Serie Generale n. 142 del 19-6-2002
DECRETI, DELIBERE E ORDINANZE MINISTERIALI
MINISTERO DELLA SALUTE
MINISTERO DELLA SALUTE
DECRETO 4 giugno 2002
Modifica dell'autorizzazione all'immissione in commercio delle specialita' medicinali contenenti metadone cloridrato. (GU Serie Generale n.142 del 19-06-2002)

IL DIRIGENTE GENERALE
del Dipartimento per la valutazione di medicinali
e la farmacovigilanza
Visto il decreto legislativo 3 febbraio 1993, n. 29, e successive
modificazioni ed integrazioni;
Visto il decreto del Presidente della Repubblica 7 dicembre 2000,
n. 435, concernente il regolamento recante norme di organizzazione
del Ministero della sanità;
Visto il decreto del Presidente della Repubblica 2 febbraio 1994,
n. 196, concernente il regolamento per il riordinamento del Ministero
della salute, come modificato dal decreto del Presidente della
Repubblica 1 agosto 1996, n. 518;
Visto il decreto ministeriale 27 dicembre 1996, n. 704, concernente
il regolamento recante norme sull'individuazione degli uffici
centrali e periferici di livello dirigenziale del Ministero della
salute;
Visto il decreto legislativo 9 maggio 1991, n. 178, e successive
modificazioni ed integrazioni;
Visto il decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 539, riguardante
la classificazione nella fornitura dei medicinali per uso umano;
Visto il decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 540, e successive
modificazioni ed integrazioni;
Sentito il parere della sottocommissione di farmacovigilanza reso
nella riunione del 7 maggio 2002;
Sentito il parere della Commissione unica del farmaco reso nella
riunione del 7 maggio 2002 con il quale si approvano le modifiche
degli stampati relativi delle specialità medicinali contenenti quale
principio attivo metadone cloridrato;
Ritenuto a tutela della salute pubblica dover provvedere a
modificare gli stampati delle specialità medicinali contenenti quale
principio attivo metadone cloridrato;
Decreta:
Art. 1.
1. È fatto obbligo alle aziende titolari della autorizzazione
all'immissione in commercio di specialità medicinali autorizzate con
procedura di autorizzazione di tipo nazionale, contenenti quale
principio attivo metadone cloridrato, di modificare gli stampati
secondo quanto indicato nell'allegato 1 che costituisce parte del
presente decreto.
2. Le modifiche degli stampati di cui al comma 1 - che
costituiscono parte del decreto di autorizzazione rilasciato per
ciascuna specialità medicinale - dovranno essere apportate
immediatamente per il riassunto delle caratteristiche del prodotto;
per il foglio illustrativo a partire dal primo lotto prodotto
successivamente alla data di pubblicazione del presente decreto nella
Gazzetta Ufficiale.
3. Gli stampati delle specialità medicinali contenenti come
principio attivo metadone cloridrato autorizzate con procedura
nazionale successivamente alla data di entrata in vigore del presente
decreto, dovranno essere conformi a quanto indicato nell'allegato 1
del presente decreto.
Il presente decreto entra in vigore il giorno successivo alla sua
pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana.
Roma, 4 giugno 2002
Il dirigente generale: Martini

Allegato 1
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
Informazioni cliniche
Indicazioni terapeutiche.
Forme orali.
Sindromi dolorose di entità severa in pazienti che non
rispondono più ad un trattamento sequenziale con farmaci analgesici,
antinfiammatori non steroidei, oppioidi deboli. Trattamento di
dissuefazione da narcotico-stupefacenti.
Il trattamento disintossicante ed il trattamento di mantenimento
devono essere seguiti sotto controllo medico.
Se il metadone viene somministrato per il trattamento
dell'eroino-dipendenza per più di tre settimane, il procedimento
passa dal trattamento della sindrome acuta d'astinenza alla terapia
di mantenimento.
Forme iniettive.
Per il trattamento sintomatico dei dolori intensi, soprattutto di
natura neoplastica e post-operatoria.
Posologia e modo di somministrazione.
Forme orali.
Per il sollievo del dolore, la posologia deve essere regolata a
seconda della gravità del dolore e della risposta del paziente.
