Serie Generale n. 152 del 1-7-2023
DECRETI E DELIBERE DI ALTRE AUTORITA'
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
DETERMINA 23 giugno 2023
Aggiornamento della Nota AIFA 95 di cui alla determina n. DG/528/2022 del 14 novembre 2022. (Determina n. DG/261/2023). (23A03737) (GU Serie Generale n.152 del 01-07-2023)

IL SOSTITUTO DEL DIRETTORE GENERALE

Visto l'art. 48 del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269,
recante «Disposizioni urgenti per favorire lo sviluppo e per la
correzione dell'andamento dei conti pubblici», convertito, con
modificazioni, nella legge 24 novembre 2003, n. 326, che ha istituito
l'Agenzia italiana del farmaco e, in particolare, il comma 33, che
dispone la negoziazione del prezzo per i prodotti rimborsati dal
Servizio sanitario nazionale tra Agenzia e produttori;
Visto il decreto n. 245 del 20 settembre 2004 del Ministro della
salute, di concerto con i Ministri della funzione pubblica e
dell'economia e delle finanze, recante norme sull'organizzazione e il
funzionamento dell'Agenzia italiana del farmaco, emanato a norma
dell'art. 48, comma 13, sopra citato, come modificato dal decreto n.
53 del Ministero della salute di concerto con i Ministri per la
pubblica amministrazione e la semplificazione e dell'economia e delle
finanze del 29 marzo 2012;
Visto il regolamento di organizzazione, del funzionamento e
dell'ordinamento del personale dell'Agenzia italiana del farmaco,
pubblicato sul sito istituzionale dell'Agenzia (comunicazione nella
Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana - Serie generale n. 140
del 17 giugno 2016) (in appresso «Regolamento»);
Visto il decreto del Ministro della salute del 20 gennaio 2023, con
il quale la dott.ssa Anna Rosa Marra, a decorrere dal 25 gennaio
2023, è stata nominata sostituto del direttore generale dell'Agenzia
italiana del farmaco, nelle more dell'attuazione delle disposizioni
di cui all'art. 3 del decreto-legge n. 169 del 2022, convertito, con
modificazioni, dalla legge n. 196 del 2022;
Vista la legge 24 dicembre 1993, n. 537, concernente «Interventi
correttivi di finanza pubblica», con particolare riferimento all'art.
8, comma 10, che prevede la classificazione dei medicinali erogabili
a carico del Servizio sanitario nazionale;
Visto l'art. 1, comma 4, del decreto-legge 20 giugno 1996, n. 323,
convertito, con modificazioni, nella legge 8 agosto 1996, n. 425, il
quale stabilisce che la prescrizione dei medicinali rimborsabili dal
Servizio sanitario nazionale (SSN) sia conforme alle condizioni e
limitazioni previste dai provvedimenti della Commissione unica del
farmaco;
Visto il decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219 recante
«Attuazione della direttiva 2001/83/CE (e successive direttive di
modifica) relativa ad un codice comunitario concernente i medicinali
per uso umano»;
Vista la determina AIFA del 29 ottobre 2004 «Note AIFA 2004 -
Revisione delle note CUF»), pubblicata nel Supplemento ordinario alla
Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana del 4 novembre 2004,
Serie generale, n. 259;
Vista la determina AIFA del 4 gennaio 2007 «Note AIFA 2006-2007 per
l'uso appropriato dei farmaci», pubblicata nella Gazzetta Ufficiale
della Repubblica italiana, Serie generale, n. 7 del 10 gennaio 2007,
Supplemento ordinario n. 6;
Vista la determina AIFA n. DG 528/2022 del 14 novembre 2022 di
«Aggiornamento della Nota AIFA 95 di cui alla determina AIFA n. DG
384/2022 del 12 settembre 2022», pubblicata nella Gazzetta Ufficiale
della Repubblica italiana, Serie generale, n. 276 del 25 novembre
2022;
Considerato il parere reso dalla Commissione consultiva
tecnico-scientifica nella sua seduta del 3-5 aprile 2023, con cui si
è ritenuto di chiarire meglio la possibilità - già consentita - di
utilizzare il diclofenac 3% in entrambe le localizzazioni del corpo
all'interno della Nota AIFA n. 95;
Vista l'informativa al consiglio di amministrazione dell'AIFA, resa
nella seduta del 24 maggio 2023, concernente l'approvazione
dell'aggiornamento della Nota AIFA n. 95;
Ritenuto, pertanto, di dover provvedere, alla luce delle attuali
informazioni tecnico-scientifiche, per le motivazioni di cui sopra e
secondo la metodologia descritta nell'allegato alla presente
determina, che costituisce parte integrante e sostanziale del
provvedimento, alla modifica dell'allegato alla determina AIFA n. DG
528/2022 del 14 novembre 2022, che sostituisce, aggiornandolo,
l'attuale Nota AIFA 95;

