Serie Generale n. 48 del 27-2-2003
DECRETI, DELIBERE E ORDINANZE MINISTERIALI
MINISTERO DELLA SALUTE
MINISTERO DELLA SALUTE
DECRETO 6 febbraio 2003
Modifica degli stampati delle specialita' medicinali contenenti un'associazione di estrogeni coniugati naturali e medrossiprogesterone acetato (MPA). (GU Serie Generale n.48 del 27-02-2003)

IL DIRIGENTE GENERALE
per la valutazione dei medicinali
e la farmacovigilanza

Visto il decreto legislativo 3 febbraio 1993, n. 29, e successive
modificazioni ed integrazioni;
Visto il decreto del Presidente della Repubblica 7 dicembre 2000,
n. 435, concernente il regolamento recante norme di organizzazione
del Ministero della sanità;
Visto il decreto del Presidente della Repubblica 2 febbraio 1994,
n. 196, concernente il regolamento per il riordinamento del Ministero
della salute, come modificato dal decreto del Presidente della
Repubblica 1° agosto 1996, n. 518;
Visto il decreto ministeriale 27 dicembre 1996, n. 704,
concernente il regolamento recante norme sull'individuazione degli
uffici centrali e periferici di livello dirigenziale del Ministero
della salute;
Visto il decreto legislativo 9 maggio 1991, n. 178, e successive
modificazioni ed integrazioni;
Visto il decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 540, e
successive modificazioni ed integrazioni;
Visto il parere della Commissione unica del farmaco reso nella
riunione del 3 dicembre 2002 con il quale si approvano le modifiche
degli stampati relativi alle specialità medicinali contenenti
un'associazione di estrogeni coniugati naturali e
medrossiprogesterone acetato (MPA);
Ritenuto a tutela della salute pubblica dover provvedere a
modificare gli stampati delle specialità medicinali contenenti
un'associazione di estrogeni coniugati naturali e
medrossiprogesterone acetato (MPA);
Decreta:
Art. 1.
1. È fatto obbligo alle aziende titolari di autorizzazione
all'immissione in commercio delle specialità medicinali contenenti
un'associazione di estrogeni coniugati naturali e
medrossiprogesterone acetato (MPA) autorizzate con procedura di
autorizzazione di tipo nazionale, di integrare gli stampati secondo
quanto indicato nell'allegato 1 che costituisce parte del presente
decreto.
2. Le modifiche di cui al comma 1, che costituiscono parte del
decreto di autorizzazione rilasciato per un'associazione di estrogeni
coniugati naturali e medrossiprogesterone acetato (MPA) dovranno
essere apportate immediatamente per il riassunto delle
caratteristiche del prodotto e per il foglio illustrativo a partire
dal primo lotto prodotto successivamente alla data di pubblicazione
del presente decreto nella Gazzetta Ufficiale.
3. Gli stampati delle specialità medicinali contenenti come
principio attivo un'associazione di estrogeni coniugati naturali e
medrossiprogesterone acetato (MPA) autorizzate con procedura
nazionale successivamente alla data di entrata in vigore del presente
decreto, dovranno far riferimento al riassunto delle caratteristiche
del prodotto indicato nell'allegato 1 del presente decreto.
Il presente decreto entra in vigore il giorno successivo alla sua
pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana.
Roma, 6 febbraio 2003
Il dirigente generale: Martini

ALLEGATO 1

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO/FOGLIO ILLUSTRATIVO

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

è indicato per il trattamento delle seguenti condizioni in
donne con utero integro.
1. Sintomi vasomotori da moderati a gravi associati a carenza
estrogenica.
2. Vaginite atrofica
3. Uretrite atrofica
4. Prevenzione e trattamento dell'osteoporosi associata a carenza
estrogenica.
è indicato nelle donne con utero integro dal momento che
la terapia con soli estrogeni potrebbe causare iperplasia
endometriale e cancro endometriale. Per le pazienti isterectomizzate
è appropriata una terapia con solo estrogeno.
A meno che non ci sia una precedente diagnosi di endometriosi,
l'aggiunta di un progestinico non è raccomandata in donne senza
utero (vedere "Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso").
La terapia ormonale sostitutiva (TOS) non deve essere iniziata o
continuata per prevenire la patologia cardiaca coronarica (vedere
"Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso").
I rischi ed i benefici della TOS devono sempre essere attentamente
soppesati tenendo anche in considerazione l'insorgenza di rischi con
il procedere della terapia (vedere "Avvertenze speciali e precauzioni
per l'uso"). In particolare, quando viene preso in considerazione
l'uso della TOS in donne che non presentano i sintomi della
menopausa, o nel caso di un uso a lungo termine, devono essere prese
in considerazione terapie alternative.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Per il trattamento dell'osteoporosi e dei sintomi della
postmenopausa, deve essere usata la dose minima efficace.
Per la maggior parte delle donne in post-menopausa, la terapia
può essere iniziata in qualsiasi momento: tuttavia, in presenza di
un ciclo mestruale regolare, è opportuno iniziare il trattamento il
primo giorno dell'emorragia.
Il dosaggio di medrossiprogesterone acetato viene deciso dal
medico su base individuale. I fattori che dovrebbero essere presi in
considerazione al momento della scelta e dell'aggiustamento del
dosaggio di medrossiprogesterone acetato includono l'anamnesi e lo
stato clinico della paziente.
La dimenticanza di una o più compresse di può aumentare
la probabilità che si verifichi un sanguinamento da rottura o uno
spotting.

Sequenziale

Sequenziale deve essere assunto per via orale, 1 compressa
al dì, in regime sequenziale, cioè nei primi 14 giorni (dal giorno
1 al giorno 14) le compresse marroni contenenti solo estrogeni
coniugati naturali e nei successivi 14 giorni (dal giorno 15 al
giorno 28) le compresse blu ( Sequenziale 0,625 mg + 5 mg
compresse rivestite) o verdi ( Sequenziale 0,625 mg + 10 mg
compresse rivestite) contenenti l'associazione di estrogeni coniugati
naturali e medrossiprogesterone acetato. L'assunzione deve essere
continuativa, cioè senza interruzione fra una confezione e l'altra.
Sintomi vasomotori da moderati a gravi, vaginite atrofica e
uretrite atrofica associate a carenza estrogenica: 1 compressa
marrone al dì nei primi 14 giorni seguita da 1 compressa blu (
Sequenziale 0,625 mg + 5 mg compresse rivestite) o verde (
Sequenziale 0,625 mg + 10 mg compresse rivestite) al dì dal giorno
15 al giorno 28 di ogni ciclo. Le pazienti devono essere
periodicamente riesaminate per determinare se il trattamento dei
sintomi è ancora necessario (vedere sezione "Esami medici/follow
up").
Prevenzione e trattamento dell'osteoporosi associata a carenza
estrogenica: 1 compressa marrone al dì nei primi 14 giorni seguita
da 1 compressa blu ( Sequenziale 0,625 mg + 5 mg compresse
rivestite) o verde ( Sequenziale 0,625 mg + 10 mg compresse
rivestite) al dì dal giorno 15 al giorno 28 di ogni ciclo. Un
dosaggio di 5 mg di medrossiprogesterone acetato è generalmente
indicato all'inizio della terapia con Sequenziale, anche se la
decisione sulla dose iniziale deve essere presa dal medico su base
individuale. Quando gli estrogeni coniugati naturali ed il
medrossiprogesterone acetato vengono somministrati in regime
sequenziale come nel Sequenziale, il medrossiprogesterone
acetato da 5 mg o 10 mg viene somministrato dal giorno 15 al giorno
28 del ciclo ed è in genere associato ad un'emorragia da
sospensione.

