Serie Generale n. 200 del 29-8-2014
DECRETI E DELIBERE DI ALTRE AUTORITA'
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
DETERMINA 18 agosto 2014
Classificazione del medicinale per uso umano «Revolade», approvato con procedura centralizzata ai sensi dell'art. 12, comma 5, legge 8 novembre 2012, n. 189. (Determina n. 883/2014). (14A06707) (GU Serie Generale n.200 del 29-08-2014)

IL DIRETTORE GENERALE

Visti gli articoli 8 e 9 del decreto legislativo 30 luglio 1999, n.
300;
Visto l'art. 48 del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269,
convertito nella legge 24 novembre 2003, n. 326, che istituisce
l'Agenzia italiana del farmaco;
Vista la legge 24 dicembre 1993 n. 537 e successive modificazioni
con particolare riferimento all'art. 8, comma 10, lettera c);
Visto il decreto del Ministro della salute di concerto con i
Ministri della funzione pubblica e dell'economia e finanze in data 20
settembre 2004, n. 245, recante norme sull'organizzazione ed il
funzionamento dell'Agenzia italiana del farmaco, a norma del comma 13
dell'art. 48 sopra citato, come modificato dal decreto n. 53 del
Ministro della salute, di concerto con i Ministri per la pubblica
amministrazione e la semplificazione e dell'economia e delle finanze
del 29 marzo 2012;
Visto il decreto del Ministro della salute 8 novembre 2011,
registrato all'Ufficio centrale del bilancio al registro «visti
semplici», foglio n. 1282 del 14 novembre 2011, con cui è stato
nominato direttore generale dell'Agenzia italiana del farmaco il
prof. Luca Pani, con decorrenza 16 novembre 2011;
Visto il decreto-legge 13 settembre 2012, n. 158, convertito, con
modificazioni, dalla legge 8 novembre 2012, n. 189, recante
«Disposizioni urgenti per promuovere lo sviluppo del Paese mediante
un più alto livello di tutela della salute» ed, in particolare,
l'art. 12, comma 5;
Visto il regolamento (CE) n. 726/2004 del Parlamento europeo e del
Consiglio del 31 marzo 2004, che istituisce procedure comunitarie per
l'autorizzazione e la vigilanza dei medicinali per uso umano e
veterinario e che istituisce l'Agenzia europea per i medicinali;
Visto il regolamento (CE) n. 1901/2006 del Parlamento europeo e del
Consiglio del 12 dicembre 2006 sui prodotti medicinali per uso
pediatrico, recante modifica del regolamento (CEE) n. 1768/92, della
direttiva 2001/20/CE e del regolamento (CE) n. 726/2004;
Visto il decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219, pubblicato
nella Gazzetta Ufficiale delle Repubblica italiana n. 142 del 21
giugno 2001, concernente l'attuazione della direttiva 2001/83/CE e
successive modificazioni, relativa ad un codice comunitario
concernente i medicinali per uso umano, nonchè della direttiva
2003/94/CE;
Visto il regolamento (CE) n. 1394/2007 del Parlamento europeo e del
Consiglio del 13 novembre 2007 sui medicinali per terapie avanzate,
recante modifica della direttiva 2001/83/CE e del regolamento (CE) n.
