Serie Generale n. 298 del 20-12-2013
SUPPLEMENTI ORDINARI
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
COMUNICATO
Modifica dell'autorizzazione all'immissione in commercio del medicinale per uso umano «Isoptin» (13A10221) (GU Serie Generale n.298 del 20-12-2013 - Suppl. Ordinario n. 85)

Estratto determinazione V &amp; A 2102 del 9 dicembre 2013

Titolare AIC: ABBOTT S.R.L. con sede legale e domicilio fiscale
in S.R. 148 PONTINA KM 52 SNC
- CAMPOVERDE DI APRILIA, 04011 - LATINA codice fiscale
00076670595
Medicinale: ISOPTIN
Variazione AIC: B.II.b.5.b Modifica delle prove in corso di
fabbricazione o dei limiti applicati durante la fabbricazione del
prodotto finito Aggiunta di nuove prove e di nuovi limiti
B.II.d.1.a Modifica dei parametri di specifica e/o dei limiti del
prodotto finito Rafforzamento dei limiti delle specifiche
B.II.d.1.c Modifica dei parametri di specifica e/o dei limiti del
prodotto finito Aggiunta di un nuovo parametro di specifica alla
specifica con il corrispondente metodo di prova
B.II.d.1.d Modifica dei parametri di specifica e/o dei limiti del
prodotto finito Soppressione di un parametro di specifica non
significativo
B.II.d.2.a Modifica della procedura di prova del prodotto finito
Modifiche minori di una procedura di prova approvata
B.II.d.2.d Modifica della procedura di prova del prodotto finito
Altre modifiche di una procedura di prova
B.II.a.3.b.2 Modifiche nella composizione (eccipienti) del
prodotto finito Altri eccipienti Modifiche qualitative o quantitative
di uno o più eccipienti suscettibili di avere un impatto
significativo sulla sicurezza, sulla qualità o sull'efficacia del
medicinale
B.II.b.4.a Modifica della dimensione del lotto (comprese le
categorie di dimensione del lotto) del prodotto finito Sino a 10
volte superiore alla dimensione attuale approvata del lotto
B.II.b.3 Modifica nel procedimento di fabbricazione del prodotto
finito : altra variazione
B.II.d.1 Modifica dei parametri di specifica e/o dei limiti del
prodotto finito :altra variazione
B.II.b.5.e Modifica delle prove in corso di fabbricazione o dei
limiti applicati durante la fabbricazione del prodotto finito
Estensione dei limiti IPC approvati, tale da avere un effetto
significativo sulla qualità globale del prodotto finito
L'autorizzazione all'immissione in commercio è modificata come
di seguito indicata: Sono autorizzate le modifiche di seguito
riportate:
Modifica della composizione quali-quantitativa del prodotto
finito:
da
Una compressa contiene
Nucleo compressa
Verapamil HCl
Cellulosa microcristallina1
Sodio alginato
Povidone K
Magnesio stearato
Acqua purificata² q.b.
Etanolo³ q.b.
Rivestimento
Acqua purificata³
Silicone antischiuma emulsione4
Opadry OY-S-6929 Pink5
1 La quantità di cellulosa microcristallina dipende dal
processo impiegato
² Rimosso durante la produzione fino ad un livello che soddisfa
l'IPC per il granulato lubrificato
³ Rimosso durante la produzione; possono essere usati etanolo con
chetone o etanolo anidro.
4 Aggiunto, se necessario.
5 Opadry è una miscela di sostanze (id rossi
propilmetilcellulosa, ferro ossido rosso E172, ferro ossido giallo
E172, macrogol 8000, talco, titanio diossido).
a
Nucleo compressa
Verapamil HCl
Cellulosa microcristallina
Sodio alginato
Povidone (Mr= 45.000, K value 30) Magnesio stearato
Acqua purificata
Massa totale del nucleo
Rivestimento
Id rossi propilmetilcellulosa (substitution type 2910, viscosità
3 mPa per s)
Macrogols 400
Macrogols 6000
Quinoline yellow and Indigo carmine, Aluminium lacquer E 104 + E
132 (Green Lake, E104/E132) Cera montana glicolata
Talco
Titanio diossido E171
Massa totale del rivestimento
Massa totale della compressa a rilascio prolungato
Gli eccipienti idrossipropilmetilcellulosa, macrogols tipo 400,
macrogols tipo 6000, talco sono controllati in conformità alle
relative monografie della corrente edizione della Farmacopea Europea.
