Serie Generale n. 277 del 26-11-2013
DECRETI E DELIBERE DI ALTRE AUTORITA'
CONFERENZA PERMANENTE PER I RAPPORTI TRA LO STATO LE REGIONI E LE PROVINCE AUTONOME DI TRENTO E BOLZANO
CONFERENZA PERMANENTE PER I RAPPORTI TRA LO STATO LE REGIONI E LE PROVINCE AUTONOME DI TRENTO E BOLZANO
ACCORDO 17 ottobre 2013
Linee guida concernenti i requisiti sanitari minimi per l'impiego delle cellule staminali in medicina veterinaria. (Repertorio atti n. 147/CSR). (13A09488) (GU Serie Generale n.277 del 26-11-2013)

LA CONFERENZA PERMANENTE PER I RAPPORTI TRA LO STATO, LE REGIONI E LE
PROVINCE AUTONOME DI TRENTO E BOLZANO

Nella odierna seduta del 17 ottobre 2013;
Visto l'art. 4 del decreto legislativo 28 agosto 1997, n. 281, il
quale prevede che questa Conferenza possa promuovere e sancire
accordi tra il Governo e le regioni e le province autonome di Trento
e di Bolzano al fine di coordinare l'esercizio delle rispettive
competenze e svolgere in collaborazione attività di interesse
comune;
Visto il decreto legislativo 6 aprile 2006, n. 193 di «Attuazione
della direttiva 2004/28/CE recante codice comunitario dei medicinali
veterinari»;
Visto l'Accordo sancito il 10 luglio 2003 tra il Ministro della
salute, le regioni e le province autonome di Trento e Bolzano sulle
«Linee guida in tema di raccolta, manipolazione e impiego clinico
delle cellule staminali emopoietiche»;
Visto l'Accordo sancito il 20 dicembre 2007 tra il Ministro della
salute, le regioni e le province autonome di Trento e Bolzano sulle
«Linee guida relative all'esercizio delle attività sanitarie
riguardanti la medicina trasfusionale in campo veterinario»;
Vista la nota del 26 luglio 2013, con la quale il Ministero della
salute ha trasmesso la proposta di accordo, diramata dall'Ufficio di
segreteria di questa conferenza con nota del 31 luglio 2013;
Vista la nota del 2 ottobre 2013, con la quale è stata convocata
una riunione tecnica per l'esame della proposta di accordo;
Considerato che, nel corso dell'odierna seduta di questa
conferenza, i presidenti delle regioni e delle province autonome di
Trento e di Bolzano hanno espresso assenso sulla proposta in
argomento;
Acquisito l'assenso del Governo e dei presidenti delle regioni e
delle province autonome di Trento e di Bolzano;

Sancisce accordo:

Tra il Governo, le regioni e le province autonome di Trento e di
Bolzano sulla proposta di accordo del Ministro della salute recante
«Linee guida concernenti i requisiti sanitari minimi per l'impiego
delle cellule staminali in medicina veterinaria», di cui all'allegato
A, parte integrante del presente atto.
Roma, 17 ottobre 2013

Il presidente
Delrio
Il segretario
Marino

Allegato

Proposta di Accordo tra il Ministro della salute, le regioni e le
province autonome di Trento e di Bolzano sul documento recante
«Linee guida concernente i requisiti minimi per l'impiego delle
cellule staminali in medicina veterinaria».

