Serie Generale n. 120 del 26-5-1997
SUPPLEMENTI ORDINARI
MINISTERO DELLA SANITA'
MINISTERO DELLA SANITA'
COMUNICATO
Modificazioni all'autorizzazione all'immissione in commercio della specialita' medicinale "TAXOTERE - Docetaxel". (GU Serie Generale n.120 del 26-05-1997 - Suppl. Ordinario n. 104)

Con decisione della Commissione Europea n. C (97) 62 del 16
gennaio 1997, notificata alla Repubblica Italiana il 17 gennaio 1997,
pervenuta a questa Amministrazione in data 10 febbraio 1997,
l'autorizzazione all'immissione in commercio della specialità
medicinale TAXOTERE - Docetaxel (iscritta nel registro comunitario
dei medicinali con i numeri: EU/1/95/002/001-002) è stata così
modificata:
a) l'allegato I (Riassunto delle caratteristiche del prodotto) è
sostituto con l'allegato I della predetta decisione;
b) l'allegato III (Etichettatura e foglio illustrativo) è
sostituito con l'allegato II della predetta decisione.

ALLEGATO I
ALLEGATO I
RIASSUNTI DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. NOME DELLA SPECIALITÀ MEDICINALE
TAXOTERE(R) (docetaxel) 20 mg
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Flaconi monodose di TAXOTERE(R) contenenti docetaxel in forma di
triidrato, corrispondente a 20 mg di docetaxel (anidro), in 0,5 ml di
polisorbato 80. La soluzione viscosa contiene 40 mg/ml di docetaxel
(anidro).
3. FORMA FARMACEUTICA
Concentrato per infusione - Soluzione per uso parenterale da diluire.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1. INDICAZIONI TERAPEUTICHE.
TAXOTERE(R) (docetaxel) è indicato per il trattamento in monoterapia
di pazienti con tumore della mammella localmente avanzato o
metastatico:
a) resistenti o con recidiva dopo una precedente chemioterapia
citotossica;
b) con recidiva durante una terapia citotossica adiuvante.
La terapia citotossica precedente deve includere un antraciclina.
L'utilizzo di docetaxel deve essere limitato a reparti specializzati
nella somministrazione di terapie citotossiche e la sua
somministrazione deve essere effettuata sotto il controllo di un
oncologo specializzato.
4.2. POSOLOGIA E METODO DI SOMMINISTRAZIONE
DOSAGGIO RACCOMANDATO:
Il dosaggio raccomandato di docetaxel in monoterapia è 100 mg/m2 in
infusione endovenosa di un'ora ogni tre settimane (si veda
"ISTRUZIONI E MODALITÀ D'USO"). I pazienti devono essere tenuti
sotto stretta osservazione, specialmente durante la prima e la
seconda infusione di docetaxel, a causa del rischio di reazioni di
ipersensibilità (si veda "SPECIALI AVVERTENZE E PRECAUZIONI D'USO").
Salvo controindicazioni, una premedicazione con corticosteroidi
orali, come desametazone 16 mg al dì (es. 8 mg BID) per 5 giorni,
iniziando il giorno prima della somministrazione di docetaxel, può
ridurre l'incidenza e la gravità della ritenzione di liquidi così
come la gravità delle reazioni di ipersensibilità.
ADATTAMENTO DELLA POSOLOGIA DURANTE IL TRATTAMENTO:
Il docetaxel deve essere somministrato quando la conta dei neutrofili
è maggiore o uguale a 1500 cellule/mm3. Nei pazienti in corso di
terapia con docetaxel in cui compaia una neutropenia febbrile, una
conta dei neutrofili &lt; 500 cellule/mm3 per più di una settimana,
reazioni cutanee gravi o ingravescenti, o neuropatia periferica
grave, il dosaggio di docetaxel deve essere ridotto da 100 mg/m2 a 75
mg/m2. Se le suddette reazioni dovessero persistere con un dosaggio
di 75 mg/m2, il dosaggio deve essere ridotto da 75 mg/m2 a 55 mg/m2 o
si deve interrompere la terapia.
POPOLAZIONI PARTICOLARI:
Pazienti con insufficienza epatica:
Sulla base dei dati farmacocinetici, in pazienti che presentino
contemporaneamente aumento delle transaminasi (ALAT e/o ASAT)
superiori a 1,5 volte il limite superiore del normale intervallo
(LSN) e di fosfatasi alcalina superiore di 2,5 volte LSN, la dose di
docetaxel raccomandata è di 75 mg/m2 (si veda "SPECIALI AVVERTENZE E
PRECAUZIONI D'USO" e "PROPRIETÀ FARMACOCINETICHE"). Nei pazienti con
valori sierici di bilirubina superiori al LSN e/o valori di ALAT e
ASAT superiori di 3,5 volte il LSN associati a valori di fosfatasi
alcalina superiori di 6 volte il LSN, non si può raccomandare una
riduzione di dosaggio e il docetaxel non deve essere usato se non
strettamente indicato.
Bambini: La sicurezza e l'efficacia di docetaxel nei bambini non è
stata ancora accertata.
Anziani: Con riferimento alla farmacocinetica di popolazione, non vi
sono speciali istruzioni per l'uso negli anziani.
4.3. CONTROINDICAZIONI
Il docetaxel è controindicato nei pazienti con storia di gravi
reazioni di ipersensibilità al farmaco o al polisorbato 80.
Il docetaxel non dovrebbe essere usato nei pazienti con una conta
iniziale di neutrofili &lt; 1500 cellule/mm3.
Il docetaxel non deve assolutamente essere usato dalle donne in stato
di gravidanza o durante l'allattamento.
Il docetaxel non dovrebbe essere usato in pazienti con insufficienza
epatica grave, in mancanza di dati disponibili (si veda "SPECIALI
AVVERTENZE E PRECAUZIONI D'USO" e "POSOLOGIA E METODO DI
SOMMINISTRAZIONE").
4.4. SPECIALI AVVERTENZE E PRECAUZIONI D'USO
Salvo controindicazioni, una premedicazione con corticosteroidi
orali, come desametazone 16 mg al dì (es. 8 mg BID) per 5 giorni,
iniziando il giorno prima della somministrazione di docetaxel, può
ridurre l'incidenza e la gravità della ritenzione di liquidi così
come la gravità delle reazioni di ipersensibilità (si veda
"POSOLOGIA E METODO DI SOMMINISTRAZIONE").
Gravi reazioni di ipersensibilità, caratterizzate da ipotensione,
broncospasmo e eruzione/eritema generalizzato, sono comparse
approssimativamente nel 5,3% dei pazienti in terapia con docetaxel.
EMATOLOGIA
La neutropenia è la più frequente delle reazioni avverse osservate
con docetaxel. I nadir dei neutrofili sono comparsi dopo 8 giorni
(valore mediano) ma nei pazienti trattati precedentemente a forti
dosi questo intervallo può essere abbreviato. In tutti i pazienti in
trattamento con docetaxel deve essere eseguito frequentemente un
controllo dell'emocromo completo. I pazienti non devono essere
trattati di nuovo con docetaxel finchè il valore dei neutrofili non
ritorni maggiore o uguale a 1500 cellule/mm3 (si veda "POSOLOGIA E
METODO DI SOMMINISTRAZIONE").
In caso di grave neutropenia (&lt; 500 cellule/mm3 per sette giorni o
piu') nel corso di un ciclo di docetaxel, si raccomanda di ridurre la
dose nei successivi cicli terapeutici o di adottare appropriate
misure sintomatiche.
REAZIONI DI IPERSENSIBILITÀ
I pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione per la
possibile comparsa di reazioni di ipersensibilità, specialmente
durante la prima e la seconda infusione. Entro pochi minuti
dall'inizio dell'infusione di docetaxel possono verificarsi reazioni
di ipersensibilità perciò devono essere tenuti a disposizione mezzi
per il trattamento della ipotensione e broncospasmo. Se si verificano
reazioni di ipersensibilità con sintomi minori come vampate o
reazioni cutanee localizzate non è necessario interrompere la
terapia. Tuttavia reazioni gravi, come ipotensione grave,
broncospasmo o eruzione/eritema generalizzati richiedono l'immediata
sospensione dell'infusione di docetaxel ed un trattamento
appropriato. I pazienti in cui comparissero gravi reazioni di
ipersensibilità non devono più assumere docetaxel.
REAZIONI CUTANEE
È stato osservato eritema cutaneo localizzato alle estremità (palmo
delle mani e pianta dei piedi) con edema seguito da desquamazione.
Sintomi gravi quali eruzioni seguite da desquamazione che hanno
portato alla interruzione o alla sospensione del trattamento con
docetaxel sono state osservate nel 5,9% dei pazienti (si veda
"POSOLOGIA E METODO DI SOMMINISTRAZIONE"). Non è stata osservata
epidermolisi bollosa.
RITENZIONE DI LIQUIDI
Se non controindicati, una premedicazione con corticosteroidi orali
quali ad esempio desametazone 16 mg al giorno (es. 8 mg BID) per 5
giorni a partire dal giorno precedente la somministrazione di
docetaxel, può ridurre l'incidenza e la gravità della ritenzione di
liquidi, così come la gravità delle reazioni di ipersensibilità
(si veda "POSOLOGIA E METODO DI SOMMINISTRAZIONE").
I pazienti con grave ritenzione di liquidi, come versamento pleurico,
pericardico e ascite, devono essere monitorati attentamente.
PAZIENTI CON DISFUNZIONI EPATICHE
In pazienti trattati con docetaxel a dosi di 100 mg/m2 che abbiano
valori delle transaminasi (ALAT e/o ASAT) superiori di 1,5 volte il
LSN unitamente ad aumento della fosfatasi alcalina di 2,5 volte il
LSN è alto il rischio di sviluppare gravi reazioni avverse quali
morte tossica, compresa sepsi ed emorragia gastrointestinale che può
risultare fatale, neutropenia febbrile, infezioni, trombocitopenia,
stomatiti e astenia. Pertanto nei pazienti con dati di funzionalità
epatica elevati la dose raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m2 e
gli esami di controllo della funzionalità epatica devono essere
condotti prima del trattamento e prima di ogni ciclo (si veda
"Posologia e metodo di somministrazione"). Nei pazienti che abbiano
valori sierici di bilirubina &gt; LSN e/o valori di ALAT e ASAT
superiori di 3,5 volte il LSN unitamente a fosfatasi alcalina
superiore di 6 volte il LSN non si può raccomandare una riduzione di
dosaggio e docetaxel non deve essere usato se non strettamente
indicato.
SISTEMA NERVOSO
Una neurotossicità periferica grave è stata osservata nel 4,1% dei
pazienti e richiede una riduzione della dose (si veda "POSOLOGIA E
METODO DI SOMMINISTRAZIONE").
ALTRO
Devono essere adottate misure contraccettive durante il trattamento e
per almeno tre mesi dopo la sua sospensione.
4.5. INTERAZIONI
Non vi sono studi eseguiti ad hoc per valutare le interazioni
farmacologiche del docetaxel.
Studi in vitro hanno dimostrato che il metabolismo del docetaxel può
essere modificato dalla somministrazione contemporanea di composti
inducenti o inibenti il citocromo P450 3A o che vengano da questo
metabolizzati (e possano perciò inibire competitivamente l'enzima),
quali ciclosporine, terfenadina, ketoconazolo, eritromicina e
troleandomicina. Di conseguenza usare cautela nel trattamento di
pazienti in terapia concomitante con tali farmaci per il rischio
potenziale di interazioni importanti.
Il docetaxel è altamente legato alle proteine ( &gt; del 95%). Anche se
non è stata studiata specificatamente la possibile interazione in
vivo tra docetaxel e terapie concomitanti, le interazioni in vitro
tra farmaci strettamente legati alle proteine quali eritromicina,
difenidramina, propranololo, propafenone, fenitoina, salicilati,
sulfametoxazolo e sodio valproato non hanno evidenziato influenze sul
legame di docetaxel alle proteine. Inoltre il desametazone non
modifica il legame proteico di docetaxel. Il docetaxel non influenza
il legame della digitossina.
4.6. USO IN GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Non sono stati effettuati studi nella donna in gravidanza. In studi
effettuati sul ratto e sul coniglio, docetaxel risulta embriotossico
e fetotossico e riduce la fertilità nel ratto. Come per altri
farmaci citotossici, il docetaxel può provocare danno fetale se
somministrato a donne in gravidanza. Per questo motivo docetaxel non
deve essere somministrato a donne gravide. Le donne in età fertile
in trattamento con docetaxel devono essere avvertite di evitare il
rischio di una gravidanza e di avvisare immediatamente il medico
curante nel caso in cui ciò avvenga.
Il docetaxel è una sostanza lipofila ma non è noto se sia escreto
nel latte materno. Di conseguenza, data la potenziale insorgenza di
reazioni avverse nel lattante, l'allattamento al seno deve essere
interrotto durante il trattamento con docetaxel.
4.7. EFFETTI SULLA GUIDA E SULL'USO DI MACCHINE
È improbabile che docetaxel abbia influenza sulla capacità di
guidare o di utilizzare macchine.
4.8. EFFETTI INDESIDERATI
La valutazione delle reazioni avverse considerate possibilmente o
probabilmente correlate alla somministrazione di docetaxel è stata
effettuata su 1312 pazienti con test di funzionalità epatica nella
norma prima del trattamento, che hanno assunto il farmaco alla dose
iniziale programmata di 100 mg/m2 in infusione endovenosa di un'ora
indipendentemente dalla premedicazione. Questi pazienti sono stati
reclutati in 36 studi clinici eseguiti in Europa e Nord America (514
con tumore alla mammella, 798 con altri tipi di tumore).
EMATOLOGIA
La reazione avversa più frequentemente comparsa nel corso del
trattamento con docetaxel (in pazienti non trattati con G-CSF) era la
