Serie Generale n. 49 del 28-2-2003
DECRETI, DELIBERE E ORDINANZE MINISTERIALI
MINISTERO DELLA SALUTE
MINISTERO DELLA SALUTE
DECRETO 10 febbraio 2003
Modifica degli stampati di specialita' medicinali contenenti eparina non frazionata sodica e calcica ad uso parenterale. (GU Serie Generale n.49 del 28-02-2003)

IL DIRIGENTE GENERALE
del Dipartimento per la valutazione dei medicinali
e la farmacovigilanza

Visto il decreto legislativo 3 febbraio 1993 e successive
modificazioni ed integrazioni;
Visto il decreto del Presidente della Repubblica 7 dicembre 2000 n.
435, concernente il regolamento recante norme di organizzazione del
Ministero della sanità;
Visto il decreto del Presidente della Repubblica 2 febbraio 1994,
n. 196, concernente il regolamento per il riordinamento del Ministero
della sanità, come modificato dal decreto del Presidente della
Repubblica 1 agosto 1996, n. 518;
Visto il decreto ministeriale 27 dicembre 1996, n. 704, concernente
il regolamento recante norme sull'individuazione degli uffici
centrali e periferici di livello dirigenziale del Ministero della
sanità;
Visto il decreto legislativo 9 maggio 1991, n. 178, e successive
modificazioni ed integrazioni;
Visto il decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 540, e successive
modificazioni ed integrazioni:
Visto il parere della Commissione unica del farmaco reso nella
riunione del 29 gennaio 2003 con il quale si approvano le modifiche
degli stampati relativi ai medicinali contenenti come principio
attivo eparina non frazionata sodica e calcica ad uso parenterale;
Ritenuto a tutela della salute pubblica dover provvedere a
modificare gli stampati delle specialità a base di eparina non
frazionata sodica e calcica ad uso parenterale;
Decreta:
Art. 1.
1. È fatto obbligo a tutte le aziende titolari di autorizzazione
all'immissione in commercio di specialità medicinali, autorizzate
con procedura di autorizzazione di tipo nazionale, contenenti come
principio attivo eparina non frazionata sodica e calcica ad uso
parenterale, di integrare gli stampati secondo quanto indicato
nell'allegato 1 che costituisce parte del presente decreto.
2. Le modifiche di cui al comma 1 - che costituiscono parte del
decreto di autorizzazione rilasciato per ciascuna specialità
medicinale - dovranno essere apportate immediatamente per il
riassunto delle caratteristiche del prodotto e per il foglio
illustrativo a partire dal primo lotto prodotto successivamente alla
data di pubblicazione del presente decreto nella Gazzetta Ufficiale.
3. Gli stampati delle specialità medicinali contenenti come
principio attivo eparina non frazionata sodica e calcica ad uso
parenterale, autorizzate con procedura nazionale successivamente alla
data di entrata in vigore del presente decreto, dovranno riportare
anche quanto indicato nell'allegato l del presente decreto.
Il presente decreto entra in vigore il giorno successivo alla sua
pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana.
Roma, 10 febbraio 2003
Il dirigente generale: Martini

Allegato 1
PER LE SPECIALITÀ MEDICINALI PER USO PARENTERALE CONTENENTI COME
PRINCIPIO ATTIVO EPARINA NON FRAZIONATA SODICA O CALCICA.

4.2 Posologia
Secondo prescrizione medica.
Quando si somministra eparina sodica o calcica a dose
anticoagulante, il loro dosaggio dovrebbe essere determinato con
frequenti test di coagulazione. Se i test di coagulazione sono al di
sopra dell'intervallo terapeutico o se si verificano emorragie, la
dose dovrebbe essere ridotta o, se del caso, l'eparina dovrebbe
essere sospesa (vedi avvertenze speciali e precauzioni per l'uso).
Azione antagonista della protamina
La protamina serve per la rapida neutralizzazione dell'attività
dell'eparina, in caso di sanguinamento significativo. La quantità
richiesta dipende dal tasso ematico di eparina somministrata e dal
tempo intercorso dall'iniezione. La somministrazione di protamina
deve essere fatta in infusione lenta endovena; 50 mg di protamina
neutralizzano 5.000 UI di eparina. La dose di protamina che si deve
somministrare per neutralizzare un bolo eparinico cala in proporzione
al tempo trascorso dalla somministrazione del bolo (subito dopo il
bolo il l00% della dose, dopo l ora il 50%, dopo 2 ore il 25%).
