Serie Generale n. 193 del 19-8-1989
SUPPLEMENTI ORDINARI
MINISTERO DELLA SANITA'
MINISTERO DELLA SANITA'
DECRETO MINISTERIALE 27 maggio 1989
Secondo aggiornamento della IX edizione della Farmacopea ufficiale della Repubblica italiana. (GU Serie Generale n.193 del 19-08-1989 - Suppl. Ordinario n. 61)

IL MINISTRO DELLA SANITÀ
Visto l'art. 124 del testo unico delle leggi sanitarie approvato
con regio decreto 27 luglio 1934, n. 1265, modificato dalla legge 7
novembre 1942, n. 1528;
Visto il regolamento per il servizio farmaceutico, approvato con
regio decreto 30 settembre 1938, n. 1706;
Vista la legge 9 novembre 1961, n. 1242, relativa alla revisione e
pubblicazione della Farmacopea Ufficiale;
Vista la legge 22 ottobre 1973, n. 752, relativa alla ratifica ed
esecuzione della Convenzione europea per la elaborazione di una
Farmacopea Europea, adottata a Strasburgo il 22 luglio 1964;
Vista la legge 23 dicembre 1978, n. 833, sulla istituzione del
Servizio sanitario nazionale;
Visto il proprio decreto 26 aprile 1985, con il quale è stato
approvato il testo della IX edizione della Farmacopea Ufficiale della
Repubblica italiana;
Visto il proprio decreto 6 aprile 1987, con il quale è stato
approvato il primo aggiornamento alla IX edizione della Farmacopea
Ufficiale della Repubblica italiana;
Visto il proprio decreto 29 gennaio 1988 con il quale è stato
approvato il I supplemento (1988) alla IX edizione della Farmacopea
Ufficiale della Repubblica italiana;
Vista la Farmacopea Europea, II edizione, aggiornata ed integrata
in base alle risoluzioni del Comitato di sanità pubblica del
Consiglio d'Europa (Accordo parziale), adottate a seguito delle
decisioni prese dalla Commissione europea di Farmacopea in
applicazione delle disposizioni dell'art. 6 della Convenzione europea
predetta;
Ritenuto necessario recepire tali decisioni nel testo della
Farmacopea Ufficiale, nonchè apportare altre variazioni e modifiche
ai testi del I volume, del II volume e del I supplemento (1988) della
predetta IX edizione della Farmacopea Ufficiale;
Ritenuto necessario apportare delle modifiche alla tabella N. 5
allegata alla Farmacopea Ufficiale della Repubblica italiana
comprendente l'elenco dei prodotti la cui vendita è subordinata a
presentazione di ricetta medica rinnovata volta per volta e da
trattenersi dal farmacista anche quando detti prodotti fanno parte di
medicamenti composti o di specialità medicinali;
Considerata, altresì, l'opportunità di integrare e apportare
modifiche alle tabelle N. 7 e N. 8, anch'esse allegate alla
Farmacopea Ufficiale;
Sentita la Commissione permanente per la revisione e la
pubblicazione della Farmacopea Ufficiale, prevista dalla citata legge
9 novembre 1961, n. 1242;
Decreta:
1. Sono approvati i testi delle monografie e dei capitoli
contenuti nell'allegato I al presente decreto, che sostituiscono i
corrispondenti testi pubblicati nei volumi I, II e I supplemento
della IX edizione della Farmacopea Ufficiale. Sono approvati,
altresì, i testi delle monografie e dei capitoli contenuti
nell'allegato III, che sono aggiunti ai volumi I e II della IX
edizione della Farmacopea Ufficiale.
2. Ai volumi I, II e I supplemento della IX edizione della
Farmacopea Ufficiale sono apportate le modifiche riportate
nell'allegato II al presente decreto, al fine di adeguare il testo
dei predetti volumi alla Farmacopea Europea.
3. Agli stessi volumi sono apportate le ulteriori modifiche e
correzioni riportate nell'allegato IV.
4. La tabella N. 5 riportata nel I volume, modificata dal I
supplemento della IX edizione della Farmacopea Ufficiale, è
sostituita dalla corrispondente tabella riportata nell'allegato V.
5. Alle tabelle N. 7 e N. 8, riportate nel I volume e modificate
dal I supplemento della IX edizione della Farmacopea Ufficiale, sono
apportate le modifiche e correzioni riportate nell'allegato V.
6. Il presente decreto entra in vigore il novantesimo giorno
successivo a quello della sua pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale
della Repubblica italiana.
Roma, addì 27 maggio 1989
Il Ministro: DONAT CATTIN

ALLEGATO I

CAPITOLI E MONOGRAFIE SOSTITUTIVI
DEI PRECEDENTI, PER ADEGUAMENTO
AI TESTI DELLA FARMACOPEA EUROPEA

(Capitolo che sostituisce il corrispondente capitolo pubblicato
alle pagine 55 e ss del vol. I della F.U. IX Edizione).

DETERMINAZIONE DELLA VISCOSITÀ

La viscosità dinamica o il coefficiente di viscosità (eta) è la
forza tangenziale, riferita all'unità di superficie, detta sforzo di
taglio (tau), ed espressa in pascal, necessaria per spostare,
parallelamente al piano di scorrimento, uno strato di liquido di 1
metro quadrato alla velocità (v) di 1 metro per secondo, rispetto ad
uno strato parallelo situato ad una distanza (x) di 1 metro. Il
rapporto dv/dx rappresenta un gradiente di velocità e fornisce la
velocità di taglio D espressa in 1 per secondo (s-1), per cui (eta)
= (tau)/D.
L'unità della viscosità dinamica è il pascal per secondo
(Pa.s). Il sottomultiplo più correntemente usato è il millipascal
per secondo (mPa.s).
La viscosità cinematica, espressa in metri quadrati per secondo,
si ottiene dividendo la viscosità dinamica per la massa volumica r ,
espressa in chilogrammi per metro cubo,e misurata alla stessa
temperatura; quindi v = (eta)/(ro). La viscosità cinematica è
normalmente espressa in millimetri quadrati per secondo.
Il viscosimetro a capillare è indicato per la determinazione
della viscosità dei liquidi newtoniani e il viscosimetro a corpo
rotante per quella dei liquidi newtoniani e non-newtoniani.
Altri viscosimetri possono essere impiegati, a condizione che la
precisione non sia inferiore a quella ottenibile con i viscosimetri
di seguito descritti.
Metodo del viscosimetro a capillare
La determinazione della viscosità viene eseguita con un
appropriato viscosimetro a capillare alla temperatura di 20 (Più o
Meno) 0,1 C, salvo diversa indicazione nelle singole monografie.
Mediante un cronometro si misura, a 1/5 di secondo, il tempo
necessario perchè il livello del liquido si sposti da un segno
all'altro. La determinazione è valida solo se i risultati di 2
letture consecutive non differiscono di più dell'1 per cento. La
media di almeno 3 letture fornisce il tempo di deflusso del liquido
in esame.
La viscosità dinamica si calcola in millipascal per secondo,
mediante la formula seguente:

(eta) = k (ro) t

dove:
k = costante del viscosimetro espressa in millimetri quadrati per
secondo al quadrato;
(ro) = densità del liquido in esame espressa in milligrammi per
millimetro cubo ottenuta moltiplicando d20 per 0,9982.
20
t = tempo di deflusso, in secondi, del liquido in esame.
La costante k si determina utilizzando un appropriato liquido di
riferimento per la calibrazione dei viscosimetri.
La viscosità cinematica si calcola mediante la formula: v = kt.
Tecnica. Si utilizza un apparecchio (ved. figura) che corrisponda
alle specificazioni descritte di seguito (1):

=====================================================================
N del Costante Intervallo Diametro Volume Diametro
viscosi- nominale della viscosità interno del interno
metro del vis- cinematica del bulbo del tubo
cosimetro tubo R C N
(mm2. s-2) (mm2. s-1) (mm) (ml) (mm)
((Più o ((Più o
Meno) 2%) Meno) 5%)

1 0,01 3,5- 10 0,64 5,6 2,8 - 3,2
1A 0,03 6 - 30 0,84 5,6 2,8 - 3,2
2 0,1 20 - 100 1,15 5,6 2,8 - 3,2
2A 0,3 60 - 300 1,51 5,6 2,8 - 3,2
3 1,0 200 - 1.000 2,06 5,6 3,7 - 4,3
3A 3,0 600 - 3.000 2,74 5,6 4,6 - 5,4
4 10 2.000 - 10.000 3,70 5,6 4,6 - 5,4
4A 30 6.000 - 30.000 4,07 5,6 5,6 - 6,4
5 100 20.000 - 100.000 6,76 5,6 6,8 - 7,5

Qualunque sia il viscosimetro scelto, il tempo di deflusso minimo
deve essere di 350 s per la misura N 1 e di 200 s per tutte le altre
misure.
Una quantità sufficiente del liquido in esame, precedentemente
portato a 20 C, salvo diversa indicazione nelle singole monografie,
si introduce nel viscosimetro attraverso il tubo L per riempire il
bulbo A, assicurandosi che il livello del liquido nel bulbo B sia
inferiore all'orifizio di ventilazione del tubo M. Si immerge il
viscosimetro in un bagno d'acqua a 20 (Più o Meno) 0,1 C, salvo
diversa indicazione nelle singole monografie. Si mantiene il
viscosimetro in posizione verticale e lo si lascia stare per almeno
30 min per stabilire l'equilibrio termico. Si chiude il tubo M e si
innalza il livello del liquido attraverso il tubo N fino ad una
altezza di circa 8 mm superiore al segno E e si mantiene il liquido a
questo livello chiudendo il tubo N e aprendo il tubo M. Si apre il
tubo N e si misura, con un cronometro a 1/5 di secondo, il tempo
impiegato dal liquido per scendere dal segno E al segno F.
Metodo del viscosimetro a corpo rotante
Il paragrafo è invariato.
-------------------------------------------------------
(1) Il sistema descritto è quello proposto dall'I.S.0.

----&gt; Vedere Immagine alla Pag. 10 del S.O. &lt;----

(Capitolo che sostituisce il corrispondente capitolo pubblicato
alle pagine 288 e ss del vol. I della F.U. IX Edizione).

SAGGIO PER LA VERIFICA DELL'ASSENZA
DI MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS

a) Metodo per semina diretta. Frazioni di 0,5 ml del prodotto in
esame si inoculano in almeno 10 provette contenenti ciascuna 25 ml di
un terreno liquido idoneo e in almeno 10 provette contenenti un
terreno solido idoneo; incubare tutte le provette a 37 C per
quarantadue giorni. La fertilità dei terreni di coltura deve essere
verificata in presenza del prodotto in esame insemenzando un ceppo
appropriato di Mycobacterium tuberculosis, come ad esempio il ceppo H
37 RA o BCG, e impiegando, se necessario, un'appropriata sostanza
neutralizzante.
Se durante i primi 8 giorni di incubazione si sviluppano
microrganismi contaminanti, la prova va ripetuta; nello stesso tempo
dovrà essere ripetuto anche il saggio di sterilità batterica. Se
alla fine del periodo di incubazione si verifica crescita di
micobatteri anche in una sola provetta, il prodotto è considerato
inquinato.
b) Metodo per inoculazione in animali da laboratorio e loro esame.
A ciascuna di 5 cavie tubercolino-negative (come verificato
dall'inoculazione intradermica di 100 U.I. di tubercolina), ognuna di
peso compreso fra 250 e 350 g, si inietta, per via intraperitoneale,
1 ml del prodotto in esame.
Gli animali vengono tenuti in osservazione per sessanta giorni.
Se sopravvivono meno di 2 animali, la prova va ripetuta. I
sopravvissuti vengono sacrificati; tutti gli animali non devono
presentare, all'autopsia, alcuna lesione tubercolare.
(Capitolo che sostituisce i capitoli "Saggio per la verifica
dell'assenza di tossicità anormale " "Saggio per la verifica di
tossicità anormale nei sieri e vaccini per uso umano" e "Saggio per
la verifica dell'assenza di tossicità anormale nei sieri e vaccini
per uso veterinario" pubblicati alle pagine 295 e ss del vol. I della
F.U. IX Edizione).

