Serie Generale n. 186 del 10-8-2023
DECRETI E DELIBERE DI ALTRE AUTORITA'
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
DETERMINA 2 agosto 2023
Inserimento del medicinale Etuvetidigene autotemcel/Telethon 003 nell'elenco istituito, ai sensi della legge n. 648/1996, per il trattamento di pazienti, di eta' pari o superiore a sei mesi di vita, affetti dalla forma severa della sindrome di Wiskott-Aldrich, aventi una mutazione a carico del gene WAS e per i quali non e' disponibile un idoneo donatore familiare HLA-identico di cellule staminali ematopoietiche. (Determina n. 99184/2023). (23A04514) (GU Serie Generale n.186 del 10-08-2023)

IL DIRIGENTE
dell'area pre-autorizzazione

Visti gli articoli 8 e 9 del decreto legislativo 30 luglio 1999, n.
300;
Visto l'art. 48 del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269,
convertito con modificazioni dalla legge 24 novembre 2003, n. 326,
che istituisce l'Agenzia italiana del farmaco (AIFA);
Visto il decreto del Ministro della salute, di concerto con il
Ministro della funzione pubblica e il Ministro dell'economia e delle
finanze, 20 settembre 2004, n. 245, e successive modificazioni,
recante norme sull'organizzazione e il funzionamento AIFA;
Visto il regolamento di organizzazione, del funzionamento e
dell'ordinamento del personale dell'AIFA, adottato dal consiglio di
amministrazione con deliberazione 8 aprile 2016, n. 12;
Visto il decreto del Ministro della salute del 20 gennaio 2023, con
il quale la dott.ssa Anna Rosa Marra, a decorrere dal 25 gennaio
2023, è stata nominata sostituto del direttore generale dell'Agenzia
italiana del farmaco, nelle more dell'attuazione delle disposizioni
di cui all'art. 3 del decreto-legge n. 169 del 2022, convertito, con
modificazioni, dalla legge n. 196 del 2022»;
Vista la determina del sostituto del direttore generale n. 44
dell'8 febbraio 2023, di conferma della determina del direttore
generale n. 1034 dell'8 settembre 2021, con la quale la dott.ssa
Sandra Petraglia, dirigente dell'area pre-autorizzazione, è stata
delegata all'adozione dei provvedimenti di autorizzazione della spesa
di farmaci orfani per malattie rare e di farmaci che rappresentano
una speranza di cura, in attesa della commercializzazione, per
particolari e gravi patologie, nei limiti della disponibilità del
«Fondo del 5%», di cui all'art. 48, commi 18 e 19 , lettera a) del
decreto-legge n. 269/2003, convertito con modificazioni dalla legge
n. 326/2003 e dei provvedimenti per l'aggiornamento dell'elenco dei
medicinali erogabili a totale carico del Servizio sanitario
nazionale, ai sensi della legge n. 648/1996;
Visto il decreto del Ministro della salute 20 settembre 2018 che ha
ricostituito la Commissione consultiva tecnico-scientifica (CTS)
dell'AIFA, di cui all'art. 19 del decreto del Ministro della salute
20 settembre 2004, n. 245, per la durata di tre anni;
Visto l'art. 38 del decreto-legge 6 novembre 2021, n. 152,
convertito in legge, con modificazioni, dall'art. 1, comma 1, legge
29 dicembre 2021, n. 233, il quale prevede la proroga della
Commissione consultiva tecnico-scientifica e del Comitato prezzi e
rimborso operanti presso l'Agenzia italiana del farmaco fino al 28
febbraio 2022, successivamente prorogato fino al 1° ottobre 2023, in
virtù della legge 3 luglio 2023, n. 87 di conversione, con
