Serie Generale n. 55 del 6-3-2023
DECRETI E DELIBERE DI ALTRE AUTORITA'
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
DETERMINA 1 marzo 2023
Inserimento del regime BPaLM (pretomanid in combinazione con bedaquilina, linezolid e moxifloxacina) nell'elenco istituito, ai sensi della legge 23 dicembre 1996, n. 648, per il trattamento di pazienti, di eta' maggiore o uguale a quindici anni, affetti da tubercolosi polmonare multifarmacoresistente (MDR), che non hanno avuto una precedente esposizione a bedaquilina, pretomanid e linezolid (definita come esposizione maggiore di un mese). (Determina n. 27285). (23A01446) (GU Serie Generale n.55 del 06-03-2023)

IL DIRIGENTE
dell'area pre-autorizzazione

Visto l'art. 48 del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269,
recante «Disposizioni urgenti per favorire lo sviluppo e per la
correzione dell'andamento dei conti pubblici», convertito, con
modificazioni, nella legge 24 novembre 2003, n. 326, che ha istituito
l'Agenzia italiana del farmaco;
Visto il decreto n. 245 del 20 settembre 2004 del Ministro della
salute, di concerto con i Ministri della funzione pubblica e
dell'economia e delle finanze, recante norme sull'organizzazione e il
funzionamento dell'Agenzia italiana del farmaco, emanato a norma
dell'art. 48, comma 13, sopra citato, come modificato dal decreto n.
53 del Ministero della salute di concerto con i Ministri per la
pubblica amministrazione e la semplificazione e dell'economia e delle
finanze del 29 marzo 2012;
Visto il regolamento di organizzazione, del funzionamento e
dell'ordinamento del personale dell'Agenzia italiana del farmaco,
pubblicato sul sito istituzionale dell'Agenzia (comunicazione in
Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana - Serie generale - n.
140 del 17 giugno 2016) (in appresso «regolamento»);
Visto il decreto del Ministro della salute del 20 gennaio 2023, con
il quale la dott.ssa Anna Rosa Marra, a decorrere dal 25 gennaio
2023, è stata nominata sostituto del direttore generale dell'Agenzia
italiana del farmaco, nelle more dell'attuazione delle disposizioni
di cui all'art. 3 del decreto-legge n. 169 del 2022, convertito, con
modificazioni, dalla legge n. 196 del 2022;
Vista la determina del sostituto del direttore generale n. 44
dell'8 febbraio 2023, di conferma della determina del direttore
generale n. 1034 dell'8 settembre 2021, con la quale la dott.ssa
Sandra Petraglia, dirigente dell'Area pre-autorizzazione, è stata
delegata all'adozione dei provvedimenti di autorizzazione della spesa
di farmaci orfani per malattie rare e di farmaci che rappresentano
una speranza di cura, in attesa della commercializzazione, per
particolari e gravi patologie, nei limiti della disponibilità del
«fondo del 5%», di cui all'art. 48, commi 18 e 19, lettera a) del
decreto-legge n. 269/2003, convertito, con modificazioni, dalla legge
n. 326/2003 e dei provvedimenti per l'aggiornamento dell'elenco dei
medicinali erogabili a totale carico del Servizio sanitario
nazionale, ai sensi della legge n. 648/1996;
Visto il decreto del Ministro della salute 20 settembre 2018 che ha
ricostituito la Commissione consultiva tecnico-scientifica (CTS)
dell'AIFA, di cui all'art. 19 del decreto del Ministro della salute
20 settembre 2004, n. 245, per la durata di tre anni;
