Serie Generale n. 11 del 14-1-2012
DECRETI, DELIBERE E ORDINANZE MINISTERIALI
MINISTERO DELLA SALUTE
MINISTERO DELLA SALUTE
DECRETO 15 novembre 2011
Definizione dei requisiti minimi per le organizzazioni di ricerca a contratto (CRO) nell'ambito delle sperimentazioni cliniche di medicinali. (12A00319) (GU Serie Generale n.11 del 14-01-2012)

IL MINISTRO DELLA SALUTE

Visto il decreto ministeriale 15 luglio 1997 recante «Recepimento
delle linee guida dell'Unione europea di buona pratica clinica per la
esecuzione delle sperimentazioni cliniche dei medicinali», pubblicato
nel supplemento ordinario alla Gazzetta Ufficiale n. 191 del 18
agosto 1997;
Visto il decreto legislativo 24 giugno 2003, n.211, pubblicato nel
supplemento ordinario alla Gazzetta Ufficiale n.184 del 9 agosto
2003, recante «Attuazione della direttiva 2001/20/CE relativa
all'applicazione delle norme delle buona pratica clinica
nell'esecuzione delle sperimentazioni cliniche di medicinali per uso
clinico»;
Visto, in particolare, l'art. 20, comma 3, del richiamato decreto
legislativo 24 giugno 2003, n. 211, che prevede che con decreto del
Ministro della salute sono stabiliti i requisiti minimi di cui devono
essere in possesso organizzazioni private alle quali il promotore
della sperimentazione può affidare una parte o tutte le proprie
competenze in tema di sperimentazione clinica, come previsto dalle
norme di buona pratica clinica, ferme restando le responsabilità del
promotore della sperimentazione connesse con la medesima, e
considerato che tali organizzazioni si identificano con le
Organizzazioni di Ricerca a Contratto (CRO) di cui al paragrafo 1.20
dell'allegato 1 al richiamato decreto ministeriale 15 luglio 1997;
Visto il decreto legislativo 6 novembre 2007, n. 200, pubblicato
nel supplemento ordinario alla Gazzetta Ufficiale n. 261 del 9
novembre 2007, recante «Attuazione della direttiva 2005/28/CE recante
principi e linee guida dettagliate per la buona pratica clinica
relativa ai medicinali in fase di sperimentazione a uso umano,
nonchè requisiti per l'autorizzazione alla fabbricazione o
importazione di tali medicinali»;
Visto, in particolare, l'art. 6, comma 3, del richiamato decreto
legislativo 6 novembre 2007, n. 200, che disciplina la possibilità
di delega delle proprie funzioni da parte del promotore a società,
istituzioni od organizzazioni, nonchè persone fisiche, in possesso
dei richiamati requisiti minimi;
Visto il decreto del Ministro della salute 31 marzo 2008, recante
«Definizione dei requisiti minimi per le organizzazioni di ricerca a
contratto (CRO) nell'ambito delle sperimentazioni cliniche dei
medicinali»;
Vista la determinazione del direttore generale dell'AIFA del 23
dicembre 2008 «Autocertificazione dei requisiti minimi delle
organizzazioni di ricerca a contratto (CRO) nell'ambito delle
sperimentazioni cliniche dei medicinali ai sensi dell'art. 7, commi 5
e 6, e dell'art. 8 del decreto ministeriale 31 marzo 2008»;
Visto il decreto del Presidente della Repubblica del 18 novembre
2010, con il quale su conforme parere del Consiglio di Stato n.
3922/2009 è stato accolto il ricorso straordinario al Presidente
della Repubblica per l'annullamento, previa sospensiva, del medesimo
decreto 31 marzo 2008;
Ritenuto necessario dettare una nuova disciplina che, sostituendo
integralmente quella già dettata con il decreto del Ministro della
salute 31 marzo 2008, espliciti e dettagli ulteriori figure
professionali e attività non previste dal precedente decreto;

Decreta:

Art. 1

Ambito di applicazione

1. Il presente decreto stabilisce i requisiti minimi di cui devono
essere in possesso le organizzazioni private di cui all'art. 20,
comma 3, del decreto legislativo 24 giugno 2003, n. 211, o qualsiasi
altro organismo cui il promotore della sperimentazione ha affidato
una parte o tutte le proprie competenze in tema di sperimentazione
clinica e definite al successivo art. 2 organizzazioni di ricerca a
contratto (CRO).

