Serie Generale n. 211 del 8-9-1999
DECRETI, DELIBERE E ORDINANZE MINISTERIALI
MINISTERO DELLA SANITA'
MINISTERO DELLA SANITA'
DECRETO 26 luglio 1999
Procedure tecniche per l'esecuzione del controllo di stato sul vaccino "Combinato difterico, tetanico e pertossico (cellulare)". (GU Serie Generale n.211 del 08-09-1999)

IL MINISTRO DELLA SANITÀ
Visto il decreto legislativo 29 maggio 1991, n. 178, pubblicato
nella Gazzetta Ufficiale n. 139 del 15 giugno 1991, così come
modificato dal decreto legislativo 18 febbraio 1997, n. 44,
pubblicato nel supplemento ordinario alla Gazzetta Ufficiale n. 54
del 6 marzo 1997, "Attuazione della direttiva 93/39/CEE, che modifica
le direttive 65/65/CEE, 75/318/CEE e 75/319/CEE relative ai
medicinali";
Visto in particolare l'art. 20, comma 5 e comma 6, del predetto
decreto legislativo, con il quale vengono stabilite norme in materia
di controlli di stato sui vaccini vivi e sulle relative procedure
tecniche di esecuzione;
Visto il decreto legislativo 30 giugno 1993, n. 267, pubblicato nel
supplemento ordinario della Gazzetta Ufficiale n. 18 del 3 agosto
1993 "Riordinamento dell'Istituto superiore di sanita'";
Considerato che l'Istituto superiore di sanità ha espresso con
nota n. 37651/BMM 12 in data 8 aprile 1999 il proprio parere in
merito alla messa a punto delle procedure del controllo del vaccino
"Combinato difterico, tetanico e pertossico (cellulare)" dettando le
relative modalità di esecuzione;
Visto il parere favorevole espresso in proposito dal Consiglio
superiore di sanità nella seduta del 26 maggio 1999;
Decreta:
Art. 1.
1. L'Istituto superiore di sanità - ai sensi dell'art. 1, comma 2,
lettera e), del decreto legislativo 30 giugno 1993, n. 267 - effettua
i controlli sul vaccino COMBINATO DIFTERICO, TETANICO E PERTOSSICO
(CELLULARE).

Art. 2.
1. Le spese del controllo sono a carico del produttore nella misura
prevista dalla normativa vigente.

Art. 3.
1. Le procedure tecniche per l'esecuzione del controllo di stato
sul predetto vaccino, elaborate dall'Istituto superiore di sanità,
sono allegate al presente decreto e ne costituiscono parte
integrante.

Art. 4.
1. Il controllo di stato non è richiesto per le specialità
medicinali già sottoposte ad analogo controllo da parte delle
autorità sanitarie di uno Stato che faccia parte dell'Unione europea
o con il quale esistano accordi bilaterali.
2. In tal caso per ogni lotto, prima della immissione in commercio,
dovrà essere fornita al Ministero della sanità copia autenticata
del certificato originale di rilascio.

Art. 5.
1. Il presente decreto sarà pubblicato nella Gazzetta Ufficiale
della Repubblica italiana ed entrerà in vigore dopo il sessantesimo
giorno dalla sua pubblicazione.
Roma, 26 luglio 1999
Il Ministro: Bindi
Registrato alla Corte dei conti il 13 agosto 1999
Registro n. 2 Sanità, foglio n. 50

