Serie Generale n. 297 del 21-12-2016
DECRETI E DELIBERE DI ALTRE AUTORITA'
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
DETERMINA 30 novembre 2016
Classificazione, ai sensi dell'articolo 12, comma 5, legge 8 novembre 2012, n. 189, del medicinale per uso umano «Keytruda», approvato con procedura centralizzata. (Determina n. 1473/2016). (16A08775) (GU Serie Generale n.297 del 21-12-2016)

IL DIRETTORE GENERALE

Visti gli articoli 8 e 9 del decreto legislativo 30 luglio 1999, n.
300;
Visto l'art. 48 del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269,
convertito nella legge 24 novembre 2003, n. 326, che istituisce
l'Agenzia italiana del farmaco;
Vista la legge 24 dicembre 1993, n. 537 e successive modificazioni
con particolare riferimento all'art. 8 comma 10 lettera c);
Visto il decreto del Ministro della salute di concerto con i
Ministri della funzione pubblica e dell'economia e finanze in data 20
settembre 2004, n. 245 recante norme sull'organizzazione ed il
funzionamento dell'Agenzia italiana del farmaco, a norma del comma 13
dell'art. 48 sopra citato, come modificato dal decreto n. 53 del
Ministro della salute, di concerto con i Ministri per la pubblica
amministrazione e la semplificazione e dell'economia e delle finanze
del 29 marzo 2012;
Visto il decreto del Ministro della salute del 17 novembre 2016,
vistato ai sensi dell'art. 5, comma 2, del decreto legislativo n.
123/2011, dall'Ufficio centrale del bilancio presso il Ministero
della salute in data 18 novembre 2016, al n. 1347, con cui è stato
nominato direttore generale dell'Agenzia italiana del farmaco il
prof. Mario Melazzini;
Visto il decreto-legge 13 settembre 2012, n. 158, convertito, con
modificazioni dalla legge 8 novembre 2012 n.189, recante
«Disposizioni urgenti per promuovere lo sviluppo del Paese mediante
un più alto livello di tutela della salute» ed, in particolare,
l'art. 12, comma 5;
Visto il regolamento (CE) n. 726/2004 del Parlamento europeo e del
Consiglio del 31 marzo 2004, che istituisce procedure comunitarie per
l'autorizzazione e la vigilanza dei medicinali per uso umano e
veterinario e che istituisce l'Agenzia europea per i medicinali;
Visto il regolamento (CE) n. 1901/2006 del Parlamento europeo e del
Consiglio del 12 dicembre 2006 sui prodotti medicinali per uso
pediatrico, recante modifica del regolamento (CEE) n. 1768/92, della
direttiva 2001/20/CE e del regolamento (CE) n. 726/2004;
Visto il decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219, pubblicato
nella Gazzetta Ufficiale delle Repubblica italiana n. 142 del 21
giugno 2001, concernente l'attuazione della direttiva 2001/83/CE e
successive modificazioni, relativa ad un codice comunitario
concernente i medicinali per uso umano, nonchè della direttiva
2003/94/CE;
Visto il regolamento (CE) n. 1394/2007 del Parlamento europeo e del
Consiglio del 13 novembre 2007 sui medicinali per terapie avanzate,
recante modifica della direttiva 2001/83/CE e del regolamento (CE) n.
726/2004;
Visto il regolamento di organizzazione, del funzionamento e
dell'ordinamento del personale e la nuova dotazione organica,
definitivamente adottati dal Consiglio di amministrazione dell'AIFA,
rispettivamente, con deliberazione 8 aprile 2016, n. 12, e con
deliberazione 3 febbraio 2016, n. 6, approvate ai sensi dell'art. 22
del decreto 20 settembre 2004, n. 245, del Ministro della salute di
concerto con il Ministro della funzione pubblica e il Ministro
dell'economia e delle finanze, della cui pubblicazione sul proprio
sito istituzionale è stato dato avviso nella Gazzetta Ufficiale
della Repubblica italiana, Serie generale, n. 140 del 17 giugno 2016;
Vista la Gazzetta Ufficiale dell'Unione europea del 30 settembre
2016 che riporta la sintesi delle Decisioni dell'Unione europea
relative all'autorizzazione all'immissione in commercio di medicinali
dal medicinali dal 1° agosto al 31 agosto 2016 e riporta l'insieme
delle nuove confezioni autorizzate;
Vista la lettera dell'Ufficio farmacovigilanza del 5 ottobre 2015
(protocollo FV/98965/P) con la quale è stato autorizzato il
materiale educazionale del prodotto medicinale e la lettera dello
stesso Ufficio del 18 ottobre 2016 (protocollo FV/MGR/106037/P) di
approvazione dell'aggiornamento dello stesso.
Visto il parere sul regime di classificazione ai fini della
fornitura espresso, su proposta dell'Ufficio procedure centralizzate,
dalla Commissione tecnico scientifico (CTS) di AIFA in data 10 - 12
ottobre 2016;

