Serie Generale n. 223 del 25-9-2018
DECRETI E DELIBERE DI ALTRE AUTORITA'
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
DETERMINA 17 settembre 2018
Aggiornamento della Nota 95 di cui alla determinazione 4 gennaio 2007: «Note AIFA 2006-2007 per l'uso appropriato dei farmaci». (Determina n. 1435/2018). (18A06184) (GU Serie Generale n.223 del 25-09-2018)

IL DIRETTORE GENERALE

Visti gli articoli 8 e 9 del decreto legislativo 30 luglio 1999, n.
300;
Visto l'art. 48 del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269,
recante «Disposizioni urgenti per favorire lo sviluppo e per la
correzione dell'andamento dei conti pubblici», convertito, con
modificazioni, nella legge 24 novembre 2003, n. 326, che ha istituito
l'Agenzia italiana del farmaco;
Visto il decreto 20 settembre 2004, n. 245 del Ministro della
salute, di concerto con i Ministri della funzione pubblica e
dell'economia e delle finanze: «Regolamento recante norme
sull'organizzazione ed il funzionamento dell'Agenzia italiana del
farmaco, a norma dell'art. 48, comma 13, del decreto-legge 30
settembre 2003, n. 269, convertito, con modificazioni, dalla legge 24
novembre 2003, n. 326», così come modificato dal decreto 29 marzo
2012, n. 53 del Ministro della salute, di concerto con i Ministri per
la pubblica amministrazione e la semplificazione e dell'economia e
delle finanze: «Modifica al regolamento e funzionamento dell'Agenzia
italiana del farmaco (AIFA), in attuazione dell'art. 17, comma 10,
del decreto-legge 6 luglio 2011, n. 98, convertito, con
modificazioni, dalla legge 15 luglio 2011, n. 111»;
Visti il regolamento di organizzazione, del funzionamento e
dell'ordinamento del personale e la nuova dotazione organica,
definitivamente adottati dal Consiglio di amministrazione dell'AIFA,
rispettivamente, con deliberazione 8 aprile 2016, n. 12, e con
deliberazione 3 febbraio 2016, n. 6, approvate ai sensi dell'art. 22
del decreto 20 settembre 2004, n. 245, del Ministro della salute di
concerto con il Ministro della funzione pubblica e il Ministro
dell'economia e delle finanze, della cui pubblicazione sul proprio
sito istituzionale è stato dato avviso nella Gazzetta Ufficiale
della Repubblica italiana, Serie generale, n. 140 del 17 giugno 2016;
Visto il decreto legislativo 30 marzo 2001, n. 165, recante «Norme
generali sull'ordinamento del lavoro alle dipendenze delle
amministrazioni pubbliche» e s.m.i.;
Vista la legge 15 luglio 2002, n. 145, recante «Disposizioni per il
riordino della dirigenza statale e per favorire lo scambio di
esperienze e l'interazione tra pubblico e privato»;
Visto il decreto del Ministro della salute del 3 settembre 2018 con
cui il dott. Renato Massimi è stato nominato sostituto del direttore
generale dell'AIFA nelle more dell'espletamento della procedura di
nomina del nuovo direttore generale dell'AIFA;
Vista la legge 24 dicembre 1993, n. 537, concernente «Interventi
correttivi di finanza pubblica» con particolare riferimento all'art.
8;
Visto il provvedimento 30 dicembre 1993 del Ministero della sanità
- Commissione unica del farmaco, pubblicato nel supplemento ordinario
alla Gazzetta Ufficiale n. 306 del 31 dicembre 1993, recante
riclassificazione dei medicinali ai sensi dell'art. 8, comma 10,
della legge n. 537/1993;
Visto l'art. 1, comma 4, del decreto-legge 20 giugno 1996, n. 323,
convertito, con modificazioni, in legge 8 agosto 1996, n. 425, che
stabilisce che la prescrizione dei medicinali rimborsabili dal
Servizio sanitario nazionale (SSN) sia conforme alle condizioni e
limitazioni previste dai provvedimenti della Commissione unica del
farmaco;
Visto l'art. 70, comma 2, della legge 23 dicembre 1998, n. 448,
recante «Misure per la razionalizzazione e il contenimento della
spesa farmaceutica»;
Visto l'art. 15-decies del decreto legislativo 19 giugno 1999, n.
229, recante «Obbligo di appropriatezza»;
Visto il decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219, pubblicato
nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana n. 142 del 21
giugno 2006, concernente l'attuazione della direttiva 2001/83/CE (e
successive direttive di modifica) relativa ad un codice comunitario
concernenti i medicinali per uso umano nonchè della direttiva
2003/94/CE;
Vista la deliberazione CIPE del 1° febbraio 2001, n. 3;
Vista la legge 22 dicembre 2008, n. 203: «Disposizioni per la
formazione del bilancio annuale e pluriennale dello Stato» (legge
finanziaria 2009);
Vista la determinazione AIFA 29 ottobre 2004 «Note AIFA 2004»
(Revisione Note CUF), e successive modifiche;
Vista la determinazione 4 gennaio 2007: «Note AIFA 2006-2007 per
l'uso appropriato dei farmaci», pubblicata sul Supplemento ordinario
alla Gazzetta Ufficiale n. 7 del 10 gennaio 2007 - Serie generale;
Visto il parere espresso dalla Commissione consultiva
tecnico-scientifica dell'AIFA nella seduta del 14 - 16 marzo 2018;
Ritenuto di dover provvedere all'aggiornamento della Nota 95,
mediante le modalità di cui all'allegato 1 della presente
determinazione, di cui costituisce parte integrante e sostanziale;

