Serie Generale n. 144 del 23-6-1997
DECRETI, DELIBERE E ORDINANZE MINISTERIALI
MINISTERO DELLA SANITA'
MINISTERO DELLA SANITA'
DECRETO 7 aprile 1997
Procedure tecniche per l'esecuzione del controllo di Stato per il vaccino antinfluenzale. (GU Serie Generale n.144 del 23-06-1997)

IL MINISTRO DELLA SANITÀ
Visto il decreto legislativo 29 maggio 1991, n. 178, recante norme
di recepimento delle direttive della Comunità economica europea in
materia di specialità medicinali;
Visto in particolare l'art. 20, commi 5 e 6, del predetto decreto
legislativo, con il quale vengono stabilite norme in materia di
controlli di Stato sui vaccini vivi e sulle relative procedure
tecniche di esecuzione;
Visto il decreto legislativo 30 giugno 1993, n. 267;
Considerato che l'Istituto superiore di sanità ha espresso con
nota n. 041194/Vir.12 in data 5 aprile 1996 il proprio favorevole
parere in merito alla messa a punto delle procedure del controllo del
vaccino antinfluenzale dettando le relative modalità di escuzione;
Visti i pareri favorevoli espressi in proposito dal Consiglio
superiore di sanità nelle sedute del 3 luglio 1996 e del 20 novembre
1996.
Decreta:
Art. 1.
L'Istituto superiore di sanità - ai sensi dell'art. 1, comma 2,
lettera e), del decreto legislativo 30 giugno 1993, n. 267 - effettua
i controlli sul vaccino antinfluenzale.

Art. 2.
Le spese del controllo sono a carico del produttore nella misura
prevista dalla normativa vigente.

Art. 3.
Le procedure tecniche per l'esecuzione del controllo di Stato sul
predetto vaccino, elaborate dall'Istituto superiore di sanità, sono
allegate al presente decreto e ne costituiscono parte integrente.

Art. 4.
Il controllo di Stato non è richiesto per le specialità
medicinali già sottoposte ad analogo controllo da parte delle
autorità sanitarie di uno Stato che faccia parte della Unione
europea o con il quale esistano accordi bilaterali.
In tal caso per ogni lotto, prima della immissione in commercio,
dovrà essere fornita al Ministero della sanità copia autenticata
del certificato originale di rilascio.

Art. 5.
Il presente decreto sarà pubblicato nella Gazzetta Ufficiale della
Repubblica italiana ed entrerà in vigore dopo il sessantesimo giorno
dalla sua pubblicazione.
Roma, 7 aprile 1997
Il Ministro: Bindi
Registrato alla Corte dei conti il 24 aprile 1997
Registro n. 1 Sanità, foglio n. 111

