Serie Generale n. 241 del 13-10-1999
DECRETI, DELIBERE E ORDINANZE MINISTERIALI
MINISTERO DELLA SANITA'
MINISTERO DELLA SANITA'
DECRETO 5 agosto 1999
Disposizioni relative all'ispezione e verifica della buona prassi di laboratorio in recepimento delle direttive 1999/11/CE e 1999/12/CE. (GU Serie Generale n.241 del 13-10-1999)

IL MINISTRO DELLA SANITÀ
Visto il decreto legislativo 27 gennaio 1992, n. 120, di attuazione
delle direttive 88/320/CEE e 90/18/CEE in materia di ispezione e
verifica della buona prassi di laboratorio ed in particolare l'art.
10;
Considerato che i principi di buona pratica di laboratorio (BPL)
sono stati modificati da una decisione del Consiglio OCSE (C(97)186
Final);
Vista la direttiva 1999/11/CE della Commissione dell'8 marzo 1999
che - tenuto conto delle suddette modifiche - adegua al progresso
tecnico i principi di buona pratica di laboratorio di cui alla
direttiva 87/18/CEE del Consiglio, concernente il riavvicinamento
delle disposizioni legislative, regolamentari ed amministrative
relative all'applicazione dei principi di buona pratica di
laboratorio e al controllo della loro applicazione per le prove sulle
sostanze chimiche;
Considerato che il 9 marzo 1995 il Consiglio dell'OCSE ha adottato
la decisione che modifica gli allegati della decisioneraccomandazione
del Consiglio relativa al rispetto dei principi di buona pratica di
laboratorio;
Vista la direttiva 1999/12/CE della Commissione dell'8 marzo 1999
che - tenuto conto della succitata decisione - adegua al progresso
tecnico per la seconda volta l'allegato della direttiva 88/320/CEE
concernente l'ispezione e la verifica della buona pratica di
laboratorio (BPL);
Considerato che risulta, quindi, necessario adeguare gli allegati I
e III del decreto legislativo 29 gennaio 1992, n. 120, per tenere
conto delle modifiche suddette;
Decreta:
Art. 1.
1. Gli allegati II e III del decreto legislativo 9 gennaio 1992, n.
120, sono sostituiti rispettivamente dagli allegati I e II del
presente decreto.

Art. 2.
1. Il presente decreto entra in vigore il 1 ottobre 1999.
2. Il presente decreto sarà sottoposto al visto del competente
organo di controllo e sarà pubblicato nella Gazzetta Ufficiale della
Repubblica italiana.
Roma, 5 agosto 1999
Il Ministro: Bindi
Registrato alla Corte dei conti il 23 agosto 1999
Registro n. 2 Sanità, foglio n. 58

ALLEGATO I
PRINCIPI DELL'OCSE RELATIVI ALLA BUONA PRATICA DI LABORATORIO (BPL)
Indice
Sezione I
INTRODUZIONE
Prefazione
1. Campo d'applicazione
2. Definizioni
2.1. Buona pratica di laboratorio
2.2. Termini inerenti l'organizzazione di un centro di saggio
2.3. Termini inerenti studi non clinici sulla sicurezza per la
salute e l'ambiente
2.4. Termini inerenti la sostanza in esame
Sezione II
PRINCIPI DI BUONA PRATICA DI LABORATORIO
1. Organizzazione e personale del centro di saggio
1.1. Responsabilità della direzione del centro di saggio
1.2. Responsabilità del direttore dello studio
1.3. Responsabilità del ricercatore principale
1.4. Responsabilità del personale
2. Programma di assicurazione della qualità
2.1. Aspetti generali
2.2. Responsabilità del personale addetto all'assicurazione di
qualità
3. Impianti
3.1. Aspetti generali
3.2. Attrezzature relative ai sistemi di saggio
3.3. Attrezzature per la manipolazione delle sostanze in esame e
di riferimento
3.4. Archivi
3.5. Smaltimento dei rifiuti
4. Strumentazione, materiali e reagenti
5. Sistemi di saggio
5.1. Sistemi fisico/chimici
5.2. Sistemi biologici
6. Sostanze in esame e sostanze di riferimento
6.1. Ricevimento, manipolazione, campionamento e
immagazzinamento
6.2. Caratterizzazione
7. Procedure operative standard
8. Studio
8.1. Programma di studio
8.2. Contenuti del programma di studio
8.3. Esecuzione dello studio
9. Relazioni sul risultati dello studio
9.1. Aspetti generali
9.2. Contenuti della relazione finale
10. Archiviazione e conservazione di dati e materiali
Sezione I
INTRODUZIONE
Prefazione
Le amministrazioni nazionali e l'industria aspirano a garantire la
qualità degli studi non clinici sulla sicurezza di determinati
prodotti in riferimento alla salute umana e sui quali è basata la
valutazione del rischio. Di conseguenza gli Stati membri dell'OCSE
hanno definito una serie di criteri relativi all'esecuzione di tali
studi.
Per evitare differenze nei programmi di esecuzione degli studi, che
potrebbero ostacolare il commercio internazionale dei prodotti
chimici, gli Stati membri dell' OCSE hanno voluto armonizzare i
metodi utilizzati per la sperimentazione e la buona pratica di
laboratorio. Negli anni 1979 e 1980 un gruppo internazionale di
esperti costituito nell'ambito del Programma speciale per il
controllo dei prodotti chimici ha elaborato i "Principi dell'OCSE
relativi alla buona pratica di laboratorio (BPL)", prendendo spunto
da pratiche comuni manageriali e scientifiche e dall'esperienza
acquisita in diversi settori nazionali ed internazionali. I principi
di BPL sono stati adottati dal Consiglio dell'OCSE nel 1981 ed
allegati alla decisione del Consiglio sulla reciproca accettazione
dei dati per la valutazione dei prodotti chimici C(81) 30(Final)è.
Nel biennio 1995/96 un nuovo gruppo di esperti è stato incaricato di
rivedere ed aggiornare detti principi. Il presente documento è il
risultato del consenso raggiunto dagli esperti e sostituisce
completamente il documento originale dei principi adottati nel 1981.
Obiettivo dei principi di buona pratica di laboratorio è promuovere
la generazione di dati qualitativamente ineccepibili. La
comparabilità del livello di qualità dei dati ottenuti saggiando i
prodotti chimici è fondamentale per renderli reciprocamente
accettabili nei vari paesi. Se ogni singolo paese può fare
affidamento sui dati delle sperimentazioni effettuate in altri paesi,
si possono evitare duplicazioni, risparmiando così tempo e risorse.
L'applicazione dei principi di BPL deve contribuire ad evitare
ostacoli tecnici agli scambi e consentire inoltre di migliorare la
tutela della salute umana e dell'ambiente.
1. Campo di applicazione
I principi di buona pratica di laboratorio devono essere applicati
alle sperimentazioni non cliniche destinate ad appurare la sicurezza
delle sostanze contenute in prodotti farmaceutici, antiparassitari,
prodotti cosmetici, medicinali ad uso veterinario, additivi
alimentari, additivi per mangimi e prodotti chimici industriali.
Questi elementi da testare sono spesso sostanze chimiche
sintetizzate, ma talvolta anche elementi di origine naturale o
biologica e persino organismi viventi; scopo dei saggi è ottenere
dati sulla loro proprietà e/o sulla loro sicurezza per la salute
umana e/o l'ambiente.
Gli studi non clinici sulla sicurezza dei prodotti in riferimento
alla salute umana e all'ambiente contemplati dai principi di BPL
comprendono anche le attività svolte in laboratorio, nelle serre e
nei campi.
Salvo specifiche deroghe disciplinate da disposizioni nazionali, i
principi di BPL si applicano a tutti gli studi non clinici sulla
sicurezza per la salute umana e per l'ambiente resi obbligatori dalla
normativa in materia di registrazione e licenze di prodotti
farmaceutici, antiparassitari, additivi per mangimi ed alimenti,
prodotti cosmetici, medicinali ad uso veterinario e prodotti analoghi
e da quella sui prodotti chimici.
2. Definizioni
2.1. Buona pratica di laboratorio
1. La buona pratica di laboratorio (BPL) riguarda il processo
organizzativo e le condizioni in cui gli studi non clinici sulla
sicurezza per la salute umana e l'ambiente vengono programmati,
eseguiti, controllati, registrati e riportati.
2.2. Termini inerenti l'organizzazione di un centro di saggio
1. Per centro di saggio si intende l'insieme di persone, locali e
unità operative necessarie per l'esecuzione di uno studio non
clinico sulla sicurezza per la salute umana e l'ambiente. In caso
di studi multicentro, ovvero quelli eseguiti in più di un sito di
sperimentazione, si intende il luogo in cui opera il direttore
dello studio e tutti i singoli siti di sperimentazione che possono
essere considerati, individualmente o cumulativamente, alla
stregua di un centro di saggio.
2. Per sito di sperimentazione si intende il luogo o i luoghi nei
quali si eseguono una o più fasi di uno studio.
3. Per direzione del centro di saggio si intende la persona o le
persone cui è attribuita l'autorità e la responsabilità
dell'organizzazione e del funzionamento del centro di saggio in
conformità dei principi di BPL
4. Per direzione del sito di sperimentazione (se designata) si
intende la o le persone cui è stata affidata una o più fasi di
uno studio, che ne garantiscono l'esecuzione in conformità dei
principi di BPL.
5. Per committente si intende la persona - fisica o giuridica -
che commissiona, finanzia e/o demanda uno studio non clinico di
valutazione della sicurezza per la salute e l'ambiente.
6. Per direttore dello studio si intende la persona responsabile
dell'esecuzione globale di uno studio non clinico di valutazione
della sicurezza per la salute e l'ambiente.
7. Per ricercatore principale si intende una persona che,
nell'ambito di uno studio multicentro, agisce a nome del direttore
dello studio assumendo responsabilità ben definite per talune
fasi dello studio a lui demandate. La responsabilità del
direttore dello studio per quanto concerne l'esecuzione globale
dello stesso non può essere attribuita al ricercatore principale,
e neppure l'approvazione del programma di studio e le relative
modifiche, l'approvazione della relazione finale e la garanzia di
applicazione dei principi di BPL.
8. Per programma di assicurazione della qualità si intende un
sistema definito e il relativo personale, indipendenti
dall'esecuzione dello studio, con la funzione di garantire che il
centro di saggio è gestito conformemente ai principi di BPL.
9. Per procedure operative standard (POS) si intendono le
procedure documentate che descrivono le modalità di esecuzione
degli studi o di altre attività generalmente non specificate in
dettaglio nei programmi di studio o nelle linee guida per i saggi.
10. Per prospetto generale dei lavori si intende un insieme di
informazioni utili per la valutazione del carico di lavoro e per
rintracciare gli studi eseguiti da un centro di saggio.
