Serie Generale n. 116 del 20-5-2019
DECRETI E DELIBERE DI ALTRE AUTORITA'
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
DETERMINA 6 maggio 2019
Classificazione, ai sensi dell'articolo 12, comma 5, della legge 8 novembre 2012, n. 189, del medicinale per uso umano «Kymriah», approvato con procedura centralizzata. (Determina n. 50162/2019). (19A03206) (GU Serie Generale n.116 del 20-05-2019)

IL DIRIGENTE
dell'ufficio procedure centralizzate

Visti gli articoli 8 e 9 del decreto legislativo 30 luglio 1999, n.
300;
Visto l'art. 48 del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269,
convertito nella legge 24 novembre 2003, n. 326, che istituisce
l'Agenzia italiana del farmaco;
Vista la legge 24 dicembre 1993, n. 537 e successive modificazioni
con particolare riferimento all'art. 8 comma 10 lettera c);
Visto il decreto del Ministro della salute di concerto con i
Ministri della funzione pubblica e dell'economia e finanze in data 20
settembre 2004, n. 245 recante norme sull'organizzazione ed il
funzionamento dell'Agenzia italiana del farmaco, a norma del comma 13
dell'art. 48 sopra citato, come modificato dal decreto n. 53 del
Ministro della salute, di concerto con i Ministri per la pubblica
amministrazione e la semplificazione e dell'economia e delle finanze
del 29 marzo 2012;
Visto il decreto del Ministro della salute del 27 settembre 2018,
registrato, ai sensi dell'art. 5, comma 2, del decreto legislativo 30
giugno 2011, n. 123, dall'ufficio centrale del bilancio presso il
Ministero della salute in data 4 ottobre 2018, al n. 1011, con cui il
dott. Luca Li Bassi è stato nominato direttore generale dell'Agenzia
italiana del farmaco e il relativo contratto individuale di lavoro
con decorrenza 17 ottobre 2018, data di effettiva assunzione delle
funzioni;
Visto il decreto-legge 13 settembre 2012, n. 158, convertito, con
modificazioni dalla legge 8 novembre 2012, n. 189, recante
«Disposizioni urgenti per promuovere lo sviluppo del Paese mediante
un più alto livello di tutela della salute» ed, in particolare,
l'art. 12, comma 5;
Visto il regolamento (CE) n. 726/2004 del Parlamento europeo e del
Consiglio del 31 marzo 2004, che istituisce procedure comunitarie per
l'autorizzazione e la vigilanza dei medicinali per uso umano e
veterinario e che istituisce l'Agenzia europea per i medicinali;
Visto il regolamento (CE) n. 1901/2006 del Parlamento europeo e del
Consiglio del 12 dicembre 2006 sui prodotti medicinali per uso
pediatrico, recante modifica del regolamento (CEE) n. 1768/92, della
direttiva n. 2001/20/CE e del regolamento (CE) n. 726/2004;
Visto il decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219, pubblicato
nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana n. 142 del 21
giugno 2001, concernente l'attuazione della direttiva n. 2001/83/CE e
successive modificazioni, relativa ad un codice comunitario
concernente i medicinali per uso umano, nonchè della direttiva n.
2003/94/CE;
Visto il regolamento (CE) n. 1394/2007 del Parlamento europeo e del
Consiglio del 13 novembre 2007 sui medicinali per terapie avanzate,
recante modifica della direttiva n. 2001/83/CE e del regolamento (CE)
n. 726/2004;
Visto il regolamento di organizzazione, del funzionamento e
dell'ordinamento del personale e la nuova dotazione organica,
definitivamente adottati dal consiglio di amministrazione dell'AIFA,
rispettivamente, con deliberazione 8 aprile 2016, n. 12, e con
deliberazione 3 febbraio 2016, n. 6, approvate ai sensi dell'art. 22
del decreto 20 settembre 2004, n. 245, del Ministro della salute di
concerto con il Ministro della funzione pubblica e il Ministro
dell'economia e delle finanze, della cui pubblicazione sul proprio
sito istituzionale è stato dato avviso nella Gazzetta Ufficiale
della Repubblica italiana - Serie generale, n. 140 del 17 giugno
2016;
Vista la determina direttoriale n. DG/203/2018 del 7 febbraio 2018
con la quale, ai sensi dell'art. 19, comma 5 del decreto legislativo
n. 165 del 30 marzo 2001, è stato conferito l'incarico di direzione
dell'Ufficio procedure centralizzate alla dott.ssa Giuseppa
Pistritto;
Vista la determina direttoriale n. 2037 del 19 dicembre 2018, con
cui la dott.ssa Giuseppa Pistritto, dirigente dell'Ufficio procedure
centralizzate, è stata delegata dal direttore generale dott. Luca Li
Bassi all'adozione dei provvedimenti di classificazione dei
medicinali per uso umano, approvati con procedura centralizzata, ai
sensi dell'art. 12, comma 5, del decreto-legge n. 158 del 13
settembre 2012 convertito nella legge n. 189 dell'8 novembre 2012;
Vista la Gazzetta Ufficiale dell'Unione europea del 28 settembre
2018 che riporta la sintesi delle decisioni dell'Unione europea
relative all'autorizzazione all'immissione in commercio di medicinali
dal 1° agosto al 31 agosto 2018 e che riporta l'insieme delle nuove
confezioni autorizzate;
Visto il parere sul regime di classificazione ai fini della
fornitura espresso, su proposta dell'Ufficio procedure centralizzate,
dalla Commissione tecnico-scientifico (CTS) di AIFA in data 29-31
ottobre 2018;
Vista la lettera dell'Ufficio misure di gestione del rischio del 2
maggio 2019 protocollo MGR/49107/P (I e II parte) di approvazione del
materiale educazionale del prodotto medicinale KYMRIAH
(tisagenlecleucel);

