Serie Generale n. 142 del 20-6-1997
DECRETI, DELIBERE E ORDINANZE MINISTERIALI
MINISTERO DELLA SANITA'
MINISTERO DELLA SANITA'
DECRETO 7 aprile 1997
Procedure tecniche per l'esecuzione del controllo di Stato per il vaccino antipoliomielite. (GU Serie Generale n.142 del 20-06-1997)

IL MINISTRO DELLA SANITÀ
Visto il decreto legislativo 29 maggio 1991, n. 178, recante norme
di recepimento delle direttive della Comunità economica europea in
materia di specialità medicinali;
Visto in particolare l'art. 20, comma 5 e 6, del predetto decreto
legislativo, con il quale vengono stabilite norme in materia di
controlli di Stato sui vaccini vivi e sulle relative procedure
tecniche di esecuzione;
Visto il decreto legislativo 30 giugno 1993, n. 267;
Considerato che l'Istituto superiore di sanità ha espresso con
nota n. 041194/Vir.12 in data 5 aprile 1996 il proprio favorevole
parere in merito alla messa a punto delle procedure del controllo del
vaccino antipoliomielite dettando le relative modalità di escuzione;
Visti i pareri favorevoli espressi in proposito dal Consiglio
superiore di sanità nelle sedute del 3 luglio 1996 e del 20 novembre
1996;
Decreta:
Art. 1.
L'Istituto superiore di sanità - ai sensi dell'art. 1, comma 2,
lettera e), del decreto legislativo 30 giugno 1993, n. 267 - effettua
i controlli sul vaccino antipoliomielite.

Art. 2.
Le spese del controllo sono a carico del produttore nella misura
prevista dalla normativa vigente.

Art. 3.
Le procedure tecniche per l'esecuzione del controllo di Stato sul
predetto vaccino, elaborate dall'Istituto superiore di sanità, sono
allegate al presente decreto e ne costituiscono parte integrente.

Art. 4.
Il controllo di Stato non è richiesto per le specialità
medicinali già sottoposte ad analogo controllo da parte delle
autorità sanitarie di uno Stato che faccia parte dell'Unione europea
o con il quale esistano accordi bilaterali.
In tal caso per ogni lotto, prima della immissione in commercio,
dovrà essere fornita al Ministero della sanità copia autenticata
del certificato originale di rilascio.

Art. 5.
Il presente decreto sarà pubblicato nella Gazzetta Ufficiale della
Repubblica italiana ed entrerà in vigore dopo il sessantesimo giorno
dalla sua pubblicazoine.
Roma, 7 aprile 1997
Il Ministro: Bindi
Registrato alla Corte dei conti il 24 aprile 1997
Registro n. 1 Sanità, foglio n. 113

Allegato
PROCEDURE TECNICHE PRE L'ESECUZIONE DEL CONTROLLO DI STATO SUI
VACCINI, IN CONFORMITÀ ALL'ART. 4.3 DELLA DIRETTIVA 89/342/ECC
(PROCEDURA DI BATCH RELEASE).
Fasi di esecuzione del controllo di Stato.
Le procedure di controllo dei vaccini prevedono modalità
differenti a seconda che si tratti di controllo in circostanze
normali (fase 1) o in circostanze particolari (fase 2).
La fase 1 deve essere adottata per ogni lotto di vaccino prima
della sua commercializzazione, mentre la fase 2 rappresenta una
misura transitoria da adottare in particolari circostanze, di seguito
specificate.
I metodi utilizzati per i controlli di fase 1 e di fase 2 ed i
risultati ottenuti devono essere conformi a quanto prescritto dalle
rispettive monografie della Farmacopea Europea (E.P.) Devono essere
inoltre conformi alle specifiche dell'autorizzazione all'immissione
in commercio.
I risultati dei controlli effettuati (fase 1 e fase 2) e la
documentazione inviata dal produttore devono essere conservati
dall'ISS per almeno 10 anni e devono essere disponibili, su
richiesta, alle altre autorità di Controllo nell'ambito comunitario.
1.1. Rilascio del lotto in circostanze normali (fase 1).
Presentazione del protocollo.
