Serie Generale n. 160 del 12-7-2010
DECRETI, DELIBERE E ORDINANZE MINISTERIALI
MINISTERO DELLA SALUTE
MINISTERO DELLA SALUTE
DECRETO 18 maggio 2010
Attuazione della direttiva 2009/120/CE della Commissione del 14 settembre 2009 che modifica la direttiva 2001/83/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, per quanto riguarda i medicinali per terapie avanzate. (10A08595) (GU Serie Generale n.160 del 12-07-2010)

IL MINISTRO DELLA SALUTE

Visto il decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219, recante:
«Attuazione della direttiva 2001/83/CE (e successive direttive di
modifica) relativa ad un codice comunitario concernente i medicinali
per uso umano, nonchè della direttiva 2003/94/CE»;
Visto in particolare l'art. 8, comma 6, del citato decreto
legislativo per il quale è previsto che le disposizioni
dell'allegato tecnico sulla domanda di autorizzazione all'immissione
in commercio dei medicinali (AIC) possano essere modificate ed
integrate con decreto del Ministro della salute, in conformità alle
direttive ed alle raccomandazioni della Comunità europea;
Visto l'art. 13 della legge 4 febbraio 2005, n. 11, in base al
quale alle norme comunitarie non autonomamente applicabili, che
modificano modalità esecutive e caratteristiche di ordine tecnico di
direttive già recepite nell'ordinamento nazionale, è data
attuazione, nelle materie di cui all'art. 117, secondo comma, della
Costituzione, con decreto del Ministro competente per materia;
Vista la direttiva 2009/120/CE della Commissione, del 14 settembre
2009, che modifica la direttiva 2001/83/CE del Parlamento europeo e
del Consiglio, recante un codice comunitario relativo ai medicinali
per uso umano, per quanto riguarda i medicinali per terapie avanzate;
Considerato che la suddetta direttiva 2009/120/CE sostituisce
l'allegato I, parte IV, della direttiva 2001/83/CE, per adeguarla ai
progressi scientifici e tecnici nel campo delle terapie avanzate;

Decreta:

Art. 1

1. L'allegato 1, parte IV, del decreto legislativo 24 aprile 2006,
n. 219, è sostituito dall'allegato, parte integrante del presente
decreto.

Art. 2

1. Il presente decreto entra in vigore il giorno della sua
pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana.
Il presente decreto sarà trasmesso agli organi di controllo per la
registrazione.

Roma, 18 maggio 2010

Il Ministro: Fazio

Registrato alla Corte dei conti il 10 giugno 2010
Ufficio di controllo preventivo sui Ministeri dei servizi alla
persona e dei beni culturali, registro n. 10, foglio n. 125

Allegato

«PARTE IV


MEDICINALI PER TERAPIE AVANZATE

1. INTRODUZIONE
Le domande di autorizzazione all'immissione in commercio dei
medicinali per terapie avanzate, di cui all'art. 2, paragrafo 1,
lettera a), del regolamento (CE) n. 1394/2007, devono attenersi ai
requisiti di formato (moduli 1, 2, 3, 4 e 5) contenuti nella parte I
del presente allegato.
Si applicano i requisiti tecnici relativi ai moduli 3, 4 e 5 per
i medicinali di origine biologica, descritti nella parte I del
presente allegato. I requisiti specifici per i medicinali per terapie
avanzate di cui alle sezioni 3, 4 e 5 della presente parte illustrano
le modalità di applicazione dei requisiti della parte I a tali
medicinali. Inoltre, se del caso e considerando le specificità dei
medicinali per terapie avanzate, si sono introdotti requisiti
supplementari.
Data la natura specifica dei medicinali per terapie avanzate,
può essere applicato un approccio basato sul rischio per determinare
il volume dei dati sulla qualità e dei dati non clinici e clinici da
includere nella domanda di autorizzazione all'immissione in
commercio, conformemente agli orientamenti scientifici relativi alla
qualità, alla sicurezza e all'efficacia dei medicinali di cui al
punto 4 dell'introduzione dal titolo "Introduzione e principi
generali".
L'analisi dei rischi può riguardare l'intero sviluppo. I fattori
di rischio che possono essere considerati comprendono: l'origine
delle cellule (autologhe, allogeniche, xenogeniche), la capacità di
proliferare e/o differenziarsi e indurre una risposta immunitaria, il
livello di manipolazione cellulare, la combinazione delle cellule con
molecole bioattive o materiali strutturali, la natura dei medicinali
di terapia genica, la capacità di replicazione dei virus o
microrganismi per uso in vivo, il livello di integrazione delle
sequenze di acidi nucleici o dei geni nel genoma, la funzionalità a
lungo termine, il rischio di oncogenicità e le modalità di
somministrazione o uso.
