Serie Generale n. 180 del 3-8-1999
DECRETI, DELIBERE E ORDINANZE MINISTERIALI
MINISTERO DELLA SANITA'
MINISTERO DELLA SANITA'
DECRETO 3 giugno 1999
Adeguamento degli stampati di specialita' medicinali contenenti principi attivi rientranti nella categoria delle benzodiazepine e degli agenti benzodiazepino simili. (GU Serie Generale n.180 del 03-08-1999)

IL MINISTRO DELLA SANITÀ
Visto il decreto legislativo 29 maggio 1991, n. 178, e successive
modificazioni ed integrazioni, ed in particolare gli articoli 8,
comma 11, e 16;
Visto il decreto legislativo 3 febbraio 1993, n. 29, e successive
modificazioni ed integrazioni;
Visto il decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 540, e successive
modificazioni ed integrazioni, ed in particolare gli articoli 2, 3 e
5;
Viste le linee guida, adottate dal CPMP (Comitato per le
specialità medicinali) nel 1994, recanti istruzioni per
l'elaborazione del riassunto delle caratteristiche del prodotto (SPC)
di specialità medicinali contenenti benzodiazepine ed agenti
benzodiazepinosimili utilizzate come ansiolitici o ipnotici;
Visti i pareri espressi dalla Commissione unica del farmaco nelle
sedute del 22 e 23 settembre 1998 e del 13 e 14 ottobre 1998, dove si
prescrive, da ultimo, la necessità di conformare in modo omogeneo le
varie schede tecniche dei prodotti in commercio che contengono
benzodiazepine utilizzate come ansiolitici o ipnotici;
Ravvisata l'esigenza, a tutela della salute pubblica, di rendere
conformi le schede tecniche ed il foglio illustrativo delle
specialità medicinali in commercio in ambito nazionale;
Decreta:
Art. 1.
1. È fatto obbligo a tutte le aziende titolari di autorizzazione
all'immissione in commercio di specialità medicinali autorizzate con
procedura di autorizzazione di tipo nazionale contenenti i principi
attivi rientranti nella categoria delle benzodiazepine e degli agenti
benzodiazepinosimili, con le indicazioni terapeutiche autorizzate di
ansia, insonnia di integrare gli stampati secondo la linea guida in
allegato 1, che fa parte integrante del presente decreto.
2. Le integrazioni di cui a comma 1 - che costituiscono parte
integrante del decreto di autorizzazione rilasciato per ciascuna
specialità medicinale - dovranno essere apportate, per la scheda
tecnica dalla data di entrata in vigore del presente decreto, e per
il foglio illustrativo dal primo lotto di produzione successivo alla
entrata in vigore del presente decreto.
3. Gli stampati delle specialità medicinali, contenenti i principi
attivi rientranti nella categoria delle benzodiazepine e degli agenti
benzodiazepinosimili, autorizzate con procedura nazionale
successivamente alla data di entrata in vigore del presente decreto
dovranno essere conformi alle linee guida di cui all'allegato 1.
Il presente decreto, inviato agli organi di controllo per la
registrazione, entra in vigore il sessantesimo giorno successivo alla
pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana.
Roma, 3 giugno 1999
Il Ministro: Bindi
Registrato alla Corte dei conti il 7 luglio 1999
Registro n. 2 Sanità, foglio n. 33

Allegato 1
In generale, questa linea guida si applica sia alle benzodiazepine
che agli agenti benzodiazepinosimili (cioè farmaci che interagiscono
con il complesso benzodiazepinerecettore del GABA). In tali casi, nel
testo, il termine benzodiazepine dovrebbe essere letto come
benzodiazepine e agenti benzodiazepinosimili.
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO PER BENZODIAZEPINE
UTILIZZATE COME ANSIOLITICI O IPNOTICI.
1. Nome della specialità medicinale:
da completare a cura dell'azienda.
2. Composizione qualitativa e quantitativa:
da completare a cura dell'azienda.
3. Forma farmaceutica:
da completare a cura dell'azienda.
4.1. Indicazioni terapeutiche:
Sono accettabili le seguenti indicazioni se vi sono dimostrazioni
soddisfacenti dell'efficacia di ciascuna benzodiazepina.
Ansia.
Insonnia.
Le benzodiazepine sono indicate soltanto quando il disturbo è
grave, disabilitante o sottopone il soggetto a grave disagio.
4.2. Posologia:
Ansia.
