Serie Generale n. 13 del 18-1-2000
DECRETI, DELIBERE E ORDINANZE MINISTERIALI
MINISTERO DELLA SANITA'
MINISTERO DELLA SANITA'
DECRETO 23 dicembre 1999
Modificazione degli stampati di specialita' medicinali contenenti vigabatrin. (GU Serie Generale n.13 del 18-01-2000)

IL DIRIGENTE GENERALE
dell'ufficio di farmacovigilanza
del Dipartimento per la valutazione
dei medicinali e la farmacovigilanza
Visto il decreto legislativo 3 febbraio 1993, n. 29, e successive
modificazioni ed integrazioni;
Visto il decreto legislativo 30 giugno 1993, n. 266, concernente il
riordinamento del Ministero della sanità;
Visto il decreto del Presidente della Repubblica 2 febbraio 1994,
n. 196, concernente il regolamento per il riordinamento del Ministero
della sanità, come modificato dal decreto del Presidente della
Repubblica 1o agosto 1996, n. 518;
Visto il decreto ministeriale 27 dicembre 1996, n. 704, concernente
il Regolamento recante norme sull'individuazione degli uffici
centrali e periferici di livello dirigenziale del Ministero della
sanità;
Visto il decreto legislativo 9 maggio 1991, n. 178, e successive
modificazioni ed integrazioni;
Visto il decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 540, e successive
modificazioni ed integrazioni;
Vista la decisione della Commissione delle Comunità europee n. C
(1999) 3195 del 5 ottobre 1999;
Visto il parere della Commissione unica del farmaco reso nella
seduta del 2/3 novembre 1999;
Ritenuto a tutela della salute pubblica dover provvedere a
modificare gli stampati delle specialità medicinali a base del
principio attivo vigabatrin;
Decreta:
Art. 1.
1. È fatto obbligo a tutte le aziende titolari di autorizzazione
all'immissione in commercio di specialità medicinali, autorizzate
con procedura di tipo nazionale, contenenti come principio attivo
vigabatrin, di integrare gli stampati secondo quanto indicato
nell'allegato I che fa parte integrante del presente decreto.
2. Le modifiche di cui al comma 1 - che costituiscono parte del
decreto di autorizzazione rilasciato per ciascuna specialità
medicinale - dovranno essere apportate, per il riassunto delle
caratteristiche del prodotto, dalla data di entrata in vigore del
presente decreto e, per il foglio illustrativo, dal primo lotto di
produzione successivo all'entrata in vigore del presente decreto.
3. Gli stampati delle specialità medicinali autorizzate con
procedura di tipo nazionale, contenenti vigabatrin, registrate
successivamente alla data di entrata in vigore del presente decreto
dovranno riportare anche quanto indicato nell'allegato I.
Il presente decreto entra in vigore il sessantesimo giorno
successivo alla sua pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della
Repubblica italiana.
Roma, 23 dicembre 1999
Il dirigente generale: Martini

Allegato I
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. Nome della specialità medicinale: "Nome commerciale" da
compilare a cura dell'azienda.
2. Composizione qualitativa e quantitativa: da compilare a cura
dell'azienda.
3. Forma farmaceutica: da compilare a cura dell'azienda.
4. Informazioni cliniche:
4.1 Indicazioni terapeutiche.
Trattamento in associazione con altri antiepilettici per pazienti
con epilessia parziale resistente con o senza generalizzazione
secondaria e cioè in quei pazienti in cui tutte le altre
associazioni siano risultate inadeguate o non siano state tollerate.
Monoterapia nel trattamento di spasmi infantili (sindrome di
West).
4.2 Posologia e metodo di somministrazione.
Il trattamento con "nome commerciale" può essere iniziato solo
da uno specialista in neurologia o neuropsichiatria o
neuropsichiatria infantile. Il follow-up deve essere organizzato
sotto il controllo di uno specialista in neurologia o
neuropsichiatria o neuropsichiatria infantile.
