Serie Generale n. 76 del 1-4-2014
DECRETI E DELIBERE DI ALTRE AUTORITA'
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
DETERMINA 17 marzo 2014
Inserimento dell'associazione dei farmaci chelanti «deforoxamina e deferiprone» nell'elenco dei medicinali erogabili a totale carico del Servizio sanitario nazionale. (Determina n. 281/2014). (14A02606) (GU Serie Generale n.76 del 01-04-2014)

IL DIRETTORE GENERALE

Visti gli articoli 8 e 9 del decreto legislativo 30 luglio 1999, n.
300;
Visto l'art. 48 del decreto-legge 30 settembre 2003 n. 269,
convertito nella legge 24 novembre 2003, n. 326, che istituisce
l'Agenzia Italiana del Farmaco ed in particolare il comma 13;
Visto il decreto del Ministro della salute di concerto con i
Ministri della funzione pubblica e dell'economia e finanze in data 20
settembre 2004, n. 245 recante norme sull'organizzazione ed il
funzionamento dell'Agenzia Italiana del Farmaco, a norma del comma 13
dell'art. 48 sopra citato, ed in particolare l'art. 19;
Visto il decreto del Ministro della salute dell'8 novembre 2011,
registrato dall'Ufficio Centrale del Bilancio al Registro "Visti
Semplici", Foglio n. 1282, in data 14 novembre 2011, con cui è stato
nominato Direttore Generale dell'Agenzia italiana del farmaco il
Prof. Luca Pani, a decorrere dal 16 novembre 2011;
Visto il decreto del Ministro della salute 28 settembre 2004 che ha
costituito la Commissione consultiva Tecnico-scientifica dell'
Agenzia italiana del farmaco;
Vista la legge 23 dicembre 1996 n. 648, di conversione del decreto
legge 21 ottobre 1996, n. 536, relativa alle misure per il
contenimento della spesa farmaceutica e la determinazione del tetto
di spesa per l'anno 1996, pubblicata nella Gazzetta ufficiale n. 300
del 23/12/1996;
Visto il provvedimento della Commissione Unica del Farmaco (CUF)
datato 20 luglio 2000, pubblicato nella Gazzetta Ufficiale n. 219 del
19 settembre 2000 con errata-corrige su Gazzetta Ufficiale n. 232 del
04/10/2000, concernente l'istituzione dell'elenco dei medicinali
innovativi la cui commercializzazione è autorizzata in altri Stati
ma non sul territorio nazionale, dei medicinali non ancora
autorizzati ma sottoposti a sperimentazione clinica e dei medicinali
da impiegare per una indicazione terapeutica diversa da quella
autorizzata, da erogarsi a totale carico del Servizio Sanitario
Nazionale qualora non esista valida alternativa terapeutica, ai sensi
dell'art. 1, comma 4, del decreto legge 21 ottobre 1996 n. 536,
convertito dalla legge 23 dicembre 1996 n. 648;
Visto ancora il provvedimento CUF datato 31 gennaio 2001
concernente il monitoraggio clinico dei medicinali inseriti nel
succitato elenco, pubblicato nella G.U. n. 70 del 24 marzo 2001;
Atteso che i pazienti con talassemia major e alcuni pazienti con
talassemia intermedia seguono un trattamento trasfusionale regolare
che comporta un accumulo di ferro nel fegato e in altri organi
(cuore, ghiandole endocrine) che rende indispensabile un concomitante
trattamento chelante per evitare danni d'organo;
Tenuto conto che la terapia chelante combinata
deferoxamina-deferiprone è estremamente efficace nel rimuovere il
sovraccarico di ferro cardiaco e consentire il recupero della
funzionalità dell'organo e non ha alternative terapeutiche di pari
efficacia;
Ritenuto opportuno consentire ai pazienti con grave compromissione
della funzione cardiaca imputabile al sovraccarico di ferro, la
prescrizione di detta associazione di medicinali a totale carico del
Servizio Sanitario Nazionale;
Ritenuto necessario dettare le condizioni alle quali detta
associazione di medicinali viene inserita nell'elenco di cui al
citato provvedimento datato 20 luglio 2000, concernente l'istituzione
dell'elenco stesso;
Tenuto conto della decisione assunta dalla Commissione consultiva
Tecnico-scientifica (CTS) dell'AIFA nella riunione del 10-12 febbraio
2014 - Stralcio Verbale n. 22;
Ritenuto pertanto di includere l'associazione dei farmaci chelanti
deferoxamina e deferiprone nell'elenco dei medicinali erogabili a
totale carico del Servizio Sanitario Nazionale istituito ai sensi
della legge 23 dicembre 1996 n. 648, per le indicazioni terapeutiche
citate in premessa;

Determina:

Art. 1

L'associazione dei farmaci chelanti deferoxamina e deferiprone è
inserita, ai sensi dell'art. 1, comma 4, del decreto-legge 21 ottobre
1996, n. 536, convertito dalla legge 23 dicembre 1996, n. 648,
nell'elenco istituito col provvedimento della Commissione Unica del
Farmaco citato in premessa.

