Serie Generale n. 206 del 4-9-1998
SUPPLEMENTI ORDINARI
MINISTERO DELLA SANITA'
MINISTERO DELLA SANITA'
COMUNICATO
Comunicati riguardanti modificazioni dell'autorizzazione all'immissione in commercio della specialita' medicinale "CRIXIVAN - Indinavir". (B) (GU Serie Generale n.206 del 04-09-1998 - Suppl. Ordinario n. 148)

Con la decisione della Commissione europea n. C (98) 172 del 22
gennaio 1998, notificata alla Repubblica italiana il 26 gennaio 1998,
pervenuta a questa Amministrazione il 25 febbraio 1998,
l'autorizzazione all'immissione in commercio della specialità
medicinale CRIXIVAN - Indinavir è stata così modificata:
a) l'allegato I (riassunto delle caratteristiche del prodotto) è
sostituito dall'allegato 1 della predetta decisione;
b) l'allegato IIIB (foglietto illustrativo) è sostituito
dall'allegato 2 della predetta decisione.

ALLEGATO 1.
ALLEGATO I
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
CRIXIVAN 200 mg
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Le capsule di CRIXIVAN 200 mg contengono 250 mg di indinavir solfato,
che corrispondono a 200 mg di indinavir.
3. FORMA FARMACEUTICA
Capsule.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
CRIXIVAN è indicato per il trattamento di pazienti adulti con
infezione da HIV-1 in associazione con analoghi nucleosidici
antiretrovirali.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
La posologia consigliata di CRIXIVAN è 800 mg per os ogni 8 ore.
CRIXIVAN deve essere usato in associazione con altri agenti
antiretrovirali (ad es., analoghi nucleosidici).
Le capsule devono essere ingerite intere.
Dal momento che CRIXIVAN deve essere assunto ad intervalli di 8 ore,
è opportuno stabilire uno schema di somministrazione conveniente per
il paziente. Per un assorbimento ottimale del farmaco. CRIXIVAN deve
essere somministrato a digiuno con acqua 1 ora prima o 2 ore dopo i
pasti. In alternativa, CRIXIVAN può essere somministrato con un
pasto leggero, a basso contenuto di grassi.
Per assicurare una adeguata idratazione, si raccomanda che nell'arco
delle 24 ore il paziente beva almeno 1,5 litri di liquidi.
Qualora la rifabutina venga somministrata in concomitanza a CRIXIVAN,
a causa di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rifabutina
e di una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di indinavir, si
suggerisce di ridurre della metà la posologia standard della
rifabutina (consultare la scheda tecnica della ditta produttrice
della rifabutina) ed aumentare la posologia di CRIXIVAN a 1.000 -
1.200 mg ogni 8 ore. Questo redime posologico non è stato confermato
negli studi clinici e potrebbe determinare un aumento clinicamente
significativo delle concentrazioni plasmatiche della rifabutina.
A causa di un aumento delle concentrazioni plasmatile di indinavir,
quando somministrato in concomitanza con ketoconazolo, è necessario
ridurre il dosaggio di CRIXIVAN a 600 mg ogni 8 ore.
In pazienti con insufficienza epatica lieve-moderata dovuta a
cirrosi, la posologia di CRIXIVAN deve essere ridotto a 600 mg ogni 8
ore.
Il trattamento di pazienti con uno o più episodi di nefrolitiasi
deve prevedere un adeguato apporto idrico e può includere
un'interruzione temporanea della terapia (ad es.. 1-3 giorni) durante
l'episodio acuto di nefrolitiasi oppure la sospensione della terapia
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilità clinicamente significativa verso qualsiasi
componente di questo prodotto.
Indinavir non deve essere somministrato in concomitanza a farmaci con
un basso indice terapeutico e che sono substrati del CYP3A4. La
somministrazione concomitante può determinare un'inibizione
competitiva del metabolismo di questi farmaci e genera la
potenzialità che si verifichino eventi indesiderati gravi e/o che
mettono in pericolo la vita del paziente, quali aritmie cardiache (ad
es.. terfenadina, astemizolo, cisapride), sedazione prolungata o
depressione respiratoria (ad es., alprazolam, triazolam e midazolam).
L'indinavir non deve essere somministrato in concomitanza alla
rifampicina, in quanto tale associazione determina una riduzione del
90% delle concentrazioni plasmatiche dell'indinavir.
4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego
Nefrolitiasi
Con CRIXIVAN si è verificata nefrolitiasi. In alcuni casi la
nefrolitiasi si è accompagnata ad alterazione della funzionalità
renale o insufficienza renale acuta; nella maggior parte di questi
casi l'alterazione della funzionalità renale e l'insufficienza
renale acuta sono regredite. Se si manifestano segni e sintomi di
nefrolitiasi, quali dolore al fianco con o senza ematuria (anche
ematuria microscopica), si può prendere in considerazione
l'interruzione temporanea della terapia (ad es.. 1-3 giorni) durante
la fase acuta dell'episodio di nefrolitiasi o la sospensione della
terapia. Si raccomanda un adeguato apporto idrico in tutti i pazienti
in trattamento con CRIXIVAN (vedere 4.2 Posologia e modo di
somministrazione e 4.8 Effetti indesiderati - Esperienza post-
autorizzativa).
Interazioni farmacologiche
L'indinavir deve essere usato con cautela con altri farmaci che
siano potenti induttori del CYP3A4. La somministrazione concomitante
può determinare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche
dell'indinavir e, di conseguenza, aumentare il rischio di un livello
sub-ottimale di farmaco e facilitare lo sviluppo di resistenza.
(Vedere 4.5 Interazioni con altri medicinali e interazioni di
qualsiasi altro genere.)
Anemia emolitica acuta
Sono stati segnalati casi di anemia emolitica acuta, alcuni dei quali
gravi e rapidamente progressivi. Una volta fatta la diagnosi, devono
essere messe in atto le opportune misure terapeutiche per il
trattamento dell'anemia emolitica, che possono anche comprendere la
sospensione di CRIXIVAN.
Iperglicemia
In pazienti in trattamento con inibitori della proteasi sono stati
segnalati casi di insorgenza di diabete mellito, di iperglicemia o di
esacerbazione di diabete mellito già esistente. In alcuni di questi
casi l'iperglicemia è stata severa ed associata anche a
chetoacidosi. Molti pazienti presentavano condizioni cliniche
complesse, alcune delle quali devono essere trattate con farmaci che
sono stati associati a sviluppo di diabete mellito o iperglicemia.
Pazienti con patologie od altre condizioni
Sono stati riportati casi di aumento di episodi emorragici,
comprendenti ematomi cutanei ed emartro spontanei, in pazienti
affetti da emofilia di tipo A e B trattati con inibitori della
proteasi. In alcuni pazienti si è reso necessario un incremento di
dose del fattore VIII. In più della metà dei casi riportati è
stato possibile continuare il trattamento con inibitori della
proteasi o riprenderlo nel caso fosse stato interrotto. È stata
ipotizzata una relazione causale, sebbene non sia stato chiarito il
meccanismo d'azione. I pazienti emofilici devono pertanto essere
informati circa la possibilità di un aumento di tali episodi
emorragici.
In pazienti con insufficienza epatica lieve-moderata causata da
cirrosi può essere necessaria una riduzione del dosaggio di CRIXIVAN
in considerazione del ridotto metabolismo dell' indinavir (vedere 4.2
Posologia e modo di somministrazione). Pazienti con insufficienza
epatica grave non sono stati studiati. In assenza di tali studi, è
opportuno agire con cautela, in quanto può verificarsi un aumento
dei livelli di indinavir.
La sicurezza in pazienti con funzione renale compromessa non è
stata valutata; tuttavia, meno del 20% di indinavir viene escreto con
le urine, sia come farmaco immodificato o in forma di metaboliti.
Altro
Negli studi clinici, la maggior parte dei pazienti valutati erano
uomini di razza caucasica.
La sicurezza e l'efficacia nei bambini non sono state dimostrate.
Pazienti trattati con rifampicina, rifabutina o, cronicamente, con
aciclovir sono stati esclusi dalla sperimentazione clinica.
Tuttavia, i pazienti trattati in modo discontinuo con aciclovir non
sono stati esclusi dagli studi clinici.
Ogni capsula contiene 74 mg di lattosio (anidro). È probabile che
questa quantità sia insufficiente per indurre sintomi specifici di
intolleranza.
4.5 Interazioni con altri medicinali e interazioni di qualsiasi
altro genere
Sono stati eseguiti studi specifici sull'interazione farmacologica
tra indinavir ed i seguenti farmaci: zidovudina,
zidovudina/lamivudina, stavudina, trimetoprim/sulfametossazolo,
fluconazolo, isoniazide, claritromicina, chinidina, cimetidina e un
contraccettivo orale (noretindrone/etinilestradiolo 1/35). Con questi
farmaci non sono state osservate interazioni di rilevanza clinica.
Interazioni clinicamente significative con altri farmaci vengono
descritte di seguito.
Uno studio formale d'interazione farmacologica tra CRIXIVAN e
warfarin non è stato effettuato. La concomitanza dei due trattamenti
potrebbe determinare livelli più elevati di warfarin.
Rifabutina
La somministrazione concomitante di indinavir, 800 mg ogni 8 ore, e
rifabutina, 300 mg una volta al giorno o 150 mg una volta al giorno,
è stata valutata in due studi clinici distinti. I risultati di
questi studi hanno mostrato una diminuzione dell'AUC dell'indinavir
(34% e 33% rispettivamente vs indinavir 800 mg ogni 8 ore da solo) ed
un aumento dell'AUC della rifabutina (173% e 55% rispettivamente vs
rifabutina 300 mg una volta al giorno da sola). Questo aumento delle
concentrazioni plasmatiche della rifabutina è probabilmente
corredato all'inibizione, da parte dell'indinavir, del metabolismo
della rifabutina mediato dal CYP3A4. Quando indinavir e rifabutina
vengono somministrati in concomitanza, è necessario aumentare il
dosaggio dell'indinavir e ridurre il dosaggio della rifabutina
(Vedere 4.2 Posologia e modo di somministrazione).
Ketoconazolo
La somministrazione di una dose di 400 mg di ketoconazolo, un potente
inibitore del CYP3A4, con una dose di 400 mg di indinavir ha
determinato un aumento del 62% dell'AUC dell'indinavir, clinicamente
rilevante, e un aumento del 14% della Cmax dell'indinavir. Quando
indinavir e ketoconazolo vengono somministrati in concomitanza, deve
essere considerata una riduzione del dosaggio di indinavir a 600 mg
ogni 8 ore.
Altro
Uno studio sull'interazione farmacologica tra indinavir e metadone
non è stato effettuato. L'uso concomitante può determinare un
aumento delle concentrazioni plasmatiche del metadone. La rilevanza
clinica di questo dato non è nota.
Uno studio formale sull'interazione farmacologica tra indinavir e
itraconazolo non è stato effettuato. Poichè l'itraconazolo è un
potente inibitore del CYP3A4, l'uso concomitante potrebbe determinare
aumenti clinicamente significativi delle concentrazioni plasmatiche
di indinavir. Questa associazione va evitata.
L'uso concomitante di altri farmaci induttori del CYP3A4, quali il
fenobarbitale, la fenitoina, il desamentazione e la carbamazepina,
può ridurre le concentrazioni plasmatiche di indinavir.
L'efficacia e la sicurezza dell'indinavir in associazione con altri
inibitori della proteasi non sono state dimostrate. È probabile che
la somministrazione concomitante con il ritonavir determini aumenti
significativi delle concentrazioni plasmatiche dell'indinavir.
