Serie Generale n. 142 del 21-6-2006
SUPPLEMENTI ORDINARI
DECRETO LEGISLATIVO 24 aprile 2006, n. 219
Attuazione della direttiva 2001/83/CE (e successive direttive di modifica) relativa ad un codice comunitario concernente i medicinali per uso umano, nonche' della direttiva 2003/94/CE. (GU Serie Generale n.142 del 21-06-2006 - Suppl. Ordinario n. 153)
Nota: note: Entrata in vigore del decreto: 6-7-2006

IL PRESIDENTE DELLA REPUBBLICA

Visti gli articoli 76 e 87 della Costituzione;
Vista la legge 18 aprile 2005, n. 62, recante disposizioni per
l'adempimento di obblighi derivanti dall'appartenenza dell'Italia
alle Comunità europee. Legge comunitaria 2004, ed in particolare
l'articolo 1 e l'allegato A;
Vista la direttiva 2001/83/CE del Parlamento europeo e del
Consiglio, del 6 novembre 2001, recante un codice comunitario
relativo ai medicinali per uso umano;
Vista la direttiva 2004/24/CE del Parlamento europeo e del
Consiglio, del 31 marzo 2004, che modifica, per quanto riguarda i
medicinali vegetali tradizionali, la direttiva 2001/83/CE, recante un
codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano;
Vista la direttiva 2004/27/CE del Parlamento europeo e del
Consiglio, del 31 marzo 2004, che modifica la direttiva 2001/83/CE,
recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano;
Vista la direttiva 2003/94/CE della Commissione, dell'8 ottobre
2003, che stabilisce i principi e le linee direttrici delle buone
prassi di fabbricazione relative ai medicinali per uso umano e ai
medicinali per uso umano in fase di sperimentazione;
Visto il decreto legislativo 29 maggio 1991, n. 178, e successive
modificazioni, recante recepimento delle direttive della Comunità
economica europea in materia di specialità medicinali;
Visto il decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 538, e successive
modificazioni, recante attuazione della direttiva 92/25/CEE,
riguardante la distribuzione all'ingrosso dei medicinali per uso
umano;
Visto il decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 539, e successive
modificazioni, recante attuazione della direttiva 92/26/CEE,
riguardante la classificazione nella fornitura dei medicinali per uso
umano;
Visto il decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 540, e successive
modificazioni, recante attuazione della direttiva 92/27/CEE,
concernente l'etichettatura ed il foglietto illustrativo dei
medicinali per uso umano;
Visto il decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 541, e successive
modificazioni, recante attuazione della direttiva 92/28/CEE,
concernente la pubblicità dei medicinali per uso umano;
Visto il decreto legislativo 17 marzo 1995, n. 185, e successive
modificazioni, recante attuazione della direttiva 92/73/CEE, in
materia di medicinali omeopatici;
Visto il decreto legislativo 18 febbraio 1997, n. 44, e successive
modificazioni, recante attuazione della direttiva 93/39/CEE, che
modifica le direttive 65/65/CEE, 75/318/CEE e 75/319/CEE, relative ai
medicinali;
Visto il decreto legislativo 24 giugno 2003, n. 211, e successive
modificazioni, recante attuazione della direttiva 2001/20/CE relativa
all'applicazione della buona pratica clinica nell'esecuzione delle
sperimentazioni cliniche di medicinali per uso clinico;
Vista la preliminare deliberazione del Consiglio dei Ministri,
adottata nella riunione del 2 dicembre 2005;
Acquisito il parere della Conferenza permanente per i rapporti tra
lo Stato, le regioni e le province autonome di Trento e di Bolzano,
nella seduta del 9 febbraio 2006;
Acquisiti i pareri espressi dalle competenti Commissioni della
Camera dei deputati;
Considerato che le competenti Commissioni del Senato della
Repubblica non hanno espresso il parere nel termine previsto
dall'articolo 1, comma 3, della legge 18 aprile 2005, n. 62;
Vista la deliberazione del Consiglio dei Ministri, adottata nella
riunione del 6 aprile 2006;
Sulla proposta del Ministro per le politiche comunitarie e del
Ministro della salute, di concerto con i Ministri degli affari
esteri, della giustizia e dell'economia e delle finanze;

E m a n a

il seguente decreto legislativo:

Art. 1.
Definizioni

1. Ai fini del presente decreto, valgono le seguenti definizioni:
a) prodotto medicinale o medicinale, di seguito indicato con il
termine "medicinale":
1) ogni sostanza o associazione di sostanze presentata come
avente proprietà curative o profilattiche delle malattie umane;
2) ogni sostanza o associazione di sostanze che può essere
utilizzata sull'uomo o somministrata all'uomo allo scopo di
ripristinare, correggere o modificare funzioni fisiologiche,
esercitando un'azione farmacologica, immunologica o metabolica,
ovvero di stabilire una diagnosi medica;
b) sostanza: ogni materia, indipendentemente dall'origine; tale
origine può essere:
1) umana, come: il sangue umano e suoi derivati;
2) animale, come: microrganismi, animali interi, parti di
organi, secrezioni animali, tossine, sostanze ottenute per
estrazione, prodotti derivati dal sangue;
3) vegetale, come: microrganismi, piante, parti di piante,
secrezioni vegetali, sostanze ottenute per estrazione;
4) chimica, come: elementi, materie chimiche naturali e
prodotti chimici di trasformazione e di sintesi;
c) medicinale immunologico: ogni medicinale costituito da
vaccini, tossine, sieri o allergeni. I vaccini, tossine o sieri
comprendono in particolare: gli agenti impiegati allo scopo di
indurre una immunità attiva o un'immunità passiva e gli agenti
impiegati allo scopo di diagnosticare lo stato d'immunità. Gli
allergeni sono medicinali che hanno lo scopo di individuare o indurre
una modificazione acquisita specifica della risposta immunitaria
verso un agente allergizzante;
d) medicinale omeopatico: ogni medicinale ottenuto a partire da
sostanze denominate materiali di partenza per preparazioni
omeopatiche o ceppi omeopatici, secondo un processo di produzione
omeopatico descritto dalla farmacopea europea o, in assenza di tale
descrizione, dalle farmacopee utilizzate ufficialmente negli Stati
membri della Comunità europea; un medicinale omeopatico può
contenere più sostanze;
e) radiofarmaco: qualsiasi medicinale che, quando è pronto per
l'uso, include uno o più radionuclidi (isotopi radioattivi)
incorporati a scopo sanitario;
f) generatore di radionuclidi: qualsiasi sistema che include un
radionuclide progenitore determinato da cui viene prodotto un
radionuclide discendente che viene quindi rimosso per eluizione o con
qualsiasi altro metodo ed usato in un radiofarmaco;
g) kit: qualsiasi preparazione da ricostituire o combinare con
radionuclidi nel radiofarmaco finale, di solito prima della
somministrazione;
h) precursore di radionuclidi: qualsiasi altro radionuclide
prodotto per essere utilizzato quale tracciante di un'altra sostanza
prima della somministrazione;
i) medicinali derivati dal sangue o dal plasma umani: medicinali
a base di componenti del sangue preparati industrialmente in
stabilimenti pubblici o privati; tali medicinali comprendono in
particolare l'albumina, i fattori della coagulazione e le
immunoglobuline di origine umana;
l) reazione avversa: la reazione, nociva e non intenzionale, ad
un medicinale impiegato alle dosi normalmente somministrate all'uomo
a scopi profilattici, diagnostici o terapeutici o per ripristinarne,
correggerne o modificarne le funzioni fisiologiche;
m) reazione avversa grave: la reazione avversa che provoca il
decesso di un individuo, o ne mette in pericolo la vita, ne richiede
o prolunga il ricovero ospedaliero, provoca disabilità o incapacità
persistente o significativa o comporta un'anomalia congenita o un
difetto alla nascita;
n) reazione avversa inattesa: la reazione avversa di cui non sono
previsti nel riassunto delle caratteristiche del prodotto la natura,
la gravità o l'esito;
o) rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza: i
rapporti periodici che contengono le informazioni specificate
nell'articolo 130;
p) studio sulla sicurezza dei medicinali dopo l'autorizzazione:
lo studio farmacoepidemiologico o la sperimentazione clinica
effettuati conformemente alle condizioni stabilite all'atto
dell'autorizzazione all'immissione in commercio allo scopo di
identificare o quantificare un rischio per la sicurezza, correlato ad
un medicinale per il quale è già stata rilasciata
un'autorizzazione;
q) abuso di medicinali: l'uso volutamente eccessivo, prolungato o
sporadico, di medicinali correlato ad effetti dannosi sul piano
fisico o psichico;
r) distribuzione all'ingrosso di medicinali: qualsiasi attività
consistente nel procurarsi, detenere, fornire o esportare medicinali,
salvo la fornitura di medicinali al pubblico; queste attività sono
svolte con i produttori o i loro depositari, con gli importatori, con
gli altri distributori all'ingrosso e nei confronti dei farmacisti o
degli altri soggetti autorizzati a fornire medicinali al pubblico;
s) obbligo di servizio pubblico: l'obbligo per i grossisti di
garantire in permanenza un assortimento di medicinali sufficiente a
rispondere alle esigenze di un territorio geograficamente determinato
e di provvedere alla consegna delle forniture richieste in tempi
brevissimi su tutto il territorio in questione;
t) rappresentante del titolare dell'autorizzazione all'immissione
in commercio: la persona designata dal titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio per rappresentarlo nello Stato membro
interessato come rappresentante locale;
u) prescrizione medica: ogni ricetta medica rilasciata da un
professionista autorizzato a prescrivere medicinali;
v) denominazione del medicinale: la denominazione che può essere
un nome di fantasia non confondibile con la denominazione comune
oppure una denominazione comune o scientifica accompagnata da un
marchio o dal nome del titolare dell'autorizzazione all'immissione in
commercio;
z) denominazione comune: la denominazione comune internazionale
raccomandata dall'Organizzazione mondiale della sanità (OMS), di
norma nella versione ufficiale italiana o, se questa non è ancora
disponibile, nella versione inglese; soltanto, in mancanza di questa,
è utilizzata la denominazione comune consuetudinaria;
aa) dosaggio del medicinale: il contenuto in sostanza attiva
espresso, a seconda della forma farmaceutica, in quantità per unità
posologica, per unità di volume o di peso;
bb) confezionamento primario: il contenitore o qualunque altra
forma di confezionamento che si trova a diretto contatto con il
medicinale;
cc) imballaggio esterno o confezionamento secondario:
l'imballaggio in cui è collocato il confezionamento primario;
dd) etichettatura: le informazioni riportate sull'imballaggio
esterno o sul confezionamento primario;
ee) foglio illustrativo: il foglio che reca informazioni
destinate all'utente e che accompagna il medicinale;
ff) EMEA (European Medicines Agency): l'Agenzia europea per i
medicinali istituita dal regolamento (CE) n. 726/2004 del Parlamento
europeo e del Consiglio, del 31 marzo 2004, che istituisce procedure
comunitarie per l'autorizzazione e la sorveglianza dei medicinali per
uso umano e veterinario, e che istituisce l'agenzia europea per i
medicinali, di seguito denominato: "regolamento (CE) n. 726/2004";
gg) rischi connessi all'utilizzazione del medicinale:
1) ogni rischio connesso alla qualità, alla sicurezza o
all'efficacia del medicinale per la salute del paziente o la salute
pubblica;
2) ogni rischio di effetti indesiderabili sull'ambiente;
hh) rapporto rischio/beneficio: una valutazione degli effetti
terapeutici positivi del medicinale rispetto ai rischi definiti alla
lettera gg), numero 1);
ii) medicinale tradizionale di origine vegetale o fitoterapico
tradizionale: medicinale che risponde ai requisiti di cui
all'articolo 21, comma 1;
ll) medicinale di origine vegetale o fitoterapico: ogni
medicinale che contiene esclusivamente come sostanze attive una o
più sostanze vegetali o una o più preparazioni vegetali, oppure una
o più sostanze vegetali in associazione ad una o più preparazioni
vegetali;
mm) sostanze vegetali: tutte le piante, le parti di piante, le
alghe, i funghi e i licheni, interi, a pezzi o tagliati, in forma non
trattata, di solito essiccata, ma talvolta anche allo stato fresco.
Sono altresì considerati sostanze vegetali taluni essudati non
sottoposti ad un trattamento specifico. Le sostanze vegetali sono
definite in modo preciso in base alla parte di pianta utilizzata e
alla denominazione botanica secondo la denominazione binomiale
(genere, specie, varietà e autore);
nn) preparazioni vegetali: preparazioni ottenute sottoponendo le
sostanze vegetali a trattamenti quali estrazione, distillazione,
spremitura, frazionamento, purificazione, concentrazione o
fermentazione. In tale definizione rientrano anche sostanze vegetali
triturate o polverizzate, tinture, estratti, olii essenziali, succhi
ottenuti per spremitura ed essudati lavorati;
oo) gas medicinale: ogni medicinale costituito da una o più
sostanze attive gassose miscelate o meno ad eccipienti gassosi;
pp) AIFA: Agenzia italiana del farmaco istituita dall'articolo
48, comma 2, del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269, convertito,
con modificazioni, dalla legge 24 novembre 2003, n. 326;
qq) AIC: autorizzazione all'immissione in commercio.

Art. 2.
Campo di applicazione; prevalenza della disciplina dei medicinali su
altre discipline

1. Il presente decreto si applica ai medicinali per uso umano,
preparati industrialmente o nella cui produzione interviene un
processo industriale, destinati ad essere immessi in commercio sul
territorio nazionale, fatto salvo il disposto del comma 3.
2. In caso di dubbio, se un prodotto, tenuto conto dell'insieme
delle sue caratteristiche, può rientrare contemporaneamente nella
definizione di "medicinale" e nella definizione di un prodotto
disciplinato da un'altra normativa comunitaria, si applicano le
disposizioni del presente decreto.
3. I medicinali destinati esclusivamente all'esportazione e i
prodotti intermedi sono soggetti soltanto alle disposizioni del
titolo IV del presente decreto.
4. Le disposizioni sulla produzione dei medicinali contenute nel
titolo IV, quelle del titolo VII e quelle del titolo XI si estendono,
per quanto applicabili, alle materie prime farmacologicamente attive.

Art. 3.
Fattispecie escluse dalla disciplina

1. Le disposizioni del presente decreto non si applicano:
a) ai medicinali preparati in farmacia in base ad una
prescrizione medica destinata ad un determinato paziente, detti
"formule magistrali", che restano disciplinati dall'articolo 5 del
decreto-legge 17 febbraio 1998, n. 23, convertito, con modificazioni,
dalla legge 8 aprile 1998, n. 94;
b) ai medicinali preparati in farmacia in base alle indicazioni
della Farmacopea europea o delle Farmacopee nazionali in vigore negli
Stati membri dell'Unione europea, detti "formule officinali", e
destinati ad essere forniti direttamente ai pazienti serviti da tale
farmacia;
c) ai medicinali destinati alle prove di ricerca e sviluppo,
fatte salve le disposizioni di cui all'articolo 53, commi 13 e 14, e
quelle del capo II del titolo IV del presente decreto e fermo
restando quanto previsto dal decreto legislativo del 24 giugno 2003,
n. 211, relativo all'applicazione della buona pratica clinica
nell'esecuzione della sperimentazione clinica di medicinali per uso
umano;
d) ai prodotti intermedi destinati ad ulteriore trasformazione da
parte di un produttore autorizzato, fatto salvo il disposto
dell'articolo 2, comma 3;
e) ai radionuclidi utilizzati in forma preconfezionata;
f) al sangue intero, al plasma, alle cellule ematiche di origine
umana, eccettuato il plasma nella cui produzione interviene un
processo industriale.

Art. 4.
Salvaguardia delle norme sulla protezione radiologica; materie
escluse dal campo di applicazione

1. Nessuna disposizione del presente decreto può essere
interpretata come derogatoria alle norme relative alla protezione
radiologica delle persone sottoposte ad esami o trattamenti medici o
a quelle comunitarie che fissano le regole di base relative alla
protezione sanitaria della popolazione e dei lavoratori contro i
pericoli derivanti dalle radiazioni ionizzanti.
2. Esulano dal campo di applicazione del presente decreto la
disciplina dei prezzi dei medicinali e quella dell'inclusione degli
stessi nelle classi dei medicinali erogati a carico del Servizio
sanitario nazionale.

Art. 5.
Casi di non applicazione del titolo III

1. Le disposizioni del titolo III non si applicano ai medicinali
preparati industrialmente su richiesta, scritta e non sollecitata,
del medico, a ciò ritenuto idoneo dalle norme in vigore, il quale si
impegna ad utilizzare i suddetti medicinali su un determinato
paziente proprio o della struttura in cui opera, sotto la sua diretta
e personale responsabilità; a tale ipotesi si applicano, ai fini
della prescrizione, le disposizioni previste per le preparazioni
magistrali dall'articolo 5 del decreto-legge 17 febbraio 1998, n. 23,
convertito, con modificazioni, dalla legge 8 aprile 1998, n. 94.
2. In caso di sospetta o confermata dispersione di agenti patogeni,
tossine, agenti chimici o radiazioni nucleari potenzialmente dannosi,
il Ministro della salute può autorizzare la temporanea distribuzione
di un medicinale per cui non è autorizzata l'immissione in
commercio, al fine di fronteggiare tempestivamente l'emergenza.
3. Nell'ipotesi disciplinata dal comma 2, i titolari
dell'autorizzazione all'immissione in commercio, i produttori e gli
operatori sanitari non sono soggetti alla responsabilità civile o
amministrativa per le conseguenze derivanti dall'uso di un medicinale
al di fuori delle indicazioni autorizzate o dall'uso di un medicinale
non autorizzato, quando tale uso è raccomandato o prescritto dal
Ministro della salute.
4. Resta salva la responsabilità per danno da prodotti difettosi,
prevista dal decreto legislativo 6 settembre 2005, n. 206.

Art. 6.
Estensione ed effetti dell'autorizzazione

1. Nessun medicinale può essere immesso in commercio sul
territorio nazionale senza aver ottenuto un'autorizzazione dell'AIFA
o un'autorizzazione comunitaria a norma del regolamento (CE) n.
726/2004.
2. Quando per un medicinale è stata rilasciata una AIC ai sensi
del comma 1, ogni ulteriore dosaggio, forma farmaceutica, via di
somministrazione e presentazione, nonchè le variazioni ed estensioni
sono ugualmente soggetti ad autorizzazione ai sensi dello stesso
comma 1; le AIC successive sono considerate, unitamente a quella
iniziale, come facenti parte della stessa autorizzazione complessiva,
in particolare ai fini dell'applicazione dell'articolo 10, comma 1.
3. Il titolare dell'AIC è responsabile della commercializzazione
del medicinale. La designazione di un rappresentante non esonera il
titolare dell'AIC dalla sua responsabilità legale.
4. L'autorizzazione di cui al comma 1 è richiesta anche per i
generatori di radionuclidi, i kit e i radiofarmaci precursori di
radionuclidi, nonchè per i radiofarmaci preparati industrialmente.

Art. 7.
Radiofarmaci preparati al momento dell'uso

1. L'AIC non è richiesta per i radiofarmaci preparati al momento
dell'uso, secondo le istruzioni del produttore, da persone o
stabilimenti autorizzati ad usare tali medicinali, in uno dei centri
di cura autorizzati e purchè il radiofarmaco sia preparato a partire
da generatori, kit o radiofarmaci precursori per i quali sia stata
rilasciata l'AIC.

Art. 8.
Domanda di autorizzazione

1. Per ottenere una AIC il richiedente presenta una domanda
all'AIFA, ad eccezione dei casi disciplinati dal regolamento (CE) n.
726/2004.
2. Una AIC può essere rilasciata esclusivamente a richiedenti
stabiliti sul territorio comunitario.
3. La domanda contiene le informazioni e documentazioni sotto
elencate le quali sono presentate conformemente all'allegato 1 al
presente decreto, di seguito indicato come «allegato tecnico sulla
domanda di AIC»:
a) nome o ragione sociale e domicilio o sede legale del
richiedente e del produttore, se diverso dal primo; in caso di
coproduzione, dovranno essere specificate, oltre alle sedi degli
stabilimenti, italiani o esteri, le fasi di produzione e di controllo
di pertinenza di ciascuno di essi;
b) denominazione del medicinale;
c) composizione qualitativa e quantitativa del medicinale
riferita a tutti i componenti riportati utilizzando la denominazione
comune;
d) valutazione dei rischi che il medicinale può comportare per
l'ambiente. Tale impatto deve essere studiato e devono essere
previste, caso per caso, misure specifiche per limitarlo;
e) descrizione del metodo di fabbricazione;
f) indicazioni terapeutiche, controindicazioni e reazioni
avverse;
g) posologia, forma farmaceutica, modo e via di somministrazione
e durata presunta di stabilità;
h) motivi delle misure di precauzione e di sicurezza da adottare
per la conservazione del medicinale, per la sua somministrazione ai
pazienti e per l'eliminazione dei residui, unitamente all'indicazione
dei rischi potenziali che il medicinale presenta per l'ambiente;
i) descrizione dei metodi di controllo utilizzati dal produttore;
l) risultati:
1) delle prove farmaceutiche (chimico-fisiche, biologiche o
microbiologiche);
2) delle prove precliniche (tossicologiche e farmacologiche);
3) delle sperimentazioni cliniche;
m) descrizione dettagliata del sistema di farmacovigilanza e, se
del caso, del sistema di gestione dei rischi che sarà realizzato dal
richiedente;
n) una dichiarazione che certifica che tutte le sperimentazioni
cliniche eseguite al di fuori dell'Unione europea sono conformi ai
requisiti etici contenuti nel decreto legislativo 24 giugno 2003, n.
211;
o) un riassunto delle caratteristiche del prodotto redatto a
norma dell'articolo 14, un modello dell'imballaggio esterno, con le
indicazioni di cui all'articolo 73, e del confezionamento primario
del medicinale, con le indicazioni di cui all'articolo 74, nonchè il
foglio illustrativo conforme all'articolo 77;
p) un idoneo documento dal quale risulta che il produttore ha
ottenuto nel proprio Paese l'autorizzazione a produrre medicinali;
q) copia di ogni AIC relativa al medicinale in domanda, ottenuta
in un altro Stato membro della Comunità europea o in un Paese terzo
unitamente all'elenco degli Stati membri della Comunità europea, ove
è in corso l'esame di una corrispondente domanda, ed alla copia del
riassunto delle caratteristiche del prodotto e del foglio
illustrativo, già approvati dallo Stato membro o solo proposti dal
richiedente, nonchè copia della documentazione dettagliata recante i
motivi di eventuali dinieghi dell'autorizzazione, sia nella Comunità
europea che in un Paese terzo;
r) copia dell'assegnazione al medicinale della qualifica di
medicinale orfano a norma del regolamento (CE) n. 141/2000 del
Parlamento europeo e del Consiglio, del 16 dicembre 1999, concernente
i medicinali orfani, unitamente a copia del relativo parere
dell'EMEA;
s) certificazione che il richiedente dispone di un responsabile
qualificato per la farmacovigilanza e dei mezzi necessari a segnalare
eventuali reazioni avverse, che si sospetta si siano verificate nella
Comunità europea o in un Paese terzo.
4. Le informazioni di cui alla lettera q) del comma 3 sono
aggiornate ogniqualvolta intervengono modifiche nella documentazione
o nelle situazioni di diritto e di fatto richiamate nella lettera
medesima.
5. I documenti e le informazioni relativi ai risultati delle prove
farmaceutiche e precliniche e delle sperimentazioni cliniche, di cui
al comma 3, lettera l), sono accompagnati da riassunti dettagliati ai
sensi dell'articolo 15.
6. Le disposizioni del presente articolo e quelle dell'allegato
tecnico sulla domanda di AIC possono essere modificate e integrate
con decreto del Ministro della salute, in conformità alle direttive
e alle raccomandazioni della Comunità europea.

Art. 9.
Informazioni e documenti aggiuntivi a corredo della domanda di AIC di
generatori di radionuclidi

1. La domanda di AIC di un generatore di radionuclidi è corredata
anche delle informazioni e dei documenti seguenti:
a) una descrizione generale del sistema con una dettagliata
descrizione dei componenti dello stesso suscettibili di influire
sulla composizione o sulla qualità della preparazione del
radionuclide derivato;
b) le caratteristiche qualitative e quantitative dell'eluato o
del sublimato.

Art. 10.
Domande semplificate di AIC per i medicinali generici

1. In deroga all'articolo 8, comma 3, lettera l), e fatta salva la
disciplina della tutela della proprietà industriale e commerciale,
il richiedente non è tenuto a fornire i risultati delle prove
precliniche e delle sperimentazioni cliniche se può dimostrare che
il medicinale è un medicinale generico di un medicinale di
riferimento che è autorizzato o è stato autorizzato a norma
dell'articolo 6 da almeno otto anni in Italia o nella Comunità
europea.
2. Un medicinale generico autorizzato ai sensi del presente
articolo non può essere immesso in commercio, finchè non sono
trascorsi dieci anni dall'autorizzazione iniziale del medicinale di
riferimento. Un chiaro riferimento a tale divieto è contenuto nel
provvedimento di AIC.
3. Se il medicinale di riferimento non è stato autorizzato in
Italia ma in un altro Stato membro della Comunità europea, il
richiedente indica nella domanda il nome dello Stato membro in cui il
medicinale di riferimento è autorizzato o è stato autorizzato.
L'AIFA chiede all'autorità competente dell'altro Stato membro di
trasmettere, entro un mese, la conferma che il medicinale di
riferimento è autorizzato o è stato autorizzato, insieme alla
composizione completa del medicinale di riferimento e, se necessario,
ad altra documentazione pertinente, con riferimento, in particolare,
alla data dell'AIC rilasciata nello Stato estero.
4. Il periodo di dieci anni di cui al comma 2 è esteso ad un
massimo di undici anni se durante i primi otto anni di tale decennio
il titolare dell'AIC ottiene un'autorizzazione per una o più
indicazioni terapeutiche nuove che, dalla valutazione scientifica
preliminare all'autorizzazione, sono state ritenute tali da apportare
un beneficio clinico rilevante rispetto alle terapie esistenti.
5. Ai fini del presente articolo si intende per:
a) medicinale di riferimento: un medicinale autorizzato a norma
dell'articolo 6 nel rispetto delle prescrizioni dell'articolo 8;
b) medicinale generico: un medicinale che ha la stessa
composizione qualitativa e quantitativa di sostanze attive e la
stessa forma farmaceutica del medicinale di riferimento nonchè una
bioequivalenza con il medicinale di riferimento dimostrata da studi
appropriati di biodisponibilità. I vari sali, esteri, eteri,
isomeri, miscele di isomeri, complessi o derivati di una sostanza
attiva sono considerati la stessa sostanza attiva se non presentano,
in base alle informazioni supplementari fornite dal richiedente,
differenze significative, nè delle proprietà relative alla
sicurezza, nè di quelle relative all'efficacia. Agli effetti della
presente lettera, le varie forme farmaceutiche orali a rilascio
immediato sono considerate una stessa forma farmaceutica. Il
richiedente può non presentare studi di biodisponibilità se può
provare che il medicinale generico soddisfa i criteri pertinenti
definiti nelle appropriate linee guida. Il medicinale generico è
definito equivalente ai sensi dell'articolo 1-bis del decreto-legge
27 maggio 2005, n. 87, convertito, con modificazioni, dalla legge
26 luglio 2005, n. 149.
6. Se il medicinale non rientra nella definizione di medicinale
generico di cui al comma 5, lettera b), o se non è possibile
dimostrare la bioequivalenza con studi di biodisponibilità, oppure
in caso di cambiamenti della o delle sostanze attive, delle
indicazioni terapeutiche, del dosaggio, della forma farmaceutica o
della via di somministrazione rispetto a quelli del medicinale di
riferimento, il richiedente è tenuto a fornire i risultati delle
prove precliniche o delle sperimentazioni cliniche appropriate.
7. Quando un medicinale biologico simile a un medicinale biologico
di riferimento non soddisfa le condizioni della definizione di
medicinale generico a causa, in particolare, di differenze attinenti
alle materie prime o di differenze nei processi di produzione del
medicinale biologico e del medicinale biologico di riferimento, il
richiedente è tenuto a fornire i risultati delle appropriate prove
precliniche o delle sperimentazioni cliniche relative a dette
condizioni. I dati supplementari da fornire soddisfano i criteri
pertinenti di cui all'allegato tecnico sulla domanda di AIC e le
relative linee guida. Non è necessario fornire i risultati delle
altre prove e sperimentazioni contenuti nel dossier del medicinale di
riferimento. Se i risultati presentati non sono ritenuti sufficienti
a garantire l'equivalenza del biogenerico o biosimilare con il
medicinale biologico di riferimento è presentata una domanda nel
rispetto di tutti i requisiti previsti dall'articolo 8.
8. In aggiunta alle disposizioni dei commi da 1 a 4, se per una
sostanza di impiego medico ben noto è presentata una domanda per una
nuova indicazione, è concesso per i relativi dati un periodo di
esclusiva non cumulativo di un anno, a condizione che per la nuova
indicazione siano stati condotti significativi studi preclinici o
clinici. Il periodo di esclusiva è riportato nel provvedimento di
AIC.
9. L'esecuzione degli studi e delle sperimentazioni necessari ai
fini dell'applicazione dei commi 1, 2, 3, 4, 5, 6, e 7, non
comportano pregiudizio alla tutela della proprietà industriale e
commerciale.
10. I periodi di protezione di cui ai commi da 1 a 4 non si
applicano ai medicinali di riferimento per i quali una domanda di AIC
è stata presentata prima della data di entrata in vigore del
presente decreto. A tali medicinali continuano ad applicarsi le
disposizioni già previste dall'articolo 8, commi 5 e 6, del decreto
legislativo 29 maggio 1991, n. 178, e successive modificazioni.

Art. 11.
Domande bibliografiche di AIC

1. In deroga all'articolo 8, comma 3, lettera l), e fatto salvo il
diritto sulla tutela della proprietà industriale e commerciale, il
richiedente non è tenuto a fornire i risultati delle prove
precliniche o delle sperimentazioni cliniche, se può dimostrare che
le sostanze attive del medicinale sono di impiego medico ben
consolidato nella Comunità europea da almeno dieci anni e presentano
una riconosciuta efficacia e un livello accettabile di sicurezza,
secondo le condizioni di cui all'allegato tecnico sulla domanda di
AIC. In tale caso i risultati degli studi preclinici e clinici sono
sostituiti dai dati ottenuti dalla letteratura scientifica
appropriata.

Art. 12.
Associazioni fisse

1. Nel caso di medicinali contenenti sostanze attive presenti nella
composizione di medicinali autorizzati ma non ancora utilizzati in
associazione a fini terapeutici, sono presentati i risultati delle
nuove prove precliniche e delle nuove sperimentazioni cliniche
relative all'associazione a norma dell'articolo 8, comma 3,
lettera l); il richiedente non è tenuto a fornire la documentazione
scientifica relativa a ciascuna singola sostanza attiva.

Art. 13.
Consenso all'utilizzazione del dossier da parte di terzi

1. Dopo il rilascio dell'AIC, il titolare dell'autorizzazione può
consentire che sia fatto ricorso alla documentazione farmaceutica,
preclinica e clinica contenuta nel dossier del proprio medicinale al
fine della successiva presentazione di una domanda relativa ad altri
medicinali che hanno una identica composizione qualitativa e
quantitativa in sostanze attive e la stessa forma farmaceutica.

Art. 14.
Riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. Il riassunto delle caratteristiche del prodotto contiene le
informazioni riportate nell'allegato 2 al presente decreto
nell'ordine e con la numerazione indicati.
2. Per le autorizzazioni di cui all'articolo 10 non sono incluse
quelle parti del riassunto delle caratteristiche del prodotto del
medicinale di riferimento che si riferiscono a indicazioni o a
dosaggi ancora coperti da brevetto al momento dell'immissione in
commercio del medicinale generico.
3. Il contenuto del riassunto delle caratteristiche del prodotto
può essere modificato con decreto del Ministro della salute,
conformemente alle disposizioni comunitarie.

Art. 15.
Esperti che elaborano le documentazioni

1. A cura del richiedente, i riassunti dettagliati di cui
all'articolo 8, comma 5, prima di essere presentati all'AIFA, devono
essere elaborati e firmati da esperti in possesso delle necessarie
qualifiche tecniche o professionali, correlate alla materia trattata,
specificate in un breve curriculum vitae.
2. Le persone in possesso delle qualifiche tecniche e professionali
di cui al comma 1 giustificano l'eventuale ricorso alla letteratura
scientifica di cui all'articolo 11, conformemente alle previsioni
dell'allegato tecnico sulla domanda di AIC.
3. I riassunti dettagliati sono parte del dossier che il
richiedente presenta all'AIFA.

Art. 16.
Procedura semplificata di registrazione

1. Un medicinale omeopatico è soggetto, ai fini dell'immissione in
commercio, ad una procedura semplificata di registrazione, soltanto
se il medicinale:
a) è destinato ad essere somministrato per via orale od esterna;
b) non reca specifiche indicazioni terapeutiche sull'etichetta o
tra le informazioni di qualunque tipo che si riferiscono al prodotto;
c) ha un grado di diluizione tale da garantirne la sicurezza; in
ogni caso il medicinale non può contenere più di una parte per
diecimila di tintura madre, nè più di 1/100 della più piccola dose
eventualmente utilizzata nell'allopatia per le sostanze attive la cui
presenza in un medicinale allopatico comporta l'obbligo di presentare
una ricetta medica.
2. Con decreto del Ministro della salute sono adottati eventuali
nuovi parametri concernenti la sicurezza del medicinale omeopatico in
sostituzione o a integrazione di quelli previsti dalla lettera c) del
comma 1, conformemente a quanto stabilito dalla Comunità europea.
3. Al momento della registrazione, l'AIFA stabilisce il regime di
fornitura del medicinale.
4. Le disposizione degli articoli 8, comma 3, 29, comma 1, da 33 a
40, 52, comma 8, lettere a), b) e c), e 141 si applicano, per
analogia, alla procedura semplificata di registrazione dei medicinali
omeopatici, ad eccezione delle prove di efficacia terapeutica.

Art. 17.
Contenuto della domanda di registrazione semplificata

1. La domanda di registrazione semplificata può riguardare una
serie di medicinali ottenuti dagli stessi materiali di partenza per
preparazioni omeopatiche o ceppi omeopatici.
2. In ogni caso la domanda di registrazione semplificata, da
presentare conformemente ad uno specifico modello stabilito dall'AIFA
entro tre mesi dalla data di entrata in vigore del presente decreto e
pubblicato nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana, deve
contenere ed essere corredata dei seguenti dati e documenti diretti,
in particolare, a dimostrare la qualità farmaceutica e l'omogeneità
dei lotti di produzione:
a) denominazione scientifica del materiale o dei materiali di
partenza per preparazioni omeopatiche o ceppi omeopatici o altra
denominazione figurante in una farmacopea, con l'indicazione delle
diverse vie di somministrazione, forme farmaceutiche e gradi di
diluizione da registrare;
b) denominazione propria della tradizione omeopatica;
c) dossier che descrive le modalità con cui si ottiene e si
controlla ciascun materiale di partenza per preparazioni omeopatiche
o ceppo omeopatico e ne dimostra l'uso omeopatico mediante
un'adeguata bibliografia;
d) documentazione concernente i metodi di produzione e di
controllo per ogni forma farmaceutica e una descrizione dei metodi di
diluizione e dinamizzazione;
e) autorizzazione alla produzione dei medicinali oggetto della
domanda;
f) copia di ogni registrazione o autorizzazione eventualmente
ottenuta per lo stesso medicinale in altri Stati membri della
Comunità europea;
g) un modello dell'imballaggio esterno e del confezionamento
primario dei medicinali da registrare;
h) dati concernenti la stabilità del medicinale.

Art. 18.
Medicinali omeopatici a cui non si applica la procedura semplificata
di registrazione

1. I medicinali omeopatici diversi da quelli a cui si riferisce
l'articolo 16, comma 1, devono essere autorizzati ed etichettati
conformemente agli articoli 8, 10, 11, 12, 13 e 14. Nei riguardi
della documentazione presentata a sostegno della domanda si applica
il disposto dell'articolo 8, comma 4. Per tali prodotti possono
essere previste, con decreto del Ministro della salute, su proposta
dell'AIFA, norme specifiche relative alle prove precliniche e alle
sperimentazioni cliniche, in coerenza con i principi e le
caratteristiche della medicina omeopatica praticata in Italia.
2. Il titolo IX del presente decreto si applica ai medicinali
omeopatici, ad eccezione di quelli ai quali si riferisce
l'articolo 16, comma 1.

Art. 19.
Comunicazioni in ambito comunitario

1. L'AIFA comunica agli altri Stati membri della Comunità europea
ogni informazione necessaria a garantire la qualità e l'innocuità
dei medicinali omeopatici prodotti e immessi in commercio nella
Comunità europea.

Art. 20.
Disposizione transitoria sui medicinali omeopatici; estensione della
disciplina ai medicinali antroposofici

1. Per i medicinali omeopatici presenti sul mercato italiano alla
data del 6 giugno 1995, resta fermo quanto previsto dalla normativa
vigente alla data di entrata in vigore del presente decreto;
l'autorizzazione o la registrazione semplificata di tali prodotti è
rilasciata secondo la disciplina del presente decreto.
2. Ai prodotti di cui al comma 1 si applicano, in ogni caso, le
disposizioni previste dal titolo IX.
3. I medicinali antroposofici descritti in una farmacopea ufficiale
e preparati secondo un metodo omeopatico sono assimilabili, agli
effetti del presente decreto, ai medicinali omeopatici.

Art. 21.
Registrazione basata sull'impiego tradizionale

1. Una procedura di registrazione semplificata, di seguito
denominata: «registrazione basata sull'impiego tradizionale», si
applica, ai fini dell'immissione in commercio, ai medicinali di
origine vegetale che soddisfano tutti i seguenti criteri:
a) hanno esclusivamente indicazioni appropriate per i medicinali
di origine vegetale tradizionali i quali, per la loro composizione ed
il loro obiettivo terapeutico, sono concepiti e realizzati per essere
utilizzati senza intervento del medico per la diagnosi o per la
prescrizione o per la sorveglianza nel corso del trattamento;
b) ne è prevista la somministrazione esclusivamente ad un
determinato dosaggio e schema posologico;
c) sono preparazioni per uso orale, esterno o inalatorio;
d) sono stati oggetto di impiego tradizionale per un periodo
conforme a quanto previsto dall'articolo 23, comma 1, lettera c);
e) dispongono di sufficienti dati di impiego tradizionale; in
particolare, hanno dimostrato di non essere nocivi nelle condizioni
d'uso indicate e i loro effetti farmacologici o la loro efficacia
risultano verosimili in base all'esperienza e all'impiego di lunga
data.
2. In deroga al disposto dell'articolo 1, comma 1, lettera ll), la
presenza nel medicinale di origine vegetale di vitamine o minerali,
per la sicurezza dei quali esistono prove ben documentate, non
impedisce al prodotto di essere ammissibile alla registrazione ai
sensi del comma 1, a condizione che l'azione delle vitamine o dei
minerali sia secondaria rispetto a quella delle sostanze attive
vegetali per quanto riguarda le indicazioni specifiche richieste.
3. Le disposizioni di cui al presente capo non si applicano,
tuttavia, nei casi in cui le autorità competenti ritengono che un
medicinale di origine vegetale tradizionale soddisfa i criteri per
l'autorizzazione ai sensi dell'articolo 6 o per la registrazione in
base all'articolo 16.

Art. 22.
Stabilimento del richiedente e del titolare della registrazione e
autorità competente per la registrazione

1. Il richiedente e il titolare della registrazione sono stabiliti
nella Comunità europea.
2. La domanda diretta a ottenere una registrazione basata
sull'impiego tradizionale deve essere presentata all'AIFA.

Art. 23.
Contenuto della domanda

1. La domanda è corredata degli elementi di seguito specificati:
a) le informazioni e i documenti:
1) di cui all'articolo 8, comma 3, lettere da a) ad i), o)
e p);
2) i risultati delle prove farmaceutiche di cui all'articolo 8,
comma 3, lettera l), numero 1);
3) il riassunto delle caratteristiche del prodotto di cui
all'allegato 2 privo dei dati di cui alla sezione 5;
4) nel caso di associazioni di sostanze o preparazioni vegetali
come quelle descritte nell'articolo 1, lettera ll), o
all'articolo 21, comma 2, le informazioni di cui all'articolo 21,
comma 1, lettera e), si riferiscono all'associazione di sostanze o
preparazioni vegetali in quanto tale; se le singole sostanze attive
non sono sufficientemente note, i dati devono riferirsi anche a
ciascuna sostanza attiva;
b) ogni autorizzazione o registrazione ottenuta dal richiedente
in un altro Stato membro della Comunità europea o in un Paese terzo
per l'immissione in commercio del medicinale e informazioni
particolareggiate concernenti eventuali decisioni di rifiuto di
un'autorizzazione o registrazione nella Comunità europea o in un
Paese terzo, con indicazione delle motivazioni alla base di ciascun
rifiuto;
c) la documentazione bibliografica o le certificazioni di esperti
comprovanti che il medicinale in questione o un prodotto
corrispondente ha avuto un impiego tradizionale per un periodo di
almeno trent'anni anteriormente alla data di presentazione della
domanda, di cui almeno quindici anni nella Comunità europea; ove
necessario l'AIFA può chiedere al Comitato dei medicinali di origine
vegetale istituito dalla direttiva 2004/24/CE del Parlamento europeo
e del Consiglio, del 31 marzo 2004, di seguito direttiva 2004/24/CE,
di esprimere un parere sull'adeguatezza della dimostrazione dell'uso
di lunga data del medicinale in questione o del prodotto
corrispondente. In tal caso, l'AIFA presenta la documentazione
ritenuta pertinente a sostegno della richiesta;
d) una rassegna bibliografica dei dati inerenti alla sicurezza
unitamente alla relazione dell'esperto. L'AIFA può richiedere
ulteriori dati per la valutazione della sicurezza del medicinale in
questione.
2. L'allegato tecnico sulla domanda di AIC si applica, per
analogia, anche alle informazioni e ai documenti di cui alla
lettera a) del comma 1.
3. Agli effetti del comma 1, lettera c), è considerato
corrispondente un prodotto che contiene le stesse sostanze attive a
prescindere dagli eccipienti utilizzati, ha le stesse indicazioni o
indicazioni analoghe, ha un dosaggio e una posologia equivalenti ed
è somministrato per la stessa via di somministrazione o per una via
simile a quella del medicinale oggetto della richiesta.
4. Il requisito dell'impiego medicinale per un periodo di
trent'anni, di cui al comma 1, lettera c), si intende soddisfatto
anche nel caso in cui il prodotto è stato commercializzato in
assenza di un'autorizzazione specifica. Si intende parimenti
soddisfatto nel caso in cui durante tale periodo il numero o il
quantitativo delle sostanze attive del medicinale è stato ridotto.
5. Se il prodotto è stato impiegato nella Comunità europea da
meno di quindici anni, ma risulta per ogni altro aspetto ammissibile
alla registrazione semplificata, l'AIFA consulta il Comitato dei
medicinali vegetali istituito dalla direttiva 2004/24/CE in merito al
prodotto in questione, presentando la documentazione rilevante a
sostegno della richiesta di registrazione. Nell'adottare la decisione
definitiva l'AIFA tiene conto delle valutazioni del Comitato e della
monografia comunitaria sulla sostanza vegetale dallo stesso
eventualmente redatta, pertinente per il prodotto oggetto della
domanda.

Art. 24.
Applicazione ai medicinali di origine vegetale tradizionali della
procedura di mutuo riconoscimento e della procedura decentrata.

1. Fermo restando quanto previsto dall'articolo 16-nonies,
paragrafo 1, della direttiva 2001/83/CE del Parlamento europeo e del
Consiglio, del 6 novembre 2001, recante un codice comunitario
relativo ai medicinali per uso umano, e successive modificazioni, di
seguito direttiva 2001/83/CE, il capo V del presente titolo si
applica, per analogia, alle registrazioni concesse ai sensi
dell'articolo 21, purche':
a) sia stata redatta una monografia comunitaria sulle erbe, ai
sensi dell'articolo 16-nonies, paragrafo 3, della direttiva
2001/83/CE; oppure;
b) il medicinale di origine vegetale sia costituito da sostanze
vegetali, preparazioni vegetali o loro associazioni figuranti
nell'elenco di cui all'articolo 26.
2. Per gli altri medicinali di origine vegetale di cui
all'articolo 21, l'AIFA, nel valutare una domanda di registrazione
basata sull'impiego tradizionale, tiene in debita considerazione le
registrazioni rilasciate da un altro Stato membro della Comunità
europea ai sensi del capo 2-bis del titolo III della direttiva
2001/83/CE.

Art. 25.
Diniego della registrazione

1. La registrazione del prodotto basata sull'impiego tradizionale
è negata se la domanda non è conforme agli articoli 21, 22 o 23
oppure se sussiste almeno una delle seguenti condizioni:
a) la composizione qualitativa e/o quantitativa non corrisponde a
quella dichiarata;
b) le indicazioni non sono conformi alle condizioni di cui
all'articolo 21;
c) il prodotto potrebbe essere nocivo nelle normali condizioni
d'impiego;
d) i dati sull'impiego tradizionale sono insufficienti, in
particolare se gli effetti farmacologici o l'efficacia non sono
verosimili in base all'esperienza e all'impiego di lunga data;
e) la qualità farmaceutica non è sufficientemente dimostrata.
2. L'AIFA comunica al richiedente, alla Commissione europea e a
qualsiasi autorità competente che ne faccia richiesta le decisioni
di diniego della registrazione basata sull'impiego tradizionale e le
relative motivazioni.

Art. 26.
Domande relative a sostanze o preparati compresi nello specifico
elenco comunitario

1. Se la domanda di registrazione del prodotto basata sull'impiego
tradizionale si riferisce ad una sostanza vegetale, ad una
preparazione vegetale o una loro associazione che figurano
nell'elenco previsto dall'articolo 16-septies della direttiva
2001/83/CE non occorre fornire le informazioni di cui
all'articolo 23, comma 1, lettere b), c) e d), e conseguentemente il
disposto dell'articolo 25, comma 1, lettere c) e d), non trova
applicazione.
2. Se una sostanza vegetale, una preparazione vegetale o una loro
associazione sono cancellati dall'elenco di cui al comma 1, le
registrazioni di medicinali di origine vegetale contenenti tale
sostanza o associazione rilasciate ai sensi dello stesso comma sono
revocate, salvo nel caso in cui sono presentati entro tre mesi le
informazioni e i documenti di cui all'articolo 23, comma 1.

Art. 27.
Altre disposizioni applicabili ai medicinali di origine vegetale
tradizionali

1. Alla registrazione basata sull'impiego tradizionale concessa in
forza del presente capo si applicano, per analogia, l'articolo 3,
comma 1, lettera a) e b), l'articolo 6, comma 1, l'articolo 15,
l'articolo 29, comma 1, gli articoli 30, 34, 38, 39, gli articoli da
50 a 56, da 87 a 98, da 129 a 134, da 140 a 148, l'articolo 152,
comma 2, e l'articolo 155, nonchè le norme di buona fabbricazione
relative ai medicinali per uso umano stabilite dalla Comunità
europea.
2. In aggiunta a quanto previsto agli articoli da 73 a 82,
l'etichettatura e il foglio illustrativo dei medicinali di origine
vegetale tradizionali recano inoltre una dicitura che precisa che:
a) il prodotto è un medicinale di origine vegetale d'uso
tradizionale da utilizzare per indicazioni specifiche basate
esclusivamente sull'impiego di lunga data; e;
b) l'utilizzatore deve consultare un medico o un operatore
sanitario qualificato nel caso di persistenza dei sintomi durante
l'impiego del medicinale in questione o se insorgono reazioni avverse
non riportate nel foglio illustrativo.
3. L'etichettatura e il foglio illustrativo indicano, altresì, il
tipo di impiego tradizionale cui si fa riferimento.
4. In aggiunta a quanto previsto dagli articoli da 113 a 127,
qualunque forma pubblicitaria di un medicinale registrato ai sensi
del presente capo reca la seguente dicitura: medicinale di origine
vegetale tradizionale (o fitoterapico tradizionale) da utilizzare per
indicazioni specifiche basate esclusivamente sull'impiego di lunga
data.
5. Al fine di consentire la piena applicazione del presente decreto
entro il 20 maggio 2011, il Ministero della salute, entro il
20 maggio 2010, anche sulla base degli orientamenti assunti in
materia dalla Commissione europea e dalla Corte di giustizia, detta
specifiche indicazioni volte a chiarire la linea di demarcazione fra
la disciplina dei medicinali tradizionali di origine vegetale di cui
al presente capo e quella degli alimenti o di altri tipi di prodotti
oggetto di normativa comunitaria.

Art. 28.
Partecipazione italiana al comitato dei medicinali di origine
vegetale

1. Il componente italiano titolare e il componente italiano
supplente del Comitato dei medicinali di origine vegetale istituito
dalla direttiva 2004/24/CE sono nominati con decreto del Ministro
della salute, nel rispetto della disciplina comunitaria.

