Serie Generale n. 289 del 10-12-1996
CIRCOLARI
MINISTERO DELLA SANITA'
MINISTERO DELLA SANITA'
CIRCOLARE 25 settembre 1996, n. 14
Buone pratiche di sperimentazione clinica negli animali dei medicinali veterinari. (GU Serie Generale n.289 del 10-12-1996)

Al Ministero dell'università e
della ricerca scientifica e
tecnologica
Alle facoltà di medicina
veterinaria
All'Istituto superiore di sanità
Agli istituti zooprofilattici
sperimentali
Ai presidenti delle giunte delle
regioni a statuto ordinario
Ai presidenti delle giunte delle
regioni a statuto speciale
Al presidente della giunta
provinciale di Bolzano
Al presidente della giunta
provinciale di Trento
Alla Federazione nazionale ordini
dei medici veterinari
Al S.I.VE.M.P.
Al S.I.VE.L.P.
Alla SCIVAC - Società culturale
italiana veterinaria per animali da
compagnia
All'A.I.S.A.
Alla Vetindustria
All'Assalzoo
All'A.I.A. - Associazione italiana
allevatori
All'A.N.A.S.
All'U.N.A.
Si richiama l'attenzione di tutte le figure professionali coinvolte
nella conduzione delle sperimentazioni cliniche sulla definizione, da
parte della commissione dell'Unione europea, delle allegate
linee-guida sulla sperimentazione negli animali dei medicinali
veterinari.
Tali linee direttrici prevedono che i medicinali veterinari, per i
quali verrà presentata domanda di registrazione a partire dal 1
gennaio 1998, dovranno essere supportati da studi di efficacia in
campo eseguiti secondo i principi di buona pratica clinica.
Pertanto tenendo conto dell'esigenza di individuare una procedura
che garantisca la sicurezza del consumatore, il benessere
dell'animale e la qualità del prodotto, è necessario che in Italia
le sperimentazioni in campo dei medicinali veterinari vengano
eseguite secondo i principi descritti nelle allegate linee-guida e si
ottengano, quindi, risultati riconosciuti a livello europeo.
Ciò premesso, si sottolinea che la sperimentazione clinica in
campo dei medicinali veterinari, fatta salva la disciplina che tutela
il benessere degli animali impiegati a fini sperimentali e/o
scientifici di cui al decreto legislativo 27 gennaio 1992, n. 116 e i
relativi indirizzi forniti con la circolare n. 8 del 22 aprile 1994,
deve effettuarsi secondo le modalità di seguito indicate.
Chiunque intenda condurre prove cliniche relative a medicinali
veterinari deve presentare domanda di autorizzazione al Ministero
della sanità - Dipartimento degli alimenti e nutrizione e della
sanità pubblica veterinaria ed inviarne copia all'Istituto superiore
di sanità - Laboratorio di veterinaria.
La suddetta istanza da inviare al Ministero della sanità ed
all'Istituto superiore di sanità dovrà essere corredata dai
seguenti allegati:
1) comunicazione inoltrata almeno novanta giorni prima dell'inizio
della sperimentazione all'assessorato alla sanità della regione
interessata dalla sperimentazione, alla A.S.L competente per
territorio, o, qualora la sperimentazione venga condotta in luoghi
diversi, alle diverse AA.SS.LL. competenti;
2) protocollo sperimentale conforme alle linee-guida allegate,
datato e sottoscritto dal responsabile della sperimentazione e dal
richiedente la sperimentazione stessa, se diverso;
3) scheda tecnica che contenga sia per gli animali da reddito che
per quelli da affezione le seguenti informazioni:
A) indicazione del responsabile della sperimentazione;
B) indicazione del sito o dei siti, o in alternativa almeno della
A.S.L. competente o delle AA.SS.LL. competenti per territorio, in cui
verrà effettuata la sperimentazione;
C) specie animali da sottoporre alla sperimentazione e numero
indicativo degli animali da trattare;
D) durata indicativa del trattamento;
E) dati relativi all'impatto ambientale del prodotto in
sperimentazione;
F) indicazione dei tempi di sospensione proposti (solo per gli
animali da reddito);
G) curriculum vitae del responsabile della sperimentazione;
H) consenso del proprietario degli animali allo svolgimento della
sperimentazione;
I) numero dei trattamenti previsti e quantità di medicinali
veterinari da utilizzare;
L) numero indicativo degli animali inclusi nella sperimentazione,
specificando per ogni specie il numero dei controlli e dei trattati;
M) informazioni preliminari di farmaco-tossicologia. Per i soli
animali da reddito tali informazioni devono anche essere idonee a
giustificare i tempi di sospensione proposti ed il metodo utilizzato
per la determinazione dei residui;
N) indicazione sulla destinazione degli animali sottoposti alla
sperimentazione (distruzione o invio al macello) e dei loro prodotti;
O) dichiarazione del richiedente la sperimentazione sulla
sicurezza del prodotto evidenziata a seguito dell'esecuzione di prove
pre-cliniche.
Le comunicazioni da inoltrare all'assessorato alla sanità della
regione interessata dalla sperimentazione, alla A.S.L. competente per
territorio o alle diverse AA.SS.LL. dovranno contenere, le
informazioni elencate al punto 3), lettere A), B), C), D), E), F) e
H).
Entro trenta giorni dal ricevimento della comunicazione di cui al
punto 1) la A.S.L. competente per territorio o le AA.SS.LL.
competenti devono inviare al Ministero della sanità - Dipartimento
degli alimenti e nutrizione e della sanità pubblica veterinaria -
gli eventuali rilievi ed osservazioni. Trascorso tale periodo questa
amministrazione riterrà che non esistono fattori ostativi allo
svolgimento della sperimentazione nell'ambito territoriale di
competenza della A.S.L. interessata.
