Serie Generale n. 179 del 3-8-2001
DECRETI, DELIBERE E ORDINANZE MINISTERIALI
MINISTERO DELLA SANITA' COMMISSIONE UNICA DEL FARMACO
MINISTERO DELLA SANITA' COMMISSIONE UNICA DEL FARMACO
DECRETO 8 giugno 2001
Integrazione e rettifica al decreto 22 dicembre 2000 concernente la "Revisione delle "note riportate nel provvedimento 30 dicembre 1993 di riclassificazione dei medicinali e successive modificazioni". (GU Serie Generale n.179 del 03-08-2001)

LA COMMISSIONE UNICA DEL FARMACO

Visto il decreto legislativo 30 giugno 1993, n. 266, recante il
riordinamento del Ministero della sanità, ai sensi dell'art. 1,
lettera H, della legge 23 ottobre 1992, n. 421, con particolare
riferimento all'art. 7;
Visto il proprio decreto 22 dicembre 2000 "Revisione delle "note
riportate nel provvedimento 30 dicembre 1993 di riclassificazione dei
medicinali e successive modificazioni", pubblicato nel supplemento
ordinario alla Gazzetta Ufficiale n. 7 del 10 gennaio 2001;
Ritenuto opportuno integrare il summenzionato decreto di alcune
note esplicative;
Ritenuto di dover apportare alcune rettifiche e integrazioni agli
allegati 3 e 3-bis del suddetto decreto;
Viste le deliberazioni assunte dalla Commissione unica del farmaco
in data 7-8 novembre, 21-22 novembre, 5-6 dicembre 2000 e del
5-6 giugno 2001;

Dispone:
Art. 1.
Al decreto 22 dicembre 2000 "Revisione delle "note riportate nel
provvedimento 30 dicembre 1993 di riclassificazione dei medicinali e
successive modificazioni", pubblicato nel supplemento ordinario alla
Gazzetta Ufficiale n. 7 del 10 gennaio 2001 sono apportate le
seguenti modificazioni ad integrazione e rettifica:
a) l'elenco dei medicinali autorizzati con nota, la cui
autorizzazione non risulta sospesa, contenuti nell'allegato 3-bis è
integrato dall'allegato 1 di cui al presente decreto (per ogni
medicinale sono riportati: principio attivo, numero di A.I.C.
descrizione della confezione, ditta titolare dell'A.I.C. nota CUF e
indicazione, di registro USL (reg), piano terapeutico (piano terap),
laddove previsti, nonchè la possibilità di distribuzione diretta
anche da parte delle strutture pubbliche (duplice via)). L'allegato
1, integrativo dell'allegato 3-bis, comprende i medicinali già
autorizzati alla data del 22 dicembre 2000, attualmente non sospesi;
b) dopo l'art. 1 è inserito il seguente articolo:
"Art. 1-bis. - I medicinali per i quali è previsto il piano
terapeutico possono essere prescritti a carico delServizio sanitario
nazionale da parte del medico di medicina generale solo sulla base
della diagnosi e del piano terapeutico forniti dai centri
specializzati, universitari o dalle aziende sanitarie, individuati
dalle regioni e dalle province autonome di Trento e Bolzano.";
c) all'art. 3, dopo il comma 1, è inserito il seguente comma:
"1-bis. Per i medicinali la cui autorizzazione è stata oggetto di
sospensione e non presenti nell'alle- gato 3-bis il presente decreto
sarà applicato alla data di entrata in vigore del decreto di revoca
della sospensione";
d) all'allegato 2, alla voce "Tipologia dei pazienti", primo
riquadro, la frase "insufficienza renale cronica in trattamento
dialitico" è sostituita dalla seguente "insufficienza renale
cronica";
e) all'allegato 3 "Le nuove note":
1) le disposizioni relative alla nota 32 sono sostituite dalle
seguenti:
"Nota 32 - Classe A, limitatamente alle seguenti indicazioni:
interferone alfa-2a e alfa-2b ricombinanti: epatite cronica B
HBV-DNA-positiva e HbeAg-positiva, con ipertransaminasemia; epatite
cronica B-Delta (monoterapia). In combinazione con ribavirina o in
monoterapia se esistono controindicazioni alla ribavirina: epatite
cronica C, con ipertransaminasemia, in pazienti mai trattati in
precedenza con interferoni o trattati con risposta post-trattamento e
successiva recidiva: leucemia a cellule capellute; leucemia mieloide
cronica; sarcoma di Kaposi correlato all'AIDS o ad altre condizioni
cliniche di immunodepressione; linfoma non-Hodgkin follicolare;
melanoma maligno;
interferone alfa-2a ricombinante: anche carcinoma renale
avanzato; linfoma cutaneo a cellule T;
interferone alfa-2b ricombinante: anche mieloma multiplo; tumore
carcinoide;
