Serie Generale n. 281 del 1-12-2016
DECRETI E DELIBERE DI ALTRE AUTORITA'
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
DETERMINA 25 novembre 2016
Istituzione della nota Aifa n. 95. (Determina n. 1466/2016). (16A08334) (GU Serie Generale n.281 del 01-12-2016)

IL DIRETTORE GENERALE

Visti gli articoli 8 e 9 del decreto legislativo 30 luglio 1999, n.
300;
Visto l'art. 48 del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269,
recante «Disposizioni urgenti per favorire lo sviluppo e per la
correzione dell'andamento dei conti pubblici», convertito, con
modificazioni, nella legge 24 novembre 2003, n. 326, che ha istituito
l'Agenzia italiana del farmaco;
Visto il decreto 20 settembre 2004, n. 245, del Ministro della
salute, di concerto con i Ministri della funzione pubblica e
dell'economia e delle finanze: «Regolamento recante norme
sull'organizzazione ed il funzionamento dell'Agenzia italiana del
farmaco, a norma dell'art. 48, comma 13, del decreto-legge 30
settembre 2003, n. 269, convertito, con modificazioni, dalla legge 24
novembre 2003, n. 326», così come modificato dal decreto 29 marzo
2012, n. 53, del Ministro della salute, di concerto con i Ministri
per la pubblica amministrazione e la semplificazione e dell'economia
e delle finanze: «Modifica al regolamento e funzionamento
dell'Agenzia italiana del farmaco (AIFA), in attuazione dell'art. 17,
comma 10, del decreto-legge 6 luglio 2011, n. 98, convertito, con
modificazioni, dalla legge 15 luglio 2011, n. 111»;
Visti il regolamento di organizzazione, del funzionamento e
dell'ordinamento del personale e la nuova dotazione organica,
definitivamente adottati dal consiglio di amministrazione dell'AIFA,
rispettivamente, con deliberazione 8 aprile 2016, n. 12, e con
deliberazione 3 febbraio 2016, n. 6, approvate ai sensi dell'art. 22
del decreto 20 settembre 2004, n. 245, del Ministro della salute di
concerto con il Ministro della funzione pubblica e il Ministro
dell'economia e delle finanze, della cui pubblicazione sul proprio
sito istituzionale è stato dato avviso nella Gazzetta Ufficiale
della Repubblica italiana - Serie generale - n. 140 del 17 giugno
2016;
Visto il decreto legislativo 30 marzo 2001, n. 165, recante «Norme
generali sull'ordinamento del lavoro alle dipendenze delle
amministrazioni pubbliche» e successive modificazioni ed
integrazioni;
Vista la legge 15 luglio 2002, n. 145, recante «Disposizioni per il
riordino della dirigenza statale e per favorire lo scambio di
esperienze e l'interazione tra pubblico e privato»;
Visto il decreto del Ministro della salute del 17 novembre 2016,
vistato ai sensi dell'art. 5, comma 2, del decreto legislativo n.
123/2011 dall'Ufficio centrale del bilancio presso il Ministero della
salute in data 18 novembre 2016, al n. 1347, con cui è stato
nominato direttore generale dell'Agenzia italiana del farmaco il
prof. Mario Melazzini;
Vista la legge 24 dicembre 1993, n. 537, concernente «Interventi
correttivi di finanza pubblica» con particolare riferimento all'art.
8;
Visto il provvedimento 30 dicembre 1993 del Ministero della sanità
- Commissione unica del farmaco, pubblicato nel supplemento ordinario
alla Gazzetta Ufficiale n. 306 del 31 dicembre 1993, recante
riclassificazione dei medicinali ai sensi dell'art. 8, comma 10,
della legge n. 537/1993;
Visto l'art. 1, comma 4, del decreto-legge 20 giugno 1996, n. 323,
convertito, con modificazioni, in legge 8 agosto 1996, n. 425, che
stabilisce che la prescrizione dei medicinali rimborsabili dal
Servizio sanitario nazionale (S.S.N.) sia conforme alle condizioni e
limitazioni previste dai provvedimenti della Commissione unica del
farmaco;
Visto l'art. 70, comma 2, della legge 23 dicembre 1998, n. 448,
recante «Misure per la razionalizzazione e il contenimento della
spesa farmaceutica»;
Visto l'art. 15-decies del decreto legislativo 19 giugno 1999, n.
229, recante «Obbligo di appropriatezza»;
Visto il decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219, pubblicato
nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana n. 142 del 21
giugno 2006, concernente l'attuazione della direttiva 2001/83/CE (e
successive direttive di modifica) relativa ad un codice comunitario
concernenti i medicinali per uso umano nonchè della direttiva
2003/94/CE;
Vista la legge 22 dicembre 2008, n. 203: «Disposizioni per la
formazione del bilancio annuale e pluriennale dello Stato» (legge
finanziaria 2009);
Visto il decreto del 22 dicembre 2000 «Revisione delle "note"
riportate nel provvedimento 30 dicembre 1993 di riclassificazione dei
medicinali e successive modificazioni», pubblicato nel supplemento
ordinario della Gazzetta Ufficiale n. 7 del 10 gennaio 2001,
integrato e modificato con il successivo decreto 8 giugno 2001
pubblicato nella Gazzetta Ufficiale n. 179 del 3 agosto 2001;
Vista la deliberazione CIPE del 1° febbraio 2001, n. 3;
Vista la determinazione 29 ottobre 2004 «Note AIFA 2004 (revisione
delle note CUF)», pubblicata nel supplemento ordinario alla Gazzetta
Ufficiale n. 259 del 4 novembre 2004 e successive modificazioni;
Vista la determinazione 4 gennaio 2007: «Note AIFA 2006-2007 per
l'uso appropriato dei farmaci», pubblicata nel supplemento ordinario
alla Gazzetta Ufficiale - Serie generale - n. 7 del 10 gennaio 2007;
Visto il parere espresso dalla Commissione consultiva
tecnico-scientifica (CTS) dell'AIFA nella seduta del 12-14 settembre
2016;
Ritenuto di dover provvedere alla istituzione di una nota AIFA,
contraddistinta con il numero 95, relativa alla prescrizione a carico
del S.S.N. dei farmaci topici per la cheratosi attinica;

