Serie Generale n. 305 del 31-12-2022
DECRETI, DELIBERE E ORDINANZE MINISTERIALI
MINISTERO DELLA SALUTE
MINISTERO DELLA SALUTE
DECRETO 5 dicembre 2022
Modalita' per la presentazione e valutazione delle istanze volte ad ottenere l'inserimento nell'elenco delle aziende di produzione di medicinali emoderivati autorizzate alla stipula delle convenzioni con le regioni e le Province autonome di Trento e di Bolzano per la lavorazione del plasma raccolto sul territorio nazionale. (22A07415) (GU Serie Generale n.305 del 31-12-2022)

IL MINISTRO DELLA SALUTE

Vista la legge 21 ottobre 2005, n. 219, recante: «Nuova disciplina
delle attività trasfusionali e della produzione nazionale degli
emoderivati», ed in particolare l'art. 15 riguardante la produzione
nazionale di medicinali emoderivati, così come modificato dall'art.
19 della legge 5 agosto 2022, n. 118, recante «Legge annuale per il
mercato e la concorrenza 2021»;
Visto il menzionato art. 15 della legge n. 219 del 2005, che
dispone:
al comma 2 che «per la lavorazione del plasma raccolto dai
servizi trasfusionali italiani per la produzione di medicinali
emoderivati dotati dell'autorizzazione all'immissione in commercio in
Italia, le regioni e le Province autonome di Trento e di Bolzano,
singolarmente o consorziandosi tra loro, stipulano convenzioni con le
aziende autorizzate ai sensi del comma 4, in conformità allo schema
tipo di convenzione predisposto con decreto del Ministro della
salute, d'intesa con la Conferenza permanente per i rapporti tra lo
Stato, le regioni e le province autonome di Trento e di Bolzano»;
al comma 3, che «ai fini della stipula delle convenzioni di cui
al comma 2, le aziende produttrici di medicinali emoderivati si
avvalgono di stabilimenti di lavorazione, frazionamento e produzione
ubicati in Stati membri dell'Unione europea o in Stati terzi che sono
parte di accordi di mutuo riconoscimento con l'Unione europea, nel
cui territorio il plasma ivi raccolto provenga esclusivamente da
donatori volontari non remunerati» e che tali stabilimenti «sono
autorizzati alla lavorazione, al frazionamento del plasma e alla
produzione di medicinali emoderivati dalle rispettive autorità
nazionali competenti, secondo quanto previsto dalle vigenti
disposizioni nazionali e dell'Unione europea».
al comma 4, di approvare «con decreto del Ministro della salute,
sentiti il Centro nazionale sangue e la Conferenza permanente per i
rapporti tra lo Stato, le regioni e le Province autonome di Trento e
di Bolzano», l'elenco delle aziende autorizzate alla stipula delle
convenzioni di cui al comma 2;
Visto, in particolare, il comma 5 del sopra menzionato art. 15
della legge n. 219 del 2005, che stabilisce che «le aziende
interessate alla stipula delle convenzioni di cui al comma 2, nel
presentare al Ministero della salute l'istanza per l'inserimento
nell'elenco di cui al comma 4, documentano il possesso dei requisiti
di cui al comma 3, indicano gli stabilimenti interessati alla
lavorazione, al frazionamento e alla produzione dei medicinali
derivati da plasma nazionale e producono le autorizzazioni alla
produzione e le certificazioni rilasciate dalle autorità competenti»
e che con decreto del Ministro della salute sono definite le
modalità per la presentazione e per la valutazione, da parte
dell'Agenzia italiana del farmaco, delle istanze;
Vista la legge 28 marzo 2001, n. 145, recante «Ratifica ed
esecuzione della Convenzione del Consiglio d'Europa per la protezione
dei diritti dell'uomo e della dignità dell'essere umano riguardo
all'applicazione della biologia e della medicina: Convenzione sui
diritti dell'uomo e sulla biomedicina, fatta a Oviedo il 4 aprile
1997, nonchè del Protocollo addizionale del 12 gennaio 1998, n. 168,
sul divieto di clonazione di esseri umani»;
Visto il decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219 recante
«Attuazione della direttiva 2001/83/CE (e successive direttive di
modifica) relativa ad un codice comunitario concernente i medicinali
per uso umano, nonchè della direttiva 2003/94/CE» e, in particolare,
gli articoli 50, 52-bis, 53;
Visto, altresì, il decreto del Ministro della salute 18 marzo 1996
recante «Modalità per la vigilanza sulle officine di produzione,
centri di saggio e di sperimentazione (area dei farmaci)» pubblicato
nella Gazzetta Ufficiale n. 73 del 27 marzo 1996;
Ritenuto di dover modificare il decreto del Ministro della salute
12 aprile 2012 recante «Modalità per la presentazione e valutazione
delle istanze volte ad ottenere l'inserimento tra i centri e le
aziende di produzione di medicinali emoderivati autorizzati alla
stipula delle convenzioni con le regioni e le province autonome per
la lavorazione del plasma raccolto sul territorio nazionale»
pubblicato nella Gazzetta Ufficiale del 26 giugno 2012, n. 147,
emanato in attuazione del previgente art. 15, comma 5, della legge 21
ottobre 2005, n. 219;
Tenuto conto che, ai fini della stipula delle convenzioni con le
regioni e le province autonome per la lavorazione del plasma raccolto
in Italia, le aziende di frazionamento e di produzione dei medicinali
emoderivati devono possedere i requisiti di cui all'art. 15, comma 3,
della legge 21 ottobre 2005, n. 219, così come modificato dall'art.
19, comma 3, della legge 5 agosto 2022, n. 218 e rispondere alle
disposizioni di cui all'art. 15, commi 6, 7 e 8 della medesima legge
21 ottobre 2005, n. 219;