Nell'analisi dei rischi è possibile considerare anche, ove
pertinenti e disponibili, i dati non clinici e clinici e l'esperienza
con altri medicinali correlati per terapie avanzate.
Qualsiasi scostamento dai requisiti del presente allegato deve
essere scientificamente giustificato nel modulo 2 del dossier di
domanda. L'analisi dei rischi sopra descritta, ove applicata, deve
inoltre essere inclusa e descritta nel modulo 2. In tal caso, vanno
esaminate la metodologia seguita, la natura dei rischi identificati e
le implicazioni dell'approccio basato sul rischio per il programma di
sviluppo e valutazione; occorre descrivere anche qualsiasi
scostamento dai requisiti del presente allegato derivante
dall'analisi dei rischi.
2. DEFINIZIONI
Ai fini del presente allegato, oltre alle definizioni di cui al
regolamento (CE) n. 1394/2007, si applicano le definizioni di cui
alle sezioni 2.1 e 2.2.
2.1. Medicinale di terapia genica
Per medicinale di terapia genica si intende un medicinale di
origine biologica con le seguenti caratteristiche:
a) contiene una sostanza attiva che contiene a sua volta o
consiste di un acido nucleico ricombinante usato sugli esseri umani o
ad essi somministrato al fine di regolare, riparare, sostituire,
aggiungere o eliminare una sequenza genetica;
b) il suo effetto terapeutico, profilattico o diagnostico è
direttamente collegato alla sequenza di acido nucleico ricombinante
in esso contenuta o al prodotto dell'espressione genetica di tale
sequenza.
I medicinali di terapia genica non comprendono i vaccini contro
le malattie infettive.
2.2. Medicinale di terapia cellulare somatica
Per medicinale di terapia cellulare somatica si intende un
medicinale di origine biologica con le seguenti caratteristiche:
a) contiene o consiste di cellule o tessuti che sono stati
sottoposti a una rilevante manipolazione così da alterare le
caratteristiche biologiche, le funzioni fisiologiche o le proprietà
strutturali in riferimento all'uso clinico proposto, oppure contiene
o consiste di cellule o tessuti che non sono destinati a essere usati
per le stesse funzioni essenziali nel ricevente e nel donatore;
b) è presentato come atto a trattare, prevenire o
diagnosticare una malattia mediante l'azione farmacologica,
immunologica o metabolica delle sue cellule o dei suoi tessuti,
oppure è usato sugli esseri umani o è loro somministrato a tal
fine.
Ai fini della lettera a), le manipolazioni elencate in
particolare nell'allegato I del regolamento (CE) n. 1394/2007 non
sono da considerare manipolazioni rilevanti.
3. REQUISITI SPECIFICI RELATIVI AL MODULO 3
3.1. Requisiti specifici per tutti i medicinali per terapie
avanzate
È necessario fornire una descrizione del sistema di
tracciabilità che il titolare di un'autorizzazione all'immissione in
commercio intende istituire e mantenere al fine di garantire la
tracciabilità del singolo prodotto, delle materie prime e dei
materiali di partenza in esso contenuti, incluse tutte le sostanze
che entrano in contatto con le cellule o i tessuti, attraverso le
fasi di approvvigionamento, fabbricazione, imballaggio,
conservazione, trasporto, fino alla consegna all'ospedale,
all'istituto o all'ambulatorio privato in cui il prodotto è
utilizzato.
Il sistema di tracciabilità deve essere complementare e
compatibile con le prescrizioni di cui alla direttiva 2004/23/CE del
Parlamento europeo e del Consiglio, relativamente a cellule e tessuti
umani diversi dalle cellule ematiche, e alla direttiva 2002/98/CE,
relativamente alle cellule ematiche di origine umana.
3.2. Requisiti specifici per i medicinali di terapia genica
3.2.1. Introduzione: prodotto finito, sostanza attiva e materie
prime
3.2.1.1. Medicinale di terapia genica contenente una o più
sequenze di acido nucleico ricombinante oppure uno o più virus o
microrganismi geneticamente modificati
Il medicinale finito consiste di una o più sequenze di acido
nucleico oppure di uno o più virus o microrganismi geneticamente
modificati formulati nel loro contenitore primario definitivo per
l'uso medico previsto. Il medicinale finito può essere combinato con
un dispositivo medico o con un dispositivo medico impiantabile
attivo.
