Serie Generale n. 2 del 3-1-2003
DECRETI, DELIBERE E ORDINANZE MINISTERIALI
MINISTERO DELLA SALUTE
MINISTERO DELLA SALUTE
DECRETO 6 dicembre 2002
Modifica degli stampati di specialita' medicinali contenenti mitoxantrone. (GU Serie Generale n.2 del 03-01-2003)

IL DIRIGENTE GENERALE
del Dipartimento per la valutazione
dei medicinali e la farmacovigilanza
Visto il decreto legislativo 3 febbraio 1993, n. 29 e successive
modificazioni ed integrazioni;
Visto il decreto del Presidente della Repubblica 7 dicembre 2000,
n. 435, concernente il regolamento recante norme di organizzazione
del Ministero della sanità;
Visto il decreto del Presidente della Repubblica 2 febbraio 1994,
n. 196, concernente il regolamento per il riordinamento del Ministero
della salute, come modificato dal decreto del Presidente della
Repubblica 1 agosto 1996, n. 518;
Visto il decreto ministeriale 27 dicembre 1996, n. 704, concernente
il regolamento recante norme sull'individuazione degli uffici
centrali e periferici di livello dirigenziale del Ministero della
salute;
Visto il decreto legislativo 9 maggio 1991, n. 178 e successive
modificazioni ed integrazioni;
Visto il decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 540 e successive
modificazioni ed integrazioni;
Visto il parere della Commissione unica del farmaco reso nella
riunione del 19 novembre 2002, con il quale si approvano le modifiche
degli stampati relativi ai medicinali contenenti come principio
attivo mitoxantrone;
Ritenuto a tutela della salute pubblica dover provvedere a
modificare gli stampati delle specialità a base di mitoxantrone;
Decreta:
Art. 1.
1. È fatto obbligo a tutte le aziende titolari di autorizzazione
all'immissione in commercio di specialità medicinali, autorizzate
con procedura di autorizzazione di tipo nazionale, contenenti come
principio attivo mitoxantrone di integrare gli stampati secondo
quanto indicato nell'allegato 1 che costituisce parte del presente
decreto.
2. Le modifiche di cui al comma 1 che costituiscono parte del
decreto di autorizzazione rilasciato per ciascuna specialità
medicinale, dovranno essere apportate, in relazione alle specifiche
indicazioni autorizzate, immediatamente per il riassunto delle
caratteristiche del prodotto e per il foglio illustrativo a partire
dal primo lotto prodotto successivamente alla data di pubblicazione
del presente decreto nella Gazzetta Ufficiale.
3. Gli stampati delle specialità medicinali contenenti come
principio attivo mitoxantrone autorizzate con procedura nazionale
successivamente alla data di entrata in vigore del presente decreto,
dovranno riportare anche quanto indicato nell'allegato 1 del presente
decreto.
Il presente decreto entra in vigore il giorno successivo alla sua
pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana.
Roma, 6 dicembre 2002
Il dirigente generale: Martini

Allegato 1
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
LE INFORMAZIONI DI SEGUITO INDICATE VANNO RIPORTATE
NEGLI STAMPATI IN RELAZIONE ALLE INDICAZIONI AUTORIZZATE
4. Informazioni cliniche.
4.1 Indicazioni.
Nome commerciale è indicato per la chemioterapia delle forme
metastatiche di carcinoma della mammella.
Restano invariate le altre indicazioni terapeutiche già
autorizzate e diverse dal carcinoma mammario.
4.2 Posologia e modo di somministrazione.
Il mitoxantrone deve essere somministrato esclusivamente per via
endovenosa.
Il nome commerciale non va miscelato con soluzioni contenenti
altri farmaci. In caso di stravaso della soluzione, sospendere
immediatamente la somministrazione ed utilizzare, quale via di
introduzione, un'altra vena.
Non deve essere mai somministrato per via sottocutanea,
intramuscolare o intrarteriosa. Può accadere un grave danno
tissutale locale se vi è uno stravaso durante la somministrazione
(vedere anche paragrafo 4.9 Sovradosaggio).
Non è per uso intratecale. Il Mitoxantrone HCI non deve essere
somministrato mediante iniezione intratecale. Da una somministrazione
intratecale può derivare un grave danno con effetti permanenti
(vedere anche paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni per
l'uso).
Nel trattamento in monochemioterapia del carcinoma metastatico
della mammella, del linfoma non-Hodgkin e del carcinoma
epatocellulare la dose iniziale consigliata è di 14 mg/m quadrato da
somministrare, per iniezione endovenosa singola ad intervalli di 21
giorni. Viene raccomandata l'adozione di un dosaggio inferiore (12
mg/m quadrato o meno) nei pazienti con riserve midollari ridotte. Nei
successivi cicli di terapia i dosaggi vanno adattati al grado ed alla
durata della mielodepressione del paziente. La seguente tabella serve
da guida (si tenga presente che il nadir leucopenico e
trombocitopenico di solito si ha dopo dieci giorni dalla
somministrazione).

=====================================================================
Nadir leucopenico e | |
trombocitopenico | Tempo di recupero | Dosaggio da adottare
=====================================================================
| |Ripetere la dose
| |precedente o aumentare
Nadir leucopenico | |di 2 mg/m quadrato se
&gt; 1500 o Nadir | |la mielodepressione non
trombocitopenico |Recupero minore o |è considerata
&gt; 50000 |uguale a 21 giorni |adeguata.
---------------------------------------------------------------------
Nadir leucopenico | |Sospendere sino a
&gt; 1500 o Nadir | |recupero e quindi
trombocitopenico | |ripetere la dose
&gt; 50000 |Recupero &gt; 21 giorni |precedente.
---------------------------------------------------------------------
Nadir leucopenico | |
&lt; 1500 o Nadir | |Dopo recupero diminuire
trombocitopenico | |di 2 mg/m quadrato la
&lt; 50000 |Qualsiasi durata |dose precedente.
---------------------------------------------------------------------
Nadir leucopenico | |
&lt; 1000 o Nadir | |Dopo recupero diminuire
trombocitopenico | |di 4 mg/m quadrato la
&lt; 25000 |Qualsiasi durata |dose precedente.

