioni previste dal decreto
ministeriale 8 maggio 2003, pubblicato nella Gazzetta Ufficiale n.
173, del 28 luglio 2003, e successive modificazioni.
5. Per la donazione, l'approvvigionamento e il controllo di tessuti
e cellule umani, quali materiale di partenza dei medicinali per
terapie avanzate si applicano le disposizioni del decreto legislativo
6 novembre 2007, n. 191 e del decreto legislativo 25 gennaio 2010 n.
16.

Art. 2


Autorizzazione alla produzione di medicinali per terapie avanzate su
base non ripetitiva

1. L'autorizzazione alla produzione di medicinali per terapie
avanzate su base non ripetitiva è rilasciata dall'Agenzia italiana
del farmaco (di seguito AIFA) alla struttura che produce,
esclusivamente sul territorio nazionale, lo specifico medicinale per
terapie avanzate previa presentazione dei seguenti documenti:
a) domanda contenente gli elementi di cui agli allegati 1 e 2;
b) dossier del Medicinale per Terapia Avanzata (di seguito
indicato come DMTA) contenente le informazioni specificate
nell'allegato 1;
c) copia della ricevuta di avvenuto versamento corrispondente al
50% della tariffa "Attivazione di officine di medicinali e di
omeopatici" prevista nell'allegato 1, parte 2 "Autorizzazione
officine", del decreto del Ministro della salute 21 dicembre 2012,
pubblicato nella Gazzetta Ufficiale n. 63 del 15 marzo 2013, recante
"Aggiornamento degli importi delle tariffe e dei diritti per le
prestazioni rese a richiesta ed a utilità di soggetti interessati".
2. La documentazione di cui al comma 1 è valutata dall'AIFA entro
il termine di sessanta giorni dalla data di ricevimento. Tale termine
è sospeso in caso di richiesta di integrazioni documentali fino al
ricevimento della documentazione integrativa richiesta. Se la
valutazione della documentazione ha esito favorevole l'AIFA, entro i
successivi sessanta giorni, verifica, se del caso mediante
sopralluogo ispettivo, la conformità della struttura, dei processi e
delle procedure ai principi delle norme europee di buona
fabbricazione dei medicinali.
3. L'autorizzazione alla produzione è rilasciata all'esito
positivo della procedura di cui al comma 2. Il richiedente è tenuto
a notificare all'AIFA eventuali modifiche rilevanti relative al sito
produttivo o al DMTA.
4. La struttura in possesso, alla data di entrata in vigore del
presente decreto, di un'autorizzazione GMP alla produzione di un
medicinale per terapie avanzate, è esentata dal richiedere all'AIFA
il rilascio di un'ulteriore autorizzazione alla produzione ai sensi
dei commi 1, 2 e 3, purchè il prodotto finale sia ottenuto mediante
lo stesso processo produttivo e con analoghi requisiti di qualità.
In tale caso, la produzione può essere avviata, per singoli
pazienti, previa presentazione all'AIFA del DMTA di cui al comma 1,
lettera b).
5. Resta fermo che i medicinali per terapie avanzate a uso non
ripetitivo devono essere prodotti in conformità ai principi delle
norme europee di buona fabbricazione dei medicinali.
6. I prodotti medicinali per terapie avanzate autorizzati devono
essere confezionati in conformità ai requisiti definiti per i
prodotti medicinali. Il materiale di confezionamento deve recare le
etichette in conformità ai requisiti definiti nell'Allegato III del
Regolamento n. 1394/2007/CE.
7. Ai sensi delle vigenti disposizioni di legge, sono a carico del
richiedente le spese sostenute per il rilascio dell'autorizzazione
alla produzione e per l'ispezione al sito produttivo, di cui al
presente articolo.

Art. 3


Autorizzazione all'utilizzazione di medicinali per terapie avanzate
preparati su base non ripetitiva

1. I medicinali per terapie avanzate preparati su base non
ripetitiva possono essere impiegati esclusivamente negli IRCCS, nelle
aziende di cui all'art. 6 della legge 30 novembre 1998, n. 419,
nonchè nelle aziende e presidi ospedalieri di cui all'art. 4 del
decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 502, e successive
modificazioni, su singoli pazienti, in mancanza di valida alternativa
terapeutica, nei casi di urgenza ed emergenza che pongono il paziente
in pericolo di vita o di grave danno alla salute.
2. L'autorizzazione all'impiego del medicinale è rilasciata
dall'AIFA, su conforme parere della Commissione di cui all'art. 7 del
decreto del Presidente della Repubblica 21 settembre 2001, n. 439. La
Commissione può essere a tal fine integrata da esperti in campo
biologico e clinico, di volta in volta scelti dal Presidente della
Commissione sulla base di profili tecnici di prevalente rilevanza e
può convocare un esperto indicato dalla struttura sanitaria
richiedente l'autorizzazione. La partecipazione degli esperti ai
lavori della Commissione è a titolo gratuito. L'autorizzazione è
rilasciata entro il termine massimo di trenta giorni dalla
presentazione della domanda da parte del rappresentante legale della
struttura sanitaria ove sia già stata rilasciata l'autorizzazione
alla produzione di cui all'art. 2, ovvero entro il termine di cui
all'art. 2, comma 2, qualora la domanda di autorizzazione
all'utilizzazione sia presentata contestualmente alla domanda di
autorizzazione alla produzione. In caso di richiesta di integrazioni
documentali il predetto termine è sospeso fino al ricevimento della
documentazione integrativa.
3. La domanda di autorizzazione, da inviare all'AIFA, deve essere
corredata da copia del DMTA, dal protocollo di trattamento proposto,
dal parere favorevole del comitato etico, esclusivamente per i
profili di competenza, e da documentazione idonea a consentire una
congrua valutazione del rapporto tra i rischi prevedibili e i
benefici ipotizzabili del trattamento proposto. In particolare,
devono essere riportati tutti i dati di sicurezza ed efficacia
provenienti da sperimentazioni cliniche eventualmente disponibili e
il fondamento razionale del trattamento proposto, con specifico
riferimento alle caratteristiche biologiche delle popolazioni
cellulari impiegate, al meccanismo d'azione ipotizzato e alla
congruità della via di somministrazione in relazione alla eziologia,
patogenesi e storia naturale della patologia per la quale è
richiesto l'impiego del medicinale.
4. Per l'utilizzazione di un medicinale con indicazione diversa da
quella già autorizzata è necessario il rilascio di una nuova
autorizzazione ai sensi del presente articolo.

Art. 4


Obblighi del produttore

1. Il rilascio dell'autorizzazione alla produzione di medicinali
per terapie avanzate ai sensi del presente decreto comporta il
rispetto dei seguenti obblighi a carico del produttore:
a) preparare il medicinale per terapie avanzate in conformità
all'autorizzazione rilasciata da parte dell'AIFA;
b) utilizzare per la produzione del medicinale per terapie
avanzate materiali di partenza conformi alle normative di qualità e
sicurezza vigenti in materia;
c) assicurare i requisiti di tracciabilità del prodotto e del
paziente trattato per un periodo di trenta anni, ai sensi dell'art.
15 del Regolamento 1394/2007/CE;
d) fornire i medicinali prodotti in accordo con l'autorizzazione
solo a fronte di una prescrizione medica individuale per impieghi
clinici come indicato al precedente art. 1, comma 3, destinati a un
determinato paziente, previo rilascio dell'autorizzazione di cui
all'art. 3;
e) segnalare all'AIFA immediatamente ogni difetto grave e entro
quindici giorni ogni altro difetto, attraverso la persona qualificata
responsabile del rilascio del prodotto o il responsabile
dell'assicurazione della qualità designato o il responsabile di
farmacovigilanza, utilizzando il modello A allegato al decreto del
Ministro della sanità 27 febbraio 2001, pubblicato nella Gazzetta
Ufficiale 7 marzo 2001, n. 55. Per difetto grave si intende ogni
incidente o errore di fabbricazione del prodotto. Tutti i difetti
gravi e non gravi sono riportati nel rapporto annuale di produzione;
f) segnalare all'AIFA attraverso il responsabile di
farmacovigilanza della struttura ogni evento avverso, compresa
l'assenza di efficacia, correlato alla somministrazione del prodotto,
tramite l'apposita scheda di segnalazione eventi avversi terapie
avanzate costituente l'allegato 3 al presente decreto. Qualora
l'evento sia correlato ad un incidente o errore di fabbricazione il
responsabile di farmacovigilanza acquisisce anche il parere e la
documentazione predisposta e inviata dalla persona qualificata o
responsabile dell'assicurazione della qualità di cui alla lettera
e);
g) comunicare all'AIFA, entro il mese di gennaio di ogni anno, il
numero dei lotti di ciascun medicinale per terapie avanzate prodotto
ai sensi del presente decreto nell'anno precedente.

Art. 5


Obblighi del medico prescrittore
e del medico utilizzatore

1. La prescrizione e il trattamento con il medicinale comportano,
oltre alla responsabilità professionale, il rispetto dei seguenti
obblighi a carico del medico:
a) prescrivere e utilizzare medicinali per terapie avanzate
fabbricati in strutture autorizzate dall'AIFA;
b) impiegare il medicinale conformemente a quanto previsto dagli
articoli 2 e 3;
c) somministrare il medicinale solo dopo il rilascio del consenso
informato del paziente da trattare o del suo tutore;
d) somministrare il medicinale nel rispetto dei principi della
buona pratica clinica e secondo il protocollo approvato dal Comitato
etico;
e) assicurare i requisiti di tracciabilità del prodotto e del
paziente trattato per un periodo di trenta anni, ai sensi dell'art.
15 del Regolamento n. 1394/2007/CE;
f) segnalare all'AIFA ogni evento avverso, inclusa l'assenza di
efficacia, mediante l'invio, da parte del Responsabile di
farmacovigilanza della struttura ospedaliera, dell'apposita scheda di
segnalazione eventi avversi terapie avanzate, costituente l'allegato
3 al presente decreto. L'invio della scheda deve essere effettuato al
più presto e, comunque, entro dieci giorni dalla conoscenza
dell'evento per le segnalazioni di eventi avversi gravi; negli altri
casi, l'invio deve essere effettuato entro il termine massimo di
novanta giorni.

Art. 6

Disposizioni specifiche per i centri che producono medicinali per
terapie cellulare somatica destinati agli impieghi clinicamente e
scientificamente consolidati

1. I centri che, avendo trasmesso all'AIFA l'autocertificazione di
cui all'art. 2, comma 1, lettera f), del decreto del Ministro della
salute 5 dicembre 2006, pubblicato nella Gazzetta Ufficiale n. 57 del
9 marzo 2007, producono medicinali per terapie cellulare somatica
destinati agli impieghi clinicamente e scientificamente consolidati
elencati nei provvedimenti adottati dal direttore generale dell'AIFA
ai sensi dell'art. 1, comma 3, dello stesso decreto ministeriale,
possono continuare la loro attività qualora presentino domanda di
autorizzazione alla produzione ai sensi del presente decreto entro il
termine di dodici mesi dalla data di entrata in vigore del presente
decreto.
2. La domanda di cui al comma 1 deve contenere gli elementi di cui
agli allegati 1 e 2; alla domanda deve essere allegato il DMTA
contenente le informazioni specificate nell'allegato 1.
3. L'autorizzazione è rilasciata dall'AIFA nel rispetto della
procedura di cui all'art. 2. In caso di esito non favorevole della
domanda, il centro interessato è tenuto a sospendere immediatamente
l'attività di produzione.

Art. 7


Monitoraggio

1. L'AIFA e l'Istituto superiore di sanità raccolgono e valutano,
senza oneri aggiuntivi per le finanze pubbliche, i dati clinici
sull'esito e sugli eventi avversi dei trattamenti effettuati con i
medicinali per terapie avanzate preparati su base non ripetitiva.
2. Al fine di consentire l'attuazione del disposto di cui al comma
1, le strutture sanitarie in cui vengono impiegati medicinali per
terapie avanzate preparati su base non ripetitiva trasmettono
all'AIFA e all'Istituto superiore di sanità, entro trenta giorni da
ciascun trattamento e dalla conclusione della terapia, con modalità
che non consentono l'individuazione dei pazienti, i dati contenuti
nelle cartelle cliniche, a eccezione del nominativo del paziente, e
ogni altro elemento utile alla valutazione degli esiti. Le stesse
strutture forniscono tempestivamente eventuali ulteriori informazioni
di rilevanza clinica richieste, anche nel corso del trattamento.
3. La trasmissione da parte delle strutture sanitarie dei dati deve
avvenire con modalità tali da garantire la riservatezza
dell'identità dei pazienti e nel rispetto delle linee-guida per i
trattamenti dei dati personali nell'ambito delle sperimentazioni
cliniche di medicinali adottate dal Garante per la protezione dai
dati personali, ove applicabili. Sono fatte salve in ogni caso le
misure di sicurezza previste dall'allegato B al decreto legislativo
30 giugno 2003, n. 196.