Determina:

La confezione del seguente medicinale per uso umano, di nuova
autorizzazione, corredata di numero di AIC e classificazione ai fini
della fornitura:
KYMRIAH;
descritta in dettaglio nell'allegato, che fa parte integrante del
presente provvedimento, è collocata in apposita sezione della classe
di cui all'art. 12, comma 5 della legge 8 novembre 2012, n. 189,
denominata classe C (nn), dedicata ai farmaci non ancora valutati ai
fini della rimborsabilità.
Il titolare dell'AIC, prima dell'inizio della commercializzazione
deve avere ottemperato, ove previsto, alle condizioni o limitazioni
per quanto riguarda l'uso sicuro ed efficace del medicinale e deve
comunicare all'AIFA - Settore HTA ed economia del farmaco - il prezzo
ex factory, il prezzo al pubblico e la data di inizio della
commercializzazione del medicinale.
Per i medicinali di cui al comma 3 dell'art. 12 del decreto-legge
n. 158/2012, convertito dalla legge n. 189/2012, la collocazione
nella classe C(nn) di cui alla presente determinazione viene meno
automaticamente in caso di mancata presentazione della domanda di
classificazione in fascia di rimborsabilità entro il termine di
trenta giorni dal sollecito inviato dall'AIFA ai sensi dell'art. 12,
comma 5-ter, del decreto-legge n. 158/2012, convertito dalla legge n.
189/2012, con la conseguenza che il medicinale non potrà essere
ulteriormente commercializzato.
La presente delibera entra in vigore il giorno successivo alla sua
pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale.

Roma, 6 maggio 2019

Il dirigente: Pistritto

Allegato

Inserimento, in accordo all'art. 12, comma 5 della legge
n. 189/2012, in apposita sezione (denominata classe C (nn)) dedicata
ai farmaci non ancora valutati ai fini della rimborsabilità nelle
more della presentazione da parte dell'azienda interessata di
un'eventuale domanda di diversa classificazione. Le informazioni
riportate costituiscono un estratto degli allegati alle decisioni
della Commissione europea relative all'autorizzazione all'immissione
in commercio dei farmaci. Si rimanda quindi alla versione integrale
di tali documenti.