Si consiglia di ripetere le dosi iniziali solo se i valori dei
globuli bianchi e delle piastrine sono ritornati entro i limiti
clinicamente accettabili dopo 21 giorni.
Nel trattamento del carcinoma metastatico della mammella e dei
linfomi, il Mitoxantrone è stato impiegato anche in associazione,
secondo vari schemi terapeutici, con ciclofosfamide, fluorouracile,
vincristina, vinblastina, bleomicina, methotrexate, calcio folinato,
glucocorticoidi. L'associazione con chemioterapici che provocano
mielodepressione richiede l'adozione di un dosaggio ridotto di Nome
commerciale: 2-4 mg/m quadrato in meno rispetto alla dose
consigliata. Nei successivi cicli di terapia i dosaggi vanno
aggiustati in funzione della durata e del grado della
mielodepressione del paziente (vedi tabella).
Nel trattamento in monochemioterapia della leucemia non
linfocitica acuta in recidiva e della leucemia mieloide cronica in
crisi blastica il dosaggio consigliato, sia nella fase di induzione
che in quella di reinduzione, è di 12 mg/m quadrato/die per 5 giorni
consecutivi (60 mg/m quadrato in totale).
Nel trattamento sia di prima che di seconda linea della leucemia
non linfocitica acuta e nel trattamento della leucemia mieloide
cronica in crisi blastica il Nome commerciale è stato impiegato
anche in associazione con citosina arabinoside. Per l'induzione il
dosaggio raccomandato è di 10-12 mg/m quadrato di Novantrone per 3
giorni e 100 mg/m quadrato di citosina rabinoside per 7 giorni
(quest'ultima somministrata per infusione continua di 24 ore). Per un
secondo ciclo, quando richiesto, si raccomandano gli stessi dosaggi
giornalieri ma con Nome commerciale somministrato per soli 2 giorni e
citosina arabinoside per soli 5 giorni. Il secondo ciclo va iniziato
solo dopo scomparsa di eventuali effetti tossici extraematologici di
un certo rilievo.
Limitatamente alle specialita medicinali
con indicazione autorizzata
Carcinoma della prostata refrattario alla terapia ormonale
Sulla base di studi condotti con Nome commerciale in combinazione
con cortisonici orali (prednisone 10 mg/die e idrocortisone 40
mg/die), si raccomanda di somministrare il Nome commerciale per
infusione endovenosa breve alla dose di 12-14 mg/m quadrato ogni 21
giorni.
Il Mitoxantrone può anche essere iniettato lentamente in
infusione endovenosa libera di soluzione isotonica di cloruro di
sodio o glucosata al 5% oppure in sodio cloruro allo 0.18 % e
glucosio al 4% per un periodo di almeno 5 minuti.
Per infusioni brevi il Mitoxantrone deve essere diluito in 50-100
ml di soluzione isotonica di cloruro di sodio o in glucosata 5%,
oppure in sodio cloruro allo 0.18 % e glucosio al 4%. Nome
Commerciale può essere ulteriormente diluito con le stesse soluzioni
ed usato immediatamente.
La soluzione diluita deve essere introdotta lentamente nella
cannula come infusione endovenosa libera con le suddette soluzioni
per un periodo non inferiore a 5 minuti. La cannula deve essere
collegata ad un ago a farfalla o ad un altro dispositivo adattabile
ed introdotta preferenzialmente in una grande vena. Se possibile
evitare le vene in corrispondenza di articolazioni o in estremità
con drenaggio linfatico o venoso compromesso.
Sclerosi multipla
Il Mitoxantrone deve essere utilizzato solo da medici con
esperienza sul trattamento della sclerosi multipla.
Ulteriori precauzioni e notizie relative alle corrette modalità
d'uso di Nome Commerciale sono riportate nel paragrafo 4.4 Avvertenze
speciali e precauzioni per l'uso.
Prima di ricevere ogni dose di Nome commerciale, le donne affette
da sclerosi multipla che sono biologicamente in grado di concepire,
devono sottoporsi ad un test di gravidanza, anche se stanno usando un
metodo contraccettivo, e bisogna conoscere i risultati, prima della
somministrazione.
La quantità di Mitoxantrone da somministrare deve essere
calcolata in base alla superficie corporea.
Il dosaggio raccomandato è di 12 mg di Mitoxantrone/m quadrato
di superficie corporea, somministrato mediante una breve infusione
intravenosa (approssivativamente dai 5 ai 15 minuti) ogni tre mesi.
È raccomandata la valutazione della frazione di eiezione
ventricolare sinistra (LVEF) (mediante ecocardiogrammma o MUGA) prima
della somministrazione della dose iniziale di Mitoxantrone HCI
(Vedere anche paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni per
l'uso).
L'emocromo completo, comprendente le piastrine, deve essere
monitorato prima di ciascun ciclo di Mitoxantrone HCI e nella
eventualità che insorgano segni o sintomi di infezione. (Vedere
Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso).
Modo di somministrazione
Il Mitoxantrone può anche essere iniettato lentamente in
infusione endovenosa libera di soluzione isotonica di cloruro di
sodio o glucosata al 5% oppure in sodio cloruro allo 0.18% e glucosio
al 4% per un periodo di almeno 5 minuti.
Per infusioni brevi il mitoxantrone deve essere diluito in 50-100
ml di soluzione isotonica di cloruro di sodio o in glucosata 5%
oppure in sodio cloruro allo 0.18% e glucosio al 4%. Nome commerciale
può essere ulteriormente diluito con le stesse soluzioni ed usato
immediatamente.
La soluzione diluita deve essere introdotta lentamente nella
cannula come infusione endovenosa libera con le suddette soluzioni
per un periodo non inferiore a 5 minuti. La cannula deve essere
collegata ad un ago a farfalla o ad un altro dispositivo adattabile
ed introdotta preferenzialmente in una grande vena. Se possibile
evitare le vene in corrispondenza di articolazioni o in estremità
con drenaggio linfatico o venoso compromesso.