2.3. Termini inerenti studi non clinici sulla sicurezza per la,
salute e l'ambiente
1. Per studio non clinico sulla sicurezza per la salute e
l'ambiente, di seguito detto semplicemente "studio", si intende un
esperimento o una serie di esperimenti, nei quali una sostanza
viene saggiata in laboratorio o nell'ambiente per ottenere dati
sulle sue proprietà e/o la sua sicurezza, che verranno presentati
alle competenti autorità di vigilanza.
2. Per studio a breve termine si intende uno studio di breve
durata in cui si utilizzano comuni tecniche di routine.
3. Il programma di studio è un documento nel quale vengono
definiti gli obiettivi e il disegno sperimentale per l'esecuzione
dello studio, incluse eventuali modifiche.
4. Per modifiche al programma di studio si intende qualsiasi
cambiamento previsto apportato al programma di studio
successivamente alla sua data di inizio.
5. Per deviazione dal programma di studio si intende una
divergenza non prevista dal programma di studio successivamente
alla sua data di inizio.
6. Per sistema di saggio si intende qualunque sistema biologico,
chimico o fisico o qualunque combinazione di tali sistemi
utilizzati in uno studio.
7. Per dati grezzi si intendono tutti i dati e i documenti
originali del centro di saggio o le relative copie conformi che
siano il risultato di osservazioni originali e di attività
realizzate nell'ambito di uno studio. I dati grezzi possono ad
esempio anche comprendere fotografie, microfilm, microschede,
supporti a lettura ottica, osservazioni dettate, dati rilevati da
strumentazioni automatizzate o qualunque altro mezzo di
immagazzinamento di dati riconosciuto come sicuro per la
conservazione di informazioni per il periodo di tempo indicato
nella sezione 10 seguente.
8. Per reperto si intende qualunque materiale derivato da un
sistema di saggio a scopo di esame, analisi o conservazione.
9. Per data di inizio della sperimentazione si intende il giorno
di raccolta dei primi dati specifici di un determinato studio.
10. Per data di conclusione della sperimentazione si intende
l'ultimo giorno di raccolta di dati relativi allo studio.
11. Per data di inizio dello studio si intende il giorno in cui il
direttore dello studio firma il programma di studio.
12. Per data di conclusione dello studio si intende il giorno in
cui il direttore dello studio firma la relazione finale.
2.4. Termini inerenti la sostanza in esame
1. Per sostanza in esame si intende una sostanza messa allo
studio.
2. Per sostanza di riferimento (sostanza di controllo) si intende
una sostanza utilizzata ai fini di confronto con la sostanza in
esame.
3. Per lotto si intende una quantità specifica o una partita
della sostanza in esame o di riferimento prodotta in un
determinato ciclo di fabbricazione in modo che si possa ritenere
di carattere uniforme, e designata come tale.
4. Per veicolo si intende qualunque agente utilizzato come vettore
per mescolare, disperdere o solubilizzare la sostanza in esame o
di riferimento onde facilitarne la somministrazione o applicazione
al sistema di saggio.
Sezione II
PRINCIPI DI BUONA PRATICA DI LABORATORIO
1. Organizzazione e personale del centro di saggio.
1.1. Responsabilità della direzione del centro di saggio.
1. La direzione di ciascun centro di saggio dovrà garantire
l'osservanza dei principi di BPL nel proprio centro.
2. La direzione del centro di saggio dovrà garantire almeno
quanto segue:
a) l'esistenza di una dichiarazione che identifichi le persone che
nell'ambito di un centro di saggio svolgono funzioni manageriali
in base alla definizione dei principi di BPI;
b) la disponibilità di personale qualificato, impianti,
attrezzature e materiali adeguati in quantità sufficiente per
l'esecuzione puntuale e corretta dello studio;
c) la conservazione di documenti che certifichino le qualifiche,
la formazione, l'esperienza e descrivano le mansioni di ciascun
addetto del personale scientifico e tecnico;
d) che il personale abbia pienamente compreso le funzioni che è
chiamato a svolgere e, se necessario, provvedere ad un'adeguata
formazione;
e) la definizione e l'applicazione di procedure operative standard
tecnicamente valide ed adeguate e approvare tutte le POS originali
e le relative modifiche;
f) l'esistenza di un programma di assicurazione della qualità e
del relativo personale addetto, e garantire che i compiti di
responsabilità dell'assicurazione della qualità siano svolti
conformemente ai principi di BPL;
g) che prima dell'inizio di ogni studio la direzione designi come
direttore dello studio una persona con adeguata qualifica,
esperienza e formazione l'eventuale sostituzione del direttore
dello studio deve essere operata secondo le procedure correnti e
debitamente documentata;
h) che, nel caso di uno studio multicentro, se necessario, sia
designato un ricercatore principale con qualifica, esperienza e
formazione adeguate per controllare le fasi dello studio
commissionate a terzi; l'eventuale sostituzione del ricercatore
principale deve essere operata secondo le procedure correnti e
debitamente documentata;
i) l'esistenza di una documentazione che comprovi l'approvazione
del programma di studio da parte del direttore;
j) che il direttore dello studio abbia messo a disposizione del
personale addetto alla assicurazione della qualità una copia del
programma di studio approvato;
k) la conservazione di un archivio storico di tutte le POS;
l) che sia designato un responsabile per la gestione
dell'archivio;
m) il mantenimento di un prospetto generale dei lavori;
n) che le forniture destinate al centro di saggio presentino le
caratteristiche necessarie per essere utilizzate in uno studio;
o) che, nel caso di uno studio multicentro, siano mantenute linee
dirette di comunicazione tra il direttore dello studio, il/i
ricercatore/i principale/i, il/i responsabile/i del programma di
assicurazione della qualità e il personale coinvolto nello
studio;
p) che le sostanze in esame e di riferimento siano opportunamente
caratterizzate;
q) ed infine introdurre procedure atte a garantire che i sistemi
informatizzati siano adeguati agli scopi preposti, debitamente
convalidati, utilizzati e gestiti conformemente ai principi di
BPL.
3. Qualora uno o più fasi di uno studio siano condotte in un sito di
sperimentazione, la direzione di quest'ultimo (se designata)
assumerà le responsabilità di cui sopra, ad eccezione di quanto
esposto ai punti 1.1.2 g), i), j) e o).
1.2. Responsabilità del direttore dello studio.
1. Il direttore dello studio è l'unica persona responsabile del
controllo dello studio, dell'esecuzione globale dello stesso e
della relativa relazione finale.
2. Tali responsabilità comprendono anche le seguenti funzioni,
senza tuttavia escludesse altre:
a) approvare il programma di studio e qualsiasi eventuale
modifica, firmandolo e datandolo;
b) assicurare che il personale addetto all'assicurazione della
qualità riceva a tempo debito una copia del programma di studio e
qualsiasi eventuale modifica, e mantenere un'efficace
comunicazione con il suddetto personale, in funzione delle
necessità;
c) assicurare che il personale dello studio disponga dei
programmi, delle loro eventuali modifiche e delle POS;
d) assicurare che nel programma di studio e nella relazione finale
di uno studio multicentro siano ben definite le funzioni di
ciascun ricercatore principale, centro di saggio e sito di
sperimentazione che partecipano allo studio;
e) assicurare l'applicazione delle procedure specificate nel
programma di studio, valutare e documentare le implicazioni di
qualunque eventuale deviazione dal programma in termini di
qualità e integrità dello studio e prendere le opportune misure
correttive; infine riconoscere le deviazioni dalle POS
eventualmente rilevate durante l'esecuzione dello studio;
f) assicurare che tutti i dati grezzi generati durante lo studio
siano debitamente documentati e registrati;
g)assicurare che i sistemi informatizzati utilizzati durante lo
studio siano stati convalidati;
h) firmare e datare la relazione finale per assumersi la
responsabilità della validità dei dati e avvalorare il livello
di conformità dello studio ai principi di BPL;
i)assicurare l'archiviazione del programma di studio, della
relazione finale, dei dati grezzi e del materiale di supporto, a
conclusione dello studio.
1.3. Responsabilità del ricercatore principale.
Il ricercatore principale garantisce che le fasi dello studio
affidategli sono condotte in conformità dei principi di BPL
1.4. Responsabilità del personale.
1. Ogni singolo addetto del personale coinvolto nell'esecuzione di
uno studio deve conoscere le parti dei principi di BPL applicabili
alle mansioni attribuitegli.
2. Il personale coinvolto nell'esecuzione dello studio deve avere
accesso al programma di studio e alle POS applicabili alle
mansioni attribuitegli ed è tenuto a seguire attentamente le
istruzioni contenute in tali documenti. Qualunque deviazione dalle
istruzioni deve essere documentata e comunicata direttamente al
direttore dello studio e/o, in funzione dei casi, al ricercatore
principale.
3. Ogni singolo addetto del personale è tenuto a registrare
immediatamente ed in modo accurato i risultati grezzi, attenendosi
ai principi di BPL e assumendosi la responsabilità della qualità
dei dati.
4. Il personale deve osservare precauzioni di ordine sanitario per
minimizzare il rischio individuale e salvaguardare l'integrità
dello studio. Ogni singolo addetto è tenuto a comunicare
all'apposito responsabile qualunque affezione che lo riguarda, di
cui è a conoscenza, per essere escluso dalle operazioni
eventualmente delicate dello studio.
2. Programma di assicurazione della qualità
2.1. Aspetti generali.
1. Il centro di saggio deve disporre di un programma documentato
di assicurazione della qualità onde garantire che gli studi ivi
condotti siano conformi ai principi di BPL.
2. Tale programma deve essere svolto da una o più persone
responsabili designate dalla direzione alla quale rispondono
direttamente - e che conoscono le procedure di esecuzione dei
saggi.
3. Queste persone non devono partecipare attivamente
all'esecuzione dello studio.
2.2. Responsabilità del personale addetto all'assicurazione di
qualità.
Le responsabilità del personale addetto all'assicurazione di
qualità comprendono i seguenti compiti, senza peraltro escludesse
altri:
a) conservare copie di tutti i programmi di studio approvati e
delle POS utilizzate nel centro di saggio e avere accesso ad una
copia aggiornata del prospetto generale dei lavori;
b) verificare e quindi documentare che il programma di studio
contenga le necessarie informazioni per renderlo conforme ai
principi di BPL;
c) effettuare ispezioni per stabilire se tutti gli studi sono
condotti in conformità dei principi di BPI, allo scopo inoltre di
accertare che il programma di studio e le POS siano a disposizione
del personale ed effettivamente applicati.
Le ispezioni possono essere di tre tipi, come indicato nelle POS
sul programma di assicurazione della qualita':
- ispezioni basate sullo studio,
- ispezioni basate sul centro di saggio,
- ispezioni basate sulle procedure.
Di ogni ispezione occorre conservare la relativa documentazione;
d) esaminare la relazione finale per confermare che i metodi, le
procedure e le osservazioni sono stati descritti accuratamente e
per intero e che i risultati riferiti riflettano con precisione i
dati grezzi rilevati nel corso degli studi;
e) riferire prontamente tutti i risultati delle ispezioni mediante
comunicazione scritta alla direzione e al direttore dello studio,
al ricercatore principale e alla sua direzione, se del caso;
f) formulare e firmare una dichiarazione, da accludere alla
relazione finale, nella quale è specificato il tipo e la data
delle ispezioni effettuate, la o le fasi degli studi esaminate e
la data di comunicazione dei risultati delle ispezioni alla
direzione, al direttore dello studio ed eventualmente al
ricercatore principale; tale dichiarazione funge anche da conferma
della corrispondenza tra la relazione finale e i dati grezzi.
