Serie Generale n. 191 del 17-8-1989
SUPPLEMENTI ORDINARI
MINISTERO DELLA SANITA'
MINISTERO DELLA SANITA'
DECRETO MINISTERIALE 19 maggio 1989
Istruzioni sulla utilizzazione delle procedure comunitarie di autorizzazione all'immissione in commercio di specialita' medicinali, nonche' sulle documentazioni tecnico-scientifiche da presentare a corredo di ogni domanda di autorizzazione, anche secondo la procedura nazionale. (GU Serie Generale n.191 del 17-08-1989 - Suppl. Ordinario n. 59)

IL MINISTRO DELLA SANITÀ
Visti gli articoli 161 e seguenti del testo unico delle leggi
sanitarie approvato con regio decreto 27 luglio 1934, n. 1265, e
successive modificazioni;
Visto il regolamento sulle specialità medicinali approvato con
regio decreto 3 marzo 1927, n. 478;
Vista la legge 13 marzo 1958, n. 296;
Visto l'art. 6 della legge 23 dicembre 1978, n. 833;
Visto l'art. 19, comma 7, lettera a) della legge 11 marzo 1988, n.
67;
Visto il proprio decreto 3 gennaio 1986, pubblicato nel
supplemento ordinario alla Gazzetta Ufficiale n. 40 del 18 febbraio
1986, con il quale, fra l'altro, sono state fornite istruzioni per la
utilizzazione della procedura "multistato" di autorizzazione
all'immissione in commercio di specialità medicinali per uso umano
prevista dalla direttiva 83/570/CEE, e sono state indicate le
documentazioni tecnico-scientifiche da produrre a corredo di ogni
domanda di autorizzazione all'immissione in commercio, anche se
presentata secondo l'ordinaria procedura nazionale;
Rilevato che le disposizioni del predetto decreto ministeriale
facevano rinvio alle istruzioni contenute in un documento del
Comitato per le specialità medicinali della Comunità economica
europea (intitolato "Avviso ai richiedenti di un'autorizzazione
all'immissione in commercio di specialità medicinali negli stati
membri della Comunità europea, sull'impiego della nuova procedura
"multi-stato" istituita con la direttiva del Consiglio 83/570/CEE"),
allegato allo stesso decreto;
Considerato che il Comitato per le specialità medicinali della
Comunità economica europea ha redatto una versione aggiornata del
predetto documento dal titolo "Notice to applicants for marketing
authorizations for medicinal products for human use in the Member
States of the European Community" (III/118/87-EN);
Ravvisata, conseguentemente, l'opportunità di diffondere il nuovo
testo comunitario e di adeguare ad esso le disposizioni del ricordato
decreto ministeriale 3 gennaio 1986;
Decreta:
Art. 1.
1. Chi intende avvalersi della procedura "multistato" di
autorizzazione all'immissione in commercio di specialità medicinali,
di cui agli articoli 9 e seguenti della direttiva 75/319/CEE, come
modificati dalla direttiva 83/570/CEE, deve attenersi alle istruzioni
contenute nel capitolo I e negli allegati I e II del documento
accluso al presente decreto ("Avviso ai richiedenti di
un'autorizzazione all'immissione in commercio di specialità
medicinali negli Stati membri della Comunità europea").

Art. 2.
1. Ferme restando le disposizioni contenute nel decreto
ministeriale 28 aprile 1988, pubblicato nella Gazzetta Ufficiale n.
107 del 9 maggio 1988, le istruzioni contenute nel Capitolo I,
paragrafi 2 e 4, e negli allegati I e II dell'"Avviso" accluso al
presente decreto si applicano, altresì, a tutte le domande volte ad
ottenere, secondo la procedura nazionale, l'autorizzazione
all'immissione in commercio (registrazione) di specialità medicinali
per uso umano.
2. I competenti uffici ed organi del Ministero della Sanità, nel
valutare le domande di autorizzazione all'immissione in commercio di
specialità medicinali per uso umano, terranno conto, oltrechè delle
disposizioni delle direttive CEE 65/65, 75/318, 75/319 e successive
modificazioni e integrazioni, delle note esplicative comunitarie
relative all'esecuzione di prove sperimentali sulle specialità
medicinali elencate nel Capitolo III, paragrafo 3, lettere a) e b)
dell'"Avviso" allegato al presente decreto. Delle linee guida
elencate nel medesimo paragrafo alla lettera c) e di eventuali
ulteriori note esplicative adottate dalla Comunità economica europea
gli uffici ed organi ministeriali ne terranno conto successivamente
alla loro pubblicazione.

Art. 3.
1. Nelle ipotesi previste dalla direttiva 87/22/CEE, richiamata
dall'art. 5 del citato decreto 28 aprile 1988, si applicano le
istruzioni contenute nel Capitolo II dell'"Avviso" allegato al
presente decreto.
2. Il presente decreto, che sostituisce integralmente il decreto
ministeriale 3 gennaio 1986, richiamato nelle premesse, entra in
vigore il quindicesimo giorno successivo a quello della sua
pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale.
Roma, addì 19 maggio 1989
Il Ministro: DONAT-CATTIN

ALLEGATO
A V V I S O
AI RICHIEDENTI DI UN'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE
IN COMMERCIO DI SPECIALITÀ MEDICINALI
NEGLI STATI MEMBRI DELLA COMUNITÀ EUROPEA
Il presente testo riporta la versione italiana dei tre capitoli e
degli allegati costituenti il documento "Notice to applicants for
marketing authorizations for medicinal products for human use in the
Member States of the European Community"(II/118/87EU), preparato dal
Comitato per le specialità medicinali della Comunità Economica
Europea (gennaio 1989).
Va tenuto presente che il modello standard per la presentazione
del dossier (Allegato I) e la guida alla preparazione delle relazioni
dell'esperto (Allegato II) sono stati accettati dagli Stati membri
sia per le domande di registrazione inoltrate secondo le procedure
della Comunità, sia per quelle inoltrate esclusivamente secondo le
procedure nazionali.
Nel testo, l'autorizzazione all'immissione in commercio è
indicata con la sigla "AIC", il Comitato per le specialità
medicinali (previsto dall'art. 9 della direttiva 75/319/CEE e
successive modificazioni) con la sigla "CSM".
CAPITOLO I
LA PROCEDURA "MULTISTATO" (Direttiva 83/570/CEE)
1. Finalità e scopo della nuova procedura multistato
Le disposizioni giuridiche che disciplinano la nuova procedura
"multistato" figurano nel Capitolo III della Direttiva 75/ 319/CEE,
modificata dalla Direttiva 83/570/CEE. Se necessario, la
documentazione allegata alla domanda dovrà essere aggiornata per
renderla conforme alle norme vigenti al momento del suo inoltro.
Lo scopo principale della procedura multistato è quello di
rendere più facile, per chi abbia già ottenuto un'AIC in uno degli
Stati membri, ottenerne l'estensione in due o più degli altri Stati
membri per il prodotto in questione. Sulla base della stessa
documentazione completa e tenendo nel debito conto l'AIC concessa
inizialmente dal primo Stato membro, le competenti autorità degli
Stati membri cui è rivolta la domanda hanno 120 giorni di tempo per
rilasciare l'autorizzazione all'immissione in commercio del prodotto
nel loro Paese o per presentare obiezioni motivate. Qualora vengano
presentate una o più obiezioni il problema è deferito al CSM che
esamina i motivi di tali obiezioni nonchè qualunque spiegazione,
scritta o orale, fornita dal richiedente prima di emettere il proprio
parere motivato, di norma entro un termine di 60 giorni.
Tale parere è trasmesso agli Stati membri interessati, e viene
comunicato altresì al richiedente l'autorizzazione. Gli Stati membri
dispongono di ulteriori 60 giorni per prendere le loro decisioni in
rapporto al parere del Comitato e per informarne il CSM. Per alcune
categorie di specialità medicinali non è possibile far ricorso alla
procedura in questione perchè tali prodotti non rientrano nella
sfera d'applicazione delle direttive comunitarie: è il caso di
vaccini, tossine, sieri, specialità medicinali a base di sangue
umano o plasma, isotopi radioattivi e prodotti omeopatici (Articolo
34 della Direttiva 75/319/CEE). Il 4 gennaio 1988 sono state avanzate
dalla Commissione alcune proposte per estendere la portata delle
direttive anche a tali prodotti (COM(87)697, Gazz. Uff. CE C 36
dell'8.2.88). Tre di tali proposte di direttiva sono state approvate
dal Consiglio delle Comunità Europee il 3 maggio 1989.
Inoltre, la domanda di AIC con la procedura "multistato" deve
riferirsi ad una specialità medicinale autorizzata da uno Stato
membro conformemente ai criteri stabiliti dalle direttive
comunitarie. Le specialità medicinali commercializzate in base a
delle precedenti normative nazionali esulano quindi dall'ambito delle
nuove procedure a meno che le loro caratteristiche di qualità,
sicurezza ed efficacia siano state riesaminate conformemente
all'articolo 39 della direttiva 75/319/CEE.
2. Domande di AIC per nuove specialità medicinali e domande
semplificate (1)
La procedura "multistato" può venir utilizzata non solo per le
richieste relative a nuove specialità medicinali, ma anche per le
domande semplificate inoltrate in base a quanto disposto dal punto 8
dell'Articolo 4 della Direttiva 65/65/CEE. Le normative che regolano
l'inoltro di domande semplificate sono state modificate dalla
Direttiva del Consiglio 87/21/CEE entrata in vigore il 1 luglio
1987. Queste nuove normative riguardano sia le domande inoltrate
secondo la procedura multistato, sia quelle inoltrate secondo le
procedure nazionali.
Sono sempre richiesti un dossier completo chimico, farmaceutico e
biologico e le 3 relazioni dell'esperto. Non è necessario che un
richiedente inoltri i risultati delle prove tossicofarmacologiche e
delle sperimentazioni cliniche se può dimostrare che la specialità
medicinale per cui fa domanda è essenzialmente simile ad un altro
prodotto che è stato autorizzato nell'ambito della Comunità,
conformemente alle normative comunitarie vigenti per un periodo
specificato, e che viene commercializzato nello Stato membro o negli
Stati membri ai quali viene inoltrata la domanda. Tuttavia, in tali
casi, le notizie fondamentali devono essere fornite per esteso con la
domanda. Se del caso, le relazioni degli esperti possono essere
presentate in forma ridotta, purchè venga valutata criticamente la
similitudine essenziale dei prodotti. Nel caso delle domande
multistato, il "prodotto simile" deve essere commercializzato in
tutti gli Stati membri cui si riferisce la domanda. Per
l'applicazione di tale norma, è considerata essenzialmente simile ad
un'altra la specialità medicinale che abbia la stessa composizione
qualitativa e quantitativa in principi attivi e la stessa forma
farmaceutica e, se necessario, la cui bioequivalenza con la prima sia
stata dimostrata da adeguati studi di biodisponibilità effettuati in
conformità ai principi stabiliti nell'Allegato X alla
Raccomandazione del Consiglio 87/176/CEE del 9/2/87 (vedi anche
l'Allegato alla Direttiva 75/318/CEE modificata, Parte III, Capitolo
II A, paragrafo 5). Questi elementi devono essere ampiamente discussi
nelle relative relazioni dell'esperto.
Il periodo specificato dopo il quale non è più necessario che il
richiedente fornisca i risultati delle prove farmacotossicologiche e
delle sperimentazioni cliniche e':
- nel caso di specialità medicinali derivate dalla biotecnologia
e di alta tecnologia sulle quali il CSM abbia dato un parere ai sensi
della procedura descritta nel Capitolo II di questo avviso, 10 anni
dalla data della prima AIC nazionale nell'ambito della Comunità;
- nel caso di altre specialità medicinali, 6 anni dalla data
della prima AIC nazionale nell'ambito della Comunità. Tuttavia
questo periodo di 6 anni può venire esteso a 10 anni dagli Stati
membri (vedi cap. III per ulteriori informazioni su questo punto).
È da sottolineare che questi periodi non pregiudicano i diritti
brevettuali del fabbricante del prodotto originale. Tutte le domande
di AIC inoltrate prima della scadenza dei periodi suddetti devono
essere complete tranne nei casi in cui:
1) la specialità medicinale sia essenzialmente simile ad un
prodotto autorizzato nel Paese interessato dalla domanda, ed il
responsabile della immissione in commercio della specialità
medicinale originale abbia consentito ad uno specifico richiedente
successivo di fare riferimento alle informazioni contenute nel
dossier depositato;
2) attraverso riferimenti dettagliati alla letteratura
scientifica pubblicata presentata in conformità al secondo paragrafo
dell'articolo 1 della Direttiva 75/318/CEE, si dimostri che il
componente o i componenti della specialità medicinale sono di
impiego medico ben noto e presentano un'efficacia riconosciuta ed un
livello di sicurezza accettabile. In questi casi deve essere fornita
l'intera pubblicazione o documento (con le dovute traduzioni) e, se
necessario, devono essere preparate relazioni sui singoli studi e le
relative tabelle cliniche. La letteratura scientifica pubblicata
comprende le riviste, i libri e gli articoli di pubblico dominio
generalmente disponibili. Inoltre le relazioni dell'esperto devono
riportare chiaramente le motivazioni per l'uso di riferimenti
pubblicati alle condizioni di cui alla Direttiva 75/319/CEE;
3) ai dettagliati riferimenti alla letteratura pubblicata (vedi
sopra) si aggiungano appropriati studi integrativi. Comunque, se la
specialità medicinale è destinata ad un uso terapeutico diverso da
quello delle altre specialità medicinali commercializzate, o deve
essere somministrata per differenti vie, in differenti dosaggi o in
differenti forme farmaceutiche, può essere necessario fornire il
risultato di studi farmacotossicologici e/o di sperimentazioni
cliniche appropriati (2).
Nel caso di nuove specialità medicinali che contengano
costituenti noti mai usati in combinazione a scopi terapeutici,
devono essere forniti i risultati delle prove farmacotossicologiche e
delle sperimentazioni cliniche relative all'associazione, che devono
essere discussi nelle relazioni dell'esperto, ma non è necessario
fornire la documentazione relativa ai singoli componenti.
Il fatto che un certo costituente sia ben noto in uno Stato membro
non significa necessariamente che lo sia in tutti gli altri Stati
membri. Alcuni Stati membri possono non avere esperienza relativa
all'impiego medico del costituente e quindi può essere richiesta la
documentazione completa.
-------------------------------------------------------
(1) Le regole descritte in questa sezione saranno
applicabili in Grecia, Spagna e Portogallo dal 1 gennaio
1992 al più tardi. Nel frattempo, saranno validi i
provvedimenti non modificati di cui alla Direttiva
65/65/CEE, per Grecia e Spagna: vedi Gazz. Uff. della
Comunità Europea No.22 del 9.2.65. Per il Portogallo vedi
pag. 9 del presente "Avviso".
(2) Vedi art. 2, comma 5, D.M. 28.4.1988, G.U. 107 del
9-5-1988.
3. Inoltro della domanda "multistato"
In primo luogo, il richiedente deve contattare le autorità
competenti dello Stato membro che ha concesso l'autorizzazione
iniziale per quanto riguarda tutte le aggiunte apportate al dossier
originale, al fine di aggiornarlo ed ottenere il loro accordo su
queste integrazioni. Queste autorità possono domandare che il
richiedente fornisca le informazioni ed i documenti necessari per
controllare l'identità del fascicolo presentato secondo la procedura
multistato con quello sulla base del quale hanno preso la loro
decisione.
Il responsabile della immissione in commercio di una specialità
medicinale inoltra le domande direttamente alle autorità competenti
di ciascuno dei due o più Stati membri interessati, facendo
riferimento alla procedura prevista dal Capitolo III della Direttiva
75/319/CEE, modificata dalla Direttiva 83/570/CEE.
Si considera inappropriato l'inoltro della domanda in alcuni Stati
membri secondo la procedura "multistato" quando la stessa domanda
venga contemporaneamente inoltrata in altri Stati membri secondo la
procedura nazionale. Si sollecitano quindi i richiedenti ad includere
nella procedura multistato tutti gli Stati membri interessati alla
domanda (tranne il Portogallo fino al 1991).
Ogni domanda dovrà essere corredata dai documenti di cui agli
articoli 4, 4(a) e 4(b) della Direttiva 65/65/CEE.
Il richiedente dovrà anche attestare che ogni dossier è identico
a quello accettato inizialmente dal primo Stato membro o, se
necessario, specificare le documentazioni aggiunte o le modifiche
eseguite.
Si raccomanda di usare la stessa denominazione commerciale della
specialità medicinale in tutta la Comunità, salvo valida
giustificazione.
Il richiedente dovrà inoltre indicare se in qualsiasi altro Stato
membro sia stata inoltrata, ed eventualmente accolta, una domanda per
l'immissione in commercio della specialità medicinale in questione
secondo la procedura nazionale.
Il richiedente notifica al segretariato del CSM l'inoltro di una
domanda "multistato" indicando gli Stati membri interessati e le date
nelle quali i dossier sono stati loro inviati, e trasmette inoltre al
CSM una copia dell'autorizzazione rilasciata dal primo Stato membro
corredata dal riassunto delle caratteristiche del prodotto approvato
da tale Stato (articolo 4b, Direttiva 65/65/CEE).
Non appena tutti gli Stati membri interessati abbiano confermato
di aver ricevuto la domanda, il segretariato notifica ad essi ed al
richiedente la data d'inizio del periodo di 120 giorni di cui
all'articolo 9(3) della Direttiva 75/319/CEE modificata.
La tassa di registrazione nazionale deve essere pagata secondo le
norme dello Stato membro interessato.
In conformità all'articolo 13 della Direttiva 75/319/CEE
modificata, non appena viene inoltrata una domanda "multistato" le
autorità competenti dello Stato membro che ha accolto la domanda
iniziale dovranno trasmettere una copia di ogni rapporto di
valutazione relativo al prodotto in questione agli Stati membri
interessati. Si raccomanda quindi vivamente a coloro che presentano
una domanda "multistato" di mettersi tempestivamente in contatto con
tali autorità affinchè esse garantiscano la disponibilità delle
traduzioni del rapporto di valutazione eventualmente necessarie, in
una o più lingue accettate dai paesi interessati dalla richiesta,
nel momento in cui si inoltra formalmente la domanda stessa.
È previsto che il richiedente assuma l'onere del pagamento della
traduzione del rapporto di valutazione necessario per l'esame della
sua domanda. Per ridurre al minimo tali spese, tutte le autorità
competenti si sono dichiarate disposte ad accettare una versione
inglese dei rapporti ufficiali di valutazione, qualora questi ultimi
non siano disponibili nelle rispettive lingue nazionali.
La procedura multistato inizia con l'inoltro di una domanda da
parte del titolare della prima autorizzazione. Per maggiore
praticità, il coordinamento delle obiezioni e delle risposte sarà
affidato ad uno specifico ufficio della Società. Devono essere
indicate fin dall'inizio le Società che saranno titolari delle
autorizzazioni secondo la procedura.
4. Presentazione della domanda "multistato"
a. Ordine di presentazione e contenuto del dossier
Indicazioni particolareggiate sulla forma di presentazione delle
differenti sezioni di una domanda "multistato" sono fornite
nell'allegato I. Tali indicazioni sono state preparate ed accettate
di concerto con le autorità competenti di tutti gli Stati membri
nell'intento di agevolare l'esame delle richieste stesse. Nella Parte
IV, documentazione clinica, possono essere richieste dagli Stati
membri le schede cliniche individuali, che dovrebbero quindi essere
disponibili. Tali schede possono essere richieste durante la
valutazione o al momento dell'inoltro.
b. Relazioni degli esperti
Conformemente all'articolo 2 della direttiva 75/319/CEE, la parte
farmaceutica, quella farmacotossicologica e quella clinica del
dossier completo devono comprendere, ciascuna, una relazione degli
esperti. È importante far notare che una relazione dell'esperto ben
preparata agevola notevolmente l'esame critico del dossier da parte
delle autorità competenti e contribuisce così ad un celere disbrigo
delle domande. Per queste ragioni è opportuno curare in modo
particolare la preparazione di dette relazioni, seguendo le
indicazioni fornite nell'Allegato II.
Qualora esistano linee guida comunitarie per l'esecuzione di prove
e sperimentazioni su una specialità medicinale, l'esperto ne
dovrebbe tener conto nel predisporre la relazione discutendo e
giustificando ogni scostamento da tali linee guida. Un elenco delle
linee guida attualmente disponibili figura nel Capitolo III, sezione
3 del presente avviso.
c. Riassunti del dossier
Qualora lo Stato membro a cui è stata presentata la domanda
esiga, oltre alla copia del dossier completo, anche la presentazione
di copie aggiuntive dei riassunti del dossier stesso, queste ultime
devono comprendere almeno le informazioni contenute nella Parte I
della domanda "Riassunto del dossier, cioè i dati amministrativi e
il riassunto delle caratteristiche del prodotto (articolo 4(a),
Direttiva 65/65/CEE)" modificata, le relazioni degli esperti e le
tabelle concernenti le tre parti del dossier: farmaceutica,
farmacotossicologica e clinica (vedi Allegato I).
d. Numero di copie e lingue accettate
Quanto richiesto dall'articolo 4.9 della Direttiva 65/65/CEE
modificata, cioè un riassunto delle caratteristiche del prodotto,
campioni o esemplari del prodotto come si presenta per la vendita, e
il foglio illustrativo, se previsto, devono essere tradotti nella/e
lingua/e nazionale/i dello Stato membro interessato dalla domanda. Le
informazioni riguardanti il numero di copie della domanda da
presentare alle autorità di ogni Stato membro e le lingue in cui
tale domanda andrà redatta figurano nella tabella che segue. In
alcuni casi eccezionali le autorità potranno richiedere ulteriori
copie della domanda.
e. Campioni
Conformemente all'art. 4, secondo capoverso, punto 9 della
direttiva 65/65/CEE modificata, in ogni dossier completo presentato
andrà inserito un campione o esemplare della confezione destinata
alla vendita della specialità in questione, insieme con un foglio
illustrativo, qualora sia previsto nella specialità stessa.
Inoltre, per l'applicazione pratica di quanto stabilito
dall'articolo 4 della direttiva 75/319/CEE, in Belgio, Grecia,
Irlanda, Italia, Lussemburgo, Spagna, Paesi Bassi e Portogallo è
previsto che campioni dei principi attivi e del prodotto finito
vengano forniti sistematicamente alle competenti autorità secondo le
modalità stabilite nella tabella che segue. In altri casi i campioni
devono essere forniti su richiesta delle autorità competenti.
f. Domande che interessano il Portogallo
A norma dei termini dell'Atto di Adesione, il Portogallo non è
tenuto ad adottare le Direttive del Consiglio 65/65/CEE, 75/318/CEE,
75/319/CEE, 78/25/CEE e 83/570/CEE fino al 1 gennaio 1991.
Fino ad indicazione contraria delle autorità portoghesi, le
domande per commercializzare una specialità medicinale in Portogallo
dovrebbero essere quindi inoltrate conformemente alle procedure
nazionali, e la procedura multistato non deve essere usata.
Tuttavia le autorità portoghesi hanno indicato che accetteranno
le domande presentate conformemente al formato standard della
Comunità descritto in questo Avviso ai richiedenti. Sono richiesti
due fascicoli completi e 4 riassunti aggiuntivi. Di norma queste
informazioni dovranno essere in lingua portoghese. Tuttavia, la
documentazione per le Parti II (Farmaceutica), III
(Farmacotossicologica), IV (Clinica) può essere presentata in
inglese o francese purchè sia accompagnata da un riassunto preciso e
dettagliato in portoghese contenente, in particolare, riferimenti
alle pagine relative ai dati in questione.

