Serie Generale n. 276 del 25-11-2022
DECRETI E DELIBERE DI ALTRE AUTORITA'
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
DETERMINA 14 novembre 2022
Aggiornamento della Nota AIFA 95 di cui alla determina AIFA n. DG/384/2022 del 12 settembre 2022. (Determina n. DG/528/2022). (22A06667) (GU Serie Generale n.276 del 25-11-2022)

IL DIRETTORE GENERALE

Visto l'art. 48 del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269,
recante «Disposizioni urgenti per favorire lo sviluppo e per la
correzione dell'andamento dei conti pubblici», convertito, con
modificazioni, nella legge 24 novembre 2003, n. 326, che ha istituito
l'Agenzia italiana del farmaco e, in particolare, il comma 33, che
dispone la negoziazione del prezzo per i prodotti rimborsati dal
Servizio sanitario nazionale tra Agenzia e produttori;
Visto il decreto n. 245 del 20 settembre 2004 del Ministro della
salute, di concerto con i Ministri della funzione pubblica e
dell'economia e delle finanze, recante norme sull'organizzazione e il
funzionamento dell'Agenzia italiana del farmaco, emanato a norma
dell'art. 48, comma 13, sopra citato, come modificato dal decreto n.
53 del Ministero della salute di concerto con i Ministri per la
pubblica amministrazione e la semplificazione e dell'economia e delle
finanze del 29 marzo 2012;
Visto il regolamento di organizzazione, del funzionamento e
dell'ordinamento del personale dell'Agenzia italiana del farmaco,
pubblicato sul sito istituzionale dell'Agenzia (comunicazione in
Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana - Serie generale - n.
140 del 17 giugno 2016) (in appresso «regolamento»);
Visto il decreto del Ministro della salute del 15 gennaio 2020, con
cui il dott. Nicola Magrini è stato nominato direttore generale
dell'Agenzia italiana del farmaco con decorrenza dal 2 marzo 2020;
Vista la delega temporanea ex art. 10, comma 4, del decreto
ministeriale 20 settembre 2004 n. 245 che il dott. Nicola Magrini ha
conferito al dott. Giuseppe Traversa, dirigente di seconda fascia
dell'AIFA, a sostituirlo temporaneamente nelle giornate del 14, 15 e
16 novembre 2022.
Vista la legge 24 dicembre 1993, n. 537, concernente «Interventi
correttivi di finanza pubblica», con particolare riferimento all'art.
8, comma 10, che prevede la classificazione dei medicinali erogabili
a carico del Servizio sanitario nazionale;
Visto l'art. 1, comma 4, del decreto-legge 20 giugno 1996, n. 323,
convertito, con modificazioni, nella legge 8 agosto 1996, n. 425, il
quale stabilisce che la prescrizione dei medicinali rimborsabili dal
Servizio sanitario nazionale (SSN) sia conforme alle condizioni e
limitazioni previste dai provvedimenti della Commissione unica del
farmaco;
Visto il decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219 recante
«Attuazione della direttiva 2001/83/CE (e successive direttive di
modifica) relativa ad un codice comunitario concernente i medicinali
per uso umano»;
Vista la determina AIFA del 29 ottobre 2004 «note AIFA 2004
(Revisione delle note CUF)», pubblicata nel Supplemento ordinario
alla Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana del 4 novembre
2004, Serie generale, n. 259;
Vista la determina AIFA del 4 gennaio 2007 «note AIFA 2006-2007 per
l'uso appropriato dei farmaci», pubblicata nella Gazzetta Ufficiale
della Repubblica italiana - Serie generale - n. 7 del 10 gennaio
2007, Supplemento ordinario n. 6;
Vista la determina AIFA n. 384 del 12 settembre 2022 di
«Aggiornamento della nota AIFA 95 di cui alla determina AIFA n.
439/2021 del 21 aprile 2022», pubblicata nella Gazzetta Ufficiale
della Repubblica italiana - Serie generale - n. 222 del 22 settembre
2022;
Considerato il parere reso dalla Commissione consultiva
tecnico-scientifica nella sua seduta del 3-5 ottobre 2022, con cui si
è ritenuto di aggiornare la nota AIFA n. 95;
Vista la delibera n. 46 del 31 ottobre 2022 del consiglio di
amministrazione dell'AIFA, adottata su proposta del direttore
generale, concernente l'approvazione dell'aggiornamento della nota
AIFA n. 95;
Ritenuto, pertanto, di dover provvedere, alla luce delle attuali
informazioni tecnico-scientifiche, per le motivazioni di cui sopra e
secondo la metodologia descritta nell'allegato alla presente
determina, che costituisce parte integrante e sostanziale del
provvedimento, alla modifica dell'allegato alla determinazione AIFA
DG n. 384 del 12 settembre 2022, che sostituisce, aggiornandolo,
l'attuale nota AIFA 95;