726/2004;
Vista la Gazzetta Ufficiale dell'Unione Europea del 25 ottobre 2013
che riporta la sintesi delle decisioni dell'Unione europea relative
all'autorizzazione all'immissione in commercio di medicinali dal 1°
settembre al 30 settembre 2013;
Visto il parere sul regime di classificazione ai fini della
fornitura espresso, su proposta dell'Ufficio Assessment Europeo,
dalla Commissione tecnico scientifico (CTS) di AIFA in data 8
novembre 2013;
Vista la lettera dell'Ufficio farmacovigilanza (protocollo FV
70214) in data 1° luglio 2014 con la quale viene approvata la
documentazione di minimizzazione del rischio presentata dal titolare
A.I.C. in data 18 marzo 2014 e successivamente integrata in data 26
giugno 2014;
Vista la lettera dell'Ufficio farmacovigilanza (protocollo FV
77064) in data 18 luglio 2014 con la quale viene approvata la
ulteriore documentazione di minimizzazione del rischio presentata dal
titolare A.I.C. in data 14 luglio 2014;

Determina:

Le nuove confezioni dei seguenti medicinali per uso umano,
corredate di numero di A.I.C. e classificazione ai fini della
fornitura:
REVOLADE,
descritte in dettaglio nell'allegato, che fa parte integrante del
presente provvedimento, sono collocate in apposita sezione della
classe di cui all'art. 12, comma 5 della legge 8 novembre 2012, n.
189, denominata classe C (nn), dedicata ai farmaci non ancora
valutati ai fini della rimborsabilità, nelle more della
presentazione da parte della azienda interessata di una eventuale
domanda di diversa classificazione.
Il titolare dell'A.I.C., prima dell'inizio della
commercializzazione deve avere ottemperato, ove previsto, alle
condizioni o limitazioni per quanto riguarda l'uso sicuro ed efficace
del medicinale e deve comunicare all'AIFA - Ufficio prezzi &amp;
rimborso, il prezzo ex factory, il prezzo al pubblico e la data di
inizio della commercializzazione del medicinale.
La presente delibera entra in vigore il giorno successivo alla sua
pubblicazione in Gazzetta Ufficiale.
Roma, 18 agosto 2014

Il direttore generale: Pani

Allegato

Inserimento, in accordo all'art. 12, comma 5 della legge n.
189/2012, in apposita sezione (denominata classe C (nn)) dedicata ai
farmaci non ancora valutati ai fini della rimborsabilità nelle more
della presentazione da parte dell'azienda interessata di un'eventuale
domanda di diversa classificazione.
Nuove confezioni di farmaci già registrati mediante procedura
centralizzata.
REVOLADE.
Codice ATC - Principio attivo: B02BX05 - Eltrombopag.
Titolare: GlaxoSmithKline Trading Services LTD.
GUUE 25 ottobre 2013.
Indicazioni terapeutiche.
«Revolade» è indicato in pazienti adulti affetti da porpora
trombocitopenica immunitaria (idiopatica) cronica (PTI)
splenectomizzati che sono refrattari ad altri trattamenti (ad esempio
corticosteroidi, immunoglobuline).
«Revolade» può essere preso in considerazione come trattamento
di seconda linea nei pazienti adulti non splenectomizzati
precedentemente trattati per i quali l'intervento chirurgico è
controindicato.
«Revolade» è indicato in pazienti adulti affetti da epatite
cronica da virus C (HCV) per il trattamento della trombocitopenia,
quando il grado di trombocitopenia è il principale fattore che
impedisce l'inizio o limita la possibilità di mantenere la terapia
ottimale basata sull'interferone (vedere paragrafi 4.4 e 5.1 del
riassunto delle caratteristiche del prodotto).
Modo di somministrazione.
Il trattamento con eltrombopag deve essere iniziato e mantenuto
sotto la supervisione di un medico con esperienza nel trattamento
delle malattie ematologiche o nel trattamento dell'epatite cronica C
e delle sue complicanze.
Le compresse sono somministrate per via orale. Eltrombopag deve
essere assunto almeno quattro ore prima e dopo qualsiasi prodotto
come antiacidi, prodotti caseari (o altri prodotti alimentari
contenenti calcio), o supplementi minerali contenenti cationi
polivalenti (ad esempio ferro, calcio, magnesio, alluminio, selenio e
zinco) (vedere paragrafi 4.5 e 5.2 del riassunto delle
caratteristiche del prodotto).
