Serie Generale n. 260 del 6-11-1998
DECRETI, DELIBERE E ORDINANZE MINISTERIALI
MINISTERO DELLA SANITA'
MINISTERO DELLA SANITA'
DECRETO 20 ottobre 1998
Regime di rimborsabilita' e prezzo di vendita della specialita' medicinale "Quadramet samarium (153 Sm) lexidronam pentasodium". (GU Serie Generale n.260 del 06-11-1998)

Autorizzazione con procedura centralizzata europea ed inserimento
nel registro comunitario dei medicinali con i numeri:
EU/1/97/057/001 QUADRAMET - da 2 a 4 GBq per fiala alla data di
calibrazione - soluzione iniettabile - fiala di vetro contenente da
1,5 a 3,1 ml (1,3 GBq/ml) - e-v -.
Titolare A.I.C.: Cis Bio International - B.P. 32 91192
Gif-Sur-Yvette - Cedex Francia.
IL DIRIGENTE GENERALE
DELL'UFFICIO PER LE PROCEDURE AUTORIZZATIVE COMUNITARIE ED ALTRI
ADEMPIMENTI DEL DIPARTIMENTO PER LA VALUTAZIONE DEI MEDICINALI E
LA FARMACOVIGILANZA
Visto il decreto legislativo n. 29 del 3 febbraio 1993 e le
successive modifiche ed integrazioni;
Vista la decisione della commissione europea del 5 febbraio 1998 n.
C(98) 253 recante l'autorizzazione all'immissione in commercio del un
medicinale per uso umano "Quadramet samarium (153 Sm) lexidronam
pentasodium" notificata alla Repubblica italiana il 9 febbraio 1998 e
pervenuta a questa amministrazione il 9 marzo 1998;
Visto il decreto legislativo n. 44 del 18 febbraio 1997 "Attuazione
della direttiva 93/39 CEE" che modifica le direttive 65/65, 75/318 e
75/319 CEE;
Visto l'art. 3 della direttiva 65/65 modificata dalla direttiva
93/39 CEE;
Visto il decreto legislativo 30 giugno 1993, n. 266, recante il
"Riordinamento del Ministero della sanità a norma dell'art. 1, comma
1, lettera H), della legge 23 ottobre 1992, n. 421", con particolare
riferimento all'art. 7;
Vista la legge 24 dicembre 1993, n. 537, concernente "Interventi
correttivi di finanza pubblica" con particolare riferimento all'art.
8;
Vista la domanda e la proposta di prezzo con la quale la ditta ha
chiesto la classificazione ai fini della rimborsabilità;
Visto l'art. 1, comma 41, della legge n. 662 del 23 dicembre 1996
secondo il quale le specialità medicinali autorizzate ai sensi del
regolamento CEE 2309/93 sono cedute dal titolare dell'autorizzazione
al Servizio sanitario nazionale ad un prezzo contrattato con il
Ministero della sanità, su conforme parere della Commissione unica
del farmaco, secondo i criteri stabiliti dal Comitato
interministeriale per la programmazione economica (CIPE);
Vista la delibera CIPE del 30 gennaio 1997;
Visto il parere espresso in data 29 luglio 1998 con il quale la
Commissione unica del farmaco classifica in classe "H" al prezzo ex
factory di L. 950.000 + I.V.A. per GBq;
Considerato che per la corretta gestione delle varie fasi della
distribuzione, alla specialità medicinale "Quadramet samarium
(153 Sm) lexidronam pentasodium", debba venir attribuito un numero di
identificazione nazionale;
Decreta:
Art. 1.
Alla specialità medinale "Quadramet samarium (153 Sm) lexidronam
pentasodium", nella confezione indicata viene attribuito il seguente
numero di identificazione nazionale:
"Quadramet" - da 2 a 4 GBq per fiala alla data di calibrazione -
soluzione iniettabile - fiala di vetro contenente da 1,5 a 3,1 ml
(1,3 GBq/ml) - e-v -. n. 033111016/E (in base 10), 0ZLGZ8 (in
base 32).
Titolare A.I.C.: Cis Bio International B.P. 32 91192 Gif-Sur-Yvette
Cedex Francia.

Art. 2.
Il prezzo della specialità medicinale "Quadramet" derivante dalla
contrattazione dell'azienda con il Ministero della sanità è fissato
come segue:
"Quadramet" - da 2 a 4 GBq per fiala alla data di calibrazione -
soluzione iniettabile - fiala di vetro contenente da 1,5 a 3,1 ml
(1,3 GBq/ml) - e-v - n. 033111016/E (in base 10), 0ZLGZ8 (in base
32), classe "H", prezzo ex factory L. 950.000 + IVA per GBp.

Art. 3.
È fatto obbligo all'azienda interessata di comunicare ogni
variazione di prezzo o nuovo prezzo della specialità praticato nei
Paesi in cui viene commercializzata e di trasmettere trimestralmente
al Ministero della sanità i dati di vendita.

Art. 4.
Il presente decreto, che ha effetto dal giorno della sua
pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana,
sarà notificato alla ditta Cis Bio International B.P. 32 91192
Gif-Sur-Yvette Cedex Francia.
