Serie Generale n. 254 del 14-10-2020
DECRETI E DELIBERE DI ALTRE AUTORITA'
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
DETERMINA 5 ottobre 2020
Classificazione, ai sensi dell'articolo 12, comma 5, della legge 8 novembre 2012, n. 189, del medicinale per uso umano «Zynteglo», approvato con procedura centralizzata. (Determina n. 90/2020). (20A05459) (GU Serie Generale n.254 del 14-10-2020)

IL DIRIGENTE
dell'ufficio procedure centralizzate

Visti gli articoli 8 e 9 del decreto legislativo 30 luglio 1999, n.
300;
Visto l'art. 48 del decreto legislativo 30 settembre 2003, n. 269,
convertito nella legge 24 novembre 2003, n. 326, che istituisce
l'Agenzia italiana del farmaco;
Vista la legge 24 dicembre 1993, n. 537 e successive modificazioni
con particolare riferimento all'art. 8, comma 10, lettera c);
Visto il decreto-legge 13 settembre 2012, n. 158, convertito, con
modificazioni dalla legge 8 novembre 2012, n. 189, recante
«Disposizioni urgenti per promuovere lo sviluppo del Paese mediante
un più alto livello di tutela della salute» ed, in particolare,
l'art. 12, comma 5;
Visto il regolamento (CE) n. 726/2004 del Parlamento Europeo e del
Consiglio del 31 marzo 2004, che istituisce procedure comunitarie per
l'autorizzazione e la vigilanza dei medicinali per uso umano e
veterinario e che istituisce l'Agenzia europea per i medicinali;
Visto il regolamento (CE) n. 1901/2006 del Parlamento europeo e del
Consiglio del 12 dicembre 2006 sui prodotti medicinali per uso
pediatrico, recante modifica del regolamento (CEE) n. 1768/92, della
direttiva 2001/20/CE e del regolamento (CE) n. 726/2004;
Visto il decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219, pubblicato
nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana n. 142 del 21
giugno 2001, concernente l'attuazione della direttiva 2001/83/CE e
successive modificazioni, relativa ad un codice comunitario
concernente i medicinali per uso umano, nonchè della direttiva
2003/94/CE;
Visto il regolamento (CE) n. 1394/2007 del Parlamento europeo e del
Consiglio del 13 novembre 2007 sui medicinali per terapie avanzate,
recante modifica della direttiva 2001/83/CE e del regolamento (CE) n.
726/2004;
Visti gli articoli 11 e 12 del decreto-legge 13 settembre 2012, n.
158, recante «Disposizioni urgenti per promuovere lo sviluppo del
Paese mediante un più alto livello di tutela della salute»,
convertito, con modificazioni, nella legge 8 novembre 2012, n. 189, e
successive modificazioni ed integrazioni;
Visto il regolamento di organizzazione, del funzionamento e
dell'ordinamento del personale e la nuova dotazione organica,
definitivamente adottati dal consiglio di amministrazione
dell'Agenzia italiana del farmaco, rispettivamente, con deliberazione
8 aprile 2016, n. 12, e con deliberazione 3 febbraio 2016, n. 6,
approvate ai sensi dell'art. 22 del decreto 20 settembre 2004, n.
245, del Ministro della salute di concerto con il Ministro della
funzione pubblica e il Ministro dell'economia e delle finanze, della
cui pubblicazione sul proprio sito istituzionale è stato dato avviso
nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana, serie generale,
n. 140 del 17 giugno 2016;
Vista la determina direttoriale n. DG/203/2018 del 7 febbraio 2018
con la quale, ai sensi dell'art. 19, comma 5 del decreto legislativo
n. 165/2001, è stato conferito l'incarico di direzione dell'ufficio
procedure centralizzate alla Dott.ssa Giuseppa Pistritto;
Visto il decreto del Ministro della salute del 15 gennaio 2020, con
cui il dott. Nicola Magrini è stato nominato direttore generale
dell'Agenzia italiana del farmaco e il relativo contratto individuale
di lavoro sottoscritto in data 2 marzo 2020 e con decorrenza in pari
data;
Vista la determina direttoriale n. 257/2020 del 13 marzo 2020,
recante: «Conferma dei provvedimenti di delega" per la adozione di
provvedimenti di classificazione dei medicinali per uso umano,
approvati con procedura centralizzata, ai sensi dell'art. 12, comma
5, della legge 8 novembre 2012 n. 189», già conferita alla dott.ssa
Giuseppa Pistritto al fine di assicurare la continuità e l'efficacia
dell'azione amministrativa dell'Agenzia;
Vista la Gazzetta Ufficiale dell'Unione Europea del 28 giugno 2019
che riporta la sintesi delle decisioni dell'Unione europea relative
all'autorizzazione all'immissione in commercio di medicinali dal 1
maggio al 31 maggio 2019 e riporta l'insieme dei nuovi farmaci e
nuove confezioni registrate;
Visto il parere sul regime di classificazione ai fini della
fornitura espresso, su proposta dell'Ufficio procedure centralizzate,
dalla Commissione tecnico-scientifica (CTS) di AIFA in data 9 - 12
luglio 2019;
Vista la lettera dell'Ufficio misure di gestione del rischio del 29
settembre 2020 (protocollo MGR/106162/P, con la quale è stato
autorizzato il materiale educazionale del prodotto medicinale
ZYNTEGLO (betibeglogene autotemcel);

