Serie Generale n. 15 del 20-1-1999
DECRETI, DELIBERE E ORDINANZE MINISTERIALI
MINISTERO DELLA SANITA'
MINISTERO DELLA SANITA'
DECRETO 12 gennaio 1999
Regime di rimborsabilita' e prezzo di vendita della specialita' medicinale "Mabthera rituximab". (Decreto UAC/C n. 50/99). (GU Serie Generale n.15 del 20-01-1999)

Autorizzazione con procedura centralizzata europea ed inserimento
nel registro comunitario dei medicinali con i numeri:
EU/1/98/067/001 MABTHERA - 100 mg in 0 ml monouso - concentrato
per soluzione per infusioneconfezione da 2 fiale - uso endovenoso;
EU/1/98/067/002 MABTHERA - 500 mg in 50 ml monouso - concentrato
per soluzione per infusione - confezione da 1 fiala - uso endovenoso.
Titolare A.I.C.: Roche Registration Ltd - 40, Broadwater Road -
Welwyn Garden City - Herdfordshire AL7 3 AY - UK.
IL DIRIGENTE GENERALE
dell'ufficio per le procedure autorizzative comunitarie ed altri
adempimenti del Dipartimento per la valutazione dei medicinali e la
famacovigilanza
Visto il decreto legislativo n. 29 del 3 febbraio 1993 e le
successive modifiche ed integrazioni;
Vista la decisione della Commissione europea del 2 giugno 1998, n.
C(98) 1464, recante l'autorizzazione all'immissione in commercio del
medicinale per uso umano "Mabthera rituximab";
Visto il decreto legislativo 18 febbraio 1997, n. 44, "Attuazione
della direttiva 93/39 CEE che modifica le direttive 65/65, 75/318 e
75/319 CEE;
Visto l'art. 3 della direttiva 65/65 modificata dalla direttiva
93/39 CEE;
Visto il decreto legislativo 30 giugno 1993, n. 266, recante il
"Riordinamento del Ministero della sanità a norma dell'art. 1, comma
1, lettera H), della legge 23 ottobre 1992, n. 421", con particolare
riferimento all'art. 7;
Vista la legge 24 dicembre 1993, n. 537, concernente "Interventi
correttivi di finanza pubblica" con particolare riferimento all'art.
8;
Vista la domanda e la proposta di prezzo con la quale la ditta ha
chiesto la classificazione ai fini della rimborsabilità;
Visto l'art. 1, comma 41, della legge n. 662 del 23 dicembre 1996,
secondo il quale le specialità medicinali autorizzate ai sensi del
regolamento CEE n. 2309/93 sono cedute dal titolare
dell'autorizzazione al Servizio sanitario nazionale ad un prezzo
contrattato con il Ministero della sanità, su conforme parere della
Commissione unica del farmaco, secondo i criteri stabiliti dal
Comitato interministeriale per la programmazione economica (CIPE);
Vista la delibera CIPE del 30 gennaio 1997;
Visto il parere espresso in data 13 ottobre 1998, con il quale la
Commissione unica del farmaco classifica la specialità medicinale in
classe "H";
Considerato che per la corretta gestione delle varie fasi della
distribuzione, alla specialità medicinale "Mabthera rituximab" debba
venir attribuito un numero di identificazione nazionale;
Decreta:
Art. 1.
Alla specialità medicinale "MABTHERA rituximab" nella confezione
indicata viene attribuito il seguente numero di identificazione
nazionale:
"Mabthera" - 100 mg in 0 ml monouso - concentrato per soluzione
per infusione - confezione da 2 fiale - uso endovenoso - A.I.C. n.
033315019/E (in base 10), 0ZSQ6C (in base 32);
"Mabthera" - 500 mg in 50 ml monouso - concentrato per soluzione
per infusione - confezione da 1 fiala - uso endovenoso - A.I.C. n.
033315021/E (in base 10), 0ZSQ6F (in base 32).
Titolare A.I.C.: Roche Registration Ltd - 40, Broadwater Road -
Welwyn Garden City - Herdfordshire AL7 3 AY - UK.

Art. 2.
Il prezzo della specialità medicinale "Mabthera" derivante dalla
contrattazione dell'azienda con il Ministero della sanità è fissato
come segue:
"Mabthera" - 100 mg in 0 ml monouso - concentrato per soluzione per
infusione - confezione da 2 fiale - uso endovenoso - A.I.C. n.
033315019/E (in base 10), 0ZSQ6C (in base 32):
classe "H";
prezzo ex factory L. 1.075.000 + IVA;
prezzo al pubblico L 1.470.800 compresa IVA;
"Mabthera" - 500 mg in 50 ml monouso - concentrato per soluzione
per infusione - confezione da 1 fiala - uso endovenoso - A.I.C. n.
033315021/E (in base 10), 0ZSQ6F (in base 32):
classe "H";
prezzo ex factory L. 2.687.000 + IVA;
prezzo al pubblico L. 3.543.700 compresa IVA.

Art. 3.
Il tetto di spesa è fissato in 15 miliardi per dodici mesi dalla
data di effettiva commercializzazione.

Art. 4.
È fatto obbligo all'azienda interessata di comunicare ogni
variazione di prezzo o nuovo prezzo della specialità praticato nei
Paesi in cui viene commercializzata e di trasmettere trimestralmente
al Ministero della sanità i dati di vendita.

Art. 5.
Il presente decreto, che ha effetto dal giorno della sua
pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana,
sarà notificato alla ditta Roche Registration Ltd - 40, Broadwater
Road - Welwyn Garden City - Herdfordshire AL7 3 AY - UK.
Roma, 12 gennaio 1999
Il capo del Dipartimento: Martini

ALLEGATO I
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
MABTHERA 100 mg
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Un flacone monouso contiene 100 mg (in 10 ml) di rituximab.
Il rituximab è un anticorpo monoclonale chimerico murino/umano
ottenuto con tecniche di ingegneria genetica, costituito da una
immunoglobulina glicosilata con la regione costante IgGl di origine
umana e con la sequenza delle catene leggere e pesanti della regione
variabile di origine murina. L'anticorpo viene prodotto utilizzando
una coltura di cellule di mammifero (ovariche di Hamster Cinese) e
purificato con cromatografia affine e scambio ionico, incluse le
procedure di inattivazione e rimozione virale.
3. FORMA FARMACEUTICA
Concentrato per soluzione per infusione
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
MABTHERA è indicato per il trattamento dei pazienti affetti da
linfoma follicolare in III-IV stadio, chemioresistente o in seconda o
ulteriore recidiva dopo chemioterapia.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Il dosaggio raccomandato di MABTHERA somministrato negli adulti come
agente singolo è di 375 mg/metri quadri di superficie corporea, in
infusione endovenosa una volta alla settimana per quattro settimane.
MABTHERA può essere somministrato in pazienti ambulatoriali.
Prima dell'inizio di ogni infusione con MABTHERA, può essere
effettuata una pre-medicazione, con farmaci anti-dolorifici e
antistaminici quali paracetamolo e difenidramina.
Prima infusione: la soluzione di MABTHERA preparata deve essere
somministrata per infusione endovenosa tramite deflussore dedicato.
Il dosaggio iniziale consigliato è di 50 mg/h; dopo i primi 30
minuti pu6 essere incrementato di 50 mg/h ogni 30 minuti, fino a
raggiungere un dosaggio massimo di 400 mg/h. Qualora dovesse
manifestarsi ipersensibilità o una reazione correlata alla
infusione, l'infusione deve essere temporaneamente rallentata o
interrotta (vedere 4.4. Avvertenze speciali e opportune precauzioni
d'impiego). Quando i sintomi del paziente migliorano, l'infusione
può essere proseguita con una dose/h iniziale pari alla metà di
quella precedente.
Infusioni successive: le successive infusioni di MABTHERA possono
essere effettuate con un dosaggio iniziale di 100 mg/h, incrementato
di 100 mg/h ogni 30 minuti, fino a raggiungere un dosaggio massimo di
400 mg/h.
Ritrattamento in seguito a recidiva: i pazienti che hanno
inizialmente risposto al MABTHERA sono stati trattati di nuovo con il
MABTHERA. La percentuale delle risposte in questi pazienti ritrattati
sembra sovrapponibile.
4.3 Controindicazioni
MABTHERA è controindicato in pazienti con nota ipersensibilità ai
componenti del prodotto o alle proteine di origine murina.
4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego
Il trattamento con il MABTHERA deve essere iniziato da uno
specialista in ematologia o oncologia.
