Serie Generale n. 250 del 25-10-2000
DECRETI, DELIBERE E ORDINANZE MINISTERIALI
MINISTERO DELLA SANITA'
MINISTERO DELLA SANITA'
DECRETO 4 agosto 2000
Procedure di controllo e relative modalita' di esecuzione del controllo di Stato delle specialita' medicinali derivate dal sangue o dal plasma umani contenenti C1 inattivatore umano (inibitore del C1 esterasi). (GU Serie Generale n.250 del 25-10-2000)

IL MINISTRO DELLA SANITÀ

Visto il decreto legislativo 29 maggio 1991, n. 178, pubblicato
nella Gazzetta Ufficiale n. 139 del 15 giugno 1991, cosi come
modificato dal decreto legislativo 18 febbraio 1997, n. 44,
pubblicato nel supplemento ordinario alla Gazzetta Ufficiale n. 54
del 6 marzo 1997 "Attuazione della direttiva 93/39/CEE, che modifica
le direttive 65/65/CEE, 75/318/CEE e 75/319/CEE relative ai
medicinali";
Visto in particolare l'art. 22, comma 5, del predetto decreto
legislativo, con il quale vengono stabilite norme in materia di
controlli di stato sulle specialità medicinali derivate dal sangue o
dal plasma umani e sulle relative procedure tecniche di esecuzione;
Visto il decreto legislativo 30 giugno 1993, n. 267, pubblicato nel
supplemento ordinario alla Gazzetta Ufficiale - serie generale - n.
18 del 3 agosto 1993 "Riordinamento dell'Istituto superiore di
sanita'";
Visti i decreti ministeriali del 22 aprile 1996, pubblicati nel
supplemento ordinario della Gazzetta Ufficiale - serie generale - n.
199 del 26 agosto 1996, concernenti rispettivamente procedure di
controllo e relative modalità di esecuzione per le specialità
medicinali derivate dal sangue o dal plasma umani contenenti
albumina; procedure di controllo e relative modalità di esecuzione
per le specialità medicinali derivate dal sangue o dal plasma umani
contenenti fattori della coagulazione; procedure di controllo e
relative modalità di esecuzione per le specialità medicinali
derivate dal sangue o dal plasma umani contenenti immunoglobuline
normali e specifiche;
Vista la linea guida elaborata dall'European Network of Official
Medicines Control Laboratories PA/PH/OMCL(97)51,DEF (Official Control
Authority Batch Release of Clotting Factor Concentrates, Plasma
Inhibitor Concentrates and Fibrin Sealants);
Considerato che l'Istituto superiore di sanità, con nota n.
11995/Imm.22 in data 8 giugno 2000, ha comunicato le procedure di
controllo e le relative modalità di esecuzione per le specialità
medicinali derivate dal sangue o dal plasma umani contenenti C1
inattivatore umano (inibitore del C1 esterasi);
Visto il parere favorevole espresso in proposito dal Consiglio
superiore di sanità nella seduta del 13 luglio 2000;
Decreta:
Art. 1.
Sono sottoposte a controllo di Stato, partita per partita, prima
dell'immissione in commercio, le specialità medicinali derivate dal
sangue e dal plasma umani contenenti C1 inattivatore umano (inibitore
del C1 esterasi).
L'Istituto superiore di sanità, ai sensi dell'art. 1, comma 2,
lettera e), del decreto legislativo 30 giugno 1993, n. 267, effettua
i relativi controlli.

Art. 2.
Le spese del controllo sono a carico del produttore nella misura
prevista dalla normativa vigente.

Art. 3.
1. Il controllo di Stato non è richiesto per le specialità
medicinali già sottoposte ad analogo controllo da parte della
autorità sanitaria di uno Stato che faccia parte dell'Unione europea
o con il quale esistano accordi bilaterali.
2. In tal caso per ogni lotto, prima della immissione in commercio,
dovrà essere fornita al Ministero della sanità copia autenticata
del certificato originale di rilascio.

Art. 4.
Le procedure tecniche per l'esecuzione del controllo di Stato sulle
predette specialità derivate dal sangue o dal plasma umani sono
allegate al presente decreto e ne costituiscono parte integrante.