Non è stato eseguito uno studio formale di interazione farmacologica
tra indinavir e didanosina. Tuttavia, è possibile che sia necessario
un pH gastrico normale (acido) per l'assorbimento ottimale di
indinavir; l'acido d'altro canto degrada rapidamente la didanosina,
la quale è formulata con sostanze tampone che aumentano il pH.
Indinavir e didanosina devono essere somministrati ad almeno 1 ora di
distanza l'uno dall'altra, a stomaco vuoto (consultare la scheda
tecnica della didanosina). In uno studio clinico l'attività
antiretrovirale è risultata inalterata quando la didanosina è stata
somministrata tre ore dopo il trattamento con indinavir.
Per un assorbimento ottimale, indinavir deve essere somministrato con
acqua 1 ora prima o 2 ore dopo i pasti. In alternativa indinavir può
essere assunto con un pasto leggero, a basso contenuto di grassi.
L'assorbimento di indinavir è ridotto quando il farmaco viene
assunto con pasti ad elevato contenuto calorico, lipidico o proteico.
4.6 Uso durante la gravidanza e l'allattamento
Uso in gravidanza
CRIXIVAN non è stato studiato in donne in gravidanza. Fino a quando
non saranno disponibili ulteriori dati. CRIXIVAN deve essere usato
durante la gravidanza solo se i potenziali benefici giustificano il
rischio potenziale per il feto.
Durante il trattamento con CRIXIVAN nel 10% dei pazienti si è
manifestata iperbilirubinemia, soprattutto come bilirubina indiretta.
Poichè non è noto se l'indinavir esacerbare l'iperbilirubinemia
fisiologica nei neonati, è necessaria un'accurata valutazione
sull'opportunità di usare CRIXIVAN in donne in gravidanza al momento
del parto (vedere Effetti indesiderati).
La somministrazione di indinavir a neonati di scimmia Rhesus ha
causato un lieve aumento dell'iperbilirubinemia fisiologica
transitoria, osservata in questa specie dopo la nascita. La
somministrazione di indinavir a scimmie Rhesus durante il terzo
trimestre di gravidanza non ha causato nei neonati un simile aumento;
comunque, si è verificato un passaggio di indinavir, sia pur
limitato, attraverso la placenta.
Studi di tossicologia sullo sviluppo effettuati in ratti e in
conigli, a dosaggi simili o di poco più elevati rispetto a quelli
utilizzati nell'uomo non hanno mostrato evidenze di teratogenicità.
Nel ratto non sono state osservate alterazioni esterne o viscerali
correlate al trattamento. Nel ratto sono state osservate
modificazioni scheletriche, che comprendevano un aumento
dell'incidenza di costole soprannumerarie (a dosi uguali o inferiori
a quelle utilizzate nell'uomo) e di costole cervicali (a dosi simili
o di poco più elevate rispetto a quelle utilizzate nell'uomo). Nel
coniglio non sono state osservate modificazioni esterne, viscerali o
scheletriche correlate al trattamento. In uno studio in femmine di
cane gravide è stato rilevato un aumento di morti/aborti embrionali
ad esposizioni al farmaco simili a quelle ottenute nell'uomo.
Uso durante allattamento
Le autorità sanitarie raccomandano che un neonato non venga in
nessun caso allattato dalla madre con infezione da HIV, al fine di
evitare la trasmissione del virus. Non è noto se l'indinavir è
escreto nel latte umano. Tuttavia, è stato dimostrato che
l'indinavir viene escreto nel latte di ratto ed è stato anche
associato ad un basso peso corporeo del piccolo durante
l'allattamento. Finchè non saranno disponibili ulteriori dati, le
donne devono sospendere l'allattamento durante il trattamento.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare e sull'uso di macchine
Non ci sono dati che indichino che l'indinavir interferisce sulla
capacità di guidare e sull'uso di macchine. Tuttavia, i pazienti
devono essere informati che in corso di trattamento con indinavir
sono stati riportati capogiri e annebbiamento della vista.
4.8 Effetti indesiderati
In studi clinici controllati condotti in tutto il mondo, l'indinavir
è stato somministrato da solo o in associazione con altri agenti
antiretrovirali (zidovudina, didanosina, stavudina e/o lamivudina) a
circa 2.000 pazienti, la maggior parte dei quali erano uomini di
razza caucasica (15% donne).
L'indinavir non ha alterato il tipo, la frequenza o la severità dei
principali effetti indesiderati conosciuti associati all'uso della
zidovudina, della didanosina o della lamivudina.
Gli eventi clinici indesiderati segnalati dai ricercatori come
possibilmente, probabilmente o sicuramente correlati al farmaco,
verificatisi in una percentuale (maggiore o pari) 5% dei pazienti
trattati con CRIXIVAN da solo o in associazione (n = 309) per 24
settimane sono elencati di seguito. Molti di questi eventi
indesiderati sono stati identificati come una condizione comune
preesistente o di frequente osservazione clinica in questa
popolazione di pazienti. Questi eventi indesiderati sono stati: nau-
sea (35.3%), cefalea (25,2%), diarrea (24,6%), astenia/affaticamento
(24,3%), rash (19,1%), alterazione del gusto (19.1%), secchezza della
cute (16,2%), dolore addominale (14,6%), vomito (11,0%), capogiri
(10.7%), dispepsia (10,7%), flatulenza (7,8%), insonnia (7.4%),
prurito (7,4%), iperestesia (7.1%), secchezza delle fauci (6,8%),
disuria (6,5%), rigurgito acido (6,5%), parestesia (5,2%) e mialgia
(5,2%). Ad eccezione della secchezza della cute, del rash e
dell'alterazione del gusto, l'incidenza di eventi clinici
indesiderati è stata simile o più elevata tra i pazienti del gruppo
di controllo trattati con analoghi nucleosidici antiretrovirali
rispetto ai pazienti trattati con CRIXIVAN da solo o in associazione.
Il profilo di sicurezza complessivo è rimasto simile nei 107
pazienti trattati con CRIXIVAN, da solo o in associazione, per 48
settimane.
Nefrolitiasi, con dolore al fianco associato o meno ad ematuria
(compresa l'ematuria microscopica), è stata riportata in circa il 4%
(79/2205) dei pazienti che negli studi clinici erano trattati con
CRIXIVAN. In generale, questi eventi non sono stati accompagnati da
disfunzione renale e si sono risolti con somministrazione di liquidi
e l'interruzione temporanea della terapia (ad es., 1-3 giorni).
Esami di laboratorio
Alterazioni dei valori di laboratorio riportate dai ricercatori come
possibilmente, probabilmente o sicuramente correlate al farmaco, in
una percentuale (maggiore o pari) 10% dei pazienti trattati con
CRIXIVAN da solo o in associazione, sono state: aumenti del VCM,
della SCOT e della SGPT, della bilirubina indiretta e della
bilirubina sierica totale; riduzione dei neutrali; ematuria,
proteinuria e cristalluria.
Casi isolati di iperbilirubinemia asintomatica (bilirubina totale
(maggiore o pari) 2,5 mg/dl, 43 micromol/l), riferiti prevalentemente
come bilirubina indiretta elevata e raramente associati ad aumenti
della SGOT (ALT), della SGPT (AST) o della fosfatasi alcalina, si
sono verificati in circa il 10% dei pazienti trattati con CRIXIVAN
somministrato da solo o in associazione con altri agenti
antiretrovirali. La maggior parte dei pazienti ha continuato il
trattamento con CRIXIVAN senza riduzioni del dosaggio e i valori
della bilirubina sono gradualmente ritornati verso i valori basali.
L'iperbilirubinemia si è verificata più frequentemente con dosi
superiori ai 2,4 g/die rispetto a dosi inferiori ai 2,4 g/die.
Esperienza post-marketing
Le seguenti ulteriori reazioni indesiderate sono state riportate con
l'entrata in commercio del farmaco.
Organismo in toto/sito aspecifico: distensione addominale;
redistribuzione/accumulo di grasso corporeo in aree come la
cervicale, l'addominale e la retroperitoneale.
Apparato digerente: alterazioni della funzionalità epatica, epatite,
comprese rare segnalazioni di insufficienza epatica (vedere 4.4
Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego).
Endocrini/metabolici: insorgenza di diabete mellito o iperglicemia, o
esacerbazione del diabete mellito preesistente (vedere 4.4 Speciali
avvertenze e opportune precauzioni d'impiego).
Ematologici: aumento delle emorragie spontanee in pazienti emofilici;
anemia emolitica acuta (vedere 4.4 Speciali avvertenze e opportune
precauzioni d'impiego).
Ipersensibilita': reazioni anafilattoidi.
Cute e annessi cutanei: rash incluso eritema multiforme e sindrome di
Stevens Johnson: iperpigmentazione, alopecia, orticaria.
Apparato urogenitale: nefrolitiasi, in alcuni casi associata a
alterazione della funzionalità renale o ad insufficienza renale
acuta, (vedere 4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni
d'impiego); nefrite interstiziale.
Dati di laboratorio: Sono state segnalate le seguenti alterazioni dei
valori di laboratorio: aumento dei valori sierici dei trigliceridi.
4.9 Sovradosaggio
Sono stati segnalati casi di sovradosaggio nell'uomo con CRIXIVAN. I
sintomi più comunemente riportati erano gastrointestinali (ad es.,
nausea, vomito, diarrea) e renali (ad es., nefrolitiasi, dolore al
fianco, ematuria).
Non è noto se l'indinavir sia dializzabile mediante dialisi
peritoneale o emodialisi.
5. PROPRIETA'FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: inibitore della proteasi, codice ATC
J05AEO2
Meccanismo d'azione
Indinavir inibisce la proteasi dell'HIV-1 e dell'HIV-2 ricombinante,
con una selettività approssimativamente dieci volte maggiore per la
proteinasi dell'HIV-1 rispetto a quella dell'HIV-2. L'indinavir si
lega reversibilmente al sito attivo della proteasi e inibisce con
meccanismo competitivo l'enzima, prevenendo in questo modo il
clivaggio del precursore virale poliproteico che si verifica durante
la maturazione della particella virale neoformata. Le particelle im-
mature risultanti non sono infettive, nè in grado di instaurare
nuovi cicli di infezione. Indinavir non inibisce in modo
significativo le proteasi eucariotiche, quali la renina umana, la
catepsina D umana, l'elastasi umana e il fattore Xa umano.
Microbiologia
L'indinavir, a concentrazioni da 50 a 100 nM, ha mediato l'inibizione
del 95% (CI95) della propagazione virale (rispetto al controllo
infettato dal virus, non trattato) in colture di cellule linfoidi T
umane e in monociti/macrofagi primari umani, infettatie
rispettivamente con le varianti LAI, MN e RF dell'HIV-1 e con SF 162,
una variante virale macrofago-tropica. L'indinavir, a concentrazioni
da 25 a 100 nM, ha mediato una inibizione del 95% della propagazione
virale in colture di cellule mononucleate di sangue umano periferico
attivate mitogenicamente, infettate con diversi isolati clinici di
HIV- 1, che hanno incluso isolati resistenti alla zidovudina e agli
inibitori della transcriptasi inversa non nucleosidici. L'attività
sinergica antiretrovirale è stata osservata in cellule linfoidi T
umane infettate con la variante LAI dell'HIV-1, incubate con
indinavir e/o zidovudina o didanosina o un inibitore della
transcriptasi inversa non nucleosidico.
