Serie Generale n. 170 del 22-7-2002
DECRETI, DELIBERE E ORDINANZE MINISTERIALI
MINISTERO DELLA SALUTE
MINISTERO DELLA SALUTE
DECRETO 4 luglio 2002
Modifica degli stampati di specialita' medicinali contenenti nefazodone cloridrato. (GU Serie Generale n.170 del 22-07-2002)

IL DIRIGENTE GENERALE
del Dipartimento per la valutazione di medicinali e la
farmacovigilanza - Ufficio di farmacovigilanza

Visto il decreto legislativo 3 febbraio 1993, n. 29, e successive
modificazioni ed integrazioni;
Visto il decreto del Presidente della Repubblica 7 dicembre 2000,
n. 435, concernente il regolamento recante norme di organizzazione
del Ministero della sanità;
Visto il decreto del Presidente della Repubblica 2 febbraio 1994,
n. 196, concernente il regolamento per il riordinamento del Ministero
della salute, come modificato dal decreto del Presidente della
Repubblica 1 agosto 1996, n. 518;
Visto il decreto ministeriale 27 dicembre 1996, n. 704, concernente
il regolamento recante norme sull'individuazione degli uffici
centrali e periferici di livello dirigenziale del Ministero della
salute;
Visto il decreto legislativo 9 maggio 1991, n. 178, e successive
modificazioni ed integrazioni;
Visto il decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 540, e successive
modificazioni ed integrazioni;
Visto il parere della Commissione unica del farmaco reso nella
riunione del 2 luglio 2002 con il quale si approvano le modifiche
degli stampati relativi ai medicinali contenenti come principio
attivo nefazodone cloridrato;
Ritenuto a tutela della salute pubblica dover provvedere a
modificare gli stampati delle specialità a base di nefazodone
cloridrato;

Decreta:

Art. 1.
1. È fatto obbligo a tutte le aziende titolari di autorizzazione
all'immissione in commercio di specialità medicinali, autorizzate
con procedura di autorizzazione di tipo nazionale, contenenti come
principio attivo nefazodone cloridrato di integrare gli stampati
secondo quanto indicato nell'allegato 1 che costituisce parte del
presente decreto.
2. Le modifiche di cui al comma 1, che costituiscono parte del
decreto di autorizzazione rilasciato per ciascuna specialità
medicinale, dovranno essere apportate immediatamente per il riassunto
delle caratteristiche del prodotto e per il foglio illustrativo; per
il foglio illustrativo inoltre, successivamente alla data di
pubblicazione del presente decreto nella Gazzetta Ufficiale, le ditte
provvederanno ad avviare il ritiro del prodotto attualmente nel ciclo
distributivo per attuare il riconfezionamento con il nuovo foglio
illustrativo.
3. Gli stampati delle specialità medicinali contenenti come
principio attivo nefazodone cloridrato autorizzate con procedura
nazionale successivamente alla data di entrata in vigore del presente
decreto, dovranno riportare anche quanto indicato nell'allegato 1 del
presente decreto.
Il presente decreto entra in vigore il giorno successivo alla sua
pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana.
Roma, 4 luglio 2002
Il dirigente generale: Martini

Allegato 1

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

4.1. Indicazioni terapeutiche.
Nefazodone cloridrato è indicato nel trattamento delle
depressioni di varia natura, inclusa la depressione con componente
ansiosa o con disturbi del sonno.
4.2. Posologia e modo di somministrazione.
Adulti: la posologia iniziale è di 100-200 mg suddivisi in due
dosi giornaliere. La posologia può esere, se necessario,
gradualmente incrementata di 100-200 mg al giorno in due dosi
distinte, con incrementi distanziati di circa una settimana, sulla
base della risposta clinica e della dose tollerata. In studi clinici
controllati, la dose efficace è di 300-600 mg al giorno.
Come per tutti gli antidepressivi, possono essere necessarie
alcune settimane per ottenere un pieno effetto terapeutico.
Anziani e pazienti debilitati: la dose iniziale raccomandata per
i pazienti anziani o debilitati è di 100 mg/die (50 mg BID). Questi
pazienti hanno spesso una riduzione della clearance del nefazodone
e/o una maggiore sensibilità agli effetti indesiderati dei farmaci
attivi sul sistema nervoso. Può essere giusto quindi modificare la
frequenza delle somministrazioni successive fino alla dose finale
basandosi su un attento esame della risposta clinica del paziente.
Pazienti che provengono da una terapia con IMAO: dovrebbero
passare almeno quattordici giorni tra l'interruzione della terapia
con IMAO e l'inizio di quella con Nefazodone cloridrato, mentre
devono passarne almeno sette dall'interruzione del trattamento con
nefazodone cloridrato per iniziare quello con IMAO (vedere punto
4.4).
