Serie Generale n. 60 del 13-3-1998
ESTRATTI, SUNTI E COMUNICATI
MINISTERO DELLA SANITA'
MINISTERO DELLA SANITA'
COMUNICATO
Modificazioni dell'autorizzazione all'immissione in commercio della specialita' medicinale per uso umano "ReoPro" (GU Serie Generale n.60 del 13-03-1998)

L'autorizzazione all'immissione in commercio della specialità
medicinale REOPRO" nelle forme, confezioni e alle condizioni di
seguito specificate:
"ReoPro" soluzione iniettabile flacone 10 mg/5m1;
A.I.C. n. 031849019.
Titolare A.I.C.: Centecor B.V., Einsteinweg 101-2333 CB Leiden
(Olanda),
è modificata come segue:
variazione tipo II: armonizzazione del riassunto delle
caratteristiche del prodotto:
a) il riassunto delle caratteristiche del prodotto è sostituito
dall'allegato 1 del presente decreto;
b) il foglio illustrativo del prodotto è sostituito dall'allegato
2 del presente decreto.
Decorrenza di efficacia del decreto: dalla data di pubblicazione
nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana.

ALLEGATO 1
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. DENOMINAZIONE DELLA SPECIALITÀ MEDICINALE
ReoPro
2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Abciximab: 2 mg/mL (flacone da 10 mg/5 mL).
3.FORMA FARMACEUTICA
Soluzione per uso iniettabile.
4.INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
Il ReoPro è indicato, in associazione con eparina ed aspirina,
nel:
1. Intervento sull'albero coronarico per via percutanea
Per la prevenzione delle complicanze cardiache di tipo ischemico
in pazienti sottoposti ad intervento sull'albero coronarico per via
percutanea (angioplastica con palloncino, aterectomia e bail out
stent).
2.Anqina instabile
Per la riduzione del rischio di infarto del miocardio a breve
termine (1 mese), in pazienti con angina instabile che non rispondono
alla terapia medica convenzionale completa e che sono candidati a un
intervento sull'albero coronarico per via percutanea.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Il ReoPro si utilizza in pazienti adulti per somministrazione
endovenosa.
Adulti: la dose raccomandata di ReoPro è di 0,25 mg/kg in bolo
endovenoso, seguita immediatamente dalla somministrazione di 0,125
ug/kg/min (fino ad un massimo di 10 ug/min) per infusione endovenosa
continua.
Per la stabilizzazione dei pazienti con angina instabile, la
somministrazione del bolo seguita dall'infusione endovenosa deve
essere iniziata fino a 24 ore prima del possibile intervento e
conclusa 12 ore dopo.
Per la prevenzione delle complicanze cardiache di tipo ischemico
in pazienti sottoposti ad intervento sull'albero coronarico per via
percutanea e che non stanno ricevendo una infusione di ReoPro, il
bolo deve essere somministrato da 10 a 60 minuti prima
dell'intervento e seguito da un'infusione per 12 ore.
Istruzioni per la somministrazione
1. I farmaci per uso parenterale devono essere sottoposti, prima
della somministrazione, ad un controllo visivo per escludere la
presenza di particelle. Le preparazioni di ReoPro che contengano
particelle opache NON devono essere usate.
2. Come per ogni altra soluzione contenente proteine, anche per
il ReoPro si deve considerare la possibilità che si possano
verificare reazioni di ipersensibilità. Devono essere rapidamente
disponibili adrenalina, dopamina, teofillina, antistaminici e
corticosteroidi.
Se compaiono sintomi di reazione allergica o di anafilassi,
l'infusione deve essere interrotta immediatamente. È indispensabile
la somministrazione sottocutanea di 0,3-0,5 mL di adrenalina in
soluzione acquosa (diluizione 1:1.000) e l'uso di corticosteroidi,
assieme all'assistenza della funzione respiratoria e ad altri
interventi di rianimazione.
3. Come per tutti i prodotti farmaceutici per uso parenterale,
anche durante la somministrazione di ReoPro si deve assicurare
l'asepsi.
4. Aspirare in una siringa la quantità di ReoPro necessaria per
effettuare il bolo. Filtrare il farmaco attraverso un filtro sterile
per siringa, non pirogenico ed a basso legame con le proteine, da 0,2
um o 0,22 um (Millipore SLGV025LS o equivalente). La somministrazione
del bolo deve essere effettuata in un (1) minuto.
5. Aspirare in una siringa la quantità di ReoPro necessaria per
effettuare l'infusione continua. Diluire in soluzione salina sterile
allo 0,9% o destrosio al 5% ed infondere il tutto mediante una pompa
per infusione continua alla velocità calcolata. L'infusione continua
deve essere filtrata al momento della diluizione utilizzando un
filtro per siringa, sterile, non pirogenico ed a basso legame con le
proteine, da 0,2 um o 0,22 um (Millipore SLGV025LS o equivalente), o
durante la somministrazione utilizzando un filtro in linea, sterile,
non pirogenico ed a basso legame con le proteine , da 0,2 um o 0,22
um (Abbott 4524 o equivalente).
Al termine del periodo di infusione eliminare la quantità di
soluzione non usata.
6. Benchè non si siano riscontrate incompatibilità con liquidi
per infusione endovenosa o con farmaci cardiovascolari di uso comune
si raccomanda, quando possibile, di somministrare ReoPro per una via
endovenosa indipendente, senza miscelarlo con altri farmaci.
7. Non è stata dimostrata incompatibilità con bottiglie di
vetro, sacche di PVC o presidi per infusione endovenosa.
4.3 Controindicazioni
Il ReoPro non deve essere somministrato a pazienti con
ipersensibilità nota all'abciximab, ad un qualsiasi componente del
prodotto o ad anticorpi monoclonali murini.
Dato che l'inibizione dell'aggregazione piastrinica aumenta il
rischio di emorragia, il ReoPro è controindicato nelle seguenti
situazioni cliniche: emorragia interna in atto; storia di accidente
cerebrovascolare nei due anni precedenti; recente intervento
chirurgico o trauma a livello cranico o spinale (entro i due mesi
precedenti); recente intervento chirurgico maggiore (entro i due mesi
precedenti); neoplasia intracranica; malformazione arterovenosa od
aneurisma; diatesi emorragica conclamata od ipertensione grave non
controllata; trombocitopenia preesistente; vasculite; retinopatia
ipertensiva o diabetica; grave insufficienza epatica o renale.
4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego
Prima di iniziare il trattamento con ReoPro è necessario
effettuare un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio nel
singolo paziente. Nei pazienti con basso rischio e di età superiore
ai 65 anni non è stato stabilito un rapporto rischio/beneficio
favorevole.
Necessità di strutture specializzate
Il ReoPro deve essere somministrato solo quando sia disponibile
l'assistenza di personale medico e infermieristico specializzato. Si
deve inoltre poter disporre di tests ematologici e di strutture per
la somministrazione di emoderivati.
Terapia concomitante con aspirina ed eparina
Il ReoPro deve essere usato in associazione con aspirina ed
eparina.
Aspirina
Si raccomanda di somministrare l'aspirina per via orale ad una
dose giornaliera non inferiore ai 300 mg.
Eparina
1. Intervento sull'albero coronarico per via percutanea Bolo di
eparina prima della PTCA
Se l'ACT (Tempo di coagulazione attivata) del paziente è
inferiore a 200 secondi prima dell'inizio della PTCA, al momento
della puntura dell'arteria di accesso si dovra somministrare un bolo
iniziale di eparina secondo il seguente algoritmo:
ACT &lt; 150 secondi: somministrare 70 U/Kg
ACT 150-199 secondi: somministrare 50 U/Kg
La dose del bolo iniziale di eparina non dovrà superare 7.000 U.
L'ACT deve essere controllato almeno 2 minuti dopo il bolo di
eparina. Se l'ACT è inferiore a 200 secondi, si dovranno
somministrare altri boli di eparina di 20 U/kg. Se l'ACT si mantiene
inferiore a 200 secondi, si devono somministrare altri boli di
eparina di 20 U/kg finchè non si ottenga un ACT &gt; o - 200 secondi.
In situazioni cliniche nelle quali si ritenga necessaria la
somministrazione di dosi più elevate di eparina (malgrado un maggior
rischio di emorragie), si consiglia di utilizzare boli di eparina
aggiustati sul peso corporeo e avendo come obiettivo un ACT non
superiore a 300 secondi.
Bolo di eparina durante la PTCA
Durante la PTCA, l'ACT deve essere controllato ogni 30 minuti. Se
l'ACT è inferiore a 200 secondi, potranno essere somministrati boli
addizionali di eparina di 20 U/kg. Se l'ACT permane &lt; 200 secondi,
potranno essere somministrati boli addizionali di eparina di 20 U/kg
fino ad ottenere un ACT &gt; o - 200 secondi. L'ACT deve essere
controllato prima della somministrazione di ogni bolo di eparina ed
almeno 2 minuti dopo.
In alternativa alla somministrazione di boli aggiuntivi di
eparina come sopra descritto, si potrà iniziare una infusione
continua di eparina alla velocità di 7 U/kg/ora, dopo che il bolo
iniziale abbia permesso di raggiungere un ACT &gt; o - 200 secondi. Tale
infusione dovrà essere continuata per tutta la durata della
procedura.
