Serie Generale n. 210 del 7-9-1999
DECRETI, DELIBERE E ORDINANZE MINISTERIALI
MINISTERO DELLA SANITA'
MINISTERO DELLA SANITA'
DECRETO 26 luglio 1999
Procedure tecniche per l'esecuzione del controllo di stato sul vaccino "Antipertosse acellulare". (GU Serie Generale n.210 del 07-09-1999)

IL MINISTRO DELLA SANITÀ
Visto il decreto legislativo 29 maggio 1991, n. 178, pubblicato
nella Gazzetta Ufficiale n. 139 del 15 giugno 1991, così come
modificato dal decreto legislativo 18 febbraio 1997, n. 44,
pubblicato nel supplemento ordinario alla Gazzetta Ufficiale n. 54
del 6 marzo 1997, "Attuazione della direttiva 93/39/CEE, che modifica
le direttive 65/65/CEE, 75/318/CEE e 75/319/CEE relative ai
medicinali";
Visto in particolare l'art. 20, comma 5 e comma 6 del predetto
decreto legislativo, con il quale vengono stabilite norme in materia
di controlli di stato sui vaccini vivi e sulle relative procedure
tecniche di esecuzione;
Visto il decreto legislativo 30 giugno 1993, n. 267, pubblicato nel
supplemento ordinario della Gazzetta Ufficiale n. 18 del 3 agosto
1993 "Riordinamento dell'Istituto superiore di sanita'";
Considerato che l'Istituto superiore di sanità ha espresso con
nota n. 37651/BMM 12 in data 8 aprile 1999 il proprio parere in
merito alla messa a punto delle procedure del controllo del vaccino
"Antipertosse acellulare" dettando le relative modalità di
esecuzione;
Visto il parere favorevole espresso in proposito dal Consiglio
superiore di sanità nella seduta del 26 maggio 1999;
Decreta:
Art. 1.
1. L'Istituto superiore di sanità ai sensi dell'art. 1, comma 2,
lettera e), del decreto legislativo 30 giugno 1993, n. 267 - effettua
i controlli sul vaccinino ANTIPERTOSSE ACELLULARE.

Art. 2.
1. Le spese del controllo sono a carico del produttore nella misura
prevista dalla normativa vigente.

Art. 3.
1. Le procedure tecniche per l'esecuzione del controllo di stato
sul predetto vaccino, elaborate dall'Istituto superiore di sanità,
sono allegate al presente decreto e ne costituiscono parte
integrante.

Art. 4.
1. Il controllo di stato non è richiesto per le specialità
medicinali già sottoposte ad analogo controllo da parte delle
autorità sanitarie di uno Stato che faccia parte dell'Unione europea
o con il quale esistano accordi bilaterali.
2. In tal caso per ogni lotto, prima della immissione in commercio,
dovrà essere fornita al Ministero della sanità copia autenticata
del certificato originale di rilascio.

Art. 5.
1. Il presente decreto sarà pubblicato nella Gazzetta Ufficiale
della Repubblica italiana ed entrerà in vigore dopo il sessantesimo
giorno dalla sua pubblicazione.
Roma, 26 luglio 1999
Il Ministro: Bindi
Registrato alla Corte dei conti il 13 agosto 1999
Registro n. 2 Sanità, foglio n. 51

