Serie Generale n. 40 del 18-2-1992
SUPPLEMENTI ORDINARI
DECRETO LEGISLATIVO 27 gennaio 1992, n. 119
Attuazione delle direttive n. 81/851/CEE, n. 81/852/CEE, n. 87/20/CEE e n. 90/676/CEE relative ai medicinali veterinari. (GU Serie Generale n.40 del 18-02-1992 - Suppl. Ordinario n. 33)
Nota: note: Entrata in vigore del decreto : 4-3-1992

IL PRESIDENTE DELLA REPUBBLICA
Visti gli articoli 76 e 87 della Costituzione;
Visto l'art. 65 della legge 29 dicembre 1990, n. 428, recante
delega al Governo per l'attuazione delle direttive 81/851/CEE,
81/852/CEE del Consiglio del 28 settembre 1981, 87/20/CEE del
Consiglio del 22 dicembre 1986, 90/676/CEE del Consiglio del 13
dicembre 1990, relative ai medicinali veterinari;
Visto, altresì, l'art. 2 della legge 29 dicembre 1990, n. 428;
Vista la deliberazione del Consiglio dei Ministri, adottata nella
riunione del 4 dicembre 1991;
Acquisiti i pareri delle competenti commissioni parlamentari della
Camera dei deputati e del Senato della Repubblica;
Vista la deliberazione del Consiglio dei Ministri, adottata nella
riunione del 27 gennaio 1992;
Sulla proposta del Ministro per il coordinamento delle politiche
comunitarie, di concerto con i Ministri degli affari esteri, di
grazia e giustizia, del tesoro, dell'agricoltura e delle foreste,
della sanità e dell'università e della ricerca scientifica e
tecnologica;
E M A N A
il seguente decreto legislativo:
Art. 1.
1. Ai fini del presente decreto si intende per:
a) medicinale: ogni sostanza o composizione, definita dall'art.
1, comma 1 del decreto legislativo 29 maggio 1991, n. 178;
b) sostanza: qualsiasi materia, definita dall'art. 1, comma 2 del
decreto legislativo 29 maggio 1991, n. 178;
c) specialità medicinali: i medicinali, definiti dall'art. 1,
comma 3 del decreto legislativo 29 maggio 1991, n. 178;
d) medicinale veterinario: qualsiasi medicinale destinato agli
animali;
c) medicinale veterinario prefabbricato: qualsiasi medicinale
veterinario preparato in anticipo e che non corrisponde alla
definizione delle specialità medicinali, immesso in commercio in una
forma farmaceutica che può essere usata senza trasformazione;
f) premiscele per alimenti medicamentosi: qualsiasi medicinale
veterinario preparato in anticipo per la successiva fabbricazione di
alimenti medicamentosi;
g) alimento medicamentoso: qualsiasi miscela di uno o più
medicinali veterinari con uno o più alimenti preparata prima della
immissione in commercio e destinata ad essere somministrata agli
animali senza trasformazione, a motivo delle sue proprietà
medicinali.
2. Non sono considerati medicinali veterinari ai sensi del presente
decreto gli additivi previsti dal regolamento che attua le direttive
CEE numeri 70/524, 73/103, 75/296, 84/587, 87/153, 91/248 e 91/249
relative agli additivi nell'alimentazione degli animali, incorporati
negli alimenti per animali e negli alimenti complementari per
animali, alle condizioni previste dallo stesso regolamento.

Art. 2.

1. Le disposizioni del presente decreto si applicano ai medicinali
veterinari, siano essi presentati specificamente sotto forma di
specialità medicinale, di medicinali veterinari prefabbricati o di
premiscele per alimenti medicamentosi nonchè ai medicinali
veterinari impiegati per indurre un'immunità attiva, diagnosticare
lo stato di immunità e provocare un'immunità passiva.
2. Le disposizioni del presente decreto non si applicano:
a) agli alimenti medicamentosi, che tuttavia devono essere
preparati utilizzando premiscele per alimenti medicamentosi
autorizzate ai sensi del presente decreto;
b) ai medicinali veterinari a base di radioisotopi;
c) ai medicinali omeopatici.

Art. 3.

1. I medicinali veterinari fabbricati in Italia o importati possono
essere commercializzati soltanto con la preventiva autorizzazione del
Ministro della sanità, che tuttavia:
a) quando la situazione sanitaria lo richiede, può autorizzare
la commercializzazione o la somministrazione agli animali di
medicinali veterinari, che sono stati autorizzati da un altro Stato
membro in base alle disposizioni comunitarie;
b) in caso di malattie epidemiche gravi, consente temporaneamente
l'impiego di medicinali veterinari ad azione immunologica, senza
preventiva autorizzazione di immissione sul mercato, in mancanza di
medicinali appropriati e dopo avere informato la Commissione delle
Comunità europee delle condizioni di impiego particolareggiato.
2. L'autorizzazione alla commercializzazione di medicinali
veterinari destinati alla somministrazione ad animali le cui carni o
prodotti sono destinati al consumo umano non può essere concessa a
meno che:
a) l'impiego della sostanza o delle sostanze farmacologicamente
attive contenute nel medicinale veterinario sia già stato
autorizzato in altri medicinali veterinari dal Ministro della sanità
alla data del 31 dicembre 1991;
b) la sostanza o le sostanze farmacologicamente attive siano
incluse negli allegati I, II o III del regolamento CEE 2377/90 del
Consiglio Comunità europea del 26 giugno 1990.
3. È vietata la somministrazione agli animali di medicinali
veterinari non autorizzati salvo che si tratti delle sperimentazioni
di medicinali veterinari di cui all'art. 4, comma 1, lettera l),
effettuate conformemente alla normativa vigente; la
commercializzazione di alimenti ottenuti da animali trattati nel
corso delle sperimentazioni può avvenire solo se è stato accertato
dall'autorità sanitaria che tali alimenti non contengono residui che
possano costituire un rischio per la salute umana.
4. Per la fornitura al pubblico di qualsiasi medicinale veterinario
è richiesta ricetta rilasciata in triplice copia da un medico
veterinario, fatte salve le speciali disposizioni più restrittive
relative a:
a) medicinali la cui fornitura o utilizzazione è soggetta a
restrizioni in applicazione delle convenzioni delle Nazioni Unite
contro il traffico illecito di stupefacenti e di psicotropi o di
disposizioni comunitarie;
b) medicinali per i quali il veterinario deve prendere
precauzioni particolari per evitare qualsiasi rischio inutile per:
1) le specie a cui è destinato il farmaco;
2) la persona che somministra il medicinale agli animali;
3) il consumatore di alimenti ottenuti dall'animale trattato;
4) l'ambiente;
c) medicinali destinati a trattamenti o a processi patologici che
richiedono precise diagnosi preventive o dal cui uso possono derivare
conseguenze tali da rendere difficile o da ostacolare ulteriori
interventi diagnostici o terapeutici;
d) formule magistrali destinate agli animali;
e) nuovi medicinali veterinari che non rientrino nelle ipotesi di
cui alle lettere a), b), c) e d) contenenti un principio attivo la
cui utilizzazione nei medicinali veterinari è autorizzata da meno di
cinque anni.
5. Ove non esistano medicinali autorizzati per una determinata
malattia, al fine, in particolare, di evitare agli animali sofferenze
inaccettabili, il medico veterinario può eccezionalmente
somministrare ad uno o a pochi animali di una azienda determinata
ovvero ad uno o a pochi animali da compagnia e con l'osservanza del
comma 6:
a) un medicinale veterinario il cui impiego sia autorizzato in
Italia per un'altra specie animale o per altri animali della stessa
specie, ma per un'altra affezione;
b) in mancanza di tale medicinale, un medicinale autorizzato in
Italia per l'impiego sull'uomo;
c) se il medicinale di cui alla lettera b) non esiste e comunque,
entro i limiti imposti dalla normativa vigente, un medicinale
veterinario preparato estemporaneamente da un farmacista
conformemente alle indicazioni contenute nella prescrizione
veterinaria.
6. Nelle ipotesi previste dal comma 5 il medicinale, se
somministrato ad animali la cui carne o i cui prodotti sono destinati
al consumo umano, può contenere soltanto sostanze presenti in un
medicinale veterinario autorizzato per essi e il medico veterinario
responsabile deve prescrivere un appropriato tempo di attesa per tali
animali per garantire che gli alimenti prodotti con gli animali
trattati non contengano residui nocivi per i consumatori; i tempi di
attesa, a meno che non siano indicati sul medicinale impiegato per le
specie interessate, non possono essere inferiori per le uova e per il
latte, a sette giorni, per la carne di pollame e mammiferi, inclusi
grasso e frattaglie, a ventotto giorni e per le carni di pesce, a 500
gradi/giorno.
7. Il medico veterinario tiene un registro numerato, in cui annota
tutte le opportune informazioni concernenti i trattamenti di cui ai
commi 5 e 6, quali la data in cui gli animali sono stati esaminati,
l'identificazione del proprietario, il numero di animali trattati, la
diagnosi clinica, i medicinali prescritti, le dosi somministrate, la
durata del trattamento e gli eventuali tempi di attesa raccomandati;
il medico veterinario tiene la documentazione a disposizione delle
competenti autorità sanitarie, ai fini d'ispezione, per almeno tre
anni dalla data dell'ultima registrazione.
8. In deroga ai commi 3 e 4, è consentito ai medici veterinari
stabiliti in un altro Stato membro, che esercitano la professione nel
territorio italiano, portare e somministrare piccoli quantitativi di
medicinali veterinari già preparati che non superino il fabbisogno
quotidiano, esclusi comunque quelli dotati d'azione immunologica,
purchè ricorrano le seguenti condizioni:
a) l'autorizzazione alla commercializzazione sia stata concessa
dalle competenti autorità dello Stato membro in cui il medico
veterinario è stabilito;
b) i medicinali veterinari siano trasportati dal medico
veterinario nell'imballaggio d'origine del produttore;
c) i medicinali suddetti, se somministrati ad animali destinati
alla produzione di alimenti per l'uomo, abbiano una composizione
qualitativamente e quantitativamente identica, per quanto riguarda i
principi attivi, a quella dei prodotti il cui impiego è stato
autorizzato;
d) il medico veterinario si tenga al corrente delle buone prassi
veterinarie seguite nello Stato membro dove presta servizio; egli
provvede affinchè sia rispettato il tempo di attesa specificato
sull'etichetta del medicinale veterinario, a meno che ragionevolmente
sappia che, per osservare tali buone prassi veterinarie, dovrebbe
essere indicato un tempo di attesa più lungo;
e) il medico veterinario non fornisce alcun medicinale
veterinario al proprietario od al custode degli animali trattati;
f) il medico veterinario registri in modo dettagliato gli animali
trattati, la diagnosi, i medicinali veterinari somministrati, il loro
dosaggio, la durata del trattamento ed il tempo d'attesa applicato;
queste registrazioni vanno tenute a disposizione delle competenti
autorità sanitarie, ai fini d'ispezione, per almeno tre anni;
g) la varietà e la quantità di medicinali veterinari detenuti
dal medico veterinario non superino quelle generalmente necessarie
per le esigenze quotidiane di una buona prassi veterinaria.

Art. 4.

