Serie Generale n. 44 del 21-2-2002
DECRETI, DELIBERE E ORDINANZE MINISTERIALI
MINISTERO DELLA SALUTE
MINISTERO DELLA SALUTE
DECRETO 6 febbraio 2002
Modifica degli stampati di specialita' medicinali contenenti protamina. (GU Serie Generale n.44 del 21-02-2002)

IL DIRIGENTE GENERALE
per la valutazione dei medicinali e la farmacovigilanza
- ufficio di farmacovigilanza
Visto il decreto legislativo 3 febbraio 1993, n. 29 e successive
modificazioni ed integrazioni;
Visto il decreto legislativo 30 giugno 1993, n. 266, concernente il
riordinamento del Ministero della sanità;
Visto il decreto del Presidente della Repubblica 2 febbraio 1994,
n. 196, concernente il regolamento per il riordinamento del Ministero
della sanità, come modificato dal decreto del Presidente della
Repubblica 1 agosto 1996, n. 518;
Visto il decreto ministeriale 27 dicembre 1996, n. 704, concernente
il regolamento recante norme sull'individuazione degli uffici
centrali e periferici di livello dirigenziale del Ministero della
sanità;
Visto il decreto legislativo 9 maggio 1991, n. 178, e successive
modificazioni ed integrazioni;
Visto il decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 540, e successive
modificazioni ed integrazioni;
Sentito il parere della sottocommissione di farmacovigilanza reso
nella riunione dell'8 gennaio 2002, con il quale si approvano le
modifiche degli stampati relativi ai medicinali contenenti come
principio attivo "protamina";
Ritenuto a tutela della salute pubblica dover provvedere a modificare
gli stampati delle specialità a base di protamina;
Decreta:
Art. 1.
1. È fatto obbligo a tutte le aziende titolari di autorizzazione
all'immissione in commercio di specialità medicinali, autorizzate
con procedura di autorizzazione di tipo nazionale, contenenti come
principio attivo protamina, di integrare gli stampati secondo quanto
indicato nell'allegato 1 che costituisce parte del presente decreto.
2. Le modifiche di cui al comma 1 che costituiscono parte del
decreto di autorizzazione rilasciato per ciascuna specialità
medicinale, dovranno essere apportate immediatamente per il riassunto
delle caratteristiche del prodotto e per il foglio illustrativo a
partire dal primo lotto prodotto successivamente alla data di
pubblicazione del presente decreto nella Gazzetta Ufficiale.
3. Gli stampati delle specialità medicinali contenenti come
principio attivo "protamina", autorizzate con procedura nazionale
successivamente alla data di entrata in vigore del presente decreto,
dovranno riportare anche quanto indicato nell'allegato 1 del presente
decreto.
Il presente decreto entra in vigore il giorno successivo alla sua
pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana.
Roma, 6 febbraio 2002
Il dirigente generale: Martini

Allegato 1
Posologia e modo di somministrazione.
La protamina viene somministrata per via endovenosa; è invece
inattiva per via intramuscolare o sottocutanea. La somministrazione
endovenosa deve essere effettuata molto lentamente. La quantità di
protamina effettivamente necessaria dipende dalla quantità di
eparina circolante nel sangue. Data la breve emivita dell'eparina, la
quantità di protamina necessaria per la sua neutralizzazione si
riduce man mano che aumenta il tempo trascorso dall'iniezione.
Come linea guida generale, nei casi di sanguinamento indotto da
eparina si consiglia di somministrare una dose di protamina pari al
50% della dose di eparina somministrata (in U.I.) effettuando la
somministrazione lentamente, ovvero entro 2-5 minuti. Qualora la
concentrazione di eparina non sia nota, si consiglia di non
somministrare inizialmente più di 1 ml di protamina. Se l'emorragia
non si arresta entro 15 minuti, si inietterà il contenuto di una
seconda fiala di protamina.
Continuare a somministrare la protamina solo finchè il tempo di
trombina non si è normalizzato, per evitare di somministrare una
quantità eccessiva di protamina.
Per l'inattivazione dell'eparina dopo l'uso della circolazione
extracorporea si può ricorrere alla protamina nelle quantità
necessarie, modificando il dosaggio in base a determinazioni ripetute
della coagu-lazione (tempo di trombina, tempo di tromboplastina
parziale attivata).
Un ml di protamina neutralizza 1000 U.I. di eparina. L'attività
di anticoagulanti cumarinici non viene neutralizzata dalla protamina.
Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso.