Il Ministero della sanità - Dipartimento degli alimenti e
nutrizione e della sanità pubblica veterinaria - previa verifica del
protocollo sperimentale, della scheda tecnica, degli eventuali
rilievi ed osservazioni pervenuti dalle AA.SS.LL. e successivamente
all'acquisizione del parere favorevole dell'Istituto superiore di
sanità, entro novanta giorni dal ricevimento della domanda, procede
all'invio della specifica autorizzazione, con eventuali modifiche
apportate, al richiedente e ne informa la regione e la A.S.L.
competente per territorio.
L'inizio della sperimentazione è subordinato all'acquisizione
della suddetta autorizzazione da parte del richiedente, che dovrà
comunicare la data di inizio della sperimentazione stessa al
Ministero della sanità, alla regione ed alla A.S.L. competente per
territorio o alle diverse AA.SS.LL. competenti, qualora tale data non
sia già stata comunicata all'atto della presentazione della domanda.
Nel caso in cui, trascorsa una settimana dalla scadenza del termine
dei previsti novanta giorni, il Ministero della sanità non abbia
rilasciato un parere sfavorevole alla sperimentazione, il richiedente
può iniziare la sperimentazione previa comunicazione allo stesso
Ministero della sanità - Dipartimento degli alimenti e nutrizione e
della sanità pubblica veterinaria. In questo caso, tuttavia, rimane
salva per il Ministero della sanità la facoltà di intervenire nel
merito anche durante la sperimentazione stessa, modificandone
eventuali parametri che l'Istituto superiore di sanità, qualora
abbia concluso l'esame del protocollo sperimentale oltre il tempo
previsto, dovesse verificare non idonei a garantire la sicurezza
degli animali.
Alle AA.SS.LL., in quanto Autorità sanitarie locali, spettano i
compiti di controllo e vigilanza sulla sperimentazione clinica di
campo.
È necessario, infine, porre l'attenzione sul fatto che la presente
circolare rappresenta solo un primo intervento che fornisce
indicazioni di carattere informativo e procedurale alle quali tutti i
soggetti interessati sono tenuti ad uniformarsi. A questa circolare
farà seguito l'emanazione da parte del Ministro della sanità di un
provvedimento in materia. Tale provvedimento terrà conto anche delle
procedure applicative che verranno eventualmente definite a livello
comunitario in maniera armonizzata per tutti gli Stati membri.
Inoltre, al fine di avviare un'indagine conoscitiva, si invitano
tutti coloro che - in qualità di responsabili della sperimentazione
intendano operare secondo le norme di buona pratica clinica allegate,
a presentare al Ministero della sanità - Dipartimento degli alimenti
e nutrizione e della sanità pubblica veterinaria, entro sei mesi
dalla pubblicazione della presente circolare, una "dichiarazione di
intenti" dalla quale si evincano almeno i seguenti dati:
organigramma del personale operante nell'attività di
sperimentazione;
organizzazione operativa delle attività sperimentali;
modalità di gestione ed elaborazione dei dati.
Il Ministro: BINDI

ALLEGATO
NORME DI BUONA PRATICA CLINICA PER LA SPERIMENTAZIONE NEGLI ANIMALI
DEI MEDICINALI VETERINARI
I N T R O D U Z I O N E
Obiettivo di questo documento è fornire una guida per lo
svolgimento delle prove cliniche dei medicinali veterinari nella
Comunità europea.
Questa guida è indirizzata a tutte le figure professionali
coinvolte nella conduzione di tali sperimentazioni e si propone di
assicurare che le stesse vengano svolte e documentate secondo quanto
previsto dalla parte 4, capitoli II e III, e dalle parti 8 e 9
dell'allegato alla direttiva 92/18/CEE.
Per garantire l'attendibilità dei dati e per aumentare il valore
etico, scientifico e tecnico delle sperimentazioni cliniche sono
necessarie procedure scritte in forma sistematica e prestabilita,
sull'organizzazione delle prove, la loro condotta, la raccolta dei
dati, la relativa documentazione e verifica.
Il benessere degli animali utilizzati nella prova dovrà essere in
ogni momento responsabilità primaria dello sperimentatore. Tutti gli
sperimentatori dovranno dimostrare la massima professionalità
nell'osservazione degli animali durante le prove e nel riportare tali
osservazioni. Ulteriori assicurazioni che gli animali in
sperimentazione e la loro destinazione ad uso alimentare sono sicure
saranno garantite dalle procedure di autorizzazione alla
sperimentazione della competente autorità e dalla procedura di
consenso informato del proprietario degli animali.
Le prove pre-cliniche, compresi gli studi di farmacocinetica,
esulano dagli obiettivi di questo documento dal momento che già
esistono linee guida comunitarie in materia. Tuttavia, in quegli
Stati membri in cui sia richiesto, dati derivanti dalle suddette
prove dovranno essere forniti alle autorità competenti affinchè le
prove cliniche possano essere debitamente autorizzate in via
preventiva.
Nello svolgimento di prove cliniche, particolare attenzione dovrà
essere posta al possibile impatto del prodotto sull'ambiente, ai
residui nelle derrate derivanti dai soggetti trattati e al destino
degli animali eventualmente utilizzati per l'alimentazione umana.
Capitolo 1
RESPONSABILITÀ
SPONSOR.
1.1. Ciascuno sponsor definirà dettagliate Procedure Operative
Standard (POS) per ogni voce del protocollo.
