Serie Generale n. 33 del 10-2-1998
DECRETI, DELIBERE E ORDINANZE MINISTERIALI
MINISTERO DELLA SANITA'
MINISTERO DELLA SANITA'
DECRETO 22 gennaio 1998
Regime di rimborsabilita' e prezzo di vendita della specialita' medicinale "Rapilysin - Reteplase". (GU Serie Generale n.33 del 10-02-1998)

Autorizzata con procedura centralizzata europea ed inserita nel
registro comunitario dei medicinali con i numeri: EU/1/96/018/001
RAPILYSIN 10 U - polvere per iniezioni - 2 fiale - intravenosa.
Titolare A.I.C.: Boehringer Mannheim GmbH - Sandhofer Str. 116 -
D-68298 Mannheim - Germania.
IL DIRIGENTE
dell'ufficio per le procedure autorizzative comunitarie ed altri
adempimenti - rapporti internazionali - del Dipartimento per la
valutazione dei medicinali e la farmacovigilanza
Visto il decreto legislativo n. 29 del 3 febbraio 1993, e le
successive modifiche ed integrazioni;
Visto il decreto ministeriale 29 luglio 1997;
Vista la decisione della Commissione europea del 29 agosto 1996, n.
C (96) 2454, recante l'autorizzazione all'immissione in commercio del
medicinale per uso umano "Rapilysin - Reteplase" notificata alla
Repubblica italiana il 2 settembre 1996 e pervenuta a questa
amministrazione il 24 settembre 1996;
Vista la domanda con la quale la ditta chiede la classificazione ai
fini della rimborsabilità in classe H al prezzo ex factory di L.
1.900.000;
Visto il decreto legislativo n. 44 del 18 febbraio 1997 "Attuazione
della direttiva 93/39 CEE che modifica le direttive 65/65, 75/318 e
75/319 CEE;
Visto l'art. 3 della direttiva 65/65 modificata dalla direttiva
93/39 CEE;
Visto il decreto legislativo 30 giugno 1993, n. 266, recante il
"Riordinamento del Ministero della sanità a norma dell'art. 1, comma
1, lettera H), della legge 23 ottobre 1992, n. 421", con particolare
riferimento all'art. 7;
Vista la legge 24 dicembre 1993, n. 537, concernente "Interventi
correttivi di finanza pubblica" con particolare riferimento all'art.
8;
Visto l'art. 1 comma 41, della legge n. 662 del 23 dicembre 1996 in
virtù del quale le specialità medicinali autorizzate ai sensi del
regolamento CEE 2309/93 sono cedute dal titolare dell'autorizzazione
al Servizio sanitario nazionale ad un prezzo contrattato con il
Ministero della sanità, su conforme parere della Commissione unica
del farmaco, secondo i criteri stabiliti dal Comitato
interministeriale per la programmazione economica (CIPE);
Vista la delibera CIPE del 30 gennaio 1997;
Vista la nota con la quale la ditta dichiara di non essere in grado
di negoziare un prezzo ex factory inferiore a quello proposto;
Visto il parere espresso in data 26 novembre 1997 con il quale la
Commissione unica del farmaco, a causa del mancato accordo con
l'azienda titolare, classifica la specialità medicinale in classe
"C" per l'elevato rapporto costobeneficio;
Considerato che per la corretta gestione delle varie fasi della
distribuzione, alla specialità medicinale "Rapilysin" debba venir
attribuito un numero di identificazione nazionale;
Decreta:
Art. 1.
Alla specialità medicinale Rapilysin - Reteplase - nella
confezione indicata viene attribuito il seguente numero di
identificazione nazionale:
"Rapilysin" 10 U - polvere per iniezioni - 2 fiale - intravenosa -
033131018/E (in base 10) - 0ZM2JB (in base 32).
Titolare A.I.C.: Boehringer Mannheim GmbH - Sandhofer Str. 116 -
D-68298 Mannheim - Germania.

Art. 2.
La specialità medicinale "Rapilysin" 10 U - polvere per iniezioni
- 2 fiale - intravenosa - 033131018/E (in base 10) 0ZM2JB (in base
32) è classificata in classe C per le motivazioni riportate in
premessa.

Art. 3.
È fatto obbligo all'azienda interessata di comunicare ogni
variazione di prezzo o nuovo prezzo della specialità praticato nei
Paesi in cui viene commercializzata e di trasmettere trimestralmente
al Ministero della sanità i dati di vendita.

Art. 4.
Il presente decreto, che ha effetto dal giorno della sua
pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana,
sarà notificato alla ditta Boehringer Mannheim GmbH Sandhofer Str.
116 - D-68298 Mannheim Germania, titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio.
Roma, 22 gennaio 1998
Il dirigente: De Rose

Allegato I
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. NOME DELLA SPECIALITÀ MEDICINALE
Rapilysin 10 U
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
1 flacone contiene 10 U di reteplase (rINN) in 1,16 g di polvere per
iniezione
1 siringa pre-riempita contiene 10 ml di acqua per preparazioni
iniettabili.
La potenza di reteplase è espressa in unita (U) usando uno standard
di riferimento che è specifico per reteplase e non è comparabile
con unità usate per altri genti trombolitici.