Art. 5.
Il presente decreto sarà pubblicato nella Gazzetta Ufficiale della
Repubblica italiana ed entrerà in vigore dopo il sessantesimo giorno
dalla sua pubblicazione.
Roma, 4 agosto 2000
Il Ministro: Veronesi
Registrato alla Corte dei conti il 20 settembre 2000
Registro n. 2 Sanità, foglio n. 135

Allegato

PROCEDURE TECNICHE PER L'ESECUZIONE DEL CONTROLLO DI STATO DELLA
SPECIALITÀ MEDICINALE C1 INATTIVATORE

Procedure per il controllo
1) Documentazione da inviare al Ministero della sanità -
Dipartimento per la valutazione dei medicinali e la farmacovigilanza.
1.1) domanda in carta legale con la quale viene richiesto per
ogni lotto di produzione che la specialità medicinale in oggetto sia
sottoposta a controllo di Stato, con la precisazione del numero di
lotto. Copia della domanda dovrà essere presentata all'azienda
sanitaria locale competente per il territorio, al fine di consentire
la predisposizione del prelevamento dei campioni che verranno
inoltrati, a cura dell'azienda, all'Istituto superiore di sanità
corredati dai documenti di cui al punto 2).
2) Documentazione da inviare all'Istituto superiore di sanità.
2.1) copia della domanda di cui al punto 1.1;
2.2) copia del verbale di prelevamento dei campioni del
prodotto finito e dei campioni delle miscele di plasma che hanno
originato il prodotto: nel verbale, munito delle firme del direttore
tecnico e del medico capo della struttura sanitaria o di un
incaricato, alla presenza del quale viene eseguito il prelevamento
dei campioni, secondo le norme previste dall'art. 15 del regio
decreto 18 giugno 1905, n. 407, devono figurare, fra gli altri dati,
il numero del lotto, il numero complessivo delle dosi costituenti il
lotto, la data di preparazione e il numero delle dosi costituenti il
campione destinato all'Istituto superiore di sanità;
2.3) Copie dei protocolli di produzione e dei controlli
effettuati nelle diverse fasi di produzione dell'emoderivato secondo
il modello allegato, debitamente firmati dal direttore tecnico. Se
trattasi di emoderivato di provenienza estera i protocolli relativi
alla produzione ed ai controlli effettuati nell'officina di
produzione conformemente alla normativa vigente nella Unione europea,
devono essere accompagnati da una dichiarazione legalizzata
attestante che l'emoderivato giunto in dogana, debitamente
contrassegnato con un numero progressivo di serie, proviene tutto da
un'unica partita;
2.4) Quietanza comprovante il versamento presso la sezione
della tesoreria provinciale degli importi dovuti secondo le tariffe
vigenti per i servizi resi a pagamento all'Istituto superiore di
sanità per il controllo della specialità medicinale e dei pool di
plasma quando applicabile.
Procedure tecniche di controllo
Rilascio del lotto in circostanze normali (Fase 1).
Per ogni lotto di C1 inattivatore umano per cui si richiede il
controllo di Stato, debbono essere inviati all'Istituto superiore di
sanità almeno quattro confezioni di prodotto finito nel contenitore
finale etichettato. Dovrà essere inoltre fornito un campione di 7,5
ml suddiviso in cinque aliquote per ciascuna delle miscele di plasma
da cui è stato preparato il prodotto.
Saggi:
a) sui pool di plasma:
ricerca dei marcatori di infezione virale previsti dalla
normativa vigente;
b) sul prodotto finito:
solubilità ed aspetto;
attività.
Rilascio del lotto in particolari circostanze (Fase 2).
La Fase 2 del rilascio del lotto deve essere introdotta in
aggiunta alla Fase 1 in particolari circostanze:
quando viene proposto un nuovo prodotto;
quando è stata approvata una variazione nel processo
produttivo;
quando è stata approvata una variazione nel luogo di
produzione;
quando sia stato osservato un aumento inaspettato nella
percentuale o nella natura di reazioni cliniche avverse o quando
siano stati messi in evidenza difetti di qualità di lotti precedenti
del prodotto;
quando si verifichi una mancanza di riproducibilità nel
processo produttivo;
quando vi sia un rapporto critico da parte degli ispettori
della Azienda;
quando sia riscontrata una variabilità inaspettata dei
risultati dei controlli effettuati dal produttore.
Il tipo dei controlli supplementari necessari per il rilascio del
lotto è strettamente correlato alle circostanze che hanno richiesto
i controlli di Fase 2.
Certificati di rilascio
L'Istituto superiore di sanità per ogni lotto esaminato invierà
al Ministero della sanità ed alle aziende il certificato di rilascio
che deve contenere almeno le seguenti informazioni:
nome ed indirizzo dell'azienda;
marchio registrato e nome commerciale del prodotto;
numero di lotto;
numero dei contenitori;
quantità (ml o mg) per contenitore;
tipo di contenitore;
data di rilascio e numero di riferimento;
temperatura di conservazione;
data di scadenza;
attività dichiarata.
Il certificato dovrà essere rilasciato entro sessanta giorni
dalla ricezione dei campioni.

