Serie Generale n. 213 del 12-9-1994
DECRETI, DELIBERE E ORDINANZE MINISTERIALI
MINISTERO DELLA SANITA'
MINISTERO DELLA SANITA'
DECRETO 2 settembre 1994
Procedure dei controlli di Stato del vaccino "Antihaemophilus di tipo B coniugato con il tossoide tetanico". (GU Serie Generale n.213 del 12-09-1994)

IL MINISTRO DELLA SANITÀ
Visto il decreto legislativo 29 maggio 1991, n. 178, recante norme
di recepimento delle direttive della Comunità economica europea in
materia di specialità medicinali;
Visto, in particolare, l'art. 20, commi 5 e 6, del predetto decreto
legislativo, con il quale vengono stabilite norme in materia di
controlli di Stato sui vaccini vivi e sulle relative procedure
tecniche di esecuzione;
Visto il decreto legislativo 30 giugno 1993, n. 267;
Considerato che l'Istituto superiore di sanità ha espresso con
note prot. 24454/BMM 12 in data 5 gennaio 1994 ed in data 9 maggio
1994 il proprio favorevole parere in merito alla messa a punto delle
procedure di controllo del vaccino denominato "Antihaemophilus di
tipo B coniugato con il tossoide tetanico", dettando le relative
modalità di esecuzione;
Visto il parere favorevole espresso in proposito dal Consiglio
superiore di sanità nella seduta dell'11 maggio 1994;
Decreta:
Art. 1.
L'Istituto superiore di sanità, ai sensi dell'art. 1, comma 2,
lettera e), del decreto legislativo 30 giugno 1993, n. 267, effettua
i controlli sul vaccino denominato "Antihaemophilus di tipo B
coniugato con il tossoide tetanico".

Art. 2.
Le spese del controllo sono a carico del produttore nella misura
prevista dalla normativa vigente.

Art. 3.
Le procedure tecniche per l'esecuzione del controllo di Stato sul
predetto vaccino, elaborate dall'Istituto superiore di sanità, sono
allegate al presente decreto e ne costituiscono parte integrante.
Roma, 2 settembre 1994
Il Ministro: COSTA

