Serie Generale n. 249 del 24-10-2016
DECRETI E DELIBERE DI ALTRE AUTORITA'
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
DETERMINA 7 ottobre 2016
Classificazione, ai sensi dell'art. 12, comma 5, legge 8 novembre 2012, n. 189 del medicinale per uso umano «Revolade» - approvato con procedura centralizzata. (Determina n. 1388/2016). (16A07584) (GU Serie Generale n.249 del 24-10-2016)

IL DIRETTORE GENERALE

Visti gli articoli 8 e 9 del decreto legislativo 30 luglio 1999, n.
300;
Visto l'art. 48 del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269,
convertito nella legge 24 novembre 2003, n. 326, che istituisce
l'Agenzia italiana del farmaco;
Vista la legge 24 dicembre 1993, n. 537 e successive modificazioni
con particolare riferimento all'art. 8 comma 10 lettera c);
Visto il decreto del Ministro della salute di concerto con i
Ministri della funzione pubblica e dell'economia e finanze in data 20
settembre 2004, n. 245, recante norme sull'organizzazione ed il
funzionamento dell'Agenzia italiana del farmaco, a norma del comma
13, dell'art. 48 sopra citato, come modificato dal decreto n. 53 del
Ministro della salute, di concerto con i Ministri per la pubblica
amministrazione e la semplificazione e dell'economia e delle finanze
del 29 marzo 2012;
Visto il decreto del Ministro della salute 8 novembre 2011,
registrato all'Ufficio centrale del bilancio al registro «Visti
semplici», foglio n. 1282 del 14 novembre 2011, con cui è stato
nominato Direttore generale dell'Agenzia italiana del farmaco il
prof. Luca Pani, con decorrenza 16 novembre 2011;
Visto il decreto-legge 13 settembre 2012, n. 158, convertito, con
modificazioni, dalla legge 8 novembre 2012, n. 189, recante
«Disposizioni urgenti per promuovere lo sviluppo del Paese mediante
un più alto livello di tutela della salute» ed, in particolare,
l'art. 12, comma 5;
Visto il regolamento (CE) n. 726/2004 del Parlamento europeo e del
Consiglio del 31 marzo 2004, che istituisce procedure comunitarie per
l'autorizzazione e la vigilanza dei medicinali per uso umano e
veterinario e che istituisce l'Agenzia europea per i medicinali;
Visto il regolamento (CE) n. 1901/2006 del Parlamento europeo e del
Consiglio del 12 dicembre 2006 sui prodotti medicinali per uso
pediatrico, recante modifica del regolamento (CEE) n. 1768/92, della
direttiva 2001/20/CE e del regolamento (CE) n. 726/2004;
Visto il decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219, pubblicato
nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana n. 142 del 21
giugno 2001, concernente l'attuazione della direttiva 2001/83/CE e
successive modificazioni, relativa ad un codice comunitario
concernente i medicinali per uso umano, nonchè della direttiva
2003/94/CE;
Visto il Regolamento (CE) n. 1394/2007 del Parlamento europeo e del
Consiglio del 13 novembre 2007 sui medicinali per terapie avanzate,
recante modifica della direttiva 2001/83/CE e del regolamento (CE) n.
