Serie Generale n. 256 del 2-11-2017
DECRETI, DELIBERE E ORDINANZE MINISTERIALI
MINISTERO DELLA SALUTE
MINISTERO DELLA SALUTE
DECRETO 7 settembre 2017
Disciplina dell'uso terapeutico di medicinale sottoposto a sperimentazione clinica. (17A07305) (GU Serie Generale n.256 del 02-11-2017)

IL MINISTRO DELLA SALUTE

Visto il decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219, recante
«Attuazione della direttiva 2001/83/CE (e successive direttive di
modifica) relative ad un codice comunitario concernente i medicinali
per uso umano, nonchè la direttiva 2003/94/CE», e successive
modificazioni, e, in particolare, l'art. 158, comma 10, che prevede
che con decreto del Ministro della salute, da adottarsi entro
centoventi giorni dalla data di entrata in vigore del presente
decreto, tenuto conto anche delle linee guida EMEA per l'uso
compassionevole dei medicinali, sono stabiliti i criteri e le
modalità per l'uso di medicinali privi di AIC in Italia, incluso
l'utilizzo al di fuori del riassunto delle caratteristiche del
prodotto autorizzato nel paese di provenienza e l'uso compassionevole
di medicinali non ancora registrati. Fino alla data di entrata in
vigore del predetto decreto ministeriale, resta in vigore il decreto
ministeriale 8 maggio 2003, pubblicato nella Gazzetta Ufficiale della
Repubblica italiana n. 173 del 28 luglio 2003;
Visto il decreto del Ministro della sanità 11 febbraio 1997,
recante «Modalità di importazione di specialità medicinali
registrate all'estero», pubblicato nella Gazzetta Ufficiale 27 marzo
1997, n. 72, e successive modificazioni;
Visto il decreto del Ministro della sanità 15 luglio 1997, recante
«Recepimento delle linee guida dell'UE di Buona pratica clinica per
l'esecuzione delle sperimentazioni cliniche dei medicinali»,
pubblicato nella Gazzetta Ufficiale 18 agosto 1997 n. 191,
supplemento ordinario n. 162;
Visto il decreto-legge 17 febbraio 1998, n. 23, recante
«Disposizioni urgenti in materia di sperimentazioni cliniche in campo
oncologico e altre misure in materia sanitaria», convertito, con
modificazioni, dalla legge 8 aprile 1998, n. 94;
Visto il regolamento (CE) n. 141/2000 del Parlamento europeo e del
Consiglio del 16 dicembre 1999, concernente i medicinali orfani;
Visto il decreto del Ministro della salute 18 maggio 2001, n. 279,
recante «Regolamento di istituzione della rete nazionale delle
malattie rare e di esenzione dalla partecipazione al costo delle
relative prestazioni sanitarie, ai sensi dell'art. 5, comma 1 lettera
b) del decreto legislativo 29 aprile 1998, n. 124», pubblicato nella
Gazzetta Ufficiale 12 luglio 2001 n. 160, supplemento ordinario n.
180/L;
Visto il decreto del Ministro della salute 8 maggio 2003, recante
«Uso terapeutico di medicinale sottoposto a sperimentazione clinica»,
pubblicato nella Gazzetta Ufficiale 28 luglio 2003, n. 173;
Visto il decreto legislativo 24 giugno 2003, n. 211, recante
«Attuazione della direttiva 2001/20/CE relativa all'applicazione
della buona pratica clinica nell'esecuzione delle sperimentazioni
cliniche di medicinali per uso clinico», e, in particolare, l'art.
13, e successive modificazioni;
Visto il regolamento (CE) n. 726/2004 del Parlamento europeo e del
Consiglio del 31 marzo 2004, che istituisce procedure comunitarie per
l'autorizzazione e la sorveglianza dei medicinali per uso umano e
veterinario, e che istituisce l'Agenzia europea per i medicinali, e,
in particolare, l'art. 83;
Viste le linee guida EMA «Guideline on compassionate use of
medicinal products, pursuant to article 83 of Regulation (EC) N.
72612004» (doc. ref: EMEA/27170/2006), adottate per facilitare e
accrescere nei pazienti l'accesso ai programmi di uso compassionevole
nell'Unione europea, oltre che aumentare la trasparenza in termini di
trattamenti disponibili, e favorire un comune approccio riguardante
le condizioni d'uso, di distribuzione e la popolazione target per
l'uso compassionevole di medicinali non ancora autorizzati;
Visto il regolamento (CE) n. 507/2006 della Commissione del 29
marzo 2006, relativo all'autorizzazione all'immissione in commercio
condizionata dei medicinali per uso umano che rientrano nel campo di
applicazione del regolamento (CE) n. 726/2004 del Parlamento europeo
e del Consiglio;
