Serie Generale n. 201 del 29-8-2016
DECRETI E DELIBERE DI ALTRE AUTORITA'
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
DETERMINA 4 agosto 2016
Sostituzione del testo della Nota 74 di cui alla Determinazione del 27 aprile 2010. (Determina n. 1073/2016). (16A06376) (GU Serie Generale n.201 del 29-08-2016)

IL DIRETTORE GENERALE

Visti gli articoli 8 e 9 del decreto legislativo 30 luglio 1999, n.
300;
Visto l'art. 48 del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269,
convertito nella legge 24 novembre 2003, n. 326, che istituisce
l'Agenzia italiana del farmaco;
Visti il regolamento di organizzazione, del funzionamento e
dell'ordinamento del personale e la nuova dotazione organica,
definitivamente adottati dal consiglio di amministrazione dell'AIFA,
rispettivamente, con deliberazione 8 aprile 2016, n. 12, e con
deliberazione 3 febbraio 2016, n. 6, approvate ai sensi dell'art. 22
del decreto 20 settembre 2004, n. 245, del Ministro della salute di
concerto con il Ministro della funzione pubblica e il Ministro
dell'economia e delle finanze, della cui pubblicazione sul proprio
sito istituzionale è stato dato avviso nella Gazzetta Ufficiale
della Repubblica Italiana - Serie generale - n. 140 del 17 giugno
2016;
Visto il decreto legislativo 30 marzo 2001, n. 165, e successive
modificazioni;
Vista la legge 15 luglio 2002, n. 145;
Visto il decreto del Ministro della salute dell'8 novembre 2011,
registrato dall'Ufficio centrale del bilancio al Registro «Visti
semplici», foglio n. 1282, in data 14 novembre 2011, con cui è stato
nominato direttore generale dell'Agenzia italiana del farmaco il
prof. Luca Pani, a decorrere dal 16 novembre 2011;
Vista la legge 24 dicembre 1993, n. 537, concernente «Interventi
correttivi di finanza pubblica» con particolare riferimento all'art.
8;
Visto il provvedimento 30 dicembre 1993 del Ministero della sanità
- Commissione unica del farmaco, pubblicato nel supplemento ordinario
alla Gazzetta Ufficiale n. 306 del 31 dicembre 1993, recante
riclassificazione dei medicinali ai sensi dell'art. 8, comma 10,
della legge n. 537/1993;
Visto l'art. 48, comma 33, legge 24 novembre 2003, n. 326, che
dispone la negoziazione del prezzo per i prodotti rimborsati dal
S.S.N. tra Agenzia e titolari di autorizzazioni;
Visto l'art. 5 della legge n. 222/2007 pubblicata nella Gazzetta
Ufficiale n. 279 del 30 novembre 2007;
Visto il decreto legislativo 8 aprile 2003, n. 95, concernente
l'attuazione della direttiva 2000/38/CE e l'introduzione di un elenco
di farmaci da sottoporre a monitoraggio intensivo;
Visto il decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219, pubblicato
nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana n. 142 del 21
giugno 2006, concernente l'attuazione della direttiva 2001/83/CE (e
successive direttive di modifica) relativa ad un codice comunitario
concernenti i medicinali per uso umano nonchè della direttiva
2003/94/CE;
Vista la delibera CIPE del 1° febbraio 2001;
Vista la determinazione 29 ottobre 2004 «Note AIFA 2004 (Revisione
delle note CUF)», pubblicata nel supplemento ordinario alla Gazzetta
Ufficiale n. 259 del 4 novembre 2004 e successive modificazioni;
Vista la determinazione del 4 gennaio 2007 pubblicata nel
supplemento ordinario n. 6 alla Gazzetta Ufficiale n. 7 del 10
gennaio 2007;
Visto l'art. 1, comma 4, del decreto-legge 20 giugno 1996, n. 323,
convertito, con modificazioni, in legge 8 agosto 1996, n. 425, che
stabilisce che la prescrizione dei medicinali rimborsabili dal
Servizio sanitario nazionale (SSN) sia conforme alle condizioni e
limitazioni previste dai provvedimenti della Commissione unica del
farmaco;
Visto l'art. 70, comma 2, della legge 23 dicembre 1998, n. 448,
recante «Misure per la razionalizzazione e il contenimento della
spesa farmaceutica»;
Visto l'art. 15-decies del decreto legislativo 19 giugno 1999, n.
229, recante «Obbligo di appropriatezza»;
Vista la legge 22 dicembre 2008, n. 203: «Disposizioni per la
formazione del bilancio annuale e pluriennale dello Stato» (legge
finanziaria 2009);
Vista la determinazione AIFA del 3 luglio 2006 pubblicata nella
Gazzetta Ufficiale - Serie generale - n. 156 del 7 luglio 2006;
Vista la determinazione 27 aprile 2010 pubblicata nella Gazzetta
Ufficiale n. 113 del 27 aprile 2010 relativa alla modifica alla nota
74 di cui alla determinazione 23 febbraio 2007 e successivo
comunicato di rettifica;
Visti i pareri espressi dalla Commissione consultiva
tecnico-scientifica (CTS) dell'AIFA nelle sedute del 4, 5 e 6 maggio
2016 e del 13, 14 e 15 giugno 2016;
Ritenuto di dover aggiornare il testo della Nota 74, relativamente
alla possibilità di utilizzo dei farmaci in Nota per la
preservazione della fertilità nelle donne affette da patologie
neoplastiche che debbano sottoporsi a terapie oncologiche in grado di
causare sterilità transitoria o permanente, con l'intento ultimo di
perseguire un obiettivo di guarigione dal cancro che preveda la
preservazione di tutte le funzioni vitali, incluse la fertilità e il
desiderio di procreazione;

