Serie Generale n. 171 del 23-7-1996
DECRETI, DELIBERE E ORDINANZE MINISTERIALI
MINISTERO DELLA SANITA'
MINISTERO DELLA SANITA'
DECRETO 4 luglio 1996
Regime di rimborsabilita' e prezzo di vendita della specialita' medicinale CELLCEPT - Micofenolato mofetile. (GU Serie Generale n.171 del 23-07-1996)

Autorizzazione con procedura centralizzata europea ed inserimento
nel registro comunitario dei medicinali con i numeri:
EU/1/96/005/001 CELLCEPT - 250 mg - capsule - 100 capsule - via
orale;
EU/1/96/005/002 CELLCEPT - 500 mg - compresse - 50 compresse - via
orale.
Titolare A.I.C.: Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road,
Welwyn Garden City, Hertfordshire AL7 3AY, Regno Unito.
IL DIRIGENTE
DELL'UFFICIO PER LE PROCEDURE AUTORIZZATIVE COMUNITARIE ED ALTRI
ADEMPIMENTI - RAPPORTI INTERNAZIONALI - DIPARTIMENTO DELLA
PREVENZIONE E DEI FARMACI
Vista la decisione della Commissione europea n. 355 del 14 febbraio
1996 ed i relativi allegati, notificata alla Repubblica italiana in
data 15 febbraio 1996, recante l'autorizzazione all'immissione in
commercio della specialità medicinale CELLCEPT - Micofenolato
mofetile, rilasciata secondo la procedura Europea centralizzata, ai
sensi dell'art. 3 del regolamento CEE 2309;
Visto l'art. 3 della direttiva CEE 65/65 modificata dalla direttiva
93/39;
Visto il decreto legislativo 30 giugno 1993, n. 266, recante il
"Riordinamento del Ministero della sanita'" a norma dell'art. 1,
comma 1, lettera h), della legge 23 ottobre 1992, n. 421, con
particolare riferimento all'art. 7;
Vista la legge 24 dicembre 1993, n. 537, concernente gli
"Interventi correttivi di finanza pubblica", con particolare
riferimento all'art. 8;
Visto il decreto-legge 20 settembre 1995, n. 390, convertito nella
legge 20 novembre 1995, n. 490, recante "Provvedimenti urgenti in
materia di prezzi medicinali, nonchè in materia sanitaria";
Ritenuto di dover procedere alla classificazione ai fini della
rimborsabilità, nonchè alla indicazione del prezzo della
specialità medicinale CELLCEPT - Micofenolato mofetile, compatibile
con i vincoli di spesa farmaceutica previsti;
Considerato che, per la corretta gestione nelle varie fasi della
sua distribuzione, alla specialità medicinale CELLCEPT -
Micofenolato mofetile debba venir attribuito un numero di
identificazione nazionale;
Viste le deliberazioni della Commissione unica del farmaco espresse
nelle sedute del 6 maggio 1996, 10 giugno 1996 e 1 luglio 1996;
Decreta:
Art. 1.
Alla specialità medicinale CELLCEPT - Micofenolato mofetile, nelle
diverse confezioni, viene attribuito il numero di identificazione
nazionale:
CELLCEPT - 250 mg - capsule - 100 capsule - via orale -
029796012/E (in base 10) 0WF9PD (in base 32);
CELLCEPT - 500 mg - compresse - 50 compresse - via orale -
029796024/E (in base 10) 0WF9PS (in base 32).

Art. 2.
La specialità medicinale CELLCEPT - Micofenolato mofetile, ai fini
della rimborsabilità è classificata in fascia H, con prescrizione
presso i centri ospedalieri specializzati e con utilizzazione anche a
domicilio.

Art. 3.
I prezzi della specialità medicinale CELLCEPT - Micofenolato
mofetile, derivanti da contrattazione con l'azienda interessata, per
la cessione ai centri ospedalieri sono i seguenti:
CELLCEPT - 250 mg - capsule - 100 capsule - via orale - prezzo L.
250.000;
CELLCEPT - 500 mg - compresse - 50 compresse - via orale - prezzo
L. 250.000, ai sensi dell'art. 1 della legge 20 novembre 1995, n.
490, in attesa della determinazione dei prezzi sulla base delle
deliberazioni del CIPE 25 febbraio 1994, 16 marzo 1994, 13 aprile
1994 e 22 novembre 1994, sui criteri per la fissazione del prezzo
medio europeo di acquisto delle specialità medicinali.

Art. 4.
Il presente decreto ha effetto dal giorno della sua pubblicazione
nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana.
Roma, 4 luglio 1996
Il dirigente: DE ROSE

ALLEGATO I
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. DENOMINAZIONE DELLA SPECIALITÀ MEDICINALE
CellCept (R) 250 mg, capsule micofenolato mofetile
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ciascuna capsula contiene 250 mg di
micofenolato mofetile.
3. FORMA FARMACEUTICA
CellCept capsule: oblunghe, di colore blu e marrone con stampato in
nero sulla parte superiore "CellCept 250" ed il logo della Casa
farmaceutica sulla parte inferiore.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
CellCept è indicato per la profilassi del rigetto acuto di trapianto
in pazienti con trapianto allogenico di rene, in associazione con la
ciclosporina e i corticosteroidi.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
La dose iniziale di CellCept deve essere somministrata per via orale
entro le 72 ore dopo l'intervento. La dose raccomandata nei pazienti
con trapianto renale è 1 g somministrato due volte al giorno (dose
giornaliera 2 g). Sebbene dosi giornaliere di 2 e di 3 g siano state
sperimentate in studi clinici, per la dose di 3 g non è stata
definita una miglior efficacia. I pazienti che sono stati trattati
con 2 g al giorno di CellCept hanno avuto un profilo di
tollerabilità complessivamente migliore rispetto ai pazienti che
hanno ricevuto 3 g al giorno.
Somministrazione nei bambini: l'efficacia e la sicurezza nell'età
pediatrica non sono state stabilite. Per i bambini con trapianto
renale si hanno pochissimi dati di farmacocinetica.
Somministrazione negli anziani: per i pazienti anziani è
raccomandata la dose di 1 g somministrata 2 volte al giorno. I
pazienti appartenenti a questo gruppo di età possono generalmente
avere un rischio maggiore di effetti collaterali rispetto ai pazienti
più giovani; questo è altrettanto vero anche per i pazienti che
ricevono CellCept come parte di un trattamento immunosoppressivo di
associazione (vedere 4.8 Effetti indesiderati).
Somministrazione nei casi di grave alterazione della funzionalità
renale: nei pazienti con grave alterazione cronica della
funzionalità renale (filtrazione glomerulare (inferiore) 25
mL/min/1,73 m2), ad eccezione dell'immediato periodo post-trapianto,
si devono evitare dosaggi superiori a 1 g, somministrato due volte al
giorno. Il monitoraggio di questi pazienti deve essere continuo ed
accurato. Nei pazienti che presentano un ritardo nel funzionamento
dell'organo dopo il trapianto non è necessario adattare la
posologia. (Vedi 5.2 Farmacocinetica).
Somministrazione nei casi di grave alterazione della funzionalità
epatica: non sono necessari variazioni nel dosaggio per i pazienti
con grave malattia del parenchima epatico.
Altre considerazioni per l'uso:
- Se insorge una neutropenia (conta assoluta di neutrofili
(inferiore) 1,3 x 10 3 /(micro)L) i medici devono effettuare
test diagnostici appropriati, trattare i pazienti in modo
appropriato e prendere in considerazione l'interruzione della
somministrazione di CellCept;
- I cibi non hanno influenza sull'AUC (l'area sottesa alla curva)
dell'MPA (acido micofenolico), ma è stata dimostrata la
diminuzione della Cmax del 40%. Si raccomanda la
somministrazione del CellCept a stomaco vuoto;
- Non è richiesta alcuna riduzione di dosaggio o interruzione del
trattamento in caso di episodio di rigetto del trapianto;
- Il trattamento deve essere iniziato da specialisti
opportunamente qualificati nel trapianto renale e la
continuazione del trattamento deve rimanere sotto la guida di
specialisti similmente qualificati.
4.3 Controindicazioni
Sono state osservate reazioni allergiche. Perciò CellCept è
controindicato in pazienti con ipersensibilità nei confronti del
micofenolato mofetile o dell'acido micofenolico. Per le informazioni
riguardanti l'uso in gravidanza e durante l'allattamento vedere il
punto 4.6 "Gravidanza ed allattamento".
4.4 Avvertenze speciali e speciali precauzioni d'impiego
Nel caso della terapia immunosoppressiva in cui si associa CellCept
ad altri farmaci, come in altre terapie immunosoppressive di
associazione, i pazienti sono maggiormente a rischio per quanto
riguarda lo sviluppo di linfomi e di altri tumori maligni,
soprattutto della pelle. Il rischio sembra dipendere dall'intensità
e dalla durata del trattamento, più che dall'uso di uno specifico
prodotto. Un'inibizione eccessiva del sistema immunitario può anche
aumentare il rischio di infezioni.
Negli studi clinici, CellCept è stato somministrato in associazione
con le seguenti sostanze: globulina antitimocitaria, OKT3,
ciclosporina e corticosteroidi.
Negli studi controllati per la prevenzione del rigetto del trapianto,
si è sviluppata una patologia linfoproliferativa o un linfoma in
pazienti trattati con CellCept in regimi terapeutici che includevano
alcuni o tutti gli agenti immunosoppressivi sopra menzionati nell'1%
dei pazienti trattati con 3 g al giorno e nello 0,6% dei pazienti
trattati con 2 g al giorno.
Nei tre studi controllati per la prevenzione del rigetto del
trapianto le infezioni ad esito letale sono insorte con la stessa
frequenza ((inferiore) 2%) sia nei pazienti trattati con CellCept sia
con il farmaco di controllo in regimi terapeutici che includevano
alcuni o tutti gli agenti immunosoppressivi sopra menzionati.
Nel 2% dei pazienti trattati con CellCept alla dose giornaliera di 3
g per prevenire il rigetto è insorta una neutropenia grave (conta
assoluta di neutrofili (inferiore) 500/(micro)L). Lo 0,5% dei
pazienti trattati con 2 g di CellCept e lo 0,8% dei pazienti trattati
con azatioprina hanno sviluppato una neutropenia grave. La
neutropenia deve essere quindi controllata nei pazienti in terapia
con CellCept. La neutropenia può dipendere da CellCept stesso, dalla
terapia concomitante, da infezioni virali oppure da una combinazione
di questi fattori.
Monitoraggio di laboratorio: nei pazienti in terapia con CellCept il
conteggio delle cellule ematiche deve avvenire settimanalmente nel
primo mese di terapia, due volte al mese per il secondo e terzo mese
di terapia e quindi mensilmente durante il primo anno. Se insorge una
neutropenia (conta assoluta dei neutrofili (inferiore) 1,3 x 10 3 /
(micro)L) i medici devono effettuare test diagnostici appropriati,
trattare i pazienti in modo appropriato e prendere in coinsiderazione
l'interruzione della somministrazione di CellCept.