Visto l'art. 38 del decreto-legge 6 novembre 2021, n. 152,
convertito in legge, con modificazioni, dall'art. 1, comma 1, legge
29 dicembre 2021, n. 233, il quale prevede la proroga della
Commissione consultiva tecnico-scientifica e del Comitato prezzi e
rimborso operanti presso l'Agenzia italiana del farmaco fino al 28
febbraio 2022, successivamente prorogato fino al 30 giugno 2023, in
virtù della legge 24 febbraio 2023, n. 14, di conversione, con
modificazioni, del decreto-legge 29 dicembre 2022, n. 198;
Visto il decreto-legge 21 ottobre 1996, n. 536, convertito, con
modificazioni, dalla legge 23 dicembre 1996, n. 648, relativo alle
misure per il contenimento della spesa farmaceutica e la determina
del tetto di spesa per l'anno 1996 e, in particolare, l'art. 1, comma
4, che dispone l'erogazione a totale carico del Servizio sanitario
nazionale per i medicinali innovativi la cui commercializzazione è
autorizzata in altri Stati ma non sul territorio nazionale, dei
medicinali non ancora autorizzati ma sottoposti a sperimentazione
clinica e dei medicinali da impiegare per un'indicazione terapeutica
diversa da quella autorizzata;
Visto il provvedimento della Commissione unica del farmaco (CUF),
del 20 luglio 2000, pubblicato nella Gazzetta Ufficiale n. 219 del 19
settembre 2000 con errata-corrige nella Gazzetta Ufficiale n. 232 del
4 ottobre 2000, concernente l'istituzione dell'elenco dei medicinali
erogabili a totale carico del Servizio sanitario nazionale ai sensi
della legge 23 dicembre 1996, n. 648;
Visto il provvedimento CUF del 31 gennaio 2001, concernente il
monitoraggio clinico dei medicinali inseriti nel succitato elenco,
pubblicato nella Gazzetta Ufficiale del 24 marzo 2001, n. 70;
Considerate le evidenze a supporto dell'efficacia e della
tollerabilità del trattamento con il regime BPaLM (pretomanid in
combinazione con bedaquilina, linezolid e moxifloxacina) di pazienti
di età maggiore o uguale a quindici anni, affetti da tubercolosi
polmonare multifarmacoresistente (MDR) che non hanno avuto una
precedente esposizione a bedaquilina, pretomanid e linezolid
(definita come esposizione maggiore di un mese);
Ritenuto opportuno consentire la prescrizione di detto regime a
totale carico del Servizio sanitario nazionale per i pazienti di età
maggiore o uguale a quindici anni, con tubercolosi polmonare
multifarmacoresistente (MDR) che non hanno avuto una precedente
esposizione a bedaquilina, pretomanid e linezolid (definita come
esposizione maggiore di un mese);
Tenuto conto della decisione assunta dalla CTS dell'AIFA nella
riunione del 30 settembre, 3, 4 e 5 ottobre 2022 - stralcio verbale
n. 77;
Vista la delibera di approvazione del consiglio d'amministrazione
di AIFA del 14 dicembre 2022, n. 50;
Ritenuto, pertanto, di includere il regime BPaLM (pretomanid in
combinazione con bedaquilina, linezolid e moxifloxacina) nell'elenco
dei medicinali erogabili a totale carico del Servizio sanitario
nazionale, ai sensi della legge 23 dicembre 1996, n. 648, per il
trattamento di pazienti di età ≥ maggiore o uguale a quindici anni,
con tubercolosi polmonare multifarmacoresistente (MDR) che non hanno
avuto una precedente esposizione a bedaquilina, pretomanid e
linezolid (definita come esposizione maggiore di un mese);

