Serie Generale n. 259 del 5-11-2016
DECRETI E DELIBERE DI ALTRE AUTORITA'
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
DETERMINA 26 ottobre 2016
Modifica alla determina 4 gennaio 2007: «Note AIFA 2006-2007 per l'uso appropriato dei farmaci», relativamente alla Nota 51. (Determina n. 1448/2016). (16A07819) (GU Serie Generale n.259 del 05-11-2016)

IL DIRETTORE GENERALE

Visti gli articoli 8 e 9 del decreto legislativo 30 luglio 1999, n.
300;
Visto l'art. 48 del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269,
recante «Disposizioni urgenti per favorire lo sviluppo e per la
correzione dell'andamento dei conti pubblici», convertito, con
modificazioni, nella legge 24 novembre 2003, n. 326, che ha istituito
l'Agenzia italiana del farmaco;
Visto il decreto 20 settembre 2004, n. 245 del Ministro della
salute, di concerto con i Ministri della funzione pubblica e
dell'economia e delle finanze: «Regolamento recante norme
sull'organizzazione ed il funzionamento dell'Agenzia italiana del
farmaco, a norma dell'art. 48, comma 13, del decreto-legge 30
settembre 2003, n. 269, convertito, con modificazioni, dalla legge 24
novembre 2003, n. 326», così come modificato dal decreto 29 marzo
2012, n. 53 del Ministro della salute, di concerto con i Ministri per
la pubblica amministrazione e la semplificazione e dell'economia e
delle finanze: «Modifica al regolamento e funzionamento dell'Agenzia
italiana del farmaco (AIFA), in attuazione dell'art. 17, comma 10,
del decreto-legge 6 luglio 2011, n. 98, convertito, con
modificazioni, dalla legge 15 luglio 2011, n. 111»;
Visti il regolamento di organizzazione, del funzionamento e
dell'ordinamento del personale e la nuova dotazione organica,
definitivamente adottati dal Consiglio di amministrazione dell'AIFA,
rispettivamente, con deliberazione 8 aprile 2016, n. 12, e con
deliberazione 3 febbraio 2016, n. 6, approvate ai sensi dell'art. 22
del decreto 20 settembre 2004, n. 245, del Ministro della salute di
concerto con il Ministro della funzione pubblica e il Ministro
dell'economia e delle finanze, della cui pubblicazione sul proprio
sito istituzionale è stato dato avviso nella Gazzetta Ufficiale
della Repubblica italiana, Serie generale, n. 140 del 17 giugno 2016;
Visto il decreto legislativo 30 marzo 2001, n. 165, recante «Norme
generali sull'ordinamento del lavoro alle dipendenze delle
amministrazioni pubbliche» e s.m.i.;
Vista la legge 15 luglio 2002, n. 145, recante «Disposizioni per il
riordino della dirigenza statale e per favorire lo scambio di
esperienze e l'interazione tra pubblico e privato»;
Visto il decreto del Ministro della salute dell'8 novembre 2011,
registrato dall'Ufficio centrale del bilancio al registro «Visti
semplici», foglio n. 1282, in data 14 novembre 2011, con cui è stato
nominato direttore generale dell'Agenzia italiana del farmaco il
prof. Luca Pani, a decorrere dal 16 novembre 2011;
Vista la legge 24 dicembre 1993, n. 537, concernente «Interventi
correttivi di finanza pubblica» con particolare riferimento all'art.
8;
Visto il provvedimento 30 dicembre 1993 del Ministero della sanità
- Commissione unica del farmaco, pubblicato nel Supplemento ordinario
alla Gazzetta Ufficiale n. 306 del 31 dicembre 1993, recante
riclassificazione dei medicinali ai sensi dell'art. 8, comma 10,
della legge n. 537/1993, nel quale sono state previste anche le «note
relative alla prescrizione e modalità di controllo delle confezioni
riclassificate», modificato ed integrato con successivi
provvedimenti;
Visto l'art. 1, comma 4, del decreto-legge 20 giugno 1996, n. 323,
convertito, con modificazioni, in legge 8 agosto 1996, n. 425, che
stabilisce che la prescrizione dei medicinali rimborsabili dal
Servizio sanitario nazionale (SSN) sia conforme alle condizioni e
