Serie Generale n. 147 del 26-6-1998
DECRETI, DELIBERE E ORDINANZE MINISTERIALI
MINISTERO DELLA SANITA'
MINISTERO DELLA SANITA'
DECRETO 12 giugno 1998
Regime di rimborsabilita' a prezzo di vendita della specialita' medicinale per uso umano "Viramune". (GU Serie Generale n.147 del 26-06-1998)

Autorizzazione con procedura centralizzata europea ed inserimento
nel registro comunitario dei medicinali con i numeri:
EU/1/97/055/001. Viramune - nevirapina 200 mg - compressa - 6 times
10 compresse in confezione blister - uso orale.
Titolare A.I.C.: - Boehringer Ingelheim International GmbH - Binger
Strasse 173 - 55216 Ingelheim am Rhein (Germania).
IL DIRIGENTE GENERALE
DELL'UFFICIO PER LE PROCEDURE AUTORIZZATIVE COMUNITARIE ED ALTRI
ADEMPIMENTI DEL DIPARTIMENTO PER LA VALUTAZIONE DEI MEDICINALI E
LA FARMACOVIGILANZA
Visto il decreto legislativo n. 29 del 3 febbraio 1993, e le
successive modifiche ed integrazioni;
Vista la decisione della Commissione europea del 5 febbraio 1998,
n. C (98) 255 recante l'autorizzazione all'immissione in commercio
del medicinale per uso umano VIRAMUNE nevirapina notificata alla
Repubblica italiana il 9 febbraio 1998 e pervenuta a questa
amministrazione il 9 marzo 1998;
Vista la domanda e la proposta di prezzo con la quale la ditta ha
chiesto la classificazione ai fini della rimborsabilità;
Visto il decreto legislativo n. 44 del 18 febbraio 1997 "Attuazione
della direttiva 93/39 CEE che modifica le direttive 65/65, 75/318 e
75/319 CEE";
Visto l'art. 3 della direttiva 65/65 modificata dalla direttiva
93/39 CEE;
Visto il decreto legislativo 30 giugno 1993, n. 266, recante il
"Riordinamento del Ministero della sanità a norma dell'art. 1, comma
1, lettera H), della legge 23 ottobre 1992, n. 421", con particolare
riferimento all'art. 7;
Vista la legge 24 dicembre 1993, n. 537, concernente "Interventi
correttivi di finanza pubblica" con particolare riferimento all'art.
8;
Visto l'art. 1, comma 41, della legge n. 662 del 23 dicembre 1996,
secondo il quale le specialità medicinali autorizzate ai sensi del
regolamento CEE 2309/93 sono cedute dal titolare dell'autorizzazione
al Servizio sanitario nazionale ad un prezzo contrattato con il
Ministero della sanità, su conforme parere della Commissione unica
del farmaco, secondo i criteri stabiliti dal Comitato
interministeriale per la programmazione economica (CIPE);
Vista la delibera CIPE del 30 gennaio 1997;
Visto il parere espresso in data 28 aprile 1998 dalla Commissione
unica del farmaco;
Considerato che per la corretta gestione delle varie fasi della
distribuzione, alla specialità medicinale VIRAMUNE nevirapina debba
venir attribuito un numero di identificazione nazionale;
Decreta:
Art. 1.
Alla specialità medicinale VIRAMUNE nevirapina, nella confezione
indicata viene attribuito il seguente numero di identificazione
nazionale:
VIRAMUNE nevirapina 60 compresse in blister da 200 mg, n.
033999018/E (in base 10), 10FL5B (in base 32).
Titolare A.I.C.: Boehringer Ingelheim International GmbH, Binger
Strasse, 173 - 55216 Ingelheim am Rhein (Germania).

Art. 2.
La specialità medicinale VIRAMUNE nevirapina è classificata in
classe H: limitatamente ad unità operative di malattia infettive,
ospedaliere e universitarie e ad altre unità impegnate, secondo i
piani regionali nelle attività di assistenza ai soggetti con
infezione da HIV al seguente prezzo: L. 375.000 (prezzo ex factory
I.V.A. esclusa).
Il prezzo è valido fino ad un tetto di 3, 6,5 e 8,6 miliardi
rispettivamente per il 1998, 1999 e 2000.

Art. 3.
È fatto obbligo all'azienda interessata di comunicare ogni
variazione di prezzo o nuovo prezzo della specialità praticato nei
Paesi in cui viene commercializzata e di trasmettere trimestralmente
al Ministero della sanità i dati di vendita.

Art. 4.
Il presente decreto, che ha effetto dal giorno della sua
pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana,
sarà notificato alla ditta Boehringer Ingelheim International GmbH,
Binger Strasse, 173 - 55216 Ingelheim am Rhein (Germania).
Roma, 12 giugno 1998
Il capo del Dipartimento: Martini

ALLEGATO I
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
VIRAMUNE compresse 200 mg
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Una compressa contiene: nevirapina anidra (principio attivo) 200
mg.
3. FORMA FARMACEUTICA
Compressa.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
Nevirapina è indicata come parte della terapia di associazione
nel trattamento antivirale di pazienti adulti infetti da virus HIV-1
con immunodeficienza avanzata o progressiva.
La maggiore parte dell'esperienza con nevirapina è in
associazione con gli inibitori nucleosidici della transcriptasi
inversa. Al momento non ci sono dati sufficienti sull'efficacia del
successivo impiego della tripla associazione, comprensiva degli
inibitori della proteasi dopo la terapia con nevirapina.
Fare riferimento al paragrafo 5.1 "Proprietà Farmacodinamiche".
4.2 Posologia e modo di somministrazione
La dose raccomandata di nevirapina è di una compressa da 200 mg
al giorno per i primi 14 giorni (questa fase iniziale è necessaria
in quanto è stato dimostrato che così si riduce la frequenza delle
eruzioni cutanee), e, in seguito, di una compressa da 200 mg due
volte al giorno, in combinazione con almeno due farmaci
antiretrovirali non utilizzati in precedenza dal paziente. Quando
nevirapina è somministrata in monoterapia emergono rapidamente e
costantemente virus resistenti; pertanto nevirapina deve essere
sempre somministrata in terapia di combinazione. Per quanto riguarda
la terapia antiretrovirale concomitante, attenersi alla posologia ed
al monitoraggio raccomandati.
Prima dell'inizio della terapia con nevirapina e ad opportuni
intervalli durante la terapia, devono essere effettuati controlli
chimico-clinici, compresi i test di funzionalità epatica.
La somministrazione di nevirapina deve essere interrotta se i
pazienti manifestano eruzione cutanea grave o eruzione cutanea
associata a segni e/o sintomi sistemici, quali febbre, vesciche,
lesioni del cavo orale, congiuntivite, gonfiore, dolori muscolari o
articolari, o malessere generalizzato. I pazienti che manifestino
eruzioni cutanee durante i 14 giorni della fase iniziale con la dose
di 200 mg die non devono aumentare la dose di nevirapina fino a
quando l'eruzione cutanea non si sia risolta.
