Serie Generale n. 143 del 21-6-1997
DECRETI, DELIBERE E ORDINANZE MINISTERIALI
MINISTERO DELLA SANITA'
MINISTERO DELLA SANITA'
DECRETO 7 aprile 1997
Procedure tecniche per l'esecuzione del controllo di Stato per il vaccino antirosolia. (GU Serie Generale n.143 del 21-06-1997)

IL MINISTRO DELLA SANITÀ
Visto il decreto legislativo 29 maggio 1991, n. 178, recante norme
di recepimento delle direttive della Comunità economica europea in
materia di specialità medicinali;
Visto in particolare l'art. 20, comma 5 e 6 del predetto decreto
legislativo, con il quale vengono stabilite norme in materia di
controlli di Stato sui vaccini vivi e sulle relative procedure
tecniche di esecuzione;
Visto il decreto legislativo 30 giugno 1993, n. 267;
Considerato che l'Istituto superiore di sanità ha espresso con
nota n. 041194/VIR.12 in data 5 aprile 1996 il proprio favorevole
parere in merito alla messa a punto delle procedure del controllo del
vaccino antirosolia dettando le relative modalità di esecuzione;
Visti i pareri favorevoli espressi in proposito dal Consiglio
superiore di sanità nelle sedute del 3 luglio 1996 e del 20 novembre
1996;
Decreta:
Art. 1.
L'Istituto superiore della sanità ai sensi dell'art. 1, comma 2,
lettera e), del decreto legislativo 30 giugno 1993, n. 267 effettua i
controlli sul vaccino antirosolia.

Art. 2.
Le spese del controllo sono a carico del produttore nella misura
prevista dalla normativa vigente.

Art. 3.
Le procedure tecniche per l'esecuzione del controllo di Stato sul
predetto vaccino, elaborate dall'Istituto superiore della sanità,
sono allegate al presente decreto e ne costituiscono parte
integrante.

Art. 4.
Il controllo di Stato non è richiesto per le specialità
medicinali già sottoposte ad analogo controllo da parte delle
autorità sanitarie di uno Stato che faccia parte della U.E. o con il
quale esistano accordi bilaterali.
In tal caso per ogni lotto, prima della immissione in commercio,
dovrà essere fornita al Ministero della sanità copia autenticata
del certificato originale di rilascio.

Art. 5.
Il presente decreto sarà pubblicato nella Gazzetta Ufficiale della
Repubblica italiana ed entrerà in vigore dopo il sessantesimo giorno
dalla sua pubblicazione.
Roma, 7 aprile 1997
Il Ministro: Bindi
Registrato alla Corte dei conti il 24 aprile 1997
Registro n. 1 Sanità, foglio n. 108