Per ogni lotto di vaccino, il produttore deve presentare il
protocollo di produzione ed i saggi effettuati in accordo con le
indicazioni contenute nell'autorizzazione all'immissione in commercio
ed alla corrispondente monografia E.P.
Il protocollo deve essere conforme a quanto indicato in seguito per
ogni specifico vaccino.
Il produttore deve presentare dettagli completi sui risultati dei
controlli eseguiti; non è sufficiente indicare "conforme" o "non
conforme"; se necessario devono essere fornite le specifiche usate
dal produttore. La documentazione inviata deve servire come controllo
della regolarità e della riproducibilità della produzione; deve
quindi essere segnalato ogni saggio che abbia dovuto essere ripetuto
così come ogni prodotto intermedio che sia stato scartato. Ogni
risultato non conforme deve essere dettagliato.
Il protocollo deve essere certificato dal responsabile del Servizio
controllo di qualità o da persona dello stesso servizio cui è stata
delegata la responsabilità del controllo globale del vaccino di cui
trattasi.
Controlli di fase 1.
I saggi effettuati dall'ISS su ogni lotto di vaccino prima del
rilascio dell'autorizzazione sono in accordo con quelli previsti
dalla corrispondente monografia della E.P.
1.2. Rilascio del lotto in circostanze particolari (fase 2).
La fase 2 del rilascio del lotto deve essere introdotta in aggiunta
alla fase 1 in particolari circostanze:
- quando viene proposto un nuovo prodotto;
-quando è stata approvata una variazione nel processo produttivo;
-quando è stata approvata una variazione nel luogo di produzione;
-quando sia stato osservato un aumento inaspettato nella
percentuale o nella natura di reazioni cliniche avverse o quando
siano stati messi in evidenza difetti di qualità nei lotti
precedenti del prodotto;
-quando si verifichi una mancanza di riproducibilità nel processo
produttivo;
-quando vi sia un rapporto critico da parte degli ispettori delle
aziende;
-quando sia presente una variazione nelle procedure di analisi
delle aziende;
-quando sia riscontrata una variabilità inaspettata dei risultati
dei controlli effettuati dal produttore.
Il tipo di controlli supplementari necessari per il rilascio del
lotto è strettamente correlata alle circostanze che hanno chiesto i
controli di fase 2. Informazioni riguardanti lotti che non hanno
superato il controllo di qualità della ditta potrebbero essere
richieste nell'ambito della fase 2 delle procedure di rilascio del
lotto.
L'attivazione della procedura di fase 2 deve essere notificata a
tutti gli Stati membri dell'U.E.
1.3. Certificato di rilascio.
Quando i risultati delle analisi siano soddisfacenti, le Aziende
dovranno ricevere, per ogni lotto approvato, il certificato di
rilascio che deve contenere le seguenti informazioni:
- nome e indirizzo dell'Azienda produttrice;
- marchio registrato e nome commerciale del prodotto;
- numero dell'autorizzazione del prodotto;
- numero di lotto;
- numero di contenitori;
- numero di dosi per contenitore;
- tipo di contenitore;
- data di rilascio e numero di riferimento;
- data di scadenza.
1.4.Procedure tecniche per l'esecuzione del controllo di Stato sul
vaccino antipoliomielitico monovalente per uso orale.
A. Sospensione madre chiarificata.
Il controllo sui vaccini antipoliomielitici è necessario per
assicurare che il vaccino sia efficace ed innocuo.
L'esame delle sospensioni madri monovalenti comprende saggi per la
neurovirulenza, i marcatori genetici in vitro e la contaminazione.
Sono state riscontrate differenze significative nella
neurovirulenza di differenti lotti di vaccino. Queste differenze sono
state collegate ad aspetti del procedimento produttivo quali il
numero di passaggi subiti dal lotto di semenza. Come parte delle
procedure di controllo, l'Istituto superiore di sanità deve
approvare ogni sospensione madre monovalente di vaccino
antipoliomielitico orale che deve essere usata nella preparazione del
prodotto finito trivalente.
Il controllo del vaccino da parte dell'Istituto Superiore di
Sanità include l'esame della neurovirulenza.