La sostanza attiva consiste di una o più sequenze di acido
nucleico oppure di uno o più virus o microrganismi geneticamente
modificati.
3.2.1.2. Medicinale di terapia genica contenente cellule
geneticamente modificate
Il medicinale finito consiste di cellule geneticamente modificate
formulate nel contenitore primario definitivo per l'uso medico
previsto. Il medicinale finito può essere combinato con un
dispositivo medico o con un dispositivo medico impiantabile attivo.
La sostanza attiva consiste di cellule geneticamente modificate
da uno dei prodotti precedentemente descritti alla sezione 3.2.1.1.
3.2.1.3. Nel caso di prodotti che consistono di virus o vettori
virali, le materie prime devono essere i componenti da cui è
ottenuto il vettore virale, cioè il virus primario/la semenza del
vettore virale o i plasmidi usati per la transfezione delle cellule
di packaging, e la banca cellulare primaria (master cell bank) della
linea cellulare di packaging.
3.2.1.4. Nel caso di prodotti che consistono di plasmidi, vettori
non virali e microrganismi geneticamente modificati diversi dai virus
o dai vettori virali, le materie prime devono essere i componenti
usati per generare la cellula produttrice (il plasmide), i batteri
ospite e la banca cellulare primaria delle cellule microbiche
ricombinanti.
3.2.1.5. Nel caso di cellule geneticamente modificate, le materie
prime devono essere i componenti usati per ottenere le cellule
geneticamente modificate, cioè le materie prime per la produzione
del vettore, il vettore e le cellule animali o umane. I principi
delle buone prassi di fabbricazione si applicano dal sistema di banca
cellulare usato per produrre il vettore in poi.
3.2.2. Requisiti specifici
Oltre ai requisiti di cui alle sezioni 3.2.1 e 3.2.2 della parte
I del presente allegato, si applicano i seguenti requisiti.
a) Occorre presentare informazioni concernenti tutte le materie
prime usate per la fabbricazione della sostanza attiva, compresi i
prodotti necessari alla modificazione genetica delle cellule umane o
animali nonchè, se del caso, alla successiva coltura e conservazione
delle cellule geneticamente modificate, prendendo in considerazione
la possibile assenza di fasi di purificazione.
b) Per i prodotti contenenti un microrganismo o un virus è
necessario fornire dati relativi alla modificazione genetica,
all'analisi di sequenza, all'attenuazione della virulenza, al
tropismo per tipi specifici di cellule e tessuti, alla dipendenza del
microrganismo o del virus dal ciclo cellulare, alla patogenicità e
alle caratteristiche del ceppo parentale.
c) Nelle sezioni pertinenti del dossier vanno descritte le
impurità relative al processo e quelle relative al prodotto, in
particolare i contaminanti virali competenti per la replicazione
(Replication Competent Virus) se il vettore è destinato a essere non
competente per la replicazione.
d) Si deve assicurare la quantificazione delle differenti forme
di plasmidi durante tutta la durata di validità del prodotto.
e) Per le cellule geneticamente modificate, occorre effettuare
prove per verificare le caratteristiche delle cellule precedentemente
e successivamente alla modificazione genetica nonchè prima e dopo
ogni successiva procedura di congelamento o conservazione.
Per le cellule geneticamente modificate, oltre ai requisiti
specifici per i medicinali di terapia genica, si applicano i
requisiti qualitativi per i medicinali di terapia cellulare somatica
e i prodotti di ingegneria tessutale (cfr. sezione 3.3).
3.3. Requisiti specifici per i medicinali di terapia cellulare
somatica e i prodotti di ingegneria tessutale
3.3.1. Introduzione: prodotto finito, sostanza attiva e materie
prime
Il medicinale finito consiste della sostanza attiva formulata nel
suo contenitore primario per l'uso medico previsto e nella sua
combinazione finale per i medicinali per terapie avanzate combinate.
La sostanza attiva è composta di cellule e/o tessuti prodotti
dall'ingegneria cellulare o tessutale.
Sostanze supplementari (ad esempio supporti, matrici,
dispositivi, biomateriali, biomolecole e/o altri componenti)
combinate con le cellule manipolate di cui formano parte integrante
si considerano materie prime, anche se non di origine biologica.
I materiali usati nella fabbricazione della sostanza attiva (ad
esempio terreni di coltura, fattori di crescita) non destinati a
costituire parte della medesima sono considerati materie prime.
3.3.2. Requisiti specifici
Oltre ai requisiti di cui alle sezioni 3.2.1 e 3.2.2 della parte
I del presente allegato, si applicano i seguenti requisiti.