Determina:

Art. 1

Il regime BPaLM (pretomanid in combinazione con bedaquilina,
linezolid e moxifloxacina) è inserito, ai sensi dell'art. 1, comma 4
del decreto-legge 21 ottobre 1996, n. 536, convertito dalla legge 23
dicembre 1996, n. 648, nell'elenco istituito col provvedimento della
Commissione unica del farmaco, per l'indicazione terapeutica di cui
all'art. 2.

Art. 2

1. Il medicinale di cui all'art. 1 è erogabile, a totale carico
del Servizio sanitario nazionale, per il trattamento di pazienti di
età maggiore o uguale a quindici anni, con tubercolosi polmonare
multifarmacoresistente (MDR) che non hanno avuto una precedente
esposizione a bedaquilina, pretomanid e linezolid (definita come
esposizione maggiore di un mese), nel rispetto delle condizioni per
esso indicate nell'allegato 1 che è parte integrante della presente
determina.
2. Ai fini della consultazione delle liste dei farmaci a totale
carico del Servizio sanitario nazionale, si rimanda agli elenchi
pubblicati sul sito istituzionale dell'AIFA www.aifa.gov.it

Art. 3

La presente determina ha effetto dal giorno successivo alla sua
pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana.
Roma, 1° marzo 2023

Il dirigente: Petraglia

Allegato 1

Denominazione: regime BPaLM (pretomanid in combinazione con
bedaquilina, linezolid e moxifloxacina).
Indicazione terapeutica: trattamento di pazienti, di età
maggiore o uguale a quindici anni, affetti da tubercolosi polmonare
multifarmacoresistente (MDR), che non hanno avuto una precedente
esposizione a bedaquilina, pretomanid e linezolid (definita come
esposizione maggiore di un mese).
Criteri di inclusione:
età maggiore o uguale a quindici anni;
pazienti affetti da MDR/RRTB;
pazienti affetti da MDR/RR TB indipendentemente dallo stato di
HIV;
pazienti con tubercolosi polmonare confermata.
Criteri di esclusione:
resistenza nota a bedaquilina, pretomanid, delamanid o
linezolid;
precedente esposizione a bedaquilina, pretomanid, delamanid o
linezolid (≥ un mese);
gravidanza o allattamento;
enzimi epatici 3 volte il limite superiore del range normale;
QTcFb &gt; 450 ms e altri fattori di rischio per il prolungamento
dell'intervallo QT (esclusi età e sesso) o altri fattori di rischio
per torsades de pointes (TdP);
storia di malattia cardiaca, sincopi, aritmie sintomatiche e
asintomatiche (con eccezione dell'aritmia sinusale);
paziente in condizioni terminali;
farmaci la cui assunzione è controindicata in concomitanza con
il regime BPaLM;
qualsiasi valore di laboratorio al baseline indicante
tossicità di grado 4;
meningoencefalite tubercolare, ascessi cerebrali, osteomielite
o artrite.
Piano terapeutico.
Schema terapeutico:
bedaquilina: 400 mg, una volta al giorno, per 2 settimane
seguiti da 200 mg, 3 volte a settimana, per 22 settimane;
pretomanid: 200 mg, una volta al giorno, per 24 settimane;
moxifloxacina: 400 mg, una volta al giorno, per 24 settimane;
linezolid*: 600 mg al giorno, per 16 settimane seguiti da 300
mg al giorno per le restanti 8 settimane o prima se moderatamente
tollerato.
(* Il Guidelines Development Group (GDG) ha ritenuto che sarebbe
preferibile utilizzare linezolid 600 mg/die per tutto il regime, ma
la dose può essere ridotta a 300 mg/die, se necessario per mitigare
la tossicità. Linee guida WHO 2022).
Durata della terapia: ventiquattro settimane.
Parametri per il monitoraggio clinico.
I pazienti che ricevono il regime BPaLM devono essere monitorati
al basale e durante il trattamento.
Si raccomanda di monitorare i pazienti per 12-24 settimane dopo
il completamento del trattamento per identificare possibili ricadute.
Prima dell'inizio del trattamento devono essere effettuati gli
opportuni test microbiologici con conferma della malattia
tubercolare, tra cui obbligatoriamente il test di resistenza alla
rifampicina. Il test della suscettibilità ai farmaci (DST) per i
fluorochinoloni, bedaquilina e linezolid è importante per supportare
la prescrizione del regime BPaLM, in modo da massimizzare l'efficacia
del trattamento stesso.
I pazienti devono essere valutati per sintomi e segni di malattie
del fegato (ad esempio affaticamento, anoressia, nausea, ittero,
urine scure, dolorabilità epatica ed epatomegalia), neuropatia
periferica o ottica.
Devono essere monitorati i seguenti parametri di laboratorio:
alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST),
fosfatasi alcalina, bilirubina, emocromo completo, potassio sierico,
calcio e magnesio (che dovrebbe essere corretto se anormale).
Prima dell'inizio del trattamento e periodicamente durante il
trattamento deve essere effettuato un ECG per il monitoraggio del
QTc.