Serie Generale n. 127 del 4-6-2001
DECRETI, DELIBERE E ORDINANZE MINISTERIALI
MINISTERO DELLA SANITA'
MINISTERO DELLA SANITA'
DECRETO 24 maggio 2001
Protocollo di monitoraggio per il trattamento dei pazienti affetti da artrite reumatoide con farmaci "biologici" anti-TNF(alfa) denominato "Studio osservazionale Antares". (GU Serie Generale n.127 del 04-06-2001)

IL MINISTRO DELLA SANITÀ

Visto il decreto legislativo 29 maggio 1991, n. 178, e successive
modificazioni ed integrazioni, concernente il "Recepimento delle
direttive della Comunità economica europea in materia di specialità
medicinali", e in particolare l'art. 16;
Visto il decreto legislativo 30 giugno 1993, n. 266, recante il
riordinamento del Ministero della sanità ai sensi dell'art. 1, comma
1, lettera h), della legge 23 ottobre 1992, n. 421, e in particolare
l'art. 7;
Considerato che la Commissione unica del farmaco del triennio
1998-2000 e la Direzione generale della valutazione dei medicinali e
della farmacovigilanza, nell'ambito dei progetti speciali di
applicazione, monitoraggio, e valutazione di trattamenti
farmacologici di nuova introduzione in patologie di particolare
rilevanza, hanno predisposto un protocollo di monitoraggio per il
trattamento dei pazienti affetti da artrite reumatoide con farmaci
"biologici" anti-TNF(alfa)denominato "Studio osservazionale Antares";
Considerato che il protocollo sarà coordinato dalla stessa
Direzione generale della valutazione dei medicinali e della
farmacovigilanza e attuato d'intesa con la Società italiana di
reumatologia (SIR), con il gruppo di studio di reumatologia della
Società italiana di pediatria (SIP), le regioni e le province
autonome di Trento e Bolzano;
Visti i decreti UAC/C/n. 139/2001 del 10 aprile 2001 e UAC/C/n.
140/2001 del 10 aprile 2001, pubblicati nella Gazzetta Ufficiale -
serie generale - n. 101 del 3 maggio 2001, riguardanti,
rispettivamente, la specialità medicinale "Remicade", a base di
Infliximab, e la specialità medicinale "Enbrel", a base di
Etanercept, nei quali, relativamente al regime di distribuzione, si
precisa "con prescrizione e distribuzione da parte di centri
specializzati individuati dalle regioni e province autonome secondo
le modalità definite nel progetto denominato "Antares che verrà
adottato con successivo provvedimento";
Decreta:
È approvato il protocollo di monitoraggio per il trattamento dei
pazienti affetti da artrite reumatoide con farmaci "biologici"
anti-TNF(alfa)denominato "Studio osservazionale Antares" previsto dai
decreti dirigenziali citati in premessa e riportato nel documento
allegato che costituisce parte integrante del presente decreto.
Il presente decreto sarà pubblicato nella Gazzetta Ufficiale della
Repubblica italiana ed entrerà in vigore il 4 giugno 2001.
Roma, 24 maggio 2001
Il Ministro: Veronesi

Allegato
STUDIO OSSERVAZIONALE ANTARES
Trattamento dei pazienti affetti da artrite reumatoide
con farmaci "biologici" anti-TNF(alfa)

Terapia anti-TNF(alfa) nell'artrite reumatoide.

Le recenti acquisizioni sul processo reumatoide nelle sue diverse
componenti di flogosi, proliferazione sinoviale e distruzione
articolare hanno permesso di mettere a punto farmaci, ottenuti
mediante biotecnologie, selettivamente mirati ai meccanismi
patogenetici della malattia. Molti farmaci biologici potenzialmente
attivi nell'AR sono attualmente in fase di studio. Tra questi, gli
agenti in grado di bloccare il TNF(alfa) Etanercept e Infliximab)
sono quelli maggiormente sperimentati e gli unici ad essere
attualmente autorizzati all'uso clinico in Europa e negli U.S.A.