Combinato

Combinato deve essere assunto per via orale, 1 compressa al
dì, in modo continuativo cioè senza alcuna interruzione fra una
confezione e l'altra,
Sintomi vasomotori da moderati a gravi, vaginite atrofica e
uretrite atrofica associate a carenza estrogenica: 1 compressa di
Combinato 0,625 mg + 2,5 mg compresse rivestite o
Combinato 0,625 mg + 5 mg compresse rivestite al giorno. Le pazienti
devono essere periodicamente riesaminate per determinare se il
trattamento dei sintomi è ancora necessario (vedere sezione "Esami
medici/follow up").
Prevenzione e trattamento dell'osteoporosi associata a carenza
estrogenica: 1 compressa di Combinato 0,625 mg + 2,5 mg
compresse rivestite o Combinato 0,625 mg + 5 mg compresse
rivestite al giorno.
Con Combinato, possono verificarsi diversi profili di
sanguinamento: dall'assenza di flusso ad un sanguinamento irregolare
sia di grado leggero che moderato, esso si può risolvere con l'uso
continuato di Combinato.
Un dosaggio iniziale di 5 mg di medrossiprogesterone acetato è
indicato per le pazienti nelle quali si vuole ottenere l'amenorrea.
Una diminuzione del dosaggio di medrossiprogesterone acetato a 2,5 mg
deve essere presa in considerazione dopo che l'amenorrea si è
instaurata, o comunque entro 12 mesi dall'inizio della terapia. Se
dopo la riduzione del dosaggio di medrossiprogesterone acetato
dovessero ripresentarsi delle emorragie da sospensione, va
considerata l'opportunità di ripristinare il dosaggio di 5 mg di
medrossiprogesterone acetato.
Mantenimento/Continuazione/Estensione del trattamento:
Le pazienti dovrebbero essere esaminate ad intervalli regolari per
determinare se il trattamento dei sintomi è ancora necessario
(vedere sezione "Esami medici/follow up").

4.3 Controindicazioni

Carcinoma mammario pregresso, sospetto o accertato:
Tumori maligni estrogeno-dipendenti accertati o sospetti (per
esempio carcinoma dell'endometrio):
Sanguinamento vaginale non diagnosticato:
Iperplasia endometriale non trattata:
Tromboembolia venosa in atto o pregressa (trombosi venosa
profonda, embolia polmonare):
Malattia tromboembolica arteriosa in atto o recente (per esempio,
ictus, angina, infarto del miocardio):
Epatopatia acuta o anamnesi di epatopatia, fino a quando i tests
di funzionalità epatica non siano ritornati ai valori normali:
Ipersensibilità nota ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli
eccipienti:
Porfiria

4.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso

La TOS è stata associata ad un aumentato rischio di alcuni tipi
di cancro e di patologie cardiovascolari.
La TOS non deve essere cominciata o continuata per prevenire la
patologia cardiaca coronarica.
I rischi ed i benefici della TOS devono sempre essere attentamente
soppesati tenendo anche in considerazione l'insorgenza di rischi con
il procedere della terapia. In particolare, quando viene preso in
considerazione l'uso della TOS in donne che non presentano i sintomi
della menopausa, o nel caso di un uso a lungo termine, devono essere
prese in considerazione terapie alternative.

Esami medici/follow up

Prima di iniziare o riprendere la terapia ormonale sostitutiva
(TOS) deve essere effettuata un'anamnesi personale e familiare
completa, assieme ad una visita generale e ginecologica approfondita
(compreso l'esame della pelvi e del seno), sulla base dell'anamnesi,
delle controindicazioni e delle avvertenze per l'uso. Durante il
trattamento, sono raccomandati controlli periodici la cui natura e
frequenza deve essere adattata individualmente. Alle pazienti deve
essere consigliato di riferire al proprio medico qualsiasi
cambiamento nel loro seno. Devono essere eseguite indagini mediche,
compresa la mammografia, in conformità con i programmi di controllo
attualmente in uso, modificate secondo le necessità cliniche
individuali. Nelle donne trattate con terapia ormonale sostitutiva,
deve essere effettuata nel tempo una attenta valutazione dei rischi e
benefici.

Condizioni che devono essere tenute sotto controllo

1. La paziente deve essere tenuta sotto stretto controllo medico
qualora si presenti una qualsiasi delle seguenti condizioni, ovvero
si sia verificata in precedenza e/o aggravata durante una gravidanza
o durante precedenti trattamenti ormonali. Si deve tenere presente
che, durante il trattamento con , queste condizioni possono
ripresentarsi oppure aggravarsi, in particolare:

a. Leiomioma (fibroidi uterini) o endometriosi
b. Storia di o fattori di rischio per malattie tromboemboliche
(vedere di seguito)
c. Fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti, per esempio
eredità di primo grado per carcinoma mammario
d.Ipertensione
e. Malattie epatiche (per esempio, adenoma epatico, emangiomi
epatici, storia di ittero colestatico) (vedere "altre condizioni")
f. Diabete mellito con o senza interessamento vascolare
g. Colelitiasi (vedere "altre condizioni")
h. Emicrania o (grave) cefalea
i. Lupus eritematoso sistemico
j. Storia di iperplasia endometriale (vedere di seguito)
k. Epilessia
l. Asma
m. Otosclerosi

- Ci sono, inoltre, possibili rischi che possono essere associati
all'uso dei progestinici in regimi estrogeno sostitutivi rispetto a
cicli terapeutici con soli estrogeni. Questi comprendono (a) un
aumentato rischio di cancro mammario (vedi sezione "Cancro
mammario), (b) effetti indesiderati sul metabolismo lipoproteico,
(per esempio l'abbassamento delle HDL, l'aumento delle LDL) e (c)
la diminuzione della tolleranza al glucosio.

Indicazioni per un'immediata sospensione del trattamento:

Il trattamento deve essere sospeso nel caso venga scoperta una
controindicazione e in alcune situazioni che includono ma non sono
limitate a:

- Ittero o deterioramento della funzionalità epatica
- Aumento significativo della pressione sanguigna
- Nuova insorgenza di cefalea di tipo emicranico
- Gravidanza

Iperplasia endometriale

- il rischio di iperplasia e carcinoma endometriale è aumentato
quando gli estrogeni vengono somministrati da soli per un periodo
di tempo prolungato.
- Per ridurre, ma non eliminare, questo rischio, è pertanto
essenziale associare nelle donne non isteroectomatizzate la terapia
a base di estrogeni con un progestinico almeno per 12 giorni per
ciclo
- In un sottogruppo del WHI (vedere paragrafo Farmacodinamica), non
è stato osservato alcun aumento nel rischio di carcinoma
endometriale, rispetto al placebo, dopo un tempo medio di 5,2 anni
di trattamento con la combinazione estrogento/progestinici.
- È importante la vigilanza clinica di tutte le donne che assumono
combinazioni estro/progestiniche. Bisogna istituire misure
diagnostiche adeguate, che comprendono prelievi endometriali quando
è indicato, affinchè siano escluse patologie maligne in tutti i
casi di sanguinamento vaginale persistente o ricorrente anormale
non diagnosticato.
- Emorragie da rottura o spotting possono verificarsi durante i primi
mesi di trattamento. Se l'emorragia da rottura o spotting si
verifica dopo un certo periodo di tempo dall'inizio trattamento
oppure continua dopo la sospensione del trattamento, deve essere
accertata la causa, anche mediante biopsia endometriale, per
escludere un tumore maligno dell'endometrio.