Il trattamento dovrebbe essere il più breve possibile. Il paziente
dovrebbe essere rivalutato regolarmente e la necessità di un
trattamento continuato dovrebbe essere valutata attentamente,
particolarmente se il paziente è senza sintomi. La durata
complessiva del trattamento, generalmente, non dovrebbe superare le
8-12 settimane, compreso un periodo di sospensione graduale.
In determinati casi, può essere necessaria l'estensione oltre il
periodo massimo di trattamento; in tal caso, ciò non dovrebbe
avvenire senza rivalutazione della condizione del paziente.
Insonnia.
Il trattamento dovrebbe essere il più breve possibile. La durata
del trattamento, generalmente, varia da pochi giorni a due settimane,
fino ad un massimo di quattro settimane, compreso un periodo di
sospensione graduale.
In determinati casi, può essere necessaria l'estensione oltre il
periodo massimo di trattamento; in caso affermativo, non dovrebbe
avvenire senza rivalutazione della condizione del paziente.
Per tutti i prodotti: il trattamento dovrebbe essere iniziato con
la dose consigliata più bassa.
La dose massima non dovrebbe essere superata.
La dose per gli adulti deve essere inserita a cura dell'azienda.
Oltre che la dose normale per gli adulti, deve essere riportata la
dose raccomandata per gli anziani e per i pazienti con funzione
epatica e/o renale alterata.
Nel caso di rapida distribuzione, deve essere riportato che il
farmaco dovrebbe essere assunto appena prima andare a letto.
Inoltre, per le benzodiazepine a lunga durata d'azione, deve essere
riportato che il paziente dovrebbe essere controllato regolarmente
all'inizio del trattamento per diminuire se necessario, la dose o la
frequenza dell'assunzione per prevenire l'iperdosaggio dovuto
all'accumulo.
4.3. Controindicazioni:
Miastenia gravis. Ipersensibilita alle benzodiazepine. Grave
insufficienza respiratoria. Grave insufficienza epatica. Sindrome da
apnea notturna.
4.4. Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso:
Tolleranza.
Una certa perdita di efficacia agli effetti ipnotici delle
benzodiazepine può svilupparsi dopo un uso ripetuto per alcune
settimane.
Dipendenza.
L'uso di benzodiazepine può condurre allo sviluppo di dipendenza
fisica e psichica da questi farmaci. Il rischio di dipendenza aumenta
con la dose e la durata del trattamento; esso è maggiore in pazienti
con una storia di abuso di droga o alcool.
Una volta che la dipendenza fisica si è sviluppata, il termine
brusco del trattamento sarà accompagnato dai sintomi da astinenza.
Questi possono consistere in cefalea, dolori muscolari, ansia
estrema, tensione, irrequietezza, confusione e irritabilità. Nei
casi gravi possono manifestarsi i seguenti sintomi: derealizzazione,
depersonalizzazione, iperacusia, intorpidimento e formicolio delle
estremità, ipersensibilita alla luce, al rumore e al contatto
fisico, allucinazioni o scosse epilettiche.
Insonnia ed ansia di rimbalzo: all'interruzione del trattamento
può presentarsi una sindrome transitoria in cui i sintomi che hanno
condotto al trattamento con benzodiazepine ricorrono in forma
aggravata. Può essere accompagnata da altre reazioni, compresi
cambiamenti di umore, ansia, irrequietezza o disturbi del sonno.
Poichè il rischio di sintomi da astinenza o da rimbalzo è maggiore
dopo la sospensione brusca del trattamento, si suggerisce di
effettuare una diminuzione graduale del dosaggio.
Durata del trattamento.
La durata del trattamento dovrebbe essere la più breve possibile
(vedere posologia) a seconda dell'indicazione, ma non dovrebbe
superare le quattro settimane per l'insonnia ed ottododici settimane
nel caso dell'ansia, compreso un periodo di sospensione graduale.
L'estensione della terapia oltre questi periodi non dovrebbe avvenire
senza rivalutazione della situazione clinica. Può essere utile
informare il paziente quando il trattamento è iniziato che esso
sarà di durata limitata e spiegare precisamente come il dosaggio
deve essere diminuito progressivamente.
Inoltre è importante che il paziente sia informato della
possibilità di fenomeni di rimbalzo, minimizzando quindi l'ansia
riguardo a tali sintomi se dovessero accadere alla sospensione del
medicinale.
