Serie Generale n. 74 del 28-3-2023
DECRETI E DELIBERE DI ALTRE AUTORITA'
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
DETERMINA 21 marzo 2023
Aggiornamento della Nota AIFA 39 di cui alla determina n. 390/2021 del 6 aprile 2021. (Determina n. DG/104/2023). (23A01960) (GU Serie Generale n.74 del 28-03-2023)

IL SOSTITUTO DEL DIRETTORE GENERALE

Visto l'art. 48 del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269,
recante «Disposizioni urgenti per favorire lo sviluppo e per la
correzione dell'andamento dei conti pubblici», convertito, con
modificazioni, nella legge 24 novembre 2003, n. 326, che ha istituito
l'Agenzia italiana del farmaco e, in particolare, il comma 33, che
dispone la negoziazione del prezzo per i prodotti rimborsati dal
Servizio sanitario nazionale tra Agenzia e produttori;
Visto il decreto n. 245 del 20 settembre 2004 del Ministro della
salute, di concerto con i Ministri della funzione pubblica e
dell'economia e delle finanze, recante norme sull'organizzazione e il
funzionamento dell'Agenzia italiana del farmaco, emanato a norma
dell'art. 48, comma 13, sopra citato, come modificato dal decreto n.
53 del Ministero della salute di concerto con i Ministri per la
pubblica amministrazione e la semplificazione e dell'economia e delle
finanze del 29 marzo 2012;
Visto il regolamento di organizzazione, del funzionamento e
dell'ordinamento del personale dell'Agenzia italiana del farmaco,
pubblicato sul sito istituzionale dell'Agenzia (comunicazione in
Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana - Serie generale n. 140
del 17 giugno 2016) (in appresso «regolamento»);
Visto il decreto del Ministro della salute del 20 gennaio 2023, con
il quale la dott.ssa Anna Rosa Marra, a decorrere dal 25 gennaio
2023, è stata nominata sostituto del direttore generale dell'Agenzia
italiana del farmaco, nelle more dell'attuazione delle disposizioni
di cui all'art. 3 del decreto-legge n. 169 del 2022, convertito, con
modificazioni, dalla legge n. 196 del 2022;
Vista la legge 24 dicembre 1993, n. 537, concernente «Interventi
correttivi di finanza pubblica», con particolare riferimento all'art.
8, comma 10, che prevede la classificazione dei medicinali erogabili
a carico del Servizio sanitario nazionale;
Visto l'art. 1, comma 4, del decreto-legge 20 giugno 1996, n. 323,
convertito, con modificazioni, nella legge 8 agosto 1996, n. 425, il
quale stabilisce che la prescrizione dei medicinali rimborsabili dal
Servizio sanitario nazionale (SSN) sia conforme alle condizioni e
limitazioni previste dai provvedimenti della Commissione unica del
farmaco;
Visto il decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219 recante
«Attuazione della direttiva 2001/83/CE (e successive direttive di
modifica) relativa ad un codice comunitario concernente i medicinali
per uso umano»;
Vista la determina AIFA del 29 ottobre 2004 «Note AIFA 2004 -
Revisione delle note CUF»), pubblicata nel Supplemento ordinario alla
Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana del 4 novembre 2004,
Serie generale, n. 259;
Vista la determina AIFA del 4 gennaio 2007 «Note AIFA 2006-2007 per
l'uso appropriato dei farmaci», pubblicata nella Gazzetta Ufficiale
della Repubblica italiana, Serie generale, n. 7 del 10 gennaio 2007,
Supplemento ordinario n. 6;
Vista la determina AIFA n. 390/2021 del 6 aprile 2021 di «Modifica
della Nota AIFA 39 di cui alla determina AIFA n. 458/2020»,
pubblicata nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana, Serie
generale, n. 87 del 12 aprile 2021;
Vista la determina AIFA n. 430/2021 del 16 aprile 2021 di
«Rettifica dell'allegato alla determina n. 390/2021 del 6 aprile
2021, concernente la modifica della Nota AIFA 39 di cui alla
determina AIFA n. 458/2020», pubblicata nella Gazzetta Ufficiale
della Repubblica italiana, Serie generale, n. 100 del 27 aprile 2021;
Considerato il parere reso dalla Commissione consultiva
tecnico-scientifica nella sua seduta del 6-8 giugno 2022, con cui si
è ritenuto di aggiornare il testo della Nota AIFA 39 con
l'inserimento del principio attivo somatrogon;
Ritenuto, pertanto, di dover provvedere, alla luce delle attuali
informazioni tecnico-scientifiche, per le motivazioni di cui sopra e
secondo la metodologia descritta nell'allegato alla presente
determina, che costituisce parte integrante e sostanziale del
provvedimento, alla modifica dell'allegato alla determina AIFA n.
430/2021 del 16 aprile 2021, che sostituisce, aggiornandolo,
l'attuale Nota AIFA 39;