SAGGIO PER LA VERIFICA DELL'ASSENZA
DI TOSSICITÀ ANORMALE

A) Saggio generale.
A ciascuno di 5 topi sani di peso compreso fra 17 e 22 g, si
inietta, per via endovenosa, la quantità di sostanza in esame
indicata nelle singole monografie. La sostanza viene disciolta in 0,5
ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili o di soluzione
fisiologica sterile e si inietta per un periodo di tempo compreso fra
15 e 30 s, salvo indicazione contraria nelle singole monografie.
Il risultato è favorevole se nessun animale muore entro 24 ore o
durante un diverso periodo di osservazione specificato nelle singole
monografie. Il risultato non è favorevole se muore più di un
animale. Se un solo animale muore, la prova va ripetuta.
Il risultato è considerato favorevole se, nel corso della
ripetizione della prova, nessun animale muore durante il periodo di
osservazione indicato (1).
B) Sieri e vaccini per uso umano.
Salvo diversa indicazione nelle singole monografie, si inietta,
per via intraperitonale, a ciascuno di 5 topi sani di pesco compreso
fra 17 e 22 g, una quantità del prodotto pari a una dose umana (2)
il volume da inoculare non dovrà in ogni caso essere superiore a 1,0
ml per topo. Gli animali vengono tenuti in osservazione per 7 giorni.
Il risultato è favorevole se nessuno degli animali manifesta
sintomi di malattia. Il risultato non è favorevole se muore più di
un animale. Se un solo animale muore o manifesta sintomi di malattia,
la prova va ripetuta. Il risultato è considerato favorevole se, nel
corso della ripetizione della prova, nessuno degli animali muore o
manifesta sintomi di malattia durante il periodo di osservazione
indicato.
La prova deve essere eseguita anche su 2 cavie sane di peso
compreso fra 250 e 350 g, iniettando a ciascun animale, per via
intraperitoneale, una quantità di prodotto pari a una dose umana; il
volume da inoculare non dovrà in ogni caso essere superiore a 5,0
ml. Si tengono gli animali in osservazione per 7 giorni.
Il risultato è favorevole se nessuno degli animali manifesta
sintomi di malattia. Il risultato non è favorevole se muore più di
un animale. Se un solo animale muore o manifesta sintomi di malattia,
la prova va ripetuta. Il risultato è considerato favorevole se, nel
corso della ripetizione della prova, nessuno degli animali muore o
manifesta sintomi di malattia durante il periodo di osservazione
indicato.
C) Sieri e vaccini per uso veterinario.
Salvo diversa indicazione nelle singole monografie, si iniettano,
per via sottocutanea, a ciascuno di 5 topi sani, di peso compreso fra
17 e 22 g, 0,5 ml della preparazione. Gli animali vengono tenuti in
osservazione per 7 giorni.
Il risultato è favorevole se nessuno degli animali manifesta
significative reazioni locali o sistemiche, la prova va ripetuta. Il
risultato è considerato favorevole se, nel corso della ripetizione
della prova, nessuno degli animali muore o manifesta significative
reazioni locali o sistemiche nel periodo di osservazione indicato.

(1) Questo saggio è anche riservato ai medicamenti per uso
parenterale di composizione mal definita e per i quali sia
impossibile un valore fisso di DL50. In tal caso si inietta, per via
parenterale, la dose umana del prodotto in esame a cinque topi, come
detto sopra, o a cinque cavie del peso di circa 350 g, con limite di
0,5 ml nel topo e di 5 ml nella cavia. L'osservazione in tal caso è
protratta per sette giorni e la prova può essere ripetuta come detto
sopra.
(2) La dose umana è la dose della preparazione in esame
raccomandata sull'etichetta o nei foglietti d'istruzione inseriti
nella confezione.
La prova deve essere eseguita anche su 2 cavie sane, di peso
compreso fra 250 e 350 g, iniettando a ciascun animale, per via
intraperitoneale, almeno 2 ml della preparazione. Le preparazioni
contenenti additivi vengono iniettate per via sottocutanea. Si
tengono gli animali in osservazione per 7 giorni.
Il risultato è favorevole se nessuno degli animali manifesta
significative reazioni locali o sistemiche. Il risultato non è
favorevole se muore più di un animale. Se un solo animale muore o
manifesta significative reazioni locali o sistemiche, la prova va
ripetuta. Il risultato è considerato favorevole se, nel corso della
ripetizione della prova, nessuno degli animali muore o manifesta
significative reazioni locali o sistemiche nel periodo di
osservazione indicato.
(Capitolo che sostituisce il corrispondente capitolo pubblicato
alle pagine 413 e ss del volume I della Farmacopea Ufficiale IX
Edizione).

UNIFORMITÀ DI PESO
DELLE FORME FARMACEUTICHE A DOSE UNICA

Si pesano singolarmente 20 unità prelevate a caso da uno stesso
lotto o, per le preparazioni a dose unica, le unità contenute in un
recipiente e si determina il peso medio. Il peso di non più di
ciascuna di due di tali unità può presentare uno scarto, rispetto
al peso medio, superiore alla percentuale riportata nella tabella e
nessuna unità può presentare uno scarto maggiore del doppio di tale
percentuale.

=====================================================================
Scarto limite
FORMA FARMACEUTICA Peso medio in percentuale
del peso medio
(K)
Compresse (non rivestite e a 80 mg o meno 10
rivestimento filmogeno) più di 80 mg
e meno di 250 mg 7,5
250 mg o più 5
Capsule, Granuli (non rives- meno di 300 mg 10
titi, a dose unica) e Polveri 300 mg o più 7,5
(a dose unica)
Polveri per preparazioni iniet- più di 40 mg 10
tabili (*) (a dose unica)
Suppositori ed Ovuli senza distinzione
di peso 5

(*) Quando il peso medio è uguale o inferiore a 40 mg non si
applica il saggio per l'uniformità di peso, ma il saggio per i
limiti per il contenuto in principio attivo (I, pag. 415).
Nota: Le indicazioni per il procedimento da seguire per le Capsule
e per le Polveri per preparazioni iniettabili sono riportate nelle
corrispondenti monografie.

Campione. Si prelevano a caso, da uno stesso lotto, 20 unità.
Peso medio. Si pesano singolarmente le 20 unità, con almeno tre
cifre significative, e si calcola il peso medio m in base ai pesi
singoli xi, mediante la formula:
(sigma) xi
m = ------------
20
Limiti. Si calcolano i limiti L1 e L2 mediante il coefficiente K
indicato nella tabella e le formule seguenti:
k . m
L1 = m (più o meno) ---------
100
2k . m
L2 = m (più o meno) ---------
100
Non più di 2 unità del campione possono avere un peso esterno a
L1, nessuna un peso esterno a L2.
(Monografia che sostituisce la corrispondente monografia
pubblicata alle pagine 1762 e ss del vol. II della F.U. IX Edizione).

VACCINO VIVO MORBILLOSO
Vaccinum vivum morbillosum

Vaccinum morbillorum vivum.
Il vaccino morbilloso vivo è una preparazione liofilizzata di un
ceppo vivente attenuato di virus morbilloso, propagato su colture di
altre cellule adatte approvate dall'Istituto Superiore di Sanità
(1). Ricostituito immediatamente prima dell'suo secondo le
indicazioni dell'etichetta, dà luogo ad una sospensione. Non deve
contenere sostanze battericide.
PREPARAZIONE
La produzione è basata sul sistema del lotto di semenza,
utilizzando un virus dimostrato esente da neurovirulenza. Il vaccino
finale non deve rappresentare più di 10 subcolture ottenute a
partire dal primo vaccino che, in prove di laboratorio e cliniche,
abbia dimostrato l'idoneità del ceppo virale utilizzato. Per la
preparazione si può seguire il metodo seguente. Si fa propagare il
virus, con le dovute precauzioni di asepsi, in colture primarie di
cellule di embrione di pollo o di altre cellule idonee; se si
utilizzano cellule di embrione di pollo, esse devono provenire da un

(1) L'O.M.S. stabilisce periodicamente i criteri ai quali questi
substrati devono soddisfare.
allevamento di animali dimostrati sani ed esenti da leucosi aviaria;
è indispensabile assicurarsi che le colture cellulari non contengano
microrganismi estranei; il terreno di mantenimento delle cellule, a
differenza di quello utilizzato per la moltiplicazione cellulare, non
deve contenere siero, ma può contenere un appropriato indicatore di
pH, quale il rosso fenolo, e adatti antibiotici, alla minima
concentrazione efficace. Durante la moltiplicazione virale la
temperatura di incubazione deve essere accuratamente controllata. Le
sospensioni virali sono raccolte dopo un periodo di incubazione
appropriato al ceppo utilizzato; esse sono quindi sottoposte ai
controlli di identità, di sterilità e di assenza di microrganismi
estranei; se soddisfano a tali controlli, singole raccolte vengono
mescolate e sottoposte a chiarificazione per eliminare le cellule;
viene anche aggiunto un idoneo stabilizzante. Il vaccino chiarificato
è distribuito in contenitori sterili e liofilizzato fino ad ottenere
una preparazione con un contenuto di umidità compatibile con la
stabilità del vaccino. I contenitori sono quindi chiusi
ermeticamente in modo da evitare contaminazioni. Il vaccino finale
liofilizzato viene sottoposto ad un saggio di stabilità dopo
invecchiamento accelerato, mediante riscaldamento a 37 C per sette
giorni. Alla fine di tale periodo una eventuale diminuzione della
concentrazione virale deve risultare contenuta nell'ambito di 1 log10
rispetto a quella iniziale; comunque, il vaccino deve contenere
almeno 103 DICC50 per dose singola.
IDENTIFICAZIONE
Quando il vaccino, ricostituito secondo le indicazioni riportate
in etichetta, è incubato con un antisiero specifico per il virus
morbilloso, l'infettività per le colture di cellule sensibili
risulta sensibilmente ridotta.
SAGGI
Microrganismi contaminanti. Il vaccino ricostituito deve
soddisfare al "Controllo di sterilita'".
Tossicità anormale. Il vaccino ricostituito deve soddisfare al
"Saggio per la verifica dell'assenza di tossicità anormale - B (All.
I, pag. 11)".
Titolo in virus. Si titola il vaccino su colture cellulari,
impiegando cinque colture per ogni diluizione (fattore di diluizione:
0,5 log10) o altro metodo di pari sensibilità. Il titolo virale
così determinato non deve essere inferiore a quello indicato in
etichetta e deve essere eguale o superiore a 103 DICC50 per dose
singola.
CONSERVAZIONE - SCADENZA
Come descritto alla monografia "Vaccini per uso umano". Nelle
condizioni prescritte di conservazione, il periodo di validità è di
1 anno.
ETICHETTE
Come descritto alla monografia "Vaccini per uso umano".
L'etichetta del contenitore e quella dell'imballaggio devono
indicare in particolare:
- il ceppo di virus utilizzato nella preparazione;
- il tipo e l'origine delle cellule utilizzate nella
preparazione;
- la concentrazione minima del virus.