Art. 29.
Durata del procedimento; effetti indotti da domande presentate in
altri Stati membri

1. Fatto salvo quanto previsto dal comma 2, l'AIFA adotta le
proprie determinazioni sulla domanda di AIC, entro il termine di
duecentodieci giorni dalla ricezione di una domanda valida.
2. Se la domanda di rilascio di un'autorizzazione è presentata,
oltre che in Italia, anche in un altro Stato membro della Comunità
europea, si applicano gli articoli da 41 a 49.
3. L'AIFA, se nel corso dell'istruttoria rileva che un'altra
domanda di AIC per lo stesso medicinale è all'esame in un altro
Stato membro della Comunità europea, non procede alla valutazione
della domanda e informa il richiedente che si applicano gli
articoli da 41 a 49.
4. L'AIFA, quando nel corso dell'istruttoria è informata, a norma
dell'articolo 8, comma 3, lettera q), che un altro Stato membro della
Comunità europea ha autorizzato il medicinale oggetto di domanda di
AIC, respinge la domanda se non è stata presentata a norma degli
articoli da 41 a 49.

Art. 30.
Istruttoria della domanda

1. Ai fini della istruttoria della domanda presentata a norma degli
articoli 8, 10, 11, 12 e 13, l'AIFA:
a) verifica la conformità del fascicolo presentato a norma degli
articoli 8, 10, 11, 12 e 13 e accerta la sussistenza delle condizioni
per il rilascio dell'AIC;
b) può sottoporre il medicinale, le relative materie prime e,
eventualmente, i prodotti intermedi o altri componenti al controllo
dell'Istituto superiore di sanità, quale laboratorio ufficiale di
controllo dei medicinali, per accertare che i metodi di controllo
impiegati dal produttore e descritti nella documentazione,
conformemente all'articolo 8, comma 3, lettera i), sono
soddisfacenti; l'AIFA può altresì disporre, riguardo al medicinale
oggetto della richiesta di autorizzazione, verifiche ispettive volte
ad accertare la veridicità dei dati sperimentali, la conformità
alle norme di buona fabbricazione del processo di produzione,
l'eticità delle sperimentazioni cliniche effettuate e la conformità
delle sperimentazioni alle norme vigenti;
c) può, se del caso, esigere che il richiedente completi la
documentazione a corredo della domanda con riferimento agli elementi
di cui all'articolo 8, comma 3, e agli articoli 10, 11, 12 e 13.
Quando l'AIFA si avvale di questa facoltà, i termini di cui al
comma 1 dell'articolo 29 sono sospesi finchè non sono stati forniti
i dati complementari richiesti. Parimenti detti termini sono sospesi
per il tempo eventualmente concesso al richiedente per fornire i
chiarimenti richiesti.
2. L'AIFA accerta che i produttori e gli importatori di medicinali
provenienti da paesi terzi sono in grado di realizzare la produzione
nell'osservanza delle indicazioni fornite ai sensi dell'articolo 8,
comma 3, lettera e), e di effettuare i controlli secondo i metodi
descritti nella documentazione, conformemente all'articolo 8,
comma 3, lettera i). Quando vi è un giustificato motivo, può
consentire che i produttori e gli importatori di medicinali
provenienti da paesi terzi, facciano effettuare da terzi talune fasi
della produzione e dei controlli di cui sopra; in tale caso, le
verifiche dell'AIFA sono effettuate anche nello stabilimento indicato
dal produttore o dall'importatore.

Art. 31.
Informazione sull'AIC

1. L'AIFA, quando rilascia l'AIC, notifica al titolare la relativa
determinazione comprendente il riassunto delle caratteristiche del
prodotto, il foglio illustrativo e l'etichettatura.
2. L'AIFA adotta annualmente un programma di controllo della
conformità delle informazioni recate dal riassunto delle
caratteristiche del prodotto o foglio illustrativo dei medicinali a
quelle approvate al momento del rilascio dell'AIC o con successivo
provvedimento dell'AIFA.
3. L'AIFA cura la sollecita pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale
della Repubblica italiana, per estratto, del provvedimento di AIC e
provvede a rendere pubblico il riassunto delle caratteristiche del
prodotto e le sue successive modificazioni.

Art. 32.
Rapporto di valutazione

1. L'AIFA, avvalendosi della Commissione consultiva
tecnico-scientifica, istituita ai sensi dell'articolo 19 del decreto
del Ministro della salute 20 settembre 2004, n. 245, redige un
rapporto di valutazione e formula eventuali osservazioni sulla
documentazione presentata a corredo della domanda per quanto riguarda
i risultati delle prove farmaceutiche, precliniche e delle
sperimentazioni cliniche. Il rapporto di valutazione è aggiornato
ogniqualvolta si rendano disponibili nuove informazioni rilevanti ai
fini della valutazione della qualità, sicurezza o efficacia del
medicinale di cui trattasi.
2. L'AIFA provvede sollecitamente a rendere accessibile al
pubblico, tramite il sito internet, il rapporto di valutazione,
unitamente alle proprie decisioni motivate, previa cancellazione di
tutte le informazioni commerciali a carattere riservato. La
motivazione delle decisioni è fornita separatamente per ogni
indicazione richiesta.

Art. 33.
Autorizzazione subordinata a condizioni

1. In circostanze eccezionali e previa consultazione del
richiedente, l'autorizzazione può essere rilasciata a condizione che
il richiedente ottemperi a determinati obblighi, in particolare
attinenti alla sicurezza del medicinale, alla notifica all'AIFA di
qualsiasi evento avverso collegato all'uso del medicinale e a
particolari misure da adottare.
2. Tale autorizzazione può essere rilasciata solo per ragioni
obiettive e verificabili e deve basarsi su uno dei motivi previsti
nell'allegato tecnico sulla domanda di AIC.
3. Il mantenimento dell'autorizzazione è subordinato alla
valutazione annuale del rispetto di tali condizioni. La lista delle
condizioni è resa accessibile, senza ritardo, con la pubblicazione
nel sito internet dell'AIFA. Con le stesse modalità sono rese
pubbliche le scadenze fissate per gli adempimenti e la data della
loro realizzazione.

Art. 34.
Obblighi del titolare dell'AIC

1. Dopo il rilascio dell'AIC, il titolare tiene conto dei progressi
scientifici e tecnici nei metodi di produzione e di controllo di cui
all'articolo 8, comma 3, lettere e) ed i), e introduce le variazioni
necessarie affinchè il medicinale sia prodotto e controllato in base
a metodi scientifici generalmente accettati.
2. Le variazioni di cui al comma 1 devono essere approvate
dall'AIFA.
3. Il titolare dell'autorizzazione informa immediatamente l'AIFA di
ogni nuovo dato che può implicare modifiche delle informazioni o dei
documenti di cui agli articoli 8, comma 3, e 10, 11, 12, 13 e 14 o
all'articolo 32, paragrafo 5, della direttiva 2001/83/CE, o
all'allegato tecnico sulla domanda di AIC. In particolare, all'AIFA
sono comunicati immediatamente i divieti o le restrizioni imposti
dalle autorità competenti di qualsiasi paese nel quale il medicinale
è immesso in commercio e qualsiasi altro nuovo dato che può
influenzare la valutazione dei benefici e dei rischi del medesimo.
4. Ai fini della valutazione continua del rapporto
rischio/beneficio, l'AIFA può chiedere in qualsiasi momento al
titolare dell'AIC di presentare dati che dimostrano che il rapporto
rischio/beneficio resta favorevole.
5. Dopo il rilascio dell'autorizzazione, il titolare informa l'AIFA
della data di effettiva commercializzazione del medicinale nel
territorio nazionale, tenendo conto delle diverse presentazioni
autorizzate.
6. Il titolare comunica, inoltre, all'AIFA la cessazione,
temporanea o definitiva, della commercializzazione del medicinale nel
territorio nazionale. Detta comunicazione è effettuata non meno di
due mesi prima dell'interruzione della commercializzazione del
prodotto, fatto salvo il caso di interruzione dovuta a circostanze
imprevedibili ed eccezionali. Il termine non si applica alle
sospensioni della commercializzazione connesse a motivi di sicurezza
del prodotto.
7. Quando adotta un'iniziativa diretta a ritirare il prodotto dal
mercato o a sospenderne la commercializzazione, per ragioni attinenti
all'efficacia del medicinale o alla protezione della salute pubblica,
il responsabile dell'immissione in commercio del medicinale la
notifica immediatamente all'AIFA e alle competenti autorità
sanitarie degli altri paesi della Comunità europea interessati;
l'AIFA comunica all'EMEA l'iniziativa notificata dal responsabile
dell'immissione in commercio del medicinale.
8. Il titolare dell'AIC fornisce, su richiesta dell'AIFA, in
particolare nell'ambito della farmacovigilanza, tutti i dati relativi
ai volumi di vendita del medicinale e qualsiasi dato in suo possesso
relativo al volume delle prescrizioni.

Art. 35.
Modifiche delle autorizzazioni

1. Alle modifiche delle AIC si applicano le disposizioni del
regolamento (CE) n. 1084/2003 della Commissione, del 3 giugno 2003,
relativo all'esame delle modifiche dei termini di un'AIC di
medicinali per uso umano o per uso veterinario rilasciata da
un'autorità competente di uno Stato membro, e successive
modificazioni, di seguito regolamento (CE) n. 1084/2003, anche nel
caso in cui le autorizzazioni non rientrano nelle specifiche ipotesi
contemplate dall'articolo 1 del predetto regolamento.

Art. 36.
Provvedimenti restrittivi urgenti per motivi di sicurezza

1. Se il titolare di una AIC, rilasciata dall'AIFA ai sensi del
presente decreto, prende misure restrittive urgenti in caso di
rischio per la salute pubblica, deve informare immediatamente l'AIFA.
Se l'AIFA non solleva obiezioni entro ventiquattro ore dal
ricevimento dell'informazione, le misure restrittive urgenti si
considerano approvate.
2. La misura restrittiva urgente deve essere applicata entro un
periodo di tempo concordato con l'AIFA.
3. La domanda di variazione riguardante la misura restrittiva
urgente deve essere presentata immediatamente, e in ogni caso entro
quindici giorni dalla data di entrata in vigore della misura
restrittiva, all'AIFA, per le conseguenti determinazioni.
4. Se l'AIFA impone per motivi di sicurezza provvedimenti
restrittivi urgenti al titolare, il titolare è obbligato a
presentare una domanda di variazione che tiene conto dei
provvedimenti restrittivi imposti da parte dell'AIFA.
5. Il provvedimento restrittivo urgente deve essere applicato entro
un periodo di tempo concordato con l'AIFA.
6. La domanda di variazione riguardante il provvedimento
restrittivo urgente, inclusa la documentazione a sostegno della
modifica, deve essere presentata immediatamente e, in ogni caso,
entro quindici giorni dalla data di entrata in vigore della
imposizione del provvedimento restrittivo urgente, all'AIFA per le
conseguenti determinazioni.
7. Le disposizioni dei commi 4, 5 e 6 lasciano impregiudicato
quanto previsto dall'articolo 47, commi 2 e 3.

Art. 37.
Smaltimento scorte o termine per il ritiro delle confezioni a seguito
di autorizzazione di modifiche

1. Nei casi di modifiche autorizzate ai sensi dell'articolo 35,
l'AIFA, quando a ciò non ostano motivi di salute pubblica o di
trasparenza del mercato, valutata l'eventuale richiesta dell'azienda
interessata, concede lo smaltimento delle scorte del medicinale
oggetto di modifica o un termine per il ritiro dal commercio delle
confezioni per le quali è intervenuta la modifica.

Art. 38.
Durata, rinnovo, decadenza e rinuncia dell'autorizzazione

1. Salvo il disposto dei commi 4 e 5, l'AIC ha una validità di
cinque anni.
2. L'AIC, anche se rilasciata anteriormente alla data di entrata in
vigore del presente decreto, può essere rinnovata dopo cinque anni
sulla base di una nuova valutazione del rapporto rischio/beneficio
effettuata dall'AIFA. A tal fine, il titolare dell'AIC fornisce
all'AIFA, almeno sei mesi prima della data di scadenza della
validità dell'autorizzazione ai sensi del comma 1, una versione
aggiornata del dossier di autorizzazione del medicinale relativa a
tutti gli aspetti attinenti alla qualità, alla sicurezza e
all'efficacia, comprensiva di tutte le variazioni apportate dopo il
rilascio dell'AIC. Eventuali variazioni del dossier che si rendono
necessarie per l'aggiornamento dello stesso ai fini del rinnovo, sono
presentate separatamente all'ufficio competente dell'AIFA; esse sono
elencate nella domanda di rinnovo.
3. Dopo il rinnovo, l'AIC ha validità illimitata, salvo che l'AIFA
decida, per motivi giustificati connessi con la farmacovigilanza, di
procedere a un ulteriore rinnovo di durata quinquennale a norma del
comma 2.
4. I medicinali che al momento dell'entrata in vigore del presente
decreto hanno già ottenuto uno o più rinnovi dell'AIC, presentano
un'ulteriore domanda ai sensi del comma 2. Dopo tale rinnovo, se non
diversamente disposto dall'AIFA, l'AIC ha validità illimitata.
5. Qualsiasi AIC di un medicinale decade se non è seguita
dall'effettiva commercializzazione sul territorio nazionale entro i
tre anni successivi al rilascio. Se un medicinale non è immesso in
commercio sul territorio nazionale entro sessanta giorni dalla data
di inizio di efficacia dell'autorizzazione rilasciata dall'AIFA, il
responsabile dell'immissione in commercio è tenuto ad avvisare
l'AIFA del ritardo della commercializzazione e, successivamente,
dell'effettivo inizio della stessa. I dati relativi alle AIC decadute
sono pubblicati nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana a
cura dell'AIFA.
6. Il comma 5 si applica anche ai medicinali autorizzati
anteriormente alla data di entrata in vigore del presente decreto;
per essi il periodo triennale decorre dalla data predetta.
7. L'autorizzazione decade, altresì, se un medicinale, autorizzato
e immesso in commercio non è più effettivamente commercializzato
per tre anni consecutivi sul territorio nazionale.
8. L'AIFA, in casi eccezionali e per ragioni di salute pubblica,
può esentare, con provvedimento motivato, il medicinale dalla
decadenza prevista dai commi 5, 6 e 7.
9. Quando il titolare rinuncia all'autorizzazione concessagli,
l'AIFA, nel disporre la revoca dell'autorizzazione può concedere,
quando a ciò non ostano motivi di salute pubblica, un termine per il
ritiro dal commercio del medicinale oggetto di revoca.

Art. 39.
Effetti dell'autorizzazione

1. Il rilascio dell'autorizzazione non esclude la responsabilità
anche penale del produttore e del titolare dell'AIC.

Art. 40.
Diniego dell'autorizzazione

1. L'AIC è negata quando, dalla verifica dei documenti e delle
informazioni di cui agli articoli 8, 9, 10, 11, 12 e 13, risulta che:
a) il rapporto rischio/beneficio non è considerato favorevole;
b) l'efficacia terapeutica del medicinale non è sufficientemente
documentata dal richiedente;
c) il medicinale non presenta la composizione qualitativa e
quantitativa dichiarata.
2. L'autorizzazione è altresì negata se la documentazione o le
informazioni presentate a sostegno della domanda non sono conformi
agli articoli 8, 9, 10, 11, 12 e 13.
3. Il richiedente o il titolare dell'AIC è responsabile
dell'esattezza dei documenti e dei dati che ha fornito.
4. Il diniego dell'autorizzazione, in ogni caso motivato, è
notificato entro i termini di cui al comma 1 dell'articolo 29.
L'interessato può presentare opposizione al provvedimento di diniego
all'AIFA, che decide entro novanta giorni.

Art. 41.
Presentazione della domanda nella procedura di mutuo riconoscimento e
nella procedura decentrata

1. Quando, ai sensi dell'articolo 28 della direttiva 2001/83/CE, il
richiedente presenta una domanda basata su un identico dossier anche
in altri Stati membri della Comunità europea, il dossier della
domanda comprende le informazioni e i documenti di cui agli
articoli 8, 10, 11, 12, 13 e 14 del presente decreto, nonchè
l'elenco degli Stati membri ai quali è stata presentata la domanda.

Art. 42.
Ipotesi in cui l'Italia agisce da Stato membro di riferimento

1. Se il richiedente, che presenta una domanda in più Stati membri
della Comunità europea ai sensi dell'articolo 28 della direttiva
2001/83/CE, chiede che lo Stato italiano agisca come Stato membro di
riferimento, l'AIFA si attiene alle procedure di cui ai commi 2, 3,
4, 5 e 6.
2. Se al momento della presentazione della domanda in altri Stati
membri, il medicinale ha già ottenuto l'AIC in Italia, l'AIFA, su
istanza del richiedente, prepara, entro novanta giorni dalla data di
ricezione di una domanda valida, un rapporto di valutazione del
medicinale o, se necessario, aggiorna il rapporto di valutazione già
esistente. L'AIFA trasmette il rapporto di valutazione, il riassunto
delle caratteristiche del prodotto, l'etichettatura e il foglio
illustrativo approvati agli Stati membri interessati e al
richiedente.
3. Se al momento della presentazione della domanda in Italia e in
altri Stati membri, il medicinale non ha ottenuto l'AIC, l'AIFA, su
istanza del richiedente, prepara, entro centoventi giorni dalla data
di ricezione della domanda riconosciuta come valida, una bozza di
rapporto di valutazione, una bozza di riassunto delle caratteristiche
del prodotto e una bozza di etichettatura e di foglio illustrativo e
li trasmette agli Stati membri coinvolti e al richiedente.
4. Nelle ipotesi previste dai commi 2 e 3, l'AIFA, dopo novanta
giorni dalla data di comunicazione di avvenuto ricevimento, da parte
degli Stati membri coinvolti, delle documentazioni di cui agli stessi
commi, acquisite le favorevoli valutazioni degli stessi, constata il
consenso di tutte le parti, chiude la procedura e informa il
richiedente dell'esito.
5. Se l'AIFA, riceve, entro il termine di cui al comma 4, da parte
di uno Stato membro coinvolto la comunicazione di non poter
approvare, a causa di un rischio potenziale grave di salute pubblica,
il rapporto di valutazione, il riassunto delle caratteristiche del
prodotto, l'etichettatura e il foglio illustrativo predisposti, si
applica la procedura di cui all'articolo 29 della direttiva
2001/83/CE.
6. Nell'ipotesi prevista dal comma 2, entro trenta giorni dalla
constatazione del consenso di tutte le parti di cui al comma 4,
l'AIFA aggiorna, se del caso, l'AIC del medicinale nonchè il
riassunto delle caratteristiche del prodotto, l'etichettatura e il
foglio illustrativo. Nell'ipotesi prevista dal comma 3, entro trenta
giorni dalla constatazione del consenso, l'AIFA rilascia l'AIC
completa di rapporto di valutazione, riassunto delle caratteristiche
del prodotto, etichettatura e foglio illustrativo approvati.

Art. 43.
Ipotesi in cui l'Italia agisce come Stato interessato

1. Se il richiedente che presenta una domanda in più Stati membri
della Comunità europea, ai sensi dell'articolo 28 della direttiva
2001/83/CE, non chiede che lo Stato italiano agisca come Stato membro
di riferimento e al momento della domanda il medicinale ha già
ottenuto un'AIC in un altro Stato membro, l'AIFA, riconosce, entro il
termine di novanta giorni dalla ricezione della relazione di
valutazione, del riassunto delle caratteristiche del prodotto,
dell'etichettatura e del foglio illustrativo predisposti dallo Stato
membro interessato, l'AIC rilasciata da detto Stato membro sulla base
del rapporto di valutazione elaborato o aggiornato dallo Stato
medesimo. Se al momento della domanda il medicinale non ha già
ottenuto un'AIC in un altro Stato membro, l'AIFA approva entro il
termine di novanta giorni dalla ricezione della relazione di
valutazione, del riassunto delle caratteristiche del prodotto,
dell'etichettatura e del foglio illustrativo predisposti dallo Stato
membro interessato, il rapporto di valutazione, il riassunto delle
caratteristiche del prodotto, l'etichettatura e il foglio
illustrativo predisposti dallo Stato membro di riferimento, e, entro
trenta giorni dalla constatazione, da parte dello Stato membro di
riferimento, del consenso generale, l'AIFA adotta, in merito
all'autorizzazione richiesta, una decisione conforme al rapporto di
valutazione, al riassunto delle caratteristiche del prodotto,
all'etichettatura e al foglio illustrativo approvati.
2. Se l'AIFA, a causa di un rischio potenziale grave per la salute
pubblica, ritiene di non poter approvare il rapporto di valutazione,
il riassunto delle caratteristiche del prodotto, l'etichettatura e il
foglio illustrativo predisposti dallo Stato membro di riferimento,
comunica, entro il termine previsto dall'articolo 28, paragrafo 4,
della direttiva 2001/83/CE, la motivazione approfondita della propria
posizione allo Stato membro di riferimento, agli altri Stati membri
interessati e al richiedente.
3. Se l'AIFA riceve, entro il termine di cui al comma 2, da parte
di uno Stato membro coinvolto, la comunicazione di non poter
approvare, a causa di un rischio potenziale grave di salute pubblica,
il rapporto di valutazione, la bozza di riassunto delle
caratteristiche del prodotto, l'etichettatura e il foglio
illustrativo predisposti, su domanda del richiedente, può comunque
autorizzare, in via provvisoria, il medicinale in attesa dell'esito
della procedura di cui all'articolo 32 della direttiva 2001/83/CE.

Art. 44.
Ipotesi di mancato accordo fra gli Stati membri interessati sul
rilascio dell'autorizzazione

1. Nelle ipotesi previste dai commi 2 e 3 dell'articolo 43 e in
ogni altro caso di mancato accordo fra gli Stati membri che hanno
ricevuto una domanda ai sensi dell'articolo 28 della direttiva
2001/83/CE, si applicano le procedure di cui all'articolo 29 della
direttiva 2001/83/CE. Se sono espletate le procedure comunitarie di
cui agli articoli 32, 33 e 34 della stessa direttiva, l'AIFA adotta
un provvedimento conforme alla decisione assunta dalla Commissione
europea entro trenta giorni dalla notifica della decisione stessa.

Art. 45.
Ipotesi di difformi valutazioni degli Stati membri

1. Quando uno stesso medicinale è stato oggetto nella Comunità
europea di due o più domande di AIC conformi alle disposizioni della
direttiva 2001/83/CE e gli Stati membri interessati hanno adottato
decisioni divergenti in merito all'autorizzazione di detto medicinale
o alla sospensione o alla revoca della stessa, l'AIFA, anche su
richiesta del Ministero della salute, o il richiedente o il titolare
dell'AIC, possono adire il Comitato per i medicinali per uso umano,
di seguito indicato nel presente capo come «Comitato», per
l'applicazione della procedura degli articoli 32, 33 e 34 della
direttiva citata. Dopo l'espletamento di tale procedura, l'AIFA
adegua, ove necessario, le proprie determinazioni alla decisione
della Commissione, entro trenta giorni dalla notifica della stessa.
La disposizione di cui al precedente periodo si applica, altresì,
quando il Comitato è adito dalla Commissione o da altro Stato membro
o dal richiedente o dal titolare dell'AIC in altro Stato membro.
2. Allo scopo di promuovere l'armonizzazione delle autorizzazioni
dei medicinali nella Comunità europea, ogni anno l'AIFA propone, ai
sensi dell'articolo 30, paragrafo 2, della direttiva 2001/83/CE, un
elenco dei medicinali per i quali, a proprio avviso, appare opportuno
redigere un riassunto armonizzato delle caratteristiche del prodotto.

Art. 46.
Casi particolari di interesse comunitario per adire il Comitato

1. In casi particolari che coinvolgono gli interessi della
Comunità europea, l'AIFA o il richiedente o il titolare dell'AIC
possono adire il Comitato, per l'applicazione della procedura di cui
agli articoli 32, 33 e 34 della direttiva 2001/83/CE, prima che sia
presa una decisione sulla domanda, sulla sospensione o sulla revoca
dell'autorizzazione, oppure su qualsiasi altra modifica
dell'autorizzazione che appare necessaria, in particolare, per tener
conto delle informazioni raccolte a norma del titolo IX.
2. L'AIFA identifica chiaramente la questione sottoposta al
Comitato e ne informa il richiedente o il titolare dell'AIC.
3. L'AIFA, il richiedente o il titolare dell'AIC trasmettono al
Comitato tutte le informazioni disponibili riguardanti la questione.
4. Dopo l'espletamento della procedura di cui agli articoli 32, 33
e 34 della direttiva 2001/83/CE, l'AIFA adotta le proprie
determinazioni o, ove necessario, adegua le determinazioni già
adottate, conformandosi alla decisione della Commissione europea,
entro trenta giorni dalla notifica della stessa.

Art. 47.
Variazioni delle autorizzazioni di mutuo riconoscimento e decentrate

1. Il titolare di un'AIC, rilasciata secondo le disposizioni del
presente capo, che chiede di apportare modifiche all'autorizzazione
stessa, deve sottoporre la domanda anche agli altri Stati membri che
hanno autorizzato il medicinale. Anche in questo caso, se sono
espletate le procedure previste dagli articoli 32, 33 e 34 della
direttiva 2001/83/CE, l'AIFA adotta le proprie determinazioni
conformandosi alla decisione della Commissione europea, entro trenta
giorni dalla notifica della stessa.
2. Se l'AIFA ritiene necessario, per la tutela della salute
pubblica, modificare un'AIC rilasciata secondo le disposizioni del
presente capo, oppure sospendere o revocare l'autorizzazione, informa
immediatamente di tale valutazione l'EMEA, ai fini dell'applicazione
delle procedure di cui agli articoli 32, 33 e 34 della direttiva
2001/83/CE.
3. In casi eccezionali, quando risulta indispensabile l'adozione di
un provvedimento urgente a tutela della salute pubblica e fino a
quando non è stata presa una decisione definitiva ai sensi della
procedura richiamata al comma 2, l'AIFA può sospendere l'immissione
in commercio e l'uso del medicinale interessato. L'AIFA informa la
Commissione e gli altri Stati membri, non oltre il giorno lavorativo
successivo all'adozione del provvedimento, dei motivi che la hanno
indotta a prendere tale decisione.

Art. 48.
Medicinali autorizzati ai sensi della direttiva 87/22/CEE

1. L'articolo 47 si applica, altresì, ai medicinali autorizzati
dagli Stati membri della Comunità europea conformemente a quanto
previsto dall'articolo 4 della direttiva 87/22/CEE.

Art. 49.
Medicinali omeopatici

1. Il presente titolo non si applica ai medicinali omeopatici di
cui all'articolo 20.
2. Agli altri medicinali omeopatici il presente titolo si applica
con le limitazioni derivanti dall'articolo 39 della direttiva
2001/83/CE.

Art. 50.
Autorizzazione alla produzione di medicinali

1. Nessuno può produrre sul territorio nazionale, anche a solo
scopo di esportazione, un medicinale senza l'autorizzazione
dell'AIFA, la quale è rilasciata previa verifica ispettiva diretta
ad accertare che il richiedente dispone di personale qualificato e di
mezzi tecnico-industriali conformi a quanto previsto dalle lettere b)
e c) del comma 2.
2. Per ottenere l'autorizzazione alla produzione, il richiedente è
tenuto a:
a) specificare i medicinali e le forme farmaceutiche che intende
produrre o importare, nonchè il luogo della produzione e dei
controlli;
b) disporre, per la produzione o l'importazione degli stessi
medicinali, di locali, attrezzatura tecnica e strutture e
possibilità di controllo adeguati e sufficienti, sia per la
produzione e il controllo, sia per la conservazione dei medicinali;
c) disporre di almeno una persona qualificata ai sensi
dell'articolo 52 del presente decreto.
3. Entro novanta giorni dalla data di ricevimento della domanda,
corredata di informazioni dirette a comprovare il possesso dei
requisiti previsti dal comma 1 e il rispetto delle condizioni
indicate al comma 2, l'AIFA adotta le proprie determinazioni.
L'autorizzazione rilasciata può essere integrata dall'imposizione di
obblighi per garantire l'osservanza dei requisiti previsti dal comma
1. Il diniego dell'autorizzazione deve essere notificato
all'interessato, completo di motivazione.
4. Il termine di cui al comma 3 è sospeso se l'AIFA chiede
ulteriori informazioni sullo stabilimento o indica all'interessato le
condizioni necessarie per rendere i locali e le attrezzature idonei
alla produzione, assegnando un termine per il relativo adempimento.
5. Per ogni modifica delle condizioni in base alle quali è stata
rilasciata l'autorizzazione deve essere presentata domanda all'AIFA,
che provvede sulla stessa entro il termine di trenta giorni,
prorogabile fino a novanta giorni in casi eccezionali, fatta salva
l'applicazione del comma 4.
6. Quando la modifica concerne l'improvvisa necessità di
sostituire la persona qualificata, il nuovo incaricato può svolgere
le proprie mansioni in attesa che l'AIFA si pronunci ai sensi del
comma 5.
7. In casi giustificati, il titolare dell'autorizzazione di cui al
presente articolo può essere autorizzato dall'AIFA, previo consenso
del responsabile dell'immissione in commercio del medicinale, se
diverso dal predetto titolare, a effettuare in altra officina
autorizzata fasi della produzione e dei controlli. In tali ipotesi,
la responsabilità delle fasi produttive e di controllo interessate
è assunta, oltre che dalla persona qualificata del committente,
dalla persona qualificata dello stabilimento che effettua le
operazioni richieste.
8. L'AIFA invia all'EMEA copia delle autorizzazioni rilasciate ai
sensi del presente articolo. A cura dell'AIFA è pubblicato, nella
Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana, l'elenco degli
stabilimenti che risultano autorizzati alla produzione e al controllo
di medicinali alla data del 30 giugno di ogni anno.

Art. 51.
Obblighi del produttore Adeguamento alle norme di buona fabbricazione

1. Il titolare dell'autorizzazione alla produzione è tenuto a:
a) disporre di personale adeguato alla produzione e ai controlli
che effettua;
b) vendere i medicinali autorizzati, in conformità del presente
decreto e delle altre disposizioni legislative e regolamentari in
vigore;
c) consentire in qualsiasi momento l'accesso ai suoi locali agli
ispettori designati dall'AIFA;
d) mettere a disposizione della persona qualificata di cui
all'articolo 52 tutti i mezzi necessari per permetterle di espletare
le sue funzioni;
e) conformarsi ai principi e alle linee guida sulle norme di
buona fabbricazione dei medicinali, di cui al capo II del presente
titolo, e alle ulteriori direttive al riguardo emanate dalla
Comunità europea e utilizzare come materie prime farmacologicamente
attive solo sostanze prodotte secondo le linee guida dettagliate
sulle norme di buona fabbricazione delle materie prime.

Art. 52.
Personale qualificato di cui deve dotarsi il titolare
dell'autorizzazione alla produzione

1. Il titolare dell'autorizzazione alla produzione di medicinali
deve avvalersi di almeno una persona qualificata e dell'ulteriore
personale qualificato di cui al comma 10.
2. La persona qualificata svolge la sua attività con rapporto a
carattere continuativo alle dipendenze dell'impresa. Il titolare
dell'autorizzazione alla produzione può svolgere anche le funzioni
di persona qualificata se ha i requisiti richiesti dal presente
articolo.
3. L'AIFA riconosce l'idoneità della persona qualificata che
possiede i seguenti requisiti:
a) è in possesso del diploma di laurea di cui alla legge 19
novembre 1990, n. 341, o di laurea specialistica di cui al decreto
del Ministro dell'università e della ricerca scientifica e
tecnologica 3 novembre 1999, n. 509, o di laurea magistrale di cui al
decreto del Ministro dell'istruzione, dell'università e della
ricerca 22 ottobre 2004, n. 270, in una delle seguenti discipline o
in uno dei settori scientifico-disciplinari alle cui declaratorie le
discipline medesime fanno riferimento: chimica e tecnologia
farmaceutiche, farmacia, chimica, chimica industriale, scienze
biologiche, medicina e chirurgia, medicina veterinaria; la formazione
a livello universitario deve comprendere gli insegnamenti teorici e
pratici delle seguenti discipline di base e il superamento dei
relativi esami: fisica sperimentale, chimica generale ed inorganica,
chimica organica, chimica analitica, chimica farmaceutica, compresa
l'analisi dei medicinali, biochimica generale e applicata,
fisiologia, microbiologia, farmacologia, tecnologia farmaceutica,
tossicologia, farmacognosia;
b) ha svolto attività pratica concernente analisi qualitativa di
medicinali, analisi quantitativa di sostanze attive, prove e
verifiche necessarie per garantire la qualità dei medicinali, per un
periodo di almeno due anni in aziende autorizzate alla produzione di
medicinali; nei casi di preparazione o produzione di medicinali per
terapie avanzate, l'attività pratica di due anni deve essere
compiuta nella stessa tipologia di produzione per la quale la persona
qualificata deve svolgere le sue funzioni; in quest'ultimo caso non
si applica la riduzione di cui al comma 4;
c) è provvista di abilitazione all'esercizio della professione
ed è iscritta all'albo professionale.
4. Il periodo di cui alla lettera b) del comma 3 è ridotto di un
anno quando l'interessato ha svolto un ciclo di formazione
universitaria della durata di almeno cinque anni; e ridotto di
diciotto mesi ove il ciclo stesso ha avuto una durata di almeno sei
anni.
5. Ai fini del presente articolo, i diplomi di laurea di cui alla
lettera a) del comma 3, conseguiti in base ad insegnamenti diversi da
quelli ivi indicati, sono dichiarati validi, in relazione ai
requisiti richiesti, dall'AIFA, previo parere favorevole espresso dal
Ministero dell'istruzione, dell'università e della ricerca, sentito
il Consiglio universitario nazionale, quando l'interessato dimostra
l'acquisizione, dopo il conseguimento del diploma di laurea, di
sufficienti cognizioni nelle materie non incluse nel corso di studi.
6. I direttori tecnici di officine di produzione, già riconosciuti
dall'AIFA o dal Ministero della salute al momento dell'entrata in
vigore del presente decreto, possono continuare ad esercitare la
medesima attività con la funzione di persona qualificata.
7. Coloro che alla data di entrata in vigore del presente decreto
esercitano, sulla base della previgente normativa, l'attività di cui
al presente articolo, possono continuare l'attività medesima presso
officine della stessa tipologia di produzione, anche in mancanza dei
requisiti previsti dal comma 3.
8. La persona qualificata:
a) vigila che ogni lotto di medicinali sia prodotto e controllato
con l'osservanza delle norme di legge e delle condizioni imposte in
sede di autorizzazione alla immissione in commercio del medicinale;
b) controlla che, nel caso di medicinali di provenienza da paesi
non appartenenti alla Comunità economica europea, ogni lotto di
produzione importato è oggetto di un'analisi qualitativa completa,
di un'analisi quantitativa di almeno tutte le sostanze attive e di
qualsiasi altra prova e verifica necessaria a garantire la qualità
dei medicinali nell'osservanza delle condizioni previste per l'AIC,
fatto salvo quanto stabilito da eventuali accordi di mutuo
riconoscimento;
c) attesta su apposita documentazione le operazioni di cui alle
lettere a) e b);
d) è responsabile secondo quanto previsto dal capo II del
presente titolo della tenuta della documentazione di cui alla lettera
c), ed è obbligato ad esibirla a richiesta dell'autorità sanitaria;
e) comunica immediatamente all'AIFA e al responsabile
dell'azienda dalla quale dipende ogni sostanziale irregolarità
rilevata nel medicinale che è già stato immesso in commercio;
f) collabora attivamente alle ispezioni effettuate dall'autorità
sanitaria ai sensi del presente decreto ed effettua le operazioni
richieste dalla stessa;
g) vigila sulle condizioni generali di igiene dei locali di cui
è responsabile.
9. La persona qualificata non può svolgere la stessa funzione in
più officine, a meno che si tratti di officina costituente reparto
distaccato dell'officina principale.
10. La persona qualificata è coadiuvata almeno dal personale
qualificato previsto dal capo II del presente titolo e dalle norme di
buona fabbricazione.

Art. 53.
Accertamenti sulla produzione di medicinali

1. L'AIFA puo':
a) procedere, in qualsiasi momento, anche senza preavviso, ove
necessario ai fini di verificare l'osservanza delle prescrizioni del
presente decreto e, in particolare di quelle del capo II del presente
titolo, ad ispezioni degli stabilimenti e dei locali dove si
effettuano la produzione, il controllo e l'immagazzinamento dei
medicinali e delle sostanze attive utilizzate come materie prime
nella produzione di medicinali;
b) prelevare campioni di medicinali e, se del caso, di altre
sostanze necessarie alle analisi;
c) prendere conoscenza e, se necessario, acquisire copia di tutti
i documenti relativi all'oggetto delle ispezioni.
2. Nel corso di ispezioni ad officine di produzione di medicinali
immunologici, l'AIFA verifica che i processi di produzione
utilizzati, sono debitamente convalidati e consentono di assicurare
in modo continuativo la conformità dei lotti.
3. Le ispezioni agli stabilimenti di produzione e ai laboratori di
controllo di cui al comma 1 sono rinnovate periodicamente.
4. Tali ispezioni possono svolgersi anche a richiesta della
Commissione europea, dell'EMEA o di altro Stato membro.
5. L'AIFA può procedere all'ispezione di un produttore di materie
prime anche su richiesta specifica del medesimo.
6. Fatti salvi gli accordi eventualmente conclusi tra la Comunità
europea e Paesi terzi, l'AIFA può chiedere al produttore stabilito
in un Paese terzo di sottoporsi all'ispezione di cui al comma 1.
7. A conclusione di ogni ispezione, è redatta una relazione
sull'osservanza, da parte del produttore, dei principi e delle linee
guida delle norme di buona fabbricazione dei medicinali di cui al
capo II del presente titolo e alle ulteriori direttive al riguardo
emanate dalla Comunità europea. Il contenuto della relazione è
comunicato al produttore e a ogni competente autorità di altro Stato
membro della Comunità europea che ne faccia richiesta motivata.
8. Nei novanta giorni successivi all'ispezione di cui al comma 1,
se l'ispezione accerta l'osservanza da parte del produttore dei
principi e delle linee guida delle norme di buona fabbricazione
previsti dalla normativa comunitaria, al produttore è rilasciato un
certificato di conformità alle norme di buona fabbricazione.
9. L'AIFA inserisce i certificati di conformità alle norme di
buona fabbricazione dalla stessa rilasciati in una banca dati
comunitaria tenuta dall'EMEA per conto della Comunità europea.
10. Se l'ispezione di cui al comma 1 accerta l'inosservanza da
parte del produttore dei principi e delle linee guida delle norme di
buona fabbricazione previsti dalla normativa comunitaria, tale
informazione è iscritta nella banca dati comunitaria di cui al comma
9.
11. Ai fini degli accertamenti di cui al presente articolo, l'AIFA
può avvalersi di proprio personale, dell'Istituto superiore di
sanità, dell'Istituto superiore per la prevenzione e la sicurezza
sul lavoro, delle unità sanitarie locali, e di altre strutture
pubbliche riconosciute idonee dall'AIFA, purchè in possesso dei
requisiti professionali stabiliti dall'AIFA stessa, attraverso
convenzioni con altri istituti.
12. Alle ispezioni delle aziende o laboratori di produzione o
preparazione di medicinali per terapia genica, terapia cellulare, di
medicinali contenenti organismi geneticamente modificati, di
medicinali derivati dal sangue o dal plasma umani, di medicinali
immunologici, nonchè di radiofarmaci, partecipano tecnici
dell'Istituto superiore di sanità in possesso di specifica
esperienza nel settore.
13. Le spese occorrenti per le attività ispettive alle aziende
farmaceutiche, sia antecedenti che successive al rilascio delle
autorizzazioni alla produzione, dirette a verificare il rispetto
delle disposizioni del presente decreto, sono a carico delle aziende
ispezionate.
14. Al personale che svolge gli accertamenti di cui al presente
articolo è dovuto un compenso comprensivo dell'indennità di
missione, da stabilirsi con decreto del Ministro della salute, di
concerto con il Ministro dell'economia e delle finanze, da adottarsi
entro e non oltre sessanta giorni dalla data di entrata in vigore del
presente decreto.
15. L'AIFA, sentito l'Istituto superiore di sanità e la
Commissione consultiva tecnico-scientifica, stabilisce il programma
annuale di controllo delle composizioni dei medicinali le cui analisi
sono effettuate dall'Istituto superiore di sanità.

Art. 54.
Specificazione dell'ambito di applicazione della disciplina relativa
all'autorizzazione a produrre medicinali

1. Le disposizioni degli articoli 50, 51, 52 e 53 disciplinano
anche l'esecuzione di operazioni parziali di preparazione, di
divisione e di confezionamento e presentazione di medicinali, nonchè
l'esecuzione di controlli di qualità di medicinali nei casi previsti
dalla legge.
2. Il presente titolo si applica altresì alle attività di
produzione di sostanze attive utilizzate come materie prime per la
produzione di medicinali, con riferimento sia alle fasi di produzione
totale o parziale sia all'importazione di una sostanza attiva, anche
utilizzata essa stessa come materia prima per la produzione o
estrazione di altre sostanze attive, come definito nell'allegato I,
parte I, punto 3.2.1.1.b), sia alle varie operazioni di divisione,
confezionamento o presentazione che precedono l'incorporazione della
materia prima nel medicinale, compresi il riconfezionamento e la
rietichettatura effettuati da un distributore all'ingrosso di materie
prime.
3. Per le materie prime anche importate da Stati terzi deve essere
disponibile un certificato di conformità alle norme di buona
fabbricazione rilasciato all'officina di produzione dalle Autorità
competenti di uno Stato dell'Unione europea. Per le domande di AIC
presentate ai sensi del capo V, titolo III del presente decreto e ai
sensi del regolamento (CE) n. 726/2004, la messa a disposizione del
certificato non è obbligatoria, fatto salvo quanto previsto dalle
relative linee guida. Sono fatti salvi eventuali accordi di mutuo
riconoscimento dei sistemi ispettivi stipulati dall'Unione europea
con Paesi terzi. Per le modalità operative verrà fatto riferimento
a quanto disposto dal testo di tali accordi. Le attività previste
dal presente comma vengono svolte nei limiti delle risorse umane e
strumentali disponibili a legislazione vigente e senza nuovi o
maggiori oneri per la finanza pubblica.
4. Il possesso da parte del produttore di materie prime di un
certificato di conformità alle norme di buona fabbricazione
rilasciato da un'Autorità competente nell'ambito della Comunità
europea non esonera l'importatore o il produttore del medicinale
finito dalla responsabilità dell'esecuzione di controlli sulla
materia prima e dalle verifiche sul produttore.

Art. 55.
Autorizzazione all'importazione di medicinali

1. Le disposizioni degli articoli 50, 51, 52 e 53 del presente
decreto si applicano anche alle importazioni di medicinali in
provenienza da Paesi terzi.
2. Gli articoli 50, 51 e 52 non si applicano quando si tratta di
medicinali che provengono da Paesi con i quali la Comunità europea
ha concluso accordi atti a garantire che il produttore applica norme
di buona fabbricazione almeno equivalenti a quelle previste dalla
Comunità e che i controlli di cui all'articolo 52, comma 8,
lettera b), sono stati eseguiti nel paese di esportazione, fatto
salvo quanto disposto dagli accordi di mutuo riconoscimento.

Art. 56.
Casi particolari di medicinali provenienti da altri Stati membri

1. Quando i medicinali provenienti da altro Stato membro sono
prodotti da Paesi terzi, ciascun lotto di medicinale deve essere
accompagnato da attestazione del responsabile dei controlli secondo
la legislazione dello Stato comunitario di provenienza.
2. L'obbligo di cui al comma 1 si applica anche nelle ipotesi in
cui il medicinale è stato prodotto in uno Stato membro della
Comunità europea, ma poi esportato e reimportato nello stesso o in
altro Stato membro.

Art. 57.
Medicinali omeopatici

1. Le disposizioni del presente titolo si applicano anche ai
medicinali omeopatici.

Art. 58.
Campo d'applicazione

1. Il presente capo fissa i principi e le linee guida relative alle
norme di buona fabbricazione dei medicinali per uso umano la cui
produzione è soggetta all'autorizzazione di cui all'articolo 50 e
dei medicinali sperimentali per uso umano la cui produzione è
soggetta all'autorizzazione di cui all'articolo 13 del decreto
legislativo 24 giugno 2003, n. 211.

Art. 59.
Definizioni

1. Ai fini del presente capo valgono le seguenti definizioni:
a) medicinale sperimentale: una forma farmaceutica di un
principio attivo o di un placebo saggiato come medicinale
sperimentale o come controllo in una sperimentazione clinica,
compresi i medicinali che hanno già ottenuto un'AIC ma che sono
utilizzati o preparati (secondo formula magistrale o confezionati) in
forme diverse da quella autorizzata, o sono utilizzati per
indicazioni non autorizzate o per ottenere ulteriori informazioni
sulla forma autorizzata;
b) assicurazione della qualità farmaceutica: la somma di tutte
le precauzioni messe in atto per garantire che i medicinali o i
medicinali sperimentali abbiano la qualità richiesta per l'uso cui
sono destinati;
c) norme di buona fabbricazione: le regole tecniche relative
all'assicurazione della qualità che garantiscono che i medicinali
sono prodotti e controllati secondo norme di qualità adeguate
all'uso cui sono destinati;
d) mascheramento: oscuramento intenzionale dell'identità di un
medicinale sperimentale secondo le istruzioni del promotore della
sperimentazione, così come definito al comma 1, lettera e),
dell'articolo 2 del decreto legislativo 24 giugno 2003, n. 211;
e) smascheramento: rivelazione dell'identità di un medicinale
mascherato.
2. Nel presente capo con il termine medicinale senza ulteriori
specificazioni si intende il medicinale diverso dal medicinale
sperimentale, come definito al comma 1, lettera a).

Art. 60.
Linee guida comunitarie

1. Per interpretare i principi e le linee guida delle norme di
buona fabbricazione, i produttori e le autorità competenti tengono
conto delle linee guida dettagliate di cui all'articolo 47, secondo
paragrafo, della direttiva 2001/83/CE, pubblicate dalla Commissione
nella «Guida alle buone prassi di fabbricazione dei medicinali e dei
medicinali in fase di sperimentazione».

Art. 61.
Conformità alle norme di buona fabbricazione

1. Il produttore fa sì che le operazioni di produzione sono
conformi alle norme di buona fabbricazione e all'autorizzazione alla
produzione. Questa disposizione si applica anche ai medicinali
destinati esclusivamente all'esportazione.
2. Per i medicinali e i medicinali sperimentali importati da Paesi
terzi, l'importatore ne garantisce la rispondenza a norme di
produzione almeno equivalenti a quelle in vigore nella Comunità.
L'importatore di medicinali garantisce inoltre che tali medicinali
sono prodotti da fabbricanti debitamente autorizzati allo scopo.
L'importatore di medicinali sperimentali garantisce che tali
medicinali sono prodotti da fabbricanti notificati alle autorità
competenti e da queste abilitati allo scopo.

Art. 62.
Conformità all'autorizzazione all'immissione in commercio

1. Il produttore si accerta che tutte le operazioni di produzione
dei medicinali soggetti a un'AIC sono eseguite in conformità alle
informazioni fornite nella relativa domanda di autorizzazione
approvata dall'AIFA. Per i medicinali sperimentali, il produttore si
accerta che tutte le operazioni di produzione rispondono alle
informazioni fornite dal promotore della sperimentazione ai sensi
dell'articolo 9, comma 2, del decreto legislativo 24 giugno 2003, n.
211, e accettate dalle competenti autorità.
2. Il produttore riesamina a intervalli regolari i propri metodi di
produzione alla luce del progresso tecnico e scientifico e dello
sviluppo dei medicinali sperimentali. Quando è necessaria una
modifica del fascicolo di AIC o della domanda di cui all'articolo 9,
comma 2, del decreto legislativo 24 giugno 2003, n. 211, la richiesta
di modifica è presentata all'AIFA.

Art. 63.
Sistema di garanzia della qualità

1. Il produttore istituisce e mette in opera un efficace sistema di
garanzia della qualità farmaceutica, che implica l'attiva
partecipazione del personale direttivo e degli addetti a tutte le
diverse attività di produzione, documentazione e controllo.

Art. 64.
Personale

1. In ogni sito produttivo il produttore dispone di sufficiente
personale dotato di competenza e qualifiche idonee per realizzare
l'obiettivo di garantire la qualità farmaceutica.
2. I compiti del personale direttivo e di controllo, compresa la
persona qualificata responsabile dell'applicazione e della messa in
opera delle norme di buona fabbricazione, sono specificati in
appositi mansionari. I livelli di responsabilità sono definiti in un
organigramma. Organigrammi e mansionari sono approvati ai sensi delle
procedure interne del produttore.
3. Al personale di cui al comma 2 sono conferiti i poteri necessari
per il corretto esercizio delle sue funzioni.
4. Il personale riceve una formazione iniziale e permanente, di cui
è verificata l'efficacia, vertente in particolare sulla teoria e la
pratica dell'assicurazione della qualità e delle norme di buona
fabbricazione ed eventualmente su specifici requisiti della
produzione dei medicinali sperimentali.
5. Sono organizzati e seguiti corsi di igiene adeguati alle
attività da svolgere. Essi riguardano soprattutto la salute,
l'igiene e l'abbigliamento del personale.