Fare riferimento al paragrafo 4.4 "Speciali avvertenze e
opportune precauzioni d'impiego".
La somministrazione di nevirapina deve essere interrotta nei
pazienti che manifestano anomalie gravi o moderate nei test di
funzionalità epatica (escludendo la gamma GT), fino a quando i test
di funzionalità epatica ritornano ai valori basali. Quindi, il
trattamento con nevirapina può riprendere con un dosaggio di 200 mg
al giorno. L'aumento della dose giornaliera a 200 mg due volte al
giorno deve essere effettuato con attenzione, dopo un prolungato
periodo di osservazione. Se si ripresentano anomalie moderate o gravi
nei test di funzionalità epatica, la terapia con nevirapina deve
essere definitivamente interrotta.
I pazienti che interrompono la terapia con nevirapina per più di
7 giorni devono ricominciare la terapia con la dose consigliata per
la fase iniziale, cioè assumendo una compressa da 200 mg al giorno
per i primi 14 giorni (fase iniziale) e, in seguito una compressa da
200 mg due volte al giorno.
Non vi sono dati disponibili per indicare il dosaggio della
nevirapina in pazienti con disfunzioni epatiche, insufficienza
renale, o sottoposti a dialisi.
Non sono ancora stabilite la sicurezza e l'efficacia della
nevirapina in bambini e ragazzi di età inferiore a 16 anni.
La nevirapina deve essere somministrata da medici esperti nel
trattamento di infezione da virus HIV.
4.3 Controindicazioni
La nevirapina è controindicata nei pazienti con ipersensibilità
clinicamente rilevante al principio attivo o ad uno dei componenti
della specialità medicinale.
4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego
In base ai dati di farmacodinamica (vedere paragrafo 5.1) la
nevirapina deve essere utilizzata solamente con almeno altri due
farmaci antiretrovirali.
Nei pazienti trattati con nevirapina, si sono manifestate
reazioni cutanee gravi e pericolose per la vita, inclusa la sindrome
di Stevens-Johnson (SJS) e, raramente, necrolisi epidermica tossica
(TEN). Sono stati riportati casi fatali di TEN. Nei pazienti che
sviluppano un'eruzione cutanea grave o associata a segni e/o sintomi
sistemici quali febbre, vesciche, lesioni del cavo orale,
congiuntivite, edema, dolori muscolari o articolari, o malessere
generalizzato, il trattamento con nevirapina deve essere interrotto.
Pur essendo la nevirapina soggetta ad intensa metabolizzazione
epatica ed i suoi metaboliti soggetti ad estesa eliminazione renale,
non è stata valutata la farmacocinetica della nevirapina in pazienti
con disfunzioni epatiche o renali. Quindi, la nevirapina non deve
essere somministrata a pazienti con insufficienza epatica o renale.
In concomitanza alla somministrazione di nevirapina sono state
riportate anomalie nei valori dei test di funzionalità epatica,
anche nelle prime settimane di terapia e alcuni casi di epatite, di
cui almeno uno con esito fatale. Nei pazienti che manifestano
alterazioni gravi o moderate della funzionalità epatica (ad
eccezione di aumenti isolati, asintomatici di gamma GT) la
somministrazione di nevirapina deve essere interrotta fino a quando
non si osservi la normalizzazione dei valori. La nevirapina può
quindi essere ricominciata a 200 mg al giorno. L'aumento della dose a
200 mg due volte al giorno deve essere effettuato con attenzione,
dopo un prolungato periodo di osservazione. Se si ripresentano
anomalie moderate o gravi nei test di funzionalità epatica, la
terapia con nevirapina deve essere definitivamente interrotta.
Poichè sono stati riportati casi clinici di epatite in pazienti
sottoposti a trattamento con nevirapina, alcuni nelle prime settimane
dall'inizio della terapia si sottolinea l'importanza di effettuare
controlli di ALT (SGPT) e AST (SGOT), specialmente durante i primi
sei mesi del trattamento con nevirapina.
La nevirapina non è un trattamento risolutivo per l'infezione da
HIV-1; i pazienti possono continuare a manifestare le patologie
associate all'infezione da HIV-1 in fase avanzata, incluse le
infezioni opportunistiche.
Al momento, non sono noti gli effetti a lungo-termine di
nevirapina. La terapia con nevirapina non ha dimostrato di ridurre il
rischio di trasmissione dell'HIV-1 ad altri soggetti tramite contatto
sessuale o contaminazione con il sangue.
I pazienti devono essere informati che l'eruzione cutanea è il
più frequente effetto tossico della nevirapina. Essi devono essere
avvisati di informare immediatamente il proprio medico di qualsiasi
episodio di eruzione cutanea. La maggior parte dei casi di eruzione
cutanea associati a nevirapina si verificano entro le prime 6
settimane dall'inizio della terapia. Quindi i pazienti devono essere
controllati attentamente durante questo periodo per il verificarsi di
eruzioni cutanee. I pazienti devono essere avvertiti che, se durante
le prime due settimane di trattamento (fase iniziale) si verificano
episodi di eruzione cutanea, l'aumento della dose non deve essere
effettuato fino a quando l'eruzione cutanea non si sia risolta. Ogni
paziente che manifesti grave eruzione cutanea o eruzione cutanea
associata a segni e/o sintomi sistemici quali febbre, vesciche,
lesioni del cavo orale, congiuntivite, gonfiore, dolori muscolari o
articolari, o malessere generale, deve interrompere il trattamento e
consultare il medico.
La nevirapina può interagire con alcuni farmaci; quindi, si deve
raccomandare ai pazienti di informare il proprio medico sull'uso
concomitante di altri farmaci.
Nelle donne che assumono nevirapina non devono essere usati, come
unico metodo contraccettivo, contraccettivi orali e altri metodi
ormonali per il controllo delle nascite, dal momento che la
nevirapina potrebbe determinare una riduzione nelle concentrazioni
plasmatiche di questi farmaci. Per questa ragione, e per ridurre il
rischio di trasmissione del virus HIV, si raccomandano contraccettivi
di barriera (per esempio preservativi). Inoltre, quando i
contraccettivi orali vengono utilizzati per la regolazione ormonale
durante la somministrazione di nevirapina, si deve controllare
l'effetto terapeutico.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed interazioni di qualsiasi
altro genere
Analoghi nucleosidici: Quando la nevirapina è somministrata in
combinazione a zidovudina, didanosina o zalcitabina non sono
richieste modifiche del dosaggio. Se si fa riferimento ai dati su
zidovudina derivati da due studi (n=33) in cui pazienti infettati dal
virus HIV-1 hanno ricevuto nevirapina 400 mg/die sia da solo che in
combinazione con 200-300 mg/die di didanosina o con 0,375 - 0,75
mg/die di zalcitabina in aggiunta alla terapia di base con
zidovudina, la nevirapina ha determinato una riduzione non
significativa pari al 13% nell'AUC della zidovudina e un aumento non
significativo pari al 5,8% nel Cmax della zidovudina. In un
sottogruppo di pazienti (n=6) ai quali sono state somministrate
nevirapina 400 mg/die e didanosina in aggiunta alla terapia base con
zidovudina, la nevirapina ha causato una riduzione significativa pari
al 32% nell'AUC della zidovudina e una diminuzione non significativa
pari al 27% nel Cmax della zidovudina. L'insieme dei dati indica che
la zidovudina non ha effetti sulla farmacocinetica della nevirapina.
In uno studio clinico cross-over, la nevirapina non ha influito sulla
farmacocinetica allo steady-state sia della didanosina (n=18) che
della zalcitabina (n=6).
Inibitori della proteasi: La nevirapina è un induttore lieve-
moderato dell'enzima epatico CYP3A; pertanto, è possibile che la
contemporanea somministrazione con gli inibitori della proteasi (a
loro volta metabolizzati da CYP3A) possa causare una alterazione
della concentrazione plasmatica di entrambi i principi attivi.
Uno studio clinico (n=31) su pazienti infettati da virus HIV
trattati con nevirapina e saquinavir (capsule di gelatina dura; 600
mg t.i.d.) ha dimostrato che la loro contemporanea somministrazione
porta ad una riduzione media del 27% (p=0,03) nell'AUC di saquinavir
e ad una variazione non significativa dei livelli plasmatici della
nevirapina. La diminuzione dei livelli di saquinavir, dovuta a questa
interazione, può ridurre ulteriormente i marginali livelli
plasmatici di saquinavir ottenibili con la forma farmaceutica capsule
di gelatina dura.
I risultati di uno studio clinico (n=25) su pazienti infettati da
virus HIV trattati con nevirapina e indinavir (800 mg ogni 8 ore)
hanno dimostrato che la loro contemporanea somministrazione porta ad
una diminuzione media del 28% (p&lt;0,0 1 ) nell'AUC dell'indinavir e ad
una variazione non significativa nei livelli plasmatici della
nevirapina.
Non sono state raggiunte conclusioni cliniche definitive riguardo
l'impatto potenziale della cosomministrazione di nevirapina e
indinavir. Deve essere preso in considerazione un aumento della dose
di indinavir a 1000 mg ogni 8 ore quando indinavir è somministrato
in combinazione con 200 mg di nevirapina b.i.d.; comunque, al momento
non sono disponibili dati per stabilire se l'attività antivirale a
breve termine o a lungo tennine di indinavir 1000 mg ogni 8 ore in
combinazione con nevirapina 200 mg b.i.d: sarà diversa da quella di
indinavir 800 mg ogni 8 ore in combinazione con nevirapina 200 mg
b.i.d..
I risultati di uno studio clinico (n=25) su pazienti infettati da
virus HIV trattati con nevirapina e ritonavir (600 mg b.i.d. -
somministrati con un regime di dosaggio ad aumento graduale -)
indicano che la loro cosomministrazione porta ad una variazione non
significativa nei livelli plasmatici di ritonavir o di nevirapina.
Non sono stati segnalati aumentati rischi per la sicurezza del
paziente con la cosomministrazione di nevirapina con ciascuno dei tre
inibitori della proteasi, quando sono stati utilizzati in
associazione.
Ketoconazolo: In uno studio clinico, la somministrazione di 200
mg b.i.d. di nevirapina con ketoconazolo 400 mg q.d. ha comportato
una significativa riduzione (riduzione media del 63% nell'AUC dei
ketoconazolo e del 40% nel Cmax del ketoconazolo). Nel medesimo
studio, la somministrazione di ketoconazolo ha comportato un aumento
del 15-28% nei livelli plasmatici di nevirapina rispetto a controlli
storici. Ketoconazolo e nevirapina non devono essere somministrati
contemporaneamente. Non sono noti gli effetti della nevirapina
sull'itraconazolo. Sebbene non siano stati effettuati studi
sull'interazione, possono essere sostituiti al ketoconazolo farmaci
antimicotici che vengono eliminati per via renale (fluconazolo).
Contraccettivi orali: Non vi sono dati clinici sugli effetti
della nevirapina sulla farmacocinetica dei contraccettivi orali. La
nevirapina potrebbe ridurre le concentrazioni plasmatiche dei
contraccettivi orali (e anche di altri contraccettivi ormonali);
quindi, i contraccettivi orali non devono essere utilizzati come
unico metodo di controllo delle nascite nei pazienti in trattamento
con nevirapina. Per altri fini terapeutici che richiedono una
regolazione ormonale, nei pazienti in trattamento con nevirapina deve
essere controllato l'effetto terapeutico.
Altri farmaci metabolizzati dal citocromo CYP3A: La nevirapina è
un induttore del citocromo CYP3A e potenzialmente del CYP2B6, con
massima induzione che si verifica entro le 2-4 settimane dall'inizio
della terapia a dosi ripetute. La contemporanea somministrazione di
nevirapina può diminuire le concentrazioni plasmatiche di altri
composti che sono substrati di queste isoforme. Quindi, si raccomanda
un attento controllo dell'effetto terapeutico dei farmaci
metabolizzati dal citocromo P450, quando vengono assunti in
associazione a nevirapina.
Altre informazioni: Il controllo dei valori minimi della
concentrazione plasmatica della nevirapina allo steady-state in
pazienti che hanno ricevuto un trattamento a lungo termine con
nevirapina ha rivelato che i valori minimi della concentrazione della
nevirapina risultano aumentati nei pazienti che hanno ricevuto
cimetidina (+ 21%, n=11) e macrolidi (+ 12%, n=24), noti inibitori
del citocromo CYP3A. Il valore minimo della concentrazione
plasmatica della nevirapina allo steady-state è risultato ridotto
nei pazienti che hanno ricevuto rifabutina (-16%, n=19) e rifampicina
(- 37%, n=3), noti induttori del CYP3A.
Non vi sono dati sufficienti per accertare se siano necessarie
modifiche di dosaggio quando nevirapina e rifampicina o rifabutina
sono somministrate contemporaneamente. Quindi questi farmaci devono
essere utilizzati in combinazione solo se chiaramente indicato e
sotto stretto controllo.