Nel 3% circa dei pazienti in terapia con CellCept alla dose di 3 g al
giorno e nell'1,4% di quelli trattati con 2 g giornalieri di CellCept
sono state osservate emorragie gastrointestinali. Si sono osservate
perforazioni nel tratto gastrointestinale (colon, colecisti). Nei tre
studi controllati per la prevenzione del rigetto, sono state
riportate perforazioni del colon nell'1% dei pazienti trattati con
CellCept alla dose giornaliera di 3 g, nello 0,4% dei pazienti
trattati con CellCept alla dose giornaliera di 2 g, nello 0,3% dei
pazienti trattati con azatioprina e in nessun paziente trattato con
placebo. Poichè CellCept è stato associato ad un'aumentata
incidenza di effetti collaterali a livello del sistema digestivo, tra
cui rari casi di ulcerazioni del tratto gastrointestinale ed
emorragie, CellCept deve essere somministrato con prudenza in quei
pazienti che già presentano gravi affezioni del tratto digerente.
Nei soggetti con grave disfunzione renale (filtrazione glomerulare
(inferiore) 25 (micro)L/min/1,73 m2), a cui sono state somministrate
dosi singole di CellCept, l'area sottesa alla curva (AUC) della
concentrazione plasmatica di acido micofenolico (MPA) e di
glucuronide dell'acido micofenolico (MPAG) era superiore rispetto a
quella riportata nei pazienti con alterazioni della funzionalità
renale meno grave o nei soggetti normali. Per questi pazienti si deve
evitare una posologia superiore ad 1 g due volte al giorno; è
inoltre opportuno un attento monitoraggio di questi pazienti. (vedi
4.2 Posologia e modo di somministrazione e 5.2 Farmacocinetica).
In pazienti in cui l'organo trapiantato ritardava a funzionare, il
valore medio dell'AUC 0-12 per l'MPA era paragonabile a quella dei
pazienti in cui non vi era stato ritardo funzionale; invece per
l'MPAG l'AUC 0-12 superava di 2-3 volte quella osservata nei pazienti
in cui non v'era stato ritardo. Per questi pazienti non è necessario
un adattamento della dose; si raccomanda comunque uno stretto
controllo. (Vedi 4.2 Posologia e modo di somministrazione e 5.2
Farmacocinetica).
Si raccomanda di non somministrare CellCept insieme all'azatioprina,
in quanto non esistono studi clinici a questo riguardo.
Tenendo conto dell'effetto della colestiramina nel ridurre
significativamente l'AUC dell'MPA, la somministrazione contemporanea
di CellCept con farmaci che interferiscono sulla circolazione
enteroepatica richiede prudenza, in quanto l'efficacia di CellCept
potrebbe venire diminuita.
4.5 Interazione con altri farmaci e altre forme di interazione
Aciclovir: paragonata alla somministrazione singola, l'associazione
di micofenolato mofetile e aciclovir porta ad un aumento delle
concentrazioni plasmatiche di entrambe le sostanze cioè di MPAG e di
aciclovir. Poichè sia le concentrazioni di MPAG che quelle di
aciclovir sono aumentate in presenza di disfunzione renale, è
possibile che i due farmaci competano per l'escrezione a livello dei
tubuli renali, aumentando così la concentrazione plasmatica dei due
farmaci.
Antiacidi a base di idrossido di magnesio e di alluminio:
l'assorbimento di micofenolato mofetile è ridotto in presenza di
tale tipo di antiacidi.
Colestiramina: in seguito alla somministrazione di una singola dose
di 1,5 g di micofenolato mofetile in soggetti sani precedentemente
trattati con colestiramina alla dose di 4 g tre volte al giorno per 4
giorni, si è osservata una riduzione del 40% dell'AUC dell'MPA.
Ciclosporina A: il micofenolato mofetile non ha provocato alcuna
interazione sulla farmacocinetica della ciclosporina A..
Ganciclovir: nessuna interazione farmacocinetica è stata osservata
tra micofenolato mofetile e ganciclovir e.v.
Contraccettivi orali: non è stata osservata alcuna interazione
farmacocinetica tra micofenolato mofetile e 1 mg di noretisterone/35
(micro)g di etinilestradiolo. Questo studio con una dose unica
mostra l'essenza di interazioni farmacocinetiche gravi, ma non può
escludere che in una terapia a lungo termine con CellCept possa
venire modificata la farmacocinetica del contraccettivo orale
compromettendone l'efficacia.
Trimetoprim/sulfametossazolo: non è stato osservato alcun effetto
sulla biodisponibilità dell'MPA.
Altre interazioni: la somministrazione contemporanea di probenecid e
micofenolato mofetile nella scimmia triplica l'AUC dell'MPAG. Anche
altri farmaci, di cui è nota l'eliminazione renale, possono
competere con l'MPAG aumentando così le concentrazioni plasmatiche
dell'MPAG o dell'altra sostanza che viene secreta attraverso i tubuli
renali. Studi relativi a dosi singole di CellCept con ganciclovir e
trimetoprim/sulfametossazolo non hanno dimostrato interazioni
farmacocinetiche tra questi agenti e CellCept. Tutti questi composti
agiscono inibendo la sintesi di nucleosidi e pertanto non può essere
esclusa un'interazione clinica tra di loro.
4.6 Gravidanza e allattamento
La somministrazione di CellCept a ratti e conigli gravidi, durante
l'organogenesi, ha portato a effetti collaterali sullo sviluppo
fetale (tra cui malformazioni). (Vedi sezione 5.3 Studi preclinici
sulla sicurezza del farmaco). Poichè mancano studi adeguati e ben
controllati su donne incinte, si raccomanda di prescrivere CellCept
in gravidanza soltanto se il potenziale beneficio terapeutico è
superiore al rischio potenziale per il feto.
Prima di iniziare una terapia con CellCept accertarsi che il test di
gravidanza risulti negativo. Le pazienti devono essere invitate a
consultare immediatamente il medico in caso di gravidanza.
La terapia con CellCept richiede l'uso di un contraccettivo efficace
prima dell'inizio della terapia, per la sua intera durata e per sei
settimane dopo l'interruzione della terapia. Anche se i risultati di
uno studio di interazione tra farmaci, somministrati in dose unica,
mostrano l'assenza di interazioni farmacocinetiche gravi, non si può
escludere che in una terapia a lungo termine con CellCept possa
venire modificata la farmacocinetica del contraccettivo orale
compromettendone l'efficacia (vedi sezione 4.5 Interazioni tra
farmaci).
Studi sul ratto indicano che il micofenolato mofetile passa nel latte
materno. Non è noto se ciò avviene anche nella donna. Poichè
anche nell'essere umano molti farmaci passano nel latte materno e
poichè il micofenolato mofetile può dare serie reazioni avverse nei
lattanti, si deve o interrompere l'allattamento o interrompere la
terapia con CellCept, tenendo conto dell'importanza del farmaco per
la madre.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare e sull'uso di macchine
Non sono stati svolti studi a riguardo. Il profilo farmacodinamico e
le reazioni avverse riportate indicano improbabile un tale effetto.
4.8 Effetti indesiderati
Spesso è molto difficile stabilire il profilo di reazioni avverse
associate a farmaci immunosoppressivi, a causa della patologia stessa
e della concomitante somministrazione di vari altri farmaci. Gli
effetti collaterali principali associati a CellCept comprendono
diarrea, leucopenia, sepsi e vomito; inoltre vi è un aumento della
frequenza di certi tipi di infezione.
In studi clinici controllati di fase tre sono state segnalate le
seguenti reazioni avverse nel 10% o più dei pazienti trattati con
CellCept:
ORGANISMO IN GENERALE: sepsi, infezione, dolori addominali, febbre,
dolori al torace, dolore generalizzato, mal di testa, mal di schiena,
astenia; SANGUE E SISTEMA LINFATICO: anemia, leucopenia,
trombocitopenia, anemia ipocromica, leucocitosi; TRATTO UROGENITALE:
infezione delle vie urinarie, disturbi a livello del tratto urinario,
necrosi dei tubuli renali, ematuria; SISTEMA CARDIOVASCOLARE:
ipertensione; METABOLISMO E NUTRIZIONE: iperpotassiemia,
iperglicemia, ipofosfatemia, ipopotassiemia, ipercolesterolemia,
edemi periferici, edemi; TRATTO DIGESTIVO: diarrea, vomito,
costipazione, nausea, nausea accompagnata da vomito, dispepsia,
moniliasi orale; SISTEMA RESPIRATORIO: polmonite, infezione, dispnea,
bronchite, faringite, tosse; CUTE ED ANNESSI: herpes simplex, acne;
SISTEMA NERVOSO: vertigini, insonnia, tremore.
Tre studi controllati per la prevenzione del rigetto del trapianto
hanno indicato in generale un profilo di sicurezza migliore per i
pazienti trattati con la dose di CellCept pari a 2 g al giorno
rispetto a quelli trattati con 3 g al giorno di CellCept. La sepsi,
generalmente dovuta a viremia da CMV, è stata leggermente più
frequente nei pazienti trattati con CellCept che nel gruppo di
controllo ed è stata leggermente più frequente nei pazienti
trattati alla dose giornaliera di 3 g rispetto a quelli trattati alla
dose di 2 g al giorno. Per quanto riguarda il tratto digestivo, la
diarrea risultava aumentata nel trattamento con CellCept rispetto al
trattamento con azatioprina o con placebo. Nella terapia con
CellCept è stato notato un leggero aumento del vomito. Questi
effetti a livello del tratto digestivo sono risultati più frequenti
nei pazienti trattati alla dose giornaliera di 3 g rispetto a quelli
trattati alla dose giornaliera di 2 g. Le infezioni delle vie
urinarie erano comuni a tutti i gruppi trattati, anche se in lieve
aumento nel gruppo trattato con CellCept rispetto all'azatioprina ed
al placebo. La leucopenia era più comune nei pazienti trattati con
CellCept rispetto ai controlli, ed era più frequente nei pazienti
trattati con 3 g al giorno di CellCept.
In tre studi controllati per la prevenzione del rigetto del
trapianto, la malattia tissutale invasiva da citomegalovirus (CMV) è
stata osservata più frequentemente nei pazienti trattati con 3 g al
giorno di CellCept che non in quelli trattati con 2 g al giorno o con
un farmaco di confronto. Similmente anche l'incidenza di candidosi a
livello ematico e tissutale e di aspergillosi invasiva è stata
leggermente più elevata nei pazienti trattati con 3 g al giorno di
CellCept rispetto ai pazienti trattati con 2 g al giorno o con una
terapia di confronto. Nei tre studi controllati per la prevenzione
del rigetto, si sono riscontrate percentuali simili (meno del 2%) di
infezioni ad esito letale nei pazienti trattati con CellCept o con un
farmaco di controllo, in associazione ad altri agenti
immunosoppressivi.
L'incidenza di affezioni maligne, osservata nei 1483 pazienti
arruolati nei tre studi controllati sulla prevenzione del rigetto con
monitoraggio per 1 anno o più, è stata simile a quella descritta in
letteratura per i ricevimenti di trapianti di rene. È stato
osservato un aumento dell'incidenza di affezioni linfoproliferative
nei gruppi trattati con CellCept (lo 0,6% nel gruppo trattato con 2 g
al giorno e l'1% nel gruppo trattato con 3 g al giorno) rispetto al
placebo (0%) ed ai gruppi trattati con azatioprina (0,3%).