L'infusione con MABTHERA ha causato ipotensione transitoria e
broncospasmo. Questi sintomi sono generalmente reversibili con la
temporanea interruzione dell'infusione di MABTHERA e con la
somministrazione di farmaci anti-dolorifici, antistaminici e
occasionalmente di farmaci broncodilatatori o soluzioni saline per
endovena. L'infusione può essere completata al cessare dei sintomi.
Poichè l'infusione con MABTHERA può causare ipotensione transitoria
deve essere presa in considerazione la sospensione della
somministrazione di farmaci anti-ipertensivi 12 ore prima
dell'infusione con MABTHERA.
La comparsa di angina pectoris o aritmie cardiache si è verificata
in pazienti con storia di malattie cardiache. Pertanto tali pazienti
devono essere attentamente monitorati.
In seguito alla somministrazione di proteine possono verificarsi nei
pazienti reazioni di tipo anafilattico e altre reazioni di
ipersensibilità. In caso di reazione allergica nel corso della
somministrazione di MABTHERA, i farmaci per il trattamento delle
reazioni di ipersensibilità, es. epinefrina, antistaminici e
corticosteroidi, devono essere disponibili e pronti per l'uso
immediato.
I pazienti devono essere osservati durante la prima ora di infusione.
Sebbene Mabthera non sia mielosoppressivo, deve essere posta
particolare attenzione nel considerare il trattamento di pazienti con
neutrofili minore l.5 x 10 alla nona/l e/o con conta delle piastrine
minore 75 x 10 alla nona/l, poichè per questo tipo di popolazione si
ha una limitata esperienza clinica. MABTHERA è stato utilizzato in
21 pazienti che avevano effettuato trapianto di midollo autologo e in
altri gruppi a rischio con una presumibile ridotta funzionalità
midollare senza indurre mielotossicità.
Nel corso della terapia con MABTHERA è necessario considerare un
monitoraggio periodico dell'emocromo completo con conta piastrinica.
Non somministrare le soluzioni preparate per l'infusione come bolo o
come iniezione endovenosa.
Uso in età pediatrica
La sicurezza e l'efficacia di Mabthera nei bambini non è stata
stabilita.
4.5 Interazioni con altri medicinali e interazioni di qualsiasi altro
genere.
Al momento non si hanno dati disponibili sulla possibile interazione
di farmaci con MABTHERA. I pazienti che hanno sviluppato anticorpi
anti-proteine murine o anti-chimerici (HAMA/HACA) hanno reazioni
allergiche o di ipersensibilità quando vengono somministrati altri
anticorpi monoclonali diagnostici o terapeutici.
La tollerabilità di associazioni in contemporanea o sequenziali di
Mabthera con agenti capaci di determinare la deplezione di cellule B
normali, non è ben definita. Comunque, nessuna tossicità sinergica
è stata osservata in 40 pazienti trattati con Mabthera in
associazione con CHOP (ciclofosfamide, adriamicina, vincristina,
prednisone).
4.6 Uso durante la gravidanza e l'allattamento
Gravidanza
Non sono stati effettuati studi con rituximab sulla riproduzione
animale. Non si sa inoltre se MABTHERA possa causare danni al feto se
somministrato a donne in gravidanza o se possa alterare la capacità
riproduttiva. Tuttavia, poichè è noto che le IgG oltrepassano la
barriera placentare, il rituximab può causare deplezione delle
cellule B nel feto. Per tali motivi MABTHERA non deve essere
somministrato a donne in gravidanza a meno che i potenziali benefici
non superino i potenziali rischi.
Dato che rituximab ha un lungo tempo di ritenzione nei pazienti con
deplezione di cellule B, donne in età fertile devono usare metodi
contraccettivi efficaci nel corso del trattamento e fino a 12 mesi
dal completamento della terapia con MABTHERA.
Allattamento
Non si sa se il rituximab passi nel latte materno. Tuttavia, poichè
le IgG passano nel latte materno, MABTHERA non deve essere
somministrato alle donne che allattano.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare e sull'uso di macchine
Non è noto se il rituximab abbia effetti sulla capacità di guidare
e sull'uso di macchinari, anche se l'attività farmacologica e gli
eventi avversi ad oggi riportati, non danno indicazione che tali
effetti siano probabili.
4.8 Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati qui di seguito riportati si riferiscono agli
eventi avversi osservati nei trials clinici eseguiti con MABTHERA, su
315 pazienti. Questi pazienti erano stati pre-trattati e la maggior
parte aveva fattori prognostici negativi. Gli eventi avversi possono
non essere direttamente correlati al trattamento con MABTHERA.
Pazienti con un'elevata massa neoplastica definita come lesioni
singole con un diametro maggiore 10 cm tendevano ad avere una
maggiore incidenza di eventi di grado 3-4(17 per cento contro l'8 per
cento).
Eventi avversi correlati all'infusione
La maggior parte dei pazienti può manifestare un insieme di sintomi
correlati all'infusione, rappresentati principalmente da febbre e
brividi/tremore, soprattutto nel corso della prima infusione con
MABTHERA, generalmente entro le prime due ore. Altri sintomi
correlati all'infusione sono nausea, orticaria/eruzioni cutanee,
affaticamento, cefalea, prurito, broncospasmo/dispnea, sensazioni di
gonfiore alla lingua e alla gola (angioedema), irritazione della
gola, rinite, vomito, ipotensione transitoria, sensazione di calore,
dolore in sede tumorale. Meno frequentemente si è riscontrato nei
pazienti esacerbazione di patologie cardiache pre-esistenti come
l'angina pectoris o l'insufficienza cardiaca congestizia. L'incidenza
degli eventi correlati all'infusione diminuisce sensibilmente nel
corso delle infusioni successive.
Reazioni avverse ematologiche
Anormalità ematologiche sono state riscontrate in una minoranza di
pazienti e sono generalmente lievi e reversibili. Trombocitopenia
grave e neutropenia grave si sono verificate rispettivamente nell'l,3
per cento e nell'1,9 per cento dei pazienti, mentre nell'l,0 per
cento dei pazienti si è riscontrata anemia grave. In seguito al
trattamento con Mabthera sono stati riportati un singolo caso di
anemia aplastica (aplasia eritroide pura) e casi infrequenti di
anemia emolitica.
Altre reazioni avverse
In associazione alla terapia con MABTHERA sono stati riportati eventi
polmonari, compresa la broncostenosi, e soltanto al 2 per cento dei
pazienti sono stati somministrati dei broncodilatatori. È stato
riportato un solo caso di bronchiolite ostruttiva.
Benchè MABTHERA provochi la deplezione dei linfociti B e possa
essere associato alla diminuzione delle immunoglobuline sieriche,
l'incidenza di infezione non sembra essere superiore rispetto alle
aspettative in questa popolazione, e le infezioni gravi o
opportunistiche sono state assai meno numerose rispetto a quelle
riportate con la chemioterapia convenzionale. Infezioni generalmente
comuni, non opportunistiche e lievi si sono sviluppate in circa il 17
per cento dei pazienti nel corso del trattamento e in circa il 16 per
cento dei pazienti fino a un anno dal termine della terapia.
La monoterapia con MABTHERA non è stata associata a tossicità
epatica o renale clinicamente significativa, benchè dagli esami
risulti un leggero e transitorio aumento dei parametri di
funzionalità epatica.
Ulteriori eventi avversi che si sono verificati nell'1 per cento o
più dei pazienti sono elencati qui di seguito.
Sintomi generali - astenia, dolori addominali, dolori alla schiena,
dolori al torace, malessere, distensione addominale, dolori al sito
dell'infusione.
Sistema cardiovascolare - ipertensione, bradicardia, tachicardia,
aritmia, ipotensione posturale.
Tratto gastroenterico - diarrea, dispepsia, anoressia.
Sistema emopoietico e linfatico - linfoadenopatia.
Disturbi metabolici e della nutrizione - iperglicemia, edema
periferico, aumento delle LDH, ipocalcemia.
Sistema muscolo-scheletrico - artralgia, mialgia, dolori, ipertonia.
Sistema nervoso - capogiri, stati ansiosi, parestesia, iperestesia,
stato di agitazione, insonnia, nervosismo.
Sistema respiratorio - aumento della tosse, sinusite, bronchite,
malattie respiratorie.
Cute, mucose e annessi- sudorazione notturna, sudorazione, herpes
simplex, herpes zoster.
Organi sensoriali- disturbi della lacrimazione, congiuntivite,
alterazione del gusto.
Ulteriori eventi avversi gravi verificatisi in meno dell'1 per cento
dei pazienti sono elencati qui di seguito.
Sistema emopoietico e linfatico - disturbi della coagulazione.
Sistema respiratorio - asma, disordini polmonari.