neutropenia, reversibile e non cumulativa. La mediana del nadir era
di 7 giorni e la durata mediana di neutropenia grave (&lt; 500
cellule/mm3) era di 7 giorni. Una neutropenia grave è comparsa nel
56,4% dei cicli (76,4% dei pazienti) e la sua durata è stata
superiore a 7 giorni nel 3,5% dei cicli valutabili.
Nel 11,8% dei pazienti (3% dei cicli) alla neutropenia (&lt; 500
cellule/mm3) era associata febbre e si sono osservate infezioni gravi
associate ad una conta dei neutrofili &lt; 500 cellule/mm3 nel 4,6% dei
pazienti (1,2% dei cicli). Nel 20% dei pazienti (6% dei cicli) sono
stati descritti episodi infettivi, gravi (tra cui sepsi e polmonite)
nel 5,7% dei pazienti (1,4% dei cicli) e fatali in circa l'1,7% dei
pazienti.
Trombocitopenia (&lt; 100.000 cellule/mm3) è stata riportata nel 7,8%
dei pazienti. Nel 2,4% dei pazienti sono stati riportati episodi di
sanguinamento che raramente erano associati ad una trombocitopenia
grave (&lt; 50.000 cellule/mm3).
Nel 90,4% dei pazienti è stata osservata anemia (&lt; 11 g/dl), grave
nel 8,9% dei casi (&lt; 8 g/dl).
REAZIONI DI IPERSENSIBILITÀ
Reazioni di ipersensibilità, solitamente da lievi a moderate, sono
comparse nel 25,9% dei pazienti (9,4% dei cicli) entro pochi minuti
dall'inizio dell'infusione di docetaxel.
I sintomi più frequentemente descritti sono stati vampate, esantema
con o senza prurito, difficoltà di respiro, mal di schiena, dispnea
e reazioni febbrili da farmaco o brividi.
Reazioni gravi caratterizzate da ipotensione e/o broncospasmo e
eruzione/eritema generalizzato, sono state osservate nel 5,3% dei
pazienti. Queste reazioni si sono risolte con la sospensione del
trattamento e una appropriata terapia.
REAZIONI CUTANEE
Nel 56,6% dei casi si sono osservate reazioni cutanee reversibili
generalmente da lievi a moderate. Il 73% delle stesse sono risultate
reversibili entro 21 giorni. Queste risultavano caratterizzate da un
esantema con eruzioni localizzate principalmente ai piedi ed alle
mani, ma anche alle braccia, al viso o al torace, frequentemente
associate a prurito. Le eruzioni generalmente comparivano entro una
settimana dall'infusione di docetaxel, scomparivano prima della
successiva infusione e non erano invalidanti. Meno frequentemente
(5,9% dei casi) sono stati riportati sintomi gravi, come eruzione
seguita da desquamazione, che raramente hanno comportato
l'interruzione o la sospensione del trattamento con docetaxel.
Nel 27,9% dei pazienti sono stati riportati disturbi ungueali,
caratterizzati da ipo od iperpigmentazione e talvolta dolore e
onicolisi (2,6% dei casi).
RITENZIONE DI LIQUIDI
È stata osservata ritenzione di liquidi nel 50% (5,3% grave) dei
pazienti che hanno ricevuto la premedicazione suggerita in confronto
all'81,6% (22,4% grave) dei pazienti senza premedicazione.
Sono state riportate reazioni quali edema periferico e meno
frequentemente versamento pleurico, versamento pericardico, ascite,
lacrimazione con o senza congiuntivite ed aumento ponderale. L'edema
periferico inizia generalmente agli arti inferiori e può divenire
generalizzato con un aumento ponderale di 3 kg o più. La ritenzione
di liquidi è cumulativa sia per incidenza che per gravità.
L'insorgenza di ritenzione di liquidi moderata o grave è ritardata
(dose cumulativa mediana: 745,6 mg/m2), nei pazienti che hanno
ricevuto la premedicazione in confronto ai pazienti senza
premedicazione (dose cumulativa mediana: 489,7 mg/m2), tuttavia è
stata riportata anche in alcuni pazienti durante i primi cicli di
terapia. La sospensione del trattamento è stata necessaria nel 2%
dei pazienti che hanno ricevuto premedicazione come raccomandato. Il
tempo mediano di reversibilità della ritenzione di liquidi è stato
di 29 settimane (da 0 a 42 + settimane) nei pazienti con idonea
premedicazione.
La ritenzione dei liquidi non è stata accompagnata da episodi acuti
di oliguria o ipotensione.
Raramente la disidratazione è risultata associata a ritenzione di
liquidi.
APPARATO DIGERENTE
Effetti gastroenterici, come nausea, vomito, diarrea e dolore
addominale, sono stati osservati nel 40,5%, 24,5%, 40,6% e 7,3%
rispettivamente dei casi trattati, con un'incidenza di reazioni gravi
del 4%, 3%, 4% e 1% rispettivamente.
Anoressia è stata osservata nel 16,8% dei pazienti e raramente è
risultata grave. Costipazione è stata osservata nel 9,3% dei casi
(0,2% grave). Stomatiti ed esofagiti sono state riportate
rispettivamente nel 41,8% (5,3% grave) e 1% (0,4% grave) dei
pazienti.
Emorragia gastrointestinale è stata osservata nell'1,4% dei pazienti
(0,3% grave).
SISTEMA NERVOSO
Nel 45,9% dei pazienti sono comparsi sintomi neurosensitivi da lievi
a moderati quali parestesia, disestesia o dolore compreso quello di
tipo urente, che sono stati considerati gravi nel 4,1% dei casi.
Sintomi neuromotori, caratterizzati principalmente da debolezza, sono
stati osservati nel 13,8% dei pazienti ed erano gravi solo nel 4% dei
casi.
I sintomi scomparivano spontaneamente entro 3 mesi nel 35,3% dei
pazienti per i quali sono disponibili dati di neurotossicità.
APPARATO CARDIOVASCOLARE
Nel 3,8% dei pazienti è comparsa ipotensione che ha richiesto una
terapia nello 0,7% dei casi. Nel 4,1% dei pazienti sono comparsi
disturbi del ritmo, gravi nello 0,7% dei casi. Altre reazioni
cardiovascolari clinicamente significative comprendono ipertensione
(2,4%) o insufficienza cardiaca (0,46%); la correlazione tra questi
eventi e la somministrazione di docetaxel non è stata chiaramente
dimostrata.
REAZIONI NEL SITO DI INFUSIONE
Le reazioni nel sito di infusione sono state generalmente lievi, sono
comparse nel 5,6% dei pazienti e consistevano in iperpigmentazione,
infiammazione, arrossamento o secchezza della cute, flebite o
stravaso e rigonfiamento venoso.
FEGATO
Aumento di ASAT, ALAT, bilirubinemia e fosfatasi alcalina maggiori di
2.5 volte i limiti superiori della norma sono stati osservati in meno
del 5% dei pazienti.
ALTRI EFFETTI
Alopecia è stata osservata nel 79% dei pazienti, ma è stata
considerata grave solo nel 67%. L'alopecia era reversibile nel 13%
dei pazienti per i quali sono disponibili i dati; il tempo mediano di
recupero è stato di 22 settimane dopo l'iniziale perdita di capelli.
Astenia è stata osservata nel 62,6% dei pazienti, grave nell'11,2%
dei casi. Artralgie e mialgie generalmente di grado lieve o moderato
sono state osservate nell'8,6% e 20% dei pazienti rispettivamente.
Dispnea è stata riportata nel 16,1% (2,7% grave) dei pazienti ed è
risultata frequentemente associata a reazioni acute di
ipersensibilità, infezioni respiratone e interessamento tumorale dei
polmoni.
Dolore generalizzato o localizzato è stato osservato nel 16,5% dei
pazienti, grave nello 0,8% dei casi.
Dolore toracico è stato osservato nel 4,5% dei pazienti (0,4% grave)
senza alcun coinvolgimento cardiaco o respiratorio.
4.9. SOVRADOSAGGIO
Sono stati riportati due casi di sovradosaggio. Un paziente ha
ricevuto 150 mg/m2 e un altro 200 mg/m2 in un'ora di infusione. In
entrambi si sono osservate grave neutropenia, lieve astenia, reazioni
cutanee e lieve parestesia che sono totalmente regredite.
In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere ricoverato in una
unità specializzata e le funzioni vitali strettamente controllate.
Non si conosce un antidoto per il sovradosaggio di docetaxel. Le
principali precoci complicazioni del sovradosaggio dovrebbero
consistere in depressione midollare, neurotossicità periferica e
mucosite.
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE, TOSSICOLOGICHE ED ELEMENTI DI
FARMACOCINETICA
5.1. PROPRIETÀ FARMACODINAMICHE
Gruppo farmacoterapeutico: farmaco antineoplastico, Codice ATC:
L01CD.
5.1.1. DATI PRECLINICI
Il docetaxel è un farmaco antineoplastico che agisce favorendo
l'aggregazione di tubulina in microtubuli stabili e inibisce la loro
disaggregazione, portando così ad una notevole diminuzione di
tubulina libera. Il legame di docetaxel ai microtubuli non altera il
numero dei protofilamenti.
Il docetaxel in vitro spezza il sistema microtubulare cellulare che
è essenziale per funzioni vitali della cellula quali la mitosi e
l'interfase.
Il docetaxel in vitro è citotossico nei confronti di varie linee
tumorali murine ed umane e di tumori umani asportati recentemente
nelle prove clonogeniche effettuate. Docetaxel raggiunge
concentrazioni intra-cellulari elevate e durature. Inoltre docetaxel
è attivo su alcune linee cellulari (ma non tutte) esprimenti un
eccesso di glicoproteina-p, codificata dal gene di multiresistenza ai
farmaci. In vivo, docetaxel ha sperimentalmente un ampio spettro di
azione nei confronti di tumori murini in stadio avanzato, e tumori
umani innestati, indipendentemente dallo schema posologico.
5.1.2. DATI CLINICI
TUMORE DELLA MAMMELLA
Sei studi di Fase II sono stati condotti in pazienti con carcinoma
della mammella localmente avanzato o metastatico. Un totale di 117
pazienti non hanno ricevuto una precedente chemioterapia
(precedentemente non trattati) mentre i 111 pazienti che hanno
ricevuto una precedente chemioterapia (precedentemente trattati)
comprendevano 83 pazienti nei quali il tumore è progredito durante
la terapia con antraciclina (antraciclino-resistenti). In questi
studi clinici il docetaxel è stato somministrato alla dose di 100
mg/m2 per infusione della durata di un'ora ogni tre settimane.
La percentuale totale di risposta (PTR) è stata del 56% nei pazienti
resistenti alle antracicline con un 4,4% di risposte complete (RC).
Un 46% di PTR è stato osservato nei pazienti refrattari alla
antracicline, con un 7,3% di RC. La durata mediana della risposta è
stata di 27 settimane nei pazienti resistenti alle antracicline e di
28 settimane nei pazienti refrattari alle antracicline. Il tempo
mediano di sopravvivenza è stato di 11 mesi nei pazienti resistenti
alle antracicline.
È stato osservato un più alto tasso di risposta nei pazienti con
metastasi viscerali, 53,1% nel sottogruppo dei 49 pazienti resistenti
alle antracicline.
Un tasso di risposta significativo del 40% è stato osservato in
pazienti con metastasi epatiche e del 63,2% in pazienti con tumori
dei tessuti molli.
Tuttavia, data la mancanza di studi clinici comparativi randomizzati,
non è ancora stato stabilito l'esatto rapporto rischio/beneficio.
5.2. CARATTERISTICHE FARMACOCINETICHE
La farmacocinetica di docetaxel è stata studiata in pazienti con
tumore dopo somministrazione di 20-115 mg/m2 in studi di Fase I. Il
profilo cinetico di docetaxel non è dose-dipendente ed è
consistente con un modello farmacocinetico a tre compartimenti, con
emivite per le fasi alfa, beta e gamma rispettivamente di 4 min., 36
min. e 11,1 ore. La fase tardiva è in parte dovuta al ritorno
relativamente lento di docetaxel dal compartimento periferico. Dopo
la somministrazione di 100 mg/m2 per infusione di un'ora è stato
ottenuto un livello medio di picco plasmatico di 3,7 mcg/ml, con una
corrispondente AUC di 4.6 h.mcg/ml. Valori medi di clearance totale e
volume di distribuzione allo steady state erano rispettivamente 21
l/h/m2 e 113 1. Le variazioni interindividuali della clearance totale
sono state di circa il 50%. Il docetaxel si lega alle proteine
plasmatiche per oltre il 95%.
Uno studio con 14C-docetaxel è stato condotto in tre pazienti con
tumore. Docetaxel era eliminato sia nelle urine sia nelle feci
tramite ossidazione mediata dal citocromo P 450 del gruppo estere
tert-butilico; entro sette giorni, circa il 6% ed il 75% della
radioattività somministrata viene escreta rispettivamente attraverso
le urine e le feci. Circa l'80% della radioattività riscontrata
nelle feci è escreta entro le prime 48 ore sotto forma di un
metabolita maggiore e tre metaboliti minori inattivi e quantità
molto piccole di prodotto immodificato.
Uno studio di farmacocinetica di popolazione è stato eseguito su 577
pazienti. I parametri farmacocinetici calcolati attraverso il modello
erano molto vicini a quelli osservati negli studi di Fase I. La
farmacocinetica del docetaxel non è stata modificata dall'età o dal
sesso del paziente. In un piccolo numero di pazienti (n=23) con
risultati biochimici che suggerivano una moderata disfunzione epatica
(ALAT, ASAT &gt; 1,5 volte il limite superiore normale, associate a
fosfatasi alcalina &gt; 2,5 il limite superiore normale), la clearance
totale è diminuita in media del 27% (si veda "POSOLOGIA E METODO DI
SOMMINISTRAZIONE"). La clearance di docetaxel non è modificata nei
pazienti con ritenzione di fluidi lieve o moderata. Non sono
disponibili dati in pazienti con ritenzione di fluidi grave.
5.3. DATI PRECLINICI DI TOLLERABILITÀ
La potenzialità cancerogenica di docetaxel non è stata studiata.
Il docetaxel si è dimostrato mutageno nel test in vitro di
aberrazione cromosomiale in cellule CHO-K1 e in vivo nel test del
micronucleo nel topo. Tuttavia docetaxel non è mutageno nel test di
Ames o nel test di mutazione genica CHO/HGPRT. Questi risultati sono
consistenti con l'attività farmacologica di docetaxel.
Reazioni avverse sugli organi genitali maschili, osservate nel corso
di studi di tossicità nei roditori, suggeriscono che docetaxel può
danneggiare la fertilità maschile.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1. ECCIPIENTI
Ogni ml di soluzione di docetaxel contiene 40 mg di docetaxel anidro
e 1040 mg di polisorbato 80. Ogni ml di solvente contiene etanolo al
13% in acqua per preparazioni iniettabili.
6.2. INCOMPATIBILITÀ
Non note.
6.3. DURATA DI STABILITÀ
I flaconi integri di TAXOTERE(R) concentrato per infusione devono
essere conservati in condizioni refrigerate e protetti dalla luce
intensa. La stabilità in queste condizioni è di 12 mesi per
TAXOTERE(R) 20 mg. Il congelamento non altera il prodotto.
6.4. SPECIALI PRECAUZIONI PER LA CONSERVAZIONE
I flaconi integri devono essere conservati in condizioni refrigerate
e protetti dalla luce intensa.
6.5. CARATTERISTICHE E CAPACITÀ DEL CONTENITORE
Flaconcino di TAXOTERE(R) 20 mg
Il flaconcino di TAXOTERE(R) 20 mg, ha una capacità di 7 ml, è in
vetro chiaro con una capsula verde rimovibile.
Il flaconcino di TAXOTERE(R) 20 mg contiene una soluzione di
docetaxel in polisorbato 80 a concentrazione 40 mg/ml.
Ogni flaconcino di TAXOTERE(R) 20 mg contiene 0,59 ml della soluzione
di docetaxel 40 mg/ml, equivalente a 23,6 mg di docetaxel. Questo
sovradosaggio è stato stabilito durante lo sviluppo di TAXOTERE(R)
per compensare la perdita di liquido durante la preparazione della
soluzione prediluita dovuta alla formazione di schiuma, all'adesione
alle pareti del flaconcino e allo "spazio morto". Questo
sovradosaggio assicura che dopo la diluizione con l'intero contenuto
della fiala di solvente acclusa a TAXOTERE(R), il volume minimo
estraibile di soluzione prediluita sia di 2 ml, contenenti 10 mg/ml
di docetaxel, che corrisponde al contenuto dichiarato in etichetta di
20 mg per flaconcino.
Flaconcino di solvente per TAXOTERE(R) 20 mg
Il solvente per TAXOTERE(R) 20 mg è contenuto in un flaconcino di 7
ml in vetro chiaro con capsula rimovibile trasparente.
Il solvente per TAXOTERE(R) 20 mg è composto da una soluzione al 13%
p/p di etanolo in acqua per preparazioni iniettabili.
Ogni flaconcino di solvente per TAXOTERE(R) 20 mg contiene 1,83 ml di
soluzione. Questo volume è stato calcolato sulla base del volume
effettivo dei flaconcini di TAXOTERE(R) 20 mg. L'aggiunta dell'intero
contenuto del flaconcino di solvente a quello di TAXOTERE(R) 20 mg
assicura l'ottenimento di una soluzione prediluita di 10 mg/ml di
docetaxel.
TAXOTERE(R) (Docetaxel) 20 mg
Ogni blister contiene un flacone monodose di TAXOTERE(R) (docetaxel)
equivalente a 20 mg di docetaxel (anidro) in 0,5 ml di polisorbato
(volume effettivo: 23,6 mg/0,59 ml) e una singola fiala di solvente
per TAXOTERE(R) contenente 1,83 ml di etanolo al 13% in acqua per
preparazioni iniettabili.
6.6. ISTRUZIONI E MODALITÀ D'USO
RACCOMANDAZIONI PER MANEGGIARE CON SICUREZZA
TAXOTERE(R) è un farmaco antineoplastico e, come con altri prodotti
potenzialmente tossici, si deve usare cautela nel maneggiarlo e nel
prepararne soluzioni. Si raccomanda l'uso di guanti.
Se TAXOTERE(R) in forma concentrata, prediluita o in soluzione per
infusione dovesse entrare in contatto con la pelle, lavare
immediatamente e perfettamente con acqua e sapone. Se TAXOTERE(R) in
forma concentrata, prediluita o in soluzione per infusione dovesse
entrare in contatto con membrane mucose, lavare immediatamente e
perfettamente con acqua.
PREPARAZIONE PER LA SOMMINISTRAZIONE ENDOVENOSA
a) Preparazione della soluzione pronta per l'uso di TAXOTERE(R) (10
mg docetaxel/ml)
Togliere dal frigorifero il numero di scatole di TAXOTERE(R)
necessarie e mantenerle a temperatura ambiente per 5 minuti.
Usando una siringa graduata con ago aspirare l'intero contenuto del
flaconcino di TAXOTERE(R)
Iniettare l'intero contenuto della siringa nel corrispondente
flaconcino di TAXOTERE(R).
Rimuovere la siringa e l'ago e agitare manualmente per 15 secondi.
Lasciare riposare il flaconcino di soluzione prediluita per 5 minuti
a temperatura ambiente e quindi controllare che la soluzione risulti
chiara e omogenea. (La formazione di schiuma è normale anche dopo 5
minuti a causa del contenuto di polisorbato 80 nella formulazione).
La soluzione prediluita contiene 10 mg/ml di docetaxel ed è stabile
per 8 ore in frigorifero o a temperatura ambiente.
b) Preparazione della soluzione per infusione
Per ottenere la dose richiesta per il paziente possono essere
necessari più flaconcini di soluzione prediluita. Sulla base della
dose necessaria per il paziente espressa in mg, prelevare in asepsi
il volume corrispondente di soluzione prediluita contenente 10 mg/ml
di docetaxel da un numero appropriato di flaconcini di soluzione
prediluita per mezzo di una siringa graduata con ago.
Ad esempio per una dose di 140 mg di docetaxel si devono prelevare 14
ml di soluzione prediluita di docetaxel.
Iniettare il volume necessario di soluzione prediluita in una sacca o
flacone di 250 ml contenenti una soluzione glucosata al 5% o
soluzione fisiologica allo 0,9%. Nel caso in cui sia necessaria una
dose di docetaxel superiore a 240 mg, utilizzare un volume maggiore
di soluzione da infusione in modo che la concentrazione di docetaxel
non superi 0,9 mg/ml.
Mescolare manualmente la sacca o il flacone con movimento rotatorio.
La soluzione infusionale di TAXOTERE(R) deve essere somministrata in
asepsi per via endovenosa il più presto possibile dopo la sua
preparazione, per infusione della durata di 1 ora a temperatura
ambiente e in condizioni normali di luminosità.
Come per tutti i prodotti per uso parenterale, la soluzione
prediluita e la soluzione perfusionale di TAXOTERE(R) deve essere
esaminata visivamente prima dell'uso, le soluzioni contenenti
precipitati devono essere eliminate.
MODALITÀ DI ELIMINAZIONE
Tutti i dispositivi che sono stati utilizzati per diluire o
somministrare TAXOTERE(R) devono essere trattati in accordo con le
procedure standard.
7. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Rhone-Poulenc Rorer S.A.
20 Avenue Raymond Aron,
92165 Antony Cedex
Francia
8. NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/95/002/001
9. DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
27 Novembre 1995
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
7 Ottobre 1996
1. NOME DELLA SPECIALITÀ MEDICINALE
TAXOTERE(R) (docetaxel) 80 mg
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Flaconi monodose di TAXOTERE(R) contenenti docetaxel in forma di
triidrato, corrispondente a 80 mg di docetaxel (anidro), in 2,0 ml di
polisorbato 80. La soluzione viscosa contiene 40 mg/ml di docetaxel
(anidro).
3. FORMA FARMACEUTICA
Concentrato per infusione - Soluzione per uso parenterale da diluire.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1. INDICAZIONI TERAPEUTICHE
TAXOTERE(R) (docetaxel) è indicato per il trattamento in monoterapia
di pazienti con tumore della mammella localmente avanzato o
metastatico:
a) resistenti o con recidiva dopo una precedente chemioterapia
citotossica;
b) con recidiva durante una terapia citotossica adiuvante.
La terapia citotossica precedente deve includere un antraciclina.
L'utilizzo di docetaxel deve essere limitato a reparti specializzati
nella somministrazione di terapie citotossiche e la sua
somministrazione deve essere effettuata sotto il controllo di un
oncologo specializzato.
4.2. POSOLOGIA E METODO DI SOMMINISTRAZIONE
DOSAGGIO RACCOMANDATO:
Il dosaggio raccomandato di docetaxel in monoterapia è 100 mg/m2 in
infusione endovenosa di un'ora ogni tre settimane (si veda
"ISTRUZIONI E MODALITÀ D'USO"). I pazienti devono essere tenuti
sotto stretta osservazione, specialmente durante la prima e la
seconda infusione di docetaxel, a causa del rischio di reazioni di
ipersensibilità (si veda "SPECIALI AVVERTENZE E PRECAUZIONI D'USO").
Salvo controindicazioni, una premedicazione con corticosteroidi
orali, come desametazone 16 mg al dì (es. 8 mg BID) per 5 giorni,
iniziando il giorno prima della somministrazione di docetaxel, può
ridurre l'incidenza e la gravità della ritenzione di liquidi così
come la gravità delle reazioni di ipersensibilità.
ADATTAMENTO DELLA POSOLOGIA DURANTE IL TRATTAMENTO:
Il docetaxel deve essere somministrato quando la conta dei neutrofili
è maggiore o uguale a 1500 cellule/mm3. Nei pazienti in corso di
terapia con docetaxel in cui compaia una neutropenia febbrile, una
conta dei neutrofili &lt; 500 cellule/mm3 per più di una settimana,
reazioni cutanee gravi o ingravescenti, o neuropatia periferica
grave, il dosaggio di docetaxel deve essere ridotto da 100 mg/m2 a 75
mg/m2. Se le suddette reazioni dovessero persistere con un dosaggio
di 75 mg/m2, il dosaggio deve essere ridotto da 75 mg/m2 a 55 mg/m2 o
si deve interrompere la terapia.
POPOLAZIONI PARTICOLARI:
Pazienti con insufficienza epatica:
Sulla base dei dati farmacocinetici, in pazienti che presentino
contemporaneamente aumento delle transaminasi (ALAT e/o ASAT)
superiori a 1,5 volte il limite superiore del normale intervallo
(LSN) e di fosfatasi alcalina superiore di 2,5 volte LSN, la dose di
docetaxel raccomandata è di 75 mg/m2 (si veda "SPECIALI AVVERTENZE E
PRECAUZIONI D'USO" e "PROPRIETÀ FARMACOCINETICHE ). Nei pazienti con
valori sierici di bilirubina superiori al LSN e/o valori di ALAT e
ASAT superiori di 3,5 volte il LSN associati a valori di fosfatasi
alcalina superiori di 6 volte il LSN, non si può raccomandare una
riduzione di dosaggio e il docetaxel non deve essere usato se non
strettamente indicato.
Bambini: La sicurezza e l'efficacia di docetaxel nei bambini non è
stata ancora accertata.
Anziani: Con riferimento alla farmacocinetica di popolazione, non vi
sono speciali istruzioni per l'uso negli anziani.
4.3. CONTROINDICAZIONI
Il docetaxel è controindicato nei pazienti con storia di gravi
reazioni di ipersensibilità al farmaco o al polisorbato 80.
Il docetaxel non dovrebbe essere usato nei pazienti con una conta
iniziale di neutrofili &lt; 1500 cellule/mm3.
Il docetaxel non deve assolutamente essere usato dalle donne in stato
di gravidanza o durante l'allattamento.
Il docetaxel non dovrebbe essere usato in pazienti con insufficienza
epatica grave, in mancanza di dati disponibili (si veda "SPECIALI
AVVERTENZE E PRECAUZIONI D'USO" e "POSOLOGIA E METODO DI
SOMMINISTRAZIONE").
4.4. SPECIALI AVVERTENZE E PRECAUZIONI D'USO
Salvo controindicazioni, una premedicazione con corticosteroidi
orali, come desametazone 16 mg al dì (es. 8 mg BID) per 5 giorni,
iniziando il giorno prima della somministrazione di docetaxel, può
ridurre l'incidenza e la gravità della ritenzione di liquidi così
come la gravità delle reazioni di ipersensibilità (si veda
"POSOLOGIA E METODO DI SOMMINISTRAZIONE").
Gravi reazioni di ipersensibilità, caratterizzate da ipotensione,
broncospasmo e eruzione/eritema generalizzato, sono comparse
approssimativamente nel 5,3% dei pazienti in terapia con docetaxel.
EMATOLOGIA
La neutropenia è la più frequente delle reazioni avverse osservate
con docetaxel. I nadir dei neutrofili sono comparsi dopo 8 giorni
(valore mediano) ma nei pazienti trattati precedentemente a forti
dosi questo intervallo può essere abbreviato. In tutti i pazienti in
trattamento con docetaxel deve essere eseguito frequentemente un
controllo dell'emocromo completo. I pazienti non devono essere
trattati di nuovo con docetaxel finchè il valore dei neutrofili non
ritorni maggiore o uguale a 1500 cellule/mm3 (si veda "POSOLOGIA E
METODO DI SOMMINISTRAZIONE").
In caso di grave neutropenia (&lt; 500 cellule/mm3 per sette giorni o
piu') nel corso di un ciclo di docetaxel, si raccomanda di ridurre la
dose nei successivi cicli terapeutici o di adottare appropriate
misure sintomatiche.
REAZIONI DI IPERSENSIBILITÀ
I pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione per la
possibile comparsa di reazioni di ipersensibilità, specialmente
durante la prima e la seconda infusione. Entro pochi minuti
dall'inizio dell'infusione di docetaxel possono verificarsi reazioni
di ipersensibilità perciò devono essere tenuti a disposizione mezzi
