Serie Generale n. 188 del 14-8-2007
DECRETI E DELIBERE DI ALTRE AUTORITA'
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
DETERMINAZIONE 6 agosto 2007
Rettifica della determinazione 21 giugno 2007, relativa alla individuazione degli impieghi di medicinali per terapia cellulare somatica considerati clinicamente e scientificamente consolidati. (GU Serie Generale n.188 del 14-08-2007)

IL DIRETTORE GENERALE

Visti gli articoli 8 e 9 del decreto legislativo 30 luglio 1999, n.
300;
Visto l'art. 48 del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269,
convertito in legge 24 novembre 2003, n. 326, che istituisce
l'Agenzia italiana del farmaco (AIFA);
Visto il decreto del Ministro della salute di concerto con i
Ministri della funzione pubblica e dell'economia e finanze 20
settembre 2004, n. 245, recante norme sull'organizzazione ed il
funzionamento dell'Agenzia italiana del farmaco ai sensi del comma 13
dell'art. 48 succitato;
Visto il decreto del Ministro della salute del 30 aprile 2004,
registrato in data 17 giugno 2004 al n. 1154 del Registro visti
semplici dell'Ufficio centrale del bilancio presso il Ministero della
salute, con cui è stato nominato il dott. Nello Martini in qualità
di direttore generale dell'Agenzia italiana del farmaco;
Visto il decreto legislativo 24 giugno 2003, n. 211, di attuazione
della direttiva 2001/20/CE relativa all'applicazione della buona
pratica clinica nell'esecuzione delle sperimentazioni cliniche di
medicinali per uso umano;
Visto il decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219, di attuazione
della direttiva 2001/83/CE (e successive direttive di modifica)
relativa ad un codice comunitario concernente i medicinali per uso
umano, nonchè di attuazione della direttiva 2003/94/CE, che
stabilisce i principi e le linee direttrici delle buone prassi di
fabbricazione relative ai medicinali per uso umano in fase di
sperimentazione;
Visto il decreto 2 marzo 2004 del Ministro della salute di
istituzione di una banca dati per il monitoraggio della terapia
genica e la terapia cellulare somatica;
Visto il decreto 5 dicembre 2006 del Ministro della salute, sulla
utilizzazione di medicinali per terapia genica e per terapia
cellulare somatica al di fuori di sperimentazioni cliniche e norme
transitorie per la produzione di detti medicinali, e in particolare
l'art. 1, comma 3 che prevede che con provvedimento del direttore
generale dell'Agenzia italiana del farmaco (AIFA), da aggiornare
periodicamente, sentita la Commissione consultiva tecnico-scientifica
della medesima Agenzia, vengano elencati gli impieghi di medicinali
per terapia cellulare somatica considerati clinicamente e
scientificamente consolidati;
Vista la propria determinazione 21 giugno 2007 «Individuazione
degli impieghi di medicinali per terapia cellulare somatica
considerati clinicamente e scientificamente consolidati», pubblicata
nella Gazzetta Ufficiale n. 151 del 2 luglio 2007 e in particolare il
relativo allegato con il quale sono elencati detti impieghi,
conformemente alla proposta dell'Istituto superiore di sanità (ISS)
presentata alla Commissione consultiva tecnico scientifica (CTS)
dell'AIFA il 12 giugno 2007, e al parere favorevole della CTS del 12
giugno 2007;
Considerato che l'allegato 1 alla richiamata determinazione
dell'AIFA cita nomi commerciali di prodotti per terapia cellulare a
fini meramente esemplificativi e che tali citazioni potrebbero
erroneamente essere interpretate come forme di carattere
autorizzativo per i medesimi prodotti da parte dell'AIFA, con
potenziali conseguenze negative, tra l'altro sul piano regolatorio e
commerciale;
Ritenuto necessario eliminare tali cause di errore;
Determina:

Art. 1.
1. Ai sensi dell'art. 1, comma 3, del decreto del Ministro della
salute 5 dicembre 2006, citato in premessa, l'allegato 1 di cui alla
determinazione del direttore generale dell'AIFA del 21 giugno 2007,
pubblicata nella Gazzetta Ufficiale n. 151 del 2 luglio 2007, è
sostituito dall'allegato alla presente determinazione.
La presente determinazione ha effetto dal giorno della sua
pubblicazione in Gazzetta Ufficiale.
Roma, 6 agosto 2007
Il direttore generale: Martini

Allegato n. 1
LISTA DELLE TIPOLOGIE DI TERAPIA CELLULARE SOMATICA CONSOLIDATE
DA ALMENO DUE ANNI

Vi sono numerose applicazioni nella pratica clinica che prevedono
l'utilizzo di cellule somatiche viventi. In seguito alla mancanza del
riconoscimento come prodotto medicinale, molte di queste procedure
sono state sviluppate in assenza di studi preclinici e clinici
strutturati. Pertanto una lista di queste tipologie può essere
effettuata solo sulla base di pubblicazioni scientifiche e
dell'analisi dei prodotti correlati presenti sul mercato.
Le seguenti tipologie di prodotti per terapia cellulare somatica
sono presenti in letteratura da almeno due anni.
1.1. Pelle espansa in vitro.
La pelle è forse il tessuto in cui la terapia somatica cellulare
è più avanzata. Esistono vari prodotti registrati negli Stati Uniti
ed in corso di registrazione in Europa, oltre ad una serie di
applicazioni consolidate in ambito ospedaliero. Esempi di questi
tipologia di prodotti possono consistere in cheratinociti cresciuti
su un substrato biodegradabile, oppure di strutture comprendenti una
matrice biodegradabile, progenitori epiteliali, cheratinociti e
fibroblasti strutturati tridimensionalmente in un prodotto complesso.
L'approccio varia dal rimpiazzo con elementi cellulari autologhi
allogenici fino a rimpiazzi completamente acellulari.
Questi prodotti vengono derivati da espianti di cellule primarie
di origine sia autologa sia allogenica ed amplificati in vitro
mediante coltura in presenza di terreni di coltura complessi. Il
prodotto viene utilizzato per il trattamento temporaneo o permanente
delle ustioni estese, ove non sia possibile ricorrere alla pratica
dell'autografting, e delle ulcere croniche refrattarie ai trattamenti
meccanici (dressing).
1.2. Cartilagini artificiali per riparazioni articolari o per
ricostruzione dopo traumi.
Si tratta di una serie di applicazioni volte alla ricostruzione
della cartilagine articolare danneggiata da traumi fisici o di natura
eziologica. La cartilagine articolare ha un basso ricambio cellulare
e quindi una bassa capacità di ricostruzione autonoma. L'uso di
approcci chirurgici è la terapia corrente ma con risultati non
ricostitutivi dell'integrità funzionale dell'articolazione. La
ricostruzione mediante inserzione di condrociti autologhi inseriti in
una matrice biologica riassorbibile con capacità meccaniche simili a
quella della cartilagine nativa è uno degli esempi delle terapie che
appartengono a questa categoria.
Si tratta di preparazioni di condrociti espansi in vitro o di
cellule mesenchimali purificate, talvolta incluse in matrici, che
vengono utilizzate per la riparazione di danni articolari sia
mediante la semplice sostituzione del tessuto danneggiato sia
attraverso il differenziamento e il rimpiazzo in vivo del tessuto
desiderato (cellule mesenchimali).
L'origine dei condrociti utilizzati può essere da espianti di
tessuto cartilagineo amplificati in vitro o dalla differenziazione in
senso condrocitario di cellule staminali mesenchimali.
1.3. Prodotti antitumorali a base di cellule.
Le terapie antitumorali basate sulla riattivazione delle difese
naturali contro le cellule neoplastiche mira alla riattivazione delle
difese immunitarie. Uno degli approcci più seguiti si basa sulla
selezione ed attivazione in vitro di cloni linfocitari con capacità
citolitica specifica contro le cellule tumorali. Un gruppo
alternativo di procedure sono considerate di profilassi contro la
agenti infettivi normalmente presenti ma silenti, come CMV o EBV, nel
periodo di immunodeficienza seguente alle terapie chemioterapiche o
in presenza di trapianto di cellule staminali emopoietiche. Esempi di
questa tipologia di prodotti sono i seguenti:
linfociti espansi in vitro con funzione antitumorale. Si tratta
di cellule di linfocitaria di vario tipo che vengono selezionate per
la capacità di riconoscere antigeni tumore-associati. La
stimolazione può avvenire sia mediante antigeni purificati, peptidi
sintetici o mediante l'esposizione a cellule in grado di presentare
gli antigeni, come cellule dendritiche pulsate con lisati tumorali.
In alternativa, popolazioni di linfociti autologhi associati con la
massa tumorale sono stimolati in vitro con fattori di crescita allo
scopo di indurre il superamento dell'anergia indotte dalle cellule
tumorali stesse;
linfociti espansi per il ripristino della protezione contro
agenti infettivi noti. Si tratta di soluzioni di linfociti CD/CD8 con
attività citolitica (CTL) contro cellule infettate da agenti virali
noti come CMV, EBV etc. Questi agenti tendono a riapparire in
soggetti immunodeficienti in concomitanza con trattamenti
chemioterapici e trapianti di cellule staminali emopoietiche;
cellule dendritiche espanse per immunoterapie. In alternativa
alla selezione di cloni linfocitari, si effettua in vitro la
preparazione delle cellule che normalmente presentano gli antigeni
caricate (pulsate) con gli antigeni d'interesse. la popolazione viene
quindi iniettata in modo che raggiunga i linfonodi della zona
d'interesse e che funga da stimolo alla reazione linfocitaria in
vitro;
cellule emopoietiche espanse in vitro. Una delle cause di
morbidità delle procedure legate al trapianto di cellule staminali
emopoietiche è legata alla profonda citopenia nelle fasi
immediatamente successive al trapianto. In assenza di un rapido
attecchimento e quindi di una ricostituzione delle cellule preposte
alle difese immunitarie, il paziente rimane esposto ad infezioni non
facilmente controllabili. La somministrazione di cellule emopoietiche
espanse in vitro a partire dai loro progenitori permette di coprire
la fase di neutropenia in attesa del recupero da parte delle cellule
staminali trapiantate.
1.4. Prodotti per la rigenerazione dei tessuti ossei.
La terapia corrente in caso di traumi che comportano la perdita
di pezzi di osso di dimensioni rilevanti consiste nella applicazione
di ferri di sostegno in attesa della saldatura ossea. Tuttavia in
presenza di danni ossei rilevanti, la ricostruzione del tessuto può
non avvenire o essere carente per forma e resistenza. Per accelerare
la ricostruzione delle zone di osso perdute o rimosse si ricorre alla
somministrazione di osso liofilizzato inglobato in una matrice
biologica allo scopo di favorire l'attecchimento e la ricrescita del
tessuto osseo. Il passaggio successivo consiste nella applicazione al
substrato inorganico di cellule in grado di accelerare sia
l'angiogenesi che il riassorbimento e la rimodellazione del substrato
formando nuovo tessuto osseo. Esempi di questa tipologia di prodotti
sono i seguenti:
somministrazione di osso liofilizzato ricoperto di osteoblasti
autologhi coltivati in vitro ed inglobati in colla di fibrina, o in
altro gel biologico;
somministrazione di un substrato inorganico di dimensioni tali
da favorire l'attecchimento e la ricostruzione del tessuto osseo in
presenza di osteoblasti o dei loro progenitori.
1.5. Prodotti per la ricostruzione della cornea.
Nei casi in cui il danno alle cornee includa anche la zona che
contiene le cellule staminali epiteliali deputate al suo
mantenimento, il trapianto di cornea da donatore ha una prognosi
sfavorevole. In questi casi, una frazione residua contenente le
cellule staminali può essere amplificata in vitro e fornire la base
per un successivo trapianto. Esempi di questa tipologia sono i
seguenti prodotti:
tessuti contenenti staminali epiteliali per la ricostruzione
delle cornee.