Serie Generale n. 169 del 22-7-1998
ESTRATTI, SUNTI E COMUNICATI
MINISTERO DELLA SANITA'
MINISTERO DELLA SANITA'
COMUNICATO
Modificazione dell'autorizzazione all'immissione in commercio della specialita' medicinale per uso umano "Hivid" (GU Serie Generale n.169 del 22-07-1998)

Con decreto 16 giugno 1998 è stata data autorizzazione
all'immissione in commercio della specialità medicinale HIVID nelle
forme, confezioni e alle condizioni di seguito specificate:
HIVID compresse film rivestite;
HIVID 100 compresse film rivestite da 0,375 mg - A.I.C. n.
028624017;
HIVID 100 compresse film rivestite da 0,750 mg - A.I.C. n.
028624029.
Titolare A.I.C.: Roche S.p.a. - Piazza Durante, 11 - 20131 Milano,
è modificata come segue:
a) Il riassunto delle caratteristiche del prodotto è sostituito
dall'allegato 1 del predetto decreto.
b) Il foglio illustrativo del prodotto è sostituito dall'allegato
2 del predetto decreto.
c) le etichette interne ed esterne sono sostituite dall'allegato 3
del predetto decreto.
Decorrenza di efficacia del decreto: dalla data di pubblicazione
nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana.
etichetta astuccio
_____________________________________________________________________
Hivid 0,375
Roche
zalcitabina
100 compresse film-rivestite 0,375 mg
Uso orale
Una compressa film-rivestita contiene Principio Attivo zalcitabina
0,375 mg. Eccipienti: lattosio, cellulosa microcristallina, sodio
croscarmellosio, ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro giallo
(E172), ossido di ferro nero (E172), magnesio stearato, ipromellosa,
polietilenglicole, polisorbato 80, titanio biossido (E171),
inchiostro nero per la stampigliatura.
Tenere il medicinale fuori della portata dei bambini.
Attenzione: per l'uso leggere attentamente l'istruzione interna.
Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica rilasciata dalle
strutture abilitate alla prescrizione delle specialità medicinali
antiretrovirali per l'infezione da HIV.
A.I.C.: 028624017
Lotto n.
Scadenza:
La data di scadenza indicata si riferisce al prodotto in
confezionamento integro, correttamente conservato.
Non disperdere il prodotto nell'ambiente.
L.
Titolare A.I.C.:
Roche S.p.A. - Piazza Durante 11 - 20131 Milano
etichetta flacone
_____________________________________________________________________
Hivid 0,375
Roche
zalcitabina
100 compresse film-rivestite 0,375 mg
Uso orale
Una compressa film-rivestita contiene Principio Attivo zalcitabina
0,375 mg. Eccipienti: lattosio, cellulosa microcristallina, sodio
croscarmellosio, ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro giallo
(E172), ossido di ferro nero (E172), magnesio stearato, ipromellosa,
polietilenglicole, polisorbato 80, titanio biossido (E171),
inchiostro nero per la stampigliatura.
A.I.C.: 028624017
Lotto n.
Scadenza:
Titolare A.I.C.:
Roche S.p.A. - Piazza Durante 11 - 20131 Milano
etichetta astuccio
_____________________________________________________________________
Hivid 0,750
Roche
zalcitabina
100 compresse film-rivestite 0,750 mg
Uso orale
Una compressa film-rivestita contiene Principio Attivo zalcitabina
0,750 mg. Eccipienti: Lattosio, cellulosa microcristallina, sodio
croscarmellosio, ossido di ferro nero (E172), magnesio stearato,
ipromellosa, polietilenglicole, polisorbato 80, titanio biossido
(E171), inchiostro nero per la stampigliatura.
Tenere il medicinale fuori della portata dei bambini.
Attenzione: per l'uso leggere attentamente l'istruzione interna.
Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica rilasciata dalle
strutture abilitate alla prescrizione delle specialità medicinali
antiretrovirali per l'infezione da HIV.
A.I.C.: 028624029
Lotto n.
Scadenza:
La data di scadenza indicata si riferisce al prodotto in
confezionamento integro, correttamente conservato.
Non disperdere il prodotto nell'ambiente.
L.
Titolare A.I.C.:
Roche S.p.A. - Piazza Durante 11 - 20131 Milano
etichetta flacone
_____________________________________________________________________
Hivid 0,750
Roche
zalcitabina
100 compresse film-rivestite 0,750 mg
Uso orale
Una compressa film-rivestita contiene Principio Attivo zalcitabina
0,750 mg. Eccipienti: Lattosio, cellulosa microcristallina, sodio
croscarmellosio, ossido di ferro nero (E172), magnesio stearato,
ipromellosa, polietilenglicole, polisorbato 80, titanio biossido
(E171), inchiostro nero per la stampigliatura.
A.I.C.: 028624029
Lotto n.
Scadenza:
Titolare A.I.C.:
Roche S.p.A. - Piazza Durante 11 - 20131 Milano
Roche
Hivid(R)
zalcitabina
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Composizione
Una compressa film-rivestita di Hivid 0,375 contiene 0,375 mg di
zalcitabina. Eccipienti: lattosio, cellulosa microcristallina, sodio
croscarmellosio, ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro giallo
(E172), ossido di ferro nero (E172), magnesio stearato, ipromellosa,
polietilenglicole, polisorbato 80, titanio biossido (E171),
inchiostro nero per la stampigliatura.
Una compressa film-rivestita di Hivid 0,750 contiene 0,750 mg
zalcitabina. Eccipienti: lattosio, cellulosa microcristallina, sodio
croscarmellosio, ossido di ferro nero (E172), magnesio stearato,
ipromellosa, polietilenglicole, polisorbato 80, titanio biossido
(E171), inchiostro nero per la stampigliatura.
Confezioni
Hivid 0,375: 100 compresse film-rivestite 0,375 mg.
Hivid 0,750: 100 compresse film-rivestite 0,750 mg.
Categoria terapeutica
Hivid appartiene alla categoria terapeutica degli analoghi dei
nucleosidi ad attività antiretrovirale.
Nome e indirizzo del titolare dell'autorizzazione all'immissione in
commercio e del produttore
Titolare A.I.C.: Roche S.p.A. - Piazza Durante 11 - 20131 Milano.
Prodotto da: Hoffman-La Roche Inc., 340 Kingsland Street, Nutley, New
Jersey 07110 (U.S.A.).
Controllato da: F. Hoffmann-La Roche Ltd, Grenzacherstrasse 124,
Basilea (Svizzera).
Indicazioni
HIVID (zalcitabina) è indicato negli adulti con infezione da HIV in
combinazione con altri farmaci antiretrovirali.
Controindicazioni
HIVID è controindicato in pazienti con nota ipersensibilità a
qualunque componente delle compresse.
Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego
Neuropatia periferica
La neuropatia periferica è il principale effetto collaterale di
HIVID. La neuropatia periferica associata ad HIVID è una neuropatia
sensitivo-motoria caratterizzata inizialmente da intorpidimento e da
disestesia urente interessanti le estremità distali. Questi sintomi
possono essere seguiti da intensi dolori lancinanti o da gravi dolori
urenti continui se non viene sospeso il farmaco. La neuropatia può
proseguire fino a causare gravi dolori che richiedono l'uso di
analgesici narcotici, ed è potenzialmente irreversibile, soprattutto
se il trattamento con HIVID non viene interrotto immediatamente. In
alcuni pazienti i sintomi di neuropatia possono inizialmente
continuare a manifestarsi nonostante la sospensione di HIVID. Con
l'immediata sospensione del trattamento con HIVID, la neuropatia è
in genere lentamente reversibile.
È sconsigliata l'assunzione di HIVID ai pazienti che presentano
neuropatia periferica da moderata a grave, evidenziata da sintomi e
accompagnata da segni obiettivi.
