Serie Generale n. 278 del 29-11-2007
DECRETI E DELIBERE DI ALTRE AUTORITA'
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
DETERMINAZIONE 16 novembre 2007
Determina per l'implementazione del SITS-ISTR: proseguimento dello studio post-marketing Surveillance SITS-MOST. (Determinazione n. 1/AE). (GU Serie Generale n.278 del 29-11-2007)

IL DIRETTORE GENERALE

Visti gli articoli 8 e 9 del decreto legislativo 30 luglio 1999, n.
300;
Visto l'art. 48 del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269,
convertito nella legge 24 novembre 2003, n. 326, che istituisce
l'Agenzia italiana del farmaco;
Visto il decreto del Ministro della salute di concerto con i
Ministri della funzione pubblica e dell'economia e finanze in data 20
settembre 2004, n. 245, recante norme sull'organizzazione ed il
funzionamento dell'Agenzia italiana del farmaco, a norma del comma 13
dell'art. 48 sopra citato;
Visto il regolamento di organizzazione, di amministrazione,
dell'ordinamento del personale dell'AIFA pubblicato nella Gazzetta
Ufficiale n. 145 del 29 giugno 2005;
Visto il decreto del Ministero della salute 24 luglio 2003,
pubblicato nella Gazzetta Ufficiale n. 190 del 18 agosto 2003;
Visto il rapporto di valutazione «7th Joint Assessment Report on
Trial Progress ECASS-III &amp; SITS-MOST Study - 16/06/2006, Committee
for Medicial Products for uman use» sui risultati dello studio
SITS-MOST (Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke - Monitoring
Study) in merito all'utilizzo di rt-PA (Alteplase) in paziente con
ictus ischemico, i cui risultati sono allegati alla presente
determina e ne costituiscono parte integrante;
Visto il verbale della commissione tecnico scientifica dell'AIFA
del 7 novembre 2007 che recepisce la valutazione del CHMP e valuta
positivamente l'implementazione dell'utilizzo delle specialità
medicinali a base di Alteplase nel rispetto del decreto del Ministero
della salute 24 luglio 2003, Gazzetta Ufficiale n. 190 del 18 agosto
2003 in Italia;
Visto l'avvio del registro internazionale SITS-ISTR (Safe
Implementation of Thrombolysis in Stroke International Stroke
Thrombolysis Register);
Considerato che, al fine di assicurare il mantenimento dei livelli
di sicurezza ed efficacia conseguiti nel SITS-MOST e di favorire il
riconoscimento, l'implementazione e la collaborazione di nuovi centri
clinici per la trombolisi, garantendone la formazione e l'uniformità
operativa, si ritiene necessario:
a) proseguire la registrazione dei pazienti trattati nel registro
internazionale SITS-ISTR (Safe Implementation of Thrombolysis in
Stroke International Stroke Thrombolysis Register,
http://www.acutestroke.org);
b) confermare il processo di accreditamento dei centri clinici
per la trombolisi con le stesse modalità fin qui seguite;
Considerato che il registro SITS-ISTR mantiene la stessa
piattaforma informatica e la stessa struttura organizzativa del
SITS-MOST, con un coordinatore nazionale per l'Italia (Università
«La Sapienza» di Roma, dott. Danilo Toni), e che a questo, inoltre,
saranno affiancati coordinatori regionali così da rendere più
razionale la distribuzione territoriale dei centri per la trombolisi,
la verifica periodica della persistenza delle caratteristiche
descritte dal decreto ministeriale 24 luglio 2003, e le comunicazioni
periodiche riguardo la sicurezza e l'efficacia del trattamento, oltre
che sulle eventuali misure da adottare in caso di tassi di mortalità
inattesi e di aggiornamenti sul profilo beneficio/rischio del
farmaco;

Determina:

Art. 1.

Protocollo di monitoraggio

1. L'impiego a carico del Servizio sanitario nazionale delle
specialità medicinali a base di Alteplase per il trattamento
dell'ictus cerebri è ammesso nel rispetto delle informazioni
contenute nella scheda tecnica e nelle Stroke units, così come
definite nel decreto di A.I.C. (decreto ministeriale 24 luglio 2003)
che fa parte integrante del presente decreto.
2. Le regioni e le province autonome identificano idonei centri
secondo le indicazioni riportate nella presente determina.
3. Un uso ottimale dell'Alteplase in pazienti selezionati deve
rispettare le seguenti condizioni:
trattamento entro tre ore dalla comparsa dei sintomi;
0,9 mg/kg di peso corporeo (dose massima 90 mg) come dose
ottimale;
pazienti altamente selezionati, con rigorosa osservazione delle
controindicazioni riportate nel RCP;
prescrizione ed uso riservato a medici esperti nella gestione del
paziente con ictus acuto, all'interno di una appropriata equipe e in
un centro clinico-sanitario dedicato, dotato di tutte le
strumentazioni necessarie. In particolare la TAC cerebrale deve
essere disponibile 24 ore su 24 e deve essere sempre valutata da
medici esperti.

Art. 2.

Caratteristiche dei centri per la partecipazione allo studio

1. Al fine prioritario di salvaguardare la sicurezza del paziente e
di assicurare l'utilizzo ottimale del farmaco, il trattamento deve
essere riservato esclusivamente ai centri dotati dei requisiti di
seguito elencati: (vedi anche Linee guida SPREAD: www.spread.it):
il centro deve avere una solida esperienza nel trattamento
dell'ictus acuto ed un accesso diretto alle unità di emergenza
dell'ospedale in cui è inserito (il medico in servizio presso
l'unità di emergenza deve avere l'autorità di iniziare la
trombolisi, o deve poter interpellare immediatamente il medico dotato
di questa autorità; i servizi diagnostici come la TAC cerebrale ed
il laboratorio analisi e, ove necessarie, le consulenze cardiologica,
rianimatoria, neurochirurgica, debbono essere prontamente disponibili
24 ore su 24);
per quanto concerne la consulenza neurochirurgia, alla luce delle
difformi interpretazioni date nel corso del progetto SITS-MOST dalle
diverse regioni e province autonome, si precisa che la possibilità
di attivare una consulenza (entro un lasso di tempo utile dalla
diagnosi di ematoma cerebrale), anche in assenza di una
neurochirurgia in sede ed eventualmente anche tramite il ricorso a
tele-consulto, è considerata condizione sufficiente a definire
l'idoneità del centro clinico alla trombolisi;
il centro deve avere una struttura dedicata ad hoc, ovvero un
reparto specializzato nella gestione dell'ictus acuto sotto la
responsabilità di un neurologo o, in alternativa, di un medico
esperto nella gestione in emergenza del paziente con ictus acuto, ed
in grado di riconoscere e gestire le possibili complicanze del
trattamento con Alteplase, e coordinante un team multidisciplinare
comprendente una equipe infermieristica specializzata ed almeno un
fisioterapista, ed un logopedista;
durante la terapia trombolitica ed il primo giorno di degenza, il
paziente deve essere ricoverato in reparto di terapia intensiva o
semi-intensiva, che garantisca un'assistenza costante e qualificata
nel monitorare il livello di coscienza e lo stato neurologico
generale, e che sia fornito di apparecchiature per il monitoraggio
della pressione arteriosa, del ritmo cardiaco, dell'ECG, della
saturazione di ossigeno e della temperatura corporea;
i medici, compresi i neuro-radiologi ed i radiologi (responsabili
della valutazione della TAC), che utilizzano il farmaco devono aver
esperienza di terapia trombolitica, ovvero debbono aver partecipato a
programmi di formazione clinica sulla terapia trombolitica
nell'ictus.
2. Le regioni e le province autonome individueranno tramite
comunicazione ufficiale i centri idonei sul loro territorio da
autorizzare all'utilizzo del medicinale per il trattamento dell'ictus
cerebri secondo il riassunto delle caratteristiche del prodotto
(RCP), assicurando che tali centri rispondano strettamente alle
caratteristiche richieste dal decreto decreto ministeriale 24 luglio
2003. Le regioni e le province autonome sono altresì invitate alla
verifica periodica della persistenza in tali strutture delle
caratteristiche richieste. Le regioni e le province autonome daranno
comunicazione tempestiva all'Agenzia italiana del farmaco ed al
coordinatore italiano del registro SITS-ISTR dell'elenco delle
strutture ove i centri clinici sono individuati, oltre ad eventuali
modifiche di tale elenco. Se non sono presenti strutture dotate di
tali caratteristiche la regione o la provincia autonoma può
predisporre un piano di implementazione delle strutture, ma in nessun
caso potrà autorizzare un centro clinico che non risponda a tutti i
requisiti richiesti.
3. Data la particolarità della terapia e l'importanza della
corretta conduzione di questa, in termini di assistenza sanitaria, di
procedure diagnostiche specifiche e di implementazione delle terapie
riabilitative e di emergenza, si ritiene necessario, al fine di
garantire la migliore assistenza sanitaria ai pazienti coinvolti, di
richiedere ai comitati etici locali di confermare la sussistenza nei
centri delle caratteristiche richieste dal presente decreto e di
vigilare sulla loro persistenza nel tempo attraverso un'attività di
auditing.
4. I centri clinici dovranno fare richiesta di partecipazione al
registri europeo SITS-ISTR alla struttura di coordinamento centrale
localizzata a Stoccolma presso il Karolinska Institut
(www.acutestroke.org), dalla quale la richiesta stessa verrà
inoltrata ad una struttura di coordinamento nazionale per la
definitiva approvazione del centro.
5. Una volta approvato ed attivato, il centro clinico dovrà
registrare tutti i trattamenti di trombolisi con Alteplase
effettuati.

Art. 3.
La presente determina entra in vigore il giorno successivo alla sua
pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana.
Roma, 16 novembre 2007

Il direttore generale: Martini

Allegato 1

STUDIO POST-MARKETING SURVEILLANCE SITS-MOST

Lo studio di monitoraggio post-marketing SITS-MOST, studio
osservazionale, con gruppo comparativo storico rappresentato dai
pazienti trattati con rt-PA entro tre ore nei trial randomizzati
controllati (RCT), è stato svolto quindi con lo scopo di:
a) chiarire il rapporto beneficio/rischio del trattamento nella
popolazione europea, valutando attentamente gli aspetti di sicurezza
in particolare riguardo l'incidenza di emorragie intracraniche
sintomatiche (SICH);
b) proporre un modello di risk-management predittivo per
l'individuazione dei pazienti a maggior rischio di effetti negativi;
c) implementare la qualità dei centri per la trombolisi.
L'analisi dei risultati del SITS-MOST dimostra che la trombolisi
con Alteplase è stata correttamente implementata in Europa con
margini di sicurezza ed efficacia comparabili a quelli dei RCT e,
quindi, lo studio può considerarsi concluso in relazione alla
valutazione della sicurezza del trattamento.
In Italia lo studio SITS-MOST è stato regolamentato dal
«Protocollo SITS-MOST: progetto di monitoraggio post-marketing per
indicazione terapeutica ictus ischemico acuto» (decreto del Ministero
della salute 24 luglio 2003, Gazzetta Ufficiale n. 190 del 18 agosto
2003).
Il protocollo prevede una procedura di identificazione ed
attivazione dei centri per la trombolisi secondo caratteristiche
organizzative e strutturali previste dallo studio SITS-MOST. Tale
procedura richiede l'iniziale accreditamento da parte delle regioni o
delle province autonome, seguito dall'approvazione dei comitati etici
locali e, infine, dall'ammissione allo studio da parte di un
coordinatore nazionale. Nel complesso l'Italia ha partecipato allo
studio col maggior numero di centri attivi e, soprattutto, col
maggior numero di centri senza precedente esperienza di trombolisi,
in ottemperanza al mandato del progetto SITS-MOST che aveva tra le
sue finalità l'implementazione e la formazione dei centri. E, pur
avendo trattato pazienti mediamente più gravi rispetto ad altri
Paesi europei, i risultati sono stati analoghi a quelli globali sia
in termini di sicurezza che di efficacia.
Lo studio ha utilizzato un registro su web per riportare i dati
dei pazienti trattati. Questo ha permesso di effettuare una
farmacosorveglianza continua, tramite la rilevazione in tempo reale
dei dati di sicurezza ed efficacia, oltre che il confronto continuo
dei risultati dei singoli centri con quelli dell'intero gruppo,
creando una comunità virtuale fondamentale per il raggiungimento ed
il mantenimento di standard operativi europei.