per il trattamento della ipotensione e broncospasmo. Se si verificano
reazioni di ipersensibilità con sintomi minori come vampate o
reazioni cutanee localizzate non è necessario interrompere la
terapia. Tuttavia reazioni gravi, come ipotensione grave,
broncospasmo o eruzione/eritema generalizzati richiedono l'immediata
sospensione dell'infusione di docetaxel ed un trattamento
appropriato. I pazienti in cui comparissero gravi reazioni di
ipersensibilità non devono più assumere docetaxel.
REAZIONI CUTANEE
È stato osservato eritema cutaneo localizzato alle estremità (palmo
delle mani e pianta dei piedi) con edema seguito da desquamazione.
Sintomi gravi quali eruzioni seguite da desquamazione che hanno
portato alla interruzione o alla sospensione del trattamento con
docetaxel sono state osservate nel 5,9% dei pazienti (si veda
"POSOLOGIA E METODO DI SOMMINISTRAZIONE"). Non è stata osservata
epidermolisi bollosa.
RITENZIONE DI LIQUIDI
Se non controindicati, una premedicazione con corticosteroidi orali
quali ad esempio desametazone 16 mg al giorno (es. 8 mg BID) per 5
giorni a partire dal giorno precedente la somministrazione di
docetaxel, può ridurre l'incidenza e la gravità della ritenzione di
liquidi, così come la gravità delle reazioni di ipersensibilità
(si veda "POSOLOGIA E METODO DI SOMMINISTRAZIONE").
I pazienti con grave ritenzione di liquidi, come versamento pleurico,
pericardico e ascite, devono essere monitorati attentamente.
PAZIENTI CON DISFUNZIONI EPATICHE
In pazienti trattati con docetaxel a dosi di 100 mg/m2 che abbiano
valori delle transaminasi (ALAT e/o ASAT) superiori di 1,5 volte il
LSN unitamente ad aumento della fosfatasi alcalina di 2,5 volte il
LSN è alto il rischio di sviluppare gravi reazioni avverse quali
morte tossica, compresa sepsi ed emorragia gastrointestinale che può
risultare fatale, neutropenia febbrile, infezioni, trombocitopenia,
stomatiti e astenia. Pertanto nei pazienti con dati di funzionalità
epatica elevati la dose raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m2 e
gli esami di controllo della funzionalità epatica devono essere
condotti prima del trattamento e prima di ogni ciclo (si veda
"Posologia e metodo di somministrazione"). Nei pazienti che abbiano
valori sierici di bilirubina &gt; LSN e/o valori di ALAT e ASAT
superiori di 3,5 volte il LSN unitamente a fosfatasi alcalina
superiore di 6 volte il LSN non si può raccomandare una riduzione di
dosaggio e docetaxel non deve essere usato se non strettamente
indicato.
SISTEMA NERVOSO
Una neurotossicità periferica grave è stata osservata nel 4,1% dei
pazienti e richiede una riduzione della dose (si veda "POSOLOGIA E
METODO DI SOMMINISTRAZIONE").
ALTRO
Devono essere adottate misure contraccettive durante il trattamento e
per almeno tre mesi dopo la sua sospensione.
4.5. INTERAZIONI
Non vi sono studi eseguiti ad hoc per valutare le interazioni
farmacologiche del docetaxel.
Studi in vitro hanno dimostrato che il metabolismo del docetaxel può
essere modificato dalla somministrazione contemporanea di composti
inducenti o inibenti il citocromo P450 3A o che vengano da questo
metabolizzati (e possano perciò inibire competitivamente l'enzima),
quali ciclosporine, terfenadina, ketoconazolo, eritromicina e
troleandomicina. Di conseguenza usare cautela nel trattamento di
pazienti in terapia concomitante con tali farmaci per il rischio
potenziale di interazioni importanti.
Il docetaxel è altamente legato alle proteine ( &gt; del 95%). Anche se
non è stata studiata specificatamente la possibile interazione in
vivo tra docetaxel e terapie concomitanti, le interazioni in vitro
tra farmaci strettamente legati alle proteine quali eritromicina,
difenidramina, propranololo, propafenone, fenitoina, salicilati,
sulfametoxazolo e sodio valproato non hanno evidenziato influenze sul
legame di docetaxel alle proteine. Inoltre il desametazone non
modifica il legame proteico di docetaxel. Il docetaxel non influenza
il legame della digitossina.
4.6. USO IN GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Non sono stati effettuati studi nella donna in gravidanza. In studi
effettuati sul ratto e sul coniglio, docetaxel risulta embriotossico
e fetotossico e riduce la fertilità nel ratto. Come per altri
farmaci citotossici, il docetaxel può provocare danno fetale se
somministrato a donne in gravidanza. Per questo motivo docetaxel non
deve essere somministrato a donne gravide. Le donne in età fertile
in trattamento con docetaxel devono essere avvertite di evitare il
rischio di una gravidanza e di avvisare immediatamente il medico
curante nel caso in cui ciò avvenga.
Il docetaxel è una sostanza lipofila ma non è noto se sia escreto
nel latte materno. Di conseguenza, data la potenziale insorgenza di
reazioni avverse nel lattante, l'allattamento al seno deve essere
interrotto durante il trattamento con docetaxel.
4.7. EFFETTI SULLA GUIDA E SULL'USO DI MACCHINE
È improbabile che docetaxel abbia influenza sulla capacità di
guidare o di utilizzare macchine.
4.8. EFFETTI INDESIDERATI
La valutazione delle reazioni avverse considerate possibilmente o
probabilmente correlate alla somministrazione di docetaxel è stata
effettuata su 1312 pazienti con test di funzionalità epatica nella
norma prima del trattamento, che hanno assunto il farmaco alla dose
iniziale programmata di 100 mg/m2 in infusione endovenosa di un'ora
indipendentemente dalla premedicazione. Questi pazienti sono stati
reclutati in 36 studi clinici eseguiti in Europa e Nord America (514
con tumore alla mammella, 798 con altri tipi di tumore).
EMATOLOGIA
La reazione avversa più frequentemente comparsa nel corso del
trattamento con docetaxel (in pazienti non trattati con G-CSF) era la
neutropenia, reversibile e non cumulativa. La mediana del nadir era
di 7 giorni e la durata mediana di neutropenia grave (&lt; 500
cellule/mm3) era di 7 giorni. Una neutropenia grave è comparsa nel
56,4% dei cicli (76,4% dei pazienti) e la sua durata è stata
superiore a 7 giorni nel 3,5% dei cicli valutabili.
Nel 11,8% dei pazienti (3% dei cicli) alla neutropenia (&lt; 500
cellule/mm3) era associata febbre e si sono osservate infezioni gravi
associate ad una conta dei neutrofili &lt; 500 cellule/mm3 nel 4,6% dei
pazienti (1,2% dei cicli). Nel 20% dei pazienti (6% dei cicli) sono
stati descritti episodi infettivi, gravi (tra cui sepsi e polmonite)
nel 5,7% dei pazienti (1,4% dei cicli) e fatali in circa l'1,7% dei
pazienti.
Trombocitopenia (&lt; 100.000 cellule/mm3) è stata riportata nel 7,8%
dei pazienti. Nel 2,4% dei pazienti sono stati riportati episodi di
sanguinamento che raramente erano associati ad una trombocitopenia
grave (&lt; 50.000 cellule/mm3).
Nel 90,4% dei pazienti è stata osservata anemia (&lt; 11 g/dl), grave
nel 8,9% dei casi (&lt; 8 g/dl).
REAZIONI DI IPERSENSIBILITÀ
Reazioni di ipersensibilità, solitamente da lievi a moderate, sono
comparse nel 25,9% dei pazienti (9,4% dei cicli) entro pochi minuti
dall'inizio dell'infusione di docetaxel. I sintomi più
frequentemente descritti sono stati vampate, esantema con o senza
prurito, difficoltà di respiro, mal di schiena, dispnea e reazioni
febbrili da farmaco o brividi.
Reazioni gravi caratterizzate da ipotensione e/o broncospasmo e
eruzione/eritema generalizzato, sono state osservate nel 5,3% dei
pazienti. Queste reazioni si sono risolte con la sospensione del
trattamento e una appropriata terapia.
REAZIONI CUTANEE
Nel 56,6% dei casi si sono osservate reazioni cutanee reversibili
generalmente da lievi a moderate. Il 73% delle stesse sono risultate
reversibili entro 21 giorni. Queste risultavano caratterizzate da un
esantema con eruzioni localizzate principalmente ai piedi ed alle
mani, ma anche alle braccia, al viso o al torace, frequentemente
associate a prurito. Le eruzioni generalmente comparivano entro una
settimana dall'infusione di docetaxel, scomparivano prima della
successiva infusione e non erano invalidanti. Meno frequentemente
(5,9% dei casi) sono stati riportati sintomi gravi, come eruzione
seguita da desquamazione, che raramente hanno comportato
l'interruzione o la sospensione del trattamento con docetaxel.
Nel 27,9% dei pazienti sono stati riportati disturbi ungueali,
caratterizzati da ipo od iperpigmentazione e talvolta dolore e
onicolisi (2,6% dei casi).
RITENZIONE DI LIQUIDI
È stata osservata ritenzione di liquidi nel 50% (5,3% grave) dei
pazienti che hanno ricevuto la premedicazione suggerita in confronto
all'81,6% (22,4% grave) dei pazienti senza premedicazione.
Sono state riportate reazioni quali edema periferico e meno
frequentemente versamento pleurico, versamento pericardico, ascite,
lacrimazione con o senza congiuntivite ed aumento ponderale. L'edema
periferico inizia generalmente agli arti inferiori e può divenire
generalizzato con un aumento ponderale di 3 kg o più. La ritenzione
di liquidi è cumulativa sia per incidenza che per gravità.
L'insorgenza di ritenzione di liquidi moderata o grave è ritardata
(dose cumulativa mediana: 745,6 mg/m2), nei pazienti che hanno
ricevuto la premedicazione in confronto ai pazienti senza
premedicazione (dose cumulativa mediana: 489,7 mg/m2), tuttavia è
stata riportata anche in alcuni pazienti durante i primi cicli di
terapia. La sospensione del trattamento è stata necessaria nel 2%
dei pazienti che hanno ricevuto premedicazione come raccomandato. Il
tempo mediano di reversibilità della ritenzione di liquidi è stato
di 29 settimane (da 0 a 42 + settimane) nei pazienti con idonea
premedicazione.
La ritenzione dei liquidi non è stata accompagnata da episodi acuti
di oliguria o ipotensione.
Raramente la disidratazione è risultata associata a ritenzione di
liquidi.
APPARATO DIGERENTE
Effetti gastroenterici, come nausea, vomito, diarrea e dolore
addominale, sono stati osservati nel 40,5%, 24,5%, 40,6% e 7,3%
rispettivamente dei casi trattati, con un'incidenza di reazioni gravi
del 4%, 3%, 4% e 1% rispettivamente.
Anoressia è stata osservata nel 16,8% dei pazienti e raramente è
risultata grave. Costipazione è stata osservata nel 9,3% dei casi
(0,2% grave). Stomatiti ed esofagiti sono state riportate
rispettivamente nel 41,8% (5,3% grave) e 1% (0,4% grave) dei
pazienti.
Emorragia gastrointestinale è stata osservata nell'1,4% dei pazienti
(0,3% grave).
SISTEMA NERVOSO
Nel 45,9% dei pazienti sono comparsi sintomi neurosensitivi da lievi
a moderati quali parestesia, disestesia o dolore compreso quello di
tipo urente, che sono stati considerati gravi nel 4,1% dei casi.
Sintomi neuromotori, caratterizzati principalmente da debolezza, sono
stati osservati nel 13,8% dei pazienti ed erano gravi solo nel 4% dei
casi.
I sintomi scomparivano spontaneamente entro 3 mesi nel 35,3% dei
pazienti per i quali sono disponibili dati di neurotossicità.
APPARATO CARDIOVASCOLARE
Nel 3,8% dei pazienti è comparsa ipotensione che ha richiesto una
terapia nello 0,7% dei casi. Nel 4,1% dei pazienti sono comparsi
disturbi del ritmo, gravi nello 0,7% dei casi. Altre reazioni
cardiovascolari clinicamente significative comprendono ipertensione
(2,4%) o insufficienza cardiaca (0,46%); la correlazione tra questi
eventi e la somministrazione di docetaxel non è stata chiaramente
dimostrata.
REAZIONI NEL SITO DI INFUSIONE
Le reazioni nel sito di infusione sono state generalmente lievi, sono
comparse nel 5,6% dei pazienti e consistevano in iperpigmentazione,
infiammazione, arrossamento o secchezza della cute, flebite o
stravaso e rigonfiamento venoso.
FEGATO
Aumento di ASAT, ALAT, bilirubinemia e fosfatasi alcalina maggiori di
2.5 volte i limiti superiori della norma sono stati osservati in meno
del 5% dei pazienti.
ALTRI EFFETTI
Alopecia è stata osservata nel 79% dei pazienti, ma è stata
considerata grave solo nel 67%. L'alopecia era reversibile nel 13%
dei pazienti per i quali sono disponibili i dati; il tempo mediano di
recupero è stato di 22 settimane dopo l'iniziale perdita di capelli.
Astenia è stata osservata nel 62,6% dei pazienti, grave nell'11,2%
dei casi. Artralgie e mialgie generalmente di grado lieve o moderato
sono state osservate nell'8,6% e 20% dei pazienti rispettivamente.
Dispnea è stata riportata nel 16,1% (2,7% grave) dei pazienti ed è
risultata frequentemente associata a reazioni acute di
ipersensibilità, infezioni respiratone e interessamento tumorale dei
polmoni.
Dolore generalizzato o localizzato è stato osservato nel 16,5% dei
pazienti, grave nello 0,8% dei casi.
Dolore toracico è stato osservato nel 4,5% dei pazienti (0,4% grave)
