Serie Generale n. 206 del 4-9-1998
SUPPLEMENTI ORDINARI
MINISTERO DELLA SANITA'
MINISTERO DELLA SANITA'
COMUNICATO
Comunicati riguardanti modificazioni dell'autorizzazione all'immissione in commercio della specialita' medicinale "CRIXIVAN - Indinavir". (A) (GU Serie Generale n.206 del 04-09-1998 - Suppl. Ordinario n. 148)

Con la decisione della Commissione europea n. C (98) 1323 del 13
maggio 1998, notificata alla Repubblica italiana il 14 maggio 1998,
pervenuta a questa Amministrazione l'8 giugno 1998, l'autorizzazione
all'immissione in commercio della specialità medicinale CRIXIVAN -
Indinavir è stata così modificata:
a) l'allegato I (riassunto delle caratteristiche del prodotto) è
sostituito dall'allegato 1 della predetta decisione;

ALLEGATO 1.
ALLEGATO I
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
CRIXIVAN 200 mg
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Le capsule di CRIXIVAN 200 mg contengono 250 mg di indinavir solfato,
che corrispondono a 200 mg di indinavir.
3. FORMA FARMACEUTICA
Capsule.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
CRIXIVAN è indicato per il trattamento di pazienti adulti con
infezione da HIV-1, che presentano immunodeficienza in fase avanzata
o progressiva, in associazione con analoghi nucleosidici
antiretrovirali.
L'associazione con zidovudina, zidovudina/didanosina e
zidovudina/lamivudina riduce la carica virale nel siero e aumenta la
conta delle cellule CD4. Un'analisi preliminare di studi iniziali
ancora in corso indica che l'indinavir rallenta il decorso della
malattia. Sono in corso studi clinici per confermare i benefici
clinici dell'indinavir.
Vedere la sezione 5.1 per i risultati di farmacodinamica.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Il dosaggio raccomandato di CRIXIVAN è 800 mg per os ogni 8 ore.
CRIXIVAN deve essere usato in associazione con altri agenti
antiretrovirali (ad es., analoghi nucleosidici).
Le capsule devono essere ingerite intere.
Dal momento che CRIXIVAN deve essere assunto ad intervalli di 8 ore,
è opportuno stabilire uno schema di dosaggio conveniente per il
paziente. Per un assorbimento ottimale del farmaco, CRIXIVAN deve
essere somministrato a digiuno con acqua 1 ora prima o 2 ore dopo i
pasti. In alternativa, CRIXIVAN può essere somministrato con un
pasto leggero a basso contenuto di grassi.
Per assicurare una adeguata idratazione, si raccomanda che nell'arco
delle 24 ore il paziente beva almeno 1,5 litri di liquidi.
Qualora la rifabutina venga somministrata in concomitanza a CRIXIVAN,
a causa di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rifabutina
e di una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di indinavir, si
suggerisce di ridurre della metà il dosaggio standard della
rifabutina (consultare la scheda tecnica della ditta produttrice
della rifabutina) ed aumentare il dosaggio di CRIXIVAN a 1.000 -
1.200 mg ogni 8 ore. Questo regime di dosaggio non è stato
confermato negli studi clinici e potrebbe determinare un aumento
clinicamente significativo delle concentrazioni plasmatiche della
rifabutina.
A causa di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di indinavir,
quando somministrato in concomitanza con ketoconazolo, è necessario
ridurre il dosaggio di CRIXIVAN a 600 mg ogni 8 ore.
In pazienti con insufficienza epatica lieve-moderata dovuta a
cirrosi, il dosaggio di CRIXIVAN deve essere ridotto a 600 mg ogni 8
ore.
Il trattamento di pazienti con uno o più episodi di nefrolitiasi
deve prevedere un adeguato apporto idrico e può essere presa in
considerazione un'interruzione temporanea della terapia (ad es., 1-3
giorni) durante l'episodio acuto di nefrolitiasi oppure la
sospensione della terapia.
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilità clinicamente significativa verso qualsiasi
componente di questo prodotto.
Indinavir non deve essere somministrato in concomitanza a farmaci con
un basso indice terapeutico e che sono substrati del CYP3A4. La
somministrazione concomitante può determinare un'inibizione
competitiva del metabolismo di questi farmaci e genera la
potenzialità che si verifichino eventi indesiderati gravi e/o che
mettono in pericolo la vita del paziente, quali aritmie cardiache (ad
es., terfenadina, astemizolo, cisapride), sedazione prolungata o
depressione respiratoria (ad es., alprazolam, triazolam e midazolam).
L'indinavir non deve essere somministrato in concomitanza alla
rifampicina, in quanto tale associazione determina una riduzione del
90% delle concentrazioni plasmatiche dell'indinavir.
4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego
È possibile che con CRIXIVAN si verifichi nefrolitiasi. Se si
manifestano segni e sintomi di nefrolitiasi, che comprendono dolore
al fianco con o senza ematuria (anche ematuria microscopica), si può
prendere in considerazione l'interruzione temporanea della terapia
(ad es., 1-3 giorni) durante la fase acuta dell'episodio di
nefrolitiasi o la sospensione della terapia. Si raccomanda un
adeguato apporto idrico in tutti i pazienti in trattamento con
CRIXIVAN (vedere 4.2 Posologia e modo di somministrazione e 4.8
Effetti indesiderati - Esperienza post-marketing).
In pazienti con insufficienza epatica lieve-moderata causata da
cirrosi può essere necessaria una riduzione del dosaggio di CRIXIVAN
in considerazione del ridotto metabolismo dell'indinavir (vedere 4.2
Posologia e modo di somministrazione). Pazienti con insufficienza
epatica grave non sono stati studiati. In assenza di tali studi, è
opportuno agire con cautela, in quanto può verificarsi un aumento
dei livelli di indinavir.
La sicurezza in pazienti con funzione renale compromessa non è stata
valutata; tuttavia, meno del 20% di indinavir viene escreto con le
urine, sia come farmaco immodificato o in forma di metaboliti.
Negli studi clinici, la maggior parte dei pazienti valutati erano
uomini di razza caucasica.
La sicurezza e l'efficacia nei bambini non sono state dimostrate.
L'indinavir deve essere usato con cautela con altri farmaci che sono
potenti induttori del CYP3A4. La somministrazione concomitante può
determinare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche
dell'indinavir e, di conseguenza, un maggior rischio di sottodosare
il farmaco e facilitare lo sviluppo di resistenza. (Vedere 4.5
Interazioni con altri medicinali e interazioni di qualsiasi altro
genere.)
Pazienti trattati con rifampicina, rifabutina o, cronicamente, con
aciclovir sono stati esclusi dalla sperimentazione clinica. Tuttavia,
i pazienti trattati in modo discontinuo con aciclovir non sono stati
esclusi dagli studi clinici.
Ogni capsula contiene 74 mg di lattosio (anidro). È probabile che
questa quantità sia insufficiente per indurre sintomi specifici di
intolleranza.
Sono stati riportati casi di aumento di episodi emorragici
comprendenti ematomi cutanei ed emartro spontanei in pazienti affetti
da emofilia di tipo A e B trattati con inibitori della proteasi. In
alcuni pazienti si è reso necessario un incremento di dose del
fattore VIII. In più della metà dei casi riportati è stato
possibile continuare il trattamento con inibitori della proteasi o
riprenderlo nel caso fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una
relazione causale, sebbene non sia stato chiarito il meccanismo
d'azione. I pazienti emofilici devono pertanto essere informati circa
la possibilità di un aumento di tali episodi emorragici.
Sono stati segnalati alcuni casi di anemia emolitica acuta, alcuni
dei quali gravi e rapidamente ingravescenti. Una volta fatta la
diagnosi, devono essere messe in atto le opportune misure
terapeutiche per il trattamento dell'anemia emolitica, che possono
anche comprendere la sospensione di CRIXIVAN.
Sono stati segnalati casi di insorgenza di diabete mellito, di
iperglicemia o esacerbazione del diabete mellito già esistente, in
pazienti in trattamento con inibitori della proteasi. In alcuni di
questi casi l'iperglicemia è stata severa ed associata anche a
chetoacidosi. Molti pazienti presentavano condizioni cliniche poco
chiare, alcune delle quali dovevano essere trattate con farmaci che
sono stati associati a sviluppo di diabete mellito o iperglicemia.
