Serie Generale n. 198 del 24-8-1999
DECRETI, DELIBERE E ORDINANZE MINISTERIALI
MINISTERO DELLA SANITA'
MINISTERO DELLA SANITA'
DECRETO 26 luglio 1999
Regime di rimborsabilita' e prezzo di vendita della specialita' medicinale "Plavix" - Clopidogrel. (Decreto UAC/C/ n. 71/1999). (GU Serie Generale n.198 del 24-08-1999)

Autorizzazione con procedura centralizzata europea ed inserimento
nel registro comunitario dei medicinali con i numeri:
EU/1/98/069/001 - Plavix - 75 mg - compresse film rivestite -
blister da 28 compresse - uso orale;
EU/1/98/069/002 - Plavix - 75 mg - compresse film rivestite -
blister da 50 compresse - uso orale;
EU/1/98/069/003 - Plavix - 75 mg - compresse film rivestite -
blister da 84 compresse - uso orale.
Titolare A.I.C.: Sanofi Pharma Bristol Myers Squibb S.n.c. 32, 34
Rue Marbuef - 75008 Paris.
IL DIRIGENTE GENERALE
del Dipartimento per la valutazione
dei medicinali e la farmacovigilanza
Visto il decreto legislativo n. 29 del 3 febbraio 1993, e le
successive modifiche ed integrazioni;
Vista la decisione della commissione europea del 15 luglio 1998
C(1998) 2002 recante l'autorizzazione all'immissione in commercio del
medicinale per uso umano "Plavix" - Clopidogrel;
Visto il decreto legislativo n. 44 del 18 febbraio 1997 "Attuazione
della direttiva 93/39 CEE che modifica le direttive 65/65, 75/318 e
75/319 CEE";
Visto l'art. 3 della direttiva 65/65 modificata dalla direttiva
93/39 CEE;
Visto il decreto legislativo 30 giugno 1993, n. 266, recante il
"Riordinamento del Ministero della sanità a norma dell'art. 1, comma
1, lettera h), della legge 23 ottobre 1992, n. 421", con particolare
riferimento all'art. 7;
Vista la legge 24 dicembre 1993, n. 537, concernente "Interventi
correttivi di finanza pubblica" con particolare riferimento all'art.
8;
Vista la domanda con la quale la ditta ha richiesto la
classificazione in classe A ai fini della rimborsabilità;
Visto l'art. 1, comma 41, della legge n. 662 del 23 dicembre 1996
secondo il quale le specialità medicinali autorizzate ai sensi del
regolamento CEE 2309/93 sono cedute dal titolare dell'autorizzazione
al Servizio sanitario nazionale ad un prezzo contrattato con il
Ministero della sanità, su conforme parere della Commissione unica
del farmaco, secondo i criteri stabiliti dal Comitato
interministeriale per la programmazione economica (CIPE);
Vista la delibera CIPE del 30 gennaio 1997;
Visto il parere espresso in data 6/7 luglio 1999 dalla Commissione
unica del farmaco;
Considerato che per la corretta gestione delle varie fasi della
distribuzione, alla specialità medicinale "Plavix" - Clopidogrel,
debba essere attribuito un numero di identificazione nazionale;
Decreta:
Art. 1.
Alla specialità medicinale PLAVIX Clopidogrel, nelle confezioni
indicate viene attribuito il seguente numero di identificazione
nazionale:
Plavix - 75 mg - compresse film rivestite - blister da 28 compresse
- uso orale: n. 034128013/E (in base 10), 10KJ4F (in base 32);
Plavix - 75 mg - compresse film rivestite - blister da 50 compresse
- uso orale: n. 034128025/E (in base 10), 10KJ4T (in base 32);
Plavix - 75 mg - compresse film rivestite - blister da 84 compresse
- uso orale: n. 034128037/ E (in base 10), 10KJ55 (in base 32).
Titolare A.I.C.: Sanofi Pharma Bristol Myers Squibb S.n.c. 32, 34
Rue Marbuef - 75008 Paris.

Art. 2.
La specialità medicinale nelle confezioni indicate è classificata
in classe C.

Art. 3.
È fatto obbligo all'azienda interessata di comunicare ogni
variazione di prezzo o nuovo prezzo della specialità praticato nei
Paesi in cui viene commercializzata e di trasmettere trimestralmente
al Ministero della sanità i dati di vendita e di consumo.

Art. 4.
Il presente decreto, che ha effetto dal giorno della sua
pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana,
sarà notificato alla ditta titolare dell'autorizzazione.
Roma, 26 luglio 1999
Il dirigente generale: Martini

ALLEGATO I
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Plavix 75 mg compresse film-rivestite
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Clopidogrel idrogenosolfato 97,875 mg (corrispondenti a 75 mg di
clopidogrel base)
3. FORMA FARMACEUTICA
Compressa film-rivestita
Le compresse film-rivestite di Plavix 75 mg sono di colore rosa,
rotonde, biconvesse, film-rivestite e riportano inciso su un lato
"75".
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
Per la riduzione di eventi di origine aterosclerotica (infarto
miocardico, ictus, morte per cause vascolari) in pazienti con
precedenti di malattia aterosclerotica sintomatica, definita da ictus
ischemico (verificatosi da 7 giorni a meno di 6 mesi), infarto
miocardico (verificatosi da pochi giorni a meno di 35 giorni) o
arteriopatia oblterante periferica comprovata.