1. Per ottenere il rilascio della autorizzazione alla
commercializzazione, il responsabile dell'immissione in commercio
deve presentare al Ministero della sanità domanda corredata con le
informazioni e i documenti seguenti:
a) nome o ragione sociale e domicilio o sede sociale propri e del
fabbricante o dei fabbricanti interessati nonchè le località nelle
quali ha luogo l'attività produttiva;
b) denominazione del medicinale veterinario, di fantasia o
corrente, accompagnata o no da un marchio o dal nome del fabbricante;
scientifica o formula, accompagnata o no da un marchio o dal nome del
fabbricante;
c) composizione qualitativa e quantitativa di tutti i componenti
del medicinale veterinario in termini usuali, escluse formule
chimiche grezze, unitamente alla denominazione comune internazionale
raccomandata dall'Organizzazione mondiale della sanità, nel caso in
cui tale denominazione esista;
d) descrizione del metodo di preparazione;
e) indicazioni terapeutiche, controindicazioni ed effetti
collaterali;
f) posologia per le diverse specie animali cui il medicinale
veterinario è destinato, forma farmaceutica, modo e via di
somministrazione e durata massima di utilizzazione;
g) se necessarie spiegazioni sulle misure di precauzione e di
sicurezza da prendersi per la convenzione del prodotto, nel corso
della somministrazione ad animali e per l'eliminazione dei rifiuti,
unitamente ad un'indicazione dei rischi potenziali che il prodotto
presenta per l'ambiente e per la salute dell'uomo, degli animali e
delle piante;
h) indicazione del tempo di attesa che deve intercorrere tra
l'ultima somministrazione del medicinale veterinario all'animale
nelle normali condizioni d'impiego e l'ottenimento dei prodotti
alimentari dall'animale trattato, per garantire che detti prodotti
non contengano residui in quantità superiori ai limiti massimi
fissati. Il richiedente indica e giustifica un livello limite dei
residui tale da poter essere ammesso negli alimenti senza rischi per
il consumatore, unitamente a metodi di analisi di routine che possono
essere utilizzati dalle competenti autorità sanitarie per
l'individuazione dei residui;
i) descrizione dei metodi di controllo utilizzati dal
fabbricante;
l) risultati delle sperimentazioni:
1) fisico-chimiche, biologiche o microbiologiche;
2) tossicologiche e farmacologiche;
3) cliniche;
m) prospetto delle caratteristiche del prodotto conforme a quanto
disposto al comma 4 nonchè tre campioni della specialità
medicinale, tre esemplari dell'etichetta interna ed esterna e tre
esemplari del foglio illustrativo di cui all'art. 28;
n) idoneo documento che dimostri che il fabbricante è
autorizzato a produrre medicinali veterinari;
o) autorizzazione alla commercializzazione del medicinale
veterinario in questione, eventualmente ottenuta in un altro Stato
membro o in un Paese terzo, unitamente ad un elenco dei Paesi nei
quali è stata presentata richiesta di autorizzazione alla
commercializzazione e ad una illustrazione dei motivi per cui tali
Paesi ne abbiano eventualmente negato il rilascio;
p) nel caso di medicinali contenenti nuovi principi attivi che
non sono citati negli allegati I, II o III del regolamento CEE n.
2377/90, del Consiglio delle Comunità europee del 26 giugno 1990,
copia dei documenti presentati alla Commissione delle Comunità
europee conformemente all'allegato V del citato regolamento.
2. Le informazioni e i documenti indicati al comma 1, lettere c),
d), f), h), i), ed l) sono forniti conformemente all'allegato I.
3. Per quanto riguarda i risultati delle sperimentazioni di cui al
comma 1, lettera l), e fatte salve le disposizioni vigenti in materia
di tutela della proprietà industriale e commerciale il richiedente:
a) non è tenuto a fornire il risultato di prove tossicologiche,
farmacologiche e cliniche qualora possa dimostrare alternativamente:
1) che il medicinale veterinario risulta sostanzialmente analogo
ad un prodotto il cui impiego è autorizzato e che il responsabile
della commercializzazione del medicinale veterinario originale ha
acconsentito alla utilizzazione dei riferimenti tossicologici,
farmacologici o clinici contenuti nel relativo fascicolo;
2) che, mediante riferimenti particolareggiati alla letteratura
scientifica presentata conformemente all'allegato I, il componente o
i componenti del medicinale veterinario hanno un impiego consolidato
nella prassi farmaceutica, con un'efficacia riconosciuta ed un
livello accettabile di innocuità;
3) che il medicinale veterinario è essenzialmente analogo ad un
prodotto autorizzato secondo le disposizioni comunitarie in vigore da
almeno sei anni nella Comunità economica europea e ne sia stata già
autorizzata la commercializzazione; il periodo di sei anni è portato
a dieci anni quando si tratta di un medicinale di alta tecnologia in
relazione al quale è stato interessato il Comitato per i medicinali
veterinari della Comunità economica europea;
b) nel caso di medicinali veterinari nuovi che contengano
componenti noti, ma non ancora associati a scopo terapeutico, è
tenuto a fornire risultati delle prove tossicologiche, farmacologiche
e cliniche riguardanti l'associazione stessa.
4. Il prospetto delle caratteristiche del prodotto di cui al comma
1, lettera m) deve contenere le seguenti informazioni:
a) denominazione del medicinale veterinario;
b) composizione qualitativa e quantitativa in termini di principi
attivi e componenti dell'eccipiente, la cui conoscenza sia
fondamentale per una corretta somministrazione del medicinale;
qualora sia possibile, va utilizzata la denominazione comune
internazionale comune raccomandata dall'Organizzazione mondiale della
sanità ed in caso contrario la consueta denominazione comune o la
descrizione chimica;
c) forma farmaceutica;
d) proprietà farmacologiche e, se ed in quanto tali informazioni
risultino utili a fini terapeutici, particolari di natura
farmacocinetica;
e) i seguenti di natura clinica:
1) specie cui è destinato il farmaco e indicazioni per
l'utilizzazione, con specificazione delle specie cui si applicano;
2) controindicazioni;
3) effetti indesiderati specificandone la frequenza e la
gravità;
4) precauzioni speciali da prendere per l'impiego;
5) impiego nel corso della gravidanza e dell'allattamento;
6) interazione con altri medicinali ed altre forme d'interazione;
7) posologia e metodo di somministrazione;
8) dose eccessiva, specificandone sintomi, procedura di emergenza
ed antidoti;
9) avvertenze speciali per ciascuna delle specie cui è destinato
il farmaco;
10) tempi d'attesa;
11) precauzioni speciali per la persona che somministra il
prodotto;
f) i seguenti di natura farmaceutica:
1) incompatibilità gravi;
2) periodo massimo d'impiego, anche dopo la ricostituzione del
prodotto e la prima apertura del recipiente che lo contiene;
3) precauzioni speciali da prendere per la conservazione;
4) natura e contenuto del recipiente;
5) nome o ragione sociale e domicilio o sede del detentore
dell'autorizzazione alla commercializzazione;
6) eventuali precauzioni speciali da prendere per eliminare il
prodotto inutilizzato o materiali di rifiuto.
5. All'atto del rilascio dell'autorizzazione alla
commercializzazione, il Ministero della sanità informa il
responsabile dell'immissione in commercio del prodotto in merito al
prospetto di cui al comma 1, lettera m), approvato, e si accerta,
anche successivamente, che le informazioni fornite nel prospetto
risultino conformi a quelle ammesse.
6. I documenti previsti al comma 1, lettere h), i) e l) devono
essere elaborati e firmati da esperti qualificati; con decreto del
Ministro della sanità, sono stabiliti i requisiti tecnici e
professionali per ottenere la qualifica.
7. Secondo la qualifica, la funzione degli esperti consiste nel:
a) procedere ai lavori inerenti alla loro specializzazione e
descrivere obiettivamente i risultati ottenuti;
b) descrivere gli accertamenti da essi fatti conformemente
all'allegato I per quanto attiene alle norme e ai protocolli
analitici, tossico-farmacologici e clinici in materia di
sperimentazioni effettuate su medicinali veterinari e inoltre in
particolare:
1) l'analista specifica, se il prodotto è conforme alla
composizione dichiarata, fornendo tutte le giustificazioni sui metodi
di controllo impiegati dal fabbricante;
2) il farmacologo e lo specialista avente le competenze adeguate,
dichiarano quale è la tossicità del prodotto e quali sono le
proprietà farmacologiche constatate, e, previa somministrazione del
medicinale veterinario alle normali condizioni di impiego e
osservanza del tempo di attesa indicato, che i prodotti alimentari
provenienti dagli animali trattati non contengono residui che possono
essere pericolosi per la salute del consumatore;
3) il clinico dichiara se ha potuto riscontrare sugli animali
trattati con il prodotto gli effetti corrispondenti alle informazioni
fornite dal richiedente ai sensi del comma 1 e se il prodotto è ben
tollerato; in quel caso indica la posologia le eventuali
controindicazioni e gli effetti secondari;
c) giustificare l'eventuale ricorso alla documentazione
bibliografica di cui al comma 3.
8. Le relazioni particolareggiate degli esperti fanno parte della
documentazione che il richiedente presenta al Ministero della
sanità; ogni relazione è corredata di un breve curriculum vitae
dell'esperto che l'ha redatta.

Art. 5.

1. II Ministero della sanità rilascia l'autorizzazione
all'immissione in commercio entro centoventi giorni dalla
presentazione della domanda; in casi eccezionali, detto termine
potrà essere prorogato di novanta giorni dandone notifica al
richiedente prima della scadenza del termine.
2. II Ministero della sanita':
a) verifica la regolarità e la completezza della documentazione
presentata e controlla, in base alle relazioni elaborate dagli
esperti conformemente all'art. 4, comma 7, se siano soddisfatte le
condizioni per il rilascio dell'autorizzazione all'immissione in
commercio;
b) può sottoporre il medicinale, i suoi principi attivi ed
all'occorrenza prodotti intermedi od altri componenti al controllo
dell'Istituto superiore di sanità ai sensi della legge 7 agosto
1973, n. 519 e successive modificazioni, o di un laboratorio
incaricato e si accerta che i metodi di controllo impiegati dal
fabbricante e descritti nella documentazione conformemente all'art.
4, comma 1, lettera i), siano soddisfacenti;
c) può esigere che il richiedente completi la documentazione o
fornisca spiegazioni orali o scritte; in questi casi i termini di cui
al comma 1, sono sospesi finchè non siano stati forniti i dati e i
documenti richiesti;
d) può esigere che il richiedente presenti sostanze nei
quantitativi necessari per controllare il metodo analitico proposto
dal richiedente ai sensi dell'art. 4, comma 1, lettera h), e per
applicarlo nelle prove di routine intese a rilevare la presenza di
eventuali residui.
3. Se si tratta di medicinali veterinari provenienti da Paesi
terzi, il Ministero della sanita':
a) prima di concedere l'autorizzazione, accerta che i fabbricanti
siano in grado di realizzare la fabbricazione nell'osservanza delle
indicazioni fornite ai sensi dell'art. 4, comma 1, lettera d) e di
effettuare i controlli secondo i metodi descritti nella
documentazione, conformemente all'art. 4, comma 1, lettera i);
b) autorizza in caso particolare a far eseguire da terzi talune
fasi della fabbricazione e/o alcuni dei controlli di cui alla lettera
a); in tal caso le ispezioni si effettuano anche in tali
stabilimenti.

Art. 6.

1. L'autorizzazione di cui all'art. 3 è negata quando, previa
verifica dei documenti e delle informazioni forniti:
a) il medicinale veterinario è nocivo alle condizioni di impiego
indicate nella domanda di autorizzazione o l'effetto terapeutico del
medicinale veterinario sulla specie animale che deve formare oggetto
del trattamento manca o è insufficientemente documentato dal
richiedente ovvero il medicinale veterinario non corrisponde alla
composizione qualitativa e quantitativa dichiarata;
b) il tempo di attesa indicato dal richiedente affinchè i
prodotti alimentari provenienti dall'animale trattato non contengano
residui pericolosi per la salute del consumatore è insufficiente o
è insufficientemente documentato;
c) il medicinale veterinario è presentato per un impiego vietato
da altre disposizioni comunitarie; tuttavia, in assenza di tale
divieto, il Ministero della sanità può rifiutare l'autorizzazione
se tale misura è necessaria per assicurare la tutela della salute
pubblica, dei consumatori o della salute degli animali;
d) la documentazione presentata al Ministero della sanità non è
conforme alle disposizioni dell'art. 4.
2. Con l'autorizzazione può essere imposto, anche successivamente
l'obbligo, per il responsabile dell'immissione in commercio, di
riportare sul recipiente e/o sulla confezione esterna e sul foglietto
illustrativo, altre informazioni fondamentali per garantire la
sicurezza e la protezione della salute, comprese le precauzioni
particolari di impiego ritenute necessarie a seguito delle prove
cliniche e farmacologiche o dall'esperienza fatta durante l'impiego
del medicinale veterinario.
3. L'autorizzazione di cui all'art. 3 può essere anche
accompagnata dall'obbligo di introdurre nel medicinale veterinario
una sostanza di marcatura.
4. L'autorizzazione è valida per un periodo di cinque anni,
rinnovabile di quinquennio in quinquennio, su domanda del titolare
presentata almeno tre mesi prima della scadenza; tuttavia i
medicinali che contengono sostanze attive tra quelli figuranti
nell'allegato III del citato regolamento sono autorizzati soltanto
per il periodo per cui è stato fissato un limite provvisorio e
l'autorizzazione può essere rinnovata in caso di proroga del limite
provvisorio.
5. Per ottenere il rinnovo dell'autorizzazione il titolare deve
presentare domanda al Ministero della sanità non oltre il
novantesimo giorno precedente la data di scadenza, specificando se
sono sopravvenute modificazioni negli elementi posti a base del
provvedimento di autorizzazione; il Ministero della sanità può
chiedere ulteriori elementi e chiarimenti.
6. Decorsi novanta giorni dalla presentazione della domanda senza
che il Ministero della sanità abbia comunicato all'interessato le
sue motivate determinazioni, il rinnovo si intende accordato.
7. Una volta rilasciata l'autorizzazione, il responsabile della
commercializzazione del prodotto deve:
a) in relazione ai metodi di controllo di cui all'art. 4, comma
1, lettera i), tenere conto del progresso tecnico e scientifico ed
introdurre, previa autorizzazione del Ministero della sanità,
qualsiasi modifica che possa rivelarsi necessaria per consentire di
esaminare il medicinale veterinario con metodi scientifici
generalmente ammessi;
b) procedere al riesame dei metodi analitici per la
individuazione dei residui di cui all'art. 4, comma 1, lettera h), e
propone le modifiche eventualmente necessarie per tener conto del
progresso scientifico e tecnico;
c) comunicare immediatamente al Ministero della sanità qualsiasi
nuova informazione che possa comportare modifiche delle informazioni
e dei documenti di cui all'art. 4, ovvero del prospetto approvato
delle caratteristiche del prodotto di cui all'art. 4, comma 4; in
particolare, informa immediatamente il Ministero della sanità in
merito ai divieti o restrizioni imposte dalle competenti autorità di
uno qualsiasi dei Paesi nei quali il medicinale veterinario è
commercializzato e di qualsiasi grave reazione imprevista che si
verifichi negli animali o nell'uomo;
d) registrare tutti gli effetti indesiderati che si verifichino
nell'uomo o negli animali; le registrazioni sono conservate per
almeno 5 anni e poste a disposizione del Ministero della sanità su
richiesta dello stesso.
8. Nessuna modifica può essere apportata ad un medicinale
veterinario, al relativo confezionamento o agli stampati, senza
preventiva autorizzazione da parte del Ministero della sanità.
9. Se dopo il rilascio o il rinnovo dell'autorizzazione una
confezione di medicinale veterinario non è posta in commercio entro
diciotto mesi, il titolare è assoggettato nuovamente al pagamento
della tassa di concessione governativa prevista per il rilascio
dell'autorizzazione.
10. I decreti di autorizzazione di cui all'art. 3 sono pubblicati
nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana.

Art. 7.

1. La fabbricazione dei medicinali veterinari anche se destinati
all'esportazione è subordinata al possesso di autorizzazione
rilasciata dal Ministero della sanità.
2. L'autorizzazione è necessaria sia per la fabbricazione totale o
parziale, sia per le operazioni di divisione, di confezionamento o di
presentazione, salvo che per le preparazioni, le divisioni, i
cambiamenti di confezione o di presentazione effettuate, per la
distribuzione al minuto, da farmacisti in farmacia.
3. Il Ministro della sanità rilascia l'autorizzazione
all'importazione subordinatamente al possesso di autorizzazione alla
fabbricazione rilasciata dal Paese terzo di provenienza, in tal caso,
il titolare dell'autorizzazione è soggetto alle stesse norme che
riguardano il fabbricante, in quanto applicabili.
4. I medicinali veterinari in provenienza da un Paese terzo anche
se destinati ad altro Stato membro devono essere muniti di una copia
dell'autorizzazione alla fabbricazione rilasciata dallo Stato di
provenienza.
5. A cura del Ministero della sanità è pubblicato nella Gazzetta
Ufficiale della Repubblica italiana l'elenco delle autorizzazioni
rilasciate ai sensi dei commi 1, 2 e 4 alle date del 30 giugno e del
31 dicembre di ogni anno.