Roma, 20 ottobre 1998
Il capo del Dipartimento: Martini

ALLEGATO I
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
QUADRAMET
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
QUADRAMET contiene, come principio attivo, il samario (153 Sm)
lexidronam che è un complesso di samario radioattivo e di un
chelatore tetrafosfonato, l'acido etilendiaminatetrametilenfosfonico
(EDTMP), in presenza di un complesso di calcio e di EDTMP in eccesso
relativo rispetto al samario. E fornito in flaconi monodosi che
contengono una soluzione isotonica sterile, limpida, da incolore ad
ambra chiaro, senza conservanti, con un pH compreso tra 7,0 e 8,5. La
concentrazione radioattiva della soluzione è di 1,3 GBq/(micron)l
(35,1 mCi/(micron)l) alla data di riferimento indicata sull'etichetta
(data di calibrazione). L'attività specifica del samario è di circa
28 - 65 MBq/(micron)g di samario (0,8 - 1,8 mCi/(miclron)g di
samario).
Samario (153 Sm) lexidronam pentasodico : 1,3 GBq/ml (alla data di
calibrazione)
(Corrispondente a 20 - 46 (micron)g/ml
di samario)
EDTMP totale (come EDTMP.H2O) : 33 mg/ml
Calcio-EDTMP sale sodico (come Ca) : 2,9 mg/ml
Sodio totale (come Na) : 8,1 mg/ml
Acqua per preparazioni iniettabili
q. b. a : 1 ml
Attività disponibile: da 2 a 4 GBq per flacone alla data di
calibrazione.
Caratteristiche fisiche
Il samario-153 emette sia delle particelle beta di energia media che
un fotone gamma capace di dare un'immagine alle gamma-camera ed ha
un'emivita fisica di 46,3 ore (1,93 giorni). Le emissioni della
radiazione principale del samario-153 sono indicate nella Tabella I .
_____________________________________________________________________
TABELLA 1: DATI SULL'EMISSIONE DELLA RADIAZIONE PRINCIPALE DEL
SAMARIO-153
_____________________________________________________________________
Radiazione Energia (keV)* Quantità
- - -
Beta 640 30%
Beta 710 50%
Beta 810 20%
Gamma 103 29%
_____________________________________________________________________
Per le emissioni beta sono indicate le energie massime, l'energia
media della particella beta è di 233 keV.
3. FORMA FARMACEUTICA
Soluzione iniettabile.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
QUADRAMET è indicato per l'attenuazione del dolore osseo nei
pazienti con metastasi scheletriche osteoblastiche multiple dolorose
che captano, alla scintigrafia ossea i bifosfonati marcati con (99m
Tc).
La presenza di metastasi osteoblastiche che captano i bifosfonali
marcati con il tecnezio (99m Tc) dovrà essere confermata prima
dell'inizio della terapia.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
QUADRAMET deve essere somministrato solo da medici che possiedono
un'esperienza nell'uso dei radiofarmaci e dopo una completa
valutazione oncologica del paziente da parte di un medico
qualificato.
La dose consigliata di QUADRAMET è di 37 MBq per kg di peso corporeo
e deve essere somministrata mediante un'iniezione endovenosa lenta in
un catetere endovenoso, della durata di I minuto. QUADRAMET non deve
essere diluito prima dell'uso.
I pazienti che rispondono favorevolmente a QUADRAMET avvertono
generalmente un'attenuazione del dolore entro una settimana
dall'inizio del trattamento. n sollievo del dolore può durare per un
periodo che va da 4 settimane fino a 4 mesi. I pazienti che hanno una
diminuzione del dolore possono essere incoraggiati a diminuire il
consumo di analgesici oppioidi.
La ripetizione della somministrazione di QUADRAMET deve essere basata
sulla risposta individuale del paziente al precedente trattamento e
sui sintomi clinici. Dovrà essere rispettato un intervallo minimo di
8 settimane, a condizione che vi sia il recupero di un'adeguata
funzione del midollo osseo.
I dati sulla sicurezza di dosaggi ripetuti sono limitati e basati
sull'uso compassionevole del prodotto.
Non sono disponibili dati clinici sulla sicurezza d'impiego e
sull'efficacia della terapia nei soggetti di età inferiore ai 18
anni.
4.3 Controindicazioni
Il QUADRAMET è controindicalo nei pazienti che hanno
un'ipersensibilità conosciuta all'EDTMP o a composti fosfonati
simili, nelle donne in gravidanza e nei pazienti sottoposti a
chemioterapia o a radioterapia esterna di un emicorpo nelle
precedenti 6 settimane.
QUADRAMET è usato solo come un agente palliativo e non deve essere
utilizzato contemporaneamente ad una chemioterapia mielotossica in
quanto può aumentare la mielotossicità.
Non deve essere usato contemporaneamente ad altri bifosfonati se alla
scintigrafia ossea appare un'interferenza con il bifosfonato marcato
con il tecnezio (99m Tc).
4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego
In assenza di dati clinici, l'attività iniettata dovrà essere
adattata alla funzione renale.
L'uso di QUADRAMET non è consigliato nei pazienti che hanno una
riserva del midollo osseo compromessa da precedenti terapie o dalla
malattia in corso, a meno che i benefici potenziali della terapia
siano superiori ai rischi.