Durata della somministrazione
(da riportare in relazione alle indicazioni autorizzate)
Da esperienze da uno studio randomizzato, in doppio cieco,
riguardante l'uso del mitoxantrone per il trattamento della sclerosi
multipla sono disponibili dati fino a dosi cumulative di 96 mg/m
quadrato di superficie corporea (durata del trattamento: 24 mesi).
Oltre a questo studio altri pazienti sono stati trattati per periodi
di tempo più lunghi con dosi cumulative superiori a 100 mg/m
quadrato.
La decisione di un trattamento per un periodo più lungo di due
anni deve essere presa dal medico curante e in base al singolo caso.
Con una dose totale cumulativa di più di 120 mg di
mitoxantrone/m quadrato di superficie corporea la funzione cardiaca
dovrebbe essere controllata regolarmente anche in pazienti che non
presentino i fattori rischio riportati di seguito.
In base all'esperienza oncologica la dose totale di mitoxantrone
per tutte le indicazioni deve essere limitata a 120 mg di
mitoxantrone/m quadrato di superficie corporea come dose cumulativa.
4.3 Controindicazioni.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli
eccipienti.
Infezioni gravi in fase attiva.
Generalmente controindicato in presenza di grave insufficienza
epatica.
Gravidanza ed allattamento (vedere anche paragrafo 4.6 Uso in
caso di gravidanza ed allattamento).
Generalmente controindicato nell'età pediatrica (vedere anche
paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso).
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso (da riportare in
relazione alle indicazioni autorizzate).
Il Nome commerciale è un farmaco citotossico e deve essere usato
da personale sanitario esperto nell'uso di agenti antineoplastici e
che disponga delle attrezzature idonee ad un regolare monitoraggio
dei parametri clinici, ematologici e biochimici sia durante che dopo
il trattamento.
Il Nome commerciale non deve essere maneggiato da personale in
stato di gravidanza.
La terapia con Mitoxantrone HCI deve essere accompagnata da un
accurato e frequente monitoraggio dei parametri di laboratorio
ematologici e chimici, così come da una osservazione frequente del
paziente. Una conta seriale completa del sangue e test di
funzionalità epatica sono necessari per un appropriato aggiustamento
della dose.
Bisogna effettuare test della funzionalità epatica prima di
ciascun corso di terapia.
In base ai risultati di tali esami può rendersi necessario
modificare i dosaggi (vedi posologia).
Si raccomanda la valutazione della frazione di eiezione
ventricolare sinistra (LVEF) (mediante ecocardiogramma o MUGA) prima
della somministrazione della dose di Nome commerciale. Sono
raccomandate successive valutazioni di LVEF se si sviluppano segni o
sintomi di insufficienza cardiaca congestizia e prima che siano state
somministrate tutte le dosi a pazienti che hanno ricevuto una dose
cumulativa superiore a 100 mg/m quadrato.
Il Nome commerciale non deve essere somministrato ordinariamente
a pazienti con sclerosi multipla che hanno ricevuto una dose al tempo
cumulativo superiore a 120 mg/m quadrato, o a quanti hanno una LVEF
inferiore al 50% o una riduzione clinicamente significativa di
questa.
Bisogna ottenere un conteggio ematico completo, comprendente le
piastrine, prima di ciascun ciclo di Mitoxantrone e nella
eventualità che si manifestino segni e sintomi di infezione.
Generalmente non bisogna somministrare Nome commerciale a
pazienti affetti da sclerosi multipla con un conteggio dei neutrofili
inferiore a 1500 cellule/mm3.
Nome commerciale non è indicato per iniezione intra-arteriosa. A
seguito di iniezione intra-arteriosa sono stati riportati casi di
neuropatia loco/regionale, anche irreversibile.
Nome commerciale non è indicato per iniezione intratecale. A
seguito di iniezione intratecale sono stati riportati casi di
neuropatia, e di neurotossicità, sia centrale che periferica.
Questi episodi hanno compreso convulsioni che portavano al coma,
gravi postumi neurologici e paralisi con disfunzioni intestinali e
della vescica.
Particolari precauzioni devono essere adottate per evitare il
contatto del Nome commerciale con la pelle, le mucose e gli occhi.
Durante la preparazione è consigliabile l'uso di occhiali
protettivi, guanti ed abiti di protezione.
Maneggiare con cura per evitare l'eventuale formazione di
aerosol.
La pelle, nel caso di contatto accidentale, deve essere
abbondantemente risciacquata con acqua calda, e se sono interessati
gli occhi, devono essere adottate le abituali metodiche di lavaggio.
In seguito, se necessario, dovrebbero essere effettuati dei controlli
oftalmici.
Il flacone non contiene conservanti, pertanto deve essere
utilizzato entro 24 ore dalla diluizione.
Conservare la soluzione a temperatura ambiente in contenitori di
vetro o di PVC.
È consigliato non miscelare il Nome commerciale in liquidi
d'infusione contenenti altri principi attivi.
Nel caso di contaminazione di strumenti o superfici,
neutralizzare con una soluzione acquosa di ipoclorito di calcio (5,5
parti di ipoclorito di calcio in 13 parti in peso di acqua per
ciascuna parte in peso di Nome commerciale). Pulire la restante
soluzione con garze o canovacci e adottare gli opportuni accorgimenti
per lo scarto di questo materiale.
Nell'usare l'ipoclorito di calcio è opportuno indossare occhiali
e guanti protettivi.
Il Nome commerciale può impartire alle urine una colorazione
blu-verdastra nelle prime 24 ore dopo la somministrazione; i pazienti
dovrebbero essere avvertiti di questa eventualità.
Possono anche verificarsi colorazioni bluastre della sclera.
Leucemia mielogenica acuta secondaria
Mielodepressione
È stata riportata leucemia mielogenica secondaria (AML) in
pazienti malati di cancro, trattati con antracicline. Il Mitoxantrone
HCI è un antracenedione, un farmaco correlato. Il verificarsi di
leucemia secondaria refrattaria è più comune quando le antracicline
sono somministrate in combinazione con agenti antineoplastici che
danneggiano il DNA, quando i pazienti sono stati ampiamente
pretrattati con farmaci citotossici o quando le dosi di antracicline
sono state aumentate. Il rischio cumulativo di sviluppare una AML
correlata al trattamento, in 1774 pazienti con carcinoma della
mammella che hanno ricevuto il Mitoxantrone HCI contemporaneamente ad
altri agenti citotossici e alla radioterapia, è stato stimato essere
pari a 1.1% e 1.6% a 5 e 10 anni, rispettivamente.