Resistenza farmacologica
In alcuni pazienti si è verificata la perdita della soppressione dei
livelli di RNA virale; tuttavia, la conta delle cellule CD4 rimaneva
spesso al di sopra dei livelli di pretrattamento. Quando si
verificava perdita della soppressione dei livelli di RNA virale,
questa era unicamente associata alla sostituzione in circolo del vi-
rus sensibile con le varianti virali resistenti. La resistenza era
correlata con l'accumulo di mutazioni nel genoma virale, la cui
espressione era rappresentata da sostituzioni aminoacidiche nella
proteasi virale.
Sono state identificate almeno undici posizioni aminoacidiche residue
della proteasi dell'HIV-1, la cui sostituzione è associata a
resistenza. Nessuna singola sostituzione era in grado di produrre una
resistenza agli inibitori valutabile. In generale, livelli più
elevati di resistenza derivano dalla coespressione di un numero
maggiore di sostituzioni nelle undici posizioni identificate. Da
quanto è apparso, le sostituzioni in queste posizioni si accumulano
sequenzialmente, come risultato, probabilmente, di una replicazione
virale in atto.
Si deve notare che la diminuzione della soppressione dei livelli di
RNA virale è stata osservata più frequentemente quando la terapia
con CRIXIVAN veniva iniziata a dosi più basse della dose orale
raccomandata di 2,4 g/die. Per questo motivo, la terapia con CRIXIVAN
deve essere iniziata alla dose raccomandata per aumentare la
soppressione della replicazione virale e, quindi, per inibire
l'insorgenza di resistenza virale.
L'uso concomitante di indinavir con analoghi nucleosidici (in un
paziente che non è stato mai trattato) può ridurre il rischio di
sviluppo di resistenza sia nei confronti dell'indinavir che degli
analoghi nucleosidici. In uno studio comparativo la terapia di
associazione con analoghi nucleosidici (terapia triplice con
zidovudina più didanosina) ha conferito una protezione contro la
selezione del virus che presentava almeno una sostituzione
aminoacidica associata a resistenza sia nei confronti dell'indinavir
(da 13/24 a 2/20 a 24 settimane di terapia) che degli analoghi
nucleosidici (da 10/16 a 0/20 a 24 settimane di terapia).
La terapia con CRIXIVAN in associazione viene preferita a causa della
possibile insorgenza di resistenza.
Resistenza crociata
Campioni prelevati da pazienti con HIV-1 in cui la sensibilità
all'indinavir era diminuita, hanno mostrato resistenza crociata,
diversa per tipo e grado, verso vari inibitori della proteasi
dell'HIV, che comprendevano il ritonavir e il saquinavir. Una
resistenza crociata completa è stata osservata tra indinavir e
ritonavir, mentre la resistenza crociata con il saquinavir variava da
un campione all'altro. Molte delle sostituzioni aminoacidiche della
proteasi che sono state associate a resistenza verso ritonavir e
saquinavir, sono state associate a resistenza anche verso
l'indinavir.
Effetti farmacodinamici
Ad oggi è stato documentato che il trattamento con indinavir, da
solo o in associazione con altri agenti antiretrovirali, riduce la
carica virale e aumenta i linfociti CD4 in pazienti con conta delle
cellule CD4 inferiore a 500 cell/mm3.
L'indinavir da solo o in associazione con analoghi nucleosidici
(zidovudina stavudina e lamivudina) ha mostrato di rallentare la
progressione clinica rispetto agli analoghi nucleosidici ed ha
fornito un effetto sostenuto nel tempo sulla carica virale e sulla
conta dei CD4.
In pazienti precedentemente trattati con zidovudina, l'associazione
di indinavir, zidovudina e lamivudina vs lamivudina in aggiunta a
zidovudina ha ridotto dal 13% al 7% la probabilità di patologie in-
dicative di AIDS o di decesso a 48 settimane. Similmente, in pazienti
mai trattati con antiretrovirali, l'indinavir associato o non alla
zidovudina vs la zidovudina da sola ha ridotto la probabilità di
patologie indicative di AIDS a 48 settimane del 15% con zidovudina da
sola a circa il 6% con indinavir da solo o in associazione con
zidovudina.
Gli effetti sulla carica virale sono stati consistentemente più
evidenti nei pazienti trattati con indinavir in associazione con
analoghi nucleosidici, ma tra gli studi la percentuale di pazienti
con livelli sierici di RNA virale al di sotto dei limiti di
rilevabilità (500 copie/ml) variava dal 40% ad oltre l'80% a 24
settimane. In periodi prolungati di follow-up queste percentuali
tendono a rimanere stabili. Similmente, gli effetti sulla conta delle
cellule CD4 tendono ad essere più evidenti in pazienti trattati con
indinavir in associazione con analoghi nucleosidici che non in quelli
trattati con indinavir da solo. Nell'ambito degli studi questo
effetto si mantiene anche per periodi prolungati di follow-up.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Indinavir, a digiuno, è rapidamente assorbito, raggiungendo la
concentrazione plasmatica massima in 0,8 +/- 0,3 ore (media +/- DS).
A dosi comprese tra 200 ed 800 mg, sono state rilevate concentrazioni
plasmatiche di indinavir maggiori rispetto ad un incremento lineare
della dose. A livelli di dosaggio fra 800 mg e 1000 mg, il
discostamento dalla linearità è meno evidente. Data la breve
emivita, 1,8 +/- 0,4 ore, dopo dosi multiple si è verificato solo un
minimo aumento delle concentrazioni plasmatiche. La biodisponibilità
di una singola dose di 800 mg di indinavir è risultata del 65% circa
(IC 90%, 58-72%).
La somministrazione di indinavir con un pasto ad elevato contenuto
calorico, lipidico e proteico ha determinato un assorbimento
attenuato e ridotto, con una riduzione approssimativamente dell'80%
dell'AUC e dell'86% della Cmax. La somministrazione con pasti leggeri
(ad es., pane tostato con marmellata, succo di mela e caffè con
latte scremato o parzialmente scremato e zucchero; oppure, corn
flakes, latte scremato o parzialmente scremato e zucchero) ha
determinato concentrazioni plasmatiche paragonabili ai corrispettivi
valori dell'assunzione a digiuno.
Distribuzione
Nell'uomo non è stato osservato un forte legame dell'indinavir con
le proteine plasmatiche (frazione non legata 39%).
Non ci sono dati sull'uomo riguardo il passaggio dell'indinavir nel
sistema nervoso centrale.
Biotrasformazione
Sono stati individuati 7 principali metaboliti e le vie metaboliche
sono state identificate con la glicuronidazine dell'azoto piridinico,
la piridino-N-ossidazione con o senza l'idrossilazione in posizione
3' dell'anello indanico, 3'-idrossilazione dell'indano, la p-
idrossilazione della parte fenilmetilica e la N-depiridometilazione
con o senza 3'-idrossilazione. Studi in vitro su microsomi di
epatociti umani hanno indicato che il citocromo CYP3A4 è il solo
isoenzima del P450 che gioca un ruolo importante nel metabolismo
ossidativo dell'indinavir. L'analisi di campioni di sangue e urine di
soggetti trattati con indinavir ha indicato che i metaboliti
dell'indinavir presentano una minima attività inibitoria sulla
proteasi.
Eliminazione
Quando sono state somministrate, sia a volontari che a pazienti
infettati da HIV, a dosi comprese tra 200 e 1000 mg, il recupero
urinario è risultato di poco superiore rispetto ad un incremento
lineare della dose. A dosi maggiori del range di dosaggio clinico, la
clearance renale (116 ml/min) dell'indinavir è indipendente dalla
concentrazione. Meno del 20% dell'indinavir viene escreto per via
renale. L'escrezione urinaria media del farmaco immodificato dopo una
singola dose somministrata a digiuno, è stata del 10,4% dopo una
dose di 700 mg, e del 12% dopo una dose di 1000 mg. L'indinavir è
stato rapidamente eliminato, con un'emivita di 1,8 ore.
Caratteristiche dei pazienti
Da quanto appare la farmacocinetica dell'indinavir non è influenzata
nè dal sesso nè dalla razza.
Pazienti con insufficienza epatica lieve-moderata e evidenza clinica
di cirrosi hanno mostrato una diminuzione del metabolismo
dell'indinavir, con un aumento di circa il 60% della AUC media dopo
una dose di 400 mg. L'emivita media dell'indinavir è aumentata fino
a circa 2,8 ore.
In uno studio su pazienti sieropositivi per l'HIV trattati con un re-
gime di dosaggio di 800 mg ogni 8 ore, i valori raggiunti allo stato
di equilibrio della AUC, delle concentrazioni plasmatiche di picco e
le concentrazioni plasmatiche a 8 ore dalla somministrazione sono
rispettivamente 28,713 nM h, 11,144 nM e 211 nM.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Cristalli sono stati rilevati nelle urine di ratti, di una scimmia e
di un cane. I cristalli non erano associati a lesioni renali indotte
dal farmaco. Un aumento del peso della tiroide e iperplasia
follicolare tiroidea, causati da un aumento della clearance della
tiroxina, sono stati osservati in ratti trattati con indinavir a dosi
(maggiore o pari) 160 mg/kg/die. È stato rilevato un aumento del
peso del fegato in ratti trattati con indinavir a dosi (maggiore o
pari) 4.0 mg/kg/die, che a dosi (maggiore o pari) 320 mg/kg/die era
associato ad ipertrofia epatocellulare.
Nel ratto e nel topo la dose orale massima non letale di indinavir è
risultata almeno di 5000 mg/kg, la dose più elevata valutata negli
studi di tossicità acuta.
Studi sul ratto hanno indicato un passaggio limitato del farmaco nel
tessuto cerebrale, una rapida distribuzione all'interno e all'esterno
del sistema linfatico e un'elevata escrezione con il latte materno.
La distribuzione attraverso la barriera placentare è stata
significativa nel ratto ma limitata nel coniglio.
Mutagenicità - In studi con o senza attivazione metabolica
l'indinavir non ha mostrato attività mutagena o genotossica.
Cancerogenicità - Nel topo non è stata osservata cancerogenicità
ai massimi dosaggi tollerati, che forniva un'esposizione sistemica di
circa 2-3 volte maggiore l'esposizione clinica. Nel ratto, a simili
livelli di esposizione, è stato osservato un aumento dell'incidenza
di adenoma tiroideo, probabilmente correlato ad un aumento del
rilascio di TSH secondario ad un aumento della clearance di tiroxina.
Il valore clinico di questi dati è probabilmente limitato.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Ogni capsula contiene come eccipienti: lattosio anidro e magnesio
stearato. Gli eccipienti che costituiscono la capsula sono:
gelatina, biossido di titanio, silice colloidale, sodio lauril
solfato. Le capsule da 200 mg sono marcate con inchiostro da stampa
contenente biossido di titanio (E 171) è E 132 indigotina.
Le capsule sono di color bianco traslucido e riportano in blu il
marchio CRIXIVAN 200 mg.
6.2 Incompatibilità
Non applicabile.
6.3 Periodo di stabilità
Il periodo di validità è 18 mesi.
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Sensibile all'umidità. Conservare la confezione ben chiusa.
6.5 Natura e contenuto della confezione
CRIXIVAN 200 mg è fornito in flaconi in HDPE (polietilene ad alta
densita'). con tappo in polipropilene e una protezione in alluminio,
contenenti 180,270 o 360 capsule.
Il flacone contiene un contenitore con un essiccante che deve
rimanere nel flacone. Avvisare il paziente di non ingerire
l'essiccante.