726/2004;
Visto il regolamento di organizzazione, del funzionamento e
dell'ordinamento del personale e la nuova dotazione organica,
definitivamente adottati dal consiglio di amministrazione dell'AIFA,
rispettivamente, con deliberazione 8 aprile 2016, n. 12, e con
deliberazione 3 febbraio 2016, n. 6, approvate ai sensi dell'art. 22
del decreto 20 settembre 2004, n. 245, del Ministro della salute di
concerto con il Ministro della funzione pubblica e il Ministro
dell'economia e delle finanze, della cui pubblicazione sul proprio
sito istituzionale è stato dato avviso nella Gazzetta Ufficiale
della Repubblica italiana - Serie generale - n. 140 del 17 giugno
2016;
Vista la Gazzetta Ufficiale dell'Unione europea del 27 maggio 2016
che riporta la sintesi delle decisioni dell'Unione europea relative
all'autorizzazione all'immissione in commercio di medicinali dal 1°
aprile al 30 aprile 2016 e riporta l'insieme delle nuove confezioni
autorizzate;
Visto il parere sul regime di classificazione ai fini della
fornitura espresso, su proposta dell'Ufficio Assessment Europeo,
dalla Commissione tecnico-scientifico (CTS) di AIFA in data 13-15
giugno 2016;
Vista la lettera dell'Ufficio di farmacovigilanza del 30 settembre
2016 (protocollo FV/99752/P) con la quale è stato autorizzato
l'aggiornamento del materiale educazionale del prodotto medicinale;

Determina:

Le nuove confezioni del seguente medicinale per uso umano, di nuova
autorizzazione, corredate di numero di A.I.C. e classificazione ai
fini della fornitura: REVOLADE, descritte in dettaglio nell'allegato,
che fa parte integrante del presente provvedimento, sono collocate in
apposita sezione della classe di cui all'art. 12, comma 5 della legge
8 novembre 2012, n. 189, denominata Classe C (nn), dedicata ai
farmaci non ancora valutati ai fini della rimborsabilità.
Il titolare dell'A.I.C., prima dell'inizio della
commercializzazione deve avere ottemperato, ove previsto, alle
condizioni o limitazioni per quanto riguarda l'uso sicuro ed efficace
del medicinale e deve comunicare all'AIFA - Ufficio attività di HTA
nel settore farmaceutico - il prezzo ex factory, il prezzo al
pubblico e la data di inizio della commercializzazione del
medicinale.
Per i medicinali di cui al comma 3, dell'art. 12, del decreto-legge
n. 158/2012, convertito dalla legge n. 189/2012, la collocazione
nella classe C(nn) di cui alla presente determinazione viene meno
automaticamente in caso di mancata presentazione della domanda di
classificazione in fascia di rimborsabilità entro il termine di
trenta giorni dal sollecito inviato dall'AIFA ai sensi dell'art. 12,
comma 5-ter, del decreto-legge n. 158/2012, convertito dalla legge n.
189/2012, con la conseguenza che il medicinale non potrà essere
ulteriormente commercializzato.
La presente delibera entra in vigore il giorno successivo alla sua
pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale.
Roma, 7 ottobre 2016

Il direttore generale: Pani

Allegato

Inserimento, in accordo all'art. 12, comma 5, della legge n.
189/2012, in apposita sezione (denominata classe C (nn)) dedicata ai
farmaci non ancora valutati ai fini della rimborsabilità nelle more
della presentazione da parte dell'azienda interessata di un'eventuale
domanda di diversa classificazione. Le informazioni riportate
costituiscono un estratto degli Allegati alle decisioni della
Commissione europea relative all'autorizzazione all'immissione in
commercio dei farmaci. Si rimanda quindi alla versione integrale di
tali documenti.
Nuove confezioni.
REVOLADE;
Codice ATC - Principio Attivo: B02BX05 - Eltrombopag;
Titolare: Novartis Europharm LTD;
GUUE 27 maggio 2016.
Indicazioni terapeutiche per le confezioni 010, 011, 012.
«Revolade» è indicato in pazienti di età superiore ad 1 anno
affetti da porpora trombocitopenica autoimmune (idiopatica) cronica
(ITP) che sono refrattari ad altri trattamenti (ad esempio
corticosteroidi, immunoglobuline) (vedere paragrafo 4.2 e 5.1).
«Revolade» è indicato in pazienti adulti affetti da infezione
cronica da virus dell'epatite C (Hepatitis C virus, HCV) per il
trattamento della trombocitopenia, quando il grado di trombocitopenia
è il principale fattore che impedisce l'inizio o limita la
possibilità di mantenere la terapia ottimale basata sull'interferone
(vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
«Revolade» è indicato in pazienti adulti affetti da anemia
aplastica acquisita grave (SAA), refrattari a precedente terapia
immunosoppressiva o fortemente pretrattati e non eleggibili al
trapianto di cellule staminali ematopoietiche (vedere paragrafo 5.1).
Indicazioni terapeutiche per la confezione 013.
«Revolade» è indicato in pazienti di età superiore ad 1 anno
affetti da porpora trombocitopenia autoimmune (idiopatica) cronica
(ITP) che sono refrattari ad altri trattamenti (ad esempio
corticosteroidi, immunoglobuline) (vedere paragrafo 4.2 e 5.1).
«Revolade» è indicato in pazienti pediatrici (da 1 anno di età
in su) affetti da porpora trombocitopenica autoimmune (idiopatica)
cronica (ITP) che hanno avuto un'insufficiente risposta ad altri
trattamenti (ad esempio corticosteroidi, immunoglobuline).
«Revolade» è indicato in pazienti adulti affetti da infezione
cronica da virus dell'epatite C (Hepatitis C virus, HCV) per il
trattamento della trombocitopenia, quando il grado di trombocitopenia
è il principale fattore che impedisce l'inizio o limita la
possibilità di mantenere la terapia ottimale basata sull'interferone
(vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
«Revolade» è indicato in pazienti adulti affetti da anemia
aplastica acquisita grave (SAA), refrattari a precedente terapia
immunosoppressiva o fortemente pretrattati e non eleggibili al
trapianto di cellule staminali ematopoietiche (vedere paragrafo 5.1).
Modo di somministrazione.
Il trattamento con eltrombopag deve essere iniziato e mantenuto
sotto la supervisione di un medico con esperienza nel trattamento
delle malattie ematologiche o nel trattamento dell'epatite cronica C
e delle sue complicanze.
Uso orale.
Le compresse devono essere assunte almeno due ore prima o quattro
ore dopo qualsiasi prodotto come antiacidi, prodotti caseari (o altri
prodotti alimentari contenenti calcio), o supplementi minerali
contenenti cationi polivalenti (ad esempio ferro, calcio, magnesio,
alluminio, selenio e zinco) (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).
Confezioni autorizzate:
EU/1/10/612/010 - A.I.C. n. 039827100/E in base 32: 15ZFNW 12,5
mg - compressa rivestita con film - uso orale - blister
(PA/ALU/PVC/ALU) - 14 compresse;
EU/1/10/612/011 - A.I.C. n. 039827112/E in base 32: 15ZFP8 - 12,5
mg - compressa rivestita con film - uso orale - blister
(PA/ALU/PVC/ALU) - 28 compresse;
EU/1/10/612/012 - A.I.C. n. 039827124/E in base 32: 15ZFPN -
12,5 mg - compressa rivestita con film - uso orale - blister
(PA/ALU/PVC/ALU) - 84 (3 X 28) compresse (confezione multipla);
EU/1/10/612/013 - A.I.C. n. 039827136/E in base 32: 15ZFQ0 - 25
mg - polvere per sospensione orale - uso orale - bustina
(PET/OPA/ALU/LDPE) -30 bustine+1 flacone per la ricostituzione + 1
siringa orale + 1 tappo a vite con capacità di porta siringa.
Altre condizioni e requisiti dell'autorizzazione all'immissione in
commercio
Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR): I
requisiti definiti per la presentazione dei Rapporti periodici di
aggiornamento sulla sicurezza per questo medicinale sono definiti
nell'elenco delle date di riferimento per l'Unione europea (elenco
EURD) di cui all'art. 107-quarter, paragrafo 7 della direttiva
2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dei
medicinali europei.
Condizioni o limitazioni per quanto riguarda l'uso sicuro ed efficace
del medicinale
Piano di gestione del rischio (RMP): Il titolare
dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve effettuare le
attività e gli interventi di farmacovigilanza richiesti e
dettagliati nel RMP concordato e presentato nel modulo 1.8.2
dell'autorizzazione all'immissione in commercio e qualsiasi
successivo aggiornamento concordato del RMP.
