Serie Generale n. 105 del 7-5-2002
DECRETI E DELIBERE DI ALTRE AUTORITA'
ISTITUTO SUPERIORE DI SANITA'
ISTITUTO SUPERIORE DI SANITA'
DECRETO 26 aprile 2002
Accertamento della composizione e innocuita' dei farmaci di nuova istituzione prima della sperimentazione clinica sull'uomo. Individuazione della documentazione da sottoporre all'Istituto superiore di sanita' ai sensi dell'art. 4, comma 2, del decreto del Presidente della Repubblica 21 settembre 2001, n. 439. (GU Serie Generale n.105 del 07-05-2002)

IL PRESIDENTE
dell'Istituto superiore di sanità

Visto l'art. 1, comma 1, lettera c), del decreto del Presidente
della Repubblica 21 settembre 1994, n. 754;
Visto l'art. 2, comma 3, lettera c), del decreto del Presidente
della Repubblica 20 gennaio 2001, n. 70;
Visto l'art. 4, comma 2, del decreto del Presidente della
Repubblica 21 settembre 2001, n. 439;
Premesso che la documentazione relativa alla richiesta di avvio di
studi clinici di fase I deve essere organizzata in varie parti, in
accordo con le attuali regole della Agenzia europea per la
valutazione dei medicinali (EMEA); che i contenuti della
documentazione devono essenzialmente conformarsi alle linee guida
redatte dall'EMEA per i vari argomenti; che tali linee guida sono
disponibili sul sito internet http://www.eudra.org/en home.htm;
Considerato che per quanto riguarda i tipi di saggi e protocolli
sperimentali devono essere tenute presenti eventuali linee guida
emanate da organismi nazionali, o in loro assenza, sopranazionali
(UE, OCSE, OMS, EMEA);
Decreta:
Art. 1.
Ambito di applicazione
Ai sensi dell'art. 4, comma 2 del decreto del Presidente della
Repubblica 21 settembre 2001, n. 439, si individua la documentazione
da sottoporre all'Istituto superiore di sanità ai fini del rilascio
del parere di cui all'art. 2, comma 3, del medesimo decreto del
Presidente della Repubblica.

Art. 2.
Documentazione generale
Ai fini di un corretto inquadramento dello studio proposto, è
opportuno che la problematica sia presentata da parte di esperti del
proponente, strutturata sotto forma di "Expert Report" per la parte
di qualità e di farmacotossicologia. La predisposizione degli
"Expert Report" dovrebbe sostanzialmente seguire le relative linee
guida europee.

Art. 3.
Documentazione di qualità
Analogamente alla documentazione generale, la documentazione
chimico-farmaceutica e biologica deve essere impostata secondo quanto
stabilito attualmente a livello di normativa europea.
La documentazione viene di seguito individuata, differenziandola in
relazione alla tipologia dei farmaci.
Farmaci costituiti da prodotti per sintesi chimica o per estrazione
A) Documentazione.
1. Prodotto farmaceutico:
a) documentazione relativa alla composizione quali-quantitativa,
alle caratteristiche tecnologiche ed ai dati di stabilità relativi
al periodo di sperimentazione;
b) descrizione abbreviata del metodo di produzione;
c) descrizione del metodo convalidato per la determinazione
quali-quantitativa di ciascun principio attivo e, ove rilevante,
degli eccipienti.
2. Materie prime:
a) documentazione dettagliata relativa alle caratteristiche
chimiche, fisiche e di stabilità di ciascun principio attivo
impiegato per la produzione del prodotto farmaceutico e definizione
dello standard di riferimento. Qualora il principio attivo sia già
descritto nella farmacopea di uno dei Paesi aderenti allo spazio
economico europeo di cui alla legge 8 luglio 1993, n. 300, di
Australia, Canada, Giappone, Nuova Zelanda e Stati Uniti d'America
sarà sufficiente il riferimento alla farmacopea;
b) descrizione abbreviata del metodo di produzione del principio
attivo;
c) documentazione relativa alle caratteristiche chimiche, fisiche
e tecnologiche degli eccipienti. Qualora questi siano già descritti
nella farmacopea di uno dei Paesi aderenti allo spazio economico
europeo di cui alla legge 8 luglio 1993, n. 300, o di Australia,
Canada, Giappone, Nuova Zelanda e Stati Uniti d'America sarà
sufficiente il riferimento alla farmacopea;
d) descrizione dei metodi convalidati per la valutazione delle
specifiche delle materie prime.