Decreta:

Art. 1

1. Ai fini dell'adozione del decreto del Ministro della salute di
cui all'art. 15, comma 4, della legge 21 ottobre 2005, n. 219, sono
definite le modalità per la presentazione da parte degli interessati
e per la valutazione da parte dell'Agenzia italiana del farmaco
(AIFA) delle istanze volte ad ottenere l'inserimento tra le aziende
autorizzate alla stipula delle convenzioni. L'istanza deve essere
presentata al Ministero della salute, Direzione generale della
prevenzione sanitaria, Ufficio 7, viale Giorgio Ribotta, n. 5 - 00144
- Roma.
2. Entro novanta giorni dalla pubblicazione del presente decreto
nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana ed entro il 30
settembre di ogni anno potranno essere presentate le istanze da parte
delle aziende di frazionamento e di produzione di medicinali
emoderivati interessate ad essere individuate tra quelle autorizzate
alla stipula delle convenzioni; potranno essere, altresì presentate
modifiche e/o integrazioni alle istanze già presentate.
Entro centottanta giorni dalle scadenze di cui al precedente periodo,
il Ministero della salute, sentiti il Centro nazionale sangue e la
Conferenza permanente per i rapporti tra lo Stato, le regioni e le
Province autonome di Trento e di Bolzano, provvede all'approvazione
dell'elenco delle aziende autorizzate alla stipula delle convenzioni.
3. Le aziende, sotto la responsabilità del proprio legale
rappresentante, allegano all'istanza la documentazione attestante il
possesso dei requisiti di cui all'art. 15, commi 3 e 5 della legge 21
ottobre 2005, n. 219 che stabilisce che le aziende si avvalgono di
stabilimenti di lavorazione, frazionamento e produzione ubicati in
Stati membri dell'Unione europea o in Stati terzi che sono parte di
accordi di mutuo riconoscimento con l'Unione europea, nel cui
territorio il plasma ivi raccolto provenga esclusivamente da donatori
volontari non remunerati, nonchè la documentazione ai sensi degli
articoli 50, 52-bis e 53 del decreto legislativo 24 aprile 2006, n.
219. Tali stabilimenti sono autorizzati alla lavorazione, al
frazionamento del plasma e alla produzione di medicinali emoderivati
dalle rispettive autorità nazionali competenti, secondo quanto
previsto dalle vigenti disposizioni nazionali e dell'Unione europea.
4. Essi documentano, altresì, di possedere i seguenti requisiti:
a) adeguate dimensioni industriali;
b) ciclo lavorativo ad avanzata tecnologia;
c) processo di lavorazione, frazionamento del plasma e produzione
di medicinali emoderivati effettuati in stabilimenti ubicati in Stati
membri dell'Unione europea o in Stati terzi che sono parte di accordi
di mutuo riconoscimento con l'Unione europea, nel cui territorio il
plasma ivi raccolto provenga esclusivamente da donatori volontari non
remunerati;
d) autorizzazione all'immissione in commercio in Italia (AIC) dei
medicinali emoderivati;
e) idoneità degli stabilimenti alla lavorazione secondo le
vigenti norme nazionali ed europee.
f) autorizzazione degli stabilimenti alla lavorazione, al
frazionamento del plasma e alla produzione di medicinali emoderivati
rilasciata dalle rispettive autorità nazionale competenti, secondo
quanto previsto dalle vigenti disposizioni nazionali e dell'Unione
europea.
5. La specifica dei requisiti, di cui al comma 3, è riportata
nell'allegato 1 che costituisce parte integrante del presente
decreto.
6. L'AIFA valuta le istanze di cui ai commi 2 e 3 e trasmette,
entro novanta giorni dalla data di ricevimento della documentazione
da parte del Ministero della salute, le risultanze della valutazione
alla Direzione generale della prevenzione sanitaria del Ministero
della salute. Il Ministero della salute, ai fini dell'emanazione del
decreto di cui all'art. 15, comma 4, della legge 21 ottobre 2005, n.
219, si avvale del supporto tecnico scientifico del Centro nazionale
sangue.
7. Nel caso in cui le attestazioni relative alla documentazione sul
possesso dei requisiti di cui al comma 3 del presente articolo
risultino false o mendaci si applicano le sanzioni previste dall'art.
76 del decreto del Presidente della Repubblica 28 dicembre 2000, n.
445.
8. All'attuazione del presente decreto si provvede nei limiti delle
risorse umane, strumentali e finanziarie disponibili a legislazione
vigente e, comunque, senza nuovi o maggiori oneri a carico della
finanza pubblica.
9. Il presente decreto sostituisce integralmente il decreto del
Ministro della salute 12 aprile 2012 recante «Modalità per la
presentazione e valutazione delle istanze volte ad ottenere
l'inserimento tra i centri e le aziende di produzione di medicinali
emoderivati autorizzati alla stipula delle convenzioni con le Regioni
e le Province autonome per la lavorazione del plasma raccolto sul
territorio nazionale» pubblicato nella Gazzetta Ufficiale n. 147 del
26 giugno 2012.
Il presente decreto è trasmesso agli organi di controllo per gli
adempimenti di competenza ed entra in vigore il giorno successivo
alla sua pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica
italiana.

