Serie Generale n. 139 del 15-6-1992
SUPPLEMENTI ORDINARI
MINISTERO DELLA SANITA'
MINISTERO DELLA SANITA'
DECRETO MINISTERIALE 27 aprile 1992
Disposizioni sulle documentazioni tecniche da presentare a corredo delle domande di autorizzazione all'immissione in commercio di specialita' medicinali per uso umano, anche in attuazione della direttiva n. 91/507/CEE. (GU Serie Generale n.139 del 15-06-1992 - Suppl. Ordinario n. 86)

IL MINISTRO DELLA SANITÀ
Visto il decreto legislativo 29 maggio 1991, n. 178, recante norme
di recepimento delle direttive della Comunità economica europea in
materia di specialità medicinali per uso umano;
Visto, in particolare, il comma 11 dell'art. 8 del predetto
decreto legislativo, il quale stabilisce che le disposizioni sul
contenuto della domanda di autorizzazione all'immissione in commercio
di una specialità medicinale per uso umano e sui relativi allegati,
contenute nei precedenti commi del medesimo art. 8, possono essere
modificate o integrate con decreto del Ministro della sanità, in
conformità alle direttive ed alle raccomandazioni della Comunità
economica europea;
Visto il proprio decreto 19 maggio 1989, pubblicato nel
supplemento ordinario alla Gazzetta Ufficiale della Repubblica
italiana n. 191 del 17 agosto 1989, contenente istruzioni sulla
utilizzazione delle procedure comunitarie d'autorizzazione
all'immissione in commercio di specialità medicinali, nonchè sulle
documentazioni tecnico-scientifiche da presentare a corredo di ogni
domanda di autorizzazione, anche secondo la procedura nazionale;
Vista la direttiva della Commissione delle Comunità europee n.
91/507/CEE del 19 luglio 1991, pubblicata nella Gazzetta Ufficiale
delle Comunità europee n. L 270 del 26 settembre 1991 e nella
Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana - 2a serie speciale - n.
91 del 25 novembre 1991, che sostituisce l'allegato della direttiva
n. 75/318/CEE del Consiglio, relativa al ravvicinamento delle
legislazioni degli Stati membri riguardanti le norme e i protocolli
analitici, tossico-farmacologici e clinici in materia di
sperimentazione dei medicinali;
Rilevata l'opportunità di pubblicare le norme di buona pratica
clinica espressamente richiamate (con l'espressione "principi di
buona prassi clinica") nella "Parte 4" dell'allegato della direttiva
della Commissione delle Comunità europee n. 91/507/CEE, nonchè di
fornire ulteriori indicazioni sulle documentazioni di sperimentazioni
cliniche di medicinali;
Decreta:
Art. 1.
1. Le documentazioni da allegare alla domanda di autorizzazione
all'immissione in commercio di specialità medicinali per uso umano
devono essere conformi a quanto previsto dall'allegato della
direttiva della Commissione delle Comunità europee n. 91/507/CEE del
19 luglio 1991, pubblicata nella Gazzetta Ufficiale delle Comunità
europee n. L 270 del 26 settembre 1991 e nella Gazzetta Ufficiale
della Repubblica italiana - 2a serie speciale - n. 91 del 25 novembre
1991.
2. Le norme di buona pratica clinica cui fa rinvio la "Parte 4"
dell'allegato della richiamata direttiva n. 91/507/CEE sono riportate
nell'allegato 1 del presente decreto.
3. Nel predisporre le documentazioni di cui al comma 1, le aziende
interessate dovranno tener conto, oltrechè delle raccomandazioni del
Consiglio delle Comunità europee n. 83/571/CEE e n. 87/176/CEE,
pubblicate, rispettivamente, nella Gazzetta Ufficiale delle Comunità
europee n. L 332 del 28 novembre 1983, e n. L 73 del 16 marzo 1987,
delle linee-guida riportate nell'elenco costituente l'allegato 2 del
presente decreto.
4. Per quanto non innovato dalla direttiva richiamata al comma 1 e
dal disposto del comma 3, restano ferme le disposizioni del decreto
ministeriale 19 maggio 1989, pubblicato nel supplemento ordinario
alla Gazzetta Ufficiale n. 191 del 17 agosto 1989;

Art. 2.
1. Fatte comunque salve le disposizioni dell'art. 1, le
sperimentazioni cliniche effettuate in Italia devono essere condotte
in cliniche universitarie, in strutture ospedaliere o in altre
strutture a tal fine ritenute idonee dal Ministero della sanità. Ove
costituiti in Italia, i comitati etici, in ogni caso conformi alle
indicazioni delle norme di buona pratica clinica di cui all'art. 1,
comma 2, devono aver sede presso strutture sanitarie o scientifiche
di comprovata affidabilità.

Art. 3.
1. Il presente decreto entra in vigore il quindicesimo giorno
successivo a quello della pubblicazione dello stesso e dei relativi
allegati, che ne costituiscono parte integrante, nella Gazzetta
ufficiale della Repubblica italiana.
Roma, 27 aprile 1992
Il Ministro: DE LORENZO

ALLEGATO 1
NORME DI BUONA PRATICA CLINICA
INTRODUZIONE
Questo documento va letto ed interpretato alla luce delle
direttive CEE n. 65/65 e n. 75/318.
L'obiettivo di queste linee-guida è stabilire i principi dello
standard delle norme di buona pratica clinica (G.C.P.) per la
sperimentazione nell'uomo di medicinali nell'ambito della CEE.
Esse sono in primo luogo indirizzate all'industria farmaceutica,
ma anche a tutti coloro che sono coinvolti nella produzione di dati
clinici da includersi nelle pratiche regolatorie dei medicinali.
Questi princi'pi sono pertinenti a tutte le quattro fasi della
ricerca clinica con medicinali, inclusi gli studi di
biodisponibilità e di bioequivalenza e riguardano tutti coloro che
intraprendono studi di tipo sperimentale su soggetti umani.
Tutte le parti coinvolte nella valutazione dei medicinali
condividono la responsabilità di accettare tali standards e di
lavorare secondo essi, in reciproca fiducia e collaborazione.
Prestabilite, sistematiche procedure scritte per l'organizzazione,
esecuzione, raccolta di dati, documentazione e verifica degli studi
clinici sono necessarie per garantire che i diritti e l'integrità
dei soggetti coinvolti nello studio siano completamente protetti e
per assicurare la credibilità dei dati e migliorare la qualità
etica, scientifica e tecnica degli studi.
Queste procedure comprendono anche la correttezza del disegno
statistico come prerequisito essenziale per la credibilità dei dati;
inoltre non è etico coinvolgere esseri umani in studi che non siano
correttamente pianificati.
In questo modo è possibile confermare che tutti i dati, le
informazioni e documenti sono stati adeguatamente generati,
registrati e riportati.
GLOSSARIO
Spiegazione dei termini usati in questo documento
1. Evento avverso/esperienza avversa (A.E.): qualsiasi evento
indesiderato che si manifesti in un soggetto nel corso di uno studio,
considerato o meno correlato con il(i) farmaco(i) in studio. Un AE si
considera serio quando sia fatale, metta in pericolo di vita il
paziente o lo renda inabile, comporti o prolunghi l'ospedalizzazione.
Sono altresì sempre considerati AE seri le anomalie congenite e
l'insorgenza di tumori.
Un AE inatteso è un evento non riportato in precedenza (in
relazione al tipo, all'intensità o all'incidenza) sulla Investigator
Brochure aggiornata del prodotto, nel piano generale di ricerca del
prodotto o altrove.
Quando un AE è stato valutato ed è stato riscontrato un
probabile nesso di causalità con il farmaco in esame, deve essere
considerato una reazione avversa da farmaco (A.D.R.) (vedi sotto).
2. Reazione avversa da farmaco (A.D.R.): una reazione dannosa e
non voluta che insorge alle dosi usate normalmente nell'uomo per la
profilassi, la diagnosi o la terapia di malattie o per modificare
funzioni fisiologiche.
Nel caso di studi clinici devono essere considerate A.D.R. danni
da sovradosaggio, da abuso/dipendenza e da interazioni del farmaco
con altri farmaci.
3. Audit (di uno studio clinico): confronto dei dati grezzi e
relativi documenti con il rapporto interim o finale per accertare se
i dati grezzi siano stati accuratamente registrati, se l'esperimento
sia stato eseguito in accordo con il protocollo e con le procedure
operative standards (S.O.P.), per ottenere informazioni aggiuntive a
quelle fornite dal rapporto finale e per stabilire se si'ano state
utilizzate nella elaborazione dei dati procedure che possano averne
compromesso la validità.
L'audit deve essere condotto o da una struttura dello sponsor, ma
indipendente da quella responsabile della ricerca clinica, o
commissionato ad una struttura esterna.
Un "attestato di audit" è un documento che certifica che un
appropriato audit è stato eseguito.