Il RMP aggiornato deve essere presentato:
su richiesta dell'Agenzia europea per i medicinali;
ogni volta che il sistema di gestione del rischio è
modificato, in particolare a seguito della segnalazione di nuove
informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del
profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un
importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del
rischio).
Misure aggiuntive di minimizzazione del rischio: Il titolare
dell'autorizzazione all'immissione in commercio concorderà i
dettagli di un programma educazionale con l'Autorità nazionale
competente e dovrà implementare tale programma nazionalmente per
assicurare che prima della prescrizione, tutti i medici siano forniti
di un pacchetto di informazioni che contenga quanto segue:
Materiale educazionale;
Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) e Foglio
Illustrativo ed Etichette.
Principali elementi che devono essere inclusi nel materiale
educazionale
Epatotossicità.
Istruire i pazienti relativamente al potenziale aumento degli
enzimi epatici, all'importanza del monitoraggio mensile dei valori di
laboratorio di ALT e AST, così come dei segni e dei sintomi
associati a danno epatico (ad esempio ittero).
Misurare ALT, AST e bilirubina sieriche prima di iniziare
«Revolade», ogni 2 settimane durante la fase di aggiustamento della
dose e mensilmente dopo il raggiungimento di una dose stabile.
Interrompere «Revolade» se i livelli di ALT aumentano (≥ 3 volte
il limite normale superiore [ULN]) e sono:
progressivi, o
persistono per &gt; 4 settimane, o
sono accompagnati da un aumento della bilirubina diretta, o
sono accompagnati da sintomi clinici di danno epatico o
evidenze di scompenso epatico.
Usare cautela quando si somministra eltrombopag a pazienti con
malattia epatica. Utilizzare una dose iniziale di eltrombopag più
bassa e ed effettuare un attento monitoraggio quando si somministra
eltrombopag a pazienti con insufficienza epatica.
Eventi tromboembolici.
Pazienti con porpora trombocitopenica autoimmune (idiopatica)
cronica (ITP):
Eltrombopag non deve essere utilizzato nei pazienti con
insufficienza epatica (punteggio Child-Pugh ≥ 5) a meno che il
beneficio atteso superi il rischio identificato di trombosi della
vena porta. Se l'utilizzo di eltrombopag è ritenuto necessario, la
dose iniziale deve essere di 25 mg una volta al giorno.
Istruire i pazienti con ITP cronica e con fattori di rischio
noti per eventi tromboembolici (ad esempio Fattore V di Leiden,
deficit di ATIII, sindrome antifosfolipidica) relativamente ai
potenziali eventi tromboembolici.
Istruire i pazienti con malattia epatica cronica relativamente
al rischio di eventi tromboembolici.
Nei pazienti con malattia epatica cronica trattati con
eltrombopag vi è stata una associazione tra eventi tromboembolici e
conta piastrinica ≥ 200.000/microlitro.
Una riduzione della dose è raccomandata nei pazienti affetti
da ITP con conta piastrinica tra 150.000-250.000/microlitro.
«Revolade» deve essere interrotto se la conta piastrinica
aumenta a &gt; 250.000/microlitro. Una volta che la conta piastrinica è
&lt; 100.000/microlitro, iniziare di nuovo la terapia ad una dose
giornaliera ridotta.
Pazienti con infezione cronica da virus dell'epatite C (HCV):
I pazienti trombocitopenici con infezione cronica da HCV devono
iniziare eltrombopag alla dose di 25 mg una volta al giorno.
Educare i pazienti trombocitopenici con infezione cronica da
HCV circa il rischio di eventi tromboembolici, in particolare
l'aumentata incidenza di trombosi della vena porta e noti fattori di
rischio di eventi tromboembolici (ad esempio, Fattore V di Leiden,
deficienza di ATIII, sindrome antifosfolipidica).
Nei pazienti trombocitopenici con infezione cronica da HCV non
esiste alcuna relazione temporale specifica tra l'inizio del
trattamento ed eventi tromboembolici. Gli eventi tromboembolici erano
più comuni nei pazienti di età &gt; 60 anni e nei pazienti con
albumina al di sotto di 35 g/l.