ALLEGATO
VACCINO ANTIHAEMOPHILUS TIPO B
CONIUGATO CON TOSSOIDE TETANICO
PROCEDURE TECNICHE DI CONTROLLO
Definizione.
Il vaccino anti-haemophilus tipo B coniugato con tossoide tetanico
è una preparazione liofilizzata, contenente un polisaccaride
derivato da Haemophilus influenzae di tipo B, coniugato con tossoide
tetanico quale carrier proteico.
La presenza di una proteina carrier determina una risposta
immunitaria al polisaccaride di tipo T-dipendente, con sintesi di
anticorpi IgG ed induzione di memoria immunitaria.
Il polisaccaride, poliribosilribitolfosfato (PRP) è un copolimero
lineare composto di unità monomeriche ripetute di 3-(Beta)-D-ribosil
-f(1 -&gt; 1)ribitol-5-fosfato, di grandezza molecolare definita.
Vaccino di riferimento. È parte di una preparazione vaccinale
utilizzata per le prove cliniche sulla base delle quali è stata
concessa l'autorizzazione alla commercializzazione. È fatto carico
alla ditta di conservare tale preparazione per tutti i controlli
richiesti.
Dose vaccinale singola: 0,5 ml di vaccino liofilizzato
ricostituito con diluente salino, corrispondente a 10 (Micron(g di
polisaccaride.
Per le specifiche generali di produzione e controllo, valgono le
norme indicate nei "Requirements for Haemophilus type b conjugate
vaccines" (WHO Technical Reports Series, 814, 1991).
Tali norme individuano e definiscono i lotti di semenza iniziale e
finale, il polisaccaride purificato e modificato, la proteina
carrier, il coniugato, sia nella preparazione madre che finale, ed il
lotto vaccinale finale. I controlli di produzione devono garantire la
costanza delle caratteristiche dei materiali di cui sopra, nonchè
soddisfare i "Requirements for Biological Substances 8 e 10" (WHO
Technical Report Series, n. 800, 1990).
Prodotto finito.
Sul lotto finale devono essere eseguiti i seguenti controlli:
a) contenuto in fosforo. Il fosforo, determinato secondo un
metodo validato, deve essere presente in quantità pari a 6,8-9,0%;
b) reagenti residui: &lt;10 (Micron)mol EDAC (1-etil-3 (3-
dimetilaminopropil)- carbodiimide) per litro; acido cianidrico: &lt;5
ppm;
c) rapporto polisaccaride/proteina nel coniugato. Tale rapporto
deve essere contenuto fra 0,3 e 0,5;
d) grandezza molecolare: la grandezza molecolare determinata con
idoneo metodo cromatografico deve essere così ripartita:
60% con K &lt;0,2;
D
85% con K &lt;0,5;
D
e) pH: deve avere un valore fra 6,5 e 7,5;
f) pirogeni: deve essere eseguito il test dei pirogeni secondo
la Farmacopea italiana. La quantità di vaccino da iniettare è di
0,1 (Micron)g/kg. Può essere impiegato anche un test per la ricerca
delle endotossine batteriche purchè validato in riferimento al test
dei pirogeni;
g) identità del polisaccaride PRP: tale identità è stabilita
attraverso una reazione con un siero appropriato;
h) quantità di polisaccaride per dose: 10(Micron) + o - 20%;
i) quantità di proteina per dose: 20 (Micron)g;
l) polisaccaride libero: &lt; o = 20%;
m) proteine libere: &lt; 1%
n) umidità residua: &lt; o = 3%;
o) attività (immunogenicita'): si vaccinano otto topi con 2,5
(Micron)g di PRP in 0,5 ml. Dopo tre settimane, almeno quattro degli
otto topi vaccinati devono avere un titolo anticorpale anti-PRP &gt; 4
volte rispetto a quello dei topi di controllo non vaccinati.
Il vaccino dovrà inoltre soddisfare gli altri requisiti richiesti
dai saggi di sicurezza dei vaccini, cioè essere sterile e non essere
dotato di tossicità anomala, ed i relativi saggi dovranno essere
eseguiti secondo le norme della Farmacopea italiana.
Le ditte produttrici per l'espletamento del controllo dovranno
inviare all'Istituto superiore di sanità, per ogni lotto di
produzione, almeno 5 ml della preparazione madre di coniugato e venti
fiale di prodotto finito.
I campioni debbono essere prelevati a cura della struttura
sanitaria competente con modalità uguali a quelle previste per gli
altri vaccini sottoposti al controllo di Stato.
Alla documentazione dovrà essere allegata copia del certificato
dei controlli sul prodotto finito eseguiti dalla ditta e quietanza
comprovante il versamento a favore dell'Istituto superiore di sanità
presso la sezione di tesoreria provinciale. Il certificato di
controllo deve essere firmato dal direttore del laboratorio di
produzione del vaccino.
L'etichetta deve riportare, per dose umana, i quantitativo
((Micron)g) di polisaccaride legato, nonchè natura e quantità della
proteina carrier. Il periodo di validità è stabilito in due anni,
se conservato a 2-8C.

DOCUMENTAZIONE DA INVIARE ALL'ISTITUTO SUPERIORE DI SANITÀ

1) Domanda in carta legale con la quale viene richiesto che il
vaccino sia sottoposto a controllo di Stato, nella quale sia
precisato il numero di serie e di partita del vaccino. Tale domanda,
indirizzata al Ministero della sanità, dovrà essere presentata agli
assessorati alla sanità regionali delle province autonome di Trento
e Bolzano, tramite le unità sanitarie locali, ove funzionanti. Per
la regione Sicilia la domanda dovrà essere presentata agli uffici
dei medici provinciali.
2) Copie dei protocolli di tutte le operazioni di produzione e dei
controlli effettuati sulla serie, debitamente firmati dal direttore
tecnico responsabile.
3) Copia del verbale di prelevamente dei campioni: nel verbale,
munito delle firme del direttore tecnico e del medico capo della
struttura sanitaria o di un incaricato, alla presenza del quale viene
eseguito il prelevamento dei campioni, secondo le norme previste
dall'art. 15 del regio decreto 18 giugno 1905, n. 407, devono
figurare, fra gli altri dati, il numero di serie, il numero
complessivo delle dosi costituenti la partita, la data di
preparazione della partita e il numero delle dosi costituenti il
campione destinato all'Istituto superiore di sanità.
4) Se trattasi di vaccino di provenienza estera, i protocolli
relativi alla produzione ed ai controlli effettuati, devono essere
vistati dall'autorità sanitaria del Paese di origine del vaccino ed
accompagnati da una dichiarazione giurata attestante che il vaccino
giunto in dogana, debitamente contrassegnato da un numero progressivo
di serie, proviene tutto da un'unica partita.
5) Quietanza comprovante il versamento a favore dell'Istituto
superiore di sanità presso la sezione di tesoreria provinciale della
somma di L. 2.500.000 per ogni lotto vaccinale sottoposto a
controllo.