1.2. Nella stesura dei protocolli sperimentali dovranno essere
attentamente seguite le raccomandazioni contenute nel capitolo 2 di
queste linee guida.
1.3. Sia lo sponsor sia il responsabile/sperimentatore dovranno
congiuntamente firmare il protocollo della sperimentazione in segno
di accettazione di tutti i punti previsti.
Qualsiasi variazione al protocollo dovrà essere controfirmata sia
dallo sponsor che dallo sperimentatore.
1.4. Inoltre, lo sponsor è tenuto a:
a) scegliere il responsabile/sperimentatore assicurandosi delle
sue capacità e della sua disponibilità per l'intera durata dello
studio; assicurarsi che sia d'accordo nel condurre lo studio secondo
quanto previsto nel protocollo, in base a queste linee guida, inclusa
l'accettazione delle procedure di verifica;
b) fornire al responsabile/sperimentatore tutti i dati
chimico-farmaceutici, tossicologici e clinici essenziali per la
predisposizione delle prove;
c) trasmettere alle autorità competenti notifica e/o richiesta
di autorizzazione, secondo quanto previsto dalle norme in materia;
d) fornire il(i) medicinale(i) da sperimentare in confezioni
adeguate ed etichettato(i) in conformità con i principi di buone
prassi di fabbricazione, in modo da garantire che le eventuali
procedure "in cieco" non siano poi vanificate. L'etichetta dovrà
prevedere la dicitura "Solo per prove cliniche veterinarie".
Un campione di ciascun lotto dovrà essere conservato per un anno
oltre la data di scadenza.
Dovranno essere tenute registrazioni delle quantità del(i)
medicinale(i) fornito/i complete di numero di lotto o di serie.
Certificati di consegna del medicinale(i) controfirmati dallo
sperimentatore devono specificare modalità e luogo di conservazione
per consentire di verificare l'utilizzo del(i) prodotto(i) unicamente
per la prova.
Dovranno essere date specifiche disposizioni per il prodotto non
usato;
e) nominare un (o piu') Monitor con qualifiche e competenze
adeguate;
f) riportare tutte le sospette reazioni avverse al medicinale
secondo quanto previsto dalle vigenti normative in materia;
g) aggiornare il responsabile/sperimentatore e, quando richiesto
dalle normative in materia, anche l'autorità competente, su
qualunque informazione importante dovesse rendersi disponibile
durante una prova;
h) assicurare che un rapporto finale sulla sperimentazione
idoneo a fini registrativi, venga preparato si anche lo studio sia
stato o meno completato;
i) remunerare adeguatamente il Monitor e il responsabile
sperimentatore e indennizzare il proprietario dell'animale in caso di
lesioni o di morte dell'animale o di perdita di produttività
connesse dalla sperimentazione.
MONITOR.
1.5. Il Monitor è il principale tramite di comunicazione tra lo
sponsor e il responsabile sperimentatore:
responsabilità del monitor:
a) collaborare con lo sponsor nella scelta dello sperimentatore;
b) operare secondo le Procedure operative standard (POS)
prestabilite, incontrare il responsabile sperimentatore prima,
durante e dopo la sperimentazione per verificare l'aderenza al
protocollo e assicurare che tutti i dati siano correttamente e
completamente registrati e riportati e che sia stato ottenuto e
registrato il consenso informato del(i) proprietario(i) degli animali
prima che gli stessi vengano inclusi nella sperimentazione;
c) assicurare che il luogo in cui sarà effettuata la
sperimentazione sia dotato di spazi, strutture, attrezzature e
personale idonei e che un numero adeguato di animali sia disponibile
per tutta la durata dello studio;
d) assicurare che il personale coinvolto nella sperimentazione
sia stato adeguatamente informato sui termini della prova;
e) garantire una sufficiente disponibilità del responsabile
sperimentatore, di persona o per telefono, fax, telex, posta
elettronica, ecc.;
f) verificare che la conservazione, la consegna e la
documentazione delle forniture di medicinali sperimentazione siano
sicure e idonee, e assicurare che qualsiasi medicazione non
utilizzata sia restituita dal proprietario allo sponsor o a una
struttura autorizzata;
g) presentare allo sponsor, a intervalli concordati, un rapporto
scritto che informi su tutte le telefonate, visite, lettere ed altri
contatti avuti con il responsabile sperimentatore (concetto di "audit
paper trial"). Questi rapporti faranno parte della documentazione
sulla sperimentazione.
RESPONSABILE SPERIMENTATORE.