Si raccomanda una riduzione della dose nei pazienti
trombocitopenici con infezione cronica da HCV con conta piastrinica
compresa tra 100.000-150.000/μl.
«Revolade» deve essere interrotto se la conta piastrinica
aumenta a &gt; 150.000/μl. Una volta che la conta piastrinica è &lt;
100.000/μl, riprendere la terapia alla dose ridotta giornaliera.
Posologia:
Istruire i pazienti sulla somministrazione appropriata di
«Revolade» (ad esempio titolazione di «Revolade», interazioni
cibo-medicinale, raccomandazioni per il dosaggio in popolazioni
speciali [ad esempio Est-Asiatici]).
Interazioni con il cibo:
Istruire i pazienti relativamente alle potenziali interazioni
cibo-medicinale (come la chelazione con cationi polivalenti quali
ferro, calcio, magnesio, alluminio, selenio e zinco). Antiacidi,
prodotti caseari ed altri prodotti contenenti cationi polivalenti,
come i supplementi minerali, devono essere somministrati almeno
quattro ore prima o due ore dopo la somministrazione di «Revolade»,
per evitare una significativa riduzione dell'assorbimento di
«Revolade» dovuta alla chelazione.
Assistere il paziente nello sviluppo di un piano per
somministrare «Revolade» ogni giorno ad un'ora che sia compatibile
con il programma giornaliero del singolo paziente.
Ricomparsa della trombocitopenia.
Istruire i pazienti relativamente al rischio potenziale di
sanguinamenti dopo l'interruzione del trattamento (inclusa
l'incidenza negli studi clinici e la probabilità di ricomparsa della
trombocitopenia dopo la cessazione del trattamento).
A seguito dell'interruzione di «Revolade», la conta piastrinica
ritorna ai livelli basali entro 2 settimane nella maggior parte dei
pazienti, il che aumenta il rischio di sanguinamenti e in alcuni casi
porta a sanguinamenti.
Monitorare settimanalmente la conta piastrinica per 4 settimane
dopo l'interruzione di «Revolade».
Aumento delle fibre di reticolina nel midollo osseo.
Istruire i pazienti relativamente alla potenziale formazione di
fibre di reticolina nel midollo osseo.
Informazioni di base sulla reticolina nel midollo osseo (quali le
percentuali di base di reticolina nel midollo osseo nei pazienti con
ITP e l'incidenza osservata e il potenziale meccanismo d'azione del
deposito di reticolina in risposta a «Revolade»).
Prima di iniziare «Revolade», esaminare attentamente lo striscio
di sangue periferico per stabilire un livello di base delle anomalie
morfologiche cellulari.
A seguito della identificazione di una dose stabile di
«Revolade», effettuare mensilmente una conta ematica completa, con
conta differenziale dei globuli bianchi.
Se si osservano cellule immature o displastiche, esaminare lo
striscio di sangue periferico per la presenza di nuove anomalie
morfologiche o di un peggioramento delle stesse (ad esempio, globuli
rossi a goccia (dacriociti) e nucleati, globuli bianchi immaturi) o
citopenia.
Se il paziente presenta nuove anomalie morfologiche o un
peggioramento delle stesse o citopenia, interrompere il trattamento
con «Revolade» e prendere in considerazione una biopsia midollare,
comprensiva della valutazione per la fibrosi.
Emopatie neoplastiche maligne.
La diagnosi di ITP negli adulti e nei pazienti anziani deve
essere confermata con l'esclusione di altre patologie che presentano
trombocitopenia. Si deve prendere in considerazione di effettuare un
ago aspirato e una biopsia durante il corso della malattia e del
trattamento, particolarmente nei pazienti di età superiore a 60 anni
con sintomi sistemici o segni anomali.
Istruire i pazienti relativamente al rischio teorico di emopatie
neoplastiche maligne con agonisti del recettore della trombopoietina.