Allegato
PROCEDURE TECNICHE PER L'ESECUZIONE DEL CONTROLLO DI STATO SUI
VACCINI, IN CONFORMITÀ ALL'ART. 4.3 DELLA DIRETTIVA 89/342/EEC
(PROCEDURA DI BATCH RELEASE).
1. Fasi di esecuzione del controllo di Stato.
Le procedure di controllo dei vaccini prevedono modalità
differenti a seconda che si tratti di controllo in circostanze
normali (fase 1) o in circostanze particolari (Fase 2).
La fase 1 deve essere adottata per ogni lotto di vaccino prima
della sua commercializzazione, mentre la fase 2 rappresenta una
misura transitoria da adottare in particolari circostanze, di seguito
specificate.
I metodi utilizzati per i controlli di fase 1 e di fase 2 ed i
risultati ottenuti devono essere conformi a quanto prescritto dalle
rispettive monografie della Farmacopea Europea (E.P.). Devono essere
inoltre conformi alle specifiche dell'autorizzazione all'immissione
in commercio.
I risultati dei controlli effettuati (fase 1 e fase 2) e la
documentazione inviata dal produttore devono essere conservati
dall'ISS per almeno 10 anni e devono essere disponibili, su
richiesta, alle altre Autorità di Controllo nell'ambito comunitario.
1.1. Rilascio del lotto in circostanze normali (fase 1).
1.1.1. Presentazione del protocollo.
Per ogni lotto di vaccino il produttore deve presentare il
protocollo di produzione ed i saggi effettuati in accordo con le
indicazioni contenute nell'autorizzazione all'immissione in commercio
ed alla corrispondente monografia E.P.
Il protocollo deve essere conforme a quanto indicato in seguito per
ogni specifico vaccino.
Il produttore deve presentare dettagli completi sui risultati dei
controlli eseguiti; non è sufficiente indicare "conforme" o "non
conforme"; se necessario devono essere fornite le specifiche usate
dal produttore. La documentazione inviata deve servire come controllo
della regolarità e della riproducibilità della produzione; deve
quindi essere segnalato ogni saggio che abbia dovuto essere ripetuto
così come ogni prodotto intermedio che sia stato scartato. Ogni
risultato non conforme deve essere dettagliato. Il protocollo deve
essere certificato dal responsabile del servizio controllo di
qualità o da persona dello stesso servizio cui è stata delegata la
responsabilità del controllo globale del vaccino di cui trattasi.
1.1.2. Controlli di fase 1.
I saggi effettuati dall'ISS su ogni lotto di vaccino prima del
rilascio dell'autorizzazione sono in accordo con quelli previsti
dalla corrispondente monografia della E.P.
1.2. Rilascio del lotto in circostanze particolari (fase 2).
La fase 2 del rilascio del lotto deve essere introdotta in aggiunta
alla fase 1 in particolari circostanze:
- quando viene proposto un nuovo prodotto;
- quando è stata approvata una variazione nel processo produttivo;
- quando è stata approvata una variazione nel luogo di produzione;
- quando sia stato osservato un aumento inaspettato nella
percentuale o nella natura di reazioni cliniche avverse o quando
siano stati messi in evidenza difetti di qualità nei lotti
precedenti del prodotto;
- quando si verifichi una mancanza di riproducibilità nel processo
produttivo;
- quando vi sia un rapporto critico da parte degli ispettori delle
Aziende;
- quando sia presente una variazione nelle procedure di analisi
delle Aziende;
- quando sia riscontrata una variabilità inaspettata dei risultati
dei controlli effettuati dal produttore.
Il tipo dei controlli supplementari necessari per il rilascio del
lotto è strettamente correlata alle circostanze che hanno richiesto
i controlli di fase 2. Informazioni riguardanti lotti che non hanno
superato il controllo di qualità della ditta potrebbero essere
richieste nell'ambito della fase 2 delle procedure di rilascio del
lotto.
L'attivazione della procedura di fase 2 deve essere notificata a
tutti gli Stati membri dell'Unione Europea.
1.3. Certificato di rilascio.
Quando i risultati delle analisi siano soddisfacenti, le Aziende
dovranno ricevere, per ogni lotto approvato, il certificato di
rilascio che deve contenere le seguenti informazioni:
- nome e indirizzo dell'Azienda produttrice;
- marchio registrato e nome commerciale del prodotto;
- numero dell'autorizzazione del prodotto;
- numero di lotto;
- numero di contenitori;
- numero di dosi per contenitore;
- tipo di contenitore;
- data di rilascio e numero di riferimento;
- data di scadenza.
1.4.Procedure tecniche per l'esecuzione del controllo di Stato del
vaccino antirosolia.
1.4.1. Presentazione del protocollo.
Compilati secondo il punto 1.4.3.
1.4.2. Campioni da inviare e saggi da effettuare.
Almeno 20 contenitori monodose o multidose di ogni lotto di
prodotto finito devono essere inviati all'Istituto Superiore di
Sanità.
Saggi da eseguire:
- titolazione virale e stabilità termica;
- aspetto;
- identità.
1.4.3. Protocolli di produzione e controllo del vaccino
antirosolia.
1.4.3.1. Informazioni sul prodotto finito:
Nome ed indirizzo del produttore
Nome commerciale del prodotto
N. di autorizzazione alla immissione in commercio
N. del lotto di sospensione madre
Data dell'approvazione del protocollo indicante la conformità con
la corrispondente Monografia della Farmacopea Europea e con