----&gt; Vedere Tabella a pag. 10 del S.O. &lt;----

In accordo con l'articolo 12 della Direttiva 65/65/CEE, tutte le
decisioni relative al decreto di autorizzazione alla immissione in
commercio devono essere pubblicate. Il nome e l'indirizzo del
Giornale Ufficiale in ciascuno Stato membro sono riportati qui di
seguito.
BELGIO Moniteur Belge
Rue de Louvain, 4042, B1000 Brussels
DANIMARCA Statstidende
Otto Monsteds Gade 3, DK1571, Kobenhavn
GERMANIA Bendesanzeiger VerlagGmbH
Postfach 10 80 06, D5000 Koln
FRANCIA Journal Officiel del la Republique Francaise
26, Rue Desaix, F75727 Paris
GRECIA Ephimeris Kyvernisseos Ellinikis Dimokratias
(Gazzetta Ufficiale, Pubblicazioni Governative)
Kapodistriou 34, Athens
IRLANDA Iris Oificuil, Stationery Office
Bishop Street, Dublin 8
ITALIA Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana
Istituto Poligrafico e Zecca dello Stato
Piazza G. Verdi 10, I 00198 Roma
LUSSEMBURGO Memorial
Service Central de Legislation
Rue du Marchè aux Herbes, Luxembourg
PAESI BASSI Nederlandse Staatscourant
Postbus 20014, NL2500 EA Den Haag
REGNO UNITO The London Gazette
HMSO Publications Centre
51, Nine Elms Lane, London SW8 2DR
5. Casi in cui è richiesto un parere del CSM
Come si è già accennato, il parere del CSM non è richiesto se
nessuno Stato membro presenta obiezioni motivate durante il periodo
di 120 giorni concesso per l'esame delle domande a livello nazionale.
In tal caso, si considera che ciascuno degli Stati membri interessati
abbia concesso l'autorizzazione alla immissione in commercio.
Qualora, tuttavia, uno o più degli Stati membri interessati
presentino obiezioni motivate alla domanda entro 120 giorni, tali
obiezioni sono notificate in modo formale al richiedente dalle
autorità interessate e la questione viene deferita al CSM perchè
esprima un parere. In tal caso il richiedente, dopo aver ricevuto le
obiezioni motivate formulate da uno Stato membro, deve inviare quanto
prima al segretariato del Comitato una copia completa del dossier con
2 riassunti del fascicolo. Si suggerisce, soprattutto se il fascicolo
è voluminoso, di contattare prima il segretariato per predisporre il
ricevimento dei documenti. Inoltre, dovrebbe essere direttamente
spedita ad ognuna delle autorità competenti non direttamente
interessate dalla domanda, una copia del riassunto del fascicolo.
Anche se il dossier completo può essere presentato in inglese o
francese, il lavoro del Comitato risulterebbe enormemente agevolato
se le copie dei riassunti fossero rese disponibili tanto in inglese
quanto in francese. Contemporaneamente le copie di eventuali rapporti
di valutazione saranno distribuite a tutti gli Stati membri ed al
segretariato.
Il Comitato dovrà fornire il proprio parere entro 60 giorni dalla
data in cui la questione è stata ed esso deferita. I 60 giorni
concessi perchè il CSM esamini la domanda inizieranno da quando
tutti gli interessati avranno ricevuto la documentazione ulteriore
(per i particolari vedi "Iter procedurale della domanda multistato al
CSM"). I richiedenti dovrebbero mettersi in contatto con lo Stato
membro di origine in merito alle obiezioni raccolte, alle
osservazioni e informazioni proposte per rispondere a queste
obiezioni, al periodo di tempo necessario a preparare le risposte,
alla necessità di una audizione e, in questo caso, alla natura ed
alla forma di questa audizione. Inoltre, secondo l'Articolo 14(1)
della Direttiva 75/319/CEE modificata, un richiedente può fornire al
Comitato una risposta scritta (vedi pag. 12 e successive), e/o può
richiedere un'audizione per fornire al Comitato spiegazioni orali.
Dopo aver ricevuto le obiezioni motivate espresse da uno Stato membro
il segretariato del Comitato notificherà, non appena possibile, al
richiedente la data in cui il Comitato intende prendere in esame la
sua domanda ed il termine ultimo entro il quale egli potrà
presentare eventuali osservazioni scritte in conformità all'articolo
14 della direttiva 75/319/CEE modificata. Nel caso in cui sia
richiesta un'audizione al Comitato, la data di tale audizione deve
essere confermata per iscritto almeno 30 giorni lavorativi prima
dall'audizione. Qualora il richiedente ritenga che la data proposta
dal Comitato per l'esame della sua domanda non fornisca tempo
sufficiente a preparare le sue osservazioni, potrà domandare che il
suddetto esame venga rinviato ad una riunione successiva. Attualmente
il Comitato si riunisce almeno una volta ogni 2 mesi.
Il parere motivato del CSM riguarda esclusivamente i motivi delle
obiezioni espresse dagli Stati membri interessati. Il parere del
Comitato o, in caso di opinioni divergenti, i pareri dei suoi membri
vengono immediatamente notificati al richiedente ed agli Stati
membri.
I pareri del CSM non sostituiscono le decisioni nazionali. Entro
60 giorni dalla ricezione di tale parere tuttavia gli Stati membri
interessati dovranno decidere quale seguito dare al suddetto parere
ed informarne il Comitato. Gli Stati membri devono tenere informato
il Comitato circa il seguito, in accordo con le procedure
amministrative individuali, dato al parere di cui sopra sino al
momento in cui viene adottata una decisione definitiva.
In conformità all'articolo 214 del trattato CEE e dell'articolo
19 del suo regolamento interno, le deliberazioni del CSM e tutti i
documenti presentati sono considerati riservati. I dossier possono
essere conservati nel segretariato solo per il tempo necessario, e di
norma, saranno a disposizione del richiedente una volta che il CSM
abbia espresso il suo parere. All'inizio della procedura, i
richiedenti dovrebbero disporre per il ritiro dei dossier o, in
alternativa, confermare per iscritto che il fascicolo può essere
distrutto.
6. Controdeduzioni scritte ed audizioni orali
Le controdeduzioni scritte e le audizioni orali hanno il seguente
scopo:
- qualora si tratti di domande di AIC "multistato" presentate in
base all'articolo 9 della Direttiva 75/319/CEE modificata, consentire
al richiedente di presentare i propri chiarimenti in merito alle
obiezioni motivate espresse da uno o più degli Stati membri
interessati alla domanda
- in caso di questioni deferite al Comitato in base all'Articolo
11 della Direttiva 75/319/CEE modificata, consentire, qualora il
Comitato lo ritenga opportuno, al responsabile della immissione in
commercio del prodotto in questione di presentare le proprie
controdeduzioni in merito ai motivi forniti da uno o più Stati
membri per il rifiuto, il ritiro o la sospensione dell'AIC.
I richiedenti che facciano ricorso alla procedura "multistato"
devono tener presente che le osservazioni orali o scritte sono
presentate al CSM in quanto organismo unico composto da
rappresentanti di tutti gli Stati membri della Comunità, e non
soltanto agli Stati interessati alla richiesta. Anche se le autorità
nazionali non direttamente interessate alla richiesta non avranno
necessariamente preso visione del fascicolo completo, esse avranno
nondimeno potuto esaminare i riassunti di tale fascicolo, le
obiezioni motivate degli Stati membri direttamente interessati alla
richiesta e tutti i rapporti di valutazione disponibili.
Per consentire al CSM di concentrarsi sulle questioni importanti
relative all'accettabilità di una specialità medicinale sotto il
profilo della qualità, della sicurezza e dell'efficacia, si
consiglia ai richiedenti che facciano uso della procedura
"multistato" di cercare di risolvere le obiezioni di minor conto,
comprese quelle riguardanti la parte chimica, farmaceutica e
biologica del dossier, affrontandole direttamente con le autorità
competenti interessate, se possibile prima della data in cui il
Comitato esaminerà la richiesta. Tuttavia i richiedenti devono
assicurarsi che tutte le informazioni ulteriori fornite in risposta a
tali obiezioni siano diffuse a tutti gli Stati membri ed al
segretariato e, quando necessario, che siano aggiornate le relazioni
degli esperti ed i riassunti. Quando possibile, queste informazioni
dovrebbero essere fatte circolare tutte insieme, come aggiornamento
unificato della domanda.
Le risposte scritte del richiedente dovranno essere inviate
direttamente a tutti i membri del CSM, e due copie al segretariato
del Comitato (più 10 copie del testo relativo, ad uso degli
interpreti), i cui indirizzi sono al Capitolo III.4, e dovranno
pervenire ai membri almeno 30 giorni lavorativi prima della riunione,
altrimenti l'esame della domanda dovrà essere posticipato. La
risposta deve coprire tutte le obiezioni sollevate dagli Stati membri
interessati con la spiegazione completa per ognuna, rilevando
l'origine di ogni obiezione, e deve essere presentata seguendo lo
stesso"modello standard"della domanda (vedi pagina 2). Ad ogni membro
del Comitato deve essere fornito un numero sufficiente di copie della
risposta, tale da permettere la consultazione tra le autorità
competenti (vedi pagina 10). Tutte le risposte scritte dovranno
riportare il nome della specialità in questione, la sua composizione
in principi attivi, nonchè il nome e l'indirizzo del responsabile
della immissione in commercio del prodotto.
Benchè attualmente il CSM non desideri stabilire regole
procedurali formali relative alle audizioni orali, le seguenti note
generali possono servire da guida. Si tenga presente che esse saranno
necessariamente soggette a revisioni alla luce delle esperienze
compiute; si consiglia alle persone che intendano avvalersi di
un'audizione orale di chiedere consigli al segretariato già nelle
fasi iniziali della procedura.
i) Le autorità competenti dello Stato membro che per primo ha
concesso l'autorizzazione al prodotto nomineranno un relatore col
quale il richiedente stabilirà un contatto in merito a:
- tempo necessario alla preparazione della risposta scritta alle
obiezioni,
- data/e per un esame attendibile della domanda da parte del CSM
per formulare il parere,
- se possa essere più opportuna un'audizione o solo una risposta
scritta alle obiezioni,
- i punti più importanti delle obiezioni sui quali ci si dovrà
soffermare per iscritto e/o con una audizione.
Cinque giorni lavorativi prima della riunione del CSM, gli altri
Stati membri interessati comunicheranno al relatore se il materiale
scritto soddisfi le loro obiezioni. Se dovessero rimanere eventuali
punti non chiariti se ne può avvisare il richiedente che sarà
quindi messo in condizione di concentrarsi solo su quegli argomenti.
ii) È importante che coloro che si preparano ad un'audizione e
vi prendano parte tengano presente che le discussioni del comitato
sono plurilingue e che ciò determina la necessità di una traduzione
tecnica simultanea nel corso dell'audizione stessa.Per questo motivo
sarà meglio presentare per iscritto le osservazioni relative ad
argomenti di natura spiccatamente tecnica o scientifica.
iii) Qualsiasi nuovo documento scritto da impiegare in aggiunta
ad un'audizione dovrà essere distribuito ai membri del CSM 30 giorni
lavorativi prima della riunione. Il segretario richiederà inoltre,
per gli interpreti, 10 copie ulteriori di qualsiasi documento citato
per esteso. I richiedenti devono mettersi in contatto con lo Stato
membro d'origine in merito al contenuto dei documenti scritti da
usare congiuntamente ad una audizione.
iv) Senza con ciò voler stabilire formalmente un limite di
tempo, il CSM ritiene che, di norma, non sarà necessaria più di
mezz'ora per le audizioni. Solo in circostanze eccezionali sarà
permesso al richiedente di fare una presentazione al CSM (la durata
della quale sarà a discrezione del CSM e del suo presidente).
L'audizione si tiene per permettere il chiarimento delle principali
questioni pendenti attraverso le domande del CSM. In funzione delle
questioni sollevate nelle obiezioni motivate degli Stati membri,
sarà in genere opportuno che la società interessata sia
rappresentata da un numero di persone variabile da uno a quattro.
v) Le persone che partecipano ad un'audizione dovranno indicare
con un debito preavviso al segretariato la lingua in cui intendono
esprimersi, cosicchè sia possibile provvedere al servizio di
traduzione simultanea.
vi) Le persone che partecipano ad un'audizione devono concentrare
le loro discussioni sulle obiezioni che sono rimaste irrisolte
piuttosto che perdere tempo su argomenti non pertinenti relativi alle
obiezioni motivate degli Stati membri ad una richiesta di AIC oppure
dei motivi addotti dagli Stati membri per rifiutare, sospendere o
ritirare un'AIC.
vii) Ai rappresentanti della società sarà in seguito richiesto
di ritirarsi mentre il Comitato discute per emettere un parere, che
verrà comunicato per iscritto alla società in questione.
ITER PROCEDURALE DELLA DOMANDA MULTISTATO AL CSM
Direttiva 83/570/CEE
1. Una società che utilizza la procedura multistato
- consulterà l'autorità competente che ha concesso
l'autorizzazione iniziale, concordando eventuali aggiunte da
apportare,
- inoltrerà un fascicolo completo agli altri Stati membri
interessati dalla domanda, chiedendo di tenere nella dovuta
considerazione l'autorizzazione iniziale (minimo altri due Stati
membri),
- notificherà al segretariato del CSM (Comitato per le
Specialità Medicinali) l'inoltro della domanda multistato.
2. Il segretariato del CSM invierà un telex a tutti gli Stati
membri specificando il nome della società e del prodotto, il paese
di autorizzazione originale e la lista dei paesi interessati. Gli
Stati interessati sono quindi invitati a notificare il ricevimento
del dossier al segretariato del CSM.
Tutti i rapporti di valutazione disponibili relativi allo stesso
prodotto verranno trasmessi immediatamente dalle autorità competenti
agli Stati membri interessati ed al Comitato.
3. Gli Stati membri interessati confermeranno il ricevimento della
domanda completa (generalmente per telex o telefax) al segretariato.
Quando tutti i paesi interessati avranno risposto, inizierà il
periodo d'esame di 120 giorni. Sarà inviato solo un telex al mese
per notificare l'inizio del periodo di 120 giorni per tutte le
domande multistato di quel mese.
Se nessuno degli Stati membri avanza un'obiezione motivata durante
il periodo di 120 giorni, non sarà richiesto un parere del CSM.
4. In casi eccezionali, ove vi siano obiezioni motivate entro i
120 giorni, lo Stato membro interessato le notificherà direttamente
al richiedente ed al paese che ha concesso l'autorizzazione
originale. Ne verrà spedita una copia anche al segretariato del CSM
per informazione.
5. Dopo aver ricevuto tutte le obiezioni motivate, il richiedente
consulterà il relatore. Verrà concordato il periodo di tempo
necessario al richiedente per rispondere. Se sarà necessaria una
successiva estensione di tale periodo, il richiedente, d'accordo col
relatore, informerà il segretariato del Comitato. Il segretariato
informerà quindi gli Stati membri.
6. Per rispondere alle obiezioni motivate, il richiedente
preparerà una singola risposta per ognuna delle osservazioni
sollevate (domande + risposte). Questa risposta deve avere la stessa
sequenza del dossier (prevista dal presente Avviso ai richiedenti).
7. Il richiedente si metterà in contatto con il relatore in
merito alla programmazione dell'audizione/parere del CSM; dopo
l'accordo, la risposta della società dovrà essere diffusa a tutti i
membri del CSM, individualmente, almeno 30 giorni lavorativi prima
della riunione, nella forma prevista dal presente Avviso ai
richiedenti.
8. Se la società desidera una presentazione orale (audizione),
questa dovrà essere confermata al segretariato con un anticipo di 30
giorni lavorativi.
9. Il relatore terrà informato il CSM dell'iter della domanda.
10. Alla riunione del CSM, il relatore relazionerà sulla
soluzione delle obiezioni. Ha luogo l'audizione, se prevista. Dopo la
discussione o l'audizione, il segretariato redige il parere, che
viene adottato dal Comitato.
11. Entro 60 giorni dall'emissione del parere, gli Stati membri
interessati notificheranno alla Commissione la loro decisione in
merito alla domanda.
CAPITOLO II
PROCEDURA SPECIALE DI CONCERTAZIONE COMUNITARIA PER L'IMMISSIONE IN
COMMERCIO DI FARMACI AD ALTA TECNOLOGIA, IN PARTICOLARE DI QUELLI
DERIVATI DALLA BIOTECNOLOGIA (Direttiva 87/22/CEE).
1. Finalità e scopo della procedura speciale
Le normative che disciplinano la procedura speciale comunitaria
sono esposte nella Direttiva del Consiglio 87/22/CEE del 22 dicembre
1986"in vista dei provvedimenti nazionali relativi all'immissione in
commercio di farmaci ad alta tecnologia,in particolare quelli
derivati dalla biotecnologia"(Gazz. Uff. CE Ll5, del 17/1/1987, p.
38). Questa direttiva è in vigore dal 1 luglio 1987.
L'obiettivo della procedura speciale è quello di fare in modo che
le questioni di principio relative alla qualità, sicurezza ed
efficacia dei farmaci sviluppati mediante nuovi processi
biotecnologici e degli altri prodotti di alta tecnologia siano
risolte a livello comunitario dal CSM prima che venga presa qualsiasi
decisione nazionale in merito al commercio del prodotto in questione.
L'uso della procedura faciliterà quindi la successiva immissione in
commercio negli altri Stati membri. Inoltre la Commissione
pubblicherà una lista dei prodotti per i quali è stata usata la
procedura, e questi beneficeranno automaticamente del periodo di
protezione dell'innovazione di dieci anni previsto dall'Articolo 4,
punto 8 della Direttiva 65/65/CEE modificata dalla Direttiva del
Consiglio 87/2z1/CEE del 22 dicembre 1986 (Gazz. Uff. CEE Ll5 del 17
gennaio 1987, p. 36).
I tempi della concertazione partono dalla presentazione della
domanda nel primo Stato membro, che, dal momento in cui la considera
valida, assume il ruolo di relatore. Le domande in altri Stati membri
dovranno poi essere inoltrate il prima possibile (normalmente non
più di 2/3 settimane dopo il primo Stato membro) di modo che gli
esami della domanda possano avvenire parallelamente in tutti gli
Stati membri interessati e che tutti i problemi possano essere
discussi estesamente dal CSM. Il programma di concertazione verrà
distribuito dal relatore a tutti gli Stati membri e verrà notificato
al richiedente. Se le domande sono state presentate ai vari Stati
membri dopo un periodo più lungo di quello raccomandato, il
beneficio della concertazione comunitaria può essere ridotto,
poichè alcuni Stati membri possono non partecipare interamente alle
discussioni.
La nuova procedura è obbligatoria per tutti i farmaci sviluppati
attraverso i seguenti processi biotecnologici:
- tecnologia DNA ricombinante;
- espressione controllata del codice genetico per proteine
biologicamente attive in procarioti ed eucarioti, comprese le cellule
di mammifero trasformate;
- metodi di ibridomi e anticorpi monoclonali.
È da notare che l'obbligo di usare la nuova procedura comunitaria
riguarda tutti i farmaci che vengono prodotti usando questi processi
biotecnologici, indipendentemente dal fatto che siano o meno coperti
da Direttive comunitarie esistenti. Quindi, per esempio, una domanda
di immissione in commercio di un nuovo vaccino DNA ricombinante in
uno Stato membro dovrà essere deferita al CSM.
Tuttavia, secondo l'articolo 2 (3) della Direttiva 87/22/CEE, non
vi è alcun obbligo di deferire al CSM le domande di immissione in
commercio di questi prodotti biotecnologici se il richiedente
certifica che la domanda di AIC viene presentata solo ad uno Stato
membro, che nessun'altra domanda per il prodotto in questione è
stata presentata alle autorità competenti di un altro Stato membro
durante i precedenti 5 anni e si assume l'impegno di non richiedere
l'autorizzazione in altri Stati membri per 5 anni. Se una domanda di
AIC dovesse essere successivamente presentata ad un altro Stato
membro durante il periodo dei 5 anni, verrà automaticamente deferita
al CSM.
Inoltre, i richiedenti l'AIC per i seguenti gruppi di prodotti
possono rivolgersi alle autorità competenti dello Stato membro
interessato per deferire la questione all'esame del CSM prima che
venga presa qualsiasi decisione sulla domanda, indipendentemente dal
fatto che al momento siano coperti dalle Direttive della Comunita':
- prodotti medicinali sviluppati tramite altri processi
biotecnologici che costituiscono una significativa innovazione;
- prodotti medicinali somministrati mediante nuovi sistemi di
cessione che costituiscono una significativa innovazione; prodotti
medicinali che contengono una nuova sostanza o una indicazione
completamente nuova di significativo interesse terapeutico;
- nuovi prodotti medicinali a base di isotopi radioattivi di
significativo interesse terapeutico;
- prodotti medicinali la cui produzione impiega processi che
dimostrino un significativo progresso tecnico, come l'elettroforesi
bidimensionale in microgravità.
Se le autorità competenti ritengono che il prodotto medicinale
abbia il carattere innovativo che il richiedente gli attribuisce,
deferiranno la domanda al CSM. Su richiesta di qualsiasi Stato
membro, il CSM può prendere in considerazione la questione
dell'innovazione e decidere se esso ha la competenza di esaminare la
domanda. Le relazioni degli esperti che accompagnano tali domande
devono quindi comprendere una discussione a parte ed una
giustificazione del carattere significativamente innovativo
attribuito al prodotto in confronto ad altre terapie, processi o
sistemi di cessione disponibili. I tempi per l'esame della domanda
possono iniziare quando il CSM stabilisce che il prodotto costituisce
una significativa innovazione.
2. Procedura da seguire
La procedura di concertazione, che è iniziata nel luglio 1987, è
intesa a permettere un maggiore scambio di risorse e di opinioni tra
gli Stati membri. Quindi la procedura è intrinsecamente flessibile.
Il ruolo e la responsabilità dello Stato relatore comprende la
definizione dei tempi e uno stretto collegamento con il richiedente e
gli altri Stati interessati. La procedura descritta in questo"Avviso
ai richiedenti"è intesa come guida per i richiedenti stessi. Con
l'esperienza, naturalmente, la procedura può essere migliorata.
Il richiedente deve innanzitutto stabilire un collegamento con lo
Stato membro relatore, che deferirà la domanda al CSM secondo la
speciale procedura di concertazione Il richiedente deve
immediatamente (entro 2/3 settimane) inoltrare una domanda formale,
con un dossier completo, agli altri Stati membri ai quali chieda una
AIC. Per facilitare il compito dei richiedenti, tutti gli Stati
membri hanno concordato che il ricevimento di un dossier completo in
lingua inglese sarà sufficiente ad iniziare la procedura, fermo
restando che le traduzioni delle parti appropriate siano fornite alle
autorità competenti entro 30 giorni.
Un dossier completo deve essere inviato al segretariato del CSM
dal richiedente, ed ai membri del Comitato è permesso consultare
tale dossier nel segretariato. Si suggerisce di prendere accordi
preventivamente con il segretariato, soprattutto quando si tratta di
fascicoli voluminosi, per programmare il ricevimento dei documenti.
Agli Stati membri non direttamente interessati dalla domanda deve
essere spedito un riassunto del fascicolo che contenga almeno le
informazioni amministrative, il riassunto delle caratteristiche del
prodotto, le relazioni degli esperti e le tabelle, o documenti
equivalenti nel caso di prodotti non ancora coperti dalle Direttive
della Comunità. Si raccomanda al richiedente di coinvolgere tutti
gli Stati membri e di mettere a disposizione di tali autorità
competenti, su richiesta, una copia del fascicolo completo.
Tutte le informazioni presentate al Comitato sono strettamente
riservate.
Le autorità competenti dello Stato membro che ha deferito la
questione al Comitato agiscono come relatori e garantiscono che il
Comitato riceva tutte le informazioni relative alla valutazione del
prodotto.
Lo Stato membro relatore inizia la procedura appena tutti gli
Stati membri interessati hanno ricevuto il dossier.
L'esame della domanda viene effettuato dal CSM nello stesso
momento in cui viene effettuato dalle autorità dello Stato membro
relatore che ha iniziato la procedura. Nel caso di domande di
concertazione non sarà stato preparato nessun rapporto di
valutazione preventivo da parte delle autorità competenti. Quindi le
domande di bio/alta tecnologia verranno trattate come eccezionali, ed
il periodo di esame sarà di 120+90 giorni. Questi limiti di tempo
possono essere sospesi se il richiedente dovrà fornire ulteriori
informazioni, o spiegazioni orali o scritte. Da parte sua, il CSM
dovrà completare il suo esame 30 giorni prima della scadenza di
questi limiti di tempo così che le autorità nazionali abbiano il
tempo di esaminare il parere del Comitato prima di prendere una
decisione finale. A tale scopo, il Comitato ed il richiedente vengono
tenuti al corrente di qualsiasi decisione del relatore di estendere
il limite di tempo programmato o di sospendere i tempi richiedendo
ulteriori informazioni alla società. Qualsiasi documento ulteriore
dovrà essere distribuito a tutti i membri del CSM individualmente
e/o ai relativi gruppi di lavoro almeno 30 giorni lavorativi prima
della riunione, nello stesso formato del dossier (vedi pagina 27),
altrimenti l'esame della domanda potrà essere posticipato. Di norma
il richiedente dovrà spedire una risposta unica per tutte le
obiezioni sollevate entro un periodo di tempo fissato, generalmente 3
mesi.
Se la società desidera un'audizione dovrà confermarla allo Stato
relatore ed al segretariato con un anticipo di 30 giorni lavorativi.
I richiedenti devono contattare il relatore riguardo al contenuto dei
documenti scritti che saranno presentati in occasione dell'audizione.
Oltre a fornire qualsiasi informazione scritta che consideri
appropriata, il richiedente può fare osservazioni orali di fronte al
Comitato. Una guida generale per condurre le audizioni è riportata
nel Capitolo I, sezione 6 di questo avviso. Il richiedente può
chiedere di posticipare l'esame della domanda da parte del CSM per
avere il tempo di preparare le osservazioni orali e scritte.
Il parere del Comitato si riferirà esclusivamente alla qualità,
sicurezza ed efficacia del prodotto in questione. Il parere, che non
è vincolante, sarà trasmesso al richiedente ed agli Stati membri.
Gli Stati membri interessati dalla domanda sono invitati a decidere i
provvedimenti che intendono adottare dopo il parere del Comitato
entro 30 giorni dal ricevimento di questo. Gli altri Stati membri
terranno in considerazione il parere del Comitato quando esamineranno
qualsiasi domanda di autorizzazione successiva per lo stesso
prodotto.
3. Inoltro delle domande
In primo luogo il richiedente deve consultare le autorità
competenti dello Stato relatore. Solo dopo questa consultazione, la
domanda completa di AIC deve essere inoltrata alle autorità
competenti degli altri Stati membri interessati. Le informazioni sul
numero di copie necessarie e sulla lingua in cui deve essere
presentata la documentazione sono nella Tabella 1 di pagina 10 di
questo Avviso.
Nei casi in cui è obbligatorio ricorrere al CSM (lista A
dell'allegato alla Direttiva 87/22/CEE), la domanda verrà
automaticamente deferita ad esso dall'autorità competente, a meno
che la domanda stessa non sia accompagnata da una dichiarazione
firmata che nessun'altra domanda per il prodotto in questione è
stata presentata alle autorità competenti di altri Stati membri
durante i precedenti 5 anni, e che non verrà presentata alcuna
domanda alle autorità di altri Stati membri per i prossimi 5 anni
per il prodotto in questione (vedi pagina 14).
Quindi i richiedenti devono inviare i riassunti del fascicolo
direttamente alle autorità competenti degli Stati membri che non
sono direttamente interessati, nello stesso momento in cui presentano
il dossier completo allo Stato membro relatore. Una copia completa
del fascicolo dovrà essere spedita nello stesso momento anche al
segretariato del CSM.
Qualora una azienda desideri inoltrare volontariamente una domanda
di AIC per un prodotto medicinale di alta tecnologia all'esame del
CSM (Lista B dell'allegato alla Direttiva 87/22/CEE), dovrà
accludere alla domanda di immissione in commercio una richiesta alle
autorità competenti di sottoporre tale domanda al CSM, secondo
l'Articolo 2 della Direttiva 87/22/CEE. Appena ottenuto il permesso
delle autorità competenti la società dovrà spedire la relativa
documentazione direttamente alle autorità competenti degli Stati
membri ed al segretariato del Comitato (vedi pagina 17.
I relativi indirizzi sono nel Capitolo III di questo avviso.
4. Presentazione delle domande
Per quanto possibile, i richiedenti dovranno attenersi alle linee
guida per la presentazione dei dossier e per la preparazione delle
relazioni degli esperti di cui al Capitolo I.4 ed agli Allegati I e
II del presente avviso. È tuttavia riconosciuto che queste linee
guida possano non essere del tutto appropriate per le domande che
riguardano vaccini, tossine, sieri ed isotopi radioattivi che
attualmente non rientrano nella sfera d'azione della normativa
farmaceutica comunitaria descritta nell'articolo 34 della Direttiva
75/319/CEE. Si invitano quindi coloro che preparano una domanda di
autorizzazione per tali prodotti a discutere la presentazione del
loro dossier con le autorità nazionali competenti fin dalle fasi
iniziali.
ITER PROCEDURALE DELLA DOMANDA DI CONCERTAZIONE AL CSM
Direttiva 87/22/CEE
1. Una società che si avvale della procedura di concertazione:
- per la biotecnologia: richiede al primo Stato membro di fare da
relatore
- per altra alta tecnologia: insieme alla richiesta di AIC,
richiede anche al primo Stato membro di accettare la domanda come
valida per la procedura (lo Stato membro può deferire la questione
al CSM per accettazione).
2. Successivamente la società presenta una domanda formale al
primo Stato membro che agisce da relatore, informa il primo Stato
membro su quali siano gli altri Stati interessati e notifica la
domanda al CSM. Il relatore invia un telex a tutti gli Stati membri,
informandoli della domanda.
3. La società presenta una domanda completa a quanti più
possibili Stati membri, e fornisce (almeno) un riassunto del
fascicolo a tutti gli altri Stati, certificando che i
dossier/riassunti sono identici. Vengono forniti al CSM un dossier
completo più un riassunto.
4. L'inizio della procedura viene stabilito dallo Stato relatore.
Prima dell'inizio, tutti gli Stati membri dovranno aver ricevuto il
dossier/riassunto. Gli Stati membri che incontrino difficoltà nel
ricevimento del dossier/riassunto, lo notificano direttamente al
relatore. Possono trascorrere fino a 10 giorni lavorativi tra il
ricevimento del dossier e l'inizio della procedura per convalidare il
dossier stesso. Al fine di facilitare i richiedenti, tutti gli Stati
membri hanno concordato che il ricevimento di un fascicolo completo
in inglese è sufficiente ad iniziare la procedura, fermo restando
che le traduzioni delle parti appropriate siano fornite alle
autorità competenti entro 30 giorni.
5. Il relatore stabilisce i tempi di esame come previsto dalle
Direttive (per le domande di bio/alta tecnologia, le quali si possono
considerare eccezionali, il periodo di esame generalmente è di 120
più 90 giorni). I tempi vengono comunicati dal relatore a tutti i
membri ed al segretariato del CSM, nonchè alla società. Il
segretariato informa i gruppi di lavoro competenti.
6. Lo Stato relatore prepara un rapporto di valutazione con le
osservazioni e lo distribuisce a tutti gli Stati membri e al
segretariato del CSM quindi le osservazioni vengono inviate alla
società entro 45 giorni dall'inizio della procedura, e si interrompe
la decorrenza dei tempi. Per accordo, entro altri 60 giorni tutti gli
altri Stati membri sono invitati a fare commenti/osservazioni in
merito al rapporto.
7. Lo Stato membro relatore riunisce tutte le obiezioni, che
vengono discusse/filtrate dai gruppi di lavoro competenti e dal CSM.
Per accordo, entro altri 45 giorni, la risultante lista di obiezioni
viene passata dal relatore alla società e viene distribuita a tutti
gli Stati membri.
8. La società invia a tutti gli Stati membri una risposta ad ogni
domanda prima della scadenza di un periodo di tempo prefissato
d'accordo con il relatore, generalmente entro 3 mesi. Il relatore
riattiverà la decorrenza dei tempi e confermerà alla società se,
in virtù della natura eccezionale della domanda, saranno aggiunti
altri 90 giorni al periodo d'esame. La società contatterà lo Stato
relatore in merito alle discussioni/audizioni con il CSM o i suoi
gruppi di lavoro.
9. Trenta giorni dopo la riattivazione della decorrenza, tutti gli
Stati membri interessati inviano al relatore ed al CSM le loro
conclusioni sulle risposte alle obiezioni sollevate. Il relatore
stabilirà una data per il parere del CSM, che dovrà precedere di 30
giorni la scadenza del limite di tempo globale previsto.
10. Qualsiasi documento aggiuntivo relativo al parere dovrà
essere distribuito a tutti i membri del CSM singolarmente almeno 30
giorni lavorativi prima della riunione, nel formato dell'Avviso ai
richiedenti.
11. Alla riunione del CSM, lo Stato relatore riferirà sulla
soluzione delle obiezioni. L'audizione, se necessaria, avrà luogo.
Dopo la discussione e/o l'audizione il segretariato stilerà il
parere che il Comitato approverà il giorno successivo.
12. Entro 30 giorni dall'emissione del parere, lo Stato relatore e
gli altri Stati membri interessati notificheranno alla Commissione la
loro decisione sull'azione che intendono svolgere dopo il parere del
Comitato.
13. Gli Stati membri non direttamente interessati informeranno il
Comitato sulle successive domande di autorizzazione all'immissione in
commercio.
14. Gli Stati membri informeranno preventivamente il Comitato, o
in casi urgenti immediatamente dopo, di qualsiasi nuova azione
regolatoria in materia di farmacovigilanza.

----&gt; Vedere Immagine a Pag. 18 del S.O. &lt;----

CAPITOLO III
INFORMAZIONI GENERALI
1. Conseguenze dell'entrata in vigore della Direttiva del Consiglio
87/21/CEE
Gli uffici della Commissione hanno ricevuto varie richieste di
chiarimento in merito alle conseguenze dell'entrata in vigore della
Direttiva del Consiglio 87/21/CEE.
Queste richieste si riferiscono in particolare all'applicazione
dell'articolo 4, secondo paragrafo, capoverso 8(a) (iii) della
Direttiva 65/65/CEE modificata dalla Direttiva 87/21/CEE per le
specialità medicinali che sono state autorizzate dalla Comunità
prima del 1 luglio 1987, data dell'entrata in vigore della
direttiva.
Nel caso di una controversia sull'interpretazione dei relativi
provvedimenti, il giudizio finale spetterà alla Corte di Giustizia
Europea. Tuttavia gli uffici della Commissione hanno ritenuto che
potesse essere d'aiuto dare la loro interpretazione della nuova
direttiva.
Si tenga presente che l'obiettivo della Direttiva 87/21/CEE è di
raggiungere una maggior armonizzazione delle normative degli Stati
membri in merito all'accettabilità delle domande semplificate (che
non contengono i dati completi di farmacotossicologia e clinica) per
l'autorizzazione di prodotti che sono copie di specialità medicinali
di uso consolidato. Anche se il ruolo fondamentale della direttiva è
di proteggere maggiormente l'innovazione, tale direttiva non modifica
in alcun modo le normative che disciplinano l'autorizzazione per
prodotti innovativi, per i quali si devono sempre fornire i dati
completi. La direttiva riguarda esclusivamente le condizioni per
l'autorizzazione di copie.
Ne consegue che i provvedimenti di cui alla Direttiva 87/21/CEE
riguardano tutte le domande inoltrate dopo il 1 luglio 1987 per
l'autorizzazione all'immissione sul mercato di copie di prodotti
registrati in Belgio, Danimarca, Germania, Francia, Irlanda, Italia,
Lussemburgo, Paesi Bassi e Gran Bretagna. A partire dal 1 luglio
1987 coloro che inoltrino una domanda senza il supporto di dati
completi in questi paesi, devono dimostrare di aver soddisfatto le
condizioni stabilite in uno dei sottoparagrafi (i), (ii), e (iii)
dell'Art. 4, capoverso 8(a) della Direttiva 65/65/CEE modificata.
Qualora il richiedente voglia basarsi sul sottoparagrafo
(iii),dovrà dimostrare non solo che il suo prodotto è
sostanzialmente simile ad un altro prodotto, ma dovrà anche
dimostrare che l'altro prodotto in questione è stato autorizzato
nella Comunità da almeno sei o dieci anni, a seconda dei casi, e che
viene commercializzato nello Stato membro interessato. Il richiedente
dovrà specificare su quale parte dell'Articolo 4, capoverso 8 si
basi la domanda, e le relazioni farmacologiche/tossicologiche e
cliniche dell'esperto dovranno giustificare la scelta del tipo di
procedura usata, considerando precisamente quali dati siano di
pubblico dominio e fino a che punto rispondano alle normative
stabilite dalle Parti 2 e 3 dell'Allegato alla Direttiva 75/319/CEE.
Per quanto riguarda il periodo di tempo reale che il secondo
richiedente deve attendere prima di potersi affidare al
sottoparagrafo (iii), la situazione attuale è la seguente:
(i) Germania, Francia, Italia, Belgio, Paesi Bassi e Gran
Bretagna hanno reso noto alla Commissione che intendono avvalersi di
un periodo di 10 anni per tutte le specialità medicinali. Tuttavia
è da notare che questo periodo di 10 anni inizia dalla data della
prima autorizzazione della specialità medicinale nella Comunità, e
non dalla data di autorizzazione nello Stato membro interessato.
(ii) In Danimarca, Irlanda e Lussemburgo il periodo di protezione
di 10 anni inizialmente sarà riservato ai farmaci prodotti usando
uno dei tre processi biotecnologici menzionati nella Lista A
dell'Allegato alla Direttiva 87/22/CEE: tecnologia DNA ricombinante;
espressione controllata del codice genetico per proteine
biologicamente attive in procarioti ed eucarioti comprese le cellule
di mammifero trasformate; metodi di ibridomi e anticorpi monoclonali.
Conformemente ai suddetti principi, questo periodo di 10 anni sarà
applicato anche se il prodotto in questione fosse già stato
autorizzato nella Comunità prima dal 1 luglio 1987. Inoltre, il
periodo di protezione di dieci anni in futuro sarà applicato anche
agli altri prodotti medicinali di alta tecnologia menzionati nella
Lista B dell'Allegato alla Direttiva 87/22/CEE rispetto ai quali il
CSM avrà dato un parere ai sensi della normativa prevista da tale
Direttiva. Per quanto riguarda le altre categorie di prodotti
medicinali, sarà applicato un periodo di 6 anni, ad eccezione del
caso della Danimarca dove tale periodo non potrà superare la data di
scadenza del brevetto. È da notare ancora una volta che questi
periodi di sei o dieci anni si applicano dalla data della prima
autorizzazione del prodotto nella Comunità e non dalla data di
autorizzazione nello Stato membro interessato dalla domanda.
(iii) In Grecia, Spagna e Portogallo saranno applicati
provvedimenti speciali; le normative sopra descritte diverranno
valide al più tardi il 1 gennaio 1992.
2. Lista dei principali testi comunitari relativi ai prodotti
medicinali
- DIRETTIVA DEL CONSIGLIO 65/65/CEE del 26 gennaio 1965 per il
riavvicinamento delle disposizioni legislative, regolamentari ed
amministrative relative alle specialità medicinali (Gazzetta
Ufficiale CE no. 22 del 9/2/65);
- DIRETTIVA DEL CONSIGLIO 75/318/CEE del 20 maggio 1975 relativa
al ravvicinamento delle legislazioni degli Stati membri riguardanti
le norme ed i protocolli analitici, tossicofarmacologici e clinici in
materia di sperimentazione delle specialità medicinali (Gazzetta
Ufficiale CE no. Ll47 del 9/6/75);
- DIRETTIVA DEL CONSIGLIO 75/319/CEE del 20 maggio 1975
concernente il ravvicinamento delle disposizioni legislative,
regolamentari ed amministrative relative alle specialità medicinali;
- Decisione del Consiglio 75/320/CEE del 20 maggio 1975 che
istituisce un Comitato Farmaceutico (Gazzetta Ufficiale CE no.
Ll47del 9/6/75);
- DIRETTIVA DEL CONSIGLIO 78/25/CEE del 12 dicembre 1977 per il
ravvicinamento delle legislazioni degli Stati membri relative alle
sostanze che possono essere aggiunte ai medicinali ai fini della loro
colorazione (Gazzetta Ufficiale CE no. Lll del 14/1/78);
- DIRETTIVA DEL CONSIGLIO 81/851/CEE del 28 settembre 1981 per il
ravvicinamento delle legislazioni degli Stati membri relative ai
medicinali veterinari (Gazzetta Ufficiale CE no. L317 del 6/11/81);
- DIRETTIVA DEL CONSIGLIO 81/852/CEE del 28 settembre 1981 per il
ravvicinamento delle legislazioni degli Stati membri relative alle
norme e ai protocolli analitici, tossicofarmacologici e clinici in
materia di prove effettuate su medicinali veterinari (Gazzetta
Ufficiale CE no. L317 del 6/11/81);
- COMUNICAZIONE DELLA COMMISSIONE sulle importazioni parallele di
specialità medicinali di cui è stata già autorizzata l'immissione
in commercio (Gazzetta Ufficiale CE no. Cll5 del 6/5/82);
- DIRETTIVA DEL CONSIGLIO 83/189/CEE del 28 marzo 1983 che
istituisce una procedura per la disposizione delle informazioni
relative agli standard e alle regolamentazioni tecniche (Gazzetta
Ufficiale CE no. Ll09 del 26/4/83);
- DIRETTIVA DEL CONSIGLIO 83/570/CEE del 26 ottobre 1983 che
modifica le Direttive 65/65/CEE, 75/318/CEE e 75/319/CEE per il
riavvicinamento delle disposizioni legislative, regolamentari e
amministrative relative alle specialità medicinali (Gazzetta
Ufficiale CE no. L332 del 28/11/83);
- RACCOMANDAZIONE DEL CONSIGLIO 83/571/CEE del 26 ottobre 1983
relativa alle prove per l'immissione in commercio delle specialità
medicinali (Gazzetta Ufficiale CE no. L332 del 28/11/83);
- COMUNICAZIONE DELLA COMMISSIONE concernente la compatibilità
con l'articolo 30 del trattato CEE dei provvedimenti adottati dagli
Stati membri per quanto riguarda il controllo dei prezzi e il
rimborso dei medicinali (Gazzetta Ufficiale CE no. C310 del 4/12/86);
- DIRETTIVA DEL CONSIGLIO 86/609/CEE del 24 Novembre 1986
concernente il ravvicinamento delle disposizioni legislative,
regolamentari e amministrative degli Stati membri relative alla
protezione degli animali utilizzati a fini sperimentali o ad altri
fini scientifici (Gazzetta Ufficiale CE no. L358 del 13/12/86);
- DIRETTIVA DEL CONSIGLIO CEE 87/18/CEE del 18 dicembre 1986
concernente il ravvicinamento delle disposizioni legislative,
regolamentari ed amministrative relative all'applicazione dei
principi di buone prassi di laboratorio e al controllo della loro
applicazione per le prove sulle sostanze chimiche (Gazzetta Ufficiale
CE no. Ll5 del 17/1/87);
- DIRETTIVA DEL CONSIGLIO 87/19/CEE del 22 dicembre 1986 che
modifica la Direttiva 75/318/CEE relativa al ravvicinamento delle
legislazioni degli Stati membri riguardanti le norme e i protocolli
analitici, tossicofarmacologici e clinici in materia di prove delle
specialità medicinali (Gazzetta Ufficiale CE no. Ll5 del 17/1/87);
- DIRETTIVA DEL CONSIGLIO 87/20/CEE del 22 dicembre 1986 che
modifica la Direttiva 81/852/CEE per il ravvicinamento delle
legislazioni dagli Stati membri relative alle norme e ai protocolli
analitici, tossicofarmacologici e clinici in materia di prove
effettuate su medicinali veterinari (Gazzetta Ufficiale CE no. Ll5
del 17/1/87);
- DIRETTIVA DEL CONSIGLIO 87/21/CEE del 22 dicembre 1986 che
modifica la Direttiva 65/65/CEE per il ravvicinamento delle
disposizioni legislative, regolamentari ed amministrative relative
alle specialità medicinali (Gazzetta Ufficiale CE no. Ll5 del
17/1/87);
- DIRETTIVA 87/22/CEE del 22 dicembre 1986 per il ravvicinamento
delle disposizioni nazionali concernenti l'immissione in commercio
dei medicinali di alta tecnologia, in particolare di quelli derivati
dalla biotecnologia (Gazzetta Ufficiale CE no.L15 del 17/1/1987);
- RACCOMANDAZIONE DEL CONSIGLIO 37/176/CEE del 9 febbraio 1987
relativa alle prove per l'immissione in commercio delle specialità
medicinali (Gazzetta Ufficiale CE no. L73 del 16/3/87);
- DIRETTIVA DEL CONSIGLIO 88/182/CEE del 22 marzo 1988 che
modifica la Direttiva 83/189/CEE per l'istituzione di una procedura
per la disposizione delle informazioni relative agli standard e alle
regolamentazioni tecniche (Gazzetta Ufficiale CE no. L81 del
26/3/88);
- DIRETTIVA DEL CONSIGLIO 88/320/CEE del 9 giugno 1988 concernente
l'ispezione e la verifica della buona prassi di laboratorio (GLP)
(Gazzetta Ufficiale CE no Ll45 del 18/12/86);
- DIRETTIVA DEL CONSIGLIO 89/105/CEE del 21 dicembre 1988
concernente la trasparenza delle disposizioni regolatorie dei prezzi
dei prodotti medicinali per uso umano e il loro inserimento nella
portata dei sistemi nazionali di assicurazione sanitaria (L della
Gazzetta Ufficiale CE no. L40 dell'11/2/1989);
3. Linee guida comunitarie preparate con il Comitato per le
Specialità Medicinali
a) La Raccomandazione 83/571/CEE si riferisce alle seguenti 5
note esplicative pubblicate nella Gazzetta Ufficiale CE no. 332 del
28/11/83:
- Tossicità per somministrazioni ripetute;
- Esame della funzione riproduttiva;
- Potere cancerogeno;
- Studio della farmacocinetica e del metabolismo negli animali
sotto il profilo della sicurezza dei nuovi farmaci;
- Prodotti in associazioni fisse.
b) La Raccomandazione 87/176/CEE comprende le seguenti 14 note
esplicative pubblicate nella Gazzetta Ufficiale CE no. L73 del
16/3/87:
- Studio della tossicità per somministrazione unica;
- Sperimentazione dei prodotti medicinali dal punto di vista del
loro potenziale mutageno;
- Glicosidi cardiaci;
- Sperimentazione clinica dei contraccettivi orali;
- Informazione per le donne che fanno uso dei contraccettivi
orali;
- Fogli illustrativi per i farmaci antimicrobici;
- Requisiti in materia di prove cliniche per farmaci destinati ad
un impiego prolungato;
- Prodotti antinfiammatori non steroidei per la terapia delle
affezioni croniche;
- Farmaci antiepilettici/anticonvulsivanti;
- Studio della biodisponibilità;
- Sperimentazioni cliniche relative alle specialità medicinali
impiegate per il trattamento delle arteriopatie periferiche croniche;
- Studio della farmacocinetica nell'uomo;
- Farmaci antianginosi;
- Corticosteroidi topici.
c) Linee guida adottate dal CSM che saranno pubblicate nel 1989:
- Raccomandazioni di base per l'esecuzione di sperimentazioni
cliniche di prodotti medicinali nella Comunità Europea;
- Produzione e controllo di qualità degli anticorpi monoclonali
di origine murina destinati ad un uso umano;
- Produzione e controllo di qualità di prodotti medicinali
derivati dalla tecnologia DNA ricombinante;
- Chimica del principio attivo;
- Prove di stabilità sulle sostanze attive e sui prodotti finiti;
- Sviluppo farmaceutico e validazione del processo;
- Prove precliniche sulla sicurezza biologica;
- Farmaci antidepressivi;
- Prove di prodotti medicinali negli anziani;
- Sperimentazioni cliniche nei bambini;
- Fitoterapici;
- Sperimentazione di prodotti medicinali nel trattamento
dell'insufficienza cardiaca;
- Farmaci antiaritmici.
d) Fascicoli trasmessi per la consultazione ai gruppi
interessati, non ancora disponibili al pubblico:
- Agenti contro il cancro nell'uomo, III/699/88;
- Studi su forme ad azione prolungata nell'uomo, III/1962/87;
- Produzione e controllo di qualità di prodotti citochinici
derivati da moderni processi biotecnologici;
- Farmaci antiepilettici/anticonvulsivanti,III/3128/88: revisione;
- Validazione analitica, III/844/87.
e) Argomenti in preparazione nei gruppi di lavoro, non ancora
disponibili al pubblico:
- Farmacodinamica generale, III/480/87;
- Produzione e controllo di qualità di anticorpi monoclonali
derivati da linfociti umani destinati ad un uso umano, III/3975/88;
- Buona pratica clinica, III/3976/88;
- Tossicità locale e tossicità sulla pelle e sull'occhio,
III/3979/88;
- Prove di controllo sul prodotto finito, III/3978/88;
- Insufficienza mentale nell'anziano, III/3977/88.
4. Nomi ed indirizzi delle autorità competenti
BELGIO:
Ministe're de la Santè publique, Inspection ge'ne'rale de la
Pharmacie
Citè Administrative, Quartier Ve'sale
B1010 Bruxelles
Ministere van Volksgezondheid, Farmaceutische Inspektie
Vesalius Gebouw
B1010 Brussel
Tel. (32)(2) 210.49.OC e 210.4901 telex 25768 MVGSPF B, Telefax:
(32)(2) 210.48.80
DANIMARCA:
Sundhedsstyrelsen, Laegemiddelafdelingen
Frederikssunsvej 378
DK2700 Bronshoj
Tel. (45)(2) 94.36.77
Telex 35333 IPHARM DK, Telefax (45)(2) 84.70.77
GERMANY:
Institut fu'r Arzneimittel des Bundesgesundheitsamtes
Seestr. 10
D-1000 Berlin 65
Tel. (49) (30) 450;22.03
Telex (2627) (17) 308062 BGESA D
Telefax (49) (30) 450.22.07
Per sieri, vaccini e allergeni
Paul-Ehrlich-Institut
Bundesamt fu'r Sera und Impfstoffe
Paul-Ehrlich-Str. 42-44
Postfach 700810
D-6000 Frankfurt/M.70
Tel. (49) (69) 63.60.16
Telex/Teletex 6990716
Telefax (49) (69) 63.44.02
SPAGNA:
Ministerio de Sanidad y Consumo, Direccio'n General de Farmacia y
Productos Sanitarios
Paseo del Prado, 18-20
E-28014 Madrid
Tel (34) (1) 467.34.28
Telex 22608 MSASS, telefax (34) (1) 420.10.42
FRANCIA:
Ministe're de la Solidaritè, de la Santè et de la Protection
sociale
Direction de la Pharmacie et du Medicament
1, Place de Fontenoy
F-75700 Paris
Tel. (33) (1) 40.56.60.00
Telex 250011 SANTSEC F, Telefax (33) (1) 405.65.355
GRECIA:
E.O.F. (National Drug Organization)
Voulis Str. 4
Athens 10562
Tel. (30)(1) 323.09.11
Telex 223514, Telefax (30) (1) 323.86.81
IRLANDA:
National Drug Advisory Board
63-64 Adelaide Road
Dublin 2
Tel. (353) (1) 76.49.71-7
Telex 90542, Telefax (353) C 1) 78.60.74
ITALIA:
Ministero della Sanità, Servizio Farmaceutico
Viale della Civiltà Romana, 7
I-00144 Roma, Eur
Tel (39) (6) 592.58.63
Telex 625205 MINSAN I, Telefax (39) (6) 592.58.24
LUSSEMBURGO:
Direction de la Santè, Division de la Pharmacie et des
Me'dicaments
10, Rue C.M. Spoo
L-2546 Luxembourg
Tel. (352) 408.01
Telex 2546 SANTE LU
PAESI BASSI:
College ter Beoordeling van geneesmiddelen
P.0. Box 5811
NL-2280 HV Rijswijk
Tel. (31) (70) 40.70.08
Telex 31680 WVCRW NL, Telefax (31) (70) 40.50.48
PORTOGALLO:
Ministerio da Saude, Direcao Geral dos Assuntos Farmaceuticos
Av. Estados Unidos da America, 37
P-1700 Lisboa
Tel. (351) (1) 80.41.31
Telex 15655 MAS P, Telefax (351)(1) 88.03.31
REGNO UNITO:
Department of Health and Social
Security, Medicines Division
Market Towers
1, Nine Elms Lane
GB-London SW8 5NQ
Tel (44) (1) 720.21.88
Telex 883669 DHSSHQ G
Telefax (44) (1) 720.56.47
Spedizione fascioli
Department of Health
Medicine Division
Britannia House
7, Trinity Street
London SE1 1DA
Tel. (44) (1) 407.55.22
INDIRIZZO DEL SEGRETARIATO DEL COMITATO PER LE SPECIALITÀ MEDICINALI
DG III B 6 "Pharmaceuticals, veterinary medicines"
Commission of the European Communities
rue de la Loi 200
B-1049 Brussels
Tel. 236.03.32/235.69.35
telex 21877 COMEU B
Telefax (32) (2) 236.15.20

