Serie Generale n. 181 del 3-8-2019
DECRETI E DELIBERE DI ALTRE AUTORITA'
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
DETERMINA 23 luglio 2019
Classificazione, ai sensi dell'articolo 12, comma 5, della legge 8 novembre 2012, n. 189, del medicinale per uso umano «Revlimid», approvato con procedura centralizzata. (Determina n. 84810/2019). (19A04962) (GU Serie Generale n.181 del 03-08-2019)

IL DIRIGENTE
dell'ufficio procedure centralizzate

Visti gli articoli 8 e 9 del decreto legislativo 30 luglio 1999, n.
300;
Visto l'art. 48 del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269,
convertito nella legge 24 novembre 2003, n. 326, che istituisce
l'Agenzia italiana del farmaco;
Vista la legge 24 dicembre 1993, n. 537 e successive modificazioni
con particolare riferimento all'art. 8 comma 10 lettera c);
Visto il decreto del Ministro della salute di concerto con i
Ministri della funzione pubblica e dell'economia e finanze in data 20
settembre 2004, n. 245 recante norme sull'organizzazione ed il
funzionamento dell'Agenzia italiana del farmaco, a norma del comma 13
dell'art. 48 sopra citato, come modificato dal decreto n. 53 del
Ministro della salute, di concerto con i Ministri per la pubblica
amministrazione e la semplificazione e dell'economia e delle finanze
del 29 marzo 2012;
Visto il decreto del Ministro della salute del 27 settembre 2018,
registrato, ai sensi dell'art. 5, comma 2, del decreto legislativo 30
giugno 2011, n. 123, dall'Ufficio centrale del bilancio presso il
Ministero della salute in data 4 ottobre 2018, al n. 1011, con cui il
dott. Luca Li Bassi è stato nominato direttore generale dell'Agenzia
italiana del farmaco e il relativo contratto individuale di lavoro
con decorrenza 17 ottobre 2018, data di effettiva assunzione delle
funzioni;
Visto il decreto-legge 13 settembre 2012, n. 158, convertito, con
modificazioni dalla legge 8 novembre 2012, n. 189, recante
«Disposizioni urgenti per promuovere lo sviluppo del Paese mediante
un più alto livello di tutela della salute» ed, in particolare,
l'art. 12, comma 5;
Visto il regolamento (CE) n. 726/2004 del Parlamento europeo e del
Consiglio del 31 marzo 2004, che istituisce procedure comunitarie per
l'autorizzazione e la vigilanza dei medicinali per uso umano e
veterinario e che istituisce l'Agenzia europea per i medicinali;
Visto il regolamento (CE) n. 1901/2006 del Parlamento europeo e del
Consiglio del 12 dicembre 2006 sui prodotti medicinali per uso
pediatrico, recante modifica del regolamento (CEE) n. 1768/92, della
direttiva 2001/20/CE e del regolamento (CE) n. 726/2004;
Visto il decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219, pubblicato
nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana n. 142 del 21
giugno 2001, concernente l'attuazione della direttiva 2001/83/CE e
successive modificazioni, relativa ad un codice comunitario
concernente i medicinali per uso umano, nonchè della direttiva
2003/94/CE;
Visto il regolamento (CE) n. 1394/2007 del Parlamento europeo e del
Consiglio del 13 novembre 2007 sui medicinali per terapie avanzate,
recante modifica della direttiva 2001/83/CE e del regolamento (CE) n.
726/2004;
Visto il regolamento di organizzazione, del funzionamento e
dell'ordinamento del personale e la nuova dotazione organica,
definitivamente adottati dal Consiglio di amministrazione dell'AIFA,
rispettivamente, con deliberazione 8 aprile 2016, n. 12, e con
deliberazione 3 febbraio 2016, n. 6, approvate ai sensi dell'art. 22
del decreto 20 settembre 2004, n. 245, del Ministro della salute di
concerto con il Ministro della funzione pubblica e il Ministro
dell'economia e delle finanze, della cui pubblicazione sul proprio
sito istituzionale è stato dato avviso nella Gazzetta Ufficiale
della Repubblica italiana, Serie generale, n. 140 del 17 giugno 2016;
Vista la determina direttoriale n. DG/203/2018 del 7 febbraio 2018
con la quale, ai sensi dell'art. 19, comma 5 del decreto legislativo
n. 165/2001, è stato conferito l'incarico di direzione dell'Ufficio
procedure centralizzate alla dott.ssa Giuseppa Pistritto;
Vista la determina direttoriale n. 2037 del 19 dicembre 2018, con
cui la dott.ssa Giuseppa Pistritto, dirigente dell'Ufficio procedure
centralizzate, è stata delegata dal direttore generale dott. Luca Li
Bassi all'adozione dei provvedimenti di classificazione dei
medicinali per uso umano, approvati con procedura centralizzata, ai
sensi dell'art. 12, comma 5, del decreto-legge n. 158 del 13
settembre 2012 convertito nella legge n. 189 dell'8 novembre 2012;
Vista la Gazzetta Ufficiale dell'Unione europea del 28 giugno 2019
che riporta la sintesi delle decisioni dell'Unione europea relative
all'autorizzazione all'immissione in commercio di medicinali dal
medicinali dal 1° maggio al 31 maggio 2019 e riporta l'insieme delle
nuove confezioni autorizzate;
Vista la lettera dell'Ufficio di farmacovigilanza del 15 settembre
2015 (protocollo FV/ 92015/P) e la lettera dell'Ufficio misure di
gestione del rischio (protocollo MGR/119152/P del 7 novembre 2017)
con le quali è stato autorizzato il materiale educazionale del
prodotto medicinale «Revlimid» (lenalidomide) che non necessita di
ulteriore aggiornamento;
Visto il parere sul regime di classificazione ai fini della
fornitura espresso, su proposta dell'Ufficio procedure centralizzate,
dalla Commissione tecnico scientifico (CTS) di AIFA in data 9 - 12
luglio 2019;

Determina:

Le nuove confezioni del seguente medicinale per uso umano, di nuova
autorizzazione, corredate di numero di A.I.C. e classificazione ai
fini della fornitura: REVLIMID, descritte in dettaglio nell'allegato,
che fa parte integrante del presente provvedimento, sono collocate in
apposita sezione della classe di cui all'art. 12, comma 5 della legge
8 novembre 2012, n. 189, denominata classe C (nn), dedicata ai
farmaci non ancora valutati ai fini della rimborsabilità.
Il titolare dell'A.I.C., prima dell'inizio della
commercializzazione deve avere ottemperato, ove previsto, alle
condizioni o limitazioni per quanto riguarda l'uso sicuro ed efficace
del medicinale e deve comunicare all'AIFA - settore HTA ed economia
del farmaco - il prezzo ex factory, il prezzo al pubblico e la data
di inizio della commercializzazione del medicinale.
Per i medicinali di cui al comma 3 dell'art. 12 del decreto-legge
n. 158/2012, convertito dalla legge n. 189/2012, la collocazione
nella classe «C(nn)» di cui alla presente determina viene meno
automaticamente in caso di mancata presentazione della domanda di
classificazione in fascia di rimborsabilità entro il termine di
trenta giorni dal sollecito inviato dall'AIFA ai sensi dell'art. 12,
comma 5-ter, del decreto-legge n. 158/2012, convertito dalla legge n.
189/2012, con la conseguenza che il medicinale non potrà essere
ulteriormente commercializzato.
La presente delibera entra in vigore il giorno successivo alla sua
pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale.

Roma, 23 luglio 2019

Il dirigente: Pistritto

Allegato

Inserimento, in accordo all'art. 12, comma 5 della legge n.
189/2012, in apposita sezione (denominata classe C (nn)) dedicata ai
farmaci non ancora valutati ai fini della rimborsabilità nelle more
della presentazione da parte dell'azienda interessata di un'eventuale
domanda di diversa classificazione. Le informazioni riportate
costituiscono un estratto degli allegati alle decisioni della
Commissione europea relative all'autorizzazione all'immissione in
commercio dei farmaci. Si rimanda quindi alla versione integrale di
tali documenti.

Nuove confezioni.
REVLIMID;
codice ATC - principio attivo: L04AX04 - Lenalidomide;
titolare: Celgene Europe BV;
codice procedura EMEA/H/C/000717/II/0102/G;
GUUE 28 giugno 2019.
- Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò
permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla
sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare
qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per
informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.
Indicazioni terapeutiche.
Mieloma multiplo:
«Revlimid» come monoterapia è indicato per la terapia di
mantenimento di pazienti adulti con mieloma multiplo di nuova
diagnosi sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali;
«Revlimid» in regime terapeutico di associazione con
desametasone, o bortezomib e desametasone, o melfalan e prednisone
(vedere paragrafo 4.2) è indicato per il trattamento di pazienti
adulti con mieloma multiplo non precedentemente trattato che non sono
eleggibili al trapianto;
«Revlimid», in associazione con desametasone, è indicato per
il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo sottoposti ad
almeno una precedente terapia.
Sindromi mielodisplastiche: «Revlimid» come monoterapia è
indicato per il trattamento di pazienti adulti con anemia
trasfusionedipendente dovuta a sindromi mielodisplastiche (MDS) a
rischio basso o intermedio-1, associate ad anomalia citogenetica da
delezione isolata del 5q, quando altre opzioni terapeutiche sono
insufficienti o inadeguate.
Linfoma mantellare: «Revlimid» come monoterapia è indicato per
il trattamento di pazienti adulti con linfoma mantellare recidivato o
refrattario (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Modo di somministrazione.
Il trattamento con «Revlimid» deve essere supervisionato da un
medico esperto nell'impiego di terapie oncologiche.
Per tutte le indicazioni descritte di seguito:
la dose è modificata in base ai risultati clinici e di
laboratorio (vedere paragrafo 4.4);
aggiustamenti della dose, durante il trattamento e alla ripresa
del trattamento, raccomandati per gestire la trombocitopenia e la
neutropenia di grado 3 o 4, o altra tossicità di grado 3 o 4
ritenuta correlata a lenalidomide;
in caso di neutropenia, si deve valutare la possibilità di
utilizzare fattori di crescita nella gestione del paziente;
il paziente può prendere una dose dimenticata se sono
trascorse meno di dodici ore dall'ora prevista per la sua assunzione.
Se invece sono trascorse più di dodici ore, il paziente non deve
prendere la dose dimenticata, ma aspettare la solita ora del giorno
seguente per prendere la dose successiva.
Uso orale.
Le capsule di «Revlimid» devono essere assunte per via orale nei
giorni stabiliti, circa alla stessa ora. Le capsule non devono essere
aperte, spezzate o masticate. Le capsule devono essere deglutite
intere, preferibilmente con acqua, con o senza assunzione di cibo.
Si raccomanda di fare pressione su un solo lato della capsula per
estrarla dal blister, riducendo così il rischio di deformarla o
romperla.
Confezioni autorizzate:
EU/1/07/391/012 - A.I.C.: 038016123/E in base 32: 14853V - 7,5
mg - capsula rigida - uso orale - blister (PCTFE/PVC/alluminio) - 7
capsule;
EU/1/07/391/013 - A.I.C.: 038016135/E in base 32: 148547 - 20
mg - capsula rigida - uso orale - blister (PCTFE/PVC/alluminio) - 7
capsule;
EU/1/07/391/014 - A.I.C.: 038016147/E in base 32: 14854M - 25
mg - capsula rigida - uso orale - blister (PCTFE/PVC/alluminio) - 7
capsule.
Altre condizioni e requisiti dell'autorizzazione all'immissione in
commercio.
Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR): i
requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono
definiti nell'elenco delle date di riferimento per l'Unione europea
(elenco EURD) di cui all'art. 107-quater, paragrafo 7, della
direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web
dell'Agenzia europea dei medicinali.
Condizioni o limitazioni per quanto riguarda l'uso sicuro ed efficace
del medicinale.
Piano di gestione del rischio (RMP): il titolare
dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve effettuare le
attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel
RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell'autorizzazione
all'immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento
approvato del RMP.
Il RMP aggiornato deve essere presentato:
su richiesta dell'Agenzia europea dei medicinali;
ogni volta che il sistema di gestione del rischio è
modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove
informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del
profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un
importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del
rischio).
Quando le date per la presentazione di un rapporto periodico di
aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) e l'aggiornamento del RMP
coincidono, essi possono essere presentati allo stesso tempo.
Misure aggiuntive di minimizzazione del rischio:
1. il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio
dovrà concordare con le Autorità nazionali competenti i dettagli di
un sistema controllato di distribuzione e deve attuare tale programma
a livello nazionale in modo da assicurare che:
prima del lancio del medicinale sul mercato, tutti i medici che
potenzialmente possono prescrivere «Revlimid» e tutti i farmacisti
che lo dispensano, ricevano una nota informativa importante (direct
healthcare professional communication), come descritto di seguito;
prima della prescrizione (e, ove appropriato e in accordo con
l'autorità nazionale competente, prima della dispensazione), tutti
gli operatori sanitari che potenzialmente possono prescrivere (e
dispensare) «Revlimid» abbiano ricevuto il pacchetto di informazioni
per l'operatore sanitario, contenente:
materiale educazionale per l'operatore sanitario;
opuscoli educazionali per i pazienti;
schede paziente;
riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP), foglio
illustrativo e etichettatura;
2. il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio
dovrà implementare un Programma di prevenzione della gravidanza
(PPG) in ciascuno Stato membro. I dettagli sul PPG devono essere
concordati con le Autorità nazionali competenti in ciascuno Stato
membro e messi in atto prima del lancio del medicinale sul mercato;
3. il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio
deve concordare con l'Autorità nazionale competente in ciascuno
Stato membro il testo finale della nota informativa importante e i
contenuti del pacchetto di informazioni per l'operatore sanitario;
deve inoltre assicurarsi che il materiale contenga gli elementi
chiave descritti di seguito;
4. il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio
deve trovare un accordo sull'implementazione della «scheda paziente»
in ciascuno Stato membro;
5. il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio
deve inoltre concordare con ciascuno Stato membro: i dettagli
dell'implementazione dello studio di sicurezza da effettuare dopo
l'autorizzazione dell'indicazione nel trattamento delle sindromi
mielodisplastiche (MDS) (Post-Authorization Safety Study, PASS).
Elementi chiave che devono essere inclusi.
Nota informativa importante: la nota informativa importante prima
del lancio del medicinale sul mercato dovrà essere composta da due
parti:
un testo principale come concordato con il Comitato per i
medicinali per uso umano (CHMP);
requisiti nazionali specifici, come concordato con l'Autorità
nazionale competente, riguardanti:
la distribuzione del medicinale;
l'assicurazione che siano state messe in atto tutte le misure
appropriate prima della dispensazione di «Revlimid».
Materiale educazionale per l'operatore sanitario.
Il materiale educazionale per l'operatore sanitario dovrà
contenere i seguenti elementi:
breve descrizione di lenalidomide e della sua indicazione
terapeutica approvata;
posologia;
durata massima del trattamento prescritto;
quattro settimane di trattamento per le donne potenzialmente
fertili;
dodici settimane di trattamento per gli uomini e per le donne
non potenzialmente fertili;
la necessità di evitare l'esposizione del feto per via della
teratogenicità di lenalidomide negli animali e dell'atteso effetto
teratogeno di lenalidomide nella specie umana, con un riassunto dei
risultati dello studio CC-5013-TOX-004;
obblighi del professionista sanitario legati alla prescrizione
di «Revlimid»:
necessità di fornire informazioni esaurienti e orientamento
ai pazienti;
certezza che i pazienti siano in grado di adempiere ai
requisiti per un uso sicuro di «Revlimid»;
necessità di fornire ai pazienti opuscoli educazionali
adeguati e schede per il paziente;
avvisi di sicurezza importanti per tutti i pazienti:
smaltimento dei medicinali non più necessari;
procedure locali, specifiche per nazione, per la prescrizione
e dispensazione di «Revlimid»;
descrizione del rischio di tumour flare reaction nei pazienti
affetti da MCL;
descrizione del rischio di progressione a leucemia mieloide
acuta (LMA) nei pazienti con sindromi mielodisplastiche (MDS),
comprendente i tassi di incidenza risultanti dagli studi clinici;
descrizione del rischio di SPM;
descrizione del PPG e divisione dei pazienti in categorie in
base al sesso e alla condizione di potenziale fertilita':
algoritmo per l'implementazione del Programma di prevenzione
della gravidanza (PPG);
definizione di donne potenzialmente fertili e iniziative da
intraprendere da parte del medico in caso di dubbio;
avvisi di sicurezza per donne potenzialmente fertili:
la necessità di evitare l'esposizione del feto;
descrizione del Programma di prevenzione della gravidanza
(PPG);
necessità di contraccezione adeguata (anche in caso di
amenorrea) e definizione di contraccezione adeguata;
il regime dei test di gravidanza:
consigli sui test adatti;
prima di iniziare il trattamento;
durante il trattamento, in base al metodo di contraccezione
adottato;
al termine del trattamento;
necessità di interrompere il trattamento con «Revlimid»
immediatamente, in caso di sospetta gravidanza;
necessità di informare immediatamente il medico responsabile
del trattamento in caso di sospetta gravidanza;
avvisi di sicurezza per pazienti di sesso maschile:
la necessità di evitare l'esposizione del feto;
la necessità di usare profilattici se la partner sessuale è
in gravidanza o è una donna potenzialmente fertile che non utilizza
metodi contraccettivi efficaci (anche nel caso in cui l'uomo abbia
effettuato un intervento di vasectomia):
durante il trattamento con «Revlimid»;
per almeno sette giorni dopo l'ultima dose;
necessità di informare immediatamente il medico nel caso in
cui la propria partner inizi una gravidanza mentre il paziente è in
terapia con «Revlimid» o poco dopo l'interruzione della terapia;
obblighi in caso di gravidanza:
istruzioni di interrompere il trattamento con «Revlimid»
immediatamente, in caso di sospetta gravidanza nelle pazienti di
sesso femminile;
necessità di rivolgersi ad un medico con specializzazione o
con esperienza nel campo della teratologia per valutazione e
consiglio;
informazioni sui contatti locali per la segnalazione di ogni
sospetta gravidanza;
modulo per la segnalazione di una gravidanza;
check list per i medici, per avere la certezza che il
paziente, in base al proprio sesso e alla propria condizione di
potenziale fertilità all'inizio del trattamento, riceva
l'orientamento adeguato riguardo al trattamento, i metodi
contraccettivi e la prevenzione della gravidanza;
dettagli sullo studio di sicurezza da effettuare dopo
l'autorizzazione dell'indicazione nel trattamento delle sindromi
mielodisplastiche (MDS) (Post-Authorization Safety Study, PASS),
evidenziando che, prima di iniziare il trattamento con «Revlimid»,
tutti gli operatori sanitari dovranno arruolare i pazienti con
sindromi mielodisplastiche nel PASS;
moduli per la segnalazione di eventi avversi.
Opuscoli educazionali per i pazienti.
Gli opuscoli educazionali per i pazienti devono essere di tre
tipi:
opuscoli per le pazienti di sesso femminile potenzialmente
fertili;
opuscoli per le pazienti di sesso femminile che non sono
potenzialmente fertili;
opuscoli per i pazienti di sesso maschile.
Tutti gli opuscoli devono contenere i seguenti avvertimenti:
lenalidomide è teratogena negli animali ed è atteso che lo
sia nella specie umana;
descrizione della scheda-paziente e della sua necessità;
smaltimento dei medicinali non più necessari;
linee guida sulla manipolazione di lenalidomide per i pazienti,
per coloro che prestano assistenza al paziente e per i familiari;
disposizioni nazionali o altre disposizioni specifiche
applicabili per la prescrizione e la dispensazione di «Revlimid»;
il paziente non deve dare mai «Revlimid» ad altre persone;
il paziente non deve donare il sangue durante la terapia
(incluso durante le sospensioni della dose) e per almeno sette giorni
dopo l'interruzione del trattamento con «Revlimid»;
il paziente deve riferire al medico qualunque evento avverso;
viene condotto uno studio per raccogliere informazioni che
riguardano la sicurezza del medicinale e per monitorarne l'uso
corretto; i pazienti con MDS devono essere inclusi nello studio prima
di iniziare il trattamento con «Revlimid».
Negli opuscoli appropriati devono essere fornite anche le
seguenti informazioni: opuscoli per le pazienti di sesso femminile
potenzialmente fertili:
la necessità di evitare un'esposizione del feto;
descrizione del PPG;
necessità di contraccezione adeguata e definizione di
contraccezione adeguata;
il regime dei test di gravidanza:
prima di iniziare il trattamento;
durante il trattamento, almeno ogni quattro settimane (ad
eccezione dei casi di confermata sterilizzazione tramite legatura
delle tube);
al termine del trattamento;
la necessità di interrompere il trattamento con «Revlimid»
immediatamente in caso di sospetta gravidanza;
la necessità di contattare immediatamente il medico in caso di
sospetta gravidanza.
Opuscoli per i pazienti di sesso maschile:
la necessità di evitare l'esposizione del feto;
la necessità di usare profilattici se la partner sessuale è
in gravidanza o è una donna potenzialmente fertile che non utilizza
metodi contraccettivi efficaci (anche nel caso in cui l'uomo abbia
effettuato un intervento di vasectomia):
durante il trattamento con «Revlimid»;
per sette giorni dopo l'ultima dose;
avvertenza che il paziente deve informare immediatamente il
medico responsabile del trattamento nel caso in cui la propria
partner inizi una gravidanza;
avvertenza che il paziente non deve donare liquido seminale o
sperma durante la terapia (anche durante le sospensioni della dose) e
per almeno sette giorni dopo l'interruzione del trattamento con
«Revlimid».
Scheda paziente.
La scheda paziente dovrà contenere i seguenti elementi:
verifica che un orientamento e consigli adeguati siano stati
impartiti;
documentazione della condizione di potenziale fertilità;
data ed esito dei test di gravidanza;
obbligo di condurre misure post-autorizzative.
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve
completare, entro la tempistica stabilita, le seguenti attivita':

Parte di provvedimento in formato grafico

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, da
rinnovare volta per volta, vendibile al pubblico su prescrizione di
centri ospedalieri o di specialisti - oncologo, ematologo ed
internista (RNRL).