Determina:

Art. 1

L'allegato 1, che costituisce parte integrante e sostanziale della
presente determinazione, sostituisce il testo della Nota 95 di cui
alla determinazione n. 1466/2016 del 25 novembre 2016 pubblicata
nella Gazzetta Ufficiale n. 281 del 1° dicembre 2016;

Art. 2

La presente determinazione ha effetto dal giorno successivo alla
sua pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana.
Roma, 17 settembre 2018

Il sostituto del direttore generale: Massimi

Allegato 1

Nota 95

Farmaci per: -- La prescrizione a carico del SSN
• la cheratosi attinica: -- dei farmaci topici per la cheratosi
- diclofenac 3% in -- attinica è limitata ai pazienti
ialuronato di sodio -- adulti immunocompetenti con lesioni
- 5-Fluorouracile/Acido -- multiple in numero ≥ 6.
salicilico --
-- Per localizzazioni al viso e/o al
• la cheratosi attinica non -- cuoio capelluto:
ipercheratosica non -- - Diclofenac 3% in ialuronato di
ipertrofica: -- sodio#
- Imiquimod crema 3,75% -- - 5-Fluorouracile/Acido
- Ingenolo mebutato gel -- salicilico§
-- - Imiquimod 3,75%
-- - Ingenolo mebutato*
-- Per localizzazioni al tronco e/o
-- alle estremita':
-- - Diclofenac 3% in ialuronato
di sodio#
-- - Ingenolo mebutato *
-- # non devono essere applicati più
-- di 8 g al giorno
-- § esclusivamente per lesioni di
-- grado I/II localizzate al viso
-- e/o cuoio capelluto calvo
-- * ogni singolo trattamento può
-- interessare al massimo 2 superfici
-- non contigue ognuna di dimensioni
-- fino a 25 cm2
-- La scelta di iniziare un
-- trattamento farmacologico in
-- alternativa ad un trattamento
-- fisico (crioterapia e curettage)
-- dovrà tener conto
-- della possibilità
-- di una corretta somministrazione e
-- gestione degli eventi avversi.
-- I Pazienti per ogni trattamento
-- scelto dovranno essere edotti dei
-- benefici e dei rischi.