peg-interferone alfa-2b: in combinazione con ribavirina o in
monoterapia se esistono controindicazioni alla ribavirina: epatite
cronica C, con ipertransaminasemia, in pazienti mai trattati in
precedenza con interferoni o trattati con risposta post-trattamento e
successiva recidiva;
interferone n-1 linfoblastoide: epatite cronica B
HBV-DNA-positiva e HbeAg-positiva con ipertransaminasemia; epatite
cronica C con ipertransaminasemia, in monoterapia se esistono
controindicazioni alla ribavirina; epatite cronica B-Delta
(monoterapia); leucemia mieloide cronica;
interferone alfa naturale alfa-n3 (leucocitario): solo in
soggetti che abbiano presentato fenomeni di documentata intolleranza
ad altri interferoni, limitatamente alle indicazioni: epatite cronica
B e B-Delta; solo in soggetti che abbiano presentato fenomeni di
documentata intolleranza ad altri interferoni, in combinazione con
ribavirina o in monoterapia se esistono controindicazioni alla
ribavirina: epatite cronica C, con ipertransaminasemia, in pazienti
mai trattati in precedenza con interferoni o trattati con risposta
post-trattamento e successiva recidiva; leucemia a cellule capellute;
leucemia mieloide cronica, mieloma multiplo; linfoma non-Hodgkin,
micosi fungoide, sarcoma di Kaposi correlato all'AIDS o ad altre
condizioni cliniche di immunodepressione; carcinoma renale, melanoma
maligno;
interferone alfacon-1: in monoterapia se esistono
controindicazioni alla ribavirina: nell'epatite cronica C, con
ipertransaminasemia, in pazienti mai trattati in precedenza con
interferoni o trattati con risposta post-trattamento e successiva
recidiva;
interferone beta: in pazienti già in trattamento per le
indicazioni: epatite cronica B, C e D.
La prescrizione è consentita solo su diagnosi e piano terapeutico
di centri specializzati, universitari o delle aziende sanitarie,
individuati dalle regioni e dalle province autonome di Trento e
Bolzano.
Il registro USL è abolito.
Motivazioni e criteri applicativi.
Oltre la metà dell'impiego di interferoni (IFN) è finalizzata al
trattamento delle epatiti croniche virali. In queste indicazioni,
l'uso degli IFN è probabilmente destinato a subire in tempi brevi
alcune modifiche (sostituzione o combinazione con antivirali);
epatite cronica B: nel 30-50% dei pazienti con epatite cronica B
HbeAg-positiva il trattamento con IFN per 6 mesi determina una
risposta terapeutica efficace (normalizzazione di ALT,
negativizzazione di HbeAg e di HBV-DNA; successivamente si verifica
in molti di essi la negativizzazione di HbsAg; la risposta virologica
è in genere duratura, ed è seguita nel tempo da attenuazione, fino
alla scomparsa dei reperti istologici di epatite cronica); più basse
sono le percentuali di risposta nei bambini (1-3). Gli IFN non sono
altrettanto efficaci nell'epatite cronica B con replicazione attiva
da virus mutante, che ha perso la capacità di produrre HbeAg
(HBV-DNA-positivi, ma HbeAg-negativi). Questi pazienti (che in Italia
sono attualmente circa il 90% dei pazienti con epatite cronica B)
hanno una risposta terapeutica agli IFN meno frequente di quelli
HbeAg-positivi, richiedono dosaggi più elevati e pertanto spesso non
tollerati e, soprattutto, tendono a riattivare la malattia dopo
sospensione (3,4). L'uso dell'IFN non è indicato nei soggetti con
transaminasi normali, che peraltro sono in larghissima maggioranza
HBV-DNA-negativi;
epatite cronica B con sovrapposizione Delta (B/D): IFN è
scarsamente efficace, con risposta sostenuta in meno del 15% dei casi
(3); sono richiesti dosaggi elevati (9 MU tre volte la settimana per
un anno), spesso non tollerati o tollerati con grave abbassamento
della qualità di vita;
epatite cronica C: è questa l'epatite di gran lunga più
frequente in Italia. Le percentuali di risposta agli IFN in corso di
monoterapia (negativizzazione di HCV-RNA, normalizzazione di ALT) si
aggirano attorno al 20-50%; tuttavia l'epatite si riattiva entro
qualche mese dalla fine del trattamento in circa la metà dei
responders; le percentuali di risposta sostenuta non superano il 15%
(5). Come per l'epatite B, la risposta sostenuta è seguita nel tempo
da attenuazione o scomparsa dei reperti istologici di epatite (6,7).