Determina:

Art. 1

È istituita la nota AIFA n. 95 riportata nell'allegato 1, che è
parte integrante della presente determinazione.

Art. 2

La presente determinazione ha effetto dal giorno successivo alla
sua pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana.
Roma, 25 novembre 2016

Il direttore generale: Melazzini

Allegato

Parte di provvedimento in formato grafico

Premessa.
Le cheratosi attiniche (AK) si presentano clinicamente come
piccole macchie, papule o placche desquamanti ed eritematose in aree
di cute foto-danneggiata.
Le lesioni possono essere uniche e ben definite o multiple. Le
aree foto esposte (viso, dorso delle mani, tronco, e soprattutto
cuoio capelluto dei soggetti calvi) sono le più interessate.
L'incidenza è in aumento in relazione sia all'allungamento della
vita sia alle abitudini che portano a una maggiore esposizione
solare.
La diagnosi è in genere clinica e raramente viene eseguito un
esame istologico. Gli studi sulla prevalenza riportano dati non
omogenei con una variabilità tra 1,4% e 59%, dovuta in parte alle
differenze relative alle aree geografiche e alle popolazioni in
studio, e in parte alle differenti modalità di valutazione e di
conta delle lesioni. Le AK sono considerate forme iniziali di
carcinomi squamo-cellulari (SCC), espressione di un processo di
carcinogenesi in più fasi.
Le lesioni se non trattate possono rimanere stabili per un certo
periodo, e in una percentuale che varia dallo 0,5% al 20% progredire
verso un SCC, o, in casi sporadici, regredire.
Non esistono criteri certi che consentano di identificare le
lesioni che avranno maggiore probabilità di progredire verso un SCC.
Nei soggetti con lesioni multiple l'incidenza di SCC è
significativamente aumentata (da otto a undici volte più frequente
nei soggetti con più di dieci lesioni). L'esame istologico di
lesioni clinicamente diagnosticate come cheratosi attinica può
evidenziare un SCC in circa il 10-15% dei casi. Sebbene il rischio di
evoluzione verso un SCC sia relativamente basso per ogni singola
manifestazione di AK, gli studi istologici dimostrano che il 60-80%
dei SCC origina da una AK. Di conseguenza il trattamento precoce
della cheratosi attinica è considerato importante dalla letteratura
dermatologica.
Le lesioni derivano dall'accumulo dei danni indotti dagli UV
(infiammazione, alterazioni del ciclo cellulare, mutagenesi,
alterazioni della capacità di riparo del DNA, immuno-soppressione
locale) e insorgono su aree foto-danneggiate, concetto definito come
«campo di cancerizzazione» (field cancerization), cioè di un'area di
epidermide caratterizzata dalla presenza di lesioni pre neoplastiche
dovute a unità clonali di cellule con alterazioni geniche, indotte
dall'esposizione a carcinogeni.
La definizione del campo di cancerizzazione ha stimolato lo
sviluppo di terapie mediche per la cheratosi attinica basate sul
trattamento sia delle aree lesionali sia di quelle peri lesionali
apparentemente sane, con l'obbiettivo di eliminare la lesione e di
arrestare la progressione del processo di cancerizzazione e prevenire
possibili recidive.
I trattamenti disponibili.
«Diclofenac» 3% in ialuronato di sodio.
(Applicazione: due volte al giorno per 60-90 giorni) - Il
«Diclofenac» è un inibitore non specifico della ciclo-ossigenasi 2
(COX2). L'over-espressione della COX2, riscontrata nei carcinomi