limitazioni previste dai provvedimenti della Commissione unica del
farmaco;
Visto l'art. 70, comma 2, della legge 23 dicembre 1998, n. 448,
recante «Misure per la razionalizzazione e il contenimento della
spesa farmaceutica»;
Visto l'art. 15-decies del decreto legislativo 19 giugno 1999, n.
229, recante «Obbligo di appropriatezza»;
Visto il decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219, pubblicato
nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana n. 142 del 21
giugno 2006, concernente l'attuazione della direttiva 2001/83/CE (e
successive direttive di modifica) relativa ad un codice comunitario
concernenti i medicinali per uso umano nonchè della direttiva
2003/94/CE;
Vista la legge 22 dicembre 2008, n. 203: «Disposizioni per la
formazione del bilancio annuale e pluriennale dello Stato» (legge
finanziaria 2009);
Visto il decreto del 22 dicembre 2000 «Revisione delle "note"
riportate nel provvedimento 30 dicembre 1993 di riclassificazione dei
medicinali e successive modificazioni», pubblicato nel supplemento
ordinario della Gazzetta Ufficiale n. 7 del 10 gennaio 2001,
integrato e modificato con il successivo decreto 8 giugno 2001
pubblicato nella Gazzetta Ufficiale n. 179 del 3 agosto 2001;
Vista la deliberazione CIPE del 1° febbraio 2001, n. 3;
Visto il provvedimento CUF 7 agosto 1998, recante «Revisione delle
note riportate nel provvedimento 30 dicembre 1993 di
riclassificazione dei medicinali e successive modificazioni», nonchè
il successivo provvedimento 10 novembre 1998, pubblicato il 24 stesso
mese, che ha in parte modificato ed integrato il provvedimento 7
agosto 1998;
Visto il provvedimento CUF 11 gennaio 1999, recante «Aggiornamento
delle "note" riportate nel provvedimento 30 dicembre 1993 di
riclassificazione dei medicinali e successive modificazioni» in cui
è disposta una modifica del testo della Nota 51;
Visto il provvedimento CUF 01 settembre 1999, recante
«Modificazioni ed integrazioni al provvedimento 7 agosto 1998 di
revisione delle note riportate nel provvedimento 30 dicembre 1993 di
riclassificazione dei medicinali e successive modificazioni» e
successive modificazioni;
Visto il provvedimento CUF 19 aprile 2000, recante «Modifiche ed
integrazioni al provvedimento 7 agosto 1998 di revisione delle note
riportate nel provvedimento 30 dicembre 1993 di riclassificazione dei
medicinali e successive modificazioni. Integrazioni note 37, 51 e
56»;
Vista la determinazione 29 ottobre 2004 «Note AIFA 2004 (Revisione
delle note CUF)», pubblicata nel supplemento ordinario alla Gazzetta
Ufficiale n. 259 del 4 novembre 2004 e successive modificazioni;
Vista la determinazione 4 gennaio 2007: «Note AIFA 2006-2007 per
l'uso appropriato dei farmaci», pubblicata sul Supplemento ordinario
alla Gazzetta Ufficiale n. 7 del 10 gennaio 2007 - Serie generale;
Vista la determinazione AIFA 31 luglio 2014, n. 805 recante
«Riclassificazione del medicinale per uso umano «Esmya» (ulipristal
acetato), ai sensi dell'art. 8, comma 10, della legge 24 dicembre
1993, n. 537», pubblicata nella Gazzetta Ufficiale n. 188 del 14
agosto 2014, con cui il suddetto farmaco è stato inserito in Nota
AIFA 51;
Vista l'ulteriore determinazione AIFA 14 settembre 2016, n. 1227
dal titolo «Regime di rimborsabilità e prezzo a seguito di nuove
indicazioni terapeutiche del medicinale per uso umano "Esmya"»,
pubblicata nella Gazzetta Ufficiale n. 231 del 3 ottobre 2016;
Visto il parere espresso dalla Commissione consultiva
tecnico-scientifica (CTS) dell'AIFA nella seduta del 12, 13 e 14
settembre 2016;
Ritenuto di dover modificare ed integrare il testo della Nota 51
relativamente all'inserimento del nuovo principio attivo ulipristal
acetato e a seguito di ulteriore revisione delle indicazioni
concernenti i principi attivi e le specialità medicinali oggetto
della nota stessa;