Determina:

Art. 1

Aggiornamento Nota 39

L'allegato al presente provvedimento, che ne costituisce parte
integrante e sostanziale, sostituisce il testo della Nota AIFA 39,
annesso alla determina AIFA n. 430/2021 del 16 aprile 2021,
pubblicata nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana, Serie
generale, n. 100 del 27 aprile 2021.

Art. 2

Disposizioni finali

La presente determina ha effetto dal giorno successivo alla sua
pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana.
Roma, 21 marzo 2023

Il sostituto del direttore generale: Marra

Allegato

NOTA AIFA 39

Ormone della crescita e analoghi (Somatropina, Somatrogon)

La prescrizione di ormone della crescita e analoghi a carico del
Servizio sanitario nazionale (SSN), su diagnosi e piano terapeutico
di centri specializzati, università, aziende ospedaliere, aziende
sanitarie, IRCCS, individuati dalle regioni e dalle Province autonome
di Trento e Bolzano, è limitata alle condizioni sotto indicate in
base all'età del soggetto in trattamento.
Si sottolinea a tal proposito che la suddivisione in fasce d'età
sotto riportata fa riferimento all'età del soggetto al momento della
prescrizione e non al momento della prima diagnosi.
NB. Si richiama al rispetto di quanto riportato nel Riassunto
delle caratteristiche dei prodotto (RCP) delle diverse specialità
medicinali, laddove questo preveda indicazioni e/o raccomandazioni
più restrittive rispetto a quelle riportate nella presente Nota.
Periodo neonatale (entro il primo mese di vita)
Se durante una crisi ipoglicemica l'ormone della crescita (GH)
sierico &lt;5 ng/mL e se è presente almeno un altro deficit ipofisario
e/o le classiche anomalie morfologiche RMN (ectopia della
neuroipofisi, ipoplasia della adenoipofisi con anomalie del
peduncolo). In tali casi non è necessario praticare i test
farmacologici.
A partire dal secondo mese fino a 2 anni di vita
Se la RMN ha dimostrato una anomalia della adenoipofisi associata
a quella del peduncolo e/o della neuroipofisi in un bambino con
decelerazione della velocità di crescita (perdita di almeno 0,5 SDS
di lunghezza) valutato per almeno 6 mesi e/o segni clinici riferibili
a ipopituitarismo e\o ipoglicemia. In tali casi non è necessario
praticare i test farmacologici.
Età evolutiva
Nelle seguenti condizioni:
1) Bassa statura da deficit di GH (GHD), definita dai seguenti
parametri:
I. Parametri clinico - auxologici:
a) statura ≤ -3 DS;
oppure
b) statura ≤ -2 DS e velocità di crescita/anno ≤-1,0 DS
per età e sesso valutata a distanza di almeno 6 mesi o una riduzione
della statura di 0,5 DS/anno per l'età nei bambini di età superiore
a due anni;
oppure
c) statura ≤-1,5 DS rispetto al target genetico e velocità
di crescita/anno ≤-2 DS o ≤-1,5 DS dopo 2 anni consecutivi;
oppure
d) velocità di crescita/anno ≤-2 DS o ≤-1,5 DS dopo 2 anni
consecutivi, anche in assenza di bassa statura e dopo aver escluso
altre forme morbose come causa del deficit di crescita;
oppure
e) malformazioni/lesioni ipotalamo-ipofisario dimostrate a
livello neuro-radiologico.
associati a:
II. Parametri di laboratorio:
Risposta di GH &lt;8 μg/L a due diversi test farmacologici
eseguiti in giorni differenti.
Uno dei due test può essere GHRH+arginina ed in tal caso
per GHD si intende una risposta di GH &lt; 20 μg/L.
Nota: nei pazienti con diagnosi di deficit di GH effettuata prima
del 2014 (nota 39 in cui il cut-off per il GHD era picco di GH &lt;10
ng/mL) non è necessario ripetere i test da stimolo per la conferma
diagnostica.
2) Deficit staturale in pazienti con sindrome di Turner
dimostrata citogeneticamente;
3) Deficit staturale nell'insufficienza renale cronica;
4) Soggetti affetti dalla sindrome di Prader Willi, dimostrata
geneticamente, con normale funzionalità respiratoria e non affetti
