Serie Generale n. 5 del 8-1-1997
CIRCOLARI
MINISTERO DELLA SANITA'
MINISTERO DELLA SANITA'
CIRCOLARE 23 dicembre 1996, n. 18
Linee guida per l'adozione di principi di terapia antiretrovirale dell'infezione da HIV indirizzate alle unita' operative di malattie infettive, ospedaliere ed universitarie e ad altre unita' operative prevalentemente impegnate secondo i piani regionali nell'attivita' di assistenza ai casi di AIDS. (GU Serie Generale n.5 del 08-01-1997)

Alle regioni e province autonome
Ai commissari di Governo delle
regioni a statuto ordinario e
speciale
All'Istituto superiore di sanità
Al Comando Carabinieri per la
sanità
Le linee guida, qui di seguito pubblicate (allegato n. 1), adottate
dalla Commissione nazionale per la lotta contro l'AIDS e le patologie
emergenti e riemergenti in data 28 ottobre 1996 e condivise dalla
Commissione unica del farmaco in data 18 novembre 1996, corrispondono
all'esigenza di ottimizzare l'impiego della terapia farmacologica
nelle patologie da HIV - AIDS, alla luce delle più recenti
acquisizioni in materia.
I centri impegnati nell'attività di assistenza e terapia pertanto
sono richiesti di attenersi a quanto indicato nelle stesse linee
guida.
Si ritiene inoltre che quanti iniziano il trattamento
antiretrovirale con uno dei medicamenti a base di inibitori della
proteasi, registrati per uso clinico in combinazione con altri
antiretrovirali, come proposto dalla Commissione nazionale per la
lotta contro l'AIDS, debbano essere inclusi in modo anonimo, in un
apposito registro di farmacosorveglianza che avrà lo scopo di
raccogliere informazioni e dati relativi alle modalità di
trattamento, tollerabilità e tossicità ed alle reazioni avverse
presumibilmente associate con il loro uso allargato.
Il centro di coordinamento del registro, situato presso il reparto
infezioni da retrovirus, laboratorio di virologia, dell'Istituto
superiore di sanità (viale Regina Elena 299 - 00161 Roma),
provvederà ad inviare a tutti i centri autorizzati a livello
regionale al trattamento con inibitori della proteasi le schede di
arruolamento e di follow-up semestrale e le istruzioni per la loro
compilazione.
Il Ministro: BINDI

MINISTERO DELLA SANITÀ - ISTITUTO SUPERIORE DI SANITÀ
COMMISSIONE NAZIONALE AIDS
Novembre 1996
Principi di Terapia Antiretrovirale dell'Infezione da HIV
1. I progressi della ricerca scientifica.
Nel corso dell'ultimo anno, progressi della ricerca di base e della
ricerca clinica hanno modificato sostanzialmente l'approccio
terapeutico all'infezione da HIV.
In particolare, tre fondamentali aree, tra loro strettamente
correlate, hanno fornito un contemporaneo contributo: a) gli studi
sulla patogenesi dell'infezione da HIV, con le nuove acquisizioni sul
carattere di estrema e continua dinamicità della replicazione del
virus, anche durante le fasi di latenza clinica; b) lo sviluppo di
tecniche di laboratorio per la misura quantitativa della cosiddetta
"carica virale", e, quindi, del livello di replicazione di HIV, con
la dimostrazione dell'elevato valore predittivo, in termini di
progressione clinica e di risposta alla terapia, di questo marcatore;
c) la conclusione e la divulgazione dei risultati di alcuni
importanti studi clinici controllati basati su end-point clinici
(come lo studio europeo Delta, lo studio nordamericano ACTG 175 e lo
studio Caesar) che, nel dimostrare la superiorità delle
polichemioterapie antiretrovirali rispetto alla monoterapia, hanno
anche provato il concetto per il quale, anche cominciando a trattare
i pazienti durante la fase asintomatica, è possibile modificare la
storia naturale della malattia e prolungare la sopravvivenza
aumentando la potenza antivirale del regime terapeutico e riducendo
in modo significativo la replicazione di HIV.
Altro evento importante è stato lo sviluppo di una nuova classe
di farmaci antiretrovirali, gli inibitori della proteasi (PI), che
agiscono con meccanismo d'azione diverso rispetto agli inibitori
della transcriptasi inversa (RTI) (la classe cui appartengono farmaci
già disponibili come AZT, ddl, ddC, 3TC e d4T) (Cfr. Allegato 1)
L'impiego degli inibitori della proteasi, specie se associati con
uno o due inibitori della transcriptasi inversa, è stato in grado di
migliorare nettamente parametri sia biologici (HIV-RNA plasmatico e
cellule CD4+) che clinici (progressione della malattia e
sopravvivenza) in pazienti in fase avanzata di malattia. In alcuni
studi su triple combinazioni di inibitori delle proteasi e inibitori
della transcriptasi inversa, è stato possibile ridurre in una
percentuale rilevante di pazienti e per tempi prolungati la
replicazione di HIV a livelli plasmatici non più misurabili (in
pratica, al di sotto del livello di sensibilità delle tecniche
disponibili), e, contestualmente, dilazionare l'emergenza di ceppi
resistenti, che finora ha rappresentato uno dei motivi principali di
"fallimento terapeutico". Questi studi hanno definitivamente chiarito
che la velocità di emergenza dei ceppi resistenti è funzione sia
dell'attività replicativa del virus che della complessità e del
numero delle mutazioni genetiche responsabili del fenomeno della
resistenza.
