Serie Generale n. 172 del 24-7-2002
DECRETI, DELIBERE E ORDINANZE MINISTERIALI
MINISTERO DELLA SALUTE
MINISTERO DELLA SALUTE
DECRETO 4 luglio 2002
Modifica degli stampati di specialita' medicinali contenenti buprenorfina cloridrato indicata nel trattamento del dolore acuto e cronico di intensita' medio-elevata di diversa origine e tipo. (GU Serie Generale n.172 del 24-07-2002)

IL DIRIGENTE GENERALE
del Dipartimento per la valutazione dei medicinali e la
farmacovigilanza - Ufficio di farmacovigilanza

Visto il decreto legislativo 3 febbraio 1993, n. 29, e successive
modificazioni ed integrazioni;
Visto il decreto del Presidente della Repubblica 7 dicembre 2000,
n. 435, concernente il regolamento recante norme di organizzazione
del Ministero della sanità;
Visto il decreto del Presidente della Repubblica 2 febbraio 1994,
n. 196, concernente il regolamento per il riordinamento del Ministero
della salute, come modificato dal decreto del Presidente della
Repubblica 1 agosto 1996, n. 518;
Visto il decreto ministeriale 27 dicembre 1996, n. 704, concernente
il regolamento recante norme sull'individuazione degli uffici
centrali e periferici di livello dirigenziale del Ministero della
salute;
Visto il decreto legislativo 9 maggio 1991, n. 178, e successive
modificazioni ed integrazioni;
Visto il decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 540, e successive
modificazioni ed integrazioni;
Sentito il parere della sottocommissione di farmacovigilanza del
19 marzo 2002 e del 4 giugno 2002, che dispone la modifica degli
stampati relativi ai medicinali contenenti buprenorfina come
principio attivo;
Sentito il parere della Commissione unica del farmaco reso nella
riunione del 19 marzo 2002 e del 2 luglio 2002, con il quale si
approvano le modifiche degli stampati relativi ai medicinali
contenenti come principio attivo buprenorfina;
Ritenuto a tutela della salute pubblica dover provvedere a
modificare gli stampati delle specialità a base di buprenorfina;
Decreta:
Art. 1.
1. È fatto obbligo a tutte le aziende titolari di autorizzazione
all'immissione in commercio di specialità medicinali, autorizzate
con procedura di autorizzazione di tipo nazionale, contenenti come
principio attivo buprenorfina cloridrato indicata nel trattamento del
dolore acuto e cronico di intensità medio-elevata di diversa origine
e tipo, di integrare gli stampati secondo quanto indicato
nell'allegato 1 che costituisce parte del presente decreto.
2. Le modifiche di cui al comma 1, che costituiscono parte del
decreto di autorizzazione rilasciato per ciascuna specialità
medicinale, dovranno essere apportate immediatamente per il riassunto
delle caratteristiche del prodotto; per il foglio illustrativo a
partire dal primo lotto prodotto successivamente alla data di
pubblicazione del presente decreto nella Gazzetta Ufficiale.
3. Gli stampati delle specialità medicinali contenenti come
principio attivo buprenorfina autorizzate con procedura nazionale
successivamente alla data di entrata in vigore del presente decreto,
dovranno riportare anche quanto indicato nell'allegato 1 del presente
decreto.
Il presente decreto entra in vigore il giorno successivo alla sua
pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana.
Roma, 4 luglio 2002
Il dirigente generale: Martini

Allegato 1

Riassunto delle caratteristiche del prodotto

4.3. Controindicazioni.
Ipersensibilità verso i componenti o altre sostanze strettamente
correlate dal punto di vista chimico, grave insufficienza
respiratoria, grave insufficienza epatica, grave insufficienza
renale; alcoolismo acuto o delirium tremens, trattamento
contemporaneo con anti-MAO; ipertensione endocranica. Bambini di età
inferiore ai 12 anni, allattamento, generalmente controindicato in
gravidanza (vedere 4.6. Gravidanza e allattamento).
4.4. Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso.
Poichè BUPRENORFINAC può causare occasionalmente depressione
respiratoria, è opportuno usare cautela quando si trattano pazienti
con disturbi respiratori e/o alterata funzionalità respiratoria.