Insufficienza renale: non è stato rilevato alcun rapporto
significativo tra parametri farmacocinetici e grado di insufficienza
renale. Tuttavia, durante somministrazione cronica in pazienti con
grave insufficienza renale si può verificare un progressivo accumulo
di nefazodone o dei suoi metaboliti, per cui viene raccomandato l'uso
dei dosaggi più bassi.
Terapia a lungo termine: una valutazione sistematica
dell'efficacia del nefazodone negli studi clinici controllati con
placebo ha dimostrato il permanere degli effetti terapeutici con un
trattamento continuo fino ad un anno. La risposta ottenuta all'inizio
della terapia può essere mantenuta con sicurezza clinica alle
medesime dosi.
Insufficienza epatica: (vedi 4.4 e 5.2).
Quando si decide di interrompere il trattamento, le dosi devono
essere ridotte in modo graduale per minimizzare l'entità dei sintomi
di astinenza.
4.3. Controindicazioni.
Nefazodone cloridrato è controindicato nei pazienti con
ipersensibilità al principio attivo, ad uno qualsiasi degli
eccipienti o ad altri antidepressivi fenilpiperazinici. Non
somministrare nei soggetti al di sotto dei 18 anni di età.
Nefazodone cloridrato è controindicato nei pazienti che hanno
interrotto il farmaco a causa di un danno epatico (vedi avvertenze
speciali e opportune precauzioni d'impiego).
Nefazodone cloridrato è controindicato in associazione con
terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, o carbamazepina.
4.4. Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego.
Potenziale d'interazione con IMAO: in pazienti in trattamento con
antidepressivi con proprietà farmacologiche simili ma non identiche
a quelle del nefazodone (es. inibitori selettivi della ricaptazione
della serotonina) somministrati in combinazione con un inibitore
delle monoaminossidasi (IMAO) sono state segnalate reazioni gravi,
talvolta fatali. Queste reazioni sono state riportate anche per
pazienti che avevano recentemente interrotto farmaci e avevano
iniziato un trattamento con IMAO. Dato che nefazodone è un inibitore
della ricaptazione della serotonina si raccomanda di non usarlo in
combinazione con un IMAO o entro quattordici giorni dall'interruzione
di una terapia con IMAO; la terapia con Nefazodone cloridrato dovrà
essere iniziata con cautela, aumentando gradualmente i dosaggi fino a
che non sia raggiunto il dosaggio ottimale; d'altro canto si deve
attendere almeno una settimana dall'interruzione di Nefazodone
cloridrato prima di iniziare una terapia con IMAO (vedi 4.2).
Potenziale d'interazione con terfenadina, astemizolo, pimozide e
cisapride: l'uso contemporaneo di terfenadina, astemizolo, pimozide o
cisapride con nefazodone deve essere evitato (vedi 4.3). Nefazodone
ha dimostrato in vitro di essere un inibitore del citocromo
P 450IIIA 4. Terfenadina, astemizolo, pimozide e cisapride sono
metabolizzati dal citocromo IIIA 4 ed è stato dimostrato che il
ketoconazolo, l'eritromicina e altri inibitori del IIIA 4 possono
bloccare il metabolismo di questi farmaci, con l'incremento delle
concentrazioni plasmatiche delle molecole immodificate di partenza.
Livelli aumentati di terfenadina, astemizolo, pimozide e cisapride
sono risultati associati al prolungamento del QT e a rari eventi
cardiovascolari gravi come morte, principalmente per tachicardia
ventricolare tipo torsione di punta.
Potenziale per gravi danni epatici: durante il trattamento con
nefazodone sono stati riportati rari casi di epatonecrosi e
insufficienza epatica. Il tempo occorso per il verificarsi del danno
epatico nei casi di insufficienza epatica ad esito fatale o che hanno
richiesto il trapianto è stato generalmente compreso tra due
settimane e sei mesi di terapia. Non si conoscono fattori di rischio
per questa condizione. Il danno epatico è generalmente reversibile
con l'interruzione del trattamento con il nefazodone o degli altri
farmaci eventualmente somministrati in concomitanza. In casi isolati,
tuttavia, il danno epatico è stato fatale o ha richiesto il
trapianto dell'organo. Pazienti che durante il trattamento con
nefazodone sviluppino segni e sintomi indicativi di disfunzione
epatica, come ittero, urine scure, anoressia, nausea, dolori
addominali, evidenze di danno epatocellulare e aumento delle
transaminasi (&gt; tre volte i limiti superiori della norma) devono
essere valutati per la possibilità di un danno epatico (vedi 4.8), e
devono interrompere la terapia. Questi pazienti devono inoltre essere
considerati a rischio di danno epatico e perciò il trattamento con
nefazodone non deve essere reintrodotto.
