Serie Generale n. 76 del 31-3-2017
DECRETI E DELIBERE DI ALTRE AUTORITA'
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
DETERMINA 13 marzo 2017
Classificazione, ai sensi dell'articolo 12, comma 5, legge 8 novembre 2012, n. 189, del medicinale per uso umano «Darzalex», approvato con procedura centralizzata. (Determina n. 432/2017). (17A02266) (GU Serie Generale n.76 del 31-03-2017)

IL DIRETTORE GENERALE

Visti gli articoli 8 e 9 del decreto legislativo 30 luglio 1999, n.
300;
Visto l'art. 48 del decreto legge 30 settembre 2003, n. 269,
convertito nella legge 24 novembre 2003, n. 326, che istituisce
l'Agenzia italiana del farmaco;
Vista la legge 24 dicembre 1993 n. 537 e successive modificazioni
con particolare riferimento all'art. 8 comma 10 lettera c);
Visto il decreto del Ministro della salute di concerto con i
Ministri della funzione pubblica e dell'economia e finanze in data 20
settembre 2004, n. 245 recante norme sull'organizzazione ed il
funzionamento dell'Agenzia italiana del farmaco, a norma del comma 13
dell'art. 48 sopra citato, come modificato dal decreto n. 53 del
Ministro della salute, di concerto con i Ministri per la pubblica
amministrazione e la semplificazione e dell'economia e delle finanze
del 29 marzo 2012;
Visto il decreto del Ministro della salute del 17 novembre 2016,
vistato ai sensi dell'art. 5, comma 2, del decreto legislativo n.
123/2011 dall'Ufficio centrale del bilancio presso il Ministero della
salute in data 18 novembre 2016, al n. 1347, con cui è stato
nominato direttore generale dell'Agenzia italiana del farmaco il
prof. Mario Melazzini;
Visto il decreto legge 13 settembre 2012, n. 158, convertito, con
modificazioni dalla legge 8 novembre 2012 n. 189, recante
«Disposizioni urgenti per promuovere lo sviluppo del Paese mediante
un più alto livello di tutela della salute» ed, in particolare,
l'art. 12, comma 5;
Visto il regolamento (CE) n. 726/2004 del Parlamento europeo e del
Consiglio del 31 marzo 2004, che istituisce procedure comunitarie per
l'autorizzazione e la vigilanza dei medicinali per uso umano e
veterinario e che istituisce l'Agenzia europea per i medicinali;
Visto il regolamento (CE) n. 1901/2006 del Parlamento europeo e del
Consiglio del 12 dicembre 2006 sui prodotti medicinali per uso
pediatrico, recante modifica del Regolamento (CEE) n. 1768/92, della
direttiva 2001/20/CE e del regolamento (CE) n. 726/2004;
Visto il decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219, pubblicato
nella Gazzetta Ufficiale delle Repubblica italiana n. 142 del 21
giugno 2001, concernente l'attuazione della direttiva 2001/83/CE e
successive modificazioni, relativa ad un codice comunitario
concernente i medicinali per uso umano, nonchè della direttiva
2003/94/CE;
Visto il regolamento (CE) n. 1394/2007 del Parlamento europeo e del
Consiglio del 13 novembre 2007 sui medicinali per terapie avanzate,
recante modifica della direttiva 2001/83/CE e del regolamento (CE) n.
726/2004;
Visto il Regolamento di organizzazione, del funzionamento e
dell'ordinamento del personale e la nuova dotazione organica,
definitivamente adottati dal Consiglio di amministrazione
dell'Agenzia italiana del farmaco, rispettivamente, con deliberazione
8 aprile 2016, n. 12, e con deliberazione 3 febbraio 2016, n. 6,
approvate ai sensi dell'art. 22 del decreto 20 settembre 2004, n.
245, del Ministro della salute di concerto con il Ministro della
funzione pubblica e il Ministro dell'economia e delle finanze, della
cui pubblicazione sul proprio sito istituzionale è stato dato avviso
nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana, Serie generale,
n. 140 del 17 giugno 2016;
Vista la Gazzetta Ufficiale dell'Unione europea del 24 giugno 2016
che riporta la sintesi delle Decisioni dell'Unione europea relative
all'autorizzazione all'immissione in commercio di medicinali dal
medicinali dal 1° al 31 maggio 2016 e riporta l'insieme delle nuove
confezioni autorizzate;
Visto il parere sul regime di classificazione ai fini della
fornitura espresso, su proposta del Settore innovazione e strategia
del farmaco, dalla Commissione tecnico-scientifico (CTS) di Agenzia
italiana del farmaco in data 11-13 luglio 2016;
Vista la lettera dell'Ufficio di Farmacovigilanza dell'11 ottobre
2016 (protocollo FV/103328/P) con la quale è stato autorizzato il
materiale educazionale del prodotto medicinale

