Serie Generale n. 225 del 26-9-2022
DECRETI E DELIBERE DI ALTRE AUTORITA'
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
DETERMINA 7 settembre 2022
Classificazione, ai sensi dell'articolo 12, comma 5, della legge 8 novembre 2012, n. 189, del medicinale per uso umano a base di Nivolumab «Opdivo». (Determina n. 148/2022). (22A05360) (GU Serie Generale n.225 del 26-09-2022)

IL DIRIGENTE
dell'Ufficio procedure centralizzate

Visti gli articoli 8 e 9 del decreto legislativo 30 luglio 1999, n.
300;
Visto l'art. 48 del decreto legislativo 30 settembre 2003, n. 269,
convertito nella legge 24 novembre 2003, n. 326, che istituisce
l'Agenzia italiana del farmaco;
Vista la legge 24 dicembre 1993, n. 537 e successive modificazioni
con particolare riferimento all'art. 8, comma 10, lettera c);
Visto il decreto del Ministro della salute di concerto con i
Ministri della funzione pubblica e dell'economia e finanze in data 20
settembre 2004, n. 245 recante norme sull'organizzazione ed il
funzionamento dell'Agenzia italiana del farmaco, a norma del comma 13
dell'art. 48 sopra citato, così come modificato dal decreto n. 53
del Ministro della salute, di concerto con i Ministri per la pubblica
amministrazione e la semplificazione e dell'economia e delle finanze,
del 29 marzo 2012 recante: «Modifica al regolamento e funzionamento
dell'Agenzia italiana del farmaco (AIFA) in attuazione dell'art. 17,
comma 10 del decreto-legge 6 luglio 2011, n. 98, convertito, con
modificazioni, dalla legge 15 luglio 2011, n. 111»;
Visto il decreto legislativo 30 marzo 2001, n. 165, recante «Norme
generali sull'ordinamento del lavoro alle dipendenze delle
amministrazioni pubbliche» e successive modificazioni ed
integrazioni;
Visto il regolamento (CE) n. 726/2004 del Parlamento europeo e del
Consiglio del 31 marzo 2004, che istituisce procedure comunitarie per
l'autorizzazione e la vigilanza dei medicinali per uso umano e
veterinario e che istituisce l'Agenzia europea per i medicinali;
Visto il regolamento (CE) n. 1901/2006 del Parlamento europeo e del
Consiglio del 12 dicembre 2006 sui prodotti medicinali per uso
pediatrico, recante modifica del regolamento (CEE) n. 1768/1992,
della direttiva n. 2001/20/CE e del regolamento (CE) n. 726/2004;
Visto il decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219, pubblicato
nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana n. 142 del 21
giugno 2001, concernente l'attuazione della direttiva n. 2001/83/CE e
successive modificazioni, relativa ad un codice comunitario
concernente i medicinali per uso umano, nonchè della direttiva n.
2003/94/CE;
Visto il regolamento (CE) n. 1394/2007 del Parlamento europeo e del
Consiglio del 13 novembre 2007 sui medicinali per terapie avanzate,
recante modifica della direttiva n. 2001/83/CE e del regolamento (CE)
n. 726/2004;
Visto il decreto-legge 13 settembre 2012, n. 158, convertito, con
modificazioni dalla legge 8 novembre 2012, n. 189, recante
«Disposizioni urgenti per promuovere lo sviluppo del Paese mediante
un più alto livello di tutela della salute» ed, in particolare,
l'art. 12, comma 5;
Visto il regolamento di organizzazione, del funzionamento e
dell'ordinamento del personale e la nuova dotazione organica,
definitivamente adottati dal consiglio di amministrazione dell'AIFA,
rispettivamente, con deliberazione 8 aprile 2016, n. 12, e con
deliberazione 3 febbraio 2016, n. 6, approvate ai sensi dell'art. 22
del decreto 20 settembre 2004, n. 245, del Ministro della salute di
concerto con il Ministro della funzione pubblica e il Ministro
dell'economia e delle finanze, della cui pubblicazione sul proprio
sito istituzionale è stato dato avviso nella Gazzetta Ufficiale
della Repubblica italiana - Serie generale - n. 140 del 17 giugno
2016;
Visto il decreto del Ministro della salute del 15 gennaio 2020, con
cui il dott. Nicola Magrini è stato nominato direttore generale
dell'Agenzia italiana del farmaco e il relativo contratto individuale
di lavoro sottoscritto in data 2 marzo 2020 e con decorrenza in pari
data;
Vista la determina del direttore generale del 12 agosto 2021, n.