Infusione di eparina dopo la PTCA
Si raccomanda fortemente di interrompere l'infusione di eparina
immediatamente dopo il completamento della procedura, e di rimuovere
della cannula arteriosa entro 6 ore. Se, in casi particolari, si
intenda prolungare la terapia eparinica dopo PTCA o si decida di
rimuovere la cannula più tardi, si raccomanda una infusione iniziale
alla velocità di 7 U/kg/ora (vedi Precauzioni per ridurre
l'incidenza di emorragia: Rimozione della cannula dall'arteria
femorale).
In qualsiasi circostanza, l'eparina deve essere sospesa almeno 2
ore prima della rimozione della cannula arteriosa.
2. Stabilizzazione dell'Angina instabile
Un trattamento anticoagulante con eparina deve essere iniziato
per mantenere l'APTT compreso tra 60 e 85 secondi. L'infusione di
eparina deve essere mantenuta durante l'infusione di ReoPro. Per la
modalità di impiego dell'eparina dopo l'angioplastica, si rimanda a
quanto riportato al punto 1. Intervento sull'albero coronarico per
via percutanea.
Precauzioni per ridurre l'incidenza di emorragia
Sede di accesso all'arteria femorale
La somministrazione di ReoPro si associa ad un aumento della
frequenza di emorragia, soprattutto nella sede di inserzione della
cannula in arteria femorale. La sede di accesso dovrà essere
trattata con le seguenti raccomandazioni:
Inserimento della cannula in arteria femorale
- Quando possibile, inserire solo una cannula arteriosa (evitare
l'inserimento di cannule venose).
- Nella ricerca dell'accesso ad un vaso, pungere solo la parete
anteriore dell'arteria o della vena
- Per identificare una struttura vascolare, è fortemente
sconsigliato ricorrere alla tecnica "passante".
A cannula posizionata in arteria femorale
- Controllare durante la prima ora, ogni 15 minuti, la sede di
inserzione della cannula ed i polsi distali della gamba o delle gambe
interessate e, successivamente, una volta ogni ora per 6 ore.
- Riposo completo in un letto la cui testiera sia mantenuta ad
un'angolazione &lt; o - 30 gradi.
- Mantenere bloccata/e la gamba interessata dal cateterismo,
rincalzando le lenzuola del letto o mediante una leggera contenzione.
- Quando necessario, somministrare farmaci che riducano il dolore
alla schiena o all'inguine.
- Istruire il paziente sul comportamento da tenere dopo la PTCA.
Rimozione della cannula dall'arteria femorale
- Interrompere l'eparina almeno 2 ore prima della rimozione della
cannula arteriosa.
- Controllare l'APTT o l'ACT prima della rimozione della cannula
arteriosa: non rimuovere la cannula fino a che l'APTT non sia &lt; o -
50 secondi o l'ACT non sia &lt; o - 175 secondi.
- Effettuare una compressione nella sede di accesso per almeno 30
minuti dopo la rimozione della cannula, manualmente o con un
dispositivo meccanico.
- Applicare un bendaggio compressivo dopo aver ottenuto
l'emostasi. Dopo la rimozione della cannula dall'arteria femorale
- Controllare la regione inguinale per la presenza di
emorragia/ematoma ed i polsi arteriosi periferici ogni 15 minuti per
la prima ora o fino alla stabilizzazione, successivamente ogni ora
per 6 ore dopo la rimozione della cannula.
- Far continuare il riposo completo a letto con la testiera
mantenuta ad un'angolazione &lt; o - 30 gradi e con la/e gamba
interessata tenuta diritta per 6-8 ore dopo la rimozione della
cannula dall'arteria femorale, per 6-8 ore dopo l'interruzione
dell'infusione di ReoPro o per 4 ore dopo l'interruzione
dell'infusione di eparina, quale che sia l'evento che si verifica per
ultimo.
- Togliere il bendaggio compressivo prima di far deambulare il
paziente.
- Continuare la somministrazione di farmaci per alleviare il
dolore.
Consigli in caso di emorragia/formazione di ematoma nella sede di
accesso all'arteria femorale
In caso di emorragia in sede inguinale, con o senza formazione di
ematoma, si raccomanda di procedere nel modo seguente:
- Abbassare la testiera del letto a 0 gradi.
- Effettuare in tale sede una pressione manuale o con dispositivo
di compressione fino all'ottenimento dell'emostasi.
- Misurare e seguire nel tempo le dimensioni di ogni ematoma.
- Quando necessario, cambiare il bendaggio compressivo.
- Se è in corso la somministrazione di eparina, misurare l'APTT
e riaggiustarne la dose in modo adeguato.
- Mantenere un accesso venoso se la cannula è stata rimossa.
Se durante l'infusione di ReoPro l'emorragia in sede inguinale
non si arresta o se l'ematoma tende ad espandersi malgrado
l'attuazione delle suddette manovre, interrompere immediatamente
l'infusione di ReoPro ed estrarre la cannula arteriosa con le
precauzioni sopra indicate. Dopo la rimozione della cannula mantenere
una via venosa fino al controllo dell'emorragia (vedi anche
Sovradosaggio: Emorragia non controllata).
Sedi potenziali di emorragia
Si dovrà porre particolare attenzione al controllo di tutte le
sedi potenziali di emorragia, comprese le sedi delle punture
arteriose e venose, i siti di inserzione di cateteri, le sedi di
sutura chirurgica e quelle di iniezioni.
Emorragia retroperitoneale
La somministrazione di ReoPro si accompagna ad un maggiore
rischio di emorragia retroperitoneale associata alla puntura dei vasi
femorali. Si raccomanda di limitare l'uso di cateteri venosi e, nella
ricerca dell'accesso vascolare, si deve perforare solo la parete
anteriore dell'arteria o della vena (Vedi Precauzioni per ridurre
l'incidenza di emorragia: Sede di accesso all'arteria femorale).
Profilassi dell'emorragia gastrointestinale
Al fine di evitare emorragia gastrointestinale spontanea, si
raccomanda di somministrare preventivamente farmaci H2- antagonisti
od antiacidi in formulazione liquida. Se necessario, si dovranno
somministrare antiemetici per evitare il vomito.
Assistenza generale ai pazienti
Si dovranno evitare punture arteriose e venose non necessarie,
iniezioni intramuscolari, uso di routine di cateteri urinari,
intubazione nasotracheale, sondini nasogastrici e bracciali
automatici per la misurazione della pressione sanguigna. Per
garantirsi una via venosa, si devono evitare le sedi non comprimibili
(ad es. vena succlavia o giugulare). Per i prelievi ematici si devono
utilizzare rubinetti sulla via di infusione di soluzione fisiologica
o di eparina. Le sedi di puntura vascolare devono essere documentate
e controllate. Nel togliere i bendaggi agire in modo molto delicato.
Monitoraggio
Prima della somministrazione di ReoPro si deve controllare la
conta piastrinica, l'ACT, il tempo di protrombina (PT) e l'APTT per
identificare anomalie preesistenti della coagulazione.
Dovranno inoltre essere valutati l'emoglobina e l'ematocrito
prima della somministrazione del ReoPro, dopo 12 ore dalla
somministrazione del bolo e, di nuovo, dopo 24 ore dalla
somministrazione stessa. Si dovranno effettuare controlli
elettrocardiografici a dodici derivazioni prima della
somministrazione del bolo di ReoPro, prima che il paziente lasci la
sala di cateterismo per far ritorno in reparto ed infine 24 ore dopo
il bolo. Si raccomanda di controllare i segni vitali (come pressione
sanguigna e polso arterioso) ogni ora nelle prime 4 ore e,
successivamente, dopo 6, 12, 18 e 24 ore dalla somministrazione del
bolo di ReoPro.
Ripristino della funzione piastrinica
In studi condotti sull'animale si è osservato che, dopo
somministrazione di ReoPro, la funzione piastrinica viene
ripristinata con la trasfusione di piastrine. Nell'uomo, trasfusioni
di piastrine fresche di un pool di donatori effettuate in modo
empirico sono state capaci di ristabilire la funzione piastrinica.
In caso di emorragia grave e non controllata o nella necessità
di un intervento chirurgico di emergenza, il trattamento con ReoPro
deve essere interrotto. Nella maggior parte dei pazienti, il tempo di
sanguinamento ritorna intorno ai 12 minuti nel giro di 12 ore. Il
tempo di sanguinamento deve essere determinato con il metodo di Ivy
(vedi sotto). Se il tempo di sanguinamento si mantiene superiore ai
12 minuti, potranno essere trasfuse 10 unità di piastrine.
Il ReoPro può essere spiazzato dai recettori delle piastrine del
paziente e successivamente legarsi alle piastrine trasfuse. Ad ogni
modo, un'unica trasfusione può essere sufficiente a ridurre il
blocco dei recettori al 60-70%, livello per il quale viene
ripristinata la funzione piastrinica. Per mantenere il tempo di
sanguinamento &lt; o - 12 minuti possono essere necessarie ripetute
trasfusioni di piastrine.