Ipotensione posturale: in associazione con l'uso di nefazodone si
è verificata ipotensione posturale. L'incidenza di ipotensione
posturale negli studi clinici con nefazodone è stata:
nefazodone (3,0%), antidepressivi triciclici (10,9%), SSRI
(2,2%) e placebo (1,0%). Perciò il nefazodone deve essere usato con
cautela nei pazienti con malattia cerebro o cardiovascolare accertata
che potrebbe essere aggravata dall'ipotensione (storia di infarto del
miocardio, angina, ictus ischemico) e nei pazienti con
predisposizione all'ipotensione (disidratati, ipovolemici, trattati
con antipertensivi).
Attivazione maniacale/ipomaniacale: come con altri
antidepressivi, l'attivazione maniacale/ipomaniacale è un rischio
conosciuto nei pazienti con disturbo affettivo maggiore trattati con
antidepressivi. Tale evento si è notato durante trial clinici con
nefazodone (0,3% dei pazienti con depressione unipolare e 1,6% nei
pazienti con depressione bipolare). Nefazodone cloridrato dovrà
essere somministrato con cautela nei pazienti con storia di mania.
Suicidio: la possibilità di un tentativo di suicidio in pazienti
gravemente depressi è inerente alla malattia depressiva e può
persistere anche durante un apparente miglioramento dei sintomi. In
tal senso, un attento controllo dei pazienti ad alto rischio dovrà
essere effettuato fin dall'inizio della terapia farmacologica. In
questi casi la prescrizione dovrà prevedere una limitazione nel
numero delle confezioni prescritte per evitare un sovradosaggio
intenzionale.
Attacchi epilettici: come per altri prodotti antidepressivi, il
nefazodone dovrà essere somministrato con cautela in pazienti con
storia di convulsioni. Durante lo sviluppo precedente la
commercializzazione non sono stati osservati attacchi di grande male
o assenze focali. C'è stata una ricorrenza di attacco di piccolo
male in un paziente. Sono state riportate rare evidenze di
convulsioni (inclusi attacchi di grande male) a seguito della
somministrazione di Nefazodone cloridrato, pur non essendo stata
stabilita una relazione causale col farmaco.
Priapismo: mentre il priapismo non è stato documentato negli
studi con nefazodone precedenti la commercializzazione, ne sono state
documentate rare evenienze dal momento della sua commercializzazione;
tuttavia non è stato possibile stabilire una relazione causale tra
l'evento e il farmaco. Se il paziente presentasse un'erezione
prolungata o inappropriata deve interrompere il trattamento e
consultare il proprio medico.
Disturbi del visus: negli studi clinici controllati, la visione
offuscata e i disturbi del visus inclusi scotomi e traccia visiva, si
sono verificati in un numero significativamente maggiore di pazienti
trattati con nefazodone che in quelli trattati con placebo. Negli
studi clinici, per questi eventi, è stata osservata una correlazione
con la dose, con assenza di scotomi e traccia visiva al di sotto di
300 mg/die. Tuttavia, sono stati riportati scotomi e traccia visiva a
dosi al di sotto di 300 mg/die nell'esperienza successiva alla
commercializzazione di nefazodone cloridrato (vedi 4.8).
Terapia elettro-convulsiva (TEC): non sono state effettuate
sperimentazioni cliniche sull'uso combinato di TEC e efazodone
cloridrato.
Uso in pazienti con malattie concomitanti: si raccomanda cautela
con nefazodone nel trattamento di pazienti con malattie o condizioni
come insufficienza epatica o renale che potrebbe influenzare il
metabolismo e l'escrezione del farmaco. In particolare, la terapia
con nefazodone non deve essere iniziata nei pazienti con malattie
epatiche in fase attiva o elevati valori delle transaminasi.
L'AUC di nefazodone e dell'idrossinefazodone nei pazienti con
cirrosi epatica aumenta del 25% circa. Con la somministrazione
cronica, si può verificare un ulteriore accumulo di nefazodone o dei
suoi metaboliti, quando la funzione renale sia gravemente
compromessa, e quindi si raccomanda l'uso di dosi più basse o meno
frequenti. Non si è osservata relazione tra i parametri
farmacocinetici e il grado di disfunzione renale.
