Serie Generale n. 126 del 31-5-2023
DECRETI E DELIBERE DI ALTRE AUTORITA'
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
DETERMINA 23 maggio 2023
Aggiornamento della Nota AIFA 51 di cui alla determina n. 1475/2021 del 3 dicembre 2021. (Determina n. DG/236/2023). (23A03153) (GU Serie Generale n.126 del 31-05-2023)

IL SOSTITUTO DEL DIRETTORE GENERALE

Visto l'art. 48 del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269,
recante «Disposizioni urgenti per favorire lo sviluppo e per la
correzione dell'andamento dei conti pubblici», convertito, con
modificazioni, nella legge 24 novembre 2003, n. 326, che ha istituito
l'Agenzia italiana del farmaco e, in particolare, il comma 33, che
dispone la negoziazione del prezzo per i prodotti rimborsati dal
Servizio sanitario nazionale tra Agenzia e produttori;
Visto il decreto n. 245 del 20 settembre 2004 del Ministro della
salute, di concerto con i Ministri della funzione pubblica e
dell'economia e delle finanze, recante norme sull'organizzazione e il
funzionamento dell'Agenzia italiana del farmaco, emanato a norma
dell'art. 48, comma 13, sopra citato, come modificato dal decreto n.
53 del Ministero della salute di concerto con i Ministri per la
pubblica amministrazione e la semplificazione e dell'economia e delle
finanze del 29 marzo 2012;
Visto il regolamento di organizzazione, del funzionamento e
dell'ordinamento del personale dell'Agenzia italiana del farmaco,
pubblicato sul sito istituzionale dell'Agenzia (comunicazione in
Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana - Serie generale n. 140
del 17 giugno 2016) (in appresso «regolamento»);
Visto il decreto del Ministro della salute del 20 gennaio 2023, con
il quale la dott.ssa Anna Rosa Marra, a decorrere dal 25 gennaio
2023, è stata nominata sostituto del direttore generale dell'Agenzia
italiana del farmaco, nelle more dell'attuazione delle disposizioni
di cui all'art. 3 del decreto-legge n. 169 del 2022, convertito, con
modificazioni, dalla legge n. 196 del 2022;
Vista la legge 24 dicembre 1993, n. 537, concernente «Interventi
correttivi di finanza pubblica», con particolare riferimento all'art.
8, comma 10, che prevede la classificazione dei medicinali erogabili
a carico del Servizio sanitario nazionale;
Visto l'art. 1, comma 4, del decreto-legge 20 giugno 1996, n. 323,
convertito, con modificazioni, nella legge 8 agosto 1996, n. 425, il
quale stabilisce che la prescrizione dei medicinali rimborsabili dal
Servizio sanitario nazionale (SSN) sia conforme alle condizioni e
limitazioni previste dai provvedimenti della Commissione unica del
farmaco;
Visto il decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219 recante
«Attuazione della direttiva 2001/83/CE (e successive direttive di
modifica) relativa ad un codice comunitario concernente i medicinali
per uso umano»;
Vista la determina AIFA del 29 ottobre 2004 «Note AIFA 2004 -
Revisione delle note CUF»), pubblicata nel Supplemento ordinario alla
Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana del 4 novembre 2004,
Serie generale, n. 259;
Vista la determina AIFA del 4 gennaio 2007 «Note AIFA 2006-2007 per
l'uso appropriato dei farmaci», pubblicata nella Gazzetta Ufficiale
della Repubblica italiana, Serie generale, n. 7 del 10 gennaio 2007,
Supplemento ordinario n. 6;
Vista la determina AIFA n. 1475/2021 del 3 dicembre 2021 di
«Aggiornamento della Nota AIFA 51 di cui alla determina AIFA n.
1448/2016 del 26 ottobre 2016», pubblicata nella Gazzetta Ufficiale
della Repubblica italiana, Serie generale, n. 300 del 18 dicembre
2021;
Considerato il parere reso dalla Commissione consultiva
tecnico-scientifica nella sua seduta del 7-9, 14 e 16 novembre 2022,
con cui si è ritenuto di aggiornare la Nota AIFA n. 51;
Ritenuto, pertanto, di dover provvedere, alla luce delle attuali
informazioni tecnico-scientifiche, per le motivazioni di cui sopra e
secondo la metodologia descritta nell'allegato alla presente
determina, che costituisce parte integrante e sostanziale del
provvedimento, alla modifica dell'allegato alla determina AIFA n.
1475/2021 del 3 dicembre 2021, che sostituisce, aggiornandolo,
l'attuale Nota AIFA 51;

