Serie Generale n. 245 del 20-10-2018
DECRETI E DELIBERE DI ALTRE AUTORITA'
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
DETERMINA 4 ottobre 2018
Classificazione, ai sensi dell'articolo 12, comma 5, della legge 8 novembre 2012, n. 189, del medicinale per uso umano «Lutathera», approvato con procedura centralizzata. (Determina n. 1631/2018). (18A06680) (GU Serie Generale n.245 del 20-10-2018)

IL DIRETTORE GENERALE

Visti gli articoli 8 e 9 del decreto legislativo 30 luglio 1999, n.
300;
Visto l'art. 48 del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269,
convertito nella legge 24 novembre 2003, n. 326, che istituisce
l'Agenzia italiana del farmaco;
Vista la legge 24 dicembre 1993, n. 537, e successive modificazioni
con particolare riferimento all'art. 8, comma 10, lettera c);
Visto il decreto del Ministro della salute di concerto con i
Ministri della funzione pubblica e dell'economia e finanze in data 20
settembre 2004, n. 245, recante norme sull'organizzazione ed il
funzionamento dell'Agenzia italiana del farmaco, a norma del comma 13
dell'art. 48 sopra citato, come modificato dal decreto n. 53 del
Ministro della salute, di concerto con i Ministri per la pubblica
amministrazione e la semplificazione e dell'economia e delle finanze
del 29 marzo 2012;
Visto il decreto del Ministro della salute del 3 settembre 2018 con
cui il dott. Renato Massimi è stato nominato sostituto del direttore
generale dell'AIFA nelle more dell'espletamento della procedura di
nomina del nuovo direttore generale dell'AIFA;
Visto il decreto del Ministro della salute del 31 gennaio 2017,
vistato ai sensi dell'art. 5, comma 2, del decreto legislativo n.
123/2011 dall'Ufficio centrale del bilancio presso il Ministero della
salute in data 6 febbraio 2017, al n. 141, con cui il prof. Mario
Melazzini è stato confermato direttore generale dell'Agenzia
italiana del farmaco, ai sensi dell'art. 2, comma 160, del
decreto-legge 3 ottobre 2006, n. 262, convertito, con modificazioni,
dalla legge 24 novembre 2006, n. 286;
Visto il decreto-legge 13 settembre 2012, n. 158, convertito, con
modificazioni dalla legge 8 novembre 2012, n. 189, recante
«Disposizioni urgenti per promuovere lo sviluppo del Paese mediante
un più alto livello di tutela della salute» ed, in particolare,
l'art. 12, comma 5;
Visto il regolamento (CE) n. 726/2004 del Parlamento europeo e del
Consiglio del 31 marzo 2004, che istituisce procedure comunitarie per
l'autorizzazione e la vigilanza dei medicinali per uso umano e
veterinario e che istituisce l'Agenzia europea per i medicinali;
Visto il regolamento (CE) n. 1901/2006 del Parlamento europeo e del
Consiglio del 12 dicembre 2006 sui prodotti medicinali per uso
pediatrico, recante modifica del regolamento (CEE) n. 1768/92, della
direttiva 2001/20/CE e del regolamento (CE) n. 726/2004;
Visto il decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219, pubblicato
nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana n. 142 del 21
giugno 2001, concernente l'attuazione della direttiva 2001/83/CE e
successive modificazioni, relativa ad un codice comunitario
concernente i medicinali per uso umano, nonchè della direttiva
2003/94/CE;
Visto il regolamento (CE) n. 1394/2007 del Parlamento europeo e del
Consiglio del 13 novembre 2007 sui medicinali per terapie avanzate,
recante modifica della direttiva 2001/83/CE e del regolamento (CE) n.
726/2004;
Visto il regolamento di organizzazione, del funzionamento e
dell'ordinamento del personale e la nuova dotazione organica,
definitivamente adottati dal Consiglio di amministrazione dell'AIFA,
rispettivamente, con deliberazione 8 aprile 2016, n. 12, e con
deliberazione 3 febbraio 2016, n. 6, approvate ai sensi dell'art. 22
del decreto 20 settembre 2004, n. 245, del Ministro della salute di
concerto con il Ministro della funzione pubblica e il Ministro
dell'economia e delle finanze, della cui pubblicazione sul proprio
sito istituzionale è stato dato avviso nella Gazzetta Ufficiale
della Repubblica italiana, Serie generale, n. 140 del 17 giugno 2016;
Vista la Gazzetta Ufficiale dell'Unione europea del 27 ottobre 2017
che riporta la sintesi delle decisioni dell'Unione europea relative
all'autorizzazione all'immissione in commercio di medicinali dal 1°
settembre al 30 settembre 2017 e riporta l'insieme delle nuove
confezioni autorizzate;
Visto il parere sul regime di classificazione ai fini della
fornitura espresso, su proposta dell'Ufficio procedure centralizzate,
dalla Commissione tecnico scientifico (CTS) di AIFA in data 8-10
novembre 2017;
Vista la lettera dell'Ufficio misure di gestione del rischio del 20
settembre 2018 (protocollo MGR/104249/P con la quale è stato
autorizzato il materiale educazionale del prodotto medicinale
«Lutathera» (lutezio-177lu-oxodotreotide);