A L L E G A T O I
MODELLO STANDARD
PER LA PRESENTAZIONE DELLE DOMANDE NELLA CEE
(PROCEDURE NAZIONALI E COMUNITARIE)
MODELLO STANDARD PER LE DOMANDE DELLA CEE
(PROCEDURE NAZIONALI E COMUNITARIE)
I n d i c e
PARTE I: I A Dati amministrativi Pag. 28
RIASSUNTO DEL DOSSIER I B Riassunto delle caratteri-
stiche del prodotto " 28
I C Relazioni degli esperti
sulla documentazione chimica,
farmacotossicologica e clinica " 29
PARTE II: II
DOCUMENTAZIONE II A Composizione " 30
CHIMICA II B Procedimento di fabbricazione " 30
FARMACEUTICA II C Controllo delle materie prime " 31
E BIOLOGICA II D Controlli sui prodotti intermedi " 33
II E Prove di controllo sul prodotto
finito " 33
II F Stabilità " 33
II Q Altre informazioni " 34
PARTE III: III
DOCUMENTAZIONE IIIA Tossicità per somministrazione
singola " 35
FARMACO-TOSSICOLOGICA IIIB Tossicità per somministrazione
ripetuta " 35
IIIC Studi sulla riproduzione " 35
IIID Potere mutageno " 35
IIIE Potere oncogeno/cancerogeno " 35
IIIF Farmacodinamica " 35
IIIG Farmacocinetica " 35
IIIH Tolleranza locale " 35
IIIQ Altre informazioni " 35
PARTE IV: IV
DOCUMENTAZIONE IVA Farmacologia clinica " 36
CLINICA IVB Clinica " 36
IVQ Altre informazioni " 37
PARTE V: V
INFORMAZIONI V A Presentazione farmaceutica " 38
SPECIALI V B Campioni " 38
V C Autorizzazione/i alla produzione " 38
V D Autorizzazione/i alla immissione
sul mercato " 38
INOLTRO DELLA DOMANDA PER L'AUTORIZZAZIONE
ALLA IMMISSIONE IN COMMERCIO
Per le domande inoltrate ai sensi delle normative comunitarie, la
lettera di accompagnamento dovrà indicare se è stata applicata la
normativa "multistato" o quella di "alta tecnologia"; in quest'ultimo
caso dovrà anche indicare se il prodotto è un farmaco di
biotecnologia (Lista A) o alta tecnologia (Lista B).
Qualora una società faccia richiesta per diverse concentrazioni
della stessa forma farmaceutica o per diverse forme farmaceutiche di
uno stesso principio attivo, come regola generale tutte le
informazioni relative dovranno essere riportate in ognuna delle
relazioni dell'esperto e nel dossier completo.
Tuttavia, per una maggiore flessibilità, è possibile
semplificare e ridurre il contenuto per focalizzare l'attenzione
sulle informazioni specifiche di una concentrazione o di una forma
farmaceutica particolare purchè, per maggiori informazioni generali,
la mancanza di documentazione sia giustificata e/o siano fatti
riferimenti ad un altro dossier inoltrato nello stesso momento.
Per le domande semplificate, il richiedente dovrà specificare a
norma di quale parte dell'articolo 4.8 (a) (i), (ii) o (iii) della
Direttiva 65/65/CEE (modificata dalla 87/21/CEE) dovrà presentare
una lista di documenti a supporto della domanda. Dovranno essere
fornite copie complete di quei riferimenti che il richiedente ritenga
importanti per la domanda (tradotti, se necessario). Questi
riferimenti devono essere considerati e discussi nelle relazioni
degli esperti.
INDICE
La Parte I dovrà contenere l'indice di tutta la documentazione
inoltrata. L'indice dovrà sottolineare in particolare la posizione
(numero di volume e pagina, se possibile) degli studi riportati nella
documentazione farmaceutica, farmacotossicologica e clinica.
PARTE I: Riassunto del dossier
PARTE I A: Dati amministrativi
1. Nome della specialità medicinale, con la Denominazione Comune
Internazionale (International Nonproprietary Name) del/i principio/i
attivo/i.
2. Forma farmaceutica (inclusa la via di somministrazione),
dosaggio e confezione.
2a. Nel caso di un prodotto "essenzialmente simile" (Art. 4.8 (a)
(iii) Direttiva 65/65/CEE modificata) ad un prodotto già
autorizzato, devono essere dichiarati la data ed il riferimento (con
l'appropriata certificazione) della prima autorizzazione nella
Comunità, nonchè la conferma che il prodotto è in commercio nel
Paese a cui si sta presentando la domanda.
3. Nome/i e indirizzo/i:
a) del titolare dell'autorizzazione
b) del richiedente, se diverso da a)
c) del responsabile dell'immissione in commercio del prodotto
nello Stato al quale si fa la domanda
d) del/i produttore/i del principio attivo e del prodotto finito
(compresa una descrizione delle fasi di produzione che vengono
eseguite)
e) dell'importatore (ove esistente)
f) del distributore (ove esistente).
4. Contenuto e numero dei volumi forniti a supporto della domanda.
Nel caso di una domanda multistato devono essere indicate le
differenze dal fascicolo in base al quale è stata concessa
l'autorizzazione alla immissione in commercio nello Stato membro di
origine.
5. Data e firma del richiedente.
PARTE I B: Riassunto delle caratteristiche del prodotto
1. Nome della specialità medicinale.
2. Composizione qualitativa e quantitativa in principi attivi ed
eccipienti, la cui conoscenza è essenziale per una somministrazione
appropriata della specialità medicinale; per le droghe vegetali
anche i costituenti con attività terapeutica nota; dovranno essere
usate le Denominazioni Comuni Internazionali raccomandate
dall'Organizzazione mondiale della Sanità ove esistano, o in caso
contrario, il nome comune normalmente utilizzato e la descrizione
botanica o chimica.
3. Forma farmaceutica (inclusa la via di somministrazione).
4. Proprietà farmacologiche e, ove tali informazioni siano utili
a scopo terapeutico, proprietà tossicologiche e farmacocinetiche.
5. Informazioni cliniche:
5.1 Indicazioni terapeutiche
5.2 Controindicazioni
5.3 Effetti indesiderati (frequenza e gravita')
5.4 Speciali precauzioni d'uso; nel caso particolare delle droghe
vegetali per la preparazione di infusi, le istruzioni per preparare
l'infuso: quantità di acqua e del vegetale, temperatura, tempo di
contatto
5.5 Uso durante la gravidanza e l'allattamento
5.6 Interazione con altri medicamenti ed interazioni di altro
genere
5.7 Posologia e modo di somministrazione per gli adulti e, ove
necessario, per i bambini (e/o anziani)
5.8 Sovradosaggio (sintomi, procedura di emergenza, antidoti)
5.9 Avvertenze speciali
5.10 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e usare
macchinari.
6. Informazioni farmaceutiche:
6.1 Incompatibilità (principali)
6.2 Periodo di validità (quando necessario, dopo ricostituzione
del prodotto o dopo la prima apertura)
6.3 Precauzioni particolari per la conservazione
6.4 Natura e capacità del contenitore
6.5 Nome o ragione sociale, sede o domicilio fiscale dell'azienda
titolare dell'autorizzazione alla immissione in commercio.
Per le domande multistato: quali sono i punti in cui le
informazioni di cui sopra differiscono dal testo approvato dallo
Stato membro in cui la domanda è stata depositata per la prima volta
evidenziando le differenze (per esempio con un asterisco).
PARTE I C: Relazioni degli esperti su:
1. Documentazione chimica, farmaceutica e biologica
2. Documentazione tossicologica e farmacologica
3. Documentazione clinica.
PARTE II: Documentazione chimica, farmaceutica e biologica
Tutte le procedure analitiche descritte nelle varie sezioni della
Parte II, documentazione chimica, farmaceutica e biologica dovranno
essere sufficientemente dettagliate così da consentire la
riproducibilità se necessario (es. da un laboratorio ufficiale).
Tutte le procedure dovranno essere convalidate e dovranno essere
forniti i risultati degli studi di convalida.
Nota: I requisiti addizionali per i prodotti biologici derivati da
biotecnologia sono indicati con un asterisco (*), quelli per i
prodotti fitoterapici con due asterischi (**).
PARTE II A: Composizione
1. Composizione della specialità medicinale

Denominazione dei Unità e/o formula Funzione Norme di
componenti percentuale riferimento

Principi attivi

Altri componenti

2. Contenitore (breve descrizione)
Tipo di materiale del contenitore; composizione qualitativa; sistemi
di chiusura e di apertura.
3. Formulazione(i) impiegata(e) per la sperimentazione clinica.
4. Studio della formulazione galenica
Si dovrà fornire una spiegazione sulla scelta della formulazione,
della composizione, dei costituenti e del recipiente (contenitore
primario) corredata, se necessario, con dati sullo sviluppo galenico.
Deve essere indicato e opportunamente giustificato il surdosaggio.
Devono essere descritte dettagliatamente le prove condotte durante lo
sviluppo galenico, ad esempio gli studi sulla dissoluzione in vitro
per le forme farmaceutiche solide.
PARTE II B: Procedimento di fabbricazione
1. Formula di fabbricazione (compresi i particolari relativi alle
dimensioni del lotto).
2. Procedimento di fabbricazione (compresi i controlli in corso di
fabbricazione).
Nel caso in cui le materie prime siano preparati di droghe vegetali,
la descrizione del procedimento di fabbricazione e controllo dovrà
essere riportata nella Parte II C (**).
Nel caso di prodotti biologici o derivati da biotecnologia, qualora
uno specifico componente attivo non sia isolato e qualora la
fabbricazione del componente attivo sia un processo continuo potranno
essere riportate in questo punto le informazioni principali della
Parte II C, 1.2.5(B). (*).
3. Convalida del procedimento qualora sia usato un processo non
standardizzato o il processo sia critico per il prodotto che viene
descritto nelle specifiche del prodotto finito (dati sperimentali che
dimostrino che il procedimento di fabbricazione a partire da
materiali della qualità stabilita e con le attrezzature di
produzione specificate, risulta adeguato e fornirà costantemente un
prodotto della qualità richiesta).
PARTE II C: Controllo delle materie prime
1. Principi attivi
1.1 Specifiche e controlli di "routine".
1.1.1 Principi attivi descritti in una farmacopea.
1.1.2 Principi attivi non descritti in una farmacopea.
- Caratteri
- Saggi di identificazione
- Saggi di purezza (comprensivi dei limiti delle impurezze
singole e totali, identificate e non identificate)
. fisici
. chimici
. biologici/immunologici (*)
. potenziale contaminazione da microrganismi, prodotti di
microrganismi, pesticidi, metalli tossici, radioattività, agenti
fumiganti, etc. (**)
- Altri saggi
- Dosaggio(i) e/o altra valutazione di attività (*)
- Dosaggio dei costituenti di droghe vegetali o di preparati di
droghe vegetali con attività terapeutica
nota (**)
- Nei casi di preparati di droghe vegetali si dovrà presentare
una monografia della droga vegetale (**)
1.2 Dati scientifici
1.2.1 Nomenclatura
- Denominazione comune internazionale (INN International
Nonproprietary Name)
- Denominazione chimica
- Altra denominazione
- Codice di laboratorio
- Nel caso di droghe vegetali (**):
. Nome scientifico della pianta, con il nome dell'autore di
riferimento, varietà e chemotipo
. Parti utilizzate della pianta
. Nome del preparato
1.2.2 Descrizione
- Forma fisica
- Formula di struttura (compresi dati conformazionali per le
macromolecole)
- Formula molecolare
- Massa molecolare relativa
- Chiralità
- Principali costituenti delle droghe vegetali sulla base di
dati scientifici recenti (**)
1.2.3 Produzione
- Nome(i) ed indirizzo(i) del(i) fabbricante(i)
- Area geografica di provenienza della droga vegetale (**)
- Metodo di sintesi o di produzione
- Terreni di coltura e altri additivi (*)
- Descrizione del procedimento
- Solventi, reagenti; altri ingredienti (**)
- Catalizzatori
- Fasi di purificazione
1.2.4 Controllo di qualità nel corso della fabbricazione
- Materiali di partenza
- Controlli sui prodotti intermedi (quando è opportuno)
- Lotti di semina (primari e di lavoro) (*)
- Componenti dei terreni di coltura e altri additivi (*)
- Specifiche delle sostanze utilizzate durante il processo di
purificazione (*)
1.2.5 (A) Sviluppo chimico del prodotto (per i principi attivi
di origine chimica)
- Dimostrazione della struttura chimica (metodo di sintesi,
prodotti intermedi fondamentali, analisi elementare, spettro di
massa, NMR, IR, UV, altri)
- Potenziale isomerismo
- Caratteristiche fisicochimiche (solubilità, caratteristiche
fisiche, polimorfismo, valori di pKa e pH, altri)
- Caratterizzazione completa della sostanza di riferimento
primaria
- Convalida dei metodi analitici e commenti sulla scelta dei
controlli di"routine"e degli standard (es. standard di lavoro).
(B) Sviluppo (per i principi attivi di origine biologica o derivanti
da biotecnologia) (*)
- Vettore di espressione, cellula ospite, introduzione del
vettore nella cellula ospite e suo stato
- Determinazione della sequenza e stabilità del gene clonato,
comprese le sue regioni di controllo
- Metodologia di espressione
- Banca di semina primaria
- Stabilità delle caratteristiche della cellula
ospite/vzettore, anche alla fine del processo di produzione
- Modifiche post-traslazionali
- Evidenza strutturale per il componente attivo
- Criteri biologici e fisico-chimici
- Sviluppo analitico e convalida e commenti sulla scelta dei
controlli di routine e degli standards
(C) Sviluppo (per principi attivi di origine vegetale) (**)
(C) 1. Droghe vegetali
- descrizione della droga vegetale
. macroscopica
. microscopica
- Composizione e ricerca analitica dei componenti e
caratteristiche fisiche
- Ricerca di sofisticazioni con componenti tossici conosciuti
- Sviluppo analitico e convalida, commenti sulla scelta dei
controlli di "routine" e delle specifiche
(C) 2. Preparati di droghe vegetali (es. estratti in polvere)
- Profilo chimico analitico (qualitativo e quantitativo)
- Ricerca di componenti tossici e/o adulteranti
- Sviluppo analitico e convalida, commenti sulla scelta dei
controlli di "routine" e delle specifiche
1.2.6 Impurezze
- Impurezze potenziali derivanti dalla sintesi
- Procedure analitiche e limiti di sensibilità
- Impurezze e devianti strutturali trovati
- Impurezze potenziali che si possono originare dal sistema
cellula ospite/vettore (*)
- Impurezze potenziali che si possono originare durante la
produzione e la purificazione
- Sostanze potenziali con deviazioni strutturali che si possono
originare durante le fasi di trascrizione, translazione e
posttranslazione (*)
- Metodi di rivelazione della potenziale contaminazione delle
droghe vegetali da microrganismi e prodotti di microrganismi,
pesticidi, agenti fumiganti, metalli tossici, radioattività etc.
(**)
- Potenziale contraffazione e sofisticazione di droghe vegetali
(**)
1.2.7 Controllo del lotto
- Lotti esaminati (data di produzione, luogo di produzione,
dimensioni del lotto ed impiego del lotto, compresi lotti impiegati
in sperimentazioni precliniche e cliniche)
- Risultati dei controlli
- Sostanze di riferimento, primarie e altre (risultati dei
controlli)
2. Altri componenti
2.1 Specifiche e controlli di "routine"
2.1.1 Componenti descritti in una farmacopea
2.1.2 Componenti non descritti in una farmacopea
- Caratteri
- Saggi di identificazione
- Saggi di purezza (compresi i limiti delle impurezze singole e
totali, identificate e non identificate)
. fisici
. chimici
. biologici/immunologici (*)
- Altri saggi
- Dosaggio(i) e/o valutazione (quando necessario).
2.2 Dati scientifici
Se necessario, fornire dati relativi, per esempio, ad eccipienti
usati per la prima volta in prodotti medicinali (vedi II C.1.2)
3. Materiali di confezionamento (confezionamento primario)
3.1 Specifiche e controlli di "routine"
- Tipo di materiale
- Tipo di assemblaggio
- Specifiche di qualità (controlli di routine) e procedure di
controllo
3.2 Dati scientifici
- Studi di sviluppo sulla scelta del materiale di confezionamento
- Analisi del lotto, risultati analitici
PARTE II D: Controlli sui prodotti intermedi (se del caso)
Sarà opportuno operare una distinzione tra i controlli in corso
di fabbricazione (parte II B) e i controlli sui prodotti intermedi.
PARTE II E: Prove di controllo sul prodotto finito
1. Specifiche e controlli di "routine"
1.1 Specifiche del prodotto e controlli per l'approvazione (al
momento della produzione) (caratteristiche generali, standards
specifici)
1.2 Metodi di controllo
1.2.1 Le procedure di controllo per l'identificazione e la
determinazione quantitativa del(i) principio(i) attivo(i), dovranno
essere descritte in modo particolareggiato (compresi i metodi
biologici e microbiologici, quando sono di rilievo) insieme ad altri
saggi che comprendono quelli riportati nella monografia generale
della Farmacopea Europea relativa alla forma farmaceutica usata.
- Saggi di identificazione
- Determinazione quantitativa dei principi attivi; inoltre, per
le droghe vegetali e loro preparati, determinazione quantitativa dei
componenti con attività terapeutica nota (**)
- Saggi di purezza
- Controlli tecnico-farmaceutici (es. dissoluzione)
1.2.2 Identificazione e determinazione degli eccipienti
- Saggi di identificazione delle sostanze coloranti ammesse
- Determinazione quantitativa delle sostanze conservanti,
antimicrobiche o chimiche (con i relativi limiti).
2. Dati scientifici
2.1 Convalida dei metodi analitici e commenti sulla scelta dei
saggi di "routine" e degli standard (es. standard di lavoro)
2.2 Analisi del lotto
- Lotti analizzati (data di produzione, luogo di produzione,
dimensioni del lotto e suo impiego)
- Risultati ottenuti
- Sostanze di riferimento, primarie e altre (risultati dei
controlli)
PARTE II F: Stabilità
1. Prove di stabilità sui principi attivi
- Lotti analizzati
- Protocollo generale di studio
. Studi in condizioni accelerate
. Studi in condizioni normali
- Procedure analitiche di controllo
. dosaggio
. determinazione dei prodotti di degradazione
. convalida di tutte le procedure di controllo, con limiti di
rilevabilità (compresi i risultati iniziali)
- Risultati delle prove
- Conclusioni
2. Prove di stabilità sul prodotto finito
- Specifiche di qualità per il periodo di validità proposto
- Lotti analizzati e tipo di confezione
- Protocollo di studio
. studi a tempo reale
. studi in altre condizioni
- Caratteristiche esaminate
. caratteristiche fisiche
. caratteristiche chimiche
. caratteristiche cromatografiche
. caratteristiche microbiologiche
. caratteristiche relative al tipo di confezionamento
(interazione del contenitore o della chiusura con il prodotto)
- Procedure analitiche di dosaggio:
. descrizione delle procedure analitiche
. convalida delle procedure analitiche
- Risultati delle prove (compresi quelli iniziali e i riferimenti
ai prodotti di degradazione)
- Conclusioni
. periodo di validità e condizioni di conservazione
. periodo di validità dopo ricostituzione del prodotto o dopo
che il contenitore è stato aperto per la prima volta.
- Studi di stabilità in corso
PARTE II Q: Altre informazioni
Questa parte è destinata alle informazioni che non rientrano in
nessuna delle parti precedenti, quali, ad esempio, i saggi analitici
usati durante lo sviluppo farmaceutico del prodotto, gli studi sul
metabolismo e sulla biodisponibilità etc.
PARTE III: Documentazione farmaco-tossicologica
L'utilizzazione di documentazione a carattere bibliografico,
secondo quanto disposto al punto 8 del secondo paragrafo
dell'articolo 4 della Direttiva del Consiglio 65/65/CEE, come
modificata dalla Direttiva 87/21/CEE, dovrà essere giustificata
dall'esperto.
Per ogni prova devono essere fornite le seguenti informazioni:
1. Animali utilizzati (specie, ceppo, sesso, età, peso etc.)
2. Prodotto impiegato (numero del lotto, qualità, etc.)
3. Condizioni sperimentali, comprese dieta, modalità d'allevamento e
stabulazione
4. Risultati
PARTE III A: Tossicità per somministrazione singola
PARTE III B: Tossicità per somministrazioni ripetute
1. Prove di tossicità subacuta (fino a 3 mesi)
2. Prove di tossicità cronica (oltre 3 mesi)
PROVE III C: Studi sulla riproduzione
1. Studi sulla fertilità e la capacità riproduttiva
2. Embriotossicità
3. Tossicità peri/postnatale
PARTE III D: Potere mutageno
1. in vitro
2. in vivo
PARTE III E: Potere oncogeno/cancerogeno
PARTE III F: Farmacodinamica
1. Effetti farmacodinamici relativi alle indicazioni proposte
2. Farmacodinamica generale
3. Interazioni tra i farmaci
PARTE III G: Farmacocinetica
1. Farmacocinetica dopo somministrazione singola
2. Farmacocinetica dopo somministrazioni ripetute
3. Distribuzione in animali normali e gravidi (es.
autoradiografia)
4. Biotrasformazione
PARTE III H: Tolleranza locale (tossicita') (se del caso)
PARTE III Q: Altre informazioni
Questa parte è destinata ad eventuali informazioni che non
rientrino in nessuna delle parti precedenti.
PARTE IV: Documentazione clinica
L'utilizzazione di una documentazione di tipo bibliografico,
secondo quanto disposto al punto 8 del secondo paragrafo
dell'articolo 4 della Direttiva del Consiglio 65/65/CEE, modificata
con la Direttiva 87/21/CEE, dovrà essere giustificata dall'esperto.
PARTE IV A: Farmacologia clinica
1. Farmacodinamica
Per ogni studio dovranno essere presentate le seguenti
informazioni:
1.1 Riassunto dello studio
1.2 Piano dettagliato della ricerca (protocollo)
1.3 Risultati, comprensivi di:
- caratteristiche della popolazione studiata
- risultati in termini di efficacia
- risultati clinici e di laboratorio rilevanti per la sicurezza
(un'esposizione tabulare di questi dati è ritenuta utile)
- analisi dei risultati
1.4 Conclusioni
1.5 Riferimenti bibliografici, ove necessario.
Potrebbe essere necessaria una tabulazione riepilogativa di tutti
gli studi secondo un ordine logico.
2. Farmacocinetica
I risultati delle sperimentazioni dovranno essere presentati
secondo le popolazioni studiate:
- volontari sani
- pazienti
- gruppi speciali di pazienti e di speciali stati patologici
(anziani, condizioni di alterata funzionalità epatica o renale,
etc.)
Per ogni studio dovranno essere presentate le seguenti
informazioni:
2.1 Riassunto dello studio
2.2 Piano dettagliato della ricerca (protocollo)
2.3 Risultati
2.4 Conclusioni
2.5 Riferimenti bibliografici, ove necessario.
Potrebbe essere necessaria una tabulazione riepilogativa di tutti
gli studi secondo un ordine logico.
PARTE IV B: Clinica
La documentazione dovrà contenere una descrizione dettagliata di
tutti gli studi eseguiti, compresi quelli non ancora terminati.
1. Sperimentazioni cliniche
Per ogni sperimentazione dovranno essere presentate le seguenti
informazioni:
1.1 Riassunto dello studio
1.2 Descrizione dettagliata dei punti principali del piano di
ricerca (protocollo) e metodo di analisi dei dati (o copia del
protocollo stesso)
1.3 Risultati finali (o intermedi) comprensivi di:
- caratteristiche della popolazione studiata
- risultati in termini di efficacia:
. controlli clinici e di laboratorio
. principali parametri per la valutazione dell'efficacia
. altri parametri
- risultati clinici e di laboratorio riguardanti la sicurezza
- valutazione statistica dei risultati
- tabulazione dei dati relativi ai pazienti, comprensivi dei
risultati dei controlli clinici e di laboratorio, esposti in modo
tale da consentire un riferimento ai singoli pazienti.
1.4 Eventuale discussione dei risultati
1.5 Conclusioni
1.6 Dovranno essere forniti in allegato i seguenti elementi:
- piano della ricerca (se non compreso in 1.2)
- scheda di rilevamento dati
- i dati relativi ai singoli pazienti (se non compresi in 1.3)
- riferimenti bibliografici
2. Esperienze successive all'immissione in commercio (se
disponibili).
2.1 Reazioni avverse ed eventi emersi dai rapporti di
farmacovigilanza
2.2 Numero di pazienti trattati
3. Dati sperimentali pubblicati e non pubblicati (diversi da
quanto riferito al punto 1.)
3.1 Informazioni sintetiche sulle sperimentazioni in corso o
incompiute (comprendenti i motivi per cui le prove non sono state
completate) con esaurienti dettagli sulle conclusioni emerse da tali
studi in merito alla sicurezza.
3.2 Ulteriori informazioni
PARTE IV Q: Altre informazioni
PARTE V: Informazioni speciali
PARTE V A: Presentazione farmaceutica
1. Confezione
2. Etichetta
3. Foglio illustrativo
PARTE V B: Campioni
(quando richiesto; si veda a pagina 18 del presente Avviso ai
richiedenti)
Elenco e descrizione dei campioni allegati alla domanda.
PARTE V C: Autorizzazione/i alla produzione
PARTE V D: Autorizzazione/i all'immissione in commercio
1. Autorizzazione all'immissione in commercio rilasciata dallo
Stato membro d'origine e "Riassunto delle caratteristiche del
prodotto" approvato da tale Stato.
2. Copia delle autorizzazioni all'immissione in commercio
rilasciate da altri Stati membri.
3. Elenco dei paesi terzi in cui è stata rilasciata
un'autorizzazione all'immissione in commercio.

A L L E G A T O II
RELAZIONE DEGLI ESPERTI
I n d i c e
I. INTRODUZIONE E PRINCIPI GENERALI . . . . . . . . . . Pag. 41
II. RELAZIONE DELL'ESPERTO FARMACEUTICO . . . . . . . . . " 42
MODELLI PER LA TABULAZIONE DEI DATI . . . . . . . . . " 49
III. RELAZIONE DELL'ESPERTO FARMACOTOSSICOLOGO . . . . . . " 91
MODELLI PER LA TABULAZIONE DEI DATI . . . . . . . . . " 97
IV. RELAZIONE DELL'ESPERTO CLINICO . . . . . . . . . . . " 169
MODELLI PER LA TABULAZIONE DEI DATI . . . . . . . . . " 176
PREPARAZIONE DELLE RELAZIONI DEGLI ESPERTI
PRESENTATE DAL RICHIEDENTE
I. INTRODUZIONE E PRINCIPI GENERALI
In conformità a quanto disposto dall'articolo 2 della Direttiva
75/319/CEE, la parte farmaceutica, quella farmacotossicologica e
quella clinica del dossier completo dovranno includere ciascuna una
relazione dell'esperto. L'articolo 3 della stessa Direttiva
stabilisce che la mancanza di una relazione dell'esperto
opportunamente preparata costituisce motivo per il rifiuto della
domanda. È stato sottolineato che una relazione dell'esperto
preparata con cura e completamente aggiornata facilita notevolmente
il compito delle Autorità competenti e contribuisce ad accelerare la
trattazione della domanda. Per queste ragioni deve essere posta una
particolare attenzione alla preparazione delle relazioni degli
esperti.
In questo Allegato viene descritta la struttura delle relazioni
degli esperti e vengono fornite alcune indicazioni circa il loro
contenuto. È importante notare che la relazione dell'esperto deve
comprendere una discussione critica sulle proprietà del prodotto. È
necessario che l'esperto prenda una chiara posizione sul prodotto
alla luce delle attuali conoscenze scientifiche e la difenda. Un
semplice sommario delle informazioni contenute nella domanda non è
considerato sufficiente. Poichè la relazione dell'esperto
costituisce uno degli elementi essenziali che consentono alle
Autorità di valutare le domande di autorizzazione nazionali,
multistato o di concertazione, queste relazioni devono essere
compilate da persone adeguatamente qualificate ed esperte.
Gli autori delle relazioni devono essere scelti sulla base della
loro qualificazione ed esperienza; la loro nazionalità non è
rilevante. In generale, la relazione dell'esperto accettata dallo
Stato membro che in origine ha accordato l'autorizzazione
all'immissione sul mercato sarà accettata anche dagli altri Stati
membri, a condizione che questa sia stata adeguatamente aggiornata e
strutturata in accordo all'Avviso ai richiedenti.
In generale la qualifica e l'esperienza richieste per la
compilazione della relazione dell'esperto sono le seguenti:
- per l'esperto farmaceutico una laurea in discipline
farmaceutiche (o, per i prodotti di biotecnologia, una laurea in
un'altra disciplina pertinente alla materia) ed un'esperienza pratica
nella ricerca e sviluppo e/o nella produzione, e/o nel controllo
chimicofisico, biologico o microbiologico dei farmaci;
- per l'esperto farmacotossicologo una specializzazione in
tossicologia e/o farmacologia, o in un altra disciplina pertinente
alla materia ed una sufficiente esperienza pratica;
- per l'esperto clinico una laurea in medicina ed un'adeguata
esperienza pratica.
Dopo aver scelto un esperto, che non necessariamente deve essere
stato coinvolto personalmente nell'esecuzione delle prove
sperimentali, la ditta delega allo stesso il compito di preparare una
revisione critica della parte di competenza del dossier. È comunque
la stessa ditta a rimanere responsabile di fronte alle Autorità
competenti per i contenuti dell'intero dossier, comprese quindi le
relazioni degli esperti.
Prima di redigere la relazione, l'esperto deve consultare la
legislazione comunitaria sui farmaci e le relative raccomandazioni
CEE (si veda il capitolo III).
La struttura proposta nel presente allegato per le relazioni degli
esperti, segue l'ordine di presentazione degli argomenti previsto per
le domande di autorizzazione all'immissione in commercio delle
specialità medicinali, come descritto nell'Allegato I, ad eccezione
dei casi in cui una differente presentazione degli argomenti venga
giudicata dall'esperto essere più logica e scientifica.
La relazione dell'esperto deve consistere in una valutazione
critica della qualità del prodotto, delle prove sperimentali
condotte nell'animale e nell'uomo, ed evidenziare tutti i dati
rilevanti per la valutazione. Deve essere redatta in modo tale da
permettere a colui che legge di acquisire una buona conoscenza delle
proprietà, qualità, metodi di controllo proposti, sicurezza,
efficacia, vantaggi e svantaggi del prodotto.
Tutti i dati importanti dovranno essere riassunti in un allegato
alla relazione dell'esperto e, quando sia possibile, dovranno essere
presentati in forma tabulare o grafica; a titolo di guida per i
richiedenti, alcuni esempi di tabelle per i dati sono incluse nel
presente allegato, ma altre forme di tabulazione potranno essere
utilizzate se ritenute più appropriate. L'esperto dovrà effettuare
una completa analisi dei dati originali ed approvare l'eventuale
riassunto.
Ogni domanda dovrà essere accompagnata dalle tre relazioni degli
esperti relative a ciascuna delle tre parti della documentazione:
a) valutazione chimica, biologica e farmaceutica (di norma meno
di 10 pagine, seguite dalle tabelle e da un eventuale sommario);
b) valutazione tossicologica e farmacologica (di norma meno di
25 pagine, seguite da un sommario e dalle tabelle);
c) valutazione clinica, dando particolare rilievo agli studi di
importanza fondamentale (di norma meno di 25 pagine, seguite da un
sommario e dalle tabelle);
Profilo del prodotto:
Ad ogni relazione dell'esperto dovrà essere premesso un "profilo
del prodotto" (1-2 pagine) costituito da un breve estratto del
riassunto delle caratteristiche del prodotto e che riprende i
seguenti punti fondamentali:
a) Tipo della domanda
- prodotto essenzialmente simile ad uno già immesso in
commercio, o
- un nuovo principio attivo, o
- una nuova associazione di principi attivi noti, o
- una nuova forma farmaceutica, o
- un nuovo dosaggio, o
- un'estensione delle indicazioni
b) Proprietà chimiche e farmacocinetiche
- la struttura chimica del/dei principio/i attivo/i
- la proprietà chimico-fisiche del/dei principio/i attivo/i e le
caratteristiche della forma farmaceutica nel caso questa potesse
avere effetto sui parametri cinetici e sull'efficacia clinica.
c) Indicazioni
- le indicazioni terapeutiche proposte in relazione alla
posologia e la loro giustificazione;
- la classificazione farmacologica e terapeutica del/dei
principio/i attivo/i definendone il meccanismo d'azione
d) Precauzioni
- precauzioni ed avvertenze più significative derivanti dai
risultati principali degli studi preclinici, sia di tossicologia che
di farmacologia animale
e) Commercializzazione
- le autorizzazioni all'immissione in commercio concesse in altri
paesi e quelle in via di concessione;
- l'esistenza di una farmacovigilanza successiva all'immissione
sul mercato.
Questo profilo del prodotto, essendo un estratto del riassunto
delle caratteristiche del prodotto stesso, non deve essere firmato
dall'esperto.
Le relazioni degli esperti ed il riassunto dei dati dovranno
riportare dei precisi riferimenti ai volumi ed alle pagine in cui si
trovano gli studi specifici o le altre informazioni contenute nelle
tabulazioni delle singole relazioni sperimentali e nel fascicolo. È
opportuno che tali riferimenti vengano riportati sul margine destro
del testo, e in una colonna separata o in testa alle tabelle.
Per le domande presentate secondo la procedura multistato, la
relazione dell'esperto dovrà considerare tutti i dati sottoposti a
supporto della domanda, compresa ogni altra informazione acquisita
successivamente alla concessione dell'approvazione originaria.
Inoltre, in tutti quei casi in cui il richiedente sottoponga
ulteriori dati in risposta a specifiche richieste ed obiezioni poste
dagli Stati membri relative alla domanda, dovrà essere presentata
un'appropriata integrazione alla relazione dell'esperto.
La relazione dell'esperto dovrà riportare la firma del o degli
esperti ed il luogo e la data di stesura. Alla relazione dovrà
essere allegata una breve nota di informazione (1 pagina)
sull'esperto (o sugli esperti): nome, curriculum degli studi,
formazione professionale, attività svolta. Dovrà essere dichiarato
il rapporto professionale esistente tra l'esperto ed il richiedente.
II. RELAZIONE DELL'ESPERTO SULLA DOCUMENTAZIONE CHIMICA, FARMACEUTICA
E BIOLOGICA
La relazione dell'esperto farmaceutico dovrà essere preceduta da
un profilo del prodotto (vedi sopra).
La relazione dell'esperto farmaceutico dovrà essere una
valutazione critica della metodologia, dei risultati e delle
conclusioni nell'ordine seguente:
1. Composizione
2. Metodo di fabbricazione
3. Controllo delle materie prime
a) principio/i attivo/i
b) altri componenti
c) materiali di confezionamento (confezionamento primario).
4. Controlli sui prodotti intermedi
5. Controlli sul prodotto finito
6. Stabilità
a) prove di stabilità sul principio attivo
b) prove di stabilità sul prodotto finito
7. Altre informazioni
8. Conclusioni
9. Bibliografia
10. Informazioni sull'esperto farmaceutico
Alle pagine 49 e seguenti, sono riportati i modelli che possono
essere usati dall'esperto farmaceutico per la compilazione delle
tabelle riassuntive.
L'uso di questi modelli facilita una presentazione chiara e
ordinata dei dati.
Il modello può comunque essere adattato, se necessario, per le
singole autorizzazioni all'immissione in commercio estendendo o
riducendo le sezioni, o aggiungendone delle altre od omettendole,
qualora non siano rilevanti. È possibile utilizzare una diversa
presentazione tabulare dei dati, ma l'intestazione delle tabelle deve
mantenere la medesima impostazione, cioe':

