Serie Generale n. 292 del 16-12-1997
ESTRATTI, SUNTI E COMUNICATI
MINISTERO DELLA SANITA'
MINISTERO DELLA SANITA'
COMUNICATO
Modificazione dell'autorizzazione all'immissione in commercio della specialita' medicinale "NORVIR - Ritonavir" (GU Serie Generale n.292 del 16-12-1997)

Iscritta nel registro comunitario dei medicinali con i numeri:
EU/1/96/016/002.
Con decisione della Commissione europea n. C (97) 2921 del 30
settembre 1997, notificata alla Repubblica italiana il 2 ottobre
1997, pervenuta a questa amministrazione in data 31 ottobre 1997,
l'autorizzazione all'immissione in commercio della specialità
medicinale Norvir - Ritonavir è stata così modificata:
a) l'allegato I (riassunto delle caratteristiche del prodotto) è
sostituito dall'allegato I della predetta decisione;
b) l'allegato III (foglietto illustrativo) è sostituito
dall'allegato II della predetta decisione.

ALLEGATO I
ALLEGATO I
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Norvir capsule 100 mg
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni capsula di Norvir contiene 100 mg di ritonavir.
3. FORMA FARMACEUTICA
Capsule.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
Norvir è indicato in associazione con farmaci antiretrovirali
analoghi dei nucleosidi, per il trattamento di pazienti adulti con
infezione da HIV-1 e con immunodeficienza avanzata o progressiva.
Dati relativi ad end-points clinici sono disponibili solamente in
pazienti con patologia da HIV in stadio avanzato. In pazienti con
infezione da HIV in stadio meno avanzato, gli unici dati disponibili
sono quelli relativi ai markers biologici, quali la carica virale e
la conta dei linfociti CD4. In questi pazienti, studi sugli effetti
del ritonavir sugli end-points clinici sono in corso.
Consultare la Sezione 5.1 per i risultati degli studi principali.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Norvir capsule va assunto per via orale, preferibilmente con i
pasti. Il dosaggio consigliato di ritonavir capsule è di 600 mg (6
capsule) due volte al giorno, per via orale.
Uso pediatrico: la sicurezza e l'efficacia di ritonavir nei
bambini di età inferiore ai 12 anni non è stata ancora dimostrata.
Disturbi renali ed epatici: attualmente non esistono dati
specifici per queste tipologie di pazienti e non è quindi possibile
consigliare dosaggi specifici. Ritonavir è metabolizzato ed
eliminato principalmente dal fegato. Norvir non deve essere
somministrato a pazienti con grave insufficienza epatica (consultare
Sezione 4.3 - Controindicazioni). Poichè ritonavir è fortemente
legato alle proteine plasmatiche, e improbabile che possa essere
eliminato in modo significativo mediante emodialisi o dialisi
peritoneale.
4.3 Controindicazioni
Norvir è controindicato in pazienti con accertata
ipersensibilità al ritonavir o a qualcuno degli eccipienti. Norvir
è controindicato in pazienti con grave insufficienza epatica.
Gli studi in vitro ed in vivo hanno dimostrato che ritonavir è
un potente inibitore delle biotrasformazioni mediate dal citocromo
CYP3A e dal CYP2D6. Sulla base soprattutto della letteratura
pubblicata, si ritiene che ritonavir possa causare un notevole
aumento delle concentrazioni plasmatiche dei seguenti farmaci:
amiodarone, astemizolo, bepridil, bupropion, cisapride, clozapina,
diidroergotamina, encainide, ergotamina, flecainide, meperidina,
pimozide, piroxicam, propatenone, propossifene, chinidina e
terfenadina. Sono accertati rischi di aritmia, di anomalie
ematologiche, di convulsioni, o di altri effetti collaterali
potenzialmente gravi dovuti a questi farmaci. Inoltre, ergotismo
grave, caratterizzato da vasospasmo periferico ed ischemia alle
estremità è stato associato alla somministrazione contemporanea di
ritonavir ed ergotamina o diidroergotamina. Questi farmaci non devono
essere somministrati contemporaneamente al ritonavir. È inoltre
possibile che ritonavir produca aumenti significativi delle
concentrazioni plasmatiche dei seguenti farmaci sedativi e ipnotici
ad elevata metabolizzazione: alprazolam, clorazepato, diazepam,
estazolam, flurazepam, midazolam, triazolam e zolpidem. A causa della
triazolam e zolpidem. A causa della elevata potenzialità di
sedazione e depressione respiratoria provocata da questi farmaci, si
deve evitare la somministrazione contemporanea con ritonavir.