Confezioni autorizzate:
EU/1/10/612/007 A.I.C. n. 039827074 /E - 75 mg - compressa
rivestita con film - uso orale - blister (PA/ALU/PVC/ALU) - 14
compresse;
EU/1/10/612/008 A.I.C. n. 039827086 /E - 75 mg - compressa
rivestita con film - uso orale - blister (PA/ALU/PVC/ALU) - 28
compresse;
EU/1/10/612/009 A.I.C. n. 039827098 /E - 75 mg - compressa
rivestita con film - uso orale - blister (PA/ALU/PVC/ALU) - 84 (3×28)
compresse.
Altre condizioni e requisiti dell'autorizzazione all'immissione in
commercio.
Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR).
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve
fornire gli PSUR per questo medicinale conformemente ai requisiti
definiti nell'elenco delle date di riferimento per l'Unione europea
(elenco EURD) di cui all'art. 107c (7) della direttiva 2001/83/CE e
pubblicato sul sito web dei medicinali europei.
Condizioni o limitazioni per quanto riguarda l'uso sicuro ed efficace
del medicinale.
Piano di gestione del rischio (RMP).
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve
effettuare le attività e gli interventi di farmacovigilanza
richiesti e dettagliati nel RMP concordato e presentato nel modulo
1.8.2 dell'autorizzazione all'immissione in commercio e qualsiasi
successivo aggiornamento concordato del RMP.
Il RMP aggiornato deve essere presentato:
su richiesta dell'Agenzia europea per i medicinali;
ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato,
in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che
possono portare a un cambiamento significativo del profilo
beneficio/rischio o al risultato del raggiungimento di un importante
obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).
Quando le date per la presentazione di un rapporto periodico di
aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) e l'aggiornamento del RMP
coincidono, essi possono essere presentati allo stesso tempo.
Misure aggiuntive di minimizzazione del rischio.
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio
concorderà i dettagli di un programma educazionale con l'Autorità
nazionale competente e dovrà implementare tale programma
nazionalmente per assicurare che prima della prescrizione, tutti i
medici siano forniti di un pacchetto di informazioni che contenga
quanto segue:
materiale educazionale;
riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) e foglio
illustrativo ed etichette.
Principali elementi che devono essere inclusi nel materiale
educazionale.
Epatotossicità.
Istruire i pazienti relativamente al potenziale aumento degli
enzimi epatici, all'importanza del monitoraggio mensile dei valori di
laboratorio di ALT e AST, così come dei segni e dei sintomi
associati a danno epatico (ad esempio ittero).
Misurare ALT, AST e bilirubina sieriche prima di iniziare
«Revolade», ogni 2 settimane durante la fase di aggiustamento della
dose e mensilmente dopo il raggiungimento di una dose stabile.
Interrompere «Revolade» se i livelli di ALT aumentano (≥ 3 volte
il limite normale superiore [ULN]) e sono:
progressivi, o
persistono per &gt; 4 settimane, o
sono accompagnati da un aumento della bilirubina diretta, o
sono accompagnati da sintomi clinici di danno epatico o evidenze
di scompenso epatico.
Usare cautela quando si somministra eltrombopag a pazienti con
malattia epatica. Utilizzare una dose iniziale di eltrombopag più
bassa e ed effettuare un attento monitoraggio quando si somministra
eltrombopag a pazienti con insufficienza epatica.
Eventi tromboembolici.
Pazienti con PTI.
Eltrombopag non deve essere utilizzato nei pazienti con
insufficienza epatica (punteggio Child-Pugh ≥ 5) a meno che il
beneficio atteso superi il rischio identificato di trombosi della
vena porta. Se l'utilizzo di eltrombopag è ritenuto necessario, la
dose iniziale deve essere di 25 mg una volta al giorno.
Istruire i pazienti con PTI cronica e con fattori di rischio noti
per eventi tromboembolici (ad esempio fattore V di Leiden, deficit di
ATIII, sindrome antifosfolipidica) relativamente ai potenziali eventi
tromboembolici (ETE).