Il "nome commerciale" è destinato alla somministrazione orale
una o due volte al giorno e può essere assunto prima o dopo i pasti.
Il contenuto delle bustine può essere versato in bevande (ad
es. acqua, succo di frutta o latte) immediatamente prima
dell'assunzione orale.
Se il controllo dell'epilessia non è migliorato in maniera
clinicamente significativa dopo un periodo di trattamento adeguato,
la somministrazione di vigabatrin non deve essere continuata.
Vigabatrin deve essere gradualmente sospeso sotto rigoroso
controllo medico.
Adulti.
L'efficacia massima si manifesta generalmente in un intervallo di
2-3 g/die. Una dose iniziale di 1 g/die deve essere aggiunta al
regime terapeutico attuale dei pazienti con farmaci antiepilettici.
La dose giornaliera deve essere poi titolata con incrementi di 0,5 g
ad intervalli settimanali, a seconda della risposta clinica e della
tollerabilità del farmaco. La dose massima raccomandata è di 3
g/die.
Non esiste alcuna correlazione diretta fra la concentrazione
plasmatica e l'efficacia del farmaco. La durata dell'effetto del
farmaco dipende dal tasso di resintesi della GABA-transaminasi
anzichè dalla concentrazione plasmatica del farmaco (vedere anche i
paragrafi 5.1 Proprietà farmacodinamiche e 5.2 Proprietà
farmacocinetiche).
Bambini.
La dose iniziale raccomandata nei bambini è di 40 mg/kg/die. Le
dosi di mantenimento raccomandate in rapporto al peso corporeo sono
le seguenti:
peso corporeo:
10-15 kg - 0,5-1 g/die;
15-30 kg - 1-1,5 g/die;
30-50 kg - 1,5-3 g/die;
&gt; 50 kg - 2-3 g/die.
Non bisogna superare la dose massima raccomandata in ciascuna
delle categorie.
Bambini - Monoterapia per gli spasmi infantili (Sindrome di
West). La dose iniziale raccomandata è di 50 mg/kg/die che può
essere titolata nel corso di una settimana, se necessario. Sono state
usate con una buona tollerabilità dosi fino a 150 mg/kg/die.
Anziani e pazienti con alterazione renale.
Dato che vigabatrin viene eliminato attraverso il rene, bisogna
usare cautela quando si somministra il farmaco a persone anziane e,
più in particolare, a pazienti con clearance della creatinina
inferiore a 60 ml/min. Bisogna prendere in considerazione un
aggiustamento della dose o della frequenza di somministrazione.
Questi pazienti possono rispondere ad una dose di mantenimento
inferiore. I pazienti devono essere tenuti sotto controllo per
accertare eventuali effetti indesiderati, come sedazione o confusione
(vedere i paragrafi 4.4 Speciali avvertenze e speciali precauzioni
per l'uso e 4.8 Effetti indesiderati).
4.3 Controindicazioni.
Ipersensibilità a vigabatrin o a qualche eccipiente del prodotto
medicinale.
4.4 Speciali avvertenze e speciali precauzioni per l'uso.
Tranne che per il trattamento degli spasmi infantili, il "nome
commerciale" non deve essere iniziato come monoterapia.
Difetti del campo visivo sono stati segnalati con elevata
prevalenza (circa 1/3 dei pazienti) in pazienti trattati con
vigabatrin. L'insorgenza generalmente si verifica dopo un periodo che
varia da mesi ad anni di terapia con vigabatrin. Il grado di
restrizione del campo visivo può essere severo, il che può avere
conseguenze pratiche per il paziente. La maggior parte dei pazienti
con difetti confermati dalla misurazione del campo visivo
(perimetria) era priva di sintomi. Quindi questo effetto indesiderato
può essere riconosciuto in maniera attendibile solo mediante
perimetria sistematica che di solito è possibile solo in pazienti
con età dello sviluppo di oltre nove anni. Il produttore fornisce su
richiesta un metodo messo a punto appositamente, basato sui
"Potenziali Evocati Visivi" (Visual Evoked Potentials = VEP), per
controllare la presenza della visione periferica in bambini di tre
anni e più. Attualmente questo metodo non è stato validato nel
riconoscimento di difetti visivi attribuiti a vigabatrin.