Farmaco di nuova autorizzazione

KYMRIAH.
Codice ATC - Principio attivo: pending - tisagenlecleucel.
Titolare: Novartis Europharm Limited.
Codice procedura: EMEA/H/C/4090.
GUUE 28 settembre 2018.
Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò
permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla
sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare
qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere il paragrafo 4.8 per
informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

Indicazioni terapeutiche

«Kymriah» è indicato per il trattamento di:
pazienti pediatrici e giovani adulti fino a 25 anni di età con
leucemia linfoblastica acuta (LLA) a cellule B che è refrattaria, in
recidiva post-trapianto o in seconda o ulteriore recidiva;
pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL)
in recidiva o refrattario dopo due o più linee di terapia sistemica.
Modo di somministrazione:
«Kymriah» deve essere somministrato in un centro clinico
qualificato. La terapia deve essere iniziata sotto la direzione di e
supervisionata da un operatore sanitario esperto nel trattamento di
neoplasie ematologiche maligne e istruito a somministrare e gestire
pazienti trattati con «Kymriah». Prima dell'infusione devono essere
disponibili almeno quattro dosi di tocilizumab da utilizzare in caso
di sindrome da rilascio di citochine e le apparecchiature di
emergenza.
«Kymriah» è solo per uso autologo (vedere paragrafo 4.4). Di
solito occorrono circa 3-4 settimane per la produzione e il rilascio
di «Kymriah».
«Kymriah» è solo per uso endovenoso.

Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della
somministrazione del medicinale:

Questo medicinale contiene cellule ematiche di origine umana
geneticamente modificate. Gli operatori sanitari che manipolano
«Kymriah» devono pertanto adottare opportune precauzioni (indossando
guanti e occhiali) per evitare la potenziale trasmissione di malattie
infettive.

Preparazione per l'infusione

Prima dell'infusione di «Kymriah», si deve confermare che
l'identità del paziente corrisponda alle informazioni univoche
essenziali riportate sulla/e sacca/sacche per infusione.
I tempi di scongelamento di «Kymriah» e di infusione devono
essere coordinati. Fare riferimento al paragrafo 6.6 per i dettagli
riguardanti l'ispezione e lo scongelamento della sacca per infusione.
Il tempo di inizio dell'infusione deve essere confermato in anticipo
e adeguato allo scongelamento, in modo tale che «Kymriah» sia
disponibile per l'infusione quando il paziente è pronto. Una volta
scongelato e a temperatura ambiente (20°C-25°C), «Kymriah» deve
essere infuso entro trenta minuti per mantenere la massima vitalità
del prodotto, ad inclusione di eventuali interruzioni durante
l'infusione.

Somministrazione

«Kymriah» deve essere somministrato come infusione endovenosa
utilizzando una linea di infusione endovenosa senza lattice e senza
filtro per leucodeplezione, a una velocità di flusso di circa 10-20
mL/minuto per gravità. Deve essere infuso l'intero contenuto di ogni
sacca per infusione. Deve essere utilizzata una soluzione iniettabile
di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) per preparare la linea di infusione
prima dell'infusione e per lavare la stessa dopo l'infusione. Quando
l'intero volume di «Kymriah» è stato infuso, la sacca per infusione
deve essere lavata con 10-30 mL di soluzione iniettabile di sodio
cloruro 9 mg/mL (0,9%) mediante retro-caricamento per assicurare che
il maggior numero possibile di cellule sia infuso nel paziente.
Per le precauzioni speciali di smaltimento vedere paragrafo 6.6.
Confezioni autorizzate:
EU/1/18/1297/001 - A.I.C.: 046996017/E in base 32: 1DU6KK 1,2 x
10 alla sesta - 6 x 10 alla ottava cellule - dispersione per
infusione - uso endovenoso - sacca (etilene vinil acetato) - paziente
specifico fino a 50 ml max. - 1 - 3 sacche.

