Serie Generale n. 117 del 8-5-2020
DECRETI E DELIBERE DI ALTRE AUTORITA'
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
DETERMINA 16 aprile 2020
Modifica della Nota AIFA 39 di cui alla determina AIFA n. 617/2014. (Determina n. 458/2020). (20A02428) (GU Serie Generale n.117 del 08-05-2020)

IL DELEGATO DEL DIRETTORE GENERALE

Visti gli articoli 8 e 9 del decreto legislativo 30 luglio 1999, n.
300;
Visto l'art. 48 del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269,
recante «Disposizioni urgenti per favorire lo sviluppo e per la
correzione dell'andamento dei conti pubblici», convertito, con
modificazioni, nella legge 24 novembre 2003, n. 326, che ha istituito
l'Agenzia italiana del farmaco;
Visto il decreto 20 settembre 2004, n. 245, del Ministro della
salute, di concerto con i Ministri della funzione pubblica e
dell'economia e delle finanze, avente ad oggetto «Regolamento recante
norme sull'organizzazione ed il funzionamento dell'Agenzia italiana
del farmaco, a norma dell'art. 48, comma 13, del decreto-legge 30
settembre 2003, n. 269, convertito, con modificazioni, dalla legge 24
novembre 2003, n. 326», così come modificato dal decreto 29 marzo
2012, n. 53, del Ministro della salute, di concerto con i Ministri
per la pubblica amministrazione e la semplificazione e dell'economia
e delle finanze, recante «Modifica al regolamento e funzionamento
dell'Agenzia italiana del farmaco (AIFA), in attuazione dell'art. 17,
comma 10, del decreto-legge 6 luglio 2011, n. 98, convertito, con
modificazioni, dalla legge 15 luglio 2011, n. 111»;
Visti il regolamento di organizzazione, del funzionamento e
dell'ordinamento del personale e la nuova dotazione organica,
definitivamente adottati dal consiglio di amministrazione dell'AIFA,
rispettivamente con deliberazione 8 aprile 2016, n. 12 e con
deliberazione 3 febbraio 2016, n. 6, approvate ai sensi dell'art. 22
del decreto 20 settembre 2004, n. 245 del Ministro della salute, di
concerto con il Ministro della funzione pubblica e il Ministro
dell'economia e delle finanze, della cui pubblicazione nel proprio
sito istituzionale è stato dato avviso nella Gazzetta Ufficiale
della Repubblica italiana - Serie generale - del 17 giugno 2016, n.
140;
Visto il decreto legislativo 30 marzo 2001, n. 165, rubricato
«Norme generali sull'ordinamento del lavoro alle dipendenze delle
amministrazioni pubbliche» e successive modificazioni e integrazioni;
Vista la legge 15 luglio 2002, n. 145, intitolata «Disposizioni per
il riordino della dirigenza statale e per favorire lo scambio di
esperienze e l'interazione tra pubblico e privato»;
Visto il decreto del Ministro della salute del 15 gennaio 2020,
con cui il dott. Nicola Magrini è stato nominato direttore generale
dell'Agenzia italiana del farmaco ed il relativo contratto
individuale di lavoro sottoscritto in data 2 marzo 2020 e con
decorrenza in pari data;
Vista la comunicazione del 9 aprile 2020, con cui, in sostituzione
della precedente delega di cui alla comunicazione del 6 aprile 2020,
il direttore generale, perfettamente consapevole degli atti posti in
essere dall'Agenzia italiana del farmaco, ha delegato il dott.
Domenico Di Giorgio a firmare, in suo nome e conto, gli atti relativi
a tutti i provvedimenti in corso fino alla durata della
assenza/indisponibilità del direttore stesso, ai sensi dell'art. 10,
comma 4 del decreto ministeriale 20 settembre 2004, n. 245;
Vista la legge 24 dicembre 1993, n. 537, concernente «Interventi