Questo saggio richiede una grande esperienza professionale, e
poichè può richiedere tempi lunghi, le sospensioni madri dovranno
essere sottoposte al controllo molto prima della loro utilizzazione
nella produzione del prodotto finito. Il saggio richiede più di
sessanta giorni.
B. Presentazione del protocollo.
Compilati secondo i punti 1.5 e 1.6.
C. Campioni da inviare e saggi da effettuare.
Saggi che devono essere effettuati su ogni sospensione madre
monovalente:
Saggio di neurovirulenza nelle scimmie: il saggio può essere
eseguito:
a) dall'Istituto superiore di sanità. In questo caso la ditta
produttrice invierà 100 ml di sospensione madre chiarificata;
oppure:
b) dalla ditta produttrice: in questo caso i preparati istologici
sono inviati all'Istituto superiore di sanità per una seconda
lettura;
oppure:
c) congiuntamente dalla ditta produttrice e dall'Istituto superiore
di sanità. In questo caso i preparati istologici sono letti
indipendentemente dalla ditta produttrice e dall'Istituto superiore
di sanità.
In qualunque caso i dati riporati nel protocollo sono quelli della
ditta produttrice.
D. Certificato di approvazione.
Il certificato deve contenere le seguenti informazioni:
- nome ed indirizzo della ditta produttrice;
- marchio registrato e nome commerciale del prodotto;
- numero del lotto della sospensione madre monovalente;
- il titolo virale nella sospensione madre;
- il volume della sospensione madre;
- la data di rilascio ed il numero di riferimento.
1.5.Protocolli di produzione e controllo delle sospensioni madri
monovalenti di vaccino antipoliomielitico per uso orale prodotto in
cellule diploidi umane o in linee cellulari continue.
Virus poliomelitico tipo..........................................
Sospensione madre monovalente N...................................
Data dell'approvazione del protocollo indicante la conformità con
la corrispondente monografia della Farmacopea europea e con
l'autorizzazione alla immissione in commercio........................
A. Lotti di semenza virale.
Le informazioni di seguito richieste devono essere presentate per
ogni lotto sottoposto a controllo. Dettagli completi sulla Banca
cellulare primaria e sulla Banca cellulare di lavoro saranno
presentati solo al momento della richiesta di controllo del primo
lotto.
Lotto di semenza virale primario N................................
N di passaggi dal ceppo originale Sabin...........................
Data dell'approvazione del protocollo indicante la conformità con
la corrispondente monografia della Farmacopea europea e con
l'autorizzazione alla immissione in commercio........................
Lotto di semenza virale di lavoro N...............................
N di passaggi dal ceppo originale Sabin...........................
Data dell'approvazione del protocollo indicante la monografia della
Farmacopea europea e con l'autorizzazione alla immissione in
commercio............................................................
B. Substrato cellulare per la propagazione virale.
Le informazioni di seguito richieste devono essere presentate per
ogni lotto sottoposto a controllo. Dettagli completi sulla Banca
Cellulare primaria e sulla Banca cellulare di lavoro saranno
presentati solo al momento della richiesta di controllo del primo
lotto.
Banca cellulare di lavoro N.......................................
N di passaggio....................................................
Data dell'approvazione del protocollo indicante la conformità con
la corrispondente monografia della Farmacopea europea e con
l'autorizzazione alla immissione in commercio........................
N del lotto di cellule per la produzione..........................
Data dello scongelamento della fiala della Banca cellulare del
lavoro...............................................................
Natura e concentrazione degli antibiotici usati nel terreno di
mantenimento delle colture cellulari per la produzione...............
C. Cellule di controllo.
Le informazioni sulle cellule di controllo devono essere fornite
per ogni raccolta singola utilizzando moduli aggiuntivi se
necessario.
Proporzione tra le colture cellulari di controllo e le colture
cellulari per la produzione..........................................
Saggio di identità...............................................
Periodo di osservazione delle colture.............................
- % eliminata per ragioni non specifiche..........................
- Altre osservazioni..............................................
- Risultato.......................................................
- Saggio per virus estranei emoadsorbenti:
- Data...........................................................