4. Scheda raccolta dati o scheda paziente (Case Report Form o
C.R.F.): registrazione dei dati e di altre informazioni su ogni
soggetto coinvolto nello studio clinico, secondo il protocollo. I
dati possono essere raccolti su qualsiasi supporto inclusi quelli
magnetici e ottici, purchè vi sia l'assicurazione di accurati
inserimenti e presentazione dei dati e sia possibile verificarli.
5. Studio clinico: ogni studio sistematico su prodotti medicinali
condotto sull'uomo (pazienti o volontari sani) allo scopo di
scoprirne o verificarne gli effetti e/o identificarne ogni reazione
avversa e/o per studiarne l'assorbimento, la distribuzione, il
metabolismo e l'escrezione allo scopo di accertare efficacia e
tollerabilità dei prodotti.
6. Confidenzialità (riguardo ai soggetti): salvaguardia della
riservatezza dei soggetti in studio inclusa la loro identità e tutti
i dati clinici personali.
Se le procedure di verifica dei dati richiedono l'accesso a tali
informazioni, ciò può essere fatto solo da personale appositamente
autorizzato. I dati che rendono possibile l'identificazione devono
essere sempre riservati. Il consenso dei soggetti ad accedere a tali
documenti al fine di verificare i dati deve ssere ottenuto prima
dell'inizio dello studio con l'assicurazione che sarà mantenuta la
confidenzialità.
Nel trasmettere un AE o qualunque altra informazione allo sponsor
e/o alle autorità competenti, lo sperimentatore deve garantire che
la riservatezza del soggetto non sia violata.
7. Confidenzialità (riguardo al materiale fornito dallo sponsor):
mantenimento del segreto su informazioni confidenziali fornite dallo
sponsor concernenti la pianificazione, lo svolgimento, la revisione,
l'audit o la valutazione di uno studio clinico.
8. Organizzazione di ricerca a contratto (Contract Research Organ-
ization, C.R.O.): una struttura scientifica (privata, universitaria o
altro) alla quale lo sponsor può demandare alcuni dei suoi compiti e
obblighi. Tale contratto deve essere definito per iscritto.
9. Documentazione: tutti i documenti in qualsiasi forma (cartacea,
magnetica, ottica) che descrivono i metodi e la conduzione dello stu-
dio, i fattori influenzanti lo studio ed i provvedimenti presi.
Questi documenti includono il protocollo, copie delle richieste di
autorizzazione e delle approvazioni da parte delle autorità e del
comitato etico, il curriculum vitae degli sperimentatori, i moduli
del consenso informato, i rapporti di monitoraggio, i certificati di
audit, la corrispondenza relativa, i valori normali di riferimento, i
dati grezzi, le schede raccolta dati compilate ed il rapporto finale.
10. Comitato etico: una struttura indipendente, costituita da
medici e non, il cui compito è di verificare che vengano
salvaguardati la sicurezza, l'integrità e i diritti umani dei
soggetti partecipanti ad uno studio, fornendo in questo modo una
pubblica garanzia.
I comitati etici debbono essere costituiti ed operare in modo tale
che l'idoneità degli sperimentatori, delle strutture e dei
protocolli, i criteri di selezione dei gruppi di soggetti per gli
studi e l'idoneità delle salvaguardie di riservatezza possano essere
obiettivamente ed imparzialmente esaminati indipendentemente dallo
sperimentatore, dallo sponsor e dalle autorità coinvolte.
Lo status legale, la costituzione e le richieste regolatorie che
riguardano i comitati etici, review boards o istituzioni sanitarie
possono variare da Stato a Stato.
Una lista dei componenti il comitato etico con le loro qualifiche
ed una descrizione delle procedure operative inclusi i tempi di
risposta, deve essere pubblicamente disponibile.
11. Rapporto finale: descrizione completa ed esauriente dello stu-
dio redatta alla fine dello stesso comprendente una descrizione dei
materiali e metodi sperimentali (inclusa la statistica), una
presentazione e valutazione dei risultati, le analisi statistiche e
un giudizio critico sia clinico che statistico.
12. Norme di buona pratica clinica (Good Clinical Practice,
G.C.P.): lo standard in base al quale gli studi clinici sono
programmati, eseguiti e relazionati in modo che vi sia pubblica
garanzia di attendibilità dei dati e di protezione dei diritti,
della integrità e della confidenzialità dei soggetti.
13. Norme di buona fabbricazione (Good Manufacturing Practice,
G.M.P.): la parte della Quality Assurance farmaceutica che garantisce
che i prodotti vengano fabbricati e controllati conformemente a
standard di qualità appropriati per l'uso proposto e come richiesto
dalle specifiche del prodotto.
Ogni riferimento alle G.M.P. deve essere inteso come riferimento
alle norme aggiornate di G.M.P. della Comunità economica europea (La
disciplina relativa ai medicinali nella Comunità europa, vol. IV -
Guida alle norme per la buona fabbricazione dei medicinali).
14. Consenso informato: l'assenso volontario di un soggetto a
partecipare ad uno studio e la relativa documentazione. Tale assenso
dovrebbe essere richiesto solo dopo aver fornito informazioni sullo
studio che includano i suoi obiettivi, i potenziali benefici, rischi
ed inconvenienti, nonchè i diritti e le responsabilità del soggetto
in accordo con l'ultima revisione della dichiarazione di Helsinki.
15. Ispezione: audit ufficiale condotto dalle autorità competenti
presso lo sperimentatore e/o presso lo sponsor per verificare
l'aderenza alla G.C.P. come illustrato in questo documento.
16. Dossier per lo sperimentatore (Investigator Brochure):
raccolta di dati costituita da tutte le informazioni relative note
prima dell'inizio di uno studio clinico, comprendente i dati chimici
e farmaceutici, di tossicologia, farmacocinetica e farmacodinamica
nell'animale oltre ai risultati dei precedenti studi clinici. Deve
contenere dati adeguati a giustificare la natura, l'ampiezza e la
durata dello studio proposto. Le informazioni debbono venire
aggiornate nel corso dello studio, se emergono nuovi dati.
17. Prodotti in studio: la formulazione farmaceutica di una
sostanza attiva o di un placebo saggiata o utilizzata come confronto
in uno studio clinico.
18. Sperimentatore/i: una o più persone responsabili
dell'attuazione pratica dello studio e dell'integrità, salute e
benessere dei soggetti nel corso dello studio.
Lo sperimentatore e':
- una persona adeguatamente qualificata, legalmente autorizzata a
svolgere la professione di medico/odontoiatra;
- una persona con istruzione ed esperienza in ricerca in
particolare nell'area clinica oggetto dello studio;
- una persona che abbia familiarità con i presupposti e le
esigenze dello studio;
- una persona di riconosciuti valori etici ed integrità
professionale.
Lo status legale delle persone autorizzate ad operare come
sperimentatori può differire nei diversi Stati membri.
Per studi multicentrici può essere nominato uno sperimentatore
coordinatore (principale) responsabile del coordinamento degli
sperimentatori nei diversi centri.
19. Medicinale: il significato dei termini "medicinale" e
"sostanza" è riportato nell'articolo 1 della Direttiva CEE n. 65/65
e successive modifiche.
20. Monitor: persona designata dallo sponsor o dall'organizzazione
di ricerca a contratto (C.R.O.) come responsabile verso lo sponsor o
il C.R.O. di monitorare e riferire sullo stato di avanzamento dello
studio e di verificare i dati. Il monitor deve avere qualifiche ed
esperienza per una competente supervisione di quel particolare stu-
dio. Personale tecnico addestrato può coadiuvare il monitor nella
raccolta della documentazione e nella successiva elaborazione.
21. Studio multicentrico: uno studio condotto secondo un unico
protocollo, svolto in differenti sedi, pertanto condotto da più di
un ricercatore ma in conformità agli stessi dettagli operativi (vedi
sperimentatore/i).
22. Dossier (file del paziente): raccolta delle informazioni
anagrafiche e mediche riguardanti un paziente o un soggetto (ad
esempio, la cartella clinica ospedaliera, ambulatoriale o un
fascicolo speciale del soggetto, ecc.). Tale raccolta è necessaria
per la verifica dell'autenticità delle informazioni contenute nel
C.R.F. e, quando è il caso, per completare o correggere tali
informazioni a patto che vengano rispettate le norme che regolano
l'accesso a, e l'uso di tali informazioni (vedi confidenzialita').
23. Protocollo: un documento che definisce il razionale, gli
obbiettivi, il disegno statistico, la metodologia dello studio e le
condizioni in base alle quali esso deve essere condotto e gestito.
Una lista dei punti che debbono essere inseriti in un protocollo è
fornita in "The Recommended Basis for the Conduct of Clinical Trials
of Medicinal Products in the Eropean Community".