Ci sono elementi per prevedere che, nel caso di benzodiazepine con
una durata breve di azione, i sintomi da astinenza possono diventare
manifesti all'interno dell'intervallo di somministrazione tra una
dose e l'altra, particolarmente per dosaggi elevati.
Quando si usano benzodiazepine con una lunga durata di azione, è
importante avvisare il paziente che è sconsigliabile il cambiamento
improvviso con una benzodiazepina con una durata di azione breve,
poichè possono presentarsi sintomi da astinenza.
Amnesia.
Le benzodiazepine possono indurre amnesia anterograda. Ciò accade
più spesso parecchie ore dopo l'ingestione del farmaco e, quindi,
per ridurre il rischio ci si dovrebbe accertare che i pazienti
possano avere un sonno ininterrotto di 7-8 ore (vedere effetti
indesiderati).
Reazioni psichiatriche e paradosse.
Quando si usano benzodiazepine è noto che possano accadere
reazioni come irrequietezza, agitazione, irritabilità,
aggressività, delusione, collera, incubi, allucinazioni, psicosi,
alterazioni del comportamento. Se ciò dovesse avvenire, l'uso del
medicinale dovrebbe essere sospeso. Tali reazioni sono più frequenti
nei bambini e negli anziani.
Gruppi specifici di pazienti.
Le benzodiazepine non dovrebbero essere date ai bambini senza
valutazione attenta dell'effettiva necessità del trattamento; la
durata del trattamento deve essere la più breve possibile. Gli
anziani dovrebbero assumere una dose ridotta (vedere posologia).
Egualmente, una dose più bassa è suggerita per i pazienti con
insufficienza respiratoria cronica a causa del rischio di depressione
respiratoria. Le benzodiazepine non sono indicate nei pazienti con
grave insufficienza epatica in quanto possono precipitare
l'encefalopatia. Le benzodiazepine non sono consigliate per il
trattamento primario della malattia psicotica. Le Benzodiazepine non
dovrebbero essere usate da sole per trattare la depressione o l'ansia
connessa con la depressione (il suicidio può essere precipitato in
tali pazienti). Le benzodiazepine dovrebbe essere usato con
attenzione estrema in pazienti con una storia di abuso di droga o
alcool.
4.5. Interazioni:
L'assunzione concomitante con alcool va evitata. L'effetto sedativo
può essere aumentato quando il medicinale è assunto congiuntamente
ad alcool. Ciò influenza negativamente la capacità di guidare o di
usare macchinari.
Associazione con i deprimenti del SNC: L'effetto depressivo
centrale può essere accresciuto nei casi di uso concomitante con
antipsicotici (neurolettici), ipnotici, ansiolitici/sedativi,
antidepressivi, analgesici narcotici, antiepilettici, anestetici e
antistaminici sedativi. Nel caso degli analgesici narcotici può
avvenire aumento dell'euforia conducendo ad un aumento della
dipendenza psichica.
Composti che inibiscono determinati enzimi epatici (specialmente
citocromo P450) possano aumentare l'attività delle benzodiazepine.
In grado inferiore, questo si applica anche alle benzodiazepine che
sono metabolizzate soltanto per coniugazione.
4.6. Gravidanza e allattamento:
Ciò che va riportato in questa sezione dovrà essere valutato per
ciascun composto. Tuttavia, per tutte le benzodiazepine dovrebbe
essere menzionato ciò che segue:
se il prodotto viene prescritto ad una donna in età fertile, ella
deve mettersi in contatto con il proprio medico, sia se intende
iniziare una gravidanza, sia se sospetta di essere incinta, per
quanto riguarda la sospensione del medicinale;
se, per gravi motivi medici, il prodotto è somministrato durante
l'ultimo periodo di gravidanza, o durante il travaglio alle dosi
elevate, possono verificarsi effetti sul neonato quali ipotermia,
ipotonia e moderata depressione respiratoria dovuti all'azione
farmacologica del farmaco.
Inoltre, neonati nati da madri che hanno assunto benzodiazepine
cronicamente durante le fasi avanzate della gravidanza possono
sviluppare dipendenza fisica e possono presentare un certo rischio
per sviluppare i sintomi da astinenza nel periodo postnatale. Poichè
le benzodiazepine sono escrete nel latte materno, esse non dovrebbero
essere somministrate alle madri che allattano al seno.