Procedure tecniche per l'esecuzione del controllo di stato del
vaccino antipertosse acellulare
1. Introduzione
Lñesecuzione del controllo di stato dei farmaci immunologici viene
effettuato in conformità all'articolo 4.3 della Direttiva 89/342/EEC
e secondo le linee guida delle Procedure Amministrative per
l'esecuzione del controllo di stato che devono essere eseguite dalle
Autorità competenti La Monografia 1356 della Farmacopea Europea è
rilevante per questo prodotto.
La direttiva può essere anche applicata al vaccino acellulare
copurificato e alla combinazione di pertosse acellulare con altri
componenti.
Note:
Nuovi sviluppi, specialmente nel campo dei controlli del
saggio di attività, sono attualmente in corso e verranno
considerati nella stesura dei requisiti internazionali di
questo prodotto. Inoltre, poichè esistono sul mercato i
vaccini acellulari antipertosse prodotti attraverso l'uso
di processi diversi, le specifiche, i metodi e i requisiti
possono essere peculiari del prodotto e potranno evolversi
in un prossimo futuro. Per i vaccini acellulari in
combinazione con antigeni difterici, letanici, epatite B.
Hib o altre componenti, si prega consultare i capitoli
pertinenti alle direttive per l'esecuzione del controllo di
stato.
2. Campioni da inviare e saggi da effettuare dal Laboratorio di
Controllo (Istituto Superiore di Sanita').
Per ciascun nuovo bulk finale l'equivalente di almeno 100 dosi umane
singole (sia contenitori monodose sia multidose del bulk finale)
devono essere forniti al Laboratorio dellñIstituto che esegue il
controllo di stato.
Da ciascun lotto finale almeno 30 campioni di contenitori del
prodotto finito (o un volume equivalente se distribuito in
contenitori multidose) devono essere forniti al Laboratorio di
controllo.
Il Laboratorio deve eseguire i seguenti esami:
(il saggio di immunogenicità e la tossicità specifica vengono
richiesti solo quando viene usato un nuovo bulk finale. Non vengono
richiesti su successivi lotti finali presi dallo stesso bulk finale.
Per il saggio di attività del controllo di stato, un bulk finale di
vaccino diviso in parecchi contenitori intermedi è considerato come
un unico bulk finale) Su ogni nuovo bulk finale:
Immunogenicità nel topo
- Saggio per la tossina pertossica residua (saggio della
sensibilizzazione allñistamina in topi) sul bulk finale (questo
saggio non è richiesto per il prodotto ottenuto con tecniche di
ingegneria genetica).
Endotossine batteriche su ogni lotto del prodotto finito:
- Aspetto
- Identità
3. Presentazione del protocollo
Devono essere forniti dettagli appropriati che dimostrino la
conformità all'Autorizzazione all'immissione in commercio e alla
monografia della Farmacopea Europea. Devono essere forniti i
risultati dei saggi ("conforme¾ o Ênon conforme" non è sufficiente).
Devono essere inclusi dettagli sufficienti che permettano di
ricalcolare i valori del saggio. Devono essere anche incluse le
specifiche e le date per ogni saggio oltre ai risultati dei saggi di
qualificazione sui materiali di riferimento per ogni nuovo materiale
di riferimento interno.
Il protocollo per ogni specifico prodotto può differire leggermente
da questo modello ma deve documentare tutti i dettagli rilevanti
specificati dall'Autorizzazione all'immissione in commercio e dalla
Farmacopea Europea.
3.1. Informazioni riassuntive sul prodotto finito (lotto finale)
- Nome commerciale del prodotto:
- Nome internazionale (INN)/Nome della E.P./Nome del prodotto
- Numero/i di lotto:
- Prodotto finito
- Bulk finale
- Tipo di contenitore
- Numero totale di contenitori del lotto
- Numero di dosi per contenitore
- Composizione/volume per dose umana singola
- Data di scadenza
- Temperatura di conservazione
- Numero dell'autorizzazione allñimmissione in commercio
- Nome e indirizzo del produttore
- Nome e indirizzo di chi è autorizzato alla commercializzazione
se differente da quello del produttore
3.2. Informazioni sulla produzione
- Luogo di produzione:
- Data di produzione
- Schema riassuntivo delle informazioni sui dati specifici di
produzione del lotto incluse le date dei differenti passaggi di
produzione, numero di identificazione e schema di miscelazione.
3.2.1. Materiali di partenza
L'informazione qui di seguito richiesta deve essere fornita ad ogni
presentazione di protocollo mentre i dettagli completi relativi ai
lotti di semenza primaria e di lavoro solo alla prima presentazione
- Identificazione e origine delle materie prime (in particolare ogni