Determina:

Art. 1

L'allegato 1, parte integrante della presente determinazione,
sostituisce il testo della nota 51 di cui alla determinazione 4
gennaio 2007: «Note Aifa 2006-2007 per l'uso appropriato dei farmaci»
pubblicata sul Supplemento ordinario alla Gazzetta Ufficiale n. 7 del
10 gennaio 2007 - Serie generale.

Art. 2

La presente determinazione ha effetto dal giorno successivo alla
sua pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana.
Roma, 26 ottobre 2016

p. Il direttore generale: Mastroianni

Allegato

Parte di provvedimento in formato grafico

Background
I farmaci analoghi dell'ormone stimolante il rilascio delle
gonadotropine (LH-RH analoghi) hanno un ampio utilizzo nella pratica
clinica grazie al loro meccanismo di azione. Essi producono
un'iniziale stimolazione delle cellule ipofisarie che provoca la
secrezione dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) e dell'ormone
luteinizzante (LH), mentre un trattamento prolungato determina
desensibilizzazione dei recettori ipofisari e inibizione della
produzione di entrambi gli ormoni gonadotropi, determinando
funzionalmente una condizione di castrazione farmacologica. Questo
fenomeno trova una vasta applicazione terapeutica in ambito clinico
in un'ampia gamma di patologie (1).
Evidenze disponibili
Carcinoma prostatico: In virtù dell'elevata ormonodipendenza del
carcinoma della prostata, la deprivazione androgenica (riduzione dei
livelli circolanti di testosterone), indotta da terapie ormonali,
rappresenta il trattamento di scelta nei pazienti con malattia
metastatica, e trova spazio anche nel trattamento di quei pazienti
con malattia più limitata non candidabili a trattamento locale
esclusivo con intento curativo. Gli analoghi dell'ormone LH-RH
(buserelina, goserelina, leuprorelina e triptorelina) sono i farmaci
di prima scelta per il trattamento del carcinoma della prostata
ormono-sensibile, in virtù dell'inibizione della produzione degli
ormoni gonadotropi da essi indotta. La castrazione farmacologica
ottenuta mediante l'impiego di LH-RH agonisti può indurre, nella
fase iniziale del trattamento, un peggioramento dei sintomi, a causa
dell'iniziale, ancorchè transitorio, incremento dei livelli di
testosterone che, stimolando la crescita tumorale, possono
precipitare fenomeni di compressione midollare o di ostruzione delle
vie urinarie, oppure determinare un peggioramento del dolore legato
alla presenza di metastasi ossee (fenomeno del flare-up). Il flare up
può essere evitato mediante il trattamento concomitante o iniziale,
di solito della durata di 4 settimana, con antiandrogeni, in grado di
antagonizzare l'azione degli androgeni a livello recettoriale,
neutralizzando in tal modo gli effetti paradossi causati dall'aumento
iniziale dei livelli di testosterone (2).
Carcinoma mammario: l'uso clinico degli analoghi dell'ormone
LH-RH (goserelina, leuprorelina e triptorelina) è soprattutto
connesso all'inibizione della produzione degli ormoni gonadotropi a
seguito dell'induzione dello stato menopausale. Questa indicazione è
limitata alle donne in premenopausa e perimenopausa (che nel caso
siano isterectomizzate abbiano un profilo ormonale conseguente) in
cui l'espressione dei recettori per estrogeni e/o progesterone sia
positiva o sconosciuta (3).
Pubertà precoce: Gli analoghi LHRH, per le loro modalità
d'azione, trovano l'impiego ottimale nelle forme centrali e complete
di pubertà precoce, con prematura attivazione dell'asse
ipotalamo-ipofisi-gonadi (gonadotropino-dipendenti). Pur nella
difficoltà di definire con precisione l'inizio della pubertà
fisiologica (4-5), il beneficio clinico degli analoghi LHRH è
maggiormente definito al di sotto degli 8 anni per le femmine e 10