HIVID deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che rischiano
di sviluppare neuropatia periferica: pazienti con bassa conta di
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cellule CD (CD &lt; 50 cellule/mm) e/o pazienti che assumano HIVID
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in concomitanza con farmaci che potenzialmente possono causare una
neuropatia periferica (vedere "Interazioni": Farmaci che possono
potenzialmente causare neuropatia periferica). Si raccomanda
vivamente un attento monitoraggio di questi pazienti. Se durante il
trattamento con HIVID dovesse verificarsi una neuropatia periferica,
l'uso del farmaco deve essere immediatamente interrotto o sospeso.
Pancreatite
Sono stati riscontrati casi fatali di pancreatite nel corso della
somministrazione di HIVID. La pancreatite e l'amilasi sierica
asintomatica elevata sono rare complicazioni della terapia con HIVID.
Occorre operare con la massima cautela nel somministrare HIVID a
pazienti con storia di pancreatite o con un fattore di rischio
conosciuto relativo allo sviluppo di pancreatite.
I pazienti con storia di pancreatite o di amilasi sierica elevata
devono essere monitorati più attentamente nel corso del trattamento
con HIVID. Il trattamento con HIVID deve essere interrotto in
presenza di livelli crescenti di amilasi sierica accompagnati da
alterazioni della glicemia, livelli elevati dei trigliceridi,
diminuzione del calcio nel siero o qualsiasi altro parametro
indicativo di una pancreatite, fino a quando non sia stata effettuata
una diagnosi clinica. Il trattamento con HIVID deve essere sospeso
anche nel caso in cui sia richiesto un trattamento con un altro
farmaco notoriamente in grado di causare pancreatite (per es.
pentamidina) (vedere anche "Interazioni").
Il trattamento con HIVID può essere ripreso solo dopo che è stata
esclusa la diagnosi di pancreatite.
Se si sviluppa pancreatite clinica nel corso del trattamento con
HIVID, si raccomanda di sospendere definitivamente la
somministrazione del farmaco.
Altri gravi effetti collaterali
Sono stati segnalati casi infrequenti di ulcere esofagee e di
reazioni di ipersensibilità (reazione anafilattica, orticaria senza
altri segni di anafilassi) in individui sottoposti a terapia con
HIVID. È opportuno considerare l'interruzione della terapia con
HIVID nei pazienti che sviluppano ulcere esofagee che non rispondono
a trattamenti specifici per gli agenti patogeni opportunisti.
Sono stati inoltre segnalati rari casi di cardiomiopatia e
insufficienza cardiaca congestizia in pazienti che hanno assunto
HIVID. È quindi opportuno affrontare con cautela il trattamento con
HIVID dei pazienti con storia di cardiomiopatia o di insufficienza
cardiaca congestizia.
Durante il trattamento con analoghi nucleosidici, inclusi zidovudina
(ZDV) e HIVID, sono stati riportati rari episodi, potenzialmente
pericolosi per la vita, di acidosi lattica senza ipossiemia, ed
epatomegalia grave con steatosi.
In pazienti affetti da epatite virale di tipo B, ed in trattamento
con HIVID in monoterapia, sono stati riportati casi di insufficienza
epatica. In pazienti con epatopatia preesistente, alterazioni dei
valori degli enzimi epatici, storia di abuso di etanolo o epatite, il
trattamento con HIVID deve essere iniziato con cautela. La terapia
con HIVID deve essere interrotta o sospesa in caso di alterazione dei
parametri di funzionalità epatica, steatosi epatica, epatomegalia
progressiva o acidosi lattica di origine sconosciuta.
Situazioni cliniche particolari
Insufficienza renale
Modificazioni del dosaggio devono essere prese in considerazione nei
pazienti con insufficienza renale (vedere "Dose, modo e tempo di
somministrazione: Modificazione della dose in particolari situazioni
cliniche - Insufficienza renale").
Insufficienza epatica
In pazienti con epatopatia preesistente o con storia di abuso di
etanolo, il trattamento con HIVID può essere associato ad un
peggioramento della funzionalità epatica.
Uso in pediatria
Non sono state determinate tollerabilità ed efficacia della terapia
con HIVID nei bambini con infezione da HIV di età inferiore ai 13
anni.
Pazienti anziani
Non sono disponibili informazioni specifiche sull'uso di zalcitabina
negli anziani. In tali pazienti particolare cautela deve essere posta
alle alterazioni della funzionalità renale ed epatica.
Lattosio
HIVID contiene 151 mg di lattosio per compressa. Questo quantitativo
è probabilmente insufficiente a provocare problemi in pazienti con
intolleranza al lattosio.
Informazioni per i pazienti
I pazienti devono essere informati che HIVID non determina la
guarigione dell'infezione da HIV, che possono continuare a sviluppare
malattie associate all'infezione da HIV in fase avanzata, comprese le
infezioni opportunistiche. Poichè è spesso difficile determinare se
i sintomi sono il risultato dell'effetto del farmaco o una
manifestazione della malattia, i pazienti devono essere incoraggiati
a riferire al loro medico tutti i cambiamenti riscontrati riguardo le
loro condizioni fisiche. I pazienti devono essere inoltre informati
che l'uso di HIVID o di altri farmaci antiretrovirali non esclude la
necessità costante di mantenere un comportamento atto a prevenire la
trasmissione di HIV.
I pazienti devono essere informati sulle caratteristiche dei sintomi
precoci di neuropatia periferica e pancreatite ed incoraggiati a
riferirli immediatamente al loro medico. Poichè lo sviluppo di
neuropatia periferica è correlato alla dose di HIVID, i pazienti
devono seguire le istruzioni del medico in merito alla posologia
prescritta. Le donne in età feconda devono fare uso di una
contraccezione efficace nel corso della terapia con HIVID.
Gravidanza e allattamento
Uso durante la gravidanza: non è stata determinata nella donna la
sicurezza di HIVID in gravidanza. Un effetto teratogeno è stato
riscontrato negli animali esposti a livelli molto elevati di
zalcitabina. Alterazioni neurologiche e comportamenti sono state
osservate durante lo sviluppo fetale ed allattamento della progenie
di ratti trattati con zalcitabina per i quali non è stata
determinata una relazione dose-effetto. Perciò HIVID deve essere
utilizzato in gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica
il rischio potenziale per il feto. Le donne fertili non devono
assumere HIVID se non prendendo efficaci misure contraccettive
durante il periodo di terapia.
Utilizzo durante l'allattamento: non è noto se nella donna la
zalcitabina è escreta nel latte. Le donne che stanno assumendo
zalcitabina non devono allattare. Alcuni esperti sanitari
raccomandano comunque a tutte le donne infette da HIV di non
allattare onde evitare la trasmissione dell'HIV.
Effetti sulla capacità di guidare e sull'uso di macchine
Non esistono dati disponibili che dimostrino che HIVID alteri la
capacità di condurre un autoveicolo o di utilizzare macchinari.
Tuttavia si deve tener in considerazione il profilo degli effetti
collaterali.
Interazioni
Inibitori della transcriptasi inversa dei neuclosidi
Non vi è alcuna interazione farmacocinetica tra zidovudina e
zalcitabina che sia stata confermata dall'esperienza clinica. Non
sono note le interazioni farmacocinetiche della zalcitabina con la
didanosina, la lamivudina o la stavudina.
La zalcitabina non ha alcun effetto significativo sulla
fosforilazione intracellulare della zidovudina, come dimostrato in
vitro nelle cellule mononucleari del sangue periferico o nella linea
cellulare linfoblastoide h1A2v2. Zidovudina, didanosina e stavudina
non hanno alcun effetto significativo sulla fosforilazione della
zalcitabina nelle cellule mononucleari del sangue periferico. Mentre
è stata riportata competizione tra zalcitabina e lamivudina per la
fosforilazione intracellulare, i dati dello studio CAESAR indicano un
beneficio clinico dall'aggiunta della lamivudina alla terapia con
HIVID + zidovudina.