960, con la quale è stato conferito alla dott.ssa Adriana Ammassari
l'incarico dirigenziale di livello non generale dell'ufficio
procedure centralizzate, di durata triennale;
Vista la determina STDG n. 973 del 18 agosto 2021 di conferimento
alla dott.ssa Adriana Ammassari della delega, ai sensi dell'art. 16,
comma 1, lettera d) del decreto legislativo n. 165 del 2001 e
dell'art. 10, comma 2, lettera e) del decreto ministeriale n.
245/2004 citati, all'adozione dei provvedimenti di classificazione
dei medicinali per uso umano, approvati con procedura centralizzata
ai sensi dell'art. 12, comma 5, del decreto-legge n. 158 del 13
settembre 2012 per il periodo di durata dell'incarico conferitole ai
sensi della determina n. 960/2021.
Vista la Gazzetta Ufficiale dell'Unione europea del 31 maggio 2022
che riporta la sintesi delle decisioni dell'Unione europea relative
all'autorizzazione all'immissione in commercio di medicinali dal 1°
aprile 2022 al 30 aprile 2022 e riporta l'insieme dei nuovi farmaci e
nuove confezioni registrate;
Visto il parere sul regime di classificazione ai fini della
fornitura espresso, su proposta dell'Ufficio procedure centralizzate,
dalla Commissione tecnico-scientifica (CTS) di AIFA in data 4, 5 e 6
luglio 2022;
Vista la lettera dell'Ufficio misure di gestione del rischio del 4
agosto 2020 (protocollo 0087753/P-04/08/2020-AIFA-AIFA_UMGR-P), con
la quale è stato autorizzato il materiale educazionale del prodotto
medicinale «Opdivo» (Nivolumab) attualmente conforme;
Visti gli atti di ufficio;

Determina:

La nuova confezione del seguente medicinale per uso umano di nuova
autorizzazione, corredata di numero di A.I.C. e classificazione ai
fini della fornitura:
OPDIVO,
descritta in dettaglio nell'allegato, che fa parte integrante del
presente provvedimento, è collocata in apposita sezione della classe
di cui all'art. 12, comma 5 della legge 8 novembre 2012, n. 189,
denominata classe C (nn), dedicata ai farmaci non ancora valutati ai
fini della rimborsabilità.
Il titolare dell'A.I.C., prima dell'inizio della
commercializzazione deve avere ottemperato, ove previsto, alle
condizioni o limitazioni per quanto riguarda l'uso sicuro ed efficace
del medicinale e deve comunicare all'AIFA - Settore HTA ed economia
del farmaco - il prezzo ex factory, il prezzo al pubblico e la data
di inizio della commercializzazione del medicinale.
Per i medicinali di cui al comma 3 dell'art. 12 del decreto-legge
n. 158/2012, convertito dalla legge n. 189/2012, la collocazione
nella classe C(nn) di cui alla presente determina viene meno
automaticamente in caso di mancata presentazione della domanda di
classificazione in fascia di rimborsabilità entro il termine di
trenta giorni dal sollecito inviato dall'AIFA ai sensi dell'art. 12,
comma 5-ter, del decreto-legge n. 158/2012, convertito dalla legge n.
189/2012, con la conseguenza che il medicinale non potrà essere
ulteriormente commercializzato.
La presente delibera entra in vigore il giorno successivo alla sua
pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana.
Roma, 7 settembre 2022

Il dirigente: Ammassari

Allegato
Inserimento, in accordo all'art. 12, comma 5 della legge n.
