Serie Generale n. 191 del 19-8-2003
DECRETI, DELIBERE E ORDINANZE MINISTERIALI
MINISTERO DELLA SALUTE
MINISTERO DELLA SALUTE
DECRETO 22 luglio 2003
Linea guida per l'elaborazione dei riassunti delle caratteristiche del prodotto e dei fogli illustrativi delle specialita' medicinali indicate per la terapia ormonale sostitutiva. (GU Serie Generale n.191 del 19-08-2003)

IL DIRIGENTE GENERALE
della valutazione dei medicinali
e farmacovigilanza

Visto il decreto legislativo 3 febbraio 1993, n. 29, e successive
modificazioni ed integrazioni;
Visto il decreto del Presidente della Repubblica 28 marzo 2003, n.
129, concernente il regolamento recante norme di organizzazione del
Ministero della salute;
Visto il decreto legislativo 30 giugno 1993, n. 266, concernente il
riordinamento del Ministero della sanità;
Visto il decreto legislativo 29 maggio 1991, n. 178, e successive
modificazioni ed integrazioni;
Visto il decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 540, e successive
modificazioni ed integrazioni;
Vista la linea guida per il riassunto delle caratteristiche del
prodotto delle specialità medicinali per la terapia ormonale
sostitutiva del Mutual Recognition Facilitation Group del CPMP,
revisione 1° dicembre 2002, «Core SPC for Hormone Replace Therapy»;
Sentito il parere della sottocommissione di farmacovigilanza della
Commissione unica del farmaco reso nella riunione del 5 maggio 2003
relativo ad una «linea guida» del riassunto delle caratteristiche del
prodotto a cui attenersi per le specialità medicinali riguardanti la
terapia ormonale sostitutiva;
Acquisito il parere favorevole della Commissione unica del farmaco
reso nella seduta del 7 maggio 2003;
Ritenuto a tutela della salute pubblica dover provvedere a
modificare gli stampati delle specialità medicinali per la terapia
ormonale sostitutiva del Mutual Recognition Facilitation Group del
CPMP, revisione 1° dicembre 2002, «Core SPC for Hormone Replace
Therapy»;
Decreta:
Art. 1.

1. È fatto obbligo a tutte le aziende titolari di autorizzazione
all'immissione in commercio di specialità medicinali, autorizzate
con procedura di autorizzazione di tipo nazionale, per la terapia
ormonale sostitutiva, di integrare gli stampati, in conformità a
quanto stabilito dalla linea guida allegata che costituisce parte del
presente decreto, mantenendo unicamente le indicazioni terapeutiche
già autorizzate per ciascun prodotto.
2. Le modifiche di cui al comma 1, che costituiscono parte del
decreto di autorizzazione rilasciato per ciascuna specialità
medicinale, dovranno essere apportate immediatamente per il riassunto
delle caratteristiche del prodotto e per il foglio illustrativo a
partire dal primo lotto di produzione successiva all'entrata in
vigore del presente decreto.
3. Gli stampati delle specialità medicinali per la terapia
ormonale sostitutiva, autorizzate con procedura nazionale
successivamente alla data di entrata in vigore del presente decreto,
dovranno riportare anche quanto indicato nell'allegato 1 del presente
decreto.
Il presente decreto entra in vigore il giorno successivo alla sua
pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana.
Roma, 22 luglio 2003
Il dirigente generale: Martini

Allegato 1
LINEA GUIDA EMEA PER LA REDAZIONE DEL RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE
DEL PRODOTTO (RCP) DELLE SPECIALITÀ MEDICINALI A BASE DI
ESTROGENI ED ESTROPROGESTNICI ED INDICATE NELLA TERAPIA ORMONALE
SOSTITUTIVA (TOS) POSTMENOPAUSALE

La presente linea guida è finalizzata alla redazione del
riassunto delle caratteristiche del prodotto delle specialità
indicate per la TOS nelle donne in postmenopausa.
Il contenuto di questo documento è frutto dell'attività del
Mutual Recognition Facilitation Group (MRFG) e del Pharmacovigilance
Working Party (PhVWP) del CPMP, relativamente ai nuovi dati relativi
alla TOS emersi negli ultimi mesi. Per quanto non espressamente
menzionato si fa riferimento a «Notice to Applicants, a guideline on
the SPC» (The Rules governing Medicina! Products in the European
Community, Volume 24 e 2B, The notice to Applicants).