Determina:

Art. 1

Aggiornamento nota 95

L'allegato al presente provvedimento, che ne costituisce parte
integrante e sostanziale (allegato 1) sostituisce il testo della nota
AIFA 95 annesso alla determina AIFA DG n. 384/2022 del 12 settembre
2022, pubblicata nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana -
Serie generale - n. 222 del 22 settembre 2022.

Art. 2

Disposizioni finali

La presente determina ha effetto dal giorno successivo alla sua
pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana.
Roma, 14 novembre 2022

p. Il direttore generale: Traversa

Allegato 1
Nota 95

Parte di provvedimento in formato grafico

Premessa
Le cheratosi attiniche (AK) si presentano clinicamente come
piccole macchie, papule o placche desquamanti ed eritematose in aree
di cute foto-danneggiata.
Le lesioni possono essere uniche e ben definite o multiple. Le
aree fotoesposte (viso, dorso delle mani, tronco, e soprattutto cuoio
capelluto dei soggetti calvi) sono le più interessate. L'incidenza
è in aumento in relazione sia all'allungamento della vita sia alle
abitudini che portano a una maggiore esposizione solare.
La diagnosi è in genere clinica e raramente viene eseguito un
esame istologico. Gli studi sulla prevalenza riportano dati non
omogenei con una variabilità tra 1,4% e 59%, dovuta in parte alle
differenze relative alle aree geografiche e alle popolazioni in
studio, e in parte alle differenti modalità di valutazione e di
conta delle lesioni. Le AK sono considerate forme iniziali di
carcinomi squamo-cellulari (SCC), espressione di un processo di
carcinogenesi in più fasi.
Le lesioni se non trattate possono rimanere stabili per un certo
periodo, e in una percentuale che varia dallo 0,5% al 20% progredire
verso un SCC, o, in casi sporadici, regredire.
Non esistono criteri certi che consentano di identificare le
lesioni che avranno maggiore probabilità di progredire verso un SCC.
Nei soggetti con lesioni multiple l'incidenza di SCC è
significativamente aumentata (da otto ad undici volte più frequente
nei soggetti con più di dieci lesioni). L'esame istologico di
lesioni clinicamente diagnosticate come cheratosi attinica può
evidenziare un SCC in circa il 10-15% dei casi. Sebbene il rischio di
evoluzione verso un SCC sia relativamente basso per ogni singola
manifestazione di AK, gli studi istologici dimostrano che il 60-80%
dei SCC origina da una AK. Di conseguenza il trattamento precoce
della cheratosi attinica è considerato importante dalla letteratura
dermatologica. Tale evidenza è stata confermata da un recente lavoro
(Weinstock et al) che mostrava come dopo un anno, il rischio di SCC
era significativamente più basso in pazienti trattati con 5-FU
rispetto a quelli trattati con placebo (1% vs 4%). Tale differenza
tuttavia scompariva all'analisi di follow-up dopo quattro anni (11%
vs 12%). Questa osservazione potrebbe essere dovuta al fatto che il
rischio di sviluppare SCC possa dipendere anche da altri fattori. Un
altro lavoro, infatti, ha dimostrato che il rischio di SCC invasivo
era più alto nei pazienti che avevano ricevuto un trattamento
aggiuntivo rispetto ai pazienti a cui era stato somministrato un
unico trattamento ed era particolarmente aumentato nei pazienti con
lesioni di grado Olsen III (Ahmady S et al). Il rischio più elevato
di SCC nei pazienti che avevano bisogno trattamento aggiuntivo, in
particolare quelli con lesioni di grado avanzato, potrebbe essere
considerato un fattore prognostico per lo sviluppo di SCC.
Le lesioni derivano dall'accumulo dei danni indotti dagli UV
(infiammazione, alterazioni del ciclo cellulare, mutagenesi,
alterazioni della capacità di riparo del DNA, immuno-soppressione
locale) e insorgono su aree foto-danneggiate, concetto definito come