Determina:

La nuova confezione del seguente medicinale per uso umano, di nuova
autorizzazione, corredata di numero di AIC e classificazione ai fini
della fornitura:
KEYTRUDA
descritta in dettaglio nell'Allegato, che fa parte integrante del
presente provvedimento, sono collocate in apposita sezione della
classe di cui all'art. 12, comma 5 della legge 8 novembre 2012 n.
189, denominata Classe C (nn), dedicata ai farmaci non ancora
valutati ai fini della rimborsabilità.
Il titolare dell'AIC, prima dell'inizio della commercializzazione
deve avere ottemperato, ove previsto, alle condizioni o limitazioni
per quanto riguarda l'uso sicuro ed efficace del medicinale e deve
comunicare all'AIFA - Settore HTA ed economia del farmaco - il prezzo
ex factory, il prezzo al pubblico e la data di inizio della
commercializzazione del medicinale.
Per i medicinali di cui al comma 3 dell'articolo 12 del
decreto-legge n. 158/2012, convertito dalla legge 189/2012, la
collocazione nella classe C(nn) di cui alla presente determinazione
viene meno automaticamente in caso di mancata presentazione della
domanda di classificazione in fascia di rimborsabilità entro il
termine di trenta giorni dal sollecito inviato dall'AIFA ai sensi
dell'art. 12, comma 5-ter, del decreto-legge 158/2012, convertito
dalla legge 189/2012, con la conseguenza che il medicinale non potrà
essere ulteriormente commercializzato.
La presente delibera entra in vigore il giorno successivo alla sua
pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale.
Roma, 30 novembre 2016

