Serie Generale n. 296 del 21-12-2005
DECRETI E DELIBERE DI ALTRE AUTORITA'
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
DETERMINAZIONE 15 dicembre 2005
Inserimento del medicinale trastuzumab (Herceptin) nell'elenco dei medicinali erogabili a totale carico del Servizio sanitario nazionale, ai sensi dell'articolo 1, comma 4, del decreto-legge 21 ottobre 1996, n. 536, convertito dalla legge 23 dicembre 1996, n. 648, per l'indicazione terapeutica: trattamento adiuvante del carcinoma mammario operato HER-2 positivo. (GU Serie Generale n.296 del 21-12-2005)

IL DIRETTORE GENERALE

Visti gli articoli 8 e 9 del decreto legislativo 30 luglio 1999, n.
300;
Visto l'art. 48 del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269,
convertito nella legge 24 novembre 2003, n. 326, che istituisce
l'Agenzia italiana del farmaco ed in particolare il comma 13;
Visto il decreto del Ministro della salute di concerto con i
Ministri della funzione pubblica e dell'economia e finanze in data
20 settembre 2004, n. 245, recante norme sull'organizzazione ed il
funzionamento dell'Agenzia italiana del farmaco, a norma del comma 13
dell'art. 48 sopra citato, ed in particolare l'art. 19;
Vista la legge 23 dicembre 1996, n. 648, di conversione del
decreto-legge 21 ottobre 1996, n. 536, relativa alle misure per il
contenimento della spesa farmaceutica e la determinazione del tetto
di spesa per l'anno 1996, pubblicata nella Gazzetta Ufficiale n. 300
del 23 dicembre 1996;
Visto il provvedimento della Commissione unica del farmaco (CUF)
datato 20 luglio 2000, pubblicato nella Gazzetta Ufficiale n. 219 del
19 settembre 2000 con errata-corrige nella Gazzetta Ufficiale n. 232
del 4 ottobre 2000, concernente l'istituzione dell'elenco dei
medicinali innovativi la cui commercializzazione è autorizzata in
altri Stati ma non sul territorio nazionale, dei medicinali non
ancora autorizzati ma sottoposti a sperimentazione clinica e dei
medicinali da impiegare per una indicazione terapeutica diversa da
quella autorizzata da erogarsi a totale carico del Servizio sanitario
nazionale qualora non esista valida alternativa terapeutica, ai sensi
dell'art. 1, comma 4, del decreto-legge 21 ottobre 1996, n. 536,
convertito dalla legge 23 dicembre 1996 n. 648;
Visto il provvedimento CUF datato 31 gennaio 2001, concernente il
monitoraggio clinico dei medicinali inseriti nel succitato elenco,
pubblicato nella Gazzetta Ufficiale n. 70 del 24 marzo 2001;
Verificato che sussistono evidenze scientifiche di primaria
importanza sulla efficacia di trastuzumab (Herceptin) nel trattamento
adiuvante di pazienti operate per carcinoma mammario operato HER-2
positivo, e che non esistono altri farmaci registrati anti HER-2 che
possano rappresentare al momento valide alternative terapeutiche;
Ritenuto opportuno consentire ai suindicati soggetti la
prescrizione di detto medicinale a totale carico del Servizio
sanitario nazionale, in attesa di una sua prossima
commercializzazione sul territorio nazionale;
Ritenuto necessario dettare le condizioni alle quali detto
medicinale viene inserito nell'elenco di cui al citato provvedimento
datato 20 luglio 2000, concernente l'istituzione dell'elenco stesso;
Tenuto conto della decisione assunta dalla Commissione consultiva
Tecnico-scientifica (CTS) nella riunione del 15-16 novembre 2005 -
Verbale n. 19;
Ritenuto pertanto di includere il medicinale trastuzumab
nell'elenco dei medicinali erogabili a totale carico del Servizio
sanitario nazionale istituito ai sensi della legge 23 dicembre 1996,
n. 648, per l'indicazione terapeutica: trattamento adiuvante del
carcinoma mammario operato HER-2 positivo;
Vista la delibera del CdA dell'AIFA n. 29 del 1° dicembre 2005;
Visto il decreto del Ministro della salute 28 settembre 2004, che
ha costituito la Commissione consultiva tecnico-scientifica
dell'Agenzia italiana del farmaco;
Visto il decreto del Ministro della salute 30 aprile 2004, di
nomina del dott. Nello Martini in qualità di Direttore generale
dell'Agenzia italiana del farmaco, registrato in data 17 giugno 2004
al n. 1154 del registro Visti semplici dell'Ufficio centrale di
bilancio presso il Ministero della salute;
Determina:
Art. 1.