3. Impianti
3.1 Aspetti generali.
1. Il centro di saggio deve essere adeguato, in termini di
dimensioni, struttura degli edifici e ubicazione, alle
caratteristiche dello studio e tale da ridurre al minimo le
possibili interferenze con la corretta esecuzione dello studio.
2. La struttura del centro di saggio deve essere concepita in modo
tale da consentire un'adeguata separazione tra le diverse
attività ivi svolte, onde garantire la corretta esecuzione di
ciascuno studio.
3.2 Attrezzature relative ai sistemi di saggio.
1. Il centro di saggio deve disporre di un numero sufficiente di
locali e aree tale da garantire l'isolamento dei sistemi di saggio
e dei singoli progetti che implicano la manipolazione di sostanze
od organismi di cui si conosce o sospetta un rischio biologico.
2. Devono essere disponibili locali adatti per la diagnosi, il
trattamento e il controllo delle malattie, allo scopo di evitare
con certezza un livello inaccettabile di deterioramento dei
sistemi di saggio.
3. Il centro di saggio deve essere dotato di locali o aree
adeguati per tutte le forniture e le attrezzature. I locali
adibiti a magazzino devono essere separati da quelli che ospitano
i sistemi di saggio e garantiti contro intestazioni,
contaminazioni e deterioramento.
3.3. Attrezzature per la manipolazione delle sostanze in esame e di
riferimento.
1. Per evitare contaminazioni o confusioni, i locali o le aree
destinati al ricevimento e alla conservazione delle sostanze in
esame e di riferimento devono essere separati da quelli in cui le
sostanze in esame vengono mescolate ai veicoli (agenti vettori).
2. I locali o le aree di conservazione delle sostanze in esame
devono essere separati da quelli che contengono i sistemi di
saggio ed essere adatti a preservarne identità, concentrazione,
purezza e stabilità e a garantire il corretto immagazzinamento
delle sostanze pericolose.
3.4. Archivi.
Devono esistere archivi che garantiscano la conservazione e il
recupero di programmi di studio, dati grezzi, relazioni finali,
campioni di sostanze in esame e reperti in tutta sicurezza. La
struttura e le condizioni dell'archivio devono consentire di
proteggerne i contenuti da un deterioramento prematuro.
3.5. Smaltimento dei rifiuti.
La manipolazione e lo smaltimento dei rifiuti devono essere tali
da non inficiare l'integrità degli studi e quindi prevedere
sistemi adeguati di raccolta, immagazzinamento e smaltimento e
procedure di decontaminazione e trasporto.
4. Strumentazione, materiali e reagenti
1. La strumentazione, inclusi i sistemi informatizzati convalidati,
utilizzata per la produzione l'immagazzinamento e il recupero dei
dati e per il controllo dei fattori ambientali inerenti lo studio
deve essere collocata in locali adeguati, di struttura e capacità
commensurate alle funzioni.
2. La strumentazione utilizzata per uno studio deve essere oggetto di
ispezioni, pulizie e manutenzione regolari e calibrata in base alle
POS. Tali operazioni devono essere sempre registrate. L'eventuale
taratura degli strumenti deve essere regolata in base a norme
nazionali o internazionali di misura.
3. La strumentazione e i materiali utilizzati in uno studio non
devono interferire negativamente con i sistemi di saggio.
4. Le sostanze chimiche, i reagenti e le soluzioni devono recare
un'etichetta che ne indichi l'identità (ed eventualmente la
concentrazione), la data di scadenza e particolari istruzioni di
conservazione. I dati relativi all'origine, alla data di preparazione
e alla stabilità devono essere comunque disponibili. La data di
scadenza può essere prolungata sulla base di valutazioni o analisi
debitamente documentate.
5. Sistemi di saggio
5.1. Sistemi fisico-chimici.
1. La strumentazione utilizzata per la produzione di dati fisico-
chimici deve trovare opportuna collocazione ed essere di
sufficiente capacità e di tipo adeguato.
2. Deve essere garantita l'integrità dei sistemi fisico-chimici.
5.2. Sistemi biologici.
1. Devono essere garantite adeguate condizioni di
immagazzinamento, alloggiamento e custodia dei sistemi biologici
di saggio, onde salvaguardare la qualità dei dati.
2. I sistemi di saggio animali o vegetali che giungono
nell'impianto devono essere isolati fino ad accertamento delle
loro condizioni sanitarie. I lotti interessati da mortalità o
morbilità insolite non devono essere utilizzati per gli studi e,
se necessario, devono essere soppressi in modo indolore. Alla data
di inizio della sperimentazione nell'ambito di uno studio i
sistemi di saggio devono essere indenni da malattie o da qualsiasi
condizione che potrebbe interferire con l'obiettivo o l'esecuzione
dello studio. I sistemi di saggio che contraggono malattie o
subiscono ferite/danni nel corso di uno studio devono essere
curati per salvaguardare l'integrità dello studio. Qualunque
diagnosi o trattamento eseguiti durante uno studio devono essere
registrati.
3. Le registrazioni dei dati relativi alla data di consegna e alle
condizioni del sistema al suo arrivo nel centro di saggio devono
essere conservate.
4. I sistemi biologici di saggio devono essere sufficientemente
acclimatati all'ambiente prima di procedere alla prima
somministrazione/applicazione della sostanza di esame o di
riferimento.
5. Gli alloggiamenti o i contenitori dei sistemi di saggio devono
recare chiare indicazioni per identificarli. I singoli sistemi che
devono essere prelevati dai loro alloggiamenti o contenitori
durante l'esecuzione dello studio devono essere chiaramente
identificabili.
6. Durante l'uso, gli alloggiamenti o contenitori devono essere
adeguatamente puliti e disinfettati ad intervalli regolari.
Qualunque materiale che entra in contatto con un sistema di saggio
deve essere indenne da contaminanti che potrebbero interferire con
lo studio. Le lettiere degli animali devono essere cambiate
conformemente alle buone pratiche di allevamento. L'impiego di
agenti antiparassitari deve essere documentato.
7. I sistemi di saggio utilizzati per condurre studi nei campi
devono essere collocati in modo da evitare qualsiasi interferenza
dovuta a contaminazione indiretta di altre sostanze portate dal
vento o di antiparassitari applicati in precedenza.
6. Sostanze in esame e sostanze di riferimento
6.1. Ricevimento, manipolazione, campionamento e immagazzinamento.
1. La caratterizzazione delle sostanze in esame e di riferimento,
la data di ricevimento e quella di scadenza e le quantità
ricevute e utilizzate negli studi devono essere debitamente
registrate.
2. Le procedure di manipolazione, campionamento e immagazzinamento
devono essere identificate chiaramente, per garantire il massimo
di omogeneità e stabilità delle sostanze ed evitare
contaminazioni o confusioni.
3. I contenitori di magazzino devono recare un'etichetta con i
dati di identificazione, la data di scadenza e specifiche
istruzioni di conservazione.
6.2. Caratterizzazione.
1. Ogni sostanza in esame ed ogni sostanza di riferimento deve
essere chiaramente identificata (ad es. con codice, numero CAS
Chemical Abstracts Service Registry Numberè, nome e parametri
biologici).
2. Per ciascuno studio deve essere nota l'identità, il numero di
lotto, la purezza, la composizione, le concentrazioni o altre
caratteristiche utili per definire correttamente ogni singolo
lotto delle sostanze in esame o di riferimento.
3. Qualora la sostanza in esame sia fornita dal committente,
quest'ultimo e gli operatori del centro di saggio devono
concordare una procedura che consenta di verificare l'identità
della sostanza in esame oggetto di un determinato studio.
4. Per ciascuno studio deve essere nota la stabilità delle
sostanze in esame e di riferimento conservate in magazzino e le
condizioni di saggio.
5. Qualora la sostanze in esame sia somministrata o applicata
mediante un veicolo, occorre determinare l'omogeneità, la
concentrazione e la stabilità del veicolo. Per le sostanze in
esame utilizzate nei campi (miscele in cisterne) questi parametri
possono essere definiti mediante singoli esperimenti di
laboratorio.
6. Per ciascuno studio, ad eccezione degli studi a breve termine,
occorre conservare un campione di ogni lotto delle sostanze in
esame per eventuali analisi.
7. Procedure operative standard
1. Ogni centro di saggio deve disporre di procedure operative
standard (POS) approvate dalla direzione del centro, atte a
garantire la qualità e l'integrità dei dati ivi prodotti.
Eventuali revisioni di tali POS devono essere approvate dalla
direzione.
2. Ciascuna unità o area separata del centro di saggio deve avere
a disposizione immediata le POS relative alle attività ivi
condotte. A complemento delle POS possono essere utilizzati libri,
metodi analitici, articoli e manuali.
3. Eventuali deviazioni dalle POS nell'ambito di uno studio devono
essere documentate e riconosciute dal direttore dello studio ed
eventualmente anche dal ricercatore principale.
4. Devono essere disponibili POS relative alle seguenti categorie
di attività, senza tuttavia escluderne altre (i dettagli indicati
in ciascuna voce vanno intesi solo come esempi illustrativi):
1. Sostanze in esame e di riferimento.
Ricevimento, identificazione, etichettatura,
manipolazione, campionatura e immagazzinamento.
2. Strumentazione, materiali e reagenti.
a) Strumentazione.
Uso, manutenzione, pulitura e taratura.
b) Sistemi informatizzati.
Convalida, funzionamento, manutenzione, sicurezza, controllo di
eventuali modifiche e salvataggi dati.
c) Materiali, reagenti e soluzioni.
Preparazione ed etichettatura.
3. Registrazione dati, relazioni, immagazzinamento e recupero.
Codifica di studi, rilevamento di dati, preparazione di relazioni,
sistemi di repertoriazione, elaborazione dei dati, incluso
l'utilizzo dei sistemi informatizzati.
4. Sistemi di saggio (se di pertinenza).
a) Preparazione del laboratorio e delle condizioni ambientali per
il sistema di saggio.
b) Procedure di ricevimento, trasferimento, adeguata collocazione,
caratterizzazione, identificazione e custodia del sistema di
saggio.
c) Preparazione del sistema di saggio, osservazioni ed esami
prima, durante e a conclusione dello studio.
d) Manipolazione di singoli individui di un sistema di saggio
ritrovati moribondi o morti durante lo studio.
e) Raccolta, identificazione e manipolazione di reperti, inclusa
l'autopsia e le analisi.
f) Ubicazione e collocazione dei sistemi di saggio nei campi
sperimentali.
5. Procedure di assicurazione della qualità.
Funzioni del personale addetto all'assicurazione della qualità in
riferimento a progettazione, definizione del calendario,
esecuzione, documentazione e relazioni delle ispezioni.
