Serie Generale n. 262 del 9-11-1998
DECRETI, DELIBERE E ORDINANZE MINISTERIALI
MINISTERO DELLA SANITA'
MINISTERO DELLA SANITA'
DECRETO 22 ottobre 1998
Regime di rimborsabilita' e prezzo di vendita della specialita' medicinale "Combivir lamivudina zidovudina". (GU Serie Generale n.262 del 09-11-1998)

Autorizzazione con procedura centralizzata europea ed inserimento
nel registro comunitario dei medicinali con i numeri:
EU/1/98/058/001 COMBIVIR 150 mg di lamivudina 300 mg di
zidovudina - compressa film rivestita - confezione da 6
times10 compresse per blister - uso orale; EU/1/98/058/002
COMBIVIR 150 mg di lamivudina 300 mg di zidovudina -
compressa film rivestita - confezione da 60 compresse per
flacone - uso orale. Titolare A.I.C.: Claxo Group Ltd, Greenford
Road, Greenford Middlesex UB6 0NNN (UK).
IL DIRIGENTE GENERALE
dell'ufficio per le procedure autorizzative comunitarie ed altri
adempimenti del Dipartimento per la valutazione dei medicinali e
la farmacovigilanza
Visto il decreto legislativo n. 29 del 3 febbraio 1993, e le
successive modifiche ed integrazioni;
Vista la decisione della Commissione europea del 18 marzo 1998, n.
C(98) 695, recante l'autorizzazione all'immissione in commercio del
medicinale per uso umano "COMBIVIR lamivudina zidovudina" notificata
alla Repubblica italiana il 20 marzo 1998 e pervenuta a questa
amministrazione il 30 aprile 1998;
Visto il decreto legislativo n. 44 del 18 febbraio 1997 "Attuazione
della direttiva 93/39 CEE che modifica le direttive 65/65, 75/318 e
75/319 CEE";
Visto l'art. 3 della direttiva 65/65 modificata dalla direttiva
93/39 CEE;
Visto il decreto legislativo 30 giugno 1993, n. 266, recante il
"Riordinamento del Ministero della sanità a norma dell'art. 1, comma
1, lettera H), della legge 23 ottobre 1992, n. 421", con particolare
riferimento all'art. 7;
Vista la legge 24 dicembre 1993, n. 537, concernente "Interventi
correttivi di finanza pubblica", con particolare riferimento all'art.
8;
Vista la domanda e la proposta di prezzo con la quale la ditta ha
chiesto la classificazione ai fini della rimborsabilità;
Visto l'art. 1, comma 41, della legge n. 662 del 23 dicembre 1996,
secondo il quale le specialità medicinali autorizzate ai sensi del
regolamento CEE 2309/93 sono cedute dal titolare dell'autorizzazione
al Servizio sanitario nazionale ad un prezzo contrattato con il
Ministero della sanità, su conforme parere della Commissione unica
del farmaco, secondo i criteri stabiliti dal Comitato
interministeriale per la programmazione economica (CIPE);
Vista la delibera CIPE del 30 gennaio 1997;
Visto il parere espresso in data 10 settembre 1998 con il quale la
Commissione unica del farmaco classifica la specialità medicina in
classe H per i centri abilitati al trattamento delle patologie
HIV-AIDS;
Considerato che per la corretta gestione delle varie fasi della
distribuzione, alla specialità medicinale "COMBIVIR lamivudina
zidovudina" debba venir attribuito un numero di identificazione
nazionale;
Decreta:
Art. 1.
Alla specialità medicinale "COMBIVIR lamivudina zidovudina" nelle
confezioni indicate viene attribuito il seguente numero di
identificazione nazionale:
COMBIVIR 150 mg di lamivudina 300 mg di zidovudina - compressa film
rivestita - confezione da 6 times10 compresse per blister - uso
orale, n. 034092015/E (in base 10), 10JDZH (in base 32).
COMBIVIR 150 mg di lamivudina 300 mg di zidovudina - compressa film
rivestita - confezione da 60 compresse per flacone - uso orale, n.
034092027/E (in base 10), 10JDZH (in base 32).
Titolare A.I.C.: Glaxo Group Ltd, Greenford Road, Greenford
Middlesex UB6 0NNN (UK).

Art. 2.
Il prezzo della specialità medicinale "COMBIVIR" derivante dalla
contrattazione dell'azienda con il Ministero della sanità è fissato
come segue:
COMBIVIR 150 mg di lamivudina 300 mg di zidovudina - compressa film
rivestita - confezione da 6 times10 compresse per blister - uso
orale, n. 034092015/E (in base 10), 10JDZH (in base 32), classe "H",
prezzo ex factory L. 659.482 + IVA, prezzo al pubblico L. 930.660 IVA
compresa;
COMBIVIR 150 mg di lamivudina 300 mg di zidovudina - compressa film
rivestita - confezione da 60 compresse per flacone - uso orale, n.
034092027/E (in base 10), 10JDZV (in base 32), classe "H", prezzo ex
factory L. 659.482 + IVA, prezzo al pubblico L. 930.660 IVA compresa.

Art. 3.
È fatto obbligo all'azienda interessata di comunicare ogni
variazione di prezzo o nuovo prezzo della specialità praticato nei
Paesi in cui viene commercializzata e di trasmettere trimestralmente
al Ministero della sanità i dati di consumo e di spesa.

Art. 4.
Il presente decreto, che ha effetto dal giorno della sua
pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana,
sarà notificato alla ditta Glaxo Group Ltd, Greenford Road,
Greenford Middlesex UB6 0NNN (UK).
Roma, 22 ottobre 1998
Il capo del Dipartimento: Martini

ALLEGATO I
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Combivir compresse film-rivestite
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Combivir contiene 150 mg di lamivudina e 300 mg di zidovudina
3. FORMA FARMACEUTICA
Compresse film-rivestite
Compresse a forma di capsula di colore bianco-biancastro, con
impresso GXFC3 su un lato.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
Combivir è indicato nella terapia di associazione antiretrovirale
per il trattamento di adulti e adolescenti di età superiore ai 12
anni.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Adulti e adolescenti di età superiore ai 12 anni:
La dose raccomandata di Combivir è di una compressa due volte al
giorno. Combivir può essere assunto con o senza cibo.
La terapia dovrebbe essere iniziata da un medico con esperienza nella
gestione dell'infezione da HIV.
Nei casi in cui si renda necessaria la sospensione della terapia con
uno dei due principi attivi di Combivir, o una riduzione della dose,
sono disponibili preparazioni separate di lamivudina e zidovudina
sotto forma di compresse/capsule e soluzione per uso orale.