4.1. Indicazioni terapeutiche.
Terapia ormonale sostitutiva (TOS) dei sintomi derivanti da
deficienza estrogenica in donne in postmenopausa.
Prevenzione dell'osteoporosi postmenopausale in donne con un
aumentato rischio di fratture osteoporotiche.
Si dovrà indicare esplicitamente (es. «l'esperienza in donne al
di sopra dei 65 anni di età è limitata») se la popolazione
interessata è più ampia di quella studiata nei trials registrativi
di efficacia fondamentali (1).
Nel caso di specialità medicinali contenenti solo estrogeno deve
essere specificato se la specialità sia indicata solo in donne
isterectomizzate.
Indicazioni aggiuntive potranno essere accettabili se basate su
dati sufficienti.
4.2. Posologia e modalità di somministrazione.
Il metodo di somministrazione deve essere brevemente descritto.
Specialità medicinali contenenti estrogeno + progestinico.
La terminologia per il dosaggio della TOS dovrebbe essere come
segue:
«Ciclica»: l'estrogeno è somministrato ciclicamente, con un
periodo di trattamento di 21 giorni seguiti da una sospensione di
7 giorni. Il progestinico è solitamente aggiunto per 12-14 giorni
del ciclo;
«Sequenziale»: l'estrogeno è somministrato continuativamente
senza interruzioni, mentre il progestinico è solitamente aggiunto
per 12-14 giorni (o piu) durante ogni ciclo di 28 giorni in maniera
sequenziale;
«Combinata»: l'estrogeno ed il progestinico sono somministrati
ogni giorno senza interruzione. Devono essere fornite indicazioni
sulle modalità della prima assunzione da parte di soggetti non
precedentemente trattati ed in caso di passaggio da altra TOS
precedente (ciclica, sequenziale, combinata). In caso siano
disponibili più combinazioni di dosaggi estroprogestinici per la
stessa specialità medicinale devono essere fornite indicazioni sulla
combinazione iniziale più adatta e criteri per la selezione di
un'altra combinazione. Tali indicazioni devono emergere sulla base
degli studi clinici effettuati.
Questa sezione deve contenere le seguenti frasi:
per il trattamento dei sintomi della postmenopausa deve essere
impiegata la dose minima efficace;
la TOS deve essere continuata solo fino a quando il beneficio
ottenuto nell'alleviare gravi sintomi sia superiore al rischio (2, 3,
4).
Specialità medicinali contenenti solo Estrogeno.
Nel caso di specialità medicinali contenenti solo Estrogeno deve
essere specificato se la specialità sia indicata solo in donne
isterectomizzate. Nel caso di somministrazione in donne non
isterectomizzate dovranno essere indicate nella sezione 4.2 le
modalità per l'aggiunta di un eventuale progestinico, nonchè alcuni
esempi di farmaci e dosi consigliati sulla base degli studi
effettuati. Per dosi orali di estradiolo &gt; 2 mg, per estrogeni equini
coniugati &gt; 1,25 mg e per cerotti &gt; 50 g/die, la sicurezza
endometriale dell'aggiunta di gestageni non è stata studiata. Questo
dato deve essere menzionato esplicitamente nell'RCP di tali prodotti.
A meno che non vi sia una precedente diagnosi di endometriosi,
l'aggiunta di un progestinico non è raccomandata in donne senza
utero.
Devono essere fornite anche indicazioni su cosa attendersi e come
comportarsi in caso di dimenticanza di una o più dosi, e deve essere
inserita la seguente frase:
la mancata assunzione di una o più dosi può aumentare la
probabilità di che si verifichino sanguinamento da rottura e
spotting.
4.3. Controindicazioni.
Carcinoma mamniario pregresso, sospetto o accertato;
tumori maligni estrogeno-dipendenti (es. carcinoma endometriale)
sospetti o accertati;
sanguinamento genitale non diagnosticato;
iperplasia endometriale non trattata;
tromboembolismo venoso in atto o pregresso [es. trombosi venosa
profonda, embolia polmonare (2)];
malattia tromboembolica arteriosa attiva o recente [es. angina
pectoris, infarto miocardico (3)];
epatopatia acuta o storia di epatopatia finchè gli esami di
funzionalità epatica non siano tornati nella norma;
ipersensibilità nota ai principi attivi o ad uno degli
eccipienti;
porfiria (4).
4.4. Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso.
