Serie Generale n. 218 del 18-9-2017
DECRETI E DELIBERE DI ALTRE AUTORITA'
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
DETERMINA 12 settembre 2017
Criteri per la classificazione dei farmaci innovativi, e dei farmaci oncologici innovativi, ai sensi dell'articolo 1, comma 402 della legge 11 dicembre 2016, n. 232. (Determina n.1535/2017). (17A06376) (GU Serie Generale n.218 del 18-09-2017)

IL DIRETTORE GENERALE

Visto l'art. 48 del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269,
recante «Disposizioni urgenti per favorire lo sviluppo e per la
correzione dell'andamento dei conti pubblici», convertito, con
modificazioni, dalla legge 24 novembre 2003, n. 326, che ha istituito
l'Agenzia italiana del farmaco;
Visto il decreto 20 settembre 2004, n. 245 del Ministro della
salute, di concerto con i Ministri della funzione pubblica e
dell'economia e delle finanze: «Regolamento recante norme
sull'organizzazione ed il funzionamento dell'Agenzia italiana del
farmaco, a norma dell'art. 48, comma 13, del decreto-legge 30
settembre 2003, n. 269, convertito, con modificazioni, dalla legge 24
novembre 2003, n. 326», come modificato dal decreto 29 marzo 2012, n.
53 del Ministro della salute, di concerto con i Ministri per la
pubblica amministrazione e la semplificazione e dell'economia e delle
finanze;
Visto il decreto del Ministro della salute del 17 novembre 2016,
vistato ai sensi dell'art. 5, comma 2, del decreto legislativo 30
giugno 2011, n. 123 dall'Ufficio centrale del bilancio presso il
Ministero della salute in data 18 novembre 2016, al n. 1347, con cui
è stato nominato direttore generale dell'Agenzia italiana del
farmaco il prof. Mario Melazzini;
Visto il decreto del Ministro della salute del 31 gennaio 2017,
vistato ai sensi dell'art. 5, comma 2, del decreto legislativo 30
giugno 2011, n. 123 dall'Ufficio centrale del bilancio presso il
Ministero della salute in data 6 febbraio 2017, al n. 141, con cui il
prof. Mario Melazzini è stato confermato direttore generale
dell'Agenzia italiana del farmaco, ai sensi dell'art. 2, comma 160,
del decreto-legge 3 ottobre 2006, n. 262, convertito, con
modificazioni, dalla legge 24 novembre 2006, n. 286;
Visti il regolamento di organizzazione, del funzionamento e
dell'ordinamento del personale e la nuova dotazione organica,
definitivamente adottati dal consiglio di amministrazione dell'AIFA,
rispettivamente, con deliberazione 8 aprile 2016, n. 12, e con
deliberazione 3 febbraio 2016, n. 6, approvate ai sensi dell'art. 22
del citato decreto 20 settembre 2004, n. 245, della cui pubblicazione
sul proprio sito istituzionale è stato dato avviso nella Gazzetta
Ufficiale della Repubblica italiana, Serie generale, n. 140 del 17
giugno 2016;
Visto l'art. 1, commi 402, 402-bis, 403 e 404, della legge 11
dicembre 2016, n. 232 e s.m.i. (legge di Bilancio 2017);
Visto l'art. 10, commi 2, 3 e 4, del decreto-legge 13 settembre
2012, n. 158, convertito, con modificazioni, dalla legge 8 novembre
2012, n. 189;
Vista la legge 7 agosto 1990, n. 241 e s.m., ed, in particolare,
l'art. 10-bis;
Visto il documento della Commissione consultiva tecnico-scientifica
concernente il «Modello di valutazione dell'innovativita'» e la
«Procedura di valutazione» finalizzata al riconoscimento del
requisito di innovatività dei farmaci;
Considerato che per l'attribuzione ai farmaci del requisito di
innovatività è necessaria la dimostrazione di un loro valore
terapeutico aggiunto rispetto alle altre terapie disponibili nel
trattamento di una patologia grave;
Considerato che i benefici associati al riconoscimento del
requisito di innovatività hanno la durata massima di 36 mesi per il
farmaco «first in class», mentre eventuali «followers» che venissero
riconosciuti successivamente come innovativi potranno beneficiarne
per il periodo residuo;
Considerato di dover prevedere anche le modalità per la eventuale
riduzione del prezzo di rimborso a carico del Servizio sanitario
nazionale;
Ritenuto opportuno adottare un modello di valutazione
dell'innovatività unico per tutti i farmaci, fatta salva la
possibilità di prevedere, ove necessario, l'utilizzo di ulteriori
indicatori specifici;
Vista la determinazione n. 519/2017, pubblicata nella Gazzetta
Ufficiale della Repubblica italiana - Serie generale - n. 80 del 5
aprile 2017;
Ritenuto di dover integrare la richiamata determina in applicazione
della possibilità già in essa contenuta di effettuare
«integrazioni, aggiornamenti e revisioni in tempi successivi»;

