Serie Generale n. 279 del 28-11-2002
DECRETI, DELIBERE E ORDINANZE MINISTERIALI
MINISTERO DELLA SALUTE
MINISTERO DELLA SALUTE
DECRETO 19 luglio 2002
Attuazione della direttiva 2001/79/CE, che modifica la direttiva 87/153/CEE in materia di additivi nell'alimentazione animale, modifica del decreto del Presidente della Repubblica 2 novembre 2001, n. 433. (GU Serie Generale n.279 del 28-11-2002)

IL MINISTRO DELLA SALUTE

Vista la direttiva 2001/79/CE della Commissione del 17 settembre
2001, recante modifica della direttiva 87/153/CEE del Consiglio che
fissa le linee direttrici per la valutazione degli additivi
nell'alimentazione animale;
Vista la legge 15 febbraio 1963, n. 281, recante disciplina della
preparazione e del commercio dei mangimi;
Visto il decreto legislativo 13 aprile 1999, n. 123, attuazione
della direttiva 95/69/CE che fissa le condizioni e le modalità per
il riconoscimento e la registrazione di taluni stabilimenti ed
intermediari operanti nel settore dell'alimentazione animale;
Visto il decreto del Presidente della Repubblica 2 novembre 2001,
n. 433, regolamento di attuazione delle direttive 96/51/CE, 98/51/CE,
e 1999/20/CE in materia di additivi nell'alimentazione animale;
Visto il decreto legislativo 3 marzo 1993, n. 92, recante
attuazione della direttiva 90/220/CEE, concernente l'emissione
deliberata nell'ambiente di organismi geneticamente modificati;
Decreta:
Art. 1.
1. L'allegato D) del decreto del Presidente della Repubblica 2
novembre 2001, n. 433, è sostituito integralmente dall'allegato al
presente decreto.

Art. 2.
1. Il decreto, sottoposto alla registrazione della Corte dei conti,
entra in vigore il quindicesimo giorno dopo la pubblicazione nella
Gazzetta Ufficiale della Repubblica.
Roma, 19 luglio 2002
Il Ministro: Sirchia

Registrato alla Corte dei conti il 15 ottobre 2002

Ufficio di controllo preventivo sui Ministeri dei servizi alla
persona e dei beni culturali, registro n. 6, foglio n. 229

Allegato

PARTE I

ADDITIVI DIVERSI DAI MICRORGANISMI E DAGLI ENZIMI

Considerazioni generali
Il presente documento è destinato a costituire una guida per
l'istruzione dei fascicoli relativi alle sostanze ed ai preparati per
i quali venga richiesta l'autorizzazione quali additivi negli
alimenti per animali oppure per quelli relativi ad un nuovo utilizzo
di un additivo autorizzato. In queste linee direttrici, il termine
"additivo" si riferisce alle sostanze attive chimicamente specificate
o ai preparati contenenti principi attivi nello stato in cui essi
saranno incorporati nelle premiscele e negli alimenti per animali. I
fascicoli devono consentire una valutazione degli additivi sulla base
delle conoscenze attuali e garantire che essi rispettino i principi
fondamentali fissati per la loro autorizzazione, che costituiscono
l'oggetto delle disposizioni di cui all'art. 3 di questo regolamento.
Quando un fascicolo riguarda un additivo costituito da o contenente
organismi geneticamente modificati di cui al decreto legislativo
3 marzo 1993 n. 92 e successive modifiche e aggiornamenti deve
contenere, oltre alle informazioni previste dalle presenti linee
direttrici, le informazioni aggiuntive di cui all'art. 5 del presente
decreto (decreto del Presidente della Repubblica n. 433/2001).
I fascicoli devono contenere relazioni dettagliate su tutti gli
studi condotti, da presentare nell'ordine e con la numerazione
proposti nelle presenti linee direttrici. Essi devono comprendere i
riferimenti e le copie di tutti i dati scientifici pubblicati che
risultino pertinenti alla valutazione dell'additivo. Deve,
preferibilmente, essere fornita anche una versione elettronica del
fascicolo.
Gli studi sono destinati a dimostrare la sicurezza dell'utilizzo
dell'additivo:
a) per la specie bersaglio ai livelli ai quali si propone di
incorporare l'additivo nell'alimento per animali;
b) per le persone che potrebbero essere esposte all'additivo
per inalazione o altro contatto con mucose, occhi o pelle nel corso
della manipolazione dell'additivo in quanto tale o incorporato nelle
premiscele o negli alimenti per animali;
c) per i consumatori che ingeriscono prodotti alimentari
ottenuti da animali cui sia stato somministrato l'additivo, che
potrebbero contenere residui dell'additivo o suoi metaboliti; ciò
sarà garantito dalla fissazione dei limiti massimi di residui (MRL)
e dei periodi di sospensione;
d) per gli animali e gli esseri umani attraverso la selezione e
la diffusione di geni di resistenza antimicrobica;
e) per l'ambiente in relazione all'additivo stesso od ai
prodotti da esso derivati direttamente e/o per escrezione da parte
degli animali.
In generale devono essere forniti studi per stabilire
l'identità, le condizioni di impiego, le proprietà fisicochimiche,
i metodi di determinazione e l'efficacia dell'additivo, come pure il
suo destino metabolico, i suoi residui e i residui dei prodotti del
suo metabolismo, nonchè gli effetti biologici e tossicologici sulle
specie bersaglio. Quando l'additivo è destinato ad una categoria di
animali che appartiene ad una specie determinata, gli studi
sull'efficacia e sui residui devono essere condotti su quella
categoria bersaglio. Gli studi necessari alla valutazione dei rischi
per la salute umana o per l'ambiente dipenderanno essenzialmente
dalla natura dell'additivo e dalle circostanze del suo utilizzo. A
questo proposito non è applicabile alcuna norma rigida. Se
necessario verranno richieste informazioni aggiuntive. L'omissione
dal fascicolo di qualsiasi dato richiesto in base alle presenti linee
direttrici deve essere motivata. In particolare, gli studi di
mutagenicità, di cancerogenicità, di tossicità riproduttiva
possono essere evitati solo se la composizione chimica, l'esperienza
pratica, le conoscenze scientifiche o altre considerazioni possano
far ragionevolmente escludere tali effetti. Gli studi devono essere
condotti e le relative relazioni redatte in base ad idonee norme di
qualità, ad esempio seguendo le norme di buone prassi di laboratorio
(BPL) a norma del decreto ministeriale 26 giugno 1986 e del decreto
legislativo 27 gennaio 1992, n. 120 e successive modifiche in materia
di ispezione e verifica delle B.P.L.
Per quanto concerne le relazioni sulla qualità, sull'efficacia e
sulla sicurezza devono essere fornite relazioni di esperti, che
devono possedere qualifiche pertinenti e documentare una chiara
esperienza nel settore specifico. Essi, inoltre non devono aver preso
personalmente parte allo svolgimento dei test compresi nel fascicolo.
Le relazioni devono contenere una dettagliata valutazione critica
della documentazione fornita dal richiedente.
La determinazione delle proprietà fisicochimiche, tossicologiche
ed ecotossicologiche deve essere effettuata conformemente ai metodi
stabiliti dal decreto legislativo 3 febbraio 1997, n. 52 e successive
modifiche e aggiornamenti, concernente il ravvicinamento delle
disposizioni legislative, regolamentari ed amministrative relative
alla classificazione, all'imballaggio e all'etichettatura delle
sostanze pericolose oppure con metodi aggiornati riconosciuti da
organismi scientifici internazionali. L'utilizzo di metodi diversi
deve essere motivato e, di tali metodi, deve essere dimostrata la
validità e la riproducibilità.
Ciascun fascicolo deve contenere un riepilogo adeguato, una
proposta in allegato e può contenere una monografia. I fascicoli
relativi agli antibiotici, ai coccidiostatici e ad altre sostanze
medicamentose, nonchè ai fattori di crescita devono essere
accompagnati da una monografia conforme al modello di cui al Capitolo
V, che consenta l'identificazione e caratterizzazione dell'additivo a
norma degli articoli 3 e 4 del presente regolamento (decreto del
Presidente della Repubblica n. 433/2001). Per tutti gli additivi deve
essere fornita una scheda segnaletica conforme al modello di cui al
Capitolo VI.
Per quanto concerne gli additivi destinati esclusivamente agli
alimenti per animali da compagnia può non essere sempre necessario
sottoporli ad un programma di test sulla tossicità cronica, sulla
mutagenicità, sulla tossicità riproduttiva completo come quello
previsto per gli additivi destinati all'alimentazione di animali da
reddito dai quali vengono ottenuti prodotti per il consumo umano. Non
sono richiesti studi sui residui negli animali da compagnia.
Per le finalità di seguito indicate è richiesto lo studio del
metabolismo dell'additivo negli animali bersaglio da cui vengono
ricavate derrate alimentari umane e nelle specie di laboratorio
utilizzate per le prove di tossicita':
a) garantire la disponibilità di dati sufficienti sulla
tossicità dell'additivo progenitore e degli eventuali metaboliti
prodotti nella specie bersaglio cui il consumatore potrebbe essere
esposto. A tal fine è importante un confronto tra il destino
metabolico dell'additivo nelle specie animali bersaglio e in quelle
di laboratorio utilizzate per le prove di tossicità.
b) individuare e quantificare gli opportuni residui marcatori
da utilizzare per fissare l'MRL del residuo marcatore ed i periodi di
sospensione per il prodotto finale.
Capitolo I: Riepilogo dei dati nel fascicolo.
Il riepilogo deve seguire l'ordine delle linee direttrici e
trattare tutte le varie parti con indicazione dei riferimenti alle
pagine corrispondenti del fascicolo. Deve, inoltre, contenere una
proposta che rispetti tutte le condizioni previste per
l'autorizzazione richiesta.