LA CONFERENZA PERMANENTE PER I RAPPORTI TRA LO STATO, LE REGIONI E LE
PROVINCE AUTONOME DI TRENTO E DI BOLZANO

Visti gli articoli 2, comma 1, lettera b) e 4, comma 1, del
decreto legislativo 28 agosto 1997, n. 281 che affidano a questa
Conferenza il compito di promuovere e sancire accordi tra il Governo,
le regioni e le province autonome di Trento e di Bolzano, al fine di
coordinare l'esercizio delle rispettive competenze e svolgere
attività di interesse comune;
Visto il decreto legislativo 6 aprile 2006, n. 193 di «Attuazione
della direttiva 2004/28/CE recante codice comunitario dei medicinali
veterinari», pubblicato nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica
italiana n. 122 del 26 maggio 2006;
Visto il Regolamento (CE) n. 726/2004 del Parlamento europeo e
del Consiglio del 31 marzo 2004, che istituisce procedure comunitarie
per l'autorizzazione e la sorveglianza dei medicinali per uso umano e
veterinario, e che istituisce l'Agenzia europea per i medicinali;
Visto il Regolamento (CE) n. 1394/2007 del Parlamento europeo e
del Consiglio del 13 novembre 2007 sui medicinali per terapie
avanzate, recante modifica della direttiva 2001/83/CE e del
Regolamento (CE) n. 726/2004;
Considerato l'accordo sancito il 10 luglio 2003 tra il Ministro
della salute, le regioni e le province autonome di Trento e di
Bolzano (rep. atti n. 1770/CSR) sul documento recante «Linee guida in
tema di raccolta, manipolazione e impiego clinico delle cellule
staminali emopoietiche (CSE)»;
Considerato, altresì, l'accordo sancito il 20 dicembre 2007
Ministro della salute, le regioni e le province autonome di Trento e
di Bolzano (rep. atti n. 256/CSR) sul documento recante «Linee guida
relative all'esercizio delle attività sanitarie riguardanti la
medicina trasfusionale in campo veterinario»;
Tenuto conto della lacuna normativa in materia di esercizio delle
attività sanitarie veterinarie riguardanti l'utilizzo delle cellule
staminali autologhe;
Considerata la necessità, nelle more dell'emanazione di una
disciplina normativa della materia, di fornire agli operatori che si
occupano della raccolta, manipolazione, conservazione ed uso clinico
delle cellule staminali autologhe in medicina veterinaria specifiche
linee d'indirizzo cui attenersi, con l'obiettivo di garantire
l'adeguatezza delle strutture, delle procedure e delle applicazioni
cliniche agli standards internazionalmente riconosciuti;
Tenuto conto dell'elaborazione da parte di un gruppo di lavoro di
esperti, costituito il 9 novembre 2009 presso il Ministero della
salute, di «linee guida» concernenti i requisiti tecnologici,
strutturali ed organizzativi per l'esercizio delle predette
attività, al fine di attivare un sistema di controllo che escluda
dalla produzione di cellule staminali multipotenti (CSM) tutte quelle
realtà che non possono standardizzare le procedure e garantire, di
conseguenza, la qualità del prodotto;
Considerato che dette «linee guida» sono state condivise dal
coordinamento tecnico della Commissione salute della Regione Veneto,
dalla Commissione consultiva del farmaco veterinario, nonchè dal
direttore del Centro di referenza nazionale substrati cellulari,
istituito presso l'Istituto zooprofilattico sperimentale della
Lombardia ed Emilia Romagna, componente del menzionato gruppo di
lavoro;
Visto il parere favorevole espresso sulle «linee guida» dalla
Sezione IV del Consiglio superiore di sanità nella seduta del 16
gennaio 2013;
Visto il documento trasmesso dal Ministero della salute il 26
maggio 2013;
Acquisito l'assenso del Governo, delle regioni e delle province
autonome di Trento e di Bolzano;

Sancisce accordo:

Tra il Governo, le regioni e le province autonome di Trento e di
Bolzano si conviene quanto segue:
1. Le regioni e le province autonome di Trento e di Bolzano si
impegnano ad adottare la «Linee guida riguardante i requisiti
sanitari minimi per l'impiego delle cellule staminali in medicina
veterinaria» di cui all'allegato A), parte integrante del presente
accordo.
2. Le parti convengono che il recepimento del presente accordo
è valutabile in sede di verifica annuale degli adempimenti regionali
da parte del Comitato permanente per la verifica dei livelli
essenziali di assistenza, di cui all'art. 9 dell'intesa sancita da
questa conferenza nella seduta del 23 marzo 2005 (rep. atti n.
2271/2005).
3. Dall'attuazione del presente accordo non devono derivare
nuovi o maggiori oneri a carico della finanza pubblica e le attività
previste dal presente accordo devono essere realizzate con le risorse
umane, strumentali e finanziarie già previste dalla normativa
vigente.