Determina:

Art. 1

Approvazione dei criteri per la classificazione dei farmaci
innovativi, la procedura di valutazione e i criteri per la
permanenza del requisito dell'innovatività

1. Sono approvati i criteri per la classificazione dei farmaci
innovativi, la procedura di valutazione e i criteri per la permanenza
del requisito dell'innovatività ai fini dell'eventuale riduzione del
prezzo di rimborso, di cui all'Allegato 1, che costituisce parte
integrante della presente determinazione.

Art. 2


Approvazione del modulo per la richiesta
del riconoscimento dell'innovatività

1. È approvato il modulo per la richiesta per il riconoscimento
dell'innovatività di cui all'Allegato 2, che costituisce parte
integrante della presente determinazione.

Art. 3


Disposizioni finali

1. La presente determinazione, che sostituisce la determinazione n.
519/2017 richiamata in premessa, è pubblicata nella Gazzetta
Ufficiale della Repubblica italiana e ha effetto dal giorno
successivo a quello della sua pubblicazione, ed è altresì
pubblicata sul sito istituzionale della Agenzia italiana del farmaco.
Roma, 12 settembre 2017

Il direttore generale: Melazzini

Allegato 1

Criteri per la valutazione dell'innovatività

L'autorizzazione all'immissione in commercio di un medicinale per
una specifica indicazione, la sua ammissione alla rimborsabilità e
il possibile riconoscimento della innovatività, pur basandosi
sostanzialmente sulle stesse evidenze, rappresentano tre procedure
distinte, tra le quali non esiste una consequenzialità automatica.
I principali obiettivi della normativa riguardante
l'innovatività dei farmaci sono da un lato quello di garantire,
armonizzandolo sul territorio nazionale, un rapido accesso a farmaci
che possiedono un chiaro valore terapeutico aggiunto rispetto alle
alternative disponibili, e dall'altro quello di incentivare lo
sviluppo di farmaci che offrano sostanziali benefici terapeutici per
i pazienti.
Pur riconoscendo che ogni nuova terapia potrebbe possedere delle
caratteristiche di innovatività diverse ed aggiuntive rispetto a
quanto previsto dai suddetti criteri, l'AIFA, previo parere della
CTS, stabilisce che per l'attribuzione del carattere di innovatività
del farmaco in relazione ad una specifica indicazione sia necessaria
la dimostrazione di un valore terapeutico aggiunto (rispetto alle
altre terapie disponibili) nel trattamento di una patologia grave
(intesa come una malattia ad esito potenzialmente mortale, oppure che
induca ospedalizzazioni ripetute, o che ponga il paziente in pericolo
di vita o che causi disabilità in grado di compromettere
significativamente la qualità della vita).
L'AIFA ritiene che il modello di valutazione dell'innovatività
del farmaco in relazione ad una indicazione debba essere unico per
tutti i farmaci ma che potrà prevedere, qualora si rendesse
necessario, l'utilizzo di ulteriori indicatori specifici.
Il modello proposto prevede un approccio multidimensionale, che
tenga conto di tre elementi fondamentali:
1. il bisogno terapeutico;
2. il valore terapeutico aggiunto;
3. la qualità delle prove ovvero la robustezza degli studi
clinici.
1) BISOGNO TERAPEUTICO
Il bisogno terapeutico è condizionato dalla disponibilità di
terapie per la patologia in oggetto ed indica quanto l'introduzione
di una nuova terapia sia necessaria per dare risposta alle esigenze
terapeutiche di una popolazione di pazienti.
Ai fini del riconoscimento dell'innovatività il bisogno