da: obesità severa (definita con BMI &gt;95° centile), diabete mellito
non controllato, sindrome dell'apnea ostruttiva nel sonno esclusa
mediante poligrafia o polisonnografia, tumore in fase attiva, psicosi
attiva;
5) Deficit staturale in soggetti con alterata funzione del gene
SHOX, dimostrata geneticamente;
6) Bambini nati piccoli per l'età gestazionale (SGA-Small for
Gestational Age), diagnosticati sulla base dei seguenti criteri:
Peso alla nascita nei nati singoli ≤-2 DS (&lt;3° centile) per
l'età gestazionale, secondo le tavole di Bertino;
e/o
Lunghezza alla nascita ≤-2 DS secondo le tavole di Bertino;
associate a:
Età ≥4 anni, al momento della proposta di terapia con ormone
della crescita e analoghi;
Statura ≤-2,5 DS e velocità di crescita &lt;50° centile;
7) Soggetti affetti dalla sindrome di Noonan, dimostrata
geneticamente, con statura ≤ -2,5 DS.
Età di transizione
Si definisce «età di transizione» quella compresa tra il momento
del raggiungimento della statura definitiva del soggetto trattato e
l'età di 25 anni. Durante tale eta':
a) la terapia con ormone della crescita e analoghi può essere
proseguita senza successive rivalutazioni nei soggetti con:
1) deficit di GH causato da mutazione genetica documentata;
2) panipopituitarismo o ipopituitarismo comprendente 3 o più
deficit ipofisari congeniti o acquisiti.
b) tutti gli altri soggetti con GHD devono essere rivalutati
(re-testing) dopo almeno un mese dalla sospensione del trattamento
sostitutivo con rGH e la terapia può essere proseguita se:
1) deficit di GH confermato con GH&lt;6 μg/L dopo ipoglicemia
insulinica (ITT);
2) deficit di GH confermato con GH&lt;19 μg/L dopo
GHRH+arginina.
c) nei soggetti con Sindrome di Prader-Willi la terapia può
essere proseguita se presentano:
panipopituitarismo congenito o acquisito organico;
oppure
tre deficit ante-ipofisari associati;
oppure
se dopo almeno un mese dalla sospensione del trattamento
sostitutivo con GH si ottiene una risposta di GH &lt;6 ng/ml dopo un
test dell'ipoglicemia insulinica (ITT). Se controindicato l'ITT,
effettuare una valutazione del BMI ed eseguire un test di stimolo
combinato con GHRH + arginina e riprendere la terapia con GH se:
BMI &lt; 25: picco di GH &lt; 11,5 ng/ml
BMI 25-30: picco di GH &lt; 8 ng/ml
BMI &gt; 30: picco di GH &lt; 4,1 ng/ml
Al raggiungimento della statura definitiva non è più indicata
la terapia con rGH nelle seguenti patologie:
Sindrome di Turner;
Insufficienza renale cronica;
Soggetti nati piccoli per età gestazionale (SGA);
Soggetti con alterata funzione del gene SHOX;
Soggetti con sindrome di Noonan accertata geneticamente
Età adulta
La terapia con rGH in età adulta è indicata nei casi di:
1) Ipopituitarismo post ipofisectomia totale o parziale
(chirurgica, da radiazioni);
2) Ipopituitarismo idiopatico, post ipofisite autoimmune, post
trauma cranio-encefalico, da terapie chirurgiche o radianti per
neoplasie sellari e parasellari, da sella vuota primitiva, da
Sindrome di Sheehan;
3) Deficit congenito di GH da causa genetica dimostrata.
I test diagnostici da utilizzare e i livelli di GH che indicano
un deficit dipendono dal BMI e dall'età, per cui:
in pazienti obesi (BMI &gt;30 kg/m²): utilizzare GHRH+arginina; GH
deficit se il picco di GH &lt;4 μg/L;
in pazienti con BMI &lt;29,9 kg/m² e con età &gt;25 anni: GH deficit
se con il test dell'ipoglicemia insulinica (ITT) GH &lt;3 μg/L oppure
con il test GHRH+arginina GH &lt;9 μg/L.
NB. Somatrogon è indicato per il trattamento di bambini e
adolescenti a partire dai 3 anni di età con disturbi della crescita
da insufficiente secrezione dell'ormone della crescita.
Somatrogon non è indicato per il trattamento a lungo termine di
pazienti pediatrici con scarso accrescimento dovuto a sindrome di
Prader-Willi geneticamente confermata, a meno che non abbiano
ricevuto anche una diagnosi di GHD.