Determina:

Art. 1

Aggiornamento Nota 95

L'allegato al presente provvedimento, che ne costituisce parte
integrante e sostanziale, sostituisce il testo della Nota AIFA 95,
annesso alla determina AIFA n. DG 528/2022 del 14 novembre 2022,
pubblicata nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana, Serie
generale, n. 276 del 25 novembre 2022.

Art. 2

Disposizioni finali

La presente determina ha effetto dal giorno successivo alla sua
pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana.
Roma, 23 giugno 2023

Il sostituto del direttore generale: Marra

Allegato

Nota 95

Parte di provvedimento in formato grafico

Premessa
Le cheratosi attiniche (AK) si presentano clinicamente come
piccole macchie, papule o placche desquamanti ed eritematose in aree
di cute foto-danneggiata.
Le lesioni possono essere uniche e ben definite o multiple. Le
aree fotoesposte (viso, dorso delle mani, tronco, e soprattutto cuoio
capelluto dei soggetti calvi) sono le più interessate. L'incidenza
è in aumento in relazione sia all'allungamento della vita sia alle
abitudini che portano a una maggiore esposizione solare.
La diagnosi è in genere clinica e raramente viene eseguito un
esame istologico. Gli studi sulla prevalenza riportano dati non
omogenei con una variabilità tra 1,4% e 59%, dovuta in parte alle
differenze relative alle aree geografiche e alle popolazioni in
studio, e in parte alle differenti modalità di valutazione e di
conta delle lesioni.
Le AK sono considerate forme iniziali di carcinomi
squamo-cellulari (SCC), espressione di un processo di carcinogenesi
in più fasi.
Le lesioni se non trattate possono rimanere stabili per un certo
periodo, e in una percentuale che varia dallo 0,5% al 20% progredire
verso un SCC, o, in casi sporadici, regredire.
Non esistono criteri certi che consentano di identificare le
lesioni che avranno maggiore probabilità di progredire verso un SCC.
Nei soggetti con lesioni multiple l'incidenza di SCC è
significativamente aumentata (da 8 a 11 volte più frequente nei
soggetti con più di 10 lesioni). L'esame istologico di lesioni
clinicamente diagnosticate come cheratosi attinica può evidenziare
un SCC in circa il 10-15% dei casi. Sebbene il rischio di evoluzione
verso un SCC sia relativamente basso per ogni singola manifestazione
di AK, gli studi istologici dimostrano che il 60-80% dei SCC origina
da una AK. Di conseguenza il trattamento precoce della cheratosi
attinica è considerato importante dalla letteratura dermatologica.
Tale evidenza è stata confermata da un recente lavoro (Weinstock et
al) che mostrava come dopo 1 anno, il rischio di SCC era
significativamente più basso in pazienti trattati con 5-FU rispetto
a quelli trattati con placebo (1% vs 4%). Tale differenza tuttavia
scompariva all'analisi di follow-up dopo 4 anni (11% vs 12%). Questa
osservazione potrebbe essere dovuta al fatto che il rischio di
sviluppare SCC possa dipendere anche da altri fattori. Un altro
lavoro, infatti, ha dimostrato che Il rischio di SCC invasivo era
più alto nei pazienti che avevano ricevuto un trattamento aggiuntivo
rispetto ai pazienti a cui era stato somministrato un unico
trattamento ed era particolarmente aumentato nei pazienti con lesioni
di grado Olsen III (Ahmady S et al). Il rischio più elevato di SCC
nei pazienti che avevano bisogno trattamento aggiuntivo, in
particolare quelli con lesioni di grado avanzato, potrebbe essere
considerato un fattore prognostico per lo sviluppo di SCC.
Le lesioni derivano dall'accumulo dei danni indotti dagli UV
(infiammazione, alterazioni del ciclo cellulare, mutagenesi,
alterazioni della capacità di riparo del DNA, immuno-soppressione
locale) e insorgono su aree foto-danneggiate, concetto definito come