4.9 Sovradosaggio
Non si hanno segnalazioni di sovradosaggio nell'uomo nel corso degli
studi clinici. Comunque, non sono stati testati dosaggi singoli
superiori a 500 mg/metri quadri di superficie corporea.
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, codice ATC:
L01X X20
Rituximab si lega in particolare all'antigene transmembranico CD20,
una fosfoproteina non glicosilata, che si trova sui linfociti pre-B e
sui linfociti B maturi. L'antigene viene espresso su oltre il 95 per
cento di tutti i linfomi non-Hodgkin B cellulari (NHLs). Il CD20 si
ritrova nelle cellule B normali e neoplastiche, ma non sulle cellule
staminali emopoietiche, sulle cellule pro-B, sulle plasmacellule
normali o su altri tessuti normali. L'antigene non viene
internalizzato, dopo legame anticorpale e non viene disseminato dalla
superficie cellulare. Il CD20 non circola nel sangue come antigene
libero e quindi non compete con il legame degli anticorpi.
Il dominio Fab del rituximab si lega all'antigene CD20 sui linfociti
B e attiva le funzioni effettrici del sistema immunitario con lo
scopo di provocare la lisi delle cellule B tramite il dominio Fc. I
meccanismi possibili della lisi cellulare comprendono la
citotossicità complemento-dipendente (CDC) attraverso il legame con
il Clq, e la citotossicità cellulare anticorpo-dipendente (ADCC)
mediata da uno o più recettori Fc(gamma) sulla superficie di
granulociti, macrofagi e cellule NK.
La conta mediana periferica delle cellule B è scesa al di sotto dei
valori normali successivamente alla somministrazione della prima
dose, con l'inizio del recupero dopo 6 mesi. I livelli normali delle
cellule B sono stati raggiunti tra i 9 e i 12 mesi successivi al
termine del trattamento.
Dati di laboratorio clinico
Non sono state osservate risposte da parte dei 67 pazienti sottoposti
all'esame per la ricerca degli anticorpi umani contro il topo (HAMA).
Dei 355 pazienti sottoposti all'esame per la ricerca degli HACA, meno
dell'1 per cento (3 pazienti) sono risultati positivi.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Nei pazienti trattati rispettivamente con 125, 250 o 375 mg/metri
quadri di MABTHERA, somministrato per infusione endovenosa una volta
alla settimana, per quattro settimane, le concentrazioni
anticorporali sieriche sono incrementate all'aumentare del dosaggio.
Nei pazienti che hanno ricevuto il dosaggio di 375 mg/metri quadri,
l'emivita sierica media del rituximab è stata di 68.1 h, la C
massima è stata 238,7 microgrammo/milligrammo e la clearance
plasmatica media è stata di 0,0459 L/h dopo la prima infusione; dopo
la quarta infusione, i valori medi dell'emivita sierica media, della
C massima e della clearance plasmatica sono stati rispettivamente di
189,9 h, 480,7 microgrammo/milligrammo e 0,0145 L/h. Comunque la
variabilità dei livelli sierici è stata elevata.
Le concentrazioni sieriche di rituximab erano statisticamente più
elevate nei pazienti responsivi in confronto a quelli non-responsivi
quando calcolate subito prima e subito dopo la quarta infusione e
dopo il trattamento. Le concentrazioni sieriche erano correlate
negativamente alla massa tumorale. Generalmente, il rituximab è
stato ritrovato per 3-6 mesi.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Il rituximab si è rivelato altamente specifico per l'antigene CD20
sulle cellule B. Gli studi sulla tossicità effettuati nella scimmia
Cynomolgus non hanno rivelato altri effetti se non l'attesa
deplezione farmacologica delle cellule B nel sangue periferico e nel
tessuto linfonodale. Il recupero delle cellule B periferiche è stato
caratterizzato da un'ampia variabilità intraindividuale. Comunque,
il recupero delle cellule B periferiche è iniziato generalmente due
settimane dopo il trattamento e la conta media delle cellule B ha
raggiunto il 40 per cento dei livelli basali dopo un periodo di 3
mesi. Non sono state osservate reazioni avverse non correlate
all'effetto atteso, in studi nella scimmia Cynomolgus, sia a dosaggio
singolo sia a dosaggio multiplo.
Non sono stati eseguiti studi a lungo termine sugli animali, per la
definizione del potenziale carcinogenico del rituximab, o per
determinare i suoi effetti sulla fertilità maschile o femminile.
Non sono stati eseguiti i test standard per lo studio della
mutagenicità, poichè tali studi non sono rilevanti ai fini della
molecola in questione. Comunque, proprio per le sue caratteristiche
risulta improbabile che il rituximab abbia un potenziale mutagenico.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Sodio citrato
Polisorbato 80
Sodio cloruro
Sodio idrossido
Acido cloridrico
Acqua per preparazioni iniettabili
6.2 Incompatibilità
Non sono state osservate incompatibilità tra MABTHERA e le sacche di
polivinile cloruro o di polietilene, o la strumentazione per
infusione.
6.3 Periodo di validità
24 mesi
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare i flaconi tra 2 e 8 gradi Centigradi. Tenere i flaconi non
diluiti lontano dalla luce diretta del sole.
Le soluzioni di MABTHERA preparate per l'infusione devono essere
utilizzate immediatamente dopo la diluizione e rimangono stabili per
12 ore a temperatura ambiente. Se necessario la soluzione preparata
può essere conservata nel frigorifero (a 2-8 gradi Centigradi), dato
che si mantiene chimicamente stabile per oltre 24 ore. MABTHERA non
contiene conservanti antimicrobici, perciò deve essere posta
particolare attenzione affinchè la sterilità della soluzione
preparata possa essere garantita.
6.5 Natura e contenuto della confezione
Flaconi monouso, senza conservanti, di vetro trasparente con tappo di
gomma butilica, contenenti 100 mg (in 10 ml) di rituximab (10 mg/ml).
Confezioni da 2 flaconi.
6.6 Istruzioni per l'impiego/la manipolazione e per l'eliminazione
del medicinale inutilizzato o degli scarti del suddetto medicinale
(se necessario)
MABTHERA è un liquido limpido e incolore, viene fornito in flaconi
sterili, senza conservanti, apirogeni, monouso.
Aspirare, in condizioni di sterilità, la quantità necessaria di
MABTHERA e diluire per una concentrazione calcolata da 1 a 4 mg/ml di
rituximab in una sacca per infusione contenente soluzione sterile e
apirogena di sodio cloruro 0,9 per cento, oppure di glucosio al 5 per
cento. Per miscelare la soluzione, capovolgere lentamente la sacca in
modo da evitare il formarsi di schiuma. Deve essere posta attenzione
affinchè sia garantita la sterilità delle soluzioni preparate.
Poichè il farmaco non contiene conservanti antimicrobici o agenti
batteriostatici, si devono osservare le tecniche di asetticità. I
farmaci per uso parenterale devono essere controllati per verificare
la presenza di particelle o alterazioni del colore, prima di essere
somministrati.
7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Roche Registration Limited, 40 Road, Welwyn Garden City,
Hertfordshire, AL7 3AY, U.K.
8. NUMERO DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE / DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
I0. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
MABTHERA 500 mg
1. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Un flacone monouso contiene 500 mg (in 50 mL) di rituximab.
Il rituximab è un anticorpo monoclonale chimerico murino/umano
ottenuto con tecniche di ingegneria genetica, costituito da una
immunoglobulina glicosilata con la regione costante IgGl di origine
umana e con la sequenza delle catene leggere e pesanti della regione
variabile di origine murina. L'anticorpo viene prodotto utilizzando
una coltura di cellule di mammifero (ovariche di Hamster Cinese) e
purificato con cromatografia affine e scambio ionico, incluse le
procedure di inattivazione e rimozione virale.
3. FORMA FARMACEUTICA
Concentrato per soluzione per infusione
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
MABTHERA è indicato per il trattamento dei pazienti affetti da
linfoma follicolare in III-IV stadio, chemioresistente o in seconda o
ulteriore recidiva dopo chemioterapia.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Il dosaggio raccomandato di MABTHERA somministrato negli adulti come
agente singolo è di 375 mg/metri quadri di superficie corporea, in
infusione endovenosa una volta alla settimana per quattro settimane.
MABTHERA può essere somministrato in pazienti ambulatoriali.
Prima dell'inizio di ogni infusione con MABTHERA, può essere
effettuata una pre-medicazione, con farmaci anti-dolorifici e
antistaminici quali paracetamolo e difenidramina.
Prima infusione: la soluzione di MABTHERA preparata deve essere
somministrata per infusione endovenosa tramite deflussore dedicato.