L'Etanercept è una proteina di fusione costituita da un dimero
della porzione extracellulare del recettore p75 per il
TNF(alfa)associato al frammento Fc di una IgG1 umana. È
somministrato per via sottocutanea alla dose di 25 mg due volte la
settimana. Studi clinici ne dimostrano l'efficacia e la
tollerabilità anche in pazienti affetti da artrite reumatoide
poliarticolare giovanile. Il dosaggio utilizzato nel corso dei trial
clinici in pazienti dai 4 ai 17 anni è di 0,4 mg/kg (fino ad un
massimo di 25 mg) due volte alla settimana (Lovell DJ. et al. 2000).
L'Infliximab è un anticorpo chimerico (umano-murino) somministrato
per infusione endovenosa lenta ad una dose compresa fra 3 e 10 mg/kg
ogni 4-8 settimane. L'uso di Infliximab va associato a quello del
Methotrexate.
Efficacia clinica.
Il trattamento anti-TNF(alfa)si è dimostrato efficace in studi
controllati a breve termine (un anno) sia in monoterapia (Etanercept)
che in terapia di combinazione con Methotrexate (Etanercept e
Infliximab). L'efficacia di questi trattamenti risulta spesso
superiore a quella dei trattamenti convenzionali, ma non tale da
giustificarne per ora l'impiego alternativo in pazienti non
precedentemente trattati (Bathon JM. et al. 2000). Appare invece di
grande rilevanza clinica l'efficacia dimostrata dai farmaci
anti-TNF(alfa)nei pazienti con malattia in fase persistentemente
attiva nonostante un adeguato trattamento con Methotrexate (Maini R
et al 1999, Weinblatt et al. 1999).
In pazienti con AR in fase attiva e non responsiva alle comuni
terapie di fondo Etanercept ed Infliximab si sono dimostrati
significativamente più efficaci rispetto al placebo. Il livello di
risposta clinica, valutato con il criterio ACR20% è del 59% dopo sei
mesi per Etanercept (Moreland LW et al 1999) e del 42-59% dopo un
anno (a seconda dei dosaggi e degli intervalli tra i dosaggi) per
Infliximab (Lipsky PE et al 2000). Quest'ultimo studio riporta
inoltre una riduzione della progressione radiologica della malattia
significativamente superiore a quella osservata con solo Methotrexate
nei pazienti con malattia refrattaria trattati con Infliximab +
Methotrexate.
Tossicità.
Il maggior problema di tossicità si riferisce alla comparsa di
infezioni, talora gravi e fatali. Sono stati anche descritti alcuni
casi di riattivazione della tubercolosi. Questi effetti indesiderati
possono essere in parte legati ai trattamenti concomitanti e a
fattori di rischio del paziente come ad esempio diabete scompensato,
ulcere cutanee croniche, artriti settiche misconosciute.
Sono riportate con discreta frequenza reazioni locali al sito di
iniezione sottocutanea e reazioni orticarioidi e febbrili a seguito
di infusione endovenosa.
Altri aspetti includono la comparsa di anticorpi anti-dsDNA e,
eccezionalmente, di manifestazioni simil-lupiche, malattie
demielinizzanti e citopenie.
I dati finora rilevati indicano, nei pazienti con AR trattati con
anti-TNF(alfa)una frequenza di neoplasie non superiore a quella
attesa nei non trattati.
Per maggiori informazioni si rimanda alla scheda tecnica
dell'Etanercept (allegato 1) e dell'Infliximab (allegato 2).
Obiettivi.
I nuovi farmaci anti-TNF(alfa)hanno dimostrato una significativa
efficacia clinica nell'AR tale da giustificarne una collocazione di
rilievo nell'ambito della strategia terapeutica di questa malattia.