Nome della ditta: Tabella riassuntiva relativa (Spazio riservato
alla Parte. . . della alla Autorità
documentazione Nazionale)
Nome della
specialità
medicinale:
Nome del principio
attivo:

Si dovrà far riferimento al volume appropriato e alla/e pagina/e
della Parte II della documentazione o ad altre
parti rilevanti dell'intero dossier. Lo spazio per i "commenti" è
riservato al responsabile della competente
Autorità nazionale dello Stato membro interessato e dovrà essere
perciò lasciato in bianco dal richiedente.
"Drug Master File"(informazioni riservate)
Il richiedente un'autorizzazione all'immissione in commercio di un
farmaco ha la responsabilità di garantire che vengano fornite alle
autorità le informazioni complete. Il richiedente dovrà quindi
accordarsi con chi presenta separatamente un Drug Master File
completo sul principio attivo per assicurare che siano fornite tutte
le informazioni pertinenti sia come parte della documentazione
chimico-farmaceutica (Parte II) che nella relazione dell'esperto
farmaceutico (Parte IC).
Alcuni Stati membri (Danimarca, Francia, Grecia, Irlanda, Italia,
Olanda ed Regno Unito) permettono la presentazione separata di parti
riservate sulla produzione del principio attivo in un documento
confidenziale. Qualora tali informazioni siano fornite separatamente,
deve essere fornita una relazione dell'esperto che prenda in esame
ogni aspetto non considerato nella richiesta di autorizzazione
all'immissione in commercio del prodotto.
VALUTAZIONE
Si presume che, poichè l'esperto farmaceutico ha scritto e
firmato la relazione dell'esperto, egli sia completamente convinto
che il prodotto così formulato sia della qualità appropriata e che
i saggi di controllo ed i limiti proposti siano adeguati ad
assicurare che i lotti prodotti industrialmente abbiano costantemente
i requisiti di qualità richiesti.
L'esperto farmaceutico non dovrà inoltre sostenere questa
opinione come sua conclusione, ma dovrà criticamente revisionare e
discutere gli elementi riportati nella documentazione e nelle tabelle
riassuntive che lo hanno indotto a dare questo giudizio. A questo
punto possono essere inclusi alcuni elementi di valutazione, quali:
1. Composizione del prodotto
Una discussione sulle differenze tra la composizione della
formulazione usata nella sperimentazione clinica e quella scelta per
la forma farmaceutica definitiva ed il significato di tali differenze
(in particolare, in relazione alla biodisponibilità del prodotto).
2. Studio della formulazione
Si dovrà discutere la scelta della forma farmaceutica in
relazione alle indicazioni volute. Per quanto riguarda i prodotti nei
quali la biodisponibilità è critica, devono essere discussi i dati
sulla biodisponibilità ed i saggi di controllo routinari previsti
per garantire che la biodisponibilità sia costante da lotto a lotto
(con una giustificazione per i limiti dei saggi in vitro).
Nei casi in cui l'assorbimento in vivo del/dei principio/i
attivo/i nell'uomo sia basso, l'esperto dovrà discutere i dati e
concludere se ciò sia da riferirsi alle proprietà intrinseche del
farmaco o se sia da rapportare alla particolare forma farmaceutica.
Si dovrà discutere la scelta e la concentrazione degli additivi
(conservanti, antiossidanti ed altri) e si dovrà dimostrare che sono
state scelte le concentrazioni ottimali per quanto riguarda la loro
funzione prevista nel prodotto.
In particolare si dovranno discutere i risultati dei saggi per
l'efficacia dei conservanti in relazione alla conservazione,
ricostituzione, diluizione e uso del prodotto.
Nei casi di richieste particolari per principi attivi con uno o
più centri chirali si deve procedere secondo le indicazioni sullo
stereoisomerismo riportate di seguito dove vengono indicati i
requisiti sia per i dati che vanno inclusi nella documentazione
chimica e farmaceutica (Parte II), nella documentazione tossicologica
e farmacologica (Parte III), nella documentazione sulla farmacologia
umana e sugli studi clinici (Parte IV), che per la discussione nelle
tre relazioni degli esperti sulla documentazione (Parte I C).
3. Stereoisomerismo
Quando un nuovo principio attivo contiene uno o più centri
chirali, è necessario specificare se sono stati usati degli
stereoisomeri specifici o una miscela di stereoisomeri nel corso
degli studi sull'animale e sull'uomo ed è necessario che le
informazioni date siano messe in relazione alla forma del principio
attivo che si intende usare nel prodotto finale da commercializzare.
È necessario fornire dettagli sulla separazione chimica di
diverse forme chirali da usarsi nei vari saggi riportati nella
richiesta di autorizzazione all'immissione in commercio.
Eventuali problemi relativi allo stereoisomerismo, che dovranno
essere discussi nella relazione dell'esperto appropriata e con
riferimenti incrociati, dovrebbero comprendere:
- la costanza del rapporto tra gli stereoisomeri da lotto a lotto,
nei vari lotti usati;
- i problemi tossicologici;
- gli aspetti farmacologici (evidenziando quali stereoisomeri
hanno le proprietà farmacologiche desiderate);
- gli aspetti farmacocinetici (comprese informazioni sul
metabolismo relativo degli stereoisomeri);
- l'estrapolazione dei dati preclinici (prestando particolare
attenzione agli eventuali problemi relativi alle differenze tra
specie nel trattamento con stereoisomeri);
- gli aspetti clinici significativi.
Nei casi in cui sia stata messa precedentemente in commercio una
miscela di stereoisomeri e venga riproposto per la
commercializzazione un prodotto contenente un solo isomero, è
necessario presentare una documentazione completa su tale isomero.
4. Metodo di produzione
Una discussione su come il particolare metodo di produzione ed i
saggi di controllo nel corso della produzione possano garantire che i
lotti prodotti siano della qualità richiesta e che tutte le singole
unità di dosaggio costituenti il lotto siano accettabili.
5. Convalida del procedimento
Una discussione che valuti come i dati diano la garanzia richiesta
di adeguata qualità del prodotto (ad es.: che una condizione di
sterilizzazione non standardizzata dia un livello di garanzia
accettabile della sterilità del prodotto).
6. Controllo dei principi attivi descritti in farmacopea
Una discussione sulle impurezze della materia prima (specialmente
se è stata preparata con un metodo dal quale è possibile derivino
impurezze non riportate nella monografia di farmacopea). Inoltre, per
possibili impurezze delle quali può non essere previsto il controllo
dalla monografia, va incluso un riferimento incrociato alla relazione
dell'esperto tossicologico per la discussione della possibile
tossicità di queste impurezze, nonchè l'indicazione dei livelli
trovati nei lotti prodotti e relativi limiti proposti.
7. Controllo dei principi attivi non descritti in farmacopea
Una discussione sull'adeguatezza del metodo di produzione e sui
controlli adottati per produrre su scala industriale e costantemente
materie prime della qualità appropriata; una interpretazione sulla
dimostrazione della struttura, isomerismo, un commento sulle
caratteristiche fisiche e chimiche in rapporto alle specifiche (ad
es. la necessità della determinazione della grandezza delle
particelle per un farmaco scarsamente solubile).
L'esperto dovrà rivedere attentamente i dati relativi alle
impurezze reali e potenziali che derivino dalla sintesi e, unitamente
ai dati derivati dagli studi di convalida analitica, dovrà
giustificare come sono stati stabiliti i limiti per il controllo
delle impurezze singole e totali.
L'esperto dovrà anche discutere accuratamente l'analisi
comparativa dei livelli di impurezze nei lotti del prodotto attivo
usati negli studi tossicologici, nelle prove cliniche e nei lotti
industriali da usare per la commercializzazione allo scopo di
verificare se i livelli delle impurezze sono variati e come i limiti
fissati nelle specifiche per le impurezze si rapportano ai livelli
trovati.
Per principi attivi sia descritti che non descritti in farmacopea,
- il richiedente l'autorizzazione all'immissione in commercio del
prodotto deve conoscere le impurezze rilevanti presenti nel principio
attivo prodotto dal fabbricante indicato, e la relazione dell'esperto
farmacologo e tossicologo dovrà, quando è necessario, considerare
le impurezze rilevanti presenti nel principio attivo e dare una
valutazione critica su quanto è noto riguardo ai potenziali effetti
farmacologici e tossicologici. Sarà necessario che l'esperto
consideri i limiti proposti delle impurezze in relazione alla
tossicologia delle impurezze, e del principio attivo, alla via di
somministrazione, alla dose giornaliera, all'età dei pazienti ai
quali il prodotto è diretto (ad es. bambini o anziani), alla durata
della terapia, alle indicazioni terapeutiche proposte per la
specialità medicinale.
Per droghe vegetali e loro preparati dovranno essere riassunti i
saggi per la verifica dell'assenza di contaminanti potenziali
(microrganismi, pesticidi, fumiganti, radioattività, metalli
tossici, etc.). Nel caso di preparati di droghe vegetali si dovrà
discutere la possibilità di accumulo di pesticidi o di diminuzione
dei microorganismi rispetto alla droga vegetale e i potenziali
residui di agenti fumiganti, e inoltre i livelli trovati nei lotti di
produzione industriale e i relativi limiti proposti.
8. Altri componenti
Una discussione sull'adeguatezza delle specifiche proposte. Per
nuovi eccipienti sono necessari dati completi con riferimento
incrociato ai dati riportati nella Relazione dell'esperto di
tossicologia.
9. Materiale di confezionamento (confezionamento primario)
Una discussione sui risultati degli studi sulla adeguatezza del
materiale di confezionamento in rapporto alle condizioni di
conservazione proposte e all'uso del prodotto (ad es. protezione
dall'umidita'). Inoltre, una discussione sulle specifiche ed i
risultati del lotto.
10. Saggi di controllo sui prodotti intermedi
Quando alcuni saggi non sono eseguiti routinariamente sul prodotto
finito, perchè vengono controllati i prodotti intermedi, si dovranno
discutere e giustificare i motivi.
11. Saggi di controllo sul prodotto finito
Una discussione sull'adeguatezza delle specifiche proposte e sui
metodi di controllo. È necessario giustificare la scelta dei saggi
ed i limiti (in particolare per la determinazione quantitativa dei
componenti attivi e per i saggi di purezza) in rapporto ai risultati
degli studi di convalida analitica, all'analisi dei lotti ed ad ogni
informazione sulla variabilità nella produzione (compresi i
risultati degli studi di convalida di processo). È necessario
confrontare i risultati delle analisi dei lotti di produzione per
dimostrare la riproducibilità del processo di produzione del
prodotto. Se necessario possono essere presi in considerazione i
risultati delle prove in corso.
12. Stabilità del principio attivo
Una discussione sulle conclusioni riguardanti la variabilità dei
lotti di principio attivo in stabilità, le condizioni di
conservazione più adeguate e il periodo di conservazione prima del
ricontrollo per verificare la conformità alle specifiche. L'esperto
dovrà anche discutere l'importanza dei prodotti di degradazione e
fare riferimento alla relazione dell'esperto tossicologo per
informazioni riguardanti la loro tossicità.
13. Stabilità del prodotto finito
Una discussione sui risultati delle prove di stabilità e analisi
dei dati (comprese le informazioni sul contenuto di principio attivo
e sul contenuto di prodotti di degradazione significativi, con un
commento su eventuali discrepanze tra questi dati), e una discussione
sulla variabilità fra lotti della specialità nella confezione
finale. Deve essere spiegato il metodo di calcolo o di valutazione
del periodo di validità e si deve fornire una giustificazione per
quanto riguarda le condizioni di conservazione raccomandate. Deve
essere spiegato su quale base vengono fornite le raccomandazioni per
la conservazione durante la commercializzazione e l'uso del prodotto.
14. Altre informazioni
Una discussione sui risultati di altri saggi, in particolare sulla
convalida dei metodi di dosaggio impiegati negli studi di metabolismo
e di farmacocinetica, con particolare attenzione all'adeguatezza di
questi metodi.
15. Bibliografia
Deve essere fornito un elenco dei riferimenti bibliografici
utilizzati, in aggiunta a quelli contenuti nel dossier,
realizzato in accordo alle norme internazionali accettate nella
Dichiarazione di Vancouver del 1979 su "Uniform
Requirements for Manuscripts submitted to Biomedical Journals" o al
sistema usato nel "Chemical Abstracts".
16. Informazioni riguardanti gli esperti.
Dovranno essere brevemente riassunte le qualifiche e l'esperienza
dell'esperto/i (pag. 41). Sebbene un solo esperto possa assumere la
responsabilità delle relazione, altri esperti possano contribuire
alla sua preparazione in base alla loro esperienza.
DOCUMENTAZIONE
PARTE II
Allegati alla Relazione dell'Esperto
MODELLI PER LA RIASSUNTO SCRITTO
TABULAZIONE,
CONSIGLIATI
POSSIBILITÀ DI
USARE MODELLI
ALTERNATIVI
OBBLIGATORIO FACOLTATIVO
RELAZIONE DELL'ESPERTO
(massimo 10 pagine)
Relazione dell'esperto farmaceutico
Tabella 1

Nome della ditta: Tabella riassuntiva relativa (spazio
alla parte...della documenta- riservato
zione all'Autorità
Nazionale)

Nome della
specialità
medicinale:

Nome del principio
attivo:

Parte II A:
COMPOSIZIONE

Descrizione del prodotto: Volume Pag. (spazio
riservato
all'Autorità
Nazionale)
COMMENTI

Composizione completa: Volume Pag.

Principi attivi Unità e/o formula
percentuale
Altri componenti

Contenitore (breve descrizione): Volume Pag.

Formulazioni per le sperimentazioni cliniche: Volume Pag.

Principi attivi Unità e/o formula
percentuale
Altri componenti

1. Composizione (Parte II A)
Si dovrà indicare la composizione qualitativa e quantitativa
completa della specialità medicinale espressa per unità e/o in
percentuale. Nel caso in cui i principi attivi siano droghe vegetali
o loro preparati, potrà essere necessario specificare la quantità
dei componenti che determinano l'attività terapeutica. Si dovrà
fornire una breve descrizione del contenitore (e chiusura),
specificando il tipo di materiali del contenitore e la modalità di
apertura. Qualora la composizione del prodotto usato nelle
sperimentazioni cliniche differisse da quella prescelta, si dovranno
indicare le differenze della composizione.
Relazione dell'esperto farmaceutico
Tabella 2

Nome della ditta: Tabella riassuntiva relativa (spazio
alla parte...della documenta- riservato
zione all'Autorità
Nazionale)

Nome della
specialità
medicinale:

Nome del principio
attivo:

Parte II A: FORMA FARMACEUTICA-STUDIO DELLA FORMULAZIONE GALENICA

Riassunto dello studio di
formulazione: Volume Pag. (spazio
riservato
all'Autorità
Nazionale
COMMENTI

Giustificazione della scelta dei componenti

Giustificazione dell'ottimizzazione della concentrazione dei
conservanti nella composizione

Riassunto degli studi di compatibilità
con altri prodotti (se dal caso) Volume Pag.

Studio della formulazione galenica
Si dovranno riassumere gli elementi fondamentali dello sviluppo
galenico che hanno permesso di stabilire che la forma farmaceutica
prescelta e la formulazione proposta sono corrette per le indicazioni
descritte nella richiesta di autorizzazione all'immissione in
commercio. Tale riassunto dovrà motivare la scelta dei componenti e
l'ottimizzazione della concentrazione dei conservanti presenti nella
formulazione. Si dovranno riassumere i dati di compatibilità con
altri prodotti (per es. nei casi di prodotti che devono essere
diluiti e somministrati per via endovenosa) e con il contenitore (per
es. assorbimento, cessione).
In questa parte si dovranno riassumere i principali studi di
biodisponibilità in vivo e commentare i saggi di routine proposti
per il prodotto finito (e che garantiscono il controllo della
biodisponibilità da lotto a lotto).
Relazione dell'esperto farmaceutico
Tabella 3

Nome della ditta: Tabella riassuntiva relativa (spazio
alla parte...della documenta- riservato
zione all'Autorità
Nazionale)

Nome della
specialità
medicinale:

Nome del principio
attivo:

Parte II A: FORMA FARMACEUTICA-STUDIO DELLA FORMULAZIONE GALENICA

Riassunto degli studi di compatibilità (spazio
con il contenitore/chiusura Volume Pag. riservato
all'Autorità
Nazionale)

COMMENTI
Riassunto degli studi di biodisponibilità
bioequivalenza in vivo Volume Pag.

Dati di dissoluzione in vitro sui prodotti
utilizzati negli studi di biodisponibilità in vivo
Volume Pag.

Relazione dell'esperto farmaceutico
Tabella 4

Nome della ditta: Tabella riassuntiva relativa (spazio
alla parte...della documenta- riservato
zione all'Autorità
Nazionale)

Nome della
specialità
medicinale:

Nome del principio
attivo:

Parte II B: METODO DI PREPARAZIONE

Formula di fabbricazione: Volume Pag. (spazio
riservato
all'Autorità
Nazionale)
COMMENTI

Dimensione del lotto:
Formula:

Procedimento di fabbricazione (compresi i controlli
in corso di fabbricazione e l'assemblaggio):
Volume Pag.

2. Procedimento di fabbricazione (Parte II B)
Si dovrà riassumere la formula di fabbricazione, il procedimento
di produzione del prodotto finito, i controlli in processo e le
particolari precauzioni per la fabbricazione.
Nel caso siano utilizzate come materie prime preparati di droghe
vegetali, la loro fabbricazione dovrà essere riassunta nella Parte
II C (Tabella 6).
Relazione dell'esperto farmaceutico
Tabella 5

Nome della ditta: Tabella riassuntiva relativa (spazio
alla parte...della documenta- riservato
zione all'Autorità
Nazionale)

Nome della
specialità
medicinale:

Nome del principio
attivo:

Parte II B: PROCEDIMENTO DI FABBRICAZIONE-CONVALIDA
DEL PROCESSO PRODUTTIVO

Riassunto degli studi sperimentali: (spazio
Volume Pag. riservato
all'Autorità
Nazionale)
COMMENTI

Convalida del processo produttivo
Si dovranno riassumere gli elementi fondamentali degli studi di
convalida condotti per garantire che il procedimento di fabbricazione
proposto è adeguato e fornirà costantemente un prodotto della
qualità richiesta.
Relazione dell'esperto farmaceutico
Tabella 6

Nome della ditta: Tabella riassuntiva relativa (spazio
alla parte...della documenta- riservato
zione all'Autorità
Nazionale)

Nome della
specialità
medicinale:

Nome del principio
attivo:

Parte II C: CONTROLLO DELLE MATERIE PRIME-PRINCIPI ATTIVI

Specifiche e controlli di routine: (spazio
Volume Pag. riservato
all'Autorità
Nazionale)
COMMENTI

(a) Principi attivi descritti in una farmacopea
(b) Principi attivi non descritti in una farmacopea

Riassunto delle specifiche e controlli di routine
Volume

Caratteri Pag.

Saggi di identificazione: Pag.

Saggi di purezza: Pag.

Fisica:
Chimica
Biologica/immunologica

Altri saggi: Pag.

Dosaggio/altra valutazione di attivita': Pag.

3. Controllo dei componenti attivi (Parte II C)
a. Componenti attivi
Per principi attivi descritti in una farmacopea si dovranno
riassumere i controlli eseguiti routinariamente sui lotti. Qualora
tali controlli siano diversi da quelli descritti in farmacopea, si
dovrà dimostrare che il principio attivo possiede i requisiti di
qualità riportati in farmacopea.
Per principi attivi descritti in una farmacopea che vengono
acquistati, si dovranno riassumere le procedure di controllo adottate
per confermare l'adeguatezza del principio attivo. Se il metodo di
produzione del principio attivo lascia intravedere la possibilità
della presenza di impurezze non descritte nella monografia di
farmacopea, si dovranno fornire informazioni sui saggi analitici
supplementari e l'analisi del lotto per giustificarne l'uso e i
limiti proposti.
Se il principio attivo è una droga vegetale, si dovrà riassumere
la relativa monografia (riportando le specifiche e la descrizione
delle procedure di controllo).
Dovranno essere chiaramente indicati i costituenti di una droga
vegetale che determinano l'attività terapeutica.
Per le droghe vegetali e loro preparati, si dovranno riportare in
breve i saggi condotti per la verifica dell'assenza di contaminanti
potenziali (microrganismi, pesticidi, agenti fumiganti, metalli
tossici, radioattività, ecc.).
Relazione dell'esperto farmaceutico
Tabella 7

Nome della ditta: Tabella riassuntiva relativa (spazio
alla parte...della documenta- riservato
zione all'Autorità
Nazionale)

Nome della
specialità
medicinale:

Nome del principio
attivo:

Parte II C: CONTROLLO DELLE MATERIE PRIME-PRINCIPI ATTIVI:
DATI SCIENTIFICI

Relazioni strutturali con altri farmaci (spazio
conosciuti riservato
all'Autorità
Nazionale)
COMMENTI

1. NOMENCLATURA: Volume Pag.

Denominazione comune internazionale:
Denominazione chimica:
Altra denominazione
Codice di laboratorio:
Denominazione approvata dalle autorità nazionali:
Per principi attivi costituiti da droghe vegetali:
Nome botanico e dell'autore di riferimento:
Definizione dei preparati di droga vegetale:

2. DESCRIZIONE: Volume Pag.

Forma fisica:

Formula di struttura
(compresi i dati conformazionali, se necessario):

Formula molecolare Massa molecolare relativa

Chiralita':

Per i principi attivi non descritti in una farmacopea si dovranno
riassumere le specifiche ed i controlli di "routine";
i dati scientifici relativi a nomenclatura, descrizione, produzione,
controllo di qualità durante il processo di produzione;
lo sviluppo chimico (compresa la dimostrazione della struttura
chimica, isomerismo potenziale, caratteristiche fisicochimiche e
convalida delle procedure di analisi); le impurezze potenziali e
quelle effettivamente riscontrate, l'analisi del lotto.
Relazione dell'esperto farmaceutico
Tabella 8

Nome della ditta: Tabella riassuntiva relativa (spazio
alla parte...della documenta- riservato
zione all'Autorità
Nazionale)

Nome della
specialità
medicinale:

Nome del principio
attivo:

Parte II C: CONTROLLO DELLE MATERIE PRIME-PRINCIPI ATTIVI
NON DESCRITTI IN UNA FARMACOPEA
DATI SCIENTIFICI (FABBRICAZIONE)

Nome e indirizzo del fabbricante: (spazio
Volume Pag. riservato
all'Autorità
Nazionale)
COMMENTI

Metodo di sintesi o di produzione: Pag.

Descrizione del procedimento: Pag.

Solventi e reagenti

Catalizzatori

Fasi di purificazione: Pag.

Fasi di essiccamentoe granulazione: Pag.

Relazione dell'esperto farmaceutico
Tabella 9

Nome della ditta: Tabella riassuntiva relativa (spazio
alla parte...della documenta- riservato
zione all'Autorità
Nazionale)

Nome della
specialità
medicinale:

Nome del principio
attivo:

Parte II C: CONTROLLO DELLE MATERIE PRIME-PRINCIPI ATTIVI
NON DESCRITTI IN UNA FARMACOPEA
DATI SCIENTIFICI (CONTROLLO QUALITÀ
NEL CORSO DELLA FABBRICAZIONE) (Volume )

Materie Prime Specifiche (spazio
Pag. riservato
all'Autorità
Nazionale)
COMMENTI

Controlli su prodotti intermedi Specifiche
Pag.

Sostanze usate nella fase di purificazione Pag.

Sostanze Specifiche

Relazione dell'esperto farmaceutico
Tabella 10

Nome della ditta: Tabella riassuntiva relativa (spazio
alla parte...della documenta- riservato
zione all'Autorità
Nazionale)

Nome della
specialità
medicinale:

Nome del principio
attivo:

Parte II C: CONTROLLO DELLE MATERIE PRIME-PRINCIPI ATTIVI
NON DESCRITTI IN UNA FARMACOPEA
DATI SCIENTIFICI (SVILUPPO CHIMICO) (Volume )

Dimostrazione della struttura chimica Pag. (spazio
riservato
all'Autorità
Nazionale)
COMMENTI

Metodo di sintesi:
Prodotti intermedi fondamentali:
Analisi elementare (reale/teorica):
MS:
NMR:
IR:
UV:
Altri:

Isomerismo potenziale: Pag.

Carbonio asimmetrico:
Rotazione ottica:
Isomeria cis-trans:
Isomeria treo-eritro:
Altri isomeri:

Caratteristiche chimiche e fisiche Pag.

Solubilità
Caratteristiche fisiche
Polimorfismo
Valori di pKae pH
Altri

Relazione dell'esperto farmaceutico
Tabella 11

Nome della ditta: Tabella riassuntiva relativa (spazio
alla parte...della documenta- riservato
zione all'Autorità
Nazionale)

Nome della
specialità
medicinale:

Nome del principio
attivo:

Parte II C: CONTROLLO DELLE MATERIE PRIME-PRINCIPI ATTIVI
NON DESCRITTI IN UNA FARMACOPEA
DATI SCIENTIFICI (SVILUPPO ANALITICO
E CONVALIDA) VOLUME

Riassunto dello sviluppo analitico (spazio
e studi di convalida Pag. riservato
all'Autorità
Nazionale)
COMMENTI

Relazione dell'esperto farmaceutico
Tabella 12

Nome della ditta: Tabella riassuntiva relativa (spazio
alla parte...della documenta- riservato
zione all'Autorità
Nazionale)

Nome della
specialità
medicinale:

Nome del principio
attivo:

Parte II C: CONTROLLO DELLE MATERIE PRIME-PRINCIPI ATTIVI
DATI SCIENTIFICI (IMPUREZZE) (Volume )

Impurezze potenziali derivanti Procedure analitiche e loro limiti
dal metodo di sintesi: di sensibilità o di
Pag. quantificabilità

Impurezze potenziali derivanti Procedure analitiche e loro limiti
dal processo di produzione e di di sensibilità o di
purificazione: Pag. quantificabilità

Impurezze potenziali e Procedure analitiche e loro
contaminati limiti di sensibilità o di
(es. microorganismi, pesticidi, quantificabilità
fumiganti, metalli tossici)

Impurezze e devianti strutturali realmente trovate
(con indicazione della qualita'):
Pag.

COMMENTI:

SPAZIO RISERVATO ALL'AUTORITÀ NAZIONALE

Relazione dell'esperto farmaceutico
Tabella 13

Nome della ditta: Tabella riassuntiva relativa (spazio
alla parte...della documenta- riservato
zione all'Autorità
Nazionale)

Nome della
specialità
medicinale:

Nome del principio
attivo:

Parte II C: CONTROLLO DELLE MATERIE PRIME-PRINCIPI ATTIVI
DATI SCIENTIFICI (ANALISI DEI LOTTI) (Volume )

Lotti esaminati: Pag. (spazio
riservato
all'Autorità
Nazionale
COMMENTI

Data di produzione:
Luogo di produzione:
Dimensioni del lotto:
Numero di lotto:
Impiego del lotto (inclusi impieghi per
sperimentazioni cliniche e precliniche)

Risultati dei tests:

Numero del lotto:

Aspetto
Saggi di identificazione
Saggi di purezza
- Fisica
- Chimica
- Biologica/immunologica
Altri saggi
Dosaggio(i)/valutazione attività

Standard di riferimento (risultati analitici) Pag.

Aspetto
Saggi di identificazione
Saggi di purezza
- Fisica
- Chimica
- Biologica/immunologica
Altri saggi
Dosaggio(i) valutazione attività

Relazione dell'esperto farmaceutico
Tabella 14

Nome della ditta: Tabella riassuntiva relativa (spazio
alla parte...della documenta- riservato
zione all'Autorità
Nazionale)

Nome della
specialità
medicinale:

Nome del principio
attivo:

Parte II C: CONTROLLO DELLE MATERIE PRIME-ALTRI COMPONENTI
SPECIFICHE E CONTROLLI DI ROUTINE
(Volume )

1. Altri componenti non descritti in (spazio
una farmacopea Pag. riservato
all'Autorità
Nazionale)
COMMENTI
2. Altri componenti non descritti in una farmacopea
Pag .
Aspetto
Saggi di identificazione
Saggi di purezza
- Fisica
- Chimica
- Biologica/Immunologica
Altri saggi
Dosaggio(i) e/o altra
valutazione di attività
---------------------------------------------------------------------
b. Altri componenti
Per gli altri componenti descritti in una farmacopea si dovranno
riassumere i saggi eseguiti di "routine". Qualora tali saggi siano
diversi da quelli riportati in farmacopea si dovrà dimostrare che i
componenti soddisfano i requisiti di qualità previsti dalla
farmacopea.
Per gli altri componenti non descritti in farmacopea, si dovranno
riassumere le specifiche e indicare, in sintesi, i controlli di
"routine". Per eccipienti utilizzati per la prima volta in prodotti
medicinali si dovranno fornire nella documentazione dati scientifici
completi quali: nomenclatura, descrizione, produzione, controllo di
qualità nel corso della produzione, etc. (come per un nuovo
principio attivo); tali dati dovranno essere qui riassunti.
Relazione dell'esperto farmaceutico
Tabella 15

Nome della ditta: Tabella riassuntiva relativa (spazio
alla parte...della documenta- riservato
zione all'Autorità
Nazionale)

Nome della
specialità
medicinale:

Nome del principio
attivo:

Parte II C: CONTROLLO DELLE MATERIE PRIME-ALTRI COMPONENTI
DATI SCIENTIFICI (Volume )

Riassunto delle prove. Volume Pag. (spazio
riservato
all'Autorità
Nazionale)
COMMENTI

Relazione dell'esperto farmaceutico
Tabella 16

Nome della ditta: Tabella riassuntiva relativa (spazio
alla parte...della documenta- riservato
zione all'Autorità
Nazionale)

Nome della
specialità
medicinale:

Nome del principio
attivo:

Parte II C: CONTROLLO DELLE MATERIE PRIME
MATERIALI DI CONFEZIONAMENTO
(CONFEZIONAMENTO PRIMARIO)

Specifica e controlli di routine: (spazio
volume Pag. riservato
all'Autorità
Nazionale
COMMENTI

Tipo di materiali
Tipo di confezionamento
Specifiche di qualità (controlli di routine e
riassunto delle procedure di controllo):

Riassunto degli studi di sviluppo sui
materiali di confezionamento
Volume Pag.

Analisi del lotto (risultati analitici)
Volume Pag.

c. Materiali di confezionamento (confezionamento primario)
Dovranno essere riassunte le specifiche ed i controlli di
"routine", i dati scientifici sulla scelta e sull'adeguatezza del
materiale di confezionamento, l'analisi dei lotti ed i risultati
analitici. Si dovrà fare riferimento alla Farmacopea Europea o alle
monografie riportate nelle farmacopee nazionali, qualora esistano.
Relazione dell'esperto farmaceutico
Tabella 17

Nome della ditta: Tabella riassuntiva relativa (spazio
alla parte...della documenta- riservato
zione all'Autorità
Nazionale)

Nome della
specialità
medicinale:

Nome del principio
attivo:

Parte II D: CONTROLLI SUI PRODOTTI INTERMEDI (spazio
Volume Pag. riservato
all'Autorità
Nazionale)
COMMENTI

Parte II E: PROVE DI CONTROLLO SUL PRODOTTO FINITO
Volume Pag.

Specifiche di prodotto e metodi di controllo

Caratteristiche generali del prodotto:
Saggi di identificazione:
Determinazione qualitativa del componente attivo:
Saggi di purezza:
Controlli tecnico-farmaceutici

Identificazione e determinazione degli eccipienti

Sostanze coloranti approvate
Altri additivi

4. Prove di controllo sui prodotti intermedi (Parte II D)
Si dovranno riassumere le prove, qualora queste siano necessarie.
5. Prove di controllo sul prodotto finito (Parte II E)
Si dovranno presentare in sintesi le specifiche di prodotto ed i
metodi di controllo routinariamente eseguiti, anche quando si tratti
di metodi riportati in farmacopea o da essi derivati.
Per droghe vegetali e loro preparati, si dovranno riassumere le
determinazioni quantitative dei principi attivi che determinano
l'attività terapeutica.
Relazione dell'esperto farmaceutico
Tabella 18

Nome della ditta: Tabella riassuntiva relativa (spazio
alla parte...della documenta- riservato
zione all'Autorità
Nazionale)

Nome della
specialità
medicinale:

Nome del principio
attivo:

Parte II E: PROVE DI CONTROLLO SUL PRODOTTO FINITO
DATI SCIENTIFICI

Riassunto dello sviluppo analitico e (spazio
studi di convalida riservato
Volume Pag. all'Autorità
Nazionale)
COMMENTI

Analisi del lotto: Pag.

Lotti analizzati :
Numero del lotto :
Data(e) di produzione :
Luogo di produzione :
Dimensioni del lotto :
Impiego del lotto :

Risultati analitici del lotto: Pag.

Lotto n.
Saggi

Sostanza di riferimento

L'esperto dovrebbe riassumere i dati sulla scelta e sulla
convalida delle procedure di controllo. Per i saggi di
identificazione si dovrà indicare la specificità del metodo.
Per i saggi di purezza, (per es., saggi per i prodotti di
degradazione e impurezze correlate) si dovranno indicare la
specificità, il limite di sensibilità o di quantificabilità del
metodo.
Per i saggi quantitativi (per es., determinazione del contenuto di
componente attivo) è necessario indicare la specificità, la
precisione, la riproducibilità, l'accuratezza, l'intervallo di
linearità, la sensibilità del metodo e si dovranno discutere i
fattori che influenzano i limiti di tolleranza del metodo di dosaggio
proposto.
Si dovranno riportare in sintesi i risultati analitici ottenuti
dalle analisi dei lotti.
Relazione dell'esperto farmaceutico
Tabella 19

Nome della ditta: Tabella riassuntiva relativa (spazio
alla parte...della documenta- riservato
zione all'Autorità
Nazionale)

Nome della
specialità
medicinale:

Nome del principio
attivo:

Parte II F: STABILITÀ
SAGGI DI STABILITÀ SU PRINCIPI ATTIVI Volume

Prove di stabilità sul componente attivo (Volume )
Lotti analizzati Pag.

Numero dei lotti

Protocollo dello studio di stabilità

Prove di stabilità accelerata (TC-% U.R. - luce)
Prove di stabilità in condizioni normali (TC-% U.R. - luce)

Metodi analitici Pag.

Dosaggio e convalida:
Determinazione dei prodotti di degradazione:

Risultati delle prove Pag.

Condizioni di conservazione proposte e periodo di ricontrollo

COMMENTI (spazio riservato all'Autorità Nazionale)

6. Stabilità (Parte II F)
a. Principio attivo (se rilevante)
Si dovranno riassumere i dati di stabilità del principio attivo,
i lotti controllati, il protocollo dello studio di stabilità, i
risultati delle prove e la loro interpretazione.
Relazione dell'esperto farmaceutico
Tabella 20

Nome della ditta: Tabella riassuntiva relativa (spazio
alla parte...della documenta- riservato
zione all'Autorità
Nazionale)

Nome della
specialità
medicinale:

Nome del principio
attivo:

Parte II F: STABILITÀ
SAGGI DI STABILITÀ PER PRODOTTO FINITO (Volume )

Lotti analizzati e tipo di confezione usata Pag.

Studi a tempo reale (temperatura C-% U.R. - luce)

Studi in altre condizioni
Protocollo di studio

Caratteristiche esaminate Pag.

Caratteristiche fisiche:
Caratteristiche microbiologiche:
Caratteristiche chimiche:
Caratteristiche relative al tipo di confezionamento:

Procedure di controllo e loro convalida Pag.

Risultati delle prove Pag.

Interpretazione dei risultati

Periodo di validità e condizioni di conservazione (indicati quando
è il caso, anche dopo la ricostituzione del prodotto o dopo la prima
apertura del contenitore)

COMMENTI (spazio riservato all'Autorità Nazionale

b. Prodotto finito
Si dovranno riassumere i dati di stabilità del prodotto finito, i
lotti controllati, la descrizione dei contenitori, le procedure per
il controllo di stabilità, le caratteristiche esaminate ed i metodi
per la valutazione, i risultati delle prove e la loro
interpretazione, il periodo di validità, le condizioni di
conservazione ed eventuali studi di stabilità ancora in corso.
Relazione dell'esperto farmaceutico
Tabella 21

Nome della ditta: Tabella riassuntiva relativa (spazio
alla parte...della documenta- riservato
zione all'Autorità
Nazionale)

Nome della
specialità
medicinale:

Nome del principio
attivo:

Parte II Q: ALTRE INFORMAZIONI (Volume )

Riassunto dei saggi analitici utilizzati negli studi di metabolismo
e biodisponibilità e relativi studi di convalida Pag.

Riassunto del metodo di sintesi del principio attivo marcato
negli studi del metabolismo e/o di farmocinetica Pag.