Determina:

Art. 1

Aggiornamento Nota 51

L'allegato al presente provvedimento, che ne costituisce parte
integrante e sostanziale, sostituisce il testo della Nota AIFA 51,
annesso alla determina AIFA n. 1475/2021 del 3 dicembre 2021,
pubblicata nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana, Serie
generale n. 300 del 18 dicembre 2021.

Art. 2

Disposizioni finali

La presente determina ha effetto dal giorno successivo alla sua
pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana.
Roma, 23 maggio 2023

Il sostituto del direttore generale: Marra

Allegato

NOTA 51

Parte di provvedimento in formato grafico


Background

I farmaci analoghi dell'ormone stimolante il rilascio delle
gonadotropine (analoghi del GnRH) hanno un ampio utilizzo nella
pratica clinica grazie al loro meccanismo di azione. Essi producono
un'iniziale stimolazione delle cellule ipofisarie che provoca la
secrezione dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) e dell'ormone
luteinizzante (LH), mentre un trattamento prolungato determina
desensibilizzazione dei recettori ipofisari e inibizione della
produzione di entrambi gli ormoni gonadotropi, determinando
funzionalmente una condizione di castrazione farmacologica. Questo
fenomeno trova una vasta applicazione terapeutica in ambito clinico
in un'ampia gamma di patologie (1).

Evidenze disponibili

Carcinoma prostatico: In virtù dell'elevata ormono-dipendenza
del carcinoma della prostata, la deprivazione androgenica (riduzione
dei livelli circolanti di testosterone) indotta da terapie ormonali
rappresenta il trattamento di scelta nei pazienti con malattia
metastatica, e trova spazio anche nel trattamento di quei pazienti
con malattia più limitata non candidabili a trattamento locale
esclusivo con intento curativo. Gli analoghi dell'ormone GnRH
(buserelina, goserelina, leuprorelina e triptorelina) sono i farmaci
di prima scelta per il trattamento del carcinoma della prostata
ormono- sensibile, in virtù dell'inibizione della produzione degli
ormoni gonadotropi da essi indotta. La castrazione farmacologica
ottenuta mediante l'impiego di agonisti GnRH può indurre un
peggioramento dei sintomi nella fase iniziale del trattamento a causa
dell'iniziale, ancorchè transitorio, incremento dei livelli di
testosterone che, stimolando la crescita tumorale, può precipitare
fenomeni di compressione midollare o di ostruzione delle vie
urinarie, oppure determinare un peggioramento del dolore legato alla
presenza di metastasi ossee (fenomeno del flare-up). Il flare up può
essere evitato mediante il trattamento concomitante o iniziale, di
solito della durata di 4 settimana, con antiandrogeni, in grado di
antagonizzare l'azione degli androgeni a livello recettoriale,
neutralizzando in tal modo gli effetti paradossi causati dall'aumento
iniziale dei livelli di testosterone (2).
Carcinoma mammario: l'uso clinico degli analoghi dell'ormone GnRH
(goserelina, leuprorelina e triptorelina) è soprattutto connesso
all'inibizione della produzione degli ormoni gonadotropi a seguito
dell'induzione dello stato menopausale. Questa indicazione è
limitata alle donne in premenopausa e perimenopausa (che nel caso
siano isterectomizzate abbiano un profilo ormonale conseguente) in
cui l'espressione dei recettori per estrogeni e/o progesterone sia
positiva o sconosciuta (3).
Pubertà precoce: Gli analoghi GnRH, per le loro modalità
d'azione, trovano l'impiego ottimale nelle forme centrali e complete
di pubertà precoce, con prematura attivazione dell'asse
ipotalamo-ipofisi-gonadi (forme gonadotropino-dipendenti). Pur nella
difficoltà di definire con precisione l'inizio della pubertà
fisiologica (4-5), il beneficio clinico degli analoghi GnRH è
maggiormente definito al di sotto degli 8 anni per le femmine e dei
10 anni per i maschi. I benefici della terapia per la pubertà
precoce includono una completa cessazione del ciclo mestruale nelle
ragazze, l'interruzione o un netto rallentamento della maturazione
dei caratteri sessuali secondari, la prevenzione della maturazione
scheletrica precoce, la prevenzione della riduzione della statura in
età adulta e il restaurarsi di comportamenti adeguati all'età
anagrafica (6-8).
Endometriosi: Essendo gli impianti endometriali ectopici soggetti
alle stesse influenze ormonali cicliche dell'endometrio normale, la
capacità del GnRH di provocare uno stato di ipoestrogenismo con
amenorrea reversibile è alla base dell'impiego degli analoghi GnRH
nel trattamento dell'endometrosi. Il loro utilizzo nella terapia
dell'endometriosi determina una riduzione importante dei dolori e una
involuzione degli impianti nell'endometrio (9-11). In caso di
infertilità associata ad endometriosi, la prescrizione di analoghi
GnRH prima dell'utilizzo di tecniche di procreazione medicalmente
assistita si associa ad una aumentata probabilità di successo del
trattamento dell'infertilita(12). La malattia endometriosica si
caratterizza, a seconda della localizzazione anatomica, per la
presenza di lesioni a sede ovarica, lesioni a sede peritoneale
superficiale e lesioni a sede peritoneale profonda. In molti casi
tali localizzazioni coesistono, tuttavia tale suddivisione è utile
per l'orientamento diagnostico e terapeutico (13). La classificazione
clinico-anatomica più diffusa utilizza lo score codificato
dall'American Society of Reproductive Medicine (ASRM) che valuta le
localizzazioni delle lesioni, la profondità delle stesse e le
eventuali aderenze negli organi pelvici, distinguendo la malattia in
quattro stadi principali a ciascuno dei quali corrisponde un
punteggio: stadio I (malattia minima) - score 1-5; stadio II
(malattia lieve) - score 6-15; stadio III (malattia moderata) - score
16-40; stadio IV (malattia grave) - score &gt;40 (14-15).