In considerazione delle conoscenze ancora parziali sugli effetti
terapeutici e tossici è quanto mai opportuno provvedere ad una
raccolta di dati clinici omogenei e rigorosi.
Obiettivi specifici dello studio sono la valutazione, diretta ed
accurata, dell'impiego di questi farmaci sulla popolazione ("outcome
post-trial") in termini di efficacia e tollerabilità e la
valutazione dell'efficienza della rete assistenziale individuata
secondo i criteri di scelta stabiliti dallo studio stesso.
Ammissione al trattamento.
I farmaci Etanercept e Infliximab devono essere prescritti
secondo le indicazioni autorizzate e contenute nella scheda tecnica
(allegato 1, 2).
I criteri di inclusione sono diversi per l'artrite reumatoide in
pazienti con età &gt; o =16 anni e per l'artrite reumatoide giovanile
poliarticolare (pazienti con età &gt; o =4 anni e &lt; 16 anni):
Pazienti con età &gt; o = 16 anni.
Per essere inclusi nel programma di trattamento con
anti-TNF(alfa)(vedi piano terapeutico) i pazienti devono soddisfare
tutte le seguenti condizioni:
diagnosi accertata di AR classificabile secondo i criteri
dell'American College of Rheumatology (ACR), (allegato 3 - tabella
1);
resistenza a terapia di combinazione.
Ogni paziente deve essere stato trattato con almeno due DMARDs in
combinazione, uno dei quali deve essere stato il Methotrexate e la
risposta a questi farmaci deve essere stata inadeguata. Nel caso in
cui il Methotrexate sia controindicato o non tollerato devono essere
stati utilizzati almeno due fra gli altri DMARDs.
I DMARDs, le dosi ed il periodo minimo di trattamento sono i
seguenti:
Methotrexate 15-20 mg/settimana da almeno tre mesi;
Sulfasalazina cp. 2-3 g/dì da almeno tre mesi;
Ciclosporina cp. 3-5 mg/kg/dì da almeno tre mesi;
Leflunomide cp. 20 mg/dì da almeno tre mesi;
Aurotiosolfato di sodio fiale I.M. 100 mg/settimana da almeno
sei mesi;
Idrossiclorochina 5 mg/kg/dì da almeno sei mesi;
AR in fase di conclamata attività (nonostante i precedenti
trattamenti) valutata in base al calcolo del Disease Activity Score
(DAS). La malattia è considerata attiva se il DAS risulta &gt; o = 3,7
(allegato 3 - tabella 2).
Pazienti con età &gt; o = 4 anni e &lt; 16 anni.
Per essere inclusi nel programma di trattamento con
anti-TNF(alfa)(vedi piano terapeutico) i pazienti devono soddisfare
tutte le seguenti condizioni:
diagnosi accertata di artrite reumatoide giovanile
poliarticolare classificabile secondo i criteri dell'American College
of Rheumatology (ACR), (allegato 4 - tabella 1);
AR in fase di conclamata attivita': cinque o più articolazioni
dolenti o tumefatte (allegato 4 - tabella 2);
mancata risposta al trattamento con Methotrexate al dosaggio di
15-20 mg/m2 per almeno tre mesi, oppure se vi è intolleranza a tale
farmaco
Nello studio saranno inclusi anche i pazienti che hanno già
cominciato il trattamento con i farmaci Infliximab ed Etanercept
prima dell'avvio dello studio stesso, indipendentemente dal valore
del DAS. Per questi casi la scheda di inizio trattamento deve essere
ugualmente compilata riportando la data e il luogo in cui il
trattamento è stato iniziato.
Criteri di esclusione dei pazienti.
Vanno in ogni caso seguite e rispettate le indicazioni riportate
sulla scheda tecnica, usando in particolare grande cautela nei
pazienti a rischio di infezioni. L'uso di questi farmaci non è al
momento consentito in gravidanza per mancanza di studi adeguati.