Sono stati riportati casi post-marketing di leucemia acuta in
seguito al trattamento della Sclerosi Multipla con Nome Commerciale.
Il Nome commerciale va usato con cautela nei pazienti con
mielodepressione (vedi posologia) o in scadenti condizioni generali.
Quando il Mitoxantrone HCI viene utilizzato ad alti dosaggi
(&gt;14 mg/m quadrato/die per 3 giorni) come è indicato per il
trattamento della leucemia, si verificherà una grave
mielodepressione. Il Mitoxantrone HCI somministrato a qualsiasi dose
può provocare mielodepressione.
Servizi di laboratorio e di supporto devono essere disponibili
per il monitoraggio ematologico e clinico e terapie aggiuntive,
compresi gli antibiotici.
Sangue e prodotti ematologici devono essere disponibili per
supportare il paziente durante il periodo atteso di ipoplasia
midollare e di grave mielosoppressione. Particolare attenzione deve
essere prestata per assicurare un pieno recupero ematologico prima di
intraprendere la terapia di consolidamento (se viene usato questo
trattamento) ed i pazienti devono essere strettamente monitorati
durante questa fase.
Tranne che per il trattamento della leucemia acuta non
linfocitica, la terapia con Mitoxantrone HCI generalemente non deve
essere data a pazienti che abbiano conteggi di base dei neutrofili
minori di 1500 cellule/mm3.
Al fine di monitorare l'insorgenza di una soppressione midollare,
principalmente della neutropenia, che può essere grave e risolversi
in una infezione, si raccomanda che su tutti i pazienti che ricevono
mitoxantrone HCI vengano effettuati frequenti esami
emocromocitometrici del sangue periferico.
In questo tipo di pazienti è possibile usare nome commerciale a
dosaggio pieno.
I pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi della
mielodepressione.
La mielodepressione può risultare più accentuata e prolungata
nei pazienti precedentemente sottoposti ad intensa chemioterapia, a
radioterapia o nei pazienti debilitati.
Se i pazienti sono trattati con agenti immunosoppressivi e
ricevono contemporaneamente un vaccino, è stato dimostrato che tali
pazienti hanno una minima risposta anticorpale dopo la vaccinazione.
La vaccinazione con virus vivi può dare luogo a gravi reazioni, come
vaccina gangrenosa, vaccinia generalizzata o morte.
L'immunizzazione può risultare inefficace quando somministrata
durante la terapia con nome commerciale. L'immunizzazione con vaccini
con virus vivi di solito è sconsigliata.
Pazienti che ricevono agenti immunosoppressivi hanno una risposta
immunologica ridotta verso le infezioni. Le infezioni sistemiche
devono essere trattate contemporaneamente alla terapia con Nome
commerciale o subito prima di iniziarla.
Cardiotossicità
L'utilizzo del Mitoxantrone HCI è stato associato a
cardiotossicità. Sono stati registrati casi di alterazione della
funzionalità cardiaca quali, insufficienza cardiaca congestizia e
riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra.
La tossicità miocardica, manifestata nella sua più grave forma
mediante insufficienza cardiaca congestizia potenzialmente fatale,
può capitare o durante la terapia con Mitoxantrone HCI o in un
periodo che va da mesi ad anni dopo l'interruzione della terapia.
Il rischio di cardiotossicità aumenta con una dose cumulativa.
Nei pazienti malati di cancro, per esempio, il rischio di
insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (ICC) è stimato
essere del 2,6% in quanti arrivano a ricevere una dose cumulativa
maggiore di 120 mg/m quadrato. Per questa ragione i pazienti devono
essere monitorati affinchè sia verificata la tossicità cardiaca e
interrogati sui sintomi di insufficienza cardiaca prima dell'inizio
della terapia.
In studi clinici oncologici comparativi il tasso di probabilità
cumulativa totale di una moderata o grave diminuzione della LVEF a
questo dosaggio è stato del 13%.
I pazienti affetti da sclerosi multipla che raggiungono una dose
cumulativa di 100 mg/m quadrato devono essere sottoposti a
monitoraggio affinchè venga verificata la tossicità cardiaca prima
di ogni dose successiva.
Di solito, i pazienti affetti da sclerosi multipla non devono
ricevere una dose cumulativa superiore a 120 mg/m quadrato.
Cambiamenti nella funzionalità caridiaca possono verificarsi in
pazienti affetti da sclerosi multipla trattati con Mitoxantrone HCI.
Una malattia cardiovascolare in atto a latente, una precedente o
concomitante irradiazione dell'area mediastinico/pericardica,
precedente terapia con altre antracicline o antracendioni o il
concomitante utilizzo di altri farmaci cardiotossici possono
aumentare il rischio di tossicità cardiaca. La tossicità cardiaca
con Mitoxantrone HCI può capitare a dosi cumulative più basse se
sono presenti o meno fattori di rischio cardiaco.
Tali pazienti devono essere sottoposti ad un regolare
monitoraggio cardiaco della LVEF prima dell'inizio della terapia.
A causa del possibile pericolo di effetti cardiaci in pazienti
precedentemente trattati con daunorubicina o doxorubicina, il
rapporto rischio/beneficio della terapia con nome commerciale deve
essere determinato prima di iniziare il trattamento in tali pazienti.
Insufficienza cardiaca congestizia si può occasionalmente
verificare in pazienti affetti da leucemia non linfocitica acuta
trattati con nome commerciale.
Cambiamenti cardiaci funzionali come una diminuzione nella LVEF
ed insufficienza cardiaca congestizia possono verificarsi in pazienti
con carcinoma prostatico refrattario agli ormoni, trattati con
Mitoxantrone HCI.
Poichè l'esperienza di un trattamento prolungato con nome
commerciale è limitata, si suggerisce di effettuare anche esami
cardiologici in pazienti privi di fattori identificabili di rischio
durante una terapia che ecceda una dose cumulativa di 120 mg/m.