8. Studio
8.1. Programma di studio.
1 . Per ciascuno studio deve esistere un programma scritto,
elaborato prima del suo avvio, approvato, datato e firmato dal
direttore dello studio e verificato dal personale addetto al
l'assicurazione di qualità onde valutarne la conformità alle BPL
cfr. punto 2.2.b)è. Il programma di studio deve inoltre essere
approvato dalla direzione del centro di saggio e dal committente,
se risulta obbligatorio in base alle disposizioni nazionali
vigenti nel paese in cui lo studio è effettuato.
2. a) Le modifiche apportate al programma devono essere
giustificate e approvate mediante data e firma del direttore dello
studio e conservate assieme al programma stesso.
b) Eventuali deviazioni dal programma di studio devono essere
descritte, spiegate, riconosciute e datate tempestivamente dal
direttore dello studio e/o dal ricercatore principale e
conservate assieme ai dati grezzi dello studio in questione.
3. Per gli studi a breve termine è sufficiente un programma di
studio generale accompagnato da un supplemento specifico.
8.2. Contenuti del programma di studio.
Il programma di studio deve contenere le seguenti informazioni,
senza tuttavia escluderne altre:
1. Identificazione dello studio, della sostanza in esame e della
sostanza di riferimento:
a) titolo descrittivo;
b) dichiarazione che indichi la natura e lo scopo dello studio;
c) identificazione della sostanza in esame mediante codice o nome
(IUPAC, numero CAS, parametri biologici, ecc.);
d) sostanza di riferimento da utilizzare.
2. Informazioni sul committente e il centro di saggio:
a) nome e indirizzo del committente;
b) nome e indirizzo di tutti i centri di saggio e siti di
sperimentazione coinvolti nello studio;
c) nome e indirizzo del direttore dello studio;
d) nome e indirizzo del/i ricercatore/i principale/i e fasi dello
studio affidate a terzi dal direttore dello studio sotto la
responsabilità del ricercatore principale.
3. Date:
a) data di approvazione del programma mediante opposizione della
firma del direttore dello studio. Eventualmente, data di
approvazione del programma mediante opposizione della firma della
direzione del centro di saggio e del committente, se richiesta in
base alle disposizioni nazionali vigenti nel paese in cui è
condotto lo studio;
b) le date previste di inizio e conclusione della sperimentazione.
4. Metodi di saggio:
riferimento agli orientamenti dell'OCSE o altre linee guida o
metodi da utilizzare.
5. Varie (se del caso):
a) motivazione della scelta di un determinato sistema di saggio;
b) caratterizzazione del sistema di saggio (specie, ceppo,
sottoceppo, origine, numero, gamma di peso corporeo, sesso, età
ed altri dati di pertinenza);
c) metodo di somministrazione e motivazione della scelta;
d) dosi c/o concentrazioni, frequenza e durata della
somministrazione o applicazione;
e) informazioni dettagliate sul disegno sperimentale, inclusa una
descrizione cronologica della procedura di studio, tutti i metodi,
i materiali e le condizioni, il tipo e la frequenza delle analisi,
misurazioni, osservazioni e degli esami da effettuare ed eventuali
metodi statistici prescelti.
6. Documentazione:
Elenco della documentazione da conservare.
8.3. Esecuzione dello studio.
1. Ogni studio deve essere identificato in maniera univoca. Tutte
le sostanze inerenti uno studio devono recare lo stesso tipo di
identificazione. I campioni prelevati nel corso dello studio
devono essere identificati onde preservarne l'origine e consentire
di rintracciarli.
2. Lo studio deve essere eseguito conformemente al programma.
3. Tutti i dati prodotti durante lo studio devono essere
immediatamente e direttamente registrati in modo accurato e
leggibile. Tutte le registrazioni devono essere firmate o
parafate e datate.
4. Qualunque eventuale modifica dei dati grezzi deve essere
apportata in modo da non rendere illeggibile la registrazione
precedente e recare una motivazione, oltre che la data e la firma
o le iniziali di chi la esegue.
5. I dati prodotti per essere inseriti direttamente in un
calcolatore devono essere identificati al momento dell'immissione
da parte del responsabile dell'immagazzinamento dati. Il sistema
informatizzato deve comunque consentire sempre di mantenere
l'intera traccia di registrazione dei dati e indicare ogni
successiva modifica senza cancellare i dati precedenti. Deve
inoltre consentire di associare tutte le modifiche all'addetto che
le ha registrate, ad esempio utilizzando firme (elettroniche)
provviste di data e ora. Ogni modifica deve essere motivata.
9. Relazioni sui risultati dello studio
9.1. Aspetti generali.
1. Per ciascuno studio occorre presentare una relazione finale. In
caso di studi a breve termine è sufficiente una relazione finale
standard, accompagnata da allegato specifico.
2. Le relazioni dei ricercatori principali o di altri ricercatori
che partecipano allo studio devono essere firmate e datate dagli
autori.
3. La relazione finale deve essere firmata e datata dal direttore
dello studio, il quale si assume così la responsabilità della
validità dei dati. Deve essere indicato il livello di conformità
ai principi di BPL.
4. Eventuali correzioni o aggiunte alla relazione finale devono
avere forma di modifiche ufficiali, nelle quali è chiaramente
specificato il motivo di tali correzioni o aggiunte e figurano la
firma e la data apposte dal direttore dello studio.
5. La riformattazione di una relazione finale secondo le
disposizioni vigenti per la sua presentazione ad un'autorità di
vigilanza o ad un organo nazionale preposto alla registrazione non
è considerata alla stregua di una correzione, aggiunta o
modifica.
9.2. Contenuti della relazione finale.
La relazione finale deve contenere i seguenti elementi, senza
tuttavia escludesse altri:
1. Identificazione dello studio e della sostanza in esame e di
riferimento:
a) titolo descrittivo;
b) identificazione della sostanza in esame mediante codice o nome
(lupa, numero CAS, parametri biologici, ecc.);
c) identificazione mediante nome della sostanza di riferimento;
d)caratterizzazione della sostanza in esame (incluse purezza,
stabilità e omogeneita'),
2. Informazioni sul committente e il centro di saggio:
a) nome e indirizzo del committente;
b) nome e indirizzo di tutti i centri di saggio e siti di
sperimentazione coinvolti nello studio;
c) nome e indirizzo del direttore dello studio;
d) nome e indirizzo del/i ricercatore/i principale/i e fasi dello
studio eventualmente affidate a terzi;
e) nome e indirizzo del ricercatori che hanno contribuito mediante
relazioni alla stesura della relazione finale.
3. Date:
date di inizio e conclusione della sperimentazione.
4. Dichiarazione:
dichiarazione sul programma di assicurazione della qualità in cui
figurano i tipi di ispezioni condotte e le relative date, le fasi
ispezionate e le date in cui i dati sulle ispezioni sono stati
comunicati alla direzione, al direttore dello studio e al
ricercatore principale. Tale dichiarazione serve inoltre per
confermare che la relazione finale rispecchia effettivamente i
dati grezzi.
5. Descrizione di materiali e metodi di saggio:
a) descrizione del materiali e metodi utilizzati;
b) riferimenti agli orientamenti dell'OCSE o ad altre linee guida
o altri metodi.
6. Risultati:
a) sintesi dei risultati;
b) dati e Informazioni necessarie come indicato nel programma di
studio;
c) presentazione dei risultati, inclusi i calcoli e i dati
statisticamente significativi;
d) valutazione e discussione dei risultati ed eventuali
conclusioni.
7. Conservazione:
i locali in cui vengono conservati il programma di studio, i
campioni delle sostanze in esame e di riferimento, i reperti, i
dati grezzi e la relazione finale.
10. Archiviazione e conservazione di dati e materiali
10.1. I seguenti elementi devono essere conservati negli archivi per
un periodo indicato dalle autorità competenti:
a) programma di studio, dati grezzi, campioni di sostanze in esame
e di riferimento, reperti e relazione finale di ciascuno studio;
b) documentazione di ogni ispezione effettuata in base al
programma di assicurazione della qualità e prospetta generali dei
lavori;
c) documentazione relativa a qualifiche, formazione, esperienza e
mansioni del personale;
d) documentazione e relazioni sulla manutenzione e taratura della
strumentazione;
e) documentazione di convalida dei sistemi informatizzati;
f) fascicolo storico di tutte le POS;
g) documentazione sui dati relativi al monitoraggio dell'ambiente.
Qualora non sia prescritto un determinato periodo di conservazione
del materiale di uno studio, occorre documentarne l'eliminazione.
Se le sostanze in esame e di riferimento e i relativi reperti
vengono eliminati prima della scadenza del periodo di
conservazione obbligatorio, occorre documentarne il motivo. I
campioni delle sostanze in esame e di riferimento e i reperti
devono essere conservati non oltre un periodo utile, che ne
consenta ancora l'analisi.
10.2. Il materiale conservato negli archivi deve essere repertoriato
per facilitarne l'archiviazione e il recupero.
10.3. Solo il personale autorizzato dalla direzione deve avere
accesso all'archivio. I movimenti e gli spostamenti del materiale
archiviato devono essere documentati.
10.4. Con la cessazione dell'attività di un centro di saggio o di un
archivio a contratto e in assenza di successori legalmente
riconosciuti, l'archivio deve essere trasferito negli archivi del o
dei committenti dello studio.
ALLEGATO II
Le disposizioni per l'ispezione e la revisione di BPL contenute nelle
parti A e B sono quelle contenute rispettivamente negli allegati I
(Orientamenti sulle procedure di controllo della conformità alla
buona pratica di laboratorio) e II (Orientamenti per lo svolgimento
di ispezioni nei centri di saggio e revisioni di studi) alla
decisione- raccomandazione del Consiglio dell'OCSE del 2 ottobre
1989, come modificate dalla decisione del Consiglio dell'OCSE
"Modificando gli allegati alla decisione-raccomandazione sulla
conformità alla buona pratica di laboratorio" del 9 marzo 1995.
PARTE A
NUOVI ORIENTAMENTI SULLE PROCEDURE DI CONTROLLO DELLA CONFORMITÀ
ALLA BUONA PRATICA DI LABORATORIO (BPL)
Per facilitare il reciproco riconoscimento dei dati sperimentali
destinati ad essere presentati alle autorità nazionali regolatorie
degli Stati membri dell'OCSE è essenziale armonizzare le procedure
di controllo della conformità alla buona pratica di laboratorio e
garantirne la comparabilità in termini di qualità e rigore.
L'obiettivo della presente parte dell'allegato è fornire
orientamenti pratici e dettagliati agli Stati membri sulla struttura,
i meccanismi e le procedure da adottare per definire i programmi
nazionali di controllo della conformità alla BPL, affinchè possano
essere riconosciuti a livello internazionale.
