Serie Generale n. 250 del 9-10-2020
DECRETI E DELIBERE DI ALTRE AUTORITA'
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
DETERMINA 8 ottobre 2020
Classificazione, ai sensi dell'articolo 12, comma 5, della legge 8 novembre 2012, n. 189, del medicinale per uso umano «Veklury». (Determina n. 92/2020). (20A05479) (GU Serie Generale n.250 del 09-10-2020)

IL DIRIGENTE
dell'ufficio procedure centralizzate

Visti gli articoli 8 e 9 del decreto legislativo 30 luglio 1999, n.
300;
Visto l'art. 48 del decreto legislativo 30 settembre 2003, n. 269,
convertito nella legge 24 novembre 2003, n. 326, che istituisce
l'Agenzia italiana del farmaco;
Vista la legge 24 dicembre 1993, n. 537 e successive modificazioni
con particolare riferimento all'art. 8, comma 10, lettera c);
Visto il decreto del Ministro della salute di concerto con i
Ministri della funzione pubblica e dell'economia e delle finanze in
data 20 settembre 2004, n. 245 recante norme sull'organizzazione ed
il funzionamento dell'Agenzia italiana del farmaco, a norma del comma
13 dell'art. 48 sopra citato, così come modificato dal decreto n. 53
del Ministro della salute, di concerto con i Ministri per la pubblica
amministrazione e la semplificazione e dell'economia e delle finanze,
del 29 marzo 2012 recante: «Modifica al regolamento e funzionamento
dell'Agenzia italiana del farmaco (AIFA) in attuazione dell'art. 17,
comma 10 del decreto-legge 6 luglio 2011, n. 98, convertito, con
modificazioni, dalla legge 15 luglio 2011, n. 111»;
Visto il decreto legislativo 30 marzo 2001, n. 165, recante «Norme
generali sull'ordinamento del lavoro alle dipendenze delle
amministrazioni pubbliche» e successive modificazioni ed
integrazioni;
Visto il regolamento (CE) n. 726/2004 del Parlamento europeo e del
Consiglio del 31 marzo 2004, che istituisce procedure comunitarie per
l'autorizzazione e la vigilanza dei medicinali per uso umano e
veterinario e che istituisce l'Agenzia europea per i medicinali;
Visto il regolamento (CE) n. 1901/2006 del Parlamento europeo e del
Consiglio del 12 dicembre 2006 sui prodotti medicinali per uso
pediatrico, recante modifica del regolamento (CEE) n. 1768/92, della
direttiva n. 2001/20/CE e del regolamento (CE) n. 726/2004;
Visto il decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219, pubblicato
nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana n. 142 del 21
giugno 2001, concernente l'attuazione della direttiva n. 2001/83/CE e
successive modificazioni, relativa ad un codice comunitario
concernente i medicinali per uso umano, nonchè della direttiva n.
2003/94/CE;
Visto il regolamento (CE) n. 1394/2007 del Parlamento europeo e del
Consiglio del 13 novembre 2007 sui medicinali per terapie avanzate,
recante modifica della direttiva n. 2001/83/CE e del regolamento (CE)
n. 726/2004;
Visto il decreto-legge 13 settembre 2012, n. 158, convertito, con
modificazioni dalla legge 8 novembre 2012, n. 189, recante
«Disposizioni urgenti per promuovere lo sviluppo del Paese mediante
un più alto livello di tutela della salute» ed, in particolare,
l'art. 12, comma 5;
Visto il regolamento di organizzazione, del funzionamento e
dell'ordinamento del personale e la nuova dotazione organica,
definitivamente adottati dal consiglio di amministrazione dell'AIFA,
rispettivamente, con deliberazione 8 aprile 2016, n. 12, e con
deliberazione 3 febbraio 2016, n. 6, approvate ai sensi dell'art. 22
del decreto 20 settembre 2004, n. 245, del Ministro della salute di
concerto con il Ministro della funzione pubblica e il Ministro
dell'economia e delle finanze, della cui pubblicazione sul proprio
sito istituzionale è stato dato avviso nella Gazzetta Ufficiale
della Repubblica italiana - Serie generale - n. 140 del 17 giugno
2016;
Vista la determina direttoriale n. DG/203/2018 del 7 febbraio 2018
con la quale, ai sensi dell'art. 19, comma 5 del decreto legislativo
n. 165/2001, è stato conferito l'incarico di direzione dell'Ufficio
procedure centralizzate alla dott.ssa Giuseppa Pistritto;
Visto il decreto del Ministro della salute del 15 gennaio 2020, con
cui il dott. Nicola Magrini è stato nominato direttore generale
dell'Agenzia italiana del farmaco e il relativo contratto individuale
di lavoro sottoscritto in data 2 marzo 2020 e con decorrenza in pari
data;
Vista la determina direttoriale n. 257/2020 del 13 marzo 2020,
recante: «Conferma dei provvedimenti di delega» per la adozione di
provvedimenti di classificazione dei medicinali per uso umano,
approvati con procedura centralizzata, ai sensi dell'art. 12, comma
5, della legge 8 novembre 2012, n. 189, già conferita alla dott.ssa
Giuseppa Pistritto al fine di assicurare la continuità e l'efficacia
dell'azione amministrativa dell'Agenzia;
Vista la Gazzetta Ufficiale dell'Unione europea del 28 agosto 2020
che riporta la sintesi delle decisioni dell'Unione europea relative
all'autorizzazione all'immissione in commercio di medicinali dal 1°
luglio al 31 luglio 2020 e riporta l'insieme dei nuovi farmaci e
nuove confezioni registrate;
Visto il parere sul regime di classificazione ai fini della
fornitura espresso, su proposta dell'Ufficio procedure centralizzate,
dalla Commissione tecnico-scientifica (CTS) di AIFA in data 16 - 17 -
18, 23 settembre 2020;