3.3.2.1. Materie prime
a) Vanno fornite informazioni sintetiche relative alla donazione,
all'approvvigionamento e al controllo, conformemente alla direttiva
2004/23/CE, delle cellule e dei tessuti umani impiegati come materie
prime. Nel caso dell'impiego di tessuti o cellule malati (ad esempio
tessuti tumorali) come materie prime, ne va giustificato l'uso.
b) Se si riuniscono popolazioni di cellule allogeniche, occorre
descrivere le strategie di pooling e le misure per garantire la
tracciabilità.
c) La potenziale variabilità introdotta tramite le cellule e i
tessuti umani o animali va esaminata nel quadro della convalida del
processo di fabbricazione, della caratterizzazione della sostanza
attiva e del prodotto finito, dello sviluppo dei dosaggi, della
definizione delle specifiche e della stabilità.
d) Per i prodotti cellulari xenogenici, vanno fornite
informazioni sull'origine degli animali (tra cui provenienza
geografica, tipo di allevamento ed eta'), sui criteri specifici di
accettabilità, sulle misure atte a prevenire e monitorare le
infezioni negli animali fonte/donatori, sulle prove condotte sugli
animali per verificare la presenza di agenti infettivi, compresi i
microrganismi e i virus trasmessi verticalmente, nonchè le prove
dell'adeguatezza delle strutture riservate agli animali.
e) Per i prodotti cellulari derivati da animali geneticamente
modificati, vanno descritte le specifiche caratteristiche delle
cellule relative alla modificazione genetica. Va fornita una
descrizione dettagliata del metodo di creazione e di
caratterizzazione dell'animale transgenico.
f) Per la modificazione genetica delle cellule, si applicano i
requisiti tecnici di cui alla sezione 3.2.
g) Occorre descrivere e giustificare il protocollo delle prove
effettuate su ogni altra sostanza supplementare (supporti, matrici,
dispositivi, biomateriali, biomolecole o altri componenti) che viene
associata a cellule prodotte dall'ingegneria cellulare di cui
costituisce parte integrante.
h) Per supporti, matrici e dispositivi che rientrano nella
definizione di dispositivo medico o di dispositivo medico
impiantabile attivo, vanno fornite le informazioni di cui alla
sezione 3.4 per la valutazione del medicinale per terapie avanzate
combinate.
3.3.2.2. Processo di fabbricazione
a) Il processo di fabbricazione deve essere convalidato per
garantire la corrispondenza dei lotti e dei processi, l'integrità
funzionale delle cellule durante la fabbricazione e il trasporto,
fino al momento dell'applicazione o della somministrazione, nonchè
il corretto stato di differenziazione.
b) Se la coltura delle cellule avviene direttamente in o su una
matrice, un supporto o un dispositivo, vanno fornite informazioni
sulla convalida del processo di coltura cellulare per quanto concerne
la crescita cellulare, la funzione e l'integrità dell'associazione.
3.3.2.3. Strategia di controllo e caratterizzazione
a) Vanno comunicate le informazioni relative alla
caratterizzazione della popolazione cellulare o della miscela
cellulare in termini di identità, purezza (ad esempio la presenza di
agenti microbici avventizi e contaminanti cellulari), vitalità,
potenza, cariologia, tumorigenicità e adeguatezza per l'uso
medicinale previsto. Occorre dimostrare la stabilità genetica delle
cellule.
b) Si forniscono informazioni qualitative e, ove possibile,
quantitative relative alle impurità legate al prodotto e al processo
nonchè relative a qualsiasi materiale in grado di dar luogo a
prodotti di degradazione durante la fase di produzione. Il livello di
impurità determinato va giustificato.
c) Se determinate prove ai fini del rilascio non possono essere
effettuate sulla sostanza attiva o sul prodotto finito ma soltanto
sugli intermedi principali e/o come controlli in corso di
fabbricazione, vanno indicate le relative giustificazioni.
d) Se sono presenti molecole biologicamente attive (quali fattori
di crescita, citochine) come componenti del prodotto cellulare, vanno
caratterizzati l'impatto e l'interazione che esse hanno con altri
componenti della sostanza attiva.
e) Se una struttura tridimensionale è parte della funzione
prevista, lo stato di differenziazione, l'organizzazione strutturale
e funzionale delle cellule e, se del caso, la matrice extracellulare
generata rientrano nella caratterizzazione di tali prodotti
cellulari. Ove necessario, studi non clinici completano la
caratterizzazione fisico-chimica.
