Serie Generale n. 158 del 10-7-2015
DECRETI E DELIBERE DI ALTRE AUTORITA'
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
DETERMINA 19 giugno 2015
Determina inerente i requisiti minimi necessari per le strutture sanitarie, che eseguono sperimentazioni di fase I di cui all'articolo 11 del decreto del Presidente della Repubblica 21 settembre 2001, n. 439 e di cui all'articolo 31, comma 3 del decreto legislativo 6 novembre 2007, n. 200. (Determina n. 809/2015). (15A05315) (GU Serie Generale n.158 del 10-07-2015)

IL DIRETTORE GENERALE

Visto il decreto legislativo 30 luglio 1999, n. 300, e successive
modificazioni ed integrazioni, e in particolare gli articoli 8 e 9;
Visto l'art. 48 del decreto-legge 30 settembre 2003 n. 269,
convertito, con modificazioni nella legge 24 novembre 2003, n. 326,
che ha istituito l'Agenzia italiana del farmaco, di seguito
denominata AIFA;
Visto il decreto n. 245 del Ministro della salute di concerto con i
Ministri della funzione pubblica e dell'economia e finanze, datato 20
settembre 2004, recante norme sull'organizzazione ed il funzionamento
dell'AIFA, emanato a norma dell'art. 48, comma 13, sopra citato, come
modificato dal decreto n. 53 del Ministro della salute, di concerto
con i Ministri per la pubblica amministrazione e la semplificazione e
dell'economia e delle finanze del 29 marzo 2012;
Visto il decreto legislativo 30 marzo 2001, n. 165 e s.m.i.;
Visto il decreto del Ministro della salute dell'8 novembre 2011,
registrato dall'Ufficio centrale del bilancio al registro «Visti
semplici», foglio n. 1282, in data 14 novembre 2011, con cui è stato
nominato il prof. Luca Pani in qualità di Direttore generale
dell'Agenzia italiana del farmaco;
Visto il decreto del Presidente della Repubblica 14 gennaio 1997,
recante "Approvazione dell'atto di indirizzo e coordinamento alle
regioni e alle province autonome di Trento e di Bolzano, in materia
di requisiti strutturali, tecnologici ed organizzativi minimi per
l'esercizio delle attività sanitarie da parte delle strutture
pubbliche e private", pubblicato nel supplemento ordinario alla
Gazzetta Ufficiale n. 42 del 20 febbraio 1997;
Visto il decreto ministeriale 15 luglio 1997, recante "Recepimento
delle linee guida dell'Unione europea di buona pratica clinica per la
esecuzione delle sperimentazioni cliniche dei medicinali", pubblicato
nel supplemento ordinario alla Gazzetta Ufficiale n. 191 del 18
agosto 1997;
Visto il decreto del Ministro della sanità, 19 marzo 1998 e
s.m.i., recante "Riconoscimento della idoneità dei centri per la
sperimentazione clinica dei medicinali" pubblicato nella Gazzetta
Ufficiale n. 122 del 28 maggio 1998 e in particolare visto che nelle
premesse di tale decreto gli Istituti di ricovero e cura a carattere
scientifico (IRCCS), qualora privati, sono stati ritenuti
equiparabili agli istituti pubblici ai fini della ricerca
scientifica, compresa la sperimentazione clinica dei medicinali;
Visto il decreto legislativo 24 giugno 2003, n. 211, recante
«Attuazione della direttiva 2001/20/CE relativa all'applicazione
della buona pratica clinica nell'esecuzione delle sperimentazioni
cliniche di medicinali per uso clinico», pubblicato nel supplemento
ordinario alla Gazzetta Ufficiale n. 184 del 9 agosto 2003;
Visto il decreto del Presidente della Repubblica 21 settembre 2001,
n. 439, di seguito denominato decreto del Presidente della Repubblica
439/2001, recante "Regolamento di semplificazione delle procedure per
la verifica e il controllo di nuovi sistemi e protocolli terapeutici
sperimentali";
Visto, il decreto ministeriale 17 dicembre 2004, recante
"Prescrizioni e condizioni di carattere generale, relative
all'esecuzione delle sperimentazioni cliniche dei medicinali, con
particolare riferimento a quelle ai fini del miglioramento della
pratica clinica, quale parte integrante dell'assistenza sanitaria",
pubblicato nella Gazzetta Ufficiale n. 43 del 22 febbraio 2005;
Visto il decreto legislativo 6 novembre 2007, n. 200, recante
"Principi e linee guida dettagliate per la buona pratica clinica
relativa ai medicinali in fase di sperimentazione a uso umano,
nonchè requisiti per l'autorizzazione alla fabbricazione o
importazione di tali medicinali" pubblicato nella Gazzetta Ufficiale
n. 261 del 9 novembre 2007;
Visto il decreto del Ministero della salute del 21 dicembre 2007,
recante «Modalità di inoltro della richiesta di autorizzazione
all'Autorità competente, per la comunicazione di emendamenti
sostanziali e la dichiarazione di conclusione della sperimentazione
clinica e per la richiesta di parere al comitato etico», pubblicato
sul supplemento ordinario n. 51 della Gazzetta Ufficiale n. 53 del 3
marzo 2008, e s.m.i.;
Visto il decreto ministeriale 15 novembre 2011, recante
"Definizione dei requisiti minimi per le organizzazioni di ricerca a
contratto (CRO) nell'ambito delle sperimentazioni cliniche dei
medicinali", pubblicato nella Gazzetta Ufficiale n. 11 del 14 gennaio
2012;
Visto il decreto-legge 13 settembre 2012, n. 158, convertito, con
modificazioni, nella legge 8 novembre 2012, n. 189, recante
«Disposizioni urgenti per promuovere lo sviluppo del Paese mediante
un più alto livello di tutela della salute», pubblicato nel
supplemento ordinario n. 201/L alla Gazzetta Ufficiale n. 263 del 10
novembre 2012, e, in particolare, l'art. 12 , comma 9, con cui sono
trasferite all'Agenzia italiana del farmaco le competenze in materia
di sperimentazione clinica dei medicinali attribuite dal decreto
legislativo n. 211 del 24 giugno 2003, e successive modificazioni ed
integrazioni, all'Istituto superiore di sanità, nonchè le funzioni
di Autorità competente di cui all'art. 2, comma 1, lettera t),
numeri 1) e 1-bis) del citato decreto legislativo, n. 211/2003;
Vista la determina n. 1 dell'AIFA, datata 7 gennaio 2013, recante
«Modalità di gestione delle sperimentazioni cliniche di medicinali a
seguito del trasferimento della funzione dell'Autorità competente
all'Agenzia italiana del farmaco», pubblicata nella Gazzetta
Ufficiale n. 10 del 12 gennaio 2013;
Visti, in particolare, l'art. 31, comma 3, del richiamato decreto
legislativo 6 novembre 2007, n. 200, che:
a) al comma 3 prevede che su proposta dell'Ufficio attività
ispettive GCP , con provvedimento del Direttore generale dell'AIFA,
siano stabiliti i requisiti minimi necessari per le strutture
sanitarie, di cui all'art. 11 del decreto del Presidente della
Repubblica 21 settembre 2001, n. 439, che eseguono sperimentazioni di
fase I;
b) al comma 4 prevede che con le medesime modalità di cui al
comma 3 vengano aggiornati i requisiti tecnici di cui all'allegato al
decreto 19 marzo 1998 del Ministero della sanità;
c) al comma 5 prevede che nel medesimo provvedimento di cui ai
commi 3 e 4 vengano indicate le modalità per il riconoscimento del
possesso dei requisiti ivi previsti e che in ogni caso l'esito di
eventuali verifiche dell'Ufficio attività ispettive GCP dell'AIFA
prevale, ai fini del riconoscimento, su ogni diversa modalità;
Vista la proposta presentata al Direttore generale dell'AIFA,
dall'Ufficio attività ispettive GCP conformemente a quanto previsto
dall'art. 31, comma 3 del richiamato decreto legislativo 6 novembre
2007, n. 200, per la definizione dei suddetti requisiti minimi;
Considerato necessario, in attuazione della disposizione normativa
del richiamato art. 31 del decreto legislativo 6 novembre 2007, n.
200, provvedere alla definizione dei requisiti minimi necessari per
il funzionamento delle strutture sanitarie, di cui all'art. 11 del
decreto del Presidente della Repubblica 21 settembre 2001, n. 439,
che eseguono sperimentazioni cliniche dei medicinali di fase I,
nonchè provvedere ad aggiornare i requisiti di cui all'allegato al
decreto del Ministro della sanità 19 marzo 1998, limitatamente ai
requisiti per i centri che conducono sperimentazioni di fase I,
rinviando a successivo provvedimento l'aggiornamento di detto
allegato relativo ai requisiti necessari per i centri che conducono
sperimentazioni di bioequivalenze e biodisponibilità;