4.5 Interazioni con altri medicinali e interazioni di qualsiasi
altro genere
Sono stati eseguiti studi specifici sull'interazione farmacologica
tra indinavir ed i seguenti farmaci: zidovudina,
zidovudina/lamivudina, stavudina, trimetoprim/sulfametossazolo,
fluconazolo, isoniazide, claritromicina, chinidina, cimetidina e un
contraccettivo orale (noretindrone/etinilestradiolo 1/35). Con questi
farmaci non sono state osservate interazioni di rilevanza clinica.
Interazioni clinicamente significative con altri farmaci vengono
descritte di seguito.
Uno studio formale d'interazione farmacologica tra CRIXIVAN e
warfarin non è stato effettuato. La concomitanza dei due trattamenti
potrebbe determinare livelli più elevati di warfarin.
Rifabutina La somministrazione concomitante di indinavir, 800 mg ogni
8 ore, e rifabutina, 300 mg una volta al giorno o 150 mg una volta al
giorno, è stata valutata in due studi clinici distinti. I risultati
di questi studi hanno mostrato una diminuzione dell'AUC
dell'indinavir (34% e 33% rispettivamente vs indinavir 800 mg ogni 8
ore da solo) ed un aumento dell'AUC della rifabutina (173% e 55%
rispettivamente vs rifabutina 300 mg una volta al giorno da sola).
Questo aumento delle concentrazioni plasmatiche della rifabutina è
probabilmente corredato all'inibizione, da parte dell'indinavir, del
metabolismo della rifabutina mediato dal CYP3A4. Quando indinavir e
rifabutina vengono somministrati in concomitanza, è necessario
aumentare il dosaggio dell'indinavir e ridurre il dosaggio della
rifabutina (Vedere 4.2 Posologia e modo di somministrazione).
Ketoconazolo
La somministrazione di una dose di 400 mg di ketoconazolo, un potente
inibitore del CYP3A4, con una dose di 400 mg di indinavir ha
determinato un aumento del 62% dell'AUC dell'indinavir, clinicamente
rilevante, e un aumento del 14% della Cmax dell'indinavir. Quando
indinavir e ketoconazolo vengono somministrati in concomitanza, deve
essere considerata una riduzione del dosaggio di indinavir a 600 mg
ogni 8 ore.
Altro
Uno studio sull'interazione farmacologica tra indinavir e metadone
non è stato effettuato. L'uso concomitante può determinare un
aumento delle concentrazioni plasmatiche del metadone. La rilevanza
clinica di questo dato non è nota.
Uno studio regolamentare sull'interazione farmacologica tra indinavir
e itraconazolo non è stato effettuato. Poichè l'itraconazolo è un
potente inibitore del CYP3A4, l'uso concomitante potrebbe determinare
aumenti clinicamente significativi delle concentrazioni plasmatiche
di indinavir. Questa associazione va evitata.
L'uso concomitante di altri farmaci induttori del CYP3A4, quali il
fenobarbitale, la fenitoina, il desamentazione e la carbamazepina,
può ridurre le concentrazioni plasmatiche di indinavir.
L'efficacia e la sicurezza dell'indinavir in associazione con altri
inibitori della proteasi non sono state dimostrate. È probabile che
la somministrazione concomitante con il ritonavir determini aumenti
significativi delle concentrazioni plasmatiche dell'indinavir.
Non è stato eseguito uno studio regolamentare di interazione
farmacologica tra indinavir e didanosina. Tuttavia, è possibile che
sia necessario un pH gastrico normale (acido) per l'assorbimento
ottimale di indinavir; l'acido d'altro canto degrada rapidamente la
didanosina, la quale è formulata con sostanze tampone che aumentano
il pH. Indinavir e didanosina devono essere somministrati ad almeno 1
ora di distanza l'uno dall'altra, a stomaco vuoto (consultare la
scheda tecnica della didanosina). In uno studio clinico l'attività
antiretrovirale è risultata inalterata quando la didanosina è stata
somministrata tre ore dopo il trattamento con indinavir.
Per un assorbimento ottimale, indinavir deve essere somministrato con
acqua 1 ora prima o 2 ore dopo i pasti. In alternativa indinavir può
essere assunto con un pasto leggero, a basso contenuto di grassi.
L'assorbimento di indinavir è ridotto quando il farmaco viene
assunto con pasti ad elevato contenuto calorico, lipidico o proteico.
4.6 Uso durante la gravidanza e l'allattamento
Uso in gravidanza
CRIXIVAN non è stato studiato in donne in gravidanza. Fino a quando
non saranno disponibili ulteriori dati, CRIXIVAN deve essere usato
durante la gravidanza solo se i potenziali benefici giustificano il
rischio potenziale per il feto.
Durante il trattamento con CRIXIVAN si è manifestata
iperbilirubinemia, soprattutto come bilirubina indiretta, nel 10% dei
pazienti trattati con indinavir. Poichè non è noto se l'indinavir
peggiorerà l'iperbilirubinemia fisiologica nei neonati, è
necessaria un'accurata valutazione sull'opportunità di usare
CRIXIVAN in donne in gravidanza al momento del parto (vedere Effetti
indesiderati).
Studi di tossicologia sullo sviluppo effettuati in ratti e in
conigli, a dosaggi simili o di poco più elevati rispetto a quelli
utilizzati nell'uomo non hanno mostrato evidenze di teratogenicità.
Nel ratto non sono state osservate alterazioni esterne o viscerali
correlate al trattamento. Nel ratto sono state osservate
modificazioni scheletriche, che comprendevano un aumento
dell'incidenza di costole soprannumerarie (a dosi uguali o inferiori
a quelle utilizzate nell'uomo) e di costole cervicali (a dosi simili
o di poco più elevate rispetto a quelle utilizzate nell'uomo). Nel
coniglio non sono state osservate modificazioni esterne, viscerali o
scheletriche correlate al trattamento. In entrambe le specie non sono
stati osservati aborti, nè effetti sulla sopravvivenza
embrionale/fetale o sul peso del feto.
Uso durante allattamento
Le autorità sanitarie raccomandano che un neonato non venga in
nessun caso allattato dalla madre con infezione da HIV, al fine di
evitare la trasmissione del virus. Non è noto se l'indinavir è
escreto nel latte umano. Tuttavia, è stato dimostrato che
l'indinavir viene escreto nel latte di ratto ed è stato anche
associato ad un basso peso corporeo del piccolo durante
l'allattamento. Finchè non saranno disponibili ulteriori dati, le
donne devono sospendere l'allattamento durante il trattamento.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare e sull'uso di macchine
Non ci sono dati che indichino che l'indinavir interferisce sulla
capacità di guidare e sull'uso di macchine. Tuttavia, i pazienti
devono essere informati che in corso di trattamento con indinavir
sono stati riportati capogiri e annebbiamento della vista.
4.8 Effetti indesiderati
In studi clinici controllati condotti in tutto il mondo, l'indinavir
è stato somministrato da solo o in associazione con altri agenti
antiretrovirali (zidovudina, didanosina, stavudina e/o lamivudina) a
circa 2.000 pazienti, la maggior parte dei quali erano uomini di
razza caucasica (15% donne).
L'indinavir non ha alterato il tipo, la frequenza o la severità dei
principali effetti indesiderati conosciuti associati all'uso della
zidovudina, della didanosina o della lamivudina.
Gli eventi clinici indesiderati segnalati dai ricercatori come
possibilmente, probabilmente o sicuramente correlati al farmaco,
verificatisi in una percentuale (maggiore o pari) 5% dei pazienti
trattati con CRIXIVAN da solo o in associazione (n = 309) per 24
settimane sono elencati di seguito. Molti di questi eventi
indesiderati sono stati identificati come una condizione comune
preesistente o di frequente rilevanza clinica in questa popolazione
di pazienti. Questi eventi indesiderati sono stati: nausea (35.3%),
cefalea (25,2%), diarrea (24,6%), astenia/faticabilità (24,3%), rash
(19,1%), alterazione del gusto (19.1%), secchezza della cute (16,2%),
dolore addominale (14,6%), vomito (11,0%), capogiri (10.7%),
dispepsia (10,7%), flatulenza (7,8%), insonnia (7.4%), prurito
(7,4%), iperestesia (7.1%), secchezza delle fauci (6,8%), disuria
(6,5%), rigurgito acido (6,5%), parestesia (5,2%) e mialgia (5,2%).