«campo di cancerizzazione» (field cancerization), cioè di un'area di
epidermide caratterizzata dalla presenza di lesioni pre neoplastiche
dovute a unità clonali di cellule con alterazioni geniche, indotte
dall'esposizione a carcinogeni.
La definizione del campo di cancerizzazione ha stimolato lo
sviluppo di terapie mediche per la cheratosi attinica basate sul
trattamento sia delle aree lesionali sia di quelle peri lesionali
apparentemente sane, con l'obbiettivo di eliminare la lesione e di
arrestare la progressione del processo di cancerizzazione e prevenire
possibili recidive.
I trattamenti disponibili
Diclofenac 3% in ialuronato di sodio gel (applicazione: due volte
al giorno per sessanta-novanta giorni).
Il diclofenac è un inibitore non specifico della
ciclo-ossigenasi 2 (COX2). L'over-espressione della COX2, riscontrata
nei carcinomi cutanei, è indice della reazione infiammatoria indotta
dalla cronica esposizione agli UV e porta alla generazione di
metaboliti dell'acido arachidonico capaci di alterare il ciclo
cellulare.
Una metanalisi di tre studi verso placebo mostra che la
risoluzione completa delle lesioni si osserva in circa il 40% dei
casi, esattamente nel 30% dei pazienti trattati per tre mesi e nel
40% dei trattati per sei mesi in un'analisi per protocol. I risultati
positivi raddoppiano se si considerano anche le risposte parziali.
Non sono riportate differenze nella risposta in relazione all'area
trattata. Gli studi comparativi presenti in letteratura sono condotti
versus terapia fotodinamica (MAL PDT) e 5% 5-FU. In ambedue gli studi
il diclofenac/HA è risultato meno efficace anche se meglio
tollerato.
Eventi avversi
La tollerabilità è buona anche dopo trattamento di aree ampie e
gli effetti collaterali sono lievi e principalmente legati a una
modica irritazione nel sito di applicazione. Sono descritti rari casi
di dermatiti da contatto o di fotodermatiti. L'uso dovrebbe essere
escluso in pazienti con sensibilità ai FANS ed effettuato sotto
costante sorveglianza nei pazienti con storia di sanguinamento
gastrointestinale.
5-Fluorouracile/Acido salicilico (5-FU/SA) soluzione cutanea
(applicazione: una volta al giorno sulle cheratosi attiniche finchè
le lesioni non sono completamente guarite o fino a un massimo di
dodici settimane. Se si verificano effetti indesiderati gravi,
ridurre la frequenza di applicazione del medicinale a tre volte a
settimana, finchè gli effetti indesiderati non migliorano. I dati
disponibili indicano la possibilità di trattare fino a dieci lesioni
contemporaneamente. L'area totale di pelle trattata con
5-Fluorouracile/Acido salicilico 5-Fluorouracile/Acido salicilico non
deve eccedere 25 cm²).
Il principio attivo fluorouracile è un citostatico con effetto
antimetabolita. Avendo una struttura simile a quella della timina
(5-metiluracile) presente negli acidi nucleici, il fluorouracile
previene la formazione e l'utilizzo della timina stessa, inibendo in
tal modo la sintesi del DNA e dell'RNA e determinando così
l'inibizione della crescita cellulare. L'acido salicilico topico ha
effetto cheratolitico e riduce l'ipercheratosi associata a cheratosi
attinica.
5-Fluorouracile/Acido salicilico è indicato per il trattamento
topico di cheratosi attiniche ipercheratosiche leggermente rilevabili
al tatto e/o moderatamente spesse (grado I/II) in pazienti adulti
immunocompetenti.
L'intensità dei gradi I/II si basa sulla scala a 4 punti di
Olsen et al. (J Am Acad Dermatol 1991) e identifica i gradi lievi
(macchie piatte e rosa, senza segni di ipercheratosi ed eritema,
leggermente percepibili al tatto, con cheratosi attinica più
evidente al tatto che alla vista) e moderato (papule e placche
eritematose da rosa a rosse con superficie ipercheratotica, cheratosi
