Serie Generale n. 176 del 29-7-2023
DECRETI E DELIBERE DI ALTRE AUTORITA'
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
DETERMINA 19 luglio 2023
Classificazione, ai sensi dell'articolo 12, comma 5, della legge 8 novembre 2012, n. 189, del medicinale per uso umano, a base di ravulizumab, «Ultomiris». (Determina n. 95/2023). (23A04267) (GU Serie Generale n.176 del 29-07-2023)

IL DIRIGENTE
dell'Ufficio procedure centralizzate

Visti gli articoli 8 e 9 del decreto legislativo 30 luglio 1999, n.
300;
Visto l'art. 48 del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269,
convertito nella legge 24 novembre 2003, n. 326, che istituisce
l'Agenzia italiana del farmaco;
Vista la legge 24 dicembre 1993, n. 537 e successive modificazioni,
con particolare riferimento all'art. 8, comma 10, lettera c);
Visto il decreto del Ministro della salute di concerto con i
Ministri della funzione pubblica e dell'economia e finanze in data 20
settembre 2004, n. 245, recante norme sull'organizzazione ed il
funzionamento dell'Agenzia italiana del farmaco, a norma del comma 13
dell'art. 48 sopra citato, così come modificato dal decreto n. 53
del Ministro della salute, di concerto con i Ministri per la pubblica
amministrazione e la semplificazione e dell'economia e delle finanze,
del 29 marzo 2012 recante: «Modifica al regolamento e funzionamento
dell'Agenzia italiana del farmaco (AIFA) in attuazione dell'art. 17 ,
comma 10 del decreto-legge 6 luglio 2011, n. 98, convertito, con
modificazioni, dalla legge 15 luglio 2011, n. 111»;
Visto il decreto legislativo 30 marzo 2001, n. 165, recante «Norme
generali sull'ordinamento del lavoro alle dipendenze delle
amministrazioni pubbliche» e successive modificazioni ed
integrazioni;
Visto il regolamento (CE) n. 726/2004 del Parlamento europeo e del
Consiglio del 31 marzo 2004, che istituisce procedure comunitarie per
l'autorizzazione e la vigilanza dei medicinali per uso umano e
veterinario e che istituisce l'Agenzia europea per i medicinali;
Visto il regolamento (CE) n. 1901/2006 del Parlamento europeo e del
Consiglio del 12 dicembre 2006 sui prodotti medicinali per uso
pediatrico, recante modifica del regolamento (CEE) n. 1768/1992,
della direttiva 2001/20/CE e del regolamento (CE) n. 726/2004;
Visto il decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219, pubblicato
nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana n. 142 del 21
giugno 2006, concernente l'attuazione della direttiva 2001/83/CE e
successive modificazioni, relativa ad un codice comunitario
concernente i medicinali per uso umano, nonchè della direttiva
2003/94/CE;
Visto il regolamento (CE) n. 1394/2007 del Parlamento europeo e del
Consiglio del 13 novembre 2007 sui medicinali per terapie avanzate,
recante modifica della direttiva 2001/83/CE e del regolamento (CE) n.
726/2004;
Visto il decreto-legge 13 settembre 2012, n. 158, convertito, con
modificazioni dalla legge 8 novembre 2012, n. 189, recante
«Disposizioni urgenti per promuovere lo sviluppo del Paese mediante
un più alto livello di tutela della salute» e, in particolare,
l'art. 12, comma 5;
Visto il regolamento di organizzazione, del funzionamento e
dell'ordinamento del personale e la nuova dotazione organica,
definitivamente adottati dal Consiglio di amministrazione dell'AIFA,
rispettivamente, con deliberazione 8 aprile 2016, n. 12, e con
deliberazione 3 febbraio 2016, n. 6, approvate ai sensi dell'art. 22
del decreto 20 settembre 2004, n. 245, del Ministro della salute di
concerto con il Ministro della funzione pubblica e il Ministro
dell'economia e delle finanze, della cui pubblicazione sul proprio
sito istituzionale è stato dato avviso nella Gazzetta Ufficiale
della Repubblica italiana - Serie generale - n. 140 del 17 giugno
2016;
Visto il decreto del Ministro della salute del 20 gennaio 2023, con
il quale la dott.ssa Anna Rosa Marra, a decorrere dal 25 gennaio
2023, è stata nominata sostituto del direttore generale dell'Agenzia
italiana del farmaco, nelle more dell'attuazione delle disposizioni
di cui all'art. 3 del decreto-legge n. 169 del 2022, convertito, con
modificazioni, dalla legge n. 196 del 2022;
Vista la determina del direttore generale del 12 agosto 2021, n.