Sono attualmente in corso estese sperimentazioni cliniche con gli
inibitori delle proteasi anche su popolazioni di pazienti in fase
precoce di malattia. Gli studi controllati disponibili sono infatti
finora limitati a popolazioni in fase più avanzata e non sono in
grado di fornire informazioni sull'attività e la tollerabilità a
lungo termine di questi farmaci. Malgrado queste limitazioni, risulta
evidente che è oggi più fondata la speranza di riuscire a
modificare in modo sostanziale la storia naturale dell'infezione da
HIV attraverso l'impiego di potenti combinazioni di farmaci
antiretrovirali.
La maggiore disponibilità di opzioni terapeutiche implicherà
anche la messa a punto di algoritmi di individualizzazione del
trattamento antiretrovirale, in funzione di molteplici parametri di
valutazione: alcuni relativi alle condizioni cliniche, immunologiche
(livelli di CD4+) e virologiche (come la determinazione della
quantità di HIV presente nel plasma) del paziente; altri legati alle
caratteristiche dei farmaci, che dovranno certamente includere la
potenza antivirale, la capacità di penetrare nel SNC, ma anche gli
aspetti di tollerabilita'/tossicità, di accettabilità da parte del
paziente, di induzione di resistenze e le possibilità di interazioni
farmacologiche con altri farmaci.
In linea generale, è probabile che la terapia dell'infezione da
HIV sarà basata sul passaggio dall'una all'altra combinazione di
farmaci, in funzione delle variazioni degli indici immunologici e
virologici e dell'andamento clinico, della tollerabilità,
dell'eventuale emergenza di tossicità, dall'aderenza del paziente ai
diversi regimi terapeutici e tenendo presente la possibilità di
indurre resistenze crociate. È evidente che potrebbe essere
necessario l'impiego, in fasi diverse, per ogni singolo paziente, di
tutti o quasi i farmaci disponibili.
Vista la notevole correlazione tra livelli di viremia plasmatica e
progressione della malattia, e, in generale, tra replicazione di HIV
e patogenesi della malattia, l'obiettivo finale della terapia
antiretrovirale dovrà essere, in prospettiva, quello di ridurre
quanto più possibile e per tempi prolungati la replicazione del
virus. Dal punto di vista della pratica clinica, sono tuttavia ancora
numerosi i punti da chiarire sulla strategia ottimale per ottenere
questo risultato, ed è indispensabile che questi vengano affrontati
attraverso studi clinici controllati.
In particolare, dovranno essere ulteriormente definiti:
a) quale sia il momento ottimale per l'inizio della terapia per
ottenere il maggiore beneficio clinico a lungo termine (ad
esempio, a quale livello di carica virale plasmatica deve essere
raccomandato l'inizio del trattamento nei pazienti asintomatici);
b) quali siano gli obiettivi virologici di minima da raggiungere per
ottenere il maggiore beneficio clinico a lungo termine (sarà
necessario mirare all'azzeramento della quantità di virus
svelabile nel plasma, o basterà ridurla al di sotto di una
"soglia critica" ?);
c) quale sia la strategia terapeutica migliore (iniziare con le
combinazioni più potenti per tutti i pazienti, indipendentemente
dalla carica virale di partenza, o modulare l'uso delle terapie
combinate e riservare l'uso di quelle più "potenti" per le fasi
più avanzate" ?);
d) quali siano le combinazioni di farmaci da utilizzare nelle diverse
fasi (con particolare riguardo agli inibitori della proteasi e, in
prospettiva, agli inibitori non-nucleosidici della transcriptasi
inversa).
_________________________________________________________________
| In linea generale, vista la variabilità delle risposte
|individuali e della compliance ai diversi trattamenti, è diffici
|definire schemi terapeutici applicabili a tutte le diverse
|situazioni cliniche. Poichè il trattamento antiretrovirale dovra
|essere, per quanto è possibile, individualizzato sul singolo
|paziente, questo documento espone esclusivamente principi general
|e indicazioni di massima per la scelta dei regimi terapeutici e p
|il loro impiego razionale e per l'applicazione clinico-terapeutic
|della determinazione della carica virale. Per una ottimale
|definizione delle strategie terapeutiche sarà comunque opportuno
|riferirsi costantemente alla letteratura internazionale, ai
|risultati già disponibili o prossimi degli studi controllati ed
|alle indicazioni registrative dei diversi farmaci.
|_________________________________________________________________
2. Strategie terapeutiche attuali per il trattamento dell'infezione
da HIV dell'adulto.
Sulla base dei risultati di studi clinici controllati ma anche
sulla base delle nuove acquisizioni patogenetiche, sono stati
identificati punti di sostanziale convergenza, a livello
internazionale, su quando e come iniziare il trattamento delle
persone con infezione da HIV, e su quando e come eventualmente
modificarlo.
Questi elementi sono di seguito illustrati per quanto riguarda
l'infezione da HIV dell'adulto, mentre si rimanda a successivi
specifici documenti per la trattazione della strategia terapeutica
ottimale di particolari situazioni cliniche, quali: a) il trattamento
dell'infezione da HIV in età pediatrica: b) la prevenzione della
trasmissione materno-fetale: c) la profilassi post-esposizione.
A) QUANDO INIZIARE IL TRATTAMENTO ANTIRETROVIRALE
Il problema dell'individuazione del momento ideale per iniziare la
terapia antiretrovirale è fondato sulla necessità di individuare,
per ogni singolo paziente, il giusto equilibrio tra il trattare
"troppo presto" (con la possibilità di esaurire nel tempo le
successive opzioni terapeutiche, oltre ad introdurre una potenziale
riduzione nella qualità della vita) e il trattare "troppo tardi"
(quando il sistema immunitario abbia già subito danni notevoli e la
risposta virologica è minore).
I punti di sostanziale convergenza sono i seguenti:
A.1. I risultati di studi clinici controllati hanno dimostrato che
possono trarre beneficio clinico dalla terapia antiretrovirale di
combinazione:
- I pazienti sintomatici (gruppo B e C della classificazione CDC).