Vista la legge 27 dicembre 2006, n. 296, recante «Disposizioni per
la formazione del bilancio annuale e pluriennale dello Stato (legge
finanziaria 2007)» e, in particolare, l'art. 1, comma 796, lettera
z), che impedisce il ricorso a un medicinale di cui non è
autorizzato il commercio («off-label») a carico del Servizio
sanitario nazionale con carattere diffuso e sistematico;
Visto il decreto legislativo 6 novembre 2007, n. 200, recante
«Attuazione della direttiva 2005/28/CE recante principi e linee guida
dettagliate per la buona pratica clinica relativa ai medicinali in
fase di sperimentazione a uso umano, nonchè requisiti per
l'autorizzazione alla fabbricazione o importazione di tali
medicinali» e, in particolare, il capo III;
Visto il regolamento (CE) n. 1394/2007 del Parlamento europeo e del
Consiglio del 13 novembre 2007 sui medicinali per terapie avanzate
recante modifica della direttiva 2001 /83/CE e del regolamento CE n.
726/2004;
Visto il decreto-legge 13 settembre 2012, n. 158, convertito, con
modificazioni, dalla legge 8 novembre 2012, n. 189, recante
«Disposizioni urgenti per promuovere lo sviluppo del Paese mediante
un più alto livello di tutela della salute» e, in particolare,
l'art. 12, comma 5;
Visto il decreto del Ministero della salute 8 febbraio 2013,
recante «Criteri per la composizione e il funzionamento dei comitati
etici», pubblicato nella Gazzetta Ufficiale 24 aprile 2013, n. 96;
Visto il decreto del Ministro della salute 16 gennaio 2015, recante
«Disposizioni in materia di medicinali per terapie avanzate preparati
su base non ripetitiva», pubblicato nella Gazzetta Ufficiale 9 marzo
2015 n. 56;
Visto il decreto del Ministro della salute 30 aprile 2015, recante
«Procedure operative e soluzioni tecniche per un'efficace azione di
farmacovigilanza adottate ai sensi del comma 344 dell'art. 1 della
legge 24 dicembre 2012, n. 228 (legge di stabilità 2013)»,
pubblicato nella Gazzetta Ufficiale 23 giugno 2015 n. 143;
Visto il decreto del Presidente del Consiglio dei ministri del 12
gennaio 2017 recante «Definizione e aggiornamento dei livelli
essenziali di assistenza, di cui all'art. 1, comma 7, del decreto
legislativo 30 dicembre 1992, n. 502», pubblicato nella Gazzetta
Ufficiale n. 65 del 18 marzo 2017, supplemento ordinario n. 15;
Considerato che vengono anche proposti protocolli definiti
«expanded access», ossia «protocolli di accesso allargato», i quali
seguono tuttavia la logica degli studi clinici interventistici, onde
assicurare al paziente l'accesso a terapie farmacologiche
sperimentali, quando non esista valida alternativa terapeutica;
Considerata l'opportunità di adottare procedure che garantiscano
al paziente l'accesso rapido a terapie farmacologiche sperimentali e
di fornire indicazioni relative all'uso dei medicinali sottoposti a
sperimentazione clinica;
Considerato che per le malattie rare e i tumori rari è opportuno
tenere in debita considerazione la difficoltà di condurre studi
adeguatamente potenziati secondo le metodologie convenzionali;
Considerate le opportunità offerte dal progresso scientifico, con
particolare riguardo alla comprensione dei meccanismi genetici e
molecolari coinvolti nella patogenesi di malattie rare e tumori rari
ed alla conseguente possibilità di intervento attraverso opportune
terapie farmacologiche;
Considerata la necessità di garantire che i pazienti con malattie
rare o tumori rari siano trattati in centri clinici che garantiscano
adeguatezza dei percorsi diagnostici e terapeutici;
Considerato che il Gruppo tecnico di lavoro sui tumori rari,
istituito presso il Ministero della salute con decreto del 14
febbraio 2013, ha concluso il proprio mandato individuando, tra gli
obiettivi strategici, quello di rivedere i requisiti relativi alle
evidenze scientifiche necessarie e sufficienti ad accedere all'uso
compassionevole per i tumori rari;
Considerato che il sopra citato Gruppo tecnico di lavoro, in base
agli obiettivi ad esso assegnati, ha indicato criteri e metodi per la
classificazione nosologica dei tumori rari;
Ritenuto, pertanto, di adottare il decreto di cui all'art. 158,
comma 10, del citato decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219,
stabilendo i criteri e le modalità per l'uso compassionevole di
medicinali non ancora registrati;

Decreta:

Art. 1

1. Ai fini del presente decreto si intende per:
a) uso terapeutico di medicinale sottoposto a sperimentazione
clinica (uso c.d. compassionevole): la fornitura a titolo gratuito da
parte dell'Azienda farmaceutica di:
1) medicinali non ancora autorizzati, sottoposti a sperimentazione
clinica e prodotti in stabilimenti farmaceutici o importati secondo
le modalità autorizzative e i requisiti previsti dalla normativa
vigente;
2) medicinali provvisti dell'autorizzazione all'immissione in
commercio, ai sensi dell'art. 6, commi 1 e 2, del decreto legislativo
24 aprile 2006, n. 219 per indicazioni diverse da quelle autorizzate;
3) medicinali autorizzati ma non ancora disponibili sul territorio
nazionale;
b) malattie rare: malattia la cui prevalenza, intesa come il numero
di casi presenti su una data popolazione, non superi la soglia di
cinque casi su diecimila persone, e sia inclusa in una delle seguenti
liste di riferimento: lista EMA (collegata ai pareri espressi dal
Comitato medicinali orfani - COMP); lista del Centro nazionale
malattie rare dell'Istituto superiore sanità;
c) tumori rari: tumori con incidenza inferiore a 6/100,000/anno;
d) azienda farmaceutica: azienda produttrice del medicinale,
ovvero titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio;
e) programma di uso terapeutico (anche detto «expanded access
program»): impiego di medicinali nell'ambito dell'uso compassionevole
in più pazienti, sulla base di un protocollo clinico definito e
identico per tutti i pazienti;
f) uso terapeutico nominale: impiego di medicinali nell'ambito
dell'uso compassionevole su base nominale per un singolo paziente, in
base alle evidenze scientifiche e non nell'ambito di un protocollo
clinico definito;
g) medicinale di terapia avanzata: si intende uno qualsiasi dei
seguenti medicinali ad uso umano:
1) medicinali di terapia genica, quali definiti nella parte IV
dell'allegato I della direttiva 2001/83/CE;
2) medicinali di terapia cellulare somatica, quali definiti nella
parte IV dell'allegato I della direttiva 2001/83/CE;
3) prodotti di ingegneria tessutale quali definiti nell'art. 2 del
regolamento 1394/2007CE;
h) USMAF-SASN: Uffici di sanità marittima, aerea e di frontiera
e dei servizi territoriali di assistenza sanitaria al personale
navigante del Ministero della salute;
i) reazione avversa: la reazione nociva e non voluta conseguente
non solo all'uso autorizzato di un medicinale alle normali condizioni
di impiego ma anche agli errori terapeutici e agli usi non conformi
alle indicazioni contenute nell'autorizzazione all'immissione in
commercio, incluso l'uso improprio e l'abuso del medicinale.

Art. 2

1. L'uso dei medicinali di cui all'art. 1 è richiesto dai soggetti
di cui all'art. 3, comma 1, all'azienda farmaceutica per il
trattamento di pazienti affetti da patologie gravi, malattie rare,
tumori rari o in condizioni di malattia che li pongano in pericolo di
vita, per i quali non siano disponibili valide alternative
terapeutiche o che non possano essere inclusi in una sperimentazione
clinica o, ai fini della continuità terapeutica, per pazienti già
trattati con beneficio clinico nell'ambito di una sperimentazione
clinica conclusa.
2. I medicinali di cui all'art. 1, comma 1, lettera a), devono:
a) essere già oggetto, nella medesima specifica indicazione
terapeutica, di studi clinici sperimentali, in corso o conclusi, di
fase terza o, in casi particolari di condizioni di malattia che
pongano il paziente in pericolo di vita, di studi clinici già
conclusi di fase seconda;
b) avere dati disponibili sulle sperimentazioni di cui alla
lettera a) che siano sufficienti per formulare un favorevole giudizio
sull'efficacia e la tollerabilità del medicinale richiesto;
c) essere provvisti di Certificazione di produzione secondo le
norme di buona fabbricazione (GMP).
3. In caso di malattie rare o tumori rari, per i medicinali di cui
all'art. 1 devono essere disponibili studi clinici sperimentali
almeno di fase I, già conclusi e che abbiano documentato l'attività
e la sicurezza del medicinale, ad una determinata dose e schedula di
somministrazione, in indicazioni anche diverse da quella per la quale
si richiede l'uso compassionevole. In tal caso la possibilità di
ottenere un beneficio clinico dal medicinale deve essere
ragionevolmente fondata in base al meccanismo d'azione ed agli
effetti farmacodinamici del medicinale.

Art. 3

1. La richiesta di cui all'art. 2, comma 1, è presentata:
a) dal medico per il singolo paziente non trattato nell'ambito di
studi clinici, per uso nominale o nell'ambito di programmi di uso
terapeutico;
b) da più medici operanti in diversi centri o da gruppi
collaborativi multicentrici;
c) dal medico o da gruppi collaborativi per pazienti che hanno
partecipato a una sperimentazione clinica che ha dimostrato un
profilo di tollerabilità, sicurezza ed efficacia tali da configurare
un'indicazione di continuità terapeutica, anche a conclusione della
sperimentazione clinica.
2. In caso di malattie rare e tumori rari, la richiesta di
medicinali, per i quali sono disponibili solo studi clinici
sperimentali di fase I, è presentata dal medico che dirige il centro
clinico individuato dalla regione per il trattamento delle malattie
rare o il centro clinico appartenente alla Rete nazionale dei tumori
rari. Le disposizioni di cui al presente comma non si applicano ai
medicinali di terapia avanzata, per i quali trova applicazione il
decreto del Ministro della salute 16 gennaio 2015, recante
«Disposizioni in materia di medicinali per terapie avanzate preparati
su base non ripetitiva», citato in premessa.

Art. 4

1. La richiesta per l'impiego di medicinali di cui all'art. 1 deve
essere previamente sottoposta, da uno dei medici di cui all'art. 3,
alla valutazione del competente Comitato etico, corredata dai
seguenti documenti:
a) motivazione clinica della richiesta;
b) schema posologico e modalità di somministrazione di cui è
stata dimostrata sicurezza e attività nelle sperimentazioni cliniche
sulle quali si fonda la richiesta;
c) grado di comparabilità dei pazienti inclusi nelle
sperimentazioni cliniche e di coloro per i quali è formulata la
richiesta o, per le sole malattie e tumori rari, la sussistenza
almeno di un comune meccanismo d'azione che renda prevedibile un
beneficio clinico sulla base delle evidenze disponibili per il
medicinale;
d) dati pertinenti relativi alla sicurezza, alla tollerabilità e
all'efficacia;
e) modello di informazione al paziente;
f) dichiarazione di disponibilità dell'azienda produttrice alla
fornitura gratuita del medicinale;
g) modalità di raccolta dati;
h) dichiarazione di assunzione di responsabilità al trattamento
secondo protocollo da parte del medico richiedente.
2. Il Comitato etico, valutata la richiesta, può operare anche
mediante procedura di urgenza.
3. Il Comitato etico trasmette digitalmente all'Agenzia italiana
dei farmaco (AIFA) il proprio parere, corredato dalla relativa
documentazione, entro tre giorni dall'adozione del parere stesso, per
attività di monitoraggio sui diversi usi nominali e programmi di uso
compassionevole attivati sul territorio.
4. L'AIFA, ove ne ravvisi la necessità per la tutela della salute
pubblica, può intervenire in modo restrittivo e sospendere o vietare
l'impiego del medicinale di cui al presente decreto.
5. Le modalità di trasmissione del parere e della documentazione
di cui al comma 3 sono indicate dall'AIFA con determina, pubblicata
sul proprio sito istituzionale.
6. L'Usmaf Sasn territorialmente competente consente l'ingresso del
medicinale dall'estero, dietro presentazione di apposita istanza
corredata da una copia del favorevole parere reso dal Comitato etico,
secondo le modalità previste dal decreto del Ministro della sanità
11 febbraio 1997, recante «Modalità di importazione di specialità
medicinali registrate all'estero», citato in premessa.