24. Quality Assurance: sistemi e procedure stabiliti per
assicurare che lo studio sia condotto e che i dati vengano generati
in accordo con la G.C.P., comprese le procedure di comportamento
etico, le procedure operative standard (S.O.P.), le relazioni, le
qualifiche del personale, ecc.
La validazione avviene attraverso controlli di qualità nel corso
dello studio e attraverso audits durante ed al termine dello studio,
entrambi applicati sia alle procedure che ai dati.
Il personale coinvolto nel Q.A. deve essere indipendente da quello
coinvolto nello svolgimento e nella gestione di uno studio.
25. Controllo di qualita': le tecniche e le attività opera-
tive intraprese all'interno del sistema di quality assurance per
verificare che i requisiti di qualità richiesti siano stati
rispettati.
Le attività del controllo di qualità riguardano tutti i membri
del gruppo coinvolto nello studio, incluso il personale dello sponsor
o del CRO coinvolto nella pianificazione, la conduzione, il
monitoraggio, la valutazione, la stesura dei rapporti relativi ad uno
studio inclusa l'elaborazione dei dati allo scopo di evitare ai
soggetti in studio inutili rischi o che si giunga a errate
conclusioni per aver utilizzato dati inattendibili.
26. Dati grezzi: registrazioni originali o copie certificate dei
dati originali dello studio, clinici e di laboratorio.
27. Evento avverso serio: vedi evento avverso.
28. Dati originali (Source data): dossier del paziente,
registrazioni originali da strumenti automatizzati, tracciati (ECG,
EEG), radiografie, note di laboratorio, ecc.
29. Sponsor: persona od organizzazione che si assume la
responsabilità di intraprendere, gestire e/o finanziare uno studio
clinico.
Nel caso in cui uno sperimentatore intraprenda per proprio conto e
si assuma la piena responsabilità di uno studio i cui risultati
possano poi entrare a fare parte di una domanda di autorizzazione
alla commercializzazione, egli stesso assume il ruolo di sponsor.
30. Procedure operative standard (Standard Operating Procedures,
S.O.P.): istruzioni scritte, dettagliate e standardizzate, fornite
dallo Sponsor per la gestione degli studi clinici.
Esse forniscono uno schema generale che permette l'efficace
adozione ed esecuzione di tutte le funzioni ed attività per un
particolare studio, come descritto in questo documento.
31. Coordinatore (locale) dello studio: persona di adeguata
esperienza nominata dallo sperimentatore per assisterlo nello
svolgimento dello studio nel centro di ricerca.
32. Soggetto: un essere umano (paziente o volontario sano) che
partecipa ad uno studio clinico.
33. Audit di uno studio clinico: vedi audit.
34. Archivio principale dello studio clinico (Trial Master File):
copia cartacea (hard copy) di tutta la documentazione relativa allo
studio.
35. Evento avverso inatteso: vedi evento avverso.
36. Verifica/validazione dei dati: le procedure intraprese per
assicurare che i dati contenuti nel rapporto finale corrispondano
alle osservazioni originali. Tali procedure possono essere applicate
a dati grezzi, copie cartacee o C.R.F. elettroniche, stampe da com-
puter, analisi statistiche e tabelle (vedi audit, ispezione,
controllo di qualita').
Capitolo I
SALVAGUARDIA DEI SOGGETTI PARTECIPANTI ALLO STUDIO
E CONSULTAZIONE DEI COMITATI ETICI
Salvaguardia dei soggetti.
1.1 La stesura aggiornata della dichiarazione di Helsinki è il
riferimento etico adottato per gli studi clinici; essa deve essere
conosciuta e osservata da tutti coloro che sono coinvolti in ricerche
sugli esseri umani.
1.2 L'integrità personale e il benessere dei soggetti coinvolti
in uno studio è responsabilità primaria dello sperimentatore in
rapporto allo studio; ma una garanzia indipendente che i soggetti
sono tutelati è fornita da un comitato etico e dal consenso
informato, liberamente ottenuto.
Comitati etici.
1.3 Lo sponsor e/o lo sperimentatore devono richiedere il parere
del comitato etico competente riguardo alla adeguatezza del
protocollo di studio (inclusi gli allegati) e dei materiali e metodi
che verranno utilizzati per ottenere e documentare il consenso
informato da parte dei soggetti.
1.4 Il comitato etico deve essere informato di ogni successivo
emendamento al protocollo e degli A.E. seri o inattesi, insorti nel
corso dello studio, che potrebbero influire sulla sicurezza dei
soggetti o sul proseguimento dello studio. Il comitato etico va
interpellato ove si presenti la necessità di una nuova valutazione
degli aspetti etici dello studio.
1.5 I soggetti non debbono essere arruolati nello studio fino a
quando il comitato etico preposto non abbia espresso parere
favorevole sulle procedure e sulla documentazione. Lo sponsor e lo
sperimentatore debbono tenere conto delle raccomandazioni fatte dal
comitato etico.
1.6 Nel sottoporre al comitato etico la proposta di uno studio
clinico si dovrà richiedere di prendere in considerazione:
a) l'idoneità dello sperimentatore a condurre lo studio
proposto, in relazione alla sua qualifica, esperienza, staff di
supporto e strutture disponibili, sulla base delle informazioni a
disposizione del comitato;
b) l'adeguatezza del protocollo in rapporto agli obiettivi dello
studio, la sua validità scientifica, cioè la possibilità di
arrivare a conclusioni fondate con la minima esposizione dei soggetti
e la giustificazione dei prevedibili rischi ed inconvenienti valutati
in rapporto ai previsti benefici per i soggetti e/o altri;
c) l'adeguatezza e la completezza delle informazioni scritte da
sottoporre ai soggetti, ai loro parenti, tutori e, se necessario,
rappresentanti legali;
d) le modalità da utilizzare per l'arruolamento iniziale, per
fornire informazioni complete e per ottenere il consenso. Tutte le
informazioni scritte per il soggetto e/o il suo rappresentante legale
vanno sottoposte nella loro forma definitiva;
e) le condizioni per il risarcimento/trattamento nel caso di
danni o morte di un soggetto attribuibili alla sperimentazione e
qualsiasi forma di assicurazione o indennità per coprire la
responsabilità dello sperimentatore e dello sponsor;
f) la misura in cui sperimentatori e soggetti possono essere
remunerati/compensati per la partecipazione allo studio.
1.7 Il comitato etico deve esprimere il proprio parere ed i propri
suggerimenti per iscritto entro limiti di tempo ragionevoli,
identificando chiaramente lo studio, i documenti studiati e la data
di esame.
Consenso informato.
1.8 I principi sul consenso informato contenuti nella versione
aggiornata della dichiarazione di Helsinki devono essere applicati ad
ogni studio clinico.
1.9 Le informazioni relative devono essere fornite, sia a voce che
per iscritto, ogni volta che ciò sia possibile.
Nessun soggetto può essere obbligato a partecipare ad uno studio.
Ai soggetti, e loro parenti, tutori o, se necessario, rappresentanti
legali deve essere data ampia opportunità di informarsi sui dettagli
dello studio. L'informazione deve chiarire che il rifiuto di
partecipare allo studio o l'abbandono di esso in qualsiasi momento
non andrà a discapito delle successive cure del soggetto. Ai
soggetti deve essere concesso tempo sufficiente per decidere se
vogliono o meno partecipare allo studio.
1.10 Il soggetto deve essere informato (e deve acconsentire) che i
suoi dati personali possano essere esaminati dalle autorità
competenti e da persone appositamente autorizzate nel corso
dell'audit, ma che le informazioni personali saranno trattate come
strettamente confidenziali e non rese pubbliche.
1.11 Il soggetto deve avere accesso a tutte le informazioni rela-
tive alle procedure di risarcimento e trattamento nel caso di
eventuali danni/menomazioni derivanti dalla sua partecipazione allo
studio.
1.12 Se un soggetto acconsente a partecipare dopo una completa ed
esauriente esposizione dello studio (che includa i suoi scopi, i
benefici attesi per i soggetti e/o altre persone, i trattamenti di
confronto/placebo,rischi e inconvenienti - per es. procedimenti
invasivi - e, quando appropriato, una illustrazione della terapia
medica alternativa standard riconosciuta), il consenso deve essere
registrato in modo appropriato.
Il consenso deve essere documentato o dalla firma datata del
soggetto o dalla firma di un testimone indipendente che attesta
l'assenso del soggetto.
In ogni caso la firma conferma che il consenso si basa sulla
comprensione dell'informazione e che il soggetto ha scelto
liberamente di partecipare senza pregiudizio dei diritti legali ed
etici, mantenendo la facoltà di recedere dallo studio senza
l'obbligo di dare alcuna giustificazione a meno che si sia verificato
un A.E.
1.13 Se il soggetto non è in grado di dare di persona il consenso
(per esempio se è in stato di incoscienza o è affetto da grave
malattia mentale o minorazione fisica), l'inclusione di un paziente
di questo tipo può essere accettabile se il comitato etico è, in
linea di principio, d'accordo e se lo sperimentatore ritiene che la
partecipazione allo studio favorirà il benessere e l'interesse del
soggetto.