Questa indicazione si basa sui risultati dello studio CAPRIE che ha
confrontato clopidogrel con l'acido acetilsalicilico (ASA). La
leggera, ma statisticamente significativa differenza di clopidogrel
rispetto ad ASA era principalmente correlata ai pazienti arruolati
per arteriopatia obliterante periferica.
Per ulteriori informazioni consultare il paragrafo 4.4 Speciali
avvertenze e opportune precauzioni di impiego e il paragrafo 5.1
Proprica farmacodinamiche.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
- Adulti ed anziani
Clopidogrel va somministrato in dose giornaliera singola di 75 mg
durante o fuori dai pasti.
- Bambini e adolescenti
La sicurezza d'uso e l'efficacia di clopidogrel in soggetti al di
sotto di 18 anni non è stata ancora determinata
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilità alla sostanza attiva o a qualsiasi componente del
medicinale.
Insufficienza epatica grave.
Sanguinamento patologico in atto come ad es. in presenza di ulcera
peptica, o di emorragia intracranica.
Allattamento (vedere paragrafo 4.6 Uso durante la gravidanza e
l'allattamento).
4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni di impiego.
Nei pazienti con infarto miocardico acuto la tempia con clopidogrel
non deve essere iniziata nei primissimi giorni seguenti l'infarto
miocardico.
Per la mancanza di dati, clopidogrel non può essere consigliato
nell'angina instabile, nell'angioplastica coronarica percutanea
(stenting), nei by-pass aorto-coronarici e nell'ictus ischemico acuto
(verificatosi da meno di 7 giorni).
Come con altri agenti antiaggreganti piastrinici, clopidogrel va
usato con cautela in pazienti che presentino un maggior rischio di
emorragia per traumi, interventi chirurgici o altre condizioni
patologiche. Se un paziente deve sottoporsi ad intervento chirurgico
elettivo e l'attività antiaggregante piastrinica non è desiderata,
si deve interrompere l'uso di clopidogrel 7 giomi prima
dell'intervento.
Copidogrel prolunga il tempo di sanguinamento e va usato con cautela
in pazienti che presentino lesioni a tendenza emorragica
(particolarmente gastrointestinali e intraoculari).
I pazienti devono essere avvertiti che lñuso di clopidogrel potrebbe
prolungare un eventuale sanguinamento e che devono informare il
medico di ogni emorragia che si possa manifestare. Prima di essere
sottoposti ad eventuale intervento chirurgico e prima dì assumere un
nuovo farmaco i pazienti devono avvisare il medico ed il dentista che
sono in trattamento con clopidogrel.
L'esperinza tempeutica con clopidogrel è limitata in pazienti con
insufficienza renale. Clopidogrel deve quindi essere usato con
cautela in questi pazienti.
L'esperienza tempeutica con clopidogrel è limitata in pazienti con
moderata disfunzione epatica che possono avere una diatesi
emorragica. Clopidogrel deve quindi essere usato con cautela in
questi pazienti.
La somministrazione contemporanea di clopidogrel e warfarin non è
consigliata dato che può determinae l'aumento dell'intensità dei
sanguinamenti.
Per il possibile aumento del rischio di sanguinamento la
somministrazione contemporanea di clopidogrel e ASA, eparina o
trombolitici deve essere intrapresa con cautela (vedere paragrafo 4.5
Interazioni con altri medicinali ed interazioni di qualsiasi altro
genere).
Farmaci che possono indurre lesioni gastrointestinali (quali Farmaci
Antinfiammatori Non Steroidei) devono essere usati con cautela nei
pazienti in trattamento con clopidogrel (vedere paragrafo 4.5
Interazioni con altri medicinali ed interazioni di qualsiasi altro
genere).
4.5 Interazioni con altri medicinali ed Interazioni di qualsiasi
altro genere.
Warfarin vedere pagrafo 4.4 Speciali avvertenze e opportune
precauzioni di impiego.
Acido acetilsalicilico (ASA): ASA non modifica lñinibizione, mediata
da clopidogrel, dell'aggregazione piastrinica ADP-indotta;
clopidogrel però potenzia l'effetto di ASA sull'aggregazione
piastrinica indotta dal collagene. Tuttavia la somministrazione
contemporanea di 500 mg di ASA due volte die per un giorno, non ha
ulteriormente prolungato in modo significativo il tempo di
sanguinamento indotto da clopidogrel. La sicurezza della
somministrazione cronica contemporanea di ASA e clopidogrel non è
stata ancora stabilita (vedere paragrafo 4.4 Speciali avvertenze e
opportune precauzioni d'impiego).
Eparina: in uno studio clinico condotto su soggetti sani, in seguito
a somministrazione di clopidogrel non si eñ resa necessaria nessuna
modifica della dose di eparina nè è stato alterato l'effetto
dell'eparina sulla coagulazione. La somministrazione contemporanea di
eparina non ha avuto alcun effetto sullñinibizione dellñaggregazione
piastrinica indotta da clopidogrel. Tuttavia, la sicurezza di questa
associazione non è stata ancora stabilita e quindi deve essere
utilizzata con cautela (vedere paragrafo 4.4 Speciali avvertenze e
opportuno precauzioni d'impiego).