Metodo di Ivy per la determinazione del tempo di sanguinamento
Mediante uno strumento automatico, praticare una piccola
incisione sulla superficie volare laterale dell'avambraccio, mentre
con il bracciale dello sfigmomanometro viene mantenuta una pressione
di 40 mmHg sul braccio stesso. Misurare con un cronometro il tempo
necessario alla cessazione del sanguinamento. Si potrà usare una
carta da filtro per togliere il sangue dalla sede dell'incisione,
ogni 15- 30 secondi, ma senza che la carta venga in contatto con
l'incisione stessa.
Uso di trombolitici, anticoagulanti ed altri agenti
antipiastrinici
Dato che il ReoPro inibisce l'aggregazione piastrinica, si
dovrà porre particolare attenzione nell'associare ad esso altri
farmaci che influenzino l'emostasi come l'eparina, gli anticoagulanti
per via orale come la warfarina, i trombolitici e gli agenti
antipiastrinici diversi dall'aspirina, come il dipiridamolo, la
ticlopidina o i destrani a basso peso molecolare (Vedi Interazioni
con altri medicinali e di qualsiasi altro genere). Dati limitati in
pazienti trattati con agenti trombolitici suggeriscono un aumento del
rischio di emorragia quando il ReoPro viene somministrato a pazienti
trattati con trombolitici a dosi sufficienti a determinare uno stato
di fibrinolisi sistemica.
Se si richiede un intervento urgente in un paziente sotto
infusione di ReoPro (o che abbia ricevuto il farmaco nelle 48 ore
precedenti) per scarso controllo della sintomatologia, si raccomanda
di eseguire una PTCA come primo intervento risolutivo. Prima di
effettuare ulteriori interventi chirurgici, si dovrà determinare il
tempo di sanguinamento con il metodo di Ivy: il valore ottenuto
dovrà essere &lt; o - 12 minuti. Se la PTCA o altre procedure idonee
risulteranno inefficaci e se l'angiografia suggerirà un'eziologia
trombotica della sindrome acuta, si potrà prendere in considerazione
la terapia trombolitica intracoronarica. Evitare, per quanto
possibile, uno stato di fibrinolisi sistemica.
Trombocitopenia
Per ridurre l'incidenza della trombocitopenia, si dovrà
controllare la conta piastrinica prima del trattamento, da 2 a 4 ore
dopo il bolo di ReoPro e dopo 24 ore. Nel caso che il soggetto
presenti una marcata riduzione della conta piastrinica, se ne
dovranno effettuare ulteriori controlli. A tal fine, il sangue
prelevato dovrà essere immesso in provette separate contenenti,
rispettivamente, acido etilendiaminotetracetico (EDTA), citrato ed
eparina per escludere l'eventualità di pseudotrombocitopenia dovuta
all'interazione anticoagulante in vitro.
Se invece viene verificata l'esistenza di una vera
trombocitopenia, l'infusione di ReoPro deve essere interrotta
immediatamente e si dovranno effettuare i controlli ed i trattamenti
più adeguati. Si dovrà effettuare un controllo giornaliero della
conta piastrinica fino alla sua normalizzazione. Se la conta
piastrinica sarà inferiore a 60.000 cellule/uL, si dovrà
interrompere la somministrazione di eparina ed aspirina. Se la conta
piastrinica sarà inferiore alle 50.000 cellule/uL, si dovrà
provvedere alla trasfusione di piastrine.
Risomministrazione
Ci sono dati limitati riguardo alla ri-somministrazione di
ReoPro.
Dopo singole somministrazioni di ReoPro si sono osservati
anticorpi umani antichimerici (HACA), generalmente a basso titolo, in
circa il 5-6% dei pazienti (vedi Effetti Indesiderati). I dati fino
ad ora disponibili suggeriscono che gli anticorpi umani verso altri
anticorpi monoclonali non presentano una - reazione crociata con il
ReoPro. La ri-somministrazione di ReoPro a 29 pazienti HACA-negativi
non ha condotto a nessuna modifica dei parametri farmacocinetici del
ReoPro, nè a qualsiasi riduzione dell'effetto antipiastrinico.
Comunque, non si può escludere la possibilità di reazioni
allergiche o di ipersensibilità o di una diminuzione dei benefici
quando il ReoPro venga somministrato a pazienti che siano stati
sottoposti in precedenza ad una terapia con anticorpi monoclonali.
Malattia renale e malattia vascolare periferica
Nei pazienti con malattia renale o con malattia vascolare
periferica i benefici del trattamento con ReoPro possono essere
inferiori.
Bambini o adulti con età superiore agli 80 anni
Non sono disponibili dati relativi al trattamento di bambini o di
adulti di età superiore agli 80 anni.
4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Il ReoPro è stato studiato in associazione con eparina ed
aspirina. In presenza di ReoPro, l'infusione di eparina si accompagna
ad un aumento dell'incidenza di emorragia. L'esperienza limitata con
ReoPro in pazienti che sono stati trattati con agenti trombolitici
suggerisce un aumento del rischio di emorragia.
Anche se non sono stati effettuati studi specifici,
l'associazione di ReoPro con altri farmaci cardiovascolari d'uso
comune per la terapia dell'angina, dell'infarto miocardico o
dell'ipertensione non ha provocato reazioni avverse. Reazioni avverse
non si sono verificate neppure con l'impiego dei comuni liquidi per
infusione endovenosa. I farmaci cardiovascolari ai quali si fa
riferimento comprendono la warfarina (prima e dopo, ma non durante la
PTCA), i bloccanti dei recettori beta-adrenergici, i calcio-
antagonisti, gli ACE-inibitori ed i nitrati sia per via orale che
endovenosa.
4.6 Gravidanza e allattamento
Non sono disponibili dati sugli effetti del ReoPro sulla
riproduzione animale. Inoltre non è noto se il ReoPro possa causare
un danno fetale se somministrato a donne in gravidanza o se possa
comprometterne la capacità di procreare. Il ReoPro dovrà essere
somministrato ad una donna in gravidanza solo in caso di effettiva
necessità.
Si raccomanda di interrompere l'allattamento al seno in quanto
non è noto se l'abciximab sia secreto nel latte umano o animale.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare e di usare macchinari
Non applicabile.
4.8 Effetti indesiderati
Nello studio EPIC, in cui è stato utilizzato un regime di
eparina standard, non aggiustato sul peso corporeo, le più comuni
complicanze verificatesi in corso di terapia con ReoPro sono state di
tipo emorragico e si sono manifestate durante le prime 36 ore.
L'incidenza di complicanze emorragiche maggiori (diminuzione dei
livelli ematici di emoglobina &gt; 5 g/dL), di complicanze emorragiche
minori (macroematuria spontanea, o ematemesi, o perdita ematica con
riduzione dei livelli di emoglobina &gt; 3 g/dL, o con diminuzione
dell'emoglobina &gt; o - 4 g/dL senza perdita ematica evidente) e di
necessità di trasfusioni di emoderivati, è risultata circa doppia.
Nei pazienti che hanno presentato complicanze emorragiche
maggiori, queste si sono verificate, nel 67% dei casi, in regione
inguinale a livello del sito di accesso arterioso.
In uno studio clinico successivo (EPILOG), usando il regime di
eparina, la rimozione della cannula e gli accorgimenti per l'accesso
all'arteria femorale descritti nella Sezione 4.4 (Speciali avvertenze
e precauzioni per l'uso), l'incidenza di complicanze emorragiche
maggiori nei pazienti trattati con ReoPro (1,8%) non è risultata
essere significativamente differente rispetto a quella osservata nei
pazienti trattati con placebo (3,1%), e non vi è stato un aumento
significativo nell'incidenza di emorragie intracraniche. La riduzione
delle complicanze emorragiche maggiori osservate nello studio EPILOG
è stata ottenuta senza alcuna perdita di efficacia.
Nello studio CAPTURE, in cui non è stato usato un regime di
eparina a basse dosi, l'incidenza di complicanze emorragiche maggiori
non associate con l'intervento di by- pass aorto-coronarico fu più
alta nei pazienti trattati con ReoPro (3,8%) rispetto a quelli
trattati con placebo (1,9%).
Sebbene i dati siano limitati, il trattamento con ReoPro in
pazienti sottoposti a by-pass aorto-coronarico non è stato
accompagnato da un eccesso di complicanze emorragiche maggiori.
Alcuni pazienti che presentavano un tempo di sanguinamento
prolungato, prima di sottoporsi all'intervento chirurgico hanno
ricevuto trasfusioni di piastrine per correggere il tempo di
sanguinamento. Vedi a Precauzioni per ridurre l'incidenza di
emorragia: Ripristino della funzione piastrinica.
L'incidenza totale di emorragia intracranica e di ictus non
emorragico nei tre principali studi è stata simile, con 7 casi su
2.225 (0,31%)per i pazienti trattati con placebo e 10 casi su 3.112
(0,32%) per i pazienti trattati con ReoPro. L'incidenza di emorragia
intracranica è stata dello 0,13% nei pazienti trattati con placebo e
dello 0,19% nei pazienti trattati con ReoPro.
