Serie Generale n. 212 del 9-9-1999
DECRETI, DELIBERE E ORDINANZE MINISTERIALI
MINISTERO DELLA SANITA'
MINISTERO DELLA SANITA'
DECRETO 26 luglio 1999
Procedure tecniche per l'esecuzione del controllo di stato sul vaccino "Coniugato antiemofilo tipo B". (GU Serie Generale n.212 del 09-09-1999)

IL MINISTRO DELLA SANITÀ
Visto il decreto legislativo 29 maggio 1991, n. 178, pubblicato
nella Gazzetta Ufficiale n. 139 del 15 giugno 1991, così come
modificato dal decreto legislativo 18 febbraio 1997, n. 44,
pubblicato nel supplemento ordinario alla Gazzetta Ufficiale n. 54
del 6 marzo 1997, "Attuazione della direttiva 93/39/CEE, che modifica
le direttive 65/65/CEE, 75/318/CEE e 75/319/CEE relative ai
medicinali";
Visto in particolare l'art. 20, commi 5 e 6 del predetto decreto
legislativo, con il quale vengono stabilite norme in materia di
controlli di stato sui vaccini vivi e sulle relative procedure
tecniche di esecuzione;
Visto il decreto legislativo 30 giugno 1993, n. 267, pubblicato nel
supplemento ordinario alla Gazzetta Ufficiale n. 18 del 3 agosto 1993
"Riordinamento dell'Istituto superiore di sanita'";
Visto il decreto del Ministero della sanità 2 settembre 1994,
pubblicato nella Gazzetta Ufficiale n. 213 del 12 settembre 1994,
concernente il controllo di stato del vaccino antiemofilo tipo B
coniugato con tossoide tetanico;
Visto il decreto del Ministero della sanità 7 settembre 1995,
pubblicato nella Gazzetta Ufficiale n. 242 del 16 ottobre 1995,
concernente il controllo di stato del vaccino antiemofilo tipo B
coniugato con tossoide difterico;
Considerato che l'Istituto superiore di sanità ha espresso con
nota n. 37651/BMM 12 in data 8 aprile 1999 il proprio parere in
merito all'aggiornamento delle procedure del controllo dei predetti
vaccini;
Visto il parere favorevole espresso in proposito dal Consiglio
superiore di sanità nella seduta del 26 maggio 1999;
Decreta:
Art. 1.
1. L'Istituto superiore di sanità, ai sensi dell'art. 1, comma 2,
lettera e), del decreto legislativo 30 giugno 1993, n. 267, effettua
i controlli sul vaccino CONIUGATO ANTIEMOFILO TIPO B.

Art. 2.
1. Le spese del controllo sono a carico del produttore nella misura
prevista dalla normativa vigente.

Art. 3.
1. Le procedure tecniche per l'esecuzione del controllo di stato
sul predetto vaccino, elaborate dall'Istituto superiore di sanità,
sono allegate al presente decreto e ne costituiscono parte
integrante.

Art. 4.
1. Il controllo di stato non è richiesto per le specialità
medicinali già sottoposte ad analogo controllo da parte delle
autorità sanitarie di uno Stato che faccia parte dell'Unione europea
o con il quale esistano accordi bilaterali.
2. In tal caso per ogni lotto, prima della immissione in commercio,
dovrà essere fornita al Ministero della sanità copia autenticata
del certificato originale di rilascio.

Art. 5.
1. Il presente decreto sarà pubblicato nella Gazzetta Ufficiale
della Repubblica italiana ed entrerà in vigore dopo il sessantesimo
giorno dalla sua pubblicazione.
Roma, 26 luglio 1999
Il Ministro: Bindi
Registrato alla Corte dei conti il 13 agosto 1999
Registro n. 2 Sanità, foglio n. 49