- Tipo di emazie.................................................
- Temperatura....................................................
- % delle colture saggiate.......................................
- Risultato......................................................
Saggi sui fluidi supernatanti delle colture cellulari:
- Data del prelievo...............................................
- Saggi su colture cellulari per virus estranei emoadsorbenti:
- Tipo di cellule di scimmia.....................................
- Volume saggiato...............................................
- Periodo di osservazione.......................................
- Data della fine del saggio....................................
- Risultato.....................................................
- Tipo di cellule umane..........................................
- Volume saggiato...............................................
- Periodo di osservazione.......................................
- Data della fine del saggio....................................
- Risultato.....................................................
D. Colture cellulari per la produzione.
- Molteplicità di infezione......................................
- Livello di passaggio per la moltiplicazione virale..............
- N di colture inoculare..........................................
- Data dell'inoculo...............................................
- Temperatura di incubazione......................................
- Periodo di incubazione..........................................
E. Raccolte singole.
- N di colture raccolte...........................................
- Volume raccolto.................................................
- Data della raccolta.............................................
- Saggi per batteri, funghi, micoplasmi...........................
- Risultato......................................................
Saggi sulle raccolte singole neutralizzate........................
- N. del lotto di antisiero......................................
- Tipo di cellule renali di scimmia..............................
- Volume saggiato...............................................
- Periodo di osservazione.......................................
- Data della fine del saggio....................................
- Risultato.....................................................
- Tipo di cellule umane..........................................
- Volume saggiato...............................................
- Periodo di osservazione.......................................
- Data della fine del saggio....................................
- Risultato.....................................................
Se la produzione è in cellule diploidi umane.....................
- N. del lotto e tipo delle cellule diploidi umane usate nel saggio
- Volume saggiato................................................
- Periodo di osservazione........................................
- Data della fine del saggio.....................................
- Risultato......................................................
F. Sospensione madre monovalente.
Vedi 1.6 E.
G. Certificazione.
Nome (dattiloscritto) e firma del direttore del laboratorio di
produzione...........................................................
Certificazione della persona avente la responsabilità della
produzione e del controllo del vaccino:
Io certifico che il lotto N. . . .. di sospensione madre del
vaccino antipoliomielitico orale soddisfa i requisiti della
corrispondente monografia della Farmacopea europea e quelli
dell'autorizzazione alla immissione in commercio.
Nome (dattiloscritto).............................................
Firma:............................................................
Data:.............................................................
1.6.Protocolli di produzione e controllo delle sospensioni madri
monovalenti di vaccino antipoliomelitico per uso orale prodotte in
colture primarie di cellule renali di scimmia.
Virus poliomelitico tipo..........................................
Sospensione madre monovalente N...................................
Data dell'approvazione del protocollo indicante la conformità con
la corrispondente monografia della Farmacopea europea e con
l'autorizzazione alla immissione in commercio........................
A. Lotti di semenza virale.
Le informazioni di seguito richieste devono essere presentate per
ogni lotto sottoposto a controllo. Dettagli completi sulla Banca
cellulare primaria e sulla Banca cellulare di lavoro saranno
presentati solo al momento della richiesta di controllo del primo
lotto.
Lotto di semenza virale primario N................................
N. di passaggi dal ceppo originale Sabin..........................
Data dell'approvazione del protocollo indicante la conformità con
la corrispondente monografia della...................................
Farmacopea Europea e con l'autorizzazione alla immissione in
commercio............................................................
Lotto di semenza virale di lavoro N...............................
N. di passaggi dal ceppo originale Sabin..........................
Data dell'approvazione del protocollo indicante la conformità con
la corrispondente monografia della Farmacopea Europea e con
l'autorizzazione alla immissione in commercio........................
B. Substrato per la propagazione virale.
Specie delle scimmie..............................................
Lotto di quarantena N.............................................
Saggi e risultati diagnostici (tubercolina e sierologia)..........
% delle scimmie sopravvissute al periodo di quarantena............
N. di scimmie per la produzione...................................
Data della tripsinizzazione.......................................
N. di colture preparate...........................................
Natura e concentrazione degli antibiotici usati nel terreno di
mantenimento delle colture cellulari.................................