Trombolitici: la sicurezza della somministrazione contemporanea di
clopidogrel, rt-PA ed eparina è stata studiata in pazienti con
infarto miocardico recente. Lñincidenza di sanguinamento clinicamente
significativo era simile a quella osservata quando rt-PA ed eparina
erano somministrati insieme con ASA. La sicurezza della
somministrazione contemporanea di clopidogrel con altri farmaci
trombolitici non è stata determinata e quindi tale somministrazione
deve essere intrapresa con cautela (vedere paragrafo 4.4 Speciali
avvertenze e opportune precauzioni d'impiego).
Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei (FANS): in uno studio clinico
condotto su volontari sani, la soniministrazione contemporanea di
clopidogrel e naproxene ha determinato un aumento del sanguinamento
gastrointestinale occulto. Tuttavia per la mancanza di studi di
interazione con altri FANS, attualmente non risulta chiaro se esiste
un aumento di rischio di sanguinamento gastrointestinale con tutti i
FANS. Di conseguenza, la somministrazione contemporanea di FANS e
clopidogrel va eseguita con cautela (vedere paragrato 4.4 Speciali
avvertenze e opportune precauzioni dñimpiego).
Altre terapie concomitanti: parecchi altri studi clinici sono stati
condotti con clopidogrel ed altre terapie concomitanti per studiare
potenziali interazioni di tipo farmacodinamico e farmacocinetico. Non
si sono osservate interazioni farmacodinamiche di rilievo quando
clopidogrel veniva somministrto con atenololo o nifedipina da soli o
in associazione. Inoltre, l'attività farmacodinamica di clopidogrel
non era influenzata in modo significativo dalla somministrazione
contemporanea di fenobarbital, cimeatidina o estrogeni.
La farmacocinetica della digossina e della teofillina non era
modificata dalla somministrazione contemporanea di clopidogrel. Gli
antiacidi non alteravano l'assorbimento di clopidogrel.
I dati provenienti da studi su microsomi epatici umani hanno
evidenziato che il metabolita carbossilico acido di clopidogrel
potrebbe inibire l'attività del Citocromo P450 2C9. Ciò potrebbbe
potenzialmente portare ad un aumento dei livelli plasmatici di
farmaci quali la fienitoina, la tolbutamide e i FANS, che sono
metabolizzati dal Citocromo P450 2C9. I dati dello studio CAPRIE
indicano che fenitoina e tolbutamide possono essere somministrati
contemporaneamente a clopidogrel con sicurezza.
4.6 Uso durante la gravidanza e l'allattamento
- Gravidanza
Studi di riproduzione condotti nel ratto e nel coniglio non hanno
rivelato alcuna diminuzione della fertilitañ neñ danno fetale
attribuibili a clopidogrel. Non esistono peroñ studi adeguati e
controllati su donne gravide. Per la mancanza di dati clopidogrel non
è consigliato durante la gravidanza.
- Allattamento
Studi su ratti hanno dimostrato che clopidogrel e/o i suoi metaboliti
vengono escreti nel latte. Non è noto se questo medicinale sia
escreto nel latte umano (vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni).
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
Non sono stati osservati effetti negativi sulla guida nè sulle
capacità psicometriche in seguito a somministrazione di clopidogrel.
4.8 Effetti indesiderati
La sicurezza di clopidogrel è stata valutata su più di 11.300
pazienti, di cui oltre 7.000 trattati almeno per un anno. Nello
studio clinico multicentrico internazionale controllato (CAPRIE)
clopidogrel alla dose di 75 mg/die, confrontato con ASA 325 mg/die,
si è dimostrato ben tollerato. La tollerabilità globale di
clopidogrel in questo studio è risultata simile a quella di ASA
indipendentemente dallñeta, sesso e razza dei pazienti. Gli effetti
avversi clinicamente rilevanti in CAPRIE sono discussi di seguito.
Disordini emorragici: tanto nei pazienti trattati con clopidogrel che
in quelli trattati con ASA, l'incidenza complessiva di ogni tipo di
sanguinamento è stata del 9,3%. L'incidenza dei casi gravi eñ stata
1,4% per clopidogrel e 1,6% per ASA. Nei pazienti trattati con
clopidogrel il sanguinamento gastrointestinale si è verificato con
una percentuale di 2,0% e ha richiesto l'ospedalizzazione nello 0,7%.
Nei pazienti trattati con ASA le percentuali corrispondenti sono
stato rispettivamente 2,7% e 1,1%.
L'incidenza degli altri sanguinamenti è stata più alta nei pazienti
trattati con clopidogrel in confronto ad ASA (7,3% vs.6,5%). Tuttavia
l'incidenza degli eventi gravi è stata simile in entrambi i gruppi
di trattamento (0,6% vs. 0,4%). Gli eventi più frequentemente
riportati in entrambi i gruppi di trattamento sono stati:
porpora/ecchimosi/ematoma e epistassi. Altri eventi riportati meno
frequentemente sono stati ematoma, ematuria e sanguinamento oculare
(soprattutto congiuntivale).
L'incidenza di sanguinamento intracranico è stata dello 0,4% per
clopidogrel in confronto allo 0,5% per ASA.