3.3.2.4. Eccipienti
Per gli eccipienti impiegati nei medicinali a base di cellule o
tessuti (ad esempio i componenti del terreno di trasporto), si
applicano i requisiti per i nuovi eccipienti di cui alla parte I del
presente allegato, a meno che non esistano dati relativi alle
interazioni tra le cellule o i tessuti e gli eccipienti.
3.3.2.5. Studi di sviluppo del prodotto
La descrizione del programma di sviluppo del prodotto deve
comprendere la scelta dei materiali e dei processi. In particolare,
va analizzata l'integrità della popolazione cellulare nella
formulazione finale.
3.3.2.6. Materiali di riferimento
Uno standard di riferimento, attinente e specifico per la
sostanza attiva e/o il prodotto finito, va documentato e
caratterizzato.
3.4. Prescrizioni specifiche per i medicinali per terapie
avanzate contenenti dispositivi
3.4.1. Medicinali per terapie avanzate contenenti dispositivi
medici, biomateriali, supporti o matrici di cui all'art. 7 del
regolamento (CE) n. 1394/2007
Va fornita una descrizione delle caratteristiche fisiche e
dell'azione esplicata dal prodotto e una descrizione dei metodi di
progettazione del prodotto.
Vanno descritte l'interazione e la compatibilità tra geni,
cellule e/o tessuti e i componenti strutturali.
3.4.2. Medicinali per terapie avanzate combinate di cui all'art.
2, paragrafo 1, lettera d), del regolamento (CE) n. 1394/2007
Per la parte cellulare o tessutale del medicinale per terapie
avanzate combinate si applicano i requisiti specifici previsti per i
medicinali di terapia cellulare somatica e i prodotti di ingegneria
tessutale di cui alla sezione 3.3; in caso di cellule geneticamente
modificate si applicano i requisiti specifici previsti per i
medicinali di terapia genica di cui alla sezione 3.2.
Il dispositivo medico o il dispositivo medico impiantabile attivo
può costituire parte integrante della sostanza attiva. Se il
dispositivo medico o il dispositivo medico impiantabile attivo è
associato alle cellule al momento della fabbricazione,
dell'applicazione o della somministrazione del prodotto finito, esso
si considera parte integrante del prodotto finito.
Vanno fornite informazioni relative al dispositivo medico o al
dispositivo medico impiantabile attivo (il quale costituisce parte
integrante della sostanza attiva o del prodotto finito) pertinenti ai
fini della valutazione del medicinale per terapie avanzate combinate.
Tali informazioni comprendono quanto segue:
a) informazioni sulla scelta e sulla funzione prevista del
dispositivo medico o del dispositivo medico impiantabile nonchè una
dimostrazione della compatibilità del dispositivo con altri
componenti del prodotto;
b) prove della conformità della parte costituita dal
dispositivo medico ai requisiti essenziali di cui all'allegato I
della direttiva 93/42/CEE del Consiglio oppure prove della
conformità della parte costituita dal dispositivo medico
impiantabile attivo ai requisiti essenziali di cui all'allegato 1
della direttiva 90/385/CEE del Consiglio;
c) se del caso, prove della conformità del dispositivo medico
o del dispositivo medico impiantabile ai requisiti relativi
all'EST/ESB di cui alla direttiva 2003/32/CE della Commissione;
d) se disponibili, i risultati di qualsiasi valutazione della
parte costituita dal dispositivo medico o dal dispositivo medico
impiantabile attivo effettuata da un organismo notificato
conformemente alla direttiva 93/42/CEE o alla direttiva 90/385/CEE.
L'organismo notificato che ha effettuato la valutazione di cui
alla lettera d) della presente sezione presenta, su richiesta
dell'autorità competente che valuta la domanda, le informazioni
relative ai risultati della valutazione a norma della direttiva
93/42/CEE o della direttiva 90/385/CEE. Con ciò si intendono tra
l'altro le informazioni e i documenti contenuti nella domanda di
valutazione della conformità in questione, se necessari ai fini
della valutazione complessiva del medicinale per terapie avanzate
combinate.
4. REQUISITI SPECIFICI RELATIVI AL MODULO 4
4.1. Requisiti specifici per tutti i medicinali per terapie
avanzate
I requisiti di cui alla parte I, modulo 4 del presente allegato
relativi alle prove farmacologiche e tossicologiche dei medicinali
possono non essere sempre appropriati a causa delle proprietà
strutturali e biologiche uniche e diverse dei medicinali per terapie
avanzate. I requisiti tecnici di cui alle sezioni 4.1, 4.2 e 4.3
indicano le modalità di applicazione dei requisiti di cui alla parte
I del presente allegato ai medicinali per terapie avanzate. Se del
caso e considerando le specificità dei medicinali per terapie
avanzate, si sono introdotti requisiti supplementari.