Art. 5

1. Le aziende farmaceutiche che intendono attivare programmi di uso
compassionevole in Italia informano preventivamente l'AIFA sulla data
di attivazione nonchè di chiusura del programma, indicando il
medicinale che intendono mettere a disposizione in forma gratuita ai
sensi del presente decreto e dichiarando il periodo di presumibile
disponibilità alla fornitura gratuita del medicinale, fatte salve
situazioni regolatorie o di sicurezza che possono provocarne una
precoce interruzione d'ufficio, tenuto conto di quanto previsto
dall'art. 83, comma 8, del regolamento n. 726/2004. La comunicazione
di chiusura del programma di uso compassionevole deve essere
inoltrata all'AIFA almeno trenta giorni prima della data di chiusura.

Art. 6

1. I dati relativi all'uso del medicinale, di cui al presente
decreto, non sostituiscono i dati necessari per la procedura di
autorizzazione all'immissione in commercio, ai sensi del decreto
legislativo 24 aprile 2006, n. 219 e della normativa comunitaria, ma
possono essere utilizzati come dati a supporto della suddetta
procedura.

Art. 7

1. Ai medicinali per uso compassionevole di cui al presente decreto
si applica quanto previsto dal decreto del Ministro della salute 30
aprile 2015, recante «Procedure operative e soluzioni tecniche per
un'efficace azione di farmacovigilanza adottate ai sensi del comma
344 dell'art. 1 della legge 24 dicembre 2012, n. 228 (legge di
stabilità 2013)», citato in premessa.
2. I medici e gli altri operatori sanitari, nell'ambito della
propria attività, sono tenuti a segnalare al responsabile di
farmacovigilanza della struttura sanitaria di appartenenza del
segnalatore stesso o direttamente alla Rete nazionale di
farmacovigilanza attraverso il portale web dell'AIFA e al Comitato
etico competente, le sospette reazioni avverse, specificando che si
tratta di un medicinale utilizzato ai sensi del presente decreto; la
segnalazione deve essere inviata entro due giorni e, per i medicinali
di origine biologica non oltre le trentasei ore, in modo completo e
secondo le modalità pubblicate sul sito istituzionale dell'AIFA.
Successivamente sarà cura del responsabile di farmacovigilanza della
struttura sanitaria di appartenenza del segnalatore notificare la
segnalazione all'AIFA e dell'Azienda che ha fornito il medicinale
utilizzato ai sensi del presente decreto. secondo la modalità e le
tempistiche previste dal decreto del Ministro della salute 30 aprile
2015 citato in premessa.
3. L'azienda che ha fornito il medicinale è tenuta a gestire le
segnalazioni di cui al comma 1 secondo le modalità previste dal
decreto del Ministro della salute 30 aprile 2015 citato in premessa e
a informare il Comitato etico competente.

Art. 8

1. Il presente decreto entra in vigore il trentesimo giorno
successivo alla sua pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della
Repubblica italiana.
2. Il decreto del Ministro della salute 8 maggio 2003, citato in
premessa, è abrogato a decorrere dalla data di entrata in vigore del
presente decreto.
3. Il decreto del Ministro della salute 8 maggio 2003, citato in
premessa, continua ad applicarsi alle procedure in corso alla data di
entrata in vigore del presente decreto.
Il presente decreto sarà sottoposto al visto del competente organo
di controllo e sarà pubblicato nella Gazzetta Ufficiale della
Repubblica italiana.
Roma, 7 settembre 2017

Il Ministro: Lorenzin

Registrato alla Corte dei conti il 27 settembre 2017
Ufficio controllo atti MIUR, MIBAC, Min. salute e Min. lavoro e
politiche sociali, reg.ne prev. n. 2053