Determina:

Art. 1

L'allegato 1, parte integrante della presente determinazione,
sostituisce il testo della Nota 74 di cui alla determinazione del 27
aprile 2010 pubblicata nella Gazzetta Ufficiale - Serie generale - n.
113 del 17 maggio 2010.

Art. 2

La presente determinazione ha effetto dal giorno successivo alla
sua pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana.
Roma, 4 agosto 2016

p. Il direttore generale: Mastroianni

Allegato 1

Nota 74

+---------------------------+---------------------------------------+
| |La prescrizione a carico del SSN, su |
| |diagnosi e piano terapeutico di |
| |strutture specialistiche, secondo |
| |modalità adottate dalle Regioni e |
| |dalle Province Autonome di Trento e |
| |Bolzano, è limitata alle seguenti |
| |condizioni: • trattamento |
| |dell'infertilità femminile:   in donne|
| |di età non superiore ai 45 anni con |
| |valori di FSH, al 3° giorno del ciclo, |
| |non superiori a 30 mUl/ml • trattamento|
| |dell'infertilità maschile:   in maschi|
| |con ipogonadismo-ipogonadotropo con |
| |livelli di gonadotropine bassi o |
| |normali e comunque con FSH non |
|Farmaci per l'infertilità |superiore a 8 mUI/ml • preservazione |
|femminile e maschile: - |della fertilità femminile:   in donne |
|Corifollitropina alfa - |di età non superiore ai 45 anni |
|Coriogonadotropina alfa - |affette da patologie neoplastiche che |
|Follitropina alfa - |debbano sottoporsi a terapie |
|Follitropina alfa/ |oncologiche in grado di causare |
|Lutropina alfa - |sterilità transitoria o permanente. - |
|Follitropina beta - |Corifollitropina alfa - |
|Lutropina alfa - |Coriogonadotropina alfa - Follitropina |
|Menotropina - |alfa - Follitropina beta - Menotropina |
|Urofollitropina |- Urofollitropina |
+---------------------------+---------------------------------------+