- I pazienti asintomatici con linfociti CD4 &lt; 500 / mm3. Alcuni
esperti ritengono che la decisione di trattare i pazienti
asintomatici con livelli di linfociti CD4 &gt; 300-350 / mm3, debba
tuttora essere considerata caso per caso, attraverso l'analisi di
elementi aggiuntivi quali il livello di replicazione virale o la
velocità di decremento dei linfociti CD4 (v. oltre, Tab. 1).
A.2. Per i pazienti asintomatici con livelli di linfociti CD4 &gt;500
/mm3, per i quali non si dispone di studi clinici controllati che
dimostrino i benefici a lungo termine, l'opportunità di iniziare o
meno un trattamento antiretrovirale si basa su considerazioni
patogenetiche, sulla dimostrazione della correlazione tra
replicazione di HIV e progressione della malattia e sui risultati di
studi sperimentali basati su marker di laboratorio. Questi elementi
fanno ritenere che possa essere ragionevole l'inizio della terapia
antiretrovirale, anche nel paziente asintomatico, indipendentemente
dal livello di base dei linfociti CD4, quando sussistano segni di
notevole attività dell'infezione, valutati in funzione della
velocità di decremento dei linfociti CD4 e della quantità di copie
di HIV-RNA plasmatico (Cfr. Tab. 1 e Tab. 4).
Per quanto riguarda quest'ultimo parametro, viene proposto il
seguente schema indicativo:
- HIV-RNA &gt; 30.000 copie/ml: in questi casi, l'inizio della terapia
può essere raccomandato, indipendentemente dai livelli di
linfociti CD4+;
- HIV-RNA 10.000 - 30.000 copie/ml: l'inizio della terapia può
essere preso in considerazione, se coesistono segni di rapido
decadimento immunologico (bassi livelli di CD4 o declino dei CD4 &gt;
25% in tre mesi).
- HIV-RNA &lt; 10.000 copie/ml: l'inizio della terapia antiretrovirale
può essere dilazionato, ma il paziente andrà rivalutato
periodicamente, in funzione del livello dei CD4 (ogni 6 mesi se
CD4 &gt; 500; se CD4 &lt; 500, con frequenza relativamente maggiore).
Tab. 1 - Indicazioni di massima per l'inizio della terapia
antiretrovirale in pazienti mal trattati in precedenza.
___________________________________________________________________
| HIV-RNA HIV-RNA HIV-RNA |
| &lt;10.000 10.000-30.000 &gt;30.000 |
| |
|CD4&gt;500 NO, e SI, ma solo se SI |
| rivalutazione è anche |
| semestrale presente un |
| dell'RNA rapido declino |
| del CD4+ |
| |
|CD4 500-300 SI, ma solo se SI SI |
| è anche |
| presente un |
| rapido declino |
| del CD4+: |
| con CD4 stabili, |
| rivalutazione |
| periodica |
| dell'RNA |
| |
|CD4&lt;300 SI SI SI |
|___________________________________________________________________|
B. TRATTAMENTO DELL'INFEZIONE PRIMARIA ACUTA
Numerosi dati sperimentali suggeriscono che l'elevatissimo livello
di replicazione virale associato con l'infezione primaria costituisca
un elemento determinante nella patogenesi della malattia da HIV, e
che il "set-point" plasmatico di HIV-RNA raggiunto nel singolo
paziente alla fine di questa fase sia predittivo della successiva
evoluzione clinica.
Anche in assenza di dati che mostrino in modo certo che il
trattamento antiretrovirale dell'infezione primaria è in grado di
modificare nel lungo periodo la storia naturale della malattia, le
conoscenze sulla patogenesi dell'infezione da HIV fanno supporre che
questa eventualità sia estremamente probabile. L'opzione più valida
dal punto di vista scientifico per i pazienti con infezione acuta
sintomatica o con recente sieroconversione, sarebbe quella di
partecipare ad uno studio clinico randomizzato. In alternativa, ove
questo non sia possibile, può essere proposto al paziente un
trattamento antiretrovirale, che dovrebbe essere effettuato con
combinazioni di almeno due analoghi nucleosidici (con la possibilità
di includere anche un potente inibitore della proteasi).
Il trattamento dovrebbe essere proseguito per almeno 6-12 mesi.
Successivamente, la decisione se continuare o meno la terapia dovrà
essere presa, in accordo con il paziente, sulla base di elementi di
valutazione che dovranno includere le variazioni osservate del
livello di linfociti CD4+ e dell'HIV-RNA plasmatico, oltre che
elementi relativi a tossicità, tollerabilità ed accettabilità
della terapia da parte del paziente.
C) SCELTA DELLE COMBINAZIONI
C.1. - Terapia iniziale
Malgrado siano in corso studi sperimentali sull'uso di strategie
molto "aggressive" anche in pazienti in fase precoce, in mancanza di
dati certi su efficacia e tossicità a lungo termine e in attesa
della disponibilità di ulteriori opzioni farmacologiche in caso di
insuccesso terapeutico, la strategia più opportuna al momento
attuale sembra essere quella di "calibrare" l'aggressività
dell'intervento terapeutico in funzione del rischio di progressione
dell'infezione. Questo livello può essere oggi stabilito in modo
attendibile attraverso l'analisi congiunta della situazione clinica,
del numero assoluto dei linfociti CD4+ (e del loro decremento in
funzione del tempo) e della determinazione del numero di copie di
HIV-RNA nel plasma.
A titolo puramente indicativo, può essere definito come a rischio
elevato di progressione un paziente che presenti un livello di
linfociti CD4 inferiore a 300/mm(elevato)3 con elevata velocità di
decremento dei linfociti CD4 (&gt; 25% del livello iniziale, in 3 mesi),
o con livelli di RNA plasmatico superiori a 30.000 copie/ml (Tab. 2).