La TOS è stata associata ad un aumentato rischio di alcuni tipi
di cancro e di patologie cardiovascolari. La TOS non deve essere
iniziata o continuata per prevenire la patologia cardiaca coronarica.
I rischi ed i benefici della TOS devono sempre essere attentamente
soppesati tenendo anche in considerazione l'insorgenza di rischi con
il procedere della terapia. In particolare, quando viene preso in
considerazione l'uso della TOS in donne che non presentino i sintomi
della menopausa, o nel caso di un uso a lungo termine, devono essere
prese in considerazione terapie alternative.
Esame medico e controlli successivi. (5)
Prima di iniziare o riprendere una TOS, devono essere eseguite da
parte del medico un'anamnesi familiare e personale complete. Devono
inoltre essere eseguite una visita generale e ginecologica (incluso
l'esame di pelvi e seno), guidate dalla storia clinica e dalle
controindicazioni ed avvertenze per l'uso.
Durante il trattamento sono raccomandati controlli clinici
periodici di natura e frequenza adeguate al singolo caso. Le donne
dovrebbero essere consigliate di riferire al proprio medico ogni
cambiamento nel loro seno.
Indagini cliniche, inclusa la mammografia, devono essere eseguite
in linea con i protocolli clinici correntemente accettati e le
necessità cliniche del singolo caso. Un'attenta valutazione dei
rischi e dei benefici deve essere eseguita periodicamente.
Condizioni che richiedono un particolare controllo.
Nel caso una delle seguenti condizioni sia presente, o sia stata
presente in passato, e/o sia stata aggravata dalla gravidanza o da un
precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere seguita
strettamente. Si tenga in considerazione che queste condizioni
possono ripresentarsi od aggravarsi durante il trattamento con nome
della specialità medicinale:
leiomioma (fibroidi uterini) o endometriosi;
anamnesi o fattori di rischio per malattie tromboemboliche
(vedere di seguito);
fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti (es.
eredità di primo grado per carcinoma maminario);
ipertensione;
epatopatie (es. adenoma epatico);
diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare;
colelitiasi;
emicrania o cefalea grave;
lupus eritematoso sistemico;
anamnesi d'iperplasia endometriale (vedere di seguito);
epilessia;
asma bronchiale;
otosclerosi.
Indicazioni per un'immediata sospensione del trattamento.
Il trattamento deve essere immediatamente sospeso nel caso venga
evidenziata l'esistenza di una controindicazione e nei seguenti casi:
ittero o deterioramento della funzione epatica;
aumento significativo della pressione arteriosa;
insorgenza di cefalea di tipo emicranico;
gravidanza.
Iperplasia endometriale.
Il rischio d'iperplasia e di carcinoma endometriale è aumentato
in seguito alla somministrazione di estrogeni da soli per lunghi
periodi. Per ridurre, non eliminare, questo rischio è pertanto
essenziale aggiungere al trattamento estrogenico un progestinico per
almeno 12 giorni del ciclo in donne non isterectomizzate.
Sanguinamenti da rottura e spotting possono verificarsi durante i
primi mesi di trattamento. Se tali episodi compaiono dopo qualche
tempo dall'inizio della terapia, o continuano dopo la sospensione del
trattamento, le cause di tali fenomeni devono essere investigate,
anche mediante biopsia endometriale per escludere un tumore maligno
dell'endometrio.
Avvertenza addizionale per le specialità contenenti solo estrogeno:
Una stimolazione estrogenica non bilanciata può portare alla
trasformazione premaligna o maligna di foci residui di endometriosi.
L'aggiunta di progestinici alla TOS con soli estrogeni è pertanto
raccomandata nelle donne sottoposte ad isterectomia per endometriosi,
specialmente in caso di endometriosi residua.
Tumore al seno (5).
Studi epidemiologici, studi clinici randomizzati controllati ed
altri studi evidenziano un aumentato rischio di tumore mammario in
donne che hanno ricevuto TOS, con estrogeni o combinazioni
estroprogestiniche, per molti anni (vedere 4.8). Il rischio aumenta
con la durata dell'assunzione di TOS e sembra ritornare alla
situazione di base nel corso di circa 5 anni dopo l'interruzione del
trattamento. Le donne che hanno ricevuto TOS a base di combinazioni
estroprogestiniche mostrano un rischio simile o possibilmente
maggiore rispetto alle donne che hanno utilizzato estrogeni da soli.
Dagli studi epidemiologici emerge che i tumori mammari insorti in
donne che hanno fatto o fanno uso di TOS sembrano di natura meno
invasiva di quelli insorti in donne non sottoposte a TOS. Le donne i
cui tumori mamniari si sviluppano dopo TOS tendono ad avere tumori
che sembrano essere meno aggressivi rispetto a quelli sviluppatisi
nelle donne che non hanno ricevuto TOS. L'aumento del rischio viene
riscontrato principalmente nelle donne di costituzione corporea magra
o normale. Sebbene le donne obese siano a maggior rischio di
sviluppare un tumore del seno, la TOS non aumenta ulteriormente
questo rischio.
Tromboembolismo venoso (2).
La TOS è associata con un maggior rischio relativo di sviluppare
tromboembolismo venoso, cioè trombosi venosa profonda od embolia
polmonare. Uno studio clinico randomizzato controllato ed alcuni
studi epidemiologici evidenziano, in donne sottoposte a TOS, un
aumento del rischio di 2-3 volte rispetto alle donne non
utilizzatrici di TOS. In quest'ultime si stima che il numero di casi
di tromboembolismo venoso che si verificheranno in un periodo di 5
anni sia di circa 3 per 1000 donne di età compresa tra 50 e 59 anni,
e di 8 per 1000 donne di età compresa tra 60 e 69 anni. Si stima che
in donne sane che facciano uso di TOS per 5 anni il numero di casi
addizionali di tromboembolismo venoso su un periodo di 5 anni sia di
2-6 casi (migliore stima = 4) per 1000 donne di età 50-59 anni e
5-15 casi (migliore stima = 9) per 1000 donne di età 60-69 anni. Il
verificarsi di tali eventi è più probabile nel primo anno di TOS
che negli anni successivi.
Fattori di rischio di tromboembolismo venoso generalmente
riconosciuti includono: una storia familiare o personale, l'obesità
grave (BMI "30) ed il lupus eritematoso sistemico. Non c'è consenso
sul possibile ruolo delle vene varicose nel tromboembolismo venoso.
Pazienti con una storia di tromboembolismo venoso, o stati
trombofilici accertati, hanno un maggior rischio di tromboembolismo
venoso. La TOS può aumentare questo rischio. Una storia personale o
una storia familiare fortemente positiva di tromboembolismo o di
aborto spontaneo ricorrente dovrebbe essere indagata al fine di
escludere una predisposizione alla trombosi. Finchè non sia stata
effettuata una valutazione completa dei fattori trombofilici, o
iniziato un trattamento anticoagulante, l'uso di TOS in tali pazienti
deve essere considerato come controindicato. Le donne già in
trattamento con anticoagulanti richiedono un accertamento accurato
del rapporto beneficio-rischio della TOS.
Il rischio di tromboembolismo venoso può essere temporaneamente
aumentato in caso di prolungata immobilizzazione, traumi o chirurgia
maggiore. Come in tutti i pazienti operati, si deve porre una
scrupolosa attenzione alle misure profilattiche per prevenire gli
episodi di tromboembolismo venoso postoperatorio. Quando si prevede
un'immobilizzazione prolungata a seguito di interventi di chirurgia
elettiva, particolarmente di chirurgia addominale e di chirurgia
ortopedica degli arti inferiori, si dovrebbe considerare la
sospensione temporanea della TOS se possibile 4-6 settimane prima
dell'intervento. La TOS non dovrebbe riprendere se non dopo la
completa mobilizzazione della donna.
Se si sviluppa una tromboembolia venosa dopo l'inizio della
terapia il farmaco dovrebbe essere sospeso. Le pazienti dovrebbero
essere avvertite di mettersi in contatto col proprio medico
immediatamente in caso di sintomi potenzialmente dovuti a
tromboembolismo venoso (es. arto inferiore gonfio e dolente,
improvviso dolore toracico, dispnea).
Patologia cardiaca coronarica (3).
Gli studi randomizzati controllati non evidenziano alcun
beneficio cardiovascolare con l'uso di estrogeni coniugati combinati
con medrossiprogesterone acetato (MPA). Studi clinici di grandi
dimensioni mostrano un possibile aumento del rischio di morbilità
cardiovascolare nel primo anno di terapia e nessun beneficio
successivamente. Per altri tipi di TOS non ci sono ancora studi
randomizzati controllati riguardanti l'eventuale beneficio su
morbilità e mortalità cardiovascolare. È pertanto da accertare se
questi dati si possano estendere anche a TOS con altri prodotti.
Ictus (6).
Uno studio clinico randomizzato controllato di grandi dimensioni
(WHI-trial) mostra, come risultato secondario, un aumentato rischio
di ictus in donne sane durante trattamento con estrogeni coniugati
combinati con MPA. Per le donne che non usano TOS si stima che il
numero di casi di ictus che si verificheranno in un periodo di 5 anni
sia di circa 3 per 1000 donne di età compresa tra 50 e 59 anni e di
11 per 1000 donne di età compresa tra 60 e 69 anni. Si stima che per
donne che usano estrogeni coniugati e MPA per 5 anni, il numero di
casi addizionai sia di 0-3 (migliore stima = 1) per 1000 donne di
50-59 anni, e di 1-9 (migliore stima = 4) per 1000 donne di 60-69
anni. Non sappiamo se tale aumento di rischio si estenda anche a TOS
con altri prodotti.
Carcinoma ovarico (7).
In alcuni studi epidemiologici una TOS di lunga durata (almeno
5-10 anni) di TOS con soli estrogeni in donne isterectomizzate
risulta associato ad un aumentato rischio di carcinoma ovarico. Non
è certo se una TOS di lunga durata con prodotti combinati conferisca
un rischio diverso da quello presente con estrogeni da soli.
Altre condizioni.
Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica, e pertanto
pazienti con disfunzione renale o cardiaca devono essere
accuratamente valutati. Pazienti con insufficienza renale terminale
devono essere strettamente osservate poichè i livelli circolanti di
principio attivo si prevedono aumentati.
Donne con preesistente ipertrigliceridemia devono essere seguite
strettamente durante terapia estrogenica o TOS poichè in questa
condizione sono stati riportati casi di importanti aumenti dei
trigliceridi plasmatici e conseguente pancreatite a seguito di
terapia estrogenica.
Gli estrogeni aumentano i livelli di TBG, la globulina legante
l'ormone tiroideo, con conseguente aumento dei livelli di ormone
tiroideo totale circolante misurato da PBI, T4 (metodo su colonna o
RIA) o T3 (metodo RIA). La captazione di T3 è ridotta, a riflettere
l'aumento di TBG. Le frazioni libere di T3 e T4 non sono modificate.
Altre proteine leganti, come la corticoglobulina (CBG) e la globulina
legante gli ormoni sessuali (SHBG), possono essere aumentate e
determinare un aumento rispettivamente dei livelli circolanti di
corticosteroidi e steroidi sessuali. Le frazioni ormonali libere o
biologicamente attive sono immodificate. Altre proteine plasmatiche
possono essere aumentate (substrato angiotensinogeno/renina, alfa I
antitripsina, ceruloplasmina).
4.5. Interazioni.
Fare riferimento a «Notice to Applicants, a guideline on the
SPC».
Il seguente paragrafo è un modello che può essere modificato se
gli studi di interazione degli steroidi inclusi nel prodotto
mostrassero delle differenze. La grandezza dell'effetto osservato per
uno specifico prodotto/tipo di prodotto dovrebbero essere inserite.
Per i prodotti di combinazione dovrebbero essere inserite specifiche
informazioni sul progestinico.
Il metabolismo di estrogeni (e progestinici) può essere
aumentato dall'uso concomitante di sostanze note per il loro effetto
di induzione degli enzimi che metabolizzano i farmaci,
particolarmente il citocromo P450, come gli anticonvulsivanti (es.
fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) e gli antinfettivi
(rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz). Il ritonavir e il
nelfinavir, sebbene siano noti come forti inibitori, presentano al
contrario proprietà inducenti quando usati in concomitanza con
ormoni steroidei. Preparati a base di erbe come l'Hypericum
perforatum possono indurre il metabolismo di estrogeni e
(progestinici).
Un aumentato metabolismo di estrogeni e progestinici può
determinare effetti clinici ridotti e variazioni nel profilo dei
sanguinamenti uterini.
Solo per i preparati transdermici:
i preparati transdermici, evitando l'effetto di primo passaggio
epatico, sono meno influenzati dagli induttori enzimatici rispetto ai
preparati orali.