Studi condotti impiegando microsomi di epatociti umani indicano
che la formazione di metaboliti idrossilati della nevirapina non
viene influenzata dalla presenza di dapsone, rifabutina, rifampicina
e trimetoprim/sulfametossazolo. Il ketoconazolo e l'eritromicina
inibiscono significativamente la formazione di metaboliti idrossilati
della nevirapina.
4.6 Uso durante la gravidanza e l'allattamento
Studi sulla tossicità riproduttiva effettuati su ratti e conigli
gravidi non hanno rilevato effetti teratogenici. Non ci sono studi
adeguati e controllati in donne in gravidanza.
I risultati preliminari di uno studio di farmacocinetica
attualmente in corso (ACTG 250) su 10 donne in gravidanza infettate
dal virus HIV-1, alle quali è stata somministrata una singola dose
di 100 mg o 200 mg di nevirapina circa 5,8 ore prima del parto,
indicano che la nevirapina passa rapidamente la placenta e viene
ritrovata nel latte materno. L'allattamento al seno è sconsigliato
nelle madri infette da virus HIV-1 per il rischio di trasmissione
postnatale del virus HIV-1 e comunque deve essere interrotto in caso
di trattamento con nevirapina.
La nevirapina non può essere per ora consigliata a donne in
gravidanza o che allattino.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di
macchine
È stata riportata sonnolenza in concomitanza all'assunzione di
nevirapina.
4.8 Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati correlati alla terapia con nevirapina
più frequentemente riportati durante tutti gli studi clinici sono:
eruzione cutanea, nausea, stanchezza, febbre, cefalea, sonnolenza e
valori anormali nei test di funzionalità epatica.
La più frequente tossicità clinica di nevirapina si manifesta
come eruzione cutanea, infatti negli studi di fase II/III il 16% dei
pazienti in trattamento con nevirapina in associazione manifestano
eruzioni cutanee attribuite alla somministrazione di nevirapina. In
questi studi clinici il 35% dei pazienti trattati con nevirapina
hanno manifestato eruzione cutanea contro 19% dei pazienti nei gruppi
di controllo trattati con zidovudina+didanosina o sola zidovudina.
Nel 6,6% dei pazienti trattati con nevirapina si sono manifestate
reazioni cutanee gravi o pericolose per la vita, contro l'1,3% dei
pazienti nei gruppi di controllo. Complessivamente, il 7% dei
pazienti hanno interrotto la terapia con nevirapina a causa delle
eruzioni cutanee.
Normalmente le eruzioni cutanee sono lievi o moderate: si tratta
di eruzioni cutanee eritematose maculo-papulose, associate o meno a
prurito, localizzate al tronco, al viso ed alle estremità. Nei
pazienti trattati con nevirapina, si sono manifestate reazioni
cutanee gravi e pericolose per la vita, inclusa la sindrome di
Stevens-Johnson (SJS) e, raramente, necrolisi epidermica tossica
(TEN). Sono stati riportati casi fatali di TEN. La maggior parte dei
casi di eruzione cutanea grave si sono verificati entro i primi 28
giorni di trattamento e per alcuni casi è stata necessaria
l'ospedalizzazione; per un paziente si è dovuto ricorrere ad un
intervento chirurgico.
In concomitanza alla somministrazione di nevirapina sono state
riportate anomalie nei valori dei test di funzionalità epatica,
anche nelle prime settimane di terapia, inclusi alcuni casi di
epatite che hanno portato ad almeno un esito fatale.
4.9 Sovradosaggio
Non vi sono antidoti al sovradosaggio di nevirapina. Un paziente
che ha ingerito 800 mg di nevirapina in un giorno, non ha riportato
fenomeni tossici acuti o postumi.
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Gruppo farmaco-terapeutico: agente antivirale, codice ATC
J05AX04.
Meccanismo di azione
La nevirapina è un inibitore non nucleosidico della
transcriptasi inversa (NNRTI) del virus HIV-1. La nevirapina si lega
direttamente alla transcriptasi inversa e blocca l'attività della
DNA-polimerasi RNA-dipendente e DNA- dipendente distruggendo il sito
catalitico dell'enzima. L'attività della nevirapina non compete con
quella del filamento di acido nucleico (template) su cui agisce la
transcrittasi inversa e dei nucleosidi trifosfati. La transcriptasi
inversa HIV-2 e le DNA polimerasi eucariotiche (quali le DNA
polimerasi alfa, beta, gamma o delta umane) non vengono inibite dalla
nevirapina.
Resistenza
Osservazioni in vitro hanno evidenziato l'emergere di ceppi
virali HIV con ridotta sensibilità alla nevirapina (da 100 a 250
volte). In particelle HIV isolate da pazienti trattati con nevirapina
o nevirapina + zidovudina per un periodo compreso tra 1 e 12
settimane si verificano cambiamenti del genotipo e del fenotipo. Dopo
8 settimane di monoterapia con nevirapina, il 100% dei pazienti
esaminati presentava ceppi virali HIV la cui sensibilità alla
nevirapina era diminuita di oltre 100 volte, ciò indipendentemente
dalla dose di nevirapina utilizzata. La terapia con nevirapina e
zidovudina in associazione non comporta una variazione nella
frequenza di insorgenza di virus resistenti alla nevirapina. In uno
studio clinico con nevirapina + zidovudina + didanosina, condotto in
pazienti non trattati in precedenza, dopo 6 mesi di terapia, è
emersa una riduzione fenotipica nella sensibilità alla nevirapina
nel 21% dei pazienti (5/24) il cui plasma è stato sottoposto ad
analisi. Il virus è risultato soppresso negli altri 19 campioni di
plasma. La rilevanza clinica delle variazioni fenotipiche e
genotipiche associate alla terapia con nevirapina non è stata
stabilita.
Resistenza crociata
In vitro è stata osservata una rapida insorgenza di ceppi di HIV
con resistenza crociata agli inibitori non nucleosidici della
transcrittasi inversa (NNRTI). Per quanto riguarda la comparsa di
resistenza crociata tra la nevirapina, inibitore non nucleosidico
della transcrittasi inversa, e gli inibitori nucleosidici della
stessa, esistono solo dati molto limitati: in quattro pazienti, ceppi
virali resistenti alla zidovudina nei tests in vitro hanno mantenuto
la sensibilità alla nevirapina e in sei pazienti, ceppi virali
resistenti alla nevirapina, sono risultati sensibili a zidovudina e
didanosina. La resistenza crociata tra nevirapina e inibitori delle
proteasi del virus HIV è improbabile poichè gli enzimi bersaglio
coinvolti sono differenti.