correttivi di finanza pubblica», con particolare riferimento all'art.
8, comma 10, che prevede la classificazione dei medicinali erogabili
a carico del Servizio sanitario nazionale;
Visto l'art. 1, comma 4, del decreto-legge 20 giugno 1996, n. 323,
convertito, con modificazioni, nella legge 8 agosto 1996, n. 425, il
quale stabilisce che la prescrizione dei medicinali rimborsabili dal
Servizio sanitario nazionale (SSN) sia conforme alle condizioni e
limitazioni previste dai provvedimenti della Commissione unica del
farmaco;
Visto il decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219, pubblicato
nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana n. 142 del 21
giugno 2006, concernente l'attuazione della direttiva 2001/83/CE (e
successive direttive di modifica) relativa ad un codice comunitario
concernente i medicinali per uso umano;
Vista la determina AIFA del 29 ottobre 2004 («Note AIFA 2004
(Revisione delle note CUF)»), pubblicata nel supplemento ordinario
alla Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana del 4 novembre
2004, n. 259;
Vista la determina AIFA del 4 gennaio 2007 («Note AIFA 2006-2007
per l'uso appropriato dei farmaci»), pubblicata nella Gazzetta
Ufficiale della Repubblica italiana - Serie generale - n. 7 del 10
gennaio 2007, supplemento ordinario n. 6;
Vista la determina AIFA del 23 febbraio 2007, pubblicata nella
Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana - Serie generale - n. 61
del 14 marzo 2007, che ha modificato la determina AIFA del 4 gennaio
2007 (Note AIFA 2006-2007);
Vista la determina AIFA del 22 settembre 2009, recante modifica,
con riferimento alla nota AIFA 39, alla determina AIFA del 4 gennaio
2007 («Note AIFA 2006-2007 per l'uso appropriato dei farmaci»),
pubblicata nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana - Serie
generale - n. 238 del 13 ottobre 2009;
Vista la determina AIFA del 26 novembre 2009 avente ad oggetto la
modifica alla nota AIFA 39 di cui alla determina AIFA del 22
settembre 2009, pubblicata nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica
italiana - Serie generale - n. 286 del 9 dicembre 2009, supplemento
ordinario n. 229;
Vista la determina AIFA del 29 luglio 2010 di modifica alla nota
AIFA 39 di cui alla determina AIFA del 26 novembre 2009, pubblicata
nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana - Serie generale -
n. 270 del 18 novembre 2010;
Vista la determina AIFA n. 616/2014 del 19 giugno 2014 recante
modifica alla nota 39 di cui alla determina AIFA del 29 luglio 2010,
pubblicata nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana - Serie
generale - n. 154 del 5 luglio 2014;
Considerato il parere espresso dalla Commissione consultiva
tecnico-scientifica dell'AIFA nella sua seduta del 6-8 novembre 2019;
Vista la deliberazione n. 7 del 27 febbraio 2020 del consiglio di
amministrazione dell'AIFA, adottata su proposta del direttore
generale, concernente l'approvazione delle specialità medicinali ai
fini dell'autorizzazione all'immissione in commercio e
rimborsabilità da parte del Servizio sanitario nazionale;
Ritenuto, pertanto, di dover provvedere, alla luce delle attuali
conoscenze tecnico-scientifiche, per le motivazioni e secondo la
metodologia descritta nell'allegato 1 alla presente determina, che
costituisce parte integrante del provvedimento, alla ulteriore
modifica della determina AIFA n. 616/2014, che sostituisce,
aggiornandola, la precedente nota AIFA 39;
Visti gli atti d'ufficio;