«campo di cancerizzazione» (field cancerization), cioè di un'area di
epidermide caratterizzata dalla presenza di lesioni pre neoplastiche
dovute a unità clonali di cellule con alterazioni geniche, indotte
dall'esposizione a carcinogeni.
La definizione del campo di cancerizzazione ha stimolato lo
sviluppo di terapie mediche per la cheratosi attinica basate sul
trattamento sia delle aree lesionali sia di quelle peri lesionali
apparentemente sane, con l'obbiettivo di eliminare la lesione e di
arrestare la progressione del processo di cancerizzazione e prevenire
possibili recidive.
I trattamenti disponibili
Diclofenac 3% in ialuronato di sodio gel
(Applicazione: 2 volte al giorno per 60-90 giorni)
Il diclofenac è un inibitore non specifico della
ciclo-ossigenasi 2 (COX2). L'over-espressione della COX2, riscontrata
nei carcinomi cutanei, è indice della reazione infiammatoria indotta
dalla cronica esposizione agli UV e porta alla generazione di
metaboliti dell'acido arachidonico capaci di alterare il ciclo
cellulare.
Una metanalisi di 3 studi verso placebo mostra che la risoluzione
completa delle lesioni si osserva in circa il 40% dei casi,
esattamente nel 30% dei pazienti trattati per 3 mesi e nel 40% dei
trattati per 6 mesi in un'analisi per protocol. I risultati positivi
raddoppiano se si considerano anche le risposte parziali. Non sono
riportate differenze nella risposta in relazione all'area trattata.
Gli studi comparativi presenti in letteratura sono condotti versus
terapia fotodinamica (MAL PDT) e 5% 5-FU. In ambedue gli studi il
diclofenac/HA è risultato meno efficace anche se meglio tollerato.
Eventi avversi
La tollerabilità è buona anche dopo trattamento di aree ampie e
gli effetti collaterali sono lievi e principalmente legati a una
modica irritazione nel sito di applicazione. Sono descritti rari casi
di dermatiti da contatto o di fotodermatiti. L'uso dovrebbe essere
escluso in pazienti con sensibilità ai FANS ed effettuato sotto
costante sorveglianza nei pazienti con storia di sanguinamento
gastrointestinale.
5-Fluorouracile/Acido salicilico (5-FU/SA) soluzione cutanea
(Applicazione: una volta al giorno sulle cheratosi attiniche
finchè le lesioni non sono completamente guarite o fino a un massimo
di 12 settimane. Se si verificano effetti indesiderati gravi, ridurre
la frequenza di applicazione del medicinale a 3 volte a settimana,
finchè gli effetti indesiderati non migliorano. I dati disponibili
indicano la possibilità di trattare fino a dieci lesioni
contemporaneamente. L'area totale di pelle trattata con
5-Fluorouracile/Acido salicilico non deve eccedere 25 cm²)
Il principio attivo fluorouracile è un citostatico con effetto
antimetabolita. Avendo una struttura simile a quella della timina
(5-metiluracile) presente negli acidi nucleici, il fluorouracile
previene la formazione e l'utilizzo della timina stessa, inibendo in
tal modo la sintesi del DNA e dell'RNA e determinando così
l'inibizione della crescita cellulare. L'acido salicilico topico ha
effetto cheratolitico e riduce l'ipercheratosi associata a cheratosi
attinica. 5-Fluorouracile/Acido salicilico è indicato per il
trattamento topico di cheratosi attiniche ipercheratosiche
leggermente rilevabili al tatto e/o moderatamente spesse (grado I/II)
in pazienti adulti immunocompetenti.
L'intensità dei gradi I/II si basa sulla scala a 4 punti di
Olsen et al. (J Am Acad Dermatol 1991) e identifica i gradi lievi
(macchie piatte e rosa, senza segni di ipercheratosi ed eritema,
leggermente percepibili al tatto, con cheratosi attinica più
evidente al tatto che alla vista) e moderato (papule e placche
eritematose da rosa a rosse con superficie ipercheratotica, cheratosi
attinica moderatamente spessa, evidente sia al tatto che alla vista).
Al momento non sono disponibili dati relativi al trattamento con
5-Fluorouracile/Acido salicilico su parti del corpo che non siano
viso, fronte e cuoio capelluto calvo.
In uno studio clinico di Fase III multicentrico, randomizzato,
controllato vs placebo, in doppio cieco, a 3 bracci, gruppi
paralleli, 470 pazienti con cheratosi attinica di grado I e II sono
stati trattati con 5-FU/SA, o con un placebo o con un gel contenente
diclofenac (30 mg/g). In totale, 187 pazienti sono stati sottoposti a
trattamento con l'associazione fissa 5-FU/SA fino a 12 settimane.
L'end-point primario consisteva nella risoluzione a livello
istologico di una lesione a 8 settimane dopo la fine del trattamento.
Nel 72% dei soggetti appartenenti al gruppo trattato con 5-FU/SA, la
cheratosi attinica non è più stata rilevata nel campione
istologico, mentre i tassi di risoluzione relativi al gruppo trattato
con diclofenac e al gruppo placebo sono risultati essere
rispettivamente 59,1% e 44,8% (analisi per-protocol). Anche il numero
di soggetti con una risposta completa (tutte le lesioni clinicamente
risolte) è risultato essere più alto nel gruppo trattato con
5-FU/SA (55,4%) rispetto al gruppo trattato con diclofenac (32%) e al
gruppo placebo (15,1%). L'efficacia clinica è stata ulteriormente
supportata da uno studio di Fase II multicentrico, randomizzato, a
gruppi paralleli, a confronto con la crioterapia. La combinazione
5-FU/SA, a 8 settimane dalla fine di un trattamento di 6 settimane
(n=33), ha mostrato una risoluzione a livello istologico più alta
rispetto alla crioterapia, valutata a 14 settimane dopo il primo
trattamento al giorno 1, con un secondo trattamento al giorno 21, se
necessario (n=33) (62,1% vs 41,9%). Al sesto mese di follow up, il
tasso di recidiva di cheratosi attinica risulta essere più basso nel
gruppo trattato con 5-FU/SA (27.3% vs 67.7%).
Eventi avversi
Nella maggior parte dei pazienti trattati con la soluzione per la
cheratosi attinica si sono manifestate irritazione e infiammazione da
leggera a moderata al sito di applicazione. In caso di reazioni gravi
la frequenza del trattamento può essere ridotta. Poichè questo
prodotto medicinale ha un forte effetto ammorbidente sull'epitelio
corneale, è possibile che si manifestino una decolorazione
biancastra e una desquamazione della cute, in particolare nelle zone
circostanti le cheratosi attiniche. L'acido salicilico contenuto in
questo medicinale può provocare nei pazienti predisposti leggeri
segni di irritazione, come dermatite e reazioni allergiche da
contatto. Tali reazioni possono manifestarsi sotto forma di prurito,
arrossamento e piccole vesciche, anche in zone non corrispondenti a
quelle in cui il prodotto è stato applicato.
Imiquimod 3,75% crema
(Applicazione: giornaliera per 2 settimane, seguite da 2 settimane
di sospensione e poi da altre 2 di trattamento)
NB. Imiquimod 5% crema non è rimborsato dal SSN per
l'indicazione cheratosi attinica.
L'imiquimod è un attivatore dei Toll Like Receptor 7 e 8 (TLR-7
e TLR-8) presenti sulle cellule presentanti.
l'antigene, sui cheratinociti, sui macrofagi e sui monociti. La
stimolazione dei TLR porta alla produzione di citochine
infiammatorie, tra le quali l'interferon y che stimolano l'immunità
innata inducendo una attività antitumorale. La molecola inoltre è
in grado di inibire la neo-angiogenesi e di indurre l'apoptosi di
cellule tumorali.
I due studi registrativi, con analogo disegno, condotti su 479
pazienti immunocompetenti con cheratosi attinica del volto o del
cuoio capelluto calvo in cui imiquimod al 3,75% si è confrontato con
placebo hanno dimostrato, dopo 8 settimane dal termine del
trattamento, la risoluzione completa di tutte le lesioni nel 35,6%
dei pazienti. Se si considera come efficacia anche la risoluzione di
lesioni che si rendano evidenti durante il trattamento (Lmax) il
numero assoluto di lesioni completamente risolte nell'area trattata
aumenta in modo rilevante.
Eventi avversi
È possibile la comparsa di reazioni infiammatorie la cui
intensità è dipendente dalla reattività del soggetto e dall'area
trattata. Le reazioni indotte da imiquimod al 3,75%, sono di minore
entità rispetto a quelle causate da imiquimod al 5%. Gli effetti
collaterali sistemici, quali la sintomatologia influenzale, sono
molto rari.
5 Fluouracile 4% crema
(Applicazione una volta al giorno per un periodo di 4 settimane)
Il fluorouracile (FU) è un agente citostatico con effetto
antimetabolita. La sicurezza e l'efficacia di 5FU 4% sono state
valutate in due studi primari, multicentrici, randomizzati e
controllati in soggetti con almeno 5 lesioni da cheratosi attinica
visibili su viso, cuoio capelluto e/o orecchio (non superiore a 1
cm). La studio clinico 1 ha confrontato 5-FU 4% con un comparatore
attivo attualmente non commercializzato in Italia (5-FU 5%) (due
volte al giorno) e un placebo di controllo negativo (veicolo). La
studio clinico 2 era uno studio controllato con placebo.
L'applicazione del farmaco, una volta al giorno per 4 settimane, ha
interessato il trattamento topico dell'intera area del viso e/o delle
orecchie e/o del cuoio capelluto in cui sono state identificate
lesioni da cheratosi attinica al basale. Una percentuale elevata di
pazienti in questi studi ha applicato la crema 5-FU 4% su una area di
cute compresa tra 240 cm² e 961 cm². Tutti gli endpoint di efficacia
sono stati valutati dopo 4 settimane di trattamento. La superiorità
è stata dimostrata rispetto al veicolo in entrambi gli studi
clinici. Nello studio 1, la differenza tra «guarigione completa al
100%» di 5-FU 4%, una volta al giorno (54,4%) rispetto al comparatore
attivo (5-FU 5% due volte al giorno) (57,9%) è stata del 3,5% con un
limite inferiore dei -11,11% nell'intervallo di confidenza al 97,5%.
La differenza tra «guarigione completa al 75%» di 5-FU 4% (80,5%)
rispetto al comparatore attivo (80,2%) è stata del 0,3% con un
limite inferiore dei -5,94% nell'intervallo di confidenza al 97,5%
nella popolazione «Intention to Treat» (con risultati simili nella
popolazione «Per protocol»).
Eventi avversi
È stata segnalata dermatite allergica da contatto (reazione di
ipersensibilità di tipo ritardato) con farmaci topici a base di 5-FU
e con 5-FU 4% dalla prima autorizzazione all'immissione in commercio.
Il 5-FU topico è associato a reazioni di fotosensibilità tra cui
gravi scottature solari.
Tirbanibulina10 mg/g unguento
(Applicazione: 1 volta al giorno per un ciclo di trattamento di 5
giorni consecutivi)
La tirbanibulina interrompe i microtubuli tramite il legame
diretto con tubulina, inducendo l'arresto del ciclo cellulare e la
morte per apoptosi delle cellule proliferanti ed è associata
all'interruzione della segnalazione della tirosina chinasi Src.
L'efficacia e la sicurezza di tirbanibulina applicata sul viso o
cuoio capelluto per 5 giorni consecutivi è stata studiata in 2 studi
di Fase III, randomizzati, in doppio cieco, controllati con veicolo
(KX01-AK-003 e KX01-AK-004) comprendenti 702 pazienti adulti (353
pazienti trattati con tirbanibulina e 349 pazienti trattati con
veicolo). Al giorno 57, i pazienti trattati con tirbanibulina
presentavano tassi di eliminazione completa e parziale
significativamente più elevati rispetto ai pazienti trattati con
veicolo (p &lt;0,0001). L'efficacia è stata minore nelle lesioni del
cuoio capelluto rispetto alle lesioni del viso, sebbene ancora