Art. 65.
Stabilimenti e impianti

1. Nel rispetto, comunque, delle norme vigenti in materia
urbanistica, ambientale, di sicurezza e sanitaria, l'ubicazione, la
progettazione, la costruzione, l'ampliamento, la ristrutturazione e
la manutenzione degli stabilimenti e degli impianti di produzione
sono adeguati alle attività che vi dovranno essere svolte.
2. Gli stabilimenti e gli impianti di produzione sono organizzati,
progettati e fatti funzionare in modo da minimizzare i rischi di
errore e da permettere pulizia e manutenzione efficaci onde evitare
contaminazioni, contaminazioni crociate e, in genere, effetti
deleteri sulla qualità del prodotto.
3. Gli stabilimenti e gli impianti da usare in fasi del processo
produttivo decisive per la qualità dei prodotti sono sottoposti a
qualifica e convalida, così come disciplinate nella pubblicazione
richiamata nell'articolo 60.

Art. 66.
Documentazione

1. Il produttore istituisce e aggiorna un sistema di documentazione
basato su specifiche, formule di produzione, istruzioni di
lavorazione e di imballaggio, procedure e registrazioni per ogni
operazione produttiva eseguita. La documentazione è chiara,
veritiera, aggiornata. Il produttore tiene a disposizione procedure
prestabilite e condizioni della produzione generale e i documenti
specifici alla produzione di ciascun lotto. Tale insieme di documenti
permette di ricostruire l'iter di produzione di ogni lotto e le
modifiche introdotte durante lo sviluppo di un medicinale
sperimentale. La documentazione sui lotti di un medicinale è
conservata per almeno un anno dalla data di scadenza dei lotti cui si
riferisce o per almeno cinque anni dal rilascio degli attestati di
cui all'articolo 52, comma 8, lettera c), se questo termine è più
lungo. Per i medicinali sperimentali, la documentazione dei lotti è
conservata per almeno cinque anni dal completamento o dalla
sospensione formale dell'ultima sperimentazione clinica in cui il
lotto è stato usato. Il promotore della sperimentazione o, se è
diverso, il titolare dell'AIC è responsabile della conservazione dei
documenti necessari a tale autorizzazione ai sensi dell'allegato I
del presente decreto se necessari a un'autorizzazione successiva.
2. Se, in luogo di documenti scritti, si utilizzano sistemi di
documentazione fotografica, di elaborazione elettronica o d'altro
tipo, il produttore convalida preventivamente i sistemi, provando che
i dati verranno adeguatamente memorizzati per il periodo previsto. I
dati memorizzati da tali sistemi sono resi disponibili in forma
semplice e leggibile e forniti alle autorità competenti su loro
richiesta. I dati memorizzati in forma elettronica sono protetti
contro perdite o danneggiamenti, per esempio mediante metodi quali la
duplicazione o la produzione di copie di riserva trasferite su altri
sistemi di stoccaggio; è, inoltre, conservata traccia delle
modifiche apportate ai dati.

Art. 67.
Produzione

1. Le varie operazioni di produzione sono effettuate secondo
istruzioni e procedure prestabilite e in base alle norme di buona
fabbricazione. Risorse adeguate e sufficienti sono destinate ai
controlli durante la produzione. Deviazioni dalle procedure e difetti
di produzione sono documentati e accuratamente investigati.
2. Adeguati provvedimenti tecnico-organizzativi sono presi per
evitare contaminazioni crociate e frammischiamenti. Per i medicinali
sperimentali particolare attenzione è prestata alla manipolazione
dei prodotti durante e dopo ogni operazione di mascheramento.
3. Per i medicinali, ogni nuova produzione o modifica importante
alla produzione di un medicinale è convalidata. Fasi critiche dei
processi produttivi formano regolarmente oggetto di nuova convalida.
4. Per i medicinali sperimentali è eventualmente convalidato
l'intero processo di produzione tenendo conto della fase di sviluppo
del prodotto. Sono convalidate almeno le fasi più importanti, per
esempio la sterilizzazione. Tutte le fasi di progettazione e sviluppo
del processo produttivo sono minuziosamente documentate.

Art. 68.
Controllo di qualità

1. Il produttore istituisce e mantiene un sistema di controllo
della qualità posto sotto la responsabilità di una persona
adeguatamente qualificata e indipendente dalla produzione. Tale
persona dispone o può accedere a uno o più laboratori di controllo
della qualità dotati di personale adeguato e di strumenti idonei ad
analizzare e testare le materie prime, i materiali da imballaggio e i
prodotti intermedi e finali.
2. Per i medicinali, compresi quelli importati da Paesi terzi, può
essere fatto ricorso a laboratori esterni, ai sensi dell'articolo
successivo e del secondo periodo del comma 2 dell'articolo 30.
3. Per i medicinali sperimentali, il promotore della
sperimentazione fa sì che il laboratorio esterno sia conforme ai
requisiti descritti nella domanda di autorizzazione della
sperimentazione, di cui all'articolo 9, comma 2, del decreto
legislativo 24 giugno 2003, n. 211. Quando i prodotti sono importati
da paesi terzi, le analisi non sono obbligatorie, ferma restando la
responsabilità dell'importatore di verificare che essi siano
prodotti e controllati secondo standard almeno equivalenti a quelli
previsti dalle normative comunitarie.
4. Durante il controllo finale del prodotto finito, prima della
distribuzione o dell'immissione in commercio o dell'utilizzazione per
sperimentazione clinica, il sistema di controllo della qualità tiene
conto, oltre che dei risultati delle analisi, anche di informazioni
essenziali come le condizioni di produzione, i controlli nel corso
del processo, l'esame dei documenti di produzione, la conformità del
prodotto alle specifiche e dell'imballaggio definitivo.
5. I campioni di ogni lotto di medicinale finito sono conservati
per almeno un anno dalla data di scadenza. Per i medicinali
sperimentali, campioni sufficienti di ogni lotto di prodotto sfuso e
delle principali componenti d'imballaggio usate per ogni lotto di
prodotto finito sono conservati, per almeno due anni dal
completamento o dalla sospensione formale dell'ultima sperimentazione
clinica in cui il lotto è stato usato, qualunque sia il periodo più
lungo. I campioni delle materie prime usate nel processo di
produzione, esclusi solventi, gas o acqua, sono conservati per almeno
due anni dal rilascio del lotto del medicinale. Tale periodo può
essere abbreviato se il periodo di stabilità della materia prima,
indicato nella specifica che la riguarda, è più breve. Tutti i
campioni sono tenuti a disposizione delle autorità competenti. Con
l'approvazione dell'AIFA possono essere definite altre condizioni di
campionamento e di conservazione delle materie prime e di taluni
medicinali quando sono prodotti singolarmente o in piccola quantità,
o il loro immagazzinamento solleva particolari problemi.

Art. 69.
Appalto di operazioni

1. Ogni operazione di produzione o operazione collegata, affidata
contrattualmente a terzi, forma oggetto di un contratto scritto.
2. Il contratto definisce chiaramente le responsabilità delle
parti e in particolare l'obbligo dell'appaltatore di rispettare le
norme di buona fabbricazione e il modo in cui la persona qualificata,
responsabile della certificazione di ciascun lotto, deve esercitare
le proprie funzioni.
3. L'appaltatore non può subappaltare alcun lavoro affidatogli
senza una autorizzazione scritta del committente.
4. L'appaltatore rispetta i principi e le linee guida delle norme
di buona fabbricazione e si sottopone alle ispezioni effettuate dalle
autorità competenti di cui all'articolo 53, comma 1, lettera a), e
all'articolo 15 del decreto legislativo 24 giugno 2003, n. 211.

Art. 70.
Reclami, ritiri del medicinale e smascheramento d'emergenza

1. Per i medicinali, il produttore mette in opera un sistema che
registra ed esamina i reclami e un sistema efficace di ritiro rapido,
in qualunque momento, dei medicinali già nella rete di
distribuzione. Egli registra ed esamina ogni reclamo relativo a
difetti e informa l'AIFA di tutti i difetti che possono dar luogo a
ritiri dal mercato, ad anormali limitazioni delle forniture e, nei
limiti del possibile, indica i Paesi di destinazione. I ritiri dal
mercato sono effettuati in conformità alle disposizioni di cui
all'articolo 34, comma 7.
2. Per i medicinali sperimentali, il produttore istituisce, insieme
al promotore della sperimentazione, un sistema che registra ed
esamina i reclami e un sistema efficace di ritiro rapido, in
qualunque momento, dei medicinali sperimentali già distribuiti. Egli
registra ed esamina ogni reclamo riguardante difetti e informa l'AIFA
di tutti i difetti che possono dar luogo a ritiri o ad anormali
limitazioni delle forniture. Per i medicinali sperimentali sono
indicati tutti i centri di sperimentazione e, nei limiti del
possibile, anche i Paesi di destinazione. In caso di medicinale
sperimentale di cui sia stata rilasciata l'AIC, il produttore di tale
medicinale, insieme al promotore della sperimentazione, informa il
titolare dell'AIC di ogni possibile difetto del medicinale
autorizzato.
3. Se necessario ad accelerare un ritiro di cui al comma 2, il
promotore della sperimentazione predispone una procedura per lo
smascheramento urgente di medicinali mascherati. La procedura
garantisce che l'identità del medicinale mascherato sia rivelata
solo nella misura del necessario.

Art. 71.
Autoispezione

1. In seno al sistema di assicurazione della qualità, il
produttore effettua ripetute autoispezioni per controllare
l'applicazione e il rispetto delle norme di buona fabbricazione e
proporre i necessari correttivi. Le autoispezioni sono registrate
come pure tutti i successivi correttivi.

Art. 72.
Etichettatura

1. L'etichettatura di un medicinale sperimentale deve garantire la
tutela del soggetto e la tracciabilità, deve consentire
l'identificazione del medicinale e dello studio clinico e permettere
l'uso adeguato del medicinale sperimentale.

Art. 73.
Etichettatura

1. L'imballaggio esterno o, in mancanza dello stesso, il
confezionamento primario dei medicinali reca le indicazioni seguenti:
a) la denominazione del medicinale, seguita dal dosaggio e dalla
forma farmaceutica, aggiungendo se appropriato il termine "prima
infanzia", "bambini" o "adulti"; quando il medicinale contiene fino a
tre sostanze attive, e solo quando la denominazione è un nome di
fantasia, esso è seguito dalla denominazione comune;
b) la composizione qualitativa e quantitativa in termini di
sostanze attive per unità posologica o, in relazione alla forma
farmaceutica, per un dato volume o peso, riportata utilizzando le
denominazioni comuni;
c) la forma farmaceutica e il contenuto della confezione espresso
in peso, volume o unità posologiche;
d) un elenco degli eccipienti, con azione o effetto noti, inclusi
nelle linee guida pubblicate a norma dell'articolo 65 della direttiva
2001/83/CE; tuttavia, se si tratta di un prodotto iniettabile o di
una preparazione topica o per uso oculare, tutti gli eccipienti
devono essere riportati;
e) la modalità di somministrazione e, se necessario, la via di
somministrazione; in corrispondenza di tale indicazione deve essere
riservato uno spazio su cui riportare la posologia prescritta dal
medico;
f) l'avvertenza: "Tenere il medicinale fuori dalla portata e
dalla vista dei bambini";
g) le avvertenze speciali eventualmente necessarie per il
medicinale in questione con particolare riferimento alle
controindicazioni provocate dalla interazione del medicinale con
bevande alcoliche e superalcoliche, nonchè l'eventuale pericolosità
per la guida derivante dall'assunzione dello stesso medicinale;
h) il mese e l'anno di scadenza, indicati con parole o numeri;
i) le speciali precauzioni di conservazione, se previste;
l) se necessarie, le precauzioni particolari da prendere per lo
smaltimento del medicinale non utilizzato o dei rifiuti derivati
dallo stesso, nonchè un riferimento agli appositi sistemi di
raccolta esistenti;
m) il nome e l'indirizzo del titolare dell'AIC, preceduti
dall'espressione "Titolare AIC";
n) il numero dell'AIC;
o) il numero del lotto di produzione;
p) per i medicinali non soggetti a prescrizione, le indicazioni
terapeutiche e le principali istruzioni per l'uso del medicinale;
q) il regime di fornitura secondo le disposizioni del titolo VI
del presente decreto;
r) il prezzo al pubblico del medicinale, che, limitatamente ai
medicinali di cui all'articolo 96, deve essere indicato in
conformità a quanto stabilito dall'articolo 1, comma 5, del
decreto-legge 27 maggio 2005, n. 87, convertito, con modificazioni,
dalla legge 26 luglio 2005, n. 149;
s) l'indicazione delle condizioni di rimborso da parte del
Servizio sanitario nazionale.
2. In aggiunta alle indicazioni previste dal comma 1, sono
riportati, previa autorizzazione dell'AIFA, il nome e l'indirizzo di
chi, in base a uno specifico accordo con il titolare dell'AIC,
provvede all'effettiva commercializzazione del medicinale su tutto il
territorio nazionale. Tali indicazioni, nonchè eventuali simboli ed
emblemi relativi allo stesso distributore, non devono impedire la
chiara lettura delle indicazioni, dei simboli e degli emblemi
concernenti il titolare AIC.
3. Le disposizioni del presente articolo lasciano impregiudicate le
disposizioni vigenti concernenti l'adozione di sistemi atti a
garantire l'autenticità e la tracciabilità dei medicinali di cui al
decreto del Ministro della sanità in data ministeriali 2 agosto
2001, pubblicato nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana
del 20 novembre 2001, n. 270 e al decreto del Ministro della salute
in data 15 luglio 2004, pubblicato nella Gazzetta Ufficiale della
Repubblica italiana del 4 gennaio 2005, n. 2, nonchè quelle
riguardanti l'etichettatura dei medicinali dispensati a carico del
Servizio sanitario nazionale. Il Ministro della salute adotta
opportune iniziative dirette ad evitare che l'applicazione delle
norme concernenti la bollinatura e la tracciabilità dei medicinali
comporti oneri eccessivi per i medicinali a basso costo.
4. L'AIFA assicura il rispetto delle indicazioni dettagliate
previste dall'articolo 65 della direttiva 2001/83/CE, anche per i
medicinali autorizzati secondo le disposizioni del regolamento (CE)
n. 726/2004.

Art. 74.
Etichettatura per blister e confezionamento primario di piccole
dimensioni

1. I confezionamenti primari diversi da quelli previsti ai commi 2
e 3 recano le indicazioni di cui all'articolo 73.
2. Purchè contenuti in un imballaggio esterno conforme a quanto
prescritto dagli articoli 73 e 79, i confezionamenti primari che si
presentano sotto forma di blister, possono limitarsi a recare le
indicazioni seguenti:
a) la denominazione del medicinale a norma dell'articolo 73,
lettera a);
b) il nome del titolare dell'AIC;
c) il mese e l'anno di scadenza indicati con parole o numeri;
d) il numero del lotto di produzione.
3. I confezionamenti primari di piccole dimensioni, sui quali è
impossibile menzionare le informazioni di cui agli articoli 73 e 79,
recano almeno le indicazioni seguenti:
a) la denominazione del medicinale, a norma dell'articolo 73,
lettera a), e, se necessario, la via di somministrazione;
b) la modalità di somministrazione;
c) il mese e l'anno di scadenza indicati con parole o numeri;
d) il numero del lotto di produzione;
e) il contenuto in peso, in volume o in unità posologiche.

Art. 75.
Disposizioni particolari a favore di non vedenti e ipovedenti

1. Ad esclusione dei medicinali di cui agli articoli 92 e 94,
nonchè di altre ipotesi eventualmente individuate a livello
comunitario, la denominazione del medicinale seguita dal dosaggio e
dalla forma farmaceutica ed eventuali altre informazioni essenziali
figurano anche in caratteri Braille sull'imballaggio esterno. Il
titolare dell'AIC garantisce che il foglio illustrativo è messo a
disposizione, su richiesta delle associazioni dei pazienti, in
formati adeguati per i non vedenti e per gli ipovedenti.
2. Il Ministero della salute, d'intesa con le rappresentanze
dell'industria farmaceutica e dei soggetti non vedenti e ipovedenti,
definisce entro il 31 dicembre 2006 le modalità per informare i
soggetti non vedenti e ipovedenti sul mese e anno di scadenza del
prodotto e eventuali segnali convenzionali per particolari condizioni
d'uso o di conservazione, da riportare sull'imballaggio esterno o in
un cartoncino pieghevole, o da rendere comunque facilmente
accessibile ai non vedenti o ipovedenti con altra modalità, inserito
nella confezione.
3. Con decreto del Ministro della salute, con la procedura di cui
al comma 2, sono stabilite le modalità di attuazione del secondo
periodo del comma 1, anche tenendo conto di esperienze volontarie
già poste in essere su parte del territorio nazionale. Nelle more
dell'emanazione del decreto ministeriale, sono osservate le linee
guida emanate dalla Commissione europea.

Art. 76.
Obbligo del foglio illustrativo

1. È obbligatorio includere, nell'imballaggio esterno dei
medicinali, un foglio illustrativo, salvo il caso in cui tutte le
informazioni richieste dagli articoli 74 e 77 figurano direttamente
sull'imballaggio esterno o sul confezionamento primario.

Art. 77.
Contenuto del foglio illustrativo

1. Il foglio illustrativo è redatto in conformità al riassunto
delle caratteristiche del prodotto; esso contiene, nell'ordine
seguente:
a) per l'identificazione del medicinale:
1) la denominazione del medicinale, seguita dal dosaggio e
dalla forma farmaceutica, ed eventualmente se esso è indicato per
prima infanzia, bambini o adulti; quando il medicinale contiene
un'unica sostanza attiva e porta un nome di fantasia, deve figurare
la denominazione comune;
2) la categoria farmacoterapeutica o il tipo di attività,
redatte in termini facilmente comprensibili per il paziente;
b) le indicazioni terapeutiche;
c) una lista delle informazioni da conoscere prima di assumere
il medicinale:
1) controindicazioni;
2) appropriate precauzioni d'uso;
3) interazioni con altri medicinali e altre forme di
interazione (ad esempio con alcool, tabacco, alimenti), che possono
influire sull'azione del medicinale;
4) avvertenze speciali;
d) le istruzioni necessarie e consuete per un uso corretto e,
in particolare:
1) posologia;
2) modo e, se necessario, via di somministrazione;
3) frequenza della somministrazione, precisando, se
necessario, il momento appropriato in cui il medicinale può o deve
essere somministrato, e all'occorrenza, in relazione alla natura
del prodotto;
4) durata del trattamento, se deve essere limitata;
5) azioni da compiere in caso di dose eccessiva (ad esempio:
descrizione dei sintomi di riconoscimento e dell'intervento di
primo soccorso);
6) condotta da seguire nel caso in cui sia stata omessa
l'assunzione di una o più dosi;
7) indicazione, se necessario, del rischio di effetti
conseguenti alla sospensione del medicinale;
8) specifica raccomandazione a rivolgersi al medico o al
farmacista per ottenere opportuni chiarimenti sull'uso del
medicinale;
e) una descrizione degli effetti indesiderati che si possono
verificare con il normale uso del medicinale e, se necessario,
delle misure da adottare; il paziente dovrebbe essere espressamente
invitato a comunicare al proprio medico o farmacista qualsiasi
effetto indesiderato non descritto nel foglio illustrativo;
f) un riferimento alla data di scadenza che figura
sull'etichetta, seguito dagli elementi sottospecificati:
1) un'avvertenza contro l'uso del medicinale successivamente
a tale data;
2) all'occorrenza, le precauzioni speciali da prendere per la
conservazione del medicinale;
3) all'occorrenza, un'avvertenza relativa a particolari segni
visibili di deterioramento;
4) la composizione qualitativa completa, in termini di
sostanze attive ed eccipienti, nonchè la composizione quantitativa
in termini di sostanze attive, fornite impiegando le denominazioni
comuni, per ogni presentazione del medicinale;
5) la forma farmaceutica e il contenuto in peso, in volume o
in unità posologiche, per ogni presentazione del medicinale;
6) il nome e l'indirizzo del titolare dell'AIC;
7) il nome e l'indirizzo del produttore;
g) quando il medicinale è autorizzato ai sensi del capo V del
titolo III con nomi diversi negli Stati membri della Comunità
europea interessati, un elenco con il nome autorizzato in ciascuno
degli Stati membri;
h) la data in cui il foglio illustrativo è stato revisionato
l'ultima volta.
2. In aggiunta alle indicazioni previste dal comma 1, è lecito
riportare, previa autorizzazione dell'AIFA, il nome e l'indirizzo
di chi, in base a uno specifico accordo con il titolare dell'AIC,
provvede all'effettiva commercializzazione del medicinale su tutto
il territorio nazionale. Tali indicazioni, nonchè eventuali
simboli ed emblemi relativi allo stesso distributore, devono avere
dimensioni inferiori alle indicazioni, simboli ed emblemi
concernenti il titolare AIC.
3. La lista prevista al comma 1, lettera c):
a) tiene conto della situazione particolare di determinate
categorie di utilizzatori (bambini, donne in stato di gravidanza o
che allattano, anziani, pazienti con determinate condizioni
patologiche);
b) menziona all'occorrenza i possibili effetti sulla capacità
di guidare un veicolo o di azionare macchinari;
c) contiene l'elenco di almeno tutti gli eccipienti che è
importante conoscere per un uso efficace e sicuro del medicinale e
che sono previsti nelle linee guida pubblicate a norma
dell'articolo 65 della direttiva 2001/83/CE.
4. Il foglio illustrativo riflette il risultato di indagini
compiute su gruppi mirati di pazienti, al fine di assicurare che
esso è leggibile, chiaro e di facile impiego.
5. L'AIFA verifica il rispetto della disposizione recata dal
comma 4 in occasione del rilascio dell'AIC, nonchè in occasione
delle successive variazioni che comportano una significativa
modifica del foglio illustrativo.

Art. 78.
Modifiche dell'etichettatura e del foglio illustrativo compatibili
con il riassunto delle caratteristiche del prodotto.

1. Qualunque proposta di modifica di un elemento relativo
all'etichettatura o al foglio illustrativo che non presuppone una
variazione del riassunto delle caratteristiche del prodotto, si
intende approvata se l'AIFA non si pronuncia in senso contrario al
progetto di modifica entro novanta giorni dalla data di presentazione
della domanda. La mancata pronuncia dell'AIFA non esclude, comunque,
la responsabilità anche penale del produttore e del titolare
dell'AIC.
2. Il Ministero della salute, su proposta dell'AIFA, sentite le
categorie interessate, individua modalità per rendere immediatamente
disponibili al consumatore le modifiche approvate del foglio
illustrativo nei limiti delle risorse umane e strumentali disponibili
a legislazione vigente e senza nuovi o maggiori oneri per la finanza
pubblica.

Art. 79.
Segni o pittogrammi

1. L'imballaggio esterno e il foglio illustrativo possono, previa
autorizzazione dell'AIFA, riportare segni o pittogrammi finalizzati a
rendere più esplicite alcune informazioni di cui agli articoli 73 e
77, comma 1, nonchè altre informazioni compatibili con il riassunto
delle caratteristiche del prodotto, utili per il paziente, ad
esclusione di qualsiasi elemento di carattere promozionale.

Art. 80.
Lingua utilizzata

1. Almeno le indicazioni di cui agli articoli 73, 77, 79 sono
redatte in lingua italiana e, limitatamente ai medicinali in
commercio nella provincia di Bolzano, anche in lingua tedesca. Esse
debbono essere comunque compatibili con il riassunto delle
caratteristiche del prodotto. La versione del foglio illustrativo
in lingua tedesca può essere resa disponibile all'acquirente in
farmacia all'atto della vendita del medicinale secondo modalità da
stabilire con decreto del Ministro della salute, anche tenendo
conto di esperienze volontarie già poste in essere su parte del
territorio nazionale.
2. Per alcuni medicinali orfani, su domanda motivata del
richiedente, l'AIFA può autorizzare che le indicazioni di cui
all'articolo 73 siano redatte soltanto in una delle lingue
ufficiali della Comunità.
3. L'uso complementare di lingue estere è ammesso purchè i
relativi testi siano esattamente corrispondenti a quelli in lingua
italiana. Il titolare dell'AIC del medicinale che intende avvalersi
di tale facoltà deve darne preventiva comunicazione all'AIFA e
tenere a disposizione dello stesso la traduzione giurata dei testi
in lingue estere.
4. Se il medicinale non è destinato ad essere fornito
direttamente al paziente, l'AIFA può dispensare dall'obbligo di
far figurare determinate indicazioni sull'etichettatura e sul
foglio illustrativo e di redigere il foglio illustrativo in lingua
italiana e, per i medicinali in commercio nella provincia di
Bolzano, anche in lingua tedesca.

Art. 81.
Caratteristiche generali delle informazioni riportate nel foglio
illustrativo e nelle etichettature

1. Le informazioni di cui al presente titolo sono riportate in modo
da risultare facilmente leggibili, chiaramente comprensibili e
indelebili.
2. Il foglio illustrativo, in particolare, deve consentire
all'utilizzatore di usare correttamente il medicinale, se necessario
ricorrendo all'ausilio di operatori sanitari.

Art. 82.
Conseguenze in caso di inosservanza delle disposizioni
sull'etichettatura e sul foglio illustrativo

1. In caso d'inosservanza delle disposizioni del presente titolo,
l'AIFA, con provvedimento motivato, intima al titolare dell'AIC
l'adeguamento dell'etichettatura o del foglio illustrativo,
stabilendo un termine per l'adempimento. In caso di mancata
ottemperanza entro il termine indicato, l'AIFA può sospendere l'AIC
del medicinale fino all'adempimento. La sospensione è notificata
all'interessato con l'indicazione dei mezzi di ricorso previsti dalla
legislazione vigente e del termine entro cui essi possono essere
proposti.
2. Fermo restando l'obbligo di adeguare l'etichettatura e il foglio
illustrativo dei nuovi lotti di produzione alle prescrizioni del
presente decreto, le confezioni già in commercio conformi alle
previgenti disposizioni possono essere vendute fino alla data di
scadenza, fatti salvi i provvedimenti adottati a tutela della salute
pubblica.

Art. 83.
Disposizioni particolari per l'etichettatura dei medicinali
contenenti radionuclidi

1. L'imballaggio esterno ed il contenitore dei medicinali
contenenti radionuclidi sono etichettati in conformità delle norme
sulla sicurezza del trasporto dei materiali radioattivi emanate
dall'Agenzia internazionale dell'energia atomica. Inoltre,
l'etichettatura è conforme ai commi 2 e 3.
2. L'etichettatura del contenitore blindato di protezione deve
riportare le indicazioni richieste all'articolo 73. Inoltre
l'etichettatura del contenitore di protezione deve spiegare
chiaramente tutti i codici usati sul flaconcino, indicando, se
occorre, per una determinata ora e data, la quantità totale o
unitaria di radioattività ed il numero di capsule o, per i liquidi,
il numero di millilitri contenuti nel contenitore.
3. L'etichettatura del contenitore deve riportare le informazioni
seguenti:
a) il nome o il codice del medicinale, compreso il nome o il
simbolo chimico del radionuclide;
b) l'identificazione del lotto e la data di scadenza;
c) il simbolo internazionale della radioattività;
d) il nome e l'indirizzo del produttore;
e) la quantità di radioattività come specificato al comma 2.

Art. 84.
Foglio illustrativo di radiofarmaci, generatori di radionuclidi, kit
di radionuclidi, precursori di radionuclidi.

1. L'autorità competente verifica che nell'imballaggio dei
radiofarmaci e dei generatori, dei kit e dei precursori di
radionuclidi sia allegato un foglio illustrativo contenente
istruzioni dettagliate. Il testo di questo foglio illustrativo è
redatto in conformità dell'articolo 77. Esso riporta inoltre le
precauzioni che l'operatore e il paziente devono prendere durante la
preparazione e la somministrazione del medicinale, nonchè le
particolari precauzioni da prendere per lo smaltimento della
confezione e del contenuto non utilizzato.

Art. 85.
Disposizioni particolari per l'etichettatura e il foglio illustrativo
di medicinali omeopatici

1. Senza pregiudizio delle disposizioni del comma 2, i medicinali
omeopatici sono etichettati in conformità al presente titolo e
contraddistinti dall'indicazione della loro natura omeopatica apposta
in caratteri chiari e leggibili.
2. L'etichettatura ed eventualmente il foglio illustrativo dei
medicinali omeopatici di cui agli articoli 16 e 20 recano
obbligatoriamente ed esclusivamente le indicazioni seguenti:
a) Dicitura: «medicinale omeopatico» in grande evidenza, seguita
dalla frase: «senza indicazioni terapeutiche approvate»;
b) denominazione scientifica del ceppo o dei ceppi omeopatici o,
in mancanza di questa, la denominazione scientifica del materiale o
dei materiali di partenza per preparazioni omeopatiche o altra
denominazione figurante in una farmacopea, accompagnata dalla
denominazione propria della tradizione omeopatica seguita dal grado
di diluizione, espressa con i simboli della farmacopea utilizzata a
norma dell'articolo 1, comma 1, lettera d); se il medicinale
omeopatico è composto da due o più ceppi omeopatici,
nell'etichettatura la loro denominazione scientifica può essere
completata da un nome di fantasia;
c) nome e indirizzo del titolare della registrazione e, se
diverso, del produttore;
d) modalità di somministrazione e, se necessario, via di
somministrazione;
e) mese e anno di scadenza indicati con parole o numeri;
f) forma farmaceutica;
g) contenuto della confezione, in peso, volume o in unità di
somministrazione;
h) eventuali precauzioni particolari da prendere per la
conservazione del medicinale;
i) avvertenza speciale, se il medicinale lo richiede;
l) numero del lotto di produzione;
m) numero di registrazione;
n) un'avvertenza all'utilizzatore di consultare un medico se i
sintomi persistono;
o) prezzo del medicinale;
p) dicitura: «medicinale non a carico del Servizio sanitario
nazionale».

Art. 86.
Aggiornamento delle disposizioni sull'etichettatura e sul foglio
illustrativo

1. Le disposizioni del presente titolo riguardanti i contenuti
dell'etichettatura e del foglio illustrativo dei medicinali possono
essere aggiornati su proposta o previa consultazione dell'AIFA, con
decreto del Ministro della salute, in conformità alle disposizioni
comunitarie.

Art. 87.
Classi dei medicinali ai fini della fornitura

1. All'atto del rilascio dell'AIC o successivamente, previa nuova
valutazione dell'AIFA, anche su istanza del richiedente, i medicinali
sono classificati in una o più delle seguenti categorie:
a) medicinali soggetti a prescrizione medica;
b) medicinali soggetti a prescrizione medica da rinnovare volta
per volta;
c) medicinali soggetti a prescrizione medica speciale;
d) medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa,
comprendenti:
1) medicinali vendibili al pubblico su prescrizione di centri
ospedalieri o di specialisti;
2) medicinali utilizzabili esclusivamente in ambiente
ospedaliero o in ambiente ad esso assimilabile;
3) medicinali utilizzabili esclusivamente dallo specialista;
e) medicinali non soggetti a prescrizione medica comprendenti:
1) medicinali da banco o di automedicazione;
2) restanti medicinali non soggetti a prescrizione medica.

Art. 88.
Medicinali soggetti a prescrizione medica

1. I medicinali sono soggetti a prescrizione medica quando:
a) possono presentare un pericolo, direttamente o
indirettamente, anche in condizioni normali di utilizzazione, se
sono usati senza controllo medico;
b) sono utilizzati spesso, e in larghissima misura, in modo non
corretto e, di conseguenza, con rischio di un pericolo diretto o
indiretto per la salute;
c) contengono sostanze o preparazioni di sostanze la cui
attività o le cui reazioni avverse richiedono ulteriori indagini;
d) sono destinati ad essere somministrati per via parenterale,
fatte salve le eccezioni stabilite dal Ministero della salute, su
proposta o previa consultazione dell'AIFA.
2. I medicinali di cui al comma 1, quando non hanno le
caratteristiche dei medicinali previsti dagli articoli 89, 92 e 94,
devono recare sull'imballaggio esterno o, in mancanza dello stesso,
sul confezionamento primario la frase: "Da vendersi dietro
presentazione di ricetta medica".
3. La ripetibilità della vendita di medicinali di cui al comma 2
è consentita, salvo diversa indicazione del medico prescrivente,
per un periodo non superiore a sei mesi a partire dalla data della
compilazione della ricetta e comunque per non più di dieci volte.
L'indicazione da parte del medico di un numero di confezioni
superiori all'unità esclude la ripetibilità della vendita. Sono
in ogni caso fatte salve le diverse prescrizioni stabilite, con
riferimento a particolari tipologie di medicinali, con decreto del
Ministro della salute.

Art. 89.
Medicinali soggetti a prescrizione medica da rinnovare volta per
volta

1. Sono soggetti a prescrizione medica da rinnovare volta per volta
i medicinali che, presentando una o più delle caratteristiche
previste dall'articolo 88, comma 1, possono determinare, con l'uso
continuato, stati tossici o possono comportare, comunque, rischi
particolarmente elevati per la salute.
2. I medicinali di cui al comma 1 devono recare sull'imballaggio
esterno o, in mancanza dello stesso, sul confezionamento primario la
frase «Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica
utilizzabile una sola volta».
3. Le ricette mediche relative ai medicinali di cui al comma 1
hanno validità limitata a trenta giorni; esse devono essere ritirate
dal farmacista, che è tenuto a conservarle per sei mesi, se non le
consegna all'autorità competente per il rimborso del prezzo a carico
del Servizio sanitario nazionale. Decorso tale periodo il farmacista
distrugge le ricette con modalità atte ad escludere l'accesso di
terzi ai dati in esse contenuti.
4. Il medico è tenuto ad indicare sulla ricetta relativa a
medicinali disciplinati dal presente articolo il codice fiscale del
paziente; nei casi in cui disposizioni di carattere speciale esigono
la riservatezza dei trattamenti, si applicano le relative procedure.
5. La ricetta, che deve comunque contenere, stampata o apposta con
timbro, la chiara indicazione del medico prescrivente e della
struttura da cui lo stesso dipende, non ha validità ove sia priva
degli elementi di cui al comma 4 ovvero della data, della firma del
medico e dei dati relativi alla esenzione.

Art. 90.
Medicinali soggetti a prescrizione medica speciale

1. I medicinali soggetti a prescrizione medica speciale sono i
medicinali per i quali il testo unico delle leggi in materia di
disciplina degli stupefacenti e sostanze psicotrope, prevenzione,
cura e riabilitazione dei relativi stati di tossicodipendenza,
approvato con decreto del Presidente della Repubblica 9 ottobre 1990,
n. 309, e successive modificazioni, prevede specifiche modalità di
distribuzione e prescrizione.
2. Ferma restando la disciplina del testo unico richiamato al
comma 1, i medicinali soggetti a prescrizione medica speciale possono
essere sottoposti anche ad altre limitazioni previste dal presente
decreto e dalle disposizioni che ne assicurano l'attuazione.

Art. 91.
Medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa

1. I medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa sono i
medicinali la cui prescrizione o la cui utilizzazione è limitata a
taluni medici o a taluni ambienti, in conformità di quanto
disciplinato dagli articoli 92, 93 e 94.

Art. 92.
Medicinali utilizzabili esclusivamente in ambiente ospedaliero o in
strutture ad esso assimilabili

1. I medicinali utilizzabili esclusivamente in ambiente ospedaliero
sono i medicinali che, per le caratteristiche farmacologiche, o per
innovatività, per modalità di somministrazione o per altri motivi
di tutela della salute pubblica, non possono essere utilizzati in
condizioni di sufficiente sicurezza al di fuori di strutture
ospedaliere.
2. Tenuto conto delle caratteristiche dei medicinali, l'AIFA può
stabilire che l'uso dei medicinali previsti dal comma 1 è limitato a
taluni centri ospedalieri o, invece, è ammesso anche nelle strutture
di ricovero a carattere privato.
3. I medicinali disciplinati dal presente articolo devono recare
sull'imballaggio esterno o, in mancanza di questo, sul
confezionamento primario le frasi: «Uso riservato agli ospedali.
Vietata la vendita al pubblico». Nelle ipotesi previste dal comma 2
la prima frase è modificata in rapporto all'impiego autorizzato del
medicinale.
4. I medicinali disciplinati dal presente articolo sono forniti dai
produttori e dai grossisti direttamente alle strutture autorizzate a
impiegarli o agli enti da cui queste dipendono.

Art. 93.
Medicinali vendibili al pubblico su prescrizione di centri
ospedalieri o di specialisti

1. I medicinali vendibili al pubblico su prescrizione di centri
ospedalieri o di specialisti sono i medicinali che, sebbene
utilizzabili anche in trattamenti domiciliari, richiedono che la
diagnosi sia effettuata in ambienti ospedalieri o in centri che
dispongono di mezzi di diagnosi adeguati, o che la diagnosi stessa e,
eventualmente, il controllo in corso di trattamento sono riservati
allo specialista.
2. I medicinali di cui al comma 1 devono recare sull'imballaggio
esterno o, in mancanza di questo, sul confezionamento primario, dopo
le frasi: «Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica», o «Da
vendersi dietro presentazione di ricetta medica utilizzabile una sola
volta», la specificazione del tipo di struttura o di specialista
autorizzato alla prescrizione.

Art. 94.
Medicinali utilizzabili esclusivamente dallo specialista

1. I medicinali utilizzabili esclusivamente dallo specialista in
ambulatorio sono i medicinali che, per loro caratteristiche
farmacologiche e modalità di impiego, sono destinati ad essere
utilizzati direttamente dallo specialista durante la visita
ambulatoriale.
2. Lo specialista può utilizzare un medicinale di cui al comma 1
presso il domicilio del paziente, soltanto se la somministrazione
dello stesso non necessita di particolari attrezzature ambulatoriali.
3. I medicinali disciplinati dal presente articolo devono recare
sull'imballaggio esterno o, in mancanza di questo, sul
confezionamento primario le frasi: «Uso riservato a...», con
specificazione dello specialista autorizzato all'impiego del
medicinale, e «Vietata la vendita al pubblico».
4. I medicinali disciplinati dal presente articolo possono essere
forniti dai produttori e dai grossisti direttamente agli specialisti
autorizzati ad impiegarli.

Art. 95.
Accertamenti sull'osservanza delle disposizioni in materia di
classificazione

1. Le ASL verificano a campione il rispetto da parte dei farmacisti
delle disposizioni del presente titolo, informando dell'esito della
verifica il Ministero della salute e l'AIFA.

Art. 96.
Medicinali non soggetti a prescrizione

1. I medicinali non soggetti a prescrizione sono quelli che non
rispondono ai criteri di cui agli articoli da 88 a 94.
2. Il farmacista può dare consigli al cliente, in farmacia,
sui medicinali di cui al comma 1. Gli stessi medicinali possono
essere oggetto di pubblicità presso il pubblico se hanno i requisiti
stabiliti dalle norme vigenti in materia e purchè siano rispettati i
limiti e le condizioni previsti dalle stesse norme.
3. Se il medicinale è classificato nella classe c-bis di cui
all'articolo 8, comma 10, della legge 24 dicembre 1993, n. 537, in
etichetta deve essere riportata la dicitura "medicinale di
automedicazione". Nei rimanenti casi deve essere riportata la
dicitura "medicinale non soggetto a prescrizione medica".
4. L'imballaggio esterno dei medicinali previsti dal presente
articolo, reca un bollino di riconoscimento che ne permette la chiara
individuazione da parte del consumatore, conforme al decreto del
Ministro della salute in data 1° febbraio 2002, pubblicato nella
Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana n. 33 dell'8 febbraio
2002.

Art. 97.
Pubblicazione dell'elenco dei medicinali secondo la classificazione
ai fini della fornitura

1. Entro il mese di febbraio di ogni anno, l'AIFA procede alla
pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana di
tutti i medicinali dei quali è autorizzata l'immissione in
commercio, con la specificazione per ciascuno di essi della classe di
appartenenza prevista dal presente titolo.
2. Ogni anno l'AIFA comunica alla Commissione europea e agli altri
Stati membri della Comunità europea le modifiche apportate
all'elenco di cui al comma 1, limitatamente ai medicinali la cui
fornitura è soggetta all'obbligo di prescrizione medica,
precisandone la classificazione.

Art. 98.
Tutela delle prove e delle sperimentazioni finalizzate ad una
modifica della classificazione

1. Quando una modifica della classificazione di un medicinale è
stata autorizzata in base a prove precliniche o sperimentazioni
cliniche significative, l'AIFA, per un anno dalla data di tale
autorizzazione, non tiene conto di tali prove precliniche o
sperimentali ai fini dell'esame della domanda di classificazione di
un altro medicinale a base della stessa sostanza presentata da
diverso richiedente o titolare.

Art. 99.
Ambito di applicazione

1. Il presente titolo disciplina la distribuzione all'ingrosso dei
medicinali per uso umano, nonchè delle materie prime
farmacologicamente attive.
2. L'attività di distribuzione all'ingrosso sul territorio
nazionale di medicinali può riguardare unicamente medicinali per cui
è stata rilasciata una AIC ai sensi del presente decreto o del
regolamento (CE) n. 726/2004.
3. Qualsiasi distributore, che non sia il titolare dell'AIC, il
quale intende importare un medicinale da un altro Stato membro ne dà
comunicazione al titolare dell'AIC, al Ministero della salute e
all'AIFA almeno quarantacinque giorni prima di provvedere alla
distribuzione di detto medicinale.

Art. 100
Autorizzazione alla distribuzione all'ingrosso dei medicinali

1. La distribuzione all'ingrosso di medicinali è subordinata
al possesso di un'autorizzazione rilasciata dalla regione o dalla
provincia autonoma ovvero dalle altre autorità competenti,
individuate dalla legislazione delle regioni o delle province
autonome.
2. Le attività di distribuzione all'ingrosso di medicinali e
quella di fornitura al pubblico di medicinali in farmacia sono fra
loro incompatibili.
3. L'autorizzazione di cui al comma 1 non è richiesta se
l'interessato è in possesso dell'autorizzazione alla produzione
prevista dall'articolo 50 a condizione che la distribuzione
all'ingrosso è limitata ai medicinali, comprese le materie prime
farmacologicamente attive, oggetto di tale autorizzazione.
4. Il possesso dell'autorizzazione ad esercitare l'attività di
grossista di medicinali non dispensa dall'obbligo di possedere
l'autorizzazione alla produzione ottenuta in conformità al titolo
IV, e di rispettare le condizioni stabilite al riguardo, anche quando
l'attività di produzione o di importazione è esercitata a titolo di
attività collaterale.
5. È esclusa dall'ambito di applicazione del presente titolo
l'attività di intermediazione del commercio all'ingrosso che non
comporta acquisto o cessione di medicinali all'ingrosso.
6. Le bombole e gli altri contenitori di ossigeno, ed
eventualmente di altri gas medicinali da individuarsi con decreto del
Ministro della salute, possono essere forniti direttamente al
domicilio dei pazienti, alle condizioni stabilite dalle disposizioni
regionali.

Art. 101.
Requisiti richiesti per l'ottenimento dell'autorizzazione

1. Per ottenere l'autorizzazione, il richiedente deve soddisfare
le condizioni seguenti:
a) disporre di locali, di installazioni e di attrezzature
idonei, sufficienti a garantire una buona conservazione e una buona
distribuzione dei medicinali;
b) disporre di adeguato personale nonchè di una persona
responsabile, in possesso del diploma di laurea in farmacia o in
chimica o in chimica e tecnologia farmaceutiche o in chimica
industriale, che non abbia riportato condanne penali per reati
contro il patrimonio o comunque connessi al commercio di medicinali
non conforme alle disposizioni del presente decreto, nè condanne
penali definitive di almeno due anni per delitti non colposi;
c) impegnarsi a rispettare gli obblighi cui è soggetto a norma
dell'articolo 104.
2. La persona responsabile di cui alla lettera b) del comma 1
deve svolgere la propria attività a carattere continuativo nella
sede indicata nell'autorizzazione con un orario compatibile con le
necessità derivanti dalle dimensioni dell'attività di
distribuzione espletata.
3. La responsabilità di più magazzini appartenenti allo stesso
titolare può essere affidata a una stessa persona, purchè
l'attività da questa svolta in ciascun magazzino sia compatibile
con quanto previsto al comma 2.

Art. 102.
Distribuzione all'ingrosso esercitata in più magazzini

1. Per esercitare la distribuzione all'ingrosso mediante più
magazzini, dislocati in differenti regioni, l'interessato deve
ottenere distinte autorizzazioni, inoltrando domanda a ciascuna
autorità competente.

Art. 103.
Procedura di autorizzazione

1. Entro novanta giorni dalla presentazione della domanda di
autorizzazione, l'autorità competente comunica all'interessato
l'esito della stessa. Se i dati forniti dall'interessato non sono
sufficienti a dimostrare il rispetto delle condizioni previste
dall'articolo 101, la stessa autorità può richiedere le necessarie
integrazioni; in tale caso il termine di novanta giorni è sospeso
fino alla presentazione dei dati complementari richiesti.
2. L'autorizzazione, da rilasciarsi previa ispezione del magazzino,
deve specificare:
a) la sede del magazzino;
b) le generalità della persona responsabile, ai sensi
dell'articolo 101;
c) i medicinali o il tipo di medicinali che possono essere
oggetto dell'attività di distribuzione all'ingrosso, in relazione
alle attrezzature di cui dispone il magazzino;
d) il territorio geografico entro il quale il grossista ha
dichiarato di essere in grado di operare nel rispetto del disposto
del comma 2 dell'articolo 105.
3. Contemporaneamente alla notifica all'interessato, l'autorità
competente provvede ad inviare copia dell'autorizzazione al Ministero
della salute.
4. In caso di diniego dell'autorizzazione, che deve essere in ogni
caso motivato, sono comunicati agli interessati i mezzi di ricorso
previsti dalla legislazione in vigore e il termine entro cui il
ricorso può essere proposto.

Art. 104.
Obblighi e facoltà del titolare dell'autorizzazione

1. Il titolare dell'autorizzazione alla distribuzione all'ingrosso
dei medicinali è tenuto a:
a) rendere i locali, le installazioni e le attrezzature di cui
all'articolo 101, comma 1, lettera a), accessibili in ogni momento
agli agenti incaricati di ispezionarli;
b) approvvigionarsi di medicinali unicamente da persone o
società che possiedono esse stesse l'autorizzazione ovvero sono
esonerate dall'obbligo di possederla ai sensi dell'articolo 100,
comma 3; tale obbligo riguarda anche le forniture provenienti da
altri Paesi della Comunità europea, compatibilmente con le
legislazioni ivi vigenti;
c) fornire medicinali unicamente a persone, società o enti che
possiedono essi stessi l'autorizzazione alla distribuzione
all'ingrosso di medicinali, ovvero sono autorizzati o abilitati ad
altro titolo ad approvvigionarsi di medicinali;
d) possedere un piano d'emergenza che assicura l'effettiva
applicazione di qualsiasi azione di ritiro dal mercato disposta
dall'AIFA o avviata in cooperazione con il produttore o il titolare
dell'AIC del medicinale in questione;
e) conservare una documentazione, sotto forma di fatture, oppure
sotto forma computerizzata o sotto qualsiasi altra forma idonea, che
riporta, per ogni operazione di entrata e di uscita, almeno le
informazioni seguenti:
1) data;
2) denominazione del medicinale;
3) quantitativo ricevuto o fornito;
4) numero di lotto per ogni operazione di entrata; detto numero
deve essere indicato nella bolla di consegna della merce fornita al
grossista;
5) nome e indirizzo del fornitore o del destinatario, a seconda
dei casi;
f) tenere la documentazione di cui alla lettera e) a disposizione
delle autorità competenti, ai fini di ispezione, per un periodo di
cinque anni;
g) avvalersi, sia in fase di approvvigionamento, sia in fase di
distribuzione dei medicinali, di mezzi idonei a garantire la corretta
conservazione degli stessi durante il trasporto, nell'osservanza
delle norme tecniche eventualmente adottate dal Ministero della
salute, assicurandone l'osservanza anche da parte di terzi;
h) rispondere ai principi e alle linee guida in materia di buona
pratica di distribuzione dei medicinali di cui al decreto del
Ministro della sanità in data 6 luglio 1999, pubblicato nella
Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana n. 190 del 14 agosto
1999;
i) assolvere agli obblighi previsti dall'articolo 105.

