Serie Generale n. 158 del 3-7-2021
DECRETI E DELIBERE DI ALTRE AUTORITA'
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
DETERMINA 24 giugno 2021
Classificazione, ai sensi dell'articolo 12, comma 5, della legge 8 novembre 2012, n. 189, del medicinale per uso umano «Tysabri», approvato con procedura centralizzata. (Determina n. 92/2021). (21A03906) (GU Serie Generale n.158 del 03-07-2021)

IL DIRIGENTE
dell'Ufficio procedure centralizzate

Visti gli articoli 8 e 9 del decreto legislativo 30 luglio 1999, n.
300;
Visto l'art. 48 del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269,
convertito nella legge 24 novembre 2003, n. 326, che istituisce
l'Agenzia italiana del farmaco;
Vista la legge 24 dicembre 1993, n. 537 e successive modificazioni
con particolare riferimento all'art. 8, comma 10, lettera c);
Visto il decreto del Ministro della salute di concerto con i
Ministri della funzione pubblica e dell'economia e finanze in data 20
settembre 2004, n. 245 recante norme sull'organizzazione ed il
funzionamento dell'Agenzia italiana del farmaco, a norma del comma 13
dell'art. 48 sopra citato, così come modificato dal decreto n. 53
del Ministro della salute, di concerto con i Ministri per la pubblica
amministrazione e la semplificazione e dell'economia e delle finanze,
del 29 marzo 2012 recante: «Modifica al regolamento e funzionamento
dell'Agenzia italiana del farmaco (AIFA) in attuazione dell'art. 17,
comma 10 del decreto-legge 6 luglio 2011, n. 98», convertito, con
modificazioni, dalla legge 15 luglio 2011, n. 111;
Visto il decreto legislativo 30 marzo 2001, n. 165, recante «Norme
generali sull'ordinamento del lavoro alle dipendenze delle
amministrazioni pubbliche» e successive modificazioni ed
integrazioni;
Visto il regolamento (CE) n. 726/2004 del Parlamento europeo e del
Consiglio del 31 marzo 2004, che istituisce procedure comunitarie per
l'autorizzazione e la vigilanza dei medicinali per uso umano e
veterinario e che istituisce l'Agenzia europea per i medicinali;
Visto il regolamento (CE) n. 1901/2006 del Parlamento europeo e del
Consiglio del 12 dicembre 2006 sui prodotti medicinali per uso
pediatrico, recante modifica del regolamento (CEE) n. 1768/1992,
della direttiva 2001/20/CE e del regolamento (CE) n. 726/2004;
Visto il decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219, pubblicato
nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana n. 142 del 21
giugno 2001, concernente l'attuazione della direttiva 2001/83/CE e
successive modificazioni, relativa ad un codice comunitario
concernente i medicinali per uso umano, nonchè della direttiva
2003/94/CE;
Visto il regolamento (CE) n. 1394/2007 del Parlamento europeo e del
Consiglio del 13 novembre 2007 sui medicinali per terapie avanzate,
recante modifica della direttiva 2001/83/CE e del regolamento (CE) n.
726/2004;
Visto il decreto-legge 13 settembre 2012, n. 158, convertito, con
modificazioni dalla legge 8 novembre 2012, n. 189, recante
«Disposizioni urgenti per promuovere lo sviluppo del Paese mediante
un più alto livello di tutela della salute» ed, in particolare,
l'art. 12, comma 5;
Visto il regolamento di organizzazione, del funzionamento e
dell'ordinamento del personale e la nuova dotazione organica,
definitivamente adottati dal consiglio di amministrazione dell'AIFA,
rispettivamente, con deliberazione 8 aprile 2016, n. 12, e con
deliberazione 3 febbraio 2016, n. 6, approvate ai sensi dell'art. 22
del decreto 20 settembre 2004, n. 245, del Ministro della salute di
concerto con il Ministro della funzione pubblica e il Ministro
dell'economia e delle finanze, della cui pubblicazione sul proprio
sito istituzionale è stato dato avviso nella Gazzetta Ufficiale
della Repubblica italiana, Serie generale, n. 140 del 17 giugno 2016;
Vista la determina direttoriale n. DG/203/2018 del 7 febbraio 2018
con la quale, ai sensi dell'art. 19, comma 5 del decreto legislativo
n. 165/2001, è stato conferito l'incarico di direzione dell'Ufficio
procedure centralizzate alla dott.ssa Giuseppa Pistritto;
Visto il decreto del Ministro della salute del 15 gennaio 2020, con
cui il dott. Nicola Magrini è stato nominato direttore generale
dell'Agenzia italiana del farmaco e il relativo contratto individuale
di lavoro sottoscritto in data 2 marzo 2020 e con decorrenza in pari
data;
Vista la determina direttoriale n. 257/2020 del 13 marzo 2020,
recante: «Conferma dei provvedimenti di delega» per la adozione di
provvedimenti di classificazione dei medicinali per uso umano,
approvati con procedura centralizzata, ai sensi dell'art. 12, comma
5, della legge 8 novembre 2012 n. 189», già conferita alla dott.ssa
Giuseppa Pistritto al fine di assicurare la continuità e l'efficacia
dell'azione amministrativa dell'Agenzia;
Vista la Gazzetta Ufficiale dell'Unione europea del 30 aprile 2021
che riporta la sintesi delle decisioni dell'Unione europea relative
all'autorizzazione all'immissione in commercio di medicinali dal 1º
marzo al 31 marzo 2021 e riporta l'insieme dei nuovi farmaci e nuove
confezioni registrate;
Vista la lettera dell'Ufficio misure di gestione del rischio del 10
agosto 2012 (protocollo FV/94030/P e successive integrazioni di cui
la più recente del 29 aprile 2021 protocollo MGR/52602/P), con le
quali è stato autorizzato il materiale educazionale del prodotto
medicinale «Tysabri» (natalizumab);
Visto il parere sul regime di classificazione ai fini della
fornitura espresso, su proposta dell'Ufficio procedure centralizzate,
dalla Commissione tecnico-scientifica (CTS) di AIFA in data 5, 6, 7 e
13 maggio 2021;

Determina:

La nuova confezione del seguente medicinale per uso umano di nuova
autorizzazione, corredata di numero di A.I.C. e classificazione ai
fini della fornitura:
TYSABRI,
descritta in dettaglio nell'allegato, che fa parte integrante del
presente provvedimento, è collocata in apposita sezione della classe
di cui all'art. 12, comma 5 della legge 8 novembre 2012, n. 189,
denominata classe C (nn), dedicata ai farmaci non ancora valutati ai
fini della rimborsabilità.
Il titolare dell'A.I.C., prima dell'inizio della
commercializzazione deve avere ottemperato, ove previsto, alle
condizioni o limitazioni per quanto riguarda l'uso sicuro ed efficace
del medicinale e deve comunicare all'AIFA - settore HTA ed economia
del farmaco - il prezzo ex factory, il prezzo al pubblico e la data
di inizio della commercializzazione del medicinale.
Per i medicinali di cui al comma 3 dell'art. 12 del decreto-legge
n. 158/2012, convertito dalla legge n. 189/2012, la collocazione
nella classe C(nn) di cui alla presente determina viene meno
automaticamente in caso di mancata presentazione della domanda di
classificazione in fascia di rimborsabilità entro il termine di
trenta giorni dal sollecito inviato dall'AIFA ai sensi dell'art. 12,
comma 5-ter, del decreto-legge n. 158/2012, convertito dalla legge n.
189/2012, con la conseguenza che il medicinale non potrà essere
ulteriormente commercializzato.
La presente delibera entra in vigore il giorno successivo alla sua
pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale.
Roma, 24 giugno 2021

Il dirigente: Pistritto

Allegato
Inserimento, in accordo all'art. 12, comma 5 della legge n.
189/2012, in apposita sezione (denominata classe C (nn)) dedicata ai
farmaci non ancora valutati ai fini della rimborsabilità nelle more
della presentazione da parte dell'azienda interessata di un'eventuale
domanda di diversa classificazione. Le informazioni riportate
costituiscono un estratto degli allegati alle decisioni della
Commissione europea relative all'autorizzazione all'immissione in
commercio dei farmaci. Si rimanda quindi alla versione integrale di
tali documenti.
Nuove confezioni
TYSABRI
Codice ATC - principio attivo: L04AA23 natalizumab
Titolare: Biogen Netherlands BV
Cod. procedura: EMEA/H/C/000603/X/0116
GUUE: 30 aprile 2021
Indicazioni terapeutiche
«Tysabri» è indicato come monoterapia disease-modifying negli
adulti con sclerosi multipla recidivanteremittente (SMRR) ad elevata
attività nei seguenti gruppi di pazienti:
pazienti con un'elevata attività della malattia nonostante un
ciclo terapeutico completo e adeguato con almeno una terapia
disease-modifying (DMT) (per le eccezioni e le informazioni riguardo
ai periodi di washout vedere paragrafi 4.4 e 5.1)
oppure
pazienti con SMRR severa ad evoluzione rapida, definita da due
o più recidive disabilitanti in un anno e con 1 o più lesioni
captanti Gadolinio alla risonanza magnetica (RM) cerebrale o un
aumento significativo del carico lesionale in T2 rispetto ad una
precedente RM effettuata di recente.
Modo di somministrazione
Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato
costantemente da un medico con esperienza nella diagnosi e nel
trattamento delle malattie neurologiche, presso centri in cui sia
possibile un accesso tempestivo alla risonanza magnetica (RM). Il
trattamento a domicilio non è raccomandato. La somministrazione deve
essere eseguita da un operatore sanitario e i pazienti devono essere
monitorati per i segni e i sintomi precoci di leucoencefalopatia
multifocale progressiva (PML).
Ai pazienti trattati con questo medicinale deve essere consegnata
la scheda di allerta per il paziente e devono essere fornite
informazioni circa i rischi del medicinale (vedere anche il foglio
illustrativo). Dopo due anni di trattamento i pazienti devono essere
informati di nuovo circa i rischi, in particolare, circa l'aumento
del rischio di PML, e sia i pazienti che coloro che li assistono
devono essere istruiti a riconoscere i segni e i sintomi precoci di
PML.
Devono essere disponibili i mezzi per trattare le reazioni di
ipersensibilità e l'accesso alla RM.
Sono disponibili dati limitati sull'uso della formulazione
sottocutanea nella popolazione dei pazienti naïve al trattamento con
«Tysabri» (vedere paragrafo 4.4).
Alcuni pazienti possono essere stati esposti a medicinali
immunosoppressori (es. mitoxantrone, ciclofosfamide, azatioprina).
Tali medicinali possono causare una prolungata immunosoppressione,
anche dopo la sospensione della loro somministrazione. Quindi, prima
di iniziare la terapia (vedere paragrafo 4.4), il medico deve
accertarsi che tali pazienti non siano immunocompromessi.
Per iniezione sottocutanea da parte di un operatore sanitario.
Devono essere somministrate due siringhe preriempite (dose totale
di 300 mg), una dopo l'altra senza ritardi significativi. La seconda
iniezione deve essere somministrata non più tardi di trenta minuti
dopo la prima iniezione.
I siti per l'iniezione sottocutanea sono la coscia, l'addome o la
parte posteriore del braccio. L'iniezione non deve essere effettuata
in un'area del corpo in cui la pelle sia in qualche modo irritata,
arrossata, contusiva, infetta o sfregiata. Quando si rimuove la
siringa dal sito di iniezione, lo stantuffo deve essere lasciato
andare mentre l'ago viene estratto diritto. Lasciando andare lo
stantuffo si permette alla protezione dell'ago di coprire l'ago. La
seconda iniezione deve essere a più di 3 cm di distanza dal primo
punto di iniezione (vedere le istruzioni per la somministrazione alla
fine del foglio illustrativo).
I pazienti devono essere osservati durante le iniezioni
sottocutanee e successivamente per un'ora per eventuali segni e
sintomi di reazioni all'iniezione, compresa l'ipersensibilità.
Per le prime 6 dosi, i pazienti devono essere osservati durante
l'iniezione e per un'ora dopo l'iniezione, per individuare eventuali
segni e sintomi di reazioni legate all'iniezione, compresa
l'ipersensibilità.
Dopo di che, indipendentemente dalla via di somministrazione, il
tempo di osservazione di un'ora dopo l'iniezione può essere ridotto
o eliminato a seconda del giudizio clinico se i pazienti non hanno
avuto reazioni all'iniezione.
«Tysabri» 150 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita non
è destinato all'infusione endovenosa e deve essere somministrato
solo per via sottocutanea.
Confezioni autorizzate:
EU/1/06/346/002 - A.I.C.: 037150024/E In base 32: 13FRB8 - 150
mg - soluzione iniettabile - uso sottocutaneo - siringa preriempita
(vetro) 1 ml (150 mg/ml) - 2 siringhe preriempite.
Altre condizioni e requisiti dell'autorizzazione all'immissione in
commercio
Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR)
I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale
sono definiti nell'elenco delle date di riferimento per l'Unione
europea (elenco EURD) di cui all'articolo 107-quater, paragrafo 7,
della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul
sito web dell'Agenzia europea dei medicinali.
Condizioni o limitazioni per quanto riguarda l'uso sicuro ed efficace
del medicinale
Piano di gestione del rischio (RMP)
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve
effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e
dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2
dell'autorizzazione all'immissione in commercio e in ogni successivo
aggiornamento approvato del RMP.
Il RMP aggiornato deve essere presentato:
su richiesta dell'Agenzia europea dei medicinali;
ogni volta che il sistema di gestione del rischio è
modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove
informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del
profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un
importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del
rischio).
Misure aggiuntive di minimizzazione del rischio
In relazione a come vengono monitorati attualmente, a livello
nazionale, i pazienti in terapia con «Tysabri», il titolare
dell'A.I.C. dovrà discutere e concordare con le Autorità nazionali
competenti le misure più appropriate per migliorare ulteriormente il
monitoraggio (per es. registri, studi di sorveglianza
post-marketing). Il titolare A.I.C. dovrà provvedere a mettere in
pratica le misure di monitoraggio stabilite secondo la tempistica
concordata con le Autorità nazionali competenti.
Il programma educazionale ha lo scopo di istruire gli operatori
sanitari e i pazienti/coloro che prestano assistenza sul potenziale e
sui fattori di rischio per lo sviluppo della PML, la sua diagnosi e
trattamento, e l'identificazione e la gestione di possibili
complicazioni.
Il titolare A.I.C. deve garantire che in ciascuno Stato membro in
cui è commercializzato «Tysabri», tutti gli operatori sanitari e i
pazienti/coloro che prestano assistenza che potrebbero
prescrivere/utilizzare «Tysabri» siano provvisti del seguente
materiale educazionale:
materiale educazionale destinato ai medici:
riassunto delle caratteristiche del prodotto;
informazioni e linee guida destinate ai medici per la
gestione di pazienti con sclerosi multipla in terapia con «Tysabri»;
pacchetto informativo per il paziente:
foglio illustrativo;
scheda di allerta per il paziente;
moduli di inizio e prosecuzione del trattamento;
modulo di interruzione del trattamento.
Tale materiale educazionale deve contenere i seguenti elementi
chiave:
Informazioni e linee guida destinate ai medici per la gestione di
pazienti con sclerosi multipla in terapia con «Tysabri»
informazioni di base sul rischio aumentato di infezioni
atipiche/opportunistiche, in particolare la PML, che si possono
verificare con «Tysabri», compresa una discussione dettagliata dei
dati (che include epidemiologia, eziologia e patologia) relativi allo
sviluppo della PML nei pazienti trattati con «Tysabri»;
informazioni in merito all'identificazione di fattori di rischio
per PML associata a «Tysabri», compresi dettagli dell'algoritmo di
stima del rischio di PML che indica il rischio di PML in base ai
fattori di rischio (stato anticorpale anti virus John Cunningham
[JCV], precedente utilizzo di IS, e durata del trattamento [per anno
di trattamento]), e stratificazione di tale rischio per il valore
index, se applicabile;
informazioni sull'estensione dell'intervallo di somministrazione
per la mitigazione del rischio di PML, compreso un promemoria sulla
posologia approvata. La diminuzione del rischio di PML si basa sui
dati provenienti dalla somministrazione per via endovenosa. Non sono
disponibili dati clinici sulla sicurezza o sull'efficacia del
dosaggio ogni sei settimane con somministrazione sottocutanea.
Inclusione di linee guida per il monitoraggio di RM e anticorpi
anti-JCV sulla base del rischio di PML, compresi la tempistica
raccomandata, i protocolli, e l'interpretazione dei risultati.
Dettagli riguardanti la diagnosi di PML, compresi i principi, la
valutazione clinica (incluse RM e analisi di laboratorio), e la
differenziazione tra PML e SM
raccomandazioni sulla gestione dei casi di sospetta PML,
comprese considerazioni sull'efficacia del trattamento con PLEX e
sulla gestione dell'IRIS associata;
dettagli riguardanti la prognosi di PML, comprese le
informazioni sul miglioramento degli esiti osservati in casi di PML
asintomatica;
promemoria del fatto che, a prescindere dalla presenza o
assenza dei fattori di rischio di PML, deve essere mantenuta una
elevata vigilanza clinica per la PML in tutti i pazienti in terapia
con «Tysabri» e per sei mesi dopo l'interruzione del trattamento;
dichiarazione che tutti i dati disponibili per caratterizzare
il rischio di PML provengono dalla via di somministrazione
endovenosa. Considerando profili di PD simili, viene assunto lo
stesso rischio di PML e i relativi fattori di rischio per vie di
somministrazione differenti;
promemoria sul bisogno di discutere col paziente in merito al
profilo rischio-beneficio del trattamento con «Tysabri», e obbligo di
fornire il pacchetto informativo del paziente.
Scheda di allerta per il paziente:
promemoria ai pazienti di mostrare la carta a tutti i medici e/o
a coloro che li assistono nel trattamento e di portare la carta
sempre con sè per circa sei mesi dopo l'ultima dose del trattamento
con «Tysabri»;
promemoria ai pazienti di leggere attentamente il foglio
illustrativo prima di iniziare ad assumere «Tysabri», e di non
iniziare ad assumere «Tysabri» se hanno un problema serio a carico
del sistema immunitario;
promemoria ai pazienti di non assumere alcun farmaco a lungo
termine per SM durante il trattamento con «Tysabri»;
una descrizione della PML, dei potenziali sintomi e della
gestione della PML;
un promemoria su dove segnalare gli effetti indesiderati;
dettagli del paziente, del medico curante e della data di inizio
della terapia con «Tysabri».
Moduli di inizio e prosecuzione del trattamento:
informazioni sulla PML e sulla IRIS, compreso il rischio di
insorgenza di PML durante il trattamento con «Tysabri», stratificato
secondo precedente trattamento con farmaci immunosoppressori e
infezione da JCV;
la conferma che il medico ha discusso con il paziente i rischi di
insorgenza di PML e di sindrome IRIS se il trattamento viene
interrotto per sospetta PML, e la conferma che il paziente ha
compreso il rischio di sviluppare PML e che ha ricevuto una copia del
modulo di inizio trattamento e della scheda di allerta per il
paziente;
dati del paziente, e nome del medico prescrittore.
Il modulo di prosecuzione del trattamento deve contenere gli
stessi elementi del modulo di inizio, con l'aggiunta di una
dichiarazione che il rischio di PML aumenta con l'aumentare della
durata del trattamento e che un trattamento di oltre ventiquattro
mesi comporta rischi supplementari.
Modulo di interruzione del trattamento:
informazione per il paziente che la comparsa di PML è stata
segnalata fino a sei mesi dopo l'interruzione di «Tysabri», e quindi
di conservare la scheda di allerta per il paziente dopo
l'interruzione del trattamento;
ricordare i sintomi di PML, e quando può essere richiesto un
esame di RM;
segnalare gli effetti indesiderati.
Regime di fornitura: medicinale soggetto a prescrizione medica
limitativa, utilizzabile esclusivamente in ambiente ospedaliero o in
struttura ad esso assimilabile (OSP).