A causa della possibile soppressione del midollo osseo in seguito
alla somministrazione del farmaco, l'emocromo dovrà essere
controllato settimanalmente per un periodo di almeno 8 settimane,
iniziando 2 settimane dopo la somministrazione di QUADRAMET, o fino
al recupero di una sufficiente funzione del midollo osseo.
Il paziente dovrà essere invitato ad ingerire (o ricevere per via
endovenosa) un minimo di 500 ml di liquidi prima dell'iniezione e a
urinare il più spesso possibile dopo l'iniezione allo scopo di
ridurre al minimo l'esposizione della vescica alle radiazioni.
Dato che la clearance del QUADRAMET è rapida, non sarà necessario
prendere le precauzioni relative alla radioattività eliminata per
via urinaria al di là delle 6-12 ore successive alla
somministrazione.
Nei pazienti incontinenti dovranno essere prese delle precauzioni
particolari, quali la cateterizzazione della vescica, durante le sei
ore successive alla somministrazione, allo scopo di ridurre al minimo
il rischio di contaminazione radioattiva degli indumenti, della
biancheria da letto e dell'ambiente. Per gli altri pazienti, l'urina
dovrà essere raccolta per almeno sei (6) ore.
Si dovrà procedere alla cateterizzazione vescicale dei pazienti con
ostruzione urinaria.
I radiofarmaci devono essere utilizzati solo da personale qualificato
munito della apposita autorizzazione governativa per l'uso e la
manipolazione dei radionuclidi. Questo radiofarmaco dovrà essere
ricevuto, usalo e somministrato solo da persone autorizzate e in
ambienti medici designati allo scopo. Il suo ricevimento, la
conservazione, l'uso, il trasferimento e l'eliminazione sono soggetti
alla regolamentazione e/o ad appropriate autorizzazioni rilasciate
dai competenti organismi locali ufficiali.
I radiofarmaci dovranno essere preparati dall'utilizzatore in modo da
soddisfare sia i criteri di sicurezza radiologica che i requisiti di
qualità farmaceutica. Dovranno essere prese le necessarie
precauzioni di asepsi, secondo le Buone Pratiche di Fabbricazione per
i farmaci.
4.5 Interazioni con altri medicinali e interazioni di qualsiasi altro
genere
A causa della possibilità di effetti additivi sul midollo osseo, il
trattamento non deve essere somministrato contemporaneamente alla
chemioterapia o ad una radioterapia esterna. Il QUADRAMET può essere
somministrato successivamente a questi trattamenti, dopo un periodo
sufficiente per permettere un adeguato recupero della funzione del
midollo osseo.
4.6 Uso durante la gravidanza e l'allattamento
Il QUADRAMET è controindicalo nelle donne in stato di gravidanza.
Deve essere accuratamente evitata l'eventualità di una possibile
gravidanza. E necessario accertarsi che le donne in età fertile
ricevano una contraccezione efficace durante il trattamento e durante
tutto il periodo del follow-up.
Non vi sono dati clinici disponibili sull'escrezione del QUADRAMET
nel latte materno. Se la somministrazione di QUADRAMET è giudicala
necessaria, l'allattamento deve essere interrotto.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
Non sono stati descritti effetti sulla guida e sull'uso di macchine.
4.8 Effetti indesiderati
Negli studi clinici è stata osservata, nei pazienti in trattamento
con QUADRAMET, una diminuzione del numero dei globuli bianchi e delle
piastrine: il numero diminuiva fino ad un minimo di circa il 40-50%
dei valori basali 3-5 settimane dopo una dose e generalmente tornava
ai livelli precedenti il trattamento entro le 8 settimane successive
al trattamento.
I rari pazienti che hanno avuto una tossicità ematopoietica di grado
3 o 4, avevano generalmente nell'anamnesi una recente radioterapia
esterna o una chemioterapia o avevano una malattia rapidamente
progressiva con probabile, interessamento del midollo osseo.
Un piccolo numero di pazienti ha riferito un aumento transitorio del
dolore osseo poco tempo dopo l'iniezione (reazione di esacerbazione).
Questo aumento del dolore è generalmente moderalo e limitato nel
tempo e si manifesta entro le 72 ore dall'iniezione. Queste reazioni
rispondono generalmente alla somministrazione di analgesici.
Sono stati riportati degli effetti indesiderati quali: astenia,
nausea, vomito, diarrea, edema periferico. cefalea, ipotensione,
vertigini, miastenia, confusione e sudorazione. Non è stata
determinala la relazione con il prodotto.
In alcuni pazienti si sono verificate compressioni del midollo
spinale o delle radici, una coagulazione intravasale disseminata e
incidenti cerebrovascolari. Tali eventi possono essere in relazione
con l'evoluzione della malattia dei pazienti. Quando sono presenti
metastasi della colonna vertebrale a livello cervico-dorsale, non
può essere escluso un aumento del rischio di compressione del
midollo spinale .
La dose di radiazioni proveniente da un'esposizione a fini
terapeutici può dar luogo ad un aumento dell'incidenza di tumori e
di mutazioni. In tutti i casi è necessario assicurarsi che i rischi
della radiazione siano inferiori a quelli della malattia stessa.
