Serie Generale n. 279 del 30-11-2015
DECRETI, DELIBERE E ORDINANZE MINISTERIALI
MINISTERO DELLA SALUTE
MINISTERO DELLA SALUTE
DECRETO 9 novembre 2015
Funzioni di Organismo statale per la cannabis previsto dagli articoli 23 e 28 della convenzione unica sugli stupefacenti del 1961, come modificata nel 1972. (15A08888) (GU Serie Generale n.279 del 30-11-2015)

IL MINISTRO DELLA SALUTE

Visto il decreto del Presidente della Repubblica 9 ottobre 1990, n.
309, di approvazione del Testo Unico delle leggi in materia di
disciplina degli stupefacenti e sostanze psicotrope, prevenzione,
cura e riabilitazione dei relativi stati di tossicodipendenza, e
successive modifiche e integrazioni (di seguito Testo Unico), che,
all'art. 2, comma 1, prevede tra le competenze del Ministro della
salute, la concessione delle autorizzazioni per la coltivazione, la
produzione, la fabbricazione, l'impiego, il commercio,
l'esportazione, l'importazione, il transito, l'acquisto, la vendita e
la detenzione delle sostanze stupefacenti o psicotrope;
Vista in particolare, la sezione «B» della tabella dei medicinali
allegata al Testo Unico, che include i medicinali di origine vegetale
a base di cannabis (sostanze e preparazioni vegetali, inclusi
estratti e tinture) tra quelli che possono essere prescritti con
ricetta non ripetibile, fatte salve specifiche prescrizioni indicate
dall'Agenzia italiana del farmaco (AIFA) nell'ambito dell'eventuale
autorizzazione all'immissione in commercio;
Visti gli articoli 27, 28, 29 e 30 del Testo Unico, che
disciplinano l'autorizzazione alla coltivazione;
Vista la convenzione unica sugli stupefacenti adottata a New York
il 30 marzo 1961, come emendata dal Protocollo di Ginevra del 25
marzo 1972, ratificata e resa esecutiva in Italia in base alla legge
5 giugno 1974, n. 412;
Visto in particolare, il combinato disposto degli articoli 23 e 28
dell'anzidetta convenzione che, per il caso di autorizzazione alla
coltivazione della pianta di canapa, prevede l'istituzione o il
mantenimento di organismi statali ai fini della disciplina e dei
controlli relativi;
Visto il decreto-legge 17 febbraio 1998, n. 23, convertito dalla
legge 8 aprile 1998, n. 94, ed in particolare l'art. 5 che reca
disposizioni sulla prescrizione di preparazioni magistrali;
Visto il decreto del Ministro della salute 18 agosto 1993 di
determinazione della tariffa nazionale per la vendita al pubblico dei
medicinali, pubblicato nella Gazzetta Ufficiale del 25 settembre
1993, n. 226;
Visto il decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219, e successive
modifiche e integrazioni, recante attuazione della direttiva
2001/83/CE relativa ad un codice comunitario concernente i medicinali
per uso umano;
Vista la legge 15 marzo 2010, n. 38 recante disposizioni per
garantire l'accesso alle cure palliative e alla terapia del dolore;
Visto il decreto del Presidente del Consiglio dei ministri 11
febbraio 2014, n. 59 recante Regolamento di organizzazione del
Ministero della salute;
Visto il decreto del Ministro della salute 8 aprile 2015 di natura
non regolamentare di individuazione degli uffici centrali e
periferici e delle funzioni di livello dirigenziale non generale,
pubblicato nella Gazzetta Ufficiale 11 giugno 2015, n. 133;
Visto l'accordo di collaborazione sottoscritto in data 30 marzo
2012 tra l'Agenzia italiana del farmaco (AIFA) e l'Agenzia delle
industrie difesa - alla quale è affidata la gestione dello
Stabilimento chimico farmaceutico militare di Firenze (SCFM) in base
a decreto del Ministro della difesa in data 24 aprile 2001 - che
individua lo stesso Stabilimento chimico farmaceutico militare di
Firenze quale sito di eventuale produzione di medicinali carenti sul
mercato nazionale o europeo, oggetto di specifiche convenzioni, al
fine di facilitare l'accesso a tali medicinali da parte dei pazienti;
Visto l'accordo di collaborazione tra il Ministro della salute e il
Ministro della difesa - sottoscritto in data 18 settembre 2014 -
finalizzato all'avvio del Progetto Pilota per la produzione nazionale
di sostanze e preparazioni di origine vegetale a base di cannabis, da
svolgere presso lo Stabilimento chimico farmaceutico militare di
Firenze secondo le modalità di cui ad un protocollo operativo da
definire da parte di apposito gruppo di lavoro previsto al punto 2
dello stesso accordo;
Visto il documento di sintesi per la realizzazione del Progetto
Pilota, elaborato dal Gruppo di lavoro istituito con decreto del
direttore della Direzione generale dei dispositivi medici e del
servizio farmaceutico 30 ottobre 2014, integrato con d.d. 22 dicembre
2014 e d.d. 23 giugno 2015, ai sensi dell'anzidetto accordo di
collaborazione, ed in particolare l'allegato tecnico predisposto dal
medesimo Gruppo per la definizione delle modalità di produzione
nazionale di sostanze e preparazioni di origine vegetale a base di
cannabis;
Informato il Consiglio superiore di sanità nelle sedute del 10
febbraio e del 10 marzo 2015 sulle attività del Progetto Pilota;
Ritenuto di dover specificare le funzioni che il Ministero della
salute - Direzione generale dei dispositivi medici e del servizio
farmaceutico - Ufficio centrale stupefacenti, svolge, in materia di
autorizzazione alla coltivazione delle piante e di determinazione
delle quote di fabbricazione della sostanza attiva di origine
vegetale a base di cannabis, nonchè di determinazione delle
prescrizioni e garanzie cui subordinare tale autorizzazione, ai sensi
degli articoli 17, 27 e 31 del Testo Unico, anche in qualità di
organismo statale individuato ai sensi degli articoli 23 e 28 della
citata Convenzione unica sugli stupefacenti di New York;
Acquisito il parere favorevole delle regioni e province autonome
espresso nella seduta del 20 ottobre 2015 della Conferenza permanente
per i rapporti tra lo Stato, le Regioni e le Province autonome di
Trento e di Bolzano;