Ematologici: neutropenia grave (&lt; 0,45 x 109/l ) è stata osservata
in 4 pazienti (0,04%) trattati con clopidogrel e in 2 pazienti
(0,02%) trattati con ASA. In due dei 9.599 pazienti trattati con
clopidogrel e in nessuno dei 9.586 pazienti trattati con ASA la conta
dei neutrofili è risultata uguale a zero. Un caso di anemia
aplastica si è verificato nel gruppo trattato con clopidogrel.
L'incidenza di trombocitopenia grave(&lt; 80 x 109/l) è stata dello
0,2% in clopidogrel e dello 0,1% in ASA.
Gastrointestinali: l'incidenza totale di eventi gastrointestinali (ad
esempio dolore addominale, dispepsia, gastrite e stipsi) è stata
significativamente minore in pazienti trattati con clopidogrel in
confronto ad ASA (27,1% vs. 29,8%). Inoltre il numero di eventi che
hanno portato ad una precoce interruzione permanente del trattamento
è stato più basso nel gruppo clopidogrel in confronto ad ASA (3,2%
vs. 4,0%). Tuttavia l'incidenza di eventi avversi giudicati
clinicamente gravi non è stata statisticamente differente nei gruppi
(3,0% vs. 3,6%). Gli eventi più frequentemente riportati in entrambi
i gruppi di trattamento sono stati: dolore addominale, dispepsia,
diarrea, nausea. Altri eventi meno frequentemente riportati sono
stati stipsi, disturbi dentali, vomito, flatulenza e gastrite.
Casi di diarrea sono stati osservati con una significativa maggiore
frequenza nei pazienti trattati con clopidogrel in confronto ad ASA
(4,5% vs. 3,4%). L'incidenza della diarrea grave è stata simile in
entrambi i gruppi di trattamento (0,2% vs. 0,1%). Lñincidenza di
ulcere peptiche, gastriche o duodenali è stata pari a 0,7% per
clopidogrel e 1,2% per ASA.
Disordini della cute e degli annessi: L'incidenza globale di
disordini della cute e degli annessi in pazienti trattati con
clopidogrel è stata significativamente più elevata (15,8%) in
confronto con ASA (13,1%). L'incidenza di eventi gravi è stata
simile in entrambi i gruppi di trattamento (0,7% vs. 0,5%).
Si è osservato un numero significativamente superiore di pazienti
con rash nel gruppo trattato con clopidogrel rispetto al gruppo
trattato con ASA (4,2% vs. 3,5%). Un numero di pazienti più elevato
ha riportato prurito nel gruppo clopidogrel in confronto con ASA
(3.3% vs. 1,6%).
Disturbi del sistema nervoso centrale e periferico: L'incidenza
globale di disturbi del sistema nervoso centrale e periferico (quali
cefalea, capogiro, vertigine e parestesia) è stata
significativamente inferiore nei pazienti trattati con clopidogrel in
confronto con ASA (22,3% vs. 23,8%).
Disturbi epato-biliari: L'incidenza globale di disturbi epatici e
biliari è stata simile nei pazienti trattati con clopidogrel in
confronto con ASA (3,5% vs. 3,4%).
4.9 Sovradosaggio
È stato riportato un caso di sovradosaggio volontario con
clopidogrel. Una donna di 34 anni assunse 1.050 mg di clopidogrel in
dose singola (equivalente a 14 compresse di 75 mg). Non ci furono
effetti indesiderati. Non fu necessario istituire alcuna tempia
speciale e la paziente si ristabilì senza alcuna sequela.
Non sono state osservate reazioni avverse dopo somministrazione orale
unica di 600 mg (equivalenti a 8 compresse di 75 mg) di clopidogrel
in soggetti sani. Il tempo di sanguinamento è risultato prolungato
di 1,7 volte, il che è simile a quanto comunemente osservato con
dosi terapeutiche di 75 mg/die.
Non sono noti antidoti all'attività farmacologica di clopidogrel.
Quando fosse richiesta una rapida correzione del prolungamento del
tempo di sanguinamanto, una trasfusione di piastrine può invertire
gli effetti di clopidogrel.
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: antiaggreganti piastrinici esclusa
l'eparina. Codice ATC: BO1AC/04.
Clopidogrel inibisce selettivamente il legame
dell'adenosina-difosfato (ADP) al suo recettore piastrinico, e di
conseguenza inbisce l'attivazione del complesso GPIIb-IIIa mediata
dall'ADP, pertanto l'aggregazione piastrinica risulta inibita. È
necessaria la biotrasformazione di clopidogrel per indurre inibizione
dell'aggregazione piastrinica. Clopidogrel inibisce anche
l'aggregazione piastrinica indotta da altri agonisti bloccando
l'amplificazione dell'attivazione piastrinica esercitata dal rilascio
di ADP. Clopidogrel agisce modificando irreversibilmente il recettore
piastrinico per l'ADP. Di conseguenza, le piastrine esposte a
clopidogrel sono influenzate per il resto della loro vita ed il
recupero della funzione piastrinica normale avviene ad una velocità
proporzionale al ricambio piastrinico.
Dosi ripetute di 75 mg al giorno hanno prodotto una notevole
inibizione dell'aggregazione piastrinica ADP-indotta già dal primo
giorno; l'inibizione è aumentata progressivamente fino a stabilirsi
tra il terzo ed il settimo giorno. In questa condizione di "steady-
state" il livello medio di inibizione osservato con una dose di 75 mg
al giorno era compreso tra 40-60%. Lñaggregazione piastrinica ed il
tempo di sanguinamento sono tornati gradualmente ai valori di base in
genere entro 7 giorni dall'interruzione del trattamento.