4.9 Sovradosaggio
Il prodotto deve essere somministrato solo da personale qualificato e
in ambienti autorizzati. La possibilità di un sovradosaggio
farmacologico è di conseguenza remota.
I rischi attesi sono associati ad un'accidentale somministrazione di
un eccesso di radioattività. La dose di radiazioni al corpo può
essere diminuita favorendo la diuresi e il frequente svuotamento
della vescica.
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: radiofarmaco terapeutico con effetto
antalgico, codice ATC: V10BX02.
Il QUADRAMET ha un'affinità per il tessuto scheletrico e si
concentra nelle aree di turnover osseo in stretta associazione con
l'idrossiapatite; studi sul ratto hanno dimostrato che il QUADRAMET
viene rapidamente eliminato dal sangue e che si localizza nelle aree
in crescita della matrice ossea c in particolare negli strati della
sostanza osteoide in via di mineralizzazione.
In studi clinici che utilizzano delle tecniche di immagine
radiologica piana, si è visto che il QUADRAMET si accumula con un
rapporto lesione/osso normale di circa 5 e lesione/tessuto molle: di
circa 6. Ne deriva quindi che le aree di interessamento metastatico
possono accumulare delle quantità significativamente più grandi di
QUADRAMET rispetto alle aree circostanti di osso normale.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Nei pazienti, il QUADRAMET viene rapidamente eliminato dal sangue.
Trenta minuti dopo l'iniezione del farmaco a 22 pazienti, rimaneva
nel plasma solo il 9,6 + o - 2,8% dell'attività somministrata. Alla
4a e alla 24a ora, la radioattività plasmatica era diminuita da 1,3
+ o - 0,7% a 0,05 + o - 0,03%. L'escrezione urinaria avveniva
essenzialmente durante le prime 4 ore (30,3 + o - 13,5%). A 12 ore,
il 35,3 i 13,6% dell'attività somministrata era stata escreta nelle
urine. All'analisi di campioni di urine la radioattività risultava
presente come complesso invariato. Nei pazienti con metastasi ossee
diffuse vi era una minore escrezione urinaria, indipendentemente
dalla quantità di radiofarmaco somministrato. In studi su 453
pazienti affetti da diversi tumori maligni primitivi, la captazione
scheletrica totale di QUADRAMET era del 65,5 + o - 15,5%
dell'attività somministrata. E stata ritrovata una correlazione
positiva tra la captazione scheletrico e il numero di siti
metastatici. Al contrario, la captazione scheletrica era inversamente
proporzionale alla radioattività plasmatica a 30 minuti.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
I prodotti della radiolisi del Sm-EDTMP hanno dimostrato una
tossicità renale nei ratti e nei cani con una dose massima senza
effetti di 2,5 mg/kg.
La somministrazione di dosi ripetute di samario (153 SM)-EDTMP ai
cani indica un leggero ritardo di recupero della depressione del
midollo osseo e del ritorno alla norma dei parametri ematologici
periferici rispetto a quanto succede in seguito alla somministrazione
di una singola dose.
Non sono stati condotti studi sulla cancerogenicità e sulla
mutagenicità del Sm-EDTMP radioattivo, ma vista la dose di
radiazioni risultante dall'esposizione terapeutica, si deve ritenere
che presenti un rischio genotossico e cancerogeno.
Il Sm-EDTMP non radioattivo non ha dimostrato nessun potenziale
mutagenico in una serie di esami in vivo e in vitro. Sono stati
osservati gli stessi risultati con il Sm-EDTMP arricchito con
prodotti di degradazione della radiolisi.
In studi sul potenziale carcinogeno dell'EDTMP nei ratti, con alte
dosi si sono sviluppati degli osteosarcomi. In assenza di proprietà
genotossiche, questi effetti possono essere imputati alle proprietà
chelanti dell'EDTMP che provoca delle alterazioni del metabolismo
osseo.
Non sono stati condotti studi per determinare l'effetto del QUADRAMET
sulla riproduzione.
5.4 Misura della radiazione
Le dosi stimate di radiazioni assorbite in media da un paziente
adulto in seguito ad un'iniezione endovenosa di QUADRAMET sono
indicate nella Tabella 2. Le stime della quantità di radiazioni
erano basate su studi clinici di biodistribuzione che utilizzavano
metodi per il calcolo della dose di radiazioni messi a punto dal
Comitato "Medical Internal Radiation Dose" (MIRD) della Società di
Medicina Nucleare.
Dato che il QUADRAMET è escreto nelle urine, l'esposizione alla
radiazione è stata basala su un intervallo di svuotamento vescicale
di 4,8 ore. Le stime della dose di radiazioni per il midollo e per
l'osso assumevano che la radioattività si deposita alla superficie
dell'osso, conformemente agli autoradiogrammi di campioni ossei presi
da pazienti ai quali era stato somministrato il QUADRAMET.