Roma, 5 dicembre 2022

Il Ministro: Schillaci

Registrato alla Corte dei conti il 27 dicembre 2022
Ufficio di controllo sugli atti del Ministero del lavoro e delle
politiche sociali, del Ministero dell'istruzione, del Ministero
dell'università e della ricerca, del Ministero della cultura, del
Ministero della salute, reg. n. 3277

Allegato 1

Requisiti di cui all'art. 1, comma 3.
a) Adeguate dimensioni industriali.
Tale requisito attiene alle seguenti dimensioni del processo
industriale:
fase di pre-lavorazione:
capacità di ritiro, stoccaggio e trasferimento del plasma
nazionale conferito nell'impianto di lavorazione;
fase di trasformazione:
documentata capacità di garantire processi di lavorazione
del plasma nazionale che ne evitino il mescolamento con plasma di
altra origine, adeguatamente documentata, con particolare riferimento
a: come previsto dalla normativa europea vigente, a:
1) specifico impianto utilizzato per la lavorazione;
2) origine, finalità produttive e descrizione delle
diverse tipologie di plasma immesse in lavorazione;
3) strategia di sicurezza adottata al fine di minimizzare i
rischi derivanti da agenti infettivi e da agenti infettivi emergenti;
4) aspetti di riduzione virale e/o controlli per gli agenti
infettivi, o surrogati;
5) capacità di riduzione virale del processo di
produzione;
6) rischi di contaminazione crociata fra i lotti di
produzione.
fase di distribuzione:
capacità di stoccaggio e di consegna/spedizione dei prodotti
finiti.
Il possesso dei requisiti di cui alla presente lettera è
attestato, sotto la propria responsabilità dal legale rappresentante
dell'azienda e deve essere specificato, per ognuna delle suddette
fasi, in termini quantitativi e qualitativi.
b) Processo di lavorazione, frazionamento del plasma e
produzione di medicinali emoderivati effettuati in stabilimenti
ubicati in Stati membri dell'Unione europea o in Stati terzi che sono
parte di accordi di mutuo riconoscimento con l'Unione europea, nel
cui territorio il plasma ivi raccolto provenga esclusivamente da
donatori volontari non remunerati.
Il possesso di tale requisito è attestato, sotto la propria
responsabilità, dal legale rappresentante dell'azienda, il quale è
tenuto a dichiarare:
1) Lista degli stabilimenti di lavorazione, frazionamento del
plasma e della produzione di farmaci emoderivati;
2) l'ubicazione (città e Paese) dello/degli stabilimento/i
nel/i quale/i l'azienda intende effettuare la lavorazione, il
frazionamento del plasma nazionale e la produzione di medicinali
emoderivati;
3) che, nello Stato ove ha sede ciascun stabilimento, di cui al
precedente punto 1, il plasma raccolto provenga esclusivamente da
donatori volontari non remunerati.
c) Autorizzazione all'immissione in commercio (AIC) in Italia
dei farmaci emoderivati.
Il possesso di tale requisito è attestato, sotto la propria
responsabilità, dal legale rappresentante dell'azienda, il quale è
tenuto a fornire la lista delle autorizzazioni all'immissione in
commercio (AIC) in Italia di farmaci emoderivati, specificando per
ognuna di esse la tipologia della procedura di registrazione.
d) Idoneità degli stabilimenti alla lavorazione secondo le
vigenti norme nazionali ed europee.
Il possesso di tale requisito è attestato dalla presentazione
dell'autorizzazione alla produzione e dell'ultimo certificato Buone
pratiche di fabbricazione (Good Manufacturing Practice - GMP) validi,
rilasciati dall'autorità competente del/i Paese/i dell'Unione
europea ove sono ubicati gli stabilimenti utilizzati per la
produzione dei medicinali emoderivati da plasma nazionale.
e) Documentazione da allegare all'istanza dalle aziende per
essere inserite nell'elenco ai sensi del decreto legislativo 24
aprile 2006, n. 219.
1) Indicazione delle operazioni di produzione, anche parziali,
e di controllo che devono essere autorizzate associandole alle
rispettive forme farmaceutiche secondo lo schema riportato nella
Compilation of Union Procedures on Inspections and Exchange of
Information emessa da EMA (1) ;
2) Copia dell'atto notarile concernente la costituzione della
societa'/copia del provvedimento di riconoscimento come ente di
diritto pubblico;
3) Copia dell'atto di istituzione dell'officina farmaceutica
(nel solo caso di enti pubblici);
4) Certificato di iscrizione alla C.C.I.A.A. (2) dal quale
risulta che la società svolge attività produttive nel settore dei
medicinali, con dichiarazione di vigenza/dichiarazione, al fine della
non obbligatorietà di iscrizione alla C.C.I.A.A., da cui risulti che
l'ente pubblico non ha per oggetto esclusivo o principale attività
commerciale;
5) Certificato di attribuzione del codice fiscale;
6) Nomina, in originale, della persona qualificata da parte
della societa'/copia dell'Atto di nomina, in caso di ente pubblico;
7) Dichiarazione, in originale, della persona qualificata ad
accettare l'incarico e di svolgere la propria attività con rapporto
a carattere continuativo alle dipendenze dell'impresa o dell'ente
pubblico;
8) Relazione tecnica firmata dalla persona qualificata, redatta
ai sensi del decreto del Ministro della salute 18 marzo 1996 e del
Volume 4 - Parte III di Euralex «Site Master File» e comprensiva di:
Organigramma nominativo (figure chiave); planimetrie dei reparti e
dei laboratori CQ con l'indicazione dei lay-out (flussi del personale
e dei materiali); planimetrie con l'indicazione delle eventuali aree
classificate; elenco delle attrezzature di produzione e delle
apparecchiature di controllo; Validation Master Plan con elenco delle
convalide; elenco delle Procedure Operative Standard (POS);
descrizione dei sistemi informatici ad impatto GMP;
9) Dichiarazione sostitutiva di certificazione relativa alla
qualità di legale rappresentante della società;
10) Attestazione del versamento ai sensi del decreto del
Ministro della salute 6 dicembre 2016 «Aggiornamento delle tariffe
vigenti e determinazione delle tariffe relative a prestazioni non
ancora tariffate», il quale dovrà essere eseguito secondo le
modalità indicate dal «Sistema versamento tariffe» sul sito
istituzionale AIFA.
Per l'attivazione di nuove officine interessate alla
produzione/importazione di sostanze attive componenti emoderivati, le
aziende devono presentare le istanze seguendo le medesime modalità
previste per l'autorizzazione delle officine ai sensi degli articoli
50 e 52-bis del decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219. La
documentazione richiesta ai fini della valutazione delle istanze è
la seguente:
1) In caso di produzioni parziali della sostanza attiva
specificare esclusivamente le attività effettuate dall'officina; in
caso di importazione specificare se l'officina effettua anche
controlli di qualità e rilascio del lotto;
2) Specificare per ogni sostanza attiva l'oggetto dell'istanza,
il nome INN (3) in lingua italiana e in lingua inglese o in loro
assenza il nome chimico IUPAC (4) , specificando l'eventuale
requisito speciale e la tipologia di produzione. Nel caso di
produzione parziale indicare gli step da autorizzare. Nel caso di