Determina:

Art. 1

Definizioni

1. Ai fini della presente Determinazione si applicano le seguenti
definizioni:
a) "sperimentazione clinica di Fase I o studio di Fase I":
sperimentazione di cui agli articoli 2 e 3 del decreto del Presidente
della Repubblica 21 settembre 2001, n. 439 e di cui all'art. 2, comma
1, lettera t), punto 3 del decreto legislativo 24 giugno 2003, n. 211
e s.m.i., richiamati in premessa;
b) "unità, centro o struttura di Fase I": struttura, incluso il
laboratorio di analisi, che conduce sperimentazioni di Fase I in
maniera esclusiva o parziale, permanente o temporanea;
c) "deviazioni critiche dalle GCP": condizioni, pratiche,
processi o deviazioni dalle GCP che influiscono negativamente sui
diritti, la sicurezza, la salute e il benessere dei soggetti e/o
sulla qualità e integrità dei dati.

Art. 2

Requisiti

1. Ai sensi dell'art. 31, commi 3 e 5 del decreto legislativo 6
novembre 2007, n. 200, citato in premessa, i requisiti minimi
necessari per l'esecuzione di sperimentazioni di Fase I, da parte
delle strutture sanitarie, di cui all'art. 11 del decreto del
Presidente della Repubblica 21 settembre 2001, n. 439, inclusi i
laboratori di analisi a tal fine utilizzati, sono stabiliti
nell'allegato 1 alla presente determinazione, e relative appendici,
che costituiscono parte integrante della presente determinazione.
2. Fatto salvo il possesso dei requisiti di cui al comma 1, gli
studi clinici di Fase I su pazienti possono essere condotti
esclusivamente presso:
a) unita'/reparti clinici, dedicati alle sperimentazioni di Fase
I, di strutture ospedaliere pubbliche o ad esse equiparate con
esplicita menzione normativa, degli IRCCS nonchè di istituzioni
sanitarie private limitatamente a quelle previste dall'art. 2 del
decreto ministeriale 19 marzo 1998;
b) in alternativa, nei reparti clinici non dedicati alle
sperimentazioni di Fase I, di strutture ospedaliere pubbliche o ad
esse equiparate con esplicita menzione normativa, degli IRCCS nonchè
di istituzioni sanitarie private limitatamente a quelle previste
dall'art. 2 del decreto ministeriale 19 marzo 1998 che per il periodo
della sperimentazione siano in possesso dei requisiti di cui al comma
1.
3. Gli studi clinici di Fase I su volontari sani possono essere
condotti esclusivamente presso le unità di Fase I di strutture
ospedaliere pubbliche o ad esse equiparate con esplicita menzione
normativa, degli IRCCS nonchè di strutture private di cui all'art. 1
del decreto ministeriale 19 marzo 1998, in possesso dei requisiti di
cui al comma 1.
4. Le sperimentazioni di Fase I a fini non industriali di cui al
decreto ministeriale 17 dicembre 2004 richiamato in premessa, sono
tenute a seguire nella loro totalità le Norme di buona pratica
clinica di cui all'allegato 1 al decreto ministeriale 15 luglio 1997.

Art. 3

Riconoscimento dei requisiti

1. Dal 365° giorno successivo alla pubblicazione in Gazzetta
Ufficiale della presente determinazione, possono condurre
sperimentazioni di Fase I di cui al decreto del Presidente della
Repubblica n. 439/2001 e di cui all'art. 2, comma 1, lettera t),
punto 3) del decreto legislativo n. 211/2003, così come modificato
dall'art. 12, comma 9, del decreto-legge 13 settembre 2012, n. 158,
convertito in legge 8 novembre 2012, n. 189, richiamato in premessa,
solo le strutture in possesso dei requisiti di cui all'art. 2.
2. Ai fini della esecuzione di sperimentazioni di Fase I, il
possesso dei requisiti di cui all'art. 2 deve essere autocertificato
dal rappresentante legale della struttura che intende compiere dette
sperimentazioni, con comunicazione all'Osservatorio nazionale sulla
sperimentazione clinica dei medicinali dell'AIFA (OsSC) almeno 90
giorni prima dell'avvio dell'attività del centro di Fase I ai sensi
della presente determinazione.
3. Con successiva determinazione del Direttore generale dell'AIFA
saranno definite le modalità per la autocertificazione di cui al
comma 2 circa il possesso e il mantenimento dei requisiti di cui alla
presente determinazione.
4. Sulla base delle autocertificazioni di cui al presente articolo
e, ai sensi del secondo periodo del comma 5 dell'art. 31 del
richiamato decreto legislativo n. 200/2007, sulla base dell'esito di
eventuali verifiche da parte dell'Ufficio Attività Ispettive GCP,
l'AIFA pubblicherà tramite l'Osservatorio di cui al paragrafo 3 gli
elenchi dei centri accreditati per le sperimentazioni di Fase I su
volontari sani e su pazienti di cui all'art. 11 del richiamato
decreto del Presidente della Repubblica n. 439/2001.
5. Il direttore medico dell'unità e/o il direttore del
laboratorio, deve notificare per iscritto all'Ufficio ricerca e
sperimentazione clinica e all'Ufficio attività ispettive GCP
dell'AIFA ogni deviazione riscontrata durante la conduzione dello
studio presso l'unità stessa, che riguardi:
- il venir meno dei requisiti minimi precedentemente
autocertificati;
- deviazioni critiche dalle GCP;
entro 7 giorni dal momento in cui ne viene a conoscenza includendo
le azioni correttive programmate e/o attuate per la soluzione dei
problemi suddetti.
6. Gli Uffici ricerca e sperimentazione clinica e Attività
ispettiva GCP e di farmacovigilanza dell'AIFA, valutano
congiuntamente la relazione di cui al comma 5 del presente articolo.
7. La valutazione congiunta da parte dei due uffici dell'AIFA,
citati al comma 6 del presente articolo, può esitare, nel caso di
carenze critiche rispetto ai requisiti di cui alla presente
determinazione o deviazioni critiche dalle norme di Buona pratica
clinica, tali da incidere sulla sicurezza e i diritti dei soggetti,
sulla qualità della sperimentazione o sul rispetto delle norme
vigenti, nella sospensione dell'unità dalla lista delle unità di
Fase I fino a che non saranno risolte tali criticità; potrà,
inoltre, essere richiesta una ispezione al centro, e l'esito delle
verifiche dell'Ufficio attività ispettive GCP prevale, ai fini del
riconoscimento del centro su ogni diversa modalità, così come
stabilito dall'art. 31, comma 5, del decreto legislativo 200/2007.

Art. 4

Aggiornamento requisiti decreto ministeriale
19 marzo 1998

1. I requisiti e le procedure amministrative di cui alla presente
determinazione e relativi allegati ed appendici, sostituiscono i
requisiti previsti dall'art. 1 del decreto ministeriale 19 marzo 1998
e dal relativo allegato, nonchè quanto previsto dagli articoli 3 e 4
del medesimo decreto, limitatamente ai centri privati che conducono
sperimentazioni di Fase I nei volontari sani.
2. L'Azienda sanitaria locale competente per territorio, a seguito
di visita preliminare e da ripetere almeno ogni tre anni alle
strutture private che conducono sperimentazioni di Fase I sui
volontari sani, inclusi i laboratori di analisi a tal fine
utilizzati, certifica:
a) la conformità alle norme vigenti in materia
igienico-sanitaria e di sicurezza per le attività che vengono
compiute;
b) il possesso dei requisiti minimi per l'esercizio delle
attività sanitarie di cui al decreto del Presidente della
Repubblica 14 gennaio 1997 richiamato in premessa, applicabili alla
struttura.
3. La certificazione di cui al comma 2 deve essere trasmessa
all'AIFA con le modalità di cui all'art. 3, comma 3.
4. Fatti salvi i requisiti per le strutture private che conducono
sperimentazioni di fase I su pazienti, di cui all'art. 2 del
richiamato decreto ministeriale 19 marzo 1998, relativamente al quale
gli esiti della verifica periodica dell'Azienda sanitaria locale
vengono trasmessi all'AIFA con le modalità di cui all'art. 3, comma
3 della presente determinazione, l'Azienda sanitaria locale deve
anche certificare la conformità di dette strutture alle norme
vigenti in materia igienico-sanitaria e di sicurezza per le attività
che vengono compiute.
5. Ai fini della presente determinazione e del decreto ministeriale
19 marzo 1998, le strutture con carattere misto pubblico/privato,
nonchè le strutture per le quali non sia inequivocabile la
caratteristica di struttura pubblica, quali fondazioni, società o
altro, e che non siano state riconosciute da decreto ministeriale
equiparate a strutture pubbliche, sono da considerare strutture
private.