189/2012, in apposita sezione (denominata classe C (nn)) dedicata ai
farmaci non ancora valutati ai fini della rimborsabilità nelle more
della presentazione da parte dell'azienda interessata di un'eventuale
domanda di diversa classificazione. Le informazioni riportate
costituiscono un estratto degli allegati alle decisioni della
Commissione europea relative all'autorizzazione all'immissione in
commercio dei farmaci. Si rimanda quindi alla versione integrale di
tali documenti.
OPDIVO
codice A.T.C. - principio attivo: L01FF01 Nivolumab;
titolare: Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG;
cod. procedura EMEA/H/C/003985/II/0106/G;
GUUE: 31 maggio 2022.
Indicazioni terapeutiche
Melanoma
«Opdivo» in monoterapia o in associazione ad ipilimumab è
indicato per il trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o
metastatico) negli adulti.
Rispetto a nivolumab in monoterapia, un aumento della
sopravvivenza libera da progressione (PFS) e della sopravvivenza
globale (OS) per l'associazione nivolumab ed ipilimumab è stato
stabilito solo in pazienti con una bassa espressione tumorale del
PD-L1 (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Trattamento adiuvante del melanoma
«Opdivo» in monoterapia è indicato per il trattamento adiuvante
di adulti con melanoma con coinvolgimento dei linfonodi o malattia
metastatica che sono stati sottoposti a resezione completa (vedere
paragrafo 5.1).
Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)
«Opdivo» in associazione ad ipilimumab e 2 cicli di chemioterapia
a base di platino è indicato per il trattamento in prima linea del
carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico negli adulti il
cui tumore non esprime mutazioni per EGFR o traslocazioni di ALK.
«Opdivo» è indicato in monoterapia per il trattamento del
carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o
metastatico dopo una precedente chemioterapia negli adulti.
Mesotelioma maligno della pleura (MPM)
«Opdivo» in associazione ad ipilimumab è indicato per il
trattamento in prima linea di pazienti adulti con mesotelioma maligno
della pleura non resecabile.
Carcinoma a cellule renali (RCC)
«Opdivo» è indicato in monoterapia per il trattamento del
carcinoma a cellule renali avanzato dopo precedente terapia negli
adulti.
«Opdivo» in associazione ad ipilimumab è indicato per il
trattamento in prima linea di pazienti adulti con carcinoma a cellule
renali avanzato a rischio intermedio/sfavorevole (vedere paragrafo
5.1).
«Opdivo» in associazione a cabozantinib è indicato per il
trattamento in prima linea di pazienti adulti con carcinoma a cellule
renali avanzato (vedere paragrafo 5.1).
Linfoma di Hodgkin classico (cHL)
«Opdivo» è indicato in monoterapia per il trattamento di
pazienti adulti affetti da linfoma di Hodgkin classico recidivante o
refrattario dopo trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) e
trattamento con brentuximab vedotin.
Carcinoma squamoso della testa e del collo (SCCHN)
«Opdivo» è indicato in monoterapia per il trattamento del
carcinoma squamoso della testa e del collo ricorrente o metastatico
negli adulti in progressione durante o dopo terapia a base di platino
(vedere paragrafo 5.1).
Carcinoma uroteliale
«Opdivo» è indicato in monoterapia per il trattamento del
carcinoma uroteliale localmente avanzato non resecabile o metastatico
negli adulti dopo fallimento di precedente terapia a base di platino.
Trattamento adiuvante del carcinoma uroteliale
«Opdivo» in monoterapia è indicato per il trattamento adiuvante
di pazienti adulti con carcinoma uroteliale muscolo invasivo (MIUC)
con espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1%, che sono ad alto rischio di
recidiva dopo resezione radicale del MIUC (vedere paragrafo 5.1).
Carcinoma del colon-retto (CRC) con deficit di riparazione del
mismatch (dMMR) o elevata instabilità dei microsatelliti (MSI-H)
«Opdivo» in associazione ad ipilimumab è indicato per il
trattamento di pazienti adulti con carcinoma del colon-retto
metastatico con deficit di riparazione del mismatch o elevata
instabilità dei microsatelliti dopo precedente chemioterapia di
associazione a base di fluoropirimidina (vedere paragrafo 5.1).