Premessa

Le cheratosi attiniche (AK) si presentano clinicamente come piccole
macchie, papule o placche desquamanti ed eritematose in aree di cute
foto-danneggiata.
Le lesioni possono essere uniche e ben definite o multiple. Le aree
fotoesposte (viso, dorso delle mani, tronco, e soprattutto cuoio
capelluto dei soggetti calvi) sono le più interessate. L'incidenza
è in aumento in relazione sia all'allungamento della vita sia alle
abitudini che portano a una maggiore esposizione solare.
La diagnosi è in genere clinica e raramente viene eseguito un
esame istologico. Gli studi sulla prevalenza riportano dati non
omogenei con una variabilità tra 1,4% e 59%, dovuta in parte alle
differenze relative alle aree geografiche e alle popolazioni in
studio, e in parte alle differenti modalità di valutazione e di
conta delle lesioni. Le AK sono considerate forme iniziali di
carcinomi squamo-cellulari (SCC), espressione di un processo di
carcinogenesi in più fasi.
Le lesioni se non trattate possono rimanere stabili per un certo
periodo, e in una percentuale che varia dallo 0,5% al 20% progredire
verso un SCC, o, in casi sporadici, regredire.
Non esistono criteri certi che consentano di identificare le
lesioni che avranno maggiore probabilità di progredire verso un SCC.
Nei soggetti con lesioni multiple l'incidenza di SCC è
significativamente aumentata (da 8 a 11 volte più frequente nei
soggetti con più di 10 lesioni). L'esame istologico di lesioni
clinicamente diagnosticate come cheratosi attinica può evidenziare
un SCC in circa il 10-15% dei casi. Sebbene il rischio di evoluzione
verso un SCC sia relativamente basso per ogni singola manifestazione
di AK, gli studi istologici dimostrano che il 60-80% dei SCC origina
da una AK. Di conseguenza il trattamento precoce della cheratosi
attinica è considerato importante dalla letteratura dermatologica.
Le lesioni derivano dall'accumulo dei danni indotti dagli UV
(infiammazione, alterazioni del ciclo cellulare, mutagenesi,
alterazioni della capacità di riparo del DNA, immuno-soppressione
locale) e insorgono su aree foto-danneggiate, concetto definito come
"campo di cancerizzazione" (field cancerization), cioè di un'area di
epidermide caratterizzata dalla presenza di lesioni pre neoplastiche
dovute a unità clonali di cellule con alterazioni geniche, indotte
dall'esposizione a carcinogeni.
La definizione del campo di cancerizzazione ha stimolato lo
sviluppo di terapie mediche per la cheratosi attinica basate sul
trattamento sia delle aree lesionali sia di quelle peri lesionali
apparentemente sane, con l'obbiettivo di eliminare la lesione e di
arrestare la progressione del processo di cancerizzazione e prevenire
possibili recidive.

I trattamenti disponibili

Diclofenac 3% in ialuronato di sodio
(applicazione: 2 volte al giorno per 60-90 giorni)
Il diclofenac è un inibitore non specifico della ciclo-ossigenasi
2 (COX2). L'over-espressione della COX2, riscontrata nei carcinomi
cutanei, è indice della reazione infiammatoria indotta dalla cronica
esposizione agli UV e porta alla generazione di metaboliti dell'acido
arachidonico capaci di alterare il ciclo cellulare.
Una metanalisi di 3 studi verso placebo mostra che la risoluzione
completa delle lesioni si osserva in circa il 40% dei casi,
esattamente nel 30% dei pazienti trattati per 3 mesi e nel 40% dei
trattati per 6 mesi in un'analisi per protocol. I risultati positivi
raddoppiano se si considerano anche le risposte parziali. Non sono
riportate differenze nella risposta in relazione all'area trattata.
Gli studi comparativi presenti in letteratura sono condotti versus
terapia fotodinamica (MAL PDT) e 5% 5-FU. In ambedue gli studi il
diclofenac/HA è risultato meno efficace anche se meglio tollerato.

Eventi avversi
La tollerabilità è buona anche dopo trattamento di aree ampie e
gli effetti collaterali sono lievi e principalmente legati a una
modica irritazione nel sito di applicazione. Sono descritti rari casi
di dermatiti da contatto o di fotodermatiti. L'uso dovrebbe essere
escluso in pazienti con sensibilità ai FANS ed effettuato sotto
costante sorveglianza nei pazienti con storia di sanguinamento
gastrointestinale.

