Serie Generale n. 204 del 2-9-1998
ESTRATTI, SUNTI E COMUNICATI
MINISTERO DELLA SANITA'
MINISTERO DELLA SANITA'
COMUNICATO
Modificazione dell'autorizzazione all'immissione in commercio della specialita' medicinale per uso umano "FARESTON Toremifene". (GU Serie Generale n.204 del 02-09-1998)

Estratto decreto del 20 agosto 1998
Con decisione della Commissione europea n. C (98) 591 dell'11 marzo
1998, notificata alla Repubblica italiana il 13 marzo 1998 e
pervenuta a questa amministrazione in data 30 aprile 1998,
l'autorizzazione all'immissione in commercio della specialità
medicinale "FARESTON Toremifene" iscritta nel registro comunitario
dei medicinali con i numeri: EU/1/96/004/001-002, è stata così
modificata:
a) l'allegato I (riassunto delle caratteristiche del prodotto) è
sostituito dall'allegato della presente decisione.

Allegato I
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. Denominazione del medicinale.
FARESTON (Toremifene).
2. Composizione qualitativa e quantitativa.
Principio attivo: Toremifene 60 mg (come toremifene citrato).
Eccipienti: amido di mais, lattosio, povidone, acqua depurata,
glicolato di amido di sodio, cellulosa microcristallina, silice
colloidale anidra, magnesio stearato.
3. Forma farmaceutica.
Compresse per somministrazione orale.
4. Informazioni cliniche.
4.1 Indicazioni terapeutiche.
Trattamento ormonale di prima linea del carcinoma mammario
metastatico ormonedipendente, in pazienti in postmenopausa.
Fareston non è raccomandato in pazienti affette da tumori con
recettore per l'estrogeno negativo.
4.2 Posologia e modo di somministrazione.
La dose consigliata è quella di una compressa da 60 mg al giorno.
Nel caso di insufficienza renale, non è necessario alcun
adeguamento della dose.
Toremifene deve essere usato con cautela in pazienti con danno
epatico (vedere anche la sezione 5.2 Proprietà farmacocinetiche, b)
Caratteristiche osservate nei pazienti).
4.3 Controindicazioni.
Una pregressa iperplasia dell'endometrio e grave insufficienza
epatica rappresentano controindicazioni all'impiego a lungo termine
del toremifene.
4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego.
Le pazienti con insufficienza cardiaca non compensata o con grave
angina pectoris devono essere strettamente controllate.
A causa dell'ipercalcemia che può verificarsi all'inizio del
trattamento, anche le pazienti con metastasi ossee devono essere
strettamente controllate.
Pazienti con anamnesi di grave malattia tromboembolica in generale
non devono essere trattate. Non sono disponibili dati clinici in
pazienti con diabete labile o scarsamente controllato, in pazienti
con stato di salute gravemente compromesso od in pazienti con
insufficienza cardiaca non compensata o grave angina pectoris.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed interazioni di qualsiasi
altro genere.
Non sono stati condotti studi di interazioni specifiche.
Le sostanze che riducono l'escrezione renale di calcio, quali i
diuretici tiazidici, possono aumentare il rischio di ipercalcemia.
Gli induttori enzimatici, quali il fenobarbital, la fenitoina e la
carbamazepina, possono aumentare il metabolismo del toremifene
riducendone così la concentrazione allo "steadystate" nel siero. In
casi di questo genere potrà essere necessario raddoppiare la dose
giornaliera.
Esiste una nota interazione tra antiestrogeni e anticoagulanti tipo
warfarin che induce un importante aumento del tempo di sanguinamento.
La somministrazione contemporanea del toremifene con i suddetti
farmaci va pertanto evitata.
Il metabolismo del toremifene viene teoricamente inibito da farmaci
che inibiscono il sistema enzimatico CYP3A, indicato come
responsabile delle sue principali vie metaboliche. Esempi di queste
sostanze sono il chetoconazolo ed antimicotici simili, eritromicina e
troleandomicina. L'uso concomitante di questi farmaci con toremifene
deve essere valutato con attenzione.