L'assenso di un rappresentante legalmente valido che la
partecipazione favorirà il benessere e l'interesse del soggetto
dovrebbe anch'esso essere registrato con una firma datata.
Nel caso che nè un consenso informato scritto nè un consenso
verbale testimoniato firmato siano possibili, il fatto deve essere
documentato e motivato da parte dello sperimentatore.
1.14 Il consenso deve sempre essere firmato dal soggetto nel caso
di studio non terapeutico, cioè quando non vi è beneficio clinico
diretto per il soggetto.
1.15 Qualunque informazione si renda disponibile durante lo studio
che possa avere rilevanza per i soggetti coinvolti deve essere
portata alla loro conoscenza dallo sperimentatore.
Capitolo II
RESPONSABILITÀ
Nota: le responsabilità relative alla gestione dei dati,
all'archiviazione, alla elaborazione statistica e al quality assur-
ance, sono incluse nei capitoli successivi.
Sponsor.
2.1 Lo sponsor deve approntare dettagliate procedure operarive
standard (S.O.P.) in accordo con la G.C.P. ed è responsabile della
conduzione di un audit interno dello studio. Lo sponsor deve
accordarsi con lo sperimentatore per la distribuzione delle
responsabilità (vedi paragrafo 2.3/K).
2.2. Sponsor e sperimentatore devono concordare sul protocollo e
sottoscriverlo in segno di accettazione dei dettagli dello studio
clinico e dei sistemi di raccolta dei dati (ad esempio la C.R.F.).
Qualsiasi modifica apportata al protocollo deve essere accettata
dallo sponsor e dallo sperimentatore prima di venire applicata: ogni
accordo di questo genere deve essere documentato.
2.3 Responsabilità particolari dello sponsor:
a) scegliere lo sperimentatore tenendo conto dell'adeguatezza e
della disponibilità della sede in cui si svolgerà lo studio e delle
strutture ed assicurandosi delle qualifiche e della disponibilità
dello sperimentatore per l'intera durata dello studio; assicurarsi
che lo sperimentatore sia d'accordo ad intraprendere lo studio
secondo il protocollo, in accordo con le presenti linee guida di
G.C.P., inclusa l'accettazione delle procedure di verifica,
dell'audit e dell'ispezione;
b) fornire allo sperimentatore tutte le informazioni chimico-
farmaceutiche, tossicologiche, farmacologiche e cliniche (inclusi
studi clinici precedenti o in corso) adeguate a giustificare la
natura, l'ampiezza e la durata dello studio, come presupposto alla
pianificazione dello studio, e informare lo sperimentatore su ogni
nuovo dato pertinente che emerga durante lo studio.
Tutte le informazioni pertinenti devono essere incluse nel dossier
per lo sperimentatore (Investigator Brochure) che deve essere
integrato e/o aggiornato dallo sponsor ogni volta che nuove
informazioni di rilievo si rendano disponibili;
c) trasmettere alle autorità competenti (quando previsto)
notifiche e/o richieste di autorizzazione ed assicurare la
trasmissione di ogni documento necessario al comitato etico e la
comunicazione di ogni modifica, emendamento o violazione del
protocollo nel caso in cui il cambiamento possa influire sulla
sicurezza dei soggetti, e informare lo sperimentatore e le autorità
competenti nel caso in cui lo studio venga interrotto con le ragioni
di tale interruzione;
d) fornire i prodotti medicinali in ricerca pienamente
caratterizzati, preparati in accordo con la G.M.P., opportunamente
confezionati ed etichettati in modo da garantire eventuali procedure
"in cieco".
Un sufficiente numero di campioni di ciascun lotto e una
documentazione delle caratteristiche analitiche e delle specifiche
devono essere conservati come riferimento, in modo da rendere
possibile, da parte di un laboratorio indipendente, un controllo dei
prodotti in studio, ad esempio per la bioequivalenza.
Devono essere registrate le quantità di prodotti medicinali in
studio con i relativi numeri di lotto. Lo sponsor deve assicurarsi
che lo sperimentatore, presso il suo reparto, organizzi un sistema
per la sicura gestione, conservazione e per l'uso dei prodotti
sperimentali consegnatigli;
e) designare, assicurandosi del loro continuo addestramento,
monitor adatti e appropriamente preparati ed addestrati ed il loro
personale di supporto allo studio clinico;
f) designare apposite persone e/o comitati a scopo di
coordinamento dello studio, di supervisione, di gestione dei dati,
della loro elaborazione statistica e della stesura di rapporti sullo
studio;
g) prendere immediatamente in esame, insieme allo
sperimentatore, tutti gli A.E. seri e adottare adeguati provvedimenti
necessari a salvaguardare i soggetti coinvolti nello studio riferendo
gli A.E. alle autorità competenti secondo le norme previste;
h) informare immediatamente lo sperimentatore di qualsiasi
notizia di immediata rilevanza che divenga disponibile nel corso
dello studio ed assicurare che il comitato etico sia informato dallo
sperimentatore quando ciò sia richiesto;
i) assicurare la preparazione di un esauriente rapporto finale
sullo studio idoneo per scopi regolatori sia che lo studio sia stato
o meno portato a termine. Possono essere richiesti aggiornamenti
relativi alla sicurezza.
Per studi a lungo termine le autorità possono richiedere un
rapporto annuale;
j) provvedere ad un adeguato risarcimento/trattamento dei
soggetti nel caso di danni o morte correlati allo studio e garantire
allo sperimentatore una copertura sotto il profilo legale e
finanziario, eccetto che in casi di richieste di risarcimento
derivanti da negligenza e/o imperizia.
k) accordarsi con lo sperimentatore sulla distribuzione delle
responsabilità nella gestione dei dati, la elaborazione statistica,
la relazione sui risultati ed i criteri di pubblicazione.
Monitor.
2.4 Il monitor è il principale tramite di comunicazione tra lo
sponsor e lo sperimentatore.
Responsabilità del monitor:
a) lavorare in accordo con le S.O.P. prestabilite, visitare lo
sperimentatore prima, durante e dopo lo studio per controllare
l'aderenza al protocollo ed assicurare che tutti i dati siano
correttamente e completamente registrati e riportati e che il
consenso informato venga ottenuto e registrato per tutti i soggetti
prima della loro partecipazione allo studio;
b) assicurarsi che la sede in cui si svolgerà lo studio abbia
adeguato spazio, strutture (inclusi i laboratori), attrezzature,
personale e che sia possibile arruolare un numero adeguato di
soggetti per la durata dello studio;
c) assicurarsi che il personale che coadiuva lo sperimentatore
nello studio sia stato adeguatamente informato e operi conformemente
ai dettagli dello studio;
d) assicurare e rendere possibile la pronta comunicazione tra lo
sperimentatore e lo sponsor in qualsiasi momento;
e) confrontare i dati sulla scheda paziente (C.R.F.) con i dati
originali (source data) ed informare lo sperimentatore di ogni errore
o omissione;
f) controllare che la conservazione, la distribuzione, la
restituzione e la documentazione relativi ai prodotti medicinali
sperimentali siano sicuri ed appropriati ed in accordo con le norme
locali (vedi paragrafo 2.5. j);
g) assistere lo sperimentatore in ogni necessaria procedura di
notifica/richiesta;
h) assistere lo sperimentatore nel relazionare allo sponsor i
dati ed i risultati dello studio;
i) trasmettere allo sponsor e al comitato di coordinamento dello
studio (Steering Committee), se esiste, un rapporto scritto dopo ogni
visita (rapporto di monitoraggio) e dopo ogni contatto telefonico di
rilievo, lettere ed altri documenti di contatto con lo sperimentatore
(concetto di "audit paper trail").
Sperimentatore.