Viene considerata controindicazione ciascuna delle seguenti
condizioni:
ipersensibilità nota al farmaco;
sepsi o gravi fattori di rischio per sepsi;
infezioni in atto;
tubercolosi in atto oppure pregressa e non adeguatamente
trattata;
neoplasie (esclusi i basaliomi).
Criteri di sospensione del trattamento.
Il trattamento deve essere sospeso nei casi in cui si verificano
le condizioni previste dai criteri di esclusione, nel caso di scarsa
compliance o di tossicità (vedi anche quanto riportato nelle schede
tecniche). Il trattamento deve essere comunque sospeso in tutti i
casi in cui, secondo il giudizio del medico curante, il beneficio
clinico sia insufficiente per giustificare una continuazione della
terapia.
In questo studio si propone una valutazione della risposta al
trattamento secondo il seguente schema:
Pazienti di età &gt; o = 16 anni.
La valutazione della risposta deve essere effettuata dopo
quattordici settimane di trattamento e si consiglia la sospensione in
caso di mancato ottenimento dei seguenti risultati:
riduzione &gt; o = 20% del numero delle articolazioni dolenti e
tumefatte e di almeno tre dei restanti cinque parametri definiti come
criteri di risposta clinica dell'American College of Rheumatology
(ACR 20) (allegato 3 - tabella 10).
Pazienti di &gt; o = 4 anni e &lt;16 anni.
La valutazione della risposta deve essere effettuata dopo
quattordici settimane di trattamento e si consiglia la sospensione in
caso di mancato ottenimento dei seguenti risultati:
miglioramento del 30% di almeno tre delle sei variabili del
core-set (Giannini EH. Arthritis Rheum 1997), con non più di una
delle rimanenti variabili peggiorata più del 30% (allegato 4 -
tabella 7).
Non esistono al momento evidenze cliniche circa l'uso di un
secondo preparato anti-TNF(alfa)in caso di mancata risposta o di
intolleranza al primo.
Piano terapeutico.
Il trattamento con agenti anti-TNF(alfa)deve essere iniziato e
seguito da un medico specialista che abbia esperienza nella diagnosi
e nel trattamento dell'artrite reumatoide o dell'artrite reumatoide
giovanile poliarticolare.
Nonostante i criteri di classificazione dell'artrite reumatoide
(e i criteri di inclusione nello studio) siano diversi per i pazienti
con età &gt; o = 4 anni e &lt; 16 e quelli con età &gt; o = 16 anni, le
indicazioni per il trattamento hanno limiti di età diversi. Infatti,
il trattamento con Etanercept è autorizzato per i bambini e gli
adolescenti con età &gt; o = 4 anni e &lt; 18 anni; non essendovi studi
definitivi, non è al momento autorizzato l'impiego di Infliximab in
questa fascia d'età.
Nei pazienti con età &gt; o = 18 anni, si potrà iniziare, a
scelta, con Etanercept o Infliximab secondo le indicazioni contenute
nelle schede tecniche (allegato 1 e 2).
Poichè la posologia e la via di somministrazione dei due farmaci
sono diverse anche l'erogazione sarà diversa a seconda del farmaco
usato secondo lo schema riportato nella tavola 1A-1B. L'Infliximab
deve essere somministrato presso un centro specialistico mentre
l'Etanercept viene consegnato al paziente, da un centro
specialistico, in occasione delle visite di controllo, in quantità
tali da coprire il periodo di trattamento tra un controllo e l'altro.
Monitoraggio e registrazione dei dati.
I pazienti seguiti dai rispettivi centri dovranno essere
accuratamente valutati prima dell'inizio del trattamento e monitorati
durante e dopo il trattamento. In particolare verranno raccolte le
seguenti informazioni:
dati demografici e attività, durata, caratteristiche cliniche
e radiologiche di malattia prima del trattamento;
evoluzione clinica secondo le indicazioni parametriche validate
sopra riportate;
dati relativi alla tossicità correlata al trattamento con
anti-TNF(alfa)o trattamenti concomitanti.