Art. 5

Sperimentazioni di Fase I eseguite all'estero o in difformità ai
requisiti previsti

1. Le sperimentazioni di Fase I eseguite all'estero i cui risultati
vengono presentati all'AIFA quali parte di un dossier per
l'autorizzazione all'immissione in commercio, debbono essere condotte
in strutture, inclusi i laboratori, con requisiti almeno equivalenti
a quelli della presente determinazione.
2. Le sperimentazioni di Fase I i cui risultati vengono presentati
all'AIFA quali parte di un dossier per l'autorizzazione
all'immissione in commercio e che siano state condotte in strutture
non conformi ai requisiti di cui alla presente determinazione non
sono prese in considerazioni ai fini dell'autorizzazione
all'immissione in commercio.

Art. 6

Revisione dei requisiti

1. La presente determinazione viene sottoposta a revisione con
cadenza periodica con le stesse modalità previste dall'art. 31 comma
3 del decreto legislativo n. 200/2007.
La presente determinazione ha effetto dal 365° giorno successivo
alla sua pubblicazione in Gazzetta Ufficiale.
La presente determinazione viene pubblicata sul sito Internet
dell'AIFA (www.agenziafarmaco.gov.it) e nella Gazzetta Ufficiale
della Repubblica italiana.
Roma, 19 giugno 2015

Il direttore generale: Pani

Allegato 1

Ufficio Attività Ispettive GCP

Requisiti minimi necessari per le strutture sanitarie, di cui
all'art. 11 del Decreto del Presidente della Repubblica 21 settembre
2001, n. 439, che eseguono sperimentazioni di fase I

Il presente documento e relative appendici sono stati redatti
tenendo conto delle linee guida internazionali in materia, con
particolare riferimento a quelle dell'EMA (17, 18, 19, 20, 21),
dell'WHO (22), dell'ABPI (23), tenendo conto dei risultati delle
verifiche dell'Ufficio Attività Ispettive GCP dell'AIFA
ELENCO DEI CONTENUTI
Aspetti generali
Appendice 1: Requisiti delle Unità cliniche per le sperimentazioni
di fase I
Appendice 2: Requisiti dei laboratori per le sperimentazioni di fase
I
Appendice 3: Lista delle procedure operative standard
Normativa e linee guida
ASPETTI GENERALI
1. Scopo
Lo scopo del presente documento è definire i requisiti minimi
per le Unità (sia strutture private, sia strutture pubbliche o ad
esse equiparate) che conducono sperimentazioni con farmaci di nuova
istituzione (compresi quindi i cosiddetti studi recentemente definiti
di fase 0) o comunque studi di fase I come definiti dagli articoli 2
e 3 del D.P.R. 439/2001 (4), d'ora in poi definiti in maniera
omnicomprensiva come studi di fase I, siano esse a fini industriali
che a fini non industriali.
I requisiti si applicano alle attività e responsabilità delle
Unità di fase I, mentre i promotori delle sperimentazioni hanno
responsabilità diverse relative al disegno dello studio, alla
raccolta e analisi dei dati preclinici e a quanto previsto dalle
Norme di Buona Pratica Clinica (2) e dalla normativa vigente in
materia (15); in particolare, il promotore deve garantire ed
assicurare la qualità delle sperimentazioni cliniche.
2. Modalità di accreditamento/autocertificazione e di verifica GCP
Come dettagliato nella "Determinazione" di cui il presente
documento costituisce allegato, le Unità devono autocertificare il
possesso dei requisiti riportati di seguito e dettagliati nelle
appendici.
L'autocertificazione dovrà essere redatta secondo una
modulistica che verrà stabilita con successiva "Determinazione" del
Direttore Generale dell'AIFA, da trasmettere all'Osservatorio
nazionale della sperimentazione clinica (OsSC)
La lista delle Unità di fase I accreditate sulla base
dell'autocertificazione, e della relativa valutazione congiunta da
parte dell'Ufficio Ricerca e Sperimentazione Clinica e dell'Ufficio
Attività Ispettive GCP dell'AIFA, sarà pubblicata sull'Osservatorio
Nazionale delle sperimentazioni cliniche.
L'Ufficio Attività Ispettive GCP dell'AIFA può eseguire
ispezioni sulle Unità di fase I ai fini della verifica del possesso
dei requisiti autocertificati.
Se la verifica ispettiva dovesse individuare carenze critiche
rispetto ai requisiti di cui al presente documento, mancata
ottemperanza alle normative vigenti, o deviazioni critiche dalle GCP
e/o dal protocollo di studio, tali da incidere sulla sicurezza, sui
diritti dei soggetti o sulla qualità della sperimentazione (ad
esempio: mancanza dei documenti originali attestanti il corretto
ottenimento dei dati clinici e di laboratorio), l'Unità sarà
sospesa dalla lista delle Unità accreditate per le sperimentazioni
di fase I fino a che non saranno risolte tali criticità.
3. Strutture legittimate a condurre sperimentazioni di fase I
Gli studi clinici di fase I sui pazienti possono essere condotti
esclusivamente presso le Unità di fase I delle strutture ospedaliere
pubbliche o ad esse equiparate con esplicita menzione normativa,
degli IRCCS nonchè delle istituzioni sanitarie private,
limitatamente a quelle previste dall'art. 2 del decreto 19 marzo 1998
(3) in possesso dei requisiti di cui al presente documento.
Gli studi clinici di fase I sui volontari sani possono essere
condotti esclusivamente presso le Unità di fase I delle strutture
ospedaliere pubbliche o ad esse equiparate con esplicita menzione
normativa, degli IRCCS nonchè delle strutture private di cui
all'art. 1 del decreto 19 marzo 1998 in possesso dei requisiti di cui
al presente documento.
In tali strutture le sperimentazioni di fase I possono essere
condotte in singole Unità dedicate alle sperimentazioni di fase I e
in possesso dei requisiti di cui al presente documento o in
alternativa nei reparti specialistici che per il periodo della
sperimentazione utilizzano strutture, procedure e personale
dell'Ospedale/IRCCS/Istituzione sanitaria privata di cui al
richiamato D.M. 19/03/1998 in possesso dei requisiti di cui al
presente documento.
Nei casi di conduzione di sperimentazioni di fase I a fini non
industriali meglio definite nel D.M. 17 dicembre 2004 (6), è
necessario che la struttura oltre a requisiti suddetti, si doti anche
di un team per la qualità delle sperimentazioni non profit (Clinical
Trial Quality Team/CTQT) che abbia i requisiti e svolga i compiti di
cui al documento AIFA CTQT, aprile 2008, "Requisiti minimi per la
partecipazione al progetto AIFA per la qualità nelle sperimentazioni
a fini non industriali", pubblicato nel sito web AIFA, "Ispezioni GCP
e di Farmacovigilanza/La qualità nelle sperimentazioni non-profit:
progetto AIFA"
(http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/la-qualit%C3%A0-nelle-sp
erimentazioni-non-profit-progetto-aifa), e successivi aggiornamenti.
Questo Team per la qualità può essere dedicato alla Unità di fase
I della struttura o potrà operare per tutte le sperimentazioni non
profit della struttura ospedaliera, comprese quelle di fase I,
condotte nei diversi reparti ospedalieri.
Le sperimentazioni di fase I a fini non industriali, come tutte
le sperimentazioni a fini industriali, sono tenute a seguire in toto
le GCP di cui all'allegato 1 al D.M. 15 luglio 1997 (2) e non solo i
principi.
In ogni caso il direttore medico dell'Unità e/o del laboratorio,
deve notificare per scritto all'Ufficio Attività Ispettive GCP
dell'AIFA ogni deviazione riscontrata durante la conduzione dello
studio presso l'Unità stessa, che riguardi:
- deviazioni critiche dalle GCP;
- deviazioni dal protocollo di studio e successivi emendamenti;
- il venir meno dei requisiti minimi precedentemente
autocertificati
entro 7 giorni dal momento in cui ne viene a conoscenza
includendo le azioni correttive programmate e/o attuate per la
soluzione dei problemi suddetti.
Tali comunicazioni devono essere inoltrate anche al promotore
della sperimentazione ed alla CRO eventualmente coinvolta.
4. Requisiti delle Unità di fase I
Le Unità che conducono studi di fase I devono possedere i
seguenti requisiti specificati nelle relative appendici:
a) requisiti generali per la parte clinica, inclusi quelli
relativi a garantire interventi di emergenza avanzati e relativi
requisiti di qualità (appendice 1);
b) requisiti generali dei laboratori (ove utilizzati) e
relativi requisiti di qualità (appendice 2);
c) requisiti procedurali specifici per la qualità dettagliati
in procedure operative standard (appendice 3) secondo la specificità
della struttura e della sperimentazione.
Appendice 1

REQUISITI DELLE UNITÀ CLINICHE PER LE SPERIMENTAZIONI DI FASE I

A) Requisiti di carattere generale
Le Unità debbono essere conformi, nelle parti applicabili,
all'atto allegato al decreto del Presidente della Repubblica 14
Gennaio 1997 (1) e relative applicazioni normative regionali, con
particolare riferimento ai seguenti paragrafi:
a) Requisiti minimi generali;
b) Requisiti strutturali e tecnologici generali;
c) Requisiti minimi per l'assistenza specialistica
ambulatoriale;
d) Requisiti minimi per i servizi di medicina del laboratorio;
e) Requisiti minimi per l'attività diagnostica per immagini;
f) Requisiti minimi per l'attività di emergenza (Pronto
Soccorso ospedaliero, rianimazione e terapia intensiva);
g) Requisiti minimi per l'area di degenza;
h) Requisiti minimi per la medicina nucleare;
i) Requisiti minimi per l'attività in regime di day-hospital;
j) Requisiti minimi per la gestione farmaci e materiale
sanitario (per il Servizio di Farmacia se presente);
k) Requisiti minimi per il servizio di sterilizzazione;
l) Requisiti minimi per il servizio di disinfezione;
m) Centro di salute mentale (qualora la sperimentazione ne
preveda l'utilizzo);
n) Presidi per il trattamento dei tossicodipendenti; centro
ambulatoriale (qualora la sperimentazione ne preveda l'utilizzo);
o) Residenze sanitarie assistenziali (qualora la
sperimentazione ne preveda l'utilizzo).
Inoltre tutte le Unità che eseguono sperimentazioni di fase I
devono possedere i requisiti sotto riportati, fatta salva la
necessità che la struttura ove si svolge la sperimentazione di fase
I deve ottemperare a tutti i requisiti ed ottenere tutte le
autorizzazioni previste dalle norme vigenti per le strutture
sanitarie, siano esse nazionali, regionali o locali.
Taluni requisiti sono applicabili solo nei casi di arruolamento
di volontari sani e saranno indicati con le lettere (Vs).
1) Organizzazione della struttura
(N.B.: la struttura non deve essere necessariamente dedicata in
maniera esclusiva alle sperimentazioni)
a) L'edificio deve essere strutturato in maniera adeguata per il
tipo di studi che vengono eseguiti e nel rispetto delle norme di
igiene ospedaliera e di sicurezza vigenti.
b) L'entrata e l'uscita dall'Unità deve essere controllata,
mediante registri o altri sistemi di verifica (visivi, informatici,
ecc.) che assicurino l'isolamento e la mancanza di contatti con
l'esterno da parte dei soggetti (Vs).
c) L'Unità deve avere un'area per la registrazione, lo screening
e l'esame medico dei soggetti (Vs).
d) L'Unità deve avere un'area per il ricovero dei soggetti che
possieda le seguenti caratteristiche:
• essere abbastanza spaziosa in modo da permettere il passaggio
delle attrezzature mediche;
• letti inclinabili e adattabili per il peso;
• testate dei letti fornite di presa elettrica e campanello per
chiamare gli infermieri; inoltre ogni testata deve essere munita di
Unità terminali per la somministrazione di gas medicinali (O2, vuoto
e Aria Medicale).
e) L'Unità deve avere un area ricreativa qualora i soggetti
rimangano la notte o comunque per periodi prolungati presso l'Unità
stessa (Vs).
f) L'Unità deve avere un'area per la preparazione dei pasti o
per la ricezione di essi dall'esterno (Vs). Nei casi in cui
l'assunzione di cibo possa influenzare i risultati della
sperimentazione, deve essere presente documentazione adeguata sulla
preparazione dei pasti per dimostrare la conformità di essi con
quanto previsto dal protocollo di studio.
g) I servizi igienici devono essere in un numero sufficiente
rispetto ai soggetti ricoverati e devono essere forniti di serrature
che permettano l'apertura degli stessi anche dall'esterno in caso di
emergenza.
h) L'Unità deve assicurare che siano messe in atto misure per
evitare che i soggetti durante la loro permanenza abbiano accesso
agli uffici, cucina, laboratori ed altre strutture non connesse alle
attività cliniche previste per la sperimentazione.
i) L'Unità deve essere organizzata in modo che sia possibile
monitorare tutti i soggetti presenti, in particolare durante la
permanenza dei soggetti presso l'Unità nelle ore notturne.
j) L'Unità deve avere un locale dedicato ed adeguatamente
attrezzato per la ricezione, conservazione e gestione del farmaco
sperimentale (IMP) e, se del caso, del prodotto di confronto. Tale
locale deve essere accessibile solo al personale autorizzato. Qualora
l'Unità di fase I sia un centro privato, non fornito di un Servizio
di Farmacia, tale struttura deve avere requisiti equivalenti a quelli
di una farmacia ospedaliera ai sensi del D.M. 21 dicembre 2007, art.
7 (9).
k) Qualora l'Unità di fase I sia un centro privato, e la
struttura equivalente alla farmacia di cui al punto j) esegua
operazioni di produzione, che includono anche la sola etichettatura,
tali attività devono essere effettuate secondo la Buona Pratica di
Preparazione in Farmacia e autorizzate, secondo i casi, ai sensi
dell'art. 15 del dlgs 200/2007 (8), e dalle strutture competenti per
altre eventuali norme in materia;
l) L'Unità deve avere una zona dedicata al trattamento e
conservazione dei campioni biologici.
m) L'Unità deve avere un archivio, con misure antincendio,
antiallagamento e protezione contro insetti, parassiti e roditori,
nel quale conservare i documenti delle singole sperimentazioni, di
cui al capitolo 8 delle GCP (allegato 1 al DM 15 luglio 15 luglio
1997) (2), la documentazione della formazione del personale, le
procedure operative standard (SOP, Standard Operating Procedures) e
quant'altro previsto dalla normativa vigente in materia. Deve essere
nominato un responsabile dell'archivio.
n) L'Unità deve possedere un gruppo elettrogeno in caso di
blackout; deve essere presente un sistema di allarme collegato alla
portineria della struttura (o ad altro servizio equivalente) che
assicuri la presenza/reperibilità sulle 24h.
o) I contratti e gli accordi con i promotori delle
sperimentazioni devono dettagliare le responsabilità e le procedure
per la comunicazione immediata allo sperimentatore di eventuali nuovi
dati di sicurezza/tossicologici dell'IMP utilizzato nella
sperimentazione di fase I.
2) Attrezzature mediche
L'Unità deve essere dotata di:
a) apparecchiature per la rianimazione;
b) strumenti per la visita medica;
c) elettrocardiografo e defibrillatore con funzioni di
monitoraggio elettrocardiografico;
d) strumenti per il trattamento dei campioni;
e) sistema di monitoraggio centralizzato in continuo
(temperatura, frequenza cardiaca, pressione arteriosa, ECG,
ossimetria, altri parametri di rilievo);
f) frigoriferi e congelatori allarmati, con registrazione in
continuo della temperatura, e collegati alla portineria della
struttura (o ad altro servizio equivalente) che assicuri la
presenza/reperibilità sulle 24h.
In funzione delle specifiche esigenze di ogni studio, potrebbe
essere necessario che l'Unità sia dotata o abbia accesso a
specifiche strumentazioni di carattere diagnostico e terapeutico
quali ad esempio:
a) servizi di radiologia, TAC, RMN;
b) PET e medicina nucleare;
c) ecografo;
d) altro.
3) Emergenze
a) L'Unità, qualora situata al di fuori di un ospedale, o in un
ospedale privo di strutture di emergenza e rianimazione, deve avere
un accordo privilegiato scritto per l'accessibilità e fruibilità
dei servizi di dette strutture con l'Ospedale più vicino che ne sia
fornito (Ospedale di riferimento) per la gestione delle emergenze che
possono verificarsi durante le sperimentazioni cliniche. Il personale
dei servizi di emergenza (Pronto Soccorso, Rianimazione e Terapie
intensive) dell'Ospedale di riferimento deve essere a conoscenza
della presenza di tale Unità per le sperimentazioni di fase I, del
tipo di sperimentazioni che sono ivi condotte e del fatto che
soggetti arruolati presso tale Unità potrebbero avere urgente
necessità di adeguati trattamenti in caso di emergenza.
b) L'accordo privilegiato scritto con l'Ospedale di riferimento
deve prevedere l'applicazione di specifiche procedure finalizzate
alla verifica che le informazioni ricevute siano state trasmesse a
tutto il personale che opera nei servizi di emergenza.
c) L'Ospedale di riferimento deve essere raggiungibile in un
tempo non superiore ai 15 minuti; devono essere eseguite, a cadenze
prefissate, esercitazioni aventi lo scopo di verificare il rispetto
del tempo previsto sulla base delle diverse contingenze (ore di
traffico intenso, mal tempo, altro); le simulazioni devono essere
documentate.
d) L'Unità di fase I deve essere realizzata in modo da garantire
l'accesso facilitato ad una ambulanza: porte, corridoi ed ascensori
devono permettere il trasporto di una barella senza difficoltà.
e) L'Unità deve avere un sistema validato di gestione immediata
delle emergenze (rianimazione e stabilizzazione) e di trasferimento
successivo all'Ospedale di riferimento, quando necessario.
Periodicamente lo staff dell'Unità deve partecipare a simulazioni
dei diversi tipi di emergenze che possono verificarsi presso l'Unità
stessa. Tali simulazioni devono essere documentate.
f) Il personale dell'Unità deve essere opportunamente formato,
secondo specifiche procedure, sulle pratiche iniziali di rianimazione
come la gestione delle vie aeree e la ventilazione, l'intubazione e
la somministrazione di liquidi, di adrenalina, la rianimazione
cardio-polmonare (RCP) e l'uso del defibrillatore (Corso Basic Life
Support - BLS/D). Come minimo il personale medico deve ricevere
formazione sul supporto immediato delle funzioni vitali, Immediate
Life Support, (ILS). La formazione e l'aggiornamento nel settore
delle emergenze devono essere eseguiti annualmente; deve essere
prevista la valutazione di tale formazione e competenza che deve
essere documentata. La documentazione di tale formazione deve essere
conservata presso l'Unità stessa.
g) Deve essere utilizzabile un carrello per le emergenze in ogni
area principale, che può essere spostato rapidamente dove è
necessario.