l'autorizzazione all'immissione in commercio
Lotto finale n.
Data della liofilizzazione
N. di contenitori costituenti il lotto finale
Tipo di contenitori
Data di inizio dell'ultima determinazione della concentrazione
virale
Periodo di validità
Data di scadenza
Volume della singola dose umana
Concentrazione virale prescritta per singola dose umana
Natura degli antibiotici presenti nel vaccino e quantità contenuta
in una singola dose umana
Cellule utilizzate per la produzione
Data dell'approvazione del protocollo indicante la conformità con
la corrispondente monografia della Farmacopea europea e con
l'autorizzazione all'immissione in commercio
1.4.3.2. Lotti di semenza virale.
Le informazioni di seguito richieste devono essere presentate per
ogni lotto sottoposto a controllo. Dettagli completi sul lotto di
semenza primario e sul lotto di semenza di lavoro saranno presentati
solo al momento della richiesta controllo del primo lotto.
N. del lotto di semenza virale utilizzato per preparare il primo
lotto di vaccino antirosolia efficace ed innocuo nell'uomo
Lotto di semenza primario n.
N. di passaggi tra i due lotti summenzionati
Data dell'approvazione del protocollo indicante la conformità con
la corrispondente monografia della Farmacopea europea e con
l'autorizzazione all'immissione in commercio
Lotto di semenza di lavoro n.
N. di passaggi dal Lotto di semenza primario
Data dell'approvazione del protocollo indicante la conformità con
la corrispondente monografia della Farmacopea europea e con
l'autorizzazione all'immissione in commercio
1.4.3.3. Substrato cellulare per la propagazione virale.
Le informazioni di seguito richieste devono essere presentate per
ogni lotto sottoposto a controllo. Dettagli completi sulla Banca
cellulare primaria e sulla Banca cellulare di lavoro saranno
presentati solo al momento della richiesta controllo del primo lotto.
Banca cellulare di lavoro n.
N. di passaggio
Data dell'approvazione del protocollo indicante la conformità con
la corrispondente monografia della Farmacopea europea e con
l'autorizzazione all'immissione in commercio
N. del lotto di cellule per la produzione
Data dello scongelamento della fiala della Banca cellulare di
lavoro
Natura e concentrazione degli antibiotici usati nel terreno di
mantenimento delle colture cellulari per la produzione
1.4.3.4. Cellule di controllo.
Le informazioni sulle cellule di controllo devono essere fornite
per ogni raccolta singola, utilizzando moduli oaggiuntivi se
necessario.
Proporzione tra le colture cellulari di controllo e le colture
cellulari per la produzione
Periodo di osservazione delle colture
Risultato
Saggio per virus estranei emoadsorbenti:
- Data
- Tipo di emazie
- Temperatura
- % delle colture saggiate
- Risultato
Saggi sui fluidi supernatanti delle colture cellulari:
- Data del prelievo
Saggi per altri agenti estranei:
- Tipo(i) di cellule di scimmia
- Data dell'inoculo
- Risultato
- Tipo di cellule umane
- Data dell'inoculo
- Risultato
1.4.3.5. Raccolte singole.
Le informazioni sui saggi effettuati devono essere fornite per ogni
raccolta singola, utilizzando moduli aggiuntivi se necessario.
N. della raccolta singola
Saggio di identità
Saggi per batteri, funghi, micoplasmi:
- Terreni utilizzati e data del saggio
- Risultato
Saggi per micobatteri:
- Terreni utilizzati e data del saggio
- Risultato
Saggi per agenti estranei:
- Tipo di cellule di scimmia
- Data dell'inoculo
- Risultato
- Tipo di cellule umane
- Data dell'inoculo
- Risultato
Ulteriori saggi in cellule diploidi umane:
- N. del lotto
- Data dell'inoculo
- Risultato
Titolo virale:
- Data dell'inoculo
- Cellule utilizzate per il saggio
- Preparazione di riferimento
- Risultato
1.4.3.6. Sospensione madre.
Data della miscelazione e chiarificazione
N. di riferimento
Saggio di sterilità
- Terreni utilizzati e data del saggio
- Risultato
1.4.3.7. Lotto finale.
N. di riferimento
Data dell'infialamento
Temperatura di congelamento
Durata della liofilizzazione
N. di contenitori dopo l'ispezione
Saggio di identita':
- Data
- Risultato
Saggio di sterilita':
- Terreni utilizzati e data del saggio
- Risultato
Saggio di tossicità anomala:
- Data
- N. e specie degli animali
- Risultato
Saggio per l'albumina bovina:
- Data
- Risultato
Saggio per l'umidità residua:
- Metodo
- Data
- Risultato
Dosaggio:
- Data dell'inoculo
- Tipo di cellule usate
- Titolo virale per ogni contenitore saggiato del vaccino
- Limiti fiduciali 95% della media
- Titolo virale per ogni contenitore saggiato del vaccino dopo
conservazione a 37 C per 7 giorni
- Limiti fiduciali 95% della media
- Titolo virale per ogni contenitore saggiato del vaccino di
riferimento
- Limiti fiduciali 95% della media
1.4.3.8. Certificazione.
Nome (dattiloscritto) e firma del direttore del laboratorio di
produzione
Certificazione della persona avente la responsabilità della
produzione e del controllo del vaccino:
Il certifico che il lotto n. . . . . . . .. di Vaccino antirosolia
soddisfa i requisiti della corrispondente monografia della Farmacopea
europea e quelli dell'autorizzazione alla immissione in commercio.
Nome (dattiloscritto)
Firma:
Data: