Serie Generale n. 204 del 2-9-1998
ESTRATTI, SUNTI E COMUNICATI
MINISTERO DELLA SANITA'
MINISTERO DELLA SANITA'
COMUNICATO
Modificazione dell'autorizzazione all'immissione in commercio della specialita' medicinale per uso umano "RAPILYSIN - Reteplase" (GU Serie Generale n.204 del 02-09-1998)

Estratto decreto del 20 agosto 1998
Con decisione della Commissione europea n. C (98) 950 del 15 aprile
1998, notificata alla Repubblica italiana il 17 aprile 1998 e
pervenuta a questa amministrazione in data 18 maggio 1998,
l'autorizzazione all'immissione in commercio della specialità
medicinale "RAPILYSIN - Reteplase" iscritta nel registro comunitario
dei medicinali con i numeri EU/1/96/018/001, è stata così
modificata:
a) l'allegato I (riassunto delle caratteristiche del prodotto) è
sostituito dall'allegato I della presente decisione.

ALLEGATO I
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Rapilysin 10 U
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
1 flacone contiene 10 U di reteplase (rINN) in 0,56 g di polvere per
soluzione iniettabile.
1 siringa pre-riempita contiene 10 ml di acqua per preparazioni
iniettabili.
La potenza di reteplase è espressa in unità (U) usando uno standard
di riferimento che è specifico per reteplase e non è comparabile
con unità usate per altri agenti trombolitici.
3. FORMA FARMACEUTICA
Polvere e solvente per soluzione iniettabile.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazione terapeutiche
Terapia trombolitica dell'infarto miocardico acuto (IMA) (entro 12
ore dalla comparsa dei sintomi di IMA)
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Reteplase è fornito sotto forma di liofilizzato in flaconi. Il
liofilizzato viene ricostituito con il contenuto della siringa pre-
riempita acclusa (vedi capitolo 6.6 Istruzioni per la preparazione e
l'uso).
La soluzione ricostituita deve essere utilizzata immediatamente.
Il trattamento con reteplase deve essere iniziato il più presto
possibile dopo la comparsa dei sintomi di IMA.
Reteplase viene somministrato come iniezione in doppio bolo 10 + 10
U.
Ciascun bolo deve essere somministrato come iniezione endovenosa
lenta in non più di 2 minuti. Il secondo bolo viene somministrato 30
minuti dopo l'inizio della prima iniezione.
Il bolo deve essere iniettato per via endovenosa. Assicurarsi che
l'iniezione non avvenga, per errore, fuori vena. Iniettare solo
soluzioni limpide e incolori. Non aggiungere altri medicamenti alla
soluzione da iniettare.
Al fine di ridurre il rischio di riocclusioni, somministrare eparina
ed acido acetilsalicilico in concomitanza e successivamente alla
somministrazione di reteplase. La dose raccomandata di eparina è di
5000 UI somministrata in bolo prima di iniziare la terapia con
reteplase, seguita da un'infusione di 1000 UI/ora, da iniziarsi dopo
il secondo bolo di reteplase. L'eparina va somministrata per almeno
24 ore, preferibilmente per 48 (-72) ore, allo scopo di mantenere
valori di aPTT compresi tra 1,5 e 2 volte quelli normali.
La dose iniziale di acido acetilsalicilico prima del trattamento
trombolitico deve essere di almeno 250 mg (250-350 mg) seguiti da 75-
150 mg/die almeno fino alla dimissione del paziente.
4.3 Controindicazioni
Poichè la terapia trombolitica aumenta il rischio di sanguinamento,
reteplase è controindicato nelle situazioni seguenti:
- diatesi emorragica nota
- pazienti in terapia con anticoagulanti orali (ad es. warfarin
sodico)
- neoplasia intracranica, malformazione arterovenosa o aneurisma
- neoplasia con aumento rischio emorragico
- anammesi positiva per ictus cerebrovascolare
- recente (&lt;10 giorni) massaggio cardiaco esterno prolungato e
vigoroso
- ipertensione grave non controllata
- ulcera pepitica in fase attiva
- ipertensione portale (varici esofagee)
- grave disfunzione epatica o renale
- pancreatite acuta, pericardite, endocardite batterica
- retinopatia diabetica emorragica o altre forme emorragiche di
competenza oculistica
- entro tre mesi episodi di sanguinamento clinicamente rilevante,
gravi traumi o interventi chirurgici importanti (ad es. impianto di
bypass coronarico, traumi o interventi chirurgici intracranici o
intraspinali), parto cesareo, biopsia d'organo, precedente puntura
di vasi non comprimibili.