Inibitori della proteinasi dell'HIV-1
Non vi è alcuna interazione farmacologica tra saquinavir e HIVID.
Non sono stati condotti studi ufficiali sull'interazione di HIVID e
gli inibitori della proteinasi ad eccezione del saquinavir. Poichè
la zalcitabina viene principalmente escreta come farmaco immodificato
nelle urine, non vi è motivo di supporre un'influenza di altri
inibitori delle proteinasi sui livelli plasmatici della zalcitabina.
Farmaci che possono potenzialmente causare neuropatia periferica
HIVID deve essere somministrato con cautela nei pazienti che stanno
assumendo altri farmaci che potenzialmente possono causare neuropatia
periferica (vedere "Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego"). I
farmaci che sono stati associati a neuropatia periferica comprendono
antiretrovirali analoghi nucleosidici, cloramfenicolo, cisplatino,
dapsone, disulfiram, etionamide, glutetimide, sali di oro,
idralazina, iodochinolo, isoniazide, metronidazolo, nitrofurantoina,
fenitoina, ribavirina e vincristina.
Farmaci come amfotericina, foscarnet e gli aminoglicosidi possono
aumentare il rischio di sviluppare una neuropatia periferica o altri
effetti collaterali associati ad HIVID, interferendo con la clearance
renale della zalcitabina (aumentando così l'esposizione sistemica).
I pazienti che richiedono l'uso di uno di questi farmaci insieme ad
HIVID devono essere sottoposti a frequente monitoraggio clinico e di
laboratorio con correzioni della dose ad ogni significativa
variazione della funzionalità renale.
Farmaci che possono potenzialmente causare pancreatite
Il trattamento con HIVID deve essere interrotto quando è richiesto
l'uso di un farmaco che potenzialmente potrebbe causare pancreatite.
È stato segnalato un decesso dovuto a pancreatite fulminante che
potrebbe essere associato ad HIVID e pentamidina endovena. Se è
richiesta pentamidina per il trattamento della polmonite da
pneumocistis carinii, è necessario interrompere il trattamento con
HIVID (vedere "Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego").
Probenecid/cimetidina/trimetoprim
La somministrazione concomitante di probenecid, cimetidina o
trimetoprim diminuisce l'eliminazione di zalcitabina, probabilmente
attraverso l'inibizione della secrezione tubulare renale di
zalcitabina.
Pazienti che assumono questi farmaci in combinazione con zalcitabina
devono essere monitorati per la comparsa di segni di tossicità ed
eventualmente la dose di zalcitabina deve essere ridotta.
Antiacidi
L'assorbimento di zalcitabina è moderatamente ridotto (di circa il
25%) quando somministrato assieme ad antiacidi contenenti
magnesio/alluminio. Non è conosciuto il significato clinico di
questa riduzione, quindi si raccomanda di non assumere zalcitabina
assieme ad antiacidi contenenti magnesio/alluminio.
Metoclopramide
La biodisponibilità è lievemente ridotta (di circa il 10%) quando
zalcitabina e metoclopramide sono somministrati assieme.
Ribavirina
In vitro l'attività antiretrovirale della zalcitabina è risultata
insufficiente quando è stata associata alla ribavinina.
Dose, modo e tempo di somministrazione
Dosaggio raccomandato
La dose giornaliera raccomandata di HIVID in combinazione con altri
farmaci antiretrovirali è di 0,750 mg somministrati ogni 8 ore (dose
complessiva giornaliera di 2,25 mg). HIVID può essere somministrato
con o senza cibo poichè l'esposizione sistemica subisce soltanto un
lieve calo in presenza di cibo. Per quanto riguarda la posologia
degli altri farmaci antiretrovirali fare riferimento alle istruzioni
di questi farmaci.
Monitoraggio dei pazienti
Si devono eseguire periodicamente conte complete delle cellule
ematiche e test biochimici. Si devono inoltre monitorare i livelli
della amilasi sierica nei pazienti con storia di amilasi elevata,
pancreatite, abuso di etanolo, che siano in nutrizione parenterale o
che siano in ogni caso ad alto rischio di pancreatite. Si raccomanda
di eseguire un attento monitoraggio per individuare segni o sintomi
indicatori di neuropatia periferica, in particolare nei pazienti con
bassa conta delle cellule CD che corrono maggior rischio di
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sviluppare neuropatia periferica durante la terapia (vedere
"Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego").
Modificazione della dose in particolari situazioni cliniche
Insufficienza renale. A causa dei pochi dati disponibili devono
essere prese in considerazione modificazioni del dosaggio in caso di
insufficienza renale come di seguito: clearance della creatinina 10-
40 ml/min - ridurre il dosaggio di HIVID a 0,750 mg ogni 12 ore;
clearance della creatinina &lt;10 ml/min - ridurre il dosaggio di HIVID
a 0,750 mg una volta al giorno.
Insufficienza epatica. Non si possono dare raccomandazioni sulle
modificazioni del dosaggio essendo limitate le esperienze in pazienti
con insufficienza epatica.
Bambini. Non si possono dare raccomandazioni sul dosaggio in bambini
di età inferiore a 13 anni essendo limitate le esperienze in questo
gruppo di età.
Modificazione della dose in caso di effetti collaterali durante la
terapia di combinazione
In caso di effetti collaterali probabilmente associati ad HIVID (per
esempio neuropatia periferica, ulcere esofagee od orali gravi,
pancreatiti, test di funzionalità epatica alterati specialmente in
pazienti affetti da epatite cronica B) il dosaggio di HIVID deve
essere ridotto o HIVID deve essere interrotto o sospeso a seconda del
caso clinico (vedere "Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego").
Per le terapie di combinazione con HIVID e altri agenti
antiretrovirali, modificazioni del dosaggio o interruzioni di ciascun
farmaco devono basarsi sul profilo di tossicità conosciuto dei
singoli farmaci.
Riferirsi alle istruzioni di ciascun farmaco usato in combinazione
per la descrizione degli effetti collaterali.
Sovradosaggio
Sovradosaggio acuto
L'esperienza di sovradosaggio acuto di HIVID è limitata e le
conseguenze sono sconosciute. Non esistono antidoti conosciuti per
una dose eccessiva di HIVID. Non si conosce se la zalcitabina è
dializzabile mediante dialisi peritoneale o emodialisi.
Sovradosaggio cronico
In uno studio iniziale di definizione della posologia, in cui la
zalcitabina è stata somministrata in dosi 25 volte (0,25 mg/kg ogni
8 ore) superiori a quella attualmente consigliata, un paziente ha
interrotto l'assunzione di HIVID dopo una settimana e mezza di
trattamento in seguito allo svilupparsi di rash e febbre. Nei primi
studi di fase I, tutti i pazienti che hanno assunto dosi di HIVID
circa 6 volte superiori alla dose giornaliera complessiva oggi
consigliata, hanno sofferto di neuropatia periferica entro la decima
settimana. Nell'80% dei pazienti che hanno assunto una dose
giornaliera due volte superiore a quella attualmente raccomandata è
stata riscontrata neuropatia periferica entro la dodicesima
settimana.
Effetti indesiderati
L'effetto collaterale più frequentemente associato a HIVID è la
neuropatia periferica (vedere "Avvertenze speciali e precauzioni
d'impiego").
Altri effetti collaterali segnalati sono:
Organismo in generale: astenia, dolore toracico, estremità fredde,
edema, affaticamento, febbre, reazioni da ipersensibilità (vedere
"Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego"), malessere, dolore,
brividi, diminuzione del peso.
Sistema cardiovascolare: fibrillazione atriale, cardiomiopatia,
scompenso cardiaco congestizio, ipertensione, palpitazioni, sincope,
tachicardia.