Il carrello deve contenere almeno il seguente materiale:
• per l'assistenza ventilatoria: bombola di ossigeno,
laringoscopio, tubi tracheali, aspiratore, pallone di Ambu, strumenti
per l'intubazione e la tracheotomia di emergenza, mascherine di varie
misure;
• per l'assistenza circolatoria: strumenti per
l'incannulamento, aghi cannula, deflussori, siringhe, liquidi per
infusione IV;
• farmaci per le emergenze;
• defibrillatore con funzione di monitoraggio
elettrocardiografico che deve funzionare sia a batteria sia a rete
normale;
• misuratore pressione del sangue
Il contenuto del carrello deve essere controllato, secondo
specifiche SOP, ogni settimana e i controlli documentati. Le date di
scadenza dei medicinali sul carrello devono essere controllate
regolarmente e ciò va documentato. Se il carrello o i farmaci sono
sigillati, tale chiusura deve essere controllata settimanalmente.
h) Devono essere presenti pulsanti di allarme nelle aree dove i
soggetti soggiornano durante la permanenza nell'Unità (docce, bagni,
reparti, area ricreativa per Vs). Il personale dell'Unità deve
essere in grado di aprire le porte dei servizi igienici dall'esterno
in caso di emergenza.
i) Ai soggetti devono essere forniti uno o più numeri di
contatto attivi 24 ore per le emergenze quando essi sono fuori
dall'Unità. Nello stesso tempo l'Unità deve conservare i numeri di
telefono dei soggetti per poterli contattare in caso di necessità.
j) L'Unità deve avere un piano per i casi imprevisti, che deve
includere la disponibilità di specifici antidoti o trattamenti di
emergenza basati sulla farmacologia dell'IMP. Tale piano deve essere
regolato da una specifica procedura che ne abbracci tutti gli
aspetti; è altresì necessario individuare una persona di
riferimento e garantire la conoscenza del piano da parte degli
operatori.
4) Personale in servizio presso l'Unità
a) I nominativi del personale e le relative funzioni devono
essere descritti in un organigramma.
b) L'Unità deve avere personale qualificato e adeguato alle
attività da svolgere e formato appropriatamente sulle Norme di Buona
Pratica Clinica (GCP, Good Clinical Practice) e sulla gestione delle
emergenze mediche.
In particolare:
• un direttore medico, abilitato alla professione, responsabile
della supervisione clinica degli studi, laureato in medicina e
chirurgia da almeno 8 anni, con specializzazione in area medica e con
documentata esperienza internistica, con esperienza nel settore e con
buona conoscenza della metodologia generale della sperimentazione
clinica;
• un medico farmacologo o con documentata esperienza nel
settore;
• uno o più medici (laureati da almeno 5 anni) di cui almeno
uno con conoscenza delle procedure di rianimazione e almeno uno, nei
casi di sperimentazioni su volontari sani, con specializzazione in
discipline farmacologiche o documentata esperienza nel settore;
• almeno una persona con laurea in farmacia o CTF incaricata di
provvedere alla gestione dei farmaci (conservazione, dispensazione,
contabilità del farmaco sperimentale, altre mansioni connesse con la
gestione dei medicinali sperimentali e dei farmaci per l'emergenza);
• almeno un infermiere, con titolo riconosciuto dalle norme
vigenti, con conoscenza e documentata formazione nelle procedure di
rianimazione e nelle GCP (Infermiere di Ricerca);
• almeno una persona con laurea idonea incaricata del
trattamento e della conservazione dei materiali biologici raccolti
durante lo studio e della loro trasmissione al laboratorio incaricato
delle analisi;
• lo sperimentatore principale deve avere esperienza clinica
rilevante e specializzazione attinente alla patologia trattata; detti
requisiti devono essere documentati;
• un responsabile QA, in possesso di requisiti di cui al D.M.
15 novembre 2011 (11);
• un monitor facente parte dell'organigramma dell'Unità stessa
o fornito da ciascun promotore per ogni specifica sperimentazione;
tali monitor debbono essere in possesso di requisiti di cui al D.M.
15 novembre 2011;
• un auditor in possesso dei requisiti di cui al D.M. 15
novembre 2011 per una verifica (audit) almeno annuale sul sistema di
qualità della struttura e almeno su una sperimentazione condotta
nell'anno;
• una figura di raccordo tra l'Unità sperimentale di fase I e
il Promotore, la CRO (Contract Research Organization) interessata e
le competenti Autorità regolatorie; tale funzione di coordinamento
deve interessare anche la gestione dei dati sperimentali fino alla
trasmissione al Promotore.
c) Le sperimentazioni di fase I in pediatria possono essere
condotte solo in reparti ospedalieri pediatrici e comunque solo se
nell'ambito del team sperimentale vi siano medici specializzati in
pediatria e specializzati in discipline attinenti al protocollo dello
studio.
d) Deve essere dimostrato che un numero sufficiente di personale
qualificato, in relazione ai soggetti arruolati, sia presente
nell'Unità durante i giorni delle somministrazioni e le notti in cui
i soggetti pernottano presso l'Unità stessa.
e) Qualora l'Unità svolga attività di analisi statistica e/o
gestione dei dati si dovrà dotare del personale e dei requisiti
previsti dall'art. 6 del D.M. 15 novembre 2011.
f) Deve essere presente documentazione (job description,
curriculum vitae, registrazione della formazione teorica e pratica),
che dimostri che il personale in servizio presso l'Unità possegga i
requisiti previsti dal presente documento, compresa la formazione e
l'aggiornamento in GCP.
L'Unità può avvalersi, in funzione delle specifiche esigenze di
ogni studio, di singoli professionisti, come oncologi, infettivologi,
cardiologi, etc. con i quali stipula specifichi contratti.
5) Studi su volontari sani
a) Ai soggetti deve essere consegnato un tesserino con i dettagli
dello studio a cui stanno partecipando.
b) L'Unità deve mettere in atto un sistema sicuro di
identificazione dei soggetti, utilizzando per esempio una
identificazione fotografica, in modo di essere sicuri dell'identità
dei soggetti in ogni fase dello studio. In ogni caso deve essere
conservata copia del documento di identità di ogni soggetto
arruolato.
c) L'Unità deve registrare in un database i soggetti reclutati
negli studi.
d) Un volontario sano, nel caso in cui abbia già partecipato ad
uno studio clinico, può essere arruolato in una successiva
sperimentazione solo se sono passati 6 mesi dall'ultima visita del
precedente studio clinico. Il volontario dovrà accettare, nel
consenso informato, che il proprio nominativo faccia parte di una
banca dati comune tra i Centri certificati. I Centri dovranno
osservare le norme e requisiti di cui alle leggi sulla privacy (10).
e) I medici di famiglia dei volontari sani devono essere
avvertiti della partecipazione del proprio assistito alla
sperimentazione clinica, e debbono essere fornite loro le
informazioni sulle modalità da seguire per garantire ogni utile
collaborazione con il responsabile dello studio. Qualora il
volontario sano non rilasci il proprio consenso a tale comunicazione
sarà escluso dallo studio.
f) Studi su donne in età feconda e su persone di età inferiore
ai 18 anni possono essere eseguiti solo per motivate esigenze. Per i
minori è comunque necessario attenersi a quanto previsto dalle
specifiche norme e linee guida dell'Unione europea in vigore (16, 18)
e successivi aggiornamenti o integrazioni.
B) Requisiti specifici per garantire interventi di emergenza avanzati
È possibile che siano programmate sperimentazioni di fase I con
farmaci ad alto rischio. Tali sperimentazioni in conformità del
combinato disposto dell'art. 2, commi 1 e 2, del DPR 439/2001 (4) e
dell'art. 3, commi 1 e 2, del dlgs 200/2007 (8), possono essere
condotte esclusivamente nel paziente e solo nei casi in cui i
benefici previsti per la sua patologia ne giustifichino i rischi. In
tale tipologia di sperimentazioni con farmaci sperimentali ad alto
rischio, sono necessari i seguenti requisiti specifici:
a) L'Unità sperimentale di fase I deve essere collocata
all'interno di un ospedale con reparto di rianimazione.
b) L'Unità sperimentale deve poter contattare, se del caso, 24
ore al giorno il personale dell'ospedale che si occupa di gestire le
emergenze e che deve arrivare nell'Unità sperimentale di fase I
entro pochi minuti dall'emergenza.
c) L'Unità sperimentale di fase I deve dimostrare che
personale con esperienza e formato adeguatamente nel settore delle
emergenze, tramite superamento, almeno ogni 2 anni, di corso di Basic
Life Support (BLS/D), sia presente nei giorni di somministrazione
dell'IMP. I medici in servizio presso il Centro devono essere formati
oltre che sul Basic Life Support (BLS/D) anche sugli standard del
supporto avanzato delle funzioni vitali, Advanced Life Support (ALS)
e devono avere esperienza nella gestione delle emergenze mediche.
La formazione nelle emergenze mediche e il continuo aggiornamento
in questo settore da parte dei medici in servizio presso l'Unità di
fase I, deve essere stabilita da apposita procedura operativa
standard. Tale procedura deve prevedere, tra l'altro, la valutazione
di tale formazione e competenza che deve essere documentata. La
documentazione di tale formazione deve essere conservata presso
l'Unità.
C) Requisiti di qualità
L'Unità deve avere un appropriato sistema di assicurazione di
qualità (QA) e designare un responsabile della gestione di tale
sistema; quanto sopra deve rispondere ai requisiti previsti dal D.M.
15 novembre 2011 (art. 3, comma 1, lettera b).
L'Unità deve avere SOP scritte, per ogni aspetto legato allo
studio, di cui almeno quelle indicate in appendice 3, da integrare
con SOP specifiche secondo la specificità della struttura e della
sperimentazione.
Verifiche indipendenti della struttura clinica (audit) devono
essere condotte per assicurare la conformità della stessa alla
normativa vigente in materia e alle procedure operative standard.
Rapporti degli audit devono essere preparati e conservati.
Appendice 2