La motivazione dello sviluppo non clinico e i criteri applicati
per la scelta delle specie e dei modelli pertinenti (in vitro o in
vivo) vanno presentati e giustificati nella rassegna non clinica. I
modelli animali scelti possono comprendere animali immunodeficienti,
knockout, umanizzati o transgenici. Va preso in considerazione
l'impiego di modelli omologhi (ad esempio cellule di topo analizzate
nello stesso) o modelli che mimano una malattia, in particolare per
gli studi di immunogenicità e immunotossicità.
Oltre all'ottemperanza ai requisiti di cui alla parte I, vanno
garantiti la sicurezza, l'idoneità e la biocompatibilità di tutti i
componenti strutturali (quali matrici, supporti e dispositivi) e di
ogni sostanza supplementare (quali prodotti cellulari, biomolecole,
biomateriali e sostanze chimiche) presenti nel prodotto finito. Si
devono tenere in considerazione le relative proprietà fisiche,
meccaniche, chimiche e biologiche.
4.2. Requisiti specifici per i medicinali di terapia genica
Al fine di definire le dimensioni e la tipologia degli studi non
clinici necessari a determinare il livello appropriato dei dati sulla
sicurezza non clinica, si deve tenere conto della progettazione e del
tipo di medicinale di terapia genica.
4.2.1. Farmacologia
a) Vanno condotti studi in vitro o in vivo delle azioni connesse
all'uso terapeutico proposto (studi farmacodinamici della prova del
concetto, vale a dire della "proof of concept") impiegando modelli
nelle specie animali appropriate al fine di dimostrare che la
sequenza di acido nucleico raggiunge l'obiettivo designato (cellule o
organo bersaglio) ed espleta la funzione prevista (livello di
espressione e attività funzionale). Negli studi clinici si indicano
la durata della funzione della sequenza di acido nucleico e il regime
posologico proposto.
b) Selettività del bersaglio: quando un medicinale di terapia
genica è destinato ad avere una funzionalità selettiva o limitata
al bersaglio, vanno condotti studi volti a confermare la specificità
e la durata della funzionalità e dell'attività nei tessuti e nelle
cellule bersaglio.
4.2.2. Farmacocinetica
a) Gli studi di biodistribuzione comprendono ricerche sulla
persistenza, sulla clearance e sulla mobilizzazione. Gli studi di
biodistribuzione valutano inoltre il rischio di trasmissione nella
linea germinale.
b) Si effettuano studi sulla disseminazione e sul rischio di
trasmissione a terzi nell'ambito della valutazione del rischio
ambientale, salvo in casi debitamente giustificati nella domanda in
base al tipo di prodotto in questione.
4.2.3 Tossicologia
a) Si valuta la tossicità del medicinale di terapia genica come
prodotto finito. Inoltre, a seconda della tipologia di prodotto, va
considerata la possibilità di effettuare singole prove sulla
sostanza attiva e sugli eccipienti; va valutato l'effetto in vivo di
prodotti legati a una sequenza espressa di acido nucleico non
destinati alla funzione fisiologica.
b) Gli studi sulla tossicità per somministrazione unica possono
essere combinati a studi farmacocinetici e farmacologici di
sicurezza, ad esempio per valutare la persistenza.
c) Si effettuano studi di tossicità per somministrazione
ripetuta se si prevede una somministrazione multipla all'uomo. La
modalità e il programma di trattamento devono riflettere
precisamente il dosaggio clinico previsto. Nei casi in cui la
somministrazione unica può portare a una funzionalità prolungata
della sequenza di acido nucleico nell'uomo, va presa in
considerazione la possibilità di effettuare studi di tossicità
ripetuta. La durata degli studi può essere maggiore rispetto a
normali studi di tossicità, a seconda della persistenza del
medicinale di terapia genica e dei potenziali rischi previsti. Va
fornita una giustificazione della durata dello studio.
d) Si effettuano studi sulla genotossicità. Tuttavia, normali
studi di genotossicità devono essere condotti solo se necessari per
valutare un'impurità specifica o un componente del sistema di
rilascio.
e) Si effettuano studi di cancerogenicità. Non sono richiesti
normali studi di cancerogenicità nei roditori per tutto l'arco della
vita. Tuttavia, a seconda del tipo di prodotto, si valuta il
potenziale tumorigenico con adeguati modelli in vitro/in vivo.