Allegato
PROCEDURE TECNICHE PER L'ESECUZIONE DEL CONTROLLO DI STATO SUI
VACCINI, IN CONFORMITÀ ALL'ART. 4.3 DELLA DIRETTIVA 89/342/EEC
(PROCEDURA DI BATCH RELEASE).
1. Fasi di esecuzione del controllo di Stato
Le procedure di controllo dei vaccini prevedono modalità
differenti a seconda che si tratti di controllo in circostanze
normali (fase 1) o in circostanze particolari (fase 2).
La fase 1 deve essere adottata per ogni lotto di vaccino prima
della sua commercializzazione, mentre la fase 2 rappresenta una
misura transitoria da adottare in particolari circostanze, di seguito
specificate.
I metodi utilizzati per i controlli di fase 1 e di fase 2 ed i
risultati ottenuti devono essere conformi a quanto prescritto dalle
rispettive monografie della Farmacopea europea (E.P.). Devono essere
inoltre conformi alle specifiche dell'autorizzazione all'immissione
in commercio.
I risultati dei controlli effettuati (fase 1 e fase 2) e la
documentazione inviata dal produttore devono essere conservati
dall'ISS per almeno 10 anni e devono essere disponibili, su
richiesta, alle altre autorità di controllo nell'ambito comunitario.
1.1. Rilascio del lotto in circostanze normali (fase 1).
1.1.1. Presentazione del protocollo.
Per ogni lotto di vaccino, il produttore deve presentare il
protocollo di produzione ed i saggi effettuati in accordo con le
indicazioni contenute nell'autorizzazione all'immissione in commercio
ed alla corrispondente monografia E.P.
Il protocollo deve essere conforme a quanto indicato in seguito per
ogni specifico vaccino.
Il produttore deve presentare dettagli completi sui risultati dei
controlli eseguiti; non è sufficiente indicare "conforme" o "non
conforme"; se necessario devono essere fornite le specifiche usate
dal produttore. La documentazione inviata deve servire come controllo
della regolarità e della riproducibilità della produzione; deve
quindi essere segnalato ogni saggio che abbia dovuto essere ripetuto
così come ogni prodotto intermedio che sia stato scartato. Ogni
risultato non conforme deve essere dettagliato.
Il protocollo deve essere certificato dal responsabile del servizio
controllo di qualità o da persona dello stesso servizio cui è stata
delegata la responsabilità del controllo globale del vaccino di cui
trattasi.
1.1.2. Controlli di fase 1.
I saggi effettuati dall'ISS su ogni lotto di vaccino prima del
rilascio dell'autorizzazione sono in accordo con quelli previsti
dalla corrispondente monografia della E.P.
1.2 Rilascio del lotto in circostanze particolari (fase 2).
La fase 2 del rilascio del lotto deve essere introdotta in aggiunta
alla fase 1 in particolari circostanze:
- quando viene proposto un nuovo prodotto;
-quando è stata approvata una variazione nel processo produttivo;
-quando è stata approvata una variazione nel luogo di produzione;
-quando sia stato osservato un aumento inaspettato nella
percentuale o nella natura di reazioni cliniche avverse o quando
siano stati messi in evidenza difetti di qualità nei lotti
precedenti del prodotto;
-quando si verifichi una mancanza di riproducibilità nel processo
produttivo;
-quando vi sia un rapporto critico da parte degli ispettori delle
aziende;
-quando sia presente una variazione nelle procedure di analisi
delle aziende;
-quando sia riscontrata una variabilità inaspettata dei risultati
dei controlli effettuati dal produttore.
Il tipo di controlli supplementari necessari per il rilascio del
lotto è strettamente correlata alle circostanze che hanno richiesto
i controlli di fase 2. Informazioni riguardanti lotti che non hanno
superato il controllo di qualità della ditta potrebbero essere
richieste nell'ambito della fase 2 delle procedure di rilascio del
lotto.
L'attivazione della procedura di fase 2 deve essere notificata a
tutti gli Stati membri dell'U.E.
1.3. Certificato di rilascio.
Quando i risultati delle analisi siano soddisfacenti, le aziende
dovranno ricevere, per ogni lotto approvato, il certificato di
rilascio che deve contenere le seguenti informazioni:
- nome e indirizzo dell'azienda produttrice;
- marchio registrato e nome commerciale del prodotto;
- numero dell'autorizzazione del prodotto;
- numero di lotto;
- numero di contenitori;
- numero di dosi per contenitore;
- tipo di contenitore;
- data di rilascio e numero di riferimento;
- data di scadenza.
2.Vaccini antinfluenza.
1.4.1. Presentazione del protocollo.
Compilati secondo i punti 2.3.
2.2. Campioni da inviare e saggi da effettuare.
Almeno 20 contenitori monodose o multidose di ogni lotto di
prodotto finito devono essere inviati all'Istituto superiore di
sanità. Inoltre, per i vaccini composti da antigeni di superficie
purificati, dovranno essere inviati 10 ml di sospensione madre
monovalente per i primi 5 lotti prodotti con un nuovo ceppo di virus
influenzale.
Saggi sa eseguire:
-Concentrazione in antigene emoagglutinante/idenità;
-Contenuto di endotossine;
-Per i primi 5 lotti di madri monovalenti di vaccino contenente
antigeni di superficie purificati prodotti a partire da un nuovo
ceppo di virus influenzale: saggio di purezza.
2.3.Protocolli di produzione e controllo del vaccino contro
l'influenza.
