Serie Generale n. 279 del 28-11-2008
DECRETI, DELIBERE E ORDINANZE MINISTERIALI
MINISTERO DELLA SALUTE
MINISTERO DELLA SALUTE
DECRETO 31 marzo 2008
Definizione dei requisiti minimi per le organizzazioni di ricerca a contratto (CRO) nell'ambito delle sperimentazioni cliniche dei medicinali. (GU Serie Generale n.279 del 28-11-2008)

IL MINISTRO DELLA SALUTE

Visto il decreto ministeriale 15 luglio 1997, «Recepimento delle
linee guida dell'Unione europea di buona pratica clinica per la
esecuzione delle sperimentazioni cliniche dei medicinali», pubblicato
nel supplemento ordinario alla Gazzetta Ufficiale n. 191 del 18
agosto 1997;
Visto il decreto legislativo 24 giugno 2003, n. 211, pubblicato nel
supplemento ordinario alla Gazzetta Ufficiale n. 184 del 9 agosto
2003, recante «Attuazione della direttiva 2001/20/CE relativa
all'applicazione della buona pratica clinica nell'esecuzione delle
sperimentazioni cliniche di medicinali per uso clinico»;
Visto in particolare l'art. 20, comma 3, del richiamato decreto
legislativo 24 giugno 2003, n. 211, che prevede che con decreto del
Ministro della salute sono stabiliti i requisiti minimi di cui devono
essere in possesso organizzazioni private alle quali il promotore
della sperimentazione può affidare una parte o tutte le proprie
competenze in tema di sperimentazione clinica, come previsto dalle
norme di buona pratica clinica, ferme restando le responsabilità del
promotore della sperimentazione connesse con la medesima, e
considerato che tali organizzazioni si identificano con le
Organizzazioni di Ricerca a Contratto (CRO) di cui al paragrafo 1.20
dell'allegato 1 al richiamato decreto ministeriale 15 luglio 1997;
Visto il decreto ministeriale 17 dicembre 2004, «Prescrizioni e
condizioni di carattere generale, relative all'esecuzione delle
sperimentazioni cliniche dei medicinali, con particolare riferimento
a quelle ai fini del miglioramento della pratica clinica, quale parte
integrante dell'assistenza sanitaria»;
Visto il decreto legislativo 6 novembre 2007, n. 200, pubblicato
nel supplemento ordinario alla Gazzetta Ufficiale n. 261 del 9
novembre 2007, «Attuazione della direttiva 2005/28/CE recante
principi e linee guida dettagliate per la buona pratica clinica
relativa ai medicinali in fase di sperimentazione a uso umano,
nonchè requisiti per l'autorizzazione alla fabbricazione o
importazione di tali medicinali»;
Visto in particolare l'art. 6, comma 3, del richiamato decreto
legislativo 6 novembre 2007, n. 200, che disciplina la possibilità
di delega delle proprie funzioni da parte del promotore a strutture
in possesso dei richiamati requisiti minimi;
Decreta:

Art. 1.

Ambito di applicazione

1. Il presente decreto stabilisce i requisiti minimi di cui devono
essere in possesso le organizzazioni private di cui all'art. 20,
comma 3 del decreto legislativo 24 giugno 2003, n. 211, di seguito
definite organizzazioni di ricerca a contratto (CRO).

Art. 2.