960, con la quale è stato conferito alla dott.ssa Adriana Ammassari
l'incarico dirigenziale di livello non generale dell'Ufficio
procedure centralizzate, di durata triennale;
Visto il decreto del Ministro della salute del 20 gennaio 2023, con
il quale la dott.ssa Anna Rosa Marra, a decorrere dal 25 gennaio
2023, è stata nominata sostituto del direttore generale dell'Agenzia
italiana del farmaco, nelle more dell'attuazione delle disposizioni
di cui all'art. 3 del decreto-legge n. 169 del 2022, convertito, con
modificazioni, dalla legge n. 196 del 2022;
Vista la determina del sostituto del direttore generale n. 54 del
17 febbraio 2023 di conferma alla dott.ssa Adriana Ammassari della
delega, (già conferita con determina direttoriale n. 973 del 18
agosto 2021) ai sensi dell'art. 16, comma 1, lettera d) del decreto
legislativo n. 165 del 2001 e dell'art. 10, comma 2, lettera e) del
decreto ministeriale n. 245 del 20 settembre 2004, all'adozione dei
provvedimenti di classificazione dei medicinali per uso umano,
approvati con procedura centralizzata ai sensi dell'art. 12, comma 5,
del decreto-legge n. 158 del 13 settembre 2012 per il periodo di
durata dell'incarico conferitole;
Visto l'art. 18 della legge 5 agosto 2022, n. 118, recante «Legge
annuale per il mercato e la concorrenza 2021»;
Vista la lettera dell'Ufficio misure di gestione del rischio del 12
gennaio 2022 (prot. n. 002506/P-2022-AIFA-UMGR-P), con la quale è
stato autorizzato il materiale educazionale del prodotto medicinale
«Ultomiris» (Ravulizumab);
Vista la Gazzetta Ufficiale dell'Unione europea del 30 giugno 2023
che riporta la sintesi delle decisioni dell'Unione europea relative
all'autorizzazione all'immissione in commercio di medicinali dal 1°
maggio 2023 al 31 maggio 2023 che riporta l'insieme dei nuovi farmaci
e nuove confezioni registrate;
Visto il parere sul regime di classificazione ai fini della
fornitura espresso, su proposta dell'Ufficio procedure centralizzate,
dalla Commissione tecnico-scientifica (CTS) di AIFA in data 5, 6 e 7
luglio 2023;
Visti gli atti di ufficio;

Determina:

1. La nuova confezione del seguente medicinale per uso umano di
nuova autorizzazione, corredata di numero di A.I.C. e classificazione
ai fini della fornitura:
ULTOMIRIS
descritta in dettaglio nell'allegato, che fa parte integrante del
presente provvedimento, è collocata in apposita sezione della classe
di cui all'art. 12, comma 5 della legge 8 novembre 2012, n. 189,
denominata classe «C(nn)», dedicata ai farmaci non ancora valutati ai
fini della rimborsabilità.
2. Il titolare dell'A.I.C., prima dell'inizio della
commercializzazione deve avere ottemperato, ove previsto, alle
condizioni o limitazioni per quanto riguarda l'uso sicuro ed efficace
del medicinale e deve comunicare all'AIFA - settore HTA ed economia
del farmaco - il prezzo ex factory, il prezzo al pubblico e la data
di inizio della commercializzazione del medicinale.
3. Per i medicinali di cui al comma 3, dell'art. 12 del
decreto-legge n. 158/2012, convertito dalla legge n. 189/2012, di
collocazione nella classe «C(nn)» di cui alla presente determina, in
caso di mancata presentazione della domanda di classificazione in
fascia di rimborsabilità entro il termine di trenta giorni dal
sollecito inviato dall'AIFA, ai sensi dell'art. 18 della legge 5
agosto 2022, n. 118 è data informativa nel sito internet
istituzionale dell'AIFA ed è applicato l'allineamento al prezzo più
basso all'interno del quarto livello del sistema di classificazione
anatomico terapeutico chimico (ATC).
4. La presente delibera entra in vigore il giorno successivo alla
sua pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana.
Roma, 19 luglio 2023

Il dirigente: Ammassari

Allegato

Inserimento, in accordo all'art. 12, comma 5 della legge n.
189/2012, in apposita sezione (denominata classe «C(nn)») dedicata ai
farmaci non ancora valutati ai fini della rimborsabilità nelle more
della presentazione da parte dell'azienda interessata di una domanda
di diversa classificazione. Le informazioni riportate costituiscono
un estratto degli allegati alle decisioni della Commissione europea
relative all'autorizzazione all'immissione in commercio dei farmaci.