La sicurezza e l'efficacia di clopidogrel nella prevenzione di eventi
ischemici vascolari è stata valutata in uno studio di confronto in
cieco con ASA (CAPRIE, Clopidogrel versus ASA in Patients at Risk of
Ischaemic Events). Tale studio è stato condotto su 19.185 pazienti
con aterotrombosi manifestatasi con recente infarto miocardico (&lt; 35
giorni), recente ictus ischemico (tra 7 giorni e 6 mesi), o
arteriopatia obliterante periferica comprovata (AOP). I pazienti sono
stati randomizzati al trattamento con clopidogrel 75 mg/die oppure
con ASA 325 mg/die, e osservati per un periodo da 1 a 3 anni. Nel
sottogruppo con infarto miocardico la maggior parte dei pazienti è
stata trattata con ASA per i primissimi giorni seguenti l'infarto
miocardico acuto.
Clopidogrel ha ridotto significativamete l'incidenza di nuovi eventi
ischemici ("end point" combinato di infarto miocardico, ictus
ischemico e morte vascolare) rispetto ad ASA. Nell'analisi "intention
to treat", 939 eventi sono stati osservati nel gruppo clopidogrel e
1020 eventi con ASA, (riduzione del rischio relativo (RRR) 8,7%, IC
95%: da 0,2 a 16,4%©; p = 0,045), che corrisponde, per ogni 1.000
pazienti trattati per 2 anni, a 10 ulteriori pazienti IC: da 0 a 20©
ai quali sono stati evitati nuovi eventi ischemici. L'analisi della
mortalità totale quale endpoint secondario non ha mostrato nessuna
differenza significativa tra clopidogrel (5,8%)e ASA (6,0%).
Nell'analisi dei sottogruppi eseguita per patologia qualificante
(infarto miocardico, ictus ischemico ed arteriopatia obliterante
periferica) il beneficio è apparso essere più consistente
(raggiungendo la significatività statistica a p = 0,003) nei
pazienti arruolati per arteriopatia obliterante pefiferica (in
special modo per quelli con precedenti di infarto miocardico) (RRR =
23,7%; IC: da 8,9 a 36,2) e merio consistente (non significativamente
diverso da ASA) nei pazienti con ictus (RRR = 7,3%, IC: da - 5,7 a
18,7). Nei pazienti arruolati nello studio sulla sola base di un
recente infarto miocardico, clopidogrel è stato numericamente
inferiore, ma non statisticamente diverso da ASA (RRR= 4,0%; IC: da -
22,5 a 11,7). Inoltre una analisi dei sottogruppi per età ha
indicato che il beneficio di clopidogrel dei pazienti oltre 75 anni
è stato inferiore a quello osservato nei pazienti di età ? 75 anni.
Dato che lo studio CAPRIE non è stato dimensionato per valutare
l'efficacia nei singoli sottogruppi, non risulta chiaro se le
differenze nella riduzione del rischio relativo per le varie
patologie qualificanti siano reali oppure siano dovute al caso.
5.2 Proprieta'' farmacocinetiche
Dopo dosi orali ripetute di 75 mg/die, clopidogrel viene rapidamente
assorbito. Tuttavia, le concentrazioni plasmatiche del farmaco come
tale sono molto basse e al disotto dei limite quantificabile (0,00025
mg/l) oltre le due ore dopo la somministrazione. Lñassorbimento è
almeno del 50 % sulla base dell'eserezione urinaria dei mataboliti di
clopidogrel.
Clopidogrel è metabolizzato principalmente dal fegato ed il suo
maggior matabolita, inattivo, è il derivato carbossilico acido che
rappresenta circa l'85% del prodotto circolante nel plasma. Il picco
plasmatico di questo metabolita (circa 3 mg/l dopo dosi orali
ripetute di 75 mg) si manifesta circa un'ora dopo la
somministrazione.
Clopidogrel è un profarmaco. Il metabolita attivo, un derivato
tiolico, è formato dall'ossidazione di clopidogrel in
2-oxo-clopidogrel e successiva idrolisi. Il passaggio ossidativo è
regolato principalmente dagli isoenzimi 2B6 e 3A4 del Citocromo P450
e in misura inferiore dagli isoenzimi 1A1, 1A2 e 2C19. Il metabolita
tiolico attivo che è stato isolato in vitro, si lega rapidamente ed
irreversibilmente, ai recettori piastrinici, con conseguente
inibizione dell'aggregazione piastrinica. Questo metabolita non è
stato rilevato nel plasma.
La cinetica del principale metabolita circolante è lineare (le
concentrazioni plasmiatiche aumentano in proporzione alla dose)
nell'iniervallo di dosi 50-150mg di clopidogrel.
In vitro, clopidogrel ed il suo principale metabolita si legano in
modo reversibile alle proteine plasmatiche umane (98% e 94%,
rispettivamente). Il legame non è saturabile in vitro entro un ampio
intervallo di concentrazioni.
Nell'uomo dopo una dose orale di clopidogrel marcato con 14C, circa
il 50% viene escreto nelle urine e circa il 46% nelle feci entro 120
ore dalla somministrazione. L'emivita di eliminazione del principale
metabolita circolante è di otto ore sia dopo sommininistrazione di
dose singola che ripetuta.