4.6 Uso durante la gravidanza e l'allattamento.
L'uso del toremifene è consigliato nelle pazienti in
postmenopausa.
A causa della mancanza di dati specifici nell'uomo, toremifene non
deve essere utilizzato durante la gravidanza e l'allattamento. Negli
studi di riproduzione animale toremifene impedisce l'impianto, induce
aborto e riduce la sopravvivenza perinatale. Inoltre il trattamento
durante il periodo di organogenesi determina modifiche
nell'ossificazione, anomalie costali ed edema fetale. Nel ratto, nel
corso dell'allattamento è stata osservata una diminuzione
dell'incremento del peso corporeo della prole.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di
macchine.
Nessuno.
4.8 Effetti indesiderati.
Le reazioni avverse al farmaco sono in genere di carattere lieve.
Sono per la maggior parte dovute all'azione ormonale del toremifene.
Negli studi clinici, la reazione avversa più frequente e': vampate
di calore (fino al 20%). Altre reazioni avverse comuni includono:
sudorazione (14%), nausea (8%), leucorrea (8%), capogiri (4%), edema
(3%), dolore (2%) e vomito (2%).
Come reazioni avverse meno frequenti (frequenza51%) possono
comparire: sanguinamento vaginale, dolore toracico, affaticamento,
dolore lombare, cefalea, depigmentazione cutanea, aumento ponderale,
insonnia, stitichezza, dispnea, paresi, tremore, vertigini, prurito,
anoressia, cornea spiraliforme reversibile (opacità reversibile
della cornea) ed astenia. Sono stati riportati eventi tromboembolici
ed alcuni casi di aumento di transaminasi.
Reazioni avverse rare con incerto rapporto causale con il
toremifene sono le seguenti: dermatite, alopecia, labilità emotiva,
depressione, ittero e intorpidimento.
Il trattamento è stato sospeso, per presenza di reazioni avverse,
in circa il 3% delle pazienti. La maggior parte di questi casi erano
dovuti a nausea, vomito, vertigini, ipercalcemia e sanguinamento
vaginale. L'insorgenza di ipercalcemia all'inizio del trattamento
può verificarsi soprattutto nelle pazienti con metastasi ossee.
Durante il trattamento può verificarsi ipertrofia dell'endometrio
in seguito all'effetto ormonale (parzialmente estrogenico) del
toremifene.
Esiste il rischio di un incremento delle modifiche a livello
dell'endometrio, inclusi: iperplasia, polipi e cancro. Ciò può
essere dovuto al sottolineato meccanismo di stimolazione estrogenica.
4.9 Sovradosaggio.
Non sono noti casi di sovradosaggio. In studi su volontari sani si
sono osservati vertigini, cefalea e capogiri a dosi di 680 mg/die.
Non esiste alcun antidoto specifico e il trattamento è sintomatico.
5. Proprietà farmacologiche.
5.1 Proprietà farmacodinamiche.
Il toremifene è un derivato non steroideo del trifeniletilene.
Come avviene per altre sostanze appartenenti alla stessa classe, per
esempio il tamoxifen e il clomifene, il toremifene si lega ai
recettori per gli estrogeni potendo così svolgere un'attività
estrogenica, antiestrogenica o entrambe a seconda della durata del
trattamento, della specie animale, del sesso, dell'organo bersaglio e
della variabile selezionata. In genere, però, i derivati non
steroidei del trifeniletilene svolgono un'attività prevalentemente
antiestrogenica nei ratti e nell'uomo ed estrogenica nei topi.