La dose di protamina da somministrare in caso di infusione
continua di eparina è quella utile per neutralizzare le UI di
eparina infuse nelle ultime 4 ore.
In caso di trattamento con eparina calcica sottocute a dose
anticoagulante si deve somministrare una dose di protamina per
neutralizzare circa il 25% della ultima dose eparinica, ripetendo
tale somministrazione ogni 3 ore fino a 4 volte.
4.3 Controindicazioni
L'eparina sodica o calcica non deve essere usata in pazienti:
con accertata ipersensibilità al farmaco o a qualcuno degli
eccipienti;
con grave trombocitopenia.
Nei quali non possano essere condotti ad appropriati intervalli i
test di coagulazione come il tempo di coagulazione del sangue intero
e il tempo di tromboplastina parziale attinto (APTT). Questa
controindicazione si riferisce all'eparina sodica o calcica a dosi
anticoagulanti; non c'è generalmente bisogno di monitorare i
parametri della coagulazione in pazienti che ricevono eparine a dosi
basse profilattiche (inferiori o uguali a 0,2 ml per 3 volte die per
l'eparina calcica o 15.000 unità die per l'eparina sodica);
con uno stato emorragico non controllato: qualora sia associato
a coagulazione intravasale disseminata (DIC) l'uso dell'eparina
andrà valutato nello specifico contesto clinico;
l'anestesia loco-regionale per procedure di chirurgia elettiva
è controindicata nei pazienti che ricevono eparina a dosi
anticoagulanti;
accidenti cerebrovascolari emorragici;
in presenza di lesioni organiche ad elevato rischio di
sanguinamento l'uso di eparina andrà valutato nello specifico
contesto clinico considerando il rapporto rischio- beneficio nel
singolo caso.
Limitatamente alle eparine contenenti alcool benzilico: per la
presenza di alcool benzilico il prodotto è controindicato nei
neonati e nei bambini fino a tre anni di età.
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego
Emorragie
Possono avvenire in qualunque distretto dell'organismo in
pazienti che ricevono eparina sodica e calcica. Un inspiegabile calo
dell'ematocrito, una caduta della pressione arteriosa, o qualsiasi
altro segno o sintomo non attribuibile ad altre cause dovrebbe far
sospettare un evento emorragico. L'eparina sodica o calcica dovrebbe
essere usata con estrema cautela in patologie nelle quali vi sia
rischio di emorragie. Alcune di tali condizioni sono:
cardiovascolari: endocardite batterica sub-acuta, grave
ipertensione non controllata dalla terapia anti-ipertensiva;
ematologiche: condizioni associate con aumentata tendenza alle
emorragie come sindromi emofiliche o carenza di fattori della
coagulazione, trombocitopenia, trombocitopatie ed alcune porpore
vascolari emorragiche (tipo malattia di Rendu-Osler).
gastrointestinali: ulcera peptica, esofagiti o gastriti
erosive, malattia infiammatoria intestinale in fase attiva, altre
patologie gastroenterologiche a rischio emorragico, drenaggio
continuo dello stomaco o del piccolo intestino;
chirurgiche: durante e immediatamente dopo: a) rachicentesi o
anestesia spinale o b) interventi chirurgici maggiori a carico del
cervello, della colonna vertebrale o dell'occhio;
altre: malattie epatiche con alterazioni dei parametri della
coagulazione e/o varici esofagee o gastropatia da ipertensione
portale a rischio emorragico elevato, minaccia d'aborto.
Test di coagulazione
Quando si somministra eparina sodica o calcica a dosi
anticoagulanti, il loro dosaggio dovrebbe essere regolato con
frequenti test di coagulazione. Se i test di coagulazione sono al di
sopra dell'intervallo terapeutico o se si verificano emorragie, la
dose dovrebbe essere ridotta o, se del caso, l'eparina dovrebbe
essere sospesa. (vedi posologia).
Data l'azione transitoria della eparina sodica, le prove di
emocoagulazione torneranno entro i limiti di norma nel giro di poche
ore; per l'eparina calcica possono essere necessari tempi più
lunghi.
Trombocitopenia da eparina
La trombocitopenia è una complicazione ben conosciuta della
terapia con eparina sodica o calcica e può comparire da 4 a 10
giorni dopo l'inizio del trattamento, ma anche prima in caso di
precedente trombocitopenia da eparina. Nel 10 al 20% dei pazienti
può comparire una lieve trombocitopenia (conta piastrinica maggiore
di 100,000/mm3), che può restare stabile o regredire, anche se la
somministrazione di eparina è continuata.