2.5 Responsabilità dello sperimentatore:
a) essere pienamente a conoscenza delle proprietà del farmaco
in studio descritte nel dossier per lo sperimentatore (Investigator
Brochure);
b) assicurarsi di avere tempo a sufficienza per eseguire e
portare a compimento lo studio, di avere personale e strutture
(inclusi i laboratori) adeguati e disponibili per tutta la durata
dello studio ed assicurarsi che altri studi non distolgano personale
essenziale o strutture dallo studio in oggetto;
c) procurarsi dati retrospettivi sul numero di pazienti che
avrebbero soddisfatto i criteri di inclusione proposti in periodi di
tempo precedenti lo studio, per assicurare un adeguato ritmo di
arruolamento;
d) trasmettere allo sponsor e, quando richiesto, alle autorità
preposte, un curriculum vitae aggiornato ed altre credenziali;
e) accettare e firmare il protocollo con lo sponsor e confermare
per iscritto di averlo letto, capito e di voler operare in accordo
con il protocollo e con la G.C.P. accettando la supervisione del mon-
itor e le procedure di controllo e concordare con lo sponsor i
criteri di pubblicazione;
f) nominare (se è il caso) un coordinatore locale, che lo
assista nella gestione dello studio;
g) sottoporre notifiche e/o richieste di autorizzazioni agli
organismi preposti inclusi gli amministratori dell'ospedale, e al
comitato etico congiuntamente con lo sponsor quando previsto;
h) fornire informazioni a tutto il personale coinvolto nello
studio o in altri aspetti del trattamento del paziente;
i) ottenere il consenso informato dei soggetti prima
dell'arruolamento nello studio, in accordo coi principi descritti
nelle sezioni da 1.8 a 1.15;
j) stabilire una procedura riguardante i prodotti medicinali in
studio che assicuri la corretta ricezione del prodotto fornito dallo
sponsor da parte di una persona responsabile (ad esempio un
farmacista); assicurarsi che la ricezione di tali prodotti venga
registrata; che i prodotti vengano correttamente e sicuramente
conservati e gestiti; che i prodotti in studio vengano somministrati
soltanto ai soggetti ammessi allo studio in accordo con il
protocollo; che il prodotto inutilizzato venga restituito allo spon-
sor.
Alla fine dello studio deve essere possibile verificare la
corrispondenza fra documenti di consegna e documenti attestanti
l'utilizzazione e la restituzione del materiale inutilizzato.
Dovranno essere spiegate eventuali discrepanze. I certificati di
consegna e restituzione devono essere firmati;
k) gestire le procedure e la documentazione di codifica con
meticolosa cura ed assicurarsi che il codice individuale venga aperto
solo come previsto dal protocollo e che il monitor sia
consultato/informato quando ciò avviene;
l) raccogliere, registrare e riportare i dati correttamente;
m) avvisare immediatamente (con documentazione) lo sponsor e se
è il caso il comitato etico (e l'autorità preposta quando
richiesto) dell'insorgenza di A.E. seri e prendere i provvedimenti
necessari a garantire la salvaguardia dei soggetti;
n) rendere disponibili tutti i dati allo sponsor, monitor e/o
autorità preposta (quando richiesto) a scopo di verifiche, audit,
ispezione;
o) firmare e trasmettere i dati (schede paziente, C.R.F.), i
risultati e le interpretazioni (analisi e rapporti) relativi allo
studio, allo sponsor e alle autorità quando richiesto.
Gli sperimentatori che collaborano ed i responsabili delle analisi
(incluse quelle statistiche) e della interpretazione dei risultati
debbono anch'essi firmare;
p) accettare e sottoscrivere il rapporto finale dello studio.
Negli studi multicentrici può bastare la firma del coordinatore,
se previsto dal protocollo;
q) assicurare la confidenzialità delle informazioni riguardanti
i soggetti e dei dati forniti dallo sponsor da parte di tutto il
personale coinvolto dallo studio;
r) osservare i seguenti punti particolarmente connessi alla cura
dei pazienti:
- se è il caso, una unità di rianimazione pienamente
funzionante deve essere immediatamente a disposizione in caso di
emergenza;
- lo sperimentatore è responsabile, dal punto di vista medico,
dei soggetti che sono sotto le cure nel corso dello studio e deve
assicurare che ad essi verranno fornite cure mediche adeguate anche
dopo il termine dello studio;
- alterazioni degli esami di laboratorio clinicamente rilevanti
o osservazioni cliniche di rilievo devono essere seguite
nell'interesse del paziente anche dopo il completamento dello studio;
- se è il caso, i soggetti coinvolti in uno studio dovrebbero
essere forniti di un documento riportante l'informazione che essi
partecipano ad uno studio. Dovrebbe essere fornito un indirizzo ed un
numero di telefono cui rivolgersi nel caso si rendessero necessari
provvedimenti per il paziente in altra sede;
- nella cartella clinica deve essere chiaramente indicato che il
soggetto partecipa ad uno studio clinico;
- normalmente, se il paziente è d'accordo, si dovrebbe
informare il medico di famiglia.
Capitolo III
GESTIONE DEI DATI
Sperimentatore.
3.1 Lo sperimentatore si impegna a garantire che le osservazioni
ed i dati siano accuratamente ed esaurientemente registrati sulla
scheda paziente (C.R.F.) che firmerà.
3.2 La computerizzazione dei dati è possibile se controllata come
raccomandato dalle norme di Good Manufacturing Practice della CEE.
3.3 Se i dati vengono inseriti direttamente in un computer deve
essere sempre salvaguardata la garanzia di validazione che includa un
print out datato e firmato e back up records.
I sistemi computerizzati devono essere validati ed una descrizione
dettagliata per il loro uso deve essere allestita e mantenuta
aggiornata.
3.4 Qualsiasi correzione sulla scheda paziente (C.R.F.) o sui dati
grezzi deve essere apportata in modo da non rendere illeggibile il
dato originale. I dati corretti debbono essere inseriti con il motivo
della correzione, con la data e la sigla dello sperimentatore. Nel
caso di elaborazione elettronica dei dati, possono accedere ai dati
per inserirli o modificarli solo persone autorizzate, e cambiamenti o
cancellature devono essere registrati.
3.5 Se i dati vengono modificati nel corso della elaborazione, la
modifica deve essere documentata ed il sistema validato.
3.6 I dati di laboratorio con i valori normali di riferimento
devono essere sempre registrati sulla scheda (C.R.F.) o allegati ad
essa.
Valori che cadono al di fuori di limiti di riferimento
clinicamente accettabili o che differiscono in modo marcato dai
valori precedenti devono essere valutati e commentati dallo
sperimentatore.
3.7 Dati diversi da quelli richiesti dal protocollo possono essere
riportati sul C.R.F. indicandoli chiaramente come dati aggiuntivi e
la loro importanza sarà spiegata dallo sperimentatore.
3.8 Le unità di misura devono essere sempre definite e le
trasformazioni di unità devono essere indicate e documentate.
3.9 Lo sperimentatore deve tenere sempre una documentazione
riservata che gli permetta la sicura identificazione di ciascun
paziente.
Sponsor/monitor.
3.10 Lo sponsor deve usare programmi validati ed esenti da errori
per la elaborazione dei dati con adeguata documentazione per
l'utente.
3.11 Il monitor deve prendere misure appropriate volte ad evitare
che sfuggano dati mancanti o l'inserimento di incoerenze logiche. Se
un computer assegna automaticamente i dati mancanti, ciò deve essere
dichiarato.
3.12 Se vengono utilizzati sistemi elettronici di elaborazione dei
dati oppure sistemi di inserimento a distanza, devono essere
disponibili S.O.P. per tali sistemi. Tali sistemi devono essere
progettati per permettere correzioni dopo il caricamento e le
correzioni devono apparire in un file per l'audit (vedi 3.4 e 3.16).
3.13 Lo sponsor deve assicurare la massima accuratezza possibile
nella trasformazione dei dati. Deve essere sempre possibile comparare
la stampa dei dati con le osservazioni ed i dati originali.
3.14 Lo sponsor deve essere in grado di identificare tutti i dati
inseriti, relativi ad un singolo soggetto, tramite un codice non
ambiguo (vedi 3.9).
3.15 Se i dati vengono trasformati nel corso della elaborazione,
la trasformazione deve essere documentata ed il metodo validato.
3.16 Lo sponsor deve tenere un elenco delle persone autorizzate ad
apportare correzioni e deve proteggere l'accesso ai dati con
appropriati sistemi di protezione.
Archiviazione dei dati.
3.17 Lo sperimentatore deve organizzare la conservazione dei
codici di identificazione dei pazienti per almeno 15 anni dopo il
termine o la sospensione dello studio.
I dossier dei pazienti (cartella clinica) ed altri dati originali
devono essere conservati per il periodo massimo consentito
dall'ospedale, l'istituzione o lo studio privato, ma per non meno di
15 anni.
Lo sponsor, o successivo proprietario, deve conservare tutta
l'altra documentazione relativa allo studio per tutta la durata
dell'autorizzazione all'immissione in commercio del prodotto. I dati
archiviati possono essere conservati su microfiche o registrati
elettronicamente purchè vi sia un back up e da questo si possa
ottenere una copia cartacea del materiale ove richiesto.
3.18 Il protocollo, la documentazione, le autorizzazioni e tutti
gli altri documenti inerenti allo studio, inclusi i certificati
attestanti che procedure soddisfacenti di audit e di ispezione hanno
avuto luogo devono essere conservate dallo sponsor in un archivio
principale dello studio (Trial Master File).
3.19 I dati sugli A.E. debbono sempre essere inclusi nell'archivio
principale dello studio.
3.20 Il rapporto finale deve essere conservato dallo sponsor, o
dal successivo proprietario, per i 5 anni successivi alla fine
dell'autorizzazione alla commercializzazione del prodotto. Qualsiasi
cambiamento di proprietà dei dati deve essere documentato.