Fibromatosi uterina:

Il fibroma uterino (FU) è la neoplasia pelvica benigna che con
maggiore frequenza interessa l'apparato genitale femminile (16-17). I
fibromi sono rari prima della pubertà, aumentano di prevalenza
durante l'età riproduttiva per poi diminuire di volume dopo la
menopausa (18).
Gli analoghi GnRH, determinando uno stato di ipogonadismo
ipogonadotropo indotto dalla stimolazione continua del recettore per
il GnRH, si sono dimostrati efficaci nel diminuire il volume totale
dell'utero, il volume dei miomi uterini ed il sanguinamento ad essi
connesso. È stato inoltre ipotizzato che gli analoghi del GnRH
favoriscano fenomeni di degenerazione ialina e necrosi a livello
delle cellule miomatose, riducendone il volume e le dimensioni e
determinando una riduzione del flusso ematico a livello uterino.
Tuttavia l'utilizzo di tali farmaci, a causa degli effetti
collaterali e dei rischi connessi al loro utilizzo prolungato, deve
essere limitato a brevi periodi di tempo in fase preoperatoria per
ridurre le dimensioni e la vascolarizzazione del fibroma (19-32). Il
trattamento per tre mesi con analoghi GnRH di pazienti metrorragiche,
in preparazione ad interventi chirurgici sull'utero, ha determinato
una netta riduzione delle formazioni fibroidi uterine ed aumenta il
successo di interventi di tipo conservativo che consentono di
preservare la fertilità in donne giovani. In casi selezionati (ad
esempio, nelle pazienti in peri-menopausa o in quelle ad alto rischio
chirurgico o anestesiologico o con forti anemie legate alla
menorragia), l'uso degli analoghi GnRH si è dimostrato utile
nell'evitare il ricorso alla chirurgia o nel ridurre il rischio
chirurgico quando l'intervento è necessario.
Ulipristal acetato è un Modulatore Selettivo del Recettore del
Progesterone (SPRM), attivo per via orale, caratterizzato da un
effetto antagonistico parziale tessuto-specifico nei confronti del
progesterone. Interagendo con i recettori progestinici presenti
nell'endometrio, ulipristal acetato riduce le dimensioni del fibroma
per inibizione della proliferazione cellulare e induzione di apoptosi
delle cellule del fibroma e determina un rapido controllo del
sanguinamento uterino. Inoltre il farmaco, agendo sull'asse
ipotalamo-ipofisi, determina un'inibizione dell'ovulazione e
induzione di amenorrea, mantenendo al contempo livelli di estradiolo
da fase follicolare media (23). Nel breve periodo, per durate di
trattamento di 3 mesi, il farmaco si è dimostrato efficace nel
ridurre le dimensioni dei fibromi e nell'assicurare un efficace e
rapido controllo delle emorragie (24-25). Recentemente studi clinici
a lungo termine hanno dimostrato la possibilità di ripetere i cicli
di trattamento, fino ad un massimo di quattro cicli, determinando un
rapido controllo del sanguinamento uterino e la riduzione del volume
dei fibromi uterini clinicamente rilevante nella maggioranza delle
pazienti (26-27). Nel 2017, su richiesta della Commissione europea,
l'Agenzia europea dei Medicinali (EMA) ha avviato una revisione di
ulipristal acetato, impiegato per il trattamento dei fibromi uterini,
per il verificarsi di gravi effetti tossici epatici (inclusi quattro
casi di trapianto di fegato) a seguito dell'assunzione. Pertanto, nel
2018, sono state emanate raccomandazioni finali allo scopo di
minimizzare tale rischio di tossicità. In particolare, il comitato
per la sicurezza dei medicinali (PRAC) ha raccomandato di limitare
l'utilizzo di ulipristal, di valutare la funzionalità epatica prima,
durante e a conclusione del trattamento e di controindicarne
l'impiego nelle pazienti con malattia epatica nota. L'RCP del farmaco
è stato quindi modificato recependo le raccomandazioni del PRAC e
limitando l'indicazione autorizzata (28).
È stata recentemente autorizzata una combinazione costituita da