5-Fluorouracile/Acido salicilico (5-FU/SA)
(applicazione: una volta al giorno sulle cheratosi attiniche
finchè le lesioni non sono completamente guarite o fino a un
massimo di 12 settimane. Se si verificano effetti indesiderati
gravi, ridurre la frequenza di applicazione del medicinale a 3
volte a settimana, finchè gli effetti indesiderati non migliorano.
I dati disponibili indicano la possibilità di trattare fino a
dieci lesioni contemporaneamente. L'area totale di pelle trattata
con Actikerall non deve eccedere 25 cm2 )
Il principio attivo fluorouracile è un citostatico con effetto
antimetabolita. Avendo una struttura simile a quella della timina
(5-metiluracile) presente negli acidi nucleici, il fluorouracile
previene la formazione e l'utilizzo della timina stessa, inibendo in
tal modo la sintesi del DNA e dell'RNA e determinando così
l'inibizione della crescita cellulare. L'acido salicilico topico ha
effetto cheratolitico e riduce l'ipercheratosi associata a cheratosi
attinica.
Actikerall è indicato per il tra^amento topico di cheratosi
a^niche ipercheratosiche leggermente rilevabili al ta^o e/o
moderatamente spesse (grado I/II) in pazienti adulti
immunocompetenti.
L'intensità dei gradi I/II si basa sulla scala a 4 punti di Olsen
et al. (J Am Acad Dermatol 1991) e identifica i gradi lievi (macchie
piatte e rosa, senza segni di ipercheratosi ed eritema, leggermente
percepibili al tatto, con cheratosi attinica più evidente al tatto
che alla vista) e moderato (papule e placche eritematose da rosa a
rosse con superficie ipercheratotica, cheratosi attinica
moderatamente spessa, evidente sia al tatto che alla vista).
Al momento non sono disponibili dati relativi al trattamento con
Actikerall su parti del corpo che non siano viso, fronte e cuoio
capelluto calvo.
In uno studio clinico di Fase III multicentrico, randomizzato,
controllato vs placebo, in doppio cieco, a 3 bracci, gruppi
paralleli, 470 pazienti con cheratosi attinica di grado I e II sono
stati trattati con 5-FU/SA, o con un placebo o con un gel contenente
diclofenac (30 mg/g). In totale, 187 pazienti sono stati sottoposti a
trattamento con l'associazione fissa 5-FU/SA fino a 12 settimane.
L'end-point primario consisteva nella risoluzione a livello
istologico di una lesione a 8 settimane dopo la fine del trattamento.
Nel 72% dei soggetti appartenenti al gruppo trattato con 5-FU/SA, la
cheratosi attinica non è più stata rilevata nel campione
istologico, mentre i tassi di risoluzione relativi al gruppo trattato
con diclofenac e al gruppo placebo sono risultati essere
rispettivamente 59,1% e 44,8% (analisi per-protocol). Anche il numero
di soggetti con una risposta completa (tutte le lesioni clinicamente
risolte) è risultato essere più alto nel gruppo trattato con
5-FU/SA (55,4%) rispetto al gruppo trattato con diclofenac (32%) e al
gruppo placebo (15,1%). L'efficacia clinica è stata ulteriormente
supportata da uno studio di Fase II multicentrico, randomizzato, a
gruppi paralleli, a confronto con la crioterapia. La combinazione
5-FU/SA, a 8 settimane dalla fine di un trattamento di 6 settimane
(n=33), ha mostrato una risoluzione a livello istologico più alta
rispetto alla crioterapia, valutata a 14 settimane dopo il primo
trattamento al giorno 1, con un secondo trattamento al giorno 21, se
necessario (n=33) (62,1% vs 41,9%). Al sesto mese di follow up, il
tasso di recidiva di cheratosi attinica risulta essere più basso nel
gruppo trattato con 5-FU/SA (27.3% vs 67.7%).