ALLEGATO II
MODIFICHE A CAPITOLI E MONOGRAFIE DEI VOLUMI I E II E DEL I
SUPPLEMENTO DELLA IX EDIZIONE DELLA "FARMACOPEA UFFICIALE", PER
ADEGUAMENTO AI TESTI DELLA FARMACOPEA EUROPEA
F.U. IX - Vol. I
Pag. 297. "SAGGIO PER LA RICERCA DELLE SOSTANZE IPOTENSIVE ".
Prima riga, in luogo di: "Il saggio si effettua sul gatto
anestetizzato con cloralosio", leggasi: "Il saggio si effettua sul
gatto, di peso non inferiore a 2 kg, anestetizzato con cloralosio".
Riga 10, in luogo di: "nella vena giugulare o femorale del gatto",
leggasi: "nella vena femorale del gatto".
Penultima riga, in luogo di: "una soluzione di istamina", leggasi
"istamina soluzione".
Pag. 299. Riga 7, in luogo di: "da un flusso di aria o di una
miscela", leggasi: "da un flusso di una miscela".
Riga 23, in luogo di: "circa 2 minuti.", leggasi: "circa 2 minuti
in modo di permettere, fra le aggiunte, il completo rilassamento.".
Pag. 403. "DETERMINAZIONE DEL TEMPO DI DISAGGREGAZIONE DELLE
COMPRESSE E DELLE CAPSULE ". Al paragrafo: Apparecchiatura, alla
descrizione del Cestello, riga 2, in luogo di: "77,5 mm,", leggasi:
"77,5 (Più o Meno) 2,5 mm,".
Pag. 405. Le righe 4-5 sono così modificate: "Il cestello è
munito di un albero centrale di circa 77,5 mm, la parte superiore del
quale deve essere unita al dispositivo meccanico mediante una vite
metallica situata al centro del disco superiore.".
Le righe 6-9 sono eliminate.
Alla descrizione dei Dischi, riga 2, in luogo di: "9,5 mm e il
diametro di 20,7 mm", leggasi: "9,5 (Più o Meno) 0,15 mm e il
diametro di 20,7 (Più o Meno) 0,15 mm".
Righe 3-4, in luogo di "densità compresa", leggasi: "densità
relativa compresa".
Pag. 758. "SOSTANZE DI RIFERIMENTO". In luogo di: "Liquidi per la
standardizzazione dei viscosimetri ", leggasi: "Liquidi per la
calibrazione dei viscosimetri (*)".
A fondo pagina è inserita la nota seguente:

"(*) Quando si richiedono i liquidi per la calibrazione dei
viscosimetri, è opportuno specificare sia la viscosità
approssimativa del liquido da esaminare sia la scala di viscosità
del viscosimetro da calibrare.".
Pag. 850. "TERRENI DI COLTURA". Al paragrafo: 2) Preparazione e
composizione dei terreni di coltura impiegati nel controllo
microbiologico degli antibiotici, pagg. 852-853, sono eliminati i
terreni seguenti: "Terreno C. , Terreno C-1., Terreno C-2."
Pag. 853. In luogo di: "Terreno D. , leggasi: " Terreno C. "; in
luogo di: "Terreno E. ", leggasi: "Terreno D. ".
Pag.854. In luogo di: "Terreno F. , leggasi: "Terreno E. ".
Il Terreno G. ", è così modificato: "Terreno F. "

Peptone . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . g 9,4
Estratto di lievito . . . . . . . . . . . . . . . . . . g 4,7
Estratto di carne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . g 2,4
Sodio cloruro . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . g 30
Glucosio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . g 10
Agar-agar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . g 23,5
Acqua q.b. a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ml 1000
Questo terreno è indicato per la titolazione per diffusione di
Nistatina.".
F.U. IX - Vol. II
Pag. 333. "Capsule". Prima del paragrafo CONSERVAZIONE è aggiunto il
paragrafo SAGGI:
"SAGGI
Uniformità di contenuto. Devono soddisfare al saggio "Limite per
il contenuto in principio attivo delle forme farmaceutiche a dose
unica" (I, pag. 415).
Uniformità di peso. Devono soddisfare al saggio per la
"Uniformità di peso delle forme farmaceutiche a dose unica" (All. I,
pag. 11). Le classi di peso riportate nella tabella sono riferite al
peso medio del contenuto.
Per pesare il contenuto di una capsula rigida, la si pesa integra,
quindi la si apre senza perdere parte dell'involucro, se ne rimuove
il contenuto nel modo più completo possibile e si pesano le due
parti della capsula. Nel caso delle capsule molli, l'involucro,
aperto, si lava con etere o con altro solvente adatto, si lascia
evaporare il solvente e si pesa.
Il peso del contenuto si ottiene dalla differenza delle due
pesate.
La prova può anche essere effettuata sulle capsule intere.
Il saggio può non essere effettuato, quando venga effettuato il
saggio "Uniformità di contenuto " per tutti i principi attivi.
Altri saggi, come ad es. il "Saggio di dissoluzione per le forme
farmaceutiche solide" (I, pag. 416) possono essere previsti nelle
singole monografie, per casi particolari.
Qualora venga effettuato il saggio di dissoluzione, quello
relativo al tempo di disaggregazione (I, pag. 403), può non essere
effettuato.".
Pag. 333. "CAPSULE RIGIDE". Il saggio "Uniformità di peso" è
eliminato (ved. sopra).
Pag. 334. "CAPSULE MOLLI". Il saggio "Uniformità di peso" è
eliminato (ved. sopra).
Pag. 335. "CAPSULE GASTRO-RESISTENTI". Il saggio "Uniformità di
peso" è eliminato (ved. sopra).
Pag. 336. "CAPSULE A CESSIONE REGOLATA". Il saggio "Uniformità di
peso" è eliminato (ved. sopra).
Pag. 428. "CHINIDINA SOLFATO". Al paragrafo IDENTIFICAZIONE, la
reazione E) è così modificata:
" E) Dà la reazione caratteristica (a) dei solfati.".
Pag. 429 . Al saggio Altri alcaloidi della china , al
Procedimento, riga 10, prima dell'ultima frase, è inserito il
periodo seguente:
"Sul cromatogramma, ottenuto con la soluzione in esame (a), non
bisogna tener conto di una macchia corrispondente a quella posta
immediatamente sopra alla macchia principale, ottenuta con la
soluzione di confronto (b).".
Pag. 434 . "CHININA CLORIDRATO". Al saggio Altri alcaloidi della
china , al Procedimento, riga 9, prima dell'ultima frase, è inserito
il periodo seguente:
"Sul cromatogramma, ottenuto con la soluzione in esame (a), non
bisogna tener conto di una macchia corrispondente a quella posta
immediatamente sopra alla macchia principale, ottenuta con la
soluzione di confronto (b).".
Pag. 436. "CHININA SOLFATO". Al paragrafo IDENTIFICAZIONE, la
reazione D) è così modificata:
" D) 45 mg circa si sciolgono in 5 ml di acido cloridrico
diluito. La soluzione dà la reazione caratteristica (a) dei
solfati.".
Pag. 628. "DIMETICONE". Il saggio Viscosità è così modificato:
"Viscosità. Si determina la viscosità cinematica a 25 C. Essa
deve essere compresa tra il 95 per cento e il 105 per cento della
viscosità nominale indicata in etichetta, nei casi in cui la
viscosità nominale sia superiore a 50 mm2.s-1 (50 cSt), e tra il 90
per cento e il 110 per cento della viscosità nominale indicata in
etichetta, nei casi in cui la viscosità nominale sia eguale o
inferiore a 50 mm2.s-1 (50 cSt).".
Pag. 629. Al saggio Sostanze volatili è aggiunta la frase
seguente:
"Il saggio si applica ai dimeticoni con viscosità nominale
superiore a 50 mm2. s-1 (50 cSt) (1).

(1) I dimeticoni che hanno una viscosità nominale eguale o
inferiore a 50 mm2.s-1 (50 cSt) sono adoperati solo per uso esterno.
Al saggio Metalli pesanti , riga 2, in luogo di: "Si aggiungono 0,2
ml di ditizone soluzione,", leggasi: "Si aggiunge 1,0 ml di una
soluzione di ditizone (0,02 g/1) in cloroformio, preparata al momento
dell'uso,".
Pag. 829. "GELATINA". Riga 2, in luogo di: "o idrolisi alcalina",
leggasi: "o idrolisi alcalina parziale".
Al saggio Soluzione S, riga 1, in luogo di: "1,0 g si scioglie in
acqua", leggasi: "1,0 g si scioglie in acqua esente da anidride
carbonica".
Pag. 831 . Al saggio Perossidi il testo è così modificato: "1,0 g
si scioglie, riscaldando, in 10 ml di acqua e si aggiungono 2 ml di
vanadio pentossido soluzione solforica. La soluzione non deve essere
più intensamente colorata in giallo-arancione di una soluzione di
confronto preparata, nelle stesse condizioni, con una miscela di 1 ml
di idrogeno perossido (0,1 g/1 di H2O2) e 9 ml di acqua (100 p.p.m.
di H2O2).".
Pag. 833. I saggi Perdita all'essiccamento e Ceneri solforiche
sono sostituiti dai seguenti:
"Perdita all'essiccamento. Non superiore al 15 per cento,
determinata per essiccamento in stufa a 100-105 C, su 1,000 g.
Ceneri solforiche. Non superiori al 2,0 per cento.".
Pag 1174. "OLI DI SILICONE". Al saggio Metalli pesanti , riga 2,
in luogo di: "Si aggiungono 0,2 ml di ditizone soluzione,", leggasi:
"Si aggiunge 1,0 ml di una soluzione (0,02 g/1) di ditizone in
cloroformio, preparata al momento dell'uso,".
Pag. 1220. "OVULI". Alla fine della pagina e aggiunto il capoverso
seguente:
"Gli ovuli devono essere preparati con un procedimento che eviti,
per quanto possibile, ogni contaminazione".
È aggiunto il paragrafo SAGGI:
"SAGGI
Uniformità di contenuto. Devono soddisfare al saggio "Limite per
il contenuto in principio attivo delle forme farmaceutiche a dose
unica (I, pag. 415).
Uniformità di peso. Devono soddisfare al saggio per la
"Uniformità di peso delle forme farmaceutiche a dose unica" (All. I,
pag. 11).
Il saggio può non essere effettuato quando venga effettuato il
saggio "Uniformità di contenuto " per tutti i principi attivi.
Altri saggi possono essere previsti nelle singole monografie, per
casi particolari.".
Pag. 1221. "OVULI". Il saggio Uniformità di peso è eliminato
(ved. sopra).
Pag. 1222. "CAPSULE VAGINALI". Il saggio Uniformità di peso è
eliminato (ved. sopra).
Pag. 1223. "COMPRESSE VAGINALI". Il saggio Uniformità di peso è
eliminato (ved. sopra).
Pag. 1339. "POLVERI PER PREPARAZIONI INIETTABILI". Il saggio
Uniformità di peso è così modificato:
"Uniformità di peso. Devono soddisfare al saggio per la
"Uniformità di peso delle forme farmaceutiche a dose unica" (All. I,
pag. 11).".
Se al contenitore sono applicate etichette, queste si tolgono, si
lava l'esterno del contenitore, si asciuga e si apre. Per pesarne il
contenuto si pesa immediatamente il contenitore con la polvere,
quindi lo si vuota nel modo più completo possibile picchiettando
leggermente. Si lava con acqua e alcool e si secca a 100-105 C per
un'ora, o, se il materiale utilizzato è sensibile a questa
temperatura, si secca ad una temperatura inferiore fino a peso
costante. Si lascia raffreddare in essicatore e si pesa. Il peso del
contenuto risulta dalla differenza delle due pesate. Si ripete il
procedimento con altri 19 contenitori.".
Pag. 1623. " STREPTOMICINA SOLFATO". Il saggio Alcooli è
sostituito dal seguente:
"Metanolo. Non superiore allo 0,3 per cento, determinato per
gascromatografia.
Soluzione del prodotto in esame (a). 1,00 g si scioglie in acqua,
portando al volume di 25,0 ml.
Soluzione di confronto (b). 12,0 mg di metanolo si sciolgono in
acqua, portando al volume di 100 ml.
Procedimento. Si effettua la cromatografia utilizzando:
a) una colonna lunga 1,5-2,0 m e del diametro interno compreso
tra 2 e 4 mm, riempita di etilvinilibenzene-divinilbenzene copolimero
(150-180 (Micron(m);
b) azoto per cromatografia, come gas di trasporto, ad un flusso
costante di 30-40 ml al minuto;
c) un rivelatore a ionizzazione di fiamma.
La colonna è mantenuta ad una temperatura costante compresa tra
120 C e 140 C, la camera di iniezione e il rivelatore sono
mantenuti ad una temperatura di almeno 50 C più elevata di quella
della colonna.
Nel cromatogramma, ottenuto con la soluzione in esame (a), l'area
del picco corrispondente al metanolo non deve essere superiore a
quella del picco ottenuto con la soluzione di confronto (b).".
Pag. 1625. Al saggio Titolo colorimetrico, l'ultima frase è
sostituita dalla seguente:
"La sostanza in esame e quella di riferimento devono essere, prima
della prova, essiccate sotto vuoto a 60 C per 24 ore su anidride
fosforica e a una pressione non inferiore a 0,1 kPa (0,75 Torr).".
Pag. 1633 . "SUPPOSITORI". Dopo i primi quattro capoversi è
aggiunto il paragrafo SAGGI:
"SAGGI
Uniformità di contenuto. Devono soddisfare al saggio "Limite per
il contenuto in principio attivo delle forme farmaceutiche a dose
unica" (I, pag. 415).
Uniformità di peso. Devono soddisfare al saggio per la
"Uniformità di peso delle forme farmaceutiche a dose unica" (All. I,
pag. 11).
Il saggio può non essere effettuato quando venga effettuato il
saggio "Uniformità di contenuto " per tutti i principi attivi.
Altri saggi possono essere previsti nelle singole monografie per
casi particolari.".
Pag. 1634. "SUPPOSTE". Il saggio Uniformità di peso è eliminato
(ved. sopra).
Pag. 1635. "CAPSULE RETTALI". Il saggio Uniformità di peso è
eliminato (ved. sopra).
Pag. 1819. "VACCINO INATTIVATO DELL'AFTA EPIZOOTICA PER
RUMINANTI". Al saggio Attività , righe 11-13, la frase: "Si
preparano diluizioni progressive di vaccino in ragione 5 al massimo,
con soluzione tampone carbonato usando un volume corrispondente a
quello della dose indicata in etichetta." è così modificata: "Si
preparano diluizioni progressive di vaccino, a base 5 al massimo, con
un idoneo tampone che non contenga adiuvante, usando un volume
corrispondente a quello della dose indicata in etichetta.".
F.U. IX - I Suppl.
Pag. 248. "FATTORE VIII DI COAGULAZIONE DEL SANGUE UMANO
LIOFILIZZATO". Il primo capoverso è così modificato:
"Il fattore VIII di coagulazione del sangue umano liofilizzato
viene preparato per frazionamento del plasma, proveniente da più di
10 donatori sani che sulla base dell'indagine anamnestica e di esami
clinici e sierologici, siano risultati esenti da agenti infettanti
trasmissibili mediante trasfusione. Gli esami e i saggi da effettuare
sui donatori sono stabiliti dal Ministero della Sanità e
dall'Istituto Superiore di Sanità; in particolare devono essere
eseguite la ricerca dell'antigene di superficie del virus
dell'epatite B e la ricerca di anticorpi anti-HTLV-III/LAV. In
entrambi i casi i risultati devono dimostrare l'assenza dell'antigene
di superficie del virus dell'epatite B e l'assenza di anticorpi
anti-HTLV-III/LAV.".
L'ultimo capoverso è così modificato:
"La preparazione, ricostituita secondo le indicazioni riportate in
etichetta, deve avere un'attività non inferiore a 3 U.I. per ml e a
0,1 U.I. per mg di proteine totali.".
A fondo pagina è eliminata la nota (1).
Pag. 496. "ZAFFI DI GARZA IDROFILA DI COTONE". In luogo di:
"Obturamenta gossipii absorbentia ex tela.", leggasi: "Obturamenta
gossipii absorbentia.".
Al paragrafo DESCRIZIONE, riga 4, in luogo di: "Esistono in sei
tipi che variano in rapporto al numero dei fili per cm2.", leggasi:
"Esistono in tre tipi (ved. tabella).".
La tabella è così modificata:

=====================================================================
Tipo Fili in ordito Carico minimo Peso minimo
(numero per 10 cm di rottura Fili in trama per m2
dei fili) (*) (N/5 cm) per 10 cm (g)
per cm2
---------------------------------------------------------------------
22a 120(Più o Meno)3 60 100(Più o Meno)5 33,5
22b 120(Più o Meno)3 60 100(Più o Meno)5 44,0
24a 120(Più o Meno)3 60 120(Più o Meno)6 36,0
24b 140(Più o Meno)5 70 100(Più o Meno)5 36,0

(*) La tolleranza deve essere elevata a (Più o Meno) 4 nel caso
di zaffi aventi larghezza compresa tra 2,5 cm e 5 cm e (Più o Meno)
8 nel caso di zaffi aventi larghezza di 1,25 cm.
Pag. 500. "ZAFFI DI GARZA IDROFILA DI COTONE STERILE PER
MEDICAZIONE". In luogo di: "Obturamenta gossipii absorbentia ex tela
sterilia.", leggasi: "Obturamenta gossipii absorbentia sterilia.".
Pag. 501. "ZAFFI DI GARZA IDROFILA DI COTONE E VISCOSA". In luogo
di: "Obturamenta gossipii et cellulosi regenerati absorbentia ex
tela.", leggasi: "Obturamenta gossipii et cellulosi regenerati
absorbentia.".
Al paragrafo DESCRIZIONE, riga 4, in luogo di: "Esistono in
quattro tipi che variano in rapporto al numero dei fili per cm2.",
leggasi: "Esistono in tre tipi (ved. tabella).".
Pag. 502. La tabella è così modificata:

=====================================================================
Tipo Fili in ordito Carico minimo Peso minimo
(numero per 10 cm di rottura Fili in trama per m2
dei fili) (*) (N/5 cm) per 10 cm (g)
per cm2
---------------------------------------------------------------------
22a 120(Più o Meno)3 60 100(Più o Meno)5 33,5
22b 120(Più o Meno)3 60 100(Più o Meno)5 44,0
24a 120(Più o Meno)3 60 120(Più o Meno)6 36,0

(*) La tolleranza deve essere elevata a (Più o Meno) 4 nel caso
di zaffi aventi larghezza compresa tra 2,5 cm e 5 cm e (Più o Meno)
8 nel caso di zaffi aventi larghezza di 1,25 cm.
Pag. 503. Al saggio Sostanze solubili in acqua, riga 3, in luogo
di: "non deve essere superiore allo 0,7 per cento.", leggasi: "non
deve essere superiore allo 0,5 per cento.".
Pag. 503. "ZAFFI DI GARZA IDROFILA DI COTONE E VISCOSA STERILI PER
MEDICAZIONE". In luogo di: "Obturamenta gossipii et cellulosi
regenerati absorbentia ex tela sterilia .", leggasi: "Obturamenta
gossipii et cellulosi regenerati absorbentia sterilia.".

ALLEGATO III
NUOVI CAPITOLI E MONOGRAFIE

(Capitolo aggiunto al Vol. I della F.U. IX Edizione).

DETERMINAZIONE DEGLI IDROCARBURI ALOGENATI
A BASSO PESO MOLECOLARE NELL'ACQUA
PER PREPARAZIONI INIETTABILI

La determinazione degli idrocarburi alogenati a basso peso
molecolare si applica all'acqua destinata alla preparazione di
medicamenti per uso parenterale (1).
Essa si effettua con metodo gascromatografico, con la tecnica
dello spazio di testa statico, in soluzione acquosa saturata con
magnesio solfato.
Il metodo consente la separazione, l'identificazione e la
determinazione quantitativa dei composti seguenti:
1,1,1-tricloroetano
tetracloruro di carbonio
1,1,2-tricloroetilene
1,1,2,2-tetracloroetilene
cloroformio
diclorobromometano
dibromoclorometano
Apparecchiatura. Si impiega un gascromatografo fornito di:
a) un dispositivo di campionamento automatico a spazio di testa
o di un dispositivo per l'iniezione manuale del campione, come ad
esempio una microsiringa per gas;
b) una colonna in grado di separare i composti sopra citati in
tempi non superiori a 15 minuti (2) come, ad esempio, una colonna
capillare in vetro, a foro largo, lunga 60 m e del diametro interno
di 0,75 mm, rivestita di una fase stazionaria liquida a polarità
intermedia, dello spessore superiore a 1 (Micron)m;
c) elio per cromatografia, come gas di trasporto, addizionato,
prima dell'ingresso nel rivelatore, di una miscela argon-metano 5 per
cento (20-30 ml/min), e ad un flusso costante in modo tale che il gas
percorra l'intera colonna in non meno di 4 minuti;
d) un iniettore per colonne capillari;
e) un rivelatore a cattura di elettroni con sorgente 63Ni e
operante a corrente costante.

(1) Qualora questa venga impiegata per le preparazioni di
soluzioni parenterali di grande volume (diluite o concentrate).
(2) Una colonna "Vocol-Supelco" con fase stazionaria SE 54 legata
su silice fusa è adatta allo scopo.
La colonna è mantenuta ad una temperatura isoterma costante
compresa tra 60 e 80 C, l'iniettore è mantenuto ad una temperatura
di 100 C e il rivelatore è mantenuto ad una temperatura compresa
tra 200 e 250 C.
Procedimento.
Preparazione del campione.
Con l'acqua in esame si riempie completamente un apposito
recipiente di vetro del volume di 40 ml, munito di tappo a vite e di
guarnizione di silicone teflonata nella parte a contatto con l'acqua.
Il campione così preparato si conserva al riparo dalla luce a 4 C e
deve essere utilizzato entro quindici giorni.
Per ogni replicazione, 1,25 ml del campione si trasferiscono in un
recipiente da 5 ml, contenente 1,75 g di magnesio solfato. I
recipienti si chiudono immediatamente con tappo a vite forato e con
guarnizione di silicone teflonata. Si agitano manualmente per 1-2
minuti e si pongono in bagno termostatato, mantenuto alla temperatura
di 30 (Più o Meno) 1 C, lasciandoveli per almeno un'ora prima di
prelevare la porzione di fase gassosa da analizzare.
Campioni di riferimento. Si prepara una soluzione madre contenente
i sette composti alogenati citati, in concentrazioni comprese tra 0,1
e 1 mg/ml, a seconda della loro risposta specifica, mediante pesate e
dissoluzione in volume noto di etanolo. Una porzione di tale
soluzione viene ulteriormente diluita in etanolo ed infine volumi
opportuni, dell'ordine di microlitri, di quest'ultima soluzione,
vengono addizionati ad acqua distillata esente da composti alogenati
volatili (1), in recipienti dello stesso tipo di quelli usati per la
preparazione del campione. Si allestiscono alcuni di questi campioni
di riferimento e alcune prove in bianco, costituite da acqua
distillata esente da composti alogenati volatili (1).
Si iniettano nella colonna almeno 20 (Micron)l dello spazio di
testa dei campioni. Si registra il cromatogramma e, per
l'identificazione, si confrontano i tempi di ritenzione misurati con
quelli ottenuti con i campioni di riferimento a composizione nota,
analizzati nelle medesime condizioni (2).

(1) Si utilizza acqua distillata ulteriormente depurata mediante
filtrazione su colonna di vetro lunga 30 cm e del diametro interno di
20-30 mm, riempita di carbone granulare attivo. Conservare in
recipienti con rubinetto e valvola per l'aria, munita di filtro a
carbone granulare attivo.
(2) Indicativamente i composti alogenati eluiscono nell'ordine
seguente con i tempi di ritenzione (min), relativi all'aria,
riportati: cloroformio (1,47), 1,1,1-tricloroetano (1,55),
tetracloruro di carbonio (1,62), 1,1,2-tricloroetilene (1,84),
diclorobromometano (2,00), 1,1,2,2-tetracloroetilene (2,90),
dibromoclorometano (3,15).
Si misurano i tempi di ritenzione assoluti, o relativi all'aria,
dei componenti presenti.
Calcolo ed espressione dei risultati. Le aree o le altezze dei
picchi identificati, si confrontano con quelle corrispondenti dei
campioni di riferimento a composizione nota. La linearità della
risposta viene controllata mediante i campioni di riferimento
acquosi, contenenti quantità scalari di composti alogenati volatili.
Nelle condizioni riportate si possono ottenere linearità
(coefficiente di regressione 0,99, intercetta di y non
significativamente diversa da zero) con concentrazione di
cloroformio, 1,1,2-tricloroetilene e di dibromoclorometano fino a
20-30 p.p.b., di 1,1,1-tricloroetano, 1,1,2,2-tetracloroetilene e di
diclorobromometano fino a 10-15 p.p.b. e di tetracloruro di carbonio
fino a 4 p.p.b.
In condizione di corretta esecuzione della prova la sensibilità
del metodo è di 1 p.p.b. per ciascuno dei sette composti.
(Monografie aggiunte al Vol. II della F.U. IX Edizione).

