Serie Generale n. 80 del 5-4-2017
DECRETI E DELIBERE DI ALTRE AUTORITA'
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
DETERMINA 31 marzo 2017
Criteri per la classificazione dei farmaci innovativi e dei farmaci oncologici innovativi ai sensi dell'articolo 1, comma 402, della legge 11 dicembre 2016, n. 232. (Determina n. 519/2017). (17A02486) (GU Serie Generale n.80 del 05-04-2017)

IL DIRETTORE GENERALE

Visto l'art. 48 del decreto-legge 30 settembre 2003 n. 269, recante
«Disposizioni urgenti per favorire lo sviluppo e per la correzione
dell'andamento dei conti pubblici», convertito, con modificazioni,
dalla legge 24 novembre 2003 n. 326, che ha istituito l'Agenzia
italiana del farmaco;
Visto il decreto 20 settembre 2004 n. 245 del Ministro della
salute, di concerto con i Ministri della funzione pubblica e
dell'economia e delle finanze: «Regolamento recante norme
sull'organizzazione ed il funzionamento dell'Agenzia italiana del
farmaco, a norma dell'art. 48, comma 13, del decreto-legge 30
settembre 2003, n. 269, convertito, con modificazioni, dalla legge 24
novembre 2003, n. 326», come modificato dal decreto 29 marzo 2012 n.
53 del Ministro della salute, di concerto con i Ministri per la
pubblica amministrazione e la semplificazione e dell'economia e delle
finanze;
Visto il decreto del Ministro della salute del 17 novembre 2016,
vistato ai sensi dell'art. 5, comma 2, del decreto legislativo 30
giugno 2011 n. 123 dall'ufficio centrale del bilancio presso il
Ministero della salute in data 18 novembre 2016, al n. 1347, con cui
è stato nominato direttore generale dell'Agenzia italiana del
farmaco il prof. Mario Melazzini;
Visto il decreto del Ministro della salute del 31 gennaio 2017,
vistato ai sensi dell'art. 5, comma 2, del decreto legislativo 30
giugno 2011 n. 123 dall'ufficio centrale del bilancio presso il
Ministero della salute in data 6 febbraio 2017, al n. 141, con cui il
prof. Mario Melazzini è stato confermato direttore generale
dell'Agenzia italiana del farmaco, ai sensi dell'art. 2, comma 160,
del decreto-legge 3 ottobre 2006, n. 262, convertito, con
modificazioni, dalla legge 24 novembre 2006, n. 286;
Visti il regolamento di organizzazione, del funzionamento e
dell'ordinamento del personale e la nuova dotazione organica,
definitivamente adottati dal Consiglio di amministrazione dell'AIFA,
rispettivamente, con deliberazione 8 aprile 2016, n. 12, e con
deliberazione 3 febbraio 2016, n. 6, approvate ai sensi dell'art. 22
del citato decreto 20 settembre 2004, n. 245, della cui pubblicazione
sul proprio sito istituzionale è stato dato avviso nella Gazzetta
Ufficiale della Repubblica italiana, Serie generale, n. 140 del 17
giugno 2016;
Visto l'art. 1, commi 402, 403 e 404, della legge 11 dicembre 2016,
n. 232 (legge di Bilancio 2017);
Visto l'art. 10, commi 2, 3 e 4, del decreto-legge 13 settembre
2012, n. 158, convertito, con modificazioni, dalla legge 8 novembre
2012, n. 189;
Vista la legge 7 agosto 1990, n. 241 e s.m., ed, in particolare,
l'art. 10-bis;
Visto il documento della commissione consultiva tecnico-scientifica
concernente il «Modello di valutazione dell'innovativita'» e la
«Procedura di valutazione» finalizzata al riconoscimento del
requisito di innovatività dei farmaci;
Considerato che per l'attribuzione ai farmaci del requisito di
innovatività è necessaria la dimostrazione di un loro valore
terapeutico aggiunto rispetto alle altre terapie disponibili nel
trattamento di una patologia grave;
Considerato che i benefici associati al riconoscimento del
requisito di innovatività hanno la durata massima di 36 mesi per il
farmaco «first in class», mentre eventuali «followers» che venissero
riconosciuti successivamente come innovativi potranno beneficiarne
per il periodo residuo;
Considerato di dover prevedere anche le modalità per la eventuale
riduzione del prezzo di rimborso a carico del Servizio sanitario
nazionale;
Ritenuto opportuno adottare un modello di valutazione
dell'innovatività unico per tutti i farmaci, fatta salva la
possibilità di prevedere, ove necessario, l'utilizzo di ulteriori
indicatori specifici;