L'associazione di buprenorfina soprattutto se a dosaggi elevati, con
benzodiazepine può potenziare la depressione di origine centrale con
conseguenze anche fatali.
Nel trattamento di pazienti ambulatoriali va tenuto presente che
la buprenorfina può causare sonnolenza e attenuazione della
vigilanza, per cui sono rischiose attività che richiedono
particolare attenzione, come la guida di autoveicoli, l'uso di
macchinari, ecc.
In pazienti con disfunzioni epatiche e renali il farmaco va usato
con prudenza. Un ridotto metabolismo epatico della buprenorfina in
presenza di danno epatico esteso, sembra infatti
condizionare maggiori effetti collaterali. Inoltre in pazienti che
hanno fatto uso di buprenorfina, specie a dosaggi elevati, sono stati
segnalati casi di alterazione della funzionalità epatica e casi di
necrosi epatica ed epatite con ittero che si sono risolti in genere
in modo favorevole. Quando si sospetta un evento epatico e la
causalità è sconosciuta, è necessaria una ulteriore valutazione.
Se si sospetta che la buprenorfina possa essere la causa della
necrosi epatica o dell'ittero, si deve sospendere la sua
somministrazione, con la rapidità consentita dalle condizioni del
paziente. Se si continua il trattamento farmacologico, si deve
monitorare attentamente la funzionalità epatica.
Sebbene a seguito dell'uso del prodotto non siano stati segnalati
casi di stipsi, in via prudenziale, nei soggetti con stipsi ostinata
il farmaco va usato con cautela. Come tutti gli analgesici oppioidi,
BUPRENORFINAC va somministrato con cautela ai pazienti che debbono
subire interventi chirurgici sulle vie biliari, potendosi verificare
spasmo dello sfintere di Oddi. In soggetti che fanno uso di
stupefacenti, data l'azione antagonista della buprenorfina, possono
manifestarsi sintomi d'astinenza. In considerazione della
caratteristica di analgesico agonista e antagonista, il rischio di
assuefazione è per BUPRENORFINAC estremamente modesto. Va comunque
posta attenzione nella prescrizione del preparato a pazienti con
instabilità emotiva e in quelli con precedenti di farmacodipendenza.
Tali pazienti vanno attentamente seguiti nelle terapie protratte
(malattie croniche), in cui peraltro, specie se il farmaco è
autosomministrato, il medico dovrebbe prendere le debite precauzioni
per evitare aumenti pericolosi delle dosi e della frequenza delle
somministrazioni, causati dalla tendenza del malato ad impiegare
l'analgesico per prevenire l'insorgenza del dolore.
Come in ogni farmacoterapia, nei trattamenti a lungo termine va
data la preferenza alla somministrazione orale (BUPRENORFINAC
compresse sublinguali).
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
4.5. Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.
Può risultare potenziata l'azione di analgesici, sedativi
centrali e farmaci che deprimono la respirazione, nonchè
dell'alcool. In particolare l'associazione di buprenorfina,
soprattutto se a dosaggi elevati, con benzodiazepine, anch'esse usate
ad alti dosaggi ed impropriamente, può potenziare la depressione
respiratoria di origine centrale, con conseguenze anche fatali;
perciò le dosi devono essere adattate individualmente ed il paziente
deve essere monitorato con attenzione.
Gli analgesici narcotici interagiscono anche con gli anti-MAO,
che ne inibirebbero il metabolismo in sede epatica. L'associazione
con altri psicofarmaci richiede particolare cautela e vigilanza da
parte del medico per evitare inattesi effetti indesiderati da
interazione. Uno studio di interazione tra buprenorfina e
ketoconazolo, ha evidenziato un aumento delle concentrazioni di
bruprenorfina e norbuprenorfina. I pazienti in trattamento con
buprenorfina devono essere attentamente monitorati. Potrebbe essere
infatti necessaria una riduzione della dose se farmaci inibitori del
CYP3A4 (ad esempio ketoconazolo, gestodene, TAO, gli inibitori delle
proteasi del virus HIV ritonavir, indinavir e saquinavir) sono
somministrati in concomitanza.