COMMENTI - Spazio riservato all'Autorità Nazionale

7. Altre informazioni (Parte II Q)
Questa parte è destinata ad un riassunto delle informazioni
relative alla valutazione farmaceutica, che non rientrino in nessuna
delle parti precedenti.
Dovranno essere presentate le informazioni relative ai saggi
analitici utilizzati negli studi sul metabolismo e sulla
biodisponibilità con le relative convalide, ed un riassunto del
procedimento di produzione del principio attivo marcato, usato negli
studi di metabolismo e/o di farmacocinetica.
III. RELAZIONE DELL'ESPERTO SULLA DOCUMENTAZIONE FARMACO
TOSSICOLOGICA (PRE-CLINICA)
A. INTRODUZIONE
L'informazione relativa alla farmaco-tossicologia (pre-clinica)
deve essere presentata secondo lo schema seguente:
- Profilo del prodotto
- Relazione dell'esperto
1. Farmacodinamica
2. Farmacocinetica
3. Tossicità
4. Conclusioni
5. Elenco dei riferimenti bibliografici
6. Informazioni sull'esperto
- Allegati alla relazione dell'esperto
1. Rapporti tabulati
2. Testo riassuntivo
Si riportano qui di seguito le istruzioni dettagliate per la
preparazione dei sopramenzionati documenti.
B. PROFILO DEL PRODOTTO
La relazione dell'esperto deve essere preceduta da un profilo del
prodotto (vedi pag. 42).
C. RELAZIONE DELL'ESPERTO
Aspetti generali
L'esperto deve presentare una valutazione critica degli studi
sperimentali ed una interpretazione dei dati farmacodinamici,
farmacocinetici e tossicologici del principio attivo.
L'esperto deve esprimere un giudizio sul grado di applicazione
delle buone pratiche di laboratorio (B.P.L.) negli studi presentati.
Per la valutazione si deve tener conto della letteratura
scientifica sull'argomento. Se si devono utilizzare riferimenti
dettagliati a lavori scientifici pubblicati, tutti i requisiti sotto
esposti per i rapporti di studio devono essere soddisfatti. Si devono
fornire le informazioni sulla qualità dei lotti della sostanza
attiva usata negli studi preclinici.
Qualsiasi correlazione tra i risultati e la qualità del prodotto
medicinale, nonchè i risultati delle sperimentazioni cliniche e gli
effetti rilevati con farmaci noti devono essere indicati.
L'esperto, quando necessario, deve presentare una valutazione
critica sulle impurezze presenti nel principio attivo e fornire
informazioni sui potenziali effetti farmacologici e tossicologici
conosciuti. La relazione dell'esperto deve integrarsi mediante
riferimenti crociati con quelli dell'esperto farmaceutico per la
giustificazione dei limiti di impurezza proposti per il principio
attivo.
L'esperto dovrà valutare i limiti di impurezza proposti in
relazione alla tossicologia dell'impurezza e del principio
attivo stesso, alla via di somministrazione, alla dose giornaliera,
al tipo di paziente cui il prodotto è indirizzato (per es. i
bambini o gli anziani), alla durata della terapia nonchè alle
indicazioni proposte per la specialità medicinale.
Devono essere discusse le eventuali differenze di chiralità, di
forma chimica e di profilo delle impurezze tra il principio attivo
usato negli studi preclinici e quello che verrà impiegato per la
forma farmaceutica destinata al mercato (vedi pag 44). Si deve
rivolgere l'attenzione alle possibili carenze nella pianificazione,
nella conduzione e nella documentazione degli studi.
Deve essere data giustificazione della mancata esecuzione di studi
particolari (per es. oncogenicita'/cancerogenicità, tossicità sulla
funzione riproduttiva). Deve essere anche discussa l'opportunità di
richiedere studi aggiuntivi.
La relazione dell'esperto deve fare riferimento alle pagine dei
rapporti tabulati e all'eventuale testo riassuntivo acclusi come
allegato alla relazione dell'esperto. A loro volta i rapporti
tabulati e gli eventuali testi riassuntivi devono fare riferimento
alla pagina della Parte III della documentazione.
L'esperto deve chiaramente definire gli aspetti benefici e
vantaggiosi della nuova specialità medicinale sulla base dei
risultati degli studi farmaco-tossicologici (preclinici). Tutte le
necessarie modalità d'uso devono essere specificate. Tenendo conto
dei risultati farmacodinamici, farmacocinetici e tossicologici delle
proprietà specifiche dei farmaci noti della stessa classe, l'esperto
deve dare indicazioni per la stesura del "Riassunto delle
caratteristiche del prodotto"
(Parte I B) e fornire suggerimenti su come queste indicazioni possano
essere impiegate.
L'esperto deve prendere in considerazione, specificatamente e in
ogni caso, quanto segue:
- gli effetti del principio attivo osservati in studi
farmaco-tossicologici (preclinici) in relazione a quelli previsti o
osservati nell'uomo.
- le conseguenze dell'uso del prodotto, prima e durante la
gravidanza e durante il periodo di allattamento.
- gli effetti mutageni
- il rischio tumorigeno per l'uomo (se sono disponibili dati
epidemiologici, questi devono essere presi in considerazione).
- gli effetti tossici che possono risultare irreversibili.
1. Farmacodinamica
Gli studi condotti per individuare gli effetti farmacodinamici e
il meccanismo d'azione devono essere valutati nell'ordine seguente:
- studi dimostranti gli effetti terapeutici desiderati
(farmacodinamica speciale)
- studi dimostranti altri effetti oltre a quelli terapeutici
desiderati (farmacodinamica generale)
- studi atti ad evidenziare interazioni con altri farmaci
2. Farmacocinetica
I dati di assorbimento, distribuzione, biotrasformazione,
escrezione, legame alle proteine e formazione di metaboliti,
necessari all'estrapolazione all'uomo, devono essere rilevati
considerando l'importanza dei:
- metodi usati (comprese sensibilità e validazione dei saggi)
- modelli farmacocinetici
- parametri farmacocinetici
3. Tossicità
Si deve esaminare la comparsa e la durata degli effetti tossici,la
dose-dipendenza e la reversibilità o irreversibilità, e tutte le
differenze specie o sesso correlate. I rilievi importanti devono
essere discussi con particolare riguardo a:
- sintomi tossici,
- cause di morte,
- alterazioni dei parametri ematologici e di chimica clinica,
interazioni tra i costituenti della specialità medicinale
(combinazioni fisse),
- fertilità, embriotossicità (in particolare teratogenicita'), e
tossicità peri/postnatale,
- attività mutagena, per la quale devono essere tenuti in
considerazione la struttura chimica del principio attivo, il suo
meccanismo d'azione e l'analogia con mutageni noti,
- potere oncogeno/cancerogeno nel contesto della struttura chimica
del principio attivo. L'analogia con cancerogeni noti, il potenziale
mutageno, e la farmacocinetica,
- tossicità locale,
- immunotossicità,
- studi condotti per chiarire speciali problemi
La valutazione degli studi tossicologici deve essere fatta secondo
una successione logica in modo che tutti i dati importanti che
spiegano un certo effetto/evento siano esaminati insieme.
L'estrapolazione dei dati da una specie animale all'altra e
dall'animale all'uomo deve essere discussa considerando l'importanza
di:
- specie animale usata,
- numero di animali usati,
- via di somministrazione impiegata,
- dosaggio usato,
- durata del trattamento e dello studio.
Deve essere dimostrata la validità dei metodi, nel caso in cui
vengano effettuati esperimenti alternativi a quelli sull'animale in
toto.
Deve essere data una spiegazione in presenza di variazioni del
rapporto dose-risposta, ad es. incrementando le dosi o durante
somministrazioni ripetute o prolungate.
4. Conclusioni
Le conclusioni devono essere tratte come sopra descritto.
5. Riferimenti bibliografici
Deve essere fornito un elenco dei riferimenti bibliografici
utilizzati, in aggiunta a quelli contenuti nel dossier, realizzato in
accordo alle norme internazionali accettate nella Dichiarazione di
Vancouver del 1979 su"Uniform Requirements for Manuscripts Submitted
to Biomedical Journals" o al sistema usato in "Chemical Abstracts".
6. Informazioni riguardanti gli esperti
Dovranno essere brevemente riassunte le qualifiche e l'esperienza
dell'esperto/i (pag. 41). Sebbene un solo esperto possa assumere la
responsabilità delle relazione, altri esperti possono contribuire
alla sua preparazione in base alla loro esperienza.
D. ALLEGATI ALLA RELAZIONE DELL'ESPERTO
1. Rapporti tabulati
Una serie completa di Rapporti di Studio è normalmente inclusa
nella Parte III della documentazione. Per facilitare la valutazione,
i richiedenti devono allegare alla relazione dell'esperto una lista
di tutti i rapporti tabulati. Tutte le informazioni contenute nella
relazione dell'esperto che si riferiscono ai rapporti di studio
devono anche far parte dei rapporti tabulati (e degli eventuali testi
riassuntivi).
Alle pagine 97 e seguenti sono forniti esempi dei modelli che
possono essere usati per la preparazione dei rapporti tabulati. L'uso
di questi modelli rende possibile una chiara e ordinata presentazione
dei dati. La tabulazione può tuttavia essere adattata alle esigenze
della domanda di autorizzazione alla immissione in commercio,
ampliando la capacità dei modelli, usando fogli supplementari o
raggruppando alcune voci, aggiungendone altre o omettendo quelle non
pertinenti. Possono essere usate presentazioni alternative sotto
forma di tabelle.
2. Riassunti dei rapporti
Dal momento che i dati riguardanti la farmacodinamica, la
farmacocinetica e la tossicologia possono occupare molti volumi, può
essere utile, preparare separatamente riassunti dei singoli
argomenti. Tali riassunti, devono normalmente rientrare nella Parte
III della documentazione, ma possono essere di aiuto se letti insieme
alla relazione dell'esperto. Quindi i richiedenti sono pregati di
allegare tali riassunti (se esistono) alla relazione dell'esperto,
oltre che includerli all'inizio della documentazione della Parte III.
Se tali riassunti vengono compilati, deve essere usato lo stesso
sistema di numerazione impiegato per la documentazione. Per questi
riassunti non è previsto un limite al numero di pagine.
MODELLI PER I RAPPORTI TABULATI COMUNEMENTE ALLEGATI
III. Modello comunemente usato per i rapporti tabulati
III.A.110 Tossicità per somministrazione singola
III.B.110 Tossicità per somministrazioni ripetute
Tossicità subacuta (fino a 3 mesi)
III.B.111 Tossicità per somministrazioni ripetute
Tossicità subacuta (foglio supplementare)
III.B.210 Tossicità per somministrazioni ripetute
Tossicità cronica (oltre 3 mesi)
III.B.211 Tossicità per somministrazioni ripetute
Tossicità cronica (foglio supplementare)
III.C.110 Studi sulla riproduzione
Studi sulla fertilità e la capacità riproduttiva
(parto spontaneo)
III.C.120 Studi sulla riproduzione
Studi sulla fertilità e la capacità riproduttiva
(parto con taglio cesareo)
III.C.210 Studi sulla riproduzione
Embriotossicità (parto spontaneo)
III.C.220 Studi sulla riproduzione
Embriotossicità (parto con taglio cesareo)
III.C.310 Studi sulla riproduzione
Tossicità peripostnatale (parto spontaneo)
III.C.320 Studi sulla riproduzione
Tossicità peripostnatale (parto con taglio cesareo)
III.D.110 Potere mutageno
In vitro
III.D.210 Potere mutageno
In vivo
III.E.110 Potere oncogeno/cancerogeno
Dati riguardanti lo studio
III.E.210 Potere oncogeno/cancerogeno
Dati riguardanti i tumori
III.F.110 Farmacodinamica
Effetti farmacodinamici relativi alle indicazioni
proposte (in vivo)
III.F.120 Farmacodinamica
Effetti farmacodinamici relativi alle indicazioni
proposte (in vitro)
III.F.210 Farmacodinamica
Farmacodinamica generale (in vivo)
III.F.220 Farmacodinamica
Farmacodinamica generale (in vitro)
III.F.310 Farmacodinamica
Interazioni tra farmaci (in vivo)
III.F.320 Farmacodinamica
Interazioni tra i farmaci (in vitro)
III.G.110 Farmacocinetica
Farmacocinetica dopo somministrazione singola
III.G.210 Farmacocineteca
Farmacocinetica dopo somministrazioni ripetute
III.G.310 Farmacocinetica
Distribuzione (es. in animali normali e gravidi;
autoradiografia)
III.G.311 Farmacocinetica
Distribuzione (foglio supplementare)
III.G.410 Farmacocinetica
Biotrasformazione
III.G.411 Farmacocinetica
Biotrasformazione (foglio supplementare)
III.H.110 Studi di tolleranza locale (tossicita')
III.Q.110 Studi di tossicità speciale (es. immunostimolazione)
III Ulteriori fogli per le tabulazione dei rapporti
degli studi da usare per ogni rapporto
DOCUMENTAZIONE
PARTE III
Allegati alla Relazione dell'Esperto
MODELLI PER LA RIASSUNTO SCRITTO
TABULAZIONE,
CONSIGLIATI
POSSIBILITÀ DI
USARE MODELLI
ALTERNATIVI
OBBLIGATORIO FACOLTATIVO
RELAZIONE DELL'ESPERTO
(massimo 25 pagine)

Nome della Ditta (1) Allegato al rapporto
Nome della specialità dell'esperto (4)
medicinale (2)
Nome del principio Parte IC2
attivo (3)

Data della domanda: (5) Addendum della domanda n.: (6)
Panoramica dei rapporti
tabulati

Numero delle pagine dei rapporti
tabulati: da pag. a pag.

III.A. Tossicità per somministrazione singola ...........
III.B. Tossicità per somministrazioni ripetute ...........
III.C. Effetti sulla funzione riproduttiva ...........
III.D. Potere mutageno ...........
III.E. Potere oncogeno/cancerogeno ...........
III.F. Farmacodinamica ...........
III.G. Farmacocinetica ...........
III.H. Studi di tolleranza locale (tossicita') ...........
III.Q. Studi di tossicità speciale
(es. immunostimolazione) ...........

(1) Nome della Ditta.
(2) Nome commerciale, anche proposto; in caso di cambiamento,
indicare il nome precedente tra parentesi.
(3) I.N.N. proposto o raccomandato, o nome chimico
(4) Ad uso dell'Autorità sanitaria; tutti i successivi addendum
di questa domanda (cfr. (6) devono riportare questo numero.
(5) Data di presentazione.
(6) Inserire "0" o "-" nel caso di presentazione della domanda,
oppure il numero progressivo dell'addendum.

Nome della Ditta (1) Informazioni relative
Nome della specialità alla Parte III (4)
medicinale (2) Domanda di autorizza-
Nome del principio zione per un prodotto
attivo (3)

PARTE III DOCUMENTAZIONE FARMACO-TOSSICOLOGICA

Data della domanda: (5) Addendum della domanda n.: (6)
Tutti gli studi tabulati (7)

Riferimenti alla documentazione
Volume da pag. a pag.

III.A. Tossicità per somministrazione singola ...........
III.B. Tossicità per somministrazioni ripetute ...........
III.C. Effetti sulla funzione riproduttiva ...........
III.D. Potere mutageno ...........
III.E. Potere oncogeno/cancerogeno ...........
III.F. Farmacodinamica ...........
III.G. Farmacocinetica ...........
III.H. Studi di tolleranza locale (tossicita') ...........
III.Q. Studi di tossicità speciale
(es. immunostimolazione) ...........

(1) Nome della Ditta.
(2) Nome commerciale, anche proposto; in caso di cambiamento,
indicare il nome precedente tra parentesi.
(3) I.N.N. proposto o raccomandato, o nome chimico.
(4) Ad uso dell'Autorità nazionale; tutti i successivi addendum
di questa domanda (cfr. (6) devono riportare questo numero.
(5) Data di presentazione.
(6) Inserire "0" o "-" nel caso di presentazione della domanda,
oppure il numero progressivo dell'addendum.
(7) Numero totale delle pagine dei rapporti tabulati, includendo
i fogli supplementari relativi sia alla domanda che al rispettivo
addendum.

Nome della Ditta (1) Rapporto tabulato
Nome della specialità cfr. III (4) (6)
medicinale (2)
Nome del principio pag.(5) / numero (5)
attivo (3)

(7)

Rif. alla
documentazione: Volume:(8) da pag.:(8) a (8) Addendum n. (9)
Data del rapporto: (10) numero: (11)
periodo di studio (anni):(12)-(12)

(13)

Studio condotto dal richiedente: si &lt; (14) &gt; no &lt; (14) &gt;
Se "no", indicare il nome e l'indirizzo dell'istituto che
ha condotto lo studio:
Studio condotto in accordo con le BPL:
si &lt; (14) &gt; no &lt; (14) &gt; non richiesto &lt; (14) &gt;
pagina (15)

Questo modulo deve essere usato se vengono impiegate tabulazioni
alternative. Ricordarsi che i rapporti tabulati devono contenere
tutte le informazioni cui si riferisce il rapporto dell'esperto.
(1) Nome della Ditta.
(2) Nome commerciale, anche proposto; in caso di cambiamento,
indicare il nome precedente tra parentesi.
(3) I.N.N. proposto o raccomandato, o nome chimico.
(4) Inserire la lettera relativa al tipo di studio nonchè il
numero (es. A.110).
(5) Rispettiva pagina e numero totale dei rapporti tabulati che
si riferiscono a questo particolare tipo di studio.
(6) Ad uso dell'Autorità nazionale; tutti i successivi addendum
di questa domanda (cfr. (9) devono riportare questo numero.
(7) Inserire il titolo del tipo di studio (es. "tossicità per
somministrazione singola").
(8) Riferimento al volume e alla pagina di ogni singolo rapporto.
(9) Inserire "0" o "-" in caso di presentazione della domanda,
oppure il numero progressivo dell'addendum.
(10) Data di compilazione del rapporto.
(11) Numero di rapporto del richiedente, se disponibile.
(12) Anno di inizio e fine della fase sperimentale.
(13) Indicare il titolo e i dati relativi o il riassunto del
rapporto al quale questo rapporto tabulato si riferisce. Per quanto
possibile si deve fare riferimento alle rispettive note esplicative.
(14) Contrassegnare come del caso.
(15) Numerazione delle pagine dei rapporti tabulati, includendo i
fogli supplementari.

Nome della Ditta (1) Rapporto tabulato
Nome della specialità cfr. III. 110 (4)
medicinale (2)
Nome del principio pag.(5) / numero (5)
attivo (3)

TOSSICITÀ PER SOMMINISTRAZIONE SINGOLA

Rif. alla
documentazione: Volume:(6) da pag.:(6) a (6) Addendum n. (7)
Data del rapporto: (8) numero: (9)
periodo di studio (anni):(10)-(10)

Specie/ceppo:

Via di sommistrazione: (12) n. di animali: (11)

Trattamenti di controllo: dose &lt; (13) &gt; massima non letale
(14) minima letale:

Periodo di osservazione:
(giorno di trattamento = al giorno 1
(15)

Gruppo sperimentale (16) (1) controllo (2) (3) (4) (5) (6)

Dosaggio &lt; (13) &gt; 0 (17)

Sesso (m/f) m f m f m f m f m f m f

Animali per dose

M entro 6 ore

O 7-24 ore
R

T
I giorni 2-7

giorno 8-fine osservazione

Totale

Riassunto dei principali rilievi
(18)
Studio condotti dal richiedente: si &lt; (19) &gt; no &lt; (19) &gt;
Se "no", indicare il nome e l'indirizzo dell'istituto che
ha condotto lo studio:
Studio condotto in accordo con le BPL:
si &lt; (19) &gt; no &lt; (19) &gt; non richiesto &lt; (19) &gt;
pagina (20)

(1) Nome della Ditta.
(2) Nome commerciale, anche proposto; in caso di cambiamento,
indicare il nome precedente tra parentesi.
(3) I.N.N. proposto o raccomandato, o nome chimico.
(4) Ad uso dell'Autorità nazionale; tutti i successivi addendum
di questa domanda (cfr. (7) devono riportare questo numero.
(5) Rispettiva pagina e numero totale dei rapporti tabulati che
si riferiscono a questo tipo di studio.
(6) Riferimenti al volume e alla pagina per ogni singolo
rapporto.
(7) Inserire "0" o "-" nel caso di presentazione della domanda,
oppure il numero progressivo dell'addendum.
(8) Data di compilazione del rapporto.
(9) Numero di rapporto del richiedente, se disponibile.
(10) Anno di inizio e fine della fase sperimentale.
(11) Numero complessivo di animali usati per questo studio.
(12) Per esteso o con abbreviazioni internazionali.
(13) Unità di misura (es. mg/kg).
(14) Composizione e dose/volume della formulazione di controllo.
(15) Durata della fase in vita.
(16) Se uno studio comprende più di 6 gruppi sperimentali, si
deve usare un secondo foglio dello stesso tipo per registrare i
gruppi aggiuntivi. In questo caso i numeri del gruppo stampati devono
essere cambiati e si deve eliminare il termine "controllo".
(17) Quantità somministrata.
(18) DLfB01250 e limiti fiduciali, se calcolati; osservazioni
cliniche ed autoptiche.
(19) Contrassegnare come del caso.
(20) Numerazione delle pagine dei rapporti tabulati, includendo i
fogli supplementari.

Nome della Ditta (1) Rapporto tabulato
Nome della specialità cfr. III.B.110 (4)
medicinale (2)
Nome del principio pag.(5) / numero (5)
attivo (3)

TOSSICITÀ PER SOMMINISTRAZIONI RIPETUTE
Tossicità subacuta (fino a 3 mesi)

Rif. alla
documentazione: Volume:(6) da pag.:(6) a (6) Addendum n. (7)
Data del rapporto: (8) numero: (9)
periodo di studio (anni):(10)-(10)

Specie/ceppo:

Numero degli animali: (11) Durata del trattamento: (12)

Periodo di osservazione dopo la fine del trattamento: (13)

Via di somministrazione: (14)

Trattamento dei controlli: Eta': all'inizio della prova
(15) Peso corporeo: (16)

Giorni di trattamento per settimana

Gruppo sperimentale (17) (1) Contr. (2) (3) (4)

Dosaggio &lt; (18) &gt; 0 (19)

Sesso (m/f) m f m f m f m f

Numero di animali trattati

numero di animali morti o
sacrificati moribondi

Osservazioni cliniche: Chimica clinica:
si &lt;(20)&gt; no &lt;(20)&gt; si &lt;(20)&gt; no &lt;(20)&gt;
Consumo di cibo: Esame delle urine:
si &lt;(20)&gt; no &lt;(20)&gt; si &lt;(20)&gt; no &lt;(20)&gt;
Consumo di acqua: Peso degli organi:
si &lt;(20)&gt; no &lt;(20)&gt; si &lt;(20)&gt; no &lt;(20)&gt;
Peso corporeo: Necroscopia:
si &lt;(20)&gt; no &lt;(20)&gt; si &lt;(20)&gt; no &lt;(20)&gt;
Ematologia: Istologia:
si &lt;(20)&gt; no &lt;(20)&gt; si &lt;(20)&gt; no &lt;(20)&gt;

Ulteriori esami: (21)

Ulteriori informazioni: (22)

Istologia condotta secondo la Nota Esplicativa CEE:
si &lt;(20)&gt; no &lt;(20)&gt;
Studio condotto dal richiedente: si &lt; (20) &gt; no &lt; (20) &gt;
Se "no", indicare il nome e l'indirizzo dell'istituto che
ha condotto lo studio:
Studio condotto in accordo con le BPL:
si &lt; (20) &gt; no &lt; (20) &gt; non richiesto &lt; (20) &gt;
pagina (23)

(1) Nome della Ditta.
(2) Nome commerciale, anche proposto; in caso di cambiamento,
indicare il nome precedente tra parentesi.
(3) I.N.N. proposto o raccomandato, o nome chimico.
(4) Ad uso dell'Autorità nazionale; tutti i successivi addendum
di questa domanda (cfr. (7) devono riportare questo numero.
(5) Rispettiva pagina e numero totale dei rapporti tabulati che
si riferiscono a questo tipo di studio.
(6) Riferimento al volume e alla pagina di ogni singolo rapporto.
(7) Inserire "0" o "-" nel caso di presentazione della domanda,
oppure il numero progressivo dell'addendum.
(8) Data di compilazione del rapporto.
(9) Numero di rapporto del richiedente, se disponibile.
(10) Anno di inizio e fine della fase sperimentale.
(11) Numero totale degli animali usati per questo studio.
(12) Giorni, settimane, mesi di durata del trattamento o numero
dei trattamenti.
(13) Durata di osservazione dopo la fine del trattamento (giorni,
settimane, mesi). Se ciò si riferisce solo a singoli gruppi
sperimentali, questi vanno menzionati.
(14) Per esteso o con abbreviazioni internazionali (es: per
endovena indicare il volume e la velocità di somministrazione, per
via orale: dieta, capsula, sonda).
(15) Composizione e dose/volume della formulazione di controllo.
(16) A margine indicare il valore minimo e massimo dei dati
disponibili.
(17) Se uno studio comprende più di 4 gruppi sperimentali, si
deve usare un secondo foglio dello stesso tipo per registrare i
gruppi aggiuntivi. In questo caso i numeri del gruppo stampati devono
essere cambiati e si deve eliminare il termine "controllo".
(18) Unità di misura (es. mg/kg).
(19) Quantità somministrata (somministrazioni diverse da quelle
giornaliere devono essere specificate in (22) o su un foglio
supplementare).
(20) Contrassegnare come del caso.
(21) Tutti gli esami non menzionati precedentemente.
(22) Dettagli sulle procedure di somministrazione e di
trattamento.
(23) Numerazione delle pagine dei rapporti tabulati, includendo i
fogli supplementari.

Nome della Ditta (1) Rapporto tabulato
Nome della specialità cfr. III.B.111 (4)
medicinale (2)
Nome del principio pag.(5) / numero (5)
attivo (3)

TOSSICITÀ PER SOMMINISTRAZIONI RIPETUTE
Tossicità subacuta (fino a 3 mesi)

Rif. alla
documentazione: Volume:(6) da pag.:(6) a (6) Addendum n. (7)
Data del rapporto: (8) numero: (9)
periodo di studio (anni):(10)-(10)

Rilievi importanti (11) Gruppo 2 Gruppo 3 Gruppo 4(12)
m f m f m f

Spiegazione: D=diminuzione A=aumento p=parmanente t=transitorio
ns=non significativo * = p &lt; 0,05 ** = p &lt; 0,01
+ leggero ++ moderato +++ grave
n = n. di animali
( ) = dovuto a valori non normali del controllo
pagina (13)

(1) Nome della Ditta.
(2) Nome commerciale, anche proposto; in caso di cambiamento,
indicare il nome precedente tra parentesi.
(3) I.N.N. proposto o raccomandato, o nome chimico.
(4) Ad uso dell'Autorità nazionale; tutti i successivi addendum
di questa domanda (cfr. (7) devono riportare questo numero.
(5) Rispettive pagine e numero totale dei rapporti tabulati che
si riferiscono a questo tipo di studio.
(6) Riferimenti al volume e alla pagina di ogni singolo rapporto.
(7) Inserire "0" o "-" nel caso di presentazione della domanda,
oppure il numero progressivo dell'addendum.
(8) Data di compilazione del rapporto.
(9) Numero di rapporto del richiedente, se disponibile.
(10) Anno di inizio e fine della fase sperimentale.
(11) Si considerano rilievi importanti tutti quelli attribuibili o
probabilmente attribuibili al trattamento. Nel caso che particolari
effetti risultino attribuibili al trattamento principalmente a causa
di controlli anomali (controlli al limite o al di fuori dell'ambito
dei dati storici) ciò deve essere indicato ponendo i risultati tra
parentesi ( ).
(12) Se uno studio comprende più di 4 gruppi sperimentali
(esempio per l'aggiunta di un gruppo di "recovery"), si deve usare un
secondo foglio dello stesso tipo per registrare i gruppi aggiuntivi.
In questo caso i numeri del gruppo stampati devono essere cambiati.
(13) Numerazione delle pagine dei rapporti tabulati, includendo i
fogli supplementari.

Nome della Ditta (1) Rapporto tabulato
Nome della specialità cfr. III.B.210 (4)
medicinale (2)
Nome del principio pag.(5) / numero (5)
attivo (3)

TOSSICITÀ PER SOMMINISTRAZIONI RIPETUTE
Tossicità cronica (superiore ai 3 mesi) (6)

Rif. alla
documentazione: Volume:(7) da pag.:(7) a (7) Addendum n. (8)
Data del rapporto: (9) numero: (10)
periodo di studio (anni):(11)-(11)

Specie/ceppo:

Numero degli animali: (12) Durata del trattamento: (13)

Periodo di osservazione dopo la fine del trattamento: (14)

Via di somministrazione: (15)

Trattamento dei controlli: Eta': all'inizio della prova
(16) Peso corporeo: (17)

Giorni di trattamento per settimana

Gruppo sperimentale (18) (1) Contr. (2) (3) (4)

Dosaggio &lt; (19) &gt; 0 (20)

Sesso (m/f) m f m f m f m f

Numero di animali trattati

numero di animali morti o
sacrificati moribondi

Osservazioni cliniche: Chimica clinica:
si &lt;(21)&gt; no &lt;(21)&gt; si &lt;(21)&gt; no &lt;(21)&gt;
Consumo di cibo: Esame delle urine:
si &lt;(21)&gt; no &lt;(21)&gt; si &lt;(21)&gt; no &lt;(21)&gt;
Consumo di acqua: Peso degli organi:
si &lt;(21)&gt; no &lt;(21)&gt; si &lt;(21)&gt; no &lt;(21)&gt;
Peso corporeo: Necroscopia:
si &lt;(21)&gt; no &lt;(21)&gt; si &lt;(21)&gt; no &lt;(21)&gt;
Ematologia: Istologia:
si &lt;(21)&gt; no &lt;(21)&gt; si &lt;(21)&gt; no &lt;(21)&gt;

Ulteriori esami: (22)

Ulteriori informazioni: (23)

Istologia condotta secondo la Nota Esplicativa CEE:
si &lt;(21)&gt; no &lt;(21)&gt;
Studio condotto dal richiedente: si &lt; (21) &gt; no &lt; (21) &gt;
Se "no", indicare il nome e l'indirizzo dell'istituto che
ha condotto lo studio:
Studio condotto in accordo con le BPL:
si &lt; (21) &gt; no &lt; (21) &gt; non richiesto &lt; (21) &gt;
pagina (24)

(1) Nome della Ditta.
(2) Nome commerciale, anche proposto; in caso di cambiamento,
indicare il nome precedente tra parentesi.
(3) I.N.N. proposto o raccomandato, o nome chimico.
(4) Ad uso dell'Autorità nazionale; tutti i successivi addendum
di questa domanda (cfr. (8) devono riportare questo numero.
(5) Rispettive pagine e numero totale dei rapporti tabulati che
si riferiscono a questo tipo di studio.
(6) Includere gli studi di oncogenesi/cancerogenesi contenenti
dati sulla tossicità cronica.
(7) Riferimento al volume e alla pagina di ogni singolo rapporto.
(8) Inserire "0" o "-" nel caso di presentazione della domanda,
oppure il numero progressivo dell'addendum.
(9) Data di compilazione del rapporto.
(10) Numero di rapporto del richiedente, se disponibile.
(11) Anno di inizio e fine della fase sperimentale.
(12) Numero totale degli animali usati per questo studio.
(13) Giorni, settimane, mesi di durata del trattamento o numero
dei trattamenti.
(14) Durata di osservazione dopo la fine del trattamento (giorni,
settimane, mesi). Se ciò si riferisce solo a singoli gruppi
sperimentali, questi vanno menzionati.
(15) Per esteso o con abbreviazioni internazionali (es: per
endovena indicare il volume e la velocità di somministrazione; per
via orale: dieta, capsula, sonda).
(16) Composizione e dose/volume della formulazione di controllo.
(17) Ove possibile indicare il valore minimo e massimo.
(18) Se uno studio comprende più di 4 gruppi sperimentali (es:
per l'introduzione di un gruppo di "recovery"), si deve usare un
secondo foglio dello stesso tipo per registrare i gruppi aggiuntivi.
In questo caso i numeri del gruppo stampati devono essere cambiati e
si deve eliminare il termine "controllo".
(19) Unità di misura (es. mg/kg).
(20) Quantità somministrata (somministrazioni diverse da quelle
giornaliere devono essere specificate in (22) o su un foglio
supplementare).
(21) Contrassegnare come del caso.
(22) Tutti gli esami non menzionati precedentemente.
(23) Dettagli sulle procedure di somministrazione e trattamento.
(24) Numerazione delle pagine dei rapporti tabulati, includendo i
fogli supplementari.

Nome della Ditta (1) Rapporto tabulato
Nome della specialità cfr. III.B.211 (4)
medicinale (2)
Nome del principio pag.(5) / numero (5)
attivo (3)

TOSSICITÀ PER SOMMINISTRAZIONI RIPETUTE
Tossicità cronica (speriore a 3 mesi)

Rif. alla
documentazione: Volume:(6) da pag.:(6) a (6) Addendum n. (7)
Data del rapporto: (8) numero: (9)
periodo di studio (anni):(10)-(10)

Rilievi importanti (11) Gruppo 2 Gruppo 3 Gruppo 4(12)
m f m f m f

Spiegazione: D=diminuzione A=aumento p=parmanente t=transitorio
ns=non significativo * = p &lt; 0,05 ** = p &lt; 0,01
+ leggero ++ moderato +++ grave
n = n. di animali
( ) = dovuto a valori non normali del controllo
pagina (13)

(1) Nome della Ditta.
(2) Nome commerciale, anche proposto; in caso di cambiamento,
indicare il nome precedente tra parentesi.
(3) I.N.N. proposto o raccomandato, o nome chimico.
(4) Ad uso dell'Autorità nazionale; tutti i successivi addendum
di questa domanda (cfr. (7) devono riportare questo numero.
(5) Rispettiva pagina e numero totale dei rapporti tabulati che
si riferiscono a questo tipo di studio.
(6) Riferimenti al volume e alla pagina di ogni singolo rapporto.
(7) Inserire "0" o "-" nel caso di presentazione della domanda,
oppure il numero progressivo dell'addendum.
(8) Data di compilazione del rapporto.
(9) Numero di rapporto del richiedente, se disponibile.
(10) Anno di inizio e fine della fase sperimentale.
(11) Si considerano rilievi importanti tutti quelli attribuibili o
probabilmente attribuibili al trattamento. Nel caso che particolari
effetti risultino attribuibili al trattamento principalmente a causa
di controlli anomali (controlli al limite o al di fuori dell'ambito
dei dati storici) ciò deve essere indicato ponendo i risultati tra
parentesi ( ).
(12) Se uno studio comprende più di 4 gruppi sperimentali (es.
per l'introduzione di un gruppo di "recovery") si deve usare un
secondo foglio dello stesso tipo per registrare i gruppi aggiuntivi.
In questo caso i numeri del gruppo stampati devono essere cambiati.
(13) Numerazione delle pagine dei rapporti tabulati, includendo i
fogli supplementari.

Nome della Ditta (1) Rapporto tabulato
Nome della specialità cfr. III.C.110 (4)
medicinale (2)
Nome del principio pag.(5) / numero (5)
attivo (3)

EFFETTI SULLA FUNZIONE RIPRODUTTIVA (parto spontaneo)

Rif. alla
documentazione: Volume:(6) da pag.:(6) a (6) Addendum n. (7)
Data del rapporto: (8) numero: (9)
periodo di studio (anni):(10)-(10)

Specie/ceppo:

Numero degli animali: m (11) f (11)

Generazione dei genitori: &lt; (12) &gt;

Via di somministrazione: (13)

Trattamento dei controlli: (14)

Trattamento dei maschi Rinvenimento dello Trattamento delle
prima dell'accoppiamento: sperma in vagina = femmine dal giorno
...giorni giorno..(15) di (16) al (16)
gravidanza

Tipo di esame sui nati (riduzione della nidiata:
si &lt;(17)&gt; no &lt;(17)&gt;)
&lt;(17)&gt; Osservazione &lt;(17)&gt; Sviluppo &lt;(17)&gt; Comportamento
&lt;(17)&gt; Istologia &lt;(17)&gt; Biochimica Altri: si&lt;(18)&gt; no &lt;(18)&gt;

Gruppo sperimentale (18) (1) Contr. (2) (3) (4)

Dosaggio &lt; (19) &gt; 0 (20)

Femmine con sperma (21)
Femmine gravide
F. che hanno partorito (22)
Durata media della
gravidanza (giorni)
Impianti (23)
Nati vivi
Nati morti
Sopravviventi al 4 dì
Sopravviventi allo
svezzamento
Peso alla nascita (g) (24) (24)
Peso allo svezzamento (g)
Rapporto dei sessi
nei nati vivi (25)

(26)
Studio condotto dal richiedente: si &lt; (17) &gt; no &lt; (17) &gt;
Se "no", indicare il nome e l'indirizzo dell'istituto che
ha condotto lo studio:
Studio condotto in accordo con le BPL:
si &lt; (17) &gt; no &lt; (17) &gt; non richiesto &lt; (17) &gt;
pagina (27)

(1) Nome della Ditta.
(2) Nome commerciale, anche proposto; in caso di cambiamento,
indicare il nome precedente tra parentesi.
(3) I.N.N. proposto o raccomandato, o nome chimico.
(4) Ad uso dell'Autorità nazionale tutti i successivi addendum
di questa domanda (cfr. (7) devono riportare questo numero.
(5) Rispettiva pagina e numero totale dei rapporti tabulati che
si riferiscono a questo tipo di studio.
(6) Riferimenti al volume e alla pagina per ogni singolo
rapporto.
(7) Inserire "0" o "-" nel caso di presentazione della domanda,
oppure il numero progressivo dell'addendum.
(8) Data di compilazione del rapporto.
(9) Numero di rapporto del richiedente, se disponibile.
(10) Anni di inizio e fine della fase sperimentale.
(11) Numero complessivo dei genitori.
(12) Inserire il corrispettivo numero di generazione (F0 = 0, F1 =
1, F2 = 2).
(13) Abbreviazione accettata a livello internazionale o per
esteso.
(14) Composizione e dose/volume della formulazione di controllo.
(15) Indicare se questo giorno è stato chiamato giorno 0 o giorno
1 di gravidanza.
(16) Inserire il giorno e la fase riproduttiva (ac = ante coitum;
pc = post coitum; pp = post partum).
(17) Segnare come del caso.
(18) Segnare come del caso: se "si" specificare quali su foglio
supplementare.
(19) Unità (mg/kg).
(20) Quantità somministrata. I livelli di dose che causano la
tossicità dei genitori devono essere indicati tra parentesi; i segni
di tossicità devono essere specificati su un foglio supplementare.
(21) Femmine con sperma/numero totale di femmine (per gruppo).
(22) Una durata anomala del parto deve essere riportata e spiegata
su un foglio supplementare.
(23) Determinazione effettuata alla fine del periodo di
lattazione.
(24) Pesi alla nascita distinguendo i maschi dalle femmine.
(25) Maschi e femmine come percentuale di tutti i nati vivi.
(26) Risultati aggiuntivi e in particolare le malformazioni devono
essere riportati su un foglio supplementare.
(27) Numerazione delle pagine dei rapporti tabulati, includendo i
fogli supplementari.