L'importanza di non usare «Revolade» al di fuori del contesto
autorizzato, a meno che non sia nell'ambito di uno studio clinico.
Potenziale uso fuori indicazione.
Non è stato stabilito il rischio-beneficio del trattamento della
trombocitopenia al di fuori delle indicazioni registrate.
Non è stato stabilito il rischio-beneficio di Revolade nella ITP
trombocitopenia pediatrica e SAA associate ad infezione cronica da
HCV. Per popolazione pediatrica si intendono le persone di età
compresa tra 0 e 18 anni.
Conoscenza da parte dei prescrittori delle indicazioni
autorizzate e delle avvertenze associate alle popolazioni dove non è
indicato (ad esempio l'uso non è raccomandato nei bambini, nelle
donne in gravidanza o durante l'allattamento, in altri usi fuori
indicazione).
Scompenso epatico (uso con interferone).
I pazienti con infezione cronica da HCV con cirrosi possono
essere a rischio di scompenso epatico se ricevono una terapia con
interferone alfa.
Educare i pazienti trombocitopenici con infezione cronica da HCV
che le segnalazioni di sicurezza suggestive di scompenso epatico sono
state riportate più frequentemente in pazienti trattati con
eltrombopag/interferone/ribavirina.
I pazienti trombocitopenici con infezione cronica da HCV con
bassa albumina (≤ 35 g/l) o punteggio Model for End-Stage
LiverDisease (MELD) ≥ 10 al basale hanno presentato un rischio
maggiore di scompenso epatico quando trattati con
eltrombopag/interferone/ribavirina. I pazienti con questi segni
devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di
scompenso epatico.
Reazioni avverse fatali in pazienti trombocitopenici con
infezione cronica da HCV.
I pazienti trombocitopenici con infezione cronica da HCV che
ricevono una terapia antivirale in associazione con eltrombopag
possono presentare un rischio maggiore di reazioni avverse fatali
particolarmente quei pazienti con prognosi peggiore, ovvero:
o punteggio MELD ≥ 10,
o Albumina ≤ 35 g/l.
Educare i pazienti con la prognosi peggiore circa l'aumentato
rischio di reazioni avverse fatali particolarmente scompenso epatico
(insufficienza epatica, ascite, encefalopatia, emorragie delle
varici), complicanze infettive ed ischemiche.
Il trattamento con eltrombopag deve essere interrotto se si
presentano segni e sintomi suggestivi di eventi trombotici e
scompenso epatico (vedere sopra eventi tromboembolici e scompenso
epatico).
Regime di prescrizione: Medicinale soggetto a prescrizione medica
limitativa vendibile al pubblico su prescrizione di centri
ospedalieri o di specialisti - ematologo, infettivologo, pediatra
(RRL).
EU/1/10/612/010 - A.I.C. n. 039827100/E in base 32: 15ZFNW
12,5 mg - compressa rivestita con film - uso orale - blister
(PA/ALU/PVC/ALU) - 14 compresse.
EU/1/10/612/011 - A.I.C. n. 039827112/E in base 32: 15ZFP8 12,5
mg - compressa rivestita con film - uso orale - blister
(PA/ALU/PVC/ALU) - 28 compresse.
EU/1/10/612/013 - A.I.C. n. 039827136/E in base 32: 15ZFQ0 25 mg
- polvere per sospensione orale - uso orale - bustina
(PET/OPA/ALU/LDPE) - 30 bustine+1 flacone perla ricostituzione + 1
siringa orale + 1 tappo a vite con capacità di porta siringa.
Regime di prescrizione: Medicinale soggetto a prescrizione medica
limitativa utilizzabile esclusivamente in ambiente ospedaliero o in
ambiente ad esso assimilabile (OSP).
EU/1/10/612/012 - A.I.C. n. 039827124/E in base 32: 15ZFPN 12,5
mg - compressa rivestita con film - uso orale - blister
(PA/ALU/PVC/ALU) - 84 (3 X 28) compresse (confezione multipla).