La dose di radiazioni a organi specifici, che possono non essere gli
organi bersaglio della terapia. può essere influenzata in modo
significativo da cambiamenti fisiopatologici indotti dal processo
morboso. Deve essere tenuto conto di questo fatto quando si
utilizzano le informazioni che seguono:
_____________________________________________________________________
TABELLA 2: DOSI DI RADIAZIONI ASSORBITE
_____________________________________________________________________
Organo Dose assorbita per attività iniettata
(mGy/MBq)
_____________________________________________________________________
Ghiandola surrenale 0,009 Cervello
0,011 Torace 0,003 Cistifellea
0,004 Parete del colon ascendente 0,005 Parete del
colon discendente 0,010 Intestino tenue
0,006 Parete miocardica 0,005 Reni
0,018 Fegato 0,005 Polmoni
0,008 Muscolo 0,007 Ovaie
0,008 Pancreas 0,005 Midollo rosso
1,54 Superfici dell'osso 6,76 Cute
0,004 Milza 0,004 Stomaco
0,004 Testicoli 0,005 Timo
0,004 Tiroide 0,007 Parete della
vescica 0,973 Utero
0,011
_____________________________________________________________________
Dose efficace equivalente 0,307 (msy/MBq)
_____________________________________________________________________
Per questo prodotto la dose efficace equivalente risultante da
un'attività iniettata di 2 590 MBq (70 mCi) è di 796 mSv.
Per un'attività somministrata di 2 590 MBq, la dose tipica di
radiazioni all'organo bersaglio, le metastasi ossee, è di 86,5 Gy e
la dose tipica di radiazioni agli organi critici è di: superficie
dell'osso normale 17,5 Gy, midollo rosso 4,0 Gy, parete della vescica
2,5 Gy, reni 0,047 Gy e ovaie 0,021 Gy.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Acqua per Preparazioni Iniettabili.
6.2 incompatibilità
Nessuna conosciuta
6.3 Periodo di validità
Il prodotto scade un giorno dopo la data di calibrazione indicata
sull'etichetta.
Da usare entro le 6 ore dallo scongelamento. Dopo lo scongelamento,
non ricongelare.
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Il QUADRAMET viene fornito congelato in ghiaccio secco. Deve essere
conservato al freddo ad una temperatura compresa tra -10(gradi) e
-20(gradi)C nella sua confezione d'origine.
I procedimenti di conservazione devono essere conformi alle norme
nazionali per i materiali radioattivi.
6.5 Natura e contenuto della confezione
Flacone da vetro di 15 ml, trasparente, del tipo 1 della Farmacopea
Europea, chiuso con un lappo di clorobutile/gomma ricoperto di uno
strato di teflon e da una capsula flip-off di alluminio.
Ogni flacone contiene da 1,5 ml (2 GBq alla calibrazione) a 3,1 ml (4
GBq alla calibrazione) di soluzione iniettabile.
6.6 Istruzioni per l'impiego, la manipolazione e per l'eliminazione
del medicinale non utilizzato o dei rifiuti derivati da tale
medicinale
Lasciare scongelare il prodotto a temperatura ambiente prima della
somministrazione.
La soluzione iniettabile deve essere osservata prima dell'uso. Deve
essere limpida e senza particelle in sospensione. L'operatore dovrà
fare attenzione a proteggere gli occhi durante il controllo della
limpidezza della soluzione.
L'attività dovrà essere misurata con un calibratore di dosi
immediatamente prima della somministrazione. Prima della
somministrazione di QUADRAMET è necessario controllare la dose che
deve essere somministrata e identificare il paziente.
Devono essere rispettate le comuni precauzioni di sterilità e di
radioprotezione.
La somministrazione di radiofarmaci crea dei rischi per le altre
persone a causa delle radiazioni esterne o della contaminazione
attraverso le urine, il vomito ecc. Devono quindi essere adottate le
necessarie misure di protezione dalle radiazioni. in conformità alla
regolamentazione nazionale.
Per motivi di sicurezza contro le radiazioni, il paziente deve essere
trattato in locali con le necessarie attrezzature per l'uso
terapeutico di sorgenti radioattive non ermetiche. Potrà uscirne
quando i tassi di esposizione soddisfano i limiti stabiliti dalla
regolamentazione in vigore.
I residui radioattivi devono essere eliminati secondo le specifiche
norme nazionali e internazionali.
7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
CIS bio international
B.P. 32
91192 GIF-SUR-YVETTE Cedex
FRANCIA
8. NUMERO DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

ALLEGATO II
TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE DEL
RILASCIO DEI LOTTI DI FABBRICAZIONE E CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI
FORNITURA E UTILIZZAZIONE
A. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE
Produttore responsabile del rilascio dei lotti di fabbricazione nello
Spazio economico europeo:
CIS bio international
BP 32, 91192 GIF-SUR-YVETTE Cedex
Francia
Autorizzazione alla produzione rilasciata il 16 luglio 1996 dalla
Agence du Medicament, 143-147, boulevard Anatole France, 93200 SAINT
DENIS, Francia.
B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZAZIONE
Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa.