L'interazione di buprenorfina con induttori del CYP3A4 non è
stata studiata; tuttavia si raccomanda che i pazienti in terapia con
buprenorfina siano attentamente monitorati se trattati in
concomitanza con induttori enzimatici quali, ad esempio,
fenobarbital, carbamazepina, fenitoina e rifampicina.
4.6. Gravidanza ed allattamento.
Gravidanza.
Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità a livello della
funzione riproduttiva (v. sezione 5.3). Il potenziale rischio per
l'uomo non è noto.
Verso la fine della gravidanza, dosi elevate di buprenorfina
possono indurre depressione respiratoria nel neonato anche dopo un
periodo di somministrazione breve. La somministrazione prolungata di
buprenorfina durante gli ultimi tre mesi di gravidanza può provocare
sindrome da astinenza nel neonato. BUPRENORFINA è pertanto
controindicata durante la gravidanza.
Allattamento.
Come evidenziato negli studi sui ratti, la buprenorfina può
potenzialmente inibire la secrezione o la produzione di latte.
Inoltre, poichè la buprenorfina viene secreta nel latte materno,
l'uso di buprenorfina durante l'allattamento al seno è
controindicato.
4.7. Effetto sulla capacità di guidare e di usare macchinari.
Va tenuto presente che la buprenorfina può causare sonnolenza e
attenuazione della vigilanza, per cui sono rischiose attività che
richiedono particolare attenzione, come la guida di autoveicoli,
l'uso di macchinari, ecc.
4.8. Effetti indesiderati.
La comparsa di effetti indesiderati dipende dalla soglia di
tollerabilità del paziente, che è più elevata nei
tossicodipendenti che nella popolazione generale.
Gli effetti indesiderati osservati più frequentemente sono
riassunti nella seguente tabella:
Classe di sistema/organo
Disturbi del sistema nervoso centrale:
sedazione;
sonnolenza;
capogiri /vertigini;
nausea.
Disturbi dell'apparato gastrointestinale:
vomito.
Disturbi dell'apparato respiratorio:
depressione respiratoria.
Disturbi dell'apparato visivo:
miosi.
Disturbi dell'apparato cardio circolatorio:
ipotensione.
Disturbi dell'apparato in generale:
cefalea;
sudorazione.
Le seguenti reazioni avverse sono state segnalate con una
frequenza inferiore all'1% dei pazienti:
confusione, euforia, debolezza/affaticamento, secchezza delle
fauci, irritabilità, depressione, discorsi incoerenti, parestesia,
ipertensione, tachicardia, bradicardia, costipazione, dispnea,
cianosi, prurito, diplopia, anomalie visive, ritenzione urinaria,
tinnito, congiuntivite, blocco di Wenckebac, psicosi.
Altri effetti osservati raramente includono:
allucinazioni, spersonalizzazione, coma, dispepsia, apnea,
eruzione cutanea, tremori, pallore, perdita di appetito,
disforia/irrequietezza, diarrea, orticaria, convulsioni/mancanza di
coordinazione muscolare, svenimento e insonnia.
Inoltre in pazienti che hanno fatto uso di buprenorfina, specie a
dosaggi elevati, sono stati segnalati rari casi di alterazione della
funzionalità epatica, che si sono risolti in genere in modo
favorevole. Sono stati riportati casi di: necrosi epatica ed epatite
(vedere 4.4. Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso) e
depressione respiratoria (vedere 4.4. Speciali avvertenze e
precauzioni per l'uso e 4.5. Interazioni con altri medicinali e altre
forme di interazione).
Nei pazienti che presentano una tossicodipendenza marcata, la
somministrazione iniziale di buprenorfina può produrre un effetto di
astinenza simile a quello associato a naloxone.
4.9. Sovradosaggio.
La buprenorfina sembra possedere un ampio margine di sicurezza, a
causa delle sue proprietà di agonista/antagonista oppiaceo parziale.
Sintomi:
in linea di principio, in caso di sovradosaggio della
buprenorfina, ci si deve attendere sintomi simili a quelli di altri
oppioidi ad azione centrale. Questi comprendono: depressione
respiratoria, sedazione, sonnolenza, nausea, vomito, collasso
cardiovascolare, miosi marcata.
Il principale sintomo che richiede intervento è la depressione
respiratoria che potrebbe evolvere fino all'arresto respiratorio con
il rischio di morte.
L'altro sintomo che potrebbe essere pericoloso è il vomito, di
cui si deve prevenire l'aspirazione.
Trattamento:
nel caso di un sovradosaggio accidentale il paziente deve
essere monitorato attentamente prestando particolare attenzione allo
status respiratorio e cardiaco e devono essere usate misure di
supporto adeguate.
Utilizzare le misure di emergenza generali, compreso il
trasferimento del paziente in unità di rianimazione. In particolare
si proceda al trattamento sintomatico della depressione respiratoria,
garantendo la pervietà delle vie aeree e un'adeguata ventilazione e
al trattamento sintomatico di un eventuale collasso cardiovascolare.
È consigliato l'uso di un antagonista degli oppioidi (naloxone)
tenendo presente che l'efficacia potrebbe essere modesta rispetto a
quella esercitata nei confronti di altri agonisti degli oppioidi, per
la maggiore affinità recettoriale della buprenorfina.
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE.
5.1. Proprietà farmacodinamiche.
Principio attivo di BUPRENORFINAC è la buprenorfina cloridrato,
analgesico centrale di recente sintesi, con caratteristiche di
agonista-antagonista parziale. BUPRENORFINAC rappresenta un farmaco
originale, dotato di elevato potere analgesico, durata d'azione
prolungata e basso rischio di creare dipendenza. Il farmaco si
presenta pertanto come valida alternativa alla morfina e ad altri
analgesici oppioidi nel trattamento dei dolori acuti e cronici di
diverso tipo ed eziologia e di intensità medio-elevata.
La comparsa dell'effetto analgesico si evidenzia 10-15 minuti
dalla somministrazione per via endovenosa, mentre per via
intramuscolare o sublinguale l'azione compare dopo circa 20 minuti.
L'effetto si protrae per circa 6-8 ore.
La via sublinguale è di elezione nella terapia di dolori
cronici.
I risultati ottenuti in numerosi studi clinici testimoniano la
buona tollerabilità di BUPRENORFINAC alle dosi consigliate ed il suo
ampio margine terapeutico.
5.2 Proprietà farmacocinetiche.
La buprenorfina viene rapidamente assorbita sia dopo
somministrazione orale che parenterale.
Il picco plasmatico viene raggiunto dopo circa 6 minuti per
somministrazione intramuscolare e circa 2 ore dopo somministrazione
orale (sublinguale).
Il periodo di emivita t ø varia da 1 a 3 ore dopo
somministrazione intramuscolare o endovenosa.
L'eliminazione avviene prevalentemente per via fecale come
buprenorfina immodificata sia dopo somministrazione orale che
parenterale.
Studi in vitro con proteine plasmatiche umane hanno evidenziato
un elevato legame proteico (circa il 96%), specie a frazioni alfa e
betaglobuliniche.
5.3 Dati preclinici di sicurezza - Tossicità acuta (DL50).
topo (M) e.v. 24 mg/kg; (F) 29 mg/kg; topo (M) i.p. 135 mg/kg;
(F) 110 mg/kg; topo i.m &gt; 600 mg/kg; topo s.c. &gt; 600 mg/kg; topo (M)
os 260 mg/kg; ratto (M) e.v. 38 mg/kg; ratto (M) i.p. 197 mg/kg; (F)
207 mg/kg; ratto (M) os &gt; 600 mg/kg; ratto (F) s.c. &gt; 600 mg/kg.
DLM: coniglio e.v. 75 mg/kg.
Tossicità per somministrazione prolungata:
ratto W i.m., 6 mesi; babbuino oliva, 6 mesi - 5 mg/kg/die;
nessun effetto tossico segnalato correlabile al farmaco.
Teratogenesi:
ratto SD i.m. e s.c.; coniglio DB i.m. e s.c.;
nessun effetto teratogeno o fetotossico riscontrato fino alla
dose di 5 mg/kg/die;
Attività mutagena: assente sia in vitro che in vivo.