senza alcun coinvolgimento cardiaco o respiratorio.
4.9. SOVRADOSAGGIO
Sono stati riportati due casi di sovradosaggio. Un paziente ha
ricevuto 150 mg/m2 e un altro 200 mg/m2 in un'ora di infusione. In
entrambi si sono osservate grave neutropenia, lieve astenia, reazioni
cutanee e lieve parestesia che sono totalmente regredite.
In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere ricoverato in una
unità specializzata e le funzioni vitali strettamente controllate.
Non si conosce un antidoto per il sovradosaggio di docetaxel. Le
principali precoci complicazioni del sovradosaggio dovrebbero
consistere in depressione midollare, neurotossicità periferica e
mucosite.
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE, TOSSICOLOGICHE ED ELEMENTI DI
FARMACOCINETICA
5.1. PROPRIETÀ FARMACODINAMICHE
Gruppo farmacoterapeutico: farmaco antineoplastico, Codice ATC:
L01CD.
5.1.1. DATI PRECLINICI
Il docetaxel è un farmaco antineoplastico che agisce favorendo
l'aggregazione di tubulina in microtubuli stabili e inibisce la loro
disaggregazione, portando così ad una notevole diminuzione di
tubulina libera. Il legame di docetaxel ai microtubuli non altera il
numero dei protofilamenti.
Il docetaxel in vitro spezza il sistema microtubulare cellulare che
è essenziale per funzioni vitali della cellula quali la mitosi e
l'interfase.
Il docetaxel in vitro è citotossico nei confronti di varie linee
tumorali murine ed umane e di tumori umani asportati recentemente
nelle prove clonogeniche effettuate. Docetaxel raggiunge
concentrazioni intra-cellulari elevate e durature. Inoltre docetaxel
è attivo su alcune linee cellulari (ma non tutte) esprimenti un
eccesso di glicoproteina-p, codificata dal gene di multiresistenza ai
farmaci. In vivo, docetaxel ha sperimentalmente un ampio spettro di
azione nei confronti di tumori murini in stadio avanzato, e tumori
umani innestati, indipendentemente dallo schema posologico.
5.1.2. DATI CLINICI
TUMORE DELLA MAMMELLA
Sei studi di Fase II sono stati condotti in pazienti con carcinoma
della mammella localmente avanzato o metastatico. Un totale di 117
pazienti non hanno ricevuto una precedente chemioterapia
(precedentemente non trattati) mentre i 111 pazienti che hanno
ricevuto una precedente chemioterapia (precedentemente trattati)
comprendevano 83 pazienti nei quali il tumore è progredito durante
la terapia con antraciclina (antraciclino-resistenti). In questi
studi clinici il docetaxel è stato somministrato alla dose di 100
mg/m2 per infusione della durata di un'ora ogni tre settimane.
La percentuale totale di risposta (PTR) è stata del 56% nei pazienti
resistenti alle antracicline con un 4,4% di risposte complete (RC).
Un 46% di PTR è stato osservato nei pazienti refrattari alla
antracicline, con un 7,3% di RC. La durata mediana della risposta è
stata di 27 settimane nei pazienti resistenti alle antracicline e di
28 settimane nei pazienti refrattari alle antracicline. Il tempo
mediano di sopravvivenza è stato di 11 mesi nei pazienti resistenti
alle antracicline.
È stato osservato un più alto tasso di risposta nei pazienti con
metastasi viscerali, 53,1% nel sottogruppo dei 49 pazienti resistenti
alle antracicline.
Un tasso di risposta significativo del 40% è stato osservato in
pazienti con metastasi epatiche e del 63,2% in pazienti con tumori
dei tessuti molli.
Tuttavia, data la mancanza di studi clinici comparativi randomizzati,
non è ancora stato stabilito l'esatto rapporto rischio/beneficio.
5.2. CARATTERISTICHE FARMACOCINETICHE
La farmacocinetica di docetaxel è stata studiata in pazienti con
tumore dopo somministrazione di 20-115 mg/m2 in studi di Fase I. Il
profilo cinetico di docetaxel non è dose-dipendente ed è
consistente con un modello farmacocinetico a tre compartimenti, con
emivite per le fasi alfa, beta e gamma rispettivamente di 4 min., 36
min. e 11,1 ore. La fase tardiva è in parte dovuta al ritorno
relativamente lento di docetaxel dal compartimento periferico. Dopo
la somministrazione di 100 mg/m2 per infusione di un'ora è stato
ottenuto un livello medio di picco plasmatico di 3,7 mcg/ml, con una
corrispondente AUC di 4.6 h.mcg/ml. Valori medi di clearance totale e
volume di distribuzione allo steady state erano rispettivamente 21
l/h/m2 e 113 1. Le variazioni interindividuali della clearance totale
sono state di circa il 50%. Il docetaxel si lega alle proteine
plasmatiche per oltre il 95%.
Uno studio con 14C-docetaxel è stato condotto in tre pazienti con
tumore. Docetaxel era eliminato sia nelle urine sia nelle feci
tramite ossidazione mediata dal citocromo P 450 del gruppo estere
tert-butilico; entro sette giorni, circa il 6% ed il 75% della
radioattività somministrata viene escreta rispettivamente attraverso
le urine e le feci. Circa l'80% della radioattività riscontrata
nelle feci è escreta entro le prime 48 ore sotto forma di un
metabolita maggiore e tre metaboliti minori inattivi e quantità
molto piccole di prodotto immodificato.
Uno studio di farmacocinetica di popolazione è stato eseguito su 577
pazienti. I parametri farmacocinetici calcolati attraverso il modello
erano molto vicini a quelli osservati negli studi di Fase I. La
farmacocinetica del docetaxel non è stata modificata dall'età o dal
sesso del paziente. In un piccolo numero di pazienti (n=23) con
risultati biochimici che suggerivano una moderata disfunzione epatica
(ALAT, ASAT &gt; 1,5 volte il limite superiore normale, associate a
fosfatasi alcalina &gt; 2,5 il limite superiore normale), la clearance
totale è diminuita in media del 27% (si veda "POSOLOGIA E METODO DI
SOMMINISTRAZIONE"). La clearance di docetaxel non è modificata nei
pazienti con ritenzione di fluidi lieve o moderata. Non sono
disponibili dati in pazienti con ritenzione di fluidi grave.
5.3. DATI PRECLINICI DI TOLLERABILITÀ
La potenzialità cancerogenica di docetaxel non è stata studiata.
Il docetaxel si è dimostrato mutageno nel test in vitro di
aberrazione cromosomiale in cellule CHO-K1 e in vivo nel test del
micronucleo nel topo. Tuttavia docetaxel non è mutageno nel test di
Ames o nel test di mutazione genica CHO/HGPRT. Questi risultati sono
consistenti con l'attività farmacologica di docetaxel.
Reazioni avverse sugli organi genitali maschili, osservate nel corso
di studi di tossicità nei roditori, suggeriscono che docetaxel può
danneggiare la fertilità maschile.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1. ECCIPIENTI
Ogni ml di soluzione di docetaxel contiene 40 mg di docetaxel anidro
e 1040 mg di polisorbato 80. Ogni ml di solvente contiene etanolo al
13% in acqua per preparazioni iniettabili.
6.2. INCOMPATIBILITÀ
Non note.
6.3. DURATA DI STABILITÀ
I flaconi integri di TAXOTERE(R) concentrato per infusione devono
essere conservati in condizioni refrigerate e protetti dalla luce
intensa. La stabilità in queste condizioni è di 12 mesi per
TAXOTERE(R) 80 mg. Il congelamento non altera il prodotto.
6.4. SPECIALI PRECAUZIONI PER LA CONSERVAZIONE
I flaconi integri devono essere conservati in condizioni refrigerate
e protetti dalla luce intensa.
6.5. CARATTERISTICHE E CAPACITÀ DEL CONTENITORE
Flaconcino di TAXOTERE(R) 80 mg
Il flaconcino di TAXOTERE(R) 80 mg, ha una capacità di 15 ml, è in
vetro chiaro con una capsula verde rimovibile.
Il flaconcino di TAXOTERE(R) 80 mg contiene una soluzione di
docetaxel in polisorbato 80 a concentrazione 40 mg/ml.
Ogni flaconcino di TAXOTERE(R) 80 mg contiene 2,36 ml della soluzione
di docetaxel 40 mg/ml, equivalente a 94,4 mg di docetaxel. Questo
sovradosaggio è stato stabilito durante lo sviluppo di TAXOTERE(R)
per compensare la perdita di liquido durante la preparazione della
soluzione prediluita dovuta alla formazione di schiuma, all'adesione
alle pareti del flaconcino e allo "spazio morto". Questo
sovradosaggio assicura che dopo la diluizione con l'intero contenuto
della fiala di solvente acclusa a TAXOTERE(R), il volume minimo
estraibile di soluzione prediluita sia di 8 ml, contenenti 10 mg/ml
di docetaxel, che corrisponde al contenuto dichiarato in etichetta di
80 mg per flaconcino.
Flaconcino di solvente per TAXOTERE(R) 80 mg
Il solvente per TAXOTERE(R) 80 mg è contenuto in un flaconcino di 15
ml in vetro chiaro con capsula rimovibile trasparente.
Il solvente per TAXOTERE(R) 80 mg è composto da una soluzione al 13%
p/p di etanolo in acqua per preparazioni iniettabili.
Ogni flaconcino di solvente per TAXOTERE(R) 80 mg contiene 7,33 ml di
soluzione. Questo volume è stato calcolato sulla base del volume
effettivo dei flaconcini di TAXOTERE(R) 80 mg. L'aggiunta dell'intero
contenuto del flaconcino di solvente a quello di TAXOTERE(R) 80 mg
assicura l'ottenimento di una soluzione prediluita di 10 mg/ml di
docetaxel.
TAXOTERE(R) (Docetaxel) 80 mg
Ogni blister contiene un flacone monodose di TAXOTERE(R) (docetaxel)
equivalente a 80 mg di docetaxel (anidro) in 2,0 ml di polisorbato
(volume effettivo: 94,4 mg/2,36 ml) e una singola fiala di solvente
per TAXOTERE(R) contenente 7,33 ml di etanolo al 13% in acqua per
preparazioni iniettabili.
6.6. ISTRUZIONI E MODALITA D'USO
RACCOMANDAZIONI PER MANEGGIARE CON SICUREZZA
TAXOTERE(R) è un farmaco antineoplastico e, come con altri prodotti
potenzialmente tossici, si deve usare cautela nel maneggiarlo e nel
prepararne soluzioni. Si raccomanda l'uso di guanti.
Se TAXOTERE(R) in forma concentrata, prediluita o in soluzione per
infusione dovesse entrare in contatto con la pelle, lavare
immediatamente e perfettamente con acqua e sapone. Se TAXOTERE(R) in
forma concentrata, prediluita o in soluzione per infusione dovesse
entrare in contatto con membrane mucose, lavare immediatamente e
perfettamente con acqua.
PREPARAZIONE PER LA SOMMINISTRAZIONE ENDOVENOSA
a) Preparazione della soluzione pronta per l'uso di TAXOTERE(R) (10
mg docetaxel/ml)
Togliere dal frigorifero il numero di scatole di TAXOTERE(R)
necessarie e mantenerle a temperatura ambiente per 5 minuti.
Usando una siringa graduata con ago, aspirare l'intero contenuto del
flaconcino di TAXOTERE(R).
Iniettare l'intero contenuto della siringa nel corrispondente
flaconcino di TAXOTERE(R).
Rimuovere la siringa e l'ago e agitare manualmente per 15 secondi.
Lasciare riposare il flaconcino di soluzione prediluita per 5 minuti
a temperatura ambiente e quindi controllare che la soluzione risulti
chiara e omogenea. (La formazione di schiuma è normale anche dopo 5
minuti a causa del contenuto di polisorbato 80 nella formulazione).
La soluzione prediluita contiene 10 mg/ml di docetaxel ed è stabile
per 8 ore in frigorifero o a temperatura ambiente.
b) Preparazione della soluzione per infusione
Per ottenere la dose richiesta per il paziente possono essere
necessari più flaconcini di soluzione prediluita. Sulla base della
dose necessaria per il paziente espressa in mg, prelevare in asepsi
il volume corrispondente di soluzione prediluita contenente 10 mg/ml
di docetaxel da un numero appropriato di flaconcini di soluzione
prediluita per mezzo di una siringa graduata con ago.
Ad esempio per una dose di 140 mg di docetaxel si devono prelevare 14
ml di soluzione prediluita di docetaxel.
Iniettare il volume necessario di soluzione prediluita in una sacca o
flacone di 250 ml contenenti una soluzione glucosata al 5% o
soluzione fisiologica allo 0,9%. Nel caso in cui sia necessaria una
dose di docetaxel superiore a 240 mg, utilizzare un volume maggiore
di soluzione da infusione in modo che la concentrazione di docetaxel
non superi 0,9 mg/ml.
Mescolare manualmente la sacca o il flacone con movimento rotatorio.
La soluzione infusionale di TAXOTERE(R) deve essere somministrata in
asepsi per via endovenosa il più presto possibile dopo la sua
preparazione, per infusione della durata di 1 ora a temperatura
ambiente e in condizioni normali di luminosità.
Come per tutti i prodotti per uso parenterale, la soluzione
prediluita e la soluzione perfusionale di TAXOTERE(R) deve essere
esaminata visivamente prima dell'uso, le soluzioni contenenti
precipitati devono essere eliminate.
MODALITÀ DI ELIMINAZIONE
Tutti i dispositivi che sono stati utilizzati per diluire o
somministrare TAXOTERE(R) devono essere trattati in accordo con le
procedure standard.
7. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Rhone-Poulenc Rorer S.A.
20 Avenue Raymond Aron,
92165 Antony Cedex
Francia
8. NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/95/002/002
9. DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
27 Novembre 1995
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
7 Ottobre 1996