In pazienti con storia di cardiopatie il Mitoxantrone andrebbe
somministrato con precauzioni speciali e il trattamento monitorizzato
attentamente.
Insufficienza epatica
Poichè la sicurezza di Mitoxantrone nei pazienti con
insufficienza epatica non è stata stabilita; è raccomandata
un'accurata supervisione nel trattamento di pazienti con grave
insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.3 "Controindicazioni").
La terapia con nome commerciale in pazienti affetti da sclerosi
multipla con test anormali della funzione epatica non è raccomandata
poichè la clearance di nome commerciale è ridotta da un danno
epatico e nessuna analisi può prevedere la clearance del farmaco e
gli aggiustamenti della dose.
Insufficienza renale
In pazienti con grave insufficienza renale il Mitoxantrone
dovrebbe essere somministrato con precauzione.
Iperuricemia
Con nome commerciale può verificarsi iperuricemia come risultato
della rapida lisi di cellule tumorali. Devono essere monitorati i
livelli sierici di acido urico e istituita una terapia ipouricemica
prima di iniziare una terapia antileucemica.
Solfiti
(limitatamente alle specialità medicinali
contenenti sodio metabisolfito)
Durante la produzione di nome commerciale si possono generare
solfiti.
I solfiti possono causare reazioni di tipo allergico compresi
sintomi di anafilassi e broncospasmo in soggetti sensibili,
specialmente soggetti con storia di asma o allergia.
1 ml di Mitoxantrone contiene massimo 0,1 mg di sodio
metabisolfito equivalente a 0,06 mg di solfito (SO32). Pertanto, in
pazienti con asma bronchiale e ipersensibilità ai solfiti, il
Mitoxantrone può essere utilizzato solo dopo attenta valutazione del
rapporto rischio-beneficio.
Associazioni con altri antitumorali e/o radioterapia
L'impiego degli inibitori della topoisomerasi II, ivi incluso il
nome commerciale, in combinazione con altri agenti antitumorali e/o
radioterapia è stato associato con lo sviluppo di leucemia mieloide
acuta o della sindrome mielodisplastica.
Carcinogenesi, mutagenesi:
con nome commerciale può risultare una aberrazione cromosomica
negli animali ed è mutageno in sistemi batterici. nome commerciale
ha prodotto in vitro danni al DNA e scambio omologo dei cromatidi.
Uso pediatrico: la tollerabilità e l'efficacia nei bambini non
è stata verificata.
4.5 Interazioni medicamentose ed altre.
Il nome commerciale può essere associato, in maniera opportuna,
con altri antineoplastici; è sconsigliato però miscelare il nome
commerciale con altri principi attivi nella stessa fleboclisi.
In caso di neoplasia l'effetto del mitoxantrone può essere
aumentato da altri agenti citostatici fino a raggiungere il range di
tossicità acuta. In caso di neoplasia il paziente va inviato ad un
oncologo avvisando dell'uso del mitoxantrone per il trattamento della
sclerosi multipla.
L'esperienza a riguardo delle interazioni tra mitoxantrone per il
trattamento della sclerosi multipla e altre preparazioni non
oncologiche è limitata.
Durante uno studio controllato con placebo di fase III non si è
verificata alcuna gravidanza in 25 donne trattate con mitoxantrone
che avevano utilizzato contraccettivi orali (la "pillola"). A
riguardo delle conoscenze attuali non ci si attende un effetto
negativo della "pillola".
L'uso contemporaneo di Solcoseryl (indicazioni: terapia intensiva
della circolazione cerebrale e disturbi metabolici, malattia
vascolare ostruttiva delle arterie periferiche, disturbi della
circolazione venosa) e mitoxantrone in vitro non ha mostrato
un'intensificazione della tossicità del mitoxantrone. È stato
dimostrato, in vitro, che il mitoxantrone non ha effetti
antimicrobici propri. Non è stato provato alcun effetto sinergico,
in vitro, con gli antibiotici ampicillina, trimetoprimsulfadiazin,
cefadroxil e doxiciclina. Per l'imipenem in 1 su 5 linee di
Escherichia coli e staphylococcus aureus è stato osservato un
effetto sinergico (aumento dell'efficacia dell'antibiotico).
In test condotti su animali non è stato osservato alcun aumento
della tossicità del mitoxantrone durante la somministrazione di
metoclopramide (antiemetico) e nitrendipina (calcioantagonista) in
combinazione con il mitoxantrone per il trattamento della leucemia.
Non c'e ancora esperienza per valutare se le interazioni tra
Amifostina (un agente citoprotettivo) e mitoxantrone.
4.6 Uso in caso di gravidanza e allattamento.
Il Nome Commerciale non deve essere somministrato in corso di
gravidanza o durante l'allattamento.
Il Mitoxantrone HCI può provocare danno fetale quando
somministrato a donne in stato di gravidanza.
Le donne che possono concepire figli devono essere avvertite di
evitare una gravidanza.
Così come per gli altri agenti antineoplastici, i pazienti ed i
loro partner devono evitare il concepimento almeno nei sei mesi
successivi alla sospensione della terapia.
Le donne affette da sclerosi multipla che biologicamente possono
concepire, devono fare un test di gravidanza prima di ciascuna dose,
e bisogna conoscere i risultati prima della somministrazione del
farmaco. Se questo farmaco è utilizzato durante la gravidanza o se
la paziente rimane incinta durante l'assunzione di questo farmaco,
deve essere tenuta al corrente del potenziale rischio per il feto.
Il Nome Commerciale viene escreto con il latte materno e
concentrazioni significative (18 ng/ml) sono state rilevate a
distanza di 28 giorni dall'ultima somministrazione. A causa dei
potenziali effetti indesiderati gravi che possono verificarsi nel
neonato, l'allattamento deve essere interrotto prima di iniziare un
eventuale trattamento con Nome Commerciale
Effetti sulla fertilità
Il Mitoxantrone può causare danni al DNA. Per via di una
possibile sterilità irreversibile causata dal trattamento con
Mitoxantrone i pazienti dovrebbero consultare un medico a proposito
di una conservazione dello sperma. Durante la terapia con
mitoxantrone le donne dovrebbero utilizzare un metodo contraccettivo
riconosciuto e sicuro.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare e sull'uso di macchinari.