Determina:

La confezione del seguente medicinale per uso umano, di nuova
autorizzazione, corredata di numero di AIC e classificazione ai fini
della fornitura:
LUTATHERA
descritta in dettaglio nell'allegato, che fa parte integrante del
presente provvedimento, è collocata in apposita sezione della classe
di cui all'art. 12, comma 5 della legge 8 novembre 2012, n. 189,
denominata classe C (nn), dedicata ai farmaci non ancora valutati ai
fini della rimborsabilità.
Il titolare dell'AIC, prima dell'inizio della commercializzazione
deve avere ottemperato, ove previsto, alle condizioni o limitazioni
per quanto riguarda l'uso sicuro ed efficace del medicinale e deve
comunicare all'AIFA - settore HTA ed economia del farmaco - il prezzo
ex factory, il prezzo al pubblico e la data di inizio della
commercializzazione del medicinale.
Per i medicinali di cui al comma 3 dell'art. 12 del decreto-legge
n. 158/2012, convertito dalla legge n. 189/2012, la collocazione
nella classe C (nn) di cui alla presente determinazione viene meno
automaticamente in caso di mancata presentazione della domanda di
classificazione in fascia di rimborsabilità entro il termine di
trenta giorni dal sollecito inviato dall'AIFA ai sensi dell'art. 12,
comma 5-ter, del decreto-legge n. 158/2012, convertito dalla legge n.
189/2012, con la conseguenza che il medicinale non potrà essere
ulteriormente commercializzato.
La presente delibera entra in vigore il giorno successivo alla sua
pubblicazione in Gazzetta Ufficiale.
Roma, 4 ottobre 2018

Il sostituto del direttore generale: Massimi

Allegato

Inserimento, in accordo all'articolo 12, comma 5 della Legge
189/2012, in apposita sezione (denominata Classe C (nn)) dedicata ai
farmaci non ancora valutati ai fini della rimborsabilità nelle more
della presentazione da parte dell'azienda interessata di un'eventuale
domanda di diversa classificazione. Le informazioni riportate
costituiscono un estratto degli Allegati alle Decisioni della
Commissione Europea relative all'autorizzazione all'immissione in
commercio dei farmaci. Si rimanda quindi alla versione integrale di
tali documenti.

Farmaco di nuova registrazione

LUTATHERA

Codice ATC - Principio Attivo: V10XX04 - Lutezio (177 Lu)
oxodotreotide
Titolare: ADVANCED ACCELERATOR APPLICATIONS
Cod. Procedura EMEA/H/C/004123
GUUE 27/10/2017


Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà
la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli
operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione
avversa sospetta. Vedere il paragrafo 4.8 per informazioni sulle
modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

Indicazioni terapeutiche
Lutathera è indicato in pazienti adulti per il trattamento di
tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici (NET-GEP) ben
differenziati (G1 e G2), progressivi, non asportabili o metastatici,
positivi ai recettori per la somatostatina.