Tumore al seno

Un uso prolungato della TOS è stato associato ad un aumentato
rischio di carcinoma mammario.
Nel sottogruppo del WHI (vedere paragrafo Farmacodinamica)
trattato con la TOS, dopo una media di 5,2 anni di trattamento, è
stato osservato un aumento del 26% nel carcinoma mammario invasivo
(38 contro 30 per 10,000 anni-donna) in donne che assumevano la
combinazione estrogeno/progestinica rispetto a coloro che assumevano
il placebo. L'aumentato rischio di carcinoma mammario è divenuto
evidente dopo 4 anni di studi sul trattamento. Le donne che avevano
riferito un uso precedente di ormoni per la post menopausa avevano un
rischio relativo più alto di carcinoma mammario associato all'TOS
rispetto a coloro che non avevano mai usato ormoni per la post
menopausa.
Una rianalisi dei dati originali derivanti da 51 studi
epidemiologici (che non comprendono necessariamente ) ha
mostrato un piccolo o moderato aumento della probabilità che nelle
donne in postmenopausa che si sottopongono o si siano sottoposte
recentemente a terapia estrogeno sostitutiva (ERT)/ormonale
sostitutiva (TOS) venga diagnosticato un cancro mammario. L'incidenza
cumulativa stimata di carcinoma mammario in donne tra i 50 ed i 70
anni che non hanno mai usato ERT/TOS è di 45 casi su 1.000. Gli
autori stimano che su 1.000 donne che intraprendono la terapia
ormonale all'età di 50 anni e la continuano per 5 anni, 10 anni o 15
anni il numero di casi addizionali di carcinoma mammario che possono
verificarsi all'età di 70 anni saranno 2, 6, e 12 casi,
rispettivamente.
Il rischio di cancro mammario aumenta con la durata del
trattamento e sembra tornare a valori normali nel corso di cinque
anni dalla sospensione della ERT/TOS. In accordo con questa
rianalisi, il cancro mammario diagnosticato in pazienti che usino o
abbiano usato recentemente ERT/TOS sembrerebbe di natura meno
invasiva di quello trovato in donne non trattate.
Ulteriori studi epidemiologici suggeriscono che l'aggiunta di un
progestinico aumenta il rischio di cancro mammario rispetto all'uso
di soli estrogeni.
Tutte le donne devono sottoporsi ad esami del seno annuali presso
una struttura sanitaria e devono fare l'autoesame della mammella ogni
mese, inoltre una mammografia deve essere programmata sulla base
dell'età della paziente e dei fattori di rischio.

Cancro dell'ovaio

L'associazione tra ERT e cancro dell'ovaio è stato valutato in
numerosi casi-controllo e studi coorte. Due ampi studi coorte hanno
suggerito un aumentato rischio di cancro dell'ovaio associato con
l'uso a lungo termine della terapia sostitutiva a base di soli
estrogeni, in particolare per 10 o più anni di uso. In uno di questi
studi, è stato riportato che l'incidenza di base tra donne in
postmenopausa non trattate era di 4,4 casi per 10,000 anni-donna,
rispetto ai 6,5 casi per 10,000 anni-donna tra coloro che usano
l'ERT. Altri studi epidemiologici sull'ERT ed il cancro all'ovaio non
hanno mostrato un'associazione significativa. I dati non sono
sufficienti a determinare se ci sia un aumentato rischio con la TOS.

Eventi tromboembolici arteriosi e venosi

La TOS è stata associata ad un aumentato rischio di episodi
cardiovascolari, come infarto del miocardio, ictus, trombosi venosa
ed embolia polmonare (tromboembolia venosa o TEV).
Le pazienti con fattori di rischio per disturbi trombotici devono
essere tenute sotto stretto controllo.

Tromboembolia venosa

La TOS è associata ad un rischio relativo più elevato di
sviluppare una tromboembolia venosa (TEV), cioè trombosi venosa
profonda o embolia polmonare.
In un sottogruppo del WHI (vedere paragrafo Farmacodinamica) è
stata osservata un'incidenza 2 volte maggiore di TEV, comprese
trombosi venosa profonda ed embolia polmonare, in donne che
assumevano la combinazione estrogeni/progestinici rispetto a quelle
che assumevano il placebo. L'incidenza di TEV era di 34 eventi per
10,000 anni-donna nel gruppo della combinazione
estrogeno/progestinica rispetto ai 16 eventi per 10,000 anni-donna
nel gruppo del placebo. Questo aumentato rischio è stato osservato
durante il primo anno ed è persistito.
Fattori di rischio generalmente riconosciuti per la TEV
comprendono storia personale o familiare, grave obesità (Indice
Massa Corporea &gt; 30 kg/m2 ) e lupus eritematoso sistemico (LES). Non
vi è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose nella TEV.
Pazienti con storia di TEV o trombofilia nota hanno un rischio
aumentato di TEV e la terapia ormonale sostitutiva può aumentare
questo rischio. L'anamnesi personale o familiare di fenomeni
tromboembolici o di aborti spontanei ricorrenti deve essere esaminata
a fondo per escludere una eventuale predisposizione a fenomeni
trombofilici. Fino a quando non venga effettuata una valutazione
completa dei fattori trombofilici l'uso di TOS è controindicato in
queste pazienti.
Il rischio di TEV può essere temporaneamente aumentato in seguito
a immobilizzazione prolungata, grave trauma o interventi chirurgici
maggiori. Come in tutti i pazienti in fase post-operatoria, deve
essere prestata un'attenzione scrupolosa all'applicazione di misure
di profilassi atte a pervenire la TEV conseguente ad intervento
chirurgico. Nei casi in cui è prevedibile una immobilizzazione
prolungata a seguito di intervento chirurgico elettivo, in
particolare addominale o ortopedico agli arti inferiori, deve essere
presa in considerazione una temporanea sospensione della terapia
ormonale sostitutiva 4-6 settimane prima dell'intervento. La terapia
non deve essere ripresa finchè la donna non abbia recuperato
completamente la mobilità.
Se si manifesta TEV dopo aver iniziato la terapia, il farmaco deve
essere sospeso. Le pazienti devono essere avvisate di contattare
immediatamente il proprio medico in caso di potenziali sintomi di
tromboembolia (per esempio, gonfiore doloroso ad una gamba,
improvviso dolore al petto, dispnea).

Patologia cardiaca coronarica

In un sottogruppo del Women's Health Initiative (WHI, vedere
paragrafo Farmacodinamica) è stato osservato un aumentato rischio di
sviluppo di infarto del miocardio non fatale e di morte per patologia
cardiaca coronarica (CHD) in donne che assumevano la combinazione
estrogeni/progestinici rispetto a donne che assumevano il placebo (37
e 30, rispettivamente, per 10,000 anni-donna). Questo aumentato
rischio è stato osservato nel primo anno ed è persistito.
In uno studio chimico controllato di prevenzione secondaria di
patologia cardiovascolare (Heart and Estrogen/progestin Replacement
Study: HERS) in donne in postmenopausa con patologia cardiaca
documentata (n= 2763, età media 66,7 anni), la terapia per via orale
con estrogeni-coniugati equini più medrossiprogesterone acetato non
ha mostrato benefici cardiovascolari. Durante un follow-up medio di
4,1 anni il trattamento per via orale con estrogeni coniugati equini
più medrossiprogesterone acetato non ha ridotto la percentuale
totale di episodi di malattia coronarica cardiaca (CHD) in donne in
postmenopausa con patologia coronarica cardiaca documentata.
L'incidenza di eventi di CHD è stata maggiore nel gruppo trattato
con ormoni rispetto al gruppo trattato con placebo durante il primo
anno, ma non durante gli anni seguenti.

Ictus

Nello stesso sottogruppo del WHI un aumentato rischio di ictus è
stato osservato in donne che assumevano la combinazione
estrogeni/progestinici rispetto a donne che assumevano il placebo (29
e 21, rispettivamente, per 10,000 anni-donna). Questo aumentato
rischio è stato osservato dopo il primo anno ed è persistito.