Il dosaggio iniziale consigliato è di 50 mg/h; dopo i primi 30
minuti può essere incrementato di 50 mg/h ogni 30 minuti, fino a
raggiungere un dosaggio massimo di 400 mg/h. Qualora dovesse
manifestarsi ipersensibilità o una reazione correlata alla
infusione, l'infusione deve essere temporaneamente rallentata o
interrotta (vedere 4.4. Avvertenze speciali e opportune precauzioni
d'impiego). Quando i sintomi del paziente migliorano, l'infusione
può essere proseguita con una dose/h iniziale pari alla metà di
quella precedente.
Infusioni successive: le successive infusioni di MABTHERA possono
essere effettuate con un dosaggio iniziale di 100 mg/h, incrementato
di 100 mg/h ogni 30 minuti, fino a raggiungere un dosaggio massimo di
400 mg/h.
Ritrattamento in seguito a recidiva: i pazienti che hanno
inizialmente risposto al MABTHERA sono stati trattati di nuovo con il
MABTHERA. La percentuale delle risposte in questi pazienti ritrattati
sembra sovrapponibile.
4.3 Controindicazioni
MABTHERA è controindicato in pazienti con nota ipersensibilità ai
componenti del prodotto o alle proteine di origine murina.
4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego
Il trattamento con il MABTHERA deve essere iniziato da uno
specialista in ematologia o oncologia.
L'infusione con MABTHERA ha causato ipotensione transitoria e
broncospasmo. Questi sintomi sono generalmente reversibili con la
temporanea interruzione dell'infusione di MABTHERA e con la
somministrazione di farmaci anti-dolorifici, antistaminici, e
occasionalmente di farmaci broncodilatatori o soluzioni saline per
endovena. L'infusione può essere completata al cessare dei sintomi.
Poichè l'infusione con MABTHERA può causare ipotensione transitoria
deve essere presa in considerazione la sospensione della
somministrazione di farmaci anti-ipertensivi 12 ore prima
dell'infusione con MABTHERA.
La comparsa di angina pectoris o aritmie cardiache si è verificata
in pazienti con storia di malattie cardiache. Pertanto tali pazienti
devono essere attentamente monitorati.
In seguito alla somministrazione di proteine possono verificarsi nei
pazienti reazioni di tipo anafilattico e altre reazioni di
ipersensibilità. In caso di reazione allergica nel corso della
somministrazione di MABTHERA, i farmaci per il trattamento delle
reazioni di ipersensibilità, es. epinefrina, antistaminici e
corticosteroidi, devono essere disponibili e pronti per l'uso
immediato.
I pazienti devono essere osservati durante la prima ora di infusione.
Sebbene Mabthera non sia mielosoppressivo, deve essere posta
particolare attenzione nel considerare il trattamento di pazienti con
neutrofili minore 1.5 x 10 alla nona/l e/o con conta delle piastrine
minore 75 x 10 alla nona/l, poichè per questo tipo di popolazione si
ha una limitata esperienza clinica. MABTHERA è stato utilizzato in
21 pazienti che avevano effettuato trapianto di midollo autologo e in
altri gruppi a rischio con una presumibile ridotta funzionalità
midollare senza indurre mielotossicità.
Nel corso della terapia con MABTHERA è necessario considerare un
monitoraggio periodico dell'emocromo completo con conta piastrinica.
Non somministrare le soluzioni preparate per l'infusione come bolo o
come iniezione endovenosa.
Uso in età pediatrica
La sicurezza e l'efficacia di Mabthera nei bambini non è stata
stabilita.
4.5 Interazioni con altri medicinali e interazioni di qualsiasi altro
genere
Al momento non si hanno dati disponibili sulla possibile interazione
di farmaci con MABTHERA. I pazienti che hanno sviluppato anticorpi
anti-proteine murine o anti-chimerici (HAMA/HACA) hanno reazioni
allergiche o di ipersensibilità quando vengono somministrati altri
anticorpi monoclonali diagnostici o terapeutici.
La tollerabilità di associazioni in contemporanea o sequenziali di
Mabthera con agenti capaci di determinare la deplezione di cellule B
normali, non è ben definita. Comunque, nessuna tossicità sinergica
è stata osservata in 40 pazienti trattati con Mabthera in
associazione con CHOP (ciclofosfamide, adriamicina, vincristina,
prednisone).
4.6 Uso durante la gravidanza e l'allattamento
Gravidanza
Non sono Stati effettuati studi con rituximab sulla riproduzione
animale. Non si sa inoltre se MABTHERA possa causare danni al feto se
somministrato a donne in gravidanza o se possa alterare la capacità
riproduttiva. Tuttavia, poichè è noto che le IgG oltrepassano la
barriera placentare, il rituximab può causare deplezione delle
cellule B nel feto. Per tali motivi MABTHERA non deve essere
somministrato a donne in gravidanza a meno che i potenziali benefici
non superino i potenziali rischi.
Dato che rituximab ha un lungo tempo di ritenzione nei pazienti con
deplezione di cellule B, donne in età fertile devono usare metodi
contraccettivi efficaci nel corso del trattamento e fino a 12 mesi
dal completamento della terapia con MABTHERA.
Allattamento
Non si sa se il rituximab passi nel latte materno. Tuttavia, poichè
le IgG passano nel latte materno, MABTHERA non deve essere
somministrato alle donne che allattano.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare e sull'uso di macchine
Non è noto se il rituximab abbia effetti sulla capacità di guidare
e sull'uso di macchinari, anche se l'attività farmacologica e gli
eventi avversi ad oggi riportati, non danno indicazione che tali
effetti siano probabili.
4.8 Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati qui di seguito riportati si riferiscono agli
eventi avversi osservati nei trials clinici eseguiti con MABTHERA, su
315 pazienti. Questi pazienti erano stati pre-trattati e la maggior
parte aveva fattori prognostici negativi. Gli eventi avversi possono
non essere direttamente correlati al trattamento con MABTHERA.
Pazienti con un'elevata massa neoplastica definita come lesioni
singole con un diametro maggiore di 10 cm tendevano ad avere una
maggiore incidenza di eventi di grado 3-4 (17 per cento contro l'8
per cento).
Eventi avversi correlati all'infusione
La maggior parte dei pazienti può manifestare un insieme di sintomi
correlati all'infusione. rappresentati principalmente da febbre e
brividi/tremore, soprattutto nel corso della prima infusione con
MABTHERA, generalmente entro le prime due ore. Altri sintomi
correlati all'infusione sono nausea, orticaria/eruzioni cutanee,
affaticamento, cefalea, prurito, broncospasmo/dispnea, sensazioni di
gonfiore alla lingua e alla gola (angioedema), irritazione della
gola, rinite, vomito, ipotensione transitoria, sensazione di calore,
dolore in sede tumorale. Meno frequentemente si è riscontrato nei
pazienti esacerbazione di patologie cardiache pre-esistenti come
l'angina pectoris o l'insufficienza cardiaca congestizia. L'incidenza
degli eventi correlati all'infusione diminuisce sensibilmente nel
corso delle infusioni successive.
Reazioni avverse ematologiche
Anormalità ematologiche sono state riscontrate in una minoranza di
pazienti e sono generalmente, lievi e reversibili. Trombocitopenia
grave e neutropenia grave si sono verificate rispettivamente nell'1,3
per cento e nell'1,9 per cento dei pazienti, mentre nell'l,0 per
cento dei pazienti si è riscontrata anemia grave. In seguito al
trattamento con Mabthera sono stati riportati un singolo caso di
anemia aplastica (aplasia eritroide pura) e casi infrequenti di
anemia emolitica.
Altre reazioni avverse
In associazione alla terapia con MABTHERA sono stati riportati eventi
polmonari, compresa la broncostenosi, e soltanto al 2 per cento dei
pazienti sono stati somministrati dei broncodilatatori. È stato
riportato un solo caso di bronchiolite ostruttiva.
Benchè MABTHERA provochi la deplezione dei linfociti B e possa
essere associato alla diminuzione delle immunoglobuline sieriche,
l'incidenza di infezione non sembra essere superiore rispetto alle
aspettative in questa popolazione, e le infezioni gravi o
opportunistiche sono state assai meno numerose rispetto a quelle
riportate con la chemioterapia convenzionale. Infezioni generalmente
comuni, non opportunistiche e lievi si sono sviluppate in circa il 17
per cento dei pazienti nel corso del trattamento e in circa il 16 per
cento dei pazienti fino a un anno dal termine della terapia.
La monoterapia con MABTHERA non è stata associata a tossicità
epatica o renale clinicamente significativa, benchè dagli esami
risulti un leggero e transitorio aumento dei parametri di
funzionalità epatica.
