Serie Generale n. 100 del 2-5-2000
DECRETI, DELIBERE E ORDINANZE MINISTERIALI
MINISTERO DELLA SANITA'
MINISTERO DELLA SANITA'
DECRETO 15 febbraio 2000
Controllo sul vaccino difterico da parte dell'Istituto superiore di sanita'. (GU Serie Generale n.100 del 02-05-2000)

IL MINISTRO DELLA SANITÀ
Visto il decreto legislativo 29 maggio 1991, n. 178, pubblicato
nella Gazzetta Ufficiale n. 139 del 15 giugno 1991, così come
modificato dal decreto legislativo 18 febbraio 1997, n. 44,
pubblicato nel supplemento ordinario alla Gazzetta Ufficiale n. 54
del 6 marzo 1997 "Attuazione della direttiva 93/39/CEE, che modifica
le direttive 65/65/CEE, 75/318/CEE e 75/319/CEE relative ai
medicinali";
Visto in particolare l'art. 20, comma 5 e comma 6, del predetto
decreto legislativo, con il quale vengono stabilite norme in materia
di controlli di stato sui vaccini vivi e sulle relative procedure
tecniche di esecuzione;
Visto il decreto legislativo 30 giugno 1993, n. 267, pubblicato nel
supplemento ordinario alla Gazzetta Ufficiale n. 18 del 3 agosto 1993
"Riordinamento dell'Istituto superiore di sanita'";
Considerato che l'Istituto superiore di sanità ha espresso con
nota n. 37651/BMM 12 in data 4 ottobre 1999 il proprio parere in
merito alla messa a punto delle procedure del controllo del vaccino
difterico dettando le relative modalità di esecuzione;
Visto il parere favorevole espresso in proposito dal consiglio
superiore di sanità nella seduta del 17 dicembre 1999;
Decreta:
Art. 1.
1. L'Istituto superiore di sanità - ai sensi dell'art. 1, comma 2,
lettera e), del decreto legislativo 30 giugno 1993, n. 267 - effettua
i controlli sul vaccino difterico.

Art. 2.
1. Le spese del controllo sono a carico del produttore nella misura
prevista dalla normativa vigente.

Art. 3.
1. Le procedure tecniche per l'esecuzione del controllo di Stato
sul predetto vaccino, elaborate dall'Istituto superiore di sanità,
sono allegate al presente decreto e ne costituiscono parte
integrante.

Art. 4.
1. Il controllo di Stato non è richiesto per le specialità
medicinali già sottoposte ad analogo controllo da parte delle
autorità sanitarie di uno Stato che faccia parte dell'Unione europea
o con il quale esistano accordi bilaterali.
2. In tal caso per ogni lotto, prima della immissione in commercio,
dovrà essere fornita al Ministero della sanità copia autenticata
del certificato originale di rilascio.

Art. 5.
1. Il presente decreto sarà pubblicato nella Gazzetta Ufficiale
della Repubblica italiana ed entrerà in vigore dopo il sessantesimo
giorno dalla sua pubblicazione.
Roma, 15 febbraio 2000
Il Ministro: Bindi
Registrato alla Corte dei conti il 3 marzo 2000
Registro n. 1 Sanità, foglio n. 43

Allegato
PROCEDURE TECNICHE PER L'ESECUZIONE
DEL CONTROLLO DI STATO DEL VACCINO DIFTERICO
1. Introduzione.
L'esecuzione del controllo di stato dei farmaci immunologici
viene effettuato in conformità all'art. 4.3 della direttiva
89/342/EEC e secondo le linee guida delle procedure amministrative
per l'esecuzione del controllo di Stato che deve essere eseguito
dalle autorità competenti.
La monografia 0443 della Farmacopea europea è rilevante per
questo prodotto.
2. Campioni da inviare e saggi da effettuare da parte del laboratorio
di controllo (Istituto superiore di sanita').
Per ogni nuovo bulk finale l'equivalente di almeno 100
contenitori per dose umana singola (sia contenitori monodose o
multidose del bulk finale) devono essere forniti al laboratorio
dell'istituto che esegue il controllo di Stato.
Da ogni lotto finale almeno 30 campioni dei contenitori del
prodotto finale (o un volume equivalente se distribuiti in
contenitori multidose) devono essere forniti al laboratorio di
controllo di Stato.
Il laboratorio di controllo deve effettuare i seguenti saggi:
il saggio di efficacia e di tossicità specifica sono richiesti
solo quando si è adoperato un nuovo bulk finale mentre non sono
richiesti per i lotti finali successivi infialati dallo stesso bulk
finale. Per il rilascio del saggio di attività (potency testing), un
bulk finale di vaccino diviso in parecchi contenitori intermedi è
considerato come un solo bulk finale.
Su ogni nuovo bulk finale di vaccino:
saggio di attività.
Su ogni lotto del prodotto finito (lotto finale):
aspetto;
identità per il tossoide (il grado di adsorbimento può essere
usato come saggio di identita').
3. Presentazione del protocollo.
Devono essere forniti dettagli appropriati che dimostrino la
conformità all'autorizzazione all'immissione in commercio e alla
monografia della Farmacopea europea. Sono richiesti i risultati
("conforme" o "non conforme" non è sufficiente). Devono essere
inclusi dettagli sufficienti che permettono di calcolare di nuovo i
valori del saggio. Devono essere anche incluse le specifiche e le
date per ogni saggio oltre ai risultati dei saggi di qualificazione
sui materiali di riferimento per ogni nuovo materiale di riferimento
interno.
Il protocollo per ogni specifico prodotto può differire
leggermente da questo modello ma deve documentare tutti i dettagli
rilevanti specificati dall'autorizzazione all'immissione in commercio
e dalla Farmacopea europea.
3.1. Informazioni riassuntive sul prodotto finito (lotto finale).
Nome commerciale.
Nome standard europeo - nome secondo la Farmacopea - nome del
prodotto (se richiesto).
Numero/i di lotto:
prodotto finito (lotto finale);
bulk finale.
Tipo di contenitore.
Numero totale di contenitori del lotto.
Numero di dosi per contenitore.
Composizione/volume per dose umana singola.
Data di scadenza.
Temperatura di conservazione.
Numero dell'autorizzazione all'immissione in commercio rilasciato
da Stato membro/EU.
Nome e indirizzo del produttore.
Nome e indirizzo di chi è autorizzato alla commercializzazione
se differente da quello del produttore.
3.2. Informazioni sulla produzione.
Luogo di produzione.
Data di produzione.
Schema riassuntivo delle informazioni sui dati specifici di
produzione del lotto incluse le date dei differenti passaggi di
produzione, numero di identificazione e schema di miscelamento.
3.2.1. Materiali di partenza.
L'informazione qui di seguito richiesta deve essere fornita ad
ogni presentazione di protocollo mentre i dettagli completi relativi
ai lotti di semenza primaria e di lavoro devono essere forniti solo
alla prima presentazione.
Identificazione e origine delle materie prime (in particolare
ogni materiale di origine umana o animale, ad es. ceppi batterici;
banche cellulari primarie e di lavoro; eccipienti e conservanti,
ecc.).
Data di preparazione e numero di riferimento dei lotti di
semenza. Data di approvazione del protocollo che indichi la
conformità ai requisiti delle monografie pertinenti della Farmacopea
europea e dell'autorizzazione all'immissione in commercio.
Saggi eseguiti sulle materie prime, dettagli di produzione,
controlli in corso di produzione e date dei saggi.
3.2.2. Fasi intermedie.
3.2.2.1. Raccolte singole.
Annettere la lista delle singole raccolte, indicare il mezzo di
coltura, la data di ricostituzione delle fiale del lotto di semenza,
le date di inoculo, la durata e temperatura di incubazione, le date
delle raccolte, i volumi, i risultati dei saggi sull'identità e
sulla purezza batterica, il metodo e le date di inattivazione, le
date e risultati dei saggi di inattivazione, la resa, le temperature,
i tempi e i periodi approvati di conservazione.
3.2.2.2. Bulk purificato del tossoide:
lotto n.;
data di produzione;
quantità, temperatura di conservazione, tempo e periodo
approvato di conservazione.
Contenuto in tossoide:
metodo;
specifiche;
data;
risultato (Lf/ml).
Assenza di tossina difterica:
metodo (specificare numero di Lf inoculati);
specifiche;
data;
risultato.
Prova di sterilita':
metodo;
terreni;
volume inoculato;
data inizio test;
data fine test;
risultato.
Saggio di irreversibilità del tossoide: (specificare date di
inizio e fine di incubazione, date di inizio e fine del saggio,
numero di animali, volumi inoculati nelle colture cellulari o
inoculati negli animali, numero di animali, dove pertinente,
risultati del saggio):
metodo (specificare numero di Lf inoculati);
specifiche;
data;
risultato.
Saggio di purezza antigenica:
metodo (specificare numero di Lf inoculati);
specifiche;
data;
risultato (Lf/mg azoto proteico).
3.2.2.3. Bulk finale di vaccino:
lotto n.;
data di produzione;
quantità, temperatura di conservazione, tempo e periodo
approvato di conservazione.
Informazione sulla composizione del bulk finale: specificare le
date di produzione rilevanti (adsorbimento, miscelazione), n. (i) di
riferimento, volume/i e concentrazioni (espressi in Lf/ml).
Conservante antimicrobico:
metodo;
specifiche;
data;
risultato.
Formaldeide libera:
metodo;
specifiche;
data;
risultato.
Saggio di sterilita':
metodo
terreni;
volume inoculato;
data inizio test;
data fine test;
risultato.
Tossicità specifica (specificare numero di animali, date di
inizio e fine e risultato del saggio. Per il test sull'aumento di
peso fornire i dettagli ad ogni controllo e per il gruppo dei topi di
controllo e per quelli del saggio-sopravvivenza, peso medio nei
giorni 0, 3 e 7 dopo l'inoculo - e indicare la percentuale di aumento
ponderale del gruppo saggiato in paragone al gruppo di controllo):
metodo;
specifiche;
data;
risultato.
Saggio di attività (specificare ceppo, sesso, peso e numero
degli animali, date, volumi, via e dosi di immunizzazione e
challenge), natura, numero di lotto e saggio di attività in unità
internazionali del vaccino di riferimento, data di fine del periodo
di osservazione e risposte per ogni dose. Esprimere i risultati in
unità internazionali, specificare l'intervallo fiduciale, la
pendenza del modello a rette parallele ed il risultato dei saggi per
la deviazione dalla linearità e dal parallelismo:
metodo;
specifiche;
data inizio test;
data fine test;
risultato.
3.3. Lotto del prodotto finito (lotto finale).
Lotto numero.
Data di infialamento.
Aspetto:
metodo;
specifiche;
data;
risultato.
Identita':
metodo;
specifiche;
data;
risultato.
Volume utilizzabile:
metodo;
specifiche;
data;
risultato.
pH:
metodo;
specifiche;
data;
risultato.
Contenuto in alluminio:
metodo;
specifiche;
data;
risultato.
Saggio di sterilita':
metodo;
terreni;
volume inoculato;
data inizio test;
data fine test;
risultato.
Data di inizio periodo di validità.
4. Certificazione.
Certificazione da parte del responsabile della produzione e del
controllo del prodotto:
certifico che il ....... (nome del prodotto) lotto n. ...... è
stato prodotto e controllato secondo le procedure approvate dalle
autorità competenti e soddisfa i requisiti di qualità.
Nome:
Qualifica:
Data
Firma