Procedure tecniche per l'esecuzione del controllo di stato del
vaccino combinato difterico, tetanico e pertossico (cellulare)
1. Introduzione
L'esecuzione del controllo di stato dei farmaci immunologici viene
effettuato in conformità all'articolo 4.3 della Direttiva 89/342/EEC
e secondo le linee guida delle Procedure Amministrative per
l'esecuzione del controllo di stato che deve essere eseguito dalle
autorità competenti.
La monografia 0445 della Farmacopea Europea eñ rilevante per questo
prodotto.
2. Campioni da inviare e saggi da effettuare da parte del Laboratorio
di Controllo (Istituto Superiore di Sanita')
Per ogni nuovo bulk finale l'equivalente di almeno 100 contenitori
per dose umana singola (sia contenitori monodose o multidose del bulk
finale) devono essere forniti al laboratorio dell'Istituto che esegue
il controllo di stato.
Da ogni lotto finale almeno 30 campioni dei contenitori del prodotto
finale (o un volume equivalente se distribuiti in contenitori
multidose) devono essere forniti al Laboratorio di controllo di
stato.
Il laboratorio di controllo deve effettuare i seguenti saggi: (il
saggio di efficacia e la tossicità specifica sono richiesti solo
quando si è adoperato un nuovo bulk finale mentre non sono richiesti
per i lotti finali successivi infialati dallo stesso bulk finale. Per
il rilascio del saggio di attività (potency testing), un bulk finale
di vaccino diviso in parecchi contenitori intermedi è considerato
come un solo bulk finale).
Su ogni nuovo lotto d'infialamento:
- Saggio di attività (per ogni componente)
- Tossicità specifica per la pertosse (il saggio su cellule CHO ed
il saggio sulle endotossine possono essere utilizzati; qualora si
ottenessero risultati anomali si usa il saggio di aumento del peso
del topo).
Su ogni lotto del prodotto finito (lotto finale):
- Aspetto
- Identità (per il tossoide difterico e tetanico il test per il
grado di adsorbimento può essere usato come saggio di identita').
3. Presentazione del protocollo
Devono essere forniti dettagli appropriati che dimostrino la
conformità all'Autorizzazione all'immissione in commercio e alla
monografia della Farmacopea Europea. Sono richiesti i risultati
("conforme" o "non conforme" non è sufficiente). Devono essere
inclusi dettagli sufficienti che permettono di calcolare di nuovo i
valori del saggio. Devono essere anche incluse le specifiche e le
date per ogni saggio oltre ai risultati dei saggi di qualificazione
sui materiali di riferimento per ogni nuovo materiale di riferimento
interno.
Il protocollo per ogni specifico prodotto può differire leggermente
da questo modello ma deve documentare tutti i dettagli rilevanti
specificati dall'Autorizzazione all'immissione in commercio e dalla
Farmacopea Europea.
3.1. Informazioni riassuntive sul prodotto finito (lotto finale)
- Nome commerciale
- Nome standard europeo/nome secondo la Farmacopea/nome del prodotto
(se richiesto)
- Numero/i di lotto:
Prodotto finito (lotto finale):
Bulk finale:
- Tipo di contenitore
- Numero totale di contenitori del lotto
- Numero di dosi per contenitore
- Composizione/volume per dose umana singola
- Data di scadenza
- Temperatura di conservazione
- Numero dell'autorizzazione allñimmissione in commercio rilasciato
da (Stato membro/EU)
- Nome e indirizzo del produttore
- Nome e indirizzo di chi è autorizzato alla commercializzazione se
differente da quello del produttore.
3.2. Informazioni sulla produzione
Luogo di produzione:
Data di produzione
Schema riassuntivo delle informazioni sui dati specifici di
produzione del lotto incluse le date dei differenti passaggi di
produzione, numero di identificazione e schema di miscelamento.
3.2.1. Materiali di partenza
L'informazione qui di seguito richiesta deve essere fornita ad ogni
presentazione di protocollo mentre i dettagli completi relativi ai
lotti di semenza primaria e di lavoro devono essere forniti solo alla
prima presentazione.
Identificazione e origine delle materie prime (in particolare ogni
materiale di origine umana o animale, ad es. ceppi batterici: banche
cellulari primarie e di lavoro; eccipienti e conservanti, ecc.) Data
di preparazione e numero di riferimento dei lotti di semenza. Data di
approvazione del protocollo che indichi la conformità ai requisiti
delle monografie pertinenti della Farmacopea europea e
dell'Autorizzazione all'Immissione in Commercio (per il ceppo/i di B.
pertussis, specificare i tipi sierologici).
Saggi eseguiti sulle materie prime:
Dettagli di produzione, controlli in corso di produzione e date dei