Neutropenia grave (conta assoluta di neutrofili (inferiore)
500/(micro)L) è insorta in non più del 2% dei pazienti a cui è
stato somministrato CellCept alla dose di 3 g al giorno per prevenire
il rigetto. Lo 0,5% dei pazienti trattati con 2 g di CellCept al
giorno e lo 0,8% dei pazienti trattati con azatioprina hanno
sviluppato una neutropenia grave.
Tra i 1483 pazienti inclusi nei tre studi clinici controllati per la
prevenzione del rigetto era presente un numero relativamente ridotto
(7%) di pazienti anziani. I pazienti anziani, particolarmente quelli
trattati con CellCept come parte di una terapia immunosoppressiva di
combinazione, possono essere a maggior rischio di sviluppare alcune
infezioni (compresa la malattia invasiva tissutale da CMV) e
possibili emorragie gastrointestinali ed edemi polmonari, rispetto a
quanto osservato in pazienti più giovani. Altri effetti collaterali
riscontrati con una frequenza apparentemente più elevata nei
pazienti anziani comprendevano leucopenia, aumento della creatinina
sierica e dispnea; tuttavia questi effetti collaterali, osservati nei
pazienti trattati con CellCept, non risultavano più frequenti
rispetto a quelli osservati nei pazienti trattati con azatioprina.
In questa fascia di età non si è verificato un incremento di
neoplasie o di mortalità.
Le seguenti reazioni avverse non sopramenzionate sono state riportate
con una incidenza (superiore o pari) 3% e (inferiore) 10% nei
pazienti in terapia con CellCept: ORGANISMO IN GENERALE: cisti
(comprese linfocele ed idrocele), emorragia, ernia, malessere,
gonfiore addominale, febbre con brividi, sintomi influenzali, dolore
pelvico, edema facciale; SANGUE E SISTEMA LINFATICO: policitemia,
ecchimosi; TRATTO UROGENITALE: albuminuria, idronefrosi,
pielonefrite, disuria, dolore, impotenza, minzione frequente;
CARDIOVASCOLARE: trombosi, angina pectoris, fibrillazione atriale,
ipotensione, disturbi vascolari periferici, disturbi cardiovascolari,
ipotensione ortostatica, tachicardia, palpitazione, vasodilatazione;
METABOLISMO E NUTRIZIONE: aumento della creatinina sierica, aumento
delle gammaglutamiltranspeptidasi, iperlipemia, disidratazione,
ipoglicemia, aumento delle SGPT e delle SGOT, ipervolemia, acidosi,
ipocalcemia, aumento della lattato deidrogenasi, ipercalcemia,
aumento della fosfatasi alcalina, ipoproteinemia, iperuricemia,
aumento del peso corporeo; TRATTO DIGESTIVO: emorragia
gastrointestinale, addome acuto, gastrite, gastroenterite, esofagite,
epatite, infezioni, funzionalità epatica alterata, moniliasi
gastrointestinale, disturbi all'intestino retto, anoressia,
flatulenza, iperplasia gengivale, gengivite, ulcerazioni del cavo
orale; SISTEMA RESPIRATORIO: edema polmonare, sinusite, disturbi
polmonari, asma, versamento pleurico, rinite; CUTE ED ANNESSI:
carcinoma cutaneo, ulcerazioni cutanee, herpes zoster, neoplasie
benigne della cute, disturbi cutanei, ipertrofia cutanea,
sudorazione, alopecia, rash cutaneo, irsutismo, dermatite da funghi,
prurito; SISTEMA NERVOSO: depressione, sonnolenza, parestesia,
ipertonia, ansia; SISTEMA ENDOCRINO: diabete mellito, disfunzioni
delle paratiroidi; APPARATO MUSCOLO-SCHELETRICO: artralgia, mialgia,
disturbi articolari, crampi alle gambe, miastenia; ORGANI SENSORIALI:
cataratta (non specifica), congiuntivite, ambliopia.
4.9 Sovradosaggio
Nell'uomo non è stata riportata alcuna esperienza di sovradosaggio
da micofenolato mofetile.
Alle concentrazioni clinicamente utilizzate, l'MPA e l'MPAG non sono
eliminati attraverso l'emodialisi. Tuttavia per concentrazioni
plasmatiche di MPAG più elevate (maggiori di 100 (micro)g/ml) sono
eliminate piccole quantità di MPAG. Composti che legano gli acidi
biliari, quali la colestiramina, riducono l'AUC dell'MPA agendo sulla
circolazione enteroepatica del farmaco.
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Il micofenolato mofetile è l'estere 2-morfolinoetilico dell'MPA.
L'MPA è un inibitore potente, selettivo, non-competitivo e
reversibile della inosina-monofosfato-deidrogenasi; esso inibisce,
senza essere incorporato nel DNA, la sintesi de novo del nucleotide
guanosinico. Poichè la sintesi de novo delle purine è
indispensabile per la proliferazione dei linfociti T e B, mentre
altri tipi di cellule possono utilizzare il meccanismo di
riutilizzazione delle purine, l'MPA esercita un maggiore effetto
citostatico sui linfociti che su altre cellule.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
L'MPA nelle concentrazioni clinicamente rilevanti è legato per il
97% all'albumina plasmatica. In seguito a somministrazione orale, il
micofenolato mofetile viene in gran parte rapidamente assorbito e
trasformato completamente, mediante un processo metabolico
presistemico, nella sua forma attiva MPA. In seguito a
somministrazione orale, il micofenolato mofetile non può essere
dosato nel plasma.
L'MPA viene metabolizzato principalmente dalla glucoroniltransferasi
in glucuronide fenolico dell'MPA (MPAG), non farmacologicamente
attivo.
Come conseguenza del circolo enteroepatico, si osservano di solito
aumenti secondari della concentrazione plasmatica dell'MPA a circa
6-12 ore dopo somministrazione del farmaco. L'associazione di
colestiramina (4 g tre volte al giorno.) porta ad una riduzione
dell'AUC dell'MPA di circa il 40%, indicando l'importanza del circolo
enteroepatico.
Una quantità minima viene eliminata con l'urina in forma di MPA
((inferiore) 1% della dose). La somministrazione orale di
micofenolato mofetile radiomarcato dà luogo ad un recupero totale
della dose somministrata, con il 93% della dose recuperata nell'urina
ed il 6% recuperata nelle feci. La maggior parte (circa 87%) della
dose somministrata viene escreta con l'urina come MPAG.
In base all'area sottesa alla curva (AUC) della concentrazione
dell'MPA, la biodisponibilità media del micofenolato mofetile,
somministrato per via orale, era del 94% rispetto al micofenolato
mofetile somministrato per via endovenosa.
L'assunzione di cibo non ha mostrato avere alcun effetto
sull'assorbimento del micofenolato mofetile (AUC dell'MPA),
somministrato alla dose di 1,5 g due volte al giorno, a pazienti con
trapianto renale. Tuttavia la Cmax dell'MPA era diminuita del 40% in
presenza di cibo.
Immediatamente dopo il trapianto ((inferiore) 40 giorni)) l'AUC e la
Cmax media dell'MPA erano inferiori di circa il 50% rispetto ai
valori osservati in volontari sani o in pazienti con trapianto renale
stabilizzato.
In uno studio con dose unica (6 soggetti per gruppo) l'AUC media
della concentrazione plasmatica dell'MPA nei pazienti con grave
disfunzione renale cronica (filtrazione glomerulare (inferiore) 25
mL/min/1,73 m2) era del 28 - 75% superiore rispetto alle medie
registrate nei volontari sani o in pazienti con disfunzione renale
meno grave. Tuttavia, dopo somministrazione di una dose unica, l'AUC
media dell'MPAG era superiore di 3 - 6 volte nei soggetti con grave
disfunzione renale rispetto ai soggetti con disfunzione renale meno
grave o ai volontari sani. Ciò è in accordo con l'eliminazione
renale nota dell'MPAG. Non ci sono studi sulla somministrazione in
dosi multiple di micofenolato mofetile nei pazienti con disfunzione
renale grave.
Nei pazienti in cui l'organo trapiantato inizia a funzionare con
ritardo, l'AUC 0-12 media dell'MPA era paragonabile ai valori
registrati nei pazienti in cui le funzioni dell'organo trapiantato si
instaurano senza ritardo e l'area sottesa alla curva della
concentrazione plasmatica media dell'MPAG (AUC 0-12) era superiore di
2 - 3 volte.
Nei volontari affetti da cirrosi alcolica, l'alterazione del
parenchima epatico non ha influenzato di molto i processi epatici di
glucuronazione dell'MPA. Gli effetti di una patologia epatica su
questo processo dipendono probabilmente dalla particolare patologia.
Tuttavia una patologia epatica con danno soprattutto alle vie
biliari, come per esempio la cirrosi biliare primaria, può avere un
effetto differente sul metabolismo del farmaco.
Il comportamento farmacocinetico di CellCept nell'anziano non è
stato ufficialmente valutato.
5.3 Dati preclinici sulla sicurezza del farmaco
Nei modelli sperimentali il micofenolato mofetile non si è mostrato
cancerogeno e non ha mostrato avere attività mutagena. La dose
massima testata negli studi di carcinogenesi sugli animali comportava
un'esposizione sistematica (AUC o Cmax) di circa 2-3 volte rispetto a
quanto osservato in pazienti sottoposti a trapianto renale trattati
alla dose giornaliera raccomandata di 2 grammi.
In dosi orali fino a 20 mg/kg/giorno il micofenolato mofetile non ha
mostrato alcun effetto sulla fertilità dei ratti maschi. Questa dose
ha comportato un'esposizione sistemica di circa 2-3 volte quella
osservata in clinica utilizzando la dose raccomandata di 2 g al
giorno. In uno studio di fertilità e riproduzione condotto su ratti
femmine, dosi orali di 4,5 mg/kg/giorno, anche se non tossiche per la
madre, hanno causato malformazioni nei nati della prima generazione
(compreso anoftalmia, mancanza della mandibola e idrocefalo). Questa
dose ha comportato un'esposizione sistemica di circa 0,5 volte quella
osservata in clinica utilizzando la dose raccomandata di 2 g al
giorno. Non erano evidenti alcuni effetti sulla fertilità e sulla
riproduzione nelle femmine della prima generazione ed in quelle della
generazione successiva.
Negli sudi di teratologia nei ratti e nei conigli l'assorbimento e le
malformazioni fetali si sono riscontrate nel ratto alla dose di 6
mg/kg/giorno (compreso anoftalmia, mancanza della mandibola e
idrocefalo) e nel coniglio alla dose di 90 mg/kg/giorno (compreso
anomalie cardiovascolari e renali, quali ectopia cardiaca ed ectopia
renale, ernie diaframmatiche e ombelicali), in assenza di tossicità
per la madre. Questa dose ha comportato un'esposizione sistemica di
circa 0,5 volte quella osservata in clinica utilizzando la dose
raccomandata di 2 g al giorno.