Il titanio diossido E171 è controllato in conformità alla
relativa monografia della corrente edizione della Farmacopea Europea
ed alle Direttive 78/25/CE e 95/45/CE.
Le specifiche degli eccipienti Quinoline yellow and Indigo
carmine, Aluminium lacquer E 104 + E 132 (Green Lake, E104/E132) e
Cera montana glicolata sono le seguenti:
Cera montana glicolata: RMS.R.3556601; DAB (German Pharmacopoeia)
Green Lake, E104/E 132: RMS.R.11412.01; Direttive 78/25/CE e 95/45/CE
Contestualmente si autorizza la modifica della dimensione dei
lotti del prodotto finito da 840000 compresse ad 1000000 compresse
(pari a 741 kg di bulk).
Contestualmente si autorizza la seguente modifica del processo di
produzione del prodotto finito:
da
A. Granulazione
1. Miscelazione a secco del verapamil HCl, sodio alginato, parte
della cellulosa microcristallina e povidone in un "high shear
granulator".
Granulazione ad umido
2. Aggiungere acqua al granulatore, miscelare e successivamente
aggiungere etanolo. Miscelare
3. Asciugare il granulato in un essiccatore a letto fluido fino a
quando il controllo in corso di fabbricazione (IPC) relativo al peso
non viene soddisfatto.
4. Il granulato secco viene fatto passare attraverso un setaccio
con maglie da 1.2 - 1.5 mm.
Compattazione
1. Aggiungere acqua al granulatore. Miscelare
2. Compattare e granulare la miscela umida.
3. Il granulato è fatto passare attraverso un setaccio con
maglie da 1.2 - 1.5 mm.
4. Immettere in un "tumble blender" il granulato, la rimanente
quantità di cellulosa microcristallina e il magnesio stearato.
5. Miscelare per almeno 5 minuti. Verificare il contenuto d'acqua
come IPC.
6. Conservare in adeguati contenitori.
B. Compressione
1. Comprimere il granulato lubrificato in compresse in una
macchina comprimitrice rotante.
2. Eseguire gli IPC relativi a peso, durezza e spessore.
3. Conservare in adeguati contenitori.
C. Fabbricazione del rivestimento liquido
1. Aggiungere la quantità di acqua richiesta al tank per la
fabbricazione del rivestimento liquido e miscelare.
2. Aggiungere Opadry® e miscelare. Ridurre la schiuma, se
necessario, aggiungendo il silicone antischiuma emulsione.
D. Rivestimento
1. Rivestire le compresse con il liquido precedentemente
preparato utilizzando un "perforated pan coater".
2. Conservare in adeguati contenitori.
a
A. Granulazione
1. Pesare i materiali di partenza.
2. IPC: verifica della registrazione della pesata, della
denominazione della sostanza e del numero di controllo.
3. Miscelare insieme il verapamil HCl, la cellulosa
microcristallina, il sodio alginato, il povidone e il magnesio
stearato.
4. Granulare i materiali riportati al punto 3 con acqua
purificata ed etanolo anidro.
5. Setacciare il granulato umido ottenuto nello step 4.
6. Essiccare il granulato setacciato ad una temperatura di 70 -
90°C; il peso alla fine del processo di essiccamento deve essere
compreso tra 707.5 e 712.5 kg.
7. Eseguire i controlli in corso di fabbricazioni relativi al
peso del granulato o, alternativamente, alla perdita
all'essiccamento.
8. La fase di granulazione è eseguita in sub-lotti. Gli step da
1 a 7 sono eseguiti per ciascun sub-lotto di granulazione.
9. I granuli essiccati ottenuti nello step 6 e le rimanenti
quantità di cellulosa microcristallina e magnesio stearato sono
setacciati attraverso maglie da 1.2 mm.
10. Miscelazione finale degli ingredienti setacciati nello step
9.
11. Eseguire gli IPC relativi a peso del granulato e perdita
all'essiccamento.
B. Compressione
1. Comprimere la miscela finale in compresse di dimensioni 6.5 x
18.5 mm, di forma oblunga con curvatura, con scanalatura e 2 loghi su
un lato e scanalatura sull'altro lato.
2. Campionare per l'esecuzione degli IPC.
C. Rivestimento
1. La sospensione per il film di rivestimento è preparata
aggiungendo gli eccipienti all'acqua purificata o alternativamente un
pre-mix delle singole sostanze può essere utilizzato per preparare
la soluzione di rivestimento.
2. Rivestire le compresse ad una temperatura compresa tra 50 e
70°C.