Art. 105
Dotazioni minime e fornitura dei medicinali

1. Fatta eccezione per chi importa medicinali e per chi
distribuisce esclusivamente materie prime farmacologicamente attive o
gas medicinali o medicinali disciplinati dagli articoli 92 e 94, o
medicinali di cui detiene l'AIC o la concessione di vendita, il
titolare dell'autorizzazione alla distribuzione all'ingrosso è
tenuto a detenere almeno:
a) i medicinali di cui alla tabella 2 allegata alla farmacopea
ufficiale della Repubblica italiana;
b) il novanta per cento dei medicinali in possesso di un'AIC,
inclusi i medicinali omeopatici autorizzati ai sensi dell'articolo
18; tale percentuale deve essere rispettata anche nell'ambito dei
soli medicinali generici.
2. Il titolare di un'AIC di un medicinale e i distributori di
tale medicinale immesso effettivamente sul mercato assicurano, nei
limiti delle loro responsabilità, forniture appropriate e continue
di tale medicinale alle farmacie e alle persone autorizzate a
consegnare medicinali in modo da soddisfare le esigenze dei pazienti.
3. La fornitura alle farmacie, anche ospedaliere, o agli altri
soggetti autorizzati a fornire medicinali al pubblico, dei medicinali
di cui il distributore è provvisto deve avvenire con la massima
sollecitudine e, comunque, entro le dodici ore lavorative successive
alla richiesta, nell'ambito territoriale indicato nella dichiarazione
di cui all'articolo 103, comma 2, lettera d).
4. Il titolare dell'AIC è obbligato a fornire entro le
quarantotto ore, su richiesta delle farmacie, anche ospedaliere, un
medicinale che non è reperibile nella rete di distribuzione
regionale.
5. Per ogni operazione, il distributore all'ingrosso deve
consegnare al destinatario un documento da cui risultano, oltre al
proprio nome e indirizzo:
a) la data;
b) la denominazione e la forma farmaceutica del medicinale;
c) il quantitativo fornito al destinatario;
d) il nome e l'indirizzo del destinatario.

Art. 106.
Disposizioni concernenti medicinali particolari

1. I radiofarmaci possono essere ceduti da produttori e grossisti
soltanto a grossisti in possesso di autorizzazione a detenere
sostanze radioattive, a istituti universitari o a reparti ospedalieri
di medicina nucleare.
2. Ove medicinali immunologici o medicinali derivati dal sangue
risultano prodotti e posti in commercio in quantità insufficienti a
soddisfare in modo ottimale le esigenze terapeutiche, il Ministero
della salute, sentita l'AIFA, può adottare disposizioni dirette ad
assicurare la migliore utilizzazione dei quantitativi disponibili.
3. Restano ferme le disposizioni sul commercio all'ingrosso
contenute nel testo unico delle leggi in materia di disciplina degli
stupefacenti e sostanze psicotrope, prevenzione, cura e
riabilitazione dei relativi stati di tossicodipendenza, approvato con
decreto del Presidente della Repubblica 9 ottobre 1990, n. 309, e
successive modificazioni.

Art. 107.
Individuazione dei canali di distribuzione dei medicinali

1. Le farmacie aperte al pubblico, le farmacie ospedaliere e le
altre strutture che detengono medicinali direttamente destinati alla
utilizzazione sul paziente devono essere in grado di comunicare
sollecitamente alle autorità competenti che ne fanno richiesta le
informazioni che consentono di individuare il canale di distribuzione
di ciascun medicinale.

Art. 108.
Depositari di medicinali

1. Le disposizioni del presente titolo ad eccezione dell'articolo
105, comma 1 e 3, disciplinano, per quanto applicabili, anche
l'attività di coloro che detengono, per la successiva distribuzione,
medicinali per uso umano sulla base di contratti di deposito
stipulati con i titolari dell'AIC dei medicinali o con loro
rappresentanti.

Art. 109.
Ispezioni del Ministero della salute e AIFA

1. Ferme restando le competenze affidate dal presente decreto alle
regioni e alle province autonome, il Ministero della salute e l'AIFA
possono effettuare in qualsiasi momento ispezioni presso i magazzini
e le altre sedi in cui vengono conservati medicinali, per
accertamenti attinenti a profili di propria competenza.
2. Su richiesta del Ministero della salute e dell'AIFA le ispezioni
di cui al comma 1 possono essere effettuate dalle regioni e dalle
province autonome.

Art. 110.
Linee guida in materia di buona pratica di distribuzione

1. Con decreto del Ministro della salute sono aggiornate, in
conformità di nuove disposizioni comunitarie, le buone pratiche di
distribuzione dei medicinali di cui all'articolo 104, comma 1,
lettera h).

Art. 111.
Obblighi di comunicazione

1. L'autorità competente che ha concesso l'autorizzazione di cui
al comma 1 dell'articolo 100, se modifica, sospende o revoca la
stessa, in quanto sono venuti meno i requisiti sulla cui base detta
autorizzazione è stata concessa, informa immediatamente il Ministero
della salute inviando copia del provvedimento di sospensione o
revoca.
2. Il Ministero della salute, acquisita copia dei provvedimenti di
sospensione o revoca di cui al comma 1, adottati dalle regioni e
dalle province autonome o dalle autorità da loro delegate, ne
informa la Commissione europea e gli altri Stati membri.
3. Su richiesta della Commissione europea o di uno Stato membro, il
Ministero della salute fornisce qualunque informazione utile relativa
all'autorizzazione di cui all'articolo 100.

Art. 112.
Medicinali omeopatici

1. Le disposizioni del presente titolo si applicano anche ai
distributori di medicinali omeopatici.

Art. 113.
Definizione di pubblicità dei medicinali e ambito di applicazione

1. Ai fini del presente titolo si intende per «pubblicità dei
medicinali» qualsiasi azione d'informazione, di ricerca della
clientela o di esortazione, intesa a promuovere la prescrizione, la
fornitura, la vendita o il consumo di medicinali; essa comprende in
particolare quanto segue:
a) la pubblicità dei medicinali presso il pubblico;
b) la pubblicità dei medicinali presso persone autorizzate a
prescriverli o a dispensarli, compresi gli aspetti seguenti:
1) la visita di informatori scientifici presso persone
autorizzate a prescrivere o a fornire medicinali;
2) la fornitura di campioni di medicinali;
3) l'incitamento a prescrivere o a fornire medicinali mediante
la concessione, l'offerta o la promessa di vantaggi pecuniari o in
natura, ad eccezione di oggetti di valore intrinseco trascurabile;
4) il patrocinio di riunioni promozionali cui assistono persone
autorizzate a prescrivere o a fornire medicinali;
5) il patrocinio dei congressi scientifici cui partecipano
persone autorizzate a prescrivere o a fornire medicinali, in
particolare il pagamento delle spese di viaggio e di soggiorno di
queste ultime in tale occasione.
2. Non forma oggetto del presente titolo quanto segue:
a) l'etichettatura e il foglio illustrativo, soggetti alle
disposizioni del titolo V;
b) la corrispondenza necessaria per rispondere a una richiesta
precisa e non sollecitata di informazioni su un determinato
medicinale;
c) le informazioni concrete e i documenti di riferimento
riguardanti, ad esempio, i cambiamenti degli imballaggi, le
avvertenze sugli effetti indesiderati nell'ambito della
farmacovigilanza, i cataloghi di vendita e gli elenchi dei prezzi,
purchè non vi figurino informazioni sul medicinale;
d) le informazioni relative alla salute umana o alle malattie
umane, purchè non contengano alcun riferimento, neppure indiretto, a
un medicinale.

Art. 114.
Principi fondamentali della disciplina

1. È vietata qualsiasi pubblicità di un medicinale per cui non è
stata rilasciata un'AIC, conforme al presente decreto, al regolamento
(CE) n. 726/2004 o ad altre disposizioni comunitarie vincolanti.
2. Tutti gli elementi della pubblicità di un medicinale devono
essere conformi alle informazioni che figurano nel riassunto delle
caratteristiche del prodotto.
3. La pubblicità di un medicinale:
a) deve favorire l'uso razionale del medicinale, presentandolo in
modo obiettivo e senza esagerarne le proprietà;
b) non può essere ingannevole.

Art. 115.
Limiti della pubblicità presso il pubblico

1. Possono essere oggetto di pubblicità presso il pubblico
medicinali che, per la loro composizione e il loro obiettivo
terapeutico, sono concepiti e realizzati per essere utilizzati senza
intervento di un medico per la diagnosi, la prescrizione o la
sorveglianza nel corso del trattamento e, se necessario, con il
consiglio del farmacista.
2. È vietata la pubblicità presso il pubblico dei medicinali che
possono essere forniti soltanto dietro presentazione di ricetta
medica o che contengono sostanze psicotrope o stupefacenti; in deroga
a tale divieto il Ministero della salute può autorizzare campagne di
vaccinazione promosse da imprese farmaceutiche.
3. È vietata la distribuzione al pubblico di medicinali a scopo
promozionale.
4. Fatto salvo quanto previsto nella seconda parte del comma 2 del
presente articolo, è vietata la pubblicità presso il pubblico di
medicinali, la cui dispensazione grava, anche se non totalmente, sul
Servizio sanitario nazionale, nonchè dei medicinali di cui alle
lettere a), b) e c) dell'articolo 3, comma 1, e all'articolo 5.
5. In pubblicazioni a stampa, trasmissioni radio-televisive e in
messaggi non a carattere pubblicitario comunque diffusi al pubblico,
è vietato mostrare in immagini un medicinale o la sua denominazione
in un contesto che può favorire il consumo del prodotto.

Art. 116.
Caratteristiche e contenuto minimo della pubblicità presso il
pubblico

1. Fatte salve le disposizioni dell'articolo 115, la pubblicità di
un medicinale presso il pubblico:
a) è realizzata in modo che la natura pubblicitaria del
messaggio è evidente e il prodotto è chiaramente identificato come
medicinale;
b) comprende almeno:
1) la denominazione del medicinale e la denominazione comune
della sostanza attiva; l'indicazione di quest'ultima non è
obbligatoria se il medicinale è costituito da più sostanze attive;
2) le informazioni indispensabili per un uso corretto del
medicinale;
3) un invito esplicito e chiaro a leggere attentamente le
avvertenze figuranti, a seconda dei casi, nel foglio illustrativo o
sull'imballaggio esterno; nella pubblicità scritta l'invito deve
risultare facilmente leggibile dal normale punto d'osservazione;
nella pubblicità sulla stampa quotidiana e periodica deve essere,
comunque, scritto con caratteri di dimensioni non inferiori al corpo
nove.

Art. 117.
Contenuti pubblicitari non consentiti

1. La pubblicità presso il pubblico di un medicinale non può
contenere alcun elemento che:
a) fa apparire superflui la consultazione di un medico o
l'intervento chirurgico, in particolare offrendo una diagnosi o
proponendo una cura per corrispondenza;
b) induce a ritenere l'efficacia del medicinale priva di effetti
indesiderati o superiore o pari ad un altro trattamento o ad un altro
medicinale;
c) induce a ritenere che il medicinale possa migliorare il
normale stato di buona salute del soggetto;
d) induce a ritenere che il mancato uso del medicinale possa
avere effetti pregiudizievoli sul normale stato di buona salute del
soggetto; tale divieto non si applica alle campagne di vaccinazione
di cui all'articolo 115, comma 2;
e) si rivolge esclusivamente o prevalentemente ai bambini;
f) comprende una raccomandazione di scienziati, di operatori
sanitari o di persone largamente note al pubblico;
g) assimila il medicinale ad un prodotto alimentare, ad un
prodotto cosmetico o ad un altro prodotto di consumo;
h) induce a ritenere che la sicurezza o l'efficacia del
medicinale sia dovuta al fatto che si tratta di una sostanza
«naturale»;
i) può indurre ad una errata autodiagnosi;
l) fa riferimento in modo improprio, impressionante o ingannevole
a attestazioni di guarigione;
m) utilizza in modo improprio, impressionante o ingannevole
rappresentazioni visive delle alterazioni del corpo umano dovute a
malattie o a lesioni, oppure dell'azione di un medicinale sul corpo
umano o su una sua parte.
2. Parimenti, in coerenza con quanto previsto dall'articolo 116,
comma 1, lettera a), non è consentita la divulgazione di messaggi e
di testi il cui intento pubblicitario è occultato dalla ridondanza
di altre informazioni.
3. Con decreto del Ministro della salute può essere stabilito che
i messaggi pubblicitari autorizzati ai sensi dell'articolo 118
contengono il numero di AIC del medicinale.

Art. 118
Autorizzazione della pubblicità presso il pubblico

1. Nessuna pubblicità di medicinali presso il pubblico può essere
effettuata senza autorizzazione del Ministero della salute, ad
eccezione delle inserzioni pubblicitarie sulla stampa quotidiana o
periodica che, ferme restando le disposizioni dell'articolo 116,
comma 1, si limitano a riprodurre integralmente e senza modifiche le
indicazioni, le controindicazioni, le opportune precauzioni
d'impiego, le interazioni, le avvertenze speciali, gli effetti
indesiderati descritti nel foglio illustrativo, con l'eventuale
aggiunta di una fotografia o di una rappresentazione grafica
dell'imballaggio esterno o del confezionamento primario del
medicinale.
2. L'autorizzazione è rilasciata dal Ministero della salute,
sentita la Commissione di esperti prevista dall'articolo 201 del
testo unico delle leggi sanitarie di cui al regio decreto 27 luglio
1934, n. 1265, e successive modificazioni.
3. La Commissione di cui al comma 2, nominata dal Ministro della
salute, è costituita da:
a) il Ministro stesso o un suo delegato, che la presiede;
b) due membri appartenenti al Ministero della salute, di cui uno
rappresentante della Direzione generale competente in materia di
dispositivi medici, un membro in rappresentanza del Ministero delle
attività produttive, un membro designato dall'AIFA, uno appartenente
all'Istituto superiore di sanità, due designati dalla Conferenza
permanente per i rapporti tra lo Stato, le regioni e le province
autonome. La partecipazione ai lavori della Commissione non dà
diritto alla corresponsione di alcun emolumento, indennità, compenso
o rimborso spese;
c) quattro medici, di cui tre professori universitari di ruolo di
prima o di seconda fascia;
d) due farmacisti, uno dei quali designato dalla Federazione
degli ordini dei farmacisti italiani.
4. La Commissione è rinnovata ogni tre anni.
5. Le funzioni di segreteria sono assicurate dal Ministero della
salute.
6. Il parere della Commissione non è obbligatorio nei seguenti
casi:
a) se il messaggio pubblicitario non può essere autorizzato,
risultando in evidente contrasto con le disposizioni degli articoli
114, 115 e 116, comma 1, lettera b), e dell'articolo 117, comma 1,
lettere c) ed f);
b) se il messaggio è destinato ad essere pubblicato sulla stampa
quotidiana o periodica, o ad essere diffuso a mezzo radiofonico, ed
è stato approvato da un istituto di autodisciplina formato dalle
associazioni maggiormente rappresentative interessate alla diffusione
della pubblicità dei medicinali di automedicazione riconosciuto dal
Ministero della salute;
c) se il messaggio costituisce parte di altro già autorizzato su
parere della Commissione.
7. Il Ministro della salute, verificata la correttezza delle
valutazioni dell'Istituto di cui al comma 6, lettera b), con decreto
da pubblicare nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana
estende la procedura di cui al predetto comma 6, lettera b), ai
messaggi pubblicitari televisivi e cinematografici.
8. Decorsi quarantacinque giorni dalla presentazione della domanda
diretta ad ottenere l'autorizzazione alla pubblicità di un
medicinale, la mancata comunicazione al richiedente, da parte del
Ministero della salute, della non accoglibilità della domanda
costituisce, a tutti gli effetti, rilascio dell'autorizzazione
richiesta. Nel messaggio pubblicitario deve, conseguentemente, essere
riportata l'indicazione: "autorizzazione su domanda del ..." seguita
dalla data in cui la domanda di autorizzazione è pervenuta al
Ministero della salute.
9. Se, entro i quarantacinque giorni previsti dal comma 8, il
Ministero della salute comunica al richiedente che la pubblicità
sanitaria oggetto della domanda può essere accolta soltanto con le
modifiche specificate nella comunicazione ministeriale, il
richiedente è autorizzato a divulgare un messaggio pubblicitario
conforme alle modifiche indicate dall'Ufficio. In tale caso nel
messaggio deve essere riportata l'indicazione "autorizzazione del
..." seguita dalla data della comunicazione ministeriale.
10. Eventuali provvedimenti del Ministero della salute volti a
richiedere la modifica dei messaggi autorizzati ai sensi dei commi 8
e 9 devono essere adeguatamente motivati.
11. I messaggi diffusi per via radiofonica sono esentati
dall'obbligo di riferire gli estremi dell'autorizzazione secondo
quanto previsto dai commi 8 e 9.
12. Le autorizzazioni alla pubblicità sanitaria dei medicinali
hanno validità di ventiquattro mesi, fatta salva la possibilità del
Ministero della salute di stabilire, motivatamente, un periodo di
validità più breve, in relazione alle caratteristiche del messaggio
divulgato. Il periodo di validità decorre dalla data, comunque di
non oltre sei mesi posteriore a quella della domanda, indicata dal
richiedente per l'inizio della campagna pubblicitaria; in mancanza di
tale indicazione, il periodo di validità decorre dalla data
dell'autorizzazione. Le autorizzazioni in corso di validità alla
data di entrata in vigore del presente decreto, per le quali non sia
stato stabilito un termine di validità, decadono decorsi 24 mesi da
tale data.
13. Se la pubblicità presso il pubblico è effettuata in
violazione delle disposizioni del presente decreto, il Ministero
della salute:
a) ordina l'immediata cessazione della pubblicità;
b) ordina la diffusione, a spese del trasgressore, di un
comunicato di rettifica e di precisazione, secondo modalità
stabilite dallo stesso Ministero, fatto comunque salvo il disposto
dell'articolo 7 della legge 5 febbraio 1992, n. 175.
14. Le disposizioni dei commi 8, 9, 10, 11, 12 e 13, si applicano,
altresì, ai dispositivi medici, ivi compresi i diagnostici in vitro
utilizzabili senza prescrizione o assistenza del medico o di altro
professionista sanitario, nonchè agli altri prodotti diversi dai
medicinali per uso umano, soggetti alla disciplina prevista
dall'articolo 201, terzo comma, del testo unico delle leggi sanitarie
di cui al regio decreto 27 luglio 1934, n. 1265, e successive
modificazioni.

Art. 119.
Pubblicità presso gli operatori sanitari

1. Gli operatori sanitari ai quali può essere rivolta la
pubblicità di un medicinale sono esclusivamente quelli autorizzati a
prescriverlo o a dispensarlo.
2. Fermo restando quanto previsto dal presente titolo,
l'informazione scientifica presso gli operatori sanitari deve essere
realizzata nel rispetto dei criteri e delle linee guida adottate
dall'AIFA, previa intesa con la Conferenza permanente per i rapporti
tra lo Stato, le regioni e le province autonome di Trento e di
Bolzano sentite le associazioni dell'industria farmaceutica.
3. La pubblicità di un medicinale presso gli operatori sanitari
deve sempre includere il riassunto delle caratteristiche del prodotto
che risulta autorizzato al momento della diffusione della
pubblicità, specificare la classificazione del medicinale ai fini
della fornitura e indicare il prezzo di vendita e le condizioni
dell'eventuale dispensazione del medicinale con onere a carico del
Servizio sanitario nazionale.
4. In deroga al disposto del comma 3, la pubblicità di un
medicinale presso gli operatori sanitari può limitarsi alla sola
denominazione del medicinale, con la specificazione della
denominazione comune della sostanza o delle sostanze attive che lo
compongono. A tali indicazioni può aggiungersi il nome del titolare
dell'AIC seguito, nell'ipotesi prevista dal comma 5, dal nome di chi
provvede all'effettiva commercializzazione del prodotto.
5. L'attuazione della pubblicità presso gli operatori sanitari
può essere realizzata, anche in forma congiunta con il titolare
dell'AIC del medicinale, ma comunque in base ad uno specifico accordo
con questo, da altra impresa farmaceutica, che è titolare di altre
AIC o di un'autorizzazione alla produzione di medicinali. In tali
ipotesi restano fermi, peraltro, sia gli obblighi e le
responsabilità dell'impresa titolare AIC del medicinale, in ordine
all'attività di informazione svolta dall'altra impresa, sia
l'obbligo di cui all'articolo 122, comma 3.
6. Se l'informazione promozionale presso gli operatori sanitari è
effettuata in violazione delle disposizioni e dei criteri e delle
direttive adottate dall'AIFA ai sensi del comma 2, l'Agenzia stessa:
a) ordina l'immediata cessazione o sospensione dell'informazione
promozionale;
b) ordina la diffusione, a spese del trasgressore, di un
comunicato di rettifica e di precisazione, la cui redazione sarà
curata secondo le modalità stabilite dall'AIFA. Tale comunicato
potrà essere inserito a cura dell'AIFA sul Bollettino di
informazione sui farmaci e sul sito internet istituzionale della
medesima e, a cura e a spese dell'Azienda, sul sito internet di
quest'ultima o anche su quotidiani a tiratura nazionale.
7. Le disposizioni dei commi 1, 3, 4 e 5 e le disposizioni degli
articoli 121 e 125 si applicano senza pregiudizio di quanto
disciplinato dalle regioni ai sensi del comma 21 dell'articolo 48 del
decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269, convertito, con
modificazioni, dalla legge 24 novembre 2003, n. 326.

Art. 120.
Disposizioni particolari sulla pubblicità presso i medici

1. La documentazione sul medicinale, ad eccezione del riassunto
delle caratteristiche del prodotto, approvato ai sensi dell'articolo
8, comma 3, lettera o), deve essere depositata presso l'AIFA, prima
dell'inizio della campagna pubblicitaria e può essere fornita al
medico dall'impresa farmaceutica se sono trascorsi dieci giorni dalla
data di deposito. La data di deposito deve essere indicata nel
materiale divulgato.
2. L'AIFA può, in qualsiasi momento, con provvedimento motivato,
anche tenuto conto delle linee guida di cui al comma 2 dell'articolo
119, vietare o sospendere la divulgazione della documentazione di cui
al comma 1, se la ritiene in contrasto con le disposizioni e i
principi del presente decreto.
3. Tutte le informazioni contenute nella documentazione di cui al
comma 1 devono essere esatte, aggiornate, verificabili e
sufficientemente complete per permettere al destinatario di essere
adeguatamente informato sull'effetto terapeutico e sulle
caratteristiche del medicinale. Le informazioni stesse devono essere
conformi alla documentazione presentata ai fini del rilascio dell'AIC
del medicinale o ai suoi aggiornamenti.
4. Gli articoli, le tabelle e le altre illustrazioni tratte da
riviste mediche o da opere scientifiche devono essere riprodotti
integralmente e fedelmente, con l'indicazione esatta della fonte. Non
sono consentite citazioni che, avulse dal contesto da cui sono
tratte, possono risultare parziali o distorsive.
5. La pubblicità rivolta ai medici può essere realizzata anche
attraverso visite dei medesimi ai laboratori e ai centri di ricerca
delle imprese farmaceutiche, purchè siano orientate allo sviluppo
delle conoscenze nei settori della chimica, tecnica farmaceutica,
farmacologia, tossicologia, biotecnologie e biochimica.

Art. 121.
Disposizioni particolari sulla pubblicità presso i farmacisti

1. La pubblicità presso i farmacisti dei medicinali vendibili
dietro presentazione di ricetta medica è limitata alle informazioni
contenute nel riassunto delle caratteristiche del medicinale. La
limitazione non si applica ai farmacisti ospedalieri.
2. Per i medicinali vendibili senza prescrizione medica la
pubblicità può comprendere altra documentazione utile a consentire
al farmacista di fornire al cliente, all'occorrenza, consigli sulla
utilizzazione del prodotto.
3. La documentazione che non consiste nella semplice riproduzione
del riassunto delle caratteristiche del prodotto è sottoposta alle
disposizioni dell'articolo 120.
4. La disciplina richiamata nel comma 3 non si applica alle
informazioni di contenuto esclusivamente commerciale.

Art. 122.
Requisiti e attività degli informatori scientifici

1. L'informazione sui medicinali può essere fornita al medico e al
farmacista dagli informatori scientifici. Nel mese di gennaio di ogni
anno ciascuna impresa farmaceutica deve comunicare, su base
regionale, all'AIFA il numero dei sanitari visitati dai propri
informatori scientifici nell'anno precedente, specificando il numero
medio di visite effettuate. A tale fine, entro il mese di gennaio di
ogni anno, ciascuna impresa farmaceutica deve comunicare all'AIFA
l'elenco degli informatori scientifici impiegati nel corso dell'anno
precedente, con l'indicazione del titolo di studio e della tipologia
di contratto di lavoro con l'azienda farmaceutica.
2. Fatte salve le situazioni regolarmente in atto alla data di
entrata in vigore del presente decreto, gli informatori scientifici
devono essere in possesso del diploma di laurea di cui alla legge
19 novembre 1990, n. 341, o di laurea specialistica di cui al decreto
del Ministro dell'università e della ricerca scientifica e
tecnologica 3 novembre 1999, n. 509, o di laurea magistrale di cui al
decreto del Ministro dell'istruzione, dell'università e della
ricerca 22 ottobre 2004, n. 270, in una delle seguenti discipline o
in uno dei settori scientifico-disciplinari alle cui declaratorie le
discipline medesime fanno riferimento: medicina e chirurgia, scienze
biologiche, chimica con indirizzo organico o biologico, farmacia,
chimica e tecnologia farmaceutiche o medicina veterinaria. In
alternativa gli informatori scientifici devono essere in possesso del
diploma universitario in informazione scientifica sul farmaco di cui
al decreto del Ministro dell'università e della ricerca scientifica
e tecnologica 30 giugno 1993, pubblicato nella Gazzetta Ufficiale
della Repubblica italiana n. 87 del 15 aprile 1994, o della
corrispondente laurea di cui ai citati decreti ministeriali
3 novembre 1999, n. 509, e 22 ottobre 2004, n. 270. Il Ministro della
salute può, sentito il Ministero dell'istruzione, dell'università e
della ricerca, con decreto, riconoscere come idonee, ai fini del
presente articolo, altre lauree specificando gli insegnamenti
essenziali ai fini della formazione. In tutti i casi gli informatori
scientifici devono ricevere una formazione adeguata da parte delle
imprese da cui dipendono, così da risultare in possesso di
sufficienti conoscenze scientifiche per fornire informazioni precise
e quanto più complete sui medicinali presentati. Le aziende titolari
di AIC assicurano il costante aggiornamento della formazione tecnica
e scientifica degli informatori scientifici.
3. L'attività degli informatori scientifici è svolta sulla base
di un rapporto di lavoro instaurato con un'unica impresa
farmaceutica. Con decreto del Ministro della salute, su proposta
dell'AIFA, possono essere previste, in ragione delle dimensioni e
delle caratteristiche delle imprese, deroghe alle disposizioni
previste dal precedente periodo.
4. Ad ogni visita, gli informatori devono consegnare al medico, per
ciascun medicinale presentato, il riassunto delle caratteristiche del
prodotto, completo delle informazioni sul prezzo e, se del caso,
delle condizioni alle quali il medicinale può essere prescritto con
onere a carico del Servizio sanitario nazionale.
5. L'adempimento di cui al comma 4 non è necessario se il medico
è in possesso di una pubblicazione che riproduce i testi dei
riassunti delle caratteristiche dei prodotti autorizzati dall'AIFA e
se, per il medicinale presentato dall'informatore scientifico, il
riassunto delle caratteristiche del prodotto non ha subito variazioni
rispetto al testo incluso nella pubblicazione predetta.
6. Gli informatori scientifici devono riferire al servizio
scientifico di cui all'articolo 126, dal quale essi dipendono, ed al
responsabile del servizio di farmacovigilanza di cui al comma 4
dell'articolo 130, tutte le informazioni sugli effetti indesiderati
dei medicinali, allegando, ove possibile, copia delle schede di
segnalazione utilizzate dal medico ai sensi del titolo IX.

Art. 123.
Concessione o promessa di premi o vantaggi pecuniari o in natura

1. Nel quadro dell'attività di informazione e presentazione dei
medicinali svolta presso medici o farmacisti è vietato concedere,
offrire o promettere premi, vantaggi pecuniari o in natura, salvo che
siano di valore trascurabile e siano comunque collegabili
all'attività espletata dal medico e dal farmacista.
2. Il materiale informativo di consultazione scientifica o di
lavoro, non specificamente attinente al medicinale, può essere
ceduto a titolo gratuito solo alle strutture sanitarie pubbliche.
3. I medici e i farmacisti non possono sollecitare o accettare
alcun incentivo vietato a norma del comma 1.

Art. 124.
Convegni o congressi e altri incontri riguardanti i medicinali

1. Ogni impresa farmaceutica in possesso delle autorizzazioni
previste dal titolo III o dal titolo IV, ovvero che, in base ad uno
specifico accordo con il titolare dell'AIC, provvede all'effettiva
commercializzazione di medicinali, che organizza o contribuisce a
realizzare, mediante finanziamenti o erogazione di altre utilità
anche indiretti, in Italia o all'estero, un congresso, un convegno o
una riunione su tematiche comunque attinenti all'impiego di
medicinali dalla stessa impresa prodotti o commercializzati, deve
trasmettere al competente ufficio dell'AIFA, almeno sessanta giorni
prima della data dell'inizio del congresso o incontro, una
comunicazione, con firma autenticata, contenente i seguenti elementi:
a) propria denominazione o ragione sociale, codice fiscale e
sede;
b) sede e data della manifestazione;
c) destinatari dell'iniziativa;
d) oggetto della tematica trattata, correlazione esistente fra
questa e i medicinali di cui l'impresa è titolare, programma e
razionale scientifico della manifestazione;
e) qualificazione professionale e scientifica dei relatori;
f) preventivo analitico delle spese; quando l'impresa si limita a
fornire un contributo agli organizzatori, devono essere indicati
l'entità e le modalità dello stesso, nonchè eventuali diritti o
facoltà concessi dagli organizzatori come corrispettivo.
2. Quando alla realizzazione di uno stesso congresso, convegno o
riunione contribuiscono più imprese farmaceutiche, le comunicazioni
di cui al comma 1 devono pervenire congiuntamente, per il tramite
degli organizzatori, con un prospetto riepilogativo delle imprese
partecipanti. Le comunicazioni inviate in difformità da quanto
stabilito dal presente comma sono prive di efficacia.
3. Le manifestazioni di cui ai commi 1 e 2 devono attenersi a
criteri di stretta natura tecnica ed essere orientate allo sviluppo
delle conoscenze nei settori della chimica, tecnica farmaceutica,
biochimica, fisiologia, patologia e clinica e devono realizzarsi nel
rispetto di quanto previsto dal presente decreto e dei criteri e
delle linee guida stabilite dall'AIFA ai sensi del comma 2
dell'articolo 119. È vietata la partecipazione di imprese
farmaceutiche a convegni o riunioni di carattere sindacale.
4. Nell'ambito delle manifestazioni di cui ai commi 1 e 2,
eventuali oneri per spese di viaggio o per ospitalità devono essere
limitati agli operatori del settore qualificati e non possono essere
estesi ad eventuali accompagnatori. L'ospitalità non può, inoltre,
eccedere il periodo di tempo compreso tra le dodici ore precedenti
l'inizio del congresso e le dodici ore successive alla conclusione
del medesimo, nè presentare caratteristiche tali da prevalere sulle
finalità tecnico-scientifiche della manifestazione. È consentita ai
medici di medicina generale ed ai pediatri di libera scelta la
partecipazione a convegni e congressi con accreditamento ECM di tipo
educazionale su temi pertinenti, previa segnalazione alla struttura
sanitaria di competenza. Presso tale struttura è depositato un
registro con i dati relativi alle partecipazioni alle manifestazioni
in questione; tali dati devono essere accessibili alle Regioni e
all'AIFA.
5. L'impresa farmaceutica può realizzare o contribuire a
realizzare il congresso, il convegno o la riunione se, entro
quarantacinque giorni dalla comunicazione di cui al comma 1, l'AIFA
comunica il proprio parere favorevole, sentita la Regione dove ha
sede l'evento. L'impresa farmaceutica o, nell'ipotesi disciplinata
dal comma 2, gli organizzatori dell'evento, devono inviare all'AIFA
il consuntivo analitico delle spese.
6. Per le manifestazioni che si svolgono all'estero e per quelle
che comportano, per l'impresa farmaceutica, un onere superiore a
25.822,85 euro, l'impresa stessa deve ottenere espressa
autorizzazione dall'AIFA, che adotta le proprie determinazioni entro
quarantacinque giorni dalla comunicazione di cui al comma 1,
corredata dell'attestazione del pagamento della tariffa di cui
all'articolo 158, comma 8, lettera b). Alle manifestazioni predette
si applica il disposto del secondo periodo del comma 5.
7. In ogni caso, in seno al congresso o al convegno, o
collateralmente allo stesso, non può essere effettuata alcuna forma
di distribuzione o esposizione di campioni di medicinali o di
materiale illustrativo di medicinali, ad eccezione del riassunto
delle caratteristiche del prodotto, degli atti congressuali e di
lavori scientifici, purchè integrali e regolarmente depositati
presso l'AIFA ai sensi dell'articolo 120, comma 1. Limitatamente ai
congressi internazionali, è consentita la divulgazione, nelle lingue
originali, di materiale informativo conforme alle AIC del medicinale
rilasciate in altri Paesi, purchè medici provenienti da questi
ultimi risultino presenti alla manifestazione.
8. Le disposizioni del presente articolo si applicano ai congressi,
convegni e riunioni di farmacisti su tematiche comunque attinenti ai
medicinali.
9. Le imprese farmaceutiche di cui al comma 1 che organizzano o
contribuiscono a realizzare mediante finanziamenti anche indiretti,
in Italia o all'estero un congresso, un convegno o una riunione su
tematiche che non attengono a medicinali dalle stesse prodotti o
commercializzati non sono soggette alle disposizioni del presente
articolo, fermo restando, per esse il divieto di svolgere in
occasione delle manifestazioni, qualsiasi pubblicità presso gli
operatori sanitari dei propri medicinali.
10. Se le manifestazioni di cui al presente articolo sono
effettuate in violazione delle disposizioni del presente decreto e
dei criteri e delle direttive stabilite dall'AIFA, l'Agenzia medesima
può vietare lo svolgimento della manifestazione.

Art. 125.
Campioni gratuiti

1. I campioni gratuiti di un medicinale per uso umano possono
essere rimessi solo ai medici autorizzati a prescriverlo e devono
essere consegnati soltanto per il tramite di informatori scientifici.
I medici devono assicurare la conservazione secondo le istruzioni
indicate sulla confezione o sul foglio illustrativo.
2. I campioni non possono essere consegnati senza una richiesta
scritta, recante data, timbro e firma del destinatario.
3. Gli informatori scientifici possono consegnare a ciascun
sanitario due campioni a visita per ogni dosaggio o forma
farmaceutica di un medicinale esclusivamente nei diciotto mesi
successivi alla data di prima commercializzazione del prodotto ed
entro il limite massimo di otto campioni annui per ogni dosaggio o
forma.
4. Fermo restando il disposto del comma 2, gli informatori
scientifici possono inoltre consegnare al medico non più di quattro
campioni a visita, entro il limite massimo di dieci campioni annui,
scelti nell'ambito del listino aziendale dei medicinali in commercio
da più di diciotto mesi.
5. I limiti quantitativi dei commi 3 e 4 si applicano anche ai
medicinali vendibili al pubblico in farmacia non dispensati con onere
a carico del Servizio sanitario nazionale.
6. Ogni campione deve essere graficamente identico alla confezione
più piccola messa in commercio. Il suo contenuto può essere
inferiore, in numero di unità posologiche o in volume, a quello
della confezione in commercio, purchè risulti terapeuticamente
idoneo; la non corrispondenza del contenuto e, eventualmente, del
confezionamento primario alla confezione autorizzata deve essere
espressamente richiamata in etichetta.
7. Unitamente ai campioni deve essere sempre consegnato il
riassunto delle caratteristiche del prodotto, tranne che nell'ipotesi
prevista dal comma 5 dell'articolo 122.
8. Tranne che nel caso di evidenti difficoltà tecniche,
sull'imballaggio esterno, sul confezionamento primario e, se del
caso, sul bollino autoadesivo utilizzato per la dispensazione del
medicinale con onere a carico del Servizio sanitario nazionale, deve
essere riportata in modo indelebile l'indicazione "campione gratuito
- vietata la vendita" o altra analoga espressione.
9. Non può essere fornito alcun campione dei medicinali
disciplinati dal testo unico di cui al decreto del Presidente della
Repubblica 9 ottobre 1990, n. 309.
10. Le imprese farmaceutiche sono tenute a curare che le condizioni
di conservazione eventualmente riportate sull'imballaggio esterno o
sul confezionamento primario del medicinale siano rispettate fino
alla consegna del campione al medico. In particolare le imprese
dovranno fornire ai propri informatori scientifici tutte le
informazioni necessarie relative alle modalità di corretta
conservazione e distribuzione dei medicinali previste dalla normativa
vigente, dotare gli stessi degli appositi strumenti di stivaggio dei
campioni gratuiti per il loro trasporto. Agli informatori scientifici
devono essere consegnati campioni gratuiti in quantità proporzionale
al numero di visite previste per un determinato periodo, di massima
ogni quindici giorni.
11. La consegna di campioni al medico ospedaliero è soggetta alle
disposizioni del presente articolo.
12. Le imprese farmaceutiche sono tenute a ritirare dagli
informatori scientifici ogni richiesta medica di cui al comma 2 e
conservare, per diciotto mesi, documentazione idonea a comprovare che
la consegna di campioni è avvenuta nel rispetto delle disposizioni
del presente decreto.
13. Il Ministro della salute, su proposta dell'AIFA, tenuto conto
dell'andamento dei consumi dei medicinali, può, con decreto, ridurre
il numero dei campioni che possono essere consegnati dagli
informatori scientifici ai sensi del presente articolo o prevedere
specifiche ulteriori limitazioni per determinate categorie di
medicinali.

Art. 126.
Servizio scientifico

1. Ogni impresa titolare dell'AIC di medicinali deve essere dotata
di un servizio scientifico incaricato dell'informazione sui
medicinali che immette sul mercato. Il servizio è diretto da un
laureato in possesso del diploma di laurea in medicina e chirurgia o
in farmacia o in chimica e tecnologia farmaceutiche ai sensi della
legge 19 novembre 1990, n. 341, o in possesso di laurea specialistica
o magistrale appartenente alle classi di laurea specialistica o
magistrale cui fanno riferimento i settori scientifico-disciplinari
dei diplomi di laurea sopra indicati, medicina e chirurgia, farmacia,
chimica e tecnologia farmaceutiche. Il Servizio scientifico deve
essere indipendente dal Servizio marketing dell'impresa farmaceutica.
2. Per i medicinali il cui titolare di AIC ha sede all'estero,
l'adempimento previsto dal comma 1 deve essere soddisfatto
dall'impresa che rappresenta in Italia il titolare
dell'autorizzazione o che, comunque, provvede alla importazione e
distribuzione dei medicinali.
3. Il titolare dell'AIC e i soggetti previsti dal comma 2:
a) si assicurano che la pubblicità farmaceutica della propria
impresa è conforme alle prescrizioni del presente decreto;
b) verificano che gli informatori scientifici alle proprie
dipendenze sono in possesso di una formazione adeguata e rispettino
gli obblighi imposti dal presente decreto;
c) forniscono all'AIFA l'informazione e l'assistenza
eventualmente richiesta per l'esercizio delle competenze della
stessa;
d) curano che i provvedimenti adottati dal Ministero della salute
e dall'AIFA ai sensi del presente decreto sono rispettati
immediatamente e integralmente.
4. Gli adempimenti indicati nei commi 1 e 3 devono essere
soddisfatti sia dal titolare dell'AIC, sia da chi provvede
all'effettiva commercializzazione del medicinale, nel rispetto delle
condizioni previste dal comma 5 dell'articolo 119.

Art. 127.
Pubblicità presso gli operatori sanitari svolta irregolarmente

1. In caso di pubblicità irregolare svolta presso gli operatori
sanitari, l'AIFA adotta, se del caso, i provvedimenti indicati
all'articolo 118, comma 13.

Art. 128.
Disposizioni particolari per la pubblicità sui medicinali omeopatici

1. La pubblicità dei medicinali omeopatici di cui all'articolo 16,
comma 1, è soggetta alle disposizioni del presente titolo, ad
eccezione dell'articolo 114, comma 1; tuttavia, nella pubblicità di
tali medicinali possono essere utilizzate soltanto le informazioni di
cui all'articolo 85.
2. È vietata qualsiasi forma di pubblicità al pubblico dei
medicinali omeopatici di cui all'articolo 20, comma 1.

Art. 129.
Sistema nazionale di farmacovigilanza

1. Il sistema nazionale di farmacovigilanza fa capo all'AIFA.
2. L'AIFA conformemente alle modalità concordate a livello
comunitario e definite dall'EMEA:
a) raccoglie e valuta informazioni utili per la sorveglianza dei
medicinali con particolare riguardo allereazioni avverse, all'uso
improprio, nonchè all'abuso degli stessi tenendo conto anche dei
dati relativi ai consumi dei medesimi;
b) promuove il processo di informatizzazione di tutti i flussi di
dati necessari alla farmacovigilanza gestendo e coordinando, in
particolare, la rete telematica nazionale di farmacovigilanza, che
collega le strutture sanitarie, le regioni e le aziende
farmaceutiche; collabora altresì con l'EMEA, con i competenti
organismi degli Stati membri della Comunità europea e con la
Commissione europea alla costituzione ed alla gestione di una rete
informatizzata europea per agevolare lo scambio delle informazioni
inerenti alla farmacovigilanza dei medicinali commercializzati nella
Comunità europea per consentire a tutte le autorità competenti di
condividere le informazioni simultaneamente;
c) promuove e coordina, anche in collaborazione con l'Istituto
superiore di sanità, studi e ricerche di farmacoutilizzazione,
farmacovigilanza attiva e farmacoepidemiologia;
d) adotta, coadiuvata dalle regioni, iniziative atte a promuovere
le segnalazioni spontanee da parte degli operatori sanitari;
e) promuove iniziative idonee per la corretta comunicazione delle
informazioni relative alla farmacovigilanza ai cittadini ed agli
operatori sanitari;
f) provvede, avvalendosi della Commissione tecnico scientifica e
in collaborazione con il Consiglio superiore di sanità, a
predisporre la relazione annuale al Parlamento sulla
farmacovigilanza.
3. Le regioni, singolarmente o di intesa fra loro, collaborano con
l'AIFA nell'attività di farmacovigilanza, fornendo elementi di
conoscenza e valutazione ad integrazione dei dati che pervengono
all'AIFA ai sensi dell'articolo 131. Le regioni provvedono,
nell'ambito delle proprie competenze, alla diffusione delle
informazioni al personale sanitario ed alla formazione degli
operatori nel campo della farmacovigilanza. Le regioni collaborano
inoltre a fornire i dati sui consumi dei medicinali mediante
programmi di monitoraggio sulle prescrizioni dei medicinali a livello
regionale. Le regioni si possono avvalere per la loro attività anche
di appositi Centri di farmacovigilanza.
4. L'AIFA organizza, con la partecipazione dell'Istituto superiore
di sanità, riunioni periodiche con i responsabili di
farmacovigilanza presso le regioni per concordare le modalità
operative relative alla gestione della farmacovigilanza.
5. Su proposta dell'AIFA, sentito l'Istituto superiore di sanità,
con decreto del Ministro della salute, d'intesa con la Conferenza
permanente per i rapporti tra lo Stato, le regioni e le province
autonome di Trento e di Bolzano, possono essere elaborate ulteriori,
specifiche linee guida sulla farmacovigilanza, rivolte agli operatori
del settore, e comunque conformi alle linee guida comunitarie.

Art. 130.
Disposizioni concernenti il titolare dell'AIC

1. Il titolare dell'AIC è tenuto a registrare in modo dettagliato
tutte le sospette reazioni avverse da medicinali osservate in Italia,
nell'Unione europea o in un Paese terzo. Il titolare dell'AIC è
tenuto, altresì, a registrare e a notificare con la massima urgenza,
e comunque entro quindici giorni da quando ne ha avuto notizia,
qualunque sospetta reazione avversa grave da medicinali verificatasi
in Italia e segnalatagli da personale sanitario, alla struttura
sanitaria di appartenenza del segnalatore e, ove non fosse possibile
identificare tale struttura, all'AIFA. Il titolare dell'AIC è
tenuto, altresì, a notificare all'AIFA con la massima urgenza, e
comunque entro quindici giorni da quando ne ha avuto notizia,
qualunque altra sospetta reazione avversa grave da medicinali di cui
è venuto a conoscenza.
2. Il titolare dell'AIC provvede a che tutte le sospette reazioni
avverse gravi ed inattese e la presunta trasmissione di agenti
infettanti attraverso un medicinale verificatesi nel territorio di un
Paese terzo e segnalate da personale sanitario, siano con la massima
urgenza e comunque entro quindici giorni solari da quando ne ha avuto
notizia, notificate all'AIFA secondo le modalità previste dalle
linee guida di cui al comma 2 dell'articolo 129.
3. Per i medicinali ai quali sono state applicate le procedure di
mutuo riconoscimento e decentrata e per i quali l'Italia è il Paese
membro di riferimento, il titolare dell'AIC provvede inoltre a
segnalare all'AIFA, secondo le modalità ed i tempi stabiliti in
accordo con essa, qualunque sospetta reazione avversa grave
verificatasi nella Comunità europea. All'AIFA competono l'analisi e
il controllo di tali reazioni avverse.
4. Il titolare dell'AIC di medicinali deve disporre, a titolo
stabile e continuativo, di un responsabile del servizio di
farmacovigilanza, in possesso, fatte salve le situazioni regolarmente
in atto alla data di entrata in vigore del presente decreto, della
laurea in medicina e chirurgia o in farmacia, o in chimica e
tecnologia farmaceutiche, ai sensi della legge 19 novembre 1990, n.
341, o rispettive lauree specialistiche di cui al citato decreto
ministeriale 3 novembre 1999, n. 509, o lauree magistrali di cui al
citato decreto ministeriale 22 ottobre 2004, n. 270. Sono altresì
ritenuti validi i diplomi di laurea di cui alla legge 19 novembre
1990, n. 341, la laurea specialistica e la laurea magistrale in
scienze biologiche o in chimica ad indirizzo organico-biologico
purchè il piano di studi abbia compreso almeno un esame annuale di
farmacologia o 12 crediti formativi nel relativo settore
scientifico-disciplinare. Il responsabile del servizio di
farmacovigilanza deve essere persona diversa dal responsabile del
servizio scientifico previsto dall'articolo 111 del presente decreto,
e deve essere posto in condizione di usufruire di tutti i dati di
tale servizio. Le competenze del responsabile si estendono a tutti i
medicinali della cui AIC è titolare l'azienda da cui egli dipende,
anche se commercializzati da altre aziende.
5. Fatte salve eventuali altre prescrizioni che condizionano il
rilascio dell'autorizzazione, è fatto obbligo al titolare dell'AIC
di presentare alle autorità competenti le informazioni sulle
sospette reazioni avverse in forma di rapporti periodici di
aggiornamento sulla sicurezza (PSUR). Tali rapporti periodici sono
inviati all'AIFA almeno ogni sei mesi a partire dal rilascio
dell'autorizzazione e fino al momento dell'immissione in commercio. I
rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza sono altresì
presentati immediatamente su richiesta ovvero almeno ogni sei mesi
nei primi due anni successivi alla prima immissione in commercio e
quindi una volta all'anno per i due anni seguenti. Successivamente, i
rapporti sono presentati ogni tre anni, oppure immediatamente su
richiesta. I rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza
devono includere una valutazione scientifica del rapporto rischio/
beneficio del medicinale.
6. Dopo il rilascio dell'AIC il titolare può chiedere una modifica
dei tempi specificati nel presente articolo, presentando una domanda
di variazione, ai sensi del regolamento (CE) n. 1084/2003.
7. I rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza - PSUR -
sono presentati secondo la scadenza prevista, in base a modalità
operative stabilite dall'AIFA.
8. Conformemente alle linee guida, i titolari dell'AIC utilizzano
la terminologia medica concordata a livello internazionale per le
segnalazioni di reazioni avverse.
9. Il titolare dell'AIC non può comunicare al pubblico
informazioni su problemi di farmacovigilanza relativamente al suo
medicinale autorizzato senza preventivamente o contestualmente darne
notifica alle autorità competenti. Il titolare dell'AIC assicura
comunque che tali informazioni siano presentate in modo obiettivo e
non fuorviante.
10. È fatto obbligo al titolare dell'AIC di diffondere ai medici
prescrittori le note informative e gli aggiornamenti sulla sicurezza
dei medicinali, secondo indicazioni, tempi e modalità stabilite
dall'AIFA, ogni qualvolta emergono nuove informazioni relative al
profilo di tollerabilità del medicinale.
11. Le aziende titolari di AIC di medicinali sono tenute a
trasmettere trimestralmente per via informatica i dati di vendita dei
medicinali. Fino a quando l'AIFA indicherà con apposito
provvedimento la procedura prevista per tale trasmissione si applica,
a tal fine, il decreto dirigenziale 24 maggio 2002, pubblicato nella
Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana n. 132 del 7 giugno
2002.
12. L'obbligo previsto al comma 11 è esteso alle aziende
responsabili della commercializzazione dei medicinali.

Art. 131.
Responsabile del servizio di farmacovigilanza

1. Il responsabile del servizio di farmacovigilanza di cui al comma
4 dell'articolo 130, risiede in un Paese membro della Comunità
europea; egli assicura:
a) l'istituzione ed il funzionamento di un sistema atto a
garantire che le informazioni su tutte le presunte reazioni avverse
comunicate al personale dell'azienda ed agli informatori
medico-scientifici, sono raccolte, ordinate e accessibili in un unico
luogo;
b) che tutte le informazioni relative alla sicurezza dei
medicinali, successive all'atto dell'autorizzazione, siano portate
rapidamente a conoscenza del personale sanitario anche tramite i
contatti del servizio di informazione scientifica della propria
azienda;
c) l'elaborazione dei rapporti di cui al comma 5 dell'articolo
130, da sottoporre alle autorità competenti secondo le modalità
stabilite dall'AIFA, che tiene conto delle indicazioni dei competenti
organismi internazionali e comunitari;
d) la trasmissione alla struttura sanitaria di pertinenza delle
segnalazioni di sospette reazioni avverse gravi o inattese avvenute
sul territorio nazionale ricevute direttamente dal segnalatore e non
tramite la rete nazionale di farmacovigilanza;
e) la trasmissione, in maniera rapida ed esauriente, ad ogni
richiesta dell'AIFA, di informazioni supplementari ai fini della
valutazione dei benefici e dei rischi di un medicinale, comprese le
informazioni riguardanti i volumi di vendita o di prescrizione dello
stesso;
f) la presentazione all'AIFA di qualunque altra informazione
rilevante ai fini della valutazione dei benefici e dei rischi
relativi ad un medicinale, incluse le appropriate informazioni su
studi di sicurezza post-autorizzativi.

Art. 132.
Obblighi a carico delle strutture e degli operatori sanitari e
successivi adempimenti dell'AIFA

1. Le aziende sanitarie locali, le aziende ospedaliere, gli
istituti di ricovero e cura a carattere scientifico pubblici e
privati, i policlinici universitari pubblici e privati e le altre
analoghe strutture sanitarie, devono nominare un responsabile di
farmacovigilanza della struttura, che provvede a registrarsi alla
rete nazionale di farmacovigilanza al fine dell'abilitazione
necessaria per la gestione delle segnalazioni. Il responsabile di
farmacovigilanza della struttura deve avere i requisiti di cui al
comma 4 dell'articolo 130. Le strutture sanitarie private, diverse da
quelle richiamate nel primo periodo, al fine di assolvere ai compiti
di farmacovigilanza, fanno riferimento al responsabile di
farmacovigilanza della azienda sanitaria locale competente per
territorio.
2. I medici e gli altri operatori sanitari sono tenuti a segnalare
tutte le sospette reazioni avverse gravi o inattese di cui vengono a
conoscenza nell'ambito della propria attività. Vanno comunque
segnalate tutte le sospette reazioni avverse osservate, gravi, non
gravi, attese ed inattese da tutti i vaccini e dai medicinali posti
sotto monitoraggio intensivo ed inclusi in elenchi pubblicati
periodicamente dall'AIFA.
3. Alle segnalazioni di reazioni avverse verificatesi in corso di
sperimentazione clinica, si applicano le disposizioni del decreto
legislativo del 24 giungo 2003, n. 211.
4. I medici e gli altri operatori sanitari devono trasmettere le
segnalazioni di sospette reazioni avverse, tramite l'apposita scheda,
tempestivamente, al responsabile di farmacovigilanza della struttura
sanitaria di appartenenza. I medici e gli altri operatori sanitari
operanti in strutture sanitarie private devono trasmettere le
segnalazioni di sospette reazioni avverse, tramite l'apposita scheda,
tempestivamente, al responsabile di farmacovigilanza della ASL
competente per territorio, direttamente o, qualora prevista, tramite
la Direzione sanitaria. I responsabili di farmacovigilanza
provvedono, previa verifica della completezza e della congruità dei
dati, all'inserimento della segnalazione, entro e non oltre sette
giorni dalla data del ricevimento della stessa, nella banca dati
della rete di farmacovigilanza nazionale e alla verifica
dell'effettivo inoltro del messaggio, relativo all'inserimento, alla
regione ed alla azienda farmaceutica interessata. In caso di
impossibilità di trasmissione del messaggio, le strutture sanitarie
invieranno ai destinatari, che non è stato possibile raggiungere per
via telematica, copia della segnalazione riportante il codice
numerico rilasciato dal sistema. I responsabili di farmacovigilanza
agevolano la ricerca attiva da parte dei responsabili del servizio di
farmacovigilanza delle aziende farmaceutiche di informazioni
aggiuntive sulle segnalazioni.
5. Le schede originali di segnalazione saranno conservate presso la
struttura sanitaria che le ha ricevute ed inoltrate in copia
all'AIFA, alla regione di appartenenza o al Centro di
farmacovigilanza individuato dalla regione ove dagli stessi
richiesto.
6. Gli aggiornamenti delle sospette reazioni avverse possono essere
richiesti al segnalatore dal responsabile di farmacovigilanza della
struttura sanitaria di appartenenza o da un suo delegato, o da
personale dell'AIFA, in tutti i casi in cui ciò è ritenuto
necessario. Gli aggiornamenti devono comunque essere richiesti in
caso di reazioni avverse gravi, salvo che la segnalazione originaria
non sia già completa di informazioni aggiornate o non ulteriormente
aggiornabile. Il richiedente provvede ad inserire in rete i dati
acquisiti aggiornando la scheda inserita. Il responsabile di
farmacovigilanza è comunque tenuto ad acquisire dal segnalatore una
relazione clinica dettagliata, da trasmettere all'AIFA entro quindici
giorni solari, per tutti i casi di reazioni avverse ad esito fatale.
7. Eventuali integrazioni alle modalità operative circa la
gestione e l'aggiornamento delle segnalazioni di sospette reazioni
avverse, di cui ai commi 4, 5 e 6, potranno essere incluse nelle
linee guida di cui al comma 5 dell'articolo.
8. L'AIFA provvede affinchè tutte le segnalazioni di sospette
reazioni avverse gravi da medicinali verificatesi sul territorio
nazionale e le informazioni successivamente acquisite a tal riguardo
siano immediatamente messe a disposizione del titolare dell'AIC e
comunque entro quindici giorni solari dalla data di ricevimento della
comunicazione.
9. L'AIFA provvede affinchè tutte le segnalazioni di sospette
reazioni avverse gravi da medicinali verificatesi nel territorio
nazionale siano messe a disposizione dell'EMEA e degli altri Stati
membri della Comunità europea entro quindici giorni solari dalla
data di ricevimento della loro comunicazione. L'AIFA dà, altresì,
tempestiva notizia al pubblico, mediante il sito internet, del
contenuto di tali segnalazioni.

Art. 133.
Sospensione, revoca o modifica di una AIC per ragioni di
farmacovigilanza

1. Se, a seguito della valutazione dei dati di farmacovigilanza,
l'AIFA ritiene necessario sospendere, revocare o modificare una AIC
conformemente alle linee guida di cui all'articolo 106, paragrafo 1,
della direttiva 2001/83/CE, ne informa immediatamente l'EMEA, gli
altri Stati membri della Comunità europea e il titolare dell'AIC.
2. Quando è necessaria un'azione urgente per tutelare la salute
pubblica, l'AIFA può sospendere l'AIC di un medicinale, a condizione
che ne informi l'EMEA, la Commissione europea e gli altri Stati
membri della Comunità europea entro il primo giorno lavorativo
seguente.
3. L'AIFA revoca o modifica, se del caso, il proprio provvedimento
nel rispetto di quanto deciso dalla Commissione europea ai sensi
dell'articolo 107 della direttiva 2001/83/CE. 4. L'AIFA porta a
conoscenza del pubblico, con i mezzi più opportuni, le decisioni
assunte ai sensi del presente articolo.

Art. 134.
Accertamenti sull'osservanza delle norme di farmacovigilanza

1. L'AIFA assicura l'osservanza delle disposizioni del presente
titolo ispezionando i locali, le registrazioni e i documenti dei
titolari di AIC relativamente alle attività di cui al presente
titolo.
2. A conclusione di ogni ispezione, è redatta una relazione
sull'osservanza delle disposizioni di cui al presente titolo.
3. Alle ispezioni previste dal presente articolo, si applica quanto
disposto dai commi 13 e 14 dell'articolo 53.

Art. 135.
Raccolta e controllo del sangue e del plasma umani

1. Alla raccolta e al controllo del sangue e del plasma umani si
applicano le disposizioni del decreto legislativo 19 agosto 2005, n.
191, di recepimento della direttiva 2002/98/CE del 27 gennaio 2003,
che stabilisce norme di qualità e di sicurezza per la raccolta, il
controllo, la lavorazione, la conservazione e la distribuzione del
sangue umano e dei suoi componenti e che modifica la direttiva
2001/83/CE.
2. I provvedimenti attuativi del citato decreto legislativo n. 191
del 2005 devono prevedere, per la raccolta e il controllo del sangue
umano e dei suoi componenti destinati alla produzione di emoderivati,
requisiti e criteri equivalenti a quelli previsti per il sangue e gli
emocomponenti destinati alla trasfusione; la valutazione di tale
equivalenza deve, peraltro, tener conto delle garanzie che possono
essere ottenute attraverso i processi di produzione degli
emoderivati.

Art. 136.
Autosufficienza comunitaria in materia di sangue e plasma umani

1. Il Ministero della salute e l'AIFA prendono tutti i
provvedimenti necessari per raggiungere l'autosufficienza della
Comunità europea in materia di sangue e di plasma umani. A questo
fine incoraggiano le donazioni, volontarie e non remunerate, di
sangue o suoi componenti e prendono tutti i provvedimenti necessari
per lo sviluppo della produzione e dell'utilizzazione dei prodotti
derivati dal sangue o dal plasma umani provenienti da donazioni
volontarie e non remunerate. I provvedimenti presi sono notificati
alla Commissione europea.

Art. 137.
Resoconti dei controlli di analisi

1. L'AIFA può esigere dai produttori di medicinali immunologici o
di medicinali derivati dal sangue o dal plasma umani la trasmissione
di copia di tutti i resoconti di controllo sottoscritti dalla persona
qualificata, conformemente all'articolo 52, comma 8.

Art. 138.
Controllo di stato dei medicinali immunologici

1. Prima della loro distribuzione, sono sottoposti a controllo di
stato, lotto per lotto:
a) i vaccini vivi;
b) i medicinali immunologici utilizzati per l'immunizzazione
attiva dei bambini o di altri gruppi a rischio;
c) i medicinali immunologici utilizzati in programmi di
immunizzazione attiva collettiva;
d) limitatamente ad un periodo transitorio, di norma stabilito
nell'AIC, i medicinali immunologici nuovi o preparati con l'ausilio
di tecniche nuove o modificate, ovvero che presentano carattere
innovativo per il produttore.
2. Con decreto del Ministro della salute, sentiti l'Istituto
superiore di sanità ed il Consiglio superiore di sanità, entro sei
mesi dalla data di entrata in vigore del presente decreto, sono
dettate prescrizioni e procedure tecniche per l'esecuzione dei
controlli previsti dal comma 1, che, effettuati dall'Istituto
superiore di sanità, devono essere completati entro sessanta giorni
dalla ricezione dei campioni.
3. Con le modalità indicate nel comma 2:
a) possono essere sottoposti a controllo di stato, tenuto conto
delle direttive della Comunità europea, medicinali immunologici
diversi da quelli indicati nel comma 1 quando lo richiedano
particolari esigenze di tutela della salute pubblica;
b) può essere stabilito che, per determinati prodotti, il
controllo di stato è effettuato, anzichè su campioni dei
medicinali, sulla documentazione relativa ai controlli eseguiti dal
produttore;
c) possono essere esentati dal controllo di stato medicinali
immunologici che offrono sufficienti garanzie di sicurezza e
uniformità.
4. Il controllo di stato non è richiesto quando il lotto è stato
già sottoposto ad analogo controllo da parte dell'autorità
sanitaria di altro Stato membro della Comunità europea o di uno
Stato con il quale esistono accordi bilaterali.

Art. 139.
Controllo di stato dei medicinali derivati dal sangue o dal plasma
umani

1. Il Ministro della salute, sentiti l'Istituto superiore di
sanità e il Consiglio superiore di sanità, può sottoporre a
controllo di stato, anche limitatamente a singole tipologie, i
medicinali derivati dal sangue o dal plasma umani, allo stato sfuso o
già pronti per l'uso; con la stessa procedura sono dettate
prescrizioni e modalità per l'effettuazione di tale controllo, che
deve essere completato entro sessanta giorni dalla ricezione dei
campioni.

Art. 140.
Eliminazione di virus patogeni suscettibili di trasmissione con i
medicinali derivati dal sangue o dal plasma umani

1. Ai fini del rilascio dell'AIC di medicinali derivati dal sangue
o dal plasma umani, il produttore deve dimostrare che i processi di
produzione e di purificazione adottati, opportunamente convalidati,
consentono di ottenere costantemente lotti omogenei, nonchè di
garantire, per quanto consentito dagli sviluppi della tecnica,
l'assenza di contaminanti virali, specifici, nonchè di patogeni
suscettibili di essere trasmessi; la documentazione sui processi di
produzione e purificazione, unitamente alla documentazione di
convalida, deve essere sottoposta all'AIFA, che acquisisce al
riguardo il giudizio tecnico dell'Istituto superiore di sanità.

Art. 141.
Sospensione, revoca e modifica d'ufficio di una AIC

1. L'AIC di un medicinale, rilasciata dall'AIFA, può essere
revocata.
2. La revoca, che comporta il definitivo ritiro dal commercio del
medicinale, è disposta quando, a motivato giudizio dell'AIFA:
a) il medicinale è nocivo nelle normali condizioni di impiego;
b) il medicinale non permette di ottenere l'effetto terapeutico o
l'effetto per il quale è stato autorizzato;
c) il rapporto rischio/beneficio non è favorevole nelle normali
condizioni d'impiego;
d) il medicinale non ha la composizione qualitativa e
quantitativa dichiarata.
3. L'autorizzazione può essere revocata anche nel caso in cui si
riscontra che le informazioni presenti nel fascicolo a norma
dell'articolo 8 o degli articoli 10, 11, 12, 13 e 14 sono errate o
non sono state modificate a norma dell'articolo 33, o quando non sono
stati eseguiti i controlli sul prodotto finito, o sui componenti e
sui prodotti intermedi della produzione, in base ai metodi adottati
per l'AIC, nonchè nei casi in cui le sperimentazioni presentate a
supporto della richiesta di AIC siano state condotte senza rispettare
i principi e le linee guida delle norme di buona pratica clinica
fissati dalla normativa comunitaria.
4. La revoca è disposta previa contestazione dei fatti al titolare
dell'AIC, il quale ha facoltà di presentare le proprie osservazioni,
per iscritto o in sede di apposita audizione, entro quindici giorni
dalla contestazione stessa. Il provvedimento è adottato dall'AIFA.
Contro il provvedimento di revoca adottato dall'AIFA può essere
proposta opposizione sulla quale l'AIFA decide, sentito il Consiglio
superiore di sanità.
5. Se, nei casi previsti dal comma 2, è opportuno acquisire
ulteriori elementi sulle caratteristiche del medicinale, l'AIFA
sospende l'autorizzazione. La sospensione è disposta in caso di
lievi irregolarità di cui al comma 2, sanabili in un congruo periodo
di tempo. La sospensione comporta, comunque, il divieto di vendita
per tutto il tempo della sua durata.
6. In luogo della revoca o della sospensione, l'AIFA provvede, nei
casi previsti dal comma 2, a modificare l'AIC.
7. Con il provvedimento di modifica dell'AIC di cui al comma 6,
l'AIFA stabilisce il termine entro il quale devono essere ritirate
dal commercio le confezioni non modificate.

Art. 142.
Divieto di vendita e di utilizzazione ritiro dal commercio e
sequestro del medicinale

1. L'AIFA vieta la vendita e la utilizzazione del medicinale e
dispone il ritiro dal commercio dello stesso, anche limitatamente a
singoli lotti, se a giudizio motivato della stessa, ricorre una delle
condizioni di cui al comma 2 dell'articolo 141 ovvero risulta che non
sono stati effettuati i controlli sul prodotto finito, o sui
componenti e sui prodotti intermedi della produzione, o che non sono
stati osservati gli obblighi e le condizioni imposti all'atto del
rilascio dell'autorizzazione alla produzione o successivamente, o il
medicinale presenta difetti di qualità potenzialmente pericolosi per
la salute pubblica.
2. L'AIFA può disporre altresì il sequestro del medicinale, anche
limitatamente a singoli lotti, quando sussistono elementi per
ritenere che solo la sottrazione della materiale disponibilità del
medicinale può assicurare una efficace tutela della salute pubblica.
3. Le disposizioni di cui ai commi 1 e 2 si estendono, per quanto
applicabili, anche alle materie prime farmacologicamente attive.

Art. 143.
Prescrizioni di carattere generale relative ai medicinali

1. L'AIFA può stabilire, nel rispetto delle direttive e
raccomandazioni della Comunità europea, condizioni e prescrizioni di
carattere generale relative a tutti i medicinali o a particolari
gruppi di essi, ivi comprese disposizioni sull'etichettatura e sul
confezionamento dei medicinali e sulle modalità di prescrizione e di
impiego.

Art. 144.
Provvedimenti dell'autorità amministrativa in caso di irregolarità
nel commercio dei medicinali

1. In caso di vendita di un medicinale per il quale l'AIC non è
stata rilasciata o confermata ovvero è stata sospesa o revocata, o
di un medicinale avente una composizione dichiarata diversa da quella
autorizzata, l'AIFA ne dispone l'immediato ritiro dal commercio e
può, ove sussiste responsabilità anche del produttore, provvedere
alla immediata chiusura, parziale o totale, dello stabilimento in cui
risulta prodotto il medicinale. L'ordine di ritiro dal commercio è
facoltativo se la modifica di composizione non appare rilevante sotto
il profilo sanitario.
2. L'AIFA può altresì disporre il sequestro del medicinale quando
sussistono elementi per ritenere che solo la sottrazione della
materiale disponibilità del medicinale può assicurare una efficace
tutela della salute pubblica.
3. Nelle ipotesi di cui al comma 1, l'autorità amministrativa
competente ai sensi della legislazione regionale, può ordinare la
chiusura, per un periodo di tempo da quindici a trenta giorni, della
farmacia presso la quale i medicinali sono stati posti in vendita o
detenuti per la vendita, nonostante il divieto imposto dall'AIFA.
4. Se successivamente si ripetono, almeno due volte, presso la
stessa farmacia i fatti previsti dal comma 1, l'autorità
amministrativa competente dispone la decadenza dell'esercizio.

Art. 145.
Pubblicazione e notificazione dei provvedimenti

1. I provvedimenti di revoca, ivi compresa la revoca su rinuncia ai
sensi dell'articolo 38, comma 9, di sospensione o di modifica
d'ufficio, nonchè il divieto di vendita e di utilizzazione di cui
all'articolo 142, sono pubblicati per estratto o mediante comunicato
nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana entro tre giorni
dall'emanazione. Gli stessi provvedimenti, sono notificati ai
titolari delle autorizzazioni.

Art. 146.
Sospensione e revoca dell'autorizzazione alla produzione

1. L'AIFA sospende o revoca l'autorizzazione alla produzione per
una categoria di preparazioni o per l'insieme di queste quando è
venuta meno l'osservanza di una delle condizioni previste
dall'articolo 50, commi 1 e 2.
2. L'AIFA, fatto comunque salvo quanto previsto dall'articolo 142,
nel caso in cui non sono stati osservati gli obblighi degli articoli
50, 51 e 52, comma 8, ovvero nei casi in cui non sono stati osservati
gli obblighi e le condizioni imposti dall'AIFA all'atto del rilascio
dell'autorizzazione o successivamente o non sono stati rispettati i
principi e le linee guida delle norme di buona fabbricazione dei
medicinali fissati dalla normativa comunitaria, o infine nel caso in
cui il titolare dell'AIC e, se del caso, il titolare
dell'autorizzazione alla produzione non forniscono la prova
dell'avvenuta esecuzione dei controlli effettuati sul medicinale e/o
sui componenti, nonchè sui prodotti intermedi della produzione, in
base ai metodi adottati per l'AIC, può sospendere la produzione o
l'importazione di medicinali provenienti da paesi terzi o sospendere
o revocare l'autorizzazione alla produzione per una categoria di
preparazioni o per l'insieme di queste.
3. Tranne che nei casi di assoluta urgenza, i provvedimenti di
sospensione e di revoca dell'autorizzazione prevista dall'articolo 50
sono emanati previa contestazione dei fatti al titolare, che ha
facoltà di presentare entro quindici giorni le proprie osservazioni;
i provvedimenti stessi sono notificati ai titolari delle
autorizzazioni e pubblicati per estratto nella Gazzetta Ufficiale
della Repubblica italiana.
4. L'AIFA può provvedere alla chiusura dell'officina in via
definitiva o per la durata della sospensione dell'autorizzazione.
5. I titolari delle autorizzazioni alla produzione hanno l'obbligo
di comunicare all'AIFA la temporanea o definitiva chiusura del sito
produttivo.

Art. 147.
Sanzioni penali

1. Il titolare o il legale rappresentante dell'impresa che inizia
l'attività di produzione di medicinali o materie prime
farmacologicamente attive senza munirsi dell'autorizzazione di cui
all'articolo 50, ovvero la prosegue malgrado la revoca o la
sospensione dell'autorizzazione stessa, è punito con l'arresto da
sei mesi ad un anno e con l'ammenda da euro diecimila a euro
centomila. Le medesime pene si applicano, altresì, a chi importa
medicinali o materie prime farmacologicamente attive in assenza
dell'autorizzazione prevista dall'articolo 55 ovvero non effettua o
non fa effettuare sui medicinali i controlli di qualità di cui
all'articolo 52, comma 8, lettera b). Tali pene si applicano anche a
chi prosegue l'attività autorizzata pur essendo intervenuta la
mancanza della persona qualificata di cui all'articolo 50, comma 2,
lettera c), o la sopravvenuta inidoneità delle attrezzature
essenziali a produrre e controllare medicinali alle condizioni e con
i requisiti autorizzati.
2. Salvo che il fatto non costituisca reato, chiunque mette in
commercio medicinali per i quali l'autorizzazione di cui all'articolo
6 non è stata rilasciata o confermata ovvero è stata sospesa o
revocata, o medicinali aventi una composizione dichiarata diversa da
quella autorizzata, è punito con l'arresto sino a un anno e
conl'ammenda da duemila euro a diecimila euro. Le pene sono ridotte
della metà quando la difformità della composizione dichiarata
rispetto a quella autorizzata riguarda esclusivamente gli eccipienti
e non ha rilevanza tossicologica.
3. Il farmacista che ha messo in vendita o che detiene per vendere
medicinali per i quali l'autorizzazione di cui all'articolo 6 non è
stata rilasciata o confermata, o medicinali di cui è stata comunque
vietata la vendita, in quanto aventi una composizione dichiarata
diversa da quella autorizzata, è punito con l'ammenda da ottocento
euro a duemilaquattrocento euro e con la sospensione dall'esercizio
professionale fino ad un mese. In caso di recidiva specifica, la pena
è dell'arresto da due a otto mesi, dell'ammenda da milleseicento
euro a quattromila euro e della sospensione dall'esercizio
professionale per un periodo da due a sei mesi. Le pene sono ridotte
della metà quando la difformità della composizione dichiarata
rispetto a quella autorizzata riguarda esclusivamente gli eccipienti
e non ha rilevanza tossicologica.
4. Il titolare o il legale rappresentante dell'impresa che inizia
l'attività di distribuzione all'ingrosso di medicinali senza munirsi
dell'autorizzazione di cui all'articolo 100, ovvero la prosegue
malgrado la revoca o la sospensione dell'autorizzazione stessa, è
punito con l'arresto da sei mesi ad un anno e con l'ammenda da
diecimila euro a centomila euro. Tali pene si applicano anche a chi
prosegue l'attività autorizzata senza disporre della persona
responsabile di cui all'articolo 101.
5. Chiunque, in violazione dell'articolo 123, comma 1, concede,
offre o promette premi, vantaggi pecuniari o in natura, è punito con
l'arresto fino ad un anno e con l'ammenda da quattrocento euro a
mille euro. Le stesse pene si applicano al medico e al farmacista
che, in violazione dell'articolo 123, comma 3, sollecitano o
accettano incentivi vietati. La condanna importa la sospensione
dall'esercizio della professione per un periodo di tempo pari alla
durata della pena inflitta. In caso di violazione del comma 2
dell'articolo 123, si applica la sanzione dell'ammenda da
quattrocento euro a mille euro.
6. Le pene di cui ai commi 2, primo periodo, e 3, primo e secondo
periodo, si applicano altresì in caso di violazione dei
provvedimenti adottati dall'AIFA ai sensi del comma 1 dell'articolo
142.
7. Il produttore di medicinali o il titolare dell'AIC che immettono
in commercio medicinali privi del requisito della sterilità quando
prescritto ovvero medicinali di cui al titolo X in cui sono presenti
agenti patogeni suscettibili di essere trasmessi, è soggetto alle
pene previste dall'articolo 443 del codice penale aumentate di un
terzo.

Art. 148.
Sanzioni amministrative

1. Salvo che il fatto costituisca reato, in caso di violazione
delle disposizioni di cui all'articolo 34, comma 7, il responsabile
dell'immissione in commercio del medicinale è soggetto alla sanzione
amministrativa da euro tremila a euro diciottomila. Alla stessa
sanzione amministrativa è soggetto il titolare dell'AIC che apporta
una modifica ad un medicinale, o al relativo confezionamento o agli
stampati senza l'autorizzazione prevista dall'articolo 35.
2. Salvo che il fatto costituisca reato, il produttore che, a
seguito della notifica da parte dell'AIFA della relazione di cui al
comma 7 dell'articolo 53, non ottempera alle prescrizioni contenute
nel provvedimento di notifica nei tempi in questo stabiliti è
soggetto alla sanzione amministrativa da diecimila euro a
cinquantamila euro.
3. Salvo che il fatto costituisca reato, in caso di inottemperanza
agli obblighi previsti dall'articolo 52, comma 8, la persona
qualificata soggiace alla sanzione amministrativa da duecento euro a
milleduecento euro. La sanzione è raddoppiata in caso di violazione
dell'obbligo di cui alla lettera e) del comma citato.
4. Salvo che il fatto costituisca reato, si applica la sanzione
amministrativa da diecimila euro a cinquantamila euro al titolare di
AIC che non provvede a richiedere le variazioni necessarie ad
inserire nel riassunto delle caratteristiche del prodotto e nel
foglio illustrativo dei propri medicinali le informazioni di
sicurezza di cui all'articolo 34, comma 3.
5. Salvo che il fatto costituisca reato, se un medicinale è posto
o mantenuto in commercio con etichettatura o foglio illustrativo
difformi da quelli approvati dall'AIFA, ovvero con etichetta o foglio
illustrativo non modificati secondo le disposizioni impartite dalla
stessa Agenzia, ovvero sia privo del bollino farmaceutico previsto
dall'articolo 5-bis del decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 540,
il titolare dell'AIC è soggetto alla sanzione amministrativa da
diecimila euro a sessantamila euro.
6. Nell'ipotesi prevista dal comma 5, l'AIFA, con provvedimento
motivato, intima al titolare dell'AIC l'adeguamento
dell'etichettatura o del foglio illustrativo, stabilendo un termine
per l'adempimento. In caso di mancata ottemperanza entro il termine
indicato, l'AIFA può sospendere l'AIC del medicinale fino
all'adempimento. La sospensione è notificata all'interessato con
l'indicazione dei mezzi di ricorso previsti dalla legislazione
vigente e del termine entro cui essi possono essere proposti.
7. Salvo che il fatto costituisca reato, il farmacista che vende un
medicinale di cui al comma 2 dell'articolo 88 senza presentazione di
ricetta medica è soggetto alla sanzione amministrativa da trecento
euro a milleottocento euro. Il farmacista che viola il disposto del
comma 3 dell'articolo 88 o non appone sulle ricette il timbro
attestante la vendita del prodotto soggiace alla sanzione
amministrativa da duecento euro a milleduecento euro.
8. Salvo che il fatto costituisca reato, il farmacista che vende un
medicinale disciplinato dall'articolo 89 senza presentazione di
ricetta medica o su presentazione di ricetta priva di validità è
soggetto alla sanzione amministrativa da cinquecento euro a tremila
euro. L'autorità amministrativa competente può ordinare la chiusura
della farmacia per un periodo di tempo da quindici a trenta giorni.
9. Salvo che il fatto costituisca reato, il medico che prescrive un
medicinale di cui al comma 1 dell'articolo 89 senza attenersi alle
modalità di cui al comma 4 del medesimo articolo è soggetto alla
sanzione amministrativa da trecento euro a milleottocento euro.
10. Salvo che il fatto costituisca reato, il farmacista che vende
al pubblico o a una struttura non autorizzata un medicinale
disciplinato dall'articolo 92 è soggetto alle sanzioni e alle
conseguenze amministrative previste dal comma 11.
11. Salvo che il fatto costituisca reato, il farmacista che vende
un medicinale disciplinato dall'articolo 93 senza presentazione di
ricetta di un centro medico autorizzato alla prescrizione è soggetto
alla sanzione amministrativa da cinquecento euro a tremila euro.
L'autorità amministrativa competente può ordinare la chiusura della
farmacia per un periodo di tempo da quindici a trenta giorni.
12. Salvo che il fatto costituisca reato, il farmacista che vende
al pubblico o a un medico non autorizzato all'impiego un medicinale
disciplinato dall'articolo 94 è soggetto alle sanzioni e alle
conseguenze amministrative previste dal comma 11.
13. Chiunque viola le disposizioni del titolo VII diverse da quelle
previste al comma 4 dell'articolo 147 soggiace alla sanzione
amministrativa da tremila euro a diciottomila euro, senza pregiudizio
delle sanzioni penali eventualmente applicabili.
14. Chiunque viola il divieto di cui al comma 5 dell'articolo 115
è soggetto alla sanzione amministrativa da diecimila euro a
sessantamila euro.
15. Chiunque effettua pubblicità presso il pubblico in violazione
delle disposizioni del presente decreto è soggetto alla sanzione
amministrativa da duemilaseicento euro a quindicimilaseicento euro.
16. Chiunque viola il disposto del comma 8 dell'articolo 125
soggiace alla sanzione amministrativa da cinquemila euro a trentamila
euro. In caso di violazione delle restanti disposizioni dello stesso
articolo 125 si applica il disposto dell'articolo 127.
17. Chiunque viola le disposizioni dell'articolo 126 soggiace alla
sanzione amministrativa da cinquantamila euro a trecentomila euro.
18. La violazione delle disposizioni del presente decreto sulla
pubblicità presso gli operatori sanitari comporta l'applicazione
della sanzione amministrativa da duemilaseicento euro a
quindicimilaseicento euro.
19. Per i medicinali inclusi nell'elenco dei medicinali che possono
essere dispensati a carico del Servizio sanitario nazionale la
violazione di cui al comma 18 può comportare, altresì, la
sospensione del medicinale dal predetto elenco per un periodo di
tempo da dieci giorni a due anni, tenuto conto della gravità del
fatto. Il provvedimento di sospensione è adottato previa
contestazione del fatto al titolare dell'AIC, il quale può far
pervenire controdeduzioni all'AIFA entro quindici giorni dalla
contestazione stessa.
20. Il titolare dell'AIC di medicinali che viola gli obblighi
previsti dall'articolo 130 è soggetto alla sanzione del pagamento da
trentamila euro a centottantamila euro. L'importo della sanzione è
incrementato di una quota variabile dallo 0,1 per cento all'1 per
cento del fatturato del medicinale per il quale è stata riscontrata
la violazione.
21. Il titolare dell'AIC di medicinali che viola gli obblighi
previsti dall'articolo 130, è altresì obbligato, in caso di notizie
di rilevante interesse per i pazienti, a pubblicare, a proprie spese,
per tre giorni consecutivi sui principali quotidiani nazionali
rettifiche, concordate con l'AIFA, di informazioni precedentemente
diffuse.
22. Il responsabile di farmacovigilanza dell'azienda farmaceutica,
che viola gli obblighi dell'articolo 131, è soggetto alla sanzione
del pagamento della somma da ventimila euro a centoventimila euro.
23. Chiunque viola l'obbligo previsto dall'articolo 130, comma 12,
è soggetto alla sanzione del pagamento della somma da diecimila euro
a sessantamila euro.
24. L'inosservanza delle disposizioni previste per i responsabili
di farmacovigilanza delle strutture sanitarie, comporta
l'instaurazione nelle sedi competenti di procedimenti per
l'erogazione di sanzioni disciplinari, secondo le norme legislative e
convenzionali.

Art. 149.
Estensione delle norme del presente titolo ai medicinali autorizzati
con procedura centralizzata

1. Ad eccezione del potere di revoca dell'AIC, le disposizioni del
presente titolo si applicano anche ai medicinali autorizzati ai sensi
del regolamento (CE) n. 726/2004. In tale ipotesi l'AIFA, quando
adotta provvedimenti cautelativi effettua le comunicazioni e provvede
agli altri adempimenti previsti dal citato regolamento.

Art. 150.
Estensione delle disposizioni del titolo ai medicinali omeopatici

1. Le disposizioni del presente titolo si applicano anche ai
medicinali omeopatici.

Art. 151.
Osservanza degli obblighi di comunicazione all'interno della
comunità

1. Il Ministero della salute verifica l'osservanza, da parte
dell'AIFA, di tutti gli obblighi di comunicazione in ambito
comunitario previsti dal presente decreto.
2. L'AIFA accetta, di norma, le conclusioni di una ispezione
effettuata in altro Stato membro, ai sensi delle disposizioni della
direttiva 2001/83/CE, che interessano medicinali commercializzati sul
territorio italiano. In circostanze eccezionali, tuttavia, quando per
motivi di salute pubblica l'AIFA non può accettare le conclusioni di
un'ispezione, ne informa immediatamente la Commissione, l'EMEA e il
Ministero della salute.

Art. 152.
Obblighi di comunicazione nei confronti dell'Organizzazione mondiale
della sanità

1. L'AIFA comunica immediatamente all'Organizzazione mondiale della
sanità informazioni adeguate sulle decisioni concernenti medicinali
in commercio che possono incidere sulla tutela sanitaria in Paesi
terzi.
2. Copia della comunicazione di cui al comma 1 è inviata all'EMEA
e al Ministero della salute.

Art. 153.
Tassatività delle fattispecie relative a provvedimenti restrittivi

1. L'AIFA può rifiutare, sospendere o revocare l'AIC solamente per
i motivi specificati nel presente decreto.
2. Le decisioni di sospensione della produzione, o
dell'importazione di medicinali provenienti da Paesi terzi, di
divieto di vendita e di ritiro dal commercio di un medicinale possono
essere prese, rispettivamente, solamente per i motivi indicati negli
articoli 146 e 142.

Art. 154.
Estensione di alcune disposizioni sulla farmacovigilanza

1. Le disposizioni del titolo IX che prevedono obblighi a carico
degli operatori e delle strutture sanitarie e le correlate sanzioni
previste nel titolo XI trovano applicazione anche nei riguardi delle
reazioni avverse conseguenti all'impiego di un medicinale per
un'indicazione o una via di somministrazione o una modalità di
somministrazione o di utilizzazione diversa da quella autorizzata,
secondo quanto previsto dall'articolo 3, comma 2, del decreto-legge
17 febbraio 1998, n. 23, convertito, con modificazioni, dalla legge
8 aprile 1998, n. 94.
2. Il Ministro della salute può vietare la utilizzazione di
medicinali, anche preparati in farmacia, ritenuti pericolosi per la
salute pubblica.

Art. 155.
Misure dirette ad assicurare l'indipendenza e la trasparenza delle
valutazioni e un miglior coordinamento fra le attività dell'AIFA e
del Ministero della salute.

1. L'AIFA e, per quanto di competenza, il Ministero della salute,
le regioni e le autorità dalle stesse delegate, adottano adeguate
misure affinchè il proprio personale, i relatori e gli esperti
incaricati di valutazioni concernenti le autorizzazioni previste dal
presente decreto e la sorveglianza dei medicinali non abbiano alcun
interesse finanziario o personale nell'industria farmaceutica che
può incidere sulla loro imparzialità. I soggetti predetti
rilasciano ogni anno una dichiarazione sui loro interessi finanziari.
Le dichiarazioni non veritiere che occultano interessi ricompresi nel
primo periodo del presente comma comportano l'immediato
allontanamento del soggetto dalle attività previste dal presente
decreto, fatta salva ogni altra conseguenza di legge.
2. L'AIFA rende accessibili al pubblico, con modalità da
pubblicare sul sito internet, i propri regolamenti interni e quelli
dei propri organi collegiali che intervengono nelle materie
disciplinate dal presente decreto, nonchè gli ordini del giorno
delle relative riunioni. Su richiesta, fornisce i verbali delle
predette riunioni, accompagnati dalle decisioni adottate e dalle
informazioni concernenti le votazioni e le loro motivazioni, compresi
i pareri della minoranza.
3. Un rappresentante della competente Direzione generale del
Ministero della salute partecipa, con facoltà di esporre la
posizione del Ministero della salute su particolari questioni, alle
riunioni degli organi collegiali dell'AIFA disciplinati dagli
articoli 19 e 20 del decreto del Ministro della salute in data
20 settembre 2004, n. 245. La partecipazione alle riunioni degli
organi collegiali dell'AIFA non dà diritto alla corresponsione di
alcun emolumento, indennità, compenso o rimborso spese.

Art. 156.
Certificazioni concernenti la produzione di medicinali

1. L'AIFA certifica, a richiesta del produttore, dell'esportatore o
delle autorità di un paese terzo importatore, il possesso da parte
del produttore dell'autorizzazione alla produzione di medicinali e
materie prime farmacologicamente attive. Nel rilasciare il
certificato, l'AIFA:
a) tiene conto delle disposizioni dell'Organizzazione mondiale
della sanità;
b) fornisce, per i medicinali già autorizzati e destinati
all'esportazione, il riassunto delle caratteristiche del prodotto.
2. Il produttore che non sia in possesso di un'AIC è tenuto a
fornire all'AIFA, ai fini del rilascio del certificato di cui al
comma 1, i motivi della mancanza di tale autorizzazione, nonchè
copia dell'AIC nel Paese di destinazione, o la domanda di
autorizzazione presentata alle autorità di tale Paese.

Art. 157.
Sistemi di raccolta di medicinali inutilizzati o scaduti

1. Fatto salvo quanto previsto in materia di gestione dei rifiuti
sanitari dal decreto del Presidente della Repubblica 15 luglio 2003,
n. 254, con decreto del Ministro della salute, di concerto con il
Ministro dell'ambiente e tutela del territorio e il Ministro delle
attività produttive, previo parere della Conferenza permanente per i
rapporti fra lo Stato, le regioni e le province autonome di Trento e
di Bolzano, sono stabiliti con oneri a carico degli operatori idonei
sistemi di raccolta per i medicinali inutilizzati o scaduti. Tali
sistemi possono basarsi anche su accordi, a livello nazionale o
territoriale, fra le parti interessate alla raccolta. Con lo stesso
decreto sono individuate modalità che rendono possibile
l'utilizzazione, da parte di organizzazioni senza fini di lucro, di
medicinali non utilizzati, correttamente conservati e ancora nel
periodo di validità.

Art. 158.
Abrogazioni; effetti delle autorizzazioni adottate sulla base delle
disposizioni abrogate; conferma di disposizioni specifiche.

1. Fatto salvo quanto previsto dall'articolo 10, comma 10, sono
abrogati i decreti legislativi 29 maggio 1991, n. 178, 30 dicembre
1992, n. 538, 30 dicembre 1992, n. 539, ad eccezione dell'articolo
12, 30 dicembre 1992, n. 540, ad eccezione dell'articolo 5-bis, 30
dicembre 1992, n. 541, 17 marzo 1995, n. 185, 18 febbraio 1997, n.
44, 8 aprile 2003, n. 95, e loro successive modificazioni. Restano
ferme le disposizioni sui medicinali contenute nella legge 14
dicembre 2000, n. 376, e relativi provvedimenti di attuazione,
nonchè ogni altra disposizione in vigore che impone vincoli e
condizioni per il commercio di medicinali per specifiche esigenze di
tutela della salute pubblica.
2. Le competenze attribuite all'AIFA dal presente decreto si
applicano anche ai rapporti e alle situazioni giuridiche pregresse e
ancora in essere, instauratesi sotto la vigenza delle disposizioni
dei decreti legislativi abrogati che attribuivano corrispondenti o
analoghe competenze al Ministero della sanità o della salute.
3. Quando nella normativa vigente sono richiamate disposizioni
contenute nei decreti legislativi abrogati, tali richiami si
intendono riferiti alle corrispondenti disposizioni contenute nel
presente decreto.
4. I titolari delle autorizzazioni rilasciate dai competenti organi
previsti dalla legislazione regionale in conformità di quanto già
disciplinato dal decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 538, i
quali, sulla base della previgente normativa eseguivano operazioni di
importazione di materie prime farmacologicamente attive per le quali
è oggi richiesta un'autorizzazione ai sensi del titolo IV, possono
continuare le stesse operazioni a condizione che ottengano entro
dodici mesi dalla data di entrata in vigore del presente decreto
l'autorizzazione da esso prevista.
5. Per consentire la predisposizione della documentazione richiesta
dal capo IV del titolo III, per i medicinali la cui data di scadenza
dell'autorizzazione cada nei sei mesi successivi alla data di entrata
in vigore del presente decreto, il termine per la presentazione delle
domande di rinnovo o per l'aggiornamento delle domande ancora in
corso, è prorogato di tre mesi.
6. Restano ferme le disposizioni del decreto del Ministro della
sanità in data 11 febbraio 1997, recanti modalità di importazione
di specialità medicinali registrate all'estero, pubblicato nella
Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana n. 72 del 27 marzo 1997,
e successive modificazioni. Tali medicinali sono utilizzati
esclusivamente per indicazioni approvate nel paese di provenienza e
in accordo con il relativo riassunto delle caratteristiche del
prodotto. Gli uffici di sanità marittima, aerea, di confine e di
dogana interna del Ministero della salute, trasmettono all'AIFA,
dandone comunicazione alla Direzione generale dei farmaci e
dispositivi medici del Ministero della salute, i dati indicati
all'articolo 4 del citato decreto ministeriale.
7. Restano ferme le disposizioni del decreto del Ministro della
sanità in data 29 agosto 1997, concernente le procedure di
autorizzazione all'importazione parallela di specialità medicinali
per uso umano, pubblicato nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica
italiana n. 235 dell'8 ottobre 1997, fatta salva l'attribuzione
all'AIFA delle competenze ivi riferite al Ministero della salute.
8. Il viaggiatore ha facoltà di portare con sè, al momento
dell'ingresso nel territorio nazionale, medicinali registrati in
altri Paesi, purchè destinati ad un trattamento terapeutico non
superiore a trenta giorni, fatte salve, limitatamente agli
stupefacenti e sostanze psicotrope di cui al testo unico di cui al
decreto del Presidente della Repubblica 9 ottobre 1990, n. 309, e
successive modificazioni, le condizioni e le procedure che possono
essere stabilite con decreto del Ministro della salute.
9. Le disposizioni di cui ai decreti ministeriali richiamati ai
commi 6 e 7, possono essere modificate con decreto del Ministro della
salute, su proposta dell'AIFA o previa consultazione della stessa.
Resta in ogni caso ferma la necessità dell'autorizzazione
ministeriale per l'introduzione nel territorio nazionale, nelle
ipotesi previste dai commi 6 e 7, di medicinali sottoposti alla
disciplina del testo unico di cui al decreto del Presidente della
Repubblica 9 ottobre 1990, n. 309, e successive modificazioni.
10. Con decreto del Ministro della salute, da adottarsi entro
centoventi giorni dalla data di entrata in vigore del presente
decreto, tenuto conto anche delle linee guida EMEA per l'uso
compassionevole dei medicinali, sono stabiliti i criteri e le
modalità per l'uso di medicinali privi di AIC in Italia, incluso
l'utilizzo al di fuori del riassunto delle caratteristiche del
prodotto autorizzato nel paese di provenienza e l'uso compassionevole
di medicinali non ancora registrati. Fino alla data di entrata in
vigore del predetto decreto ministeriale, resta in vigore il decreto
ministeriale 8 maggio 2003, pubblicato sulla Gazzetta Ufficiale della
Repubblica italiana n. 173 del 28 luglio 2003.
11. Sono confermate:
a) le tariffe vigenti alla data di entrata in vigore del presente
decreto, concernenti le prestazioni rese dal Ministero della salute a
richiesta ed utilità dei soggetti interessati, sulla base di quanto
previsto dall'articolo 5, comma 12, della legge 29 dicembre 1990, n.
407;
b) le tariffe già previste dall'articolo 12, comma 7, del
decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 541.
c) le tariffe stabilite per l'esame di domande di AIC di
medicinali e per le domande di modifica e di rinnovo delle
autorizzazioni stesse, in applicazione dell'articolo 5, comma 1, del
decreto legislativo 18 febbraio 1997, n. 44.
12. Le tariffe previste dal comma 11 sono aggiornate, entro il mese
di marzo di ogni anno, sulla base delle variazioni annuali
dell'indice Istat del costo della vita riferite al dicembre dell'anno
precedente. Limitatamente alle tariffe di cui alla lettera c) del
comma 11, gli importi, con decreto del Ministro della salute su
proposta dell'AIFA, sono aggiornati, in modo proporzionale alle
variazioni delle tariffe dovute all'EMEA. In ogni caso le tariffe di
cui al comma 11, lettera c), non possono essere inferiori a un quinto
degli importi delle tariffe stabilite dai regolamenti comunitari per
le corrispondenti prestazioni dell'EMEA.
13. In caso di mancata corresponsione delle tariffe dovute, se per
effetto di procedure di silenzio assenso, l'azienda interessata ha
acquisito l'autorizzazione richiesta, nessun'altra domanda
concernente il medesimo medicinale può essere presa in
considerazione se non previo pagamento della tariffa inizialmente non
corrisposta.

Art. 159.
Disposizioni finanziarie

1. Dall'attuazione del presente decreto non devono derivare nuovi o
maggiori oneri per la finanza pubblica.
2. Le Amministrazioni pubbliche interessate svolgono gli
adempimenti previsti dal presente decreto nei limiti delle risorse
finanziarie, umane e strumentali disponibili a legislazione vigente.