Istruire i pazienti con malattia epatica cronica relativamente al
rischio di eventi tromboembolici.
Nei pazienti con malattia epatica cronica trattati con
eltrombopag vi è stata una associazione tra ETE e conta piastrinica
≥ 200.000/microlitro.
Una riduzione della dose è raccomandata nei pazienti affetti da
PTI con conta piastrinica tra 150.000-250.000/microlitro.
«Revolade» deve essere interrotto se la conta piastrinica aumenta
a &gt; 250.000/microlitro. Una volta che la conta piastrinica è &lt;
100.000/microlitro, iniziare di nuovo la terapia ad una dose
giornaliera ridotta.
Pazienti con HCV.
I pazienti trombocitopenici con HCV devono iniziare eltrombopag
alla dose di 25 mg una volta al giorno.
Educare i pazienti trombocitopenici con infezione cronica da HCV
circa il rischio di eventi tromboembolici, in particolare l'aumentata
incidenza di trombosi della vena porta e noti fattori di rischio di
eventi tromboembolici (ad esempio, fattore V di Leiden, deficienza di
ATIII, sindrome antifosfolipidica).
Nei pazienti trombocitopenici con infezione cronica da HCV non
esiste alcuna relazione temporale specifica tra l'inizio del
trattamento ed ETE. ETE erano più comuni nei pazienti di età &gt; 60
anni e nei pazienti con albumina al di sotto di 35 g/l.
Si raccomanda una riduzione della dose nei pazienti
trombocitopenici con infezione cronica da HCV con conta piastrinica
compresa tra 100.000-150.000/µl.
«Revolade» deve essere interrotto se la conta piastrinica aumenta
a &gt; 150.000/µl. Una volta che la conta piastrinica è &lt; 100.000/µl,
riprendere la terapia alla dose ridotta giornaliera.
Posologia.
Istruire i pazienti sulla somministrazione appropriata di
«Revolade» (ad esempio titolazione di «Revolade», interazioni
cibo-farmaco, raccomandazioni per il dosaggio in popolazioni speciali
[ad esempio Est-asiatici]).
Conoscenza da parte dei prescrittori delle indicazioni
autorizzate e delle avvertenze associate alle popolazioni dove non è
indicato (ad esempio l'uso non è raccomandato nei bambini, nelle
donne in gravidanza o durante l'allattamento, in altri usi fuori
indicazione).
Interazioni con il cibo.
Istruire i pazienti relativamente alle potenziali interazioni
cibo-farmaco (come la chelazione con cationi polivalenti quali ferro,
calcio, magnesio, alluminio, selenio e zinco). Antiacidi, prodotti
caseari ed altri prodotti contenenti cationi polivalenti, come i
supplementi minerali, devono essere somministrati almeno a quattro
ore di distanza dalla somministrazione di «Revolade», per evitare una
significativa riduzione dell'assorbimento di «Revolade» dovuta alla
chelazione.
Assistere il paziente nello sviluppo di un piano per
somministrare «Revolade» ogni giorno ad un'ora che sia compatibile
con il programma giornaliero del singolo paziente.
Ricomparsa della trombocitopenia.
Istruire i pazienti relativamente al rischio potenziale di
sanguinamenti dopo l'interruzione del trattamento (inclusa
l'incidenza negli studi clinici e la probabilità di ricomparsa della
trombocitopenia dopo la cessazione del trattamento).
A seguito dell'interruzione di «Revolade», la conta piastrinica
ritorna ai livelli basali entro 2 settimane nella maggior parte dei
pazienti, il che aumenta il rischio di sanguinamenti e in alcuni casi
porta a sanguinamenti.
Monitorare settimanalmente la conta piastrinica per 4 settimane
dopo l'interruzione di «Revolade».
Aumento delle fibre di reticolina nel midollo osseo.
Istruire i pazienti relativamente alla potenziale formazione di
fibre di reticolina nel midollo osseo.
