Serie Generale n. 74 del 29-3-2017
DECRETI E DELIBERE DI ALTRE AUTORITA'
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
DETERMINA 14 marzo 2017
Aggiornamento della Nota 90 di cui alla determina 4 gennaio 2007: «Note AIFA 2006-2007 per l'uso appropriato dei farmaci». (Determina n. 439/2017). (17A02258) (GU Serie Generale n.74 del 29-03-2017)

IL DIRETTORE GENERALE

Visti gli articoli 8 e 9 del decreto legislativo 30 luglio 1999, n.
300;
Visto l'art. 48 del decreto-legge 30 settembre 2003 n. 269, recante
«Disposizioni urgenti per favorire lo sviluppo e per la correzione
dell'andamento dei conti pubblici», convertito, con modificazioni,
nella legge 24 novembre 2003 n. 326, che ha istituito l'Agenzia
italiana del farmaco;
Visto il decreto 20 settembre 2004 n. 245 del Ministro della
salute, di concerto con i Ministri della funzione pubblica e
dell'economia e delle finanze: «Regolamento recante norme
sull'organizzazione ed il funzionamento dell'Agenzia italiana del
farmaco, a norma dell'articolo 48, comma 13, del decreto-legge 30
settembre 2003, n. 269, convertito, con modificazioni, dalla legge 24
novembre 2003, n. 326», così come modificato dal decreto 29 marzo
2012, n. 53 del Ministro della salute, di concerto con i Ministri per
la pubblica amministrazione e la semplificazione e dell'economia e
delle finanze: «Modifica al regolamento e funzionamento dell'Agenzia
italiana del farmaco (AIFA), in attuazione dell'art. 17, comma 10,
del decreto-legge 6 luglio 2011, n. 98, convertito, con
modificazioni, dalla legge 15 luglio 2011, n. 111»;
Visti il regolamento di organizzazione, del funzionamento e
dell'ordinamento del personale e la nuova dotazione organica,
definitivamente adottati dal Consiglio di amministrazione dell'AIFA,
rispettivamente, con deliberazione 8 aprile 2016, n. 12, e con
deliberazione 3 febbraio 2016, n. 6, approvate ai sensi dell'art. 22
del decreto 20 settembre 2004, n. 245, del Ministro della salute di
concerto con il Ministro della funzione pubblica e il Ministro
dell'economia e delle finanze, della cui pubblicazione sul proprio
sito istituzionale è stato dato avviso nella Gazzetta Ufficiale
della Repubblica Italiana, Serie generale, n. 140 del 17 giugno 2016;
Visto il decreto legislativo 30 marzo 2001, n. 165, recante «Norme
generali sull'ordinamento del lavoro alle dipendenze delle
amministrazioni pubbliche» e s.m.i.;
Vista la legge 15 luglio 2002, n. 145, recante «Disposizioni per il
riordino della dirigenza statale e per favorire lo scambio di
esperienze e l'interazione tra pubblico e privato»;
Visto il decreto del Ministro della salute del 17 novembre 2016,
vistato ai sensi dell'art. 5, comma 2, del decreto legislativo n.
123/2011 dall'Ufficio centrale del bilancio presso il Ministero della
salute in data 18 novembre 2016, al n. 1347, con cui è stato
nominato direttore generale dell'Agenzia italiana del farmaco il
prof. Mario Melazzini;
Visto il decreto del Ministro della salute del 31 gennaio 2017,
vistato ai sensi dell'art. 5, comma 2, del decreto legislativo n.
123/2011 dall'Ufficio centrale del bilancio presso il Ministero della
salute in data 6 febbraio 2017, al n. 141, con cui il prof. Mario
Melazzini è stato confermato direttore generale dell'Agenzia
italiana del farmaco, ai sensi dell'art. 2, comma 160, del
decreto-legge 3 ottobre 2006, n. 262, convertito, con modificazioni,
dalla legge 24 novembre 2006, n. 286;
Vista la legge 24 dicembre 1993, n. 537, concernente «Interventi
correttivi di finanza pubblica» con particolare riferimento all'art.
8;
Visto il provvedimento 30 dicembre 1993 del Ministero della sanità
- Commissione unica del farmaco, pubblicato nel supplemento ordinario
alla Gazzetta Ufficiale n. 306 del 31 dicembre 1993, recante
riclassificazione dei medicinali ai sensi dell'art. 8, comma 10,
della legge n. 537/1993, nel quale sono state previste anche le «note
relative alla prescrizione e modalità di controllo delle confezioni
riclassificate», modificato ed integrato con successivi provvedimenti
Visto l'art. 1, comma 4, del decreto-legge 20 giugno 1996, n. 323,
convertito, con modificazioni, in legge 8 agosto 1996, n. 425, che
stabilisce che la prescrizione dei medicinali rimborsabili dal
Servizio sanitario nazionale (SSN) sia conforme alle condizioni e
limitazioni previste dai provvedimenti della Commissione unica del
farmaco;
Visto il decreto del 22 dicembre 2000 «Revisione delle "note"
riportate nel provvedimento 30 dicembre 1993 di riclassificazione dei
medicinali e successive modificazioni», pubblicato nel supplemento
ordinario della Gazzetta Ufficiale n. 7 del 10 gennaio 2001,
integrato e modificato con il successivo decreto 8 giugno 2001
pubblicato nella Gazzetta Ufficiale n. 179 del 3 agosto 2001;
Vista la determinazione AIFA 29 ottobre 2004 «Note AIFA 2004
(Revisione delle note CUF)», pubblicata nel supplemento ordinario
alla Gazzetta Ufficiale n. 259 del 4 novembre 2004 e successive
modificazioni;
Vista la determinazione AIFA 27 ottobre 2005: «Modifiche alla
determinazione 29 ottobre 2004 recante "Note AIFA 2004" (Revisione
delle Note CUF)»;
Vista la determinazione AIFA 14 novembre 2005: «Annullamento e
sostituzione della determinazione 27 ottobre 2005, recante: Modifiche
alla determinazione 29 ottobre 2004 Note AIFA 2004 revisione delle
Note CUF»;
Vista la determinazione 4 gennaio 2007: «Note AIFA 2006-2007 per
l'uso appropriato dei farmaci», pubblicata sul Supplemento ordinario
alla Gazzetta Ufficiale n. 7 del 10 gennaio 2007 - Serie generale;
Vista la determinazione AIFA 10 giugno 2009, pubblicata nella
Gazzetta Ufficiale - Serie generale n. 141 del 20 giugno 2009,
recante «Modifiche, relativamente all'inserimento della nota 90, alla
determinazione 4 gennaio 2007: "Note AIFA 2006-2007 per l'uso
appropriato dei farmaci"»;
Vista la determinazione AIFA 4 ottobre 2016, pubblicata nella
Gazzetta Ufficiale - Serie generale n. 252 del 27 ottobre 2016,
relativa alla «Classificazione, ai sensi dell'art. 8, comma 10, della
legge 24 dicembre 1993, n. 537, del medicinale per uso umano
"Moventig"»;
Visto il parere espresso dalla Commissione consultiva
tecnico-scientifica nella seduta del 14-17 febbraio 2017.

Determina:

Art. 1

L'allegato 1, che costituisce parte integrante e sostanziale della
presente determinazione, sostituisce il testo della Nota 90 di cui
alla determinazione AIFA 10 giugno 2009, pubblicata nella Gazzetta
Ufficiale - Serie generale n. 141 del 20 giugno 2009.

Art. 2

La presente determinazione ha effetto dal giorno successivo alla
sua pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana.
Roma, 14 marzo 2017

Il direttore generale: Melazzini

Allegato



NOTA 90
_____________________________________________________________________
| La prescrizione a carico del SSN è limitata
| alle seguenti condizioni:
| - costipazione indotta da oppiacei in
- Metilnaltrexone | soggetti con malattia in stato terminale
- Naloxegol | che rispondano contemporaneamente alle
| seguenti caratteristiche:
| - terapia continuativa con oppiacei della
| durata di almeno 2 settimane
| - resistenza al trattamento con lassativi ad
| azione osmotica per più di 3 giorni
___________________|_________________________________________________



Background
Gli oppioidi, come indicato dalle linee guida Nazionali ed
Internazionali per la terapia del dolore, nonchè dalle linee guida
dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), rappresentano uno
standard di cura per la gestione del dolore cronico da moderato a
grave in pazienti con e senza diagnosi oncologica (O'Brein 2017).
Il più comune e persistente effetto collaterale di questi
farmaci è rappresentato dalla costipazione indotta da oppioidi
(CIO), dovuta ad una riduzione della motilità intestinale e delle
attività secretorie associate, con conseguente formazione di feci
dure e secche. A lungo termine la CIO può causare dolore addominale,
dolore e bruciore rettale, stitichezza e diarrea alternata,
emorroidi, formazione di fecalomi. La costipazione indotta da
oppioidi può essere causa di interruzione del trattamento analgesico
con oppioidi, o della sua riduzione del dosaggio, in particolare si
stima che circa il 30% dei pazienti riduca o interrompa il
trattamento con oppioidi proprio a causa di CIO (Olesen 2011). In
aggiunta a ciò la CIO rappresenta un problema invalidante per i
pazienti, essendo associato a stress psicologico, sofferenza fisica e
isolamento sociale (Bell 2009a; Erichsen 2015).
Sebbene i dati epidemiologici siano estremamente variabili, si
stima che la CIO interessi una percentuale compresa tra il 40% ed il
90% dei pazienti in trattamento con oppiodi (Wald 2016), con una
prevalenza oscillante tra il 60% ed il 90% nei soggetti con patologie
neoplastiche e tra il 40% ed il 60% nei soggetti con dolore non
oncologico (Bruner 2015; Tack 2014). I dati di una survey condotta, a
livello internazionale (includendo anche centri clinici italiani), su
pazienti sia con dolore cronico oncologico che non oncologico in
trattamento con oppioidi e lassativi, indicano che una percentuale di
pazienti superiore a 80% continuava a soffrire di costipazione
malgrado il trattamento con lassativi convenzionali (Bell 2009b).
Attualmente le opzioni disponibili per il trattamento della CIO
sono le seguenti:
- interventi non farmacologici (stili di vita)
- interventi farmacologici di prima linea, tra questi sono
riconosciuti i lassativi convenzionali quali lassativi idrofili o "di
massa", lassativi lubrificanti, lassativi osmotici, lassativi
stimolanti o di contatto, lassativi emollienti
- interventi farmacologici di seconda linea, per la popolazione
che non risponde ai lassativi convenzionali: terapie target, quali
gli antagonisti periferici del recettore µ ("peripherally acting
mu-opioid receptor antagonists" - PAMORA), e "rescue medication"
(clisteri evacuativi, manovre manuali)
Evidenze disponibili
In Italia gli antagonisti dei recettori periferici degli oppioidi
con indicazione specifica per la CIO sono il metilnaltrexone e il
naloxegol.
Metilnaltrexone bromuro è un antagonista selettivo degli
oppioidi legantisi al recettore µ- oppioide, con una potenza 8 volte
minore per i recettori degli oppioidi di tipo ^ e affinità molto
ridotta per i recettori degli oppioidi di tipo ^. Essendo un'ammina
quaternaria, l'abilità di metilnaltrexone di attraversare la
barriera ematoencefalica è limitata. Ciò consente al
metilnaltrexone di agire come antagonista µ -oppioide a livello
periferico in tessuti quali il tratto gastrointestinale, senza
interferire con gli effetti analgesici oppioido-mediati sul sistema
nervoso centrale. La dose raccomandata di metilnaltrexone bromuro nei
pazienti adulti con dolore cronico (tranne pazienti sottoposti a cure
palliative con malattia avanzata) è di 12 mg (0,6 mL di soluzione)
per via sottocutanea, secondo necessità, somministrata ad almeno 4
dosi settimanali, fino a una volta al giorno (7 dosi a settimana).
Nei pazienti adulti con malattia avanzata (pazienti sottoposti a cure
palliative) la dose raccomandata di metilnaltrexone bromuro è di 8
mg (0,4 mL di soluzione) (pazienti il cui peso sia compreso tra 38-61
kg) o 12 mg (0,6 mL di soluzione) (pazienti il cui peso sia compreso
tra 62-114 kg).
I trial registrativi che hanno dimostrato l'efficacia e la
sicurezza del metilnaltrexone nel trattamento della costipazione
indotta da oppiacei in pazienti che ricevono cure palliative erano
due studi clinici randomizzati, in doppio cieco, placebo-controllati.
Gli studi sono stati condotti per un periodo di quattro mesi su un
totale di 287 pazienti (età media di 68 anni; 51% donne), con
malattia in fase terminale ed un'aspettativa di vita limitata. Per la
maggior parte di questi pazienti, la diagnosi primaria era una
malattia cancerosa. Prima del trattamento con metilnaltrexone, i
pazienti avevano ricevuto oppiacei per almeno 2 settimane ed un
regime stabile di lassativi per almeno 3 giorni prima dell'ingresso
nello studio. L'eleggibilità è stata valutata sulla base di una
costipazione definita sia come un numero di evacuazioni inferiore a
tre nella settimana precedente all'inizio del trattamento con
metilnaltrexone, sia come un'evacuazione clinicamente irrilevante
(come determinato dall'investigatore) nelle 48 ore precedenti al
trattamento. In entrambi gli studi i pazienti trattati con
metilnaltrexone mostravano un tasso significativamente più alto di
evacuazione entro 4 ore dalla dose in doppio-cieco rispetto ai
pazienti trattati con placebo. Dall'analisi pooled dei due trial
registrativi, il metilnaltrexone si è dimostrato in grado di indurre
evacuazione nelle 4 ore successive alla somministrazione in oltre il
50% dei pazienti trattati rispetto al 14.6% del gruppo placebo
(Nalamachu 2015). Ad oggi, in totale, sono disponibili in letteratura
sette studi randomizzati, in doppio-cieco, controllati vs placebo, in
cui metilnaltrexone è stato utilizzato in pazienti con malattie
terminali (Yuan 2000; Thomas 2008; Slatkin 2009) e in pazienti con
dolore non oncologico (Michna 2011; Rauck 2012; Anissian 2012; Iyer
2011). Una meta-analisi che ha valutato sei di questi trial clinici
ha dimostrato che metilnaltrexone era associato ad un rischio
relativo di fallimento terapeutico pari a 0.66 (95%CI 0.63-0.73)
rispetto al placebo (Brenner 2014).
Ulteriori studi hanno confermato che il metilnaltrexone per via
sottocutanea induce rapidamente defecazione in pazienti con patologie
in stadio avanzato e costipazione indotta da oppiacei (Rauck 2013;
Bader 2013). Una recente meta-analisi in cui sono stati considerati
oltre 1860 pazienti trattati con metilnaltrexone ha confermato
l'effetto del farmaco sia su misure di outcome oggettive (quali il
tempo alla defecazione e la loro frequenza) sia su outcome riportati
dal paziente (Siemens 2016).
Naloxegol, un derivato peghilato del naloxone, funge da
antagonista periferico dei recettori li per gli oppioidi presenti nel
tratto gastrointestinale, riducendo in tale modo gli effetti
costipanti degli oppioidi senza influire sugli effetti analgesici sul
sistema nervoso centrale mediati dagli oppioidi. Il farmaco è
somministrato per via orale una volta al giorno alla dose
raccomandata di 25 mg.
L'efficacia e la sicurezza di naloxegol sono state valutate in
due studi clinici di fase 3, randomizzati, controllati verso placebo
e in doppio cieco, condotti in pazienti affetti da CIO e con dolore
non correlato al cancro (Chey 2014; Webster 2013). I due studi di
Fase III analizzati hanno avuto la durata di 12 settimane; sono stati
considerati eleggibili i pazienti ambulatoriali affetti da dolore non
neoplastico e in trattamento stabile con oppioidi (almeno 30 unità
di oppioidi equivalenti alla morfina al giorno per almeno 4 settimane
prima del reclutamento e affetti da CIO riferita dagli stessi
soggetti). La CIO è stata confermata durante un periodo di
pre-trattamento di due settimane ed è stata definita come &lt;3
evacuazioni spontanee in media alla settimana, con sintomi da
costipazione associati almeno al 25% delle evacuazioni. Entrambi gli
studi avevano la potenza sufficiente ed erano stratificati in modo
che almeno il 50% dei pazienti randomizzati ad ogni braccio di
trattamento fosse conforme ai criteri basali per essere classificati
come soggetti con risposta inadeguata ai lassativi (per essere
definiti tali, nel corso delle due settimane antecedenti alla prima
visita dello studio, i pazienti dovevano aver riferito sintomi
concomitanti di CIO di entità almeno moderata durante la terapia con
almeno una classe di lassativi per un minimo di quattro giorni nel
periodo antecedente lo studio). I pazienti trattati con Naloxegol
25mg hanno avuto la prima evacuazione post^dose dopo 7,6 ore dalla
somministrazione rispetto alle 41,4 ore dei pazienti trattati con
placebo (p&lt;0,001). Inoltre Naloxegol 25 mg ha comportato una migliore
risposta in termini di aumento del numero di evacuazioni dopo 12
settimane di trattamento, rispetto al placebo. Naloxegol ha
dimostrato di essere maggiormente efficace nel sottogruppo di
pazienti con risposta non adeguata ai lassativi convenzionali: la
percentuale di pazienti responder era significativamente superiore
nei pazienti trattati con naloxegol 25mg rispetto a placebo (47,7% vs
30, 1%; p&lt;0,001) (Tack 2015; Garnock-Jones 2015).
Non sono disponibili al momento studi di confronto diretto tra
metilnaltrexone e naloxegol. Le recenti revisioni di letteratura e le
principali linee guida nazionali ed internazionali concordano nel
circoscrivere l'utilizzo della terapia target con antagonisti
periferici del recettore µ ai soggetti che non rispondono alla
terapia standard con lassativi per via orale (Larkin 2008; Gruppo
Italiano per la Costipazione indotta da Oppioidi 2009; Swarm 2010;
Candy 2011; Muller-Lissner 2016; Drewes 2016; O'Brein 2017).
Particolari avvertenze
In generale, in base ai dati cumulati ricavati dagli studi
clinici, le reazioni avverse da farmaco più comunemente riportate in
corso di trattamento con PAMORA sono state: dolori addominali,
diarrea, nausea, e flatulenza. Nella maggior parte dei casi, le
reazioni avverse gastrointestinali sono state classificate di entità
da lieve a moderata.
Durante l'utilizzo post-marketing di metilnalterxone sono stati
riportati casi rari di perforazione gastrointestinale in pazienti con
una malattia allo stadio avanzato (Mackey 2010) e con condizioni che
possono essere associate con la riduzione localizzata o diffusa
dell'integrità strutturale nella parete del tratto gastrointestinale
(ad esempio, ulcera peptica, pseudo ostruzione, malattia
diverticolare, tumori infiltranti maligni del tratto
gastrointestinale o metastasi peritoneali). Quando si utilizza
metilnaltrexone bromuro in pazienti con queste condizioni o altre
condizioni che potrebbero comportare l'integrità alterata della
parete tratto gastrointestinale (ad esempio, il morbo di Crohn) deve
essere preso in considerazione il profilo complessivo
rischio-beneficio. I pazienti devono essere monitorati in caso di
dolore addominale grave, persistente o peggiorato; se si verifica
questo sintomo, metilnaltrexone bromuro deve essere interrotto.
Per quanto riguarda il medicinale naloxegol, al momento non sono
segnalati casi di perforazione intestinale in corso di trattamento
con naloxegol, tuttavia deve essere considerato che i soggetti con
patologie a rischio per perforazione intestinale erano stati esclusi
dalle sperimentazioni cliniche e il farmaco è esplicitamente
controindicato non solo in caso di occlusione gastrointestinale, ma
anche in caso di neoplasie sottostanti che comportino un aumentato
rischio di perforazione (tumori maligni sottostanti dell'apparato
gastrointestinale o del peritoneo; carcinoma ovarico ricorrente o
avanzato; neoplasie in trattamento con inibitori del fattore di
crescita dell'endotelio vascolare - VEGF). Deve inoltre essere
considerato che i trial registrativi di naloxegol escludevano
soggetti con dolore correlato al cancro, per cui, a causa della
limitata esperienza clinica in questa popolazione, è raccomandata
cautela quando si prescrive naloxegol in questo setting di pazienti.
Si rappresenta infine l'importanza della segnalazione delle
reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione dei
medicinali, al fine di consentire un monitoraggio continuo del
rapporto beneficio/rischio dei medicinali stessi. Agli operatori
sanitari è richiesto di segnalare, in conformità con i requisiti
nazionali, qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema
nazionale di farmacovigilanza all'indirizzo
http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/modalità-di-segnalazione-
delle-sospette-reazioni-avverse-ai-medicinali.
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