Serie Generale n. 254 del 28-10-2004
DECRETI, DELIBERE E ORDINANZE MINISTERIALI
MINISTERO DELLA SALUTE
MINISTERO DELLA SALUTE
DECRETO 24 settembre 2004
Disposizioni sulle documentazioni da presentare a corredo delle domande di autorizzazione all'immissione in commercio di medicinali ad uso umano in attuazione della direttiva 2003/63/CE della Commissione del 25 giugno 2003. (GU Serie Generale n.254 del 28-10-2004)

IL MINISTRO DELLA SALUTE

Visto il decreto legislativo 29 maggio 1991, n. 178, come
modificato dal decreto legislativo 18 febbraio 1997, n. 44, e
successive modificazioni, recante norme di recepimento delle
direttive della Comunità economica europea in materia di specialità
medicinali, in particolare il comma 4 dell'articolo 11, il comma 3,
lettera a) dell'articolo 9 e l'articolo 9-bis;
Visto, in particolare, il comma 11 dell'articolo 8 del predetto
decreto legislativo il quale stabilisce che le disposizioni sul
contenuto della domanda di autorizzazione all'immissione in commercio
e sui relativi allegati possono essere modificate o integrate con
decreto del Ministro della sanità, in conformità alle direttive ed
alle raccomandazioni della Comunità economica europea;
Vista la direttiva 2001/83/CE del Parlamento europeo e del
Consiglio del 6 novembre 2001, recante un codice comunitario relativo
ai medicinali per uso umano, come modificata all'articolo 109 dalla
direttiva 2002/98/CE del Parlamento europeo e del Consiglio del
27 gennaio 2003;
Vista la direttiva 2003/63/CE della Commissione del 25 giugno 2003
che modifica la direttiva 2001/83/CE del Parlamento europeo e del
Consiglio del 6 novembre 2001, recante un codice comunitario relativo
ai medicinali per uso umano;
Vista in particolare la sostituzione del testo dell'allegato I alla
direttiva 2001/83/CE;
Considerato che l'allegato I riguarda le Norme e protocolli
analitici, tossico-farmacologici e clinici in materia di prove
effettuate sui medicinali e che le informazioni e i documenti
relativi ai risultati di tali prove rappresentano il contenuto della
domanda di autorizzazione all'immissione in commercio;
Considerato che il contenuto della domanda di autorizzazione
all'immissione in commercio e i relativi allegati devono essere
adattati per tener conto del progresso scientifico e tecnico;
Decreta:
Articolo 1.
1. Le informazioni e i documenti relativi ai risultati delle prove
effettuate sui medicinali ad uso umano, presentati a corredo delle
domande di autorizzazione all'immissione in commercio devono
conformarsi alle norme e protocolli analitici, tossico-farmacologici
e clinici riportati nell'allegato I al presente decreto.

Articolo 2.
1. Il presente decreto, che sarà trasmesso alla Corte dei conti
per la registrazione, entra in vigore il quindicesimo giorno
successivo a quello della pubblicazione dello stesso e del relativo
allegato, che ne costituisce parte integrante, nella Gazzetta
Ufficiale della Repubblica italiana.

Roma, 24 settembre 2004

Il Ministro: Sirchia

Registrato alla Corte dei conti il 20 ottobre 2004
Ufficio di controllo preventivo sui Ministeri dei servizi alla
persona e dei beni culturali, registro n. 6, foglio n. 168

Allegato I
NORME E PROTOCOLLI ANALITICI, TOSSICO-FARMACOLOGICI E CLINICI IN
MATERIA DI PROVE EFFETTUATE SUI MEDICINALI

Introduzione e principi generali (*).

(1) Le informazioni e i documenti allegati alla domanda di
autorizzazione all'immissione in commercio ai sensi dell'articolo 8
del decreto legislativo 29 maggio 1991, n. 178, come modificato e
integrato dal decreto legislativo 18 febbraio 1997, n. 44 (articoli 8
e 10, paragrafo 1 della direttiva 2001/83/CE), e successive
modifiche, devono essere presentati conformemente a quanto stabilito
in questo allegato e devono attenersi alla guida pubblicata dalla
Commissione nella raccolta «La disciplina relativa ai medicinali
della Comunità europea», volume 2 B, guida ad uso dei richiedenti.
medicinali per uso umano, presentazione e contenuto del dossier,
Documento Tecnico Comune (Common Technical Document - CTD).
(2) La presentazione delle informazioni e dei documenti va
effettuata mediante cinque moduli: il modulo 1 fornisce dati
amministrativi specifici per la Comunità europea; il modulo 2
riassunti relativi alla parte di qualità, alla parte non clinica e
alla parte clinica; il modulo 3 informazioni chimiche, farmaceutiche
e biologiche; il modulo 4, relazioni non cliniche e il modulo 5,
relazioni di studi clinici. Tale presentazione costituisce
l'attuazione di un formato comune a tutte le aree ICH (Comunità
europea. USA, Giappone). I cinque moduli devono essere presentati in
modo rigorosamente conforme al formato, al contenuto e al sistema di
numerazione specificati nel volume 2 B, guida ad uso dei richiedenti,
precedentemente citato.
(3) La presentazione in formato CTD della Comunità europea si
applica a tutti i tipi di domande di autorizzazione all'immissione in
commercio, indipendentemente dalla procedura prevista (centralizzata,
di mutuo riconoscimento o nazionale) e dal fatto che la domanda sia
completa o semplificata. È anche applicabile a tutti i tipi di
prodotti, incluse le nuove sostanze chimiche (NCE: New Chemical
Entities), i radiofarmaci, i derivati del plasma, i vaccini, i
medicinali a base di erbe, ecc.
(4) Nella preparazione del dossier di domanda di autorizzazione
all'immissione in commercio i richiedenti devono anche tener conto
degli orientamenti/linee guida scientifici in materia di qualità,
sicurezza ed efficacia dei medicinali per uso umano, adottati dal
comitato per le specialità medicinali (CPMP: Committee for
Proprietary Medicinal Products) e pubblicati dall'Agenzia europea di
valutazione dei medicinali (EMEA: European Medicine Evaluation
Agency) e degli altri orientamenti/linee guida in campo farmaceutico
stabiliti dalla Comunità, pubblicati dalla Commissione nei diversi
volumi della raccolta «La disciplina relativa ai medicinali nella
Comunità europea».
(5) Per quanto attiene alla parte di qualità del dossier
(chimica, farmaceutica e biologica), si applicano tutte le
monografie, comprese quelle generali, e i capitoli generali della
Farmacopea europea.
(*) Di norma, il presente allegato cita sia la direttiva
comunitaria sia la corrispondente normativa italiana di recepimento.
Solo nel caso in cui le direttive si riferiscano a materia non
esclusivamente afferente al settore farmaceutico (es. OGM, coloranti
ecc.) viene omessa la citazione della corrispondente normativa
nazionale.
(6) Il processo di fabbricazione deve essere conforme ai
requisiti della direttiva 2003/94/CE della Commissione, che
stabilisce i principi e le linee direttrici delle buone prassi di
fabbricazione (GMP: Good Manufacturing Practices) relative ai
medicinali per uso umano e ai medicinali per uso umano in fase di
sperimentazione, e ai principi e agli orientamenti/linee guida in
materia di GMP pubblicati dalla Commissione nella raccolta «La
disciplina relativa ai medicinali nella Comunità europea» volume 4.
(7) La domanda deve contenere tutte le informazioni necessarie ai
fini della valutazione del medicinale in questione, siano esse
favorevoli o sfavorevoli al medicinale. In particolare essa conterrà
tutte le informazioni relative a prove o sperimentazioni
farmaco-tossicologiche o cliniche incomplete o abbandonate relative
al medicinale/i, e/o a sperimentazioni portate a termine concernenti
indicazioni terapeutiche non considerate nella domanda.
(8) Tutte le sperimentazioni cliniche eseguite nella Comunità
europea devono essere conformi ai requisiti del decreto legislativo
24 giugno 2003, n. 211 (direttiva 2001/20/CE del Parlamento europeo e
del Consiglio, concernente il ravvicinamento delle disposizioni
legislative, regolamentari ed amministrative degli Stati membri
relative all'applicazione della buona pratica clinica nell'esecuzione
della sperimentazione clinica di medicinali ad uso umano). Per essere
prese in considerazione durante la valutazione di una domanda, le
sperimentazioni cliniche eseguite fuori dalla Comunità europea -
concernenti medicinali destinati ad essere utilizzati nella Comunità
europea - devono essere predisposte, attuate e descritte secondo la
buona pratica clinica ed i principi etici pertinenti, sulla base di
principi equivalenti alle disposizioni del citato decreto legislativo
n. 211/2003 (direttiva 2001/20/CE). Le sperimentazioni devono essere
eseguite conformemente ai principi etici contenuti ad esempio nella
dichiarazione di Helsinki.
(9) Gli studi non clinici (farmaco-tossicologici) devono essere
eseguiti conformemente alle disposizioni relative alle buone prassi
di laboratorio di cui alla direttiva 87/18/CEE del Consiglio
concernente il ravvicinamento delle disposizioni legislative,
regolamentari ed amministrative relative all'applicazione dei
principi di buone prassi di laboratorio e al controllo della loro
applicazione per le prove sulle sostanze chimiche, e al decreto
legislativo 27 gennaio 1992, n. 120 e successive integrazioni
(direttiva 2004/9/CE del Parlamento europeo e del Consiglio
concernente l'ispezione e la verifica della buona prassi di
laboratorio - BPL).
(10) Tutti i test sugli animali si svolgono secondo quanto
stabilito dal decreto legislativo 27 gennaio 1992, n. 116 (direttiva
86/609/CEE del Consiglio, del 24 novembre 1986), concernente il
ravvicinamento delle disposizioni legislative, regolamentari e
amministrative degli Stati membri relative alla protezione degli
animali utilizzati a fini sperimentali o ad altri fini scientifici.
(11) Ai fini del costante controllo della valutazione
rischio/beneficio, tutte le nuove informazioni non contenute nella
domanda originale e tutte le informazioni di farmacovigilanza devono
essere presentate alle autorità competenti. Dopo il rilascio
dell'autorizzazione all'immissione in commercio, ogni variazione dei
dati del dossier deve essere presentato alle autorità competenti ai
sensi dei requisiti dei regolamenti (CE) n. 1084/ 2003 e (CE) n.
1085/2003 della Commissione o, eventualmente, ai sensi di norme
nazionali nonchè dei requisiti del volume 9 della raccolta della
Commissione «La disciplina relativa ai medicinali nella Comunità
europea».
Il presente allegato è diviso in quattro parti:
la parte I descrive il formato della domanda, il riassunto
delle caratteristiche del prodotto. l'etichettatura, il foglietto
illustrativo e i requisiti di presentazione per le domande standard
(moduli da 1 a 5);
la parte II prevede una deroga per le «Domande specifiche»,
cioè relative all'impiego medico ben noto, ai prodotti
essenzialmente simili, alle associazioni fisse, ai prodotti biologici
simili, alle circostanze eccezionali e alle domande miste (in parte
bibliografiche e in parte su studi propri);
la parte III tratta dei «Requisiti per le domande particolari»
relativi ai medicinali di origine biologica (master file del plasma;
master file dell'antigene del vaccino), radiofarmaci, medicinali
omeopatici, medicinali a base di erbe e medicinali orfani;
la parte IV tratta dei «Medicinali per terapie avanzate» e
riguarda in particolare i requisiti specifici relativi ai medicinali
per terapia genica (che usano il sistema umano autologo o allogenico,
o il sistema xenogenico) e ai medicinali per terapie cellulari di
origine umana o animale, nonchè i medicinali per i trapianti
xenogenici.
PARTE I
Requisiti relativi al dossier standardizzato di autorizzazione
all'immissione in commercio 1. Modulo 1: Informazioni amministrative.
1.1. Indice.
Deve essere presentato un indice completo dei moduli da 1 a 5 del
dossier di domanda di autorizzazione all'immissione in commercio.
1.2. Modulo di domanda.
Il medicinale oggetto della domanda deve essere identificato
mediante il nome, il nome della o delle sostanze attive, la forma
farmaceutica, la via di somministrazione, il dosaggio e la
presentazione finale, compresa la confezione.
Occorre inoltre fornire nome e indirizzo del richiedente, nome ed
indirizzo del o dei fabbricanti e siti delle diverse fasi di
fabbricazione (compreso il fabbricante del prodotto finito, il/i
fabbricanti della/e sostanza/e attiva/e) e, se del caso, nome e
indirizzo dell'importatore
Il richiedente deve inoltre specificare il tipo di domanda e
indicare eventuali campioni presentati. Ai dati amministrativi devono
essere allegate copie delle autorizzazioni di fabbricazione secondo
il disposto dell'articolo 2 del decreto legislativo n. 178/1991, e
successive modifiche (articolo 40 della direttiva 2001/83/CE),
unitamente all'elenco dei Paesi per i quali è stata rilasciata
l'autorizzazione, copie di tutti i riassunti delle caratteristiche
del prodotto secondo il disposto dell'articolo 8 del decreto
legislativo n. 178/1991, e successive modifiche (articolo 11 della
direttiva n. 2001/83/CE) approvati dagli Stati membri ed infine
l'elenco dei Paesi nei quali è stata presentata una domanda di
autorizzazione. Come indicato nel modulo di domanda, i richiedenti
devono tra l'altro fornire informazioni dettagliate sul medicinale
oggetto della domanda, sulla base legale della domanda, sul titolare
dell'autorizzazione all'immissione in commercio e sullo/sugli
stabilimento/i di fabbricazione proposto/i, nonchè »informazioni
sulla situazione di medicinale orfano, pareri scientifici e programmi
di sviluppo pediatrico.
1.3. Riassunto delle caratteristiche del prodotto, etichettatura
e foglietto illustrativo.
1.3.1. Riassunto delle caratteristiche del prodotto.
Il richiedente propone un riassunto delle caratteristiche del
prodotto come previsto dall'articolo 8, comma 3 del decreto
legislativo n. 178/1991, e successive modifiche e dall'articolo 11
della direttiva n. 2001/83/CE, e successive modifiche.
1.3.2 Etichettatura e foglietto illustrativo.
Deve essere presentato il testo proposto per l'etichettatura del
confezionamento primario e dell'imballaggio esterno, nonchè per il
foglietto illustrativo. I testi devono essere conformi a tutte le
voci obbligatorie elencate, per l'etichettatura dei medicinali per
uso umano, dal decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 540,
articolo 2, (titolo V, articolo 63 della direttiva 2001/83/CE) e per
il foglietto illustrativo dal medesimo decreto legislativo n.
540/1992, articolo 5 (articolo 59 della direttiva 2001/83/CE).
1.3.3. Esemplari e campioni.
Il richiedente deve presentare campioni e modelli del
confezionamento primario. dell'imballaggio esterno, delle etichette e
dei foglietti illustrativi del medicinale in questione.
1.3.4. Riassunti delle caratteristiche del prodotto già
approvati negli Stati membri.
Ai dati amministrativi del modulo di domanda devono essere
eventualmente allegate copie di tutti i riassunti delle
caratteristiche del prodotto - ai sensi dell'articolo 8, comma 3 del
decreto legislativo n. 178/1991, e successive modifiche e
dell'articolo 11 della direttiva 2001/83/CE, e successive modifiche e
dell'articolo 9, comma 5 del decreto legislativo n. 178/1991 e
successive modifiche (articolo 21 della direttiva 2001/83/CEE) -
approvati dagli Stati membri, nonchè un elenco dei Paesi in cui è
stata presentata domanda.
1.4. Informazioni riguardanti gli esperti.
Ai sensi dell'articolo 8, comma 4 del decreto legislativo n.
178/1991 e successive modifiche (articolo 12, paragrafo 2 della
direttiva n. 2001/83/CEE), gli esperti devono fornire relazioni
particolareggiate delle loro constatazioni relative ai documenti e
alle informazioni che costituiscono il dossier di autorizzazione
all'immissione in commercio, ed in particolare relative ai moduli 3,
4 e 5 (rispettivamente documentazione chimica, farmaceutica e
biologica, documentazione non clinica e documentazione clinica). Gli
esperti devono affrontare gli aspetti critici concernenti la qualità
del prodotto e gli studi effettuati sugli animali e sull'uomo,
riportando tutti i dati utili ad una valutazione.
Per soddisfare tali requisiti occorre fornire un riassunto
complessivo della qualità, una rassegna non clinica (dati di studi
effettuati su animali) e una rassegna clinica, che trovano la loro
collocazione nel modulo 2 del dossier di domanda di autorizzazione
all'immissione in commercio. Nel modulo 1 viene presentata una
dichiarazione firmata dagli esperti unitamente ad una breve
descrizione della loro formazione, qualifiche ed attività
professionali. Gli esperti devono essere in possesso di idonee
qualifiche tecniche o professionali. Deve essere inoltre indicato il
rapporto professionale esistente tra l'esperto e il richiedente.
1.5. Requisiti specifici per tipi diversi di domande.
I requisiti specifici per tipi diversi di domande vengono
trattati nella parte II del presente allegato.
1.6. Valutazione del rischio ambientale.
All'occorrenza, le domande di autorizzazione all'immissione in
commercio devono includere una valutazione complessiva degli
eventuali rischi per l'ambiente connessi all'impiego e/o allo
smaltimento del medicinale, e formulare eventuali proposte per
un'etichettatura adeguata. Devono essere affrontati i rischi
ambientali connessi all'emissione di medicinali che contengono o
consistono in OGM (organismi geneticamente modificati) a norma
dell'articolo 2 della direttiva 2001/18/CE del Parlamento europeo e
del Consiglio del 12 marzo 2001 sull'emissione deliberata
nell'ambiente di organismi geneticamente modificati e che abroga la
direttiva 90/220/CEE del Consiglio. Le informazioni sul rischio
ambientale sono presentate in un'appendice al modulo 1. La
presentazione delle informazioni deve essere conforme alle
disposizioni della direttiva 2001/18/CE, tenendo conto degli
eventuali documenti di orientamento pubblicati dalla Commissione in
riferimento all'attuazione di tale direttiva.