Sistema nervoso centrale e periferico: disturbi della coordinazione,
atassia, paralisi di Bell, capogiri, disfonia, cefalea, ipercinesia,
ipocinesia, ipertonia, emicrania, nevralgia, nevriti, convulsioni,
stato stuparoso, tremore, spasmi muscolari, vertigini.
Gastrointestinali: dolore addominale, anoressia, costipazione,
diarrea, secchezza delle fauci, dispepsia, disfagia, addome disteso,
aumento dell'amilasi, eruttazione, dolore esofageo, esofagite,
flatulenza, gastrite, emorragia gastrointestinale, glossite, disturbi
gengivali, emorroidi, nausea, ulcere esofagee ed orali, pacreatite,
emorragia rettale, ulcere rettali, ingrossamento delle ghiandole
salivari, stomatite, ulcerazione della lingua, vomito.
Ematologici: anemia, eosinofilia, leucopenia, neutropenia,
trombocitopenia.
Epatici: funzionalità epatica alterata (aumento della fosfatasi
alcalina e delle SGOT-SGPT), insufficienza epatica, epatite, danni
epatocellulari, epatomegalia, ittero.
Disordini metabolici e nutrizionali: acidosi lattica.
Muscoloscheletrici: artralgie, artriti, artropatie, debolezza
muscolare, dore muscoloscheletrico, mialgia, miosite.
Psichiatrici: agitazione, amnesia, ansia, confusione, demenza,
depersonalizzazione, depressione, labilità emotiva, euforia, perdita
di concentrazione, insonnia, reazioni maniacali, sonnolenza,
nervosismo.
Apparato respiratorio: tosse, cianosi, dispnea, faringite.
Cute e annessi: acne, alopecia, eruzioni bollose, dermatite, papule
eritematose, arrossamenti, prurito, rash, sudorazione, orticaria.
Organi di senso: visione anormale, sordità, blocco dell'orecchio,
anormalità dell'occhio, dolore all'occhio, perdita del gusto,
parosmia, alterazione del gusto, tinnito, xeroftalmia.
Apparato urinario: funzione renale alterata, insufficienza renale
acuta, gotta, iperuricemia, minzione frequente, poliuria, calcolosi
renale, cisti renale, nefropatia tossica.
Qualsiasi effetto indesiderato, diverso da quelli sopra descritti, va
comunicato al proprio medico curante
Modalità di conservazione
Il farmaco si conserva nelle normali condizioni ambientali.
Attenzione: non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza
indicata sulla confezione.
Data dell'ultima revisione del foglio illustrativo
Novembre 1997.
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I MEDICINALI NON VANNO TENUTI A PORTATA DI MANO DEI BAMBINI
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Roche S.p.A.
Piazza Durante 11 - 20131 Milano
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. DENOMINAZIONE DELLA SPECIALITÀ MEDICINALE
HIVID(R)
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
HIVID è disponibile in compresse film-rivestite contenenti 0,375 mg
oppure 0,750 mg di zalcitabina.
3. FORMA FARMACEUTICA
Compresse film-rivestite da 0,375 mg e 0,750 mg per somministrazione
orale.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
HIVID (zalcitabina) è indicato negli adulti con infezione da HIV in
combinazione con altri farmaci antiretrovirali.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
4.2.1. Dosaggio raccomandato
La dose giornaliera raccomandata di HIVID in combinazione con altri
farmaci antiretrovirali è di 0,750 mg somministrati ogni 8 ore (dose
complessiva giornaliera di 2,25 mg). HIVID può essere somministrato
con o senza cibo poichè l'esposizione sistemica subisce soltanto un
lieve calo in presenza di cibo. Per quanto riguarda la posologia
degli altri farmaci antiretrovirali fare riferimento alle istruzioni
di questi farmaci.
4.2.2. Monitoraggio dei pazienti
Si devono eseguire periodicamente conte complete delle cellule
ematiche e test biochimici. Si devono inoltre monitorare i livelli
della amilasi sierica nei pazienti con storia di amilasi elevata,
pancreatite, abuso di etanolo, che siano in nutrizione parenterale o
che siano in ogni caso ad alto rischio di pancreatite. Si raccomanda
di eseguire un attento monitoraggio per individuare segni o sintomi
indicatori di neuropatia periferica, in particolare nei pazienti con
bassa conta delle cellule CD che corrono maggior rischio di
4
sviluppare neuropatia periferica durante la terapia (vedere
"Avvertenze speciali e speciali precauzioni per l'uso").
4.2.3. Modificazione della dose in particolari situazioni cliniche
4.2.3.1 Insufficienza renale. A causa dei pochi dati disponibili
devono essere prese in considerazione modificazioni del dosaggio in
caso di insufficienza renale come di seguito: clearance della
creatinina 10-40 ml/min - ridurre il dosaggio di HIVID a 0,750 mg
ogni 12 ore; clearance della creatinina &lt;10 ml/min - ridurre il
dosaggio di HIVID a 0,750 mg una volta al giorno.
4.2.3.2 Insufficienza epatica. Non si possono dare raccomandazioni
sulle modificazioni del dosaggio essendo limitate le esperienze in
pazienti con insufficienza epatica.
4.2.3.3 Bambini. Non si possono dare raccomandazioni sul dosaggio in
bambini di età inferiore a 13 anni essendo limitate le esperienze in
questo gruppo di età.
4.2.4. Modificazione della dose in caso di effetti collaterali
durante la terapia di combinazione
In caso di effetti collaterali probabilmente associati ad HIVID (per
esempio neuropatia periferica, ulcere esofagee od orali gravi,
pancreatiti, test di funzionalità epatica alterati specialmente in
pazienti affetti da epatite cronica B) il dosaggio di HIVID deve
essere ridotto o HIVID deve essere interrotto o sospeso a seconda del
caso clinico (vedere "Avvertenze speciali e speciali precauzioni per
l'uso").
Per le terapie di combinazione con HIVID e altri agenti
antiretrovirali, modificazioni del dosaggio o interruzioni di ciascun
farmaco devono basarsi sul profilo di tossicità conosciuto dei
singoli farmaci.
Riferirsi alle istruzioni di ciascun farmaco usato in combinazione
per la descrizione degli effetti collaterali.
4.3 Controindicazioni
HIVID è controindicato in pazienti con ipersensibilità nota a
qualunque componente delle compresse.
4.4 Avvertenze speciali e speciali precauzioni per l'uso
4.4.1. Neuropatia periferica
La neuropatia periferica è il principale effetto collaterale di
HIVID. La neuropatia periferica associata ad HIVID è una neuropatia
sensitivo-motoria caratterizzata inizialmente da intorpidimento e da
distesia urente interessanti le estremità distali. Questi sintomi
possono essere seguiti da intensi dolori lancinanti o da gravi dolori
urenti continui se non viene sospeso il farmaco. La neuropatia può
proseguire fino a causare gravi dolori che richiedono l'uso di
analgesici narcotici, ed è potenzialmente irreversibile, soprattutto
se il trattamento con HIVID non viene interrotto immediatamente. In
alcuni pazienti i sintomi di neuropatia possono inizialmente
continuare a manifestarsi nonostante la sospensione di HIVID. Con
l'immediata sospensione di HIVID. Con l'immediata sospensione del
trattamento con HIVID, la neuropatia è in genere lentamente
reversibile.
È sconsigliata l'assunzione di HIVID ai pazienti che prestentano
neuropatia periferica da moderata a grave, evidenziata da sintomi e
accompagnata da segni obiettivi.