Eventi avversi
Nella maggior parte dei pazienti trattati con la soluzione per la
cheratosi a^nica si sono manifestate irritazione e inIammazione da
leggera a moderata al sito di applicazione. In caso di reazioni gravi
la frequenza del tra^amento può essere rido^a. Poichè questo
prodotto medicinale ha un forte effe^o ammorbidente sull'epitelio
corneale, è possibile che si manifestino una decolorazione
biancastra e una desquamazione della cute, in particolare nelle zone
circostanti le cheratosi attiniche. L'acido salicilico contenuto in
questo medicinale può provocare nei pazienti predisposti leggeri
segni di irritazione, come dermatite e reazioni allergiche da
contatto. Tali reazioni possono manifestarsi sotto forma di prurito,
arrossamento e piccole vesciche, anche in zone non corrispondenti a
quelle in cui il prodo^o è stato applicato.

Imiquimod 3,75%
(applicazione: giornaliera per 2 settimane, seguite da 2 settimane
di sospensione e poi da altre 2 di trattamento)
L'imiquimod è un attivatore dei Toll Like Receptor 7 e 8 (TLR-7 e
TLR-8) presenti sulle cellule presentanti l'antigene, sui
cheratinociti, sui macrofagi e sui monociti. La stimolazione dei TLR
porta alla produzione di citochine infiammatorie, tra le quali
l'interferon y che stimolano l'immunità innata inducendo una
attività antitumorale. La molecola inoltre è in grado di inibire la
neo-angiogenesi e di indurre l'apoptosi di cellule tumorali.
I due studi registrativi, con analogo disegno, condotti su 479
pazienti immunocompetenti con cheratosi attinica del volto o del
cuoio capelluto calvo in cui imiquimod al 3,75% si è confrontato con
placebo hanno dimostrato, dopo 8 settimane dal termine del
trattamento, la risoluzione completa di tutte le lesioni nel 35,6%
dei pazienti. Se si considera come efficacia anche la risoluzione di
lesioni che si rendano evidenti durante il trattamento (Lmax) il
numero assoluto di lesioni completamente risolte nell'area trattata
aumenta in modo rilevante.

Eventi avversi
È possibile la comparsa di reazioni infiammatorie la cui
intensità è dipendente dalla reattività del soggetto e dall'area
trattata. Le reazioni indotte da imiquimod al 3,75%, sono di minore
entità rispetto a quelle causate da imiquimod al 5%. Gli effetti
collaterali sistemici, quali la sintomatologia influenzale, sono
molto rari.