Il Nome commerciale non interferisce, normalmente, sulla
capacità di guidare e sull'uso di macchine. Tuttavia, a causa della
possibile insorgenza di sonnolenza e/o confusione, è opportuno che
usi cautela chi si accinge alla guida o all'uso di macchinari
complessi.
4.8 Effetti indesiderati.
Effetti indesiderati molto comuni: effetti che si verificano con
una frequenza maggiore o uguale al 10%.
Effetti indesiderati comuni: effetti che si verificano con una
frequenza maggiore o uguale all'1% e &lt; 10%.
Molto comuni:
Nausea
Alopecia
Infezione
Disturbi mestruali
Stomatite
Amenorrea
Leucopenia
Aritmia
Aumento della gamma-glutammiltranspeptidasi (GCT)
Comuni:
Urina anormale
Elettrocardiogramma anormale (ECG)
Costipazione
Rinite
Granulocitopenia
Diarrea
Conteggio dei globuli bianchi anormale
Anemia
Ai dosaggi consigliati di nome commercialeè prevedibile la
comparsa di leucopenia, raramente fino a valori inferiori a 1000
elementi/mm cubici.
A seguito di somministrazioni ripetute ad intervalli di 21
giorni, la leucopenia è solitamente transitoria, raggiunge il nadir
intorno al 10. giorno del ciclo, ritornando ai valori normali entro
il 21. giorno. Può verificarsi trombocitopenia e, con minore
frequenza, anemia. Non sono note proprietà cancerogene nell'uomo.
Dermatologici: In casi singoli si è verificata necrosi
tessutale, rash, cambiamenti del letto dell'unghia, una colorazione
blu delle sclere, delle vene, del tessuto perivenoso, delle unghie
(con distaccamento). Sono stati riportati casi di stravaso nella zona
di infusione, lo stravaso ha determinato eritema, gonfiore, dolore,
bruciore e/o colorazione blu della pelle. Lo stravaso può
determinare necrosi tissutale con conseguente necessità di toelette
chirurgica e innesto cutaneo. Sono anche stati riportati casi di
flebite nella zona di infusione.
Nausea e vomito vengono riscontrati raramente e comunque, nella
maggior parte dei casi, in forma lieve e transitoria.
Sistema nervoso: sintomi neurologici che comprendono sonnolenza,
confusione, ansietà, parestesia.
Possono verificarsi episodi di alopecia, ma si tratta in genere
di forme di modesta entità e reversibili.
Altri effetti collaterali che sono stati occasionalmente
riportati includono mielodepressione, ipoplasia midollare,
neutropenia, emorragia/ematoma, sanguinamento, leucemia mieloide
acuta, sindrome mielodisplastica, leucemia acuta, amenorrea,
anoressia, cefalea, stipsi, diarrea, dolori addominali, variazioni
nel peso, tossicità epatica, tossicità renale, mal di denti, facile
affaticabilità, debolezza, astenia, febbre, edema,
immunosoppressione, dispnea, polmonite, sepsi, emorragia
gastrointestinale, stomatiti/mucositi e effetti collaterali
neurologici aspecifici, reazioni anafilattiche/anafilattoidi
(compreso lo shock) e reazioni allergiche (p.e. esantema, dispnea,
riduzione della pressione sanguigna e in casi singoli shock
anafilattico). In pazienti con leucemia, l'insieme degli effetti
collaterali è generalmente similare, sebbene ci sia un aumento sia
nella frequenza che nella gravità, particolarmente di stomatiti e
mucositi.
Solo raramente sono state osservate modificazioni di alcuni
parametri di laboratorio, come per esempio aumento dei livelli degli
enzimi epatici (elevati livelli dell'aspartato aminotransferasi),
della bilirubinemia, della creatininemia e della azotemia
(occasionalmente è stata riferita una grave disfunzione epatica in
pazienti affetti da leucemia).
Disturbi cardiovascolari, che solo raramente sono stati di
rilevanza clinica, comprendono: riduzione asintomatica della frazione
di eiezione ventricolare sinistra, modificazioni del tracciato ECG ed
episodi di aritmia acuta, bradicardia sinusale, infarto del
miocardio, ipotensione, cardiomiopatia. Un precedente trattamento con
antracicline e/o radioterapia aumenta il rischio di disturbi
cardiovascolari.
È stata inoltre segnalata la comparsa di insufficienza cardiaca
congestizia in genere ben responsiva alla terapia con digitalici e/o
diuretici.
Nei pazienti con leucemia è stato osservato un aumento nella
frequenza di eventi cardiaci; il ruolo diretto di nome commerciale in
questi casi è difficile da attribuire dato che molti pazienti
avevano ricevuto in precedenza una terapia con antracicline e che il
decorso clinico nei pazienti leucemici è spesso complicato da
anemia, febbre, stipsi o associato all'infusione endovenosa di
liquidi.
Per via degli effetti immunosoppressivi possono verificarsi più
spesso infezioni del tratto urogenitale.
Il nome commercialepuò impartire alle urine una colorazione
blu-verdastra nelle prime 24 ore dopo la somministrazione; i pazienti
dovrebbero essere awertiti di questa eventualità.
Carcinoma della prostata refrattario alla terapia ormonale:
In uno studio randomizzato dove il farmaco è stato somministrato
a dosi scalari in funzione di un livello soglia di neutrofili
superiore a 1000/mm3 si è manifestata una neutropenia di grado 4
(ANC " 500/mm3) nel 54% dei pazienti trattati con nome commecrialein
combinazione a basse dosi di prednisone.
In un altro studio randomizzato si è avuta una neutropenia di
grado 4 nel 23% di pazienti trattati con nome commercialealla dose di
14 mg/m quadrato in combinazione con idrocortisone.
