Serie Generale n. 67 del 18-3-2021
DECRETI E DELIBERE DI ALTRE AUTORITA'
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
DETERMINA 8 marzo 2021
Classificazione, ai sensi dell'articolo 12, comma 5, della legge 8 novembre 2012, n. 189, del medicinale per uso umano «Ultomiris», approvato con procedura centralizzata. (Determina n. 29/2021). (21A01525) (GU Serie Generale n.67 del 18-03-2021)

IL DIRIGENTE
dell'ufficio procedure centralizzate

Visti gli articoli 8 e 9 del decreto legislativo 30 luglio 1999, n.
300;
Visto l'art. 48 del decreto legislativo 30 settembre 2003, n. 269,
convertito nella legge 24 novembre 2003, n. 326, che istituisce
l'Agenzia italiana del farmaco;
Vista la legge 24 dicembre 1993, n. 537 e successive modificazioni
con particolare riferimento all'art. 8, comma 10, lettera c);
Visto il decreto del Ministro della salute di concerto con i
Ministri della funzione pubblica e dell'economia e finanze in data 20
settembre 2004, n. 245, recante norme sull'organizzazione ed il
funzionamento dell'Agenzia italiana del farmaco, a norma del comma 13
dell'art. 48 sopra citato, così come modificato dal decreto n. 53
del Ministro della salute, di concerto con i Ministri per la pubblica
amministrazione e la semplificazione e dell'economia e delle finanze,
del 29 marzo 2012, recante: «Modifica al regolamento e funzionamento
dell'Agenzia italiana del farmaco (AIFA) in attuazione dell'art. 17,
comma 10 del decreto-legge 6 luglio 2011, n. 98, convertito, con
modificazioni, dalla legge 15 luglio 2011, n. 111;
Visto il decreto legislativo 30 marzo 2001, n. 165, recante «Norme
generali sull'ordinamento del lavoro alle dipendenze delle
amministrazioni pubbliche» e successive modificazioni ed
integrazioni;
Visto il regolamento (CE) n. 726/2004 del Parlamento europeo e del
Consiglio del 31 marzo 2004, che istituisce procedure comunitarie per
l'autorizzazione e la vigilanza dei medicinali per uso umano e
veterinario e che istituisce l'Agenzia europea per i medicinali;
Visto il regolamento (CE) n. 1901/2006 del Parlamento europeo e del
Consiglio del 12 dicembre 2006 sui prodotti medicinali per uso
pediatrico, recante modifica del regolamento (CEE) n. 1768/92, della
direttiva 2001/20/CE e del regolamento (CE) n. 726/2004;
Visto il decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219, pubblicato
nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana n. 142 del 21
giugno 2001, concernente l'attuazione della direttiva 2001/83/CE e
successive modificazioni, relativa ad un codice comunitario
concernente i medicinali per uso umano, nonchè della direttiva
2003/94/CE;
Visto il regolamento (CE) n. 1394/2007 del Parlamento europeo e del
Consiglio del 13 novembre 2007 sui medicinali per terapie avanzate,
recante modifica della direttiva 2001/83/CE e del regolamento (CE) n.
726/2004;
Visto il decreto-legge 13 settembre 2012, n. 158, convertito, con
modificazioni dalla legge 8 novembre 2012, n. 189, recante
«Disposizioni urgenti per promuovere lo sviluppo del Paese mediante
un più alto livello di tutela della salute» ed, in particolare,
l'art. 12, comma 5;
Visto il regolamento di organizzazione, del funzionamento e
dell'ordinamento del personale e la nuova dotazione organica,
definitivamente adottati dal consiglio di amministrazione dell'AIFA,
rispettivamente, con deliberazione 8 aprile 2016, n. 12, e con
deliberazione 3 febbraio 2016, n. 6, approvate ai sensi dell'art. 22
del decreto 20 settembre 2004, n. 245, del Ministro della salute di
concerto con il Ministro della funzione pubblica e il Ministro
dell'economia e delle finanze, della cui pubblicazione sul proprio
sito istituzionale è stato dato avviso nella Gazzetta Ufficiale
della Repubblica italiana - Serie generale - n. 140 del 17 giugno
2016;
Vista la determina direttoriale n. DG/203/2018 del 7 febbraio 2018
con la quale, ai sensi dell'art. 19, comma 5 del decreto legislativo
n. 165/2001, è stato conferito l'incarico di direzione dell'Ufficio
procedure centralizzate alla dott.ssa Giuseppa Pistritto;
Visto il decreto del Ministro della salute del 15 gennaio 2020, con
cui il dott. Nicola Magrini è stato nominato direttore generale
dell'Agenzia italiana del farmaco e il relativo contratto individuale
di lavoro sottoscritto in data 2 marzo 2020 e con decorrenza in pari
data;
Vista la determina direttoriale n. 257/2020 del 13 marzo 2020,
recante: «Conferma dei provvedimenti di delega» per la adozione di
provvedimenti di classificazione dei medicinali per uso umano,
approvati con procedura centralizzata, ai sensi dell'art. 12, comma
5, della legge 8 novembre 2012, n. 189», già conferita alla dott.ssa
Giuseppa Pistritto al fine di assicurare la continuità e l'efficacia
dell'azione amministrativa dell'Agenzia;
Vista la Gazzetta Ufficiale dell'Unione europea del 30 dicembre
2020 che riporta la sintesi delle decisioni dell'Unione europea
relative all'autorizzazione all'immissione in commercio di medicinali
dal 1° novembre al 30 novembre 2020 e riporta l'insieme dei nuovi
farmaci e nuove confezioni registrate;
Visto il parere sul regime di classificazione ai fini della
fornitura espresso, su proposta dell'Ufficio procedure centralizzate,
dalla Commissione tecnico scientifico (CTS) di AIFA in data 11, 12,
13, 14, 15 e 22 gennaio 2021;
Vista la lettera dell'Ufficio misure di gestione del rischio del 4
marzo 2021 (protocollo MGR/26253/P, con la quale è stato autorizzato
il materiale educazionale del prodotto medicinale «Ultomiris»
(ravulizumab);

Determina:

Le nuove confezioni del seguente medicinale per uso umano di nuova
autorizzazione, corredate di numero di A.I.C. e classificazione ai
fini della fornitura:
ULTOMIRIS,
descritte in dettaglio nell'allegato, che fa parte integrante del
presente provvedimento, sono collocate in apposita sezione della
classe di cui all'art. 12, comma 5 della legge 8 novembre 2012, n.
189, denominata classe C (nn), dedicata ai farmaci non ancora
valutati ai fini della rimborsabilità.
Il titolare dell'A.I.C., prima dell'inizio della
commercializzazione deve avere ottemperato, ove previsto, alle
condizioni o limitazioni per quanto riguarda l'uso sicuro ed efficace
del medicinale e deve comunicare all'AIFA - settore HTA ed economia
del farmaco, il prezzo ex factory, il prezzo al pubblico e la data di
inizio della commercializzazione del medicinale.
Per i medicinali di cui al comma 3 dell'art. 12 del decreto-legge
n. 158/2012, convertito dalla legge n. 189/2012, la collocazione
nella classe C(nn) di cui alla presente determina viene meno
automaticamente in caso di mancata presentazione della domanda di
classificazione in fascia di rimborsabilità entro il termine di
trenta giorni dal sollecito inviato dall'AIFA ai sensi dell'art. 12,
comma 5-ter, del decreto-legge n. 158/2012, convertito dalla legge n.
189/2012, con la conseguenza che il medicinale non potrà essere
ulteriormente commercializzato.
La presente delibera entra in vigore il giorno successivo alla sua
pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale.

Roma,8 marzo 2021

Il dirigente: Pistritto

Allegato

Inserimento, in accordo all'art. 12, comma 5 della legge n.
189/2012, in apposita sezione (denominata classe C (nn)) dedicata ai
farmaci non ancora valutati ai fini della rimborsabilità nelle more
della presentazione da parte dell'azienda interessata di un'eventuale
domanda di diversa classificazione. Le informazioni riportate
costituiscono un estratto degli allegati alle decisioni della
Commissione europea relative all'autorizzazione all'immissione in
commercio dei farmaci. Si rimanda quindi alla versione integrale di
tali documenti.

Nuove confezioni.
ULTOMIRIS.
Codice ATC - principio attivo: L04AA43 ravulizumab.
Titolare: Alexion Europe S.a.s.
Codice procedura: EMEA/H/C/004954/X/0004/G.
GUUE: 30 dicembre 2020.
- Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò
permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla
sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare
qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per
informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.
Indicazioni terapeutiche.
«Ultomiris» è indicato nel trattamento di pazienti adulti
affetti da emoglobinuria parossistica notturna (EPN):
in pazienti con emolisi e uno o più sintomi clinici indicativi
di un'elevata attività della malattia,
in pazienti clinicamente stabili dopo trattamento con
eculizumab per almeno gli ultimi sei mesi (vedere paragrafo 5.1).
«Ultomiris» è indicato nel trattamento di pazienti con peso
corporeo pari o superiore a 10 kg affetti da sindrome emolitico
uremica atipica (SEUa) che sono naïve agli inibitori del complemento
o che sono stati trattati con eculizumab per almeno tre mesi e hanno
evidenziato una risposta a eculizumab (vedere paragrafo 5.1).
Modo di somministrazione.
Ravulizumab deve essere somministrato da un operatore sanitario e
sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione di pazienti
con patologie ematologiche o renali.
Solo per infusione endovenosa.
Questo medicinale deve essere somministrato tramite un filtro da
0,2 µm e non deve essere somministrato come iniezione endovenosa
rapida o in bolo.
In assenza di studi di compatibilità, «Ultomiris» 300 mg/30 ml
concentrato per soluzione per infusione non deve essere miscelato con
«Ultomiris» 300 mg/3 ml o 1.100 mg/11 ml concentrati per soluzione
per infusione.
«Ultomiris» 300 mg/3 ml e 1.100 mg/11 ml concentrati per
soluzione per infusione.
«Ultomiris» concentrato a 100 mg/ml (flaconcini da 3 ml e da 11
ml) deve essere diluito a una concentrazione finale di 50 mg/ml.
«Ultomiris» concentrato per soluzione per infusione fornito in
flaconcini da 3 ml e 11 ml (100 mg/ml) deve essere diluito a seconda
del peso corporeo prima della somministrazione per infusione
endovenosa con una pompa a siringa o una pompa a infusione nell'arco
di un periodo minimo compreso tra 0,4 e 1,3 ore (da 25 a 75 minuti)
(vedere tabella 3 di seguito).

Parte di provvedimento in formato grafico

«Ultomiris» 300 mg/30 ml concentrato per soluzione per infusione.
«Ultomiris» alla concentrazione di 10 mg/ml (flaconcino da 30 ml)
deve essere diluito a una concentrazione finale di 5 mg/ml.
«Ultomiris» concentrato per soluzione per infusione fornito in
flaconcino da 30 ml (10 mg/ml) deve essere diluito a seconda del peso
corporeo prima della somministrazione per infusione endovenosa con
una pompa a siringa o una pompa a infusione nell'arco di un periodo
minimo compreso tra 1,3 e 3,3 ore (da 77 a 194 minuti) (vedere
tabella 4 di seguito).

Parte di provvedimento in formato grafico

Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della
somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
Confezioni autorizzate:
EU/1/19/1371/002 A.I.C.: 048059024 /E in base 32: 1FUNNJ - 300
mg - concentrato per soluzione per infusione - uso endovenoso -
flaconcino (vetro) 3 ml (100 mg/ml) - 1 flaconcino;
EU/1/19/1371/003 A.I.C.: 048059036 /E in base 32: 1FUNNW - 1100
mg - concentrato per soluzione per infusione - uso endovenoso -
flaconcino (vetro) 11 ml (100 mg/ml) - 1 flaconcino.
Altre condizioni e requisiti dell'autorizzazione all'immissione in
commercio.
Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR): i
requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono
definiti nell'elenco delle date di riferimento per l'Unione europea
(elenco EURD) di cui all'art. 107-quater, paragrafo 7 della direttiva
2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web
dell'Agenzia europea dei medicinali.
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve
presentare il primo PSUR per questo medicinale entro sei mesi
successivi all'autorizzazione.
Condizioni o limitazioni per quanto riguarda l'uso sicuro ed efficace
del medicinale.
Piano di gestione del rischio (RMP):
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve
effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e
dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2
dell'autorizzazione all'immissione in commercio e in ogni successivo
aggiornamento approvato del RMP.
Il RMP aggiornato deve essere presentato:
su richiesta dell'Agenzia europea dei medicinali;
ogni volta che il sistema di gestione del rischio è
modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove
informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del
profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un
importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del
rischio).
Misure aggiuntive di minimizzazione del rischio.
Prima del lancio di «Ultomiris» in ogni Stato membro, il titolare
dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve concordare con
l'autorità nazionale competente il contenuto e il formato del
programma educazionale e di distribuzione controllata, inclusi mezzi
di comunicazione, modalità di distribuzione e qualsiasi altro
aspetto pertinente.
Il programma educazionale e di distribuzione controllata ha lo
scopo di fornire informazioni e istruzioni agli operatori sanitari/ai
pazienti in merito al rilevamento, all'attento monitoraggio e/o alla
corretta gestione di rischi per la sicurezza associati a «Ultomiris».
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve
assicurare che, in ogni Stato membro in cui «Ultomiris» è in
commercio, tutti gli operatori sanitari e i pazienti che hanno
l'intenzione di prescrivere, dispensare e utilizzare «Ultomiris»
abbiano accesso a/ricevano il pacchetto educazionale seguente,
distribuito attraverso gli organismi professionali:
materiale educazionale per i medici;
pacchetto informativo per i pazienti.
Il materiale educazionale per i medici deve contenere:
il riassunto delle caratteristiche del prodotto;
la guida per gli operatori sanitari.
La guida per gli operatori sanitari deve contenere i seguenti
elementi chiave:
affrontare i rischi relativi a infezione meningococcica, grave
emolisi dopo la sospensione del medicinale nei pazienti affetti da
EPN, complicanze gravi della MT in pazienti affetti da SEUa dopo
l'interruzione di ravulizumab, immunogenicità, infezioni gravi,
tumori maligni e anomalie ematologiche nei pazienti affetti da EPN,
uso nelle donne durante la gravidanza e in allattamento;
il trattamento con ravulizumab aumenta il rischio di infezioni
da N. meningitidis;
tutti i pazienti devono essere monitorati per verificare la
comparsa di segni di meningite;
la necessità per i pazienti di essere vaccinati contro N.
meningitidis due settimane prima di ricevere ravulizumab e/o di
ricevere profilassi antibiotica;
il rischio di immunogenicità e i consigli sul monitoraggio
post infusione;
il rischio di sviluppare anticorpi contro ravulizumab;
non sono disponibili dati clinici relativi a gravidanze
esposte. Ravulizumab deve essere somministrato in gravidanza soltanto
se strettamente necessario. La necessità per le donne in età
fertile di usare misure contraccettive efficaci durante e fino a otto
mesi dopo il trattamento. L'allattamento deve essere interrotto
durante e fino a otto mesi dopo il trattamento;
il rischio di grave emolisi dopo la sospensione e il posticipo
della somministrazione di ravulizumab, i relativi parametri, il
monitoraggio post-trattamento richiesto e la gestione proposta (solo
EPN);
il rischio di complicanze gravi della MT in seguito
all'interruzione e al posticipo della somministrazione di
ravulizumab, i relativi parametri, il monitoraggio e la gestione
(solo SEUa);
la necessità di spiegare e di garantire che i pazienti
comprendano;
il rischio associato al trattamento con ravulizumab (inclusi i
potenziali rischi di infezioni gravi);
i segni e sintomi di infezione meningococcica e quali azioni
intraprendere;
le guide per il paziente/i genitori e il loro contenuto;
la necessità di portare con sè la scheda per il paziente e di
comunicare a ogni operatore sanitario che si è in trattamento con
ravulizumab;
la necessità di vaccinazioni/profilassi antibiotica prima del
trattamento;
l'arruolamento nel registro EPN e nel registro SEUa;
informazioni dettagliate sul registro EPN e sul registro SEUa e
come arruolare i pazienti.
Il pacchetto informativo per i pazienti/i genitori deve
contenere:
foglio illustrativo;
guida per il paziente;
guida per il genitore (solo SEUa);
scheda per il paziente.
La guida per il paziente dovrà contenere i seguenti messaggi
chiave:
affrontare i rischi relativi a infezione meningococcica, grave
emolisi dopo la sospensione del medicinale nei pazienti affetti da
EPN, complicanze gravi della MT in pazienti affetti da SEUa dopo
l'interruzione di ravulizumab, immunogenicità, infezioni gravi,
tumori maligni e anomalie ematologiche nei pazienti affetti da EPN,
uso nelle donne durante la gravidanza e in allattamento;
il trattamento con ravulizumab aumenta il rischio di infezioni
da N. meningitidis;
segni e sintomi di infezione meningococcica e la necessità di
ricorrere a cure mediche urgenti;
la scheda di sicurezza per il paziente e la necessità di
portarla con sè e comunicare a ogni operatore sanitario che si è in
trattamento con ravulizumab;
l'importanza della vaccinazione anti-meningococcica prima del
trattamento e/o di ricevere profilassi antibiotica;
il rischio di immunogenicità con ravulizumab, compresa
l'anafilassi, e la necessità di un monitoraggio clinico
post-infusione;
la necessità di usare misure contraccettive efficaci durante e
fino a otto mesi dopo il trattamento, per le donne in età fertile, e
di interrompere l'allattamento durante e fino a otto mesi dopo il
trattamento;
il rischio di emolisi grave in seguito alla
sospensione/posticipo delle somministrazioni di ravulizumab, i
relativi segni e sintomi e la raccomandazione di consultare il medico
prima di interrompere/posticipare le somministrazioni di ravulizumab
(solo EPN);
il rischio di complicanze gravi della MT in seguito
all'interruzione/al posticipo della somministrazione di ravulizumab,
i relativi segni e sintomi e la raccomandazione di consultare il
medico prima di interrompere/posticipare la somministrazione di
ravulizumab (solo SEUa);
i potenziali rischi di gravi infezioni non dovute a neisseria,
di tumori maligni e di anomalie ematologiche nei pazienti affetti da
EPN trattati con ravulizumab;
l'arruolamento nel registro EPN e nel registro SEUa;
la guida per i genitori (fornita insieme alla guida per i
pazienti) dovrà contenere i seguenti messaggi chiave;
affrontare i rischi di infezione meningococcica e infezioni
gravi in neonati e bambini.
La scheda per il paziente dovrà contenere i seguenti messaggi
chiave:
segni e sintomi di infezione meningococcica;
l'avvertimento di richiedere immediatamente assistenza medica
in caso di comparsa di quanto indicato sopra;
l'informazione che il paziente sta ricevendo ravulizumab;
i recapiti a cui si può rivolgere un operatore sanitario per
ricevere ulteriori informazioni;
la scheda per il paziente deve essere conservata per otto mesi
dopo l'ultima dose di ravulizumab.
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve
inviare annualmente ai medici o ai farmacisti che
prescrivono/dispensano ravulizumab un promemoria in modo che il
medico/farmacista controlli se è necessario rivaccinare contro
neisseria meningitidis i pazienti in trattamento con ravulizumab.
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve
garantire che, in ogni Stato membro in cui «Ultomiris» è in
commercio, sia previsto un sistema finalizzato alla distribuzione
controllata di «Ultomiris», addizionale rispetto alle misure di
minimizzazione del rischio di routine. Prima della dispensazione del
medicinale devono essere soddisfatti i seguenti requisiti:
presentazione di una conferma scritta che il paziente è stato
sottoposto a vaccinazione contro tutti i sierotipi di N. meningitidis
responsabili di infezione meningococcica disponibili e/o a profilassi
antibiotica in conformità alle linee guida di vaccinazione
nazionali.
Regime di fornitura: medicinale soggetto a prescrizione medica
limitativa, utilizzabile esclusivamente in ambiente ospedaliero o in
struttura ad esso assimilabile (OSP).