Nome della Ditta (1) Rapporto tabulato
Nome della specialità cfr. III.C.120 (4)
medicinale (2)
Nome del principio pag.(5) / numero (5)
attivo (3)

EFFETTI SULLA FUNZIONE RIPRODUTTIVA (taglio cesareo)

Rif. alla
documentazione: Volume:(6) da pag.:(6) a (6) Addendum n. (7)
Data del rapporto: (8) numero: (9)
periodo di studio (anni):(10)-(10)

Specie/ceppo:

Numero degli animali: m (11) f (11)

Generazione dei genitori: &lt; (12) &gt;

Via di somministrazione: (13)

Trattamento dei controlli: (14)

Trattamento dei maschi Rinvenimento dello Trattamento delle
prima dell'accoppiamento: sperma in vagina = femmine dal giorno
...giorni giorno..(15) di (16) al (16)
gravidanza

Taglio cesareo effettuato al giorno di gestazione

Tipo di esame sui feti
&lt;(17)&gt; Scheletro &lt;(17)&gt; Tessuti molli
&lt;(17)&gt; Istologia &lt;(17)&gt; Biochimica Altri: si&lt;(18)&gt; no &lt;(18)&gt;

Gruppo sperimentale (18) (1) Contr. (2) (3) (4)

Dosaggio &lt; (19) &gt; 0 (20)

Femmine con sperma (21)
Femmine gravide
Femmine gravide
valutate (22)

media corpi lutei
artim. Impianti
per Feti vivi
nidiata Feti morti
Riassorbimenti (23)
peso dei feti (g) (24) (24)
Rapporto dei sessi nei feti (25)

(26)
Studio condotto dal richiedente: si &lt; (17) &gt; no &lt; (17) &gt;
Se "no", indicare il nome e l'indirizzo dell'istituto che
ha condotto lo studio:
Studio condotto in accordo con le BPL:
si &lt; (17) &gt; no &lt; (17) &gt; non richiesto &lt; (17) &gt;
pagina (27)

(1) Nome della Ditta.
(2) Nome commerciale, anche proposto; in caso di cambiamento,
indicare il nome precedente tra parentesi.
(3) I.N.N. proposto o raccomandato, o nome chimico.
(4) Ad uso dell'Autorità nazionale tutti i successivi addendum
di questa domanda (cfr. (7) devono riportare questo numero.
(5) Rispettiva pagina e numero totale dei rapporti tabulati che
si riferiscono a questo tipo di studio.
(6) Riferimenti al volume e alla pagina per ogni singolo
rapporto.
(7) Inserire "0" o "-" nel caso di presentazione della domanda,
oppure il numero progressivo dell'addendum.
(8) Data di compilazione del rapporto.
(9) Numero di rapporto del richiedente, se disponibile.
(10) Anno di inizio e fine della fase sperimentale.
(11) Numero complessivo dei genitori.
(12) Inserire il corrispettivo numero di generazione (F0 = 0, F1 =
1, F2 = 2).
(13) Abbreviazione accettata a livello internazionale o per
esteso.
(14) Composizione e dose/volume della formulazione di controllo.
(15) Indicare se questo giorno è stato chiamato giorno 0 o giorno
1 di gravidanza.
(16) Inserire il giorno e la fase riproduttiva (ac = ante coitum;
pc = post coitum; pp = post partum).
(17) Segnare come del caso.
(18) Segnare come del caso: se "si" specificare quali su foglio
supplementare.
(19) Unità (es. mg/kg).
(20) Quantità somministrata. I livelli di dose che causano la
tossicità dei genitori devono essere indicati tra parentesi; i segni
di tossicità devono essere specifi cati su un foglio supplementare.
(21) Femmine con sperma/numero totale di femmine (per gruppo).
(22) Tutte le femmine con feti e/o riassorbimenti al giorno del
taglio cesareo.
(23) Somma di riassorbimenti precoci e tardivi. Informazioni
dettagliate possono essere fornite su foglio supplementare.
(24) Pesi, distinguendo i maschi dalle femmine.
(25) Maschi e femmine come percentuale di tutti i nati vivi.
(26) I risultati aggiuntivi (e in particolare le malformazioni)
devono essere riportati su un foglio supplementare.
(27) Numerazione delle pagine dei rapporti tabulati, includendo i
fogli supplementari.

Nome della Ditta (1) Rapporto tabulato
Nome della specialità cfr. III.C.210 (4)
medicinale (2)
Nome del principio pag.(5) / numero (5)
attivo (3)

EFFETTI SULLA FUNZIONE RIPRODUTTIVA
Embriotossicità (parto spontaneo)

Rif. alla
documentazione: Volume:(6) da pag.:(6) a (6) Addendum n. (7)
Data del rapporto: (8) numero: (9)
periodo di studio (anni):(10)-(10)

Specie/ceppo:

Numero degli animali: (11)

Generazione delle madri: &lt; (12) &gt;

Via di somministrazione: (13)

Trattamento dei controlli: (14)

Rinvenimento dello sperma Trattamento delle femmine dal
in vagina = giorno (15) giorno (16) al (16)
di gravidanza

Tipo di esame sui nati (riduzione della nidiata:
si &lt;(17)&gt; no &lt;(17)&gt;)
&lt;(17)&gt; Osservazione &lt;(17)&gt; Sviluppo &lt;(17)&gt; Comportamento
&lt;(17)&gt; Istologia &lt;(17)&gt; Biochimica Altri: si&lt;(18)&gt; no &lt;(18)&gt;

Gruppo sperimentale (18) (1) Contr. (2) (3) (4)

Dosaggio &lt; (19) &gt; 0 (20)

Femmine con sperma (21)
Femmine gravide
F. che hanno partorito (22)
Durata media della
gravidanza (giorni)
Impianti (23)
Nati vivi
Nati morti
Sopravviventi al 4 dì
Sopravviventi allo
svezzamento
Peso alla nascita (g) (24) (24)
Peso allo svezzamento (g)
Rapporto dei sessi
nei nati vivi (25)

(26)
Studio condotto dal richiedente: si &lt; (17) &gt; no &lt; (17) &gt;
Se "no", indicare il nome e l'indirizzo dell'istituto che
ha condotto lo studio:
Studio condotto in accordo con le BPL:
si &lt; (17) &gt; no &lt; (17) &gt; non richiesto &lt; (17) &gt;
pagina (27)

(1) Nome della Ditta.
(2) Nome commerciale, anche proposto; in caso di cambiamento,
indicare il nome precedente tra parentesi.
(3) I.N.N. proposto o raccomandato, o nome chimico.
(4) Ad uso dell'Autorità nazionale; tutti i successivi addendum
di questa domanda (cfr. (7) devono riportare questo numero.
(5) Rispettiva pagina e numero totale dei rapporti tabulati che
si riferiscono a questo tipo di studio.
(6) Riferimenti al volume e alla pagina per ogni singolo
rapporto.
(7) Inserire "0" o "-" nel caso di presentazione della domanda,
oppure il numero progressivo dell'addendum.
(8) Data di compilazione del rapporto.
(9) Numero di rapporto del richiedente, se disponibile.
(10) Anno di inizio e fine della fase sperimentale.
(11) Numero complessivo dei genitori.
(12) Inserire il corrispettivo numero di generazione (F0 = 0, F1 =
1, F2 = 2).
(13) Abbreviazione accettata a livello internazionale o per
esteso.
(14) Composizione dose/volume della formulazione di controllo.
(15) Indicare se questo giorno è stato chiamato giorno 0 o giorno
1 di gravidanza.
(16) Inserire il giorno e la fase riproduttiva (ac = ante coitum;
pc = post coitum; pp = post partum).
(17) Segnare come del caso.
(18) Segnare come del caso: se "si" specificare quali su foglio
supplementare.
(19) Unità (es. mg/kg).
(20) Quantità somministrata. I livelli di dose che causano la
tossicità alla madre devono essere indicati tra parentesi; i segni
di tossicità devono essere specificati su un foglio supplementare.
(21) Femmine con sperma/numero totale di femmine (per gruppo).
(22) Una durata anomala del parto deve essere riportata e spiegata
su un foglio supplementare.
(23) Determinazione effettuata alla fine del periodo di
lattazione.
(24) Pesi alla nascita, distinguendo i maschi dalle femmine.
(25) Maschi e femmine come percentuale di tutti i nati vivi.
(26) I risultati aggiuntivi (e in particolare le malformazioni)
devono essere riportati su un foglio supplementare.
(27) Numerazione delle pagine dei rapporti tabulati, includendo i
fogli supplementari.

Nome della Ditta (1) Rapporto tabulato
Nome della specialità cfr. III.C.220 (4)
medicinale (2)
Nome del principio pag.(5) / numero (5)
attivo (3)

EFFETTI SULLA FUNZIONE RIPRODUTTIVA
Embriotossicità (taglio cesareo)

Rif. alla
documentazione: Volume:(6) da pag.:(6) a (6) Addendum n. (7)
Data del rapporto: (8) numero: (9)
periodo di studio (anni):(10)-(10)

Numero degli animali: (11)

Generazione delle madri: &lt; (12) &gt;

Via di somministrazione: (13)

Trattamento dei controlli: (14)

Rinvenimento dello sperma Trattamento delle femmine Taglio cesareo
in vagina = giorno (15) dal (16) giorno al (16) al giorno:
di gravidanza

Tipo di esame sui feti
si &lt;(17)&gt; no &lt;(17)&gt;)
&lt;(17)&gt; Scheletro &lt;(17)&gt; Tessuti molli

&lt;(17)&gt; Istologia &lt;(17)&gt; Biochimica Altri: si&lt;(18)&gt; no &lt;(18)&gt;

Gruppo sperimentale (18) (1) Contr. (2) (3) (4)

Dosaggio &lt; (19) &gt; 0 (20)

Femmine con sperma (21)
Femmine gravide
Femmine gravide
valutate (22)

media corpi lutei
artim. Impianti
per Feti vivi
nidiata Feti morti
Riassorbimenti (23)
peso dei feti (9) (24) (24)
Rapporto dei sessi nei
nati vivi (25)

(26)
Studio condotto dal richiedente: si &lt; (17) &gt; no &lt; (17) &gt;
Se "no", indicare il nome e l'indirizzo dell'istituto che
ha condotto lo studio:
Studio condotto in accordo con le BPL:
si &lt; (17) &gt; no &lt; (17) &gt; non richiesto &lt; (17) &gt;
pagina (27)

(1) Nome della Ditta.
(2) Nome commerciale, anche proposto; in caso di cambiamento,
indicare il nome precedente tra parentesi.
(3) I.N.N. proposto o raccomandato, o nome chimico.
(4) Ad uso dell'Autorità nazionale; tutti i successivi addendum
di questa domanda (cfr. (7) devono riportare questo numero.
(5) Rispettiva pagina e numero totale dei rapporti tabulati che
si riferiscono a questo tipo di studio.
(6) Riferimenti al volume e alla pagina di ogni singolo rapporto.
(7) Inserire "0" o "-" nel caso di presentazione della domanda,
oppure il numero progressivo dell'addendum.
(8) Data di compilazione del rapporto.
(9) Numero di rapporto del richiedente, se disponibile.
(10) Anno di inizio e fine della fase sperimentale.
(11) Numero complessivo dei genitori.
(12) Inserire il corrispettivo numero di generazione (F0 = 0, F1 =
1, F2 = 2).
(13) Abbreviazione accettata a livello internazionale o per
esteso.
(14) Composizione e dose/volume della formulazione di controllo.
(15) Indicare se questo giorno è stato chiamato giorno 0 o giorno
1 di gravidanza.
(16) Inserire il giorno e la fase riproduttiva (ac = ante coitum;
pc = post coitum; pp = post partum).
(17) Segnare come del caso.
(18) Segnare come del caso: se "si" specificare quali su foglio
supplementare.
(19) Unità (es. mg/kg).
(20) Quantità somministrata. I livelli di dose che causano
tossicità alla madre devono essere indicati tra parentesi i segni di
tossicità devono essere specificati su un foglio supplementare.
(21) Femmine con sperma/numero totale di femmine (per gruppo).
(22) Tutte le femmine con feti e/o riassorbimenti al giorno del
taglio cesareo.
(23) Somma di riassorbimenti precoci e tardivi. Informazioni
dettagliate possono essere fornite su foglio supplementare.
(24) Pesi alla nascita distinguendo i maschi dalle femmine.
(25) Maschi e femmine come percentuale di tutti i nati vivi.
(26) I risultati aggiuntivi (e in particolare le malformazioni)
devono essere riportati su un foglio supplementare.
(27) Numerazione delle pagine dei rapporti tabulati, includendo i
fogli supplementari.

Nome della Ditta (1) Rapporto tabulato
Nome della specialità cfr. III.C.310 (4)
medicinale (2)
Nome del principio pag.(5) / numero (5)
attivo (3)

EFFETTI SULLA FUNZIONE RIPRODUTTIVA
Tossicità peri-e postnatale (parto spontaneo)

Rif. alla
documentazione: Volume:(6) da pag.:(6) a (6) Addendum n. (7)
Data del rapporto: (8) numero: (9)
periodo di studio (anni):(10)-(10)

Specie/ceppo:

Numero degli animali: (11)

Generazione delle madri: &lt; (12) &gt;

Via di somministrazione: (13)

Trattamento dei controlli: (14)

Rinvenimento dello sperma Trattamento delle femmine dal
in vagina = giorno (15) giorno (16) al (16)
di gravidanza

Tipo di esame sui nati (riduzione della nidiata:
si &lt;(17)&gt; no &lt;(17)&gt;)
&lt;(17)&gt; Osservazione &lt;(17)&gt; Sviluppo &lt;(17)&gt; Comportamento
&lt;(17)&gt; Istologia &lt;(17)&gt; Biochimica Altri: si&lt;(18)&gt; no &lt;(18)&gt;

Gruppo sperimentale (18) (1) Contr. (2) (3) (4)

Dosaggio &lt; (19) &gt; 0 (20)

Femmine con sperma (21)
Femmine gravide
F. che hanno partorito (22)
Durata media della
gravidanza (giorni)
Impianti (23)
Nati vivi
Nati morti
Sopravviventi al 4 dì
Sopravviventi allo
svezzamento
Peso alla nascita (g) (24) (24)
Peso allo svezzamento (g)
Rapporto dei sessi
nei nati vivi (25)

(26)
Studio condotto dal richiedente: si &lt; (17) &gt; no &lt; (17) &gt;
Se "no", indicare il nome e l'indirizzo dell'istituto che
ha condotto lo studio:
Studio condotto in accordo con le BPL:
si &lt; (17) &gt; no &lt; (17) &gt; non richiesto &lt; (17) &gt;
pagina (27)

(1) Nome della Ditta.
(2) Nome commerciale, anche proposto; in caso di cambiamento,
indicare il nome precedente tra parentesi.
(3) I.N.N. proposto o raccomandato, o nome chimico.
(4) Ad uso dell'Autorità nazionale; tutti i successivi addendum
di questa domanda (cfr. (7) devono riportare questo numero.
(5) Rispettiva pagina e numero totale dei rapporti tabulati che
si riferiscono a questo tipo di studio.
(6) Riferimenti al volume e alla pagina di ogni singolo rapporto.
(7) Inserire "0" o "-" nel caso di presentazione della domanda,
oppure il numero progressivo dell'addendum.
(8) Data di compilazione del rapporto.
(9) Numero di rapporto del richiedente, se disponibile.
(10) Anno di inizio e fine della fase sperimentale.
(11) Numero complessivo dei genitori.
(12) Inserire il corrispettivo numero di generazione (F0 = 0, F1 =
1, F2 = 2).
(13) Abbreviazione accettata a livello internazionale o per
esteso.
(14) Composizione e dose/volume della formulazione di controllo.
(15) Indicare se questo giorno è stato chiamato giorno 0 o giorno
1 di gravidanza.
(16) Inserire il giorno e la fase riproduttiva (ac = ante coitum;
pc = post coitum; pp = post partum).
(17) Segnare come del caso.
(18) Segnare come del caso: se "si" specificare quali su foglio
supplementare.
(19) Unità (es. mg/kg).
(20) Quantità somministrata. I livelli di dose che causano
tossicità materna devono essere indicati tra parentesi; i segni di
tossicità devono essere specificati su un foglio supplementare.
(21) Femmine con sperma/numero totale di femmine (per gruppo).
(22) Una durata anomala del parto deve essere riportata e spiegata
su un foglio supplementare.
(23) Determinazione effettuata alla fine del periodo di
lattazione.
(24) Pesi alla nascita, distinguendo i maschi dalle femmine.
(25) Maschi e femmine come percentuale di tutti i nati vivi.
(26) I risultati aggiuntivi (e in particolare le malformazioni)
devono essere riportati su un foglio supplementare.
(27) Numerazione delle pagine dei rapporti tabulati, includendo i
fogli supplementari.

Nome della Ditta (1) Rapporto tabulato
Nome della specialità cfr. III.C.320 (4)
medicinale (2)
Nome del principio pag.(5) / numero (5)
attivo (3)

EFFETTI SULLA FUNZIONE RIPRODUTTIVA
Tossicità peri-e postnatale (taglio cesareo)

Rif. alla
documentazione: Volume:(6) da pag.:(6) a (6) Addendum n. (7)
Data del rapporto: (8) numero: (9)
periodo di studio (anni):(10)-(10)

Specie/cappo:

Numero degli animali: (11)

Generazione delle madri: &lt; (12) &gt;

Via di somministrazione: (13)

Trattamento dei controlli: (14)

Rinvenimento dello sperma Trattamento delle femmine Taglio cesareo
in vagina = giorno (15) dal (16) giorno al (16) al giorno:
di gravidanza

Tipo di esame sui feti
si &lt;(17)&gt; no &lt;(17)&gt;)
&lt;(17)&gt; Scheletro &lt;(17)&gt; Tessuti molli
&lt;(17)&gt; Istologia &lt;(17)&gt; Biochimica Altri: si&lt;(18)&gt; no &lt;(18)&gt;

Gruppo sperimentale (18) (1) Contr. (2) (3) (4)

Dosaggio &lt; (19) &gt; 0 (20)

Femmine con sperma (21)
Femmine gravide
Femmine gravide
valutate (22)

media corpi lutei
artim. Impianti
per Feti vivi
nidiata Feti morti
Riassorbimenti (23)
peso dei feti (9) (24) (24)
Rapporto dei sessi nei
nati vivi (25)

(26)
Studio condotto dal richiedente: si &lt; (17) &gt; no &lt; (17) &gt;
Se "no", indicare il nome e l'indirizzo dell'istituto che
ha condotto lo studio:
Studio condotto in accordo con le BPL:
si &lt; (17) &gt; no &lt; (17) &gt; non richiesto &lt; (17) &gt;
pagina (27)

(1) Nome della Ditta.
(2) Nome commerciale, anche proposto; in caso di cambiamento,
indicare il nome precedente tra parentesi.
(3) I.N.N. proposto o raccomandato, o nome chimico.
(4) Ad uso dell'Autorità nazionale, tutti i successivi addendum
di questa domanda (cfr. (7) devono riportare questo numero.
(5) Rispettiva pagina e numero totale dei rapporti tabulati che
si riferiscono a questo tipo di studio.
(6) Riferimenti al volume e alla pagina di ogni singolo rapporto.
(7) Inserire "0" o "-" nel caso di presentazione della domanda,
oppure il numero progressivo dell'addendum.
(8) Data di compilazione del rapporto.
(9) Numero di rapporto del richiedente, se disponibile.
(10) Anno di inizio e fine della fase sperimentale.
(11) Numero complessivo dei genitori.
(12) Inserire il corrispettivo numero di generazione (F0 = 0, F1 =
1, F2 = 2).
(13) Abbreviazione accettata a livello internazionale o per
esteso.
(14) Composizione e dose/volume della formulazione di controllo.
(15) Indicare se questo giorno è stato chiamato giorno 0 o giorno
1 di gravidanza.
(16) Inserire il giorno e la fase riproduttiva (ac = ante coitum;
pc = post coitum; pp = post partum).
(17) Segnare come del caso.
(18) Segnare come del caso: se "si" specificare quali su foglio
supplementare.
(19) Unità (es. mg/kg).
(20) Quantità somministrata. I livelli di dose che causano
tossicità materna devono essere indicati tra parentesi.
I segni di tossicità devono essere specificati su un foglio
supplementare.
(21) Femmine con sperma/numero totale di femmine (per gruppo).
(22) Tutte le femmine con feti e/o riassorbimenti al giorno del
taglio cesareo.
(23) Somma di riassorbimenti precoci e tardivi. Informazioni
dettagliate possono essere fornite su foglio supplementare.
(24) Pesi alla nascita, distinguendo i maschi dalle femmine.
(25) Maschi e femmine come percentuale di tutti i nati vivi.
(26) I risultati aggiuntivi (e in particolare le malformazioni)
devono essere riportati su un foglio supplementare.
(27) Numerazione delle pagine dei rapporti tabulati, includendo i
fogli supplementari.
Istruzioni generali riferite al Rapporto Tabulato III.D.110
Questo rapporto tabulato deve essere usato per tutti i test di
mutagenesi in vitro (per valutare le mutazioni geniche, le
aberrazioni cromosomiche o altro) cioè tutti quei test che non
coinvolgono l'intero metabolismo.
Le seguenti abbreviazioni generalmente accettate possono essere
usate per la compilazione dei fogli.
Criteri di valutazione
Alk. elut. : Eluizione alcalina
CAb : Aberrazione cromosomica
Gen. mut. : Mutazione genica
MI : Indice mitotico
MN : Micronucleo
SCE : Scambio di cromatidi fratelli
UDS : Sintesi non programmata del DNA
Tipi cellulari
CHO : Linea cellulare ovarica di hamster cinese
Don-6 : Linea cellulare polmonare di hamster cinese
E.coli : Escherichia coli
HeLa : Linea cellulare del carcinoma umano della
cervice
hpc : Cultura primaria di epatociti
L5178Y : Linea cellulare di linfoma murino
Lymph. : Linfociti
Sacch.cer. : Saccharomyces cerevisiae
Salm.typh. : Salmonella typhimurium
Schiz.pombe : Schizosaccharomyces pombe
V79 : Linea cellulare polmonare di hamster cinese
WI-38 : Linea cellulare di fibroblasti umani
Prodotti
2-AA : 2-Aminoantracene
AAF : Acetil-Aminofluorene
B1 : Aflatossina B1
Aro : Aroclor
Aza : Azaguanina
BaP : Benzo(a)pirene
CP : Ciclofosfamide
7,12-DMBA : 7,12-Dimetilbenzantracene
DMN : Dimetilnitrosamina=N-Nitroso-Dimetilamina
EMS : Etilmetan-Sulfonato
3-MC : 3-Metilcolantrene
MMS : Metilmetan-Sulfonato
MNNG : Metil-Nitro-Nitroso-Guanidina
4-NQO : 4-Nitrochinolinossido
PB : Fenobarbital
TEM : Trietilenmelamina

Nome della Ditta (1) Rapporto tabulato
Nome della specialità cfr. III.D.110 (4)
medicinale (2)
Nome del principio pag.(5) / numero (5)
attivo (3)

POTERE MUTAGENO In vitro (6)

Rif. alla
documentazione: Volume:(7) da pag.:(7) a (7) Addendum n. (8)
Data del rapporto: (9) numero: (10)
periodo di studio (anni):(11)-(11)

Cellule test: (12)
Prova per induzione di: (13)
Sistema metabolizzante: (14)

Formulazione
della sostanza in esame e a)
concentrazione finale b) (15) (16)
Trattamento e a)
tempo di recupero b) (17) (16)
Solvente e a)
concentrazione finale b) (16) (18)
Formulazione a)
concentrazione finale del b) (15) (16)
controllo positivo

Numero di esperimenti Numero di colture
indipendenti: (19) ripetute: (20)
a) a)
b) (16) b) (16)
Numero di cellule
analizzate per coltura: a) b) (16) (21)

Effetti citotossici: (22)
a)
b) (16)
Effetti genotossici: (22)
a)
b) (16)
Effetti del controllo positivo: (22)
a)
b) (16)

Dati aggiuntivi riguardanti i metodi e i tempi previsti per il test:
(23)

Studio condotto dal richiedente: si &lt; (24) &gt; no &lt; (24) &gt;
Se "no", indicare il nome e l'indirizzo dell'istituto che
ha condotto lo studio:
Studio condotto in accordo con le BPL:
si &lt; (24) &gt; no &lt; (24) &gt; non richiesto &lt; (24) &gt;
pagina (25)

(1) Nome della Ditta.
(2) Nome commerciale, anche proposto; in caso di cambiamento,
indicare il nome precedente tra parentesi.
(3) I.N.N. proposto o raccomandato, o nome chimico.
(4) Ad uso dell'Autorità nazionale; tutti i successivi addendum
di questa domanda (cfr. (8) devono riportare questo numero.
(5) Rispettiva pagina e numero totale dei rapporti tabulati che
si riferiscono a questo tipo di studio.
(6) Tipo di test.
(7) Riferimenti al volume e alla pagina di ogni singolo rapporto.
(8) Inserire "0" o "-" nel caso di presentazione della domanda,
oppure il numero progressivo dell'addendum.
(9) Data di compilazione del rapporto.
(10) Numero di rapporto del richiedente, se disponibile.
(11) Anno di inizio e fine della fase sperimentale.
(12) Se generalmente conosciuta, usare una abbreviazione
internazionalmente accettata (esempio: H4IIEC3/GfB012+; linea
cellulare di epatoma di ratto).
(13) Tipo del bersaglio genetico (es. SCE;6-TG- resistenza;
aberrazione cromosomica).
(14) Origine (specie e organo), tipo (cellule o parti cellulari),
stato funzionale (indotto, non indotto) e quantita': esempio: S9- Mix
da fegato di ratto indotto con Aroclor; 0.4 mg S9 proteine/ml di hpc
ratto non indotto; 10fB0126 hpc intatto per 26 cmfB0122.
(15) Concentrazione finale nel modello sperimentale (es. coltura;
piastra) preferibilmente in moli/litro; in caso di numerose
concentrazioni, indicare il valore minimo e quello massimo.
(16) a) dati per coltura senza l'aggiunta di sistemi
metabolizzanti esterni; b) dati per coltura con l'aggiunta di sistemi
metabolizzanti esterni.
(17) Tempo di recupero se del caso; il tempo di recupero in caso
di trattamento ripetuto è l'intervallo tra la fine del trattamento
(risciacquo) ed il contatto (processing).
(18) Concentrazione massima finale nel modello sperimentale (es.
coltura, piastra) espressa generalmente in %.
(19) Numero di esperimenti fatti in giorni diversi con colture di
cellule e soluzioni preparate di fresco.
(20) Numero di colture parallele per concentrazione o punti di
valutazione.
(21) Se del caso (es. aberrazione cromosomica, SCE, UDS).
(22) Tipo di effetto: potenza in rapporto a un controllo negativo;
dose dipendenza.
(23) Esempio: in caso di mutazione genica su cellule di mammifero
indicare il tempo di espressione ed il numero delle cellule
subcoltivate. Se è richiesto più spazio, usare fogli aggiuntivi.
(24) Contrassegnare come del caso.
(25) Numerazione delle pagine dei rapporti tabulati, includendo i
fogli supplementari.
Istruzioni generali riferite al rapporto tabulato III.D.210
Questo rapporto tabulato deve essere usato per tutti i test di
mutagenesi in vivo (per valutare le mutazioni geniche, le aberrazioni
cromosomiche o altro) includendo l'"host mediated assay".
Le seguenti abbreviazioni generalmente accettate possono essere
usate per la compilazione dei moduli.
Criteri di valutazione
Alk. elut. : Eluizione alcalina
CAb : Aberrazione cromosomica
Gen. mut. : Mutazione genica
MI : Indice mitotico
MN : Micronucleo
SCE : Scambio di cromatidi fratelli
UDS : Sintesi non programmata del DNA
Tipi cellulari
hpc : Cultura primaria di epatociti
Lymph : Linfociti
NCE : Eritrociti normocromatici
PCE : Eritrociti policromatici
Prodotti
2-AA : 2-Aminoantracene
AAF : Acetil-Aminofluorene
B1 : Aflatossina B1
Aro : Aroclor
Aza : Azaguanina
BaP : Benzo(a)pirene
CP : Ciclofosfamide
7,12-DMBA : 7,12-Dimetilbenzantracene
DMN : Dimetilnitrosamina=N-Nitroso-Dimetilamina
EMS : Etilmetan-Sulfonato
3-MC : 3-Metilcolantrene
MMS : Metilmetan-Sulfonato
MNNG : Metil-Nitro-Nitroso-Guanidina
4-NQO : 4-Nitrochinolinossido
PB : Fenobarbital
TEM : Trietilenmelamina

Nome della Ditta (1) Rapporto tabulato
Nome della specialità cfr. III.D.210 (4)
medicinale (2)
Nome del principio pag.(5) / numero (5)
attivo (3)

POTERE MUTAGENO In vitro (6)

Rif. alla
documentazione: Volume:(7) da pag.:(7) a (7) Addendum n. (8)
Data del rapporto: (9) numero: (10)
periodo di studio (anni):(11)-(11)

Specie/Ceppo:
Numero di animali: (12)
Cellule bersaglio: (13)
Prova per induzione di: (14)

Trattamento del controllo negativo: (15)
Prodotto in esame
Dosaggio &lt; (16) &gt; : (17)
Via di somministrazione: (18)
Schema di trattamento: (19)
Tempo di prelievo: (20)
Controllo positivo: (15)
Dosaggio &lt; (16) &gt; : (17)
Via di somministrazione: (19)
Schema di trattamento: (19)
Tempo di prelievo:

Numero e sesso degli animali osservati per gruppo:
Numero di cellule analizzate per animale: (21)

Effetti tossici/citotossici: (22)
Effetti genotossici: (23)
Effetti del controllo positivo: (24)

Informazioni aggiuntive riguardanti i metodi e i tempi
previsti per il test: (25)

Studio condotto dal richiedente: si &lt; (26) &gt; no &lt; (26) &gt;
Se "no", indicare il nome e l'indirizzo dell'istituto che
ha condotto lo studio:
Studio condotto in accordo con le BPL:
si &lt; (26) &gt; no &lt; (26) &gt; non richiesto &lt; (26) &gt;
pagina (27)

(1) Nome della Ditta.
(2) Nome commerciale, anche proposto; in caso di cambiamento,
indicare il nome precedente tra parentesi.
(3) I.N.N. proposto o raccomandato, o nome chimico.
(4) Ad uso dell'Autorità nazionale; tutti i successivi addendum
di questa domanda (cfr. (8) devono riportare questo numero.
(5) Rispettive pagine e numero totale dei rapporti tabulati che
si riferiscono a questo tipo di studio.
(6) Tipo di test.
(7) Riferimento al volume e alla pagina per ogni singolo
rapporto.
(8) Inserire "0" o "-" nel caso di presentazione della domanda
oppure il numero progressivo dell'addendum.
(9) Data di compilazione del rapporto.
(10) Numero di rapporto del richiedente, se disponibile.
(11) Anno di inizio e fine della fase sperimentale.
(12) Numero totale degli animali usati per lo studio.
(13) Esempio: eritrociti policromatici nel midollo osseo;
linfociti periferici; epatociti.
(14) Tipo del parametro genetico (es.: aberrazione cromosomica,
SCE, spot test).
(15) Composizione e dose/volume della formulazione controllo.
(16) Unità di misura (es. mg/kg).
(17) Quantità somministrata.
(18) Abbreviazione internazionalmente accettata o per esteso.
(19) Durata del trattamento e numero delle applicazioni (es. una
volta; due volte con un intervallo di 24 ore).
(20) Tempo di preparazione o di campionamento del materiale dopo
l'ultimo trattamento.
(21) Se del caso (es. in caso di aberrazione cromosomica, SCE,
test del micronucleo).
(22) Effetti tossici generali non correlati alla genotossicità
(es. citotossicità, variazioni dell'indice mitotico PCE/NCE, ciclo
cellulare).
(23) Tipo dell'effetto: potenza in confronto al controllo
negativo; dose-dipendenza.
(24) Effetti generali tossici e genotossici in relazione a un
controllo negativo; dose dipendenza.
(25) Se è necessario altro spazio, usare un foglio supplementare.
(26) Segnare come del caso.
(27) Numerazione delle pagine dei rapporti tabulati, includendo i
fogli supplementari.

Nome della Ditta (1) Rapporto tabulato
Nome della specialità cfr. III.E.110 (4)
medicinale (2)
Nome del principio pag.(5) / numero (5)
attivo (3)

POTERE ONCOGENO/CANCEROGENO Dati relatvi allo studio

Rif. alla
documentazione: Volume:(6) da pag.:(6) a (6) Addendum n. (7)
Data del rapporto: (8) numero: (9)
periodo di studio (anni):(10)-(10)

Specie/ceppo:

Numero degli animali: (11) Durata dello studio: (12) / (12)

Via di somministrazione: (13)

Trattamento dei controlli: Eta': all'inizio dello studio
(14) Peso corporeo: (15)

Giorni di trattamento per settimana

Abbinamento con uno studio di tossicità cronica?
si &lt; (16) &gt; no &lt; (16) &gt;
Se "si", cfr. III.C.210, pag. (17)

Gruppo sperimentale (17) (1) Contr. (2) (3) (4)

Dosaggio &lt; (19) &gt; 0 (20)

Sesso (m/f) m f m f m f m f

n. totale all'inizio
dello
di studio
animali
valutati (21)

Necropsie sacrificio
in corso programmato
di
indagine morti/ tota-
sacrifi- li
cati
in valu-
extremis tati (21)

Sacrificio terminale

Ulteriori informazioni: (22)

Istologia condotta secondo la Nota Esplicativa CEE:
si &lt; (16) &gt; no &lt; (16) &gt;

Studio condotto dal richiedente: si &lt; (16) &gt; no &lt; (16) &gt;
Se "no", indicare il nome e l'indirizzo dell'istituto che
ha condotto lo studio:
Studio condotto in accordo con le BPL:
si &lt; (16) &gt; no &lt; (16) &gt; non richiesto &lt; (16) &gt;
pagina (23)

(1) Nome della Ditta.
(2) Nome commerciale, anche proposto; in caso di cambiamento,
indicare il nome precedente tra parentesi.
(3) I.N.N. proposto o raccomandato, o nome chimico.
(4) Ad uso dell'Autorità nazionale; tutti i successivi addendum
di questa domanda (cfr. (7) devono riportare questo numero.
(5) Rispettiva pagina e numero totale dei rapporti tabulati che
si riferiscono a questo tipo di studio.
(6) Riferimenti al volume e alla pagina per ogni singolo
rapporto.
(7) Inserire "0" o "-" nel caso di presentazione della domanda,
oppure il numero progressivo dell'addendum.
(8) Data di compilazione del rapporto.
(9) Numero di rapporto del richiedente, se disponibile.
(10) Anno di inizio e fine della fase sperimentale.
(11) Numero complessivo degli animali usati per questo studio.
(12) Durata della fase in vita in settimane, mesi o anni (periodo
di osservazione durante/post-trattamento).
(13) Per esteso o con abbreviazioni internazionali.
(14) Composizione e dose/volume della formulazione di controllo.
(15) Ambito dei valori, se disponibili.
(16) Contrassegnare come del caso.
(17) Inserire il numero della pagina dei rispettivi rapporti
tabulati III.C.210 perchè, in caso di studi combinati di tossicità
cronica e cancerogenesi, i rapporti tabulati devono essere presenti
in entrambe le sezioni.
(18) Se uno studio comprende più di 4 gruppi sperimentali, si
deve usare un secondo foglio dello stesso tipo per registrare i
gruppi aggiuntivi. In questo caso i numeri del gruppo stampati devono
essere cambiati e si deve eliminare il termine "controllo".
(19) Unità di misura (es. mg/kg).
(20) Quantità somministrata.
(21) Il numero degli animali valutati potrebbe essere inferiore al
numero totale, come ad esempio per autolisi, per animali dispersi,
etc.
(22) Ulteriori dati riguardanti i metodi, la pianificazione dello
studio e i risultati. Per informazioni più estese usare un foglio
supplementare.
(23) Numerazione delle pagine dei rapporti tabulati, includendo i
fogli supplementari.