Determina:

Le confezioni del seguente medicinale per uso umano, di nuova
autorizzazione, corredate di numero di A.I.C. e classificazione ai
fini della fornitura:
DARZALEX,
descritte in dettaglio nell'allegato, che fa parte integrante del
presente provvedimento, sono collocate in apposita sezione della
classe di cui all'art. 12, comma 5 della legge 8 novembre 2012 n.
189, denominata classe C (nn), dedicata ai farmaci non ancora
valutati ai fini della rimborsabilità.
Il titolare dell'A.I.C., prima dell'inizio della
commercializzazione deve avere ottemperato, ove previsto, alle
condizioni o limitazioni per quanto riguarda l'uso sicuro ed efficace
del medicinale e deve comunicare all'Agenzia italiana del farmaco -
Settore HTA ed economia del farmaco - il prezzo ex factory, il prezzo
al pubblico e la data di inizio della commercializzazione del
medicinale.
Per i medicinali di cui al comma 3 dell'art. 12 del decreto legge
n. 158/2012, convertito dalla legge n. 189/2012, la collocazione
nella classe C(nn) di cui alla presente determinazione viene meno
automaticamente in caso di mancata presentazione della domanda di
classificazione in fascia di rimborsabilità entro il termine di
trenta giorni dal sollecito inviato dall'Agenzia italiana del farmaco
ai sensi dell'art. 12, comma 5-ter, del decreto legge n. 158/2012,
convertito dalla legge n. 189/2012, con la conseguenza che il
medicinale non potrà essere ulteriormente commercializzato.
La presente delibera entra in vigore il giorno successivo alla sua
pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale.
Roma, 13 marzo 2017

Il direttore generale: Melazzini

Allegato

Inserimento, in accordo all'art. 12, comma 5 della legge n.
189/2012, in apposita sezione (denominata classe C (nn)) dedicata ai
farmaci non ancora valutati ai fini della rimborsabilità nelle more
della presentazione da parte dell'azienda interessata di un'eventuale
domanda di diversa classificazione. Le informazioni riportate
costituiscono un estratto degli Allegati alle decisioni della
Commissione europea relative all'autorizzazione all'immissione in
commercio dei farmaci. Si rimanda quindi alla versione integrale di
tali documenti.

Farmaco di nuova registrazione

DARZALEX.
Codice ATC - Principio Attivo: L01XC24 - Daratumumab.
Titolare: Janssen-Cilag International N.V.
G.U.U.E. 24 giugno 2016.
Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò
permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla
sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare
qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per
informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

Indicazioni terapeutiche

«Darzalex» in monoterapia è indicato per il trattamento di
pazienti adulti con mieloma multiplo recidivato e refrattario, le cui
terapie precedenti abbiano incluso un inibitore del proteasoma e un
immunomodulatore, e che abbiano mostrato progressione della malattia
durante l'ultima terapia.