Art. 8

1. Su richiesta del fabbricante, dell'esportatore o delle autorità
del Paese terzo importatore, il Ministero della sanità certifica che
il fabbricante di medicinali veterinari possiede l'autorizzazione
alla fabbricazione tenendo conto delle disposizioni
dell'Organizzazione mondiale della sanità.
2. Per i medicinali veterinari destinati all'esportazione che siano
già autorizzati, il Ministero della sanità fornisce il prospetto
delle caratteristiche del prodotto approvato conformemente all'art.
4, comma 4, ed in assenza di tale prospetto, un documento
equivalente.
3. Qualora il fabbricante non sia in possesso di un'autorizzazione
alla commercializzazione esso fornisce al Ministero della sanità una
dichiarazione che ne spieghi i motivi.

Art. 9.

1. Il richiedente l'autorizzazione alla fabbricazione nella
domanda, corredata di idonea documentazione:
a) specifica i medicinali veterinari e le forme farmaceutiche che
intende importare o fabbricare nonchè il luogo della fabbricazione e
dei relativi controlli;
b) dichiara di disporre di locali, attrezzatura tecnica e
possibilità di controllo adeguati e sufficienti, sia per la
fabbricazione e il controllo, sia per la conservazione dei prodotti,
ai sensi dell'art. 5 comma 3;
c) dichiara di disporre di almeno una persona qualificata ai
sensi dell'art. 13.
2. Chi alla data di entrata in vigore del presente decreto esercita
l'attività di importazione di medicinali veterinari può continuare
ad esercitarla, purchè entro sessanta giorni da tale data presenti
domanda di autorizzazione all'importazione.
3. Ogni partita di medicinali veterinari deve essere accompagnata,
all'atto dell'immissione nel territorio italiano, da una copia
dell'autorizzazione alla fabbricazione rilasciata dallo Stato di
provenienza.

Art. 10.

1. L'autorizzazione di cui all'art. 9, comma 1, è concessa previo
accertamento, mediante ispezione, che le informazioni fornite sono
esatte e che sono soddisfatte le condizioni per il suo rilascio.
2. All'atto dell'autorizzazione o successivamente possono essere
imposti obblighi, al fine di garantire l'osservanza delle condizioni
di cui al comma 1.
3. L'autorizzazione riguarda soltanto i locali, i medicinali
veterinari e le forme farmaceutiche indicati nella domanda.

Art. 11.

1. Il titolare di autorizzazione alla fabbricazione è tenuto:
a) a disporre di personale in possesso di idonea qualifica, sia
per la fabbricazione che per i controlli;
b) a comunicare preventivamente al Ministero della sanità
qualsiasi modifica intenda apportare alle indicazioni contenute nella
domanda informandolo immediatamente in caso di improvvisa
sostituzione della persona qualificata di cui all'art. 13;
c) a consentire in qualsiasi momento l'accesso ai suoi locali per
l'ispezione disposta dal Ministero della sanità;
d) a mettere a disposizione della persona qualificata di cui
all'art. 13, tutti i mezzi necessari per permetterle di espletare le
sue funzioni;
e) ad uniformarsi ai principi ed ai criteri informatori della
buona prassi di fabbricazione dei medicinali stabiliti dalle
disposizioni del decreto di cui al comma 3;
2. I titolari di autorizzazione devono tenere a disposizione delle
competenti autorità per almento tre anni, un registro da cui
risultino almeno le seguenti informazioni: a) data; b) nome del
medicinale veterinario; c) quantità fornita; d) nome ed indirizzo
del destinatario e numero del lotto.
3. Il Ministro della sanità, con proprio decreto da pubblicarsi
nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana adotta i principi
e i criteri informatori di cui al comma 1, lettera e), nonchè i
principi informatori particolareggiati approvati dalla Comunità
economica europea.

Art. 12.

1. Il Ministro della sanità rilascia l'autorizzazione alla
fabbricazione entro novanta giorni a decorrere dalla data del
ricevimento della domanda.
2. Qualora il titolare dell'autorizzazione chieda di modificare una
delle condizioni di cui all'art. 9, lettere a) e b), il Ministero
della sanità provvede entro i trenta giorni o, in casi eccezionali,
entro novanta giorni.
3. Il Ministero della sanità può esigere dal richiedente
informazioni integrative rispetto a quelle fornite ai sensi dell'art.
9 e in merito alla persona qualificata; in tal caso, i termini
previsti ai commi 1 e 2 sono sospesi finchè non siano stati forniti
i dati complementari richiesti.

Art. 13.

1. Il titolare dell'autorizzazione alla fabbricazione deve disporre
in maniera permanente e continua di almeno una persona qualificata
che soddisfi alle condizioni di cui all'art. 15, responsabile in
particolare dell'esecuzione degli obblighi specificati nell'art. 14.
2. Se soddisfa personalmente alle condizioni previste dall'art. 15,
il titolare dell'autorizzazione può assumersi la responsabilità di
cui al comma 1.

Art. 14.

1. La persona qualificata di cui all'art. 13, vigila affinche':
a) ogni lotto di medicinali veterinari fabbricati nel territorio
italiano, sia stato prodotto e controllato in conformità delle norme
vigenti e nell'osservanza delle condizioni previste per
l'autorizzazione all'immissione in commercio;
b) ogni lotto di fabbricazione di medicinali veterinari in
provenienza da Paesi terzi, sia stato oggetto, nel territorio
italiano, di un'analisi qualitativa completa, di un'analisi
quantitativa di almeno tutti i principi attivi e di qualsiasi altra
prova o verifica necessaria per garantire la qualità dei medicinali
veterinari nell'osservanza delle condizioni previste per
l'autorizzazione all'immissione in commercio.
2. Sono dispensati dal controllo di cui al comma 1, lettera b), i
lotti di medicinali veterinari, sui quali tale controllo è stato
effettuato in uno Stato membro, se accompagnati dai resoconti di
controllo firmati dalla persona qualificata.
3. La persona qualificata può non effettuare i controlli previsti
al comma 1, lettera b), per i medicinali veterinari importati e
destinati a restare in territorio italiano se sono stati conclusi con
il Paese esportatore accordi che garantiscono che esso ha effettuato
tali controlli; se tali medicinali veterinari vengono importati
confezionati per la vendita al minuto, il Ministero della sanità
può consentire deroghe al disposto dell'art. 9.
4. La persona qualificata deve attestare che ogni lotto di
fabbricazione è conforme alle disposizioni di cui ai commi 1, 2 e 3
in un registro o documento equivalente, che deve essere conservato
per un periodo di almeno cinque anni.

Art. 15.

1. La persona qualificata di cui all'art. 13 deve soddisfare ai
seguenti requisiti minimi di qualificazione:
a) essere in possesso di un diploma di laurea in una delle
seguenti discipline scientifiche: farmacia, medicina, medicina
veterinaria, chimica, chimica e tecnologia farmaceutica, biologia,
che comprendono nel ciclo di formazione, l'insegnamento teorico e
pratico che deve essere impartito in modo equilibrato onde consentire
all'interessato di esercitare le funzioni di cui all'art. 14, di
almeno le seguenti materie di base:
1) fisica sperimentale;
2) chimica generale ed inorganica;
3) chimica organica;
4) chimica analitica;
5) chimica farmaceutica, compresa l'analisi dei medicinali;
6) biochimica generale ed applicata;
7) fisiologia;
8) microbiologia;
9) farmacologia;
10) tecnologia farmaceutica;
11) tossicologia;
12) farmacognosia;
b) avere una pratica di almeno due anni nelle attività di
analisi qualitativa dei medicinali, di analisi quantitativa dei
principi attivi, di prove e verifiche necessarie per garantire la
qualità dei medicinali in una o più aziende che abbiano ottenuto
l'autorizzazione alla fabbricazione.
2. I diplomi di laurea di cui al comma 1, lettera a), conseguiti in
base ad insegnamenti diversi da quelli indicati sono dichiarati
validi, ai fini del presente articolo, dal Ministro della sanità di
concerto con il Ministero dell'università e della ricerca
scientifica e tecnologica quando l'interessato certifichi
l'acquisizione, dopo il conseguimento del diploma di laurea, di
sufficienti cognizioni idonee alla fabbricazione ed al controllo dei
medicinali.
3. I diplomi di laurea indicati al comma 1, lettera a), possono
essere sostituiti da diplomi, certificati o altri titoli che
attestino un ciclo di formazione universitaria o un ciclo di
formazione riconosciuta equivalente, per un periodo minimo di quattro
anni di insegnamento teorico e pratico, comprendente almeno le
materie di base indicate allo stesso comma 1, lettera a).
4. I titoli indicati al comma 3, sono riconosciuti equivalenti con
decreto del Ministro della sanità, di concerto con il Ministro della
università e della ricerca scientifica e tecnologica, sentito il
Consiglio universitario nazionale.
5. La durata minima del ciclo di formazione universitaria di cui al
comma 3, può essere ridotta a tre anni e mezzo qualora sia seguito
da un periodo di formazione teorica e pratica della durata minima di
un anno, che comprenda un tirocinio di almeno sei mesi in un
laboratorio aperto al pubblico e sia comprovato da un esame a livello
universitario.

Art. 16.

1. Coloro che alla data di entrata in vigore del presente decreto
esercitino le attività della persona qualificata di cui all'art. 13
in officine di produzione di specialità medicinali, autorizzate ai
sensi degli articoli 161 e 180 del testo unico delle leggi sanitarie,
approvato con regio decreto 27 luglio 1934, n. 1265, possono
continuare l'attività medesima anche in mancanza dei requisiti
previsti dall'art. 15.

Art. 17.

1. Il Ministero della sanità, in relazione a domande di
autorizzazioni all'immisssione in commercio di un medicinale
veterinario di due o più Stati membri, è competente a provvedere
secondo le procedure comunitarie.

Art. 18.

1. Il Ministero della sanità accerta l'osservanza delle
disposizioni di legge concernenti i medicinali veterinari mediante:
a) ispezioni periodiche, ordinarie triennali, nelle aziende in
cui si effettuano produzione, commercio e immagazzinamento nonchè
nei laboratori incaricati dei controlli;
b) prelevamento di campioni;
c) controllo dei documenti relativi all'oggetto delle ispezioni,
acquisendone, se necessario, copie.
2. A conclusione di ogni ispezione, è redatta una relazione
sull'osservanza, da parte del fabbricante, dei principi e delle linee
guida delle norme di buona fabbricazione dei medicinali fissati dalla
normativa comunitaria o, in mancanza, dall'Organizzazione Mondiale
della sanità; il contenuto della relazione è comunicato al
fabbricante e ad ogni competente autorità di altro Stato membro
della Comunità economica europea che ne faccia richiesta motivata.
3. Le spese relative alle attività ispettive, sia antecedenti che
successive al rilascio delle autorizzazioni, sono a carico dei
titolari delle aziende e degli stabilimenti interessati.
4. Le spese sono calcolate in base alle disposizioni sulle
indennità di missione e sul rimborso delle spese di viaggio previste
per il personale statale.
5. Nell'apposito capitolo di bilancio di previsione del Ministero
della sanità relativo alle spese per le ispezioni di cui al comma 3,
è ogni anno assegnata una somma non minore dell'importo dei proventi
dell'anno precedente derivante dall'applicazione dei commi 3 e 4.

Art. 19

1. Il responsabile dell'immissione in commercio e il titolare
dell'autorizzazione alla fabbricazione sono tenuti a fornire al
Ministero della sanità prova dell'avvenuta esecuzione dei controlli
effettuati, sia sul prodotto finito che sui componenti e prodotti
intermedi della fabbricazione, in base ai metodi previsti in sede di
autorizzazione all'immissione in commercio.

Art. 20.

1. Il Ministero della sanità revoca o sospende l'autorizzazione
all'immissione in commercio se:
a) il medicinale veterinario risulta nocivo nella sua
utilizzazione alle condizioni d'impiego autorizzate, oppure non ha
alcun effetto terapeutico, oppure non ha la composizione qualitativa
e quantitativa dichiarata;
b) è insufficiente il tempo d'attesa indicato affinchè i
prodotti alimentari provenienti dall'animale trattato non contengano
residui che possono essere pericolosi per la salute del consumatore;
c) il medicinale veterinario è presentato per un uso vietato ai
sensi di altre disposizioni comunitarie; in assenza di tale divieto,
il Ministero della sanità revoca l'autorizzazione se tale misura è
necessaria per assicurare la tutela della salute pubblica, dei
consumatori o della salute degli animali;
d) sono erronee le informazioni di cui all'art. 4 commi 1, 2, e 3
e all'art. 6, commi 7 e 8;
e) non sono stati effettuati i controlli di cui all'art. 19;
f) non è stato rispettato l'obbligo di cui all'art. 6, comma 3;
g) non sono state modificate in conformità degli articoli 6,
comma 7 lettere a), b) e d) informazioni figuranti nella
documentazione di cui all'art. 4, commi 1, 2 e 3;
h) non sono stati portati a conoscenza dal Ministero della
Sanità, gli elementi nuovi di cui all'art. 6, comma 7, lettera c);
i) ricorrono le ipotesi di cui all'art. 29.
2. L'effetto terapeutico di cui al comma 1, lettera a), manca
quando risulta che il medicinale veterinario non permette di ottenere
risultati terapeutici sulla specie animale oggetto del trattamento.

Art. 21.

1. Fatto salvo quanto disposto all'art. 20, il Ministro della
sanità vieta la distribuzione del medicinale veterinario ne ordina
il ritiro dal mercato a cura e a spese del responsabile dell'impresa
di commercio, quando:
a) il medicinale risulta nocivo alle condizioni d'impiego indi-
cate all'atto della domanda di autorizzazione o, successivamente,
nell'ipotesi di cui all'art. 6, comma 7, lettera d);
b) il medicinale non ha alcun effetto terapeutico sulla specie
animale oggetto del trattamento;
c) il medicinale non ha la composizione qualitativa e
quantitativa dichiarata;
d) risulta insufficiente il tempo d'attesa indicato affinchè i
prodotti alimentari provenienti dall'animale trattato non contengano
residui che possono essere pericolosi per la salute del consumatore;
e) non sono stati effettuati i controlli di cui all'art. 19 o non
è stata rispettata un'altra esigenza od obbligo connesso al rilascio
dell'autorizzazione alla fabbricazione.
2. Il Ministro della sanità può limitare il divieto di
distribuzione e il ritiro dal mercato ai soli lotti di fabbricazione
oggetto di contestazione.