attinica moderatamente spessa, evidente sia al tatto che alla vista).
Al momento non sono disponibili dati relativi al trattamento con
5-Fluorouracile/Acido salicilico su parti del corpo che non siano
viso, fronte e cuoio capelluto calvo.
In uno studio clinico di Fase III multicentrico, randomizzato,
controllato vs placebo, in doppio cieco, a tre bracci, gruppi
paralleli, quattrocentosettanta pazienti con cheratosi attinica di
grado I e II sono stati trattati con 5-FU/SA, o con un placebo o con
un gel contenente diclofenac (30 mg/g). In totale, centottantasette
pazienti sono stati sottoposti a trattamento con l'associazione fissa
5-FU/SA fino a dodici settimane. L'end-point primario consisteva
nella risoluzione a livello istologico di una lesione a otto
settimane dopo la fine del trattamento. Nel 72% dei soggetti
appartenenti al gruppo trattato con 5-FU/SA, la cheratosi attinica
non è più stata rilevata nel campione istologico, mentre i tassi di
risoluzione relativi al gruppo trattato con diclofenac e al gruppo
placebo sono risultati essere rispettivamente 59,1% e 44,8% (analisi
per-protocol). Anche il numero di soggetti con una risposta completa
(tutte le lesioni clinicamente risolte) è risultato essere più alto
nel gruppo trattato con 5-FU/SA (55,4%) rispetto al gruppo trattato
con diclofenac (32%) e al gruppo placebo (15,1%). L'efficacia clinica
è stata ulteriormente supportata da uno studio di Fase II
multicentrico, randomizzato, a gruppi paralleli, a confronto con la
crioterapia. La combinazione 5-FU/SA, a otto settimane dalla fine di
un trattamento di sei settimane (n=33), ha mostrato una risoluzione a
livello istologico più alta rispetto alla crioterapia, valutata a 14
settimane dopo il primo trattamento al giorno 1, con un secondo
trattamento al giorno 21, se necessario (n=33) (62,1% vs 41,9%). Al
sesto mese di follow-up, il tasso di recidiva di cheratosi attinica
risulta essere più basso nel gruppo trattato con 5-FU/SA (27.3% vs
67.7%).
Eventi avversi
Nella maggior parte dei pazienti trattati con la soluzione per la
cheratosi attinica si sono manifestate irritazione e infiammazione da
leggera a moderata al sito di applicazione. In caso di reazioni gravi
la frequenza del trattamento può essere ridotta. Poichè questo
prodotto medicinale ha un forte effetto ammorbidente sull'epitelio
corneale, è possibile che si manifestino una decolorazione
biancastra e una desquamazione della cute, in particolare nelle zone
circostanti le cheratosi attiniche. L'acido salicilico contenuto in
questo medicinale può provocare nei pazienti predisposti leggeri
segni di irritazione, come dermatite e reazioni allergiche da
contatto. Tali reazioni possono manifestarsi sotto forma di prurito,
arrossamento e piccole vesciche, anche in zone non corrispondenti a
quelle in cui il prodotto è stato applicato.
Imiquimod 3,75% crema (applicazione: giornaliera per due
settimane, seguite da due settimane di sospensione e poi da altre due
di trattamento).
NB. Imiquimod 5% crema non è rimborsato dal Sistema sanitario
nazionale per l'indicazione cheratosi attinica.
L'imiquimod è un attivatore dei Toll Like Receptor 7 e 8 (TLR-7
e TLR-8) presenti sulle cellule presentanti l'antigene, sui
cheratinociti, sui macrofagi e sui monociti. La stimolazione dei TLR
porta alla produzione di citochine infiammatorie, tra le quali
l'interferon y che stimolano l'immunità innata inducendo una
attività antitumorale. La molecola inoltre è in grado di inibire la
neo-angiogenesi e di indurre l'apoptosi di cellule tumorali.
I due studi registrativi, con analogo disegno, condotti su
quattrocentosettantanove pazienti immunocompetenti con cheratosi
attinica del volto o del cuoio capelluto calvo in cui imiquimod al
3,75% si è confrontato con placebo hanno dimostrato, dopo otto