L'uso concomitante di ritonavir e rifabutina è controindicato a
causa delle conseguenze cliniche quali la uveite, causata dal
notevole aumento delle concentrazioni plasmatiche di rifabutina.
4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego
Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica e sulla sicurezza
d'uso del ritonavir in pazienti con significativa insufficienza
epatica o renale. Ritonavir è metabolizzato ed eliminato
principalmente per via epatica. Per questo motivo si raccomanda
cautela nella somministrazione del farmaco a pazienti con
insufficienza epatica (consultare Sezione 4.3 Controindicazioni).
Non è stata ancora accertata la sicurezza e l'efficacia di
ritonavir nei bambini al di sotto dei 12 anni. Ritonavir deve
pertanto essere somministrato ai bambini di età inferiore ai 12 anni
solo se i benefici potenziali superano in modo evidente i possibili
rischi.
Al momento non sono disponibili dati farmacocinetici relativi
all'uso combinato nell'uomo di Norvir con farmaci antiretrovirali
diversi da zidovudina e didanosina (dDI). Sebbene l'uso clinico
combinato con zalcitabina (ddC) e stavudina (d4T) in un numero
relativamente limitato di pazienti non sembri associabile ad effetti
sfavorevoli, la combinazione di Norvir con altri analoghi dei
nucleosidi deve essere oggetto di un attento monitoraggio terapeutico
e di sicurezza d'uso.
Un monitoraggio supplementare è raccomandato quando si verifichi
diarrea. La frequenza relativamente elevata di diarrea in corso di
trattamento con ritonavir può compromettere l'assorbimento e la
efficacia terapeutica (per la minore aderenza alla prescrizione da
parte del paziente) del ritonavir o di altre terapie concomitanti.
Vomito forte persistente e/o diarrea associati con l'uso di ritonavir
potrebbe anche compromettere la funzione renale. In pazienti con
insufficienza renale è consigliato monitorare detta funzione.
Uno studio farmacocinetico ha dimostrato che il ritonavir
determina una notevole inibizione del metabolismo del saquinavir
aumentandone sensibilmente le concentrazioni plasmatiche (vedi
Sezione 4.5 - Interazioni). A causa della mancanza di sufficienti
dati di sicurezza clinica, il ritonavir non deve essere somministrato
contemporaneamente al saquinavir o ad altri inibitori delle proteasi.
Sono stati riportati casi di aumento di episodi emorragici
comprendenti ematomi cutanei ed emartro spontanei in pazienti affetti
da emofilia di tipo A e B trattati con inibitori della proteasi. In
alcuni pazienti si è reso necessario un incremento di dose del
fattore VIII. In più della metà dei casi riportati è stato
possible continuare il trattamento con proteasi-inibitori o
riprenderlo nel caso sia stato interrotto. È stata ipotizzata una
relazione causale, sebbene non sia stato chiarito il meccanismo
d'azione. I pazienti emofilici devono pertanto essere informati circa
la possibilità di un aumento di tali episodi emorragici. Pazienti
con concomitanti epatiti di tipo B o C possono essere maggiormente a
rischio di incremento dei livelli di transaminasi. Conseguentamente,
la somministrazione di ritonavir da solo o in associazione con altri
antiretrovirali, va effetuata con cautela in pazienti con precedenti
di epatopatie, livelli enzimatici epatici anormali o epatiti.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed interazioni di qualsiasi
altro genere
Vedere anche controindicazioni (Sezione 4.3)
Ritonavir ha una elevata affinità per molti isoenzimi del
citocromo P450 (CYP) nel seguente ordine: CYP3A &gt; CYP2D6 &gt; CYP2C9.