Nome della Ditta (1) Rapporto tabulato
Nome della specialità cfr. III.E.210 (4)
medicinale (2)
Nome del principio pag.(5) / numero (5)
attivo (3)

POTERE ONCOGENO/CANCEROGENO Dati sui tumori

Rif. alla
documentazione: Volume:(6) da pag.:(6) a (6) Addendum n. (7)
Data del rapporto: (8) numero: (9)
periodo di studio (anni):(10)-(10)

Numero dei tumori in Frequenza in funzione della
tutti gli animali valutati dose e del sesso (n)
(a prescindere dalle cause e
dalla gravità (1) (2) (3) (4)
Valutazione biometrica: Controllo
si &lt; (11) &gt; no &lt; (11) &gt; m f m f m f m f

Numero degli animali valutati

Organo Identificazione del tumore

(12) (13) (14)

* p &lt; 0,05 pagina (15)

(1) Nome della Ditta.
(2) Nome commerciale, anche proposto; in caso di cambiamento,
indicare il nome precedente tra parentesi.
(3) I.N.N. proposto o raccomandato, o nome chimico.
(4) Ad uso dell'Autorità nazionale; tutti i successivi addendum
di questa domanda (cfr. (7) devono riportare questo numero.
(5) Rispettiva pagina e numero totale dei rapporti tabulati che
si riferiscono a questo tipo di studio.
(6) Riferimento al volume e alla pagina di ogni singolo rapporto.
(7) Inserire "0" o "-" nel caso di presentazione della domanda,
oppure il numero progressivo dell'addendum.
(8) Data di compilazione del rapporto.
(9) Numero di rapporto del richiedente, se disponibile.
(10) Anno di inizio e fine della fase sperimentale.
(11) Contrassegnare come del caso. Se "no" spiegare il motivo su
un foglio aggiuntivo. Se "si'" identificare la frequenza dei tumori
statisticamente diversi dai controlli (p - 0.05) con "*". In questo
caso commentare la significatività biologica su un foglio
aggiuntivo.
(12) Organo mostrante il tumore primario; metastasi in altri
organi devono essere menzionati sotto (13).
(13) Preferibilmente mediante l'identificazione secondo l'ICD-O
del OMS (1976) o testo libero.L'identificazione deve essere
abbastanza specifica, sì da permettere la differenziazione, es. tra
tumori benigni e maligni.
(14) Se il numero degli organi esaminati non è identico al numero
degli animali valutati il tumore deve essere indicizzato con una nota
esplicativa a piè di tabella, dando il numero degli organi esaminati
in questo caso. Queste note devono essere riportate su un foglio
supplementare.
(15) Numerazione delle pagine dei rapporti tabulati, includendo i
fogli supplementari.

Nome della Ditta (1) Rapporto tabulato
Nome della specialità cfr. III.F.110 (4)
medicinale (2)
Nome del principio pag.(5) / numero (5)
attivo (3)

FARMACODINAMICA
Effetti farmacodinamici relativi alle indicazioni proposte (in vivo)
(6)

Rif. alla
documentazione: Volume:(7) da pag.:(7) a (7) Addendum n. (8)
Data del rapporto: (9) numero: (10)
periodo di studio (anni):(11)-(11)

Principio del test:
(12)

Animali: (13)
Preparazione degli animali: (14)
Prodotto in esame e schema di trattamento: (15)
Prodotto/i di riferimento: (16)
Trattamento dei controlli: (17)
Metodo di valutazione: (18)
Ulteriori dettagli sul metodo:

Risultati:
(19)

Studio condotto dal richiedente: si &lt; (20) &gt; no &lt; (20) &gt;
Se "no", indicare il nome e l'indirizzo dell'istituto che
ha condotto lo studio:
Studio condotto in accordo con le BPL:
si &lt; (20) &gt; no &lt; (20) &gt; non richiesto &lt; (20) &gt;
pagina (21)

(1) Nome della Ditta.
(2) Nome commerciale, anche proposto; in caso di cambiamento,
indicare il nome precedente tra parentesi.
(3) I.N.N. proposto o raccomandato, o nome chimico.
(4) Ad uso dell'Autorità nazionale; tutti i successivi addendum
di questa domanda (cfr. (8) devono riportare questo numero.
(5) Rispettiva pagina e numero totale dei rapporti tabulati che
si riferiscono a questo tipo di studio.
(6) Tipo di test.
(7) Riferimento al volume e alla pagina di ogni singolo rapporto.
(8) Inserire "0" o "-" nel caso di presentazione della domanda,
oppure il numero progressivo dell'addendum.
(9) Data di compilazione del rapporto.
(10) Numero di rapporto del richiedente, se disponibile.
(11) Anno di inizio e fine della fase sperimentale.
(12) Principio del test, includendo i criteri di efficacia e la
classificazione della procedura come standard, standard modificato o
non standard.
(13) Specie, ceppo, peso corporeo e età (se disponibili)
all'inizio dello studio, sesso e numero per gruppo.
(14) Es: surrenectomia, castrazione, sensibilizzazione, speciale
pretrattamento o allenamento.
(15) Dose per kg, formulazione, volume di somministrazione,
velocità di iniezione, via di somministrazione, durata del
trattamento, sequenza o frequenza.
(16) Nome del prodotto/i; dose/kg, formulazione, volume di
somministrazione, velocità di iniezione, via di somministrazione,
durata del trattamento, sequenza o frequenza.
(17) Volume e composizione della formulazione di controllo; se
questa è identica a quella usata per il prodotto in esame, indicare
"veicolo".
(18) Es. metodo statistico, valutazione descrittiva, punteggio,
calcolo di EDfB01250.
(19) Se è necessario un ulteriore spazio usare un foglio
supplementare.
(20) Contrassegnare come del caso.
(21) Numerazione delle pagine dei rapporti tabulati, includendo i
fogli supplementari.

Nome della Ditta (1) Rapporto tabulato
Nome della specialità cfr. III.F.120 (4)
medicinale (2)
Nome del principio pag.(5) / numero (5)
attivo (3)

FARMACODINAMICA
Effetti farmacodinamici relativi alle indicazioni proposte (in vivo)
(6)

Rif. alla
documentazione: Volume:(7) da pag.:(7) a (7) Addendum n. (8)
Data del rapporto: (9) numero: (10)
periodo di studio (anni):(11)-(11)

Principio del test:
(12)

Provenienza del materiale biologico:
Pretrattamento del donatore:
Condizioni dell'esperimento in vitro:
Prodotto in esame: (13)
Prodotto/i di riferimento: (14)
Metodo di valutazione: (15)

Risultati:
(16)

Studio condotto dal richiedente: si &lt; (17) &gt; no &lt; (17) &gt;
Se "no", indicare il nome e l'indirizzo dell'istituto che
ha condotto lo studio:
Studio condotto in accordo con le BPL:
si &lt; (17) &gt; no &lt; (17) &gt; non richiesto &lt; (17) &gt;
pagina (18)

(1) Nome della Ditta.
(2) Nome commerciale, anche proposto; in caso di cambiamento,
indicare il nome precedente tra parentesi.
(3) I.N.N. proposto o raccomandato, o nome chimico.
(4) Ad uso dell'Autorità nazionale; tutti i successivi addendum
di questa domanda (cfr. (8) devono riportare questo numero.
(5) Rispettiva pagina e numero totale dei rapporti tabulati che
si riferiscono a questo tipo di studio.
(6) Tipo di test.
(7) Riferimento al volume e alla pagina per ogni singolo
rapporto.
(8) Inserire "0" o "-" nel caso di presentazione della domanda,
oppure il numero progressivo dell'addendum.
(9) Data di compilazione del rapporto.
(10) Numero di rapporto del richiedente, se disponibile.
(11) Anno di inizio e fine della fase sperimentale.
(12) Principio del test e sua classificazione come procedura
standard, standard modificato o non standard. Criteri di efficacia.
(13) Formulazione e concentrazione finale nel sistema biologico
(es. mg/ml del mezzo di coltura).
(14) Nome del (dei) prodotto (prodotti): formulazione e
concentrazione finale nel sistema biologico (es. mg/ml del mezzo di
coltura).
(15) Es. metodo statistico, valutazione descrittiva, calcolo di
ICfB01250 o ECfB01250.
(16) Se è necessario ulteriore spazio usare un foglio
supplementare.
(17) Contrassegnare come del caso.
(18) Numerazione delle pagine dei rapporti tabulati, includendo i
fogli supplementari.

Nome della Ditta (1) Rapporto tabulato
Nome della specialità cfr. III.F.210 (4)
medicinale (2)
Nome del principio pag.(5) / numero (5)
attivo (3)

FARMACODINAMICA
Farmacodinamica generale (in vivo) (6)

Rif. alla
documentazione: Volume:(7) da pag.:(7) a (7) Addendum n. (8)
Data del rapporto: (9) numero: (10)
periodo di studio (anni):(11)-(11)

Principio del test:
(12)

Animali: (13)
Preparazione degli animali: (14)
Prodotto in esame e schema di trattamento: (15)
Prodotto/i di riferimento: (16)
Trattamento dei controlli: (17)
Metodo di valutazione: (18)
Ulteriori dettagli sul metodo:

Risultati:
(19)

Studio condotto dal richiedente: si &lt; (20) &gt; no &lt; (20) &gt;
Se "no", indicare il nome e l'indirizzo dell'istituto che
ha condotto lo studio:
Studio condotto in accordo con le BPL:
si &lt; (20) &gt; no &lt; (20) &gt; non richiesto &lt; (20) &gt;
pagina (21)

(1) Nome della Ditta.
(2) Nome commerciale, anche proposto; in caso di cambiamento,
indicare il nome precedente tra parentesi.
(3) I.N.N. proposto o raccomandato, o nome chimico.
(4) Ad uso dell'Autorità nazionale; tutti i successivi addendum
di questa domanda (cfr. (8) devono riportare questo numero.
(5) Rispettiva pagina e numero totale dei rapporti tabulati che
si riferiscono a questo tipo di studio.
(6) Tipo di test.
(7) Riferimento al volume e alla pagina per ogni singolo
rapporto.
(8) Inserire "0" o "-" nel caso di presentazione della domanda,
oppure il numero progressivo dell'addendum.
(9) Data di compilazione del rapporto.
(10) Numero di rapporto del richiedente, se disponibile.
(11) Anno di inizio e fine della fase sperimentale.
(12) Principio del test, includendo i criteri di efficacia e la
classificazione della procedura come standard, standard modificato o
non standard.
(13) Specie, ceppo, peso corporeo e età (se disponibili)
all'inizio dello studio, sesso e numero per gruppo.
(14) Es: surrenectomia, castrazione, sensibilizzazione, speciale
pretrattamento o allenamento.
(15) Dose per kg, formulazione, volume di somministrazione,
velocità di iniezione, via di somministrazione, durata del
trattamento, sequenza o frequenza.
(16) Nome del (dei) composto (composti); dose/kg, formulazione,
volume di somministrazione, durata del trattamento, sequenza o
frequenza.
(17) Volume e composizione della formulazione di controllo; se
questa è identica a quella usata per il prodotto in esame indicare
"veicolo".
(18) Es. metodo statistico, valutazione descrittiva, punteggio,
calcolo di EDfB01250.
(19) Se è necessario ulteriore spazio, usare un foglio
supplementare.
(20) Contrassegnare come del caso.
(21) Numerazione delle pagine dei rapporti tabulati, includendo i
fogli supplementari.

Nome della Ditta (1) Rapporto tabulato
Nome della specialità cfr. III.F.220 (4)
medicinale (2)
Nome del principio pag.(5) / numero (5)
attivo (3)

FARMACODINAMICA
Farmacodinamica generale (in vivo) (6)

Rif. alla
documentazione: Volume:(7) da pag.:(7) a (7) Addendum n. (8)
Data del rapporto: (9) numero: (10)
periodo di studio (anni):(11)-(11)

Principio del test:
(12)

Provenienza del materiale biologico:
Pretrattamento del donatore:
Condizioni dell'esperimento in vitro:
Prodotto in esame: (13)
Prodotto/i di riferimento: (14)
Metodo di valutazione: (15)

Risultati:
(16)

Studio condotto dal richiedente: si &lt; (17) &gt; no &lt; (17) &gt;
Se "no", indicare il nome e l'indirizzo dell'istituto che
ha condotto lo studio:
Studio condotto in accordo con le BPL:
si &lt; (17) &gt; no &lt; (17) &gt; non richiesto &lt; (17) &gt;
pagina (18)

(1) Nome della Ditta.
(2) Nome commerciale, anche proposto; in caso di cambiamento,
indicare il nome precedente tra parentesi.
(3) I.N.N. proposto o raccomandato, o nome chimico.
(4) Ad uso dell'Autorità nazionale; tutti i successivi addendum
di questa domanda (cfr. (8) devono riportare questo numero.
(5) Rispettiva pagina e numero totale dei rapporti tabulati che
si riferiscono a questo tipo di studio.
(6) Tipo di test.
(7) Riferimento al volume e alla pagina di ogni singolo rapporto.
(8) Inserire "0" o "-" nel caso di presentazione della domanda,
oppure il numero progressivo dell'addendum.
(9) Data di compilazione del rapporto.
(10) Numero di rapporto del richiedente, se disponibile.
(11) Anno di inizio e fine della fase sperimentale.
(12) Principio del test e classificazione della procedura come
standard, standard modificata o non standard. Criteri di efficacia.
(13) Formulazione e concentrazione finale nel sistema biologico
(es. mg/ml del mezzo di coltura).
(14) Nome del composto/i: formulazione e concentrazione finale nel
sistema biologico (es. mg/ml del mezzo di coltura).
(15) Es. metodo statistico, valutazione descrittiva, calcolo di
ICfB01250 o ECfB01250.
(16) Se è necessario ulteriore spazio usare un foglio
supplementare.
(17) Contrassegnare come del caso.
(18) Numerazione delle pagine dei rapporti tabulati, includendo i
fogli supplementari.

Nome della Ditta (1) Rapporto tabulato
Nome della specialità cfr. III.F.310 (4)
medicinale (2)
Nome del principio pag.(5) / numero (5)
attivo (3)

FARMACODINAMICA
Farmacodinamica generale (in vivo) (6)

Rif. alla
documentazione: Volume:(7) da pag.:(7) a (7) Addendum n. (8)
Data del rapporto: (9) numero: (10)
periodo di studio (anni):(11)-(11)

Principio del test:
(12)

Animali: (13)
Preparazione degli animali: (14)
Prodotto in esame e schema di trattamento: (15)
Prodotto/i di riferimento: (16)
Trattamento dei controlli: (17)
Metodo di valutazione: (18)
Ulteriori dettagli sul metodo:

Risultati:
(19)

Studio condotto dal richiedente: si &lt; (20) &gt; no &lt; (20) &gt;
Se "no", indicare il nome e l'indirizzo dell'istituto che
ha condotto lo studio:
Studio condotto in accordo con le BPL:
si &lt; (20) &gt; no &lt; (20) &gt; non richiesto &lt; (20) &gt;
pagina (21)

(1) Nome della Ditta.
(2) Nome commerciale, anche proposto; in caso di cambiamento,
indicare il nome precedente tra parentesi.
(3) I.N.N. proposto o raccomandato, o nome chimico.
(4) Ad uso dell'Autorità nazionale; tutti i successivi addendum
di questa domanda (cfr. (8) devono riportare questo numero.
(5) Rispettiva pagina e numero totale dei rapporti tabulati che
si riferiscono a questo tipo di studio.
(6) Tipo di test.
(7) Riferimento al volume e alla pagina di ogni singolo rapporto.
(8) Inserire "0" o "-" nel caso di presentazione della domanda,
oppure il numero progressivo dell'addendum.
(9) Data di compilazione del rapporto.
(10) Numero di rapporto del richiedente, se disponibile.
(11) Anno di inizio e fine della fase sperimentale.
(12) Principio del test, includendo i criteri di efficacia e la
classificazione della procedura come standard, standard modificato o
non standard.
(13) Specie, ceppo, peso corporeo e età (se disponibili)
all'inizio dello studio, sesso e numero per gruppo.
(14) Es: surrenectomia, castrazione, sensibilizzazione,
pretrattamento o allenamento speciali.
(15) Dose per kg, formulazione, volume di somministrazione,
velocità di iniezione, via di somministrazione, durata del
trattamento, sequenza o frequenza.
(16) Nome del (dei) composto (composti); dose/kg, formulazione,
volume di somministrazione, durata del trattamento, sequenza o
frequenza.
(17) Volume e composizione della formulazione di controllo; se
questa è identica a quella usata per il prodotto in esame, indicare
"veicolo".
(18) Es. metodo statistico, valutazione descrittiva, punteggio,
calcolo di EDfB01250.
(19) Se è necessario un ulteriore spazio usare un foglio
supplementare.
(20) Contrassegnare come del caso.
(21) Numerazione delle pagine dei rapporti tabulati, includendo i
fogli supplementari.

Nome della Ditta (1) Rapporto tabulato
Nome della specialità cfr. III.F.320 (4)
medicinale (2)
Nome del principio pag.(5) / numero (5)
attivo (3)

FARMACODINAMICA
Interazioni tra farmaci (in vitro) (6)

Rif. alla
documentazione: Volume:(7) da pag.:(7) a (7) Addendum n. (8)
Data del rapporto: (9) numero: (10)
periodo di studio (anni):(11)-(11)

Principio del test:
(12)

Provenienza del materiale biologico:
Pretrattamento del donatore:
Condizioni dell'esperimento in vitro:
Prodotto in esame: (13)
Prodotto/i di riferimento: (14)
Metodo di valutazione: (15)

Risultati:
(16)

Studio condotto dal richiedente: si &lt; (17) &gt; no &lt; (17) &gt;
Se "no", indicare il nome e l'indirizzo dell'istituto che
ha condotto lo studio:
Studio condotto in accordo con le BPL:
si &lt; (17) &gt; no &lt; (17) &gt; non richiesto &lt; (17) &gt;
pagina (18)

(1) Nome della Ditta.
(2) Nome commerciale, anche proposto; in caso di cambiamento,
indicare il nome precedente tra parentesi.
(3) I.N.N. proposto o raccomandato, o nome chimico.
(4) Ad uso dell'Autorità nazionale; tutti i successivi addendum
di questa domanda (cfr. (8) devono riportare questo numero.
(5) Rispettiva pagina e numero totale dei rapporti tabulati che
si riferiscono a questo tipo di studio.
(6) Tipo di test.
(7) Riferimento al volume e alla pagina di ogni singolo rapporto.
(8) Inserire "0" o "-" nel caso di presentazione della domanda,
oppure il numero progressivo dell'addendum.
(9) Data di compilazione del rapporto.
(10) Numero di rapporto del richiedente, se disponibile.
(11) Anno di inizio e fine della fase sperimentale.
(12) Principio del test e sua classificazione come procedura
standard, standard modificato o non standard. Criteri di efficacia.
(13) Formulazione e concentrazione finale nel sistema di
trattamento (es. mg/ml del mezzo di coltura).
(14) Nome del (dei) prodotto (prodotti): formulazione e
concentrazione finale nel sistema biologico (es. mg/ml del mezzo di
coltura).
(15) Es. metodo statistico, valutazione descrittiva, calcolo di
ICfB01250 o ECfB01250.
(16) Se è necessario ulteriore spazio usare un foglio
supplementare.
(17) Contrassegnare come del caso.
(18) Numerazione delle pagine dei rapporti tabulati, includendo i
fogli supplementari.
Istruzioni generali riferite al Rapporto Tabulato III.G
In questa prima parte del rapporto tabulato ci si può riferire a
diversi studi. D'altra parte i dati risultanti da uno studio possono
essere citati in differenti rapporti tabulati.
Di regola in un rapporto tabulato i dati devono riferirsi solo a
una via di somministrazione, a un sesso e a un metodo analitico,
mentre i diversi livelli di dose possono essere tabulati
congiuntamente secondo lo spazio disponibile.
Generalmente, non a tutte le domande si può dare risposta tramite
il rapporto tabulato.
Un "foglio supplementare al rapporto tabulato III.G" deve
contenere una valutazione della esposizione totale sistemica
giornaliera degli animali usati nei test tossicologici in confronto
con l'esposizione presunta per pazienti ai quali venga somministrata
la dose terapeutica proposta.
Questo confronto può essere fatto sotto forma di testo libero o,
preferibilmente, mediante una tabella di farmacocinetica comparativa.
In ogni caso bisogna indicare il metodo usato, la natura delle
sostanze misurate (radioattività, sostanza tal quale, suoi
metaboliti) e il tipo di studio (somministrazione singola,
somministrazione ripetuta).
Parametri appropriati dovrebbero includere le AUC normalizzate in
base alla dose, e i valori CfB012max con i tempi di emivita per
l'eliminazione.
L'esposizione sistemica al farmaco può anche essere espressa come
rapporto nei confronti dell'uomo (considerato come unita').

Nome della Ditta (1) Rapporto tabulato
Nome della specialità cfr. III.G.110 (4)
medicinale (2)
Nome del principio pag.(5) / numero (5)
attivo (3)

FARMACOCINETICA
Farmacocinetica dopo somministrazione singola

Rif. alla
documentazione: Volume:(6) da pag.:(6) a (6) Addendum n. (7)
Data del rapporto: (8) numero: (9)
periodo di studio (anni):(10)-(10)

Specie/ceppo:
n. di animali/sesso/dose:
somministrazione: (11)
formulazione: (12)
metodo analitico: (13)
nuclide: (14) (18)
radioattività specifica: (15)
sostanze analizzate: (16)
dosaggio: &lt; (17) &gt;

Plasma/sangue:
C max &lt; &gt; : (20)
T max &lt; &gt; : (21)
AUC (0 - ) &lt; : (19) &gt; : (22)
AUC (0 - ) &lt; &gt; : (23)
CL/f &lt; &gt; : (24)
T 1/2 lambda i - z : (25)
Legame % (26)

Escrezione, recupero:
% nell'urina (0 - 24 h) : (27)
% nell'urina (0 - ) : (28)
% nelle feci (0 - ) : (28)
% nella carcassa (escludendo GIT;t) : (28)
% altri (0 - , risp. t) : (29)
recupero: (30)
T 1/2 R lambda i - z: (31)
CL R: (32)

Ulteriori parametri:
Grado di assorbimento (%) : (33)
Riodisponibilità assoluta (%): (34)

Ulteriori informazioni:
(35)

Studio condotto dal richiedente: si &lt; (36) &gt; no &lt; (36) &gt;
Se "no", indicare il nome e l'indirizzo dell'istituto che
ha condotto lo studio:
Studio condotto in accordo con le BPL:
si &lt; (36) &gt; no &lt; (36) &gt; non richiesto &lt; (36) &gt;
pagina (37)

(1) Nome della Ditta.
(2) Nome commerciale, anche proposto; in caso di cambiamento,
indicare il nome precedente tra parentesi.
(3) I.N.N. proposto o raccomandato, o nome chimico.
(4) Ad uso dell'Autorità nazionale; tutti i successivi addendum
di questa domanda (cfr. (7) devono riportare questo numero.
(5) Rispettiva pagina e numero totale dei rapporti tabulati che
si riferiscono a questo tipo di studio.
(6) Riferimento al volume e alla pagina di ogni singolo rapporto.
(7) Inserire "0" o "-" nel caso di presentazione della domanda,
oppure il numero progressivo dell'addendum.
(8) Data di compilazione del rapporto.
(9) Numero di rapporto del richiedente, se disponibile.
(10) Anno o anni nei quali sono stati condotti gli esperimenti
riportati nei documenti di cui al punto (8) e (9).
(11) Per esteso o con abbreviazioni internazionali. Per ogni via
di somministrazione va usato un separato rapporto tabulato.
(12) Formulazione, es. sospensione acquosa, soluzione alcolica,
capsule ecc. Per preparazioni liquide la concentrazione, per le
semisolide il contenuto in % e per le solide l'ammontare di
prodotto/unità.
(13) Metodo analitico usando abbreviazioni quando possibile (LSC,
TLC, GC, HPLC, ecc.): Indicare se il metodo usato era specifico o no
per il prodotto somministrato. Se due o più metodi vengono usati
sugli stessi campioni, usare rapporti tabulati separati, per
documentare i diversi insiemi di dati.
(14) Isotopi radioattivi es. fB0123H, fB01214C, fB01232P.
(15) Radioattività specifica usata nella sperimentazione (Es.
Bq/unità di massa).
(16) Specificare la radioattività del farmaco, del metabolita o
totale.
(17) Unità di misura (es. mg/kg).
(18) Struttura chimica; indicare con asterisco la sede di
marcatura.
(19) Specificare le unità di misura.
(20) Concentrazione massima.
(21) Tempo di CfB012max dopo la somministrazione; indicare quando
il TfB012max era il primo punto saggiato.
(22) Area sotto la curva (AUC) del livello plasmatico (ematico)
nel tempo, fino a un tempo preselezionato o fino all'ultima
misurazione. Indicare questo tempo. Indicare sotto (35) metodi di
calcolo usati diversi dalla regola trapezoidale.
(23) Quando possibile, estrapolare l'AUC fino all'infinito.
Specificare sotto (35), se sono state impiegate formule diverse
rispetto a AUCfB012o = AUCfB012o+t + CfB012t/kfB012e.
(24) Clearance (dose/AUC); riferire a 1 kg di peso corporeo se
possibile; indicare al punto (35) se un altro metodo di calcolo è
stato usato. Per somministrazione parenterale, la dose somministrata
è l'unità (24). È facoltativo per somministrazioni diverse dalla
parenterale. Specificare al punto (35) se Cl corrisponde alla
Clearance totale o metabolica.
(25) Tempo di dimezzamento (t 1/2) delle diverse (i - z) fasi di
eliminazione. Indicare approssimativamente i periodi di tempo per i
quali sono stati calcolati i tempi di dimezzamento indicati al punto
(35).
(26) Indicare il % del farmaco legato alle proteine plasmatiche o
seriche e indicare la concentrazione (o il suo range) alla quale
l'analisi è stata condotta. Il metodo usato può essere indicato al
punto (35).
(27-28) % significa percentuale della dose somministrata, t la
fine del periodo di raccolta; il contenuto del GIT (tratto gastro
intestinale) non deve essere aggiunto al residuo della carcassa.
(29) Specificare altri campioni che contribuiscono al recupero
totale (es. residui nella gabbia, lavaggio della gabbia, GIT, ecc.)
ed indicare i valori.
(30) Recupero totale della dose somministrata come somma di (28) -
(29).
(31) Tempo/i di dimezzamento dell'escrezione renale (R). Quando
possibile indicare il tempo di dimezzamento per il quale la maggior
parte dell'escrezione renale è avvenuta.
(32) Clearance renale del farmaco o di uno specifico metabolita.
(33) Percento della dose assorbita.
(34) Percento della dose presente nel sistema come farmaco
immodificato.
(35) Spazio per chiarimenti metodologici od altro. Se necessario
usare un foglio supplementare.
(36) Contrassegnare come del caso.
(37) Numerazione delle pagine dei rapporti tabulati, includendo i
moduli supplementari.

Nome della Ditta (1) Rapporto tabulato
Nome della specialità cfr. III.G.210 (4)
medicinale (2)
Nome del principio pag.(5) / numero (5)
attivo (3)

FARMACOCINETICA
Farmacocinetica dopo somministrazione ripetute

Rif. alla
documentazione: Volume:(6) da pag.:(6) a (6) Addendum n. (7)
Data del rapporto: (8) numero: (9)
periodo di studio (anni):(10)-(10)

Specie/ceppo:
n. di animali/sesso/dose:
dosaggio &lt; (11) &gt; :
somministrazione: (12)
somministrazioni/giorno: (13)
durata del trattamento: (14)
formulazione: (15)
metodo analitico: (16)
nuclide: (17)
radioattività specifica: (18)

Plasma/sangue:
C ss min &lt; &gt; : (20)
C ss max &lt; (19) &gt; : (21)
AUC ss tau &lt; &gt; : (22)
CL/f &lt; &gt; : (23)
T 1/2 lambda i - z : (24)
Fattore di accumulo: (25)
Induzione enzimatica: si &lt; (26) &gt; no &lt; (26) &gt;

Escrezione, recupero:
% nell'urina (0 - ) : (27)
% nelle feci (0 - ) : (27)
T 1/2 R lambda i - z: (28)

Ulteriori informazioni:
(29)

Studio condotto dal richiedente: si &lt; (30) &gt; no &lt; (30) &gt;
Se "no", indicare il nome e l'indirizzo dell'istituto che
ha condotto lo studio:
Studio condotto in accordo con le BPL:
si &lt; (30) &gt; no &lt; (30) &gt; non richiesto &lt; (30) &gt;
pagina (31)

(1) Nome della Ditta.
(2) Nome commerciale, anche proposto; in caso di cambiamento,
indicare il nome precedente tra parentesi.
(3) I.N.N. proposto o raccomandato, o nome chimico.
(4) Ad uso dell'Autorità nazionale; tutti i successivi addendum
di questa domanda (cfr. (7) devono riportare questo numero.
(5) Rispettiva pagina e numero totale dei rapporti tabulati che
si riferiscono a questo tipo di studio.
(6) Riferimento al volume e alla pagina di ogni singolo rapporto.
(7) Inserire "0" o "-" nel caso di presentazione della domanda,
oppure il numero progressivo dell'addendum.
(8) Data di compilazione del rapporto.
(9) Numero di rapporto del richiedente, se disponibile.
(10) Anno o anni nei quali sono stati fatti gli esperimenti
riportati nei documenti di cui ai punti (8) (9).
(11) Unità di misura (es. mg/kg).
(12) Per esteso o con abbreviazioni internazionali. Per ogni via
di somministrazione impiegare una tabulazione riassuntiva separata.
(13) Numero e intervallo di tempo (ore) dei trattamenti al giorno.
(14) Trattamento in giorni.
(15) Formulazione, es. sospensione acquosa, soluzione alcolica,
capsule ecc. Per preparazioni liquide la concentrazione, per le
semisolide il contenuto in % e per le solide l'ammontare di
farmaco/unità.
(16) Metodo analitico, usando abbreviazioni quando possibile (LSC,
TLC, GC, HPLC, ecc.). Indicare se il metodo usato era specifico o non
per il prodotto somministrato. Se due o più metodi sono stati usati
per gli stessi campioni, usare tabelle separate per documentare i
diversi insiemi di dati.
(17) Isotopi radioattivi (es. fB0123H, fB01214C, fB01232P).
(18) Radioattività specifica usata nell'esperimentazione.
(19) Specificare l'unità di misura.
(20) CfB012ss min corrisponde al livello allo stato stazionario.
(21) CfB012ss max corrisponde al massimo livello allo stato
stazionario.
(22) AUCfB012ss corrisponde all'area sotto la curva del livello
ematico (plasmatico) ai vari tempi tra due consecutive
somministrazioni allo stato stazionario (tau).
(23) Clearance (dose/AUC); riferita a 1 kg di peso corporeo, se
possibile. Indicare al punto (29) se un diverso metodo di calcolo è
stato usato. Per le somministrazioni parenterale, la dose
somministrata è l'unità. Il punto (23) è facoltativo per
somministrazioni diverse da quella parenterale. Specificare al punto
(29) se Cl è equivalente alla Clearance totale o metabolica.
(24) Tempi di dimezzamento di diverse (i - z) fasi di eliminazione
dopo l'ultimo trattamento. Indicare al punto (29) approssimativamente
gli intervalli di tempo nei quali le emivite sono state calcolate.
(25) Dare il valore e specificare ulteriormente il parametro usato
al punto (29).
(26) Segni di induzione enzimatica dopo ripetuti trattamenti.
Contrassegnare come del caso.
(27) Percentuale di dose recuperata nelle urine e feci durante
l'intervallo tra trattamento (dose singola) e tutto il periodo di
raccolta (dose totale).
(28) Emivita dell'escrezione renale (R) dopo l'ultimo trattamento.
(29) Spazio per chiarimenti metodologici o altro; se è necessario
ulteriore spazio usare fogli supplementari.
(30) Contrassegnare come del caso.
(31) Numerazione delle pagine dei rapporti tabulati, includendo i
fogli supplementari.

Nome della Ditta (1) Rapporto tabulato
Nome della specialità cfr. III.G.310 (4)
medicinale (2)
Nome del principio pag.(5) / numero (5)
attivo (3)

FARMACOCINETICA Distribuzione

Rif. alla
documentazione: Volume:(6) da pag.:(6) a (6) Addendum n. (7)
Data del rapporto: (8) numero: (9)
periodo di studio (anni):(10)-(10)

Specie/ceppo:
n. di animali/sesso
dosaggio &lt; (11) &gt; :
via di somministrazione: (12)
somministrazioni/giorno: (13)
durata del trattamento: (14)
formulazione: (15)
metodi analitici: (16)
nuclide: (17)
radioattività specifica: (18)

Analisi diretta (quantitativa): vedi supplemento (III.G.311)
Autoradiografia (qualitativa) (19)

Tempo Organi o tessuti in ordine di concetrazione decrescente
t 1 =
t 2 =
t 3 =
t 4 =
t 5 =
t 6 =
t 7 =

Osservazioni particolari (qualitative) (20)

Tempo evidente lieve non rilevabile non esaminato

Barriera
encefalica

Barriera
placentale

Secrezione
attraverso la
mucosa
gastrica

Altre osservazioni: vedi foglio supplementare (21)

Studio condotto dal richiedente: si &lt; (22) &gt; no &lt; (22) &gt;
Se "no", indicare il nome e l'indirizzo dell'istituto che
ha condotto lo studio:
Studio condotto in accordo con le BPL:
si &lt; (22) &gt; no &lt; (22) &gt; non richiesto &lt; (22) &gt;
pagina (23)

(1) Nome della Ditta.
(2) Nome commerciale, anche proposto; in caso di cambiamento,
indicare il nome precedente tra parentesi.
(3) I.N.N. proposto o raccomandato, o nome chimico.
(4) Ad uso dell'Autorità nazionale; tutti i successivi addendum
di questa domanda (cfr. (7) devono riportare questo numero.
(5) Rispettiva pagina e numero totale dei rapporti tabulati che
si riferiscono a questo tipo di studio.
(6) Riferimenti al volume e alla pagina per ogni singolo
rapporto.
(7) Inserire "0" o "-" nel caso di presentazione della domanda,
oppure il numero progressivo dell'addendum.
(8) Data di compilazione del rapporto.
(9) Numero di rapporto del richiedente, se disponibile.
(10) Anno o anni nei quali sono stati condotti gli studi riportati
nei documenti di cui ai punti (8) e (9).
(11) Unità di misura (es. mg/kg).
(12) Abbreviazioni internazionalmente accettate o per esteso. Per
ogni via di somministrazione una separata tavola riassuntiva deve
essere approntata.
(13) Numero e intervallo di tempo (ore) dei trattamenti al giorno.
(14) Trattamento in giorni.
(15) Formulazione, esempio: sospensione acquosa, soluzione
alcoolica, capsule, ecc. Per la formulazione liquida indicare la
concentrazione, per le semisolide il contenuto percentuale e per
quelle solide il quantitativo di prodotto/unità.
(16) Metodo analitico indicato mediante abbreviazioni quando
possibile (LSC, TLC, GC, HPLC, ecc.). Indicare se il metodo usato era
specifico o no per il prodotto somministrato. Se due o più metodi
sono stati usati sugli stessi campioni, utilizzare tavole riassuntive
separate per documentare i diversi insiemi dei dati.
(17) Isotopi radioattivi (es: fB0123H, fB01214C, fB01232P).
(18) Radioattività specifica usata nell'esperimento.
(19) Autoradiografia "whole body" per i piccoli animali di
laboratorio ed autoradiografia di organi o tessuti per gli animali
più grandi. Specificare tfB0121 - tfB0127 come tempi dopo la singola
(ultima) somministrazione e indicare il numero di animali (organi,
tessuti) valutati. Usare " per differenze modesta e "" per differenze
marcate. Quando vengono usati abbreviazioni o codici è necessario
indicare la chiave di lettura su foglio separato. Indicare soltanto
gli organi e i tessuti principali.
(20) Indicare come del caso (evidente, lieve, non riscontrato, non
ricercato) il ritrovamento di prodotto marcato nel cervello (o nel
midollo spinale) o nella placenta o l'escrezione di prodotto
radioattivo tramite la mucosa gastrica.
(21) Usare un foglio supplementare per ulteriori osservazioni come
il legame alla melanina, la distribuzione nei feti, ecc.
(22) Contrassegnare come del caso.
(23) Numerazione delle pagine dei rapporti tabulati, includendo i
fogli supplementari.