Percentuali più elevate di risposta terapeutica sostenuta sono state
ottenute con la combinazione interferone-ribavirina. Risposta
terapeutica sostenuta è stata ottenuta in circa il 30-45% dei
pazienti, sia naif (cioè mai trattati in precedenza con IFN in
monoterapia) che relapsers (cioè con risposta a un precedente
trattamento con IFN in monoterapia seguita da riattivazione); i
pazienti che non hanno risposto all'IFN in monoterapia solitamente
non rispondono neppure alla terapia di combinazione, che pertanto non
è indicata in questi pazienti (8). La combinazione
interferone-ribavirina tuttavia associa gli eventi avversi dei due
medicinali (per la ribavirina una costante, più o meno marcata,
anemia), che non sono trascurabili; inoltre, la sua efficacia è
stata valutata solo in sperimentazioni controllate e randomizzate
che, in generale, per la selezione dei pazienti e l'attenzione con
cui sono seguiti, tendono a dare valutazioni "ottimistiche" rispetto
all'esperienza post-commercializzazione molto più larga. Sono questi
i motivi che hanno indotto l'autorità sanitaria ad autorizzare
l'impiego della terapia di combinazione interferoneribavirina e la
rimborsabilità anche della ribavirina in un regime che ne consenta
una valutazione allargata (lo studio IMPROVE, coordinato
dall'Istituto superiore di sanità, (9)). Non c'è indicazione
all'uso di interferone, in monoterapia o in combinazione, nei
pazienti con transaminasi normali. Più recente è l'introduzione in
terapia di preparazioni di interferone-peghilato, che consentono la
permanenza in circolo di concentrazioni attive di interferone assai
più prolungate rispetto all'interferone non peghilato. È stato
dimostrato che l'interferone peghilato (una somministrazione
settimanale) consente di ottenere percentuali di risposta terapeutica
sostenuta significativamente più elevate dell'interferone non
peghilato (10, 11); analogamente, la combinazione
interferone-peghilato più ribavirina ottiene percentuali di risposta
più elevate della combinazione interferone non peghilato più
ribavirina (12, 13). Recentemente, la combinazione interferone
alfa-2b peghilato più ribavirina è stata autorizzata all'impiego
terapeutico nell'epatite C in sede comunitaria, sulla base di 5
sperimentazioni randomizzate (decisione europea del 25 maggio 2000 -
decreto A.I.C./UAC n. 134 del 24 febbraio 2001) valgono per la
combinazione interferonepeghilato più ribavirina le riserve sulla
trasferibilità dei dati delle sperimentazioni alla pratica corrente
sopra esposte a proposito della combinazione interferone più
ribavirina, che inducono a introdurre anche la combinazione
interferone-peghilato più ribavirina nello studio IMPROVE.
Gli studi clinici sull'interferone alfa naturale leucocitario n3
sono assai meno numerosi di quelli sugli altri interferoni alfa. Il
suo profilo di sicurezza è pertanto il meno conosciuto.
Nell'epatite cronica C, è stata attribuita all'IFN alfa-n3, anche
in dosi elevate, una minor incidenza di effetti indesiderati rispetto
agli altri IFN. Questo vantaggio, segnalato in piccoli studi non
controllati, non sembra confermato da un trial controllato e
randomizzato di confronto fra dosi diverse di IFN alfa-n3
leucocitario, che riporta percentuali di sospensione per
intolleranza, 5% con 5 MU e 21% con 10 MU tre volte la settimana
(14), non inferiori a quelle registrate nei trial di altri
interferoni (15). Si ricorda che non può essere considerata fenomeno
di intolleranza la reazione febbrile simil-influenzale che segue la
somministrazione delle prime dosi di interferone, la quale è
facilmente dominata dal paracetamolo e non si ripete con il
proseguimento del trattamento. Si segnala, infine, che l'interferone
alfa naturale leucocitario n3 ha un costo più elevato degli altri
inteferoni, in assenza di chiare evidenze di un qualsiasi vantaggio
terapeutico.