Background
L'infertilità di coppia, definita come l'incapacità a concepire
figli dopo un anno di rapporti sessuali regolari senza adozione di
misure contraccettive, è un problema di vaste proporzioni che
coinvolge anche in Italia decine di migliaia di persone.
L'Organizzazione Mondiale della Sanità stima intorno al 15-20% le
coppie con problemi di fertilità nei paesi industrializzati
avanzati.
Le cause dell'infertilità possono essere ricondotte a fattori
maschili, come alterazioni quantitative e qualitative dei parametri
seminali, a fattori femminili, come disturbi ovulatori, patologie
ovariche, difetti tubarici e cervicali, e a fattori riferiti a
entrambi i membri della coppia. In particolare, i dati del registro
italiano sulla Procreazione Medicalmente Assistita (PMA) indicano
che, tra le coppie che accedono a tecniche PMA di secondo o terzo
livello, l'infertilità è dovuta a cause femminili nel 39.7% dei
casi (infertilità endocrino-ovulatoria, ridotta riserva ovarica,
fattore tubarico, endometriosi,fattore multiplo, poliabortivita');
maschili nel 26.5%; di coppia nel 18.4%; a cause idiopatiche nel
14.8% dei casi, altro (fattore genetico) 0.7%
(http://www.iss.it/binary/rpma/cont/SINTESI_PMA_Dati_2013_ULTIMA.pdf)
(1).
L'approccio farmacologico all'infertilità di coppia dipende,
ovviamente, dal fattore eziologico e si avvale di varie molecole. Uno
dei capisaldi della terapia sia nell'uomo che nella donna è
rappresentato dall'impiego delle gonadotropine umane FSH ed LH da
sole o in combinazione.
Nella donna il trattamento dell'infertilità femminile con
gonadotropine è indicato nelle diverse condizioni patologiche di
cicli anovulari. L'indicazione all'uso delle gonodatropine si è
notevolmente ampliata negli ultimi decenni, in quanto le
gonadotropine vengono utilizzate anche in donne normo-ovulanti
sottoposte ad iperstimolazioni ovariche controllate necessarie al
ripristino della fertilità mediante tecniche di procreazione
medicalmente assistita (FIVET, ICS).
Nell'uomo l'uso delle gonadotropine ha un fondamento razionale
nella terapia sostitutiva dell'ipogonadismo ipogonadotropo, dove il
deficit di gonadotropine è il responsabile dell'assenza di
spermatogenesi e la somministrazione di preparati ad azione LH e
FSH-simile avvia la maturazione tubulare e porta alla comparsa di
spermatozoi nell'eiaculato.
Nelle donne affette da patologie neoplastiche che debbano
sottoporsi a terapie oncologiche in grado di causare sterilità
transitoria o permanente l'induzione della crescita follicolare ai
fini della crioconservazione degli ovociti maturi rappresenta
un'opportunità importante per perseguire un obiettivo di guarigione
dal cancro con la preservazione di tutte le funzioni vitali, incluse
la fertilità e il desiderio di procreazione.
Evidenze disponibili
Le gonadotropine sono una famiglia di ormoni di origine
ipofisaria che esercitano un effetto stimolante sulle gonadi maschili
e femminili e includono l'ormone follicolo-stimolante (FSH), l'ormone
luteinizzante (LH) e la gonadotropina corionica (HCG). Le
gonadotropine utilizzate a scopo farmacologico si possono ottenere
per estrazione da urina umana o mediante tecnologia del DNA
ricombinante, prodotte tramite transfezione della linea cellulare
ovarica di criceto cinese con plasmidi contenenti le due sub unità
geniche che codificano per l'FSH. Recentemente è stata messa a punto
una nuova forma di FSH ricombinante, la coriofollitropina alfa, che
presenta una lunga durata di azione e richiede quindi una sola
somministrazione invece delle somministrazioni giornaliere degli
altri tipi d FSH.
Nelle donne la perdita progressiva del potenziale di fertilità
con il passare degli anni è dovuta principalmente al declino
quantitativo e qualitativo dei follicoli ovarici e quindi degli
ovociti, processo questo che si accentua durante la quarta decade di
vita. La stimolazione ovarica con gonadotropine per l'induzione dello
sviluppo dei follicoli multipli rappresenta una tappa fondamentale
nei cicli di fecondazione assistita, permettendo un miglioramento
significativo dei risultati clinici. Esistono differenti protocolli
di induzione della crescita follicolare per la PMA e, grazie alla
disponibilità di nuove molecole e alla possibilità di effettuare
un'approfondita valutazione della funzionalità ovarica, si è
arrivati ad una sempre maggiore individualizzazione del protocollo di
stimolazione in base all'età della donna, alla riserva ovarica e ad
eventuali stimolazioni precedenti (2). La tipologia di gonadotropine
e la dose ottimale di FSH da impiegare per ottimizzare i risultati
minimizzando i rischi devono essere basate sulla predizione della
risposta ovarica di ogni singola paziente. I protocolli di induzione
della crescita follicolare devono pertanto essere gestiti in centri
clinici altamente specializzati per le tecniche di PMA.
Nell'uomo l'efficacia dell'utilizzo delle gonadotropine come
terapia sostitutiva dell'ipogonadismo ipogonadotropo, sia primitivo
che secondario, è ampiamente riconosciuta (3). Il ruolo delle
gonadotropine nell'infertilità maschile idiopatica è invece ancora
dibattuto in letteratura e i differenti studi condotti in merito non
offrono sufficienti ed inequivocabili evidenze di un miglioramento
significativo della percentuale di fecondazione e di gravidanze e dei
parametri nemaspermici convenzionali nei pazienti trattati con
differenti formulazioni di FSH. Sebbene una recente revisione della
Cochrane sull'impiego delle gonadotropine nell'infertilità maschile
idiopatica abbia mostrato una differenza statisticamente
significativa nella percentuale globale di gravidanze per coppia a
favore del gruppo in trattamento con gonadotropine con un 16% di
gravidanze nel gruppo trattato rispetto al 7% nel gruppo di controllo
(4), le più recenti linee guida europee non consigliano il
trattamento con gonadotropine nell'infertilità maschile idiopatica.
Nelle persone con patologie oncologiche i trattamenti oncologici
antiproliferativi sono associati ad un elevato rischio di
infertilità temporanea o permanente. Il tasso di infertilità
iatrogena è variabile e dipende da più fattori: classe, dose e
posologia del farmaco impiegato, estensione e sede del campo di
irradiazione, dose erogata e suo frazionamento, età e sesso dei
pazienti, anamnesi di pregressi trattamenti per l'infertilità. Nella
tabella che segue è riassunto il rischio associato ai principali
trattamenti oncologici autorizzati con aggiornamento al 2015 (Tabella
1).