Febbre neutropenica/infezioni si sono verificate, nei due studi,
con un'incidenza pari rispettivamente all'11% e al 10%. Negli stessi
studi si è osservata piastrinemia inferiore a 50.000/mm3
rispettivamente nel 4% e nel 3% dei pazienti trattati. Un paziente
trattato con mitoxantrone+idrocortisone è deceduto a causa di
emorragia intracranica conseguente ad un episodio traumatico (caduta
a terra).
4.9 Sovradosaggio.
Non si conosce uno specifico antidoto del Nome commerciale
Potrebbero verificarsi episodi di tossicità ematologica,
gastro-enterica, epatica o renale a seconda del dosaggio
somministrato e delle condizioni fisiche del paziente.
In caso di sovradosaggio il paziente deve essere attentamente
controllato e sottoposto a trattamento sintomatico e di supporto.
Sono stati riportati diversi casi di sovradosaggio accidentale.
La somministrazione di singole overdosi comprese tra 140 e 180 mg/m
quadrato per bolus è risultata fatale in quattro pazienti a seguito
della comparsa di grave leucopenia con infezione. La persistenza di
ipoplasia midollare per lunghi periodi di tempo può richiedere
supporto ematologico e terapia antimicrobica. Sebbene il farmaco non
sia stato oggetto di studio nei pazienti con insufficienza renale
grave, è improbabile che l'effetto terapeutico o la tossicità del
nome commercialesia mitigata dalla dialisi peritoneale o dalla
emodialisi, a causa dell'elevato legame tissutale del mitoxantrone.
In casi singoli sono stati segnalati sintomi cardiaci acuti in
caso di sovradosaggio.
Stravaso.
Il mitoxantrone è classificato "irritante". Deve essere prestata
attenzione durante la somministrazione per evitare lo stravaso nel
sito di infusione ed evitare il contatto di nome commerciale con la
cute, le mucose o gli occhi. Se si fosse verificato qualsiasi sintomo
o segno di stravaso, compresi bruciore, dolore, prurito, eritema,
gonfiore, colorazione biuastra o ulcerazione, l'iniezione o
l'infusione deve essere immediatamente sospesa e ricominciata in
un'altra vena sopra la precedente o nell'altro braccio.
Durante la somministrazione endovenosa dinome commerciale, lo
stravaso si può verificare senza essere accompagnato da una
sensazione di dolore pungente o di bruciore anche se il sangue ha un
buon ritorno nell'aspirazione dell'ago di infusione. Se è noto o si
sospetta che Io stravaso si è verificato, è raccomandato che sull
area dello stravaso vengano poste a intermittenza borse del ghiaccio
e che l'estremità interessata venga tenuta sollevata. Data la natura
progressiva delle reazioni di stravaso, l'area di infusione deve
essere frequentemente esaminata ed una consultazione chirurgica deve
essere effettuata precocemente se si presenta qualsiasi segno di
reazione locale. Il sito di stravaso deve esere attentamente
monitorato per segni di necrosi e/o flebite che possono richiedere
ulteriore attenzione da parte del medico.
In caso di stravaso ce il rischio di infiammazione locale o
necrosi. Inoltre, specialmente in pazienti sensibili può insorgere
dolore.
Se si verifica stravaso l'infusione deve essere immediatamente
interrotta e la fleboclisi deve essere disconnessa; la cannula va
lasciata in situ. Deve essere aspirato il quantitativo più grande
possibile di liquido contemporaneamente all'irrigazione con cloruro
di sodio allo 0,9% dell'area di stravaso. Dopo aver rimosso la
cannula, dovrebbero essere somministrati ev, tramite una nuova
cannula posizionata in una zona lontana dallo stravaso, 100 mg di
idrocortisone ed altri 10 mg di idrocortisone dovrebbero essere
iniettati sottocute in 6-8 punti intorno al sito di stravaso. Dopo
questo il trattamento può essere continuato con idrocortisone topico
conservato in frigorifero e in maniera sintomatica.
5. Proprietà farmacologiche
5.1 Proprietà farmacodinamiche.
Il meccanismo d'azione delnome commerciale, sebbene non sia
ancora del tutto noto, è da rapportare alla sua capacità di
interagire col DNA. Il nome commerciale esercita una azione
citotossica su colture di cellule umane sia in fase proliferativa che
in fase non proliferativa; il farmaco può essere quindi attivo su
cellule neoplastiche sia a rapida che a lenta crescita.
Il mitoxantrone bicloroidrato è un antracenedione sintetico.
Il mitoxantrone è un efficace inibitore della sintesi del DNA e
RNA e causa aberrazioni nucleari e "scattering" cromosomico.
Determina un blocco del ciclo cellulare in fase G2 insieme ad un
aumento del RNA cellulare e poliploidia.
L'esatto meccanismo d'azione del mitoxantrone in caso di sclerosi
multipla non è completamente noto.
Il mitoxantrone è un forte immunosoppressore non selettivo.
Determina una riduzione della produzione delle citochine specifiche
dell'infiammazione da parte delle cellule CD4, una riduzione nella
produzione di anticorpi da parte delle cellule B e ad una riduzione
della distruzione di mielina da parte dei macrofagi.
5.2 Farmacocinetica.
Studi di farmacocinetica condotti sull'uomo con nome commercila e
somministrato per via endovenosa, hanno evidenziato una rapida
"clearance" plasmatica, una lunga emivita di eliminazione e
persistenti concentrazioni tissutali. 5-22 ore dopo l'iniezione di
mitoxantrone le concentrazioni tissutali sono più alte delle
concentrazioni plasmatiche. L'eliminazione è stata, nei primi cinque
giorni, pari al 20-32% della dose somministrata (6-11% con le urine,
13-25% con le feci); i due terzi sono stati escreti nelle prime 24
ore. Gli studi di farmacocinetica condotti sull'animale (ratto, cane
e scimmia) trattato con nome commercialemarcato, hanno evidenziato
una distribuzione rapida, estesa e dose-proporzionale nella maggior
parte dei tessuti.
Il nome commerciale non attraversa, in quantità apprezzabile, la
barriera ematoencefalica. Nel ratto gravido la placenta si comporta
da efficace barriera. Le concentrazioni plasmatiche diminuiscono
rapidamente durante le prime due ore e lentamente nei tempi
successivi.