3.21 Tutti i dati e i documenti devono essere disponibili nel caso
vengano richiesti dalle autorità competenti.
Lingua.
3.22 Tutte le informazioni scritte e altro materiale da usarsi dal
paziente o dal personale paramedico deve essere in una lingua
chiaramente comprensibile agli stessi.
3.23 Le autorità competenti si sono accordate di accettare schede
paziente (C.R.F.) compilate in inglese.
Capitolo IV
STATISTICA
4.1 Il ricorso ad un esperto in biostatistica è necessario prima
e durante tutto lo studio, dall'impostazione del protocollo fino alla
stesura del rapporto finale.
4.2 Lo sponsor e lo sperimentatore devono accordarsi sulla sede e
la persona che condurrà la elaborazione statistica.
Disegno sperimentale.
4.3 La validità scientifica di uno studio clinico e la
credibilità dei dati dipendono innanzitutto dal disegno dello stu-
dio. In caso di studi comparativi il protocollo dovrebbe pertanto
contenere:
a) un razionale a priori sulla differenza tra trattamenti che lo
studio è chiamato a rilevare e la potenza per rilevare questa
differenza sulla base di informazioni scientifiche e cliniche nonchè
sulla base di un giudizio professionale sul significato clinico delle
differenze statistiche;
b) le misure adottate per evitare errori sistematici ('bias') ed
in particolare i metodi di randomizzazione, se pertinenti.
Randomizzazione e studi in cieco.
4.4 Nel caso di randomizzazione dei soggetti, la procedura deve
essere documentata. Quando viene fornito un codice sigillato per ogni
trattamento individuale in uno studio in cieco, randomizzato, una
copia deve essere conservata dallo sponsor e una dallo
sperimentatore.
4.5 In caso di studi in cieco, il protocollo deve indicare i casi
nei quali il codice puo'/deve essere aperto.
Deve essere possibile accedere al tipo di trattamento individuale
in casi di emergenza. Il sistema deve permettere l'accesso alla
chiave di randomizzazione di un soggetto per volta.
Se il codice viene aperto ciò deve essere giustificato sulla
scheda paziente (C.R.F.).
Analisi statistica.
4.6 Il tipo di analisi statistica da utilizzarsi deve essere
specificato nel protocollo ed ogni successiva deviazione da tale pi-
ano deve essere descritta e giustificata nel rapporto finale. La
pianificazioine dell'analisi e la sua successiva esecuzione devono
essere condotte e supervisionate da uno statistico identificato,
appropriatamente qualificato ed esperto. Le possibilità di, e le
circostanze in cui, produrre rapporti ad interim devono essere anche
specificate nel protocollo.
4.7 Lo sperimentatore ed il monitor devono assicurare che i dati
siano di elevata qualità nel momento della loro raccolta e lo
statistico deve assicurare l'integrità dei dati nel corso della loro
elaborazione.
4.8 I risultati delle analisi dovrebbero essere presentati in modo
da facilitare l'interpretazione della loro importanza clinica ad
esempio stimando l'effetto dei trattamenti, dimensioni ed intervalli
di confidenza piuttosto che limitarsi solamente ai test di
significatività.
4.9 Nel corso della analisi statistica deve essere fatta una lista
dei dati mancanti, inutilizzati e spuri.
Tutte le omissioni di questo tipo devono essere documentate per
permettere un loro esame.
Capitolo V
QUALITY ASSURANCE (Q.A.)
5.1 Un sistema di Q.A., comprendente tutti gli elementi descritti
in questo capitolo e nelle corrispondenti parti del glossario, deve
essere istituito e reso operativo dallo sponsor.
5.2 Tutte le osservazioni ed i rilievi devono poter essere
verificabili. Questo è particolarmente importante per la
credibilità dei dati e per assicurare che le conclusioni presentate
siano derivate correttamente dai dati grezzi.
I procedimenti di verifica devono essere, quindi, specificati e
giustificati. Un campionamento basato su procedure statistiche può
essere un metodo accettabile di verifica dei dati in ogni studio.
5.3 Il controllo di qualità deve essere applicato ad ogni stadio
della gestione dei dati per assicurare che tutti i dati siano
attendibili e siano stati elaborati correttamente.
5.4 L'audit da parte dello sponsor deve essere condotto da
persone/strutture indipendenti da quelle responsabili dello studio.
5.5 Alcune o tutte le raccomandazioni, le richieste o i documenti
indicati in queste linee-guida, possono essere soggette, e devono
essere disponibili, ad un procedimento di audit da parte dello spon-
sor o di una organizzazione indipendente da esso designata o da parte
delle autorità competenti (ispezione).
5.6 La sede dello studio, le strutture ed i laboratori e tutti i
dati, inclusi quelli originali (source data) e la documentazione
devono essere disponibili per l'ispezione da parte delle autorità
competenti.
ALLEGATO ALLE NORME DI BUONA PRATICA CLINICA
1. Introduzione.
Questo allegato ha lo scopo di fornire una guida su alcuni aspetti
pratici degli studi clinici. Esso include la maggior parte delle
istruzioni contenute nelle "Raccomandazioni di base per lo
svolgimento di prove cliniche di medicinali nella Comunità europea"
("La disciplina relativa ai medicinali nella Comunità europea", III,
1989).
Dal momento che parti delle linea guida "Raccomandazioni di base
per lo svolgimento di prove cliniche" sono ora incluse in questo
allegato, la linea guida verrà coerentemente revisionata.
2. Premesse generali.
È importante per chiunque prepari uno studio su un prodotto
medicinale nell'uomo, che i problemi specifici di un particolare stu-
dio clinico vengano approfonditamente considerati e che le soluzioni
scelte siano scientificamente valide ed eticamente giustificate.
Bisogna sottolineare che questa responsabilità va ripartita tra
sponsor dello studio e sperimentatori clinici interessati. Inoltre,
considerando la strategia relativa alla valutazione clinica di nuovi
principi attivi, si raccomanda vivamente di impostare e di
pianificare i singoli studi come parte di un insieme di
sperimentazioni logicamente costruito.
3. Definizione degli studi clinici.
In questo contesto, per studio clinico su medicinale (i) si
intende ogni studio sistematico sull'uomo, sia paziente che
volontario non-paziente, al fine di scoprire o verificare gli effetti
e/o di identificare ogni reazione avversa al (i) prodotto (i) in
esame, e/o di studiare l'assorbimento, la distribuzione, il
metabolismo e l'escrezione al fine di accertarne l'efficacia e la
sicurezza.
Gli studi clinici vengono generalmente classificati in fasi dalla
I alla IV. Non è possibile tracciare confini precisi tra le singole
fasi, ed esistono al riguardo opinioni discordi sui dettagli e sulla
metodologia. Qui di seguito vengono in breve definite le singole
fasi, in base alle finalità relative allo sviluppo clinico dei
prodotti medicinali.
a) Fase I.
Primi studi su un nuovo principio attivo condotti nell'uomo
spesso su volontari sani. Lo scopo è quello di fornire una
valutazione preliminare sulla sicurezza ed un primo profilo della
farmacocinetica e della farmacodinamica del principio attivo
nell'uomo.
b) Fase II.
Studi terapeutici pilota. Lo scopo è quello di dimostrare
l'attività e di valutare la sicurezza a breve termine di un
principio attivo in pazienti affetti da una malattia o da una
condizione clinica per la quale il principio attivo è proposto. Gli
studi vengono condotti su un numero limitato di soggetti e spesso, in
uno stadio più avanzato, secondo uno schema comparativo (es.
controllato con placebo). Questa fase ha anche lo scopo di
determinare un appropriato intervallo di dosi e/o schemi terapeutici
e (se possibile) di identificare il rapporto dose/risposta, al fine
di fornire le migliori premesse per pianificare studi terapeutici
più estesi.
c) Fase III.
Studi su gruppi di pazienti più numerosi (e possibilmente
diversificati) al fine di determinare il rapporto sicurezza/efficacia
a breve e lungo termine delle formulazioni del principio attivo, come
pure di valutarne il valore terapeutico assoluto e relativo.
L'andamento e le caratteristiche delle più frequenti reazioni
avverse devono essere indagati e si devono esaminare le specifiche
caratteristiche del prodotto (es. interazioni clinicamente rilevanti
tra farmaci, fattori che inducono differenti risposte, quali l'età,
ecc.). Il programma sperimentale dovrebbe essere preferibilmente a
doppio cieco randomizzato, ma altri disegni possono esser
accettabili, come, ad esempio, nel caso di studi a lungo termine
sulla sicurezza. Generalmente le condizioni degli studi dovrebbero
essere il più possibile vicine alle normali condizioni di uso.
d) Fase IV.