Ad eccezione della secchezza della cute, del rash e dell'atterazione
del gusto, l'incidenza di eventi clinici indesiderati è stata simile
o più elevata tra i pazienti del gruppo di controllo trattati con
analoghi nucleosidici antiretrovirali rispetto ai pazienti trattati
con CRIXIVAN da solo o in associazione. Il profilo di sicurezza
complessivo è rimasto simile nei 107 pazienti trattati con CRIXIVAN,
da solo o in associazione, per 48 settimane.
Nefrolitiasi, che comprende dolore al fianco associato o meno ad
ematuria (anche ematuria microscopica), è stata riportata in circa
il 4% (79/2205) dei pazienti che negli studi clinici erano trattati
con CRIXIVAN. In generale, questi eventi non sono stati accompagnati
da disfunzione renale e si sono risolti con apporto idrico e
l'interruzione temporanea della terapia (ad es., 1-3 giorni).
Esami di laboratorio
Alterazioni dei valori di laboratorio riportate dai ricercatori come
possibilmente, probabilmente o sicuramente correlate al farmaco, in
una percentuale (maggiore o pari) 10% dei pazienti trattati con
CRIXIVAN da solo o in associazione, sono state: aumenti del VCM,
della SCOT e della SGPT, della bilirubina indiretta e della
bilirubina sierica totale; riduzione dei neutrali; ematuria,
proteinuria e cristalluria.
Casi isolati di iperbilirubinemia asintomatica (bilirubina totale
(maggiore o pari) 2,5 mg/dl, 43 micromol/l), riferiti prevalentemente
come bilirubina indiretta elevata e raramente associati ad aumenti
della SGOT, della SGPT o della fosfatasi alcalina, si sono verificati
in circa il 10% dei pazienti trattati con CRIXIVAN somministrato da
solo o in associazione con altri agenti antiretrovirali. La maggior
parte dei pazienti ha continuato il trattamento con CRIXIVAN senza
riduzioni del dosaggio e i valori della bilirubina sono gradualmente
ritornati verso i valori basali. L'iperbilirubinemia si è verificata
più frequentemente con dosi superiori ai 2,4 g/die rispetto a dosi
inferiori ai 2,4 g/die.
Esperienza post-marketing
Le seguenti ulteriori reazioni indesiderate sono state riportate con
l'entrata in commercio del farmaco.
Organismo in toto/sito aspecifico: distensione addominale.
Apparato digerente: alterazioni della funzionalità epatica, epatite,
comprese rare segnalazioni di insufficienza epatica.
Endocrini/metabolici: insorgenza di diabete mellito o iperglicemia, o
esacerbazione del diabete mellito preesistente (vedere 4.4 Speciali
avvertenze e opportune precauzioni d'impiego).
Ematologici: aumento delle emorragie spontanee in pazienti emofilici;
anemia emolitica acuta (vedere 4.4 Speciali avvertenze e opportune
precauzioni d'impiego).
Ipersensibilita': reazioni anafilattoidi.
Cute e annessi cutanei: iperpigmentazione, alopecia, orticaria.
Apparato urogenitale: nefrolitiasi, in alcuni casi associata a
disfunzione renale, compresa l'insufficienza renale acuta, nefrite
interstiziale.
Dati di laboratorio
Sono state segnalate le seguenti alterazioni dei valori di
laboratorio:
aumento dei valori sierici dei trigliceridi.
4.9 Sovradosaggio
Non è noto se l'indinavir sia dializzabile mediante dialisi
peritoneale o emodialisi.
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: inibitore della proteasi, codice ATC
J05AEO2
Meccanismo d'azione
Indinavir inibisce la proteasi dell'HIV-1 e dell'HIV-2 ricombinante,
con una selettività approssimativamente dieci volte maggiore per la
proteinasi dell'HIV-1 rispetto a quella dell'HIV-2. L'indinavir si
lega reversibilmente al sito attivo della proteasi e inibisce con
meccanismo competitivo l'enzima, prevenendo in questo modo il
clivaggio del precursore virale poliproteico che si verifica durante
la maturazione della particella virale neoformata. Le particelle im-
mature risultanti non sono infettive, nè in grado di instaurare
nuovi cicli di infezione. Indinavir non inibisce in modo
significativo le proteasi eucariotiche, quali la renina umana, la
catepsina D umana, l'elastasi umana e il fattore Xa umano.
Microbiologia
L'indinavir, a concentrazioni da 50 a 100 nM, ha mediato l'inibizione
del 95% (CI95) della propagazione virale (rispetto al controllo
infettato dal virus, non trattato) in colture di cellule linfoidi T
umane e in monociti/macrofagi primari umani, infettatie
rispettivamente con le varianti LAI, MN e RF dell'HIV-1 e con SF 162,
una variante virale macrofago-tropica. L'indinavir, a concentrazioni
da 25 a 100 nM, ha mediato una inibizione del 95% della propagazione
virale in colture di cellule mononucleate di sangue umano periferico
attivate mitogenicamente, infettate con diversi isolati clinici di
HIV- 1, che hanno incluso isolati resistenti alla zidovudina e agli
inibitori della transcriptasi inversa non nucleosidici. L'attività
sinergica antiretrovirale è stata osservata in cellule linfoidi T
umane infettate con la variante LAI dell'HIV-1, incubate con
indinavir e o zidovudina o didanosina o un inibitore della
transcriptasi inversa di natura non nucleosidica.
Resistenza farmacologica
In alcuni pazienti si è verificata la perdita della soppressione dei
livelli di RNA virale; tuttavia, la conta delle cellule CD4 rimaneva
spesso al di sopra dei livelli di pretrattamento. Quando si
verificava perdita della soppressione dei livelli di RNA virale,
questa era tipicamente associata alla sostituzione in circolo del vi-
rus sensibile con le varianti virali resistenti. La resistenza era
correlata con l'accumulo di mutazioni nel genoma virale, la cui
espressione era rappresentata da sostituzioni aminoacidiche nella
proteasi.
Sono state identificate almeno undici posizioni aminoacidiche residue
della proteasi dell'HIV-1, la cui sostituzione è associata a
resistenza. Nessuna singola sostituzione era in grado di produrre una
resistenza agli inibitori valutabile. In generale, livelli più
elevati di resistenza derivano dalla coespressione di un numero
maggiore di sostituzioni nelle undici posizioni identificate. Da
quanto è apparso, le sostituzioni in queste posizioni si accumulano
sequenzialmente, come risultato, probabilmente, di una replicazione
virale in atto.
Si deve notare che la diminuzione della soppressione dei livelli di
RNA virale è stata osservata più frequentemente quando la terapia
con CRIXIVAN veniva iniziata a dosi più basse della dose orale
raccomandata di 2,4 g/die. Per questo motivo, la terapia con CRIXIVAN
deve essere iniziata alla dose raccomandata per aumentare la
soppressione della replicazione virale e, quindi, per inibire
l'insorgenza di resistenza virale.
L'uso concomitante di indinavir con analoghi nucleosidici (in un
paziente che non è stato mai trattato) può ridurre il rischio di
sviluppo di resistenza sia nei confronti dell'indinavir che degli
analoghi nucleosidici. In uno studio comparativo la terapia di
associazione con analoghi nucleosidici (terapia triplice con
zidovudina più didanosina) ha conferito una protezione contro la
selezione del virus che presentava almeno una sostituzione
aminoacidica associata a resistenza sia nei confronti dell'indinavir
(da 13/24 a 2/20 a 24 settimane di terapia) che degli analoghi
nucleosidici (da 10/16 a 0/20 a 24 settimane di terapia).
La terapia di associazione con CRIXIVAN viene preferita per i
problemi causati dell'insorgenza di resistenza.
Resistenza crociata
Isolati di pazienti con HIV-1 in cui la sensibilità all'indinavir
era diminuita, hanno mostrato resistenza crociata, diversa per tipo e
grado, verso vari inibitori della proteasi dell'HIV, che
comprendevano il ritonavir e il saquinavir. Una resistenza crociata
completa è stata osservata tra indinavir e ritonavir, mentre la
resistenza crociata con il saquinavir variava da un campione
all'altro. Molte delle sostituzioni aminoacidiche della proteasi che
sono state associate a resistenza verso ritonavir e saquinavir, sono
state associate a resistenza anche verso l'indinavir.