Gli eventi avversi più frequenti sono stati la dorsalgia,
l'ipotensione, la nausea, il dolore toracico, il vomito, la cefalea,
la bradicardia, la febbre, il dolore nel sito di accesso arterioso e
la trombocitopenia. Raramente sono stati riscontrati tamponamento
cardiaco e la sindrome da distress respiratorio dell'adulto.
L'anticorpo antichimerico umano (HACA) è rilevabile,
generalmente a basso titolo, in circa il 5-6% dei pazienti dopo 2-4
settimane. Dopo trattamento con ReoPro sono state osservate raramente
reazioni allergiche o di ipersensibilità. Comunque, potenzialmente,
una reazione anafilattica si può verificare in qualsiasi momento
durante la somministrazione (Vedi Istruzioni per la
somministrazione).
4.9 Sovradosaggio
Non sono noti eventi avversi in caso di sovradosaggio.
Comunque, in caso di reazioni allergiche acute, trombocitopenia od
emorragia non controllata, la somministrazione di ReoPro deve essere
interrotta immediatamente. Se compare trombocitopenia od emorragia
non controllata, si consiglia di effettuare una trasfusione di
piastrine.
Reazioni allergiche: (vedi Istruzioni per la somministrazione).
Trombocitopenia: per ridurre l'incidenza della trombocitopenia,
si dovrà controllare la conta piastrinica prima del trattamento, da
2 a 4 ore dopo il bolo di ReoPro e dopo 24 ore. Nel caso che il
soggetto presenti una marcata riduzione della conta piastrinica, si
dovranno effettuare ulteriori conte piastriniche. A tal fine, il
sangue prelevato dovrà essere immesso in tre provette separate
contenenti, rispettivamente, acido etilendiaminotetracetico (EDTA),
citrato ed eparina per escludere l'eventualità di
pseudotrombocitopenia dovuta all'interazione anticoagulante in vitro.
Se invece viene verificata l'esistenza di una vera trombocitopenia,
l'infusione di ReoPro deve essere interrotta immediatamente e si
dovranno effettuare i controlli ed i trattamenti più adeguati.
Si dovrà effettuare un controllo giornaliero della conta
piastrinica fino alla sua normalizzazione. Se la conta piastrinica
sarà inferiore a 60.000 cellule/uL, si dovrà interrompere la
somministrazione di eparina ed aspirina. Se la conta piastrinica
sarà inferiore alle 50.000 cellule/uL, si dovrà provvedere alla
trasfusione di piastrine.
Emorragia non controllata: (per indicazioni specifiche sul
sanguinamento nella sede di accesso, fare riferimento al paragrafo
Speciali precauzioni per l'uso) . Se si ritiene necessaria una
trasfusione, è importante determinare il volume circolante del
paziente. In caso di ipovolemia, il volume intravascolare dovrà
essere adeguatamente ripristinato con cristalloidi. Nei pazienti
asintomatici, l'anemia normovolemica (livelli di emoglobina pari a
7-10 g/dL) può essere ben tollerata; la trasfusione non è indicata
a meno che non si osservi un deterioramento dei segni vitali o il
paziente non ne sviluppi i segni o i sintomi. Per ripristinare il
volume circolante nei pazienti sintomatici (ad es. con sincope,
dispnea, ipotensione ortostatica, tachicardia) si raccomanda
l'impiego di cristalloidi. Se i sintomi persistono, si raccomanda una
trasfusione di globuli rossi concentrati o di sangue intero, unità
dopo unità fino alla remissione dei sintomi; una unità può essere
sufficiente. Negli studi sull'animale è stato osservato che la
trasfusione di piastrine ripristina la funzione piastrinica perduta
dopo somministrazione di ReoPro; nell'uomo il ripristino della
funzione piastrinica è stato ottenuto con trasfusioni effettuate in
modo empirico. In caso di emorragia grave e non controllata o nella
necessità di un intervento chirurgico di emergenza, il trattamento
con ReoPro deve essere interrotto. Nella maggior parte dei pazienti,
il tempo di sanguinamento ritorna intorno ai 12 minuti nel giro di 12
ore. Se il tempo di sanguinamento si mantiene superiore ai 12 minuti,
potranno essere trasfuse 10 unità di piastrine. Il ReoPro può
essere spiazzato dai recettori piastrinici del paziente per legarsi
alle piastrine trasfuse. Un'unica trasfusione può esserè
sufficiente per ridurre il blocco dei recettori al 60-70%, livello
per il quale viene ripristinata la funzione piastrinica. Per
mantenere il tempo di sanguinamento &lt; o - 12 minuti possono essere
necessarie ripetute trasfusioni di piastrine.
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Il ReoPro è il frammento Fab dell'anticorpo monoclonale
chimerico 7E3. È diretto contro il recettore glicoproteico
(GP)IIb/III a (alfaIIbBeta3) situato sulla superficie delle piastrine
umane. Il ReoPro inibisce l'aggregazione piastrinica prevenendo il
legame del fibrinogeno, del fattore di von Willebrand e di altre
molecole adesive con i siti recettoriali GP IIb/IIIa presenti sulle
piastrine attivate.
Inoltre il ReoPro si lega al recettore della vitronectina
(alfavbBeta3) presente sulle piastrine e sulle cellule endoteliali.
Il recettore della vitronectina è responsabile delle proprietà pro-
coagulanti delle piastrine e delle proprietà proliferative delle
cellule endoteliali e muscolari lisce della parete vasale. A causa
della sua duplice specificità, il ReoPro blocca più efficacemente
il meccanismo di amplificazione della generazione di trombina
conseguente all'attivazione piastrinica rispetto ad altri composti
che inibiscono solo il recettore GPIIb/IIIa.
La somministrazione nell'uomo, per via endovenosa, di un singolo
bolo di ReoPro a dosaggi compresi tra 0,15 e 0,30 mg/Kg, determina
una rapida inibizione dose-dipendente della funzione piastrinica,
documentata dal grado di aggregazione delle piastrine ex vivo in
risposta all'adenosindifosfato (ADP) o dal prolungamento del tempo di
sanguinamento. A due ore dalla somministrazione dei due dosaggi più
elevati (0,25 e 0,30 mg/Kg), più dell'80% dei recettori GPIIb/IIIa
è risultato bloccato e l'aggregazione piastrinica, in risposta a 20
uM di ADP, è risultata pressochè abolita.
Con entrambi i dosaggi, il tempo mediano di sanguinamento è
aumentato oltre i 30 minuti, rispetto al valore iniziale di 5 minuti
circa.
Il livello di blocco dell'80% dei recettori è stato scelto come
obiettivo per la dimostrazione dell'efficacia farmacologica di
ReoPro; infatti, in modelli animali di stenosi coronarica grave, è
stato dimostrato che l'inibizione piastrinica associata a questo
livello di blocco recettoriale previene la formazione del trombo
piastrinico.
Nella maggior parte dei pazienti, si è dimostrato che la
somministrazione endovenosa di ReoPro in bolo unico di 0,25 mg/Kg
seguita da un'infusione continua di 10 ug/min per un periodo di 12-96
ore, ha prodotto un blocco sostenuto e di grado elevato dei recettori
GPIIb/IIIa (&gt; o - 80%) e un'inibizione della funzione piastrinica
(aggregazione piastrinica ex vivo in risposta a 20 uM di ADP
inferiore al 20% del valore iniziale e tempo di sanguinamento
superiore a 30 minuti) per tutta la durata dell'infusione. Risultati
equivalenti sono stati ottenuti quando, in pazienti di peso fino ad
80 kg, è stata utilizzata una dose di infusione aggiustata sulla
base del peso corporeo (0,125 ug/kg/min fino ad un massimo di 10
ug/min). Pazienti che hanno ricevuto un bolo di 0,25 mg/Kg, seguito
dall'infusione di 5 ug/min per 24 ore hanno presentato, inizialmente,
un analogo blocco dei recettori e un'analoga inibizione
dell'aggregazione piastrinica, ma tale risposta non è stata
mantenuta per tutto il periodo dell'infusione. Sebbene un basso
livello di blocco dei recettori GPIIb/IIIa sia stato osservato per
più di 10 giorni dopo l'interruzione dell'infusione, la funzione
piastrinica ritorna tipicamente alla normalità entro un periodo di
24-48 ore.
In studi clinici, il ReoPro ha dimostrato notevoli capacità nel
ridurre le complicanze trombotiche conseguenti ad interventi
sull'albero coronarico, come l'angioplastica con palloncino,
l'aterectomia e l'impianto di stent. Tali effetti del ReoPro sono
stati osservati nelle ore immediatamente successive all'intervento e
sono perdurati per 30 giorni nei vari studi clinici EPIC, EPILOG e
CAPTURE.