Modo di somministrazione
La somministrazione di Lutathera deve essere condotta
esclusivamente da persone autorizzate a manipolare radiofarmaci in
strutture cliniche appositamente designate (vedere paragrafo 6.6) e
solo dopo aver sottoposto il paziente all'esame di un medico
qualificato.
Prima di iniziare il trattamento con Lutathera, l'imaging
recettoriale della somatostatina (scintigrafia o tomografia ad
emissione di positroni [PET]) deve confermare la sovraespressione di
tali recettori nel tessuto tumorale con una captazione da parte del
tumore pari almeno alla normale captazione epatica (punteggio di
captazione tumorale &gt; 2).
Lutathera è per uso endovenoso. È un prodotto radiofarmaceutico
pronto all'uso, solo per uso singolo.
Lutathera deve essere somministrato per infusione endovenosa lenta
di circa 30 minuti in concomitanza con una soluzione di amminoacidi
somministrata per infusione endovenosa collateralmente. Questo
medicinale non deve essere iniettato come bolo. La premedicazione con
antiemetici deve essere avviata 30 minuti prima dell'inizio
dell'infusione della soluzione di amminoacidi.
Il metodo di infusione raccomandato per la somministrazione di
Lutathera è il metodo per gravità. Durante la somministrazione
devono essere intraprese le misure di precauzione raccomandate
(vedere paragrafo 6.6).
Lutathera deve essere infuso direttamente dal suo contenitore
originale. Il flaconcino non deve essere aperto e la soluzione non
deve essere trasferita in un diverso contenitore. Durante la
somministrazione devono essere utilizzati solo materiali monouso. Il
medicinale deve essere infuso attraverso un catetere endovenoso
inserito nella vena esclusivamente per l'infusione.

Requisiti
Conservazione del flaconcino
• Conservare in un contenitore in pol imetilmetacrilato (PMMA), un
contenitore trasparente per la radioprotezione che consenta
l'ispezione visiva diretta del flaconcino,
• Oppure nel contenitore di piombo con il quale viene fornito
Lutathera.

Preparazione della sala e della strumentazione:
• Sala di somministrazione:
- Per evitare possibili contaminazioni accidentali, il pavimento e
gli arredi della sala devono essere ricoperti di carta assorbente

• Medicinali da somministrare:
- 1 flaconcino di Lutathera
- 1 sacca di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%)
(500 mL)
- Sacca(sacche) di soluzione di amminoacidi
- Antiemetici

• Materiali e strumentazione di cura:
- Due (2) aste portaflebo
- Un (1) ago lungo (90 - 100 mm)
- Un (1) ago corto
- Due (2) set per infusione endovenosa per gravità dotati di
morsetto di regolazione o di arresto del flusso (uno per Lutathera,
uno per la somministrazione della soluzione di amminoacidi)
- Due (2) cateteri endovenosi periferici in plastica
- Una (1) linea di tubo sterile con morsetto di regolazione o
arresto del flusso
- Un paio di forbici (per la manipolazione del flaconcino di
Lutathera)
- Un sistema di misurazione della radioattività calibrato e un
contatore Geiger per monitorare la radioattività di Lutathera

Procedura di connessione delle linee al flaconcino di Lutathera
(vedere Figura 2):
• La linea di tubo deve essere pre-riempita con soluzione
iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%), quindi collegata a un
catetere venoso precedentemente inserito nel braccio del paziente.
• Il set di infusione deve essere collegato alla sacca di soluzione
iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) e pre-riempita aprendo
il morsetto.
• L'ago corto deve essere inserito nel flaconcino di Lutathera,
facendo in modo che non entri in contatto con la soluzione
radiofarmaceutica. Tale accorgimento consente di equilibrare la
pressione riducendo il rischio di fuoriuscite.
• L'ago corto deve essere quindi collegato al set di infusione
pre-riempito.
• L'ago lungo deve essere collegato alla linea di tubo pre-riempita
e poi inserito nel flaconcino di Lutathera, facendo in modo che entri
in contatto con il fondo del flaconcino. Tale accorgimento consente
di prelevare interamente la soluzione del radiofarmaco.
• Il flusso della soluzione del radiofarmaco deve essere regolato
utilizzando i morsetti.