Avvertenze: la somministrazione di protamina comporta il rischio
di reazioni anafilattiche, che includono anche broncospasmo, collasso
cardiocircolatorio ed arresto cardiaco. Per questo motivo devono
essere prese tutte le misure sia di ordine generale che di tipo
farmacologico necessarie per essere in grado di trattare tali
reazioni. Attualmente non vi sono studi sulla sicurezza e
sull'efficacia della protamina nei bambini.
Precauzioni per l'uso: l'iniezione endovenosa del farmaco deve
essere praticata lentamente (2-5 minuti). Dopo 15 minuti dalla prima,
si potrà iniettare una seconda fiala. Ulteriori somministrazioni di
protamina devono essere precedute da esami di laboratorio sulla
coagulazione ematica;
un eccesso di protamina determina allungamento del tempo di
coagulazione;
qualora si ritenga possibile il verificarsi di una reazione
allergica alla protamina, è opportuno somministrare una terapia
farmacologica antiallergica di base in dose sufficiente e
somministrare una dose di prova, prima dell'uso della protamina;
tenere fuori dalla portata dei bambini.
Uso in caso di gravidanza ed allattamento.
Non è noto se la protamina possa creare danni al feto quando
venga somministrata a donne gravide o se possa influire sulle
capacità riproduttive. Pertanto la protamina deve essere
somministrata a donne gravide solo in caso di effettiva necessità e
quando i possibili benefici superano i potenziali rischi per il feto.
Non è noto se la protamina sia escreta nel latte materno; qualora
sia indicata la sua somministrazione in una donna che allatta, è
consigliabile interrompere l'allattamento.
Effetti indesiderati.
Possono comparire, specialmente in seguito alla somministrazione
rapida per via endovenosa, nausea, vomito, sensazione di calore,
bradicardia, dispnea, grave ipotensione. In rari casi si sono
osservate reazioni allergiche, anche gravi, con stato di shock.
Le reazioni di ipersensibilizzazione al farmaco, di vario genere
e a sede diversa, sembrano svilupparsi in soggetti predisposti,
particolarmente in pazienti con anamnesi di allergia al pesce, in
pazienti sottoposti a vasectomia, in pazienti diabetici in terapia
con insulina-zinco-protamina oppure in caso di precedente esposizione
alla protamina per neutralizzare l'eparina.
Contrariamente a quanto succede con altri sali di protamina, con
protamina cloridrato non è stato osservato alcun fenomeno di rebound
all'eparina (questo significa riduzione della inattivazione
dell'eparina prima della eliminazione dei complessi eparina-protamina
dopo circolazione extracorporea).
Non è stato stabilito se l'edema polmonare non cardiogeno
associato a livelli elevati di albumina, che viene osservato con
l'uso della protamina negli interventi con bypass cardiopolmonare,
costituisce un particolare quadro clinico delle reazione
anafilattiche.
Nel riassunto delle caratteristiche del prodotto inserire anche
le seguenti frasi:
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
Proprietà farmacodinamiche.
Le protamine sono proteine a basso peso molecolare fortemente
basiche. Sono costituite da un numero relativamente piccolo di
aminoacidi, tra cui predomina l'arginina. Le protamine vengono
ottenute dai testicoli di diverse specie di salmone. Le protamine
agiscono in vitro ed in vivo come antagonisti dell'eparina, che è un
forte acido, formando dei complessi inattivi, che non hanno alcun
effetto anticoagulante. Per neutralizzare 100 U.I. di eparina occorre
in vitro circa 1 mg di protamina (sotto forma di cloridrato). In
pratica è sufficiente però anche un quantitativo minore per
inattivare l'eventuale eccesso eparinico, dato che l'eparina
iniettata scompare rapidamente dalla circolazione.
L'attività della protamina si instaura entro 1-2 minuti dopo la
somministrazione per via endovenosa. Somministrata da sola, la
protamina può avere un effetto anticoagulante.
Proprietà farmacocinetiche.
Metabolismo: la protamina viene inattivata nel plasma
enzimati-camente. Sebbene i processi metabolici del complesso
eparina-protamina non siano noti, è possibile che tale complesso
venga metabolizzato dagli enzimi responsabili della fibrinolisi,
causando liberazione di eparina.
Distribuzione: dopo somministrazione per via endovenosa
nell'animale, le concentrazioni tissutali più elevate sono state
riscontrate nel fegato e nei reni.
Eliminazione: la protamina viene eliminata principalmente
attraverso l'emuntorio renale e, in piccola parte, anche attraverso
il fegato e le vie biliari. Forma complessi inattivi con l'eparina.
L'emivita di questi complessi nell'animale è di 24 minuti.