Determina:

Art. 1

L'allegato 1, che costituisce parte integrante e sostanziale della
presente determina, sostituisce il testo della nota AIFA 39, annesso
sub voce «Allegato 1» alla determina AIFA n. 616/2014 del 19 giugno
2014, pubblicata nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana -
Serie generale - n. 154 del 5 luglio 2014.

Art. 2

La presente determina ha effetto dal giorno successivo alla sua
pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana.

Roma, 16 aprile 2020

Il delegato del direttore generale: Di Giorgio

Allegato 1

NOTA AIFA 39


ORMONE DELLA CRESCITA (SOMATOTROPINA)

La prescrizione di ormone della crescita (somatotropina-GH) a
carico del Servizio Sanitario Nazionale (SSN), su diagnosi e piano
terapeutico di centri specializzati, Università, Aziende
Ospedaliere, Aziende Sanitarie, IRCCS, individuati dalle Regioni e
dalle Province autonome di Trento e Bolzano, è limitata alle
condizioni sotto indicate in base all'età del soggetto in tratta
mento.

Periodo neonatale (entro il primo mese di vita)
Se durante una crisi ipoglicemica il GH serico &lt;5 ng/mL e se è
presente almeno un altro deficit ipofisario e/o le classiche anomalie
morfologiche RMN (ectopia della neuroipofisi, ipoplasia della
adenoipofisi con anomalie del peduncolo). In tali casi non è
necessario praticare i test farmacologici.

A partire dal secondo mese fino a 2 anni di vita
Se la RMN ha dimostrato una anomalia della adenoipofisi associata a
quella del peduncolo e/o della neuroipofisi in un bambino con
decelerazione della velocità di crescita (perdita di almeno 0,5 SDS
di lunghezza) valutato per almeno 6 mesi e/o segni clinici riferibili
a ipopituitarismo e\o ipoglicemia. In tali casi non è necessario
praticare i test farmacologici.

Età evolutiva
Nelle seguenti condizioni:
1) Bassa statura da deficit di GH (GHD), definita dai seguenti
parametri:
I. Parametri clinico - auxologici:
a) statura ≤ -3 DS;
oppure
b) statura ≤ -2 DS e velocità di crescita/anno ≤-1,0 DS per
età e sesso valutata a distanza di almeno 6 mesi o una riduzione
della statura di 0,5 DS/anno per l'età nei bambini di età superiore
a due anni;
oppure
c) statura ≤-1,5 DS rispetto al target genetico e velocità di
crescita/anno ≤-2 DS o ≤-1,5 DS dopo 2 anni consecutivi;
oppure
d) velocità di crescita/anno ≤-2 DS o ≤-1,5 DS dopo 2 anni
consecutivi, anche in assenza di bassa statura e dopo aver escluso
altre forme morbose come causa del deficit di crescita;
oppure
e) malformazioni/lesioni ipotalamo-ipofisario dimostrate a
livello neuro-radiologico.
associati a:
II. Parametri di laboratorio:
Risposta di GH &lt;8 μg/L a due diversi test farmacologici eseguiti in
giorni differenti.
Uno dei due test può essere GHRH+arginina ed in tal caso per GHD
si intende una risposta di GH &lt; 20 μg/L.
Nota: Nei pazienti con diagnosi di deficit di GH effettuata prima
del 2014 (nota 39 in cui il cut-off per il GHD era picco di GH &lt;10
ng/mL) non è necessario ripetere i test da stimolo per la conferma
diagnostica.
2) Deficit staturale in pazienti con sindrome di Turner dimostrata
citogeneticamente;
3) Deficit staturale nell'insufficienza renale cronica;
4) Soggetti affetti dalla sindrome di Prader Willi, dimostrata
geneticamente, con normale funzionalità respiratoria e non affetti
da: obesità severa (definita con BMI &gt;95° centile), diabete mellito
non controllato, sindrome dell'apnea ostruttiva nel sonno esclusa
mediante poligrafia o polisonnografia, tumore in fase attiva, psicosi
attiva;
5) Deficit statura le in soggetti con alterata funzione del gene
SHOX, dimostrata geneticamente;
6) Bambini nati piccoli per l'età gestazionale (SGA-Small for
Gestational Age), diagnosticati sulla base dei seguenti criteri:
• Peso alla nascita nei nati singoli ≤-2 DS (&lt;3° centile) per
l'età gestazionale, secondo le tavole di Bertino;
e/o
• Lunghezza alla nascita ≤-2 DS secondo le tavole di Bertino;
associate a
• Età ≥4 anni, al momento della proposta di somministrazione
del GH;
• Statura ≤-2,5 DS e velocità di crescita &lt;50° centile,