Le informazioni conterranno:
un'introduzione;
una copia del consenso scritto o dei consensi scritti
all'emissione deliberata nell'ambiente di OGM a scopi di ricerca e
sviluppo, ai sensi della parte B della direttiva 2001/18/CE;
le informazioni richieste negli allegati da II a IV della
direttiva 2001/18/CE, come i metodi di rilevazione e di
individuazione nonchè il codice unico dell'OGM e qualsiasi altra
ulteriore informazione sugli OGM o sul prodotto, concernente la
valutazione del rischio ambientale;
una relazione di valutazione del rischio ambientale (VRA)
redatta in base alle informazioni di cui agli allegati III e IV della
direttiva 2001/18/CE e ai sensi dell'allegato II della medesima
direttiva;
una conclusione, che. sulla base di tali informazioni e della
VRA, proponga un'adeguata strategia di gestione dei rischi,
comprendente un piano di controllo relativo al periodo post
commercializzazione, tutte le precisazioni che dovrebbero comparire
nel riassunto delle caratteristiche del prodotto, nell'etichettatura
e nel foglietto illustrativo, per la loro importanza per gli OGM e
per il prodotto in questione;
adeguati provvedimenti di informazione del pubblico.
Sono inoltre necessarie la data e la firma dell'autore, la
descrizione della sua formazione, delle sue qualifiche e della sua
esperienza professionale, nonchè una dichiarazione sul suo rapporto
professionale con il richiedente.
2. Modulo 2: Riassunti.
Il presente modulo riassume i dati chimici, farmaceutici e
biologici, i dati non clinici ed i dati clinici presentati nei moduli
3, 4 e 5 del dossier di domanda di autorizzazione all'immissione in
commercio, e fornisce le relazioni/rassegne di cui all'articolo 8,
comma 4 del citato decreto legislativo n. 178/1991, e successive
modifiche (art. 12 della direttiva 2001/83/CE). Vengono analizzati e
trattati i punti critici e presentati riassunti fattuali,
comprendenti formati tabellari. Le relazioni devono contenere
riferimenti a formati tabellari o alle informazioni contenute nella
documentazione principale presentata nel modulo 3 (documentazione
chimica, farmaceutica e biologica), nel modulo 4 (documentazione non
clinica) e nel modulo 5 (documentazione clinica).
Le informazioni contenute nel modulo 2 devono essere presentate
conformemente al formato, al contenuto e al sistema di numerazione
specificati nel volume 2, Guida ad uso dei richiedenti. Le rassegne e
i riassunti devono attenersi ai seguenti principi e requisiti
fondamentali:
2.1. Indice generale.
Il modulo 2 deve includere un indice della documentazione
scientifica presentata nei moduli da 2 a 5.
2.2. Introduzione.
Devono essere fornite informazioni sulla classe farmacologica, le
modalità d'azione e l'uso clinico proposto del medicinale per cui
viene richiesta l'autorizzazione all'immissione in commercio.
2.3. Riassunto generale sulla parte di qualità.
Un riassunto complessivo della qualità deve fornire le
informazioni concernenti i dati chimici, farmaceutici e biologici.
Vanno evidenziati i parametri critici fondamentali e le questioni
relative alla qualità, nonchè le motivazioni nei casi in cui non si
sono seguiti gli orientamenti/linee guida pertinenti. Il presente
documento deve essere conforme all'ambito e all'impostazione dei
corrispondenti dati particolareggiati presentati nel modulo 3.
2.4. Rassegna relativa alla parte non clinica.
Viene richiesta una valutazione integrata e critica della
valutazione non clinica del medicinale su animali/in vitro. Devono
essere incluse la discussione e la motivazione della strategia di
analisi e dell'eventuale deviazione dagli orientamenti/linee guida
pertinenti.
Fatta eccezione per i medicinali di origine biologica, deve
essere inclusa una valutazione delle impurezze e dei prodotti di
degradazione, con relativi potenziali effetti farmacologici o
tossicologici. Devono essere discusse le conseguenze di qualsiasi
differenza sulla chiralità, forma chimica e profilo di impurezza tra
il composto impiegato per gli studi non clinici e il prodotto da
immettere in commercio. Per i medicinali di origine biologica deve
essere valutata la comparabilità tra le materie utilizzate per gli
studi non clinici e clinici e il medicinale da commercializzare.
Ogni nuovo eccipiente deve essere sottoposto ad una specifica
valutazione di sicurezza. Le caratteristiche del medicinale,
dimostrate dagli studi non clinici, vanno definite, e vanno discusse
le conseguenze di tali risultati per la sicurezza del medicinale in
riferimento all'uso clinico proposto.
2.5. Rassegna relativa alla parte clinica.
La rassegna clinica deve fornire un'analisi critica dei dati
clinici inclusi nel riassunto clinico e nel modulo 5. Deve essere
esplicitata l'impostazione dello sviluppo clinico del medicinale,
compresi progetto di studio critico, decisioni collegate ed
esecuzione degli studi.
Deve essere fornita una breve rassegna dei risultati clinici,
comprese le limitazioni significative, nonchè una valutazione dei
vantaggi e rischi basata sulle conclusioni degli studi clinici. Deve
essere interpretato il modo in cui i risultati relativi all'efficacia
e alla sicurezza confermano la dose e le indicazioni proposte, ed è
richiesta una valutazione di come il riassunto delle caratteristiche
del prodotto e altre misure ottimizzino i vantaggi e controllino i
rischi.
Devono essere spiegati i punti relativi all'efficacia e alla
sicurezza emersi durante lo sviluppo, nonchè le questioni irrisolte.
2.6. Riassunto relativo alla parte non clinica.
I risultati degli studi farmacologici, farmacocinetici e
tossicologici effettuati su animali/in vitro devono essere presentati
come riassunti fattuali in forma scritta e tabulata secondo l'ordine
seguente:
introduzione;
riassunto scritto di farmacologia;
riassunto tabellare di farmacologia;
riassunto scritto di farmacocinetica;
riassunto tabellare di farmacocinetica;
riassunto scritto di tossicologia;
riassunto tabellare di tossicologia.
2.7 Riassunto relativo alla parte clinica.
Deve essere fornito un riassunto fattuale particolareggiato delle
informazioni cliniche sul medicinale contenute nel modulo 5. Sono
compresi i risultati di tutti gli studi di biofarmaceutica e di
farmacologia clinica, nonchè degli studi sull'efficacia e la
sicurezza cliniche. È richiesta una sintesi dei singoli studi.
Le informazioni cliniche riassunte devono essere presentate
nell'ordine seguente:
riassunto di biofarmaceutica e relativi metodi analitici;
riassunto degli studi di farmacologia clinica;
riassunto dell'efficacia clinica;
riassunto della sicurezza clinica;
sintesi dei singoli studi.
3. Modulo 3: Informazioni chimiche, farmaceutiche e biologiche per
medicinali. Contenenti sostanze attive chimiche e/o biologiche.
3.1. Formato e presentazione.
L'impostazione generale del modulo 3 è la seguente:
indice;
insieme dei dati;
sostanza attiva.
Informazioni generali:
nomenclatura;
struttura;
proprietà generali.
Fabbricazione:
fabbricante/i;
descrizione del processo di fabbricazione e dei controlli cui
è soggetto;
controllo dei materiali;
controllo delle fasi critiche e dei prodotti intermedi;
convalida e/o valutazione del processo;
sviluppo del processo di fabbricazione.
Caratterizzazione:
spiegazione della struttura e di altre caratteristiche;
impurezze.
Controllo della sostanza attiva:
specifiche;
procedure analitiche;
convalida delle procedure analitiche;
analisi dei lotti;
giustificazione delle specifiche;
norme o materie di riferimento;
sistema di chiusura del contenitore;
stabilità;
riassunto relativo alla stabilità e conclusioni;
protocollo di stabilità e impegni assunti in merito alla
stabilità successivamente all'approvazione;
dati di stabilità;
medicinale finito;
descrizione e composizione del medicinale;
sviluppo farmaceutico;
componenti del medicinale;
sostanza attiva;
eccipienti;
medicinale;
sviluppo della formulazione;
sovradosaggi;
proprietà fisico-chimiche e biologiche;
sviluppo del processo di fabbricazione;
sistema di chiusura del contenitore;
caratteristiche microbiologiche;
compatibilità.
Fabbricazione:
fabbricante/i;
formula dei lotti;
descrizione del processo di fabbricazione e dei controlli cui
è soggetto;
controllo delle fasi critiche e dei prodotti intermedi;
convalida e/o valutazione del processo.
Controllo degli eccipienti:
specifiche;
procedure analitiche;
convalida delle procedure analitiche;
giustificazione delle specifiche;
eccipienti di origine umana o animale;
nuovi eccipienti.
Controllo del medicinale finito:
specifica/e;
procedura analitica;
convalida delle procedure analitiche;
analisi dei lotti;
caratterizzazione delle impurezze;
giusificazione della/e specifica/e.
Standard o materiali di riferimento.
Sistema di chiusura del contenitore.
Stabilita':
riassunto relativo alla stabilità e conclusione;
protocollo di stabilità e impegni assunti in merito alla
stabilità successivamente all'approvazione;
dati di stabilità;
appendici;
impianti e attrezzature (solo per i medicinali di origine
biologica);
valutazione di sicurezza degli agenti avventizi;
eccipienti;
ulteriori informazioni per la Comunità europea;
programma di convalida del processo per il medicinale;
dispositivo medico;
certificato/i di idoneità;
medicinali che contengano o impieghino nel processo di
fabbricazione materiali di origine animale e/o umana (procedura EST:
encefalopatia spongiforme trasmissibile);
bibliografia.
3.2. Contenuto: principi e requisiti fondamentali.
(1) Per la/e sostanza/e attiva/e e il medicinale finito i dati
chimici, farmaceutici e biologici da fornire devono includere tutte
le informazioni pertinenti che riguardano: lo sviluppo, il processo
di fabbricazione, la caratterizzazione e le proprietà, le operazioni
e i requisiti per il controllo della qualità, la stabilità, nonchè
una descrizione della composizione e della presentazione del
medicinale finito.
(2) Devono essere fornite due serie principali di informazioni,
rispettivamente sulla/e sostanze attiva/e sul prodotto finito.
(3) Il presente modulo deve inoltre fornire informazioni
particolareggiate sulle materie prime impiegate nelle operazioni di
fabbricazione della/e sostanza/e attiva/e e sugli eccipienti
incorporati nella formulazione del medicinale finito.
(4) Tutte le procedure e i metodi utilizzati per fabbricare e
controllare la sostanza attiva e il medicinale finito devono essere
descritti in modo particolareggiato, affinchè sia possibile
riprodurli in test di controllo, su richiesta delle autorità
competenti. Tutte le procedure seguite per i test devono essere
conformi agli sviluppi più recenti del progresso scientifico e
devono essere convalidati. Devono essere presentati i risultati degli
studi di convalida. Qualora le procedure per l'effettuazione dei test
siano già incluse nella farmacopea europea, la descrizione può
essere sostituita da idonei riferimenti particolareggiati alla/e
monografia/e e al/ai capitolo/i generale/i.
(5) Le monografie della farmacopea europea è sono applicabili a
tutte le sostanze, i preparati e le forme farmaceutiche che figurano
nella farmacopea stessa. Per le altre sostanze, ogni Stato membro
può imporre il rispetto della farmacopea nazionale.
Tuttavia, se un materiale, presente nella farmacopea europea o in
quella di uno Stato membro. e stato preparato con un metodo che
lascia impurezze non controllate nella monografia della farmacopea,
tali impurezze e i loro limiti massimi di tolleranza vanno dichiarati
e va descritta un'adeguata procedura per l'effettuazione di test. Nei
casi in cui una specifica contenuta in una monografia della
farmacopea europea o nella farmacopea nazionale di uno Stato membro
fosse insufficiente a garantire la qualità della sostanza, le
autorità competenti possono chiedere al titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio specifiche più appropriate. Le autorità
competenti informeranno le autorità responsabili della farmacopea in
questione. Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in
commercio fornirà alle autorità di tale farmacopea i particolari
della presunta insufficienza e delle specifiche supplementari
applicate.
Qualora le procedure d'analisi siano già incluse nella
farmacopea europea, in ognuna delle sezioni pertinenti la descrizione
può essere sostituita da idonei riferimenti particolareggiati alla/e
monografia/e e al/ai capitolo/i generale/i.
(6) Qualora le materie prime e i materiali sussidiari, la/e
sostanza/e attiva/e o l'/gli eccipiente/i non siano descritti nè
nella farmacopea europea, nè in una farmacopea nazionale, può
essere autorizzato il riferimento alla monografia della farmacopea di
un Paese terzo. In tali casi il richiedente presenta copia della
monografia corredata, se del caso, dalla convalida delle procedure
d'analisi contenute nella monografia e dalla traduzione.
(7) Qualora la sostanza attiva e/o una materia prima e un
materiale sussidiario o lo/gli eccipiente/i siano oggetto di una
monografia della farmacopea europea, il richiedente può chiedere un
certificato d'idoneità, che, se viene rilasciato dalla Direzione
europea della qualità dei medicinali, deve essere presentato nella
sezione pertinente del presente modulo. Tali certificati di idoneità
della monografia della farmacopea europea possono sostituire i dati
pertinenti delle sezioni corrispondenti descritte nel presente
modulo. Il produttore garantirà per iscritto al richiedente che il
processo di produzione non è stato modificato dopo il rilascio del
certificato di idoneità da parte della Direzione europea della
qualità dei medicinali.
(8) Nel caso di una sostanza attiva ben definita, il fabbricante
della stessa o il richiedente possono stabilire che:
(i) la descrizione dettagliata del processo di fabbricazione;
(ii) il controllo di qualità nel corso della fabbricazione, e;
(iii) la convalida del processo;
siano forniti in documento separato direttamente alle autorità
competenti dal fabbricante della sostanza attiva come master file
della sostanza attiva.
In questo caso tuttavia il fabbricante comunica al richiedente
tutti i dati rilevanti affinchè quest'ultimo si assuma la
responsabilità del medicinale. Il fabbricante conferma per iscritto
al richiedente che garantisce la conformità tra i vari lotti e che
non procederà a nessuna modifica del processo di fabbricazione o
delle specifiche senza informarne il richiedente. Tutti i documenti e
le precisazioni riguardanti l'eventuale domanda di modifica devono
essere sottoposti alle autorità competenti; tali documenti e
precisazioni vengono anche forniti al richiedente se essi riguardano
la parte aperta del master file.
(9) Misure specifiche a fini di prevenzione della trasmissione
delle encefalopatie spongiformi di origine animale (materiali
ottenuti da ruminanti): in ciascuna fase del processo di
fabbricazione il richiedente deve dimostrare che le materie impiegate
sono conformi ai Principi informatori per gli interventi volti a
minimizzare il rischio di trasmettere agenti eziologici di
encefalopatie spongiformi animali tramite medicinali e relativi
aggiornamenti, pubblicati dalla Com-missione nella Gazzetta ufficiale
dell'Unione europea. La conformità di tali principi informatori può
essere dimostrata presentando preferibilmente un certificato di
conformità alla monografia pertinente della farmacopea europea
rilasciato dalla Direzione europea della qualità dei medicinali,
oppure dati scientifici che dimostrino tale idoneità.
(10) Quanto agli agenti avventizi, occorre presentare
informazioni sulla valutazione dei rischi relativi al potenziale di
contaminazione da parte di agenti avventizi, non virali o virali, in
accordo con le indicazioni riportate nei corrispondenti
orientamenti/linee guida, nonchè nella monografia generale e nel
capitolo generale pertinenti della farmacopea europea.
(11) Tutti gli impianti e le attrezzature speciali, che possono
essere impiegati in qualsiasi fase del processo di fabbricazione e
delle operazioni di controllo del medicinale, devono formare oggetto
di una descrizione adeguata.
(12) All'occorrenza, deve essere presentata l'eventuale marcatura
CE prescritta dalla legislazione comunitaria sui dispositivi medici.
Occorre prestare particolare attenzione agli elementi individuati
di seguito.
3.2.1. Sostanza/e attiva/e.
3.2.1.1. Informazioni generali e relative alle materie prime e ai
materiali sussidiari:
a) occorre fornire informazioni sulla nomenclatura della
sostanza attiva, compresa la denominazione comune internazionale
raccomandata (INN = International Non-proprietary Name), il nome
della farmacopea europea se pertinente e il/i nome/i chimico/i.
Devono essere fornite la formula di struttura, compresa la
stereochimica relativa ed assoluta, la formula molecolare e la massa
molecolare relativa. Se opportuno, per i medicinali biotecnologici
occorre fornire la rappresentazione schematica della sequenza degli
aminoacidi e la massa molecolare relativa.
Deve essere fornito un elenco delle proprietà fisico-chimiche
della sostanza attiva, nonchè di altre proprietà significative,
compresa l'attività biologica per i medicinali di origine biologica;
b) ai fini del presente allegato, per materie prime (starting
materials) si devono intendere tutte le materie dalle quali la
sostanza attiva viene fabbricata o estratta.
Quanto ai medicinali di origine biologica, per materie prime
s'intendono tutte le sostanze di origine biologica, quali
microrganismi, organi e tessuti di origine vegetale o animali,
cellule o liquidi biologici (compreso il sangue o il plasma) di
origine umana o animale e costrutti cellulari biotecnologici
(substrati cellulari, ricombinanti o meno, incluse le cellule
primarie).
Un medicinale biologico è un prodotto il cui principio attivo è
una sostanza biologica. Una sostanza biologica è una sostanza
prodotta, o estratta, da una fonte biologica e che richiede per la
sua caratterizzazione e per la determinazione della sua qualità una
serie di esami fisico-chimico-biologici, nonchè le indicazioni sul
processo di produzione e il suo controllo. Si considerano medicinali
biologici: i medicinali immunologici e i medicinali derivati dal
sangue umano e dal plasma umano, definiti rispettivamente agli
articoli 20 e 22 del decreto legislativo n. 178/1991, e successive
modifiche, (paragrafi (4) e (10) dell'art. 1 della direttiva
2001/83/CE); i medicinali che rientrano nel campo d'applicazione del
comma 1 dell'allegato al regolamento (CEE) n. 726/2004; i medicinali
per terapie avanzate, definiti alla Parte IV del presente allegato.
Tutte le altre sostanze nonchè qualunque altro materiale impiegati
per fabbricare o estrarre la/le sostanza/e attiva/e, ma dalle quali
non si ricava direttamente la sostanza attiva, come i reagenti, i
terreni di coltura, il siero fetale di vitello, gli additivi, i
tamponi utilizzati nella cromatografia, ecc., sono note come
materiali sussidiari (raw materials).