Nel ratto femmina la dose minima di toremifene necessaria a
produrre un effetto estrogenico intrinseco sull'utero è di circa 40
volte superiore a quella del tamoxifen. Nello stesso modello la dose
più bassa efficace in termini di attività antiestrogenica è 10
volte superiore a quella del tamoxifen, suggerendo per toremifene un
rapporto tra attività estrogenica e antiestrogenica inferiore a
quello del tamoxifen. Nessun dato su questo rapporto nell'uomo è
disponibile. In pazienti volontarie in postmenopausa trattate con
estrogeni per via orale o transdermica, il toremifene ha dimostrato
di esercitare un effetto antiestrogenico sulla mucosa vaginale
riducendo l'indice di corneificazione. Quest'ultimo effetto è stato
ritrovato in maniera riproducibile con dosi di toremifene compresi
tra 20 e 200 mg al giorno e non poteva essere distinto da quello
prodotto da 20 mg di tamoxifen. Dosi inferiori di toremifene non
hanno contrastato la stimolazione estrogenica dell'epitelio vaginale.
Nelle pazienti in postmenopausa con carcinoma mammario, il
trattamento con toremifene è associato ad una modesta riduzione sia
del colesterolo sierico totale che delle lipoproteine a bassa
densità (LDL).
Il toremifene si lega in modo specifico ai recettori per gli
estrogeni, in maniera competitiva con l'estradiolo, inibendo la
stimolazione della sintesi del DNA e la replicazione cellulare
estrogenoindotte. In alcuni tumori sperimentali, toremifene ad alti
dosaggi mostra effetti antitumori che non sono estrogenodipendenti.
L'effetto antitumore del toremifene nel carcinoma mammario è
prevalentemente dovuto al suo effetto antiestrogenico anche se
esistono altri meccanismi che possono essere coinvolti con la sua
attività antitumore, quali l'espressione degli oncogeni, la
secrezione dei fattori di crescita, l'induzione di apoptosi e
l'influenza sulla cinetica del ciclo cellulare.
5.2 Proprietà farmacocinetiche.
a) Caratteristiche generali.
Il toremifene viene prontamente assorbito dopo somministrazione
orale. Le massime concentrazioni sieriche si ottengono entro 3 ore
(in un intervallo compreso tra 2 e 5 ore).
L'assunzione di cibo non determina alcun effetto sull'assorbimento
del farmaco, ma può ritardare di 1,5-2 ore il raggiungimento delle
concentrazioni massime. I cambiamenti dovuti all'assunzione di cibo
non sono clinicamente significativi.
La curva della concentrazione sierica può essere descritta secondo
una equazione biesponenziale. L'emivita della prima fase
(distribuzione) è di 4 ore (in un intervallo di 2-12 ore), e quella
della seconda fase (eliminazione) è di 5 giorni (in un intervallo di
2-10 giorni). I parametri di biodisponibilità basale (CL e V) non
possono essere valutati a causa della mancanza di studi per
somministrazione endovenosa. Il toremifene si lega in misura notevole
(499,5%) alle proteine sieriche, prevalentemente all'albumina. Il
toremifene segue la cinetica sierica lineare a dosi orali giornaliere
comprese tra 11 e 680 mg. Al dosaggio consigliato di 60 mg/die, la
concentrazione media di toremifene allo steadystate è pari a 0,9
g/ml (in un intervallo di 0,6-1,3 g/ml).
Il toremifene viene ampiamente metabolizzato. Nel siero umano il
metabolita principale è l'N-demetiltoremifene con emivita media di
11 giorni (in un intervallo di 4-20 giorni). Le sue concentrazioni
allo "steadystate" sono circa il doppio rispetto a quelle del
composto originario.
L'attività antiestrogenica è simile a quella del composto
originario mentre l'effetto antitumorale è minore.
Si lega alle proteine plasmatiche in maniera anche più marcata del
toremifene infatti la frazione legata alle proteine e'499,9%. Nel
siero umano sono stati identificati tre metaboliti minori: il
(deaminoidrossi)toremifene, il 4-idrossitoremifene e
l'N,N-didemetiltoremifene. Sebbene presentino effetti ormonali
teoricamente interessanti, le loro concentrazioni durante il
trattamento con toremifene sono troppo basse per avere una qualche
importanza dal punto di vista biologico.