f) Tossicità riproduttiva e sullo sviluppo. Si effettuano studi
relativi agli effetti sulla fertilità e sulla funzione riproduttiva
in generale. Si conducono studi di tossicità embrio-fetale e
perinatale e studi sulla trasmissione nella linea germinale, salvo in
casi debitamente giustificati nella domanda in base al tipo di
prodotto in questione.
g) Ulteriori studi di tossicità
Studi di integrazione: si effettuano studi di integrazione per
ogni medicinale di terapia genica a meno che non esista una
giustificazione scientifica per l'esclusione di tali studi, ad
esempio se le sequenze di acido nucleico non entrano nel nucleo
cellulare. Quanto ai medicinali di terapia genica per i quali non si
prevede una capacità di integrazione, si effettuano studi di
integrazione se i dati relativi alla biodistribuzione indicano un
rischio di trasmissione nella linea germinale.
Immunogenicità e immunotossicita': si effettuano studi sui
potenziali effetti immunogenici e immunotossici.
4.3. Requisiti specifici per medicinali di terapia cellulare
somatica e prodotti di ingegneria tessutale
4.3.1. Farmacologia
a) Gli studi farmacologici primari sono finalizzati a documentare
la proof of concept. Si effettuano studi sull'interazione dei
prodotti cellulari con il tessuto circostante.
b) Si determina la quantità di prodotto necessaria a ottenere
l'effetto desiderato/la dose efficace nonchè, a seconda del tipo di
prodotto, la frequenza di somministrazione,
c) Si effettuano studi farmacologici secondari al fine di
valutare potenziali effetti fisiologici non collegati all'effetto
terapeutico desiderato del medicinale di terapia cellulare somatica,
del prodotto di ingegneria tessutale oppure delle sostanze
supplementari, poichè potrebbe verificarsi la secrezione di molecole
biologicamente attive diverse dalle proteine di interesse o queste
ultime potrebbero avere siti bersaglio indesiderati.
4.3.2. Farmacocinetica
a) Non sono richiesti studi farmacocinetici convenzionali per
analizzare l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e
l'escrezione. Tuttavia, vanno analizzati parametri quali vitalità,
sopravvivenza, distribuzione, crescita, differenziazione e
migrazione, salvo in casi debitamente giustificati nella domanda in
base al tipo di prodotto in questione.
b) Per i medicinali di terapia cellulare somatica e i prodotti di
ingegneria tessutale che producono biomolecole attive a livello
sistemico, si effettuano studi di distribuzione, durata e livelle di
espressione di tali molecole.
4.3.3. Tossicologia
a) Occorre valutare la tossicità del prodotto finito. Va presa
in considerazione la possibilità di effettuare singole prove sulle
sostanze attive, sugli eccipienti, sulle sostanze supplementari e su
tutte le impurità correlate al processo.
b) La durata delle osservazioni può essere maggiore rispetto ai
normali studi di tossicità e deve prendere in considerazione la
durata di vita attesa del medicinale insieme al suo profilo
farmacodinamico e farmacocinetico. Va fornita una giustificazione
della durata delle osservazioni.
c) Non sono richiesti studi convenzionali di cancerogenicità e
genotossicità, salvo per quanto riguarda il potenziale tumorigenico
del prodotto.
d) Si effettuano studi sui potenziali effetti immunogenici e
immunotossici.
e) Nel caso di prodotti cellulari contenenti cellule animali, si
valutano le specifiche questioni di sicurezza a essi associate, quali
la trasmissione di agenti patogeni xenogenici all'uomo.
5. REQUISITI SPECIFICI RELATIVI AL MODULO 5
5.1. Requisiti specifici per tutti i medicinali per terapie
avanzate
5.1.1. I requisiti specifici indicati nella presente sezione
della parte IV rappresentano requisiti supplementari a quelli
stabiliti nel modulo 5 della parte I del presente allegato.
5.1.2. Se l'impiego clinico di medicinali per terapie avanzate
richiede una terapia concomitante specifica e procedure chirurgiche,
va studiata e descritta la procedura terapeutica nel suo complesso.
Vanno fornite informazioni relative alla standardizzazione e
all'ottimizzazione di tali procedure durante lo sviluppo clinico.
Se i dispositivi medici usati durante le procedure chirurgiche
per l'applicazione, l'impianto o la somministrazione del medicinale
per terapie avanzate possono avere un impatto sull'efficacia o sulla
sicurezza del prodotto per terapie avanzate, vanno fornite
informazioni relative a tali dispositivi.