materiale di origine umana o animale, ad es. ceppi batterici;
banche cellulari primarie e di lavoro; eccipienti e conservanti,
ecc.)
- Data di preparazione e numero di riferimento dei lotti di semenza.
Data di approvazione del protocollo che indichi l'adesione ai
requisiti delle monografie pertinenti della Farmacopea europea e
dellÎAutorizzazione all'immissione in Commercio.
- Saggi eseguiti sulle materie prime
- Dettagli di produzione, controlli in corso di produzione e date dei
saggi
3.2.2. Passaggi intermedi
3.2.2.1. Raccolte singole
Fornire la lista delle singole raccolte, indicare il terreno di
coltura, la data di ricostituzione delle ampolle del lotto di
semenza, le date di inoculo, la durata e temperatura di incubazione,
le date delle raccolte, i volumi, i risultati dei saggi
sull'identità e sulla purezza batteriologica, il metodo e le date di
inattivazione, le date e risultati dei saggi di inattivazione, la
resa, le temperature, i tempi e i periodi approvati di conservazione.
3.2.2.2. Componenti antigenici del bulk purificato
- Lotto n.
- Data/e di produzione
- Quantità, temperatura di conservazione, tempo e periodo approvato
di conservazione.
3.2.2.2.1. Prima della detossificazione
Identità
- Metodo
- Specifica
- Data
- Risultato
Prova di sterilità
- Metodo
- Terreni
- Volume inoculato
- Data inizio test
- Data fine test
Risultato
Purezza
- Metodo
- Specifica
- Data
- Risultato
Contenuto endotossico residuo
- Metodo
- Specifica
- Data
- Risultato
Contenuto proteico
- Metodo
- Specifica
- Data
- Risultato
Contenuto antigenico
- Metodo
- Specifica
- Data
- Risultato
3.2.2.2.2. Dopo la detossificazione
Prova di sterilità
- Metodo
- Terreni
- Volume inoculato
- Data inizio test
- Data fine test
- Risultato
Assenza di tossina residua (questo test non è necessario per il
prodotto ottenuto con tecniche di ingegneria genetica)
- Metodo
- Specifica
- Data
- Risultato
Contenuto proteico
- Metodo
- Specifica
- Data
- Risultato
Contenuto antigenico e rapporto antigene/proteina
- Metodo
- Specifica
- Data
- Risultato
Agente residuo detossificante e altri reagenti
- Metodo
- Specifica
- Data
- Risultato
3.2.2.3. Bulk finale di vaccino
- Lotto n.
- Data di produzione
- Quantità, temperatura di conservazione, tempo e periodo
- approvato di conservazione.
Sterilità
- Metodo
- Terreni
- Volume inoculato
- Data inizio test
- Data fine test
- Risultato
Conservante antimicrobico
- Metodo
- Specifica
- Data
- Risultati
pH
- Metodo
- Specifica
- Data
- Risultato
Assenza di tossina pertossica residua (specificare numero, ceppo e
sesso degli animali, questo test non è necessario per il prodotto
ottenuto con tecniche di ingegneria genetica)
- Metodo
- Specifica
- Data
- Risultato
Irreversibilità del tossoide (specificare date di inizio e fine di
incubazione, numero, ceppo e sesso degli animali: questo test non è
il prodotto ottenuto con tecniche di ingegneria genetica)
- Metodo
- Specifica
- Data
- Risultato
Endotossine batteriche
- Metodo
- Specifica
- Data
- Risultato
Formaldeide libera
- Metodo
- Specifica
- Data
- Risultato
Saggio di immunogenicità nel topo (specificare ceppo, sesso, peso e
numero di animali, volumi, dosi e via di immunizzazione e data di
prelievo, natura, n. di lotto e attività del vaccino del riferimento
e dell'antisiero e risposte a ogni dose: specificare l'intervallo
fiduciale e i parametri di validità relativi al modello matematico
usato (pendenza del modello lineare parallelo e risultalo dei saggi
sull'assenza di linearità e parallelismo)
- Metodo
- Specifica
- Data inizio saggio
- Data fine saggio
- Risultato
3.3 Lotto del prodotto finito (lotto finale)
- Lotto n.
- Data di infialamento
Aspetto
- Metodo
- Specifica
- Data
- Risultato
Identità
- Metodo
- Specifica
- Data
- Risultato
Volume utilizzabile
- Metodo
- Specifica
- Data
- Risultato
PH
- Metodo
- Specifica
- Data
- Risultato
Alluminio
- Metodo
- Specifica
- Data
- Risultato
Prova di sterilità
- Metodo
- Terreni
- Volumi
- Data inizio test
- Data fine test
- Risultato
Conservante antimicrobico
- Metodo
- Specifica
- Data
- Risultato
Data di inizio del periodo di validità
4. Certificazione
Certificazione da parte del responsabile della produzione globale e
del controllo del vaccino:
Certifico che ....(nome del prodotto)... lotto n. .... è stato
realizzato in conformità alle procedure approvate dalle autorità
competenti e soddisfa i requisiti di qualità.
Nome
Qualifica
Data
Firma