Ulteriori eventi avversi che si sono verificati nell'1 per cento o
più dei pazienti sono elencati qui di seguito.
Sintomi generali - astenia, dolori addominali, dolori alla schiena,
dolori al torace, malessere, distensione addominale, dolori al sito
dell'infusione.
Sistema cardiovascolare - ipertensione, bradicardia, tachicardia,
aritmia, ipotensione posturale.
Tratto gastroenterico - diarrea, dispepsia, anoressia.
Sistema emopoietico e linfatico - linfoadenopatia.
Disturbi metabolici e della nutrizione - iperglicemia,' edema
periferico, aumento delle LDH, ipocalcemia.
Sistema muscolo-scheletrico - artralgia, mialgia, dolori, ipertonia.
Sistema nervoso - capogiri, stati ansiosi, parestesia, iperestesia,
stato di agitazione, insonnia, nervosismo.
Sistema respiratorio - aumento della tosse, sinusite, bronchite,
malattie respiratorie.
Cute, mucose e annessi - sudorazione notturna, sudorazione, herpes
simplex, herpes zoster.
Organi sensoriali - disturbi della lacrimazione, congiuntivite,
alterazione del gusto.
Ulteriori eventi avversi gravi verificatisi in meno dell'1 per cento
dei pazienti sono elencati qui di seguito. Sistema emopoietico e
linfatico - disturbi della coagulazione.
Sistema respiratorio - asma, disordini polmonari.
4.9Sovradosaggio
Non si hanno segnalazioni di sovradosaggio nell'uomo nel corso degli
studi clinici. Comunque, non sono stati testati dosaggi singoli
superiori a 500 mg/metri quadri di superficie corporea.
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, codice ATC:
L01X X20
Rituximab si lega in particolare all'antigene transmembranico CD2O,
una fosfoproteina non glicosilata, che si trova sui linfociti pre-B e
sui linfociti B maturi. L'antigene viene espresso su oltre il 95 per
cento di tutti i linfomi non-Hodgkin B cellulari (NHLs). Il CD2O si
ritrova nelle cellule B normali e neoplastiche, ma non sulle cellule
staminali emopoietiche, sulle cellule pro-B, sulle plasmacellule
normali o su altri tessuti normali. L'antigene non viene
internalizzato, dopo legame anticorpale e non viene disseminato dalla
superficie cellulare. Il CD2O non circola nel sangue come antigene
libero e quindi non compete con il legame degli anticorpi.
Il dominio Fab del rituximab si lega all'antigene CD2O sui linfociti
B e attiva le funzioni effettrici del sistema immunitario con lo
scopo di provocare la lisi delle cellule B tramite il dominio Fc. I
meccanismi possibili della lisi cellulare comprendono la
citotossicità complemento-dipendente (CDC) attraverso il legame con
il Clq, e la citotossicità cellulare anticorpo-dipendente (ADCC)
mediata da uno o più recettori Fc(gamma) sulla superficie di
granulociti, macrofagi e cellule NK.
La conta mediana periferica delle cellule B è scesa al di sotto dei
valori normali successivamente alla somministrazione della prima
dose, con l'inizio del recupero dopo 6 mesi. I livelli normali delle
cellule B sono stati raggiunti tra i 9 e 12 mesi successivi al
termine del trattamento.
Dati di laboratorio clinico
Non sono state osservate risposte da parte dei 67 pazienti sottoposti
all'esame per la ricerca degli
anticorpi umani contro il topo (HAMA). Dei 355 pazienti sottoposti
all'esame per la ricerca degli HACA, meno dell'1 per cento (3
pazienti) sono risultati positivi.
5.2Proprietà farmacocinetiche
Nei pazienti trattati rispettivamente con 125, 250 o 375 mg/metri
quadri di MABTHERA, somministrato per infusione endovenosa una volta
alla settimana, per quattro settimane, le concentrazioni
anticorporali sieriche sono incrementate all'aumentare del dosaggio.
Nei pazienti che hanno ricevuto il dosaggio di 375 mg/metri quadri,
l'emivita sierica media del rituximab è stata di 68,1 h, la
C/massima è stata 238,7 microgrammo/ml e la clearance plasmatica
media è stata di 0,0459 L/h dopo la prima infusione; dopo la quarta
infusione, i valori medi dell'emivita sierica media, della C/massima
e della clearance plasmatica sono stati rispettivamente di 189,9 h,
480,7 microgrammo/ml e 0,0145 L/h. Comunque la variabilità dei
livelli sierici è stata elevata.
Le concentrazioni sieriche di rituximab erano statisticamente più
elevate nei pazienti responsivi in confronto a quelli non-responsivi
quando calcolate subito prima e subito dopo la quarta infusione e
dopo il trattamento. Le concentrazioni sieriche erano correlate
negativamente alla massa tumorale. Generalmente, il rituximab è
stato ritrovato per 3-6 mesi.
5.3Dati preclinici di sicurezza
Il rituximab si è rivelato altamente specifico per l'antigene CD2O
sulle cellule B. Gli studi sulla tossicità effettuati nella scimmia
Cynomolgus non hanno rivelato altri effetti se non l'attesa
deplezione farmacologica delle cellule B nel sangue periferico e nel
tessuto linfonodale. Il recupero delle cellule B periferiche è stato
caratterizzato da un'ampia variabilità intraindividuale. Comunque,
il recupero delle cellule B periferiche è iniziato generalmente due
settimane dopo il trattamento e la conta media delle cellule B ha
raggiunto il 40 per cento dei livelli basali dopo un periodo di 3
mesi. Non sono state osservate reazioni avverse non correlate
all'effetto atteso, in studi nella scimmia Cynomolgus, sia a dosaggio
singolo sia a dosaggio multiplo.
Non sono stati eseguiti studi a lungo termine sugli animali, per la
definizione del potenziale carcinogenico del rituximab, o per
determinare i suoi effetti sulla fertilità maschile o femminile.
Non sono stati eseguiti i test standard per lo studio della
mutagenicità, poichè tali studi non sono rilevanti ai fini della
molecola in questione. Comunque, proprio per le sue caratteristiche
risulta improbabile che il rituximab abbia un potenziale mutagenico.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Sodio citrato
Polisorbato 80
Sodio cloruro
Sodio idrossido
Acido cloridrico
Acqua per preparazioni iniettabili
6.2 Incompatibilità
Non sono state osservate incompatibilità tra MABTHERA e le sacche di
polivinile cloruro o di polietilene, o la strumentazione per
infusione.
6.3 Periodo di validità
24 mesi
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare i flaconi tra 2 e 8 gradi Centigradi. Tenere i flaconi non
diluiti lontano dalla luce diretta del sole.
Le soluzioni di MABTHERA preparate per l'infusione devono essere
utilizzate immediatamente dopo la diluizione e rimangono stabili per
l2 ore a temperatura ambiente. Se necessario la soluzione preparata
può essere conservata nel frigorifero (a 2-8 gradi Centigradi), dato
che si mantiene chimicamente stabile per oltre 24 ore. MABTHERA non
contiene conservanti antimicrobici, perciò deve essere posta
particolare attenzione affinchè la sterilità della soluzione
preparata possa essere garantita.
6.5 Natura e contenuto della confezione
Flaconi monouso, senza conservanti, di vetro trasparente con tappo di
gomma butilica, contenenti 500 mg (in 50 ml) di rituximab (10 mg/ml).
Confezioni da 1 flacone.
6.6 Istruzioni per l'impiego/la manipolazione e per l'eliminazione
del medicinale inutilizzato o degli scarti del suddetto medicinale
(se necessario)
MABTHERA è un liquido limpido e incolore, viene fornito in flaconi
sterili, senza conservanti, apirogeni, monouso.
Aspirare, in condizioni di sterilità, la quantità necessaria di
MABTHERA e diluire per una concentrazione calcolata da 1 a 4 mg/ml di
rituximab in una sacca per infusione contenente soluzione sterile e
apirogena di sodio cloruro 0,9 per cento, oppure di glucosio al 5 per
cento. Per miscelare la soluzione, capovolgere lentamente la sacca in
modo da evitare il formarsi di schiuma. Deve essere posta attenzione
affinchè sia garantita la sterilità delle soluzioni preparate.
Poichè il farmaco non contiene conservanti antimicrobici o agenti
batteriostatici, si devono osservare le tecniche di asetticità. I
farmaci per uso parenterale devono essere controllati per verificare
la presenza di particelle o alterazioni del colore, prima di essere
somministrati.
7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Roche Registration Limited, 40 Road, Welwyn Garden City,
Hertfordshire, AL7 3AY, U.K.
