Serie Generale n. 171 del 23-7-2002
DECRETI, DELIBERE E ORDINANZE MINISTERIALI
MINISTERO DELLA SALUTE
MINISTERO DELLA SALUTE
DECRETO 4 luglio 2002
Modifica degli stampati di specialita' medicinali contenenti buprenorfina cloridrato indicata nella terapia sostitutiva nella dipendenza da oppiacei, all'interno di un trattamento medico, sociale e psicologico. (GU Serie Generale n.171 del 23-07-2002)

IL DIRIGENTE GENERALE
del Dipartimento per la valutazione di medicinali e la
farmacovigilanza - Ufficio di farmacovigilanza

Visto il decreto legislativo 3 febbraio 1993, n. 29 e successive
modificazioni ed integrazioni;
Visto il decreto del Presidente della Repubblica 7 dicembre 2000,
n. 435, concernente il regolamento recante norme di organizzazione
del Ministero della sanità;
Visto il decreto del Presidente della Repubblica 2 febbraio 1994,
n. 196 concernente il regolamento per il riordinamento del Ministero
della salute, come modificato dal decreto del Presidente della
Repubblica 1 agosto 1996, n. 518;
Visto il decreto ministeriale 27 dicembre 1996, n. 704, concernente
il regolamento recante norme sull'individuazione degli uffici
centrali e periferici di livello dirigenziale del Ministero della
salute;
Visto il decreto legislativo 9 maggio 1991, n. 178, e successive
modificazioni ed integrazioni;
Visto il decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 540, e successive
modificazioni ed integrazioni;
Sentito il parere della sottocommissione di farmacovigilanza del
19 marzo 2002 e del 4 giugno 2002 che dispone la modifica degli
stampati relativi ai medicinali contenenti buprenorfina come
principio attivo;
Sentito il parere della Commissione unica del farmaco reso nella
riunione del 19 marzo 2002, e del 2 luglio 2002 con il quale si
approvano le modifiche degli stampati relativi ai medicinali
contenenti come principio attivo buprenorfina;
Ritenuto a tutela della salute pubblica dover provvedere a
modificare gli stampati delle specialità a base di buprenorfina;

Decreta:

Art. 1.
1. È fatto obbligo a tutte le aziende titolari di autorizzazione
all'immissione in commercio di specialità medicinali, autorizzate
con procedura di autorizzazione di tipo nazionale, contenenti come
principio attivo buprenorfina cloridrato indicata nella terapia
sostitutiva nella dipendenza da oppiacei, all'interno di un
trattamento medico, sociale e psicologico di integrare gli stampati
secondo quanto indicato nell'allegato 1 che costituisce parte del
presente decreto.
2. Le modifiche di cui al comma 1, che costituiscono parte del
decreto di autorizzazione rilasciato per ciascuna specialità
medicinale, dovranno essere apportate immediatamente per il riassunto
delle caratteristiche del prodotto; per il foglio illustrativo a
partire dal primo lotto prodotto successivamente alla data di
pubblicazione del presente decreto nella Gazzetta Ufficiale.
3. Gli stampati delle specialità medicinali contenenti come
principio attivo buprenorfina autorizzate con procedura nazionale
successivamente alla data di entrata in vigore del presente decreto,
dovranno riportare anche quanto indicato nell'allegato 1 del presente
decreto.
Il presente decreto entra in vigore il giorno successivo alla sua
pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana.
Roma, 4 luglio 2002
Il dirigente generale: Martini

Allegato 1

Riassunto delle caratteristiche del prodotto

4.3 Controindicazioni.
Ipersensibilità verso i componenti o altre sostanze strettamente
correlate dal punto di vista chimico, grave insufficienza
respiratoria, grave insufficienza epatica, grave insufficienza
renale; alcoolismo acuto o delirium tremens, trattamento
contemporaneo con anti MAO, soggetti di età inferiore ai 15 anni
(vedere 4.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso),
allattamento, generalmente controindicato in gravidanza (vedere 4.6
Gravidanza e allattamento).
4.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso.
Avvertenze.
Buprenorfina compresse sublinguali è raccomandato solo per il
trattamento della dipendenza da oppiacei.
Depressione respiratoria: sono stati segnalati alcuni casi di
decesso in seguito a depressione respiratoria quando buprenorfina
veniva usata in combinazione con le benzodiazepine (vedere 4.5
Interazioni con altri farmaci ed altre forme di interazione) o quando
buprenorfina non veniva utilizzata in accordo con quanto riportato
nel foglio illustrativo.
In pazienti con disfunzioni epatiche e renali il farmaco va usato
con prudenza.
Epatite, eventi epatici: un ridotto metabolismo epatico della
buprenorfina in presenza di danno epatico esteso sembra infatti
condizionare maggiori effetti collaterali. Inoltre in pazienti che
hanno fatto uso di buprenorfina, specie a dosaggi elevati, sono stati
segnalati casi di alterazione della funzionalità epatica e casi di
necrosi epatica ed epatite con ittero, che si sono risolti in genere
in modo favorevole. Quando si sospetta un evento epatico e la
causalità è sconosciuta, è necessaria una ulteriore valutazione.
Se si sospetta che buprenorfina possa essere la causa della necrosi
epatica o dell'ittero, si deve sospendere la sua somministrazione,
con la rapidità consentita dalle condizioni del paziente. Se si
continua il trattamento farmacologico, si deve monitorare
attentamente la funzionalità epatica.
La buprenorfina puà causare sintomi da astinenza dagli oppiacei
se somministrata ad un tossicodipendente quando siano trascorse meno
di 4 ore dall'ultima dose di eroina/oppiacei. (Vedere punto 4.2
Posologia e modo di somministrazione).
La buprenorfina può causare sonnolenza, che può essere
esacerbata da altri farmaci attivi centralmente, quali alcool,
tranquillanti, sedativi, ipnotici. (Vedi punto 4.5 Interazione con
altri medicinali e altre forme di interazione).
La buprenorfina può causare ipotensione ortostatica.
Studi farmacotossicologici, così come l'esperienza clinica,
hanno dimostrato che la buprenorfina può causare un basso livello di
dipendenza.
In caso di sospensione brusca di un trattamento sostitutivo di
mantenimento, segni di astinenza possono comparire tre giorni dopo la
sospensione stessa, raggiungendo un massimo dal terzo al quinto
giorno per poi diminuire progressivamente nell'arco di 8-10 giorni.
Gli atleti dovrebbero essere messi al corrente che buprenorfina
può causare una reazione positiva ai test anti-doping.
Uso pediatrico.
Nessun dato è disponibile nei ragazzi al di sotto dei 15 anni
d'età; perciò buprenorfina non deve essere somministrato a soggetti
di età inferiore ai 15 anni.
Precauzioni per l'uso.
Il prodotto deve essere usato con cautela nei pazienti con asma o
insufficienza respiratoria (con buprenorfina sono stati segnalati
casi di insufficienza respiratoria).
Insufficienza renale (iI 20% della dose somministrata viene
eliminata per via renale, così l'eliminazione renale può essere
prolungata).
Insufficienza epatica (il metabolismo epatico della buprenorfina
può venire alterato).
4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di
interazione.
Può risultare potenziata l'azione di analgesici, sedativi
centrali e farmaci che deprimono la respirazione, nonchè
dell'alcool. L'alcool, incrementando l'effetto sedativo di
buprenorfina, può rendere pericoloso l'uso dell'auto o di
macchinari.
Buprenorfina deve essere usato con cautela insieme a:
benzodiazepine: l'associazione di buprenorfina, soprattutto a
dosaggi elevati, con benzodiazepine, anch'esse usate ad alti dosaggi
ed impropriamente, può potenziare la depressione respiratoria di
origine centrale, con conseguenze anche fatali; perciò le dosi
devono essere adattate individualmente ed il paziente deve essere
monitorato con attenzione, deve anche essere considerato il rischio
di abuso del farmaco (vedere 4.4 Speciali avvertenze e precauzioni
per l'uso);
altri farmaci depressori del sistema nervoso centrale; altri
derivati dell'oppio (analgesici e sedativi della tosse); alcuni
antidepressivi, sedativi antagonisti dei recettori H1, barbiturici,
ansiolitici diversi dalle benzodiazepine, neurolettici, clonidina e
sostanze correlate. Questa combinazione aumenta la depressione del
sistema nervoso centrale e può rendere pericoloso l'uso dell'auto e
di macchinari;
inibitori delle monoaminoossidasi (IMAD): in base a quanto
accade con la morfina, è possibile un'accentuazione degli effetti di
altri oppiacei. Evitare la somministrazione contemporanea e nelle due
settimane successive all'interruzione del trattamento con IMAO.
Al momento non sono state osservate interazioni degne di nota con
la cocaina, l'agente più frequentemente utilizzato dai soggetti
poliabusatori, in associazione con gli oppiacei.
Uno studio di interazione tra bupreporfina e ketoconazolo, ha
evidenziato un aumento delle concentrazioni di bruprenorfina e
norbuprenorfina. I pazienti in trattamento con buprenorfina devono
essere attentamente monitorati. Potrebbe essere infatti necessaria
una riduzione della dose se farmaci inibitori del CYP3A4 (ad esempio
ketoconazolo, gestodene, TAO, gli inibitori delle proteasi del virus
HIV ritonavir, indinavir e saquinavir) sono somministrati in
concomitanza.
L'interazione di buprenorfina con induttori del CYP3A4 non è
stata studiata; tuttavia si raccomanda che i pazienti in terapia con
buprenorfina siano attentamente monitorati se trattati in
concomitanza con induttori enzimatici quali, ad esempio,
fenobarbital, carbamazepina, fenitoina e rifampicina.
4.6 Gravidanza ed allattamento.
Gravidanza.
Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità a livello delle
funzione riproduttiva (v. sezione 5.3). Il potenziale rischio per
l'uomo non è noto.
Verso la fine della gravidanza, dosi elevate di buprenorfina
possono indurre depressione respiratoria nel neonato anche dopo un
periodo di somministrazione breve. La somministrazione prolungata di
buprenorfina durante gli ultimi tre mesi di gravidanza può provocare
sindrome da astinenza nel neonato. Pertanto la somministrazione di
buprenorfina è generalmente controindicata durante la gravidanza.
L'eventuale uso di buprenorfina in gravidanza deve essere limitata ai
soli casi in cui il beneficio terapeutico giustifichi i possibili
rischi.
Allattamento.
Come evidenziato negli studi sui ratti, la buprenorfina può
potenzialmente inibire la secrezione o la produzione di latte.
Inoltre, poichè la buprenorfina viene secreta nel latte materno,
nelle donne che fanno uso di buprenorfina l'allattamento al seno è
controindicato.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare e di usare macchinari.
Buprenorfina può causare sonnolenza in particolar modo quando
assunto insieme ad alcool o a farmaci che esplicano una azione di
tipo depressivo sul sistema nervoso centrale. Evitare, in tal caso,
di guidare o di usare macchinari (vedere 4.4 Interazione con altri
medicinali e altre forme di interazione).
4.8 Effetti indesiderati.
La comparsa di effetti indesiderati dipende dalla soglia di
tollerabilità del paziente, che è più elevata nei
tossicodipendenti che nella popolazione generale.
Gli effetti indesiderati osservati più frequentemente sono
riportati nella seguente tabella:

Classe di sistema/organo

Disturbi del sistema nervoso centrale:
sedazione;
sonnolenza;
nausea;
capogiri/vertigini;
cefalea;
astenia;
ansia.
Disturbi dell'apparato gastrointestinale:
vomito;
stipsi.
Disturbi dell'apparato respiratorio:
depressione respiratoria.
Disturbi dell'apparato visivo:
miosi.
Disturbi dell'apparato cardiocircolatorio:
ipotensione.
Disturbi dell'organismo in generale:
cefalea;
sudorazione.
Le seguenti reazioni avverse sono state segnalate con una
frequenza inferiore all'1% dei pazienti:
confusione, euforia, debolezza/affaticamento secchezza delle
fauci, irritabilità, depressione, discorsi incoerenti, parestesia,
ipertensione, tachicardia, bradicardia, costipazione, dispnea,
cianosi, prurito, diplopia, anomalie visive, ritenzione urinaria,
tinnito, congiuntivite, blocco di Wenckebac, psicosi.
Altri effetti osservati raramente includono:
allucinazioni, spersonalizzazione, coma, dispepsia, apnea,
eruzione cutanea, tremori, pallore, perdita di appetito,
disforia/irrequietezza, diarrea, orticaria, convulsioni/mancanza di
coordinazione muscolare, svenimento e insonnia.
Nei pazienti che presentano una tossicodipendenza marcata, la
somministrazione iniziale di buprenorfina può produrre un effetto di
astinenza simile a quello associato a naloxone.
Altre reazioni indesiderate che sono state riportate sono:
depressione respiratoria (vedere 4.4 Speciali avvertenze e
precauzioni per l'uso e 4.5 Interazioni con altri medicinali e altre
forme di interazione).
Inoltre in pazienti che hanno fatto uso di buprenorfina, specie a
dosaggi elevati, sono stati segnalati rari casi di alterazione della
funzionalità epatica, che si sono risolti in genere in modo
favorevole. Sono stati riportati casi di: necrosi epatica ed epatite
(vedere 4.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso) e
depressione respiratoria (vedere 4.4 Speciali avvertenze e
precauzioni per l'uso e 4.5 Interazioni con altri medicinali e altre
forme di interazione).
Nei pazienti che presentano una tossicodipendenza marcata, la
somministrazione iniziale di buprenorfina può produrre un effetto di
astinenza simile a quello associato a naloxone.
4.9 Sovradosaggio.
La buprenorfina sembra possedere un ampio margine di sicurezza, a
causa delle sue proprietà di agonista/antagonista oppiaceo parziale.
Sintomi.
In linea di principio, in caso di sovradosaggio della
buprenorfina, ci si deve attendere sintomi simili a quelli di altri
oppioidi ad azione centrale. Questi comprendono:
depressione respiratoria, sedazione, sonnolenza, nausea,
vomito, collasso cardiovascolare, miosi marcata.
Il principale sintomo che richiede intervento è la depressione
respiratoria che potrebbe evolvere fino all'arresto respiratorio con
il rischio di morte. L'altro sintomo che potrebbe essere pericoloso
è il vomito, di cui si deve prevenire l'aspirazione.
Trattamento.
Nel caso di un sovradosaggio accidentale il paziente deve essere
monitorato attentamente prestando particolare attenzione allo status
respiratorio e cardiaco e devono essere usate misure di supporto
adeguate.
Utilizzare le misure di emergenza generali, compreso il
trasferimento del paziente in unità di rianimazione. In particolare
si proceda al trattamento sintomatico della depressione respiratoria,
garantendo la pervietà delle vie aeree e un'adeguata ventilazione e
al trattamento sintomatico di un eventuale collasso cardiovascolare.
È consigliato l'uso di un antagonista degli oppioidi (naloxone)
tenendo presente che l'efficacia potrebbe essere modesta rispetto a
quella esercitata nei confronti di altri agonisti degli oppioidi, per
la maggiore affinità recettoriale della buprenorfina.