7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
MERCK SHARP &amp; DOHME Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN
11 9BU Regno Unito
8. NUMERO DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI
EU/1/96/024/001 EU/1/96/024/002 EU/1/96/024/003
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
Ottobre 1996
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
CRIXIVAN 400 mg
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Le capsule di CRIXIVAN 400 mg contengono 500 mg di indinavir solfato,
che corrispondono a 400 mg di indinavir.
3. FORMA FARMACEUTICA
Capsule.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
CRIXIVAN è indicato per il trattamento di pazienti adulti con
infezione da HIV-1 in associazione con analoghi nucleosidici
antiretrovirali.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
La posologia consigliata di CRIXIVAN è 800 mg per os ogni 8 ore.
CRIXIVAN deve essere usato in associazione con altri agenti
antiretrovirali (ad es., analoghi nucleosidici).
Le capsule devono essere ingerite intere.
Dal momento che CRIXIVAN deve essere assunto ad intervalli di 8 ore,
è opportuno stabilire uno schema di somministrazione conveniente per
il paziente. Per un assorbimento ottimale del farmaco. CRIXIVAN deve
essere somministrato a digiuno con acqua 1 ora prima o 2 ore dopo i
pasti. In alternativa, CRIXIVAN può essere somministrato con un
pasto leggero, a basso contenuto di grassi.
Per assicurare una adeguata idratazione, si raccomanda che nell'arco
delle 24 ore il paziente beva almeno 1.5 litri di liquidi.
Qualora la rifabutina venga somministrata in concomitanza a CRIXIVAN,
a causa di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rifabutina
e di una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di indinavir, si
suggerisce di ridurre della metà la posologia standard della
rifabutina (consultare la scheda tecnica della ditta produttrice
della rifabutina) ed aumentare la posologia di CRIXIVAN a 1.000 -
1.200 mg ogni 8 ore. Questo regime posologico non è stato confermato
negli studi clinici e potrebbe determinare un aumento clinicamente
significativo delle concentrazioni plasmatiche della rifabutina.
A causa di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di indinavir,
quando somministrato in concomitanza con ketoconazolo, è necessario
ridurre il dosaggio di CRIXIVAN a 600 mg ogni 8 ore.
In pazienti con insufficienza epatica lieve-moderata dovuta a
cirrosi, la posologia di CRIXIVAN deve essere ridotto a 600 mg ogni 8
ore.
Il trattamento di pazienti con uno o più episodi di nefrolitiasi
deve prevedere un adeguato apporto idrico e può includere
un'interruzione temporanea della terapia (ad es., 1-3 giorni) durante
l'episodio acuto di nefrolitiasi oppure la sospensione della della
terapia.
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilità clinicamente significativa verso qualsiasi
componente di questo prodotto.
Indinavir non deve essere somministrato in concomitanza a farmaci con
un basso indice terapeutico e che sono substrati del CYP3A4. La
somministrazione concomitante può determinare un'inibizione
competitiva del metabolismo di questi farmaci e genera la
potenzialità che si verifichino eventi indesiderati gravi e/o che
mettono in pericolo la vita del paziente, quali aritmie cardiache (ad
es.. terfenadina, astemizolo, cisapride), sedazione prolungata o
depressione respiratoria (ad es., alprazolam, triazolam e midazolam).
L'indinavir non deve essere somministrato in concomitanza alla
rifampicina, in quanto tale associazione determina una riduzione del
90% delle concentrazioni plasmatiche dell'indinavir.
4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego
Nefrolitiasi
Con CRIXIVAN si è verificata nefrolitiasi. In alcuni casi la
nefrolitiasi si è accompagnata ad alterazione della funzionalità
renale o insufficienza renale acuta; nella maggior parte di questi
casi l'alterazione della funzionalità renale e l'insufficienza
renale acuta sono regredite. Se si manifestano segni e sintomi di
nefrolitiasi, quali dolore al fianco con o senza ematuria (anche
ematuria microscopica), si può prendere in considerazione
l'interruzione temporanea della terapia (ad es.. 1-3 giorni) durante
la fase acuta dell'episodio di nefrolitiasi o la sospensione della
terapia. Si raccomanda un adeguato apporto idrico in tutti i pazienti
in trattamento con CRIXIVAN (vedere 4.2 Posologia e modo di
somministrazione e 4.8 Effetti indesiderati - Esperienza post-
autorizzativa).
Interazioni farmacologiche
L'indinavir deve essere usato con cautela con altri farmaci che siano
potenti induttori del CYP3A4. La somministrazione concomitante può
determinare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche
dell'indinavir e, di conseguenza, aumentare il rischio di un livello
sub-ottimale di farmaco e facilitare lo sviluppo di resistenza.
(Vedere 4.5 Interazioni con altri medicinali e interazioni di
qualsiasi altro genere.)
Anemia emolitica acuta
Sono stati segnalati casi di anemia emolitica acuta, alcuni dei quali
gravi e rapidamente progressivi. Una volta fatta la diagnosi, devono
essere messe in atto le opportune misure terapeutiche per il
trattamento dell'anemia emolitica, che possono anche comprendere la
sospensione di CRIXIVAN.
Iperglicemia
In pazienti in trattamento con inibitori della proteasi sono stati
segnalati casi di insorgenza di diabete mellito, di iperglicemia o di
esacerbazione di diabete mellito già esistente. In alcuni di questi
casi l'iperglicemia è stata severa ed associata anche a
chetoacidosi. Molti pazienti presentavano condizioni cliniche
complesse, alcune delle quali devono essere trattate con farmaci che
sono stati associati a sviluppo di diabete mellito o iperglicemia.
Pazienti con patologie od altre condizioni
Sono stati riportati casi di aumento di episodi emorragici,
comprendenti ematomi cutanei ed emartro spontanei, in pazienti
affetti da emofilia di tipo A e B trattati con inibitori della
proteasi. In alcuni pazienti si è reso necessario un incremento di
dose del fattore VIII. In più della metà dei casi riportati è
stato possibile continuare il trattamento con inibitori della
proteasi o riprenderlo nel caso fosse stato interrotto. È stata
ipotizzata una relazione causale, sebbene non sia stato chiarito il
meccanismo d'azione. I pazienti emofilici devono pertanto essere
informati circa la possibilità di un aumento di tali episodi
emorragici.
In pazienti con insufficienza epatica lieve-moderata causata da
cirrosi può essere necessaria una riduzione del dosaggio di CRIXIVAN
in considerazione del ridotto metabolismo dell' indinavir (vedere 4.2
Posologia e modo di somministrazione). Pazienti con insufficienza
epatica grave non sono stati studiati. In assenza di tali studi, è
opportuno agire con cautela, in quanto può verificarsi un aumento
dei livelli di indinavir.
La sicurezza in pazienti con funzione renale compromessa non è
stata valutata; tuttavia, meno del 20% di indinavir viene escreto con
le urine, sia come farmaco immodificato o in forma di metaboliti.
Altro
Negli studi clinici, la maggior parte dei pazienti valutati erano
uomini di razza caucasica.
La sicurezza e l'efficacia nei bambini non sono state dimostrate.
Pazienti trattati con rifampicina, rifabutina o, cronicamente, con
aciclovir sono stati esclusi dalla sperimentazione clinica.
Tuttavia, i pazienti trattati in modo discontinuo con aciclovir non
sono stati esclusi dagli studi clinici.
Ogni capsula contiene 149 mg di lattosio (anidro). È probabile che
questa quantità sia insufficiente per indurre sintomi specifici di
intolleranza.
4.5 Interazioni con altri medicinali e interazioni di qualsiasi
altro genere
Sono stati eseguiti studi specifici sull'interazione farmacologica
tra indinavir ed i seguenti farmaci: zidovudina,
zidovudina/lamivudina, stavudina, trimetoprim/sulfametossazolo,
fluconazolo, isoniazide, claritromicina, chinidina, cimetidina e un
contraccettivo orale (noretindrone/etinilestradiolo 1/35). Con questi
farmaci non sono state osservate interazioni di rilevanza clinica.
Interazioni clinicamente significative con altri farmaci vengono
descritte di seguito.
Uno studio formale d'interazione farmacologica tra CRIXIVAN e
warfarin non è stato effettuato. La concomitanza dei due trattamenti
potrebbe determinare livelli più elevati di warfarin.
Rifabutina
La somministrazione concomitante di indinavir, 800 mg ogni 8 ore, e
rifabutina, 300 mg una volta al giorno o 150 mg una volta al giorno,
è stata valutata in due studi clinici distinti. I risultati di
questi studi hanno mostrato una diminuzione dell'AUC dell'indinavir
(34% e 33% rispettivamente vs indinavir 800 mg ogni 8 ore da solo) ed
un aumento dell'AUC della rifabutina (173% e 55% rispettivamente vs
rifabutina 300 mg una volta al giorno da sola). Questo aumento delle
concentrazioni plasmatiche della rifabutina è probabilmente
corredato all'inibizione, da parte dell'indinavir, del metabolismo
della rifabutina mediato dal CYP3A4. Quando indinavir e rifabutina
vengono somministrati in concomitanza, è necessario aumentare il
dosaggio dell'indinavir e ridurre il dosaggio della rifabutina
(Vedere 4.2 Posologia e modo di somministrazione).
Ketoconazolo
La somministrazione di una dose di 400 mg di ketoconazolo, un potente
inibitore del CYP3A4, con una dose di 400 mg di indinavir ha
determinato un aumento del 62% dell'AUC dell'indinavir, clinicamente
rilevante, e un aumento del 14% della Cmax dell'indinavir. Quando
indinavir e ketoconazolo vengono somministrati in concomitanza, deve
essere considerata una riduzione del dosaggio di indinavir a 600 mg
ogni 8 ore.
Altro
Uno studio sull'interazione farmacologica tra indinavir e metadone
non è stato effettuato. L'uso concomitante può determinare un
aumento delle concentrazioni plasmatiche del metadone. La rilevanza
clinica di questo dato non è nota.
Uno studio formale sull'interazione farmacologica tra indinavir e
itraconazolo non è stato effettuato. Poichè l'itraconazolo è un
potente inibitore del CYP3A4, l'uso concomitante potrebbe determinare
aumenti clinicamente significativi delle concentrazioni plasmatiche
di indinavir. Questa associazione va evitata.
L'uso concomitante di altri farmaci induttori del CYP3A4, quali il
fenobarbitale, la fenitoina, il desamentazione e la carbamazepina,
può ridurre le concentrazioni plasmatiche di indinavir.
L'efficacia e la sicurezza dell'indinavir in associazione con altri
inibitori della proteasi non sono state dimostrate. È probabile che
la somministrazione concomitante con il ritonavir determini aumenti
significativi delle concentrazioni plasmatiche dell'indinavir.
Non è stato eseguito uno studio formale di interazione farmacologica
tra indinavir e didanosina. Tuttavia, è possibile che sia necessario
un pH gastrico normale (acido) per l'assorbimento ottimale di
indinavir; l'acido d'altro canto degrada rapidamente la didanosina,
la quale è formulata con sostanze tampone che aumentano il pH.
Indinavir e didanosina devono essere somministrati ad almeno 1 ora di
distanza l'uno dall'altra, a stomaco vuoto (consultare la scheda
tecnica della didanosina). In uno studio clinico l'attività
antiretrovirale è risultata inalterata quando la didanosina è stata
somministrata tre ore dopo il trattamento con indinavir.
