Serie Generale n. 239 del 14-10-2015
DECRETI E DELIBERE DI ALTRE AUTORITA'
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
DETERMINA 24 settembre 2015
Classificazione, ai sensi dell'art. 12, comma 5, legge 8 novembre 2012, n. 189, del medicinale per uso umano «Opdivo» - approvato con procedura centralizzata. (Determina n. 1236/2015). (15A07622) (GU Serie Generale n.239 del 14-10-2015)

IL DIRETTORE GENERALE

Visti gli articoli 8 e 9 del decreto legislativo 30 luglio 1999, n.
300;
Visto l'art. 48 del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269,
convertito nella legge 24 novembre 2003, n. 326, che istituisce
l'Agenzia italiana del farmaco;
Vista la legge 24 dicembre 1993, n. 537 e successive modificazioni
con particolare riferimento all'art. 8, comma 10, lettera c);
Visto il decreto del Ministro della salute di concerto con i
Ministri della funzione pubblica e dell'economia e finanze in data 20
settembre 2004, n. 245, recante norme sull'organizzazione ed il
funzionamento dell'Agenzia italiana del farmaco, a norma del comma 13
dell'art. 48 sopra citato, come modificato dal decreto n. 53 del
Ministro della salute, di concerto con i Ministri per la pubblica
amministrazione e la semplificazione e dell'economia e delle finanze
del 29 marzo 2012;
Visto il decreto del Ministro della salute 8 novembre 2011,
registrato all'Ufficio centrale del bilancio al registro «Visti
semplici», foglio n. 1282 del 14 novembre 2011, con cui è stato
nominato direttore generale dell'Agenzia italiana del farmaco il
prof. Luca Pani, con decorrenza 16 novembre 2011;
Visto il decreto-legge 13 settembre 2012, n. 158, convertito, con
modificazioni, dalla legge 8 novembre 2012, n. 189, recante
«Disposizioni urgenti per promuovere lo sviluppo del Paese mediante
un più alto livello di tutela della salute» ed, in particolare,
l'art. 12, comma 5;
Visto il Regolamento (CE) n. 726/2004 del Parlamento europeo e del
Consiglio del 31 marzo 2004, che istituisce procedure comunitarie per
l'autorizzazione e la vigilanza dei medicinali per uso umano e
veterinario e che istituisce l'Agenzia europea per i medicinali;
Visto il Regolamento (CE) n. 1901/2006 del Parlamento europeo e del
Consiglio del 12 dicembre 2006 sui prodotti medicinali per uso
pediatrico, recante modifica del Regolamento (CEE) n. 1768/92, della
Direttiva 2001/20/CE e del Regolamento (CE) n. 726/2004;
Visto il decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219, pubblicato
nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana n. 142 del 21
giugno 2001, concernente l'attuazione della Direttiva 2001/83/CE e
successive modificazioni, relativa ad un codice comunitario
concernente i medicinali per uso umano, nonchè della direttiva
2003/94/CE;
Visto il Regolamento (CE) n. 1394/2007 del Parlamento europeo e del
Consiglio del 13 novembre 2007 sui medicinali per terapie avanzate,
recante modifica della direttiva 2001/83/CE e del Regolamento (CE) n.
726/2004;
Visto il Regolamento di organizzazione, di amministrazione e
dell'ordinamento del personale dell'Agenzia italiana del farmaco,
adottato dal Consiglio di amministrazione dell'Agenzia con delibera
del 6 novembre 2014, n. 41, della cui pubblicazione sul proprio sito
istituzionale è stato dato avviso nella Gazzetta Ufficiale della
Repubblica italiana - serie generale - n. 22 del 28 gennaio 2015;
Vista la Gazzetta Ufficiale dell'Unione europea del 31 luglio 2015
che riporta la sintesi delle Decisioni dell'Unione europea relative
all'autorizzazione all'immissione in commercio di medicinali dal 1°
giugno al 30 giugno 2015 e riporta l'insieme delle nuove confezioni
autorizzate;
Vista la lettera dell'Ufficio di farmacovigilanza dell'11 settembre
2015 (protocollo FV/0090895) con la quale viene autorizzato il
materiale educazionale del prodotto medicinale OPDIVO;
Visto il parere sul regime di classificazione ai fini della
fornitura espresso, su proposta dell'Ufficio assessment europeo,
dalla Commissione tecnico scientifico (CTS) di AIFA in data 14-16
settembre 2015;