Decreta:

Art. 1


Funzioni del Ministero della salute
in qualità di Organismo statale per la cannabis

1. Il Ministero della salute, Direzione generale dei dispositivi
medici e del servizio farmaceutico - Ufficio centrale stupefacenti,
nel rispetto delle attribuzioni ad esso conferite dal decreto del
Presidente della Repubblica 9 ottobre 1990, n. 309, di approvazione
del Testo Unico delle leggi in materia di disciplina degli
stupefacenti e sostanze psicotrope, prevenzione, cura e
riabilitazione dei relativi stati di tossicodipendenza, e successive
modificazioni, svolge, anche in qualità di organismo statale per la
cannabis ai sensi degli articoli 23 e 28 della convenzione unica
sugli stupefacenti adottata a New York il 30 marzo 1961, come
emendata dal Protocollo di Ginevra del 25 marzo 1972, ratificata e
resa esecutiva in Italia in base alla legge 5 giugno 1974, n. 412, le
seguenti funzioni:
a) autorizza la coltivazione delle piante di cannabis da
utilizzare per la produzione di medicinali di origine vegetale a base
di cannabis, sostanze e preparazioni vegetali;
b) individua le aree da destinare alla coltivazione di piante di
cannabis per la produzione delle relative sostanze e preparazioni di
origine vegetale e la superficie dei terreni su cui la coltivazione
è consentita;
c) importa, esporta e distribuisce sul territorio nazionale,
ovvero autorizza l'importazione, l'esportazione, la distribuzione
all'ingrosso e il mantenimento di scorte delle piante e materiale
vegetale a base di cannabis, ad eccezione delle giacenze in possesso
dei fabbricanti di medicinali autorizzati;
d) provvede alla determinazione delle quote di fabbricazione di
sostanza attiva di origine vegetale a base di cannabis sulla base
delle richieste delle Regioni e delle Province autonome e ne informa
l'International Narcotics Control Boards (INCB) presso le Nazioni
Unite.
2. I coltivatori autorizzati ai sensi del comma 1, lettera a),
consegnano il materiale vegetale a base di cannabis, nei tempi e modi
definiti nel provvedimento di autorizzazione alla coltivazione, al
Ministero della salute, Direzione generale dei dispositivi medici e
del servizio farmaceutico - Ufficio centrale stupefacenti, che
provvede alla destinazione del materiale stesso alle officine
farmaceutiche autorizzate per la successiva trasformazione in
sostanza attiva o preparazione vegetale, entro quattro mesi dalla
raccolta.

Art. 2


Definizioni

1. Ai fini del presente decreto per piante di cannabis, a cui si
applicano le previsioni dell'art. 27 del Testo Unico, si intendono le
piante diverse da quelle di canapa coltivate esclusivamente da
sementi certificate per la produzione di fibre o per altri usi
industriali, come consentito dalla normativa dell'Unione europea.

Art. 3


Quote di fabbricazione di sostanza attiva
di origine vegetale a base di cannabis

1. Le Regioni e le Provincie autonome predispongono le richieste di
cui all'art. 1, comma 1, lettera d), sulla base della stima dei
fabbisogni dei pazienti in trattamento e di eventuali incrementi per
nuove esigenze di trattamento, e le trasmettono al Ministero della
salute, Direzione generale dei dispositivi medici e del servizio
farmaceutico - Ufficio centrale stupefacenti, entro e non oltre il 31
maggio di ciascun anno.
2. La trasmissione delle richieste di cui al comma 1 può essere
effettuata anche da una Regione o Provincia autonoma capofila,
opportunamente individuata, secondo quanto stabilito nell'«Allegato
tecnico per la produzione nazionale di sostanze e preparazioni di
origine vegetale a base di cannabis», che costituisce parte
integrante del presente decreto.