In alcuni casi invece (dallo 0,3 al 3% dei casi) si può
determinare una forma più grave (trombocitopenia da eparina di II
tipo), immunomediata caraterizzata dalla formazione di anticorpi
contro il complesso eparina-fattore piastrinico 4. In questi pazienti
ai possono sviluppare nuovi trombi associati con trombocitopenia,
derivanti dall'irreversibile aggregazione di piastrine indotta
dall'eparina, la cosiddetta "sindrome del trombo bianco". Tale
processo può portare a gravi complicazioni tromboemboliche come
necrosi cutanea, cancrena delle estremità che può rendere in alcuni
casi necessaria l'amputazione, infarto miocardico, embolia polmonare,
stroke e a volte morte. Perciò, la somministrazione di eparina
sodica o calcica dovrebbe essere interrotta oltre che per comparsa di
piastrinopenia, anche se il paziente sviluppa una nuova trombosi o un
peggioramento di una trombosi precedente. La prosecuzione della
terapia anticoagulante, per la trombosi causa del trattamento in
corso o per una nuova comparsa o peggioramento, andrebbe intrapresa,
dopo sospensione dell'eparina, con un anticoagualante alternativo. È
rischioso l'impiego in questi casi delle epanne a basso peso
molecolare per la possibilità di cross reattività, quanto quello di
una immediata introduzione della Terapia anticoagulante orale
(descritti casi di peggioramento della trombosi).
Quindi una trombocitopenia di qualunque natura deve essere
attentamente monitorata. Se la conta piastrinica scende al di sotto
di 100,000/ mm3, o se si verifica trombosi ricorrente, l'eparina
sodica o calcica deve essere sospesa.
Una conta piastrinica andrebbe valutata prima del trattamento e
di seguito due volte alla settimana per il primo mese in caso di
somministrazioni protratte.
Diminuita sensibilità all'eparina: una diminuita sensibilità
all'eparina sodica o calcica si può verificare nella febbre,
trombosi, tromboflebite, infezioni con tendenza trombotica, stati
infiammatori, a volte in corso di infarto miocardio, cancro, carenza
di antitrombina III e nei pazienti post- chirurgici.
In caso di trattamento eparinico a dosi anticoagulanti evitare la
somministrazione intramuscolare di farmaci.
Limitatamente alle specialità medicinali che contengono
clorocresolo: La presenza di clorocresolo può causare reazioni di
ipersensibilità.
Nei pazienti sottoposti ad anestesia spinale o peridurale, ad
analgesia epidurale o a puntura lombare, la profilassi con basse dosi
di eparina non frazionata può essere molto raramente associata con
ematomi spinali o epidurali che possono portare a paralisi di durata
prolungata o permanente. Il rischio è aumentato dall'uso di cateteri
peridurali a permanenza per infusione continua, dall'assunzione
concomitante di farmaci che influenzano l'emostasi come gli
antinfiammatori non steroidei (FANS), gli inibitori dell'aggregazione
piastrinica o gli anticoagulanti, da traumi o da punture spinali
ripetute, dalla presenza di un sottostante disturbo della emostasi e
dalla età avanzata. La presenza di uno o più di questi fattori di
rischio dovrà essere attentamente valutata prima di procedere a
questo tipo di anestesia/analgesia, in corso di profilassi con
eparine non frazionate.
Di regola l'inserimento del catetere spinale deve essere
effettuato dopo almeno 8-12 ore dall'ultima somministrazione di
eparina non frazionata (abitualmente calcica) a basse dosi
profilattiche. Dosi successive non dovrebbero essere somministrate
prima che siano trascorse almeno 2-4 ore dall'inserimento o dalla
rimozione del catetere, ovvero ulteriormente ritardate o non
somministrate nel caso di aspirato emorragico durante il
posizionamento iniziale dell'ago spinale o epidurale. La rimozione di
un catetere epidurale "a permanenza" dovrebbe essere fatta alla
massima distanza possibile (8-12 ore circa) dalla ultima dose
profilattica di eparina eseguita in corso di anestesia.
Qualora si decida di somministrare eparina non frazionata prima o
dopo di un'anestesia peridurale o spinale, si deve prestare estrema
attenzione e praticare un frequente monitoraggio per individuare
segni e sintomi di alterazioni neurologiche come: dolore lombare,
deficit sensoriale e motorio (intorpidimento e debolezza degli arti
inferiori), alterazioni della funzione vescicale o intestinale. Il
personale infermieristico dovrebbe essere istruito ad individuare
questi segni e sintomi. l pazienti dovrebbero essere istruiti ad
informare immediatamente il personale medico o infermieristico se si
verifica uno qualsiasi de suddetti sintomi.