Oltre a quelli elencati nella Sezione controindicazioni, anche i
seguenti farmaci o classi di farmaci, sono (o si sospetta siano)
metabolizzati da questi stessi isoenzimi del citocromo P450:
immunosoppressori (es. ciclosporina, tacrolimus), antibiotici
macrolidi (es. eritromicina), alcuni steroidi (es. desametazone,
prednisolone), altri inibitori delle proteasi dell'HIV,
antiistaminici non sedativi (es. loratidina), calcio-antagonisti,
diversi antidepressivi triciclici (es. desipramina, imipramina,
amitriptilina, nortriptilina), altri antidepressivi (es. fluoxetina,
paroxetina, sertralina), neurolettici (es. aloperidolo, risperidone,
tioridazina), antifungini (es. ketoconazolo, itraconazolo),
morfinomimetici (es. metadone, fentanil), carbamazepina, warfarin,
tolbutamide. A causa del possibile notevole aumento dei livelli
sierici di questi farmaci, questi non dovrebbero essere usati
contemporaneamente al ritonavir senza una seria valutazione dei
potenziali rischi e benefici. Si raccomanda inoltre un attento
monitoraggio degli effetti terapeutici e collaterali, quando questi
farmaci sono somministrati contemporaneamente al ritonavir.
Non sono disponibili dati farmacocinetici relativi all'uso
contemporaneo di morfina e ritonavir. Sulla base del metabolismo
della morfina (giucuronidazione), si dovrebbero prevedere livelli
più bassi di morfina.
Norvir determina un aumento della AUC (area sotto la curva) dei
seguenti farmaci, quando somministrati contemporaneamente:
Claritromicina: a causa dell'ampia finestra terapeutica della
claritromicina, non dovrebbe essere necessaria la riduzione della
dose nei pazienti con normale funzione renale. Nei pazienti con
insufficienza renale, i seguenti aggiustamenti posologici devono
essere considerati: per valori di clearance della creatinina (CLCR)
compresi tra 30 e 60 ml/min, la dose di claritromicina deve essere
ridotta del 50%; per valori di CLCR &lt; 30 ml/min, la dose di
claritromicina deve essere ridotta del 75%. Dosi di Claritromicina &gt;
1 g/die non devono essere somministrate in corso di trattamento con
Norvir.
Desipramina: riduzione delle dosi di desipramina devono essere
considerate in pazienti che assumono questo farmaco in combinazione
con ritonavir.
Rifabutina ed il suo metabolita attivo 25-O-deacetil-rifabutina:
l'uso concomitante di questo farmaco con il ritonavir ha determinato
un notevole incremento della AUC della rifabutina e del suo
metabolita attivo 25-O-deacetil-rifabutina, associato a conseguenze
cliniche. Pertanto, l'uso contemporaneo di ritonavir e rifabutina è
controindicato (vedere Sezione 4.3 Controindicazioni).
Saquinavir: risultati preliminari derivati da alcuni studi
farmacocinetici in pazienti e volontari sani indicano che la
somministrazione contemporanea di ritonavir al dosaggio di 400-600
mg, due volte al giorno, produce un notevole aumento dei livelli
sierici di saquinavir allo stato stazionario.
