Serie Generale n. 107 del 9-5-1988
LEGGI E DECRETI PRESIDENZIALI
MINISTERO DELLA SANITA'
MINISTERO DELLA SANITA'
DECRETO 28 aprile 1988
Disposizioni integrative del decreto ministeriale 3 gennaio 1986, in materia di documentazioni e di procedure concernenti l'autorizzazione all'immissione in commercio di specialita' medicinali. (GU Serie Generale n.107 del 09-05-1988)

IL MINISTRO DELLA SANITA'
Visti gli articoli 161 e seguenti del testo unico delle leggi
sanitarie approvato con regio decreto 27 luglio 1934, n. 1265, e
successive modificazioni;
Visto il regolamento sulle specialità medicinali approvato con
regio decreto 3 marzo 1927, n. 478;
Vista la legge 13 marzo 1958, n. 296;
Visto l'art. 6 della legge 23 dicembre 1978, n. 833;
Visto il proprio decreto 3 gennaio 1986, pubblicato nel supplemento
ordinario alla Gazzetta Ufficiale n. 40 del 18 febbraio 1986, che ha
dettato istruzioni per la utilizzazione della procedura "multi-Stato"
di autorizzazione all'immissione in commercio di specialità
medicinali per uso umano e ha specificato le documentazioni
tecnico-scientifiche da presentare a corredo di ogni domanda di
autorizzazione, anche se presentata secondo l'ordinaria procedura
nazionale;
Viste le direttive n. 87/18/CEE, n. 87/19/CEE, n. 87/21/CEE e n.
87/22/CEE adottate dal Consiglio delle Comunità europee il 22
dicembre 1986;
Visto l'art. 19, comma 7, lettera a), della legge 11 marzo 1988, n.
67, il quale prescrive che la commissione consultiva unica del
farmaco deve valutare la rispondenza delle specialità medicinali ai
requisiti richiesti dalle disposizioni di legge e dalle direttive in
materia emanate dalla CEE;
Ritenuto necessario integrare le disposizioni del citato decreto
ministeriale 3 gennaio 1986, sulla base di quanto previsto dalle
richiamate direttive comunitarie;
Decreta:
Art. 1.
1. I documenti da presentare a corredo di ogni domanda di
registrazione di specialità medicinale per uso umano devono
contenere anche le specificazioni indicate nell'allegato al presente
decreto, in aggiunta o in sostituzione di quanto previsto dalla
direttiva n. 75/318/CEE, come modificata dalla direttiva n.
83/570/CEE, entrambe richiamate dal decreto ministeriale 3 gennaio
1986, pubblicato nel supplemento ordinario alla Gazzetta Ufficiale n.
40 del 18 febbraio 1986.
AVVERTENZA:
Il testo delle note qui pubblicato è stato redatto ai
sensi dell'art. 10, commi 2 e 3, del testo unico approvato
con decreto del Presidente della Repubblica 28 dicembre
1985, n. 1092, al solo fine di facilitare la lettura delle
disposizioni di legge modificate o alle quali è operato il
rinvio. Restano invariati il valore e l'efficacia degli
atti legislativi qui trascritti.
Note alle premesse:
- La legge 13 marzo 1958, n. 296, è quella istitutiva
del Ministero della sanità.
- L'art. 6 della legge 23 dicembre 1978, n. 833
(Istituzione del Servizio sanitario nazionale) stabilisce
che sono di competenza dello Stato le funzioni
amministrative concernenti, fra l'altro "la produzione, la
registrazione, la ricerca, la sperimentazione, il commercio
e l'informazione concernenti i prodotti chimici usati in
medicina, i preparati farmaceutici, i preparati galenici,
le specialità medicinali, i vaccini, gli immunomodulatori
cellulari e virali, i sieri, le anatossine e i prodotti
assimilati, gli emoderivati, i presid/' sanitari e
medico-chirurgici ed i prodotti assimilati anche per uso
veterinario".
- Le direttive del Consiglio delle Comunità europee n.
87/18/CEE, n. 87/19/CEE, n. 87/21/CEE e n. 87/22/CEE, sono
state pubblicate nella "Gazzetta Ufficiale" delle Comunità
europee n. L 15 del 17 gennaio 1987 e nella Gazzetta
Ufficiale della Repubblica italiana - 2a serie speciale -
n. 22 del 24 marzo 1987.