Per un assorbimento ottimale, indinavir deve essere somministrato con
acqua 1 ora prima o 2 ore dopo i pasti. In alternativa indinavir può
essere assunto con un pasto leggero, a basso contenuto di grassi.
L'assorbimento di indinavir è ridotto quando il farmaco viene
assunto con pasti ad elevato contenuto calorico, lipidico o proteico.
4.6 Uso durante la gravidanza e l'allattamento
Uso in gravidanza
CRIXIVAN non è stato studiato in donne in gravidanza. Fino a quando
non saranno disponibili ulteriori dati. CRIXIVAN deve essere usato
durante la gravidanza solo se i potenziali benefici giustificano il
rischio potenziale per il feto.
Durante il trattamento con CRIXIVAN nel 10% dei pazienti si è
manifestata iperbilirubinemia, soprattutto come bilirubina indiretta.
Poichè non è noto se l'indinavir esacerbare l'iperbilirubinemia
fisiologica nei neonati, è necessaria un'accurata valutazione
sull'opportunità di usare CRIXIVAN in donne in gravidanza al momento
del parto (vedere Effetti indesiderati).
La somministrazione di indinavir a neonati di scimmia Rhesus ha
causato un lieve aumento dell'iperbilirubinemia fisiologica
transitoria, osservata in questa specie dopo la nascita. La
somministrazione di indinavir a scimmie Rhesus durante il terzo
trimestre di gravidanza non ha causato nei neonati un simile aumento;
comunque, si è verificato un passaggio di indinavir, sia pur
limitato, attraverso la placenta.
Studi di tossicologia sullo sviluppo effettuati in ratti e in
conigli, a dosaggi simili o di poco più elevati rispetto a quelli
utilizzati nell'uomo non hanno mostrato evidenze di teratogenicità.
Nel ratto non sono state osservate alterazioni esterne o viscerali
correlate al trattamento. Nel ratto sono state osservate
modificazioni scheletriche, che comprendevano un aumento
dell'incidenza di costole soprannumerarie (a dosi uguali o inferiori
a quelle utilizzate nell'uomo) e di costole cervicali (a dosi simili
o di poco più elevate rispetto a quelle utilizzate nell'uomo). Nel
coniglio non sono state osservate modificazioni esterne, viscerali o
scheletriche correlate al trattamento. In uno studio in femmine di
cane gravide è stato rilevato un aumento di morti/aborti embrionali
ad esposizioni al farmaco simili a quelle ottenute nell'uomo.
Uso durante allattamento
Le autorità sanitarie raccomandano che un neonato non venga in
nessun caso allattato dalla madre con infezione da HIV, al fine di
evitare la trasmissione del virus. Non è noto se l'indinavir è
escreto nel latte umano. Tuttavia, è stato dimostrato che
l'indinavir viene escreto nel latte di ratto ed è stato anche
associato ad un basso peso corporeo del piccolo durante
l'allattamento. Finchè non saranno disponibili ulteriori dati, le
donne devono sospendere l'allattamento durante il trattamento.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare e sull'uso di macchine
Non ci sono dati che indichino che l'indinavir interferisce sulla
capacità di guidare e sull'uso di macchine. Tuttavia, i pazienti
devono essere informati che in corso di trattamento con indinavir
sono stati riportati capogiri e annebbiamento della vista.
4.8 Effetti indesiderati
In studi clinici controllati condotti in tutto il mondo, l'indinavir
è stato somministrato da solo o in associazione con altri agenti
antiretrovirali (zidovudina, didanosina, stavudina e/o lamivudina) a
circa 2.000 pazienti, la maggior parte dei quali erano uomini di
razza caucasica (15% donne).
L'indinavir non ha alterato il tipo, la frequenza o la severità dei
principali effetti indesiderati conosciuti associati all'uso della
zidovudina, della didanosina o della lamivudina.
Gli eventi clinici indesiderati segnalati dai ricercatori come
possibilmente, probabilmente o sicuramente correlati al farmaco,
verificatisi in una percentuale (maggiore o pari) 5% dei pazienti
trattati con CRIXIVAN da solo o in associazione (n = 309) per 24
settimane sono elencati di seguito. Molti di questi eventi
indesiderati sono stati identificati come una condizione comune
preesistente o di frequente osservazione clinica in questa
popolazione di pazienti. Questi eventi indesiderati sono stati: nau-
sea (35.3%), cefalea (25,2%), diarrea (24,6%), astenia/affaticamento
(24,3%), rash (19,1%), alterazione del gusto (19.1%), secchezza della
cute (16,2%), dolore addominale (14,6%), vomito (11,0%), capogiri
(10.7%), dispepsia (10,7%), flatulenza (7,8%), insonnia (7.4%),
prurito (7,4%), iperestesia (7.1%), secchezza delle fauci (6,8%),
disuria (6,5%), rigurgito acido (6,5%), parestesia (5,2%) e mialgia
(5,2%). Ad eccezione della secchezza della cute, del rash e
dell'alterazione del gusto, l'incidenza di eventi clinici
indesiderati è stata simile o più elevata tra i pazienti del gruppo
di controllo trattati con analoghi nucleosidici antiretrovirali
rispetto ai pazienti trattati con CRIXIVAN da solo o in associazione.
Il profilo di sicurezza complessivo è rimasto simile nei 107
pazienti trattati con CRIXIVAN, da solo o in associazione, per 48
settimane.
Nefrolitiasi, con dolore al fianco associato o meno ad ematuria
(compresa l'ematuria microscopica), è stata riportata in circa il 4%
(79/2205) dei pazienti che negli studi clinici erano trattati con
CRIXIVAN. In generale, questi eventi non sono stati accompagnati da
disfunzione renale e si sono risolti con somministrazione di liquidi
e l'interruzione temporanea della terapia (ad es., 1-3 giorni).
Esami di laboratorio
Alterazioni dei valori di laboratorio riportate dai ricercatori come
possibilmente, probabilmente o sicuramente correlate al farmaco, in
una percentuale (maggiore o pari) 10% dei pazienti trattati con
CRIXIVAN da solo o in associazione, sono state: aumenti del VCM,
della SCOT e della SGPT, della bilirubina indiretta e della
bilirubina sierica totale; riduzione dei neutrali; ematuria,
proteinuria e cristalluria.
Casi isolati di iperbilirubinemia asintomatica (bilirubina totale
(maggiore o pari) 2,5 mg/dl, 43 micromol/l), riferiti prevalentemente
come bilirubina indiretta elevata e raramente associati ad aumenti
della SGOT (ALT), della SGPT (AST) o della fosfatasi alcalina, si
sono verificati in circa il 10% dei pazienti trattati con CRIXIVAN
somministrato da solo o in associazione con altri agenti
antiretrovirali. La maggior parte dei pazienti ha continuato il
trattamento con CRIXIVAN senza riduzioni del dosaggio e i valori
della bilirubina sono gradualmente ritornati verso i valori basali.
L'iperbilirubinemia si è verificata più frequentemente con dosi
superiori ai 2,4 g/die rispetto a dosi inferiori ai 2,4 g/die.
Esperienza post-marketing
Le seguenti ulteriori reazioni indesiderate sono state riportate con
l'entrata in commercio del farmaco.
Organismo in toto/sito aspecifico: distensione addominale;
redistribuzione/accumulo di grasso corporeo in aree come la
cervicale, l'addominale e la retroperitoneale.
Apparato digerente: alterazioni della funzionalità epatica, epatite,
comprese rare segnalazioni di insufficienza epatica (vedere 4.4
Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego).
Endocrini/metabolici: insorgenza di diabete mellito o iperglicemia, o
esacerbazione del diabete mellito preesistente (vedere 4.4 Speciali
avvertenze e opportune precauzioni d'impiego).
Ematologici: aumento delle emorragie spontanee in pazienti emofilici;
anemia emolitica acuta (vedere 4.4 Speciali avvertenze e opportune
precauzioni d'impiego).
Ipersensibilita': reazioni anafilattoidi.
Cute e annessi cutanei: rash incluso eritema multiforme e sindrome di
Stevens Johnson: iperpigmentazione, alopecia, orticaria.
Apparato urogenitale: nefrolitiasi, in alcuni casi associata a
alterazione della funzionalità renale o ad insufficienza renale
acuta, (vedere 4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni
d'impiego); nefrite interstiziale.
Dati di laboratorio: Sono state segnalate le seguenti alterazioni dei
valori di laboratorio: aumento dei valori sierici dei trigliceridi.
4.9 Sovradosaggio
Sono stati segnalati casi di sovradosaggio nell'uomo con CRIXIVAN. I
sintomi più comunemente riportati erano gastrointestinali (ad es.,
nausea, vomito, diarrea) e renali (ad es., nefrolitiasi, dolore al
fianco, ematuria).
Non è noto se l'indinavir sia dializzabile mediante dialisi
peritoneale o emodialisi.
5. PROPRIETA'FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: inibitore della proteasi, codice ATC
J05AEO2
Meccanismo d'azione
Indinavir inibisce la proteasi dell'HIV-1 e dell'HIV-2 ricombinante,
con una selettività approssimativamente dieci volte maggiore per la
proteinasi dell'HIV-1 rispetto a quella dell'HIV-2. L'indinavir si
lega reversibilmente al sito attivo della proteasi e inibisce con
meccanismo competitivo l'enzima, prevenendo in questo modo il
clivaggio del precursore virale poliproteico che si verifica durante
la maturazione della particella virale neoformata. Le particelle im-
mature risultanti non sono infettive, nè in grado di instaurare
nuovi cicli di infezione. Indinavir non inibisce in modo
significativo le proteasi eucariotiche, quali la renina umana, la
catepsina D umana, l'elastasi umana e il fattore Xa umano.
Microbiologia
L'indinavir, a concentrazioni da 50 a 100 nM, ha mediato l'inibizione
del 95% (CI95) della propagazione virale (rispetto al controllo
infettato dal virus, non trattato) in colture di cellule linfoidi T
umane e in monociti/macrofagi primari umani, infettatie
rispettivamente con le varianti LAI, MN e RF dell'HIV-1 e con SF 162,
una variante virale macrofago-tropica. L'indinavir, a concentrazioni
da 25 a 100 nM, ha mediato una inibizione del 95% della propagazione
virale in colture di cellule mononucleate di sangue umano periferico
attivate mitogenicamente, infettate con diversi isolati clinici di
HIV- 1, che hanno incluso isolati resistenti alla zidovudina e agli
inibitori della transcriptasi inversa non nucleosidici. L'attività
sinergica antiretrovirale è stata osservata in cellule linfoidi T
umane infettate con la variante LAI dell'HIV-1, incubate con
indinavir e/o zidovudina o didanosina o un inibitore della
transcriptasi inversa non nucleosidico.
Resistenza farmacologica
In alcuni pazienti si è verificata la perdita della soppressione dei
livelli di RNA virale; tuttavia, la conta delle cellule CD4 rimaneva
spesso al di sopra dei livelli di pretrattamento. Quando si
verificava perdita della soppressione dei livelli di RNA virale,
questa era unicamente associata alla sostituzione in circolo del vi-
rus sensibile con le varianti virali resistenti. La resistenza era
correlata con l'accumulo di mutazioni nel genoma virale, la cui
espressione era rappresentata da sostituzioni aminoacidiche nella
proteasi virale.
Sono state identificate almeno undici posizioni aminoacidiche residue
della proteasi dell'HIV-1, la cui sostituzione è associata a
resistenza. Nessuna singola sostituzione era in grado di produrre una
resistenza agli inibitori valutabile. In generale, livelli più
elevati di resistenza derivano dalla coespressione di un numero
maggiore di sostituzioni nelle undici posizioni identificate. Da
quanto è apparso, le sostituzioni in queste posizioni si accumulano
sequenzialmente, come risultato, probabilmente, di una replicazione
virale in atto.