Allegato A

Linea guida riguardante i requisiti sanitari minimi per l'impiego
delle cellule staminali in medicina veterinaria

Premessa.
Le potenzialità offerte dalla ricerca di laboratorio e il
perfezionamento raggiunto dalle nuove tecnologie per la manipolazione
cellulare impongono che siano garantiti il benessere e la salute
degli animali coinvolti. Scopo della presente linea-guida è definire
le condizioni e le procedure generali per gli operatori che si
occupano della raccolta, manipolazione, conservazione e uso clinico
delle cellule stromali multipotenti (di seguito chiamate CSM), in
medicina veterinaria.
Il documento non include tutte le prassi operative che un'area
dedicata dovrebbe adottare, bensì fornisce alcune linee di indirizzo
cui attenersi affinchè strutture, procedure ed applicazioni cliniche
rispondano ai requisiti di qualità definiti da «standard»
riconosciuti a livello internazionale, che costituiscono il
presupposto per una buona pratica clinica.
Campo di applicazione.
La linea guida si applica alle CSM che non sono state sottoposte
ad una manipolazione rilevante, preparate su base non ripetitiva,
conformemente a specifici requisiti di sicurezza in aree dedicate,
sotto l'esclusiva direzione professionale di un soggetto
responsabile, in esecuzione di una prescrizione medico veterinaria
individuale, per un prodotto destinato esclusivamente ad un uso
autologo, in un determinato animale di proprietà di persone
giuridiche e/o fisiche, subordinatamente al loro consenso informato.
Per tutti gli altri impieghi di CSM diversi da quanto sopra descritto
si applicano le disposizioni previste dal decreto legislativo 6
aprile 2006, n. 193.
Non si considerano come manipolazioni rilevanti quelle elencate
nell'allegato 1 al presente documento.
Definizioni.
Cellule Stornali Multipotenti (CSM): popolazione di cellule
stornali multipotenti isolabili da diversi tessuti adulti, in grado
di differenziare in vari tipi cellulari (osteoblasti, condrociti,
adipociti, tenociti, miociti, cellule nervose ecc.).
Terapia cellulare autologa: inoculo di cellule in un organismo a
fini terapeutici con elementi cellulari provenienti dallo stesso
individuo.
Uso autologo delle CSM: coincidenza tra donatore e ricevente.
Responsabile: medico veterinario o laureato in scienze
biologiche, garante delle attività dell'area dedicata per la
manipolazione delle CSM.
Donatore: animale vivo.
Raccolta del materiale biologico e manipolazione delle cellule
staminali.
L'attività inerente le CSM è ricompresa all'interno di un
programma che si articola in due fasi:
a) Raccolta del materiale biologico.
La raccolta di materiale biologico è fatta esclusivamente da un
medico veterinario, utilizzando una metodica che garantisca asepsi,
adottando un sistema compatibile con la specie animale e mediante
dispositivi non riutilizzabili. Il medico veterinario, al fine di
tutelare la salute degli animali, definisce un protocollo dettagliato
delle procedure di prelievo in soggetti cui sia stata diagnosticata
una patologia che si ritiene possa rispondere alla terapia cellulare
autologa. È compito del medico veterinario accertarsi dell'idoneità
fisica del donatore e che non vi siano controindicazioni alla terapia
cellulare autologa. Prima e dopo ciascun prelievo, i contenitori
utilizzati per la raccolta del materiale biologico sono accuratamente
ispezionati al fine di verificare l'assenza di qualsiasi difetto.
Debbono essere inoltre adottate misure volte ad evitare ogni
possibilità di errore nell'etichettatura dei corrispondenti
contenitori. Il medico veterinario compila apposita ricetta nella
quale indica la patologia e la causale della terapia cellulare
autologa. La raccolta viene effettuata esclusivamente utilizzando
materiale sterile;
b) Processazione delle CSM.
Le procedure di processazione delle CSM ottenute da midollo
osseo, sangue periferico e da altri tessuti sono condotte in aree
dedicate, idonee, per struttura e organizzazione, a garantire
processi indenni da rischi per la salute dell'animale oggetto della
terapia cellulare autologa. L'area dedicata prevede un soggetto
responsabile con documentata esperienza negli aspetti di laboratorio.
Le cellule destinate alla terapia cellulare autologa sono sottoposte
ad indagini qualitative, poichè la manipolazione può essere
talvolta responsabile di contaminazioni accidentali.
L'attività nelle aree dedicate è svolta secondo procedure
dettagliate in manuali operativi e sottoposta a programmi di
controllo. Il responsabile dell'area dedicata richiede al veterinario
prescrittore della terapia cellulare autologa la documentazione
certificante l'esito della stessa. Il personale tecnico attesta la
propria competenza fornendo curricula formativi e professionali. Il
responsabile dell'area dedicata comunica la propria operatività al
Ministero della salute, il quale pubblicherà sul sito internet
http://www.salute.gov.it/ l'elenco delle suddette aree. Le
caratteristiche delle aree dedicate di processazione sono descritte
negli allegati 2 e 3 al presente documento.
Preparazione, etichettatura e conservazione.
Negli allegati 1, 2 e 4 al presente documento sono descritte le
indicazioni per la preparazione, l'etichettatura e la conservazione.
Trasporto, distribuzione e somministrazione delle CSM.
Le CSM sono trasportate in contenitori termoisolanti dotati di
appositi sistemi di controllo della temperatura interna, che è
compresa tra i 4°C e gli 8°C. Lo spostamento delle CSM avviene in
sicurezza ed in contenitori rigidi a chiusura ermetica. I contenitori
utilizzati per l'invio sono isolati termicamente per mantenere
stabile la temperatura richiesta.
Tracciabilità e registrazione dati.
Presso ogni area dedicata per la processazione delle CSM è
predisposto un sistema di registrazione e di archiviazione dei dati
che consenta di ricostruire il percorso di ogni unità di CSM, dal
momento del prelievo fino alla sua destinazione finale.
I dati sono registrati e aggiornati in uno schedario (cartaceo o
informatico) sotto la direzione del responsabile di ogni area
dedicata alla processazione delle CSM. Il suddetto schedario è
tenuto in modo da:
a) contenere i dati identificativi del proprietario dell'animale
e del veterinario che esegue l'impianto;
b) applicare la normativa vigente in materia di identificazione
animale, assicurando la tracciabilità della donazione;
c) contenere copia della prescrizione medico veterinaria;
d) consentire l'introduzione di informazioni riguardanti gli
esiti della terapia ed eventuali reazioni avverse di cui si abbia
avuto notizia.
Nel caso di sospette reazioni avverse correlate all'utilizzo di
CSM, è possibile, attraverso il precitato schedario, verificare i
risultati di tutte le indagini compiute.
Reazioni avverse.
Le procedure di segnalazione di sospette reazioni avverse sono
quelle previste dal decreto legislativo n. 193/2006.