Talvolta, in caso di dolore eccezionalmente intenso o nei pazienti
che sono diventati tolleranti all'effetto analgesico dei narcotici,
può essere necessario superare la dose usuale raccomandata.
La posologia media per gli adulti varia da 5 a 20 mg una o più
volte al giorno, secondo le indicazioni del medico.
Per il trattamento degli stati di tossicodipendenza da oppioidi,
il farmaco verrà somministrato giornalmente secondo il parere del
medico ed il programma di trattamento. Un ciclo di trattamento di
disintossicazione non supererà i 21 giorni e non potrà essere
ripetuto prima di 4 settimane dopo la conclusione del precedente
ciclo. Gli schemi di dosaggio indicati più avanti sono raccomandati,
ma possono essere mutati a seconda del giudizio clinico. Inizialmente
una sola dose di 15-20 mg di metadone sarà spesso sufficiente per
sopprimere i sintomi di astinenza. Si può somministrare altro
metadone in più, se i sintomi di astinenza non sono eliminati oppure
se ricompaiono. Quando i pazienti sono fisicamente dipendenti da dosi
elevate, può essere necessario superare questi livelli. Di solito 40
mg al giorno a dosi singole o suddivise costituiscono un livello di
dose adeguato. La stabilizzazione può essere continua per 2-3 giorni
e poi la quantità di metadone verrà gradualmente diminuita. La
frequenza alla quale il metadone viene diminuito verrà determinata
individualmente per ciascun paziente. In pazienti ospedalizzati, una
riduzione giornaliera del 20% della dose pro die totale in genere è
ben tollerata. In pazienti ambulatoriali può essere necessario uno
schema di riduzione più lento. Se il metadone viene somministrato
per più di tre settimane, il procedimento viene considerato non più
di disintossicazione o di trattamento della sindrome acuta di
astinenza, ma di mantenimento, anche se lo scopo e l'intento possono
essere l'eventuale astinenza totale.
Il trattamento di mantenimento può essere eseguito nel caso di
consumatori di oppioidi con comprovata dipendenza stabilizzata,
quando precedenti interventi multidisciplinari non abbiano dato
risultati positivi.
Tale trattamento è altresì indicato quando si tratti di
soggetti con comprovata dipendenza da oppioide con infezione da HIV,
in situazione immunitaria compromessa o con AIDS conclamato se il
medico ritenga che un altro tipo di programma dia minori possibilità
di astensione dall'uso di oppioidi. La terapia sostitutiva, se ben
condotta, riesce ad abolire il "craving", ovvero la ricerca
compulsiva dell'eroina e a dominare lo stato di ansia del
tossicodipendente.
Per l'impiego su soggetti in stato di dipendenza consolidata da
eroina, già noti alla struttura sanitaria, non è necessaria
l'effettuazione di accertamenti mediante il test sistemico del
naloxone, ma è certamente indispensabile ricercare la presenza di
morfinici nei liquidi biologici.
Si deve sottolineare che l'analisi delle urine è parte
integrante del trattamento di mantenimento con metadone, per il
controllo della presenza di sostanze stupefacenti e psicotrope. Deve
essere altresì verificato l'eventuale abuso di alcool.
Se le urine risultano positive agli oppioidi è indispensabile
rivalutare il caso.
Il dosaggio deve essere definito individualmente dal medico, in
modo da prevenire l'insorgenza della necessità di eroina, tenendo
conto delle condizioni psicofosiche del soggetto e delle patologie
correlate.
Durante la fase di mantenimento alcuni pazienti ricevono per anni
la stessa dose di metadone; per altri invece questa va periodicamente
modificata in più o in meno.
In ogni caso essa deve essere fissata in modo che gli effetti
della somministrazione siano protratti per un periodo di almeno 24
ore.
A titolo puramente indicativo si tenga presente che la maggior
parte dei pazienti si giova di dosi comprese tra 50 e 120 mg/die a
seconda del grado di tolleranza e della capacità di metabolizzare il
farmaco.
Forme iniettive.
La posologia deve essere regolata a seconda della gravità del
dolore e della risposta del paziente.
Talvolta, in casi di dolore eccezionalmente intenso o nei
pazienti che sono diventati tolleranti all'effetto analgesico dei
narcotici, può essere necessario superare la dose usuale
raccomandata.