In ogni caso, qualunque sia il rischio di progressione
dell'infezione, è certo che, presa la decisione di iniziare la
terapia, questa debba essere attuata con almeno una combinazione di
due analoghi nucleosidici. Per quanto riguarda la scelta delle
combinazioni di analoghi nucleosidici, dati di efficacia e
tollerabilità, ottenuti in studi controllati basati su end-point
clinici, sono disponibili per le seguenti combinazioni: AZT/ddl,
AZT/ddC, AZT/3TC, mentre dati limitati ad una notevole attività
antivirale in vivo ed alla tollerabilità sono disponibili per le
combinazioni ddl/d4T e d4T/3TC. La valutazione sulla opportunità di
iniziare comunque con combinazioni di due analoghi si basa sui dati
di potenza antivirale, malgrado che in uno studio clinico controllato
su pazienti non avanzati (200-500 CD4), ddl abbia mostrato attività
clinica comparabile a quella di combinazioni di due analoghi.
Va segnalato che sono attualmente in corso di valutazione clinica
altri inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa (1592U89), e
che sono in corso di registrazione negli Stati Uniti alcuni inibitori
non nucleosidici della transcriptasi inversa (NNRTI) (nevirapina,
delavirdina, loviride) che potrebbero, in un futuro prossimo,
affiancare gli inibitori già disponibili e conseguentemente ampliare
le opzioni terapeutiche.
In attesa dei risultati dei numerosi studi controllati in corso,
l'impiego di combinazioni più potenti che includano un inibitore
della proteasi (in combinazione. con uno o due inibitori della
transcriptasi inversa) deve essere preso in considerazione solo per i
pazienti con infezione in fase relativamente avanzata, graduando la
potenza della combinazione sull'andamento dei parametri clinici
immunologici e virologici (Tab. 2).
Gli inibitori della proteasi attualmente disponibili (indinavir,
ritonavir, saquinavir) sono tutti dotati di estrema potenza
antivirale in vitro. Tuttavia essi differiscono per. a)
caratteristiche farmacocinetiche e di interazione farmacologica; b)
potenza antivirale in vivo; c) profili di induzione di resistenza; d)
caratteristiche di tossicità e tollerabilità.
La scelta dell'inibitore della proteasi da utilizzare nel singolo
paziente dovrà tenere conto dell'insieme di questi elementi,
privilegiando uno o l'altro in funzione del livello di progressione
del paziente e degli altri parametri che necessariamente devono
guidare ogni scelta terapeutica (tollerabilità, compliance, ecc.).
Sarà anche necessario tenere ben presente la possibilità di
interazioni farmacocinetiche rilevanti tra inibitori della proteasi
ed altri farmaci di comune impiego nel paziente con infezione da HIV,
a causa del comune meccanismo di metabolizzazione a livello
intestinale ed epatico (citocromo p450) (Cfr. Allegato 2).
Per quanto riguarda le modalità di impiego in combinazione degli
inibitori, i risultati degli studi clinici controllati hanno mostrato
come gli effetti più rilevanti siano stati ottenuti con combinazioni
di tre farmaci (un inibitore della proteasi e due inibitori della
transcriptasi inversa). Risultati significativi sul piano clinico e/o
virologico, sono stati anche osservati con combinazioni di due
farmaci (un inibitore della proteasi e un inibitore della
transcriptasi inversa). Solo transitori sono, invece, sono stati i
benefici osservati con l'uso in monoterapia, soprattutto a causa
della rapida emergenza di ceppi resistenti.
Sono attualmente in corso di valutazione clinica altri inibitori
della proteasi (nelfinavir; VX-478), che potrebbero, in un futuro
prossimo, affiancare quelli già disponibili e conseguentemente
ampliare le opzioni terapeutiche.
____________________________________________________________________
| Si raccomanda comunque che vengano effettuate esclusivamente |
|combinazioni tra inibitori della proteasi e analoghi nucleosidici |
|di cui siano note e documentate le caratteristiche di |
|tollerabilità e tossicità |
|___________________________________________________________________|
A causa della possibile emergenza di resistenze crociate tra
alcuni degli inibitori disponibili, va tenuto presente che non tutti
i composti potranno essere utilizzati in modo sequenziale. Questo
elemento andrà valutato nel decidere come iniziare la terapia che
includa inibitori della proteasi.
Per quanto riguarda il teorico uso in combinazione di due
inibitori delle proteasi, va segnalato che sono stati condotti
soltanto studi su numeri limitati di pazienti; questi studi hanno
evidenziato la possibilità di complesse interazioni farmacologiche
che, al momento, ne limitano l'impiego all'interno di studi
controllati.
Va anche ricordato che, a causa della complessità dei futuri
trattamenti farmacologici, e soprattutto per facilitare l'aderenza
del paziente al regime terapeutico prescritto (elemento
indispensabile di efficacia per quanto riguarda la terapia con
inibitori della proteasi) ogni scelta terapeutica dovrà essere
discussa e illustrata al paziente in modo approfondito. Soprattutto
per le terapie che includano un inibitore della proteasi, si richiama
l'attenzione sull'importanza della "compliance" al trattamento
prescritto. È stato infatti dimostrato che interruzioni saltuarie
dell'assunzione dei farmaci o l'assunzione di dosi sub-ottimali
possono accelerare l'emergenza delle resistenze.