3. Le compresse rivestite con film devono pesare circa 742 mg.
4. Lucidare le compresse rivestite con montan glycol wax.
5. Campionare per l'esecuzione degli IPC.
6. Campionare per i controlli di qualità.
7. La fase di rivestimento è eseguita in sub-lotti. Gli step da
1 a 6 sono eseguiti per ciascun sub-lotto.
8. Confezionare.
9. Campionare il prodotto finito per i controlli di qualità.
Si autorizzano inoltre le seguenti modifiche agli IPC:
1) Aggiunta del controllo "peso dei materiali di partenza"
durante la granulazione consistente nella verifica del peso, del nome
della sostanza e del numero di controllo.
2) Aggiunta del controllo "perdita all'essiccamento" per
monitorare l'essiccamento finale dei granuli durante la fase di
granulazione da impiegare alternativamente al controllo "peso del
granulato". Il test avviene mediante bilancia IR (30 min., 105°C); il
limite di accettabilità è "7-10%".
3) Modifica dei limiti di accettabilità relativamente al
controllo "peso del granulato" per monitorare l'essiccamento finale
dei granuli durante la fase di granulazione: da "149.1 ± 2.5 kg
(basato su sub-lotti)" si passa a "707.5 - 712.5 kg".
4) Aggiunta del controllo "peso del granulato" durante la fase di
granulazione ed in particolare da applicare sulla miscela finale. Il
limite di accettabilità è "715 - 724.5 kg".
5) Allargamento dei limiti di accettabilità per il controllo
"perdita all'essiccamento" durante la fase di granulazione ed in
particolare da applicare sulla miscela finale. Il limite di
accettabilità passa da "5.5 - 8%" a "7 - 10%".
6) Aggiunta del controllo "Uniformità di massa" durante la fase
di compressione. Il test ed i limiti di accettabilità soddisfano i
requisiti della corrente edizione della Farmacopea Europea.
7) Allargamento dei limiti di accettabilità del controllo
"spessore delle compresse" durante la fase di compressione: da "5.8 -
6.3 mm" si passa a "5.6 - 6.3 mm (range tipico: "5.7 - 6.1 mm").
8) Aggiunta del controllo "durezza assiale delle compresse"
durante la fase di compressione: il limite di accettabilità è "NLT
15N (valore tipico NLT 20N)".
9) Aggiunta del controllo "massa media" durante la fase di
rivestimento: il limite di accettabilità è "peso teorico ±10%".
10) Aggiunta del controllo "durezza longitudinale della compressa
rivestita con film" durante la fase di rivestimento: il limite di
accettabilità è "NLT 150N".
11) Aggiunta del controllo "aspetto delle compresse rivestite con
film" durante la fase di rivestimento: il limite di accettabilità è
"verdognolo".
12) Aggiunta del controllo "spessore delle compresse rivestite
con film" durante la fase di rivestimento: il limite di
accettabilità è "5.7 - 6.4 mm (range tipico: 5.7 - 6.1 mm)".
13) Aggiunta del controllo "diametro delle compresse rivestite
con film" durante la fase di rivestimento: il limite di
accettabilità è "fino a 6.9 mm di diametro e fino a 18.9 mm di
lunghezza".
Contestualmente si autorizzano le seguenti modifiche delle
specifiche del prodotto finito:
1) Modifica dei limiti di accettabilità del parametro di prova
"aspetto" al rilascio ed al termine del periodo di validità del
prodotto finito:
Aspetto al Rilascio
da
Descrizione della forma farmaceutica: compresse rivestite con
film
Colore: rosa rossastro
Forma: oblunga
Stampe: scanalatura e triangolo KNOLL su di un lato e scanalatura
sull'altro lato
a
Descrizione: compresse verde chiaro, oblunghe (con curvatura)
rivestite con film Stampe: scanalatura e 2 loghi (triangolari) su di
un lato e scanalatura sull'altro lato Diametro: 6.5 - 6.9 mm
Spessore: 5.7 - 6.4 mm
Lunghezza: 18.5 - 18.9 mm
Aspetto al termine del periodo di validità
da
Descrizione della forma farmaceutica: compresse rivestite con
film Colore: rosa rossastro
Forma: oblunga
Stampe: scanalatura e triangolo KNOLL su di un lato e scanalatura
sull'altro lato
a
Descrizione: compresse verde chiaro, oblunghe (con curvatura)
rivestite con film Stampe: scanalatura e 2 loghi (triangolari) su di
un lato e scanalatura sull'altro lato
2) Aggiunta del metodo UV per l'identificazione del verapamil
cloridrato al rilascio del prodotto finito. (RTM.P-000159A)
3) Aggiunta del metodo IR per l'identificazione del verapamil
cloridrato al rilascio del prodotto finito. (RTM.P-000159A)
4) Aggiunta del test di reazione chimica per l'identificazione
degli ioni cloruro al rilascio del prodotto finito. (RTM.P-000159A)
5) Aggiunta del test di identificazione mediante reazione
colorimetrica del colorante Green Lake al rilascio del prodotto
finito. (RTM.P-000161A)
6) Aggiunta test di identificazione mediante reazione chimica del
titanio diossido E171 al rilascio del prodotto finito.