L'interferone alfacon-1 (consensus interferon) è un interferone
sintetico, ricombinante, costruito con sequenze di aminoacidi della
famiglia degli alfa interferoni. Ha un profilo di efficacia e di
effetti avversi non differente da quello di altri interferoni, ben
documentato da trial randomizzati (16).
Le sperimentazioni cliniche finora pubblicate non hanno fornito
prove convincenti di efficacia dell'interferone beta nelle epatiti
virali croniche. Sono in corso altre sperimentazioni con dosaggi e
regimi diversi di somministrazione. Pertanto l'instaurazione ex-novo
di un trattamento con interferone beta non può essere autorizzata.
Si fa rilevare che le epatiti croniche virali non sono incluse fra le
indicazioni dell'interferone beta nel British National Formulary
del marzo 2001 nè nell'American Hospital Formulary Service 2001.
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9. Allegato al decreto ministeriale 19 novembre 1999 "Modalità di
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16. Keeffe EB et al. Therapy of hepatitis C: Consensus interferon
trial. Hepatology 1997; 26 (Suppl 1):S101-7;
2) le disposizioni relative alla nota 32-bis sono sostituite
dalle seguenti:
"Nota 32-bis - Classe A, limitatamente alle seguenti indicazioni:
epatite cronica B, HBV-DNA-positiva ma HbeAg-negativa, con
malattia evolutiva o scompensata, o con prospettiva di trapianto
entro 6-12 mesi;
epatite cronica B HBV-DNA-positiva e HbeAg-positiva con cirrosi
scompensata con prospettiva di trapianto entro 6-12 mesi, o in forme
gravi ed evolutive, per periodi di trattamento non superiori a 12-18
mesi;
in soggetti sottoposti a trapianto di fegato per epatite cronica
B, HBV-DNA positivi prima del trapianto, per il trattamento o la
prevenzione della recidiva dell'epatite;
per il trattamento e per la prevenzione delle riesacerbazioni
dell'epatite B conseguenti a terapie con chemioterapici antitumorali
in portatori cronici di HbsAg, anche se prima della chemioterapia
erano HBV-DNA negativi e con transaminasi normali.
La prescrizione è consentita solo su diagnosi e piano terapeutico
di centri specializzati, universitari o delle aziende sanitarie,
individuati dalle regioni e dalle province autonome di Trento e
Bolzano.
Motivazioni e criteri applicativi.
A differenza degli interferoni la lamivudina è efficace sia
nell'epatite B HbeAg-positiva che in quella HbeAg-negativa (1,2). Il
suo effetto consiste nel reprimere la viremia e nel controllare ALT
in circa il 40-60% dei casi. L'effetto è tuttavia transitorio: la
viremia si riattiva il livello delle ALT si eleva nuovamente nel 90%
dei pazienti entro 6 mesi dopo la sospensione del trattamento (3).
Un problema non risolto riguarda la durata del trattamento.
Infatti, il trattamento prolungato espone alla selezione di mutanti
dell'HBV resistente al farmaco; la percentuale di pazienti in
remissione raggiunge il massimo di oltre il 90% dopo un anno di
trattamento, ma si riduce a circa il 50% attorno al secondo anno,
talvolta con riesacerbazioni severe nonostante il mantenimento della
terapia (4,5).
D'altra parte, la sospensione della terapia nei soggetti in
remissione espone al rischio di riesacerbazioni, osservate nel 15-20%
dei casi, in un terzo dei quali con epatite clinicamente grave (6).
Queste osservazioni suggeriscono di limitare l'uso della lamivudina
ai pazienti con forme gravi di epatite con o senza cirrosi o con
cirrosi HBV-DNA-positive in fase pre-trapianto.
La lamivudina ha infatti importanti indicazioni pre e
post-trapianto. Usata prima del trapianto, il farmaco sopprime la
replicazione virale e negativizza la viremia, riducendo la
probabilità di recidiva post-trapianto (7); nel post-trapianto, ha
un ruolo sia per la prevenzione che per il trattamento della recidiva
(8).
Per la prevenzione, la lamivudina è stata usata con vantaggio sia
da sola (9) che in combinazione con dosi ridotte di immunoglobuline
anti-HBV (10).