Il medicinale trastuzumab (Herceptin), è inserito, ai sensi
dell'art. 1, comma 4, del decreto-legge 21 ottobre 1996, n. 536,
convertito dalla legge 23 dicembre 1996, n. 648, nell'elenco
istituito col provvedimento della Commissione unica del farmaco
citato in premessa.

Art. 2.
1. Il medicinale di cui all'art. 1 è erogabile a totale carico del
Servizio sanitario nazionale, nel trattamento adiuvante del carcinoma
mammario - HER-2 positivo - che rispondono ai criteri di
eleggibilità indicati nell'allegato 1 che è parte integrante della
presente determinazione.
Le schede raccolta dati di cui all'Allegato 1 devono essere
debitamente compilate, secondo le indicazioni fornite sul sito
www.aifa-onco.cineca.org, e inviate per via telematica all'AIFA.
L'eventuale trasmissione per via cartacea delle schede in esame
può essere effettuata al seguente indirizzo: Agenzia italiana del
farmaco, Ufficio sperimentazione clinica, via della Sierra Nevada n.
60 - 00144 Roma.

Art. 3.
1. Sulla base della scheda nominativa per ogni singolo paziente,
compilata dai Centri oncologici individuati dalla Regione, il
servizio di farmacia ospedaliera richiede alla Ditta produttrice le
quantità richieste sulla scheda di rilevazione, indicando la
fornitura con il termine Herceptin L. 648/96; in tal modo la
procedura di richiesta e le modalità di utilizzo di Herceptin per il
trattamento adiuvante del carcinoma mammario operato HER-2 positivo,
rimangono distinte e separate rispetto a Herceptin per la indicazione
attualmente registrata e rimborsata.
2. L'inserimento di Herceptin nella legge n. 648/1996, per il
trattamento adiuvante del carcinoma mammario operato HER-2 positivo,
decade automaticamente con la pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale
della determina dell'AIFA di autorizzazione di tale indicazione.
La presente determinazione ha effetto dal giorno successivo alla
sua pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana.
Roma, 15 dicembre 2005
Il direttore generale: Martini

Allegato 1
PROTOCOLLO DI TRATTAMENTO
Uso di trastuzumab nel trattamento adiuvante del carcinoma mammario
operato HER-2 positivo, ai sensi della legge n. 648 (Gazzetta
Ufficiale n. 300 del 23 dicembre 1996) di conversione del
decreto-legge n. 536 del 21 ottobre 1996, riguardante «misure di
contenimento della spesa farmaceutica e la rideterminazione del tetto
di spesa per l'anno 1996».
1. Introduzione.
Trastuzumab (Herceptin) è un anticorpo monoclonale diretto
contro il dominio extracellulare di HER2, un recettore di membrana
della famiglia dell'EGFR, la cui iperespressione nel carcinoma
mammario è associata ad una peggiore prognosi (1) ed a una relativa
resistenza ad alcuni farmaci citotossici ed agenti ormonali (2,3).
Trastuzumab è attivo e ben tollerato come singolo agente in pazienti
con carcinoma mammario metastatico con documentata iperespressione di
HER-2 (4-6) e ha dimostrato di migliorare la sopravvivenza e la
qualità di vita (QoL) di pazienti con carcinoma mammario metastatico
quando somministrato in combinazione con la chemioterapia (7-9).
Trastuzumab è stato pertanto registrato in molti paesi in
combinazione con paclitaxel o docetaxel come terapia di prima linea
di pazienti con carcinoma mammario metastatico con iperespressione di
HER-2. I risultati ottenuti nella malattia metastatica hanno indotto
ad iniziare studi clinici in terapia adiuvante per pazienti con
carcinoma mammario operato ad alto rischio di recidiva iperesprimenti
HER2. Al meeting dell'American Society of Clinical Oncology 2005 sono
stati presentati i risultati di tre studi clinici sulla efficacia del
trattamento adiuvante con Trastuzumab in pazienti operate per
carcinoma mammario HER2 positivo (score immunoistochimico 3+ o test
FISH positivo), pubblicati in extenso sul New England Journal of
Medicine del 20 ottobre 2005 (10-13).