Fare riferimento alla sezione 4.6 per Gravidanza e allattamento.
Negli studi tossicologici condotti con micofenolato mofetile nei
ratti, nei topi, nei cani e nelle scimmie, gli organi principalmente
colpiti sono stati il sistema ematopoietico e quello linfoide.
Questi effetti si sono verificati per livelli di esposizione
equivalenti o inferiori a quelli osservati utilizzando la dose
raccomandata di 2 g al giorno. Nel cane sono stati osservati effetti
collaterali gastrointestinali per livelli di esposizione equivalenti
o inferiori a quelli osservati utilizzando la dose raccomandata.
Nella scimmia alle dosi più elevate (per livelli di esposizione
sistemica equivalenti o maggiori rispetto a quelli osservati nella
clinica) si sono inoltre osservati effetti collaterali
gastrointestinali e renali comportanti disidratazione. Il profilo di
tossicità del micofenolato mofetile negli studi sperimentali sembra
essere compatibile con gli effetti collaterali degli studi clinici
sull'uomo, i quali attualmente forniscono dati di tollerabilità più
rilevanti per i pazienti (vedi 4.8 Effetti indesiderati).
6. CARATTERISTICHE FARMACEUTICHE
6.1 Lista degli eccipienti
Gli eccipienti di CellCept 250 sono amido di mais in forma
pregelatinizzata, carbossimetilcellulosa sodica reticolata,
polivinilpirrolidone (K-90) e magnesio stearato. L'opercolo della
capsula contiene gelatina, indigocarmina (FP, E132), ossido di ferro
giallo (FP, E172), ossido di ferro rosso (FP, E172), biossido di
titanio (EP, E171), laurilsolfato di sodio, ossido di ferro nero (FP,
E172), idrossido di potassio, gomma shellac e anche silice (EP).
6.2 Incompatibilità
Nessuna.
6.3 Validità della Confezione
La validità di CellCept 250 è di due anni; le capsule devono essere
mantenute nella confezione blister opaca di cloruro di polivinile.
6.4 Particolari Precauzioni per la Conservazione
Conservare a temperatura non superiore ai 30 (gradi centigradi) C.
6.5 Contenitore
CellCept 250 mg capsule: 1 scatola contiene 100 capsule (in blister
da 10 capsule).
Tre scatole da 100 capsule possono essere avvolte in un involucro per
formare un insieme da 300 capsule.
6.6 Istruzioni per l'uso
Poichè il micofenolato mofetile si è dimostrato essere teratogeno
nel ratto e nel coniglio non aprire nè masticare le capsule di
CellCept. Evitare l'inalazione o il contatto diretto con la pelle o
con le mucose della polvere contenuta nelle capsule di CellCept. Se
è avvenuto un contatto, lavare bene la superficie con acqua e
sapone; sciacquare gli occhi con acqua corrente.
7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City,
Hertfordshire AL7 3AY, U.K.
8. NUMERO DI AUTORIZZAZIONE
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10. DATA DELLA REVISIONE DEL TESTO
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. DENOMINAZIONE DELLA SPECIALITÀ MEDICINALE
CellCept (R) 500 mg, compresse
micofenolato mofetile
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ciascuna compressa contiene 500 mg di micofenolato mofetile.
3. FORMA FARMACEUTICA
CellCept compresse: color lavanda, con stampato in nero su un lato
"CellCept 500" e sull'altro lato il logo della Casa farmaceutica.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
CellCept è indicato per la profilassi del rigetto acuto di trapianto
in pazienti con trapianto allogenico di rete, in associazione con la
ciclosporina e i corticosteroidi.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
La dose iniziale di CellCept deve essere somministrata per via orale
entro le 72 ore dopo l'intervento. La dose raccomandata nei pazienti
con trapianto renale è 1 g somministrato due volte al giorno (dose
giornaliera 2 g). Sebbene dosi giornaliere di 2 e di 3 g siano state
sperimentate in studi clinici, per la dose di 3 g non è stata
definita una miglior efficacia. I pazienti che sono stati trattati
con 2 g al giorno di CellCept hanno avuto un profilo di
tollerabilità complessivamente migliore rispetto ai pazienti che
hanno ricevuto 3 g al giorno.
Somministrazione nei bambini: l'efficacia e la sicurezza nell'età
pediatrica non sono state stabilite. Per i bambini con trapianto
renale si hanno pochissimi dati di farmacocinetica.
Somministrazione negli anziani: per i pazienti anziani è
raccomandata la dose di 1 g somministrata 2 volte al giorno. I
pazienti appartenenti a questo gruppo di età possono generalmente
avere un rischio maggiore di effetti collaterali rispetto ai pazienti
più giovani; questo è altrettanto vero anche per i pazienti che
ricevono CellCept come parte di un trattamento immunosoppressivo di
associazione (vedere 4.8 Effetti indesiderati).
Somministrazione nei casi di grave alterazione della funzionalità
renale: nei pazienti con grave alterazione cronica della
funzionalità renale (filtrazione glomerulare (inferiore) 25
mL/min/1,73 m2), ad eccezione dell'immediato periodo post-trapianto,
si devono evitare dosaggi superiori a 1 g, somministrato due volte al
giorno. Il monitoraggio di questi pazienti deve essere continuo ed
accurato. Nei pazienti che presentano un ritardo nel funzionamento
dell'organo dopo il trapianto non è necessario adattare la
posologia. (Vedi 5.2 Farmacocinetica).
Somministrazione nei casi di grave alterazione della funzionalità
epatica: non sono necessari variazioni nel dosaggio per i pazienti
con grave malattia del parenchima epatico.
Altre considerazioni per l'uso:
- Se insorge una neutropenia (conta assoluta di neutrofili
(inferiore) 1,3 x 10 3 /(micro)L) i medici devono effettuare
test diagnostici appropriati, trattare i pazienti in modo
appropriato e prendere in considerazione l'interruzione della
somministrazione di CellCept;
- I cibi non hanno influenza sull'area sottesa alla curva (AUC)
dell'acido micofenolico (MPA), ma è stata dimostrata la
diminuzione della Cmax del 40%. Si raccomanda la
somministrazione di CellCept a stomaco vuoto;
- Non è richiesta alcuna riduzione di dosaggio o interruzione del
trattamento in caso di episodio di rigetto del trapianto;
- Il trattamento deve essere iniziato da specialisti
opportunamente qualificati nel trapianto renale e la
continuazione del trattamento deve rimanere sotto la guida di
specialisti similmente qualificati.
4.3 Controindicazioni
Sono state osservate reazioni allergiche. Perciò CellCept è
controindicato in pazienti con ipersensibilità nei confronti del
micofenolato mofetile o dell'acido micofenolico. Per le informazioni
riguardanti l'uso in gravidanza e durante l'allattamento vedere il
punto 4.6 "Gravidanza ed allattamento".
4.4 Avvertenze speciali e speciali precauzioni d'impiego
Nel caso della terapia immunosoppressiva in cui si associa CellCept
ad altri farmaci, come in altre terapie immunosoppressive di
associazione, i pazienti sono maggiormente a rischio per quanto
riguarda lo sviluppo di linfomi e di altri tumori maligni,
soprattutto della pelle. Il rischio sembra dipendere dall'intensità
e dalla durata del trattamento, più che dall'uso di uno specifico
prodotto. Un'inibizione eccessiva del sistema immunitario può anche
aumentare il rischio di infezioni.
Negli studi clinici, CellCept è stato somministrato in associazione
con le seguenti sostanze: globulina antitimocitaria, OKT3,
ciclosporina e corticosteroidi.
Negli studi controllati per la prevenzione del rigetto del trapianto,
si è sviluppata una patologia linfoproliferativa o un linfoma in
pazienti trattati con CellCept in regimi terapeutici che includevano
alcuni o tutti gli agenti immunosoppressivi sopra menzionati nell'1%
dei pazienti trattati con 3 g al giorno e nello 0,6% dei pazienti
trattati con 2 g al giorno.
Nei tre studi controllati per la prevenzione del rigetto del
trapianto le infezioni ad esito letale sono insorte con la stessa
frequenza ((inferiore) 2%) sia nei pazienti trattati con CellCept sia
con il farmaco di controllo in regimi terapeutici che includevano
alcuni o tutti gli agenti immunosoppressivi sopra menzionati.
Nel 2% dei pazienti trattati con CellCept alla dose giornaliera di 3
g per prevenire il rigetto è insorta una neutropenia grave (conta
assoluta di neutrofili (inferiore) 500/(micro)L). Lo 0,5% dei
pazienti trattati con 2 g di CellCept e lo 0,8% dei pazienti trattati
con azatioprina hanno sviluppato una neutropenia grave. La
neutropenia deve essere quindi controllata nei pazienti in terapia
con CellCept. La neutropenia può dipendere da CellCept stesso, dalla
terapia concomitante, da infezioni virali oppure da una combinazione
di questi fattori.
Monitoraggio di laboratorio: nei pazienti in terapia con CellCept il
conteggio delle cellule ematiche deve avvenire settimanalmente nel
primo mese di terapia, due volte al mese per il secondo e terzo mese
di terapia e quindi mensilmente durante il primo anno. Se insorge una
neutropenia (conta assoluta dei neutrofili (inferiore) 1,3 x 10 3 /
(micro)L) i medici devono effettuare test diagnostici appropriati,
trattare i pazienti in modo appropriato e prendere in coinsiderazione
l'interruzione della somministrazione di CellCept.
Nel 3% circa dei pazienti in terapia con CellCept alla dose di 3 g al
giorno e nell'1,4% di quelli trattati con 2 g giornalieri di CellCept
sono state osservate emorragie gastrointestinali. Si sono osservate
perforazioni nel tratto gastrointestinale (colon, colecisti). Nei tre
studi controllati per la prevenzione del rigetto, sono state
riportate perforazioni del colon nell'1% dei pazienti trattati con
CellCept alla dose giornaliera di 3 g, nello 0,4% dei pazienti
trattati con CellCept alla dose giornaliera di 2 g, nello 0,3% dei
pazienti trattati con azatioprina e in nessun paziente trattato con
placebo. Poichè CellCept è stato associato ad un'aumentata
incidenza di effetti collaterali a livello del sistema digestivo, tra
cui rari casi di ulcerazioni del tratto gastrointestinale ed
emorragie, CellCept deve essere somministrato con prudenza in quei
pazienti che già presentano gravi affezioni del tratto digerente.
Nei soggetti con grave disfunzione renale (filtrazione glomerulare
(inferiore) 25 (micro)L/min/1,73 m2), a cui sono state somministrate
dosi singole di CellCept, l'AUC della concentrazione plasmatica di
MPA e di glucuronide dell'acido micofenolico (MPAG) era superiore
rispetto a quella riportata nei pazienti con alterazioni della
funzionalità renale meno grave o nei soggetti normali. Per questi
pazienti si deve evitare una posologia superiore ad 1 g due volte al
giorno; è inoltre opportuno un attento monitoraggio di questi
pazienti. (vedi 4.2 Posologia e modo di somministrazione e 5.2
Farmacocinetica).