Effetti farmacodinamici
Ad oggi è stato documentato che il trattamento con indinavir, da
solo o in associazione con altri agenti antiretrovirali, riduce la
carica virale e aumenta i linfociti CD4 in pazienti con conta delle
cellule CD4 inferiore a 500 cell/mm3.
Gli effetti di indinavir (da solo o in associazione con altri agenti
antiretrovirali) sui marker biologici di attività della malattia,
conta delle cellule CD4 e RNA virale sierico, sono stati valutati in
diversi studi che hanno coinvolto pazienti sieropositivi all'HIV-1
con conta delle cellule CD4 &lt; 500 cellule/mm3. Questi studi hanno
documentato che l'indinavir al dosaggio di 2,4 g/die è stato
costantemente associato ad aumenti di 90-100 cell/mm3 della conta
mediana delle cellule CD4 e a riduzione mediane di RNA virale sierico
di oltre 1 log10 copie/ml, che si sono mantenuti per almeno 24
settimane. Circa il 40% di questi pazienti hanno mostrato riduzioni
dei livelli sierici di RNA virale al di sotto di 500 copie/ml, il
limite di rilevazione dell'esame.
In uno studio a 24 settimane, i declini mediani dell'RNA virale
sierico nel gruppo trattato con indinavir da solo, nel gruppo
trattato con indinavir in associazione con zidovudina e lamivudina e
nel gruppo trattato con zidovudina più lamivudina sono stati
rispettivamente di 0,67 log10 (79%), 1,88 log10 (98%) e 0,66 log10
(78%). A 24 settimane le percentuali di pazienti i cui livelli
sierici di RNA virale si sono ridotti al di sotto del limite di
rilevazione del test (minore 500 copie/ml) sono state del 35% e del
91% nei gruppi trattati con indinavir, rispettivamente da solo e in
associazione. Alla 24a settimana, nel gruppo zidovudina più
lamivudina un totale dello 0% dei pazienti ha mostrato questo livello
sierico di RNA virale. Il valore mediano della conta delle cellule
CD4 è aumentato in tutti i gruppi di trattamento.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Indinavir, a digiuno, è rapidamente assorbito, raggiungendo la
concentrazione plasmatica massima in 0,8 +/- 0,3 ore (media +/- DS).
A dosi superiori al range di dosaggio di 200-800 mg, sono state
rilevate concentrazioni plasmatiche di indinavir leggermente maggiori
rispetto ad un aumento proporzionale della dose. A livelli di
dosaggio fra 800 mg e 1000 mg, il discostamento dal livello
proporzionale alla dose è meno evidente. Data la breve emivita, 1,8
+/- 0,4 ore, dopo dosi multiple si è verificato solo un minimo
aumento delle concentrazioni plasmatiche. La biodisponibilità di una
singola dose di 800 mg di indinavir è risultata del 65% circa (IC
90%, 58-72%).
La somministrazione di indinavir con un pasto ad elevato contenuto
calorico, lipidico e proteico ha determinato un assorbimento
attenuato e ridotto, con una riduzione approssimativamente dell'80%
dell'AUC e dell'86% della Cmax. La somministrazione con pasti leggeri
(ad es., pane tostato con marmellata, succo di mela e caffè con
latte scremato o parzialmente scremato e zucchero; oppure, corn
flakes, latte scremato o parzialmente scremato e zucchero) ha
determinato concentrazioni plasmatiche paragonabili ai corrispettivi
valori dell'assunzione a digiuno.
Distribuzione
Nell'uomo non è stato osservato un forte legame dell'indinavir con
le proteine plasmatiche (frazione non legata 39%). Non ci sono dati
sull'uomo riguardo il passaggio dell'indinavir nel sistema nervoso
centrale.
Biotrasformazione
Sono stati individuati 7 principali metaboliti e le vie metaboliche
sono state identificate con la glicuronidazine dell'azoto piridinico,
la piridino-N-ossidazione con o senza l'idrossilazione in posizione
3' dell'anello indanico, 3'-idrossilazione dell'indano, la p-
idrossilazione della parte fenilmetilica e la N-depiridometilazione
con o senza 3'-idrossilazione. Studi in vitro su microsomi di
epatociti umani hanno indicato che il citocromo CYP3A4 è il solo
isoenzima del P450 che gioca un ruolo importante nel metabolismo
ossidativo dell'indinavir.
L'analisi di campioni di sangue e urine di soggetti trattati con
indinavir ha indicato che i metaboliti dell'indinavir presentano una
minima attività inibitoria sulla proteasi.
Eliminazione
Quando sono state somministrate, sia a volontari che a pazienti
infettati da HIV, a dosi superiori al range di dosaggio di 200-1000
mg, il recupero urinario è risultato di poco superiore rispetto ad
un aumento proporzionale alla dose. A dosi maggiori del range di
dosaggio clinico, la clearance renale (116 ml/min) dell'indinavir è
indipendente dalla concentrazione. Meno del 20% dell'indinavir viene
escreto per via renale. L'escrezione urinaria media del farmaco
immodificato dopo una singola dose somministrata a digiuno, è stata
del 10,4% dopo una dose di 700 mg, e del 12% dopo una dose di 1000
mg. L'indinavir è stato rapidamente eliminato, con un'emivita di 1,8
ore.
Caratteristiche dei pazienti
Da quanto appare la farmacocinetica dell'indinavir non è influenzata
nè dal sesso nè dalla razza.
Pazienti con insufficienza epatica lieve-moderata e evidenza clinica
di cirrosi hanno mostrato una diminuzione del metabolismo
dell'indinavir, con un aumento di circa il 60% della AUC media dopo
una dose di 400 mg. L'emivita media dell'indinavir è aumentata fino
a circa 2,8 ore.
In uno studio su pazienti sieropositivi per l'HIV trattati con un re-
gime di dosaggio di 800 mg ogni 8 ore, i valori raggiunti allo stato
di equilibrio della AUC, delle concentrazioni plasmatiche di picco e
le concentrazioni plasmatiche a 8 ore dalla somministrazione sono
rispettivamente 28,713 nM h, 11,144 nM e 211 nM.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Cristalli sono stati rilevati nelle urine di ratti, di una scimmia e
di un cane. I cristalli non erano associati a lesioni renali indotte
dal farmaco. Un aumento del peso della tiroide e iperplasia
follicolare tiroidea, causati da un aumento della clearance della
tiroxina, sono stati osservati in ratti trattati con indinavir a dosi
(maggiore o pari) 160 mg/kg/die. È stato rilevato un aumento del
peso del fegato in ratti trattati con indinavir a dosi (maggiore o
pari) 40 mg/kg/die, che a dosi (maggiore o pari) 320 mg/kg/die era
associato ad ipertrofia epatocellulare.
Nel ratto e nel topo la dose orale massima non letale di indinavir è
risultata almeno di 5000 mg/kg, la dose più elevata valutata negli
studi di tossicità acuta.
Studi sul ratto hanno indicato un passaggio limitato del farmaco nel
tessuto cerebrale, una rapida distribuzione all'interno e all'esterno
del sistema linfatico e un'elevata escrezione con il latte materno.
La distribuzione attraverso la barriera placentare è stata
significativa nel ratto ma limitata nel coniglio.
Mutagenicità - In studi con o senza attivazione metabolica
l'indinavir non ha mostrato attività mutagena o genotossica.
Cancerogenicità - Gli studi di cancerogenicità dell'indinavir sono
in corso.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Ogni capsula contiene come eccipienti: lattosio anidro e magnesio
stearato. Gli eccipienti che costituiscono la capsula sono:
gelatina, biossido di titanio, silice colloidale, sodio lauril
solfato. Le capsule da 200 mg sono marcate con inchiostro da stampa
contenente biossido di titanio (E 171) e E 132 indigotina.
Le capsule di CRIXIVAN TM 200 mg sono color bianco opaco e codificate
in blu.
6.2 Incompatibilità
Non applicabile.
6.3 Periodo di stabilità
Il periodo di validità è 18 mesi.
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Sensibile all'umidità. Conservare la confezione ben chiusa.