Art. 2.
1. Il richiedente l'autorizzazione all'immissione in commercio di
una specialità medicinale per uso umano non è tenuto a fornire i
risultati delle prove farmacologiche, tossicologiche e cliniche sul
prodotto, secondo quanto previsto dal decreto ministeriale 3 gennaio
1986, se è in grado di dimostrare che la specialità medicinale è
essenzialmente simile a un prodotto in commercio in Italia, che
risulti autorizzato da almeno dieci anni in uno Stato della Comunità
economica europea, secondo le disposizioni comunitarie in vigore.
2. Se non sono ancora decorsi i dieci anni di cui al comma
precedente l'interessato può non fornire i risultati delle prove
farmacologiche, tossicologiche e cliniche, se il responsabile
dell'immissione in commercio in Italia della specialità medicinale
originale ha consentito che venga fatto ricorso, per l'esame della
nuova domanda, alla documentazione relativa alla specialità
prodotta.
3. L'interessato può non fornire i risultati delle prove
farmacologiche, tossicologiche e cliniche anche qualora sia in grado
di dimostrare, riferendosi in modo dettagliato alla letteratura
scientifica pubblicata, presentata conformemente alle disposizioni
del decreto ministeriale 3 gennaio 1986, che il componente o i
componenti della specialità medicinale sono di impiego medico ben
noto e presentano una riconosciuta efficacia ed un livello
accettabile di sicurezza.
4. Nelle ipotesi contemplate dai commi precedenti, dovranno
comunque essere fornite documentazioni sperimentali di
biodisponibilità nell'uomo (livelli ematici ed escrezioni urinarie)
per ogni forma farmaceutica, in confronto con la specialità
medicinale originale.
5. Le disposizioni dei precedenti commi 1, 2 e 3 non si applicano
alle specialità medicinali che prevedono indicazioni terapeutiche,
via di somministrazione o utilizzazione di dosaggi differenti
rispetto a quelli dei prodotti commercializzati o descritti nella
letteratura scientifica presa a riferimento.
6. Per le specialità medicinali contenenti componenti noti ma non
ancora associati a fini terapeutici, il richiedente l'autorizzazione
all'immissione in commercio deve fornire i risultati delle prove
farmacologiche, tossicologiche e cliniche relative all'associazione,
ma non è tenuto a fornire la documentazione relativa a ciascuno dei
singoli componenti.

Art. 4.
1. Le sperimentazioni tossicologiche devono essere svolte
nell'osservanza dei principi di buone pratiche di laboratorio di cui
al decreto ministeriale 26 giugno 1986, pubblicato nel supplemento
ordinario alla Gazzetta Ufficiale n. 198 del 27 agosto 1986.

Art. 5.
1. Nelle ipotesi, alle condizioni e con le procedure previste dalla
direttiva del Consiglio delle Comunità europee n. 87/22/CEE del 22
dicembre 1986, gli uffici del Ministero della sanità, previa
valutazione della sussistenza dei requisiti da parte della
commissione di cui all'art. 3 del decreto-legge 30 ottobre 1987, n.
443, convertito, con modificazioni, nella legge 29 dicembre 1987, n.
531, sono tenuti ad adire, per parere, il comitato per le specialità
medicinali, quando ricevono una domanda di autorizzazione di
immissione in commercio relativa ad una specialità medicinale di
alta tecnologia, appartenente ad una delle categorie indicate negli
elenchi A e B dell'allegato alla direttiva medesima.
2. Il comitato richiamato nel comma precedente deve essere adito,
altresì, prima di procedere alla sospensione o alla revoca di
un'autorizzazione all'immissione in commercio di specialità
medicinali di alta tecnologia, ad eccezione dei casi di urgenza, nei
quali il provvedimento tempestivamente adottato dovrà, comunque,
essere comunicato, completo di motivazioni, al comitato predetto.
Il presente decreto sarà pubblicato nella Gazzetta Ufficiale della
Repubblica italiana.
Roma, addì 28 aprile 1988
Il Ministro: DONAT CATTIN