4.6. Gravidanza e allattamento.
1. Prodotti contenenti solo estrogeni (2 opzioni).
1.1 Indicati in donne isterectomizzate.
Non applicabile, perchè (nome della specialità medicinale) è
indicato solo in donne sottoposte a isterectomia
1.2 Indicati in donne non isterectomizzate.
(nome della specialità medicinale) non è indicato in
gravidanza. In caso di gravidanza durante il trattamento con (nome
della specialità medicinale), il trattamento deve essere interrotto
immediatamente. I risultati della maggior parte degli studi
epidemiologici disponibili indicano che l'esposizione accidentale del
feto agli estrogeni non determina effetti teratogeni o fetotossici.
2. Prodotti a base di estroprogestinici (4 opzioni).
2.1. Progestinici conosciuti (disponibilità di dati clinici
riguardanti gravidanze esposte) che non determinano effetti
particolari.
(nome della specialità medicinale) non è indicato in
gravidanza. In caso di gravidanza durante il trattamento con (nome
della specialità medicinale), il trattamento deve essere interrotto
immediatamente. Dati clinici su un numero limitato/ampio di
gravidanze esposte non indicano effetti avversi di (nome del
progestinico) sul feto. I risultati della maggior parte degli studi
epidemiologici disponibili indica che l'esposizione accidentale del
feto a estrogeni + progestinici non determina effetti teratogeni o
fetotossici.
2.2. Progestinici conosciuti (disponibilità di dati clinici
riguardanti gravidanze esposte) che determinano effetti particolari.
(nome della specialità medicinale) non è indicato in
gravidanza. In caso di gravidanza durante il trattamento con (nome
della specialità medicinale), il trattamento deve essere interrotto
immediatamente. Dati su un numero limitato/ampio di gravidanze
esposte indicano effetti avversi di (nome del progestinico) sul feto
(specificare). I risultati della maggior parte degli studi
epidemiologici disponibili indica che l'esposizione accidentale del
feto a combinazioni di estrogeni e progestinici non determina effetti
teratogeni o fetotossici.
2.3. Nuovi progestinici/progestinici senza dati clinici e senza
effetti preclinici rilevanti.
(nome della specialità medicinale) non è indicato in
gravidanza. In caso di gravidanza durante il trattamento con (nome
della specialità medicinale), il trattamento deve essere interrotto
immediatamente. Riguardo a (nome del progestinico) non esistono dati
clinici su gravidanze esposte. Studi nell'animale non hanno
evidenziato tossicità riproduttiva. I risultati della maggior parte
degli studi epidemiologici disponibili sull'esposizione accidentale
del feto a combinazioni di estrogeni con altri progestinici non
indica effetti teratogeni o fetotossici.
2.4. Nuovi progestinici/progestinici senza dati clinici e con
effetti preclinici potenzialmente rilevanti.
(nome della specialità medicinale) non è indicato in
gravidanza. In caso di gravidanza durante il trattamento con il (nome
della specialità medicinale), il trattamento deve essere interrotto
immediatamente. Riguardo a (nome del progestinico) non esistono dati
clinici su gravidanze esposte. Studi nell'animale hanno evidenziato
tossicità riproduttiva (vedere 5.3). Il rischio potenziale per la
specie umana è sconosciuto. I risultati della maggior parte degli
studi epidemiologici disponibili indica che l'esposizione accidentale
del feto a combinazioni di estrogeni con altri progestinici non
determina effetti teratogeni o fetotossici.
Allattamento.
(nome della specialità medicinale) non è indicato durante
l'allattamento.
4.7. Effetti sulla capacità di guidare e di usare macchinari.
4.8. Effetti indesiderati.
Questa sezione deve seguire il CPMP Note for Guidance on the SPC.
La sezione deve contenere un paragrafo introduttivo con la stima
della % complessiva dei soggetti trattati nei quali ci si attende
almeno una reazione avversa ed un riferimento a tutte le reazioni
avverse che compaiono in almeno il 10% dei soggetti trattati negli
studi clinici.
Dopo l'introduzione si deve inserire una tabella con tutte le
reazioni avverse riportate nel corso delle sperimentazioni cliniche.
La tabella avrà il formato indicato di seguito.