REQUISITI DEI LABORATORI PER LE SPERIMENTAZIONI DI FASE I

A) Requisiti di carattere generale
Il laboratorio che effettua le analisi connesse con le
sperimentazioni di fasi I per svolgere la propria attività deve
essere conforme ai requisiti nazionali, regionali e locali in materia
(D.P.R. 14 gennaio 1997, etc.) e ottenere le relative autorizzazioni
dalle autorità locali, secondo le normative vigenti in materia.
In ogni caso il laboratorio deve partecipare a programmi
accreditati di controllo di qualità, interni ed esterni ed avere
l'accreditamento regionale, ove previsto, o una certificazione di
qualità specifica per i laboratori.
I laboratori sia pubblici che privati devono essere conformi alle
Good Laboratory Practice (GLP)(7) per le parti applicabili. Questo
significa che non devono essere necessariamente certificati GLP, ma
devono soddisfare i requisiti previsti dalle GLP limitatamente alle
attività effettuate dal laboratorio stesso. Il possesso di una
certificazione GLP non garantisce di per sè l'esecuzione in GCP di
sperimentazioni non legate a tale certificazione.
1) Organizzazione del laboratorio
a) Il laboratorio deve disporre di locali adeguati alle attività
da svolgere e deve essere progettato in modo da permettere adeguati
flussi di lavoro ed evitare possibili interferenze con gli strumenti;
b) il laboratorio deve disporre di aree separate per le diverse
attività svolte al fine di assicurare sempre l'integrità dei
campioni dello studio;
c) il laboratorio deve essere dotato di aree di conservazione dei
campioni e dei materiali, separate per prevenire contaminazioni o
frammischiamento;
d) le condizioni ambientali riguardo temperatura, flusso e
pressione dell'aria (ove necessario), contaminazioni microbiche
devono essere controllate;
e) il laboratorio deve avere un archivio, con misure antincendio,
nel quale conservare i documenti delle analisi delle singole
sperimentazioni, la documentazione della formazione del personale, le
procedure operative standard e quant'altro previsto dalla normativa
vigente in materia. Deve essere nominato un responsabile
dell'archivio.
2) Personale
a) I nominativi del personale e le relative funzioni devono
essere descritti in un organigramma;
b) l'Unità deve avere personale qualificato e adeguato alle
attività da svolgere ed in possesso dei requisiti previsti dalle
norme vigenti per il personale che opera nei laboratori secondo le
diverse specificità dei laboratori stessi ed in relazione ai compiti
e responsabilità attribuiti a ciascuno. Il personale deve essere
altresì formato e aggiornato appropriatamente oltre che sulle
tecniche di laboratorio, come previsto dalle norme vigenti per i
laboratori, anche sulle Norme di Buona Pratica Clinica (GCP) e sulla
normativa vigente in materia di sperimentazioni cliniche;
c) il personale che utilizza specifici strumenti deve essere
adeguatamente addestrato sul loro uso;
d) il laboratorio deve disporre di un numero sufficiente di
personale qualificato per svolgere le attività previste;
e) deve essere presente documentazione (job description,
curriculum vitae, registrazione della formazione teorica e pratica),
che dimostri le funzioni, la qualifica e la formazione del personale
in servizio presso il laboratorio.
3) Strumentazione ed apparecchiature
a) La strumentazione e le apparecchiature devono essere adeguate
alle attività da svolgere e devono essere qualificate, calibrate,
controllate e sottoposte a manutenzione (ordinaria e straordinaria) e
di tali attività deve essere conservata la relativa documentazione;
b) deve essere presente una lista che riporti tutti gli strumenti
e le apparecchiature utilizzate nel laboratorio e la programmazione
delle relative attività di manutenzione e calibrazione;
c) la strumentazione e le apparecchiature devono essere
identificate univocamente e corredate di adeguati log-book.
4) Materiali e reagenti
a) Le sostanze chimiche, reagenti, solventi e soluzioni devono
essere etichettati per indicarne l'identità, la purezza, la
concentrazione, la data di preparazione, il materiale di partenza, la
data di validità e le condizioni di conservazione;
b) deve essere messo in atto un sistema di controllo delle
scadenze dei materiali utilizzati;
c) le sostanze standard utilizzate devono essere di qualità
adeguata.
5) Gestione dei campioni
a) Il personale del laboratorio deve assicurarsi che i campioni
ricevuti siano integri e in conformità ai documenti di consegna;
b) ogni discrepanza dei campioni ricevuti deve essere notificata
allo sperimentatore principale;
c) ogni campione deve essere etichettato in modo univoco;
d) deve essere attuato un sistema di tracciabilità di ciascun
campione dall'arrivo all'analisi;
e) le condizioni di conservazione dei campioni devono essere
definite in istruzioni di lavoro o nel protocollo analitico, ove
applicabile; il rispetto di tali condizioni deve essere controllato e
documentato.
6) Analisi dei campioni
a) Il protocollo clinico dello studio, ed eventuali emendamenti,
devono essere forniti al laboratorio;
b) devono essere preparate istruzioni di lavoro, concordate con
il promotore della sperimentazione e/o lo sperimentatore principale,
che dettaglino i metodi e le procedure per l'effettuazione delle
analisi, qualora tali istruzioni non siano comprese nel protocollo
clinico;
c) il laboratorio deve assicurare che deviazioni serie dalle
istruzioni di lavoro siano prontamente comunicate al promotore della
sperimentazione o ad un suo rappresentante; l'impatto di tali
deviazioni deve essere valutato e documentato;
d) deve essere conservata documentazione attestante che le
analisi sono state condotte secondo standard di qualità;
e) tutte le analisi devono essere eseguite secondo metodi
convalidati con definiti i criteri di accettabilità, ove
applicabile;
f) deve essere conservata documentazione attestante la convalida
dei metodi;
g) devono essere messi in atto test di routine per verificare
l'affidabilità del sistema (system suitability);
h) devono essere stabilite le condizioni per le eventuali
ripetizioni delle analisi;
i) devono essere valutati tutti i fattori che possono influenzare
i risultati delle analisi;
j) tutti i dati devono essere registrati direttamente,
accuratamente e in maniera leggibile; è necessario riportare la data
di effettuazione di ogni operazione e l'identità della persona che
l'ha eseguita;
k) i risultati delle analisi possono essere forniti con copia
elettronica o cartacea; in tutti i casi è necessario garantire
l'accuratezza e la completezza dei dati riportati.
7) Sistemi computerizzati
a) Tutti i sistemi computerizzati usati per la registrazione, il
processamento e la conservazione dei dati devono essere sviluppati,
convalidati e mantenuti in modo da assicurare la validità,
integrità e sicurezza dei dati;
b) ogni modifica del dato deve essere tracciabile (audit trail);
c) l'accesso ai sistemi computerizzati deve essere controllato.
8) Tutela dei soggetti in sperimentazione
a) I risultati delle analisi devono essere revisionati, in tempi
adeguati, da personale qualificato per identificare valori anomali o
fuori specifica;
b) deve essere messo in atto un sistema che assicuri che, qualora
i risultati delle analisi possano avere rilevanza per la sicurezza
dei soggetti in sperimentazione, ne sia data tempestiva comunicazione
al promotore della sperimentazione e allo sperimentatore principale.
B) Requisiti di qualità
Il laboratorio deve avere un appropriato sistema di assicurazione
di qualità (QA) e designare un responsabile della gestione di tale
sistema, laureato in discipline sanitarie/scientifiche; quanto sopra
deve rispondere ai requisiti previsti dal D.M. 15 novembre 2011 (art.
3, comma 1, lettera b).
Il laboratorio deve avere SOP, scritte, per ogni aspetto legato
alle attività di laboratorio, di cui almeno quelle indicate in
appendice 3 da integrare con SOP dedicate secondo la specificità del
laboratorio e della sperimentazione.
Verifiche indipendenti del laboratorio (audit) devono essere
condotte per assicurare la conformità dello stesso alla normativa
vigente in materia e alle procedure operative standard. Rapporti
degli audit devono essere preparati e conservati.
Appendice 3