Capitolo II: Identità, caratteristiche e condizioni d'impiego
dell'additivo; metodi di controllo.
II.1. Identità dell'additivo.
1.1. Denominazioni commerciali previste per la
commercializzazione
1.2. Tipo di additivo in base all'azione principale. Laddove
possibile, devono essere allegate prove relative ai suoi meccanismi
di azione. Eventuali altri impieghi del principio attivo devono
essere precisati.
1.3. Composizione qualitativa e quantitativa (principio attivo,
altri componenti, impurità, variazione tra le partite). Se il
principio attivo è costituito da una miscela di vari componenti
attivi ciascuno dei quali chiaramente definibile, occorre descrivere
separatamente i principali componenti e indicare le loro proporzioni
nella miscela.
1.4. Stato fisico, distribuzione delle particelle in base alla
loro dimensione, forma delle particelle, densità, peso specifico
apparente; per i liquidi: viscosità, tensione superficiale.
1.5. Procedimento di fabbricazione, compresi eventuali
trattamenti specifici.
II.2. Caratterizzazione delle sostanze attive.
2.1. Denominazione generica, denominazione chimica secondo la
nomenclatura UICPA (Unione internazionale di chimica pura e
applicata), altre denominazioni generiche internazionali e
abbreviazioni. Numero CAS (Chemical Abstracts Service Number).
2.2. Formula di struttura, formula molecolare e peso molecolare.
Se i principi attivi sono prodotti di fermentazione, indicare
origine microbica (denominazione e sede della raccolta delle colture
riconosciuta quale autorità internazionale di deposito possibilmente
nell'Unione europea, presso la quale il ceppo è depositato, numero
di deposito del ceppo, nonchè tutte le pertinenti caratteristiche
morfologiche, fisiologiche, genetiche e molecolari necessarie alla
sua identificazione). Per i ceppi geneticamente modificati devono
essere fornite informazioni sulla modificazione genetica.
2.3. Purezza
Identificazione e quantificazione delle eventuali impurità
chimiche e microbiche nonchè delle sostanze tossiche, conferma
dell'assenza di organismi produttori.
2.4. Proprietà pertinenti
Proprietà fisiche delle sostanze chimicamente specificate:
costante di dissociazione, pKa, proprietà elettrostatiche, punto di
fusione, punto di ebollizione, densità, pressione di vapore,
solubilità in acqua e in solventi organici, Kow e Koc, spettri di
massa e di assorbimento, dati RMN, possibili isomeri ed ogni altra
opportuna proprietà fisica.
2.5. Procedimenti di fabbricazione e purificazione, mezzi
utilizzati e, nel caso dei prodotti di fermentazione, variazione tra
le partite.
II.3. Caratterizzazione dell'additivo: proprietà fisicochimiche e
tecnologiche.
3.1. Stabilità di ciascuna formulazione dell'additivo rispetto
alle condizioni ambientali, quali luce, temperatura, pH, umidità,
ossigeno e materiale di imballaggio. Durata di conservazione
dell'additivo nella forma in cui esso viene commercializzato.
3.2. Stabilità di ciascuna formulazione dell'additivo durante la
preparazione e la conservazione delle premiscele e degli alimenti per
animali, in particolare stabilità rispetto alle previste condizioni
di lavorazione/conservazione (calore, umidità,
pressione/sollecitazione di taglio, tempo e materiale d'imballaggio).
Possibili prodotti di degradazione o decomposizione. Durata di
conservazione prevista dell'additivo.
3.3. Altre proprietà fisicochimiche o tecnologiche idonee ad
ottenere e conservare miscele omogenee nelle premiscele e negli
alimenti per animali, proprietà antipolvere ed elettrostatiche,
possibilità di dispersione nei liquidi.
3.4. Incompatibilità o interazioni prevedibili con gli alimenti
per animali, gli eccipienti, altri additivi approvati o con
medicinali.
II.4. Condizioni di utilizzo dell'additivo.
4.1. Quando un additivo produce notevoli effetti tecnologici e
zootecnici deve soddisfare i requisiti previsti per entrambi gli
effetti ad esso attribuiti. Devono essere individuati e motivati gli
effetti attribuiti a ciascun additivo.
4.2. Utilizzo tecnologico proposto nella produzione di alimenti
per animali o, se del caso, nelle materie prime.
4.3. Modalità di utilizzo proposta nell'alimentazione animale
(ad esempio specie o categorie di animali e classe di eta/fase di
produzione dell'animale, tipo di alimento e controindicazioni).
4.4. Metodo e livello proposti per l'inclusione nelle premiscele
e negli alimenti per animali o, se del caso, nelle materie prime, in
percentuale ponderale dell'additivo e delle sostanze chimicamente
specificate rispetto alle premiscele, agli alimenti per animali o, se
del caso, alle materie prime, con proposta della dose nell'alimento
finale per animali, proposta della durata di somministrazione e del
periodo di sospensione laddove opportuno.
4.5. Devono essere forniti i dati relativi ad altri usi noti del
principio attivo (ad esempio in prodotti alimentari, nella medicina
umana o veterinaria, in agricoltura e nell'industria).
4.6. Proposta di una scheda di dati di sicurezza dei materiali,
come previsto decreto legislativo 3 febbraio 1997, n. 52 e successive
modificazioni ed aggiornamenti, che definisce e fissa le modalità
del sistema di informazione specifica concernente i preparati
pericolosi ed eventualmente proposta di misure per la prevenzione di
rischi professionali e di mezzi di protezione durante la
fabbricazione, la manipolazione e lo smaltimento.
II.5. Metodi di controllo.
5.1. Descrizione dei metodi utilizzati per la determinazione dei
criteri indicati ai punti 1.3, 1.4, 2.3, 2.4, 3.1, 3.2, 3.3 e 3.4 di
questo capitolo.
5.2. Descrizione dei metodi analitici qualitativi e quantitativi
per il controllo ordinario del principio attivo nelle premiscele e
negli alimenti per animali. Tale metodo deve essere convalidato
mediante analisi di confronto (ring test) che coinvolgano almeno
quattro laboratori oppure deve essere convalidato internamente sulla
base di linee direttrici armonizzate a livello internazionale per la
convalida interna dei metodi di analisi in relazione ai seguenti
parametri: applicabilità, selettività, calibrazione, accuratezza,
precisione, campo di variazione, limite di rilevazione, limite di
quantificazione, sensibilità, robustezza e fattibilità. Devono
essere fornite le prove della valutazione di tali caratteristiche
(5.4).
5.3. Descrizione dei metodi analitici qualitativi e quantitativi
per la determinazione dei residui marcatori del principio attivo nei
tessuti bersaglio e nei prodotti di origine animale.
5.4. I metodi di cui ai punti 5.2 e 5.3 devono essere
accompagnati da informazioni concernenti il metodo di campionamento
utilizzato, i tassi di recupero, la specificità, l'accuratezza, la
precisione, i limiti di rilevazione, i limiti di quantificazione e la
procedura di convalida utilizzata. Devono essere forniti i campioni
di riferimento del principio attivo e/o dei residui marcatori,
nonchè informazioni sulle condizioni di conservazione ottimali per
questi campioni di riferimento. Nel mettere a punto i metodi, occorre
tener conto del fatto che i relativi limiti di quantificazione devono
essere inferiori agli MRL. Deve essere inoltre considerato se essi
siano idonei per le analisi ordinarie.
Capitolo III: Studi relativi all'efficacia dell'additivo.
III.1. Studi degli effetti sugli alimenti per animali.
Tali studi riguardano additivi tecnologici, quali antiossidanti,
conservanti, leganti, emulsionanti, stabilizzanti, gelificanti,
modificatori del pH, ecc., che sono destinati a migliorare o
stabilizzare le caratteristiche delle premiscele e degli alimenti per
animali ma non hanno alcun effetto biologico diretto sulla produzione
animale. Tutte le attività o gli effetti attribuiti all'additivo
devono essere motivati mediante informazioni scientifiche.
Occorre dimostrare l'efficacia dell'additivo nelle condizioni
d'impiego previste mediante il confronto con opportuni mangimi di
riferimento, avvalendosi di criteri opportuni rappresentati da metodi
accettabili riconosciuti. Le ricerche devono essere concepite e
realizzate in modo da consentire una valutazione statistica.
Devono essere fornite informazioni complete sul principi attivi,
sui preparati, sulle premiscele e sugli alimenti esaminati, sul
numero di riferimento dei lotti, sul trattamento dettagliato e sulle
condizioni delle prove. Per ciascun esperimento devono essere
descritti gli effetti positivi e negativi d'ordine sia tecnologico
sia biologico.
III.2. Studi degli effetti sugli animali.
Gli studi sugli additivi zootecnici devono essere eseguiti nelle
specie bersaglio/categorie di animali cui è destinato l'additivo
facendo una comparazione con gruppi di controllo negativo (cui non
siano somministrati antibiotici, fattori della crescita o altre
sostanze medicamentose) ed eventualmente con gruppi di animali
alimentati con mangimi contenenti additivi approvati nell'UE e di
nota efficacia, somministrati nel dosaggio raccomandato (controllo
positivo).
Gli animali utilizzati devono essere sani e preferibilmente
appartenere ad un gruppo omogeneo. Gli studi devono consentire la
valutazione dell'efficacia dell'additivo in rapporto alle pratiche di
allevamento dell'UE. Per tutte le sperimentazioni devono, laddove
possibile, essere utilizzati modelli di protocollo simili in modo che
in ultima analisi i dati possano essere controllati per verificarne
l'omogeneità ed aggregati (qualora tale sia l'indicazione dei test)
ai fini della valutazione statistica.