4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego
Reteplase deve essere utilizzato da uno specialista esperto nell'uso
del trattamento trombolitico e avendo a disposizione strutture
adeguate per monitorarne l'impiego.
Ogni paziente candidato alla terapia con reteplase deve essere
valutato accuratamente.
Emorragia
La complicanza più comune incontrata durante la terapia con
reteplase è il sanguinamento. L'utilizzo concomitante di un
trattamento anticoagulante con eparina può contribuire al
sanguinamento. Poichè durante la terapia con reteplase la fibrina è
sottoposta a lisi, possono verificarsi sanguinamenti nelle sedi di
iniezione recenti. Per questo motivo la terapia trombolitica richiede
un'attenta osservazione di tutti i potenziali siti di emorragia
(compreso le sedi d'inserimento di cateteri, le sedi d'iniezione
arteriosa e venosa, le sedi di preparazione di vasi da incannulare e
le sedi di puntura con ago). Durante il trattamento con reteplase si
devono evitare l'impiego di cateteri rigidi, le iniezioni
intramuscolari e manovre del paziente non strettamente necessarie.
Nel caso si verificasse un sanguinamento grave, in particolare
emorragia cerebrale, qualsiasi terapia concomitante con eparina deve
essere immediatamente interrotta. Inoltre il secondo bolo di
reteplase non deve essere iniettato se il sanguinamento grave si
verifica prima della sua somministrazione. In generale, data la
relativamente breve emivita di reteplase, non è necessario
reintegrare i fattori della coagulazione. La maggior parte dei
pazienti che presentino emorragia può essere trattata mediante
interruzione della terapia trombolica ed anticoagulante,
reintegrazione della volemia e compressione manuale del vaso. Si
dovrà considerare l'utilizzo di protamina se l'eparina è stata
somministrata entro 4 ore dall'inizio dell'emorragia. Nei pazienti
che non rispondono a queste prime misure conservative può essere
indicato un prudente uso di emoderivati. Si dovranno prendere in
considerazione trasfusioni di crioprecipitato, fibrinogeno, plasma
fresco congelato e piastrine con valutazione clinica e di laboratorio
dopo ogni somministrazione. Dopo infusione di crioprecipitato o
fibrinogeno è auspicabile raggiungere un livello plasmatico di
fibrinogeno di 1 g/l.
I rischi della terapia con reteplase possono essere aumentati nelle
seguenti condizioni e tali rischi devono pertanto essere attentamente
valutati rispetto ai benefici attesi:
- Patologia cerebrovascolare
- Pressione sistolica &gt; 160 mmHg prima del trattamento
- Recente sanguinamento gastrointestinale o urogenitale (entro i 10
giorni precedenti)
- Elevata probabilità di trombi a livello della cavità sinistre del
cuore, ad esempio in presenza di stenosi mitralica con
fibrillazione atriale
- Tromboflebite settica o cannule arterovenose occluse in siti
gravemente infetti
- Età avanzata, ossia sopra i 75 anni
- Qualsiasi altra condizione nella quale l'insorgenza di fenomeni
emorragici costituisca un serio pericolo o possa essere
difficilmente controllabile per la sua particolare sede
Attualmente non sono disponibili sufficienti dati sulla
somministrazione di reteplase in pazienti con pressione diastolica &gt;
100 mmHg prima del trattamento trombolitico.
Aritmie
La trombolisi coronarica può determinare l'insorgenza di aritmie da
riperfusione. Durante la somministrazione di reteplase si raccomanda
vivamente di avere sempre a disposizione farmaci antiaritmici per
trattare una eventuale bradicardia e/o aritmie ventricolari (ad es.
tachicardia o fibrillazione ventricolare).
Ri-somministrazione
Poichè attualmente non vi sono esperienze in merito, una
somministrazione ripetuta di reteplase non è raccomandata. Tuttavia
non è stata osservata formazione di anticorpi verso la molecola
reteplase.