4.7. Effetti sulla capacità di guidare o usare macchinari:
La sedazione, l'amnesia, l'alterazione della concentrazione e della
funzione muscolare possono influenzare negativamente la capacità di
guidare a utilizaare macchinari. Se la durata del sonno è stata
insufficiente, la probabilità che la vigilanza sia alterata può
essere aumentata (vedere interazioni).
4.8. Effetti indesiderati:
Sonnolenza (quando il prodotto è usato come ipnotico, dovrebbe
essere indicato esplicitamente: sonnolenza durante il giorno),
ottundimento delle emozioni, riduzione della vigilanza, confusione,
affaticamento, cefalea, vertigini, debolezza del muscolare, atassia,
visione doppia. Questi fenomeni si presentano principalmente
all'inizio della terapia e solitamente scompaiono con le successive
somministrazioni. Sono state segnalate occasionalmente altre reazioni
avverse che comprendono: disturbi gastrointestinali, cambiamenti
nella libido e reazioni a carico della cute.
Amnesia.
Amnesia anterograda può avvenire anche ai dosaggi terapeutici, il
rischio aumenta ai dosaggi più alti. Gli effetti amnesici possono
essere associati con alterazioni del comportamento (vedere avvertenze
speciali e precauzioni).
Depressione.
Durante l'uso di benzodiazepine può essere smascherato uno stato
depressivo preesistente.
Le benzodiazepine o i composti benziodiazepinosimili possono
causare reazioni come: irrequietezza, agitazione, irritabilità,
aggressività, delusione, collera, incubi, allucinazioni, psicosi,
alterazioni del comportamento.
Tali reazioni possono essere abbastanza gravi. Sono più probabili
nei bambini e negli anziani.
Dipendenza.
L'uso di benzodiazepine (anche alle dosi terapeutiche) può
condurre allo sviluppo di dipendenza fisica: la sospensione della
terapia può provocare fenomeni di rimbalzo o da astinenza (vedere le
avvertenze speciali e le precauzioni). Può verificarsi dipendenza
psichica. È stato segnalato abuso di benzodiazepine.
4.9. Sintomi e trattamento dell'iperdosaggio:
Come per le altre benzodiazepine, una dose eccessiva non dovrebbe
presentare rischio per la vita, a meno che non vi sia assunzione
concomitante di altri deprimenti del SNC (incluso l'alcool).
Nel trattamento dell'iperdosaggio di qualsiasi farmaco, dovrebbe
essere considerato la possibilità che siano state assunte
contemporaneamente altre sostanze.
A seguito di una dose eccessiva di benzodiazepine per uso orale,
dovrebbe essere indotto il vomito (entro un'ora) se il paziente è
cosciente o intrapreso il lavaggio gastrico con protezione delle vie
respiratorie se il paziente è privo di conoscenza.
Se non si osserva miglioramento con lo svuotamento dello stomaco,
dovrebbe essere somministrato carbone attivo per ridurre
l'assorbimento. Attenzione speciale dovrebbe essere prestata alle
funzioni respiratorie e cardiovascolari nella terapia d'urgenza.
L'iperdosaggio di benzodiazepine si manifestata solitamente con vario
grado di depressione del sistema nervoso centrale che varia
dall'obnubilamento al coma. Nei casi lievi, i sintomi includono
obnubilamento, confusione mentale e letargia. Nei casi più gravi, i
sintomi possono includere atassia, ipotonia, ipotensione, depressione
respiratoria, raramente coma e molto raramente morte. Il "Flumazenil"
può essere utile come antidoto.
5. Proprietà farmacologiche:
5.1. Farmacodinamica.
Inserire una breve descrizione delle proprietà ansiolitiche,
sedative e ipnotiche così come le possibili caratteristiche
muscolorilassanti ed anticonvulsivanti.
5.2. Farmacocinetica.
I seguenti dati farmacocinetici dovrebbero essere elencati:
velocità e grado di assorbimento;
tempo di raggiungimento del picco di concentrazione massima
plasmatica;
emivita di eliminazione (sia per composto progenitore che per (gli)
eventuale(i) metabolita(i) attivo(i);
volume di distribuzione;
legame alle proteine plasmatiche.
Se questi dati sono disponibili anche per i pazienti anziani,
dovrebbero essere riportati.
Per benzodiazepine o loro metaboliti attivi con lunga emivita,
dovrebbe essere riportato il tempo richiesto perchè i livelli
plasmatici raggiungano lo stato stazionario.