8. NUMERO DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE / DEL RINNOVO
DELL'AUTORIZZAZIONE
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

ALLEGATO II
TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE
DELL'IMPORTAZIONE E DEL RILASCIO DEI LOTTI DI FABBRICAZIONE E
CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZAZIONE
A. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE
Produttore responsabile dell'importazione e del rilascio dei lotti di
fabbricazione nello Spazio economico europeo
Hoffmann La Roche Ltd:
D-79639 Grenzach-Wyhlen
GERMANIA
Autorizzazione alla produzione rilasciata il 16 agosto 1996 da
Regierungspraisidium Freiburg.
B CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZAZIONE
Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa.

ALLEGATO III
ETICHETTATURA E FOGLIETTO ILLUSTRATIVO
A. ETICHETTATURA
Imballaggio Esterno
Mabthera 100 mg
Rituximab
10 mg/ml
2 flaconi da 10 ml di concentrato per soluzione per infusione.
Ogni flacone contiene rituximab 100 mg, sodio cloruro, polisorbato
80, sodio citrato, acido cloridrico, sodio idrossido, acqua per
preparazioni iniettabili.
Per uso endovenoso. Si deve diluire prima dell'uso.
Tenere lontano dalla portata dei bambini.
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
Prima dell'uso leggere il foglio illustrativo, anche per la validità
delle soluzioni preparate.
Conservare in frigorifero (2-8 gradi Centigradi). Proteggere i
flaconi non diluiti dalla luce diretta del sole.
Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City,
Hertfordshire, AL7 3AY, Gran Bretagna.
Numero di autorizzazione all'immissione in commercio:
Scadenza: Lotto n:
Etichetta del flacone
Mabthera 100 mg
Rituximab
10 mg/ml
10 ml di concentrato per soluzione per infusione.
Ogni flacone contiene rituximab 100 mg, sodio cloruro, polisorbato
80, sodio citrato, acido cloridrico, sodio idrossido, acqua per
preparazioni iniettabili.
Per uso endovenoso. Si deve diluire prima dell'uso.
Prima dell'uso leggere il foglio illustrativo, anche per la validità
delle soluzioni preparate.
Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City,
Hertfordshire, AL7 3AY, Gran Bretagna.
Scadenza: Lotto n:
Imballaggio Esterno
Mabthera 500 mg
Rituximab
10 mg/ml
1 flacone da 50 ml di concentrato per soluzione per infusione.
Un flacone contiene rituximab 500 mg, sodio cloruro, polisorbato 80,
sodio citrato, acido cloridrico, sodio idrossido, acqua per
preparazioni iniettabili.
Per uso endovenoso. Si deve diluire prima dell'uso.
Tenere lontano della portata dei bambini.
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
Prima dell'uso leggere il foglio illustrativo, anche per la validità
delle soluzioni preparate.
Conservare in frigorifero (2-8 gradi Centigradi). Proteggere i
flaconi non diluiti dalla luce diretta del sole.
Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City,
Hertfordshire, AL7 3AY, Gran Bretagna.
Numero di autorizzazione all'immissione in commercio:
Scadenza: Lotto n:
Etichetta del flacone
Mabthera 500 mg
Rituximab
10 mg/ml
50 ml di concentrato per soluzione per infusione.
Un flacone contiene rituximab 500 mg, sodio cloruro, polisorbato 80,
sodio citrato, acido cloridrico, sodio idrossido, acqua per
preparazioni iniettabili.
Per uso endovenoso. Si deve diluire prima dell'uso.
Prima dell'uso leggere il foglio illustrativo, anche per la validità
delle soluzioni preparate.
Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City,
Hertfordshire, AL7 3AY, Gran Bretagna.
Scadenza: Lotto n:
B. FOGLIETTO ILLUSTRATIVO
(MABTHERA flaconi da 100 mg)
Denominazione della specialità medicinale
MABTHERA 100 mg
Rituximab
Per maggiori informazioni sul prodotto o in caso di dubbia
interpretazione del presente foglio illustrativo, consultare il
medico o il farmacista.
Composizione
La sostanza attiva di MABTHERA è il rituximab. Il flacone da 10 ml
contiene 100 mg di rituximab.
Il flacone contiene anche come eccipienti (componenti addizionali):
sodio citrato, polisorbato 80, sodio cloruro, sodio idrossido, acido
cloridrico, acqua per preparazioni iniettabili.
Forma farmaceutica e contenuto
MABTHERA viene fornito come concentrato per soluzione per infusione.
I flaconi da 10 ml sono disponibili in confezioni da 2 flaconi.
Prima dell'infusione la soluzione concentrata deve essere diluita.
Tipo di medicina
Rituximab è un anticorpo monoclonale. Gli anticorpi monoclonali sono
proteine che riconoscono specificamente e si legano a un'altra
proteina chiamata antigene. Rituximab si lega a un antigene sulla
superficie di particolari globuli bianchi, i linfociti B, così da
fermare la crescita patologica di queste cellule.
Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio è Roche
Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City,
Hertfordshire, AL7 3AY, Gran Bretagna.
Produttore responsabile del primo rilascio dei lotti di fabbricazione
e importatore
Hoffmann-La Roche AG. Postfach 1279, 79630 Grenzach Wyhlen, Germania.
Quando si deve usare MABTHERA?
MABTHERA viene usato nel trattamento di pazienti affetti da
determinate patologie che colpiscono il sistema linfatico. È
particolarmente usato la dove altre terapie sono risultate
inefficaci.
Informazioni importanti prima dell'assunzione di MABTHERA
Quando non si deve usare MABTHERA?
Non si deve assumere MABTHERA in caso di nota allergia al rituximab o
a qualsiasi altro componente contenuto nel flacone, o alle proteine
di origine analoga. Il medico fornirà le giuste indicazioni in
merito.
Appropriate precauzioni per l'uso
Il trattamento con MABTHERA può dar luogo a reazioni di
ipersensibilità come calo della pressione e difficoltà
respiratorie. Questi effetti si verificano generalmente alla prima
infusione e sono transitori. I pazienti saranno osservati da un
operatore sanitario durante la prima ora di infusione. Qualora
dovesse verificarsi una reazione allergica, sarà compito del medico
rallentare o interrompere temporaneamente la terapia e trattare
adeguatamente il caso. Dopo il miglioramento dei sintomi, può essere
ripresa l'infusione.
A causa del possibile calo della pressione all'inizio del
trattamento, i pazienti che assumono farmaci per la pressione
arteriosa elevata possono essere consigliati dal medico di
sospenderne l'assunzione 12 ore prima dell'infusione di MABTHERA. Se
il paziente ha una storia di malattie cardiache (es. angina pectoris,
aritmia cardiaca o insufficienza cardiaca congestizia) il medico deve
prestargli particolare attenzione nel corso della terapia con
MABTHERA.
La terapia con MABTHERA può alterare i valori del sangue. È
necessario pertanto sottoporre il paziente periodicamente, ad esami
del sangue nel corso della terapia.
Interazione con altri farmaci e altre forme di interazione
Prima di iniziare il trattamento informare il medico sull'eventuale
assunzione di altri medicinali (anche se non prescritti dal medico).
Ciò è estremamente importante, perchè l'uso contemporaneo di più
farmaci può rafforzare o diminuire l'effetto dei farmaci stessi.
MABTHERA non deve essere usato insieme ad altri farmaci, a meno che
il medico non sia d'accordo. Dopo il trattamento con MABTHERA è
possibile che nel paziente si verifichino reazioni allergiche nel
caso in cui sia trattato con altri farmaci contenenti anticorpi
monoclonali.
Uso pediatrico
Al momento non si hanno sufficienti informazioni per poter
consigliare l'uso di MABTHERA nei bambini.
Uso in gravidanza e allattamento
Il medico deve essere informato di una gravidanza accertata o
presunta o dell'eventuale intenzione di programmarne una. Il medico
deve discutere con la paziente relativamente ai rischi e ai benefici
dell'assunzione di MABTHERA in corso di gravidanza.
Le pazienti in età fertile devono usare metodi per il controllo
delle nascite efficaci nel corso del trattamento e fino a 12 mesi dal
completamento della terapia con MABTHERA.
Nel corso del trattamento con MABTHERA non si deve allattare, poichè
non è noto se MABTHERA viene escreto nel latte materno.
Effetto sulla capacità di guidare e sull'uso di macchinari
Non è noto se MABTHERA abbia effetti sulla capacità di guidare e
sull'uso di macchinari.
Come utilizzare le soluzioni pronte per l'infusione
Le soluzioni di MABTHERA preparate per l'infusione devono essere
utilizzate immediatamente dopo la diluizione e sono stabili per 12
ore a temperatura ambiente. Se necessario, le soluzioni preparate
possono essere conservate in frigorifero (a 2-8 gradi Centigradi) in
quanto sono chimicamente stabili fino a 24 ore. MABTHERA non
contiene alcun conservante antimicrobico; pertanto, deve essere presa
ogni precauzione per assicurare la sterilità della soluzione
preparata.
Come usare MABTHERA
Posologia e frequenza della somministrazione
Il medico può consigliare l'uso di farmaci antidolorifici e
antiallergici prima di ogni infusione con MABTHERA.
Il medico somministrerà la giusta dose di MABTHERA sotto forma di
infusione, una volta alla settimana per quattro settimane. La dose
viene personalizzata in base al peso corporeo e all'altezza del
paziente. Il trattamento standard è di 4 infusioni. Il medico può
comunque modificare il dosaggio e/o il numero delle infusioni, in
base allo stato della malattia e alla risposta del paziente. Sono
possibili somministrazioni ripetute di MABTHERA.
Metodo e via di somministrazione
MABTHERA viene somministrato per infusione endovenosa dopo diluizione
da personale sanitario specializzato.
Per la diluizione possono essere utilizzati flaconi di sodio cloruro
0,9 per cento o glucosio 5 per cento privi di sostanze pirogene. La
diluizione deve risultare in una concentrazione da 1 a 4 mg di
rituximab per ml di soluzione per infusione.
Durata del trattamento
Un intero ciclo di trattamento dura generalmente 22 giorni.
Effetti indesiderati
Oltre agli effetti desiderati un farmaco può, causare anche effetti
indesiderati.
Soprattutto entro le prime due ore della prima infusione è possibile
che si sviluppino febbre, brividi e tremore. Altri effetti correlati
all'infusione sono: vescicole e prurito cutaneo, malessere,
stanchezza, cefalea, difficoltà respiratorie, sensazione di gonfiore
alla lingua e alla gola, irritazione, rinorrea, vomito, sensazione di
calore, battito cardiaco irregolare e dolore in sede tumorale. Certe
condizioni cardiache pre-esistenti, come l'angina pectoris o
l'insufficienza cardiaca congestizia possono peggiorare. Nel corso
delle successive infusioni queste reazioni si sviluppano con minor
frequenza. MABTHERA può inoltre causare l'alterazione dei valori
del sangue e alterare i test di funzionalità epatica. Sono state
osservate infezioni durante o dopo il trattamento.
Inoltre possono verificarsi, più raramente, alcuni dei seguenti
effetti indesiderati: dolori, in particolare dolori all'addome, alla
schiena, al torace alle articolazioni e muscolari, dolore nella sede
dell'infusione, sensazione di malessere, dilatazione addominale,
alterazioni della pressione del sangue, alterazioni del battito
cardiaco, diarrea, dispepsia (cattiva digestione), anoressia, anemia
e disturbi del sistema linfatico, disordini della coagulazione,
tensione muscolare, capogiri, stati ansiosi, parestesia (una
sensazione anormale alle estremità, come una sensazione di bruciore,
di puntura, di solletico o di formicolio), ipoestesia (diminuita
sensibilità della cute), stati di agitazione, insonnia (difficoltà
a dormire), nervosismo, tosse, sinusite (infiammazione dei seni
paranasali), bronchite (infiammazione dei bronchi), herpes simplex
(infezione virale), herpes zoster (infezione virale), sudorazione,
disturbi della lacrimazione (anomalia delle lacrime), congiuntivite
(infiammazione della superficie degli occhi), alterazione del gusto.
Si prega di avvertire il medico o il farmacista in caso si
verifichino questi effetti, o in particolare se si verificano effetti
indesiderati che non sono riportati in questo foglio illustrativo.
Come conservare MABTHERA
Se l'infusione viene eseguita al proprio domicilio, conservare i
flaconi nella loro confezione originale chiusa a 2-8 gradi Centigradi
(in frigorifero).
Tenere sempre il farmaco lontano dalla portata dei bambini.
Non usare il farmaco oltre la data di scadenza indicata sull'astuccio
e sull'etichetta del flacone.
Ricordarsi di ritornare al proprio farmacista i farmaci non
utilizzati.
Data dell'ultima revisione
Altre informazioni
Per maggiori informazioni sul prodotto contattare il
rappresentante di zona del titolare dell'autorizzazione alla
commercializzazione:
Belgique/Belgiei: Italia:
N.V. Roche S.A. Roche S.p.A.
Rue Dantestraat 75, Piazza Durante 11,
1070 Bruxelles - Brussel 20131 Milano
Tel: (02) 5258211 Tel: (02) 2884
Luxembourg:
Belgique/Belgiei
Danmark: Nederland:
Roche A/S Roche Nederland B.V.
Industriholmen 59, Postbus 42,
2650 Hvidovre 3640 AA Mijdrecht
Tel: 36399999 Tel: (0297) 291222
Deutschland: Oisterreich:
Hoffmann-La Roche AG Hoffmann-La Roche Wien
Gesellschaft m.b.H.
Emil-Barell-Str. 1 Jacquingasse 16-18
79639 Grenzach-Wyhlen 1030 Wien
Tel: (07624)140 Tel: (01)79521
Per riferimenti in greco,
consultare la Gazzetta Portugal:
Roche (Hellas) A.E. Roche Farmaceutica Quimica
Lda
Estrada Nacional 249-1,
151 25 2720 Amadora
Tel: (01)4184565
(O1)68O660O
Espana: Suomi/Finland:
Productos Roche S.A. Roche Oy
C.a de Carabanchel a la PL 12,
de Andalucia s/n, 02631 Espoo/Espo
28025 Madrid Tel: (09)525331
Tel: (91)5086240
France: Sverige:
Produits Roche Roche AB
52 Boulevard du Parc, Box 47327,
92521 Neuilly-Sur-Seine 100 74 Stockholm
Tel: (0l)46405000 Tel: (08)7261200
Ireland: United Kingdom:
Roche Pharmaceuticals Roche Products Ltd
3 Richview, PO Box 8, Welwyn Garden
Clonskeagh, Dublin 14 City,
Tel: (01)2837977 Hertfordshire AL7 3AY
Tel: (01707)366000
FOGLIO ILLUSTRATIVO
MABTHERA flaconi da 500 mg)
Denominazione della specialità medicinale
MABTHERA 500 mg
Rituximab
Per maggiori informazioni sul prodotto o in caso di dubbia
interpretazione del presente foglio illustrativo, consultare il
medico o il farmacista.
Composizione
La sostanza attiva di MABTHERA è il rituximab. Il flacone da 50 ml
contiene 500 mg di rituximab. Il flacone contiene anche come
eccipienti (componenti addizionali): sodio citrato, polisorbato 80,
sodio cloruro, sodio idrossido, acido cloridrico, acqua per
preparazioni iniettabili.
Forma farmaceutica e contenuto
MABTHERA viene fornito come concentrato per soluzione per infusione.
I flaconi da 50 ml sono disponibili in confezioni da 1 flacone.
Prima dell'infusione la soluzione concentrata deve essere diluita.
Tipo di medicina
Rituximab è un anticorpo monoclonale. Gli anticorpi monoclonali sono
proteine che riconoscono specificamente e si legano a un'altra
proteina chiamata antigene. Rituximab si lega a un antigene sulla
superficie di particolari globuli bianchi, i linfociti B, così da
fermare la crescita patologica di queste cellule.
Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio è Roche
Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City,
Hertfordshire, AL7 3AY, Gran Bretagna.
Produttore responsabile del rilascio dei lotti di fabbricazione e
importatore
Hoffmann-La Roche AG, Postfach 1279, 79630 Grenzach Wyhlen, Germania.
Quando si deve usare MABTHERA?
MABTHERA viene usato nel trattamento di pazienti affetti da
determinate patologie che colpiscono il sistema linfatico. È
particolarmente usato là dove altre terapie sono risultate
inefficaci.
Informazioni importanti prima dell'assunzione di MABTHERA
Quando non si deve usare MABTHERA?
Non si deve assumere MABTHERA in caso di nota allergia al rituximab o
a qualsiasi altro componente contenuto nel flacone, o alle proteine
di origine analoga. Il medico fornirà le giuste indicazioni in
merito.
Appropriate precauzioni per l'uso
Il trattamento con MABTHERA può dar luogo a reazioni di
ipersensibilità come calo della pressione e difficoltà
respiratorie. Questi effetti si verificano generalmente alla prima
infusione e sono transitori. I pazienti saranno osservati da un
operatore sanitario durante la prima ora di infusione. Qualora
dovesse verificarsi una reazione allergica, sarà compito del medico
rallentare o interrompere temporaneamente la terapia e trattare
adeguatamente il caso. Dopo il miglioramento dei sintomi, può essere
ripresa l'infusione.