Il direttore generale: Melazzini

Allegato
Inserimento, in accordo all'art. 12, comma 5 della legge
189/2012, in apposita sezione (denominata Classe C (nn)) dedicata ai
farmaci non ancora valutati ai fini della rimborsabilità nelle more
della presentazione da parte dell'azienda interessata di un'eventuale
domanda di diversa classificazione. Le informazioni riportate
costituiscono un estratto degli allegati alle Decisioni della
Commissione europea relative all'autorizzazione all'immissione in
commercio dei farmaci. Si rimanda quindi alla versione integrale di
tali documenti.
Nuove confezioni
KEYTRUDA
Codice ATC - Principio Attivo:L01XC18 - Pembrolizumab
Titolare: Merck Sharp &amp; Dohme Limited
GUUE 30 settembre 2016
Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò
permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla
sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare
qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per
informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.
Indicazioni terapeutiche
KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento del melanoma
avanzato (non resecabile o metastatico) nei pazienti adulti.
KEYTRUDA è indicato nel trattamento del carcinoma polmonare non
a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico negli
adulti i cui tumori esprimono PD-L1 e che hanno ricevuto almeno un
precedente trattamento chemioterapico. I pazienti con tumore positivo
per mutazione di EGFR e per ALK devono anche avere ricevuto una
terapia approvata per queste mutazioni prima di ricevere KEYTRUDA.
Modo di somministrazione
Il trattamento deve essere iniziato e seguito da medici
specialisti con esperienza nel trattamento del cancro.
Test PD-L1 per i pazienti con NSCLC
I pazienti con NSCLC devono essere selezionati per il trattamento
sulla base dell'espressione tumorale di PD-L1 confermata mediante un
test opportuno (vedere paragrafo 5.1).
KEYTRUDA deve essere somministrato per infusione endovenosa
nell'arco di 30 minuti. KEYTRUDA non deve essere somministrato per
via endovenosa rapida o con iniezione in bolo. Per le istruzioni
sulla ricostituzione e diluizione del medicinale prima della
somministrazione, vedere paragrafo 6.6
Confezioni autorizzate:
EU/1/15/1024/002 AIC: 044386023/E In base 32: 1BBKR7
25 mg/ml - Concentrato per soluzione per infusione -
Uso endovenoso - Flaconcino (Vetro) - 4 ml - 1 flaconcino
Altre condizioni e requisiti dell'autorizzazione all'immissione
in commercio
Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR)
I requisiti definiti per la presentazione dei Rapporti periodici
di aggiornamento sulla sicurezza per questo medicinale sono definiti
nell'elenco delle date di riferimento per l'Unione europea (elenco
EURD) di cui all'art. 107 quater, par. 7 della direttiva 2001/83/CE e
successive modifiche, pubblicato sul sito web dell'Agenzia europea
dei medicinali. Il Titolare dell'autorizzazione all'immissione in
commercio deve presentare il primo Rapporto periodico di
aggiornamento sulla sicurezza per questo medicinale entro 6 mesi
successivi all'autorizzazione.
Condizioni o limitazioni per quanto riguarda l'uso sicuro ed
efficace del medicinale
Piano di gestione del rischio (RMP)
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve
effettuare le attività e gli interventi di farmacovigilanza
richiesti e dettagliati nel RMP concordato e presentato nel modulo
1.8.2 dell'autorizzazione all'immissione in commercio e qualsiasi
successivo aggiornamento concordato del RMP.
Il RMP aggiornato deve essere presentato:
su richiesta dell'Agenzia europea dei medicinali;
ogni volta che il sistema di gestione del rischio è
modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove
informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del
52 profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un
importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del
rischio).
Misure aggiuntive di minimizzazione del rischio
Prima del lancio di KEYTRUDA in ogni Stato membro il titolare
dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve accordarsi sul
contenuto e sul formato del programma educazionale, compresi i mezzi
di comunicazione, le modalità di distribuzione e qualsiasi altro
aspetto del programma, con l'Autorità nazionale competente.
Il programma educazionale ha lo scopo di aumentare la
consapevolezza dei medici sul potenziale di:
eventi avversi immuno-mediati
reazioni correlate all'infusione associati all'uso di KEYTRUDA
e su come gestirli e come accrescere la consapevolezza dei pazienti
e/o di coloro che li accudiscono sui segni e sui sintomi rilevanti
per un/una precoce riconoscimento/individuazione di quegli eventi
avversi.
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve
assicurare che in ogni Stato membro dove KEYTRUDA è in commercio,
tutti gli operatori sanitari e i pazienti/coloro che li accudiscono e
che si prevede possano prescrivere e usare KEYTRUDA abbiano accesso
al/venga fornito il seguente pacchetto educazionale:
Materiale educazionale per il medico
Materiale educazionale per il paziente
Il materiale educazionale per il medico deve contenere:
Il riassunto delle caratteristiche del prodotto
L'opuscolo delle FrequentlyAskedQuestions (FAQ) per l'operatore
sanitario.
L'opuscolo delle domande frequenti (FAQ) per l'operatore
sanitario deve contenere i seguenti elementi chiave:
Elenco delle importanti reazioni avverse immuno-correlate
(irARs) e dei loro sintomi comprese le precauzioni e il trattamento,
come descritto nel paragrafo 4.4 del riassunto delle caratteristiche
del prodotto:
irARs
Polmonite
Colite
Epatite
Nefrite
Endocrinopatie severe, inclusa ipofisite (compresi
ipopituitarismo e insufficienza surrenale secondaria), diabete
mellito di tipo I, chetoacidosi diabetica, ipotiroidismo,
ipertiroidismo e tiroidite
AltreirARs incluse: uveite, miosite, pancreatite, reazioni
cutanee severe e sindrome di Guillain-Barrè
o Reazioni correlate all'infusione.
Dettagli su come ridurre al minimo i problemi di sicurezza
mediante appropriate misure di monitoraggio e gestione
Sollecito a distribuire l'opuscolo informativo per il
paziente e la Scheda di allerta per il paziente
Il materiale educazionale per il paziente deve contenere:
Opuscolo informativo per il paziente
Scheda di allerta per il paziente
L'opuscolo informativo per il paziente e la Scheda di allerta per
il paziente devono contenere i seguenti elementi chiave:
Descrizione dei principali segni o sintomi delle irARs e
dell'importanza di informare immediatamente il medico in caso di
comparsa dei sintomi
Richiamo all'importanza di non cercare di trattare
autonomamente alcun sintomo senza avere prima consultato l'operatore
sanitario
Richiamo all'importanza di portare sempre con sè la Scheda di
Allerta per il Paziente e di mostrarla in occasione di tutte le
visite mediche effettuate da operatori sanitari diversi dal medico
prescrittore (ad es. gli operatori sanitari del pronto soccorso).
La Scheda rammenta al paziente i principali sintomi che devono
essere riferiti immediatamente al medico/infermiere. Inoltre richiede
al paziente di inserire i recapiti del medico e di mettere gli altri
medici a conoscenza del trattamento con KEYTRUDA.
Obbligo di condurre misure post-autorizzative
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve
completare entro la tempistica stabilita, le seguenti attivita':