Nel primo di questi studi, chiamato NSABP B-31, pazienti con
carcinoma mammario operato con linfonodi ascellari positivi e
iperespressione di HER2 sono state randomizzate a ricevere AC
(adriamicina+ciclofosfamide) x 4 cicli paclitaxel x 4 cicli (Braccio
1) o lo stesso regime chemioterapico con l'aggiunta di trastuzumab
settimanale, iniziato in concomitanza con la prima somministrazione
di paclitaxel e continuato per 52 settimane (Braccio 2).
Nel secondo studio, NCCTG N9831, le pazienti sono state
randomizzate a ricevere AC x 4 cicli paclitaxel settimanale x 12
(Braccio A) o lo stesso regime chemioterapico con l'aggiunta di
trastuzumab settimanale, iniziato dopo il completamento della
chemioterapia e continuato per 52 settimane (Braccio B), o lo stesso
regime chemioterapico con l'aggiunta di trastuzumab settimanale,
iniziato, come nello studio NSABP B-31, con la prima somministrazione
di paclitaxel e continuato per 52 settimane (Braccio C).
Il Braccio 1 del NSABP B-31 e il Braccio A del N9831 sono molto
simili, così come il Braccio 2 e il Braccio C degli stessi studi.
Ciò ha consentito un'analisi combinata dei due studi per valutare
l'effetto dell'aggiunta di 52 settimane di trastuzumab alla
chemioterapia, iniziando l'anticorpo monoclonale insieme al
paclitaxel (10).
Il follow-up mediano è stato di 2 anni e sono stati
complessivamente analizzati i dati su 3351 pazienti. L'aggiunta di
trastuzumab ha determinato una riduzione proporzionale del rischio di
recidiva del 52% (HR=0.48, p &lt; 0.0001) ed una riduzione del rischio
di morte del 33% (HR=0.67, p=0.015). Tali risultati sono indipendenti
dai principali fattori prognostici.
In un terzo trial, lo studio HERA, sono state arruolate 5090
pazienti con carcinoma mammario operato HER2 positivo, e linfonodi
ascellari positivi o con linfonodi ascellari negativi ma ad alto
rischio di ricaduta, dopo il completamento del trattamento primario
(chirurgia + - chemioterapia + - radioterapia). Le pazienti sono
state randomizzate a ricevere trastuzumab ogni 3 settimane per 1 o 2
anni oppure nessun ulteriore trattamento (11). Come nei due studi
precedenti, il trastuzumab per 1 anno ha determinato una riduzione
significativa del rischio di recidive del 46% (HR=0.54, p &lt; 0.0001),
senza differenze significative in rapporto a recettori ormonali e
linfonodi ascellari. Non sono ancora disponibili i dati delle
pazienti trattate per 2 anni.
Mentre i risultati di tutti questi studi non lasciano dubbi sulla
rilevante riduzione del rischio di recidiva conseguente all'uso di
trastuzumab come terapia adiuvante, rimangono incertezze circa la
sicurezza e l'efficacia a lungo termine, a causa della precocità
delle analisi presentate, con una osservazione mediana di 2 anni
nell'analisi congiunta degli studi americani e di 1 anno nello studio
HERA. Tutti e tre gli studi suggeriscono un incremento della
tossicità cardiaca nelle pazienti trattate con trastuzumab; tale
tossicità viene riportata come severa nello 0.5% delle pazienti
nello studio HERA (regime di somministrazione sequenziale) e tra il
2.9% e il 4.1% delle pazienti nella analisi congiunta dei trials
nord-americani (regime di somministrazione parzialmente
concomitante). Sebbene tale rischio di tossicità cardiaca sia
notevolmente più basso del rischio di recidiva, è di particolare
interesse conoscerne in maniera più approfondita la sua entità nel
setting più generale della pratica clinica.