In soggetti portatori cronici di HBsAg, anche HBVDNA negativi e
senza ipertransaminasemia, trattamenti chemioterapici antitumorali
possono essere seguiti da riattivazioni della replicazione virale,
con epatite acuta/subacuta assai grave, e una mortalità che in uno
studio prospettivo era del 37% (11-14). In sperimentazioni non
randomizzate la lamivudina si è rivelata efficace nel trattamento e
nella prevenzione di tali riattivazioni (15-19); la gravità delle
epatiti B postchemioterapia, il profilo generale di attività della
lamivudina e le pur limitate evidenze di efficacia per il trattamento
e la prevenzione delle riesacerbazioni postchemioterapia
dell'infezione cronica da virus B inducono ad autorizzare il suo
impiego in tale contesto.
In uno studio prelimininare la lamivudina si è rivelata del tutto
inefficace nell'epatite cronica delta (20).
Bibliografia.
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20. Lau DTY et al. Lamivudine for chronic delta hepatitis.
Hepatology 1999; 30:546-9";
3) le disposizioni relative alla nota 53 sono sostituite dalle
seguenti:
"Nota 53. - La nota è abolita ed i medicinali in essa previsti
rimangono in classe A senza nota";
4) le disposizioni relative alla nota 58 sono sostituite dalle
seguenti:
"Nota 58. - L'uso terapeutico dell'ossigeno gassoso è a carico del
SSN. L'ossigeno terapeutico in forma liquida è a carico del SSN con
possibilità di distribuzione diretta anche da parte delle strutture
pubbliche limitatamente ai soggetti affetti da insufficienza
respiratoria cronica in ossigeno-terapia a lungo termine, accertata
secondo le modalità previste dal decreto ministeriale n. 329/1999
"Regolamento recante norme di individuazione delle malattie croniche
ed invalidanti .
La dispensazione di ossigeno terapeutico liquido e gassoso, in
qualsiasi volume e per qualunque tipo di patologia, attuata tramite
le farmacie aperte al pubblico, deve avvenire senza onorario
professionale relativo alla dispensazione.";
f) all'allegato 3-bis "Le nuove note", elenco dei medicinali
autorizzati con nota:
1) alla nota 79, relativamente ai medicinali a base di Acido
alendronico, i dati: A.I.C. 34172015; specialità Osteogen;
confezioni "10 mg CPR" 14 CPR; ditta Gentili, sono sostituiti dai
seguenti: A.I.C. 34172015; specialità Genalen; confezioni "10 mg
CPR" 14 CPR; ditta Gentili;
2) alla nota 41, relativamente ai medicinali a base di
Calcitonina sintetica di salmone, sono eliminati i seguenti dati:
A.I.C. 26433019; specialità Calcinil; confezioni "5 flac. 100 UI + 5
fiale 1 ml"; ditta Nuovo Istituto Sieroterapico e A.I.C. 26433021;
specialità Calcinil; confezioni "5 flac. 50 UI + 5 fiale 1 ml";
ditta Nuovo Istituto Sieroterapico;
3) alla nota 41, dopo i dati relativi ai medicinali a base di
Ecaltonina sintetica di anguilla, sono aggiunti i seguenti dati
H05BA04 Calcitonina sintetica di anguilla; A.I.C. 26433019;
specialità Calcinil; confezioni "5 flac. 100 UI + 5 fiale 1 ml";
ditta Nuovo Istituto Sieroterapico e A.I.C. 26433021; specialità
Calcinil; confezioni "5 flac. 50 UI + 5 fiale 1 ml"; ditta Nuovo
Istituto Sieroterapico;
4) alla nota "Altri medicinali per i quali è prevista la
possibilità di distribuzione diretta anche da parte delle strutture
pubbliche", relativamente ai medicinali a base di Deferoxamina, sono
eliminati i seguenti dati: A.I.C. 20417034; specialità Desferal;
confezioni "2G/20ml polv e solv PE soluz iniett" 1 flac + 1 fiala
solv; ditta Novartis.

Art. 2.
Il presente decreto, sarà trasmesso alla Corte dei conti per la
registrazione, e pubblicato nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica
italiana.
Roma, 8 giugno 2001

Il Ministro Presidente della Commissione Veronesi

Registrato alla Corte dei conti il 20 luglio 2001
Ufficio di controllo preventivo sui Ministeri dei servizi alla
persona e dei beni culturali, registro n. 6, foglio n. 35

Allegato 1
----&gt; Vedere Allegato &lt;----