Figura 2. Metodo di infusione per gravità - schema di connessione
del tubo

Parte di provvedimento in formato grafico

Procedura di somministrazione (metodo per gravita')
Durante l'infusione, il flusso della soluzione iniettabile di sodio
cloruro 9 mg/mL (0,9%) aumenta la pressione nel flaconcino di
Lutathera, facilitando così il flusso di Lutathera nel catetere
inserito nella vena periferica del paziente.
Durante l'infusione si raccomanda di monitorare attentamente i
segni vitali del paziente.
1. Nelle vene periferiche del paziente devono essere inseriti i
due cateteri endovenosi in plastica, un catetere per braccio.
2. I cateteri devono essere collegati ai set di infusione (uno
per Lutathera, uno per la soluzione di amminoacidi).
3. La premedicazione antiemetica deve essere somministrata 30
minuti prima dell'inizio dell'infusione della soluzione di
amminoacidi.
4. La somministrazione della soluzione di amminoacidi deve
essere avviata 30 minuti prima dell'infusione di Lutathera, a una
velocità di infusione tra 250 e 550 mL/h (secondo il tipo di
soluzione). La soluzione di amminoacidi deve essere somministrata
nell'arco di 4 ore. Velocità di infusione inferiori a 320 mL/h non
sono raccomandate per le soluzioni commerciali. In caso di grave
nausea o vomito durante l'infusione della soluzione di amminoacidi,
è possibile somministrare un antiemetico di diversa classe
farmacologica.
5. La radioattività nel flaconcino di Lutathera deve essere
misurata immediatamente prima dell'infusione utilizzando un sistema
di misurazione della radioattività calibrato.
6. L'infusione di Lutathera deve essere avviata 30 minuti dopo
l'inizio dell'infusione della soluzione di amminoacidi, a una
velocità di infusione di circa 400 mL/h (questa velocità di
infusione è quella di riferimento e può essere adattata in base
allo stato delle vene del paziente). Lutathera deve essere
somministrato per un periodo di tempo compreso tra 20 e 30 minuti.
Durante l'intero processo di infusione la pressione all'interno del
flaconcino deve essere mantenuta costante. La somministrazione di
Lutathera deve essere avviata aprendo prima la linea di tubo
collegata alla vena periferica del paziente e poi aprendo il set di
infusione collegato alla sacca di soluzione iniettabile di cloruro di
sodio 9 mg/mL (0,9%). L'altezza dell'asta portaflebo deve essere
regolata per compensare qualsiasi aumento o riduzione della pressione
all'interno della fiala. Se possibile, evitare di modificare la
posizione del braccio del paziente (l'estrema flessione o estensione
potrebbe comportare compressione della vena).
7. Il flusso di Lutathera dal flaconcino al paziente deve essere
monitorato durante tutto il corso dell'infusione. Poco dopo l'inizio
dell'infusione, per verificare la presenza di Lutathera nel flusso
sanguigno, si deve misurare l'emissione di radioattività sul torace
del paziente con un contatore Geiger. I successivi controlli
dell'emissione di radioattività devono essere eseguiti ogni 5 minuti
circa a livello del torace e del flaconcino del paziente. Durante
l'infusione, l'emissione di radioattività dal torace del paziente
deve aumentare costantemente, viceversa quella del flaconcino di
Lutathera deve diminuire.
8. Per garantire la completa somministrazione, il flaconcino di
Lutathera deve essere mantenuto sotto pressione. Il livello della
soluzione nel flaconcino deve rimanere costante durante l'intera
infusione. Il controllo visivo del livello della soluzione deve
essere ripetuto durante la somministrazione, tramite controllo visivo
diretto (quando si utilizza il contenitore PMMA) o utilizzando un
paio di pinze per maneggiare il flaconcino quando viene utilizzato il
contenitore di piombo fornito.
9. L'infusione deve essere interrotta una volta verificato che
la radioattività emessa dalla fiala resta stabile per diversi minuti
(o dopo due misurazioni consecutive). Questo è l'unico parametro che
consenta di determinare il completamento della procedura. Il volume
della soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%)
necessaria al completamento dell'infusione può variare.
10. L'attività totale somministrata è uguale all'attività nel
flaconcino prima dell'infusione meno l'attività residua presente nel
flaconcino dopo l'infusione. Le misurazioni devono essere condotte
con un sistema di rilevamento calibrato.
La seguente tabella riassume le procedure richieste durante il
trattamento con Lutathera utilizzando il metodo per gravita':