Art. 2

Definizioni

1. Ai fini del presente decreto si applicano le seguenti
definizioni:
a) Organizzazione di Ricerca a Contratto (CRO): una società,
un'istituzione, o un'organizzazione privata o qualsiasi altro
organismo con cui il promotore della sperimentazione ha stipulato un
contratto o ha stipulato altra forma di accordo, per affidare alla
stessa una parte o tutte le proprie competenze in tema di
sperimentazione clinica (stesura del protocollo, selezione dei centri
e degli sperimentatori, selezione e utilizzazione del monitor,
elaborazione dei report, analisi statistica, preparazione della
documentazione da sottoporre all'autorità regolatoria ecc.), come
previsto dalle Norme di Buona Pratica Clinica (GCP), ferme restando
le responsabilità del promotore della sperimentazione medesima
connesse con la sperimentazione stessa;
b) Norme di Buona Pratica Clinica (GCP): le norme di cui
all'allegato 1 al decreto ministeriale 15 luglio 1997 e di cui al
decreto legislativo 6 novembre 2007, n. 200, richiamati in premessa;
c) Promotore della sperimentazione (sponsor): una società,
istituzione oppure un organismo che si assume la responsabilità di
avviare, gestire ed eventualmente finanziare una sperimentazione
clinica. È altresì considerata promotore della sperimentazione una
persona fisica o giuridica che, oltre ad assumersi la responsabilità
sopraindicata, svolge il ruolo di sperimentatore presso le strutture
di cui all'art. 1, comma 2, lettera a) del decreto del Ministro della
salute 17 dicembre 2004, limitatamente ai casi in cui si tratti di
sperimentazioni a fini non industriali nell'ambito dei compiti
istituzionali;
d) Monitor: la persona che valuta l'andamento dello studio presso
i centri clinici, per garantire che la ricerca venga effettuata in
osservanza del protocollo, delle Procedure Operative Standard (SOP),
delle disposizioni normative applicabili, delle Norme di Buona
Pratica Clinica (GCP) ed è responsabile delle attività di
monitoraggio della sperimentazione come previsto dall'allegato 1 al
decreto ministeriale 15 luglio 1997;
e) Assicurazione di qualità (QA): il complesso delle azioni
pianificate e sistematiche che vengono predisposte per garantire:
1) che gli studi affidati alla CRO siano condotti e che i dati
siano prodotti, documentati (registrati) e comunicati nel rispetto
delle GCP e delle disposizioni normative applicabili;
2) che tutte le attività della CRO soddisfino i requisiti di
qualità.
f) Verifica o auditing: il controllo sistematico ed indipendente
delle attività e dei documenti pertinenti allo studio per
determinare se siano state espletate le attività relative allo
studio/centro sperimentale, e se i dati siano stati registrati,
analizzati e accuratamente trasmessi in conformità al protocollo,
alle Procedure Operative Standard della CRO e del promotore, alla
Buona Pratica Clinica (GCP) e alle disposizioni normative
applicabili;
g) Responsabile della verifica o Auditor: la persona che assume
la responsabilità e il relativo coordinamento delle attività della
CRO connesse con la verifica o auditing;
h) Direttore medico o scientifico: la persona che assume la
responsabilità tecnico-scientifica e il relativo coordinamento delle
attività della CRO connesse con gli aspetti di carattere medico o
scientifico;
i) Responsabile statistico: la persona che assume la
responsabilità tecnico scientifica e il relativo coordinamento delle
attività della CRO connesse con gli aspetti di carattere statistico;
l) Monitor esperto: la persona in possesso dei requisiti di cui
al successivo art. 4, comma 1 o 2 unitamente ai requisiti previsti al
comma 5 del medesimo art. 4;
m) Auditor esperto: una persona in possesso dei requisiti di cui
al successivo art. 5, comma 1 o 2 unitamente ai requisiti previsti al
comma 5 del medesimo art. 5;
n) Sperimentazione: sperimentazione clinica dei medicinali così
come definita dalla lettera o), comma 1, dell'articolo1 del decreto
legislativo 6 novembre 2007, n. 200.