settimane dal termine del trattamento, la risoluzione completa di
tutte le lesioni nel 35,6% dei pazienti. Se si considera come
efficacia anche la risoluzione di lesioni che si rendano evidenti
durante il trattamento (Lmax) il numero assoluto di lesioni
completamente risolte nell'area trattata aumenta in modo rilevante.
Eventi avversi
È possibile la comparsa di reazioni infiammatorie la cui
intensità è dipendente dalla reattività del soggetto e dall'area
trattata. Le reazioni indotte da imiquimod al 3,75%, sono di minore
entità rispetto a quelle causate da imiquimod al 5%. Gli effetti
collaterali sistemici, quali la sintomatologia influenzale, sono
molto rari.
5 Fluouracile 4% crema - (applicazione una volta al giorno per un
periodo di quattro settimane).
Il fluorouracile (FU) è un agente citostatico con effetto
antimetabolita. La sicurezza e l'efficacia di 5FU 4% sono state
valutate in due studi primari, multicentrici, randomizzati e
controllati in soggetti con almeno cinque lesioni da cheratosi
attinica visibili su viso, cuoio capelluto e/o orecchio (non
superiore a 1 cm). La studio clinico 1 ha confrontato 5-FU 4% con un
comparatore attivo attualmente non commercializzato in Italia (5-FU
5%) (due volte al giorno) e un placebo di controllo negativo
(veicolo). La studio clinico 2 era uno studio controllato con
placebo. L'applicazione del farmaco, una volta al giorno per quattro
settimane, ha interessato il trattamento topico dell'intera area del
viso e/o delle orecchie e/o del cuoio capelluto in cui sono state
identificate lesioni da cheratosi attinica al basale. Una percentuale
elevata di pazienti in questi studi ha applicato la crema 5-FU 4% su
una area di cute compresa tra 240 cm² e 961 cm². Tutti gli endpoint
di efficacia sono stati valutati dopo quattro settimane di
trattamento. La superiorità è stata dimostrata rispetto al veicolo
in entrambi gli studi clinici. Nello studio 1, la differenza tra
«guarigione completa al 100%» di 5-FU 4%, una volta al giorno (54,4%)
rispetto al comparatore attivo (5-FU 5% due volte al giorno) (57,9%)
è stata del 3,5% con un limite inferiore dei -11,11% nell'intervallo
di confidenza al 97,5%. La differenza tra «guarigione completa al
75%» di 5-FU 4% (80,5%) rispetto al comparatore attivo (80,2%) è
stata del 0,3% con un limite inferiore dei -5,94% nell'intervallo di
confidenza al 97,5% nella popolazione «Intention to Treat» (con
risultati simili nella popolazione «Per protocol»).
Eventi avversi
È stata segnalata dermatite allergica da contatto (reazione di
ipersensibilità di tipo ritardato) con farmaci topici a base di 5-FU
e con 5-FU 4% dalla prima autorizzazione all'immissione in commercio.
Il 5-FU topico è associato a reazioni di fotosensibilità tra cui
gravi scottature solari.
Tirbanibulina10 mg/g unguento - (applicazione: una volta al
giorno per un ciclo di trattamento di cinque giorni consecutivi).
La tirbanibulina interrompe i microtubuli tramite il legame
diretto con tubulina, inducendo l'arresto del ciclo cellulare e la
morte per apoptosi delle cellule proliferanti ed è associata
all'interruzione della segnalazione della tirosina chinasi Src.
L'efficacia e la sicurezza di tirbanibulina applicata sul viso o
cuoio capelluto per cinque giorni consecutivi è stata studiata in
due studi di Fase III, randomizzati, in doppio cieco, controllati con
veicolo (KX01-AK-003 e KX01-AK- 004) comprendenti settecentodue
pazienti adulti (trecentocinquantatre pazienti trattati con
tirbanibulina e trecentoquarantanove pazienti trattati con veicolo).
Al giorno cinquantasette, i pazienti trattati con tirbanibulina
presentavano tassi di eliminazione completa e parziale
significativamente più elevati rispetto ai pazienti trattati con