6.5 Natura e contenuto della confezione
CRIXIVAN 200 mg è fornito in flaconi in HDPE (polietilene ad alta
densita'). con tappo in polipropilene e una protezione in alluminio,
contenenti 180,270 o 360 capsule.
Il flacone contiene un contenitore con un essiccante che deve
rimanere nel flacone. Avvisare il paziente di non ingerire
l'essiccante.
7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
MERCK SHARP &amp; DOHME Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN
11 9BU Regno Unito
8. NUMERO DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI
EU/1/96/024/001-003
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
Il 4 ottobre 1996
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
CRIXIVAN 400 mg
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Le capsule di CRIXIVAN 400 mg contengono 500 mg di indinavir solfato,
che corrispondono a 400 mg di indinavir.
3. FORMA FARMACEUTICA
Capsule.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
CRIXIVAN è indicato per il trattamento di pazienti adulti con
infezione da HIV-1, che presentano immunodeficienza in fase avanzata
o progressiva, in associazione con analoghi nucleosidici
antiretrovirali.
L'associazione con zidovudina, zidovudina/didanosina e
zidovudina/lamivudina riduce la carica virale nel siero e aumenta la
conta delle cellule CD4. Un'analisi preliminare di studi iniziali
ancora in corso indica che l'indinavir rallenta il decorso della
malattia. Sono in corso studi clinici per confermare i benefici
clinici dell'indinavir.
Vedere la sezione 5.1 per i risultati di farmacodinamica.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Il dosaggio raccomandato di CRIXIVAN è 800 mg per os ogni 8 ore.
CRIXIVAN deve essere usato in associazione con altri agenti
antiretrovirali (ad es., analoghi nucleosidici).
Le capsule devono essere ingerite intere.
Dal momento che CRIXIVAN deve essere assunto ad intervalli di 8 ore,
è opportuno stabilire uno schema di dosaggio conveniente per il
paziente. Per un assorbimento ottimale del farmaco, CRIXIVAN deve
essere somministrato a digiuno con acqua 1 ora prima o 2 ore dopo i
pasti. In alternativa, CRIXIVAN può essere somministrato con un
pasto leggero a basso contenuto di grassi.
Per assicurare una adeguata idratazione, si raccomanda che nell'arco
delle 24 ore il paziente beva almeno 1,5 litri di liquidi.
Qualora la rifabutina venga somministrata in concomitanza a CRIXIVAN,
a causa di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rifabutina
e di una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di indinavir, si
suggerisce di ridurre della metà il dosaggio standard della
rifabutina (consultare la scheda tecnica della ditta produttrice
della rifabutina) ed aumentare il dosaggio di CRIXIVAN a 1.000 -
1.200 mg ogni 8 ore. Questo regime di dosaggio non è stato
confermato negli studi clinici e potrebbe determinare un aumento
clinicamente significativo delle concentrazioni plasmatiche della
rifabutina.
A causa di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di indinavir,
quando somministrato in concomitanza con ketoconazolo, è necessario
ridurre il dosaggio di CRIXIVAN a 600 mg ogni 8 ore.
In pazienti con insufficienza epatica lieve-moderata dovuta a
cirrosi, il dosaggio di CRIXIVAN deve essere ridotto a 600 mg ogni 8
ore.
Il trattamento di pazienti con uno o più episodi di nefrolitiasi
deve prevedere un adeguato apporto idrico e può essere presa in
considerazione un'interruzione temporanea della terapia (ad es., 1-3
giorni) durante l'episodio acuto di nefrolitiasi oppure la
sospensione della terapia.
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilità clinicamente significativa verso qualsiasi
componente di questo prodotto.
Indinavir non deve essere somministrato in concomitanza a farmaci con
un basso indice terapeutico e che sono substrati del CYP3A4. La
somministrazione concomitante può determinare un'inibizione
competitiva del metabolismo di questi farmaci e genera la
potenzialità che si verifichino eventi indesiderati gravi e/o che
mettono in pericolo la vita del paziente quali aritmie cardiache (ad
es., terfenadina, astemizolo, cisapride), sedazione prolungata o
depressione respiratoria (ad es., alprazolam, triazolam e midazolam).
L'indinavir non deve essere somministrato in concomitanza alla
rifampicina, in quanto tale associazione determina una riduzione del
90% delle concentrazioni plasmatiche dell'indinavir.
4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego
È possibile che con CRIXIVAN si verifichi nefrolitiasi. Se si
manifestano segni e sintomi di nefrolitiasi, che comprendono dolore
al fianco con o senza ematuria (anche ematuria microscopica), si può
prendere in considerazione l'interruzione temporanea della terapia
(ad es., 1-3 giorni) durante la fase acuta dell'episodio di
nefrolitiasi o la sospensione della terapia. Si raccomanda un
adeguato apporto idrico in tutti i pazienti in trattamento con
CRIXIVAN (vedere 4.2 Posologia e modo di somministrazione e 4.8
Effetti indesiderati - Esperienza post-marketing).
In pazienti con insufficienza epatica lieve-moderata causata da
cirrosi può essere necessaria una riduzione del dosaggio di CRIXIVAN
in considerazione del ridotto metabolismo dell'indinavir (vedere 4.2
Posologia e modo di somministrazione). Pazienti con insufficienza
epatica grave non sono stati studiati. In assenza di tali studi, è
opportuno agire con cautela, in quanto può verificarsi un aumento
dei livelli di indinavir.
La sicurezza in pazienti con funzione renale compromessa non è stata
valutata; tuttavia, meno del 20% di indinavir viene escreto con le
urine, sia come farmaco immodificato o in forma di metaboliti.
Negli studi clinici, la maggior parte dei pazienti valutati erano
uomini di razza caucasica.
La sicurezza e l'efficacia nei bambini non sono state dimostrate.
L'indinavir deve essere usato con cautela con altri farmaci che sono
potenti induttori del CYP3A4. La somministrazione concomitante può
determinare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche
dell'indinavir e, di conseguenza, un maggior rischio di sottodosare
il farmaco e facilitare lo sviluppo di resistenza. (Vedere 4.5
Interazioni con altri medicinali e interazioni di qualsiasi altro
genere.)
Pazienti trattati con rifampicina, rifabutina o, cronicamente, con
aciclovir sono stati esclusi dalla sperimentazione clinica. Tuttavia,
i pazienti trattati in modo discontinuo con aciclovir non sono stati
esclusi dagli studi clinici.
Ogni capsula contiene 149 mg di lattosio (anidro). È probabile che
questa quantità sia insufficiente per indurre sintomi specifici di
intolleranza.
Sono stati riportati casi di aumento di episodi emorragici
comprendenti ematomi cutanei ed emartro spontanei in pazienti affetti
da emofilia di tipo A e B trattati con inibitori della proteasi. In
alcuni pazienti si è reso necessario un incremento di dose del
fattore VIII. In più della metà dei casi riportati è stato
possibile continuare il trattamento con inibitori della proteasi o
riprenderlo nel caso fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una
relazione causale, sebbene non sia stato chiarito il meccanismo
d'azione. I pazienti emofilici devono pertanto essere informati circa
la possibilità di un aumento di tali episodi emorragici.
Sono stati segnalati alcuni casi di anemia emolitica acuta, alcuni
dei quali gravi e rapidamente ingravescenti. Una volta fatta la
diagnosi, devono essere messe in atto le opportune misure
terapeutiche per il trattamento dell'anemia emolitica, che possono
anche comprendere la sospensione di CRIXIVAN.
Sono stati segnalati casi di insorgenza di diabete mellito, di
iperglicemia o esacerbazione del diabete mellito già esistente, in
pazienti in trattamento con inibitori della proteasi. In alcuni di
questi casi l'iperglicemia è stata severa ed associata anche a
chetoacidosi. Molti pazienti presentavano condizioni cliniche poco
chiare, alcune delle quali dovevano essere trattate con farmaci che
sono stati associati a sviluppo di diabete mellito o iperglicemia.
4.5 Interazioni con altri medicinali e interazioni di qualsiasi
altro genere
Sono stati eseguiti studi specifici sull'interazione farmacologica
tra indinavir ed i seguenti farmaci: zidovudina,
zidovudina/lamivudina, stavudina, trimetoprim/sulfametossazolo,
fluconazolo, isoniazide, claritromicina, chinidina, cimetidina e un
contraccettivo orale (noretindrone/etinilestradiolo 1/35). Con questi
farmaci non sono state osservate interazioni di rilevanza clinica.