(RTM.P-000161A)
7) Aggiunta del parametro di prova "Sostanze correlate singole e
totali" al rilascio ed al termine del periodo di validità del
prodotto finito. I limiti di accettabilità ad entrambi i timepoints
sono i seguenti:
Sostanze correlate
Impurezze individuali²: NMT 0.3%
Impurezze totali²: NMT 0.5%
1 Testato su base non routinaria.
² Al rilascio il test viene eseguito su base non routinaria con
una frequenza di almeno due batch/anno.
8) Eliminazione del parametro di prova "Impurezze (TLC): nessuna
rilevabile" dalle specifiche del prodotto finito.
9) Aggiunta del parametro di prova "Contaminazione microbica" al
rilascio ed al termine del periodo di validità del prodotto finito.
I limiti di accettabilità ad entrambi i timepoints sono i seguenti:
Contaminazione microbica
TAMC²: NMT 10³ CFU/g
TYMC²: NMT 10² CFU/g
E. Coli² : assente/g
² Al rilascio il test viene eseguito su base non routinaria con
una frequenza di almeno due batch/anno.
10) Aggiunta del parametro di prova "Durezza assiale delle
compresse" al rilascio ed al termine del periodo di validità del
prodotto finito. Al rilascio il range di accettabilità è "20 - 80N
testato su almeno 10 compresse", mentre al termine del periodo di
validità il limite di accettabilità è "NLT 20N testato su almeno
10 compresse".
11) Aggiunta del parametro di prova "Durezza longitudinale delle
compresse" al termine del periodo di validità del prodotto finito:
il range di accettabilità è "NLT 50N".
12) Eliminazione del parametro di prova "Uniformità di
contenuto, UV" dalle specifiche del prodotto finito.
13) Eliminazione del parametro di prova "Massa media" dalle
specifiche del prodotto finito.
14) Restringimento dei limiti di accettabilità del parametro di
prova "Titolo del verapamil cloridrato (HPLC)" al termine del periodo
di validità del prodotto finito: da "95 - 110% del contenuto
dichiarato" si passa a "95 - 105% del valore dichiarato".
Contestualmente si autorizzano le seguenti modifiche delle
procedure di prova del prodotto finito:
1) Modifica del metodo TLC impiegato per l'identificazione del
verapamil cloridrato nelle specifiche del prodotto finito. Il nuovo
metodo è RTM.P-000159A e sostituisce il metodo P 008633 E 02.00/F5.
2) Modifica del metodo UV impiegato per la determinazione del
titolo del verapamil cloridrato nelle specifiche al rilascio del
prodotto finito. Dal metodo P 000160-03/E si passa al metodo
RTM.P008450.
3) Modifica del metodo impiegato per l'esecuzione del test di
dissoluzione al rilascio ed al termine del periodo di validità del
prodotto finito. Dal metodo P008561 E 01/00/F5 si passa al metodo
RTM.P009628.
4) Sostituzione del metodo UV (P.000160-03/E) impiegato per la
determinazione del titolo del verapamil cloridrato nelle specifiche
al termine del periodo di validità del prodotto finito con un metodo
HPLC. (RTM.P-008178A)
relativamente alla Specialità Medicinale indicata in oggetto e
alle confezioni sotto elencate: 020609069 - "240 MG COMPRESSE A
RILASCIO PROLUNGATO"30 COMPRESSE
La confezione del medicinale devono essere poste in commercio con
gli stampati, così come precedentemente autorizzati da questa
Amministrazione, con le sole modifiche necessarie per l'adeguamento
alla presente determinazione.
I lotti già prodotti possono essere mantenuti in commercio fino
alla data di scadenza indicata in etichetta.
La presente determinazione ha effetto dal giorno successivo a
quello della sua pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della
Repubblica Italiana.