ALLEGATO III
ETICHETTATURA E FOGLIO ILLUSTRATIVO
A. ETICHETTATURA
- TESTO DI RIFERIMENTO PER L'ETICHETTA DEL FLACONE
QUADRAMET
Samario (153Sm) lexidronam pentasodico
_____________ ml
1.3 GBq/ml _________________ (12 ore CET)
Per iniezione endovenosa
Scadenza: _________________ (12 ore CET)
Lotto N: __________________
Simboli radioattivi
CIS bio international, B.P. 32, 91192 GIF-SUR-YVETTE Cedex, FRANCIA
- TESTO DI RIFERIMENTO PER L'IMBALLAGGIO ESTERNO
QUADRAMET
Samario (153 Sm) lexidronam pentasodico
Samario (153 Sm) lexidronam pentasodico : 1,3 GBq/ml, ________ (12
ore CET)
(Corrispondente a 20-46 (micron)g/ml di
samario)
Acido etilendiaminotetrametilenfosfonico,
(EDTMP) totale (come EDTMP.H2O) : 33 mg/ml
Calcio-EDTMP sale sodico (come Ca) : 2,9 mg/ml
Sodio totale (come Na) : 8,1 mg/ml
Acqua per preparazioni iniettabili quanto
basta : 1 ml
Soluzione iniettabile
______________ ml
______________ GBq/flacone, ____________ (12 ore CET)
Per iniezione endovenosa
Tenere lontano dalla portata dei bambini
Leggere il foglio illustrativo prima dell'uso.
Procedere all'eliminazione dei residui radioattivi secondo la
legislazione in vigore.
Scadenza: ___________ (12 ore CET)
Conservare al freddo ad una temperatura compresa tra -10(gradi) e
-20(gradi)C nella sua confezione d'origine
Da usare entro sei ore dallo scongelamento
CIS bio international, B.P. 32, 91192 GIF-SUR-YVETTE Cedex, FRANCIA
Numero di AIC: ______________
Lotto N: _______________
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
Simboli radioattivi
B. FOGLIO ILLUSTRATIYO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
QUADRAMET
Samario (153 Sm) lexidronam pentasodico
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
- Composizione qualitativa
QUADRAMET contiene samario (153 Sm) lexidronam che è un complesso di
samario radioattivo e di acido etilendiaminotetrametilenfosfonico
(EDTMP), in presenza di un complesso di calcio e di EDTMP.
Altri componenti: Acqua per preparazioni iniettabili.
- Composizione quantitativa
1,3 GBq/ml alla data di riferimento indicata sull'etichetta (data di
calibrazione)
Attività disponibile: da 2 o 4 GBq per flacone alla data di
calibrazione.
3. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
Soluzione iniettabile.
4. CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Prodotto radiofarmaceutico per uso terapeutico. Il QUADRAMET ha
un'alta affinità per il tessuto scheletrico. Dopo l'iniezione si
concentra nelle lesioni ossee. Dato che il QUADRAMET contiene delle
piccole quantità di un elemento radioattivo, il samario 153, le
radiazioni sono distribuite limitatamente alle lesioni ossee,
permettendo lo sviluppo di un'azione palliativa sul dolore osseo.
5. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO E DEL FABBRICANTE
CIS bio international
B.P. 32
91 192 GIF-SUR-YVETTE Cedex
FRANCIA
6. INDICAZIONI TERAPEUTICHE
Il QUADRAMET è un medicinale per uso unicamente terapeutico. Viene
usato per il trattamento del dolore osseo dovuto alla Sua malattia.
7. INFORMAZIONI NECESSARIE PRIMA DELL'USO DEL MEDICINALE
- Controindicazioni
Il QUADRAMET non deve essere usato nei seguenti casi:
- pazienti che hanno un'ipersensibilità nota all'acido
etilendiaminotetrametilenefosfonico (EDTMP) o a composti fosfonati
simili,
- donne in stato di gravidanza,
- pazienti che hanno ricevuto una chemioterapia o una radioterapia
esterna di un emicorpo nelle precedenti 6 settimane.
IN CASO DI DUBBIO, E INDISPENSABILE CONSULTARE IL VOSTRO MEDICO
- Avvertenze speciali
Il QUADRAMET è un medicinale radioattivo.
- Opportune precauzioni d'impiego
Il Suo medico effettuerà dei prelievi settimanali per un periodo di
almeno 8 settimane allo scopo di effettuare un conteggio delle
piastrine e dei globuli bianchi che potrebbero lievemente diminuire a
causa della terapia.
Durante le 6 ore che seguono l'iniezione di QUADRAMET, il Suo medico
la solleciterà a bere e a urinare il più spesso possibile.
Deciderà, inoltre, l'ora alla quale Lei sarà autorizzato a uscire
dal reparto di medicina nucleare.
In caso di incontinenza urinaria o di ostruzione urinaria dovrà
provvedere a porre un cetetere per circa 6 ore. Per gli altri
pazienti. L'urina sarà raccolta per almeno 6 ore.
In caso di diminuzione della Sua funzione renale, si procederà ad un
adattamento della quantità di prodotto utilizzata.
IN CASO DI DUBBIO, NON ESITI A CHIEDERE INFORMAZIONI AL MEDICO
- Interazione con altri medicinali e interazione di qualsiasi altro
genere
ALLO SCOPO DI EVITARE DELLE POSSIBILI INTERAZIONI CON UN ALTRO
MEDICINALE, DEVE ESSERE SEGNALATA AL MEDICO L'ASSUNZIONE DI UN
QUALSIASI ALTRO FARMACO
- Donne in stato di gravidanza e in fase di allattamento.