Art. 4


Prescrizioni e garanzie
dell'autorizzazione alla fabbricazione

1. Le prescrizioni e garanzie a cui l'autorizzazione è subordinata
sono indicate nel punto 1 dell'«Allegato tecnico per la produzione
nazionale di sostanze e preparazioni di origine vegetale a base di
cannabis», i cui contenuti sono stati elaborati dal gruppo di lavoro
istituito con d.d. 30 ottobre 2014 integrato con d.d. 22 dicembre
2014 e d.d. 23 giugno 2015, che costituisce parte integrante del
presente decreto.
2. La persona responsabile della coltivazione deve comunicare al
Ministero della salute, Direzione generale dei dispositivi medici e
del servizio farmaceutico - Ufficio centrale stupefacenti il numero
delle piante da allevare per ogni ciclo di coltivazione, entro trenta
giorni dall'inizio delle attività di coltivazione, nonchè il numero
delle piante coltivate e la resa in peso delle infiorescenze da
avviare alla produzione industriale per ottenere la sostanza attiva
di origine vegetale a base di cannabis o le preparazioni vegetali,
entro trenta giorni dalla raccolta.
3. La persona qualificata dell'officina farmaceutica autorizzata
comunica al Ministero della salute, Direzione generale dei
dispositivi medici e del servizio farmaceutico - Ufficio centrale
stupefacenti, ogni lotto di sostanza attiva o preparazione vegetale a
base di cannabis rilasciato, entro trenta giorni dal rilascio e prima
dell'avvio alla distribuzione.
4. Trascorsi quindici giorni dall'avvenuta comunicazione, se non
sono stati formulati rilievi da parte del Ministero della salute,
Direzione generale dei dispositivi medici e del servizio farmaceutico
- Ufficio centrale stupefacenti, il lotto può essere avviato alla
distribuzione.

Art. 5


Rinvio all'allegato tecnico

1. Le disposizioni relative alla stima della produzione e ai
controlli sulla coltivazione, all'appropriatezza prescrittiva,
all'uso medico della cannabis, al sistema di fitosorveglianza e ai
costi di produzione dei prodotti sono contenute nei punti 2, 3, 4, 5,
6 dell'allegato tecnico al presente decreto.

Art. 6


Clausola di invarianza finanziaria

1. Alle attività derivanti dall'attuazione del presente decreto si
provvede nei limiti delle risorse umane, strumentali e finanziarie
previste a legislazione vigente e comunque senza nuovi o maggiori
oneri a carico della finanza pubblica.
Il presente decreto entra in vigore il quindicesimo giorno
successivo a quello della sua pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale
della Repubblica italiana.
Roma, 9 novembre 2015

Il Ministro: Lorenzin

Allegato

Allegato tecnico per la produzione nazionale di sostanze e
preparazioni di origine vegetale a base di cannabis