Non viene raccomandato un unico modello; è prevista la
flessibilità per lasciare spazio alla libertà scientifica nella
progettazione ed esecuzione degli studi. Il modello sperimentale
utilizzato deve essere motivato sulla base delle caratteristiche
addotte per l'utilizzo dell'additivo e comportare un'adeguata potenza
statistica.
2.1. Per i coccidiostatici ed altre sostanze medicamentose
L'importanza deve essere attribuita principalmente alle prove
degli effetti specifici (ad esempio specie controllate, fasi del
ciclo biologico influenzate) ed in particolare alle proprietà
profilattiche (ad esempio morbilità, mortalità, conteggio delle
oocisti e quadro delle lesioni).
Devono essere fornite informazioni relative all'effetto
sull'efficacia alimentare del mangime e sull'aumento di peso vivo.
I dati richiesti sull'efficacia comportano tre fasi di
sperimentazione sugli animali bersaglio:
a) esperimenti controllati in batteria (infezioni singole e
miste);
b) studi controllati all'interno di un box (condizioni simulate
di impiego);
c) sperimentazioni controllate sul campo (condizioni reali di
impiego).
Contemporaneamente e laddove ciò sia pertinente devono essere
registrati, nell'ambito delle prove di efficacia, ulteriori dati per
consentire una valutazione dell'interferenza con la crescita e con il
tasso di conversione dei mangimi (volatili da ingrasso, pollastre da
rimonta e conigli), degli effetti sulla fertilità delle uova e sulla
loro schiusa (uccelli nidificanti).
2.2. Per altri additivi zootecnici
Devono essere fornite informazioni relative agli effetti
sull'assunzione di mangime, sul peso corporeo, sull'assimilazione
degli alimenti (preferibilmente riferita alla sostanza secca), sulla
qualità e sulla resa del prodotto, nonchè su qualsiasi altro
parametro che abbia un'influenza positiva sull'animale,
sull'ambiente, sul produttore o sul consumatore. Gli studi devono
comprendere, laddove opportuno, un'indicazione del rapporto
dose/risposta.
2.3. Condizioni sperimentali
Le sperimentazioni devono essere condotte perlomeno in due sedi
diverse. I dati verranno riportati separatamente, con informazioni
dettagliate sui controlli e su ciascun trattamento sperimentale. Per
quanto riguarda i dati descrittivi generali, il protocollo della
sperimentazione deve essere attentamente preparato nella forma
seguente.
2.3.1. Mandria o gregge: ubicazione e dimensioni; condizioni di
alimentazione e allevamento metodo di alimentazione; per le specie
acquatiche dimensione e numero delle vasche o delle reti
nell'allevamento e qualità dell'acqua.
2.3.2. Animali: specie (per specie acquatiche destinate al
consumo umano esse vengono identificate utilizzando la denominazione
non scientifica seguita tra parentesi dalla denominazione in latino o
linneana), razza, età, sesso, procedura di identificazione, fase
fisiologica e salute generale.
2.3.3. Numero dei test e dei gruppi di controllo, numero di
animali in ciascun gruppo. Il numero dagli animali coinvolti nelle
sperimentazioni deve consentire l'analisi statistica. Devono essere
indicati i metodi di valutazione statistica utilizzati. Devono essere
fornite almeno tre (3) sperimentazioni confrontabili indipendenti con
livello di probabilità pari a p&amp;60; 0,05 per ciascuna categoria di
animali interessata per dimostrare l'effetto indicato. Nel caso dei
ruminanti potrebbe essere accettato un più basso livello di
probabilità pari a p&amp;60; 0,10. La relazione deve riguardare tutti
gli animali o tutte le unità sperimentali coinvolti nelle
sperimentazioni. Devono essere indicati i casi che non possono essere
valutati a causa della mancanza o della perdita di dati e deve essere
classificata la loro distribuzione all'interno dei gruppi di animali.
2.3.4. Diete: descrizione delle modalità di fabbricazione e
della composizione quantitativa delle diete indicando gli ingredienti
utilizzati ed i relativi principi nutritivi pertinenti (valori
analitici) ed energia. Documentazione relativa all'assunzione di
mangime.
2.3.5. Deve essere stabilita la concentrazione negli alimenti per
animali del principio attivo (e se del caso delle sostanze utilizzate
a fini comparativi) mediante un'analisi di controllo, che si avvalga
di un appropriato metodo riconosciuto. Indicare i numeri di
riferimento dei lotti.
2.3.6. Data e durata esatta delle prove. Data e natura degli
esami eseguiti.
2.3.7. Studi di determinazione della dose: lo scopo di questi
studi è spiegare la motivazione della scelta di una dose o di un
intervallo di dosaggio dichiarati come pienamente efficaci. La
determinazione della dose si baserà su un controllo (senza
somministrazione di antibiotici, di fattori della crescita o di altre
sostanze medicamentose) e su almeno tre livelli diversi da zero negli
animali bersaglio.
2.3.8. Devono essere indicati i tempi e la prevalenza di
eventuali conseguenze indesiderabili del trattamento in singoli o
gruppi (devono essere fornite informazioni dettagliate del programma
di osservazione utilizzato nello studio).
2.3.9. Tutti gli additivi studiati nelle condizioni di
allevamento devono offrire valide prove scientifiche di sicurezza per
l'utilizzatore, il consumatore, l'animale e l'ambiente. Quando un
additivo non soddisfa i requisiti per la sicurezza del consumatore,
qualsiasi studio deve essere progettato in modo di impedire
l'immissione nella catena alimentare dei prodotti animali ottenuti
dagli animali da esperimento.
III.3. Studi della qualità dei prodotti di origine animale.
I prodotti animali devono essere, a seconda dei casi, esaminati
per le loro proprietà organolettiche, nutrizionali, igieniche e
tecnologiche.
III.4. Studi relativi agli effetti sulle caratteristiche delle
deiezioni animali.
Se l'additivo è destinato a modificare alcune caratteristiche
delle deiezioni animali (ad esempio azoto, fosforo, odore, volume),
sono necessari studi che dimostrino tali proprietà.
Capitolo IV: Studi relativi alla sicurezza d'impiego dell'additivo
Gli studi delineati in questo Capitolo sono destinati a
consentire la valutazione di quanto segue:
sicurezza dell'impiego dell'additivo nella specie bersaglio;
qualsiasi rischio collegato alla selezione e/o al trasferimento
della resistenza agli antibiotici nonchè qualsiasi rischio di
maggiore persistenza e/o riassorbimento degli enteropatogeni;
i rischi per il consumatore che potrebbero derivare dal consumo
di prodotti alimentari contenenti residui dell'additivo o dei suoi
metaboliti;
i rischi da inalazione o da contatto con altre mucose, con
occhi o pelle per le persone che devono manipolare l'additivo in
quanto tale o incorporato nelle premiscele o negli alimenti per
animali;
i rischi di effetti negativi sull'ambiente dovuti all'additivo
stesso od ai prodotti da esso derivati direttamente e/o per
escrezione da parte degli animali.
Devono essere prese in considerazione le incompatibilità e/o le
interazioni note tra l'additivo e i medicinali veterinari e/o i
principali componenti della dieta, che concernono la specie
interessata. Tali studi sono di norma tutti richiesti per ciascun
additivo, salvo che non sia prevista una specifica esclusione o
modifica dalla normativa vigente.
La presentazione di studi più limitati sarà di norma accettata
nel caso in cui la proposta riguardi l'estensione dell'autorizzazione
all'impiego ad una specie fisiologicamente e metabolicamente vicina
ad una specie nella quale l'impiego dell'additivo sia già stato
autorizzato. Questo ridotto complesso di dati deve dimostrare la
sicurezza per la nuova specie e la mancanza di differenze
significative per quanto concerne il destino metabolico dell'additivo
ed i residui nei tessuti commestibili. L'MRL ed il periodo di
sospensione proposti per la specie in questione devono essere
motivati.
Per valutare i rischi per il consumatore e di conseguenza ai fini
della determinazione degli MRL e del periodo di sospensione devono
essere fornite le seguenti informazioni:
struttura chimica del principio attivo;
metabolismo nelle specie bersaglio oggetto della proposta;
natura dei residui in tali specie bersaglio;
studio della deplezione tissutale dei residui;
dati relativi agli effetti biologici del principio attivo e dei
suoi metaboliti.
Può essere utile conoscere anche la biodisponibilità dei
residui (liberi e legati) nel caso in cui vengano cioè prodotti
molti metaboliti e non venga dimostrata la presenza di residui
marcatori (cfr. paragrafo IV.1, sub 1.3.3).
Occorre inoltre conoscere la composizione e le proprietà
fisicochimiche e biologiche dei principali escreti provenienti
dall'additivo, al fine di definire l'ambito degli studi necessari per
la valutazione del rischio di effetti sfavorevoli sull'ambiente o di
persistenza nell'ambiente (cfr. paragrafo IV.5)
IV.1. Studi sulle specie bersaglio.
1.1. Test di tolleranza nelle specie/categorie di animali
bersaglio
L'obiettivo è quello di determinare un margine di sicurezza
(cioè un margine tra il dosaggio massimo proposto negli alimenti per
animali e il livello minimo associato ad effetti indesiderati).
Un margine di sicurezza con un fattore non inferiore a 10 viene
comunque considerato sufficiente ad escludere ulteriori prove. Tale
test di tolleranza deve essere condono nelle specie/categorie di
animali bersaglio preferibilmente durante tutta la durata del periodo
produttivo anche se di norma sarebbe accettabile un periodo di prova
di un mese. Ciò comporta almeno la valutazione dei segni clinici e
di altri parametri al fine di valutare gli effetti sulla salute degli
animali bersaglio. Deve essere compreso un gruppo di controllo
negativo (cui non siano somministrati antibiotici, fattori della
crescita o altre sostanze medicamentose). Sulla base del profilo
tossicologico possono essere necessari ulteriori parametri. In questa
Capitolo devono essere segnalati anche eventuali effetti indesiderati
rilevati durante le prove di efficacia.