Malattia cardiaca pregressa: i pazienti con una storia recente di
infarto del miocardio o instabilità cardiaca sono stati esclusi dai
trial clinici. La valutazione dell'ECG di pazienti in trattamento con
nefazodone in studi clinici controllati con placebo ha dimostrato
l'assenza di anomalie elettrocardiografiche clinicamente importanti
associate all'uso di nefazodone. Tuttavia nell'1,5% dei pazienti
trattati con nefazodone si è osservata bradicardia sinusale.
Pazienti con storia recente di infarto miocardico o con instabilità
cardiaca devono essere trattati con cautela.
Quando si interrompe bruscamente il trattamento con inibitori
della ricaptazione della serotonina possono comparire: insonnia,
vertigini, sudorazione, palpitazioni, nausea, ansia, irritabilità,
parestesie e cefalea. Tuttavia, essendo il nefazodone principalmente
un antagonista dei recettori 5HT2 con una moderata inibizione della
ricaptazione della serotonina, la comparsa di tali fenomeni è rara e
i sintomi eventualmente osservabili sono di lieve entità e
transitori. Quando si decide di interrompere il trattamento con
antidepressivi, una graduale riduzione delle dosi riduce al minimo il
rischio di comparsa di tali sintomi. Porre attenzione a non
interpretare tali sintomi attribuendoli ad un peggioramento della
malattia psichiatrica trattata (vedi 4.8).
Uso pediatrico: non sono state valutate sicurezza ed efficacia
nei pazienti al di sotto dei 18 anni di età.Tenere lontano dalla
portata dei bambini.
Uso nei pazienti anziani: negli studi di valutazione sulla
sicurezza di nefazodone nei pazienti anziani (&gt;65 anni non sono stati
riportati eventi clinici avversi diversi da quelli osservati nella
popolazione adulta. Dato però l'aumento delle concentrazioni
plasmatiche osservato negli studi a dose singola negli anziani, il
trattamento in questi casi dovrebbe iniziare con metà del dosaggio
usuale, con un graduale aumento dei dosaggi per raggiungere la
risposta terapeutica con una tollerabilità ottimale.
Gli effetti indesiderati possono essere più frequenti durante
l'uso contemporaneo di inibitori della ricaptazione della serotonina
(SRIs), nefazodone, trazodone, triptani e preparazioni a base di
Hypericum perforatum.
4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
triazolobenzodiazepine.
Triazolam: l'uso concomitante dei due prodotti dovrebbe essere
evitato poichè in questo caso il picco plasmatico, l'emivita e l'AUC
del triazolam sono risultati aumentati di 1,7, 3 e 4 volte
rispettivamente. Le concentrazioni plasmatiche del nefazodone non
sono risultate alterate, mentre nefazodone potenzia gli effetti
avversi del triazolam sulla performance ai test psicomotori.
Alprazolam: durante la somministrazione contemporanea dei due
farmaci, si raccomanda una diminuzione del dosaggio di alprazolam,
mentre non si richiedono aggiustamenti del dosaggio di nefazodone.
Nella somministrazione contemporanea, la concentrazione di picco,
l'AUC e l'emivita plasmatica dell'alprazolam aumentano di circa 2
volte allo stato stazionario, mentre le concentrazioni plasmatiche di
nefazodone non sono influenzate dell'alprazolam.
Lorazepam: in caso di somministrazione del lorazepam con il
nefazodone non si è osservata alcuna modificazione dei parametri
farmacocinetici delle due molecole allo steady state e non si sono
notati ulteriori decrementi dei test di performance psicomotoria
oltre quelli già osservati con il solo lorazepam.
IMAO: vedere punto 4.4.
Litio: la somministrazione combinata di nefazodone e litio non ha
causato alcuna interazione.
Aloperidolo: durante la somministrazione contemporanea di 5 mg di
aloperidolo e nefazodone 200 mg BID allo steady state, l'AUC
dell'aloperidolo è aumentata del 35 %, senza incremento
significativo della C max e T max. Non si notano cambiamenti nei
parametri farmacocinetici del nefazodone. Queste modificazioni non
sono considerate clinicamente significative. Può essere necessario
un aggiustamento dell'aloperidolo quando somministrato insieme al
nefazodone.
Fluoxetina: il trattamento precedente o contemporaneo di
fluoxetina con nefazodone aumenta significativamente l'AUC della
meta-cloro-fenilpiperazina di circa 3-6 volte. Pazienti trattati con
fluoxetina che passano improvvisamente al nefazodone possono
presentare eventi avversi transitori (es. nausea, sensazione di testa
vuota, mal di testa). Questi effetti possono essere minimizzati da un
periodo di wash out prima di iniziare il nefazodone e con una dose
iniziale ridotta dello stesso. A causa della lunga emivita della
fluoxetina e dei suoi metaboliti, il periodo di wash-out può variare
da una a diverse settimane, in funzione della dose di fluoxetina e
della variabilità individuale. Nefazodone non influisce sulla
farmacocinetica di fluoxetina o norfluoxetina.