Il QUADRAMET non deve essere somministrato alle donne in stato di
gravidanza. Se viene giudicata necessaria la somministrazione di
QUADRAMET a donne durante l'allattamento, l'allattamento dovrà
essere interrotto.
- Effetti sulla capacità di guidare veicoli e di azionare macchinari
Non si prevedono effetti sulla guida e sull'uso di macchine.
- Elenco degli eccipienti la cui conoscenza è importante per un uso
sicuro ed efficace del prodotto medicinale
Questo prodotto non contiene nessun eccipiente che possa necessitare
di particolari considerazioni per l'uso in determinati tipi di
pazienti.
8. ISTRUZIONI PER UNA CORRETTA UTILIZZAZIONE
Il Suo medico Le farà effettuare uno scanner particolare prima della
somministrazione di QUADRAMET per accertare che Lei potrà trarre dei
benefici dalla somministrazione di QUADRAMET.
L'uso di QUADRAMET non è raccomandato nei bambini al di sotto dei 18
anni:
- Posologia
Deve essere iniettata una singola dose di 37 megabecquerel (il
becquerel è l'unità di misura delle radiazioni) di QUADRAMET per kg
di peso corporeo.
- Modo e via di somministrazione
Il QUADRAMET deve essere somministrato mediante iniezione endovenosa
lenta.
- Frequenza di somministrazione
Questo prodotto farmacologico non è destinato a un uso continuo o
regolare. La sua somministrazione potrà tuttavia essere ripetuta 8
settimane dopo la prima iniezione, a seconda dell'evoluzione della
malattia.
- Durata del trattamento
Il paziente sarà autorizzato ad uscire dal reparto di medicina
nucleare dopo un controllo dosimetrico (generalmente entro 6 ore
dalla somministrazione del QUADRAMET).
- Modalità d'intervento in caso di sovradosaggio
Il QUADRAMET è fornito in flacone monodose e un sovradosaggio
accidentale è quindi improbabile.
La dose di radiazioni al corpo può essere diminuita favorendo la
diuresi e il frequente svuotamento della vescica.
9. DESCRIZIONE DEGLI EFFETTI INDESIDERATI NEL CORSO DELL'IMPIEGO
NORMALE DEL MEDICINALE
Gli effetti indesiderati dovuti all'uso di QUADRAMET sono legati a
una leggera diminuzione del numero dei globuli bianchi e delle
piastrine.
E questa la ragione per la quale viene effettuato un controllo
regolare emocromocitometrico per alcune settimane dopo l'iniezione
del QUADRAMET.
Potrà eccezionalmente avvertire un leggero aumento del dolore osseo
alcuni giorni dopo l'iniezione del QUADRAMET. Non dovrà preoccuparsi
di questo fatto: in questo caso, la dose di farmaco che Lei sta
assumendo contro il dolore sarà leggermente aumentata. Questo
effetto è modesto e di breve durata e sparirà dopo alcune ore.
Sono stati riportati degli effetti indesiderati quali: astenia.
nausea, vomito, diarrea, edema periferico, cefalea, ipotensione,
vertigini, miastenia, confusione e sudorazione. Non è stata
determinata la relazione con il prodotto.
In rari casi sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati:
nevralgia, disturbi della coagulazione, incidenti cerebrovascolari.
Questi effetti sono stati imputati alla progressione della malattia.
Se dovesse avere dei dolori dorsali o delle anomalie della
sensibilità si metta per favore in rapporto con il Suo medico il
più rapidamente possibile.
RIFERISCA AL SUO MEDICO LA COMPARSA DI UN QUALSIASI EFFETTO
INDESIDERATO
10. SPECIALI PRECAUZIONI PER LA CONSERVAZIONE
Sull'etichetta del prodotto sono indicate le appropriate condizioni
di conservazione e la data di scadenza per il lotto del prodotto. Il
personale dell'ospedale si accerterà che il prodotto sia
correttamente conservato e che non Le venga somministrato dopo la
data di scadenza.
Il QUADRAMET scade 1 giorno dopo la calibrazione indicata
sull'etichetta. La data di scadenza è indicata su ogni flacone e sul
condizionamento esterno. Il prodotto farmacologico è distribuito
congelato in ghiaccio secco. Deve essere conservato congelato a una
temperatura compresa tra -10(gradi) e -20(gradi)C nel suo imballaggio
di origine.
Il QUADRAMET deve essere utilizzato entro 6 ore dallo scongelamento.
Dopo lo scongelamento non deve essere ricongelato.
I procedimenti di conservazione devono essere conformi alle norme
nazionali per i materiali radioattivi.
11. ISTRUZIONI PER L'IMPIEGO, LA MANIPOLAZIONE E PER L'ELIMINAZIONE
DEL MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE
MEDICINALE
Prima di iniziare la procedura di preparazione, leggere interamente
le istruzioni.
Tutte le operazioni devono essere condotte usando delle tecniche
asettiche e devono essere prese le abituali precauzioni per la
manipolazione dei radionuclidi.