In pazienti in cui l'organo trapiantato ritardava a funzionare, il
valore medio dell'AUC 0-12 per l'MPA era paragonabile a quella dei
pazienti in cui non vi era stato ritardo funzionale; invece per
l'MPAG l'AUC 0-12 superava di 2-3 volte quella osservata nei pazienti
in cui non v'era stato ritardo. Per questi pazienti non è necessario
un adattamento della dose; si raccomanda comunque uno stretto
controllo. (Vedi 4.2 Posologia e modo di somministrazione e 5.2
Farmacocinetica).
Si raccomanda di non somministrare CellCept insieme all'azatioprina,
in quanto non esistono studi clinici a questo riguardo.
Tenendo conto dell'effetto della colestiramina nel ridurre
significativamente l'AUC dell'MPA, la somministrazione contemporanea
di CellCept con farmaci che interferiscono sulla circolazione
enteroepatica richiede prudenza, in quanto l'efficacia di CellCept
potrebbe venire diminuita.
4.5 Interazione con altri farmaci e altre forme di interazione
Aciclovir: paragonata alla somministrazione singola, l'associazione
di micofenolato mofetile e aciclovir porta ad un aumento delle
concentrazioni plasmatiche di entrambe le sostanze, cioè di MPAG e
di aciclovir. Poichè sia le concentrazioni di MPAG che quelle di
aciclovir sono aumentate in presenza di disfunzione renale, è
possibile che i due farmaci competano per l'escrezione a livello dei
tubuli renali, aumentando così la concentrazione plasmatica dei due
farmaci.
Antiacidi a base di idrossido di magnesio e di alluminio:
l'assorbimento di micofenolato mofetile è ridotto in presenza di
tale tipo di antiacidi.
Colestiramina: in seguito alla somministrazione di una singola dose
di 1,5 g di micofenolato mofetile in soggetti sani precedentemente
trattati con colestiramina alla dose di 4 g tre volte al giorno per 4
giorni, si è osservata una riduzione del 40% dell'AUC dell'MPA.
Ciclosporina A: il micofenolato mofetile non ha provocato alcuna
interazione sulla farmacocinetica della ciclosporina A..
Ganciclovir: nessuna interazione farmacocinetica è stata osservata
tra micofenolato mofetile e ganciclovir e.v.
Contraccettivi orali: non è stata osservata alcuna interazione
farmacocinetica tra micofenolato mofetile e 1 mg di noretisterone/35
(micro)g di etinilestradiolo. Questo studio con una dose unica
mostra l'essenza di interazioni farmacocinetiche gravi, ma non può
escludere che in una terapia a lungo termine con CellCept possa
venire modificata la farmacocinetica del contraccettivo orale
compromettendone l'efficacia.
Trimetoprim/sulfametossazolo: non è stato osservato alcun effetto
sulla biodisponibilità dell'MPA.
Altre interazioni: la somministrazione contemporanea di probenecid e
micofenolato mofetile nella scimmia triplica l'AUC dell'MPAG. Anche
altri farmaci, di cui è nota l'eliminazione renale, possono
competere con l'MPAG aumentando così le concentrazioni plasmatiche
dell'MPAG o dell'altra sostanza che viene secreta attraverso i tubuli
renali. Studi relativi a dosi singole di CellCept con ganciclovir e
trimetoprim/sulfametossazolo non hanno dimostrato interazioni
farmacocinetiche tra questi agenti e CellCept. Tutti questi composti
agiscono inibendo la sintesi di nucleosidi e pertanto non può essere
esclusa un'interazione clinica tra di loro.
4.6 Gravidanza e allattamento
La somministrazione di CellCept a ratti e conigli gravidi, durante
l'organogenesi, ha portato a effetti collaterali sullo sviluppo
fetale (tra cui malformazioni). (Vedi sezione 5.3 Studi preclinici
sulla sicurezza del farmaco). Poichè mancano studi adeguati e ben
controllati su donne incinte, si raccomanda di prescrivere CellCept
in gravidanza soltanto se il potenziale beneficio terapeutico è
superiore al rischio potenziale per il feto.
Prima di iniziare una terapia con CellCept accertarsi che il test di
gravidanza risulti negativo. Le pazienti devono essere invitate a
consultare immediatamente il medico in caso di gravidanza.
La terapia con CellCept richiede l'uso di un contraccettivo efficace
prima dell'inizio della terapia, per la sua intera durata e per sei
settimane dopo l'interruzione della terapia. Anche se i risultati di
uno studio di interazione tra farmaci, somministrati in dose unica,
mostrano l'assenza di interazioni farmacocinetiche gravi, non si può
escludere che in una terapia a lungo termine con CellCept possa
venire modificata la farmacocinetica del contraccettivo orale
compromettendone l'efficacia (vedi sezione 4.5 Interazioni tra
farmaci).
Studi sul ratto indicano che il micofenolato mofetile passa nel latte
materno. Non è noto se ciò avviene anche nella donna. Poichè
anche nell'essere umano molti farmaci passano nel latte materno e
poichè il micofenolato mofetile può dare serie reazioni avverse nei
lattanti, si deve o interrompere l'allattamento o interrompere la
terapia con CellCept, tenendo conto dell'importanza del farmaco per
la madre.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare e sull'uso di macchine
Non sono stati svolti studi a riguardo. Il profilo farmacodinamico e
le reazioni avverse riportate indicano improbabile un tale effetto.
4.8 Effetti indesiderati
Spesso è molto difficile stabilire il profilo di reazioni avverse
associate a farmaci immunosoppressivi, a causa della patologia stessa
e della concomitante somministrazione di vari altri farmaci. Gli
effetti collaterali principali associati a CellCept comprendono
diarrea, leucopenia, sepsi e vomito; inoltre vi è un aumento della
frequenza di certi tipi di infezione.
In studi clinici controllati di fase tre sono state segnalate le
seguenti reazioni avverse nel 10% o più dei pazienti trattati con
CellCept:
ORGANISMO IN GENERALE: sepsi, infezione, dolori addominali, febbre,
dolori al torace, dolore generalizzato, mal di testa, mal di schiena,
astenia; SANGUE E SISTEMA LINFATICO: anemia, leucopenia,
trombocitopenia, anemia ipocromica, leucocitosi; TRATTO UROGENITALE:
infezione delle vie urinarie, disturbi a livello del tratto urinario,
necrosi dei tubuli renali, ematuria; SISTEMA CARDIOVASCOLARE:
ipertensione; METABOLISMO E NUTRIZIONE: iperpotassiemia,
iperglicemia, ipofosfatemia, ipopotassiemia, ipercolesterolemia,
edemi periferici, edemi; TRATTO DIGESTIVO: diarrea, vomito,
costipazione, nausea, nausea accompagnata da vomito, dispepsia,
moniliasi orale; SISTEMA RESPIRATORIO: polmonite, infezione, dispnea,
bronchite, faringite, tosse; CUTE ED ANNESSI: herpes simplex, acne;
SISTEMA NERVOSO: vertigini, insonnia, tremore.
Tre studi controllati per la prevenzione del rigetto del trapianto
hanno indicato in generale un profilo di sicurezza migliore per i
pazienti trattati con la dose di CellCept pari a 2 g al giorno
rispetto a quelli trattati con 3 g al giorno di CellCept. La sepsi,
generalmente dovuta a viremia da CMV, è stata leggermente più
frequente nei pazienti trattati con CellCept che nel gruppo di
controllo ed è stata leggermente più frequente nei pazienti
trattati alla dose giornaliera di 3 g rispetto a quelli trattati alla
dose di 2 g al giorno. Per quanto riguarda il tratto digestivo, la
diarrea risultava aumentata nel trattamento con CellCept rispetto al
trattamento con azatioprina o con placebo. Nella terapia con
CellCept è stato notato un leggero aumento del vomito. Questi
effetti a livello del tratto digestivo sono risultati più frequenti
nei pazienti trattati alla dose giornaliera di 3 g rispetto a quelli
trattati alla dose giornaliera di 2 g. Le infezioni delle vie
urinarie erano comuni a tutti i gruppi trattati, anche se in lieve
aumento nel gruppo trattato con CellCept rispetto all'azatioprina ed
al placebo. La leucopenia era più comune nei pazienti trattati con
CellCept rispetto ai controlli, ed era più frequente nei pazienti
trattati con 3 g al giorno di CellCept.
In tre studi controllati per la prevenzione del rigetto del
trapianto, la malattia tissutale invasiva da citomegalovirus (CMV) è
stata osservata più frequentemente nei pazienti trattati con 3 g al
giorno di CellCept che non in quelli trattati con 2 g al giorno o con
un farmaco di confronto. Similmente anche l'incidenza di candidosi a
livello ematico e tissutale e di aspergillosi invasiva è stata
leggermente più elevata nei pazienti trattati con 3 g al giorno di
CellCept rispetto ai pazienti trattati con 2 g al giorno o con una
terapia di confronto. Nei tre studi controllati per la prevenzione
del rigetto, si sono riscontrate percentuali simili (meno del 2%) di
infezioni ad esito letale nei pazienti trattati con CellCept o con un
farmaco di controllo, in associazione ad altri agenti
immunosoppressivi.
L'incidenza di affezioni maligne, osservata nei 1483 pazienti
arruolati nei tre studi controllati sulla prevenzione del rigetto con
monitoraggio per 1 anno o più, è stata simile a quella descritta in
letteratura per i ricevimenti di trapianti di rene. È stato
osservato un aumento dell'incidenza di affezioni linfoproliferative
nei gruppi trattati con CellCept (lo 0,6% nel gruppo trattato con 2 g
al giorno e l'1% nel gruppo trattato con 3 g al giorno) rispetto al
placebo (0%) ed ai gruppi trattati con azatioprina (0,3%).
Neutropenia grave (conta assoluta di neutrofili (inferiore)
500/(micro)L) è insorta in non più del 2% dei pazienti a cui è
stato somministrato CellCept alla dose di 3 g al giorno per prevenire
il rigetto. Lo 0,5% dei pazienti trattati con 2 g di CellCept al
giorno e lo 0,8% dei pazienti trattati con azatioprina hanno
sviluppato una neutropenia grave.
Tra i 1483 pazienti inclusi nei tre studi clinici controllati per la
prevenzione del rigetto era presente un numero relativamente ridotto
(7%) di pazienti anziani. I pazienti anziani, particolarmente quelli
trattati con CellCept come parte di una terapia immunosoppressiva di
combinazione, possono essere a maggior rischio di sviluppare alcune
infezioni (compresa la malattia invasiva tissutale da CMV) e
possibili emorragie gastrointestinali ed edemi polmonari, rispetto a
quanto osservato in pazienti più giovani. Altri effetti collaterali
riscontrati con una frequenza apparentemente più elevata nei
pazienti anziani comprendevano leucopenia, aumento della creatinina
sierica e dispnea; tuttavia questi effetti collaterali, osservati nei
pazienti trattati con CellCept, non risultavano più frequenti
rispetto a quelli osservati nei pazienti trattati con azatioprina.
In questa fascia di età non si è verificato un incremento di
neoplasie o di mortalità.