Qualora si sviluppasse una reazione anafilattoide, sospendere
immediatamente la somministrazione e adottare le opportune terapie.
Uso nei bambini
La sicurezza e l'efficacia di reteplase nei bambini non sono state
definite. Attualmente la somministrazione di reteplase nei bambini
non è raccomandata.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed interazioni di qualsiasi
altro genere
Non sono stati condotti studi specifici sull'interazione tra
reteplase e i farmaci comunemente somministrati a pazienti con IMA.
Analisi retrospettive effettuate in studi clinici non hanno
evidenziato alcuna interazione clinica rilevante con i farmaci usati
in concomitanza con reteplase in pazienti con infarto miocardico
acuto. L'eparina, gli antagonisti della vitamina K e i farmaci che
modificano la funzione piastrinica (ad es. acido acetilsalicilico,
dipiridamolo) possono incrementare il rischio di emorragie se
somministrati prima, durante o dopo la terapia con reteplase.
Si deve prestare attenzione a questo effetto specialmente durante i
periodi in cui siano presenti bassi livelli plasmatici di fibrinogeno
(fino a 2 giorni circa dopo la terapia fibrinolitica dell'IMA).
4.6 Uso durante la gravidanza e l'allattamento
Non sono disponibili dati relativi a esperienze con reteplase nelle
donne in gravidanza. Fatta eccezione per le situazioni che comportano
pericolo per la vita, l'uso in gravidanza è controindicato poichè
gli studi negli anni hanno evidenziato rischio di aborto; negli
animali non sono stati valutati gli effetti sul feto e vi sono dati
insufficienti circa gli effetti sullo sviluppo postnatale.
Non è noto se reteplase sia escreto nel latte materno. Il latte
materno non deve essere utilizzato per almeno le prime 24 ore dopo la
terapia trombolica.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
Non pertinente.
4.8 Effetti indesiderati
Emorragia
La reazione avversa più frequente associata al trattamento con
reteplase è rappresentata da fenomeni emorragici prevalentemente in
sede d'iniezione e, solo occasionalmente, a livello
gastrointestinale, gengivale o urogenitale; raramente sono stati
osservati emopericardio, sanguinamento retroperitoneale, emorragia
cerebrale ed epitassi (ciascuno di questi in meno del 1% dei casi).
Una pressione sistolica superiore a 160 mmHg prima della terapia
trompolitica con reteplase è stata associata ad un più elevato
rischio di emorragia cerebrale. Raramente si sono rese necessarie
trasfusioni di sangue.
Cardiovascolari
Nel corso di infarto miocardico acuto, come per altri agenti
trombolitici, si sono osservate occasionalmente aritmie (ad es.
blocco atrio-ventricolare completo, tachicardia e fibrillazione
ventricolare) ed ipotensione.
Ipersensibilità
Raramente sono state riportate reazioni allergiche. Nel corso di uno
studio clinico è stata osservata una reazione
anafilattoide/anafilattica.
4.9 Sovradosaggio
In caso di sovradosaggio ci si può aspettare una deplezione di
fibrinogeno e di altri fattori della coagulazione (ad es. il fattore
V) con conseguente rischio di sanguinamento.
Nel caso si verificasse un sanguinamento grave, in particolare
emorragia cerebrale, qualsiasi terapia concomitante con eparina deve
essere immediatamente interrotta. Inoltre il secondo bolo di
reteplase non deve essere iniettato se il sanguinamento grave si
verifica prima della sua somministrazione. In generale, data la
relativamente breve emivita di reteplase, non è necessario
reintegrare i fattori della coagulazione. La maggior parte dei
pazienti che presentino emorragia può essere trattata mediante
interruzione della terapia trombolitica ed anticoagulante della
volemia e compressione manuale del vaso. Si dovrà considerare
l'utilizzo di protamina se l'eparina è stata somministrata entro 4
ore dall'inizio dell'emorragia. Nei pazienti che non rispondono a
queste misure conservative può essere indicato un prudente uso di
emoderivati. Si dovranno prendere in considerazione trasfusioni di
crioprecipitato, fibrinogeno, plasma congelato fresco e piastrine con
valutazione clinica e di laboratorio dopo ogni somministrazione. Dopo
infusione di crioprecipitato o fibrinogeno è auspicabile raggiungere
un livello plasmatico di fibrinogeno di 1 g/l.