Carbamazepina: la contemporanea somministrazione di nefazodone e
carbamazepina in volontari sani causa un incremento del 23% sia della
C max che dell'AUC della carbamazepina mentre la C max e l'AUC del
metabolita attivo, carbamazepina 10, 11 epossido, diminuiscono
rispettivamente del 21 e del 20 %. La carbamazepina influisce
significativamente sulla cinetica del nefazodone e
dell'idrossinefazodone. La C max e l'AUC del nefazodone allo steady
state diminuiscono rispettivamente del 86% e del 93%. Medesima
riduzione si osserva per l'idrossinefazodone (85 e 94%) mentre per
l'm-clorofenilpiperazina e per il triazolo-dione le riduzioni sono
più modeste (rispettivamente 13 e 44%; 28 e 57%).
A causa della possibilità che la somministrazione contemporanea
di nefazodone e carbamazepina possa determinare concentrazioni
plasmatiche di nefazodone e idrossinefazodone insufficienti al
raggiungimento dell'effetto antidepressivo per Nefazodone cloridrato,
se ne sconsiglia l'uso in combinazione con la carbamazepina quando
sia disponibile una valida alternativa (vedi 4.3),
Cimetidina: in uno studio multi-dose su volontari sani non sono
state osservate interazioni cliniche o farmacocinetiche significative
tra cimetidina e nefazodone.
Antipertensivi: sono stati segnalati casi di ipotensione
ortostatica in pazienti trattati con nefazodone. La somministrazione
combinata di nefazodone e farmaci antipertensivi può richiedere una
riduzione del dosaggio di questi ultimi (vedi 4.4).
Digossina: la somministrazione contemporanea di digossina e
nefazodone su volontari sani di sesso maschile (fenotipo forti
metabolizzatori P 45011D 6) ha determinato incrementi della C max
(29%), della C min (27%) e dell'AUC (15%). La digossina non ha
effetti sulla farmacocinetica di nefazodone e dei suoi metaboliti
attivi. A causa del limitato range terapeutico della digossina, si
raccomanda cautela nel trattamento contemporaneo con i due farmaci, e
il monitoraggio costante dei livelli plasmatici di digossina.
Propranololo: la somministrazione contemporanea di propranololo e
nefazodone su volontari sani di sesso maschile (deboli e forti
metabolizzatori P 450IID 6) ha determinato riduzioni della C max
(30%) e dell'AUC (14%) del propranololo e della C max (14%) del
4-idrossipropranololo. La cinetica di nefazodone, idrossinefazodone,
e triazolodione non è influenzata dalla co-somministrazione di
propranololo. Tuttavia si sono osservati incrementi della C max
(23%), della C min (54%) e dell'AUC (28%) di
meta-cloro-fenilpiperazina. Non si rendono necessarie modifiche della
dose iniziale dei due farmaci e i successivi aggiustamenti dovrebbero
essere fatti sulla base della risposta clinica.
Alcol: in uno studio controllato, condotto su volontari sani,
nefazodone non ha modificato le alterazioni psicomotorie o cognitive
causate dall'alcool; è tuttavia consigliabile evitare l'uso
contemporaneo di alcool e nefazodone.
Anestetici generali: non si hanno sufficienti informazioni
sull'interazione tra nefazodone e anestetici generali. In previsione
di un intervento chirurgico, la terapia con nefazodone, deve essere
interrotta fino a quando clinicamente possibile.
Buspirone: la somministrazione contemporanea di nefazodone e
buspirone in volontari sani ha determinato un aumento fino a 20 volte
della C max del buspirone e fino a 50 volte della sua AUC. Si sono
osservate anche diminuzioni significative ( ~\;50%) nelle
concentrazioni plasmatiche del metbolita del buspirone,
l-pirimidimilpiprazina. Se il buspirone e il nefazodone sono
somministrati in combinazione, si raccomanda una bassa dose di
buspirone. Conseguenti aggiustamenti dei dosaggi di entrambi i
farmaci saranno basati sulla risposta clinica.
Farmaci metabolizzati dal Citocromo P 450IIIA 4: nefazodone ha
dimostrato in vitro di essere un inibitore del citocromo P 450IIIA 4.
Questo è coerente con le interazioni osservate tra nefazodone e le
triazolobenzodiazepine triazolam e alprazolam, molecole metabolizzate
da questo isoenzima. Perciò si raccomanda cautela nell'uso
contemporaneo a nefazodone di farmaci di cui è nota la
metabolizzazione ad opera dell'isoenzima IIIA 4, in particolare
terfenadina, astemizolo, pimozide e cisapride.