=====================================================================
| Descrizione  | Termine  |
+===========================================+=======================+
|1. Studio di efficacia post-autorizzativo | |
|(PAES): il titolare dell'autorizzazione | |
|all'immissione in commercio deve presentare| |
|il rapporto finale dello studio P002: | |
|studio randomizzato di fase IIdiMK-3475 vs.| |
|chemioterapia in pazienti con melanoma | |
|avanzato-Rapporto finale dello studio  |1Q2017  |
+-------------------------------------------+-----------------------+
|2. Studio di efficacia post-autorizzativo | |
|(PAES): il titolare dell'autorizzazione | |
|all'immissione in commercio deve presentare| |
|il rapporto finale dello studio P006: | |
|studio multicentrico di fase III, | |
|randomizzato, controllato, a tre bracci, | |
|per valutare la sicurezza e l'efficacia di | |
|due schemiposologicidiMK-3475 rispetto a | |
|ipilimumab in pazienti con melanoma | |
|avanzato- Rapporto finale dello studio  |1Q2017  |
+-------------------------------------------+-----------------------+
|3. Studio di efficacia post-autorizzativo | |
|(PAES): per confermare il beneficio alla | |
|dose raccomandata nei sottogruppi di | |
|pazienti con mutazione di BRAF V600 e PD-L1| |
|negativi, il titolare dell'autorizzazione | |
|all'immissione in commercio deve fornire | |
|analisi aggiornate derivanti dagli studi | |
|P001 e P002:-Dati aggiornati di confronto | |
|dell'efficacia di 2 vs 10mg/kg ogni 3 | |
|settimane nei sottogruppi, derivanti | |
|dall'analisi finale dello studio P002.-Dati| |
|di confronto dell'efficacia di 2 vs 10 | |
|mg/kg ogni 3 settimane nei | |
|sottogruppi,derivanti dallo studio P001, | |
|utilizzando i dati al cut-off del 18 | |
|ottobre 2014 dalle parti B2 e D dello | |
|studio P001, per livello di dose. |1Q2017 3Q2015  |
+-------------------------------------------+-----------------------+



=====================================================================
| Descrizione  | Termine  |
+==========================================+========================+
|4. Deve essere ulteriormente indagato il | |
|valore dei biomarcatori quali predittori | |
|dell'efficacia di pembrolizumab, nello | |
|specifico: Sebbene lo stato PD-L1 sia | |
|predittivo di risposta nei pazienti con | |
|melanoma avanzato, nei pazienti PD-L1 | |
|negativi sono state osservate risposte | |
|durature. Si devono condurre indagini su | |
|ulteriori biomarcatori, diversi dallo | |
|stato di espressione di PD-L1 mediante | |
|immunoistochimica (IHC)(ad es. PD-L2, | |
|firma RNA, ecc.), predittivi | |
|dell'efficacia di pembrolizumab, e allo | |
|stesso tempo devono essere fornite | |
|maggiori informazioni sul pattern di | |
|espressione di PD-L1 riscontrato negli | |
|studi in corso sul melanoma (P001, P002 e | |
|P006) e negli studi sull'NSCLC (P001, | |
|P010, P024 e P042): -confronto tra | |
|colorazione IHC per PD-L1 nei tessuti in | |
|archivio vs. i tessuti di nuova | |
|acquisizione (soltanto studi sul melanoma)| |
|-confronto di IHC per PD-L1 tra tessuti | |
|tumorali pre e post-trattamento (soltanto | |
|studi sul melanoma) -dati sulla firma | |
|genetica mediante tecnologia Nano string | |
|su RNA -colorazione IHC per PD-L2-dati sul| |
|profilo RNA e siero-proteomico -dati sul | |
|profilo delle cellule immunitarie (sangue | |
|periferico) (soltanto studi su melanoma) |1Q2017 2Q2020 |
+------------------------------------------+------------------------+

Regime di prescrizione: Medicinale soggetto a prescrizione medica
limitativa utilizzabile esclusivamente in ambiente ospedaliero o in
strutture ad esso assimilabili (OSP).