3.2.1.2. Processo di fabbricazione della/e sostanza/e attiva/e:
a) la descrizione del processo di fabbricazione della sostanza
attiva costituisce l'impegno da parte del richiedente riguardo alla
fabbricazione della sostanza stessa. Per descrivere adeguatamente il
processo di fabbricazione e i controlli cui è soggetto devono essere
fornite idonee informazioni conformemente agli orientamenti/linee
guida pubblicati dall'Agenzia;
b) devono essere elencate tutte le materie impiegate per
fabbricare la/e sostanza/e attiva/e, indicando con precisione dove
viene usata nel processo ciascuna materia. Vanno fornite informazioni
sulla qualità e il controllo di tali materie, nonchè informazioni
che dimostrino che esse sono conformi a standard adeguati all'uso
previsto.
I materiali sussidiari vanno elencati, e devono essere
documentati la loro qualità ed i controlli cui sono sottoposti.
Vanno indicati nome, indirizzo e responsabilità di ciascun
fabbricante, appaltatori compresi, nonchè tutti i siti di produzione
o impianti coinvolti nella fabbricazione e nei test;
c) per i medicinali di origine biologica sono previsti i
seguenti requisiti aggiuntivi.
L'origine e la storia delle materie prime devono essere descritte
e documentate. Riguardo alla prevenzione specifica della trasmissione
delle encefalopatie spongiformi animali, il richiedente deve
dimostrare che la sostanza attiva è conforme alla Nota esplicativa
relativa alla riduzione del rischio di trasmissione degli agenti
delle encefalopatie spongiformi animali attraverso medicinali a uso
umano e veterinario e i suoi aggiornamenti pubblicati dalla
Commissione nella Gazzetta ufficiale dell'Unione europea.
In caso di utilizzazione di banche di cellule, occorre dimostrare
che le caratteristiche cellulari non si sono modificate nel corso dei
passaggi effettuati in fase di produzione e successivamente. E
necessario effettuare prove per accertarsi dell'assenza di agenti
avventizi nelle materie prime, quali semenza, banche di cellule,
miscele di siero o plasma e altre materie di origine biologica e, se
possibile, nei materiali dai quali sono stati derivati.
Se la presenza di agenti avventizi potenzialmente patogeni è
inevitabile, il materiale corrispondente può essere utilizzato solo
se la lavorazione successiva garantisce la loro eliminazione e/o
inattivazione. L'eliminazione e/o l'inattivazione devono essere
convalidate. La produzione di vaccini deve basarsi, ogni qual volta
possibile, su un sistema di lotti di sementi (seed lot) e su banche
di cellule prestabilite. Nel caso di vaccini batterici e virali, le
caratteristiche dell'agente infettivo devono essere dimostrate nella
semenza. Inoltre, nel caso di vaccini vivi, la stabilità delle
caratteristiche di attenuazione deve essere dimostrata sulla semenza,
se questa dimostrazione non è sufficiente, le caratteristiche di
attenuazione degli agenti infettivi devono essere dimostrate in fase
di produzione.
Nel caso di medicinali derivati dal sangue o plasma umano, è
necessario descrivere e documentare la fonte, i criteri e i metodi di
raccolta, di trasporto e di conservazione del materiale di partenza,
ai sensi in accordo con le prescrizioni di cui alla parte III del
presente allegato.
Devono essere descritti gli impianti e le attrezzature di
fabbricazione;
d) vanno opportunamente comunicati prove e criteri di
accettazione utilizzati in tutte le fasi critiche, informazioni sulla
qualità e il controllo dei prodotti intermedi, sulla convalida di
processo e/o sugli studi di valutazione;
e) se la presenza di agenti avventizi potenzialmente patogeni
è inevitabile, il materiale corrispondente può essere utilizzato
solo se la lavorazione successiva garantisce la loro eliminazione e/o
inattivazione. L'eliminazione e/o l'inattivazione vanno convalidate
nella sezione che tratta di valutazione della sicurezza virale;
f) occorre presentare una descrizione e una discussione dei
cambiamenti significativi apportati al processo di fabbricazione
durante lo sviluppo e/o sul sito di produzione della sostanza attiva.
3.2.1.3. Caratterizzazione della/e sostanza/e attiva/e.
Vanno forniti dati che evidenzino la struttura e altre
caratteristiche della/e sostanza/e attiva/e.
Deve essere data conferma della struttura della/e sostanza/e
attiva/e in base a metodi fisico-chimici e/o immunochimici e/o
biologici, e vanno fornite informazioni sulle impurezze.
3.2.1.4. Controllo della/e sostanza/e attiva/e.
Vanno presentate informazioni particolareggiate sulle specifiche
utilizzate per il controllo routinario della/e sostanza/e attiva/e,
la giustificazione della scelta di tali specifiche, i metodi di
analisi e la loro convalida.
Vanno presentati i risultati del controllo effettuato sui singoli
lotti fabbricati durante lo sviluppo.
3.2.1.5. Standard o materiali di riferimento.
Le preparazioni e i materiali di riferimento devono essere
identificati e descritti dettagliatamente. Se pertinente, devono
essere usati materiali di riferimento chimiche e biologiche della
Farmacopea europea.
3.2.1.6. Contenitori e sistema di chiusura della sostanza attiva.
Deve essere fornita una descrizione del contenitore e del/dei
sistema/i di chiusura e loro specifiche.
3.2.1.7. Stabilità della/e sostanza/e attiva/e:
a) occorre riassumere i tipi di studi eseguiti, i protocolli
utilizzati e i risultati ottenuti;
b) vanno presentati in formato idoneo i risultati
particolareggiati degli studi di stabilità, comprese le informazioni
sulle procedure analitiche utilizzate per elaborare i dati e sulla
convalida di tali procedure;
c) vanno presentati il protocollo di stabilità e l'impegno di
stabilità successivi all'approvazione.
3.2.2. Medicinale finito.
3.2.2.1. Descrizione e composizione del medicinale finito. Deve
essere presentata una descrizione del medicinale finito e della sua
composizione. Le informazioni devono comprendere la descrizione della
forma farmaceutica e della composizione con tutti gli elementi
costitutivi del medicinale finito, la loro quantità per unità, la
funzione dei componenti:
della/e sostanza/e attiva/e;
degli eccipienti, qualunque sia la loro natura o il
quantitativo impiegato, compresi i coloranti, i conservanti, gli
adiuvanti, gli stabilizzanti, gli ispessenti, gli emulsionanti, i
correttori del gusto, gli aromatizzanti, ecc.;
dei componenti del rivestimento esterno dei medicinali
destinati ad essere ingenti o altrimenti somministrati al paziente
(capsule rigide e molli, capsule rettali, compresse rivestite,
compresse rivestite con film, ecc.);
tali indicazioni vanno completate con ogni utile precisazione
circa il tipo di contenitore e, se del caso, circa il suo sistema di
chiusura, unitamente alla specifica dei dispositivi impiegati per
l'utilizzazione o la somministrazione forniti insieme al medicinale.
Per «termini usuali» impiegati per designare i componenti del
medicinale bisogna intendere. salva l'applicazione delle altre
indicazioni di cui all'articolo 8, comma 2, lettera c) del decreto
legislativo n. 178/1991, e successive modifiche (art. 8, paragrafo 3,
lettera c) della direttiva 2001/83/CE);
per le sostanze elencate nella farmacopea europea o, se non
presenti nella farmacopea europea, nella farmacopea nazionale di uno
Stato membro, soltanto la denominazione principale usata nella
relativa monografia, con riferimento alla farmacopea in questione;
per le altre sostanze la denominazione comune internazionale
(INN: International nonproprietary name) raccomandata
dall'Organizzazione mondiale della sanità o, in mancanza di essa, la
denominazione scientifica esatta; per le sostanze prive di
denominazione comune internazionale o di denominazione scientifica
esatta, si dovrà indicare l'origine e il metodo di produzione,
fornendo all'occorrenza ogni altra utile precisazione;
per le sostanze coloranti, la designazione mediante il codice
«E» attribuito loro nella direttiva 78/25/CEE del Consiglio, del
12 dicembre 1977, per il ravvicinamento delle legislazioni degli
Stati membri relative alle sostanze che possono essere aggiunte ai
medicinali ai fini della loro colorazione e/o nella direttiva
94/36/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 30 giugno 1994,
sulle sostanze coloranti destinate ad essere utilizzate nei prodotti
alimentari.
Per indicare la «composizione quantitativa» della/e sostanza/e
attiva/e del medicinale finito si deve, secondo la forma farmaceutica
interessata, precisare per ogni sostanza attiva il peso o il numero
di unità di attività biologica, o per unità di dose, o per unità
di peso o di volume.
Le quantità delle sostanze attive presenti in forma di composti
o derivati vanno designate quantitativamente dalla massa totale e, se
necessario e pertinente, dalla massa della/e entità attive della
molecola.
Per i medicinali che contengono una sostanza attiva, oggetto per
la prima volta, di una richiesta di autorizzazione all'immissione in
commercio in uno Stato membro, la dichiarazione delle quantità di
una sostanza attiva che sia un sale o un idrato va sempre espressa in
termini di massa della/e entità nella molecola. La composizione
quantitativa di tutti i medicinali autorizzati successivamente negli
Stati membri va dichiarata allo stesso modo della sostanza attiva.
Le unità di attività biologica vanno utilizzate per le sostanze
molecolarmente non definibili. Nei casi in cui l'Organizzazione
mondiale della sanità ha definito un'unità internazionale di
attività biologica, ci si atterrà a tale unità internazionale.
Laddove invece non sia stata definita alcuna unità internazionale,
le unità di attività biologica vanno espresse in modo da fornire
un'informazione chiara e univoca sull'attività delle sostanze,
ricorrendo ove possibile alle unità della Farmacopea europea.
3.2.2.2. Sviluppo farmaceutico.
Il presente capitolo tratta delle informazioni sugli studi di
sviluppo effettuati per stabilire che la forma di somministrazione,
la formula, il processo di fabbricazione, il sistema di chiusura del
contenitore, le caratteristiche microbiologiche e le istruzioni d'uso
sono adeguate all'impiego previsto, indicato nel dossier di domanda
d'autorizzazione all'immissione in commercio.
Gli studi del presente capitolo si distinguono dai controlli
routinari eseguiti conformemente alle specifiche. Devono essere
identificati e descritti i parametri critici della formulazione e le
caratteristiche del processo che possono influire sulla
riproducibilità per lotti, nonchè sull'efficacia e sulla qualità
del medicinale. Se opportuno, ulteriori dati di supporto vanno
presentati in riferimento ai capitoli pertinenti del modulo 4
(Relazioni di studi non clinici) e del modulo 5 (Relazioni di studi
clinici) del dossier di domanda d'autorizzazione all'immissione in
commercio:
a) occorre documentare la compatibilità della sostanza attiva
con gli eccipienti, le caratteristiche fisico-chimiche fondamentali
della sostanza attiva che possono influire sull'attività del
prodotto finito, o la reciproca compatibilità di diverse sostanze
attive in caso di prodotti di associazione;
b) occorre documentare la scelta degli eccipienti, soprattutto
in relazione alle loro rispettive funzioni e concentrazioni;
c) deve essere presentata una descrizione dello sviluppo del
prodotto finito, tenendo conto dei modi di somministrazione e d'uso
proposti;
d) gli eventuali sovradosaggi nella/e formulazione/i devono
essere giustificati;
e) quanto alle proprietà fisico-chimiche e biologiche, occorre
trattare e documentare tutti i parametri che influiscono
sull'attività del prodotto finito;
f) devono essere presentate la selezione e l'ottimizzazione del
processo di fabbricazione, nonchè le differenze tra il/i processo/i
di fabbricazione utilizzato/i per produrre lotti clinici pilota e il
processo utilizzato per fabbricare il medicinale finito proposto;
g) deve essere documentata l'idoneità del contenitore e del
sistema di chiusura utilizzati per conservare, spedire e usare il
prodotto finito. Si dovrà tener conto della possibile interazione
tra medicinale contenitore;
h) le caratteristiche microbiologiche della forma di
somministrazione in relazione ai prodotti non sterili e sterili
devono essere conformi alla farmacopea europea e documentati secondo
i sui requisiti;
i) al fine di fornire informazioni utili ed adeguate per
l'etichettatura, va documentata la compatibilità del prodotto finito
con il/i diluente/i di ricostituzione o i dispositivi di
somministrazione.
3.2.2.3. Processo di fabbricazione del medicinale finito:
a) la descrizione del metodo di fabbricazione, da presentare
unitamente alla domanda di autorizzazione all'immissione in commercio
ai sensi dell'articolo 8, comma 3, lettera a) del decreto legislativo
n. 178/1991, e successive modifiche (articoli 8, paragrafo 3, lettera
d) della direttiva 2001/83/CE), deve essere redatta in maniera tale
da fornire una sintesi adeguata della natura delle operazioni
compiute.
A tal fine essa deve contenere almeno:
un'indicazione delle varie fasi di fabbricazione, comprese le
procedure di controllo e i relativi criteri di accettabilità, che
consenta di valutare se i procedimenti impiegati per realizzare la
forma farmaceutica abbiano potuto dar luogo ad alterazioni dei
componenti;
in caso di fabbricazione continua, ogni indicazione sulle
precauzioni adottate per garantire l'omogeneità del prodotto finito;
studi sperimentali per dimostrare la validità del processo di
produzione nei casi in cui il metodo di produzione utilizzato non sia
standard o risulti critico per il prodotto;
nel caso di medicinali sterili, precisazioni sul processo di
sterilizzazione e/o sui processi condotti in condizioni asettiche;
una formula dettagliata del lotto.
Vanno indicati nome, indirizzo e responsabilità di ciascun
fabbricante, appaltatori compresi. nonchè tutti i siti di produzione
o impianti proposti coinvolti nella fabbricazione e nei test:
b) vanno presentate le informazioni che si riferiscono ai
controlli del prodotto che possono essere effettuati nelle fasi
intermedie della fabbricazione, allo scopo di accertare la coerenza
del processo produttivo.
Tali prove sono indispensabili per consentire il controllo della
conformità del medicinale alla formula, quando il richiedente ha
presentato in via eccezionale un metodo di prova analitica del
prodotto finito che non comporta il dosaggio di tutte le sostanze
attive (o dei componenti dell'eccipiente che devono possedere gli
stessi requisiti fissati per le sostanze attive).
Ciò vale anche quando i controlli effettuati nel corso della
fabbricazione condizionano il controllo di qualità del prodotto
finito, soprattutto nel caso in cui il medicinale è essenzialmente
definito dal suo processo di fabbricazione;
c) devono essere presentati la descrizione, la documentazione e
i risultati degli studi di convalida relativi alle fasi critiche o ai
dosaggi critici adottati durante il processo di fabbricazione.
3.2.2.4. Controllo degli eccipienti:
a) devono essere elencate tutte le materie impiegate nel
fabbricare l'/gli eccipiente/i, indicando con precisione dove viene
usata nel processo ciascuna materia. Vanno fornite informazioni sulla
qualità ed il controllo di tali materie, nonchè informazioni che
dimostrino che esse sono conformi a standard adeguati all'uso
previsto.
Le sostanze coloranti devono comunque soddisfare i requisiti
fissati dalle direttive 78/25/CEE o 94/36/CEE. I coloranti inoltre
devono soddisfare i criteri di purezza fissati nella direttiva
95/45/CE emendata;
b) per ogni eccipiente devono essere precisate le specifiche e
relative giustificazioni. Le procedure analitiche vanno descritte e
debitamente convalidate;
c) occorre prestare particolare attenzione agli eccipienti di
origine umana o animale.
Quanto ai provvedimenti specifici ai fini di prevenzione della
trasmissione delle encefalopatie spongiformi di origine animale,
anche per gli eccipienti il richiedente deve dimostrare che il
medicinale è fabbricato conformemente alle linee guida/principi
informatori per interventi volti a minimizzare il rischio di
trasmettere agenti eziologici di encefalopatie spongiformi animali
tramite medicinali e relativi aggiornamenti, pubblicati dalla
Commissione nella Gazzetta ufficiale dell'Unione europea.
La conformità a tali linee guida/principi informatori può
essere dimostrata presentando preferibilmente un certificato di
idoneità in relazione alla monografia pertinente della farmacopea
europea, oppure dati scientifici che dimostrino tale conformità.
d) nuovi eccipienti: per l'/gli eccipiente/i utilizzato/i per
la prima volta in un medicinale, o per una nuova via dì
somministrazione, occorre fornire in base al formato della sostanza
attiva precedentemente descritto informazioni complete sulla
fabbricazione, la caratterizzazione e i controlli con riferimenti ai
dati d'appoggio sulla sicurezza, sia non clinici che clinici. Deve
essere presentato un documento contenente informazioni chimiche,
farmaceutiche e biologiche particolareggiate, disposte in un formato
conforme a quello del capitolo sulla/e sostanza/e attiva/e del modulo
3.
Le informazioni sul/sui nuovo/i eccipiente/i possono essere
presentate come documento a sè stante conformemente al formato
descritto al paragrafo precedente. Se il richiedente è diverse dal
fabbricante del nuovo eccipiente, tale documento a sè stante deve
essere messo a disposizione del richiedente affinchè lo presenti
alle autorità competenti.
Ulteriori informazioni sugli studi di tossicità relativi al
nuovo eccipiente vanno presentati nel modulo 4 del dossier.
Gli studi clinici vanno presentati nel modulo 5.
3.2.2.5. Controllo del medicinale finito.
Ai fini del controllo del medicinale finito, per lotto di
fabbricazione di un medicinale si intende l'insieme delle unità di
una forma farmaceutica che provengono da una stessa quantità
iniziale e sono state sottoposte alla stessa serie di operazioni di
fabbricazione e/o di sterilizzazione o, nel caso di un processo di
produzione continuo, l'insieme delle unità fabbricante in un periodo
di tempo determinato.
Salvo debita motivazione, le tolleranze massime in tenore di
sostanza attiva nel prodotto finito non possono superare il \pm 5% al
momento della fabbricazione.
Devono essere fornite informazioni dettagliate sulle specifiche,
sulle giustificazioni (rilascio e durata di validita) della scelta,
metodi di analisi e loro convalida.
3.2.2.6. Standard o materiali di riferimento.
Se non si è provveduto in precedenza nella sezione riguardante
la sostanza attiva, le preparazioni e gli standard di riferimento
utilizzati per le prove sul medicinale finito devono essere
identificati e dettagliatamente descritti.