Osservazione delle cellule al momento dell'inoculo................
Saggi al momento dell'inoculo sui fluidi supernatanti delle colture
cellulari provenienti dalle scimmie (numero e N. di identificazione).
- Cellule renali di scimmia (specie e N. di identificazione).......
- Volume saggiato................................................
- Risultato......................................................
- Cellule renali di coniglio......................................
- Volume saggiato................................................
- Risultato......................................................
- Saggio per il virus del morbillo................................
- Volume saggiato................................................
- Risultato......................................................
O. Cellule di controllo.
Le informazioni sulle cellule di controllo devono essere fornite
per ogni raccolta singola, utilizzando moduli aggiuntivi se
necessario.
Proporzione tra le colture cellulari di controllo e le colture
cellulari per la produzione..........................................
- Periodo di osservazione delle colture...........................
- % eliminata per ragioni non specifiche..........................
- Risultato.......................................................
- Saggio per virus estranei emoadsorbenti.........................
- Data...........................................................
- Tipo di emazie.................................................
- Temperatura....................................................
- % delle colture saggiate.......................................
- Risultato......................................................
Saggi sulla miscela di fluidi supernatanti delle colture cellulari
- Data del prelievo...............................................
- Saggi su colture cellulari per virus estranei emoadsorbenti
- Tipo di cellule di scimmia.....................................
- Volume saggiato...............................................
- Periodo di osservazione.......................................
- Data della fine del saggio....................................
- Risultato.....................................................
- Tipo di cellule umane..........................................
- Volume saggiato...............................................
- Periodo di osservazione.......................................
- Data della fine del saggio....................................
- Risultato.....................................................
- Cellule renali di coniglio.....................................
- Volume saggiato...............................................
- Periodo di osservazione.......................................
- Data della fine del saggio....................................
- Risultato.....................................................
D. Colture cellulari per la produzione.
Molteplicità di infezione........................................
E. Sospensioni madri monovalenti.
Data della filtrazione della sospensione madre....................
Porosità del filtro utilizzato...................................
Natura e quantità di eventuali stabilizzanti e/o conservanti......
Data in cui sono stati aggiunti...................................
Data del prelievo.................................................
Saggio di identità...............................................
- Data............................................................
- Metodo..........................................................
- Risultato.......................................................
Concentrazione virale
- Data............................................................
- Metodo..........................................................
- Risultato.......................................................
Saggio in coniglio
- N. e peso degli animali.........................................
- Data dell'inoculo...............................................
- Risultati dell'inoculo..........................................
- Quantità inoculata.............................................
- Risultato (N. dei sopravvissuti etc.)...........................
Saggi di cavia
- N. e peso degli animali.........................................
- Data dell'inoculo...............................................
- Risultati dell'inoculo..........................................
- Quantità inoculata.............................................
- Risultato (N. dei sopravvissuti etc.)...........................
Saggi per la regolarità delle caratteristiche virali.............
- Saggio di neurovirulenza........................................
- Specie delle scimmie inoculate..................................
- Dose di virus vaccinale inoculata...............................
- N. di scimmie valide inoculate col campione in esame............
- N. di scimmie positive..........................................
- Preparazione di riferimento.....................................
- Dose di preparazione di riferimento inoculata...................
- N. di scimmie valide inoculate con la preparazione di riferimento
- N. di scimmie positive..........................................
- Data del saggio.................................................
- Risultato.......................................................
- Media del punteggio delle lesioni del campione in esame..........
- Media del punteggio delle lesioni della preparazione di
riferimento (accludere i risultati dettagliati sulle osservazioni
istologiche).........................................................
Saggi per i marcatori in vitro
- ret 40..........................................................
- Data del saggio................................................
- Riduzione del titolo della sospensione madre...................
- Riduzione del titolo della preparazione di riferimento negativa
- Riduzione del titolo della preparazione di riferimento positiva
- Risultato......................................................
- Ulteriori saggi in vitro per i marcatori........................
- Metodo.........................................................
- Dettagli.......................................................
- Data del saggio................................................
- Risultato......................................................