1.6. Responsabile sperimentatore:
a) concordare il protocollo con lo sponsor tramite il monitor e
confermare per iscritto che opererà secondo il protocollo e in base
a queste linee guida;
b) presentare un curriculum vitae aggiornato e altre credenziali
allo sponsor;
c) ottenere il consenso informato dei proprietari degli animali
per le prove. Il proprietario degli animali deve essere informato in
anticipo e per iscritto dal responsabile sperimentatore;
d) fornire tutte le informazioni necessarie a tutto il personale
coinvolto nella sperimentazione e in genere addetto alla gestione
degli animali in sperimentazione; incluso il locale veterinario che
segue normalmente gli animali;
e) assicurarsi che il(i) medicinale(i) usato(i) nella
sperimentazione sia(no) correttamente conservato(i) e venga(no)
maneggiato(i) in modo sicuro. Assicurarsi che il(i) medicinale(i)
studiato(i) venga(no) somministrato(i) ai soggetti in sperimentazione
secondo quanto previsto dal protocollo e che venga mantenuto un
rendiconto completo dei prodotti ricevuti, utilizzati e delle
rimanenze. Alla fine della sperimentazione i quantitativi di prodotto
consegnati devono corrispondere alla somma di quelli utilizzati e
delle rimanenze, e ogni eventuale discrepanza dovrà essere motivata;
f) gestire, con il massimo scrupolo, ogni procedura e
documentazione prevista da queste linee guida (per esempio le liste
della randomizzazione) e assicurarsi che ci si discosti da esse solo
in accordo al protocollo e che lo sponsor e lo sperimentatore ne
siano a conoscenza e consenzienti;
g) raccogliere e registrare i dati secondo quanto previsto nel
protocollo;
h) in caso di reazioni avverse darne immediatamente notizia allo
sponsor e al monitor e, quando previsto, alle autorità competenti;
i) mettere tutti i dati a disposizione dello sponsor e del
Monitor per le verifiche;
j) assicurare l'accuratezza di ogni relazione;
k) inviare le schede al monitor. Anche gli sperimentatori che
collaborano e i responsabili delle analisi (incluse quelle
statistiche) e dell'interpretazione dei risultari devono
controfirmare le schede che li riguardano. Dovunque sia opportuno,
ogni registrazione dovrà chiaramente riportare che l'animale(i) il
proprietario stanno partecipando ad una sperimentazione clinica;
l) attenersi ai seguenti punti, che si riferiscono in modo
particolare al benessere animale:
il responsabile/sperimentatore deve poter garantire tempo
sufficiente da dedicare allo studio, nonchè personale e strutture
adeguate, e che siano immediatamente disponibili, in caso di
emergenza, idonee attrezzature;
lo sperimentatore è responsabile degli animali a lui affidati
durante la sperimentazione e nel caso questi non sia un medico
veterinario, dovrà assicurare la cura degli animali durante e dopo
la sperimentazione.
Il medico veterinario del luogo dovrà essere tenuto informato.
Capitolo 2
GUIDA ALLO SVOLGIMENTO DI PROVE CLINICHE
Una sperimentazione ben progettata dipende essenzialmente da un
protocollo accuratamente preparato, ben strutturato e completo in
ogni sua parte, che deve essere definito e approvato dallo sponsor e
dal responsabile/sperimentatore prima dell'inizio della stessa.
Il protocollo deve contenere, quando rilevanti, le informazioni
secondo lo schema seguente. In ogni caso questo schema dovrà essere
comunque tenuto presente, ogni qualvolta si preveda una
sperimentazione, e dovranno essere indicati i motivi di ogni
omissione.
2.1. Informazioni generali:
a) titolo dello studio;
b) ogni studio deve avere una identificazione unica data dallo
sponsor;
c) nomi e reperibilità degli sperimentatori che si prevede
saranno responsabili delle prove; devono essere indicati anche i nomi
degli altri possibili partecipanti e il loro profilo professionale
(ad esempio veteriario, biochimico, parassitologo, sorvegliante degli
animali coinvolti nelle sperimentazioni, statistico, etc);
d) nome e reperibilità dello sponsor;
e) se conosciuti, i dati identificativi dell'allevamento,
dell'istituto, del gruppo di veterinari presso cui la sperimentazione
avrà luogo (loro relazioni e indirizzi).
2.2. Giustificazione e obiettivi:
a) l'obiettivo dello studio deve essere chiaramente definito;
b) devono essere indicate le informazioni essenziali sulla
problematica da affrontare, lo stato delle conoscenze generali su
tale problematica, i riferimenti, se utili, alla letteratura più
significativa.
2.3. Programma cronologico:
a) descrizione della tempistica delle prove, per esempio data e
orario previsto di inizio, durata della prova, durata delle
osservazioni, data prevista di conclusione, se conosciuta;
b) motivi della tempistica, per esempio alla luce di quanto sia
già stata sperimentata la sicurezza del medicinale, del decorso
della malattia in questione, della durata prevista del trattamento;
c) motivi dei tempi di sospensione prima della macellazione
indicati, ecc. Anche se il periodo di osservazione a fine trattamento
dell'animale supera il tempo di sospensione, un periodo di
sospensione deve essere comunque proposto per tutti gli animali in
sperimentazione produttori di derrate alimentari.
2.4. Disegno sperimentale:
a) descrizione del tipo di prova, per esempio studio
controllato, studio pilota;
b) descrizione dei metodi di randomizzazione, incluse le
procedure adottate e gli accorgimenti pratici che vengono seguiti;
c) descrizione del disegno sperimentale (per esempio gruppi
paralleli, schemi incrociati) e delle tecniche in cieco prescelte;
d) indicazione dei parametri adottati per ridurre gli errori
sistematici (bias);
e) descrizione e giustificazione dell'(e) unità di
sperimentazione.
2.5. Scelta degli animali:
a) descrizione del tipo di animale utilizzato, inclusa specie,
età, sesso, razza, categoria, stato riproduttivo, fattori
prognostici, ecc.;
b) stabulazione e cura degli animali.
2.6. Criteri di inclusione/esclusione:
a) chiara enunciazione dei criteri diagnostici per l'ammissione;
b) lista dettagliata dei criteri di inclusione e, se possibile,
di esclusione prima dell'ammissione, e di ritiro dopo l'ammissione,
di animali dalla sperimentazione.