GLICERIDI POLIGLICOLISATI INSATURI

I gliceridi poliglicolisati insaturi sono miscele definite di
monoesteri, diesteri e triesteri del glicerolo e di monoesteri e
diesteri di polietilenglicoli, ottenute per alcolisi parziale di oli
vegetali non idrogenati con polietilenglicole, (Mr = 200 - 600).
Ciascuno di essi è caratterizzato da una viscosità, un indice di
ossidrile, un indice di iodio, un indice di saponificazione e una
composizione definita in acidi grassi. Il contenuto in glicerolo
libero deve essere inferiore al 3 per cento.
CARATTERI
Liquidi oleosi, di colore ambrato; con odore e sapore oleico.
Solubilità. Praticamente insolubili, ma dispersibili in acqua,
molto solubili in diclorometano.
IDENTIFICAZIONE
A) Si effettua una cromatografia su strato sottile, utilizzando
una lastra ricoperta di uno strato di gel di silice G.
Soluzione del prodotto in esame (a). 1,0 g si scioglie in
cloroformio, portando al volume di 20 ml.
Procedimento. Si depositano, separatamente sulla lastra, 10
(Micron)l della soluzione (a). Si effettua la cromatografia con una
fase mobile formata da una miscela di 30 v. di esano e 70 v. di
etere, per un percorso di 15 cm. Si asciuga la lastra all'aria, si
spruzza con una soluzione di rodamina B (0,1 g/l) in alcool e si
esamina a luce U.V. di 365 nm. Il cromatogramma ottenuto presenta una
macchia corrispondente ai trigliceridi con un Rf di circa 0,9, una
macchia corrispondente ai monogliceridi con un Rf di circa 0,1, una
macchia corrispondente ai digliceridi-1,3 con un Rf di circa 0,7 ed
una macchia corrispondente agli esteri del polietilenglicole con un
Rf di circa 0.
B) Si effettua una cromatografia su strato sottile, utilizzando
una lastra ricoperta di uno strato di gel di silice G.
Soluzione del prodotto in esame (a). 2 g si riscaldano a ricadere
per 45 minuti con 30 ml di potassio idrossido soluzione alcoolica. Si
aggiungono 35 ml di acido cloridrico 0,5 N, si agita e la soluzione
si pone a 5 C per 2 ore. Si filtra per filtro a setto poroso (2), il
filtrato si satura con sodio cloruro e poi si agita con 10 ml di
etile acetato. La fase organica si raccoglie e si secca su sodio
solfato anidro.
Soluzione di confronto (b). 1,0 g di polietilenglicole 300 si
scioglie in etile acetato, portando al volume di 20 ml.
Procedimento. Si depositano, separatamente sulla lastra, 10
(Micron)l di ciascuna soluzione (a) e (b). Si effettua la
cromatografia con una fase mobile formata da una miscela di 15 v. di
ammoniaca e 85 v. di acetone, per un percorso di 10 cm. Si asciuga la
lastra all'aria e si spruzza con potassio iodobismutato soluzione. Il
cromatogramma, ottenuto con la soluzione in esame (a), presenta una
macchia arancione con Rf inferiore o eguale a quello della macchia
principale ottenuta con la soluzione di confronto (b).
SAGGI
Densità relativa. 0,935 - 0,960.
Indice di rifrazione. 1,465 - 1,475.
Viscosità. Tra 20 mPa.s (20 cP) e 50 mPa.s (50 cP) ((Più o Meno)
5 dal valore nominale), determinata a 40 (Più o Meno) 0,5 C, col
metodo del viscosimetro a capillare.
Indice di acidità (I, pag. 167). Non superiore a 2.
Indice di ossidrile (procedimento A, I, pag. 170). Tra 45 e 90
((Più o Meno) 10 dal valore nominale), determinato su 1 g.
Indice di iodio (I, pag. 169). Tra 65 e 120 ((Più o Meno) 5 dal
valore nominale).
Indice di perossidi (I, pag. 172). Non superiore a 12,5,
determinato su 2 g.
Indice di saponificazione (I, pag. 173). Tra 120 e 175 ((Più o
Meno) 7 dal valore nominale).
Impurezze a reazione alcalina. In una provetta si pone una miscela
costituita da 10 ml di acetone, distillato di recente, 0,3 ml di
acqua e 0,05 ml di una soluzione di azzurro bromofenolo (0,4 g/1) in
alcool, neutralizzata, se necessario, con acido cloridrico 0,01 N o
sodio idrossido 0,01 N e si aggiungono 5,0 g di sostanza in esame. Si
agita e si lascia a riposo. Per il viraggio al giallo dello strato
superiore non si deve impiegare più di 1,0 ml di acido cloridrico
0,01 N.
Glicerolo libero. 1,200 g si sciolgono in 25 ml di cloroformio. Si
scalda, se necessario, e dopo raffredamento si aggiungono 100 ml di
acqua. Si agita, si aggiungono 25 ml di una soluzione di acido
periodico (6 g/l), si agita e si lascia a riposo per 30 minuti. Si
aggiugono 40 ml di potassio ioduro e sodio bicarbonato soluzione, ai
lascia a riposo per 1 minuto e si titola con anidride arseniosa 0,05
N in presenza di 1 ml di amido soluzione. Si effettua una prova in
bianco.
Composizione di acidi grassi. Si effettua la "Ricerca degli oli
estranei negli oli" (metodo A per gascromatografia) (I, pag. 156). La
quantità totale di acidi grassi contenuta nei gliceridi
poliglicolisati insaturi è costituita da:
- Acido palmitico (C16): 4-20 per cento;
- Acido stearico (C18): 1-6 per cento;
- Acido oleico (C18): 24-80 per cento ((Più o Meno) 5 dal valore
nominale);
- Acido linoleico (C18): 12-62 per cento ((Più o Meno) 5 dal
valore nominale);
- Acido linolenico (C18): non superiore a 3 per cento;
- Acido arachidico (C20): non superiore a 3 per cento;
- Acido gadoleico (C20): non superiore a 3 per cento.
Ossido di etilene. Non superiore a 2 p.p.m. determinato come
descritto al capitolo "Determinazione dell'ossido di etilene residuo
nei prodotti e materiali" (metodo gascromatografico - metodo 1) (All.
IV, pag. 31).
Acqua. Determinata col semimicrometodo (I, pag. 181), su 1,00 g,
non deve essere superiore allo 0,5 per cento.
Ceneri solforiche. Non superiori allo 0,1 per cento, determinate
nel modo seguente. 5,0 g si pongono in un crogiolo di platino o di
silice precedentemente tarato dopo calcinazione; si scalda con
attenzione e si pone sulla sostanza uno stoppino formato da un
trefolo di carta da filtro senza ceneri e lo si infiamma. Allorquando
la sostanza inizia a bruciare si arresta il riscaldamento. Dopo che
tutta la sostanza è completamente bruciata, si umetta il residuo con
0,5 ml di acido solforico. Si scalda lentamente fino ad evaporazione
di tutto l'acido e si incenerisce fino al rosso scuro a circa 600 C.
Si continua l'incenerimento fino a che le particelle nere siano
sparite. Si lascia raffreddare in essiccatore e si pesa.
CONSERVAZIONE
In recipienti ben chiusi e ben riempiti, al riparo dalla luce.

GLICERIDI POLIGLICOLISATI SATURI

I gliceridi poliglicolisati saturi sono miscele definite di
monoesteri, diesteri e triesteri del glicerolo e di monoesteri e
diesteri di polietilenglicoli, ottenute sia per alcolisi parziale di
oli vegetali idrogenati con polietilenglicole (Mr = 200 - 2000), sia
per esterificazione di acidi grassi saturi con polietilenglicole,(Mr
= 200 - 2000) e glicerolo. Ciascuno di essi è caratterizzato da un
punto di gocciolamento, un indice di saponificazione e una
composizione definita in acidi grassi. Il contenuto in glicerolo
libero deve essere inferiore al 3 per cento.
CARATTERI
Solidi pastosi o cerosi, quasi bianchi; praticamente inodori.
Solubilità. Dispersibili in acqua calda, molto solubili in
diclorometano.
IDENTIFICAZIONE
A) Come descritto alla monografia precedente.
B) Come descritto alla monografia precedente.
SAGGI
Punto di gocciolamento (I, pag. 69). Tra 30 C e 55 C ((Più o
Meno) 2,5 C dal valore nominale). Una capsula metallica si riempie
con il prodotto precedentemente fuso in stufa a 100(Più o Meno) 2 C
per 1 ora e si lascia a riposo per 5 ore ad una temperatura di circa
5 C.
Indice di acidità (I, pag. 167). Non superiore a 2.
Indice di ossidrile (procedimento A, I, pag. 170). Non superiore a
120 ((Più o Meno) 10 dal valore nominale), determinato su 1 g.
Indice di iodio (I, pag. 169). Non superiore a 2.
Indice di perossidi (I, pag. 172). Non superiore a 6, determinato
su 2 g.
Indice di saponificazione (I, pag. 173). Tra 60 e 220 ((Più o
Meno) 7 dal valore nominale).
Impurezze a reazione alcalina. 5,0 g si pongono in una provetta e
si scaldano fino a fusione completa. Si aggiunge, con precauzione,
una miscela formata da 10 ml di acetone, distillato di recente, 0,3
ml di acqua e 0,05 ml di una soluzione di azzurro bromofenolo (0,4
g/l) in alcool, neutralizzata, se necessario, con acido cloridrico
0,01 N o sodio idrossido 0,01 N. Si agita e si lascia a riposo. Per
il viraggio al giallo dello strato superiore non si deve impiegare
più di 1,0 ml di acido cloridrico 0,01 N.
Glicerolo libero. Come descritto alla monografia precedente.
Composizione in acidi grassi. Si effettua la "Ricerca degli oli
estranei negli oli" (metodo A per gascromatografia) (I, pag. 156). La
quantità di acidi grassi contenuta nei gliceridi poliglicolisati
saturi è costituita da:
- Acido caprilico (C8): inferiore a 15 per cento ((Più o Meno) 3
dal valore nominale);
- Acido caprico (C10): inferiore a 15 per cento ((Più o Meno) 3
dal valore nominale);
- Acido laurico (C12): non superiore a 50 per cento ((Più o
Meno) 5 dal valore nominale);
- Acido miristico (C14): non superiore a 25 per cento ((Più o
Meno) 5 dal valore nominale);
- Acido palmitico (C16): non superiore a 55 per cento ((Più o
Meno) 5 dal valore nominale);
- Acido stearico (C18): non superiore a 97 per cento ((Più o
Meno) 5 dal valore nominale).
Ossido di etilene. Non superiore a 2 p.p.m., determinato come
descritto al capitolo "Determinazione dell'ossido di etilene residuo
nei prodotti e materiali" (metodo gascromatografico - metodo 1) (All.
IV, pag. 31).
Acqua. Determinata col semimicrometodo (I, pag. 181), su 1,00 g,
non deve essere superiore allo 0,5 per cento.
Ceneri solforiche. Non superiori allo 0,1 per cento, determinate
come descritto alla monografia precedente.
CONSERVAZIONE
Al riparo dalla luce e dal calore.