Si rimanda quindi alla versione integrale di tali documenti.

Nuove confezioni.
ULTOMIRIS;
codice ATC - principio attivo: L04AA43 Ravulizumab;
titolare: «Alexion Europe» S.A.S.;
codice procedura: EMEA/H/C/004954/X/0027/G;
GUUE: 30 giugno 2023.
Indicazioni terapeutiche.
«Ultomiris» è indicato nel trattamento di pazienti adulti
affetti da emoglobinuria parossistica notturna (EPN):
in pazienti con emolisi e uno o più sintomi clinici indicativi
di un'elevata attività di malattia;
in pazienti clinicamente stabili dopo trattamento con
eculizumab per almeno gli ultimi sei mesi.
«Ultomiris» è indicato nel trattamento di pazienti adulti
affetti da sindrome emolitico uremica atipica (SEUa) che sono naïve
agli inibitori del complemento o che sono stati trattati con
eculizumab per almeno tre mesi e hanno evidenziato una risposta a
eculizumab.
Modo di somministrazione.
Ravulizumab soluzione iniettabile è destinato all'uso sotto la
guida e la supervisione di un medico esperto nella gestione di
pazienti con patologie ematologiche o renali.
Per iniezione sottocutanea.
Ravulizumab soluzione iniettabile può essere autosomministrato o
somministrato da una da una persona che assiste il paziente
(caregiver) o un operatore sanitario dopo un'adeguata formazione.
La soluzione iniettabile in cartuccia è somministrata con un
dispositivo corporeo di iniezione monouso.
Questo medicinale è destinato alla somministrazione sottocutanea
nell'addome, nella coscia o nella zona esterna della parte superiore
del braccio. Le sedi di iniezione devono essere alternate e le
iniezioni non devono essere eseguite in zone in cui la cute presenta
dolorabilità, lividi, arrossamento o indurimento. L'iniezione in
aree con cicatrici o smagliature deve essere evitata.
La dose di ravulizumab di 490 mg viene erogata utilizzando due
sistemi di somministrazione on-body. Ogni sistema di somministrazione
on-body è costituito da un iniettore on-body e una cartuccia
preriempita contenente 245 mg di ravulizumab. L'erogazione con i due
sistemi di somministrazione on-body può essere eseguita in
concomitanza o in sequenza. Ogni iniezione viene somministrata in
circa dieci minuti.
Ogni cartuccia preriempita e iniettore on-body di «Ultomiris» è
esclusivamente monouso.
Ravulizumab soluzione iniettabile in cartuccia non è destinato
alla somministrazione endovenosa.
«Ultomiris» 245 mg soluzione iniettabile in cartuccia non
richiede diluizione prima della somministrazione.
Istruzioni dettagliate per la somministrazione:
1. Estrarre due confezioni dal frigorifero. Per una dose
completa sono necessari due iniettori on-body e due cartucce.
2. Ispezionare la confezione. Gli iniettori on-body o le
cartucce non devono essere usati se sono stati fatti cadere o
appaiono rotti o danneggiati.
3. Attendere almeno quarantacinque minuti perchè gli iniettori
on-body e le cartucce preriempite nelle confezioni raggiungano
naturalmente la temperatura ambiente. Non rimettere in frigorifero.
Eliminare il medicinale dopo tre giorni a temperatura ambiente (20°C
- 25°C).
4. Prima della somministrazione, ispezionare visivamente la
soluzione. La soluzione non deve essere somministrata se contiene
scaglie o particelle o se presenta torbidità o alterazione del
colore.
5. Caricare la prima cartuccia pulita nel primo iniettore
on-body e fissare in posizione prima di chiudere lo sportello della
cartuccia sull'iniettore. Non inserire la cartuccia più di cinque
minuti prima dell'iniezione per evitare che la soluzione si secchi.
6. Staccare il supporto adesivo del primo iniettore on-body e
applicare l'iniettore sulla sede o sulle sedi di iniezione
selezionate che devono essere pulite e asciutte (coscia, addome o
parte superiore del braccio).
7. Iniziare l'iniezione premendo con decisione e rilasciando il
pulsante di avvio blu.
8. Ripetere per il secondo iniettore on-body.
9. Non rimuovere fino al completamento dell'iniezione (si
accende la spia di stato verde, vengono emessi tre segnali acustici e
lo stantuffo bianco riempie la finestra del medicinale).
Per istruzioni dettagliate sull'uso dell'iniettore on-body,
vedere le istruzioni per l'uso fornite con l'iniettore on-body.