La registrazione dei dati viene effettuata dagli specialisti dei
centri su schede computerizzabili (allegato 5, 6) secondo il seguente
schema:
1) scheda di inizio trattamento: viene compilata per ogni
paziente al momento della prima prescrizione del farmaco.
In questa scheda vengono riportati i dati per la
caratterizzazione del paziente, per la valutazione basale della
malattia e i dati relativi al piano terapeutico previsto.
Le scale e i questionari per la valutazione dello stato di
malattia sono riportati nell'allegato 3 (per gli adulti) e
nell'allegato 4 per i bambini e gli adolescenti con età &gt; o = 4 anni
e &lt; 16 anni;
2) scheda di monitoraggio: viene compilata dopo quattordici,
ventidue e cinquantaquattro settimane di terapia, e ogni volta che si
renda necessaria una modifica del piano terapeutico o vengano
riportati eventi avversi gravi che richiedono l'intervento dello
specialista. La scheda di monitoraggio deve, comunque, essere
compilata nel caso di sospensione della terapia.
La scheda consente una valutazione periodica della risposta e
della tollerabilità della terapia. In questa scheda vengono
riportati i risultati degli esami di laboratorio, le osservazioni
sulla compliance al trattamento e gli eventi avversi (le scale per la
valutazione della gravità degli eventi avversi e del grado di
correlazione dell'evento avverso con la terapia sono riportate
nell'allegato 7).
La compilazione di queste schede non sostituisce le normali
procedure di segnalazione degli eventi avversi.
Le scale e i questionari per la valutazione dello stato di
malattia sono riportati nell'allegato 3 (per gli adulti) e
nell'allegato 4 per i bambini e gli adolescenti con età &gt; o = 4 anni
e &lt; 16 anni.
Le schede per il monitoraggio dei pazienti adulti sono
scaricabili da un'apposita area del sito internet della Società
italiana di reumatologia (SIR), (www.reumatologia.it). L'invio dei
dati al database della SIR deve avvenire per via telematica. Solo
eccezionalmente, in caso di centri non ancora dotati di adeguata
strumentazione, la raccolta dei dati potrà essere effettuata con
materiale cartaceo.
Le schede per il monitoraggio dei bambini e degli adolescenti
saranno scaricabili da un'area di un sito appositamente predisposto
dal gruppo di studio di reumatologia della Società italiana di
pediatria (SIP). Le modalità di accesso a questo sito e le modalità
di invio delle schede saranno tempestivamente comunicate a tutti i
centri.
Tutti i dati raccolti saranno analizzati dal Ministero della
sanità in collaborazione con la SIR e con il gruppo di studio di
reumatologia della SIP.
Si prevede per lo studio la durata di dodici mesi. I pazienti
ammessi al trattamento in questo periodo di tempo verranno, comunque,
seguiti per un periodo di un anno.
Ruolo del medico di medicina generale e del pediatra di libera
scelta.
Benchè si tratti di prestazioni terapeutiche da effettuarsi in
ambito specialistico su pazienti selezionati, il ruolo del medico di
medicina generale e del pediatra di libera scelta resta fondamentale
per una adeguata assistenza dei pazienti con AR. Nel caso specifico,
i punti maggiormente qualificanti appaiono i seguenti:
informazione del paziente onde evitare false aspettative e
richieste di trattamento non motivate;
identificazione di eventuali pazienti refrattari alla terapia
di combinazione comprendente Methotrexate e passibili di trattamento
con anti-TNF(alfa)ma che non afferiscono ad ambulatori specialistici.
A tale scopo andranno applicati i seguenti criteri preliminari
rilevabili da parte dello stesso medico curante:
&gt; 5 articolazioni dolenti;
&gt; 5 articolazioni tumefatte (rilevate obiettivamente dal
medico);
valori di proteina C-reattiva serica &gt; 20 mg/l (o VES &gt; 28 mm
alla prima ora).