Modo di somministrazione

«Darzalex» è per uso endovenoso.
Esso viene somministrato per infusione endovenosa previa
diluizione in soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%).
Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della
somministrazione vedere paragrafo 6.6.
«Darzalex» deve essere somministrato da personale sanitario
professionale, in un contesto in cui sono disponibili servizi di
rianimazione.
Terapia post-infusione
Per la prevenzione di IRRs ritardate, il corticosteroide orale
(metilprednisolone 20 mg o dose equivalente di un corticosteroide in
accordo con gli standard locali) deve essere somministrato in ognuno
dei due giorni successivi tutte le infusioni (partendo dal giorno
dopo l'infusione).
Inoltre, per i pazienti con una storia di malattia polmonare
ostruttiva, deve essere considerato l'impiego di una terapia
post-infusione comprendente broncodilatatori ad azione breve e lunga,
e corticosteroidi inalatori. Dopo le prime quattro infusioni, se il
paziente non presenta IRRs maggiori, questi medicinali inalatori
post-infusione possono essere interrotti a discrezione del medico.
Profilassi della riattivazione del virus Herpes zoster
Deve essere effettuata la profilassi antivirale per la
prevenzione della riattivazione del virus herpes zoster.

Confezioni autorizzate

EU/1/16/1101/001 - A.I.C.: 044885010/E - In base 32: 1BTT0L:
20 mg/ml - concentrato per soluzione per infusione - uso
endovenoso - flaconcino (vetro) - 5 ml - 1 flaconcino;
EU/1/16/1101/002 - A.I.C.: 044885022/E - In base 32: 1BTT0Y:
20 mg/ml - concentrato per soluzione per infusione - uso
endovenoso - flaconcino (vetro) - 20 ml - 1 flaconcino.

Altre condizioni e requisiti
dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR).
I requisiti per la presentazione dei rapporti periodici di
aggiornamento sulla sicurezza per questo medicinale sono definiti
nell'elenco delle date di riferimento per l'Unione europea (elenco
EURD) di cui all'art. 107-quater, par. 7 della direttiva 2001/83/CE e
successive modifiche, pubblicato sul sito web dei medicinali europei.
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve
presentare il primo rapporto periodico di aggiornamento sulla
sicurezza per questo medicinale entro 6 mesi successivi
all'autorizzazione.

Condizioni o limitazioni per quanto riguarda
l'uso sicuro ed efficace del medicinale