Determina:

Le confezioni del seguente medicinale per uso umano, di nuova
autorizzazione, corredate di numero di AIC e classificazione ai fini
della fornitura:
OPDIVO
descritte in dettaglio nell'Allegato, che fa parte integrante del
presente provvedimento, sono collocate in apposita sezione della
classe di cui all'art. 12, comma 5 della legge 8 novembre 2012, n.
189, denominata Classe C (nn), dedicata ai farmaci non ancora
valutati ai fini della rimborsabilità, nelle more della
presentazione da parte della azienda interessata di una eventuale
domanda di diversa classificazione.
Il titolare dell'AIC, prima dell'inizio della commercializzazione
deve avere ottemperato, ove previsto, alle condizioni o limitazioni
per quanto riguarda l'uso sicuro ed efficace del medicinale e deve
comunicare all'AIFA - Ufficio di attività HTA nel settore
farmaceutico - il prezzo ex factory, il prezzo al pubblico e la data
di inizio della commercializzazione del medicinale.
Per i medicinali di cui al comma 3 dell'art. 12 del decreto-legge
n. 158/2012, convertito dalla legge n. 189/2012, la collocazione
nella classe C(nn) di cui alla presente determinazione viene meno
automaticamente in caso di mancata presentazione della domanda di
classificazione in fascia di rimborsabilità entro il termine di
trenta giorni dal sollecito inviato dall'AIFA ai sensi dell'art. 12,
comma 5-ter, del decreto-legge n. 158/2012, convertito dalla legge n.
189/2012, con la conseguenza che il medicinale non potrà essere
ulteriormente commercializzato.
La presente delibera entra in vigore il giorno successivo alla sua
pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale.
Roma, 24 settembre 2015

Il direttore generale: Pani

Allegato
Inserimento, in accordo all'art. 12, comma 5 della legge n.
189/2012, in apposita sezione (denominata Classe C (nn)) dedicata ai
farmaci non ancora valutati ai fini della rimborsabilità nelle more
della presentazione da parte dell'azienda interessata di un'eventuale
domanda di diversa classificazione.
Farmaco di nuova registrazione
OPDIVO
Codice ATC - Principio Attivo: L01XC17 - Nivolumab
Titolare: Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
GUUE 31 luglio 2015
- Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò
permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla
sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare
qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per
informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

Indicazioni terapeutiche

OPDIVO è indicato in monoterapia per il trattamento del melanoma
avanzato (non resecabile o metastatico) negli adulti.

Modo di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato e seguito da medici
specialisti, esperti nel trattamento del cancro.
OPDIVO è solo per uso endovenoso. Deve essere somministrato per
infusione endovenosa in un periodo di 60 minuti. La soluzione per
infusione deve essere somministrata attraverso un filtro in linea,
sterile, apirogeno, a basso legame proteico con dimensione dei pori
da 0,2 a 1,2 µm. OPDIVO non deve essere somministrato per via
endovenosa rapida o con iniezione in bolo. La dose totale necessaria
di OPDIVO può essere infusa direttamente come soluzione 10 mg/mL o
può essere diluita fino ad un minimo di 1 mg/mL in una soluzione
iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) oppure in una soluzione
iniettabile di glucosio 50 mg/mL (5%). Per le istruzioni sulla
manipolazione del medicinale prima della somministrazione, vedere il
paragrafo 6.6.
Confezioni autorizzate:
EU/1/15/1014/001 A.I.C.: n. 044291019/E - in base 32: 1B7NYC
10 mg/ml - concentrato per soluzione per infusione - uso
endovenoso - flaconcino (vetro) - 4 ml - 1 flaconcino;
EU/1/15/1014/002 A.I.C.: n. 044291021/E - i n base 32: 1B7NYF
10 mg/ml - concentrato per soluzione per infusione - uso
endovenoso - flaconcino (vetro) - 10 ml - 1 flaconcino.