ALLEGATO II
ALLEGATO III
ETICHETTATURA E FOGLIETTI ILLUSTRATIVI
A - ETICHETTATURA

| |
| ETICHETTA DELL'ASTUCCIO DI |
| |
| TAXOTERE(R) (docetaxel) 20 mg e SOLVENTE |
| |
Facciata 1

| |
| TAXOTERE(R) (docetaxel) 20 mg |
| |
| Concentrato per infusione |
| |
| Conservare in frigorifero (2-8 gradi C) |
| Proteggere dalla luce intensa |
| |
| Logo- Rhone-Poulenc Rorer |
| |
Facciata 2

| |
| TAXOTERE(R) (docetaxel) 20 mg |
| Concentrato per infusione |
| 20 mg di docetaxel in 0,5 ml di polisorbato 80 (40 mg/ml) |
| Volume effettivo: 23,6 mg/0,59 ml |
| |
| SOLVENTE per TAXOTERE(R) |
| etanolo al 13 % (p/p) in acqua per preparazioni iniettabili |
| Volume: 1,83 ml |
| |
| Specialità soggetta a ricetta medica |
| |
| Somministrare sotto il controllo di un medico specializzato |
| nell'uso di prodotti citotossici |
| |
| ATTENZIONE: È necessario diluire utilizzando l'intero contenuto |
| della fiala di solvente |
| Si vedano le accluse istruzioni per la preparazione |
| |
| Flaconcini monodose - Eliminare in modo appropriato il prodotto |
| non utilizzato |
| Tenere il medicinale fuori dalla portata dei bambini |
| |
| Conservare in frigorifero (2-8 gradi C) |
| Proteggere dalla luce intensa |
| |
| Prodotto da: Titolare di AIC: |
| Rhone-Poulenc Rorer Rhone-Poulenc Rorer S.A. |
| Rainham Road South 20 avenue Raymond Aron |
| Dagenham 92165 Antony Cedex |
| Essex RM10 7XS Francia |
| Gran Bretagna |
| |
| Logo- Rhone-Poulenc Rorer |
| |
Facciata 3

| |
| TAXOTERE(R) (docetaxel) 20 mg |
| |
| Concentrato per infusione |
| |
| Numero di AIC: EU/1/95/002/001 |
| |
Facciata 4

| |
| TAXOTERE(R) (docetaxel) 20 mg |
| |
| Concentrato per infusione |
| |
Facciata 5

| |
| TAXOTERE(R) (docetaxel) 20 mg |
| |
| Concentrato per infusione |
| |
Facciata 6

| |
| Lotto n: |
| |
| Data di scadenza: |
| |

| |
| BLISTER-TAXOTERE(R) (docetaxel) 20 mg |
| |

| |
| TAXOTERE(R) 20 mg |
| |
| TAXOTERE(R) SOLVENTE per |
| (docetaxel) 20 mg TAXOTERE(R) |
| |
| ATTENZIONE: È necessaria una diluizione |
| Si vedano le istruzioni per la preparazione allegate |
| Conservare in frigorifero (2-8 gradi C) |
| Proteggere dalla luce |
| |
| Logo Rhone-Poulenc Rorer |
| |

| |
| ETICHETTE PER I FLACONCINI |
| |
TAXOTERE(R) (docetaxel) 20 mg

| |
| TAXOTERE(R) 20 mg |
| |
| TAXOTERE(R) (docetaxel) 20 mg |
| Concentrato per infusione |
| 20 mg di docetaxel in 0,5 ml di polisorbato 80 (40 mg/ml) |
| Volume effettivo: 23,6 mg/0,59 ml |
| |
| ATTENZIONE: È necessaria una diluizione |
| Si vedano le istruzioni per la preparazione allegate |
| Conservare in frigorifero (2-8 gradi C) |
| Proteggere dalla luce intensa |
| |
| Logo- Rhone-Poulenc Rorer |
| |
SOLVENTE

| |
| SOLVENTE per TAXOTERE(R) 20 mg |
| etanolo al 13% (p/p) in acqua per preparazioni iniettabili |
| Volume: 1,83 ml |
| |
| Per l'uso leggere le istruzioni per la preparazione allegate |
| Conservare in frigorifero (2-8 gradi C) |
| Proteggere dalla luce intensa |
| |
| Logo Rhone-Poulenc Rorer |
| |

| |
| ETICHETTA DELL'ASTUCCIO DI |
| TAXOTERE(R) (docetaxel) 80 mg e SOLVENTE |
| |
Facciata 1

| |
| TAXOTERE(R) (docetaxel) 80 mg |
| |
| Concentrato per infusione |
| |
| Conservare in frigorifero (2-8 gradi C) |
| Proteggere dalla luce intensa |
| |
| Logo-Rhone-Poulenc Rorer |
| |
Facciata 2

| |
| TAXOTERE(R) (docetaxel) 80 mg |
| Concentrato per infusione |
| 80 mg di docetaxel in 2,0 ml di polisorbato 80 (40 mg/ml) |
| Volume effettivo: 94,4 mg/2,36 ml |
| |
| SOLVENTE per TAXOTERE(R) |
| etanolo al 13 % (p/p) in acqua per preparazioni iniettabili |
| Volume: 7,33 ml |
| |
| Specialità soggetta a ricetta medica |
| |
| Somministrare sotto il controllo di un medico specializzato |
| nell'uso di prodotti citotossici |
| |
| ATTENZIONE: È necessario diluire utilizzando l'intero contenuto |
| della fiala di solvente |
| Si vedano le accluse istruzioni per la preparazione |
| |
| Flaconcini monodose - Eliminare in modo appropriato il prodotto |
| non utilizzato |
| Tenere il medicinale fuori dalla portata dei bambini |
| |
| Conservare in frigorifero (2-8 gradi C) |
| Proteggere dalla luce intensa |
| |
| Prodotto da: Titolare di AIC: |
| Rhone-Poulenc Rorer Rhone-Poulenc Rorer S.A. |
| Rainham Road South 20 avenue Raymond Aron |
| Dagenham 92165 Antony Cedex |
| Essex RM10 7XS |
| Gran Bretagna Francia |
| |
| Logo- Rhone-Poulenc Rorer |
| |
Facciata 3

| |
| TAXOTERE(R) (docetaxel) 80 mg |
| |
| Concentrato per infusione |
| |
| Numero di AIC: EU/1/95/002/002 |
| |
Facciata 4

| |
| TAXOTERE(R) (docetaxel) 80 mg |
| |
| Concentrato per infusione |
| |
Facciata 5

| |
| TAXOTERE(R) (docetaxel) 80 mg |
| |
| Concentrato per infusione |
| |
Facciata 6

| |
| Lotto n: |
| |
| Data di scadenza: |
| |

| |
| BLISTER-TAXOTERE(R) (docetaxel) 80 mg |
| |

| |
| TAXOTERE(R) 80 mg |
| |
| TAXOTERE(R) SOLVENTE per |
| (docetaxel) 80 mg TAXOTERE(R) |
| |
| ATTENZIONE: È necessaria una diluizione |
| Si vedano le istruzioni per la preparazione allegate |
| Conservare in frigorifero (2-8 gradi C) |
| Proteggere dalla luce |
| |
| Logo Rhone-Poulenc Rorer |
| |

| |
| ETICHETTE PER I FLACONCINI |
| |
TAXOTERE(R) (docetaxel) 80 mg

| |
| TAXOTERE(R) 80 mg |
| |
| TAXOTERE(R) (docetaxel) 80 mg |
| Concentrato per infusione |
| 80 mg di docetaxel in 2,0 ml di polisorbato 80 (40 mg/ml) |
| Volume effettivo: 94,4 mg/2,36 ml |
| |
| ATTENZIONE: È necessaria una diluizione |
| Si vedano le istruzioni per la preparazione allegate |
| Conservare in frigorifero (2-8 gradi C) |
| Proteggere dalla luce intensa |
| |
| Logo- Rhone-Poulenc Rorer |
| |
SOLVENTE

| |
| SOLVENTE per TAXOTERE(R) 80 mg |
| etanolo al 13% (p/p) in acqua per preparazioni iniettabili |
| Volume: 7,33 ml |
| |
| Per l'uso leggere le istruzioni per la preparazione allegate |
| Conservare in frigorifero (2-8 gradi C) |
| Proteggere dalla luce intensa |
| |
| Logo Rhone-Poulenc Rorer |
| |
B-FOGLIETTI ILLUSTRATIVI
FOGLIO ILLUSTRATIVO -TAXOTERE(R) (docetaxel) 20 mg

Leggete attentamente questo foglio illustrativo, è il riassunto
delle informazioni su TAXOTERE(R) che possono essere importanti per
voi. Se avete domande o non siete sicuri di qualche aspetto che
riguardi il vostro trattamento, chiedete ulteriori informazioni al
vostro medico, all'infermiere o al farmacista ospedaliero. Conservate
questo foglio illustrativo in un posto sicuro, potreste averne
bisogno di nuovo come riferimento.
1. QUALI SONO LE CARATTERISTICHE GENERALI DI TAXOTERE?
Che cosa è TAXOTERE(R)?
Il principio attivo di TAXOTERE(R) è il docetaxel, una sostanza
derivante dagli aghi dell'albero di tasso. Il Docetaxel
appartiene al gruppo di sostanze antitumorali chiamate taxoidi.
Chi commercializza TAXOTERE(R)?
TAXOTERE è commercializzato da:
Rhone-Poulenc Rorer S.A.
20 Avenue Raymond Aron
92165 Antony Cedex
Francia
Chi Produce TAXOTERE(R)?
Il produttore di TAXOTERE e':
Rhone-Poulenc Rorer
Rainham Road South
Dagenham
Essex RM10 7XS
Gran Bretagna
2. PER QUALE SCOPO SI USA TAXOTERE(R)?
TAXOTERE(R) è stato prescritto dal vostro medico per il
trattamento del tumore della mammella.
3. COME È STATA STUDIATA L'EFFICACIA DI TAXOTERE(R)?
TAXOTERE(R) si è dimostrato efficace nei pazienti che avevano
ricevuto precedentemente una terapia per il tumore della
mammella, tuttavia non sono stati ancora completati studi di
confronto con altri farmaci.
4. QUANDO NON DEVE ESSERE SOMMINISTRATO TAXOTERE(R)?
TAXOTERE(R) NON DOVRÀ ESSERE USATO SE:
- nel passato si è avuta esperienza di reazioni allergiche gravi
al farmaco stesso o al polisorbato 80, che è contenuto nel
prodotto;
- la conta dei globuli bianchi risulta troppo bassa;
- soffrite di gravi disturbi al fegato;
- in stato di gravidanza o durante l'allattamento.
5. CHE COSA SI DEVE FARE PRIMA DELLA SOMMINISTRAZIONE DI
TAXOTERE(R)?
Prima della somministrazione di TAXOTERE(R) è necessario
effettuare gli esami del sangue necessari a stabilire se le
cellule ematiche sono abbastanza numerose e se l'attività del
fegato è sufficiente.
Vi sarà chiesto di assumere compresse di corticosteroidi un
giorno prima della somministrazione di TAXOTERE(R) e di
continuare nei 4 giorni successivi, al fine di ridurre alcuni
effetti indesiderati che potrebbero insorgere a seguito di
infusione di TAXOTERE(R), in particolare reazioni allergiche e
ritenzione di liquidi (gonfiore delle mani, dei piedi, delle
gambe o aumento di peso).
6. CHE COSA È NECESSARIO SAPERE CIRCA LA SOMMINISTRAZIONE DI
TAXOTERE(R)?
TAXOTERE(R) vi sarà somministrato tramite infusione endovenosa.
L'infusione avrà la durata approssimativa di 1 ora e avverrà in
ospedale.
La dose dipenderà dal vostro peso e dalle vostre condizioni
generali. Il vostro medico calcolerà la superficie corporea in
metri quadri (m2). La dose usuale di TAXOTERE(R) è di 100 mg/m2.
L'infusione vi verrà normalmente somministrata una volta ogni 3
settimane.
IL VOSTRO MEDICO POTRÀ VARIARE LA DOSE E LA FREQUENZA DI
SOMMINISTRAZIONE IN RELAZIONE AGLI ESAMI DEL SANGUE, ALLE VOSTRE
CONDIZIONI GENERALI E ALLA VOSTRA RISPOSTA A TAXOTERE(R). SE
AVETE DOMANDE IN MERITO AL TRATTAMENTO, CHIEDETE AL VOSTRO
MEDICO, INFERMIERE O FARMACISTA OSPEDALIERO.
7. È POSSIBILE ASSUMERE TAXOTERE IN CONCOMITANZA CON ALTRI
MEDICINALI?
È sconsigliabile fare uso di altri medicinali senza avere
informato il vostro medico in quanto vi possono essere
interazioni tra TAXOTERE(R) e altri farmaci.
Dite al vostro medico se state assumendo dei medicinali che vi
sono stati prescritti o che avete acquistato senza ricetta.
8. È POSSIBILE ASSUMERE TAXOTERE DURANTE LA GRAVIDANZA O
L'ALLATTAMENTO?
TAXOTERE(R) NON deve essere somministrato in caso di gravidanza o
se si è in procinto di dare inizio ad una gravidanza. Si devono
adottare misure contraccettive adeguate durante la terapia e per
almeno 3 mesi dopo la sospensione della terapia con TAXOTERE(R).
Se durante il trattamento doveste rimanere gravide, informate
immediatamente il vostro medico.
NON dovete allattare durante la terapia con TAXOTERE(R).
SE AVETE INTENZIONE DI INIZIARE UNA GRAVIDANZA O DI ALLATTARE
PARLATENE COL VOSTRO MEDICO.
9. È POSSIBILE GUIDARE E USARE MACCHINARI DURANTE LA TERAPIA CON
TAXOTERE(R)?
Non ci sono ragioni per cui non si possa guidare durante la
terapia con TAXOTERE(R) se non in caso di insorgenza di capogiri
o se non si è sicuri delle proprie condizioni fisiche.
10. TAXOTERE(R) PROVOCA EFFETTI COLLATERALI ?
Dovete tenere presente che TAXOTERE(R), come pure gli altri
medicinali, causa effetti collaterali. Il vostro medico ne
parlerà con voi e vi spiegherà i rischi e i benefici del
trattamento.
Durante l'infusione in ospedale si possono verificare:
- Reazioni allergiche caratterizzate da uno o più dei seguenti
sintomi: vampate, arrossamento della cute di tutto il corpo,
prurito, senso di costrizione toracica, dolore alla schiena;
difficoltà di respiro, febbre o brividi. Le vostre condizioni
verranno attentamente controllate durante il trattamento.
SE DOVESSE MANIFESTARSI QUALCUNO DI QUESTI EFFETTI, CHIAMATE
IMMEDIATAMENTE IL VOSTRO MEDICO.
Nell'intervallo tra due infusioni di TAXOTERE(R) si possono
verificare:
- diminuzione del numero di globuli rossi o di globuli bianchi
(questi ultimi sono importanti nel combattere le infezioni) e
delle piastrine, aumento degli enzimi epatici (da cui deriva la
necessità di effettuare regolarmente esami del sangue);
- febbre (aumento della temperatura). Se vi aumenta la
temperatura, dovete chiamare immediatamente il vostro medico;
- rossore e gonfiore del palmo delle mani o della pianta dei
piedi, che può causare desquamazione della cute; variazione
del colore delle unghie che possono in seguito staccarsi;
- gonfiore delle mani, dei piedi, delle gambe, aumento di peso;
- sensazione di intorpidimento o formicolio o dolore alle
articolazioni o ai muscoli, debolezza;
- disturbi all'apparato digerente compresi vomito e diarrea,
infiammazione della bocca;
- perdita temporanea di capelli. Alla fine del trattamento la
crescita dei capelli torna normale;
- ipotensione, battito cardiaco irregolare o accelerato;
- dolore, arrossamento e secchezza della cute, flebite
(infiammazione delle vene) e gonfiore nel sito di infusione;
- stanchezza.
VI PUÒ CAPITARE DI AVERE UNO O PIÙ DI QUESTI SINTOMI:
ASSICURATEVI CHE IL VOSTRO MEDICO NE SIA INFORMATO.
SE DOVESSERO INSORGERE EFFETTI INDESIDERATI DIVERSI DA QUELLI
DESCRITTI IN QUESTO FOGLIO ILLUSTRATIVO, AVVISARE IL VOSTRO
MEDICO.
11. QUANDO È STATO AGGIORNATO IL FOGLIO ILLUSTRATIVO?
7 Ottobre 1996