Qualora il prodotto sia destinato ad essere impiegato in animali
utilizzabili a fini riproduttivi, devono essere condotti studi per
individuare possibili danni alla funzione riproduttiva generale
maschile o femminile oppure gli effetti nocivi sulla prole derivanti
dalla somministrazione dell'additivo studiato.
1.2. Sicurezza microbiologica dell'additivo.
1.2.1. Tutti gli studi devono essere condotti con il più elevato
dosaggio proposto.
1.2.2. Se il principio attivo presenta attività antimicrobica al
livello della sua concentrazione nel mangime, occorrerebbe
determinare, sulla base di procedure normalizzate, la concentrazione
minima inibente (MIC) nei batteri patogeni e non patogeni, endogeni
ed esogeni che interessano.
1.2.3. Test per determinare la capacità dell'additivo di:
indurre resistenza crociata agli antibiotici in questione;
selezionare nelle condizioni reali d'uso ceppi batterici
resistenti nelle specie bersaglio; in tal caso ricerche sui
meccanismi genetici per il trasferimento dei geni di resistenza.
1.2.4. Test per determinare l'effetto dell'additivo:
su una serie di organismi patogeni opportunisti presenti
nell'apparato digerente (ad esempio enterobacteriacee, enterococchi e
clostridia);
sul riassorbimento o sull'escrezione di microrganismi
zoonosici, ad esempio Salmonella spp, Campylobacter spp.
1.2.5. Nel caso in cui il principio attivo presenti un'azione
antimicrobica, devono essere forniti studi sul campo per il
monitoraggio della resistenza batterica all'additivo.
1.3. Studi del metabolismo e dei residui
1.3.1. Tau studi intendono:
determinare le vie metaboliche del principio attivo quale base
della relativa valutazione tossicologica;
individuare i residui e determinarne la cinetica nei tessuti e
nei prodotti commestibili (latte, uova);
individuare gli escreti e ciò quale condizione preliminare per
la valutazione del loro impatto sull'ambiente;
Talvolta, ad esempio nel caso degli additivi costituiti da
prodotti di fermentazione, potrebbe essere necessario estendere gli
studi ad altre sostanze aggiunte od ottenute durante il processo di
fermentazione. Un esempio in tal senso è dato dal possesso di una
tossicità significativa rispetto a quella dei componenti attivi
dell'additivo.
1.3.2. Farmacocinetica
La pianificazione e il modello sperimentale degli studi devono
tener conto delle caratteristiche anatomiche, fisiologiche (età,
tipo, sesso), della categoria zootecnica e delle particolarità
ambientali della popolazione bersaglio. Laddove opportuno, va
considerata l'incidenza della microflora intestinale o ruminale, del
circolo enteroepatico o della cecotrofia. La posologia sperimentata
deve essere quella destinata ad essere utilizzata ed eventualmente un
multiplo di taledose laddove ciò sia motivato. Il principio attivo
(compresa la sostanza marcata) deve essere incorporato nell'alimento
per animali salvo che non ci sia una motivazione per non farlo.
Sono necessari i seguenti studi:
bilancio metabolico e cinetica nel plasma/sangue dopo la
somministrazione di una sola dose per valutare il tasso e l'entità
dell'assorbimento, della distribuzione e dell'eliminazione (urine,
feci, branchie, bile, aria espirata, latte o uova);
individuazione dei principali (&amp;62;10%) metaboliti negli
escreti, salvo qualora un metabolita secondario (&amp;60;10%) sembri
rappresentare una preoccupazione d'ordine tossicologico;
distribuzione dei materiali marcati nei tessuti e nei prodotti
a seguito della somministrazione di una sola dose ad animali in cui
sia già stato raggiunto l'equilibrio dello stato stazionario con un
additivo non marcato.
Gli studi di cui ai punti 1.3.1 e 1.3.2 devono comprendere le
tecniche con traccianti isotopici o metodi alternativi pertinenti.
1.3.3. Studio dei residui
identificazione di quei residui [composto progenitore,
metaboliti, prodotti di degradazione, residui legati] che
rappresentano oltre il 10% del residuo totale (salvo qualora un
metabolita secondario sembri rappresentare una preoccupazione
d'ordine tossicologico) nei tessuti e nei prodotti commestibili
(latte, uova) in condizioni di equilibrio metabolico, ovvero dopo la
somministrazione di diverse dosi della sostanza marcata; rapporto tra
il residuo marcatore ed il totale dei residui;
studio cinetico dei residui nei tessuti (compresi latte e uova
laddove opportuno) nel corso del periodo di deplezione dopo il
raggiungimento dello stato stazionario e mediante l'utilizzo del
livello più elevato del profilo metabolico proposto, identificazione
del tessuto bersaglio e del residuo marcatore;
studio della deplezione del residuo marcatore dai tessuti
bersaglio (compresi latte e uova laddove opportuno) dopo la
sospensione dell'additivo successiva alla somministrazione ripetuta
in base alle condizioni di impiego proposte e sufficiente per il
raggiungimento dello stato stazionario, in modo da fissare un periodo
di sospensione sulla base dell'MRL stabilito;
il periodo di sospensione dell'additivo non deve avere durata
inferiore al tempo necessario affinchè la concentrazione del residuo
marcatore individuato nel tessuto bersaglio scenda al di sotto del
valore MRL (limite di affidabilità del 95%). Devono essere presi in
considerazione come requisito minimo punti temporali tra loro
distanziati, scelti in modo appropriato in ragione della fase di
deplezione del principio attivo e dei suoi metaboliti, nonchè almeno
quattro animali per punto temporale in base alla specie (dimensioni,
variabilità genetica)
IV.2. Studi su animali da laboratorio.
Tali studi devono essere effettuati sul principio attivo
utilizzando metodi di prova normalizzati internazionalmente
riconosciuti come quelli descritti nelle OECD Guidelines for
methodological details (linee direttrici dell'OCSE sui dettagli
metodologici) e sulla base dei principi delle buone prassi di
laboratorio (BPL). Possono essere necessari ulteriori studi su
determinati metaboliti prodotti dalla specie bersaglio qualora essi
non si sviluppino in misura significativa nelle specie impiegate nei
test di laboratorio. Quando sono disponibili dati relativi all'uomo,
può essere necessario prendere in considerazione anche questo
aspetto nel momento in cui si decida quali altri studi eseguire.
2.1. Tossicità acuta
Studi della tossicità orale acuta devono essere condotti almeno
in due specie di mammiferi. Una specie di laboratorio può, laddove
opportuno, essere sostituita da una specie bersaglio. Non occorrerà
individuare una DL50 precisa; di norma è sufficiente una
determinazione approssimativa della dose letale minima. Al fine di
ridurre il numero e le sofferenze degli animali trattati, il dosaggio
massimo non deve superare 2000 mg/kg pc e si raccomandano metodi
alternativi (saggio limite, metodo a dose fissa, metodo della classe
di tossicità acuta).
I rischi per i lavoratori devono essere valutati in una serie di
studi nei quali venga utilizzato il prodotto (principio attivo ed
eccipiente nella forma in cui il prodotto sarà disponibile in
commercio). Devono essere condotti studi sul potere di irritazione
cutanea e nel caso in cui risultino positivi occorrerebbe valutare il
potere di irritazione delle membrane mucose (ad esempio occhi).
Devono inoltre essere valutati il rischio allergenico e di
sensibilizzazione della cute. Devono essere eseguiti studi
sull'inalazione acuta nel caso in cui sia probabile che il prodotto
dia origine ad una polvere o ad un vapore inalabili.
2.2. Studi di genotossicità, compresa la mutagenicità
Per identificare i principi attivi ed eventualmente i loro
metaboliti e prodotti di degradazione con proprietà mutagene e
genotossiche, deve essere eseguita una serie di almeno tre prove
combinate di genotossicità. La batteria dei test deve di norma
comprendere prove nei sistemi procariota ed eucariota, compresi
sistemi di saggio in vitro e in vivo nei mammiferi. Laddove opportuno
tale test devono essere condotti con e senza attivazione metabolica
nei mammiferi.
La scelta dei test deve essere motivata sulla base della loro
affidabilità nella valutazione degli effetti genotossici sui diversi
loci genetici a livello genico, cromosomico e genomico. Possono
essere opportune ulteriori prove in base all'esito dei test eseguiti
e alla luce del profilo complessivo di tossicità della sostanza,
nonchè dell'uso che se ne intende fare. Le prove devono essere
eseguite conformemente a procedure convalidate consolidate ed
aggiornate. Quando il bersaglio del test è il midollo osseo, in
presenza di un risultato negativo occorre fornire la prova
dell'esposizione delle cellule alla sostanza in esame.
2.3. Studi della tossicità orale subcronica (novanta giorni)
Le prove devono durare almeno novanta giorni. Nel caso di
additivi destinati ad essere utilizzati in specie animali da cui si
ottengono prodotti alimentari, gli studi devono essere condotti su
due specie animali, una delle quali deve essere una specie di non
roditori, che potrebbe a sua volta essere la specie bersaglio. Nel
caso di additivi destinati ad animali per i quali non è previsto il
consumo da parte dell'uomo, sono sufficienti studi sulla specie
bersaglio: al fine di ottenere la risposta alla dose, il principio
attivo deve essere somministrato almeno a tre livelli oltre che al
gruppo di controllo. La dose massima deve di norma produrre segni di
effetti nocivi. Il dosaggio minimo non deve produrre alcun segno di
tossicità.
2.4. Studi di tossicità orale cronica (compresi gli studi di
cancerogenicita)
Uno studio della tossicità cronica, comprendente eventualmente
un esame della cancerogenicità, deve essere condotto in almeno una
specie di roditori.