IOPAMIDOLO
IOPAMIDOLUM

----&gt; Vedere Grafico alla Pag. 24 del S.O. &lt;----

(S)-N,N'-bis(2-idrossi-l-(idrossimetil)etil)-5-((2-idrossi-l-
ossipropamino)-2,4,6-triiodo-1,3-benzendicarbossamide
C17H22I3N3O8 Mr=777,1
Titolo. Deve contenere non meno del 98,0 per cento e non più
dell'equivalente del 101,0 per cento di iopamidolo (C17H22I3N3O8),
calcolato sulla sostanza essiccata.
CARATTERI
Polvere bianca o quasi bianca; inodore o quasi inodore.
Solubilità. Molto solubile in acqua, molto poco solubile in
metanolo, praticamente insolubile in alcool e in cloroformio.
IDENTIFICAZIONE
La reazione di identificazione B) può non essere effettuata,
quando vengono effettuate le reazioni di identificazione A), C), e
D). Le reazioni di identificazione A) e D) possono non essere
effettuate, quando vengono effettuate le reazioni di identificazione
B) e C).
A) 0,5 g si scaldano in una capsula: si sviluppano vapori
rosso-violacei di iodio.
B) Lo spettro di assorbimento infrarosso, paragonato a quello
dello iopamidolo di riferimento mostra massimi di assorbimento alle
stesse lunghezze d'onda e di eguali intensità relative.
C) Il cromatogramma ottenuto con la soluzione in esame (b), come
descritto al saggio "Sostanze analoghe", esaminato a luce U.V. di 254
nm, mostra una macchia principale simile, per posizione, fluorescenza
e dimensioni, alla macchia principale del cromatogramma ottenuto con
la soluzione di confronto (c).
D) 20 mg si sciolgono in soluzione tampone pH 9,0 (2) (borato),
portando al volume di 100 ml e 10 ml della soluzione ottenuta si
diluiscono a 100 ml con la stessa soluzione tampone. La soluzione
ottenuta, esaminata allo spettrofotometro tra 220 nm e 350 nm,
presenta un solo massimo di assorbimento a 242 nm. Il valore di A
(1%, 1 cm), al massimo di assorbimento, è di 380 circa.
SAGGI
Acidità e alcalinità. 10 g si sciolgono in 100 ml di acqua
esente da anidride carbonica, riscaldando sino a completa
soluzione,se necessario, poi si raffredda. Si effettua una
titolazione potenziometrica con acido cloridrico 0,01 N o con sodio
idrossido 0,01 N per portare la soluzione a pH 7. Non si devono
impiegare più di 0,75 ml di acido cloridrico 0,01 N o 1,37 ml di
sodio idrossido 0,01 N.
Potere rotatorio specifico. Tra -4,6 e -5,2, riferito alla
sostanza essiccata e determinato sulla soluzione ottenuta sciogliendo
20 g in acqua, riscaldando sino a completa soluzione, raffreddando e
portando al volume di 50 ml. La lettura va effettuata alla lunghezza
d'onda di 436 nm e alla temperatura di 20 C.
Sostanze analoghe. Si effettua una cromatografia su strato
sottile, utilizzando una lastra ricoperta di uno strato di gel di
silice GF254.
Soluzione del prodotto in esame (a). 1 g si scioglie in 1 ml di
acqua, riscaldando, se necessario; si raffredda e si porta al volume
di 10 ml con metanolo.
Soluzione del prodotto in esame (b). 1 ml della soluzione in esame
(a) si diluisce a 200 ml con metanolo.
Soluzione di confronto (c). 5 mg di iopamidolo di riferimento si
sciolgono in 1 ml di acqua, portando al volume di 10 ml con metanolo.
Procedimento. Si depositano, separatamente sulla lastra, 10
(Micron)l di ciascuna soluzione (a), (b) e (c). Si effettua la
cromatografia con una fase mobile formata da una miscela di 60 v. di
cloroformio, 30 v. di metanolo e 10 v. di ammoniaca, per un percorso
di 15 cm circa. Si asciuga la lastra all'aria e si esamina a luce
U.V. di 254 nm. Se sul cromatogramma, ottenuto con la soluzione in
esame (a), compaiono altre macchie oltre alla principale, nessuna di
esse deve essere più intensa della macchia ottenuta con la soluzione
di confronto (c).
Amine aromatiche libere. 0,5 g, esattamente pesati, si sciolgono
in 20 ml di acqua, in un pallone tarato da 25 ml, riscaldando, se
necessario, fino a soluzione completa (soluzione (a)). In un secondo
pallone tarato da 25 ml si pongono 16 ml di acqua e 4 ml di una
soluzione (0,0625 g/l) di
N,N'-bis-(1,3-diidrossi-2-propil)-5-amino-2,4,6-triiodoisoftalamide
di riferimento (soluzione (b)). I due palloni si pongono in un bagno
di ghiaccio per 5 minuti, al riparo dalla luce. A ciascuna soluzione
si aggiungono, rispettivamente, ad intervalli di 5 minuti e agitando
dopo ciascuna aggiunta, 1 ml di acido cloridrico, 1 ml di sodio
nitrito soluzione diluita, 1 ml di ammonio solfamato soluzione
concentrata e 1 ml di N-(1-naftil)etilendiamina bicloridrato
soluzione diluita.
I palloni tarati si pongono poi in un bagno di acqua a 25 C per 10
minuti e le due soluzioni si portano a volume con acqua, lasciandole
a riposo per 5 minuti. Si misura l'assorbanza delle due soluzioni, al
massimo di assorbimento di 500 nm, utilizzando come bianco una
soluzione contenente gli stessi reattivi ma sostituiendo i 4 ml di
soluzione (0,0625 g/l) di
N,N'-bis(1,3-diidrossi-2-propil)-5-amino-2,4,6-triiodoisoftalamide di
riferimento con 4 ml di acqua.
L'assorbenza di soluzione (a) non deve essere superiore a quella
della soluzione (b) (0,05%).
Iodio libero. 2,0 g si pongono in un tubo da centrifuga provvisto
di tappo e si sciolgono in 25 ml di acqua, riscaldando se necessario.
Dopo raffreddamento si aggiungono 5 ml di toluene e 5 ml di acido
solforico 2 N. Si agita e si centrifuga. La fase toluenica non deve
colorarsi in rosso.
Ioduri. 5,0 g si sciolgono in 25 ml di acqua, riscaldando se
necessario. Dopo raffreddamento si aggiusta il pH tra 4,5 e 5,5 con
piccole aggiunte di acido acetico glaciale. Si aggiungono 15 mg circa
di sodio cloruro, si titola con argento nitrato 0,001 N e si
determina il punto di equivalenza al potenziometro, utilizzando un
elettrodo di argento come elettrodo di misura e un elettrodo al
calomelano come elettrodo di confronto.
Non si devono impiegare più di 1,2 ml di argento nitrato 0,001 N
(30 p.p.m.).
Metalli pesanti. 1,0 g deve soddisfare al "Saggio limite C per i
metalli pesanti" (10 p.p.m.). Come soluzione campione si impiega 1,0
ml di soluzione di piombo (Pb) a 10 p.p.m..
Ceneri solforiche. Non superiori allo 0,1 per cento, determinate
su 1,0 g.
Perdita all'essiccamento. Non superiore allo 0,5 per cento,
determinata per essiccamento in stufa a 100-105 C su 1,00 g.
DETERMINAZIONE QUANTITATIVA
Si effettua una cromatografia liquida, (I, pag. 94).
Soluzione del prodotto in esame (a). 200 mg circa, esattamente
pesati, si sciolgono in acqua, in un pallone tarato da 1000 ml,
portando a volume.
Soluzione di confronto (b). 200 mg circa, esattamente pesati, di
iopamidolo di riferimento si sciolgono in acqua, in un pallone tarato
da 1000 ml, portando a volume.
Procedimento. Si effettua la cromatografia utilizzando:
a) una colonna lunga 25 cm e del diametro interno di 4 mm,
riempita con un gel di silice legato chimicamente con un idrocarburo
(C18) stabile all'idrolisi (dimensioni delle particelle 5 (Micron)m).
b) una miscela di 5 v. di metanolo e 95 v. di acqua come fase
mobile, ad un flusso di 1,2 ml per minuto;
c) un rivelatore a spettrofotometria nell'U.V. alla lunghezza
d'onda di 240 nm;
d) un registratore ed un integratore.
La colonna è mantenuta alla temperatura di 35 C.
Si iniettano 20 (Micron)l della soluzione (a) e si sviluppa il
cromatogramma. Si ripete l'iniezione e si mediano le aree del picco
di interesse. Si iniettano successivamente 20 (Micron)l della
soluzione (b) e si sviluppa il cromatogramma. Si ripete l'iniezione e
si mediano le aree del picco dello iopamidolo di riferimento. Si
determina il contenuto in iopamidolo, (C17H22I3N3O8) per confronto
con quello dichiarato nello iopamidolo di riferimento.
CONSERVAZIONE
In recipienti ben chiusi, al riparo dalla luce.

PANCURONIO BROLMURO
PANCURONIUM BROMIDUM

----&gt; Vedere Grafico alla Pag. 26 del S.O. &lt;----

Bromuro di 1,l'-(3a,17(Beta)
diacetossi-5(alfa)-androstan-2(Beta),16(Beta)-ilene) bis
(1-metilpiperidinio)

C35H60Br2N2O4 Mr= 733
Titolo. Deve contenere non meno del 98,0 per cento e non più
dell'equivalente del 102,0 per cento di pancuronio bromuro
(C35H60Br2N2O4), calcolato sulla sostanza anidra.
CARATTERI
Polvere cristallina bianca o quasi bianca; igroscopica.
Solubilità. Solubilissimo in acqua, molto solubile in alcool e in
cloroformio, praticamente insolubile in etere.
IDENTIFICAZIONE
A) Lo spettro di assorbimento infrarosso, paragonato a quello del
pancuronio bromuro di riferimento, mostra massimi di assorbimento
alle stesse lunghezze d'onda e di eguali intensità relative.
B) Il cromatogramma, ottenuto con la soluzione in esame (a), come
descritto al saggio "Sostanze analoghe", mostra una macchia
principale simile, per posizione, colorazione e dimensioni, alla
macchia principale del cromatogramma ottenuto con la soluzione di
confronto (b).
C) Dà la reazione caratteristica (a) dei bromuri.
SAGGI
Aspetto della soluzione. 50 mg si sciolgono in acqua, portando al
volume di 25 ml. La soluzione deve essere limpida (I, pag. 33) e
incolore (procedimento 1, I, pag. 34).
Potere rotatorio specifico. Tra + 38 e + 42, riferito alla
sostanza anidra e determinato sulla soluzione ottenuta sciogliendo
0,600 g in acqua e portando al volume di 20,0 ml.
Sostanze analoghe. Si effettua una cromatografia su strato
sottile, utilizzando una lastra ricoperta di uno strato di gel di
silice G.
Soluzione del prodotto in esame (a). 50 mg si sciolgono in 5 ml di
cloroformio.
Soluzione di confronto (b). 50 mg di pancuronio bromuro di
riferimento si sciolgono in 5 ml di cloroformio.
Soluzione di confronto (c). 100 (Micron)l di soluzione in esame
(a) si diluiscono a 10 ml con cloroformio.
Soluzione di confronto (d). 5 mg di dacuronio bromuro di
riferimento si sciolgono in 25 ml di cloroformio.
Soluzione di confronto (e). 10 mg di pancuronio bromuro di
riferimento si sciolgono in 1 ml di soluzione di confronto (d).
Procedimento. Si depositano, separatamente sulla lastra, 2
(Micron)l di ciascuna soluzione (a), (b), (c), (d) ed (e). Si
effettua la cromatografia, in una vasca insatura, con una miscela di
5 v. di soluzione (200 g/l) di sodio ioduro, 10 v. di acetonitrile e
85 v. di 2-propanolo, per un percorso di 12 cm. Si asciuga la lastra
in corrente d'aria fredda e si spruzza con una soluzione di sodio
nitrito (10 g/l) in metanolo. Dopo 2 minuti si spruzza la lastra con
reattivo iodobismutico. Si asciuga la lastra all'aria e si esamina
alla luce del giorno. Se sul cromatogramma, ottenuto con la soluzione
in esame (a), compare una macchia corrispondente al bromuro di
dacuronio, essa non deve essere più intensa della macchia principale
ottenuta con la soluzione di confronto (d). Se sul cromatogramma,
ottenuto con la soluzione in esame (a) compaiono altre macchie oltre
alla principale e a quella dovuta al bromuro di dacuronio, nessuna di
esse deve essere più intensa della macchia ottenuta con la soluzione
di confronto (c). Il saggio è valido solo se il cromatogramma,
ottenuto con la soluzione di confronto (e), presenta due macchie
nettamente separate; il valore Rf del dacuronio bromuro di
riferimento, relativo a quello del pancuronio bromuro di riferimento
deve essere almeno eguale a 1,2. La macchia ottenuta con la soluzione
di confronto (c), deve essere visibile chiaramente.
Acqua. Determinata col semimicrometodo (I, pag. 181), su 0,300 g,
non deve essere superiore all'8,0 per cento.
Ceneri solforiche. Non superiori allo 0,1 per cento, determinate
su 1,00 g.
DETERMINAZIONE QUANTITATIVA
0,200 g circa, esattamente pesati, si sciolgono in 50 ml di
anidride acetica, riscaldando se necessario. Si titola con acido
perclorico 0,1 N, determinando il punto di equivalenza al
potenziometro.
1 ml di acido perclorico 0,1 N corrisponde a 36,63 mg di
pancuronio bromuro (C35H60Br2N2O4).
CONSERVAZIONE
In recipienti ben chiusi, al riparo dalla luce.