Se si sospettano segni o sintomi di ematoma epidurale o spinale,
deve essere formulata un diagnosi immediata ed iniziato un
trattamento che comprenda la decompressione del midollo spinale.
4.5 Interazioni
Anticoagulanti orali
L'eparina sodica o calcica a dosaggio anticoagulante può
prolungare lievemente il tempo di protrombina (incremento di circa
0,5 dell'INR). Bisogna considerare questo aspetto nella valutazione
di tale parametro, soprattutto quando si procede ad embricazione
della terapia eparinica con quella anticoagualnte orale. Si
raccomanda grande attenzione clinicolaboratoristica (valutazione
frequente di PT e aPTT) in caso di uso combinato di eparina non
frazionata a dosi anticoagulanti con questi farmaci.
Antiaggreganti piastrinici
Farmaci come l'acido acetilsalicilico, il destrano, il
fenilbutazone, l'ibuprofen, l'indometacina, il dipiridamolo,
l'idrossiclorochina o altri farmaci che interferiscono con
l'aggregazione piastrinica (che costituisce la principale difesa
emostatica del paziente eparinizzato) possono indurre sanguinamento e
dovrebbero essere utilizzati con molta cautela nei pazienti trattati
con eparina sodica o calcica, soprattutto se a dosi anticoagulanti.
Altre interazioni
Digitale, tetracicline, nicotina, glucocorticoidi, penicilline,
fenotiazine, antistaminici possono parzialmente ridurre l'azione
anticoagulante dell'eparina.
4.8 Effetti indesiderati
Emorragia
L'emorragia è la principale complicanza che si può verificare
durante il trattamento con eparina sodica o calcica, in particolar
modo alle dosi anticoagulanti. Tempi di coagulazione al di sopra
dell'intervallo terapeutico o piccole emorragie durante la terapia
possono essere in genere risolti riducendo il dosaggio o, se del
caso, sospendendo temporaneamente il farmaco. Sanguinamento
gastro-enterico o urinario durante la terapia anticoagulante possono
indicare la presenza di una sottostante lesione occulta. Il
sanguinamento può avvenire in qualsiasi distretto dell'organismo ma
certe specifiche complicazioni emorragiche potrebbero essere
difficili da individuare:
a) emorragia surrenalica, con conseguente insufficienza
surrenalica acuta è stata descritta durante terapia anticoagulante.
Perciò, il trattamento va interrotto se il paziente sviluppa segni e
sintomi di insufficienza surrenalica acuta;
b) emorragia ovarica (corpus luteum) si è sviluppata in donne
in età fertile in terapia anticoagulante a lungo o a breve termine;
c) emorragie retroperitoneali.
In ogni caso di emorragia non minore la terapia eparinica andrà
interrotta ed in caso di emorragia maggiore l'eparina ancora in
circolo andrà neutralizzata mediante somministrazione di protamina
(vedi paragrafo 4.2 "azione antagonista della protamina").
Reazioni locali
Irritazione locale, eritema, lieve dolore, ematoma o ulcerazione
possono seguire ad una somministrazione sottocutanea di eparina.
Queste complicazioni sono molto più comuni dopo somministrazione
intramuscolare, per cui quest'ultimo uso è assolutamente da evitare,
anche occasionalmente.
Ipersensibilità
Come manifestazioni più comuni sono state riportate reazioni
generalizzate da ipersensibilità con brividi, febbre, e orticaria e,
più raramente asma, mite, lacrimazione, nausea e vomito, shock.
Trombocitopenia
Sono stati riportati casi di trombocitopenia in pazienti che
ricevevano eparina sodica o calcica. (vedi avvertenze speciali).
Sebbene sia lieve e clinicamente non significativa è talvolta
accompagnata da gravi complicazioni trombotiche e/o emboliche.
Dopo terapia a lungo termine con dosi alte si sono verificati
casi di osteoporosi.
Raramente sono stati anche riportati: necrosi cutanea,
soppressione della sintesi di aldosterone, alopecia ritardata
transiente, priapismo, iperlipidemia di rimbalzo alla sospensione
della terapia.
Sono stati riportati anche rari casi di aumento delle
transaminasi.
4.9 Sovradosaggio
Vedi paragrafo 4.2 "azione antagonista della protamina".