PROTOCOLLO PER IL CONTROLLO DI STATO DEL C1 INIBITORE
Il protocollo presentato può differire formalmente da quello
proposto ma deve contenere tutti i dettagli rilevanti specificati
dall'autorizzazione all'immissione in commercio.
1. Informazioni riassuntive sul lotto di prodotto finito.
Nome commerciale;
principio attivo;
numero di lotto;
tipo di contenitore;
numero totale dei contenitori prodotti;
data di scadenza;
temperatura di conservazione;
numero di autorizzazione al commercio;
nome ed indirizzo del produttore
nome ed indirizzo del detentore dell'autorizzazione al commercio
(se diverso).
2. Informazioni sulla produzione.
Sito di produzione;
data di produzione;
schema di informazione riassuntiva sui dati specifici di
produzione del lotto (vedi punto 4).
2.1. Inattivazione virale
Il lotto n. ...... è stato sottoposto a trattamento
di ................ secondo il metodo descritto nella domanda di
registrazione (breve descrizione).
3. Materiale di partenza.
3.1. Donazioni individuali:
paese di origine della donazione;
test per i marcatori virali (anti HIV 1-2, HBsAg, anti-HCV).
Per ogni test deve essere indicato il metodo impiegato, nome
commerciale del test/generazione. Stesse informazioni dovranno essere
fornite per i valori della alanino aminotransferasi (ALT).
3.2. Pool di plasma:
numero di codice del pool;
data di produzione;
volume del pool/numero delle donazioni;
paese di origine del plasma e fornitore;
periodo di raccolta delle donazioni;
test per i marcatori virali eseguiti su ciascun pool di plasma.

=====================================================================
Marcatori | Saggio | | Valore del | Data e
virali | utilizzato * |Cut-off| campione | risultato
=====================================================================
HbsAg | | | |
---------------------------------------------------------------------
Anti HIV1/2 | | | |
---------------------------------------------------------------------
Anti-HCV | | | |
---------------------------------------------------------------------
HCV-RNA | | | |

* deve essere specificato il tipo ed il numero di lotto
del kit utilizzato dove applicabile;
altri test come descritto nella pratica di
registrazione (ad es. proteine, conta batterica ecc.).
Nel caso in cui un plasma pool sia stato già saggiato
da un'altra autorità di controllo, dovrà essere inviata
copia del certificato di analisi.
4. Intermedi.
Dove applicabile, dovranno essere fornite le seguenti
indicazioni:
produttore;
numero di identificazione;
quantità;
data di produzione;
temperatura di conservazione;
test eseguiti;
numero dei lotti di pool di plasma impiegati come specificato
al punto 3.2.
5. Miscela del bulk finale.
5.1. Composizione del bulk finale.
Dovranno essere fornite le seguenti informazioni:
data di miscelazione;
ingredienti impiegati (ingrediente attivo, stabilizzanti,
eccipienti, altro);
contenitore del bulk finale (numero di identificazione e
quantita').
5.2. Test eseguiti sul bulk finale:
come specificato nella A.I.C.
5.3. Eccipienti di origine umana:
dovranno essere fornite informazioni con dettagli equivalenti a
quelli forniti per il principio attivo. Nel caso in cui il lotto di
eccipiente sia stato rilasciato da un'altra autorità di controllo
europea, è sufficiente fornire copia del certificato del Batch
Release.
6. Prodotto finito.
6.1. Dati del lotto di prodotto finito:
data di preparazione e numero della procedura;
data di infialamento;
tipo di contenitore del prodotto finito;
numero di confezioni prodotte;
attività totale;
data di inizio del periodo di validità;
data di scadenza.
6.2. Composizione del prodotto finito:
1 ml di soluzione
contiene ......................................
6.3 Test eseguiti sul prodotto finito.
Come specificato nella A.I.C. e dalla Farmacopea ufficiale quando
applicabile. Per ciascun test dovranno essere fornite indicazioni
relative al metodo impiegato, specifiche, data e risultato del test.
7. Certificazione.
Una dichiarazione di assunzione di responsabilità del direttore
tecnico:
"il sottoscritto certifica che ......................... (nome
del prodotto) lotto n. ...... è stato prodotto e controllato secondo
le procedure approvate dalle autorità nazionali di controllo e
soddisfa i requisiti di qualità stabiliti".