Serie Generale n. 308 del 29-12-2021
DECRETI E DELIBERE DI ALTRE AUTORITA'
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
DETERMINA 28 dicembre 2021
Definizione delle modalita' e delle condizioni di impiego dell'antivirale «Lagevrio» (molnupiravir). (Determina n. DG/1644/2021). (21A07770) (GU Serie Generale n.308 del 29-12-2021)

IL DELEGATO DEL DIRETTORE GENERALE

Visti gli articoli 8 e 9 del decreto legislativo 30 luglio 1999, n.
300, recante «Riforma dell'organizzazione del Governo a norma
dell'articolo 11 della legge 15 marzo 1997, n. 59»;
Visto l'art. 48 del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269,
convertito, con modificazioni, dalla legge 24 novembre 2003, n. 326,
che istituisce l'Agenzia italiana del farmaco;
Visto il decreto 20 settembre 2004, n. 245, del Ministro della
salute, di concerto con i Ministri della funzione pubblica e
dell'economia e delle finanze, concernente il «Regolamento recante
norme sull'organizzazione ed il funzionamento dell'Agenzia italiana
del farmaco, a norma dell'art. 48, comma 13, del decreto-legge 30
settembre 2003, n. 269, convertito, con modificazioni, dalla legge 24
novembre 2003, n. 326», pubblicato nella Gazzetta Ufficiale della
Repubblica italiana del 28 settembre 2004, n. 228;
Visto il «Regolamento di organizzazione, del funzionamento e
dell'ordinamento del personale dell'Agenzia italiana del farmaco»,
pubblicato sul sito istituzionale dell'AIFA e di cui è stato dato
avviso nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana - Serie
generale - n. 140 del 17 giugno 2016;
Visto il decreto del Ministro della salute del 15 gennaio 2020, con
cui il dott. Nicola Magrini è stato nominato direttore generale
dell'Agenzia italiana del farmaco con decorrenza dal 2 marzo 2020;
Vista la nota STDG P 151210 del 24 dicembre 2021, con cui il
direttore generale pro tempore, dott. Nicola Magrini, ha delegato il
dott. Giuseppe Traversa, dirigente di seconda fascia dell'AIFA, ai
sensi dell'art. 10, comma 4, decreto ministeriale 20 settembre 2004,
n. 245, a sostituirlo temporaneamente nell'esercizio delle ordinarie
funzioni per le giornate del 27 e 28 dicembre 2021;
Visto il decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219, recante
«Attuazione della direttiva 2001/83/CE (e successive direttive di
modifica) relativa ad un codice comunitario concernente i medicinali
per uso umano» e, in particolare, l'articolo 5, comma 2, ai sensi del
quale «In caso di sospetta o confermata dispersione di agenti
patogeni, tossine, agenti chimici o radiazioni nucleari
potenzialmente dannosi, il Ministro della salute può autorizzare la
temporanea distribuzione di un medicinale per cui non è autorizzata
l'immissione in commercio, al fine di fronteggiare tempestivamente
l'emergenza»;
Visto il decreto del Ministro della salute 30 aprile 2015, recante
«Procedure operative e soluzioni tecniche per un'efficace azione di
farmacovigilanza adottate ai sensi del comma 344 dell'art. 1 della
legge 24 dicembre 2012, n. 228 (Legge di stabilità 2013)»,
pubblicato nella Gazzetta Ufficiale del 23 giugno 2015, n. 143;
Vista la legge 22 dicembre 2017, n. 219, recante «Norme in materia
di consenso informato e di disposizioni anticipate di trattamento» e,
in particolare, l'art. 1, comma 4;
Tenuto conto del parere reso da EMA in data 19 novembre 2021
nell'ambito della procedura ai sensi dell'art. 5(3) del regolamento
EC n. 726/2004 recante «Conditions of use, conditions for
distribution and patients targeted and conditions for safety
monitoring addressed to Member States for unauthorised product
Lagevrio (molnupiravir) available for use»;
Visto il decreto del Ministro della salute 26 novembre 2021,
recante «Autorizzazione alla temporanea distribuzione farmaci
antivirali molnupiravir e paxlovid.», pubblicato nella Gazzetta
Ufficiale del 13 dicembre 2021, n. 295, con cui è stata autorizzata,
nelle more del perfezionamento delle procedure finalizzate
all'autorizzazione all'immissione in commercio, la temporanea
distribuzione del medicinale molnupiravir per il trattamento di
COVID-19, privo di una autorizzazione all'immissione in commercio nel
territorio europeo e nazionale;
Visto l'art. 1, comma 4, del decreto del Ministro della salute
succitato, ai sensi del quale «Con successivi provvedimenti,
l'Agenzia italiana del farmaco definisce modalità e condizioni
d'impiego dei medicinali di cui al comma 2, in coerenza con la scheda
informativa dei prodotti approvata dalla medesima Agenzia»;
Visto l'art. 2, comma 1, del decreto ministeriale di cui sopra, ai
sensi del quale «L'Agenzia italiana del farmaco istituisce un
registro dedicato all'uso appropriato e al monitoraggio dell'impiego
dei medicinali di cui all'art. 1 e, sulla base della valutazione dei
dati di farmacovigilanza, comunica tempestivamente al Ministro della
salute la sussistenza delle condizioni per la sospensione o la revoca
immediata del presente decreto»;
Considerato il parere della Commissione tecnico-scientifica
dell'Agenzia italiana del farmaco reso in data 22 dicembre 2021, che
ha rilevato che il farmaco «Lagevrio» (molnupiravir) può essere reso
disponibile per il trattamento di pazienti non ospedalizzati per
COVID-19 con malattia lieve-moderata di recente insorgenza (massimo
cinque giorni) e con condizioni cliniche concomitanti che
rappresentino specifici fattori di rischio per lo sviluppo di
COVID-19 grave;

Determina:

Art. 1

Modalità e condizioni di impiego

1. L'antivirale molnupiravir (LAGEVRIO), prodotto dall'azienda
Merck Sharp &amp; Dohme B.V., è impiegato per il trattamento della
malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) nei pazienti adulti non
ospedalizzati per COVID-19 con malattia lieve-moderata di recente
insorgenza e con condizioni cliniche concomitanti che rappresentino
specifici fattori di rischio per lo sviluppo di COVID-19 grave.
2. L'antivirale di cui al comma 1 è impiegato nel rispetto delle
seguenti modalita':
a) la selezione del paziente è affidata ai medici di medicina
generale, ai medici delle USCA(R) e, in generale, ai medici che
abbiano l'opportunità di entrare in contatto con pazienti affetti da
COVID di recente insorgenza e con sintomi lievi-moderati e di
indirizzarli rapidamente alla struttura presso la quale effettuare la
prescrizione con compilazione del registro di monitoraggio e la
distribuzione del farmaco che deve avvenire nel rispetto dei criteri
fissati dalla CTS, e indicati nell'ambito del registro, di cui
all'art. 2;
b) la prescrivibilità del prodotto è limitata ai medici
operanti nell'ambito delle strutture identificate dalle regioni per
la somministrazione;
c) la prescrizione ed il trattamento devono garantire la
somministrazione del prodotto il più precocemente possibile rispetto
all'insorgenza dei sintomi, e comunque non oltre i cinque giorni
dall'inizio degli stessi;
d) gli operatori sanitari nella gestione del trattamento tengono
conto delle informazioni riportate negli allegati 1 e 2, che
costituiscono parte integrante della presente determina.
3. La definizione del percorso attraverso il quale vengono
identificati i pazienti eleggibili al trattamento è rimessa ai
provvedimenti delle regioni e delle province autonome.

Art. 2

Registro di monitoraggio

1. È istituito un registro dedicato all'uso appropriato e al
monitoraggio del medicinale «Lagevrio» a base di molnupiravir, di cui
all'art. 1, comma 2, del decreto del Ministro della salute 26
novembre 2021.
2. Ai fini della prescrizione dell'antivirale molnupiravir, i
centri utilizzatori specificatamente individuati dalle regioni
dovranno compilare la scheda raccolta dati informatizzata di
arruolamento che indica i pazienti eleggibili e la scheda di
follow-up, secondo le indicazioni pubblicate sul sito istituzionale
dell'AIFA, piattaforma web - all'indirizzo
https://servizionline.aifa.gov.it
Nelle more della piena attuazione del registro di monitoraggio
web-based, onde garantire la disponibilità del trattamento ai
pazienti, le prescrizioni dovranno essere effettuate in accordo ai
criteri di eleggibilità e appropriatezza prescrittiva riportati
nella documentazione consultabile sul portale istituzionale
dell'AIFA: https://www.aifa.gov.it/registri-e-piani-terapeutici1
3. I dati inerenti ai trattamenti effettuati a partire dalla data
di entrata in vigore della presente determina, tramite la modalità
temporanea suindicata, dovranno essere successivamente riportati
nella piattaforma web, secondo le modalità che saranno indicate nel
sito:
https://www.aifa.gov.it/registri-farmaci-sottoposti-a-monitoraggio

Art. 3

Sistema di farmacovigilanza

1. Per le reazioni avverse riguardanti il medicinale di cui alla
presente determina si applica quanto previsto dal decreto del
Ministro della salute 30 aprile 2015 citato in premessa.
2. I medici e gli altri operatori sanitari, nell'ambito della
propria attività, sono tenuti a segnalare, entro e non oltre due
giorni, le sospette reazioni avverse dei medicinali utilizzati ai
sensi della presente determina, in modo completo e secondo le
modalità pubblicate sul sito istituzionale dell'AIFA.
3. I medici, gli altri operatori sanitari e i pazienti trasmettono
le segnalazioni di sospette reazioni avverse o alla persona
qualificata responsabile della farmacovigilanza della struttura
sanitaria di appartenenza o direttamente alla rete nazionale di
farmacovigilanza, attraverso il portale web dell'AIFA. Per le
segnalazioni ricevute tramite l'apposita scheda cartacea, le persone
qualificate responsabili della farmacovigilanza provvedono, previa
verifica della completezza e della congruità dei dati,
all'inserimento e alla validazione della segnalazione, entro e non
oltre sette giorni dalla data del ricevimento della stessa, nella
banca dati della rete nazionale di farmacovigilanza. Per le
segnalazioni inviate direttamente alla rete nazionale di
farmacovigilanza, attraverso il portale web dell'AIFA, le persone
qualificate responsabili della farmacovigilanza della struttura
sanitaria di appartenenza del segnalatore, provvederanno alla
validazione di tali segnalazioni, entro e non oltre sette giorni
dalla data di inserimento della stessa nella rete nazionale di
farmacovigilanza. Le persone qualificate responsabili della
farmacovigilanza provvedono alla ricerca attiva di informazioni
aggiuntive sulle segnalazioni, ove necessario.

Art. 4

Oneri a carico dell'azienda

1. L'azienda è tenuta ad aggiornare le informazioni per gli
operatori sanitari e le informazioni per il paziente, contenute,
rispettivamente, negli allegati 1 e 2 della presente determina.
2. In caso di modifiche delle suddette informazioni, l'azienda ne
dà tempestiva comunicazione ad AIFA, al fine di concordarne il
contenuto.

Art. 5

Consenso informato

1. La struttura sanitaria responsabile dell'impiego del medicinale
«Lagevrio» (molnupiravir) è tenuta ad acquisire il consenso
informato nei modi e con gli strumenti previsti dall'art. 1, comma 4,
della legge n. 219/2017.

Art. 6

Disposizioni finali

1. La presente determina è pubblicata nella Gazzetta Ufficiale
della Repubblica italiana e ha effetto dal giorno successivo a quello
della sua pubblicazione, ed è altresì pubblicata sul sito
istituzionale dell'Agenzia italiana del farmaco.
Roma, 28 dicembre 2021

Il delegato: Traversa

Allegato 1

Informazioni per gli operatori sanitari

- Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò
permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla
sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare
qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per
informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.
Questo medicinale non è stato ancora completamente studiato e
non ha ricevuto l'approvazione dell'Agenzia europea per i medicinali
(EMA). In Italia ne è stata autorizzata la temporanea distribuzione
per il trattamento di COVID-19 con decreto del Ministro della salute
26 novembre 2021 pubblicato nella Gazzetta Ufficiale del 13 dicembre
2021, n. 295.
1. Denominazione del medicinale
«Lagevrio» 200 mg capsule rigide.
2. Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni capsula rigida contiene 200 mg di molnupiravir.
Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. Forma farmaceutica
Capsule rigide opache di colore arancione svedese (bruno
rossastro) con logo dell'azienda e «82» impressi con inchiostro
bianco. Ciascuna capsula misura circa 21,7 mm di lunghezza.
4. Informazioni cliniche
4.1 Indicazioni terapeutiche
«Lagevrio» è indicato per il trattamento di COVID‑19 negli
adulti che non necessitano di ossigenoterapia supplementare e che
sono a maggior rischio di progressione verso forme severe di
COVID-19. Vedere paragrafo 6.
Il paziente non deve essere ospedalizzato a causa di COVID-19 e
deve presentare almeno uno fra i seguenti fattori di rischio
associati all'evoluzione in malattia severa:
patologia oncologica/oncoematologica in fase attiva;
insufficienza renale cronica (esclusi pazienti in dialisi o con
eGFR &lt;30 mL/min/1.73 m²);
broncopneumopatia severa;
immunodeficienza primaria o acquisita;
obesità [(Body Mass Index, BMI) ≥ 30];
malattia cardiovascolare grave (scompenso cardiaco, malattia
coronarica, cardiomiopatia);
diabete mellito non compensato.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
La dose raccomandata di «Lagevrio» è di 800 mg (quattro capsule
da 200 mg) da assumere per via orale ogni dodici ore per cinque
giorni.
«Lagevrio» deve essere somministrato il prima possibile dopo la
conferma di diagnosi di COVID‑19 ed entro cinque giorni
dall'insorgenza dei sintomi.
Popolazioni speciali
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l'efficacia di «Lagevrio» nei pazienti di età
inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati
disponibili.
Anziani
Non è necessario alcun aggiustamento della dose di «Lagevrio».
Compromissione renale
Non è necessario alcun aggiustamento della dose di «Lagevrio».
Vedere paragrafo 4.4.
Compromissione epatica
Non è necessario alcun aggiustamento della dose di «Lagevrio».
Vedere paragrafo 4.4.
Modo di somministrazione
Per uso orale.
«Lagevrio» 200 mg capsule può essere assunto con o senza cibo.
I pazienti devono essere informati di ingerire le capsule intere
e di non aprire, rompere o frantumare la capsula.
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli
eccipienti (vedere paragrafo 6.1).
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego
Compromissione renale ed epatica
I pazienti con compromissione renale severa sono stati esclusi
dagli studi clinici. Vi è un'esperienza limitata sull'uso di
molnupiravir in soggetti con qualsiasi grado di compromissione
epatica.
Sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per
dose, cioè essenzialmente «senza sodio».
4.5 Interazione con altri medicinali ed altre forme d'interazione
Non sono stati effettuati studi d'interazione clinica con
molnupiravir. Sulla base della disponibilità limitata di dati in
vitro, durante la somministrazione di molnupiravir 800 mg ogni dodici
ore per cinque giorni, non sono stati identificati rischi sostanziali
di interazioni farmacologiche clinicamente importanti.
4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento
Contraccezione negli uomini e nelle donne
Le donne potenzialmente fertili devono utilizzare un metodo di
contraccezione efficace, che includa necessariamente un metodo di
barriera, per l'intera durata del trattamento e per almeno quattro
giorni dopo la fine del trattamento con «Lagevrio».
Gli uomini, partner di una donna potenzialmente fertile, devono
utilizzare un metodo contraccettivo efficace, che includa
necessariamente un metodo di barriera, per l'intera durata del
trattamento con «Lagevrio» e per almeno tre mesi dopo la fine del
trattamento con «Lagevrio».
Gravidanza
Non vi sono dati relativi all'uso di «Lagevrio» in donne in
gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità
riproduttiva.
La somministrazione orale di molnupiravir a ratte gravide durante
il periodo di organogenesi ha provocato letalità embriofetale e
teratogenesi a esposizione di N‑idrossicitidina (N‑hydroxycytidine,
NHC) 7,5 volte quella raggiunta nell'uomo alla dose raccomandata, e
ridotta crescita fetale a esposizione di NHC ≥ 2,9 volte quella
raggiunta nell'uomo alla dose raccomandata.
La somministrazione orale di molnupiravir a coniglie gravide
durante il periodo di organogenesi ha provocato riduzione del peso
corporeo del feto a esposizione di NHC diciotto volte quella
raggiunta nell'uomo alla dose raccomandata.
Il margine di sicurezza alla dose senza effetto avverso
osservabile (no observed adverse effect level, NOAEL) per esposizione
a NHC è, in ratti e conigli, rispettivamente 0,8 volte e 6,5 volte
quella raggiunta nell'uomo alla dose raccomandata. Sebbene sia stata
osservata tossicità materna sia nei ratti che nei conigli a tutti i
livelli di dose per i quali si è verificata tossicità nello
sviluppo, non si può escludere un effetto correlato a molnupiravir.
«Lagevrio» non è raccomandato durante la gravidanza e in donne
in età fertile che non usano misure contraccettive efficaci. Le
pazienti in età fertile devono essere informate di eseguire un test
di gravidanza che escluda lo stato di gravidanza prima di assumere il
farmaco.
Allattamento
Non è noto se «Lagevrio» o uno qualsiasi dei componenti di
«Lagevrio» siano presenti nel latte materno, alterino la produzione
di latte materno o abbiano effetti sul bambino allattato con latte
materno. Non sono stati condotti studi sull'allattamento animale con
molnupiravir.
In base alle potenziali reazioni avverse causate da «Lagevrio»
sul bambino allattato con latte materno, l'allattamento con latte
materno deve essere interrotto durante il trattamento e per quattro
giorni dopo la fine del trattamento con «Lagevrio».
Fertilità
Non vi sono dati sull'uomo relativi all'effetto di molnupiravir
sulla fertilità. Non ci sono stati effetti sulla fertilità
femminile o maschile nei ratti a esposizione a NHC circa due e sei
volte quella raggiunta nell'uomo alla dose raccomandata,
rispettivamente.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di
macchinari.
Non ci sono studi per valutare gli effetti sulla capacità di
guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Devono essere considerati
lo stato clinico del paziente e il profilo degli effetti indesiderati
di molnupiravir quando si valuta la capacità del paziente di
svolgere compiti che richiedano capacità di giudizio, motorie o
cognitive.
4.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più comuni segnalate durante il trattamento
con 800 mg ogni dodici ore per cinque giorni e nei quattordici giorni
successivi all'ultima dose sono state diarrea (3%), nausea (2%),
capogiro (1%) e cefalea (1%), tutte di grado 1 (lieve) o grado 2
(moderato).
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse sono elencate di seguito secondo
classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Le frequenze
sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, &lt;
1/10); non comune (≥ 1/1.000, &lt; 1/100); raro (≥ 1/10.000, &lt; 1/1.000).
Tabella 1: Tabella delle reazioni avverse


===========================================================
| Frequenza | Reazione avversa |
+===================================+=====================+
|Patologie del sistema nervoso |
+-----------------------------------+---------------------+
|Comune |capogiro, cefalea |
+-----------------------------------+---------------------+
|Patologie gastrointestinali |
+-----------------------------------+---------------------+
|Comune |diarrea, nausea |
+-----------------------------------+---------------------+
|Non comune |Vomito |
+-----------------------------------+---------------------+
|Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
+-----------------------------------+---------------------+
| |eruzione cutanea, |
|Non comune |orticaria |
+-----------------------------------+---------------------+


Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano
dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto
permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del
medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare
qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di
segnalazione al link:
https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
includendo il numero di lotto, se disponibile.
4.9 Sovradosaggio
Non vi è esperienza nell'uomo di sovradosaggio con «Lagevrio».
Il trattamento del sovradosaggio con «Lagevrio» deve consistere in
misure generali di supporto compreso il monitoraggio dello stato
clinico del paziente. Non si prevede che l'emodialisi determini
un'eliminazione efficace di NHC.
5. Proprietà farmacologiche
Meccanismo d'azione
Molnupiravir è un profarmaco metabolizzato all'analogo
ribonucleosidico N‑idrossicitidina (N‑hydroxycytidine, NHC). NHC si
distribuisce nelle cellule, dove viene fosforilato per formare il
ribonucleoside trifosfato (N‑hydroxycytidine triphosphate, NHC‑TP)
farmacologicamente attivo. L'incorporazione di NHC‑TP nell'RNA virale
da parte dell'RNA polimerasi virale provoca un accumulo di errori nel
genoma virale che determina l'inibizione della replicazione.
Questo meccanismo d'azione è noto come catastrofe dell'errore
virale.
Attività antivirale
NHC era attiva contro SARS‑CoV‑2 in saggi con colture cellulari
con concentrazioni efficaci al 50% (EC50 ) comprese tra 0,67 e 2,66
µM nelle cellule A‑549 e tra 0,32 e 2,03 µM nelle cellule Vero E6.
NHC presentava un'attività simile contro le varianti di SARS‑CoV‑2
B.1.1.7 (Alfa), B.1351 (Beta), P.1 (Gamma) e B.1.617.2 (Delta) con
valori di EC50 rispettivamente pari a 1,59, 1,77, 1,32 e 1,68 µM.
Resistenza
Non sono stati completati studi per valutare la resistenza a NHC
con SARS‑CoV‑2 in coltura cellulare e in studi clinici. Studi in
vitro di selezione di resistenza con altri coronavirus (Murine
Hepatitis Virus e MERS‑CoV) hanno mostrato una bassa probabilità di
sviluppo di resistenza a NHC. In seguito a 30 passaggi nella coltura
cellulare è stata osservata una diminuzione di sole 2 volte della
suscettibilità e non sono state individuate sostituzioni di
amminoacidi associate a resistenza a NHC. NHC ha mantenuto
l'attività in vitro contro il SARS-CoV-2 e il virus ricombinante
dell'epatite del topo con sostituzioni della polimerasi (ad es.,
F480L, V557L e E802D) associate ad una diminuita sensibilità a
remdesivir, indicando un'assenza di resistenza crociata.
Riassunto delle principali proprietà cliniche
Efficacia e sicurezza cliniche
I dati clinici si basano su un'analisi ad interim di dati
provenienti da settecentosettantacinque soggetti randomizzati nello
studio di Fase 3 MOVe -OUT. MOVe‑OUT è uno studio clinico
randomizzato, in doppio cieco e controllato verso placebo, in
pazienti adulti non ospedalizzati con diagnosi di COVID‑19 confermata
in laboratorio.
I pazienti eleggibili non erano stati vaccinati contro SARS-CoV-2
e avevano manifestato l'insorgenza dei sintomi entro cinque giorni
dall'arruolamento. All'inizio dello studio, i pazienti non stavano
ricevendo ossigenoterapia supplementare e presentavano almeno uno dei
fattori di rischio per la progressione a COVID-19 severa elencati nel
protocollo (età pari o superiore a 60 anni, diabete, obesità [BMI &gt;
30], malattia renale cronica, malattie cardiache gravi,
broncopneumopatia cronica ostruttiva o cancro attivo). I soggetti
sono stati randomizzati 1:1 a ricevere 800 mg di «Lagevrio» o placebo
per via orale ogni dodici ore per cinque giorni.
L'età mediana al basale era di 44 anni (range: da 18 a 88 anni);
il 14% dei pazienti era di età pari o superiore a 60 anni e il 3% di
età superiore a 75 anni; il 52% era di sesso maschile; il 52% erano
soggetti bianchi, il 6% neri o afroamericani e il 2% asiatici; il 58%
ispanici o latini. Il 49% dei soggetti ha ricevuto «Lagevrio» o
placebo entro tre giorni dall'insorgenza dei sintomi di COVID‑19. I
fattori di rischio più comuni erano obesità (77%), età pari o
superiore a 60 anni (14%) e diabete (14%). Nel complesso, i dati
demografici al basale e le caratteristiche della malattia erano ben
bilanciati tra i bracci di trattamento.
La Tabella 2 mostra i risultati dell'endpoint primario
(percentuale di soggetti ospedalizzati o deceduti entro il giorno 29
per qualsiasi causa).
Tabella 2: Risultati di efficacia ad interim in adulti con
COVID-19 non ospedalizzati

Parte di provvedimento in formato grafico

I risultati di efficacia sono stati coerenti in tutti i
sottogruppi che includevano età (&gt; 60 anni), condizioni cliniche a
rischio (ad es., obesità, diabete) e varianti di SARS‑CoV‑2. Nel
sottogruppo di soggetti positivi agli anticorpi di SARS-CoV-2 al
basale (circa il 18%; che riflette un'infezione in corso o
precedente), non vi era alcuna differenza per l'endpoint primario tra
i gruppi molnupiravir e placebo.
6. Informazioni farmaceutiche
6.1 Elenco degli eccipienti
Contenuto della capsula: croscarmellosa sodica;
idrossipropilcellulosa; magnesio stearato; cellulosa
microcristallina; acqua purificata;
Involucro della capsula: ipromellosa; biossido di titanio; ossido
di ferro rosso;
Inchiostro di stampa: idrossido di potassio; gommalacca; biossido
di titanio.
6.2 Incompatibilità
Non pertinente.
6.3 Periodo di validità
Diciotto mesi.
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di
conservazione. Conservare nella confezione originale.
6.5 Natura e contenuto del contenitore«
«Lagevrio» 200 mg capsule rigide è fornito in flaconi in HDPE
con chiusura in polipropilene.
Ogni flacone contiene 40 capsule.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento
Il medicinale non utilizzato o i rifiuti derivati da tale
medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa
locale vigente.
7. Titolare della autorizzazione alla distribuzione e produttore
Titolare dell'autorizzazione alla distribuzione: MSD Italia
S.r.l. - via Vitorchiano, 151 - 00189 Roma - Italia;
Produttore: Merck Sharp &amp; Dohme B.V. - Waarderweg 39 - 2031 BN
Haarlem - Paesi Bassi.

Allegato 2

Informazioni per il paziente

«Lagevrio» 200 mg capsule rigide
Molnupiravir
- Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò
permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla
sicurezza. Lei può contribuire segnalando qualsiasi effetto
indesiderato riscontrato durante l'assunzione di questo medicinale.
Vedere la fine del paragrafo 4 per le informazioni su come segnalare
gli effetti indesiderati.
Questo medicinale non è stato ancora completamente studiato e
non ha ricevuto l'approvazione dell'Agenzia europea per i medicinali
(EMA). In Italia ne è stata autorizzata la temporanea distribuzione
per il trattamento di COVID-19 con decreto del Ministero della salute
del 26 novembre 2021 pubblicato nella Gazzetta Ufficiale del 13
dicembre 2021, n. 295.
Legga attentamente questo foglio prima di prendere questo
medicinale perchè contiene importanti informazioni per lei.
Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di
nuovo.
Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o al farmacista.
Questo medicinale è stato prescritto soltanto per lei. Non lo
dia ad altre persone, anche se i sintomi della malattia sono uguali
ai suoi, perchè potrebbe essere pericoloso.
Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi
quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al
farmacista. Vedere paragrafo 4.
Contenuto di questo foglio
1. Cos'è «Lagevrio» e a cosa serve
2. Cosa deve sapere prima di prendere «Lagevrio»
3. Come prendere «Lagevrio»
4. Possibili effetti indesiderati
5. Come conservare «Lagevrio»
6. Contenuto della confezione e altre informazioni
1. Cos'è molnupiravir e a cosa serve
«Lagevrio» è un medicinale in fase di studio per il trattamento
di COVID‑19 negli adulti che non necessitano di terapia con ossigeno
supplementare e che sono a maggior rischio di progressione verso
forme severe di COVID‑19.
Potrà assumere il farmaco se non è ricoverato in ospedale a
causa di COVID-19 e se presenta almeno uno fra i seguenti fattori di
rischio:
tumori solidi o del sangue in trattamento;
insufficienza renale cronica (esclusi pazienti in dialisi o con
tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) inferiore a 30
mL/min/1.73 m²);
broncopneumopatia severa;
immunodeficienza primaria o acquisita;
obesità (indice di massa corporea uguale o superiore a 30);
malattia cardiovascolare grave (scompenso cardiaco, malattia
coronarica, cardiomiopatia);
diabete mellito non compensato.
2. Cosa deve sapere prima di prendere molnupiravir
Non prenda «Lagevrio»
se è allergico a molnupiravir o ad uno qualsiasi degli altri
componenti di questo medicinale (elencati al paragrafo 6).
Avvertenze e precauzioni
Si rivolga al medico o al farmacista prima di prendere
«Lagevrio».
Bambini e adolescenti
Non somministrare questo medicinale a bambini e adolescenti di
età inferiore a 18 anni. L'uso di «Lagevrio» in persone di età
inferiore a 18 anni non è ancora stato studiato.
Altri medicinali e molnupiravir
Informi il medico o il farmacista se sta assumendo, ha
recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale.
Gravidanza e allattamento
«Lagevrio» non è raccomandato durante la gravidanza poichè non
è noto se molnupiravir possa nuocere al bambino durante la
gravidanza. Prima di assumere questo farmaco, le sarà richiesto di
eseguire un test di gravidanza per escludere che Lei sia in stato di
gravidanza.
Se Lei è una donna in età fertile, deve usare un metodo
contraccettivo efficace che includa necessariamente un metodo di
barriera, per l'intera durata del trattamento con «Lagevrio» e per
almeno quattro giorni successivi all'ultima dose di «Lagevrio».
Se Lei è un uomo, partner di una donna potenzialmente fertile,
deve utilizzare un metodo contraccettivo efficace che includa
necessariamente un metodo di barriera, per l'intera durata del
trattamento con «Lagevrio» e per almeno tre mesi successivi
all'ultima dose di «Lagevrio».
L'allattamento con latte materno non è raccomandato durante il
trattamento con «Lagevrio» e per quattro giorni successivi all'ultima
dose di «Lagevrio». Non è noto se molnupiravir sia escreto nel latte
materno e sia trasmesso al bambino. Se sta allattando con latte
materno o sta pianificando di allattare con latte materno, si rivolga
al medico prima di prendere questo medicinale.
Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una
gravidanza o se sta allattando con latte materno informi il medico
prima di prendere questo medicinale.
Molnupiravir contiene sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per
dose, cioè essenzialmente «senza sodio».
3. Come prendere molnupiravir
Prenda questo medicinale seguendo sempre esattamente le
istruzioni del medico o del farmacista. Se ha dubbi consulti il
medico o il farmacista.
Deve iniziare il trattamento con «Lagevrio» entro cinque giorni
dall'insorgenza dei sintomi di COVID‑19.
Quanto prenderne
La dose raccomandata di «Lagevrio» è di 800 mg (quattro capsule
da 200 mg) da assumere per via orale ogni dodici ore per cinque
giorni.
Come prenderlo
Deglutisca la capsula intera (non apra, rompa o frantumi le
capsule).
Questo medicinale può essere preso con o senza cibo.
Se prende più «Lagevrio» di quanto deve
Se prende più «Lagevrio» di quanto deve, contatti immediatamente
il medico.
Se ha qualsiasi dubbio sull'uso di questo medicinale, si rivolga
al medico o al farmacista.
4. Possibili effetti indesiderati
Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti
indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.
Comune (può interessare fino a 1 persona su 10):
diarrea;
nausea;
capogiro;
mal di testa;
Non comune (può interessare fino a 1 persona su 100):
vomito;
eruzione cutanea;
orticaria.
Segnalazione degli effetti indesiderati
Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli
non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista.
Può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite
l'Agenzia italiana del farmaco, sito web
https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
Segnalando gli effetti indesiderati può contribuire a fornire
maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.
5. Come conservare «Lagevrio»
Conservi questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei
bambini.
Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è
riportata sulla scatola e sull'etichetta del flacone dopo «EXP». La
data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno di quel mese.
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di
conservazione. Conservare nella confezione originale.
Non getti alcun medicinale nell'acqua di scarico e nei rifiuti
domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non
utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.
6. Contenuto della confezione e altre informazioni
Cosa contiene «Lagevrio»
Il principio attivo è molnupiravir. Ciascuna capsula contiene
200 mg di molnupiravir.
Gli altri componenti sono:
Contenuto della capsula: croscarmellosa sodica;
idrossipropilcellulosa; magnesio stearato; cellulosa
microcristallina; acqua purificata.
Involucro della capsula: ipromellosa; biossido di titanio; ossido
di ferro rosso.
Inchiostro di stampa: idrossido di potassio; gommalacca e
biossido di titanio.
Descrizione dell'aspetto di «Lagevrio» e contenuto della confezione
Molnupiravir 200 mg capsule rigide si presenta sotto forma di
capsula opaca di colore arancione svedese (bruno rossastro) con logo
dell'azienda e «82» impressi con inchiostro bianco. Ciascuna capsula
misura circa 21,7 mm di lunghezza.
Molnupiravir 200 mg capsule rigide è fornito in flaconi in HDPE
con chiusura in polipropilene.
Ogni flacone contiene 40 capsule.
Titolare dell'autorizzazione alla distribuzione e produttore
Titolare dell'autorizzazione alla distribuzione: MSD Italia
S.r.l. - via Vitorchiano, 151 - 00189 Roma - Italia.
Produttore: Merck Sharp &amp; Dohme B.V. - Waarderweg 39 - 2031 BN
Haarlem - Paesi Bassi.