Nello studio EPIC, in cui furono arruolati pazienti ad alto
rischio di complicanze ischemiche durante o dopo intervento di
angioplastica, e nello studio EPILOG, in cui furono arruolati
pazienti a basso e ad alto rischio di complicanze ischemiche durante
o dopo intervento di angioplastica, la dose di infusione fu
continuata per 12 ore dopo l'intervento e la riduzione dell'obiettivo
composito di morte, infarto del miocardio o di ripetizione
dell'intervento di angioplastica fu mantenuta durante il periodo di
follow-up, 3 anni e 6 mesi rispettivamente. Nello studio EPIC la
riduzione dell'obiettivo composito è derivata, principalmente,
dall'effetto sull'infarto del miocardio e sugli interventi di
rivascolarizzazione, sia urgenti che non. Nello studio EPILOG, la
riduzione dell'obiettivo composito è derivata, principalmente,
dall'effetto sull'infarto miocardico non-Q(identificato dagli aumenti
degli enzimi cardiaci) e sugli interventi di rivascolarizzazione
urgenti.
Nello studio CAPTURE, effettuato in pazienti con angina instabile
non rispondenti alla terapia medica, il ReoPro è stato somministrato
come bolo seguito da infusione per 24 ore prima della procedura di
angioplastica fino ad un'ora dopo il completamento della procedura.
Questo regime si è dimostrato in grado di stabilizzare i pazienti
prima dell'angioplastica, come dimostrato per esempio dalla riduzione
del numero degli infarti del miocardio, e di ridurre le complicanze
trombotiche in modo sostenuto fino al 30 giorno ma non a 6 mesi.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Dopo la somministrazione di un bolo di ReoPro per via endovenosa,
le concentrazioni plasmatiche di farmaco libero diminuiscono molto
rapidamente, con un'emivita iniziale inferiore ai 10 minuti ed
un'emivita di seconda fase di 30 minuti circa, probabilmente per il
rapido instaurarsi del legame con i recettori GPIIb/IIIa piastrinici.
La funzione piastrinica viene ripristinata generalmente entro 48
ore, anche se il ReoPro rimane in circolo per 15 giorni o più legato
alle piastrine. La somministrazione per via endovenosa di 0,25 mg/Kg
di ReoPro in bolo seguita da un'infusione continua di 10 ug/min (o
un'infusione aggiustata sul peso di 0,125 ug/kg/min fino ad un
massimo di 10 ug/min), determina concentrazioni plasmatiche di
farmaco libero relativamente costanti durante tutto il periodo di
infusione. Al termine del periodo di infusione, le concentrazioni
plasmatiche di farmaco libero si riducono rapidamente nelle prime 6
ore e, successivamente, diminuiscono con un ritmo più lento.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Nessuna osservazione di rilievo.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
ReoPro è formulato in soluzione acquosa tamponata (pH 7.2)
contenente sodio fosfato bibasico diidrato, sodio fosfato monobasico
monoidrato, sodio cloruro e polisorbato 80.
La quantità totale di sodio è circa 3,45 mg/mL.
Potrebbero essere presenti tracce di papaina derivanti dal
processo di produzione.
6.2 Incompabilità
Non sono state osservate incompatibilità con i liquidi per
infusione endovenosa o con i farmaci cardiovascolari di uso comune.
Comunque, si raccomanda di somministrare il ReoPro, quando possibile,
attraverso una via venosa indipendente e senza miscelarlo con altri
farmaci.
Non sono state riscontrate incompatibilità con le sacche di PVC
o con i presidi per infusione endovenosa.
6.3 Validità
Tre anni se correttamente conservato.
ReoPro non contiene conservanti ed è indicato per
monosomministrazioni. Le quantità di prodotto non utilizzate devono
essere buttate. Nella somministrazione per infusione endovenosa, il
ReoPro deve essere usato subito dopo la diluizione.
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
ReoPro deve essere conservato in frigorifero fra + 2 gradi C e +
8 gradi C. Evitare il congelamento.
6.5 Natura e contenuto del contenitore e prezzo
ReoPro è contenuto in flaconi di vetro da 5 mL (10 mg) tappati
con tappi di gomma e sigillati con ghiera di alluminio protetta da
una calotta di plastica.
Prezzo: Flacone 10 mg: Lire 853.700
6.6 Istruzioni per l'uso
Non agitare i flaconi. Per le Istruzioni per la
somministrazione, vedi al punto 4.2.
7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Centocor B.V., Einsteinweg 101
2333 CB Leiden - Olanda
8. NUMERO DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
ReoPro flacone 5 mL (10 mg/5 mL): N. 031849019
9.DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
Prima autorizzazione ReoPro 10 mg: 3 Giugno 1996
10. REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
Uso riservato agli ospedali, alle cliniche ed alle case di cura.
Vietata la vendita al pubblico.

ALLEGATO 2
ReoPro (abciximab) 10 mg/5 mL
COMPOSIZIONE
Principio attivo Flacone
10 mq/5 umL
Abciximab 10 mg
Eccipienti
Sodio fosfato bibasico diidrato, sodio fosfato monobasico
monoidrato, sodio cloruro, polisorbato 80, acqua per preparazioni
iniettabili.
FORMA FARMACEUTICA
Soluzione sterile.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Antitrombotici.
TITOLARE AIC
Centocor B.V., Einsteinweg 101 - 2333 CB Leiden (Olanda)
Distributore per l'Italia:
ELI LILLY ITALIA S.p.A. - Sesto Fiorentino (Fi)
PRODOTTO E CONTROLLATO DA
Centocor B.V., Einsteinweg 101 - 2333 CB Leiden (Olanda)
INDICAZIONI TERAPEUTICHE
Il ReoPro è indicato, in associazione con eparina ed aspirina,
nel:
1.Intervento sull'albero coronarico per via percutanea
Per la prevenzione delle complicanze cardiache di tipo ischemico
in pazienti sottoposti ad intervento sull'albero coronarico per via
percutanea (angioplastica con palloncino, aterectomia e bail out
stent).
2. Angina instabile
Per la riduzione del rischio di infarto del miocardio a breve
termine (1 mese), in pazienti con angina instabile che non rispondono
alla terapia medica convenzionale completa e che sono candidati a un
intervento sull'albero coronarico per via percutanea.
CONTROINDICAZIONI
Pazienti con ipersensibilità nota all'abciximab, ad un qualsiasi
componente del prodotto o ad anticorpi monoclonali murini.
Dato che l'inibizione dell'aggregazione piastrinica aumenta il
rischio di emorragia, il ReoPro è controindicato nelle seguenti
situazioni cliniche: emorragia interna in atto; storia di accidente
cerebrovascolare nei due anni precedenti; recente intervento
chirurgico o trauma a livello cranico o spinale (entro i due mesi
precedenti); recente intervento chirurgico maggiore (entro i due mesi
precedenti), neoplasia intracranica, malformazione arterovenosa od
aneurisma; diatesi emorragica conclamata od ipertensione grave non
controllata; trombocitopenia preesistente; vasculite; retinopatia
ipertensiva o diabetica; grave insufficienza epatica o renale.
Gravidanza e allattamento: Vedi Precauzioni d'impiego
PRECAUZIONI D'IMPIEGO
Prima di iniziare il trattamento con ReoPro è necessario
effettuare un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio nel
singolo paziente. Nei pazienti con basso rischio e di età superiore
ai 65 anni non è stato stabilito un rapporto rischio/beneficio
favorevole.
Necessità di strutture specializzate
Il ReoPro deve essere somministrato solo quando sia disponibile
l'assistenza di personale medico e infermieristico specializzato. Si
deve inoltre poter disporre di tests ematologici e di strutture per
la somministrazione di emoderivati.
Terapia concomitante con aspirina ed eparina il ReoPro deve
essere usato in associazione con aspirina ed eparina.
Aspirina
Si raccomanda di somministrare l'aspirina per via orale ad una
dose giornaliera non inferiore ai 300 mg.
Eparina
1. Intervento sull'albero coronarico per via percutanea Bolo di
eparina prima della PTCA
Se l'ACT (Tempo di coagulazione attivata) del paziente è
inferiore a 200 secondi prima dell'inizio della PTCA, al momento
della puntura dell'arteria di accesso si dovra somministrare un bolo
iniziale di eparina secondo il seguente algoritmo:
ACT &lt; 150 secondi: somministrare 70 U/Kg
ACT 150-199 secondi: somministrare 50 U/Kg
La dose del bolo iniziale di eparina non dovrà superare 7.000 U.
L'ACT deve essere controllato almeno 2 minuti dopo il bolo di
eparina. Se l'ACT è inferiore a 200 secondi, si dovranno
somministrare altri boli di eparina di 20 U/kg. Se l'ACT si mantiene
inferiore a 200 secondi, si devono somministrare altri boli di
eparina di 20 U/kg finchè non si ottenga un ACT &gt; o - 200 secondi.
In situazioni cliniche nelle quali si ritenga necessaria la
somministrazione di dosi più elevate di eparina (malgrado un maggior
rischio di emorragie), si consiglia di utilizzare boli di eparina
aggiustati sul peso corporeo e avendo come obiettivo un ACT non
superiore a 300 secondi.
Bolo di eparina durante la PTCA
Durante la PTCA, l'ACT deve essere controllato ogni 30 minuti. Se
l'ACT è inferiore a 200 secondi, potranno essere somministrati boli
addizionali di eparina di 20 U/kg. Se l'ACT permane &lt; 200 secondi,
potranno essere somministrati boli addizionali di eparina di 20 U/kg
fino ad ottenere un ACT &gt; o - 200 secondi. L'ACT deve essere
controllato prima della somministrazione di ogni bolo di eparina ed
almeno 2 minuti dopo.