Determina:

Art. 1

Approvazione dei criteri per la classificazione dei farmaci
innovativi, la procedura di valutazione e i criteri per la
permanenza del requisito dell'innovatività
1. Sono approvati i criteri per la classificazione dei farmaci
innovativi, la procedura di valutazione e i criteri per la permanenza
del requisito dell'innovatività ai fini dell'eventuale riduzione del
prezzo di rimborso, di cui all'allegato 1, che costituisce parte
integrante della presente determinazione.

Art. 2


Approvazione del modulo per la richiesta
del riconoscimento dell'innovatività

1. È approvato il modulo per la richiesta per il riconoscimento
dell'innovatività di cui all'allegato 2, che costituisce parte
integrante della presente determinazione.

Art. 3


Disposizioni finali

1. La presente determinazione è pubblicata nella Gazzetta
Ufficiale della Repubblica italiana e ha effetto dal giorno
successivo a quello della sua pubblicazione, ed è altresì
pubblicata nel sito istituzionale della Agenzia italiana del farmaco.
Roma, 31 marzo 2017

Il direttore generale: Melazzini

Allegato 1

CRITERI PER LA VALUTAZIONE DELL'INNOVATIVITÀ

L'autorizzazione all'immissione in commercio di un medicinale per
una specifica indicazione, la sua ammissione alla rimborsabilità e
il possibile riconoscimento della innovatività, pur basandosi
sostanzialmente sulle stesse evidenze, rappresentano tre procedure
distinte, tra le quali non esiste una consequenzialità automatica.
I principali obiettivi della normativa riguardante
l'innovatività dei farmaci sono da un lato quello di garantire,
armonizzandolo sul territorio nazionale, un rapido accesso a farmaci
che possiedono un chiaro valore terapeutico aggiunto rispetto alle
alternative disponibili, e dall'altro quello di incentivare lo
sviluppo di farmaci che offrano sostanziali benefici terapeutici per
i pazienti.
Pur riconoscendo che ogni nuova terapia potrebbe possedere delle
caratteristiche di innovatività diverse ed aggiuntive rispetto a
quanto previsto dai suddetti criteri, l'AIFA, previo parere della
CTS, stabilisce che per l'attribuzione del carattere di innovatività
sia necessaria la dimostrazione di un valore terapeutico aggiunto
(rispetto alle altre terapie disponibili) nel trattamento di una
patologia grave (intesa come una malattia ad esito potenzialmente
mortale, oppure che induca ospedalizzazioni ripetute, o che ponga il
paziente in pericolo di vita o che causi disabilità in grado di
compromettere significativamente la qualità della vita).
L'AIFA ritiene che il modello di valutazione dell'innovatività
debba essere unico per tutti i farmaci ma che potrà prevedere,
qualora si rendesse necessario, l'utilizzo di ulteriori indicatori
specifici.
Il modello proposto prevede un approccio multidimensionale, che
tenga conto di tre elementi fondamentali:
1. il bisogno terapeutico;
2. il valore terapeutico aggiunto;
3. la qualità delle prove ovvero la robustezza degli studi
clinici;
1) BISOGNO TERAPEUTICO
Il bisogno terapeutico è condizionato dalla disponibilità di
terapie per la patologia in oggetto ed indica quanto l'introduzione
di una nuova terapia sia necessaria per dare risposta alle esigenze
terapeutiche di una popolazione di pazienti.
Ai fini del riconoscimento dell'innovatività, il bisogno
terapeutico può essere graduato in cinque livelli:
Massimo: assenza di opzioni terapeutiche per la specifica
indicazione;
Importante: presenza di alternative terapeutiche per la
specifica indicazione, ma che non producono impatto su esiti
clinicamente rilevanti e validati per la patologia in oggetto;
Moderato: presenza di alternative terapeutiche per la specifica
indicazione con impatto valutabile come limitato su esiti
riconosciuti come clinicamente rilevanti e/o con un profilo di
sicurezza incerto o non del tutto soddisfacente;
Scarso: presenza di una o più alternative terapeutiche per la
specifica indicazione con impatto valutabile come elevato su esiti
riconosciuti come clinicamente rilevanti e con un profilo di
sicurezza favorevole;
Assente: presenza di alternative terapeutiche per la specifica
indicazione in grado di modificare la storia naturale della malattia
e con un profilo di sicurezza favorevole.
2) VALORE TERAPEUTICO AGGIUNTO (1)
Il valore terapeutico aggiunto è determinato dall'entità del
beneficio clinico apportato dal nuovo farmaco rispetto alle
alternative disponibili, se esistenti, su esiti riconosciuti come
clinicamente rilevanti e validati per la patologia in oggetto.
Ai fini del riconoscimento dell'innovatività il valore
terapeutico aggiunto può essere graduato in cinque livelli:
Massimo: maggiore efficacia dimostrata su esiti clinicamente
rilevanti rispetto alle alternative terapeutiche (qualora
disponibili). Il farmaco è in grado di guarire la malattia o
comunque di modificarne significativamente la storia naturale;
Importante: maggiore efficacia dimostrata su esiti clinicamente
rilevanti, o capacità di ridurre il rischio di complicazioni
invalidanti o potenzialmente fatali, o migliore rapporto
rischio/beneficio (R/B) rispetto alle alternative, o capacità di
evitare il ricorso a procedure cliniche ad alto rischio. Il farmaco
modifica la storia naturale della malattia in una sottopopolazione di
pazienti, o rappresenta comunque un vantaggio clinicamente rilevante,
ad esempio in termini di qualità della vita e di intervallo libero
dalla malattia, rispetto alle alternative terapeutiche disponibili;
Moderato: maggiore efficacia di entità moderata o dimostrata
in alcune sottopopolazioni di pazienti o su esiti surrogati, e con
effetti limitati sulla qualità della vita. Per condizioni nelle
quali sia ammissibile l'assenza di un comparatore, disponibilità di
evidenze suggestive di migliore efficacia clinica e profilo R/B più
favorevole rispetto alle alternative terapeutiche disponibili;
Scarso: maggiore efficacia che, tuttavia, è stata dimostrata
su esiti non clinicamente rilevanti oppure risulta di scarsa entità.
Vantaggi minori (ad esempio via di somministrazione più favorevole)
rispetto alle alternative terapeutiche disponibili;
Assente: assenza di un beneficio clinico aggiuntivo rispetto
alle alternative terapeutiche disponibili.
3) QUALITÀ DELLE PROVE
La corretta valutazione del potenziale innovativo di un farmaco
dipende dalla qualità delle prove scientifiche portate a supporto
della richiesta. Per la valutazione di questo parametro l'AIFA decide
di adottare il metodo GRADE (Grading of Recommendations Assessment,
Development and Evaluation;
http://www.jclinepi.com/content/jce-GRADE-Series).
In base a tale valutazione, la qualità potrà risultare:
Alta;
Moderata;
Bassa;
Molto bassa.