====================================================================
Disturbo | | |
per | Comuni | Non comuni | Rari
apparato | &gt;1/100 e &lt;1/10 | &gt;1/1000 e &lt; 1/100| &gt;1/10.000 e &lt; 1/1.000
---------|----------------|------------------|----------------------
| | Carcinoma |
| | mammario* |

* Il rischio di carcinoma mammario aumenta con il numero di anni
d'uso di TOS. Per quanto riguarda i dati di studi epidemiologici - 51
studi epidemiologici realizzati negli anni tra il 1970 e gli inizi
degli anni '90, riportati in una rianalisi, e studi più recenti -
l'incidenza cumulativa stimata di carcinoma mammario per le donne che
non usano la TOS è 45 casi ogni 1.000 donne tra 50 e 70 anni. Si
stima che, tra coloro che hanno fatto uso recente o fanno uso di TOS,
il numero di casi addizionali nel periodo corrispondente, sarebbe tra
l e 3 (migliore stima = 2) casi per 1.000 donne che usano la TOS per
5 anni, fra 3 e 9 (migliore stima = 6) casi per 1.000 donne che usano
la TOS per 10 anni, e tra 5 e 20 (migliore stima = 12) casi per 1.000
donne che usano la TOS per 15 anni (vedi sezione 4.4). Il numero di
casi addizionali di carcinoma mammario è largamente simile per
coloro che iniziano TOS indipendentemente dall'età al momento
dell'inizio del trattamento (solo tra 45 e 65 anni)5.
La tabella deve essere seguita dalle reazioni avverse molto rare
(di solito legate alla classe farmacologica) comuni a tutti i farmaci
indicati nella TOS. Saranno anche aggiunte parti di testo specifiche,
generate dal PhVWP e da altri gruppi. Un esempio di questa sezione è
il seguente:
Altri effetti indesiderati sono stati riportati con l'uso di
estroprogestinici:
neoplasie estrogeno-dipendenti benigne e maligne, es. carcinoma
endometriale;
tromboembolismo venoso - es. trombosi venosa profonda degli
arti inferiori e pelvica, embolia polmonare - è più frequente tra
donne che assumono una TOS rispetto a coloro che non lo fanno. Per
ulteriori informazioni vedere sezione 4.3 Controindicazioni e 4.4
Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso;
infarto miocardico ed ictus;
colecistopatie;
disturbi di cute e sottocute: cloasma, eritema multiforme,
eritema nodoso, porpora vascolare.
4.9. Sovradosaggio.
5. Proprietà farmacologiche.
5.1. Proprietà farmacodinamiche.
Estradiolo/estradiolo valerato.
Il principio attivo è chimicamente e biologicamente identico
all'estradiolo endogeno umano. Rimpiazza la perdita di produzione
estrogenica nelle donne in menopausa ed allevia i sintomi
menopausali. Gli estrogeni prevengono la perdita di tessuto osseo che
segue la menopausa o l'ovariectomia.
Oppure:
Estrogeni equini coniugati.
I principi attivi sono principalmente esteri solfati di estrone,
equilino solfato, e 17 alpha/beta estradiolo (8). Rimpiazzano la
perdita di produzione estrogenica nelle donne in menopausa ed
alleviano i sintomi menopausali. Gli estrogeni prevengono la perdita
di tessuto osseo che segue la menopausa o l'ovariectomia.
Progestinico.
Poichè gli estrogeni promuovono la crescita dell'endometrio, i
loro effetti se non contrastati con un progestinico aumentano il
rischio di iperplasia endometriale e cancro. Pertanto l'aggiunta di
un progestinico riduce, ma non elimina, il rischio indotto dalla
terapia estrogenica di iperplasia endometriale in donne non
isterectomizzate.
Ogni altra informazione in questa sezione deve essere limitata
alle indicazioni approvate ed ai potenziali eventi avversi (vedere il
successivo commento sui lipidi).
Informazioni fornite dagli studi clinici.
Alleviamento dei sintomi di deficienza estrogenica e profilo di
sanguinamento.
Per le specialità cicliche o sequenziali:
sollievo dei sintomi menopausali è stato ottenuto durante le
prime settimane di trattamento.
Un regolare sanguinamento da sospensione si è verificato in
(frequenza) % delle donne con una durata media di (durata) giorni. Il
sanguinamento da sospensione iniziava solitamente (durata) giorni
prima/dopo l'ultima somministrazione della fase progestinica.
Sanguinamento da rottura e/o spotting sono apparsi nel (frequenza) %
delle donne durante i primi tre mesi di terapia ed in (frequenza) %
durante i mesi 10-12 di terapia. Si verificava amenorrea nel
(frequenza) % dei cicli durante il primo anno di trattamento.