relugolix (40 mg), in associazione ad estradiolo (E2 1 mg) e
noretisterone acetato (NETA 0,5 mg).
Relugolix è un antagonista non peptidico del recettore per il
GnRH che si lega ai recettori per il GnRH nell'ipofisi anteriore e li
inibisce. Nella specie umana l'inibizione del recettore per il GnRH
determina una riduzione dose-dipendente del rilascio di ormone
luteinizzante (LH) e di ormone follicolo- stimolante (FSH)
dall'ipofisi anteriore. Di conseguenza, le concentrazioni di LH e FSH
in circolo vengono ridotte. La riduzione delle concentrazioni di FSH
impedisce la crescita e lo sviluppo dei follicoli, riducendo così la
produzione di estrogeno. La prevenzione del picco di LH inibisce
l'ovulazione e lo sviluppo del corpo luteo, precludendo la produzione
di progesterone.
L'estradiolo (E2) è uguale all'ormone prodotto per via endogena
ed è un potente agonista dei sottotipi di recettore nucleare degli
estrogeni (ER). L'estradiolo somministrato per via esogena allevia i
sintomi associati a uno stato ipoestrogenico come i sintomi
vasomotori e la perdita di densità minerale ossea.
Il noretisterone acetato (NETA) è un progestinico sintetico.
Poichè gli estrogeni promuovono la crescita dell'endometrio, gli
estrogeni non contrastati aumentano il rischio di iperplasia
endometriale e cancro. L'aggiunta di un progestinico riduce il
rischio di iperplasia endometriale indotto da estrogeni nelle donne
non sottoposte a isterectomia.
Il razionale di questa associazione di principi attivi, si basa
sul concetto di «soglia estrogenica» per un ottimale bilancio
rischio/beneficio nel trattamento medico dei fibromi uterini
sintomatici. Grazie alla combinazione ottimale di un GnRH antagonista
(40 mg) e E2/NETA (1 mg/0.5 mg), si mantiene una concentrazione di
estrogeni sufficiente per limitare gli effetti e i sintomi di
ipoestrogenismo che si avrebbero con il solo antagonista (assenza di
vampate di calore, protezione della massa ossea) ed inoltre tale
concentrazione risulta nella «soglia», ossia ottimale, rispetto alle
concentrazioni di estradiolo, che possano invece provocare
un'attività di stimolo del fibroma stesso e quindi la conseguente
sintomatologia (29).
L'efficacia e la sicurezza dell'associazione GnRH antagonista +
E2/NETA (Ryeqo®) sono state prevalentemente dimostrate in due studi
clinici multicentrici di Fase III randomizzati, in doppio cieco,
controllati con placebo (LIBERTY 1 e LIBERTY 2). Dopo la
somministrazione di relugolix, assunto una volta al giorno alla dose
di 40 mg si sono osservate riduzioni rapide e dose-dipendenti delle
concentrazioni plasmatiche di LH, FSH ed estradiolo in circolo; si è
inoltre osservata una riduzione, sin dalla prima valutazione
(Settimana 4), della perdita di sangue mestruale (MBL) rispetto al
basale anche se non è stata dimostrata una riduzione delle
dimensioni dei fibromi. In un singolo studio di coorte in donne sane
in premenopausa a cui è stato somministrato il GnRH antagonista +
E2/NETA una volta al giorno si è osservata la soppressione della
crescita follicolare per tutto il periodo di trattamento e
l'inibizione dell'ovulazione nel 100% delle donne. (30).
L'associazione GnRH antagonista + E2/NETA ha un'efficacia
contraccettiva dopo almeno un mese di assunzione. Le donne in età
fertile devono essere avvertite che l'ovulazione ritornerà
rapidamente dopo l'interruzione del trattamento.
Sulla base delle evidenze disponibili si raccomanda il
trattamento fino ad un massimo di 24 mesi continuativi dei sintomi da
moderati a severi dei fibromi uterini in donne adulte in età fertile
quando il trattamento chirurgico non rappresenti l'opzione di scelta
sulla base di una valutazione clinica individuale. La possibilità di
considerare ulteriori cicli di trattamento potrebbe essere
considerata in base alla valutazione clinica.