3. Certificati analitici:
certificati analitici relativi agli accertamenti eseguiti sui
principi attivi, sugli eccipienti e sui prodotti farmaceutici.
B) Campioni.
Qualora se ne ravvisi la necessità e su richiesta dell'Istituto
superiore di sanità devono essere forniti campioni del prodotto
farmaceutico, di ciascun principio attivo impiegato, del relativo
standard di riferimento, delle impurezze rilevanti e degli
eccipienti, in quantità sufficiente per consentire gli accertamenti
della composizione.
Saranno ammessi campioni provenienti dall'estero purchè sia
dichiarato il luogo di produzione ed essi siano stati prodotti e
controllati in conformità alla documentazione sopra citata.
Farmaci costituiti da prodotti biologici
A) Documentazione.
Farmaci prodotti mediante tecnologia del DNA ricombinante.
Per i prodotti ottenuti con la tecnologia del DNA ricombinante deve
essere riportata documentazione relativa:
alla strategia utilizzata per il clonaggio e l'espressione del
gene;
al controllo delle banche di cellule e/o vettore di espressione
come descritto nella Farmacopea ufficiale;
ai controlli sulla produzione;
alla caratterizzazione ed alla purezza del principio attivo e del
prodotto finito nonchè alla valutazione della sua attività
biologica.
Deve inoltre essere fornita la descrizione e la convalida completa
del processo di inattivazione/rimozione virale e quella della
riproducibilità delle caratteristiche di qualità del prodotto.
Farmaci costituiti da anticorpi monoclonali o da prodotti di linee
cellulari continue.
Per gli anticorpi monoclonali e per i principi attivi ottenuti da
linee cellulari continue deve essere riportata tutta la
documentazione descritta al punto precedente con l'eccezione, se del
caso, della parte genetica. Per quanto riguarda gli anticorpi
monoclonali, deve essere presente nella documentazione fornita
dimostrazione che le linee cellulari e gli animali eventualmente
utilizzati nelle varie fasi del processo di sviluppo dell'anticorpo
erano risultati privi di virus noti. Deve inoltre essere fornita la
descrizione e la convalida completa del processo di
inattivazione/rimozione virale e quella della riproducibilità delle
caratteristiche di qualità del prodotto.
Farmaci costituiti da estratti allergenici.
Per gli estratti allergenici deve essere fornita una descrizione
completa e dettagliata del processo di produzione, con particolare
riguardo ai procedimenti di standardizzazione del prodotto e la sua
stabilità. Qualora il processo di produzione includa delle fasi il
cui scopo è quello di modificare l'estratto stesso per aumentarne
l'efficacia e la sicurezza, devono essere forniti i dettagli relativi
alla riproducibilità di tali fasi.
Farmaci costituiti da vaccini.
Per i vaccini virali, batterici e parassitari deve essere fornita
una descrizione completa e dettagliata del procedimento di
produzione, con particolare riguardo ai procedimenti di
standardizzazione del prodotto e la sua stabilità e incluso, ove
ciò è pertinente, il dettaglio delle varie fasi di inattivazione
degli antigeni vaccinali o di inattivazione-attenuazione dei ceppi.
Farmaci costituiti da derivati da sangue e plasma umano.
Per i prodotti ottenuti da sangue o plasma umano, deve essere
riportata l'indicazione completa dell'origine del sangue o plasma
umano e dei controlli sui donatori, nonchè la descrizione e la
convalida completa del processo produttivo, incluso l'aspetto della
inattivazione/rimozione virale e quello della riproducibilità delle
caratteristiche di qualità del prodotto.
Farmaci costituiti da prodotti per terapia genica e terapia
cellulare somatica.
Per i prodotti intesi per terapia genica e terapia cellulare
somatica, la documentazione richiesta è indicata nelle linee guida
pubblicate sul notiziario dell'Istituto superiore di sanità,
consultabili anche sul sito internet (www.iss.it), alle quali si
riferisce la circolare n. 8 del 10 luglio 1997 (Gazzetta Ufficiale n.
168 del 21 luglio 1997) ed eventuali successive modifiche.
B) Certificati analitici.
Certificati analitici relativi agli accertamenti eseguiti sui
principi attivi, sugli eccipienti e sui prodotti farmaceutici devono
essere inclusi nella documentazione.