Si è convenuto che gli Stati membri adottino i principi di BPL e
stabiliscano le procedure di controllo della conformità in base alle
prassi giuridiche e amministrative nazionali e alle priorità che
essi attribuiscono ad esempio alla portata dei controlli iniziali e
successivi riferiti alle categorie di prodotti chimici e ai tipi di
prove. Poichè gli Stati membri possono istituire più di un
organismo di controllo della BPL in funzione del proprio quadro
giuridico in materia di controllo dei prodotti chimici, essi possono
mettere a punto più di un programma di conformità alla BPL. Gli
orientamenti qui di seguito esposti riguardano, in funzione del caso,
ciascun organismo di controllo e ciascun programma di conformità.
Definizioni
Le definizioni contenute nei "Principi dell'OCSE relativi alla buona
pratica di laboratorio di cui all'Allegato I, si applicano al
presente allegato. Inoltre, valgono le seguenti definizioni:
- Principi di BPL: i principi di buona pratica di laboratorio,
compatibili con i principi dell'OCSE relativi alla buona pratica di
laboratorio così come adottati nell'articolo 1 della direttiva
87/18/CEE.
- Controllo di conformità alla BPL: ispezione periodica dei centri
di saggio e/o revisione degli studi per verificarne la conformità ai
principi di BPL.
- Programma (nazionale) di conformità alla BPL: un progetto
specifico messo a punto da uno Stato membro per controllare la
conformità alla BPL dei centri di saggio situati nel proprio
territorio, mediante ispezioni e revisioni degli studi.
- Organismo (nazionale) di controllo della BPL: un organismo
istituito in uno Stato membro con il compito di controllare la
conformità alla BPL dei centri di saggio situati nel proprio
territorio e svolgere altre funzioni connesse con le BPL a livello
nazionale. Ciascuno Stato membro può istituire più di un organismo
siffatto.
- Ispezione del centro di saggio: un esame in loco delle procedure e
pratiche adottate nei centri di saggio per valutarne il grado di
conformità ai principi della BPL. Durante le ispezioni vengono
esaminate le strutture di gestione e le procedure operative dei
centri di saggio, vengono interrogati i membri più importanti del
personale tecnico, valutate la qualità e l'integrità dei dati
forniti dal centro e stilata una relazione al riguardo.
- Revisione degli studi: il confronto dei dati grezzi e della
relativa documentazione con la relazione intermedia o finale allo
scopo di stabilire se tali dati sono stati riportati accuratamente,
accertare se le prove sono state svolte in conformità con il
programma di studio e le procedure operative standard, ottenere
informazioni supplementari non contenute nella relazione e stabilire
se nello sviluppo dei dati sono state impiegate pratiche che
potrebbero inficiarne la validità.
- Ispettore: la persona che effettua le ispezioni dei centri di
saggio e la revisione degli studi su incarico dell'organismo
(nazionale) di controllo della BPL.
- Grado di conformità alla BPL: il livello di conformità di un
centro di saggio ai principi di BPL valutato dall'organismo
(nazionale) di controllo della BPL.
- Autorità di controllo: un organismo nazionale avente
responsabilità giuridica per gli aspetti relativi al controllo dei
prodotti chimici.
Elementi delle procedure di controllo della conformità alla buona
pratica di laboratorio
Amministrazione
La responsabilità di un programma (nazionale) di conformità alla
BPL spetta ad un organismo opportunamente costituito, con
personalità giuridica, dotato di personale competente e operante in
un quadro amministrativo definito.
Gli Stati membri dovrebbero:
- garantire che l'organismo (nazionale) di controllo della BPL sia
responsabile, direttamente o in ultima istanza, di un adeguato gruppo
di ispettori dotati della necessaria esperienza tecnico-scientifica,
- pubblicare documenti relativi all'adozione dei principi di BPL nei
rispettivi territori;
- pubblicare documenti che forniscano particolari sul programma
(nazionale) di conformità alla BPL, comprese informazioni sul quadro
giuridico o amministrativo nel quale si colloca tale programma,
nonchè una bibliografia di atti pubblicati, documenti normativi (ad
esempio regolamenti, codici di buona pratica), manuali d'ispezione,
note orientative, dettami di frequenza delle disposizioni e/o criteri
di definizione dei programmi di ispezione, ecc.;
- conservare la documentazione relativa alle ispezioni effettuate nei
centri di saggio (e il loro grado di conformità alla BPL) e agli
studi revisionati, per utilizzarli a livello nazionale ed
internazionale.
Riservatezza
Gli organismi (nazionali) di controllo della BPL hanno accesso ad
informazioni commercialmente utili e possono occasionalmente
prelevare da un centro di saggio documenti con rilevanza commerciale,
oppure citarli in maniera dettagliata nelle loro relazioni.
Gli Stati membri dovrebbero:
- prendere disposizioni per salvaguardare la riservatezza delle
informazioni, non soltanto da parte degli ispettori, ma anche di
qualsiasi altra persona avente accesso ad informazioni riservate in
conseguenza delle attività di controllo della conformità alla BPL;
- garantire che, fatto salvo il caso in cui siano state eliminate
tutte le informazioni commercialmente rilevanti e riservate, le
relazioni sulle ispezioni dei centri di saggio e sulle revisioni
degli studi siano messe a disposizione esclusivamente delle autorità
regolatorie e, ove necessario, dei centri ispezionati o interessati
alle revisioni e/o dei committenti dello studio.
Personale e formazione
Gli organismi (nazionali) di controllo della BPL dovrebbero:
- Assicurare la disponibilità di un numero adeguato di ispettori.
Il numero di ispettori necessario dipenderà dai seguenti fattori:
numero dei centri di saggio compresi nel programma (nazionale) di
conformità alla BPL;
a)frequenza di valutazione del grado di conformità dei centri di
saggio;
b)numero e complessità degli studi svolti da tali centri;
c)numero delle ispezioni o revisioni particolari richieste dalle
autorità regolatorie.
- Assicurare il livello di qualificazione e addestramento degli
ispettori.
Gli ispettori dovrebbero essere dotati di qualifiche ed esperienza
pratica nelle discipline scientifiche relative al controllo dei
prodotti chimici. Gli organismi (nazionali) di controllo della BPL
dovrebbero:
a) provvedere a garantire un addestramento adeguato degli ispettori,
tenuto conto delle loro qualifiche ed esperienze individuali;
b) incoraggiare consultazioni, comprese eventualmente attività di
formazione in comune, con il personale degli organismi (nazionali) di
controllo della BPL degli altri Stati membri dell'OCSE, allo scopo di
promuovere un'armonizzazione internazionale in sede di
interpretazione e applicazione dei principi di BPL e di controllo
della conformità a questi ultimi.
- Assicurare che il personale ispettivo, inclusi gli esperti
ingaggiati a contratto, non abbia interessi finanziari o di altro
genere nei centri di saggio ispezionati, negli studi rivisti o nelle
imprese che li patrocinano.
- Fornire agli ispettori adeguati mezzi di identificazione (ad
esempio un documento di riconoscimento rilasciato dall'ente di
appartenenza).
Gli ispettori possono:
- far parte del personale di ruolo dell'organismo (nazionale) di
controllo della BPL;
- far parte del personale di ruolo di un ente distinto dall'organismo
nazionale di controllo della BPI; o
- essere assunti con contratto o in altro modo dall'organismo
(nazionale) di controllo della BPL per effettuare le ispezioni nei
centri di saggio e le revisioni di studi.
Negli ultimi due casi, spetta all'organismo (nazionale) di controllo
della BPL definire in ultima istanza il grado di conformità dei
centri di saggio alla BPL e la qualità o accettabilità della
revisione di uno studio, nonchè svolgere qualsiasi azione che
dovesse rivelarsi necessaria in base ai risultati delle ispezioni o
delle revisioni.
Programmi (nazionali) di conformità alla BPL
Il controllo di conformità alla BPL è inteso ad accertare se i
centri di saggio abbiano applicato i principi di BPL nell'esecuzione
degli studi e siano in grado di garantire un'adeguata qualità dei
dati ottenuti. Come già indicato, gli Stati membri dovrebbero
pubblicare i particolari del loro programmi (nazionali) di
conformità alla BPL. Tali informazioni dovrebbero tra l'altro:
- Definire la portata e gli obiettivi del programma.
Un programma (nazionale) di conformità alla BPL può riguardare
soltanto una serie limitata di sostanze chimiche (ad esempio prodotti
chimici industriali, antiparassitari, prodotti farmaceutici, ecc.),
oppure interessare tutti i prodotti chimici. La portata del controllo
di conformità dovrebbe essere definita sia in relazione alle
categorie dei prodotti chimici, sia ai tipi di prove cui sono
sottoposti (ad esempio test fisici, chimici, tossicologici e/o
ecotossicologici).
- Indicare i criteri in base ai quali i centri di saggio vengono
inclusi nel programma.
L'applicazione dei principi di BPL ai dati relativi alla sicurezza
sanitaria e ambientale generati a fini normativi può essere resa
obbligatoria. Dovrebbe essere predisposto un meccanismo mediante il
quale controllare la conformità dei centri di saggio ai principi di
BPL tramite l'organismo (nazionale) di controllo della BPL.
- Fornire informazioni sulle categorie di ispezione dei centri di
saggio e di revisione degli studi.
Un programma (nazionale) di conformità alla BPL dovrebbe
comprendere:
a) disposizioni in materia di ispezione dei centri di saggio.
L'ispezione comprende sia l'esame in loco del centro di saggio, sia
la revisione di uno o più studi in corso oppure completati;
b) disposizioni in materia di ispezioni e revisioni particolari su
richiesta di un'autorità di controllo, ad esempio a seguito di una
contestazione sorta su presentazione dei dati ad un'autorità di
controllo.
- Definire i poteri conferiti agli ispettori in merito alla facoltà
di accedere ai locali dei centri di saggio e ai dati ivi custoditi
(inclusi reperti, procedure operative standard, documentazione di
altro genere, ecc.).
Sebbene di norma gli ispettori non intendano accedere ai centri di
saggio contro la volontà della direzione, possono verificarsi
circostanze nelle quali l'accesso ai locali e ai dati è essenziale
ai fini della tutela della salute pubblica o dell'ambiente. Occorre
definire i poteri conferiti in tali casi all'organismo (nazionale) di
controllo della BPL.
- Descrivere le procedure di ispezione dei centri di saggio e di
revisione degli studi ai fini della verifica di conformità alla BPL.
La documentazione dovrebbe illustrare le procedure che verranno
adottate per esaminare sia gli aspetti organizzativi, sia le
condizioni di progettazione, esecuzione, controllo e registrazione
dei risultati degli studi. La parte B del presente allegato fornisce
orientamenti al riguardo.
- Descrivere le azioni eventualmente necessarie a seguito delle
ispezioni e revisioni effettuate.
Fase successiva alle ispezioni dei centri di saggio e alle revisioni
di studi
Dopo avere effettuato un'ispezione in un centro di saggio o una
revisione di studi, l'ispettore redige una relazione scritta sui
risultati.