Particolari avvertenze

Gli analoghi GnRH inducono, in relazione al loro stesso
meccanismo di azione, uno stato di ipoestrogenismo secondario che
può portare all'insorgenza di effetti collaterali specifici (vampate
di calore, perdita della potenza e della libido, fatigue, riduzione
della massa muscolare, osteoporosi, anemia), che possono
ripercuotersi sullo stato di salute generale dei pazienti e sulla
loro qualità di vita.
Relativamente all'utilizzo degli analoghi GnRH nel tumore della
prostata, è stata recentemente descritta la correlazione tra
deprivazione androgenica e sindrome metabolica, contraddistinta da un
incremento dei livelli ematici di colesterolo LDL e trigliceridi,
bassi livelli di colesterolo HDL, ipertensione arteriosa e ridotta
tolleranza glucidica (28). Tale sindrome si associa allo sviluppo di
diabete mellito di tipo II e ad un aumentato rischio cardiovascolare.
La presenza di sindrome metabolica è stata stimata in più del 50%
dei pazienti con carcinoma della prostata sottoposti ad ADT, già
dopo un solo anno di trattamento. Inoltre il rischio di tossicità
cardiovascolare legato al trattamento con LH-RH analoghi sembra
essere maggiore nei primi sei mesi di trattamento nei soggetti con
comorbidità cardiovascolari già prima dell'inizio del trattamento
ormonale (29). Tali evidenze impongono la necessità di valutare con
attenzione il rischio cardiovascolare del singolo paziente candidato
a questo tipo di terapie, anche perchè l'età sempre più giovane in
cui tale malattia viene diagnosticata, inevitabilmente si traduce in
una maggiore durata di tali trattamenti e quindi al progressivo
aumento del rischio di sviluppare le conseguenze legate alla sindrome
metabolica (2).
Il trattamento prolungato con gli analoghi LHRH ha importanti
effetti sul metabolismo osseo: Il marcato ipoestrogenismo tessutale
indotto dalla terapia ormonale induce una importante accelerazione
della perdita di massa ossea ed aumenta rapidamente il rischio di
fratture (24). L'entità della perdita di osso dipende dalla potenza
e dalla dose degli agonisti GnRH, dalla durata dell'utilizzo e infine
dal grado di ipoestrogenismo che deriva dalla terapia.
Relativamente all'utilizzo prolungato nel tempo degli analoghi
LHRH nel trattamento dell'endometriosi, per prevenire l'effetto
negativo dell'ipoestrogenismo sul metabolismo osseo, è stata
proposta la concomitante somministrazione di un progestinico da solo
o in associazione ad un estrogeno (add-back therapy). È inoltre
necessario prestare attenzione all'utilizzo degli analoghi LHRH nelle
pazienti giovani e adolescenti che potrebbero non aver ancora
raggiunto il picco di massa ossea (9).
In pazienti trattate con ulipristal acetato possono essere
osservate alterazioni dell'istologia dell'endometrio, note come PAEC
(«alterazioni endometriali associate a modulatori dei recettori del
progesterone»), reversibili dopo la cessazione del trattamento, per
cui si raccomanda, come previsto in RCP, il monitoraggio ecografico
periodico dell'endometrio (31).
In seguito a segnalazioni di casi di grave danno epatico
conseguenti all'uso di ulipristal acetato che avevano portato a
trapianto di fegato sono state raccomandate alcune misure di