anni per i maschi. I benefici della terapia per la pubertà precoce
includono una completa cessazione del ciclo mestruale nelle ragazze,
l'interruzione o un netto rallentamento della maturazione dei
caratteri sessuali secondari, la prevenzione della maturazione
scheletrica precoce, la prevenzione della riduzione della statura in
età adulta e il restaurarsi di comportamenti adeguati all'età
anagrafica (6-8).
Endometriosi: Essendo gli impianti endometriali ectopici soggetti
alle stesse influenze ormonali cicliche dell'endometrio normale, la
capacità del GnRH di provocare uno stato di ipoestrogenismo con
amenorrea reversibile è alla base dell'impiego degli analoghi LHRH
nel trattamento dell'endometrosi. Il loro utilizzo nella terapia
dell'endometriosi determina una riduzione importante dei dolori e una
involuzione degli impianti nell'endometrio (9-11). In caso di
infertilità associata ad endometriosi, la prescrizione di analoghi
GnRH prima dell'utilizzo di tecniche di procreazione medicalmente
assistita si associa ad una aumentata probabilità di successo del
trattamento dell'infertilità (12).
Fibromatosi uterina: Gli analoghi LHRH, determinando uno stato di
ipogonadismo ipogonadotropo indotto dalla stimolazione continua del
recettore per il GnHR, si sono dimostrati efficaci nel diminuire il
volume totale dell'utero, il volume dei miomi uterini ed il
sanguinamento ad essi connesso. È stato inoltre ipotizzato che gli
analoghi del GnHR favoriscano fenomeni di degenerazione ialina e
necrosi a livello delle cellule miomatose, riducendone il volume e le
dimensioni e determinando un riduzione del flusso ematico a livello
uterino. Tuttavia l'utilizzo di tali farmaci, a causa degli effetti
collaterali e dei rischi connessi al loro utilizzo prolungato, deve
essere limitato a brevi periodi di tempo in fase preoperatoria per
ridurre le dimensioni e la vascolarizzazione del fibroma (13-16). Il
trattamento per tre mesi con reline di pazienti metrorragiche, in
preparazione ad interventi chirurgici sull'utero, porta ad una netta
riduzione delle formazioni fibroidi uterine ed aumenta il successo di
interventi di tipo conservativo che consentono di preservare la
fertilità in donne giovani. In casi selezionati (ad esempio, nelle
pazienti in peri-menopausa o in quelle ad alto rischio chirurgico o
anestesiologico o con forti anemie legate alla menorragia), l'uso
degli analoghi GnRH si è dimostrato utile nell'evitare il ricorso
alla chirurgia o nel ridurre il rischio chirurgico quando
l'intervento è necessario.
Ulipristal acetato è un Modulatore Selettive del Recettore del
Progesterone (SPRM), attivo per via orale, caratterizzato da un
effetto antagonistico parziale tessuto-specifico nei confronti del
progesterone. Interagendo con i recettori progestinici presenti
nell'endometrio, ulipristal acetato riduce le dimensioni del fibroma
per inibizione della proliferazione cellulare e induzione di apoptosi
delle cellule del fibroma e determina un rapido controllo del
sanguinamento uterino. Inoltre il farmaco, agendo sull'asse
ipotalamo-ipofisi, determina un' inibizione dell'ovulazione e
induzione di amenorrea, mantenendo al contempo livelli di estadiolo
da fase follicolare media (17). Nel breve periodo, per durate di
trattamento di 3 mesi, il farmaco si è dimostrato efficace nel
ridurre le dimensioni dei fibromi e nell'assicurare un efficace e
rapido controllo delle emorragie (18-19). Recentemente studi clinici
a lungo termine hanno dimostrato la possibilità di ripetere i cicli
di trattamento, fino ad un massimo di quattro cicli, determinando un
rapido controllo del sanguinamento uterino e la riduzione del volume
dei fibromi uterini clinicamente rilevante nella maggioranza delle