A causa del possibile calo della pressione all'inizio del
trattamento, i pazienti che assumono farmaci per la pressione
arteriosa elevata possono essere consigliati dal medico di
sospenderne l'assunzione 12 ore prima dell'infusione di MABTHERA. Se
il paziente ha una storia di malattie cardiache,(es. angina pectoris,
aritmia cardiaca o insufficienza cardiaca congestizia) il medico deve
prestargli particolare attenzione nel corso della terapia con
MABTHERA.
La terapia con MABTHERA può alterare i valori del sangue. È
necessario pertanto sottoporre il paziente periodicamente, ad esami
del sangue nel corso della terapia.
Interazione con altri farmaci e altre forme di interazione
Prima di iniziare il trattamento informare il medico sull'eventuale
assunzione di altri medicinali (anche se non prescritti dal medico).
Ciò è estremamente importante, perchè l'uso contemporaneo di più
farmaci può rafforzare o diminuire l'effetto dei farmaci stessi.
MABTHERA non deve essere usato insieme ad altri farmaci, a meno che
il medico non sia d'accordo. Dopo il trattamento con MABTHERA è
possibile che nel paziente si verifichino reazioni allergiche nel
caso in cui sia trattato con altri farmaci contenenti anticorpi
monoclonali.
Uso pediatrico
Al momento non si hanno sufficienti informazioni per poter
consigliare l'uso di MABTHERA nei bambini.
Uso in gravidanza e allattamento
Il medico deve essere informato di una gravidanza accertata o
presunta o dell'eventuale intenzione di programmarne una. Il medico
deve discutere con la paziente relativamente ai rischi e ai benefici
dell'assunzione di MABTHERA in corso di gravidanza.
Le pazienti in età fertile devono usare metodi per il controllo
delle nascite efficaci nel corso del trattamento e fino a 12 mesi dal
completamento della terapia con MABTHERA.
Nel corso del trattamento con MABTHERA non si deve allattare, poichè
non è noto se MABTHERA viene escreto nel latte materno.
Effetto sulla capacità di guidare e sull'uso di macchinari
Non è noto se MABTHERA abbia effetti sulla capacità di guidare e
sull'uso di macchinari.
Come utilizzare le soluzioni pronte per l'infusione
Le soluzioni di MABTHERA preparate per l'infusione devono essere
utilizzate immediatamente dopo la diluizione e sono stabili per 12
ore a temperatura ambiente. Se necessario, le soluzioni preparate
possono essere conservate in frigorifero (a 2-8 gradi Centigradi) in
quanto sono chimicamente stabili fino a 24 ore. MABTHERA non
contiene alcun conservante antimicrobico; pertanto, deve essere presa
ogni precauzione per assicurare la sterilità della soluzione
preparata.
Come usare MABTHERA
Posologia e frequenza della somministrazione
Il medico può consigliare l'uso di farmaci antidolorifici e
antiallergici prima di ogni infusione con MABTHERA.
Il medico somministrerà la giusta dose di MABTHERA sotto forma di
infusione, una volta alla settimana per quattro settimane. La dose
viene personalizzata in base al peso corporeo e all'altezza del
paziente. Il trattamento standard è di 4 infusioni. Il medico può
comunque modificare il dosaggio e/o il numero delle infusioni, in
base allo stato della malattia e alla risposta del paziente. Sono
possibili somministrazioni ripetute di MABTHERA.
Metodo e via di somministrazione
MABTHERA viene somministrato per infusione endovenosa dopo diluizione
da personale sanitario specializzato.
Per la diluizione possono essere utilizzati flaconi di sodio cloruro
0,9 per cento o glucosio 5 per cento privi di sostanze pirogene. La
diluizione deve risultare in una concentrazione da 1 a 4 mg di
rituximab per ml di soluzione per infusione.
Durata del trattamento
Un intero ciclo di trattamento dura generalmente 22 giorni.
Effetti indesiderati
Oltre agli effetti desiderati un farmaco può causare anche effetti
indesiderati.
Soprattutto entro le prime due ore della prima infusione è possibile
che si sviluppino febbre, brividi e tremore. Altri effetti correlati
all'infusione sono: vescicole e prurito cutaneo, malessere,
stanchezza, cefalea, difficoltà respiratorie, sensazione di gonfiore
alla lingua e alla gola, irritazione, rinorrea, vomito, sensazione di
calore, battito cardiaco irregolare e dolore in sede tumorale. Certe
condizioni cardiache pre-esistenti, come l'angina pectoris o
l'insufficienza cardiaca congestizia possono peggiorare. Nel corso
delle successive infusioni queste reazioni si sviluppano con minor
frequenza. MABTHERA può inoltre causare l'alterazione dei valori
del sangue e alterare i test di funzionalità epatica. Sono state
osservate infezioni durante o dopo il trattamento.
Inoltre possono verificarsi, più raramente, alcuni dei seguenti
effetti indesiderati: dolori, in particolare dolori all'addome, alla
schiena, al torace alle articolazioni e muscolari, dolore nella sede
dell'infusione, sensazione di malessere, dilatazione addominale,
alterazioni della pressione del sangue, alterazioni del battito
cardiaco, diarrea, dispepsia (cattiva digestione), anoressia, anemia
e disturbi del sistema linfatico, disordini della coagulazione,
tensione muscolare, capogiri, stati ansiosi, parestesia (una
sensazione anormale alle estremità, come una sensazione di bruciore,
di puntura, di solletico o di formicolio), ipoestesia (diminuita
sensibilità della cute), stati di agitazione, insonnia (difficoltà
a dormire), nervosismo, tosse, sinusite (infiammazione dei seni
paranasali), bronchite (infiammazione dei bronchi), herpes simplex
(infezione virale), herpes zoster (infezione virale), sudorazione,
disturbi della lacrimazione (anomalia delle lacrime), congiuntivite
(infiammazione della superficie degli occhi), alterazione del gusto.
Si prega di avvertire il medico o il farmacista in caso si
verifichino questi effetti, o in particolare se si verificano effetti
indesiderati che non sono riportati in questo foglio illustrativo.
Come conservare MABTHERA
Se l'infusione viene eseguita al proprio domicilio, conservare i
flaconi nella loro confezione originale chiusa a 2-8 gradi Centigradi
(in frigorifero).
Tenere sempre il farmaco lontano dalla portata dei bambini.
Non usare il farmaco oltre la data di scadenza indicata sull'astuccio
e sull'etichetta del flacone.
Ricordarsi di ritornare al proprio farmacista i farmaci non
utilizzati.
Data dell'ultima revisione
Altre informazioni
Per maggiori informazioni sul prodotto contattare il rappresentante
di zona del titolare dell'autorizzazione alla commercializzazione:
Belgique/Belgie: Italia:
N.V. Roche S.A. Roche S.p.A.
Rue Dantestraat 75, Piazza Durante 11
1070 Bruxelles-Brussel 20131 Milano
Tel: (02) 5258211 Tel: (02) 2884
Luxembourg:
Zie/voir/siehe
Belgique/Belgie
Danmark: Nederland:
Roche A/S Roche Nederland B.V.
Industriholmen 59, Postbus 42,
2650 Hvidovre 3640 AA Mijdrecht
Tel: 36399999 Tel: (0297)291222
Deutschland: Osterreich:
Hoffmann-La Roche AG Hoffmann-La Roche Wien
Emil-Barell-Str. 1 Gesellschaft m.b.H.
Jacquingasse 16-18 1030 Wien
79639 Grenzach-Wyhlen Tel: (01)79521
Tel: (07624)140
Per riferimenti in greco,
consultare la Gazzetta Portugal:
Roche (Hellas) A.E. Roche Farmaceutica
Quimica Lda
Estrada Nacional 249-1,
15125 2720 Amadora
Tel: (01)4184565
(01)6806600
Espana: Suomi/Finland:
Productos Roche S.A. Roche Oy
C.a de Carabanchel a la PL 12,
de Andalucia s/n, 02631 Espoo/Espo
28025 Madrid Tel: (09) 525331
Tel: (91) 5086240
France: Sverige:
Produits Roche Roche AB
52 Boulevard du Parc, Box 47327,
92521 Neuilly-Sur-Seine 10074 Stockholm
Tel: (01) 46405000 Tel: (08) 7261200
Ireland: United Kingdom:
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3 Richview, PO Box 8, Welwyn Garden
Clonskeagh, Dublin 14 City,
Tel: (0l) 2837977 Hertfordshire AL73AY
Tel: (01707)366000