L'elettroretinografia può essere utile, ma deve essere impiegata
solo in adulti che non siano in grado di collaborare con la
perimetria o in soggetti molto giovani (vedere "Difetti del campo
visivo").
I dati attualmente disponibili fanno ritenere che i difetti del
campo visivo siano irreversibili anche dopo la sospensione di
vigabatrin.
Pertanto, vigabatrin deve essere impiegato solo dopo un'accurata
valutazione del rapporto rischio/beneficio rispetto alle alternative
terapeutiche disponibili.
Vigabatrin non è raccomandato per l'uso in pazienti con
preesistenti difetti del campo visivo clinicamente significativi.
I pazienti devono essere sottoposti ad un esame di screening
sistematico quando si inizia la terapia con vigabatrin e ad
intervalli regolari per diagnosticare difetti del campo visivo
(vedere "Difetti del campo visivo").
Difetti del campo visivo (DCV).
In base ai dati disponibili, l'andamento abituale è costituito
da una restrizione concentrica del campo visivo di entrambi gli
occhi, che generalmente è più marcata a livello nasale che a
livello temporale. Nel campo visivo centrale (entro 30o di
eccentricita'), si osserva spesso un difetto nasale anulare.
L'acuità visiva centrale non è alterata, ma i DCV segnalati in
pazienti trattati con vigabatrin andavano da lievi a gravi. I casi
gravi sono potenzialmente invalidanti.
La maggior parte dei pazienti con difetti del campo visivo
confermati mediante perimetria non aveva notato in precedenza
spontaneamente alcun sintomo, neppure in casi in cui si osservava un
grave difetto alla perimetria. I dati disponibili fanno ritenere che
il DCV sia irreversibile anche dopo sospensione di vigabatrin.
I dati riuniti in pool di studi di prevalenza fanno ritenere che
fino ad un terzo dei pazienti trattati con vigabatrin presenti DCV. I
pazienti di sesso maschile possono essere esposti ad un
rischio maggiore dei pazienti di sesso femminile.
Tutti i pazienti devono essere sottoposti a consulto
oftalmologico con l'esame del campo visivo prima di iniziare il
trattamento con vigabatrin.
Se possibile, prima di iniziare il trattamento e ad intervalli di
sei mesi devono essere eseguiti esami del campo visivo appropriati
(perimetria) usando una perimetria statica standardizzata (Humphrey
oppure Octopus) od una perimetria cinetica (Goldmann). La perimetria
statica è il metodo preferito per riconoscere i difetti del campo
visivo associati al vigabatrin.
L'elettroretinografia può essere utile, ma deve essere usata
solo in pazienti adulti che non siano in grado di collaborare durante
la perimetria. In base ai dati disponibili, il primo potenziale
oscillatorio e le risposte di flicker a 30 Hz
dell'elettroretinogramma sembrano correlate ad un DCV associato a
vigabatrin. Queste risposte sono ritardate e ridotte al di là dei
limiti normali. Queste modificazioni non sono state osservate in
pazienti trattati con vigabatrin senza DCV.
Il paziente e/o gli operatori sanitari devono ricevere una
descrizione approfondita della frequenza e delle implicazioni dello
sviluppo di DCV durante il trattamento con vigabatrin. I pazienti
devono essere istruiti a segnalare eventuali nuovi problemi e sintomi
visivi che possano essere associati ad una limitazione del campo
visivo. Se si sviluppano dei sintomi visivi, il paziente deve essere
inviato a consulto da un oculista.