Confezioni autorizzate:
EU/1/19/1371/004 A.I.C. n.: 048059048 /E in base 32: 1FUNP8;
245 mg - soluzione iniettabile - uso sottocutaneo - cartuccia
(plastica) 3,5 ml (70 mg / ml) - 1 cartuccia + 1 iniettore on-body.
Altre condizioni e requisiti dell'autorizzazione all'immissione in
commercio.
Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR): i
requisiti per la presentazione dei PSUR per questo medicinale sono
definiti nell'elenco delle date di riferimento per l'Unione europea
(elenco EURD) di cui all'art. 107-quater, paragrafo 7, della
direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web
dell'Agenzia europea dei medicinali.
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve
presentare il primo PSUR per questo medicinale entro sei mesi
successivi all'autorizzazione.
Condizioni o limitazioni per quanto riguarda l'uso sicuro ed efficace
del medicinale.
Piano di gestione del rischio (RMP): il titolare
dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve effettuare le
attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel
RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell'autorizzazione
all'immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento
approvato del RMP.
Il RMP aggiornato deve essere presentato:
su richiesta dell'Agenzia europea dei medicinali;
ogni volta che il sistema di gestione del rischio è
modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove
informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del
profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un
importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del
rischio).
Misure aggiuntive di minimizzazione del rischio: prima del
lancio/utilizzo di «Ultomiris» in ogni Stato membro, il titolare
dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve concordare con
l'autorità nazionale competente il contenuto e il formato del
programma educazionale e di distribuzione controllata, inclusi mezzi
di comunicazione, modalità di distribuzione e qualsiasi altro
aspetto pertinente.
Il programma educazionale e di distribuzione controllata ha lo
scopo di fornire informazioni e istruzioni agli operatori sanitari/ai
pazienti in merito al rilevamento, all'attento monitoraggio e/o alla
corretta gestione di rischi per la sicurezza associati a «Ultomiris».
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve
assicurare che, in ogni Stato membro in cui «Ultomiris» è in
commercio, tutti gli operatori sanitari e i pazienti che hanno
l'intenzione di prescrivere, dispensare o utilizzare «Ultomiris»
abbiano accesso a/ricevano il pacchetto educazionale seguente,
distribuito attraverso gli organismi professionali:
materiale educazionale per i medici;
pacchetto informativo per i pazienti.
Il materiale educazionale per i medici deve contenere:
il riassunto delle caratteristiche del prodotto;
la guida per gli operatori sanitari.
La guida per gli operatori sanitari deve contenere i seguenti
elementi chiave:
affrontare i rischi relativi a infezione meningococcica, grave
emolisi dopo la sospensione del medicinale nei pazienti affetti da
EPN, complicanze gravi della MT in pazienti affetti da SEUa dopo
l'interruzione di ravulizumab, immunogenicità, infezioni gravi,
tumori maligni e anomalie ematologiche nei pazienti affetti da EPN,
uso nelle donne durante la gravidanza e in allattamento;
il trattamento con ravulizumab aumenta il rischio di infezioni
da N. meningitidis;
tutti i pazienti devono essere monitorati per verificare la
comparsa di segni di meningite;
la necessità per i pazienti di essere vaccinati contro N.
meningitidis due settimane prima di ricevere ravulizumab e/o di
ricevere profilassi antibiotica;
il rischio di immunogenicità e i consigli sul monitoraggio
post infusione;
il rischio di sviluppare anticorpi contro ravulizumab;
non sono disponibili dati clinici relativi a gravidanze
esposte. Ravulizumab deve essere somministrato in gravidanza soltanto
se strettamente necessario. La necessità per le donne in età
fertile di usare misure contraccettive efficaci durante e fino a otto
mesi dopo il trattamento. L'allattamento deve essere interrotto
durante e fino a otto mesi dopo il trattamento;
il rischio di grave emolisi dopo la sospensione e il posticipo
della somministrazione di ravulizumab, i relativi parametri, il
monitoraggio post-trattamento richiesto e la gestione proposta (solo
EPN);
il rischio di complicanze gravi della MT in seguito
all'interruzione e al posticipo della somministrazione di
ravulizumab, i relativi parametri, il monitoraggio e la gestione
(solo SEUa);
la necessità di spiegare e di garantire che i pazienti
comprendano:
il rischio associato al trattamento con ravulizumab (inclusi
i potenziali rischi di tumori maligni e anomalie ematologiche nei
pazienti con EPN e di infezioni gravi);
i segni e sintomi di infezione meningococcica e quali azioni
intraprendere;
le guide per il paziente/i genitori e il loro contenuto;
la necessità di portare con sè la scheda per il paziente e
di comunicare a ogni operatore sanitario che si è in trattamento con
ravulizumab;
la necessità di vaccinazioni/profilassi antibiotica prima
del trattamento;
l'arruolamento nei registri EPN e SEUa;
informazioni dettagliate sul registro EPN e sul registro SEUa e
come arruolare i pazienti.