3.2.2.7. Contenitore e chiusura del medicinale finito.
Deve essere fornita una descrizione del contenitore e del/dei
sistema/i di chiusura, compresa l'identità di tutti i materiali di
confezionamento primario e loro specificazioni, a loro volta
corredate di descrizione e identificazione. Se necessario, vanno
esposti i metodi non inerenti alla farmacopea con convalida).
Per i materiali d'imballaggio esterno non funzionale va
presentata solo una breve descrizione. mentre per i materiali
d'imballaggio esterno funzionale occorrono informazioni aggiuntive.
3.2.2.8. Stabilità del medicinale finito:
a) occorre riassumere i tipi di studi eseguiti, i protocolli
utilizzati e i risultati ottenuti;
b) vanno presentati in idoneo formato i risultati
particolareggiati degli studi di stabilità, comprese le informazioni
sulle procedure analitiche utilizzate per elaborare i dati e sulla
convalida di tali procedure; nel caso dei vaccini, vanno
eventualmente fornite informazioni sulla stabilità cumulativa;
c) vanno presentati il protocollo di stabilità e gli impegni
assunti in merito alla stabilità cui ottemperare successivamente
all'approvazione.
4. Modulo 4: Relazioni non cliniche.
4.1. Formato e presentazione.
L'impostazione generale del modulo 4 è la seguente:
indice;
relazioni di studi;
farmacologia;
farmacodinamica primaria;
farmacodinamica secondaria;
farmacologia della sicurezza;
interazioni farmacodinamiche;
farmacocinetica;
metodi analitici e relazioni di convalida;
assorbimento;
distribuzione;
metabolismo;
escrezione;
interazioni farmacocinetiche (non cliniche);
altri studi farmacocinetici;
tossicologia;
tossicità per somministrazione unica;
tossicità per somministrazioni ripetute;
genotossicità;
in vitro;
in vivo (comprese le valutazioni tossicocinetiche di supporto);
cancerogenicità;
studi a lungo termine;
studi a breve o medio termine;
altri studi;
tossicità riproduttiva e dello sviluppo;
fertilità e primo sviluppo embrionale;
sviluppo embrio-fetale;
sviluppo prenatale e postnatale;
studi in cui si somministrano dosi alla progenie (animali
giovani) e/o la si valuta;
tolleranza locale;
altri studi tossicologici;
antigenicità;
immunotossicità;
studi dei meccanismi;
dipendenza;
metaboliti;
impurezze;
altro;
bibliografia.
4.2. Contenuto: principi e requisiti fondamentali.
Occorre prestare particolare attenzione agli elementi che
seguono.
(1) Le prove tossicologiche e farmacologiche devono mettere in
evidenza:
a) la potenziale tossicità del prodotto, i suoi eventuali
effetti tossici dannosi o indesiderati alle condizioni d'impiego
previste nell'uomo, che devono essere valutati in funzione dello
stato patologico;
b) le proprietà farmacologiche del prodotto in rapporto con
l'impiego proposto per l'uomo sotto l'aspetto quantitativo e
qualitativo. Tutti i risultati devono essere attendibili e idonei ad
essere generalizzati. A questo scopo, ove opportuno, saranno
applicati procedimenti matematici e statistici, sia nell'elaborazione
di metodi sperimentali, sia nella valutazione dei risultati. È
inoltre necessario che al clinico venga illustrato il potenziale
terapeutico e tossicologico del prodotto.
(2) Nel caso di medicinali di origine biologica, quali i
medicinali immunologici e i medicinali derivati dal sangue o plasma
umano, i requisiti del presente modulo possono richiedere un
adattamento ai singoli prodotti; per tale motivo il richiedente deve
motivare il programma delle prove eseguite.
Nella definizione di tale programma si terrà conto degli
elementi seguenti:
tutte le prove per le quali è prevista una somministrazione
ripetuta del prodotto devono tener conto dell'eventuale induzione di
anticorpi e interferenza da anticorpi;
valutazione dell'opportunità di esaminare la funzione
riproduttiva, la tossicità embrio-fetale e perinatale, il potenziale
mutageno e cancerogeno. Qualora i componenti incriminati non fossero
la/e sostanza/e attiva/e. lo studio può essere sostituito dalla
convalida dell'eliminazione dei componenti in questione.
(3) Occorre esaminare la tossicità e la farmacocinetica di un
eccipiente utilizzato per la prima volta in campo farmaceutico.
(4) Qualora sussista la possibilità di una degradazione
significativa del medicinale durante la conservazione, occorre
esaminare la tossicologia dei prodotti di degradazione.
4.2.1. Farmacologia.
Lo studio di farmacologia deve essere condotto seguendo due
impostazioni distinte.
Nella prima devono essere indagate e descritte adeguatamente le
azioni relative all'impiego terapeutico proposto. Ove possibile,
vanno usate determinazioni riconosciuti e convalidati, sia in vivo
che in vitro. Le nuove tecniche sperimentali devono essere descritte
in dettaglio, in modo che si possano ripetere. I risultati vanno
presentati in forma quantitativa, utilizzando ad esempio curve
dose-effetto, tempo-effetto, ecc. Confronti con dati relativi ad una
o più sostanze con azione terapeutica analoga vanno effettuati
ogniqualvolta sia possibile.
Nella seconda il richiedente deve indagare i potenziali effetti
farmacodinamici indesiderati della sostanza sulle funzioni
fisiologiche. Le indagini vanno eseguite con esposizione entro i
limiti terapeutici previsti e al di sopra di essi. Le tecniche
sperimentali, ove non siano quelle abitualmente impiegate, devono
essere descritte in dettaglio in modo che si possano ripetere e lo
sperimentatore deve dare la dimostrazione della loro validità.
Qualsiasi sospetta modifica delle risposte derivante da ripetute
somministrazioni della sostanza deve essere indagata.
Quanto all'interazione farmacodinamica di medicinali, i test
sulle associazioni di sostanze attive possono scaturire da premesse
farmacologiche o da indicazioni dell'effetto terapeutico. Nel primo
caso lo studio farmacodinamico deve mettere in luce le interazioni
che rendono l'associazione stessa raccomandabile per l'uso
terapeutico. Nel secondo caso, poichè la motivazione scientifica
dell'associazione deve essere fornita dalla sperimentazione
terapeutica, si deve verificare se gli effetti che si attendono
dall'associazione siano verificabili sull'animale, e controllare
almeno l'importanza degli effetti collaterali.
4.2.2. Farmacocinetica.
S'intende per farmacocinetica lo studio della sorte che la
sostanza attiva e i suoi metaboliti subiscono negli organismi. Essa
comprende lo studio dell'assorbimento, della distribuzione, del
metabolismo (biotrasformazione) e dell'escrezione di tali sostanze.
Lo studio di queste diverse fasi può essere effettuato
soprattutto con metodi fisici, chimici o eventualmente biologici,
nonchè mediante la rilevazione dell'effettiva attività
farmacodinamica della sostanza stessa.
Le informazioni relative alla distribuzione e all'eliminazione
occorrono in tutti i casi in cui tali indicazioni sono indispensabili
per stabilire la dose per l'uomo, nonchè per le sostanze
chemioterapiche (antibiotici, ecc.) e per quei prodotti il cui uso è
basato su effetti non farmacodinamici (ad esempio numerosi mezzi
diagnostici, ecc.).
Gli studi in vitro possono essere favoriti dalla possibilità di
utilizzare materiale umano per confrontarlo con quello animale
(legame proteico, metabolismo, interazione farmaco-farmaco). Per
tutte le sostanze farmacologicamente attive è necessario l'esame
farmacocinetico. Nel caso di nuove associazioni di sostanze note e
studiate secondo le disposizioni della presente direttiva, le
indagini farmacocinetiche possono non essere richieste, qualora le
prove tossicologiche e le sperimentazioni terapeutiche lo
giustifichino.
Il programma farmacocinetico deve essere concepito in modo da
consentire il confronto e l'estrapolazione tra l'uomo e l'animale.
4.2.3. Tossicologia.
a) tossicità per somministrazione unica.
Una prova di tossicità per somministrazione unica è uno studio
qualitativo e quantitativo delle reazioni tossiche che possono
risultare da una somministrazione unica della sostanza o delle
sostanze attive contenute nel medicinale, nelle proporzioni e nello
stato chimico-fisico in cui sono presenti nel prodotto stesso.
La prova di tossicità per somministrazione unica deve essere
eseguita conformemente ai pertinenti orientamenti/linee guida
pubblicati dall'Agenzia;
b) tossicità per somministrazioni ripetute.
Le prove di tossicità per somnministrazioni ripetute servono a
mettere in evidenza le alterazioni funzionali e/o anatomo-patologiche
conseguenti alla somministrazione ripetuta della sostanza o
dell'associazione delle sostanze attive sotto esame, e a stabilire la
relazione di tali alterazioni con la posologia.
In linea generale è utile che vangano fatte due prove, una a
breve termine, di durata compresa tra due e quattro settimane, e una
a lungo termine, di durata dipendente dalle condizioni di uso
clinico. Quest'ultima prova serve a descrivere gli effetti
potenzialmente avversi cui occorre prestare attenzione negli studi
clinici. La durata è stabilita nei pertinenti orientamenti/linee
guida pubblicati dall'Agenzia;
c) genotossicità.
Lo studio del potenziale mutageno e clastogeno ha lo scopo di
rivelare eventuali cambiamenti prodotti da una sostanza sul materiale
genetico di individui o di cellule. Le sostanze mutagene possono
costituire un pericolo per la salute, perchè l'esposizione ad esse
può indurre mutazioni di linea germinale, con la possibilità di
disfunzioni congenite e il rischio di mutazioni somatiche, comprese
quelle cancerogene. Questi studi sono obbligatori per ogni nuova
sostanza.
d) Cancerogenicità. Abitualmente vengono richieste
sperimentazioni atte a rivelare effetti cancerogeni:
1) tali studi devono essere eseguiti per ogni medicinale di
cui si prevede un uso clinico per un lungo periodo della vita del
paziente, costante oppure ripetuto in modo intermittente;
2) questi studi sono raccomandati per alcuni medicinali,
qualora sussistano timori di effetti cancerogeni, ad esempio
risalenti a prodotti della stessa classe o di struttura analoga, o a
riscontri di studi sulla tossicità per somministrazioni ripetute;
3) non sono necessari studi di composti inequivocabilmente
genotossici, perchè vengono ritenuti cancerogeni trasversalmente
alle specie e fattori di rischio per l'uomo. Se si vuole
somministrare all'uomo in modo cronico un medicinale di questo tipo,
può essere necessario uno studio cronico per individuare effetti
cancerogeni precoci;
e) tossicità riproduttiva e dello sviluppo.
Le indagini sugli eventuali effetti nocivi sulla fertilità
maschile e femminile nonchè sulla prole vanno effettuate con test
adeguati.
Esse comprendono studi degli effetti sulla fertilità maschile o
femminile adulta, studi degli effetti tossici e teratogeni in tutte
le fasi dello sviluppo, dal concepimento alla maturità sessuale,
nonchè studi degli effetti latenti, quando il medicinale in esame
viene somministrato alla femmina durante la gravidanza.
La non realizzazione ditali prove deve essere debitamente
motivata.
A seconda delle indicazioni d'uso del medicinale, si possono
autorizzare ulteriori studi sullo sviluppo quando si somministra il
medicinale alla progenie.
Gli studi di tossicità embrio-fetale vanno di norma condotti su
due specie di mammiferi, una delle quali non roditrice. Gli studi
peri - e postnatali devono essere condotti su almeno una specie.
Laddove una determinata specie presenta per un dato medicinale un
metabolismo analogo a quello dell'uomo, sarebbe opportuno inserire
tale specie nella prova. Una delle specie utilizzate dovrebbe inoltre
corrispondere alla specie utilizzata per gli studi di tossicità per
somministrazione ripetuta.
Il disegno dello studio è determinato tenendo conto dello stato
delle conoscenze scientifiche al momento in cui la domanda viene
presentata;
f) tolleranza locale.
Gli studi della tolleranza locale devono individuare se i
medicinali (sia le sostanze attive che gli eccipienti) sono tollerati
nei punti del corpo che possono entrare in contatto con il medicinale
a seguito della sua somministrazione, nell'uso clinico. Le prove
effettuate devono garantire una distinzione tra gli effetti meccanici
della somministrazione, oppure un'azione meramente fisico-chimica del
prodotto, e gli effetti tossicologici o farmacodinamici.
Le prove di tolleranza locale devono essere eseguite con il
preparato sviluppato per l'uso umano, utilizzando il veicolo e/o gli
eccipienti per trattare il/i gruppo/i di controllo. All'occorrenza
vanno inclusi i controlli positivi e le sostanze di riferimento.
Le prove di tolleranza locale (scelta delle specie, durata,
frequenza, via di somministrazione, dosi) devono essere progettate
tenendo conto del problema da indagare e delle condizioni di
somministrazione proposte per l'uso clinico. Se rilevante, occorre
controllare la reversibilità delle lesioni locali.
Gli studi sull'animale possono essere sostituiti con prove in
vitro convalidate, a condizione che i risultati delle prove siano di
qualità e utilità equivalenti per la valutazione di sicurezza.
Per i prodotti chimici applicati alla pelle (ad esempio cutanei,
rettali, vaginali) il potenziale sensibilizzante deve essere valutato
con almeno uno dei metodi attualmente disponibili (il test sulle
cavie o il test sui linfonodi locali).
5. Modulo 5: Relazioni sugli studi clinici.
5.1. Formato e presentazione.
L'impostazione generale del modulo 5 è la seguente:
indice delle relazioni di studi clinici;
elenco sotto forma di tabelle di tutti gli studi clinici.
Relazioni di studi clinici:
relazioni di studi biofarmaceutici;
relazioni di studi di biodisponibilità;
relazioni di studi comparativi di biodisponibilità e di
bioequivalenza;
relazioni di studi di correlazione in vitro-in vivo;
relazioni di metodi bioanalitici e analitici.
Relazioni di studi in campo farmacocinetico con uso di
biomateriali umani:
relazioni di studi di legame alle proteine plasmatiche;
relazioni di studi di metabolismo epatico e di interazione;
relazioni di studi con uso di altri biomateriali umani.
Relazioni di studi farmacocinetici sull'uomo:
relazioni di studi farmacocinetici e di tollerabilità iniziale
su soggetti sani;
relazioni di studi farmacocinetici e di tollerabilità iniziale
su pazienti;
relazioni di studi farmacocinetici sul fattore intrinseco;
relazioni di studi farmacocinetici sul fattore estrinseco;
relazioni di studi farmacocinetici di popolazione.
Relazioni di studi farmacodinamici sull'uomo:
relazioni di studi farmacodinamici e
farmacocinetici/farmacodinamici su soggetti sani;
relazioni di studi farmacodinamici e farmacocinetici/
farmacodinamici su pazienti.
Relazioni di studi sull'efficacia e la sicurezza:
relazioni di studi clinici controllati concernenti
l'indicazione asserita;
relazioni di studi clinici non controllati;
relazioni di analisi di dati relativi a più di uno studio,
comprese analisi formali integrate, metanalisi ed analisi di
collegamento;
altre relazioni di studi.
Relazioni di esperienze successive all'immissione in commercio:
bibliografia.
5.2. Contenuto: principi e requisiti fondamentali.
Occorre prestare particolare attenzione agli elementi che
seguono:
a) le informazioni cliniche da fornire ai sensi dell'art. 8,
comma 3, lettera c) del decreto legislastivo n. 178/1991 e successive
modifiche (articolo 8, paragrafo 3, lettera i) della direttiva
2001/83/CE) e dell'articolo 8, commi da 5 a 10 del decreto
legislativo n. 178/1991, e successive modifiche (articolo 10,
paragrafo 1, della direttiva 2001/83/CE) devono consentire il
formarsi di un parere sufficientemente fondato e scientificamente
valido sulla rispondenza del medicinale ai criteri previsti per il
rilascio dell'autorizzazione all'immissione in commercio. Per questo
motivo è fondamentale che siano comunicati i risultati di tutte le
sperimentazioni cliniche effettuate, tanto favorevoli che
sfavorevoli;
b) le sperimentazioni cliniche devono sempre essere precedute
da sufficienti prove tossicologiche e farmacologiche eseguite
sull'animale secondo le disposizioni del modulo 4 del presente
allegato. L'investigatore deve prendere conoscenza delle conclusioni
dell'esame farmacologico e tossicologico e pertanto il richiedente
deve quanto meno fornirgli il fascicolo dell'investigatore,
comprendente tutte le pertinenti informazioni note prima
dell'esecuzione della sperimentazione clinica, compresi eventuali
dati chimici, farmacologici e biologici, nonchè dati tossicologici.
farmacocinetici e farmacodinamici derivati dagli animali, e i
risultati di precedenti sperimentazioni cliniche con dati in grado di
giustificare il tipo, le dimensioni e la durata della prova proposta;
le relazioni farmacologiche e tossicologiche complete devono essere
fornite su richiesta. Nel caso di materiale di origine umana o
animale occorre utilizzare tutti i mezzi necessari per accertarsi che
prima dell'inizio della sperimentazione il materiale sia esente dalla
trasmissione di agenti infettivi;
c) i titolari di autorizzazioni all'immissione in commercio
devono garantire che i documenti delle sperimentazioni cliniche
importanti (soprattutto i moduli per i «case reports»), diversi dalla
documentazione medica sui soggetti, siano conservati dai proprietari
dei dati:
per almeno 15 anni dopo il completamento o l'interruzione della
sperimentazione;
per almeno 2 anni dopo la concessione dell'autorizzazione
all'immissione in commercio più recente nella Comunità europea e se
non sono in corso nè sono previste domande di immissione in
commercio nella Comunità europea;
per almeno 2 anni dopo l'interruzione ufficiale dello sviluppo
clinico del prodotto sperimentale.
La documentazione medica dei soggetti andrà conservata ai sensi
della legislazione applicabile e per il periodo massimo previsto
dall'ospedale, l'istituto o il laboratorio privato.
I documenti possono essere tuttavia conservati per periodi più
lunghi, qualora sia previsto dalle prescrizioni regolamentari
applicabili o da un accordo con lo sponsor, che ha la responsabilità
di avvertire l'ospedale, l'istituto o il laboratorio quando non è
più necessario conservare i documenti.
Lo sponsor o altro proprietario dei dati conserva tutta la
documentazione relativa alla sperimentazione per tutta la durata
dell'autorizzazione del prodotto. Questa documentazione comprende: il
protocollo, compreso il razionale, gli obiettivi e il modello
statistico, nonchè la metodologia di esecuzione della
sperimentazione, con le condizioni in cui essa è stata eseguita
unitamente ad indicazioni particolareggiate in merito a: il prodotto
oggetto di sperimentazione, il medicinale di riferimento e/o il
placebo utilizzati; le procedure operative standard; tutti i pareri
scritti sul protocollo e sulle procedure; il fascicolo
dell'investigatore; i moduli per i «case reports» per ogni soggetto
sottoposto a sperimentazione; la relazione finale; eventuale/i
certificato/i di verifica dello studio. Lo sponsor o il proprietario
successivo deve conservare la relazione finale per un periodo di
cinque anni dopo la scadenza dell'autorizzazione del medicinale.
Per le sperimentazioni effettuate nella Comunità europea inoltre
il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve
prendere ulteriori provvedimenti per archiviare la documentazione
conformemente alle disposizioni del decreto legislativo 24 giugno
2003, n. 211 (direttiva 2001/20/CE e relativi orientamenti/linee
guida particolareggiati d'attuazione).
Vanno documentati tutti i cambiamenti di proprietà dei dati.
Tutti i dati e documenti devono essere immediatamente disponibili
su richiesta delle autorità competenti;
d) le informazioni relative ad ogni sperimentazione clinica
devono contenere sufficienti particolari per consentire la formazione
di un giudizio obiettivo, come:
il protocollo, compreso il razionale, gli obiettivi e il
modello statistico, nonchè la metodologia della sperimentazione, le
condizioni in cui è stata eseguita, unitamente ad indicazioni
particolareggiate in merito al prodotto oggetto di prova;
eventuale/i certificato/i di verifica dello studio;
elenco dell'/degli investigatore/i; per ciascun investigatore
occorre fornire nome, indirizzo, titoli, qualifiche e compiti
clinici, nonchè indicare dove è stata eseguita la prova e
presentare le informazioni separate per ogni singolo paziente,
compreso il modulo per i «case reports» per ogni soggetto sottoposto
a prova;
la relazione finale firmata dall'investigatore e, nel caso di
sperimentazioni multicentriche, da tutti gli investigatori o
dall'investigatore (principale) di coordinamento;
e) i dati particolareggiati delle sperimentazioni cliniche di
cui sopra devono essere trasmessi alle autorità competenti.
Tuttavia, d'accordo con queste ultime, il richiedente potrà
tralasciare parte delle informazioni suddette. La documentazione
completa sarà comunque fornita immediatamente su richiesta.
L'investigatore dovrà infine trarre le proprie conclusioni
pronunciandosi, nel quadro della sperimentazione, sulla sicurezza del
prodotto in condizioni normali d'uso, sulla tolleranza.
sull'efficacia, con ogni precisazione utile in merito alle
indicazioni e controindicazioni, alla posologia e durata media del
trattamento, nonchè eventualmente alle particolari precauzioni
d'impiego e ai sintomi clinici per sovradosaggio. L'investigatore
principale che presenta i risultati di uno studio multicentrico deve
formulare nelle sue conclusioni un parere a nome di tutti i centri in
merito alla sicurezza e all'efficacia del medicinale oggetto dello
studio;
f) le osservazioni cliniche devono essere riassunte per ogni
sperimentazione indicando:
1) il numero dei soggetti trattati, ripartiti per sesso;
2) la scelta e la composizione per età dei gruppi di
pazienti sottoposti a sperimentazione e le prove comparative;
3) il numero dei pazienti che hanno interrotto la
sperimentazione prima del termine, nonchè i motivi
dell'interruzione;
4) in caso di sperimentazioni controllate, svolte nelle
condizioni sopraindicate, se il gruppo di controllo:
non sia stato sottoposto ad alcun trattamento terapeutico;
abbia ricevuto un placebo;
abbia ricevuto un altro medicinale di effetto noto;
abbia ricevuto un trattamento non farmacologico;
5) la frequenza degli effetti collaterali negativi
constatati;
6) precisazioni sui soggetti a rischio maggiore, per esempio
anziani, bambini, donne gestanti o in periodo mestruale, o soggetti
il cui particolare stato fisiologico o patologico deve essere tenuto
in considerazione;
7) parametri o criteri di valutazione dell'efficacia e i
risultati espressi secondo tali parametri;
8) la valutazione statistica dei risultati, quando è
conseguente alla programmazione delle prove, e le variabili
intervenute;
g) l'investigatore inoltre deve sempre segnalare le
osservazioni fatte su:
1) gli eventuali fenomeni di assuefazione, di
farmacodipendenza o di sindrome da astinenza;
2) le interazioni accertate con altri farmaci somministrati
contemporaneamente;
3) i criteri in base ai quali determinati pazienti sono stati
esclusi dalle sperimentazioni;
4) eventuali casi di decesso verificatisi durante la
sperimentazione o nel periodo susseguente;
h) le informazioni relative ad una nuova associazione di
sostanze medicinali devono essere identiche a quelle prescritte per
un nuovo medicinale e giustificare l'associazione sotto l'aspetto
della sicurezza ed efficacia;.
i) la mancanza totale o parziale di dati deve essere
giustificata. Quando nel corso delle sperimentazioni si producono
effetti imprevisti, occorre eseguire ed analizzare ulteriori prove
precliniche, tossicologiche e farmacologiche;
j) nel caso di medicinali destinati ad una somministrazione
prolungata occorre fornire ragguagli sulle eventuali modifiche
intervenute nell'azione farmacologica dopo somministrazione ripetuta,
nonchè sulla fissazione della posologia a lungo termine.
5.2.1. Relazioni sugli studi biofarmaceutici.
Occorre presentare relazioni sugli studi comparativi di
biodisponibilità, di bioequivalenza. nonchè relazioni di studi di
correlazione in vitro e in vivo e di metodi bioanalitici e analitici.
All'occorrenza va inoltre effettuata una valutazione della
biodisponibilità per dimostrare la bioequivalenza tra i medicinali
di cui all'articolo 10, paragrafo 1, lettera a).
5.2.2. Relazioni sugli studi effettuati in campo farmacocinetico
con uso di biomateriali umani. Ai fini del presente allegato per
biomateriali umani s'intendono proteine, cellule, tessuti e materiali
correlati di origine umana usati in vitro o ex vivo per valutare le
proprietà farmacocinetiche delle sostanze farmaceutiche.
Sotto questo profilo occorre presentare relazioni sugli studi di
legame alle proteine plasmatiche, di metabolismo epatico e di
interazione delle sostanze attive, nonchè di studi con uso di altri
biomateriali umani.
5.2.3. Relazioni di studi farmacocinetici sull'uomo.
a) Occorre descrivere le seguenti caratteristiche
farmacocinetiche:
assorbimento (velocità e quantita);
distribuzione;
metabolismo;
escrezione.
Occorre descrivere le caratteristiche clinicamente significative,
comprese le implicazioni dei dati cinetici sul regime posologico, in
particolare per i pazienti a rischio, nonchè le differenze tra
l'uomo e le specie animali utilizzate nel corso degli studi
preclinici.
Oltre ai normali studi farmacocinetici a campionatura multipla,
anche le analisi farmacocinetiche di popolazione basate su
campionamento ridotto durante gli studi clinici possono servire ad
affrontare i problemi del contributo di fattori intrinseci ed
estrinseci alla variabilità nella relazione posologia/risposta
farmacocinetica. Vanno presentate relazioni di studi farmacocinetici
e di tollerabilità iniziale su soggetti sani e su pazienti,
relazioni di studi farmacocinetici di valutazione dei fattori
intrinseci ed estrinseci, nonchè relazioni di studi farmacocinetici
sulla popolazione;
b) se il medicinale deve essere correttamente impiegato
simultaneamente con altri medicinali, si devono fornire informazioni
sulle prove di somministrazione congiunta effettuate per mettere in
evidenza eventuali modifiche dell'azione farmacologica.
Devono essere studiate le interazioni farmacocinetiche tra la
sostanza attiva e altri medicinali o sostanze.
5.2.4. Relazioni sugli studi farmacodinamici sull'uomo.
a) Occorre dimostrare l'azione farmacodinamica correlata con
l'efficacia, comprendendo:
la relazione dose-risposta e il suo sviluppo nel tempo;
la motivazione della posologia e delle condizioni di
somministrazione;
se possibile, le modalità d'azione.
Occorre descrivere l'azione farmacodinamica non correlata con
l'efficacia.
L'accertamento di effetti farmacodinamici nell'uomo non è di per
sè sufficiente per trarre conclusioni circa un particolare effetto
terapeutico potenziale;
b) se il medicinale deve essere normalmente impiegato in
concomitanza con altri medicinali, si devono fornire informazioni
sulle prove di somministrazione congiunta effettuate per mettere in
evidenza eventuali modifiche dell'azione farmacologica.
Devono essere indagate le interazioni farmacodinamiche tra la
sostanza attiva e altri medicinali o sostanze.
5.2.5. Relazioni sugli studi sull'efficacia e la sicurezza.
5.2.5.1. Relazioni di studi clinici controllati concernenti
l'indicazione richiesta.
In generale, le sperimentazioni cliniche vanno effettuate sotto
forma di «prove cliniche controllate» se possibile, randomizzate e se
opportuno contro placebo e contro un medicinale noto di riconosciuto
valore terapeutico; ogni diverso disegno di studio deve essere
giustificata. Il trattamento dei gruppi di controllo varia caso per
caso e dipende anche da considerazioni di carattere etico e dall'area
terapeutica; così a volte può essere più interessante confrontare
l'efficacia di un nuovo medicinale con quella di un medicinale
affermato di comprovato valore terapeutico, piuttosto che con
l'effetto di un placebo.
(1) Nella misura del possibile, ma soprattutto quando si tratta
di sperimentazioni in cui l'effetto del medicinale non è
obiettivamente misurabile, si devono porre in atto i mezzi necessari
per evitare bias, ricorrendo anche alla randomizzazione e ai metodi
in ceco.
(2) Il protocollo della sperimentazione deve comprendere una
descrizione completa dei metodi statistici da utilizzare, il numero e
i motivi che giustificano l'inclusione dei pazienti (compresi i
calcoli sulla potenza dello studio il livello di significatività da
utilizzare e la descrizione dell'unità statistica. Occorre
documentare le misure adottate per evitare bias, in particolare i
metodi di randomizzazione. La partecipazione di un gran numero di
pazienti ad una sperimentazione non deve in nessun caso essere
considerata atta a sostituire uno studio adeguatamente controllato.
I dati di sicurezza devono essere verificati tenendo conto degli
orientamenti/linee guida pubblicati dalla Commissione, prestando
particolare attenzione ad eventi che hanno prodotto modifiche di
posologia o necessità di somministrazione simultanea di medicinali,
eventi avversi gravi, eventi che causano interruzioni e decessi. I
pazienti o gruppi di pazienti a maggior rischio vanno identificati e
occorre prestare particolare attenzione a pazienti potenzialmente
vulnerabili che possono essere presenti in numero ridotto, ad esempio
bambini, donne in gravidanza, anziani vulnerabili con evidenti
anomalie del metabolismo o dell'escrezione, ecc. L'implicazione della
valutazione di sicurezza sugli eventuali usi del medicinale deve
essere descritta.
5.2.5.2. Relazioni sugli studi clinici non controllati, relazioni
di analisi di dati relativi a più di uno studio e altre relazioni di
studi clinici.
Occorre fornire queste relazioni.
5.2.6. Relazioni sull'esperienza successiva all'immissione in
commercio.
Se il medicinale è già autorizzato in Paesi terzi, occorre
fornire le informazioni riguardanti le reazioni avverse a tale
medicinale e ad altri medicinali contenenti la/e stessa/e sostanza/e
attiva/e, eventualmente con riferimento ai tassi di utilizzo.
5.2.7. Moduli per i «case reports» la relazione delle prove ed
elenchi dei singoli pazienti.
Quando vengono trasmessi conformemente ai pertinenti
orientamenti/linee guida pubblicati dall'Agenzia, i moduli per i
«case reports» e gli elenchi dei dati sui singoli pazienti vanno
forniti e presentati nello stesso ordine delle relazioni di studi
clinici e classificati per studio.
PARTE II
Dossier specifici di autorizzazione all'immissione in commercio -
Requisiti specifici Alcuni medicinali presentano caratteristiche
specifiche tali che tutti i requisiti relativi alla domanda di
autorizzazione all'immissione in commercio, di cui alla parte I del
presente allegato, vanno adattati. Per tener conto di queste
particolari situazioni i richiedenti devono attenersi ad una
presentazione adeguata ed adattata del dossier.
1. Impiego medico ben noto.
Per i medicinali la/e cui sostanza/e attiva/e ha/hanno avuto un
«impiego medico ben noto» ai sensi dell'articolo 8, comma 7 del
decreto legislativo n. 178/1991, e successive modifiche (art. 10,
paragrafo 1, lettera a), punto ii) della direttiva 2001/83/CE) e
presentano un'efficacia riconosciuta e un livello accettabile di
sicurezza, si applicano le seguenti regole specifiche.
Il richiedente presenta i moduli 1, 2 e 3 descritti nella parte I
del presente allegato.
Quanto ai moduli 4 e 5, una bibliografia scientifica
particolareggiata deve affrontare le caratteristiche cliniche e non
cliniche.
Per dimostrare l'impiego medico ben noto, vanno applicate le
seguenti regole:
a) i fattori da considerare per stabilire che i componenti di
un medicinale sono d'impiego medico ben noto sono:
l'arco di tempo durante il quale una sostanza è stata
utilizzata;
gli aspetti quantitativi dell'uso della sostanza;
il grado di interesse scientifico nell'uso della sostanza (in
base alla letteratura scientifica pubblicata), e;
la coerenza delle valutazioni scientifiche.
Pertanto possono essere necessari tempi diversi per stabilire
l'impiego medico ben noto di sostanze differenti. In ogni caso però
il periodo minimo necessario per stabilire se un componente di un
medicinale sia d'impiego medico ben noto è di almeno 10 anni dal
primo uso sistematico e documentato nella Comunità della sostanza in
questione come medicinale;
b) la documentazione presentata dal richiedente deve coprire
ogni aspetto della valutazione di sicurezza e/o efficacia e deve
contenere, o rifarsi ad, un'analisi della letteratura pertinente, ivi
compresi studi precedenti e successivi all'immissione in commercio e
contributi scientifici pubblicati relativi a studi epidemiologici, in
particolare di tipo comparativo. Si deve presentare tutta la
documentazione esistente, sia questa favorevole o sfavorevole.
Riguardo alle norme sull'«impiego medico ben noto», è in particolare
necessario chiarire che i «riferimenti bibliografici» ad altre fonti
probanti (studi posteriori alla commercializzazione, studi
epidemiologici, ecc.) e non solo a dati relativi ai test e alle
sperimentazioni possano costituire prove valide della sicurezza e
dell'efficacia di un prodotto se una domanda spiega e giustifica in
modo soddisfacente l'uso di tali fonti d'informazione;
c) occorre prestare particolare attenzione alle eventuali
lacune nelle informazioni e spiegare perchè l'efficacia del prodotto
si possa considerare accettabile sotto il profilo della sicurezza e/o
dell'efficacia nonostante l'assenza di alcuni studi;
d) le rassegne non cliniche e/o cliniche devono spiegare la
rilevanza di tutti i dati presentati concernenti un prodotto diverso
da quello che s'intende mettere in commercio. Si deve giudicare se
tale prodotto possa essere considerato simile a quello da autorizzare
nonostante le differenze esistenti;
e) l'esperienza successiva all'immissione in commercio
acquisita con altri prodotti contenenti gli stessi componenti assume
particolare rilievo e i richiedenti devono attribuirle particolare
importanza.
2. Medicinali essenzialmente simili.
a) Le domande ai sensi dell'articolo 8, comma 6 del decreto
legislativo n. 178/1991, e successive modifiche (articolo 10,
paragrafo 1, lettera a), punto i) della direttiva 2001/83/CE -
prodotti essenzialmente simili) devono contenere i dati di cui ai
moduli 1, 2 e 3 della parte I del presente allegato, e condizione che
il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio originale
abbia consentito al richiedente di fare riferimento al contenuto dei
suoi moduli 4 e 5;
b) le domande ai sensi dell'articolo 8, commi 5 e 9 del decreto
legislativo n. 178/1991, e successive modifiche, (articolo 10,
paragrafo 1, lettera a), punto iii) della direttiva 2001/83/CE -
prodotti essenzialmente simili, cioè medicinali generici) devono
contenere i dati di cui ai moduli 1, 2 e 3 della parte I del presente
allegato, unitamente ai dati che dimostrano la biodisponibilità e la
bioequivalenza con medicinale originale, a condizione che
quest'ultimo non sia un medicinale di origine biologica (v. parte II,
modulo 4, medicinali simili di origine biologica).
Per questi prodotti le rassegne e i riassunti clinici e non
clinici devono evidenziare in particolare seguenti elementi:
i motivi per cui si asserisce la natura essenzialmente simile;
un riassunto delle impurezze presenti in lotti della/e
sostanza/e attiva/e e nel medicinale finito (e, se pertinente, i
prodotti di degradazione che si formano durante la conservazione), di
cui si propone l'uso nel prodotto da commercializzare insieme a una
valutazione ditali impurezze;
una valutazione degli studi di bioequivalenza o il motivo per
cui tali studi non sono stati eseguiti con riferimento agli
orientamenti/linee guida «Studio di biodisponibilità e
bioequivalenza»;
un aggiornamento sulle letteratura pubblicata che interessano
la sostanza e la domanda in oggetto. A questo scopo si possono
commentare articoli di riviste di livello riconosciuto;
ogni affermazione riportata nel riassunto delle caratteristiche
del prodotto non nota o non dedotta dalle proprietà del medicinale
e/o della sua categoria terapeutica deve essere discussa nelle
rassegne/ sommari non clinici/clinici e deve essere comprovata dalla
letteratura pubblicità e/o da studi complementari;
eventualmente, ulteriori dati atti a dimostrare l'equivalenza
sotto il profilo della sicurezza e dell'efficacia di diversi sali,
esteri o derivati di una sostanza attiva autorizzata, che deve essere
fornita dal richiedente che sostiene la natura essenzialmente simile
alla sostanza attiva esistente.
3. Dati complementari richiesti in situazioni specifiche.
Qualora la sostanza attiva di un medicinale essenzialmente simile
contenga la stessa parte terapeuticamente attiva del medicinale
originale autorizzato associata ad un diverso sale/estere
composto/derivato, occorre comprovare che non vi sono cambiamenti
della farmacocinetica della parte attiva, della farmacodinamica e/o
della tossicità che potrebbero mutarne il profilo di
sicurezza/efficacia. Se ciò non si verifica, tale associazione va
considerata come nuova sostanza attiva.