Età di transizione
Si definisce "età di transizione" quella compresa tra il momento
del raggiungimento della statura definitiva del soggetto trattato e
l'età di 25 anni. Durante tale eta':
a) la terapia con rGH può essere proseguita senza successive
rivalutazioni nei soggetti con:
1) deficit di GH causato da mutazione genetica documentata
2) panipopituitarismo o ipopituitarismo comprendente 3 o più
deficit ipofisari congeniti o acquisiti
b) tutti gli altri soggetti con GHD devono essere rivalutati
(re-testing) dopo almeno un mese dalla sospensione del trattamento
sostitutivo con rGH e la terapia può essere proseguita se:
1) deficit di GH confermato con GH&lt;6 μ/L dopo ipoglicemia
insulinica (ITT)
2) deficit di GH confermato con GH&lt;19 μ/L dopo GHRH+arginina.
c) nei soggetti con Sindrome di Prader-Willi la terapia può
essere proseguita se presentano:
⁄ panipopituitarismo congenito o acquisito organico;
oppure
⁄ tre deficit ante-ipofisari associati
oppure
⁄ se dopo almeno un mese dalla sospensione del trattamento
sostitutivo con GH si ottiene una risposta di GH &lt;6 ng/ml dopo un
test dell'ipoglicemia insulinica (ITT). Se controindicato l'ITT,
effettuare una valutazione del BMI ed eseguire un test di stimolo
combinato con GHRH + arginina e riprendere la terapia con GH se:
• BMI &lt; 25: picco di GH &lt; 11,5 ng/ml
• BMI 25-30: picco di GH &lt; 8 ng/ml
• BMI &gt; 30: picco di GH &lt; 4,1 ng/ml
Al raggiungimento della statura definitiva non è più indicata la
terapia con rGH nelle seguenti patologie:
⁄ Sindrome di Turner;
⁄ Insufficienza renale cronica
⁄ Soggetti nati piccoli per età gestazionale (SGA);
⁄ Soggetti con alterata funzione del gene SHOX;

Età adulta
La terapia con rGH in età adulta è indicata nei casi di:
1) Ipopituitarismo post ipofisectomia totale o parziale
(chirurgica, da radiazioni)
2) Ipopituitarismo idiopatico, post ipofisite autoimmune, post
trauma cranio-encefalico, da terapie chirurgiche o radianti per
neoplasie sellari e parasellari, da sella vuota primitiva, da
Sindrome di Sheehan
3) Deficit congenito di GH da causa genetica dimostrata.
I test diagnostici da utilizzare e i livelli di GH che indicano un
deficit dipendono dal BMI e dall'età, per cui:
⁄ in pazienti obesi (BMI &gt;30 kg/m2 ): utilizzare GHRH+arginina;
GH deficit se il picco di GH &lt;4 μg/L
⁄ in pazienti con BMI &lt;29,9 kg/m2 e con età &gt;25 anni: GH
deficit se con il test dell'ipoglicemia insulinica (ITT) GH &lt;3 μg/L
oppure con il test GHRH+arginina GH &lt;9 μg/L.

DESCRIZIONE COMPLETA DELLA NOTA: Razionale

Commissioni regionali
In ogni regione sono costituite le Commissioni regionali preposte
alla sorveglianza epidemiologica relativa alla terapia con
somatotropina a livello regionale.
Le Commissioni svolgono attività valutativa, quale, ad esempio,
individuazione dei centri autorizzati alla prescrizione o
monitoraggio dell'appropriatezza del trattamento con rGH, e
autorizzativa nei casi di richieste specifiche sottoposte dai centri
clinici. Le Commissioni, previa valutazione di tutta la
documentazione necessaria, possono autorizzare esclusivamente la
rimborsabilità della terapia con rGH nei casi di indicazioni
autorizzate (come da scheda tecnica del farmaco) ma non
corrispondenti ai criteri previsti dalla Nota. A tal proposito, si
consiglia di prendere visione dei documenti su tale tema elaborati
congiuntamente dalle Società Scientifiche, dall'AIFA e dall'Istituto
Superiore di Sanità.
Si ribadisce che l'uso di un farmaco a base di rGH per una
patologia non compresa nelle indicazioni autorizzate è da ritenersi
off-label ed è, pertanto, soggetto alla normativa vigente.

Età evolutiva
In soggetti di età inferiore a 8 anni nelle femmine e 9 anni nei
maschi o di età maggiore purchè impuberi (G1, B1, PH1 di Tanner)
con statura &lt; -3 DS oppure statura &lt; -2,5 DS e velocità di
crescita/anno &lt; -1 DS rispetto alla norma per età e sesso, misurata
con le stesse modalità a distanza di almeno 6 mesi e che pur non
presentando una chiara riduzione dei livelli di GH ricadono in una
condizione clinicamente riconducibile al deficit di GH, la terapia
può essere rimborsata solo se autorizzata dalla Commissione
Regionale preposta alla sorveglianza epidemiologica e al monitoraggio
dell'appropriatezza del trattamento con GH.
Il dosaggio della somatotropina non dovrà superare 50μg/kg/die
(raccomandazione EMA).
Nei soggetti con deficit isolato di GH, senza anomalie
neuro-radiologiche e in assenza di mutazioni genetiche, è
consigliabile effettuare il re-testing durante il periodo puberale,
prima del raggiungimento della statura definitiva.
Nella sindrome di Turner, nei pazienti con IRC, e nei bambini SGA e
SHOXD, la terapia deve essere sospesa al raggiungimento della statura
finale.

Età di transizione
Nei pazienti con deficit congenito di GH da causa genetica
dimostrata e in quelli con ipopituitarismo comprendente 3 o più
deficit ipofisari (considerando il deficit di FSH/LH come un unico
difetto gonadotropinico) già accertati, la presenza del deficit di
GH è fortemente probabile e pertanto i test di stimolo potrebbero
essere opzionali.

Età adulta
Soggetti adulti con deficit di GH presentano un quadro clinico
sindromico che comprende un peggioramento della qualità di vita
misurato con test psicometrici validati, una riduzione della forza
muscolare, un aumento dell'adipe viscerale che, insieme a un
peggioramento del metabolismo lipidico, costituisce un fattore di
rischio per complicanze cardiovascolari che precocemente possono
portare a morte questi pazienti.
Il trattamento sostitutivo con GH biosintetico va comunque
riservato solo ai casi nei quali vi sia un severo deficit di GH
all'interno di un appropriato contesto clinico e dimostrato secondo i
parametri sopra riportati.
Il test GHRH+arginina e il test ITT sono considerati parimenti test
di prima scelta sulla base di estesi studi consegnati alla
letteratura e riconosciuti a livello di Consensus Conference
Internazionali. È raccomandato che questi test siano usati con
riferimento a limiti di normalità specifici per ognuno dei test
(vedi sopra).
Nei pazienti con deficit congenito di GH da causa genetica
dimostrata e in quelli con ipopituitarismo comprendente almeno 3 o
più deficit ipofisari (considerando il deficit di FSH/LH come un
unico difetto gonadotropinico) già accertati, la presenza del
deficit di GH è fortemente probabile e pertanto i test di stimolo
potrebbero essere opzionali.
Il rigoroso rispetto di tali criteri clinici ed ormonali esclude la
possibilità di un uso improprio o eccessivo del farmaco.

Sorveglianza
L'Istituto Superiore di Sanità (ISS) è incaricato della
sorveglianza epidemiologica nazionale mediante un Registro
informatizzato dell'ormone della crescita (Registro Nazionale degli
Assuntori dell'Ormone della Crescita-RNAOC)), incluso nel DPCM 3
marzo 2017-allegato B (G.U. 12/5/2017). L'attività del registro
nazionale si svolge in stretta collaborazione con le Commissioni
Regionali, nominate dalle singole Regioni, che indicano i centri
autorizzati alla prescrizione del rGH e supervisionano l'attività
dei centri stessi. La registrazione delle prescrizioni nel registro
dell'ISS, o in Registri Regionali (compreso quello delle Malattie
rare), che devono comunque prevedere la raccolta delle informazioni
richieste dalla Nota 39 e l'integrazione nel database nazionale del
RNAOC, è condizione vincolante per la rimborsabilità della terapia
da parte del SSN. Annualmente l'Istituto Superiore di Sanità
provvederà a redigere un rapporto e a inviarlo all'Agenzia Italiana
del Farmaco (AIFA) e alla Conferenza degli Assessori alla Sanità
delle Regioni e Province autonome.

Attività Sportiva
Per chiunque pratichi attività sportiva organizzata sotto l'egida
della Federazione Internazionale competente e/o del CONI e/o del
Comitato Italiano Paralimpico (CIP), anche se il trattamento che
effettua è contemplato dalla Nota 39, è comunque necessario
ottenere l'esenzione ai fini terapeutici nel rispetto della normativa
antidoping.

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