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Gruppo farmaco-terapeutico: agente antitrombotico, codice ATC: B 01 A
D
Reteplase è un attivatore del plasminogeno che catalizza la
scissione del plasminogeno endogeno per generare plasmina. Tale
plasminogenolisi si attua di preferenza mediante interazione con la
fibrina. La plasmina degrada a sua volta il fibrinogeno e la fibrina,
componente della matrice del trombo, esercitando così la sua azione
trombolitica.
Reteplase (10 + 10 U) riduce in misura dose-dipendente i livelli
plasmatici di fibronogeno di circa il 60-80%. I livelli di
fibrinogeno si normalizzano entro due giorni. Come per altri
attivatori del plasminogeno può verificarsi un fenomeno di rebound
del fibrinogeno durante il quale i valori raggiungono un massimo
entro nove giorni e rimangono elevati sino al diciottesimo.
Le riduzioni dei livelli plasmatici di plasminogeno e (alfa)2-
antiplasmina si normalizzano entro 1-3 giorni. Il fattore V ed il
fattore VIII della coagulazione, l'(alfa)2-macroglobulina e
l'inibitore della C1-esterasi vengono ridotti solo lievemente e si
normalizzano entro 1-2 giorni. L'attività dell'inibitore 1
dell'attivatore del plasminogeno (PA1-1) può essere ridotta a circa
zero, ma si normalizza rapidamente entro 2 ore mostrando un fenomeno
rebound. I livelli del frammento 1 di attivazione della protrombina e
i complessi trombina-antitrombinma III aumentano durante la terapia
trombolitica indicando una produzione di trombina il cui significato
clinico non è noto.
Un esteso studio comparativo sulla mortalità (INJECT) condotto su
circa 6000 pazienti ha mostrato che reteplase ha ridotto l'incidenza
di scompenso cardiaco (criterio di efficacia secondario) in modo
significativo ed è risultato efficace almeno quanto al
streptochinasi in termini di riduzione della mortalità (criterio di
efficacia primario). In due studi clinici, che avevano come obiettivo
principale la rivascolarizzazione (RAPID I e II), reteplase è stato
associato ad una rivascolarizzazione precoce e di grado più elevato
(criterio di efficacia primario) e ad una minore incidenza di
scompenso cardiaco (criterio di efficacia secondario) che alteplase
(utilizzato per infusione in 3 ore e mediante somministrazione
"accelerata").
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Dopo iniezione di bolo endovenoso di 10 + 10 U nei pazienti con
infarto miocardico acuto l'antigene reteplase è distribuito nel
plasma con un'emivita iniziale (tl/2(alfa)) di 18 + o - 5 minuti ed
eliminato con un'emivita terminale (tl/2(beta)) di 5,5 ore + o - 12,5
minuti ed una clearance di 121 + o - 25 ml/min. Per reteplase
funzionalmente attivo la clearance plasmatica è pari a 283 + o - 101
ml/min. con una emivita iniziale /tl/2(alfa)) di 14,6 + o - 6,7 min.
ed una emivita terminale (tl/2(beta)) di 1,6 ore + o - 39 min. Solo
quantità ridotte di reteplase sono state rilevate per via
immunologia nelle urine. Non sono disponibili dati precisi sulla
principale via di eliminazione di reteplase nell'uomo e non sono note
le conseguenze derivanti dalla presenza di insufficienza renale od
epatica. Gli esperimenti su ratti indicano che il fegato e i reni
sono gli organi principali di uptake attivo e di degradazione
lisosomiale.
Ulteriori studi in vitro su campioni di plasma umano suggeriscono che
la complessazione con l'inattivatore C1, la (alfa)2-antiplasmina e
l'(alfa)2-antitripsina contribuisce all'inattivazione di reteplase
nel plasma.
Il contributo relativo degli inibitori all'inattivatore di reteplase
diminuisce come segue: inattivatore C1 &gt; (alfa)2-antiplasmina &gt;
(alfa)2-antitrispina.
