Serie Generale n. 198 del 26-8-1998
SUPPLEMENTI ORDINARI
MINISTERO DELLA SANITA'
MINISTERO DELLA SANITA'
DECRETO MINISTERIALE 31 luglio 1998
Regime di rimborsabilita' e prezzo di vendita della specialita' medicinale per uso umano: "TASMAR". (Decreto UAC/C n. 32). (GU Serie Generale n.198 del 26-08-1998 - Suppl. Ordinario n. 144)

Autorizzazione con procedura centralizzata europea ed inserimento
nel registro comunitario dei medicinali con i numeri:
EU/1/97/044/001 - TASMAR - 100 mg - compressa film rivestita - 30
compresse in blister uso orale;
EU/1/97/044/002 - TASMAR - 100 mg - compressa film rivestita - 60
compresse in blister uso orale;
EU/1/97/044/003 - TASMAR - 100 mg - compressa film rivestita - 100
compresse in flaconi di vetro uso orale;
EU/1/97/044/004 - TASMAR - 200 mg - compressa film rivestita - 30
compresse in blister uso orale;
EU/1/97/044/005 - TASMAR - 200 mg - compressa film rivestita - 60
compresse in blister uso orale;
EU/1/97/044/006 - TASMAR - 200 mg - compressa film rivestita - 100
compresse in flaconi di vetro uso orale.
Titolare A.I.C.: Roche Registration Ltd - 40, Broadwater Road -
Welwyn Garden City - Hertfordshire AL7 3AY - UK.
IL DIRIGENTE GENERALE
DELL'UFFICIO PER LE PROCEDURE AUTORIZZATIVE COMUNITARIE
ED ALTRI ADEMPIMENTI DEL DIPARTIMENTO PER LA VALUTAZIONE
DEI MEDICINALI E LA FARMACOVIGILANZA
Visto il decreto legislativo n. 29 del 3 febbraio 1993 e le
successive modifiche ed integrazioni;
Vista la decisione della Commissione europea del 27 agosto 1997, n.
C (97) 2757 recante l'autorizzazione all'immissione in commercio del
medicinale per uso umano "Tasmar tolcapone";
Vista la decisione della Commissione europea del 22 gennaio 1998,
n. C(98)173, recante la modifica dell'autorizzazione all'immissione
in commercio della specialità medicinale "Tasmar tolcapone"
notificata alla Repubblica italiana il 26 gennaio 1998 e pervenuta a
questa amministrazione il 25 febbraio 1998;
Visto il decreto legislativo n. 44 del 18 febbraio 1997 "Attuazione
della direttiva 93/39 CEE che modifica le direttive 65/65, 75/318 e
75/319 CEE";
Visto l'art. 3, della direttiva 65/65 modificata dalla direttiva
93/39 CEE;
Visto il decreto legislativo 30 giugno 1993, n. 266, recante il
"Riordinamento del Ministero della sanità a norma dell'art. 1, comma
1, lettera H) della legge 23 ottobre 1992, n. 421", con particolare
riferimento all'art. 7;
Vista la legge 24 dicembre 1993, n. 537, concernente "Interventi
correttivi di finanza pubblica " con particolare riferimento all'art.
8;
Vista la domanda e la proposta di prezzo con la quale la ditta ha
chiesto la classificazione ai fini della rimborsabilità;
Visto l'art. 1 comma 41 della legge n. 662 del 23 dicembre 1996
secondo il quale le specialità medicinali autorizzate ai sensi del
regolamento CEE 2309/93 sono cedute dal titolare dell'autorizzazione
al Servizio sanitario nazionale ad un prezzo contrattato con il
Ministero della sanità, su conforme parere della Commissione unica
del farmaco, secondo i criteri stabiliti dal Comitato
interministeriale per la programmazione economica (CIPE);
Vista la delibera CIPE del 30 gennaio 1997;
Visto il parere espresso in data 24 giugno 1998 con il quale la
Commissione unica del farmaco classifica la confezione da 30 cpr da
100 mg della specialità medicinale in classe "A";
Considerato che per la corretta gestione delle varie fasi della
distribuzione, alla specialità medicinale "Tasmar tolcapone", debba
venir attribuito un numero di identificazione nazionale;
Decreta:
Art. 1.
Alla specialità medicinale "TASMAR tolcapone" - nelle confezioni
indicate viene attribuito il seguente numero di identificazione
nazionale:
TASMAR - 100 mg - compressa film rivestita - 30 compresse in
blister uso orale - n. 033280025/E (in base 10) 0ZRN0F (in base 32);
TASMAR - 100 mg - compressa film rivestita - 60 compresse in
blister uso orale - n. 033280037/E (in base 10) 0ZRN15 (in base 32);
TASMAR - 100 mg - compressa film rivestita - 100 compresse in
flaconi di vetro uso orale - n. 033280049/E (in base 10) 0ZRN1K (in
base 32);
TASMAR - 200 mg - compressa film rivestita - 30 compresse in
blister uso orale - n. 033280064/E (in base 10) 0ZRN20 (in base 32);
TASMAR - 200 mg - compressa film rivestita - 60 compresse in
blister uso orale - n. 033280076/E (in base 10) 0ZRN2D (in base 32);
TASMAR - 200 mg - compressa film rivestita - 100 compresse in
flaconi di vetro uso orale - n. 033280088/E (in base 10) 0ZRN2S (in
base 32);
Titolare A.I.C.: Roche Registration Ltd - 40, Broadwater Road -
Welwyn Garden City - Hertfordshire AL7 3AY - UK.

Art. 2.
Il prezzo della specialità medicinale TASMAR tolcapone, derivante
dalla contrattazione dell'azienda con il Ministero della sanità è
fissato come segue:
TASMAR - 100 mg - compressa film rivestita - 30 compresse in
blister uso orale - n. 033280025/E (in base 10) 0ZRN0F (in base 32) -
classe "A" al prezzo ex factory di L. 56.167 + IVA, prezzo al
pubblico L. 92.700 compreso IVA;
TASMAR - 100 mg - compressa film rivestita - 60 compresse in
blister uso orale - n. 033280037/E (in base 10) 0ZRN15 (in base 32) -
classe "C";
TASMAR - 100 mg - compressa film rivestita - 100 compresse in
flaconi di vetro uso orale - n. 033280049/E (in base 10) 0ZRN1K (in
base 32) - classe "C";
TASMAR - 200 mg - compressa film rivestita - 30 compresse in
blister uso orale - n. 033280064/E (in base 10) 0ZRN20 (in base 32) -
classe "C";
TASMAR - 200 mg - compressa film rivestita - 60 compresse in
blister uso orale - n. 033280076/E (in base 10) 0ZRN2D (in base 32) -
classe "C";
TASMAR - 200 mg - compressa film rivestita - 100 compresse in
flaconi di vetro uso orale - n. 033280088/E (in base 10) 0ZRN2S (in
base 32) - classe "C";

Art. 3.
È fatto obbligo all'azienda interessata di comunicare ogni
variazione di prezzo o nuovo prezzo della specialità praticato nei
Paesi in cui viene commercializzata e di trasmettere mensilmente al
Ministero della sanità i dati di consumo e di spesa.

Art. 4.
Il presente decreto, che ha effetto dal giorno della sua
pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana,
sarà notificato alla ditta Roche Registration Ltd 40, Broadwater
Road Welwyn Garden City Herfordshire AL7 3AY UK titolare
dell'autorizzazione all'immissione in commercio.
Roma, 31 luglio 1998
Il capo del dipartimento: MARTINI

ALLEGATO I
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Tasmar 100 mg
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Tasmar 100 mg si presenta sotto forma di compresse rivestite da film,
contenenti 100 mg di tolcapone
3. FORMA FARMACEUTICA
Tasmar 100 mg è una compressa rivestita da film di colore da giallo
pallido a giallo chiaro, esagonale, biconvessa. Su una superficie è
inciso "ROCHE" e "100".
4. INFORMAZIONI CLINICHE
Poichè Tasmar è da utilizzarsi solo in associazione con
levodopa/benserazide e levodopa/carbidopa, le informazioni relative
alla prescrizione di queste preparazioni contenenti levodopa sono
anche valide quando queste preparazioni sono utilizzate insieme a
Tasmar.
4.1 Indicazioni terapeutiche
Tasmar è indicato in terapia di associazione con
levodopa/benserazide e levodopa/carbidopa in pazienti affetti da
morbo di Parkinson, che non possono essere stabilizzati con tali
terapie, specialmente pazienti fluttuanti con fenomeno da
deterioramento di fine dose.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Modalità di somministrazione
Tasmar viene somministrato per via orale tre volte al giorno. La
prima dose giornaliera di Tasmar deve essere assunta insieme alla
prima dose giornaliera della preparazione contenente levodopa e le
dosi successive devono essere somministrate a distanza di circa 6 e
12 ore dalla prima dose.
Tasmar può essere assunto ai pasti o lontano dai pasti (vedere
Proprietà farmacocinetiche - Sezione 5.2).
Le compresse di Tasmar sono rivestite da film e devono essere
deglutite intere perchè tolcapone ha un sapore amaro.
Tasmar può essere associato a tutte le formulazioni di
levodopa/benserazide e di levodopa/carbidopa (vedere anche
Interazioni con altri farmaci ed interazioni di qualsiasi altro
genere - Sezione 4.5).
Posologia
La terapia con Tasmar deve essere iniziata con 100 mg tre volte al
giorno. Negli studi clinici, la maggior parte dei pazienti trattati
con dosi giornaliere di levodopa superiori a 600 mg e dei pazienti
con discinesie di entità moderata o grave, hanno richiesto una
riduzione della dose giornaliera di levodopa. Iniziando la terapia
con Tasmar, la decisione se diminuire la posologia di levodopa va
presa tenendo in considerazione questi fattori e la sensibilità del
paziente alle variazioni di dosaggio delle preparazioni di levodopa.
Negli studi clinici la riduzione media della dose giornaliera di
levodopa è stata del 30% circa in quei pazienti che hanno richiesto
un aggiustamento della dose di levodopa.
Durante il trattamento con Tasmar, la dose di levodopa assunta dal
paziente deve essere aggiustata in modo da ottimizzare il beneficio
clinico della terapia di associazione.
Una volta stabilizzata la dose di levodopa, se sulla base del parere
del medico, si può prevedere un ulteriore beneficio clinico senza
effetti collaterali dopaminergici limitanti, si può provare ad
aumentare la dose di Tasmar a 200 mg tre volte al giorno. Dopo avere
aumentato la dose di Tasmar a 200 mg tre volte al giorno, può essere
necessaria una ulteriore riduzione della dose di levodopa.
La dose terapeutica massima di 200 mg tre volte al giorno non deve
essere superata poichè non c'è evidenza di un'efficacia clinica
aggiuntiva a dosi più alte.
Pazienti con insufficienza renale o epatica: (vedere anche Proprietà
farmacocinetiche - Sezione 5.2.).
Nei pazienti affetti da insufficienza epatica moderata la dose di
Tasmar non deve essere portata a 200 mg tre volte al giorno.
Non è richiesto alcun adattamento posologico nei pazienti con
insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinina
maggiore o uguale a 30 ml/min).
4.3 Controindicazioni
Tasmar è controindicato in quei pazienti con ipersensibilità nota
al tolcapone o ad altri suoi componenti.
Tasmar non deve essere somministrato in associazione con inibitori
non selettivi delle monoamminoossidasi (MAO) (per esempio fenelzina e
tranilcipromina). L'associazione di inibitori delle MAO-A e delle
MAO-B è equivalente all'inibizione non selettiva delle MAO, quindi
essi non devono essere somministrati insieme a Tasmar e preparazioni
contenenti Levodopa. Gli inibitori selettivi delle MAO-B, non devono
essere utilizzati a dosi più alte di quella raccomandata (ad esempio
10 mg al giorno per la selegilina), quando associati al Tasmar
(vedere anche Interazioni con altri medicinali ed interazioni di
qualsiasi altro genere - Sezione 4.5).
4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego
Discinesia, nausea ed altri effetti collaterali associati alla
terapia con levodopa: i pazienti possono avere una esacerbazione
degli effetti collaterali associati alla terapia con levodopa. Questi
effetti possono spesso essere mitigati diminuendo la dose di levodopa
(vedere Posologia - Sezione 4.2).
Diarrea: Negli studi clinici, la diarrea si è sviluppata nel 16% e
18% dei pazienti che hanno ricevuto rispettivamente Tasmar 100 mg e
200 mg, in confronto all'8% dei pazienti che hanno ricevuto placebo.
La diarrea associata a Tasmar iniziava solitamente 2-4 mesi dopo
l'inizio del trattamento. La diarrea ha condotto alla sospensione del
trattamento da parte del 5% e 6% dei pazienti trattati
rispettivamente con Tasmar 100 mg e 200 mg, in confronto all'1% dei
pazienti che ricevono placebo.
Aumento delle transaminasi epatiche: Si raccomanda di valutare le
transaminasi epatiche prima di iniziare la terapia con Tasmar e
mensilmente per i primi 6 mesi. Se si decide di continuare la
terapia, nonostante l'aumento delle transaminasi occorre un
monitoraggio completo e più frequente della funzionalità epatica.
La terapia deve essere interrotta se il livello delle ALT supera di 5
volte il limite superiore di normalità o se subentra un ittero
conclamato.
Sindrome maligna da neurolettici: Questa sindrome è caratterizzata
da rigidità, febbre elevata e da alterazioni dello stato di
coscienza, con un aumento della creatinin fosfochinasi sierica (CPK).
È stata segnalata in seguito a notevoli riduzioni di farmaci anti-
Parkinson. Se dopo aver sospeso Tasmar dovessero comparire i sintomi,
il medico deve prendere in considerazione l'incremento della dose di
levodopa del paziente. La sindrome maligna da neurolettici e la
sindrome serotoninergica potrebbero essere correlate e quindi farmaci
che aumentino l'attività serotoninergica cerebrale potrebbero essere
responsabili di questa sintomatologia.
Interazione con la benserazide: a causa di una interazione tra alte
dosi di benserazide e tolcapone (che risulta in un ulteriore aumento
dei livelli di benserazide), il sanitario deve essere attento alla
comparsa di eventi avversi dose-dipendenti, fino a che no sia
acquisita ulteriore esperienza (vedere anche Interazioni con altri
medicinali ed interazione di qualsiasi altro genere - Sezione 4.5)
Inibitori delle MAO-A: Non sono disponibili dati sull'associazione
tra Tasmar ed inibitori delle MAO-A, quindi questa associazione deve
essere usata con cautela.
Intolleranza al lattosio: Ogni compressa contiene 7,5 mg di lattosio;
è probabile che questa quantità non sia sufficiente ad indurre
sintomi di intolleranza al lattosio.
Popolazioni particolari: Cautela è richiesta nel trattamento di
pazienti con grave insufficienza epatica e renale (clearance della
creatinina &lt;30 ml/min). Non sono disponibili informazioni relative
alla tollerabilità di tolcapone in queste popolazioni.
Insufficienza epatica: vedere Proprietà farmacocinetiche - Sezione
5.2
Insufficienza renale: vedere Proprietà farmacocinetiche - Sezione
5.2
4.5 Interazioni con altri medicinali e interazioni di qualsiasi altro
genere
Legame con le proteine: Anche se il tolcapone si lega in gran parte
alle proteine plasmatiche, studi in vitro indicano che, a
concentrazioni terapeutiche, tolcapone non spiazza il warfarin, la
tolbutamide, digitossina e fenitoina dai loro siti di legame.
Farmaci metabolizzati dalle catecol-O-metiltransferasi (COMT):
Tolcapone può influenzare la farmacocinetica di farmaci
metabolizzati dalle COMT. Non si sono osservati effetti sulla
farmacocinetica della carbidopa, substrato delle COMT. È stata
osservata una interazione con la benserazide, che potrebbe portare ad
un aumento del livello della benserazide e del suo metabolita attivo.
L'importanza dell'effetto era dipendente dalla dose di benserazide.
Le concentrazioni plasmatiche di benserazide, osservate dopo
l'associazione di tolcapone e 25 mg di benserazide/levodopa, erano
ancora all'interno dell'intervallo di valori osservati con la sola
somministrazione di benserazide/levodopa. D'altra parte, dopo
l'associazione di 50 mg di benserazide/levodopa e tolcapone, le
concentrazioni plasmatiche di benserazide potevano salire sopra i
livelli normalmente osservati con la sola somministrazione di
levodopa/benserazide. Non sono stati valutati gli effetti del
tolcapone sulla farmacocinetica di altri farmaci metabolizzati dalle
COMT quali (alfa)-metildopa, dobutamina, apomorfina, adrenalina e
isoprenalina. Il sanitario dovrà essere attento alla comparsa di
eventi avversi causati dal potenziale aumento dei livelli plasmatici
di questi farmaci, quando somministrati con Tasmar.
Effetto del tolcapone sul metabolismo di altri farmaci: A causa della
sua affinità in vitro nei riguardi del citocromo CYP2C9 in vitro, il
tolcapone può interferire con farmaci come la tolbutamide e il
warfarin, la cui clearance dipende da questa via metabolica. In uno
studio di interazione, il tolcapone non ha influenzato la
farmacocinetica della tolbutamide. per questo motivo sembrano poco
probabili interazioni clinicamente rilevanti che coinvolgono il
citocromo CYP2C9.
Essendo limitata l'informazione clinica relativa alla combinazione
warfarin - tolcapone, occorre monitorare i parametri della
coagulazione ematica quando si associano questi due farmaci.
Il tolcapone non ha modificato la farmacocinetica della desipramina,
nonostante che la principale via metabolica per entrambi i farmaci
sia la glucuronidazione.
Farmaci che aumentano i livelli delle catecolamine: Il tolcapone
interferisce con il metabolismo delle catecolamine; per questo
motivo, teoricamente, sono possibili interazioni con altri farmaci
che modificano i livelli delle catecolamine.
Il tolcapone non ha modificato l'attività dell'efedrina, un
simpaticomimetico indiretto, sui parametri emodinamici oppure sui
livelli plasmatici delle catecolamine, sia sotto sforzo che a riposo.
Dato che il tolcapone non influenza il profilo di tollerabilità
dell'efedrina, è possibile somministrare questi farmaci in
associazione.
Quando Tasmar è stato somministrato insieme a levodopa/carbidopa e
desipramina, non vi sono state variazioni significative della
pressione arteriosa, della frequenza cardiaca e della concentrazione
plasmatica della desipramina: nel complesso, la frequenza degli
effetti collaterali è risultata aumentare lievemente. Questi eventi
erano previsti sulla base degli effetti collaterali noti di ciascun
singolo farmaco. Perciò richiede cautela la somministrazione di
potenti inibitori della ricaptazione della noradrenalina come la
desipramina, maprotilina o venlafaxina a pazienti affetti dal morbo
di Parkinson in terapia con Tasmar e preparazioni a base di levodopa.
Negli studi clinici, i pazienti trattati con Tasmar, unitamente a
preparazioni a base di levodopa, hanno mostrato effetti collaterali
simili indipendentemente dal fatto che ricevessero o meno selegilina
(inibitore della MAO-B).
4.6 Uso durante la gravidanza e l'allattamento
Gravidanza: Un effetto embriotossico è stato osservato, nel ratto e
nel coniglio, dopo somministrazione di tolcapone (vedere anche Dati
preclinici di sicurezza - Sezione 5.3).
Non vi è esperienza riguardo l'uso di Tasmar in donne in gravidanza.
Per questo motivo, Tasmar deve essere somministrato durante la
gravidanza soltanto se il possibile beneficio per la madre giustifica
il potenziale rischio per il feto.
Allattamento: Studi sull'animale indicano che il tolcapone viene
escreto nel latte materno.
La sicurezza del tolcapone nel lattante non è nota; per questo
motivo le donne non devono allattare durante la terapia con Tasmar.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare e sull'uso di macchine
Dagli studi clinici, Tasmar non risulta influenzare negativamente la
capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchine.
Tuttavia, i pazienti devono essere informati che la loro capacità di
guida di veicoli o di uso di macchine può essere compromessa dai
sintomi della malattia di Parkinson.
4.8 Effetti indesiderati
Gli effetti collaterali più spesso osservati nei pazienti in terapia
con Tasmar e che si sono manifestati più frequentemente rispetto ai
pazienti trattati con placebo sono stati: discinesia, nausea,
disturbi del sonno, anoressia e diarrea.
Nel corso degli studi clinici con Tasmar, l'unico effetto collaterale
che conduceva comunemente all'interruzione della terapia è stata la
diarrea (vedere anche Speciali avvertenze ed opportune precauzioni di
impiego - Sezione 4.4)
A seguito della riduzione del dosaggio o interruzione del trattamento
con Tasmar ed altri farmaci dopaminergici concomitanti, sono stati
riportati casi isolati di pazienti con sintomatologia da sospetta
Sindrome neurolettica maligna (vedere anche Speciali avvertenze ed
opportune precauzioni di impiego - Sezione 4.4)
Aumenti dell'alanina aminotransferasi (ALT) di tre volte più elevati
del limite superiore di normalità (ULN) sono stati registrati
nell'1% dei pazienti trattati con Tasmar 100 mg tre volte al giorno,
e nel 3% dei pazienti trattai con 200 mg tre volte al giorno. Questi
aumenti sono comparsi solitamente entro 6-12 settimane dall'inizio
della terapia e non erano associati a segni o sintomi clinici. In
circa la metà dei casi i livelli delle transaminasi sono ritornati
spontaneamente al valore di pretrattamento mentre i pazienti hanno
continuato il loro trattamento con Tasmar. Nella rimanente parte dei
pazienti, interrompendo il trattamento, i livelli delle transaminasi
sono ritornati ai valori di pretrattamento.
Discromia delle urine: Tolcapone e i suoi metaboliti sono di colore
giallo e possono causare una accentuazione del colore dell'urina,
priva di significato patologico.
L'esperienza con Tasmar ottenuta con studi randomizzati, placebo
controllati, in parallelo in pazienti con Morbo di Parkinson è
mostrata nella tabella seguente, in cui sono elencati gli eventi
avversi, potenzialmente correlati al Tasmar.
Elenco degli eventi avversi potenzialmente correlati al Tasmar e
incidenza negli studi di fase III controllati con placebo:
_____________________________________________________________________
100 mg 200 mg
Placebo Tolcapone Tolcapone
Eventi avversi N=298 N=296 N=298
(%) (%) (%)
_____________________________________________________________________
* Discinesie 19,8 41,9 51,3
* Nause 17,8 30,4 34,9
* Disturbi del sonno 18,1 23,6 24,8
* Distonia 17,1 18,6 22,1
* Sogni in eccesso 17,1 21,3 16,4
* Anoressia 12,8 18,9 22,8
* Sintomi legati all'ortostasi 13,8 16,6 16,8
* Sonnolenza 13,4 17,9 14,4
Diarrea 7,7 15,5 18,1
Capogiri 9,7 13,2 6,4
* Disorientamento 8,7 10,5 10,4
Cefalea 7,4 9,8 11,4
* Allucinazioni 5,4 8,4 10,4
* Vomito 3,7 8,4 9,7
Costipazione 5,0 6,4 8,4
Infezioni delle alte vie respiratorie 3,4 4,7 7,4
Sudorazione eccessiva 2,3 4,4 7,4
Xerostomia 2,3 4,7 6,4
Dolore Addominale 2,7 4,7 5,7
* Sincope 2,7 4,1 5,0
Discromia delle urine 0,7 2,4 7,4
Dispepsia 1,7 4,1 3,0
Influenza 1,7 3,0 4,0
Dolore toracico 1,3 3,4 1,0
Ipocinesia 0,7 0,7 2,7
_____________________________________________________________________
* sintomi potenzialmente indotti da levodopa
4.9 Sovradosaggio
La dose più elevata di tolcapone somministrata nell'uomo, con o
senza l'associazione di levodopa, è stata di 800 mg tre volte al
giorno, in uno studio della durata di una settimana in volontari
anziani sani. Le concentrazioni di picco plasmatico di tolcapone
raggiunte con questa dose sono stati in media pari a 30 (micron)g/ml
(mentre sono state rispettivamente di 3 e 6 (micron)g/ml con 100 mg e
200 mg di tolcapone). Sono stati segnalati sintomi, quali nausea,
vomito e capogiri, particolarmente nella terapia di associazione con
levodopa.
In base a studi preclinici sull'animale, la concentrazione plasmatica
letale di tolcapone è superiore a 100 (micron)g/ml. Difficoltà
respiratorie sono state osservate nel ratto con dosi elevate,
somministrate per via orale (gavage) e per via endovenosa, e nel cane
in seguito alla somministrazione rapida per via endovenosa.
Trattamento del sovradosaggio: Si consiglia il ricovero ospedaliero
in caso di sovradosaggio. Mettere in atto i provvedimenti generali
atti a preservare le funzioni vitali. Sulla base delle proprietà
fisico-chimiche del composto, l'emodialisi è probabilmente di scarso
beneficio.
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
Il tolcapone è un inibitore selettivo e reversibile delle catecol-O-
metiltransferasi (COMT), attivo dopo somministrazione per via orale.
Somministrato contemporaneamente a levodopa e ad un inibitore della
decarbossilasi degli aminoacidi aromatici (AADC-I), favorisce la
stabilizzazione dei livelli plasmatici di levodopa, riducendo il
metabolismo di quest'ultima a 3-metossi-4-idrossi-L-fenilalanina (3-
OMD).
Nei pazienti affetti da morbo di Parkinson elevati livelli plasmatici
di 3-OMD sono stati associati ad una scarsa risposta alla levodopa.
Il tolcapone riduce in maniera considerevole la formazione di 3-OMD.
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: farmaco antiparkinson, codice ATC
N04BX01
Farmacologia clinica:
Gli studi eseguiti su volontari sani hanno mostrato che il tolcapone,
somministrato per via orale, inibisce in modo reversibile l'attività
dell'enzima COMT eritrocitario. L'inibizione è strettamente
correlata alla concentrazione plasmatica di tolcapone. Con 200 mg di
tolcapone, la massima inibizione dell'attività delle COMT
eritrocitarie è in media superiore all'80%. Con un dosaggio pari a
200 mg di tolcapone tre volte al giorno, l'inibizione dell'attività
delle COMT eritrocitarie è, alle concentrazioni plasmatiche minime,
attorno al 30 - 45% senza sviluppo di tolleranza.
A seguito della sospensione di tolcapone, si è osservato un
transitorio aumento dell'attività delle COMT eritrocitarie, rispetto
ai livelli di attività pre-trattamento. Tuttavia, uno studio
condotto su pazienti affetti da morbo di Parkinson, ha confermato
che, a seguito dell'interruzione del trattamento, non vi è stata
alcuna variazione significativa della farmacocinetica della levodopa
o della risposta del paziente alla levodopa rispetto a prima del
trattamento.
Quando Tasmar viene somministrato in combinazione alla levodopa,
aumenta di circa due volte la biodisponibilità relativa (AUC) della
levodopa. Ciò è conseguente ad un decremento della clearance della
L-dopa che risulta in un prolungamento dell'emivita di eliminazione
terminale (t1/2beta) della levodopa. In genere nè la concentrazione
plasmatica media di picco della levodopa (Cmax) nè il tempo
necessario per raggiungerla (tmax) hanno subito variazioni. L'effetto
desiderato si manifesta dopo la prima somministrazione. Studi
condotti in volontari sani e in pazienti parkinsoniani hanno
confermato che l'effetto massimo si ottiene con 100 - 200 mg di
tolcapone. Il tolcapone, somministrato in associazione a levodopa e
ad un inibitore della decarbossilasi (benserazide o carbidopa),
provoca una riduzione considerevole e dose-dipendente dei livelli
plasmatici della 3-OMD.
L'effetto indotto da tolcapone sulla farmacocinetica della levodopa
è analogo per tutte le formulazioni di levodopa/benserazide e
levodopa/carbidopa: esso è indipendente dalla dose di levodopa, dal
rapporto quantitativo tra levodopa e AADC-I (benserazide o carbidopa)
e dall'uso di formulazioni a rilascio controllato.
Studi clinici:
Gli studi clinici hanno evidenziato, nei pazienti trattati con
Tasmar, una significativa riduzione della durata del periodo OFF pari
al 20% - 30% circa, ed un aumento analogo della durata del periodo
ON, parallelamente ad una riduzione della gravità dei sintomi in
pazienti fluttuanti. Anche la valutazione globale dell'efficacia,
eseguita dal responsabile dello studio clinico, ha mostrato un
miglioramento significativo.
In uno studio clinico in pazienti privi di fluttuazioni motorie da
deterioramento di fine dose, Tasmar è stato significativamente
superiore al placebo nel migliorare la funzionalità motoria e la
capacità di attendere alle abituali occupazioni.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
A dosi terapeutiche, la farmacocinetica del tolcapone è lineare e
indipendente dalla concomitante somministrazione di levodopa/AADC-I
(benserazide o carbidopa).
Assorbimento: Tolcapone viene assorbito rapidamente con un tempo di
comparsa del picco plasmatico (tmax) di circa 2 ore. La
biodisponibilità assoluta della somministrazione orale è circa del
65%. Non vi è accumulo con la posologia di 100 o 200 mg di tolcapone
tre volte al giorno. A queste dosi, la Cmax è rispettivamente di
circa 3 (micron)g/ml e 6 (micron)g/ml. L'assunzione di cibo ritarda e
riduce l'assorbimento di tolcapone, ma la biodisponibilità relativa
di una dose di tolcapone assunta assieme ad un pasto rimane dell'80-
90%.
Distribuzione: Il volume di distribuzione del tolcapone (Vss) è
basso (9 litri). Il tolcapone non si distribuisce diffusamente nei
tessuti, a causa del forte legame con le proteine plasmatiche
(&gt;99,9%). Esperimenti in vitro hanno dimostrato che il tolcapone si
lega principalmente all'albumina sierica.
Metabolismo/Eliminazione: Il tolcapone viene metabolizzato quasi
completamente prima di essere escreto nelle urine, dove si trova in
forma immodificata soltanto in minima percentuale (0,5% della dose).
La principale via di metabolizzazione del tolcapone è la
coniugazione con formazione del suo glucuronide, farmacologicamente
inattivo. Inoltre, la molecola viene metilata dalle COMT a 3-O-metil-
tolcapone e metabolizzato dal citocromo P450 3A4 E P450 2A6 ad alcool
primario (idrossilazione del gruppo metilico), che viene in seguito
ossidato ad acido carbossilico. La riduzione ad amina corrispondente
così come la conseguente N-acetilazione avviene in minor misura.
Dopo somministrazione orale, il 60% dei prodotti di metabolizzazione
del farmaco sono eliminati con l'urina ed il 40% con le feci.
Il tolcapone è un farmaco a basso coefficiente di estrazione
(coefficiente di estrazione = 0,15) con una clearance sistemica
moderata, di circa 7 1/h. Il t1/2(beta) del tolcapone è di circa 2
ore.
Insufficienza epatica: Uno studio in pazienti con insufficienza
epatica ha mostrato che una moderata malattia epatica non cirrotica
non modifica la farmacocinetica di tolcapone. Tuttavia, in pazienti
con cirrosi epatica moderata, la clearance del tolcapone libero era
ridotta di circa il 50%. Questa riduzione può determinare un
incremento della concentrazione media del farmaco libero pari al
doppio (vedi Posologia - Sezione 4.2).
Insufficienza renale: La farmacocinetica di tolcapone in pazienti con
insufficienza renale non è stata studiata. Comunque, la relazione
tra la farmacocinetica di tolcapone e la funzione renale è stata
studiata con i dati di farmacocinetica della popolazione, nel corso
di studi clinici. Dati da più di 400 pazienti hanno confermato, con
un largo spettro di valori di clearance della creatinina (30-130
ml/min) che la farmacocinetica del tolcapone non è influenzata dalla
funzionalità renale. Ciò può essere spiegato dal fatto che solo
una frazione insignificante del tolcapone immodificato è escreta
nelle urine, e il principale metabolita, tolcapone-glucuronide, è
escreto sia con le urine che con la bile (feci).
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Carcinogenesi, Mutagenesi: Durante uno studio di carcinogenesi della
durata di 24 mesi, il 3% e 5%, rispettivamente, dei ratti nei gruppi
per le dosi medie ed alte ha mostrato delle neoplasie renali di tipo
epiteliale (adenomi o carcinomi). Tali neoplasie sono state
considerate dovute alla necrosi di una singola cellula e dalla
prolungata riparazione come conseguenza del cronico danno cellulare,
nel tubulo prossimale. I primi segni di tossicità cellulare a
livello del tubulo prossimale sono stati osservati nello studio di
tossicità nel ratto della durata di 12 mesi, a concentrazioni
plasmatiche AUC circa 10 volte più grandi di quelle in pazienti.
Nessuna evidenza di tossicità renale è stata osservata nel gruppo
di ratti trattati a basse dosi, nello studio di carcinogenesi,
equivalente ad almeno due volte la AUC terapeutica. Non si sono avute
simili osservazioni a livello renale in uno studio di carcinogenesi
nel topo, od in uno studio di tossicità nel cane della durata di 12
mesi, con concentrazioni plasmatiche almeno sei e sette volte sopra
le concentrazioni terapeutiche, rispettivamente.
Una aumentata incidenza di adenocarcinomi uterini è stata osservata
in uno studio di carcinogenesi nel ratto, nel gruppo a dose alta.
Ciò è molto probabilmente dovuto ad un'azione farmacodinamica
risultante in una ridotta secrezione di prolattina ed in una
dominanza estrogenica. Il meccanismo è specifico del ratto.
Una completa serie di studi di mutagenesi non ha evidenziato alcuna
genotossicità per tolcapone.
Tossicità riproduttiva: Tolcapone da solo non ha mostrato un effetto
teratogeno o rilevanti effetti sulla fertilità. Sono stati osservati
riassorbimento, riduzione del numero di piccoli per nidiata,
riduzione della performance nelle prove di apprendimento per i
piccoli di ratto femmina, a dosi associate con una tossicità
nell'animale gravido. Nel coniglio, è stato osservato un effetto
abortivo.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Nucleo della compressa: calcio fosfato bibasico (anidro), cellulosa
microcristallina, polivinilpirrolidone K30, sodio amido glicolato,
lattosio, talco, magnesio stearato.
Lacca di rivestimento: metilidrossipropilcellulosa, talco, ossido di
ferro giallo (E 172), etilcellulosa, titanio biossido (E 171),
triacetina, sodio laurilsolfato.
6.2 Incompatibilità
Non pertinente.
6.3 Periodo di validità
3 anni
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Non pertinente.
6.5 Natura e contenuto della confezione
Tasmar è disponibile in blister di PVC/PE/PVDC (confezioni da 30 e
60 compresse rivestite da film) ed in flaconi di vetro (confezione da
100 compresse rivestite da film).
6.6 Istruzioni per l'impiego e la manipolazione, e per l'eliminazione
del medicinale non utilizzato o dei rifiuti derivati da tale
medicinale (se necessario)
Non pertinente.
7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Roche Registration Ltd.,
40 Broadwater Road,
Welwyn Garden City,
Hertfordshire,
AL7 3AY,
United Kingdom
ALLEGATO I
8. NUMERI DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI
EU/1/97/044/001-3
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
27 agosto 1997
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Tasmar 200 mg
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Tasmar 200 mg si presenta sotto forma di compresse rivestite da film,
contenenti 200 mg di tolcapone
3. FORMA FARMACEUTICA
Tasmar 200 mg è una compressa rivestita da film di colore da giallo-
arancio a giallo-bruno, esagonale, biconvessa. Su una superficie è
inciso "ROCHE" e "200".
4. INFORMAZIONI CLINICHE
Poichè Tasmar è da utilizzarsi solo in associazione con
levodopa/benserazide e levodopa/carbidopa, le informazioni relative
alla prescrizione di queste preparazioni contenenti levodopa sono
anche valide quando queste preparazioni sono utilizzate insieme a
Tasmar.
4.1 Indicazioni terapeutiche
Tasmar è indicato in terapia di associazione con
levodopa/benserazide e levodopa/carbidopa in pazienti affetti da
morbo di Parkinson, che non possono essere stabilizzati con terapia a
base di levodopa, specialmente pazienti fluttuanti con fenomeno da
deterioramento di fine dose.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Modalità di somministrazione
Tasmar viene somministrato per via orale tre volte al giorno. La
prima dose giornaliera di Tasmar deve essere assunta insieme alla
prima dose giornaliera della preparazione contenente levodopa e le
dosi successive devono essere somministrate a distanza di circa 6 e
12 ore dalla prima dose.
Tasmar può essere assunto ai pasti o lontano dai pasti (vedere
Proprietà farmacocinetiche - Sezione 5.2).
Le compresse di Tasmar sono rivestite da film e devono essere
deglutite intere perchè tolcapone ha un sapore amaro.
Tasmar può essere associato a tutte le formulazioni di
levodopa/benserazide e di levodopa/carbidopa (vedere anche
Interazioni con altri farmaci ed interazioni di qualsiasi altro
genere - Sezione 4.5).
Posologia
La terapia con Tasmar deve essere iniziata con 100 mg tre volte al
giorno. Negli studi clinici, la maggior parte dei pazienti trattati
con dosi giornaliere di levodopa superiori a 600 mg e dei pazienti
con discinesie di entità moderata o grave, hanno richiesto una
riduzione della dose giornaliera di levodopa. Iniziando la terapia
con Tasmar, la decisione se diminuire la posologia di levodopa va
presa tenendo in considerazione questi fattori e la sensibilità del
paziente alle variazioni di dosaggio delle preparazioni di levodopa.
Negli studi clinici la riduzione media della dose giornaliera di
levodopa è stata del 30% circa in quei pazienti che hanno richiesto
un aggiustamento della dose di levodopa.
Durante il trattamento con Tasmar, la dose di levodopa assunta dal
paziente deve essere aggiustata in modo da ottimizzare il beneficio
clinico della terapia di associazione.
Una volta stabilizzata la dose di levodopa, se sulla base del parere
del medico, si può prevedere un ulteriore beneficio clinico senza
effetti collaterali dopaminergici limitanti, si può provare ad
aumentare la dose di Tasmar a 200 mg tre volte al giorno. Dopo avere
aumentato la dose di Tasmar a 200 mg tre volte al giorno, può essere
necessaria una ulteriore riduzione della dose di levodopa.
La dose terapeutica massima di 200 mg tre volte al giorno non deve
essere superata poichè non c'è evidenza di un'efficacia clinica
aggiuntiva a dosi più alte.
Pazienti con insufficienza renale o epatica: (vedere anche Proprietà
farmacocinetiche - Sezione 5.2.).
Nei pazienti affetti da insufficienza epatica moderata la dose di
Tasmar non deve essere portata a 200 mg tre volte al giorno.
Non è richiesto alcun adattamento posologico nei pazienti con
insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinina
maggiore o uguale a 30 ml/min).
4.3 Controindicazioni
Tasmar è controindicato in quei pazienti con ipersensibilità nota
al tolcapone o ad altri suoi componenti.
Tasmar non deve essere somministrato in associazione con inibitori
non selettivi delle monoamminoossidasi (MAO) (per esempio fenelzina e
tranilcipromina). L'associazione di inibitori delle MAO-A e delle
MAO-B è equivalente all'inibizione non selettiva delle MAO, quindi
essi non devono essere somministrati insieme a Tasmar e preparazioni
contenenti Levodopa. Gli inibitori selettivi delle MAO-B, non devono
essere utilizzati a dosi più alte di quella raccomandata (ad esempio
10 mg al giorno per la selegilina), quando associati al Tasmar
(vedere anche Interazioni con altri medicinali ed interazioni di
qualsiasi altro genere - Sezione 4.5).
4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego
Discinesia, nausea ed altri effetti collaterali associati alla
terapia con levodopa: i pazienti possono avere una esacerbazione
degli effetti collaterali associati alla terapia con levodopa. Questi
effetti possono spesso essere mitigati diminuendo la dose di levodopa
(vedere Posologia - Sezione 4.2).
Diarrea: Negli studi clinici, la diarrea si è sviluppata nel 16% e
18% dei pazienti che hanno ricevuto rispettivamente Tasmar 100 mg e
200 mg, in confronto all'8% dei pazienti che hanno ricevuto placebo.
La diarrea associata a Tasmar iniziava solitamente 2-4 mesi dopo
l'inizio del trattamento. La diarrea ha condotto alla sospensione del
trattamento da parte del 5% e 6% dei pazienti trattati
rispettivamente con Tasmar 100 mg e 200 mg, in confronto all'1% dei
pazienti che ricevono placebo.
Aumento delle transaminasi epatiche: Si raccomanda di valutare le
transaminasi epatiche prima di iniziare la terapia con Tasmar e
mensilmente per i primi 6 mesi. Se si decide di continuare la
terapia, nonostante l'aumento delle transaminasi occorre un
monitoraggio completo e più frequente della funzionalità epatica.
La terapia deve essere interrotta se il livello delle ALT supera di 5
volte il limite superiore di normalità o se subentra un ittero
conclamato.
Sindrome maligna da neurolettici: Questa sindrome è caratterizzata
da rigidità, febbre elevata e da alterazioni dello stato di
coscienza, con un aumento della creatinin fosfochinasi sierica (CPK).
È stata segnalata in seguito a notevoli riduzioni di farmaci anti-
Parkinson. Se dopo aver sospeso Tasmar dovessero comparire i sintomi,
il medico deve prendere in considerazione l'incremento della dose di
levodopa del paziente. La sindrome maligna da neurolettici e la
sindrome serotoninergica potrebbero essere correlate e quindi farmaci
che aumentino l'attività serotoninergica cerebrale potrebbero essere
responsabili di questa sintomatologia.
Interazione con la benserazide: a causa di una interazione tra alte
dosi di benserazide e tolcapone (che risulta in un ulteriore aumento
dei livelli di benserazide), il sanitario deve essere attento alla
comparsa di eventi avversi dose-dipendenti, fino a che no sia
acquisita ulteriore esperienza (vedere anche Interazioni con altri
medicinali ed interazioni di qualsiasi altro genere - Sezione 4.5)
Inibitori delle MAO-A: Non sono disponibili dati sull'associazione
tra Tasmar ed inibitori delle MAO-A, quindi questa associazione deve
essere usata con cautela.
Intolleranza al lattosio: Ogni compressa contiene 15 mg di lattosio;
è probabile che questa quantità non sia sufficiente ad indurre
sintomi di intolleranza al lattosio.
Popolazioni particolari: Cautela è richiesta nel trattamento di
pazienti con grave insufficienza epatica e renale (clearance della
creatinina &lt;30 ml/min). Non sono disponibili informazioni relative
alla tollerabilità di tolcapone in queste popolazioni.
Insufficienza epatica: vedere Proprietà farmacocinetiche - Sezione
5.2
Insufficienza renale: vedere Proprietà farmacocinetiche - Sezione
5.2
4.5 Interazioni con altri medicinali e interazioni di qualsiasi altro
genere
Legame con le proteine: Anche se il tolcapone si lega in gran parte
alle proteine plasmatiche, studi in vitro indicano che, a
concentrazioni terapeutiche, tolcapone non spiazza il warfarin, la
tolbutamide, digitossina e fenitoina dai loro siti di legame.
Farmaci metabolizzati dalle catecol-O-metiltransferasi (COMT):
Tolcapone può influenzare la farmacocinetica di farmaci
metabolizzati dalle COMT. Non si sono osservati effetti sulla
farmacocinetica della carbidopa, substrato delle COMT. È stata
osservata una interazione con la benserazide, che potrebbe portare ad
un aumento del livello della benserazide e del suo metabolita attivo.
L'importanza dell'effetto era dipendente dalla dose di benserazide.
Le concentrazioni plasmatiche di benserazide, osservate dopo
l'associazione di tolcapone e 25 mg di benserazide/levodopa, erano
ancora all'interno dell'intervallo di valori osservati con la sola
somministrazione di benserazide/levodopa. D'altra parte, dopo
l'associazione di 50 mg di benserazide/levodopa e tolcapone, le
concentrazioni plasmatiche di benserazide potevano salire sopra i
livelli normalmente osservati con la sola somministrazione di
levodopa/benserazide. Non sono stati valutati gli effetti del
tolcapone sulla farmacocinetica di altri farmaci metabolizzati dalle
COMT quali (alfa)-metildopa, dobutamina, apomorfina, adrenalina e
isoprenalina. Il sanitario dovrà essere attento alla comparsa di
eventi avversi causati dal potenziale aumento dei livelli plasmatici
di questi farmaci, quando somministrati con Tasmar.
Effetto del tolcapone sul metabolismo di altri farmaci: A causa della
sua affinità in vitro nei riguardi del citocromo CYP2C9 in vitro, il
tolcapone può interferire con farmaci come la tolbutamide e il
warfarin, la cui clearance dipende da questa via metabolica. In uno
studio di interazione, il tolcapone non ha influenzato la
farmacocinetica della tolbutamide. Per questo motivo sembrano poco
probabili interazioni clinicamente rilevanti che coinvolgono il
citocromo CYP2C9.
Essendo limitata l'informazione clinica relativa alla combinazione
warfarin - tolcapone, occorre monitorare i parametri della
coagulazione ematica quando si associano questi due farmaci.
Il tolcapone non ha modificato la farmacocinetica della desipramina,
nonostante che la principale via metabolica per entrambi i farmaci
sia la glucuronidazione.
Farmaci che aumentano i livelli delle catecolamine: Il tolcapone
interferisce con il metabolismo delle catecolamine; per questo
motivo, teoricamente, sono possibili interazioni con altri farmaci
che modificano i livelli delle catecolamine.
Il tolcapone non ha modificato l'attività dell'efedrina, un
simpaticomimetico indiretto, sui parametri emodinamici oppure sui
livelli plasmatici delle catecolamine, sia sotto sforzo che a riposo.
Dato che il tolcapone non influenza il profilo di tollerabilità
dell'efedrina, è possibile somministrare questi farmaci in
associazione.
Quando Tasmar è stato somministrato insieme a levodopa/carbidopa e
desipramina, non vi sono state variazioni significative della
pressione arteriosa, della frequenza cardiaca e della concentrazione
plasmatica della desipramina: nel complesso, la frequenza degli
effetti collaterali è risultata aumentare lievemente. Questi eventi
erano previsti sulla base degli effetti collaterali noti di ciascun
singolo farmaco. Perciò richiede cautela la somministrazione di
potenti inibitori della ricaptazione della noradrenalina come la
desipramina, maprotilina o venlafaxina a pazienti affetti dal morbo
di Parkinson in terapia con Tasmar e preparazioni a base di levodopa.
Negli studi clinici, i pazienti trattati con Tasmar, unitamente a
preparazioni a base di levodopa, hanno mostrato effetti collaterali
simili indipendentemente dal fatto che ricevessero o meno selegilina
(inibitore della MAO-B).
4.6 Uso durante la gravidanza e l'allattamento
Gravidanza: Un effetto embriotossico è stato osservato, nel ratto e
nel coniglio, dopo somministrazione di tolcapone (vedere anche Dati
preclinici di sicurezza - Sezione 5.3.).
Non vi è esperienza riguardo l'uso di Tasmar in donne in gravidanza.
Per questo motivo, Tasmar deve essere somministrato durante la
gravidanza soltanto se il possibile beneficio per la madre giustifica
il potenziale rischio per il feto.
Allattamento: Studi sull'animale indicano che il tolcapone viene
escreto nel latte materno.
La sicurezza del tolcapone nel lattante non è nota; per questo
motivo le donne non devono allattare durante la terapia con Tasmar.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare e sull'uso di macchine
Dagli studi clinici, Tasmar non risulta influenzare negativamente la
capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchine.
Tuttavia, i pazienti devono essere informati che la loro capacità di
guida di veicoli o di uso di macchine può essere compromessa dai
sintomi della malattia di Parkinson.
4.8 Effetti indesiderati
Gli effetti collaterali più spesso osservati nei pazienti in terapia
con Tasmar e che si sono manifestati più frequentemente rispetto ai
pazienti trattati con placebo sono stati: discinesia, nausea,
disturbi del sonno, anoressia e diarrea.
Nel corso degli studi clinici con Tasmar, l'unico effetto collaterale
che conduceva comunemente all'interruzione della terapia è stata la
diarrea (vedere anche Speciali avvertenze ed opportune precauzioni di
impiego - Sezione 4.4)
A seguito della riduzione del dosaggio o interruzione del trattamento
con Tasmar ed altri farmaci dopaminergici concomitanti, sono stati
riportati casi isolati di pazienti con sintomatologia da sospetta
Sindrome neurolettica maligna (vedere anche Speciali avvertenze ed
opportune precauzioni di impiego - Sezione 4.4)
Aumenti dell'alanina aminotransferasi (ALT) di tre volte più elevati
del limite superiore di normalità (ULN) sono stati registrati
nell'1% dei pazienti trattati con Tasmar 100 mg tre volte al giorno,
e nel 3% dei pazienti trattai con 200 mg tre volte al giorno. Questi
aumenti sono comparsi solitamente entro 6-12 settimane dall'inizio
della terapia e non erano associati a segni o sintomi clinici. In
circa la metà dei casi i livelli delle transaminasi sono ritornati
spontaneamente al valore di pretrattamento mentre i pazienti hanno
continuato il loro trattamento con Tasmar. Nella rimanente parte dei
pazienti, interrompendo il trattamento, i livelli delle transaminasi
sono ritornati ai valori di pretrattamento.
Discromia delle urine: Tolcapone e i suoi metaboliti sono di colore
giallo e possono causare una accentuazione del colore dell'urina,
priva di significato patologico.
L'esperienza con Tasmar ottenuta con studi randomizzati, placebo
controllati, in parallelo in pazienti con Morbo di Parkinson è
mostrata nella tabella seguente, in cui sono elencati gli eventi
avversi, potenzialmente correlati al Tasmar.
Elenco degli eventi avversi potenzialmente correlati al Tasmar e
incidenza negli studi di fase III controllati con placebo:
_____________________________________________________________________
100 mg 200 mg
Placebo Tolcapone Tolcapone
Eventi avversi N=298 N=296 N=298
(%) (%) (%)
_____________________________________________________________________
* Discinesie 19,8 41,9 51,3
* Nause 17,8 30,4 34,9
* Disturbi del sonno 18,1 23,6 24,8
* Distonia 17,1 18,6 22,1
* Sogni in eccesso 17,1 21,3 16,4
* Anoressia 12,8 18,9 22,8
* Sintomi legati all'ortostasi 13,8 16,6 16,8
* Sonnolenza 13,4 17,9 14,4
Diarrea 7,7 15,5 18,1
Capogiri 9,7 13,2 6,4
* Disorientamento 8,7 10,5 10,4
Cefalea 7,4 9,8 11,4
* Allucinazioni 5,4 8,4 10,4
* Vomito 3,7 8,4 9,7
Costipazione 5,0 6,4 8,4
Infezioni delle alte vie respiratorie 3,4 4,7 7,4
Sudorazione eccessiva 2,3 4,4 7,4
Xerostomia 2,3 4,7 6,4
Dolore Addominale 2,7 4,7 5,7
* Sincope 2,7 4,1 5,0
Discromia delle urine 0,7 2,4 7,4
Dispepsia 1,7 4,1 3,0
Influenza 1,7 3,0 4,0
Dolore toracico 1,3 3,4 1,0
Ipocinesia 0,7 0,7 2,7
_____________________________________________________________________
* sintomi potenzialmente indotti da levodopa
4.9 Sovradosaggio
La dose più elevata di tolcapone somministrata nell'uomo, con o
senza l'associazione di levodopa, è stata di 800 mg tre volte al
giorno, in uno studio della durata di una settimana in volontari
anziani sani. Le concentrazioni di picco plasmatico di tolcapone
raggiunte con questa dose sono stati in media pari a 30 (micron)g/ml
(mentre sono state rispettivamente di 3 e 6 (micron)g/ml con 100 mg e
200 mg di tolcapone). Sono stati segnalati sintomi, quali nausea,
vomito e capogiri, particolarmente nella terapia di associazione con
levodopa.
In base a studi preclinici sull'animale, la concentrazione plasmatica
letale di tolcapone è superiore a 100 (micron)g/ml. Difficoltà
respiratorie sono state osservate nel ratto con dosi elevate,
somministrate per via orale (gavage) e per via endovenosa, e nel cane
in seguito alla somministrazione rapida per via endovenosa.
Trattamento del sovradosaggio: Si consiglia il ricovero ospedaliero
in caso di sovradosaggio. Mettere in atto i provvedimenti generali
atti a preservare le funzioni vitali. Sulla base delle proprietà
fisico-chimiche del composto, l'emodialisi è probabilmente di scarso
beneficio.
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
Il tolcapone è un inibitore selettivo e reversibile delle catecol-O-
metiltransferasi (COMT), attivo dopo somministrazione per via orale.
Somministrato contemporaneamente a levodopa e ad un inibitore della
decarbossilasi degli aminoacidi aromatici (AADC-I), favorisce la
stabilizzazione dei livelli plasmatici di levodopa, riducendo il
metabolismo di quest'ultima a 3-metossi-4-idrossi-L-fenilalanina (3-
OMD).
Nei pazienti affetti da morbo di Parkinson elevati livelli plasmatici
di 3-OMD sono stati associati ad una scarsa risposta alla levodopa.
Il tolcapone riduce in maniera considerevole la formazione di 3-OMD.
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: farmaco antiparkinson, codice ATC
N04BX01
Farmacologia clinica:
Gli studi eseguiti su volontari sani hanno mostrato che il tolcapone,
somministrato per via orale, inibisce in modo reversibile l'attività
dell'enzima COMT eritrocitario. L'inibizione è strettamente
correlata alla concentrazione plasmatica di tolcapone. Con 200 mg di
tolcapone, la massima inibizione dell'attività delle COMT
eritrocitarie è in media superiore all'80%. Con un dosaggio pari a
200 mg di tolcapone tre volte al giorno, l'inibizione dell'attività
delle COMT eritrocitarie è, alle concentrazioni plasmatiche minime,
attorno al 30 - 45% senza sviluppo di tolleranza.
A seguito della sospensione di tolcapone, si è osservato un
transitorio aumento dell'attività delle COMT eritrocitarie, rispetto
ai livelli di attività pre-trattamento. Tuttavia, uno studio
condotto su pazienti affetti da morbo di Parkinson, ha confermato
che, a seguito dell'interruzione del trattamento, non vi è stata
alcuna variazione significativa della farmacocinetica della levodopa
o della risposta del paziente alla levodopa rispetto a prima del
trattamento.
Quando Tasmar viene somministrato in combinazione alla levodopa,
aumenta di circa due volte la biodisponibilità relativa (AUC) della
levodopa. Ciò è conseguente ad un decremento della clearance della
L-dopa che risulta in un prolungamento dell'emivita di eliminazione
terminale (t1/2beta) della levodopa. In genere nè la concentrazione
plasmatica media di picco della levodopa (Cmax) nè il tempo
necessario per raggiungerla (tmax) hanno subito variazioni. L'effetto
desiderato si manifesta dopo la prima somministrazione. Studi
condotti in volontari sani e in pazienti parkinsoniani hanno
confermato che l'effetto massimo si ottiene con 100 - 200 mg di
tolcapone. Il tolcapone, somministrato in associazione a levodopa e
ad un inibitore della decarbossilasi (benserazide o carbidopa),
provoca una riduzione considerevole e dose-dipendente dei livelli
plasmatici della 3-OMD.
L'effetto indotto da tolcapone sulla farmacocinetica della levodopa
è analogo per tutte le formulazioni di levodopa/benserazide e
levodopa/carbidopa: esso è indipendente dalla dose di levodopa, dal
rapporto quantitativo tra levodopa e AADC-I (benserazide o carbidopa)
e dall'uso di formulazioni a rilascio controllato.
Studi clinici:
Gli studi clinici hanno evidenziato, nei pazienti trattati con
Tasmar, una significativa riduzione della durata del periodo OFF pari
al 20% - 30% circa, ed un aumento analogo della durata del periodo
ON, parallelamente ad una riduzione della gravità dei sintomi in
pazienti fluttuanti. Anche la valutazione globale dell'efficacia,
eseguita dal responsabile dello studio clinico, ha mostrato un
miglioramento significativo.
In uno studio clinico in pazienti privi di fluttuazioni motorie da
deterioramento di fine dose, Tasmar è stato significativamente
superiore al placebo nel migliorare la funzionalità motoria e la
capacità di attendere alle abituali occupazioni.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
A dosi terapeutiche, la farmacocinetica del tolcapone è lineare e
indipendente dalla concomitante somministrazione di levodopa/AADC-I
(benserazide o carbidopa).
Assorbimento: Tolcapone viene assorbito rapidamente con un tempo di
comparsa del picco plasmatico (tmax) di circa 2 ore. La
biodisponibilità assoluta della somministrazione orale è circa del
65%. Non vi è accumulo con la posologia di 100 o 200 mg di tolcapone
tre volte al giorno. A queste dosi, la Cmax è rispettivamente di
circa 3 (micron)g/ml e 6 (micron)g/ml. L'assunzione di cibo ritarda e
riduce l'assorbimento di tolcapone, ma la biodisponibilità relativa
di una dose di tolcapone assunta assieme ad un pasto rimane dell'80-
90%.
Distribuzione: Il volume di distribuzione del tolcapone (Vss) è
basso (9 litri). Il tolcapone non si distribuisce diffusamente nei
tessuti, a causa del forte legame con le proteine plasmatiche
(&gt;99,9%). Esperimenti in vitro hanno dimostrato che il tolcapone si
lega principalmente all'albumina sierica.
Metabolismo/Eliminazione: Il tolcapone viene metabolizzato quasi
completamente prima di essere escreto nelle urine, dove si trova in
forma immodificata soltanto in minima percentuale (0,5% della dose).
La principale via di metabolizzazione del tolcapone è la
coniugazione con formazione del suo glucuronide, farmacologicamente
inattivo. Inoltre, la molecola viene metilata dalle COMT a 3-O-metil-
tolcapone e metabolizzato dal citocromo P450 3A4 E P450 2A6 ad alcool
primario (idrossilazione del gruppo metilico), che viene in seguito
ossidato ad acido carbossilico. La riduzione ad amina corrispondente
così come la conseguente N-acetilazione avviene in minor misura.
Dopo somministrazione orale, il 60% dei prodotti di metabolizzazione
del farmaco sono eliminati con l'urina ed il 40% con le feci.
Il tolcapone è un farmaco a basso coefficiente di estrazione
(coefficiente di estrazione = 0,15) con una clearance sistemica
moderata, di circa 7 1/h. Il t1/2(beta) del tolcapone è di circa 2
ore.
Insufficienza epatica: Uni studio in pazienti con insufficienza
epatica ha mostrato che una moderata malattia epatica non cirrotica
no modifica la farmacocinetica di tolcapone. tuttavia, in pazienti
con cirrosi epatica moderata, la clearance del tolcapone libero era
ridotta di circa il 50%. Questa riduzione può determinare un
incremento della concentrazione media del farmaco libero pari al
doppio (vedi Posologia - Sezione 4.2).
Insufficienza renale: La farmacocinetica di tolcapone in pazienti con
insufficienza renale non è stata studiata. Comunque, la relazione
tra la farmacocinetica di tolcapone e la funzione renale è stata
studiata con i dati di farmacocinetica della popolazione, nel corso
di studi clinici. Dati da più di 400 pazienti hanno confermato, con
un largo spettro di valori di clearance della creatinina (30-130
ml/min) che la farmacocinetica del tolcapone non è influenzata dalla
funzionalità renale. Ciò può essere spiegato dal fatto che solo
una frazione insignificante del tolcapone immodificato è escreta
nelle urine, e il principale metabolita, tolcapone-glucuronide, è
escreto sia con le urine che con la bile (feci).
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Carcinogenesi, Mutagenesi: Durante uno studio di carcinogenesi della
durata di 24 mesi, il 3% e 5%, rispettivamente, dei ratti nei gruppi
per le dosi medie ed alte ha mostrato delle neoplasie renali di tipo
epiteliale (adenomi o carcinomi). Tali neoplasie sono state
considerate dovute alla necrosi di una singola cellula e dalla
prolungata riparazione come conseguenza del cronico danno cellulare,
nel tubulo prossimale. I primi segni di tossicità cellulare a
livello del tubulo prossimale sono stati osservati nello studio di
tossicità nel ratto della durata di 12 mesi, a concentrazioni
plasmatiche AUC circa 10 volte più grandi di quelle in pazienti.
Nessuna evidenza di tossicità renale è stata osservata nel gruppo
di ratti trattati a basse dosi, nello studio di carcinogenesi,
equivalente ad almeno due volte la AUC terapeutica. Non si sono avute
simili osservazioni a livello renale in uno studio di carcinogenesi
nel topo, od in uno studio di tossicità nel cane della durata di 12
mesi, con concentrazioni plasmatiche almeno sei e sette volte sopra
le concentrazioni terapeutiche, rispettivamente.
Una aumentata incidenza di adenocarcinomi uterini è stata osservata
in uno studio di carcinogenesi nel ratto, nel gruppo a dose alta.
Ciò è molto probabilmente dovuto ad un'azione farmacodinamica
risultante in una ridotta secrezione di prolattina ed in una
dominanza estrogenica. Il meccanismo è specifico del ratto.
Una completa serie di studi di mutagenesi non ha evidenziato alcuna
genotossicità per tolcapone.
Tossicità riproduttiva: Tolcapone da solo non ha mostrato un effetto
teratogeno o rilevanti effetti sulla fertilità. Sono stati osservati
riassorbimento, riduzione del numero di piccoli per nidiata,
riduzione della performance nelle prove di apprendimento per i
piccoli di ratto femmina, a dosi associate con una tossicità
nell'animale gravido. Nel coniglio, è stato osservato un effetto
abortivo.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Nucleo della compressa: calcio fosfato bibasico (anidro), cellulosa
microcristallina, polivinilpirrolidone K30, sodio amido glicolato,
lattosio, talco, magnesio stearato.
Lacca di rivestimento: metilidrossipropilcellulosa, talco, ossido di
ferro giallo (E 172), etilcellulosa, titanio biossido (E 171),
triacetina, sodio laurilsolfato.
6.2 Incompatibilità
Non pertinente.
6.3 Periodo di validità
3 anni
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Non pertinente.
6.5 Natura e contenuto della confezione
Tasmar è disponibile in blister di PVC/PE/PVDC (confezioni da 30 e
60 compresse ed in flaconi di vetro (confezione da 100 compresse).
6.6 Istruzioni per l'impiego e la manipolazione, e per l'eliminazione
del medicinale non utilizzato o dei rifiuti derivati da tale
medicinale (se necessario)
Non pertinente.
7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Roche Registration Ltd.,
40 Broadwater Road,
Welwyn Garden City,
Hertfordshire,
AL7 3AY,
United Kingdom
8. NUMERI DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI
EU/1/97/044/004-6
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
27 agosto 1997
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

ALLEGATO II
TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE
DELL'IMPORTAZIONE E DEL RILASCIO DEI LOTTI DI FABBRICAZIONE E
CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZAZIONE
A. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE
Produttore responsabile dell'importazione e del rilascio dei-lotti di
fabbricazione nello Spazio economico europeo:
Hoffmann-La Roche AG, Emil-Barell-Strasse 1, D-79639 Grenzach-Wyhlen,
Germania.
Autorizzazione alla produzione rilasciata il 26 aprile 1990 dal
Regierungsprasidium Freiburg, Germania.
B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZAZIONE
Medicinale soggetto a prescrizione medica.

ALLEGATO III
ETICHETTATURA E FOGLIO ILLUSTRATIVO
A. ETICHETTATURA
TESTO DELL'ASTUCCIO PER TASMAR 100 MG (CONFEZIONI IN FLACONE, 100
COMPRESSE RIVESTITE DA FILM) E TESTO DELL'ETICHETTA DEL FLACONE PER
TASMAR 100 MG
Tasmar 100 mg
Tolcapone
100 compresse rivestite da film
1 compressa rivestita da film contiene: tolcapone 100 mg, coloranti
(E 171, E 172) e lattosio.
Le compresse devono essere deglutite intere.
Tenere il medicinale fuori della portata dei bambini.
Medicinale soggetto a prescrizione medica
Prima dell'uso leggere il foglio illustrativo.
Scadenza: mese/anno
Titolare AIC: Roche Registration Ltd., Welwyn Garden City, United
Kingdom
Numero di iscrizione nel Registro Comunitario dei Medicinali:
Lotto n:
TESTO DELL'ASTUCCIO PER TASMAR 100 MG (CONFEZIONI IN BLISTER, 60
COMPRESSE RIVESTITE DA FILM)
Tasmar 100 mg
Tolcapone
60 compresse rivestite da film
1 compressa rivestita da film contiene: tolcapone 100 mg, coloranti
(E 171, E 172) e lattosio.
Le compresse devono essere deglutite intere.
Tenere il medicinale fuori della portata dei bambini.
Medicinale soggetto a prescrizione medica
Prima dell'uso leggere il foglio illustrativo.
Scadenza: mese/anno
Titolare AIC: Roche Registration Ltd., Welwyn Garden City, United
Kingdom
Numero di iscrizione nel Registro Comunitario dei Medicinali:
Lotto n:
TESTO DELL'ASTUCCIO PER TASMAR 100 MG (CONFEZIONI IN BLISTER, 30
COMPRESSE RIVESTITE DA FILM)
Tasmar 100 mg
Tolcapone
30 compresse rivestite da film
1 compressa rivestita da film contiene: tolcapone 100 mg, coloranti
(E 171, E 172) e lattosio.
Le compresse devono essere deglutite intere.
Tenere il medicinale fuori della portata dei bambini.
Medicinale soggetto a prescrizione medica
Prima dell'uso leggere il foglio illustrativo.
Scadenza: mese/anno
Titolare AIC: Roche Registration Ltd., Welwyn Garden City, United
Kingdom
Numero di iscrizione nel Registro Comunitario dei Medicinali:
Lotto n:
TESTO DEL BLISTER PER TASMAR 100 MG
Tasmar 100 mg
Tolcapone
Roche Registration Ltd.
EXP: month/year
Batch:
TESTO DELL'ASTUCCIO PER TASMAR 200 MG (CONFEZIONI IN FLACONE, 100
COMPRESSE RIVESTITE DA FILM) E TESTO DELL'ETICHETTA DEL FLACONE PER
TASMAR 200 MG
Tasmar 200 mg
Tolcapone
100 compresse rivestite da film
1 compressa rivestita da film contiene: tolcapone 200 mg, coloranti
(E 171, E 172) e lattosio.
Le compresse devono essere deglutite intere.
Tenere il medicinale fuori della portata dei bambini.
Medicinale soggetto a prescrizione medica
Prima dell'uso leggere il foglio illustrativo.
Scadenza: mese/anno
Titolare AIC: Roche Registration Ltd., Welwyn Garden City, United
Kingdom
Numero di iscrizione nel Registro Comunitario dei Medicinali:
Lotto n:
TESTO DELL'ASTUCCIO PER TASMAR 200 MG (CONFEZIONI IN BLISTER, 60
COMPRESSE RIVESTITE DA FILM)
Tasmar 200 mg
Tolcapone
60 compresse rivestite da film
1 compressa rivestita da film contiene: tolcapone 200 mg, coloranti
(E 171, E 172) e lattosio.
Le compresse devono essere deglutite intere.
Tenere il medicinale fuori della portata dei bambini.
Medicinale soggetto a prescrizione medica
Prima dell'uso leggere il foglio illustrativo.
Scadenza: mese/anno
Titolare AIC: Roche Registration Ltd., Welwyn Garden City, United
Kingdom
Numero di iscrizione nel Registro Comunitario dei Medicinali:
Lotto n:
TESTO DELL'ASTUCCIO PER TASMAR 200 MG (CONFEZIONI IN BLISTER, 30
COMPRESSE RIVESTITE DA FILM)
Tasmar 200 mg
Tolcapone
30 compresse rivestite da film
1 compressa rivestita da film contiene: tolcapone 200 mg, coloranti
(E 171, E 172) e lattosio.
Le compresse devono essere deglutite intere.
Tenere il medicinale fuori della portata dei bambini.
Medicinale soggetto a prescrizione medica
Prima dell'uso leggere il foglio illustrativo.
Scadenza: mese/anno
Titolare AIC: Roche Registration Ltd., Welwyn Garden City, United
Kingdom
Numero di iscrizione nel Registro Comunitario dei Medicinali:
Lotto n:
TESTO DEL BLISTER PER TASMAR 200 MG
Tasmar 200 mg
Tolcapone
Roche Registration Ltd.
EXP: month/year
Batch:
B. FOGLIO ILLUSTRATIVO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Tasmar 100 mg.
Tolcapone
2. INDICAZIONE COMPLETA DEL PRINCIPIO ATTIVO E DEGLI ECCIPIENTI
Principio attivo:
Tasmar 100 mg contiene 100 mg di tolcapone.
Eccipienti:
Nucleo della compressa: calcio fosfato bibasico anidro, cellulosa
microcristallina, polivinilpirrolidone K 30, sodio amido glicolato,
lattosio, talco, magnesio stearato.
Lacca di rivestimento: metilidrossipropilcellulosa, talco, ossido di
ferro giallo (E172), etilcellulosa, titanio biossido (E171),
triacetina, sodio laurilsolfato.
3. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
Tasmar si presenta in forma di compresse rivestite da film contenenti
100 mg di tolcapone. Le compresse da 100 mg sono disponibili in
blister in confezioni da 30 e 60 compresse ed in flaconi di vetro in
confezioni da 100 compresse.
4. CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
La catecol-O-metiltransferasi (COMT, un'enzima presente nel nostro
organismo) metabolizza la levodopa. Tasmar blocca le COMT e riduce il
metabolismo della levodopa. Questo significa che quando è assunto
con levodopa/benserazide o levodopa/carbidopa, si dovrebbe avere un
miglioramento dei sintomi del Morbo di Parkinson e può anche
significare una riduzione della posologia di levodopa/benserazide o
levodopa/carbidopa.
5. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE
IN COMMERCIO
Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City,
Hertfordshire AL7 3AY, U.K.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE
RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI DI FABBRICAZIONE
Hoffmann-La Roche AG, Emil-Barell-Strasse 1, D-79639 Grenzach-Wyhlen,
Germania.
6. INDICAZIONI TERAPEUTICHE
Tasmar viene usato in associazione a levodopa/carbidopa e a
levodopa/benserazide quando questi farmaci non possono stabilizzare
il morbo di Parkinson.
7. INFORMAZIONI NECESSARIE PRIMA DELL'USO DEL MEDICINALE:
Controindicazioni
Non deve usare Tasmar se è allergico al tolcapone o a qualsiasi suo
componente inattivo precedentemente elencato.
Precauzioni particolari
Informi il suo medico curante prima di iniziare la terapia con Tasmar
se:
- soffre di malattie del fegato,
- soffre di altre malattie oltre al morbo di Parkinson,
- è allergico ad altri farmaci, cibi e coloranti,
- prende altri farmaci, tra cui anche quelli che non necessitano di
prescrizione medica.
Immediatamente dopo aver iniziato la terapia con Tasmar e nel corso
di questa, potrà accusare sintomi dovuti alla levodopa, quali
discinesia (movimenti involontari) e nausea. Perciò, se dovesse
sentirsi poco bene, avvisi il suo medico, in quanto è possibile che
debba essere modificata la posologia della levodopa.
Se accusa diarrea persistente o grave avvisi il suo medico.
Il trattamento con Tasmar può a volte portare a disturbi della
funzionalità epatica. Il medico può chiederle di sottoporsi
regolarmente ad analisi del sangue per controllare la funzionalità
epatica.
Molto raramente, in seguito alla riduzione improvvisa o
all'interruzione di Tasmar o di un altro farmaco antiparkinson, può
accusare sintomi gravi, quali rigidità muscolare, febbre o
confusione mentale. Se accade avvisi il suo medico.
Questo farmaco può causare una modificazione del colore giallo
dell'urina, priva di significato patologico.
Interazioni con altri farmaci ed altre forme di interazione che
possono alterare l'effetto del medicinale
Informi il suo medico riguardo a tutti gli altri farmaci che prende,
ed in modo particolare se prende degli antidepressivi, (alfa)-
metildopa (antipertensivo), apomorfina (usata per il morbo di
Parkinson), dobutamina (usata per il trattamento dell'insufficienza
cardiaca congestizia), adrenalina (usata per l'attacco cardiaco) e
isoprenalina (usata per l'attacco cardiaco).
Quando prende Tasmar insieme ad anticoagulanti (farmaci che
prevengono la coagulazione del sangue) del tipo del warfarin, il suo
medico le potrà chiedere di sottoporsi regolarmente ad analisi del
sangue per controllare la coagulazione del sangue.
Se deve essere ricoverato o se le viene prescritto un nuovo farmaco,
deve avvertire il medico che è in terapia con Tasmar.
Avvertenze speciali
Uso nei bambini
Tasmar non va somministrato ai bambini.
Gravidanza e allattamento
Deve informare il medico se è incinta e se prevede una gravidanza.
Il suo medico la metterà al corrente sui rischi ed i benefici del
Tasmar durante la gravidanza.
Gli effetti del Tasmar non sono stati studiati nel lattante. Per
questo motivo non si deve allattare durante la terapia con Tasmar.
Effetti sulla capacità di guidare e sull'uso di macchine
Tasmar influenza i sintomi causati dalla malattia di Parkinson.
Poichè la sua capacità di guidare veicoli o di usare macchine può
essere compromessa dalla malattia di Parkinson, è opportuno che ne
parli al suo medico.
8. ISTRUZIONI PER UNA CORRETTA UTILIZZAZIONE:
Posologia e frequenza di somministrazione
La posologia raccomandata di Tasmar è di 100 mg o 200 mg tre volte
al giorno. La prima dose di Tasmar deve essere presa insieme alla
prima dose giornaliera di levodopa e le dosi successive di Tasmar
devono essere somministrate a circa 6 e 12 ore di distanza dalla
prima dose. Questo significa una compressa al mattino, una a metà
giornata e una compressa la sera.
All'inizio e durante il trattamento con Tasmar, la posologia della
levodopa può essere modificata. Il suo medico le darà informazioni
al riguardo.
Informi il suo medico se, per qualsiasi ragione, non ha preso il
farmaco esattamente come prescritto. Altrimenti il suo medico può
pensare che il farmaco non sia efficace o ben tollerato e può
cambiarle inutilmente la terapia.
Modalità e via di somministrazione
La compressa deve essere deglutita con acqua, e può essere presa ai
pasti o lontano dai pasti.
Non rompere o schiacciare le compresse e non assumere la compressa,
se danneggiata.
Durata del trattamento
Terapia a lungo termine o come prescritto dal suo medico.
Come agire in caso di sovradosaggio
Se prende più compresse di quante le sono state prescritte, o se
qualcun altro inavvertitamente prende il suo farmaco, avvisi
immediatamente un medico, il farmacista o l'ospedale, dal momento che
può essere necessario un urgente intervento medico.
I sintomi da sovradosaggio possono comprendere nausea, vomito,
vertigini e difficoltà respiratorie.
Cosa fare quando non si è preso una o più dosi
Se dimentica una volta di prendere il suo farmaco, lo prenda non
appena se ne ricorda, quindi continui a prenderlo ai soliti orari. Se
ha dimenticato di prenderlo più volte, informi il suo medico e segua
il consiglio che il medico le darà.
Non riduca o interrompa la terapia, finchè non lo dirà il medico.
ALLEGATO III
9. DESCRIZIONE DEGLI EFFETTI INDESIDERATI NEL CORSO DELL'IMPIEGO
NORMALE DEL MEDICINALE
Insieme agli effetti desiderati, un farmaco può causare anche degli
effetti indesiderati. Avvisi il suo medico o il farmacista, non
appena non dovesse sentirsi bene prendendo Tasmar.
Gli effetti indesiderati più frequenti sono: discinesia (movimenti
involontari), nausea, disturbi del sonno, mancanza di appetito e
diarrea.
Molto raramente, i pazienti possono andare incontro alla sindrome
neurolettica maligna (gravi sintomi di irrigidimento muscolare,
febbre o confusione mentale) quando la terapia antiparkinson viene
ridotta improvvisamente o interrotta.
Avvisi il suo medico o il farmacista se nota qualsiasi altro effetto
indesiderato.
10. DATA DI SCADENZA
La data di scadenza è stampata sulla confezione. Non prendere le
compresse se la confezione è scaduta.
Tenere il farmaco al di fuori della portata dei bambini.
11. DATA DELL'ULTIMA REVISIONE DEL FOGLIO ILLUSTRATIVO
12 ALTRE INFORMAZIONI
Per ulteriori informazioni sul prodotto, si prega di contattare il
rappresentante locale del titolare dell'autorizzazione all'immissione
in commercio.
Belgique/Belgie
N.V. Roche S.A, Rue Dantestraat 75, B-1070 Bruxelles - Brussel
Tel: (02) 525 82 11
Danmark
Roche a/s, Industriholmen 59, DK-2650 Hvidovre
Tel: 36 39 99 99
Deutschland
Hoffmann-La Roche AG, Emil-Barell-Str.1, D-79639 Grenzach-Wyhlen
Tel: (07624) 140
*** ** * VEDERE PAROLA ORIGINALE A PAGINA 42 * ** ***
Roche (Hellas) S.A., 4 Alamanas e Delfon st., GR 151 25 Maroussi,
Attiki
Tel: (01) 6806600
Espana
Productos Roche S.A., Ca. Carabanchel a la de Andalucia s/n, 28025
Madrid
Tel: (91) 5086240
France
Produits Roche, 52 Boulevard du Parc. F-92521 Neuilly-s/Seine Cedex
Tel: (0) 1 46 40 50 00
Ireland
Roche Pharmaceuticals, 3 Richview, Clonskeagh, Dublin 14
Tel: (01) 283 7977
Italia
Roche S.p.A., Piazza Durante 11, I-20131 Milano
Tel: (02) 2884
Luxembourg
N.V Roche S.A, Rue Dantestraat 75, B1070 Bruxelles - Brussel
Tel: (02) 525 82 11
Nederland
Roche Nederland B.V., Postbus 42, NL-3640 AA Mijdrecht
Tel: (0297) 291222
Osterreich
Hoffmann-La Roche Wien Gesellschaft m.b.H, Jacquingasse 16-18, A-1030
Wien
Tel: (1) 79 521
Portugal
Roche Farmaceutica Quimica Lda, Estrada Nacional 249-1, 2700 Amadora
Tel: (01) 4184565
Suomi/Finland
Roche Oy, PL 12, FIN 02631 Espoo/Esbo
Puh/Tel: (09) 525 331
Sverige
Roche AB, Box 47327, S-10074 Stockholm
Tel: (08) 726 1200
United Kingdom
Roche Products Ltd, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City,
Hertfordshire, AL7 3AY
Tel: (01707) 366000
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Tasmar 200 mg.
Tolcapone
2. INDICAZIONE COMPLETA DEL PRINCIPIO ATTIVO E DEGLI ECCIPIENTI
Principio attivo:
Tasmar 200 mg contiene 200 mg di tolcapone.
Eccipienti:
Nucleo della compressa: calcio fosfato bibasico anidro, cellulosa
microcristallina, polivinilpirrolidone K 30, sodio amido glicolato,
lattosio, talco, magnesio stearato.
Lacca di rivestimento: metilidrossipropilcellulosa, talco, ossido di
ferro giallo (E172), etilcellulosa, titanio biossido (E171),
triacetina, sodio laurilsolfato.
3. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
Tasmar si presenta in forma di compresse rivestite da film contenenti
200 mg di tolcapone. Le compresse da 200 mg sono disponibili in
blister in confezioni da 30 e 60 compresse ed in flaconi di vetro in
confezioni da 100 compresse.
4. CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
La catecol-O-metiltransferasi (COMT, un'enzima presente nel nostro
organismo) metabolizza la levodopa. Tasmar blocca le COMT e riduce il
metabolismo della levodopa. Questo significa che quando è assunto
con levodopa/benserazide o levodopa/carbidopa, si dovrebbe avere un
miglioramento dei sintomi del Morbo di Parkinson e può anche
significare una riduzione della posologia di levodopa/benserazide o
levodopa/carbidopa.
5. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE
IN COMMERCIO
Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City,
Hertfordshire AL7 3AY, U.K.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE
RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI DI FABBRICAZIONE
Hoffmann-La Roche AG, Emil-Barell-Strasse 1, D-79639 Grenzach-Wyhlen,
Germania.
6. INDICAZIONI TERAPEUTICHE
Tasmar viene usato in associazione a levodopa/carbidopa e a
levodopa/benserazide quando questi farmaci non possono stabilizzare
il morbo di Parkinson.
7. INFORMAZIONI NECESSARIE PRIMA DELL'USO DEL MEDICINALE:
Controindicazioni
Non deve usare Tasmar se è allergico al tolcapone o a qualsiasi suo
componente inattivo precedentemente elencato.
Precauzioni particolari
Informi il suo medico curante prima di iniziare la terapia con Tasmar
se:
- soffre di malattie del fegato,
- soffre di altre malattie oltre al morbo di Parkinson,
- è allergico ad altri farmaci, cibi e coloranti,
- prende altri farmaci, tra cui anche quelli che non necessitano di
prescrizione medica.
Immediatamente dopo aver iniziato la terapia con Tasmar e nel corso
di questa, potrà accusare sintomi dovuti alla levodopa, quali
discinesia (movimenti involontari) e nausea. Perciò, se dovesse
sentirsi poco bene, avvisi il suo medico, in quanto è possibile che
debba essere modificata la posologia della levodopa.
Se accusa diarrea persistente o grave avvisi il suo medico.
Il trattamento con Tasmar può a volte portare a disturbi della
funzionalità epatica. Il medico può chiederle di sottoporsi
regolarmente ad analisi del sangue per controllare la funzionalità
epatica.
Molto raramente, in seguito alla riduzione improvvisa o
all'interruzione di Tasmar o di un altro farmaco antiparkinson, può
accusare sintomi gravi, quali rigidità muscolare, febbre o
confusione mentale. Se accade avvisi il suo medico.
Questo farmaco può causare una modificazione del colore giallo
dell'urina, priva di significato patologico.
Interazioni con altri farmaci ed altre forme di interazione che
possono alterare l'effetto del medicinale
Informi il suo medico riguardo a tutti gli altri farmaci che prende,
ed in modo particolare se prende degli antidepressivi, (alfa)-
metildopa (antipertensivo), apomorfina (usata per il morbo di
Parkinson), dobutamina (usata per il trattamento dell'insufficienza
cardiaca congestizia), adrenalina (usata per l'attacco cardiaco) e
isoprenalina (usata per l'attacco cardiaco).
Quando prende Tasmar insieme ad anticoagulanti (farmaci che
prevengono la coagulazione del sangue) del tipo del warfarin, il suo
medico le potrà chiedere di sottoporsi regolarmente ad analisi del
sangue per controllare la coagulazione del sangue.
Se deve essere ricoverato o se le viene prescritto un nuovo farmaco,
deve avvertire il medico che è in terapia con Tasmar.
Avvertenze speciali
Uso nei bambini
Tasmar non va somministrato ai bambini.
Gravidanza e allattamento
Deve informare il medico se è incinta e se prevede una gravidanza.
Il suo medico la metterà al corrente sui rischi ed i benefici del
Tasmar durante la gravidanza.
Gli effetti del Tasmar non sono stati studiati nel lattante. Per
questo motivo non si deve allattare durante la terapia con Tasmar.
Effetti sulla capacità di guidare e sull'uso di macchine
Tasmar influenza i sintomi causati dalla malattia di Parkinson.
Poichè la sua capacità di guidare veicoli o di usare macchine può
essere compromessa dalla malattia di Parkinson, è opportuno che ne
parli al suo medico.
8. ISTRUZIONI PER UNA CORRETTA UTILIZZAZIONE:
Posologia e frequenza di somministrazione
La posologia raccomandata di Tasmar è di 100 mg o 200 mg tre volte
al giorno. La prima dose di Tasmar deve essere presa insieme alla
prima dose giornaliera di levodopa e le dosi successive di Tasmar
devono essere somministrate a circa 6 e 12 ore di distanza dalla
prima dose. Questo significa una compressa al mattino, una a metà
giornata e una compressa la sera.
All'inizio e durante il trattamento con Tasmar, la posologia della
levodopa può essere modificata. Il suo medico le darà informazioni
al riguardo.
Informi il suo medico se, per qualsiasi ragione, non ha preso il
farmaco esattamente come prescritto. Altrimenti il suo medico può
pensare che il farmaco non sia efficace o ben tollerato e può
cambiarle inutilmente la terapia.
Modalità e via di somministrazione
La compressa deve essere deglutita con acqua, e può essere presa ai
pasti o lontano dai pasti.
Non rompere o schiacciare le compresse e non assumere la compressa,
se danneggiata.
Durata del trattamento
Terapia a lungo termine o come prescritto dal suo medico.
Come agire in caso di sovradosaggio
Se prende più compresse di quante le sono state prescritte, o se
qualcun altro inavvertitamente prende il suo farmaco, avvisi
immediatamente un medico, il farmacista o l'ospedale, dal momento che
può essere necessario un urgente intervento medico.
I sintomi da sovradosaggio possono comprendere nausea, vomito,
vertigini e difficoltà respiratorie.
Cosa fare quando non si è preso una o più dosi
Se dimentica una volta di prendere il suo farmaco, lo prenda non
appena se ne ricorda, quindi continui a prenderlo ai soliti orari. Se
ha dimenticato di prenderlo più volte, informi il suo medico e segua
il consiglio che il medico le darà.
Non riduca o interrompa la terapia, finchè non lo dirà il medico.
9. DESCRIZIONE DEGLI EFFETTI INDESIDERATI NEL CORSO DELL'IMPIEGO
NORMALE DEL MEDICINALE
Insieme agli effetti desiderati, un farmaco può causare anche degli
effetti indesiderati. Avvisi il suo medico o il farmacista, non
appena non dovesse sentirsi bene prendendo Tasmar.
Gli effetti indesiderati più frequenti sono: discinesia (movimenti
involontari), nausea, disturbi del sonno, mancanza di appetito e
diarrea.
Molto raramente, i pazienti possono andare incontro alla sindrome
neurolettica maligna (gravi sintomi di irrigidimento muscolare,
febbre o confusione mentale) quando la terapia antiparkinson viene
ridotta improvvisamente o interrotta.
Avvisi il suo medico o il farmacista se nota qualsiasi altro effetto
indesiderato.
10. DATA DI SCADENZA
La data di scadenza è stampata sulla confezione. Non prendere le
compresse se la confezione è scaduta.
Tenere il farmaco al di fuori della portata dei bambini.
11. DATA DELL'ULTIMA REVISIONE DEL FOGLIO ILLUSTRATIVO
12 ALTRE INFORMAZIONI
Per ulteriori informazioni sul prodotto, si prega di contattare il
rappresentante locale del titolare dell'autorizzazione all'immissione
in commercio.
Belgique/Belgì
N.V. Roche S.A, Rue Dantestraat 75, B-1070 Bruxelles - Brussel
Tel: (02) 525 82 11
Danmark
Roche a/s, Industriholmen 59, DK-2650 Hvidovre
Tel: 36 39 99 99
Deutschland
Hoffmann-La Roche AG, Emil-Barell-Str.1, D-79639 Grenzach-Wyhlen
Tel: (07624) 140
*** ** * VEDERE PAROLA ORIGINALE A PAGINA 47 * ** ***
Roche (Hellas) S.A., 4 Alamanas e Delfon st., GR 151 25 Maroussi,
Attiki
Tel: (01) 6806600
Espana
Productos Roche S.A., Ca. Carabanchel a la de Andalucia s/n, 28025
Madrid
Tel: (91) 5086240
France
Produits Roche, 52 Boulevard du Parc. F-92521 Neuilly-s/Seine Cedex
Tel: (0) 1 46 40 50 00
Ireland
Roche Pharmaceuticals, 3 Richview, Clonskeagh, Dublin 14
Tel: (01) 283 7977
Italia
Roche S.p.A., Piazza Durante 11, I-20131 Milano
Tel: (02) 2884
Luxembourg
N.V Roche S.A, Rue Dantestraat 75, B1070 Bruxelles - Brussel
Tel: (02) 525 82 11
Nederland
Roche Nederland B.V., Postbus 42, NL-3640 AA Mijdrecht
Tel: (0297) 291222
Osterreich
Hoffmann-La Roche Wien Gesellschaft m.b.H, Jacquingasse 16-18, A-1030
Wien
Tel: (1) 79 521
Portugal
Roche Farmaceutica Quimica Lda, Estrada Nacional 249-1, 2700 Amadora
Tel: (01) 4184565
Suomi/Finland
Roche Oy, PL 12, FIN 02631 Espoo/Esbo
Puh/Tel: (09) 525 331
Sverige
Roche AB, Box 47327, S-10074 Stockholm
Tel: (08) 726 1200
United Kingdom
Roche Products Ltd, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City,
Hertfordshire, AL7 3AY
Tel: (01707) 366000