Tabella 6. Procedura di somministrazione della soluzione
antiemetica di amminoacidi e di Lutathera.


|=============================|========|=================|==========|
| Agente somminisrato | Ora di | Velocità | Durata |
| | inizio | di infusione | |
| | (min.) | (mL/h) | |
|=============================|========|=================|==========|
| Antiemetico | 0 | - | bolo |
|-----------------------------|--------|-----------------|----------|
| Soluzione di amminoacidi, | | 250 - 550 | |
| sia quella allestita | 30 | (non inferiore a| 4 ore |
| estemporaneamente (1 L) | | 320 mL/h per le | |
| che quella commerciale | | soluzioni | |
| (da 1,5 L a 2,2 L) | | commerciali) | |
|-----------------------------|--------|-----------------|----------|
| Lutathera con soluzione | | | da 20 a |
| iniettabile di sodio cloruro| 60 | 400 | 30 minuti|
| 9 mg/ml (0,9%) | | | |
|=============================|========|=================|==========|


Per le istruzioni sul medicinale prima della somministrazione,
vedere il paragrafo 12.
Per la preparazione del paziente, vedere il paragrafo 4.4.
Per le raccomandazioni in caso di stravaso, vedere il paragrafo
4.4.

Confezioni autorizzate:
EU/1/17/1226/001 AIC: 045677010 /E In base 32: 1CKYGL
370 MBQ/ML - SOLUZIONE PER INFUSIONE - USO ENDOVENOSO - FLACONCINO
(VETRO) - 20,5 - 25 ML - 1 FLACONCINO

Altre condizioni e requisiti dell'autorizzazione all'immissione in
commercio
° Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR)
I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale
sono definiti nell'elenco delle date di riferimento per l'Unione
europea (elenco EURD) di cui all'articolo 107 quater, paragrafo 7,
della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul
sito web dell'Agenzia europea dei medicinali. Il titolare
dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve presentare il
primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi
all'autorizzazione.

Condizioni o limitazioni per quanto riguarda l'uso sicuro ed
efficace del medicinale
° Piano di gestione del rischio (RMP)
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve
effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e
dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2
dell'autorizzazione all'immissione in commercio e in ogni successivo
aggiornamento approvato del RMP.
Il RMP aggiornato deve essere presentato:
• su richiesta dell'Agenzia europea dei medicinali;
• ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato,
in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che
possono portare a un cambiamento significativo del profilo
beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante
obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).
• Misure aggiuntive di minimizzazione del rischio
Prima del lancio di Lutathera in ciascuno Stato membro, il titolare
dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve concordare con
l'Autorità competente nazionale il contenuto e il formato del
programma educativo, compresi i mezzi di comunicazione, le modalità
di diffusione, e ogni altro aspetto del programma. Il programma
educativo è finalizzato ad aumentare la consapevolezza del paziente
sul rischio di radiotossicità dovuto all'esposizione professionale o
involontaria alla terapia recettoriale con peptidi radiomarcati
(PRRT), oltre che a fornire informazioni circa le necessarie
precauzioni da adottare per limitare di esporre inutilmente sè
stessi e altri a radiazioni.
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio
garantisce che, in tutti gli Stati membri in cui Lutathera viene
commercializzato, ogni paziente candidato alla somministrazione di
Lutathera/ogni persona che lo(la) assiste abbiano accesso al
materiale didattico del paziente, contenente:
• Il foglio illustrativo
• La Guida del paziente
La Guida del paziente conterrà i seguenti elementi chiave:
• Una breve introduzione al trattamento e alla procedura di
somministrazione
• Informazioni sulle precauzioni che il paziente deve adottare
prima, durante e dopo la procedura di somministrazione, in ospedale e
a casa, per limitare l'inutile esposizione alle radiazioni di se
stessi e delle persone a sè prossime
• Informazioni relative a possibili gravi effetti collaterali
derivabili dalla terapia recettoriale con peptidi radiomarcati
(PRRT), durante o dopo il trattamento, e l'avvertimento di segnalare
al medico qualsiasi effetto collaterale
Regime di fornitura: Medicinale soggetto a prescrizione medica
limitativa utilizzabile esclusivamente in ambiente ospedaliero o in
strutture ad esso assimilabili (OSP).