In alternativa alla somministrazione di boli aggiuntivi di
eparina come sopra descritto, si potrà iniziare una infusione
continua di eparina alla velocità di 7 U/kg/ora, dopo che il bolo
iniziale abbia permesso di raggiungere un ACT &gt; o - 200 secondi. Tale
infusione dovrà essere continuata per tutta la durata della
procedura.
Infusione di eparina dopo la PTCA
Si raccomanda fortemente di interrompere l'infusione di eparina
immediatamente dopo il completamento della procedura, e di rimuovere
della cannula arteriosa entro 6 ore. Se, in casi particolari, si
intenda prolungare la terapia eparinica dopo PTCA o si decida di
rimuovere la cannula più tardi, si raccomanda una infusione iniziale
alla velocità di 7 U/kg/ora (vedi Precauzioni per ridurre
l'incidenza di emorragia: Rimozione della cannula dall'arteria
femorale).
In qualsiasi circostanza, l'eparina deve essere sospesa almeno 2
ore prima della rimozione della cannula arteriosa.
2. Stabilizzazione dell'Angina instabile
Un trattamento anticoagulante con eparina deve essere iniziato
per mantenere l'APTT compreso tra 60 e 85 secondi. L'infusione di
eparina deve essere mantenuta durante l'infusione di ReoPro. Per la
modalità di impiego dell'eparina dopo l'angioplastica, si rimanda a
quanto riportato al punto 1. Intervento sull'albero coronarico per
via percutanea.
Precauzioni per ridurre l'incidenza di emorragia
Sede di accesso all'arteria femorale.
La somministrazione di ReoPro si associa ad un aumento della
frequenza di emorragia, soprattutto nella sede di inserzione della
cannula in arteria femorale. La sede di accesso dovrà essere
trattata con le seguenti raccomandazioni:
- Inserimento della cannula in arteria femorale
- Quando possibile, inserire solo la cannula arteriosa (evitare
l'inserimento di cannule venose).
- Nella ricerca dell'accesso ad un vaso, pungere solo la parete
anteriore dell'arteria o della vena.
- Per identificare una struttura vascolare, è fortemente
sconsigliato ricorrere alla tecnica "passante".
- A cannula posizionata in arteria femorale
- Controllare durante la prima ora, ogni 15 minuti, la sede di
inserzione della cannula ed i polsi distali della gamba o delle gambe
interessate e, successivamente, una volta ogni ora per 6 ore.
- Riposo completo in un letto la cui testiera sia mantenuta ad
un'angolazione &lt; o - 30 gradi.
- Mantenere bloccata/e la gamba interessata dal cateterismo,
rincalzando le lenzuola del letto o mediante una leggera contenzione.
- Quando necessario, somministrare farmaci che riducano il dolore
alla schiena o all'inguine.
- Istruire il paziente sul comportamento da tenere dopo la PTCA.
- Rimozione della cannula dall'arteria femorale
- Interrompere l'eparina almeno 2 ore prima della rimozione della
cannula arteriosa.
- Controllare l'APTT (Tempo di protrombina parziale attivata) o
l'ACT prima della rimozione della cannula arteriosa: non rimuovere la
cannula fino a che l'APTT non sia &lt; o - 50 secondi o l'ACT non sia &lt;
o - 175 secondi.
- Effettuare una compressione nella sede di accesso per almeno 30
minuti dopo la rimozione della cannula, manualmente o con un
dispositivo meccanico.
- Applicare un bendaggio compressivo dopo aver ottenuto
l'emostasi.
- Dopo la rimozione della cannula dall'arteria femorale
- Controllare la regione inguinale per la presenza di
emorragia/ematoma ed i polsi arteriosi periferici ogni 15 minuti per
la prima ora o fino alla stabilizzazione, successivamente ogni ora
per 6 ore dopo la rimozione della cannula.
- Far continuare il riposo completo a letto con la testiera
mantenuta ad un'angolazione &lt;30 gradi e con la/e gamba interessata
tenuta diritta per 6-8 ore dopo la rimozione della cannula
dall'arteria femorale, per 6-8 ore dopo l'interruzione dell'infusione
di ReoPro o per 4 ore dopo l'interruzione dell'infusione di eparina,
quale che sia l'evento che si verifica per ultimo.
- Togliere il bendaggio compressivo prima di far deambulare il
paziente.
- Continuare la somministrazione di farmaci per alleviare il
dolore.
Consigli in caso di emorragia/formazione di ematoma nella sede di
accesso all'arteria femorale
In caso di emorragia in sede inguinale, con o senza formazione di
ematoma, si raccomanda di procedere nel modo seguente:
- Abbassare la testiera del letto a 0 gradi.
- Effettuare in tale sede una pressione manuale o con dispositivo
di compressione fino all'ottenimento dell'emostasi.
- Misurare e seguire nel tempo le dimensioni di ogni ematoma.
- Quando necessario, cambiare il bendaggio compressivo.
- Se è in corso la somministrazione di eparina, misurare l'APTT
e riaggiustarne la dose in modo adeguato.
- Mantenere un accesso venoso se la cannula è stata rimossa.
Se durante l'infusione di ReoPro l'emorragia in sede inguinale
non si arresta o se l'ematoma tende ad espandersi malgrado
l'attuazione delle suddette manovre, interrompere immediatamente
l'infusione di ReoPro ed estrarre la cannula arteriosa con le
precauzioni sopra indicate. Dopo la rimozione della cannula mantenere
una via venosa fino al controllo dell'emorragia (vedi anche
Sovradosaggio: Emorragia non controllata).
Sedi potenziali di emorragia
Porre particolare attenzione al controllo di tutte le sedi
potenziali di emorragia, comprese le sedi delle punture arteriose e
venose, i siti di inserzione dei cateteri, le sedi di sutura
chirurgica e quelle di iniezioni.
Emorragia retroperitoneale
La somministrazione di ReoPro si accompagna ad un maggiore
rischio di emorragia retroperitoneale associata alla puntura dei vasi
femorali. Limitare l'uso di cannule venose e, nella ricerca
dell'accesso vascolare, si deve perforare solo la parete anteriore
dell'arteria o della vena (Vedi Precauzioni per ridurre l'incidenza
di emorragia: Sede di accesso all'arteria femorale).
Profilassi dell'emorragia gastrointestinale
Al fine di evitare emorragia gastrointestinale spontanea, si
raccomanda di somministrare preventivamente farmaci H2- antagonisti
od antiacidi in formulazione liquida. Se necessario, si dovranno
somministrare antiemetici per evitare il vomito.
Assistenza generale ai pazienti
Si dovranno evitare punture arteriose e venose non necessarie,
iniezioni intramuscolari, uso di routine di cateteri urinari,
intubazione nasotracheale, sondini nasogastrici e bracciali
automatici per la misurazione della pressione sanguigna. Per
garantirsi una via venosa, si dovranno evitare le sedi non
comprimibili (ad es. vena succlavia o giugulare).
Per i prelievi ematici si devono utilizzare rubinetti sulla via
di infusione di soluzione fisiologica o di eparina. Le sedi di
puntura vascolare devono essere documentate e controllate. Nel
togliere i bendaggi agire in modo molto delicato.
Monitoraggio
Prima di effettuare un trattamento con ReoPro, sulla base della
morfologia delle lesioni coronariche definite angiograficamente, si
deve riesaminare il cineangiogramma per verificare la gravità delle
lesioni da trattare.
Prima della somministrazione di ReoPro si dovrà controllare la
conta piastrinica, l'ACT, il tempo di protrombina (PT) e l'APTT per
identificare anomalie preesistenti della coagulazione. Si dovrà
inoltre dosare l'emoglobina e l'ematocrito prima della
somministrazione del ReoPro, dopo 12 ore dalla somministrazione del
bolo e, di nuovo, dopo 24 ore dalla somministrazione stessa.
Si dovranno effettuare controlli elettrocardiografici a dodici
derivazioni prima della somministrazione del bolo di ReoPro, prima
che il paziente lasci la sala di cateterismo per far ritorno in
reparto ed infine 24 ore dopo il bolo. I segni vitali (come pressione
sanguigna e polso arterioso) dovranno essere controllati ogni ora
nelle prime 4 ore e, successivamentè dopo 6, 12, 18 e 24 ore dalla
somministrazione dei bolo di ReoPro.
Uso in gravidanza e durante l'allattamento
Non è noto se il ReoPro possa causare un danno fetale quando
somministrato a donne in gravidanza o se possa comprometterne la
capacità di procreare. Il ReoPro dovrà essere somministrato ad una
donna in gravidanza solo in caso di effettiva necessità.
Si consiglia di interrompere l'allattamento al seno in quanto non
è noto se l'abciximab sia secreto nel latte umano o animale.
Uso nei bambini e negli adulti con età superiore agli 80 anni
Non sono disponibili dati relativi al trattamento di bambini o di
adulti di età superiore agli 80 anni.