2.7. Trattamenti:
a) chiara, precisa e dettagliata descrizione dei medicinali da
usare. I prodotti in esame devono essere utilizzati in formulazioni
uguali a quelle destinate alla commercializzazione. Devono essere
date indicazioni sui dosaggi usati;
b) descrizione dei trattamenti previsti per il(i) gruppo(i) di
controllo oppure per il(i) periodo(i) di controllo (placebo, altri
prodotti, solo veicolo, nessun trattamento, ecc);
c) via di somministrazione, dosaggi previsti, durata del(i)
trattamento(i) con il prodotto contenente il principio attivo da
esaminare e con il(i) prodotto(i) di confronto;
d) precise indicazioni relative ad eventuali trattamenti
concomitanti;
e) precauzioni da adottare per garantire la sicurezza
dell'operatore prima e durante la somministrazione del prodotto;
f) criteri per promuovere e controllare la stretta osservanza
alle istruzioni/prescrizioni stabilite (controllo della
"compliance").
2.8. Valutazione dell'efficacia:
a) definizione degli effetti da ottenere affinchè la sostanza
in esame possa essere considerata efficace;
b) descrizione di come tali effetti dovranno essere misurati e
registrati;
c) fasi e tempi che devono intercorrere tra la osservazione e le
relative registrazioni degli effetti;
d) descrizione di analisi particolari e/o esami da compiere con
l'indicazione dei tempi previsti per il prelievo dei campioni e degli
intervalli prima delle analisi e degli esami.
2.9. Eventi avversi:
a) metodi per la registrazione e il controllo di sospetti eventi
avversi;
b) provvedimenti da attuare in caso di tali eventi, per esempio
trattamenti, cambiamento della via di somministrazione;
c) informazione sui punti del progetto di sperimentazione che
devono essere comunque rispettati e su cosa possa invece essere
modificato in caso di emergenza;
d) modalità per la segnalazione di sospette reazioni avverse e
di tutti gli effetti collaterali, e in particolare il nome della
persona designata a ricevere tali rapporti.
2.10. Aspetti operativi:
a) deve essere compilato un piano dettagliato dei vari passaggi
e delle procedure necessarie per controllare e sorvegliare la
sperimentazione con la massima efficacia;
b) definizione delle istruzioni necessarie per apportare
modifiche al protocollo;
c) obblighi e responsabilità del gruppo addetto alla
sperimentazione e loro coordinamento;
d) istruzioni per il personale, inclusa una descrizione della
prova;
e) indirizzi, numeri di telefono, ecc, che consentano ad ogni
componente del gruppo di contattare i responsabili del gruppo stesso
in qualsiasi momento.
2.11. Gestione dei dati:
a) devono essere definite procedure per la gestione e
l'elaborazione dei risultati, compresi i casi di sospetta reazione
avversa, in relazione all'uso del(i) prodotto(i) sottoposto(i) a
sperimentazione;
b) devono essere disponibili procedure per la conservazione di
tutte le registrazioni dei dati relativi ad ogni singolo animale - o
gruppo di animali - sottoposto a sperimentazione. Se gli animali sono
trattati singolarmente, le registrazioni devono permettere
l'individuazione del singolo soggetto;
c) deve essere inclusa una copia della scheda contenente la
registrazione dei dati relativi all'animale sottoposto a
sperimentazione.
2.12. Valutazione:
a) definizione dell'unità di misura per la valutazione della
risposta al trattamento degli animali sottoposti a sperimentazione,
per esempio un sistema a punti, e altri parametri per valutare la
risposta clinica;
b) definizione dei metodi di rilevazione e di calcolo
dell'efficacia del medicinale;
c) descrizione di come trattare gli animali rimossi o comunque
esclusi dalla sperimentazione, e di come relazionarne.
2.13. Statistica:
a) precisa descrizione dei metodi statistici che vengono
impiegati;
b) deve essere fornito il numero di animali che si ritiene
saranno utilizzati e spiegazioni sulla scelta delle dimensioni del
campione, includendo una valutazione (o le dimensioni) del
significato statistico dello studio e le motivazioni cliniche;
c) descrizione dell'unità statistica/unità sperimentale;
d) il livello prestabilito di significatività.
2.14. Allegati:
Il protocollo deve comprendere un sommario completo e gli allegati
più importanti (per esempio l'informazione ai proprietari degli
animali, il modello per il consenso informato, le istruzioni per il
personale, la descrizione di procedure particolari).
2.15. Bibliografia:
Un elenco della letteratura più importante, citata nel
protocollo, deve essere incluso.
Capitolo 3
GESTIONE DEI DATI
3.1. Informazioni generali:
a) chiunque registri un'osservazione deve firmare e apporre la
data; in caso di supervisione dovrà essere firmato e datato ogni
pagina di osservazioni;
b) i dati devono essere riportati su apposite schede
prestabilite. Le schede cliniche devono essere diligentemente
compilate con inchiostro indelebile o a penna a sfera, con tutti i
dati registrati come richiesto nel protocollo. Qualora osservazioni
addizionali vengano considerate necessarie da parte dello
sperimentatore, queste devono essere riportate nelle schede con un
commento sul significato che si attribuisce;
c) le unità di misura devono sempre essere riportate e le
unità di conversione devono sempre essere chiaramente indicate;
d) tutte le correzioni su una scheda e su altro per i dati
grezzi, devono essere effettuate tracciando una linea retta sui
valori da correggere che devono rimanere leggibili. I dati corretti
devono essere inseriti con la data e la firma o le iniziali, e se
possibile con le ragioni della correzione. In alternativa a questa
procedura, può essere previsto un modello apposito per le
correzioni;
e) i valori di laboratorio devono sempre essere registrati su
una scheda o allegati ad essa. I valori che non rientrano in un range
prestabilito devono essere certificati dal
responsabile/sperimentatore. I valori normali di riferimento del
laboratorio devono essere indicati;
f) nel caso in cui i dati vengano direttamente immessi in
computer, va predisposto un adeguato sistema di sicurezza per
assicurarne la validazione, inclusa una stampa dei dati stessi
firmata e datata. In questo caso le registrazioni elettroniche o la
stampa possono essere considerati dati grezzi;
g) nel caso in cui, per esempio già durante l'inserimento
diretto in computer, i dati vengano elaborati dal programma
utilizzato, l'elaborazione deve risultare documentata;
h) in caso di elaborazione elettronica dei dati, solo persone
autorizzate devono poter accedere ai dati o modificare quelli
inseriti nel computer e tutte le modifiche o cancellazioni devono
essere registrate.