----&gt; Vedere Testo da pag. 43 a pag. 44 del S.O. &lt;----

ISTRUZIONI PER LA PREPARAZIONE DI
TAXOTERE(R) 20 MG CONCENTRATO PER INFUSIONE
CON L'APPOSITO SOLVENTE

È IMPORTANTE CHE LEGGIATE L'INTERA PROCEDURA
PRIMA DI PREPARARE SIA LA SOLUZIONE PREDILUITA DI TAXOTERE(R) CHE
LA SOLUZIONE INFUSIONALE DI TAXOTERE(R).
1. FORMULAZIONE
TAXOTERE(R) concentrato per infusione è una soluzione chiara,
viscosa, di colore giallo chiaro o marroncino, contenente 40 mg/ml di
docetaxel (anidro) in polisorbato 80.
Il solvente di TAXOTERE(R) è una soluzione di etanolo al 13% p/p in
acqua per preparazioni iniettabili.
2. PRESENTAZIONE
TAXOTERE(R) è fornito in flaconcini monodose.
Ogni astuccio contiene un flaconcino di TAXOTERE(R) (20 mg) e un
flaconcino del corrispondente solvente per TAXOTERE(R) in blister.
I flaconcini di TAXOTERE(R) devono essere conservati in frigorifero e
protetti dalla luce intensa.
La stabilità di TAXOTERE(R) 20 mg in queste condizioni è di 12
mesi.
2.1 Flaconcini di TAXOTERE(R) 20 mg:
- Il flaconcino di TAXOTERE(R) 20 mg, ha una capacità di 7 ml,
è in vetro chiaro con una capsula verde rimovibile.
- Il flaconcino di TAXOTERE(R) 20 mg contiene una soluzione di
docetaxel in polisorbato 80 a concentrazione 40 mg/ml.
- Ogni flaconcino di TAXOTERE(R) 20 mg contiene 0,59 ml della
soluzione di docetaxel 40 mg/ml, equivalente a 23,6 mg di
docetaxel. Questo sovradosaggio è stato stabilito durante lo
sviluppo di TAXOTERE(R) per compensare la perdita di liquido
durante la preparazione della soluzione prediluita (si veda
paragrafo 4) dovuta alla formazione di schiuma, all'adesione
alle pareti del flaconcino e allo "spazio morto". Questo
sovradosaggio assicura che dopo la diluizione con l'intero
contenuto della fiala di solvente acclusa a TAXOTERE(R), il
volume minimo estraibile di soluzione prediluita sia di 2 ml,
contenenti 10 mg/ml di docetaxel, che corrisponde al contenuto
dichiarato in etichetta di 20 mg per flaconcino.
2.2 Solvente per i flaconcini di TAXOTERE(R) 20 mg:
- Il solvente per TAXOTERE(R) 20 mg è contenuto in un flaconcino
di 7 ml in vetro chiaro con capsula rimovibile trasparente.
- Il solvente per TAXOTERE(R) 20 mg è composto da una soluzione
al 13% p/p di etanolo in acqua per preparazioni iniettabili.
- Ogni flaconcino di solvente per TAXOTERE(R) 20 mg contiene 1,83
ml di soluzione. Questo volume è stato calcolato sulla base
del volume effettivo dei flaconcini di TAXOTERE(R) 20 mg.
L'aggiunta dell'intero contenuto del flaconcino di solvente a
quello di TAXOTERE 20 mg assicura l'ottenimento di una
soluzione prediluita di 10 mg/ml di docetaxel.
3. RACCOMANDAZIONI PER MANEGGIARE CON SICUREZZA
TAXOTERE(R) è un farmaco antineoplastico e, come con altri
prodotti potenzialmente tossici, si deve usare cautela nel
maneggiarlo e nel prepararne soluzioni. Si raccomanda l'uso di
guanti.
Se TAXOTERE(R) in forma concentrata, prediluita o in soluzione
per infusione dovesse entrare in contatto con la pelle, lavare
immediatamente e perfettamente con acqua e sapone. Se
TAXOTERE(R) in forma concentrata, prediluita o in soluzione per
infusione dovesse entrare in contatto con membrane mucose,
lavare immediatamente e perfettamente con acqua.
4. PREPARAZIONE PER LA SOMMINISTRAZIONE ENDOVENOSA
4.1 PREPARAZIONE DELLA SOLUZIONE PREDILUITA DI TAXOTERE(R) (10 MG
DI DOCETAXEL/ML)
4.1.1 Togliere dal frigorifero il numero di scatole di TAXOTERE(R)
necessarie e mantenerle a temperatura ambiente per 5 minuti.

----&gt; Vedere Figura a Pag. 46 del S.O. &lt;----

4.1.2 Utilizzando una siringa graduata con ago, estrarre in asepsi
l'intero contenuto del flaconcino di solvente per TAXOTERE(R)
----&gt; Vedere Figura a Pag. 46 della G.U. &lt;----
4.1.3 Iniettare l'intero contenuto della siringa nel corrispondente
flaconcino di TAXOTERE(R)

----&gt; Vedere Figura a Pag. 46 del S.O. &lt;----

4.1.4 Rimuovere la siringa e l'ago e agitare manualmente per 15
secondi.

----&gt; Vedere Figura a Pag. 47 del S.O. &lt;----

4.1.5 Lasciare riposare il flaconcino di soluzione prediluita per 5
minuti a temperatura ambiente e quindi controllare che la
soluzione risulti chiara e omogenea. (La formazione di schiuma
è normale anche dopo 5 minuti a causa del contenuto di
polisorbato 80 nella formulazione).
La soluzione prediluita contiene 10 mg/ml di docetaxel ed è
stabile per 8 ore in frigorifero o a temperatura ambiente.

----&gt; Vedere Figura a Pag. 47 del S.O. &lt;----

4.2 PREPARAZIONE DELLA SOLUZIONE DA INFONDERE
4.2.1 Per ottenere la dose richiesta per il paziente possono essere
necessari più flaconcini di soluzione prediluita. Sulla base
della dose necessaria per il paziente espressa in mg, prelevare
in asepsi il volume corrispondente di soluzione prediluita
contenente 10 mg/ml di docetaxel da un numero appropriato di
flaconcini per mezzo di una siringa graduata con ago. Ad
esempio per una dose di 140 mg di docetaxel si devono prelevare
14 ml di soluzione prediluita di docetaxel.

----&gt; Vedere Figura a Pag. 47 del S.O. &lt;----

4.2.2 Iniettare il volume necessario di soluzione prediluita in una
sacca o flacone di 250 ml contenenti una soluzione glucosata al
5% o soluzione fisiologica allo 0,9%. Nel caso in cui sia
necessaria una dose di docetaxel superiore a 240 mg, utilizzare
un volume maggiore di soluzione da infusione in modo che la
concentrazione di docetaxel non superi 0,9 mg/ml.

----&gt; Vedere Figura a Pag. 47 del S.O. &lt;----

4.2.3 Mescolare manualmente la sacca o il flacone con movimento
rotatorio.

----&gt; Vedere Figura a Pag. 48 del S.O. &lt;----

4.2.4 La soluzione infusionale di TAXOTERE(R) deve essere
somministrata in asepsi per via endovenosa il più presto
possibile dopo la sua preparazione, per infusione della durata
di 1 ora a temperatura ambiente e in condizioni normali di
luminosità.
4.2.5 Come per tutti i prodotti per uso parenterale, la soluzione
prediluita e la soluzione infusionale di TAXOTERE(R) deve
essere esaminata visivamente prima dell'uso, le soluzioni
contenenti precipitati devono essere eliminate.
5. MODALITÀ DI ELIMINAZIONE
Tutti i dispositivi che sono stati utilizzati per diluire o
somministrare TAXOTERE(R) devono essere trattati in accordo con
le procedure standard.
FOGLIO ILLUSTRATIVO - TAXOTERE(R) (docetaxel) 80 mg