Le seguenti reazioni avverse non sopramenzionate sono state riportate
con una incidenza (superiore o pari) 3% e (inferiore) 10% nei
pazienti in terapia con CellCept: ORGANISMO IN GENERALE: cisti
(comprese linfocele ed idrocele), emorragia, ernia, malessere,
gonfiore addominale, febbre con brividi, sintomi influenzali, dolore
pelvico, edema facciale; SANGUE E SISTEMA LINFATICO: policitemia,
ecchimosi; TRATTO UROGENITALE: albuminuria, idronefrosi,
pielonefrite, disuria, dolore, impotenza, minzione frequente;
CARDIOVASCOLARE: trombosi, angina pectoris, fibrillazione atriale,
ipotensione, disturbi vascolari periferici, disturbi cardiovascolari,
ipotensione ortostatica, tachicardia, palpitazione, vasodilatazione;
METABOLISMO E NUTRIZIONE: aumento della creatinina sierica, aumento
delle gammaglutamiltranspeptidasi, iperlipemia, disidratazione,
ipoglicemia, aumento delle SGPT e delle SGOT, ipervolemia, acidosi,
ipocalcemia, aumento della lattato deidrogenasi, ipercalcemia,
aumento della fosfatasi alcalina, ipoproteinemia, iperuricemia,
aumento del peso corporeo; TRATTO DIGESTIVO: emorragia
gastrointestinale, addome acuto, gastrite, gastroenterite, esofagite,
epatite, infezioni, funzionalità epatica alterata, moniliasi
gastrointestinale, disturbi all'intestino retto, anoressia,
flatulenza, iperplasia gengivale, gengivite, ulcerazioni del cavo
orale; SISTEMA RESPIRATORIO: edema polmonare, sinusite, disturbi
polmonari, asma, versamento pleurico, rinite; CUTE ED ANNESSI:
carcinoma cutaneo, ulcerazioni cutanee, herpes zoster, neoplasie
benigne della cute, disturbi cutanei, ipertrofia cutanea,
sudorazione, alopecia, rash cutaneo, irsutismo, dermatite da funghi,
prurito; SISTEMA NERVOSO: depressione, sonnolenza, parestesia,
ipertonia, ansia; SISTEMA ENDOCRINO: diabete mellito, disfunzioni
delle paratiroidi; APPARATO MUSCOLO-SCHELETRICO: artralgia, mialgia,
disturbi articolari, crampi alle gambe, miastenia; ORGANI SENSORIALI:
cataratta (non specifica), congiuntivite, ambliopia.
4.9 Sovradosaggio
Nell'uomo non è stata riportata alcuna esperienza di sovradosaggio
da micofenolato mofetile.
Alle concentrazioni clinicamente utilizzate, l'MPA e l'MPAG non sono
eliminati attraverso l'emodialisi. Tuttavia per concentrazioni
plasmatiche di MPAG più elevate (maggiori di 100 (micro)g/ml) sono
eliminate piccole quantità di MPAG. Composti che legano gli acidi
biliari, quali la colestiramina, riducono l'AUC dell'MPA agendo sulla
circolazione enteroepatica del farmaco.
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Il micofenolato mofetile è l'estere 2-morfolinoetilico dell'MPA.
L'MPA è un inibitore potente, selettivo, non-competitivo e
reversibile della inosina-monofosfato-deidrogenasi; esso inibisce,
senza essere incorporato nel DNA, la sintesi de novo del nucleotide
guanosinico. Poichè la sintesi de novo delle purine è
indispensabile per la proliferazione dei linfociti T e B, mentre
altri tipi di cellule possono utilizzare il meccanismo di
riutilizzazione delle purine, l'MPA esercita un maggiore effetto
citostatico sui linfociti che su altre cellule.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
L'MPA nelle concentrazioni clinicamente rilevanti è legato per il
97% all'albumina plasmatica. In seguito a somministrazione orale, il
micofenolato mofetile viene in gran parte rapidamente assorbito e
trasformato completamente, mediante un processo metabolico
presistemico, nella sua forma attiva MPA. In seguito a
somministrazione orale, il micofenolato mofetile non può essere
dosato nel plasma.
L'MPA viene metabolizzato principalmente dalla glucoroniltransferasi
in glucuronide fenolico dell'MPA (MPAG), non farmacologicamente
attivo.
Come conseguenza del circolo enteroepatico, si osservano di solito
aumenti secondari della concentrazione plasmatica dell'MPA a circa
6-12 ore dopo somministrazione del farmaco. L'associazione di
colestiramina (4 g tre volte al giorno.) porta ad una riduzione
dell'AUC dell'MPA di circa il 40%, indicando l'importanza del circolo
enteroepatico.
Una quantità minima viene eliminata con l'urina in forma di MPA
((inferiore) 1% della dose). La somministrazione orale di
micofenolato mofetile radiomarcato dà luogo ad un recupero totale
della dose somministrata, con il 93% della dose recuperata nell'urina
ed il 6% recuperata nelle feci. La maggior parte (circa 87%) della
dose somministrata viene escreta con l'urina come MPAG.
In base all'area sottesa alla curva (AUC) della concentrazione
dell'MPA, la biodisponibilità media del micofenolato mofetile,
somministrato per via orale, era del 94% rispetto al micofenolato
mofetile somministrato per via endovenosa.
L'assunzione di cibo non ha mostrato avere alcun effetto
sull'assorbimento del micofenolato mofetile (AUC dell'MPA),
somministrato alla dose di 1,5 g due volte al giorno, a pazienti con
trapianto renale. Tuttavia la Cmax dell'MPA era diminuita del 40% in
presenza di cibo.
Immediatamente dopo il trapianto ((inferiore) 40 giorni)) l'AUC e la
Cmax media dell'MPA erano inferiori di circa il 50% rispetto ai
valori osservati in volontari sani o in pazienti con trapianto renale
stabilizzato.
In uno studio con dose unica (6 soggetti per gruppo) l'AUC media
della concentrazione plasmatica dell'MPA nei pazienti con grave
disfunzione renale cronica (filtrazione glomerulare (inferiore) 25
mL/min/1,73 m2) era del 28 - 75% superiore rispetto alle medie
registrate nei volontari sani o in pazienti con disfunzione renale
meno grave. Tuttavia, dopo somministrazione di una dose unica, l'AUC
media dell'MPAG era superiore di 3 - 6 volte nei soggetti con grave
disfunzione renale rispetto ai soggetti con disfunzione renale meno
grave o ai volontari sani. Ciò è in accordo con l'eliminazione
renale nota dell'MPAG. Non ci sono studi sulla somministrazione in
dosi multiple di micofenolato mofetile nei pazienti con disfunzione
renale grave.
Nei pazienti in cui l'organo trapiantato inizia a funzionare con
ritardo, l'AUC 0-12 media dell'MPA era paragonabile ai valori
registrati nei pazienti in cui le funzioni dell'organo trapiantato si
instaurano senza ritardo e l'area sottesa alla curva della
concentrazione plasmatica media dell'MPAG (AUC 0-12) era superiore di
2 - 3 volte.
Nei volontari affetti da cirrosi alcolica, l'alterazione del
parenchima epatico non ha influenzato di molto i processi epatici di
glucuronazione dell'MPA. Gli effetti di una patologia epatica su
questo processo dipendono probabilmente dalla particolare patologia.
Tuttavia una patologia epatica con danno soprattutto alle vie
biliari, come per esempio la cirrosi biliare primaria, può avere un
effetto differente sul metabolismo del farmaco.
Il comportamento farmacocinetico di CellCept nell'anziano non è
stato ufficialmente valutato.
5.3 Dati preclinici sulla sicurezza del farmaco
Nei modelli sperimentali il micofenolato mofetile non si è mostrato
cancerogeno e non ha mostrato avere attività mutagena. La dose
massima testata negli studi di carcinogenesi sugli animali comportava
un'esposizione sistematica (AUC o Cmax) di circa 2-3 volte rispetto a
quanto osservato in pazienti sottoposti a trapianto renale trattati
alla dose giornaliera raccomandata di 2 grammi.
In dosi orali fino a 20 mg/kg/giorno il micofenolato mofetile non ha
mostrato alcun effetto sulla fertilità dei ratti maschi. Questa dose
ha comportato un'esposizione sistemica di circa 2-3 volte quella
osservata in clinica utilizzando la dose raccomandata di 2 g al
giorno. In uno studio di fertilità e riproduzione condotto su ratti
femmine, dosi orali di 4,5 mg/kg/giorno, anche se non tossiche per la
madre, hanno causato malformazioni nei nati della prima generazione
(compreso anoftalmia, mancanza della mandibola e idrocefalo). Questa
dose ha comportato un'esposizione sistemica di circa 0,5 volte quella
osservata in clinica utilizzando la dose raccomandata di 2 g al
giorno. Non erano evidenti alcuni effetti sulla fertilità e sulla
riproduzione nelle femmine della prima generazione ed in quelle della
generazione successiva.
Negli sudi di teratologia nei ratti e nei conigli l'assorbimento e le
malformazioni fetali si sono riscontrate nel ratto alla dose di 6
mg/kg/giorno (compreso anoftalmia, mancanza della mandibola e
idrocefalo) e nel coniglio alla dose di 90 mg/kg/giorno (compreso
anomalie cardiovascolari e renali, quali ectopia cardiaca ed ectopia
renale, ernie diaframmatiche e ombelicali), in assenza di tossicità
per la madre. Questa dose ha comportato un'esposizione sistemica di
circa 0,5 volte quella osservata in clinica utilizzando la dose
raccomandata di 2 g al giorno.
Fare riferimento alla sezione 4.6 per Gravidanza e allattamento.
Negli studi tossicologici condotti con micofenolato mofetile nei
ratti, nei topi, nei cani e nelle scimmie, gli organi principalmente
colpiti sono stati il sistema ematopoietico e quello linfoide.
Questi effetti si sono verificati per livelli di esposizione
equivalenti o inferiori a quelli osservati utilizzando la dose
raccomandata di 2 g al giorno. Nel cane sono stati osservati effetti
collaterali gastrointestinali per livelli di esposizione equivalenti
o inferiori a quelli osservati utilizzando la dose raccomandata.
Nella scimmia alle dosi più elevate (per livelli di esposizione
sistemica equivalenti o maggiori rispetto a quelli osservati nella
clinica) si sono inoltre osservati effetti collaterali
gastrointestinali e renali comportanti disidratazione. Il profilo di
tossicità del micofenolato mofetile negli studi sperimentali sembra
essere compatibile con gli effetti collaterali degli studi clinici
sull'uomo, i quali attualmente forniscono dati di tollerabilità più
rilevanti per i pazienti (vedi 4.8 Effetti indesiderati).
6. CARATTERISTICHE FARMACEUTICHE
6.1 Lista degli eccipienti
Gli eccipienti del CellCept 500 sono cellulosa microcristallina,
polivinilpirrolidone (K-90), carbossimetilcellulosa sodica reticolata
e magnesio stearato. Il film di rivestimento contiene
idrossipropilmetilcellulosa, idrossipropilcellulosa, biossido di
titanio (EP, E171), polietilenglicole 400, indigotina (E132), ossido
di ferro rosso (FP, E172), ossido di ferro nero (FP, E172) e gomma
shellac.