3. FORMA FARMACEUTICA
Polvere per iniezione endovenosa da ricostituire
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazione terapeutica
Terapia trombolitica dell'infarto miocardico acuto (IMA) (entro 12
ore dalla comparsa dei sintomi di IMA)
4.2 Posologia e modalità di somministrazione
Reteplase è fornito sotto forma di liofilizzato in flaconi. Il
liofilizato viene ricostituito con il contenuto della siringa
pre-riempita acclusa (vedi capitolo 6.6 Istruzioni per la
preparazione e l'uso). La soluzione ricostituita deve essere
utilizzata immediatamente.
Il trattamento con reteplase deve essere iniziato il più presto
possibile dopo la comparsa dei sintomi di IMA.
Reteplase viene somministrato come iniezione in doppio bolo 10 + 10
U.
Ciascun bolo deve essere somministrato come iniezione endovenosa
lenta in non più di 2 minuti. Il secondo bolo viene somministrato 30
minuti dopo l'inizio della prima iniezione.
Il bolo deve essere iniettato per via endovenosa. Assicurarsi che
l'iniezione non avvenga, per errore, fuori vena. Iniettare solo
soluzioni limpide e incolori. Non aggiungere altri medicamenti alla
soluzione da iniettare.
Al fine di ridurre il rischio di riocclusioni, somministrare eparina
ed acido acetilsalicilico in concomitanza e successivamente alla
somministrazione di reteplase. La dose raccomandata di eparina è di
5000 UI somministrata in bolo prima di iniziare la terapia con
reteplase, seguita da un'infusione di 1000 UI/ora, da iniziarsi dopo
il secondo bolo di reteplase. L'eparina va somministrata per almeno
24 ore, preferibilmente per 48 (-72) ore, allo scopo di mantenere
valori di aPTT compresi tra 1,5 e 2 volte quelli normali.
La dose iniziale di acido acetilsalicilico prima del trattamento
trombolitico dovrebbe essere di almeno 250 mg (250-350 mg) seguiti da
75-150 mg/die almeno fino alla dimissione del paziente.
4.3 Controindicazioni
Poichè la terapia trombolitica aumenta il rischio di sanguinamento,
reteplase è controindicato nelle situazioni seguenti:
- diatesi emorragica nota
- pazienti in terapia con anticoagulanti orali (ad es. warfarin
sodico)
neoplasia intracranica, malformazione arterovenosa o aneurisma
- neoplasia con aumentato rischio emorragico
- anamnesi positiva per ictus cerebrovascolare
- recente (&lt;10 giorni) massaggio cardiaco esterno prolungato e
vigoroso
- ipertensione grave non controllata
- ulcera peptica in fase attiva
- ipertensione portale (varici esofagee)
- grave disfunzione epatica o renale
- pancreatite acuta, pericardite, endocardite batterica
- retinopatia diabetica emorragica o altre forme emorragiche di
competenza oculistica
- entro tre mesi da episodi di sanguinamento clinicamente
rilevante, gravi traumi o interventi chirurgici importanti (ad es.
impianto di bypass coronarico, traumi o interventi chirurgici
intracranici o intraspinali), parto cesareo, biopsia d'organo,
precedente puntura di vasi non comprimibili.
4.4 Avvertenze particolari e speciali precauzioni per l'uso
Reteplase deve essere utilizzato da uno specialista esperto nell'uso
del trattamento trombolitico e avendo a disposizione strutture
adeguate per monitorarne l'impiego.
Ogni paziente candidato alla terapia con reteplase deve essere
valutato accuratamente.
Emorragia
La complicanza più comune incontrata durante la terapia con
reteplase è il sanguinamento. L'utilizzo concomitante di un
trattamento anticoagulante con eparina può contribuire al
sanguinamento. Poichè durante la terapia con reteplase la fibrina è
sottoposta a lisi, possono verificarsi sanguinamenti nelle sedi di
iniezione recenti. Per questo motivo la terapia trombolitica richiede
un'attenta osservazione di tutti i potenziali siti di emorragia
(compreso le sedi d'inserimento di cateteri, le sedi d'iniezione
arteriosa e venosa, le sedi di preparazione di vasi da incannulare e
le sedi di puntura con ago). Durante il trattamento con reteplase si
devono evitare l'impiego di cateteri rigidi, le iniezioni
intramuscolari e manovre del paziente non strettamente necessarie.
Nel caso si verificasse un sanguinamento grave, in particolare
emorragia cerebrale, qualsiasi terapia concomitante con eparina deve
essere immediatamente interrotta. Inoltre il secondo bolo di
reteplase non deve essere iniettato se il sanguinamento grave si
verifica prima della sua somministrazione. In generale, data la
relativamente breve emivita di reteplase, non e necessario
reintegrare i fattori della coagulazione. La maggior parte dei
pazienti che presentino
emorragia può essere trattata mediante interruzione della terapia
trombolitica ed anticoagulante, reintegrazione della volemia e
compressione manuale del vaso. Si dovrà considerare l'utilizzo di
protamina se l'eparina è stata somministrata entro 4 ore dall'inizio
dell'emorragia.
Nei pazienti che non rispondono a queste misure conservative può
eseere indicato un prudente uso di emoderivati. Si dovrebbero
prendere in considerazione trasfusioni di crioprecipitato,
fibrinogeno, plasma fresco congelato e piastrine con valutazione
clinica e di laboratorio dopo ogni somministrazione. Dopo infusione
di crioprecipitato o fibrinogeno è auspicabile raggiungere un
livello plasmatico di fibrinogeno di 1 g/l.
I rischi della terapia con reteplase possono essere aumentati nelle
seguenti condizioni e tali rischi devono pertanto essere attentamente
valutati rispetto ai benefici attesi:
- Patologia cerebrovascolare
- Pressione sistolica &gt; 160 mmHg prima del trattamento
- Recente sanguinamento gastrointestinale o urogenitale (entro i
10 giorni precedenti)
- Elevata probabilità di trombi a livello delle cavità sinistre
del cuore, ad esempio in presenza di stenosi mitralica con
fibrillazione atriale
- Tromboflebite settica o cannule arterovenose occluse in siti
gravemente infetti
- Età avanzata, ossia sopra i 75 anni
- Qualsiasi altra condizione nella quale l'insorgenza di fenomeni
emorragici costituisca un serio pericolo o possa essere difficilmente
controllabile per la sua particolare sede
Attualmente non sono disponibili sufficienti dati sulla
somministrazione di reteplase in pazienti con pressione diastolica &gt;
100 mmHg prima del trattamento trombolitico.
Aritmie
La trombolisi coronarica può determinare l'insorgenza di aritmie da
riperfusione. Durante la somministrazione di reteplase si raccomanda
vivamente di avere sempre a disposizione farmaci antiaritmici per
trattare una eventuale bradicardia e/o aritmie ventricolari (ad es.
tachicardia o fibrillazione ventricolare).
Ri-somministrazione
Poichè attualmente non vi sono esperienze in merito, una
somministrazione ripetuta di reteplase non è raccomandata.
Tuttavia non } stata osservata formazione di anticorpi verso la
molecolareteplase.
Qualora si sviluppasse una reazione anafilattoide, sospendere
immediatamente la somministrazione e adottare le opportune terapie.
Uso nei bambini
La sicurezza e l'efficacia di reteplase nei bambini non sono state
definite. Attualmente la somministrazione di reteplase nei bambini
non è raccomandata.
4.5 Interazione con altri prodotti medicinali e altre forme di
interazione
Non sono stati condotti studi specifici sull'interazione tra
reteplase e i farmaci comunemente somministrati a pazienti con IMA.
Analisi retrospettive effettuate in studi clinici non hanno
evidenziato alcuna interazione clinica rilevante con i farmaci usati
in concomitanza con reteplase in pazienti con infarto miocardico
acuto. L'eparina, gli antagonisti della vitamina K e i farmaci che
modificano la funzione piastrinica (ad es. acido acetilsalicilico,
dipiridamolo) possono incrementare il rischio di emorragie se
somministrati prima, durante o dopo la terapia con reteplase.
Si deve prestare attenzione a questo effetto specialmente durante i
periodi in cui siano presenti bassi livelli plasmatici di fibrinogeno
(fino a 2 giorni circa dopo la terapia fibrinolitica dell'IMA).
4.6 Uso durante la gravidanza e allattamento
Non sono disponibili dati relativi a esperienze con reteplase nelle
donne in gravidanza. Fatta eccezione per le situazioni che comportano
pericolo per la vita, l'uso in gravidanza è controindicato poichè
gli studi negli animali hanno evidenziato rischio di aborto; negli
animali non sono stati valutati gli effetti sul feto e vi sono dati
insufficienti circa gli effetti sullo sviluppo postnatale.
Non è noto se reteplase sia escreto nel latte materno. Il latte
materno non deve essere utilizzato per almeno le prime 24 ore dopo la
terapia trombolitica.
4.7 Effetti sulla capacita di guidare e usare macchinari.
Non pertinente.
4.8 Effetti indesiderati
Emorragia
La reazione avversa più frequente associata al trattamento con
reteplase è rappresentata da fenomeni emorragici prevalentemente in
sede d'iniezione e, solo occasionalmente, a livello
gastrointestinale, gengivale o urogenitale; raramente sono stati
osservati emopericardio, sanguinamento retroperitoneale, emorragia
cerebrale ed epistassi (ciascuno di questi in meno del 1% dei casi).
Una pressione sistolica superiore a 160 mmHg prima della terapia
trombolitica con reteplase è stata associata ad un più elevato
rischiodi emorragia cerebrale. Raramente si sono rese necessarie
trasfusioni di sangue.
Cardiovascolari
Nel corso di infarto miocardico acuto, come per altri agenti
trombolitici, si sono osservate occasionalmente aritmie (ad es.
blocco atrio-ventricolare completo, tachicardia e fibrillazione
ventricolare) ed ipotensione.
Ipersensibilità
Raramente sono state riportate reazioni allergiche. Nel corso di uno
studio clinico è stata osservata una reazione
anafilattoide/anafilattica.
4.9 Sovradosaggio
In caso di sovradosaggio ci si può aspettare una deplezione di
fibrinogeno e di altri fattori della coagulazione (ad es. il fattore
V) con conseguente rischio di sanguinamento.
Nel caso si verificasse un sanguinamento grave, in particolare
emorragia cerebrale, qualsiasi terapia concomitante con eparina deve
essere immediatamente interrotta. Inoltre il secondo bolo di
reteplase non deve essere iniettato se il sanguinamento grave si
verifica prima della sua somministrazione.
In generale, data la relativamente breve emivita di reteplase, non }
necessario reintegrare i fattori della coagulazione. La maggior parte
dei pazienti che presentino emorragia può essere trattata mediante
interruzione della terapia trombolitica ed anticoagulante,
reintegrazione della volemia e compressione manuale del vaso. Si
dovrà considerare l'utilizzo di protamina se l'eparina è stata
somministrata entro 4 ore dall'inizio dell'emorragia. Nei pazienti
che non rispondono a queste misure conservative può essere indicato
un prudente uso di emoderivati. Si dovrebbero prendere in
considerazione trasfusioni di crioprecipitato, fibrinogeno, plasma
congelato fresco e piastrine con valutazione clinica e di laboratorio
dopo ogni somministrazione. Dopo infusione di crioprecipitato o
fibrinogeno è auspicabile raggiungere un livello plasmatico di
fibrinogeno di 1/gl.
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Gruppo farmaco-terapeutico: agente antitrombotico, codice ATC: B 01 A
D
Reteplase è un attivatore ricombinante del plasminogeno che
catalizza la scissione del plasminogeno endogeno per generare
plasmina. Tale plasminogenolisi si attua di preferenza mediante
interazione con la fibrina. La plasmina degrada a sua volta il
fibrinogeno e la fibrina, componente della matrice del trombo,
esercitando così la sua azione trombolitica.
Reteplase (10 + 10 U) riduce in misura dose-dipendente i livelli
plasmatici di fibrinogeno di circa il 60-80%. I livelli di
fibrinogeno si normalizzano entro due giorni. Come per altri
attivatori del plasminogeno può verificarsi un fenomeno di rebound
del fibrinogeno durante il quale i valori raggiungono un massimo
entro nove giorni e rimangono elevati sino al diciottesimo.
Le riduzioni dei livelli plasmatici di plasminogeno e
(alfa)2-antiplasmina si normalizzano entro 1-3 giorni. Il fattore V
ed il fattore VIII della coagulazione, l'(alfa)2-macroglobulina e
l'inibitore della C1-esterasi vengono ridotti solo lievemente e si
normalizzano entro 1-2 giorni. L'attività dell'inibitore 1
dell'attivatore del plasminogeno (PAI-1) può essere ridotta a circa
zero, ma si normalizza rapidamente entro 2 ore mostrando un fenomeno
rebound. I livelli del frammento I di attivazione della protrombina e
i complessi trombina-antitrombina III aumentano durante la terapia
trombolitica indicando una produzione di trombina il cui significato
clinico non è noto.
Un esteso studio comparativo sulla mortalità (INJECT) condotto su
circa 6000 pazienti ha mostrato che reteplase ha ridotto l'incidenza
di scompenso cardiaco (criterio di efficacia secondario) in modo
significativo ed è risultato efficace almeno quanto la
streptochinasi in termini di riduzione della mortalità (criterio di
efficacia primario). In due studi clinici, che avevano come obiettivo
principale la rivascolarizzazione (RAPID I e II), reteplase è stato
associato ad una rivascolarizzazione precoce e di grado più elevato
(criterio di efficacia primario) e ad una minore incidenza di
scompenso cardiaco (criterio di efficacia secondario) che alteplase
(utilizzato per infusione in 3 ore e mediante somministrazione
"accelerata").
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Dopo iniezione di bolo endovenoso di 10 + 10 U nei pazienti con
infarto miocardico acuto
'antigene reteplase è distribuito nel plasma con un'emivita
iniziale (t1/2alfa) di 18 _ 5 minuti ed eliminato con un'emivita
terminale (t1/2beta) di 5,5 ore _ 12,5 minuti ed una clearance di 121
_ 25ml/min.
Per reteplase funzionalmente attivo la clearance plasmatica è pari a
283 + o - 101 ml/min. con una emivita iniziale (t1/2alfa) di 14,6 +
o - 6,7 min ed una emivita terminale (t1/2beta) di 1,6 ore _ 39min.
Solo quantità ridotte di reteplase sono state rilevate per via
immunologica nelle urine. Non sono disponibili dati precisi sulla
principale via di eliminazione di reteplase nell'uomo e non sono note
le conseguenze derivanti dalla presenza di insufficienza renale od
epatica.
Gli esperimenti sui ratti indicano che il fegato e i reni sono gli
organi principali di uptake attivo e di degradazione lisosomiale.
Ulteriori studi in vitro su campioni di plasma umano suggeriscono che
la complessazione con l'inattivatore Cl, la antiplasmina e
l'alfa2-antitripsina contribuisce all'inattivazione di reteplase nel
plasma.
Il contributo relativo degli inibitori all'inattivazione di reteplase
diminuisce come segue: inattivatore Cl &gt; alfa2-antiplasmina &gt;
alfa2-antitripsina.
L'emivita di reteplase è aumentata nei pazienti con IMA rispetto ai
volontari sani. Nei pazienti con infarto miocardico e grave
alterazione della funzionalità epatica e renale non si può
escludere un ulteriore prolungamento dell'emivita.
Tuttavia sono disponibili, in questi pazienti dati sulla
farmacocinetica di reteplase. I risultati negli animali indicano che
in caso di grave alterazione della funzionalità renale con marcato
aumento di creatinina ed urea sieriche ci si deve attendere un
prolungamento dell'emivita di reteplase. Una lieve alterazione della
funzionalità renale non ha significativamente modificato le
proprietà farmacocinetiche di reteplase.
5.3 Dati preclinici di tollerabilità
Studi di tossicità acuta sono stati condotti nel ratto, coniglio e
scimmia e studi di tossicità subacuta sono stati condotti nel ratto,
nel cane e nella scimmia.
Dopo singole dosi elevate di reteplase nel ratto e nel coniglio il
principale sintomo acuto osservato e consistito in apatia transitoria
che compare poco dopo l'iniezione. Nella scimmia cynomolgus,
l'effetto sedativo osservato variava da una lieve apatia ad
incoscienza, provocata da una caduta reversibile dose-correlata della
pressione del sangue. È stato osservato un incremento dell'emorragia
locale nel sito d'iniezione.
Gli studi di tossicità subacuta non hanno evidenziato alcun evento
avverso inatteso. Somministrazioni ripetute del peptide umano
reteplase hanno provocato nel cane reazioni di tipo
immunologico-allergico.
La genotossicità di reteplase è stata esclusa da una serie completa
di test in vitro e in vivo con differenti end point genetici.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Lista degli eccipienti
Arginina, acido fosforico, polisorbato 20
6.2 Incompatibiltà
Finora nessuna conosciuta.
6.3 Periodo di validità
I flaconi di reteplase 10 U hanno una stabilità di 2 anni a
temperature da 2(gradi)C a 25(gradi)C se conservate nella confezione
originale.
Una volta ricostituita secondo le istruzioni, la soluzione deve
essere usata immediatamente. La stabilita chimica è di 4 ore.
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Proteggere il liofilizzato durante la conservazione prolungata da
un'eccessiva esposizione alla luce.
6.5 Natura del contenitore e confezione
2 flaconi con polvere per iniezione 2 siringhe con solvente 2
dispositivi di ricostituzione e 2 aghi 19 G 1
6.6 Istruzioni per la preparazione e l'uso
1. Procedere sempre in condizioni asettiche.
2. Rimuovere il cappuccio protettivo a strappo dal flacone di
reteplase e pulire la chiusura in gomma con un batuffolo imbevuto di
alcool.
3. Aprire la confezione contenente lo spinotto di ricostituzione,
rimuovere il cappuccio protettivo dall'attacco Luer dello spinotto di
ricostituzione.
4. Aprire la confezione contenente la siringa da 10 ml con cono
Luer. Rimuovere il cappuccio del cono Luer dalla siringa e collegare
la siringa allo spinotto di ricostituzione.
5. Rimuovere il cappuccio protettivo dalla punta dello spinotto di
ricostituzione e perforare la chiusura di gomma del flacone di
reteplase. Trasferire i 10 ml di diluente nel flacone di reteplase.
6. Per dissolvere il liofilizzato capovolgere delicatamente il
flacone con il dispositivo di ricostituzione e la siringa ancora
attaccata al flacone. NON AGITARE. La preparazione ricostituita si
presenta come soluzione limpida e incolore.
7. Aspirare 10 ml di soluzione di reteplase nella siringa. Una
piccola quantità di soluzione può rimanere nel flacone a causa del
sovradossagio del volume.
8. Staccare la siringa dal dispositivo di ricostituzione e montare
sulla stessa l'ago sterile. La dose è ora pronta per la
somministrazione.
7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Boehringer Mannheim GmbH Sandhofer Str. 116 D-68298 Mannheim Germania
8. NUMERO DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

ALLEGATO II
AUTORIZZAZIONE DI FABBRICAZIONE E CONDIZIONI
DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
A - TITOLARE/I DELL'AUTORIZZAZIONE/DELLE AUTORIZZAZIONI DI
FABBRICAZIONE
Produttore della sostanza attiva: Boehringer Mannheim GmbH,
Nonnenwald 2, 82377 Penzberg (Repubblica federale tedesca).
Produttore del prodotto medicinale finito e dell'imballagio e
responsabile della distribuzione della confezione medicinale nello
Spazio economico europeo: Boehringer Mannheim GmbH, Sandhoffer
Strasse 116, 68305 Mannheim (Repubblica federale tedesca).
Autorizzazione di fabbricazione rilasciata il 25 gennaio 1996 dal
Regierungpeasidium Karlsruhe (Repubblica federale tedesca).
B - CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZAZIONE
Prodotto medicinale soggetto a prescrizione medica non rinnovabile.
C - OBBLIGHI SPECIFICI DEL TITOLARE DI UN'AUTORIZZAZIONE
ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
La società è stata consultata (lettera del 21 maggio 1996) e si è
impegnata a fornire all'EMEA, entro i termini specificati, le
informazioni richieste dal CPMP.