Art. 22.

1. Il Ministro della sanità revoca o sospende l'autorizzazione
alla fabbricazione per una categoria di preparazioni o per l'insieme
di queste, quando una delle condizioni previste per il rilascio di
detta autorizzazione non è più soddisfatta.
2. In caso di inosservanza delle disposizioni relative alla
fabbricazione o all'importazione da Paesi terzi di medicinali
veterinari il Ministro della sanità oltre alle misure previste
all'art. 21, può disporre la sospensione della fabbricazione o
vietare l'importazione, nonchè revocare o sospendere
l'autorizzazione alla fabbricazione per una categoria di preparazioni
o per l'insieme di queste.

Art. 23.

1. I veterinari e gli altri professionisti interessati riferiscono
tempestivamente eventuali effetti indesiderati dei medicinali
veterinari alla unità sanitaria locale competente per territorio e
al Ministero della sanità.

Art. 24.

1. Il Ministero della sanità vigila sulla fabbricazione dei
farmaci veterinari; le UU.SS.LL. vigilano sulla loro immissione in
commercio e distribuzione, riferendo alle autorità di cui all'art.
23.

Art. 25.

1. I provvedimenti di rifiuto, di revoca e di sospensione delle
autorizzazioni, nonchè quelli di divieto di distribuzione e di
ritiro dal mercato adottati a norma del presente decreto devono
essere specificamente motivati.
2. I provvedimenti di cui al comma 1 devono essere notificati agli
interessati con l'indicazione dei mezzi di ricorso e del termine
entro il quale il ricorso può essere presentato e comunicati al
Comitato per i medicinali veterinari della Comunità economica
europea.
3. I provvedimenti indicati al comma 1 sono pubblicati nella
Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana.

Art. 26.

1. Il responsabile della commercializzazione di un medicinale
veterinario è tenuto a comunicare immediatamente al Ministero della
sanità, che ne informa il Comitato per i medicinali veterinari,
qualunque suo intervento volto a sospendere la commercializzazione di
un prodotto od a ritirarlo dal commercio, nonchè i motivi di tale
azione qualora questa riguardi l'efficacia del medicinale veterinario
o la protezione della salute pubblica.
2. Il Ministero della sanità comunica alle organizzazioni
internazionali competenti in materia le iniziative che siano tali da
influenzare la tutela sanitaria in Paesi terzi; copia delle
informazioni sono trasmesse al Comitato per i medicinali veterinari.

Art. 27.

1. I recipienti e le confezioni esterne dei medicinali veterinari
devono recare, in caratteri leggibili, le seguenti indicazioni
approvate dal Ministero della sanità e conformi alle informazioni e
ai documenti forniti a norma dell'art. 4:
a) la denominazione del medicinale veterinario prevista dall'art.
4, comma 1, lettera b); se la denominazione specifica di un
medicinale contenente solo una sostanza attiva è una denominazione
di fantasia, essa deve essere accompagnata in modo chiaramente
leggibile dalla denominazione comune internazionale raccomandata
dall'Organizzazione mondiale della sanità o, in mancanza di essa,
dalla consueta denominazione corrente;
b) l'indicazione qualitativa e quantitativa dei principi attivi
espressi per unità di dosaggio oppure, secondo le modalità di
somministrazione per un particolare peso o volume, utilizzando la
denominazione comune internazionale raccomandata dall'Organizzazione
mondiale della sanità o, in assenza di essa, la consueta
denominazione corrente;
c) il numero del lotto di fabbricazione;
d) il numero dell'autorizzazione all'immissione in commercio;
e) il nome o la ragione sociale e il domicilio o la sede del
responsabile dell'immissione in commercio o del fabbricante, se
diverso;
f) le specie animali cui il medicinale è destinato, il modo e la
via di somministrazione;
g) i tempi d'attesa, anche se nulli, nel caso di medicinali
veterinari somministrati ad animali destinati alla produzione di
alimenti;
h) la data di scadenza;
i) le precauzioni particolari di conservazione se necessarie,
nonchè eventuali precauzioni speciali da prendere per l'eliminazione
del prodotto inutilizzato o di materiali di scarto;
l) le indicazioni di cui all'art. 6 comma 2, se necessarie;
m) la dicitura "per uso veterinario".
2. Alle indicazioni del comma 1, lettera b) si applicano le
disposizioni dell'allegato I, parte prima, punto A.
3. Quando si tratta di fiale, le indicazioni di cui al comma 1
devono figurare sulle confezioni esterne; sui recipienti sono invece
necessarie soltanto le seguenti indicazioni:
a) denominazione del medicinale veterinario;
b) quantità dei principi attivi;
c) via di somministrazione;
d) numero del lotto di fabbricazione;
e) data di scadenza;
f) dicitura "per uso veterinario".
4. Per quanto riguarda i piccoli recipienti, diversi dalle fiale,
che contengono una sola dose di impiego e sui quali è impossibile
far figurare le indicazioni di cui al comma 3, le disposizioni dei
commi 1 e 2 si applicano limitatamente alla confezione esterna.
5. In mancanza di confezione esterna, tutte le indicazioni devono
figurare sul recipiente.
6. Le indicazioni prescritte devono essere riportate in lingua
italiana.

Art. 28.

1. È obbligatoria, nella confezione di medicinali veterinari,
l'inclusione di un foglietto illustrativo che deve contenere le
informazioni relative al solo medicinale in questione ed essere
redatto almeno in lingua italiana.
2. Nel foglietto illustrativo devono figurare almeno le seguenti
indicazioni conformi alle informazioni e ai documenti forniti ai
sensi dell'art. 4 e approvate dal Ministero della sanita':
a) nome e ragione sociale e domicilio o sede sociale del
responsabile dell'immissione in commercio e del fabbricante, se
diverso;
b) denominazione comune internazionale raccomandata
dall'Organizzazione mondiale della sanità del medicinale veterinario
e composizione qualitativa e quantitativa in principi attivi;
c) indicazioni terapeutiche principali, controindicazioni ed
effetti secondari, necessari per il corretto impiego del medicinale
veterinario;
d) specie animali cui il medicinale veterinario è destinato,
posologia in funzione di dette specie, modo e via di
somministrazione, indicazioni per una somministrazione corretta;
e) il tempo d'attesa, anche se nullo, nel caso di medicinali
veterinari somministrati ad animali destinati alla produzione di
alimenti;
f) eventuali precauzioni particolari per la conservazione;
g) eventuali altre indicazioni fondamentali prescritte all'atto
dell'autorizzazione;
h) eventuali precauzioni speciali da prendere per l'eliminazione
del prodotto inutilizzato o di materiali di scarto.
3. Le indicazioni diverse da quelle prescritte debbono essere
nettamente separate.

Art. 29.

1. In caso di inosservanza delle disposizioni del presente capo, il
Ministro della sanità, previa intimazione all'interessato rimasta
senza effetto, procede alla sospensione o alla revoca
dell'autorizzazione all'immissione in commercio.
2. Ogni provvedimento adottato ai sensi del comma 1 deve avere una
specifica motivazione; il provvedimento è notificato all'interessato
con l'indicazione dei mezzi di ricorso contemplati dalla legislazione
in vigore e del termine entro il quale il ricorso può essere
presentato.

Art. 30.

1. Le disposizioni del presente capo fanno salve quelle concernenti
le condizioni di distribuzione al pubblico, l'indicazione del prezzo
dei medicinali veterinari e la proprietà industriale.

Art. 31.

1. Il commercio all'ingrosso di medicinali veterinari è
subordinato al possesso di autorizzazione rilasciata dal Ministero
della sanità entro novanta giorni dalla data di ricezione della
richiesta.
2. Ai fini del presente decreto, si considera commercio
all'ingrosso l'esercizio professionale dell'attività di acquisto,
vendita, importazione, esportazione e comunque alla transazione
commerciale avente per oggetto medicinali veterinari, a fini di lucro
o meno.
3. Ai fini del presente decreto non si considera commercio
all'ingrosso:
a) la fornitura da parte di un fabbricante di medicinali
veterinari che egli stesso ha prodotto;
b) le forniture al dettaglio di medicinali veterinari da parte di
farmacisti in farmacia;
c) le forniture occasionali di piccoli quantitativi di medicinali
veterinari da una farmacia ad un'altra.
4. Per ottenere l'autorizzazione di cui al comma 1, il richiedente
deve disporre di personale con competenze tecniche e di locali e
attrezzature idonei e sufficienti rispondenti alle prescrizioni
previste dalle vigenti disposizioni per la corretta conservazione.
5. Il titolare dell'autorizzazione deve conservare per almeno tre
anni un registro che contenga per ogni transazione in entrata od in
uscita almeno le seguenti informazioni:
a) data;
b) identificazione precisa del medicinale veterinario;
c) numero del lotto di fabbricazione, data di scadenza;
d) quantità ricevuta o fornita;
e) nome ed indirizzo del fornitore o del destinatario.
6. Almeno una volta all'anno l'unità sanitaria locale provvede ad
eseguire un'ispezione per accertare la regolarità della tenuta del
registro.

Art. 32.

1. La vendita al dettaglio di medicinali veterinari è effettuata
soltanto da farmacisti in farmacia dietro presentazione di ricetta.
2. In deroga al comma 1 e a condizione che la vendita avvenga sotto
la responsabilità di persona abilitata all'esercizio della
professione di farmacista e su presentazione di ricetta medico-
veterinaria non ripetibile, il Ministro della sanità può
autorizzare grossisti e fabbricanti di medicinali veterinari
prefabbricati e premiscele per alimenti medicamentosi a vendere
direttamente ai titolari degli impianti di cui all'art. 34; le
primiscele possono essere vendute direttamente solo ai titolari di
impianti di allevamento che ne facciano richiesta al Ministero della
sanità documentando la possibilità di compiere le successive
necessarie operazioni di miscelazione atte a garantire l'idonea
omogeneità del prodotto finito da utilizzarsi per le esclusive
necessità dell'azienda.
3. Fatte salve disposizioni più restrittive, la vendita di
premiscele medicate, medicinali veterinari prefabbricati, medicinali
veterinari ad azione immunologica, nonchè di specialità medicinali
contenenti chemioterapici, antibiotici, antiparassitari,
corticosteroidi, antinfiammatori e sostanze psicotrope, prescritti
per la terapia di animali destinati alla produzione di alimenti per
l'uomo, è effettuata soltanto dietro presentazione di ricetta medica
veterinaria non ripetibile in triplice copia delle quali, la prima
viene conservata dal farmacista, la seconda viene da questi inviata
alla unità sanitaria locale entro una settimana dalla vendita e la
terza viene conservata dal titolare degli impianti di cui all'art.
34.
4. Fermi restando gli obblighi di registrazione, il farmacista deve
conservare per almeno tre anni, la documentazione di cui risultino,
per ogni transazione in entrata e in uscita, le seguenti
informazioni:
a) data;
b) identificazione precisa del medicinale veterinario;
c) numero del lotto di fabbricazione;
d) quantità ricevuta o fornita;
e) nome ed indirizzo del fornitore o destinatario;
f) nome ed indirizzo del veterinario che ha prescritto il
medicinale nonchè copia della ricetta nei casi di cui ai commi 2 e
3.
5. Almeno una volta all'anno la unità sanitaria locale effettua
una ispezione per verificare la regolare tenuta della documentazione.

Art. 33.

1. I proprietari e i responsabili di animali destinati alla
produzione di alimenti devono tenere un registro contenente,
relativamente all'acquisto, alla detenzione o alla somministrazione
di medicinali veterinari di cui all'art. 32, comma 3, almeno le
seguenti indicazioni:
a) data;
b) identificazione del medicinale veterinario;
c) quantità;
d) nome e indirizzo del fornitore del medicinale;
e) identificazione degli animali sottoposti a trattamento;
f) data di inizio e fine del trattamento.
2. Il Ministro della sanità con proprio decreto può estendere
l'obbligo della registrazione anche ad altri medicinali veterinari.

Art. 34.

1. Il titolare di impianti in cui vengono curati, allevati o
custoditi professionalmente animali può essere autorizzato dalla
unità sanitaria locale a tenere adeguate scorte di medicinali
veterinari, purchè nè sia responsabile un medico veterinario che le
custodisce in idonei locali chiusi, tenendo anche apposito registro
di carico e scarico da conservarsi per almeno tre anni dalla data
dell'ultima registrazione.
2. Almeno una volta all'anno l'unità sanitaria locale effettua
un'ispezione per verificare la regolare tenuta del registro.

Art. 35.

1. I medici veterinari possono munirsi di scorte indispensabili di
medicinali veterinari per gli interventi professionali urgenti da
eseguire fuori dall'ambulatorio, purchè tengano apposito registro di
carico e scarico da conservarsi almeno tre anni dalla data
dell'ultima registrazione.

Art. 36.

1. È vietato somministrare agli animali sostanze
farmacologicamente attive, se non attraverso medicinali veterinari
autorizzati.
2. È vietato detenere le sostanze di cui al comma 1 senza
autorizzazione del Ministero della sanità, che tiene apposito
registro dei fabbricanti e dei grossisti autorizzati.
3. Le sostanze di cui al comma 1 possono essere cedute soltanto tra
fabbricanti e grossisti autorizzati; a tali fini si considera
fabbricante anche il farmacista che effettua preparazioni galeniche
in farmacia.
4. I produttori e i distributori autorizzati di cui al comma 3,
registrano in modo particolareggiato tutte le transanzioni
commerciali riguardanti le sostanze che possono venire impiegate per
la fabbricazione di medicinali veterinari e conservano i registri per
almeno tre anni dall'ultima registrazione per le ispezioni del
Ministero della sanità.
5. Alla fabbricazione delle sostanze di cui al comma 1 si applicano
le disposizioni del presente decreto concernenti la fabbricazione dei
medicinali veterinari.

Art. 37.

1. Le autorizzazioni alla fabbricazione e alla immissione in
commercio di premiscele medicate, già concesse a tempo
indeterminato, hanno validità fino il 31 dicembre 1996, se la
domanda di rinnovo secondo le procedure previste nel presente decreto
è presentata entro il 31 dicembre 1994.
2. Le autorizzazioni alla fabbricazione e alla immissione in
commercio delle specialità medicinali già registrate hanno
validità fino al 31 dicembre 1993, se la domanda di rinnovo secondo
le procedure previste nel presente decreto è presentata entro il 31
settembre 1992.
3. Con decreto del Ministro della sanità da pubblicarsi nella
Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana è approvato il modello
di ricetta medico veterinaria.