PROCEDURA DI VALUTAZIONE

Descrizione del processo
La richiesta di riconoscimento del requisito di innovatività
dovrà essere sottomessa utilizzando l'apposito modulo predisposto da
AIFA, contenente una guida sulla tipologia di informazioni e la
modalità di presentazione delle stesse.
Per ciascuna richiesta saranno valutati il bisogno terapeutico,
il valore terapeutico aggiunto e la qualità delle prove. Il giudizio
di innovatività sarà formulato in base al profilo derivante
dall'insieme delle valutazioni dei suddetti parametri.
Potranno essere considerati innovativi i farmaci ai quali siano
stati riconosciuti un bisogno terapeutico e un valore terapeutico
aggiunto entrambi di livello "Massimo" o "Importante", ed una
qualità delle prove "Alta". L'innovatività non potrà, invece,
essere riconosciuta in presenza di un bisogno terapeutico e/o di un
valore terapeutico aggiunto giudicati come "Scarso" o "Assente",
oppure di una qualità delle prove giudicata "Bassa" o "Molto bassa".
Situazioni intermedie saranno valutate caso per caso, tenendo conto
del peso relativo dei singoli elementi considerati.
Per i farmaci con indicazione per malattie rare, o comunque con
tassi di prevalenza ad esse assimilabili, nella valutazione delle
qualità delle prove si terrà conto della oggettiva difficoltà di
condurre studi clinici gold standard e di adeguata potenza. In tali
casi, pertanto, in presenza di un elevato bisogno terapeutico e di
forti indicazioni di un beneficio terapeutico aggiunto, sarà
possibile attribuire l'innovatività anche sulla base di prove di
qualità "Bassa".
Al termine del processo, la CTS predisporrà una breve relazione,
nella quale saranno descritte le valutazioni relative a ciascuno dei
tre ambiti considerati, e sarà espresso il relativo giudizio finale.
I possibili esiti della valutazione sono:
riconoscimento dell'innovatività, a cui saranno associati
l'inserimento nel Fondo dei farmaci innovativi, oppure nel Fondo dei
farmaci innovativi oncologici, i benefici economici previsti
dall'articolo 1, comma 403, legge 11 dicembre 2016, n. 232 (Legge di
bilancio 2017) e l'inserimento nei Prontuari Terapeutici Regionali
nei termini previsti dalla normativa vigente (Capo III, articolo 10,
comma 2, legge 8 novembre 2012, n. 189);
riconoscimento dell'innovatività condizionata (o potenziale),
che comporta unicamente l'inserimento nei Prontuari Terapeutici
Regionali nei termini previsti dalla normativa vigente (Capo III,
articolo 10, comma 2, legge 8 novembre 2012, n. 189);
mancato riconoscimento dell'innovatività.
La relazione sarà comunicata al richiedente, che potrà
presentare controdeduzioni entro dieci giorni dalla comunicazione. Al
termine del processo, l'esito finale e la relativa valutazione della
CTS saranno rese pubbliche sul portale dell'AIFA. Il richiedente, in
fase di compilazione del modulo, potrà chiedere l'esclusione dalla
pubblicazione di eventuali dati sensibili.
Come stabilito dall'articolo 1, comma 402, della legge 11
dicembre 2016, n. 232 (Legge di bilancio 2017), il riconoscimento
dell'innovatività ed i benefici conseguenti hanno una durata massima
di trentasei mesi. La permanenza del carattere di innovatività
attribuito ad un farmaco sarà riconsiderata nel caso emergano
evidenze che ne giustifichino la rivalutazione. In ogni caso, per i
farmaci ad innovatività condizionata sarà obbligatoria almeno una
rivalutazione a 18 mesi dalla sua concessione.
In presenza di evidenze che smentiscano quelle che ne avevano
giustificato il riconoscimento o ne ridimensionino l'effetto,
l'innovatività non potrà essere confermata, e i benefici ad essa
connessi decadranno, con conseguente avvio di una nuova negoziazione
del prezzo e delle condizioni di rimborsabilità.
Nella rivalutazione di farmaci ad innovatività condizionata, la
disponibilità di nuove evidenze che venissero valutate positivamente
dalla CTS potrà portare al riconoscimento dell'innovatività piena,
con il conferimento dei benefici per il tempo residuo di durata
prevista.
Farmaci «first in class» e «followers»
Si stabilisce che i benefici associati al riconoscimento
dell'innovatività abbiano la durata massima di 36 mesi per il
farmaco first in class, mentre eventuali followers che venissero
riconosciuti come innovativi potranno beneficiarne per il periodo
residuo.
Il presente documento potrà essere oggetto di integrazioni,
aggiornamenti e revisioni in tempi successivi.

(1) Per i farmaci oncologici il gold standard è la sopravvivenza
globale (Overall Survival - OS). La mancanza di dati di OS dovrà
essere adeguatamente giustificata e, in relazione al tipo di
neoplasia ed al setting terapeutico, potranno essere considerati
la sopravvivenza libera da progressione (Progression-Free
Survival - PFS), la sopravvivenza libera da malattia
(Disease-Free Survival - DFS), la durata della risposta completa
o altri esiti surrogati di cui, anche in base all'entità
dell'effetto, sia riconosciuto il valore predittivo di beneficio
clinico. Nella valutazione dell'adeguatezza dell'esito
selezionato, si terrà conto anche del relativo profilo di
tossicità.

Allegato 2

Parte di provvedimento in formato grafico