Introduzione e principi generali*
Il presente allegato riporta i principi generali proposti e
approvati dal Gruppo di lavoro, istituito con decreto del direttore
della Direzione generale dei dispositivi medici e del servizio
farmaceutico 30 ottobre 2014, integrato con d.d. 22 dicembre 2014,
come previsto dall'accordo di collaborazione tra il Ministro della
salute ed il Ministro della difesa firmato in data 18 settembre 2014.
La produzione nazionale di sostanze e preparazioni di origine
vegetale a base di cannabis verrà effettuata secondo le indicazioni
del presente Allegato, in conformità alle convenzioni internazionali
in materia di sostanze stupefacenti o psicotrope recepite con leggi
nazionali, alla normativa europea in materia di sostanze attive ad
uso umano, alla normativa nazionale in materia di prescrizioni
mediche magistrali e relativi medicinali preparati in farmacia e alle
disposizioni per garantire l'accesso alle cure palliative e alla
terapia del dolore.
La coltivazione di piante di cannabis per uso medico a contenuto
di tetraidrocannabinolo superiore allo 0,2% deve essere autorizzata
dal Ministero della salute, come previsto dall'art. 27 del decreto
del Presidente della Repubblica 9 ottobre 1990, n. 309 recante il
Testo Unico delle leggi in materia di disciplina degli stupefacenti e
sostanze psicotrope, di seguito T.U., specificando il nome
scientifico della pianta, le linee genetiche/chemotipo, nonchè le
parti della pianta da utilizzare per la produzione della sostanza
attiva a base di cannabis.
La fase di Progetto Pilota avrà la durata di ventiquattro mesi a
decorrere dalla pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale del decreto
che individua le funzioni di Organismo statale per la cannabis
previsto dagli articoli 23 e 28 della convenzione unica sugli
stupefacenti del 1961, come modificata nel 1972 di cui il presente
allegato costituisce parte integrante.
In tale periodo saranno effettuate le verifiche del
raggiungimento dei risultati attesi. La fase di Progetto Pilota
prevede una produzione fino a 100 kg di infiorescenze di cannabis; la
produzione industriale sarà effettuata in base alle richieste delle
Regioni e Province autonome in relazione al numero dei pazienti
trattati. In assenza delle predette richieste, la produzione della
sostanza attiva di origine vegetale a base di cannabis, di seguito
denominata «sostanza attiva» o cannabis, sarà effettuata in base al
consumo nazionale degli ultimi due anni al fine di assicurare la
continuità terapeutica.
-----------
* Dai dati pubblicati dall'International Narcotics Control Board
(Narcotic Drugs: Estimated world requirements for 2015; statistics
for 2013) i Paesi produttori di cannabis per uso medico sono Canada,
Regno Unito, Olanda, Danimarca e Israele, i Paesi importatori sono
Germania, Spagna, Canada, Danimarca e Italia. Il consumo mondiale di
cannabis ad uso medico nel 2013 è stato di 51 tonnellate.
1) Sito di produzione della sostanza attiva.
In conformità a quanto previsto dall'accordo di collaborazione
tra il Ministro della salute ed il Ministro della difesa firmato in
data 18 settembre 2014 è individuato l'Agenzia industrie difesa -
Stabilimento chimico farmaceutico militare di Firenze (AID-SCFM),
sito in via Reginaldo Giuliani, 201 - Firenze quale luogo di
coltivazione e produzione della «sostanza attiva» che deve essere
effettuata in conformità all'Active Substance Master File (ASMF)
depositato all'Agenzia italiana del farmaco (AIFA).
L'AID-SCFM, per avviare le attività di coltivazione e
produzione, deve essere in possesso delle seguenti autorizzazioni:
autorizzazione alla coltivazione delle piante di cannabis
rilasciata dal Ministero della salute ai sensi dell'art. 27 del TU;
autorizzazione alla produzione di sostanze attive di origine
vegetale rilasciata dall'AIFA;
autorizzazione alla produzione di sostanze attive stupefacenti
di origine vegetale rilasciata dal Ministero della salute ai sensi
degli art. 17 e 32 del TU.
2) Stima della produzione di cannabis e controlli sulla coltivazione.
La coltivazione va effettuata utilizzando le linee genetiche
indicate nell'ASMF secondo il disciplinare tecnico di coltivazione
realizzato in collaborazione tra Ministero delle politiche agricole,
alimentari e forestali (MIPAAF) e l'AID SCFM e aggiornato
periodicamente.
La produzione farmaceutica di cannabis per uso medico è
realizzata esclusivamente utilizzando piante riprodotte mediante
sistemi di riproduzione agamica, per garantire la massima uniformità
e standardizzazione dei prodotti ottenuti.
Il materiale vegetale deve provenire da piante in ottimo stato di
sviluppo, sempre mantenute allo stato vegetativo ed esenti da
patogeni e parassiti.
Questa condizione si ottiene allevando un numero adeguato di
piante in vasi di elevate dimensioni e mantenute rinnovate
costantemente e con metodi di riproduzione agamici tra i quali la
micropropagazione in vitro.
Occorre avere tre ambienti separati:
1. ambiente 1 - ambiente dedicato all'allevamento delle piante
madri in pieno sviluppo vegetativo;
2. ambiente 2 - ambiente dedicato all'allevamento delle talee
per indurre la loro radicazione;
3. ambiente 3 - ambiente dedicato allo sviluppo delle piante
per la produzione.
I quantitativi da produrre per anno sono determinati sulla base
delle richieste predisposte dalle Regioni e dalle Province autonome
su apposita scheda (Allegato «A») e trasmesse all'Ufficio centrale
stupefacenti del Ministero della salute entro il 31 maggio di ciascun
anno.
I controlli periodici relativi alle attività di coltivazione e
raccolta della «sostanza attiva» sono svolti dalla Guardia di Finanza
secondo le procedure di cui all'art. 29 T.U., in conformità alle
specifiche del suddetto disciplinare tecnico di coltivazione.
3) Appropriatezza prescrittiva e modalità di dispensazione.
La prescrizione di preparazioni magistrali a base di cannabis per
uso medico, da rinnovarsi volta per volta, è effettuata in
conformità alla normativa nazionale vigente in materia (con
particolare riferimento all'art. 5, commi 3 e 4, del decreto-legge 17
febbraio 1998, n. 23, convertito, con modificazioni, dalla legge 8
aprile 1998, n. 94, e all'art. 43, comma 9, del T.U.) ed integrata a
fini statistici con i dati (anonimi) relativi a età, sesso,
posologia in peso di cannabis ed esigenza di trattamento da riportare
sulla scheda per la raccolta dei dati dei pazienti trattati prevista
nel successivo paragrafo 5) Sistema di fitosorveglianza.
Il farmacista acquista la sostanza attiva di origine vegetale a
base di cannabis mediante il modello di buono acquisto previsto dal
decreto ministeriale 18 dicembre 2006 (cfr art. 38 T.U.) e ne
registra la movimentazione sul registro di entrata uscita degli