Art. 38

1. Si applica la pena dell'arresto da tre mesi a due anni, o la
pena dell'ammenda da lire 10 milioni a lire 100 milioni nei casi di
difetto di autorizzazione previsti dagli articoli 3, commi 1 e 3; 6,
comma 1 e comma 8, quanto alla modifica del medicinale veterinario;
7, commi 1, 2 e 3; 9, comma 2; 20; 22; 31, comma 1; 32, comma 2; 34,
comma 1; 36, commi 1, 2 e 3, 37, comma 1.
2. Si applica la pena dell'arresto da sei mesi a due anni e
dell'ammenda di lire 50 milioni a lire 100 milioni a chi non osserva
il provvedimento del Ministro della sanità di cui all'art. 21.
3. Si applica la sanzione amministrativa pecuniaria da lire 5
milioni a lire 30 milioni nei casi di inosservanza delle prescrizioni
imposte con i provvedimenti autorizzatori previsti nel presente
decreto.
4. Si applica la sanzione amministrativa pecuniaria da lire 3
milioni a lire 18 milioni al medico veterinario il quale non osserva
gli obblighi stabiliti dall'art. 3, commi 5 e 6; l'obbligo di
custodia di cui all'art. 34, comma 1 ovvero si munisca di scorte di
medicinali veterinari in misura eccedente il limite di cui all'art.
35 nonchè al farmacista, il quale violi gli obblighi di cui agli
articoli 3, comma 4 e 32, comma 1, 3 e 4.
5. Si applica la sanzione amministrativa pecuniaria da lire 10
milioni a lire 60 milioni al fabbricante che non osservi gli obblighi
previsti dagli articoli 11, comma 1, lettere a) ed e); 13, comma 1
nonchè alla persona qualificata che non osservi gli obblighi di
vigilanza di cui all'art. 14, comma 1, lettere a) e b).
6. Si applica la sanzione amministrativa pecuniaria da lire 5
milioni a lire 30 milioni ai medici veterinari ed altri
professionisti interessati che non ottemperano al disposto dell'art.
23.
7. Si applica la sanzione amministrativa pecuniaria da lire 10
milioni a lire 60 milioni per la violazione dell'obbligo previsto
dall'art. 26, comma 1 e da lire 15 milioni a lire 90 milioni per
violazione dell'obbligo previsto dall'art. 19, comma 1.
8. Si applica la sanzione amministrativa pecuniaria da lire 5
milioni a lire 30 milioni in caso di inosservanza degli obblighi
prevista dagli articoli 27 e 28.
9. Si applica la sanzione amministrativa pecuniaria da lire 4
milioni a lire 24 milioni per inosservanza degli obblighi di
registrazione previsti dagli articoli 3, comma 7; 11, comma 2; 14,
comma 4; 31, comma 5; 33, comma 1; 35; 36, comma 4.
10. Si applica la sanzione amministrativa pecuniaria da lire 3
milioni a lire 18 milioni per inosservanza degli obblighi previsti
dall'art. 3, comma 8.
11. Le disposizioni di cui ai commi 1 e 2 si applicano ove il fatto
non costituisca più grave reato.
12. Le disposizioni di cui ai commi da 3 a 10 si applicano ove il
fatto non costituisca reato.
Il presente decreto, munito del sigillo dello Stato, sarà inserito
nella Raccolta ufficiale degli atti normativi della Repubblica
italiana. È fatto obbligo a chiunque spetti di osservarlo e di farlo
osservare.
Dato a Roma, addì 27 gennaio 1992
COSSIGA
ANDREOTTI, Presidente del
Consiglio
dei Ministri
ROMITA, Ministro per il
coordinamento delle politiche
comunitarie
DE MICHELIS, Ministro degli affari
esteri
MARTELLI, Ministro di grazia e
giustizia
CARLI, Ministro del tesoro
GORIA, Ministro dell'agricoltura e
delle foreste
DE LORENZO, Ministro della sanità
RUBERTI, Ministro dell'università
e della ricerca scientifica e
tecnologica
Visto, il Guardasigilli: MARTELLI

ALLEGATO I
PARTE PRIMA
PROVE ANALITICHE (FISICO-CHIMICHE, BIOLOGICHE
O MICROBIOLOGICHE) DEI MEDICINALI VETERINARI
A. Composizione qualitativa e quantitativa dei componenti.
Le informazioni ed i documenti da presentare a corredo della
domanda di autorizzazione a norma dell'art. 4, comma 1, lettera C del
presente decreto devono essere presentati in conformità delle
seguenti prescrizioni, fornendo tutte le giustificazioni necessarie
in caso di modifiche rispetto a dette prescrizioni per motivi
connessi con i progressi della scienza.
1. Per "composizione qualitativa" di tutti i componenti del
medicinale si intende la designazione o la descrizione:
a) del principio o dei principi attivi;
b) del costituente o dei costituenti dell'eccipiente, qualunque
sia la loro natura e qualunque sia il quantitativo impiegato,
compresi i coloranti, i conservanti, gli stabilizzanti, gli
ispessenti, gli emulsionanti, gli antiagglutinanti, i correttori del
gusto, gli aromatizzanti, i fluidi propellenti, eccetera;
c) dei costituenti della forma farmaceutica destinati ad essere
ingeriti o, in generale, somministrati all'animale.
Tali indicazioni sono completate da ogni utile precisazione circa
il recipiente e, se del caso, circa il suo tipo di chiusura.
2. Per "termini usuali" impiegati per designare i componenti del
medicinale, fatta salva l'applicazione delle altre precisazioni di
cui all'art. 4, comma 1, lettera c), del presente decreto si deve
intendere quanto segue:
a) per i prodotti elencati nella farmacopea europea o, in
mancanza di essa, nella Farmacopea ufficiale della Repubblica
italiana, soltanto la denominazione principale usata nella relativa
monografia, con riferimento alla farmacopea in questione;
b) per gli altri prodotti, la denominazione comune
internazionale raccomandata dall'Organizzazione mondiale della
sanità, che può essere accompagnata da un'altra denominazione
comune, o, in mancanza di essa, la denominazione scientifica esatta;
per i prodotti privi di denominazione comune internazionale o di
denominazione scientifica esatta, si dovrà indicare l'origine ed il
metodo di produzione, fornendo all'occorrenza ogni altra utile
precisazione;
c) per le sostanze coloranti, la designazione mediante il numero
"E" loro attribuito dalle disposizioni comunitarie.
3. Per indicare la composizione quantitativa di tutti i componenti
del medicinale si deve precisare, secondo la forma farmaceutica, per
i principi attivi il peso o il numero di unità internazionali
mediante unità di dose o unità di peso o di volume e per i
costituenti dell'eccipiente il peso o il volume di ciascuno di essi,
tenendo conto delle precisazioni indicate al paragrafo B.
Dette indicazioni vanno integrate:
a) per i medicinali che devono essere somministrati a gocce, col
peso di ciascun principio attivo contenuto nel numero di gocce
corrispondente alla dose raccomandata;
b) per gli sciroppi, per le emulsioni, per i granulati e per le
altre forme farmaceutiche che devono essere somministrate in misura
determinata, col peso di ciascun principio attivo per unità di
misura.
I principi attivi allo stato di composti o di derivati sono
designati quantitativamente mediante il loro peso globale e, qualora
ciò sia necessario o importante, mediante il peso della frazione o
delle frazioni attive della molecola (ad esempio, nel caso del
palmitato di cloramfenicolo devono essere precisati il peso
corrispondente dell'estere e del cloramfenicolo).
Le unità biologiche di prodotti non chimicamente definiti, per le
quali non esiste una sufficiente documentazione bibliografica, devono
essere espresse in maniera tale da informare, senza possibilità di
equivoci, circa l'attività della sostanza, ad esempio descrivendo
l'effetto fisiologico sul quale si fonda il metodo di dosaggio.
4. Si deve fornire una spiegazione per quanto concerne la scelta
della composizione dei costituenti e del recipiente, e corredarla con
dati scientifici sullo sviluppo galenico. Deve essere indicato e
giustificato il sovradosaggio compensatore.
B. Descrizione del metodo di preparazione
La descrizione sommaria del metodo di preparazione, da presentare
unitamente alla domanda di autorizzazione ai sensi dell'art. 4, comma
1, lettera d), del presente decreto, deve essere redatta in maniera
tale da dare un'idea sufficientemente chiara della natura delle
operazioni compiute.
A tal fine essa deve contenere almeno:
1) un'indicazione delle varie fasi della fabbricazione che
consenta di valutare se i procedimenti impiegati per realizzare la
forma farmaceutica non abbiano potuto dar luogo ad alterazione dei
componenti;
2) in caso di fabbricazione continua, ogni indicazione sulle
garanzie di omogeneità del prodotto finito;
3) la formula effettiva di fabbricazione con l'indicazione
quantitativa di tutte le sostanze impiegate, mentre le quantità
degli eccipienti potranno essere indicate in modo approssimativo,
qualora la forma farmaceutica lo esiga; sarà fatta menzione delle
sostanze che scompaiono nel corso della fabbricazione;
4) l'indicazione degli stadi della fabbricazione nel corso dei
quali sono stati effettuati i prelievi di campioni al fine di
effettuare prove nel corso della fabbricazione, qualora queste
ultime, in base agli altri elementi della documentazione, appaiano
necessarie per il controllo di qualità del medicinale;
5) studi sperimentali per dimostrare la validità del processo di
produzione nei casi in cui il metodo di produzione utilizzato non sia
normalizzato o risulti determinante ai fini del prodotto.
C. Controllo delle materie prime
Ai fini dell'applicazione del presente paragrafo, per "materie
prime" si debbono intendere tutti i componenti del medicinale e, se
necessario, il recipiente, quali sono citati al paragrafo A, punto 1.
Le informazioni ed i documenti che devono essere presentati a
corredo della domanda di autorizzazione, a norma dell'art. 4, comma
1, lettere i) e l), del presente decreto, comprendono in particolare
i risultati delle prove che si riferiscono al controllo di qualità
di tutti gli ingredienti impiegati. Tali informazioni e documenti
sono presentati in conformità delle seguenti prescrizioni.
1. Materie prime iscritte nelle farmacopee
L'osservanza delle monografie della farmacopea europea è
obbligatoria per tutti i prodotti che figurano nella farmacopea
stessa.
Per gli altri prodotti è imposto, ai fini della fabbricazione, il
rispetto della farmacopea nazionale. La conformità dei componenti
alle prescrizioni della farmacopea europea o della farmacopea
nazionale è sufficiente per l'applicazione dell'art. 4, comma 1,
lettera i), del presente decreto. In tal caso, la descrizione dei
metodi di analisi può essere sostituita dal riferimento dettagliato
alla farmacopea di cui trattasi.
Tuttavia, se una materia prima iscritta nella farmacopea europea o
nella farmacopea nazionale è stata preparata secondo un metodo che
può lasciare impurità non menzionate nella monografia di detta
farmacopea, tali impurità devono essere segnalate con l'indicazione
del tasso massimo ammesso e deve essere proposto un metodo di ricerca
appropriato.
Il riferimento ad una qualsiasi farmacopea dei Paesi terzi può
essere autorizzato se la sostanza non è descritta nè nella
farmacopea europea, nè nella farmacopea nazionale; in tal caso viene
presentata la monografia utilizzata, accompagnata all'occorrenza da
una traduzione eseguita sotto la responsabilità del richiedente e
legalmente autenticata.
In ogni caso le sostanze coloranti devono soddisfare ai requisiti
fissati dalle disposizioni comunitarie in materia.
Le prove correnti da effettare su ciascuna partita di materia
prima debbono essere dichiarate nella domanda di autorizzazione
all'immissione in commercio. Esse debbono consentire di provare che
ciascuna partita di materia prima soddisfa ai requisiti di qualità
della monografia della farmacopea di cui trattasi.
Qualora la specificazione di una monografia della farmacopea
europea o della farmacopea nazionale sia insufficiente a garantire la
qualità del prodotto, le autorità competenti possono esigere dal
responsabile dell'immissione in commercio specificazioni più appro-
priate.
2. Materie prime non iscritte in una farmacopea
I componenti che non sono elencati in alcuna farmacopea devono
essere oggetto di una monografia comprendente i seguenti punti:
a) la denominazione della sostanza, conforme ai requisiti
fissati al paragrafo A, punto 2, verrà integrata con i sinonimi
commerciali o scientifici;
b) la descrizione della sostanza redatta in una forma analoga a
quella utilizzata per la voce descrittiva della farmacopea europea,
deve essere corredata da tutti i dati esplicativi necessari e
specialmente da quelli relativi alla struttura molecolare qualora
risulti opportuno; deve essere inoltre corredata da un'adeguata
descrizione del procedimento di sintesi. Nel caso di prodotti che
possono venire descritti soltanto riferendosi al loro metodo di
preparazione la descrizione deve contenere particolari sufficienti a
caratterizzare una sostanza avente composizione ed effetti costanti;
c) i mezzi di identificazione possono essere suddivisi in
tecniche complete quali sono state applicate in occasione della messa
a punto del medicinale e in prove che devono essere effettuate
usualmente;
d) le prove di purezza devono essere descritte in funzione del
complesso delle impurità prevedibili e in particolare di quelle che
possono provocare un effetto nocivo e, se necessario, di quelle che
potrebbero, tenuto conto dell'associazione medicamentosa che è
all'origine della domanda, esercitare un'influenza negativa sulla
stabilità del medicinale o alterare i risultati analitici;
e) la tecnica o le tecniche di dosaggio vengono descritte in
maniera particolareggiata, affinchè sia possibile riprodurle in sede
di controllo, su richiesta delle competenti autorità; il materiale
speciale che potrebbe essere impiegato deve formare oggetto di una
descrizione sufficiente, con eventuale schema di appoggio;
all'occorrenza, la formula dei reattivi di laboratorio deve essere
integrata dall'indicazione del metodo di preparazione.
La precisione del metodo, la sua accuratezza ed i limiti di
accettazione dei risultati devono essere speficicati e, se
necessario, motivati, tenendo conto delle possibilità e
dell'evoluzione delle conoscenze scientifiche.
Per quanto riguarda i prodotti complessi di origine vegetale o
animale, si deve distinguere il caso in cui azioni farmacologiche
multiple esigono un controllo chimico, fisico o biologico dei
principali costituenti dal caso dei prodotti contenenti uno o più
gruppi di principi di attività analoga, per i quali si può
ammettere un metodo di dosaggio globale;
f) sono indicate le eventuali precauzioni speciali di
conservazione e, se necessario, il periodo di validità della materia
prima.
D. Controlli durante la fabbricazione
Le informazioni ed i documenti che devono essere presentati a
corredo della domanda di autorizzazione, a norma dell'art. 4, comma
1, lettere i) e l), della presente legge, comprendono in particolare
quelli che si riferiscono ai controlli che possono essere effettuati
sui prodotti intermedi della fabbricazione allo scopo di accertare le
sostanze delle caratteristiche tecnologiche e la regolarità della
fabbricazione.
Tali prove sono indispensabili per consentire il controllo della
conformità del medicinale alla formula, quando il richiedente ha
presentato, in via eccezionale, una tecnica di prova analitica del
prodotto finito che non comporta il dosaggio di tutti i principi
attivi (o dei costituenti dell'eccipiente che devono possedere gli
stessi requisiti fissati per i principi attivi).
Ciò vale anche quando i controlli effettuati nel corso della
fabbricazione condizionano il controllo di qualità del prodotto
finito, soprattutto nel caso in cui il medicinale è essenzialmente
definito dal suo processo di preparazione.
E. Controlli del prodotto finito
Le informazioni ed i documenti che devono essere presentati a
corredo della domanda di autorizzazione, a norma dell'art. 4, comma
1, lettere i) e l), della presente legge, comprendono in particolare
quelli che si riferiscono ai controlli effettuati sul prodotto
finito. Essi sono forniti in conformità delle seguenti prescrizioni.
1. Caratteri generali delle diverse forme farmaceutiche
Alcuni controlli dei caratteri generali che possono essere
effettuati nel corso della fabbricazione devono figurare
obbligatoriamente fra le prove del prodotto finito.
A titolo indicativo e salvo eventuali prescrizioni della
farmacopea europea o della farmacopea nazionale, i caratteri generali
che devono essere verificati per le diverse forme farmaceutiche sono
indicati al punto 5.
Tali controlli riguardano, ogni qualvolta necessario, la
determinazione dei pesi medi e degli scarti massimi, le prove fisico-
chimiche o microbiologiche, i caratteri organolettici, come
limpidità, colore, sapore, i caratteri fisici, come densità, indice
di rifrazione, eccetera. Per ciascuno di tali caratteri il
richiedente deve definire, in ciascun caso particolare, norme e
limiti.
2. Identificazione e dosaggio del principio o dei principi attivi
La descrizione della tecnica analitica del prodotto finito deve
indicare, con precisione sufficiente per renderli direttamente
riproducibili, i procedimenti applicati per l'identificazione e per
il dosaggio del principio o dei principi attivi ad un campione medio
rappresentativo della partita di fabbricazione o ad un certo numero
di unità di dosi considerate separatamente.
In ogni caso i procedimenti devono essere conformi agli sviluppi
più recenti del progresso scientifico e fornire indicazioni e
giustificazioni in merito tanto alla precisione, quanto
all'accuratezza del metodo analitico e agli scarti massimi
tollerabili.
In alcuni casi eccezionali, riguardanti miscugli particolarmente
complessi nei quali, ai fini del dosaggio dei principi attivi,
numerosi o in piccole proporzioni, sarebbero necessarie ricerche
complesse e difficilmente applicabili ad ogni partita di
fabbricazione, si tollera che uno o più principi attivi non siano
dosati nel prodotto finito, all'espressa condizione che questi
dosaggi vengano effettuati su prodotti intermedi della fabbricazione.
Questa deroga non può essere estesa alla caratterizzazione di dette
sostanze. Questa tecnica semplificata deve essere allora integrata
con un metodo di valutazione quantitativa che consenta alle
competenti autorità di far verificare la conformità alla formula
del medicinale posto in commercio. Se i metodi fisico-chimici sono
insufficienti per informare sulla qualità del prodotto, è
obbligatoria una titolazione dell'attività biologica.
Quando dalle indicazioni fornite al paragrafo B risulta un
notevole eccesso di dosaggio del principio attivo per la
fabbricazione del medicinale, la descrizione dei metodi di controllo
del prodotto finito comprende, all'occorrenza; lo studio chimico
ovvero tossico-farmacologico dell'alterazione subita da detta
sostanza, con eventuale caratterizzazione o dosaggio dei prodotti di
degradazione.
3. Identificazione e dosaggio dei costituenti dell'eccipiente
Devono essere obbligatoriamente sottoposti a una prova limite
superiore i costituenti dell'eccipiente cui si applicano le norme in
materia di sostanze tossiche o che sono usati come conservanti; si
devono invece sottoporre a dosaggio quelli che possono influire sulle
funzioni organiche.
La tecnica presentata per l'identificazione dei coloranti deve
consentire di verificare se sono ammessi in attuazione delle
disposizioni comunitarie in materia.
Nella misura in cui ciò sia necessario, gli altri costituenti
dell'eccipiente devono essere almeno oggetto di una
caratterizzazione.
4. Prove di innocuità
Indipendentemente dalle prove tossico-farmacologiche, i cui
risultati sono presentati unitamente alla richiesta di autorizzazione
per l'immissione in commercio, nel fascicolo analitico devono
figurare i controlli di innocuità (tossicità anormale) o di
tolleranza locale sull'animale, in tutti i casi in cui detti
controlli devono essere effettuati abitualmente per verificare la
qualità del medicinale.
5. Caratteri generali che devono formare oggetto di verifica
sistematica sui prodotti finiti secondo la forma farmaceutica.
Questi requisiti vengono citati a titolo indicativo e salvo
prescrizioni della farmacopea europea e della farmacopea nazionale.
Compresse e pillole: colore, peso e scarti di peso unitario
tollerati; se necessario, tempo di disgregazione con indicazione del
metodo di determinazione.
Compresse ricoperte: colore, tempo di disgregazione con
indicazione del metodo di determinazione; peso delle compresse
ricoperte; peso del nucleo e scarti di peso unitario tollerati.
Capsule e capsule gelatinose: colore, tempo di disgregazione con
indicazione del metodo di determinazione; aspetto e peso del
contenuto con scarti di peso unitario tollerati.
Preparazioni acido-resistenti (compresse, capsule o capsule
gelatinose, granuli): oltre ai requisiti peculiari a ciascuna forma
farmaceutica, le indicazioni concernenti il tempo di resistenza ed il
tempo di disgregazione alle condizioni di acidità variabili (a
diversi pH), con indicazione del metodo di determinazione.
Preparazioni con rivestimento protettivo speciale (compresse, cap-
sule o capsule gelatinose, granuli): oltre ai requisiti peculiari a
ciascuna forma farmaceutica, verifica dell'efficacia del rivestimento
per il raggiungimento del fine perseguito.
Preparazioni a liberazione graduale del principio attivo: oltre ai
requisiti peculiari a ciascuna forma farmaceutica, requisiti relativi
alla liberazione graduale con indicazione del metodo di
determinazione.
Cachets, bustine e sacchetti: natura e peso del contenuto e scarti
di peso unitario tollerati.
Preparazioni iniettabili: colore, volume del contenuto e relative
tolleranze; pH, limpidità dei soluti, dimensioni limite delle
particelle per le sospensioni; controllo della sterilità con
descrizione del metodo e, se necessaria, prova di aspirogenicità,
con descrizione del metodo.
Fiale con contenuto solido: quantitativo di medicinale per fiala e
limiti di variazione di peso ammessi; prove e requisiti di
sterilità.
Fiale per somministrazione orale: colore, aspetto, volume del
contenuto e relative tolleranze.
Pomate, crema, eccetera: colore e consistenza; peso e relative
tolleranze; natura del contenitore; controllo microbiologico in
determinati casi.
Sospensioni: colore; quando vi sia formazione di un deposito,
facilità di riportare in sospensione il materiale depositato.
Emulsioni: colore, tipo, stabilità.
Supposte, candelette e preparazioni da introdurre nella cavità
uterina: colore, peso e scarti di peso unitario tollerati;
temperatura di fusione o tempo di disgregazione, con descrizione del
medoto.
Aerosol: descrizione del recipiente e della valvola, con
precisazioni circa il getto; dimensioni limite delle particelle se il
prodotto è destinato all'inalazione.
Colliri, pomate oftalmiche, bagni oculari: colore; aspetto;
controllo di sterilità con descrizione del metodo; eventualmente
limpidità o dimensioni limite delle particelle per le sospensioni,
determinazione del pH.
Sciroppi, soluzioni, eccetera: colore; aspetto.
Premiscele per alimenti medicamentosi: oltre ai requisiti
peculiari a ciascuna forma farmaceutica, ogni utile indicazione sulle
caratteristiche della premiscela che possono consentire la
preparazione di un alimento medicamentoso sufficientemente omogeneo e
stabile.
Prodotti per via intramuscolare: colore, consistenza; peso del
contenuto e, per i prodotti presentati in dose unitaria iniettabile,
peso utilizzabile con scarto tollerabile; controllo di sterilità;
determinazione del pH.
F. Prove di stabilità
Le informazioni e i documenti da presentare a corredo della
domanda di autorizzazione, a norma dell'art. 4, comma 1, lettera f)
ed i) del presente decreto, devono essere forniti in conformità
delle seguenti prescrizioni.
Il richiedente deve descrivere le ricerche che hanno permesso di
determinare il periodo di validità proposto; nel caso delle
premiscele per alimenti medicamentosi, occore anche fornire, se
necessario, indicazioni sul periodo di validità degli alimenti
medicamentosi ottenuti da tali premiscele, conformemente alle
prescrizioni per l'uso.
Allorchè un prodotto finito può dar luogo a prodotti tossici di
degradazione, il richiedente ha il dovere di segnalarli, fornendo i
metodi di caratterizzazione o di dosaggio.
Le conclusioni devono comprendere i risultati delle analisi che
giustificano il periodo di validità proposto in condizioni normali
o, eventualmente, in condizioni particolari di conservazione.
Uno studio sull'interazione tra medicinale e recipiente deve
essere presentato in tutti i casi in cui si possa prevedere il
rischio di una siffatta interazione e specialmente quando si tratti
di preparati da iniettare o di aerosol per uso interno.
PARTE SECONDA
PROVE TOSSICOLOGICHE E FARMACOLOGICHE
La protezione dell'animale stesso, in quanto essere vivente, deve
essere presa in considerazione; tuttavia si riconosce che per i
medicinali veterinari una certa tossicità e un certo rischio per
l'animale sono accettabili a condizione che tale tossicità non abbia
conseguenze per l'uomo e quando il trattamento dell'animale è
giustificato dall'effetto terapeutico e/o economico.
Le informazioni e i documenti che devono essere presentati a
corredo della domanda di autorizzazione, a norma dell'art. 4, comma
1, lettera l), del presente decreto sono forniti in conformità delle
prescrizioni dei seguenti capitoli I e II.
Le prove di sicurezza devono essere eseguite in conformità dei
principi di buona pratica di laboratorio riconosciuti dal diritto
comunitario nel settore delle prove di sostanze pericolose o, in
mancanza di essi, dei principi raccomandati dall'Organizzazione di
cooperazione e di sviluppo economico.
Capitolo I - Esecuzione delle prove

A. Introduzione
Le prove tossicologiche e farmacologiche debbono mettere in
evidenza:
1) i limiti di tossicità del medicinale e i suoi eventuali
effetti dannosi o indesiderabili alle condizioni di impiego previste
nell'animale, effetti che devono essere valutati in funzione della
gravità dello stato patologico;
2) le sue proprietà farmacologiche, in rapporto qualitativo e
quantitativo con l'impiego prescritto per l'animale;
3) in quale misura e per quanto tempo dopo l'uso del suddetto
medicinale nell'animale si trovano residui nei prodotti alimentari
ottenuti dallo stesso animale, quali sono i loro eventuali effetti
nefasti per l'uomo ed i loro inconvenienti per la trasformazione
industriale dei prodotti alimentari.
Tutti i risultati devono essere attendibili e idonei ad essere
generalizzati. A questo scopo, sempre che ciò sia opportuno, saranno
applicati procedimenti matematici e statistici tanto
nell'elaborazione dei metodi sperimentali, quanto nella valutazione
dei risultati. Inoltre è necessario che al clinico vengano
illustrati la possibilità di usare il prodotto in terapia e i rischi
connessi con il suo uso.
B. Studio della tossicità
1. Tossicità per somministrazione unica
Per "prova di tossicità per somministrazione unica" si intende lo
studio qualitativo e quantitativo dei fenomeni tossici che si possono
riscontrare dopo somministrazione unica della sostanza o delle
sostanze attive contenute nel medicinale, nelle proporzioni in cui
dette sostanze sono presenti nel medicinale stesso.
Ogni qualvolta necessario, il prodotto nella sua forma
farmaceutica sarà sottoposto ad una prova di tossicità acuta.
Le prove di tossicità per somministrazione unica devono essere
effettuate su almeno due specie di mammiferi di ceppo definito e,
normalmente, per almeno due vie di somministrazione. Lo studio su due
specie di mammiferi potrà essere sostituito con lo studio su una
specie di mammifero ed una specie animale di altra classe, alla quale
il medicinale è destinato. Una delle forme di somministrazione deve
essere identica o simile a quella raccomandata per l'animale di
destinazione e l'altra idonea ad assicurare l'assorbimento del
prodotto. Lo studio deve essere effettuato su animali, maschi e
femmine, in numero uguale fra loro.
Devono essere studiati tutti i sintomi osservati, comprese le
reazioni locali. Il periodo di osservazione degli animali di
laboratorio è fissato dal ricercatore e deve essere adeguato a
mettere in luce i danni ai tessuti o agli organi, oppure il ritorno
alla norma, senza peraltro esporre gli animali a sofferenze
prolungate; la sua durata è generalmente di quattordici giorni e
comunque non inferiore a sette giorni. Tanto gli animali che muoiono
nel periodo di osservazione quanto gli animali sopravvissuti alla
fine di esso sono sottoposti ad autopsia. Si deve procedere ad esami
istopatologici su tutti gli organi che all'autopsia presentino
alterazioni macroscopiche. Dagli animali utilizzati per lo studio si
deve ricavare il massimo numero di informazioni. Le prove sulla
tossicità per la somministrazione unica devono essere effettuate in
modo da evidenziare, per quanto sia ragionevolmente possibile, i
sintomi della tossicità acuta e le modalità della morte. Su specie
adatte si deve effettuare una valutazione quantitativa della dose
letale approssimativa e cercare informazioni sulla relazione
dose/effetto, senza che sia peraltro necessario un elevato grado di
precisione.
Nel caso di associazioni di principi attivi, lo studio verrà
eseguito in modo da accertare che vi siano o meno fenomeni di
potenziamento o nuovi effetti tossici.
2. Tossicità per somministrazione ripetute
Le prove di tossicità per somministrazioni ripetute servono a
mettere in evidenza le alterazioni funzionali e/o anatomo-patologiche
consecutive alla somministrazione ripetuta della sostanza o
dell'associazione di sostanze attive esaminate ed a stabilire le
condizioni della comparsa di tali alterazioni in funzione della
posologia.
In linea generale, è utile che venga eseguita almeno una prova,
la cui durata dipende dalle condizioni di applicazione clinica e che
serve a stabilire i limiti di innocuità sperimentale del prodotto
esaminato durante la prova. Lo sperimentatore deve giustificare
l'estensione e la durata della prova, nonchè le dosi scelte.
Se tuttavia, tenendo conto soprattutto del modo di impiego del
medicinale, lo sperimentatore responsabile riterrà opportuno non
effettuare questa prova, esso sarà tenuto a fornire adeguata
motivazione.
Le sperimentazioni per somministrazioni ripetute dovranno essere
effettuate su due specie di mammiferi, una delle quali non deve
appartenere all'ordine dei roditori. Lo studio di due specie di
mammiferi può essere sostituito con lo studio su una specie di
mammifero ed un'altra specie animale alla quale il medicinale è
destinato. La scelta della via o delle vie di somministrazione dovrà
tener conto di quelle stabilite per l'impiego terapeutico e delle
possibilità di assorbimento. Le modalità ed il ritmo delle
somministrazioni dovranno essere chiaramente indicati.
È utile che venga scelta la dose più alta in modo da far
comparire effetti tossici, giacchè così le dosi più piccole
permetteranno di fissare il margine di tolleranza del nuovo prodotto
nell'animale.
La valutazione degli effetti tossici verrà fatta in base
all'esame del comportamento, dell'accrescimento, della crasi ematica
e delle prove funzionali, specie quelle relative agli organi
emuntori, nonchè eventualmente in base ai reperti autoptici
corredati dei relativi esami istologici. Il tipo e l'estensione di
ogni categoria di esame sono scelti in relazione alla specie animale
utilizzata e allo stato delle conoscenze scientifiche.
Nel caso di associazioni nuove di sostanze già conosciute e
studiate secondo le disposizioni della presente legge, le prove per
somministrazioni ripetute possono, su giustificazione dello
sperimentatore, essere semplificate in modo adeguato, salvo nel caso
in cui l'esame della tossicità abbia messo in evidenza fenomeno di
potenziamento o nuovi effetti tossici. A queste sostanze, conosciute
ed esaminate secondo le presenti norme, sono equiparate quelle che si
sono rilevate innocue, nel corso di un uso molto vasto in terapia
umana o animale, da almeno tre anni e in seguito ad esami
controllati.
3. Tolleranza nell'animale di destinazione
Questo studio deve essere effettuato in tutte le specie animali
alle quali il medicinale è destinato. Esso ha l'obiettivo di
realizzare, sulla specie o sulle specie animali alle quali il
medicinale è destinato, prove di tolleranza locale e generale che
fissano una dose tollerata con sufficiente larghezza così da
stabilire un adeguato margine di sicurezza, nonchè i sintomi clinici
d'intolleranza attraverso la via o le vie raccomandate, a condizione
che sia possibile ottenere questo risultato aumentando la dose
terapeutica. Il protocollo delle sperimentazioni deve contenere un
massimo di precisazioni sugli effetti farmacologici attesi e sugli
effetti collaterali indesiderabili: questi ultimi devono essere
valutati tenendo conto dell'eventuale costo molto elevato degli
animali da esperimento.
Il medicinale viene somministrato attraverso le vie idonee a
mettere in evidenza gli effetti farmacologici ricercati.
Qualora le prove debbano essere realizzate su animali il cui
prezzo unitario è elevato, la sperimentazione può essere effettuata
facendo uso del metodo sequenziale, descritto in appendice.
4. Tossicità fetale
Questo studio consiste nell'esame dei fenomeni tossici e abortivi
osservabili nel prodotto del concepimento quando il medicinale
esaminato è destinato ad essere somministrato alla femmina durante
la gravidanza. Quando gli studi sperimentali realizzati nell'ambito
degli effetti dei residui abbiano posto in evidenza segni di
tossicità fetale o quando altre osservazioni, effettuate in ambito
diverso da quello degli studi suddetti, diano luogo a dubbi in tal
senso, potranno essere richieste prove da effettuarsi sull'animale di
destinazione. Le prove in questione potranno essere effettuate
nell'ambito delle prove cliniche.
5. Esame della funzione riproduttiva
Se dai risultati delle altre sperimentazioni effettuate emergono
elementi atti a far sospettare alterazioni della fecondità maschile
o femminile, o effetti nocivi per la prole, la funzione riproduttiva
dovrà essere adeguatamente controllata.
Un eccipiente usato per la prima volta nel campo farmaceutico è
considerato principio attivo.
C. Studio delle proprietà farmacologiche
1. Farmacodinamia
Per "farmacodinamia" si intende lo studio delle variazioni
provocate dal medicinale nelle funzioni dell'organismo, siano esse
normali o sperimentalmente alterate.
Tale studio deve essere condotto in base a due principi distinti.
In primo luogo si devono descrivere adeguatamente le azioni che
stanno alla base delle applicazioni pratiche raccomandate, esprimendo
i risultati sotto forma quantitativa (curve dose-effetto, tempo-
effetto, o altre) e possibilmente in confronto con sostanze ad
attività ben nota. Se un prodotto viene presentato come dotato di un
coefficiente terapeutico migliore, la differenza deve essere
dimostrata in base ai limiti di fiducia.
In secondo luogo lo sperimentatore deve dare una caratterizzazione
farmacologica generale della sostanza, tenendo in speciale
considerazione la possibilità di effetti collaterali. In genere, è
opportuno esplorare le principali funzioni, e questa esplorazione
deve essere tanto più approfondita quanto più le dosi capaci di
provocare gli effetti collaterali si avvicinano a quelle che
determinano le azioni terapeutiche per le quali la sostanza viene
proposta.
Le tecniche sperimentali, ove non siano quelle abitualmente
impiegate, devono essere descritte in modo che si possano ripetere e
lo sperimentatore deve dare la dimostrazione del loro valore
euristico. I dati sperimentali debbono essere presentati per esteso e
per certe prove deve essere valutata anche l'attendibilità
statistica.
Salvo adeguata motivazione, si deve esaminare anche l'eventuale
variazione quantitativa degli effetti al ripetersi delle dosi.
Le associazioni di medicinali possono derivare da premesse
farmacologiche e da indicazioni cliniche. Nel primo caso, lo studio
farmacodinamico deve mettere in luce le interazioni che rendono
l'associazione stessa raccomandabile per l'uso clinico. Nel secondo
caso, poichè la giustificazione scientifica dell'associazione di
medicinali deve essere fornita dall'esperimento clinico, si deve
verificare se gli effetti che si attendono dall'associazione siano
evidenziabili nell'animale e controllare almeno la portata degli
effetti collaterali. Quando in un'associazione entra una nuova
sostanza attiva, quest'ultima deve essere stata ampiamente studiata
in precedenza.
2. Farmacocinetica
Per "farmacocinetica" si intende la sorte che le sostanze
subiscono nell'organismo. La farmacocinetica comprende lo studio
dell'assorbimento, della distribuzione, della biotrasformazione (o
metabolismo) e dell'eliminazione.
Lo studio di queste diverse fasi potrà essere effettuato con
metodi fisici, chimici o biologici, nonchè mediante la rilevazione
dell'attività farmacodinamica stessa del medicinale.
Le informazioni relative alla distribuzione e all'eliminazione
sono necessarie per i prodotti chemioterapici (antibiotici, eccetera)
e per quei farmaci il cui uso è basato su effetti non
farmacodinamici, nonchè in tutti quei casi in cui le indicazioni
ottenute sono indispensabili per la loro applicazione nell'animale o
per la conoscenza dei residui nei prodotti alimentari.
Nel caso di associazioni nuove di sostanze già note e studiate
secondo le disposizioni della presente legge le indagini
farmacocinetiche non sono richieste qualora le prove tossicologiche e
gli esami clinici lo giustifichino. A queste sostanze già conosciute
ed esaminate secondo le presenti norme sono equiparate quelle che,
usate ampiamente per almeno tre anni in terapia umana o animale, o in
seguito ad esami controllati, sono apparse efficaci e non dannose.
D. Studio dei residui
Ai fini dell'applicazione della presente legge, per "residui" si
intendono tutti i principi attivi o i loro metaboliti presenti nelle
carni o negli altri prodotti alimentari che provengono dall'animale
al quale il medicinale in questione è stato somministrato.
La ricerca dei residui si prefigge di accertare la presenza di
residui nei prodotti alimentari ricavati da animali precedentemente
trattati, nonchè di determinare eventualmente a quali condizioni e
in quale entità i residui compaiono; inoltre, quali tempi di attesa
devono essere rispettati per poter escludere un pericolo per la sa-
lute dell'uomo e/o inconvenienti della trasformazione industriale dei
prodotti alimentari.
La valutazione del pericolo presentato dai residui implica
l'accertamento dell'eventuale presenza dei residui negli animali
trattati alle condizioni normali d'impiego e lo studio degli effetti
di questi residui.
1. Determinazione dei residui
La determinazione dei residui viene effettuata soprattutto tenendo
conto dei risultati degli esami farmacocinetici. A periodi variabili
dopo l'ultima somministrazione del medicinale all'animale sottoposto
all'esperimento, si procede alla determinazione dei residui presenti
con l'ausilio di adeguati metodi fisici, chimici o biologici; devono
essere precisate le modalità tecniche, l'attendibilità e la
sensibilità dei metodi usati. I risultati debbono essere verificati
per quanto possibile, se ciò ha un valore pratico, almeno mediante
sondaggio su animali malati per i quali il medicinale in questione è
stato raccomandato.
È indispensabile proporre modalità di controllo applicabili
negli esami abituali e il cui limite di sensibilità consenta di
determinare con certezza, nei prodotti commestibili di origine
animale, concentrazioni di residui tali da suscitare preoccupazioni
per quanto riguarda la loro conseguenza sulla salute dell'uomo.
2. Studio degli effetti
a) Tossicità dei residui dopo somministrazione per via orale
Lo studio della tossicità dei residui dopo somministrazione per
via orale viene effettuato con metodi diversi a seconda che si tratti
di un medicinale eliminato senza trasformazione oppure di un
medicinale metabolizzato. Nel primo caso, si può agire direttamente
sul medicinale, nel secondo caso, sarà necessario agire anche sui
principali metaboliti che si trovano soprattutto nei prodotti
alimentari. Se questi ultimi non possono essere isolati o
sintetizzati, lo studio della tossicità deve essere effettuato in un
altro modo; per esempio, si può ricorrere allo studio della
"tossicità di sostituzione".
Le sperimentazioni devono essere effettuate per via orale su due
specie di mammiferi, una delle quali non deve appartenere all'ordine
dei roditori. La durata abituale è di 3-6 mesi. Se si lavora
direttamente col medicinale o con un metabolita, le dosi devono
essere fissate tenendo conto dei residui effettivamente presenti e
scelte in modo che la dose più elevata provochi possibilmente
effetti nocivi, mentre le dosi più piccole consentiranno di
stabilire il margine di tolleranza nell'animale. Se si fa ricorso
allo studio della "tossicità di sostituzione", la gradazione delle
dosi verso l'alto viene limitata dalla quantità dei residui
effettivamente presenti.
La valutazione degli effetti tossici si basa sull'esame del
comportamento, dell'accrescimento, della crasi ematica e delle prove
funzionali, specialmente quelle relative agli organi emuntori,
nonchè in base di reperti autoptici corredati dei relativi esami
istologici. Il tipo e l'estensione di ogni categoria di esame sono
scelti in relazione alla specie animale studiata ed allo stato delle
conoscenze scientifiche.
b) Altri effetti dei residui dopo somministrazione per via orale
Gli effetti dei residui sulle funzioni riproduttive devono essere
controllati sui roditori di entrambi i sessi.
Sperimentazioni atte a rivelare fenomeni cancerogeni sono
indispensabili:
1) per le sostanze che presentano una stretta analogia chimica
con i composti riconosciuti cancerogeni o cocancerogeni;
2) per la sostanza che, nel corso dello studio di tossicità per
somministrazioni ripetute, hanno provocato manifestazioni sospette;
3) quando i risultati dello studio degli effetti mutageni fanno
temere un effetto carcinogeno.
Sperimentazioni atte a rilevare effetti teratogenici sono
indispensabili:
1) per le sostanze che presentano una stretta analogia chimica
con prodotti già riconosciuti teratogenici;
2) per le sostanze che, nel corso dello studio degli effetti
sulle funzioni riproduttive, hanno provocato manifestazioni sospette;
3) per le molecole nuove la cui struttura chimica non presenta
analogia con i prodotti noti.
Lo studio degli effetti teratogenici deve essere effettuato su
almeno due specie di animali: il coniglio (di razza sensibile a
sostanze riconosciute dotate di tossicità fetale) ed il ratto o il
topo (di cui deve essere precisato il ceppo). Le modalità
dell'esperimento (numero di animali, dosi, momento della
somministrazione e criteri di valutazione dei risultati) verranno de-
terminate tenendo conto dello stato delle conoscenze scientifiche al
momento in cui la pratica viene presentata e del significato
statistico che i risultati devono raggiungere.
È inoltre necessario effettuare uno studio degli effetti mutageni
mediante una prova appropriata (per esempio, il test di Ames) per la
valutazione dei rischi.
È auspicabile lo studio del fenomeno di allergia.
c) Inconvenienti per la trasformazione industriale dei prodotti
alimentari
In taluni casi, possono essere necessarie sperimentazioni che
consentano di determinare se i residui presentano inconvenienti per i
processi tecnologici al momento della trasformazione industriale dei
prodotti alimentari.
3. Deroghe
Lo studio degli effetti dei residui conformemente alle lettere a
), b e c) non è necessario se si è stabilito che il medicinale
viene eliminato rapidamente e completamente, oppure se viene
somministrato soltanto occasionalmente. In questi casi, il periodo di
attesa sarà fissato in funzione delle informazioni disponibili, in
modo che non sia da temere alcun pericolo per i consumatori dei
prodotti alimentari.
E. Medicinali ad uso topico
Nei casi in cui un medicinale sia destinato ad uso topico, si deve
studiarne l'assorbimento nell'animale di destinazione. Se si è
dimostrato che l'assorbimento è trascurabile, si possono eliminare
le prove di tossicià fetale ed il controllo della funzione
riproduttiva di cui ai punti 2, 4 e 5 del paragrafo B.
Se il medicinale viene assorbito in quantità significativa dal
punto di vista residuologico o da quello farmacodinamico
(concentrazione) o se è da prevedere, alle condizioni di
utilizzazione previste, un'assunzione orale del medicinale da parte
dell'animale, il medicinale deve essere studiato conformemente alle
prescrizioni dei paragrafi B, C e D.
Comunque le prove di tolleranza locale dopo applicazioni ripetute
devono essere effettuate e comportare esami istologici. Quando un
medicinale che non viene assorbito può passare in un prodotto
alimentare proveniente dall'animale trattato (stiloidi per capezzoli,
eccotera), è necessario effettuare ogni volta la ricerca dei residui
conformemente al paragrafo D.
F. Resistenza
Quando si tratti di medicinali (in particolare di antimicrobici)
utilizzati per la prevenzione o il trattamento di malattie infettive
degli animali, occorre fornire i dati relativi all'apparizione di
organismi resistenti.
Capitolo II - Presentazione delle informazioni e dei documenti
Come in ogni lavoro scientifico, il fascicolo relativo alle
sperimentazioni tossicologiche e farmacologiche deve comprendere:
a) una introduzione che permetta di inquadrare l'argomento,
accompagnata eventualmente dalle citazioni bibliografiche utili;
b) un piano sperimentale dettagliato che giustifichi l'eventuale
omissione di prove di cui ai paragrafi precedenti o la descrizione
dei metodi seguiti, dell'apparecchiatura e del materiale usato; della
specie, della razza o del ceppo degli animali) della loro origine,
del loro numero e delle condizioni di stabulazione e di alimentazione
adottate precisando, tra l'altro, se sono esenti da germi patogeni
specifici (SPF) o trasdizionali;
c) tutti i risultati ottenuti, favorevoli o sfavorevoli, e tutti
i valori originali forniti in modo da permettere una valutazione
critica dei risultati stessi indipendentemente dall'interpretazione
datane dall'autore; a scopo illustrativo ed esemplificativo, i
risultati potranno essere corredati di materiale iconografico che
riproduca tracciati chemiografici, microfotografie, eccetera;
d) una valutazione statistica dei risultati, quando è
conseguente alla programmazione delle prove, e la variabilità;
e) una discussione obiettiva dei risultati ottenuti che porti a
conclusione sulle proprietà tossicologiche e farmacologiche del
prodotto, sul suo margine di sicurezza nell'animale di
sperimentazione e di destinazione e sui suoi eventuali effetti
secondari, sui campi di applicazione, sulle dosi attive e sulle
possibili incompatibilità;
f) dati che indichino se le sostanze contenute nel medicinale
sono usate come farmaci in medicina umana; in tal caso è opportuno
riferire tutti gli effetti constatati (ivi compresi quelli
collaterali) per l'uomo e la loro causa, quando possono aver
rilevanza per la valutazione del medicinale veterinario, se del caso
alla luce dei risultati di prove o di documenti bibliografici; quando
le sostanze contenute nel medicinale non sono o non sono più usate
come farmaci in medicina umana, è opportuno indicarne i motivi;
g) una descrizione dettagliata od una discussione approfondita
dei risultati dello studio sull'eventuale presenza di residui nei
prodotti alimentari, o la valutazione dei pericoli che essi
presentano per l'uomo. È opportuno prendere in considerazione tutti
gli elementi che possono avere importanza soprattutto tenendo conto
delle abitudini alimentari e del tasso di contaminazione in sostanze
estranee che provengono dall'ambiente.
Questa descrizione deve portare, per ciascuna applicazione
raccomandata, alla formulazione di proposte in merito ai periodi di
attesa che, tenendo conto di un adeguato margine di sicurezza, devono
essere fissati in maniera che non resti più alcun residuo nei
prodotti alimentari o, se ciò è impossibile, in modo che ogni
rischio per l'uomo sia eliminato attraverso l'applicazione di criteri
di valutazione riconosciuti sul piano internazionale: dose senza
effetto nell'animale, dose giornaliera accettabile (DGA), margine di
sicurezza 1:100 oppure -/" 1:100 secondo i dati disponibili,
eccetera;
h) quei ragguagli che possono illuminare il clinico
sull'utilità del prodotto proposto ed i consigli relativi agli
effetti collaterali e sulle possibilità di trattamento delle
intossicazioni acute nell'animale di destinazione;
i) un riassunto ed indicazioni bibliografiche esatte.
PARTE TERZA
PROVE CLINICHE
Le informazioni e i documenti che devono essere presentati a
corredo della domanda di autorizzazione, a norma dell'art. 4, comma
1, lettera l), del presente decreto, sono forniti in conformità
delle disposizioni dei seguenti capitoli I e II.
Capitolo I - Esecuzione delle prove
Le prove cliniche si prefiggono di mettere in evidenza o di
verificare l'effetto terapeutico del medicinale, di precisarne le
indicazioni per specie, età, le modalità di impiego, gli eventuali
effetti collaterali e la sua innocuità alle condizioni normali di
impiego.
Le prove cliniche devono essere precedute da prove tossicologiche
e farmacologiche sufficienti, effettuate secondo le disposizioni
della presente legge e, quando sono realizzabili, da prove effettuate
di preferenza sulla specie o sulle specie animali alle quali il
medicinale è destinato. Lo sperimentatore deve prendere conoscenza
delle conclusioni di queste prove preliminari.
Nella misura del possibile, le prove cliniche devono essere
eseguite facendo uso degli animali testimoni (prove controllate); se
ciò si giustifica economicamente, è opportuno confrontare l'effetto
terapeutico ottenuto tanto con quello di un "placebo", quanto con
un'assenza di trattamento e/o con quello di un medicinale già
applicato di cui sia noto l'effetto terapeutico. Devono essere
indicati tutti i risultati ottenuti, tanto positivi, quanto negativi.
Dovranno essere precisati i metodi usati per effettuare la
diagnosi. I risultati dovranno essere presentati ricorrendo a criteri
quantitativi o a criteri convenzionali (questionario mediante
apposizione di crocette, eccetera).
Capitolo II - Informazioni e documenti
Le informazioni fornite sulle prove cliniche devono essere
sufficientemente dettagliate per consentire una valutazione
obiettiva.
1. Cartelle cliniche
Tutte le informazioni devono essere fornite da ciascun ricercatore
per mezzo di cartelle cliniche individuali per i trattamenti
individuali, collettive per i trattamenti collettivi.
I dati dei quali si dispone sono presentati con la seguente
suddivisione:
a) nome, indirizzo, funzione, qualifica universitaria dello
sperimentatore;
b) luogo e data del trattamento effettuato, nonchè nome e
indirizzo del proprietario degli animali;
c) per i trattamenti individuali e, se vengono realizzati, per i
trattamenti collettivi, identificazione completa degli animali che
formano oggetto della prova, cioè nome e numero di matricola, spe-
cie, razza o ceppo, età, peso, sesso (per le femmine precisare lo
stato di gestazione, di allattamento, l'epoca della disposizione
delle uova, eccetera);
d) condizioni di stabulazione e di alimentazione, indicando la
natura e la quantità degli additivi eventualmente contenuti negli
alimenti;
e) anamnesi quanto più completa possibile, insorgenza e decorso
di malattie eventualmente intercorrenti;
f) diagnosi e mezzi usati per effettuarle;
g) sintomi e gravità della malattia, se possibile secondo i
criteri usuali (questionario mediante apposizione di crocette,
eccetera);
h) posologia del medicinale, modalità di somministrazione,
frequenza di somministrazione ed eventualmente precauzioni prese al
momento della somministrazione (durata dell'iniezione, eccetera);
i) durata del trattamento e successivo periodo di osservazione;
l) tutte le precisazioni sui medicinali diversi da quello
sottoposto alla prova, somministrati nel periodo della ricerca,
precedentemente o contemporaneamente, e, in quest'ultimo caso, tutte
le indicazioni sulle interazioni rilevate;
m) tutti i risultati delle prove cliniche (compresi i risultati
sfavorevoli o negativi) con annotazione completa delle osservazioni
cliniche e dei risultati ottenuti con i metodi di indagine obiettiva
(analisi di laboratorio, prove funzionali) necessari ai fini della
valutazione della domanda; devono essere indicati i metodi applicati,
nonchè il significato da attribuire ai vari scarti accertati
(varianza del metodo, varianza individuale, influenza del
trattamento); la messa in luce dell'effetto farmacodinamico
nell'animale non è sufficiente, da sola, a giustificare conclusioni
quanto a un eventuale effetto terapeutico;
n) tutte le informazioni relative agli effetti collaterali
constatati, nocivi e non nocivi, e le misure prese in conseguenza; se
possibile, deve essere studiata la relazione di causa a effetto;
o) incidenza sulla resa utile degli animali (ad esempio, resa
nella ovodeposizione, nella produzione di latte, nella fecondita');
p) conclusione su ogni caso particolare o, per i trattamenti
collettivi, su ciascun caso collettivo.
In caso di mancanza di uno o più degli elementi di cui ai punti
da a) a p), deve essere presentata una dichiarazione che giustifichi
questa mancanza.
Quando, per talune indicazioni terapeutiche, il richiedente può
dimostrare di non essere in grado di fornire informazioni complete
sull'effetto terapeutico per i seguenti motivi:
a) le indicazioni prospettate per i medicinali in questione si
presentano così raramente che il richiedente non può
ragionevolmente essere tenuto a fornire i dati completi;
b) lo stadio di avanzamento della scienza non consente di
fornire le informazioni complete.
L'autorizzazione per l'immissione in commercio può essere
rilasciata con le seguenti riserve:
a) il medicinale di cui trattasi deve poter essere dispensato
unicamente su prescrizione veterinaria o, se del caso, la sua
somministrazione può avvenire soltanto sotto stretto controllo
veterinario;
b) il foglietto illustrativo e ogni dato devono richiamare
l'attenzione del veterinario sul fatto che, sotto taluni aspetti
espressamente indicati, non esistono ancora dati sufficienti sul
medicinale in questione.
Il responsabile dell'immissione in commercio del medicinale
veterinario prende tutte le diposizioni necessarie per garantire che
i documenti originali sui quali sono basati i dati forniti siano
conservati per un periodo di almeno cinque anni a decorrere dal
giorno della trasmissione della documentazione all'autorità
competente.
2. Sommario e conclusioni
Le osservazioni cliniche devono essere riassunte ricapitolando le
prove e i relativi risultati e indicando, in particolare, quanto
segue:
a) il numero di animali trattati individualmente e
collettivamente, ripartiti per specie, razza o ceppo, età e sesso;
b) il numero di animali sui quali le prove sono state interrotte
prima del termine, nonchè i motivi dell'interruzione;
c) per gli animali di controllo precisare:
se non sono stati sottoposti ad alcun trattamento terapeutico;
se hanno ricevuto un "placebo";
se hanno ricevuto un medicinale a effetto noto;
d) la frequenza degli effetti collaterali constatati;
e) osservazioni relative all'incidenza sulla resa utile degli
animali (per esempio: resa nella ovodeposizione, nella produzione di
latte, nella fecondita') quando un medicinale è destinato ad essere
impiegato su animali il cui rendimento ha importanza;
f) precisazioni sui soggetti che presentano sensibilità
particolari a causa della loro età, del loro modo di stabulazione o
di alimentazione, della loro destinazione o soggetti nei quali deve
essere tenuto in considerazione il particolare stato fisiologico o
patologico;
g) la valutazione statistica dei risultati, quando è
conseguente alla programmazione delle prove, e la variabilità.
Il ricercatore dovrà infine trarre conclusioni generali
pronunciandosi, nel quadro della sperimentazione, sulla innocuità
alle condizioni normali di impiego, sulla efficacia terapeutica del
medicinale con ogni precisazione utile in merito alle indicazioni e
alle controindicazioni,
alla posologia e alla durata media del trattamento ed eventualmente
alle interazioni constatate con altri medicinali o additivi
alimentari, alle particolari precauzioni d'impiego e ai sintomi
clinici da sovradosaggio.
APPENDICE
METODO SEQUENZIALE
Questo metodo consiste nel calcolare una dose teorica non mortale
per l'animale considerato, in base a dosi farmacologicamente attive
determinate nelle prove sperimentali del medicinale e tenendo conto
delle dosi massime tollerate, osservate in occasione dello studio di
tossicità per somministrazione unica, conformemente al punto 1 del
paragrafo B. Questa dose viene quindi somministrata ad un animale che
dovrà essere attentamente osservato per ricavarne il massimo numero
possibile di dati sugli effetti del medicinale. Se l'animale non
manifesta sintomi di intolleranza, l'esperienza viene ripetuta su un
altro animale con una dose più forte, il cui livello viene lasciato
alla discrezione del ricercatore. Se l'animale sopporta bene questa
nuova dose, l'esperimento viene continuato con una nuova dose più
forte. Lo scatenarsi, a un dato momento, di sintomi di tossicità
lascia dedurre l'entità della dose che non deve essere superata. Se
l'animale muore, la prova viene ripetuta con una dose inferiore e
così via. In ogni caso, dovrà essere determinata una posologia
unica che consenta di ottenere un effetto farmacologico favorevole
senza essere nociva per l'animale.