Il toremifene viene eliminato, soprattutto sotto forma di
metaboliti, attraverso le feci. Se ne può supporre anche la
circolazione enteroepatica. Circa il 10% della dose somministrata
viene eliminata attraverso le urine sotto forma di metaboliti. Dato
che l'eliminazione è lenta, le concentrazioni allo "steadystate" nel
siero si raggiungono in un periodo che va dalle 4 alle 6 settimane.
b) Caratteristiche osservate nei pazienti.
L'efficacia antitumorale clinica e le concentrazioni sieriche non
hanno correlazioni positive alla dose giornaliera raccomandata di 60
mg.
Non sono disponibili informazioni per quanto riguarda il
polimorfismo genetico metabolico. Il complesso enzimatico
responsabile del metabolismo del toremifene nell'uomo è il sistema
di metabolizzazione epatica ad ossidasi mista dipendente dal sistema
citocromo ossidasi P450. La principale via metabolica, vale a dire
l'N-demetilazione, viene mediata prevalentemente dal CYP3A. La
farmacocinetica del toremifene è stata valutata in uno studio aperto
con quattro gruppi paralleli di dieci soggetti: soggetti normali,
pazienti con funzionalità epatica compromessa (AST media 57 U/L -
ALT media 76 U/L - gamma GT media 329 U/L) o attivata (AST media 25
U/L - ALT media 30 U/L - gamma GT media 91 U/L - pazienti trattati
con antiepilettici) e pazienti con funzionalità renale compromessa
(creatinina: 176 _mol/L). In questo studio la cinetica del toremifene
nei pazienti con funzionalità renale compromessa non era alterata in
modo significativo se confrontata con quella dei soggetti normali.
L'eliminazione del toremifene e dei suoi metaboliti aumentava in modo
significativo nei pazienti con funzionalità epatica attivata e
diminuiva nei pazienti con funzionalità epatica compromessa
5.3 Dati preclinici di sicurezza.
La tossicità acuta del toremifene è bassa con LD-50 superiore a
2000 mg/kg nei ratti e nei topi. In studi di tossicità ripetuti, la
causa di decesso nei ratti è rappresentata da dilatazione gastrica.
In studi di tossicità acuta e cronica la maggior parte dei risultati
sono correlabili agli effetti ormonali del toremifene. Toremifene non
ha mostrato alcuna attività genotossica e non si è rivelato
cancerogeno nel ratto. Nei topi gli estrogeni provocano tumori
dell'ovaio e del testicolo nonchè iperostosi e osteosarcomi. Il
toremifene ha un effetto speciespecifico estrogenosimile nei topi ed
è causa di tumori simili. Si ritiene che questi risultati abbiano
scarsa importanza ai fini della sicurezza del farmaco nell'uomo dove
il toremifene agisce prevalentemente come antiestrogeno.
6. Informazioni farmaceutiche.
6.1 Elenco degli eccipienti.
Amido di mais.
Lattosio.
Povidone.
Acqua depurata.
Glicolato di amido di sodio.
Magnesio stearato.
Cellulosa microcristallina.
Silice colloidale anidra.
6.2 Incompatibilità.
Nessuna.
6.3 Periodo di validità.
5 anni a temperatura compresa tra + 15 e + 30 C.
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione.
Nessuna.
6.5 Natura e contenuto della confezione.
Blister costituito dall'accoppiamento di una pellicola di PVC verde
con un foglio di alluminio, contenuto in scatola di cartone.
Confezione da 30 e 100 compresse.
6.6Istruzioni per l'impiego e la manipolazione, e per
l'eliminazione del medicinale non utilizzato o dei rifiuti derivati
da tale medicinale (se necessario).
Nessuna.
7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.
ORION CORPORATION
Orionintie 1, 02200 Espoo.
Finlandia.
8. Numeri di iscrizione nel registro comunitario dei medicinali.
EU/1/96/004/001.
EU/1/96/004/002.
9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione.
14 febbraio 1996.
10. Data di revisione del testo.