Art. 160.
Clausola di cedevolezza

1. In relazione a quanto disposto dall'articolo 117, quinto comma,
della Costituzione, gli articoli 102, 119 e 125 si applicano fino
alla data di entrata in vigore della normativa di attuazione della
direttiva 2001/83/CE, e successive modificazioni, adottata da
ciascuna regione e provincia autonoma, nel rispetto dei vincoli
derivanti dall'ordinamento comunitario e dei principi fondamentali
desumibili dal presente decreto.
Il presente decreto, munito del sigillo dello Stato, sarà inserito
nella Raccolta ufficiale degli atti normativi della Repubblica
italiana. È fatto abbligo a chiunque spetti di osservarlo e di farlo
osservare.
Dato a Roma, addì 24 aprile 2006

CIAMPI

Berlusconi, Presidente del Consiglio
dei Ministri
La Malfa, Ministro per le politiche
comunitarie
Berlusconi, Ministro della salute (ad
interim)
Fini, Ministro degli affari esteri
Castelli, Ministro della giustizia
Tremonti, Ministro del-l'economia e
delle finanze

Visto, il Guardasigilli: Mastella

Allegato I

NORME E PROTOCOLLI ANALITICI, TOSSICO-FARMACOLOGICI E CLINICI IN
MATERIA DI PROVE EFFETTUATE SUI MEDICINALI

INDICE

Introduzione e principi generali

Parte I

Requisiti relativi al dossier standardizzato di autorizzazione
all'immissione in commercio

1. Modulo 1: Informazioni amministrative
1.1. Indice
1.2. Modulo di domanda
1.3. Riassunto delle caratteristiche del prodotto, etichettatura e
foglietto illustrativo
1.3.1. Riassunto delle caratteristiche del prodotto
1.3.2. Etichettatura e foglietto illustrativo
1.3.3. Esemplari e campioni
1.3.4. Riassunti delle caratteristiche del prodotto già approvati
negli Stati membri
1.4. Informazioni riguardanti gli esperti
1.5. Requisiti specifici per tipi diversi di domande
1.6. Valutazione del rischio ambientale
2. Modulo 2: Riassunti
2.1. Indice generale
2.2. Introduzione
2.3. Riassunto generale relativo alla qualità
2.4. Rassegna relativa alla parte non clinica
2.5. Rassegna relativa alla parte clinica
2.6. Riassunto relativo alla parte non clinica
2.7. Riassunto relativo alla parte clinica
3. Modulo 3: Informazioni chimiche, farmaceutiche e biologiche per
medicinali contenenti sostanze attive chimiche e/o biologiche
3.1. Formato e presentazione
3.2. Contenuto: principi e requisiti fondamentali
3.2.1. Sostanza/e attiva/e
3.2.1.1. Informazioni generali e relative alle materie prime e ai
materiali sussidiari
3.2.1.2. Processo di fabbricazione della/e sostanza/e attiva/e
3.2.1.3. Caratterizzazione della/e sostanza/e attiva/e
3.2.1.4. Controllo della/e sostanza/e attiva/e
3.2.1.5. Standard o materiali di riferimento
3.2.1.6. Contenitori e sistema di chiusura della sostanza attiva
3.2.1.7. Stabilità della/e sostanza/e attiva/e
3.2.2. Medicinale finito
3.2.2.1. Descrizione e composizione del medicinale finito
3.2.2.2. Sviluppo farmaceutico
3.2.2.3. Processo di fabbricazione del medicinale finito
3.2.2.4. Controllo degli eccipienti
3.2.2.5. Controllo del medicinale finito
3.2.2.6. Standard o materiali di riferimento
3.2.2.7. Contenitore e chiusura del medicinale finito
3.2.2.8. Stabilità del medicinale finito
4. Modulo 4: Relazioni non cliniche
4.1. Formato e presentazione
4.2. Contenuto: principi e requisiti fondamentali
4.2.1. Farmacologia
4.2.2. Farmacocinetica
4.2.3. Tossicologia
5. Modulo 5: Relazioni sugli studi clinici
5.1. Formato e presentazione
5.2. Contenuto: principi e requisiti fondamentali
5.2.1. Relazioni sugli studi biofarmaceutici
5.2.2. Relazioni sugli studi effettuati in campo farmacocinetico
con uso di biomateriali umani
5.2.3. Relazioni sugli studi farmacocinetici sull'uomo
5.2.4. Relazioni sugli studi farmacodinamici sull'uomo
5.2.5. Relazioni sugli studi sull'efficacia e la sicurezza
5.2.5.1. Relazioni di studi clinici controllati concernenti
l'indicazione richiesta
5.2.5.2. Relazioni di studi clinici non controllati, relazioni di
analisi di dati relativi a più di uno studio e altre relazioni di
studi clinici
5.2.6. Relazioni sull'esperienza successiva all'immissione in
commercio
5.2.7. Moduli per i «case reports» la relazione delle prove ed
elenchi dei singoli pazienti

Parte II

Dossier specifici di autorizzazione all'immissione in commercio
1. Impiego medico ben noto
2. Medicinali essenzialmente simili
3. Dati complementari richiesti in situazioni specifiche
4. Medicinali di origine biologica simili
5. Medicinali ad associazione fissa
6. Documentazione per domande in circostanze eccezionali
7. Domande miste di autorizzazione all'immissione in commercio

Parte III

Medicinali particolari
1. Medicinali di origine biologica
1.1. Medicinali derivati dal plasma
1.2. Vaccini
2. Radiofarmaci e precursori
2.1. Radiofarmaci
2.2. Precursori radiofarmaceutici a scopo di radiomarcatura
3. Medicinali omeopatici
4. Medicinali a base di erbe
5. Medicinali orfani

Parte IV

Medicinali per terapie avanzate
1. Medicinali per terapia genica (umani e xenogenici)
1.1. Diversità dei medicinali per terapia genica
1.2. Requisiti specifici relativi al modulo 3
2. Medicinali per terapia cellulare somatica (umani e xenogenici)
3. Requisiti specifici per i medicinali per terapia genica e
terapia cellulare somatica (umana e xenogenica) relativi ai moduli 4
e 5
3.1. Modulo 4
3.2. Modulo 5
3.2.1. Studi di farmacologia umana e di efficacia
3.2.2. Sicurezza
4. Dichiarazione specifica sui medicinali per xenotrapianti

Introduzione e principi generali*

*Di norma, il presente allegato cita sia la direttiva
comunitaria sia la corrispondente normativa italiana di
recepimento. Solo nel caso in cui le direttive si
riferiscano a materia non esclusivamente afferente al
settore farmaceutico (es. OGM, coloranti ecc.) viene omessa
la citazione della corrispondente normativa nazionale.

(1) Le informazioni e i documenti allegati alla domanda di
autorizzazione all'immissione in commercio ai sensi dell'articolo 8 e
10, comma 1 del presente decreto (articoli 8 e 10, paragrafo 1 della
direttiva 2001/83/CE), devono essere presentati conformemente a
quanto stabilito in questo allegato e devono attenersi alla guida
pubblicata dalla Commissione nella raccolta «La disciplina relativa
ai medicinali della Comunità europea», volume 2 B, guida ad uso dei
richiedenti, medicinali per uso umano, presentazione e contenuto del
dossier, Documento Tecnico Comune (Common Technical Document - CTD).
(2) La presentazione delle informazioni e dei documenti va
effettuata mediante cinque moduli: il modulo 1 fornisce dati
amministrativi specifici per la Comunità europea; il modulo 2
riassunti relativi alla parte di qualità, alla parte non clinica e
alla parte clinica; il modulo 3 informazioni chimiche, farmaceutiche
e biologiche; il modulo 4, relazioni non cliniche e il modulo 5,
relazioni di studi clinici. Tale presentazione costituisce
l'attuazione di un formato comune a tutte le aree ICH (Comunità
europea, USA, Giappone). I cinque moduli devono essere presentati in
modo rigorosamente conforme al formato, al contenuto e al sistema di
numerazione specificati nel volume 2 B, guida ad uso dei richiedenti,
precedentemente citato.
(3) La presentazione in formato CTD della Comunità europea si
applica a tutti i tipi di domande di autorizzazione all'immissione in
commercio, indipendentemente dalla procedura prevista (centralizzata,
di mutuo riconoscimento o nazionale) e dal fatto che la domanda sia
completa o semplificata. È anche applicabile a tutti i tipi di
prodotti, incluse le nuove sostanze chimiche (NCE: New Chemical
Entities), i radiofarmaci, i derivati del plasma, i vaccini, i
medicinali a base di erbe, ecc.
(4) Nella preparazione del dossier di domanda di autorizzazione
all'immissione in commercio i richiedenti devono anche tener conto
degli orientamenti/linee guida scientifici in materia di qualità,
sicurezza ed efficacia dei medicinali per uso umano, adottati dal
comitato per le specialità medicinali (CPMP: Committee for
Proprietary Medicinal Products) e pubblicati dall'Agenzia europea di
valutazione dei medicinali (EMEA: European Medicine Evaluation
Agency) e degli altri orientamenti/linee guida in campo farmaceutico
stabiliti dalla Comunità, pubblicati dalla Commissione nei diversi
volumi della raccolta «La disciplina relativa ai medicinali nella
Comunità europea».
(5) Per quanto attiene alla parte di qualità del dossier (chimica,
farmaceutica e biologica), si applicano tutte le monografie, comprese
quelle generali, e i capitoli generali della Farmacopea europea.
(6) Il processo di fabbricazione deve essere conforme ai requisiti
della direttiva 2003/94/CE della Commissione (Capo II del titolo IV
del presente decreto), che stabilisce i principi e le linee
direttrici delle buone prassi di fabbricazione (GMP: Good
Manufacturing Practices) relative ai medicinali per uso umano e ai
medicinali per uso umano in fase di sperimentazione, e ai principi e
agli orientamenti/linee guida in materia di GMP pubblicati dalla
Commissione nella raccolta «La disciplina relativa ai medicinali
nella Comunità europea» volume 4.
(7) La domanda deve contenere tutte le informazioni necessarie ai
fini della valutazione del medicinale in questione, siano esse
favorevoli o sfavorevoli al medicinale. In particolare essa conterrà
tutte le informazioni relative a prove o sperimentazioni
farmaco-tossicologiche o cliniche incomplete o abbandonate relative
al medicinale/i, e/o a sperimentazioni portate a termine concernenti
indicazioni terapeutiche non considerate nella domanda.
(8) Tutte le sperimentazioni cliniche eseguite nella Comunità
europea devono essere conformi ai requisiti del decreto legislativo
24 giugno 2003, n. 211 (direttiva 2001/20/CE del Parlamento europeo e
del Consiglio, concernente il ravvicinamento delle disposizioni
legislative, regolamentari ed amministrative degli Stati membri
relative all'applicazione della buona pratica clinica nell'esecuzione
della sperimentazione clinica di medicinali ad uso umano). Per essere
prese in considerazione durante la valutazione di una domanda, le
sperimentazioni cliniche eseguite fuori dalla Comunità europea -
concernenti medicinali destinati ad essere utilizzati nella Comunità
europea - devono essere predisposte, attuate e descritte secondo la
buona pratica clinica ed i principi etici pertinenti, sulla base di
principi equivalenti alle disposizioni del citato decreto legislativo
n. 211/2003 (direttiva 2001/20/CE). Le sperimentazioni devono essere
eseguite conformemente ai principi etici contenuti ad esempio nella
dichiarazione di Helsinki.
(9) Gli studi non clinici (farmaco-tossicologici) devono essere
eseguiti conformemente alle disposizioni relative alle buone prassi
di laboratorio di cui alla direttiva 87/18/CEE del Consiglio
concernente il ravvicinamento delle disposizioni legislative,
regolamentari ed amministrative relative all'applicazione dei
principi di buone prassi di laboratorio e al controllo della loro
applicazione per le prove sulle sostanze chimiche, e al decreto
legislativo 27 gennaio 1992, n. 120, e successive integrazioni
(direttiva 2004/9/CE del Parlamento europeo e del Consiglio
concernente l'ispezione e la verifica della buona prassi di
laboratorio - BPL).
(10) Tutti i test sugli animali si svolgono secondo quanto
stabilito dal decreto legislativo 27 gennaio 1992, n. 116 (direttiva
86/609/CEE del Consiglio, del 24 novembre 1986), concernente il
ravvicinamento delle disposizioni legislative, regolamentari e
amministrative degli Stati membri relative alla protezione degli
animali utilizzati a fini sperimentali o ad altri fini scientifici.
(11) Ai fini del costante controllo della valutazione
rischio/beneficio, tutte le nuove informazioni non contenute nella
domanda originale e tutte le informazioni di farmacovigilanza devono
essere presentate alle autorità competenti. Dopo il rilascio
dell'autorizzazione all'immissione in commercio, ogni variazione dei
dati del dossier deve essere presentato alle autorità competenti ai
sensi dei requisiti dei regolamenti (CE) n. 1084/ 2003 e (CE) n.
1085/2003 della Commissione o, eventualmente, ai sensi di norme
nazionali nonchè dei requisiti del volume 9 della raccolta della
Commissione «La disciplina relativa ai medicinali nella Comunità
europea».
Il presente allegato è diviso in quattro parti:
- La parte I descrive il formato della domanda, il riassunto delle
caratteristiche del prodotto, l'etichettatura, il foglietto
illustrativo e i requisiti di presentazione per le domande standard
(moduli da 1 a 5).
- La parte II prevede una deroga per le «Domande specifiche», cioè
relative all'impiego medico ben noto, ai prodotti essenzialmente
simili, alle associazioni fisse, ai prodotti biologici simili, alle
circostanze eccezionali e alle domande miste (in parte bibliografiche
e in parte su studi propri).
- La parte III tratta dei «Requisiti per le domande particolari»
relativi ai medicinali di origine biologica (master file del plasma;
master file dell'antigene del vaccino), radiofarmaci, medicinali
omeopatici, medicinali a base di erbe e medicinali orfani.
- La parte IV tratta dei «Medicinali per terapie avanzate» e
riguarda in particolare i requisiti specifici relativi ai medicinali
per terapia genica (che usano il sistema umano autologo o allogenico,
o il sistema xenogenico) e ai medicinali per terapie cellulari di
origine umana o animale, nonchè ai medicinali per i trapianti
xenogenici.

Parte I

REQUISITI RELATIVI AL DOSSIER STANDARDIZZATO DI AUTORIZZAZIONE
ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO.

1. Modulo 1: Informazioni amministrative
1.1. Indice
Deve essere presentato un indice completo dei moduli da 1 a 5 del
dossier di domanda di autorizzazione all'immissione in commercio.
1.2. Modulo di domanda
Il medicinale oggetto della domanda deve essere identificato
mediante il nome, il nome della o delle sostanze attive, la forma
farmaceutica, la via di somministrazione, il dosaggio e la
presentazione finale, compresa la confezione.
Occorre inoltre fornire nome e indirizzo del richiedente, nome ed
indirizzo del o dei fabbricanti e siti delle diverse fasi di
fabbricazione (compreso il fabbricante del prodotto finito, il/i
fabbricante/i della/e sostanza/e attiva/e) e, se del caso, nome e
indirizzo dell'importatore.
Il richiedente deve inoltre specificare il tipo di domanda e
indicare eventuali campioni presentati. Ai dati amministrativi devono
essere allegate copie delle autorizzazioni di fabbricazione secondo
il disposto dell'articolo 50, comma 1 del presente decreto (articolo
40 della direttiva 2001/83/CE), unitamente all'elenco dei paesi per i
quali è stata rilasciata l'autorizzazione, copie di tutti i
riassunti delle caratteristiche del prodotto secondo il disposto
dell'articolo 14 del presente decreto (articolo 11 della direttiva
2001/83/CE) approvati dagli Stati membri ed infine l'elenco dei paesi
nei quali è stata presentata una domanda di autorizzazione. Come
indicato nel modulo di domanda, i richiedenti devono tra l'altro
fornire informazioni dettagliate sul medicinale oggetto della
domanda, sulla base legale della domanda, sul titolare
dell'autorizzazione all'immissione in commercio e sullo/sugli
stabilimento/i di fabbricazione proposto/i, nonchè informazioni
sulla situazione di medicinale orfano, pareri scientifici e programmi
di sviluppo pediatrico.
1.3. Riassunto delle caratteristiche del prodotto, etichettatura e
foglietto illustrativo
1.3.1. Riassunto delle caratteristiche del prodotto
Il richiedente propone un riassunto delle caratteristiche del
prodotto come previsto dall'articolo 8, comma 3, lettera o) del
presente decreto e dall'articolo 11 della direttiva 2001/83/CE e
successive modifiche.
1.3.2. Etichettatura e foglietto illustrativo
Deve essere presentato il testo proposto per l'etichettatura del
confezionamento primario e dell'imballaggio esterno, nonchè per il
foglietto illustrativo. I testi devono essere conformi a tutte le
voci obbligatorie elencate, per l'etichettatura dei medicinali per
uso umano, degli articoli 73 e 74 del presente decreto (titolo V,
articolo 63 della direttiva 2001/83/CE) e per il foglietto
illustrativo dall'articolo 77 del presente decreto (articolo 59 della
direttiva 2001/83/CE).
1.3.3. Esemplari e campioni
Il richiedente deve presentare campioni e modelli del
confezionamento primario, dell'imballaggio esterno, delle etichette e
dei foglietti illustrativi del medicinale in questione.
1.3.4. Riassunti delle caratteristiche del prodotto già approvati
negli Stati membri
Ai dati amministrativi del modulo di domanda devono essere
eventualmente allegate copie di tutti i riassunti delle
caratteristiche del prodotto - ai sensi dell'articolo 8, comma 3 del
presente decreto e dell'articolo 11 della direttiva 2001/83/CE e
successive modifiche e dell'articolo 31, comma 1 del presente decreto
(articolo 21 della direttiva 2001/83/CEE) - approvati dagli Stati
membri, nonchè un elenco dei paesi in cui è stata presentata
domanda.
1.4. Informazioni riguardanti gli esperti
Ai sensi dell'articolo 15, comma 1 del presente decreto (articolo
12, paragrafo 2 della direttiva 2001/83/CEE), gli esperti devono
fornire relazioni particolareggiate delle loro constatazioni relative
ai documenti e alle informazioni che costituiscono il dossier di
autorizzazione all'immissione in commercio, ed in particolare
relative ai moduli 3, 4 e 5 (rispettivamente documentazione chimica,
farmaceutica e biologica, documentazione non clinica e documentazione
clinica). Gli esperti devono affrontare gli aspetti critici
concernenti la qualità del prodotto e gli studi effettuati sugli
animali e sull'uomo, riportando tutti i dati utili ad una
valutazione.
Per soddisfare tali requisiti occorre fornire un riassunto
complessivo della qualità, una rassegna non clinica (dati di studi
effettuati su animali) e una rassegna clinica, che trovano la loro
collocazione nel modulo 2 del dossier di domanda di autorizzazione
all'immissione in commercio. Nel modulo 1 viene presentata una
dichiarazione firmata dagli esperti unitamente ad una breve
descrizione della loro formazione, qualifiche ed attività
professionali. Gli esperti devono essere in possesso di idonee
qualifiche tecniche o professionali. Deve essere inoltre indicato il
rapporto professionale esistente tra l'esperto e il richiedente.
1.5. Requisiti specifici per tipi diversi di domande
I requisiti specifici per tipi diversi di domande vengono trattati
nella parte II del presente allegato.
1.6. Valutazione del rischio ambientale
All'occorrenza, le domande di autorizzazione all'immissione in
commercio devono includere una valutazione complessiva degli
eventuali rischi per l'ambiente connessi all'impiego e/o allo
smaltimento del medicinale, e formulare eventuali proposte per
un'etichettatura adeguata. Devono essere affrontati i rischi
ambientali connessi all'emissione di medicinali che contengono o
consistono in OGM (organismi geneticamente modificati) a norma
dell'articolo 2 della direttiva 2001/18/CE del Parlamento europeo e
del Consiglio del 12 marzo 2001 sull'emissione deliberata
nell'ambiente di organismi geneticamente modificati e che abroga la
direttiva 90/220/CEE del Consiglio. Le informazioni sul rischio
ambientale sono presentate in un'appendice al modulo 1. La
presentazione delle informazioni deve essere conforme alle
disposizioni della direttiva 2001/18/CE, tenendo conto degli
eventuali documenti di orientamento pubblicati dalla Commissione in
riferimento all'attuazione di tale direttiva.
Le informazioni conterranno:
- un'introduzione;
- una copia del consenso scritto o dei consensi scritti
all'emissione deliberata nell'ambiente di OGM a scopi di ricerca e
sviluppo, ai sensi della parte B della direttiva 2001/18/CE;
- le informazioni richieste negli allegati da II a IV della
direttiva 2001/18/CE, come i metodi di rilevazione e di
individuazione nonchè il codice unico dell'OGM e qualsiasi altra
ulteriore informazione sugli OGM o sul prodotto, concernente la
valutazione del rischio ambientale;
- una relazione di valutazione del rischio ambientale (VRA)
redatta in base alle informazioni di cui agli allegati III e IV della
direttiva 2001/18/CE e ai sensi dell'allegato II della medesima
direttiva;
- una conclusione, che, sulla base di tali informazioni e della
VRA, proponga un'adeguata strategia di gestione dei rischi,
comprendente un piano di controllo relativo al periodo post
commercializzazione, tutte le precisazioni che dovrebbero comparire
nel riassunto delle caratteristiche del prodotto, nell'etichettatura
e nel foglietto illustrativo, per la loro importanza per gli OGM e
per il prodotto in questione;
- adeguati provvedimenti di informazione del pubblico.
Sono inoltre necessarie la data e la firma dell'autore, la
descrizione della sua formazione, delle sue qualifiche e della sua
esperienza professionale, nonchè una dichiarazione sul suo rapporto
professionale con il richiedente.
2. Modulo 2: Riassunti
Il presente modulo riassume i dati chimici, farmaceutici e
biologici, i dati non clinici ed i dati clinici presentati nei moduli
3, 4 e 5 del dossier di domanda di autorizzazione all'immissione in
commercio, e fornisce le relazioni/rassegne di cui all'articolo 15,
comma 1 del presente decreto (articolo 12 della direttiva
2001/83/CE). Vengono analizzati e trattati i punti critici e
presentati riassunti fattuali, comprendenti formati tabellari. Le
relazioni devono contenere riferimenti a formati tabellari o alle
informazioni contenute nella documentazione principale presentata nel
modulo 3 (documentazione chimica, farmaceutica e biologica), nel
modulo 4 (documentazione non clinica) e nel modulo 5 (documentazione
clinica).
Le informazioni contenute nel modulo 2 devono essere presentate
conformemente al formato, al contenuto e al sistema di numerazione
specificati nel volume 2, Guida ad uso dei richiedenti. Le rassegne e
i riassunti devono attenersi ai seguenti principi e requisiti
fondamentali:
2.1. Indice generale
Il modulo 2 deve includere un indice della documentazione
scientifica presentata nei moduli da 2 a 5.
2.2. Introduzione
Devono essere fornite informazioni sulla classe farmacologica, le
modalità d'azione e l'uso clinico proposto del medicinale per cui
viene richiesta l'autorizzazione all'immissione in commercio.
2.3. Riassunto generale sulla parte di qualità
Un riassunto complessivo della qualità deve fornire le
informazioni concernenti i dati chimici, farmaceutici e biologici.
Vanno evidenziati i parametri critici fondamentali e le questioni
relative alla qualità, nonchè le motivazioni nei casi in cui non si
sono seguiti gli orientamenti/linee guida pertinenti. Il presente
documento deve essere conforme all'ambito e all'impostazione dei
corrispondenti dati particolareggiati presentati nel modulo 3.
2.4. Rassegna relativa alla parte non clinica
Viene richiesta una valutazione integrata e critica della
valutazione non clinica del medicinale su animali/ in vitro. Devono
essere incluse la discussione e la motivazione della strategia di
analisi e dell'eventuale deviazione dagli orientamenti/linee guida
pertinenti.
Fatta eccezione per i medicinali di origine biologica, deve essere
inclusa una valutazione delle impurezze e dei prodotti di
degradazione, con relativi potenziali effetti farmacologici o
tossicologici. Devono essere discusse le conseguenze di qualsiasi
differenza sulla chiralità, forma chimica e profilo di impurezza tra
il composto impiegato per gli studi non clinici e il prodotto da
immettere in commercio. Per i medicinali di origine biologica deve
essere valutata la comparabilità tra le materie utilizzate per gli
studi non clinici e clinici e il medicinale da commercializzare.
Ogni nuovo eccipiente deve essere sottoposto ad una specifica
valutazione di sicurezza. Le caratteristiche del medicinale,
dimostrate dagli studi non clinici, vanno definite, e vanno discusse
le conseguenze di tali risultati per la sicurezza del medicinale in
riferimento all'uso clinico proposto.
2.5. Rassegna relativa alla parte clinica
La rassegna clinica deve fornire un'analisi critica dei dati
clinici inclusi nel riassunto clinico e nel modulo 5. Deve essere
esplicitata l'impostazione dello sviluppo clinico del medicinale,
compresi progetto di studio critico, decisioni collegate ed
esecuzione degli studi.
Deve essere fornita una breve rassegna dei risultati clinici,
comprese le limitazioni significative, nonchè una valutazione dei
vantaggi e rischi basata sulle conclusioni degli studi clinici. Deve
essere interpretato il modo in cui i risultati relativi all'efficacia
e alla sicurezza confermano la dose e le indicazioni proposte, ed è
richiesta una valutazione di come il riassunto delle caratteristiche
del prodotto e altre misure ottimizzino i vantaggi e controllino i
rischi.
Devono essere spiegati i punti relativi all'efficacia e alla
sicurezza emersi durante lo sviluppo, nonchè le questioni irrisolte.
2.6. Riassunto relativo alla parte non clinica
I risultati degli studi farmacologici, farmacocinetici e
tossicologici effettuati su animali/in vitro devono essere presentati
come riassunti fattuali in forma scritta e tabulata secondo l'ordine
seguente:
- Introduzione
- Riassunto scritto di farmacologia
- Riassunto tabellare di farmacologia
- Riassunto scritto di farmacocinetica
- Riassunto tabellare di farmacocinetica
- Riassunto scritto di tossicologia
- Riassunto tabellare di tossicologia.
2.7. Riassunto relativo alla parte clinica
Deve essere fornito un riassunto fattuale particolareggiato delle
informazioni cliniche sul medicinale contenute nel modulo 5. Sono
compresi i risultati di tutti gli studi di biofarmaceutica e di
farmacologia clinica, nonchè degli studi sull'efficacia e la
sicurezza cliniche. È richiesta una sintesi dei singoli studi.
Le informazioni cliniche riassunte devono essere presentate
nell'ordine seguente:
- Riassunto di biofarmaceutica e relativi metodi analitici
- Riassunto degli studi di farmacologia clinica
- Riassunto dell'efficacia clinica
- Riassunto della sicurezza clinica
- Sintesi dei singoli studi.
3. Modulo 3: Informazioni chimiche, farmaceutiche e biologiche per
medicinali contenenti sostanze attive chimiche e/o biologiche
3.1. Formato e presentazione
L'impostazione generale del modulo 3 è la seguente:
- Indice
- Insieme dei dati
- Sostanza attiva
Informazioni generali
- Nomenclatura
- Struttura
- Proprietà generali
Fabbricazione
- Fabbricante/i
- Descrizione del processo di fabbricazione e dei controlli cui
è soggetto
- Controllo dei materiali
- Controllo delle fasi critiche e dei prodotti intermedi
- Convalida e/o valutazione del processo
- Sviluppo del processo di fabbricazione
Caratterizzazione
- Spiegazione della struttura e di altre caratteristiche
- Impurezze
Controllo della sostanza attiva
- Specifiche
- Procedure analitiche
- Convalida delle procedure analitiche
- Analisi dei lotti
- Giustificazione delle specifiche
- Norme o materie di riferimento
- Sistema di chiusura del contenitore
- Stabilità
- Riassunto relativo alla stabilità e conclusioni
- Protocollo di stabilità e impegni assunti in merito alla
stabilità successivamente all'approvazione
- Dati di stabilità
- Medicinale finito
- Descrizione e composizione del medicinale
- Sviluppo farmaceutico
- Componenti del medicinale
- Sostanza attiva
- Eccipienti
- Medicinale
- Sviluppo della formulazione
- Sovradosaggi
- Proprietà fisico-chimiche e biologiche
- Sviluppo del processo di fabbricazione
- Sistema di chiusura del contenitore
- Caratteristiche microbiologiche
- Compatibilità
Fabbricazione
- Fabbricante/i
- Formula dei lotti
- Descrizione del processo di fabbricazione e dei controlli cui
è soggetto
- Controllo delle fasi critiche e dei prodotti intermedi
- Convalida e/o valutazione del processo
Controllo degli eccipienti
- Specifiche
- Procedure analitiche
- Convalida delle procedure analitiche
- Giustificazione delle specifiche
- Eccipienti di origine umana o animale
- Nuovi eccipienti
Controllo del medicinale finito
- Specifica/e
- Procedura analitica
- Convalida delle procedure analitiche
- Analisi dei lotti
- Caratterizzazione delle impurezze
- Giustificazione della/e specifica/he
Standard o materiali di riferimento
Sistema di chiusura del contenitore
Stabilità
- Riassunto relativo alla stabilità e conclusione
- Protocollo di stabilità e impegni assunti in merito alla
stabilità successivamente all'approvazione
- Dati di stabilità
- Appendici
- Impianti e attrezzature (solo per i medicinali di origine
biologica)
- Valutazione di sicurezza degli agenti avventizi
- Eccipienti
- Ulteriori informazioni per la Comunità europea
- Programma di convalida del processo per il medicinale
- Dispositivo medico
- Certificato/i di idoneità
- Medicinali che contengano o impieghino nel processo di
fabbricazione materiali di origine animale e/o umana (procedura EST:
encefalopatia spongiforme trasmissibile)
- Bibliografia
3.2. Contenuto: principi e requisiti fondamentali
(1) Per la/e sostanza/e attiva/e e il medicinale finito i dati
chimici, farmaceutici e biologici da fornire devono includere tutte
le informazioni pertinenti che riguardano: lo sviluppo, il processo
di fabbricazione, la caratterizzazione e le proprietà, le operazioni
e i requisiti per il controllo della qualità, la stabilità, nonchè
una descrizione della composizione e della presentazione del
medicinale finito.
(2) Devono essere fornite due serie principali di informazioni,
rispettivamente sulla/e sostanza/e attiva/e sul prodotto finito.
(3) Il presente modulo deve inoltre fornire informazioni
particolareggiate sulle materie prime impiegate nelle operazioni di
fabbricazione della/e sostanza/e attiva/e e sugli eccipienti
incorporati nella formulazione del medicinale finito.
(4) Tutte le procedure e i metodi utilizzati per fabbricare e
controllare la sostanza attiva e il medicinale finito devono essere
descritti in modo particolareggiato, affinchè sia possibile
riprodurli in test di controllo, su richiesta delle autorità
competenti. Tutte le procedure seguite per i test devono essere
conformi agli sviluppi più recenti del progresso scientifico e
devono essere convalidati. Devono essere presentati i risultati degli
studi di convalida. Qualora le procedure per l'effettuazione dei test
siano già incluse nella farmacopea europea, la descrizione può
essere sostituita da idonei riferimenti particolareggiati alla/e
monografia/e e al/ai capitolo/i generale/i.
(5) Le monografie della farmacopea europea sono applicabili a tutte
le sostanze, i preparati e le forme farmaceutiche che figurano nella
farmacopea stessa. Per le altre sostanze, ogni Stato membro può
imporre il rispetto della farmacopea nazionale.
Tuttavia, se un materiale, presente nella farmacopea europea o in
quella di uno Stato membro, è stato preparato con un metodo che
lascia impurezze non controllate nella monografia della farmacopea,
tali impurezze e i loro limiti massimi di tolleranza vanno dichiarati
e va descritto un'adeguata procedura per l'effettuazione di test. Nei
casi in cui una specifica contenuta in una monografia della
farmacopea europea o nella farmacopea nazionale di uno Stato membro
fosse insufficiente a garantire la qualità della sostanza, le
autorità competenti possono chiedere al titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio specifiche più appropriate. Le autorità
competenti informeranno le autorità responsabili della farmacopea in
questione. Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in
commercio fornirà alle autorità di tale farmacopea i particolari
della presunta insufficienza e delle specifiche supplementari
applicate.
Qualora le procedure d'analisi siano già incluse nella farmacopea
europea, in ognuna delle sezioni pertinenti la descrizione può
essere sostituita da idonei riferimenti particolareggiati alla/e
monografia/e e al/ai capitolo/i generale/i.
(6) Qualora le materie prime e i materiali sussidiari, la/e
sostanza/e attiva/e o l'/gli eccipiente/i non siano descritti nè
nella farmacopea europea, nè in una farmacopea nazionale, può
essere autorizzato il riferimento alla monografia della farmacopea di
un paese terzo. In tali casi il richiedente presenta copia della
monografia corredata, se del caso, dalla convalida delle procedure
d'analisi contenute nella monografia e dalla traduzione.
(7) Qualora la sostanza attiva e/o una materia prima e un materiale
sussidiario o lo /gli eccipiente/i siano oggetto di una monografia
della farmacopea europea, il richiedente può chiedere un certificato
d'idoneità, che, se viene rilasciato dalla Direzione europea della
qualità dei medicinali, deve essere presentato nella sezione
pertinente del presente modulo. Tali certificati di idoneità della
monografia della farmacopea europea possono sostituire i dati
pertinenti delle sezioni corrispondenti descritte nel presente
modulo. Il produttore garantirà per iscritto al richiedente che il
processo di produzione non è stato modificato dopo il rilascio del
certificato di idoneità da parte della Direzione europea della
qualità dei medicinali.
(8) Nel caso di una sostanza attiva ben definita, il fabbricante
della stessa o il richiedente possono stabilire che
(i) la descrizione dettagliata del processo di fabbricazione,
(ii) il controllo di qualità nel corso della fabbricazione, e
(iii) la convalida del processo
siano forniti in documento separato direttamente alle autorità
competenti dal fabbricante della sostanza attiva come master file
della sostanza attiva.
In questo caso tuttavia il fabbricante comunica al richiedente
tutti i dati rilevanti affinchè quest'ultimo si assuma la
responsabilità del medicinale. Il fabbricante conferma per iscritto
al richiedente che garantisce la conformità tra i vari lotti e che
non procederà a nessuna modifica del processo di fabbricazione o
delle specifiche senza informarne il richiedente. Tutti i documenti e
le precisazioni riguardanti l'eventuale domanda di modifica devono
essere sottoposti alle autorità competenti; tali documenti e
precisazioni vengono anche forniti al richiedente se essi riguardano
la parte aperta del master file.
(9) Misure specifiche a fini di prevenzione della trasmissione
delle encefalopatie spongiformi di origine animale (materiali
ottenuti da ruminanti): in ciascuna fase del processo di
fabbricazione il richiedente deve dimostrare che le materie impiegate
sono conformi ai principi informatori per gli interventi volti a
minimizzare il rischio di trasmettere agenti eziologici di
encefalopatie spongiformi animali tramite medicinali e relativi
aggiornamenti, pubblicati dalla Commissione nella Gazzetta Ufficiale
dell'Unione europea. La conformità di tali principi informatori può
essere dimostrata presentando preferibilmente un certificato di
conformità alla monografia pertinente della farmacopea europea
rilasciato dalla Direzione europea della qualità dei medicinali,
oppure dati scientifici che dimostrino tale idoneità.
(10) Quanto agli agenti avventizi, occorre presentare informazioni
sulla valutazione dei rischi relativi al potenziale di contaminazione
da parte di agenti avventizi, non virali o virali, in accordo con le
indicazioni riportate nei corrispondenti orientamenti/linee guida,
nonchè nella monografia generale e nel capitolo generale pertinenti
della farmacopea europea.
(11) Tutti gli impianti e le attrezzature speciali, che possono
essere impiegati in qualsiasi fase del processo di fabbricazione e
delle operazioni di controllo del medicinale, devono formare oggetto
di una descrizione adeguata.
(12) All'occorrenza, deve essere presentata l'eventuale marcatura
CE prescritta dalla legislazione comunitaria sui dispositivi medici.
Occorre prestare particolare attenzione agli elementi individuati
di seguito.
3.2.1. Sostanza/e attiva/e
3.2.1.1. Informazioni generali e relative alle materie prime e ai
materiali sussidiari
a) Occorre fornire informazioni sulla nomenclatura della sostanza
attiva, compresa la denominazione comune internazionale raccomandata
(INN = International Non-proprietary Name), il nome della farmacopea
europea se pertinente e il/i nome/i chimico/i.
Devono essere fornite la formula di struttura, compresa la
stereochimica relativa ed assoluta, la formula molecolare e la massa
molecolare relativa. Se opportuno, per i medicinali biotecnologici
occorre fornire la rappresentazione schematica della sequenza degli
aminoacidi e la massa molecolare relativa.
Deve essere fornito un elenco delle proprietà fisico-chimiche
della sostanza attiva, nonchè di altre proprietà significative,
compresa l'attività biologica per i medicinali di origine biologica.
b) Ai fini del presente allegato, per materie prime (starting
materials) si devono intendere tutte le materie dalle quali la
sostanza attiva viene fabbricata o estratta.
Quanto ai medicinali di origine biologica, per materie prime
s'intendono tutte le sostanze di origine biologica, quali
microrganismi, organi e tessuti di origine vegetale o animali,
cellule o liquidi biologici (compreso il sangue o il plasma) di
origine umana o animale e costrutti cellulari biotecnologici
(substrati cellulari, ricombinanti o meno, incluse le cellule
primarie).
Un medicinale biologico è un prodotto il cui principio attivo è
una sostanza biologica. Una sostanza biologica è una sostanza
prodotta, o estratta, da una fonte biologica e che richiede per la
sua caratterizzazione e per la determinazione della sua qualità una
serie di esami fisico-chimico-biologici, nonchè le indicazioni sul
processo di produzione e il suo controllo. Si considerano medicinali
biologici: i medicinali immunologici e i medicinali derivati dal
sangue umano e dal plasma umano, definiti rispettivamente
all'articolo 1, comma 1, lettera c) e lettera i) del presente decreto
(paragrafi (4) e (10) dell'articolo 1 della direttiva 2001/83/CE); i
medicinali che rientrano nel campo d'applicazione del comma 1
dell'allegato al regolamento (CEE) n. 726/2004; i medicinali per
terapie avanzate, definiti alla Parte IV del presente allegato. Tutte
le altre sostanze nonchè qualunque altro materiale impiegati per
fabbricare o estrarre la/le sostanza/e attiva/e, ma dalle quali non
si ricava direttamente la sostanza attiva, come i reagenti, i terreni
di coltura, il siero fetale di vitello, gli additivi, i tamponi
utilizzati nella cromatografia, ecc., sono note come materiali
sussidiari (raw materials).
3.2.1.2. Processo di fabbricazione della/e sostanza/e attiva /e
a) La descrizione del processo di fabbricazione della sostanza
attiva costituisce l'impegno da parte del richiedente riguardo alla
fabbricazione della sostanza stessa. Per descrivere adeguatamente il
processo di fabbricazione e i controlli cui è soggetto devono essere
fornite idonee informazioni conformemente agli orientamenti/linee
guida pubblicati dall'Agenzia.
b) Devono essere elencate tutte le materie impiegate per
fabbricare la/e sostanza/e attiva/e, indicando con precisione dove
viene usata nel processo ciascuna materia. Vanno fornite informazioni
sulla qualità e il controllo di tali materie, nonchè informazioni
che dimostrino che esse sono conformi a standard adeguati all'uso
previsto.
I materiali sussidiari vanno elencati, e devono essere documentati
la loro qualità ed i controlli cui sono sottoposti.
Vanno indicati nome, indirizzo e responsabilità di ciascun
fabbricante, appaltatori compresi, nonchè tutti i siti di produzione
o impianti coinvolti nella fabbricazione e nei test.
c) Per i medicinali di origine biologica sono previsti i seguenti
requisiti aggiuntivi.
L'origine e la storia delle materie prime devono essere descritte e
documentate. Riguardo alla prevenzione specifica della trasmissione
delle encefalopatie spongiformi animali, il richiedente deve
dimostrare che la sostanza attiva è conforme alla nota esplicativa
relativa alla riduzione del rischio di trasmissione degli agenti
delle encefalopatie spongiformi animali attraverso medicinali a uso
umano e veterinario e i suoi aggiornamenti pubblicati dalla
Commissione nella Gazzetta Ufficiale dell'Unione europea.
In caso di utilizzazione di banche di cellule, occorre dimostrare
che le caratteristiche cellulari non si sono modificate nel corso dei
passaggi effettuati in fase di produzione e successivamente. È
necessario effettuare prove per accertarsi dell'assenza di agenti
avventizi nelle materie prime, quali semenza, banche di cellule,
miscele di siero o plasma e altre materie di origine biologica e, se
possibile, nei materiali dai quali sono stati derivati.
Se la presenza di agenti avventizi potenzialmente patogeni è
inevitabile, il materiale corrispondente può essere utilizzato solo
se la lavorazione successiva garantisce la loro eliminazione e/o
inattivazione. L'eliminazione e/o l'inattivazione devono essere
convalidate. La produzione di vaccini deve basarsi, ogni qual volta
possibile, su un sistema di lotti di sementi (seed lot) e su banche
di cellule prestabilite. Nel caso di vaccini batterici e virali, le
caratteristiche dell'agente infettivo devono essere dimostrate nella
semenza. Inoltre, nel caso di vaccini vivi, la stabilità delle
caratteristiche di attenuazione deve essere dimostrata sulla semenza,
se questa dimostrazione non è sufficiente, le caratteristiche di
attenuazione degli agenti infettivi devono essere dimostrate in fase
di produzione.
Nel caso di medicinali derivati dal sangue o plasma umano, è
necessario descrivere e documentare la fonte, i criteri e i metodi di
raccolta, di trasporto e di conservazione del materiale di partenza,
ai sensi in accordo con le prescrizioni di cui alla parte III del
presente allegato.
Devono essere descritti gli impianti e le attrezzature di
fabbricazione.
d) Vanno opportunamente comunicati prove e criteri di
accettazione utilizzati in tutte le fasi critiche, informazioni sulla
qualità e il controllo dei prodotti intermedi, sulla convalida di
processo e/o sugli studi di valutazione.
e) Se la presenza di agenti avventizi potenzialmente patogeni è
inevitabile, il materiale corrispondente può essere utilizzato solo
se la lavorazione successiva garantisce la loro eliminazione e/o
inattivazione. L'eliminazione e/o l'inattivazione vanno convalidate
nella sezione che tratta di valutazione della sicurezza virale.
f) Occorre presentare una descrizione e una discussione dei
cambiamenti significativi apportati al processo di fabbricazione
durante lo sviluppo e/o sul sito di produzione della sostanza attiva.
3.2.1.3. Caratterizzazione della/e sostanza/e attiva/e
Vanno forniti dati che evidenzino la struttura e altre
caratteristiche della/e sostanza/e attiva/e.
Deve essere data conferma della struttura della/e sostanza/e
attiva/e in base a metodi fisico-chimici e/o immunochimici e/o
biologici, e vanno fornite informazioni sulle impurezze.
3.2.1.4. Controllo della/e sostanza/e attiva/e
Vanno presentate informazioni particolareggiate sulle specifiche
utilizzate per il controllo routinario della/e sostanza/e attiva/e,
la giustificazione della scelta di tali specifiche, i metodi di
analisi e la loro convalida.
Vanno presentati i risultati del controllo effettuato sui singoli
lotti fabbricati durante lo sviluppo.
3.2.1.5. Standard o materiali di riferimento
Le preparazioni e i materiali di riferimento devono essere
identificati e descritti dettagliatamente. Se pertinente, devono
essere usati materiali di riferimento chimiche e biologiche della
Farmacopea europea.
3.2.1.6. Contenitori e sistema di chiusura della sostanza attiva
Deve essere fornita una descrizione del contenitore e del/dei
sistema/i di chiusura e loro specifiche.
3.2.1.7. Stabilità della/e sostanza/e attiva/e
a) Occorre riassumere i tipi di studi eseguiti, i protocolli
utilizzati e i risultati ottenuti.
b) Vanno presentati in formato idoneo i risultati
particolareggiati degli studi di stabilità, comprese le informazioni
sulle procedure analitiche utilizzate per elaborare i dati e sulla
convalida di tali procedure.
c) Vanno presentati il protocollo di stabilità e l'impegno di
stabilità successivi all'approvazione.
3.2.2. Medicinale finito
3.2.2.1. Descrizione e composizione del medicinale finito
Deve essere presentata una descrizione del medicinale finito e
della sua composizione. Le informazioni devono comprendere la
descrizione della forma farmaceutica e della composizione con tutti
gli elementi costitutivi del medicinale finito, la loro quantità per
unità, la funzione dei componenti:
- della/e sostanza/e attiva/e,
- degli eccipienti, qualunque sia la loro natura o il
quantitativo impiegato, compresi i coloranti, i conservanti, gli
adiuvanti, gli stabilizzanti, gli ispessenti, gli emulsionanti, i
correttori del gusto, gli aromatizzanti, ecc.,
- dei componenti del rivestimento esterno dei medicinali
destinati ad essere ingeriti o altrimenti somministrati al paziente
(capsule rigide e molli, capsule rettali, compresse rivestite,
compresse rivestite con film, ecc.),
- tali indicazioni vanno completate con ogni utile precisazione
circa il tipo di contenitore e, se del caso, circa il suo sistema di
chiusura, unitamente alla specifica dei dispositivi impiegati per
l'utilizzazione o la somministrazione forniti insieme al medicinale.
Per «termini usuali» impiegati per designare i componenti del
medicinale bisogna intendere, salva l'applicazione delle altre
indicazioni di cui all'articolo 8, comma 3 lettera c) del presente
decreto (articolo 8, paragrafo 3, lettera c della direttiva
2001/83/CE)
- per le sostanze elencate nella Farmacopea europea o, se non
presenti nella Farmacopea europea, nella Farmacopea nazionale di uno
Stato membro, soltanto la denominazione principale usata nella
relativa monografia, con riferimento alla Farmacopea in questione,
- per le altre sostanze la denominazione comune internazionale
(INN: International non-proprietary name) raccomandata
dall'Organizzazione mondiale della sanità o, in mancanza di essa, la
denominazione scientifica esatta; per le sostanze prive di
denominazione comune internazionale o di denominazione scientifica
esatta, si dovrà indicare l'origine e il metodo di produzione,
fornendo all'occorrenza ogni altra utile precisazione,
- per le sostanze coloranti, la designazione mediante il codice
«E» attribuito loro nella direttiva 78/25/ CEE del Consiglio, del 12
dicembre 1977, per il ravvicinamento delle legislazioni degli Stati
membri relative alle sostanze che possono essere aggiunte ai
medicinali ai fini della loro colorazione e/o nella direttiva
94/36/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 30 giugno 1994,
sulle sostanze coloranti destinate ad essere utilizzate nei prodotti
alimentari.
Per indicare la «composizione quantitativa» della/e sostanza/e
attiva/e del medicinale finito si deve, secondo la forma farmaceutica
interessata, precisare per ogni sostanza attiva il peso o il numero
di unità di attività biologica, o per unità di dose, o per unità
di peso o di volume.
Le quantità delle sostanze attive presenti in forma di composti o
derivati vanno designate quantitativamente dalla massa totale e, se
necessario e pertinente, dalla massa della/e entità attive della
molecola.
Per i medicinali che contengono una sostanza attiva, oggetto per la
prima volta, di una richiesta di autorizzazione all'immissione in
commercio in uno Stato membro, la dichiarazione delle quantità di
una sostanza attiva che sia un sale o un idrato va sempre espressa in
termini di massa della/e entità nella molecola. La composizione
quantitativa di tutti i medicinali autorizzati successivamente negli
Stati membri va dichiarata allo stesso modo della sostanza attiva.
Le unità di attività biologica vanno utilizzate per le sostanze
molecolarmente non definibili. Nei casi in cui l'Organizzazione
mondiale della sanità ha definito un'unità internazionale di
attività biologica, ci si atterrà a tale unità internazionale.
Laddove invece non sia stata definita alcuna unità internazionale,
le unità di attività biologica vanno espresse in modo da fornire
un'informazione chiara e univoca sull'attività delle sostanze,
ricorrendo ove possibile alle unità della Farmacopea europea.
3.2.2.2. Sviluppo farmaceutico
Il presente capitolo tratta delle informazioni sugli studi di
sviluppo effettuati per stabilire che la forma di somministrazione,
la formula, il processo di fabbricazione, il sistema di chiusura del
contenitore, le caratteristiche microbiologiche e le istruzioni d'uso
sono adeguate all'impiego previsto, indicato nel dossier di domanda
d'autorizzazione all'immissione in commercio.
Gli studi del presente capitolo si distinguono dai controlli
routinari eseguiti conformemente alle specifiche. Devono essere
identificati e descritti i parametri critici della formulazione e le
caratteristiche del processo che possono influire sulla
riproducibilità per lotti, nonchè sull'efficacia e sulla qualità
del medicinale. Se opportuno, ulteriori dati di supporto vanno
presentati in riferimento ai capitoli pertinenti del modulo 4
(Relazioni di studi non clinici) e del modulo 5 (Relazioni di studi
clinici) del dossier di domanda d'autorizzazione all'immissione in
commercio.
a) Occorre documentare la compatibilità della sostanza attiva
con gli eccipienti, le caratteristiche fisico-chimiche fondamentali
della sostanza attiva che possono influire sull'attività del
prodotto finito, o la reciproca compatibilità di diverse sostanze
attive in caso di prodotti di associazione.
b) Occorre documentare la scelta degli eccipienti, soprattutto in
relazione alle loro rispettive funzioni e concentrazioni.
c) Deve essere presentata una descrizione dello sviluppo del
prodotto finito, tenendo conto dei modi di somministrazione e d'uso
proposti.
d) Gli eventuali sovradosaggi nella/e formulazione/i devono
essere giustificati.
e) Quanto alle proprietà fisico-chimiche e biologiche, occorre
trattare e documentare tutti i parametri che influiscono
sull'attività del prodotto finito.
f) Devono essere presentate la selezione e l'ottimizzazione del
processo di fabbricazione, nonchè le differenze tra il/i processo/i
di fabbricazione utilizzato/i per produrre lotti clinici pilota e il
processo utilizzato per fabbricare il medicinale finito proposto.
g) Deve essere documentata l'idoneità del contenitoree e del
sistema di chiusura utilizzati per conservare, spedire e usare il
prodotto finito. Si dovrà tener conto della possibile interazione
tra medicinale contenitore.
h) Le caratteristiche microbiologiche della forma di
somministrazione in relazione ai prodotti non sterili e sterili
devono essere conformi alla Farmacopea europea e documentati secondo
i suoi requisiti.
i) Al fine di fornire informazioni utili ed adeguate per
l'etichettatura, va documentata la compatibilità del prodotto finito
con il/i diluente/i di ricostituzione o i dispositivi di
somministrazione.
3.2.2.3. Processo di fabbricazione del medicinale finito
a) La descrizione del metodo di fabbricazione, da presentare
unitamente alla domanda di autorizzazione all'immissione in commercio
ai sensi dell'articolo 8, comma 3, lettera e) del presente decreto
(articolo 8, paragrafo 3, lettera d) della direttiva 2001/83/CE),
deve essere redatta in maniera tale da fornire una sintesi adeguata
della natura delle operazioni compiute.
A tal fine essa deve contenere almeno:
- un'indicazione delle varie fasi di fabbricazione, comprese le
procedure di controllo e i relativi criteri di accettabilità, che
consenta di valutare se i procedimenti impiegati per realizzare la
forma farmaceutica abbiano potuto dar luogo ad alterazioni dei
componenti,
- in caso di fabbricazione continua, ogni indicazione sulle
precauzioni adottate per garantire l'omogeneità del prodotto finito,
- studi sperimentali per dimostrare la validità del processo di
produzione nei casi in cui il metodo di produzione utilizzato non sia
standard o risulti critico per il prodotto,
- nel caso di medicinali sterili, precisazioni sul processo di
sterilizzazione e/o sui processi condotti in condizioni asettiche,
- una formula dettagliata del lotto.
Vanno indicati nome, indirizzo e responsabilità di ciascun
fabbricante, appaltatori compresi, nonchè tutti i siti di produzione
o impianti proposti coinvolti nella fabbricazione e nei test.
b) Vanno presentate le informazioni che si riferiscono ai
controlli del prodotto che possono essere effettuati nelle fasi
intermedie della fabbricazione, allo scopo di accertare la coerenza
del processo produttivo.
Tali prove sono indispensabili per consentire il controllo della
conformità del medicinale alla formula, quando il richiedente ha
presentato in via eccezionale un metodo di prova analitica del
prodotto finito che non comporta il dosaggio di tutte le sostanze
attive (o dei componenti dell'eccipiente che devono possedere gli
stessi requisiti fissati per le sostanze attive).
Ciò vale anche quando i controlli effettuati nel corso della
fabbricazione condizionano il controllo di qualità del prodotto
finito, soprattutto nel caso in cui il medicinale è essenzialmente
definito dal suo processo di fabbricazione.
c) Devono essere presentati la descrizione, la documentazione e i
risultati degli studi di convalida relativi alle fasi critiche o ai
dosaggi critici adottati durante il processo di fabbricazione.
3.2.2.4. Controllo degli eccipienti
a) Devono essere elencate tutte le materie impiegate nel
fabbricare l'/gli eccipiente/i, indicando con precisione dove viene
usata nel processo ciascuna materia. Vanno fornite informazioni sulla
qualità ed il controllo di tali materie, nonchè informazioni che
dimostrino che esse sono conformi a standard adeguati all'uso
previsto.
Le sostanze coloranti devono comunque soddisfare i requisiti
fissati dalle direttive 78/25/CEE o 94/36/CEE. I coloranti inoltre
devono soddisfare i criteri di purezza fissati nella direttiva
95/45/CE emendata.
b) Per ogni eccipiente devono essere precisate le specifiche e
relative giustificazioni. Le procedure analitiche vanno descritte e
debitamente convalidate.
c) Occorre prestare particolare attenzione agli eccipienti di
origine umana o animale.
Quanto ai provvedimenti specifici ai fini di prevenzione della
trasmissione delle encefalopatie spongiformi di origine animale,
anche per gli eccipienti il richiedente deve dimostrare che il
medicinale è fabbricato conformemente alle linea guida/principi
informatori per interventi volti a minimizzare il rischio di
trasmettere agenti eziologici di encefalopatie spongiformi animali
tramite medicinali e relativi aggiornamenti, pubblicati dalla
Commissione nella Gazzetta Ufficiale dell'Unione europea.
La conformità a tali linee guida/principi informatori può essere
dimostrata presentando preferibilmente un certificato di idoneità in
relazione alla monografia pertinente della Farmacopea europea, oppure
dati scientifici che dimostrino tale conformità.
d) Nuovi eccipienti.
Per l'/gli eccipiente/i utilizzato/i per la prima volta in un
medicinale, o per una nuova via di somministrazione, occorre fornire
- in base al formato della sostanza attiva precedentemente descritto
- informazioni complete sulla fabbricazione, la caratterizzazione e i
controlli, con riferimenti ai dati d'appoggio sulla sicurezza, sia
non clinici che clinici. Deve essere presentato un documento
contenente informazioni chimiche, farmaceutiche e biologiche
particolareggiate, disposte in un formato conforme a quello del
capitolo sulla/e sostanza/e attiva/e del modulo 3.
Le informazioni sul/sui nuovo/i eccipiente/i possono essere
presentate come documento a sè stante conformemente al formato
descritto al paragrafo precedente. Se il richiedente è diverso dal
fabbricante del nuovo eccipiente, tale documento a sè stante deve
essere messo a disposizione del richiedente affinchè lo presenti
alle autorità competenti.
Ulteriori informazioni sugli studi di tossicità relativi al nuovo
eccipiente vanno presentati nel modulo 4 del dossier.
Gli studi clinici vanno presentati nel modulo 5.
3.2.2.5. Controllo del medicinale finito
Ai fini del controllo del medicinale finito, per lotto di
fabbricazione di un medicinale si intende l'insieme delle unità di
una forma farmaceutica che provengono da una stessa quantità
iniziale e sono state sottoposte alla stessa serie di operazioni di
fabbricazione e/o di sterilizzazione o, nel caso di un processo di
produzione continuo, l'insieme delle unità fabbricante in un periodo
di tempo determinato.
Salvo debita motivazione, le tolleranze massime in tenore di
sostanza attiva nel prodotto finito non possono superare il 5% al
momento della fabbricazione.
Devono essere fornite informazioni dettagliate sulle specifiche,
sulle giustificazioni (rilascio e durata di validita) della scelta,
metodi di analisi e loro convalida.
3.2.2.6. Standard o materiali di riferimento
Se non si è provveduto in precedenza nella sezione riguardante la
sostanza attiva, le preparazioni e gli standard di riferimento
utilizzati per le prove sul medicinale finito devono essere
identificati e dettagliatamente descritti.
3.2.2.7. Contenitore e chiusura del medicinale finito.
Deve essere fornita una descrizione del contenitore e del/dei
sistema/i di chiusura, compresa l'identità di tutti i materiali di
confezionamento primario e loro specificazioni, a loro volta
corredate di descrizione e identificazione. Se necessario, vanno
esposti i metodi non inerenti alla farmacopea (con convalida).
Per i materiali d'imballaggio esterno non funzionale va presentata
solo una breve descrizione, mentre per i materiali d'imballaggio
esterno funzionale occorrono informazioni aggiuntive.
3.2.2.8. Stabilità del medicinale finito
a) Occorre riassumere i tipi di studi eseguiti, i protocolli
utilizzati e i risultati ottenuti;
b) Vanno presentati in idoneo formato i risultati
particolareggiati degli studi di stabilità, comprese le informazioni
sulle procedure analitiche utilizzate per elaborare i dati e sulla
convalida di tali procedure; nel caso dei vaccini, vanno
eventualmente fornite informazioni sulla stabilità cumulativa;
c) Vanno presentati il protocollo di stabilità e gli impegni
assunti in merito alla stabilità cui ottemperare successivamente
all'approvazione.
4. Modulo 4: Relazioni non cliniche
4.1. Formato e presentazione.
L'impostazione generale del modulo 4 è la seguente:
- Indice
- Relazioni di studi
- Farmacologia
- Farmacodinamica primaria
- Farmacodinamica secondaria
- Farmacologia della sicurezza
- Interazioni farmacodinamiche
- Farmacocinetica
- Metodi analitici e relazioni di convalida
- Assorbimento
- Distribuzione
- Metabolismo
- Escrezione
- Interazioni farmacocinetiche (non cliniche)
- Altri studi farmacocinetici
- Tossicologia
- Tossicità per somministrazione unica
- Tossicità per somministrazioni ripetute
- Genotossicità
- In vitro
- In vivo (comprese le valutazioni tossicocinetiche di supporto)
- Cancerogenicità
- Studi a lungo termine
- Studi a breve o medio termine
- Altri studi
- Tossicità riproduttiva e dello sviluppo
- Fertilità e primo sviluppo embrionale
- Sviluppo embrio-fetale
- Sviluppo prenatale e postnatale
- Studi in cui si somministrano dosi alla progenie (animali
giovani) e/o la si valuta
- Tolleranza locale
- Altri studi tossicologici
- Antigenicità
- Immunotossicità
- Studi dei meccanismi
- Dipendenza
- Metaboliti
- Impurezze
- Altro
- Bibliografia
4.2. Contenuto:principi e requisiti fondamentali
Occorre prestare particolare attenzione agli elementi che seguono.
(1) Le prove tossicologiche e farmacologiche devono mettere in
evidenza:
a) la potenziale tossicità del prodotto, i suoi eventuali
effetti tossici dannosi o indesiderati alle condizioni d'impiego
previste nell'uomo, che devono essere valutati in funzione dello
stato patologico;
b) le proprietà farmacologiche del prodotto in rapporto con
l'impiego proposto per l'uomo sotto l'aspetto quantitativo e
qualitativo. Tutti i risultati devono essere attendibili e idonei ad
essere generalizzati. A questo scopo, ove opportuno, saranno
applicati procedimenti matematici e statistici, sia nell'elaborazione
di metodi sperimentali, sia nella valutazione dei risultati. È
inoltre necessario che al clinico venga illustrato il potenziale
terapeutico e tossicologico del prodotto.
(2) Nel caso di medicinali di origine biologica, quali i medicinali
immunologici e i medicinali derivati dal sangue o plasma umano, i
requisiti del presente modulo possono richiedere un adattamento ai
singoli prodotti; per tale motivo il richiedente deve motivare il
programma delle prove eseguite.
Nella definizione di tale programma si terrà conto degli elementi
seguenti:
tutte le prove per le quali è prevista una somministrazione
ripetuta del prodotto devono tener conto dell'eventuale induzione di
anticorpi e interferenza da anticorpi;
valutazione dell'opportunità di esaminare la funzione
riproduttiva, la tossicità embrio-fetale e perinatale, il potenziale
mutageno e cancerogeno. Qualora i componenti incriminati non fossero
la/ e sostanza/e attiva/e, lo studio può essere sostituito dalla
convalida dell'eliminazione dei componenti in questione.
(3) Occorre esaminare la tossicità e la farmacocinetica di un
eccipiente utilizzato per la prima volta in campo farmaceutico.
(4) Qualora sussista la possibilità di una degradazione
significativa del medicinale durante la conservazione, occorre
esaminare la tossicologia dei prodotti di degradazione.
4.2.1. Farmacologia
Lo studio di farmacologia deve essere condotto seguendo due
impostazioni distinte.
- Nella prima devono essere indagate e descritte adeguatamente le
azioni relative all'impiego terapeutico proposto. Ove possibile,
vanno usate determinazioni riconosciuti e convalidati, sia in vivo
che in vitro. Le nuove tecniche sperimentali devono essere descritte
in dettaglio, in modo che si possano ripetere. I risultati vanno
presentati in forma quantitativa, utilizzando ad esempio curve
dose-effetto, tempo-effetto, ecc. Confronti con dati relativi ad una
o più sostanze con azione terapeutica analoga vanno effettuati
ogniqualvolta sia possibile.
- Nella seconda il richiedente deve indagare i potenziali effetti
farmacodinamici indesiderati della sostanza sulle funzioni
fisiologiche. Le indagini vanno eseguite con esposizioni entro i
limiti terapeutici previsti e al di sopra di essi. Le tecniche
sperimentali, ove non siano quelle abitualmente impiegate, devono
essere descritte in dettaglio in modo che si possano ripetere e lo
sperimentatore deve dare la dimostrazione della loro validità.
Qualsiasi sospetta modifica delle risposte derivante da ripetute
somministrazioni della sostanza deve essere indagata.
Quanto all'interazione farmacodinamica di medicinali, i test sulle
associazioni di sostanze attive possono scaturire da premesse
farmacologiche o da indicazioni dell'effetto terapeutico. Nel primo
caso lo studio farmacodinamico deve mettere in luce le interazioni
che rendono l'associazione stessa raccomandabile per l'uso
terapeutico. Nel secondo caso, poichè la motivazione scientifica
dell'associazione deve essere fornita dalla sperimentazione
terapeutica, si deve verificare se gli effetti che si attendono
dall'associazione siano verificabili sull'animale, e controllare
almeno l'importanza degli effetti collaterali.
4.2.2.1. Farmacocinetica
S'intende per farmacocinetica lo studio della sorte che la sostanza
attiva e i suoi metaboliti subiscono negli organismi. Essa comprende
lo studio dell'assorbimento, della distribuzione, del metabolismo
(biotrasformazione) e dell'escrezione di tali sostanze.
Lo studio di queste diverse fasi può essere effettuato soprattutto
con metodi fisici, chimici o eventualmente biologici, nonchè
mediante la rilevazione dell'effettiva attività farmacodinamica
della sostanza stessa.
Le informazioni relative alla distribuzione e all'eliminazione
occorrono in tutti i casi in cui tali indicazioni sono indispensabili
per stabilire la dose per l'uomo, nonchè per le sostanze
chemioterapiche (antibiotici, ecc.) e per quei prodotti il cui uso è
basato su effetti non farmacodinamici (ad esempio numerosi mezzi
diagnostici, ecc.).
Gli studi in vitro possono essere favoriti dalla possibilità di
utilizzare materiale umano per confrontarlo con quello animale
(legame proteico, metabolismo, interazione farmaco-farmaco). Per
tutte le sostanze farmacologicamente attive è necessario l'esame
farmacocinetico. Nel caso di nuove associazioni di sostanze note e
studiate secondo le disposizioni della presente direttiva, le
indagini farmacocinetiche possono non essere richieste, qualora le
prove tossicologiche e le sperimentazioni terapeutiche lo
giustifichino.
Il programma farmacocinetico deve essere concepito in modo da
consentire il confronto e l'estrapolazione tra l'uomo e l'animale.
4.2.3. Tossicologia
a) Tossicità per somministrazione unica
Una prova di tossicità per somministrazione unica è uno studio
qualitativo e quantitativo delle reazioni tossiche che possono
risultare da una somministrazione unica della sostanza o delle
sostanze attive contenute nel medicinale, nelle proporzioni e nello
stato chimico-fisico in cui sono presenti nel prodotto stesso.
La prova di tossicità per somministrazione unica deve essere
eseguita conformemente ai pertinenti orientamenti/linee guida
pubblicati dall'Agenzia.
b) Tossicità per somministrazioni ripetute
Le prove di tossicità per somministrazioni ripetute servono a
mettere in evidenza le alterazioni funzionali e/o anatomo-patologiche
conseguenti alla somministrazione ripetuta della sostanza o
dell'associazione delle sostanze attive sotto esame, e a stabilire la
relazione di tali alterazioni con la posologia.
In linea generale è utile che vangano fatte due prove, una a breve
termine, di durata compresa tra due e quattro settimane, e una a
lungo termine, di durata dipendente dalle condizioni di uso clinico.
Quest'ultima prova serve a descrivere gli effetti potenzialmente
avversi cui occorre prestare attenzione negli studi clinici. La
durata è stabilita nei pertinenti orientamenti/linee guida
pubblicati dall'Agenzia.
c) Genotossicità
Lo studio del potenziale mutageno e clastogeno ha lo scopo di
rivelare eventuali cambiamenti prodotti da una sostanza sul materiale
genetico di individui o di cellule. Le sostanze mutagene possono
costituire un pericolo per la salute, perchè l'esposizione ad esse
può indurre mutazioni di linea germinale, con la possibilità di
disfunzioni congenite e il rischio di mutazioni somatiche, comprese
quelle cancerogene. Questi studi sono obbligatori per ogni nuova
sostanza.
d) Cancerogenicità Abitualmente vengono richieste
sperimentazioni atte a rivelare effetti cancerogeni:
1. Tali studi devono essere eseguiti per ogni medicinale di cui
si prevede un uso clinico per un lungo periodo della vita del
paziente, costante oppure ripetuto in modo intermittente.
2. Questi studi sono raccomandati per alcuni medicinali,
qualora sussistano timori di effetti cancerogeni, ad esempio
risalenti a prodotti della stessa classe o di struttura analoga, o a
riscontri di studi sulla tossicità per somministrazioni ripetute.
3. Non sono necessari studi di composti inequivocabilmente
genotossici, perchè vengono ritenuti cancerogeni trasversalmente
alle specie e fattori di rischio per l'uomo. Se si vuole
somministrare all'uomo in modo cronico un medicinale di questo tipo,
può essere necessario uno studio cronico per individuare effetti
cancerogeni precoci.
e) Tossicità riproduttiva e dello sviluppo
Le indagini sugli eventuali effetti nocivi sulla fertilità
maschile e femminile nonchè sulla prole vanno effettuate con test
adeguati.
Esse comprendono studi degli effetti sulla fertilità maschile o
femminile adulta, studi degli effetti tossici e teratogeni in tutte
le fasi dello sviluppo, dal concepimento alla maturità sessuale,
nonchè studi degli effetti latenti, quando il medicinale in esame
viene somministrato alla femmina durante la gravidanza.
La non realizzazione di tali prove deve essere debitamente
motivata.
A seconda delle indicazioni d'uso del medicinale, si possono
autorizzare ulteriori studi sullo sviluppo quando si somministra il
medicinale alla progenie.
Gli studi di tossicità embrio-fetale vanno di norma condotti su
due specie di mammiferi, una delle quali non roditrice. Gli studi
peri- e postnatali devono essere condotti su almeno una specie.
Laddove una determinata specie presenta per un dato medicinale un
metabolismo analogo a quello dell'uomo, sarebbe opportuno inserire
tale specie nella prova. Una delle specie utilizzate dovrebbe inoltre
corrispondere alla specie utilizzata per gli studi di tossicità per
somministrazione ripetuta.
Il disegno dello studio è determinato tenendo conto dello stato
delle conoscenze scientifiche al momento in cui la domanda viene
presentata.
f) Tolleranza locale
Gli studi della tolleranza locale devono individuare se i
medicinali (sia le sostanze attive che gli eccipienti) sono tollerati
nei punti del corpo che possono entrare in contatto con il medicinale
a seguito della sua somministrazione nell'uso clinico. Le prove
effettuate devono garantire una distinzione tra gli effetti meccanici
della somministrazione, oppure un'azione meramente fisico-chimica del
prodotto, e gli effetti tossicologici o farmacodinamici.
Le prove di tolleranza locale devono essere eseguite con il
preparato sviluppato per l'uso umano, utilizzando il veicolo e/o gli
eccipienti per trattare il/i gruppo/i di controllo. All'occorrenza
vanno inclusi i controlli positivi e le sostanze di riferimento.
Le prove di tolleranza locale (scelta delle specie, durata,
frequenza, via di somministrazione, dosi) devono essere progettate
tenendo conto del problema da indagare e delle condizioni di
somministrazione proposte per l'uso clinico. Se rilevante, occorre
controllare la reversibilità delle lesioni locali.
Gli studi sull'animale possono essere sostituiti con prove in vitro
convalidate, a condizione che i risultati delle prove siano di
qualità e utilità equivalenti per la valutazione di sicurezza.
Per i prodotti chimici applicati alla pelle (ad esempio cutanei,
rettali, vaginali) il potenziale sensibilizzante deve essere valutato
con almeno uno dei metodi attualmente disponibili (il test sulle
cavie o il test sui linfonodi locali).
5. Modulo 5: Relazioni sugli studi clinici
5.1. Formato e presentazione
L'impostazione generale del modulo 5 è la seguente:
- Indice delle relazioni di studi clinici
- Elenco sotto forma di tabelle di tutti gli studi clinici
Relazioni di studi clinici
- Relazioni di studi biofarmaceutici
- Relazioni di studi di biodisponibilità
- Relazioni di studi comparativi di biodisponibilità e di
bioequivalenza
- Relazioni di studi di correlazione in vitro-in vivo
- Relazioni di metodi bioanalitici e analitici
Relazioni di studi in campo farmacocinetico con uso di biomateriali
umani
- Relazioni di studi di legame alle proteine plasmatiche
- Relazioni di studi di metabolismo epatico e di interazione
- Relazioni di studi con uso di altri biomateriali umani
Relazioni di studi farmacocinetici sull'uomo
- Relazioni di studi farmacocinetici e di tollerabilità iniziale
su soggetti sani
- Relazioni di studi farmacocinetici e di tollerabilità iniziale
su pazienti
- Relazioni di studi farmacocinetici sul fattore intrinseco
- Relazioni di studi farmacocinetici sul fattore estrinseco
- Relazioni di studi farmacocinetici di popolazione
Relazioni di studi farmacodinamici sull'uomo
- Relazioni di studi farmacodinamici e
farmacocinetici/farmacodinamici su soggetti sani
- Relazioni di studi farmacodinamici e
farmacocinetici/farmacodinamici su pazienti
Relazioni di studi sull'efficacia e la sicurezza
- Relazioni di studi clinici controllati concernenti
l'indicazione asserita
- Relazioni di studi clinici non controllati
- Relazioni di analisi di dati relativi a più di uno studio,
comprese analisi formali integrate, metanalisi ed analisi di
collegamento
- Altre relazioni di studi
Relazioni di esperienze successive all'immissione in commercio
- Bibliografia
5.2. Contenuto: principi e requisiti fondamentali
Occorre prestare particolare attenzione agli elementi che seguono.
a) Le informazioni cliniche da fornire ai sensi dell'articolo 8,
comma 3 lettera l), numero 3 del presente decreto (articolo 8,
paragrafo 3, lettera i) della direttiva 2001/83/CE) e dell'articolo
10, comma 1 del presente decreto (articolo 10, paragrafo 1, della
direttiva 2001/83/CE) devono consentire il formarsi di un parere
sufficientemente fondato e scientificamente valido sulla rispondenza
del medicinale ai criteri previsti per il rilascio
dell'autorizzazione all'immissione in commercio. Per questo motivo è
fondamentale che siano comunicati i risultati di tutte le
sperimentazioni cliniche effettuate, tanto favorevoli che
sfavorevoli.
b) Le sperimentazioni cliniche devono sempre essere precedute da
sufficienti prove tossicologiche e farmacologiche eseguite
sull'animale secondo le disposizioni del modulo 4 del presente
allegato. L'investigatore deve prendere conoscenza delle conclusioni
dell'esame farmacologico e tossicologico e pertanto il richiedente
deve quanto meno fornirgli il fascicolo dell'investigatore,
comprendente tutte le pertinenti informazioni note prima
dell'esecuzione della sperimentazione clinica, compresi eventuali
dati chimici, farmacologici e biologici, nonchè dati tossicologici,
farmacocinetici e farmacodinamici derivati dagli animali, e i
risultati di precedenti sperimentazioni cliniche con dati in grado di
giustificare il tipo, le dimensioni e la durata della prova proposta;
le relazioni farmacologiche e tossicologiche complete devono essere
fornite su richiesta. Nel caso di materiale di origine umana o
animale occorre utilizzare tutti i mezzi necessari per accertarsi che
prima dell'inizio della sperimentazione il materiale sia esente dalla
trasmissione di agenti infettivi.
c) I titolari di autorizzazioni all'immissione in commercio
devono garantire che i documenti delle sperimentazioni cliniche
importanti (soprattutto i moduli per i «case reports»), diversi dalla
documentazione medica sui soggetti, siano conservati dai proprietari
dei dati:
- per almeno 15 anni dopo il completamento o l'interruzione
della sperimentazione,
- per almeno 2 anni dopo la concessione dell'autorizzazione
all'immissione in commercio più recente nella Comunità europea e se
non sono in corso nè sono previste domande di immissione in
commercio nella Comunità europea,
- per almeno 2 anni dopo l'interruzione ufficiale dello
sviluppo clinico del prodotto sperimentale.
La documentazione medica dei soggetti andrà conservata ai sensi
della legislazione applicabile e per il periodo massimo previsto
dall'ospedale, l'istituto o il laboratorio privato.
I documenti possono essere tuttavia conservati per periodi più
lunghi, qualora sia previsto dalle prescrizioni regolamentari
applicabili o da un accordo con lo sponsor, che ha la responsabilità
di avvertire l'ospedale, l'istituto o il laboratorio quando non è
più necessario conservare i documenti.
Lo sponsor o altro proprietario dei dati conserva tutta la
documentazione relativa alla sperimentazione per tutta la durata
dell'autorizzazione del prodotto. Questa documentazione comprende: il
protocollo, compreso il razionale, gli obiettivi e il modello
statistico, nonchè la metodologia di esecuzione della
sperimentazione, con le condizioni in cui essa è stata eseguita
unitamente ad indicazioni particolareggiate in merito a: il prodotto
oggetto di sperimentazione, il medicinale di riferimento e/o il
placebo utilizzati; le procedure operative standard; tutti i pareri
scritti sul protocollo e sulle procedure; il fascicolo
dell'investigatore; i moduli per i «case reports» per ogni soggetto
sottoposto a sperimentazione; la relazione finale; eventuale/i
certificato/i di verifica dello studio. Lo sponsor o il proprietario
successivo deve conservare la relazione finale per un periodo di
cinque anni dopo la scadenza dell'autorizzazione del medicinale.
Per le sperimentazioni effettuate nella Comunità europea inoltre
il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve
prendere ulteriori provvedimenti per archiviare la documentazione
conformemente alle disposizioni del D.lg.vo 24 giugno 2003, n. 211
(direttiva 2001/20/CE e relativi orientamenti/linee guida
particolareggiati d'attuazione).
Vanno documentati tutti i cambiamenti di proprietà dei dati.
Tutti i dati e documenti devono essere immediatamente disponibili
su richiesta delle autorità competenti.
d) Le informazioni relative ad ogni sperimentazione clinica
devono contenere sufficienti particolari per consentire la formazione
di un giudizio obiettivo, come:
- il protocollo, compreso il razionale, gli obiettivi e il
modello statistico, nonchè la metodologia della sperimentazione, le
condizioni in cui è stata eseguita, unitamente ad indicazioni
particolareggiate in merito al prodotto oggetto di prova
- eventuale/i certificato/i di verifica dello studio
- elenco dell'/degli investigatore/i; per ciascun investigatore
occorre fornire nome, indirizzo, titoli, qualifiche e compiti
clinici, nonchè indicare dove è stata eseguita la prova e
presentare le informazioni separate per ogni singolo paziente,
compreso il modulo per i «case reports» per ogni soggetto sottoposto
a prova
- la relazione finale firmata dall'investigatore e, nel caso di
sperimentazioni multicentriche, da tutti gli investigatori o
dall'investigatore (principale) di coordinamento.
e) I dati particolareggiati delle sperimentazioni cliniche di cui
sopra devono essere trasmessi alle autorità competenti. Tuttavia,
d'accordo con queste ultime, il richiedente potrà tralasciare parte
delle informazioni suddette. La documentazione completa sarà
comunque fornita immediatamente su richiesta.
L'investigatore dovrà infine trarre le proprie conclusioni
pronunciandosi, nel quadro della sperimentazione, sulla sicurezza del
prodotto in condizioni normali d'uso, sulla tolleranza,
sull'efficacia, con ogni precisazione utile in merito alle
indicazioni e controindicazioni, alla posologia e durata media del
trattamento, nonchè eventualmente alle particolari precauzioni
d'impiego e ai sintomi clinici per sovradosaggio. L'investigatore
principale che presenta i risultati di uno studio multicentrico deve
formulare nelle sue conclusioni un parere a nome di tutti i centri in
merito alla sicurezza e all'efficacia del medicinale oggetto dello
studio.
f) Le osservazioni cliniche devono essere riassunte per ogni
sperimentazione indicando:
1) il numero dei soggetti trattati, ripartiti per sesso;
2) la scelta e la composizione per età dei gruppi di pazienti
sottoposti a sperimentazione e le prove comparative;
3) il numero dei pazienti che hanno interrotto la
sperimentazione prima del termine, nonchè i motivi
dell'interruzione;
4) in caso di sperimentazioni controllate, svolte nelle
condizioni sopraindicate, se il gruppo di controllo:
- non sia stato sottoposto ad alcun trattamento terapeutico
- abbia ricevuto un placebo
- abbia ricevuto un altro medicinale di effetto noto
- abbia ricevuto un trattamento non farmacologico
5) la frequenza degli effetti collaterali negativi constatati;
6) precisazioni sui soggetti a rischio maggiore, per esempio
anziani, bambini, donne gestanti o in periodo mestruale, o soggetti
il cui particolare stato fisiologico o patologico deve essere tenuto
in considerazione;
7) parametri o criteri di valutazione dell'efficacia e i
risultati espressi secondo tali parametri;
8) la valutazione statistica dei risultati, quando è
conseguente alla programmazione delle prove, e le variabili
intervenute.
g) L'investigatore inoltre deve sempre segnalare le osservazioni
fatte su:
1) Gli eventuali fenomeni di assuefazione, di farmacodipendenza
o di sindrome da astinenza;
2) le interazioni accertate con altri farmaci somministrati
contemporaneamente;
3) i criteri in base ai quali determinati pazienti sono stati
esclusi dalle sperimentazioni;
4) eventuali casi di decesso verificatisi durante la
sperimentazione o nel periodo susseguente.
h) Le informazioni relative ad una nuova associazione di sostanze
medicinali devono essere identiche a quelle prescritte per un nuovo
medicinale e giustificare l'associazione sotto l'aspetto della
sicurezza ed efficacia.
i) La mancanza totale o parziale di dati deve essere
giustificata. Quando nel corso delle sperimentazioni si producono
effetti imprevisti, occorre eseguire ed analizzare ulteriori prove
precliniche, tossicologiche e farmacologiche.
j) Nel caso di medicinali destinati ad una somministrazione
prolungata occorre fornire ragguagli sulle eventuali modifiche
intervenute nell'azione farmacologica dopo somministrazione ripetuta,
nonchè sulla fissazione della posologia a lungo termine.
5.2.1. Relazioni sugli studi biofarmaceutici
Occorre presentare relazioni sugli studi comparativi di
biodisponibilità, di bioequivalenza, nonchè relazioni di studi di
correlazione in vitro e in vivo e di metodi bioanalitici e analitici.
All'occorrenza va inoltre effettuata una valutazione della
biodisponibilità per dimostrare la bioequivalenza tra i medicinali
di cui all'articolo 10, paragrafo 1, lettera a).
5.2.2. Relazioni sugli studi effettuati in campo farmacocinetico con
uso di biomateriali umani
Ai fini del presente allegato per biomateriali umani s'intendono
proteine, cellule, tessuti e materiali correlati di origine umana
usati in vitro o ex vivo per valutare le proprietà farmacocinetiche
delle sostanze farmaceutiche.
Sotto questo profilo occorre presentare relazioni sugli studi di
legame alle proteine plasmatiche, di metabolismo epatico e di
interazione delle sostanze attive, nonchè di studi con uso di altri
biomateriali umani.
5.2.3. Relazioni di studi farmacocinetici sull'uomo
a) Occorre descrivere le seguenti caratteristiche
farmacocinetiche:
- assorbimento (velocità e quantita),
- distribuzione,
- metabolismo,
- escrezione.
Occorre descrivere le caratteristiche clinicamente significative,
comprese le implicazioni dei dati cinetici sul regime posologico, in
particolare per i pazienti a rischio, nonchè le differenze tra
l'uomo e le specie animali utilizzate nel corso degli studi
preclinici.
Oltre ai normali studi farmacocinetici a campionatura multipla,
anche le analisi farmacocinetiche di popolazione basate su
campionamento ridotto durante gli studi clinici possono servire ad
affrontare i problemi del contributo di fattori intrinseci ed
estrinseci alla variabilità nella relazione posologia/ risposta
farmacocinetica. Vanno presentate relazioni di studi farmacocinetici
e di tollerabilità iniziale su soggetti sani e su pazienti,
relazioni di studi farmacocinetici di valutazione dei fattori
intrinseci ed estrinseci, nonchè relazioni di studi farmacocinetici
sulla popolazione.
b) Se il medicinale deve essere correttamente impiegato
simultaneamente con altri medicinali, si devono fornire informazioni
sulle prove di somministrazione congiunta effettuate per mettere in
evidenza eventuali modifiche dell'azione farmacologica.
Devono essere studiate le interazioni farmacocinetiche tra la
sostanza attiva e altri medicinali o sostanze.
5.2.4. Relazioni sugli studi farmacodinamici sull'uomo
a) Occorre dimostrare l'azione farmacodinamica correlata con
l'efficacia, comprendendo:
- la relazione dose-risposta e il suo sviluppo nel tempo,
- la motivazione della posologia e delle condizioni di
somministrazione,
- se possibile, le modalità d'azione.
Occorre descrivere l'azione farmacodinamica non correlata con
l'efficacia.
L'accertamento di effetti farmacodinamici nell'uomo non è di per
sè sufficiente per trarre conclusioni circa un particolare effetto
terapeutico potenziale.
b) Se il medicinale deve essere normalmente impiegato in
concomitanza con altri medicinali, si devono fornire informazioni
sulle prove di somministrazione congiunta effettuate per mettere in
evidenza eventuali modifiche dell'azione farmacologica.
Devono essere indagate le interazioni farmacodinamiche tra la
sostanza attiva e altri medicinali o sostanze.
5.2.5. Relazioni sugli studi sull'efficacia e la sicurezza
5.2.5.1. Relazioni di studi clinici controllati concernenti
l'indicazione richiesta
In generale, le sperimentazioni cliniche vanno effettuate sotto
forma di «prove cliniche controllate» se possibile, randomizzate e se
opportuno contro placebo e contro un medicinale noto di riconosciuto
valore terapeutico; ogni diverso disegno di studio deve essere
giustificata. Il trattamento dei gruppi di controllo varia caso per
caso e dipende anche da considerazioni di carattere etico e dall'area
terapeutica; così a volte può essere più interessante confrontare
l'efficacia di un nuovo medicinale con quella di un medicinale
affermato di comprovato valore terapeutico, piuttosto che con
l'effetto di un placebo.
(1) Nella misura del possibile, ma soprattutto quando si tratta di
sperimentazioni in cui l'effetto del medicinale non è obiettivamente
misurabile, si devono porre in atto i mezzi necessari per evitare
bias, ricorrendo anche alla randomizzazione e ai metodi in ceco.
(2) Il protocollo della sperimentazione deve comprendere una
descrizione completa dei metodi statistici da utilizzare, il numero e
i motivi che giustificano l'inclusione dei pazienti (compresi i
calcoli sulla potenza dello studio), il livello di significatività
da utilizzare e la descrizione dell'unità statistica. Occorre
documentare le misure adottate per evitare bias, in particolare i
metodi di randomizzazione. La partecipazione di un gran numero di
pazienti ad una sperimentazione non deve in nessun caso essere
considerata atta a sostituire uno studio adeguatamente controllato.
I dati di sicurezza devono essere verificati tenendo conto degli
orientamenti/linee guida pubblicati dalla Commissione, prestando
particolare attenzione ad eventi che hanno prodotto modifiche di
posologia o necessità di somministrazione simultanea di medicinali,
eventi avversi gravi, eventi che causano interruzioni e decessi. I
pazienti o gruppi di pazienti a maggior rischio vanno identificati e
occorre prestare particolare attenzione a pazienti potenzialmente
vulnerabili che possono essere presenti in numero ridotto, ad esempio
bambini, donne in gravidanza, anziani vulnerabili con evidenti
anomalie del metabolismo o dell'escrezione, ecc. L'implicazione della
valutazione di sicurezza sugli eventuali usi del medicinale deve
essere descritta.
5.2.5.2. Relazioni sugli studi clinici non controllati, relazioni di
analisi di dati relativi a più di uno studio e altre relazioni di
studi clinici.
Occorre fornire queste relazioni.
5.2.6. Relazioni sull'esperienza successiva all'immissione in
commercio
Se il medicinale è già autorizzato in paesi terzi, occorre
fornire le informazioni riguardanti le reazioni avverse a tale
medicinale e ad altri medicinali contenenti la/e stessa/e sostanza/e
attiva/e, eventualmente con riferimento ai tassi di utilizzo.
5.2.7. Moduli per i «case reports» la relazione delle prove ed
elenchi dei singoli pazienti
Quando vengono trasmessi conformemente ai pertinenti
orientamenti/linee guida pubblicati dall'Agenzia, i moduli per i
«case reports» e gli elenchi dei dati sui singoli pazienti vanno
forniti e presentati nello stesso ordine delle relazioni di studi
clinici e classificati per studio.