Studi condotti dopo la commercializzazione del (i) prodotto (i)
medicinale (i), anche se sulla definizione di questa fase non vi è
un completo accordo. Gli studi di fase IV sono condotti sulla base
delle informazioni contenute nel riassunto delle caratteristiche del
prodotto relativo all'autorizzazione all'immissione in commercio (per
esempio, farmacovigilanza o valutazione del valore terapeutico).
Secondo i casi, gli studi di fase IV richiedono condizioni
sperimentali (che includono almeno un protocollo) simili a quelle
sopra descritte per gli studi pre-marketing. Dopo che un prodotto è
stato posto sul mercato, gli studi clinici miranti ad indagare, ad
esempio, nuove indicazioni, nuove vie di somministrazione o nuove
associazioni, vanno considerati come studi su nuovi prodotti
medicinali.
4. Provvedimenti per garantire condizioni sperimentali ottimali.
Deve essere redatto e rispettato un protocollo sperimentale (vedi
punto 6) ed adeguate istruzioni debbono essere trasmesse a tutte le
persone coinvolte.
Le condizioni delle strutture nelle quali lo studio viene condotto
debbono essere ben predisposte ed accuratamente preparate. Esse
debbono avere un sufficiente livello qualitativo in relazione, ad
esempio, al controllo dei pazienti/volontari sani, al personale, alle
strutture di laboratorio (se necessario) alle disposizioni in caso di
emergenza, ecc.
Infine, prima che lo studio clinico abbia inizio, è necessario
che venga chiaramente definita la ripartizione delle responsabilità
tra sponsor, monitor, sperimentatore ed i collaboratori.
5. Dati propedeutici allo studio clinico.
I dati chimici, farmaceutici, e di farmacotossicologia animale
sulla sostanza e/o sulla forma farmaceutica in esame debbono essere
disponibili e venire valutati con competenza professionale prima che
un nuovo prodotto venga impiegato in studi clinici. È necessario
sottolineare la responsabilità dello sponsor nel fornire una
documentazione esauriente, completa e pertinente, ad esempio mediante
il dossier per lo sperimentatore.
Se un principio attivo deve essere studiato in fase II, III e IV,
bisogna considerare tutti i dati esistenti relativi a ricerche
sull'uomo. Prima di iniziare gli studi di fase II, è obbligatorio
disporre dei risultati dei precedenti studi di farmacologia clinica.
A prescindere dagli effetti sulle funzioni bersaglio, è necessario
che siano stati indagati i possibili effetti su altri importanti
organi ed apparati in seguito alla somministrazione di adeguati
dosaggi, anche se ciò potrebbe non essere possibile per tutti gli
studi. Debbono essere presi in esame i risultati degli studi di
cinetica sul principio attivo, la sua distribuzione e/o eliminazione,
possibilmente ricorrendo a più vie di somministrazione, nonchè i
risultati di altre ricerche in base alle quali è stata operata la
scelta della dose, come, ad esempio, gli studi sui rapporti
dose/risposta e/o concentrazione/effetto e quelli relativi alla
sicurezza. Prima di iniziare gli studi di fase III, bisogna prendere
in esame i risultati dei precedenti studi clinici. Va tenuta in
considerazione la possibilità di interazioni con prodotti medicinali
contenenti altri principi attivi.
6. Protocollo sperimentale.
Uno studio ben concepito si fonda essenzialmente su un protocollo
completo, approfonditamente ponderato e ben strutturato.
Il protocollo deve contenere, ove necessarie, le informazioni
riportate nel seguente elenco o per lo meno tale elenco deve essere
considerato per qualunque studio previsto.
6.1. Informazioni generali:
a) titolo del progetto;
b) nome dello (gli) sperimentatore (i) clinico (i) responsabile
(i)dello studio e nomi di altri eventuali partecipanti e loro
qualifica professionale (es. dottore in medicina, biochimico,
infermiere, statistico, ecc.);
c) nome dello sponsor, se esiste;
d) l'ospedale, il reparto, il gruppo di medici presso i quali lo
studio avrà luogo (affiliazione, indirizzi).
6.2. Giustificazione e obiettivi:
a) scopo dello studio;
b) motivo della sua esecuzione;
c) punti essenziali del problema e premesse teoriche con
riferimento alla letteratura pertinente.
6.3. Etica:
a) considerazioni etiche generali relative allo studio;
b) descrizione delle modalità di come i pazienti e/o i
volontari sani vengono informati ed il loro consenso viene ottenuto;
c) possibili motivi per non richiedere il consenso informato.
6.4. Programma cronologico generale:
a) descrizione dei tempi dello studio (con date), cioe': inizio,
fase sperimentale e termine;
b) giustificazione dei tempi programmati, per esempio alla luce
dell'estensione degli studi di sicurezza sui principi attivi/prodotti
medicinali, del decorso della malattia in esame e della durata
prevista del trattamento.
6.5. Disegno sperimentale:
a) indicazione del tipo di studio, per esempio studio
controllato, studio pilota e, possibilmente, indicazione della fase
in cui ricade;
b) descrizione del metodo di randomizzazione, comprendente le
modalità procedurali e pratiche;
c) descrizione del disegno sperimentale (per esempio: gruppi
paralleli, disegno cross-over) e delle tecniche di cecità prescelte
(es.: doppia cecità, singola cecita');
d) indicazione degli altri criteri adottati per ridurre gli
errori sistematici (bias).
6.6. Selezione dei soggetti:
a) indicazione delle caratteristiche (pazienti/volontari sani)
incluse età, sesso, gruppo etnico, fattori prognostici, etc., a
seconda del caso;
b) chiara enunciazione dei criteri diagnostici per l'ammissione;
c) esaurienti criteri di inclusione/esclusione nello studio e
per il ritiro del paziente nel corso dello stesso.
6.7. Trattamento:
a) chiara descrizione del (i) prodotto (i) da impiegare (nelle
formulazioni definitive, non farmaci di laboratorio), e
giustificazioni dei dosaggi da usare;
b) descrizione del trattamento riservato al (i) gruppo (i) e/o
ai periodi di controllo (placebo, altri prodotti, etc.);
c) via di somministrazione, dosaggio, schema posologico, periodi
di trattamento per il prodotto in esame contenente il principio
attivo e per il (i) prodotto (i) di confronto;
d) regole per l'utilizzo di trattamenti concomitanti;
e) precauzioni da adottare per garantire un uso sicuro dei
prodotti;
f) criteri per promuovere e controllare una scrupolosa
aderenza alle istruzioni prescritte (controllo della compliance).
6.8. Valutazione della efficacia:
a) specificazione dei parametri di attività da utilizzare;
b) descrizione di come gli effetti sono misurati e registrati;
c) tempi e periodi di registrazione degli effetti;
d) descrizione di particolari analisi e/o controlli da
effettuare (farmacocinetici, clinici, laboratoristici, radiologici,
etc.).
6.9. Eventi avversi:
a) metodi di registrazione degli eventi avversi;
b) provvedimenti previsti per affrontare le complicazioni;
c) informazioni su dove sarà conservato il codice individuale e
di come potrà essere aperto in caso di emergenza;
d) dettagli per la segnalazione di eventi avversi, comprendenti
da chi ed a chi deve essere fatta la segnalazione stessa nonchè i
tempi entro cui deve essere trasmessa.
6.10. Dettagli pratici:
a) un meticoloso e dettagliato piano dei vari stadi e procedure
al fine di controllare e supervisionare lo studio nel modo più
efficace;
b) specificazione ed istruzioni per prevedibili deviazioni dal
protocollo;
c) assegnazione di compiti e responsabilità nel gruppo di
ricerca e loro coordinamento;
d) istruzioni al personale, includenti una descrizione dello
studio;
e) indirizzi, numeri telefonici, etc., che consentano ad ogni
membro del personale di contattare il gruppo di ricerca a qualsiasi
ora;
f) considerazioni, eventuali, su problemi di riservatezza.
6.11. Gestione dei dati:
a) procedure per gestire ed elaborare i dati dell'efficacia e
degli eventi avversi relativi al prodotto in studio;
b) procedure per la tenuta di appositi elenchi e registrazioni
per ciascun soggetto che prende parte allo studio. Le registrazioni
devono permettere una facile identificazione del singolo paziente o
volontario sano. Deve essere compresa una copia della scheda raccolta
dati (Case Report Form-CRF).
6.12. Valutazione:
a) una dettagliata esposizione su come deve essere valutata la
risposta;
b) metodi di enumerazione e calcolo degli effetti terapeutici;
c) descrizione di come comportarsi con i soggetti ritirati od
usciti prematuramente dallo studio e di come inserirli nel rapporto;
d) controllo di qualità dei metodi e delle procedure di
valutazione.
6.13. Statistica:
a) accurata descrizione dei metodi statistici da impiegare;
b) numero di pazienti che si prevede di arruolare. Ragioni per
la scelta delle dimensioni del campione, comprendenti considerazioni
sulla (o calcolo della) potenza dell'esperimento e sua
giustificazione clinica;
c) descrizione della unità statistica;
d) scelta del livello di significatività;
e) norme per la conclusione dello studio.