Definizioni

1. Ai fini del presente decreto si applicano le seguenti
definizioni:
a) Organizzazione di Ricerca a Contratto (CRO): una società,
un'istituzione o un'organizzazione privata con cui il promotore della
sperimentazione ha stipulato un contratto per affidare alla stessa
una parte o tutte le proprie competenze in tema di sperimentazione
clinica (stesura del protocollo, selezione dei centri e degli
sperimentatori, selezione e utilizzazione del monitor, elaborazione
dei report, analisi statistica, preparazione della documentazione da
sottoporre all'autorità regolatoria ecc.), come previsto dalle norme
di buona pratica clinica, ferme restando le responsabilità del
promotore della sperimentazione medesima connesse con la
sperimentazione stessa;
b) Norme di Buona Pratica Clinica (GCP): le norme di cui
all'allegato 1 al decreto ministeriale 15 luglio 1997 e di cui al
decreto legislativo 6 novembre 2007, n. 200, richiamati in premessa;
c) promotore della sperimentazione (sponsor): una società,
istituzione oppure un organismo che si assume la responsabilità di
avviare, gestire ed eventualmente finanziare una sperimentazione
clinica. È altresì considerata promotore della sperimentazione una
persona che, oltre ad assumersi la responsabilità sopraindicata,
svolge il ruolo di sperimentatore presso le strutture di cui all'art.
1, comma 2, lettera a) del decreto del Ministro della salute 17
dicembre 2004, limitatamente ai casi in cui si tratti di
sperimentazioni a fini non industriali nell'ambito dei compiti
istituzionali;
d) monitor: la persona che valuta l'andamento dello studio presso
i centri clinici, per garantire che la ricerca venga effettuata in
osservanza del protocollo, delle Procedure Operative Standard (SOP),
delle disposizioni normative applicabili, delle Norme di Buona
Pratica Clinica (GCP) ed è responsabile delle attività di
monitoraggio della sperimentazione come previsto dall'allegato 1 al
decreto ministeriale 15 luglio 1997;
e) Assicurazione di Qualità (QA): il complesso delle azioni
pianificate e sistematiche che vengono predisposte per garantire:
1) che gli studi affidati alla CRO siano condotti e che i dati
siano prodotti, documentati (registrati) e comunicati nel rispetto
delle GCP e delle disposizioni normative applicabili;
2) che tutte le attività della CRO soddisfino i requisiti di
qualità.
f) verifica o auditing: un controllo sistematico ed indipendente
delle attività e dei documenti pertinenti allo studio per
determinare se siano state espletate le attività relative allo
studio/centro sperimentale, e se i dati siano stati registrati,
analizzati e accuratamente trasmessi in conformità al protocollo,
alle Procedure Operative Standard della CRO e del promotore, alla
Buona Pratica Clinica (GCP) e alle disposizioni normative
applicabili;
g) responsabile della verifica o auditor: la persona che assume la
responsabilità e il relativo coordinamento delle attività della CRO
connesse con la verifica o auditing;
h) direttore medico o scientifico: la persona che assume la
responsabilità tecnico-scientifica e il relativo coordinamento delle
attività della CRO connesse con gli aspetti di carattere medico o
scientifico;
i) responsabile statistico: la persona che assume la
responsabilità tecnico scientifica e il relativo coordinamento delle
attività della CRO connesse con gli aspetti di carattere statistico.

Art. 3.

Requisiti minimi generali

1. La CRO per poter operare deve soddisfare almeno i seguenti
requisiti generali:
a) requisiti di carattere organizzativo e strutturale:
1) esistenza di atto costitutivo della CRO e relativo statuto,
coerenti con l'obiettivo della CRO stessa;
2) esistenza di un elenco delle attività che la CRO si rende
disponibile a compiere;
3) presenza di organigramma funzionale e organigramma nominativo
nel quale siano definite le figure responsabili delle attività della
CRO e le persone a tali attività attribuite;
4) presenza di direttore medico o direttore scientifico con
laurea rispettivamente in medicina o in discipline scientifiche
attinenti alle tematiche svolte dalla CRO, con documentata esperienza
di almeno due anni in uno o più settori medico o scientifici di
competenza della CRO;
5) presenza di personale qualitativamente idoneo e
quantitativamente sufficiente alle attività previste;
6) dotazione di sede operativa adeguatamente strutturata per
assicurare il corretto svolgimento delle attività di competenza
della CRO e l'archiviazione protetta dei documenti riservati.
b) requisiti di qualita':
1) presenza di procedure operative standard per le attività che
la struttura si rende disponibile a compiere;
2) presenza di un sistema di assicurazione della qualità,
impostato e definito secondo norme ISO o equivalenti, nonchè messo
in opera e mantenuto, e relativo manuale di qualità;
3) documentata attività di assicurazione della qualità (QA);
4) presenza di un responsabile QA, in possesso di diploma di
laurea, con documentata esperienza di almeno 1 anno di attività
pratica nel settore e con almeno 15 giorni, effettuati nell'ultimo
biennio, di attività formativa teorica nel settore della
assicurazione della qualità in generale e specifica per le attività
della CRO;
5) predisposizione e documentata attuazione di un programma
annuale di formazione rivolta al personale dipendente e consulente;
6) conformità alle GCP di tutte le attività della CRO;
7) sistema di documentazione adeguato per assicurare la
tracciabilità di tutte le attività della CRO.
c) requisiti per l'aggiornamento del personale:
1) il personale della CRO deve seguire, fatte salve diverse
specifiche disposizioni, almeno 10 giorni di aggiornamento annuale
nelle tematiche relative alle funzioni ad esso attribuite.

Art. 4.

Requisiti per l'attività di monitoraggio

1. Qualora la CRO svolga attività di monitoraggio, si dovrà
dotare del relativo personale in possesso almeno dei seguenti
requisiti:
a) possesso del diploma di laurea in discipline
sanitarie/scientifiche attinenti alle tematiche da svolgere;
b) almeno 10 giorni di formazione teorica effettuata nell'arco dei
dodici mesi che precedono l'inizio delle attività di monitoraggio in
relazione ai seguenti argomenti:
1) metodologia e normativa della sperimentazione clinica;
2) GCP;
3) Norme di Buona Fabbricazione (GMP) con specifico riferimento
al farmaco in sperimentazione;
4) farmacovigilanza;
5) sistemi di qualità e assicurazione di qualità;
6) compiti del monitor di cui al paragrafo 5.18 dell'allegato 1
al decreto ministeriale 15 luglio 1997;
c) almeno 30 giorni di attività di monitoraggio in affiancamento
a monitor esperti effettuati nei 12 mesi precedenti l'inizio
dell'attività autonoma di monitoraggio. Tale affiancamento dovrà
essere svolto almeno per il 50% nelle visite presso i centri
sperimentali, prima dell'avvio, durante l'esecuzione e dopo la
conclusione di una sperimentazione;
d) almeno 6 mesi di attività nei 12 mesi precedenti l'inizio
dell'attività autonoma di monitor, nei settori del controllo o della
vigilanza sui medicinali o della sperimentazione clinica; in
alternativa, ulteriori 60 giorni di attività di cui alla lettera c)
effettuati nei 12 mesi precedenti l'inizio dell'attività autonoma di
monitoraggio; in alternativa conseguimento di master in
sperimentazioni cliniche o in scienze regolatorie o in discipline
equivalenti;
e) formazione specifica sulla sperimentazione oggetto di
monitoraggio.
2. Coloro che nei trenta mesi che precedono la data del presente
decreto abbiano svolto le funzioni di monitor delle sperimentazioni
di cui al paragrafo 5.18 dell'allegato 1 al decreto ministeriale 15
luglio 1997, dimostrabili con almeno 110 giorni di documentata
attività di monitoraggio o di auditing, di cui almeno il 50% svolta
in visite nei centri sperimentali, sono esentati dal possesso dei
requisiti di cui al comma 1, lettere a), b), c) e d) e possono
continuare a svolgere le proprie funzioni, fatto salvo quanto
previsto dal comma 4.
3. La CRO deve avvalersi di monitor che, oltre ai requisiti di cui
ai commi 1 e 2, seguano specifici aggiornamenti annuali di durata non
inferiore a 10 giorni su uno o più dei seguenti argomenti:
a) metodologia e normativa sulla sperimentazione clinica;
b) GCP;
c) GMP con specifico riferimento al farmaco in sperimentazione;
d) sistemi di qualità;
e) farmacovigilanza;
f) argomenti clinico-scientifici attinenti alle sperimentazioni
cliniche;
g) altri argomenti connessi con i compiti da espletare.
4. Per il monitoraggio di sperimentazioni o centri che utilizzano
sistemi tecnologici avanzati, quali ad esempio schede di raccolta
dati elettroniche (e-CRF) è necessario dimostrare di aver compiuto
idonea formazione ed aggiornamento nello specifico settore.

Art. 5.

Requisiti per l'attività di auditing sulle sperimentazioni o sui
centri sperimentali

1. Qualora la CRO svolga attività di auditing sulle
sperimentazioni o sui centri sperimentali, si dovrà dotare del
relativo personale in possesso almeno dei seguenti requisiti:
a) possesso del diploma di laurea;
b) almeno 10 giorni di formazione teorica effettuata nell'arco dei
dodici mesi che precedono l'inizio delle attività di auditing in
relazione ai seguenti argomenti:
1) sistemi di qualità e assicurazione di qualità;
2) metodologia e normativa della sperimentazione clinica;
3) GCP;
4) Norme di Buona Fabbricazione (GMP) con specifico riferimento
al farmaco in sperimentazione;
5) farmacovigilanza;
6) compiti dell'auditor di cui al paragrafo 5.19 dell'allegato 1
al decreto ministeriale 15 luglio 1997;
c) almeno 30 giorni di attività di auditing in affiancamento a
auditor esperti effettuati nei 12 mesi precedenti l'inizio
dell'attività autonoma di auditor;
d) almeno 6 mesi di attività nei 12 mesi precedenti l'inizio
dell'attività autonoma di auditor, nei settori del controllo o della
vigilanza sui medicinali o della sperimentazione clinica; in
alternativa, ulteriori 60 giorni di attività di cui alla lettera c)
o 60 giorni di attività come monitor effettuati nei 12 mesi
precedenti l'inizio dell'attività autonoma di auditing;
e) formazione specifica sulla sperimentazione oggetto di audit.
2. Coloro che nei trenta mesi che precedono la data del presente
decreto abbiano svolto le funzioni di auditor delle sperimentazioni
di cui al paragrafo 5.19 dell'allegato 1 al decreto ministeriale 15
luglio 1997, dimostrabili con almeno 110 giorni di documentata
attività di auditing, di cui almeno il 50% svolta in visite nei
centri sperimentali, sono esentati dal possesso dei requisiti di cui
al comma 1, lettere a), b), c) e d) e possono continuare a svolgere
le proprie funzioni, fatto salvo quanto previsto dal comma 4.
3. La CRO deve avvalersi di auditor che, oltre ai requisiti di cui
ai commi 1 e 2, seguano specifici aggiornamenti annuali di durata non
inferiore a 10 giorni su uno o più dei seguenti argomenti:
a) metodologia e normativa sulla sperimentazione clinica;
b) GCP;
c) GMP per il farmaco in sperimentazione;
d) sistemi di qualità;
e) farmacovigilanza;
f) argomenti clinico-scientifici attinenti alle sperimentazioni
cliniche;
g) altri argomenti connessi con i compiti da espletare.
4. Per l'auditing di sperimentazioni o centri che utilizzano
sistemi tecnologici avanzati, quali ad esempio schede di raccolta
dati elettroniche (e-CRF) è necessario dimostrare di aver compiuto
idonea formazione ed aggiornamento nello specifico settore.

Art. 6.

Requisiti per l'analisi statistica e la gestione dei dati

1. Qualora la CRO svolga attività di analisi statistica e di
gestione di dati (Data Management) provenienti da sperimentazioni
cliniche, si dovrà dotare di responsabile statistico qualificato, in
possesso almeno dei seguenti requisiti:
a) laurea in una disciplina statistica o in disciplina equivalente
per lo svolgimento dei propri compiti o laurea in una disciplina di
tipo scientifico il cui piano di studi preveda un'adeguata formazione
di tipo statistico o titolo universitario di specializzazione, di
dottorato o di master in discipline statistiche;
b) almeno due anni di esperienza sulle tematiche di propria
responsabilità;
c) aggiornamento annuale sulle tematiche di propria
responsabilità.
2. Le attività di gestione dati dovranno essere svolte da
personale qualificato e mediante software idonei e validati secondo
quanto previsto dalle GCP.
3. Per le attività di cui al presente articolo, la CRO dovrà
dotarsi di strutture e di sistemi informatici adeguati a garantire la
sicurezza fisica e logica dei dati.

Art. 7.

Operatività e notifica dei requisiti

1. Dalla data di entrata in vigore del presente decreto possono
operare in Italia solo le CRO in possesso dei requisiti di cui agli
articoli precedenti, fatto salvo quanto previsto dai commi
successivi.
2. Coloro che alla data del presente decreto abbiano compiuto per
almeno due anni la documentata funzione di direttore scientifico,
oppure di QA, di cui all'art. 3, possono proseguire tali funzioni
anche se non sono in possesso dei requisiti di laurea previsti dal
richiamato art. 3.
3. Coloro che alla data del presente decreto abbiano svolto per
almeno due anni la documentata funzione di responsabile statistico di
cui all'art. 6 possono proseguire nell'adempimento di tali funzioni
anche se non in possesso dei titoli universitari previsti nel
medesimo art. 6, comma 1, lettera a).
4. Singoli professionisti o operatori che svolgano, nell'ambito
delle proprie attività libero professionali o di consulenza e a
seguito di contratto con il promotore delle sperimentazioni o con una
CRO, singole funzioni di cui al presente decreto, debbono possedere
gli stessi requisiti previsti dal medesimo decreto per l'espletamento
di tali funzioni, e debbono operare nell'ambito del sistema di
qualità di tali strutture.
5. Le CRO che prima dell'entrata in vigore del presente decreto
siano in possesso dei requisiti ivi previsti, per poter continuare ad
operare debbono notificare, prima della entrata in vigore del
medesimo decreto, il possesso dei predetti requisiti tramite
autocertificazione redatta conformemente a quanto previsto da
apposita Determinazione del Direttore Generale dell'AIFA, emessa in
pari data a questo decreto, da trasmettere all'Ispettorato GCP e
all'Ufficio Sperimentazioni Cliniche dell'Agenzia Italiana del
Farmaco (AIFA).
6. Nel caso di attivazione di nuove CRO successiva alla entrata in
vigore del presente decreto, la notifica di cui al comma 5 deve
avvenire almeno 30 giorni prima dell'inizio delle attività.
7. Il possesso dei requisiti di cui al presente decreto, notificati
ai sensi del presente articolo può essere oggetto di verifica da
parte dell'AIFA, nell'ambito dell'attività ispettiva di cui all'art.
15 del decreto legislativo del 24 giugno 2003, n. 211 e di cui ai
Capi V e VI del decreto legislativo 6 novembre 2007, n. 200.

Art. 8.

Rappresentanza legale

1. Le CRO con sede al di fuori dell'Italia che intendono svolgere
attività nel territorio italiano devono avere legale rappresentanza
in uno degli Stati Membri dell'Unione europea e devono possedere
requisiti almeno equivalenti a quelli di cui al presente decreto.

Art. 9.

Effetti sull'autorizzazione all'immissione in commercio

1. I risultati di sperimentazioni per le quali il promotore abbia
delegato in tutto o in parte le proprie responsabilità a CRO
italiane che non abbiano i requisiti di cui al presente decreto o a
CRO estere che non abbiano requisiti almeno equivalenti a quelli di
cui al presente decreto non sono presi in considerazione ai fini
della valutazione delle domande di autorizzazione all'immissione in
commercio.
Il presente decreto sarà trasmesso alla Corte dei conti per la
registrazione.
Il presente decreto entra in vigore il novantesimo giorno dalla sua
pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana,
fatto salvo il disposto dell'art. 7, comma 5 che entra in vigore il
giorno stesso della pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della
Repubblica italiana.
Roma, 31 marzo 2008

Il Ministro : Turco

Registrato alla Corte dei conti il 20 giugno 2008
Ufficio di controllo preventivo sui Ministeri dei servizi alla
persona e dei beni culturali, registro n. 4, foglio n. 267