Serie Generale n. 57 del 10-3-1998
ESTRATTI, SUNTI E COMUNICATI
MINISTERO DELLA SANITA'
MINISTERO DELLA SANITA'
COMUNICATO
Modificazione dell'autorizzazione all'immissione in commercio della specialita' medicinale per uso umano "Norvir" (GU Serie Generale n.57 del 10-03-1998)

Comunicato riguardante la modifica dell'autorizzazinoe in commercio
della specialità medicinale NORVIR - Ritonavir iscritta nel registro
comunitario dei medicinali con i numeri:
EU/1/96/016/001;
EU/1/96/016/002.
Con decisione della Commissione europea n. C(98) 58 del 15 gennaio
1998, notificata alla Repubblica italiana il 19 gennaio 1998 e
pervenuta a questa amministrazione il 10 febbraio 1998,
l'autorizzazione all'immissione in commercio della specialità
medicinale NORVIR - Ritonavir è stata così modificata:
a) l'allegato II (autorizzazione di fabbricazione e condizioni
dell'autorizzazione all'immissione in mercato) è sostituito
dall'allegato alla predetta decisione.

Allegato
Allegato II
AUTORIZZAZIONE DI FABBRICAZIONE E CONDIZIONI
DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
A) Titolare/i dell'autorizzazione di fabbricazione.
Produttori del principio attivo:
Abbott Laboratories, 1401 Sheridan Road, North Chicago, Illinois
60064-4000, U.S.A.;
Ajinomoto, 1730 Hinagocho Yokkaichi, Mie Prefecture 510, Japan;
Finorga, Route de Givors, 38670 Chassesur-Rhone, France;
Archimica, S.p.a., viale Europa, 5 - 21040 Origgio (Varese),
Italia;
Abbott S.p.a. - 104010 Campoverde di Aprilia (Latina), Italia.
Produttore del prodotto finito per la capsula:
capsule in lotto industriale:
Abbott Laboratories, l401 Sheridan Road, North Chicago, Illinois
60064-4000, U.S.A.;
confezionamento:
Abbott Laboratories, 1401 Sheridan Road, North Chicago, Illinois
60064-4000, U.S.A.;
Abbott Laboratories Ltd, Queenborough, Kent. ME11 5EL, United
Kingdom.
Autorizzazione all'immissione in commercio concessa in data 11
January 1994 dal Department of Health, Medicines Control Agency,
(Ministero della sanità, agenzia di controllo dei medicinali) Market
Towers, 1 Nine Elms Lane, Vauxhall, London SW8 5NQ, UK. Produttori
responsabili dell'importazione e della distribuzione in lotti del
prodotto finito nello Spazio economico europeo:
Abbott Laboratories Ltd, Queenborough, Kent. ME11 5EL, United
Kingdom. Autorizzazione all'immissione in commercio concessa in data
11 January 1994 dal Department of Health, Medicines Control Agency,
(Ministero della sanità, agenzia di controllo dei medicinali) Market
Towers, 1 Nine Elms Lane, Vauxhall, London SW8 5NQ, UK.;
Abbott Laboratories S.A., c/Josefa Valcarcel 48, 28027 Madrid,
Spain. Autorizzazione all'immissione in commercio concessa in data 25
marzo 1994 dalla Direccion General de Farmacia y Productos
Sanitarios, Ministerio de Sanidad y Consumo (Direzione generale
farmacia e prodotti sanitari, Ministero della sanità e del consumo),
Paseo del Prado 18-20, E-28071 Madrid, Espagna. Produttori del
prodotto finito per la soluzione orale e sede in cui ha luogo la
distribuzione in lotti:
Abbott Laboratories Ltd, Queenborough, Kent. ME11 5EL, United
Kingdom. Autorizzazione all'immissione in commercio concessa in data
11 gennaio 1994 dal Department of Health, Medicines Control Agency
(Ministero della sanità, agenzia di controllo dei medicinali),
Market Towers, 1 Nine Eims Lane, Vauxhall, London 5W8 5NQ, UK. B)
Condizioni o limitazioni di fornitura e utilizzazione.
Farmaco soggetto a ricetta medica limitata non ripetibile. C)
Obblighi specifici del titolare di un'autorizzazione all'immissione
in commercio.
Interpellato con lettera del 22 maggio 1996, il richiedente si è
impegnato a fornire all'EMEA, entro i termini specificati, le
informazioni richieste dall'EMEA.
1. Riesame.
1. Il richiedente si impegna a presentare all'EMEA: entro il 1
settembre 1996, la relazione conclusiva sul protocollo M94-247; ed
entro il 1 marzo 1997, quella relativa al protocollo M94-245.
Il risultato paradossale del protocollo M94-245 sarà rianalizzato
e spiegato nei dettagli sulla base del marker biologico a lungo
termine e dei dati di endpoint clinico di cui alla relazione
conclusiva richiesta.
Insieme alla suddetta relazione conclusiva sul protocollo M94-247,
il richiedente fornirà un'analisi del "worst case scenario" (ipotesi
del caso peggiore) (pazienti che interrompono la cura o il followup,
e decessi durante il primo mese di studi). La relazione conclusiva
comprenderà l'analisi del valore predittivo delle modifiche del
marker biologico (carica virale, conteggio dei CD4) per la previsione
delle fasi principali dell'AIDS o della morte.