Art. 3

Requisiti minimi generali

1. La CRO per poter operare deve soddisfare almeno i seguenti
requisiti generali:
a) requisiti di carattere organizzativo e strutturale:
1) esistenza di atto costitutivo della CRO e relativo statuto,
coerente con l'obiettivo della CRO stessa;
2) esistenza di un elenco delle attività che la CRO si rende
disponibile a compiere;
3) presenza di organigramma funzionale e organigramma
nominativo nel quale siano definite le figure responsabili delle
attività della CRO e le persone a tali attività attribuite;
4) presenza di direttore medico o direttore scientifico con
laurea rispettivamente in medicina o in discipline scientifiche
attinenti alle tematiche svolte dalla CRO, con documentata esperienza
di almeno due anni in uno o più settori medico o scientifici di
competenza della CRO;
5) presenza di personale qualitativamente idoneo e
quantitativamente sufficiente alle attività previste;
6) dotazione di sede operativa adeguatamente strutturata per
assicurare il corretto svolgimento delle attività di competenza
della CRO e l'archiviazione protetta dei documenti riservati.
b) Requisiti di qualita':
1) presenza di procedure operative standard per le attività
che la struttura si rende disponibile a compiere;
2) presenza di un sistema di assicurazione della qualità,
impostato e definito secondo norme ISO o equivalenti, nonchè messo
in opera e mantenuto, e relativo manuale di qualità;
3) documentata attività di assicurazione della qualità (QA);
4) presenza di un responsabile QA, in possesso di diploma di
laurea, con documentata esperienza di almeno 1 anno di attività
pratica nel settore e con almeno 15 giorni, effettuati nell'ultimo
biennio, di attività formativa teorica nel settore della
assicurazione della qualità in generale e specifica per le attività
della CRO; tale figura non è necessariamente sovrapponibile
all'auditor sulle sperimentazioni di cui al successivo art. 5;
5) predisposizione e documentata attuazione di un programma
annuale di formazione rivolta al personale dipendente e consulente;
6) conformità alle GCP di tutte le attività della CRO;
7) sistema di documentazione adeguato per assicurare la
tracciabilità di tutte le attività della CRO.
c) Requisiti per l'aggiornamento del personale:
1) Il personale che svolge le attività di carattere
tecnico-scientifico e di assicurazione controllo della qualità che
la CRO si rende disponibile a compiere, nonchè il personale di cui
al comma 1, lettera a), punto 4), deve seguire, fatte salve diverse
specifiche disposizioni, almeno 30 ore di aggiornamento ogni 12 mesi
nelle tematiche relative alle funzioni ad esso attribuite. È
esonerato da tale aggiornamento il personale amministrativo,
finanziario, delle risorse umane e dei servizi generali.

Art. 4

Requisiti per l'attività di monitoraggio

1. Qualora la CRO svolga attività di monitoraggio, si dovrà
dotare del relativo personale in possesso almeno dei seguenti
requisiti:
a) possesso del diploma di laurea in discipline
sanitarie/scientifiche attinenti alle tematiche da svolgere;
b) almeno 40 ore di formazione teorica effettuata nell'arco dei
12 mesi che precedono l'inizio delle attività di monitoraggio in
relazione ai seguenti argomenti:
1) metodologia e normativa della sperimentazione clinica;
2) GCP;
3) norme di Buona Pratica di Fabbricazione (GMP) con specifico
riferimento al farmaco in sperimentazione;
4) farmacovigilanza;
5) sistemi di qualità e assicurazione di qualità;
6) compiti del monitor di cui al paragrafo 5.18 dell'allegato 1
al decreto ministeriale 15 luglio 1997;
c) almeno 20 giorni di attività di monitoraggio in affiancamento
a monitor esperti effettuati nei 12 mesi precedenti l'inizio
dell'attività autonoma di monitoraggio. Tale affiancamento dovrà
essere svolto almeno per il 50% durante le visite presso i centri
sperimentali prima dell'avvio, durante l'esecuzione e dopo la
conclusione di una sperimentazione; per il personale con documentata
esperienza di coordinamento delle attività dei monitor, tramite
specifica attività in sede svolta per almeno 6 mesi nei 12 mesi
precedenti l'inizio dell'attività autonoma di monitoraggio, il
minimo dei giorni di attività di monitoraggio in affiancamento
richiesto è di 5 giorni, di cui almeno 3 durante le visite presso i
centri sperimentali;
d) almeno 4 mesi di attività nei 12 mesi precedenti l'inizio
dell'attività autonoma di monitor, nei settori del controllo e/o
della vigilanza sui medicinali e/o della sperimentazione clinica; in
alternativa, ulteriori 40 giorni di attività di cui alla lettera c)
effettuati nei 12 mesi precedenti l'inizio dell'attività autonoma di
monitoraggio; in alternativa conseguimento di master universitario
post laurea o scuola di perfezionamento o equivalente corso post
laurea universitario in sperimentazioni cliniche o in scienze
regolatorie o in discipline equivalenti, nei 36 mesi precedenti
l'inizio dell'attività autonoma di monitoraggio;
e) formazione specifica sulla sperimentazione oggetto di
monitoraggio.
2. Chiunque, alla data di entrata in vigore del presente decreto,
abbia svolto le funzioni di monitor delle sperimentazioni di cui al
paragrafo 5.18 dell'allegato 1 al decreto ministeriale 15 luglio
1997, ed è in grado di documentare tale attività, è esentato dal
possesso dei requisiti di cui al comma 1, lettere a), b), c) e d) e
può continuare a svolgere le proprie funzioni.
3. La CRO deve avvalersi di Monitor che, oltre ai requisiti di cui
ai commi 1 e 2, seguano specifici aggiornamenti annuali di durata non
inferiore a 30 ore su uno o più dei seguenti argomenti:
a) metodologia e normativa sulla sperimentazione clinica;
b) GCP;
c) GMP con specifico riferimento al farmaco in sperimentazione;
d) sistemi di qualità;
e) farmacovigilanza;
f) argomenti clinico-scientifici attinenti alle sperimentazioni
cliniche;
g) altri argomenti connessi con i compiti da espletare.
4. Per il monitoraggio di sperimentazioni o centri che utilizzano
sistemi tecnologici avanzati, quali ad esempio schede di raccolta
dati elettroniche (e-CRF) è necessario dimostrare di aver compiuto
idonea formazione ed aggiornamento nello specifico settore.
5. Il Monitor esperto, come definito all'art. 2, lettera l), del
presente decreto, è colui in grado di svolgere attività autonoma di
monitoraggio e che annualmente esegue almeno 15 giorni in visite di
monitoraggio.
6. Per il monitor e il monitor esperto, l'interruzione giustificata
dell'attività non è di ostacolo alla ripresa della stessa e non
comporta la perdita della qualifica. Tuttavia, per il solo monitor,
nei casi di interruzione giustificata superiori a dodici mesi, prima
della ripresa dell'attività autonoma di monitoraggio è necessario
eseguire almeno 2 visite di monitoraggio in affiancamento a personale
con la stessa qualifica e per le stesse attività.

Art. 5

Requisiti per l'attività di auditing sulle sperimentazioni o sui
centri sperimentali