HIVID deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che rischiano
di sviluppare neuropatia periferica: pazienti con bassa conta di
3
cellule CD (CD &lt; 50 cellule/mm ) e/o pazienti che assumano
4 4
HIVID in concomitanza con farmaci che potenzialmente possono causare
una neuropatia periferica (vedere "Interazioni": 4.5.3 Farmaci che
possono potenzialmente causare neuropatia periferica). Si raccomanda
vivamente un attento monitoraggio di questi pazienti. Se durante il
trattamento con HIVID dovesse verificarsi una neuropatia periferica,
l'uso del farmaco deve essere immediatamente interrotto o sospeso.
4.4.2 Pancreatite
Sono stati riscontrati casi fatali di pancreatite nel corso della
somministrazione di HIVID. La pancreatite e l'amilasi sierica
asintomatica elevata sono rare complicazioni delle terapie con HIVID.
Occorre operare con la massima cautela nel somministrare HIVID a
pazienti con storia di pancreatite o con un fattore di rischio
conosciuto relativo allo sviluppo di pancreatite.
I pazienti con storia di pancreatite o di amilasi sierica elevata
devono essere monitorati più attentamente nel corso del trattamento
con HIVID. Il trattamento con HIVID deve essere interrotto in
presenza di livelli crescenti di amilasi sierica accompagnati da
alterazioni della glicemia, livelli elevati dei trigliceridi,
diminuzione del calcio nel siero o qualsiasi altro parametro
indicativo di una pancreatite, fino a quando non sia stata effettuata
una diagnosi clinica. Il trattamento con HIVID deve essere sospeso
anche nel caso in cui sia richiesto un trattamento con un altro
farmaco notoriamente in grado di causare pancreatite (per es.
pentamidina) (vedere anche sez. 4.5.4).
Il trattamento con HIVID può essere ripreso solo dopo che è stata
esclusa la diagnosi di pancreatite.
Se si sviluppa pancreatite clinica nel corso del trattamento con
HIVID, si raccomanda di sospendere definitivamente la
somministrazione del farmaco.
4.4.3. Altri gravi effetti collaterali
Sono stati segnalati casi infrequenti di ulcere esofagee e di
reazioni di ipersensibilità (reazione anafilattica, orticaria senza
altri segni di anafilassi) in individui sottoposti a terapia con
HIVID. È opportuno considerare l'interruzione della terapia con
HIVID nei pazienti che sviluppano ulcere esofagee che non rispondono
a trattamenti specifici per gli agenti patogeni opportunisti.
Sono stati inoltre segnalati rari casi di cardiomiopatia e
insufficienza cardiaca congestizia in pazienti che hanno assunto
HIVID. È quindi opportuno affrontare con cautela il trattamento con
HIVID dei pazienti con storia di cardiomiopatia o di insufficenza
cardiaca congestizia.
Durante il trattamento con analoghi nucleosidici, inclusi zidovudina
(ZDV) e HIVID, sono stati riportati rari episodi, potenzialmente
pericolosi per la vita, di acidosi lattica senza ipossiemia, ed
epatomegalia grave con steatosi.
In pazienti affetti da epatite virale di tipo B, ed in trattamento
con HIVID in monoterapia, sono stati riportati casi di insufficienza
epatica. In pazienti con epatopatia preesistente, alterazioni dei
valori degli enzimi epatici, storia di abuso di etanolo o epatite, il
trattamento con HIVID deve essere iniziato con cautela. La terapia
con HIVID deve essere interrotta o sospesa in caso di alterazione dei
parametri di funzionalità epatica, steatosi epatica, epatomegalia
progressiva o acidosi lattica di origine sconosciuta.
4.4.4. Situazioni cliniche particolari
4.4.4.1. Insufficienza renale
Modificazioni del dosaggio devono essere prese in considerazione nei
pazienti con insufficienza renale (vedere sez. 4.2.3.1).
4.4.4.2. Insufficienza epatica
In pazienti con epatopatia preesistente o con storia di abuso di
etanolo, il trattamento con HIVID può essere associato ad un
peggioramento della funzionalità epatica.
4.4.4.3. Uso in pediatria
Non sono state determinate tollerabilità ed efficacia della terapia
con HIVID nei bambini con infezione da HIV di età inferiore ai 13
anni.
4.4.4.4. Pazienti anziani
Non sono disponibili informazioni specifiche sull'uso di zalcitabina
negli anziani. In tali pazienti particolare cautela deve essere posta
alle alterazioni della funzionalità renale ed epatica.
4.4.4.5. Lattosio
HIVID contiene 151 mg di lattosio per compressa. Questo quantitativo
è probabilmente insufficiente a provocare problemi in pazienti con
intolleranza al lattosio.
4.4.5. Informazioni per i pazienti
I pazienti devono essere informati che HIVID non determina la
guarigione dell'infezione da HIV, che possono continuare a sviluppare
malattie associate all'infezione da HIV in fase avanzata, comprese le
infezioni opportunistiche. Poichè è spesso difficile determinare se
i sintomi sono il risultato dell'effetto del farmaco o una
manifestazione della malattia, i pazienti devono essere incoraggiati
a riferire al loro medico tutti i cambiamenti riscontrati riguardo le
loro condizioni fisiche. I pazienti devono essere inoltre informati
che l'uso di HIVID o di altri farmaci antiretrovirali non esclude la
necessità costante di mantenere un comportamento atto a prevenire la
trasmissione di HIV.
I pazienti devono essere informati sulle caratteristiche dei sintomi
precoci di neuropatia periferica e pancreatite ed incoraggiati a
riferirli immediatamente al loro medico. Poichè lo sviluppo di
neuropatia periferica è correlato alla dose di HIVID, i pazienti
devono seguire le istruzioni del medico in merito alla posologia
prescritta. Le donne in età feconda devono fare uso di una
contraccezione efficace nel corso della terapia con HIVID.
4.5. Interazioni con altri farmaci ed altre forme di interazione
4.5.1. Inibitori della transcriptasi inversa dei neuclosidi
Non vi è alcuna interazione farmacocinetica tra zidovudina e
zalcitabina che sia stata confermata dall'esperienza clinica. Non
sono note le interazioni farmacocinetiche della zalcitabina con la
didanosina, la lamivudina o la stavudina.
La zalcitabina non ha alcun effetto significativo sulla
fosforilazione intracellulare della zidovudina, come dimostrato in
vitro nelle cellule mononucleari del sangue periferico o nella linea
cellulare linfoblastoide h1A2v2. Zidovudina, didanosina e stavudina
non hanno alcun effetto significativo sulla fosforilazione della
zalcitabina nelle cellule mononucleari del sangue periferico. Mentre
è stata riportata competizione tra zalcitabina e lamivudina per la
fosforilazione intracellulare, i dati dello studio CAESAR indicano un
beneficio clinico dall'aggiunta della lamivudina alla terapia con
HIVID + zidovudina.
4.5.2. Inibitori della proteinasi dell'HIV-1
Non vi è alcuna interazione farmacocinetica tra saquinavir e HIVID.
Non sono stati condotti studi ufficiali sull'interazione di HIVID e
gli inibitori della proteinasi ad eccezione del saquinavir. Poichè
la zalcitabina viene principalmente escreta come farmaco immodificato
nelle urine, non vi è motivo di supporre un'influenza di altri
inibitori delle proteinasi sui livelli plasmatici della zalcitabina.
4.5.3. Farmaci che possono potenzialmente causare neuropatia
periferica
HIVID deve essere somministrato con cautela nei pazienti che stanno
assumendo altri farmaci che potenzialmente possono causare neuropatia
periferica (vedere 4.4.1 "Avvertenze speciali e speciali precauzioni
per l'uso"). I farmaci che sono stati associati a neuropatia
periferica comprendono antiretrovirali analoghi nucleosidici,
cloramfenicolo, cisplatino, dapsone, disulfiram, etionamide,
glutetimide, sali di oro, idralazina, iodochinolo, isoniazide,
metronidazolo, nitrofurantoina, fenitoina, ribavirina e vincristina.