Interazioni clinicamente significative con altri farmaci vengono
descritte di seguito.
Uno studio formale d'interazione farmacologica tra CRIXIVAN e
warfarin non è stato effettuato. La concomitanza dei due trattamenti
potrebbe determinare livelli più elevati di warfarin.
Rifabutina
La somministrazione concomitante di indinavir, 800 mg ogni 8 ore, e
rifabutina, 300 mg una volta al giorno o 150 mg una volta al giorno,
è stata valutata in due studi clinici distinti. I risultati di
questi studi hanno mostrato una diminuzione dell'AUC dell'indinavir
(34% e 33% rispettivamente vs indinavir 800 mg ogni 8 ore da solo) ed
un aumento dell'AUC della rifabutina (173% e 55% rispettivamente vs
rifabutina 300 mg una volta al giorno da sola). Questo aumento delle
concentrazioni plasmatiche della rifabutina è probabilmente
corredato all'inibizione, da parte dell'indinavir, del metabolismo
della rifabutina mediato dal CYP3A4. Quando indinavir e rifabutina
vengono somministrati in concomitanza, è necessario aumentare il
dosaggio dell'indinavir e ridurre il dosaggio della rifabutina
(Vedere 4.2 Posologia e modo di somministrazione).
Ketoconazolo
La somministrazione di una dose di 400 mg di ketoconazolo, un potente
inibitore del CYP3A4, con una dose di 400 mg di indinavir ha
determinato un aumento del 62% dell'AUC dell'indinavir, clinicamente
rilevante, e un aumento del 14% della Cmax dell'indinavir. Quando
indinavir e ketoconazolo vengono somministrati in concomitanza, deve
essere considerata una riduzione del dosaggio di indinavir a 600 mg
ogni 8 ore.
Altro
Uno studio sull'interazione farmacologica tra indinavir e metadone
non è stato effettuato. L'uso concomitante può determinare un
aumento delle concentrazioni plasmatiche del metadone. La rilevanza
clinica di questo dato non è nota.
Uno studio regolamentare sull'interazione farmacologica tra indinavir
e itraconazolo non è stato effettuato. Poichè l'itraconazolo è un
potente inibitore del CYP3A4, l'uso concomitante potrebbe determinare
aumenti clinicamente significativi delle concentrazioni plasmatiche
di indinavir. Questa associazione va evitata.
L'uso concomitante di altri farmaci induttori del CYP3A4, quali il
fenobarbitale, la fenitoina, il desamentazione e la carbamazepina,
può ridurre le concentrazioni plasmatiche di indinavir.
L'efficacia e la sicurezza dell'indinavir in associazione con altri
inibitori della proteasi non sono state dimostrate. È probabile che
la somministrazione concomitante con il ritonavir determini aumenti
significativi delle concentrazioni plasmatiche dell'indinavir.
Non è stato eseguito uno studio regolamentare di interazione
farmacologica tra indinavir e didanosina. Tuttavia, è possibile che
sia necessario un pH gastrico normale (acido) per l'assorbimento
ottimale di indinavir; l'acido d'altro canto degrada rapidamente la
didanosina, la quale è formulata con sostanze tampone che aumentano
il pH. Indinavir e didanosina devono essere somministrati ad almeno 1
ora di distanza l'uno dall'altra, a stomaco vuoto (consultare la
scheda tecnica della didanosina). In uno studio clinico l'attività
antiretrovirale è risultata inalterata quando la didanosina è stata
somministrata tre ore dopo il trattamento con indinavir.
Per un assorbimento ottimale, indinavir deve essere somministrato con
acqua 1 ora prima o 2 ore dopo i pasti. In alternativa indinavir può
essere assunto con un pasto leggero, a basso contenuto di grassi.
L'assorbimento di indinavir è ridotto quando il farmaco viene
assunto con pasti ad elevato contenuto calorico, lipidico o proteico.
4.6 Uso durante la gravidanza e l'allattamento
Uso in gravidanza
CRIXIVAN non è stato studiato in donne in gravidanza. Fino a quando
non saranno disponibili ulteriori dati, CRIXIVAN deve essere usato
durante la gravidanza solo se i potenziali benefici giustificano il
rischio potenziale per il feto.
Durante il trattamento con CRIXIVAN si è manifestata
iperbilirubinemia, soprattutto come bilirubina indiretta, nel 10% dei
pazienti trattati con indinavir. Poichè non è noto se l'indinavir
peggiorerà l'iperbilirubinemia fisiologica nei neonati, è
necessaria un'accurata valutazione sull'opportunità di usare
CRIXIVAN in donne in gravidanza al momento del parto (vedere Effetti
indesiderati).
Studi di tossicologia sullo sviluppo effettuati in ratti e in
conigli, a dosaggi simili o di poco più elevati rispetto a quelli
utilizzati nell'uomo non hanno mostrato evidenze di teratogenicità.
Nel ratto non sono state osservate alterazioni esterne o viscerali
correlate al trattamento. Nel ratto sono state osservate
modificazioni scheletriche, che comprendevano un aumento
dell'incidenza di costole soprannumerarie (a dosi uguali o inferiori
a quelle utilizzate nell'uomo) e di costole cervicali (a dosi simili
o di poco più elevate rispetto a quelle utilizzate nell'uomo). Nel
coniglio non sono state osservate modificazioni esterne, viscerali o
scheletriche correlate al trattamento. In entrambe le specie non sono
stati osservati aborti, nè effetti sulla sopravvivenza
embrionale/fetale o sul peso del feto.
Uso durante allattamento
Le autorità sanitarie raccomandano che un neonato non venga in
nessun caso allattato dalla madre con infezione da HIV, al fine di
evitare la trasmissione del virus. Non è noto se l'indinavir è
escreto nel latte umano. Tuttavia, è stato dimostrato che
l'indinavir viene escreto nel latte di ratto ed è stato anche
associato ad un basso peso corporeo del piccolo durante
l'allattamento. Finchè non saranno disponibili ulteriori dati, le
donne devono sospendere l'allattamento durante il trattamento.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare e sull'uso di macchine
Non ci sono dati che indichino che l'indinavir interferisce sulla
capacità di guidare e sull'uso di macchine. Tuttavia, i pazienti
devono essere informati che in corso di trattamento con indinavir
sono stati riportati capogiri e annebbiamento della vista.
4.8 Effetti indesiderati
In studi clinici controllati condotti in tutto il mondo, l'indinavir
è stato somministrato da solo o in associazione con altri agenti
antiretrovirali (zidovudina, didanosina, stavudina e/o lamivudina) a
circa 2.000 pazienti, la maggior parte dei quali erano uomini di
razza caucasica (15% donne).
L'indinavir non ha alterato il tipo, la frequenza o la severità dei
principali effetti indesiderati conosciuti associati all'uso della
zidovudina, della didanosina o della lamivudina.
Gli eventi clinici indesiderati segnalati dai ricercatori come
possibilmente, probabilmente o sicuramente correlati al farmaco,
verificatisi in una percentuale (maggiore o pari) 5% dei pazienti
trattati con CRIXIVAN da solo o in associazione (n = 309) per 24
settimane sono elencati di seguito. Molti di questi eventi
indesiderati sono stati identificati come una condizione comune
preesistente o di frequente rilevanza clinica in questa popolazione
di pazienti. Questi eventi indesiderati sono stati: nausea (35.3%),
cefalea (25,2%), diarrea (24,6%), astenia/faticabilità (24,3%), rash
(19,1%), alterazione del gusto (19.1%), secchezza della cute (16,2%),
dolore addominale (14,6%), vomito (11,0%), capogiri (10.7%),
dispepsia (10,7%), flatulenza (7,8%), insonnia (7.4%), prurito
(7,4%), iperestesia (7.1%), secchezza delle fauci (6,8%), disuria
(6,5%), rigurgito acido (6,5%), parestesia (5,2%) e mialgia (5,2%).
Ad eccezione della secchezza della cute, del rash e dell'atterazione
del gusto, l'incidenza di eventi clinici indesiderati è stata simile
o più elevata tra i pazienti del gruppo di controllo trattati con
analoghi nucleosidici antiretrovirali rispetto ai pazienti trattati
con CRIXIVAN da solo o in associazione. Il profilo di sicurezza
complessivo è rimasto simile nei 107 pazienti trattati con CRIXIVAN,
da solo o in associazione, per 48 settimane.