Se si osserva una restrizione del campo visivo durante il
follow-up, bisogna prendere in considerazione una sospensione
graduale di vigabatrin. Se si decide di continuare il trattamento,
bisogna prendere in considerazione un follow-up più frequente
(perimetria) per riconoscere la progressione del difetto o difetti
che mettano in pericolo la vista del paziente.
Vigabatrin non deve essere impiegato in concomitanza con altri
farmaci retinotossici.
Bambini.
La perimetria è raramente possibile in bambini di età inferiore
a nove anni nell'età dello sviluppo. I rischi del trattamento devono
essere ponderati accuratamente in confronto ad un possibile vantaggio
nei bambini. Attualmente non esiste alcun metodo affermato per
diagnosticare od escludere difetti del campo visivo in bambini in cui
non si possa eseguire una perimetria standardizzata. Un metodo messo
a punto appositamente, basato su Potenziali Evocati Visivi (PEV)
specifici è messo a disposizione del produttore su richiesta per
controllare la presenza della visione periferica di bambini di tre
anni e più. Attualmente questo metodo non è stato validato nel
riconoscimento dei difetti del campo visivi attribuiti a vigabatrin.
Se il metodo rivela una risposta normale del campo visivo centrale,
ma una risposta periferica assente, il rapporto rischio/beneficio di
vigabatrin deve essere passato in rassegna e bisogna prendere in
considerazione una sospensione graduale del farmaco. La presenza
della visione periferica non esclude la possibilità che si sviluppi
un DCV. L'elettroretinografia può essere utile, ma deve essere
impiegata solo in bambini di età inferiore ai tre anni.
Condizioni neurologiche e psichiatriche.
Tenendo conto dei risultati degli studi sulla sicurezza del
farmaco nell'animale (vedere il paragrafo 5.3 Dati di sicurezza
preclinici), si consiglia di tenere sotto stretta osservazione i
pazienti trattati con vigabatrin per accertare eventuali effetti
avversi sulla funzione neurologica.
Poco dopo l'inizio del trattamento con vigabatrin sono stati
descritti rari rapporti di sintomi encefalopatici, come marcata
sedazione, stupore e confusione in associazione con un'attività
aspecifica ad onde lente sull'elettroencefalogramma. I fattori di
rischio di sviluppo di queste reazioni comprendono una dose iniziale
più elevata di quella raccomandata, un aumento della dose più
rapida di quella raccomandata ed insufficienza renale. Questi eventi
erano reversibili dopo una riduzione della dose o dopo la sospensione
di vigabatrin. (Vedere il paragrafo 4.8 Effetti indesiderati).
Come avviene con altri farmaci antiepilettici, in alcuni pazienti
si possono verificare un aumento della frequenza delle convulsioni o
la comparsa di nuovi tipi di convulsioni con vigabatrin (vedere il
paragrafo 4.8 Effetti indesiderati). Questi fenomeni possono essere
anche la conseguenza di un sovradosaggio, di una diminuzione delle
concentrazioni plasmatiche di un trattamento antiepilettico
concomitante o di un effetto paradosso.
Come avviene con altri antiepilettici, un'improvvisa sospensione
può determinare convulsioni di rebound. Nel caso di sospensione del
trattamento con vigabatrin, si consiglia di farlo con una graduale
riduzione della dose nel corso di 2-4 settimane.
Vigabatrin deve essere usato con cautela in pazienti con anamnesi
di psicosi, depressione o problemi comportamentali. Eventi
psichiatrici (ad es. agitazione, depressione, pensiero anormale,
reazioni paranoidi) sono stati riferiti durante il trattamento con
vigabatrin. Questi eventi si sono verificati in pazienti con e senza
anamnesi psichiatrica e, di solito, erano reversibili quando le dosi
di vigabatrin venivano ridotte o gradualmente sospese.
Anziani o pazienti con alterazione renale.
Dato che vigabatrin viene eliminato per via renale, bisogna usare
cautela in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 60
ml/min ed in pazienti anziani. Questi pazienti devono essere tenuti
sotto stretta sorveglianza per accertare eventuali effetti
indesiderati, come sedazione e confusione. (Vedere il paragrafo 4.2
Posologia e modo di somministrazione).