Farmaci come amfotericina, foscarnet e gli aminoglicosidi possono
aumentare il rischio di sviluppare una neuropatia periferica o altri
effetti collaterali associati ad HIVID, interferendo con la clearance
renale della zalcitabina (aumentando così l'esposizione sistemica).
I pazienti che richiedono l'uso di uno di questi farmaci insieme ad
HIVID devono essere sottoposti a frequente monitoraggio clinico e di
laboratorio con correzioni della dose ad ogni significativa
variazione della funzionalità renale.
4.5.4. Farmaci che possono potenzialmente causare pancreatite
Il trattamento con HIVID deve essere interrotto quando è richiesto
l'uso di un farmaco che potenzialmente potrebbe causare pancreatite.
È stato segnalato un decesso dovuto a pancreatite fulminante che
potrebbe essere associato ad HIVID e pentamidina endovena. Se è
richiesta pentamidina per il trattamento della polmonite da
pneumocistis carinii, è necessario interrompere il trattamento con
HIVID (vedere 4.4.2 "Avvertenze speciali e speciali precauzioni per
l'uso").
4.5.5. Probenecid/cimetidina/trimetoprim
La somministrazione concomitante di probenecid, cimetidina o
trimetoprim diminuisce l'eliminazione di zalcitabina, probabilmente
attraverso l'inibizione della secrezione tubulare renale di
zalcitabina.
Pazienti che assumono questi farmaci in combinazione con zalcitabina
devono essere monitorati per la comparsa di segni di tossicità ed
eventualmente la dose di zalcitabina deve essere ridotta.
4.5.6. Antiacidi
L'assorbimento di zalcitabina è moderatamente ridotto (di circa il
25%) quando somministrato assieme ad antiacidi contenenti
magnesio/alluminio. Non è conosciuto il significato clinico di
questa riduzione, quindi si raccomanda di non assumere zalcitabina
assieme ad antiacidi contenenti magnesio/alluminio.
4.5.7. Metoclopramide
La biodisponibilità è lievemente ridotta (di circa il 10%) quando
zalcitabina e metoclopramide sono somministrati assieme.
4.5.8. Ribavirina
In vitro l'attività antiretrovirale della zalcitabina è risultata
insufficiente quando è stata associata alla ribavirina.
4.6 Gravidanza ed allattamento
4.6.1. Uso durante la gravidanza
Non è stata ancora determinata nella donna la sicurezza di HIVID in
gravidanza. Un effetto teratogeno è stato riscontrato negli animali
esposti a livelli molto elevati di zalcitabina. Alterazioni
neurologiche e comportamentali sono state osservate durante lo
sviluppo fetale ed allattamento della progenie di ratti trattati con
zalcitabina per i quali non è stata determinata una relazione dose-
effetto. Perciò HIVID deve essere utilizzato in gravidanza solo se
il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale per il feto.
Le donne fertili non devono assumere HIVID se non prendendo efficaci
misure contraccettive durante il periodo di terapia.
4.6.2. Utilizzo durante l'allattamento
Non è noto se nella donna la zalcitabina è escreta nel latte. Le
donne che stanno assumendo zalcitabina non devono allattare. Alcuni
esperti sanitari raccomandano comunque a tutte le donne infette da
HIV di non allattare onde evitare la trasmissione dell'HIV.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare e sull'uso di macchinari
Non esistono dati disponibili che dimostrino che HIVID alteri la
capacità di condurre un autoveicolo o di utilizzare macchinari.
Tuttavia si deve tenere in considerazione il profilo degli effetti
collaterali.
4.8 Effetti indesiderati
L'effetto collaterale più frequentemente associato a HIVID è la
neuropatia periferica (vedere 4.4.1 "Avvertenze speciali e speciali
precauzioni per l'uso").
Altri effetti collaterali segnalati sono:
4.8.1. Organismo in generale
Astenia, dolore toracico, estremità fredde, edema, affaticamento,
febbre, reazioni da ipersensibilità (vedere 4.4.3 "Avvertenze
speciali e speciali precauzioni per l'uso"), malessere, dolore,
brividi, diminuzione di peso.
4.8.2. Sistema cardiovascolare
Fibrillazione atriale, cardiomiopatia, scompenso cardiaco
congestizio, ipertensione, palpitazioni, sincope, tachicardia.
4.8.3. Sistema nervoso centrale e periferico
Disturbi della coordinazione, atassia, paralisi di Bell, capogiri,
disfonia, cefalea, ipercinesia, ipocinesia, ipertonia, emicrania,
nevralgia, nevriti, convulsioni, stato stuporoso, tremore, spasmi
muscolari, vertigini.
4.8.4. Gastrointestinali
Dolore addominale, anoressia, costipazione, diarrea, secchezza delle
fauci, dispepsia, disfagia, addome disteso, aumento dell'amilasi,
eruttazione, dolore esofageo, esofagite, flatulenza, gastrite,
emorragia gastrointestinale, glossite, disturbi gengivali, emorroidi,
nausea, ulcere esofagee ed orali, pancreatite, emorragia rettale,
ulcere rettali, ingrossamento delle ghiandole salivari, stomatite,
ulcerazione della lingua, vomito.
4.8.5. Ematologici
Anemia, eosinofilia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.
4.8.6. Epatici
Funzionalità epatica alterata (aumento della fosfatasi alcalina e
delle SGOT-SGPT), insufficienza epatica, epatite, danni
epatocellulari, epatomegalia, ittero.
4.8.7. Disordini metabolici e nutrizionali
Acidosi lattica.
4.8.8. Muscoloscheletrici
Artralgie, artriti, artropatie, debolezza muscolare, dolore
muscoloscheletrico, mialgia, miosite.
4.8.9. Psichiatrici
Agitazione, amnesia, ansia, confusione, demenza, depersonalizzazione,
depressione, labilità emotiva, euforia, perdita di concentrazione,
insonnia, reazioni maniacali, sonnolenza, nervosismo.
4.8.10. Apparato respiratorio
Tosse, cianosi, dispnea, faringite.
4.8.11. Cute e annessi
Acne, alopecia, eruzioni bollose, dermatite, papule eritematose,
arrossamenti, prurito, rash, sudorazione, orticaria.
4.8.12. Organi di senso
Visione anormale, sordità, blocco dell'orecchio, anormalità
dell'occhio, dolore all'occhio, perdita del gusto, parosmia,
alterazione del gusto, tinnito, xeroftalmia.
4.8.13. Apparato urinario
Funzione renale alterata, insufficienza renale acuta, gotta,
iperuricemia, minzione frequente, poliuria, calcolosi renale, cisti
renale, nefropatia tossica.
4.9 Sovradosaggio
4.9.1. Sovradosaggio acuto
L'esperienza di sovradosaggio acuto di HIVID è limitata e le
conseguenze sono sconosciute. Non esistono antidoti conosciuti per
una dose eccessiva di HIVID. Non si conosce se la zalcitabina è
dializzabile mediante dialisi peritoneale o emodialisi.
4.9.2. Sovradosaggio cronico
In uno studio iniziale di definizione della posologia, in cui la
zalcitabina è stata somministrata in dosi 25 volte (0,25 mg/kg ogni
8 ore) superiori a quella attualmente consigliata, un paziente ha
interrotto l'assunzione di HIVID dopo una settimana e mezza di
trattamento in seguito allo svilupparsi di rash e febbre. Nei primi
studi di fase I, tutti i pazienti che hanno assunto dosi di HIVID
circa 6 volte superiori alla dose giornaliera complessiva oggi
consigliata, hanno sofferto di neuropatia periferica entro la decima
settimana. Nell'80% dei pazienti che hanno assunto una dose
giornaliera due volte superiore a quella attualmente raccomandata è
stata riscontrata neuropatia periferica entro la dodicesima
settimana.