terapeutico può essere graduato in cinque livelli:
Massimo: assenza di opzioni terapeutiche per la specifica
indicazione;
Importante: presenza di alternative terapeutiche per la specifica
indicazione, ma che non producono impatto su esiti clinicamente
rilevanti e validati per la patologia in oggetto;
Moderato: presenza di alternative terapeutiche per la specifica
indicazione con impatto valutabile come limitato su esiti
riconosciuti come clinicamente rilevanti e/o con un profilo di
sicurezza incerto o non del tutto soddisfacente;
Scarso: presenza di una o più alternative terapeutiche per la
specifica indicazione con impatto valutabile come elevato su esiti
riconosciuti come clinicamente rilevanti e con un profilo di
sicurezza favorevole;
Assente: presenza di alternative terapeutiche per la specifica
indicazione in grado di modificare la storia naturale della malattia
e con un profilo di sicurezza favorevole.
2) VALORE TERAPEUTICO AGGIUNTO (1)
Il valore terapeutico aggiunto è determinato dall'entità del
beneficio clinico apportato dal nuovo farmaco rispetto alle
alternative disponibili, se esistenti, su esiti riconosciuti come
clinicamente rilevanti e validati per la patologia in oggetto.
Ai fini del riconoscimento dell'innovatività del farmaco in
relazione all'indicazione specifica il valore terapeutico aggiunto
può essere graduato in cinque livelli:
Massimo: maggiore efficacia dimostrata su esiti clinicamente
rilevanti rispetto alle alternative terapeutiche (qualora
disponibili). Il farmaco è in grado di guarire la malattia o
comunque di modificarne significativamente la storia naturale;
Importante: maggiore efficacia dimostrata su esiti clinicamente
rilevanti, o capacità di ridurre il rischio di complicazioni
invalidanti o potenzialmente fatali, o migliore rapporto
rischio/beneficio (R/B) rispetto alle alternative, o capacità di
evitare il ricorso a procedure cliniche ad alto rischio. Il farmaco
modifica la storia naturale della malattia in una sottopopolazione di
pazienti, o rappresenta comunque un vantaggio clinicamente rilevante,
ad esempio in termini di qualità della vita e di intervallo libero
dalla malattia, rispetto alle alternative terapeutiche disponibili;
Moderato: maggiore efficacia di entità moderata o dimostrata in
alcune sottopopolazioni di pazienti o su esiti surrogati, e con
effetti limitati sulla qualità della vita. Per condizioni nelle
quali sia ammissibile l'assenza di un comparatore, disponibilità di
evidenze suggestive di migliore efficacia clinica e profilo R/B più
favorevole rispetto alle alternative terapeutiche disponibili;
Scarso: maggiore efficacia che, tuttavia, è stata dimostrata su
esiti non clinicamente rilevanti oppure risulta di scarsa entità.
Vantaggi minori (ad esempio via di somministrazione più favorevole)
rispetto alle alternative terapeutiche disponibili;
Assente: assenza di un beneficio clinico aggiuntivo rispetto alle
alternative terapeutiche disponibili.
3) QUALITÀ DELLE PROVE
La corretta valutazione del potenziale innovativo di un farmaco
in relazione alla specifica indicazione dipende dalla qualità delle
prove scientifiche portate a supporto della richiesta. Per la
valutazione di questo parametro l'AIFA decide di adottare il metodo
GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and
Evaluation; http://www.jclinepi.com/content/jce-GRADE-Series).
In base a tale valutazione, la qualità potrà risultare:
Alta;
Moderata;
Bassa;
Molto bassa.