2.3.A.Informazioni sul prodotto finito:
Nome ed indirizzo del produttore
Nome commerciale del prodotto
N. di autorizzazione alla immissione in commercio
Lotto finale n.
Tipo di contenitori
Data dell'infialamento
N. di contenitori costituenti il lotto finale
Data di scadenza
Volume della singola dose umana
Composizione antigenica qualitativa e quantitativa prescritta
- Ceppo 1
- Ceppo 2
- Ceppo 3
Data dell'approvazione del protocollo indicante la conformità con
la corrispondente monografia della Farmacopea europea e con
l'autorizzazione all'immissione in commercio
Protocollo di produzione.
Semenza primaria Semenza primaria Semenza primaria
H3N2 H1N1 B
Lotto n. ...... Lotto n. ....... Lotto n. ......
| | |
| | |
Semenza di lavoro Semenza di lavoro Semenza di lavoro
H3N2 H1N1 B
Lotto n. ...... Lotto n. ....... Lotto n. ......
| | |
| | |
Sospensione madre Sospensione madre Sospensione madre
monovalente monovalente monovalente
H3N2 H1N1 B
Lotto n. ...... Lotto n. ....... Lotto n. ......
| | |
| | |
|_________________________________________________|
Sospensione madre trivalente
Lotto n. .............
|
|
Prodotto finito
Lotto finale n. ...........
2.3.B. Lotto di semenza.
Ceppo virale
Origine e n. del lotto di semenza primario
N. e tipo di passaggi al momento del ricevimento
Commenti
Condizioni di conservazione
Lotto di semenza di lavoro n.
N. e tipo di passaggi del(i) lotto(i) di semenza
Antibiotici aggiunti
Condizioni di conservazione del(i) lotto(i) di semenza
Saggi sui lotti di semenza.
Saggio di sterilita':
- Metodo
- Data del saggio
- Volume saggiato
- Risultato
Saggi per i microplasmi:
- Metodo
- Data del saggio
- Volume saggiato
- Risultato
Saggio di identita':
(a) Emagglutinina
- Data del saggio
- Risultato
Esempio:
Titolo dell'antisiero inibente l'emoagglutimazione
Shang Sich Taiw B/Yam
Antigene 11/87 2/87 1/86 16/88
A/Shang/11/87
Referenza (H3N2) ...... ...... ...... ......
A/Sich/2/87
Referenza (H3N2) ...... ...... ...... ......
A/Taiw/1/86
Referenza (H1N1) ...... ...... ...... ......
A/Shang/11/87
Lotto di lavoro n. ...... ...... ...... ...... ......
(b) Neuraminidasi:
- Data del saggio
- Risultato
Esempio:
Titolo inibente la neuraminidasi dell'antisiero
Antigene Anti-N2NA Anti-N1NA Anti-BNA
A/Shang/11/87
Referenza (H3N2) .......... .......... .........
A/Sich/2/87
Referenza (H3N2) .......... .......... .........
A/Taiw/1/86
Referenza (H1N1) .......... ........... .........
A/Shang/11/87
Lotto di lavoro n. .. .......... ........... .........
Saggio di infettivita':
- Data del saggio
- Risultato
2.3.C. Sospensione madre monovalente.
Nome ed indirizzo del produttore
Ceppo virale
N. del(i) lotto(i)
Lotti di semenza di lavoro utilizzati
Data dell'inoculo
Data della raccolta
Metodo di inattivazione
Data dell'inattivazione
Procedimento di concentrazione/purificazione
Antibiotici aggiunti
Dettagli sulla filtrazione (se del caso)
Saggi sulle miscele monovalenti
Saggio di inattivazione
- Data del saggio
- Risultato
Saggio del contenuto dell'antigene emagglutinante
- Metodo
- Data del saggio
- Risultato
Identità dell'emagglutinina
- Metodo
- Data del saggio
- Risultato
Purezza (solo per i vaccini costituiti da antigeni di sperficie)
- Metodo (es. tipo di elettroforesi, condizioni riducenti/non
riducenti
- Data del saggio
- Risultato (es. devono essere identificate le bande HA, M e NP.
Deve essere eseguita una comparazione tra preparazioni virali totali
e la preparazione di antigeni di superficie)
Sterilità
- Metodo
- Data
- Risultato
2.3.D. Sospensione madre finale.
Nome ed indirizzo del produttore
N. del lotto
N. del lotto e volume della miscela di sospensione madri
monovalenti utilizzate per preparare la sospensione madre finale
Altre sostanze aggiunte e loro volume
Data della preparazione
Saggi sulla sospensione madre finale.
Saggi analitici (conservanti)
- Metodi
- Risultato
(includere saggi per il mercurio, se del caso)
Sterilità
- Metodo
- Data del saggio
- Risultato
2.4. Lotto finale.
Nome ed indirizzo del produttore
N. del lotto
Data dell'infialamento
Tipo di contenitore
Volume nel contenitore
N. di dosi infialate
Saggi sul prodotto finito.
Identità dell'emagglutinina
- Metodo
- Data del saggio
- Risultato
Saggio di sterilità
- Metodo
- Data del saggio
- Risultato
Contenuto in antigene emagglutinante
- Metodo
- Data del saggio
- Risultato
Contenuto proteico totale (questo saggio può essere effettuato
sulla sospensione madre finale)
- Metodo
- Data del saggio
- Risultato
Saggio di tossicità anomala
- Metodo
- Data del saggio
- Risultato
Saggio per l'ovoalbumina
- Metodo
- Data del saggio
- Risultato
Saggio per l'endotossina
- Metodo (es. tipo del kit Lymulus)
- Data del saggio
- Risultato
2.5. Certificazione.
Nome (dattiloscritto) e firma del direttore del laboratorio di
produzione
Certificazione della persona avente la responsabilità della
produzione e del controllo del vaccino:
Io certifico che il lotto n. . . . . di vaccino anti influenza
soddisfa i requisiti della corrispondente monografia della
Farmacopera europea e quelli dell'autorizzazione alla immissione in
commercio.
Nome (dattiloscritto): ................
Firma: ................
Data: ................