veicolo (p &lt;0,0001). L'efficacia è stata minore nelle lesioni del
cuoio capelluto rispetto alle lesioni del viso, sebbene ancora
statisticamente significativa.
Negli studi individuali, i tassi di guarigione totale e parziale
al giorno cinquantasette (l'endpoint primario e i principali endpoint
secondari in questi studi) erano dal punto di vista statistico
significativamente più elevati nel gruppo trattato con tirbanibulina
rispetto al gruppo con veicolo, (p ≤ 0,0003), sia complessivamente
che per sede trattamento (viso o cuoio capelluto).
Un totale di duecentoquattro pazienti ha raggiunto la completa
eliminazione delle lesioni da cheratosi attinica nel campo di
trattamento al giorno cinquantasette (centosettantaquattro trattati
con tirbanibulina e trenta trattati con veicolo). Dopo un anno, il
tasso di recidiva nei pazienti trattati con tirbanibulina è stato
del 73%. Il tasso di recidiva delle lesioni del cuoio capelluto è
stato superiore rispetto alle lesioni del viso. Dei pazienti che
hanno sviluppato recidive, l'86% presentava una o due lesioni.
Inoltre, il 48% dei pazienti che aveva sviluppato recidive ha
riportato almeno una lesione che non era stata identificata al
momento del trattamento iniziale (ossia, nuove lesioni conteggiate
come recidive).
Eventi avversi
Le reazioni avverse riportate più frequentemente sono reazioni
cutanee locali. Le reazioni cutanee locali comprendevano eritema
(91%), esfoliazione/desquamazione (82%), formazione di croste (46%),
gonfiore (39%), erosione/ulcerazione (12%) e vesciche/pustole (8%)
nella sede di applicazione. Inoltre, nell'area di trattamento sono
stati segnalati prurito (9,1%) e dolore (9,9%) nella sede di
applicazione.
Raccomandazioni delle principali linee guida
Le linee guida dell'International league of dermatological
societies e dell'European dermatological forum nell'aggiornamento del
2015 ribadiscono la necessità del trattamento delle cheratosi
attiniche per la prevenzione dell'insorgenza del SCC e identificano
in almeno sei il numero di lesioni per le quali è fortemente
raccomandato il trattamento farmacologico, mentre, per un numero
inferiore di lesioni, il trattamento di scelta è la crioterapia. Le
linee guida, incluse le più aggiornate linee guida italiane e
inglesi, non esplicitano alcun criterio di scelta fra un farmaco e
l'altro. Le linee guida dell'American Academy of dermatology
pubblicate nel 2021 hanno sostanzialmente confermato tale approccio,
sebbene ammettano che possono esistere condizioni in cui non sia
raccomandato alcun trattamento, come nel caso di pazienti con
aspettativa di vita limitata o di soggetti per i quali i rischi
associati al trattamento superino i potenziali benefici. Le linee
guida americane inoltre sottolineano l'importanza della condivisione
del processo decisionale tra medico e paziente.
Per quanto riguarda i singoli trattamenti farmacologici topici,
poichè tutti questi farmaci hanno dimostrato la loro efficacia in
studi di confronto vs placebo e solo molto marginalmente in confronti
diretti, l'individuazione del loro posto in terapia rimane incerta.
Gli studi comparativi tra i diversi trattamenti sono limitati e le
valutazioni effettuate attraverso la metanalisi sono condizionate
dalla possibile diversità dei pazienti esaminati e dal grado delle
manifestazioni presenti. Sebbene questa considerazione sia stata
confermata anche nelle linee guida dell'American Academy of
dermatology, alla luce di alcune evidenze recenti proprio in queste
linee guida sono state fatte raccomandazioni con diversa forza.
La scelta del trattamento dovrà comunque tener conto oltre che
delle caratteristiche del singolo paziente e dell'obiettivo clinico,
anche dei criteri di reclutamento degli studi clinici, dei dati di
