Serie Generale n. 190 del 18-8-2003
DECRETI, DELIBERE E ORDINANZE MINISTERIALI
MINISTERO DELLA SALUTE
MINISTERO DELLA SALUTE
DECRETO 24 luglio 2003
Modificazione dell'autorizzazione all'immissione in commercio della specialita' medicinale per uso umano «Actilyse». (Decreto AIC/UPC/809/2003). (GU Serie Generale n.190 del 18-08-2003)

IL DIRETTORE GENERALE
della valutazione dei medicinali
e della farmacovigilanza
Visto il decreto legislativo n. 29 del 3 febbraio 1993 e le
successive modifiche ed integrazioni;
Visto il decreto legislativo 30 giugno 1993, n. 266, recante il
riordinamento del Ministero della sanità, ai sensi dell'art. 1,
comma 1, lettera h), legge 23 ottobre 1992, n. 421, con particolare
riferimento all'art. 7;
Visto il decreto legislativo n. 178 del 29 maggio 1991 recepimento
delle direttive della Comunità europea in materia di specialità
medicinali;
Visto il decreto legislativo n. 44 del 18 febbraio 1997:
«Attuazione della direttiva 93/39 CEE che modifica le direttive
65/65, 75/318 e 75/319 CEE relative ai medicinali e successive
modifiche»;
Visto il regolamento 541/95 CEE;
Vista la legge del 3 agosto 2001, n. 317, recante conversione in
legge con modificazioni del decreto-legge 12 giugno 2002, n. 217;
Visto il decreto di autorizzazione all'immissione in commercio
della specialità medicinale, «Actilyse» rilasciato in data
26 settembre 1988;
Vista la domanda presentata con la quale la ditta Boheringer
Ingelheim Italia S.p.a. con sede legale e domicilio fiscale in
località Prulli 103/C - 50066 Reggello - Firenze, ha chiesto con
procedura DE/H/15/04 una estensione delle indicazioni terapeutiche
relativamente alle confezioni indicate nella parte dispositiva del
presente decreto;
Vista la decisione della Commissione europea del 30 settembre 2002
in seguito alla conclusione della procedura di arbitrato ai sensi
dell'art. 13 della direttiva 75/319/CEE;
Visto il parere favorevole della Commissione unica del farmaco
espresso nella seduta dell'8-9 aprile 2003;
Vista l'attestazione relativa al pagamento delle tariffe previste
dalle norme in vigore;
Considerato che la versione italiana del riassunto delle
caratteristiche del prodotto è quella approvata e comprensiva della
estensione della indicazione terapeutica sopra citata come da
decisione della Commissione europea;
Decreta:
Art. 1.
L'autorizzazione all'immissione in commercio della specialità
medicinale ACTILYSE nelle seguenti forme e confezioni:
A.I.C. n. 026533048 - iv fl. liof. 50 mg + fl. solv. 50 ml;
A.I.C. n. 026533051 - iv fl. liof. 20 mg + fl. solv. 20 ml,
viene modificata come segue:
è approvata l'estensione delle indicazioni terapeutiche
relativamente al trattamento fibrinolitico dell'ictus ischemico
acuto. Il trattamento deve essere iniziato entro 3 ore
dall'insorgenza dei sintomi dell'ictus e dopo aver escluso la
presenza di emorragia intracranica mediante appropriate metodiche
d'imaging.

Art. 2.
Protocollo di monitoraggio
1. L'impiego delle specialità medicinali a base di alteplase per
il trattamento dell'ictus cerebri è ammesso secondo il «protocollo
SITS Most» riportato nell'allegato 1 che fa parte integrante del
presente decreto.
2. Le regioni e le province autonome identificano idonei centri
secondo le indicazioni contenute nell'allegato 1.

Art. 3.
Sono approvati il riassunto delle caratteristiche del prodotto, il
foglio illustrativo e le etichette allegati al presente decreto
relativamente alla modifica in oggetto.
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio della
specialità medicinale in questione deve apportare le necessarie
modifiche al riassunto delle caratteristiche del prodotto dalla data
di entrata in vigore del presente decreto, e per il foglio
illustrativo dal primo lotto di produzione successivo all'entrata in
vigore del presente decreto.
I lotti già prodotti, possono essere mantenuti in commercio fino
alla data di scadenza indicata in etichetta.
Il presente decreto, che ha effetto dal giorno della sua
pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana, è
notificato alla società titolare dell'autorizzazione all'immissione
in commercio della specialità medicinale.
Roma, 24 luglio 2003
Il direttore generale: Martini