minimizzazione del rischio, inclusa la restrizione delle indicazioni
e il monitoraggio della funzionalità epatica.
È fondamentale attenersi alle indicazioni e
avvertenze/controindicazioni riportate nel riassunto caratteristiche
del prodotto della specialità e comunicare in maniera corretta ed
esaustiva i benefici ed i rischi dell'ulipristal acetato alle
pazienti, in particolare il rischio di danno epatico, che potrebbe in
rari casi portare al trapianto di fegato.
L'associazione GnRH antagonista + E2/NETA deve essere prescritta
solo dopo un'attenta diagnosi. Prima dell'inizio o della ripresa
dell'associazione GnRH antagonista + E2/NETA deve essere acquisita
un'anamnesi completa (inclusa l'anamnesi familiare), deve essere
misurata la pressione arteriosa e deve essere condotto un esame
obiettivo guidato dalle controindicazioni e dalle avvertenze per
l'uso. Durante il trattamento devono essere svolti dei controlli
periodici secondo la prassi clinica standard. Si devono informare le
donne circa la necessità di comunicare al proprio medico qualsiasi
cambiamento dovesse verificarsi a carico delle mammelle. In accordo
con le procedure di screening attuali e con le singole necessità
cliniche delle pazienti si deve procedere ad indagini, ad es. la
mammografia.
Il trattamento con un GnRH antagonista può comunque comportare,
in alcuni casi, un rischio di perdita ossea; infatti in alcune donne
trattate con l'associazione GnRH antagonista + E2/NETA, che avevano
una densità minerale ossea (BMD) normale all'inizio del trattamento,
è stata segnalata una perdita ossea variabile dal 3 all'8%. Prima di
iniziare il trattamento devono quindi essere presi in considerazione
i benefici e i rischi della terapia nelle pazienti con anamnesi di
frattura da trauma lieve o di altri fattori di rischio per
osteoporosi o perdita ossea. In questi pazienti si raccomanda inoltre
di effettuare un'assorbimetria a raggi X a doppia energia (DXA) prima
dell'avvio del trattamento con l'associazione GnRH antagonista +
E2/NETA.
Inoltre si consiglia una scansione DXA dopo le prime 52 settimane
di trattamento per verificare che la paziente non abbia un grado
indesiderato di perdita BMD, che superi il beneficio del trattamento
con l'associazione GnRH antagonista + E2/NETA.
La presenza nel farmaco di estradiolo e noeretisterone acetato
(E2/NETA) utilizzati per contrastare lo stato menopausale indotto
costituisce a tutti gli effetti una Terapia Ormonale Sostitutiva
(TOS). Si dovrà quindi tener conto, nell'utilizzo del farmaco, del
rischio di tromboembolia venosa (TEV) e tromboembolia arteriosa
(TEA). Inoltre particolare attenzione dovrà essere rivolta alla
possibile insorgenza di iperplasia/carcinoma endometriale e carcinoma
mammario (32-33).
Si rappresenta infine l'importanza della segnalazione delle
reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione dei
medicinali, al fine di consentire un monitoraggio continuo del
rapporto beneficio/rischio dei medicinali stessi. A tal fine, agli
operatori sanitari è richiesto di segnalare, in conformità con i
requisiti nazionali, qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il
sistema nazionale di farmacovigilanza.

Parte di provvedimento in formato grafico