- Le informazioni riguardano i seguenti punti riesame delle copie
multiple dei plasmidi (entro il 15 dicembre 1996);
- distribuzione ponderale del DNA usato negli esperimenti di
validazione: confronto con la distribuzione ponderale del DNA
riscontrato nel processo di produzione (entro il 15 dicembre 1996); -
evidenza sperimentale o spiegazione che giustifichi la necessità di
ampicillina e kanamicina nella precoltura (entro il 15 dicembre
1996);
- dati di conferma per i lotti rilavorati. In caso di rilavorazione
la società si impegna ad effettuare studi di stabilità e a
trasmettere le rispettive relazioni non appena disponibili;
- risultati del primo lotto commercializzato (entro il 15 dicembre
1996). Ulteriori risultati dei due lotti seguenti commercializzati
(entro il 15 dicembre 1997);
- dati di stabilità biennale del prodotto finito (entro il 15 giugno
1996);
limiti per il controllo in corso di lavorazione della biocarica prima
della filtrazione effettuata durante il processo di rigenerazione
(entro il 15 giugno 1996)
on;in 0 - informazioni sulla stabilità genetica durante la
conservazione nelle banche di cellule (entro il 15 dicembre 1997);
- test di assenza di contaminazione nelle banche di cellule (mancano
informazioni sul tempo di incubazione, la temperatura, i limiti di
rilevamento e i controlli) (entro il 15 dicembre 1996);
- assenza di test sull'efficacia del frazionamento delle cellule del
colibacillo di Escherichia (entro il 15 dicembre 1996);
- caratteristiche e descrizione del gel SP-650M TSK (entro il 15
dicembre 1996);
- dati originali dei grafici dose/risposta dello standard
internazionale di reteplase (entro il 15 dicembre 1996);
- tempo di retenzione di certi peptidi nelle mappature trittiche
(entro il 15 giugno 1996);
- dati sulle sostanze collegate alla fine della durata di
conservazione del prodotto finito (entro il 15 giugno 1996);
- effetto delle forme deammidate dell'ingrediente attivo nel prodotto
finito alla fine della durata di conservazione (entro il 15 giugno
1997 e il 15 dicembre 1997); fo on
- effetto delle forme ossidate e deammidate del reteplase nei lotti
utilizzati per i test clinici (entro il 15 giugno 1997); fo on
- conformità dei metodi di sterilizzazione dell'ago di
ricostituzione sterile con le monografie dell'E.P. (entro il 15
dicembre 1996)

ALLEGATO III
ETICHETTATURA E FOGLIETTO ILLUSTRATIVO
A- ETICHETTATURA
Rapilysin 10 U
Etichetta interna
_____________________________________________
Rapilysin 10 U
Polvere per iniezione i.v. da ricostituire 10 U di reteplase Usare
immediatamente dopo la ricostituzione
Prep. N. Scad.
Boehringer Mannheim GmbH, D-68298 Mannheim
_____________________________________________________________________
Rapilysin 10 U
Etichetta esterna
_____________________________________________________________________
Rapilysin 10 U
Polvere per iniezione endovenosa da ricostituire
Principio attivo: reteplase
Attivatore ricombinante del plasminogeno, agente trombolitico
1 flacone contiene: 10 U di reteplase in 1,16 g di polvere per
iniezione. Altri componenti: arginina 871,0 mg, acido fosforico
268,6 mg e polisorbato 201,0 mg. 1 siringa preriempita contiene 10
ml di acqua per preparazioni iniettabili.
2 flaconi di polvere per iniezione 2 siringhe con solvente 2
dispositivi di ricostituzione 2 aghi 19G1
Usare immediatamente dopo la ricostituzione
Proteggere dalla luce
Conservare a + 2(gradi)C - + 25(gradi)C
Tenere fuori dalla portata dei bambini|
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
Leggere attentamente le istruzioni per l'uso
Autorizzazione all'immissione in commercio No:
Prep. N. Scad.
Boehringer Mannheim GmbH, D-68298 Mannheim
_____________________________________________________________________
B - FOGLIETTO ILLUSTRATIVO
Informazioni per i pazienti - Leggere con attenzione
Rapilysin 10 U
Polvere per iniezione endovenosa da ricostituire
Composizione
- Componenti farmacologicamente attivi 1 flacone contiene 10 U di
reteplase in 1,16 g di liofilizzato
- Alrri componenti Arginina, acido fosforico, polisorbato 20
1 siringa pre-riempita contiene 10 ml di acqua per preparazioni
iniettabili
Forma farmaceutica e confezione
Polvere per iniezione endovenosa dopo dissoluzione nel solvente
fornito (acqua per preparazioni iniettabili)
Una confezione di Rapilysin 10 U contiene 2 flaconi di polvere per
iniezione, 2 siringhe di solvente,2 dispositivi di ricostituzione e 2
aghi
Gruppo farmaco-terapeutico e tipo di attività
Reteplase (attivatore ricombinante del plasminogeno) è un farmaco
finalizzato a dissolvere i coaguli di sangue e così favorire il
ripristino del flusso di sangue nei vasi occlusi (=trombolisi).
Titolare della Autorizzazione alla Immissione in Commercio e
Produttore
Boehringer Mannheim GmbH Sandhofer Str. 116 D 68298 Mannheim Germania
Indicazione
Terapia trombolitica dell'infarto miocardico acuto (IMA) entro 12 ore
dalla comparsa dei sintomi (dissoluzione dei coaguli di sangue che
hanno provocato un infarto miocardico acuto per ostruzione delle
arterie coronariche)
Controindicazioni
Poichè la terapia trombolitica aumenta il rischio di sanguinamento,
Rapilysin 10 U è controindicato nelle situazioni seguenti:
- Predisposizione all'emorragia
- Somministrazione contemporanea di sostanze in grado di prevenire la
coagulazione del sangue (anticoagulanti orali come ad esempio
warfarin, cumarinici)
- Presenza di tumore al cervello, malformazione arterovenosa e/o
dilatazione della parete vasale (aneurisma)
- Presenza di neoplasie con aumentato rischio di sanguinamento
- Anamnesi positiva per accidente cerebrovascolare (ad es. ictus)
- Recente (&lt;10 giorni) massaggio cardiaco esterno vigoroso e
prolungato
- Elevata pressione arteriosa grave, non controllata (ipertensione)
- Presenza di ulcera nello stomaco o nel duodeno
- Varici esofagee (frequentemente associate a cirrosi epatica)
- Grave insufficienza epatica o renale
- Infiammazione acuta del pancreas o del pericardio (membrana fibrosa
che circonda il- cuore), infiammazione batterica dell'endocardio
(rivestimento interno del cuore)
- Disturbi alla retina causati dal diabete, o altre situazioni a
livello oculare predisponenti il sanguinamento
- Entro un periodo di tre mesi da: episodi di sanguinamento
clinicamente rilevanti, traumi gravi, interventi chirurgici
importanti (ad es. impianto di bypass coronarico, trauma o intervento
chirurgico intracranico o intraspinale), parto cesareo, biopsia
d'organo o precedente puntura di vasi non comprimibili.
- Avvertenze particolari e speciali precauzioni per l'uso
- Sanguinamento
La complicanza più comune incontrata durante la terapia con
Rapilysin 10 U e il sanguinamento. Particolare attenzione deve essere
posta a tutti i potenziali siti di emorragia (ad es. le sedi di
iniezione arteriosa e venosa). Il trattamento concomitante con
eparina può contribuire al sanguinamento.
Nelle seguenti condizioni i rischi della terapia con reteplase
possono essere aumentati e devono essere attentamente valutati
rispetto ai benefici attesi:
- Disturbi vascolari cerebrali
- Pressione arteriosa sistolica &gt; 160 mmHg prima del trattamento
- Recente sanguinamento gastrointestinale o urogenitale (nei 10
giorni precedenti)
- Elevata probabilità di trombi a livello delle cavità sinistre del
cuore (ad esempio in presenza di stenosi mitralica con fibrillazione
atriale)
- Tromboflebite settica (infiammazione di una vena associata alla
formazione di un trombo) o fistola arterovenosa occlusa in sede
gravemente infetta
- Età avanzata, ossia sopra i 75 anni
- Qualsiasi altra condizione nella quale l'insorgenza di fenomeni
emorragici costituisca un serio pericolo o possa essere difficilmente
controllabile per la sua particolare sede
Ad oggi non sono disponibili dati sufficienti su pazienti con
pressione arteriosa diastolica superiore a 100 mmHg prima del
trattamento con Rapilysin 10 U.
Aritmie (ritmo cardiaco anormale)
La terapia trombolitica può essere associata all'insorgenza di
aritmie; di conseguenza devono essere prese adeguate precauzioni per
il trattamento di queste ultime.
- Ri-somministrazione
Poichè attualmente non vi sono esperienze relative alla
ri-somministrazione di Rapilysin 10 U, quest'ultima è sconsigliata.
Tuttavia non è stata osservata formazione di anticorpi verso la
molecola reteplase.
- Gravidanza e allattamento
Non vi sono esperienze con Rapilysin 10 U nelle donne in gravidanza.
L'uso in gravidanza è controindicato ad eccezione di situazioni con
pericolo di vita.
Non è noto se Rapilysin 10 U sia escreto nel latte materno. Il latte
materno non dovrebbe essere utilizzato per almeno le prime 24 ore
dalla terapia trombolitica.
- Uso nei bambini
Non sono state valutate la sicurezza e l'efficacia di Rapilysin 10 U
nei bambini. Il trattamento dei bambini con Rapilysin 10 U è
sconsigliato.
Interazioni
L'eparina e altre sostanze in grado di prevenire la coagulazione del
sangue (anticoagulanti) così come i farmaci che modificano la
funzionalità piastrinica (ad es. aspirina) possono incrementare il
rischio di emorragia se somministrati prima, durante o dopo la
terapia con Rapilysin 10 U.
Dose raccomandata e modalità di somministrazione
Rapilysin 10 U è di norma somministrato in ambiente ospedaliero. Il
farmaco è fornito sotto forma di polvere per iniezione in flaconi.
Il principio attivo viene ricostituito con il solvente contenuto
nella siringa acclusa. La soluzione ricostituita deve essere
utilizzata immediatamente.
La terapia con Rapilysin 10 U deve essere iniziata il più presto
possibile dalla comparsa dei sintomi correlati con infarto miocardico
acuto.
Rapilysin 10 U viene somministrato in due iniezioni endovenose
separate, 10 + 10 U in doppio bolo, a 30 minuti di distanza l'una
dall'altra. Ciascun bolo deve essere somministrato lentamente in non
più di 2 minuti.
Secondo le istruzioni del medico, al fine di ridurre il rischio di
riocclusione (ritrombosi) devono essere somministrate eparina (in
genere 5000 U.I. iniettata in bolo seguita da una infusione di 1000
U.I. per ora) ed aspirina (dose iniziale di 250 - 350 mg seguita da
75 - 150 mg/die) in concomitanza e successivamente alla
somministrazione di Rapilysin 10 U.
Sovradosaggio
In caso di sovradosaggio può essere maggiore il rischio di
emorragia.
Effetti indesiderati
- Emorragia (sanguinamento)
La reazione avversa più frequente associata al trattamento con
Rapilysin 10 U è rappresentata dall'emorragia, prevalentemente nella
sede d'iniezione, occasionalmente nel tratto gastrointestinale
(stomaco, intestino), a livello gengivale o urogenitale; il
sanguinamento pericardico, retroperitoneale, l'emorragia cerebrale e
nasale sono stati osservati raramente (ciascuno in meno del 1% dei
casi). La pressione arteriosa sistolica superiore a 160 mmHg prima
della trombolisi con reteplase è stata associata ad un maggior
rischio di emorragia cerebrale. Solo raramente sono state necessarie
trasfusioni di sangue.
- Cardiovascolari
Come con altri agenti trombolitici utilizzati nel trattamento
dell'infarto miocardico acuto, sono stati occasionalmente osservati
disturbi rilevanti del ritmo cardiaco ed ipotensione.
- Ipersensibilità
Raramente sono state segnalate reazioni allergiche. Nel corso di uno
studio clinico, in un caso è stata osservata una grave reazione di
ipersensibilità (reazione di tipo anafilattico).
Nel caso si verifichino effetti indesiderati, in particolare se non
descritti nel presente foglietto, i pazienti sono invitati ad
informare il proprio medico o il farmacista.
Periodo di validità
La validità dei flaconi è stampata sull'astuccio e sulle etichette.
Non utilizzare i flaconi dopo tale data| La soluzione, una volta
ricostituita secondo le istruzioni, deve essere utilizzata
immediatamente. La stabilità chimica è stata dimostrata per 4 ore.
Precauzioni particolari per la conservazione
La polvere per iniezione deve essere protetta dall'eccessiva
esposizione alla luce durante periodi prolungati di conservazione.
Data delle informazioni
Istruzioni per la preparazione e l'uso
1. Procedere sempre in condizioni asettiche.
2. Rimuovere il cappuccio protettivo a strappo dal flacone di
Rapilysin 10 U e pulire la chiusura in gomma con un batuffolo
imbevuto di alcool.
3. Aprire la confezione contenente lo spinotto di ricostituzione,
rimuovere il cappuccio protettivo dall'attacco Luer dello spinotto di
ricostituzione.
4. Aprire la confezione contenente la siringa da 10 ml con cono Luer.
Rimuovere il cappuccio del cono Luer dalla siringa e collegare la
siringa allo spinotto di ricostituzione.
5. Rimuovere il cappuccio protettivo dalla punta dello spinotto di
ricostituzione e perforare la chiusura di gomma del flacone di
reteplase. Trasferire i 10 ml di diluente nel flacone di reteplase.
6. Per dissolvere il liofilizzato, capovolgere delicatamente il
flacone con il dispositivo di ricostituzione e la siringa ancora
attaccata al flacone. NON AGITARE. La preparazione ricostituita si
presenta come soluzione limpida e incolore.
7. Aspirare 10 ml di soluzione di Rapilysin 10 U nella siringa. Una
piccola quantità di soluzione può rimanere nel flacone a causa del
sovradosaggio del volume.
8. Staccare la siringa dal dispositivo di ricostituzione e montare
sulla stessa l'ago sterile. La dose è ora pronta per la
somministrazione endovenosa.
Altre informazioni
Per qualsiasi informazione sul prodotto, contattare il rappresentante
locale del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.
Belgique/Belgie: Avenue des Croix de Guerre 90, Oorlogskruisenlaan
90, 1120 Bruxelles - Brussel, Tel.: +32 2-247 47 47
Danmark: Bogeskovvej 9, 3490 Kvistgard, Tel.: +45 49 13 80 62
Deutschland: Sandhofer Str. 116, 68305 Mannheim, Tel.: +49
621-759-0
EAAi'a: Taìxa 15-17, 115 10 Ai'riva, Ti'A.: +30 1 64 45 612
Espana: Copernico, 60 y 61-63, 08006 Barcelona,
Tel.: +351 3 201 44 111
Fraoce: 89, bd Franklin Roosevelt, 92563 Rueil-Malmaison Cedex,
Tel.: +33 1 47 14 89 01
Ireland: Simpson Parkway/Kirkton Campus, Livingston EH54 7BH,
Tel.: +44 1506 412512
Italia: Via S. Uguzzone, 5, 20126 Milano, Tel.: +39 2-25281
Luxembourg: Sandhofer Strasse 116, 68305 Mannheim,
Tel.: +49 621 759 0
Nederland: Markerkant 10-13, 1314 AN Almere, Tel.: +31 36-5394911
Oesterreich: Engelhorngasse 3, 1211 Wien XX, Tel.: +43 1-27787-0
Portugal: Rua da Barruncheira, 6, Carnaxide, Apartado 46,
2796 Linda-a-Velha, Tel.: +351 1 417 17 17
Suomi: Orionintie 1, 02200 Espoo, PL 65, 02101 Espoo,
Puh: +358 90 4291
Sverige: Karlsbodevaegen 30, 161 26 Bromma,
Tel.: +46 8 98 81 50
United Kingdom: Simpson Parkway/Kirkton Campus, Livingston EH54
7BH,
Telephone: +44 1506 412512
Tenere tutti i medicinali fuori dalla portata dei bambini.