Sebbene la somministrazione sottocutanea sia adatta per l'uso
occasionale, l'iniezione intramuscolare è preferita quando sono
necessarie dosi ripetute.
La posologia abituale per gli adulti è di 2,5-10 mg per via
intramuscolare o sottocutanea ogni 3-4 ore, a seconda della
necessità.
Controindicazioni.
Ipersensibilità verso i componenti del prodotto o verso altre
sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico. Stipsi
grave. Cardiopatie organiche. Compromissione della funzionalità
epatica e renale grave. Diabete non compensato. Porfiria.
Allattamento. Ipotensione. Ipertensione intracranica. Traumi
cranioencefalici. Attacco asmatico acuto. Broncopneumopatie croniche
ostruttive. Insufficienza respiratoria. Cuore polmonare. Ipovolemia.
Il metadone è controindicato in gravidanza, per i possibili
effetti sullo sviluppo fetale, salvo nei casi indicati al paragrafo
"uso in caso di gravidanza e di allattamento".
Il metadone non è indicato nell'analgesia ostetrica poichè la
sua lunga durata d'azione aumenta la probabilità di depressione
respiratoria nel neonato.
Il metadone non è raccomandato come analgesico nei bambini dato
che l'esperienza clinica documentata è stata insufficiente a
stabilire uno schema di dosaggio adatto per i soggetti in età
pediatrica.
Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso.
Farmacodipendenza.
Il metadone può provocare una farmacodipendenza di tipo
morfinico. In seguito a ripetute somministrazioni si possono
verificare dipendenza psichica, dipendenza fisica e tolleranza e
perciò esso deve essere prescritto e somministrato con la stessa
cautela che si adotta per la morfina.
Interazione con altri depressori del sistema nervoso centrale.
Il metadone deve essere usato con cautela e a dose ridotta in
pazienti che ricevono contemporaneamente altri analgesici narcotici,
anestetici generali, fenotiazine, altri tranquillanti sedativi
ipnotici, antidepressivi triciclici ed altri depressori del sistema
nervoso centrale, compreso l'alcool. Si possono avere depressione e
sedazione profonda o coma.
Ansia.
Il metadone non ha azione anti-ansia, per cui i sintomi ansiosi
che compaiono nel corso dei trattamenti non vanno trattati aumentando
la dose di metadone. L'azione del metadone nei trattamenti è
limitata al controllo dei sintomi da narcotici ed è inefficace per
il sollievo dell'ansia.
Lesioni craniche ed aumentata pressione intracranica.
Gli effetti di depressione respiratoria del metadone e la sua
capacità di aumentare la pressione del liquido cerebrospinale
possono essere notevolmente aumentati in presenza di un aumento della
pressione intracranica; inoltre i narcotici producono effetti
collaterali che possono confondere il decorso clinico di pazienti con
lesioni craniche. (Vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni).
Asma e altre affezioni respiratorie.
In pazienti con attacco asmatico acuto, in quelli con pneumopatie
croniche ostruttive o cuore polmonare ed in individui con una riserva
respiratoria sostanzialmente ridotta nella depressione respiratoria
preesistente, nell'ipossia e nell'ipercapnia, anche le dosi
terapeutiche usuali di narcotici possono ridurre gli stimoli
respiratori ed aumentare per contro le resistenze delle vie aeree
fino all'apnea. (Vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni).
Affezioni addominali acute.
La somministrazione di metadone o di altri narcotici può
confondere la diagnosi e il decorso clinico in pazienti con affezioni
addominali acute.
Effetto ipotensivo.
La somministrazione di metadone può determinare una grave
ipotensione in soggetti ipovolemici o in contemporaneo trattamento
con farmaci come la fenotiazina o certi anestetici.
Impiego in pazienti ambulatoriali.
Nei pazienti ambulatoriale il metadone può provocare ipotensione
ortostatica.
Uso degli antagonisti dei narcotici.
In un individuo con dipendenza fisica da narcotici, la
somministrazione della dose abituale di un antagonista dei narcotici
scatenerà una sindrome acuta di astinenza. La gravità di questa
sindrome dipenderà dal grado di dipendenza fisica e dalla dose di
antagonista somministrata. L'uso di antagonisti dei narcotici in
questo soggetto deve essere possibilmente evitato. Se esso deve
essere usato per trattare una grave depressione respiratoria nel
paziente fisicamente dipendente, l'antagonista deve essere
somministrato con estrema cautela e graduandolo con dosi inferiori a
quelle abituali.
Pazienti a rischio particolare.
Il metadone deve essere somministrato con cautela e la dose
iniziale deve essere ridotta nei pazienti anziani e debilitati e in
pazienti affetti da ipotiroidismo, morbo di Addison, ipertrofia
prostatica, stenosi uretrale.
Tenere fuori dalla portata dei bambini
Interazioni.
Interazioni farmacocinetiche.
Il metadone è un substrato della glicoproteina-P, pertanto i
farmaci che la inibiscono (chinidina, verapamil) possono aumentare le
concentrazioni seriche di metadone.
Il metadone viene metabolizzato ad opera dell'isoenzima CYP3A4.
Gli induttori di tale isoenzima (barbiturici, carbamazepina,
fenitoina, nevirapina, rifampicina) possono indurre il metabolismo
epatico del metadone, che risulterà più significativo se
l'induttore viene aggiunto dopo che è stata iniziata la terapia con
metadone. A seguito di tale interazione, sono stati riportati casi di
sindrome d'astinenza, per cui si è reso necessario aumentare la dose
di metadone. Quando la terapia con farmaci induttori del CYP3A4 viene
sospesa, la dose di metadone deve essere ridotta.
Gli inibitori del CYP3A4 (cannabinoidi, claritromicina,
delavirdina, eritromicina, fluconazolo, succo di pompelmo inibitori
selettivi della ricaptazione della serotonina, itraconazolo,
ketoconazolo e nefazodone) possono provocare aumento delle
concentrazioni di metadone.
Il metadone riduce l'AUC e la Cmax della didanosina e della
stavudina, riducendo la biodisponibilità di tali farmaci. Il
metadone inoltre può rallentare l'assorbimento e aumentare il
metabolismo di primo passaggio dei suddetti farmaci.
Il metadone aumenta la concentrazione plasmatici della zidovudina
sia per via orale che per via endovenosa, inoltre provova un aumento
dell'AUC della zidovudina per via orale superiore a quello per via
endovenosa. Tali effetti sono dovuti all'inibizione della
glucuronidazione della zidovudina e sua ridotta clearance renale.
Durante trattamento con metadone, i pazienti devono essere monitorati
per una possibile tossicità da zidovudina, per cui può essere
necessario ridurre la dose di zidovudina. I pazienti che ricevono
entrambi i farmaci possono sviluppare sintomi tipici della sindrome
d'astinenza da oppioidi (cefalea, mialgia, fatica e irritabilita).
Gli inibitori delle proteasi antiretrovirali possono inibire il
metabolismo del metadone a diversi gradi, ma le reazioni più
significative si verificano con il ritonavir, mentre la possibile
interazione con l'abacavir in genere non richiede aggiustamenti della
dose.
L'efavirenz induce il metabolismo del metadone attraverso la via
del citocromo P4503A4. In seguito ad una terapia di 3 settimane con
efavirenz, le concentrazioni medie di picco di metadone e l'AUC si
sono ridotte rispettivamente del 48% e del 57%. Alcune segnalazioni
suggeriscono che se viene aggiunto efavirenz in un paziente in
terapia con metadone, si può sviluppare una sindrome d'astinenza,
che di solito inizia dopo due settimane di terapia con efavirenz, ma
che si può protrarre fino a 28 giorni. Per tale motivo può essere
necessario aggiustare la dose.
Il metadone è una base debole. Gli acidificatori urinari
(cloruro di ammonio) possono aumentare la clearance renale del
metadone. In questa situazione, le dosi di metadone devono essere
aumentate.
Interazioni farmacodinamiche.
Gli antagonisti oppioidi (naloxone e naltrexone) svolgono
un'azione farmacologica opposta a quella del metadone. Tali farmaci
possono bloccarne l'azione e provocare sindrome d'astinenza.
Gli agonisti/antagonisti (butorfanolo, nalbufina, pentazocina)
possono bloccare parzialmente l'analgesia, la depressione
respiratoria e la depressione del sistema nervoso centrale (SNC)
dovute al metadone. Usati contemporaneamente possono provocare un
aumento degli effetti neurologici, respiratori ed ipotensivi. Gli
effetti additivi o antagonisti dipendono dalla dose del metadone; gli
effetti antagonisti sono più frequenti quando il metadone è usato a
dosi basse o moderate. In pazienti in terapia cronica con metadone,
tali farmaci possono causare sindrome d'astinenza.
La somministrazione concomitante di metadone e di farmaci che
esercitano un'azione depressiva sul SNC può provocare un aumento
della depressione respiratoria, pertanto si può rendere necessario
ridurre la dose di uno dei farmaci o di entrambi.
L'uso concomitante di metadone e antidiarroici (difenoxilato,
loperamide) può portare a stipsi severa e possibilmente ad aumento
della depressione del SNC. Gli analgesici oppioidi combinati con
antimuscarinici possono causare severa stipsi o ileo paralitico,
specialmente con l'impiego cronico. L'octreotide può ridurre
l'effetto analgesico del metadone e della morfina, pertanto se si
verifica una perdita o una riduzione del controllo del dolore,
bisogna prendere in considerazione la sospensione dell'octreotide.
Gravidanza e allattamento.
In presenza di un'evidente incapacità della tossicodipendente
gravida di sospendere l'uso di eroina, il medico può decidere
l'attuazione di un trattamento di mantenimento con metadone. Tale
trattamento deve essere protratto fino al termine della gravidanza a
dosaggi tendenzialmente stabili, allo scopo di evitare l'eventuale
comparsa di sintomi di astinenza nella madre e nel feto. Qualora
necessario, è possibile aumentare le dosi di metadone durante le
ultime fasi della gravidanza per mantenere adeguato il livello di
farmaco ed evitare così un eventuale abbandono della terapia.
Tuttavia, come per ogni altro trattamento farmacologico, dovranno
essere attentamente valutati gli aspetti di rischio e di beneficio
che esso comporta. La riduzione del farmaco, se indispensabile,
dovrà essere molto graduale, dovendosi evitare l'insorgenza di
sintomi di astinenza. L'eventuale sospensione del trattamento, per la
quale è indispensabile la supervisione di uno specialista ostetrico,
deve essere effettuata non prima della 14 settimana di gestazione e
non dopo la 32 onde evitare, rispettivamente, il rischio di aborto e
di parto pre-termine.
Effetti sulla guida e sull'uso di macchine.
Il metadone può alterare le capacità mentali e/o fisiche
necessarie per compiere lavori potenzialmente pericolosi come la
guida di un autoveicolo od il funzionamento di macchine. Il paziente
deve essere quindi avvisato.
Effetti indesiderati.
I rischi principali del metadone sono rappresentati dalla
depressione respiratoria e, in minor misura, da: depressione
circolatoria, arresto respiratorio, shock e arresto cardiaco.
Le reazioni negative osservate più frequentemente comprendono:
senso di vuoto alla testa, vertigini, sedazione, nausea, vomito,
sudorazione ed ipotensione ortostatica. Alcuni di questi effetti,
più frequenti in soggetti in trattamento ambulatoriale, sono
ovviabili tenendo i pazienti sdraiati.
Altre reazioni negative sono:
sistema nervoso centrale: euforia, disforia, debolezza,
cefalea, insonnia, agitazione, disorientamento e disturbi visivi.
apparato gastroenterico: bocca secca, anoressia, stipsi e
spasmo delle vie biliari.
apparato cardiovascolare: rossore al viso, bradicardia,
palpitazioni, svenimento e sincope.
apparato genitourinario: ritenzione urinaria o difficoltà alla
minzione, effetto antidiuretico e ridotta libido e/o impotenza
sessuale.
manifestazioni allergiche: prurito orticaria, altre eruzioni
cutanee, edema e, raramente, orticaria emorragica.
Sovradosaggio.
Sintomi: in seguito a notevole sovradosaggio di metadone si
manifesta depressione respiratoria (diminuzione della frequenza
respiratoria e/o della capacità vitale, respiro di Cheyne-Stokes,
cianosi), estrema sonnolenza che giunge fino allo stupore o al coma,
notevole miosi, flaccidità dei muscoli scheletrici, cute fredda e
viscida e talvolta bradicardia e ipotensione.