C) Campioni.
Qualora se ne ravvisi la necessità e su richiesta dell'Istituto
superiore di sanità devono essere forniti campioni del prodotto
farmaceutico, di ciascun principio attivo impiegato, del relativo
standard di riferimento, delle impurezze rilevanti e degli
eccipienti, in quantità sufficiente per consentire gli accertamenti
della composizione.
Saranno ammessi campioni provenienti dall'estero purchè sia
dichiarato il luogo di produzione ed essi siano stati prodotti e
controllati in conformità alla documentazione sopra citata.
Farmaci contenenti prodotti a rischio di trasmissione di agenti che
causano encefalopatia spongiforme animale.
Per quanto concerne la minimizzazione del rischio per prodotti
eventualmente presenti come principio attivo, come eccipienti o
comunque impiegati nel processo di produzione, si fa riferimento al
decreto ministeriale del 28 dicembre 2000 ed eventuali successive
modifiche.

Art. 4.
Documentazione di efficacia e sicurezza
Analogamente alla documentazione di qualità, la documentazione
farmaco-tossicologica deve essere impostata secondo quanto stabilito
attualmente a livello di normativa europea.
Le sperimentazioni farmacologiche e tossicologiche riguardanti un
medicinale di nuova istituzione sono costituite dalle seguenti parti.
A) Documentazione farmacologica.
La documentazione farmacologica deve comprendere:
1) dati qualitativi e quantitativi relativi all'effetto
farmacologico specifico del nuovo prodotto farmaceutico in vivo e, se
del caso, in vitro, che giustifichino la richiesta della ricerca
clinica di fase I in rapporto a determinate indicazioni terapeutiche;
2) dati relativi all'azione del nuovo medicinale sulle funzioni,
organi e sistemi non direttamente interessati dall'effetto
farmacologico specifico in vivo e, se del caso, in vitro;
3) nel caso di associazioni a rapporto fisso, gli studi di
farmacodinamica dovranno evidenziare effetti che configurino
prospettive di uso clinico favorevoli.
Per quanto concerne i prodotti per terapia genica e terapia
cellulare somatica si fa riferimento alle linee guida pubblicate sul
notiziario dell'Istituto superiore di sanità, come pubblicato nella
circolare n. 8 del 10 luglio 1997 (Gazzetta Ufficiale n. 168 del
21 luglio 1997) e consultabili sul sito internet (www.iss.it). Gli
studi dovranno essere eseguiti con una preparazione identica a quella
che verrà utilizzata negli studi clinici di fase I.
B) Documentazione farmacocinetica.
Le indagini di farmacocinetica devono essere condotte tenendo in
considerazione la via di somministrazione proposta per gli studi di
fase I e devono comprendere studi dopo somministrazione singola e
ripetuta e determinazione dei livelli plasmatici e se del caso
assorbimento, distribuzione eliminazione e metabolismo.
C) Documentazione tossicologica.
La documentazione tossicologica deve essere redatta in modo
conforme a quanto indicato dalle norme di buona pratica di
laboratorio, e deve comprendere:
1) dati di tossicità dopo somministrazione unica (tossicità
cosiddetta acuta);
2) dati di tossicità dopo somministrazione ripetuta (tossicità
cosiddetta a breve termine).
La durata dello studio deve seguire lo schema sottoindicato:
=====================================================================
|Durata minima degli studi di
Durata proposta per il trattamento|tossicità per somministrazioni
nell'uomo |ripetute nell'animale
=====================================================================
Somministrazione singola di dosi |
particolarmente basse di alcuni |
radiofarmaci per impiego |
diagnostico |1 giorno
---------------------------------------------------------------------
Somministrazione unica e ripetuta |
fino a 2 settimane |2 settimane
---------------------------------------------------------------------
Somministrazioni ripetute fino a 4|
settimane |4 settimane

3) dati relativi all'azione mutagena
Devono essere forniti i dati relativi ai seguenti due saggi in
vitro da eseguirsi con e senza attivazione metabolica:
A. test batterico di mutazioni geniche;
B. test di aberrazioni cromosomiche in cellule di mammifero;
4) dati sulla tollerabilità locale.
Questo studio è richiesto se pertinente.
Nel caso dei prodotti biologici, la mancata presentazione di questi
o altri saggi convenzionali e la loro eventuale sostituzione con
saggi non convenzionali deve essere giustificata caso per caso.