Parte II

DOSSIER SPECIFICI DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO -
REQUISITI SPECIFICI

Alcuni medicinali presentano caratteristiche specifiche tali che
tutti i requisiti relativi alla domanda di autorizzazione
all'immissione in commercio, di cui alla parte I del presente
allegato, vanno adattati. Per tener conto di queste particolari
situazioni i richiedenti devono attenersi ad una presentazione
adeguata ed adattata del dossier.
1. Impiego medico ben noto
Per i medicinali la/e cui sostanza/e attiva/e ha/hanno avuto un
«impiego medico ben noto» ai sensi dell'articolo 11 del presente
decreto (articolo 10 bis della direttiva 2004/27/CE che modifica la
direttiva 2001/83) e presentano un'efficacia riconosciuta e un
livello accettabile di sicurezza, si applicano le seguenti regole
specifiche.
Il richiedente presenta i moduli 1, 2 e 3 descritti nella parte I
del presente allegato.
Quanto ai moduli 4 e 5, una bibliografia scientifica
particolareggiata deve affrontare le caratteristiche cliniche e non
cliniche.
Per dimostrare l'impiego medico ben noto, vanno applicate le
seguenti regole:
a) I fattori da considerare per stabilire che i componenti di un
medicinale sono d'impiego medico ben noto sono:
- l'arco di tempo durante il quale una sostanza è stata
utilizzata,
- gli aspetti quantitativi dell'uso della sostanza,
- il grado di interesse scientifico nell'uso della sostanza (in
base alla letteratura scientifica pubblicata), e
- la coerenza delle valutazioni scientifiche.
Pertanto possono essere necessari tempi diversi per stabilire
l'impiego medico ben noto di sostanze differenti. In ogni caso però
il periodo minimo necessario per stabilire se un componente di un
medicinale sia d'impiego medico ben noto è di almeno 10 anni dal
primo uso sistematico e documentato nella Comunità della sostanza in
questione come medicinale.
b) La documentazione presentata dal richiedente deve coprire ogni
aspetto della valutazione di sicurezza e/o efficacia e deve
contenere, o rifarsi ad, un'analisi della letteratura pertinente, ivi
compresi studi precedenti e successivi all'immissione in commercio e
contributi scientifici pubblicati relativi a studi epidemiologici, in
particolare di tipo comparativo. Si deve presentare tutta la
documentazione esistente, sia questa favorevole o sfavorevole.
Riguardo alle norme sull'«impiego medico ben noto», è in particolare
necessario chiarire che i «riferimenti bibliografici» ad altre fonti
probanti (studi posteriori alla commercializzazione, studi
epidemiologici, ecc.) e non solo a dati relativi ai test e alle
sperimentazioni possano costituire prove valide della sicurezza e
dell'efficacia di un prodotto se una domanda spiega e giustifica in
modo soddisfacente l'uso di tali fonti d'informazione.
c) Occorre prestare particolare attenzione alle eventuali lacune
nelle informazioni e spiegare perchè l'efficacia del prodotto si
possa considerare accettabile sotto il profilo della sicurezza e/o
dell'efficacia nonostante l'assenza di alcuni studi.
d) Le rassegne non cliniche e/o cliniche devono spiegare la
rilevanza di tutti i dati presentati concernenti un prodotto diverso
da quello che s'intende mettere in commercio. Si deve giudicare se
tale prodotto possa essere considerato simile a quello da autorizzare
nonostante le differenze esistenti.
e) L'esperienza successiva all'immissione in commercio acquisita
con altri prodotti contenenti gli stessi componenti assume
particolare rilievo e i richiedenti devono attribuirle particolare
importanza.
2. Medicinali essenzialmente simili
a) Le domande ai sensi dell'articolo 13 del presente decreto
(articolo 10 quater della direttiva 2001/83/CE come modificata dalla
direttiva 2004/27/CE) devono contenere i dati di cui ai moduli 1, 2 e
3 della parte I del presente allegato, a condizione che il titolare
dell'autorizzazione all'immissione in commercio originale abbia
consentito al richiedente di fare riferimento al contenuto dei suoi
moduli 4 e 5.
b) Le domande ai sensi dell'articolo 10 del presente decreto
(articolo 10 della direttiva 2001/83/CE come modificata dalla
direttiva 2004/27/CE medicinali generici) devono contenere i dati di
cui ai moduli 1, 2 e 3 della parte I del presente allegato,
unitamente ai dati che dimostrano la biodisponibilità e la
bioequivalenza con il medicinale originale, a condizione che
quest'ultimo non sia un medicinale di origine biologica (v. parte II,
modulo 4, medicinali simili di origine biologica).
Per questi prodotti le rassegne e i riassunti clinici e non clinici
devono evidenziare in particolare i seguenti elementi:
- i motivi per cui si asserisce la natura essenzialmente simile;
- un riassunto delle impurezze presenti in lotti della/e
sostanza/e attiva/e e nel medicinale finito (e, se pertinente, i
prodotti di degradazione che si formano durante la conservazione), di
cui si propone l'uso nel prodotto da commercializzare insieme a una
valutazione di tali impurezze;
- una valutazione degli studi di bioequivalenza o il motivo per
cui tali studi non sono stati eseguiti con riferimento agli
orientamenti/linee guida «Studio di biodisponibilità e
bioequivalenza»;
- un aggiornamento sulle letteratura pubblicata che interessano
la sostanza e la domanda in oggetto. A questo scopo si possono
commentare articoli di riviste di livello riconosciuto;
- ogni affermazione riportata nel riassunto delle caratteristiche
del prodotto non nota o non dedotta dalle proprietà del medicinale
e/o della sua categoria terapeutica deve essere discussa nelle
rassegne/ sommari non clinici/clinici e deve essere comprovata dalla
letteratura pubblicità e/o da studi complementari;
- eventualmente, ulteriori dati atti a dimostrare l'equivalenza
sotto il profilo della sicurezza e dell'efficacia di diversi sali,
esteri o derivati di una sostanza attiva autorizzata, che deve essere
fornita dal richiedente che sostiene la natura essenzialmente simile
alla sostanza attiva esistente.
3. Dati complementari richiesti in situazioni specifiche
Qualora la sostanza attiva di un medicinale essenzialmente simile
contenga la stessa parte terapeuticamente attiva del medicinale
originale autorizzato associata ad un diverso sale/estere
composto/derivato, occorre comprovare che non vi sono cambiamenti
della farmacocinetica della parte attiva, della farmacodinamica e/o
della tossicità che potrebbero mutarne il profilo di
sicurezza/efficacia. Se ciò non si verifica, tale associazione va
considerata come nuova sostanza attiva.
Qualora un medicinale sia destinato ad un diverso uso terapeutico,
o presentato in una forma farmaceutica diversa, o somministrato per
vie diverse o in dosi diverse o con una posologia diversa, occorre
fornire i risultati delle pertinenti prove tossicologiche,
farmacologiche e/o sperimentazioni cliniche.
4. Medicinali di origine biologica simili
Le disposizioni di cui all'articolo 10, commi 7 del presente
decreto (articolo 10, paragrafo 4 della direttiva 2001/83/CE come
modificata dalla direttiva 2004/27/CE) possono non essere sufficienti
nel caso di medicinali di origine biologica. Se le informazioni
richieste nel caso di prodotti essenzialmente simili (medicinali
generici) non consentono di dimostrare che due medicinali di origine
biologica sono simili, occorre fornire dati complementari, attinenti
in particolare al profilo tossicologico e clinico.
Se un medicinale biologico, definito nella parte I, paragrafo 3.2
di questo allegato, che fa riferimento a un medicinale originale che
aveva ottenuto un'autorizzazione all'immissione in commercio nella
Comunità, è oggetto di domanda di autorizzazione all'immissione in
commercio da un richiedente indipendente dopo la scadenza del periodo
di protezione dei dati, occorre seguire la seguente impostazione.
- Le informazioni da fornire non devono limitarsi ai moduli 1, 2
e 3 (dati farmaceutici, chimici e biologici), integrati da dati di
bioequivalenza e biodisponibilità. Il tipo e la quantità di dati da
aggiungere (tossicologici, altri dati non clinici e dati clinici
adeguati) devono essere stabiliti caso per caso ai sensi dei relativi
orientamenti/linee guida scientifici/e.
- Vista la diversità dei medicinali di origine biologica, la
necessità di determinati studi di cui ai moduli 4 e 5 va stabilita
dall'autorità competente, tenendo conto delle caratteristiche
specifiche di ogni singolo medicinale.
I principi generali da applicare sono contenuti in
orientamenti/linee guida pubblicati dall'Agenzia, che tengono conto
delle caratteristiche del medicinale di origine biologica
interessato. Se il medicinale originariamente autorizzato ha più di
un'indicazione, l'efficacia e la sicurezza del medicinale che si
sostiene essere simile devono essere confermate o, se necessario,
dimostrate separatamente per ciascuna delle indicazioni asserite.
5. Medicinali ad associazione fissa
Le domande ai sensi dell'articolo 12 del presente decreto (articolo
10 ter della direttiva 2001/83/CE come modificata dalla direttiva
2004/27/CE) devono riferirsi a nuovi medicinali composti da almeno
due sostanze attive non precedentemente autorizzate come medicinale
ad associazione fissa. Per queste domande occorre presentare un
dossier completo (moduli da 1 a 5) per i medicinali ad associazione
fissa. Se possibile, occorre presentare informazioni relative ai siti
di fabbricazione e alla valutazione di sicurezza per gli agenti
avventizi.
6. Documentazione per domande in circostanze eccezionali
Quando, come dispone l'articolo 33 del presente decreto (articolo
22 della direttiva 2001/83/CE) il richiedente può dimostrare di non
essere in grado di fornire dati completi sull'efficacia e la
sicurezza del medicinale nelle normali condizioni d'impiego in
quanto:
- i casi per i quali sono indicati i medicinali in questione sono
tanto rari che non si può ragionevolmente pretendere dal richiedente
che fornisca riscontri completi, oppure
- l'attuale grado di sviluppo delle conoscenze scientifiche non
consente di raccogliere informazioni complete, oppure
- i principi di deontologia medica generalmente ammessi vietano
di raccogliere tali informazioni,
l'autorizzazione all'immissione in commercio può essere rilasciata
ad alcune specifiche condizioni:
- il richiedente deve portare a termine un determinato programma
di studi entro un periodo di tempo stabilito dall'autorità
competente; in base ai risultati ottenuti si procede ad una nuova
valutazione del profilo rischi/beneficio,
- il medicinale considerato deve essere venduto solo su
prescrizione medica e in taluni casi la sua somministrazione può
avvenire soltanto sotto stretto controllo medico, possibilmente in
ambiente ospedaliero e, in caso di radiofarmaci, da una persona
autorizzata,
- il foglietto illustrativo e tutte le altre informazioni mediche
devono richiamare l'attenzione del medico curante sul fatto che le
conoscenze disponibili sul medicinale considerato sotto determinati
aspetti non sono ancora sufficienti.
7. Domande miste di autorizzazione all'immissione in commercio
Per domande miste di autorizzazione all'immissione in commercio
s'intendono domande di autorizzazione all'immissione i cui moduli 4
e/o 5 consistono di una combinazione di relazioni di studi non
clinici e/o clinici limitati eseguiti dal richiedente, e di
riferimenti bibliografici. La composizione di tutti gli altri moduli
è conforme alle indicazioni della parte I del presente allegato.
L'autorità competente decide caso per caso se accettare il formato
presentato dal richiedente.

Parte III

MEDICINALI PARTICOLARI

Questa parte riporta le disposizioni specifiche relative alla
natura dei medicinali propriamente identificati.
1. Medicinali di origine biologica
1.1. Medicinali derivati dal plasma
Per i medicinali derivati dal sangue o plasma umano e in deroga
alle disposizioni del modulo 3, i requisiti di cui alle «Informazioni
relative alle materie prime e ai materiali sussidiari», per le
materie prime composte da sangue/plasma umano possono essere
sostituite da un master file del plasma certificato ai sensi della
presente parte.
a) Principi
Ai fini del presente allegato:
- Per master file del plasma s'intende una documentazione a sè
stante separata dal dossier di autorizzazione all'immissione in
commercio, che fornisce ogni dettagliata informazione pertinente alle
caratteristiche di tutto il plasma umano utilizzato come materia
prima e/o sussidiaria per la fabbricazione di frazioni intermedie/
sottofrazioni componenti dell'eccipiente e della/e sostanza/e
attiva/e, che sono parte dei medicinali o dei dispositivi medici di
cui al decreto legislativo 24 febbraio 1997, n. 46 come modificato
dal D.lg.vo 31 ottobre 2002, n. 271 (direttiva 2000/70/CE del
Parlamento europeo e del Consiglio, del 16 novembre 2000, che
modifica la direttiva 93/42/CEE del Consiglio per quanto riguarda i
dispositivi medici che incorporano derivati stabili del sangue o del
plasma umano). Ogni centro o stabilimento di
frazionamento/lavorazione di plasma umano deve predisporre e tenere
aggiornate il complesso di informazioni dettagliate e pertinenti cui
si riferisce il master file del plasma.
- Il master file del plasma va presentato all'Agenzia europea o
all'autorità competente nazionale - Agenzia italiana del farmaco
(AIFA) - secondo le modalità dalla stessa eventualmente indicate da
chi chiede l'autorizzazione a commercializzare o dal titolare di tale
autorizzazione. Se il richiedente e il titolare di siffatta
autorizzazione non coincidono con il titolare del master file del
plasma, il master file del plasma va messo a disposizione del
richiedente o del titolare dell'autorizzazione affinchè lo presenti
all'autorità competente. Il richiedente o il titolare
dell'autorizzazione all'immissione in commercio si assumono comunque
la responsabilità del medicinale.
- L'autorità competente che valuta l'autorizzazione
all'immissione in commercio attende che l'Agenzia europea rilasci il
certificato prima di prendere una decisione sulla domanda.
- Ogni dossier di autorizzazione all'immissione in commercio, tra
i cui componenti vi è un derivato del plasma umano, deve fare
riferimento al master file del plasma corrispondente al plasma
utilizzato come materia prima/sussidiaria.
b) Contenuto
Ai sensi di quanto disposto dall'articolo 109 della direttiva
2001/83/CE, emendato dalla direttiva 2002/98/CE per quanto si
riferisce ai requisiti dei donatori e agli esami delle donazioni, il
master file del plasma deve contenere informazioni sul plasma
utilizzato come materia prima/sussidiaria, trattando specificamente
di:
(1) Origine del plasma
(i) informazioni sui centri o stabilimenti di raccolta del
sangue/plasma, con relative ispezioni e autorizzazioni, e dati
epidemiologici sulle infezioni trasmissibili per via ematica.
(ii) informazioni sui centri o stabilimenti in cui si eseguono
prove sulle donazioni e sui «plasma pool», con relative ispezioni e
autorizzazioni.
(iii) criteri di selezione/esclusione dei donatori di
sangue/plasma.
(iv) sistema operante che consente di individuare il percorso
di ogni donazione dallo stabilimento di raccolta del sangue/plasma
fino ai prodotti finiti e viceversa.
(2) Qualità e sicurezza del plasma
(i) conformità alle monografie della farmacopea europea.
(ii) prove sulle donazioni di sangue/plasma e sulle miscele per
individuare agenti infettivi, con relative informazioni sulla
metodica di analisi e, in caso di «plasma pool», dati di convalida
dei test utilizzati.
(iii) caratteristiche tecniche delle sacche di raccolta del
sangue e plasma, con relative informazioni sulle soluzioni
anticoagulanti impiegate.
(iv) condizioni di conservazione e di trasporto del plasma.
(v) procedure relative alla tenuta dell'inventario e/o al
periodo di quarantena.
(vi) caratterizzazione del «plasma pool».
(3) Sistema operante tra il fabbricante di medicinali derivati
dal plasma e/o chi frazione/ lavora il plasma da un lato, e i centri
o stabilimenti di raccolta e analisi del sangue/plasma dall'altro,
che definisce le condizioni delle reciproche interazioni e le
specificazioni stabilite.
Il master file del plasma deve inoltre fornire un elenco dei
medicinali ad esso afferenti - sia che abbiano ottenuto
l'autorizzazione all'immissione in commercio, sia che il processo
d'autorizzazione sia in corso -, compresi i medicinali di cui al
D.lg.vo 24 giugno 2003, n. 211, articolo 2 (articolo 2 della
direttiva 2001/20/CE del Parlamento europeo e del Consiglio
concernente l'applicazione della buona pratica clinica
nell'esecuzione delle sperimentazioni cliniche di medicinali ad uso
umano).
c) Valutazione e certificazione
- Per i medicinali non ancora autorizzati, chi richiede
l'autorizzazione all'immissione in commercio presenta ad una
autorità competente nazionale, secondo le modalità dalla stessa
eventualmente indicate, un dossier completo, cui allega un master
file del plasma separato, se non esiste già.
- L'Agenzia europea sottopone il master file del plasma ad una
valutazione scientifica e tecnica. Una valutazione positiva comporta
il rilascio di un certificato di conformità alla legislazione
comunitaria del master file del plasma, cui sarà allegata la
relazione di valutazione. Tale certificato si applica in tutta la
Comunità. Per la procedura di certificazione del master file del
plasma si fa riferimento alla linea guida CPMP/BWP/4463/03 del 26
febbraio 2004.
- Il master file del plasma sarà aggiornato e ricertificato
ogni anno.
- Le modifiche dei termini di un master file del plasma
introdotte successivamente devono seguire la procedura di valutazione
di cui al regolamento (CE) n. 542/95 della Commissione concernente
l'esame delle modifiche dei termini di un'autorizzazione
all'immissione sul mercato che rientra nell'ambito del regolamento
(CEE) n. 726/2004. Le condizioni per la valutazione di queste
modifiche sono stabilite dal regolamento (CE) n. 1085/2003.
- In una seconda fase rispetto a quanto disposto al primo,
secondo, terzo e quarto trattino, l'autorità competente che
rilascerà o ha rilasciato l'autorizzazione all'immissione in
commercio tiene conto della certificazione, ricertificazione o
modifica del master file del plasma relativo al/ai medicinale/i
interessato/i.
- In deroga alle disposizioni del secondo trattino della
presente lettera (valutazione e certificazione), qualora un master
file del plasma corrisponda solo a medicinali derivati da
sangue/plasma la cui autorizzazione all'immissione in commercio è
limitata ad un unico Stato membro, la valutazione scientifica e
tecnica di tale master file del plasma viene eseguita dalla
competente autorità nazionale di tale Stato membro.
1.2. Vaccini
Per i vaccini per uso umano, in deroga alle disposizioni del modulo
3 sulla/e «Sostanza/e attiva/e», si applicano le seguenti
prescrizioni se basate sull'uso di un sistema di master file
dell'antigene del vaccino.
Il dossier di domanda di autorizzazione all'immissione in commercio
di un vaccino diverso da quello antinfluenzale umano deve contenere
un master file dell'antigene del vaccino per ciascun antigene
costituente una sostanza attiva del vaccino stesso.
a) Principi.
Ai fini del presente allegato:
- Per master file dell'antigene del vaccino s'intende una parte a
sè stante del dossier di domanda d'autorizzazione all'immissione in
commercio per un vaccino, che contiene tutte le pertinenti
informazioni biologiche, farmaceutiche e chimiche relative a ciascuna
sostanza attiva che fa parte del medicinale. La parte a sè stante
può essere comune a uno o più vaccini monovalenti e/o polivalenti
presentati dallo stesso richiedente o titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio.
- Un vaccino può contenere uno o più antigeni distinti. In un
vaccino vi sono tante sostanze attive quanti antigeni del vaccino.
- Un vaccino polivalente contiene almeno due antigeni distinti
volti a prevenire una o più malattie infettive.
- Un vaccino monovalente contiene un unico antigene volto a
prevenire un'unica malattia infettiva.
b) Contenuto.
Il master file dell'antigene del vaccino contiene le seguenti
informazioni ricavate dalla parte corrispondente (sostanza attiva)
del modulo 3 sui «Dati di qualita» descritto nella parte I del
presente allegato:
Sostanza attiva
1. Informazioni generali, compresa la rispondenza alla relativa
monografia della Farmacopea europea.
2. Informazioni sulla fabbricazione della sostanza attiva: sotto
questa intestazione vanno compresi il processo di fabbricazione, le
informazioni sulle materie prime e sui materiali sussidiari, le
misure specifiche sulle valutazioni di sicurezza per le EST e gli
agenti avventizi, gli impianti e le attrezzature.
3. Caratterizzazione della sostanza attiva
4. Controllo di qualità della sostanza attiva
5. Standard e materiali di riferimento
6. Contenitore e sistema di chiusura della sostanza attiva
7. Stabilità della sostanza attiva.
c) Valutazione e certificazione.
- Per i nuovi vaccini, contenenti un nuovo antigene, il
richiedente deve presentare all'autorità nazionale competente un
dossier completo di domanda di autorizzazione all'immissione in
commercio comprendente tutti i master file dell'antigene del vaccino
corrispondenti ad ogni singolo antigene che fa parte del nuovo
vaccino, se ancora non esistono master file per il singolo antigene
di vaccino. L'Agenzia europea effettuerà una valutazione scientifica
e tecnica di ogni master file di antigene di vaccino. In caso di
valutazione positiva, essa rilascerà un certificato di conformità
alla legislazione europea per ogni master file di antigene di
vaccino, cui sarà allegata la relazione di valutazione. Tale
certificato è valido in tutta la Comunità. Per la procedura di
certificazione del master file dell'antigene del vaccino si fa
riferimento alla linea guida EMEA/CPMP/4548/03/Final del 26 febbraio
2004.
- Le disposizioni del primo trattino si applicano anche a tutti
i vaccini consistenti in una nuova combinazione di antigeni del
vaccino, indipendentemente dal fatto che uno o più di tali antigeni
siano o meno parte di vaccini già autorizzati nella Comunità.
- Le modifiche al contenuto di un master file dell'antigene del
vaccino per un vaccino autorizzato nella Comunità sono soggette alla
valutazione scientifica e tecnica da parte dell'Agenzia conformemente
alla procedura di cui al regolamento (CE) n. 1085/2003 della
Commissione. In caso di valutazione positiva l'Agenzia rilascia un
certificato di conformità alla legislazione comunitaria relativo al
master file dell'antigene del vaccino. Tale certificato è valido in
tutta la Comunità.
- In deroga alle disposizioni del primo, secondo e terzo
trattino della presente lettera (valutazione e certificazione),
qualora un master file dell'antigene del vaccino corrisponda solo ad
un vaccino la cui autorizzazione all'immissione in commercio non è
stata/non sarà rilasciata conformemente ad una procedura
comunitaria, e il vaccino autorizzato inoltre includa antigeni del
vaccino non valutati conformemente ad una procedura comunitaria, la
valutazione scientifica e tecnica di tale master file dell'antigene
del vaccino e delle sue successive modifiche viene eseguita dalla
competente autorità nazionale che ha rilasciato l'autorizzazione
all'immissione in commercio.
- In una seconda fase rispetto a quanto disposto al primo,
secondo, terzo e quarto trattino, l'autorità competente che
rilascerà o ha rilasciato l'autorizzazione all'immissione in
commercio, terrà conto della certificazione, ricertificazione o
modifica del master file dell'antigene del vaccino relativo al/ai
medicinale/i interessato/i.
2. Radiofarmaci e precursori
2.1. Radiofarmaci
Ai fini del presente capitolo, le domande per i farmaci previsti
agli articoli 6, comma 4 e 9 del presente decreto (articolo 6,
paragrafo 2, e articolo 9 della direttiva 2001/83/CE) devono
consistere in un dossier completo, che deve comprendere le specifiche
precisazioni che seguono:
Modulo 3
a) Nel caso di un kit radiofarmaceutico che deve essere
radio-marcato dopo la fornitura da parte del produttore, la sostanza
attiva è la parte della formulazione destinata a portare o legare il
radionuclide. La descrizione del metodo di fabbricazione del kit
radiofarmaceutico conterrà informazioni sulla fabbricazione del kit
e del suo trattamento finale che si raccomanda per produrre il
medicinale radioattivo. Se opportuno, le necessarie specificazioni
del radionuclide devono essere descritte conformemente alla
monografia generale o alle monografie specifiche della farmacopea
europea. Vanno inoltre specificati eventuali altri composti
essenziali ai fini della radio-marcatura e la struttura del composto
radiomarcato.
Per i radionuclidi, vanno discusse le radiazioni nucleari
coinvolte.
Nel caso di un generatore, per sostanze attive si intende tanto il
radionuclide progenitore che il radionuclide discendente.
b) Vanno fornite precisazioni sulla natura del radionuclide,
l'identità dell'isotopo, le probabili impurezze, l'elemento
portante, nonchè l'uso e l'attività specifica.
c) Le materie prime comprendono i materiali bersaglio di
radiazioni.
d) Vanno presentate considerazioni sulla purezza
chimica/radiochimica e sulla sua relazione con la biodistribuzione.
e) È necessario descrivere la purezza dei radionuclidi, la
purezza radiochimica e l'attività specifica.
f) In caso di generatori occorre fornire particolari sulle prove
dei radionuclidi progenitori e discendenti. In caso di eluiti
generatori è necessario effettuare prove del radionuclide
progenitore e degli altri componenti del sistema generatore.
g) Il requisito di esprimere il contenuto di sostanze attive in
termini di peso delle frazioni attive si applica solo ai kit
radiofarmaceutici. Nel caso di radionuclidi la radioattività va
espressa in Becquerel ad una determinata data e, se del caso, ora con
riferimento al fuso orario. Va indicato il tipo di radiazione.
h) Le specifiche del prodotto finito comprendono, nel caso dei
kit, prove di efficienza del prodotto dopo la radio-marcatura. Tali
prove devono comprendere adeguati controlli della purezza
radiochimica e radio-nuclidica del composto sottoposto a
radio-marcatura. Occorre identificare e dosare tutti i materiali
necessari alla radio-marcatura.
i) Vanno fornite informazioni sulla stabilità dei generatori di
radionuclidi, dei kit di radionuclidi e dei prodotti radio-marcati.
Va documentata la stabilità durante l'uso dei radiofarmaci in
flaconi multidosi.
Modulo 4
È noto che la tossicità può essere associata ad una determinata
dose di radiazioni. Nella diagnosi si tratta di una conseguenza
dell'utilizzazione dei radiofarmaci; nella terapia si tratta invece
di una proprietà ricercata. La valutazione della sicurezza e
dell'efficacia dei radiofarmaci deve pertanto riguardare le norme
concernenti il medicinale e gli aspetti dosimetrici della radiazione.
Occorre documentare l'esposizione alle radiazioni di organi/tessuti.
Le stime della dose di radiazione assorbita devono essere calcolate
secondo un sistema specifico, internazionalmente riconosciuto per una
determinata via di somministrazione.
Modulo 5
Se possibile, occorre fornire i risultati delle sperimentazioni
cliniche, che altrimenti devono essere giustificate nelle rassegne
relative alla parte clinica.
2.2. Precursori radiofarmaceutici a scopo di radio-marcatura
Nel caso specifico di un precursore radiofarmaceutico destinato
esclusivamente a scopi di radio-marcatura, si deve tendere
essenzialmente a presentare informazioni sulle possibili conseguenze
della scarsa efficienza della radio-marcatura o della dissociazione
in vivo del coniugato radio-marcato, cioè sui problemi degli effetti
prodotti sul paziente da radionuclidi liberi. È inoltre necessario
presentare le pertinenti informazioni relative ai rischi
professionali, cioè l'esposizione alle radiazioni del personale
ospedaliero e dell'ambiente.
Occorre, se applicabile, fornire le seguenti informazioni:
Modulo 3
Le disposizioni del modulo 3 - definite alle precedenti lettere da
a) a i) - si applicano, se applicabile, alla registrazione di
precursori radiofarmaceutici.
Modulo 4
Quanto alla tossicità per somministrazione unica o per
somministrazioni ripetute, salvo giustificati motivi, devono essere
presentati i risultati degli studi eseguiti in conformità dei
principi delle buone prassi di laboratorio di cui alla direttiva
87/18/CEE del Consiglio concernente il ravvicinamento delle
disposizioni legislative, regolamentari ed amministrative relative
all'applicazione dei principi di buone prassi di laboratorio e al
controllo della loro applicazione per le prove sulle sostanze
chimiche, e al decreto legislativo 27 gennaio 1992, n. 120, e
successive integrazioni (direttiva 2004/9/CE del Parlamento europeo e
del Consiglio).
In questo caso specifico non sono ritenuti utili gli studi di
mutagenicità sul radionuclide. Vanno presentate le informazioni
concernenti la tossicità chimica e la disposizione del pertinente
nuclide «freddo».
Modulo 5
Le informazioni cliniche derivanti da studi clinici relativi al
precursore stesso non sono considerate significative nel caso
specifico di un precursore radiofarmaceutico destinato esclusivamente
a scopi di radio-marcatura.
Vanno tuttavia presentate eventuali informazioni che dimostrino
l'utilità clinica dei precursori radiofarmaceutici se collegati alle
pertinenti molecole portanti.
3. Medicinali omeopatici
La presente sezione contiene specifiche disposizioni
sull'applicazione dei moduli 3 e 4 ai medicinali omeopatici di cui
all'articolo 1, comma 1, lettera d) del presente decreto (articolo 1,
n. 5 della direttiva 2001/83/CE).
Modulo 3
Le disposizioni del modulo 3 si applicano ai documenti presentati
ai sensi dell'articolo 17 del presente decreto (articolo 15 della
direttiva 2001/83/CE) nella registrazione semplificata di medicinali
omeopatici di cui all'articolo 16 del presente decreto (articolo 14,
paragrafo 1 della direttiva 2001/83/CE), nonchè ai documenti
relativi all'autorizzazione di medicinali omeopatici diversi da
quelli di cui all'articolo 18 del presente decreto (articolo 16,
paragrafo 1 direttiva 2001/83/CE) con le seguenti modifiche.
a) Terminologia.
Il nome latino del materiale di partenza omeopatico riportato nel
dossier di domanda di autorizzazione all'immissione in commercio deve
essere conforme al titolo latino della farmacopea europea o, in sua
assenza, di una farmacopea ufficiale di uno Stato membro. Indicare
eventualmente il/i nome/i tradizionale/i utilizzato/i in ciascun
Stato membro.
b) Controllo delle materie prime.
Le informazioni e i documenti sulle materie prime - cioè su tutto
ciò che viene utilizzato comprese i materiali sussidiari e
intermedi, fino alla diluizione finale da incorporare nel medicinale
finito - allegati alla domanda devono essere integrati da dati
complementari sul materiale di partenza.
I requisiti generali di qualità si applicano a tutte le materie
prime e ai materiali sussidiari, nonchè alle fasi intermedie del
processo di fabbricazione, fino alla diluizione finale da incorporare
nel medicinali finito. Se possibile, va effettuato un test in
presenza di componenti tossiche e se l'elevato grado di diluizione
impedisce di controllare la qualità nella diluizione finale. Vanno
esaurientemente descritte tutte le fasi del processo di
fabbricazione, dalle materie prime fino alla diluizione finale da
incorporare nel medicinale finito.
Se sono necessarie diluizioni, occorre eseguirle conformemente ai
metodi di fabbricazione omeopatici contenute nella pertinente
monografia della farmacopea europea, o in sua assenza, in una
farmacopea ufficiale di uno Stato membro.
c) Controlli del medicinale finito.
I medicinali omeopatici finiti devono essere conformi ai requisiti
generali di qualità. Eventuali eccezioni vanno debitamente motivate
dal richiedente.
Vanno identificate e testate tutte le componenti tossicologicamente
rilevanti. Se si dimostra l'impossibilità di identificare e/o
testare tutti i componenti tossicologicamente rilevanti, ad esempio a
causa della loro diluizione nel medicinale finito, occorre dimostrare
la qualità mediante una convalida completa del processo di
fabbricazione e di diluizione.
d) Prove di stabilità.
Occorre dimostrare la stabilità del medicinale finito. I dati di
stabilità dei materiali di partenza omeopatici sono di norma
trasmissibili alle diluizioni/triturazioni da essi ottenute. Se
l'identificazione e il dosaggio della sostanza attiva non è
possibile a causa del grado di diluizione, si possono usare i dati di
stabilità della forma farmaceutica.
Modulo 4
Le disposizioni del modulo 4 si applicano alla registrazione
semplificata dei medicinali omeopatici di cui all'articolo 16 del
presente decreto (articolo 14, paragrafo 1 della direttiva
2001/83/CE) con le seguenti precisazioni.
Ogni informazione mancante va giustificata: p. es. occorre spiegare
perchè si accetta la dimostrazione di un livello accettabile di
sicurezza anche in assenza di alcuni studi.
4. Medicinali a base di erbe
Nel caso di domande per i medicinali a base di erbe occorre
presentare un dossier completo, nel quale devono essere incluse le
seguenti precisazioni.
Modulo 3
Le disposizioni del modulo 3, compresa la rispondenza alla/e
monografia/e della Farmacopea europea e/o nazionale si applicano
all'autorizzazione dei medicinali a base di erbe. Occorre tener conto
dello stato delle conoscenze scientifiche al momento in cui la
domanda viene presentata.
Vanno considerati i seguenti aspetti caratteristici dei medicinali
a base di erbe:
(1) Sostanze e preparati a base di erbe
Ai fini del presente allegato, i termini «sostanze e preparati a
base di erbe» sono equivalenti ai termini «farmaci a base di erbe»
definiti nella farmacopea europea.
Quanto alla nomenclatura della sostanza a base di erbe, occorre
fornire il nome scientifico binomiale della pianta (genere, specie,
varietà e autore), il chemotipo (se applicabile), le parti della
pianta, la definizione della sostanza a base di erbe, gli altri nomi
(sinonimi riportati nelle farmacopee) e il codice di laboratorio.
Quanto alla nomenclatura del preparato a base di erbe, occorre
fornire il nome scientifico binomiale della pianta (genere, specie,
varietà e autore), il chemotipo (se applicabile), le parti della
pianta, la definizione del preparato a base di erbe, la quota di
sostanza a base di erbe nel preparato, il/i solvente/i di estrazione,
gli altri nomi (sinonimi riportati in altre farmacopee) e il codice
di laboratorio.
Per documentare la sezione sulla struttura della/e sostanze od
eventualmente del/i preparato/i erbaceo/i, occorre fornire, ove
applicabile, la forma fisica, la descrizione dei componenti con
riconosciute proprietà terapeutiche o dei marcatori (formula
molecolare, massa molecolare relativa, formula di struttura, compresa
la stereochimica relativa e assoluta, la formula molecolare e la
massa molecolare relativa), nonchè di altro/i componente/i.
Per documentare la sezione sul fabbricante della sostanza a base di
erbe, occorre fornire nome, indirizzo e responsabilità di ciascun
fornitore, appaltatori compresi, nonchè tutti i siti di produzione o
impianti di cui si propone la partecipazione alla
fabbricazione/raccolta e alle prove della sostanza a base di erbe,
ove opportuno.
Per documentare la sezione sul fabbricante del preparato a base di
erbe, occorre fornire nome, indirizzo e responsabilità di ciascun
fabbricante, appaltatori compresi, nonchè tutti i siti di produzione
o impianti di cui si propone la partecipazione alla fabbricazione e
alle prove del preparato a base di erbe, ove opportuno.
Quanto alla descrizione del processo di fabbricazione della
sostanza a base di erbe e dei controlli cui è soggetto, occorre
fornire informazioni che presentino in modo adeguato la produzione e
la raccolta della pianta, compresi il luogo d'origine della pianta
medicinale e le condizioni di coltivazione, raccolta, essiccazione e
conservazione.
Quanto alla descrizione del processo di fabbricazione del preparato
a base di erbe e dei controlli cui è soggetto, occorre fornire
informazioni che presentino in modo adeguato il processo di
fabbricazione del preparato a base di erbe, inclusa la descrizione
della lavorazione, dei solventi e reagenti, delle fasi di
purificazione e della standardizzazione.
Quanto allo sviluppo del processo di fabbricazione, ove possibile
occorre fornire un breve riassunto dello sviluppo della/e sostanza/e
e del/i preparato/i a base di erbe, tenendo conto delle vie di
somministrazione e d'uso proposti. Se del caso, vengono discussi i
risultati del confronto tra la composizione fitochimica della/e
sostanza/e ed eventualmente del/i preparato/i a base di erbe usati
nei dati bibliografici di supporto, e la sostanza/e ed eventualmente
il/i preparato/i a base di erbe contenuti come sostanza/e attiva/e
nel medicinale a base di erbe oggetto della domanda.
Quanto alla spiegazione della struttura e di altri caratteri della
sostanza a base di erbe, occorre presentare informazioni sulla
caratterizzazione botanica, macroscopica, microscopica e fitochimica
e sull'attività biologica, ove necessario.
Quanto alla spiegazione della struttura e di altri caratteri del
preparato a base di erbe, occorre presentare informazioni sulla
caratterizzazione fitochimica e fisico-chimica, nonchè
sull'attività biologica, ove necessario.
Devono essere fornite le specificazioni della/e sostanza/e ed
eventualmente del/i preparato/i a base di erbe.
Devono essere presentate le procedure analitiche utilizzate per le
prove sulla/e sostanza/e ed eventualmente sul/i preparato/i a base di
erbe.
Quanto alla convalida delle procedure analitiche, occorre
presentare informazioni sulla convalida analitica, compresi i dati
sperimentali relativi alle procedure analitiche utilizzate per le
prove sulla/e sostanza/e ed eventualmente sul/i preparato/i a base di
erbe.
Quanto alle analisi dei lotti, occorre fornire una descrizione dei
lotti e dei risultati delle analisi dei lotti per la/e sostanza/e ed
eventualmente il/i preparato/i a base di erbe, inclusi quelle per le
sostanze della farmacopea.
Occorre fornire, se applicabile, la motivazione delle specifiche
della/e sostanza/e ed eventualmente del/i preparato/i a base di erbe.
Occorre fornire, se applicabile, informazioni sulle norme o materie
di riferimento utilizzate per le prove sulla/e sostanza/e ed
eventualmente il/i preparato/i a base di erbe.
Se la sostanza o il medicinale a base di erbe è oggetto di una
monografia della Farmacopea, il richiedente può domandare un
certificato di idoneità rilasciato dalla Direzione europea per la
qualità dei medicinali.
(2) Medicinali a base di erbe
Quanto allo sviluppo della formula, occorre presentare un breve
riassunto che descriva lo sviluppo del medicinale a base di erbe,
tenendo conto delle vie di somministrazione e d'uso proposti. Se del
caso, vengono discussi i risultati del confronto tra la composizione
fitochimica dei prodotti usati nei dati bibliografici di supporto, e
il medicinale a base di erbe oggetto della domanda.
5. Medicinali orfani
- Ad un medicinale orfano ai sensi del regolamento (CE) n.
141/2000, è possibile applicare le disposizioni generali di cui alla
parte II, modulo 6 (circostanze eccezionali). Il richiedente
spiegherà poi nei riassunti clinici e non le ragioni per cui non è
possibile fornire informazioni complete e spiegherà l'equilibrio tra
rischi e vantaggi del medicinale orfano interessato.
- Se il richiedente di un'autorizzazione all'immissione in
commercio per un medicinale orfano si appella ai requisiti di cui
all'articolo 11 del presente decreto (articolo 10-bis della direttiva
2001/83/CE come modificata dalla direttiva 2004/27) e alla parte II,
paragrafo 1 del presente allegato (impiego medico ben noto) l'uso
sistematico e documentato della sostanza interessata può riferirsi -
a titolo derogatorio - all'uso di tale sostanza ai sensi di quanto
disposto dall'articolo 5, comma 1 del presente decreto (articolo 5,
paragrafo 1 della direttiva 2001/83/CE come modificata dalla
direttiva 2004/27/CE).

Parte IV

MEDICINALI PER TERAPIE AVANZATE

I medicinali per terapie avanzate si basano su processi produttivi
centrati su varie biomolecole prodotte mediante trasferimento di geni
e/o su cellule biologicamente modificate per terapie avanzate come
sostanze attive o parte di sostanze attive.
Per questi medicinali la presentazione del dossier di domanda di
autorizzazione all'immissione in commercio deve attenersi ai
requisiti di formato contenuti nella parte I del presente allegato.
Si applicano i moduli da 1 a 5. Per gli organismi geneticamente
modificati, deliberatamente scaricati nell'ambiente, occorre tener
conto della persistenza dell'OGM nel recettore e della possibile
replicazione/o modifica dell'OGM una volta liberato nell'ambiente.
L'informazione sui rischi ambientali va inserita all'allegato al
modulo 1.
1. Medicinali per terapia genica (umani e xenogenici)
Ai fini del presente allegato per medicinale per terapia genica
s'intende il prodotto di una serie di processi produttivi mirati al
trasferimento di un gene (cioè una frazione di acido nucleico)
profilattico, diagnostico o terapeutico - da eseguire in vivo o ex
vivo - a cellule umane/animali e la sua successiva espressione in
vivo. Il trasferimento del gene comporta un sistema di espressione
che è contenuto in un sistema di trasmissione noto come vettore che
può essere di origine sia virale che non virale. Il vettore può
anche essere incluso in una cellula umana o animale.
1.1. Diversità dei medicinali per terapia genica
a) Medicinali per terapia genica basati su cellule allogeniche o
xenogeniche.
Il vettore viene predisposto e conservato per il successivo
trasferimento nelle cellule ospiti.
Le cellule sono state ottenute in precedenza e possono essere
trattate come una banca di cellule (raccolta bancaria o banca
istituita per l'approvvigionamento di cellule primarie) con
agibilità limitata.
Le cellule geneticamente modificate dal vettore costituiscono una
sostanza attiva.
Possono essere eseguite ulteriori operazioni per ottenere il
medicinale finito. Un medicinale di questo tipo è per definizione
destinato ad essere somministrato a un certo numero di pazienti.
b) Medicinali per terapia genica che usano cellule umane
autologhe.
La sostanza attiva è un lotto di vettori predisposti,
immagazzinato prima del suo trasferimento nelle cellule autologhe.
Possono essere eseguite ulteriori operazioni per ottenere il
medicinale finito.
Questi medicinali sono prodotti con cellule ottenute da un singolo
paziente. Le cellule sono poi geneticamente modificate usando vettori
predisposti contenenti il gene idoneo, che sono stati preventivamente
approntati e costituiscono la sostanza attiva. Il preparato viene
reiniettato nel paziente ed è per definizione destinato ad un unico
paziente. L'intero processo produttivo - dalla raccolta delle cellule
presso il paziente fino alla reiniezione nel paziente - va
considerato un unico intervento.
c) Somministrazione di vettori predisposti con materiale genetico
inserito (profilattico, diagnostico o terapeutico).
La sostanza attiva è un lotto di vettori predisposti.
Possono essere eseguite ulteriori operazioni per ottenere il
medicinale finito. Questo tipo di medicinale è destinato ad essere
somministrato a vari pazienti.
Il trasferimento del materiale genetico può essere effettuato con
iniezione diretta nei destinatari del vettore predisposto.
1.2. Requisiti specifici relativi al modulo 3
I medicinali per terapia genica comprendono:
- l'acido nucleico nudo
- l'acido nucleico complessato o i vettori non virali
- i vettori virali
- le cellule geneticamente modificate.
Quanto agli altri medicinali, si possono identificare i tre
principali elementi del processo di fabbricazione, cioe':
- materie prime: materie dalle quali viene fabbricata la sostanza
attiva, come il gene di riferimento, i plasmidi di espressione, le
banche di cellule e le riserve di virus o i vettori non virali;
- sostanza attiva: i vettori ricombinanti, i virus, i plasmidi
nudi o complessi, le cellule che producono virus, le cellule
geneticamente modificate in vitro;
- medicinale finito: sostanza attiva formulata nel suo
contenitore primario definitivo per l'uso medico previsto. A seconda
del tipo di medicinale per terapia genica, protocollala via di
somministrazione e le condizioni d'uso possono richiedere un
trattamento ex vivo delle cellule del paziente.
Occorre prestare particolare attenzione ai seguenti punti:
a) Vanno fornite informazioni sulle pertinenti caratteristiche
del medicinale di terapia genica, inclusa la sua espressione nella
popolazione di cellule bersaglio. Vanno fornite informazioni relative
all'origine, alla costruzione, alle caratteristiche e alla verifica
della sequenza genetica di codifica, inclusa la sua integrità e
stabilità. Oltre al gene terapeutico, va fornita la sequenza
completa di altri geni, elementi regolatori e del vettore backbone.
b) Vanno fornite informazioni relative alla caratterizzazione del
vettore utilizzato per trasferire e rilasciare il gene. Devono essere
comprese la sua caratterizzazione fisico-chimica e/o
biologica/immunologica.
Quanto ai medicinali che usano microrganismi come i batteri o i
virus per facilitare il trasferimento di geni (trasferimento
biologico di geni), vanno presentati dati sulla patogenesi del ceppo
parentale e del suo tropismo per specifici tipi di tessuti e cellule,
nonchè sulla dipendenza dal ciclo delle cellule dell'interazione.
Per i medicinali che usano mezzi non biologici per agevolare il
trasferimento di geni, vanno riferite le proprietà fisico-chimiche
dei componenti singoli e associati.
c) I principi che si applicano alle banche di cellule o
all'istituzione e caratterizzazione dei lotti di semi devono essere
eventualmente applicati ai medicinali di trasferimento genico.
d) Occorre indicare l'origine delle cellule che ospitano il
vettore ricombinante.
Le caratteristiche della fonte umana, come età, sesso, risultati
di prove microbiologiche e virali, criteri di esclusione e paese di
origine vanno documentate.
Per le cellule di origine animale occorre fornire informazioni
particolareggiate sui seguenti punti:
- Origine degli animali
- Allevamento e cura degli animali
- Animali transgenici (metodi di creazione, caratterizzazione
delle cellule transgeniche, nature del gene inserito)
- Misure per prevenire e controllare le infezioni degli animali
fonte/donatori
- Prove per agenti infettivi
- Impianti
- Controllo delle materie prime e dei materiali sussidiari.
Va descritto il metodo di raccolta delle cellule, comprendente
localizzazione, tipo di tessuto, processo operativo, trasporto,
conservazione e rintracciabilità, nonchè dei controlli eseguiti
durante l'operazione di raccolta.
e) La valutazione della sicurezza virale e la rintracciabilità
dei prodotti dal donatore al medicinale finito sono una parte
essenziale della documentazione da presentare. Va, p. es., esclusa la
presenza di virus in grado di replicarsi in ceppi di vettori virali
non in grado di replicarsi.
2. Medicinali per terapia cellulare somatica (umani e xenogenici)
Ai fini del presente allegato, per medicinale per terapia cellulare
somatica s'intende l'uso nell'uomo di cellule somatiche viventi
autologhe (provenienti dal paziente stesso), allogeniche (provenienti
da un altro essere umano) o xenogeniche (provenienti da animali), le
cui caratteristiche biologiche sono state sostanzialmente modificate
in seguito a una manipolazione per ottenere un effetto terapeutico,
diagnostico o preventivo con mezzi metabolici, farmacologici e
immunologici. La manipolazione comprende l'espansione o l'attivazione
di popolazioni di cellule autologhe ex vivo (immunoterapia adottiva),
l'uso di cellule allogeniche e xenogeniche combinate a dispositivi
medici per uso ex vivo o in vivo (microcapsule, strutture a matrice
intrinseche, biodegradabili o no).
Requisiti specifici per medicinali per terapia cellulare relativi al
modulo 3
I medicinali per terapia cellulare somatica comprendono:
- Cellule manipolate per modificarne le proprietà immunologiche,
metaboliche o altre di tipo funzionale sotto l'aspetto qualitativo o
quantitativo;
- Cellule separate, selezionate, manipolate e successivamente
sottoposte a processo di lavorazione per ottenere il medicinale
finito;
- Cellule manipolate e associate a componenti non cellulari (ad
esempio matrici biologiche o inerti o dispositivi medici) che
esercitano l'azione essenziale prevista nel prodotto finito;
- Derivati di cellule autologhe espressi in vitro in specifiche
condizioni di coltura;
- Cellule geneticamente modificate o altrimenti manipolate per
esprimere proprietà funzionali omologhe o non omologhe
precedentemente non espresse.
L'intero processo di fabbricazione - dalla raccolta delle cellule
dal il paziente (situazione autologa) alla reiniezione al paziente -
va considerato un unico intervento.
Quanto agli altri medicinali, i tre elementi del processo di
fabbricazione:
- materie prime: materie dalle quali viene fabbricata la sostanza
attiva, cioè organi, tessuti, liquidi corporei o cellule;
- sostanza attiva: cellule manipolate, lisati di cellule, cellule
in proliferazione usate in associazione con matrici inerti e
dispositivi medici;
- medicinali finiti: sostanza attiva formulata nel suo
contenitore primario definitivo per l'uso medico previsto.
a) Informazioni generali sulla/e sostanza/e attiva/e
Le sostanze attive dei medicinali per terapia cellulare consistono
in cellule che a seguito di trattamento in vitro presentano
proprietà profilattiche, diagnostiche o terapeutiche diverse da
quelle fisiologiche e biologiche d'origine.
Nella presente sezione sono descritti il tipo di cellule e di
coltura interessati. Devono essere documentati i tessuti, gli organi
o i liquidi biologici dai quali sono derivate le cellule, nonchè la
natura autologa, allogenica o xenogenica della donazione e la sua
origine geografica. Va descritta la raccolta delle cellule, il
campionamento e l'immagazzinamento precedente l'ulteriore
trattamento. Per le cellule allogene, va prestata particolare
attenzione alle primissime fasi del processo, relativa alla selezione
dei donatori. Occorre spiegare il tipo di manipolazione eseguita,
nonchè la funzione fisiologica delle cellule usate come sostanza
attiva.
b) Informazioni concernenti le materie prime della/e sostanza/e
attiva/e
1. Cellule somatiche umane
I medicinali per terapia cellulare somatica umana sono composti da
un numero definito (pool) di cellule vitali, che mediante un processo
di fabbricazione vengono ottenute da organi o tessuti prelevati da un
essere umano, oppure da un ben definito sistema di banca di cellule,
in cui il pool di cellule può contare su linee di cellule continue.
Ai fini del presente capitolo, per sostanza attiva s'intende il pool
di semi di cellule umane e per medicinale finito s'intende il pool di
semi di cellule umane formulata per l'uso medico previsto.
Le materie prime e ogni fase del processo di fabbricazione va
accuratamente documentato, mettendo in rilievo gli aspetti di
sicurezza virale.
(1) Organi, tessuti, liquidi corporei e cellule di origine umana
Le caratteristiche della fonte umana, come età, sesso, stato
microbiologico e virale, criteri di esclusione e paese d'origine,
vanno documentate.
Va presentata una descrizione del prelievo di campioni,
comprendente sito, tipo, processo operativo, miscelatura, trasporto,
conservazione e rintracciabilità, nonchè dei controlli eseguiti sul
prelievo di campioni.
(2) Sistemi di banche di cellule
Per la preparazione e il controllo di qualità dei sistemi di
banche di cellule si applicano i requisiti di cui alla parte I. È il
caso essenzialmente delle cellule allogene e xenogene.
(3) Materiali o dispositivi medici ausiliari
Vanno fornite informazioni sull'uso di tutte le materie prime
(citochine, fattori di crescita, mezzi di coltura) o su possibili
prodotti o dispositivi medici ausiliari (come dispositivi di
separazione delle cellule, polimeri biocompatibili, matrici, fibre,
beads di biocompatibilità e funzionalità nonchè sui rischi degli
agenti infettanti).
2. Cellule somatiche animali (xenogeniche)
Occorre fornire informazioni particolareggiate sui seguenti punti:
- Origine degli animali
- Allevamento e cura degli animali
- Animali geneticamente modificati (metodi di creazione,
caratterizzazione delle cellule transgeniche, natura del gene
inserito o escluso (knock-out)
- Misure per prevenire e controllare le infezioni degli animali
fonte/donatori
- Prove per agenti infettivi, compresi microorganismi trasmessi
verticalmente (anche retrovirus endogeni)
- Impianti
- Sistemi di banche di cellule
- Controllo delle materie prime e dei materiali sussidiari.
a) Informazioni sul processo di fabbricazione della/e sostanza/e
attiva/e e del medicinale finito.
Devono essere documentate le diverse fasi del processo di
fabbricazione (dissociazione organo/tessuto; selezione della
pertinente popolazione di cellule; coltura cellulare in vitro;
trasformazione delle cellule mediante agenti fisico-chimici o
trasferimento di geni).
b) Caratterizzazione della/e sostanza/e attiva/e.
Vanno fornite tutte le informazioni significative sulla
caratterizzazione della pertinente popolazione di cellule sotto il
profilo dell'identità (specie di origine, citogenetica di
raggruppamento, analisi morfologica), della purezza (agenti microbici
avventizi e contaminanti cellulari), dell'efficacia (attività
biologica definita) e d'idoneità (cariologia e prove di
cancerogenicita) per l'uso medicinale previsto.
c) Sviluppo farmaceutico del medicinale finito.
Oltre allo specifico metodo di somministrazione usato (iniezione
endovena, iniezione in loco, trapianto chirurgico), occorre fornire
informazioni sull'uso di eventuali dispositivi medici ausiliari
(matrice, polimeri biocompatibili, fibre, granuli) sotto il profilo
della biocompatibilità e della durata.
d) Rintracciabilità.
Occorre presentare un diagramma dettagliato dei flussi, che
garantisca la rintracciabilità dei prodotti dal donatore al
medicinale finito.
3. Requisiti specifici per i medicinali per terapia genica e terapia
cellulare somatica (umana e xenogenica) relativi ai moduli 4 e 5
3.1. Modulo 4
Si ammette che per i medicinali per terapie geniche e cellulari
somatiche le requisiti convenzionali contenute nel modulo 4 per le
prove non cliniche di medicinali possono non essere sempre adeguate,
a causa delle proprietà strutturali e biologiche uniche e diverse
dei prodotti in questione, compresi il grado elevato di specificità
di specie, di specificità di soggetto, le barriere immunologiche e
le differenze di risposta pleiotropica.
Alla logica sottostante lo sviluppo non clinico e ai criteri usati
per scegliere le specie e i modelli pertinenti verranno dedicati
spazi adeguati nel modulo 2.
Può essere necessario identificare o sviluppare nuovi modelli
animali che servano a favorire l'estrapolazione di risultati
specifici relativi punti agli «end-point» funzionali e alla
tossicità nell'attività in vivo del prodotto sull'uomo. Occorre
fornire la giustificazione scientifica dell'uso di questi modelli
animali di malattia a sostegno della sicurezza e della verifica
teorica dell'efficacia.
3.2. Modulo 5
L'efficacia dei medicinali per terapie avanzate deve essere
dimostrata secondo le indicazioni del modulo 5. Tuttavia per alcuni
prodotti e per alcune indicazioni terapeutiche può essere
impossibile effettuare prove cliniche convenzionali. Ogni deviazione
dagli orientamenti/linee guida in vigore deve essere motivata nel
modulo 2.
Lo sviluppo clinico di medicinali avanzati per terapie cellulari
presenta alcune caratteristiche speciali dovute alla natura complessa
e labile delle sostanze attive. Richiedono ulteriori attenzioni i
temi relativi alla vitalità, proliferazione, migrazione e
differenziazione delle cellule (terapia cellulare somatica), le
speciali circostanze cliniche in cui i medicinali sono usati o lo
speciale modo d'azione attraverso l'espressione genica (terapia
genica somatica).
Nella domanda per l'autorizzazione all'immissione in commercio di
medicinali per terapie avanzate occorre trattare dei particolari
rischi connessi a tali prodotti, che derivano dalla possibile
contaminazione da parte di agenti infettivi. Da un lato, occorre
prestare particolare attenzione alle prime fasi dello sviluppo,
inclusa la scelta dei donatori nel caso dei medicinali per terapia
cellulare e, dall'altro, all'intervento terapeutico nel suo
complesso, compresa l'idoneità di manipolazione e di
somministrazione del prodotto. Se necessario, il modulo 5 della
domanda deve inoltre contenere dati sulle misure di osservazione e
controllo delle funzioni e dello sviluppo delle cellule viventi nel
destinatario, per prevenire la trasmissione di agenti infettivi al
destinatario stesso e per minimizzare gli eventuali rischi per la
salute pubblica.
3.2.1. Studi di farmacologia umana e di efficacia
Gli studi di farmacologia umana devono fornire informazioni sul
modo d'azione atteso, la efficacia attesa punti sulla base di
«end-point» motivati, sulla biodistribuzione, sulla dose adeguata,
sui tempi e sui metodi di somministrazione o sulla modalità d'uso,
che sono significativi per gli studi di efficacia.
Gli studi farmacocinetici convenzionali possono non essere
significativi per alcuni medicinali per terapie avanzate. Talvolta
gli studi su volontari sani non sono fattibili e sarà difficile
fissare dosi e cinetica in prove cliniche. È comunque necessario
studiare la distribuzione e il comportamento in vivo del prodotto,
compresa la proliferazione delle cellule e la funzione a lungo
termine, nonchè la quantità, e la distribuzione del prodotto genico
e la durata dell'espressione genica desiderata. Occorre usare, e se
necessario sviluppare, prove adeguate per rintracciare il prodotto
cellulare o la cellula che esprime il gene voluto nel corpo umano, e
per sorvegliare il funzionamento delle cellule somministrate o
transfettate.
La valutazione dell'efficacia e della sicurezza di un medicinale
per terapia avanzata deve includere un'accurata descrizione e
valutazione della procedura terapeutica nel suo complesso, compresi i
modi speciali di somministrazione (come la transfezione di cellule ex
vivo, la manipolazione in vitro o l'uso di tecniche invasive),
nonchè le prove di possibili regimi associati (compresi i
trattamenti immunosoppressivi, antivirali e citotossici).
Tutto il procedimento deve essere verificato con prove cliniche e
descritto nelle informazioni sul prodotto.
3.2.2. Sicurezza
Vanno presi in esame i problemi di sicurezza derivanti dalla
risposta immunitaria ai medicinali o alle proteine espresse, dal
rigetto immunitario, dall'immunosoppressione e dal cedimento di
dispositivi di isolamento immunitario.
Taluni medicinali avanzati per terapie geniche e terapie cellulari
somatiche (come terapia cellulare xenogenica e alcuni prodotti per
trasferimento di geni) possono contenere particelle capaci di
replicazione e/o agenti infettivi. È possibile che il paziente debba
essere monitorato per lo sviluppo di possibili infezioni e/o le loro
conseguenze patologiche durante le fasi precedenti e/o successive
all'autorizzazione; tale sorveglianza dovrà poter essere estesa
anche a soggetti a stretto contatto del paziente, compresi gli
operatori sanitari.
Nell'uso di taluni medicinali per terapie cellulari somatiche e di
taluni prodotti per trasferimento di geni il rischio di
contaminazione con agenti potenzialmente trasmissibili non può
essere completamente eliminato, ma può essere comunque minimizzato
con le misure idonee descritte nel modulo 3.
Le misure che fanno parte del processo di fabbricazione devono
essere integrate con metodi di prova ausiliari, processi di controllo
di qualità ed adeguati mezzi di sorveglianza, che vanno descritti
nel modulo 5.
L'uso di taluni medicinali avanzati per terapie cellulari somatiche
può essere limitato, temporaneamente o permanentemente, a centri che
dispongano di ben documentata competenza e di strutture per garantire
un controllo specifico della sicurezza del paziente. Un simile
approccio può essere pertinente anche per alcuni medicinali per
terapia genica soggetti a rischio potenziale di agenti infettivi
capaci di replicazione. Se del caso, nella domanda vanno presi in
esame e trattati i problemi di monitoraggio concernenti il
manifestarsi di complicanze tardive.
Se opportuno, il richiedente deve presentare un piano dettagliato
di gestione dei rischi comprendente i dati clinici e di laboratorio
del paziente, i dati epidemiologici che si manifestano ed
eventualmente i dati d'archivio di campioni di tessuti del donatore e
del destinatario. Tale sistema deve garantire la rintracciabilità
del medicinale e la risposta rapida a segnali sospetti di eventi
negativi.
4. Dichiarazione specifica sui medicinali per xenotrapianti
Ai fini del presente allegato, per xenotrapianto s'intende ogni
procedimento che comporta il trapianto, l'impianto o l'infusione in
un destinatario umano di tessuti vivi o organi provenienti da
animali, oppure di liquidi, cellule, tessuti o organi del corpo umano
sottoposti ex vivo a contatti con cellule, tessuti od organi animali
vivi del genere non umano.
Occorre prestare particolare attenzione alle materie prime.
A questo proposito vanno fornite informazioni dettagliate relative
ai seguenti punti, ai sensi di precisi orientamenti/linee guida:
- Origine degli animali
- Allevamento e cura degli animali
- Animali modificati geneticamente (metodi di creazione,
caratterizzazione delle cellule transgeniche, natura del gene
inserito o espunto (knock out)
- Misure per prevenire e controllare le infezioni degli animali
fonte/donatori
- Prove per agenti infettivi
- Impianti
- Controllo delle materie prime e materiali sussidiari
- Rintracciabilità.

Allegato 2
Previsto dall'articolo 14, comma 1

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale seguita dal dosaggio e dalla forma
farmaceutica.
2. Composizione qualitativa e quantitativa in termini di sostanze
attive ed eccipienti la cui conoscenza sia necessaria per una
corretta somministrazione del medicinale. Sono utilizzate la
denominazione comune usuale o la descrizione chimica.
3. Forma farmaceutica:
4. Informazioni cliniche:
4.1 Indicazioni terapeutiche;
4.2 Posologia e modo di somministrazione per adulti e, qualora
necessario, per bambini;
4.3 Controindicazioni;
4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego e, per
i medicinali immunologici, precauzioni speciali per le persone che
manipolano detti medicinali e che li somministrano ai pazienti,
nonchè eventuali precauzioni che devono essere prese dal paziente;
4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di
interazione;
4.6 Gravidanza ed allattamento;
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di
macchinari;
4.8 Effetti indesiderati;
4.9 Sovradosaggio (sintomi, procedure di primo intervento,
antidoti).
5. Proprietà farmacologiche:
5.1 Proprietà farmacodinamiche;
5.2 Proprietà farmacocinetiche;
5.3 Dati preclinici di sicurezza.
6. Informazioni farmaceutiche:
6.1 Elenco degli eccipienti;
6.2 Incompatibilità;
6.3 Periodo di validità, all'occorrenza specificare il periodo
di validità dopo la ricostituzione del medicinale o dopo che il
confezionamento primario sia stato aperto per la prima volta;
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione;
6.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della
confezione;
6.6 Eventuali precauzioni particolari da prendere per
l'eliminazione del medicinale utilizzato e dei rifiuti derivati da
tale medicinale.
7. Titolare dell'AIC.
8. Numero dell'AIC o numeri delle AIC.
9. Data della prima autorizzazione o del rinnovo
dell'autorizzazione.
10. Data di revisione del testo.
11. Per i radiofarmaci, dati completi sulla dosimetria interna
della radiazione.
12. Per i radiofarmaci, ulteriori istruzioni dettagliate sulla
preparazione estemporanea e sul controllo di qualità della
preparazione e, se occorre, il periodo massimo di conservazione
durante il quale qualsiasi preparazione intermedia, come un eluato, o
il radiofarmaco pronto per l'uso si mantiene conforme alle specifiche
previste.