ALLEGATO IV

ULTERIORI MODIFICHE E CORREZIONI AI TESTI
DEL I VOLUME, DEL II VOLUME E DEL I SUPPLEMENTO
DELLA IX EDIZIONE DELLA "FARMACOPEA UFFICIALE"

F.U. IX - Vol. I
Pag. 332. "CURARI E SOSTANZE CURARIZZANTI - Saggio biologico". Il
capitolo è eliminato.
Pag. 432. "SOLUZIONI PERFUSIONALI - PER DIALISI - ANTICOAGULANTI
(Soluzioni parenterali di grande volume) - Avvertenze generali". Dopo
il primo capoverso è aggiunto quanto segue:
"Per la valutazione della eventuale contaminazione dovuta a
composti organo-alogenati, si esegue la "Determinazione degli
idrocarburi alogenati a basso peso molecolare nell'acqua per
preparazioni iniettabili (All. III, pag. 21). Per tali composti è
ammesso un limite totale di contaminazione, per litro di soluzione,
di non più di 30 (Micron)g (30 p.p.b.).".
Dopo il settimo capoverso è aggiunto quanto segue:
"Per le "Soluzioni per emofiltrazione" e per le "Soluzioni per
dialisi peritoneale" del Formulario Nazionale (F.N.), il "Saggio per
la ricerca delle endotossine batteriche" (I, pag. 310 e I Suppl.,
pag. 46), opportunamente convalidato, sostituisce il "Saggio per la
verifica dell'assenza di pirogeni", con il limite di riferimento di
0,125 U.E./ml per le soluzioni per emofiltrazione e di 0,50 U.E./ml
per le soluzioni per dialisi peritoneale.
Per le "Soluzioni per emodialisi", qualora sia richiesta l'assenza
di pirogeni, il "Saggio per la ricerca delle endotossine batteriche"
(I, pag. 310 e I Suppl., pag. 46), purchè opportunamente
convalidato, può sostituire il "Saggio per la verifica dell'assenza
di pirogeni", con il limite di riferimento di 0,5 U.E./ml.
Per le altre soluzioni perfusionali il "Saggio per la ricerca
delle endotossine batteriche (I, pag. 310 e I Suppl., pag. 46),
purchè opportunamente convalidato, può sostituire il "Saggio per la
verifica dell'assenza di pirogeni", con il limite di riferimento, se
non altrimenti indicato nelle singole monografie, di 0,25 U.E./ml".
Pag. 436. "DETERMINAZIONE DELLA RESISTENZA IDROLITICA DEL VETRO
PER CONTENITORI DA DESTINARE A PREPARAZIONI INIETTABILI ". Le righe
10-16 sono così modificate: "I contenitori costituiti da vetro dei
tipi I o II si utilizzano per le diverse preparazioni iniettabili
liquide acquose. La scelta di essi dipende dalle proprietà
chimico-fisiche del contenuto; quelli del tipo I sono impiegati per
le soluzioni non tamponate e per le soluzioni alcaline; quelli del
tipo II solo per le preparazioni iniettabili con pH inferiore a 7;
quelli del tipo III per le preparazioni liquide che non contengono
acqua o per le preparazioni in polvere.".
Pag. 507. "DETERMINAZIONE DELL'OSSIDO DI ETILENE RESIDUO NEI
PRODOTTI E MATERIALI", il paragrafo: B) METODO GASCROMATOGRAFICO è
sostituito dal seguente:
"B) METODO GASCROMATOGRAFICO
L'ossido di etilene residuo in prodotti e in oggetti per uso
biomedico sterilizzati con tale gas viene determinato mediante
gascromatografia, con la tecnica dello spazio di testa, previa
dissoluzione o sospensione del campione in esame.
METODO 1)
Apparecchiatura. Si impiega un gascromatografo fornito di:
a) un dispositivo di campionamento automatico a spazio di testa
o di un dispositivo per l'iniezione manuale del campione, come ad
esempio una microsiringa per gas;
b) una colonna lunga 4 m e del diametro interno di 2 mm,
riempita di terra d'infusori per gascromatografia, impregnata con il
5 per cento in peso di polietilenglicole 20.000;
c) azoto per cromatografia, come gas di trasporto, ad un flusso
di 28 ml/min;
d) un rivelatore a ionizzazione di fiamma o altro rivelatore
idoneo.
La colonna è mantenuta alla temperatura di 80 C, la camera di
iniezione è mantenuta alla temperatura di 120 C.
Procedimento. L'ossido di etilene è una sostanza pericolosa,
gassosa a temperatura ambiente; la preparazione di soluzioni deve
essere effettuata adottando tutte le precauzioni del caso.
Soluzioni campione di ossido di etilene.
Soluzione concentrata di ossido di etilene. 0,5 g di ossido di
etilene gassoso si fanno gorgogliare in 100 ml di acqua e si
determina la quantità assorbita di ossido di etilene (POET) pesando
prima e dopo l'assorbimento. Si porta al volume di 200,0 ml. La
soluzione così preparata si conserva al riparo dalla luce a 4 C e
deve essere utilizzata entro 14 giorni.
Soluzione diluita di ossido di etilene (100 mg/1). 2,0 ml di
soluzione concentrata di ossido di etilene si diluiscono a 50,0 ml.
Preparare la soluzione immediatamente prima dell'uso.
Soluzione diluita di ossido di etilene (1 mg/1). 1,0 ml di
soluzione diluita di ossido di etilene (100 mg/l) si diluisce a 100,0
ml. Preparare la soluzione immediatamente prima dell'uso.
Soluzione del prodotto in esame (a). 1,00 g (A) si pone in un
recipiente da 20 ml circa, si aggiunge 1,00 ml di acqua e si chiude
con una membrana di gomma butilica sigillata con una capsula in
alluminio. Si lascia a riposo per 1 ora a 80 C.
Soluzione di confronto (b). 1,00 g (B) si pone in un recipiente
da 20 ml circa, si aggiunge 1,00 ml di soluzione diluita di ossido di
etilene (1 mg/1) e si chiude come sopra descritto per la soluzione in
esame (a).
Soluzione di confronto (c). 1 ml di soluzione diluita di ossido di
etilene (1 mg/1) si introduce in una fiala con 0,1 (Micron)l di una
soluzione (10 mg/1) di acetaldeide.
Le fiale contenenti le soluzioni di confronto e in esame si
tengono al caldo. Si iniettano, separatamente nella colonna, 0,50 ml
dello spazio di testa della soluzione in esame (a) e della soluzione
di confronto (b) con una siringa a tenuta di gas.
Calcolo ed espressione dei risultati. La concentrazione di ossido
di etilene (OET) nel prodotto in esame, espressa in mg/kg, si calcola
con la formula seguente:
SA x POET
OET (mg/kg) = ------------------------------ x 1000
0,5 . (SB . A) - (SA . B)
dove:
SA = area del picco corrispondente all'ossido di etilene nel
cromatogramma ottenuto con soluzione in esame (a);
SB = area del picco corrispondente all'ossido di etilene nel
cromatogramma ottenuto con la soluzione di confronto (b);
POET = peso di ossido di etilene assorbito per kg.
Il saggio è valido solo se la risoluzione tra i picchi
corrispondenti all'acetaldeide e all'ossido di etilene, nel
cromatogramma ottenuto con la soluzione di confronto (c), è
inferiore ad 1,9.
METODO 2)
Apparecchiatura. Si impiega un gascromatografo fornito di:
a) un dispositivo di campionamento automatico a spazio di testa
o di un dispositivo per l'iniezione manuale del campione;
b) una colonna in grado di separare il picco dell'aria e
dell'ossido di etilene come, ad esempio, una colonna in acciaio
inossidabile lunga 2 m e del diametro interno di 1/8(pollice)",
riempita con FFPA (fase di acidi grassi liberi) al 24 per cento su
terra di infusori per gascromatografia (100-110 mesh);
c) un rivelatore a ionizzazione di fiamma o altro rivelatore
idoneo.
Procedimento . L'ossido di etilene è una sostanza pericolosa,
gassosa a temperatura ambiente; la preparazione di soluzioni deve
essere effettuata adottando tutte le precauzioni del caso.
Soluzione di confronto concentrata (a). Si pesa, con
l'approssimazione di 0,1 mg, un adatto contenitore di vetro
contenente un volume preciso di N,N-dimetilacetamide (ad es. 25 ml),
al quale si aggiunge una certa quantità di ossido di etilene
facendolo gorgogliare nel solvente, impiegando un dispositivo che ne
eviti la perdita. Si pesa di nuovo con l'approssimazione di 0,1 mg
(circa 2 g/1).
Soluzione di confronto diluita (b). Si preleva una quantità
precisa di soluzione di confronto (a) e si diluisce, ad un volume
noto, con N,N- dimetilacetamide. La concentrazione della soluzione,
così ottenuta, è espressa in mg/1 (50 mg/1 circa).
Curva di taratura. Si prepara una serie di almeno 7 contenitori
per il campione (fiale o matracci), provvisti di diaframma di gomma
butilica rivestiti di teflon, contenenti ciascuno un volume di
N,N-dimetilacetamide tale che, tenuto conto della successiva aggiunta
della soluzione di confronto diluita (b), si abbia un volume totale
di 10 ml di N,N-dimetilacetamide. In ogni fiala si aggiungono
opportuni volumi di soluzione di confronto (b), in modo tale che le
concentrazioni finali di ossido di etilene siano approssimativamente
uguali a 0,05, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 2 mg/1; si sigillano le fiale e si
procede come descritto più avanti. Si traccia quindi la curva di
taratura, riportando in ordinate le aree (o le altezze) dei picchi e
in ascisse le concentrazioni di ossido di etilene.
Soluzione in esame (c). L'oggetto in esame, accuratamente pesato,
completo di tutte le sue parti e previamente ridotto in piccoli
pezzi, viene posto in una beuta contenente 100 ml di
N,N-dimetilacetamide (qualora il campione risulti di peso inferiore a
30 g, si prenderà un numero di campioni sufficiente a raggiungere
tale peso; nel caso in cui il campione pesi più di 100 g, esso
verrà posto in una quantità di solvente tale da mantenere il
rapporto tra il campione e il solvente di 1:1; se il peso del
campione è tale da richiedere un volume eccessivo di solvente, per
poter mantenere questo rapporto si prenderà in esame solo una parte
rappresentativa del campione). Si chiude rapidamente la beuta e si
agita in modo da omogeneizzare il campione. La beuta viene posta in
termostato a 5 (Più o Meno) 1 C e vi si lascia per almeno 2 ore. Si
prelevano dalla beuta, contenente il campione, 2 aliquote da 10 ml
ciascuna e si pongono in 2 fiale che si sigillano.
Le fiale contenenti le soluzioni di confronto e in esame,
preparate come detto sopra, si tengono per un'ora in termostato
regolato a 65 (Più o Meno) 1 C finchè si sia raggiunto
l'equilibrio. Si preleva mediante siringa a tenuta di gas, per il
campionamento manuale, un campione dallo spazio di testa della fiala
(nel caso di strumento automatico il prelievo è effettuato dallo
strumento stesso nelle condizioni prestabilite). Tra le possibili
condizioni operative si citano, a titolo di esempio, le seguenti:
Temperatura dell'iniettore: 100 C.
Temperatura della colonna: 50 C.
Temperatura del rivelatore: 200 C.
Gas di trasporto: azoto per cromatografia.
Calcolo ed espressione dei risultati. La concentrazione di ossido
di etilene (OET) nell'oggetto in esame, espressa in mg/kg, si ricava
con la formula seguente:
C x OET
OET (mg/kg) = ---------- x 1000
p
dove:
C = media delle due concentrazioni di OET nelle fiale contenenti le
soluzioni in esame preparate come descritto sopra, ricavate dalla
curva di taratura ed espresse in mg/1;
V = volume di N,N-dimetilacetamide nella fiala contenente il campione
in 1;
p = peso del campione in g.".
Pag. 521. "REATTIVI". Al reattivo Fucsina basica (pag. 615), il
testo è così modificato:
"Fucsina basica. Miscela di cloridrati di rosanilina (C20H20ClN3,
Mr 337,9) e di p-rosanilina (C19 H18 ClN3, Mr 323,9). Polvere
cristallina di colore rosso scuro o cristalli verdi con riflessi
metallici; solubile in acqua e in alcool, praticamente insolubile in
etere.
Perdita all'essiccamento. Non superiore al 5,0 per cento,
determinata per essicamento in stufa a 105 C, su 1,0 g.
Ceneri solforiche. Non superiori allo 0,3 per cento, determinate
su 1,00 g.".
All'elenco sono aggiunti i reattivi seguenti:
"Ammonio solfamato soluzione concentrata. Soluzione acquosa di
ammonio solfamato (120 g/1).".
"Argento nitrato 0,001 N. 1 ml di argento nitrato 0,1 N si
diluisce a 1000 ml con acqua.
La soluzione deve essere conservata in recipienti scuri.".
"N-(1-naftil)etilendiamina bicloridrato soluzione diluita.
Soluzione acquosa di N-(1-naftil) etilendiamina bicloridrato (1
g/l).".
"Sodio nitrito soluzione diluita. Soluzione acquosa di sodio
nitrito (20 g/1).
Preparare al momento dell'uso.".
Pag. 756. "SOSTANZE DI RIFERIMENTO". All'elenco sono aggiunte le
seguenti sostanze:
"Dacuronio bromuro
N, N' - bis - ( 1,3 - diidrossi - 2 - propil ) - 5 - amino - 2,
4, 6 - triiodoisoftalimide
Iopamidolo
Pancuronio bromuro".
Pag. 846. "NORME PER LA BUONA FABBRICAZIONE DI SOLUZIONI
PARENTERALI DI GRANDE VOLUME (L.V.)". Al paragrafo 6. Processo di
fabbricazione, dopo il quarto capoverso, è aggiunto quanto segue:
"L'acqua destinata alla preparazione delle soluzioni deve
provenire da "Acqua depurata" o acqua potabile, per le quali sia
stata preventivamente valutata l'eventuale contaminazione dovuta a
composti organici di rilevanza tossicologica. Qualora tale
contaminazione sia riscontrata, l'acqua dovrà subire un trattamento
idoneo all'abbattimento della contaminazione stessa.".
F.U. IX - Vol. II.
Pag. 453. "CICLOPROPANO". La monografia è eliminata.
Pag. 582. "DECAMETONIO IODURO". La monografia è eliminata.
Pag. 1059. "MERBROMINA". Il sinonimo "Mercurocromo" è eliminato
(in quanto nome registrato).
Pag. 1223. "OXPRENOLOLO CLORIDRATO". Il nome chimico è così
modificato:
(RS) - 1 - (isopropilamino) - 3 - ( 2- ( (2 - propenil) - ossi)
fenossi ) - 2 - propanolo cloridrato.
Pag. 1339. "PRIMACHINA FOSFATO". Il nome chimico è così
modificato:
(RS)-8-(4-amino-1-metilbutilamino)-6-metossichinolina bifosfato.
Pag. 1578. "SOLUZIONI CONCENTRATE PER EMODIALISI". Dopo il saggio
Pirogeni è aggiunto il saggio seguente: "Endotossine batteriche. Il
"Saggio per la ricerca delle endotossine batteriche" (I, pag. 310 e I
Suppl., pag. 46) può sostituire il "Saggio per la verifica
dell'assenza di pirogeni" purchè opportunamente convalidato. In tal
caso il limite di riferimento è di 0,5 U.E./ml.".
F.U. IX - I Suppl.
Pag. 15. "DENOMINAZIONI COMUNI ITALIANE DEI PRINCIPI ATTIVI
CONTENUTI NEI MEDICAMENTI". Alla pag. 16, in luogo di: "COLINA
GLICEROFOSFATO", leggasi: "COLINA ALFOSCERATO".
Pag. 77. "DETERMINAZIONE DELLA RESISTENZA IDROLITRICA DEL VETRO
PER CONTENITORI DA DESTINARE A PREPARAZIONI INIETTABILI ". Le righe
1-2 sono eliminate.
Pag. 276. "GALLAMINA TRIETIODURO". La monografia è eliminata.