D) Altre informazioni.
Deve essere presentata ogni altra documentazione ritenuta utile per
la definizione di eventuali rischi.
Per gli studi di farmacodinamica e farmacocinetica devono essere
adeguatamente descritte le azioni che stanno alla base delle
applicazioni pratiche preconizzate, esprimendo i risultati sotto
forma quantitativa (curve dose-effetto, tempo-effetto, o altre), in
confronto con sostanze ad attività ben nota, salvo motivate
eccezioni.
L'esposizione dei dati deve comprendere: la descrizione dei
protocolli sperimentali, il numero delle prove, i risultati ottenuti
nelle singole prove ed una appropriata valutazione statistica dei
risultati.
Per quanto riguarda i dettagli dell'esecuzione dei vari studi di
tossicologia si fa riferimento alle linee guida correnti (ICH, UE e
OCSE).
Eventuali omissioni di alcuni aspetti della sperimentazione
farmaco-tossicologica devono essere adeguatamente giustificate.
La parte farmaco-tossicologica deve inoltre contenere una
valutazione conclusiva dei dati che sostengono un rapporto beneficio
rischio favorevole, che giustifichi la richiesta di esecuzione di uno
studio di fase I.

Art. 5.
Programma generale della sperimentazione clinica di fase I
La domanda di sperimentazione clinica deve essere corredata da un
piano di sviluppo clinico. Il programma di attuazione del piano ed i
relativi protocolli devono essere redatti in modo conforme a quanto
indicato dalle norme di buona pratica clinica. Questa documentazione
può essere presentata in forma di sinossi. Per le sperimentazioni di
terapia genica e cellulare somatica si deve fare riferimento anche
alle linee guida pubblicate sul notiziario dell'Istituto superiore di
sanità, consultabili anche sul sito internet (www.iss.it), alle
quali si riferisce la circolare n. 8 del 10 luglio 1997 (Gazzetta
Ufficiale n. 168 del 21 luglio 1997) ed eventuali successive
modifiche.
Si devono indicare gli obiettivi della sperimentazione, i criteri
di inclusione ed esclusione, le dosi, la via di somministrazione e la
durata del trattamento. Devono essere inoltre precisate le misure da
adottare al fine di garantire la massima sicurezza per i soggetti
volontari arruolati.
Roma, 26 aprile 2002
Il presidente: Garaci

Allegato 1
Indirizzo.
La domanda, così come ogni altra corrispondenza successiva,
dovrà essere inviata al seguente indirizzo: Segreteria della
Commissione per l'accertamento dei requisiti dei prodotti
farmaceutici di nuova istituzione - Istituto superiore di sanità -
viale Regina Elena, 299 - 00161 Roma.
Struttura del dossier.
Per rendere più spedita la distribuzione delle varie parti del
dossier agli esperti incaricati di preparare la relazione di
valutazione, si propone di presentare la documentazione tecnica
secondo la seguente suddivisione:
1. descrizione generale (5 copie);
2. documentazione sulla qualità (1 copia);
3. documentazione sulla inattivazione/rimozione virale (laddove
necessaria) (1 copia), (2 copie per i prodotti per terapia genica e
cellulare somatica);
4. documentazione sulla farmacologia (1 copia);
5. documentazione sulla tossicologia generale e safety
farmacologica (1 copia);
6. documentazione sulla mutagenesi (1 copia);
7. documentazione clinica (1 copia).
La documentazione potrà essere presentata in lingua italiana o
inglese. Sarebbe utile ricevere tale documentazione anche su supporto
informatico. Ciascuna parte dovrà includere all'inizio un indice dei
vari capitoli che riportano i rapporti dei vari studi. Per favorire
il lavoro degli esperti dell'Istituto ed accelerare quindi i tempi di
completamento dell'istruttoria, è opportuno che ciascun capitolo
tenga in considerazione i seguenti aspetti:
introduzione, comprendente il razionale e gli obiettivi dello
studio;
descrizione dei metodi e del trattamento statistico dei
risultati;
descrizione dei risultati;
presentazione dei dati sotto forma di tabelle e figure con
leggenda "self-explanatory". Qualora le riproduzioni delle fotografie
non siano chiaramente comprensibili, anche se solamente in alcune
parti, dovranno essere presentati gli originali;
conclusioni e commenti dei risultati, in particolare per ciò
che riguarda la loro rilevanza per la formulazione di ipotesi sulla
sicurezza e sull'attività del composto sull'uomo. Queste
conclusioni, tuttavia, potranno essere riportate alla fine di ogni
parte, allorchè siano desumibili esclusivamente dall'insieme degli
studi di tutti i capitoli.