PROCEDURA DI VALUTAZIONE

Descrizione del processo.
La richiesta di riconoscimento del requisito di innovatività del
farmaco in relazione alla singola indicazione dovrà essere
sottomessa utilizzando l'apposito modulo predisposto da AIFA,
contenente una guida sulla tipologia di informazioni e la modalità
di presentazione delle stesse. Resta fermo che l'AIFA, previo parere
della CTS, potrà valutare l'innovatività di un farmaco in relazione
ad una indicazione specifica in presenza di evidenze scientifiche che
ne supportino la fondatezza anche a prescindere dalla presentazione
di una richiesta di riconoscimento del requisito di innovatività da
parte dell'azienda titolare.
Per ciascuna richiesta saranno valutati il bisogno terapeutico,
il valore terapeutico aggiunto e la qualità delle prove. Il giudizio
di innovatività sarà formulato in base al profilo derivante
dall'insieme delle valutazioni dei suddetti parametri.
Potranno essere considerati innovativi i farmaci in relazione
alle singole indicazioni ai quali siano stati riconosciuti un bisogno
terapeutico e un valore terapeutico aggiunto entrambi di livello
«Massimo» o «Importante», ed una qualità delle prove «Alta».
L'innovatività non potrà, invece, essere riconosciuta in presenza
di un bisogno terapeutico e/o di un valore terapeutico aggiunto
giudicati come «Scarso» o «Assente», oppure di una qualità delle
prove giudicata «Bassa» o «Molto bassa». Situazioni intermedie
saranno valutate caso per caso, tenendo conto del peso relativo dei
singoli elementi considerati.
Per i farmaci con indicazione per malattie rare, o comunque con
tassi di prevalenza ad esse assimilabili, nella valutazione della
qualità delle prove si terrà conto della oggettiva difficoltà di
condurre studi clinici gold standard e di adeguata potenza. In tali
casi, pertanto, in presenza di un elevato bisogno terapeutico e di
forti indicazioni di un beneficio terapeutico aggiunto, sarà
possibile attribuire l'innovatività anche sulla base di prove di
qualità «Bassa».
Al termine del processo, la CTS predisporrà una breve relazione,
nella quale saranno descritte le valutazioni relative a ciascuno dei
tre ambiti considerati, e sarà espresso il relativo giudizio finale.
I possibili esiti della valutazione sono:
riconoscimento dell'innovatività in relazione alla singola
indicazione terapeutica, a cui saranno associati l'inserimento nel
Fondo dei farmaci innovativi, oppure nel Fondo dei farmaci innovativi
oncologici, i benefici economici previsti dall'art. 1, comma 403,
legge 11 dicembre 2016, n. 232 (Legge di bilancio 2017) e
l'inserimento nei Prontuari Terapeutici Regionali nei termini
previsti dalla normativa vigente (art. 10, comma 2, decreto-legge n.
158/2012 convertito in legge n. 189/2012);
riconoscimento dell'innovatività condizionata (o potenziale in
relazione alla singola indicazione terapeutica, che comporta
unicamente l'inserimento nei Prontuari Terapeutici Regionali nei
termini previsti dalla normativa vigente (art. 10, comma 2,
decreto-legge n. 158/2012 convertito in legge n. 189/2012);
mancato riconoscimento dell'innovatività in relazione alla
singola indicazione terapeutica.
La relazione sarà comunicata al richiedente, che potrà
presentare controdeduzioni entro dieci giorni dalla comunicazione.
L'esito finale e la relativa valutazione della CTS saranno rese
pubbliche sul portale dell'AIFA contestualmente alla pubblicazione
della determinazione di rimborsabilità e prezzo. Il richiedente, in
fase di compilazione del modulo, potrà chiedere l'esclusione dalla
pubblicazione di eventuali dati sensibili.
Come stabilito dall'art. 1, comma 402, della legge 11 dicembre
2016, n. 232 (Legge di bilancio 2017), il riconoscimento
dell'innovatività ed i benefici conseguenti hanno una durata massima
di trentasei mesi. La CTS attribuisce la durata dell'innovatività in
relazione alla specifica indicazione al momento del riconoscimento
del requisito. La permanenza del carattere di innovatività
attribuito ad un farmaco sarà riconsiderata nel caso emergano
evidenze che ne giustifichino la rivalutazione.
Nella rivalutazione di farmaci ad innovatività condizionata in
relazione ad una specifica indicazione, la disponibilità di nuove
evidenze che venissero valutate positivamente dall'AIFA, previo
parere della CTS, potrà portare al riconoscimento dell'innovatività
piena, con il conferimento dei benefici per il tempo residuo di
durata prevista. In ogni caso, per i farmaci ad innovatività
condizionata la sussistenza del requisito sarà rivalutata decorsi 18
mesi dalla sua concessione, su istanza dell'azienda titolare o di
ufficio.
In presenza di evidenze che smentiscano quelle che ne avevano
giustificato il riconoscimento o ne ridimensionino l'effetto,
l'innovatività del farmaco in relazione alla specifica indicazione
non potrà essere confermata, e i benefici ad essa connessi
decadranno, con conseguente avvio di una nuova negoziazione del
prezzo e delle condizioni di rimborsabilità.
In caso di autorizzazione di una nuova indicazione di un farmaco
già riconosciuto come innovativo rispetto ad altra indicazione, la
CTS potrà avviare, su richiesta o autonomamente, la valutazione del
requisito dell'innovatività. In tal caso, la durata del beneficio
non potrà superare i 36 mesi decorrenti dal riconoscimento
dell'innovatività della nuova indicazione.
Farmaci «first in class» e «followers».
Si stabilisce che i benefici associati al riconoscimento
dell'innovatività del farmaco in relazione alla specifica
indicazione abbiano la durata massima di 36 mesi per il farmaco first
in class, mentre eventuali followers che venissero riconosciuti come
innovativi in relazione alla medesima indicazione potranno
beneficiarne per il periodo residuo.
Si stabilisce, inoltre, che l'inserimento nei fondi di cui alla
legge 11 dicembre 2016, n. 232 (Legge di bilancio 2017) è garantito
alle specifiche indicazioni relative ai farmaci riportati negli
elenchi aggiornati mensilmente da AIFA sul proprio sito
istituzionale, a partire dalla data di istituzione dei fondi ovvero
il 1° gennaio 2017, fatta salva successiva data di efficacia per le
singole indicazioni inserite negli elenchi, fino alla data di
scadenza indicata, salvo rivalutazione dell'innovatività da parte
dell'AIFA, previo parere della CTS. Le modalità operative del
disposto normativo sopra citato verranno esplicitate dal decreto
attuativo del Ministero della salute in corso di definizione.
Il presente documento potrà essere oggetto di integrazioni,
aggiornamenti e revisioni in tempi successivi.

(1) Per i farmaci oncologici il gold standard è la sopravvivenza
globale (Overall Survival - OS). La mancanza di dati di OS dovrà
essere adeguatamente giustificata e, in relazione al tipo di
neoplasia ed al setting terapeutico, potranno essere considerati
la sopravvivenza libera da progressione (Progression-Free
Survival - PFS), la sopravvivenza libera da malattia
(Disease-Free Survival - DFS), la durata della risposta completa
o altri esiti surrogati di cui, anche in base all'entità
dell'effetto, sia riconosciuto il valore predittivo di beneficio
clinico. Nella valutazione dell'adeguatezza dell'esito
selezionato, si terrà conto anche del relativo profilo di
tossicità.

Allegato 2

Parte di provvedimento in formato grafico