Allegato n. 1
Manipolazioni non rilevanti:
taglio/frammentazione;
processazione (dispersione enzimatica o altra metodologia);
centrifugazione;
immersione in soluzioni antibiotiche;
amplificazione limitata;
congelamento (-70°C; -80°C: per breve periodo di tempo, non
superiore a 30 giorni);
crioconservazione (in azoto liquido -196°C o in fase di vapore
-130°C: a lungo termine).

Allegato n. 2

Caratteristiche dell'area dedicata

L'area dedicata per la processazione delle CSM è dotata di
adeguati spazi, impianti ed attrezzature per lo svolgimento di tutte
le attività di processazione e conservazione delle CSM. In ogni area
dedicata è codificato un protocollo per la gestione di tutte le
procedure adottate ed un manuale ad uso interno in cui siano
descritte in modo dettagliato tutte le modalità operative. In
particolare, il responsabile assicura che siano descritte le
procedure riguardanti ognuna delle seguenti attivita': 1) la raccolta
delle CSM midollari, periferiche e da altri tessuti; 2) la sicurezza
degli operatori; 3) i controlli di qualità; 4) l'addestramento del
personale; 5) la definizione delle singole competenze; 6) l'analisi
dei risultati e gli opportuni eventi correttivi; 7)
l'identificazione, l'etichettatura, la conservazione, la scadenza, il
trasporto e la procedura di cessione al veterinario richiedente; 8)
l'eliminazione dei rifiuti; 9) la gestione dei materiali, dei
reagenti e delle apparecchiature; 10) la manutenzione periodica
ordinaria e l'assistenza tecnica; 11) la pulizia e l'igiene degli
ambienti; 12) il protocollo di crioconservazione in cui sono
indicati: volume, concentrazione cellulare e crioprotettore alle
concentrazioni finali; il metodo di congelamento e la temperatura a
fine procedura. Il programma è validato mediante controlli di
qualità atti a testimoniare il recupero cellulare e funzionale dopo
scongelamento. Per ogni procedura è necessario conservare, nelle
stesse condizioni del prodotto crioconsevato, aliquote «testimoni»,
disponibili per eventuali test di controllo.