Dopo dosi giornaliere ripetute di 75 mg/die di clopidogrel i livelli
plasmatici del principale metabolita circolante sono più bassi in
soggetti con grave disfunzione renale (clearance della creatinina da
5 a 15 ml/min) rispetto a soggetti con moderata disfunzione
(clearance della creatina da 30 a 60 ml/min) e ai livelli plasmatici
osservati in altri studi condotti in volontari sani. Sebbene
l'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta da ADP fosse più
bassa (25%) di quella osservata in soggetti sani, il prolungamento
del tempo di sanguinamerto era simile a quello osservato in soggetti
sani che avevano ricevuto 75 mg/die di clopidogrel. In aggiunta la
tollerabilità clinica è stata buona in tutti i pazienti.
La famacocinetica e la farmacodinamica di clopidogrel sono state
valutate in uno studio di dose singola e ripetuta sia in soggetti
sani che in pazienti con cirrosi (classe Child-Pugh A o B). La dose
giornaliera di 75 mg: per 10 giorni di clopidogrel è risultata
sicura e ben tollerata. Il Cmax di clopidogrel nei pazienti cirrotici
tanto dopo dose singola che allo steady state, è stato di molte
volte più elevato rispetto a quello nei soggetti normali. Tuttavia,
sia i livelli plasmatici del principale metabolita circolante sia
l'effetto di clopidogrel sulla aggregazione piastrinica indotta da
ADP e sul tempo di sanguinamento sono risultati paragonabili in
questi gruppi.
5-3 Dati preclinici di sicurezza
Nel corso di studi preclinici condotti nel ratto e nel babbuino, la
modificazione dei parametri epatici è stato l'effetto più
frequentemente osservato. Ciò si è verificato per dosi superiori di
almeno 25 volte alla dose clinica corrispondente, di 75 mg/die,
somministrata nell'uomo, ed era conseguenza di un effetto sugli
enzimi metabolici epatici. Nessun effetto di clopidogrel sugli enzimi
metabolici epatici è stato osservato nell'uomo alle dosi
terapeutiche.
A dosi molto elevate, è stata riportata nel ratto e nel babbuino una
scarsa tollerabilità gastrica (gastriti, erosioni gastriche e/o
vomito).
Non è stato osservato alcun effetto carcinogenico in seguito a
somministrazione di ciopidogrel nel topo per 78 settimane e nel ratto
per 104 settimane fino alla dose di 77 mg/kg/die (il che rappresenta
almeno 25 volte l'esposizione che si verifica alla dose clinica di 75
mg/die nell'uomo).
Clopidogrel saggiato in una serie di studi di tossicità in vitro e
in vivo, non ha mostrato alcuna attività genotossica.
Clopidogrel non ha mostrato alcun effetto sulla fertilità in ratti
maschi e femmine e non ha mostrato alcun effetto teratogeno nè nel
ratto nè nel coniglio. Quando somministrato in ratti che allattavano
clopidogrel ha causato un leggero ritardo nello sviluppo della prole.
Studi farmacocinetici specifici condotti con clopidogrel marcato
hanno permesso di osservare che il composto principale e i suoi
metaboliti sono escreti nel latte. Conseguentemente non può essere
escluso un effetto diretto (lieve tossicita') o indiretto (scarsa
palatabilita').
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Nucleo:
Lattosio anidro
Amido pregelatinizzato
Polietilenglicole 6.000
Cellulosa microcristallina
Olio di ricino idrogenato
Rivestimento:
Metilidrossipropilcellulosa
Polietilenglicole 6.000
Titanio biossido (E 171)
Ferro ossido rosso (E 172)
Cera carnauba
6.2 Incompatibilità
Non applicabile
6.3 Periodo di validità
Tre anni
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Nessuna necessaria
6.5 Natura e contenuto della confezione
Astucci di cartone contenenti 28, 50 e 84 compresse in blister.
6.6 Istruzioni per l'impiego e la manipolazione, e l'eleminazione del
medicinale non utilizzato o dei iffiuti derivati da tale medicinale
(se necessario).
Non applicabile
7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC
32/34 rue Marbeuf
75008 Parigi - Francia
8. NUMERO DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELLñAUTORIZZAZIONE
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

ALLEGATO II
TITOLARE DELLAUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE
DEL RILASCIO DEI LOTTI DI FABBRICAZIONE E CONDIZIONI O
LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZAZIONE
A. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE
Sanoft Winthrop Industrie
1, rue de la Vierge
33440 Ambares
Francia
Autorizzazione alla produzione rilasciata il 19, novembre 1996
dall'Agence du Medicament (Boulevard Anatole France 93200
Saint-Denis, Francia).
B. CONDIZIONI 0 LIMTAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZAZIONE
Medicinale soggetto a prescrizione medica.

ALLEGATO III
ETICHETTATURA E FOGLIO ILLUSTRATIVO
A. Etichettatura
Testo imballo esterno Testo imballo esterno
PLAVIX 75 mg. compressa PLA VIX 75 mg, compressa
film-rivestita. film-rivestita.
Clopidogrel Clopidogrel
Ogni compressa contiene: Ogni compressa contiene:
Clopidogrel 75 mg, Clopidogrel 75 mg,
presente clopidogrel come clopidogrel
idrogenosolfato. idrogenosolfato.