Altre condizioni

- È stata riportata trombosi vascolare della retina in pazienti che
assumevano estrogeni. Interrompere la terapia in attesa di un esame
se c'è una improvvisa parziale o completa perdita della vista o
una improvvisa manifestazione di proptosi, diplopia o emicrania. Se
un esame rivela papilledema o lesioni vascolari della retina,
bisogna interrompere la terapia.
- Gli estrogeni possono provocare ritenzione idrica: pertanto, le
pazienti affette da disfunzioni cardiache o renali devono essere
tenute sotto stretto controllo medico.
- In un piccolo numero di casi riportati, considerevoli aumenti della
pressione sanguigna durante la terapia estrogeno sostitutiva sono
stati attribuiti a reazioni idiosincrasiche agli estrogeni. In uno
studio clinico esteso, randomizzato, controllato con placebo non è
stato riscontrato un effetto generalizzato della terapia estrogeno
sostitutiva sulla pressione sanguigna.
- Gli estrogeni/progestinici possono essere scarsamente metabolizzati
in pazienti con danno della funzionalità epatica. Per pazienti con
un'anamnesi di ittero colestatico associato ad un passato utilizzo
di estrogeni o alla gravidanza, bisogna prestare attenzione e in
caso di ricorrenza, la tempia deve essere interrotta.
- È stato riportato un aumento da 2 a 4 volte del rischio di
patologia colecistica che richiede un intervento chirurgico nelle
donne che assumono ERT/TOS.
- Donne con pregressa ipertrigliceridemia devono essere tenute sotto
stretto controllo medico durante la terapia estrogenica o la
terapia ormonale sostitutiva poichè, durante il trattamento con
estrogeni in donne affette da questa condizione sono stati
descritti casi rari di aumenti massivi di trigliceridi plasmatici
che hanno determinato pancreatite.
- Gli estrogeni devono essere utilizzati con cautela nelle pazienti
con ipocalcemia grave.
- Gli estrogeni aumentano i livelli di globulina legante l'ormone
tiroideo (TBG). il che comporta un aumento dell'ormone tiroideo
totale in circolo, come risulta dai valori della proteina che lega
la iodina (PBI), livelli del T4 (metodo su colonna o dosaggio
radioimmunologico) o livelli del T3 (dosaggio radioimmunologico).
L'uptakc della resina di T3 è diminuito, riflettendo l'elevata
TBG. Le concentrazioni di T4 e T3 liberi rimangono invariate. Altre
proteine leganti possono risultare elevate nel siero, per esempio
la corticoglobulina (CBG), la globulina legante l'ormone sessuale
(SHBG), il che comporta, rispettivamente, un aumento dei
corticosteroidi e degli ormoni sessuali in circolo. Le
concentrazioni di ormone libero o biologicamente attivo rimangono
inalterate. Altre proteine del plasma possono essere aumentate
(substrato angiotensinogeno/renina, alfa-I-antitripsina,
ceruloplasmina).

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Il metabolismo degli estrogeni e dei progestinici può essere
aumentato dall'uso concomitante di sostanze note per il loro effetto
di induzione degli enzimi che metabolizzano i farmaci, in modo
specifico il citocromo P450, come gli anticonvulsivanti (per esempio
fenobarbitale, fenitoina, carbamazepina) e gli anti-infettivi (per
esempio, rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).
Ritonavir e nelfinavir, nonostante siano conosciuti come forti
inibitori, mostrano, al contrario, proprietà induttive quando
vengono usati contemporaneamente ad ormoni steroidei. I preparati a
base di erbe come l'Hypericum Perforatum possono causare induzione di
enzimi responsabili del metabolismo degli estrogeni e dei
progestinici.
Gli inibitori del CYP3A4 come la cimetidina, l'eritromicina, e il
ketoconazolo possono aumentare le concentrazioni plasmatiche del
17ß-estradiolo e possono determinare effetti collaterali.
Clinicamente, un aumentato metabolismo degli estrogeni e dei
progestinici può ridurre l'effetto e portare a cambiamenti nel
profilo di sanguinamento uterino.

4.6 Gravidanza e allattamento

Gli estrogeni/progestinici non devono essere usati durante la
gravidanza.

Allattamento

L'uso di non è indicato durante l'allattamento.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare e di usare macchinari

non dovrebbe influenzare la capacità di guidare e usare
macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

====================================================================
Molto Comuni &gt;= Nomi comuni Rari &gt;= 0,01% Molto Rari
Comuni 1% e &lt;10% &gt;= 0,01% e &lt;0,1% &lt; 1/10000
&gt;= 1/10 e &lt; 1%
====================================================================
Disturbi Dolore Emorragia Cambiamenti Galattorrea, Iperplasia
del al seno da rottura/ nel flusso aumento di endome-
sistema dismenorrea, mestruale, dimensioni triale
riprodut- spotting, cambiamenti dei leiomioni
tivo e dolorabilità nell'ever- uterini
del seno al tatto/ sione
ingrossa- cervicale e
mento, nella
secrezione secrezione
mammaria
--------------------------------------------------------------------
Disturbi Nausea, Vomito,
dell'ap- gonfiore, pancreatite
parato dolore
gastro- addominale
intestinale
--------------------------------------------------------------------
Disturbi Ansia, Peggiora- Peggiora-
del sistema capogiri, mento mento
nervoso cefalea dell'epiles- della
(compresa sia corea
emicrania)
--------------------------------------------------------------------
Disturbi Artralgie,
del tessuto crampi alle
muscolo gambe
scheletrico,
connettivo
e delle ossa
--------------------------------------------------------------------
Disturbi Depressione Cambiamenti Irritabilità
psichiatrici nella
libido,
disturbi
dell'umore
--------------------------------------------------------------------
Disturbi Tromboflebite
vascolari superficiale,
embolia
polmonare,
ictus
--------------------------------------------------------------------
Disturbi Edema
generali e
del sito
di sommini-
strazione
--------------------------------------------------------------------
Disturbi Acne, Cloasma/ Eritema
della cute alopecia, melasma multi-
e del prurito irsutismo, forme,
tessuto rash eritema
sottocutaneo nodoso
--------------------------------------------------------------------
Disturbi Malattia Ittero
epato- della colesta-
biliari cistifellea tico
--------------------------------------------------------------------
Infezioni Vaginite Candidasi
ed vaginale
infestazioni
--------------------------------------------------------------------
Neoplasie Carcinoma cancro Carcinoma
benigne e mammario dell'ovaio, endome-
maligne cambiamenti triale,
(inclusi fibrocistici ingrossa-
cisti e del seno mento
polipi) degli
emangiomi
epatici
--------------------------------------------------------------------
Disturbi Oriticaria,
del sistema angioedema,
immunitario reazioni
anafilattiche/
anafilattoidi
--------------------------------------------------------------------
Disturbi Intolleranza Peggiora-
del al glucosio mento
metabolismo della
e della Porfiria,
nutrizione ipocal-
cemia
--------------------------------------------------------------------
Disturbi Intolleranza Trombosi
dell'apparato alle lenti vascolare
visivo a contatto retinica
--------------------------------------------------------------------
Disturbi Infarto del
del sistema miocardio
cardiaco
--------------------------------------------------------------------
Disturbi Peggioramento
del sistema dell'asma
respiratorio,
del torace e
del mediastino
--------------------------------------------------------------------
Ancora in fase di accertamento sono: variazioni di peso (aumento o
diminuzione), aumento nella pressione sanguigna.

4.9 Sovradosaggio

Non sono stati riportati effetti collaterali seri a seguito di
ingestione acuta di ampi dosaggi di prodotti contenenti
estrogeni/progestinici da parte di bambini, il sovradosaggio può
causare nausea e vomito e un'emorragia da sospensione può
verificarsi nelle donne. Non sono noti antidoti ed un ulteriore
trattamento se necessario deve essere sintomatico.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Gli estrogeni coniugati naturali sono una miscela di estrogeni
ottenuti esclusivamente da fonti naturali, associati in modo da
costituire la composizione media degli estrogeni contenuti nelle
urine di giumente gravide.
Il medrossiprogesterone acetato è un derivato sintetico del 17-OH
progesterone.
Gli estrogeni sono importanti per lo sviluppo e il mantenimento
dell'apparato urogenitale femminile e dei caratteri sessuali
secondari. Essi favoriscono la crescita e lo sviluppo della vagina,
dell'utero e delle tube di Falloppio e lo sviluppo delle ghiandole
mammarie. Indirettamente essi contribuiscono alla formazione dello
scheletro, al mantenimento del tono e della elasticità dell'apparato
urogenitale, ai cambiamenti delle epifisi delle ossa lunghe che
permettono la crescita puberale e il suo completamento, alla crescita
pilifera ascellare e pubica, alla pigmentazione dei capezzoli e dei
genitali. Man mano che la donna si avvicina alla menopausa, il numero
dei follicoli nelle ovaie diminuisce ed i livelli di ormone
follicolo-stimolante (FSH) aumentano. I livelli di estradiolo
diminuiscono e l'estrogeno dominante nella postmenopausa è l'estrone
che è prodotto perifericamente. Verso la fine del periodo
perimenopausale l'ormone luteinizzante (LH) inizia ad aumentare.
Infine l'endometrio cessa di proliferare soprattutto a causa dei
bassi livelli medi degli estrogeni e si instaura l'amenorrea
permanente.
La cessata secrezione di estradiolo da parte delle ovaie provoca
in molte donne disturbi vasomotori e della termoregolazione, disturbi
del sonno cosi come una progressiva ipotrofia dell'apparato
urogenitale.
Un effetto a lungo termine della carenza estrogenica è
l'osteoporosi (perdita di massa ossea) ed un aumento dell'incidenza
delle malattie cardiovascolari.
Gli effetti farmacologici degli estrogeni coniugati sono infatti
simili a quelli degli estrogeni endogeni. Nei tessuti bersaglio gli
estrogeni entrano nella cellula e determinano la sintesi di specifico
RNA e specifiche proteine.
L'uso della terapia con soli estrogeni è stato associato ad un
aumento del rischio di iperplasia endometriale, un possibile
precursore dell'adenocarcinoma endometriale. I risultati degli studi
indicano che l'aggiunta di un progestinico alla terapia
estrogeno-sostitutiva per almeno 10 giorni a ciclo riduce l'incidenza
di iperplasia endometriale e il conseguente rischio di adenocarcinoma
in donne con utero intatto. I risultati degli studi clinici indicano
che il medrossiprogesterone acetato somministrato alla dose
raccomandata a donne che ricevono 0,625 mg di estrogeni coniugati
naturali riduce l'incidenza di modificazioni iperplastiche e può
ridurre il rischio di sviluppo di adenocarcinoma.

Informazioni dagli studi clinici

Lo studio denominato Women's Health Initiative (WHI) ha arruolato
due sottogruppi per un totale di 27.000 donne in menopausa, in
predominanza sane, per stabilire i rischi ed i benefici sia di un uso
a lungo termine dell'ERT (estrogeni-coniugati equini da soli [0,625
mg al giorno]) che di un uso a lungo termine della TOS
(estrogeni-coniugati equini più medrossiprogesterone acetato [0,625
mg/2,5 mg al giorno]) in comparazione con il placebo per la
prevenzione di alcune malattie croniche. L'obiettivo primario dello
studio era la valutazione dell'incidenza di patologia cardiaca
coronarica (CHD, infarto del miocardio non fatale e morte per CHD) e
del carcinoma mammario invasivo come evento avverso principale
studiato. La valutazione complessiva ("indice globale") dello studio
includeva l'analisi dell'incidenza di altri eventi avversi quali
ictus, embolia polmonare (PE), cancro endometriale, cancro del
colon-retto, frattura dell'anca e morte dovuta ad altre cause. La
valutazione dell'efficacia della terapia ormonale sostitutiva sui
sintomi della menopausa non era tra gli obiettivi dello studio.
Lo studio con estrogeni più progestinici è stato interrotto
precocemente in quanto l'aumentato rischio di carcinoma della
mammella e di eventi cardiovascolari superavano gli specifici
benefici a lungo termine compresi nell'"indice globale". I risultati
dello studio relativi al sottogruppo trattato con estrogeni più i
progestinici, che includeva 16.608 donne (età media 63 anni,
intervallo di età tra i 50 ed i 79 anni), dopo un follow-up medio di
5,2 anni, sono presentati nella tabella riportata qui di seguito:

====================================================================
RISCHIO RELATIVO ED ASSOLUTO OSSERVATO NEL SOTTOGRUPPO WHI TRATTATO
CON ESTROGENI PIÙ PROGESTINICI (a)
====================================================================
Evento Rischio relativo TOS Placebo TOS
verso placebo a 5,2 anni N=8102 N=8506
(95% CI*) ------------------------
Rischio assoluto per
10,000 anni persona
--------------------------------------------------------------------
Eventi CHD 1,29 (1,02-1,63) 30 37

Infarto del
miocardio
non fatale 1,32 (1,02-1,72) 23 30
Morti per CHD 1,18 (0,70-1,97) 6 7
--------------------------------------------------------------------
Cancro mammario 1,26 (1,00-1,59) 30 38
invasivo (b)
--------------------------------------------------------------------
Ictus 1,41 (1,07-1,85) 21 29
--------------------------------------------------------------------
Embolia
palmonare 2,13 (1,39-3,25) 8 16
--------------------------------------------------------------------
Cancro del
colon retto 0,63 (0,43-0,92) 16 10
--------------------------------------------------------------------
Cancro
dell'endometrio 0,83 (0,47-1,47) 6 5
--------------------------------------------------------------------
Frattura
dell'anca 0,66 (0,45-0,98) 15 10
--------------------------------------------------------------------
Morti per cause
diverse dalle
precedenti 0,92 (0,74-1,14) 40 37
--------------------------------------------------------------------
Indice globale 1,15 (1,03-1,28) 151 170
--------------------------------------------------------------------
Trombosi venosa
profonda (c) 2,07 (1,49-2,87) 13 26
--------------------------------------------------------------------
Fratture delle
vertebre (c) 0,66 (0,44-0,98) 15 9
--------------------------------------------------------------------
Altre fratture
osteoporotiche (c) 0,77 (0,69-0,86) 170 131
--------------------------------------------------------------------
(a) adattato da JAMA, 2002; 288:321-333
(b) comprende cancro mammario metastatico e non-metastatico fatta
eccezione per il cancro mammario in situ.
(c) non incluso nell'"indice globale".
(*) intervalli di confidenza non aggiustati per osservazioni
multiple e comparazioni multiple, fatta eccezione per la
trombosi venosa profonda ed altre fratture osteoporotiche,
basata su intervalli di confidenza aggiustati, i relativi rischi
non erano statisticamente significativi.

Il rischio assoluto in eccesso per 10,000 anni-persona
attribuibile all'uso di estrogeno più progestinici era di 7 eventi
di CHD in più, di 8 eventi in più di ictus, di 8 eventi in più di
PE e di 8 ulteriori eventi di carcinoma mammario invasivo, mentre la
diminuzione nel rischio assoluto per 10,000 anni donna era data da 6
eventi in meno di cancro del colon-retto e 5 fratture in meno
dell'anca. Il rischio assoluto in eccesso per gli eventi inclusi
nell'"indice globale" era di 19 per 10,000 anni donna. Non c'era
differenza nei due gruppi in termini di mortalità dovuta a tutte le
cause.
Lo studio del WHI che prevede l'uso del solo estrogeno è in
corso.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

I dati ricavati da uno studio di interazione farmaco-farmaco che
comprende estrogeni equini coniugati e medrossiprogesterone acetato
indicano che le proprietà farmacocinetiche di entrambi i farmaci non
sono alterate quando i farmaci vengono somministrati insieme. Altri
studi clinici sulle interazioni farmaco-farmaco non sono stati
condotti con estrogeni equini coniugati.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La somministrazione continua a lungo termine di estrogeni naturali
e sintetici in alcune specie animali aumenta la frequenza di
carcinomi del seno, della cervice, della vagina e del fegato.
In uno studio della durata di due anni in cui ratti femmine furono
sottoposte a dosaggi orali di medrossiprogesterone acetato fino a
5.000 (micro)g/Kg/giorno nella dieta (50 volte maggiori - sulla base
dei valori di AUC - dei livelli osservati in donne che prendevano 10
mg di medrossiprogesterone acetato), si è verificato un aumento
dose-correlato di tumori delle cellule delle insule pancreatiche
(adenomi e carcinomi). L'incidenza di tumore del pancreas risultò
aumentata con dosaggi di 1.000 e 5.000 (micro)g/Kg/giorno, ma non con
200 (micro)g/Kg/giorno.
L'attività cortisonica del medrossiprogesterone acetato a questi
alti dosaggi si pensa possa aumentare il glucosio sierico nei ratti:
tale aumento stimola per reazione le cellule beta delle insule
pancreatiche a produrre insulina. Si pensa che questa stimolazione
ripetuta causi i tumori nei ratti. È improbabile che lesioni
similari si verifichino nell'uomo poichè la dose è 1/50, in base ai
valori AUC, di quella utilizzata nei ratti e poichè il sistema
endocrino nei ratti è più sensibile agli ormoni rispetto a quello
delle donne. Quando il medrossiprogesterone acetato viene associato
con gli estrogeni, il medrossiprogesterone acetato si lega ad un
numero minore di recettori glucocorticosteroidei e perciò ha meno
effetti sul glucosio plasmatico. Nell'essere umano, la risposta
diabetogena al medrossiprogesterone acetato a dosi terapeutiche è
scarsa. Inoltre, un'ampia ricerca bibliografica non ha rivelato
alcuna evidenza che il medrossiprogesterone acetato causi tumori
pancreatici nell'uomo.

FOGLIO ILLUSTRATIVO

Indicazioni terapeutiche

è indicato per il trattamento delle seguenti condizioni in
donne con utero integro.
1. Sintomi vasomotori da moderati a gravi associati a carenza
estrogenica.
2. Vaginite atrofica
3. Uretrite atrofica
4. Prevenzione e trattamento dell'osteoporosi associata a carenza
estrogenica.
è indicato nelle donne con utero integro, dal momento che
la terapia con soli estrogeni potrebbe causare iperplasia
endometriale e cancro endometriale. Per le pazienti isterectomizzate
è appropriata una terapia con solo estrogeno.
A meno che non ci sia una precedente diagnosi di endometriosi,
l'aggiunta di un progestinico non è raccomandata in donne senza
utero (vedere Avvertenze).
La terapia ormonale sostitutiva (TOS) non deve essere cominciata o
continuata per prevenire la patologia cardiaca coronarica (vedere
Avvertenze speciali).
I rischi ed i benefici della terapia ormonale sostitutiva devono
sempre essere attentamente soppesati tenendo anche in considerazione
l'insorgenza di rischi con il procedere della terapia (vedere
Avvertenze speciali). In particolare, quando viene preso in
considerazione l'uso della terapia ormonale sostitutiva in donne che
non presentano i sintomi della menopausa, o nel caso di un uso a
lungo termine, devono essere prese in considerazione terapie
alternative.

Controindicazioni

- Carcinoma mammario pregresso, sospetto o accertato;
- Tumori maligni estrogeno-dipendenti accertati o sospetti (per
esempio carcinoma dell'endometrio);
- Sanguinamento vaginale non diagnosticato;
- Iperplasia endometriale non trattata;
- Tromboembolia venosa in atto o pregressa (trombosi venosa profonda,
embolia polmonare);
- Malattia tromboembolica arteriosa in atto o recente (per esempio,
ictus, angina, infarto del miocardio);
- Epatopatia acuta o anamnesi di epatopatia, fino a quando i tests di
funzionalità epatica non siano ritornati ai valori normali;
- Ipersensibilità nota ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli
eccipienti;
- Porfiria

Precauzioni d'uso

La terapia ormonale sostitutiva è stata associata ad un aumentato
rischio di alcuni tipi di cancro e di patologie cardiovascolari.
La terapia ormonale sostitutiva non deve essere cominciata o
continuata per prevenire la patologia cardiaca coronarica.
I rischi ed i benefici della terapia ormonale sostitutiva devono
sempre essere attentamente soppesati tenendo anche in considerazione
l'insorgenza di rischi con il procedere della terapia. In
particolare, quando viene preso in considerazione l'uso della terapia
ormonale sostitutiva in donne che non presentano i sintomi della
menopausa, o nel caso di un uso a lungo termine, devono essere prese
in considerazione terapie alternative.
Prima di iniziare o riprendere la terapia ormonale sostitutiva
(TOS) deve essere effettuata una, visita generale e ginecologica
approfondita (compreso un'anamnesi personale e familiare completa,
l'esame della pelvi e del seno), guidata dall'anamnesi, dalle
controindicazioni e dalle avvertenze per l'uso. Durante il
trattamento, sono raccomandati controlli periodici la cui natura e
frequenza deve essere adattata individualmente. Le pazienti devono
riferire al proprio medico qualsiasi cambiamento nel loro seno.
Devono essere eseguite indagini mediche, compresa la mammografia, in
conformità con i programmi di controllo attualmente in uso,
modificate secondo le necessità cliniche individuali. Nelle donne
trattate con terapia ormonale sostitutiva, deve essere effettuata nel
tempo una attenta valutazione dei rischi e benefici.

Condizioni che devono essere tenute sotto controllo

- Ogni paziente deve essere tenuta sotto stretto controllo medico
qualora si presenti una qualsiasi delle seguenti condizioni, ovvero
si sia verificata in precedenza e/o aggravata durante una
gravidanza o durante precedenti trattamenti ormonali. Si deve
tenere presente che, durante il trattamento con , queste
condizioni possono ripresentarsi oppure aggravarsi, in particolare:
- Leiomioma (fibroidi uterini) o endometriosi
- Storia di o fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere
di seguito)
- Fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti, per esempio
eredità di primo grado per carcinoma mammario
- Ipertensione
- Malattie epatiche (per esempio, adenoma epatico, emangiomi epatici,
storia di ittero colestatico) (vedere "altre condizioni")
- Diabete mellito con o senza interessamento vascolare
- Colelitiasi (vedere "altre condizioni")
- Emicrania o (grave) cefalea
- Lupus eritematoso sistemico
- Storia di iperplasia endometriale (vedere di seguito)
- Epilessia
- Asma
- Otosclerosi
- Ci sono, inoltre, possibili rischi che possono essere associati
all'uso dei progestinici in regimi estrogeno sostitutivi rispetto a
cicli terapeutici con soli estrogeni. Questi comprendono (a) un
aumentato rischio di cancro mammario (b) effetti indesiderati sul
metabolismo lipoproteico, (per esempio l'abbassamento delle HDL,
l'aumento delle HDL) e (c) la diminuzione della tolleranza al
glucosio.

Sospendere l'assunzione delle compresse e consultare immediatamente
il medico in presenza della seguente sintomatologia

- tosse inconsueta che inizia improvvisamente
- forte dolore al petto che può irradiarsi al braccio sinistro
- improvvisa mancanza di respiro
- mal di testa o attacco di emicrania inconsueto, grave-forte,
prolungato
- parziale o totale perdita della vista o sdoppiamento della vista
- eloquio inceppato o incapacità di parlare
- improvvise alterazioni dell'udito, dell'odorato e del gusto
- senso di vertigine o svenimento
- debolezza o intorpidimento di qualunque parte del corpo
- forte dolore addominale
- forte dolore o gonfiore di una gamba
- Ittero o deterioramento della funzionalità epatica
- Aumento significativo della pressione sanguigna
- Gravidanza

Interazioni

Informare sempre il medico che prescrive circa i farmaci
che si stanno già prendendo, ed informare anche tutti gli altri
medici o dentisti che prescrivono altri farmaci del fatto che si sta
usando .
Il metabolismo degli estrogeni e dei progestinici può essere
aumentato dall'uso concomitante di altri farmaci come gli
anticonvulsivanti (per esempio fenobarbitale, fenitoina,
carbamazepina) e gli anti-infettivi (per esempio, rifampicina,
rifabutina, nevirapina, efavirenz).
Ritonavir e nelfinavir, nonostante siano conosciuti come forti
inibitori, mostrano, al contrario, proprietà induttive quando
vengono usati contemporaneamente ad ormoni steroidei. I preparati a
base di erbe come l'Hypericum Perforatum possono causare induzione di
enzimi responsabili del metabolismo degli estrogeni e dei
progestinici.
La cimetidina, l'eritromicina, e il ketoconazolo possono aumentare
le concentrazioni plasmatiche del 17(Beta)-estradiolo e possono
determinare effetti collaterali.
Clinicamente, un aumentato metabolismo degli estrogeni e dei
progestinici può ridurre l'effetto e portare a cambiamenti nel
profilo di sanguinamento uterino.

Avvertenze speciali

La TOS è stata associata ad un aumentato rischio di alcuni tipi
di cancro e di patologie cardiovascolari.
La TOS non deve essere cominciata o continuata per prevenire la
patologia cardiaca coronarica.
I rischi ed i benefici della TOS devono sempre essere attentamente
soppesati tenendo anche in considerazione l'insorgenza di rischi con
il procedere della terapia. In particolare, quando viene preso in
considerazione l'uso della TOS in donne che non presentano i sintomi
della menopausa, o nel caso di un uso a lungo termine, devono essere
prese in considerazione terapie alternative.

- Emorragie o spotting (macchie di sangue) possono verificarsi
durante i primi mesi di trattamento. Se l'emorragia o spotting si
verifica dopo un certo periodo di tempo dall'inizio del trattamento
oppure continua dopo la sospensione del trattamento, deve essere
informato il proprio medico

Tumore al seno

Un uso prolungato, 4 anni o più, della Terapia ormonale
sostitutiva è stato associato ad un aumentato rischio di carcinoma
mammario.
Il rischio di cancro mammario aumenta con la durata del
trattamento e sembra tornare a valori normali nel corso di cinque
anni dopo la sospensione della terapia (estrogenica sostitutiva o
terapia ormonale sostitutiva).
Ulteriori studi epidemiologici suggeriscono che l'aggiunta di un
progestinico aumenta il rischio di cancro mammario rispetto all'uso
di soli estrogeni.
Tutte le donne devono sottoporsi ad esami del seno annuali presso
una struttura sanitaria e devono fare l'autoesame della mammella ogni
mese. Inoltre una mammografia deve essere programmata sulla base
dell'età della paziente e dei fattori di rischio.

Cancro dell'ovaio

L'uso a lungo termine, per 10 o più anni, della terapia
sostitutiva a base di soli estrogeni sembra essere associata ad un
aumentato rischio di cancro dell'ovaio.

Eventi tromboembolici arteriosi e venosi

La terapia ormonale sostitutiva è stata associata ad un
annientato rischio di episodi cardiovascolari, come infarto del
miocardio, ictus, trombosi venosa profonda ed embolia polmonare
(tromboembolia venosa-TEV).
Le pazienti con fattori di rischio per disturbi trombotici devono
essere tenute sotto stretto controllo.
Fattori di rischio generalmente riconosciuti per la TEV
comprendono storia personale o familiare, grave obesità (Indice
Massa Corporea &gt; 30 kg/ m2) e lupus eritematoso sistemico (LES). Non
vi è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose nella TEV.
Pazienti con storia di TEV o trombofilia nota hanno un rischio
aumentato di TEV e la terapia ormonale sostitutiva può aumentare
questo rischio.
Contattare immediatamente il proprio medico in caso di potenziali
sintomi di tromboembolia (per esempio, gonfiore doloroso ad una
gamba, improvviso dolore al petto, dispnea).
Il rischio di TEV può essere temporaneamente aumentato in seguito
a immobilizzazione prolungata, grave trauma o interventi chirurgici
maggiori. Nei casi in cui è prevedibile una immobilizzazione
prolungata a seguito di intervento chirurgico elettivo, in
particolare addominale o ortopedico agli arti inferiori, deve essere
presa in considerazione una temporanea sospensione della tempia
ormonale sostitutiva 4-6 settimane prima dell'intervento. La terapia
non deve essere ripresa finchè la donna non abbia recuperato
completamente la mobilità.

Patologia cardiaca coronarica

La TOS è stata associata ad un aumentato rischio di sviluppo di
infarto del miocardio non fatale e di morte per patologia cardiaca
coronarica (CHD) in donne che assumevano la combinazione
estrogeni/progestinici rispetto a donne che non lo assumevano.
Inoltre, in donne in postmenopausa con patologia cardiaca
documentata la tempia per via orale con estrogeni-coniugati equini
più medrossiprogesterone acetato non ha mostrato benefici
cardiovascolari.

Altre condizioni:

- Particolare attenzione e stretto controllo medico sono raccomandati
in pazienti con malattie cardiache o renali a causa della possibile
ritenzione idrica indotta dagli estrogeni.
- La ERT e la TOS possono aumentare il rischio di malattia della
cistifellea che richiede intervento chirurgico.
- Pazienti con storia di elevati livelli di trigliceridi nel sangue
devono essere tenute sotto stretto controllo medico poichè a
seguito di terapia estrogenica si possono verificare rari casi di
pancreatite.
- Gli estrogeni devono essere usati con cautela in pazienti con
livelli di calcio notevolmente ridotti.

Uso in caso di gravidanza ed allattamento
Gravidanza
Gli estrogeni/progestinici non devono essere usati durante la
gravidanza.
Allattamento
L'uso di non è indicato durante l'allattamento.

Effetti sulla capacità di guidare e di usare macchinari
non dovrebbe influenzare la capacità di guidare e usare
macchinari

Dose, modo e tempo di somministrazione

Per il trattamento dell'osteoporosi e dei sintomi della
postmenopausa, deve essere usata la dose minima efficace.
Per la maggior parte delle donne in post-menopausa, la terapia
può essere iniziata in qualsiasi momento; tuttavia, in presenza di
un ciclo mestruale regolare, è opportuno iniziare il trattamento il
primo giorno dell'emorragia.
Il dosaggio di medrossiprogesterone acetato viene deciso dal
medico su base individuale. I fattori che dovrebbero essere presi in
considerazione al momento della scelta e dell'aggiustamento del
dosaggio di medrossiprogesterone acetato includono l'anamnesi e lo
stato clinico della paziente.
La dimenticanza di una o più compresse di può aumentare
la probabilità che si verifichi un sanguinamento da rottura o uno
spotting.
Sequenziale

Sequenziale deve essere assunto per via orale, 1 compressa
al dì, in regime sequenziale, cioè nei primi 14 giorni (dal giorno
1 al giorno 14) le compresse marroni contenenti solo estrogeni
coniugati naturali e nei successivi 14 giorni (dal giorno 15 al
giorno 28) le compresse blu ( Sequenziale 0,625 mg + 5 mg
compresse rivestite ) o verdi ( Sequenziale 0,625 mg + 10 mg
compresse rivestite) contenenti l'associazione di estrogeni coniugati
naturali e medrossiprogesterone acetato. L'assunzione deve essere
continuativa, cioè senza interruzione fra una confezione e l'altra.
Sintomi vasomotori da moderati a gravi, vaginite atrofica e
uretrite atrofica associate a carenza estrogenica; 1 compressa
marrone al dì nei primi 14 giorni seguita da 1 compressa blu (
Sequenziale 0,625 mg + 5 mg compresse rivestite) o verde (
Sequenziale 0,625 mg + 10 mg compresse rivestite) al dì dal giorno
15 al giorno 28 di ogni ciclo. Le pazienti devono essere
periodicamente riesaminate per determinare se il trattamento dei
sintomi è ancora necessario (vedere sezione "Esami medici/follow
up").
Prevenzione e trattamento dell'osteoporosi associata a carenza
estrogenica: 1 compressa marrone al dì nei primi 14 giorni seguita
da 1 compressa blu ( Sequenziale 0,625 mg + 5 mg compresse
rivestite) o verde ( Sequenziale 0,625 mg + 10 mg compresse
rivestite) al dì dal giorno 15 al giorno 28 di ogni ciclo.
Un dosaggio di 5 mg di medrossiprogesterone acetato è
generalmente indicato all'inizio della terapia con
Sequenziale, anche se la decisione sulla dose iniziale deve essere
presa dal medico su base individuale. Quando gli estrogeni coniugati
naturali ed il medrossiprogesterone acetato vengono somministrati in
regime sequenziale come nel Sequenziale, il
medrossiprogesterone acetato da 5 mg o 10 mg viene somministrato dal
giorno 15 al giorno 28 del ciclo ed è in genere associato ad
un'emorragia da sospensione.

Combinato

Combinato deve essere assunto per via orale, 1 compressa al
dì, in modo continuativo cioè senza alcuna interruzione fra una
confezione e l'altra.
Sintomi vasomotori da moderati a gravi, vaginite atrofica e
uretrite atrofica associate a carenza estrogenica: 1 compressa di
Combinato 0,625 mg + 2,5 mg compresse rivestite o
Combinato 0,625 mg + 5 mg compresse rivestite al giorno. Le pazienti
devono essere periodicamente riesaminate per determinare se il
trattamento dei sintomi è ancora necessario (vedere sezione "Esami
medici/follow up").
Prevenzione e trattamento dell'osteoporosi associata a carenza
estrogenica: 1 compressa di Combinato 0,625 mg + 2,5 mg
compresse rivestite o Combinato 0,625 mg + 5 mg compresse
rivestite al giorno.
Con Combinato, possono verificarsi diversi profili di
sanguinamento: dall'assenza di flusso ad un sanguinamento irregolare
sia di grado leggero che moderato, esso si può risolvere con l'uso
continuato di Combinato.
Un dosaggio iniziale di 5 mg di medrossiprogesterone acetato è
indicato per le pazienti nelle quali si vuole ottenere l'amenorrea.
Una diminuzione del dosaggio di medrossiprogesterone acetato a 2,5 mg
deve essere presa in considerazione dopo che l'amenorrea si è
instaurata, o comunque entro 12 mesi dall'inizio della terapia. Se
dopo la riduzione del dosaggio di medrossiprogesterone acetato
dovessero ripresentarsi delle emorragie da sospensione, va
considerata l'opportunità di ripristinare il dosaggio di 5 mg di
medrossiprogesterone acetato.
Mantenimento/Continuazione/Estensione del trattamento:
Le pazienti dovrebbero essere esaminate ad intervalli regolari per
determinare se il trattamento dei sintomi è ancora necessario
(vedere sezione "Esami medici/follow up").

Sovradosaggio

Non sono stati riportati effetti collaterali seri a seguito di
ingestione acuta di ampi dosaggi di prodotti contenenti
estrogeni/progestinici da parte di bambini. Il sovradosaggio può
causare nausea e vomito e un'emorragia da sospensione può
verificarsi nelle donne. Non sono noti antidoti ed un ulteriore
trattamento se necessario deve essere sintomatico.

Effetti indesiderati
====================================================================
Molto Comuni &gt;= Nomi comuni Rari &gt;= 0,01% Molto Rari
Comuni 1% e &lt;10% &gt;= 0,1% e &lt;0,1% &lt; 1/10000
&gt;= 1/10 e &lt; 1%
====================================================================
Disturbi Dolore Emorragia Cambiamenti Galattorrea, Iperplasia
del al seno da rottura/ nel flusso aumento di endome-
sistema dismenorrea, mestruale, dimensioni triale
riprodut- spotting, cambiamenti dei leiomioni
tivo e dolorabilità nell'ever- uterini
del seno al tatto/ sione
ingrossa- cervicale
mento, e nella
secrezione secrezione
mammaria
--------------------------------------------------------------------
Disturbi Nausea, Vomito,
dell'ap- gonfiore, pancreatite
parato dolore
gastro- addominale
intestinale
--------------------------------------------------------------------
Disturbi Ansia, Peggiora- Peggiora-
del sistema capogiri, mento mento
nervoso cefalea dell'epiles- della
(compresa sia, corea
emicrania)
--------------------------------------------------------------------
Disturbi Artralgie,
del tessuto crampi alle
muscolo gambe
scheletrico,
connettivo
e delle ossa
--------------------------------------------------------------------
Disturbi Depressione Cambiamenti Irritabilità
psichiatrici nella
libido,
disturbi
dell'umore
--------------------------------------------------------------------
Disturbi Tromboflebite
vascolari superficiale,
embolia
polmonare,
ictus
--------------------------------------------------------------------
Disturbi Edema
generali e
del sito
di sommini-
strazione
--------------------------------------------------------------------
Disturbi Acne, Cloasma/ Eritema
della cute alopecia, melasma multi-
e del prurito irsutismo, forme,
tessuto rash eritema
sottocutaneo nodoso
--------------------------------------------------------------------
Disturbi Malattia Ittero
epato- della colesta-
biliari cistifellea tico
--------------------------------------------------------------------
Infezioni Vaginite Candidasi
ed vaginale
infestazioni
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Neoplasie Carcinoma cancro Carcinoma
benigne e mammario dell'ovaio, endome-
maligne cambiamenti triale,
(inclusi fibrocistici ingrossa-
cisti e del seno mento
polipi) degli
emangiomi
epatici
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Disturbi Oriticaria,
del sistema angioedema,
immunitario reazioni
anafilattiche/
anafilattoidi
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Disturbi Intolleranza Peggiora-
del al glucosio mento
metabolismo della
e della Porfiria,
nutrizione ipocal-
cemia
--------------------------------------------------------------------
Disturbi Intolleranza Trombosi
dell'apparato alle lenti vascolare
visivo a contatto Retinica
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Disturbi Infarto del
del sistema miocardio
cardiaco
--------------------------------------------------------------------
Disturbi Peggioramento
del sistema dell'asma
respiratorio,
del torace e
del mediastino
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Ancora in fase di accertamento sono: variazioni di peso (aumento o
diminuzione), aumento nella pressione sanguigna.
Il rispetto delle istruzioni contenute nel foglio illustrativo
riduce il rischio di effetti indesiderati.
È importante comunicare al medico la comparsa di qualsiasi
effetto indesiderato anche non descritto nel foglio illustrative.

Scadenza e conservazione

Revisione del foglio illustrativo da parte del Ministero della
Salute.