Descrizione completa della nota: Razionale

Commissioni regionali
In ogni regione sono costituite le Commissioni regionali preposte
alla sorveglianza epidemiologica relativa alla terapia con ormone
della crescita e analoghi a livello regionale.
Le Commissioni svolgono attività valutativa, quale, ad esempio,
individuazione dei centri autorizzati alla prescrizione o
monitoraggio dell'appropriatezza del trattamento, e autorizzativa nei
casi di richieste specifiche sottoposte dai centri clinici. Le
Commissioni, previa valutazione di tutta la documentazione
necessaria, possono autorizzare esclusivamente la rimborsabilità
della terapia con ormone della crescita e analoghi nei casi di
indicazioni autorizzate (come da scheda tecnica del farmaco) ma non
corrispondenti ai criteri previsti dalla Nota. A tal proposito, si
consiglia di prendere visione dei documenti su tale tema elaborati
congiuntamente dalle società scientifiche, dall'AIFA e dall'Istituto
superiore di sanità.
Si ribadisce che l'uso di un farmaco a base di ormone della
crescita e analoghi per una patologia non compresa nelle indicazioni
autorizzate è da ritenersi off-label ed è, pertanto, soggetto alla
normativa vigente.
Età evolutiva
In soggetti di età inferiore a 8 anni nelle femmine e 9 anni nei
maschi o di età maggiore purchè impuberi (G1, B1, PH1 di Tanner)
con statura &lt; -3 DS oppure statura &lt; -2,5 DS e velocità di
crescita/anno &lt; -1 DS rispetto alla norma per età e sesso, misurata
con le stesse modalità a distanza di almeno 6 mesi e che pur non
presentando una chiara riduzione dei livelli di GH ricadono in una
condizione clinicamente riconducibile al deficit di GH, la terapia
può essere rimborsata solo se autorizzata dalla Commissione
regionale preposta alla sorveglianza epidemiologica e al monitoraggio
dell'appropriatezza del trattamento con ormone della crescita e
analoghi.
Il dosaggio delle formulazioni a base di somatropina non dovrà
superare 50μg/kg/die (raccomandazione EMA).
Nei soggetti in trattamento con Somatrogon si consiglia di
monitorare i livelli di IGF-I ogni 3 mesi. Nei soggetti con deficit
isolato di GH, senza anomalie neuro-radiologiche e in assenza di
mutazioni genetiche, è consigliabile effettuare il re-testing
durante il periodo puberale, prima del raggiungimento della statura
definitiva.
Nella sindrome di Turner, nei pazienti con IRC, e nei bambini
SGA, SHOXD e sindrome di Noonan, la terapia deve essere sospesa al
raggiungimento della statura finale.
Età di transizione
Nei pazienti con deficit congenito di GH da causa genetica
dimostrata e in quelli con ipopituitarismo comprendente 3 o più
deficit ipofisari (considerando il deficit di FSH/LH come un unico
difetto gonadotropinico) già accertati, la presenza del deficit di
GH è fortemente probabile e pertanto i test di stimolo potrebbero
essere opzionali.
Età adulta
Soggetti adulti con deficit di GH presentano un quadro clinico