Eccipienti tra i quali, Eccipienti tra i quali,
lattosio, coloranti lattosio, coloranti
(E 171, E172). (E171, E172).
28 compresse 84 compresse
film-rivesite film-rivestite
Prima dell'uso leggere Prima dell'uso leggere
attentamente il foglietto attentamente il foglietto
illustrativo. illustrativo.
Tenere fuori dalla portata Tenere fuori dalla
dei bambini. portata dei bambini.
Da vendere dietro Da vendere dietro
presentazione di ricetta presentazione di
medica. ricetta medica
Uso orale. Uso Orale
Data di scadenza: Data di scadenza
Lotto numero: Lotto numero:
EU/1/ EU1/
Titolare del- Titolare del-
l'autorizzazione l'autorizzazione
all'immissione in all'immissione in
commercio: commercio:
Sanofi Pharma Sanofi Pharma
Bristol-Myers Squibb snc Bristol-Myers Squibb snc
32/34 rue Marbeuf 32/34 rue Marbeuf
75008 Parigi - Francia 75008 Parigi - Francia
Testo Imballo esterno Testo blister
PLAVIX 75 mg, compressa PLAVIX 7-5 mg compresse
film-rivestite film-rivestite
Clopidogrel
Ogni compressa contiene: Clopidogrel
Clopidogrel 75 mg, presente Sanofi Pharma
come clopidogrel Bristol-Myers Squibb
idrogenosolfato. SNC
Eccipienti tra i quali,
lattosio, coloranti
(E171, E172).
50 compresse film-rivestite Data di scadenza:
Prima dellñuso leggere
attentamente il foglietto
illustrativo. Lotto numero:
Tenere fuori dalla portata
dei bambini.
Da vendere dietro presentazione
di ricetta medica.
Uso orale.
Data di scadenza:
Lotto numero:
EU/1/
Titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio:
Sanoft Pharma Bristol-Myers
Squibb SNC
32/34 rue Marbeuf
75008 Parigi - Francia
B. Foglio illustrativo
PLAVIX 75 MG COMPRESSE
(CLOPIDOGREL)
Si prega di leggere questo foglio attentamente poichè contiene
importanti informazioni riguardanti questo medicinale e le vostre
condizioni di salute. In caso di dubbio o se si desideri ottenere
altre informazioni rivolgersi al medico o al farmacista.
Questo medicinale si chiama Plavix.
Che cosa contiene Plavix?
Ogni compressa di Plavix contiene 75 milligrammi (mg) della sostanza
attiva denominata clopidogrel.
Che cos'altro contengono le compresse di Plavix?
In Plavix, oltre alla sostanza attiva (clopidogrel), le compresse
contengono anche altri componenti. Alcuni soggetti possono essere
sensibili o allergici ad uno o più di questi componenti, che sono:
amido pregelatinizzato, lattosio (zucchero del latte), olio di
ricino, cellulosa, polietilenglicole 6.000, ferro ossido (E 172),
titanio biossido (E 171), metilodrossipropilcellulosa e cera
carnauba.
Come si presentano le compresse di Plavix?
Le compresse di Plavix sono rotonde, di color rosa e portano inciso
su un lato il numero 75. Vengono fornite in scatole di cartone
contenenti 28, 50 e 84 compresse in blister.
Che tipo di medicinale è Plavix?
Il clopidogrel che è il principio attivo delle compresse Plavix,
appartiene ad un gruppo di farmaci chiamati medicinali antiaggreganti
piastrinici. Le piastrine sono elementi del sangue di dimensioni
macroscopiche ancora più piccole dei globuli bianchi e dei globuli
rossi, e che si aggregano assieme quando il sangue coagula. Impedendo
una tale aggregazione, i medicinali antiaggreganti piastrinici
diminuiscono la possibilità di formazione di coaguli sanguigni (un
fenomeno chiamato trombosi).
Chi è responsabile della commercializzazione di Plavix?
Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC
32/34 rue Marbeuf, 75008 Parigi, Francia
Chi produce Plavix?
Sanofi Winthrop Industrie
1, rue de la Vierge, 33440 Ambares, Francia
A cosa serve Plavix?
Le è stato prescritto Plavix perchè lei è affetto da una
condizione nota come indurimento delle arterie (anche detta
aterosclerosi). L'aterosclerosi comporta un restringimento dei vasi
sanguigni (arterie) e un aumento del rischio della formazione di
trombi. Questa condizione può causare un ictus o un attacco
cardiaco. Plavix va assunto per prevenire la formazione di trombi
nelle arterie indurite (processo conosciuto come aterotrombosi) e
quindi per ridurre il rischio di ictus o di attacchi cardiaci.
Questo prodotto è stato prescritto per il suo uso personale e non
deve essere dato ad altri.
Chi NON deve prendere Plavix?
Plavix non va preso se:
- nel passato si è avuta una allergia ad una delle sostanze
contenute nelle compresse. Leggere attentamente le sezioni: "Che cosa
contiene Plavix?" e " Che cos'altro contengono le compresse di
Plavix?".
- si è in presenza di una condizione clinica, che può causare
sanguinamento, come ad esempio un'ulcera gastrica.
- si soffre di grave malattia del fegato.
- si sta allattando.