Altre condizioni e requisiti dell'autorizzazione all'immissione in
commercio

Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR): i
requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono
definiti nell'elenco delle date di riferimento per l'Unione europea
(elenco EURD) di cui all'art. 107-quater, paragrafo 7, della
direttiva n. 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito
web dell'Agenzia europea dei medicinali.
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve
presentare il primo PSUR per questo medicinale entro sei mesi
successivi all'autorizzazione.

Condizioni o limitazioni per quanto riguarda l'uso sicuro ed efficace
del medicinale

Piano di gestione del rischio (RMP): il titolare
dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve effettuare le
attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel
RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell'autorizzazione
all'immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento
approvato del RMP.
Il RMP aggiornato deve essere presentato:
su richiesta dell'Agenzia europea dei medicinali;
ogni volta che il sistema di gestione del rischio è
modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove
informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del
profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un
importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del
rischio);
misure aggiuntive di minimizzazione del rischio.
Elementi chiave:
disponibilità di tocilizumab e qualifica dei siti.
Per minimizzare i rischi associati al trattamento con «Kymriah»,
il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve
garantire che gli ospedali e i relativi centri associati che
dispensano «Kymriah» siano specificatamente qualificati in
conformità con il programma concordato di controllo della
distribuzione.
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve
garantire presso i siti, prima del trattamento dei pazienti,
l'accesso immediato per ogni paziente a 4 dosi di tocilizumab come
medicinale per la gestione della CRS.
«Kymriah» sarà fornito solo agli ospedali e ai centri associati
che sono qualificati e solo se gli operatori sanitari coinvolti nel
trattamento di un paziente hanno completato il programma
educazionale.
La disponibilità di tocilizumab presso tutti gli ospedali e
centri associati deve essere garantita dal titolare
dell'autorizzazione all'immissione in commercio fino a quando non
sarà disponibile in Europa un trattamento autorizzato per la CRS.
Programma educazionale: prima del lancio di «Kymriah» in ogni
Stato membro, il titolare dell'autorizzazione all'immissione in
commercio deve concordare il contenuto e il formato dei materiali
educazionali con l'Autorità nazionale competente.
Programma educazionale per l'operatore sanitario: il titolare
dell'autorizzazione all'immissione in commercio dovrà garantire che
in ogni Stato membro in cui viene commercializzato «Kymriah», tutti
gli operatori sanitari per i quali si prevede che prescrivano,
dispensino e somministrino «Kymriah» abbiano a disposizione un
documento guida per:
facilitare l'identificazione della CRS e delle gravi reazioni
avverse neurologiche;
facilitare la gestione della CRS e delle gravi reazioni
avverse neurologiche;
assicurare un adeguato monitoraggio della CRS e delle gravi
reazioni avverse neurologiche;
facilitare la fornitura di tutte le informazioni rilevanti ai
pazienti;
assicurare che le reazioni avverse siano segnalate in modo
adeguato e appropriato;
assicurare che siano fornite dettagliate istruzioni sulla
procedura di scongelamento;
assicurarsi che, prima di trattare un paziente, siano disponibili
presso il sito 4 dosi di tocilizumab per ogni paziente.