sindromico che comprende un peggioramento della qualità di vita
misurato con test psicometrici validati, una riduzione della forza
muscolare, un aumento dell'adipe viscerale che, insieme a un
peggioramento del metabolismo lipidico, costituisce un fattore di
rischio per complicanze cardiovascolari che precocemente possono
portare a morte questi pazienti.
Il trattamento sostitutivo con GH biosintetico va comunque
riservato solo ai casi nei quali vi sia un severo deficit di GH
all'interno di un appropriato contesto clinico e dimostrato secondo i
parametri sopra riportati.
Il test GHRH+arginina e il test ITT sono considerati parimenti
test di prima scelta sulla base di estesi studi consegnati alla
letteratura e riconosciuti a livello di Consensus Conference
Internazionali. È raccomandato che questi test siano usati con
riferimento a limiti di normalità specifici per ognuno dei test
(vedi sopra).
Nei pazienti con deficit congenito di GH da causa genetica
dimostrata e in quelli con ipopituitarismo comprendente almeno 3 o
più deficit ipofisari (considerando il deficit di FSH/LH come un
unico difetto gonadotropinico) già accertati, la presenza del
deficit di GH è fortemente probabile e pertanto i test di stimolo
potrebbero essere opzionali.
Il rigoroso rispetto di tali criteri clinici ed ormonali esclude
la possibilità di un uso improprio o eccessivo del farmaco.
Sorveglianza
L'Istituto superiore di sanità (ISS) è incaricato della
sorveglianza epidemiologica nazionale mediante un registro
informatizzato dell'ormone della crescita (Registro nazionale degli
assuntori dell'ormone della crescita-RNAOC)), incluso nel decreto del
Presidente del Consiglio dei ministri 3 marzo 2017-allegato B (G.U.
12 maggio 2017). L'attività del registro nazionale si svolge in
stretta collaborazione con le Commissioni regionali, nominate dalle
singole regioni, che indicano i centri autorizzati alla prescrizione
dell'ormone della crescita e analoghi e supervisionano l'attività
dei centri stessi. La registrazione delle prescrizioni nel registro
dell'ISS, o in registri regionali (compreso quello delle malattie
rare), che devono comunque prevedere la raccolta delle informazioni
richieste dalla Nota 39 e l'integrazione nel database nazionale del
RNAOC, è condizione vincolante per la rimborsabilità della terapia
da parte del SSN. Annualmente l'Istituto superiore di sanità
provvederà a redigere un rapporto e a inviarlo all'Agenzia italiana
del farmaco (AIFA) e alla conferenza degli assessori alla sanità
delle regioni e province autonome.
Attività sportiva
Per chiunque pratichi attività sportiva organizzata sotto
l'egida della Federazione internazionale competente e/o del CONI e/o
del Comitato italiano paralimpico (CIP), anche se il trattamento che
effettua è contemplato dalla Nota 39, è comunque necessario
ottenere l'esenzione ai fini terapeutici nel rispetto della normativa
antidoping.
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