3.2. Sperimentatore:
lo sperimentatore garantisce la correttezza e la completezza dei
dati con la firma e la data su ciascuna scheda clinica.
3.3. Sponsor:
a) lo sponsor deve far uso di sistemi di inserimento dei dati
ben documentati e validati e di adeguati sistemi di analisi e/o
programmi;
b) lo sponsor deve essere in grado di identificare ogni unità
sperimentale (singolo animale o gruppo di animali) con riferimenti
che non si prestino a confusione;
c) le Procedure operative standard (POS) devono includere
sistemi per la gestione dei dati su supporto elettronico;
d) lo sponsor deve assicurare la maggiore accuratezza possibile
nel riportare i dati su supporto elettronico. Deve essere possibile
ottenere la stampa dei dati inseriti in modo da poterli confrontare
con i dati grezzi;
e) i sistemi computerizzati di registrazione devono consentire
correzioni dopo l'inserimento dei dati, ma le correzioni devono
essere documentate e rintracciabili attraverso la verifica della data
e dell'identità della persona responsabile della correzione;
f) lo sponsor deve predisporre una lista di persone autorizzate
ad effettuare correzioni e proteggere i dati attraverso appropriati
sistemi basati su chiavi di accesso.
3.4. Archiviazione dei dati:
a) quando possibile, il centro sperimentale deve inoltrare tutti
i dati grezzi allo sponsor per l'archiviazione. Qualora questo
risulti impraticabile, il centro sperimentale deve predisporre
strutture per l'archiviazione e prevedere copie per lo sponsor. Lo
sponsor deve assicurare che l'archivio principale dello studio
contenga l'elenco di tutte le informazioni disponibili e
l'indicazione della loro localizzazione;
b) il protocollo, la documentazione (inclusi i dati sui sospetti
eventi avversi), le autorizzazioni e tutti gli altri documenti, in
originale, inerenti la sperimentazione devono essere custoditi da
parte dello sponsor nell'archivio principale dello studio per un
periodo di cinque anni dopo la scadenza definitiva
dell'autorizzazione del prodotto;
c) tutti i dati e i documenti devono essere disponibili, per
eventuali ispezioni delle autorità competenti.
Capitolo 4
STATISTICA
4.1. È obbligatorio poter disporre di competenze di
biostatistica. È responsabilità dello sponsor decidere dove e da
chi sarà realizzata la elaborazione statistica.
4.2. Il tipo di elaborazione statistica che verrà utilizzata deve
essere specificato nel protocollo e qualsiasi cambiamento successivo
rispetto al piano deve essere descritto e giustificato nel rapporto
finale dello studio. I calcoli e le analisi devono essere
controfirmati da un esperto di statistica.
4.3. L'esperto di statistica e il monitor assicurano l'elevata
qualità dei dati al momento della loro raccolta e successiva
elaborazione. L'esperto di statistica deve garantire la validità
delle elaborazioni successive dei dati tramite procedure statistiche
sperimentate e scientificamente riconosciute. Bisogna fare un
resoconto dei dati che sono risultati smaltiti, non utilizzati o
anomali durante le analisi statistiche. Tutte le eccezioni devono
essere documentate per eventuali revisoni supplementari.
Capitolo 5
VERIFICA DEI DATI
5.1. Vanno previste procedure per la verifica dei dati in ciascuna
fase della raccolta, della registrazione e dell'elaborazione degli
stessi.
5.2. Lo sponsor e il monitor, prima, durante e al termine della
sperimentazione, devono:
a) controllare che, nel sito della sperimentazione, il(i)
prodotto(i) da sperimentare e la registrazione dei dati venga(no)
gestito(i) in modo corretto e che gli eventi avversi siano
correttamente registrati e riportati;
b) fornire un rendiconto delle forniture e dell'utilizzazione
dei prodotti in sperimentazione e di controllo;
c) controllare che le procedure utilizzate dallo sperimentatore
e le strutture disponibili siano in linea con il protocollo e le
Procedure operative standard (POS). Qualsiasi discrepanza deve essere
documentata e giustificata;
d) verificare i dati in ogni passaggio elaborativo;
e) tenere un elenco di tutta la documentazione relativa alla
sperimentazione rendendola disponibile in caso di eventuali
controlli;
f) verificare tutte le metodologie statistiche, i calcoli e le
conclusioni. I riferimenti a software validati dal punto di vista
statistico sono sufficienti;
g) assicurarsi che il rapporto finale della sperimentazione
rispecchi le metodiche utilizzate per lo studio e che sia i risultati
che gli eventuali sospetti eventi avversi riportati, trovino accurato
riscontro nei dati riportati sui registri;
h) riportare tutte le discrepanze evidenziate durante la
verifica dei dati;
i) controllare gli archivi in funzione della possibilità di
rintracciare i dati predeterminati;
l) assicurarsi che tutti i suddetti elementi siano disponibili
per un eventuale audit da parte di un organismo indipendente. Possono
essere verificati anche il laboratorio e altre procedure della
sperimentazione.