Se presenti contemporaneamente, questi criteri possono costituire
indice di malattia in fase attiva e quindi motivare l'invio del
paziente al centro specialistico.
3. Collaborazione con il centro di trattamento nel monitoraggio
della risposta, degli eventi avversi e di patologie concomitanti
La collaborazione dei medici di medicina generale e dei pediatri
di libera scelta sarà assicurata con una adeguata informazione da
parte del centro specialistico.
Requisiti dei centri di trattamento.
Sulla base di quanto esposto in precedenza è chiaro che un
siffatto trattamento in regime controllato e registrato non può
prescindere da una struttura accreditata ospedaliera o universitaria
con specifica competenza specialistica.
I farmaci in questione dovranno pertanto essere dispensati da
centri qualificati e classificabili come: strutture complesse di
reumatologia.
Qualora il numero di tali strutture dovesse risultare
insufficiente in ambito regionale, potranno essere identificati
ulteriori centri di trattamento con le caratteristiche seguenti:
strutture complesse, comunque denominate che abbiano al loro interno
strutture semplici di reumatologia formalmente riconosciute
dall'azienda sanitaria o ospedaliera, con disponibilità di
ambulatorio, day-hospital e degenza.
Limitatamente ai pazienti con artrite reumatoide giovanile
poliarticolare (età &gt; o = 4 anni e &lt; 16 anni): strutture complesse
di pediatria aventi, preferibilmente, nel loro ambito unità semplici
o equivalenti di reumatologia.
Le regioni e le province autonome individueranno, secondo i
criteri predetti, i centri specialistici idonei alla diagnosi e al
trattamento dell'AR e comunicheranno la lista dei centri identificati
al Ministero della sanità.
Nota illustrativa sull'artrite reumatoide.
L'artrite reumatoide (AR) è una poliartropatia infiammatoria
cronica caratterizzata da dolore, impotenza funzionale e distruzione
delle strutture articolari.
Studi anglosassoni indicano che a dieci anni dalla diagnosi ben
il 44% dei pazienti risulta inabile al lavoro e dopo venti anni di
malattia circa il 25% dei casi è stato sottoposto ad almeno un
intervento chirurgico di artroprotesi (Wolfe F et al. 1998). Inoltre
i pazienti con AR hanno una mortalità significativamente più
elevata di quella attesa nella popolazione generale (Wolfe F. et al.
1994, Pincus T. 1995). In Italia si stima che la prevalenza dell'AR
sia lo 0,5% (circa 300.000 malati). Il 22% è costretto ad
abbandonare ogni tipo di lavoro ed il 10% necessita di assistenza
continuata.
Tra i farmaci in grado di controllare la malattia, i cosiddetti
DMARDs (Disease modifying anti-rheumatic drugs), quelli più in uso
e maggiormente efficaci sono gli antimalarici di sintesi come
l'idrossiclorochina, il Methotrexate, la Sulfasalazina, i sali d'oro
iniettabili, la Ciclosporina e, introdotta in questi ultimi tempi, la
Leflunomide. Questi vengono usati singolarmente, in associazione tra
loro o con i corticosteroidi. I risultati ottenuti con questi
trattamenti non sono tuttavia completamente soddisfacenti in quanto
una rilevante aliquota di pazienti è di fatto refrattaria o solo
parzialmente responsiva alla terapia mentre altri pazienti non
risultano trattabili a causa di intolleranze farmacologiche. In base
ai dati disponibili si stima che in Italia i casi con AR refrattaria
siano circa 7000; per quanto riguarda l'artrite reumatoide giovanile
poliarticolare, si stima che i casi siano 400-500.
----&gt; vedere Tavole da pag. 10 a pag. 14 della G.U. &lt;----