Programma educazionale per il paziente

Per informare e spiegare ai pazienti:
i rischi della CRS e delle gravi reazioni avverse neurologiche
associate a «Kymriah»;
la necessità di riferire immediatamente i sintomi al proprio
medico curante;
la necessità di rimanere nei pressi della struttura in cui ha
ricevuto «Kymriah» per almeno 4 settimane dopo l'infusione di
«Kymriah»;
la necessità di portare sempre con sè la scheda di allerta
per il paziente;
Obbligo di condurre attività post-autorizzative: il titolare
dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve completare,
entro la tempistica stabilita, le seguenti attivita':

=====================================================================
| Descrizione | Tempistica |
+=================================+=================================+
|Studio di sicurezza | |
|non-interventistico | |
|post-autorizzativo (PASS): al | |
|fine di caratterizzare | |
|ulteriormente la sicurezza - | |
|compresa la sicurezza a lungo | |
|termine - di Kymriah, il | |
|richiedente deve condurre e |Rapporti di aggiornamento: |
|presentare uno studio basato su |rapporti di sicurezza annuali e |
|dati ottenuti da un registro di |rapporti intermedi quinquennali. |
|malattia in pazienti con LLA e |Rapporto finale dei risultati |
|DLBCL |dello studio: dicembre 2038 |
+---------------------------------+---------------------------------+
|Studio di efficacia | |
|post-autorizzativo (PAES): al | |
|fine di valutare ulteriormente | |
|l'efficacia e la sicurezza di | |
|Kymriah nei pazienti con LLA al | |
|di sotto dei tre anni di età, il|Rapporti di aggiornamento: |
|richiedente deve condurre e |inclusi come parte dei rapporti |
|presentare uno studio basato su |annuali dello studio PASS non |
|dati ottenuti da un registro di |interventistico Rapporto finale: |
|malattia in pazienti con LLA |dicembre 2023 |
+---------------------------------+---------------------------------+
|Studio di efficacia | |
|post-autorizzativo (PAES): al | |
|fine di valutare ulteriormente | |
|l'efficacia di Kymriah in | |
|pazienti con DLBCL | |
|recidivante/refrattario, il | |
|richiedente deve condurre e | |
|presentare uno studio | |
|osservazionale prospettico in | |
|pazienti con DLBCL r/r basato su | |
|dati provenienti da un registro | |
|con i risultati delle misure di | |
|efficacia in linea con lo studio | |
|C2201, compresi i dettagli dei | |
|tempi di completamento della | |
|produzione (cioè il tempo | |
|dell'ultima recidiva o dalla | |
|conferma dello stato refrattario,| |
|il tempo della decisione al | |
|trattamento e il tempo dalla | |
|leucoaferesi all'infusione) |Giugno 2022 |
+---------------------------------+---------------------------------+
|Studio di efficacia | |
|post-autorizzativo (PAES): al | |
|fine di caratterizzare | |
|ulteriormente l'efficacia e la | |
|sicurezza a lungo termine di | |
|Kymriah nel DLBCL | |
|recidivante/refrattario, il | |
|richiedente deve presentare il | |
|follow-up a 24 mesi relativo ai | |
|pazienti nella coorte principale | |
|e il follow-up a 24 mesi relativo| |
|a tutti i pazienti infusi nello | |
|studio C2201. Inoltre, il |Rapporti di aggiornamento: |
|richiedente deve presentare il |settembre 2019, novembre 20120 |
|rapporto finale dello studio, |Rapporto finale dello studio: |
|inclusi 5 anni di follow-up |agosto 2023 |
+---------------------------------+---------------------------------+
|Studio di efficacia | |
|post-autorizzativo (PAES): al | |
|fine di caratterizzare | |
|ulteriormente l'efficacia e la | |
|sicurezza a lungo termine di | |
|Kymriah nel DLBCL | |
|recidivante/refrattario, il | |
|richiedente deve presentare i | |
|risultati dello studio | |
|CCTL019H2301 - studio di fase III| |
|in aperto di Kymriah versus il | |
|trattamento standard in pazienti | |
|adulti con linfoma non-Hodgkin a | |
|cellule B aggressivo recidivante | |
|o refrattario |Giugno 2022 |
+---------------------------------+---------------------------------+

Regime di fornitura: medicinale soggetto a prescrizione medica
limitativa, utilizzabile esclusivamente in ambiente ospedaliero o in
struttura ad esso assimilabile (OSP).