Art. 2

L'associazione dei medicinali di cui all'art. 1 è erogabile a
totale carico del Servizio Sanitario Nazionale per il trattamento del
sovraccarico marziale in pazienti politrasfusi con talassemia
intermedia o major, nel rispetto delle condizioni per esso indicate
nell'allegato 1 che fa parte integrante della presente
determinazione.

Art. 3

La presente determinazione ha effetto dal giorno successivo alla
sua pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana.
Roma, 17 marzo 2014

Il direttore generale: Pani

Allegato 1

Denominazione: deferiprone (Ferriprox) e deferoxamina (Desferal)
in terapia combinata associata
Indicazione terapeutica: trattamento del sovraccarico marziale in
pazienti politrasfusi con talassemia intermedia o major.
Criteri di inclusione: pazienti con talassemia major o intermedia
in terapia trasfusionale regolare di età superiore a 10 anni, con
firma del consenso informato
In una delle seguenti condizioni cliniche:
1. pazienti con grave disfunzione cardiaca in atto addebitabile
al sovraccarico di ferro anche se questi non è documentabile
(pazienti in attesa di eseguire Risonanza Magnetica (RM) cardiaca,
oppure nei casi in cui la RM cardiaca non sia eseguibile o
controindicata come nei portatori di pacemaker o di placche
metalliche o claustrofobici)
2. Pazienti con valutazione del sovraccarico di ferro cardiaco
tramite RM T2* &lt; 10ms (sovraccarico grave) anche se asintomatici.
3. Pazienti con ferritina persistentemente elevata ( &gt; 2500
ng/ml da oltre 12 mesi) nel caso non sia possibile documentare il
sovraccarico di ferro epatico e/o cardiaco mediante metodiche
strumentali non invasive o biopsia epatica.
4. Pazienti con Liver Iron Concentration (LIC) dry weight (dw)
superiore a 7mg in attesa di trapianto di midollo o di altro organo o
di iniziare terapie antivirus epatotropi ad effetto emolizzante
(limitatamente al periodo pre-trapianto o pre inizio terapia).
Criteri di esclusione: pazienti con transaminasi elevate (ALT &gt; 8
volte la norma), o in stato di gravidanza o allattamento, o con
neutropenia (GN &lt; 1500/mm3), o con storia clinica positiva per
neutropenia grave (GN &lt; 1000 mm3) o agranulocitosi diagnosticata in
corso di terapia con deferiprone e ad esso attribuite
Periodo di prescrizione a totale carico del Servizio sanitario
nazionale: fino a nuova determinazione dell'Agenzia Italiana del
Farmaco.
Piano terapeutico:
1) Dosaggio dei farmaci chetanti in associazione combinata:
deferiprone 50-100 mg/kg, per os, suddiviso in 3
somministrazioni giornaliere
deferoxamina 30-50 mg/kg s.c. o e.v per 12-24 ore, 4-7 volte
la settimana
Ad ogni paziente il dosaggio dei farmaci verrà individualizzato
e prescritto tenendo conto dei seguenti elementi:
massimo dosaggio tollerato
dose giornaliera mai superiore a quella massima consentita dal
singolo farmaco utilizzato in monoterapia (deferiprone: 100 mg/kg;
deferoxamina: 50mg/kg)
entità dell'apporto di ferro trasfusionale
gravità della siderosi epatica e/o cardiaca
presenza di cardiopatia in atto
Nel corso della terapia il dosaggio dei farmaci dovrà essere
rivisto periodicamente: ogni tre mesi per la valutazione
dell'andamento della ferritina sierica, ogni sei-dodici mesi per
valutare le variazioni dei depositi di ferro epatici e cardiaci.
In nessun caso la terapia di associazione dei chelanti sarà
abbinata all'uso per via orale della vitamina C. È inoltre
sconsigliata l'assunzione di preparati antiacidi contenenti alluminio
e l'assunzione di altri farmaci potenzialmente leucopenizzanti.
2) Obiettivi della terapia:
nei pazienti con disfunzione cardiaca ottenere un
miglioramento dei parametri di funzionalità cardiaca e raggiungere
livelli di RM-T2* cardiaco superiori a 10 ms
raggiungere depositi di ferro epatici pari ad una LIC
inferiore a 7 mg/g dw (siderosi lieve)
ridurre la ferritina serica a valori inferiori a 1000 ng/ml
nei casi in cui non sia possibile accertare la entità dei depositi
epatici e cardiaci.
nei pazienti candidati al trapianto di midollo migliorare
l'outcome, nei pazienti candidati alla terapia antivirale migliorane
l'efficacia e compensare l'incremento dell'apporto di ferro
trasfusionale dovuto alla emolisi indotta dai farmaci.
3) Durata della terapia:
La durata della terapia di combinazione sarà variabile in
rapporto ai dosaggi utilizzati, alla entità dei depositi di partenza
e all'apporto di ferro trasfusionale. Una durata prolungata del
trattamento è più probabile nei pazienti con sovraccarico severo e
nei casi di tossicità o di intolleranza ad uno o entrambi i farmaci
per cui siano essi utilizzabili solo a dosi basse. Nei casi in cui
sia possibile ritornare alla terapia con un solo chetante ciò andrà
fatto.
4) Accertamenti periodici:
Visita e/o colloquio: ogni 4 settimane, per valutare gli
effetti collaterali del farmaco e l'adesione del paziente
LIC determinato con RM o altra metodica (se possibile): al
basale e dopo 12 mesi
RM cardiaca (T2*) (se possibile): al basale e dopo 6 mesi
Emocromo: al basale e ogni 7 giorni
Test di funzionalità epatica: al basale e poi ogni 4
settimane
Test di funzionalità renale: al basale e ogni 3 mesi
Ferritina: al basale e ogni 4 settimane
Sideruria (se possibile): al basale e ogni 3-6 mesi
Visita cardiologia con ecocardiografia: al basale e dopo 6
mesi
Esame audiometrico: al basale e dopo 12 mesi
Esame oculistico: al basale e dopo 12 mesi
5) Provvedimenti da adottare in caso di tossicita':
Esame audiometrico: la comparsa o il peggioramento di
ipoacusia neurosensiorale e/o di tinniti saranno da considerare come
un possibile danno tossico del trattamento in corso, che andrà
modificato o sospeso in rapporto alla gravità.
Esame oculistico: la comparsa o il peggioramento di qualunque
sintomo oculare (cataratta, diminuzione della acutezza visiva,
degenerazione retinica , ecc.) sarà da considerare come possibile
danno del trattamento in corso che andrà modificato o sospeso in
rapporto alla gravità.
Funzionalità epatica: in caso di aumento persistente e
progressivo dei livelli delle transaminasi sieriche non attribuibile
ad altre cause, i chelanti presenti nella associazione verranno
interrotti. Una volta chiarita la causa delle anomalie nei test di
funzionalità epatica o dopo il ritorno ai livelli normali, in
rapporto alla storia clinica precedente del paziente, potrà essere
considerata una cauta ripresa del trattamento ad una dose inferiore,
iniziando con un farmaco per volta, e un graduale aumento della dose
dei chelanti.
Riduzione dei Granulociti Neutrofili: il comportamento da tenere
è quello già in uso per il deferiprone. In caso di neutropenia (GN
&lt; 1500/mm3) tutti i farmaci chelanti in corso verranno sospesi; in
seguito si effettueranno controlli ripetuti ogni 1-2 giorni fino a
normalizzazione del dato e poi con frequenza settimanale per altre 3
settimane. In caso di agranulocitosi o neutropenia grave, si
provvederà all'isolamento protettivo del paziente e se indicato al
ricovero in ospedale. In caso di agranulocitosi sarà eseguita
terapia con fattore stimolante la crescita dei granulociti neutrofili
giornalmente fino a normalizzazione della conta dei neutrofili. In
caso di febbre o comparsa di altri sintomi di infezione concomitanti
alla neutropenia verranno eseguite colture e procedure adeguate per
la diagnosi e la terapia del caso.
Durante il trattamento in caso di comparsa di qualsiasi altro
disturbo o anomalia degli esami di laboratorio, è prudente
considerare una riduzione della dose o l'interruzione del trattamento
in attesa di chiarirne la causa.
6) Pratica anticoncezionale
È raccomandata in tutte le donne potenzialmente fertili. Sono
considerate potenzialmente fertili tutte le donne, anche con una
storia clinica di infertilità, a meno che non siano isterectomizzate
o in uno stato di menopausa da almeno 24 mesi (cioè con assenza di
flussi mestruali da almeno 24 mesi consecutivi).
Altre condizioni da osservare: le modalità previste dagli
articoli 4, 5, 6 del provvedimento datato 20 luglio 2000 citato in
premessa, in relazione a:
art. 4: istituzione del registro, rilevamento e trasmissione
dei dati di monitoraggio clinico ed informazioni riguardo a
sospensioni del trattamento (mediante apposita scheda come da
Provvedimento 31 gennaio 2001, pubblicato sulla Gazzetta Ufficiale n.
70 del 24 marzo 2001);
art. 5: acquisizione del consenso informato, modalità di
prescrizione e di dispensazione del medicinale;
art. 6: rilevamento e trasmissione dei dati di spesa.

Parte di provvedimento in formato grafico