Nell'animale la principale via di eliminazione della
radioattività dai tessuti è compresa tra 20 e 25 giorni in
confronto ad una emivita plasmatica di 12 giorni.
Rapporto siero/liquor.
Nell'animale il mitoxantrone attraversa la barriera
emato-encefalica solo in minime quantità Non si conosce il passaggio
del farmaco nel latte materno.
Legame proteico.
90%
Emivita biologica:
In molti pazienti l'eliminazione dal plasma può essere descritta
con un modello a 3 compartimenti con un lunga emivita terminale (T1/2
y) di circa 215 ore (circa 9 giorni).
Negli animali così come negli esseri umani l'eliminazione del
mitoxantrone avviene molto lentamente attraverso la via renale e
epatobiliare. Dopo la somministrazione di una singola di 12 mg/m
quadrato circa il 10,1% della dose viene escreta con le urine in 120
ore nell'essere umano; la parte maggiore durante le prime 24 ore.
6,5% viene identificato come mitoxartrone immodificato, il 3,6% come
metaboliti. La clearance renale è solo 5% della clearance plasmatica
totale.
Eliminazione in caso di alterazioni della funzionalità epatica
Per i pazienti affetti da insufficienza epatica (metastasi
epatiche o tumori del fegato) sono disponibili solo test limitati.
Può essere osservato una tendenza ad un prolungamento dell'emivita
di eliminazione.
In caso di lieve-moderata insufficienza epatica non sembra
necessario un adattamento del dosaggio. La modificazione del dosaggio
o il prolungamento dell'intervallo tra le somministrazioni deve
essere adattato alla risposta clinica e alla compatibilità
ematologica.
5.3 Dati preclinici di sicurezza.
DL5O (mg/Kg)
Topo e.v.M.11,3-F.9,7
Ratto e.v. M. 4,8 - F. 5,2
Cane e.v. 1,0
Scimmia e.v. 6,0
La singola dose letale ev più bassa nel cane è stata 0,5 mg di
mitoxantrone per kg di peso corporeo. La singola dose letale ev più
bassa nella scimmia è stata di 1 mg di mitoxantrone per kg di peso
corporeo.
Sono stati valutati, nel ratto, gli effetti di dosi giornaliere
e.v. di mitoxantrone
Sono stati valutati, nel cane e nella scimmia, gli effetti della
somministrazione ripetuta, in giorni consecutivi o con intermittenza,
di dosi giornaliere singole e.v. di mitoxantroneLo schema di
somministrazione con intermittenza si è dimostrato il più valido,
costituendo il miglior approccio onde minimizzare gli effetti
indesiderati e permettere la regressione di questi specialmente di
quelli associati alla inibizione midollare, considerata il principale
effetto tossico del mitoxantrone
Nel cane, dal punto di vista degli effetti tossici, la
somministrazione giornaliera e.v. per 3 giorni con periodo di riposo
di 9 giorni tra i cicli, si è rivelata migliore della
somministrazione giornaliera per 14 giorni consecutivi (dosi
cumulative più o meno equivalenti). In tutte le specie hanno
costituito segni evidenti di tossicità la gastroenteropatia e
l'inibizione della ematopoiesi (nel ratto anche il rene sembrava
essere un potenziale organo bersaglio). In nessuna delle tre specie
esaminate è stata rilevata cardiotossicità o cardiomiopatia tipiche
delle antracicline.
Tutte le specie animali studiate hanno tollerato dosi più basse
rispetto agli umani. Tossicità cronica e subcronica
Studi di tossicità cronica e subcronica sono stati condotti su
ratti, cani e scimmie:
Studi tossicità subcronica:
schemi di dosaggio intermittenti minimizzano gli effetti
tossici e permettono il loro rapido recupero. Questo riguarda in
particolar modo la mielosoppressione, che è l'effetto collaterale
principale. Nei ratti è stato possibile rilevare modificazioni
renali. Non sono state rilevate cardiotossicità o cardiomiopatie,
che sono caratteristiche delle antracicline.
Studi di tossicità cronica:
il dato più rilevante è stato una soppressione reversibile
dell'emopoiesi; in generale gli elementi della serie mieloide sono
stati colpiti maggiormente rispetto agli elementi della serie
eritroide.
Inoltre, è stato osservato, che con somministrazioni ripetute
ogni 21 giorni, per 10, 12 o 18 cicli di trattamento, nelle tre
specie animali non si è sviluppata la cardiomiopatia tipica delle
antracicline. Sono stati osservati i seguenti sintomi:
nei ratti: flusso di lacrime colorate, ridotto consumo di cibo,
riduzione nell'aumento di peso corporeo. Nei cani: ipersalivazione,
vomito, feci non formate, diarrea, atrofia testicolare.
Teratogenicita':
non è stato osservato alcun effetto teratogeno o
embriotossico. L'intensità della dose in questi studi è stata
selezionata per garantire solo la soprawivenza delle femmine.
Fertilita':
maschi e femmine di ratti della generazione F0 sono stati
trattati con 0.03 mg di mitoxantrone/kg di peso corporeo ev prima,
durante e dopo l'accoppiamento. La riproduttività delle generazioni
F0 e F1 non è stata modificata.
Sopravvivenza, sviluppo e comportamento delle generazioni F1 e
F2 non sono state modificate dalla somministrazione di mitoxantrone
alla generazione F0.
Mutagenicità e carcinogenicita':
diversi sistemi di test in vitro e in vivo hanno mostrato un
potenziale mutageno. Nel ratto, il nome commerciale ha dimostrato
un'attività mutagena sia in vitro che in vivo. Nella stessa specie
si è osservata una probabile correlazione tra la somministrazione
del farmaco e lo sviluppo di neoplasie maligne.
Durante test a lungo termine in ratti e topi non è stato
osservato alcun effetto cancerogeno, tuttavia, per via del meccanismo
d'azione c'è il sospetto di un potenziale carinogenico.
6. Informazioni farmaceutiche
6.2 Incompatibilità.
È consigliabile non miscelare il nome commerciale in liquidi
d'infusione contenenti altri farmaci.
L'eparina non deve essere aggiunta a soluzioni contenenti
mitoxantrone, perchè può formarsi un precipitato.