Tabella 1. Rischio di amenorrea permanente nelle donne sottoposte a
trattamenti oncologici [Fonte: AIOM 2015 Linee guida Preservazione
della fertilità nei pazienti oncologici]

====================================================================
| Grado del | |
| rischio |  Trattamento |
+===========+======================================================+
| |- Trapianto di cellule staminali ematopoietiche con |
| |ciclofosfamide/irradiazione corporea totale o con |
|Rischio |ciclofosfamide/busulfano - Radioterapia esterna che |
|elevato |includa nel campo d'irradiazione le ovaie - CMF, CAF, |
|(&gt;80%) |CEF, 6 cicli in una donna con età &gt;40 anni |
+-----------+------------------------------------------------------+
|Rischio |- CMF, CAF, CEF, per 6 cicli in una donna tra 30 e 39 |
|intermedio |anni - AC, per 4 cicli in una donna con età &gt;40 anni |
+-----------+------------------------------------------------------+
| |- ABVD |
| |(doxorubicina/bleomicina/vinblastina/dacarbazina) - |
| |CHOP |
| |(ciclofosfamide/doxorubicina/vincristina/prednisone) -|
| |CVP (ciclofosfamide /vincristina/prednisone) - AML |
|Rischio |(antracicline/citarabina) - ALL (polichemioterapia) - |
|basso |CMF, CAF, CEF, 6 cicli in una donna con età &lt;30 anni |
|(&lt;20%) |- AC 4 cicli in una donna di età &lt;40 anni |
+-----------+------------------------------------------------------+
|Rischio | |
|molto basso| |
|o assente |- Vincristina - Metotrexate - Fluorouracile |
+-----------+------------------------------------------------------+
| |- Taxani - Oxaliplatino - Irinotecan - Anticorpi |
|Rischio |monoclonali (trastuzumab, bevacizumab, cetuximab) - |
|sconosciuto|Inibitori della tirosin-chinasi (erlotinib, imatinib) |
+-----------+------------------------------------------------------+