Nefrolitiasi, che comprende dolore al fianco associato o meno ad
ematuria (anche ematuria microscopica), è stata riportata in circa
il 4% (79/2205) dei pazienti che negli studi clinici erano trattati
con CRIXIVAN. In generale, questi eventi non sono stati accompagnati
da disfunzione renale e si sono risolti con apporto idrico e
l'interruzione temporanea della terapia (ad es., 1-3 giorni).
Esami di laboratorio
Alterazioni dei valori di laboratorio riportate dai ricercatori come
possibilmente, probabilmente o sicuramente correlate al farmaco, in
una percentuale (maggiore o pari) 10% dei pazienti trattati con
CRIXIVAN da solo o in associazione, sono state: aumenti del VCM,
della SCOT e della SGPT, della bilirubina indiretta e della
bilirubina sierica totale; riduzione dei neutrali; ematuria,
proteinuria e cristalluria.
Casi isolati di iperbilirubinemia asintomatica (bilirubina totale
(maggiore o pari) 2,5 mg/dl, 43 micromol/l), riferiti prevalentemente
come bilirubina indiretta elevata e raramente associati ad aumenti
della SGOT, della SGPT o della fosfatasi alcalina, si sono verificati
in circa il 10% dei pazienti trattati con CRIXIVAN somministrato da
solo o in associazione con altri agenti antiretrovirali. La maggior
parte dei pazienti ha continuato il trattamento con CRIXIVAN senza
riduzioni del dosaggio e i valori della bilirubina sono gradualmente
ritornati verso i valori basali. L'iperbilirubinemia si è verificata
più frequentemente con dosi superiori ai 2,4 g/die rispetto a dosi
inferiori ai 2,4 g/die.
Esperienza post-marketing
Le seguenti ulteriori reazioni indesiderate sono state riportate con
l'entrata in commercio del farmaco.
Organismo in toto/sito aspecifico: distensione addominale.
Apparato digerente: alterazioni della funzionalità epatica, epatite,
comprese rare segnalazioni di insufficienza epatica.
Endocrini/metabolici: insorgenza di diabete mellito o iperglicemia, o
esacerbazione del diabete mellito preesistente (vedere 4.4 Speciali
avvertenze e opportune precauzioni d'impiego).
Ematologici: aumento delle emorragie spontanee in pazienti emofilici;
anemia emolitica acuta (vedere 4.4 Speciali avvertenze e opportune
precauzioni d'impiego).
Ipersensibilita': reazioni anafilattoidi.
Cute e annessi cutanei: iperpigmentazione, alopecia, orticaria.
Apparato urogenitale: nefrolitiasi, in alcuni casi associata a
disfunzione renale, compresa l'insufficienza renale acuta, nefrite
interstiziale.
Dati di laboratorio
Sono state segnalate le seguenti alterazioni dei valori di
laboratorio:
aumento dei valori sierici dei trigliceridi.
4.9 Sovradosaggio
Non è noto se l'indinavir sia dializzabile mediante dialisi
peritoneale o emodialisi.
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: inibitore della proteasi, codice ATC
J05AEO2
Meccanismo d'azione
Indinavir inibisce la proteasi dell'HIV-1 e dell'HIV-2 ricombinante,
con una selettività approssimativamente dieci volte maggiore per la
proteinasi dell'HIV-1 rispetto a quella dell'HIV-2. L'indinavir si
lega reversibilmente al sito attivo della proteasi e inibisce con
meccanismo competitivo l'enzima, prevenendo in questo modo il
clivaggio del precursore virale poliproteico che si verifica durante
la maturazione della particella virale neoformata. Le particelle im-
mature risultanti non sono infettive, nè in grado di instaurare
nuovi cicli di infezione. Indinavir non inibisce in modo
significativo le proteasi eucariotiche, quali la renina umana, la
catepsina D umana, l'elastasi umana e il fattore Xa umano.
Microbiologia
L'indinavir, a concentrazioni da 50 a 100 nM, ha mediato l'inibizione
del 95% (CI95) della propagazione virale (rispetto al controllo
infettato dal virus, non trattato) in colture di cellule linfoidi T
umane e in monociti/macrofagi primari umani, infettatie
rispettivamente con le varianti LAI, MN e RF dell'HIV-1 e con SF 162,
una variante virale macrofago-tropica. L'indinavir, a concentrazioni
da 25 a 100 nM, ha mediato una inibizione del 95% della propagazione
virale in colture di cellule mononucleate di sangue umano periferico
attivate mitogenicamente, infettate con diversi isolati clinici di
HIV- 1, che hanno incluso isolati resistenti alla zidovudina e agli
inibitori della transcriptasi inversa non nucleosidici. L'attività
sinergica antiretrovirale è stata osservata in cellule linfoidi T
umane infettate con la variante LAI dell'HIV-1, incubate con
indinavir e o zidovudina o didanosina o un inibitore della
transcriptasi inversa di natura non nucleosidica.
Resistenza farmacologica
In alcuni pazienti si è verificata la perdita della soppressione dei
livelli di RNA virale; tuttavia, la conta delle cellule CD4 rimaneva
spesso al di sopra dei livelli di pretrattamento. Quando si
verificava perdita della soppressione dei livelli di RNA virale,
questa era tipicamente associata alla sostituzione in circolo del vi-
rus sensibile con le varianti virali resistenti. La resistenza era
correlata con l'accumulo di mutazioni nel genoma virale, la cui
espressione era rappresentata da sostituzioni aminoacidiche nella
proteasi.
Sono state identificate almeno undici posizioni aminoacidiche residue
della proteasi dell'HIV-1, la cui sostituzione è associata a
resistenza. Nessuna singola sostituzione era in grado di produrre una
resistenza agli inibitori valutabile. In generale, livelli più
elevati di resistenza derivano dalla coespressione di un numero
maggiore di sostituzioni nelle undici posizioni identificate. Da
quanto è apparso, le sostituzioni in queste posizioni si accumulano
sequenzialmente, come risultato, probabilmente, di una replicazione
virale in atto.
Si deve notare che la diminuzione della soppressione dei livelli di
RNA virale è stata osservata più frequentemente quando la terapia
con CRIXIVAN veniva iniziata a dosi più basse della dose orale
raccomandata di 2,4 g/die. Per questo motivo, la terapia con CRIXIVAN
deve essere iniziata alla dose raccomandata per aumentare la
soppressione della replicazione virale e, quindi, per inibire
l'insorgenza di resistenza virale.
L'uso concomitante di indinavir con analoghi nucleosidici (in un
paziente che non è stato mai trattato) può ridurre il rischio di
sviluppo di resistenza sia nei confronti dell'indinavir che degli
analoghi nucleosidici. In uno studio comparativo la terapia di
associazione con analoghi nucleosidici (terapia triplice con
zidovudina più didanosina) ha conferito una protezione contro la
selezione del virus che presentava almeno una sostituzione
aminoacidica associata a resistenza sia nei confronti dell'indinavir
(da 13/24 a 2/20 a 24 settimane di terapia) che degli analoghi
nucleosidici (da 10/16 a 0/20 a 24 settimane di terapia).
La terapia di associazione con CRIXIVAN viene preferita per i
problemi causati dell'insorgenza di resistenza.
Resistenza crociata
Isolati di pazienti con HIV-1 in cui la sensibilità all'indinavir
era diminuita, hanno mostrato resistenza crociata, diversa per tipo e
grado, verso vari inibitori della proteasi dell'HIV, che
comprendevano il ritonavir e il saquinavir. Una resistenza crociata
completa è stata osservata tra indinavir e ritonavir, mentre la
resistenza crociata con il saquinavir variava da un campione
all'altro. Molte delle sostituzioni aminoacidiche della proteasi che
sono state associate a resistenza verso ritonavir e saquinavir, sono
state associate a resistenza anche verso l'indinavir.
Effetti farmacodinamici
Ad oggi è stato documentato che il trattamento con indinavir, da
solo o in associazione con altri agenti antiretrovirali, riduce la
carica virale e aumenta i linfociti CD4 in pazienti con conta delle
cellule CD4 inferiore a 500 cell/mm3.