Leggete attentamente questo foglio illustrativo, è il riassunto
delle informazioni su TAXOTERE(R) che possono essere importanti per
voi. Se avete domande o non siete sicuri di qualche aspetto che
riguardi il vostro trattamento, chiedete ulteriori informazioni al
vostro medico, all'infermiere o al farmacista ospedaliero. Conservate
questo foglio illustrativo in un posto sicuro, potreste averne
bisogno di nuovo come riferimento.
1. QUALI SONO LE CARATTERISTICHE GENERALI DI TAXOTERE?
Che cosa è TAXOTERE(R)?
Il principio attivo di TAXOTERE(R) è il docetaxel, un sostanza
derivante dagli aghi dell'albero di tasso. Il Docetaxel
appartiene al gruppo di sostanze antitumorali chiamate taxoidi.
Chi commercializza TAXOTERE(R)?
TAXOTERE è commercializzato da:
Rhone-Poulenc Rorer S.A.
20 Avenue Raymond Aron
92165 Antony Cedex
Francia
Chi Produce TAXOTERE(R)?
Il produttore di TAXOTERE e':
Rhone-Poulenc Rorer
Rainham Road South
Dagenham
Essex RM10 7XS
Gran Bretagna
2. PER QUALE SCOPO SI USA TAXOTERE(R)?
TAXOTERE(R) è stato prescritto dal vostro medico per il
trattamento del tumore della mammella.
3. COME È STATA STUDIATA L'EFFICACIA DI TAXOTERE(R)?
TAXOTERE(R) si è dimostrato efficace nei pazienti che avevano
ricevuto precedentemente una terapia per il tumore della
mammella, tuttavia non sono stati ancora completati studi di
confronto con altri farmaci.
4. QUANDO NON DEVE ESSERE SOMMINISTRATO TAXOTERE(R)?
TAXOTERE(R) NON DOVRÀ ESSERE USATO SE:
- nel passato si è avuta esperienza di reazioni allergiche gravi
al farmaco stesso o al polisorbato 80, che è contenuto nel
prodotto;
- la conta dei globuli bianchi risulta troppo bassa;
- soffrite di gravi disturbi al fegato;
- in stato di gravidanza o durante l'allattamento.
5. CHE COSA SI DEVE FARE PRIMA DELLA SOMMINISTRAZIONE DI
TAXOTERE(R)?
Prima della somministrazione di TAXOTERE(R) è necessario
effettuare gli esami del sangue necessari a stabilire se le
cellule ematiche sono abbastanza numerose e se l'attività del
fegato è sufficiente.
Vi sarà chiesto di assumere compresse di corticosteroidi un
giorno prima della somministrazione di TAXOTERE(R) e di
continuare nei 4 giorni successivi, al fine di ridurre alcuni
effetti indesiderati che potrebbero insorgere a seguito di
infusione di TAXOTERE(R), in particolare reazioni allergiche e
ritenzione di liquidi (gonfiore delle mani, dei piedi, delle
gambe o aumento di peso).
6. CHE COSA È NECESSARIO SAPERE CIRCA LA SOMMINISTRAZIONE DI
TAXOTERE(R)?
TAXOTERE(R) vi sarà somministrato tramite infusione endovenosa.
L'infusione avrà la durata approssimativa di 1 ora e avverrà in
ospedale.
La dose dipenderà dal vostro peso e dalle vostre condizioni
generali. Il vostro medico calcolerà la superficie corporea in
metri quadri (m2). La dose usuale di TAXOTERE(R) è di 100 mg/m2.
L'infusione vi verrà normalmente somministrata una volta ogni 3
settimane.
IL VOSTRO MEDICO POTRÀ VARIARE LA DOSE E LA FREQUENZA DI
SOMMINISTRAZIONE IN RELAZIONE AGLI ESAMI DEL SANGUE, ALLE VOSTRE
CONDIZIONI GENERALI E ALLA VOSTRA RISPOSTA A TAXOTERE(R). SE
AVETE DOMANDE IN MERITO AL TRATTAMENTO, CHIEDETE AL VOSTRO
MEDICO, INFERMIERE O FARMACISTA OSPEDALIERO.
7. È POSSIBILE ASSUMERE TAXOTERE IN CONCOMITANZA CON ALTRI
MEDICINALI?
È sconsigliabile fare uso di altri medicinali senza avere
informato il vostro medico in quanto vi possono essere
interazioni tra TAXOTERE(R) e altri farmaci.
Dite al vostro medico se state assumendo dei medicinali che vi
sono stati prescritti o che avete acquistato senza ricetta.
8. È POSSIBILE ASSUMERE TAXOTERE DURANTE LA GRAVIDANZA O
L'ALLATTAMENTO?
TAXOTERE(R) NON deve essere somministrato in caso di gravidanza o
se si è in procinto di dare inizio ad una gravidanza. Si devono
adottare misure contraccettive adeguate durante la terapia e per
almeno 3 mesi dopo la sospensione della terapia con TAXOTERE(R).
Se durante il trattamento doveste rimanere gravide, informate
immediatamente il vostro medico.
NON dovete allattare durante la terapia con TAXOTERE(R).
SE AVETE INTENZIONE DI INIZIARE UNA GRAVIDANZA O DI ALLATTARE
PARLATENE COL VOSTRO MEDICO.
9. È POSSIBILE GUIDARE E USARE MACCHINARI DURANTE LA TERAPIA CON
TAXOTERE(R)?
Non ci sono ragioni per cui non si possa guidare durante la
terapia con TAXOTERE(R) se non in caso di insorgenza di capogiri
o se non si è sicuri delle proprie condizioni fisiche.
10. TAXOTERE(R) PROVOCA EFFETTI COLLATERALI ?
Dovete tenere presente che TAXOTERE(R), come pure gli altri
medicinali, causa effetti collaterali. Il vostro medico ne
parlerà con voi e vi spiegherà i rischi e i benefici del
trattamento.
Durante l'infusione in ospedale si possono verificare:
- Reazioni allergiche caratterizzate da uno o più dei seguenti
sintomi: vampate, arrossamento della cute di tutto il corpo,
prurito, senso di costrizione toracica, dolore alla schiena;
difficoltà di respiro, febbre o brividi. Le vostre condizioni
verranno attentamente controllate durante il trattamento.
SE DOVESSE MANIFESTARSI QUALCUNO DI QUESTI EFFETTI, CHIAMATE
IMMEDIATAMENTE IL VOSTRO MEDICO.
Nell'intervallo tra due infusioni di TAXOTERE(R) si possono
verificare:
- diminuzione del numero di globuli rossi o di globuli bianchi
(questi ultimi sono importanti nel combattere le infezioni) e
delle piastrine, aumento degli enzimi epatici (da cui deriva la
necessità di effettuare regolarmente esami del sangue);
- febbre (aumento della temperatura). Se vi aumenta la
temperatura, dovete chiamare immediatamente il vostro medico;
- rossore e gonfiore del palmo delle mani o della pianta dei
piedi, che può causare desquamazione della cute; variazione
del colore delle unghie che possono in seguito staccarsi;
- gonfiore delle mani, dei piedi, delle gambe, aumento di peso;
- sensazione di intorpidimento o formicolio o dolore alle
articolazioni o ai muscoli, debolezza;
- disturbi all'apparato digerente compresi vomito e diarrea,
infiammazione della bocca;
- perdita temporanea di capelli. Alla fine del trattamento la
crescita dei capelli torna normale;
- ipotensione, battito cardiaco irregolare o accelerato;
- dolore, arrossamento e secchezza della cute, flebite
(infiammazione delle vene) e gonfiore nel sito di infusione;
- stanchezza.
VI PUÒ CAPITARE DI AVERE UNO O PIÙ DI QUESTI SINTOMI:
ASSICURATEVI CHE IL VOSTRO MEDICO NE SIA INFORMATO.
SE DOVESSERO INSORGERE EFFETTI INDESIDERATI DIVERSI DA QUELLI
DESCRITTI IN QUESTO FOGLIO ILLUSTRATIVO, AVVISARE IL VOSTRO
MEDICO.
11. QUANDO È STATO AGGIORNATO IL FOGLIO ILLUSTRATIVO?
7 Ottobre 1996

----&gt; Vedere Testo da pag. 53 a pag. 54 del S.O. &lt;----

ISTRUZIONI PER LA PREPARAZIONE DI
TAXOTERE(R) 80 MG CONCENTRATO PER INFUSIONE
CON L'APPOSITO SOLVENTE

È IMPORTANTE CHE LEGGIATE L'INTERA PROCEDURA
PRIMA DI PREPARARE SIA LA SOLUZIONE PREDILUITA DI TAXOTERE(R) CHE
LA SOLUZIONE INFUSIONALE DI TAXOTERE(R).
1. FORMULAZIONE
TAXOTERE(R) concentrato per infusione è una soluzione chiara,
viscosa, di colore giallo chiaro o marroncino, contenente 40 mg/ml di
docetaxel (anidro) in polisorbato 80.
Il solvente di TAXOTERE(R) è una soluzione di etanolo al 13% p/p in
acqua per preparazioni iniettabili.
2. PRESENTAZIONE
TAXOTERE(R) è fornito in flaconcini monodose.
Ogni astuccio contiene un flaconcino di TAXOTERE(R) (80 mg) e un
flaconcino del corrispondente solvente per TAXOTERE(R) in blister.
I flaconcini di TAXOTERE(R) devono essere conservati in frigorifero e
protetti dalla luce intensa.
La stabilità di TAXOTERE(R) 80 mg in queste condizioni è di 15
mesi.
2.1 Flaconcini di TAXOTERE(R) 80 mg:
- Il flaconcino di TAXOTERE(R) 80 mg, ha una capacità di 15 ml,
è in vetro chiaro con una capsula verde rimovibile.
- Il flaconcino di TAXOTERE(R) 80 mg contiene una soluzione di
docetaxel in polisorbato 80 a concentrazione 40 mg/ml.
- Ogni flaconcino di TAXOTERE(R) 80 mg contiene 2,36 ml della
soluzione di docetaxel 40 mg/ml, equivalente a 94,4 mg di
docetaxel. Questo sovradosaggio è stato stabilito durante lo
sviluppo di TAXOTERE(R) per compensare la perdita di liquido
durante la preparazione della soluzione prediluita (si veda
paragrafo 4) dovuta alla formazione di schiuma, all'adesione
alle pareti del flaconcino e allo "spazio morto". Questo
sovradosaggio assicura che dopo la diluizione con l'intero
contenuto della fiala di solvente acclusa a TAXOTERE(R), il
volume minimo estraibile di soluzione prediluita sia di 8 ml,
contenenti 10 mg/ml di docetaxel, che corrisponde al contenuto
dichiarato in etichetta di 80 mg per flaconcino.
2.2 Solvente per i flaconcini di TAXOTERE(R) 80 mg:
- Il solvente per TAXOTERE(R) 80 mg è contenuto in un flaconcino
di 15 ml in vetro chiaro con capsula rimovibile trasparente.
- Il solvente per TAXOTERE(R) 80 mg è composto da una soluzione
al 13% p/p di etanolo in acqua per preparazioni iniettabili.
- Ogni flaconcino di solvente per TAXOTERE(R) 80 mg contiene 7,33
ml di soluzione. Questo volume è stato calcolato sulla base
del volume effettivo dei flaconcini di TAXOTERE(R) 80 mg.
L'aggiunta dell'intero contenuto del flaconcino di solvente a
quello di TAXOTERE(R) 80 mg assicura l'ottenimento di una
soluzione prediluita di 10 mg/ml di docetaxel.
3. RACCOMANDAZIONI PER MANEGGIARE CON SICUREZZA
TAXOTERE(R) è un farmaco antineoplastico e, come con altri
prodotti potenzialmente tossici, si deve usare cautela nel
maneggiarlo e nel prepararne soluzioni. Si raccomanda l'uso di
guanti.
Se TAXOTERE(R) in forma concentrata, prediluita o in soluzione
per infusione dovesse entrare in contatto con la pelle, lavare
immediatamente e perfettamente con acqua e sapone. Se
TAXOTERE(R) in forma concentrata, prediluita o in soluzione per
infusione dovesse entrare in contatto con membrane mucose,
lavare immediatamente e perfettamente con acqua.
4. PREPARAZIONE PER LA SOMMINISTRAZIONE ENDOVENOSA
4.1 PREPARAZIONE DELLA SOLUZIONE PREDILUITA DI TAXOTERE(R) (10 MG
DI DOCETAXEL/ML)
4.1.1 Togliere dal frigorifero il numero di scatole di TAXOTERE(R)
necessarie e mantenerle a temperatura ambiente per 5 minuti.

----&gt; Vedere Figura a Pag. 56 del S.O. &lt;----

4.1.2 Utilizzando una siringa graduata con ago, estrarre in asepsi
l'intero contenuto del flaconcino di solvente per TAXOTERE(R)

----&gt; Vedere Figura a Pag. 56 del S.O. &lt;----

4.1.3 Iniettare l'intero contenuto della siringa nel corrispondente
flaconcino di TAXOTERE(R)

----&gt; Vedere Figura a Pag. 56 del S.O. &lt;----

4.1.4 Rimuovere la siringa e l'ago e agitare manualmente per 15
secondi.

----&gt; Vedere Figura a Pag. 57 del S.O. &lt;----

4.1.5 Lasciare riposare il flaconcino di soluzione prediluita per 5
minuti a temperatura ambiente e quindi controllare che la
soluzione risulti chiara e omogenea. (La formazione di schiuma
è normale anche dopo 5 minuti a causa del contenuto di
polisorbato 80 nella formulazione).
La soluzione prediluita contiene 10 mg/ml di docetaxel ed è
stabile per 8 ore in frigorifero o a temperatura ambiente.

----&gt; Vedere Figura a Pag. 57 del S.O. &lt;----

4.2 PREPARAZIONE DELLA SOLUZIONE DA INFONDERE
4.2.1 Per ottenere la dose richiesta per il paziente possono essere
necessari più flaconcini di soluzione prediluita. Sulla base
della dose necessaria per il paziente espressa in mg, prelevare
in asepsi il volume corrispondente di soluzione prediluita
contenente 10 mg/ml di docetaxel da un numero appropriato di
flaconcini per mezzo di una siringa graduata con ago. Ad
esempio per una dose di 140 mg di docetaxel si devono prelevare
14 ml di soluzione prediluita di docetaxel.

----&gt; Vedere Figura a Pag. 57 del S.O. &lt;----

4.2.2 Iniettare il volume necessario di soluzione prediluita in una
sacca o flacone di 250 ml contenenti una soluzione glucosata al
5% o soluzione fisiologica allo 0,9%. Nel caso in cui sia
necessaria una dose di docetaxel superiore a 240 mg, utilizzare
un volume maggiore di soluzione da infusione in modo che la
concentrazione di docetaxel non superi 0,9 mg/ml.

----&gt; Vedere Figura a Pag. 57 del S.O. &lt;----

4.2.3 Mescolare manualmente la sacca o il flacone con movimento
rotatorio.

----&gt; Vedere Figura a Pag. 58 del S.O. &lt;----

4.2.4 La soluzione infusionale di TAXOTERE(R) deve essere
somministrata in asepsi per via endovenosa il più presto
possibile dopo la sua preparazione, per infusione della durata
di 1 ora a temperatura ambiente e in condizioni normali di
luminosità.
4.2.5 Come per tutti i prodotti per uso parenterale, la soluzione
prediluita e la soluzione infusionale di TAXOTERE(R) deve
essere esaminata visivamente prima dell'uso, le soluzioni
contenenti precipitati devono essere eliminate.
5. MODALITÀ DI ELIMINAZIONE
Tutti i dispositivi che sono stati utilizzati per diluire o
somministrare TAXOTERE(R) devono essere trattati in accordo con
le procedure standard.