6.2 Incompatibilità
Nessuna
6.3 Validità della Confezione
La validità di CellCept 500 è di due anni; le compresse devono
essere mantenute nella confezione blister opaca di cloruro di
polivinile.
6.4 Particolari Precauzioni per la conservazione
Conservare a temperatura non superiore ai 30 C (gradi centigradi).
Proteggere le compresse di CellCept dalla luce.
6.5 Contenitore
CellCept 500 mg compresse: 1 scatola contiene 50 compresse (in
blister da 10 compresse).
Tre scatole da 50 compresse possono essere avvolte in un involucro
per formare un insieme da 150 compresse.
6.6 Istruzioni per l'uso
Poichè il micofenolato mofetile si è dimostrato essere taratogenato
nel ratto e nel coniglio non masticare le compresse di CellCept.
7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City,
Hertfordshire AL7 3AY, U.K.
8. NUMERO DI AUTORIZZAZIONE
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10. DATA DELLA REVISIONE DEL TESTO

ALLEGATO II
AUTORIZZAZIONE DI FABBRICAZIONE E CONDIZIONI
DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
A. - DETENTORE (I) DELL'AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)/DI
FABBRICAZIONE
(Articolo 16 paragrafi 1 e/o 3 della Direttiva del Consiglio
75/319/CEE, successivamente modificata)
Sono autorizzati a fabbricare ed imballare il prodotto finito i
seguenti stabilimenti industriali:
- Hoffmann-La Roche AG, Emil Barrelstr. 1, Grenzach-Wyhlen, Germany
Autorizzazione di fabbricazione rilasciata dalla
Regierungspraesidium, Freiburg il 26 aprile 1990
- Roche Spa, Piazza Durante 11, Milano, Italy
Autorizzazione rilasciata dal Ministero della Sanità, il 26 gennaio
1995
- Produit Roche SA, 59 Rue Pasteur, Fontenay-sous-Bois, France
Autorizzazione di fabbricazione rilasciata dal Ministere del la
Santè et de la Protection Sociale, 25 aprile 1990 e confermata
dall'Agence du Medicament il 27 ottobre 1994
- Syntex Latino SA, C/Severo Ochoa 13, Poligono IND. Leganes, Madrid,
Spain
Autorizzazione di fabbricazione rilasciata dal Ministerio de Sanida y
Consumo del 21 febbraio 1995
- Roche Products LTD, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, UK
Autorizzazione di fabbricazione rilasciata dall'MCA il 10 aprile 1995
Per il rilascio dei lotti all'interno della U.E. e per l'importazione
del prodotto medicinale fabbricato su un territorio extracomunitario
sono stati selezionati i seguenti stabilimenti di produzione:
- Hoffmann-La Roche AG, Emil Barrelstr. 1, Grenzach-Wyhlen, Germany
- Roche Products LTD, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, UK
B. - PROPOSTE CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZAZIONE
(Articoli 2 e 3 della Direttiva 92/26/CEE)
Il CellCept (250 mg in capsule/500 mg in compresse) è un prodotto
medicinale soggetto a prescrizione medica riservata e non
rinnovabile.
C. - OBBLIGHI SPECIFICI DEL DETENTORE DI UN'AUTORIZZAZIONE
ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
La società (10/10/95) fornirà all'EMEA ulteriori dati sui punti
residui da trattare in merito alla qualita':
Risultati del test sulle sostanze ipotensive da presentare entro il
31/12/1996.
Risultati della nuova ricerca sulla stabilità a lungo termine della
sostanza medicinale utilizzando il metodo M-264-1 entro il
31/12/1996.
Risultati di stabilità biennale per i lotti di capsule a stabilità
primaria entro il 31/12/1996.
Adeguati test d'identità per eccipienti da presentare entro il
31/12/1996.
Nel corso delle tre prove di prevenzione primaria saranno riassunti
costantemente i dati supplementari relativi alla sicurezza,
successivi all'immissione in commercio. Ai pazienti in fase di
sperimentazione preventiva renale primaria, ICM 1886 (USA), IIR 023
(Europa, Australia, Canada) e MRE 022 (Europa) si continuerà a
somministrare il farmaco sperimentale per tre anni.
I dati saranno raccolti di anno in anno in un sommario in base ad una
ricerca individuale e sottoposti all'EMEA entro il 31 agosto 1996, il
31 agosto 1997 e il 31 agosto 1998.
La società effettuerà ricerche postmarketing in conformità del
progetto presentato al relatore in risposta all'elenco consolidato di
domande e fornirà i risultati all'EMEA entro il 31/7/2000.

ALLEGATO III
ETICHETTATURA E FOGLIETTO ILLUSTRATIVO
A. - ETICHETTATURA
Astuccio esterno
CellCept (R)
Micofenolato mofetile
250 mg
100 capsule
Per uso orale
Attenzione: per l'uso leggere attentamente l'istruzione interna
Ciascuna capsula contiene
250 mg di micofenolato mofetile.
Contiene anche biossido di titanio (E171) e coloranti E132 e E172.
Conservare a temperatura inferiore a 30 C (gradi centigradi)
Le capsule di CellCept devono essere maneggiate con cura.
Non aprire o rompere le capsule, la polvere contenuta all'interno non
deve essere aspirata nè andare a contatto con la pelle.
TENERE FUORI DALLA PORTATA DEI BAMBINI.
Numero di autorizzazione all'immissione in commercio:
Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Graden City,
Hertfordshire AL7 3AY, United Kingdom.
Numero di lotto
Data di scadenza
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
Testo del foglio del blister
CellCept (R)
Micofenolato mofetile
250 mg
Roche Registration Ltd.
(- Numero di lotto -)
(- Data di scadenza -)
Astuccio esterno
CellCept (R)
Micofenolato mofetile
500 mg
50 compresse
Per uso orale
Attenzione: per l'uso leggere attentamente l'istruzione interna
Ciascuna compressa contiene
500 mg di micofenolato mofetile.
Contiene anche biossido di titanio (E171) e coloranti E132 e E172.
Conservare a temperatura inferiore a 30 C (gradi centigradi)
Proteggere dalla luce
Non rompere le compresse
TENERE FUORI DALLA PORTATA DEI BAMBINI.
Numero di autorizzazione all'immissione in commercio:
Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Graden City,
Hertfordshire AL7 3AY, United Kingdom.
Numero di lotto
Data di scadenza
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
Testo del foglio del blister
CellCept (R)
Micofenolato mofetile
500 mg
Roche Registration Ltd.
(- Numero di lotto -)
(- Data di scadenza -)
B. - FOGLIO ILLUSTRATIVO
Informazioni per il paziente
CellCept (R)
micofenolato mofetile
Denominazione della specialità medicinale
CellCept (R) 250 mg, capsule
Composizione
Ogni capsula contiene 250 mg del principio attivo micofenolato
mofetile. Le capsule contengono anche amido di mais in forma
pregelatinizzata, carbossimetilcellulosa sodica reticolata,
polivinilpirrolidone, magnesio stearato, gelatina, indigotina (E132),
ossido di ferro giallo, rosso e nero (E172), biossido di titanio
(E171), laurilsolfato di sodio, idrossido di potassio, gomma shellac
e silice.
Forma farmaceutica
Le capsule, di colore blu e marrone, recano su un lato la scritta
"CellCept 250". Le capsule, per uso orale, sono disponibili in
confezioni da 100 capsule, confezionate in blister da 10 capsule.
Tre scatole da 100 capsule possono essere avvolte in un involucro per
formare un insieme da 300 capsule.
Utilizzo
Il micofenolato mofetile appartiene ad un gruppo di sostanze che
inibiscono il sistema naturale di difesa dell'organismo nei confronti
di un organo trapiantato.
Classificazione terapeutica: Immunosoppressori
Nome del Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio e
del produttore
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio è Roche
Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City,
Hertfordshire AL7 3AY, U.K. Le capsule sono fabbricate dalla
Hoffmann-La Roche AG, Grenzach-Wyhlen, Germania o da Roche Products
Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire AL7
3AY, U.K.
Indicazioni
Le capsule di CellCept si usano per impedire il rigetto da parte del
suo organismo dei reni trapiantati. Solitamente si usa CellCept in
associazione con altri farmaci, tra cui la ciclosporina e gli
steroidi.
Controindicazioni
Non assumere CellCept in caso di allergia al micofenolato mofetile,
all'acido micofenolico o a qualsiasi altro componente elencato sopra.
Avvertenze speciali e speciali precauzioni per l'uso
In caso di risposta affermativa a una di queste domande, ne parli al
suo medico prima di iniziare a prendere CellCept.
Precauzioni
- È a conoscenza o ha sofferto di disturbi digestivi, ad esempio
ulcera gastrica?
- Presenta qualche problema renale?
Interazioni
- Sta attualmente prendendo medicine che contengono azatioprina o
altri immunosoppressori (che talvolta vengono prescritti ai
pazienti dopo il trapianto d'organo), colestiramina, antiacidi, o
qualsiasi altro farmaco (anche farmaci esenti da prescrizione
medica) di cui il suo medico non è al corrente?
Gravidanza e allattamento
- È incinta, sta allattando o prevede una gravidanza nel prossimo
futuro? Il suo medico dovrà avvisarla sull'uso dei contraccettivi
prima di assumere CellCept, nel corso della terapia con CellCept e
nelle sei settimane successive alla fine del trattamento con
CellCept. Questo perchè CellCept può causare danni al suo
nascituro. Informi immediatamente il suo medico in caso di
gravidanza.
Come assumere il farmaco
Deve prendere le capsule esattamente come spiegato dal medico.
Solitamente CellCept si assume nel modo seguente:
Dosaggio
La prima dose verrà somministrata entro le 72 ore dopo l'intervento.
La dose raccomandata è di 2 g di principio attivo (8 capsule) al
giorno, suddivise in due somministrazioni, cioè 4 capsule la mattina
e 4 capsule la sera.
Modalità e via di somministrazione
Deglutire le capsule intere con un bicchiere d'acqua a stomaco vuoto.
Le capsule non vanno nè rotte nè schiacciate. Non prendere nessuna
capsula rotta o aperta. Evitare il contatto con la polvere
fuoriuscita dalle capsule danneggiate. Se una capsula accidentalmente
si rompe, si lavi la pelle con acqua e sapone laddove è venuta a
contatto con la polvere. Se della polvere fuoriesce da una capsula
rotta e le finisce negli occhi o in bocca, sciacquare accuratamente
con acqua fresca corrente.
Se si dimentica di prendere la medicina, la prenda appena se ne
ricorda, quindi continui a prenderla come al solito. Non smetta di
prendere la medicina a meno che lo prescriva il suo medico.
Durante la terapia con CellCept il suo medico controllerà
regolarmente i suoi parametri ematici.
Sovradosaggio
Se prende più capsule di quanto prescritto, o se qualcun altro
accidentalmente assume la sua medicina, vada dal medico o in ospedale
immediatamente.