Gli studi di cancerogenicità possono non essere necessari nel
caso in cui il principio attivo ed i suoi metaboliti:
forniscano risultati costantemente negativi in una serie
adeguata di test di genotossicità;
non siano strutturalmente correlati a noti agenti cancerogeni;
non producano effetti che facciano ipotizzare un rischio di
(pre)neoplasia nelle prove di tossicità cronica.
2.5. Studi di tossicità riproduttiva, inclusa la teratogenicità
2.5.1. Studi di tossicità riproduttiva su due generazioni
Devono essere condotti studi relativi alla funzione riproduttiva,
che devono estendersi su almeno due generazioni in linea diretta (F1,
F2) e devono essere associati ad uno studio di teratogenicità. La
sostanza in esame viene somministrata ai maschi e alle femmine a
partire da un certo momento prima dell'accoppiamento e la
somministrazione deve proseguire fino allo svezzamento della
generazione F2.
Devono essere analizzati e segnalati tutti i dati pertinenti
relativi alla fertilità, alla gestazione, al parto, al comportamento
della madre, all'allattamento, all'accrescimento e allo sviluppo
della generazione F1 dalla fecondazione fino alla maturità e allo
sviluppo della generazione F2 fino allo svezzamento.
2.5.2. Studio di teratogenicità
Lo studio di teratogenicità riguarda la tossicità
embrio-fetale. Deve essere condotto in almeno due specie.
2.6. Studi del metabolismo e dell'eliminazione
Devono essere condotti studi dell'assorbimento, della
distribuzione nei liquidi e nei tessuti organici e delle vie di
eliminazione. Deve essere condotto uno studio metabolico che
comprenda il bilancio metabolico e l'identificazione dei principali
metaboliti nelle urine e nelle feci in animali di entrambi i sessi ed
appartenenti agli stessi ceppi di quelli utilizzati negli studi
tossicologici. Deve essere somministrata un'unica dose della molecola
marcata (cfr. 4.1.3), una volta raggiunto lo stato stazionario
d'equilibrio utilizzando il composto non marcato in un dosaggio
simile al dosaggio più elevato proposto per l'utilizzo nell'animale
bersaglio.
2.7. Biodisponibilità dei residui
La valutazione del rischio per i consumatori connesso a
determinati residui contenuti nei prodotti di origine animale, ovvero
relativo ai residui legati, può tener conto di un ulteriore fattore
di sicurezza basato sulla determinazione della loro biodisponibilità
mediante l'utilizzo di idonei animali di laboratorio e appropriati
metodi riconosciuti.
2.8. Altri studi tossicologici e farmacologici specifici
Laddove esistano motivi di preoccupazione, devono essere condotti
ulteriori studi in grado di fornire ulteriori informazioni utili per
la valutazione della sicurezza dei principio attivo e dei suoi
residui.
2.9. Determinazione di una dose senza effetto osservato (NOEL)
Al fine di individuare un NOEL espresso come mg/kg di peso
corporeo al giorno, devono essere presi in considerazione tutti i
risultati sopraindicati ed i dati pubblicati pertinenti (comprese
eventuali opportune informazioni sugli effetti del principio attivo
sull'uomo), nonchè, laddove ciò sia opportuno, le informazioni su
strutture chimiche strettamente correlate. Deve essere prescelto il
NOEL più basso.
Ciononostante il NOEL da utilizzare per il calcolo della dose
giornaliera accettabile (DGA) deve, a seconda dei casi, essere scelto
sulla base degli effetti tossicologici o farmacologici. Per quanto
concerne alcuni additivi, ad esempio gli antibatterici, può essere
meglio fissare la DGA sulla base degli effetti sulla microflora
dell'intestino umano. In mancanza di metodi per descrivere la flora
intestinale che siano convalidati ed accettati a livello
internazionale, possono risultare più opportuni gli effetti su ceppi
batterici selezionati e sensibili dell'intestino umano.
IV.3. Valutazione della sicurezza per il consumatore umano.
3.1. Proposta di una dose giornaliera accettabile (DGA) per
l'additivo.
Laddove opportuno, deve essere proposta una DGA.
La DGA (espressa come milligrammi di additivo o materiale ad esso
connesso per persona al giorno) si ottiene dividendo il NOEL (dose
senza effetto osservato) per un opportuno fattore di sicurezza e
moltiplicando per il peso corporeo umano medio (pc) di 60 kg. Il NOEL
espresso quindi come milligrammi per chilogrammo di peso corporeo
può essere scelto utilizzando i risultati tossicologici o
farmacologici. In alcuni casi può essere maggiormente pertinente una
DGA basata sulle proprietà microbiologiche degli additivi. La scelta
dipende dalla proprietà maggiormente pertinente in termini di
rischio per la salute del consumatore.
Il fattore di sicurezza utilizzato nel determinare la DGA di un
determinato additivo deve essere prescelto tenendo presente:
la natura dell'effetto biologico utilizzato per individuare il
NOEL;
la pertinenza di tale effetto rispetto all'uomo e la
reversibilità dell'effetto medesimo;
la gamma e la qualità dei dati utilizzati per individuare il
NOEL;
eventuali effetti noti dei componenti del residuo.
Nel calcolo della DGA viene di solito utilizzato un fattore di
sicurezza pari almeno a 100 (cioè un fattore 10 per tener conto
della possibile variazione tra le specie ed un ulteriore fattore 10
per tener conto di possibili risposte diverse tra esseri umani).
Qualora siano disponibili i dati sul principio attivo relativi
all'uomo può essere accettabile un più basso fattore di sicurezza.
3.2. Proposta dei limiti massimi di residui (MRL) dell'additivo
Il calcolo dell'MRL si fonda sull'ipotesi che l'unica fonte di
possibile esposizione dell'uomo sia rappresentata dall'assunzione di
tessuto commestibile, latte ed ovoprodotti. Altrimenti occorre tener
conto delle altre fonti.
Numerose sostanze di questo tipo sono state utilizzate quali
additivi nei mangimi e per altre applicazioni. In tali casi gli MRL
devono essere gli stessi. In alcuni casi, sulla base di rigorose
valutazioni scientifiche, possono anche essere calcolati MRL diversi
per ciascun utilizzo; questo accade quando la via di
somministrazione, la quantità, la frequenza e la durata della
somministrazione sono sufficientemente diverse da quelle previste per
l'utilizzo quale mangime ed esistono prove in grado di indicare che
la cinetica e/o il metabolismo potrebbero dar luogo a profili diversi
dei residui. In tali casi si prevede l'applicazione dell'MRL più
rigoroso.
Per fissare un MRL, occorre definire la natura chimica della
sostanza farmaco-correlata da utlizzare ai fine di specificare i
livelli dei residui nel tessuti. Ciò è noto come residuo marcatore.
Questo componente di residuo non deve necessariamente essere il
residuo di interesse tossicologico, ma deve essere prescelto quale
indicatore idoneo a rappresentare il totale del residuo
significativo. Nel corso degli studi relativi alla deplezione devono
essere determinati, ad ogni punto temporale, i rapporti residuo
marcatore/residui totali in relazione alla DGA (ovvero rapporto
residuo marcatore/residui radioattivi totali, residuo marcatore/tutti
i residui biologicamente attivi). Questo rapporto deve, in
particolare, essere noto per il punto temporale prescelto per
determinare gli MRL. Occorre inoltre disporre di un metodo analitico
idoneo per questo residuo marcatore in modo da garantire il rispetto
dell'MRL.
Nel determinare gli MRL (espressi in g/Kg di residuo marcatore
per Kg di tessuto o prodotto commestibile umido) sulla base di una
data DGA, devono essere applicati i seguenti valori per quanto
concerne il consumo giornaliero di alimenti da parte dell'uomo:

=====================================================================
| Mammiferi | Uccelli | Pesci
=====================================================================
Muscolo.... | 300 g | 300 g | 300 g (*)
Fegato.... | 100 g | 100 g |
Rene.... | 50 g | 10 g |
Grasso.... | 50 g (**) | 90 g (***) |
+ latte.... | 1500 g | |
+ uova.... | 100 g | |

(*) Muscolo e pelle nelle proporzioni naturali;
(**) Per i suini 50 grammi di grasso e pelle nelle proporzioni
naturali;
(***) Grasso e pelle nelle proporzioni naturali.
I singoli MRL nei diversi tessuti devono riflettere la cinetica
della deplezione dei residui nei tessuti delle specie animali nei
quali si intende utilizzare la sostanza in questione. Occorre un
metodo analitico con un limite di quantificazione inferiore all'MRL
(cfr. Capitolo II, punto 5.3).
Qualora la sostanza possa dare origine ad un residuo nei tessuti
e nei prodotti, occorrebbe proporre MRL tali che il totale del
residuo tossicologicamente (o microbiologicamente) significativo
ingerito giornalmente sia inferiore alla DGA (cfr. tabella sopra).
L'MRL deve essere fissato solo dopo aver esaminato e tenuto conto
di ogni altra possibile fonte di esposizione del consumatore ai
componenti dei residui.
Nel caso di alcuni additivi, si potrebbero formare nel latte,
nelle uova o nella carne residui al di sotto degli MRL in grado
comunque di interferire con la qualità dei prodotti aumentati in
determinati processi di trasformazione alimentare, quale ad esempio
l'utilizzo del latte nella fabbricazione del formaggio. Nel caso di
tali additivi, oltre a fissare gli MRL, può risultare opportuno
prendere in considerazione un residuo massimo compatibile con la
trasformazione (alimentare).