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà farmacodinamiche
5.1.1. Virologia
HIVID è un agente antiretrovirale. È stato dimostrato in vitro che
HIVID agisce in modo additivo o sinergico con zidovudina e
saquinavir.
5.1.2. Classe farmacoterapeutica:
Agente antiretrovirale, codice ATC J05AB.
5.1.3. Meccanismo d'azione
La zalcitabina è un analogo sintetico del nucleoside deossicitina
presente in natura, in cui il gruppo 3'-ossidrilico è sostituito
dall'idrogeno. All'interno delle cellule la zalcitabina è
trasformata nel metabolita attivo, dideossicitina 5'-trifosfato
(ddCTP), dall'azione sequenziale degli enzimi cellulari.
La dideossicitina 5'-trifosfato serve da substrato alternativo alla
deossicitina 5'-trifosfato (dCTP) per la trascriptasi inversa del
HIV. L'inibizione della replica del HIV si ottiene sia dalla
competizione per l'utilizzo del substrato naturale, sia dal suo
incorporamento nel DNA virale. La mancanza di un gruppo di 3'-OH
nell'analogo nucleosidico incorporato previene la formazione del
legame di 5' fosfodiestere a 3' fosfodiestere, essenziale per
l'allungamento della catena del DNA e pertanto viene interrotta la
crescita del DNA virale.
Studi comparativi dell'attività antivirale della zalcitabina nei
confronti del HIV-1 e HIV-2 in vitro non hanno evidenziato alcuna
differenza significativa di sensibilità tra i due virus, quando
l'attività è stata determinata misurando l'effetto citopatico del
virus. HIVID ha dimostrato di ridurre i titoli di HIV in pazienti
infettati. È stata stabilita una correlazione tra la riduzione della
carica virale e il rallentamento della progressione della malattia e
del decesso.
5.1.4. Resistenza a zalcitabina
Dati recenti hanno dimostrato che l'incidenza di resistenza alla
zalcitabina è un evento non frequente che compare tardivamente nel
corso della terapia, se associata con zidovudina. La resistenza
fenotipica specifica alla zalcitabina è generalmente associata alla
comparsa di un punto di mutazione al codone 69 ed è stata raramente
riportata nel corso della terapia di combinazione con
zidovudina/zalcitabina. Le mutazioni riportate da 5 singoli codoni
del gene della trascriptasi inversa sono state associate alla
resistenza a più farmaci, compresi la zalcitabina, la didanosina e
la zidovudina. Essi sono: A62V, V751, F77L, F116Y e Q151M. La
resistenza incrociata fenotipica della zalcitabina alla zidovudina
non è stata mai osservata nel corso di studi clinici con l'uso
concomitante di zidovudina + zalcitabina in pazienti non pretrattati
con zidovudina.
Tuttavia, in presenza della zidovudina la sensibilità alla
zalcitabina può essere ridotta a causa delle mutazioni del punto 215
("resistenza a più farmaci"). I virus M41L/T215Y, K70R E T215Y sono
stati trovati resistenti alla zidovudina e sensibili alla
zalcitabina. I valori della concentrazione inibente il 50% per la
zalcitabina sono quintuplicati con i virus M41L/T215Y e T215Y in
presenza della zidovudina.
È stato riportato che la pregressa esposizione a didanosina,
stavudina e lamivudina seleziona mutazioni ai codoni 65, 74 e 184,
rispettivamente. Queste mutazioni conferiscono ridotta sensibilità
in vitro a zalcitabina.
Non esiste potenziale resistenza crociata tra zalcitabina e gli
inibitori della proteasi dell'HIV essendo diversi gli enzimi target
coinvolti. L'uso di zalcitabina in combinazione con zidovudina più
l'inibitore della proteasi saquinavir appare ritardare la comparsa di
resistenze a saquinavir in confronto alla combinazione della sola
zidovudina più saquinavir.
5.1.5 Farmacologia clinica
L'uso di HIVID in combinazione con altri antiretrovirali si basa sui
risultati clinici di 4 grandi studi randomizzati in doppio cieco
sulla combinazione di HIVID con zidovudina o saquinavir (ACTG 175,
Delta, CPCRA 007 e NV 14256) e sui dati di attività riportati da 2
studi di sperimentazione di HIVID in combinazione con saquinavir e/o
zidovudina (ACTG 229 e NUCA 3002). In questi studi la zalcitabina ha
mostrato, relativamente ad altre sostanze antiretrovirali, degli
effetti generalmente più elevati sul carico virale rispetto a quanto
atteso in base alla conta CD . Ulteriori dati sono ottenuti da un
4
altro studio con endpoint clinici (CAESAR) dove HIVID è stato
associato a zidovudina + lamivudina +/- loviride e dai dati relativi
a diversi studi pilota che hanno valutato HIVID in combinazione con
altri antiretrovirali, compresi altri inibitori della proteinasi e
altri inibitori della trascriptasi inversa di non-nucleosidici.
Studi con endpoint clinici
Gli studi ACTG 175, Delta e CPCRA 007 hanno confrontato i tassi di
sopravvivenza e di progressione della malattia in pazienti affetti da
HIV-1 trattati con zidovudina 200 mg tre volte al giorno
somministrata in monoterapia o in combinazione con HIVID 0,750 mg tre
volte al giorno. Negli studi l'associazione zidovudina + HIVID è
stata sensibilmente superiore rispetto alla monoterapia con
zidovudina in termini di ritardo della progressione della malattia e
di aumentata sopravvivenza. Il massimo beneficio clinico di
zidovudina + HIVID è stato osservato nei pazienti che non hanno mai
assunto zidovudina in precedenza o che ne hanno assunta poca.
Nello studio NV 14256, svolto in doppio cieco, sono stati
randomizzati 940 pazienti cui veniva somministrato saquinavir o HIVID
o saquinavir + HIVID. Rispetto alla monoterapia con saquinavir, il
trattamento con saquinavir + HIVID è stato associato a una riduzione
del 75% del rischio di decesso (p=0,0001) e una riduzione del 44%
dell'endpoint combinato di progressione in AIDS o di decesso
(p=0,0043).
Ulteriori dati di supporto
Benefici clinici o sull'attività del marker sono stati osservati in
regimi con triplice terapia comprendenti HIVID in associazione con
zidovudina+saquinavir (ACTG 229), zidovudina+lamivudina+/-loviride
(CAESAR), e zidovudina+ritonavir (M94-208).
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Le caratteristiche farmacocinetiche della zalcitabina sono state
valutate in studi condotti su pazienti con infezione da HIV secondo
schemi posologici di 0,01 mg/kg, 0,03 mg/kg e 1,5 mg per os e di 1,5
mg endovena somministrati come infusione per un'ora.
5.2.1. Assorbimento e biodisponibilità negli adulti
Dopo la somministrazione orale a pazienti con infezione da HIV, la
biodisponibilità media assoluta è stata superiore all'80% (range da
23% a 125%, n=19). Si è riscontrata una riduzione del tasso di
assorbimento di una dose orale di 1,5 mg di zalcitabina (n=20) quando
la somministrazione è stata accompagnata da assunzione di cibo, con
una diminuzione del 39% del picco medio delle concentrazioni
plasmatiche massime (Cmax) da 25,2 ng/ml (range da 11,6 a 37,5 ng/ml)
a 15,5 ng/ml (range da 9,1 a 23,7 ng/ml), e con un aumento di due
volte del tempo necessario a raggiungere il picco delle
concentrazioni plasmatiche, da 0,8 ore a digiuno a 1,6 ore quando il
farmaco è assunto col cibo. L'entità media dell'assorbimento
(riflessa dall'AUC) è calata del 14%. Non si conosce la rilevanza
clinica di questa diminuzione.
5.2.2. Distribuzione negli adulti
Il volume di distribuzione allo steady-state in seguito a
somministrazione endovenosa di una dose di 1,5 mg di zalcitabina è
mediamente di 0,534 (+ o - 0,127) l/kg.