cutanei, è indice della reazione infiammatoria indotta dalla cronica
esposizione agli UV e porta alla generazione di metaboliti dell'acido
arachidonico capaci di alterare il ciclo cellulare .
Una metanalisi di tre studi verso placebo mostra che la
risoluzione completa delle lesioni si osserva in circa il 40% dei
casi, esattamente nel 30% dei pazienti trattati per tre mesi e nel
40% dei trattati per sei mesi in un'analisi per protocol. I risultati
positivi raddoppiano se si considerano anche le risposte parziali.
Non sono riportate differenze nella risposta in relazione all'area
trattata. Gli studi comparativi presenti in letteratura sono condotti
versus terapia fotodinamica (MAL PDT) e 5% 5-FU. In ambedue gli studi
il Diclofenac/HA è risultato meno efficace anche se meglio
tollerato.
Eventi avversi.
La tollerabilità è buona anche dopo trattamento di aree ampie e
gli effetti collaterali sono lievi e principalmente legati a una
modica irritazione nel sito di applicazione. Sono descritti rari casi
di dermatiti da contatto o di fotodermatiti. L'uso dovrebbe essere
escluso in pazienti con sensibilità ai FANS ed effettuato sotto
costante sorveglianza nei pazienti con storia di sanguinamento
gastrointestinale.
«Imiquimod» 3,75%.
(Applicazione: giornaliera per due settimane, seguite da due
settimane di sospensione e poi da altre due di trattamento) -
L'«Imiquimod» è un attivatore dei Toll Like Receptor 7 e 8 (TLR-7 e
TLR-8) presenti sulle cellule presentanti l'antigene, sui
cheratinociti, sui macrofagi e sui monociti. La stimolazione dei TLR
porta alla produzione di citochine infiammatorie, tra le quali
l'interferon y che stimolano l'immunità innata inducendo una
attività antitumorale. La molecola inoltre è in grado di inibire la
neo-angiogenesi e di indurre l'apoptosi di cellule tumorali.
I due studi registrativi, con analogo disegno, condotti su 479
pazienti immunocompetenti con cheratosi attinica del volto o del
cuoio capelluto calvo in cui «Imiquimod» al 3,75% si è confrontato
con placebo hanno dimostrato, dopo otto settimane dal termine del
trattamento, la risoluzione completa di tutte le lesioni nel 35,6%
dei pazienti. Se si considera come efficacia anche la risoluzione di
lesioni che si rendano evidenti durante il trattamento (Lmax) il
numero assoluto di lesioni completamente risolte nell'area trattata
aumenta in modo rilevante.
Eventi avversi.
È possibile la comparsa di reazioni infiammatorie la cui
intensità è dipendente dalla reattività del soggetto e dall'area
trattata. Le reazioni indotte da «Imiquimod» al 3,75%, sono di minore
entità rispetto a quelle causate da«Imiquimod» al 5%. Gli effetti
collaterali sistemici, quali la sintomatologia influenzale, sono
molto rari.
«Ingenolo mebutato».
(Applicazione: la confezione, a seconda della sede di utilizzo
presenta una diversa concentrazione - viso e cuoio capelluto: 150
mcg/g, tronco ed estremita': 500 mcg/g . Il contenuto di ogni tubo è
sufficiente per una superficie massima di 25 cm²; la somministrazione
è di tre giorni sul viso e cuoio capelluto e due giorni sul tronco e
sulle estremita'). - L'«Ingenolo mebutato» è un macrolide diterpene
estratto dal lattice della Euphorbia Peplus. Il meccanismo di azione
è basato su una citotossicità diretta, seguita da una reazione
infiammatoria con infiltrato di neutrofili che contribuisce
all'eliminazione di cellule neoplastiche residue. L'effetto