In alcuni casi non sarà necessario un MRL, ad esempio quando:
non vi è alcuna biodisponibilità dei residui e non vi è
alcun effetto nocivo sull'intestino umano, compresa la relativa
microflora;
si assiste ad una completa degradazione in sostanze nutritive o
innocue nelle specie bersaglio;
la DGA è "non specificata" a causa di una ridotta tossicità
nelle prove sugli animali;
l'utilizzo è limitato esclusivamente ad alimenti per gli
animali da compagnia;
una sostanza è approvata anche quale additivo alimentare; in
tal caso un MRL non è di norma richiesto qualora il residuo
marcatore sia principalmente rappresentato dalla sostanza madre e
costituisca solo una percentuale esigua della DGA dell'additivo
alimentare.
3.3. Proposta del periodo di sospensione relativo all'additivo.
Il periodo di sospensione verrà fissato sulla base degli MRL. Il
periodo di sospensione comprende il periodo successivo
all'interruzione della somministrazione dell'additivo nella
formulazione proposta;
periodo necessario per consentire un abbassamento dei livelli
dei residui al di sotto degli MRL (limite di affidabilità del 95%).
Per determinare un periodo di sospensione, può essere
individuato un determinato tessuto commestibile sostitutivo di altri,
al quale viene dato il nome di tessuto bersaglio.
IV.4. Valutazione della sicurezza dei lavoratori.
I lavoratori possono essere esposti per inalazione oppure per via
topica durante la fabbricazione oppure la manipolazione o l'utilizzo
dell'additivo, come ad esempio nel caso della manodopera occupata in
agricoltura che rischia di essere esposta durante la manipolazione o
la miscelazione dell'additivo. Devono essere fornite ulteriori
informazioni sulle modalità di manipolazione delle sostanze. Deve
essere compresa una valutazione del rischio per i lavoratori.
Un'importante fonte di informazioni per la valutazione dei rischi per
i lavoratori derivanti dall'esposizione all'additivo per inalazione o
per via topica è costituita dalla conoscenza dell'impianto di
produzione. Particolare preoccupazione destano gli additivi/gli
alimenti trattati con additivi e/o gli escreti animali che sono
costituiti da polveri secche o che possono dar origine a polveri
secche e gli additivi dei mangimi che possono presentare rischi
allergenici.
4.1. Valutazione del rischio tossicologico per la sicurezza dei
lavoratori
4.1.1. Effetti sul sistema respiratorio
Devono essere fornite prove che dimostrino che le polveri in
sospensione non rappresenteranno un pericolo per la salute dei
lavoratori. Tra tali prove devono figurare, laddove necessario, test
per inalazione negli animali da laboratorio, dati epidemiologici
pubblicati e/o i dati del richiedente relativi al proprio impianto
e/o i test di irritazione cutanea e di sensibilizzazione
respiratoria.
4.1.2. Effetti sugli occhi e sulla cute
Laddove disponibili, devono essere fornite prove dirette,
relative a situazioni note in cui sia coinvolto l'uomo, dell'assenza
di potere di irritazione e/o di sensibilizzazione. Queste prove
devono essere integrate dai risultati di prove convalidate su animali
concernenti l'irritazione cutanea ed oculare ed il rischio di
sensibilizzazione associati all'utilizzo dell'additivo in questione.
4.1.3. Tossicità sistemica
l dati sulla tossicità elaborati per soddisfare i requisiti di
sicurezza (comprese le prove di tossicità a dosi ripetute,
mutagenicità, cancerogenicita) devono essere utilizzati per valutare
altri aspetti della sicurezza dei lavoratori. Nel far ciò, occorre
ricordare che le vie più probabili di esposizione sono rappresentate
dalla contaminazione della cute e/o dall'inalazione dell'additivo.
4.2. Valutazione dell'esposizione
Devono essere fornite informazioni su come l'utilizzo
dell'additivo potrebbe dar luogo ad ogni forma di esposizione: per
inalazione, per via cutanea o per ingestione. Tali informazioni
devono comprendere una valutazione quantitativa, laddove essa sia
disponibile, riguardante ad esempio la tipica concentrazione
atmosferica, la contaminazione cutanea o l'ingestione. Qualora non
siano disponibili informazioni quantitative, devono essere fornite
informazioni sufficienti che consentano di valutare adeguatamente
l'esposizione.
4.3. Misure per controllare l'esposizione
Sulla base delle informazioni relative alla valutazione
tossicologica e alla valutazione dell'esposizione deve essere tratta
una conclusione sui rischi per la salute degli utenti (rischio
sistemico, tossicità, potere di irritazione e sensibilizzazione)
associati a misure ragionevoli per il controllo dell'esposizione.
Qualora il rischio sia inaccettabile, devono essere adottate misure
precauzionali per controllare od eliminare l'esposizione. Soluzioni
preferibili sono rappresentate da una nuova formulazione del prodotto
o dalla modifica delle procedure di produzione, utilizzo e/o
smaltimento dell'additivo. L'utilizzo di dispositivi di protezione
individuale deve essere considerato come l'ultima possibilità di
protezione da eventuali rischi residui, una volta le misure di
controllo.
IV.5. Valutazione del rischio ambientale.
È importante considerare l'impatto ambientale degli additivi
degli alimenti per animali in quanto la loro somministrazione
interessa di solito un lungo arco di tempo (anche l'intero arco della
vita), in quanto possono essere coinvolti grossi gruppi di animali e
molti additivi sono scarsamente assorbiti e pertanto vengono in larga
parte eliminati in forma non degradata. Ciononostante in molti casi
può risultare ridotta la necessità di una valutazione ambientale.
Non è opportuno fissare norme rigide in questa guida generale. Allo
scopo di concorrere alla determinazione dell'impatto ambientale di un
additivo degli alimenti per animali, deve essere seguito un approccio
graduale (cfr. l'albero decisionale), che prevede che nella prima
fase vengano individuati chiaramente gli additivi per i quali non è
necessaria alcuna ulteriore sperimentazione. Per altri additivi
occorre una seconda fase di studi (fase II A) in modo da disporre di
ulteriori informazioni, in base alle quali potrebbero risultare
necessari ulteriori studi (fase II B). Gli eventuali studi devono
essere condotti a norma del decreto ministeriale 10 aprile 2000,
recante recepimento direttiva 67/548/CEE
5.1. Valutazione - Fase I
La finalità della fase I della valutazione è quella di
determinare la probabilità di un effetto significativo dell'additivo
o dei suoi metaboliti sull'ambiente, principalmente sulla base di
dati già raccolti per altri scopi.
Una dispensa dall'obbligo della fase II della valutazione può
essere accordata sulla base di uno dei due criteri seguenti:
a) la natura chimica e l'effetto biologico dell'additivo
nonchè il suo utilizzo indicano che il suo impatto sarà
trascurabile: ciò nel caso in cui l'additivo e/o i suoi principali
metaboliti (costitutivi di oltre il 20% dei residui totali negli
escreti) siano:
sostanze fisiologiche/naturali (ad esempio una vitamina o un
minerale) che non altereranno la concentrazione ambientale, salvo che
non ci siano evidenti motivi di preoccupazione (ad esempio il rame),
additivi destinati ad essere utilizzati negli animali da
compagnia (esclusi i cavalli);
b) la peggiore concentrazione ambientale prevista (PEC) è
troppo modesta per destare preoccupazione.
È probabile che la peggiore PEC nel suolo sia conseguente allo
spandimento sul terreno del mangime organico prodotto durante
l'eliminazione dei principali componenti del residuo (l'additivo e/o
i suoi principali metaboliti). La PEC deve essere valutata per
ciascun componente principale del residuo nel mangime organico come
pure per ogni comparto interessato. Per quanto concerne il comparto
ambientale terrestre, se la PEC non supera 100 (micron)g/kg per
l'insieme dei principali componenti del residuo oppure (qualora tali
dati siano disponibili) se i principali componenti del residuo nel
mangime organico vengono rapidamente degradati (tempo di degradazione
DT 50 &amp;60;30 giorni) in componenti naturali o a concentrazioni
inferiori a 100 (micron)g/kg, oppure se la PEC nel suolo (ad una
profondità di 5 cm) 6 inferiore a 10 (micron)g/kg, allora non
occorre alcuna ulteriore valutazione. La peggiore PEC nell'acqua può
essere la conseguenza del passaggio diretto in corpi idrici (a causa
di fuoriuscite) di alimenti o escreti contenenti l'additivo e i suoi
metaboliti oppure della lisciviazione nelle falde freatiche di
materiali contenuti negli escreti o nel suolo. Qualora sulla base di
una stima affidabile la PEC relativa alla contaminazione dei corpi
idrici o delle acque freatiche si collochi al di sotto di 0,1
(micron)g per litro, non occorre alcuna fase II A di valutazione
dell'impatto ambientale dell'additivo sul comparto delle acque.
Se il richiedente non è in grado di dimostrare che l'additivo
proposto rientra in una delle categorie soggette all'esenzione di
un'ulteriore valutazione oppure qualora l'additivo venga rilasciato
direttamente nell'ambiente (ad esempio acquacoltura), sarà di norma
necessaria la fase II della valutazione.

----&gt; Vedere schema &lt;----

5.2. Fase II della valutazione
La fase due della valutazione consta di due fasi: fase II A e
fase II B.
Devono essere valutati il rischio di bioaccumulazione
dell'additivo e dei suoi principali metaboliti nonchè la sua
influenza sul margine di sicurezza previsto. La bioaccumulazione non
viene ritenuta potenzialmente significativa qualora ad esempio il Kow
(coefficiente di distribuzione) sia inferiore a 3. Di norma
occorreranno opportuni studi della fase II B se non sarà possibile
determinare tali margini di sicurezza.
5.2.1. Fase II A
La fase II A della valutazione intende valutare il rischio
ambientale mediante:
un calcolo più accurato delle PEC;
la determinazione del rapporto tra esposizione, livelli di
additivo e/o principali metaboliti e gli effetti indesiderati a breve
termine nelle relative specie animali e vegetali sostitutive a
livello dei comparti ambientali interessati;
l'utilizzo di tali risultati per determinare i valori delle
prevedibili concentrazioni prive di effetti (PNEC).