stupefacenti in farmacia (art. 60 e 62 del T.U.).
Il farmacista allestisce in farmacia, in osservanza delle Norme
di Buona Preparazione (NBP), preparazioni magistrali a base di
cannabis che comportino la ripartizione della sostanza attiva in dose
e forma di medicamento, secondo la posologia e le modalità di
assunzione indicate dal medico prescrittore, in conformità alle
indicazioni fornite nel successivo paragrafo relativo alla posologia
e alle istruzioni per l'uso medico della cannabis che prevedono
l'assunzione orale del decotto e la somministrazione per via
inalatoria, mediante l'uso di uno specifico vaporizzatore.
Al momento non esistono studi su eventuali effetti collaterali o
tossicità acuta di preparazioni vegetali definite come «olio» o
«soluzione oleosa» di cannabis, che consistono in non meglio
specificati estratti di cannabis in olio e/o altri solventi.
Pertanto, per assicurare la qualità del prodotto, la titolazione
del/i principio/i attivo/i deve essere effettuata per ciascuna
preparazione magistrale con metodologie sensibili e specifiche quali
la cromatografia liquida o gassosa accoppiate alla spettrometria di
massa ovvero il metodo di estrazione deve essere autorizzato ai sensi
della normativa vigente.
La dispensazione della preparazione magistrale deve avvenire in
conformità a quanto previsto dall'art. 45, commi 4 e 5 del T.U.
In analogia al combinato disposto degli articoli 43 e 45 del
T.U., al fine della dimostrazione della liceità del possesso della
preparazione magistrale a base di cannabis per uso medico, copia
della ricetta timbrata e firmata dal farmacista all'atto della
dispensazione deve essere consegnata al paziente o alla persona che
ritira la preparazione magistrale a base di cannabis, fermo restando
il divieto previsto dall'art. 44 del T.U.
Il Ministero della salute promuove la conoscenza e la diffusione
di informazioni sull'impiego appropriato delle preparazioni
magistrali a base di cannabis, sulla base dei pareri dell'AIFA e
dell'Istituto superiore di sanità, per quanto di rispettiva
competenza, al fine della formazione dei medici e dei farmacisti e
dell'informazione ai pazienti.
La rimborsabilità a carico del Servizio sanitario regionale è
subordinata alle indicazioni emanate da parte delle Regioni o
Province autonome.
4) Uso medico della cannabis, proprietà farmacodinamiche,
farmacocinetiche, istruzioni d'uso, effetti collaterali ed
avvertenze.
4.1 Uso medico della cannabis. (1)
Gli impieghi di cannabis ad uso medico sono presenti in studi
clinici controllati, studi osservazionali, nelle revisioni
sistematiche e nelle metanalisi della letteratura internazionale
indicizzata. I risultati di questi studi non sono conclusivi
sull'efficacia dell'uso medico della cannabis nelle patologie sotto
indicate, le evidenze scientifiche sono di qualità moderata o
scarsa, con risultati contraddittori e non conclusivi, mancano,
inoltre, dati a supporto di un favorevole rapporto rischio/beneficio
per la cannabis, tuttavia vi è l'indicazione a proseguire nelle
ricerche per ottenere evidenze definitive. (Lutge 2013; Curtis 2009;
Richards 2012; Mills 2007; Velayudhan et al. 2014; Cridge et al.
2013; Borgelt et al. 2013; Grotenhermen and Müller-Vahl 2012; Leung
2011; Kogan et al. 2007; Navari 2013; Farrell et al., 2014; Robson
2014, Whiting et al., 2015, Afsharimani et al., 2015; Finnerup et
al., 2015; Hill 2015). Sarà quindi necessario, dopo un tempo
adeguato di uso della cannabis nelle patologie di seguito indicate,
riconsiderare gli impieghi suddetti alla luce di trials clinici che
in maniera rigorosa evidenzino su un numero significativo di soggetti
trattati la reale efficacia della cannabis ad uso medico.
In considerazione delle evidenze scientifiche fino ad ora
prodotte, che dovranno essere aggiornate ogni due anni, si può
affermare che l'uso medico della cannabis non può essere considerato
una terapia propriamente detta, bensì un trattamento sintomatico di
supporto ai trattamenti standard, quando questi ultimi non hanno
prodotto gli effetti desiderati, o hanno provocato effetti secondari
non tollerabili, o necessitano di incrementi posologici che
potrebbero determinare la comparsa di effetti collaterali.
Gli impieghi di cannabis ad uso medico riguardano:
l'analgesia in patologie che implicano spasticità associata a
dolore (sclerosi multipla, lesioni del midollo spinale) resistente
alle terapie convenzionali (Lynch 2015; Koppel et al. 2014;
Corey-Bloom et al. 2012; Rog et al. 2007; Ibegdu et al., 2012
Giacoppo et al. 2014; Aggarwal et al., 2007; );
l'analgesia nel dolore cronico (con particolare riferimento al
dolore neurogeno) in cui il trattamento con antinfiammatori non
steroidei o con farmaci cortisonici o oppioidi si sia rivelato
inefficace (Lucas 2012; Aggarwal 2009; Ellis et al. 2009; Abrams et
al., 2009; Eisenberg et al. 2014; Wilsey et al., 2013);
l'effetto anticinetosico ed antiemetico nella nausea e vomito,
causati da chemioterapia, radioterapia, terapie per HIV, che non può
essere ottenuto con trattamenti tradizionali (Tramer et al. 2001;
Smith 2011; Cinti, 2009);
l'effetto stimolante dell'appetito nella cachessia, anoressia,
perdita dell'appetito in pazienti oncologici o affetti da AIDS e
nell'anoressia nervosa, che non può essere ottenuto con trattamenti
standard (Beal et al, 1995; Beal et al. 1997; Carter et al. 2004;
Haney et al. 2007);
l'effetto ipotensivo nel glaucoma resistente alle terapie
convenzionali (Tomida et al 2004; Tomida et al2006);
la riduzione dei movimenti involontari del corpo e facciali
nella sindrome di Gilles de la Tourette che non può essere ottenuta
con trattamenti standard (Müller-Vahl, 2013).
Si evidenzia che esistono diverse linee genetiche di cannabis che
contengono concentrazioni differenti dei principi farmacologicamente
attivi e, conseguentemente, producono effetti diversi; pertanto, gli
impieghi ad uso medico verranno specificati dal Ministero della
salute, sentiti l'Istituto superiore di sanità e l'AIFA per ciascuna
linea genetica di cannabis.
4.2 Proprietà farmacodinamiche.
Dei diversi fitocannabinoidi presenti nella pianta di cannabis,
soltanto alcuni sono capaci di interagire in misura differente con i
recettori cannabinoidi endogeni CB1 e CB2. Il recettore CB1 è
presente nel sistema nervoso centrale e periferico (es. corteccia
cerebrale, ippocampo, amigdala, gangli basali, substantia nigra,
midollo, gli interneuroni spinali) ma anche nella milza, nel cuore,
nei polmoni, nel tratto gastrointestinale, nel rene e nella vescica e
negli organi riproduttori. I recettori CB2 si concentrano nei tessuti
e nelle cellule del sistema immune come i leucociti e la milza ma
anche negli astrociti delle cellule nervose (Grotenhermen, 2003;
information for health care professional on cannabis at