Ogni Stato membro dovrebbe intervenire laddove si constati una
deviazione dai principi di BPL durante o dopo un'ispezione o una
revisione. Gli opportuni provvedimenti dovrebbero essere descritti in
documenti prodotti dall'organismo (nazionale) di controllo della BPL.
Qualora un'ispezione di laboratorio o una revisione di studio riveli
soltanto deviazioni di minore entità dai principi di BPL, il
laboratorio è tenuto ad ovviare a tali deviazioni. Trascorso un
opportuno periodo di tempo, l'ispettore potrà recarsi nuovamente al
centro di saggio per verificare l'eliminazione delle deviazioni
constatate.
Dopo avere constatato l'assenza di deviazioni o la presenza di
deviazioni di minore entità, l'organismo (nazionale) di controllo
della BPL puo':
- produrre una dichiarazione che certifichi l'avvenuta ispezione e la
conformità del centro di saggio ai principi di BPL, nella quale
figuri la data di ispezione ed eventualmente le categorie delle prove
valutate. Tali dichiarazioni possono essere utilizzate per fornire
informazioni agli organismi (nazionali) di controllo degli altri
Stati membri dell'OCSE;
e/o
- trasmettere all'autorità di controllo che aveva richiesto la
revisione dello studio una relazione dettagliata sui risultati.
Qualora vengano rilevate gravi deviazioni, l'intervento degli
organismi (nazionali) di controllo della BPL dipenderà dalle
particolari circostanze del caso specifico e dalle disposizioni
giuridiche e amministrative che disciplinano il controllo di
conformità alla BPL nei rispettivi paesi. Gli eventuali interventi
possono comprendere, tra l'altro, i seguenti elementi:
- formulazione di una dichiarazione contenente particolari sulle
insufficienze o gli errori rilevati, che potrebbero inficiare la
validità degli studi svolti nel centro di saggio in questione;
- formulazione di una raccomandazione indirizzata ad un'autorità di
controllo, affinchè un determinato studio non venga accettato;
- sospensione delle ispezioni o delle revisioni di studio in un
determinato centro di saggio e ad esempio stralcio, se fattibile sul
piano amministrativo, del centro in questione dal programma
(nazionale) di conformità alla BPL o da eventuali elenchi o registri
di centri di saggio sottoposti al regime di ispezione in materia di
BPL;
- richiesta di allegare alle relazioni specifiche una descrizione
delle deviazioni constatate;
- promozione di un'azione legale nei limiti delle circostanze e delle
procedure giuridico-amministrative in vigore.
Procedure di ricorso
Eventuali problemi o divergenze di opinione tra gli ispettori e la
direzione del centro di saggio dovrebbero di norma essere risolte
già nel corso di un'ispezione o di una revisione di studio. Tuttavia
non sempre è possibile raggiungere un accordo. Dovrebbe pertanto
esistere una procedura che consenta alla direzione del centro di
saggio di sollevare obiezioni nei confronti dei risultati di
un'ispezione o di una revisione di studio effettuate ai fini del
controllo di conformità alla BPL o in rapporto all'azione che
l'organismo di controllo intende intraprendere.
PARTE B
NUOVI ORIENTAMENTI PER LO SVOLGIMENTO DI ISPEZIONI NEI CENTRI DI
SAGGIO E REVISIONI DI STUDI
Introduzione
L'obiettivo della presente parte dell'allegato è fornire
orientamenti sull'esecuzione di ispezioni nei centri di saggio e di
revisioni di studi, affinchè possano essere reciprocamente
riconosciute da tutti gli Stati membri dell'OCSE. La presente parte
dell'allegato tratta sostanzialmente delle ispezioni dei centri di
saggio, che rappresentano la principale attività degli ispettori in
materia di BPL. Un'ispezione comprende normalmente anche una
revisione di studio quale parte integrante, sebbene saltuariamente
occorra svolgere revisioni di studio su richiesta ad esempio di
un'autorità regolatoria. Gli orientamenti generali per lo
svolgimento delle revisioni sono illustrati alla fine del presente
allegato.
Vengono svolte ispezioni nei centri di saggio allo scopo di
determinare il grado di conformità dei centri e degli studi ivi
condotti ai principi di BPL e stabilire l'integrità dei dati, per
garantire la qualità ai fini della valutazione e dell'adozione di
decisioni da parte delle autorità regolatorie. A seguito delle
ispezioni, sono redatte relazioni sul grado di conformità di un
centro di saggio ai principi di BPL. Tali ispezioni dovrebbero essere
svolte su base regolare e continua per stabilire e mantenere una
documentazione del grado di conformità alla BPL di un determinato
centro di saggio.
Per ulteriori chiarimenti relativi a numerosi aspetti trattati nella
presente parte dell'allegato, si rimanda ai documenti dell'OCSE
contenenti gli elementi di consenso sulla BPL (ad esempio il ruolo e
le competenze del direttore di uno studio).
Definizioni
Le definizioni contenute nei "Principi dell'OCSE relativi alla buona
pratica di laboratorio" adottati nell'articolo 1 della direttiva
87/18/CEE e nella parte A dell'allegato alla presente direttiva, si
applicano alla presente parte dell'allegato.
Ispezioni dei centri di saggio
In qualsiasi centro di saggio in cui si producono dati relativi alla
sanità o alla sicurezza ambientale a fini normativi possono essere
svolte ispezioni per verificarne la conformità ai principi di BPL.
Gli ispettori possono essere incaricati di rivedere i dati relativi
alle proprietà fisiche, chimiche, tossicologiche e ecotossicologiche
di una sostanza o di un preparato. In taluni casi gli ispettori
possono essere assistita da esperti da discipline specifiche.
La grande varietà di centri esistenti (in termini sia di struttura
fisica che di gestione), oltre alla varietà dei tipi di studi
oggetto di revisione, richiedono un giudizio personale da parte degli
ispettori, che ne valutano il grado e l'entità della conformità ai
principi di BPL. Ciononostante, gli ispettori dovrebbero adottare un
approccio coerente nel valutare se, nel caso di un centro di saggio o
di uno studio, sia stato conseguito un opportuno livello di
conformità ai singoli principi di BPL.
Nei successivi paragrafi sono illustrati orientamenti su vari aspetti
inerenti i centri di saggio, incluso il personale e le procedure
oggetto di esame da parte degli ispettori. Ciascuna sezione contiene
inoltre una dichiarazione circa le finalità e un elenco illustrativo
di elementi specifici che potrebbero essere presi in considerazione
nel corso di un'ispezione. Gli elenchi non hanno la pretesa di essere
esaustivi e non dovrebbero essere considerati come tali.
Gli ispettori si esimono dal valutare il disegno sperimentale di un
determinato studio o l'interpretazione dei relativi risultati per
quanto attiene ai rischi per la salute umana o per l'ambiente
naturale. Questi aspetti, infatti, sono di competenza delle autorità
regolatorie alle quali i dati vengono presentati a fini normativi. Le
ispezioni e le revisioni di studi interferiscono inevitabilmente con
il normale lavoro di un centro di saggio.
Pertanto gli ispettori dovrebbero svolgere il loro lavoro in maniera
accuratamente programmata e, per quanto possibile, rispettare i
desideri della direzione del centro per quanto riguarda l'orario di
visita a talune sezioni dell'impianto.
Svolgendo ispezioni e revisioni di studi, gli ispettori ottengono
l'accesso ad informazioni riservate e commercialmente rilevanti. È
essenziale, quindi, che veglino affinchè tali informazioni siano
esaminate esclusivamente da personale autorizzato. Le loro
responsabilità in materia verranno stabilite nell'ambito dei
rispettivi programmi (nazionali) di controllo della BPL.
Procedure di ispezione
Ispezione preliminare
Obiettivo: familiarizzare l'ispettore con l'impianto in questione per
quanto riguarda la gestione, la struttura degli edifici e la gamma
degli studi ivi condotti.
Prima di svolgere un'ispezione di un centro di saggio o una revisione
di studio, gli ispettori dovrebbero familiarizzarsi con l'impianto ed
acquisire ogni informazione pertinente disponibile al riguardo. Tali
informazioni potrebbero includere le relazioni di precedenti
ispezioni, la descrizione del centro di saggio, gli schemi
organizzativi, le relazioni sugli studi ivi condotti, i protocolli e
i curricula del personale che vi lavora. Tutta questa documentazione
fornisce informazioni su:
- tipo, dimensioni e struttura del centro di saggio;
- gamma degli studi che gli ispettori possono essere chiamati a
trattare durante l'ispezione;
- struttura gestionale del centro.
Gli ispettori dovrebbero, in particolare, annotare tutte le
insufficienze rilevate in occasione di precedenti ispezioni. Qualora
si tratti della prima ispezione, è possibile svolgere una visita
preliminare per raccogliere informazioni.
I centri di saggio destinati ad essere ispezionati possono essere
informati circa la data e l'ora di arrivo dell'ispettore, lo scopo
della sua visita e la durata dell'ispezione, onde garantire che il
personale e la documentazione di pertinenza siano disponibili in
loco. Qualora si vogliano esaminare particolari documenti o
schedari, è consigliabile indicarli preventivamente ai responsabili
del centro di saggio, in modo che siano resi immediatamente
disponibili durante l'ispezione.
Riunione introduttiva
Obiettivo: informare la direzione e il personale del centro di saggio
circa il motivo dell'imminente ispezione o revisione di studio e
individuare i locali, lo studio (o gli studi) prescelto(i), i
documenti e il personale probabilmente direttamente coinvolti
nell'ispezione.
I dettagli amministrativi e pratici di un'ispezione di un centro di
saggio o di una revisione di studio dovrebbero essere discussi con la
direzione all'inizio della visita. Durante la riunione introduttiva
gli ispettori dovrebbero:
- illustrare scopo e finalità della visita;
- descrivere la documentazione richiesta per l'ispezione del centro,
tra cui gli elenchi degli studi in corso o completati, i programmi di
studio, le procedure operative standard, le relazioni, ecc. L'accesso
ai documenti e, se necessario, la possibilità di farne copie
dovrebbero essere concordati in questa fase;
- chiarire o richiedere informazioni sulla struttura di gestione
(organizzazione) e sul personale che opera nel centro;
- acquisire informazioni su eventuali studi non soggetti alla BPL
svolti nell'ambito del centro di saggio nei locali in cui sono
condotti anche studi soggetti ai principi della BPL;
- definire in via preliminare quali parti del centro saranno
sottoposte ad ispezione;
- descrivere i documenti e i reperti relativi allo studio o agli
studi, in corso o completati, prescelti per la revisione;
- comunicare che, al termine dell'ispezione, verrà tenuta una
riunione conclusiva.
Prima di procedere all'ispezione del centro di saggio, è opportuno
che gli ispettori prendano contatto con l'unità preposta
all'assicurazione di qualità (AQ) del centro di saggio.
Nell'ispezionare gli impianti è buona norma che gli ispettori siano
accompagnati da un responsabile dell'unità AQ del centro stesso.
Gli ispettori possono chiedere che venga messo a loro disposizione un
ufficio per prendere visione dei documenti e per altre attività.