Piano di gestione del rischio (RMP).
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve
effettuare le attività e gli interventi di farmacovigilanza
richiesti e dettagliati nel RMP concordato e presentato nel modulo
1.8.2 dell'autorizzazione all'immissione in commercio e qualsiasi
successivo aggiornamento concordato del RMP.
Il RMP aggiornato deve essere presentato:
su richiesta dell'Agenzia europea dei medicinali;
ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato,
in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che
possono portare a un cambiamento significativo del profilo
beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante
obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).
Misure aggiuntive di minimizzazione del rischio.
Prima del lancio di «Darzalex» (daratumumab), il titolare
dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve concordare in
ogni Stato membro (MS) il contenuto e il formato dei materiali
educazionali, con l'obiettivo di aumentare la consapevolezza circa
gli importanti rischi identificati della «Interferenza con Test
dell'antiglobulina indiretto (antigene minore) (Test indiretto di
Coombs)» e fornendo la guida su come gestirli.
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve
garantire che, in ogni MS dove «Darzalex» (daratumumab) è
commercializzato, tutti gli operatori sanitari e i pazienti
potenzialmente in grado di prescrivere, dispensare e ricevere questo
medicinale abbiano accesso o che gli venga fornito quanto riportato
qui di seguito.
Il materiale educazionale per gli operatori sanitari e le banche
del sangue deve contenere iseguenti elementi chiave:
la guida per gli operatori sanitari e le banche del sangue, che
informa relativamente airischi di interferenza per il gruppo
sanguigno e a come minimizzarli;
la card di allerta per il paziente (Patient Alert Card).
La guida per gli operatori sanitari e le banche del sangue deve
contenere i seguenti elementi chiave:
tutti i pazienti devono essere tipizzati e sottoposti a screening
prima di iniziare il trattamento con daratumumab; in alternativa,
può essere presa in considerazione anche la fenotipizzazione;
la positività mediata da daratumumab nel test indiretto di
Coombs (interferenza con cross-matching del sangue) può persistere
fino a 6 mesi dopo l'ultima infusione del medicinale;
daratumumab legato ai globuli rossi (RBCs) può mascherare la
rivelazione di anticorpi per antigeni minori nel siero dei pazienti,
pertanto, gli operatori sanitari devono informare il paziente di
tenere con se la Patient Alert Card fino a sei mesi dopo
l'interruzione del trattamento;
non viene influenzata la determinazione del gruppo sanguigno dei
pazienti con il sistema ABO e del fattore Rh;
i metodi che servono a mitigare l'interferenza includono il
trattamento dei RBCs con il reagente ditiotreitolo (DTT) al fine di
rompere il legame tra daratumumab e RBCs o altri metodi validati a
livello locale. Siccome anche il sistema Kell dei gruppi sanguigni è
sensibile al trattamento con DTT, devono essere fornite unità
Kell-negative dopo esclusione o identificazione di alloanticorpi
qualora si impieghino globuli rossi trattaticon DTT. In alternativa,
anche la genotipizzazione può essere presa in considerazione;
se è necessaria una trasfusione di emergenza, possono essere
somministrati globuli rossi AB0/RhD-compatibili non-cross-matched
secondo la prassi della banca del sangue locale;
in caso di trasfusione pianificata, gli operatori sanitari devono
notificare i centri trasfusionali circa l'interferenza con il test
dell'antiglobulina indiretto;
riferimento alla necessità di consultare il Riassunto delle
caratteristiche del prodotto(RCP);
riferimento alla necessità di fornire ai pazienti la «Patient
Alert Card» e di consigliare loro di consultare il Foglio
illustrativo (FIL).
La Patient Alert Card, deve contenere i seguenti elementi chiave:
un messaggio di avvertenza per gli operatori sanitari che
trattano il paziente in qualsiasi momento, incluso in condizioni di
emergenza, che informi che il paziente sta ricevendo «Darzalex»
(daratumumab), e che questo trattamento è associato ad un importante
rischio identificato di interferenza per il riconoscimento del gruppo
sanguigno (antigene minore) (positività al test indiretto di
Coombs), che potrebbe persistere fino a 6 mesi dopo l'ultima
infusione del medicinale, e una chiara istruzione che il paziente
debba continuare a tenere con sè questa card fino a 6 mesi dopo
l'interruzione del trattamento;
i contatti di riferimento del medico prescrittore di «Darzalex»
(daratumumab);
il riferimento alla necessità di consultare il Foglio
illustrativo (FIL).

Obbligo di condurre misure post-autorizzative per l'autorizzazione
all'immissione in commercio subordinata a condizioni

La presente autorizzazione all'immissione in commercio è
subordinata a condizioni, pertanto ai sensi dell'art. 14, par. 7 del
regolamento (CE) 726/2004, il titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio deve completare, entro la tempistica
stabilita, le seguenti attivita':


=============================================================
| Descrizione  |  Termine |
+=======================================+===================+
|Al fine di affrontare le incertezze | |
|legate alla progettazione dello studio | |
|pivotal a braccio singolo che supporta | |
|l'approvazione di «Darzalex», il | |
|titolare dell'autorizzazione | |
|all'immissione in commercio deve | |
|sottomettere i risultati dello studio | |
|MMY3003, uno studio di fase III | |
|randomizzato che indaga l'uso di | |
|lenalidomide e desametasone con o senza| |
|daratumumab in pazienti con mieloma | |
|multiplo precedentemente trattato |30 settembre 2017 |
+---------------------------------------+-------------------+
|Al fine di affrontare le incertezze | |
|legate alla progettazione dello studio | |
|pivotal a braccio singolo che supporta | |
|l'approvazione di «Darzalex», il | |
|titolare dell'autorizzazione | |
|all'immissione in commercio deve | |
|sottomettere i risultati dello studio | |
|MMY3004, uno studio di fase III | |
|randomizzato che indaga l'uso di | |
|bortezomib e desametasone con o senza | |
|daratumumab in pazienti con mieloma | |
|multiplo precedentemente trattato |31 dicembre 2016 |
+---------------------------------------+-------------------+

Regime di prescrizione: medicinale soggetto a prescrizione medica
limitativa utilizzabile esclusivamente in ambiente ospedaliero o in
strutture ad esso assimilabili (OSP).