Capitolo 6
RAPPORTO FINALE DELLA SPERIMENTAZIONE
Così come descritto nel capitolo 1 di questo documento, lo
sponsor ha la responsabilità di preparare il rapporto finale della
sperimentazione, ai fini della registrazione del prodotto, sia che la
sperimentazione sia stata portata a termine o meno, nel modo come era
stato deciso.
Il rapporto finale della sperimentazione costituisce la principale
documentazione delle osservazioni cliniche, previste dall'allegato
alla direttiva 92/18/CEE (parte 4, capitolo III, sezione 2.1 e parte
9, sezioni B e C), recepita in Italia con decreto legislativo 4
febbraio 1993, n. 66. La struttura del rapporto finale della
sperimentazione deve seguire quella del protocollo così come
definita dal capitolo 2 di questo documento, e una copia del
protocollo della sperimentazione deve essere allegata al rapporto
finale.
6.1. In ossequio alla direttiva più sopra citata, il rapporto
finale della sperimentazione deve fornire le seguenti informazioni:
a) i nomi di tutte le persone coinvolte nello svolgimento della
sperimentazione, inclusi sperimentatore, monitor, responsabile di
sperimentazioni locali, assistenti tecnici, esperti della statistica
e veterinari;
b) gli indirizi delle strutture in cui si effettua la
sperimentazione (per esempio allevamenti, istituti, ambulatori
veterinari) e i nomi del(i) proprietario(i) degli animali. Nel caso
la sperimentazione si sia svolta su animali da compagnia, può essere
sufficiente usare adeguati codici identificativi sulle schede che
permettano di risalire ai proprietari;
c) informazioni sulle condizioni di stabulazione e
alimentazione, indicando tipo e quantità degli additivi
eventualmente contenuti nel mangime;
d) l'evoluzione della malattia, con riguardo alle condizioni di
sperimentazione, specialmente nel caso di specifici problemi in
quell'allevamento;
e) la diagnosi della malattia che viene trattata, inclusa una
descrizione dei segni clinici secondo i criteri convenzionali. I
risultati delle analisi di laboratorio o gli esami post-mortem,
devono essere riassunti nel rapporto finale della sperimentazione e
allegati;
f) la precisa identificazione della formulazione usata nelle
prove inclusi i numeri di lotto e di serie;
g) la posologia del medicinale, modalità, vie e frequenza di
somministrazione ed eventuali precauzioni prese durante la
somministrazione;
h) la durata del trattamento e del successivo periodo di
osservazione;
i) una descrizione completa delle metodiche usate, e delle
osservazioni e delle rilevazioni effettuate;
j) una descrizione completa degli animali utilizzati nella
sperimentazione, composizione in base al sesso di ogni gruppo
trattato, e informazioni sulle tecniche di randomizzazione e di
raggruppamento utilizzate per la ripartizione degli animali nei
gruppi di trattamento;
k) informazioni complete sugli animali rimossi dalle prove;
l) notizie su qualsiasi altro medicinale somministrato durante
la sperimentazione, sia prima, che durante o dopo la somministrazione
del prodotto in esame, e informazioni su qualsiasi interazione
osservata;
m) una completa descrizione dei risultati della sperimentazione,
siano essi favorevoli o sfavorevoli incluse tabelle contenenti tutti
i dati registrati durante la sperimentazione. I risultati di analisi
di laboratorio o gli esami post-mortem condotti durante la
sperimentazione devono essere allegati al rapporto finale della
sperimentazione;
n) precisazioni su qualsiasi sospetta reazione avversa al
prodotto o altri eventi indesiderati che si sono manifestati durante
la sperimentazione, e su tutte le misure prese di conseguenza;
o) incidenza sulle rese degli animali (per esempio
ovodeposizione, produzione del latte, funzioni riproduttive);
p) considerazioni conclusive su ciascun caso individuale o, per
i trattamenti di gruppo, su trattamento di gruppo;
q) un riassunto della sperimentazione, comprendente una
valutazione degli obiettivi, dei materiali e delle metodologie, dei
risultati e delle principali conclusioni che possono essere tratte.
6.2. Il rapporto finale della sperimentazione deve essere firmato
dallo sponsor e dal monitor, con l'esplicita indicazione che
rappresenta un completo e accurato resoconto della sperimentazione
clinica.
GLOSSARIO
Reazione avversa del farmaco (ADR): una reazione dannosa e non
voluta, e che insorge alle dosi normalmente usate negli animali per
la profilassi, la diagnosi e la terapia di malattie o per modificare
funzioni fisiologiche.
Evento indesiderato (AE): qualsiasi evento indesiderato che si
manifesti in un animale nel corso di una sperimentazione clinica,
riconducibile o meno al prodotto in esame.
Audit (di uno studio clinico): un confronto tra i dati grezzi, e
relativi documenti con il rapporto provvisorio o finale, per
determinare se i dati grezzi sono stati accuratamente registrati, se
la sperimentazione è stata eseguita in accordo con il protocollo e
con le procedure operative standard, per ottenere informazioni
addizionali non previste nel rapporto finale, e per stabilire se
siano state utilizate nella elaborazione dei dati procedure che
possano averne compromesso la validità. L'audit deve essere condotto
o da una struttura dello sponsor, ma indipendente da quella
responsabile della ricerca clinica, o attraverso un organismo
esterno.
Studio clinico: più prove cliniche condotte secondo protocolli
simili.
Prove cliniche: studi sistematici in specie bersaglio o in
particolari categorie di tali animali, allo scopo di stabilire gli
effetti terapeutici che possono comprendere una conferma degli studi
di farmacodinamica e/o la verifica di eventuali sospette reazioni
avverse a medicinali veterinari.