Altre condizioni e requisiti dell'autorizzazione all'immissione in
commercio

Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR)
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve
presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi
successivi all'autorizzazione. In seguito, il titolare
dell'autorizzazione all'immissione in commercio presenterà gli PSUR
per questo medicinale conformemente ai requisiti definiti nell'elenco
delle date di riferimento per l'Unione europea (elenco EURD) di cui
all'art. 107-quater, par. 7 della direttiva 2001/83/CE e pubblicato
sul sito web dei medicinali europei.

Condizioni o limitazioni per quanto riguarda l'uso sicuro ed efficace
del medicinale

Piano di gestione del rischio (RMP)
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve
effettuare le attività e gli interventi di farmacovigilanza
richiesti e dettagliati nel RMP concordato e presentato nel modulo
1.8.2 dell'autorizzazione all'immissione in commercio e qualsiasi
successivo aggiornamento concordato del RMP.
Il RMP aggiornato deve essere presentato:
su richiesta dell'Agenzia europea per i medicinali;
ogni volta che il sistema di gestione del rischio è
modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove
informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del
profilo beneficio/rischio o al risultato del raggiungimento di un
importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del
rischio).
Quando le date per la presentazione di un rapporto periodico di
aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) e l'aggiornamento del RMP
coincidono, essi possono essere presentati allo stesso tempo.
Misure aggiuntive di minimizzazione del rischio
Prima dell'immissione in commercio di OPDIVO, in tutti gli Stati
Membri, il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio
deve concordare con l'Autorità nazionale competente il contenuto ed
il formato del programma educazionale, inclusi il mezzo di
comunicazione, le modalità d distribuzione, e qualsiasi altro
aspetto del programma. Il programma educazionale ha l'obiettivo di
aumentare la consapevolezza sui potenziali eventi avversi immuno
mediati associati all'uso di OPDIVO, su come gestirli e di migliorare
la consapevolezza dei pazienti o di coloro che prestano le cure sui
segni e sintomi precoci relativi a questi eventi avversi. Il titolare
dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve assicurare che
in tutti gli Stati Membri dove OPDIVO è commercializzato, tutto il
personale sanitario, i pazienti/coloro che prestano le cure che si
prevede possano prescrivere e usare OPDIVO abbiano accesso/siano
forniti del seguente materiale educazionale:
Materiale educazionale per il medico;
Scheda di allerta per il paziente.
Il materiale educazionale per il medico deve contenere
Il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto;
La guida per la gestione delle reazioni avverse.
La guida per la gestione delle reazioni avverse deve contenere i
seguenti elementi chiave:
Informazioni rilevanti (ad es. serietà, gravità, frequenza,
tempo di insorgenza, reversibilità dell'evento avverso, se
applicabile) per le seguenti problematiche di sicurezza:
Polmoniti immuno-correlate
Coliti immuno-correlate o Epatiti immuno-correlate
Nefriti o disfunzione renale immuno-correlate
Endocrinopatie immuno-correlate
Rash immuno-correlato
Altre reazioni avverse immuno-correlate
Dettagli su come minimizzare la problematica di sicurezza
attraverso un monitoraggio ed una gestione appropriata
La scheda di allerta per il paziente dovrà contenere i seguenti
elementi chiave:
Che il trattamento con OPDIVO può aumentare il rischio:
Polmoniti immuno-correlate
Coliti immuno-correlate o Epatiti immuno-correlate
Nefriti o disfunzione renale immuno-correlate
Endocrinopatie immuno-correlate
Rash immuno-correlato
Altre reazioni avverse immuno-correlate
Segni o sintomi delle problematica di sicurezza e quando
richiedere l'intervento di un medico
Riferimenti per contattare il prescrittore di OPDIVO