modificazioni, del decreto-legge 10 maggio 2023, n. 51;
Visto il decreto-legge 21 ottobre 1996, n. 536, convertito, con
modificazioni, dalla legge 23 dicembre 1996, n. 648, relativo alle
misure per il contenimento della spesa farmaceutica e la
determinazione del tetto di spesa per l'anno 1996 e, in particolare,
l'art. 1, comma 4, che dispone l'erogazione a totale carico del
Servizio sanitario nazionale per i medicinali innovativi la cui
commercializzazione è autorizzata in altri Stati ma non sul
territorio nazionale, dei medicinali non ancora autorizzati ma
sottoposti a sperimentazione clinica e dei medicinali da impiegare
per un'indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata;
Visto il provvedimento della Commissione unica del farmaco (CUF),
del 20 luglio 2000, pubblicato nella Gazzetta Ufficiale n. 219 del 19
settembre 2000 con errata-corrige nella Gazzetta Ufficiale n. 232 del
4 ottobre 2000, concernente l'istituzione dell'elenco dei medicinali
erogabili a totale carico del Servizio sanitario nazionale ai sensi
della legge 23 dicembre 1996, n. 648;
Visto il provvedimento CUF del 31 gennaio 2001, concernente il
monitoraggio clinico e di spesa dei medicinali inseriti nel succitato
elenco, pubblicato nella Gazzetta Ufficiale del 24 marzo 2001, n. 70;
Considerato che la sindrome di Wiskott-Aldrich (WAS) è una
malattia genetica rara per la quale non vi sono alternative
terapeutiche autorizzate;
Considerate le evidenze relative all'efficacia e alla sicurezza
della terapia genica Etuvetidigene autotemcel/Telethon 003 nel
trattamento di pazienti, di età pari o superiore a sei mesi di vita,
affetti dalla forma severa della sindrome di Wiskott-Aldrich, aventi
una mutazione a carico del gene WAS e per i quali non è disponibile
un idoneo donatore familiare HLA-identico di cellule staminali
ematopoietiche;
Ritenuto opportuno consentire la prescrizione di detto medicinale a
totale carico del Servizio sanitario nazionale in assenza di donatore
familiare HLA-identico disponibile per trapianto di cellule staminali
emopoietiche, per i pazienti di età compresa tra sei mesi e
sessantacinque anni di vita, con diagnosi di sindrome di
Wiskott-Aldrich (WAS) definita da mutazione a carico del gene WAS e
almeno uno dei seguenti criteri:
mutazione severa del gene WAS, definita da dati derivati dalla
letteratura scientifica, informazioni ottenute da banche dati e studi
di predizione (studi genotipo/fenotipo);
espressione assente della proteina WAS (WASP), valutata mediante
citometria a flusso;
forma severa di malattia, definita da un punteggio clinico di Zhu
≥3;
Tenuto conto della decisione assunta dalla CTS nella riunione del
7, 8 e 9 giugno 2023 - stralcio verbale n. 90;
Vista la delibera di approvazione del consiglio d'amministrazione
di AIFA del 19 luglio 2023, n. 24;
Ritenuto, pertanto, di includere il medicinale Etuvetidigene
autotemcel/Telethon 003 nell'elenco dei medicinali erogabili a totale
carico del Servizio sanitario nazionale, istituito ai sensi della
legge 23 dicembre 1996, n. 648, per il trattamento dalla forma severa
della sindrome di Wiskott-Aldrich in pazienti, di età pari o
superiore a sei mesi di vita, aventi una mutazione a carico del gene
WAS e per i quali non è disponibile un idoneo donatore familiare
HLA-identico di cellule staminali ematopoietiche;