Gli effetti di indinavir (da solo o in associazione con altri agenti
antiretrovirali) sui marker biologici di attività della malattia,
conta delle cellule CD4 e RNA virale sierico, sono stati valutati in
diversi studi che hanno coinvolto pazienti sieropositivi all'HIV-1
con conta delle cellule CD4 &lt; 500 cellule/mm3. Questi studi hanno
documentato che l'indinavir al dosaggio di 2,4 g/die è stato
costantemente associato ad aumenti di 90-100 cell/mm3 della conta
mediana delle cellule CD4 e a riduzione mediane di RNA virale sierico
di oltre 1 log10 copie/ml, che si sono mantenuti per almeno 24
settimane. Circa il 40% di questi pazienti hanno mostrato riduzioni
dei livelli sierici di RNA virale al di sotto di 500 copie/ml, il
limite di rilevazione dell'esame.
In uno studio a 24 settimane, i declini mediani dell'RNA virale
sierico nel gruppo trattato con indinavir da solo, nel gruppo
trattato con indinavir in associazione con zidovudina e lamivudina e
nel gruppo trattato con zidovudina più lamivudina sono stati
rispettivamente di 0,67 log10 (79%), 1,88 log10 (98%) e 0,66 log10
(78%). A 24 settimane le percentuali di pazienti i cui livelli
sierici di RNA virale si sono ridotti al di sotto del limite di
rilevazione del test (minore 500 copie/ml) sono state del 35% e del
91% nei gruppi trattati con indinavir, rispettivamente da solo e in
associazione. Alla 24a settimana, nel gruppo zidovudina più
lamivudina un totale dello 0% dei pazienti ha mostrato questo livello
sierico di RNA virale. Il valore mediano della conta delle cellule
CD4 è aumentato in tutti i gruppi di trattamento.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Indinavir, a digiuno, è rapidamente assorbito, raggiungendo la
concentrazione plasmatica massima in 0,8 +/- 0,3 ore (media +/- DS).
A dosi superiori al range di dosaggio di 200-800 mg, sono state
rilevate concentrazioni plasmatiche di indinavir leggermente maggiori
rispetto ad un aumento proporzionale della dose. A livelli di
dosaggio fra 800 mg e 1000 mg, il discostamento dal livello
proporzionale alla dose è meno evidente. Data la breve emivita, 1,8
+/- 0,4 ore, dopo dosi multiple si è verificato solo un minimo
aumento delle concentrazioni plasmatiche. La biodisponibilità di una
singola dose di 800 mg di indinavir è risultata del 65% circa (IC
90%, 58-72%).
La somministrazione di indinavir con un pasto ad elevato contenuto
calorico, lipidico e proteico ha determinato un assorbimento
attenuato e ridotto, con una riduzione approssimativamente dell'80%
dell'AUC e dell'86% della Cmax. La somministrazione con pasti leggeri
(ad es., pane tostato con marmellata, succo di mela e caffè con
latte scremato o parzialmente scremato e zucchero; oppure, corn
flakes, latte scremato o parzialmente scremato e zucchero) ha
determinato concentrazioni plasmatiche paragonabili ai corrispettivi
valori dell'assunzione a digiuno.
Distribuzione
Nell'uomo non è stato osservato un forte legame dell'indinavir con
le proteine plasmatiche (frazione non legata 39%). Non ci sono dati
sull'uomo riguardo il passaggio dell'indinavir nel sistema nervoso
centrale.
Biotrasformazione
Sono stati individuati 7 principali metaboliti e le vie metaboliche
sono state identificate con la glicuronidazine dell'azoto piridinico,
la piridino-N-ossidazione con o senza l'idrossilazione in posizione
3' dell'anello indanico, 3'-idrossilazione dell'indano, la p-
idrossilazione della parte fenilmetilica e la N-depiridometilazione
con o senza 3'-idrossilazione. Studi in vitro su microsomi di
epatociti umani hanno indicato che il citocromo CYP3A4 è il solo
isoenzima del P450 che gioca un ruolo importante nel metabolismo
ossidativo dell'indinavir.
L'analisi di campioni di sangue e urine di soggetti trattati con
indinavir ha indicato che i metaboliti dell'indinavir presentano una
minima attività inibitoria sulla proteasi.
Eliminazione
Quando sono state somministrate, sia a volontari che a pazienti
infettati da HIV, a dosi superiori al range di dosaggio di 200-1000
mg, il recupero urinario è risultato di poco superiore rispetto ad
un aumento proporzionale alla dose. A dosi maggiori del range di
dosaggio clinico, la clearance renale (116 ml/min) dell'indinavir è
indipendente dalla concentrazione. Meno del 20% dell'indinavir viene
escreto per via renale. L'escrezione urinaria media del farmaco
immodificato dopo una singola dose somministrata a digiuno, è stata
del 10,4% dopo una dose di 700 mg, e del 12% dopo una dose di 1000
mg. L'indinavir è stato rapidamente eliminato, con un'emivita di 1,8
ore.
Caratteristiche dei pazienti
Da quanto appare la farmacocinetica dell'indinavir non è influenzata
nè dal sesso nè dalla razza.
Pazienti con insufficienza epatica lieve-moderata e evidenza clinica
di cirrosi hanno mostrato una diminuzione del metabolismo
dell'indinavir, con un aumento di circa il 60% della AUC media dopo
una dose di 400 mg. L'emivita media dell'indinavir è aumentata fino
a circa 2,8 ore.
In uno studio su pazienti sieropositivi per l'HIV trattati con un re-
gime di dosaggio di 800 mg ogni 8 ore, i valori raggiunti allo stato
di equilibrio della AUC, delle concentrazioni plasmatiche di picco e
le concentrazioni plasmatiche a 8 ore dalla somministrazione sono
rispettivamente 28,713 nM h, 11,144 nM e 211 nM.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Cristalli sono stati rilevati nelle urine di ratti, di una scimmia e
di un cane. I cristalli non erano associati a lesioni renali indotte
dal farmaco. Un aumento del peso della tiroide e iperplasia
follicolare tiroidea, causati da un aumento della clearance della
tiroxina, sono stati osservati in ratti trattati con indinavir a dosi
(maggiore o pari) 160 mg/kg/die. È stato rilevato un aumento del
peso del fegato in ratti trattati con indinavir a dosi (maggiore o
pari) 40 mg/kg/die, che a dosi (maggiore o pari) 320 mg/kg/die era
associato ad ipertrofia epatocellulare.
Nel ratto e nel topo la dose orale massima non letale di indinavir è
risultata almeno di 5000 mg/kg, la dose più elevata valutata negli
studi di tossicità acuta.
Studi sul ratto hanno indicato un passaggio limitato del farmaco nel
tessuto cerebrale, una rapida distribuzione all'interno e all'esterno
del sistema linfatico e un'elevata escrezione con il latte materno.
La distribuzione attraverso la barriera placentare è stata
significativa nel ratto ma limitata nel coniglio.
Mutagenicità - In studi con o senza attivazione metabolica
l'indinavir non ha mostrato attività mutagena o genotossica.
Cancerogenicità - Gli studi di cancerogenicità dell'indinavir sono
in corso.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Ogni capsula contiene come eccipienti: lattosio anidro e magnesio
stearato. Gli eccipienti che costituiscono la capsula sono:
gelatina, biossido di titanio, silice colloidale, sodio lauril
solfato. Le capsule da 400 mg sono marcate con inchiostro da stampa
contenente biossido di titanio (E 171) e E 132 indigotina o ossido di
ferro (E 172).
Le capsule di CRIXIVAN 200 mg sono color bianco traslucido e
codificate in blu.
6.2 Incompatibilità
Non applicabile.
6.3 Periodo di stabilità
Il periodo di validità è 24 mesi.
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Sensibile all'umidità. Conservare la confezione ben chiusa.
6.5 Natura e contenuto della confezione
CRIXIVAN 400 mg è fornito in flaconi in HDPE (polietilene ad alta
densita'), con tappo in polipropilene e una protezione in alluminio,
contenenti 90 o 180 capsule.
Il flacone contiene un contenitore con un essiccante che deve
rimanere nel flacone. Avvisare il paziente di non ingerire
l'essiccante.
7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
MERCK SHARP &amp; DOHME Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN
11 9BU Regno Unito
8. NUMERO DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI
EU/1/96/024/004-005 EU/1/96/024/005
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
Il 14 ottobre 1996
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO