Serie Generale n. 134 del 12-6-2017
DECRETI E DELIBERE DI ALTRE AUTORITA'
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
DETERMINA 1 giugno 2017
Annullamento della determina 8 luglio 2014 n. 689/2014 di sospensione dell'associazione dei farmaci chelanti deferoxamina e deferiprone dall'elenco dei medicinali erogabili a totale carico del Servizio sanitario nazionale, ai sensi della legge 23 dicembre 1996, n. 648. (Determina n. 1031/2017). (17A03948) (GU Serie Generale n.134 del 12-06-2017)

IL DIRETTORE GENERALE

Visti gli articoli 8 e 9 del decreto legislativo 30 luglio 1999, n.
300;
Visto l'art. 48 del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269,
convertito nella legge 24 novembre 2003, n. 326, che istituisce
l'Agenzia italiana del farmaco ed in particolare il comma 13;
Visto il decreto del Ministro della salute di concerto con i
Ministri della funzione pubblica e dell'economia e finanze in data 20
settembre 2004, n. 245, recante norme sull'organizzazione ed il
funzionamento dell'Agenzia italiana del farmaco, a norma del comma
13, dell'art. 48 sopra citato, ed in particolare l'art. 19;
Visti il regolamento di organizzazione, del funzionamento e
dell'ordinamento del personale e la nuova dotazione organica,
definitivamente adottati dal consiglio di amministrazione dell'AIFA,
rispettivamente, con deliberazione 8 aprile 2016, n. 12, e con
deliberazione 3 febbraio 2016, n. 6, approvate ai sensi dell'art. 22
del decreto 20 settembre 2004, n. 245, del Ministro della salute di
concerto con il Ministro della funzione pubblica e il Ministro
dell'economia e delle finanze, della cui pubblicazione sul proprio
sito istituzionale è stato dato avviso nella Gazzetta Ufficiale
della Repubblica italiana - Serie generale - n. 140 del 17 giugno
2016;
Visto il decreto del Ministro della salute 29 marzo 2012, n. 53, di
modifica al regolamento e funzionamento dell'Agenzia italiana del
farmaco (AIFA) (decreto ministeriale n. 245/2004) in attuazione
dell'art. 17, comma 10, del decreto-legge 6 luglio 2011, n. 98,
convertito, con modificazioni, dalla legge 15 luglio 2011, n. 111;
Visto il decreto del Ministro della salute del 17 novembre 2016,
vistato ai sensi dell'art. 5, comma 2, del decreto legislativo n.
123/2011 dall'Ufficio centrale del bilancio presso il Ministero della
salute in data 18 novembre 2016, al n. 1347, con cui è stato
nominato direttore generale dell'Agenzia italiana del farmaco il
prof. Mario Giovanni Melazzini;
Visto il decreto del Ministro della salute del 31 gennaio 2017,
vistato ai sensi dell'art. 5, comma 2, del decreto legislativo n.
123/2011 dall'Ufficio centrale del bilancio presso il Ministero della
salute in data 6 febbraio 2017, al n. 141, con cui il prof. Mario
Giovanni Melazzini è stato confermato direttore generale
dell'Agenzia italiana del farmaco, ai sensi dell'art. 2, comma 160,
del decreto-legge 3 ottobre 2006, n. 262, convertito, con
modificazioni, dalla legge 24 novembre 2006, n. 286;
Visto il decreto del Ministro della salute 28 settembre 2004 che ha
costituito la Commissione consultiva tecnico-scientifica dell'Agenzia
italiana del farmaco;
Vista la legge 23 dicembre 1996, n. 648, di conversione del
decreto-legge 21 ottobre 1996, n. 536, relativa alle misure per il
contenimento della spesa farmaceutica e la determinazione del tetto
di spesa per l'anno 1996, pubblicata nella Gazzetta Ufficiale n. 300
del 23 dicembre 1996;
Visto il provvedimento della Commissione unica del farmaco (CUF),
datato 20 luglio 2000, pubblicato nella Gazzetta Ufficiale n. 219 del
19 settembre 2000 con errata-corrige nella Gazzetta Ufficiale n. 232
del 4 ottobre 2000, concernente l'istituzione dell'elenco dei
medicinali innovativi la cui commercializzazione è autorizzata in
altri Stati ma non sul territorio nazionale, dei medicinali non
ancora autorizzati ma sottoposti a sperimentazione clinica e dei
medicinali da impiegare per una indicazione terapeutica diversa da
quella autorizzata, da erogarsi a totale carico del Servizio
sanitario nazionale qualora non esista valida alternativa
terapeutica, ai sensi dell'art. 1, comma 4, del decreto-legge 21
ottobre 1996, n. 536, convertito dalla legge 23 dicembre 1996, n.
648;
Visto ancora il provvedimento CUF datato 31 gennaio 2001
concernente il monitoraggio clinico dei medicinali inseriti nel
succitato elenco, pubblicato nella Gazzetta Ufficiale n. 70 del 24
marzo 2001;
Vista la determinazione 17 marzo 2014 pubblicata nella Gazzetta
Ufficiale n.76 del 1° aprile 2014, di inserimento dell'associazione
dei farmaci chelanti, deforoxamina e deferiprone nell'elenco dei
medicinali erogabili a totale carico del Servizio sanitario nazionale
(legge 23 dicembre 1996, n. 648);
Vista la determinazione 8 luglio 2014, pubblicata nella Gazzetta
Ufficiale n. 175 del 30 luglio 2014 di sospensione dell'associazione
dei farmaci chelanti deferoxamina e deferiprone dall'elenco dei
medicinali erogabili a totale carico del Servizio sanitario
nazionale, ai sensi della legge 23 dicembre 1996, n. 648;
Considerato che la Commissione tecnico-scientifica dell'AIFA nella
seduta del 13-15 marzo 2017 ha espresso parere favorevole al
re-inserimento in 648 dell'associazione dei farmaci deferiprone
(Ferriprox) e deferoxamina (Desferal) a seguito dell'estensione di
indicazione terapeutica del medicinale Ferriprox, a base di
deferiprone, (procedura n. EMEA/H/C/000236/II/0103) in associazione
con un altro chelante nei pazienti affetti da talassemia maggiore
quando la monoterapia con un chelante del ferro è inefficace, o
quando la prevenzione o il trattamento delle conseguenze
potenzialmente fatali del sovraccarico di ferro (principalmente
sovraccarico cardiaco) giustifica la correzione rapida o intensiva;
Ritenuto, pertanto, opportuno consentire nuovamente la prescrizione
dell'associazione dei farmaci chelanti deferoxamina e deferiprone a
totale carico del Servizio sanitario nazionale per i pazienti con
grave compromissione della funzione cardiaca imputabile al
sovraccarico di ferro;
Ritenuto, pertanto, di includere nuovamente l'associazione dei
farmaci chelanti deferoxamina e deferiprone nell'elenco dei
medicinali erogabili a totale carico del Servizio sanitario
nazionale, istituito ai sensi della legge 23 dicembre 1996, n. 648,
per il trattamento del sovraccarico marziale in pazienti politrasfusi
con talassemia intermedia o major;

Determina:

Art. 1

L'annullamento della determinazione 8 luglio 2014 (Gazzetta
Ufficiale n. 175 del 30 luglio 2014) di sospensione dell'associazione
dei farmaci chelanti deferoxamina e deferiprone dall'elenco dei
medicinali erogabili a totale carico del Servizio sanitario
nazionale, ai sensi della legge 23 dicembre 1996, n. 648.

Art. 2

Il re-inserimento dell'associazione dei farmaci chelanti
deferoxamina e deferiprone, ai sensi dell'art. 1, comma 4, del
decreto-legge 21 ottobre 1996, n. 536, convertito dalla legge 23
dicembre 1996, n. 648, nell'elenco istituito col provvedimento della
Commissione unica del farmaco, per il trattamento del sovraccarico
marziale in pazienti politrasfusi con talassemia intermedia o major.

Art. 3

L'erogazione dell'associazione dei suddetti farmaci a totale carico
del Servizio sanitario nazionale, nel rispetto delle condizioni per
esso indicate nell'allegato 1 che fa parte integrante della presente
determinazione.

Art. 4

La presente determinazione ha effetto dal giorno successivo alla
sua pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana.

Roma, 1° giugno 2017

Il direttore generale: Melazzini

Allegato 1

Denominazione: deferiprone (Ferriprox) e deferoxamina (Desferal)
in terapia combinata associata.
Indicazione terapeutica: trattamento del sovraccarico marziale in
pazienti politrasfusi con talassemia intermedia o major.
Criteri di inclusione: pazienti con talassemia major o intermedia
in terapia trasfusionale regolare di età superiore a 10 anni, con
firma del consenso informato in una delle seguenti condizioni
cliniche:
1. pazienti con grave disfunzione cardiaca in atto addebitabile
al sovraccarico di ferro anche se questi non è documentabile
(pazienti in attesa di eseguire Risonanza Magnetica (RM) cardiaca,
oppure nei casi in cui la RM cardiaca non sia eseguibile o
controindicata come nei portatori di pacemaker o di placche
metalliche o claustrofobici);
2. pazienti con valutazione del sovraccarico di ferro cardiaco
tramite RM T2* &lt;10ms (sovraccarico grave) anche se asintomatici;
3. pazienti con ferritina persistentemente elevata (&gt;2500 ng/ml
da oltre 12 mesi) nel caso non sia possibile documentare il
sovraccarico di ferro epatico e/o cardiaco mediante metodiche
strumentali non invasive o biopsia epatica;
4. pazienti con Liver Iron Concentration (LIC) dry weight (dw)
superiore a 7 mg in attesa di trapianto di midollo o di altro organo
o di iniziare terapie antivirus epatotropi ad effetto emolizzante
(limitatamente al periodo pre-trapianto o pre inizio terapia).
Criteri di esclusione: pazienti con transaminasi elevate (ALT &gt; 8
volte la norma), o in stato di gravidanza o allattamento, o con
neutropenia (GN &lt;1500/mm³), o con storia clinica positiva per
neutropenia grave (GN &lt;1000 mm³) o agranulocitosi diagnosticata in
corso di terapia con deferiprone e ad esso attribuite.
Periodo di prescrizione a totale carico del Servizio sanitario
nazionale: fino a nuova determinazione dell'Agenzia italiana del
farmaco.
Piano terapeutico:
Dosaggio dei farmaci chetanti in associazione combinata:
deferiprone 50-100 mg/kg, per os, suddiviso in 3
somministrazioni giornaliere;
deferoxamina 30-50 mg/kg s.c. o e.v per 12-24 ore, 4-7 volte la
settimana.
Ad ogni paziente il dosaggio dei farmaci verrà individualizzato
e prescritto tenendo conto dei seguenti elementi:
massimo dosaggio tollerato;
dose giornaliera mai superiore a quella massima consentita dal
singolo farmaco utilizzato in monoterapia (deferiprone: 100 mg/kg;
deferoxamina: 50 mg/kg);
entità dell'apporto di ferro trasfusionale;
gravità della siderosi epatica e/o cardiaca;
presenza di cardiopatia in atto.
Nel corso della terapia il dosaggio dei farmaci dovrà essere
rivisto periodicamente: ogni tre mesi per la valutazione
dell'andamento della ferritina sierica, ogni sei-dodici mesi per
valutare le variazioni dei depositi di ferro epatici e cardiaci. In
nessun caso la terapia di associazione dei chelanti sarà abbinata
all'uso per via orale della vitamina C. È inoltre sconsigliata
l'assunzione di preparati antiacidi contenenti alluminio e
l'assunzione di altri farmaci potenzialmente leucopenizzanti.
Nel corso della terapia il dosaggio dei farmaci dovrà essere
rivisto periodicamente: ogni tre mesi per la valutazione
dell'andamento della ferritina sierica, ogni sei-dodici mesi per
valutare le variazioni dei depositi di ferro epatici e cardiaci.
In nessun caso la terapia di associazione dei chelanti sarà
abbinata all'uso per via orale della vitamina C. È inoltre
sconsigliata l'assunzione di preparati antiacidi contenenti alluminio
e l'assunzione di altri farmaci potenzialmente leucopenizzanti.
Obiettivi della terapia:
nei pazienti con disfunzione cardiaca ottenere un miglioramento
dei parametri di funzionalità cardiaca e raggiungere livelli di
RM-T2* cardiaco superiori a 10 ms;
raggiungere depositi di ferro epatici pari ad una LIC inferiore
a 7 mg/g dw (siderosi lieve);
ridurre la ferritina serica a valori inferiori a 1000 ng/ml nei
casi in cui non sia possibile accertare la entità dei depositi
epatici e cardiaci;
nei pazienti candidati al trapianto di midollo migliorare
l'outcome, nei pazienti candidati alla terapia antivirale migliorane
l'efficacia e compensare l'incremento dell'apporto di ferro
trasfusionale dovuto alla emolisi indotta dai farmaci.
Durata della terapia: La durata della terapia di combinazione
sarà variabile in rapporto ai dosaggi utilizzati, alla entità dei
depositi di partenza e all'apporto di ferro trasfusionale. Una durata
prolungata del trattamento è più probabile nei pazienti con
sovraccarico severo e nei casi di tossicità o di intolleranza ad uno
o entrambi i farmaci per cui siano essi utilizzabili solo a dosi
basse. Nei casi in cui sia possibile ritornare alla terapia con un
solo chetante ciò andrà fatto.
Accertamenti periodici:
visita e/o colloquio: ogni 4 settimane, per valutare gli
effetti collaterali del farmaco e l'adesione del paziente;
LIC determinato con RM o altra metodica (se possibile): al
basale e dopo 12 mesi;
RM cardiaca (T2*) (se possibile): al basale e dopo 6 mesi;
emocromo: al basale e ogni 7 giorni;
test di funzionalità epatica: al basale e poi ogni 4
settimane;
test di funzionalità renale: al basale e ogni 3 mesi;
ferritina: al basale e ogni 4 settimane;
sideruria (se possibile): al basale e ogni 3-6 mesi;
visita cardiologia con ecocardiografia: al basale e dopo 6
mesi;
esame audiometrico: al basale e dopo 12 mesi;
esame oculistico: al basale e dopo 12 mesi.
Provvedimenti da adottare in caso di tossicità
Esame audiometrico: la comparsa o il peggioramento di ipoacusia
neurosensiorale e/o di tinniti saranno da considerare come un
possibile danno tossico del trattamento in corso, che andrà
modificato o sospeso in rapporto alla gravità.
Esame oculistico: la comparsa o il peggioramento di qualunque
sintomo oculare (cataratta, diminuzione della acutezza visiva,
degenerazione retinica, ecc.) sarà da considerare come possibile
danno del trattamento in corso che andrà modificato o sospeso in
rapporto alla gravità.
Funzionalità epatica: in caso di aumento persistente e
progressivo dei livelli delle transaminasi sieriche non attribuibile
ad altre cause, i chelanti presenti nella associazione verranno
interrotti. Una volta chiarita la causa delle anomalie nei test di
funzionalità epatica o dopo il ritorno ai livelli normali, in
rapporto alla storia clinica precedente del paziente, potrà essere
considerata una cauta ripresa del trattamento ad una dose inferiore,
iniziando con un farmaco per volta, e un graduale aumento della dose
dei chelanti.
Riduzione dei granulociti neutrofili: in caso di neutropenia
(GN&lt; 1500/mm³) tutti i farmaci chelanti in corso verranno sospesi; in
seguito si effettueranno controlli ripetuti ogni 1-2 giorni fino a
normalizzazione del dato e poi con frequenza settimanale per altre 3
settimane. In caso di agranulocitosi o neutropenia grave, si
provvederà all'isolamento protettivo del paziente e se indicato al
ricovero in ospedale. In caso di agranulocitosi sarà eseguita
terapia con fattore stimolante la crescita dei granulociti neutrofili
giornalmente fino a normalizzazione della conta dei neutrofili. In
caso di febbre o comparsa di altri sintomi di infezione concomitanti
alla neutropenia verranno eseguite colture e procedure adeguate per
la diagnosi e la terapia del caso.
Durante il trattamento in caso di comparsa di qualsiasi altro
disturbo o anomalia degli esami di laboratorio, è prudente
considerare una riduzione della dose o l'interruzione del trattamento
in attesa di chiarirne la causa.
Pratica anticoncezionale
È raccomandata in tutte le donne potenzialmente fertili. Sono
considerate potenzialmente fertili tutte le donne, anche con una
storia clinica di infertilità, a meno che non siano isterectomizzate
o in uno stato di menopausa da almeno 24 mesi (cioè con assenza di
flussi mestruali da almeno 24 mesi consecutivi).
Altre condizioni da osservare: le modalità previste dagli
articoli 4, 5, 6 del provvedimento datato 20 luglio 2000 citato in
premessa, in relazione a: art. 4: istituzione del registro,
rilevamento e trasmissione dei dati di monitoraggio clinico ed
informazioni riguardo a sospensioni del trattamento (mediante
apposita scheda come da provvedimento 31 gennaio 2001, pubblicato
nella Gazzetta Ufficiale n. 70 del 24 marzo 2001); art. 5:
acquisizione del consenso informato, modalità di prescrizione e di
dispensazione del medicinale; art. 6: rilevamento e trasmissione dei
dati di spesa.

Dati da inserire nel registro



=====================================================================
| | | | | | 12 | |
| | Basale |3 mesi |6 mesi|9 mesi| mesi |In seguito|
+================+==========+=======+======+======+======+==========+
| Ferritina | | | | | | Ogni 3 |
| (μg/ml) | X | X | X | X | X | mesi |
+----------------+----------+-------+------+------+------+----------+
| | | | | | |Ogni 6-12 |
| LIC (mg/g dw) | X | | | | | mesi |
+----------------+----------+-------+------+------+------+----------+
| T2* cardiaco | | | | | | |
| (ms) | X | | X | | X | Ogni 6 |
+----------------+----------+-------+------+------+------+----------+
| Frazione di | | | | | | |
| eiezione del | | | | | | |
| ventricolo sx | | | | | | |
| (%) | X | | X | | X | Ogni 6 |
+----------------+----------+-------+------+------+------+----------+
| | | | | | | Ogni 3 |
| ALT (UI/ml) | X | X | X | X | X | mesi |
+----------------+----------+-------+------+------+------+----------+