Qualora un medicinale sia destinato ad un diverso uso
terapeutico, o presentato in una forma farmaceutica diversa, o
somministrato per vie diverse o in dosi diverse o con una posologia
diversa, occorre fornire i risultati delle pertinenti prove
tossicologiche, farmacologiche e/o sperimentazioni cliniche.
4. Medicinali di origine biologica simili.
Le disposizioni di cui all'articolo 8, commi 5 e 9 del decreto
legislativo n. 178/1991, e successive modifiche, (art. 10, paragrafo
1, lettera a), punto iii) della direttiva 2001/83/CE) possono non
essere sufficienti nel case di medicinali di origine biologica. Se le
informazioni richieste nel caso e prodotti essenzialmente simili
(medicinali generici) non consentono di dimostrare che due medicinali
di origine biologica sono simili, occorre fornire dati complementari,
attinenti in particolare al profilo tossicologico e clinico.
Se un medicinale biologico, definito nella parte I, paragrafo 3.2
di questo allegato, che fa riferimento a un medicinale originale che
aveva ottenuto un'autorizzazione all'immissione in commercio nella
Comunità, è oggetto di domanda di autorizzazione all'immissione in
commercio da un richiedente indipendente dopo la scadenza del periodo
di protezione dei dati, occorre seguire la seguente impostazione:
le informazioni da fornire non devono limitarsi ai moduli 1, 2
e 3 (dati farmaceutici, chimici e biologici), integrati da dati di
bioequivalenza e biodisponibilità. Il tipo e la quantità di dati da
aggiungere (tossicologici, altri dati non clinici e dati clinici
adeguati) devono essere stabiliti caso per caso ai sensi dei relativi
orientamenti/linee guida scientifici/e;
vista la diversità dei medicinali di origine biologica, la
necessità di determinati studi di cui ai moduli 4 e 5 va stabilita
dall'autorità competente, tenendo conto delle caratteristiche
specifiche di ogni singolo medicinale.
I principi generali da applicare sono contenuti in
orientamenti/linee guida pubblicati dall'Agenzia. che tengono conto
delle caratteristiche del medicinale di origine biologica
interessato. Se il medicinale originariamente autorizzato ha più di
un'indicazione, l'efficacia e la sicurezza del medicinale che si
sostiene essere simile devono essere confermate o, se necessario,
dimostrate separatamente per ciascuna delle indicazioni asserite.
5. Medicinali ad associazione fissa.
Le domande ai sensi dell'articolo 8, comma 10 del decreto
legislativo n. 178/1991, e successive modifiche, (articolo 10,
paragrafo 1, lettera b) della direttiva 2001/83/CE) devono riferirsi
a nuovi medicinali composti da almeno due sostanze attive non
precedentemente autorizzate come medicinale ad associazione fissa.
Per queste domande occorre presentare un dossier completo (moduli da
1 a 5) per i medicinali ad associazione fissa. Se possibile, occorre
presentare informazioni relative ai siti di fabbricazione e alla
valutazione di sicurezza per gli agenti avventizi.
6. Documentazione per domande in circostanze eccezionali.
Quando, come dispone l'articolo 22 della direttiva 2001/83/CE, il
richiedente può dimostrare di non essere in grado di fornire dati
completi sull'efficacia e la sicurezza del medicinale nelle normali
condizioni d'impiego in quanto:
i casi per i quali sono indicati i medicinali in questione sono
tanto rari che non si può ragionevolmente pretendere dal richiedente
che fornisca riscontri completi, oppure;
l'attuale grado di sviluppo delle conoscenze scientifiche non
consente di raccogliere informazioni complete, oppure;
i principi di deontologia medica generalmente ammessi vietano
di raccogliere tali informazioni, l'autorizzazione all'immissione in
commercio può essere rilasciata ad alcune specifiche condizioni:
il richiedente deve portare a termine un determinato programma
di studi entro un periodo di tempo stabilito dall'autorità
competente; in base ai risultati ottenuti si procede ad una nuova
valutazione del profilo rischi/beneficio;
il medicinale considerato deve essere venduto solo su
prescrizione medica e in taluni casi la sua somministrazione può
avvenire soltanto sotto stretto controllo medico, possibilmente in
ambiente ospedaliero e, in caso di radiofarmaci, da una persona
autorizzata;
il foglietto illustrativo e tutte le altre informazioni mediche
devono richiamare l'attenzione del medico durante sul fatto che le
conoscenze disponibili sul medicinale considerato sotto determinati
aspetti non sono ancora sufficienti.
7. Domande miste di autorizzazione all'immissione in commercio.
Per domande miste di autorizzazione all'immissione in commercio
s'intendono domande di autorizzazione all'immissione i cui moduli 4
e/o 5 consistono di una combinazione di relazioni di studi non
clinici e/o clinici limitati eseguiti dal richiedente, e di
riferimenti bibliografici. La composizione di tutti gli altri moduli
è conforme alle indicazioni della parte I del presente allegato.
L'autorità competente decide caso per caso se accettare il formato
presentato dal richiedente.
PARTE III
Medicinali particolari Questa parte riporta le disposizioni
specifiche relative alla natura dei medicinali propriamente
identificati.
1. Medicinali di origine biologica.
1.1. Medicinali derivati dal plasma.
Per i medicinali derivati dal sangue o plasma umano e in deroga
alle disposizioni del modulo 3, i requisiti di cui alle «Informazioni
relative alle materie prime e ai materiali sussidiari», per le
materie prime composte da sangue/plasma umano possono essere
sostituite da un master file del plasma certificato ai sensi della
presente parte:
a) principi.
Ai fini del presente allegato:
per master file del plasma s'intende una documentazione a sè
stante separata dal dossier di autorizzazione all'immissione in
commercio, che fornisce ogni dettagliata informazione pertinente alle
caratteristiche di tutto il plasma umano utilizzato come materia
prima e/o sussidiaria per la fabbricazione di frazioni
intermedie/sottofrazioni componenti dell'eccipiente e della/e
sostanza/e attiva/e, che sono parte dei medicinali o dei dispositivi
medici di cui al decreto legislativo 24 febbraio 1997, n. 46 come
modificato dal decreto legislativo 31 ottobre 2002, n. 271 (direttiva
2000/70/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 1° novembre
2000, che modifica la direttiva 93/42/CEE del Consiglio per quanto
riguarda i dispositivi medici che incorporano derivati stabili del
sangue o del plasma umano). Ogni centro o stabilimento di
frazionamento/lavorazione di plasma umano deve predisporre e tenere
aggiornate il complesso di informazioni dettagliate e pertinenti cui
si riferisce il master file del plasma;
il master file del plasma va presentato all'Agenzia europea o
all'autorità competente nazionale - Agenzia italiana del farmaco
(AIFA) - secondo le modalità dalla stessa eventualmente indicate da
chi chiede l'autorizzazione a commercializzare o dal titolare di tale
autorizzazione. Se il richiedente e il titolare di siffatta
autorizzazione non coincidono con il titolare del master file del
plasma, il master file del plasma va messo a disposizione del
richiedente o del titolare dell'autorizzazione affinchè lo presenti
all'autorità competente. Il richiedente o il titolare
dell'autorizzazione all'immissione in commercio si assumono comunque
la responsabilità del medicinale;
l'autorità competente che valuta l'autorizzazione
all'immissione in commercio attende che l'Agenzia europea rilasci il
certificato prima di prendere una decisione sulla domanda;
ogni dossier di autorizzazione all'immissione in commercio, tra
i cui componenti vi è un derivato del plasma umano, deve fare
riferimento al master file del plasma corrispondente al plasma
utilizzato come materia prima/sussidiaria.
b) contenuto.
Ai sensi di quanto disposto dall'articolo 109 della direttiva
2001/83/CE, emendato dalla direttiva 2002/98/CE per quanto si
riferisce ai requisiti dei donatori e agli esami delle donazioni, il
master file del plasma deve contenere informazioni sul plasma
utilizzato come materia prima/sussidiaria, trattando specificamente
di:
(1) origine del plasma:
(i) informazioni sui centri o stabilimenti di raccolta del
sangue/plasma, con relative ispezioni e autorizzazioni, e dati
epidemiologici sulle infezioni trasmissibili per via ematica;
(ii) informazioni sui centri o stabilimenti in cui si
eseguono prove sulle donazioni e sui «plasma pool», con relative
ispezioni e autorizzazioni;
(iii) criteri di selezione/esclusione dei donatori di
sangue/plasma;
(iv) sistema operante che consente di individuare il percorso
di ogni donazione dallo stabilimento di raccolta del sangue/plasma
fino ai prodotti finiti e viceversa;
2) qualità e sicurezza del plasma:
(i) conformità alle monografie della farmacopea europea;
(ii) prove sulle donazioni di sangue/plasma e sulle miscele
per individuare agenti infettivi, con relative informazioni sulla
metodica di analisi e, in caso di «plasma pool», dati di convalida
dei test utilizzati;
(iii) caratteristiche tecniche delle sacche di raccolta del
sangue e plasma, con relative informazioni sulle soluzioni
anticoagulanti impiegate;
(iv) condizioni di conservazione e di trasporto del plasma;
(v) procedure relative alla tenuta dell'inventario e/o al
periodo di quarantena;
(vi) caratterizzazione del «plasma pool»;
(3) sistema operante tra il fabbricante di medicinali derivati
dal plasma e/o chi frazione/ lavora il plasma da un lato, e i centri
o stabilimenti di raccolta e analisi del sangue/plasma dall'altro,
che definisce le condizioni delle reciproche interazioni e le
specificazioni stabilite.
Il master file del plasma deve inoltre fornire un elenco dei
medicinali ad esso afferenti sia che abbiano ottenuto
l'autorizzazione all'immissione in commercio, sia che il processo
d'autorizzazione sia in corso, compresi i medicinali di cui al
decreto legislativo 24 giugno 2003, n. 211, articolo 2 (articolo 2
della direttiva 2001/20/CE del Parlamento europeo e del Consiglio
concernente l'applicazione della buona pratica clinica
nell'esecuzione delle sperimentazioni cliniche di medicinali ad uso
umano);
c) valutazione e certificazione:
per i medicinali non ancora autorizzati, chi richiede
l'autorizzazione all'immissione in commercio presenta ad una
autorità competente nazionale, secondo le modalità dalla stessa
eventualmente indicate, un dossier completo, cui allega un master
file del plasma separato, se non esiste già;
l'Agenzia europea sottopone il master file del plasma ad una
valutazione scientifica e tecnica. Una valutazione positiva comporta
il rilascio di un certificato di conformità alla legislazione
comunitaria del master file del plasma, cui sarà allegata la
relazione di valutazione. Tale certificato si applica in tutta la
Comunità. Per la procedura di certificazione del master file del
plasma si fa riferimento alla linea guida CPMP/BWP/4463/03 del
26 febbraio 2004;
il master file del plasma sarà aggiornato e ricertificato
ogni anno;
le modifiche dei termini di un master file del plasma
introdotte successivamente devono seguire la procedura di valutazione
di cui al regolamento (CE) n. 542/95 della Commissione concernente
l'esame delle modifiche dei termini di un'autorizzazione
all'immissione sul mercato che rientra nell'ambito del regolamento
(CEE) n. 726/2004. Le condizioni per la valutazione di queste
modifiche sono stabilite dal regolamento (CE) n. 1085/2003;
in una seconda fase rispetto a quanto disposto al primo,
secondo, terzo e quarto trattino, l'autorità competente che
rilascerà o ha rilasciato l'autorizzazione all'immissione in
commercio tiene conto della certificazione, ricertificazione o
modifica del master file del plasma relativo al/ai medicinale/i
interessato/i;
in deroga alle disposizioni del secondo trattino della
presente lettera (valutazione e certificazione), qualora un master
file del plasma corrisponda solo a medicinali derivati da
sangue/plasma la cui autorizzazione all'immissione in commercio è
limitata ad un unico Stato membro, la valutazione scientifica e
tecnica di tale master file del plasma viene eseguita dalla
competente autorità nazionale di tale Stato membro.
1.2. Vaccini.
Per i vaccini per uso umano, in deroga alle disposizioni del
modulo 3 sulla/e «Sostanza/e attiva/e», si applicano le seguenti
prescrizioni se basate sull'uso di un sistema di master file
dell'antigene del vaccino.
Il dossier di domanda di autorizzazione all'immissione in
commercio di un vaccino diverso da quello antinfluenzale umano deve
contenere un master file dell'antigene del vaccino per ciascun
antigene costituente una sostanza attiva del vaccino stesso:
a) principi.
Ai fini del presente allegato:
per master file dell'antigene del vaccino s'intende una parte a
sè stante del dossier di domanda d'autorizzazione all'immissione in
commercio per un vaccino, che contiene tutte le pertinenti
informazioni biologiche, farmaceutiche e chimiche relative a ciascuna
sostanza attiva che fa parte del medicinale. La parte a sè stante
può essere comune a uno o più vaccini monovalenti e/o polivalenti
presentati dallo stesso richiedente o titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio;
un vaccino può contenere uno o più antigeni distinti. In un
vaccino vi sono tante sostanze attive quanti antigeni del vaccino;
un vaccino polivalente contiene almeno due antigeni distinti
volti a prevenire una o più malattie infettive;
un vaccino monovalente contiene un unico antigene volto a
prevenire un'unica malattia infettiva;
b) contenuto.
Il master file dell'antigene del vaccino contiene le seguenti
informazioni ricavate dalla parte corrispondente (sostanza attiva)
del modulo 3 sui «Dati di qualita» descritto nella parte I del
presente allegato:
sostanza attiva:
1) informazioni generali, compresa la rispondenza alla
relativa monografia della farmacopea europea;
2) informazioni sulla fabbricazione della sostanza attiva:
sotto questa intestazione vanno compresi il processo di
fabbricazione, le informazioni sulle materie prime e sui materiali
sussidiari, le misure specifiche sulle valutazioni di sicurezza per
le EST e gli agenti avventizi, gli impianti e le attrezzature;
3) caratterizzazione della sostanza attiva;
4) controllo di qualità della sostanza attiva;
5) standard e materiali di riferimento;
6) contenitore e sistema di chiusura della sostanza attiva;
7) stabilità della sostanza attiva;
c) valutazione e certificazione:
per i nuovi vaccini, contenenti un nuovo antigene, il
richiedente deve presentare all'autorità nazionale competente un
dossier completo di domanda di autorizzazione all'immissione in
commercio comprendente tutti i master file dell'antigene del vaccino
corrispondenti ad ogni singolo antigene che fa parte del nuovo
vaccino, se ancora non esistono master file per il singolo antigene
di vaccino. L'Agenzia europea effettuerà una valutazione scientifica
e tecnica di ogni master file di antigene di vaccino. In caso di
valutazione positiva, essa rilascerà un certificato di conformità
alla legislazione europea per ogni master file di antigene di
vaccino, cui sarà allegata la relazione di valutazione. Tale
certificato è valido in tutta la Comunità. Per la procedura di
certificazione del master file dell'antigene del vaccino si fa
riferimento alla linea guida EMEA/CPMP/4548/03/Final del 26 febbraio
2004;
le disposizioni del primo trattino si applicano anche a tutti
i vaccini consistenti in una nuova combinazione di antigeni del
vaccino, indipendentemente dal fatto che uno o più di tali antigeni
siano o meno parte di vaccini già autorizzati nella Comunità;
le modifiche al contenuto di un master file dell'antigene del
vaccino per un vaccino autorizzate nella Comunità sono soggette alla
valutazione scientifica e tecnica da parte dell'Agenzia conformemente
alla procedura di cui al regolamento (CE) n. 1085/2003 della
Commissione. In caso di valutazione positiva l'Agenzia rilascia un
certificato di conformità alla legislazione comunitaria relativo al
master file dell'antigene del vaccino. Tale certificato è valido in
tutta la Comunità;
in deroga alle disposizioni del primo, secondo e terzo
trattino della presente lettera (valutazione e certificazione),
qualora un master file dell'antigene del vaccino corrisponda solo ad
un vaccino la cui autorizzazione all'immissione in commercio non è
stata/non sarà rilasciata conformemente ad una procedura
comunitaria, e il vaccino autorizzato inoltre includa antigeni del
vaccino non valutati conformemente ad una procedura comunitaria, la
valutazione scientifica e tecnica di tale master file dell'antigene
del vaccino e delle sue successive modifiche viene eseguita dalla
competente autorità nazionale che ha rilasciato l'autorizzazione
all'immissione in commercio;
in una seconda fase rispetto a quanto disposto al primo,
secondo, terzo e quarto trattino, l'autorità competente che
rilascerà o ha rilasciato l'autorizzazione all'immissione in
commercio, terrà conto della certificazione, ricertificazione o
modifica del master file dell'antigene del vaccino relativo al/ai
medicinale/i interessato/i.
2. Radiofarmaci e precursori.
2.1. Radiofarmaci.
Ai fini del presente capitolo, le domande per i farmaci previsti
all'articolo 21 del decreto legislativo n. 178/1991 (articolo 6,
paragrafo 2, e articolo 9 della direttiva 2001/83/CE) devono
consistere in un dossier completo, che deve comprendere le specifiche
precisazioni che seguono:
Modulo 3:
a) nel caso di un kit radiofarmaceutico che deve essere
radio-marcato dopo la fornitura da parte del produttore, la sostanza
attiva è la parte della formulazione destinata a portare o legare il
radionuclide. La descrizione del metodo di fabbricazione del kit
radiofarmaceutico conterrà informazioni sulla fabbricazione del kit
e del suo trattamento finale che si raccomanda per produrre il
medicinale radioattivo. Se opportuno, le necessarie specificazioni
del radionuclide devono essere descritte conformemente alla
monografia generale o alle monografie specifiche della farmacopea
europea. Vanno inoltre specificati eventuali altri composti
essenziali ai fini della radio-marcatura e la struttura del composto
radiomarcato.
Per i radionuclidi, vanno discusse le radiazioni nucleari
coinvolte.