Obbligo di condurre misure post-autorizzative

Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve
completare entro la tempistica stabilita, le seguenti attivita':

=====================================================================
| Descrizione | Termine |
+===================================+===============================+
|1. Studi di Efficacia | |
|post-autorizzazione (PAES): il | |
|titolare dell'autorizzazione | |
|all'immissione in commercio deve | |
|sottomettere il rapporto finale | |
|dello studio CA209037: uno studio | |
|clinico di fase 3, randomizzato, in| |
|aperto, di nivolumab vs terapia a | |
|scelta dello sperimentatore in | |
|pazienti affetti da melanoma in | |
|stadio avanzato (non resecabile o |Il rapporto finale dello studio|
|metastatico) in progressione dopo |deve essere sottomesso entro il|
|trattamento con Anti-CTLA-4 |30 giugno 2016 |
+-----------------------------------+-------------------------------+
|2. Studi di Efficacia | |
|post-autorizzazione (PAES): il | |
|titolare dell'autorizzazione | |
|all'immissione in commercio deve | |
|sottomettere i dati di OS | |
|aggiornati per lo studio CA209066: | |
|uno studio di fase 3, randomizzato,| |
|in doppio cieco di nivolumab vs | |
|dacarbazina, in soggetti con |I dati aggiornati/rapporto |
|melanoma BRAF wild type, |dello studio devono essere |
|metastatico o non resecabile, non |sottomessi entro il 31 dicembre|
|precedentemente trattati. |2015 |
+-----------------------------------+-------------------------------+
|Il valore dei marcatori biologici | |
|nel predire l'efficacia di | |
|nivolumab deve essere ulteriormente| |
|esplorato, specificatamente: 1. | |
|Continuare l'esplorazione del | |
|cut-off ottimale per la positivita'| |
|PD-L1 basata sull'attuale metodo di| |
|determinazione usato per meglio | |
|chiarire il suo valore come fattore| |
|predittivo dell'efficacia di | |
|nivolumab. Queste analisi saranno | |
|condotte negli studi CA 209037 e | |
|CA209066 in pazienti con melanoma | |
|avanzato. 2. Investigare | |
|ulteriormente il valore di | |
|marcatori biologici diversi dallo | |
|stato di espressione del PD-L1 a | |
|livello della cellula della | |
|membrana del tumore mediante IHC | |
|(ad es. altri metodi/determinazioni| |
|e cut-offs associati, che possano | |
|dimostrarsi più sensibili e | |
|specifici nel predire una risposta | |
|al trattamento sulla base del | |
|PD-L1, PD-L2, infiltrato | |
|linfocitico del tumore con misura | |
|della densità del CD8+T, RNA | |
|signature, etc.) come predittivi | |
|dell'efficacia di nivolumab. | |
|L'analisi di questi marcatori | |
|biologici aggiuntivi sarà | |
|effettuata nel contesto degli studi| |
|CA209-038 e CA209-066. 3. | |
|Investigare ulteriormente dopo | |
|l'approvazione la relazione tra | |
|l'espressione PDL-1 e PDL-2 nella | |
|fase 1 (CA209009, CA209038 e | |
|CA209064). 4. Investigare | |
|ulteriormente l'analisi associativa| |
|tra l'espressione PDL-1 e quella | |
|PDL-2 condotte nello studio | |
|CA209-066. 5. Investigare | |
|ulteriormente dopo l'approvazione | |
|la possibile modifica dello stato | |
|PD-L1 del tumore durante il | |
|tratatmento e/o la progressione del|30 settembre 2015 30 settembre |
|tumore negli studi CA209-009, |2017 31 marzo 2017 31 dicembre |
|CA209-038 e CA209-064. |2017 30 settembre 2017 |
+-----------------------------------+-------------------------------+

Regime di prescrizione: Medicinale soggetto a prescrizione medica
limitativa, utilizzabile esclusivamente in ambiente ospedaliero o in
struttura ad esso assimilabile (OSP).