pazienti (20-21). Il trattamento intermittente è stato studiato fino
ad un massimo di 4 cicli.
Particolari avvertenze
Gli analoghi LHRH inducono, in relazione al loro stesso
meccanismo di azione, uno stato di ipoestrogenismo secondario che
può portare all'insorgenza di effetti collaterali specifici (vampate
di calore, perdita della potenza e della libido, fatigue, riduzione
della massa muscolare, osteoporosi, anemia), che possono
ripercuotersi sullo stato di salute generale dei pazienti e sulla
loro qualità di vita.
Relativamente all'utilizzo degli analoghi LHRH nel tumore della
prostata, è stata recentemente descritta la correlazione tra
deprivazione androginica e sindrome metabolica, contraddistinta da un
incremento dei livelli ematici di colesterolo LDL e trigliceridi,
bassi livelli di colesterolo HDL, ipertensione arteriosa e ridotta
tolleranza glucidica (22). Tale sindrome si associa allo sviluppo di
diabete mellito di tipo II e ad un aumentato rischio cardiovascolare.
La presenza di sindrome metabolica è stata stimata essere presente
in più del 50% dei pazienti con carcinoma della prostata sottoposti
ad ADT, già dopo un solo anno di trattamento. Inoltre il rischio di
tossicità cardiovascolare legato al trattamento con LH-RH analoghi
sembra essere maggiore nei primi sei mesi di trattamento nei soggetti
con comorbidità cardiovascolari già prima dell'inizio del
trattamento ormonale (23). Tali evidenze impongono la necessità di
valutare con attenzione il rischio cardiovascolare del singolo
paziente candidato a questo tipo di terapie, anche perchè l'età
sempre più giovane in cui tale malattia viene diagnosticata,
inevitabilmente si traduce in una maggiore durata di tali trattamenti
e quindi al progressivo aumento del rischio di sviluppare le
conseguenze legate alla sindrome metabolica (2).
Il trattamento prolungato con gli analoghi LHRH ha importanti
effetti sul metabolismo osseo: Il marcato ipoestrogenismo tessutale
indotto dalla terapia ormonale induce una importante accelerazione
della perdita di massa ossea ed aumenta rapidamente il rischio
fratturativo (24). L'entità della perdita di osso dipende dalla
potenza e dalla dose degli agonisti GnRH, dalla durata dell'utilizzo
e infine dal grado di ipoestrogenismo che deriva dalla terapia.
Relativamente all'utilizzo prolungato nel tempo degli analoghi LHRH
nel trattamento dell'endometriosi, per prevenire l'effetto negativo
dell'ipoestrogenismo sul metabolismo osseo, è stata proposta la
concomitante somministrazione di un progenisticnico da solo o con un
estrogeno (add-back therapy). È inoltre necessario prestare
attenzione all'utilizzo degli analoghi LHRH nelle pazienti giovani e
adolescenti che potrebbero non aver ancora raggiunto il picco di
massa ossea (9).
In pazienti trattate con ulipristal acetato possono essere
osservate alterazioni dell'istologia dell'endometrio, note come PAEC
("alterazioni endometriali associate a modulatori dei recettori del
progesterone"), reversibili dopo la cessazione del trattamento, per
cui si raccomanda, come previsto in RCP, il monitoraggio ecografico
periodico dell'endometrio (25).
Si rappresenta infine l'importanza della segnalazione delle
reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione dei
medicinali, al fine di consentire un monitoraggio continuo del
rapporto beneficio/rischio dei medicinali stessi. Agli operatori
sanitari è richiesto di segnalare, in conformità con i requisiti
nazionali, qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema
nazionale di farmacovigilanza all'indirizzo
http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/modalit%C3%A0-di-segnalaz
ione-delle-sospette-reazioni-avverse-ai-medicinali.
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