Si definiscono le competenze specifiche necessarie a effettuare
l'applicazione, l'impianto, la somministrazione o le attività di
follow-up. Se necessario, si fornisce il piano di formazione degli
operatori sanitari in merito alle procedure d'uso, applicazione,
impianto o somministrazione di tali prodotti.
5.1.3. Poichè, a causa della natura dei medicinali per terapie
avanzate, il loro processo di fabbricazione può cambiare durante lo
sviluppo clinico, può essere necessario effettuare studi
supplementari per dimostrare la comparabilità.
5.1.4. Durante lo sviluppo clinico, si valutano i rischi emersi
derivati da potenziali agenti infettivi o dall'uso di materiale di
origine animale nonchè i provvedimenti presi per ridurre tali
rischi.
5.1.5. Studi di determinazione dei dosaggi definiscono il
dosaggio e lo schema di trattamento.
5.1.6. L'efficacia delle indicazioni proposte va supportata da
risultati pertinenti di studi clinici su end point clinicamente
significativi rispetto all'impiego previsto. In determinate
condizioni cliniche, possono essere richieste prove dell'efficacia a
lungo termine. Si indica la strategia applicata per la valutazione
dell'efficacia a lungo termine.
5.1.7. Il piano di gestione del rischio deve comprendere una
strategia per garantire un follow-up a lungo termine della sicurezza
e dell'efficacia.
5.1.8. Per i medicinali per terapie avanzate combinate, gli studi
di efficacia e sicurezza sono progettati e realizzati considerando il
prodotto combinato nel suo complesso.
5.2. Requisiti specifici per i medicinali di terapia genica
5.2.1. Studi di farmacocinetica nell'uomo
Gli studi di farmacocinetica nell'uomo comprendono i seguenti
aspetti:
a) studi di disseminazione per valutare l'escrezione dei
medicinali di terapia genica;
b) studi di biodistribuzione;
c) studi farmacocinetici del medicinale e delle frazioni di
espressione genica (ad esempio proteine espresse o firme genomiche).
5.2.2. Studi di farmacodinamica nell'uomo
Gli studi di farmacodinamica nell'uomo valutano l'espressione e
la funzione della sequenza di acido nucleico successivamente alla
somministrazione del medicinale di terapia genica.
5.2.3. Studi sulla sicurezza
Gli studi sulla sicurezza comprendono i seguenti aspetti:
a) la comparsa del vettore competente per la replicazione;
b) la comparsa di nuovi ceppi;
c) la combinazione delle sequenze genomiche esistenti;
d) la proliferazione neoplastica dovuta a mutagenicità
inserzionale.
5.3. Requisiti specifici per i medicinali di terapia cellulare
somatica
5.3.1. Medicinali di terapia cellulare somatica in cui la
modalità d'azione è basata sulla produzione di una o più
biomolecole attive definite
Per i medicinali di terapia cellulare somatica la cui modalità
d'azione è basata sulla produzione di una o più biomolecole attive
definite, ove possibile si esamina il profilo farmacocinetico (in
particolare la distribuzione, la durata e il livello di espressione)
di tali molecole.
5.3.2. Biodistribuzione, persistenza e attecchimento a lungo
termine dei componenti del medicinale di terapia cellulare somatica
La biodistribuzione, la persistenza e l'attecchimento a lungo
termine dei componenti del medicinale di terapia cellulare somatica
vanno presi in considerazione durante lo sviluppo clinico.
5.3.3. Studi sulla sicurezza
Gli studi sulla sicurezza comprendono i seguenti aspetti:
a) la distribuzione e l'attecchimento successivi alla
somministrazione;
b) l'attecchimento ectopico;
c) la trasformazione oncogenica e la fedeltà delle linee
cellulari/tessutali.
5.4. Requisiti specifici per i prodotti di ingegneria tessutale
5.4.1. Studi farmacocinetici
Qualora studi farmacocinetici convenzionali non siano pertinenti
per i prodotti di ingegneria tessutale, durante lo sviluppo clinico
si valutano la biodistribuzione, la persistenza e la degradazione dei
componenti dei prodotti di ingegneria tessutale.
5.4.2. Studi farmacodinamici
Gli studi farmacodinamici sono progettati e concepiti
appositamente in funzione delle specificità dei prodotti di
ingegneria tessutale. Vanno documentate la proof of concept e la
cinetica del prodotto per ottenere la rigenerazione, la riparazione o
la sostituzione previste. Vanno presi in considerazione adeguati
marcatori farmacodinamici, relativi alle funzioni e alla struttura
previste.
5.4.3. Studi sulla sicurezza
Si applica la sezione 5.3.3.».