shttp://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/alt_formats/pdf/marihuana/med/infopro
f-eng.pdf)
Il tetraidrocannabinolo (THC) è un agonista parziale di entrambi
i recettori CB ed è il responsabile degli effetti psicoattivi della
cannabis per la sua azione sul recettore CB1; inoltre il THC agisce
anche su altri recettori non CB e su altri target quali canali ionici
ed enzimi con potenziali effetti antidolorifici, antinausea,
antiemetici, anticinetosici, stimolanti l'appetito e ipotensivi sulla
pressione endooculare (Pertwee, 2008).
Il cannabidiolo (CBD) manca di psicoattività poichè sembra non
legarsi nè ai recettori CB1 nè ai recettori CB2 in concentrazioni
apprezzabili, ma influenza l'attività di altri target quali canali
ionici, recettori ed enzimi con un potenziale effetto
antinfiammatorio, analgesico, anti nausea, antiemetico,
antipsicotico, anti ischemico, ansiolitico e antiepilettico (Pertwee
, 2008) .
4.3 Proprietà farmacocinetiche.
Indipendentemente dall'uso medico o ricreazionale, le proprietà
farmacocinetiche della cannabis variano in funzione della dose
assunta e della modalità di assunzione (Patient information of the
Dutch Office of Medicinal Cannabis at