Ingenolo mebutato
(applicazione: la confezione, a seconda della sede di utilizzo
presenta una diversa concentrazione - viso e cuoio capelluto: 150
mcg/g, tronco ed estremita': 500 mcg/g . Il contenuto di ogni tubo
è sufficiente per una superficie massima di 25 cm2 ; la
somministrazione è di 3 giorni sul viso e cuoio capelluto e 2
giorni sul tronco e sulle estremita').
L'ingenolo mebutato è un macrolide diterpene estratto dal lattice
della Euphorbia Peplus. Il meccanismo di azione è basato su una
citotossicità diretta, seguita da una reazione infiammatoria con
infiltrato di neutrofili che contribuisce all'eliminazione di cellule
neoplastiche residue. L'effetto citotossico è causato dalla necrosi
delle cellule per una alterazione delle membrana cellulare e allo
swelling mitocondriale.
Nei 4 studi registrativi (pubblicati in un unico articolo) sono
stati complessivamente studiati 547 pazienti con lesioni al volto o
al capo e 458 con lesioni al tronco o agli arti, trattati con
ingenolo mebutato rispettivamente alla concentrazione dello 0,015% e
dello 0,05% o con placebo. Due mesi dopo la fine del trattamento una
risoluzione completa si è osservata nel 42% delle lesioni del viso e
cuoio capelluto e nel 34% delle lesioni delle estremità e del
tronco; tale risultato permaneva in circa il 90% delle lesioni a
distanza di un anno. Un ulteriore studio riporta la risoluzione
completa a 8 settimane del 61% delle lesioni e a 1 anno, dopo il
ritrattamento delle lesioni residue, una risoluzione complessiva del
50%.
Uno studio recentemente pubblicato ha confrontato due strategie di
applicazione del farmaco, trattamento contemporaneo o sequenziale, in
199 pazienti con lesioni di cheratosi attinica (AK) non
ipercheratosiche su 2 aree separate (volto/cuoio capelluto e
tronco/estremita') ciascuna con una superficie di 25 cm2. Non sono
emerse differenze statisticamente significative in termini di
tollerabilità tra trattamento simultaneo e sequenziale:
rispettivamente 11,8 e 10,6 punti sulla scala LRS per il trattamento
di viso/cuoio capelluto e 9,1 e 8,8 per le lesioni di
tronco/estremità. Anche l'efficacia è risultata pressochè
sovrapponibile: la percentuale di pazienti in cui si è ottenuta la
guarigione completa delle lesioni alla settimana 8 è stata del 52,7%
nei gruppo col trattamento simultaneo e del 46,9% con il trattamento
sequenziale.
È stato recentemente pubblicato uno studio di fase IV,
multicentrico, randomizzato, in aperto, a gruppi paralleli con
controllo attivo, che ha confrontato l'efficacia di ingenolo mebutato
0.015 gel vs diclofenac sodico 3%. Nello studio sono stati arruolati
502 soggetti adulti che presentavano da 4 a 8 lesioni di cheratosi
attinica clinicamente tipiche e visibili in un'area di 25 cm2 su viso
o cuoio capelluto. In questo unico studio di confronto diretto,
ingenolo mebutato ha dimostrato un'efficacia maggiore rispetto a
diclofenac sodico in termini di clearance completa e parziale delle
lesioni e in termini di riduzione del numero di lesioni nella
valutazione a 17 settimane, a fronte però di un profillo di
sicurezza che, seppur di difficile interpretazione considerata la
diversa durata dei trattamenti, è caratterizzato da un maggior
numero di eventi avversi, incluse neoplasie cutanee, nel gruppo
trattato con Ingenolo mebutato.

Eventi avversi
Il più comune evento avverso è la comparsa di un notevole eritema
con desquamazione che può evolvere in vescicole, bolle e pustole con
erosioni, ulcerazioni e croste. I sintomi scompaiono generalmente
senza bisogno di terapia specifica in 2-4 settimane senza lasciare
esiti cicatriziali. L'uso clinico ha recentemente portato EMA alla
modifica della scheda tecnica con l'aggiunta di due eventi avversi
classificati come rari e cioe': la comparsa di una alterata
pigmentazione della cute (ipo o iperpigmentazione) che può permanere
anche a un anno e la comparsa di angioedema. Si segnala inoltre il
rischio di congiuntivite e ustioni corneali in seguito al contatto
accidentale di ingenolo mebutato con gli occhi.

Raccomandazioni delle principali Linee Guida
Le linee guida dell'International League of Dermatological
Societies e dell'European Dermatological Forum nell'aggiornamento del
2015 ribadiscono la necessità del trattamento delle cheratosi
attiniche per la prevenzione delle insorgenza del SCC e identificano
in almeno 6 il numero di lesioni per le quali è fortemente
raccomandato il trattamento farmacologico, mentre, per un numero
inferiore di lesioni, il trattamento di scelta è la crioterapia. Le
Linee guida, incluse le più aggiornate linee guida italiane e
inglesi, non esplicitano alcun criterio di scelta fra un farmaco e
l'altro.
Per quanto riguarda i singoli trattamenti farmacologici topici,
poichè tutti questi farmaci hanno dimostrato la loro efficacia in
studi di confronto vs placebo e solo molto marginalmente in confronti
diretti, l'individuazione del loro posto in terapia rimane incerta.
Gli studi comparativi tra i diversi trattamenti sono limitati e le
valutazioni effettuate attraverso la metanalisi sono condizionate
dalla possibile diversità dei pazienti esaminati e del grado delle
manifestazioni presenti. La scelta del trattamento dovrà considerare
le caratteristiche dei pazienti in rapporto ai criteri di
reclutamento degli studi clinici, i dati di sicurezza disponibili, le
criticità e i tempi della somministrazione in termini di modalità
di utilizzo e in rapporto all'obiettivo clinico.

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