Art. 8


Sospensione e revoca

1. Il mancato rispetto anche di uno degli obblighi previsti dagli
articoli 2, 3, 4 e 5 comporta l'adozione da parte dell'AIFA del
provvedimento di sospensione o di revoca dell'autorizzazione alla
produzione e di divieto di utilizzazione del medicinale.
2. Prima dell'adozione dei provvedimenti di cui al comma 1,
l'interessato è invitato dall'AIFA a presentare le proprie
controdeduzioni, fatti salvi i casi d'urgenza.
3. L'AIFA verifica, in qualsiasi momento, anche mediante
sopralluoghi tecnici, il rispetto delle disposizioni di cui al
presente decreto.

Art. 9


Disposizioni finali

1. Con decreto del Ministro della salute, da pubblicare nella
Gazzetta Ufficiale, sono approvati aggiornamenti tecnici agli
allegati al presente decreto.
2. È abrogato il decreto del Ministro della salute 5 dicembre
2006, pubblicato nella Gazzetta Ufficiale n. 57 del 9 marzo 2007, e
successive modifiche.

Art. 10


Entrata in vigore

1. Il presente decreto entra in vigore il quindicesimo giorno
successivo alla sua pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della
Repubblica italiana.
Roma, 16 gennaio 2015

Il Ministro: Lorenzin

Registrato alla Corte dei conti il 16 febbraio 2015
Ufficio di controllo sugli atti del MIUR, MIBAC, Min. salute e Min.
lavoro, foglio n. 582

Allegato 1

1. Medicinali di terapia cellulare somatica e medicinali di
ingegneria tissutale

La sostanza attiva del medicinale è rappresentata da cellule e/o
tessuti prodotti dall'ingegneria cellulare o tissutale.
Il dossier deve contenere almeno:
1.1 descrizione del medicinale (sostanza attiva e prodotto finito),
della sua indicazione clinica, del meccanismo di azione;
1.2 informazioni relative al materiale di partenza, al suo
approvvigionamento e controllo;
1.3 informazioni relative alle materie prime e ai materiali che
vengono in contatto con il prodotto e relativi risultati analitici a
fronte di specifiche definite;
1.4 informazioni relative all'adeguatezza dei materiali impiegati
(in particolare sicurezza virale o rischio TSE per materiale di
origine animale);
1.5 compatibilità dei componenti non cellulari (supporti, matrici,
biomateriali, biomolecole, dispositivi o altre componenti) per
prodotti combinati e relativi risultati analitici a fronte di
specifiche definite;
1.6 specifiche di qualità per il rilascio della sostanza attiva;
1.7 specifiche di qualità per il rilascio del prodotto finito;
1.8 descrizione del processo di produzione inclusi i controlli di
processo e la convalida del processo in asepsi;
1.9 informazioni sulle misure in atto per prevenire l'entrata nel
processo di virus esogeni;
1.10 controlli critici del processo (controlli microbiologici e/o
virali, controllo di crescita cellulare);
1.11 risk-assessment del prodotto (ad esempio possibilità di
trasmissione di infezioni, immunogenicità, tumorigenicità, perdita
di funzionalità cellulare, virus contenuti in prodotti per terapia
cellulare in grado di replicarsi, integrazione del genoma retro/lenti
virale);
1.12 informazioni sulle condizioni di conservazione previste prima
della somministrazione al paziente, incluso eventuale trasporto, con
evidenza della stabilità del prodotto.
Per confermare le specifiche di qualità della sostanza attiva e
del prodotto finito attivo devono essere forniti i risultati
analitici relativi a tre lotti.
Tali specifiche di qualità devono contenere i seguenti parametri:
• identità (caratteristiche chimico- fisiche e funzionali);
• sterilita'/endotossine/micoplasmi;
• impurezze relative ai materiali di partenza;
• impurezze relative al processo;
• potenza;
• vitalità cellulare;
• cariologia, l'eventuale mancanza deve essere adeguatamente
giustificata;
• tumorigenicità e stabilità cellulare, l'eventuale mancanza
deve essere adeguatamente giustificata;
• quantità per dose.
Deve essere fornita un'adeguata descrizione di tutti i metodi
analitici utilizzati per l'analisi del medicinale ed evidenza che
siano stati convalidati.
Se il prodotto è conservato prima della somministrazione al
paziente, devono essere fornite evidenze della stabilità del
prodotto nelle condizioni di stoccaggio previste.
2. Medicinali di terapia genica
I medicinali per terapia genica possono contenere:
- sequenze di acido nucleico ricombinante o virus o microrganismi
geneticamente modificati (la sostanza attiva consiste di una o più
sequenze di acido nucleico o di uno o più virus o microrganismi
geneticamente modificati);
- cellule geneticamente modificate (la sostanza attiva consiste di
cellule geneticamente modificate da sequenze di acido nucleico
ricombinante o virus o microrganismi geneticamente modificati). Per
materie prime si intendono tutti i componenti da cui il prodotto per
terapia genica è ottenuto (virus primario, plasmidi di trasfezione,
cellule di packaging, vettore, plasmidi, cellule batteriche ospite,
cellule umane o animali oggetto della modificazione genetica).
Il dossier deve contenere almeno:
2.1 descrizione del medicinale (sostanza attiva e finito), della
sua indicazione clinica, del meccanismo di azione;
2.2 informazioni relative ai materiali di partenza(es. virus
primario, MVB/WVB, plasmidi, cellule di packaging, vettore, cellule
batteriche ospiti, cellule umane oggetto della modificazione
genetica), al loro approvvigionamento e controllo;
2.3 informazioni relative ai materiali che vengono in contatto con
il prodotto; 2.4 informazioni relative all'adeguatezza dei materiali
impiegati (in particolare sicurezza virale o rischio TSE per
materiale di origine animale);
2.5 specifiche di qualità per il rilascio del vettore usato per la
modificazione genetica nel caso di cellule umane geneticamente
modificate;
2.6 specifiche di qualità per il rilascio della sostanza attiva;
2.7 specifiche di qualità per il rilascio del prodotto finito;
2.8 descrizione del processo di produzione inclusi i controlli di
processo e la convalida del processo in asepsi;
2.9 informazioni sulle misure in atto per prevenire l'entrata nel
processo di virus esogeni
2.10 risk-assessment del prodotto (ad esempio rischio conseguente
all'integrazione nel genoma delle cellule riceventi); 2.11
informazioni sulle condizioni di conservazione previste prima della
somministrazione al paziente, incluso eventuale trasporto, con
evidenza della stabilità del prodotto;
2.12 nel caso di cellule umane geneticamente modificate, tutte le
informazioni previste al punto 1.
Per confermare le specifiche qualità della sostanza attiva e del
prodotto finito attivo devono essere forniti i risultati analitici
relativi a tre lotti, salva deroga preventivamente autorizzata.
Le specifiche di qualità devono contenere i seguenti parametri:
• identità (vettore e transgene);
• sterilita'/endotossine/micoplasmi;
• impurezze relative ai materiali di partenza, inclusi, se del
caso, il vettore replicativo e il rapporto tra particelle totali e
particelle infettive;
• impurezze relative al processo;
• potenza, attività biologica del prodotto del transgene;
• quantità per dose.
Deve essere fornita un'adeguata descrizione di tutti i metodi
analitici utilizzati per l'analisi del medicinale ed evidenza che
siano stati convalidati.
Per l'elaborazione del dossier può essere fatto riferimento anche
allo schema previsto dal modulo 3 del CTD per prodotti per terapie
avanzate e riportato in allegato al decreto del Ministero della
Salute del 18 maggio 2010 che modifica la parte IV dell'allegato I
del decreto legislativo 219/2006 (ovvero l'allegato alla Direttiva
2009/120/CE del 14 settembre 2009 che modifica la Direttiva 2001/83
per ciò che concerne i medicinali per terapie avanzate).
Ulteriori linee guida a cui fare riferimento sono rappresentate dai
seguenti documenti emessi dall'Agenzia Europea dei Medicinali:
- Concept paper on the development of a guideline on the risk-based
approach according to annex I, part IV of Directive 2001/83 applied
to advanced therapy medicinal product (EMA/CHMP/CPWP/708420/2009)
- Guideline on the minimum quality and non-clinical data for
certification of advanced therapy medicinal products
(EMA/CAT/486831/2008/corr)
- Guideline on human cell-based medicinal products
(EMEA/CHMP/410869/2006)

Allegato 2

La preparazione di medicinali per terapia avanzata di cui al
presente decreto deve essere effettuata presso una struttura che sia
conforme ai principi di buona pratica di fabbricazione dei medicinali
(GMP) e soggetta al rilascio dell'autorizzazione preventiva alla
produzione da parte dell'AIFA.
Allo scopo di ottenere l'autorizzazione alla produzione, la
struttura (laboratorio/ospedale/azienda) che intende produrre tali
medicinali deve presentare all'AIFA specifica istanza di
autorizzazione sottoscritta dal rappresentante legale e contenente le
seguenti informazioni:
a) identificazione della categoria di prodotto per terapia avanzata
di cui si chiede il rilascio dell'autorizzazione (medicinale per
terapia genica, medicinale per terapia cellulare somatica, prodotto
di ingegneria tissutale);
b) riassunto delle caratteristiche del prodotto e della sua
sicurezza (in conformità al dossier contenente i requisiti di
qualità prodotto-specifici di cui all'allegato 1);
c) dati identificativi della struttura di produzione; in
particolare, in applicazione del decreto del Ministro della sanità
18 marzo 1996, pubblicato sulla Gazzetta ufficiale 27 marzo 1996, n.
73:
• dati amministrativi, ubicazione e planimetria;
• autorizzazioni in essere;
servizi generali, impianti di acqua, gas compressi, vapore e
ogni altra utenza, impianto di condizionamento;
• organigramma di tutto il personale professionale e tecnico;
• identificazione delle persone responsabili del processo di
produzione e del controllo qualità e loro qualifiche e mansioni;
• identificazione della Persona Qualificata responsabile del
rilascio del prodotto per il successivo impiego, che deve possedere i
requisiti di cui all'articolo 52 del decreto legislativo n. 219/2006
ed identificazione del Responsabile di farmacovigilanza della
struttura con i relativi recapiti;
• elenco delle attrezzature di produzione;
• descrizione sintetica del metodo di produzione e dei controlli
di processo (il processo di produzione per categoria di prodotto è
descritto più estesamente nel dossier relativo alla qualità di cui
ai punti 1.8 e 1.10 dell'allegato 1);
• elenco della strumentazione in dotazione al Controllo di
Qualità;
d) descrizione generale del sistema di assicurazione di qualità;
elenco delle procedure e dei metodi analitici impiegati;
f) ricevuta di pagamento effettuata secondo le modalità descritte
nel sito web dell'AIFA nel menù "servizi online - sistema di
versamento tariffe" per l'autorizzazione delle officine alla
produzione di medicinali
L'autorizzazione alla produzione è rilasciata a seguito di un
sopralluogo ispettivo che verifichi la conformità della struttura,
dei processi e delle procedure a quanto previsto dalle EU GMP (*).
La struttura che abbia già ottenuto dall'AIFA l'autorizzazione
alla produzione di medicinali per terapie avanzate, sia a scopo
industriale che per sperimentazione clinica, può essere autorizzata
alla produzione di medicinali per terapie avanzate di cui alla
presente decreto, per la stessa tipologia di prodotto già
autorizzato, anche in assenza di una nuova ispezione, previa
presentazione del dossier sulla qualità, da inoltrare ai sensi
dell'articolo 2, comma 1, lettera b), del presente decreto.
La produzione potrà avere luogo solo dopo che l'AIFA avrà
rilasciato parere favorevole all'istanza di estensione
dell'autorizzazione.
(*) Eudralex Vol. 4, GMP Part I.

Allegato 3

Scheda di segnalazione eventi avversi
TERAPIE AVANZATE

Parte di provvedimento in formato grafico