___________________________________________________________________
| In linea generale, l'impiego di nuovi farmaci in situazioni |
|cliniche per le quali siano meno note le caratteristiche di |
|efficacia (ad esempio, l'impiego di inibitori delle proteasi in |
|pazienti in fasi meno avanzate di infezione) dovrà essere |
|effettuato nell'ambito di studi clinici controllati. |
| Per quanto riguarda invece la terapia corrente, tutti i pazienti|
|(afferenti ai Centri Clinici autorizzati a livello Regionale) che |
|inizino un trattamento che includa l'uso di un inibitore delle |
|proteasi dovranno essere inseriti, in modo codificato e anonimo, |
|nel Registro Nazionale dei Pazienti in Trattamento con Inibitori |
|delle Proteasi. |
| Il Registro, coordinato dall'Istituto Superiore di Sanità, |
|avrà l'obiettivo di raccogliere informazioni cliniche sulle |
|modalità di trattamento con questa classe di farmaci, sulle |
|reazioni avverse possibilmente associate con il loro uso allargato,|
|sull'impatto delle nuove terapie sulla storia naturale della |
|malattia e sulla valutazione costo-efficacia e costo-beneficio. |
|___________________________________________________________________|
Tab. 2 - Indicazioni per la scelta delle combinazioni di farmaci
antiretrovirali, nei pazienti che iniziano il trattamento.
___________________________________________________________
| RNA RNA RNA
| &lt;10.000 10.000-30.000 &gt;30.000
|
|CD4&gt;500 2 RTI, nel caso 2 RTI
| sia presente
| anche un
| rapidissimo
| declino dei CD4
|
|CD4 500-300 2 RTI, se è 2 RTI 2 RTI;
| presente anche prendere
| un rapido consider
| declino dei CD4 la possi
| di aggiu
| PI in ca
| livelli
| elevati
| HIV-RNA
| (&gt;100.00
|
|CD4&lt;300 2 RTI 2 RTI; 2 RTI+PI
| aggiungere PI
| se è presente
| anche un rapido
| declino del CD4
|___________________________________________________________
RT: inibitori della transcriptasi IP: inibitori della
C.2. - Terapia successiva alla comparsa di tossicità o di
"fallimento" terapeutico.
a) L'insorgenza di tossicità ed effetti collaterali gravi o di
gravi fenomeni di intolleranza dovrà comportare necessariamente la
sostituzione, all'interno della combinazione prescelta, del farmaco
responsabile dell'effetto tossico o non più tollerato, tenendo
tuttavia presente che alcune delle opzioni alternative oggi
disponibili presentano lo stesso profilo di tossicità.
b) L'insuccesso terapeutico può essere definito:
- su base clinica (emergenza di una nuova infezione opportunistica),
anche se è evidente che, in futuro, aggiustamenti terapeutici
dovranno essere effettuati prima di questa evenienza, sulla base
del monitoraggio dei parametri immunologici e virologici;
- in base alla mancata risposta in termini di decremento
significativo dell'HIV-RNA o di aumento dei linfociti CD4 (anche
se bisogna tenere presente la possibilità di una dissociazione
dell'andamento dei parametri immunologici e virologici;
soprattutto nei pazienti in fase molto avanzata, malgrado una
buona soppressione della replicazione virale non è possibile
ottenere un sufficiente recupero in termini di linfociti CD4);
- in base alla rapida risalita dell'HIV-RNA dal punto più basso
verso i livelli iniziali (risalita &gt; 0.5 - 0.8 log10);
- in base ad un progressivo e costante decremento dei linfociti
CD4+.
In tutti questi casi, tenendo presente che il tipo e la quantità
di farmaci impiegati nel trattamento precedente e l'evenienza di
resistenze crociate condizionano e limitano le opzioni successive,
potranno essere seguite le seguenti indicazioni di massima (cfr.
anche Tab. 3):
- per i pazienti in fase "relativamente" meno avanzata (CD4 tuttora
&gt; 300/mm3) potrà essere tentato, sulla base delle opzioni
disponibili e monitorizzando strettamente la risposta virologica,
il passaggio ad una nuova combinazione di analoghi nucleosidici
(tenendo però presente i caratteristici profili di resistenza ai
diversi farmaci e le possibili sinergie di azione);
- per i pazienti con linfociti CD4 &lt; 300/mm3, soprattutto in
presenze di un rapido declino della situazione immunologica e di
un aumento significativo della carica virale plasmatica (come
definiti sopra), dovrà essere preso in considerazione il
passaggio ad una nuova combinazione che includa un inibitore delle
proteasi
Quando possibile, gli inibitori della proteasi non dovrebbero
essere "aggiunti" alla terapia precedente, ma andrebbero usati in
associazione con almeno un analogo nucleosidico non usato in
precedenza dal paziente.
C.3. Pazienti in trattamento con regimi terapeutici insoddisfacenti
per guanto riguarda l'attività antivirale.
Per i pazienti che siano tuttora in trattamento con un regime
terapeutico ritenuto insufficiente dal punto di vista clinico e
dell'attività antivirale (com'è il caso, in generale, della
monoterapia con analoghi nucleosidici), anche indipendentemente da
segni evidenti di progressione clinica, immunologica o virologica,
dovrà essere attuato:
a) per i pazienti tuttora in fase meno avanzata, il passaggio ad una
combinazione di analoghi nucleosidici;
b) per i pazienti in fase più avanzata, l'impiego di un inibitore
delle proteasi in associazione con almeno uno o due analoghi
nucleosidici (possibilmente non usati in precedenza dal paziente)
(Tab. 3).
Anche in questo caso, si raccomanda che vengano prescritte
esclusivamente combinazioni tra inibitori della proteasi e analoghi
nucleosidici di cui siano note e documentate le caratteristiche di
tollerabilità e tossicità.
Tab. 3 - Indicazioni di massima per i pazienti che presentino segni
di "fallimento terapeutico" o che siano in trattamento
con regimi terapeutici inadeguati.