A) La documentazione sulla "composizione qualitativa e
quantitativa dei componenti" deve soddisfare anche le prescrizioni
seguenti:
"Si deve fornire una spiegazione per quanto concerne la scelta
della composizione, dei costituenti e del recipiente (contenitore
primario) e corredarla con dati scientifici sullo sviluppo galenico.
Deve essere indicato e giustificato il sovradosaggio compensatore".
Queste prescrizioni si aggiungono a quelle della lettera A della
parte prima ("Prove fisico chimiche, biologiche o microbiologiche
delle specialità medicinali") dell'allegato alla direttiva n.
75/318/CEE.
B) La documentazione relativa alla descrizione del metodo di
preparazione deve comprendere anche "studi sperimentali per
dimostrare la validità del processo di produzione nei casi in cui il
metodo di produzione utilizzato non sia normalizzato o risulti
determinante ai fini del prodotto".
Questa prescrizione si aggiunge a quella della lettera B della
parte prima ("Prove fisico chimiche, biologiche o microbiologiche
delle specialità medicinali") dell'allegato alla direttiva n.
75/318/CEE.
C) La documentazione sul controllo delle materie prime deve
essere conforme, per le materie prime non iscritte in una famacopea,
alle prescrizioni seguenti:
"La descrizione della sostanza redatta in forma analoga a quella
utilizzata per una voce descrittiva della farmacopea europea, deve
essere corredata da tutti i dati esplicativi necessari, e
specialmente da quelli relativi alla struttura molecolare qualora
risulti opportuno; deve essere inoltre corredata da un'adeguata
descrizione del procedimento di sintesi. Nel caso di prodotti che
possono venir descritti soltanto riferendosi al loro metodo di
preparazione, la descrizione deve contenere particolari sufficienti a
caratterizzare una sostanza avente composizione ed effetti costanti".
Queste prescrizioni sostituiscono quelle di cui al punto b) del
paragrafo 2 ("Materie prime non iscritte in una farmacopea") della
lettera C) ("Controllo delle materie prime") della parte prima
("Prove fisico-chimiche, biologiche o microbiologiche delle
specialità medicinali") dell'allegato alla direttiva n. 75/318/CEE.
D) La documentazione sulla esecuzione delle prove di tossicità
deve essere conforme, per quanto attiene alla tossicità per
somministrazione acuta, alle prescrizioni contenute nel seguente
paragrafo:
"Tossicità per somministrazione unica - Un prova di tossicità
acuta presuppone uno studio qualitativo e quantitativo delle reazioni
tossiche che possono risultare da una somministrazione unica del
principio o dei principi attivi contenuti nella specialità
medicinale, nelle proporzioni e nello stato chimico-fisico in cui
sono presenti nella specialità stessa.
La prova di tossicità acuta deve essere eseguita su due o più
specie di mammiferi di ceppo noto, salvo che sia giustificato il
ricorso ad un'unica specie. Normalmente, devono essere usate almeno
due diverse vie di somministrazione, una delle quali identica o
simile a quella proposta per la somministrazione all'uomo, mentre
l'altra deve garantire un assorbimento sistemico del principio
attivo.
Devono essere studiati tutti i sintomi osservati, comprese le
reazioni locali. Il periodo di osservazione degli animali di
laboratorio è fissato dal ricercatore e deve essere adeguato a
mettere in luce i danni ai tessuti o agli organi, oppure il ritorno
alla norma, senza peraltro esporre gli animali a sofferenze
prolungate; la sua durata è generalmente di quattordici giorni e
comunque non inferiore a sette giorni. Tanto gli animali che muoiono
nel periodo di osservazione quanto gli animali sopravvissuti alla
fine di esso sono sottoposti ad autopsia. Si deve procedere ad esami
istopatologici su tutti gli organi che all'autopsia presentino
alterazioni macroscopiche. Dagli animali utilizzati per lo studio si
deve ricavare il massimo numero di informazioni. Le prove sulla
tossicità per somministrazione unica devono essere effettuate in
modo da evidenziare, per quanto sia ragionevolmente possibile, i
sintomi della tossicità acuta e le modalità della morte. Su specie
adatte si deve effettuare una valutazione quantitativa della dose
letale approssimativa e cercare informazioni sulla relazione
dose/effetto, senza che sia peraltro necessario un elevato grado di
precisione.
Studi di questo tipo possono fornire indicazioni sui possibili
effetti di un iperdosaggio acuto nell'uomo ed essere utili per
elaborare studi sulla tossicità a dosi ripetute nelle specie animali
adatte.
Nel caso di un'associazione di principi attivi, si deve cercare di
stabilire se si abbia un aumento della tossicità o se si producano
nuovi effetti tossici".
Le prescrizioni di cui sopra sostituiscono quelle di cui al
paragrafo 1 della lettera B ("Tossicita'") del capitolo I
("Esecuzione delle prove") della parte seconda ("Prove tossicologiche
e farmacologiche") dell'allegato alla direttiva n. 75/318/CEE.