PROCEDURE TECNICHE PER L'ESECUZIONE DEL CONTROLLO DI STATO
DEL VACCINO CONIUGATO ANTIEMOFILO TIPO B
1 - Introduzione
L'esecuzione del controllo di stato dei farmaci immunologici viene
effettuato in conformità all'Articolo 4.3. della Direttiva
89/342/CEE e secondo le linee guida delle Procedure Amministrative
Europee per l'esecuzione del controllo di stato ufficiale (Batch
Release) che devono essere eseguite dalle Autorità competenti
I requisiti per questo prodotto si trovano nella monografia 1219
della Farmacopea Europea (E.P.).
2. Campioni da inviare e saggi da effettuare dal Laboratorio di
Controllo (Istituto Superiore di Sanita')
Devono essere forniti almeno 100 campioni dei contenitori finali e
almeno 5 ml del bulk coniugato al Laboratorio di Controllo che
effettuerà il controllo di Stato. Almeno 10 mg di polisaccaride del
bulk e almeno 10 mg della proteina del bulk devono essere disponibili
per il Laboratorio.
Il Laboratorio di Controllo effettua i seguenti saggi su:
Bulk del coniugato:
- Distribuzione della grandezza molecolare
- Contenuto in polisaccaride (può essere effettuato sul lotto
finale)
Prodotto finito (Lotto finale)
- Aspetto
- pH
- Identità
- Contenuto in polisaccaride (può essere effettuato sul bulk del
coniugato)
- Polisaccaride libero (può essere effettuato sul bulk del
coniugato)
- Pirogenicità o saggio delle endotossine batteriche (secondo le
specifiche dell'autorizzazione all'immissione in commercio)
3. Presentazione del protocollo
Devono essere forniti dettagli appropriati che dimostrino la
conformità all'Autorizzazione all'immissione in commercio e alla
monografia della Farmacopea Europea. Sono richiesti i risultati dei
saggi ("conforme" o "non conforme" non è sufficiente). Devono essere
inclusi dettagli sufficienti che permettono di calcolare di nuovo i
valori del saggio. Devono essere anche incluse le specifiche e le
date per ogni saggio oltre ai risultati dei saggi di qualità sui
materiali di riferimento per ogni nuovo materiale di riferimento
interno.
Il protocollo per ogni specifico prodotto può differire leggermente
da questo modello ma deve documentare tutti i dettagli rilevanti
specificati dall'Autorizzazione all'immissione in commercio e dalla
Farmacopea Europea.
3.1 Informazioni riassuntive sul prodotto finito (lotto finale)
- Nome commerciale:
- Nome non commerciale internazionale (INN)
- Nome della E.P./ Nome standard del prodotto (se richiesto)
- Numero(i) di lotto:
Prodotto finale (lotto finale)
Bulk finale
- Tipo di contenitore
- Numero totale di contenitori in questo lotto:
- Numero di dosi per contenitore
- Composizione/volume per dose umana singola
- Data di scadenza
- Temperatura di conservazione
- Numero di autorizzazione al commercio dato da (Stato Membro/EU)
- Nome e indirizzo del produttore
- Nome e indirizzo del detentore dell'autorizzazione al commercio
(se diverso)
3.2. Informazione sulla produzione
- Luogo di produzione
- Data di produzione
- Schema di informazione riassuntiva sui dati specifici di
produzione del lotto incluse le date dei differenti passaggi
della produzione, numero di identificazione e schema di
miscelamento.
- Ceppo usato per la preparazione del polisaccaride (PRP).
- Lotto di semenza primaria
- Lotto di lavoro
- Raccolte singole
- Polisaccaride purificato
- Ceppo usato per la preparazione della proteina carrier
- Lotto di semenza primaria
- Lotto di lavoro
- Proteina carrier
- Proteina concentrata
- Proteina processata
- Bulk coniugato
- Bulk concentrato
- Bulk finale
- Lotto finale
3.2.1. Materiali di partenza
L'informazione qui di seguito richiesta deve essere fornita ad ogni
presentazione di protocollo mentre i dettagli completi relativi ai
lotti di semenza primaria e secondaria devono essere forniti solo
alla prima presentazione.
Identificazione e origine delle materie prime: (in particolare
qualsiasi materiale di origine umana o animale come ceppi batterici,
coltura di semenza primaria, coltura di lavoro, banche cellulari,
eccipienti e conservanti.)
Data di preparazione e numero di riferimento dei lotti di semenza.
Data di approvazione del protocollo che indichi il soddisfacimento
dei requisiti delle monografie pertinenti della Farmacopea europea e
dell'Autorizzazione all'Immissione in Commercio.
Saggi sulle materie prime:
Dettagli sulla produzione, controlli in corso di produzione e date
dei saggi
3.2.2 Passaggi intermedi
3.2.2.1. Polisaccaride purificato (PRP)
- Lotto N.
- Data(e) di produzione
- Quantità, temperatura di conservazione, tempo e periodo
approvato di conservazione.
Identità
- Metodo
- Specifiche
- Data
- Risultato
Umidità
- Metodo
- Specifiche
- Data
- Risultato
Distribuzione della grandezza molecolare
- Metodo
- Specifiche
- Data
- Risultato
Grado di polimerizzazione
- Metodo
- Specifiche
- Data
- Risultato
Ribosio
- Metodo
- Specifiche
- Data
- Risultato