http://www.cannabisbureau.nl/en/MedicinalCannabis/Patientinformation/
).
Si fa presente che nel caso dell'uso medico della cannabis, la
via di somministrazione e le dosi da utilizzare sono a discrezione
del medico curante tenuto conto delle esigenze terapeutiche del
paziente e che pertanto le proprietà farmacocinetiche saranno
funzione delle scelte operate (Patient information of the Dutch
Office of Medicinal Cannabis at

http://www.cannabisbureau.nl/en/MedicinalCannabis/Patientinformation/
).
In seguito all'assunzione orale di cannabis o di THC sintetico
(es. dronabinolo), soltanto il 10-20% di THC entra nel sistema
circolatorio a causa di un esteso metabolismo epatico e della
limitata solubilità del THC in acqua (Grotenhermen, 2003; Huestis
2007). Dopo somministrazione orale, sono necessari dai 30 ai 90
minuti per l'inizio dell'effetto farmacologico, l'effetto massimo si
ottiene entro le 2-4 ore dopo l'assunzione.
Le concentrazioni plasmatiche di THC variano in funzione della
dose assunta. Ad esempio dopo somministrazione orale di 20
milligrammi di THC si raggiungono concentrazioni plasmatiche massime
tra 4 e 11 nanogrammi /millilitro tra una e 6 ore dopo la assunzione
orale.
Il CBD mostra una biodisponibilità ed un assorbimento orale
simili a quelli del THC. Dopo l'assunzione orale di 10 milligrammi di
CBD le concentrazioni di picco sono di 2,5 ± 2,2 nanogrammi per
millilitro.
In seguito all'assunzione per via inalatoria di cannabis, la
biodisponibilità del THC varia da un 10 ad un 35%, l'effetto
farmacologico inizia dopo pochi minuti e ha un picco massimo a circa
un'ora dall'inalazione e un declino in 3-4 ore (Grotenhermen 2003).
Le concentrazioni plasmatiche massime di THC si hanno entro dieci
minuti dalla prima aspirazione. Il numero, la durata e l'intervallo
delle aspirazioni influenza le concentrazioni massime plasmatiche e
il tempo di picco (Grotenhermen 2003, Huestis 2007).
Nel caso dell'assunzione per via inalatoria, così come
nell'assunzione orale, le concentrazioni plasmatiche di THC variano
in funzione della dose inalata. Ad esempio, in seguito all'assunzione
per via inalatoria di 16 o 34 milligrammi di THC, le concentrazioni
plasmatiche raggiunte entro i primi dieci minuti variano
rispettivamente in un range da 50-130 e 70-270 ng THC per ml di
plasma dalla somministrazione per scendere al di sotto dei 5 ng/ml
dopo due ore dall'ultima inalazione (Huestis 2007).
4.4 Posologia ed istruzioni per l'uso medico della cannabis.
Uso di preparazioni di origine vegetale a base di cannabis prodotte
dallo Stabilimento chimico farmaceutico militare di Firenze.
Per assicurare la continuità terapeutica per ogni paziente in
trattamento, sarà possibile utilizzare le preparazioni messe a
disposizione con due diverse modalità di assunzione: per via orale o
per via inalatoria. In entrambi i casi è consigliabile iniziare da
dosaggi minimi su indicazione del medico, per poi eventualmente
regolare tali dosaggi in funzione sia dell'effetto farmacologico che
di eventuali effetti collaterali avversi.
Il medico curante indicherà al paziente la modalità e i tempi
di preparazione del decotto, la quantità di infiorescenze e di acqua
da utilizzare e il numero di somministrazioni nella giornata.
È possibile preparare un decotto di infiorescenze in acqua
bollente, e assumere tale preparazione dopo circa 15 minuti di
bollitura con coperchio. A titolo indicativo, il rapporto è di 500
mg di cannabis per 500 ml di acqua.
Qualora la somministrazione orale non produca gli effetti
farmacologici desiderati o quando il medico curante lo ritenga
opportuno, è possibile utilizzare la modalità di somministrazione
per via inalatoria mediante l'utilizzo di un vaporizzatore specifico
per l'uso medico della cannabis. In tal caso le infiorescenze vengono
poste all'interno dell'apparecchiatura, si attende il completamento
del riscaldamento, indicato dall'apparecchio stesso e quindi si inala
il prodotto vaporizzato.
Anche nel caso della somministrazione per via inalatoria, sarà
il medico curante ad indicare al paziente le quantità di
infiorescenze da utilizzare (usualmente 200 mg di infiorescenze), gli
intervalli di tempo tra due inalazioni successive ed il numero di
inalazioni da effettuare nella giornata.
4.5 Effetti collaterali.
È importante specificare che laddove esistono numerose evidenze
sugli effetti avversi dell'uso ricreazionale di cannabis, non ci sono
altrettante informazioni nel caso dell'uso medico della cannabis. Nei
due casi infatti i dosaggi e le vie di somministrazione possono
essere significativamente differenti.
Gli effetti collaterali più comuni, osservati dopo il consumo
ricreazionale di cannabis, sono: alterazione dell'umore, insonnia e
tachicardia, crisi paranoiche e di ansia, reazioni psicotiche ed
infine la sindrome amotivazionale. Quest'ultima consiste in apatia,
mancanza di motivazioni, letargia, peggioramento della memoria e
della concentrazione e stato di giudizio alterato.
L'uso della cannabis in associazione con bevande alcoliche
intensifica gli effetti avversi sopra menzionati.
Il medico curante deve sempre tenere conto del rapporto
rischio/beneficio nell'uso medico della cannabis considerando che le
principali controindicazioni riguardano:
adolescenti e giovani adulti a causa di alterazioni mentali che
sono maggiori durante il completamento dello sviluppo cerebrale;
individui con disturbi cardio-polmonari severi in quanto l'uso
di cannabis può provocare ipotensione ma anche ipertensione, sincope
e tachicardia;
individui con grave insufficienza epatica, renale e soggetti
con epatite C cronica a causa di un aumentato rischio di sviluppare o
peggiorare una steatosi epatica;
individui con una storia personale di disordini psichiatrici
e/o una storia familiare di schizofrenia in quanto la cannabis può
provocare crisi psicotiche;
individui con una storia pregressa di tossicodipendenza e/o
abuso di sostanze psicotrope e/o alcol;
individui con disturbi maniaco depressivi;
individui in terapia con farmaci ipnotico sedativi,
antidepressivi o in generale psicoattivi in quanto la cannabis può
generare effetti additivi o sinergici;
donne che stanno pianificando una gravidanza o sono in
gravidanza o in allattamento.
Oltre agli effetti avversi sopra menzionati, è importante
sottolineare che la cannabis è una sostanza immunomodulante ed il
suo uso cronico altera l'omeostasi del sistema immunitario.
4.6 Avvertenze e informazioni sul rischio di dipendenza.
La cannabis è una tra le sostanze psicotrope d'abuso più
utilizzate. Essa può indurre dipendenza complessa, può provocare un
danno cognitivo di memoria, cambiamenti di umore e percezioni
alterate; può promuovere psicosi.
Infatti, la cannabis oltre a possedere un effetto antalgico, è
in grado di modulare, in senso additivo, il sistema cerebrale della
gratificazione e della ricompensa di qualsiasi individuo (Roy A Wise
and George F Koob: The Development and Maintenance of Drug Addiction.
Neuropsychopharmacology (2014) 39, 254-262).
Questi effetti possono essere «valutati» e vissuti dal soggetto
in diversi modi: in alcuni casi non rivestono un'importanza rilevante
e non determinano alcuna alterazione dell'equilibrio psichico e
comportamentale del soggetto; in altri, invece, possono rappresentare
la base per l'inizio di un misuso di cannabis e dell'instaurazione
progressiva di uno stato di dipendenza complessa.
Quando si impiega la cannabis per uso medico, alle dosi
terapeutiche raccomandate, solitamente inferiori a quelle per uso
ricreativo, e non si utilizzano dosaggi sub terapeutici, si riduce il
rischio di dipendenza complessa. (Niikura K. Et Al: Neuropathic and
chronic pain stimuli downregulate central µ-opioid and dopaminergic
transmission. Trends in Pharmacological Sciences,(2010) 31, 7,
299-305; Patient information of the Dutch Office of Medicinal
Cannabis at