Determina:

Le confezioni del seguente medicinale per uso umano di nuova
autorizzazione, corredate di numero di A.I.C. e classificazione ai
fini della fornitura:
VEKLURY,
descritte in dettaglio nell'allegato, che fa parte integrante del
presente provvedimento, sono collocate in apposita sezione della
classe di cui all'art. 12, comma 5 della legge 8 novembre 2012, n.
189, denominata classe C (nn), dedicata ai farmaci non ancora
valutati ai fini della rimborsabilità.
Il titolare dell'A.I.C., prima dell'inizio della
commercializzazione deve avere ottemperato, ove previsto, alle
condizioni o limitazioni per quanto riguarda l'uso sicuro ed efficace
del medicinale e deve comunicare all'AIFA - settore HTA ed economia
del farmaco - il prezzo ex factory, il prezzo al pubblico e la data
di inizio della commercializzazione del medicinale.
Per i medicinali di cui al comma 3 dell'art. 12 del decreto
legislativo n. 158/2012, convertito dalla legge n. 189/2012, la
collocazione nella classe C(nn) di cui alla presente determina viene
meno automaticamente in caso di mancata presentazione della domanda
di classificazione in fascia di rimborsabilità entro il termine di
trenta giorni dal sollecito inviato dall'AIFA ai sensi dell'art. 12,
comma 5-ter, del decreto legislativo n. 158/2012, convertito dalla
legge n. 189/2012, con la conseguenza che il medicinale non potrà
essere ulteriormente commercializzato.
La presente delibera entra in vigore il giorno successivo alla sua
pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale.