ERRATA-CORRIGE

F.U. IX - Vol. I
Pag. 542, riga 16, in luogo di: "V. monografia "Acqua sterile per
preparazioni iniettabili in recipienti ermeticamente chiusi".",
leggasi: "V. monografia.".
F.U. IX - Vol. II
Pag. 295, riga 28, in luogo di: "3 m", leggasi: "3 ml".
Pag. 1307, riga 7, in luogo di: "acido sorforico", leggasi: "acido
solforico".
F.U. IX - I Suppl.
Pag. 16, in luogo di: "GLUNICATE, leggasi: "GLUNICATO".
Pag. 121, riga 24, in luogo di: "0,1 N", leggasi: "0,5 N".
Pag. 196, riga 7, in luogo di: "fomare", leggasi: "formare".

ALLEGATO V

TABELLE: SOSTITUZIONI E MODIFICHE

F.U. IX - I Vol., pag. 799 e ss.
F.U. IX - I Suppl., pag. 105.
"TABELLA N. 5". La tabella è sostituita dalla seguente:
Elenco dei prodotti la cui vendita è subordinata a presentazione
di ricetta medica rinnovata volta per volta e da trattenersi dal
farmacista anche quando detti prodotti fanno parte di medicamenti
composti o di specialità medicinali.
(Art. 124, lettera b, e art. 167, terzo comma, del T.U. delle
leggi sanitarie approvato con R.D. 27 luglio 1934, n. 1265,
modificato con Legge 7 novembre 1942, n. 1528; art. 70 della Legge 22
dicembre 1975, n. 685).
1) Stupefacenti e sostanze psicotrope indicate nella tabella IV
approvata con decreto interministeriale, in applicazione agli
articoli 11 e 12 della Legge 22 dicembre 1975, n. 685.
La dispensazione dei prodotti contenenti buprenorfina deve essere
limitata ad una confezione da 5 fiale o a non più di 2 confezioni da
10 compresse per ricetta.
2) Preparazioni indicate nella tabella V approvata con decreto
interministeriale, in applicazione agli articoli 11 e 12 della Legge
22 dicembre 1975, n. 685, fatta eccezione per quanto disposto ai
punti 1), 5), 22), 23) e 32) della Tabella N. 4 della Farmacopea
Ufficiale.
3) Anoressizzanti.
4) Preparazioni per uso parenterale contenenti derivati della
fenotiazina, del butirrofenone e delle benzodiazepine.
5) Inibitori della monoaminossidasi.
6) Curarici.
7) Anestetici locali ed anestetici generali per uso
anestesiologico.
8) Citostatici. Immunosoppressori.
9) Enzimi proteolitici per uso parenterale da soli od associati
ad altri farmaci.
10) Prodotti contenenti fenilbutazone o ossifenbutazone, escluse
le preparazioni per uso topico.
11) Tutti i prodotti contenenti estrogeni, progestinici, soli od
associati, con indicazioni di carattere ginecologico.
12) Prodotti per uso orale a base di flunitrazepam; la
dispensazione deve essere limitata ad una sola confezione contenente
non più di 60 mg di principio attivo.
13) Prodotti a base di ticlopidina.
14) Prodotti immunizzanti contro la peste suina.
15) Vaccini antibrucellosi e tubercoline per uso veterinario.
16) Preparazioni farmaceutiche contenti zipeprolo. La
dispensazione deve essere limitata ad una sola confezione, anche
quando il medico abbia indicato il numero di confezioni superiori
all'unità.
17) Preparazioni farmaceutiche contenenti etretinato.
18) Preparazioni farmaceutiche per uso topico contenenti
minoxidil.
AVVERTENZE.
Per la vendita delle preparazioni contenenti le sostanze
stupefacenti e psicotrope indicate nelle tabelle I e III, approvate
con decreto interministeriale in applicazione agli articoli 11 e 12
della legge 22 dicembre 1975, n. 685, vanno rispettate le
disposizioni della legge medesima anche per quanto riguarda le norme
relative alla spedizione di ricette.
È comunque subordinata a presentazione obbligatoria della ricetta
medica, rinnovata volta per volta e da trattenersi dal farmacista la
vendita delle specialità medicinali per le quali il Ministero della
Sanità faccia obbligo di riportare sulle etichette la dicitura "Da
vendersi dietro presentazione di ricetta medica non ripetibile".

Nota. - 1) La validità della ricetta rinnovata volta per volta e
da trattenersi dal farmacista è limitata ad un periodo non superiore
a tre mesi.
2) La dizione "da trattenersi dal farmacista" va intesa nel senso
che la ricetta debba essere ritirata e non più messa in
circolazione.

Pag 802. "TABELLA N. 7". La tabella è così modificata:
TABELLA I
Pag. 803. Al punto c) della tabella sono aggiunte le sostanze
seguenti:
"Catina: (d-teo-2-amino-1-idrossi-1-fenilpropano) o
((+)-norpseudoefedrina).
Catinone: ((-)-(alfa)-aminopropiofenone) o
((S)-2-aminopropiofenone).
DMA: (2,5-dimetossiamfetamina).
DOET: (2,5-dimetossi-4-etilamfetamina).
N-Etilamfetamina.
Fenetillina.
Levamfetamina.
Levometamfetamina.
MDMA: (3,4-metilendiossimetamfetamina).
MMDA: (5-metossi-3,4-metilendiossiamfetamina).
PMA: ( p-metossiamfetamina).
TMA: (3,4,5-trimetossiamfetamina).".
Alla riga 22, in luogo di: "Furetedina", leggasi: "Furetidina".
TABELLA IV
Pag. 806. Alla penultima riga, in luogo di: "Butobarbitale: acido
5-butil-5-etil barbiturico.", leggasi: "Butobarbital.".
Pag. 807. Alla riga 16, in luogo di: "Secbutobarbitale.", leggasi:
"Secbutabarbital.".
Alla tabella sono aggiunte le sostanze seguenti:
"Fencamfamina.
Fenproporex.
Mefenorex: (dl- N-(3-cloropropil)-(alfa)-metilfenetilamina).
Propilesedrina.
Pirovalerone.
Tetrabamato. (Associazione molecolare di Fenobarbital,
Febarbamato e Difebarbamato).
Vinilbital.".

TABELLA V
Pag. 807. Il primo capoverso è sostituito dal seguente:
" a) Preparazioni multidose per uso diverso da quello iniettabile
le quali, in associazione con altri principi attivi, contengono
acetildiidrocodeina, codeina, diidrocodeina, etilmorfina, folcodina,
nicocodina, nicodicodina, norcodeina e loro sali per un quantitativo
complessivo delle suddette sostanze, come base anidra, compreso tra
l'1% ed il 2,5% in peso inclusi, o una quantità superiore a 0,01 g
per unità di somministrazione per via orale o a 0,02 g per unità di
somministrazione per via rettale, fino ad un massimo di 0,10 g per
unità di somministrazione; le suddette preparazioni devono essere
tali da impedire praticamente il recupero dello stupefacente con
facili ed estemporanei procedimenti estrattivi.".

TABELLA VI
Pag. 808. Alla tabella sono aggiunte le sostanze seguenti:
"Quazepam.
Midazolam.".
F.U. IX - I Suppl.
Pag. 106. "TABELLA N. 7". Alla "Tabella IV", le righe 1-2 sono
eliminate.
Pag. 107. La riga 4 è eliminata.

Pag. 110 "TABELLA N. 8" - ANNOTAZIONI". La nota (2) è sostituita
dalla seguente:
"(2) Buprenorfina. La dispensazione deve essere limitata ad una
confezione da 5 fiale o a non più di 2 confezioni da 10 compresse
per ricetta.".