Inibitori dell'HMG-CoA Reduttasi: in corso di somministrazione
contemporanea di Nefazodone cloridrato e gli inibitori dell'HMG-CoA
Reduttasi lovastatin o simvastatin, substrati conosciuti di CYP3A4
sono stati segnalati rari casi di rabdomiolisi (vedi "Effetti
indesiderati"). La rabdomiolisi è stata osservata nei pazienti in
trattamento con inibitori dell'HMG-CoA Reduttasi da soli (ai dosaggi
raccomandati) e in particolare per alcuni farmaci di questa classe,
quando somministrati in combinazione con gli inibitori dell'isoenzima
CYP3A4. Dato che la capacità di inibizione del nefazodone su questo
isoenzima è conosciuta, Nefazodone cloridrato va usato con cautela
in combinazione con simvastatin, lovastatin o atorvastatin.
Non si attendono interazioni metaboliche tra nefazodone e quegli
inibitori dell'HMG-CoA Reduttasi che vanno incontro a modesto o nullo
metabolismo da parte dell'isoenzima CYP3A4 come pravastatin o
fluvastatin.
Sostanze immunosoppressive: aumenti delle concetrazioni ematiche
di ciclosporina e tacrolimus fino a livelli tossici si sono osservati
quando questi venivano somministrati con nefazodone. Sia la
ciclosporina che il tacrolimus sono substrati dell'isoenzima CYP3A4 e
il nefazodone è noto per l'inibizione di questo enzima; è
consigliabile un attento monitoraggio dei livelli di ciclosporina o
tacrolimus, nonchè un aggiustamento del dosaggio quando questi sono
somministrati contemporaneamente a nefazodone.
Farmaci metabolizzati dal Citocromo P 450IID 6: una piccola parte
della popolazione ha una ridotta attività del citocromo P 450IID 6.
Questi individui sono identificati comunemente come "deboli
metabolizzatori" di farmaci come la chinidina, destrometorfano e gli
antidepressivi triciclici. La farmacocinetica di nefazodone e dei
suoi principali metaboliti non risulta alterata in questi individui.
Le concentrazioni plasmatiche di meta-cloro-fenilpiperazina
aumentano, tuttavia, nei "deboli metabolizzatori"; non vengono
comunque richiesti in questi casi aggiustamenti del dosaggio di
nefazodone. In vitro si è osservato che nefazodone e i suoi
metaboliti esercitano una debolissima inibizione del citocromo
P 450IID 6. Non sembra perciò che nefazodone diminuisca la clearance
metabolica di farmaci processati da questo isoenzima (alprenololo,
metoprololo, timololo, flecainide, paroxetina, fluoxetina
tioridazina, aloperidolo).
Farmaci metabolizzati dall'isoenzima IA 2: in vitro si è
osservato che nefazodone e i suoi metaboliti non inibiscono il
citocromo P 450IA 2. Non sembra perciò che nefazodone diminuisca la
clearance metabolica di farmaci processati da questo isoenzima
(clozapina, tacrina, teofillina).
Generali: il nefazodone è legato estensivamente (&gt;99%) alle
proteine plasmatiche nell'uomo. Perciò occorre considerare la
potenziale interferenza del nefazodone con altri farmaci il cui
legame proteico risulti altrettanto elevato.
4.6 Gravidanza ed allattamento.
La sicurezza d'impiego del Nefazodone cloridrato durante la
gravidanza non è stata accertata con studi adeguati e ben
controllati. La valutazione dei risultati degli studi condotti sugli
animali, conigli e ratti, non ha indicato effetti teratogeni a dosi
rispettivamente di 16 e 25 volte la dose massima nell'uomo, Poichè
gli studi di riproduzione animale non sempre sono predittivi della
risposta umana, questo farmaco potrà essere utilizzato durante la
gravidanza solo in casi in cui il beneficio atteso superi il rischio
potenziale.
Non è stabilito se il nefazodone o i suoi metaboliti siano
escreti nel latte materno.
Nelle pazienti che allattano, perciò, Nefazodone cloridrato va
usato con cautela.
4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di
macchinari.
Qualsiasi farmaco psicoattivo può alterare le capacità motorie,
di giudizio e cognitive. Per questo motivo i pazienti dovranno essere
avvertiti di usare cautela nell'operare con macchinari pericolosi,
automobili incluse, finchè siano ragionevolmente sicuri che il
trattamento farmacologico non interferisca sfavorevolmente su queste
loro capacità.