LINFOCITI CD4
___________________________________________________________
|TERAPIA &gt; 300 &lt; 300
|PRECEDENTE
|Monoterapia -&gt; 2 RTI -&gt; 2 RTI; aggiu
| PI, se RNA mol
| elevato (ad es
| &gt; 100.000 copi
|
|2RTI -&gt; 2 nuovi RTI; -&gt; 2 nuovi RTI+
| aggiungere PI, se
| RNA molto elevato (ad
| esempio &gt; 50.000 copie)
|___________________________________________________________
RT: inibitori della transcriptasi IP: inibitori della
3) Quantificazione della carica virale plasmatica
Studi recenti hanno dimostrato che la replicazione del virus HIV
è persistente e si mantiene su livelli elevati per tutta la durata
dell'infezione, anche durante le fasi di quiescenza clinica. Poco
dopo l'ingresso del virus si verifica un "picco" viremico, che
successivamente si riduce, anche grazie all'attivazione della
risposta immunologica. Questa fase, che clinicamente corrisponde
all'infezione primaria/acuta e al periodo ad essa immediatamente
successivo, è seguita dall'instaurarsi di una situazione di
"equilibrio", nella quale la concentrazione plasmatica di virus si
stabilizza su un determinato livello, che è tipico di un certo
individuo ed è predittivo del decorso clinico a lungo termine.
Durante questo periodo, ogni giorno, si verifica la quasi simultanea
produzione e "clearance" di un'enorme quantità di nuove particelle
virali (stimabili intorno a 10 9- 10 10). Un progressivo
aumento dei livelli plasmatici di RNA virale si osserva poi nelle
fasi più avanzate della malattia, e prelude al progressivo declino
della risposta immunitaria.
L'utilizzo delle nuove metodiche di quantificazione della carica
virale plasmatica, nel corso sia di studi osservazionali che di studi
controllati, ha permesso di accertare la notevole correlazione tra
stadio di malattia, rischio di progressione e livelli di HIV RNA
plasmatico, che appare quindi come il marcatore dotato di maggior
valore predittivo nei confronti dell'evoluzione della malattia,
soprattutto nelle fasi asintomatiche, mentre il numero di linfociti
CD4+ resta un parametro importante nelle fasi più avanzate e correla
molto bene con il rischio di sviluppare infezioni opportunistiche.
È stato calcolato che la quantità di virus presente nel plasma
in un determinato momento corrisponde, in pratica, al livello di
replicazione del virus. È stato anche recentemente provato,
attraverso l'analisi combinata virologica-clinica dei risultati di
studi controllati basati su end-point clinici, che anche le
variazioni dei livelli di HIV-RNA plasmatico indotte dalla terapia
sono predittive della successiva efficacia clinica.
Si può quindi ritenere che il monitoraggio dei livelli di RNA
plasmatico, malgrado l'uso allargato di questo marcatore necessiti
comunque di ulteriori e approfondite valutazioni, possa essere
utilmente applicato alla ottimizzazione della terapia
antiretrovirale.
In questo senso, non si ritiene più utile l'effettuazione di una
serie di altre indagini di laboratorio, oggi non più attendibili
sotto il profilo clinico-terapeutico, come la determinazione
dell'antigenemia p24, della beta-2-microglobulina o della neopterina.
Sono attualmente disponibili diverse metodiche per la
quantificazione dell'HIV-RNA plasmatico, alcune basate
sull'amplificazione dell'RNA plasmatico (PCR, NASBA), altre
sull'amplificazione del segnale (bDNA). Le versioni più perfezionate
e recenti delle diverse metodiche disponibili non differiscono
sostanzialmente tra loro per quanto riguarda sensibilità,
accuratezza, specificità e riproducibilità.
Va comunque ricordato che l'interpretazione di modificazioni poco
significative (inferiori a 0.5 log10) del numero di copie di HIV-RNA
va fatta con cautela poiche': a) variazioni della determinazione del
numero delle copie dell'ordine di 0.3 - 0.5 log10 sono
caratteristiche delle metodiche correntemente utilizzate; b)
variazioni, dello stesso ordine di grandezza, rientrano nella
variabilità "biologica" di questo parametro; c) un aumento
transitorio del numero di copie di HIV-RNA plasmatico può
verificarsi in occasione di episodi infettivi (anche "minori") o di
pratiche vaccinali.
Sempre per quanto riguarda l'uso della quantificazione dell'HIV-
RNA nel plasma, si rammenta che i campioni di plasma devono essere
preparati e conservati con modalità appropriate (entro due ore dal
prelievo, effettuato con l'anticoagulante consigliato per ogni
singola metodica di quantificazione e conservato a -80 gradi C), e
che i campioni dello stesso paziente dovrebbero venir saggiati sempre
con lo stessa metodica.
Tab. 4. Possibile uso dell'HIV-RNA nella gestione clinica e nel
monitoraggio terapeutico del paziente con infezione da HIV.