Organizzazione e personale
Obiettivo: stabilire se il centro di saggio dispone di personale
qualificato, risorse umane e servizi ausiliari a sufficienza rispetto
alla varietà e al numero degli studi ivi condotti; inoltre se la
struttura organizzativa è adeguata e se la direzione ha praticato
una politica di formazione e di vigilanza della sanità del personale
adeguata agli studi condotti nell'impianto.
La direzione dovrebbe mettere a disposizione una serie di documenti,
tra cui
- piante dettagliate dei locali;
- organigrammi della struttura manageriale e scientifica del centro;
- curricula del personale coinvolto nello svolgimento dei tipi di
studio prescelti per la revisione;
- elenchi degli studi in corso e completati, corredati di
informazioni sul tipo di studio, sui dati iniziali e conclusivi, sul
sistema di saggio, sui metodi di applicazione della sostanza in esame
e del nome del direttore dello studio;
- programmi di sorveglianza della salute del personale;
- descrizione delle mansioni del personale, dei programmi di
formazione e relativa documentazione;
- una guida delle procedure operative standard (POS) adottate nel
centro di saggio;
- POS specifiche sugli studi o sulle procedure sottoposte ad
ispezione o revisione;
- elenco (elenchi) dei direttori di studio e dei committenti
associati allo studio (agli studi) sottopostosi a revisione.
In particolare, l'ispettore dovrebbe verificare:
- gli elenchi degli studi in corso o completati per accertare il
livello dell'attività svolta nel centro di saggio;
- l'identità e le qualifiche dei direttori di studio, del
responsabile dell'unità AQ e di tutto il personale;
- l'esistenza di POS per tutti i principali aspetti dei saggi
effettuati.
Programma di assicurazione della qualità
Obiettivo: determinare l'adeguatezza degli strumenti utilizzati per
garantire alla direzione che gli studi sono svolti in conformità dei
principi di PBL.
Il responsabile dell'unità di assicurazione di qualità (AQ)
dovrebbe illustrare i sistemi e metodi di ispezione AQ e di controllo
degli studi, nonchè il sistema adottato per registrare le
osservazioni fatte durante il controllo AQ. Gli ispettori dovrebbero
verificare:
- le qualifiche della persona responsabile e di tutto il personale
dell'unità AQ;
- che l'unità AQ funzioni indipendentemente dal personale impegnato
negli studi;
- come l'unità AQ programma e svolge le ispezioni, controlla le fasi
critiche di uno studio, appura quali risorse siano disponibili per le
ispezioni AQ e le attività di controllo;
- che in caso di studi talmente brevi da rendere impossibile un
controllo sistematico di ciascuno di essi, esistano disposizioni per
il controllo a campione;
- l'entità e l'accuratezza dei controllo AQ durante le fasi pratiche
dello studio;
- l'entità e l'accuratezza del controllo AQ delle operazioni di
routine svolte nel centro di saggio;
- le procedure AQ di verifica della relazione finale onde assicurarne
la coerenza con i dati grezzi;
- che la direzione riceva relazioni da parte dell'unità AQ sui
problemi che potrebbero influire sulla qualità o sull'integrità
dello studio;
- i provvedimenti adottati dall'unità AQ in caso di deviazioni;
- l'eventuale ruolo della AQ, qualora studi o parti di essi siano
svolti su contratto in altri laboratori;
- la funzione eventualmente svolta dalla AQ ai fini di riesaminare,
rivedere e aggiornare le POS.
Impianti
Obiettivo: stabilire se le dimensioni, l'assetto e Pubblicazione del
centro di saggio sono adatti alla portata degli studi che vi si
svolgono.
L'ispettore dovrebbe verificare che:
- l'assetto del centro di saggio consenta opportune separazioni
cosicchè, per esempio, sostanze in esame, animali, diete, reperti
patologici, ecc. relativi ad un determinato studio non possano essere
confusi con quelli di un altro studio;
- esistano e siano debitamente applicate le procedure di controllo e
monitoraggio dell'ambiente nei settori critici, tra cui i locali in
cui sono conservati i sistemi di saggio (animali e biologici), le
zone di deposito delle sostanze in esame, i laboratori, ecc.;
- la gestione complessiva sia adatta ai vari impianti ed esistano
eventualmente procedure di controllo di agenti parassiti.
Cura, alloggiamento e custodia dei sistemi biologici di saggio
Obiettivo: stabilire se il centro di saggio, in cui sono svolti studi
su animali o altri sistemi biologici di saggio, disponga di adeguate
apparecchiatura ausiliarie e condizioni di cura, alloggiamento e
custodia tali da impedire eccessive sollecitazioni ed altri problemi
che potrebbero influire sul sistema di saggio e quindi sulla qualità
dei dati.
Un centro di saggio può svolgere studi che richiedono una varietà
di specie zoologiche o botaniche, nonchè di vari sistemi microbici,
cellulari o subcellulari. Il tipo di sistemi di saggio utilizzati
determina gli aspetti relativi alla cura, all'alloggiamento o alla
custodia che l'ispettore è tenuto a controllare. In base al proprio
giudizio e in funzione dei sistemi di saggio, l'ispettore verifica
che:
- gli impianti siano adatti ai sistemi di saggio utilizzati e alle
implicazioni connesse ai saggi svolti;
- esistano efficaci e sufficienti disposizioni di quarantena per gli
animali e le piante introdotti nel centro;
- esistano disposizioni di isolamento degli animali (o, se
necessario, di altri elementi di un sistema di saggio), di cui si
sappia o si sospetti che siano malati o portatori di malattie;
- esistano adeguati controlli e documentazioni sulle condizioni
sanitarie, il comportamento o altri aspetti propri di un determinato
sistema di saggio;
- l'attrezzatura per mantenere le condizioni ambientali richieste per
ogni sistema di saggio sia adeguata, correttamente gestita e
funzionante;
- le gabbie per gli animali, le scansie, i serbatoi ed altri
recipienti, nonchè l'attrezzatura accessoria presentino adeguate
condizioni igieniche;
- le analisi intese a verificare le condizioni ambientali ed i
sistemi di supporto siano mantenuti in idonee condizioni igieniche;
- esistano attrezzature per l'asporto e l'eliminazione di residui
animali e rifiuti prodotti dai sistemi di saggio, tali da ridurre al
minimo l'infestazione da vermi, gli odori, i pericoli di malattie e
la contaminazione ambientale;
- vengano messe a disposizione zone di deposito per mangimi o
materiali equivalenti per tutti i sistemi di saggio, che tali zone
non siano usate per il deposito di altri materiali, quali sostanze in
esame, antiparassitari o disinfettanti, e che siano separate dalle
zone di stabulazione degli animali o di conservazione di altri
sistemi biologici di saggio;
- il mangime e le lettiere in deposito siano protetti dal
deterioramento dovuto a condizioni ambientali avverse, infestazioni o
contaminazioni.
Apparecchiature, materiali, reagenti e campioni
Obiettivo: stabilire se le apparecchiatura del centro di saggio sono
operative, collocate in luogo adeguato, sufficienti e dotate di
opportuna capacità per soddisfare le esigenze dettate dai saggi ivi
condotti, e verificare che materiali, reagenti e campioni siano
etichettati, utilizzati e conservati in maniera adeguata.
L'ispettore dovrebbe verificare che:
- le apparecchiatura siano pulite e in buone condizioni di
funzionamento;
- sia conservata la documentazione relativa al funzionamento, alla
manutenzione, alle verifiche, alla calibrazione e alla convalida
degli strumenti e delle apparecchiatura di misura (inclusi i sistemi
elettronici);
- i materiali e i reagenti siano debitamente etichettati e conservati
a temperature adeguate e che le date di scadenza vengano rispettate,
le etichette apposte sui reagenti dovrebbero indicare la fonte,
l'identità e la concentrazione del prodotto e altri dati rilevanti;
- i campioni siano identificati in base al sistema di saggio, allo
studio, alla natura e alla data di rilevamento;
- le apparecchiatura e i materiali utilizzati non alterino in maniera
rilevante i sistemi di saggio.
Sistemi di saggio
Obiettivo: l'esistenza di procedure adeguate per il trattamento ed il
controllo dei vari sistemi di saggio necessari per gli studi svolti
nel centro, tra cui sistemi chimici e fisici, sistemi cellulari e
microbici, piante o animali.
Sistemi fisici e chimici
L'ispettore dovrebbe verificare che:
- ove richiesto dal programma di studio, sia stata determinata la
stabilità delle sostanze in esame e di riferimento e che le sostanze
di riferimento utilizzate corrispondano a quelle specificate nei
programmi;
- nei sistemi automatizzati, i dati generati come grafici, le tracce
delle registrazioni o i tabulati dei calcolatori elettronici siano
documentati come dati grezzi ed archiviati.
Sistemi biologici
Tenendo conto dei precedenti aspetti in materia di cura,
alloggiamento e custodia dei sistemi biologici di saggio, l'ispettore
dovrebbe verificare che:
- i sistemi di saggio corrispondano a quelli indicati nei programmi
di studio;
- i sistemi di saggio siano adeguati e, se necessario e opportuno,
contrassegnati da codice univoco nel corso dell'intero studio e che
esista una documentazione relativa alla fornitura dei sistemi, nella
quale figurino la quantità di sistemi di saggio fornita, utilizzata,
sostituita o scartata;
- l'alloggiamento o i contenitori dei sistemi di saggio siano
identificabili e provvisti di tutte le necessarie informazioni;
- esista un'adeguata separazione fra gli studi svolti sulle stesse
specie animali (o gli stessi sistemi biologici di saggio), ma con
diverse sostanze;
- esista un'adeguata separazione spaziale o temporale fra le varie
specie animali (o altri sistemi biologici di saggio),
- l'ambiente in cui viene manipolato il sistema biologico di saggio
corrisponda alle specifiche del programma di studio o delle POS per
quanto concerne la temperatura o i cicli giorno/notte;
- la documentazione di ricevimento, manipolazione, alloggiamento o
custodia, assistenza e valutazione sanitaria sia adeguata ai sistemi
biologici di saggio;
- i dati relativi ad esami, quarantena, morbosità, mortalità,
comportamento, diagnosi e trattamento dei sistemi di saggio animali e
vegetali o ad altri aspetti analoghi siano registrati per iscritto,
in funzione di ciascun sistema biologico di saggio;
- esistano disposizioni per l'opportuna eliminazione dei sistemi di
saggio a conclusione del saggio.
Sostanze in esame e di riferimento
Obiettivo: stabilire se il centro di saggio utilizza procedure atte
i) ad assicurare che identità, attività, quantità e composizione
delle sostanze in esame e delle sostanze di riferimento siano
conformi alle relative specifiche e ii) ad accogliere e conservare
adeguatamente le sostanze in esame e di riferimento.