statisticamente significativa.
Negli studi individuali, i tassi di guarigione totale e parziale
al giorno 57 (l'endpoint primario e i principali endpoint secondari
in questi studi) erano dal punto di vista statistico
significativamente più elevati nel gruppo trattato con tirbanibulina
rispetto al gruppo con veicolo, (p≤0,0003), sia complessivamente che
per sede trattamento (viso o cuoio capelluto).
Un totale di 204 pazienti ha raggiunto la completa eliminazione
delle lesioni da cheratosi attinica nel campo di trattamento al
giorno 57 (174 trattati con tirbanibulina e 30 trattati con veicolo).
Dopo un anno, il tasso di recidiva nei pazienti trattati con
tirbanibulina è stato del 73%. Il tasso di recidiva delle lesioni
del cuoio capelluto è stato superiore rispetto alle lesioni del
viso. Dei pazienti che hanno sviluppato recidive, l'86% presentava 1
o 2 lesioni. Inoltre, il 48% dei pazienti che aveva sviluppato
recidive ha riportato almeno 1 lesione che non era stata identificata
al momento del trattamento iniziale (ossia, nuove lesioni conteggiate
come recidive).
Eventi avversi
Le reazioni avverse riportate più frequentemente sono reazioni
cutanee locali. Le reazioni cutanee locali comprendevano eritema
(91%), esfoliazione/desquamazione (82%), formazione di croste (46%),
gonfiore (39%), erosione/ulcerazione (12%) e vesciche/pustole (8%)
nella sede di applicazione. Inoltre, nell'area di trattamento sono
stati segnalati prurito (9,1%) e dolore (9,9%) nella sede di
applicazione.
Raccomandazioni delle principali Linee guida
Le linee guida dell'International League of Dermatological
Societies e dell'European Dermatological Forum nell'aggiornamento del
2015 ribadiscono la necessità del trattamento delle cheratosi
attiniche per la prevenzione dell'insorgenza del SCC e identificano
in almeno 6 il numero di lesioni per le quali è fortemente
raccomandato il trattamento farmacologico, mentre, per un numero
inferiore di lesioni, il trattamento di scelta è la crioterapia. Le
Linee guida, incluse le più aggiornate linee guida italiane e
inglesi, non esplicitano alcun criterio di scelta fra un farmaco e
l'altro. Le linee guida dell'American Academy of Dermatology
pubblicate nel 2021 hanno sostanzialmente confermato tale approccio,
sebbene ammettano che possono esistere condizioni in cui non sia
raccomandato alcun trattamento, come nel caso di pazienti con
aspettativa di vita limitata o di soggetti per i quali i rischi
associati al trattamento superino i potenziali benefici. Le linee
guida americane inoltre sottolineano l'importanza della condivisione
del processo decisionale tra medico e paziente.
Per quanto riguarda i singoli trattamenti farmacologici topici,
poichè tutti questi farmaci hanno dimostrato la loro efficacia in
studi di confronto vs placebo e solo molto marginalmente in confronti
diretti, l'individuazione del loro posto in terapia rimane incerta.
Gli studi comparativi tra i diversi trattamenti sono limitati e le
valutazioni effettuate attraverso la metanalisi sono condizionate
dalla possibile diversità dei pazienti esaminati e dal grado delle
manifestazioni presenti. Sebbene questa considerazione sia stata
confermata anche nelle linee guida dell'American Academy of
Dermatology, alla luce di alcune evidenze recenti proprio in queste
linee guida sono state fatte raccomandazioni con diversa forza.
La scelta del trattamento dovrà comunque tener conto oltre che
delle caratteristiche del singolo paziente e dell'obiettivo clinico,
anche dei criteri di reclutamento degli studi clinici, dei dati di
sicurezza disponibili, delle criticità, dei tempi e delle modalità
di somministrazione.

Bibliografia

Parte di provvedimento in formato grafico