Contenuto in fosforo
- Metodo
- Specifiche
- Data
- Risultato
Contenuto proteico
- Metodo
- Specifiche
- Data
- Risultato
Contenuto in acidi nucleici
- Metodo
- Specifiche
- Data
- Risultato
Pirogenicità o endotossine batteriche
- Metodo
- Specifiche
- Data
- Risultato
Reagenti residui
- Metodo
- Specifiche
- Data
- Risultato
3.2.2.2. Proteina carrier
Lotto n.:
Data/e di produzione
Quantità, temperatura di conservazione, tempo e periodo approvato di
conservazione.
3.2.2.2.1 Per il tossoide difterico o tetanico usato come proteina
carrier
Certificazione di produzione in adesione ai requisiti prescritti per
il bulk purificato del tossoide nella monografia della Farmacopea
Europea del vaccino difterico (adsorbito) 0443 o per il vaccino
tetanico (adsorbito) 0452 (a eccezione dei requisiti differenti per
la purezza antigenica del tossoide tetanico)
Identità
- Metodo
- Specifiche
- Data
- Risultato
Saggio di sterilità
- Metodo
- Terreni
- Volume inoculato
- Data di inizio test
- Data di fine test
- Risultato
Assenza di tossina difterica o tetanica
- Metodo (specificare il n. di Lf. Iniettato)
- Specifiche
- Data
- Risultato
Irreversibilità di tossoide: (specificare le date di inizio e fine
di incubazione, date di inizio e fine del saggio, numero di animali,
volume inoculato nella cultura cellulare (solo per il differico) o
iniettato negli animali, numero di animali se pertinente, risultati
del saggio).
- Metodo (specificare il n. di Lf. Iniettato)
- Specifica
- Data
- Risultato
Purezza antigenica
- Metodo
- Specifiche
- Data:
- Risultato(Lf/mg di azoto proteico)
3.2.2.2.2. Per la proteina Difterica CRM197
Identità
- Metodo
- Specifiche
- Data
- Risultato
Saggio di sterilità
- Metodo
- Terreni
- Volume inoculato
- Data di inizio test
- Data di fine test
- Risultato
Purezza
- Metodo
- Specifiche
- Data
- Risultato
Tossicità
- Metodo
- Specifiche
- Data
- Risultato (Lf/mg di azoto proteico)
3.2.2.2.3. Per OMP (Complesso proteico della membrana esterna del
meningococco di gruppo B)
Identità
- Metodo
- Specifiche
- Data
- Risultato
Saggio di sterilità
- Metodo
- Terreni
- Volume inoculato
- Data di inizio test
- Data di fine test
- Risultato
Contenuto in lipopolisaccaride
- Metodo
- Specifiche
- Data
- Risultato
Pirogenicità
- Metodo
- Specifiche
- Data
- Risultato
3.2.2.3. Bulk coniugato
- Lotto n.:
- Data/e di produzione
- Quantità temperatura di conservazione, tempo e periodo
approvato di conservazione.
Contenuto in PRP
- Metodo
- Specifiche
- Data
- Risultato
Contenuto proteico
- Metodo
- Specifiche
- Data
- Risultato
Rapporto PRP/Proteina
- Metodo
- Specifiche
- Data
- Risultato
Distribuzione della massa molecolare
- Metodo
- Specifiche
- Data
- Risultato
PRP libero
- Metodo
- Specifiche
- Data
- Risultato
Proteina libera
- Metodo
- Specifiche
- Data
- Risultato
Gruppi funzionali non reattivi
- Metodo
- Specifiche
- Data
- Risultato
Reagenti residui
- Metodo
- Specifiche
- Data
- Risultato
Sterilità
- Metodo
- Terreni
- Volume inoculato
- Data di inizio test
- Data di fine test
- Risultato
3.2.2.4. Bulk finale di vaccino
- Lotto n.
- Data di produzione
- Quantità, temperatura di conservazione, tempo e periodo
approvato di conservazione.
Saggio di sterilità
- Metodo
- Terreni
- Volume inoculato
- Data di inizio test
- Data di fine test
- Risultato
Conservante antimicrobico
- Metodo
- Specifiche
- Data
- Risultato
3.3 Lotto del prodotto finito (lotto finale)
Lotto n.
Data di infialamento
Aspetto
- Metodo
- Specifiche
- Data
- Risultato
Identità
- Metodo
- Specifiche
- Data
- Risultato
Volume utilizzabile
- Metodo
- Specifiche
- Data
- Risultato
pH
- Metodo
- Specifiche
- Data
- Risultato
Contenuto PRP
- Metodo
- Specifiche
- Data
- Risultato
Alluminio
- Metodo
- Specifiche
- Data
- Risultato
Conservante antimicrobico
- Metodo
- Specifiche
- Data
- Risultato
Umidità residua (per preparazioni liofile)
- Metodo
- Specifiche
- Data
- Risultato
Sterilità
- Metodo
- Terreni
- Volume inoculato
- Data di inizio test
- Data di fine test
- Risultato
Pirogenicità o saggio endotossico
- Metodo
- Specifiche
- Data
- Risultato
Polisaccaride libero
- Metodo
- Specifiche
- Data
- Risultato
Stabilizzante
- Metodo
- Specifiche
- Data
- Risultato
Saggio di attività (specificare ceppo, sesso, peso e numero di
animali, date, volumi e dose di immunizzazione, data di fine periodo
di osservazione e risposte del gruppo vaccinato e di quello di
controllo)
- Metodo
- Specifiche
- Data
- Risultato
Data di inizio del periodo di validità
4. Certificazione
Certificazione da parte del responsabile generale per la produzione e
controllo del prodotto:
Certifico che il ...... (nome del prodotto) lotto n. ..... è stato
prodotto e sottoposto ai saggi richiesti dalle procedure approvate
dalle autorità competenti e soddisfa i requisiti della qualità.
Nome (dattiloscritto)
Qualifica
Data
Firma