Determina:

La confezione del seguente medicinale per uso umano di nuova
autorizzazione, corredata di numero di A.I.C. e classificazione ai
fini della fornitura:
ZYNTEGLO
descritta in dettaglio nell'allegato, che fa parte integrante del
presente provvedimento, è collocata in apposita sezione della classe
di cui all'art. 12, comma 5 della legge 8 novembre 2012 n. 189,
denominata Classe C (nn), dedicata ai farmaci non ancora valutati ai
fini della rimborsabilità.
Il titolare dell'A.I.C., prima dell'inizio della
commercializzazione deve avere ottemperato, ove previsto, alle
condizioni o limitazioni per quanto riguarda l'uso sicuro ed efficace
del medicinale e deve comunicare all'Agenzia italiana del farmaco -
Settore HTA ed economia del farmaco - il prezzo ex factory, il prezzo
al pubblico e la data di inizio della commercializzazione del
medicinale.
Per i medicinali di cui al comma 3 dell'art. 12 del decreto
legislativo n. 158/2012, convertito dalla legge n. 189/2012, la
collocazione nella classe C(nn) di cui alla presente determina viene
meno automaticamente in caso di mancata presentazione della domanda
di classificazione in fascia di rimborsabilità entro il termine di
trenta giorni dal sollecito inviato dall'Agenzia italiana del farmaco
ai sensi dell'art. 12, comma 5-ter, del decreto legislativo n.
158/2012, convertito dalla legge 189/2012, con la conseguenza che il
medicinale non potrà essere ulteriormente commercializzato.
La presente delibera entra in vigore il giorno successivo alla sua
pubblicazione in Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana.

Roma, 5 ottobre 2020

Il dirigente: Li Bassi

Allegato

Inserimento, in accordo all'art. 12, comma 5 della legge
189/2012, in apposita sezione (denominata Classe C (nn)) dedicata ai
farmaci non ancora valutati ai fini della rimborsabilità nelle more
della presentazione da parte dell'azienda interessata di un'eventuale
domanda di diversa classificazione. Le informazioni riportate
costituiscono un estratto degli allegati alle decisioni della
Commissione europea relative all'autorizzazione all'immissione in
commercio dei farmaci. Si rimanda quindi alla versione integrale di
tali documenti.

Farmaco di nuova autorizzazione: ZYNTEGLO
Codice ATC - Principio Attivo: betibeglogene autotemcel
Titolare: BLUEBIRD BIO (NETHERLANDS) BV
Cod. Procedura EMEA/H/C/3691
Gazzetta Ufficiale dell'Unione europea 28 giugno 2019.
Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò
permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla
sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare
qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per
informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.
Indicazioni terapeutiche
«Zynteglo» è indicato per il trattamento di pazienti di età
pari o superiore a 12 anni affetti da beta talassemia
trasfusione-dipendente (TDT) che non hanno un genotipo ß0/ß0, per i
quali il trapianto di cellule staminali ematopoietiche
(haematopoietic stem cells, HSC) sia appropriato ma non sia
disponibile un donatore consanguineo di HSC antigene leucocitario
umano (human leukocyte antigen, HLA)-compatibile (vedi paragrafi 4.4
e 5.1).
Modo di somministrazione
«Zynteglo» deve essere somministrato in un centro di
trattamento qualificato, da uno o più medici con esperienza nel
trapianto di HSC e nel trattamento di pazienti con TDT.
Per i pazienti è previsto l'arruolamento in un registro
attraverso il quale saranno seguiti al fine di comprendere meglio la
sicurezza e l'efficacia a lungo termine di «Zynteglo».
Modo di somministrazione
«Zynteglo» è per solo uso endovenoso (vedere paragrafo 6.6 per
tutti i dettagli sul processo di somministrazione).
Dopo il completamento del ciclo di quattro giorni di
condizionamento mieloablativo deve esserci un minimo di 48 ore di
washout prima dell'infusione di «Zynteglo».
Prima dell'infusione, deve essere confermato che l'identità del
paziente corrisponda all'informazione univoca del paziente sulla/e
sacca/sacche per infusione di «Zynteglo». Il numero totale delle
sacche per infusione da somministrare deve anche essere confermato
con il foglio illustrativo del lotto (vedere paragrafo 4.4).
L'infusione di «Zynteglo» deve essere completata non appena
possibile e non più di 4 ore dopo lo scongelamento. Ogni sacca per
infusione deve essere somministrata in meno di trenta minuti. Nel
caso in cui sia fornita più di una sacca per infusione, devono
essere somministrate tutte le sacche. Deve essere infuso l'intero
volume di ciascuna sacca per infusione.
Dopo l'infusione di «Zynteglo» devono essere seguite le procedure
standard per la gestione del paziente dopo il trapianto di HSC.
Confezioni autorizzate:
EU/1/19/1367/001 A.I.C.: 047906019 /E In base 32: 1FPZ73
1,2-20 X 10 alla sesta cellule/ml - Dispersione per infusione -
uso endovenoso - sacca - 20 ml - 1 sacca (O PIU')
Altre condizioni e requisiti dell'autorizzazione all'immissione
in commercio

Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR)

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale
sono definiti nell'elenco delle date di riferimento per l'Unione
europea (elenco EURD) di cui all'art. 107 quater, paragrafo 7, della
direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web
dell'Agenzia europea dei medicinali.
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve
presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi
successivi all'autorizzazione.
Condizioni o limitazioni per quanto riguarda l'uso sicuro ed
efficace del medicinale

Piano di gestione del rischio (RMP)

Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve
effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e
dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2
dell'autorizzazione all'immissione in commercio e in ogni successivo
aggiornamento approvato del RMP.
Il RMP aggiornato deve essere presentato:
su richiesta dell'Agenzia europea dei medicinali;
ogni volta che il sistema di gestione del rischio è
modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove
informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del
profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un
importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del
rischio).
Misure aggiuntive di minimizzazione del rischio
Prima del lancio di «Zynteglo» in ciascuno Stato membro, il
titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (MAH) è
tenuto a concordare con l'autorità competente nazionale il contenuto
e la forma del programma educazionale e di distribuzione controllata
inclusi i mezzi di comunicazione, le modalità di distribuzione e
ogni altro aspetto del programma. Il programma educazionale e di
distribuzione controllata è finalizzato a fornire informazioni
sicure riguardo all'utilizzo di «Zynteglo». Il MAH dovrà assicurare
che negli Stati membri in cui «Zynteglo» è commercializzato, tutti
gli operatori sanitari e i pazienti/coloro che li assistono per i
quali si prevede la prescrizione, dispensazione e/o utilizzo di
«Zynteglo» abbiano accesso a/siano dotati del seguente pacchetto
educazionale da diffondere attraverso gli organismi professionali:
materiale educazionale per il medico
pacchetto informativo per il paziente
Il materiale educazionale per il medico deve contenere:
il riassunto delle caratteristiche del prodotto
guida per gli operatori sanitari
guida per la manipolazione e modo di somministrazione.
la guida per gli operatori sanitari dovrà contenere i seguenti
elementi chiave:
devono essere considerate le avvertenze e le precauzioni
relative agli agenti per la mobilizzazione e all'agente per il
condizionamento mieloablativo.
Il trattamento con «Zynteglo» negli studi clinici è stato
associato a un ritardato attecchimento delle piastrine. Non è stata
osservata alcuna correlazione tra l'incidenza di eventi avversi (AEs)
di sanguinamento e il tempo di attecchimento delle piastrine. Devono
essere prese precauzioni riguardanti le conseguenze di sanguinamento
dovute alla trombocitopenia. I pazienti devono essere informati in
merito al rischio di eventi di sanguinamento non facilmente
identificabili, come il sanguinamento interno.
Il trattamento con «Zynteglo» è in teoria associato al rischio
di mutagenesi inserzionale che può potenzialmente portare allo
sviluppo di tumori maligni. Tutti i pazienti devono essere messi al
corrente dei segni di leucemia e devono rivolgersi immediatamente al
medico se questi segni sono presenti.
è necessario un test sierologico negativo per l'HIV per
assicurare l'accettazione del materiale di aferesi per la produzione
di «Zynteglo».
il rischio potenziale di perdita di risposta alla terapia genica
può condurre alla scomparsa dell'indipendenza dalla trasfusione o
all'aumento delle necessità trasfusionali per i pazienti che non
abbiano raggiunto l'indipendenza dalla trasfusione.
Tutti i pazienti devono ricevere un controllo su base annuale
dell'emocromo completo e dei livelli di emoglobina totale,
rispettivamente per il monitoraggio di leucemia/linfoma e del
mantenimento dell'efficacia.
Il potenziale rischio a breve termine del trattamento con
«Zynteglo» risiede nel fallimento dell'attecchimento che sarà
gestito tramite la somministrazione delle cellule di salvataggio.
La necessità di spiegare e assicurarsi che i pazienti