Uso in pazienti con malattia renale e malattia vascolare
periferica
I benefici del trattamento con ReoPro possono essere inferiori
nei pazienti con malattia renale e malattia vascolare periferica.
INTERAZIONI
In presenza di ReoPro, l'infusione di eparina si accompagna ad un
aumento dell'incidenza di emorragia. L'esperienza limitata con
ReoPro in pazienti che sono stati trattati con agenti trombolitici
suggerisce un aumento del rischio di emorragia.
Anche se non sono stati effettuati studi specifici,
l'associazione di ReoPro con altri farmaci cardiovascolari d'uso
comune per la terapia dell'angina, dell'infarto miocardico o
dell'ipertensione non ha provocato reazioni avverse. I farmaci
cardiovascolari ai quali si fa riferimento comprendono la warfarina
(prima e dopo, ma non durante la PTCA), i bloccanti dei recettori
beta-adrenergici, i calcio- antagonisti, gli ACE-inibitori ed i
nitrati sia per via orale che endovenosa:
Reazioni avverse non si sono verificate neppure con l'impiego dei
comuni liquidi per infusione endovenosa.
AVVERTENZE SPECIALI
Ri - somministrazione
Ci sono dati limitati riguardo alla ri-somministrazione di
ReoPro.
Dopo singole somministrazioni di ReoPro si sono osservati
anticorpi umani antichimerici (HACA), generalmente a basso titolo, in
circa il 5-6% dei pazienti (vedi Effetti Indesiderati).
I dati fino ad ora disponibili suggeriscono che gli anticorpi
umani verso altri anticorpi monoclonali non presentano una reazione
crociata con il ReoPro. La ri-somministrazione di ReoPro a 29
patienti HACA-negativi non ha condotto a nessuna modifica dei
parametri farmacocinetici del ReoPro, nè a qualsiasi riduzione
dell'effetto antipiastrinico.
Comunque, non si può escludere la possibilità di reazioni
allergiche o di ipersensibilità o di una diminuzione dei benefici
quando il ReoPro venga somministrato a pazienti che siano stati
sottoposti in precedenza ad una terapia con anticorpi monoclonali.
Ripristino della funzione piastrinica
Nell'uomo, trasfusioni di piastrine fresche di un pool di
donatori effettuate in modo empirico sono state capaci di ristabilire
la funzione piastrinica. In caso di emorragia grave e non controllata
o nella necessità di un intervento chirurgico di emergenza, il
trattamento con ReoPro deve essere interrotto. Nella maggior parte
dei pazienti, il tempo di sanguinamento ritorna intorno ai 12 minuti
nel giro di 12 ore. Il tempo di sanquinamento deve essere
determinato con il metodo di Ivy (vedi sotto). Se il tempo di
sanguinamento si mantiene superiore ai 12 minuti, potranno essere
trasfuse 10 unità di piastrine.
Il ReoPro può essere spiazzato dai recettori delle piastrine del
paziente e successivamente legarsi alle piastrine trasfuse. Un'unica
trasfusione può essere sufficiente a ridurre il blocco dei recettori
al 60-70%, livello per il quale viene ripristinata la funzione
piastrinica. Per mantenere il tempo di sanguinamento &lt; o - 12 minuti
possono essere necessarie ripetute trasfusioni di piastrine.
Metodo di Ivy per la determinazione del tempo di sanguinamento
Mediante uno strumento automatico, praticare una piccola
incisione sulla superficie volare laterale dell'avambraccio, mentre
con il bracciale dello sfigmomanometro viene mantenuta una pressione
di 40 mmHg sul braccio stesso. Misurare con un cronometro il tempo
necessario alla cessazione del sanguinamento. Si potrà usare una
carta da filtro per togliere il sangue dalla sede dell'incisione,
ogni 15- 30 secondi, ma senza che la carta venga in contatto con
l'incisione stessa.
Uso di trombolitici, anticoagalanti ed altri agenti
antipiastrinici
Dato che il ReoPro inibisce l'aggregazione piastrinica, si dovrà
porre particolare attenzione nell'associare ad esso altri farmaci che
influenzino l'emostasi come l'eparina, gli anticoagulanti per via
orale come la warfarina, i trombolitici e gli agenti antipiastrinici
diversi dall'aspirina come il dipiridamolo, la ticlopidina o i
destrani a basso peso molecolare (Vedi Interazioni).
Dati limitati in pazienti trattati con agenti trombolitici
suggeriscono un aumento del rischio di emorragia quando il ReoPro
viene somministrato a pazienti trattati con trombolitici a dosi
sufficienti a determinare uno stato di fibrinolisi sistemica. Se è
necessario effettuare un intervento urgente in un paziente in
trattamento con ReoPro (o che abbia ricevuto il farmaco nelle 48 ore
precedenti) per scarso controllo della sintomatologia, si raccomanda
di eseguire una PTCA come primo intervento risolutivo. Prima di
effettuare ulteriori interventi chirurgici, si dovrà determinare il
tempo di sanguinamento con il metodo di Ivy: il valore ottenuto
dovrà essere &lt; o - 12 minuti. Se la PTCA o altre procedure idonee
risulteranno inefficaci e se l'angiografia suggerirà un'eziologia
trombotica della sindrome acuta, si potrà prendere in considerazione
la terapia trombolitica intracoronarica. Evitare, per quanto
possibile, uno stato di fibrinolisi sistemica.
Trombocitopenia
Per ridurre l'incidenza della trombocitopenia, si dovrà
controllare la conta piastrinica prima del trattamento, da 2 a 4 ore
dopo il bolo di ReoPro e dopo 24 ore. Nel caso che il soggetto
presenti una marcata riduzione della conta piastrinica, se ne
dovranno effettuare ulteriori controlli. A tal fine, il sangue
prelevato dovrà essere immesso in provette separate contenenti,
rispettivamente, acido etilendiaminotetracetico (EDTA), citrato ed
eparina per escludere l'eventualità di pseudotrombocitopenia dovuta
all'interazione anticoagulante in vitro. Se invece viene verificata
l'esistenza di una vera trombocitopenia, l'infusione di ReoPro deve
essere interrotta immediatamente e si dovranno effettuare i controlli
ed i trattamenti più adeguati.
Si dovrà effettuare un controllo giornaliero della conta
piastrinica fino alla sua normalizzazione. Se la conta piastrinica
sarà inferiore a 60.000 cellale/uL, si dovrà interrompere la
somministrazione di eparina ed aspirina. Se la conta piastrinica sara
inferiore alle 50.000 cellule/uL, si dovrà provvedere alla
trasfusione di piastrine.
DOSE, MODO E TEMPO DI SOMMINISTRAZIONE
Il ReoPro si utilizza in pazienti adulti per somministrazione
endovenosa.
Adulti: la dose raccomandata di ReoPro è di 0,25 mg/kg in bolo
endovenoso, seguita immediatamente dalla somministrazione di 0,125
ug/kg/min (fino ad un massimo di 10 ug/min) per infusione endovenosa
continua.
Per la stabilizzazione dei pazienti con angina instabile, la
somministrazione del bolo seguita dall'infusione endovenosa deve
essere iniziata fino a 24 ore prima del possibile intervento e
conclusa 12 ore dopo.
Per la prevenzione delle complicanze cardiache di tipo ischemico
in pazienti sottoposti ad intervento sull'albero coronarico per via
percutanea e che non stanno ricevendo una infusione di ReoPro, il
bolo deve essere somministrato da 10 a 60 minuti prima
dell'intervento e seguito da un'infusione per 12 ore.
Istruzioni per la somministrazione
1. Prima della somministrazione, controllare che le preparazioni
di ReoPro non contengano particelle opache; in tal caso, tali
preparazioni NON devono essere usate.
2. Come per ogni altra soluzione contenente proteine, anche per
il ReoPro si deve considerare la possibilità che si possano
verificare reazioni di ipersensibilità. Devono pertanto essere
rapidamente disponibili adrenalina, dopamina, teofillina,
antistaminici e corticosteroidi. Se compaiono sintomi di reazione
allergica od anafilassi, l'infusione deve essere interrotta
immediatamente. È indispensabile la somministrazione sottocutanea di
0,3-0,5 mL di adrenalina in soluzione acquosa (diluizione. 1:1.000),
l'uso di corticosteroidi, l'assistenza della funzione respiratoria ed
altri interventi di rianimazione.
3. Come per tutti i prodotti farmaceutici per uso parenterale,
anche per il ReoPro si deve assicurare l'asepsi.
4. Aspirare in una siringa la quantità di ReoPro necessaria per
effettuare il bolo. Filtrare il farmaco attraverso un filtro sterile
per siringa, non pirogenico ed a basso legame con le proteine, da 0,2
um o 0,22 um (Millipore SLGV025LS o equivalente). La somministrazione
del bolo deve essere effettuata in un (1) minuto.