Nella determinazione del rischio si raccomanda la seguente
procedura di tipo sequenziale.
a) Deve essere calcolata una PEC più precisa per ciascun
comparto ambientale interessato, qualora ciò non sia stato
compiutamente effettuato nella fase I. Nel determinare la PEC si deve
tener conto di quanto segue:
la concentrazione dell'additivo e/o dei suoi principali
metaboliti nel mangime organico a seguito della somministrazione
dell'additivo stesso agli animali nel dosaggio proposto. In tale
calcolo devono essere presi in considerazione il volume degli escreti
ed i tassi di dosaggio;
la potenziale diluizione degli escreti collegati all'additivo,
a causa delle normali pratiche di trasformazione e conservazione del
mangime organico prima del suo spargimento sul terreno;
assorbimento/desorbimento dell'additivo e dei suoi metaboliti
nel suolo, persistenza dei residui nel suolo (DT50 e DT90); sedimento
nel caso dell'acquacoltura;
altri fattori quali la fotolisi, l'idrolisi, l'evaporazione, la
degradazione nel suolo o nel sedimenti dell'acqua, diluizione
mediante la lavorazione del terreno, ecc.
Ai fini della valutazione del rischio di livello II A, si deve
utilizzare il valore più alto di PEC ottenuto per ciascun comparto
ambientale interessato attraverso questi calcoli.
Può essere necessaria un'ulteriore valutazione di livello II B
qualora venga prevista un'elevata persistenza nel suolo (DT90 &amp;62; 1
anno) a concentrazioni superiori a 10 g/kg di suolo allo stato
stazionario.
b) Successivamente devono essere determinati i livelli
responsabili di gravi effetti indesiderati a breve termine in
relazione ai vari livelli trofici dei comparti ambientali interessati
(suolo, acqua). Tali prove devono essere condotte secondo le linee
direttrici dell'OCSE oppure secondo analoghe linee direttrici già
consolidate. Prove idonee per l'ambiente terrestre comprendono:
tossicità per i lombrichi (concentrazione letale nel 50% dei casi,
CL50), fitotossicità (concentrazione efficace nel 50% dei casi,
CE50) nelle piante terrestri, effetti sui microrganismi del terreno
(ad esempio CE50 per gli effetti sulla metanogenesi e la fissazione
dell'azoto). Per quanto riguarda l'ambiente acquatico, studio della
CL50 a 96 ore nel pesce, studio della CE50 a 48 ore nella Daphnia
magna, studio della CL50 nelle alghe ed uno studio di tossicità per
gli organismi dei sedimenti.
c) Deve essere calcolato il valore della PNEC per ciascun
comparto interessato. Ciò viene di norma ottenuto prendendo il più
basso valore osservato (cioè il risultato relativo alla specie più
sensibile) di un effetto sfavorevole riscontrato nelle prove di
ecotossicità sopraindicate, dividendo poi per un fattore di
sicurezza pari almeno a 100 a seconda dell'indicatore utilizzato e
del numero delle specie studiate.
d) Occorrerebbe confrontare i valori PEC e PNEC calcolati. Il
rapporto accettabile tra PEC e PNEC dipenderà dalla natura del
risultato della prova utilizzato per determinare la PNEC. Di solito
sarà compreso tra 1 e 0,1. Qualora vengano riscontrati rapporti
significativamente inferiori a questi, è improbabile che siano
necessarie ulteriori prove ecotossicologiche salvo qualora sia
prevista una bioaccumulazione. Rapporti più elevati imporranno
invece alcune prove della fase II B.
5.2.2. Fase II B (studi tossicologici maggiormente dettagliati)
Nel caso degli additivi per i quali, al termine della fase II A
della valutazione, permangano dubbi circa l'impatto ambientale
occorrono studi maggiormente approfonditi relativi agli effetti sulle
specie biologiche dei comparti ambientali per i quali possibili
preoccupazioni sono emerse a seguito degli studi della fase II A. In
tale situazione occorrono ulteriori prove per determinare gli effetti
cronici e quelli più specifici nelle opportune specie animali,
vegetali o microbiche. È possibile che la fase II A della
valutazione abbia comportato una sopravvalutazione della PEC. Per
dimostrarlo può essere necessario effettuare misurazioni delle
concentrazioni ambientali e della persistenza dell'additivo e/o dei
suoi principali metaboliti nelle situazioni reali di utilizzo.
Numerose pubblicazioni, ad esempio le linee direttrici dell'OCSE
descrivono ulteriori opportune prove di ecotossicità. Può essere
necessario esaminare tre categorie di specie ambientali: animali,
piante e microrganismi. Tali prove devono essere attentamente
selezionate in modo da garantire che esse siano adatte rispetto alla
situazione dell'eventuale rilascio e dispersione dell'additivo e/o
dei suoi metaboliti nell'ambiente.
La valutazione dell'impatto sul comparto terrestre può
comprendere:
uno studio degli effetti sub letali sui lombrichi, ulteriori
studi dell'impatto sulla microflora del terreno, prove di
fitotossicità su una serie di specie vegetali economicamente
importanti, studi sugli invertebrati presenti nei pascoli, inclusi
gli insetti, e sugli uccelli selvatici.
N.B. La valutazione della tossicità sui mammiferi può non
essere necessaria in quanto questo aspetto deve essere
preferibilmente affrontato mediante le prove di tossicità sui
mammiferi condotte per determinare la DGA.
La valutazione dell'impatto sul comparto acquatico può
comprendere:
prove di tossicità cronica sugli organismi acquatici più
sensibili identificati nella fase II A della valutazione, ad esempio
prove sui pesci nelle prime fasi della vita, il saggio sulla
riproduzione della Daphnia, il test nelle 72 ore sulle alghe ed uno
studio di bioaccumulazione.
Quando non può essere identificato un idoneo margine di
sicurezza tra i valori della PEC e della PNEC, devono essere indicate
misure efficaci che consentano di attenuare l'impatto sull'ambiente.
Capitolo V: Modello di monografia
V.1. Identità dell'additivo.
1.1. Denominazioni commerciali proposte.
1.2. Tipo di additivo in base alla sua funzione principale.
Devono essere precisati eventuali altri impieghi del principio
attivo.
1.3. Composizione qualitativa e quantitativa (principio attivo,
altri componenti, impurità, variazione tra le partite). Se il
principio attivo è costituito da una miscela di vari componenti
attivi ciascuno dei quali chiaramente definibile, occorre descrivere
separatamente i principali componenti e indicare le loro proporzioni
nella miscela.
1.4. Stato fisico, distribuzione delle particelle in base alla
loro dimensione, forma delle particelle, densità, peso specifico
apparente; per i liquidi: viscosità, tensione superficiale.
1.5. Procedimento di fabbricazione, compresi eventuali
trattamenti specifici.
V.2. Specifiche relative al principio attivo.
2.1. Denominazione generica, denominazione chimica secondo la
nomenclatura UICPA. altre denominazioni generiche internazionali e
abbreviazioni. Numero CAS (Chemical Abstracts Service Number).
2.2. Formula di struttura, formula molecolare e peso molecolare.
Composizione qualitativa e quantitativa dei principali componenti,
origine microbica (denominazione e sede della raccolta delle colture
presso cui il ceppo è depositato) se il principio attivo è un
prodotto di fermentazione.
2.3. Purezza
Composizione qualitativa e quantitativa dei principi attivi e
delle impurità e delle sostanze tossiche ad essi associate, conferma
dell'assenza di organismi di produzione.
2.4. Proprietà pertinenti
Proprietà fisiche delle sostanze chimicamente specificate:
costante di dissociazione, pKa, proprietà elettrostatiche, punto di
fusione, punto di ebollizione, densità, pressione di vapore,
solubilità in acqua e in solventi organici, Kow e Koc, spettri di
massa e di assorbimento, dati RMN, possibili isomeri ed ogni altra
opportuna proprietà fisica.
V.3. Proprietà fisicochimiche, tecnologiche e biologiche
dell'additivo.
3.1. Stabilità dell'additivo rispetto alle condizioni
ambientali, quali luce, temperatura, pH, umidità, ossigeno. Proposta
di una durata di conservazione.
3.2. Stabilità durante la preparazione delle premiscele e degli
alimenti per animali, in particolare stabilità rispetto alle
previste condizioni di lavorazione (calore, umidità,
pressione/sollecitazione di taglio e tempo). Possibili prodotti di
degradazione o decomposizione.
3.3. Stabilità durante la conservazione delle premiscele e degli
alimenti per animali lavorati, in presenza di determinate condizioni.
Proposta di una durata di conservazione.
3.4. Altre proprietà fisiochimiche, tecnologiche o biologiche,
quali la possibilità di dispersione in presenza di condizioni
favorevoli, in modo da ottenere e conservare miscele omogenee nelle
premiscele e negli alimenti, proprietà antipolvere ed antistatiche,
possibilità di dispersione nei liquidi.
V.4. Metodi di controllo.
4.1. Descrizione dei metodi utilizzati per la determinazione dei
criteri elencati ai punti 1.3, 1.4, 2.3, 2.4, 3.1, 3.2, 3.3 e 3.4 del
capitolo II.
4.2. Descrizione dei metodi analitici qualitativi e quantitativi
per la determinazione dei residuo marcatore del principio attivo nei
tessuti bersaglio e nei prodotti di origine animale.
4.3. Se tali metodi sono stati pubblicati nella letteratura, è
sufficiente allegarne copia con indicazione dei riferimenti
bibliografici.
4.4. Informazioni sulle condizioni di conservazione ottimali dei
campioni di riferimento.