Per le specialità continue combinate:
si verificava amenorrea nel (frequenza) % delle donne durante i
mesi 10-12 di trattamento. Sanguinamento da rottura e/o spotting sono
apparsi nel (frequenza) % delle donne durante i primi tre mesi di
trattamento ed in (frequenza) % durante i mesi 10-12 di trattamento.
Prevenzione dell'osteoporosi.
La deficienza estrogenica nella menopausa è associata con un
aumento di ricambio osseo ed un declino della massa ossea. Pertanto,
se possibile, il trattamento della prevenzione dell'osteoporosi
dovrebbe iniziare al più presto dopo l'insorgenza della menopausa
nelle donne con aumentato rischio di fratture osteoporotiche.
L'effetto degli estrogeni sulla densità minerale ossea è
dose-dipendente. La protezione sembra essere efficace per tutta la
durata del trattamento.
Dopo (durata) anni di trattamento con (nome della specialità
medicinale) l'aumento della densità minerale ossea (BMD) nella spina
lombare era di x ± x % (media ± DS). La percentuale di donne che
mantenevano o aumentavano i livelli di BMD nella zona lombare durante
il trattamento era (frequenza) %.
(nome della specialità medicinale) ha avuto anche un effetto sul
BMD dell'anca. L'aumento dopo (durata) anni era di x ± x % (media ±
DS) al collo femorale e x ± x % (media ± DS) a livello dell'anca
totale. La percentuale di donne che mantenevano o aumentavano i
livelli di BMD nella zona dell'anca durante il trattamento era
(frequenza) %.
Informazioni su markers biochimici.
Le informazioni su markers biochimici di formazione e
riassorbimento osseo non devono essere incluse. La BMD è considerata
un miglior endpoint surrogato dei markers biochimici.
Informazioni sui lipidi sierici (tutte le specialità
medicinali).
Variazioni nell'assetto lipidico non devono essere incluse
poichè questa informazione non è correlata a nessuna delle
indicazioni per la TOS.
Considerando che non è stato dimostrato alcun beneficio della
TOS nella prevenzione primaria e secondaria della arteriopatia
coronarica, non è conosciuta la rilevanza clinica delle variazioni
dei lipidi sierici e la sua importanza ai fini della sicurezza del
prodotto è pertanto dubbia.
5.2. Proprietà farmacocinetiche.
Vedere la «Note for Guidance on the SPC». Per tutti le
specialità medicinali questa sezione deve contenere i dati relativi
a Cmax, Cmedio e Cmin (valle) di estrogeno e progestinico.
5.3. Dati preclinici di sicurezza.
Questa sezione deve essere conforme alla linea guida del CPMP sul
contenuto dell'RCP.
Devono qui essere menzionati solo i dati rilevanti per il medico
prescrittore.
Quando i dati preclinici indicano effetti embriotossici o altro,
tali osservazioni devono essere discusse in questa sezione con un
riferimento alla sezione 4.6.
(1) Revised Note for Guidance on the Summary of product
characterstics, adottata dal CPMP nel dicembre 1999.
(2) Testo approvato dal PhVWP nel settembre 2001/settembre 2002
sulla base dei dati dello studio WHI (JAMA 2002;288:321-33).
(3) Heart and Estrogen/progestagen Replacement Study (HERS I e
II). JAMA 1998;280:605-13 e JAMA 2002;288:49-57; Risk and benefits of
estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. Principai
Results from the Women's Health Initiative Randomized Controlled
Trial. JAMA 2002;288:321-33; Post Hoc analysis of the Nurses Health
Study. Grodstein F et al. Circulation 1999; 10:I-1I-1052; Herrington
DM et al. NEJM 2000;343:522-29; Grodstein F et al. Ann lntern Med
2001;135:1-8.
(4) Wetterberg et al Ukartidningen 1995;92:2 197-; Byrne et al
Postgrad Med 1976; 52:535-38; Haberman et al CMA Journal 1975;
13:653-55.
(5) Testo approvato dal PhVWP nel luglio 2001/settembre 2002
sulla base di nuovi dati dello studio WHI (JAMA 2002;288:321-33.
(6) Beral V et al. Lancet 2002;360:942-44 (incidenza cumulativa
stimata di casi addizionali calcolata dai dati dello studio WHI).
(7) Lacey JV Jr et al. JAMA 2002;288:334-41. Riman T et al. J
Natl Cancer Inst 2002;94:497-504.
(8) Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of
Therapeutics. McMillan, 9th ed., 2002.