1. Qualora la CRO svolga attività di auditing sulle
sperimentazioni o sui centri sperimentali, si dovrà dotare del
relativo personale in possesso almeno dei seguenti requisiti:
a) possesso del diploma di laurea o laurea specialistica, in
discipline sanitarie/scientifiche attinenti alle tematiche da
svolgere;
b) almeno 60 ore di formazione teorica effettuata nell'arco dei
dodici mesi che precedono l'inizio delle attività di auditing in
relazione ai seguenti argomenti:
1) sistemi di qualità e assicurazione di qualità;
2) metodologia e normativa della sperimentazione clinica;
3) GCP;
4) norme di Buona Pratica di Fabbricazione (GMP) con specifico
riferimento al farmaco in sperimentazione;
5) farmacovigilanza;
6) compiti dell'auditor di cui al paragrafo 5.19 dell'allegato
1 al decreto ministeriale 15 luglio 1997;
c) almeno 20 giorni di attività di auditing in affiancamento a
auditor esperti effettuati nei 12 mesi precedenti l'inizio
dell'attività autonoma di auditor; tale affiancamento dovrà essere
svolto almeno per il 50% durante le visite presso i centri
sperimentali;
d) almeno 4 mesi di attività nei 12 mesi precedenti l'inizio
dell'attività autonoma di auditor, nei settori dell'assicurazione
e/o controllo della qualità o della vigilanza sui medicinali o della
sperimentazione clinica; in alternativa, ulteriori 40 giorni di
attività di cui al punto c) o 60 giorni di attività come monitor
effettuati nei 12 mesi precedenti l'inizio dell'attività autonoma di
auditing; in alternativa, conseguimento di master universitario post
laurea o scuola di perfezionamento o equivalente corso post laurea
universitario in sperimentazioni cliniche o in scienze regolatorie o
in discipline equivalenti, nei 36 mesi precedenti l'inizio
dell'attività autonoma di auditor;
e) formazione specifica sulla sperimentazione oggetto di audit.
2. Chiunque, alla data di entrata in vigore del presente decreto,
abbia svolto le funzioni di Auditor delle sperimentazioni di cui al
paragrafo 5.19 dell'allegato 1 al decreto ministeriale 15 luglio
1997, ed è in grado di documentare tale attività, è esentato dal
possesso dei requisiti di cui al comma 1, lettere a), b), c) e d) del
presente articolo e può continuare a svolgere le proprie funzioni.
3. La CRO deve avvalersi di Auditor che, oltre ai requisiti di cui
ai commi 1 e 2 del presente articolo, seguano specifici aggiornamenti
annuali di durata non inferiore a 30 ore su uno o più dei seguenti
argomenti:
a) metodologia e normativa sulla sperimentazione clinica;
b) GCP;
c) GMP per il farmaco in sperimentazione;
d) sistemi di qualità;
e) farmacovigilanza;
f) argomenti clinico-scientifici attinenti alle sperimentazioni
cliniche;
g) altri argomenti connessi con i compiti da espletare.
4. Per l'auditing di sperimentazioni o centri che utilizzano
sistemi tecnologici avanzati, quali ad esempio schede di raccolta
dati elettroniche (e-CRF) è necessario dimostrare di aver compiuto
idonea formazione ed aggiornamento nello specifico settore.
5. L'Auditor esperto, definito dall' art. 2, lettera m) del
presente decreto, è colui in grado di svolgere attività autonoma di
audit e che annualmente esegue almeno 12 giorni di audit.
6. Per l'auditor e l'auditor esperto, l'interruzione giustificata
non è di ostacolo alla ripresa della stessa e non comporta la
perdita della qualifica. Tuttavia, per il solo auditor, nei casi di
interruzione giustificata superiori a dodici mesi, prima della
ripresa dell'attività autonoma di auditing è necessario eseguire
almeno 2 visite di audit in affiancamento a personale con la stessa
qualifica e per le stesse attività.
7. Coloro che, alla data di entrata in vigore del decreto
ministeriale 31 marzo 2008, essendo in possesso dei requisiti
previsti dallo stesso, abbiano eseguito almeno 1 visita di audit,
possono continuare tale attività anche se la laurea di cui sono in
possesso non è in materie sanitarie/scientifiche.

Art. 6

Requisiti per l'analisi statistica e la gestione dei dati

1. Qualora la CRO svolga attività di analisi statistica di dati
provenienti da sperimentazioni cliniche, si dovrà dotare di
responsabile statistico qualificato, in possesso almeno dei seguenti
requisiti:
a) laurea in una disciplina statistica o in disciplina
equivalente per lo svolgimento dei propri compiti o laurea in una
disciplina di tipo scientifico il cui piano di studi preveda
un'adeguata formazione di tipo statistico o titolo universitario di
specializzazione, di dottorato o di master in discipline statistiche
di I o II livello;
b) almeno due anni di esperienza sulle tematiche di propria
responsabilità;
c) aggiornamento annuale sulle tematiche di propria
responsabilità.
2. Le attività di gestione dati dovranno essere svolte da
personale qualificato e mediante software idonei e validati secondo
quanto previsto dalle GCP.
3. Per le attività di cui al presente articolo la CRO dovrà
dotarsi di strutture e di sistemi informatici adeguati a garantire la
sicurezza fisica e logica dei dati.

Art. 7

Operatività e notifica dei requisiti

1. Dalla data di entrata in vigore del presente decreto possono
operare per sperimentazioni condotte sul territorio italiano, solo le
CRO in possesso dei requisiti di cui agli articoli precedenti, fatto
salvo quanto previsto dai commi successivi.
2. Chiunque, alla data di entrata in vigore del presente decreto,
abbia compiuto la documentata funzione di direttore scientifico,
oppure di QA, di cui all'art. 3, può proseguire lo svolgimento di
tali funzioni anche se non è in possesso dei requisiti di laurea
previsti dall'art. 3.
3. Chiunque, alla data di entrata in vigore del presente decreto,
svolga la documentata funzione di responsabile statistico di cui
all'art. 6, può proseguire nell'adempimento di tali funzioni anche
se non è in possesso dei titoli universitari previsti nel medesimo
art. 6, comma 1, lettera a).
4. Singoli professionisti o operatori che svolgano, nell'ambito
delle proprie attività libero professionali o di consulenza e a
seguito di contratto con il promotore delle sperimentazioni o con una
CRO, singole funzioni di cui al presente decreto, debbono possedere
gli stessi requisiti previsti dallo stesso per l'espletamento di tali
funzioni, e debbono operare nell'ambito del sistema di qualità di
tali strutture.
5. Le CRO che, alla data di entrata in vigore del presente decreto,
abbiano già trasmesso i propri requisiti, non sono tenute a
presentarli nuovamente e possono continuare ad operare. Le CRO che,
invece, si siano costituite dopo l'entrata in vigore del decreto
ministeriale 31 marzo 2008, e non abbiano ancora provveduto alla
registrazione nell'Osservatorio Nazionale sulla Sperimentazione
Clinica dei Medicinali (OsSC), per poter continuare ad operare
debbono notificare, entro quindici giorni dalla data di entrata in
vigore del presente decreto, il possesso dei predetti requisiti
tramite autocertificazione, redatta conformemente a quanto previsto
agli allegati al presente decreto, da trasmettere all'Ispettorato GCP
e all'Ufficio Ricerca e Sperimentazioni Cliniche dell'AIFA.
6. Nel caso di attivazione di nuove CRO successiva all'entrata in
vigore del presente decreto, la notifica di cui al precedente comma 5
deve avvenire almeno 30 giorni prima dell'inizio delle attività.
7. Il possesso dei requisiti di cui al presente decreto, notificati
ai sensi del presente articolo, può essere oggetto di verifica da
parte dell'AIFA, nell'ambito dell'attività ispettiva prevista
dall'art. 15 del decreto legislativo del 24 giugno 2003 n. 211 e dai
Capi V e VI del decreto legislativo 6 novembre 2007 n. 200.
8. Le CRO, le Aziende farmaceutiche e i promotori di
sperimentazioni cliniche devono rilasciare ai dipendenti e/o
collaboratori aventi diritto e che ne facciano richiesta la
documentazione attestante le attività eseguite inerenti il presente
decreto.

Art. 8

Rappresentanza legale e responsabilità dei promotori

1. Le CRO con sede al di fuori dell'Italia che intendono svolgere
attività nel territorio italiano devono avere legale rappresentanza
in uno degli Stati Membri dell'Unione Europea e devono possedere
requisiti almeno equivalenti a quelli di cui al presente decreto.
2. Il presente decreto non esonera i promotori delle
sperimentazioni che affidano alle CRO una parte o tutte le proprie
competenze in tema di sperimentazione clinica, dalle responsabilità
ad essi attribuite dalle norme vigenti in materia di sperimentazione.

Art. 9

Modalità di trasmissione delle informazioni

1. Le modalità per la trasmissione delle informazioni all'AIFA
seguono quanto previsto dalla determinazione 23 dicembre 2008 citata
in premessa.

Art. 10

Entrata in vigore

1. Il presente decreto sarà trasmesso alla Corte dei conti per la
registrazione.
2. Il presente decreto sostituisce il decreto ministeriale 31 marzo
2008 ed entra in vigore il quindicesimo giorno successivo alla sua
pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana.
Roma, 15 novembre 2011

Il Ministro: Fazio

Registrato alla Corte dei conti il 19 dicembre 2011
Ufficio di controllo sugli atti del MIUR, MIBAC, Min. salute e Min.
lavoro, registro n. 15, foglio n. 7

Allegato 1


Parte di provvedimento in formato grafico

Allegato 2


Parte di provvedimento in formato grafico