Si deve notare che la diminuzione della soppressione dei livelli di
RNA virale è stata osservata più frequentemente quando la terapia
con CRIXIVAN veniva iniziata a dosi più basse della dose orale
raccomandata di 2,4 g/die. Per questo motivo, la terapia con CRIXIVAN
deve essere iniziata alla dose raccomandata per aumentare la
soppressione della replicazione virale e, quindi, per inibire
l'insorgenza di resistenza virale.
L'uso concomitante di indinavir con analoghi nucleosidici (in un
paziente che non è stato mai trattato) può ridurre il rischio di
sviluppo di resistenza sia nei confronti dell'indinavir che degli
analoghi nucleosidici. In uno studio comparativo la terapia di
associazione con analoghi nucleosidici (terapia triplice con
zidovudina più didanosina) ha conferito una protezione contro la
selezione del virus che presentava almeno una sostituzione
aminoacidica associata a resistenza sia nei confronti dell'indinavir
(da 13/24 a 2/20 a 24 settimane di terapia) che degli analoghi
nucleosidici (da 10/16 a 0/20 a 24 settimane di terapia).
La terapia con CRIXIVAN in associazione viene preferita a causa della
possibile insorgenza di resistenza.
Resistenza crociata
Campioni prelevati da pazienti con HIV-1 in cui la sensibilità
all'indinavir era diminuita, hanno mostrato resistenza crociata,
diversa per tipo e grado, verso vari inibitori della proteasi
dell'HIV, che comprendevano il ritonavir e il saquinavir. Una
resistenza crociata completa è stata osservata tra indinavir e
ritonavir, mentre la resistenza crociata con il saquinavir variava da
un campione all'altro. Molte delle sostituzioni aminoacidiche della
proteasi che sono state associate a resistenza verso ritonavir e
saquinavir, sono state associate a resistenza anche verso
l'indinavir.
Effetti farmacodinamici
Ad oggi è stato documentato che il trattamento con indinavir, da
solo o in associazione con altri agenti antiretrovirali, riduce la
carica virale e aumenta i linfociti CD4 in pazienti con conta delle
cellule CD4 inferiore a 500 cell/mm3.
L'indinavir da solo o in associazione con analoghi nucleosidici
(zidovudina stavudina e lamivudina) ha mostrato di rallentare la
progressione clinica rispetto agli analoghi nucleosidici ed ha
fornito un effetto sostenuto nel tempo sulla carica virale e sulla
conta dei CD4.
In pazienti precedentemente trattati con zidovudina, l'associazione
di indinavir, zidovudina e lamivudina vs lamivudina in aggiunta a
zidovudina ha ridotto dal 13% al 7% la probabilità di patologie in-
dicative di AIDS o di decesso a 48 settimane. Similmente, in pazienti
mai trattati con antiretrovirali, l'indinavir associato o non alla
zidovudina vs la zidovudina da sola ha ridotto la probabilità di
patologie indicative di AIDS a 48 settimane del 15% con zidovudina da
sola a circa il 6% con indinavir da solo o in associazione con
zidovudina.
Gli effetti sulla carica virale sono stati consistentemente più
evidenti nei pazienti trattati con indinavir in associazione con
analoghi nucleosidici, ma tra gli studi la percentuale di pazienti
con livelli sierici di RNA virale al di sotto dei limiti di
rilevabilità (500 copie/ml) variava dal 40% ad oltre l'80% a 24
settimane. In periodi prolungati di follow-up queste percentuali
tendono a rimanere stabili. Similmente, gli effetti sulla conta delle
cellule CD4 tendono ad essere più evidenti in pazienti trattati con
indinavir in associazione con analoghi nucleosidici che non in quelli
trattati con indinavir da solo. Nell'ambito degli studi questo
effetto si mantiene anche per periodi prolungati di follow-up.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Indinavir, a digiuno, è rapidamente assorbito, raggiungendo la
concentrazione plasmatica massima in 0,8 +/- 0,3 ore (media +/- DS).
A dosi comprese tra 200 ed 800 mg, sono state rilevate concentrazioni
plasmatiche di indinavir maggiori rispetto ad un incremento lineare
della dose. A livelli di dosaggio fra 800 mg e 1000 mg, il
discostamento dalla linearità è meno evidente. Data la breve
emivita, 1,8 +/- 0,4 ore, dopo dosi multiple si è verificato solo un
minimo aumento delle concentrazioni plasmatiche. La biodisponibilità
di una singola dose di 800 mg di indinavir è risultata del 65% circa
(IC 90%, 58-72%).
La somministrazione di indinavir con un pasto ad elevato contenuto
calorico, lipidico e proteico ha determinato un assorbimento
attenuato e ridotto, con una riduzione approssimativamente dell'80%
dell'AUC e dell'86% della Cmax. La somministrazione con pasti leggeri
(ad es., pane tostato con marmellata, succo di mela e caffè con
latte scremato o parzialmente scremato e zucchero; oppure, corn
flakes, latte scremato o parzialmente scremato e zucchero) ha
determinato concentrazioni plasmatiche paragonabili ai corrispettivi
valori dell'assunzione a digiuno.
Distribuzione
Nell'uomo non è stato osservato un forte legame dell'indinavir con
le proteine plasmatiche (frazione non legata 39%).
Non ci sono dati sull'uomo riguardo il passaggio dell'indinavir nel
sistema nervoso centrale.
Biotrasformazione
Sono stati individuati 7 principali metaboliti e le vie metaboliche
sono state identificate con la glicuronidazine dell'azoto piridinico,
la piridino-N-ossidazione con o senza l'idrossilazione in posizione
3' dell'anello indanico, 3'-idrossilazione dell'indano, la p-
idrossilazione della parte fenilmetilica e la N-depiridometilazione
con o senza 3'-idrossilazione. Studi in vitro su microsomi di
epatociti umani hanno indicato che il citocromo CYP3A4 è il solo
isoenzima del P450 che gioca un ruolo importante nel metabolismo
ossidativo dell'indinavir. L'analisi di campioni di sangue e urine di
soggetti trattati con indinavir ha indicato che i metaboliti
dell'indinavir presentano una minima attività inibitoria sulla
proteasi.
Eliminazione
Quando sono state somministrate, sia a volontari che a pazienti
infettati da HIV, a dosi comprese tra 200 e 1000 mg, il recupero
urinario è risultato di poco superiore rispetto ad un incremento
lineare della dose. A dosi maggiori del range di dosaggio clinico, la
clearance renale (116 ml/min) dell'indinavir è indipendente dalla
concentrazione. Meno del 20% dell'indinavir viene escreto per via
renale. L'escrezione urinaria media del farmaco immodificato dopo una
singola dose somministrata a digiuno, è stata del 10,4% dopo una
dose di 700 mg, e del 12% dopo una dose di 1000 mg. L'indinavir è
stato rapidamente eliminato, con un'emivita di 1,8 ore.
Caratteristiche dei pazienti
Da quanto appare la farmacocinetica dell'indinavir non è influenzata
nè dal sesso nè dalla razza.
Pazienti con insufficienza epatica lieve-moderata e evidenza clinica
di cirrosi hanno mostrato una diminuzione del metabolismo
dell'indinavir, con un aumento di circa il 60% della AUC media dopo
una dose di 400 mg. L'emivita media dell'indinavir è aumentata fino
a circa 2,8 ore.
In uno studio su pazienti sieropositivi per l'HIV trattati con un re-
gime di dosaggio di 800 mg ogni 8 ore, i valori raggiunti allo stato
di equilibrio della AUC, delle concentrazioni plasmatiche di picco e
le concentrazioni plasmatiche a 8 ore dalla somministrazione sono
rispettivamente 28,713 nM h, 11,144 nM e 211 nM.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Cristalli sono stati rilevati nelle urine di ratti, di una scimmia e
di un cane. I cristalli non erano associati a lesioni renali indotte
dal farmaco. Un aumento del peso della tiroide e iperplasia
follicolare tiroidea, causati da un aumento della clearance della
tiroxina, sono stati osservati in ratti trattati con indinavir a dosi
(maggiore o pari) 160 mg/kg/die. È stato rilevato un aumento del
peso del fegato in ratti trattati con indinavir a dosi (maggiore o
pari) 4.0 mg/kg/die, che a dosi (maggiore o pari) 320 mg/kg/die era
associato ad ipertrofia epatocellulare.
Nel ratto e nel topo la dose orale massima non letale di indinavir è
risultata almeno di 5000 mg/kg, la dose più elevata valutata negli
studi di tossicità acuta.
Studi sul ratto hanno indicato un passaggio limitato del farmaco nel
tessuto cerebrale, una rapida distribuzione all'interno e all'esterno
del sistema linfatico e un'elevata escrezione con il latte materno.
La distribuzione attraverso la barriera placentare è stata
significativa nel ratto ma limitata nel coniglio.
Mutagenicità - In studi con o senza attivazione metabolica
l'indinavir non ha mostrato attività mutagena o genotossica.
Cancerogenicità - Nel topo non è stata osservata cancerogenicità
ai massimi dosaggi tollerati, che forniva un'esposizione sistemica di
circa 2-3 volte maggiore l'esposizione clinica. Nel ratto, a simili
livelli di esposizione, è stato osservato un aumento dell'incidenza
di adenoma tiroideo, probabilmente correlato ad un aumento del
rilascio di TSH secondario ad un aumento della clearance di tiroxina.
Il valore clinico di questi dati è probabilmente limitato.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Ogni capsula contiene come eccipienti: lattosio anidro e magnesio
stearato. Gli eccipienti che costituiscono la capsula sono:
gelatina, biossido di titanio, silice colloidale, sodio lauril
solfato. Le capsule da 400 mg sono marcate con inchiostro da stampa
contenente biossido di titanio (E 171). E 132 indigotina e ossido di
ferro (E 172).
Le capsule sono di color bianco traslucido e riportano in blu il
marchio CRIXIVAN TM 400 mg.
6.2 Incompatibilità
Non applicabile.
6.3 Periodo di stabilità
Il periodo di validità è 24 mesi.
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Sensibile all'umidità. Conservare la confezione ben chiusa.
6.5 Natura e contenuto della confezione
CRIXIVAN 400 mg è fornito in flaconi in HDPE (polietilene ad alta
densita'), con tappo in polipropilene e una protezione in alluminio,
contenenti 90 o 180 capsule.
Il flacone contiene un contenitore con un essiccante che deve
rimanere nel flacone. Avvisare il paziente di non ingerire
l'essiccante.
7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
MERCK SHARP &amp; DOHME Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN
11 9BU Regno Unito
8. NUMERO DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI
EU/1/96/024/004 EU/1/96/024/005
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
Ottobre 1996
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

ALLEGATO 2.
ALLEGATO III
ETICHETTATURA E FOGLIO ILLUSTRATIVO
B. FOGLIO ILLUSTRATIVO
FOGLIETTO ILLUSTRATIVO
CRIXIVAN (indinavir) capsule 200 mg
Leggere attentamente questo foglietto illustrativo prima di iniziare
l'assunzione del medicinale, anche se si è già letto un foglietto
illustrativo di CRIXIVAN, in quanto è possibile che alcune
informazioni siano cambiate rispetto al foglietto precedente. La
prescrizione del farmaco viene fatta dal medico per un singolo
paziente. Il farmaco non deve essere somministrato a nessun altro.