saggi.
3.2.2. Fasi intermedie
3.2.2.1. Raccolte singole
Annettere la lista delle singole raccolte, indicare il mezzo di
coltura, la data di ricostituzione delle fiale del lotto di semenza,
le date di inoculo, la durata e temperatura di incubazione, le date
delle raccolte, i volumi, i risultati dei saggi sull'identità e
sulla purezza batterica, il metodo e le date di inattivazione, le
date e risultati dei saggi di inattivazione, la resa, le
temperature, i tempi e i periodi approvati di conservazione.
Per B. pertussis, specificare le date e risultati dei saggi di
opacità e presenza di agglutinogeni.
3.2.2.2. Bulk purificato del tossoide difterico o tetanico
- Lotto n.
- Data di produzione
- Quantità, temperatura di conservazione, tempo e periodo approvato
di conservazione
Contenuto in tossoide
- Metodo
- Specifiche
- Data
- Risultato (Lf/ml)
Assenza di tossina difterica o tetanica
- Metodo (Specificare n. di Lf inoculati)
- Specifiche
- Data
- Risultato
Prova di sterilità
- Metodo
- Terreni
- Volume inoculato
- Data inizio Test
- Data fine Test
- Risultato
Saggio di irreversibilità del tossoide: (Specificare date di
inizio e fine di incubazione, date di inizio e fine del saggio, n. di
animali, volumi inoculati nelle colture cellulari (solo per
difterite) o inoculati negli animali, N. di animali, dove pertinente,
risultati del saggio).
- Metodo (Specificare n. di Lf inoculati)
- Specifiche
- Data
- Risultato
Saggio di purezza antigenica:
- Metodo (Specificare n. di Lf inoculati)
- Specifiche
- Data
- Risultato (Lf/mg azoto proteico)
3.2.2.3. Sospensione inattivata di B. pertussis
- Lotto n.
- Data di produzione
- Quantità, temperatura di conservazione, tempo e periodo approvato
di conservazione.
Opacità
- Metodo
- Specifiche
- Data
- Risultato
Presenza di agglutinogeni
- Metodo
- Specifiche
- Data
- Risultato
Saggio di sterilità
- Metodo
- Terreni
- Volume inoculato
- Data inizio Test
- Data fine Test
- Risultato
3.2.2.4. Bulk finale di vaccino
- Lotto n.
- Data di produzione
- Quantità, temperatura di conservazione, tempo e periodo approvato
di conservazione.
Informazione sulla composizione del bulk finale: Specificare le date
di produzione rilevanti (adsorbimento, miscelazione), N.(i) di
riferimento, volume/i e concentrazioni (espressi in Lf/ml per il
tetano e la difterite o in Unitañ di Opacità calcolate dalle
raccolte singole per B. pertussis)
Conservante antimicrobico
- Metodo
- Specifiche
- Data
- Risultato
Formaldeide libera
- Metodo
- Specifiche
- Data
- Risultato
Saggio di sterilità
- Metodo
- Terreni
- Volume inoculato
- Data inizio Test
- Data fine Test
- Risultato
Tossicità Specifiche (Specificare n. di animali, date di inizio e
fine e risultato del saggio. Per il test sull'aumento di peso
fornire i dettagli ad ogni controllo e per il gruppo dei topi di
controllo e per quelli del saggio - sopravvivenza, media ponderale
nei giorni 0,3) e 7 dopo l'inoculo - e indicare la percentuale di
aumento ponderale del gruppo saggiato in paragone al gruppo di
controllo)
- Metodo
- Specifiche
- Data
- Risultato
Saggio di attività (Specificare ceppo, sesso, peso e numero degli
animali, date, volumi, via e dosi di immunizzazione e challenge (-
per B. pertussis specificare il n. di unitañ formanti colonia nella
dose di inoculo-), natura, n. di lotto e saggio di attività in
Unità Internazionali del vaccino di riferimento, data di fine del
periodo di osservazione e risposte per ogni dose. Esprimere i
risultati in Unità Internazionali, specificare l'intervallo
fiduciale, la pendenza del modello lineare parallelo e risultato dei
saggi per l'assenza di linearità e parallelismo.
- Metodo
- Specifiche
- Data inizio Test
- Data fine Test
- Risultato
3.3 Lotto del prodotto finito (lotto finale)
Lotto n.
Data di infialamento
Aspetto
- Metodo
- Specifiche
- Data
- Risultato
Identita':
- Metodo
- Specifiche
- Data
- Risultato
Volume utilizzabile
- Metodo
- Specifiche
- Data
- Risultato
pH
- Metodo
- Specifiche
- Data
- Risultato
Contenuto in alluminio
- Metodo
- Specifiche
- Data
- Risultato
Saggio di sterilità
- Metodo
- Terreni
- Volume inoculato
- Data inizio Test
- Data fine Test
- Risultato
Data di inizio periodo di validità
4. Certificazione
Certificazione da parte del responsabile della produzione e del
controllo del prodotto:
Certifico che il.....(nome del prodotto).... lotto n..... è stato
prodotto e controllato secondo le procedure approvate dalle autorità
competenti e soddisfa i requisiti di qualità.
Nome:
Qualifica:
Data
Firma