4.5 Interazioni con altri medicinali e interazioni di qualsiasi
altro genere.
Dato che vigabatrin non viene metabolizzato nè si lega alle
proteine e non è un induttore di enzimi del citocromo P450 che
metabolizzano i farmaci, sono improbabili interazioni con altri
farmaci. Tuttavia, durante studi clinici controllati, è stata
osservata una graduale riduzione del 16-33% delle concentrazioni
plasmatiche di fenitoina. La natura esatta di questa interazione non
è attualmente chiara, ma, nella maggior parte dei casi, è
improbabile che abbia un significato terapeutico.
Le concentrazioni plasmatiche di carbamazepina, fenobarbitale e
valproato di sodio sono state anch'esse monitorate durante studi
clinici controllati e non è stata riconosciuta alcuna interazione
clinicamente significativa.
Vigabatrin può determinare una diminuzione dell'attività
plasmatica misurata dell'analanin-aminotransferasi (ALT) e, in misura
minore, dell'aspartato-aminotransferasi (AST). È stato riferito che
l'entità della soppressione dell'ALT variava fra il 30 ed il 100%.
Pertanto questi test epatici possono essere inaffidabili dal punto di
vista quantitativo in pazienti che assumevano vigabatrin. (Vedere il
paragrafo 4.8 Effetti indesiderati).
Vigabatrin può aumentare la quantità di aminoacidi nell'urina
probabilmente determinando un test falso-positivo per certi disturbi
metabolici genetici rari (ad es. la presenza nell'urina di acido
alfa-amino-adipico).
4.6 Uso in gravidanza ed allattamento.
Sono disponibili i dati relativi ad un numero limitato (n = 192)
di gravidanze esposte al farmaco. Nel 14,5% delle gravidanze esposte
sono state riferite anomalie congenite, di cui il 64,5% era
rappresentato da gravi malformazioni. Un aborto spontaneo è stato
riferito nel 10,9% delle gravidanze esposte al farmaco. Non si può
trarre alcuna conclusione definitiva per stabilire se vigabatrin
determini un maggior rischio di malformazioni se assunto durante la
gravidanza a causa dei dati limitati, dell'epilessia stessa e della
presenza di concomitanti medicinali antiepilettici durante ciascuna
gravidanza riferita. Non esistono informazioni sulla possibile
comparsa di difetti del campo visivo in bambini che siano stati
esposti a vigabatrin in utero.
Studi eseguiti nell'animale hanno dimostrato una tossicità
riproduttiva (vedere il paragrafo 5.3 Dati preclinici sulla sicurezza
d'impiego). Non si conosce la rilevanza di questi dati per l'uomo.
Se una paziente resta incinta o desidera avere un bambino, il
trattamento deve essere riesaminato. L'improvvisa interruzione di un
trattamento antiepilettico efficace può portare ad un aggravamento
delle condizioni della madre che risultano dannose per il feto.
Vigabatrin deve essere usato durante la gravidanza solo se è
chiaramente necessario.
Vigabatrin viene escreto nel latte materno. L'allattamento al
seno non è consigliato durante il trattamento con vigabatrin.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli ed usare
macchinari.
Come regola generale, i pazienti con epilessia non controllata
non sono autorizzati a guidare veicoli o usare macchinari
potenzialmente pericolosi. Tenendo conto del fatto che è stato
osservato senso di stordimento in studi clinici con il "nome
commerciale", bisogna avvisare i pazienti di questa possibilità
all'inizio del trattamento.
Difetti del campo visivo che possano influenzare
significativamente la capacità di guidare veicoli ed usare
macchinari sono stati segnalati frequentemente in associazione con il
"nome commerciale". I pazienti devono essere esaminati per accertare
l'eventuale presenza di difetti del campo visivo (vedere anche il
paragrafo 4.4 Speciali avvertenze e speciali precauzioni per l'uso).
Bisogna che i pazienti che guidano veicoli, usano macchinari od
eseguono compiti pericolosi adottino una particolare attenzione.
4.8 Effetti indesiderati.
Difetti del campo visivo che andavano da lievi a gravi sono stati
riferiti frequentemente in pazienti trattati con vigabatrin. I casi
gravi sono potenzialmente invalidanti. La comparsa avviene di solito
dopo mesi od anni di terapia con vigabatrin. I dati riuniti in pool
di studi di prevalenza fanno ritenere che fino ad un terzo dei
pazienti trattati con vigabatrin sviluppi difetti del campo visivo
(vedere anche il paragrafo 4.4 Speciali avvertenze e speciali
precauzioni per l'uso).
Circa il 50% dei pazienti in studi clinici controllati ha avuto
effetti indesiderati durante il trattamento con vigabatrin. Negli
adulti essi erano per la maggior parte a carico del sistema nervoso
centrale, ad esempio: sedazione, stordimento, stanchezza ed alterata
capacità di concentrazione. Mentre, nei bambini è frequente
eccitazione od agitazione. L'incidenza di questi effetti indesiderati
è generalmente più elevata all'inizio del trattamento e diminuisce
con l'andar del tempo.
Come avviene con altri antiepilettici, alcuni pazienti possono
avere un aumento della frequenza di convulsioni, compreso lo "status
epilepticus" (stato epilettico), con vigabatrin. I pazienti con
convulsioni miocloniche possono essere particolarmente soggetti a
questo effetto. In casi rari possono verificarsi mioclono di nuova
insorgenza ed esacerbazione del mioclono esistente.
Molto comuni (&gt;1/10):
disturbi generali: sonnolenza, stanchezza;
disturbi psichiatrici (*): eccitazione ed agitazione (bambini);
disturbi oculari: difetti del campo visivo.
Comuni (&gt;1/100, &lt;1/10):
disturbi generali: cefalea, aumento di peso, tremore, edema;
disturbi del sistema nervoso: vertigini, parestesia, disturbi
della capacità di concentrazione e di memoria;
disturbi psichiatrici (*): agitazione, aggressività,
nervosismo, irritabilità, depressione, disturbi dell'ideazione,
reazione paranoide;
disturbi gastrointestinali: nausea, dolore addominale;
disturbi oculari: visione offuscata, diplopia, nistagmo.
Insoliti (&gt;1/1.000 &lt;1/100):
disturbi del sistema nervoso: atassia;
disturbi psichiatrici (*): ipomanie, manie, psicosi;
disturbi cutanei: rash.
(*) Durante la terapia con vigabatrin sono state segnalate
reazioni psichiatriche che si sono verificate in pazienti con e senza
anamnesi psichiatrica ed erano di solito reversibili quando le dosi
di vigabatrin venivano ridotte o gradualmente sospese (vedere il
paragrafo 4.4 Speciali avvertenze e speciali precauzioni per l'uso).
La depressione era una reazione psichiatrica frequente negli studi
clinici, ma raramente ha richiesto la sospensione di vigabatrin.
Rari (&lt;1/1.000):
disturbi generali: angioedema, orticaria;
disturbi del sistema nervoso: sintomi encefalopatici (**);
disturbi psichiatrici: tentativi di suicidio;
disturbi oculari: disturbi retinici (ad esempio atrofia della
retina).
Molto rari (&lt;1/10.000): disturbi oculari: neurite ottica, atrofia
del nervo ottico.
I dati di laboratorio indicano che il trattamento con vigabatrin
non determina tossicità renale od epatica. Sono state osservate
riduzioni dei valori di ALT e AST, che sono considerate il risultato
dell'inibizione di queste aminotransferasi da parte di vigabatrin. Il
trattamento cronico con vigabatrin può essere associato ad una lieve
diminuzione del livello di emoglobina che raramente raggiunge una
significatività clinica.
4.9 Sovradosaggio.
Sintomi.
Sono stati riferiti casi di sovradosaggio di vigabatrin in cui le
dosi, se riferite, comunemente erano comprese fra 7,5 e 30 g;
tuttavia sono stati segnalati casi di ingestione fino a 90 g. Quasi
metà dei casi implicava l'ingestione di numerosi farmaci. I sintomi
più comuni, se erano riferiti, comprendevano stordimento o coma.
Altri sintomi riferiti meno di frequente comprendevano: vertigini,
cefalea, psicosi, depressione respiratoria od apnea, bradicardia,
ipotensione, agitazione, irritabilità, confusione, comportamento
anormale e disturbi della parola. Nessuno dei casi di sovradosaggio
si è concluso con la morte del soggetto.
Trattamento.
Non esiste alcun antidoto specifico. Si devono impiegare le
misure di sostegno consuete. Si devono prendere in considerazione
alcune misure per eliminare il farmaco non assorbito. In uno studio
in vitro è stato dimostrato che il carbone attivo non assorbe
significativamente vigabatrin. L'efficacia dell'emodialisi nel
trattamento del sovradosaggio di vigabatrin è sconosciuto. In casi
isolati in pazienti con insufficienza renale trattati con dosi
terapeutiche di vigabatrin, l'emodialisi ha ridotto del 40-60% le
concentrazioni plasmatiche di vigabatrin.
5. Proprietà farmacologiche.
5.1 Proprietà farmacodinamiche.
Gruppo farmacoterapico: antiepilettici, codice ATC: N03AG04.
Vigabatrin è un antiepilettico con un meccanismo d'azione
chiaramente definito. Il trattamento con vigabatrin determina un
aumento della concentrazione di GABA (acido gamma-aminobutirrico),
che è il principale neurotrasmettitore inibitore a livello
cerebrale, perchè vigabatrin è stato impostato razionalmente come
inibitore irreversibile selettivo della GABA-transaminasi, l'enzima
responsabile della scissione del GABA.
Studi clinici controllati ed a lungo termine hanno dimostrato che
vigabatrin è un anticonvulsivante efficace se somministrato come
terapia associata in pazienti con epilessia non controllata in misura
soddisfacente mediante la terapia convenzionale. Questa efficacia è
particolarmente marcata in pazienti con convulsioni parziali.
5.2 Proprietà farmacocinetiche.
Vigabatrin è un composto idrosolubile che viene assorbito
rapidamente e completamente dal tratto gastrointestinale. La
somministrazione di cibo non altera l'entità dell'assorbimento di
vigabatrin. Il farmaco si distribuisce largamente con un volume di
distribuzione apparente leggermente superiore a quello dell'acqua
corporea totale. Le concentrazioni nel plasma e nel liquido
cerebrospinale sono in un rapporto lineare con la dose nell'ambito di
dosi raccomandate.
Non esiste una correlazione diretta fra la concentrazione
plasmatica del farmaco e la sua efficacia. La durata dell'effetto del
farmaco dipende dalla velocità di sintesi della GABA-transaminasi.
Vigabatrin viene eliminato dal plasma con un'emivita terminale di
5-8 ore e circa il 70% di una dose orale singola viene recuperato
sotto forma di farmaco immodificato nelle urine nelle prime 24 ore
dopo la dose. Non sono stati identificati metaboliti.
-----
(**) Rari rapporti di sintomi encefalopatici, come marcata
sedazione, stupore e confusione, in associazione ad attività
aspecifica ad onde lente nell'elettroencefalogramma, sono stati
descritti poco dopo l'inizio del trattamento con vigabatrin. Queste
reazioni erano pienamente reversibili dopo la riduzione della dose o
la sospensione di vigabatrin (vedere il paragrafo 4.4 Speciali
avvertenze e speciali precauzioni per l'uso).
Vigabatrin non induce gli enzimi epatici del citocromo P450 nè
viene metabolizzato o legato alle proteine. Pertanto sono improbabili
interazioni con i farmaci.
5.3 Dati preclinici sulla sicurezza d'impiego.
Studi sulla sicurezza del farmaco nell'animale, eseguiti nel
ratto, nel topo, nel cane e nella scimmia, hanno indicato che
vigabatrin non provoca alterazioni significative sul fegato, sul
rene, sul polmone, sul cuore o sul tratto gastrointestinale.
Nel cervello, è stata osservata microvacuolizzazione in tratti
della sostanza bianca di ratto, topo e cane a dosi di 30-50
mg/kg/die. Nella scimmia queste lesioni sono minime o dubbie. Questo
effetto è causato da una separazione della guaina lamellare esterna
di fibre mieliniche, una modificazione caratteristica dell'edema
intramielinico. Sia nel ratto che nel cane l'edema intramielinico era
reversibile alla sospensione del trattamento con vigabatrin e si
osservava una regressione istologica anche continuando il
trattamento. Tuttavia, nei roditori, sono state osservate modeste
alterazioni residue costituite da assoni rigonfi (sferoidi
eosinofili) e micro-corpi mineralizzati. Nel cane, i risultati di uno
studio elettrofisiologico indicano che un edema intramielinico è
associato ad un incremento della latenza del potenziale evocato
somatosensoriale che è reversibile quando si sospende il farmaco.
Nell'uomo non vi sono prove della comparsa di un edema
intramielinico. Test eseguiti per confermare la mancanza di un
effetto avverso significativo sulla funzione neurologica comprendono:
potenziali evocati, TAC, risonanza magnetica, analisi del liquido
cerebrospinale e, in un piccolo numero di casi, esami neuropatologici
di campioni cerebrali.
Una retinotossicità associata a vigabatrin è stata osservata
solo in ratti albini, ma non in ratti pigmentati, cani o scimmie. Le
alterazioni retiniche nei ratti albini si manifestavano sotto forma
di disorganizzazione focale o multifocale dello strato nucleare
esterno con spostamento dei nuclei nell'area dei coni e bastoncelli.
Gli altri strati della retina non erano influenzati. Queste lesioni
sono state osservate nell'80-100% degli animali alla dose di 300
mg/kg/die per os. L'aspetto istologico di queste lesioni era simile a
quello riscontrato in ratti albini dopo eccessiva esposizione alla
luce. Tuttavia le alterazioni retiniche possono rappresentare anche
un effetto diretto indotto dal farmaco.
Esperimenti eseguiti nell'animale hanno dimostrato che vigabatrin
non ha alcuna influenza negativa sulla fertilità o sullo sviluppo
dei piccoli. Non è stata osservata alcuna teratogenicità nel ratto
a dosi fino a 150 mg/kg (3 volte la dose umana) o nei conigli a dosi
fino a 100 mg/kg. Tuttavia, nel coniglio si è osservato un lieve
aumento dell'incidenza di palatoschisi a dosi di 150-200 mg/kg.
Studi eseguiti con vigabatrin non hanno rivelato alcuna evidenza
di effetti mutageni o cancerogeni.
6. Informazioni farmaceutiche.
6.1 Lista degli eccipienti: da compilare a cura dell'azienda.
6.2 Incompatibilita': da compilare a cura dell'azienda.
6.3 Validita': da compilare a cura dell'azienda.
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione: da compilare a
cura dell'azienda.
6.5 Natura e contenuto del contenitore e prezzo: da compilare a
cura dell'azienda.
6.6 Istruzioni per l'uso e per l'impiego: da compilare a cura
dell'azienda.
7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio: da
compilare a cura dell'azienda.
8. Numero dell'autorizzazione all'immissione in commercio: da
compilare a cura dell'azienda.
9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione:
da compilare a cura dell'azienda.
10. Data di (parziale) revisione del testo: da compilare a cura
dell'azienda.