Che cos'è CRIXIVAN?
Le capsule di CRIXIVAN da 200 mg contengono 250 mg di indinavir
solfato corrispondenti a 200 mg di indinavir.
Inoltre, CRIXIVAN contiene i seguenti eccipienti: lattosio anidro,
magnesio stearato, gelatina, silice colloidale, sodio lauri© solfato
e biossido di titanio (E 171). CRIXIVAN è disponibile in capsule da
200 mg. Le capsule sono marcate con un inchiostro da stampa
contenente biossido di titanio (E 171) e E 132 indigotina.
CRIXIVAN appartiene alla classe di farmaci denominati inibitori della
proteasi. È attivo verso il virus di immunodeficienza umana (HIV),
aiutando a ridurre il numero di particelle virali nel sangue.
Titolare dell'autorizzazione Produttore
all'immissione in commercio Merck Sharp &amp; Dohme BV
MERCK SHARP &amp; DOHME Ltd Waarderweg 39
Hertford Road, Hoddesdon P.O. Box 581
Hertfordshire EN11 9BU 2003 PC Haarlem
Regno Unito Olanda
Perchè il medico ha prescritto CRIXIVAN?
Il medico ha prescritto CRIXIVAN per l'infezione dell'HIV.
CRIXIVAN deve essere usato in associazione ad altri agenti
antiretrovirali in pazienti adulti con infezione da HIV-1 che
presentano immunodeficienza in fase avanzata o progressiva.
L'infezione da HIV è una malattia che si trasmette attraverso il
contatto ematico o sessuale con un individuo infetto.
CRIXIVAN non è una cura per l'infezione da HIV ed è possibile che
continuino a svilupparsi infezioni o altre malattie associate alla
malattia da HIV. Quindi, in corso di trattamento con CRIXIVAN si deve
rimanere sotto controllo medico.
Il trattamento con CRIXIVAN non ha mostrato di ridurre il rischio di
trasmissione dell'HIV ad altri individui attraverso il contatto
sessuale o la contaminazione ematica.
È stato dimostrato che CRIXIVAN aiuta a ridurre il rischio di
sviluppare patologie associate alla malattia da HIV. È stato,
inoltre, dimostrato che CRIXIVAN aiuta a ridurre la quantità di HIV
nell'organismo (chiamata "carica virale") e ad aumentare la conta
delle cellule CD4 (T). È possibile che CRIXIVAN non determini questi
effetti in tutti i pazienti.
Quando non deve essere assunto CRIXIVAN?
CRIXIVAN non deve essere assunto in caso di reazione allergica grave
a qualsiasi componente del prodotto.
CRIXIVAN non deve essere assunto con medicinali che contengono
rifampicina.
Di che cosa si deve informare il proprio medico curante prima di
assumere CRIXIVAN?
Informare il medico curante di qualsiasi problema medico che si abbia
al momento o avuto in passato, comprese malattia del fegato dovuta a
cirrosi o allergie.
In caso si abbiano problemi renali, diabete o emofilia, informarne il
medico.
Poichè è necessario bere una grande quantità di liquidi durante la
terapia con CRIXIVAN, informare il proprio medico se si hanno
restrizioni dell'apporto di liquidi.
Uso in gravidanza e allattamento
Non è noto se CRIXIVAN sia dannoso al bambino quando somministrato
alla gestante. In caso di gravidanza CRIXIVAN deve essere assunto
solo se il medico curante lo ritiene assolutamente necessario.
Informare il proprio medico curante se si è in stato di gravidanza o
si intende intraprendere una gravidanza.
In caso di allattamento informarne il medico.
Uso nei bambini
CRIXIVAN non deve essere somministrato ai bambini.
È possibile assumere CRIXIVAN con altri medicinali?
CRIXIVAN può essere assunto con altri farmaci che vengono
comunemente usati in caso di infezione da HIV. Questi includono:
zidovudina, didanosina, lamivudina, stavudina, chinidina, cimetidina,
claritromicina, isoniazide, fluconazolo e
trimetoprim/sulfametossazolo. Non sono stati effettuati studi con
altri farmaci della stessa classe (inibitori della proteasi).
Comunque, ci sono dei medicinali che non possono essere assunti con
CRIXIVAN o che richiedono un dosaggio più basso di quel medicinale o
di CRIXIVAN. Farmaci che non possono essere assunti con CRIXIVAN sono
rifampicina, terfenadina, astemizolo, cisapride, alprazolam,
triazolam e midazolam. Farmaci che richiedono un aggiustamento del
dosaggio loro e/o di CRIXIVAN sono rifabutina e ketoconazolo.
Consultare il medico anche se si stanno assumendo itraconazolo,
fenobarbitale, fenitoina, desametazone, carbamazepina, ritonavir,
metadone o qualsiasi altro medicinale.
Informare sempre il medico curante di tutti i farmaci con cui si è
in terapia o che si dovranno assumere, inclusi quelli acquistabili
senza prescrizione medica.
È possibile guidare o usare macchinari durante l'uso di CRIXIVAN?
Non ci sono informazioni specifiche che indichino che CRIXIVAN
interferisce sulla capacità di guidare e sull'uso di macchinari.
Tuttavia, in corso di trattamento con CRIXIVAN sono stati riportati
capogiri e annebbiamento della vista. In caso si verifichino questi
eventi evitare di guidare e di usare macchinari.
Come si deve assumere CRIXIVAN?
CRIXIVAN è fornito in capsule e deve quindi essere assunto per
bocca. La dose abituale è 800 mg somministrati con 4 capsule da 200
mg ad intervalli regolari di otto ore. Per ottenere la massima
efficacia, è necessario assumere CRIXIVAN ad intervalli di 8 ore.
Le capsule di CRIXIVAN devono essere ingerite intere.
CRIXIVAN deve essere assunto a digiuno con acqua 1 ora prima o 2 ore
dopo i pasti. Eventualmente invece dell'acqua CRIXIVAN può essere
assunto con latte scremato o parzialmente scremato, succo di frutta,
caffè o tè. Se CRIXIVAN non può essere assunto senza cibo è
consentito un pasto leggero a basso contenuto di grassi, come ad
esempio, pane tostato con marmellata, succo di frutta, e caffè con
latte scremato o parzialmente scremato e zucchero, oppure un pasto
leggero come corn flakes, latte scremato o parzialmente scremato e
zucchero. In ogni altro momento è possibile mangiare qualsiasi cosa.
L'assunzione di CRIXIVAN con cibi ad elevato contenuto calorico,
lipidico o proteico riduce l'assorbimento del farmaco da parte
dell'organismo e di conseguenza l'efficacia.
CRIXIVAN è stato causa di calcolosi renale in alcuni pazienti.
Pertanto è importante bere almeno 1.5 litri di liquidi (circa 48
once) nell'arco delle 24 ore, in corso di terapia con CRIXIVAN, per
ridurre il rischio di formazione di calcoli renali.
Negli studi clinici, con dosaggi maggiori di 800 mg ogni otto ore non
è stato osservato un effetto migliore. Ridurre o saltare le dosi
aumenta il rischio che il virus dell'HIV diventi resistente a
CRIXIVAN; in tal caso il trattamento con questo farmaco diventa
inefficace.
È importante assumere CRIXIVAN esattamente come prescritto dal
medico curante e non interrompere il trattamento senza aver
consultato preventivamente il medico.
Che cosa si deve fare nel caso non venga assunta una dose?
Assumere CRIXIVAN 3 volte al giorno ad intervalli regolari di 8 ore.
Tuttavia, qualora per dimenticanza non venisse assunta una dose,
saltare la dose dimenticata e continuare secondo lo schema di
dosaggio usuale.
Quali effetti indesiderati può avere CRIXIVAN?
Qualsiasi farmaco può avere effetti secondari o indesiderati, che
vengono chiamati effetti collaterali. CRIXIVAN ha mostrato di essere
in genere ben tollerato.
Sono stati riportati casi di calcolosi renale ed in alcuni pazienti
ha determinato problemi renali più severi compresa l'insufficienza
renale. Nella maggioranza dei casi l'alterazione della funzionalità
renale e l'insufficienza renale sono regredite. Informare il proprio
medico qualora compaia un improvviso e severo dolore alla schiena,
con o senza sangue nelle urine, causato dalla calcolosi renale.
Alcuni pazienti trattati con CRIXIVAN hanno manifestato una rapida
diminuzione dei globuli rossi (anemia emolitica) che in alcuni casi
è stata severa.
Alcuni pazienti trattati con CRIXIVAN hanno presentato problemi
epatici ed in rari casi insufficienza epatica.
Sono stati segnalati casi di diabete e di aumento dello zucchero nel
sangue (anche detto iperglicemia) in pazienti trattati con inibitori
della proteasi.
In pazienti affetti da emofilia di tipo A e B sono stati segnalati
aumenti degli episodi emorragici durante il trattamento con questo od
altri inibitori della proteasi. Se ciò dovesse accadere, consultare
immediatamente il medico.
Gli effetti collaterali comprendono: debolezza/affeticabilità;
dolore/gonfione addominale; deposito di grasso in aree quali collo,
addome e schiena; diarrea; dispepsia; nausea; capogiri; mal di testa;
cute secca; scurimento della cute; perdita di capelli; rash; reazioni
cutanee severe; reazioni allergiche; alterazione del gusto; vomito;
flatulenza; insonnia; sensibilità cutanea ridotta o anormale; e
dolore muscolare.
Con CRIXIVAN possono verificarsi altri effetti collaterali. Per
ulteriori informazioni sugli effetti collaterali, rivolgersi al
medico o al farmacista: entrambi hanno una lista più completa degli
effetti collaterali. Qualora compaiano i suddetti effetti collaterali
o qualsiasi altro sintomo atipico, avvisare prontamente il medico. Se
l'effetto persiste o peggiora rivolgersi ad un centro medico.
Inoltre, informare il medico di qualsiasi evento o sintomo che
suggerisca una reazione allergica dopo aver assunto CRIXIVAN.
In caso di intolleranza al lattosio informarne il medico. Ogni
capsula contiene 74 mg di lattosio (anidro). È probabile che questa
quantità sia insufficiente per indurre sintomi specifici di
intolleranza.
Come saperne di più su CRIXIVAN?
Sul foglietto illustrativo non sono riportate tutte le informazioni
sul farmaco. Il medico curante e il farmacista sono in grado di dare
informazioni più dettagliate su CRIXIVAN e sulla infezione da HIV.
Qual è la durata del medicinale?
Non usare questo medicinale dopo la data di scadenza riportata sulla
confezione. I primi due numeri indicano il mese, gli ultimi due
numeri indicano l'anno.
Come si deve conservare CRIXIVAN?
Le capsula di CRIXIVAN sono sensibili all'umidità. Conservare
CRIXIVAN nel flacone originale, ben chiuso e protetto dall'umidità.
Non rimuovere il contenitore con l'essiccante dal flacone. Non
inghiottire l'essiccante.
Tenere CRIXIVAN lontano dalla portata dei bambini.
Questo foglietto illustrativo è stato revisionato
Per ulteriori informazioni su questo medicinale, contattare il
rappresentante locale del titolare dell'autorizzazione all'immissione
in commercio.