sicurezza disponibili, delle criticità, dei tempi e delle modalità
di somministrazione.
Bibliografia
Ahmady S et al,Risk of invasive cutaneous squamous cell carcinoma
after different treatments for actinic keratosis: a secondary
analysis of a randomized clinical trial. JAMA Dermatol. 2022 Apr 27;
de Berker D et al. British Association of dermatologists'
guidelines for the care of patients with actinic keratosis 2017. Br J
Dermatol. 2017;176(1): 20-43.
Eisen DB et al., Guidelines of care for the management of actinic
keratosis J Am Acad Dermatol. 2021 Oct;85(4):e209-e233.
Klisyri RCP
https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2021/2021071
6152138/anx_152138_it.pdf
Krawtchenko N et al. A randomised study of topical 5% imiquimod
vs. topical 5-fluorouracil vs. cryosurgery in immunocompetent
patients with actinic keratoses: a comparison of clinical and
histological outcomes including 1-year follow-up. Br J Dermatol 2007;
157 Suppl : 34-40.
Peris et al. Italian expert consensus for the management of
actinic keratosis in immunocompetent patients. J Eur Acad Dermatol
Venereol. 2016; 30(7):1077-84.
Pflugfelder A, et al. Open label randomized study comparing 3
months vs. 6 months treatment of actinic keratoses with 3% diclofenac
in 2.5% hyaluronic acid gel: a trial of the German dermatologic
cooperative oncology group. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2012
Jan;26:48-53.
Pirard D et al. Three percent diclofenac in 2.5% hyaluronan gel
in the treatment of actinic keratoses: a metaanalysis of the recent
studies Arch Dermatol Res 2005; 297: 185-9.
Simon JC et al. A prospective randomized exploratory study
comparing the efficacy of once-daily topical 0.5% 5-fluorouracil in
combination with 10.0% salicylic acid (5-FU/SA) vs. cryosurgery for
the treatment of hyperkeratotic actinic keratosis. J Eur Acad
Dermatol Venereol 2015;29:881-889.
Solaraze 3% Gel public assessment report. Repeat-use mutual
recognition procedure. UK/H/0226/002/E02
http://www.mhra.gov.uk/home/groups/par/documents/websiteresources/con
103057.pdf
Stockfleth E et al. Reduction in lesions from Lmax: a new concept
for assessing efficacy of field-directed therapy for actinic
keratosis. Results with imiquimod 3.75%. Eur J Dermatol 2014;24:23-7.
Stockfleth E et al. Efficacy and safety of 5-Fluorouracil
0.5%/Salicylic acid 10% in the field-directed treatment of actinic
keratosis: A phase III, randomized, double-blind, vehicle-controlled
trial. Dermatol Ther (Heidelb). 2017;7(1):81-96.
Swanson N et al. Imiquimod 2.5% and 3.75% for the treatment of
actinic keratoses: results of two placebocontrolled studies of daily
application to the face and balding scalp for two 2-week cycles. J Am
Acad Dermatol 2010;62:582-90.
Tolerak RCP
https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet
?pdfFileName=footer_005282_046491_RCP.pdf&amp;retry=0&amp;sys=m0b1l3
Weinstock MA et al Veterans affairs keratinocyte carcinoma
chemoprevention trial (vakcc) group. Chemoprevention of basal and
squamous cell carcinoma with a single course of fluorouracil, 5%,
cream: a randomized clinical trial. JAMA Dermatol.
2018;154(2):167-174.
Werner RN et al. Evidence - and consensus-based (S3) Guidelines
for the treatment of actinic keratosis - International league of
dermatological societies in cooperation with the European dermatology
forum - Short version. JEADV 2015, 29, 2069-79.
Wolf JE et al. Topical 3.0% diclofenac in 2.5% hyaluronan gel in
the treatment of actinic keratoses. Int J Dermatol. 2001
Nov;40(11):709-13. (a tre mesi).
Zane C et al. A randomized clinical trial of photodynamic therapy
with methyl aminolaevulinate vs. diclofenac 3% plus hyaluronic acid
gel for the treatment of multiple actinic keratoses of the face and
scalp. Br J Dermatol. 2014;170:1143-50.