Tra le strategie per prevenire il danno a carico delle gonadi
nella donna con patologia oncologica l'utilizzo di gonadotropine per
l'induzione della crescita follicolare ai fini della
crioconservazione degli ovociti maturi non è considerata più una
tecnica sperimentale dal gennaio 2013 (5) e rappresenta dunque la
tecnica di prima scelta nelle pazienti che possano dilazionare
l'inizio della terapia antineoplastica di 15 giorni e che abbiano una
riserva ovarica adeguata per il recupero di un numero sufficiente di
ovociti. Le linee guida della Practice Committee of ASRM, dell'ASCO,
dell'American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) e le
Linee Guida dell'AIOM raccomandano l'applicazione estensiva della
crioconservazione degli ovociti quale metodica di tutela della
fertilità nelle pazienti con patologie neoplastiche (6-8). Nei
protocolli standard l'induzione della crescita follicolare multipla
inizia nei primi giorni della fase follicolare ed è quindi
necessario attendere la comparsa del ciclo mestruale, cosa che in
alcuni casi può ulteriormente ritardare l'inizio della
chemioterapia. Per le pazienti oncologiche sono stati proposti dei
"protocolli di emergenza" che prevedono l'inizio della stimolazione
in qualsiasi giorno del ciclo mestruale riducendo notevolmente i
tempi di attesa nei casi in cui la paziente sia in fase follicolare
tardiva o luteale al momento della decisione di intraprendere il
congelamento ovocitario. È stato dimostrato che il recupero
ovocitario è adeguato anche nei cicli in cui la stimolazione inizia
lontano dalla fase post-mestruale. Per donne con tumori
ormono-responsivi (mammella, endometrio), sono stati sviluppati
inoltre approcci alternativi di stimolazione ormonale utilizzando
tamoxifene o inibitori dell'aromatasi, così da ridurre il rischio
potenziale di esposizione ad elevate concentrazioni di estrogeni. In
tutti i casi la scelta del dosaggio di gonadotropine deve essere
individualizzata per conciliare la migliore stimolazione con i minori
rischi di iperstimolazione.
Non è ancora chiaro se la risposta ovarica alla stimolazione
nelle pazienti oncologiche sia peggiore rispetto ai controlli sani,
ed eventualmente in quale patologia (sistemica o localizzata) bisogna
attendersi una minore risposta. Una recente meta-analisi (227 cicli
in pazienti oncologiche vs. 1258 cicli in pazienti infertili) riporta
un minor numero di ovociti recuperati nei casi rispetto ai controlli
(11.7±7.5 vs 13.5±8.4), ma la dose di gonadotropine utilizzate fra i
due gruppi era significativamente differente (9) e altri lavori
successivi a questa meta-analisi non hanno osservato differenze
significative.
I tassi di successo del congelamento ovocitario, per quanto
relativi a case report o a piccole serie di gravidanze in pazienti
oncologiche, non sembrano differire rispetto a quelli della
popolazione generale. In una serie monocentrica di casi su 357
pazienti che hanno effettuato una crioconservazione di ovociti, 11
pazienti hanno successivamente richiesto di utilizzare gli ovociti
vitrificati prima delle terapia: il tasso di sopravvivenza degli
ovociti è stato del 92.3%, con un tasso di fertilizzazione del
76.6%, e si sono ottenute 4 gravidanze evolutive (tasso di successo
del 36.4%) (10).
Particolari avvertenze
Sulla base dei dati di letteratura ed al fine di evitare
l'iperstimolazione ovarica, viene suggerito di non superare il
dosaggio massimo complessivo di 12.600 UI/paziente diviso in due o
più cicli non superando comunque il dosaggio massimo di 6.300
UI/ciclo nella donna. Nell'infertilità maschile si suggerisce di non
superare il dosaggio massimo, per singola prescrizione, di 150 UI di
FSH 3 volte alla settimana per 4 mesi. Se dopo i trattamenti con tali
dosi non si ottiene un risultato positivo (nel trattamento
dell'infertilita'), eventuali nuovi trattamenti possono comportare