Roma, 8 ottobre 2020

Il dirigente: Pistritto

Allegato

Inserimento, in accordo all'art. 12, comma 5 della legge n.
189/2012, in apposita sezione - denominata classe C (nn) - dedicata
ai farmaci non ancora valutati ai fini della rimborsabilità nelle
more della presentazione da parte dell'azienda interessata di
un'eventuale domanda di diversa classificazione. Le informazioni
riportate costituiscono un estratto degli allegati alle decisioni
della Commissione europea relative all'autorizzazione all'immissione
in commercio dei farmaci. Si rimanda quindi alla versione integrale
di tali documenti.

Farmaco di nuova registrazione
VEKLURY
Codice ATC - principio attivo: remdesivir.
Titolare: Gilead Sciences Ireland UC.
Cod. procedura EMEA/H/C/005622/0000.
GUUE 28 agosto 2020.
--
Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò
permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla
sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare
qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per
informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

Indicazioni terapeutiche
Confezione 001:
«Veklury» è indicato per il trattamento della malattia da
coronavirus 2019 (COVID-19) negli adulti e negli adolescenti (di età
pari o superiore a dodici anni e peso pari ad almeno 40 kg) con
polmonite che richiede ossigenoterapia supplementare (vedere
paragrafo 5.1).
Confezione 002:
«Veklury» è indicato per il trattamento della malattia da
coronavirus 2019 (COVID-19) negli adulti e negli adolescenti (di età
pari o superiore a dodici anni e peso pari ad almeno 40 kg) con
polmonite che richiede ossigenoterapia supplementare (vedere
paragrafo 5.1).

Modo di somministrazione
Confezione 001:
L'utilizzo di remdesivir è limitato alle strutture sanitarie
in cui sia possibile tenere i pazienti sotto stretta osservazione
(vedere paragrafo 4.4).
Per uso endovenoso.
Remdesivir deve essere somministrato mediante infusione
endovenosa dopo un'ulteriore diluizione.
Non deve essere somministrato mediante iniezione intramuscolare
(IM).
Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della
somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Tabella 1. Velocità d'infusione raccomandata - per remdesivir
concentrato per soluzione per infusione diluito.

=====================================================================
|Volume della sacca| | |
| per infusione | Durata dell'infusione |Velocità d'infusione|
+==================+==========================+=====================+
| | 30 min. | 8,33 ml/min. |
| +--------------------------+---------------------+
| 250 ml | 60 min. | 4,17 ml/min. |
| +--------------------------+---------------------+
| | 120 min. | 2,08 ml/min. |
+------------------+--------------------------+---------------------+

Confezione 002:
L'utilizzo di remdesivir è limitato alle strutture sanitarie
in cui sia possibile tenere i pazienti sotto stretta osservazione
(vedere paragrafo 4.4).
Per uso endovenoso.
Remdesivir deve essere somministrato mediante infusione
endovenosa dopo un'ulteriore diluizione.
Non deve essere somministrato mediante iniezione intramuscolare
(IM).
Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della
somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Tabella 1. Velocità d'infusione raccomandata - per remdesivir
polvere per concentrato per soluzione per infusione ricostituita e
diluita.

=====================================================================
|Volume per la sacca| | |
| per infusione | Durata dell'infusione |Velocità d'infusione|
+===================+=========================+=====================+
| | 30 min. | 8,33 ml/min. |
| +-------------------------+---------------------+
| 250 ml | 60 min. | 4,17 ml/min. |
| +-------------------------+---------------------+
| | 120 min. | 2,08 ml/min. |
+-------------------+-------------------------+---------------------+
| | 30 min. | 3,33 ml/min. |
| +-------------------------+---------------------+
| 100 ml | 60 min. | 1,67 ml/min. |
| +-------------------------+---------------------+
| | 120 min. | 0,83 ml/min. |
+-------------------+-------------------------+---------------------+

Confezioni autorizzate:
EU/1/20/1459/001 A.I.C. n. 048854018/E in base 32: 1GLX02 - 100
mg - concentrato per soluzione per infusione - uso endovenoso -
flaconcino (vetro) 20 ml (5 mg/ml) - 1 flaconcino;
EU/1/20/1459/002 A.I.C. n. 048854020/E in base 32: 1GLX04 - 100
mg - polvere per concentrato per soluzione per infusione - uso
endovenoso - flaconcino (vetro) - 1 flaconcino.

Altre condizioni e requisiti dell'autorizzazione all'immissione in
commercio.

Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR)
I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale
sono definiti nell'elenco delle date di riferimento per l'Unione
europea (elenco EURD) di cui all'art. 107-quater, paragrafo 7, della
direttiva n. 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito
web dell'Agenzia europea dei medicinali.
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve
presentare il primo PSUR per questo medicinale entro sei mesi
successivi all'autorizzazione.

Condizioni o limitazioni per quanto riguarda l'uso sicuro ed efficace
del medicinale

Piano di gestione del rischio (RMP)
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve
effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e
dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2
dell'autorizzazione all'immissione in commercio e in ogni successivo
aggiornamento approvato del RMP.
Il RMP aggiornato deve essere presentato:
su richiesta dell'Agenzia europea dei medicinali;
ogni volta che il sistema di gestione del rischio è
modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove
informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del
profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un
importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del
rischio).

Obbligo specifico di completare le attività post-autorizzative per
l'autorizzazione all'immissione in commercio subordinata a condizioni
La presente autorizzazione all'immissione in commercio è
subordinata a condizioni; pertanto ai sensi dell'art. 14-a(4) del
regolamento n. 726/2004/CE e successive modifiche, il titolare
dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve completare,
entro la tempistica stabilita, le seguenti attivita':

===============================================================
| Descrizione | Tempistica |
+=======================================+=====================+
|Al fine di migliorare la strategia di | |
|controllo delle impurezze, abbassare il| |
|rischio di contaminazione e garantire | |
|un controllo completo lungo l'intero | |
|ciclo di vita del prodotto, il titolare| |
|dell'autorizzazione all'immissione in | |
|commercio deve, come concordato, | |
|ridefinire le materie prime per la | |
|sintesi del principio attivo, | |
|aggiornare di conseguenza la | |
|documentazione del dossier e | |
|implementare le materie prime | |
|ridefinite. La relativa richiesta di | |
|variazione deve essere presentata entro| |
|agosto 2020. | giugno 2021 |
+---------------------------------------+---------------------+
|Al fine di garantire la coerenza tra i | |
|lotti, il titolare dell'autorizzazione | |
|all'immissione in commercio deve | |
|ampliare la descrizione della sintesi | |
|del principio attivo con maggiori | |
|dettagli riguardanti rese e condizioni | |
|di processo, specificando in modo | |
|inequivocabile quando si applica | |
|ciascuna fase del processo, i materiali| |
|utilizzati e le loro specifiche, e | |
|definendo le dimensioni dei lotti. | |
|Inoltre, gli intervalli dei parametri | |
|di processo devono essere ulteriormente| |
|giustificati o ristretti. | agosto 2020 |
+---------------------------------------+---------------------+
|Al fine di convalidare ulteriormente la| |
|strategia di controllo per il principio| |
|attivo, il titolare dell'autorizzazione| |
|all'immissione in commercio deve | |
|ulteriormente approfondire la | |
|discussione sulle impurezze in | |
|relazione alla formazione di potenziali| |
|impurezze nelle materie prime | |
|ridefinite e correnti, la | |
|rappresentatività del principio attivo| |
|usato nel programma tossicologico | |
|rispetto al prodotto commerciale, la | |
|contaminazione del principio attivo da | |
|parte di impurezze elementali e la | |
|giustificazione proposta relativa | |
|all'idoneità e all'adeguatezza dei | |
|controlli proposti. | agosto 2020 |
+---------------------------------------+---------------------+
|Al fine di migliorare la strategia di | |
|controllo per il principio attivo, il | |
|titolare dell'autorizzazione | |
|all'immissione in commercio deve | |
|rivedere le specifiche del principio | |
|attivo includendo il parametro «limiti | |
|microbici», rivedendo i limiti proposti| |
|per il saggio, le impurezze, i solventi| |
|residui e l'acqua, in linea con i dati | |
|sul lotto e/o le linee guida pertinenti| |
|e la Ph. Eur., ove del caso, e | |
|confermare che il metodo analitico puo'| |
|controllare le impurezze non | |
|specificate GS-832698 e GS-832699. | agosto 2020 |
+---------------------------------------+---------------------+
|Al fine di garantire la coerenza tra i | |
|lotti della polvere per concentrato per| |
|soluzione per infusione, il titolare | |
|dell'autorizzazione all'immissione in | |
|commercio deve approfondire la | |
|descrizione della produzione del | |
|prodotto finito con ulteriori dettagli,| |
|fornendo il report di convalida del | |
|processo effettivo, giustificando il | |
|livello di solfobutil etere | |
|beta-ciclodestrina sodica, definendo | |
|chiaramente le dimensioni dei lotti in | |
|linea con gli studi di convalida del | |
|processo e in base al sito di | |
|produzione, definendo i parametri di | |
|processo e i criteri di accettazione e | |
|introducendo ulteriori controlli | |
|all'interno del processo. | agosto 2020 |
+---------------------------------------+---------------------+
|Al fine di confermare l'appropriatezza | |
|della lavorazione asettica del prodotto| |
|bulk sterile per la polvere per | |
|concentrato per soluzione per | |
|infusione, il titolare | |
|dell'autorizzazione all'immissione in | |
|commercio deve inviare i risultati | |
|delle prove di media fill. | agosto 2020 |
+---------------------------------------+---------------------+
|Al fine di migliorare la strategia di | |
|controllo per la polvere per | |
|concentrato per soluzione per | |
|infusione, il titolare | |
|dell'autorizzazione all'immissione in | |
|commercio deve rivedere le specifiche | |
|del prodotto finito e degli eccipienti,| |
|rivedendo i limiti per il titolo, le | |
|impurezze e il contenuto di acqua in | |
|linea con i dati sulla stabilità e sui| |
|lotti, secondo i requisiti della Ph. | |
|Eur. e le linee guida, ove del caso. | agosto 2020 |
+---------------------------------------+---------------------+
|Al fine di convalidare ulteriormente le| |
|raccomandazioni per la ricostituzione e| |
|la conservazione della polvere per | |
|concentrato per soluzione per | |
|infusione, il titolare | |
|dell'autorizzazione all'immissione in | |
|commercio deve presentare i dati sulla | |
|stabilità in-use per la polvere per | |
|concentrato per soluzione per infusione| |
|ricostituita diluita a 100 ml con | |
|soluzione fisiologica allo 0,9%. | |
|Inoltre, deve essere fornita una | |
|giustificazione per i diversi regimi di| |
|diluizione per la polvere per | |
|concentrato per soluzione per infusione| |
|(diluita a 100 ml o 250 ml) e il | |
|concentrato per soluzione per infusione| |
|(diluito a 250 ml). Deve essere | |
|considerato il potenziale di errori di | |
|manipolazione. | agosto 2020 |
+---------------------------------------+---------------------+
|Al fine di garantire la coerenza tra | |
|lotti del concentrato per soluzione per| |
|infusione, il titolare | |
|dell'autorizzazione all'immissione in | |
|commercio deve ampliare la descrizione | |
|della produzione del prodotto finito | |
|con ulteriori dettagli, fornendo il | |
|report di convalida del processo | |
|effettivo, giustificando il livello di | |
|solfobutil etere beta-ciclodestrina | |
|sodica, definendo chiaramente le | |
|dimensioni dei lotti in linea con gli | |
|studi di convalida del processo e in | |
|base al sito di produzione, definendo i| |
|parametri di processo e i criteri di | |
|accettazione, introducendo ulteriori | |
|controlli durante il processo e | |
|fornendo ulteriori dati sui lotti. | agosto 2020 |
+---------------------------------------+---------------------+
|Al fine di confermare l'appropriatezza | |
|della lavorazione asettica del prodotto| |
|bulk sterile per il concentrato per | |
|soluzione per infusione, il titolare | |
|dell'autorizzazione all'immissione in | |
|commercio deve inviare i risultati | |
|delle prove di media fill. | agosto 2020 |
+---------------------------------------+---------------------+
|Al fine di migliorare la strategia di | |
|controllo per il concentrato per | |
|soluzione per infusione, il titolare | |
|dell'autorizzazione all'immissione in | |
|commercio deve rivedere le specifiche | |
|del prodotto finito e degli eccipienti,| |
|rivedendo i limiti per il titolo, le | |
|impurezze e le endotossine in linea con| |
|i dati sulla stabilità e sui lotti, | |
|secondo i requisiti della Ph. Eur. e le| |
|linee guida, ove del caso. | agosto 2020 |
+---------------------------------------+---------------------+
|Al fine di confermare l'efficacia e la | |
|sicurezza di remdesivir, il titolare | |
|dell'autorizzazione all'immissione in | |
|commercio deve presentare il rapporto | |
|finale dello studio clinico (CSR) dello| |
|studio CO-US-540-5776 (NIAID-ACTT1). | dicembre 2020 |
+---------------------------------------+---------------------+
|Al fine di confermare la sicurezza e | |
|l'efficacia di remdesivir nei pazienti | |
|che hanno ricevuto IMV/ECMO, il | |
|titolare dell'autorizzazione | |
|all'immissione in commercio deve | |
|presentare i dati finali sulla | |
|mortalità al G28 per categorie su | |
|scala ordinale dello studio | |
|CO-US-540-5776 (NIAID-ACTT1). Inoltre, | |
|il titolare dell'autorizzazione | |
|all'immissione in commercio deve | |
|discutere del potenziale squilibrio | |
|nell'uso dei corticosteroidi e della | |
|modifica dell'effetto nello studio | |
|CO-US-540-5776. | agosto 2020 |
+---------------------------------------+---------------------+
|Al fine di confermare l'efficacia e la | |
|sicurezza di remdesivir, il titolare | |
|dell'autorizzazione all'immissione in | |
|commercio deve presentare il CSR finale| |
|per la parte A (giorno 28) dello studio| |
|GS-US-540-5773. | dicembre 2020 |
+---------------------------------------+---------------------+
|Al fine di confermare l'efficacia e la | |
|sicurezza di remdesivir, il titolare | |
|dell'autorizzazione all'immissione in | |
|commercio deve presentare il CSR finale| |
|per la parte A (giorno 28) dello studio| |
|GS-US-540-5774. | dicembre 2020 |
+---------------------------------------+---------------------+
|Al fine di confermare il profilo di | |
|sicurezza di remdesivir, il titolare | |
|dell'autorizzazione all'immissione in | |
|commercio deve presentare nel modulo | |
|2.7.4 un'analisi di tutti i dati sulla | |
|sicurezza disponibili derivanti dagli | |
|studi clinici CO-US-540-5776, | |
|GS-US-540-5773, GS-US-540-5774 e | |
|CO-US-540-5758, una volta completati, | |
|incluse narrazioni dei casi, | |
|informazioni dettagliate sulle reazioni| |
|avverse e dati sull'esposizione, oltre | |
|a un'analisi dell'occorrenza e del | |
|peggioramento di EA, EAG e ADR | |
|associati all'aumento dell'esposizione.| dicembre 2020 |
+---------------------------------------+---------------------+

Regime di fornitura: medicinale soggetto a prescrizione medica
limitativa, utilizzabile esclusivamente in ambiente ospedaliero o in
struttura ad esso assimilabile (OSP).