Il farmaco è legato alle proteine plasmatiche per meno del 4%,
indicando che sono improbabili interazioni del farmaco dovute ad uno
spiazzamento dei siti di legame.
Campioni di liquor cerebrospinale prelevati da 2 a 3,5 ore dopo
l'infusione endovenosa di 0,06 mg/kg o 0,09 mg/kg hanno evidenziato
concentrazioni misurabili di zalcitabina. Il rapporto di
concentrazione fluido cerebro spinale (FCS)-plasma è risultato
compreso tra 9% e 37% (media 20%); viene così dimostrato che la
zalcitabina passa attraverso la barriera ematoencefalica.
5.2.3. Metabolismo ed eliminazione negli adulti
La zalcitabina è fosforilata all'interno delle cellule in
zalcitabina trifosfato, substrato attivo per la trascriptasi inversa
dell'HIV. Le concentrazioni di zalcitabina trifosfato sono troppo
basse per poter procedere alla loro quantificazione dopo
somministrazione di dosi terapeutiche nell'uomo.
Non è stato ancora completamente chiarito il metabolismo della
zalcitabina nell'uomo. La zalcitabina non viene metabolizzata in modo
significativo dal fegato. L'escrezione renale è la principale via di
eliminazione ed è responsabile della clearance di circa il 70% di
una dose radiomarcata somministrata per os (cioè della
radioattività totale) entro le 24 ore successive alla
somministrazione.
L'emivita media di eliminazione è di due ore e varia normalmente tra
1 e 3 ore nei singoli pazienti. La clearance corporea media dopo una
dose endovenosa è di 285 ml/min. Meno del 10% della dose
radiomarcata di zalcitabina è rintracciabile nelle feci.
Risultati ottenuti in pazienti con insufficienza renale (clearance
della creatinina &lt;55 ml/min) indicano che in queste condizioni
l'emivita è risultata prolungata (fino a 8,5 ore) rispetto a quelli
con normale funzionalità renale. Il picco delle concentrazioni
plasmatiche è risultato maggiore in alcuni pazienti dopo una singola
dose. Nei pazienti con funzionalità renale normale, le proprietà
farmacocinetiche della zalcitabina non sono state modificate dalla
somministrazione multipla di tre dosi al giorno.
L'accumulo del farmaco nel plasma, con questo schema di
somministrazione, è risultato trascurabile.
5.2.4. Farmacocinetica in speciali situazioni cliniche
Nei bambini le concentrazioni plasmatiche di zalcitabina sono più
basse e l'emivita è più breve rispetto agli adulti a dosaggi
comparabili, suggerendo che zalcitabina può essere eliminata più
rapidamente nei bambini rispetto agli adulti.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Gli animali per sperimentazioni sono, proprio per la loro specie,
piuttosto insensibili al potenziale tossicologico della zalcitabina:
i livelli più bassi della zalcitabina associati ad effetti
collaterali corrispondono nel ratto a 462 volte l'esposizione umana,
nei cani a 1825 volte e a 21 volte nella scimmia cinomolgus.
5.3.1. Carcinogenesi
Alte dosi di zalcitabina, somministrate per tre mesi a topi B6C3F1
(comportanti concentrazioni plasmatiche di oltre 1000 volte quelle
viste nei pazienti che prendono le dosi raccomandate di HIVID)
inducono un aumento dell'incidenza del linfoma timico. Sebbene la
patogenesi dell'effetto sia incerta, una predisposizione al linfoma
del timo indotto chimicamente e ad elevate percentuali di neoplasie
linforeticolari spontanee è stata notata precedentemente in questo
ceppo di topo. Il linfoma è stato identificato come una conseguenza
dell'infezione da HIV nell'uomo. Questo rappresenta più facilmente
una conseguenza immunosoppressione prolungata e non della terapia
antivirale.
5.3.2. Mutagenesi
Sono stati eseguiti i test di Ames utilizzando sette diversi ceppi,
con o senza attivazione metabolica, senza riscontrare alcuna evidenza
di mutagenicità. Non è stata riscontrata mutagenicità nemmeno nei
test eseguiti sulle cellule polmonari delle cavie, con o senza
attivazione metabolica, e su quelle del linfoma del topo. È stato
anche seguito un esame di sintesi non programmata del DNA negli
epatociti del ratto senza riscontrare incrementi nella ricostituzione
del DNA. I linfociti del sangue periferico umano sono stati esposti a
zalcitabina, con o senza attivazione metabolica, e sono stati
riscontrati aumenti dose dipendenti di aberrazione cromosomica con
dosi di 1,5 mcg/ml e maggiori.
Somministrazioni orali di zalcitabina di 2500 e 4500 mg/kg sono
risultate clastogene nel test del micronucleo nel topo.
5.3.3. Fertilità
Sono state valutate la fertilità e la performance riproduttiva nel
ratto con concentrazioni plasmatiche fino a 2142 volte superiori a
quelle ottenute con la dose massima consigliata nell'uomo basata su
misurazioni delle AUC. Non sono stati riscontrati effetti avversi sul
tasso di concepimento o sulla performance riproduttiva in genere.
Concentrazioni plasmatiche equivalenti o maggiori di 485 volte la
dose massima consigliata nell'uomo sono state associate a tossicità
embrionale.
5.3.4. Tossicità embrionale e teratogenicità
HIVID è teratogeno nelle specie testate (topo, ratto). Una varietà
di malformazioni strutturali (agli arti, al cervello e
craniofacciali) si sono sviluppate dopo esposizioni elevate.
5.3.5. Tossicità pre- e post-natale
In uno studio su ratti durante l'ultima fase della gestazione e
l'allattamento si sono avute alterazione della memoria e
dell'apprendimento. Per questo tipo di osservazioni non è stato
stabilito un chiaro effetto della dose.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
6.1.1 Compresse film-rivestite da 0,375 mg
Lattosio, cellulosa microcristallina, sodio croscarmellosio, ossido
di ferro rosso (E172), ossido di ferro giallo (172), ossido di ferro
nero (E172), magnesio stearato, impromellosa, polietilenglicole,
polisorbato 80, titanio biossido (E171), inchiostro nero per la
stampigliatura.
6.1.2 Compresse film-rivestite da 0,750 mg
Lattosio, cellulosa microcristallina, sodio croscarmellosio, ossido
di ferro nero (E172), magnesio stearato, ipromellosa,
polietilenglicole, polisorbato 80, titano biossido (E171), inchiostro
nero per la stampigliatura.
6.2 Incompatibilità
Nessuna nota.
6.3 Validità
Compresse film-rivestite da 0,375 mg 5 anni
Compresse film-rivestite da 0,750 mg 5 anni.
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Flaconi in vetro "Conservare a temperatura compresa tra 15 gradi
e 30 gradi C".
Blister in alluminio "Conservare tra 15 gradi e 25 gradi C, al riparo
dall'umidita'"
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Compresse film-rivestite da 0,375 mg e da 0,750 mg
a) Flaconi di vetro con tappo di chiusura a vite, munito di
essiccante, contenenti 100 compresse film-rivestite.
b) Blister in alluminio presente su entrambi i lati.
6.6 Istruzioni per l'uso
7 NOME O RAGIONE SOCIALE E SEDE DEL TITOLARE
DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Roche S.p.A. - Piazza Durante 11 - 20131 Milano
8 NUMERO DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
100 compresse film-rivestite 0,375 mg: AIC 028624017
100 compresse film-rivestite 0,750 mg: AIC 028624029
9 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELLA AUTORIZZAZIONE
100 compresse film-rivestite 0,375 mg: 25 maggio 1995.
100 compresse film-rivestite 0,750 mg: 25 maggio 1995.
10 DATA DI (PARZIALE) REVISIONE DEL TESTO
19 Novembre 1997