Serie Generale n. 242 del 16-10-1995
DECRETI, DELIBERE E ORDINANZE MINISTERIALI
MINISTERO DELLA SANITA'
MINISTERO DELLA SANITA'
DECRETO 7 settembre 1995
Controllo di Stato sul vaccino anti-Haemophilus tipo B coniugato con tossoide difterico. (GU Serie Generale n.242 del 16-10-1995)

IL DIRETTORE GENERALE
DEL SERVIZIO FARMACEUTICO
Visto il decreto legislativo 29 maggio 1991, n. 178, recante norme
di recepimento delle direttive della Comunità economica europea in
materia di specialità medicinali;
Visto in particolare l'art. 20, commi 5 e 6, del predetto decreto
legislativo, con il quale vengono stabilite norme in materia di Stato
sui vaccini vivi e sulle relative procedure tecniche di esecuzione;
Visto il decreto legislativo 30 giugno 1993, n. 267;
Considerato che l'Istituto superiore di sanità ha espresso con
nota n. 2344/BMM.12 in data 9 maggio 1995 il proprio favorevole
parere in merito alla messa a punto delle procedure di controllo del
vaccino anti-Haemophilus tipo B coniugato con tossoide difterico
dettando le relative modalità di esecuzione;
Visto il parere favorevole espresso in proposito dal Consiglio
superiore di sanità nella seduta del 14 giugno 1995;
Decreta:
Art. 1.
L'Istituto superiore di sanità - ai sensi dell'art. 1, comma 2,
lettera e), del decreto legislativo 30 giugno 1993, n. 267 - effettua
i controlli sul vaccino anti-Haemophilus tipo B coniugato con
tossoide difterico dettando le relative modalità di esecuzione.

Art. 2.
Le spese del controllo sono a carico del produttore nella misura
prevista dalla normativa vigente.

Art. 3.
Le procedure tecniche per l'esecuzione del controllo di Stato sul
predetto vaccino, elaborate dall'Istituto superiore di sanità sono
allegate al presente decreto e ne costituiscono parte integrante.
Roma, 7 settembre 1995
Il direttore generale: SCIOTTI

ALLEGATO
VACCINO ANTI-HAEMOPHILUS TIPO B: POLISACCARIDE CONIUGATO CON PROTEINA
DIFTERICA CRM 197 (HIB-TITER).

PROCEDURE TECNICHE DI CONTROLLO

Definizione. Il vaccino glicoconiugato anti-Haemophilus influenzae
di tipo b "Hib-Titer" è una preparazione liquida, contenente un
polisaccaride derivato da Haemophilus influenzae di tipo B, legato
direttamente alla proteina difterica CRM 197 (Cross Reacting Material
197, mutante non tossica della proteina difterica) quale carrier
proteico.
La presenza di una proteina carrier determina una risposta
immunitaria T-dipendente al polisaccaride, con sintesi di anticorpi
di classe IgG ed induzione di memoria immunitaria.
Il polisaccaride, poliribosilribitolfosfato (PRP) è un copolimero
lineare composto di unità monomeriche ripetute di
3-(Beta)-D-ribosil-f
(1 g 1) ribitol-5-fosfato, di grandezza molecolare definita.
Dose vaccinale singola: 0,5 ml di soluzione fisiologica contenente
10 (Micron(g di PRP coniugato a 25 (Micron(g di proteina difterica
CRM 197.
Vaccino di riferimento. È parte di una preparazione vaccinale
utilizzata per le prove cliniche sulla base delle quali è stata
concessa l'autorizzazione alla commercializzazione. È fatto carico
alla ditta di conservare tale preparazione per tutti i controlli
richiesti.
Procedure per il controllo:
1. Documentazione da inviare al Ministero della sanità -
Direzione generale servizio farmaceutico:
1.1) domanda in carta legale con la quale viene richiesto che il
vaccino sia sottoposto a controllo di Stato, nella quale sia
precisato il numero del lotto del vaccino. Tale domanda, indirizzata
al Ministero della sanità, dovrà essere presentata agli assessorati
alla sanità, regionali delle province autonome di Trento e Bolzano,
tramite le unità sanitarie locali, ove funzionanti. Per la regione
Sicilia la domanda dovrà essere presentata agli uffici dei medici
provinciali;
1.2) eventuale copia del verbale di prelevamento dei campioni di
cui al punto 2.2.
2. Documentazione da inviare all'Istituto superiore di sanità.
Per l'espletamento del controllo di Stato le ditte produttrici
dovranno inviare all'Istituto superiore di sanità, per ogni lotto di
produzione, sessanta fiale di prodotto finito (lotto finale).
I campioni debbono essere prelevati a cura della struttura
sanitaria competente con modalità uguali a quelle previste per gli
altri vaccini sottoposti al controllo di Stato.
Le ditte produttrici dovranno inviare all'Istituto superiore di
sanità, per ogni lotto di produzione, la seguente documentazione:
2.1) copia della domanda di cui al punto 1.1;
2.2) copia del verbale di prelevamento dei campioni: nel verbale,
munito delle firme del direttore tecnico e del medico capo della
struttura sanitaria o di un incaricato, alla presenza del quale viene
eseguito il prelevamento dei campioni, secondo le norme previste
dall'art. 15 del regio decreto 18 giugno 1905, n. 407, devono
figurare, fra gli altri dati, il numero del lotto, il numero
complessivo delle dosi costituenti il lotto, la data di preparazione
e il numero delle dosi costituenti il campione destinato all'Istituto
superiore di sanità;
2.3) copie dei protocolli di tutte le operazioni di produzione e
dei controlli effettuati nei diversi stadi della produzione del
vaccino, debitamente firmati dal direttore tecnico responsabile;
2.4) se trattasi di vaccino di provenienza estera, i protocolli
relativi alla produzione ed ai controlli effettuati, devono essere
vistati dall'autorità sanitaria del Paese di origine del vaccino ed
accompagnati da una dichiarazione giurata attestante che il vaccino
giunto in dogana, debitamente contrassegnato da un numero progressivo
di serie, proviene tutto da un'unica partita;
2.5) quietanza comprovante il versamento a favore dell'Istituto
superiore di sanità presso la sezione della tesoreria provinciale
della somma di L. 2.500.000 per ogni lotto vaccinale sottoposto a
controllo.
3. Informazioni da riportare nei protocolli di produzione e
controllo. I protocolli riguardanti la produzione del glicoconiugato
dovranno soddisfare le norme indicate nei "Requirements for
Haemophilus type B conjugate vaccines" (WHO Technical Reports Series,
814, 1991): essi dovranno definire i lotti di semenza iniziale e
finale, le caratteristiche della preparazione di polisaccaride
purificato e modificato, della proteina carrier, del coniugato, sia
nella preparazione madre che finale, ed il lotto vaccinale finale. I
controlli di produzione devono garantire la costanza delle
caratteristiche dei materiali di cui sopra, nonchè soddisfare i
"Requirements for Biological Substances 8 e 10" (WHO Technical Report
Series, n. 800, 1990).
3.1. Requisiti della preparazione madre concentrata di vaccino
glicoconiugato:
reagenti residui: ione CN- Q500 pg/(Micron(g PRP;
contenuto totale di polisaccaride X40 (Micron(g PRP/ml;
contenuto di polisaccaride libero: W20% del contenuto totale di
PRP;
contenuto di proteina totale X100 (Micron(g/ml;
contenuto di proteina libera: W1% del contenuto totale di
proteina;
rapporto in peso polisaccaride/proteina nel coniugato: 0,3-0,7;
grandezza molecolare: la grandezza molecolare del glicoconiugato
espressa come "Kd 50%", determinata mediante cromatografia
d'esclusione molecolare (Sepharose CL-4B), deve essere compreso tra
0,30-0,60 (proteine);
sterilità;
endotossine batteriche: Q2 U.E./(Micron(g PRP.
3.2. Requisiti del lotto finale:
pH: 5,3 - 7,7;
quantità di polisaccaride per dose: 10 (Micron(g;
quantità di proteina per dose: 25 (Micron(g;
identità del polisaccaride PRP e della proteina CRM: tale
identità è verificata attraverso una reazione con un siero
appropriato;
test dei pirogeni: deve essere eseguito secondo la Farmacopea
italiana. La quantità di vaccino da iniettare è di 1 (Micron(g
PRP/kg di peso corporeo del coniglio.
In alternativa può essere eseguito il test delle endotossine,
purchè appropriatamente validato. Il valore di unità di endotossina
deve essere Q50 U.E./ml;
sterilità;
tossicità anomala assente;
immunogenicita': si vaccinano sottocute otto topi CD-1 con una
diluizione di vaccino contenente 2.5 (Micron(g di PRP in 0.5 ml, e
dopo un richiamo si determinano gli anticorpi specifici con un metodo
appropriato. Il test si considera valido quando almeno quattro degli
otto topi vaccinati hanno un titolo anticorpale anti-PRP quattro
volte superiore a quello dei topi di controllo non vaccinati.
Il test può essere ripetuto, nel qual caso si deve tener conto di
entrambi i test che devono essere superati da almeno il 50% di topi.
3.3. Dati da riportare sulla confezione:
l'etichetta deve riportare, per dose umana, il quantitativo
((Micron(g) di polisaccaride legato, nonchè la natura e quantità
della proteina carrier. Il periodo di validità è stabilito in due
anni dalla data di infialamento del prodotto, se conservato tra +2 e
+8 C, purchè l'infialamento avvenga entro due mesi dal saggio del
polisaccaride libero.