----&gt; Vedere a pag. 27 della G.U. &lt;----
B. FOGLIO ILLUSTRATIVO
CRIXIVAN (indinavir) capsule 400 mg
Leggere attentamente questo foglietto illustrativo prima di iniziare
l'assunzione del medicinale, anche se si è già letto un foglietto
illustrativo di CRIXIVAN, in quanto è possibile che alcune
informazioni siano cambiate rispetto al foglietto precedente. La
prescrizione del farmaco viene fatta dal medico per un singolo
paziente. Il farmaco non deve essere somministrato a nessun altro.
Che cos'è CRIXIVAN?
Le capsule di CRIXIVAN da 400 mg contengono 500 mg di indinavir
solfato corrispondenti a 400 mg di indinavir.
Inoltre, CRIXIVAN contiene i seguenti eccipienti: lattosio anidro,
magnesio stearato, gelatina, silice colloidale, sodio lauri© solfato
e biossido di titanio (E 171). CRIXIVAN è disponibile in capsule da
400 mg. Le capsule sono marcate con un inchiostro da stampa
contenente biossido di titanio (E 171). E 132 indigotina e ossido di
ferro (E 172).
CRIXIVAN appartiene alla classe di farmaci denominati inibitori della
proteasi. È attivo verso il virus di immunodeficienza umana (HIV),
aiutando a ridurre il numero di particelle virali nel sangue.
Titolare dell'autorizzazione Produttore
all'immissione in commercio Merck Sharp &amp; Dohme BV
MERCK SHARP &amp; DOHME Ltd Waarderweg 39
Hertford Road, Hoddesdon P.O. Box 581
Hertfordshire EN11 9BU 2003 PC Haarlem
Regno Unito Olanda
Perchè il medico ha prescritto CRIXIVAN?
Il medico ha prescritto CRIXIVAN per l'infezione dell'HIV.
CRIXIVAN deve essere usato in associazione ad altri agenti
antiretrovirali in pazienti adulti con infezione da HIV-1 che
presentano immunodeficienza in fase avanzata o progressiva.
L'infezione da HIV è una malattia che si trasmette attraverso il
contatto ematico o sessuale con un individuo infetto.
CRIXIVAN non è una cura per l'infezione da HIV ed è possibile che
continuino a svilupparsi infezioni o altre malattie associate alla
malattia da HIV. Quindi, in corso di trattamento con CRIXIVAN si deve
rimanere sotto controllo medico.
Il trattamento con CRIXIVAN non ha mostrato di ridurre il rischio di
trasmissione dell'HIV ad altri individui attraverso il contatto
sessuale o la contaminazione ematica.
È stato dimostrato che CRIXIVAN aiuta a ridurre il rischio di
sviluppare patologie associate alla malattia da HIV. È stato,
inoltre, dimostrato che CRIXIVAN aiuta a ridurre la quantità di HIV
nell'organismo (chiamata "carica virale") e ad aumentare la conta
delle cellule CD4 (T). È possibile che CRIXIVAN non determini questi
effetti in tutti i pazienti.
Quando non deve essere assunto CRIXIVAN?
CRIXIVAN non deve essere assunto in caso di reazione allergica grave
a qualsiasi componente del prodotto.
CRIXIVAN non deve essere assunto con medicinali che contengono
rifampicina.
Di che cosa si deve informare il proprio medico curante prima di
assumere CRIXIVAN?
Informare il medico curante di qualsiasi problema medico che si abbia
al momento o avuto in passato, comprese malattia del fegato dovuta a
cirrosi o allergie.
In caso si abbiano problemi renali, diabete o emofilia, informarne il
medico.
Poichè è necessario bere una grande quantità di liquidi durante la
terapia con CRIXIVAN, informare il proprio medico se si hanno
restrizioni dell'apporto di liquidi.
Uso in gravidanza e allattamento
Non è noto se CRIXIVAN sia dannoso al bambino quando somministrato
alla gestante. In caso di gravidanza CRIXIVAN deve essere assunto
solo se il medico curante lo ritiene assolutamente necessario.
Informare il proprio medico curante se si è in stato di gravidanza o
si intende intraprendere una gravidanza.
In caso di allattamento informarne il medico.
Uso nei bambini
CRIXIVAN non deve essere somministrato ai bambini.
È possibile assumere CRIXIVAN con altri medicinali?
CRIXIVAN può essere assunto con altri farmaci che vengono
comunemente usati in caso di infezione da HIV. Questi includono:
zidovudina, didanosina, lamivudina, stavudina, chinidina, cimetidina,
claritromicina, isoniazide, fluconazolo e
trimetoprim/sulfametossazolo. Non sono stati effettuati studi con
altri farmaci della stessa classe (inibitori della proteasi).
Comunque, ci sono dei medicinali che non possono essere assunti con
CRIXIVAN o che richiedono un dosaggio più basso di quel medicinale o
di CRIXIVAN. Farmaci che non possono essere assunti con CRIXIVAN sono
rifampicina, terfenadina, astemizolo, cisapride, alprazolam,
triazolam e midazolam. Farmaci che richiedono un aggiustamento del
dosaggio loro e/o di CRIXIVAN sono rifabutina e ketoconazolo.
Consultare il medico anche se si stanno assumendo itraconazolo,
fenobarbitale, fenitoina, desametazone, carbamazepina, ritonavir,
metadone o qualsiasi altro medicinale.
Informare sempre il medico curante di tutti i farmaci con cui si è
in terapia o che si dovranno assumere, inclusi quelli acquistabili
senza prescrizione medica.
È possibile guidare o usare macchinari durante l'uso di CRIXIVAN?
Non ci sono informazioni specifiche che indichino che CRIXIVAN
interferisce sulla capacità di guidare e sull'uso di macchinari.
Tuttavia, in corso di trattamento con CRIXIVAN sono stati riportati
capogiri e annebbiamento della vista. In caso si verifichino questi
eventi evitare di guidare e di usare macchinari.
Come si deve assumere CRIXIVAN?
CRIXIVAN è fornito in capsule e deve quindi essere assunto per
bocca. La dose abituale è 800 mg somministrati con 2 capsule da 400
mg ad intervalli regolari di otto ore. Per ottenere la massima
efficacia, è necessario assumere CRIXIVAN ad intervalli di 8 ore.
Le capsule di CRIXIVAN devono essere ingerite intere.
CRIXIVAN deve essere assunto a digiuno con acqua 1 ora prima o 2 ore
dopo i pasti. Eventualmente invece dell'acqua CRIXIVAN può essere
assunto con latte scremato o parzialmente scremato, succo di frutta,
caffè o tè. Se CRIXIVAN non può essere assunto senza cibo è
consentito un pasto leggero a basso contenuto di grassi, come ad
esempio, pane tostato con marmellata, succo di frutta, e caffè con
latte scremato o parzialmente scremato e zucchero, oppure un pasto
leggero come corn flakes, latte scremato o parzialmente scremato e
zucchero. In ogni altro momento è possibile mangiare qualsiasi cosa.
L'assunzione di CRIXIVAN con cibi ad elevato contenuto calorico,
lipidico o proteico riduce l'assorbimento del farmaco da parte
dell'organismo e di conseguenza l'efficacia.
CRIXIVAN è stato causa di calcolosi renale in alcuni pazienti.
Pertanto è importante bere almeno 1.5 litri di liquidi (circa 48
once) nell'arco delle 24 ore, in corso di terapia con CRIXIVAN, per
ridurre il rischio di formazione di calcoli renali.
Negli studi clinici, con dosaggi maggiori di 800 mg ogni otto ore non
è stato osservato un effetto migliore. Ridurre o saltare le dosi
aumenta il rischio che il virus dell'HIV diventi resistente a
CRIXIVAN; in tal caso il trattamento con questo farmaco diventa
inefficace.
È importante assumere CRIXIVAN esattamente come prescritto dal
medico curante e non interrompere il trattamento senza aver
consultato preventivamente il medico.
Che cosa si deve fare nel caso non venga assunta una dose?
Assumere CRIXIVAN 3 volte al giorno ad intervalli regolari di 8 ore.
Tuttavia, qualora per dimenticanza non venisse assunta una dose,
saltare la dose dimenticata e continuare secondo lo schema di
dosaggio usuale.
Quali effetti indesiderati può avere CRIXIVAN?
Qualsiasi farmaco può avere effetti secondari o indesiderati, che
vengono chiamati effetti collaterali. CRIXIVAN ha mostrato di essere
in genere ben tollerato.
Sono stati riportati casi di calcolosi renale ed in alcuni pazienti
ha determinato problemi renali più severi compresa l'insufficienza
renale. Nella maggioranza dei casi l'alterazione della funzionalità
renale e l'insufficienza renale sono regredite. Informare il proprio
medico qualora compaia un improvviso e severo dolore alla schiena,
con o senza sangue nelle urine, causato dalla calcolosi renale.
Alcuni pazienti trattati con CRIXIVAN hanno manifestato una rapida
diminuzione dei globuli rossi (anemia emolitica) che in alcuni casi
è stata severa.
Alcuni pazienti trattati con CRIXIVAN hanno presentato problemi
epatici ed in rari casi insufficienza epatica.
Sono stati segnalati casi di diabete e di aumento dello zucchero nel
sangue (anche detto iperglicemia) in pazienti trattati con inibitori
della proteasi.
In pazienti affetti da emofilia di tipo A e B sono stati segnalati
aumenti degli episodi emorragici durante il trattamento con questo od
altri inibitori della proteasi. Se ciò dovesse accadere, consultare
immediatamente il medico.
Gli effetti collaterali comprendono: debolezza/affeticabilità;
dolore/gonfione addominale; deposito di grasso in aree quali collo,
addome e schiena; diarrea; dispepsia; nausea; capogiri; mal di testa;
cute secca; scurimento della cute; perdita di capelli; rash; reazioni
cutanee severe; reazioni allergiche; alterazione del gusto; vomito;
flatulenza; insonnia; sensibilità cutanea ridotta o anormale; e
dolore muscolare.
Con CRIXIVAN possono verificarsi altri effetti collaterali. Per
ulteriori informazioni sugli effetti collaterali, rivolgersi al
medico o al farmacista: entrambi hanno una lista più completa degli
effetti collaterali. Qualora compaiano i suddetti effetti collaterali
o qualsiasi altro sintomo atipico, avvisare prontamente il medico. Se
l'effetto persiste o peggiora rivolgersi ad un centro medico.
Inoltre, informare il medico di qualsiasi evento o sintomo che
suggerisca una reazione allergica dopo aver assunto CRIXIVAN.
In caso di intolleranza al lattosio informarne il medico. Ogni
capsula contiene 149 mg di lattosio (anidro). È probabile che questa
quantità sia insufficiente per indurre sintomi specifici di
intolleranza.
Come saperne di più su CRIXIVAN?
Sul foglietto illustrativo non sono riportate tutte le informazioni
sul farmaco. Il medico curante e il farmacista sono in grado di dare
informazioni più dettagliate su CRIXIVAN e sulla infezione da HIV.
Qual è la durata del medicinale?
Non usare questo medicinale dopo la data di scadenza riportata sulla
confezione. I primi due numeri indicano il mese, gli ultimi due
numeri indicano l'anno.
Come si deve conservare CRIXIVAN?
Le capsula di CRIXIVAN sono sensibili all'umidità. Conservare
CRIXIVAN nel flacone originale, ben chiuso e protetto dall'umidità.
Non rimuovere il contenitore con l'essiccante dal flacone. Non
inghiottire l'essiccante.
Tenere CRIXIVAN lontano dalla portata dei bambini.
Questo foglietto illustrativo è stato revisionato
Per ulteriori informazioni su questo medicinale, contattare il
rappresentante locale del titolare dell'autorizzazione all'immissione
in commercio.
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