Allegato n. 3

Requisiti specifici per la manipolazione delle CSM

Standard per la manipolazione:
1) Personale: il personale del laboratorio di manipolazione
cellulare è qualificato, addestrato e possedere documentata
esperienza negli aspetti di laboratorio inerenti la manipolazione
delle CSM utilizzate con finalità terapeutiche;
2) Area dedicata: l'area dedicata per la manipolazione
cellulare è dotata di spazi ed apparecchiature adeguate alle
procedure che vengono eseguite, allo scopo di evitare che il
sovraffollamento possa causare errori procedurali ed una inadeguata
conservazione dei materiali. L'area dedicata è mantenuta pulita e in
ordine, non è accessibile a personale non autorizzato, ed è
separata dalle zone nelle quali si svolgono attività o procedure non
inerenti il trattamento di cellule usate a scopo di terapia
cellulare;
3) Procedure: le procedure di manipolazione cellulare sono
monitorate e registrate, al fine di assicurare e documentare il loro
espletamento in conformità agli standard previsti.
Aspetti generali della manipolazione cellulare.
Le procedure adottate consentono di ottenere:
progenitori cellulari manipolati o minimamente manipolati,
sottoposti solo alle procedure previste dall'allegato 1 al presente
documento;
qualsiasi metodica di manipolazione cellulare impiega tecniche
sterili e fornisce progenitori cellulari vitali in quantità
considerate adeguate, in relazione alle aggiornate conoscenze
scientifiche;
le varie fasi delle procedure di manipolazione cellulare sono
documentate per iscritto in modo dettagliato;
le apparecchiature usate per le manipolazioni cellulari sono
periodicamente sottoposte a manutenzione. Il numero di lotto e la
data di scadenza dei reagenti e del materiale usato per la
manipolazione cellulare sono registrati.
Controlli.
È necessario prevedere l'esecuzione di test e procedure per la
misurazione e il monitoraggio delle caratteristiche funzionali delle
cellule prelevate e manipolate.
I controlli di qualità delle cellule prelevate e manipolate sono
basati su esami appropriati e scientificamente riconosciuti, allo
scopo di dimostrare la sicurezza e l'efficacia delle cellule stesse.
Reagenti ed apparecchiature.
Reagenti ed apparecchiature utilizzati per prelevare, manipolare,
analizzare, conservare e reimpiantare le CSM sono conservati in modo
ordinato e sicuro in ambienti igienicamente controllati.
Tutti i reagenti utilizzati per prelevare, manipolare,
analizzare, conservare e reimpiantare le CSM sono sterili.
Le apparecchiature utilizzate per prelevare, manipolare,
analizzare, conservare e reimpiantare CSM sono periodicamente
sottoposte ad operazioni di manutenzione e calibrazione.
I reagenti di origine animale impiegati nell'amplificazione
cellulare garantiscono che:
gli enzimi proteolitici (di derivazione suina) siano esenti da:
circovirus, Torque Teno virus (TTV), pestivirus, parvovirus,
micoplasmi spp;
il siero fetale di bovino sia esente da: BVD, virus del
polioma, micoplasmi spp.

Allegato n. 4

Etichettatura e conservazione

Subito dopo la raccolta su ciascun contenitore di CSM è indicato
tramite apposita etichetta:
A. Codice identificativo univoco;
B. Tipo di campione biologico;
C. Codice identificativo dell'animale e specie;
D. Data del prelievo e sede;
F. Volume/quantità del materiale prelevato;
G. Tipo e volume dell'anticoagulante usato e di eventuali altri
additivi.
Alla fine delle procedure di manipolazione e prima dell'invio al
veterinario prescrittore, è necessario allegare al contenitore un
foglietto illustrativo con le seguenti indicazioni:
A. Codice identificativo univoco;
B. Denominazione delle cellule;
C. Composizione del contenuto (es. CSM in sol fisiol/altro
reagente);
F. Temperature di conservazione;
G. Area dedicata di provenienza;
H. Istruzioni per l'impianto (sarà necessario indicare data e
ora).
Sono inoltre incluse le seguenti diciture: «esclusivamente per
uso veterinario - specie di destinazione. Esclusivamente per uso
autologo» «da utilizzare entro e non oltre (indicare data e ora)».
Sul contenitore è necessario applicare apposita etichetta nella
quale riportare le seguenti indicazioni: codice identificativo
univoco; data; temperature di conservazione; dicitura per uso
esclusivo del veterinario destinato a: identificativo e specie
dell'animale ricevente.
Conservazione.
La conservazione delle CSM avviene in condizioni di
inequivocabile identificazione all'interno dei contenitori in modo
tale da eliminare il rischio di contaminazioni. La conservazione
delle CSM deve avvenire utilizzando sistemi di allerta e monitoraggio
continuo delle temperature prestabilite. La temperatura (vedi
allegato 1) dei contenitori garantisce un adeguato recupero cellulare
e funzionale.