http://www.cannabisbureau.nl/en/MedicinalCannabis/Patientinformation/
).
Si ritiene, pertanto, opportuno che il medico prescrittore valuti
attentamente in ogni soggetto eleggibile al trattamento, il dosaggio
della sostanza utile nel caso specifico, tenendo conto anche delle
aree problematiche correlabili ad un eventuale rischio di dipendenza
complessa da cannabis del soggetto.
I soggetti in terapia, inoltre, dovrebbero essere esentati dalla
guida di veicoli o dallo svolgimento di lavori che richiedono allerta
mentale e coordinazione fisica per almeno 24 ore dopo l'ultima
somministrazione con cannabis per uso medico.
5) Sistema di fitosorveglianza.
Nell'ambito delle attività del Sistema di sorveglianza delle
sospette reazioni avverse a prodotti di origine naturale coordinato
dall'Istituto superiore di sanità (ISS), il monitoraggio della
sicurezza sarà effettuato attraverso la raccolta delle segnalazioni
di sospette reazioni avverse associate alla somministrazione delle
preparazioni magistrali a base di cannabis, secondo le procedure del
sistema di fitosorveglianza, informando l'Ufficio centrale
stupefacenti della Direzione generale dei dispositivi medici e del
servizio farmaceutico del Ministero della salute.
Gli operatori sanitari che osservino una sospetta reazione
avversa forniscono tempestiva comunicazione all'ISS (entro 2 giorni
lavorativi) della reazione attraverso la scheda di segnalazione
(Allegato «B»), reperibile sui siti dell'ISS, Ministero della salute
e AIFA.
Nell'ambito delle attività di sorveglianza si prevede:
la raccolta e registrazione delle schede di segnalazione in un
database dedicato e riservato presso l'Istituto superiore di sanità.
Le schede saranno registrate in forma anonima e consultabili solo
dagli esperti di tossicologia, di farmacologia e di preparazioni
magistrali del comitato scientifico del sistema di fitosorveglianza,
che avranno accesso al sistema tramite specifiche credenziali;
la valutazione clinica di tutte le segnalazioni di sospette
reazioni avverse (gravi e non gravi) da parte di esperti di
tossicologia, di farmacologia e di preparazioni magistrali del
comitato scientifico del sistema di fitosorveglianza;
nel caso di reazioni gravi, sarà acquisito il follow-up
clinico del paziente;
nel caso di reazioni gravi, l'acquisizione dei prodotti assunti
dai pazienti, tramite i Carabinieri NAS secondo le normali procedure
del Ministero della salute, per le analisi di laboratorio per la
determinazione e dosaggio dei principi attivi, che saranno effettuate
presso l'ISS;
il ritorno dell'informazione al segnalatore sulle valutazioni
effettuate per via elettronica (mail) da parte dell'ISS.
Ai fini epidemiologici le Regioni e le Province autonome dovranno
fornire all'ISS annualmente (trimestralmente per i primi 24 mesi) i
dati aggregati per età e sesso dei pazienti trattati con
preparazioni magistrali a base di cannabis. A tal fine, anche in
collaborazione con l'ISS, le Regioni e le Province autonome dovranno
predisporre una Scheda per la raccolta dei dati dei pazienti
trattati. Questi dati costituiranno i denominatori dei tassi di
segnalazione di reazioni avverse e permetteranno di evidenziare
eventuali differenze di sicurezza a livello regionale.
Una relazione semestrale con le attività della fitosorveglianza
sarà elaborata a cura dell'ISS e pubblicata sui siti del Ministero
della salute e dell'ISS.
Le Aziende sanitarie locali provvederanno alla raccolta delle
prescrizioni, compilate come previsto dall'art. 5, comma 3 della
legge n. 94/1998, integrate con i dati richiesti a fini statistici
(cfr par. 3 Appropriatezza prescrittiva). A tale scopo i medici
all'atto della prescrizione delle preparazioni magistrali a base di
cannabis dovranno riportare nella Scheda per la raccolta dei dati dei
pazienti trattati i dati relativi a età, sesso, posologia in peso di
cannabis ed esigenze di trattamento sulla ricetta, nonchè gli esiti
del trattamento nella patologia trattata.
La trasmissione dei dati, in forma anonima, in conformità con il
Codice in materia di protezione dei dati personali (cfr. decreto
legislativo 30 giugno 2003, n. 196) e come prevista dal comma 4
dell'art. 5 della legge n. 94/1998, deve essere fatta a cura delle
ASL che provvederanno ad inviarli al Ministero della salute (Ufficio
II della Direzione generale dei dispositivi medici e del servizio
farmaceutico) e in copia, all'ISS, per il monitoraggio delle
prescrizioni e alle Regioni e alle Province autonome per la raccolta
dei dati aggregati da fornire all'ISS.
6) Costo di produzione della sostanza attiva di origine vegetale a
base di cannabis.
La sostanza attiva di origine vegetale a base di cannabis avrà
un costo di produzione stimato in euro 5,93 al grammo. I costi
previsti non tengono conto dell'IVA da applicare.
La tariffa della cannabis sarà determinata per aggiornamento
dell'allegato «A» al decreto ministeriale 18 agosto 1993, da
revisionare ogni due anni in base alle eventuali fluttuazioni dei
costi di produzione, sentita la FOFI (art. 125 TULL.SS).
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(1) Cfr. Riferimenti bibliografici di revisioni e studi sull'uso
medico della cannabis in Bibliografia.

Allegato A

QUOTE ANNUALI DI FABBRICAZIONE DI SOSTANZA
ATTIVA DI ORIGINE VEGETALE A BASE DI CANNABIS

Parte di provvedimento in formato grafico

Allegato B

SCHEDA DI SEGNALAZIONE PER PREPARAZIONI
MAGISTRALI A BASE DI CANNABIS

Parte di provvedimento in formato grafico