Insieme alle relazioni conclusive saranno forniti i risultati degli
studi fondamentali sulla sicurezza oculare ed immunologica a lungo
termine. Inoltre il monitoraggio della sicurezza oculare ed
immunologica sarà contemplato in tutti i protocolli dei principali
studi clinici previsti.
2. Entro il 1 settembre 1996, il richiedente presenterà all'EMEA
il programma dettagliato di uno studio ampliato sulla terapia
combinata antiretrovirus, che comprenda dati sulla sicurezza e
l'efficacia a lungo termine. Verrà inoltre studiata e descritta la
comparsa di ceppi di HIV resistenti al ritonavir. 2. Altri obblighi.
a) Aspetti chimici, farmaceutici e biologici:
una volta che siano disponibili i risultati dei saggi di stabilità
a lungo termine, sarà riesaminato il limite (singolo e complessivo)
dei diversi prodotti di degradazione (30 settembre 1988).
Soluzione orale:
1) il richiedente fornirà informazioni circa le procedure di
rielaborazione entro il 31 luglio 1996;
2) la denominazione chimica del ritonavir sarà chiarita e
dimostrata conforme alle convenzioni internazionali, ovvero all'uopo
modificata, entro il 31 luglio 1996.
3) le sedi di produzione Abbott UK ed Abbott Italy forniranno
l'analisi dei lotti ed i risultati del processo di sintesi finale
entro il 31 dicembre 1996;
4) entro il 31 luglio 1996 sarà fornito un certificato di analisi
di tutti gli eccipienti utilizzati.
5) entro il 31 luglio 1996, sarà fornita la descrizione della
composizione qualitativa generale e dei principali costituenti
dell'aroma di caramello (WL-23, 669), con l'opportuno processo di
identificazione;
6) entro il 31 luglio 1996 saranno forniti ulteriori dati sulla
stabilità;
7) i dati sulla stabilità dei lotti di produzione saranno forniti
su base regolare almeno ogni 6 mesi.
Capsule:
1) sarà preso in considerazione un saggio della specifica di
distribuzione e di validità se vi è anche un impatto sulla
biodisponibilità di eccipienti quali il polisorbato 80, i
trigliceridi a catena media ed i gliceridi poliglicolati saturi;
2) sarà fornito entro il 31 luglio 1996 un certificato di analisi
di tutti gli eccipienti utilizzati.
3) la composizione qualitativa e quantitativa dei componenti della
capsula sarà fornita entro il 31 luglio 1996;
4) gliceridi poliglicolati saturi: entro il 31 luglio 1996 sarà
fornita una monografia sulle caratteristiche qualitative dettagliate
della sostanza Gelucire 50/13 (specifiche e metodi di controllo);
5) entro il 31 luglio 1996 deve essere discusso il potere
discriminatorio del test di dissoluzione, date le ampie divergenze
riscontrate per questo parametro nell'analisi dei lotti;
6) entro il 31 luglio 1996, verrà formulato un commento circa i
risultati estremamente diversi dei test di dissoluzione dei vari
lotti di capsule, con particolare riferimento al lotto 08-216-AR-03,
che non è conforme alla specifica (75% rilasciato entro 90 minuti);
7) entro il 31 luglio 1996, verrà fornita una chiave per i
riferimenti incrociati tra l'allegato 3 ed il modulo 18 dei tabulati
della relazione degli esperti;
8) entro il 31 luglio 1996 saranno presentati ulteriori dati sulla
stabilità;
9) I dati sulla stabilità dei lotti di produzione saranno forniti
su base regolare almeno ogni 6 mesi. b)Aspetti tossicologici e
farmacologici:
1) il confronto dell'esposizione inter specie deve essere riveduto
alla luce delle differenze osservate fra specie e specie nel legame
plasmaproteine. I valori di C max ed AUC nelle specie animali
utilizzate per i test di tossicità devono essere corretti della
percentuale non legata e confrontati con i valori riscontrati nei
pazienti trattati con ritonavir. Le relative relazioni saranno
presentate entro il 1 dicembre 1996;
2) la relazione completa sullo studio a 12 mesi della tossicità
sui cani sarà presentata entro il 1 ottobre 1996;
3) le relazioni complete degli studi di carcinogenicità saranno
presentate entro il 1 dicembre 1998. c) Aspetti clinici:
Il programma di test clinici contemplerà studi controllati
relativi ad obiettivi ben definiti:
1) il richiedente presenterà all'EMEA un programma completo di
test clinici pediatrici di fase da I a III entro il 1 dicembre 1996;
2) entro il 1 giugno 1997 il richiedente presenterà uno studio di
confronto della farmacocinetica del ritonavir in pazienti con
insufficienza epatica da lieve a moderato ed in pazienti con funzione
epatica normale, onde ottenere dati che consentano raccomandazioni di
dosaggio più precise;
3) entro il 1 giugno 1997 il richiedente presenterà all'EMEA
speciali test mirati di interazione (studi crossover che riguardano
il periodo di stato costante del ritonavir) con i farmaci spesso
usati in concomitanza su pazienti HIV positivi (ad es. chetoconazolo,
itraconazolo, morfinomimetici e benzodiazepine) o usati per ridurre
gli effetti collaterali della terapia con ritonavir;
4) il risultato di un test di bioequivalenza in crossover che
confronti le capsule semisolide commercializzate (formulazione L) e
la soluzione acquosa (formulazione K5) saranno trasmessi all'EMEA
entro il 1 giugno 1997.