citotossico è causato dalla necrosi delle cellule per una
alterazione delle membrana cellulare e allo swelling mitocondriale.
Nei quattro studi registrativi (pubblicati in un unico articolo)
sono stati complessivamente studiati 547 pazienti con lesioni al
volto o al capo e 458 con lesioni al tronco o agli arti, trattati con
«Ingenolo mebutato» rispettivamente alla concentrazione dello 0,015%
e dello 0,05% o con placebo. Due mesi dopo la fine del trattamento
una risoluzione completa si è osservata nel 42% delle lesioni del
viso e cuoio capelluto e nel 34% delle lesioni delle estremità e del
tronco; tale risultato permaneva in circa il 90% delle lesioni a
distanza di un anno. Un ulteriore studio riporta la risoluzione
completa a otto settimane del 61% delle lesioni e a un anno, dopo il
ritrattamento delle lesioni residue, una risoluzione complessiva del
50%.
Uno studio recentemente pubblicato ha confrontato due strategie
di applicazione del farmaco, trattamento contemporaneo o sequenziale,
in 199 pazienti con lesioni di cheratosi attinica (AK) non
ipercheratosiche su due aree separate (volto/cuoio capelluto e
tronco/estremita') ciascuna con una superficie di 25 cm². Non sono
emerse differenze statisticamente significative in termini di
tollerabilità tra trattamento simultaneo e sequenziale:
rispettivamente 11,8 e 10,6 punti sulla scala LRS per il trattamento
di viso/cuoio capelluto e 9,1 e 8,8 per le lesioni di
tronco/estremità. Anche l'efficacia è risultata pressochè
sovrapponibile: la percentuale di pazienti in cui si è ottenuta la
guarigione completa delle lesioni alla settimana 8 è stata del 52,7%
nei gruppo col trattamento simultaneo e del 46,9% con il trattamento
sequenziale.
Eventi avversi.
Il più comune evento avverso è la comparsa di un notevole
eritema con desquamazione che può evolvere in vescicole, bolle e
pustole con erosioni, ulcerazioni e croste. I sintomi scompaiono
generalmente senza bisogno di terapia specifica in 2-4 settimane
senza lasciare esiti cicatriziali. L'uso clinico ha recentemente
portato EMA alla modifica della scheda tecnica con l'aggiunta di due
eventi avversi classificati come rari e cioe': la comparsa di una
alterata pigmentazione della cute (ipo o iperpigmentazione) che può
permanere anche a un anno e la comparsa di angioedema. Si segnala
inoltre il rischio di congiuntivite e ustioni corneali in seguito al
contatto accidentale di ingenolo mebutato con gli occhi.
Raccomandazioni delle principali linee guida.
Le linee guida dell'International League of Dermatological
Societies e dell'European Dermatological Forum nell'aggiornamento del
2015 ribadiscono la necessità del trattamento delle cheratosi
attiniche per la prevenzione delle insorgenza del SCC e identificano
in almeno sei il numero di lesioni per le quali è fortemente
raccomandato il trattamento farmacologico, mentre, per un numero
inferiore di lesioni, il trattamento di scelta è la crioterapia. Le
linee guida non esplicitano alcun criterio di scelta fra un farmaco e
l'altro.
Per quanto riguarda i singoli trattamenti farmacologici topici,
poichè tutti questi farmaci hanno dimostrato la loro efficacia in
studi di confronto vs placebo e solo molto marginalmente in confronti
diretti, la individuazione del loro posto in terapia rimane incerta.
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