Determina:

Art. 1

1. Il medicinale ETUVETIDIGENE AUTOTEMCEL/TELETHON 003 è inserito,
ai sensi dell'art. 1, comma 4, del decreto-legge 21 ottobre 1996, n.
536, convertito dalla legge 23 dicembre 1996, n. 648, nell'elenco
istituito col provvedimento della Commissione unica del farmaco, ed
è erogabile, a totale carico del Servizio sanitario nazionale, nel
rispetto delle condizioni indicate nell'allegato che fa parte
integrante della presente determina, per il trattamento di pazienti,
di età pari o superiore a sei mesi di vita, affetti dalla forma
severa della sindrome di Wiskott-Aldrich, aventi una mutazione a
carico del gene WAS e per i quali non è disponibile un idoneo
donatore familiare HLA-identico di cellule staminali ematopoietiche.
2. Ai fini della consultazione delle liste dei farmaci a totale
carico del Servizio sanitario nazionale, si rimanda agli elenchi
pubblicati sul sito istituzionale dell'AIFA www.aifa.gov.it

Art. 2

La presente determina ha effetto dal giorno successivo alla sua
pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana.
Roma, 2 agosto 2023

Il dirigente: Petraglia

Allegato 1
Denominazione: «Etuvetidigene autotemcel/Telethon 003».
Indicazione terapeutica: trattamento di pazienti, di età pari o
superiore a sei mesi di vita, affetti dalla forma severa della
sindrome di Wiskott-Aldrich, aventi una mutazione a carico del gene
WAS e per i quali non è disponibile un idoneo donatore familiare
HLA-identico di cellule staminali ematopoietiche.
Criteri di inclusione.
Età compresa tra sei mesi e sessantacinque anni di vita.
Diagnosi di sindrome di Wiskott-Aldrich (WAS) definita da
mutazione a carico del gene WAS ed almeno uno dei seguenti criteri:
mutazione severa del gene WAS, definita da dati derivati dalla
letteratura scientifica, informazioni ottenute da banche dati e studi
di predizione (studi genotipo/fenotipo);
espressione assente della proteina WAS (WASP), valutata
mediante citometria a flusso;
forma severa di malattia, definita da un punteggio clinico di
Zhu ≥3.
Assenza di donatore familiare HLA-identico disponibile per TCSE.
Per tutti i soggetti in età riproduttiva, accordo ad utilizzare
efficaci ed adeguati metodi contraccettivi altamente efficaci,
durante il trattamento e almeno nei dodici mesi successivi.
Criteri di esclusione.
Infezione documentata da virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
(positività dell'HIV RNA e/o degli anticorpi anti-p24).
Neoplasia maligna (eccetto cancro della pelle localizzato) o
storia documentata di sindrome neoplastica ereditaria. Soggetti con
una storia pregressa di tumori maligni trattati con successo e con
follow-up sufficiente ad escludere recidive (secondo parere
oncologico) possono essere trattati dopo attenta valutazione del
rapporto beneficio-rischio.
Mielodisplasia, alterazioni citogenetiche caratteristiche della
sindrome mielodisplastica e leucemia mieloide acuta o altri gravi
disturbi ematologici.
Pazienti già correntemente arruolati in altre terapie
sperimentali.
Pazienti che hanno precedentemente ricevuto un trapianto
allogenico di cellule staminali ematopoietiche e per cui vi è
evidenza di cellule residue di origine del donatore.
Pazienti che hanno già ricevuto una terapia genica.
Pazienti che non possono essere sottoposti alla terapia di
mobilizzazione al fine di ottenere CSE CD34+ per la produzione del
prodotto medicinale.
Pazienti con Herpes Zoster sintomatico, non responsivo a terapia
specifica. Pazienti con una storia recente di Herpes Zoster possono
essere ammessi; in questi casi, le necessità di monitoraggio
addizionale e di trattamento specifico della condizione devono essere
discussi ed il rapporto beneficio-rischio va attentamente valutato.
Pazienti con evidenza di tubercolosi (TB) attiva, diagnosticata
sulla base di visita medica, imaging del torace e test della TB, ad
es. test QuantiFERON® -TB Gold e prove microbiologiche. Soggetti con
tubercolosi latente, documentata mediante storia clinica e/o test
della TB, possono essere trattati dopo appropriata profilassi
antibiotica (es. isoniazide). In questi casi, inclusione,
monitoraggio e trattamento specifico della TB devono essere discussi
ed il rapporto beneficio-rischio va attentamente valutato.
Epatite B acuta o cronica stabile allo screening o entro tre mesi
prima dell'inizio del condizionamento, come evidenziato da risultati
positivi del test dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg)
e/o dell'acido desossiribonucleico (DNA) del virus dell'epatite B
(HBV). Soggetti con positività dell'anticorpo core anti-epatite B a
causa di una precedente malattia poi risolta possono essere trattati,
solo se si ottiene un test di conferma per HBsAg e HBV DNA negativo.
In questi casi, inclusione, monitoraggio e trattamento specifico
dell'epatite B devono essere discussi ed il rapporto
beneficio-rischio va attentamente valutato.
Presenza di positività del test dell'RNA del virus dell'epatite
C allo screening. Soggetti che in precedenza sono risultati positivi
per il virus dell'epatite C possono essere trattati, a condizione che
si dimostri l'assenza di infezione in corso utilizzando un test di
ricerca di acido nucleico con un limite di quantificazione di ≤15
unità internazionali/ml. Sono richiesti risultati negativi del test
in almeno tre occasioni sequenziali per un periodo di almeno quattro
settimane, dopo il completamento del trattamento per l'epatite C, con
il test finale condotto non più di tre giorni prima della raccolta
cellulare. In questi casi, inclusione, monitoraggio e trattamento
specifico dell'epatite C devono essere discussi ed il rapporto
beneficio-rischio va attentamente valutato.
Disfunzione d'organo allo stadio finale, infezione severa attiva
non responsiva al trattamento o altre malattie gravi o condizioni
cliniche che, a giudizio del medico curante, rendono il soggetto
inadeguato a ricevere la terapia. Oltre alle potenziali infezioni
testate secondo il presente protocollo, il medico curante dovrebbe
considerare di testare il soggetto per gli altri agenti infettivi
trasmissibili elencati come clinicamente appropriati nella direttiva
UE sulle cellule e sui tessuti prima della raccolta cellulare.
Soggetti con alanina aminotransferasi (ALT) &gt;2x il limite
superiore della norma (ULN) o bilirubina totale &gt;1.5x ULN possono
essere trattati solo dopo aver discusso e valutato attentamente il
rapporto beneficio-rischio, nel contesto del criterio di esclusione
di soggetti con altre malattie gravi.
L'elevazione isolata della bilirubina totale &gt;1.5x ULN è
accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta è
&lt;35% del totale.
Periodo di prescrizione a totale carico del Servizio sanitario
nazionale: fino a nuova determina dell'Agenzia italiana del farmaco.
Piano terapeutico.
Mobilizzazione del sangue periferico.
I pazienti devono essere sottoposti a mobilizzazione di cellule
staminali ematopoietiche con G-CSF e plerixafor, seguita da aferesi
per ottenere cellule staminali ematopoietiche CD34+ per la produzione
di Telethon 003.
Aferesi del sangue periferico.
Le cellule staminali ematopoietiche autologhe CD34 + sono
isolate dal sangue periferico mobilizzato (mPB), mediante una o più
sedute di leucoaferesi eseguite dopo la mobilizzazione del sangue
periferico mediante somministrazione di fattori di crescita quali il
G-CSF ed il Plerixafor. È inoltre necessario raccogliere una riserva
(back-up) di cellule staminali ematopoietiche, contenente almeno 3 x
106 cellule CD34+/kg, da utilizzare come terapia salvavita in caso di
compromissione del prodotto Telethon 003 dopo l'inizio del regime di
condizionamento (prima dell'infusione di Telethon 003) oppure in caso
di fallimento dell'attecchimento primario o aplasia prolungata del
midollo osseo (dopo il trattamento con Telethon 003). Queste cellule
devono essere prelevate al momento dell'aferesi (mPB) e devono essere
crioconservate prima del condizionamento, secondo le procedure
standard.
Regime di preparazione al trattamento raccomandato.
1. Somministrazione dell'anticorpo monoclonale anti-CD20
(rituximab).
In seguito alla raccolta delle cellule staminali
ematopoietiche autologhe per produzione di Telethon 003 e raccolta di
back up, e prima dell'inizio del regime di condizionamento, al giorno
-22 (+/-1 giorno), i pazienti ricevono una singola somministrazione
endovenosa (ev) di anticorpo monoclonale anti-CD20 (Rituximab), alla
dose di 375 mg/m², dopo opportuna premedicazione. Lo scopo della
somministrazione di questo agente biologico, utilizzato con beneficio
per diverse patologie autoimmuni, è la deplezione dei linfociti B
autologhi, in particolare di quelli autoreattivi, prima del
trattamento con Telethon 003, in modo da favorire l'attecchimento e
l'espansione dei linfociti B geneticamente corretti esprimenti la
proteina WASP.
2. Regime di condizionamento.
Prima dell'infusione di Telethon 003, è necessario un regime
di condizionamento ad intensità ridotta per promuovere un efficiente
attecchimento delle cellule autologhe geneticamente modificate