Allegato 1
SITS-MOST: PROGETTO DI MONITORAGGIO
POST-MARKETING PER LA NUOVA INDICAZIONE
Lo studio è un progetto multicentrico a livello dell'Unione
europea, richiesto dal Comitato europeo specialità medicinali
(Committee for Proprietary Medicinal Products, CPMP) per la
valutazione della sicurezza del trattamento nella popolazione
europea.
Lo studio deve svolgersi in conformità al protocollo approvato
dal CPMP; l'autorizzazione all'estensione dell'indicazione
terapeutica del medicinale è stata concessa a seguito di procedura
di arbitrato ed è in fase di implementazione in tutta Europa. Il
medicinale è già autorizzato dal Ministero della salute in classe H
per uso esclusivamente ospedaliero.
Aspetti procedurali.
La procedura di arbitrato svoltasi presso il CPMP si è conclusa
con le seguenti decisioni:
1. L'utilizzo del medicinale nella pratica clinica può e deve
essere coerente ai contenuti del RCP aggiornato, al fine di
massimizzare i benefici attesi;
2. Il CPMP ha considerato accettabile l'autorizzazione
all'immissione in commercio dell'alteplase per il trattamento
fibrinolitico dell'ictus ischemico entro 3 ore dall'esordio dei
sintomi purchè sia effettuato uno studio di conferma nella
popolazione europea.
Sulla base dell'art. 32, paragrafo 4, della direttiva 2001/83/CE
(ex art. 13, paragrafo 4, della direttiva 75/319) che fornisce la
base giuridica per richiedere le condizioni essenziali per l'uso
sicuro ed efficace del farmaco, inclusa la farmacovigilanza, il CPMP
ha invitato l'azienda titolare ad assumersi i seguenti impegni, che
verranno rivalutati annualmente dal comitato.
1. L'azienda titolare dovrà condurre uno studio di
monitoraggio post-marketing: «SITS-MOST safety monitoring study».
2. L'azienda titolare prowederà a fornire dettagliate
relazioni per la valutazione da parte del CPMP relative ai risultati
in itinere dello studio, informazioni dei pazienti inclusi e
follow-up semestrali, fornendo inoltre gli aggiornamenti periodici di
sicurezza (PSURs) a sei, dodici, diciotto, ventiquattro mesi, tre,
quattro anni per la domanda di rinnovo. Gli PSUR dovranno inoltre
contenere le informazioni di sicurezza provenienti da studi di fase
III in corso.
Eventuali azioni regolatorie che potranno essere adottate in
relazione all'autorizzazione concessa si baseranno sul riesame
periodico del profilo rischio/beneficio di Actilyse da parte del CPMP
in base al rispetto delle condizioni poste.
Monitoraggio Post- marketing studio SITS-MOST.
Lo studio di monitoraggio post-marketing ha lo scopo di chiarire
il rapporto beneficio/rischio nella popolazione europea, valutando
attentamente gli aspetti di sicurezza in particolare riguardo
l'incidenza di emorragie intracraniche sintomatiche (SICH) e di
proporre un modello di risk-management predittivo per
l'individuazione di quali pazienti siano a maggior rischio di effetti
negativi.
Un uso ottimale dell'alteplase in pazienti selezionati deve
rispettare le seguenti condizioni:
trattamento entro 3 ore dalla comparsa dei sintomi;
0,9 mg/kg di peso corporeo (dose massima 90 mg) come dose
ottimale;
pazienti altamente selezionati, con rigorosa osservazione delle
controindicazioni riportate nel RCP;
prescrizione ed uso riservato a medici esperti nella gestione
del paziente con ictus acuto, all'interno di una appropriata equipe
ed in un centro clinico-sanitario dedicato, dotato di tutte le
strumentazioni necessarie. In particolare la TAC cerebrale deve
essere disponibile 24 ore su 24 e deve essere sempre valutata da
medici esperti.
Lo studio SITS-MOST è uno studio osservazionale, con gruppo
comparativo storico, rappresentato dai pazienti trattati con t-PA
entro 3 ore negli studi randomizzati-controllati. Lo studio SITS-MOST
è specialmente dedicato alla valutazione della sicurezza ed il
principale obiettivo è rappresentato dalla valutazione
dell'incidenza di SICH entro 36 ore e del tasso di mortalità a 3
mesi. Il grado di indipendenza del paziente è un end-point
secondario. Lo studio non deve durare meno di 3 anni.
Le informazioni relative alla farmacovigilanza devono essere
attentamente raccolte; le reazioni avverse, soprattutto gravi SICH e
decessi, devono essere relazionate ogni sei mesi ed aggiornate negli
PSUR.
Caratteristiche dei centri per la partecipaziione allo studio.
Al fine prioritario di salvaguardare la sicurezza del paziente e
di assicurare l'utilizzo ottimale del farmaco, il protocollo
SITS-MOST prevede che per essere abilitati all'utilizzo della terapia
trombolitica neIl'ictus ischemico acuto i centri clinici debbano