2. Basi razionali.
I presupposti alla base del protocollo di trattamento sono
schematicamente i seguenti:
la iperespressione di HER-2 nel carcinoma mammario è associata
ad una peggiore prognosi;
sussistono evidenze scientifiche di primaria importanza,
sebbene condizionate da criticità metodologiche non irrilevanti,
sulla efficacia di trastuzumab nel trattamento adiuvante del
carcinoma mammario HER-2 positivo;
in particolare, i risultati dello studio HERA, in cui
trastuzumab è somministrato dopo la fine della chemioterapia
adiuvante, sembrano dimostrare efficacia del farmaco e bassa
incidenza di tossicità cardiologica, che risulta invece più alta
negli studi americani in cui vi è una parziale sovrapposizione
temporale di trastuzumab e chemioterapia;
non esistono altri farmaci registrati anti HER-2 che possano
rappresentare al momento valide alternative terapeutiche;
una formale approvazione del farmaco attraverso la procedura
centralizzata EMEA è prevedibile per la metà del 2006.
3. Criteri di inclusione.
Sesso femminile.
Età &gt; = 18 anni.
Performance status &lt; = 1 (secondo classificazione ECOG).
Diagnosi istologica di carcinoma mammario infiltrante.
Intervento chirurgico radicale, demolitivo o conservativo.
Linfoadenectomia ascellare o linfonodo sentinella.
Presenza di metastasi linfonodali (pN+) o assenza di metastasi
linfonodali (pN-) in pazienti il cui tumore primitivo risulti
maggiore di 1 cm all'esame istologico (pT1c).
Positività per HER-2 in immunoistochimica (3+ al Hercept test o
&gt; 10% cellule positive con CB11) o con test di amplificazione genica
(FISH+ o CISH+) nella componente invasiva del tumore primitivo.
Le pazienti devono aver ricevuto chemioterapia (adiuvante o
neoadiuvante) per almeno 4 cicli secondo uno degli schemi considerati
standard nella comune pratica clinica.
La dose cumulativa somministrata di adriamicina deve essere &lt; =
360 mg/m2 e di epirubicina deve essere &lt; = 720 mg/m2.
Alla data di prescrizione del trastuzumab devono essere trascorse
non oltre 7 settimane dal primo giorno dell'ultimo ciclo di
chemioterapia (se il trattamento che immediatamente precede
trastuzumab è la chemioterapia, adiuvante o neoadiuvante) oppure non
oltre 6 settimane dalla fine della radioterapia (se il trattamento
che immediatamente precede trastuzumab è la radioterapia) oppure non
oltre 6 settimane dall'intervento chirurgico (se il trattamento che
immediatamente precede trastuzumab è la chirurgia).
La terapia adiuvante ormonale, con tamoxifen o con inibitori
delle aromatasi, va iniziata dopo la chemioterapia, in pazienti il
cui tumore esprime i recettori per estrogeni o progesterone, e può
essere contemporanea alla somministrazione di trastuzumab.
Normale funzionalità epatica, renale e midollare valutate dopo
il completamento di chemioterapia e radioterapia precauzionali e
prima della prescrizione di trastuzumab.
Frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS) &gt; = 55%
misurata con ecocardiografia o MUGA scan dopo il completamento di
chemioterapia e radioterapia precauzionali e prima della prescrizione
di trastuzumab.
Uso di misure contraccettive non ormonali per donne fertili.
4. Criteri di esclusione.
Presenza di metastasi a distanza o di metastasi ai linfonodi
sopraclaveari.
Tumore della mammella localmente avanzato o infiammatorio.
Precedente irradiazione mediastinica con eccezione della
irradiazione dei linfonodi mammari interni durante il trattamento per
il carcinoma mammario per cui viene prescritto trastuzumab.
Problemi cardiaci rilevanti, inclusi i seguenti, ma non
limitatamente ad essi:
Storia di scompenso cardiaco;
Aritmie instabili;
Angina pectoris che richiede trattamento;
Valvulopatia clinicamente significativa;
Precedente infarto miocardico;
Ipertensione non controllata farmacologicamente.
Altre patologie gravi che possano interferire con il trattamento
pianificato incluso eventuali patologie polmonari severe.
Alterazioni di uno o più dei seguenti parametri di laboratorio:
Bilirubina &gt; 2 volte il limite superiore del range di
normalità (upper limit of normality - ULN);
AST o ALT 2.5 x ULN;
Creatininemia &gt; 2 x ULN;
Fosfatasi alcalina &gt; 2.5 x ULN;
Leucociti &lt; 2.500/mmc;
Neutrofili &lt; 1.000/mmc;
Piastrine &lt; 100.000/mmc.