rischi superiori ai risultati attesi.
Se effettuato con dosi improprie ed elevate, il trattamento con
gonadotropine può essere responsabile:
a) della cosiddetta sindrome da iperstimolazione ovarica, con
passaggio di liquido nello spazio peritoneale e conseguenti
ipovolemia, oliguria, emoconcentrazione, ascite massiva,
eventualmente emoperitoneo, shock anche ad esito letale;
b) di eventi tromboembolici in concomitanza o indipendenti
dalla suddetta sindrome a carico di organi critici (cervello, polmone
e delle estremita');
c) di complicazioni polmonari (atelettasia, dispnea, tachipnea,
sindrome della insufficienza respiratoria acuta), oltre a cisti
ovariche, torsione degli annessi, forti caldane, reazioni febbrili,
nausea, crampi addominali, meteorismo, gravidanze ectopiche e
multiple.
Nei casi di iperstimolazione ovarica sono controindicati i
rapporti sessuali, per il rischio di insorgenza di gravidanze
plurime.
Nell'uomo, la somministrazione di gonadotropine provoca
ginecomastia, dolore al seno, mastite, nausea, anormalità delle
frazioni lipoproteiche, aumento nel sangue degli enzimi epatici,
eritrocitosi.
Nelle donne affette da patologie neoplastiche in cui si effettua
una stimolazione per la crioconservazione degli ovociti, l'utilizzo
delle gonadotropine impone alcune considerazioni aggiuntive in merito
alla sicurezza, in quanto l'insorgenza di complicanze può comportare
un ritardo nell'inizio del trattamento oncologico e alcuni effetti
collaterali possono rappresentare un rischio aggiuntivo rispetto a
complicanze già note della patologia neoplastica di base (come ad
esempio l'aumentato rischio trombotico legato all'iperestrogenismo
indotto dalla stimolazione). È infine da considerare con attenzione
il possibile effetto detrimentale della stimolazione ovarica sulla
prognosi in caso di tumore endocrino-sensibile. Sebbene i pochi dati
disponibili in letteratura indicano che le donne con carcinoma
mammario sottoposte a stimolazioni per la preservazione della
fertilità e successivamente sottoposte a chemioterapia adiuvante o
neoadiuvante non hanno un peggioramento della prognosi in termini di
sopravvivenza libera da progressione (11-12), persistono ancora
alcune perplessità circa l'applicazione di strategie che prevedono
una stimolazione ovarica nelle donne con tumori ormono-responsivi per
l'eventuale rischio sull'evoluzione della malattia, legato agli
elevati livelli di estradiolo a cui vengono esposte le donne nella
fase di stimolazione ovarica.
I particolari aspetti di sicurezza impongono una comunicazione
dettagliata alle pazienti riguardo le tecniche di preservazione della
fertilità e i loro potenziali rischi. Inoltre il ricorso a tecniche
di preservazione della fertilità nelle pazienti con patologie
neoplastiche necessita di un approccio multidisciplinare che veda la
collaborazione dell'oncologo e dello specialista in medicina della
riproduzione.
Si rappresenta infine l'importanza della segnalazione delle
reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione dei
medicinali, al fine di consentire un monitoraggio continuo del
rapporto beneficio/rischio dei medicinali stessi. Agli operatori
sanitari è richiesto di segnalare, in conformità con i requisiti
nazionali, qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema
nazionale di farmacovigilanza all'indirizzo
http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/modalit%C3%A0-di-segnalaz
ione-delle-sospette-reazioni-avverse-ai-medicinali
Bibliografia
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http://www.iss.it/binary/rpma/cont/SINTESI_PMA_Dati_2013_ULTIMA.pdf
2. AIFA Concept Paper - Approccio farmacologico all'infertilità
di coppia - le Gonadotrpine.
http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/concept-paper-su-approcci
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