comprendano:
I potenziali rischi del trattamento con «Zynteglo»
I segni di leucemia/linfoma e quali azioni intraprendere
Il contenuto della guida per il paziente
La necessità di portare con sè la scheda di allerta per il
paziente e di mostrarla a ogni operatore sanitario
L'arruolamento nel registro del medicinale
scopo del registro e come arruolare i pazienti.
La Guida per la manipolazione e il modo di somministrazione per
gli operatori sanitari dovrà contenere i seguenti elementi chiave:
Istruzioni sulla ricezione e sullo stoccaggio di «Zynteglo» e su
come controllare «Zynteglo» prima della somministrazione
Istruzioni sullo scongelamento di «Zynteglo»
istruzioni protettivo sui dispositivi di protezione e sul
trattamento degli sversamenti.
Il pacchetto informativo per il paziente deve contenere:
il foglio illustrativo
una guida per il paziente/coloro che lo assistono
una scheda di allerta per il paziente.
La guida per il paziente/coloro che lo assistono dovrà contenere
i seguenti messaggi chiave:
il trattamento con «Zynteglo» è in teoria associato al rischio
di sviluppo di tumori maligni. Segni di leucemia e la necessità di
ottenere urgenti cure mediche se questi segni sono presenti.
La scheda di allerta per il paziente e la necessità di portarla
con sè e di informare ogni operatore sanitario curante di essere
stati trattati con «Zynteglo».
Il rischio potenziale di perdita di risposta alla terapia genica
può condurre alla scomparsa dell'indipendenza dalla trasfusione o
all'aumento delle necessità trasfusionali per i pazienti che non
abbiano raggiunto l'indipendenza dalla trasfusione.
L'importanza di check-up su base annuale.
Il trattamento con« Zynteglo» è associato al rischio di
ritardato attecchimento delle piastrine che potrebbe condurre a
un'aumentata tendenza al sanguinamento.
Segni e sintomi di sanguinamento e la necessità di contattare il
medico nel caso in cui siano presenti segni di sanguinamento insolito
o prolungato o altri segni rilevanti.
Iscrizione nel registro di prodotto del medicinale.
La scheda di allerta per il paziente dovrà contenere i seguenti
messaggi chiave:
Informazione sui rischi di ritardato attecchimento delle
piastrine, che può portare potenzialmente a sanguinamenti e rischi
teorici.
Dichiarazione che il paziente è stato trattato con terapia
genica e non deve donare sangue, organi, tessuti o cellule.
Dichiarazione che il paziente è stato trattato con «Zynteglo»,
inclusi il numero del lotto e la/le data/e del trattamento.
Dettagli sulla segnalazione degli effetti avversi
Informazioni sulla possibilità di falsa positività ad alcuni
test commerciali per HIV a causa di «Zynteglo».
Dettagli di contatto dove un operatore sanitario può ricevere
ulteriori informazioni.
Il MAH dovrà assicurare negli Stati membri in cui «Zynteglo» è
commercializzato un sistema finalizzato a controllare la
distribuzione di «Zynteglo» oltre il livello di controllo garantito
dalle misure di minimizzazione del rischio di routine. I seguenti
requisiti devono essere soddisfatti prima che il prodotto sia
prescritto, prodotto, dispensato e utilizzato.
«Zynteglo» sarà disponibile solo attraverso i centri di
trattamento qualificati da bluebird bio per garantire la
tracciabilità delle cellule del paziente e il medicinale prodotto
tra l'ospedale dove avviene la cura e il sito di produzione. La
selezione dei centri di trattamento sarà condotta in collaborazione
con le autorità sanitarie nazionali, come appropriato.
Obbligo di condurre misure post-autorizzative
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve
completare, entro la tempistica stabilita, le seguenti attivita':

Parte di provvedimento in formato grafico

Obbligo specifico di completare le attività post-autorizzative
per l'autorizzazione all'immissione in commercio subordinata a
condizioni
La presente autorizzazione all'immissione in commercio è
subordinata a condizioni; pertanto ai sensi dell'art. 14, paragrafo
7, del regolamento 726/2004/CE e successive modifiche, il titolare
dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve completare,
entro la tempistica stabilita, le seguenti attivita':

Parte di provvedimento in formato grafico

Regime di fornitura: medicinale soggetto a prescrizione medica
limitativa utilizzabile esclusivamente in ambiente ospedaliero o in
strutture ad esso assimilabili (OSP).