L'assenza degli studi previsti nei vari capitoli deve essere
adeguatamente giustificata e, laddove non siano applicabili, i
capitoli dovranno essere ugualmente riportati con la dicitura "non
applicabile".
1. Descrizione generale.
a) Introduzione:
i) razionale scientifico;
ii) definizione dei possibili vantaggi terapeutici della
terapia proposta rispetto alle alternative terapeutiche disponibili
(in caso di arruolamento di volontari malati);
iii) dati giudicati rilevanti ai fini della definizione del
problema, del razionale e degli obiettivi proposti, anche se non
pubblicati.
b) Informazioni specifiche:
i) nome e recapito del responsabile per gli aspetti regolatori
della domanda;
ii) nome e recapito dei responsabili di ciascun capitolo o
della parte (da contattare in caso di approfondimenti
tecnico-scientifici);
iii) riassunto del dossier (massimo dieci pagine);
iv) copia di eventuali autorizzazioni ottenute precedentemente
in ottemperanza a norme di legge aventi rilevanza per la
sperimentazione proposta.
2. Documentazione sulla qualità.
2.1. Farmaci chimici prodotti per sintesi o estrazione:
Capitoli:
a) composizione del prodotto;
b) forma farmaceutica;
c) nomenclatura e descrizione del/dei principio/i attivo/i;
d) descrizione del processo di produzione;
e) caratterizzazione del/i principio/i attivo/i;
f) controlli del/i principio/i attivo/i;
g) controlli del prodotto finito;
h) convalida dei metodi usati.
2.2. Farmaci prodotti mediante tecnologia del DNA ricombinante.
Capitoli:
a) composizione del prodotto;
b) forma farmaceutica;
c) descrizione del/dei principio/i attivo/i;
d) descrizione del processo di produzione, con riferimento
particolare alla caratterizzazione e stabilità delle banche
cellulari e alla stabilità del costrutto;
e) controlli degli eccipienti;
f) controlli dei prodotti intermedi e del prodotto finito;
g) convalida dei metodi usati;
h) stabilità del prodotto.
2.3. Farmaci costituiti da anticorpi monoclonali o da prodotti di
linee cellulari continue.
Capitoli:
a) composizione del prodotto;
b) forma farmaceutica;
c) descrizione del/dei principio/i attivo/i;
d) descrizione del processo di produzione, con riferimento
particolare alla caratterizzazione e stabilità delle banche
cellulari e alla specificità del principio attivo;
e) controlli degli eccipienti;
f) controlli dei prodotti intermedi e del prodotto finito;
g) convalida dei metodi usati;
h) stabilità del prodotto.
2.4. Farmaci costituiti da vaccini (esclusi quelli che ricadono
al punto 2.7).
Capitoli:
a) composizione del prodotto;
b) forma farmaceutica;
c) descrizione del/dei principio/i attivo/i;
d) descrizione del processo di produzione;
e) controlli degli eccipienti;
f) controlli dei prodotti intermedi e del prodotto finito;
g) convalida dei metodi usati;
h) stabilità.
2.5. Farmaci costituiti da allergeni.
Capitoli:
a) composizione del prodotto;
b) forma farmaceutica;
c) descrizione della composizione qualitativa dell'estratto
allergenico o della molecola allergenica;
d) descrizione del processo di produzione;
e) caratterizzazione e standardizzazione dell'estratto;
f) controlli dei prodotti intermedi e del prodotto finito;
g) controlli del prodotto finito quando applicabile;
h) convalida dei metodi usati.
2.6. Farmaci costituiti da derivati del plasma o sangue umano.
Capitoli:
a) plasma "master file";
b) composizione del prodotto;
c) forma farmaceutica;
d) descrizione del/dei principio/i attivo/i;
e) descrizione del processo di produzione;
f) controlli degli eccipienti;
g) controlli dei prodotti intermedi e del prodotto finito;
h) convalida dei metodi usati;
i) stabilità.