6.14. Finanziamento, relazioni, approvazioni, assicurazione etc.
In riferimento al protocollo sarebbe spesso consigliabile
precisare come comportarsi in una serie di problemi che direttamente
od indirettamente possano influenzare la esecuzione ed i risultati
dello studio.
Gli argomenti essenziali sono presentati più avanti ai punti 8-10
e comprendono finanziamento dello studio, assicurazione e problemi di
responsabilità ed etichettatura.
6.15. Sommario, supplementi.
Il protocollo deve comprendere un esauriente sommario e allegati
pertinenti (ad es. informazione ai pazienti, istruzioni al personale,
descrizione di particolari procedure).
6.16. Bibliografia.
Deve essere inclusa una lista della letteratura citata nel
protocollo.
7. Scheda raccolta dati (Case Report Form).
Per presentare in modo adeguato i risultati di uno studio clinico
è essenziale che sia disponibile una raccolta del tutto esauriente
di informazioni sul soggetto, sulla somministrazione del medicinale
in esame e sul risultato delle procedure previste dal protocollo.
Ciò si attua facendo uso di una scheda raccolta dati (C.R.F.) che
deve essere approntata per facilitare l'osservazione del soggetto
tenendo anche conto del protocollo dello studio. Nel preparare una
CRF devono essere considerati i seguenti punti. L'elenco qui
riportato non è esauriente e la CRF deve tener conto della natura
del prodotto in esperimento. L'omissione di uno o più punti deve
essere giustificata:
a) data, luogo ed identificazione dello studio;
b) identificazione del soggetto;
c) età, sesso, altezza, peso e gruppo etnico del soggetto;
d) caratteristiche particolari del soggetto (ad es. fumatore,
dieta particolare, gravidanza, trattamento precedente);
e) diagnosi, indicazione per cui il medicinale è somministrato
secondo il protocollo;
f) rispondenza ai criteri di inclusione/esclusione;
g) durata della malattia; intervallo dall'ultima manifestazione
(se del caso);
h) dosaggio, schema posologico e somministrazione
del medicinale; note sulla aderenza al trattamento (compliance);
i) durata del trattamento;
j) durata del periodo di osservazione;
k) uso concomitante di medicinali o terapie ed interventi non
farmacologici;
l) regimi dietetici;
m) registrazione dei parametri di attività (comprendenti data,
ora, firma di chi fa la registrazione);
n) eventi avversi osservati. Tipo, durata, intensità etc.;
conseguenze e misure prese;
o) ragioni del ritiro (se del caso) e/o della apertura del
codice.
8. Finanziamento dello studio.
Tutti i problemi finanziari correlati all'esecuzione di uno studio
ed alla preparazione dei rapporti devono essere risolti e deve essere
preparato un bilancio di previsione. Devono essere disponibili
informazioni sulle fonti di supporto economico (ad es. fondazioni,
fondi pubblici o privati, sponsor/produttore).Nello stesso modo deve
essere chiaro come le spese sono suddivise, per es. pagamento di
volontari, rimborso spese ai pazienti, pagamenti per esami
particolari, assistenza tecnica, acquisto di apparecchiature,
eventuali onorari o rimborsi ai membri del gruppo di ricerca,
pagamenti ad Universita'/ospedali etc.
Le autorità competenti possono richiedere dettagliate
informazioni su rapporti (economici o di altro tipo) fra il singolo
ricercatore e il fabbricante del prodotto interessato, nei casi in
cui tali informazioni non siano ovvie.
9. Assicurazione e responsabilità.
I pazienti ed i volontari sani che prendono parte ad uno studio
clinico devono essere assicurati in modo soddisfacente contro ogni
danno provocato dallo studio. La responsabilità delle parti in causa
(sperimentatori, sponsor/produttore, ospedali/cliniche, etc.) deve
essere chiaramente definita prima dell'inizio di uno studio su di un
medicinale.
10. Etichettature.
Le prescrizioni della direttiva del Consiglio 65/65 CEE e succes-
sive modifiche sulla etichettatura devono essere applicate, per
analogia, ai medicinali o al placebo impiegati in studi clinici.
L'etichetta inoltre deve contenere le parole "Per studio clinico" e
il nome del medico responsabile dello studio (sperimentatore).
11. Sistemi di notifica/approvazione degli studi clinici.
Negli stati membri in cui la normativa sui prodotti medicinali
richiede la notifica o una richiesta di autorizzazione prima di
iniziare uno studio, devono essere tenute in conto e seguite le norme
nazionali. In alcuni paesi deve essere usato un particolare modulo.
La notifica/domanda deve essere firmata dallo sperimentatore, dallo
sponsor e dal capo della istituzione o dipartimento in cui lo studio
deve aver luogo. La persona o le persone che firmano saranno ritenute
responsabili secondo le normative nazionali, della conduzione dello
studio comprese tutte le deviazioni dal protocollo. La
notifica/domanda normalmente deve contenere le informazioni
specificate nel modulo, un protocollo dello studio sperimentale con
un breve sommario e le informazioni e documentazioni specificate nel
presente documento, ma quanto richiesto può variare fra gli Stati
membri. Per un prodotto già autorizzato come medicinale sarà di
norma sufficiente un riferimento alle informazioni già presentate.
In generale le notifiche/domande devono essere presentate alle
competenti autorità nelle seguenti situazioni:
a) prodotti medicinali non autorizzati: tutti gli studi clinici;
b) medicinali autorizzati, se lo studio e':
- pianificato per valutare nuove indicazioni;
- condotto in gruppi di pazienti non studiati in precedenza in
modo adeguato;
- fatto con dosaggi considerevolmente superiori a quelli
approvati in precedenza.
Inoltre, studi di fase IV, per es. studi volti a determinare la
frequenza di reazioni avverse o che coinvolgono un numero molto
grande di pazienti da trattare (secondo quanto previsto nella
autorizzazione alla immissione in commercio) per un periodo molto
lungo o la valutazione di strategie terapeutiche, possono richiedere
una notifica.
Uno studio multicentrico (limitato ad un solo paese) deve in
genere essere considerato come un singolo studio per cui è
necessario presentare una sola notifica/domanda completa con il
protocollo principale e la documentazione. Oltre a ciò ogni centro
deve presentare un modulo per confermare la sua partecipazione allo
studio.

ALLEGATO 2
LINEE-GUIDA DI CUI ALL'ART. 1, COMMA 3,
DEL DECRETO MINISTERIALE
Linee-guida per la qualita':
- sviluppo farmaceutico e convalida del processo (1);
- chimica dei principi attivi (1);
- prove di stabilità sui principi attivi e sui prodotti
finiti (1);
- qualità dei prodotti fitoterapeutici (1);
- convalida analitica (2);
- procedura per la presentazione del drug master file europeo per
i principi attivi (2).
Linee-guida per i prodotti ottenuti da biotecnologia:
- produzione e controllo di qualità di medicinali ottenuti con la
tecnologia del DNA ricombinante (1);
- produzione e controllo della qualità di anticorpi monoclonali
d'origine murina (1);
- sperimentazione biologica preclinica per la valutazione della
sicurezza di medicinali ottenuti per via biotecnologica (1);
- produzione e controllo di qualità di medicinali a base di
citochine ottenuti per via biotecnologica (2);
- produzione e controllo della qualità di anticorpi monoclonali
umani (2).
Linee-guida per le prove cliniche (aspetti di carattere
generale):
- raccomandazioni di base per lo svolgimento di prove cliniche di
medicinali nella Comunità europea (1);
- studio clinico dei medicinali nei bambini (1);
- studio clinico dei medicinali nelle persone anziane (1);
- prove cliniche di farmaci ad azione prolungata con particolare
riferimento ai prodotti a lento rilascio (2).
Linee-guida per le prove cliniche (classi terapeutiche):
- medicinali nel trattamento dell'insufficienza cardiaca (1);
- medicinali antiaritmici (1);
- medicinali antidepressivi (1);
- valutazione dei medicinali antitumorali nell'uomo (2);
- prodotti medicinali per il trattamento dell'epilessia (2).
Informazioni sui medicinali:
Note esplicative sui fogli d'informazione per i farmaci
antibatterici (2).
-------------
(1) Linee-guida comprese nel volume III della pubblicazione della
Commissione delle Comunità europee "La disciplina relativa ai
medicinali nella Comunità europea", 1989, a cura dell'Ufficio delle
pubblicazioni delle Comunità europee.
(2) Linee-guida comprese nel "Supplemento luglio 1990" al volume
III della pubblicazione della Commissione delle Comunità europee "La
disciplina relativa ai medicinali nella Comunità europea", a cura
dell'Ufficio delle pubblicazioni delle Comunità europee.