_____________________________________________________________________
| Utilità prognostica|- Soprattutto nei pazienti asintomatici con |
| (pazienti non in | elevati livelli di linfociti CD4 (&gt;300/mm3)|
| trattamento |- Se non viene iniziata la terapia (paziente |
| antiretrovirale) | con bassi livelli iniziali di HIV-RNA) il |
| | test va ripetuto con cadenza semestrale (se|
| | CD4 &gt;500) o più ravvicinata (se CD4 &lt;500).|
|_____________________|_____________________________________________|
| Definizione del |- La decisione di iniziare la terapia va |
| momento per | presa valutando congiuntamente il livello |
| iniziare la terapia | di HIV-RNA, il numero assoluto e il grado |
| nel paziente | di decremento dei linfociti CD4 (cfr. anche|
| asintomatico | la Tab. 1).
| |- Per quanto riguarda l'RNA, la terapia |
| | potrà essere iniziata in base ai seguenti |
| | valori indicativi: |
| | &lt; 10.000 copie/ml: iniziare la terapia |
| | se sono presenti bassi livelli di CD4 +|
| | o rapidissimo declino. |
| | 10.000-30.000 copie/ml: valutare in |
| | base al numero dei CD4 e al loro |
| | declino |
| | &gt; 30.000 copie/ml: la terapia potrebbe |
| | essere iniziata indipendentemente da |
| | altri parametri. |
| |- Questi valori, prima di iniziare la |
| | terapia, dovranno essere confermati in |
| | almeno 2 misurazioni dell'HIV-RNA, a |
| | distanza di 3-4 settimane. |
|_____________________|_____________________________________________|
| Obiettivi virologici|- Teoricamente, obiettivo ottimale della |
| da raggiungere in | terapia antiretrovirale è quello di |
| corso di terapia | ricondurre il titolo plasmatico a livelli |
| antiretrovirale | non più determinabili. Questo obiettivo |
| | dovrebbe essere raggiungibile in tutti i |
| | pazienti trattati precocemente. |
| |- In pratica, il mantenimento di livelli |
| | plasmatici inferiori a 10.000 copie/ml |
| | potrebbe essere considerato accettabile, |
| | in funzione delle opzioni disponibili, per |
| | i pazienti in fase intermedia. |
| |- L'obiettivo minimo da raggiungere andrà |
| | comunque valutato in funzione del livello |
| | di partenza. Una diminuzione di almeno |
| | 1.0 - 1.5 log10 deve comunque essere |
| | considerato il minimo "accettabile" in |
| | pazienti con livelli di base molto elevati |
| | (ad esempio &gt; 100.000 copie). |
|_____________________|_____________________________________________|
| Variazione |- Risalita del numero di copie &gt; 0.5-0.8 |
| suggestiva di | log10 oppure ritorno ai livelli di |
| insuccesso | partenza per i pazienti meno avanzati. |
| terapeutico | |
|_____________________|_____________________________________________|
| Monitoraggio della |- Dopo l'inizio della terapia, la |
| terapia (in | determinazione dell'HIV-RNA andrebbe |
| associazione con | ripetuta 3-4 settimane dopo l'inizio della |
| la determinazione | terapia, per verificare la risposta |
| del numero assoluto | virologica del paziente. |
| dei linfociti CD4+) |- Successivamente, si consiglia di |
| | effettuare una determinazione ogni 4 mesi. |
| | L'intervallo temporale potrà comunque |
| | essere adattato in funzione del tipo di |
| | terapia e del livello di progressione del |
| | paziente. |
|_____________________|_____________________________________________|
5. Bibliografia essenziale (1995-1996).
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ALLEGATO 1. - SOMMARIO DI ALCUNE CARATTERISTICHE DEI FARMACI
ANTIRETROVIRALI DISPONIBILI
1.A) Inibitori della transcriptasi inversa
_____________________________________________________________________
| |Zidovudina|Didanosina|Zalcitabina|Lamivudina|Stavudina|
|____________|__________|__________|___________|__________|_________|
|Abbrevazione|AZT |ddl |ddC |3TC |d4T |
|____________|__________|__________|___________|__________|_________|
|Nome |Retrovir |Videx |Hivid |Epivir |Zerit |
|commerciale | | | | | |
|____________|__________|__________|___________|__________|_________|
|Posologia | 2x250 mg | 2x200 mg | 3x0.75 mg | 2x150 mg | 2x40 mg |
|abituale | 3x200 mg | | | | |
|____________|__________|__________|___________|__________|_________|
|Effetti |Anemia, |Diarrea, |Neuropatia,|Cefalea, |Neuropa- |
|collaterali |neutrope- |pancreati-|ulcere |nausea |tie |
|più |nia |te |orali | | |
|frequenti | | | | | |
|____________|__________|__________|___________|__________|_________|
1.B) Inibitori della proteasi
_____________________________________________________________________
| |Indinavir |Ritonavir |Saquinavir |
|_______________|________________|_________________|________________|
|Nome |Crixivan |Norvir |Invirase |
|commerciale | | | |
|_______________|________________|_________________|________________|
|Posologia | 3x800 mg | 2x600 mg | 3x600 mg, |
| | | | dopo i pasti |
|_______________|________________|_________________|________________|
|Effetti |Iperbilirubine- |Nausea, diarrea, |Disturbi |
|collaterali |mia nefrolitiasi|neuropatia |gastrointestina-|
|più frequenti | |circumorale e |li |
| | |periferica | |
|_______________|________________|_________________|________________|

ALLEGATO 2. INIBITORI DELLE PROTEASI: PRINCIPALI INTERAZIONI
FARMACOLOGICHE
_____________________________________________________________________
| | | | |
| | Saquinavir | Ritonavir | Indinavir |
|________________|________________|________________|________________|
| | | | |
| Analgesici | | Meperidina, | |
| | | Piroxicam, | |
| | | Propoxifene | |
|________________|________________|________________|________________|
| | | | |
| Antistaminici | Astemizolo, | Astemizolo, | Astemizolo, |