Carcinoma a cellule squamose dell'esofago (OSCC)
«Opdivo» in associazione ad ipilimumab è indicato per il
trattamento in prima linea di pazienti adulti con carcinoma a cellule
squamose dell'esofago, avanzato non resecabile, ricorrente o
metastatico, con espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1%.
«Opdivo» in associazione a chemioterapia di combinazione a base
di fluoropirimidina e platino è indicato per il trattamento in prima
linea di pazienti adulti con carcinoma a cellule squamose
dell'esofago, avanzato non resecabile, ricorrente o metastatico, con
espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1%.
«Opdivo» è indicato in monoterapia per il trattamento di
pazienti adulti con carcinoma a cellule squamose dell'esofago,
avanzato non resecabile, ricorrente o metastatico dopo precedente
chemioterapia di combinazione a base di fluoropirimidina e platino.
Trattamento adiuvante del cancro esofageo o della giunzione
gastro-esofagea (OC o GEJC)
«Opdivo» è indicato in monoterapia per il trattamento adiuvante
di pazienti adulti con cancro esofageo o della giunzione
gastro-esofagea che presentano malattia patologica residua a seguito
di precedente chemioradioterapia neoadiuvante (vedere paragrafo 5.1).
Adenocarcinoma dello stomaco, della giunzione gastro-esofagea (GEJ)
o dell'esofago
«Opdivo» in associazione a chemioterapia di combinazione a base
di fluoropirimidina e platino è indicato per il trattamento in prima
linea di pazienti adulti con adenocarcinoma dello stomaco, della
giunzione gastro-esofagea o dell'esofago, HER2 negativo, avanzato o
metastatico, i cui tumori esprimono PD-L1 con un punteggio positivo
combinato (CPS) ≥ 5.
Modo di somministrazione
Il trattamento deve essere iniziato e seguito da medici
specialisti, esperti nel trattamento del cancro.
Test PD-L1
Se specificato nell'indicazione, la selezione del paziente per il
trattamento con «Opdivo» in base all'espressione tumorale del PD-L1
deve essere confermata da un test convalidato (vedere paragrafi 4.1,
4.4 e 5.1).
«Opdivo» è solo per uso endovenoso. Deve essere somministrato
per via endovenosa mediante infusione della durata di 30 o di 60
minuti a seconda della dose (vedere tabelle 1, 2, 3 e 4).
L'infusione deve essere somministrata attraverso un filtro in
linea, sterile, apirogeno, a basso legame proteico con dimensione dei
pori da 0,2 a 1,2 µm.
«Opdivo» non deve essere somministrato per via endovenosa rapida
o con iniezione in bolo.
La dose totale necessaria di «Opdivo» può essere infusa
direttamente come soluzione 10 mg/mL o può essere diluita in una
soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) oppure in una
soluzione iniettabile di glucosio 50 mg/mL (5%) (vedere paragrafo
6.6).
Se somministrato in associazione ad ipilimumab e/o chemioterapia,
«Opdivo» deve essere somministrato per primo, seguito da ipilimumab
(se applicabile) e quindi dalla chemioterapia nella stessa giornata.
Usare sacche per infusione e filtri separati per ciascuna infusione.
Per le istruzioni sulla preparazione e manipolazione del
medicinale prima della somministrazione, vedere il paragrafo 6.6.
Confezioni autorizzate:
EU/1/15/1014/004 - A.I.C.: 044291045 /E in base 32: 1B7NZ5 -10
mg/ml - concentrato per soluzione per infusione - uso endovenoso -
flaconcino (vetro) 12 ml - 1 flaconcino.
Altre condizioni e requisiti dell'autorizzazione all'immissione in
commercio
Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR)
I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale
sono definiti nell'elenco delle date di riferimento per l'Unione
europea (elenco EURD) di cui all'art. 107-quater, paragrafo 7, della
direttiva n. 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito
web dell'Agenzia europea dei medicinali.