F. Certificazione.
Nome (dattiloscritto) e firma del direttore del laboratorio di
produzione...........................................................
Certificazione della persona avente la responsabilità della
produzione e del controllo del vaccino:
Io certifico che il lotto N. . . .. di sospensione madre del
vaccino antipoliomielitico orale soddisfa i requisiti della
corrispondente monografia della Farmacopea Europea e quelli
dell'autorizzazione alla immissione in commercio.
Nome (dattiloscritto).............................................
Firma:............................................................
Data:.............................................................
1.6.Prodotto finito.
Il prodotto finito deve essere inviato al controllo di Stato solo
quando le sospensioni madri monovalenti sono state approvate
dall'Istituto superiore di sanità.
A) Presentazione del protocollo.
Compilati secondo il punto 1.7.
B) Campioni da inviare e saggi da effettuare.
Almeno venti contenitori monodose o multidose di ogni lotto di
prodotto finito devono essere inviati all'Istituto superiore di
sanità.
Saggi da eseguire:
- Titolazione virale e identità per ogni sierotipo presente nel
vaccino.
- Stabilità termica.
1.7.Protocolli di produzione e controllo dei lotti finali di
vaccino antipoliomielitico per uso orale.
Nome ed indirizzo del produttore..................................
Nome commerciale del prodotto.....................................
N. di autorizzazioine alla immissione in commercio................
N. del lotto di sospensione madre.................................
Lotto finale N....................................................
N. di contenitori costituenti il Lotto finale.....................
Tipo di contenitori...............................................
Data di inizio dell'ultima determinazione della concentrazione
virale...............................................................
Periodo di validità..............................................
Data di scadenza..................................................
Natura e concentrazione dello stabilizzante.......................
Volume della singola dose umana (in gocce e/o ml).................
Concentrazione virale prescritta per singola dose umana
Tipo 1 Tipo 2 Tipo 3
......... ........ ........
Natura degli antibiotici presenti nel vaccino e quantità contenuta
in una singola dose umana............................................
Cellule utilizzate per la produzione..............................
N. delle sospensioni madri monvalenti utilizzate nel vaccino
trivalente
Tipo 1 Tipo 2 Tipo 3
......... ........ ........
A. Sospensione madre finale.
Lotto N...........................................................
Data di produzione................................................
N. delle sospensioni madri monvalenti utilizzate nel vaccino
trivalente
Tipo 1 Tipo 2 Tipo 3
......... ........ ........
Volume............................................................
Natura e volume dello stabilizzante...............................
Volume totale della miscela.......................................
Saggio di sterilità..............................................
- Data e terreni utilizzati.......................................
Risultato.........................................................
B. Lotto finale.
Volume totale per l'infialamento finale...........................
Data dell'infialamento finale.....................................
N. di contenitori infialati.......................................
N. di contenitori ottenuti........................................
Saggio di identità...............................................
- Metodo..........................................................
- Risultato.......................................................
Saggio di sterilità..............................................
- N. di contenitori esaminati.....................................
- Data e terreni utilizzati.......................................
- Risultato.......................................................
Dosaggio e stabilità termica
Tipo 1 Tipo 2 Tipo 3
......... ........ ........
- N. del lotto di antisiero utilizzato nel saggio.................
- Data del saggio.................................................
- Concentrazione di ognuno dei tipi virali
Vaccino
Tipo 1 Tipo 2 Tipo 3
......... ........ ........
- Titolo virale totale (dopo 48 h a 37 C).........................
- Concentrazione di ognuno dei tipi virali
Vaccino di riferimento
Tipo 1 Tipo 2 Tipo 3
......... ........ ........
C. Certificazione.
Nome (dattiloscritto) e firma del direttore del laboratorio di
produzione...........................................................
Certificazione della persona avente la responsabilità della
produzione e del controllo del vaccino:
Io certifico che il lotto N. . . .. di sospensione madre del
vaccino antipoliomielitico orale soddisfa i requisiti della
corrispondente monografia della Farmacopea europea e quelli
dell'autorizzazione alla immissione in commercio.
Nome (dattiloscritto).............................................
Firma:............................................................
Data:.............................................................