Effetti indesiderati
Unitamente ai benefici di CellCept, è possibile che alcuni pazienti
soffrano di disturbi dovuti ad effetti indesiderati, anche quando il
farmaco viene utilizzato come previsto. I disturbi più comuni sono
diarrea, diminuzione dei globuli bianchi, infezioni e vomito.
CellCept riduce le difese del suo organismo per impedirLe il rigetto
del rene che Le è stato trapiantato. Di conseguenza il suo organismo
non sarà in grado di combattere in modo efficace le infezioni come
farebbe in condizioni normali. I soggetti in terapia con CellCept
possono pertanto andare incontro più frequentemente ad infezioni che
l'organismo non è in grado di combattere, quali infezioni della
cute, della bocca, dell'intestino, dei polmoni e del tratto urinario.
Come può accadere con altre sostanze di questo tipo, un piccolissimo
numero di pazienti in terapia con CellCept ha sviluppato tumori delle
cellule linfoidi e della cute.
Il suo dottore effettuerà regolari controlli ematici, per verificare
nel sangue eventuali modificazioni delle cellule o cambiamenti nei
livelli di alcune sostanze (ad esempio, zuccheri, grassi e
colesterolo).
Si sono osservati i seguenti effetti collaterali riguardanti
l'organismo in generale: febbre, letargia, disturbi del sonno e
dolori (addominali, alla schiena, al torace, ai muscoli e alle
articolazioni, al momento di orinare). Sono stati osservati con
minore frequenza ernie, cisti, sintomi influenzali, rigonfiamenti ed
impotenza.
Altri eventi occasionalmente manifestatisi comprendono:
Disturbi cutanei quali acne, erpes. Si verificano meno frequentemente
ulcere cutanee, fuoco di S. Antonio, ipertrofia cutanea, sudorazione,
perdita o eccessiva crescita dei capelli, eruzioni cutanee e prurito.
Disturbi del tratto urinario quali problemi renali, sangue nelle
urine. Si verifica meno frequentemente il bisogno urgente di urinare.
Disturbi del tratto digerente e della bocca quali costipazione,
nausea, indigestione. Si verificano meno frequentemente: disturbi
intestinali tra cui sanguinamento, infiammazione dello stomaco,
infiammazione dell'esofago, problemi epatici, disturbi dell'intestino
retto, perdita dell'appetito, problemi alle gengive e ulcere alla
bocca.
Disturbi del sistema nervoso e dei sensi quali mal di testa, tremori,
vertigini. Meno frequentemente si verificano: depressione,
sonnolenza, parestesie, spasmi muscolari, ansia, cataratta,
infiammazione della congiuntiva, disturbi visivi.
Disturbi metabolici, ematici e vascolari quali disidratazione,
aumento del peso corporeo, diabete, problemi al cuore o alla tiroide,
sanguinamenti, trombi ed ecchimosi, modificazioni della pressione del
sangue, anomalie del battito cardiaco, vasodilatazione.
Disturbi polmonari quali polmonite, bronchite, infiammazione della
gola, riduzione del respiro e tosse. Meno frequentemente si
verificano accumulo di liquido nei polmoni/cavità toracica, problemi
ai seni nasali e asma.
Se durante la terapia con CellCept si dovessero manifestare degli
effetti collaterali o dovessero insorgere problemi, ne parli al suo
medico. Tuttavia non interrompa la terapia prima di averne parlato al
suo medico.
Validità
Non prendere le capsule dopo la data di scadenza stampata sulla
confezione.
Modalità di conservazione
Le capsule devono essere conservate a temperatura ambiente e comunque
non al di sopra di 30 C (gradi centigradi).
Tenere lontano dalla portata dei bambini.
Data della revisione del testo
Informazioni per il paziente
CellCept (R)
micofenolato mofetile
Denominazione della specialità medicinale
CellCept (R) 500 mg, compresse
Composizione
Ogni compressa contiene 500 mg del principio attivo micofenolato
mofetile. Le compresse contengono anche cellulosa microcristallina,
polivinilpirrolidone, carbossimetilcellulosa sodica reticolata,
magnesio stearato, idrossipropilmetilcellulosa,
idrossipropilcellulosa, biossido di titanio (E171), polietilenglicole
400, indigotina (E132), ossido di ferro rosso e nero (E172) e gomma
shellac.
Forma farmaceutica
Le compresse, di colore lavanda, recano su un lato la scritta
"CellCept 500". Le compresse, per uso orale, sono disponibili in
confezioni da 50 compresse, confezionate in blister da 10 compresse.
Tre scatole da 50 compresse possono essere avvolte in un involucro
per formare un insieme da 150 compresse.
Utilizzo
Il micofenolato mofetile appartiene ad un gruppo di sostanze che
inibiscono il sistema naturale di difesa dell'organismo nei confronti
di un organo trapiantato.
Classificazione terapeutica
Immunosoppressori
Nome del Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio e
del produttore
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio è Roche
Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City,
Hertfordshire AL7 3AY, U.K. Le compresse sono fabbricate dalla
Hoffmann-La Roche AG, Grenzach-Wyhlen, Germania o da Roche Products
Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire AL7
3AY, U.K.
Indicazioni
Le capsule di CellCept si usano per impedire il rigetto da parte del
suo organismo dei reni trapiantati. Solitamente si usa CellCept in
associazione con altri farmaci, tra cui la ciclosporina e gli
steroidi.
Controindicazioni
Non assumere CellCept in caso di allergia al micofenolato mofetile,
all'acido micofenolico o a qualsiasi altro componente elencato sopra.
Avvertenze speciali e speciali precauzioni per l'uso
In caso di risposta affermativa a una di queste domande, ne parli al
suo medico prima di iniziare a prendere CellCept.
Precauzioni
- È a conoscenza o ha sofferto di disturbi digestivi, ad esempio
ulcera gastrica?
- Presenta qualche problema renale?
Interazioni
- Sta attualmente prendendo medicine che contengono azatioprina o
altri immunosoppressori (che talvolta vengono prescritti ai
pazienti dopo il trapianto d'organo), colestiramina, antiacidi, o
qualsiasi altro farmaco (anche farmaci esenti da prescrizione
medica) di cui il suo medico non è al corrente?
Gravidanza e allattamento
- È incinta, sta allattando o prevede una gravidanza nel prossimo
futuro? Il suo medico dovrà avvisarla sull'uso dei contraccettivi
prima di assumere CellCept, nel corso della terapia con CellCept e
nelle sei settimane successive alla fine del trattamento con
CellCept. Questo perchè CellCept può causare danni al suo
nascituro. Informi immediatamente il suo medico in caso di
gravidanza.
Come assumere il farmaco
Deve prendere le capsule esattamente come spiegato dal medico.
Solitamente CellCept si assume nel modo seguente:
Dosaggio
La prima dose verrà somministrata entro le 72 ore dopo l'intervento.
La dose raccomandata è di 2 g di principio attivo (4 compresse) al
giorno, suddivise in due somministrazioni, cioè 2 compresse la
mattina e 2 compresse la sera.
Modalità e via di somministrazione
Deglutire le compresse intere con un bicchiere d'acqua a stomaco
vuoto. Le compresse non vanno nè rotte nè schiacciate.
Se si dimentica di prendere la medicina, la prenda appena se ne
ricorda, quindi continui a prenderla come al solito. Non smetta di
prendere la medicina a meno che lo prescriva il suo medico.
Durante la terapia con CellCept il suo medico controllerà
regolarmente i suoi parametri ematici.
Sovradosaggio
Se prende più compresse di quanto prescritto, o se qualcun altro
accidentalmente assume la sua medicina, vada dal medico o in ospedale
immediatamente.
Effetti indesiderati
Unitamente ai benefici di CellCept, è possibile che alcuni pazienti
soffrano di disturbi dovuti ad effetti indesiderati, anche quando il
farmaco viene utilizzato come previsto. I disturbi più comuni sono
diarrea, diminuzione dei globuli bianchi, infezioni e vomito.
CellCept riduce le difese del suo organismo per impedirLe il rigetto
del rene che Le è stato trapiantato. Di conseguenza il suo organismo
non sarà in grado di combattere in modo efficace le infezioni come
farebbe in condizioni normali. I soggetti in terapia con CellCept
possono pertanto andare incontro più frequentemente ad infezioni che
l'organismo non è in grado di combattere, quali infezioni della
cute, della bocca, dell'intestino, dei polmoni e del tratto urinario.
Come può accadere con altre sostanze di questo tipo, un piccolissimo
numero di pazienti in terapia con CellCept ha sviluppato tumori delle
cellule linfoidi e della cute.
Il suo dottore effettuerà regolari controlli ematici, per verificare
nel sangue eventuali modificazioni delle cellule o cambiamenti nei
livelli di alcune sostanze (ad esempio, zuccheri, grassi e
colesterolo).
Si sono osservati i seguenti effetti collaterali riguardanti
l'organismo in generale: febbre, letargia, disturbi del sonno e
dolori (addominali, alla schiena, al torace, ai muscoli e alle
articolazioni, al momento di orinare). Sono stati osservati con
minore frequenza ernie, cisti, sintomi influenzali, rigonfiamenti ed
impotenza.
Altri eventi occasionalmente manifestatisi comprendono:
Disturbi cutanei quali acne, erpes. Si verificano meno frequentemente
ulcere cutanee, fuoco di S. Antonio, ipertrofia cutanea, sudorazione,
perdita o eccessiva crescita di capelli, eruzioni cutanee o prurito.
Disturbi del tratto urinario quali problemi renali, sangue nelle
urine. Si verifica meno frequentemente il bisogno urgente di urinare.
Disturbi del tratto digerente e della bocca quali costipazione,
nausea, indigestione. Si verificano meno frequentemente: disturbi
intestinali tra cui sanguinamento, infiammazione dello stomaco,
infiammazione dell'esofago, problemi epatici, disturbi dell'intestino
retto, perdita dell'appetito, problemi alle gengive e ulcere alla
bocca.
Disturbi del sistema nervoso e dei sensi quali mal di testa, tremori,
vertigini. Meno frequentemente si verificano: depressione,
sonnolenza, parestesie, spasmi muscolari, ansia, cataratta,
infiammazione della congiuntiva, disturbi visivi.
Disturbi metabolici, ematici e vascolari quali disidratazione,
aumento del peso corporeo, diabete, problemi al cuore o alla tiroide,
sanguinamenti, trombi ed ecchimosi, modificazioni della pressione del
sangue, anomalie del battito cardiaco, vasodilatazione.
Disturbi polmonari quali polmonite, bronchite, infiammazione della
gola, riduzione del respiro e tosse. Meno frequentemente si
verificano accumulo di liquido nei polmoni/cavità toracica, problemi
ai seni nasali e asma.
Se durante la terapia con CellCept si dovessero manifestare degli
effetti collaterali o dovessero insorgere problemi, ne parli al suo
medico. Tuttavia non interrompa la terapia prima di averne parlato al
suo medico.
Validità
Non prendere le compresse dopo la data di scadenza stampata sulla
confezione.
Modalità di conservazione
Le compresse devono essere conservate a temperatura ambiente e
comunque non al di sopra di 30 C (gradi centigradi).
Le compresse devono essere protette dalla luce.
Tenere lontano dalla portata dei bambini.
Data della revisione del testo