Il pacchetto informativo per i pazienti/i genitori deve
contenere:
foglio illustrativo;
guida per il paziente;
guida per il genitore;
scheda per il paziente.
La guida per il paziente dovrà contenere i seguenti messaggi
chiave:
affrontare i rischi relativi a infezione meningococcica, grave
emolisi dopo la sospensione del medicinale nei pazienti affetti da
EPN, complicanze gravi della MT in pazienti affetti da SEUa dopo
l'interruzione di ravulizumab, immunogenicità, infezioni gravi,
tumori maligni e anomalie ematologiche nei pazienti affetti da EPN,
uso nelle donne durante la gravidanza e in allattamento;
il trattamento con ravulizumab aumenta il rischio di infezioni
da N. meningitidis;
segni e sintomi di infezione meningococcica e la necessità di
ricorrere a cure mediche urgenti;
la scheda di sicurezza per il paziente e la necessità di
portarla con sè e comunicare a ogni operatore sanitario che si è in
trattamento con ravulizumab;
l'importanza della vaccinazione anti-meningococcica prima del
trattamento e/o di ricevere profilassi antibiotica;
il rischio di immunogenicità con ravulizumab, compresa
l'anafilassi, e la necessità di un monitoraggio clinico
post-infusione;
la necessità di usare misure contraccettive efficaci durante e
fino a otto mesi dopo il trattamento, per le donne in età fertile, e
di interrompere l'allattamento durante e fino a otto mesi dopo il
trattamento;
il rischio di emolisi grave in seguito alla
sospensione/posticipo delle somministrazioni di ravulizumab, i
relativi segni e sintomi e la raccomandazione di consultare il medico
prima di interrompere/posticipare le somministrazioni di ravulizumab
(solo EPN);
il rischio di complicanze gravi della MT in seguito
all'interruzione/al posticipo della somministrazione di ravulizumab,
i relativi segni e sintomi e la raccomandazione di consultare il
medico prima di interrompere/posticipare la somministrazione di
ravulizumab (solo SEUa);
i potenziali rischi di gravi infezioni non dovute a Neisseria,
di tumori maligni e di anomalie ematologiche nei pazienti affetti da
EPN trattati con ravulizumab;
l'arruolamento nei registri EPN e SEUa.
La guida per i genitori (fornita insieme alla guida per i
pazienti, solo per la formulazione endovenosa) dovrà contenere i
seguenti messaggi chiave:
affrontare i rischi di infezione meningococcica e infezioni
gravi in neonati e bambini;
La scheda per il paziente dovrà contenere i seguenti messaggi
chiave:
segni e sintomi di infezione meningococcica;
l'avvertimento di richiedere immediatamente assistenza medica
in caso di comparsa di quanto indicato sopra;
l'informazione che il paziente sta ricevendo ravulizumab;
i recapiti a cui si può rivolgere un operatore sanitario per
ricevere ulteriori informazioni;
la scheda per il paziente deve essere conservata per 8 mesi
dopo l'ultima dose di ravulizumab.
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve
inviare annualmente ai medici o ai farmacisti che
prescrivono/dispensano ravulizumab un promemoria in modo che il
medico/farmacista controlli se è necessario rivaccinare contro
Neisseria meningitidis i pazienti in trattamento con ravulizumab.
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve
garantire che, in ogni Stato membro in cui «Ultomiris» è in
commercio, sia previsto un sistema finalizzato alla distribuzione
controllata di «Ultomiris», addizionale rispetto alle misure di
minimizzazione del rischio di routine. Prima della dispensazione del
medicinale devono essere soddisfatti i seguenti requisiti:
presentazione di una conferma scritta che il paziente è stato
sottoposto a vaccinazione contro tutti i sierotipi di N. meningitidis
responsabili di infezione meningococcica disponibili e/o a profilassi
antibiotica in conformità alle linee guida di vaccinazione
nazionali.
Regime di fornitura proposto: medicinale soggetto a prescrizione
medica limitativa, vendibile al pubblico su prescrizione di centri
ospedalieri o di specialisti - nefrologo, internista, ematologo
(RRL).