Effetti farmacodinamici
La nevirapina è stata studiata sia in pazienti non sottoposti a
precedenti terapie che in pazienti già sottoposti a trattamento
anti-HIV. I risultati di uno studio clinico (ACTG 241) hanno
consentito la valutazione della terapia con tripla combinazione:
nevirapina, zidovudina e didanosina verso zidovudina e didanosina in
398 pazienti infettati da HIV-1 (valori medi basali: 153 cellule
CD4+/mm3, RNA virale plasmatico: 4,59 log10 copie/ml) che avevano
ricevuto per almeno 6 mesi un analogo nucleosidico prima
dell'ammissione allo studio (mediana 115 settimane). Questo studio,
condotto su pazienti precedentemente soggetti a intenso trattamento,
ha mostrato un significativo miglioramento, sia nella conta dell'RNA
virale che in quella delle cellule CD4+, del gruppo trattato con la
tripla combinazione rispetto al gruppo trattato con la doppia
combinazione per un anno.
Lo studio INCAS, condotto in 151 pazienti non sottoposti a
precedenti terapie infettati da HIV-1, con conta delle cellule CD4+
pari a 200-600 cellule/mm3 (media 376 cellule/mm3) e concentrazione
plasmatica media al basale di 4,41 log10 copie/ml (25.704 copie/ml),
ha confrontato una triplice terapia (nevirapina, zidovudina e
didanosina) con una duplice combinazione (zidovudina + didanosina o
nevirapina + zidovudina), documentando una risposta duratura, per
almeno un anno, nel gruppo sottoposto a triplice terapia. Lo schema
di trattamento prevedeva nevirapina 200 mg/giorno per due settimane,
seguita da 200 mg due volte al giorno o placebo; zidovudina 200 mg
tre volte al giorno; didanosina 125 mg o 200 mg due volte al giorno
(a seconda del peso).
I due studi precedentemente descritti, i più ampi studi
controllati sulla nevirapina, hanno entrambi valutato la nevirapina
in associazione con zidovudina e didanosina; al momento vi sono solo
informazioni limitate sulla sicurezza a lungo termine e
sull'efficacia di combinazioni con altri farmaci antiretrovirali. La
nevirapina è stata anche studiata in associazione con altri farmaci
antiretrovirali, es. zalcitabina, indinavir, ritonavir e saquinavir.
Sono in corso studi per la valutazione della nevirapina in
associazione con nelfinavir, lamivudina e stavudina. Non sono stati
segnalati problemi di tollerabilità e sicurezza nuovi o manifesti
per queste associazioni, ma l'esperienza clinica è ancora limitata.
In pazienti in cui è risultata inefficace una terapia con
inibitori delle proteasi, sono in corso studi per la valutazione
dell'efficacia e della sicurezza di terapie in cui venga associata la
nevirapina. Saranno raccolti dati sull'efficacia e la sicurezza della
terapia con inibitori delle proteasi nei casi in cui sia risultata
inefficace il trattamento con nevirapina in associazione.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
In seguito a somministrazione orale nei volontari sani e nei
pazienti adulti affetti da infezione da HIV-1, la nevirapina viene
rapidamente assorbita (&gt; 90%). La biodisponibilità assoluta,
determinata in 12 volontari sani adulti in seguito a somministrazione
in dose singola, è risultata del 93 + - 9% (media +/-DS) per le
compresse da 50 mg e del 91 + - 8% per la soluzione orale. Entro 4
ore dalla somministrazione di una dose singola di 200 mg è stato
ottenuto un picco di concentrazione plasmatica di 2 + - 0,4 mg/ml
(7,5 uM). In seguito a somministrazioni ripetute si nota che le
concentrazioni di picco aumentano linearmente per dosi comprese tra
200 e 400 mg die. Con dosi di 400 mg die (n=242) si ottengono valori
minimi nella concentrazione plasmatica di nevirapina pari a 4,5 + -
1,9 ug/ml (17,7 uM). L'assorbimento della nevirapina non è
influenzato dal cibo, da antiacidi o da medicinali formulati con un
agente tampone che ne determina un pH alcalino (es. didanosina).
La nevirapina è lipofila e praticamente indissociata a pH
fisiologico. In seguito alla somministrazione endovenosa nei
volontari sani adulti, il volume di distribuzione (Vdss) della
nevirapina è risultato di 1,21 + - 0,09 L/kg, indice dell'ampia
distribuzione della nevirapina nell'uomo. La nevirapina attraversa
rapidamente la placenta e si ritrova nel latte materno. A
concentrazioni plasmatiche comprese tra 1 e 10 ug/ml, la nevirapina
si lega per il 60% circa alle proteine plasmatiche. Le concentrazioni
di nevirapina nel liquido cerebrospinale umano (n=6) sono risultate
pari al 45% (+ 5%) delle concentrazioni plasmatiche; questo rapporto
corrisponde circa alla frazione non legata alle proteine plasmatiche.
Studi in vivo nell'uomo e studi in vitro su microsomi di
epatociti umani hanno dimostrato che la nevirapina subisce ampiamente
la biotrasformazione ossidativa da parte del citocromo P450, con
formazione di diversi metaboliti idrossilati. Studi in vitro su
microsomi di epatociti umani indicano che il metabolismo ossidativo
della nevirapina è mediato principalmente dagli isoenzimi del
citocromo P450 della famiglia CYP3A, benchè altri isoenzimi possano
avere un ruolo secondario. In uno studio sull'escrezione mediante
bilancio di massa in 8 volontari sani di sesso maschile a cui è
stata somministrata nevirapina 200 mg due volte al giorno fino a
raggiungere lo steady-state e successivamente una dose singola di 50
mg di nevirapina-C14, è stato individuato circa il 91,4 + 10.5%
della dose radiomarcata, di cui l'81,3 + - 11,1% nelle urine, che
rappresentano la principale via di eliminazione, e il 10,1 + - 1,5%
nelle feci. Una percentuale di radioattività nelle urine superiore
all'80% è rappresentata dai coniugati glucuronici dei metaboliti
idrossilati. Pertanto la metabolizzazione ad opera del citocromo P450
la coniugazione con acido glucuronico e l'escrezione urinaria dei
metaboliti glucuronidati rappresenta la principale via di
biotrasformazione ed eliminazione nell'uomo. Solo una piccola
frazione (&lt;5%) della radioattività nelle urine (corrispondente a
meno del 3% della dose totale) è rappresentata dal farmaco tal
quale, quindi l'escrezione renale svolge un ruolo secondario
nell'eliminazione del principio attivo.
È dimostrato che la nevirapina è un induttore degli enzimi
metabolici epatici citocromo P450 dipendenti. La farmacocinetica
dell'autoinduzione è caratterizzata da un aumento medio nella
clearance orale apparente della nevirapina che va da 1,5 a 2 volte
quando si passa da una singola dose a 2 o 4 settimane,
rispettivamente, di trattamento con 200-400 mg al giorno.
L'autoinduzione causa anche una riduzione dell'emivita nell'ultima
fase di eliminazione della nevirapina dal plasma, da circa 45 ore
(dose singola) a circa 25-30 ore in seguito al trattamento a dosi
ripetute di 200-400 mg al giorno.