Soggetti con compromissione renale:
Nei pazienti con compromissione renale, i livelli di lamivudina e
zidovudina sono aumentati a causa della ridotta clearance. Pertanto,
poichè possono essere necessari aggiustamenti della posologia si
raccomanda di utilizzare preparazioni separate di lamivudina e
zidovudina nei pazienti con ridotta funzionalità renale (clearance
creatinina minore o uguale 50 mil/min).
Soggetti con compromissione epatica:
È in corso di studio l'influenza della compromissione epatica sui
livelli della lamivudina. La clearance della lamivudina è in larga
parte renale. Sulla base di dati preliminari di sicurezza non è
necessario un aggiustamento della dose. Tuttavia informazioni
limitate in pazienti portatori di cirrosi suggeriscono che in
pazienti con funzione epatica compromessa può verificarsi un
accumulo di
zidovudina, a causa della ridotta glicuronizzazione. Pertanto,
poichè possono rendersi necessari adattamenti posologici della
zidovudina, si raccomanda di usare preparazioni separate di
lamivudina e zidovudina nei pazienti con grave compromissione
epatica.
Aggiustamenti posologici nei pazienti con reazioni avverse
ematologiche:
Possono rendersi necessari aggiustamenti nella posologia della
zidovudina se i livelli di emoglobina scendono al disotto di 9 g/dl o
5,59 mmol/l o la conta dei neutrofili scende al disotto di
1,0x10(9)/l (vedi 4.3 Controindicazioni). Ciò è più probabile nei
pazienti con limitata riserva midollare prima del trattamento, in
particolare nei pazienti con malattia da HIV in fase avanzata.
Poichè non è
possibile l'aggiustamento della posologia di Combivir devono essere
usate preparazioni separate di zidovudina e lamivudina. Il medico è
invitato a fare riferimento per la prescrizione di questi farmaci
alle informazioni relative ai singoli prodotti.
Posologia nell'anziano:
Non sono disponibili dati specifici; tuttavia è consigliata speciale
attenzione in questa classe di età alla quale sono associate
modificazioni come la diminuita funzionalità renale e le alterazioni
dei parametri ematologici.
4.3 Controindicazioni
L'uso di Combivir è controindicato nei pazienti con ipersensibilità
accertata verso la lamivudina, la zidovudina o altri componenti della
preparazione.
La zidovudina è controindicata nei pazienti con marcata neutropenia
(&lt; 0,75x109/l) oppure con livelli molto bassi di emoglobina (&lt; 7,5
g/dl o 4,65 mmol/l). Pertanto Combivir è controindicato in questi
pazienti (vedi 4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni
d'impiego).
4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego
In questa sezione vengono incluse le speciali avvertenze e
precauzioni relative sia alla lamivudina che alla zidovudina. Non vi
sono ulteriori precauzioni e avvertenze relative al prodotto di
associazione Combivir.
Avvertenze speciali:
I pazienti che assumono Combivir od altre terapie antiretrovirali
possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche ed altre
complicanze dell'infezione da HIV. Pertanto i pazienti devono
rimanere sotto stretta osservazione clinica da parte di medici
esperti nel trattamento dell'infezione da HIV.
I pazienti vanno avvertiti che l'attuale terapia antiretrovirale,
incluso il Combivir, non si è dimostrata in grado di impedire la
trasmissione dell'HIV ad altri, tramite contatti sessuali o per
contaminazione ematica. Dovrebbero essere continuate le adeguate
precauzioni.
Ematologia: Ci si può attendere che nei pazienti con malattia da HIV
sintomatica in fase avanzata in trattamento con zidovudina si
verifichino anemia, neutropenia e leucopenia (di solito secondaria
alla neutropenia), quindi i parametri ematologici devono essere
attentamente tenuti sotto controllo (vedi 4.3 Controindicazioni) nei
pazienti che ricevono Combivir. Questi effetti ematologici di solito
non si
verificano prima di 4-6 settimane di trattamento. Nei pazienti con
malattia da HIV sintomatica in fase avanzata, si raccomanda
generalmente di effettuare i controlli ematologici almeno ogni due
settimane per i primi tre mesi di terapia ed almeno ogni mese in
seguito.
Nei pazienti con malattia da HIV in fase precoce le reazioni avverse
ematologiche sono infrequenti. A seconda delle condizioni globali del
paziente i tests ematologici possono essere effettuati con minor
frequenza, per esempio ogni uno-tre mesi. Una riduzione dei livelli
di emoglobina maggiore del 25% rispetto ai valori di base ed una
caduta della conta dei neutrofili maggiore del 50% rispetto ai valori
basali può richiedere un monitoraggio più frequente.
Inoltre, può essere richiesto un aggiustamento della posologia della
zidovudina se si verificano anemia grave e mielosoppressione durante
il trattamento con Combivir, o nei pazienti con preesistente
compromissione midollare, ad es. emoglobina &lt; 9g/dl (5,59 mmol/l) o
conta dei neutrofili &lt; 1,0x10(9)/l (vedi 4.2 Posologia e modo di
somministrazione). Poichè non è possibile un aggiustamento della
posologia di Combivir, devono essere impiegate preparazioni separate
di lamivudina e zidovudina. Il medico è invitato a far riferimento
per la prescrizione di questi farmaci alle informazioni relative ai
singoli prodotti.
Bambini: Combivir non è indicato nei bambini di età inferiore ai 12
anni. Il medico è invitato a far riferimento per la prescrizione di
questi farmaci alle informazioni relative ai singoli prodotti.
Uso in gravidanza: Poichè i principi attivi di Combivir possono
inibire la replicazione del DNA cellulare, l'utilizzo, specialmente
nel primo trimestre di gravidanza, presenta un rischio potenziale per
il feto (vedi 4.6 Uso durante la gravidanza e l'allattamento).
Pancreatite: Raramente si sono verificati casi di pancreatite nei
pazienti trattati con lamivudina e zidovudina. Tuttavia non è chiaro
se questi casi siano stati provocati dal trattamento farmacologico o
dalla malattia da HIV in corso. Il trattamento con Combivir deve
essere interrotto immediatamente se si verificano segni clinici,
sintomi, o anormalità di laboratorio indicativi di pancreatite.
Acidosi lattica ed epatomegalia con steatosi: con l'uso di analoghi
nucleosidici sono stati riferiti casi di acidosi lattica (in assenza
di ipossiemia), di solito associati ad epatomegalia grave e steatosi
epatica. Il trattamento deve essere interrotto in caso di rapido
incremento dei livelli di aminotransferasi, epatomegalia progressiva
o acidosi metabolico/lattica ad etiologia ignota. Si deve prestare
cautela nel somministrare analoghi nucleosidici a pazienti (in
particolare donne obese) con epatomegalia, epatite od altri noti
fattori di rischio di malattia epatica. Tali pazienti devono essere
attentamente seguiti.
Speciali precauzioni per l'uso:
Si raccomanda di usare preparazioni separate di lamivudina e
zidovudina nel caso in cui sia necessario un aggiustamento della dose
(vedi 4.2 Posologia e modo di somministrazione). In questi casi il
medico è invitato a far riferimento per la prescrizione di questi
farmaci alle informazioni relative ai singoli prodotti.
I pazienti devono essere messi in guardia sull'uso concomitante di
farmaci auto-prescritti (vedi 4-5 Interazioni con altri medicinali e
altre forme di interazione).
Combivir deve essere usato con cautela nei pazienti con cirrosi
epatica in fase avanzata dovuta a epatite cronica di tipo B, poichè
vi è il rischio, seppur ridotto, di epatite di rimbalzo nel caso in
cui si interrompa la lamivudina.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed interazioni di qualsiasi
altro genere
Poichè Combivir contiene lamivudina e zidovudina ogni interazione
che sia stata identificata con questi due farmaci singolarmente può
verificarsi con Combivir. La probabilità di interazioni metaboliche
con la lamivudina è bassa a causa del limitato metabolismo e del
basso legame con le proteine plasmatiche e della clearance renale
pressochè completa. Similmente, la zidovudina ha un limitato legame
alle proteine ma è eliminata principalmente sotto forma di
metabolita inattivo dopo glicuronazione epatica.
Le interazioni riportate di seguito non devono essere considerate
complete ma sono rappresentative delle classi di farmaci che
richiedono cautela.
Interazioni relative alla lamivudira
Deve essere tenuta in considerazione la possibilità di interazioni
con altri farmaci somministrati in concomitanza al Combivir, in
particolar modo quando la via di eliminazione principale è la
secrezione renale attiva, per mezzo del sistema di trasporto dei
cationi, come ad es. trimetoprim. Gli analoghi nucleosidici (ad es.
la zidovudina, la didanosina e la zalcitabina) ed altri farmaci (ad
es.
ranitidina, cimetidina) sono eliminati solo in parte per mezzo di
questo sistema e non hanno mostrato di interagire con la lamivudina.
La somministrazione di dosi profilattiche di cotrimossazolo determina
un aumento del 40% nella esposizione alla lamivudina, a causa del
componente trimetoprim; il componente sulfametossazolo non
interagisce. Tuttavia, nessuna modifica posologica della lamivudina
è necessaria, a meno che il paziente non abbia insufficienza renale
(vedi 4.2 Posologia e modo di somministrazione).
Quando è giustificata la somministrazione concomitante di
cotrimossazolo il paziente deve essere tenuto sotto osservazione
clinica. Deve essere evitata la somministrazione di Combivir in
concomitanza con alte dosi di cotrimossazolo per il trattamento della
polmonite da Pneumocystis carinii (PCP) e la toxoplasmosi. La
lamivudina non ha effetto sulla cinetica del cotrimossazolo alle dosi
studiate.
La somministrazione contemporanea di lamivudina con ganciclovir o
foscarnet per via endovenosa non è raccomandata fino a che ulteriori
informazioni non siano disponibili.
Il metabolismo della lamivudina non coinvolge il citocromo CYP3A,
rendendo improbabili le interazioni con farmaci metabolizzati
attraverso questo sistema (ad es. gli inibitori della proteasi).
Interazioni relative alla zidovudina
Si è osservato un modesto aumento (28%) della Cmax della zidovudina
somministrata con la lamivudina, tuttavia l'esposizione totale (AUC)
non era significativamente alterata. La zidovudina non ha effetto
sulla cinetica della lamivudina.
In alcuni pazienti in terapia con zidovudina sono stati segnalati
bassi livelli ematici di fenitoina, mentre in un paziente si è
osservato un incremento degli stessi. Tali osservazioni suggeriscono
che i livelli di fenitoina devono essere attentamente controllati in
pazienti che ricevono Combivir e fenitoina.
In uno studio controllato con placebo l'impiego di paracetamolo
durante il trattamento con zidovudina è stato associato ad un
aumento di incidenza della neutropenia, specialmente dopo terapia
cronica. Tuttavia, i dati di farmacocinetica disponibili indicano che
il paracetamolo alle dosi studiate non aumenta i livelli plasmatici
della zidovudina o del suo metabolita glicuronide.
Altri farmaci, tra i quali - ma non solo - acidil salicilico,
codeina, morfina, indometacina, chetoprofene, naproxene, oxazepam,
lorazepam, cimetidina, clofibrato, dapsone ed isoprinosina, possono
alterare il metabolismo della zidovudina inibendo competitivamente la
glicuronazione o inibendo direttamente il metabolismo microsomiale
epatico. Prima di impiegare questi farmaci occorre vagliare
attentamente
la possibilità di interazioni farmacologiche, particolarmente per la
terapia prolungata, in associazione con Combivir.
La terapia concomitante, in special modo la terapia acuta, con
farmaci potenzialmente nefrotossici o mielosoppressivi (ad es.
pentamidina sistemica, dapsone, pirimetamina, cotrimossazolo,
amfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferone, vincristina,
vinblastina e doxorubicina) può anche aumentare il rischio di
reazioni avverse della zidovudina. Ove la terapia concomitante con
Combivir ed uno
qualsiasi di questi farmaci si renda necessaria, ulteriore cautela
andrà posta nel monitoraggio della funzionalità renale è dei
parametri ematologici e, se richiesto, il dosaggio di uno o più
farmaci deve essere ridotto.
L'analogo nucleosidico ribavirina antagonizza l'attività antivirale,
in vitro, della zidovudina e pertanto ne deve essere evitato l'uso
concomitante con Combivir.
Poichè alcuni pazienti in terapia con Combivir possono continuare a
presentare infezioni opportunistiche, può rendersi necessario l'uso
concomitante di una terapia profilattica antimicrobica, che include
il cotrimossazolo, la pentamidinaper aerosol, la pirimetamina e
l'aciclovir. Dati limitati, relativi a studi clinici non indicano un
aumento significativo del rischio di reazioni avverse della
zidovudina con tali farmaci.
Informazioni limitate indicano che il probenecid aumenta l'emivita
media e l'area sotto la curva della concentrazione plasmatica della
zidovudina, riducendo la glicuronizzazione. L'escrezione renale del
glicuronide (e forse della zidovudina stessa) è ridotta in presenza
di probenecid.
4.6 Uso durante la gravidanza e l'allattamento
Gravidanza:
Negli studi di tossicità riproduttiva negli animali è stato
dimostrato che sia la lamivudina che la zidovudina attraversano la
placenta. La lamivudina ha dimostrato di causare un aumento delle
morti embrionali precoci nel coniglio ad esposizioni sistemiche
relativamente basse, ma non nel ratto anche ad esposizioni sistemiche
molto elevate. La zidovudina ha avuto un effetto simile in entrambe
le specie,
ma soltanto ad esposizioni sistemiche molto elevate. La lamivudina
non è risultata teratogena negli studi animali. A dosi tossiche per
la madre, la zidovudina somministrata ai ratti durante il periodo
dell'organogenesi ha provocato un'aumento dell'incidenza di
malformazioni, ma a dosi più basse non sono state osservate anomalie
fetali.
Non è stata stabilita la sicurezza della lamivudina nella gravidanza
umana. Si è dimostrato che l'uso della zidovudina da sola nelle
donne gravide, e il successivo trattamento dei neonati, riducono la
frequenza della trasmissione materno-fetale dell'HIV. Tuttavia, non
sono disponibili dati di questo tipo per la lamivudina. Similmente,
non vi sono dati disponibili per il trattamento con un'associazione
di lamivudina e zidovudina nell'uomo o nell'animale. Poichè i
principi attivi di Combivir possono inibire la replicazione del DNA
cellulare, l'utilizzo, in special modo durante il primo trimestre di
gravidanza, presenta un rischio potenziale per il feto (vedi 4.4
Speciali avvertenze ed opportune precauzioni d'impiego). Di
conseguenza, la somministrazione di Combivir durante la gravidanza
deve essere
presa in considerazione solo se i benefici attesi superano i
possibili rischi.
In base ai reperti di cancerogenesi e mutagenesi sull'animale non si
può escludere un rischio di cancerogenesi per l'uomo. Non è nota
l'importanza di questi dati sia per i bambini infetti sia per quelli
non infetti che siano stati esposti alla zidovudina. Tuttavia, le
donne incinte che intendono usare Combivir durante la gravidanza
devono essere messe al corrente di questi dati (vedi 5.3 Dati
preclinici di sicurezza).
Nè la zidovudina nè la lamivudina hanno dimostrato di ridurre la
fertilità negli studi sul ratto maschio e femmina. Non ci sono dati
circa l'effetto sulla fertilità umana femminile. Nell'uomo la
zidovudina non ha mostrato effetti sulla conta degli spermatozoi,
sulla loro morfologia o motilità.
Allattamento:
Non si conosce se la lamivudina o la zidovudina siano escrete nel
latte umano. Poichè gli studi sull'animale suggeriscono che le due
sostanze possono passare nel latte, si raccomanda alle madri che
assumono Combivir di non allattare al seno i loro bambini. Alcuni
esperti raccomandano che le donne con infezione da HIV, in nessun
caso allattino al seno i loro bambini, al fine di evitare la
trasmissione dell'HIV.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
Non vi sono studi volti a valutare gli effetti della lamivudina e
della zidovudina sulla capacità di guidare o sulla abilità ad usare
macchinari. Inoltre, un effetto negativo su tali azioni non può
essere predetto dalla farmacologia dei farmaci. Ciononostante, le
condizioni cliniche dei pazienti ed il profilo degli eventi avversi
della lamivudina e della zidovudina devono essere tenuti presente ove
si consideri l'abilità dei pazienti a guidare od usare macchinari.
4.8 Effetti indesiderati
Sono stati riportati eventi avversi durante la terapia per la
malattia da HIV con la lamivudina e con la zidovudina, da sole od in
associazione. Per molti di essi non è chiaro se siano correlati alla
lamivudina, alla zidovudina, o all'ampia gamma di farmaci usati per
il trattamento della malattia da HIV, oppure se siano dovuti al
decorso della malattia di base.
Poichè Combivir contiene lamivudina e zidovudina, ci si possono
attendere reazioni avverse del tipo e della gravità associate a
ciascuno dei due composti. Non vi sono prove di tossicità additiva a
seguito della concomitante somministrazione dei due composti.
Casi di acidosi lattica, di solito associati a grave epatomegalia e
steatosi epatica, sono stati riferiti con l'uso degli analoghi
nucleosidici.
Lamivudina: Gli eventi indesiderati che sono stati comunemente
riferiti sono cefalea, malessere, affaticamento, nausea, diarrea,
vomito, dolore o crampi addominali, insonnia, tosse, sintomatologia
nasale e dolore ai muscoli scheletrici.
Sono stati riportati casi di pancreatite e di neuropatia periferica
(o parestesia), anche se non è stata notata alcuna relazione con il
dosaggio della lamivudina.
Sono comparse, in associazione con zidovudina, neutropenia ed anemia
(entrambe occasionalmente gravi). Sono stati riportati
trombocitopenia, transitorio aumento degli enzimi epatici (AST, ALT)
ed aumento dell'amilasi sierica.
Zidovudina: Le reazioni avverse effetti indesiderati più severe sono
anemia (che può richiedere trasfusioni), neutropenia e leucopenia.
Questi insorgono più frequentemente ai dosaggi maggiori (1200 - 1500
mg/die) ed in pazienti con malattia da HIV avanzata (specialmente in
caso di compromissione midollare antecedente al trattamento) e
particolarmente in pazienti con numero di cellule CD4 inferiore a
100/mm cubi. Può rendersi necessaria la riduzione della posologia o
la sospensione della terapia (vedi 4.2 Posologia e modo di
somministrazione).
L'incidenza della neutropenia è altresì aumentata nei pazienti con
neutropenia, anemia o bassi livelli di vitamina B12 al momento
dell'inizio della terapia con zidovudina ed in quelli che assumono
contemporaneamente il paracetamolo (vedi 4.5 Interazioni con altri
medicinali e interazioni di altro genere).
Altri frequenti eventi avversi, osservati in estesi studi clinici,
controllati con placebo, comprendevano nausea, vomito, anoressia,
dolori addominali, cefalea, esantema, febbre, mialgia, parestesia,
insonnia, senso di malessere, astenia e dispepsia. Se si esclude la
nausea, che in tutti gli studi è stata significativamente più
comune nei pazienti in trattamento con la zidovudina, l'incidenza
degli altri eventi avversi non è stata significativamente superiore
rispetto a quella riscontrata nei pazienti trattati con placebo.
Cefalea grave, mialgia ed insonnia sono stati più frequenti nei
pazienti trattati con la zidovudina ed affetti da malattia da HIV in
fase avanzata, mentre vomito, anoressia, malessere ed astenia sono
stati più frequenti nei pazienti con malattia da HIV in fase precoce
trattati con la zidovudina.
Sono stati inoltre riportati fra gli eventi avversi sonnolenza,
diarrea, vertigini, sudorazione, dispnea, flatulenza, disgeusia,
dolore toracico, perdita di acutezza mentale, ansia, pollachiuria,
depressione, algie generalizzate, brividi, tosse, orticaria, prurito
e sindrome simil-influenzale. L'incidenza di questi e di altri eventi
avversi meno frequenti è stata simile nei pazienti trattati con
zidovudina e nei pazienti trattati con placebo. I dati disponibili
relativi a studi sia controllati con placebo sia in aperto indicano
che l'incidenza di nausea e di altri eventi avversi di frequente
osservazione si riduce in misura evidente nel tempo durante le prime
settimane di terapia con la zidovudina.
In pazienti trattati con la zidovudina sono stati inoltre segnalati i
seguenti eventi avversi: Miopatia, pancitopenia con ipoplasia
midollare e casi isolati di trombocitopenia, acidosi lattica in
assenza di ipossiemia, turbe della funzionalità epatica come
epatomegalia grave con steatosi, incremento dei livelli plasmatici
degli enzimi epatici e della bilirubina, pancreatite, pigmentazione
ungueale, della pelle e della mucosa orale (vedi 4.4 Avvertenze
speciali ed opportune precauzioni d'impiego).
La relazione fra tali eventi e l'uso della zidovudina è di difficile
valutazione, specialmente in situazioni cliniche complicate tipiche
delle fasi avanzate della malattia da HIV.
Miopatia, pancitopenia con ipoplasia midollare e casi isolati di
trombocitopenia, acidosi lattica in assenza di ipossiemia, turbe
della funzionalità epatica come epatomegalia grave con steatosi.
Incremento dei livelli plasmatici degli enzimi epatici e della
bilirubina, pancreatite, pigmentazione ungueale, della pelle e della
mucosa orale (vedi 4.4 Avvertenze speciali ed opportune precauzioni
d'impiego).
In pazienti trattati in aperto con la zidovudina sono state riportate
convulsioni ed altri disturbi cerebrali. Il confronto fra rischio e
beneficio depone per un complessivo giovamento della zidovudina sui
disordini neurologici associati all'HIV.
Se la gravità dei sintomi lo giustifica, può essere utile una
riduzione od una sospensione della terapia con zidovudina. In questi
casi Combivir deve essere interrotto e devono essere impiegate
preparazioni separate di zidovudina e lamivudina. (Vedi 4.4 Speciali
avvertenze ed opportune precauzioni d'impiego).
4.9 Sovradosaggio
Non vi sono esperienze di sovradosaggio con Combivir. Tuttavia sono
disponibili dati limitati sulle conseguenze dell'ingestione di
sovradosaggi acuti di lamivudina e zidovudina nell'uomo. Non sono
stati osservati decessi e tutti i pazienti si sono ristabiliti. Non
sono stati identificati segni o sintomi specifici a seguito di tale
sovradosaggio.
In caso di sovradosaggio il paziente deve essere monitorato per
evidenziare segni di tossicità (vedi 4.8. Effetti indesiderati) e
deve essere sottoposto ad adeguato trattamento standard di supporto,
se necessario. Poichè la lamivudina è dializzabile, nel trattamento
del sovradosaggio potrebbe essere usata l'emodialisi continua,
sebbene non sia stata studiata. L'emodialisi e la dialisi peritoneale
sembrano avere effetti limitati sull'eliminazione della zidovudina,
ma aumentano l'eliminazione del metabolita glicuronide. Per ulteriori
informazioni il medico è invitato a far riferimento alle
informazioni relative alla lamivudina e zidovudina somministrate da
sole.
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Gruppo farmacoterapeutico - analogo nucleosidico, codice ATC: J05A
B20
La lamivudina e la zidovudina sono inibitori potenti e selettivi del
virus HIV-1 e HIV-2. La lamivudina si è dimostrata altamente
sinergica alla zidovudina nell'inibire la replicazione del virus HIV
nelle colture, cellulari. Entrambi i farmaci sono metabolizzati in
sequenza da chinasi intracellulari a 5-trifosfato (TP). La
lamivudina-TP e la zidovudina-TP sono substrati della transcrittasi
inversa dell'HIV e agiscono come inibitori competitivi nei confronti
dell'enzima. Tuttavia, la loro principale azione antivirale consiste
nell'incorporazione della forma monofosfata nella catena di DNA
virale, con successiva interruzione della catena stessa. La
lamivudina e la zidovudina trifosfato mostrano un'affinità
significativamente minore per la DNA polimerasi delle cellule ospiti.
Rimane ancora da esplorare la relazione fra la suscettibilità in
vitro dell'HIV alla lamivudina e/o zidovudina e la risposta clinica
alla terapia. I test di sensibilità in vitro non sono stati
standardizzati ed i risultati possono variare a seconda dei fattori
metodologici.
Negli studi clinici la lamivudina in associazione alla zidovudina ha
mostrato di ridurre la carica virale dell'HIV-1 e di aumentare la
conta delle cellule CD4. I dati su endpoint clinici indicano che la
lamivudina in associazione alla zidovudina da sola od in associazione
a regimi terapeutici contenenti la zidovudina porta ad una
significativa riduzione del rischio di progressione della malattia e
di mortalità.
Singolarmente, la terapia con lamivudina e zidovudina ha prodotto
ceppi clinici dell'HIV che mostrano ridotta sensibilità in vitro
all'analogo nucleosidico a cui sono stati esposti. Tuttavia gli studi
in vitro indicano anche che i ceppi virali resistenti alla zidovudina
possono diventare sensibili alla zidovudina contemporaneamente al
fatto di diventare resistenti alla lamivudina. Inoltre, vi sono
evidenze cliniche in vivo che la lamivudina associata alla zidovudina
ritardi l'insorgenza di resistenza alla zidovudina nei pazienti non
sottoposti in precedenza a terapie antiretrovirali.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento:
La lamivudina e la zidovudina sono ben assorbite dal tratto
gastrointestinale. La biodisponibilità della lamivudina per via
orale negli adulti è compresa di norma fra 80 e 85%, e quella della
zidovudina fra 60 e 70%.
Uno studio di bioequivalenza ha confrontato Combivir con la
lamivudina 150 mg e la zidovudina 300 mg assunte insieme. È stato
anche studiato l'effetto del cibo sulla velocità ed il grado di
assorbimento, Combivir si è dimostrato bio equivalente alla
lamivudina 150 mg ed alla zidovudina 300 mg, somministrate in
compresse separate, nei soggetti a digiuno.
Dopo somministrazione di Combivir i valori della Cmax della
lamivudina e della zidovudina (intervallo di confidenza del 95%) sono
stati di 1,5 (1,3 - 1,8) (vedi formula) ed 1,8 (1,5 - 2,2) (vedi
formula) rispettivamente. La mediana (intervallo) dei valori di tmax
della lamivudina e della zidovudina è stata di 0,75 (0,50 - 2,00)
ore e 0,50 (0,25 - 2,00) ore rispettivamente. L'assorbimento della
lamivudina e della zidovudina (vedi formula) e le stime dell'emivita
con il cibo sono state simili quando confrontate con i soggetti a
digiuno, benchè la velocità di assorbimento (Cmax tmax) fosse
ridotta. In base a questi dati Combivir può essere somministrato con
o senza cibo.
Distribuzione:
Il volume medio apparente di distribuzione medio della lamivudina e
della zidovudina, misurato negli studi per via endovenosa, è di 1,3
e 1,6 l/kg rispettivamente. La lamivudina mostra una cinetica lineare
nell'intervallo di dosi terapeutiche ed un limitato legame
all'albumina (&lt; 36% con albumina sierica in vitro). Il legame della
zidovudina alle proteine plasmatiche è del 34-38%. Non sono
prevedibili con Combivir interazioni farmacologiche con spiazzamento
dei siti di legame.
I dati mostrano che la lamivudina e la zidovudina penetrano nel
sistema nervoso centrale (SNC) e raggiungono il liquido
cerebrospinale. I rapporti medi tra la concentrazione della
lamivudina e della zidovudina nel liquore nel siero, dopo 24 ore
dalla somministrazione orale, sono stati di circa 0,12 e 0,5
rispettivamente. Non è nota la reale entità del passaggio nel SNC
della lamivudina ed il suo rapporto con una eventuale efficacia
clinica.
Metabolismo:
Il metabolismo della lamivudina rappresenta una via di eliminazione
minore. La lamivudina viene escreta, immodificata, principalmente per
via renale. A causa del limitato metabolismo epatico (5-10%) e del
basso legame nel plasma, è ridotta la probabilità di interazioni
metaboliche di altri farmaci con la lamivudina.
Il 5'-glicuronide della zidovudina è il maggiore metabolita sia nel
plasma che nelle urine e rappresenta circa il 50-80% della dose
somministrata eliminata attraverso l'escrezione renale. La
3'-amino-3'-deossitimidina (AMT) è stata identificata come
metabolita della zidovudina a seguito della somministrazione per via
endovenosa.
Eliminazione:
L'emivita di eliminazione osservata per la lamivudina è di 5-7 ore.
La clearance sistemica media è circa 0,32 litri/ora/kg, e
prevalentemente (&gt; 70%) renale attraverso il sistema di trasporto dei
cationi organici. Gli studi nei pazienti con compromissione renale
mostrano che l'eliminazione della lamivudina è influenzata dalla
disfunzione renale. Nei pazienti con clearance della creatinina
minore o uguale di 50 ml/min è necessaria una riduzione della dose
(vedi 4.2 Posologia e modo di somministrazione).
Da studi con la zidovudina per via endovenosa, l'emivita plasmatica
terminale media era di 1,1 ora e la clearance sistemica media di 1,6
litri/ora/kg. La clearance renale della zidovudina è valutata
intorno a 0,34 litri/ora/kg, e ciò indica una filtrazione
glomerulare e una secrezione tubulare attiva da parte dei reni. Le
concentrazioni di zidovudina sono aumentate nei pazienti con
compromissione renale in fase avanzata.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Non è stata osservata tossicità sinergica negli studi con
l'associazione lamivudina-zidovudina. Gli effetti clinici rilevanti
dei due farmaci in associazione sono anemia, neutropenia e
leucopenia.
Nè la lamivudina nè la zidovudina sono mutagene nei tests sui
batteri ma, come molti analoghi dei nucleosidi, presentano attività
nei test in vitro sui mammiferi, come il test sul linfoma del topo.
La lamivudina non è genotossica in vivo a dosi che producono
concentrazioni plasmaticlie circa 40-50 volte più alte dei livelli
plasmatici previsti in ambito clinico. La zidovudina ha mostrato
effetti clastogenetici nel test del micronucleo sul topo dopo dosi
ripetute per via orale. Si è osservato un più alto numero di
rotture cromosomiche nei linfociti del sangue periferico nei pazienti
con AIDS che ricevevano il trattamento con zidovudina. Le
implicazioni cliniche di ciò non sono chiare. Non è stato
verificato il potenziale genotossico di una associazione di
lamivudina e zidovudina.
Negli studi a lungo termine di cancerogenesi per somministrazione
orale nel ratto e nel topo, la lamivudina non ha mostrato potenziale
cancerogeno. Negli animali trattati con zidovudina gli effetti
correlati al trattamento erano limitati a neoplasie vaginali a
comparsa tardiva. Il potenziale cancerogeno di una associazione di
lamivudina e zidovudina non è stato verificato. La rilevanza per
l'uomo dei
tumori indotti dalla zidovudina sui roditori è incerta. Tuttavia, le
differenze nel metabolismo, nella biologia e nella fisiologia fra i
roditori e l'uomo suggeriscono che un rischio simile di cancerogenesi
nell'uomo è improbabile. Ogni rischio teorico di cancerogenesi deve
essere soppesato contro il beneficio terapeutico comprovato.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Lista degli eccipienti
Nucleo della compressa:
Cellulosa microcristallina
Sodio amido glicolato
Silice colloidale
Magnesio stearato
Rivestimento della compressa:
Metilidrossipropilcellulosa
Titanio biossido (E 171)
Macrogol 400
Polisorbato 80
6.2 Incompatibilità
Nessuna incompatibilità riscontrata.
6.3 Periodo di validità
2 anni.
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a temperatura inferiore a 30 C.
6.5 Natura e contenuto della confezione
Astucci anticontraffazione contenenti blister opachi PVC/alluminio o
un flacone di polietilene bianco ad alta densità (HDPE) con chiusura
a prova di bambino. Ogni confezione contiene 60 compresse rivestite.
6.6 Istruzioni per l'impiego e la manipolazione, e per l'eliminazione
del medicinale non utilizzato o dei rifiuti derivati da tale
medicinale (se necessario).
Nessuna.
7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Glaxo Group Ltd
Greenford Road
Greenford
Middlesex UB6 0NN
Regno Unito
8. NUMERO DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

ALLEGATO II
TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE DEL
RILASCIO DEI LOTTI DI FABBRICAZIONE E CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI
FORNITURA E UTILIZZAZIONI
A. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE
Produttore responsabile del rilascio dei lotti di fabbricazione
Glaxo Operations U.K. Ltd, Glaxo Wellcome Operations, Priory Street,
Ware, Hertforshire SGI20DJ, Regno Unito.
Autorizzazione alla produzione rilasciata il 30 giugno 1995 da
Medicines Control Agency, Market Towers, I Nine Elms Lane, London SW8
SNQ, Regno Unito.
B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZAZIONE
Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (per ulteriori
informazioni, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del
Prodotto).

ALLEGATO III
ETICHETTATURA E FOGLIO ILLUSTRATIVO
A. ETICHETTATURA
Testo per l'astuccio di Combivir Compresse
Astuccio esterno:
Combivir Compresse film-rivestite
Lamivudina/zidovudina.
Una compressa contiene
lamivudina 150mg
zidovudina 300 mg
60 compresse film-rivestite.
Prima dell'uso leggere l'istruzione interna.
Usare esclusivamente secondo le indicazioni del medico.
Per uso orale.
Tenere tutti i medicinali fuori della portata dei bambini.
Conservare a temperatura inferiore a 30 C.
A.I.C. n.
Glaxo Group Ltd
Greenford
Middlesex UB6 0NN
Regno Unito
Specialità medicinale soggetta a prescrizione medica
Lotto n. e data di scadenza
Etichetta interna:
Combivir Compresse film-rivestite
Lamivudina/zidovudina
Una compressa contiene
lamivudina 150 mg
zidovudina 300 mg
60 compresse film-rivestite
Usare esclusivamente secondo le indicazioni del medico
Per uso orale
Tenere tutti i medicinali fuori della portata dei bambini
Conservare a temperatura inferiore a 30 C
A.I.C. n.
Glaxo Group Ltd
Greenford
Middlesex UB6 0NN
Regno Unito
Specialità medicinale soggetta a prescrizione medica
Lotto n. e data di scadenza.
Testo per la confezione in blister di Combivir Compresse
Astuccio esterno:
Combivir Compresse film-rivestite
Lamivudina/zidovudina
Una compressa contiene
lamivudina 150 mg
zidovudina 300 mg
60 compresse film-rivestite
Prima dell'uso leggere l'istruzione interna
Usare esclusivamente secondo le indicazioni del medico
Per uso orale
Tenere tutti i medicinali fuori della portata dei bambini
Conservare a temperatura inferiore a 30 C
A.I.C. n.
Glaxo Group Ltd
Greenford
Middlesex UB6 0NN
Regno Unito
Specialità medicinale soggetta a prescrizione medica
Lotto n. e data di scadenza
Blister:
Alluminio stampato con le seguenti diciture:
- Glaxo Group Ltd
- Combivir
- Lotto n.
- Data di scadenza
B. FOGLIO ILLUSTRATIVO
FOGLIO ILLUSTRATIVO
Combivir - Compresse film-rivestite
Il presente foglio illustrativo contiene informazioni importanti
relative al trattamento con Combivir. Si prega di leggerlo con
attenzione prima di iniziare ad assumere il farmaco.
Per maggiori informazioni o consigli rivolgersi al medico curante o
al farmacista.
Nome della specialità medicinale
Combivir compresse film-rivestite
Composizione di Combivir
Combivir è una medicina che contiene un'associazione di due principi
attivi che sono attualmente disponibili come farmaci separati; la
lamivudina e la zidovudina. Le compresse rivestite sono di colore
bianco-biancastro: ciascuna compressa contiene 150 mg di lamivudina e
300 mg di zidovudina.
Le compresse contengono inoltre i seguenti ingredienti: cellulosa
microcristallina, sodio amido glicolato, magnesio stearato, silice
colloidale anidra, metilidrossipropilcellulosa, titanio biossido
(E171), macrogol 400 e polisorbato 80.
Forma farmaceutica e contenuto
Combivir Compresse rivestite è fornito in confezioni
anticontraffazione, in blisters o in flacone da 60 compresse.
Categoria farmacoterapeutica
Combivir fa parte di un gruppo di farmaci, denominati antivirali, che
vengono impiegati nel trattamento dell'infezione da Virus
dell'immunodeficienza umana (HIV).
Produttore Titolare dell'AIC
Glaxo Operations UK Ltd Glaxo Group Ltd
Priory Street Greenford Road
Ware Greenford
Herts SG12 ODJ Middlesex UB6 0NN
Regno Unito Regno Unito
Indicazioni terapeutiche
Combivir è usato nella terapia di associazione antiretrovirale per
il trattamento di adulti e adolescenti di età superiore ai 12 anni
con infezione da HIV.
Che cosa fa la vostra medicina
La lamivudina in associazione con la zidovudina da sola od in
associazione con regimi terapeutici contenenti zidovudina riduce la
carica virale dell'HIV-1, aumenta la conta delle cellule CD4 ed ha
dimostrato di ridurre significativamente il rischio di progressione
della malattia.
Informazioni importanti da conoscere prima di assumere Combivir
Quando NON si deve prendere Combivir (controindicazioni)?
Il farmaco non deve essere utilizzato nelle seguenti condizioni:
- Allergia ai principi attivi lamivudina o zidovudina o ad ogni altro
ingrediente presente nel Combivir.
- Forte riduzione del numero dei globuli rossi (anemia grave) o dei
globuli bianchi (neutropenia).
In caso di dubbi si consiglia di consultare il medico.
Speciali precauzioni per l'uso
Si discuta l'uso di Combivir con il proprio medico curante se vi sono
malattie renali o epatiche per assicurarsi che le dosi dei principi
attivi di Combivir siano quelle adeguate.
Se si ha una malattia epatica cronica dovuta ad infezione da epatite
B, non si deve interrompere il trattamento senza aver ricevuto
istruzioni dal proprio medico, poichè esiste il rischio, seppur
ridotto, di epatite da rimbalzo.
È importante che il medico sia informato di tutti i sintomi anche se
si pensa che non siano correlati all'infezione da HIV. Il proprio
medico curante può decidere di prescrivere la lamivudina e la
zidovudina come farmaci separati invece di Combivir.
Speciali avvertenze
Se la malattia da HIV è in fase avanzata, possono verificarsi anemia
(basso numero dei globuli rossi) e neutropenia/leucopenia (basso
numero dei globuli bianchi) entro 4-6 settimane dovute al trattamento
con la zidovudina, uno dei due principi attivi contenuto nel
Combivir. Se sono gravi, il medico curante può interrompere il
trattamento con Combivir. Questo si è verificato più comunemente
con dosi
di zidovudina più elevate rispetto a quelle contenute nel Combivir
compresse. Ove ciò costituisca un problema, saranno effettuati
regolari controlli ematici. Questa reazione avversa è infrequente
nei pazienti con malattia da HIV in fase precoce ed i controlli
ematologici possono essere effettuati con minor frequenza.
Vi sono dati insufficienti al momento per raccomandare l'uso di
Combivir nei bambini di età inferiore a 12 anni.
Poichè il farmaco aiuta a controllare la malattia, ma non ha effetto
curativo, è necessario assumerlo ogni giorno. Non interrompere
l'assunzione del farmaco prima di aver contattato il medico.
Occorre ricordare che Combivir non riduce il rischio di trasmettere
l'infezione ad altri e quindi si e'ancora in grado di trasmettere
l'HIV per contatto sessuale o attraverso il sangue e devono essere
usate appropriate precauzioni.
Mentre si assume Combivir o qualsiasi altra terapia per la malattia
da HIV si possono continuare a manifestare altre infezioni e altre
complicazioni dell'infezione da HIV e perciò è necessario mantenere
un contatto regolare con il medico curante.
Gravidanza ed allattamento:
Si prega di informare il medico, prima di assumere qualsiasi farmaco,
in caso di gravidanza accertata o prevista entro breve periodo o
durante l'allattamento. Combivir può costituire un rischio
potenziale per il nascituro.
Alcuni esperti raccomandano che le donne infettate da HIV non
allattino in nessun caso i loro bambini al fine di evitare la
trasmissione dell'HIV.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
È importante comunicare al proprio medico tutti i medicinali che
vengono assunti, inclusi quelli autoprescritti. Questi possono
modificare l'azione di Combivir oppure Combivir può modificare in
senso negativo l'azione di questi. Combivir non deve essere preso con
alte dosi di cotrimossazolo, ribavirina, oppure ganciclovir o
foscarnet per via iniettiva.
La zidovudina, uno dei principi attivi contenuti nel Combivir, può
interagire con i seguenti farmaci e può peggiorarne gli effetti
collaterali:
Fenitoina, probenecid, paracetamolo, aspirina, codeina, morfina,
indometacina, chtoprofene, naprossene, oxazepam, lorazepam,
cimetidina, clofibrato, dapsone, isoprinosina, pentamidina,
pirimetamina, cotrimossazolo, amfotericina, flucitosina, ganciclovir,
interferone, vincristina, vinblastina e doxorubicina.
Guida ed uso di macchinari
È improbabile che Combivir influenzi la capacità di guidare o di
usare macchinari. Se si è preoccupati, consultare il medico.
Dosaggio ed istruzioni per un uso corretto
Assumere il farmaco seguendo le indicazioni del medico. Se non si è
sicuri su come assumerlo, consultare il medico curante o il
farmacista.
Di norma, ingerire una compressa due volte al giorno. Combivir può
essere assunto con o senza cibo.
Qualora il medico curante desideri ridurre la dose di Combivir, per
esempio in caso di problemi renali, il farmaco può essere sostituito
da lamivudina e zidovudina, assunte come farmaci separati. che sono
disponibili in compresse e soluzione orale.
Come comportarsi quando si dimentica di assumere una dose
Se ci si accorge di aver dimenticato di assumere il farmaco, assumere
la dose il più presto possibile. Poi proseguire come in precedenza.
Come comportarsi quando si assume una dose eccessiva
È improbabile che l'assunzione accidentale di una quantità
eccessiva di farmaco causi problemi gravi di qualsiasi genere.
Tuttavia, si deve informare il medico curante o il farmacista, oppure
mettersi in contatto con il Pronto Soccorso del più vicino ospedale
per ulteriori informazioni.
Effetti indesiderati
Tutti i farmaci possono causare alcuni effetti indesiderati. Durante
il trattamento della malattia da HIV non sempre è possibile
distinguere se gli effetti indesiderati che si manifestano siano
causati da Combivir, dagli altri farmaci che si stanno assumendo o
dalla malattia da HIV. Sono stati riportati effetti indesiderati
durante il trattamento della malattia da HIV con i principi attivi
lamivudina e zidovudina, somministrati sotto forma di farmaci
separati.
È necessario interrompere l'assunzione del farmaco e consultare
immediatamente il medico curante qualora, dopo l'assunzione di
Combivir, si presentino i seguenti sintomi:
- improvvisa mancanza di respiro e dolore o senso di costrizione al
torace,
- gonfiore delle palpebre, del viso o delle labbra,
- eruzione cutanea od orticaria diffusa su tutto il corpo.
Questi possono essere dovuti ad una allergia al farmaco.
- crampi molto forti allo stomaco con nausea e vomito, che possono
essere dovuti ad una malattia chiamata pancreatite.
Consultare il proprio medico alla visita successiva se si verifica
uno qualsiasi dei seguenti effetti indesiderati:
Cefalea, talvolta intensa, nausea, vomito, diarrea, eruzione cutanea,
affaticamento, intorpidimento, sensazione di formicolio o di
debolezza negli arti.
Altri effetti indesiderati riportati sono:
Difficoltà nel dormire, febbre, diminuzione dell'appetito, dolore
addominale, indigestione, tosse, sintomatologia nasale, dolore
muscolare e articolare, debolezza muscolare, convulsioni,
sudorazione. vertigine, flatulenza, ansia, depressione, frequente
urinazione, pigmentazione della bocca, delle unghie e della pelle,
diminuzione, talvolta grave, della conta di alcuni elementi del
sangue (inclusi globuli rossi, globuli bianchi e piastrine) ed
aumento di alcuni enzimi epatici e dei livelli della bilirubina.
Se la produzione dei globuli rossi è ridotta, ciò è espressione di
una malattia chiamata anemia. Se ciò si verifica, i sintomi sono
stanchezza e mancanza di respiro. Se la produzione di alcuni tipi di
globuli bianchi è ridotta, ciò può portare ad una maggiore
suscettibilità alle infezioni.
Mentre la maggior parte degli effetti indesiderati riportati si
verificano sia con la lamivudina che con la zidovudina quando sono
somministrate come medicinali separati, alcuni si verificano più
facilmente con uno solo dei medicinali. Il medico curante può
decidere se è necessario sospendere l'assunzione di Combivir ed
iniziare ad assumere lamivudina e zidovudina separatamente. Questo
può consentire al medico di variare la dose o di interrompere la
somministrazione di uno dei principi attivi se egli ritiene che ciò
aiuterà a controllare ogni effetto indesiderato.
Riferire sempre al medico curante o al farmacista ogni effetto
indesiderato, anche quelli non descritti nel presente foglio
illustrativo. Riferire al medico curante o al farmacista qualsiasi
sensazione di malessere della quale non si comprende la causa.
Come conservare Combivir
Conservare Combivir a temperatura inferiore a 30 C.
Non assumere il medicinale dopo la data di scadenza indicata sul
contenitore delle compresse.
Come per tutti i medicinali, tenere Combivir fuori della portata dei
bambini.
Data di revisione del foglio illustrativo.
Da ricordare
Questo medicinale è per il paziente per il quale è prescritto. Non
deve essere assunto da altri. Anche se presentano i medesimi sintomi,
può risultare ad essi dannoso.
Questo Foglio Illustrativo non fornisce tutte le informazioni
riguardanti il farmaco. Per qualsiasi richiesta di chiarimenti o
dubbio, rivolgersi al proprio medico o farmacista. Non gettare questo
Foglio Illustrativo finchè non sia stato terminato il farmaco,
poichè si potrebbe presentare la necessità di consultarlo ancora.
Per qualsiasi informazione relativa a questo prodotto, si prega
contattare il locale rappresentante del Titolare dell'Autorizzazione
all'Immissione in Commercio:
Italia Glaxo Wellcome Via Alessandro Fleming, 2 045/9218111
S.p.A. 37100 Verona