| | Terfenadina | Terfenadina | Terfenadina |
|________________|________________|________________|________________|
| | | | |
| Cardiovascolari| | Bepridil, | |
| | | Amiodarone, | |
| | | Encainide, | |
| | | Flecainide, | |
| | | Propafenone, | |
| | | Chinidina | |
|________________|________________|________________|________________|
| | | | |
| Gastrointesti- | | Cisapride | Cisapride |
| nali | | | |
|________________|________________|________________|________________|
| | | | |
| Antidepressivi | | Bupropion | |
|________________|________________|________________|________________|
| | | | |
| Neurolettici | Fenobarbital | Clozapina | |
| | | | |
| | Carbamazepina | | |
|________________|________________|________________|________________|
| | | | |
| Sedativi/ | Triazolam | Alprazolam, | Midazolam |
| Ipnotici | | Clorazepate, | Triazolam |
| | | Diazepam, | |
| | | Estazolam, | |
| | | Flurazepam, | |
| | | Midazolam, | |
| | | Triazolam, | |
| | | Zolpidem | |
|________________|________________|________________|________________|
| | | | |
| Anti-infettivi | Rifampicina | Rifabutina | Rifampicina |
| | Rifabutina | | Rifabutina |
| | Clindamicina | | Ketoconazolo |
| | Dapsone | | Fluconazolo |
|________________|________________|________________|________________|

ALLEGATO 3 - NUMERO DI COPIE DI HIV-RNA PER ML, E CORRISPONDENTI
VALORI LOGARITMICI
_____________________________________________________________________
| Copie/ml | Log10 | Copie/ml | Log10 | Copie/ml | Log10
|____________|_________|____________|_________|____________|_________
| | | 175,000 | 5.24 | 355,000 | 5.55
|____________|_________|____________|_________|____________|_________
| 100 | 2.00 | 180,000 | 5.26 | 360,000 | 5.56
|____________|_________|____________|_________|____________|_________
| 200 | 2.30 | 185,000 | 5.27 | 365,000 | 5.56
|____________|_________|____________|_________|____________|_________
| 300 | 2.48 | 190,000 | 5.28 | 370,000 | 5.57
|____________|_________|____________|_________|____________|_________
| 400 | 2.60 | 195,000 | 5.29 | 375,000 | 5.57
|____________|_________|____________|_________|____________|_________
| 500 | 2.70 | 200,000 | 5.30 | 380,000 | 5.58
|____________|_________|____________|_________|____________|_________
| 600 | 2.78 | 205,000 | 5.31 | 385,000 | 5.59
|____________|_________|____________|_________|____________|_________
| 700 | 2.85 | 210,000 | 5.32 | 390,000 | 5.59
|____________|_________|____________|_________|____________|_________
| 800 | 2.90 | 215,000 | 5.33 | 395,000 | 5.60
|____________|_________|____________|_________|____________|_________
| 900 | 2.95 | 220,000 | 5.34 | 400,000 | 5.60
|____________|_________|____________|_________|____________|_________
| 1000 | 3.00 | 225,000 | 5.35 | 405,000 | 5.61
|____________|_________|____________|_________|____________|_________
| 1500 | 3.18 | 230,000 | 5.36 | 410,000 | 5.61
|____________|_________|____________|_________|____________|_________
| 2000 | 3.30 | 235,000 | 5.37 | 415,000 | 5.62
|____________|_________|____________|_________|____________|_________
| 2500 | 3.40 | 240,000 | 5.38 | 420,000 | 5.62
|____________|_________|____________|_________|____________|_________
| 3000 | 3.48 | 245,000 | 5.39 | 425,000 | 5.63
|____________|_________|____________|_________|____________|_________
| 3500 | 3.54 | 250,000 | 5.40 | 430,000 | 5.63
|____________|_________|____________|_________|____________|_________
| 4000 | 3.60 | 255,000 | 5.41 | 435,000 | 5.64
|____________|_________|____________|_________|____________|_________
| 4500 | 3.65 | 260,000 | 5.41 | 440,000 | 5.64
|____________|_________|____________|_________|____________|_________
| 5000 | 3.70 | 265,000 | 5.42 | 445,000 | 5.65
|____________|_________|____________|_________|____________|_________
| 7500 | 3.88 | 270,000 | 5.43 | 450,000 | 5.65
|____________|_________|____________|_________|____________|_________
| 8000 | 3.90 | 275,000 | 5.44 | 455,000 | 5.66
|____________|_________|____________|_________|____________|_________
| 8500 | 3.93 | 280,000 | 5.45 | 460,000 | 5.66
|____________|_________|____________|_________|____________|_________
| 9000 | 3.95 | 285,000 | 5.45 | 465,000 | 5.67
|____________|_________|____________|_________|____________|_________
| 9500 | 3.98 | 290,000 | 5.46 | 470,000 | 5.67
|____________|_________|____________|_________|____________|_________
| 10000 | 4.00 | 295,000 | 5.47 | 475,000 | 5.68
|____________|_________|____________|_________|____________|_________
| 15000 | 4.18 | 300,000 | 5.48 | 480,000 | 5.68
|____________|_________|____________|_________|____________|_________
| 20000 | 4.30 | 305,000 | 5.48 | 485,000 | 5.69
|____________|_________|____________|_________|____________|_________
| 25000 | 4.40 | 310,000 | 5.49 | 490,000 | 5.69
|____________|_________|____________|_________|____________|_________
| 30000 | 4.48 | 315,000 | 5.50 | 495,000 | 5.69
|____________|_________|____________|_________|____________|_________
| 35000 | 4.54 | 320,000 | 5.51 | 500,000 | 5.70
|____________|_________|____________|_________|____________|_________
| 40000 | 4.60 | 325,000 | 5.51 |
|____________|_________|____________|_________|
| 45000 | 4.65 | 330,000 | 5.52 |
|____________|_________|____________|_________|
| 50000 | 4.70 | 335,000 | 5.53 |
|____________|_________|____________|_________|
| 75000 | 4.88 | 340,000 | 5.53 |
|____________|_________|____________|_________|
| 100000 | 5.00 | 345,000 | 5.54 |
|____________|_________|____________|_________|
| 150000 | 5.18 | 350,000 | 5.54 |
|____________|_________|____________|_________|