Nel caso ci si trovasse in presenza di uno di questi problemi, o se
ci fossero dubbi in proposito consultare, il medico prima di usare
Plavix.
Di che cosa bisogna tener conto quando si prende Plavix?
In presenza di una delle seguenti situazioni, informare
immediatamente il medico curante:
- Una grave ferita recente
- Un recente intervento chirurgico (compreso un intervento
dentistico).
- Una malattia del sangue che può causare emorragie interne (cioè
sanguinamenti all'interno di un qualunque tessuto, organo o
articolazione).
- Una malattia che crei un rischio di emorragia interna (come
un'ulcera gastrica).
- Due settimane prima di un eventuale intervento chirurgico
(anche dentistico).
- L'assunzione di altri medicinali. Ciò comprende tutti i
farmaci, anche quelli acquistati direttamente senza prescrizione
medica.
- Malattie del rene o del fegato.
Cosa fare se sopravvengono emorragie mentre si usa Plavix?
In caso di ferita o di taglio il tempo necessario per fermare
l'emorragia può diventare un pò più lungo del normale e questo è
legato al modo in cui agisce il farmaco. Ferite e tagli di poco
conto, come ad esempio il tagliarsi durante la rasatura, non creano
problema. In ogni caso, per qualsiasi dubbio, contattare il medico
direttamente.
Si può usare Plavix mentre si prendono anche altri medicinali?
Alcuni farmaci sia prescritti dal medico che acquistati in farmacia
senza ricetta, potrebbero interagire con l'azione di Plavix e
provocare effetti indesiderati. Consultare il medico o il farmacista
in caso di dubbi sulla possibilità o meno di prendere altri
medicinali mentre si eñ in trattamento con Plavix.
Medicinali che non sono raccomandati mentre si è in cura con Plavix:
- L'aspirina (acido acetilsalicilico) se presa per lungo tempo, a
meno che non sia stata prescritta dal medico curante. Una dose
occasionale di aspirina (non superiore a 1.000 mg nelle 24 ore)
non dovrebbe causare problemi.
- Altri medicinali usati per diminuire la coagulabilità del sangue
quali warfarin ed eparina.
- I medicinali antinfiammatori non steroidei (medicinali usati
per il trattamento di condizioni dolorose ed infiammatorie di
muscoli ed articolazioni) se presi per lunghi periodi di tempo.
Cosa fare in caso di gravidanza o allattamento al seno?
In caso di gravidanza o di allattamento occorre informare il medico
prima di usare Plavix. Nel caso si evidenzi una gravidanza mentre si
è in cura con Plavix, consultare immediatamente il medico.
Quali effetti ha Plavix sulla capacità di guidare o di lavorare con
macchine?
La capacità di guidare lñauto o di lavorare con macchine non
dovrebbe essere influenzata dallñuso di Plavix.
Come va preso Plavix?
Adulti (compresi gli anziani)
Si deve prendere una compressa di 75 mg di Plavix al giorno, durante
o fuori dai pasti. Va preso ogni giorno alla stessa ora regolarmente.
Bambini ed adolescenti
Plavix non è da somministrare nei bambini e negli adolescenti al di
sotto dei 18 anni.
Per quanto tempo bisogna continuare a prendere Plavix?
Plavix deve essere preso per tutto il tempo che il medico ritenga
necessario.
Come comportarsi nel esso si siano prese troppe compresse di Plavix
In una volta?
Prendere molte compresse in una volta potrebbe mettere a rischio di
gravi emorragie tali da richiedere un trattamento urgente. In questi
casi informare il medico immediatamente oppure presentarsi al più
vicino pronto soccorso.
Come comportarsi se invece si è dimenticata una dose di Plavix?
Se si è dimenticata una dose, ma ci si ricorda entro le 12 ore
dall'orario usuale, assumere una compressa subito e quindi prendere
la successiva all'orario usuale. Se invece sono trascorse più di 12
ore, prendere semplicemente la normale dose all'orario stabilito. Non
prendere una doppia dose per recuperare quella dimenticata. Si può
verificare il giorno nel quale è stata presa l'ultima, compressa di
Plavix, controllando il calendario stampato sul blister.
Quali effetti Indesiderati può causare Plavix?
Occasionalmente sono stati riportati effetti indesiderati come:
- Alterazioni della pelle quali - Capogiri
- Arrossamento cutaneo e/o prurito - Mal di testa
- Diarrea - Sensazione di
- Dolori addominali formicolio a mani
- Cattiva digestione o e piedi
bruciori allo stomaco - Sanguinamento
- Stitichezza gastrico o
- Nausea intestinale
- Vomito - Sangue dal naso
- Ecchimosi
- Sangue nelle urine
- Disturbi epatici e
biliari
Emorragia da vasi sanguigni nell'occhio e intracranici è stata
segnalata in un piccolo numero di casi.
Alla comparsa di un qualunque effetto indesiderato anche se non
menzionato qui sopra informare il medico o il farmacista.
Per quanto tempo si possono conservare le compresse?
Non usare le compresse dopo la data di scadenza stampata sulla
scatola e sul blister.
Come vanno conservate le compresse?
Le compresse di Plavix vanno conservate in un luogo sicuro e fuori
dalla portata dei bambini. Non lasciarle vicino a caloriferi,
davanzali o luoghi umidi. Non togliere le compresse dal blister fino
al momento di prenderle.