Nel caso di un generatore, per sostanze attive si intende tanto
il radionuclide progenitore che il radionuclide discendente;
b) vanno fornite precisazioni sulla natura del radionuclide,
l'identità dell'isotopo, le probabili impurezze, l'elemento
portante, nonchè l'uso e l'attività specifica;
c) le materie prime comprendono i materiali bersaglio di
radiazioni;
d) vanno presentate considerazioni sulla purezza
chimica/radiochimica e sulla sua relazione con la biodistribuzione;
e) è necessario descrivere la purezza dei radionuclidi, la
purezza radiochimica e l'attività specifica;
f) in caso di generatori occorre fornire particolari sulle
prove dei radionuclidi progenitori e discendenti. In caso di eluiti
generatori è necessario effettuare prove del radionuclide
progenitore e degli altri componenti del sistema generatore;
g) il requisito di esprimere il contenuto di sostanze attive in
termini di peso delle frazioni attive si applica solo ai kit
radiofarmaceutici. Nel caso di radionuclidi la radioattività va
espressa in Becquerel ad una determinata data e, se del caso, ora con
riferimento al fuso orario. Va indicato il tipo di radiazione;
h) le specifiche del prodotto finito comprendono, nel caso dei
kit, prove di efficienza del prodotto dopo la radio-marcatura. Tali
prove devono comprendere adeguati controlli della purezza
radiochimica e radio-nuclidica del composto sottoposto a
radio-marcatura. Occorre identificare e dosare tutti i materiali
necessari alla radio-marcatura;
i) vanno fornite informazioni sulla stabilità dei generatori
di radionuclidi, dei kit di radionuclidi e dei prodotti
radio-marcati. Va documentata la stabilità durante l'uso dei
radiofarmaci in flaconi multidosi.
Modulo 4.
È noto che la tossicità può essere associata ad una
determinata dose di radiazioni. Nella diagnosi si tratta di una
conseguenza dell'utilizzazione dei radiofarmaci; nella terapia si
tratta invece di una proprietà ricercata. La valutazione della
sicurezza e dell'efficacia dei radiofarmaci deve pertanto riguardare
le norme concernenti il medicinale e gli aspetti dosimetrici della
radiazione. Occorre documentare l'esposizione alle radiazioni di
organi/tessuti. Le stime della dose di radiazione assorbita devono
essere calcolate secondo un sistema specifico, internazionalmente
riconosciuto per una determinata via di somministrazione.
Modulo 5.
Se possibile, occorre fornire i risultati delle sperimentazioni
cliniche, che altrimenti devono essere giustificate nelle rassegne
relative alla parte clinica.
2.2. Precursori radiofarmaceutici a scopo di radio-marcatura.
Nel caso specifico di un precursore radiofarmaceutico destinato
esclusivamente a scopi di radio-marcatura, si deve tendere
essenzialmente a presentare informazioni sulle possibili conseguenze
della scarsa efficienza della radio-marcatura o della dissociazione
in vivo del coniugato radio-marcato, cioè sui problemi degli effetti
prodotti sul paziente da radionuclidi liberi. È inoltre necessario
presentare le pertinenti informazioni relative ai rischi
professionali, cioè l'esposizione alle radiazioni del personale
ospedaliero e dell'ambiente.
Occorre, se applicabile, fornire le seguenti informazioni:
Modulo 3.
Le disposizioni del modulo 3 - definite alle precedenti lettere
da a) a i) - si applicano, se applicabile, alla registrazione di
precursori radiofarmaceutici.
Modulo 4.
Quanto alla tossicità per somministrazione unica o per
somministrazioni ripetute, salvo giustificati motivi, devono essere
presentati i risultati degli studi eseguiti in conformità dei
principi delle buone prassi di laboratorio di cui alla direttiva
87/18/CEE del Consiglio concernente il ravvicinamento delle
disposizioni legislative, regolamentari ed amministrative relative
all'applicazione dei principi di buone prassi di laboratorio e al
controllo della loro applicazione per le prove sulle sostanze
chimiche, e al decreto legislativo 27 gennaio 1992, n. 120, e
successive integrazioni (direttiva 204/9/CE del Parlamento europeo e
del Consiglio).
In questo caso specifico non sono ritenuti utili gli studi di
mutagenicità sul radionuclide. Vanno presentate le informazioni
concernenti la tossicità chimica e la disposizione del pertinente
nuclide «freddo».
Modulo 5.
Le informazioni cliniche derivanti da studi clinici relativi al
precursore stesso non sono considerate significative nel caso
specifico di un precursore radiofarmaceutico destinato esclusivamente
a scopi di radio-marcatura.
Vanno tuttavia presentate eventuali informazioni che dimostrino
l'utilità clinica dei precursori radiofarmaceutici se collegati alle
pertinenti molecole portanti.
3. Medicinali omeopatici.
La presente sezione contiene specifiche disposizioni
sull'applicazione dei moduli 3 e 4 ai medicinali omeopatici di cui al
decreto legislativo 17 marzo 1995, n. 185, articolo 1 (articolo 1, n.
5 della direttiva 2001/83/CE).
Modulo 3.
Le disposizioni del modulo 3 si applicano ai documenti presentati
ai sensi del decreto legislativo n. 185/1995, articolo 5 (articolo 15
della direttiva 2001/83/CE) nella registrazione semplificata di
medicinali omeopatici di cui al decreto legislativo n. 185/1995,
all'articolo 3, comma 1 (articolo 14, paragrafo 1 della direttiva
2001/83/CE), nonchè ai documenti relativi all'autorizzazione di
medicinali omeopatici diversi da quelli di cui al decreto legislativo
n. 185/1995, all'art. 3, comma 1, (articolo 16, paragrafo 1 direttiva
2001/83/CE) con le seguenti modifiche:
a) terminologia.
Il nome latino del materiale di partenza omeopatico riportato nel
dossier di domanda di autorizzazione all'immissione in commercio deve
essere conforme al titolo latino della farmacopea europea o, in sua
assenza, di una farmacopea ufficiale di uno Stato membro. Indicare
eventualmente il/i nome/i tradizionale/i utilizzato/i in ciascun
Stato membro;
b) controllo delle materie prime.
Le informazioni e i documenti sulle materie prime - cioè su
tutto ciò che viene utilizzato comprese i materiali sussidiari e
intermedi, fino alla diluizione finale da incorporare nel medicinale
finito - allegati alla domanda devono essere integrati da dati
complementari sul materiale di partenza.
I requisiti generali di qualità si applicano a tutte le materie
prime e ai materiali sussidiari, nonchè alle fasi intermedie del
processo di fabbricazione, fino alla diluizione finale da incorporare
nel medicinali finito. Se possibile, va effettuato un test in
presenza di componenti tossiche e se l'elevato grado di diluizione
impedisce di controllare la qualità nella diluizione finale. Vanno
esaurientemente descritte tutte le fasi del processo di
fabbricazione, dalle materie prime fino alla diluizione finale da
incorporare nel medicinale finito.
Se sono necessarie diluizioni, occorre eseguirle conformemente ai
metodi di fabbricazione omeopatici contenute nella pertinente
monografia della farmacopea europea, o in sua assenza, in una
farmacopea ufficiale di uno Stato membro;
c) controlli del medicinale finito.
I medicinali omeopatici finiti devono essere conformi ai
requisiti generali di qualità. Eventuali eccezioni vanno debitamente
motivate dal richiedente.
Vanno identificate e testate tutte le componenti
tossicologicamente rilevanti. Se si dimostra l'impossibilità di
identificare e/o testare tutti i componenti tossicologicamente
rilevanti, ad esempio a causa della loro diluizione nel medicinale
finito, occorre dimostrare la qualità mediante una convalida
completa del processo di fabbricazione e di diluizione;
d) prove di stabilità.
Occorre dimostrare la stabilità del medicinale finito. I dati di
stabilità dei materiali di partenza omeopatici sono di norma
trasmissibili alle diluizioni/triturazioni da essi ottenute. Se
l'identificazione e il dosaggio della sostanza attiva non è
possibile a causa del grado di diluizione, si possono usare i dati di
stabilità della forma farmaceutica.
Modulo 4.
Le disposizioni del modulo 4 si applicano alla registrazione
semplificata dei medicinali omeopatici di cui al decreto legislativo
n. 185/1995, articolo 3, comma 1 (articolo 14, paragrafo 1 della
direttiva 2001/83/CE) con le seguenti precisazioni.
Ogni informazione mancante va giustificata: p. es. occorre
spiegare perchè si accetta la dimostrazione di un livello
accettabile di sicurezza anche in assenza di alcuni studi.
4. Medicinali a base di erbe.
Nel caso di domande per i medicinali a base di erbe occorre
presentare un dossier completo, nel quale devono essere incluse le
seguenti precisazioni.
Modulo 3.
Le disposizioni del modulo 3, compresa la rispondenza alla/e
monografia/e della farmacopea europea e/o nazionale si applicano
all'autorizzazione dei medicinali a base di erbe. Occorre tener conto
dello stato delle conoscenze scientifiche al momento in cui la
domanda viene presentata.
Vanno considerati i seguenti aspetti caratteristici dei
medicinali a base di erbe:
(1) sostanze e preparati a base di erbe.
Ai fini del presente allegato, i termini «sostanze e preparati a
base di erbe» sono equivalenti ai termini «farmaci a base di erbe»
definiti nella farmacopea europea.
Quanto alla nomenclatura della sostanza a base di erbe, occorre
fornire il nome scientifico binomiale della pianta (genere, specie,
varietà e autore), il chemotipo (se applicabile), le parti della
pianta, la definizione della sostanza a base di erbe, gli altri nomi
(sinonimi riportati nelle farmacopee) e il codice di laboratorio.
Quanto alla nomenclatura del preparato a base di erbe, occorre
fornire il nome scientifico binomiale della pianta (genere, specie,
varietà e autore), il chemotipo (se applicabile), le parti della
pianta, la definizione del preparato a base di erbe, la quota di
sostanza a base di erbe nel preparato, il/i solvente/i di estrazione,
gli altri nomi (sinonimi riportati in altre farmacopee) e il codice
di laboratorio.
Per documentare la sezione sulla struttura della/e sostanze od
eventualmente del/i preparato/i erbaceo/i, occorre fornire, ove
applicabile, la forma fisica, la descrizione dei componenti con
riconosciute proprietà terapeutiche o dei marcatori (formula
molecolare, massa molecolare relativa, formula di struttura, compresa
la stereochimica relativa e assoluta, la formula molecolare e la
massa molecolare relativa), nonchè di altro/i componente/i.
Per documentare la sezione sul fabbricante della sostanza a base
di erbe, occorre fornire nome, indirizzo e responsabilità di ciascun
fornitore, appaltatori compresi, nonchè tutti i siti di produzione o
impianti di cui si propone la partecipazione alla
fabbricazione/raccolta e alle prove della sostanza a base di erbe,
ove opportuno.
Per documentare la sezione sul fabbricante del preparato a base
di erbe, occorre fornire nome, indirizzo e responsabilità di ciascun
fabbricante, appaltatori compresi, nonchè tutti i siti di produzione
o impianti di cui si propone la partecipazione alla fabbricazione e
alle prove del preparato a base di erbe, ove opportuno.
Quanto alla descrizione del processo di fabbricazione della
sostanza a base di erbe e dei controlli cui è soggetto, occorre
fornire informazioni che presentino in modo adeguato la produzione e
la raccolta della pianta, compresi il luogo d'origine della pianta
medicinale e le condizioni di coltivazione, raccolta, essiccazione e
conservazione.
Quanto alla descrizione del processo di fabbricazione del
preparato a base di erbe e dei controlli cui è soggetto, occorre
fornire informazioni che presentino in modo adeguato il processo di
fabbricazione del preparato a base di erbe, inclusa la descrizione
della lavorazione, dei solventi e reagenti, delle fasi di
purificazione e della standardizzazione.
Quanto allo sviluppo del processo di fabbricazione, ove possibile
occorre fornire un breve riassunto dello sviluppo della/e sostanza/e
e del/i preparato/i a base di erbe, tenendo conto delle vie di
somministrazione e d'uso proposti. Se del caso, vengono discussi i
risultati del confronto tra la composizione fitochimica della/e
sostanza/e ed eventualmente del/i preparato/i a base di erbe usati
nei dati bibliografici di supporto, e la sostanza/e ed eventualmente
il/i preparato/i a base di erbe contenuti come sostanza/e attiva/e
nel medicinale a base di erbe oggetto della domanda.
Quanto alla spiegazione della struttura e di altri caratteri
della sostanza a base di erbe, occorre presentare informazioni sulla
caratterizzazione botanica, macroscopica, microscopica e fitochimica
e sull'attività biologica, ove necessario.
Quanto alla spiegazione della struttura e di altri caratteri del
preparato a base di erbe, occorre presentare informazioni sulla
caratterizzazione fitochimica e fisico-chimica, nonchè
sull'attività biologica, ove necessario.
Devono essere fornite le specificazioni della/e sostanza/e ed
eventualmente del/i preparato/i a base di erbe.
Devono essere presentate le procedure analitiche utilizzate per
le prove sulla/e sostanza/e ed eventualmente sul/i preparato/i a base
di erbe.
Quanto alla convalida delle procedure analitiche, occorre
presentare informazioni sulla convalida analitica, compresi i dati
sperimentali relativi alle procedure analitiche utilizzate per le
prove sulla/e sostanza/e ed eventualmente sul/i preparato/i a base di
erbe.
Quanto alle analisi dei lotti, occorre fornire una descrizione
dei lotti e dei risultati delle analisi dei lotti per la/e sostanza/e
ed eventualmente il/i preparato/i a base di erbe, inclusi quelle per
le sostanze della farmacopea.
Occorre fornire, se applicabile, la motivazione delle specifiche
della/e sostanza/e ed eventualmente del/i preparato/i a base di erbe.
Occorre fornire, se applicabile, informazioni sulle norme o
materie di riferimento utilizzate per le prove sulla/e sostanza/e ed
eventualmente il/i preparato/i a base di erbe.
Se la sostanza o il medicinale a base di erbe è oggetto di una
monografia della farmacopea, il richiedente può domandare un
certificato di idoneità rilasciato dalla Direzione europea per la
qualità dei medicinali;
(2) medicinali a base di erbe.
Quanto allo sviluppo della formula, occorre presentare un breve
riassunto che descriva lo sviluppo del medicinale a base di erbe,
tenendo conto delle vie di somministrazione e d'uso proposti. Se del
caso, vengono discussi i risultati del confronto tra la composizione
fitochimica dei prodotti usati nei dati bibliografici di supporto, e
il medicinale a base di erbe oggetto della domanda.
5. Medicinali orfani.
Ad un medicinale orfano ai sensi del regolamento (CE) n.
141/2000, è possibile applicare le disposizioni generali di cui alla
parte II, modulo 6 (circostanze eccezionali). Il richiedente
spiegherà poi nei riassunti clinici e non le ragioni per cui non è
possibile fornire informazioni complete e spiegherà l'equilibrio tra
rischi e vantaggi del medicinale orfano interessato.
Se il richiedente di un'autorizzazione all'immissione in
commercio per un medicinale orfano si appella ai requisiti di cui al
decreto legislativo n. 178/1991, articolo 8, comma 7, e successive
modificazioni, (articolo 10, paragrafo 1, lettera a), punto ii della
Direttiva 2001/83/CE) e alla parte II, paragrafo 1 del presente
allegato (impiego medico ben noto) l'uso sistematico e documentato
della sostanza interessata può riferirsi - a titolo derogatorio -
all'uso di tale sostanza ai sensi di quanto disposto) dal decreto
legislativo n. 178/1991, dall'articolo 25, comma 4, e successive
modifiche (articolo 5 della direttiva 2001/83/CE).
PARTE IV
Medicinali per terapie avanzate
I medicinali per terapie avanzate si basano su processi
produttivi centrati su varie biomolecole prodotte mediante
trasferimento di geni e/o su cellule biologicamente modificate per
terapie avanzate come sostanze attive o parte di sostanze attive.
Per questi medicinali la presentazione del dossier di domanda di
autorizzazione all'immissione in commercio deve attenersi ai
requisiti di formato contenuti nella parte I del presente allegato.
Si applicano i moduli da 1 a 5. Per gli organismi geneticamente
modificati, deliberatamente scaricati nell'ambiente, occorre tener
conto della persistenza dell'OGM nel recettore e della possibile
replicazione/o modifica dell'OGM una volta liberato nell'ambiente.
L'informazione sui rischi ambientali va inserita all'allegato al
modulo 1.
1. Medicinali per terapia genica (umani e xenogenici).
Ai fini del presente allegato per medicinale per terapia genici
s'intende il prodotto di una serie di processi produttivi mirati al
trasferimento di un gene (cioè una frazione di acido nucleico)
profilattico, diagnostico o terapeutico - da eseguire in vivo o ex
vivo - a cellule umane/animali e la sua successiva espressione in
vivo. Il trasferimento del gene comporta un sistema di espressione
che è contenuto in un sistema di trasmissione noto come vettore che
può essere di origine sia virale che non virale. lì vettore può
anche essere incluso in una cellula umana o animale.
1.1. Diversità dei medicinali per terapia genica.
a) medicinali per terapia genica basati su cellule allogeniche
o xenogeniche.
Il vettore viene predisposto e conservato per il successivo
trasferimento nelle cellule ospiti.
Le cellule sono state ottenute in precedenza e possono essere
trattate come una banca di cellule (raccolta bancaria o banca
istituita per l'approvvigionamento di cellule primarie) con
agibilità limitata.
Le cellule geneticamente modificate dal vettore costituiscono una
sostanza attiva.
Possono essere eseguite ulteriori operazioni per ottenere il
medicinale finito. Un medicinale di questo tipo è per definizione
destinato ad essere somministrato a un certo numero di pazienti;
b) medicinali per terapia genica che usano cellule umane
autologhe.
La sostanza attiva è un lotto di vettori predisposti,
immagazzinato prima del suo trasferimento nelle cellule autologhe.
Possono essere eseguite ulteriori operazioni per ottenere il
medicinale finito.
Questi medicinali sono prodotti con cellule ottenute da un
singolo paziente. Le cellule sono poi geneticamente modificate usando
vettori predisposti contenenti il gene idoneo, che sono stati
preventivamente approntati e costituiscono la sostanza attiva. Il
preparato viene reiniettato nel paziente ed è per definizione
destinato ad un unico paziente L'intero processo produttivo - dalla
raccolta delle cellule presso il paziente - fino alla reiniezione nel
paziente va considerato un unico intervento;
c) somministrazione di vettori predisposti con materiale
genetico inserito (profilattico, diagnostico o terapeutico).
La sostanza attiva è un lotto di vettori predisposti.