Non è stata valutata la farrnacocinetica della nevirapina in
pazienti con disfunzioni renali o epatiche.
Benchè nei soggetti di sesso femminile il volume di
distribuzione rapportato al peso sia risultato leggermente più
elevato, non vi sono significative differenze legate al sesso nelle
concentrazioni plasmatiche di nevirapina dopo somministrazione a dosi
singole e a dosi ripetute. La farmacocinetica della nevirapina nei
pazienti adulti infettati da HIV-1 non sembra variare con l'età
(intervallo: 19 - 68 anni) o la razza (neri, ispanici, caucasici). La
nevirapina non è stata specificamente studiata in pazienti di età
superiore ai 65 anni.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici, basati su studi convenzionali di sicurezza,
farmacologia, tossicità a dosi ripetute e genotossicità, non hanno
evidenziato alcun particolare rischio per l'uomo diverso da quelli
osservati negli studi clinici. Sono attualmente in corso studi di
cancerogenesi a lungo termine nell'animale con nevirapina. Negli
studi di tossicità riproduttiva, si è avuta l'evidenza di
alterazioni della fertilità nel ratto.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, povidone K26/28
o K/25, sodio amidoglicolato, biossido di silicio colloidale,
magnesio stearato.
6.2 Incompatibilità
Non pertinente.
6.3 Periodo di validità
24 mesi.
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Non ci sono speciali precauzioni per la conservazione.
6.5 Natura e contenuto della confezione
Blister in polivinilcloruro (PVC)/ foglio di alluminio (6
blister, da 10 compresse ciascuno, per confezione): le compresse sono
estraibili premendo il blister.
7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger StraBe 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Germania
8. NUMERO(I) DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI
MEDICINALI
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL' AUTORIZZAZIONE
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

ALLEGATO II
TITOLARI DELL'AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILI DEL
RILASCIO DI LOTTI DI FABBRICAZIONE, CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI
FORNITURA E DI UTILIZZAZIONE E OBBLIGHI SPECIFICI CHE DEVONO ESSERE
ASSOLTI DAL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
A. TITOLARI DELL'AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE
Produttori responsabili del rilascio dei lotti di fabbricazione
nell'Area Economica Europea
Boehringer Ingelheim KG, Binger Strasse 173, Ingelheim am Rhein,
Germania
Autorizzazione alla produzione rilasciata il 13 gennaio 1981 e
confermata il 25 aprile 1997 da Ministerium fur Arbeit, Soziales und
Gesundheit des Landes Rheinland-Pfalz, Postfach 3180, 55021 Mainz,
Germania.
Unilfarma, Lda, Avenida de Padua No 11, Lisboa, Portogallo.
Autorizzazione alla produzione rilasciata il 7 giugno 1952 e
confemmata il 24 aprile 1997 da Instituto Nacional da Farmacia e do
Medicamento (Infarmed), Parque de Salude de Lisboa, Av. Do Brasil 53,
1700 Lisboa, Portogallo.
B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZAZIONE
Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (per
ulteriori informazioni consultare il Riassunto delle Caratteristiche
del Prodotto).
C. OBBLIGHI SPECIFICI
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve
completare su richiesta del CPMP e nei tempi stabiliti, il seguente
programma di studi, i cui risultati formeranno la base per la
rivalutazione annuale del rapporto rischio/beneficio.
Riguardo l'uso di VIRAMUNE ed altri agenti antiretrovirali, la BI
si impegna a completare uno studio di cinetica di popolazione sulla
somministrazione concomitante di VIRAMUNE e lamivudina entro il 30
settembre 1998. La BI si impegna entro il 30 settembre 1998, a
portare a termine uno studio farmacocinetico di fase I/II
sull'interazione di VIRAMUNE usato in associazione a stavudina e
nelfinavir. La BI deve fornire le relazioni finali degli studi
all'EMEA.
La BI si impegna a fornire, entro il 30 giugno 1998, una
relazione sui dati ad un anno dell'attività antivirale e della
sicurezza, relativi allo studio di VIRAMUNE e indinavir (studio
1204).
La BI si impegna di condurre ulteriori studi su VIRAMUNE ed
inibitori delle proteasi (compreso nelfinavir (attualmente in corso),
141W94 (inizio: 28 febbraio 1998), ritonavir/saquinavir (attualmente
in corso)).
- Riguardo l'uso di VIRAMUNE e altri medicinali di uso corrente
in pazienti affetti da HIV, la BI si impegna a fornire, entro il 30
novembre 1997, la relazione finale dello studio sull'interazione
farmacocinetica di VIRAMUNE usato in associazione a chetoconazolo.
- La BI si impegna a fornire la relazione finale dello studio di
interazione tra VIRAMUNE e macrolidi (claritromicina e eritromicina,
studio 1215) entro il 30 settembre 1998. Oltre alla valutazione
dell'interazione farmacocinetica tra questi medicinali, lo studio
valuterà l'importanza relativa dell'effetto che VIRAMUNE ha sui
sistemi enzimatici CYP3A4 e CYP2B6.
- La BI si impegna a fornire la relazione finale dello studio
clinico dell'interazione fra VIRAMUNE e rifampicina entro il 30
giugno 1998.
- La ditta si impegna, in conformità alle richieste delle
autorità regolatorie a fare una raccolta sistematica delle
segnalazioni spontanee di effetti indesiderati, pervenute dopo
l'immissione in comme di VIRAMUNE, con decorrenza dalla data della
prima autorizzazione all'immissione in commercio di VIRAMUNE
nell'Unione Europea. Relazioni periodiche di aggiornamento sulla
sicurezza dovranno essere fornite ogni sei mesi durante i primi due
anni, in seguito una volta all'anno fino al quinto anno.
- La BI si impegna a fornire, entro il 21 gennaio 19985 una
relazione sulla risposta dei pazienti il cui trattamento con VIRAMUNE
non ha avuto successo in terapia tripla e che, in seguito, sono stati
sottoposti a terapia combinata con inibitori delle proteasi. La BI si
impegna a condurre studi in pazienti il cui trattamento con VIRAMUNE
non ha avuto successo in terapia combinata e che, in seguito, sono
stati trattati con inibitori delle proteasi. Inoltre, nei casi
clinici isolati di pazienti che non hanno risposto a VIRAMUNE, sarà
saggiata la resistenza in vitro agli inibitori delle proteasi.
- La BI si impegna ad approfondire ulteriormente, in studi in
corso o futuri, lo sviluppo di resistenza a nevirapina e, se
opportuno, ad altri agenti antiretrovirali in pazienti che non hanno
risposto a VIRAMUNE.
- La BI si impegna a fornire un dossier pediatrico all'EMEA entro
il 30 aprile 1998.