4.8. Effetti indesiderati.
Gli effetti indesiderati che si sono verificati più comunemente
(in più del 5% dei pazienti trattati con Nefazodone cloridrato) e
con un'incidenza significativamente superiore nei pazienti trattati
con nefazodone rispetto a quelli trattati con placebo sono stati
secchezza della fauci, nausea, sonnolenza, vertigini, costipazione,
astenia, sensazione di testa vuota e visione confusa.
Di seguito altri eventi verificatisi con incidenza
significativamente superiore nei pazienti in trattamento con
nefazodone rispetto a quelli trattati con placebo (p&lt; o =0,05)
nell'1% o più dei pazienti trattati con Nefazodone cloridrato in
studi clinici controllati della durata compresa tra 6 e 8 settimane:
generali: astenia, brividi, febbre;
sistema cardiovascolare: ipotensione posturale;
sistema gastrointestinale: nausea, secchezza delle fauci,
costipazione;
sistema muscoloscheletrico: artralgia;
sistema nervoso: sonnolenza, vertigine, sensazione di testa
vuota, parestesia, vasodilatazione, confusione, anomalie
dell'attività onirica, disturbi della memoria, incoordinamento,
ipoestesia, atassia;
sensorio: visione offuscata, disturbi del visus;
In studi clinici controllati con placebo, il nefazodone non è
stato associato allo sviluppo di alterazioni elettrocardiografiche
clinicamente importanti. Tuttavia, nell'1,5% dei pazienti trattati
con nefazodone si è osservata bradicardia sinusale (&lt; o =50 bpm e
una diminuzione \geq15 bpm) rispetto allo 0,4% dei pazienti trattati
con placebo (&amp;min; 0,05).
Esperienza successiva alla commercializzazione
Sono stati riportati rari casi di insufficienza
epatica/epatonecrosi che hanno portato al trapianto epatico o al
decesso (vedi 4.4).
Eventi indesiderati temporalmente associati a Nefazodone
cloridrato, non citati precedentemente e per cui non è stata
stabilita una relazione causale includono:
reazioni allergiche, orticaria, reazioni anafilattiche,
angioedema;
edema periferico;
sudorazione eccessiva, rash, sindrome di Stevens-Johnson;
prolattinemia;
aumenti degli enzimi epatici, epatiti;
alterazioni del gusto, anoressia, aumento dell'appetito,
diarrea, vomito;
aeucopenia, trombocitopenia;
ipoglicemia, iposodiemia;
mialgia, rabdomiolisi in pazienti che ricevono simvastatin o
lovastatin in combinazione con Nefazodone cloridrato (vedi 4.5);
convulsioni (incluse attacchi di Gran Male); allucinazioni,
insonnia, agitazione, cefalea, emicrania, pensieri suicidi, tremore,
sindrome serotoninergica, sincope;
dispnea;
orecchio - Tinnito; occhio - disturbi del visus inclusi la
diplopia, i diffetti del campo visivo, la visione offuscata, gli
scotomi, la traccia visiva inclusa la palinopsia (vedi 4.4); midriasi
e aumento della pressione intraoculare; secchezza/dolore oculare,
fotofobia;
priapismo (vedi 4.4); ritenzione urinaria, pollachiuria,
disuria, enuresi, galattorrea, ginecomastia (maschi), ingrandimento
delle mammelle.
Il nefazodone, in uno studio clinico controllato, non ha mostrato
di essere potenzialmente legato a fenomeni di abuso nell'uomo.
Tuttavia, quando si interrompe bruscamente il trattamento possono
comparire sintomi di astinenza. Tali sintomi sono, in genere, lievi e
di completa risoluzione e comprendono ad esempio: insonnia,
vertigini, sudorazione, palpitazioni, nausea, ansia, irritabilità,
parestesie e cefalea.
Quando si decide di interrompere il trattamento le dosi devono
essere ridotte in modo graduale per minimizzare l'entità di tali
sintomi. Poichè il nefazodone è solo un moderato inibitore della
ricaptazione della serotonina, la comparsa di tali sintomi è rara.
Il medico deve valutare attentamente i pazienti con storia di
abuso farmacologico per cogliere segni di uso eccessivo o incongruo.
4.9. Sovradosaggio.
Durante gli studi precedenti la commercializzazione ci sono state
sette segnalazioni sul sovradosaggio di nefazodone, da solo o in
somministrazione contemporanea con altri farmaci. La quantità di
farmaco ingerito variava tra 1000 e 11200 mg. I più comuni effetti
riportati in questi casi sono stati nausea, vomito e sonnolenza.