5. Aspirare in una siringa la quantità di ReoPro necessaria per
effettuare l'infusione continua. Diluire in soluzione salina sterile
allo 0,9% o destrosio al 5% ed infondere il tutto mediante una pompa
per infusione continua alla velocità calcolata. L'infusione continua
deve essere filtrata al momento della diluizione utilizzando un
filtro per siringa, sterile, non pirogenico ed a basso legame con le
proteine, da 0,2 um o 0,22 um (Millipore SLGV025LS o equivalente), o
durante la somministrazione utilizzando un filtro in linea, sterile,
non pirogenico ed a basso legame con le proteine , da 0,2 um o 0,22
um (Abbott 4524 o equivalente). Al termine del periodo di infusione
eliminare la quantità di soluzione non usata.
6. Si raccomanda, quando possibile, di somministrare il ReoPro
per una via endovenosa indipendente, senza miscelarlo con altri
farmaci.
7. Non è stata dimostrata incompatibilità con bottiglie di
vetro, sacche di PVC o presidi per infusione endovenosa.
SOVRADOSAGGIO
Non sono noti eventi avversi in caso di sovradosaggio. Comunque,
in caso di reazioni allergiche acute, trombocitopenia od emorragia
non controllata, la somministrazione di ReoPro deve essere interrotta
immediatamente. Se compare trombocitopenia od emorragia non
controllata, si consiglia di effettuare una trasfusione di piastrine:
Emorragia non controllata (per indicazioni specifiche sul
sanguinamento nella sede di accesso, fare riferimento al paragrafo
PRECAUZIONI D'IMPIEGO).
Se si ritiene necessaria una trasfusione, è importante
determinare il volume circolante del paziente. In caso di ipovolemia,
il volume intravascolare dovrà essere adeguatamente ripristinato con
cristalloidi. Nei pazienti asintomatici, l'anemia normovolemica
(livelli di emoglobina pari a 7-10 g/dL) può essere ben tollerata;
la trasfusione non è indicata a meno che non si osservi un
deterioramento dei segni vitali, o il paziente non ne sviluppi i
segni o i sintomi. Per ripristinare il volume circolante nei
pazienti sintomatici (ad es. con sincope, dispnea, ipotensione
ortostatica, tachicardia) si raccomanda l'impiego di cristalloidi. Se
i sintomi persistono, si raccomanda l'impiego di globuli rossi
concentrati o di sangue intero, unità dopo unità, fino alla
remissione dei sintomi; una unità può essere sufficiente. Negli
studi sull'animale ! stato osservato che la trasfusione di piastrine
ripristina la funzione piastrinica perduta dopo la somministrazione
di ReoPro; nell'uomo, il ripristino della funzione piastrinica è
stato ottenuto con trasfusioni effettuate in modo empirico. In caso
di emorragia grave e non controllata o nella necessità di un
intervento chirurgico di emergenza, il trattamento con ReoPro deve
essere interrotto. Nella maggior parte dei pazienti, il tempo di
sanguinamento ritorna intorno ai 12 minuti nel giro di 12 ore. Se il
tempo di sanguinamento si mantiene superiore ai 12 minuti, potranno
essere trasfuse 10 unità di piastrine. Il ReoPro può essere
spiazzato dai recettori piastrinici del paziente per legarsi alle
piastrine trasfuse. Un'unica trasfusione può essere sufficiente per
ridurre il blocco dei recettori al 60-70%, livello per il quale viene
ripristinata la funzione piastrinica. Per mantenere il tempo di
sanguinamento &lt; o - 12 minuti possono essere necessarie ripetute
trasfusioni di piastrine.
Trombocitopenia. Per ridurre l'incidenza della trombocitopenia,
si dovrà controllare la conta piastrinica prima del trattamento, da
2 a 4 ore dopo il bolo di ReoPro e dopo 24 ore. Nel caso che il
soggetto presenti una marcata riduzione della conta piastrinica, si
dovranno effettuare ulteriori conte piastriniche. A tal fine, il
sangue prelevato dovrà essere immesso in tre provette separate
contenenti, rispettivamente, acido etilendiaminotetracetico (EDTA),
citrato ed eparina per escludere l'eventualità di
psendotrombocitopenia dovuta all'interazione anticoagulante in vitro.
Se invece viene verificata l'esistenza di una vera trombocitopenia,
l'infusione di ReoPro deve essere interrotta immediatamente e si
dovranno effettuare i controlli ed i trattamenti più adeguati.
Si dovrà effettuare un controllo giornaliero della conta
piastrinica fino alla sua normalizzazione. Se la conta piastrinica
sarà inferiore a 60.000 cellale/uL, si dovrà interrompere la
somministrazione di eparina ed aspirina. Se la conta piastrinica
sarà inferiore alle 50.000 cellule/uL, si dovrà provvedere alla
trasfusione di piastrine.
Reazioni allergiche. Sospendere l'infusione di ReoPro (vedi Dose,
Modo e Tempo di somministrazione).
EFFETTI INDESIDERATI
Nello studio EPIC, in cui è stato utilizzato un regime di
eparina standard, non aggiustato sul peso corporeo, le più comuni
complicanze verificatesi in corso di terapia con ReoPro sono state di
tipo emorragico e si sono manifestate durante le prime 36 ore.
L'incidenza di complicanze emorragiche maggiori (diminuzione dei
livelli ematici di emoglobina &gt;5 g/dL), di complicanze emorragiche
minori (macroematuria spontanea, o ematemesi, o perdita ematica con
riduzione dei livelli di emoglobina &gt; 3 g/dL, o con diminuzione
dell'emoglobina &gt; o - 4 g/dL senza perdita ematica evidente) e di
necessità di trasfusioni di emoderivati, è risultata circa doppia.
Nei pazienti che hanno presentato complicanze emorragiche maggiori,
queste si sono verificate, nel 67% dei casi, in regione inguinale a
livello del sito di accesso arterioso.
In uno studio clinico successivo (studio EPILOG), usando il re-
gime di eparina, la rimozione della cannula e gli accorgimenti per
l'accesso all'arteria femorale descritti al paragrafo Precauzioni
d'impiego, l'incidenza di complicanze emorragiche maggiori nei
pazienti trattati con ReoPro (1,8%) non è risultata essere
significativamente differente rispetto a quella osservata nei
pazienti trattati con placebo (3,1%), e non vi è stato un aumento
significativo nell'incidenza di emorragie intracraniche. La riduzione
delle complicanze emorragiche maggiori osservate nello studio EPILOG
è stata ottenuta senza alcuna perdita di efficacia.
Nello studio CAPTURE, in cui non è stato usato un regime di
eparina a basse dosi, l'incidenza di complicanze emorragiche maggiori
non associate con l'intervento di by- pass aorto-coronarico fu più
alta nei pazienti trattati con ReoPro (3,8%) rispetto a quelli
trattati con placebo (1,9%).
Sebbene i dati siano limitati, il trattamento con ReoPro in
pazienti sottoposti a by-pass aorto-coronarico non è stato
accompagnato da un eccesso di complicanze emorragiche maggiori.
Alcuni pazienti che presentavano un tempo di sanguinamento
prolungato, prima di sottoporsi all'intervento chirurgico hanno
ricevuto trasfusioni di piastrine per correggere il tempo di
sanguinamento. Vedi ad Avvertenze Speciali, Ripristino della funzione
piastrinica.
L'incidenza totale di emorragia intracranica e di ictus non
emorragico nei tre principali studi è stata simile, con 7 casi su
2.225 (0,31%)per i pazienti trattati con placebo e 10 casi su 3.112
(0,32%) per i pazienti trattati con ReoPro. L'incidenza di emorragia
intracranica è stata dello 0,13% nei pazienti trattati con placebo e
dello 0,19% nei pazienti trattati con ReoPro.
Gli eventi avversi più frequenti sono stati la dorsalgia,
l'ipotensione, la nausea, il dolore toracico, il vomito, la cefalea,
la bradicardia, la febbre, il dolore nel sito di accesso arterioso e
la trombocitopenia. Raramente sono stati riscontrati tamponamento
cardiaco e la sindrome da distress respiratorio dell'adulto.
L'anticorpo antichimerico umano (HACA) è rilevabile,
generalmente a basso titolo, in circa il 5-6% dei pazienti dopo 2-4
settimane. Dopo trattamento con ReoPro sono state osservate raramente
reazioni allergiche o di ipersensibilità. Comunque, potenzialmente,
una reazione anafilattica si può verificare in qualsiasi momento
durante la somministrazione (Vedi Dose, Modo e Tempo di
Somministrazione).
NEL CASO SI MANIFESTASSERO EFFETTI INDESIDERATI - ANCHE DIVERSI
DA QUELLI DESCRITTI - IL PAZIENTE È INVITATO A COMUNICARLI AL
PROPRIO MEDICO O AL PROPRIO FARMACISTA.
ATTENZIONE: NON UTILIZZARE IL MEDICINALE DOPO LA DATA DI SCADENZA
INDICATA SULLA CONFEZIONE
PRECAUZIONI SPECIALI PER LA CONSERVAZIONE Conservare in
frigorifero (tra + 2 gradi C e + 8 gradi C). Evitare il congelamento
e non usare il prodotto se è stato congelato.
ULTIMA REVISIONE DEL FOGLIO ILLUSTRATIVO DA PARTE DEL MINISTERO
DELLA SANITÀ
3 Giugno 1996