Possono essere eseguite ulteriori operazioni per ottenere il
medicinale finito. Questo tipo di medicinale è destinato ad essere
somministrato a vari pazienti.
Il trasferimento del materiale genetico può essere effettuato
con iniezione diretta nei destinatari del vettore predisposto.
1.2. Requisiti specifici relativi al modulo 3.
I medicinali per terapia genica comprendono:
l'acido nucleico nudo;
l'acido nucleico complessato o i vettori non virali;
i vettori virali;
le cellule geneticamente modificate.
Quanto agli altri medicinali, si possono identificare i tre
principali elementi del processo di fabbricazione, cioe':
materie prime: materie dalle quali viene fabbricata la sostanza
attiva, come il gene di riferimento, plasmidi di espressione, le
banche di cellule e le riserve di virus o i vettori non virali;
sostanza attiva: i vettori ricombinanti, i virus, i plasmidi
nudi o complessi, le cellule che producono virus, le cellule
geneticamente modificate in vitro;
medicinale finito: sostanza attiva formulata nel suo
contenitore primario definitivo per l'uso medico previsto. A seconda
del tipo di medicinale per terapia genica, protocollala via di
somministrazione e le condizioni d'uso possono richiedere un
trattamento ex vivo delle cellule del paziente.
Occorre prestare particolare attenzione ai seguenti punti:
a) vanno fornite informazioni sulle pertinenti caratteristiche
del medicinale di terapia genica, inclusa la sua espressione nella
popolazione di cellule bersaglio. Vanno fornite informazioni relative
all'origine, alla costruzione, alle caratteristiche e alla verifica
della sequenza genetica di codifica, inclusa la sua integrità e
stabilità. Oltre al gene terapeutico, va fornita la sequenza
completa di altri geni, elementi regolatori e del vettore backbone;
b) vanno fornite informazioni relative alla caratterizzazione
del vettore utilizzato per trasferire e rilasciare il gene. Devono
essere comprese la sua caratterizzazione fisico-chimica e/o
biologica, immunologica.
Quanto ai medicinali che usano microrganismi come i batteri o i
virus per facilitare il trasferimento di geni (trasferimento
biologico di geni), vanno presentati dati sulla patogenesi del ceppo
parentale e del suo tropismo per specifici tipi di tessuti e cellule,
nonchè sulla dipendenza dal ciclo delle cellule dell'interazione.
Per i medicinali che usano mezzi non biologici per agevolare il
trasferimento di geni, vanno riferite le proprietà fisico-chimiche
dei componenti singoli e associati;
c) i principi che si applicano alle banche di cellule o
all'istituzione e caratterizzazione dei lotti di semi devono essere
eventualmente applicati ai medicinali di trasferimento genico;
d) occorre indicare l'origine delle cellule che ospitano il
settore ricombinante.
Le caratteristiche della fonte umana, come età, sesso, risultati
di prove microbiologiche e virali, criteri di esclusione e paese di
origine vanno documentate.
Per le cellule di origine animale occorre fornire informazioni
particolareggiate sui seguenti punti:
origine degli animali;
allevamento e cura degli animali;
animali transgenici (metodi di creazione, caratterizzazione
delle cellule transgeniche, nature del gene inserito);
misure per prevenire e controllare le infezioni degli animali
fonte/donatori;
prove per agenti infettivi;
impianti;
controllo delle materie prime e dei materiali sussidiari.
Va descritto il metodo di raccolta delle cellule, comprendente
localizzazione, tipo di tessuto, processo operativo, trasporto,
conservazione e rintraccialbilità, nonchè dei controlli eseguiti
durante l'operazione di raccolta;
e) la valutazione della sicurezza virale e la rintracciabilità
dei prodotti dal donatore al medicinale finito sono una parte
essenziale della documentazione da presentare. Va, p. es., esclusa la
presenza di virus in grado di replicarsi in ceppi di vettori virali
non in grado di replicarsi.
2. Medicinali per terapia cellulare somatica (umani e xenogenici).
Ai fini del presente allegato, per medicinale per terapia
cellulare somatica s'intende l'uso nell'uomo di cellule somatiche
viventi autologhe (provenienti dal paziente stesso), allogeniche
(provenienti da un altro essere umano) o xenogeniche (provenienti da
animali), le cui caratteristiche biologiche sono state
sostanzialmente modificate in seguito a una manipolazione per
ottenere un effetto terapeutico, diagnostico o preventivo con mezzi
metabolici, farmacologici e immunologici. La manipolazione comprende
l'espansione o l'attivazione di popolazioni di cellule autologhe ex
vivo (immunoterapia adottiva), l'uso di cellule allogeniche e
xenogeniche combinate a dispositivi medici per uso ex vivo o in vivo
(microcapsule, strutture a matrice intrinseche, biodegradabili o no).
Requisiti specifici per medicinali per terapia cellulare relativi
al modulo 3.
I medicinali per terapia cellulare somatica comprendono:
cellule manipolate per modificarne le proprietà immunologiche,
metaboliche o altre di tipo funzionale sotto l'aspetto qualitativo o
quantitativo;
cellule separate, selezionate, manipolate e successivamente
sottoposte a processo di lavorazione per ottenere il medicinale
finito;
cellule manipolate e associate a componenti non cellulari (ad
esempio matrici biologiche o inerti o dispositivi medici) che
esercitano l'azione essenziale prevista nel prodotto finito;
derivati di cellule autologhe espressi in vitro in specifiche
condizioni di coltura;
cellule geneticamente modificate o altrimenti manipolate per
esprimere proprietà funzionali omologhe o non omologhe
precedentemente non espresse.
L'intero processo di fabbricazione - dalla raccolta delle cellule
dal il paziente (situazione autologa) alla reiniezione al paziente -
va considerato un unico intervento.
Quanto agli altri medicinali, i tre elementi del processo di
fabbricazione:
materie prime: materie dalle quali viene fabbricata la sostanza
attiva, cioè organi, tessuti, liquidi corporei o cellule;
sostanza attiva: cellule manipolate, lisati di cellule, cellule
in proliferazione usate in associazione con matrici inerti e
dispositivi medici;
medicinali finiti: sostanza attiva formulata nel suo
contenitore primario definitivo per l'uso medico previsto;
a) informazioni generali sulla/e sostanza/e attiva/e.
Le sostanze attive dei medicinali per terapia cellulare
consistono in cellule che a seguito di trattamento in vitro
presentano proprietà profilattiche, diagnostiche o terapeutiche
diverse da quelle fisiologiche e biologiche d'origine.
Nella presente sezione sono descritti il tipo di cellule e di
coltura interessati. Devono essere documentati i tessuti, gli organi
o i liquidi biologici dai quali sono derivate le cellule, nonchè la
natura autologa, allogenica o xenogenica della donazione e la sua
origine geografica. Va descritta la raccolta delle cellule, il
campionamento e l'immagazzinamento precedente l'ulteriore
trattamento. Per le cellule allogene, va prestata particolare
attenzione alle primissime fasi del processo, relativa alla selezione
dei donatori. Occorre spiegare il tipo di manipolazione eseguita,
nonchè la funzione fisiologica delle cellule usate come sostanza
attiva;
b) informazioni concernenti le materie prime della/e sostanza/e
attiva/e.
1. Cellule somatiche umane.
I medicinali per terapia cellulare somatica umana sono composti
da un numero definito (pool) di cellule vitali, che mediante un
processo di fabbricazione vengono ottenute da organi o tessuti
prelevati da un essere umano, oppure da un ben definito sistema di
banca di cellule, in cui il pool di cellule può contare su linee di
cellule continue. Ai fini del presente capitolo, per sostanza attiva
s'intende il pool di semi di cellule umane e per medicinale finito
s'intende il pool di semi di cellule umane formulata per l'uso medico
previsto.
Le materie prime e ogni fase del processo di fabbricazione va
accuratamente documentato, mettendo in rilievo gli aspetti di
sicurezza virale.
(1) Organi, tessuti, liquidi corporei e cellule di origine umana.
Le caratteristiche della fonte umana, come età, sesso, stato
microbiologico e virale, criteri di esclusione e Paese d'origine,
vanno documentate.
Va presentata una descrizione del prelievo di campioni,
comprendente sito, tipo, processo operativo, miscelatura, trasporto,
conservazione e rintracciabilità, nonchè dei controlli eseguiti sul
prelievo di campioni.
(2) Sistemi di banche di cellule.
Per la preparazione e il controllo di qualità dei sistemi di
banche di cellule si applicano i requisiti di cui alla parte I. È il
caso essenzialmente delle cellule allogene e xenogene.
(3) Materiali o dispositivi medici ausiliari.
Vanno fornite informazioni sull'uso di tutte le materie prime
(citochine, fattori di crescita, mezzi di coltura) o su possibili
prodotti o dispositivi medici ausiliari (come dispositivi di
separazione delle cellule, polimeri biocompatibili, matrici, fibre,
beads di biocompatibilità e funzionalità nonchè sui rischi degli
agenti infettanti.
2. Cellule somatiche animali (xenogeniche).
Occorre fornire informazioni particolareggiate sui seguenti
punti:
origine degli animali;
allevamento e cura degli animali;
animali geneticamente modificati [metodi di creazione,
caratterizzazione delle cellule transgeniche, natura del gene
inserito o escluso (knock-out)];
misure per prevenire e controllare le infezioni degli animali
fonte/donatori;
prove per agenti infettivi, compresi microorganismi trasmessi
verticalmente (anche retrovirus endogeni);
impianti;
sistemi di banche di cellule;
controllo delle materie prime e dei materiali sussidiari;
a) informazioni sul processo di fabbricazione della/e
sostanza/e attiva/e e del medicinale finito.
Devono essere documentate le diverse fasi del processo di
fabbricazione (dissociazione organo/tessuto; selezione della
pertinente popolazione di cellule; coltura cellulare in vitro;
trasformazione delle cellule mediante agenti fisico-chimici o
trasferimento di geni);
b) caratterizzazione della/e sostanza/e attiva/e.
Vanno fornite tutte le informazioni significative sulla
caratterizzazione della pertinente popolazione di cellule sotto il
profilo dell'identità (specie di origine, citogenetica di
raggruppamento, analisi morfologica), della purezza (agenti microbici
avventizi e contaminanti cellulari), dell'efficacia (attività
biologica definita) e d'idoneità (cariologia e prove di
cancerogenicita) per l'uso medicinale previsto;
c) sviluppo farmaceutico del medicinale finito.
Oltre allo specifico metodo di somministrazione usato (iniezione
endovena, iniezione in loco, trapianto chirurgico), occorre fornire
informazioni sull'uso di eventuali dispositivi medici ausiliari
(matrice, polimeri biocompatibili, fibre, granuli) sotto il profilo
della biocompatibilità e della durata;
d) rintracciabilità.
Occorre presentare un diagramma dettagliato dei flussi, che
garantisca la rintracciabilità dei prodotti dal donatore al
medicinale finito.
3. Requisiti specifici per i medicinali per terapia genica e terapia
cellulare somatica (umana e xenogenica) relativi ai moduli 4 e 5.
3.1. Modulo 4.
Si ammette che per i medicinali per terapie geniche e cellulari
somatici: i requisiti convenzionali contenuti nel modulo 4 per le
prove non cliniche di medicinali possono non essere sempre adeguati,
a causa delle proprietà strutturali e biologiche uniche e diverse
dei prodotti in questione, compresi il grado elevato di specificità
di specie, di specificità di soggetto, le barriere immunologiche e
le differenze di risposta pleiotropica.
Alla logica sottostante lo sviluppo non clinico e ai criteri
usati per scegliere le specie e i modelli pertinenti verranno
dedicati spazi adeguati nel modulo 2.
Può essere necessario identificare o sviluppare nuovi modelli
animali che servano a favorire l'estrapolazione di risultati
specifici relativi punti agli «end-point» funzionali e alla
tossicità nell'attività in vivo del prodotto sull'uomo. Occorre
fornire la giustificazione scientifica dell'uso di questi modelli
animali di malattia a sostegno della sicurezza e della verifica
teorica dell'efficacia.
3.2. Modulo 5.
L'efficacia dei medicinali per terapie avanzate deve essere
dimostrata secondo le indicazioni del modulo 5. Tuttavia per alcuni
prodotti e per alcune indicazioni terapeutiche può essere
impossibile effettuare prove cliniche convenzionali. Ogni deviazione
dagli orientamenti/linee guida in vigore deve essere motivata nel
modulo 2.
Lo sviluppo clinico di medicinali avanzati per terapie cellulari
presenta alcune caratteristiche speciali dovute alla natura complessa
e labile delle sostanze attive. Richiedono ulteriori attenzioni i
temi relativi alla vitalità, proliferazione, migrazione e
differenziazione delle cellule (terapia cellulare somatica), le
speciali circostanze cliniche in cui i medicinali sono usati o lo
speciale modo d'azione attraverso l'espressione genica (terapia
genica somatica).
Nella domanda per l'autorizzazione all'immissione in commercio di
medicinali per terapie avanzate occorre trattare dei particolari
rischi connessi a tali prodotti, che derivano dalla possibile
contaminazione da parte di agenti infettivi. Da un lato, occorre
prestare particolare attenzione alle prime fasi dello sviluppo,
inclusa la scelta dei donatori nel caso dei medicinali per terapia
cellulare e, dall'altro, all'intervento terapeutico nel suo
complesso, compresa l'idoneità di manipolazione e di
somministrazione del prodotto. Se necessario, il modulo 5 della
domanda deve inoltre contenere dati sulle misure di osservazione e
controllo delle funzioni e dello sviluppo delle cellule viventi nel
destinatario, per prevenire la trasmissione di agenti infettivi al
destinatario stesso e per minimizzare gli eventuali rischi per la
salute pubblica.
3.2.1. Studi di farmacologia umana e di efficacia.
Gli studi di farmacologia umana devono fornire informazioni sul
modo d'azione atteso, la efficacia attesa punti sulla base di
«end-point» motivati, sulla biodistribuzione, sulla dose adeguata,
sui tempi e sui metodi di somministrazione o sulla modalità d'uso,
che sono significativi per gli studi di efficacia.
Gli studi farmacocinetici convenzionali possono non essere
significativi per alcuni medicinali per terapie avanzate. Talvolta
gli studi su volontari sani non sono fattibili e sarà difficile
fissare dosi e cinetica in prove cliniche. È comunque necessario
studiare la distribuzione e il comportamento in vivo del prodotto,
compresa la proliferazione delle cellule e la funzione a lungo
termine, nonchè la quantità, e la distribuzione del prodotto genico
e la durata dell'espressione genica desiderata. Occorre usare, e se
necessario sviluppare, prove adeguate per rintracciare il prodotto
cellulare o la cellula che esprime il gene voluto nel corpo umano, e
per sorvegliare il funzionamento delle cellule somministrate o
transfettate.
La valutazione dell'efficacia e della sicurezza di un medicinale
per terapia avanzata deve includere un'accurata descrizione e
valutazione della procedura terapeutica nel suo complesso, compresi i
modi speciali di somministrazione (come la transfezione di cellule ex
vivo, la manipolazione in vitro o l'uso di tecniche invasive),
nonchè le prove di possibili regimi associati (compresi i
trattamenti immunosoppressivi, antivirali e citotossici).
Tutto il procedimento deve essere verificato con prove cliniche e
descritto nelle informazioni sul prodotto.
3.2.2. Sicurezza.
Vanno presi in esame i problemi di sicurezza derivanti dalla
risposta immunitaria ai medicinali o alle proteine espresse, dal
rigetto immunitario, dall'immunosoppressione e dal cedimento di
dispositivi di isolamento immunitario.
Taluni medicinali avanzati per terapie geniche e terapie
cellulari somatiche (come terapia cellulare xenogenica e alcuni
prodotti per trasferimento di geni) possono contenere particelle
capaci di replicazione e/o agenti infettivi. È possibile che il
paziente debba essere monitorato per lo sviluppo di possibili
infezioni e/o le loro conseguenze patologiche durante le fasi
precedenti e/o successive all'autorizzazione; tale sorveglianza
dovrà poter essere estesa anche a soggetti a stretto contatto del
paziente, compresi gli operatori sanitari.
Nell'uso di taluni medicinali per terapie cellulari somatiche e
di taluni prodotti per trasferimento di geni il rischio di
contaminazione con agenti potenzialmente trasmissibili non può
essere completamente eliminato, ma può essere comunque minimizzato
con le misure idonee descritte nel modulo 3.
Le misure che fanno parte del processo di fabbricazione devono
essere integrate con metodi di prova ausiliari, processi di controllo
di qualità ed adeguati mezzi di sorveglianza, che vanno descritti
nel modulo 5.
L'uso di taluni medicinali avanzati per terapie cellulari
somatiche può essere limitato temporaneamente o permanentemente, a
centri che dispongano di ben documentata competenza e di strutture
per garantire un controllo specifico della sicurezza del paziente. Un
simile approccio può essere pertinente anche per alcuni medicinali
per terapia genica soggetti a rischio potenziale di agenti infettivi
capaci di replicazione. Se del caso, nella domanda vanno presi in
esame e trattati i problemi di monitoraggio concernenti il
manifestarsi di complicanze tardive.
Se opportuno, il richiedente deve presentare un piano dettagliato
di gestione dei rischi comprendente i dati clinici e di laboratorio
del paziente, i dati epidemiologici che si manifestano ed
eventualmente i dati d'archivio di campioni di tessuti del donatore e
del destinatario. Tale sistema deve garantire la rintracciabilità
del medicinale e la risposta rapida a segnali sospetti di eventi
negativi.
4. Dichiarazione specifica sui medicinali per xenotrapianti.
Ai fini del presente allegato, per xenotrapianto s'intende ogni
procedimento che comporta il trapianto, l'impianto o l'infusione in
un destinatario umano di tessuti vivi o organi provenienti da
animali. Oppure di liquidi, cellule, tessuti o organi del corpo umano
sottoposti ex vivo a contatti con cellule, tessuti od organi animali
vivi del genere non umano.
Occorre prestare particolare attenzione alle materie prime.
A questo proposito vanno fornite informazioni dettagliate
relative ai seguenti punti, ai sensi di precisi orientamenti/linee
guida:
origine degli animali;
allevamento e cura degli animali;
animali modificati geneticamente [metodi di creazione,
caratterizzazione delle cellule transgeniche, natura del gene
inserito o espunto (knock out)];
misure per prevenire e controllare le infezioni degli animali
fonte/donatori;
prove per agenti infettivi;
impianti;
controllo delle materie prime e materiali sussidiari;
rintracciabilità.