importazione specificare: nome, indirizzo, zip code, città,
stato/provincia, Paese dell'officina di produzione extra - UE;
3) Copia dell'atto notarile concernente la costituzione della
società;
4) Certificato di iscrizione alla C.C.I.A.A., con dichiarazione
di vigenza (dal quale risulta che la società intende svolgere
attività produttive nel settore dei medicinali);
5) Certificato di attribuzione del codice fiscale;
6) Nomina, in originale, della persona qualificata da parte
della societa'/copia dell'atto di nomina, in caso di ente pubblico;
7) Dichiarazione, in originale, della persona qualificata
attestante l'accettazione dell'incarico e di svolgere la propria
attività con rapporto a carattere continuativo alle dipendenze
dell'azienda;
8) Autocertificazione rilasciata dal legale rappresentante
della società concernente il possesso di tutte le necessarie
autorizzazioni, con particolare riferimento alla sicurezza dei
lavoratori e ai requisiti di abitabilità e antincendio;
9) Dichiarazione rilasciata dalla persona qualificata
attestante la conclusione delle attività di convalida degli impianti
e del processo di produzione e di cleaning (tre lotti standard per
ogni sostanza attiva);
10) Dichiarazione da parte della persona qualificata
dell'avvenuto deposito del ASMF (5) e della conformità del processo
produttivo a quanto dichiarato nel ASMF depositato in AIFA (nel caso
specifico di sostanze attive componenti emoderivati far riferimento
alla parte 3.2.S. del CTD (6) );
11) Site Master File (SMF) redatto secondo lo standard definito
nella Parte III delle EU GMP; in sua assenza devono essere fornite
almeno le informazioni inserite nel decreto del Ministro della salute
18 marzo 1996, organigramma, elenco delle Procedure Operative
Standard (POS), planimetrie indicanti i flussi del personale e dei
materiali, le eventuali aree classificate e lay-out dei locali di
produzione con ubicazione delle apparecchiature, Validation Master
Plan;
12) Attestazione del versamento ai sensi del decreto del
Ministro della salute 6 dicembre 2016 eseguito secondo le modalità
indicate dal «Sistema versamento tariffe» sul sito istituzionale di
AIFA.
Nel caso di modifiche dell'autorizzazione di officine di
produzione/importazione di sostanze attive componenti emoderivati, le
richieste devono essere inoltrate utilizzando, per i casi specifici,
i moduli:
Mod. 392/03 produzione di nuova sostanza attiva;
Mod. 392/02 importazione di nuove sostanze attive;
Mod. 392/05 produzione di nuove sostanze attive per
sperimentazioni cliniche di fase III e/o per bioequivalenza.
La modulistica completa per la presentazione delle istanze di
produzione/importazione di sostanze attive componenti emoderivati,
soggette a regime di autorizzazione, da inoltrare all'Ufficio GMPAPI
(7) è disponibile sul sito istituzionale dell'AIFA alla pagina
«Modulistica GMP Materie Prime» al seguente link
https://www.aifa.gov.it/modulistica-gmp-materie-prime
La mancata presentazione della documentazione di cui ai punti c),
e) ed f) non consente la valutazione dell'istanza ai fini
dell'individuazione dell'azienda nell'elenco delle aziende
autorizzate alla stipula delle convenzioni di cui al comma 2.
__________

(1) EMA: European Medicines Agency

(2) C.C.I.A.A.: Camere di commercio

(3) INN: International Nonproprietary Name

(4) IUPAC: International Union of Pure and Applied Chemistry

(5) ASMF Active Substance Master File

(6) CTD Common technical document

(7) Ufficio GMPAPI: Ufficio Ispezioni e Autorizzazioni GMP Materie
Prime