Informazioni di base sulla reticolina nel midollo osseo (quali le
percentuali di base di reticolina nel midollo osseo nei pazienti con
PTI e l'incidenza osservata e il potenziale meccanismo d'azione del
deposito di reticolina in risposta a «Revolade»).
Prima di iniziare «Revolade», esaminare attentamente lo striscio
di sangue periferico per stabilire un livello di base delle anomalie
morfologiche cellulari.
A seguito della identificazione di una dose stabile di
«Revolade», effettuare mensilmente una conta ematica completa, con
conta differenziale dei globuli bianchi.
Se si osservano cellule immature o displastiche, esaminare lo
striscio di sangue periferico per la presenza di nuove anomalie
morfologiche o di un peggioramento delle stesse (ad esempio, globuli
rossi a goccia (dacriociti) e nucleati, globuli bianchi immaturi) o
citopenia.
Se il paziente presenta nuove anomalie morfologiche o un
peggioramento delle stesse o citopenia, interrompere il trattamento
con «Revolade» e prendere in considerazione una biopsia midollare,
comprensiva della valutazione per la fibrosi.
Emopatie neoplastiche maligne.
La diagnosi di PTI negli adulti e nei pazienti anziani deve
essere confermata con l'esclusione di altre patologie che presentano
trombocitopenia. Si deve prendere in considerazione di effettuare un
ago aspirato e una biopsia durante il corso della malattia e del
trattamento, particolarmente nei pazienti di età superiore a 60 anni
con sintomi sistemici o segni anomali.
Istruire i pazienti relativamente al rischio teorico di emopatie
neoplastiche maligne con agonisti del recettore della trombopoietina.
L'importanza di non usare «Revolade» al di fuori del contesto
autorizzato, a meno che non sia nell'ambito di uno studio clinico.
Potenziale uso fuori indicazione.
Non è stato stabilito il rischio-beneficio del trattamento della
trombocitopenia al di fuori delle indicazioni registrate.
Non è stato stabilito il rischio-beneficio di «Revolade» nella
PTI pediatrica e nella trombocitopenia pediatrica associata ad HCV.
Per popolazione pediatrica si intendono le persone di età compresa
tra 0 e 18 anni.
Scompenso epatico (uso con interferone).
I pazienti con infezione cronica da HCV con cirrosi possono
essere a rischio di scompenso epatico se ricevono una terapia con
interferone alfa.
Educare i pazienti trombocitopenici con infezione cronica da HCV
che le segnalazioni di sicurezza suggestive di scompenso epatico sono
state riportate più frequentemente in pazienti trattati con
eltrombopag/interferone/ribavirina.
I pazienti trombocitopenici con infezione cronica da HCV con
bassa albumina (≤ 35 g/l) o Model for End-Stage Liver Disease (MELD)
punteggio ≥ 10 al basale hanno presentato un rischio maggiore di
scompenso epatico quando trattati con
eltrombopag/interferone/ribavirina. I pazienti con questi segni
devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di
scompenso epatico.
Eventi avversi fatali in pazienti trombocitopenici con HCV.
Nei pazienti trombocitopenici con infezione cronica da HCV che
ricevono una terapia antivirale in associazione con eltrombopag
possono presentare un rischio maggiore di eventi avversi fatali
particolarmente per quei pazienti con prognosi peggiore, ovvero:
MELD punteggio ≥10,
Albumina ≤ 35 g/l.
Educare i pazienti con la prognosi peggiore circa l'aumentato
rischio di eventi avversi fatali particolarmente scompenso epatico
(insufficienza epatica, ascite, encefalopatia, emorragie delle
varici), complicanze infettive ed ischemiche.
Il trattamento con eltrombopag deve essere interrotto se si
presentano segni e sintomi suggestivi di eventi trombotici e
scompenso epatico (vedere sopra ETE e scompenso epatico).
Regime di dispensazione proposto.
Medicinale soggetto a prescrizione medica (RR).