L'emivita di reteplase è aumentata nei pazienti con IMA rispetto ai
volontari sani. Nei pazienti con infarto miocardico e grave
alterazione della funzionalità epatia e renale non si può escludere
un ulteriore prolungamento dell'emitiva, tuttavia non sono
disponibili in questi pazienti dati sulla farmacocinetica di
reteplase. I risultati negli animali indicano che in caso di grave
alterazione della funzionalità renale con marcato aumento di
creatina ed urea sieriche ci si deve attendere un prolungamento
dell'emitiva di reteplase. Una lieve alterazione della funzionalità
renale non ha significativamente modificato le proprietà
farmacocinetiche di reteplase.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Studi di tossicità acuta non sono stati condotti nel ratto, coniglio
e scimmia e studi di tossicità subacuta sono stati condotti nel
ratto, nel cane e nella scimmia.
Dopo singole dosi elevate di reteplase nel ratto e nel coniglio il
principale sintomo acuto osservato è consistito in apatia
transitoria che compare poco dopo l'iniezione. Nella scimmia
cynomolgus, l'effetto sedativo osservato variava da una lieve apatia
ad incoscienza, provocata da una caduta reversibile dose-correlata
della pressione del sangue. È stato osservato un incremento
dell'emorragia locale nel sito d'iniezione.
Gli studi di tossicità subacuta non hanno evidenziato alcun evento
avverso inatteso. Somministrazioni ripetute del peptide umano
reteplase hanno provocato nel cane reazioni di tipo immunologico-
allergico.
La genotossicità di reteplase è stata esclusa da una serie completa
di test in vitro e in vivo con differenti end point genetici.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Acido tranexamico, fosfato bipotassico, acido fosforico, saccarosio,
polisorbato 80
6.2 Incompatibilità
Finora nessuna conosciuta.
6.3 Periodo di validità
I flaconi di reteplase 10 U hanno una stabilità di 24 mesi a
temperature da 2(gradi)C a 25(gradi)C se conservate nella confezione
originale.
Una volta ricostituita secondo le istruzioni, la soluzione deve
essere usata immediatamente. La stabilità chimica è di 4 ore.
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Protegge il liofilizzato durante la conservazione prolungata da
un'eccessiva esposizione alla luce.
6.5 Natura e contenuto della confezione
2 flaconi con polvere per soluzione iniettabile
2 siringhe con solvente
2 dispositivi di ricostituzione e 2 aghi 19 G 1
6.6 Istruzioni per l'impiego e la manipolazione, e per l'eliminazione
del medicinale non utilizzato o dei rifiuti derivati da tale
medicinale (se necessario)
1. Procedere sempre in condizioni asettiche.
2. Rimuovere il cappuccio protettivo a strappo dal flacone di
reteplase e pulire la chiusura in gomma con un batuffolo imbevuto
di alcool.
3. Aprire la confezione contenente lo spinotto di ricostituzione,
rimuovere il cappuccio protettivo dall'attacco Luer dello
spinotto di ricostituzione.
4. Aprire la confezione contenente la siringa da 10 ml con cono
Luer. Rimuovere i cappuccio del cono Luer dalla siringa.
5. Rimuovere il cappuccio protettivo dalla punta dello spinotto di
ricostituzione e perforare la chiusura di gomma del flacone di
reteplase. Collegare la siringa allo spinotto di ricostituzione e
trasferire i 10 ml di solvente nel flacone di reteplase.
6. Per dissolvere il liofilizzato capovolgere delicatamente il
flacone con il dispositivo di ricostituzione e la siringa ancora
attaccata al flacone. NON AGITARE. La preparazione ricostituita
si presenta come soluzione limpida e incolore.
7. Aspirare 10 ml di soluzione di reteplase nella siringa. Una
piccola quantità di soluzione può rimanere nel flacone a causa
del sovradosaggio del volume.
8. Staccare la siringa dal dispositivo di ricostruzione e montare
sulla stessa l'ago sterile. La dose è ora pronta per la
somministrazione.
7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Boehringer Mannheim Gmbh
Sandhofer Str. 116
D-68298 Mannheim
Germania
8. NUMERO (I) DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI
EU/1/96/018/001
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
29/08/1996
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO