Serie Generale n. 84 del 9-4-2008
DECRETI E DELIBERE DI ALTRE AUTORITA'
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
DETERMINAZIONE 27 marzo 2008
Modifica degli stampati dei medicinali contenenti il principio attivo codeina. (GU Serie Generale n.84 del 09-04-2008)

IL DIRIGENTE
dell'Ufficio di farmacovigilanza

Visti gli articoli 8 e 9 del decreto legislativo 30 luglio 1999, n.
300;
Visto l'art. 48 del decreto-legge 30 settembre 2003 n. 269,
convertito, nella legge 24 novembre 2003, n. 326, che istituisce
l'Agenzia italiana del farmaco;
Visto il decreto del Ministro della salute di concerto con i
Ministri della funzione pubblica e dell'economia e finanze in data
20 settembre 2004, n. 245 recante norme sull'organizzazione ed il
funzionamento dell'Agenzia italiana del farmaco, a norma del comma 13
dell'art. 48 sopra citato;
Visto il regolamento di organizzazione, di amministrazione,
dell'ordinamento del personale dell'AIFA pubblicato nella Gazzetta
Ufficiale n. 145 del 29 giugno 2005;
Visto il decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219;
Visto il decreto legislativo 30 marzo 2001, n. 165;
Visto il decreto legislativo 15 luglio 2002, n. 145;
Visto il parere della sottocommissione di farmacovigilanza
dell'AIFA reso nella seduta del 10 marzo 2008;
Visto il parere della commissione tecnico-scientifica dell'AIFA
reso nella seduta del 12 marzo 2008;
Ritenuto a tutela della salute pubblica dover provvedere a
modificare gli stampati dei medicinali contenenti il principio attivo
codeina;

Determina:

Art. 1.
1. È fatto obbligo a tutte le aziende titolari di autorizzazione
all'immissione in commercio di medicinali, autorizzati con procedura
nazionale, contenenti il principio attivo codeina di integrare gli
stampati secondo quanto indicato nell'Allegato I che costituisce
parte della presente determinazione.
2. Le modifiche di cui al comma 1 - che costituiscono parte del
decreto di autorizzazione rilasciato per ciascun medicinale -
dovranno essere apportate immediatamente per il riassunto delle
caratteristiche del prodotto e dal primo lotto di produzione
successivo all'entrata in vigore della presente determina per i
corrispondenti paragrafi del foglio illustrativo. Le confezioni in
commercio non modificate e prodotte prima dell'entrata in vigore
della presente determina potranno andare ad esaurimento scorte.
3. Gli stampati dei medicinali contenenti il principio attivo
codeina, autorizzati con procedura nazionale successivamente alla
data di entrata in vigore della presente determina, dovranno
riportare anche quanto indicato nell'allegato 1, che costituisce
parte della presente determina.
La presente determinazione entra in vigore il giorno successivo
alla sua pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica
italiana.
Roma, 27 marzo 2008
Il dirigente: Venegoni

Allegato I

MODIFICHE DA APPORTARE AGLI STAMPATI DEI MEDICINALI CONTENENTI
CODEINA

Modifiche al riassunto delle caratteristiche del prodotto

Sezione 4.4 - Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso

Metabolizzatori ultrarapidi e intossicazione da morfina

Nel 5.5% circa della popolazione dell'Europa occidentale anche a
dosi terapeutiche può prodursi un quantitativo più alto di
metaboliti attivi morfino-simili a causa della elevata attività
dell'enzima CYP2D6 (metabolismo ultrarapido). È stato riportato un
caso di intossicazione da morfina a dosi terapeutiche di codeina in
un metabolizzatore ultra-rapido. Il rischio di intossicazione è più
alto nei soggetti metabolizzatori ultra-rapidi con ridotta
funzionalità renale (vedi anche sezione 5.2).
I sintomi di sovradosaggio da morfina ed il suo trattamento sono
descritti nella sezione 4.9.
È stato riportato un caso fatale di intossicazione da morfina in
un neonato allattato al seno materno, la cui madre era una
metabolizzatrice ultra-rapida trattata con codeina a dosi
terapeutiche (vedi anche sezione 4.6).

Sezione 4.6 - Gravidanza e allattamento

Allattamento

La codeina passa nel latte materno. Durante l'allattamento la
codeina deve essere assunta con cautela, soltanto in mancanza di
alternative terapeutiche efficaci, previa attenta valutazione del
rapporto rischio/beneficio, alle più basse dosi efficaci e per brevi
periodi di tempo. In questi casi monitorare il lattante per
sonnolenza, difficoltà nella suzione o nella respirazione, riduzione
del tono muscolare e miosi. È opportuno raccomandare alla madre di
segnalare al medico l'eventuale comparsa nel bambino di tali sintomi.
A dosi terapeutiche il rischio per il lattante è basso, tuttavia
la codeina può trasformarsi nel suo metabolita attivo morfina con
notevoli differenze individuali (vedi anche sezioni 4.4 e 5.2). In
alcune pazienti, infatti, la metabolizzazione della codeina può
essere più rapida ed un maggior quantitativo di morfina può passare
nel latte aumentando il rischio di reazioni avverse nel lattante. È
stato riportato un caso di intossicazione da morfina in un neonato
allattato al seno materno la cui madre era una metabolizzatrice
ultra-rapida trattata con codeina a dosi terapeutiche.

Sezione 5.2 - Proprietà farmacocinetiche

Gruppi speciali di pazienti Metabolizzatori lenti ed ultrarapidi
dell'enzima CYP2D6

La codeina è metabolizzata principalmente tramite
glucuroconiugazione, ma attraverso una via metabolica minore, quale
l'O-demetilazione, essa viene convertita in morfina. Questa
trasformazione metabolica è catalizzata dall'enzima CYP2D6. Circa il
7% della popolazione di origine caucasica presenta un deficit
dell'enzima CYP2D6 dovuto a variazione genetica. Questi soggetti sono
detti metabolizzatori lenti e possono non beneficiare dell'effetto
terapeutico atteso poichè incapaci di trasformare la codeina nel suo
metabolita attivo morfina.
Viceversa circa il 5.5% della popolazione in Europa occidentale
è costituito da metabolizzatori ultra-rapidi. Questi soggetti
presentano uno o più duplicati del gene CYP2D6 e quindi possono
presentare concentrazioni più alte di morfina nel sangue con
conseguente aumento del rischio di reazioni avverse (vedi anche
sezioni 4.4 e 4.6).
L'esistenza di metabolizzatori ultra-rapidi va considerata con
particolare attenzione nel caso di pazienti con insufficienza renale
nei quali si potrebbe verificare un aumento della concentrazione del
metabolita attivo morfina-6-glucoronide.
La variazione genetica relativa all'enzima CYP2D6 può essere
accertata dal test di tipizzazione genetica.

Modifiche al foglio illustrativo dei medicinali a base di codeina

Allattamento

Il farmaco passa nel latte materno e si sono verificati rari casi
di reazioni avverse nei lattanti. Pertanto, prima di iniziare la
terapia con..., le donne che allattano devono consultare il proprio
medico.
Qualora il trattamento con... sia ritenuto necessario, deve
essere assunta la più bassa dose efficace del farmaco e per brevi
periodi di tempo.
Il medico va contattato immediatamente se il bambino mostra
sintomi e/o segni quali sonnolenza, difficoltà nella suzione,
respirazione difficoltosa, riduzione del tono muscolare e miosi
(restringimento della pupilla), che possono suggerire un
sovradosaggio da morfina.