Documentazione: tutti i documenti in qualsiasi forma (cartacea,
magnetica, ottica) che descrivono le metodologie e la conduzione
della sperimentazione, i fattori che la influenzano ed i
provvedimenti presi. Sono inclusi nella documentazione il protocollo,
i dati grezzi, i rapporti dello sperimentatore e del monitor, la
corrispondenza, i dati di riferimento biochimici, il rapporto finale
della sperimentazione, ecc.
Rapporto finale: completa ed esauriente descrizione della
sperimentazione redatta alla fine della stessa dallo sponsor, dallo
sperimentatore o dal monitor, comprendente una descrizione dei
materiali e delle metodologie, una presentazione e valutazione dei
risultati, le analisi statistiche e un giudizio critico sia dal punto
di vista clinico che statistico.
Consenso informato: la conferma dell'accettazione da parte del
proprietario a partecipare ad una particolare sperimentazione. Questa
conferma deve essere richiesta solo dopo che sia stata data
informazione sui diritti e le responsabilità del proprietario, sui
rischi e gli inconvenienti legati alla sperimentazione e i relativi
obiettivi e benefici. Nel caso di animali produttori di derrate
alimentari, il proprietario deve essere informato per iscritto delle
conseguenze della partecipazione alla sperimentazione, ai fini del
successivo destino degli animali trattati e delle derrate alimentari
che derivano da loro. Una copia di questa comunicazione datata e
controfirmata dal proprietario degli animali o dal
responsabile/sperimentatore deve essere compresa nella documentazione
della sperimentazione.
Centro sperimentale: struttura commerciale o scientifica alla
quale lo sponsor puà delegare alcuni compiti e doveri. Ciascuna
delega deve essere documentata per iscritto con la descrizione di
ogni obbligo assunto dal centro sperimentale.
Prodotto in studio: qualsiasi principio attivo, prodotto
medicinale o placebo saggiato o utilizzato come confronto in uno
studio clinico.
Responsabile della sperimentazione: persona responsabile
dell'attuazione pratica della sperimentazione nonchè della salute e
del benessere degli animali durante la sperimentazione. Lo
sperimentatore deve:
avere le necessarie competenze;
possedere esperienza nell'esecuzione di sperimentazioni cliniche;
avere familiarità con i presupposti e le esigenze dello studio.
Assistenti tecnici esperti possono collaborare nella raccolta dei
dati e nella successiva elaborazione.
Monitor: persona nominata dallo sponsor o dal centro sperimentale
come responsabile verso lo sponsor o il centro sperimentale del
controllo e dell'informazione periodica sulla sperimentazione nonchè
della verifica dei dati. Il monitor deve avere competenze ed
esperienza per garantire una accorta supervisione di quel particolare
studio.
Protocollo: un documento che definisce il razionale e gli
obiettivi dello studio insieme alle condizioni in cui sarà condotto
e gestito. Un elenco degli elementi da includere nel protocollo viene
dato al capitolo 2 di questa guida.
Dati grezzi: registrazioni dei dati clinici o di laboratorio
originali, emersi durante la sperimentazione, o copie certificate
degli stessi.
Scheda di registrazione: una registrazione dei dati e delle altre
informazioni su ciascuna unità sperimentale come definito nel
protocollo. Si tratterà di una scheda individuale nel caso di
trattamenti singoli, o di una scheda di gruppo nel caso di
trattamenti di gruppo. I dati possono essere registrati con
qualunque mezzo che assicuri una immissione e una presentazione
accurata e ne permetta la verifica.
Autorità competenti per l'autorizzazione: un organismo
indipendente o istituzionale la cui responsabilità e':
verificare che siano rispettati l'integrità degli animali
utilizzati nella sperimentazione e i diritti dei loro proprietari,
fornendo così una rassicurazione sulla tutela del benessere degli
animali cui vengono somministrati i prodotti da sperimentare;
stabilire la sicurezza delle derrate che derivano da animali
utilizzati nella sperimentazione;
garantire la sicurezza per l'operatore e per l'ambiente a seguito
dell'utilizzo dei prodotti oggetto dello studio.
Responsabile locale della sperimentazione: qualora lo studio
comprenda sperimentazioni effettuate in diverse sedi è prevista la
figura del "responsabile locale" che svolgerà le funzioni,
limitatamente alla sede indicata dal responsabile della
sperimentazione.
Sponsor: individuo o organizzazione che si assume la
responsabilità di avviare, gestire e finanziare una sperimentazione
clinica. Qualora uno sperimentatore inizi di sua volontà e si assuma
la responsabilità di uno studio che può successivamente diventare
parte di una richiesta di autorizzazione all'immissione in commercio,
lo sperimentatore ricopre allora anche il ruolo di sponsor.
Procedure operative standard: dettagliate istruzioni scritte che
descrivono le procedure pratiche, le metodologie delle prove e le
operazioni di gestione che devono essere effettuate ed eseguite,
nonchè le precauzioni che devono essere prese e le misure da
adottare.
Animale sottoposto a sperimentazione: un animale d'allevamento o
da compagnia, o gruppi degli stessi, utilizzati in una
sperimentazione clinica.
Archivio principale dello studio clinico: documenti comprendenti
protocollo, dati grezzi, registrazioni originali di strumentazioni
automatizzate, rapporti di laboratorio, registrazioni o dischi
ottici, documentazioni nonchè il rapporto finale.
Verifica/validazione dei dati: le procedure intraprese per
assicurare che i dati contenuti nel rapporto finale della
sperimentazione corrispondano alle osservazioni originali. Tali
procedure possono essere applicate a dati grezzi, a copie cartacee o
su supporto elettronico, a stampe di computer e ad analisi
statistiche e a tabelle.