2.7. Farmaci costituiti da prodotti per terapia genica.
Capitoli (per ciascun componente che entra a far parte del
prodotto da usarsi nella sperimentazione clinica):
a) descrizione del costrutto genico usato e del modo con cui
è stato ottenuto il prodotto geneticamente modificato;
b) allestimento, controlli di qualità e conservazione delle
banche cellulari /di vettore virale;
c) descrizione del processo di produzione;
d) caratterizzazione chimico-molecolare-biologica del
prodotto medicinale;
e) caratterizzazione della popolazione cellulare prima e dopo
la trasduzione (in caso di cellule geneticamente modificate);
f) controlli di qualità e rilascio dei lotti per l'uso
clinico;
g) convalida iniziale dei metodi usati e del processo di
produzione;
h) descrizione dei controlli di sicurezza sui pazienti e sui
loro contatti (saggi biologici e/o molecolari, relativi metodi e loro
convalida);
i) descrizione delle caratteristiche degli ambienti da
dedicare alla preparazione ed alla somministrazione del prodotto, dei
possibili rischi ambientali e delle relative misure di sicurezza.
2.8. Farmaci costituiti da prodotti per terapia cellulare
somatica.
Capitoli:
a) descrizione del processo di produzione e delle
"manipolazioni estensive" che si intendono effettuare.
b) identificazioni dei componenti cellulari, dei terreni di
mantenimento e dell'attività biologica desiderata per il prodotto
per terapia cellulare somatica;
c) descrizione dei materiali ausiliari ed additivi utilizzati
durante il processo di produzione ma non presenti nel prodotto
finale;
d) descrizione degli apparati utilizzati e della tipologia
degli ambienti da dedicare alla preparazione ed alla somministrazione
del prodotto;
e) controlli di qualità e sicurezza effettuati durante il
processo di produzione. Metodologie e tempi di esecuzione;
f) controlli di qualità e sicurezza per il rilascio dei
lotti per l'uso clinico;
g) convalida del processo di produzione;
h) analisi dei rischi legati al processo di produzione.
3. Documentazione sulla inattivazione/rimozione virale.
Capitoli:
a) descrizione delle fasi di inattivazione/rimozione virale nel
processo di produzione;
b) descrizione dei metodi di inattivazione/rimozione virale;
c) descrizione dei risultati delle prove di validazione virale;
d) descrizione dello "scaling down" del processo per le prove
di validazione virale;
4. Documentazione sulla farmacologia.
Capitoli:
a) attività biologica correlata all'effetto principale del
prodotto;
b) attività farmacodinamica correlata all'effetto principale
del prodotto;
c) altri effetti;
d) studi di farmacocinetica;
5. Documentazione sulla tossicologia generale e safety farmacologica.
Capitoli:
a) tossicità dopo somministrazione singola;
b) tossicità dopo somministrazione ripetuta;
c) tollerabilità locale;
d) tossicocinetica;
e) altri studi tossicologici;
f) "safety" farmacologica.
6. Documentazione sulla mutagenesi.
Capitoli:
a) test di mutazioni geniche in cellule batteriche;
b) test in vitro di aberrazioni cromosomiche in cellule di
mammifero.
7. Documentazione clinica.
a) introduzione:
i) razionale scientifico;
ii) risultati degli studi clinici già effettuati in altri
Paesi anche se per altre indicazioni con il prodotto oggetto della
richiesta (non con prodotti analoghi o simili);
b) informazioni specifiche;
i) obiettivi della sperimentazione clinica;
ii) numero massimo di soggetti che si intende arruolare;
iii) numero di centri che si intende coinvolgere;
iv) formulazione(i) proposta(e);
v) giustificazione dei dosaggi proposti, della via di
somministrazione e della durata del trattamento;
vi) indicazione dei livelli di tollerabilità massima
accettabili, raggiunti i quali verrà interrotto il trattamento;
vii) criteri di inclusione ed esclusione;
viii) misure da attuare a salvaguardia dei soggetti da
arruolare anche a distanza di tempo dal termine del trattamento e,
per i prodotti per terapia genica e cellulare somatica, i controlli
di sicurezza previsti sia per i soggetti arruolati che per i loro
contatti (personale medico e paramedico coinvolto nonchè dei
familiari, se del caso);
ix) durata del follow-up;
x) End-point per la valutazione dell'attività farmacologica
nel caso di prodotti da utilizzare sul volontario malato.