LISTA DELLE PROCEDURE OPERATIVE STANDARD

(l'Unità deve dotarsi delle procedure, fra quelle di seguito
elencate, relative alle attività che effettivamente compie; le
procedure devono essere comprensive di moduli/modelli finalizzati
alla dimostrazione della avvenuta attivita')
a) Parte generale, sia per la parte clinica sia per i laboratori
► Preparazione, approvazione, revisione, distribuzione e
archiviazione delle SOP
► Organigramma del centro e job description (responsabilità del
personale del centro)
► Gestione della formazione del personale
► Organizzazione dei turni del personale
► Gestione delle verifiche interne ed esterne (audit)
► Progettazione e programmazione di uno studio, Conduzione e
gestione degli studi (anche a fini non industriali)
► Archiviazione documentazione
► Contratti con i promotori
► Modalità di verifica, individuazione e comunicazione
all'Ufficio Attività Ispettive GCP e di Farmacovigilanza dell'AIFA
di deviazioni critiche alla GCP, deviazioni critiche al protocollo di
studio e successivi emendamenti, e dell'avvenuta carenza dei
requisiti minimi precedentemente autocertificati, nonchè di
comunicazione delle relative azioni correttive
► Comunicazioni delle SUSAR via Eudravigilance Clinical Trial
Module (CTM) nei casi di sperimentazioni cliniche a fini non
industriali
► Conflitti di interesse del personale dell' Unità
► Indicatori di monitoraggio delle attività dell' Unità
► Gestione delle azioni correttive e preventive
► Gestione della comunicazione
► Gestione prodotti non conformi
b) Parte clinica
► Valutazione della fattibilità della sperimentazione
► Valutazione e gestione del rischio dell'IMP
► Gestione del rischio delle sperimentazioni
► Procedura per l'incremento delle dosi
► Contatti con altri reparti coinvolti nella sperimentazione
(laboratori, Diagnostica di Immagine ecc.)
► Stesura e revisione del protocollo di studio (anche ai fini non
industriali)
► Emendamenti al protocollo
► Consenso informato e foglio informazioni
► Ottenimento del consenso informato
► Stesura, revisione e compilazione delle CRF (Case Report Form)
► CRF elettroniche
► Cartella clinica e ambulatoriale
► Investigator's Brochure
► Investigator's file
► Documentazione da inviare all'Autorità Competente (AC) per le
Fasi I
► Documentazione da inviare al CE e all'AC per l'approvazione del
protocollo e/o emendamenti
► Piano di Monitoraggio, esecuzione del monitoraggio (inclusa la
verifica dei dati originali)
► Gestione del farmaco sperimentale in accordo alla GCP: locali
per la conservazione, modalità di preparazione, modalità per la
contabilità del farmaco, modalità di registrazione (cartacea e/o
informatica), modalità di consegna alla Farmacia e da questa
all'Unità di sperimentazione
► Preparazione lista di randomizzazione, procedure di apertura
del cieco
► Raccolta e gestione dati clinici di sicurezza
► Stesura revisione e approvazione del report dello studio
clinico
► Gestione emergenze:
a) trasferimento dei soggetti all'ospedale più vicino, nei
casi di emergenza; tale SOP deve includere la previsione di come
tutte le informazioni mediche importanti sul soggetto e sullo studio
siano trasferite all'ospedale;
b) procedure di trattamento dei casi di emergenza in acuto;
c) formazione e mantenimento della formazione nelle procedure
di rianimazione;
d) procedure di emergenza medica comune come arresto cardiaco,
anafilassi, ipotensione, sincope;
e) procedure di evacuazioni dei soggetti a causa di un
incendio, che tengano conto del fatto che uno studio può essere in
corso (es. trasferimento di un paziente che è sottoposto da una
flebo);
f) adeguata presenza dei medici durante il periodo di studio;
g) disponibilità di assistenza medica al di fuori delle ore
lavorative e contatti con i promotori delle sperimentazioni;
h) conservazione dei codici di randomizzazione e procedure di
apertura del cieco in emergenza;
i) procedura che assicuri che i Suspected Unexpected Serious
Adverse Reaction (SUSAR) e i Serious Adverse Events (SAE) - siano
comunicati senza ritardi, così che gli studi in corso, qualora
necessario, possano essere emendati o interrotti;
j) procedure per l'incremento delle dosi, in condizioni di
massima sicurezza
► Gestione generale e manutenzione ordinaria e straordinaria
delle apparecchiature mediche, frigoriferi e congelatori (log books)
► Gestione dei sistemi computerizzati utilizzati nell'Unità di
fase I (convalide, audit trail, accesso controllato)
► Data base dei soggetti
► Screening e arruolamento dei soggetti
► Modalità di identificazione dei soggetti
► Coinvolgimento del medico curante dei soggetti
► Pagamento dei rimborsi spese ai soggetti
► Procedure per l'entrata e uscita dall'Unità (Vs)
► Gestione del check-in e check-out dei soggetti
► Monitoraggio clinico dei soggetti all'interno dell'Unità
► Programmazione, preparazione e fornitura dei pasti per i
soggetti
► Raccolta campioni di sangue dai soggetti
► Procedure relative ai risultati di laboratorio (modalità di
revisione, tempestiva comunicazione nel caso di risultati che
potrebbero influire sulla sicurezza dei soggetti in sperimentazione)
► Centrifugazione, divisione in aliquote, conservazione e
trasferimento al laboratorio dei campioni di sangue dei soggetti.
c) Parte di laboratorio
► Pulizia della vetreria
► Gestione carico e scarico materiale di consumo
► Gestione sostanze chimiche, manipolazione, stoccaggio e
smaltimento
► Preparazione soluzioni standard e soluzioni tampone
► Gestione campioni biologici (ricevimento, accettazione,
controllo dei campioni e della documentazione di accompagnamento,
procedure per la conservazione dei campioni, smaltimento)
► Analisi campioni biologici
► Gestione dei valori fuori specifica
► Spedizione campioni biologici presso altri laboratori analitici
(se applicabile)
► Validazione di un metodo bioanalitico
► Criteri di accettazione batch analitici
► Integrazione dei cromatogrammi
► Elaborazioni dati di farmacocinetica
► Rianalisi dei campioni
► Identificazione delle apparecchiature del laboratorio e
programmazione manutenzione e calibrazione
► Utilizzo, pulizia, calibrazione, manutenzione ordinaria e
straordinaria strumenti e apparecchiature
N.B. eventuali altre attività non comprese nell'elenco suddetto
devono essere oggetto di SOP
Normativa e linee guida
1. D.P.R. 14 gennaio 1997, "Approvazione dell'atto di indirizzo e
coordinamento alle regioni e alle province autonome di Trento e di
Bolzano, in materia di requisiti strutturali, tecnologici ed
organizzativi minimi per l'esercizio delle attività sanitarie da
parte delle strutture pubbliche e private" (S.O. alla G.U. n. 42 del
20 febbraio 1997).
2. D.M. 15 luglio 1997, "Linee guida dell'Unione europea di Buona
Pratica Clinica per l'esecuzione delle sperimentazioni cliniche dei
medicinali" (CPMP/ICH 135/95) (S.O alla G.U. n. 191 del 18 agosto
1997).
3. D.M. 19 marzo 1998, "Riconoscimento della idoneità dei centri
per la sperimentazione clinica dei medicinali" e s.m.i. (G.U. n. 122
del 28 maggio 1998)
4. D.P.R. n. 439 del 21 settembre 2001, "Regolamento di
semplificazione delle procedure per la verifica e il controllo di
nuovi sistemi e protocolli terapeutici sperimentali" (G.U. n. 294 del
19 dicembre 2001).
5. D.Lvo n. 211 del 24 giugno 2003, "Attuazione della direttiva
2001/20/CE relativa all'applicazione della buona pratica critica
nell'esecuzione delle sperimentazioni cliniche dei medicinali per uso
umano" (G.U. n. 184 del 09 agosto 2003).
6. D.M. 17 dicembre 2004 "Prescrizioni e condizioni di carattere
generale, relative all'esecuzione delle sperimentazioni cliniche dei
medicinali, con particolare riferimento a quelle ai fini del
miglioramento della pratica clinica, quale parte integrante
dell'assistenza sanitaria" (G.U. n. 43 del 22 febbraio 2005).
7. D. Lvo n. 50 del 2 marzo 2007, "Attuazione delle direttive
2004/9/CE e 2004/10/CE, concernenti l'ispezione e la verifica della
buona pratica di laboratorio (BPL) e il ravvicinamento delle
disposizioni legislative, regolamentari ed amministrative relative
all'applicazione dei principi di buona pratica di laboratorio e al
controllo della loro applicazione per le prove sulle sostanze
chimiche (G.U. n. 86 del 13 aprile 2007).
8. D.Lvo n. 200 del 6 novembre 2007 "Attuazione della direttiva
2005/28/CE recante principi e linee guida dettagliate per la Buona
Pratica Clinica relativa ai medicinali in fase di sperimentazione a
uso umano, nonchè requisiti per l'autorizzazione alla fabbricazione
o importazione di tali medicinali" (G.U. n. 261 del 9 novembre 2007).
9. D.M. n. 51 del 21 dicembre 2007, "Modalità di inoltro della
richiesta di autorizzazione all'autorità competente, per la
comunicazione di emendamenti sostanziali e la dichiarazione di
conclusione della sperimentazione clinica e per la richiesta di
parere al comitato etico" (G.U. n. 53 del 03 marzo 2008).
10. "Linee guida per i trattamenti di dati personali nell'ambito
delle sperimentazioni cliniche di medicinali del 24 luglio 2008"
(G.U. n. 190 del 14 agosto 2008)
11. D.M. 15 novembre 2011, "Definizione dei requisiti minimi per
le organizzazioni di ricerca a contratto (CRO) nell'ambito delle
sperimentazioni cliniche dei medicinali" (G.U. n. 11 del 14 gennaio
2012 ).
12. Legge 8 novembre 2012, n. 189, "Disposizioni urgenti per
promuovere lo sviluppo del Paese mediante un più alto livello di
tutela della salute" (S.O. n. 201/L alla G.U. n. 263 del 10 novembre
2012).
13. Determina n. 1 AIFA del 7 gennaio 2013, "Modalità di
gestione delle sperimentazioni cliniche di medicinali a seguito del
trasferimento della funzione dell'Autorità competente all'Agenzia
italiana del farmaco" (G.U. n. 10 del 12 gennaio 2013).
14. "Regolamento (UE) n. 536/2014 del Parlamento Europeo e del
Consiglio del 16 aprile 2014 sulla sperimentazione clinica di
medicinali per uso umano e che abroga la direttiva 2001/20/CE" (G.U.
della Unione Europea L 158 del 27 maggio 2014).
15. Normativa sulla sperimentazione clinica dei medicinali
reperibile sul sito AIFA:
https://www.agenziafarmaco.gov.it/ricclin/it/node/3.
16. "Regolamento (UE) n. 1901/2006 del Parlamento Europeo e del
Consiglio del 12 dicembre 2006 relativo ai medicinali per uso
pediatrico e che modifica il regolamento (CEE) n. 1768/92, la
direttiva 2001/20/CE, la direttiva 2001/83/CE e il regolamento (CE)
n. 726/2004", e successive modifiche e aggiornamenti.
17. EMEA - Guideline on strategies to identify and mitigate risks
for first-in-human clinical trials with investigational medicinal
products (CHMP/SWP/28367/07).
18. EMEA - "Ethical considerations for clinical trials on
medicinal products conducted with the paediatric population" -
Recommendations of the ad hoc group for the development of
implementing guidelines for Directive 2001/20/EC relating to good
clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal
products for human use (final 2008).
19. EMEA - Procedure for conducting GCP inspections requested by
EMEA: clinical laboratories (annex II), 5 settembre 2007.
20. EMEA - Procedure for conducting GCP inspections requested by
EMEA: bioanalytical part, pharmacokinetic and statistical analyses of
BE trials (annex VII), 12 marzo 2008
21. EMEA - Procedure for conducting GCP inspections requested by
EMEA: phase I units (annex V), 23 luglio 2008
22. WHO - Good Clinical Laboratory Practice (GCLP), 2009
23. ABPI (The Association of the British Pharmaceutical Industry)
Guidelines for Phase I Clinical Trial, 2012.