Gravidanza o allattamento.
Incapacità o non volontà di garantire, laddove necessarie,
l'uso di misure contraccettive non ormonali.
5. Modalità e schema di somministrazione.
Il trattamento con trastuzumab va somministrato nell'ambito di
una unità operativa Oncologia medica del Servizio sanitario
nazionale.
Trastuzumab va somministrato ogni 3 settimane con il seguente
schema terapeutico:
prima dose di carico di 8 mg/kg;
dosi successive di 6 mg/kg ogni tre settimane per 1 anno (fino
a un massimo di 18 somministrazioni complessive).
Trastuzumab va sempre somministrato in infusione endovenosa di 90
minuti. Dopo la prima somministrazione è necessario tenere le
pazienti sotto osservazione per 6 ore. Ad ogni somministrazione deve
essere misurato il peso corporeo per modificare eventualmente la dose
totale di farmaco da somministrare.
Nel caso vi sia un ritardo di una somministrazione per più di 7
giorni è opportuno ricominciare il trattamento con la dose di carico
di 8 mg/kg.
Nel caso di tossicità non ematologica di grado 3-4, trastuzumab
va temporaneamente sospeso fino a risoluzione o raggiungimento di un
grado \leq 2; se il recupero richiede più di 5 settimane o se
l'effetto tossico si ripresenta alla ripresa di Trastuzumab il
farmaco va definitivamente sospeso.
Il trattamento va sospeso definitivamente nei seguenti casi:
scompenso cardiaco congestizio;
diminuzione della FEVS a un valore di 45% o meno;
diminuzione della FEVS al di sotto del 50% con una riduzione
assoluta rispetto al basale di almeno 10% (anche in assenza di
sintomatologia).
6. Procedure richieste prima della prescrizione di trastuzumab.
Prima della prescrizione di trastuzumab adiuvante sono richieste
le seguenti procedure:
Anamnesi ed esame obiettivo;
Stadiazione (Rx torace entro i 3 mesi precedenti, mammografia
entro i 12 mesi precedenti, ecografia epatica e scintigrafia ossea a
giudizio del clinico);
Visita cardiologica, ECG, ecocardiogramma o MUGA scan (con
valutazione della FEVS);
Test ematochimici;
Consenso informato;
Compilazione della scheda di arruolamento basale.
7. Procedure richieste ogni 3 mesi durante il trattamento con
trastuzumab.
Anamnesi ed esame obiettivo;
Visita cardiologica (a giudizio dell'oncologo);
ECG, ecocardiogramma o MUGA scan (come al basale), con
valutazione della FEVS;
Test ematochimici;
Esami di ristadiazione previsti secondo pratica clinica (a
giudizio dell'oncologo);
Compilazione della scheda di trattamento, tossicità e follow-up;
8. Prodedure richieste dopo il trattamento con trastuzumab.
Tali procedure vanno applicate ogni 6 mesi fino al 3° anno
(ovvero al mese 18, 24, 30 e 36 dall'inizio di trastuzumab) e ogni 12
mesi per il 4° e 5° anno (ovvero ai mesi 48 e 60):
Anamnesi ed esame obiettivo;
Visita cardiologica (a giudizio dell'oncologo);
ECG, ecocardiogramma o MUGA scan (come al basale), con
valutazione della FEVS;
Esami di ristadiazione previsti secondo pratica clinica (a
giudizio dell'oncologo);
Compilazione della scheda di follow-up.
9. Raccolta dati.
Poichè il medicinale in oggetto non è stato valutato dall'AIFA
sotto il profilo della qualità, sicurezza ed efficacia ai fini della
immissione in commercio per il trattamento adiuvante del carcinoma
mammario, si ritiene opportuno procedere ad una verifica periodica
mediante le schede di raccolta dati previste ai punti 6, 7 e 8.
10. Periodo di prescrizione a totale carico del Servizio sanitario
nazionale.
Fino a nuova determinazione dell'Agenzia italiana del farmaco.
11. Costo indicativo del trattamento.
Circa 1000 pazienti coinvolte nel periodo gennaio-agosto 2006.
Il prezzo di cessione alle strutture pubbliche è quello
concordato in fase negoziale con l'Agenzia italiana del farmaco.