CD34+.Il regime di condizionamento è costituito da Busulfano e
Fludarabina ev.
Il dosaggio iniziale del Busulfano è definito in base al
peso dei soggetti, come specificato nel riassunto delle
caratteristiche del prodotto. Vengono generalmente somministrate otto
dosi di Busulfano, una ogni sei ore a partire dal giorno -4 prima
della terapia genica, fino al giorno -2. Aggiustamenti di dose
possono essere effettuati sulla base della farmacocinetica del
farmaco al fine di raggiungere un AUC target totale di 48.000 ng/ml*h
(±10%).
La dose Fludarabina è di 30 mg/mq al giorno per due giorni
consecutivi (giorni -4 e -3 pre-terapia genica).
3. Premedicazione prima della somministrazione di Telethon 003.
Si raccomanda di somministrare un pre-trattamento con
clorfeniramina per via endovenosa (0,2 mg/kg, dose massima di 10 mg)
o un farmaco equivalente 15-30 minuti prima dell'infusione di
Telethon 003 per ridurre la probabilità di una reazione allergica
all'infusione.
Somministrazione di Telethon 003.
Telethon 003 deve essere somministrato per via endovenosa,
attraverso un catetere venoso centrale, dopo opportuno scongelamento,
che viene effettuato subito prima dell'infusione di ciascuna sacca di
prodotto medicinale. La velocità massima di infusione è di 5
ml/kg/ora. Il contenuto di ogni sacca sterile di Telethon 003 deve
essere somministrato entro due ore dallo scongelamento.
Profilassi e misure di supporto.
Si raccomanda di utilizzare le misure di profilassi e di
supporto secondo standard per trapianto di cellule staminali
autologhe dopo condizionamento ad intensità ridotta. Le principali
misure impiegate prevedono, tra le altre, isolamento fino ad
attecchimento ematologico, adeguato supporto trasfusionale,
profilassi antibiotica, antivirale e antifungina e altre misure
specifiche previste dopo condizionamento con Busulfano come la
profilassi anticomiziale.
Altre condizioni da osservare: le modalità previste dagli articoli
4, 5, 6 del provvedimento datato 20 luglio 2000 citato in premessa,
in relazione a: art. 4: istituzione del registro, rilevamento e
trasmissione dei dati di monitoraggio clinico ed informazioni
riguardo a sospensioni del trattamento (mediante apposita scheda come
da provvedimento 31 gennaio 2001, pubblicato nella Gazzetta Ufficiale
n. 70 del 24 marzo 2001); art. 5: acquisizione del consenso
informato, modalità di prescrizione e di dispensazione del
medicinale; art. 6: rilevamento e trasmissione dei dati di spesa.
Parametri per il monitoraggio clinico.
Pre-trattamento con Telethon 003.
I criteri di monitoraggio al momento del trattamento con la
terapia con Telethon 003 (valutazioni basali) vengono riportati di
seguito:
emocromo (conta globuli bianchi, linfociti, piastrine,
emoglobina);
espressione della proteina WASP nelle cellule mononucleate
del sangue periferico (PBMC);
tasso annualizzato di infezioni severe (nei dodici mesi
precedenti il trattamento);
tasso annualizzato di episodi di sanguinamento
moderati-severi (nei dodici mesi precedenti il trattamento);
score clinico di eczema;
qualità della vita (questionari adattati per eta').
Post-trattamento con Telethon 003.
Di seguito si riportano i criteri di monitoraggio dopo la
terapia con Telethon003 (rivalutazioni periodiche):
numero di copie di vettore (VCN) nelle cellule mieloidi CD15+
e linfociti (CD3+ e CD19+) nel sangue periferico (follow-up a sei,
dodici e ventiquattro mesi dal trattamento);
espressione della proteina WASP nei PBMC del sangue
periferico (follow-up a sei, dodici e ventiquattro mesi dal
trattamento);
giorno della ricostituzione ematologica (ricostituzione
ematologica al giorno sessanta, definita come il primo di tre giorni
consecutivi in cui il numero assoluto dei neutrofili (ANC) è &gt; 500
neutrofili/μL;
emocromo (conta globuli bianchi, linfociti, piastrine,
emoglobina) a sei, dodici e ventiquattro mesi dal trattamento;
tasso annualizzato di infezioni severe (a partire dai sei
mesi successivi al trattamento fino a diciotto mesi);
tasso annualizzato di episodi di sanguinamento
moderati-severi (nei dodici e ventiquattro mesi successivi al
trattamento);
score clinico di eczema (dodici, ventiquattro mesi dal
trattamento);
presenza di fenomeni autoimmunità (rispetto al baseline) a
dodici e ventiquattro mesi dal trattamento;
qualità della vita (questionari adattati per eta') a dodici
e ventiquattro mesi dal trattamento;
sopravvivenza del paziente (follow-up a sei mesi, a dodici
mesi ed a ventiquattro mesi dal trattamento).