Condizioni o limitazioni per quanto riguarda l'uso sicuro ed efficace
del medicinale
Piano di gestione del rischio (RMP)
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve
effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e
dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2
dell'autorizzazione all'immissione in commercio e in ogni successivo
aggiornamento approvato del RMP.
Il RMP aggiornato deve essere presentato:
su richiesta dell'Agenzia europea dei medicinali;
ogni volta che il sistema di gestione del rischio è
modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove
informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del
profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un
importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del
rischio).
Misure aggiuntive di minimizzazione del rischio
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve
assicurare che in tutti gli Stati membri dove «Opdivo» è
commercializzato, tutto il personale sanitario, i pazienti/coloro che
prestano le cure che si prevede possano prescrivere e usare «Opdivo»
abbiano accesso/siano forniti della scheda di allerta per il
paziente.
La scheda di allerta per il paziente dovrà contenere i seguenti
elementi chiave:
che il trattamento con «Opdivo» può aumentare il rischio di:
polmoniti immuno-correlate;
coliti immuno-correlate;
epatiti immuno-correlate;
nefriti e disfunzione renale immuno-correlate;
endocrinopatie immuno-correlate;
reazioni avverse cutanee immuno-correlate;
altre reazioni avverse immuno-correlate;
segni o sintomi della problematica di sicurezza e quando
richiedere l'intervento di un medico;
riferimenti per contattare il prescrittore di «Opdivo».
Obbligo di condurre attività post-autorizzative.
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve
completare, entro la tempistica stabilita, le seguenti attivita':

=====================================================================
| Descrizione  | Tempistica  |
+=================================================+=================+
|1. Studio di efficacia post-autorizzativo (PAES):| |
|al fine di chiarire ulteriormente il contributo | |
|di ipilimumab all'efficacia e tossicità nel | |
|regime di associazione nivolumab e ipilimumab, il| |
|titolare dell'autorizzazione all'immissione in | |
|commercio deve condurre e presentare i risultati | |
|di uno studio clinico randomizzato che confronti | |
|l'efficacia e la sicurezza di nivolumab in | |
|associazione con ipilimumab rispetto a nivolumab | |
|in monoterapia nei pazienti adulti con carcinoma | |
|a cellule renali avanzato a rischio | |
|intermedio/sfavorevole precedentemente non | |
|trattati e con uno spettro adeguato dei livelli | |
|di espressione di PD-LI. Questo studio deve | |
|essere condotto secondo un protocollo concordato.|30 giugno 2022  |
+-------------------------------------------------+-----------------+
|2. Studio di efficacia post-autorizzativo (PAES):| |
|al fine di caratterizzare ulteriormente | |
|l'efficacia di nivolumab nel trattamento | |
|adiuvante di pazienti adulti con cancro esofageo | |
|o della giunzione gastro-esofagea, il titolare | |
|dell'autorizzazione all'immissione in commercio | |
|deve presentare i dati di OS della seconda | |
|analisi ad interim e l'analisi finale di OS dello|Entro il |
|studio di fase III CA209577. |30 settembre 2024|
+-------------------------------------------------+-----------------+
|3. Studio di efficacia post-autorizzativo (PAES):| |
|al fine di caratterizzare ulteriormente | |
|l'efficacia di nivolumab nel trattamento | |
|adiuvante di pazienti adulti con carcinoma | |
|uroteliale muscolo invasivo, il titolare | |
|dell'autorizzazione all'immissione in commercio | |
|deve presentare i dati di OS della seconda | |
|analisi ad interim e l'analisi finale di OS dello| |
|studio di fase III CA209274 nella popolazione con|Entro il |
|PD-L1 ≥ 1%. |31 dicembre 2027 |
+-------------------------------------------------+-----------------+

Regime di fornitura: medicinale soggetto a prescrizione medica
limitativa, utilizzabile esclusivamente in ambiente ospedaliero o in
struttura ad esso assimilabile (OSP).