Nome della Ditta (1) Rapporto tabulato
Nome della specialità cfr. III.G.311 (4)
medicinale (2)
Nome del principio pag.(5) / numero (5)
attivo (3)

FARMACOCINETICA distribuzione (foglio supplementare)

Rif. alla
documentazione: Volume:(6) da pag.:(6) a (6) Addendum n. (7)
Data del rapporto: (8) numero: (9)
periodo di studio (anni):(10)-(10)

Distribuzione nei tessuti e organi in dipendenza da tempo:
Numero di (11) animali/tempo
Tempi esaminati (12)

Organo o tessuto Ctl Ct2 t 1/2
((13)) ((13)) Cx/c pl. ((13))

Plasma (14)
(15) (15) (16) (17)

Ct1 corrisponde a (18) h dopo la somministrazione
Ct2 corrisponde a (18) h dopo la somministrazione
ultima misurazione

I seguenti organi e tessuti sono stati analizzati, ma non
elencati nella tabella di cui sopra:
(19)
pagina (20)

(1) Nome della Ditta.
(2) Nome commerciale, anche proposto; in caso di cambiamento,
indicare il nome precedente tra parentesi.
(3) I.N.N. proposto o raccomandato, o nome chimico.
(4) Ad uso dell'Autorità nazionale; tutti i successivi addendum
di questa domanda (cfr. (7) devono riportare questo numero.
(5) Rispettiva pagina e numero totale dei rapporti tabulati che
si riferiscono a questo particolare tipo di studio.
(6) Riferimento al volume e alla pagina per ogni singolo
rapporto.
(7) Inserire "0" o "-" nel caso di presentazione della domanda,
oppure il numero progressivo dell'addendum.
(8) Data di compilazione del rapporto.
(9) Numero di rapporto del richiedente, se disponibile.
(10) Anno o anni nei quali sono stati condotti gli studi riportati
nei documenti di cui ai punti (8) e (9).
(11) Numero degli animali impiegati.
(12) Indicare tutti i tempi dopo la singola o l'ultima (nel caso
di somministrazioni ripetute) somministrazione, sui quali le analisi
sono state fatte.
(13) Unità di misura.
(14) I dati sul plasma sono obbligatori.
(15) Concentrazioni a due tempi di misurazione (CtfB0121;
CtfB0122).
(16) Rapporto di concentrazione nel rispettivo organo o tessuto
(Cx) e concentrazione plasmatica (C pl.) all'ultimo tempo di
misurazione.
(17) Emivita di eliminazione tissutale o di organo sia calcolata
su due punti (CtfB0121; CtfB0122) o su più punti, se disponibili.
(18) Inserire il tempo.
(19) Dal momento che la tabella deve contenere solo i più
importanti (alti livelli) o i più interessanti (lento rilascio,
ghiandole endocrine) organi e tessuti, per completezza possono essere
indicati altri organi e tessuti analizzati ma non riportati nella
tabella.
(20) Numerazione delle pagine dei rapporti tabulati, includendo i
fogli supplementari.

Nome della Ditta (1) Rapporto tabulato
Nome della specialità cfr. III.G.410 (4)
medicinale (2)
Nome del principio pag.(5) / numero (5)
attivo (3)

FARMACOCINETICA Biotrasformazione

Rif. alla
documentazione: Volume:(6) da pag.:(6) a (6) Addendum n. (7)
Data del rapporto: (8) numero: (9)
periodo di studio (anni):(10)-(10)

Specie/ceppo: durata del trattamento: (14)
n. di animali/sesso: formulazione: (15)
dosaggio &lt; (11) &gt; : nuclide: (16)
via di somministrazione: (12) radioattività specifica: (17)
somministrazioni/giorno: (13)

Campioni esaminati (pool) (18)

Tempo o % della dose nel recupero totale (%)
periodo campione
campio-
namento
(19) Altri: (20)

Plasma (21)
Urine (22)
Feci
Bile
Altri

Profilo metabolico (strutture (proposte) vedi foglio
supplementare) (23) (24)

(25) Campione metaboliti (M) o picchi (p) in % (26)
0
Plasma
Urine
Feci
Bile
Altri

Ulteriori informazioni:
(27)

Studio condotto dal richiedente: si &lt; (28) &gt; no &lt; (28) &gt;
Se "no", indicare il nome e l'indirizzo dell'istituto che
ha condotto lo studio:
Studio condotto in accordo con le BPL:
si &lt; (28) &gt; no &lt; (28) &gt; non richiesto &lt; (28) &gt;
pagina (29)

(1) Nome della Ditta.
(2) Nome commerciale, anche proposto; in caso di cambiamento,
indicare il nome precedente tra parentesi.
(3) I.N.N. proposto o raccomandato, o nome chimico.
(4) Ad uso dell'Autorità nazionale; tutti i successivi addendum
di questa domanda (cfr. (7) devono riportare questo numero.
(5) Rispettiva pagina e numero totale dei rapporti tabulati che
si riferiscono a questo tipo di studio.
(6) Riferimenti al volume e alla pagina per ogni singolo
rapporto.
(7) Inserire "0" o "-" nel caso di presentazione della domanda,
oppure il numero progressivo dell'addendum.
(8) Data di compilazione del rapporto.
(9) Numero di rapporto del richiedente, se disponibile.
(10) Anno o anni delle sperimentazioni documentate nel
rapporto(i).
(11) Unità di misura (es. mg/kg).
(12) Abbreviazioni internazionalmente accettate o per esteso. Per
ogni via di somministrazione deve essere approntato un rapporto
tabulato a parte.
(13) Numero e intervallo di tempo (ore) dei trattamenti al giorno.
(14) Trattamento in giorni.
(15) Formulazione, es: sospensione acquosa, soluzione alcoolica,
capsule, ecc. Per le preparazioni liquide indicare la concentrazione;
per le semisolide il % del contenuto e per le solide la quantità di
prodotto/unità.
(16) Isotopi radioattivi (es. fB0123H, fB01214C, fB01232P).
(17) Radioattività specifica usata nell'esperimento.
(18) Tabella di campioni biologici esaminati. Se c'è più di un
campione nella documentazione originale selezionare pool adeguati.
(19) Specificare il rispettivo pool mediante l'indicazione dei
tempi di prelievo (plasma) o dei periodi di raccolta (urine, feci,
bile, altri vedi (20) dei campioni usati per formare il pool.
(20) Specificare.
(21) Percentuale di dose nel campione esaminato o percentuale di
dose per il volume totale di plasma dell'animale.
(22) Indicare la parte approssimativa della dose cui si riferisce
il pool o dovrebbe riferirsi in caso di escrezione infinita. I dati
di base per la stima possono essere presi da un altro studio (dose
singola o bassa).
(23) Quantificazione del profilo metabolico nei pool
sovramenzionati.
(24) Usare un foglio supplementare per documentare i metaboliti,
la via metabolica o lo schema di biotrasformazione.
(25) Riferimento ai campioni come menzionata o nella tabella di
cui sopra.
(26) Usare M per metabolita, P per picco di separazione
cromatografica. Assegnare i numeri a M/P ed inserire il valore
percentuale. Usare fasce del 5/10% per numerare. 0 (zero) significa
sostanza non modificata (prima colonna).
(27) Spazio per spiegazioni metodologiche o altro; se è
necessario ulteriore spazio usare fogli supplementari.
(28) Contrassegnare come del caso.
(29) Numerazione delle pagine dei rapporti tabulati, includendo i
fogli supplementari.

Nome della Ditta (1) Rapporto tabulato
Nome della specialità cfr. III.G.411 (4)
medicinale (2)
Nome del principio pag.(5) / numero (5)
attivo (3)

FARMACOCINETICA Biotrasformazione (modulo aggiuntivo)

Rif. alla
documentazione: Volume:(6) da pag.:(6) a (6) Addendum n. (7)
Data del rapporto: (8) numero: (9)
periodo di studio (anni):(10)-(10)

Formula (0 formula proposta) dei metaboliti
(formula molecolare o di struttura)

(11)
! x
tfe tar pagina (12)
! x
(1) Nome della Ditta.
(2) Nome commerciale, anche proposto; in caso di cambiamento,
indicare il nome precedente tra parentesi.
(3) I.N.N. proposto o raccomandato, o nome chimico.
(4) Ad uso dell'Autorità nazionale; tutti i successivi addendum
di questa domanda (cfr. (7) devono riportare questo numero.
(5) Rispettiva pagina e numero totale dei rapporti tabulati che
si riferiscono a questo particolare tipo di studio.
(6) Riferimento al volume e alla pagina di ogni singolo rapporto.
(7) Inserire "0" o "-" in caso di presentazione della domanda,
apporre il numero progressivo dell'addendum.
(8) Data di compilazione del rapporto.
(9) Numero di rapporto del richiedente, se disponibile.
(10) Anno o anni nei quali sono stati eseguiti gli esperimenti
riportati nei documenti di cui ai punti (8) e (9).
(11) Struttura (anche proposta) dei metaboliti identificati nelle
rispettive specie e loro numerazione (M1 - M 15). Se la via
metabolica o lo schema di biotrasformazione possono essere
presentati, indicare tra parentesi gli intermedi ipotizzati.
(12) Numerazione delle pagine dei rapporti tabulati, includendo i
fogli supplementari.

Nome della Ditta (1) Rapporto tabulato
Nome della specialità cfr. III.H.110 (4)
medicinale (2)
Nome del principio pag.(5) / numero (5)
attivo (3)

STUDI DI TOLLERANZA LOCALE (tossicita')

Rif. alla
documentazione: Volume:(6) da pag.:(6) a (6) Addendum n. (7)
Data del rapporto: (8) numero: (9)
periodo di studio (anni):(10)-(10)

Specie/ceppo:

Numero degli animali: (11)

Via di somministrazione: (12)

Formulazione del prodotto in esame e concentazione

Trattamento dei controlli: (13)

Istologia: si &lt; (14) &gt; no &lt; (14) &gt;

Gruppo sperimentale (15) (1) Controllo (2) (3) (4)

Sesso m/f m f m f m f m f

n. degli animali

Prodotto volume (ml) (16) (16)
o
veicolo peso &lt;(17)&gt; (16) (16)

Riassunto dei punti salienti:

Studi condotti dal richiedente: si &lt; (14) &gt; no &lt; (14) &gt;
Se "no", indicare il nome e l'indirizzo dell'istituto che
ha condotto lo studio:
Studio condotto in accordo con le BPL:
si &lt; (14) &gt; no &lt; (14) &gt; non richiesto &lt; (14) &gt;
pagina (18)

(1) Nome della Ditta.
(2) Nome commerciale, anche proposto; in caso di cambiamento,
indicare il nome precedente tra parentesi.
(3) I.N.N. proposto o raccomandato, o nome chimico.
(4) Ad uso dell'Autorità nazionale; tutti i successivi addendum
di questa domanda (cfr. (7) devono riportare questo numero.
(5) Rispettive pagine e numero totale dei rapporti tabulati che
si riferiscono a questo tipo di studio.
(6) Riferimenti al volume e alla pagina di ogni singolo rapporto.
(7) Inserire "0" o "-" nel caso di presentazione della domanda,
oppure il numero progressivo dell'addendum.
(8) Data di compilazione del rapporto.
(9) Numero di rapporto del richiedente, se disponibile.
(10) Anno di inizio e fine della fase sperimentale.
(11) Numero complessivo degli animali usati nello studio.
(12) Per esteso o con abbreviazioni internazionali.
(13) Composizione della formulazione di controllo.
(14) Segnare come indicato.
(15) Se uno studio comprende più di 4 gruppi sperimentali, si
deve usare un secondo foglio dello stesso tipo per registrare i
gruppi aggiuntivi. In questo caso i numeri del gruppo stampati devono
essere cambiati e si deve eliminare il termine "controllo".
(16) Quantità somministrata.
(17) Unità somministrate (es. mg).
(18) Numerazione delle pagine dei rapporti tabulati, includendo i
fogli supplementari.

Nome della Ditta (1) Rapporto tabulato
Nome della specialità cfr. III.Q.110 (4)
medicinale (2)
Nome del principio pag.(5) / numero (5)
attivo (3)

STUDI DI TOSSICITÀ SPECIALE Immunostimolazione (6)

Rif. alla
documentazione: Volume:(7) da pag.:(7) a (7) Addendum n. (8)
Data del rapporto: (9) numero: (10)
periodo di studio (anni):(11)-(11)

Specie/ceppo: n. di animali: (12)

Procedura via di somministrazione; sede giorno veicolo

Prima
sensibilizzazione
Seconda
sensibilizzazione
(13) (14)
Prima
stimolazione
Seconda
stimolazione
Ristimolazione

Gruppo
sperimentale Controllo Gruppo in esame

Concentraz. n. di applica- concentra- n. di applica-
del zioni e ml./ zione del zioni e ml./
prodotto applicazione prodotto applicazione

Prima
sensibilizzazione
Seconda
sensibilizzazione
Prima
stimolazione
Seconda
stimolazione
Ristimolazione

Sesso (m/f) m f m f

Numero degli
animali
analizzati

Animali 1.stimol. (24h)
con 1.stimol. (48h)
reazione
positiva 2.stimol. (24h)
ristimol. (24h)
ristimol. (48h)

Riassunto dei punti salienti:

Studi condotti dal richiedente: si &lt; (15) &gt; no &lt; (15) &gt;
Se "no", indicare il nome e l'indirizzo dell'istituto che
ha condotto lo studio:
Studio condotto in accordo con le BPL:
si &lt; (15) &gt; no &lt; (15) &gt; non richiesto &lt; (15) &gt;
pagina (16)

(1) Nome della Ditta.
(2) Nome commerciale, anche proposto; in caso di cambiamento,
indicare il nome precedente tra parentesi.
(3) I.N.N. proposto o raccomandato, o nome chimico.
(4) Ad uso dell'Autorità nazionale; tutti i successivi addendum
di questa domanda (cfr. (8) devono riportare questo numero.
(5) Rispettive pagine e numero totale dei rapporti tabulati che
si riferiscono a questo tipo di studio.
(6) Tipo del test.
(7) Riferimenti al volume e alla pagina per ogni singolo
rapporto.
(8) Inserire "0" o "-" nel caso di presentazione della domanda,
oppure il numero progressivo dell'addendum.
(9) Data di compilazione del rapporto.
(10) Numero di rapporto del richiedente, se disponibile.
(11) Anno di inizio e fine della fase sperimentale.
(12) Numero complessivo degli animali usati per lo studio.
(13) Per esteso o con abbreviazioni internazionali.
(14) Composizione della formulazione di controllo.
(15) Segnare come del caso.
(16) Numerazione delle pagine dei rapporti tabulati, includendo i
fogli supplementari.

Nome della Ditta (1) Rapporto tabulato
Nome della specialità cfr. III. (4) (6)
medicinale (2)
Nome del principio pag.(5) / numero (5)
attivo (3)

Rif. alla
documentazione: Volume:(8) da pag.:(8) a (8) Addendum n. (9)
Data del rapporto: (10) numero: (11)
periodo di studio (anni):(12)-(12)

(13)
pagina (14)

(1) Nome della Ditta.
(2) Nome commerciale, anche proposto; in caso di cambiamento,
indicare il nome precedente tra parentesi.
(3) I.N.N. proposto o raccomandato, o nome chimico.
(4) Inserire la lettera e il numero relativi al tipo di studio
(es. A.110).
(5) Rispettiva pagina e numero totale dei rapporti tabulati che
si riferiscono a questo particolare tipo di studio.
(6) Ad uso dell'Autorità nazionale; tutti i successivi addendum
di questa domanda (cfr. (9) devono riportare questo numero.
(7) Inserire il titolo del tipo di studio (es."tossicità per
somministrazione unica").
(8) Riferimento al volume e alla pagina per ogni singolo
rapporto.
(9) Inserire "0" o "-" in caso di presentazione della domanda,
oppure il numero progressivo dell'Addendum.
(10) Data di compilazione del rapporto.
(11) Numero di rapporto del richiedente, se disponibile.
(12) Anno di inizio e fine della fase sperimentale.
(13) Informazioni aggiuntive relative ai dati riportati nel
rapporto tabulato.
(14) Numerazione delle pagine dei rapporti tabulati, includendo i
fogli supplementari.
IV. RELAZIONE DELL'ESPERTO SULLA DOCUMENTAZIONE CLINICA
INTRODUZIONE
La relazione dell'esperto clinico deve essere preceduta da un
profilo del prodotto (vedere pag. 42).
La relazione deve contenere una valutazione critica della
metodologia, dei risultati e delle conclusioni di tutti gli studi nel
seguente ordine:
1. Definizione del problema
2. Farmacologia clinica
3. Sperimentazione clinica - efficacia
- sicurezza
4. Farmacovigilanza successiva all'immissione in commercio
5. Altre informazioni
6. Conclusioni
7. Riferimenti bibliografici
8. Informazioni sull'esperto clinico.
Nel testo, l'uso di grafici e tabelle concise può facilitare la
comprensione.
Alla relazione dell'esperto completa delle tabelle riepilogative,
possono essere aggiunti riassunti in forma discorsiva o tabulare. Il
modello delle tabelle riepilogative da utilizzare è riportato a pag.
176 e seguenti.
L'uso di questi modelli facilita una presentazione chiara e
ordinata dei dati. Il modello può essere tuttavia adattato a casi
particolari estendendo o riducendo le sezioni, aggiungendone o
togliendone altre di non rilevante importanza. In alternativa a
queste tabelle se ne possono utilizzare altre, ma la loro
intestazione deve mantenere la stessa struttura, cioe':

Nome della ditta: Tabella riassuntiva (spazio
relativa alla Parte riservato
. . . della documenta- alla
zione Autorità
Nazionale)
Nome della specialità
medicinale:
Nome del
principio attivo:

Il modello delle tabelle riportate come esempio (pag. 176) può
non essere adatto per gli studi di farmacologia clinica. Il
richiedente può tuttavia adattare appropriatamente lo schema. Non è
stato proposto un modello di tabella per la presentazione dei dati di
sicurezza; il richiedente può fornire appropriate tabelle che
presentino chiaramente questi dati.
Devono essere fatti precisi riferimenti al volume e alla pagina
degli studi specifici o di altre pertinenti informazioni contenute
nelle tabelle e nella documentazione della parte IV.
DEFINIZIONE DEL PROBLEMA
La definizione del problema deve accentrarsi particolarmente sulla
pratica clinica e deve dare tutte le informazioni utili sui diversi
trattamenti che possono essere presi in considerazione nella
patologia in questione e sul contributo che la specialità medicinale
può fornire, con richiamo alle indicazioni terapeutiche proposte e
al dosaggio.
FARMACOLOGIA CLINICA (Parte IV A)
FARMACODINAMICA
a) Dati
Tutti i dati importanti devono essere riepilogati e/o presentati
sotto forma di tabelle.
In particolare la documentazione deve comprendere:
- caratteristiche della popolazione studiata;
- descrizione e validazione dei metodi sperimentali;
- risultati clinici e di laboratorio in funzione della dose e/o
della concentrazione che sono pertinenti all'efficacia terapeutica e
alla sicurezza.
L'uso di grafici può facilitare una chiara presentazione dei
dati.
b) Commenti
La discussione comprendente anche la pertinenza dei metodi
sperimentali deve includere:
- l'azione farmacodinamica correlata all'effetto terapeutico,
comprendente:
- relazione dose-risposta (intensità, durata)
- dose ottimale e condizioni di somministrazione
- meccanismo d'azione
- le azioni farmacodinamiche non correlate all'effetto
terapeutico.
Devono essere discussi gli effetti sui diversi organi o sulle
funzioni fisiologiche; devono essere valutati gli effetti
indesiderati osservati (compresi quelli riscontrati durante la prima
somministrazione all'uomo in Fase I) sia quelli in funzione della
dose sia quelli che possono essere previsti sulla base delle
proprietà farmacodinamiche dimostrate.
FARMACOCINETICA
Farmacocinetica del(i) principio(i) attivo(i)
La relazione deve fornire il profilo farmacocinetico e i parametri
ottenuti con il(i) principio(i) attivo(i) e, dove pertinente, con i
metaboliti attivi.
a) I risultati devono essere presentati in relazione alle
popolazioni studiate:
- volontari sani
- pazienti pertinenti alle indicazioni terapeutiche
(particolarmente con la concentrazione ematica/plasmatica raggiunta
allo stato stazionario)
- pazienti a rischio elevato per ragioni fisiologiche (bambini,
anziani), o per ragioni patologiche come danni renali, insufficienza
epatica,
b) La relazione deve comprendere le caratteristiche
farmacocinetiche:
Assorbimento (tasso e grado) e se del caso, l'influenza del cibo.
Distribuzione, compreso il legame con le proteine plasmatiche e i
volumi di distribuzione.
Metabolismo, compresi i risultati riguardanti il possibile
polimorfismo genetico, la formazione di metaboliti attivi e inattivi.
Escrezione della sostanza immodificata e/o dei suoi metaboliti.
Devono essere valutati i parametri relativi alla velocità e alla
via di eliminazione (emivita di eliminazione, "clearance" parziale e
totale).
c) I commenti devono mettere in evidenza:
i) Gli aspetti clinicamente significativi come: l'ampiezza delle
variazioni inter/intra individuali, la non linearità, i modelli
compartimentali, la diffusione nei fluidi e nei tessuti bersaglio per
le indicazioni (liquido cerebro spinale, liquido sinoviale. ecc.),
l'accumulo, il ruolo dei metaboliti nell'attività clinica,
l'induzione di enzimi epatici, ecc.
ii) L'implicazione dei dati di cinetica per quanto riguarda la
posologia in condizioni di uso normale e in pazienti ad alto rischio.
iii) Le possibili interazioni tra i componenti di una
associazione fissa.
iv) Le differenze tra l'uomo e le specie animali utilizzate nella
documentazione preclinica.
Attività in vivo delle forme farmaceutiche
- Biodisponibilita'/bioequivalenza
Devono essere valutati i risultati farmacocinetici (CfB012max,
tfB012max, A.U.C.,) relativi al confronto tra le formulazioni usate
nello sviluppo clinico e, in particolare, quelle proposte per il
commercio; i relativi dati devono essere presentati sotto forma di
tabelle e/o grafici.
Le conclusioni si devono basare su un'appropriata analisi
statistica e l'interpretazione deve tener conto dei risultati degli
studi sulla velocità di dissoluzione.
- Assorbimento sistemico delle forme farmaceutiche non per uso
sistemico
Devono essere riepilogati gli studi e i risultati dei livelli
ematici/plasmatici, urinari o fecali e presentati come descritto
sopra. Deve essere discusso il significato clinico dell'assorbimento
sistemico, con riferimento ai possibili effetti collaterali.
- Interazioni
Nel riassunto delle caratteristiche del prodotto deve essere
descritto e discusso, particolarmente dal punto di vista clinico, se
esistono interazioni farmacodinamiche e/o farmacocinetiche tra la
sostanza e altri farmaci o sostanze come alcool, caffeina, nicotina,
che si possono probabilmente assumere simultaneamente, o se tali
interazioni sono possibili. Devono essere fornite considerazioni sui
risultati ottenuti in farmacologia clinica e nella documentazione
clinica.
DOCUMENTAZIONE CLINICA (PARTE IV B)
Il riassunto dei risultati e la valutazione critica devono dare un
quadro chiaro dell'efficacia terapeutica, della sicurezza e delle
altre caratteristiche terapeutiche.
Presentazione di tutti gli studi sotto forma di tabelle
Deve essere fornita una presentazione tabulare di tutte le prove e
gli studi clinici. Questa deve contenere le
caratteristiche principali delle prove cliniche, quali il titolo
dello studio e il Paese in cui è stato condotto, il disegno
sperimentale, il numero dei pazienti, la posologia e la via di
somministrazione, la durata del trattamento, la diagnosi,
l'eventuale farmaco di confronto, i criteri e i risultati per la
valutazione (modello negli allegati A1, A2 e A3,
pag.176 - 178).
Per una migliore comprensione, si raccomanda di presentare
separatamente le informazioni relative alle:
prove controllate (suddivise tra placebo e farmaco di confronto),
prove non controllate.
Valutazione dei singoli studi
I più importanti e significativi studi devono essere
singolarmente riepilogati sotto forma di tabelle (allegato B,
pag.179). Nella discussione di questi studi, l'Esperto deve porre in
particolare risalto la valutazione delle prove che forniscono una
evidenza certa dell'efficacia (studi terapeutici di Fase II) e
fornire una giustificazione della posologia.
Le informazioni sia sotto forma discorsiva che tabulare devono
facilitare la chiara comprensione di ciascuno dei seguenti aspetti:
- il protocollo (disegno sperimentale, caratteristiche della
popolazione studiata, tipo e durata del trattamento, criteri per la
valutazione dell'efficacia e della sicurezza, valutazione
statistica). Devono essere evidenziate le eventuali deviazioni dal
protocollo.
- dati riguardanti
a) i pazienti
- consistenza numerica in relazione alla diagnosi,
- confrontabilità dei gruppi,
- numero dei pazienti per i quali si è avuto uno scostamento dal
protocollo e dei soggetti per i quali si è avuta una interruzione
dello studio (drop-outs) con le ragioni e gli eventuali trattamenti
effettuati,
- osservazioni disponibili per l'analisi dell'efficacia e della
sicurezza.
b) l'efficacia terapeutica
I risultati dei parametri di efficacia devono essere presentati in
funzione della dose somministrata con la valutazione statistica.
Deve essere discussa la possibilità di errori sistematici (bias)
e deve essere dato un giudizio sul significato clinico dei risultati.
c) la sicurezza
Devono essere riepilogati appropriatamente con valutazione
statistica i risultati clinici e/o di laboratorio, se pertinenti.
Deve essere formulato un giudizio clinico sulla correlazione con il
trattamento, sulla frequenza e sulla gravità delle reazioni avverse
osservate.
d) la qualità della prova clinica
Devono essere fatti commenti sul controllo della qualità, sulla
formulazione del prodotto e sulla conformità con le norme di Buona
Pratica Clinica.
DEVONO ESSERE TRATTE CONCLUSIONI SUL RAPPORTO BENEFICIO/RISCHIO
DEL PRODOTTO NELLE INDICAZIONI CONSIDERATE, NELLE CONDIZIONI
SPERIMENTALI ADOTTATE.
Analisi globale dell'efficacia
a) Deve essere presentato un riassunto dei dati disponibili:
- numero totale di pazienti e loro caratteristiche
- il loro numero suddiviso per indicazione, gruppo di età,
posologia e durata del trattamento;
b) Efficacia e posologia
Devono essere discussi la validità dei criteri di efficacia, i
metodi di misurazione, i metodi statistici nonchè la pertinenza
degli studi.
Deve essere indicato il numero delle prove che mostrano risultati
positivi e negativi, accompagnati da una appropriata spiegazione.
Deve essere riferito il numero e la percentuale dei soggetti per i
quali si è avuta una interruzione dello studio (drop-outs) per
insufficiente efficacia.
Deve essere definita e giustificata la relazione tra efficacia e
posologia per ogni indicazione, nei differenti sottogruppi di
pazienti, con citazione delle percentuali di successi e di
insuccessi. Per i farmaci destinati ad essere somministrati per un
lungo periodo è necessario discutere in particolare modo il
mantenimento dell'efficacia e la scelta del dosaggio a lungo termine.
Se è possibile migliorare il trattamento per mezzo del
monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche, bisogna includere la
documentazione relativa ai limiti di concentrazione plasmatica
terapeuticamente ottimale.
Se le interazioni o le incompatibilità fisico-chimiche sono
considerate clinicamente significative, deve essere incluso nella
Relazione un esame di questi problemi.
c) Valore terapeutico
L'efficacia terapeutica del farmaco studiato deve essere stabilita
in confronto ad altre terapie di riferimento. Per le associazioni
fisse si deve ugualmente stabilire il valore terapeutico in confronto
a ciascun componente usato separatamente; si devono giustificare le
dosi e le proporzioni dei componenti.
Si deve dare un resoconto dei vantaggi terapeutici di tale
associazione.
Analisi globale della sicurezza
Deve essere effettuata una completa valutazione delle reazioni
avverse. Questa deve prendere in considerazione i dati clinici e di
laboratorio anormali contenuti negli studi.
Devono essere fatte raccomandazioni sulle condizioni d'uso
designate per ridurre l'incidenza delle reazioni avverse (es.:
aggiustamento della dose, controindicazioni, precauzioni per l'uso,
ecc.).
a) Rassegna della popolazione di pazienti
Deve essere definita la popolazione globale di pazienti studiati.
Si deve specificare il numero di pazienti per i quali esiste una
adeguata documentazione che permetta la valutazione della sicurezza.
Deve essere analizzato in modo appropriato il numero totale dei
pazienti suddividendolo in sottogruppi secondo i relativi fattori
come l'età, il sesso, la razza, la diagnosi, il dosaggio usato, ecc.
Devono essere messi in evidenza i pazienti con un particolare fattore
di rischio. Deve essere indicato il numero di pazienti trattati per
periodi determinati che vanno dal breve al lungo termine
(eventualmente) ed in particolare il numero di pazienti trattati per
almeno un anno.
b) Valutazione degli eventi avversi
Deve essere discussa la pertinenza dei differenti studi per la
valutazione della sicurezza e la validità dei metodi di valutazione.
Devono essere esaminati gli eventi avversi compresi i valori di
laboratorio anormali
- in termini di eventi avversi globali: devono essere presentati
il numero assoluto e la frequenza osservata in relazione alla
popolazione globale dei pazienti e in relazione ai differenti
sottogruppi, evidenziando il numero dei decessi, degli effetti gravi
e delle interruzioni dello studio (drop-outs), indicandone le
ragioni.
- e in funzione della
- natura: devono essere raggruppati gli effetti dello stesso tipo
e analizzati numericamente per distretto corporeo. Il riassunto deve
comprendere gli effetti tossici (surdosaggio), il potenziale di
dipendenza, i fenomeni di rimbalzo (rebound).
- gravita': bisogna distinguere tra reazioni avverse banali e
quelle più importanti che hanno portato a modifiche della posologia,
a interruzione del trattamento e/o quelle giudicate gravi o
potenzialmente gravi. Devono essere riportati tutti i decessi
discutendone tutte le possibili cause.
- causalita': deve essere valutata la relazione delle reazioni
avverse con il trattamento; deve essere appropriatamente discusso
qualsiasi decesso ed altri effetti gravi che sono correlati al
farmaco.
Devono essere discusse le circostanze di comparsa delle reazioni
indesiderate in funzione del trattamento (posologia, durata), delle
terapie concomitanti e delle caratteristiche dei pazienti (età,
sesso, malattie trattate, patologie concomitanti, ecc.). Quando il
prodotto è considerato essere la causa della reazione avversa, deve
essere discussa, dove è possibile, la relazione con il dosaggio
usato e con la durata del trattamento.
c) Valutazione critica
Deve essere effettuata una valutazione critica sulla sicurezza
relativa prendendo in considerazione le reazioni avverse riscontrate
in relazione a:
- malattia trattata
- altri prodotti studiati e più generalmente altri approcci
terapeutici
- particolari caratteristiche dei sottogruppi di pazienti
- dati preclinici di tossicologia e farmacologia.
Devono essere fatte delle raccomandazioni per le condizioni d'uso
atte a ridurre l'incidenza delle reazioni avverse (es.: modifiche
della posologia, monitoraggio dei livelli ematici/plasmatici,
controindicazioni, avvertenze, precauzioni per l'uso, ecc.).
FARMACOVIGILANZA SUCCESSIVA ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Se il prodotto è già in commercio in alcuni Paesi, devono essere
riportate le reazioni avverse in rapporto alle quantità consumate in
questi Paesi. La discussione dovrà vertere su:
- i metodi di rilevazione e valutazione di queste reazioni avverse
- i risultati: in particolare, deve essere chiaramente dimostrato
come i dati di farmacovigilanza completano e/o modificano il profilo
di sicurezza e le condizioni d'uso.
ALTRE INFORMAZIONI
Tale sezione è riservata alle informazioni che non rientrano in
nessuna delle sezioni precedenti. Bisogna menzionare le
sperimentazioni non portate a termine al momento della domanda,
descrivendo la loro natura, l'entità, gli obiettivi e le previste
date di completamento con i risultati disponibili.
Si devono indicare gli studi interrotti prima del tempo e fornirne
i motivi.
CONCLUSIONI
In tale sezione si dovranno discutere i seguenti punti:
a) giustificazione dell'impiego del prodotto (specialmente nel
caso di associazioni fisse e di nuove forme farmaceutiche);
b) efficacia;
c) sicurezza, tenendo conto degli studi preclinici di
farmacologia e tossicologia.
Devono essere specificate le reazioni avverse, le
controindicazioni, le interazioni, le avvertenze e le precauzioni per
l'uso. Devono essere descritte le misure da attuarsi in caso di
sovradosaggio.
È necessario tenere in considerazione la possibile utilizzazione
durante la gravidanza, l'allattamento e il possibile effetto sulla
capacità di guidare autoveicoli.
Per quanto riguarda le interazioni, si deve fare accenno alle
interazioni clinicamente significative e ad eventuali raccomandazioni
per un uso appropriato.
Deve essere anche messo in evidenza l'uso concomitante di altri
farmaci studiati durante lo sviluppo clinico, senza significato
clinico o che non hanno causato alcuna interazione;
d) posologia proposta (intervallo di dose, età, sesso, durata
del trattamento e dose iniziale, ecc.);
e) rapporto rischio/beneficio: il prodotto deve essere giudicato
con riguardo alla pratica clinica e ai differenti trattamenti
disponibili.
BIBLIOGRAFIA
Deve essere fornito un elenco dei riferimenti bibliografici
utilizzati, in aggiunta a quelli contenuti nel dossier, realizzato in
accordo alle norme internazionali accettate nella dichiarazione di
Vancouver del 1979 su "Uniform Requirements for Manuscripts Submitted
to Biomedical Journals" o al sistema usato nel "Chemical Abstracts".
INFORMAZIONI RIGUARDANTI GLI ESPERTI
Dovranno essere brevemente riassunte le qualifiche e l'esperienza
dell'esperti (pag. 41).
Sebbene un solo esperto possa assumere la responsabilità della
relazione, altri esperti possono contribuire alla sua preparazione in
base alla loro esperienza.
DOCUMENTAZIONE
PARTE IV
Allegati alla Relazione dell'Esperto
MODELLI PER LA RIASSUNTO SCRITTO
TABULAZIONE,
CONSIGLIATI
POSSIBILITÀ DI
USARE MODELLI
ALTERNATIVI
OBBLIGATORIO FACOLTATIVO
RELAZIONE DELL'ESPERTO
(massimo 25 pagine)
Allegato A 1

Nome della ditta: RIASSUNTO DELLE PROVE (spazio
Nome della CLINICHE riferimento alla riservato
specialità Parte... della documenta- all'Autorità
medicinale: zione Nazionale)
Principi attivi: I. STUDI CONTROLLATI VS.
PLACEBO

Rif. Studio Dise- Nume- Diagno- Dura- Posolo- Crite- Risul- Rea-
Vol. Ricer- gno ro di si+cri- ta gia e ri di tati zioni
catori spe- sog- teri di del via di valu- (effi- avver
Pag. Centro ri- getti inclu- trat- sommi- tazio- cacia) se
coor- men- con sione tamen nistra- ne
din. tale età to zione
Cen- e ses
tro(i) so
Rap
porto
N.

Nota: ogni studio non deve andare più di 4-5 righe.
Allegato A 2)

Nome della ditta: RIASSUNTO DELLE PROVE (spazio
Nome della CLINICHE riferimento alla riservato
specialità Parte... della documenta- all'Autorità
medicinale: zione Nazionale)
Principi attivi: II. STUDI CONTROLLATI VS.
FARMACI DI CONFRONTO

Rif. Studio Dise- Nume- Diagno- Dura- Posolo- Farma- Cri- Ri- Rea-
Vol. Ricer- gno ro di si+cri- ta gia e co di teri sul zioni
catori spe- sog- teri di del via di confr. di ta avver
Pag. Centro ri- getti inclu- trat- sommi- Posolo valu ti se
coor- men- con sione tamen nistra- gia e ta (ef-
din. tale età to zione via di zio fica
Cen- e ses- som- ne cia)
tro(i) so min.
Rap
porto
N.

Nota: ogni studio non deve andare più di 4-5 righe.
Allegato A 3

Nome della ditta: RIASSUNTO DELLE PROVE (spazio
Nome della CLINICHE riferimento alla riservato
specialità Parte... della documenta- all'Autorità
medicinale: zione Nazionale)
Principi attivi: III. STUDI NON CONTROLLATI

Rif. Studio Dise- Nume- Diagno- Dura- Posolo- Crite- Risul- Rea-
Vol. Ricer- gno ro di si+cri- ta gia e ri di tati zioni
catori spe- sog- teri di del via di valu- (effi- avver
Pag. Centro ri- getti inclu- trat- sommi- tazio- cacia) se
coor- men- con sione tamen nistra- ne
din. tale età to zione
Cen- e ses
tro(i) so
Rap
porto
N.

Nota: ogni studio non deve andare più di 4-5 righe.
Allegato B)

NOME DELLA DITTA: tabella del singolo (uso
NOME DELLA SPECIALITÀ studio riferimento riservato
MEDICINALE: alla Parte..... alla
PRINCIPI ATTIVI: della documentazione Autorità
Volume: nazionale)
Pagina:

Titolo dello studio:

Ricercatori:

Sede (i) dello studio:

Pubblicazione (riferimenti bibliografici):

Periodo dello studio (anni): Fase clinica

Obiettivi:

Metodologia:

Numero di soggetti:
(totale e per ogni
trattamento)

Diagnosi e criteri di
inclusione:

Prodotto, posologia e modalità
di somministrazione, lotto N.

Durata del trattamento:

Farmaco di confronto, posologia
e modalità di somministrazione, lotto N.

Criteri di valutazione:

Metodi statistici:

RIASSUNTO - CONCLUSIONI
(se necessario può essere utilizzato un foglio supplementare)

Allegato B)

NOME DELLA DITTA: tabella del singolo (uso
NOME DELLA SPECIALITÀ studio riferimento riservato
MEDICINALE: alla Parte..... alla
PRINCIPI ATTIVI: della documentazione Autorità
Volume: nazionale)
Pagina:

RIASSUNTO - CONCLUSIONI
(foglio supplementare)

(89A2487)
GIUSEPPE MARZIALE, direttore FRANCESCO NOCITA, redattore
ALFONSO ANDRIANI, vice redattore
(1651356) Roma - Istituto Poligrafico e Zecca dello Stato - S.
(c.m. 411200891910)