L'ispettore dovrebbe verificare che:
- esista una documentazione scritta sul ricevimento (inclusa
l'identificazione della persona responsabile), la manipolazione, il
campionamento, l'uso e l'immagazzinamento delle sostanze in esame e
di riferimento;
- i contenitori delle sostanze in esame e di riferimento siano
opportunamente etichettati;
- le condizioni di immagazzinamento siano adatte per mantenere la
concentrazione, la purezza e la stabilità delle sostanze in esame e
di riferimento;
- esista una documentazione scritta relativa alla determinazione
dell'identità, della purezza, della composizione e della stabilità
e alla prevenzione di eventuali contaminazioni delle sostanze in
esame e di riferimento, se di pertinenza;
- esistano procedure per determinare omogeneità e stabilità delle
miscele contenenti sostanze in esame e di riferimento, se di
pertinenza;
- i recipienti contenenti miscele (o diluizioni) delle sostanze in
esame e delle sostanze di riferimento siano etichettati e che siano
registrati per iscritto i dati sull'omogeneità e stabilità del
contenuto, se di pertinenza;
- qualora lo studio duri più di quattro settimane, siano prelevati
campioni di ciascun lotto di sostanze in esame e di riferimento e
sottoposti ad analisi e quindi conservati per un periodo adeguato;
- esistano procedure per miscelare le sostanze intese ad evitare
errori di identificazione o contaminazione tra sostanze.
Procedure operative standard
Obiettivo: stabilire se il centro di saggio utilizza una raccolta
scritta di procedure operative standard (POS) per tutti i principali
aspetti inerenti le operazioni ivi svolte, tendendo conto del fatto
che una delle più importanti tecniche di gestione per controllare
l'operatività di un impianto è rappresentata dall'uso di POS
codificate, basate direttamente sugli aspetti di routine dei saggi
svolti in un centro.
L'ispettore dovrebbe verificare che:
- ciascun settore del centro di saggio disponga di una copia
autorizzata delle POS pertinenti facilmente accessibile;
- esistano procedure di revisione e aggiornamento delle POS;
- eventuali modifiche o cambiamenti delle POS siano stati autorizzati
e datati;
- si conservino archivi storici delle POS;
- siano disponibili POS relative alle seguenti attività (senza
escluderne altre):
i) ricevimento, determinazione di identità, purezza, composizione
e stabilità; etichettatura; manipolazione, campionamento,
utilizzo e delle sostanze in esame e delle sostanze di
riferimento;
ii) uso, manutenzione, pulizia, calibrazione e convalida degli
strumenti di misurazione, del sistema elettronico e delle
attrezzature di controllo dell'ambiente;
iii) preparazione dei reagenti e delle formulazione di dosaggio;
iv) conservazione, presentazione, archiviazione e possibilità di
consultazione di dati e rapporti;
v) preparazione e controllo dell'ambiente delle zone contenenti i
sistemi di saggio;
vi) ricevimento, trasferimento, alloggiamento, caratterizzazione,
identificazione e custodia dei sistemi di saggio;
vi) manipolazione dei sistemi di saggio prima, durante e dopo lo
studio;
vii) eliminazione dei sistemi di saggio;
viii) uso di antiparassitari e detergenti;
ix) operazioni previste dal programma AQ.
Esecuzione dello studio
Obiettivo: verificare l'esistenza di programmi scritti di studio
conformi, per contenuto ed esecuzione, ai principi della BPL.
L'ispettore dovrebbe verificare che:
- il programma di studio sia stato firmato dal direttore dello
studio;
- eventuali modifiche del programma di studio siano state firmate e
datate dal direttore dello studio;
- sia stata annotata la data dell'approvazione del programma di
studio da parte del committente (se di pertinenza);
- misure, osservazioni ed esami siano conformi al programma di studio
e alle relative POS;
- i risultati di tali misure, osservazioni ed esami siano stati
registrati direttamente e immediatamente, in maniera accurata e
leggibile e debitamente firmati (o parafati) e datati;
- eventuali modifiche dei dati grezzi, inclusi quelli immessi nel
calcolatore, non si sovrappongano a registrazioni precedenti, e che
sia indicato il motivo, la persona responsabile e la data di tale
modifica;
- siano stati individuati i dati prodotti o memorizzati dai
calcolatori e che le procedure adottate per proteggerli da
manomissioni o perdite siano adeguate;
- il sistema elettronico utilizzato per lo studio sia affidabile,
accurato e convalidato;
- tutti gli eventi imprevisti registrati nei dati grezzi siano stati
analizzati e valutati;
- i risultati presentati nelle relazioni degli studi (intermedie o
finali) siano coerenti e completi e rispecchino correttamente i dati
grezzi.
Relazione sui risultati dello studio
Obiettivo: determinare se le relazioni finali sono redatte in
conformità ai principi di BPL. Nell'esaminare la relazione finale,
l'ispettore dovrebbe verificare che:
sia firmata e datata dal direttore dello studio, che avalla così la
sua responsabilità per la validità dello studio, dichiarando che è
stato condotto in maniera conforme ai principi di BPL;
- sia firmata e datata da altri principali collaboratori scientifici,
se contiene relazioni di discipline correlate;
- contenga una dichiarazione sull'assicurazione di qualità,
debitamente firmata e datata;
- tutte le modifiche siano state apportate dal personale
responsabile;
- indichi il luogo di archiviazione di tutti i campioni, reperti e
dati grezzi.
Deposito e conservazione della documentazione
Obiettivo: appurare se il centro di saggio abbia fornito adeguate
documentazioni e relazioni e se siano state prese misure appropriata
per garantire il deposito e la conservazione della documentazione e
dei materiali in tutta sicurezza.
L'ispettore dovrebbe verificare:
- l'esistenza di una persona responsabile della gestione degli
archivi;
- i locali di archivio destinati alla conservazione di programmi di
studio, dati grezzi (inclusi quelli di studi non completati),
relazioni finali, campioni, reperti e documenti sulla formazione e
l'addestramento del personale;
- la procedura di reperimento dei materiali archiviati;
- le procedure che limitano l'accesso agli archivi al solo personale
autorizzato e l'esistenza di elenchi delle persone che hanno accesso
a dati grezzi, vetrini, ecc.;
- l'esistenza di un inventario dei materiali prelevati e restituiti
agli archivi;
- che i documenti e i materiali vengano conversati per il periodo
richiesto o necessario, protetti da perdite o danni dovuti ad
incendi, condizioni ambientali avverse, ecc.
Revisioni di studi
Le ispezioni dei centri di saggio includono di norma anche la
revisione di studi in corso o completati. Inoltre, talvolta le
autorità regolatorie richiedono espressamente una revisione
speciale, che può essere svolta indipendentemente da un'ispezione di
un centro di saggio. Data l'ampiezza dei tipi di studi che potrebbero
essere oggetto di revisione, è opportuno fornire solamente
orientamenti generali, per cui gli ispettori e le altre persone
incaricate di tali revisioni dovranno operare in base al proprio
giudizio per decidere la natura e la portata della loro attività. Il
loro obiettivo dovrebbe essere la ricostruzione dello studio mediante
comparazione tra la relazione finale e il corrispondente programma di
studio, le POS, i dati grezzi e altro materiale d'archivio.
In taluni casi gli ispettori possono richiedere l'assistenza di altri
esperti per svolgere efficacemente una revisione di studio, ad
esempio, quando occorre esaminare sezioni di tessuto al microscopio.
Nell'effettuare la revisione di uno studio, l'ispettore dovrebbe:
- ottenere i nomi, il tipo di lavoro e i dati sull'addestramento e
l'esperienza del personale prescelto per svolgere lo studio o gli
studi, tra cui il direttore dello studio e i principali collaboratori
scientifici;
- verificare l'esistenza di sufficiente personale debitamente
addestrato nei settori relativi allo studio o agli studi svolti;
- identificare le singole apparecchiatura o attrezzature speciali
usate nello studio ed esaminarne la taratura, la manutenzione e la
documentazione di operatività;
- esaminare la documentazione relativa alla stabilità delle sostanze
in esame, alle analisi delle sostanze e delle formulazioni, dei
mangimi, ecc.;
- cercare di determinare, possibilmente con interviste dirette, le
mansioni di tutti i collaboratori che hanno partecipato allo studio,
per accertare se hanno avuto il tempo di svolgere i compiti
specificati nel programma di studio o nella relazione;
- procurarsi copie di tutta la documentazione riguardante le
procedure di controllo o che formi parte integrante dello studio,
compresi:
i) il programma di studio;
ii) le POS in vigore al momento dello svolgimento dello studio;
iii) libri mastri, registri di laboratorio, schedari, schede di
lavoro, tabulati dei dati memorizzati nel calcolatore, ecc.;
eventuali calcoli di verifica;
iv) la relazione finale.
Per gli studi che utilizzano animali (ad es. roditori ed altri
mammiferi), gli ispettori dovrebbero seguire una certa percentuale di
animali dal loro arrivo al centro di saggio fino all'autopsia,
prestando particolare attenzione alla documentazione relativa a:
- peso corporeo degli animali, assunzione di cibo e acqua,
formulazione e somministrazione delle dosi, ecc.;
- osservazioni cliniche e dati autoptici;
- elementi di chimica clinica;
- elementi di patologia.
Conclusione dell'ispezione o della revisione
Una volta completata l'ispezione del centro di saggio o la revisione
dello studio, l'ispettore dovrebbe essere pronto a discuterne i
risultati con i responsabili del centro in occasione di una riunione
conclusiva e stilare una relazione scritta (rapporto ispettivo).
Un'ispezione di un centro di saggio di notevoli dimensioni
generalmente dà luogo alla constatazione di una serie di deviazioni
di minore importanza dai principi di BPL che, di norma, non sono
tanto gravi da inficiare la validità degli studi ivi condotti. In
questi casi è accettabile che l'ispettore possa dichiarare il centro
conforme ai principi di BPL e ai criteri stabiliti dall'organismo
(nazionale) di controllo della BPL. Tuttavia, i particolari relativi
alle inadeguatezze o ai difetti rilevati durante l'ispezione
dovrebbero essere comunicati al centro di saggio interessato, il
quale provvede, attraverso i responsabili della direzione, a fornire
garanzie circa i provvedimenti correttivi da adottare.
L'ispettore potrà ritenere di dover effettuare una seconda visita
dopo un certo periodo per verificare l'esecuzione dei necessari
provvedimenti.
Qualora, durante una revisione di studio o un'ispezione di un centro
di saggio si rilevino gravi deviazioni dai principi di BPL, che
secondo il parere dell'ispettore potrebbero aver influito sulla
validità dello studio esaminato o di altri studi svolti nello stesso
centro, l'ispettore è tenuto ad informare l'organismo (nazionale) di
controllo della BPL. I provvedimenti adottati da tale organismo e/o
dall'autorità regolatoria dipendono dalla natura e dalla gravità
delle non conformità e dal quadro giuridico-amministrativo previsto
dal programma nazionale di conformità alla BPL.
Se una verifica degli studi è stata condotta dietro richiesta di
un'autorità regolatoria dovrà essere preparato un rapporto completo
sulle risultanze che sarà fatto pervenire, attraverso l'autorità
(nazionale) di controllo della BPL interessata, alla competente
autorità regolatoria.