- Uso di agenti radiofarmaceutici
I radiofarmaci devono essere utilizzati solo da personale qualificato
munito dell'apposita autorizzazione governativa per l'uso e la
manipolazione dei radionuclidi. Questo radiofarmaco dovrà essere
ricevuto, usato e somministrato solo da persone autorizzale e in
ambienti medici designati allo scopo. Il suo ricevimento, la
conservazione, l'uso, il trasferimento e l'eliminazione sono soggetti
alla regolamentazione e/o ad appropriate autorizzazioni rilasciate
dai competenti organismi locali ufficiali.
I radiofarmaci dovranno essere preparati dall'utilizzatore in modo da
soddisfare sia i criteri di sicurezza radiologica che i requisiti di
qualità farmaceutica. Dovranno essere prese le necessarie
precauzioni di asepsi, secondo le Buone Pratiche di Fabbricazione per
i farmaci.
- Metodo di preparazione
Lasciare scongelare il prodotto a temperatura ambiente prima della
somministrazione.
La soluzione iniettabile deve essere osservata prima dell'uso. Deve
essere limpida e senza particelle in sospensione. L'operatore dovrà
fare attenzione a proteggere gli occhi durante il controllo della
limpidezza della soluzione.
L'attività dovrà essere misurata con un calibratore di dosi
immediatamente prima della somministrazione. Prima della
somministrazione di QUADRAMET è necessario controllare la dose che
deve essere somministrata e identificare il paziente.
Devono essere rispettate le usuali precauzioni di sterilità e di
radioprotezione.
La somministrazione di radiofarmaci crea dei rischi per le altre
persone a causa delle radiazioni esterne o della contaminazione
attraverso le urine, il vomito ecc. Devono quindi essere adottate le
necessarie misure di protezione dalle radiazioni, in conformità alla
regolamentazione nazionale.
Per motivi di sicurezza contro le radiazioni, il paziente deve essere
trattato in locali con le necessarie attrezzature per l'uso
terapeutico di sorgenti radioattive non ermetiche. Potrà uscirne
quando i tassi di esposizione soddisfano i limiti stabiliti dalla
regolamentazione in vigore.
I residui radioattivi devono essere eliminati in conformità alle
specifiche norme nazionali e internazionali.
12. DATA DELL'ULTIMA REVISIONE DEL FOGLIO ILLUSTRATIVO
13. ALTRE INFORMAZIONI
Per ulteriori informazioni sul prodotto, si prega di contattare il
rappresentate locale del titolare dell'autorizzazione all'immissione
in commercio (CIS bio international).
Belgique/Belgie: THAMER Diagnostica B.V.
Herkenrodesingel 23 bus 3
3500 Hasselt
tel.: 32.11.25.10.38
fax: 32.11.25.18.87
Danmark: ELECTRA-BOX Diagnostica ApS
Hvidsvaermervej 147
2610 Rodovre
tel.: 45.44.53.62.11
fax: 45.44.53.62.12
Deutschland: CIS DIAGNOSTIK GmbH
Robert Bosch Strasse 32
63303 Dreieich
tel.: 49.61.03.58.31-80
fax: 49.61.03.58.31-80
Ellada: CIS DIAGNOSTIKI S.A.
9 Constantin Paleologou Str.
15232 Halandri
ATHENS
tel.: 30.1.68.45.903
fax: 30.1.68.34.323
Espana: CIS ESPANA
Prim 5 - 28004 Madrid
tel.: 34.1.521.64.30
fax.: 34.1.521.95.75
France: CIS bio inlernational
B.P. 32
91192 GIF SUR YVETTE
tel.: 01.69.85.70.70
fax: 01.69.85.70.71
Ireland: ELECTRAMED Ltd.
2 Kinsealy Business Park
Kinsealy, DUBLIN 5
EIRE
tel.: 353.1.846.02.99
fax: 353.1.846.13.13
Italia: CIS DIAGNOSTICI S.p.A.
Via Enrico Mattei n. 1
13049 Tronzano Vercellese
(: 39.161.91.22.92
fax: 39.161.91.23.08
Luxembourg: THAMER Diagnostica B.V.
Herkenrodesingel 23 bus 3
B-3500 Hasselt
(: 32.11.25.10.38
fax: 32.11.25.18.87
Nederland: THAMER Diagnostica B.V.
PO Box 233
1420 AE Uithoom
tel. : 31.29.75.631.55
fax: 31.29.75.300.35
Osterreich: BIOCIS Handelsges m.b.H
Divichgasse 4,
A-1210 Wien
tel.: 43.12.90.13.70
fax: 43.12.90.13.61
Portugal: FARMA APS
Rua Jose Galhardo 3
Loja 3, C.V. 1700 Lisboa
tel.: 351.1.757.18.06
fax: 351.1.758.19.96
Suomi: METRIC ANALYYSI Division
Riihitontuntie 2
P.O. Box 4
FIN-02201 ESPOO
tel.: 358.9.476.1600
fax: 358.9.476.16700
Sverige: ELECTRA - BOX Diagnostica AB
PO Box 2035
13502 TYRESO
tel.: 46.8.71.23.000
fax: 46.8.71.26.509
United Kingdom: CIS UK Limited
Dowding House-Wellington Road
High Wycombe Bucks
HP 12 3PR
tel.: 44.1.494.53.59.22
fax: 44.1.494.52.17.85