Nell'iperdosaggio grave, specialmente per via endovenosa, si
possono avere: apnea, collasso circolatorio, arresto cardiaco e
morte.
Trattamento: bisogna rivolgere soprattutto attenzione a
ripristinare un adeguato scambio respiratorio liberando le vie aeree
e istituendo una ventilazione assistita e controllata. Se una persona
non tollerante, specialmente un bambino, prende o assume per sbaglio
una grande dose di metadone, sono disponibili efficaci antagonisti
dei narcotici per contrastare la depressione respiratoria, che è
potenzialmente letale.
Il medico deve ricordare, però, che il metadone è un depressore
ad azione protratta (da 36 a 48 ore), mentre gli antagonisti
utilizzati per il trattamento del sovradosaggio agiscono per periodi
assai più brevi (da 1 a 3 ore). Pertanto il paziente deve essere
continuamente controllato per accertare una ricomparsa della
depressione respiratoria e deve essere trattato ripetutamente con
l'antagonista dei narcotici, a seconda delle necessità. Se la
diagnosi è esatta e la depressione respiratoria è dovuta soltanto
ad un iperdosaggio di metadone, l'uso di altri stimolanti del respiro
non è indicato.
Un antagonista non deve essere somministrato in assenza di
depressione respiratoria o cardiovascolare clinicamente
significativa. Gli antagonisti dei narcotici somministrati per via
endovenosa (naloxone, nalorfina e levallorfano) sono farmaci di
elezione per eliminare i sintomi di intossicazione.
Questi farmaci devono essere somministrati ripetutamente fino a
quando le condizioni del paziente non restano soddisfacenti. Il
rischio che l'antagonista dei narcotici deprima ulteriormente la
respirazione è meno probabile se si usa il naloxone.
A seconda dell'indicazione dovranno essere impiegati ossigeno,
liquidi endovena, vasopressori e altre misure di sostegno.
Proprietà farmacologiche.
Proprietà farmacodinamiche.
Il metadone cloridrato è un analgesico oppioide di sintesi,
avente attività quantitativamente simile a quella della morfina,
verso la quale mostra tollerabilità crociata.
Il metadone provoca una sindrome di astinenza simile alla
morfina, diversificandosi per l'inizio più graduale, un decorso
mediamente più duraturo e con sintomi meno gravi.
L'utilizzo per via orale provoca un inizio graduale, una
diminuzione del livello massimo ed una maggiore durata dell'effetto
analgesico.
Proprietà farmacocinetiche.
Il metadone viene rapidamente assorbito dal tratto
gastrointestinale (grazie ad una azione mediata dalla glicoproteina
P, vedi interazioni) e si ritrova nel plasma entro 30 minuti dalla
somministrazione per via orale, raggiungendo le massime
concentrazioni ematiche nelle 3-4 ore successive.
Circa l'85% del metadone presente nel plasma circola legato alle
proteine: in vitro si è osservato che il 44% si lega all'albumina,
per il 17% alle gammaglobuline, per cui dal confronto con il dato per
le proteine totali, ne deriva che una frazione si lega anche alla
alfa-globuline e beta-globuline.
Il metadone viene metabolizzato soprattutto a livello epatico (ad
opera dell'isoenzima CYP3A4, vedi interazioni): i principali
metaboliti sono escreti con le urine e nella bile insieme a piccole
quantità di farmaco non metabolizzato. In soggetti non tolleranti,
l'emivita media apparente dopo una singola dose è di circa 15 ore,
mentre dopo somministrazione cronica l'emivita apparente è di 22
ore.
Dati preclinici di sicurezza.
Il metadone cloridrato racemo ha mostrato nel ratto DL50 pari a
95 mg/kg per via orale, mentre per via endovenosa la DL50 è
risultata di 32 mg/kg nel topo e 29 mg/kg nel cane.
La somministrazione in gravidanza può provocare, nei neonati,
effetti a carico del sistema nervoso centrale e dell'accrescimento.
In particolare la dose minima alla quale si evidenziano effetti
tossici sul neonato è, per via intraperitoneale nel ratto gravido,
pari a 135 mg/kg complessivi, somministrati tra il 1o e il 22 giorno
della gestazione.