possedere i requisiti di seguito elencati: (vedi anche Linee guida
SPREAD: www.spread.it)
il centro deve avere una solida esperienza nel trattamento
dell'ictus acuto ed un accesso diretto alle unità di emergenza
dell'ospedale in cui è inserito (il medico in servizio presso
l'unità di emergenza deve avere l'autorità di iniziare la
trombolisi, o deve poter interpellare immediatamente il medico dotato
di questa autorità; i servizi diagnostici come la TAC cerebrale ed
il laboratorio analisi e, ove necessarie, le consulenze cardiologica,
rianimatoria, neurochirurgica, debbono essere prontamente disponibili
24 ore su 24);
il centro deve avere una struttura dedicata ad hoc, ovvero un
reparto specializzato nella gestione dell'ictus acuto sotto la
responsabilità di un neurologo o, in alternativa, di un medico,
esperti nella gestione in emergenza del paziente con ictus acuto, ed
in grado di riconoscere e gestire le possibili complicanze del
trattamento con alteplase, a capo di un team multidisciplinare
comprendente una equipe infermieristica specializzata ed almeno un
fisioterapista, ed un logopedista;
durante la terapia trombolitica ed il primo giorno di degenza,
il paziente deve essere ricoverato in reparto di terapia intensiva o
semi-intensiva, che garantisca un'assistenza costante e qualificata
nel monitorare il livello di coscienza e lo stato neurologico
generale, e che sia fornito di apparecchiature per il monitoraggio
della pressione arteriosa, del ritmo cardiaco, dell'ECG, della
saturazione di ossigeno e della temperatura corporea;
i medici, compresi i neuroradiologi ed i radiologi
(responsabili della valutazione della TAC), che partecipano allo
studio SITS-MOST devono aver esperienza di terapia trombolitica,
ovvero debbono aver partecipato a programmi di formazione clinica
sulla terapia trombolitica nell'ictus e a programmi di formazione
dedicati allo studio SITS-MOST.
Le regioni e le province autonome individueranno tramite
comunicazione ufficiale i centri idonei sul loro territorio
autorizzate all'utilizzo del medicinale per il trattamento dell'ictus
cerebri secondo il riassunto delle caratteristiche del prodotto
(RCP), assicurando che tali centri rispondano strettamente alle
caratteristiche richieste dal presente decreto. Le regioni e le
province autonome altresì sono invitate alla verifica periodica
della persistenza in tali strutture delle caratteristiche richieste.
Le regioni e le province autonome daranno comunicazione tempestiva al
Ministero della salute dell'elenco delle strutture ove i centri
clinici sono individuati, ad eventuali modifiche di tale elenco. Se
non sono presenti strutture dotate di tali caratteristiche la regione
o la provincia autonoma può predisporre un piano di implementazione
delle strutture, ma in nessun caso potrà autorizzare un centro
clinico che non risponda a tutti i requisiti richiesti.
Trattandosi di uno studio osservazionale europeo, la
partecipazione allo studio, dopo il vaglio delle autorità sanitarie
regionali, va inoltrata a cura del comitato etico locale alla
struttura di coordinamento centrale localizzata a Stoccolma presso il
Karolinska Institut (www.acutestroke.org), dalla quale la richiesta
stessa verrà inoltrata ad una struttura di coordinamento nazionale
per la definitiva approvazione del centro.
Data la particolarità della terapia e l'importanza della
corretta conduzione dello studio, in termini di assistenza sanitaria,
di procedure diagnostiche specifiche e di implementazione delle
terapie riabilitative e di emergenza, si ritiene necessario al fine
di garantire la migliore assistenza sanitaria ai pazienti coinvolti,
di richiedere da parte dei comitati etici locali un'attività di
auditing presso le unità specializzate partecipanti; compito dei
comitati etici locali sarà quello di verificare la costante
fattibilità dello studio presso la struttura di competenza, la
presenza delle caratteristiche richieste per le unità
specialistiche.

----&gt; Vedere allegato di pag. 14 &lt;----

Bibliografia.
The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products.
Committee for Proprietary Medicinal.
Products (CPMP). Summary information on a referral opinion
following an arbitration pursuant to article 29 of directive 2001/83
EC, for actilyse.
http://www.emea.eu.int/pdfs/human/referral/334602en.pdf
Wardlaw JM, del Zoppo G, Yamaguchi T. Thrombolysis for acute
ischaemic stroke. Cochrane Database Syst Rev 2000;(2):CD000213.
AA Vari. SPREAD 2003. Ictus cerebrale: linee guida italiane di
prevenzione e trattamento. Terapia acuta dell'ictus ischemico.
Capitolo 10. www.spread.it