- La BI si impegna a fornire almeno le pubblicazioni degli studi
ISS 047 e ATLANTIC, due studi non direttamente sotto il controllo
della BI.

ALLEGATO III
ETICHETTATURA E FOGLIO ILLUSTRATIVO
A. ETICHETTATURA
ETICHETTA PER LA SCATOLA
Viramune compresse 200 mg
nevirapina
60 compresse
Una compressa contiene: nevirapina anidra 200 mg
Uso orale
Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica
Tenere il medicinale fuori dalla portata dei bambini
Lotto n.:
Data di scadenza:
A.I.C. n.:
Titolare A.I.C.:
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Germania
ETICHETTA DEL BLISTER
Viramune compresse 200 mg
nevirapina
Lotto
Scad.
Boehringer Ingelheim (Logo)
B. FOGLIO ILLUSTRATIVO
Foglio informativo per il paziente
Nome del prodotto
VIRAMUNE compresse da 200 mg. .
Nevirapina
Composizione
Ogni compressa di VIRAMUNE contiene 200 mg di nevirapina come
principio attivo. Le compresse di VIRAMUNE contengono anche cellulosa
microcristallina, lattosio monoidrato, polividone, sodio
amidoglicolato, biossido di silicio colloidale e magnesio stearato.
Forma farmaceutica
VIRAMUNE è disponibile in compresse per uso orale confezionate
in blister; la confezione contengono 60 compresse.
Categoria farmaco-terapeutica
Il principio attivo nevirapina appartiene ad un gruppo di farmaci
chiamati antiretrovirali, utilizati nel trattamento dell'infezione da
HIV (virus dell'immunodeficienza umana).
Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio e
produttore:
Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio di
VIRAMUNE e':
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Germania
VIRAMUNE è prodotto da:
Boehringer Ingelheim KG
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Germania
o
Unilfarma Lda
Av. de Padua 11
1800 Lisbon
Portogallo
Per i rappresentanti locali dell'autorizzazione all'immissione in
commercio/produttore per cortesia veda le informazioni alla fine di
questo foglio illustrativo.
Indicazioni terapeutiche
Perchè prendere o usare VIRAMUNE?
VIRAMUNE è utilizzato in combinazione con antiretrovirali contro
l'HIV per il trattamento dell'infezione da HIV. L'infezione da HIV è
una malattia che si diffonde tramite il contatto con il sangue o il
contatto sessuale con un individuo infetto.
È importante capire che VIRAMUNE non è un trattamento
risolutivo per l'infezione da HIV e che Lei può continuare a
contrarre le infezioni o altre malattie associate all'infezione da
HIV. È altrettanto importante capire che VIRAMUNE non si è
dimostrato in grado di ridurre il rischio di trasmissione dell'HIV ad
altri individui tramite il contatto sessuale o contaminazione con il
sangue.
Controindicazioni
Quando non deve prendere o usare VIRAMUNE?
Non deve prendere VIRAMUNE se è allergico alla nevirapina o ad
uno qualsiasi degli altri componenti (veda le informazioni in
"Composizione").
Che cosa deve tenere in considerazione durante la gravidanza o
l'allattamento?
Deve interrompere l'allattamento al seno se sta assumendo
VIRAMUNE. Ad ogni modo alcuni esperti consigliano di interrompere
l'allattamento al seno se ha l'infezione da HIV in modo tale da
ridurre il rischio di trasmettere l'infezione al Suo bambino.
Quali precauzioni deve prendere in considerazione per i bambini?
Al momento non ci sono dati sufficienti per consigliare l'uso di
VIRAMUNE nei soggetti di età inferiore a 16 anni.
Precauzioni per l'uso
Quali precauzioni devono essere prese?
Per cortesia, si assicuri di informare il medico se soffre, o ha
mai sofferto, di malattie epatiche o renali. Inoltre, poichè
VIRAMUNE ha dimostrato di causare variazioni nella funzionalità
epatica, il medico potrebbe desiderare di controllare la sua
funzionalità epatica tramite esame del sangue prima e durante il
trattamento con VIRAMUNE. Se il medico è preoccupato per gli effetti
di VIRAMUNE sulla Sua funzionalità epatica, potrebbe decidere di
interrompere il trattamento.
Poichè VIRAMUNE potrebbe interagire con altri farmaci, per
cortesia informi il Suo medico se sta assumendo qualsiasi altro
farmaco. Se assume abitualmente contraccettivi orali, sarà
necessario cambiare la forma di contraccezione prima di iniziare il
trattamento con VIRAMUNE.
Deve leggere attentamente il foglio illustrativo degli altri
farmaci per il trattamento dell'infezione da HIV che prenderà in
combinazione con VIRAMUNE.
È importante capire che VIRAMUNE può dare reazioni cutanee,
che, nei casi peggiori, possono essere gravi e pericolose per la vita
(veda in dettaglio le informazioni "Effetti collaterali" sotto
riportate).
Avvertenze Speciali
Può prendere VIRAMUNE e guidare o usare macchinari?
VIRAMUNE può causare sonnolenza, pertanto si deve prestare
attenzione nel guidare veicoli e utilizzare macchinari.
Interazioni
Deve informare il medico di tutte le altre medicine che sta
prendendo prima di iniziare il trattamento con VIRAMUNE, perchè il
medico potrebbe aver bisogno di controllare se gli altri medicinali
stanno ancora avendo l'effetto desiderato e se è necessarie
modificare il dosaggio.
Quali altri prodotti influenzano l'effetto di VIRAMUNE?
Gli antibiotici rifabutina e rifampicina hanno dimostrato ridurre
le concentrazioni plasmatiche di VIRAMUNE mentre cimetidina e
macrolidi hanno dimostrato di aumentare le concentrazioni.
Quali altri prodotti possono essere influenzati da VIRAMUNE?
È possibile che VIRAMUNE abbia alcuni effetti sui contraccettivi
orali e quindi deve utilizare un metodo contraccettivo alternativo se
sta assumendo VIRAMUNE, come i contraccettivi di barriera
(preservativi).
VIRAMUNE può ridurre le concentrazioni plasmatiche degli
inibitori delle proteasi dell'HIV, del saquinavir, dell'indinavir o
del ritonavir. Il medico considererà la necessità di un appropriato
aggiustamento della dose con saquinavir o indinavir, mentre non è
necessario un aggiustamento della dose per la combinazione di
VIRAMUNE con ritonavir.
VIRAMUNE non interagisce con gli analoghi nucleosidici per l'HIV
zidovudina, didanosina o zalcitabina e quindi non è necessario un
aggiustamento della dose di questi farmaci.
Ketoconazolo e VIRAMUNE non devono essere presi
contemporaneamente.
Istruzioni per un corretto uso
Come e quando deve prendere VIRAMUNE?
VIRAMUNE è in compresse che devono essere prese per via orale.
Il dosaggio normale è una compressa da 200 mg per i primi 14 giorni
di trattamento (questo periodo di "fase iniziale" ha dimostrato di
ridurre l'incidenza di reazioni cutanee), seguiti da una compressa da
200 mg due volte al giorno. VIRAMUNE sarà sempre preso in
combinazione ad altri antiretrovirali contro l'HIV, per i quali
dovrà seguire le istruzioni descritte nel relativo foglio
illustrativo.
Sovradosaggio
Non superare la dose prescritta dal medico e descritta in questo
foglio illustrativo. Al momento ci sono poche informazioni sugli
effetti del sovradosaggio da VERAMUNE. In caso di sovradosaggio
consulti il medico.
Per quanto tempo deve continuare a prendere VIRAMUNE?
Deve continuare a prendere VIRAMUNE per il tempo deciso dal
medico. Cerchi di non saltare nessuna dose. Se non prende una dose,
prenda la dose successiva il più presto possibile, ma non cerchi di
raddoppiare la dose successiva. È stato dimostrato che, prendendo
tutte le dosi nei tempi appropriati, l'efficacia della terapia
combinata viene aumentata e lo sviluppo della resistenza virale viene
diminuito.
Come spiegato nelle "Precauzioni per l'uso", sopra descritte, il
medico La terrà sotto controllo tramite esami della funzionalità
epatica e dal punto di vista degli effetti indesiderati, come
l'eruzione cutanea. A seconda dell'esito il medico potrà decidere di
interrompere temporaneamente o smettere il trattamento con VIRAMUNE.
Il medico quindi potrà decidere di farLa ricominciare con un
dosaggio più basso.
Se sospende VIRAMUNE per più di 7 giorni, il medico la
spiegherà come iniziare i 14 giorni di fase iniziale (sopra
descritto) ancora una volta prima di ritornare alla dose di due
compresse al giorno.
Effetti indesiderati
Come descritto sopra, in "Quali precauzioni devono essere
prese?", il più frequente effetto indesiderato di VIRAMUNE è
l'eruzione cutanea. Quando si verifica, l'eruzione è normalmente
lieve o moderata. Comunque, in circa il 7% dei pazienti questa può
essere grave o pericolosa per la vita, e si è verificato almeno un
caso di morte.
La maggior parte delle reazioni cutanee si sono verificate nelle
prime 4 settimane di trattamento e la maggior parte dei casi lievi o
moderati entro le prime 6 settimane.
Se nota qualsiasi segno di reazione cutanea, per cortesia informi
il medico non appena possibile. Se i sintomi sono gravi deve
interrompere il trattamento ed andare dal medico non appena
possibile.
Sono state riportate anomalie della funzionalità epatica con
l'uso di VIRAMUNE e alcuni casi di epatite, che hanno comportato
almeno un caso di morte registrato.
Altri effetti indesiderati che possono verificarsi sono febbre,
nausea, cefalea, sonnolenza e debolezza. Come per i sintomi di
reazioni cutanee, per cortesia informi il medico di ogni effetto
indesiderato.
Istruzioni per la conservazione
Per cortesia. conservi questo prodotto con cura, fuori dalla
portata dei bambini. Le compresse non devono essere conservate in un
luogo troppo umido o troppo caldo, quindi non le metta vicino al
calorifero, alla finestra o nel bagno.
Per cortesia, controlli attentamente la data di scadenza indicata
sul blister e sulla scatola e non usi VIRAMUNE dopo questa data.
Revisione del foglio illustrativo
Questo foglio informativo per il paziente è stato prepara o
nell'Ottobre 1997.
Per ulteriori informazioni, o in caso di emergenza, per cortesia
contatti il rappresentante locale del titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio (Boehringer Ingelheim International GmbH)
ai seguenti indirizzi, telefono o numero di fax:
Belgique/Belgie/Belgien n.v.
Boehringer Ingelheim s.a.
Avenue Ariane, Arianelaan 16
B - 1200 Bruxelles/Brussel
tel. no. (2) 773 33 11
fax. no. (2) 773 33 00
Danmark
Boehringer Ingelheim Danmark A/S
Strodamvcj 52
DK - 2100 Kobenhavn 0
tel. no. (39) 15 88 88
fax. no. (38) 71 72 99
Deutschland
Boehringer Ingelheim
Binger StraBe 173
D - 55216 Ingelheim
tel. no. (6132) 77-0
fax no. (6132) 72-0
Grecia
Boehringer Ingelheim Ellas A.E.
tel. (1) 89 83 300
fax (1) 89 83 207
Espana
Boehringer Ingelheim S.A.
Pablo Alcover, 33
E - 08017 - Barcelona
tel. no. (3) 404-51-00
fax. no. (3) 204-28-50
France
Boehringer Ingelheim France S.A.R.L.
37-39, Rue Boissiere
F - 75116 Paris
tel. no. (1) 44 34 65 65
fax. no. (1) 44 34 65 00
Ireland
Boehringer Ingelheim L.d.
31 Sandyford Office Park
Blackthorn Road Sandyford
IRL - Dublin 18
tel. no. (1) 295 9620
fax. no. (1) 295 9624
Italia
Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.
Via Lorenzini, 8
I - 20 139 Milano
tel. no. (2) 535 51
fax. no. (2) 535 52 22
Luxembourg n.v.
Boehringer Ingelheim s.a.
Avenue Ariane, Arianelaan 16
B - 1200 Bruxelles/Brussel
tel. no. (2) 773 33 11
fax. no. (2) 773 33 00
Nederland
Boehringer Ingelheim b.v.
Berenkoog 28
NL - 1822 BJ Alkmaar
tel. no. (72) 5 66 24 24
fax. no. (72) 5 64 19 34
Osterreich
Bender e Co Ges mbH
Dr. Boehringergasse 5-11
1121 Wien
tel. no. (1) 80 105-0
fax. no. (1) 804 08 23
Portugal
Boehringer Ingelheim Lda.
Av. Antonio A. de Aguiar 104 - I
P - 1063 Lisboa Codex
tel. no (1) 357 40 01
fax. no. (1) 352 05 18
Suomi
Panfarma Oy
Harmaaparrankuja I
FI - 02200 Espoo/Esbo
tel. no. (09) 429 98
fax. no. (09) 452 20 61
Sverige
Boehringer Ingelheim AB
Box 44
S - 127 21 Skarholmen
tel. no. (8) 721 21 00
fax. no. (8) 710 98 84
United Kingdom
Boehringer Ingelheim Ltd.,
Ellesfield Avenue,
Bracknell, Berkshire,
UK - RG12 8YS
tel. no. (1344) 424 600
fax no. (1344) 741 444