Tuttavia il sovradosaggio potrebbe causare un aumento di incidenza e
gravità degli eventi avversi riportati. Un paziente non incluso in
uno studio ha ingerito 2000-3000 mg di nefazodone con metocarbamolo e
alcol, riportando la comparsa di convulsioni di tipo non determinato.
Nessuno dei pazienti è morto.
Non c'è uno specifico antidoto al nefazodone.
Il trattamento deve essere sintomatico e di supporto, con
l'impiego di lavanda gastrica. Nel trattamento del sovradosaggio
tenere presente la possibilità di una politerapia.
A causa dell'elevata distribuzione del nefazodone nei tessuti
corporei, una diuresi forzata, la dialisi, l'emoperlusione e
l'exsanguinotrasfusione non daranno probabilmente benefici.
5. Proprietà farmacologiche
5.1. Proprietà farmacodinamiche.
Categoria farmacoterapeutica: antidepressivo. Codice ATC:
N06AX06.
Diversamente dalla maggior parte degli antidepressivi, nefazodone
non influisce sull'architettura del sonno. Nefazodone non sopprime il
sonno REM ma diminuisce il numero dei risvegli e non influisce sul
tempo di detumescenza penile notturna legata al sonno REM. L'azione
antidepressiva di nefazodone è legata al potenziamento
dell'attività serotoninergica nel sistema nervoso centrale.
Nafazodone agisce sulla sinapsi serotoninergica (5HT), con un blocco
del recettore postsinaptico 5HT 2 e un'inibizione della ricaptazione
della serotonina. Nefazodone non mostra affinità significativa per i
recettori alfa2-adrenergici, beta-adrenergici, istaminergici,
dopaminergici, colinergici, benzodiazepinici e serotoninergici
5HT 1a. Nefazodone mostra una debole attività di blocco alfa
1-adrenergico.
5.2. Proprietà farmacocinetiche.
La farmacocinetica di nefazodone e dei suoi maggiori metaboliti
va incontro ad una considerevole variabilità inter- e
intraindividuale. Nefazodone viene rapidamente e completamente
assorbito, raggiungendo la massima concentrazione plasmatica l - 3
ore dopo la somministrazione orale. Nefazodone subisce un esteso
metabolismo presistemico e si lega quasi completamente alle proteine
del plasma (&gt;99%). La biodisponibilità sistemica stimata del
nefazodone è del 15-23%. L'emivita plasmatica di eliminazione è di
2-4 ore. Lo steady state viene raggiunto entro 3-4 giorni dall'inizio
della terapia (BID) o dall'aggiustamento del dosaggio.
Allo steady state, i parametri farmacocinetici hanno un aspetto
non-lineare e quando le dosi vengono aumentate, seguendo lo schema
posologico, si verifica un picco più dei livelli sierici ed una AUC
più che proporzionale.
Effetti del cibo: l'assunzione del cibo ritarda l'assorbimento di
nefazodone e diminuisce l'esposizione sistemica al nefazodone (AUC)
in media di circa il 20%.
Questi effetti non sono considerati di rilevanza clinica.
Dopo somministrazione orale, il nefazodone è metabolizzato
estensivamente per n-dealkilazione e per idrossilazione alifatica e
aromatica. Meno dell'1% viene escreto immodificato nelle urine. Nel
plasma sono stati identificati tre metaboliti maggiori:
idrossinefazodone, metaclorofenilpiperazina, e un metabolita
triazolo-dionico. L'emivita di eliminazione risulta rispettivamente
di 1,5-4 ore, 4-8 ore e 18 ore. L'idrossinefazodone ha un profilo
farmacologico simile a quello del nefazodone, così come la
metaclorofenilpiperazina che possiede tuttavia anche un'attività
agonista su alcuni sottotipi di recettori serotoninergici; il profilo
farmacologico del metabolita triazolo-dionico non è stato ancora
pienamente caratterizzato.
Nei pazienti con cirrosi epatica, l'AUC del nefazodone e
dell'idrossinefazodone sono approssimativamente del 25% più alte di
quella osservata nei volontari sani, mentre quella della
meta-cloro-fenilpiperazina è circa tre volte più elevata. Dopo una
singola dose di 300 mg sia in uomini che donne, il picco di
concentrazione plasmatica e l'AUC del nefazodone e
dell'idrossinefazodone risultano fino a due volte più elevate nei
pazienti anziani (65 anni o piu). Dopo somministrazioni ripetute,
tuttavia, questi parametri sono solo del 10-20% più elevati negli
anziani (vedi 4.2).
5.3. Dati preclinici di sicurezza.
Non vi sono evidenze di carcinogenicità, mutagenicità o
genotossicità con nefazodone. In studi condotti sugli animali non
sono state rilevate tossicità organo-specifiche.