12. Bibliografia.
1. Ross, J. S. and Fletcher, J. A. The HER-2/Neu Oncogene in
Breast Cancer: Prognostic Factor, Predictive Factor, and Target for
Therapy. Stem Cells 1998;16 (6):413-28.
2. Pegram MD, Finn RS, Arzoo K, Beryt M, Pietras RJ, Slamon DJ:
The effect of her2/neu overexpression on chemotherapeutic drug
sensitivity in human breast and ovarian cancer cells. Oncogene 1997;
15: 537-547.
3. Carlomagno C, Perrone F, Gallo C, De Laurentiis M, Lauria M,
Morabito A, Pettinato G, Panico L, D'Antonio A, Bianco AR, and De
Placido S: c-erbB2 overexpression decreases the benefit of adjuvant
tamoxifen in early breast cancer without axillary lymphnode
metastases. J Clin Oncol 1996; 14: 2702-2708.
4. Baselga, J., Tripathy, D., Mendelsohn, J., Baughman, S., Benz,
C. C., Dantis, L., Sklarin, N. T., Seidman, A. D., Hudis, C. A.,
Moore, J., Rosen, P. P., Twaddell, T., Henderson, I. C., and Norton,
L. Phase II Study of Weekly Intravenous Trastuzumab (Trastuzumab) in
Patients With HER2/Neu-Overexpressing Metastatic Breast Cancer.
Semin. Oncol. 1999; 26 (4 Suppl 12):78-83.
5. Cobleigh, M. A., Vogel, C. L., Tripathy, D., Robert, N. J.,
Scholl, S., Fehrenbacher, L., Wolter, J. M., Paton, V., Shak, S.,
Lieberman, G., and Slamon, D. J. Multinational Study of the Efficacy
and Safety of Humanized Anti-HER2 Monoclonal Antibody in Women Who
Have HER2-Overexpressing Metastatic Breast Cancer That Has Progressed
After Chemotherapy for Metastatic Disease. J Clin Oncol. 1999; 17
(9): 2639-48.
6. Vogel, C. L., Cobleigh, M. A., Tripathy, D., Gutheil, J. C.,
Harris, L. N., Fehrenbacher, L., Slamon, D. J., Murphy, M., Novotny,
W. F., Burchmore, M., Shak, S., Stewart, S. J., and Press, M.
Efficacy and Safety of Trastuzumab As a Single Agent in First-Line
Treatment of HER2-Overexpressing Metastatic Breast Cancer. J.Clin
Oncol 2002; 20(3): 719-26.
7. Slamon, D. J., Leyland-Jones, B., Shak, S., Fuchs, H., Paton,
V., Bajamonde, A., Fleming, T., Eiermann, W., Wolter, J., Pegram, M.,
Baselga, J., and Norton, L. Use of Chemotherapy Plus a Monoclonal
Antibody Against HER2 for Metastatic Breast Cancer That Overexpresses
HER2. N. Engl. J. Med. 2001; 344 (11): 783-92.
8. Osoba D, Slamon DJ, Burhmore M, Murphy M: Effects on quality
of life of combined trastuzumab and chemotherapy in women with
metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2002; 20: 3106-3113.
9. Marty M, Cognetti F, Maraninchi D, Snyder R, Mauriac L,
Tubiana-Hulin M, Chan S, Grimes D, Anton A, Lluch A, Kennedy J,
OByrne K, Conte PF, Green M, Ward C, Mayne K, Extra JM: Randomized
phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined
with docetaxel in patients with human epidermal growth factor
receptor 2- positive metastatic breast cancer administered as
first-line treatment: the M77001 study group. J Clin Oncol. 2005;
23(19): 4265-74.
10. Romond EH, Perez EA, Bryant J, Suman VJ, Geyer CE, Davidson
NE, Tan-Chiu E, Martino S, Paik S, Kaufman PA, Swain SM, Pisansky TM,
Fehrenbacher L, et al: Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for
operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005; 353:
1673-1684.
11. Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Sci M, Leyland-Jones B,
Goldhirsch A, et al: Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in
HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005; 353: 1659-1672.
12. Hortobagyi GN: Trastuzumab in the treatment of breast cancer.
N Engl J Med 2005; 353: 1734-1736.
13. Burstein HJ: The distinctive nature of HER2-positive breast
cancer. N Engl J Med 2005; 353: 1652-1654.

----&gt; Vedere Schede da pag. 24 a pag. 27 della G.U. &lt;----