V.5. Proprietà biologiche dell'additivo.
5.1. Informazioni dettagliate sugli effetti profilattici dei
coccidiostatici e di altre sostanze medicamentose (ad esempio
morbilità, mortalità, conteggio delle oocisti e quadro delle
lesioni).
5.2. Per gli additivi zootecnici diversi da quelli elencati al
punto 5.5.1 devono essere fornite informazioni dettagliate relative
agii effetti sull'assunzione di mangime, sul peso corporeo,
sull'assimilazione degli alimenti, sulla qualità e sulla resa del
prodotto, nonchè su qualsiasi altro parametro che abbia un'influenza
positiva sull'animale, sull'ambiente, sul produttore o sul
consumatore.
5.3. Per gli additivi tecnologici, effetti tecnologici
pertinenti.
5.4. Eventuali effetti indesiderati, controindicazioni o
avvertenze per l'animale bersaglio, il consumatore, l'ambiente,
comprese le interazioni biologiche, con l'indicazione delle relative
giustificazioni. Devono essere precisati laddove possibile la DGA o
gli MRL eventualmente fissati per altri utilizzi.
Per questi prodotti deve, inoltre, essere fornita una dettagliata
informazione sugli eventuali residui quantitativi e qualitativi nei
tessuti bersaglio rilevati nei prodotti di origine animale
successivamente all'impiego previsto dell'additivo. Laddove
opportuno, devono essere indicati la DGA, gli MRL previsti e il
periodo di sospensione.
5.6. Caratteristiche atte ad identificare l'additivo
5.7. Devono essere riportate con puntualità le condizioni di
impiego
V.6. Data.
Capitolo VI: Struttura della scheda segnaletica
VI.1. Identità dell'additivo.
1.1. Tipo di additivo
1.2. Stato fisico
1.3. Composizione qualitativa e quantitativa
1.4. Metodo di analisi dell'additivo e dei residui
1.5. Numero di registrazione comunitario (numero CE)
1.6. Imballaggio
VI.2. Specifiche relative al principio attivo.
2.1. Denominazione generica, denominazione chimica, numero CAS
Denominazione generica
Denominazione chimica (UICPA)
Numero CAS
2.2. Formula empirica
VI.3. Proprietà fisicochimiche, tecnologiche e biologiche
dell'additivo.
3.1. Stabilità dell'additivo
3.2. Stabilità durante la preparazione delle premiscele e degli
alimenti per animali
3.3. Stabilità durante la conservazione delle premiscele e degli
alimenti per animali
3.4. Altre proprietà
VI.4. Condizioni di impiego.
4.1. Specie o categoria di animali, età massima se indicata
4.2. Contenuto minimo e massimo negli alimenti per animali
4.3. Controindicazioni, interazioni
4.4. Avvertenze
VI.4. Responsabile dell'immissione in circolazione.
5.1. Nome
5.2. Indirizzo
5.3. Numero di registrazione
VI.6. Fabbricante.
6.1. Nome
6.2. lndirizzo
6.3. Numero di riconoscimento o di registrazione attribuito
all'impresa o all'intermediario.
VI.7. Data.
Capitolo VII: Rinnovo dell'autorizzazione di additivi la cui
autorizzazione è legata ad un responsabile dell'immissione in
circolazione
VII.1. Considerazioni generali.
Devono essere preparati un fascicolo ed una monografia aggiornati
sulla base delle più aggiornate linee direttrici e deve essere
fornito un elenco di tutte le variazioni di qualsiasi natura
prodottesi successivamente alla concessione dell'autorizzazione
all'immissione in circolazione o al suo ultimo rinnovo.
Deve essere confermato che la monografia ed il fascicolo sulla
sicurezza siano stati adattati in modo da comprendere tutte le nuove
informazioni concernenti l'additivo oppure quelle ora richieste a
seguito delle modifiche previste dalle presenti linee direttrici.
Devono essere fornite informazioni anche sulla situazione
dell'autorizzazione in tutto il mondo e sul volume delle vendite.
VII.2. Identità del principio attivo e dell'additivo.
Devono essere fornite prove che indichino che la composizione, la
purezza o l'attività dell'additivo non siano state modificate o
alterate rispetto a quelle dell'additivo già autorizzato. Devono
essere segnalati eventuali cambiamenti del processo di produzione.
VII.3. Efficacia.
Devono essere presentate prove che dimostrino che l'additivo
conserva l'asserita efficacia nelle condizioni di allevamento
esistenti nell'Unione europea all'epoca della richiesta del rinnovo
dell'autorizzazione. Tra tale prove devono figurare un resoconto
delle esperienze generali connesse con l'utilizzo dell'additivo ed il
controllo del rendimento.
VII.4. Microbiologia.
Particolare attenzione deve essere dedicata al possibile sviluppo
della resistenza agli antimicrobici nel corso dell'utilizzo a lungo
termine nelle normali condizioni d'uso. Le prove devono essere
pertanto condotte nelle condizioni reali d'uso in aziende agricole
dove da più lungo tempo venga ordinariamente utilizzato l'additivo.
Come batteri di prova potrebbe essere utilizzata una serie di comuni
batteri intestinali, tra i quali devono figurare gli organismi
endogeni ed esogeni Grampositivi e Gram-negativi di interesse.
Se le prove dimostrano un cambiamento nel modello della
resistenza rispetto ai dati di partenza, i batteri resistenti devono
essere esaminati per valutare la resistenza crociata agli antibiotici
utilizzati nel trattamento delle malattie infettive dell'uomo e degli
animali. I più importanti sono gli antibiotici che appartengono allo
stesso gruppo dell'additivo, ma nella sperimentazione devono essere
compresi anche altri gruppi di antibiotici.
Devono essere segnalati i risultati di appropriati programmi di
sorveglianza.
VII.5. Sicurezza.
Devono essere presentate le prove che dimostrino che, alla luce
delle conoscenze attuali, l'additivo resta sicuro per le specie
bersaglio, i consumatori, gli operatori e l'ambiente nelle condizioni
approvate. Deve essere fornito un aggiornamento in materia di
sicurezza che copra il periodo successivo all'autorizzazione
all'immissione in circolazione o all'ultimo rinnovo della medesima,
con informazioni sui seguenti punti:
segnalazioni degli effetti indesiderati compresi incidenti
(effetti precedentemente sconosciuti, gravi effetti di qualsivoglia
natura, accresciuta incidenza di effetti noti) che abbiano
interessato animali bersaglio, operatori e l'ambiente. La relazione
sull'effetto sfavorevole deve comprendere la natura dell'effetto, il
numero dei soggetti/organismi colpiti, l'esito, le condizioni di
utilizzo e una valutazione della causalità;
segnalazioni di interazioni e contaminazioni crociate
precedentemente sconosciute;
se del caso dati relativi alla sorveglianza dei residui;
qualsiasi altra informazione concernente la sicurezza
dell'additivo.
Devono essere chiaramente indicate le motivazioni per cui non
vengano fornite ulteriori informazioni su uno qualsiasi di questi
fattori.
Capitolo VII: Nuovo richiedente che si basa sulla prima
autorizzazione di un additivo, la cui autorizzazione è legata ad un
responsabile dell'immissione in circolazione.
Considerato che è possibile basarsi sulla valutazione dei dati
forniti per una prima autorizzazione, un fascicolo predisposto per
una richiesta ai sensi degli articoli 6 e 7, del decreto del
Presidente della Repubblica n. 433, deve soddisfare unicamente i
requisiti sottoindicati.
In questo senso un additivo può essere considerato identico se
la composizione qualitativa e quantitativa nonchè la purezza dei
componenti attivi ed inattivi sono essenzialmente simili, se il
preparato è lo stesso e le condizioni di impiego sono identiche.
Per tali prodotti non sarà di norma necessario ripetere gli
studi farmacologici, tossicologici e d'efficacia e potrà essere
presentata una richiesta in forma abbreviata, che deve comprendere le
relazioni di esperti.
Devono essere presentate una relazione completa redatta secondo i
criteri stabiliti nel cap. II di questo allegato ed una monografia.
Devono essere forniti dati analitici che indichino che l'additivo
abbia delle specifiche chimicofisiche (parametri) simili a quelle del
prodotto già autorizzato.
Deve essere confermato che le ulteriori conoscenze scientifiche,
così come esse emergono dalla letteratura disponibile sull'additivo,
non hanno modificato la precedente valutazione dell'efficacia
dall'epoca della concessione dell'autorizzazione per l'immissione in
circolazione dell'additivo.
Particolare attenzione deve essere dedicata al possibile sviluppo
della resistenza agli antimicrobici nel corso dell'utilizzo a lungo
termine del principio attivo nelle normali condizioni d'uso. Le prove
devono essere pertanto condotte nelle condizioni reali d'uso in
aziende agricole dove da più lungo tempo venga ordinariamente
utilizzato l'additivo. Come batteri di prova potrebbe essere
utilizzata una serie di comuni batteri intestinali, tra i quali
devono figurare gli organismi endogeni ed esogeni Gram-positivi e
Gram-negativi di interesse.
Se le prove dimostrano un cambiamento nel modello della
resistenza rispetto ai dati di partenza, i batteri resistenti devono
essere esaminati per valutare la resistenza crociata agli antibiotici
utilizzati nel trattamento delle malattie infettive dell'uomo e degli
animali. I più importanti sono gli antibiotici che appartengono allo
stesso gruppo dell'additivo, ma nella sperimentazione devono essere
compresi anche altri gruppi di antibiotici.
Devono essere presentate le prove che dimostrino che, alla luce
delle conoscenze presenti, l'additivo resta sicuro per le specie
bersaglio, i consumatori, gli operatori e l'ambiente nelle condizioni
approvate.
Deve essere stabilito che il periodo di sospensione è conforme
all'MRL.