Norvir riduce la AUC dei seguenti farmaci, se somministrati
contemporaneamente:
Zidovudina (AZT) e dDI: la zidovudina e la dDI hanno effetti
minimi, se non nulli, sulla farmacocinetica del ritonavir. Il
Ritonavir ha ridotto la AUC media della zidovudina di circa il 25%,
in uno studio la cui durata non è stata sufficiente a raggiungere lo
stato stazionario per il ritonavir. Il ritonavir ha determinato una
riduzione della AUC media della dDI del 13%, quando la dDI è stata
somministrata a distanza di 2.5 ore dal ritonavir. Durante la terapia
di combinazione con il ritonavir, non dovrebbero rendersi necessarie
modifiche delle dosi di AZT o dDI. Communque, la somministrazione di
ritonavir e dDI deve essere intervallata almeno da 2 ore e mezzo
l'uno dall'altro per evitare incompatibilità tra i due farmaci. Non
sono ancora disponibili dati di farmacocinetica nell'uomo, in
combinazione con farmaci antiretrovirali diversi da zidovudina e dDI
(vedere anche Sezione 4.4 - Avvertenze e speciali precauzioni d'uso).
Etinil-estradiolo: poichè la somministrazione contemporanea di
ritonavir con un contraccettivo orale a combinazione fissa ha
determinato una riduzione della AUC media di etinil-estradiolo del
41%, si consiglia di aumentare il dosaggio dei contraccettivi orali
contenenti etinilestradiolo oppure di utilizzare metodi alternativi
di contraccezione.
Teofillina: una dose più elevata di teofillina può essere
richiesta, considerando che l'uso contemporaneo con il ritonavir ha
causato una riduzione di circa il 45% della AUC della teofillina.
Sulfametossazolo-trimetoprim in combinazione fissa: la
somministrazione contemporanea di Norvir e di
sulfametossazolo/trimetoprim ha causato una diminuzione del 20% della
AUC del sulfametossazolo ed un aumento del 20% della AUC del
trimetoprim. Durante la terapia concomitante con Norvir, non
dovrebbero rendersi necessarie modifiche del dosaggio di
sulfametossazolo/trimetoprim.
Poichè il ritonavir è fortemente legato alle proteine
plasmatiche, si deve tenere conto della possibilità dell'aumento
degli effetti terapeutici e tossici dovuti allo spostamento del
legame proteico, causa l'uso concomitante di altri farmaci.
Quando ritonavir è stato somministrato contemporeamente con
disopiramide, mexiletina, nefazadone o fluoxetina sono stati
segnalati eventi cardiaci e neurologici. Non è da escludere la
possibilità di interazione tra i farmaci.
4.6 Uso durante la gravidanza e l'allattamento
Non sono state osservate malformazioni derivanti dal trattamento
con ritonavir nè nei ratti nè nei conigli. Nei ratti è stata
osservata tossicità nello sviluppo embrionale (letalità embrionale,
ridotto peso corporeo fetale, ritardo della ossificazione e
modificazioni dello sviluppo viscerale, compresa una ritardata
discesa testicolare) verificatasi in genere solo a dosaggi tossici
per la madre. La tossicità nello sviluppo nei conigli (letalità
embrionale, riduzione del numero e del peso dei feti) si è
verificata a dosaggi tossici per la madre. Non sono disponibili
studi nelle donne in stato di gravidanza. Questo farmaco deve essere
somministrato durante la gravidanza solo se i benefici potenziali
superano in modo evidente i possibili rischi.
Non è noto se il ritonavir sia escreto nel latte umano. Negli
studi sugli animali non è stata valutata la escrezione nel latte;
tuttavia uno studio condotto sul ratto ha dimostrato alcuni effetti
sullo sviluppo della prole, durante l'allattamento, compatibili con
l'escrezione del ritonavir nel latte. Le donne con infezione da HIV
non devono in nessun caso allattare al seno i propri neonati, per
evitare la trasmissione dell'HIV.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di
macchine
Non è stata specificamente testata la capacità di NORVIR di
interferire con la capacità di guidare un'auto o di usare
macchinari. Poichè sonnolenza e vertigine sono effetti collaterali
noti di questo farmaco, ciò andrebbe considerato in caso di
necessità di guidare un'auto o di usare macchinari.
4.8 Effetti indesiderati
Negli studi clinici (Fase II/III), in &gt; o - 2% di 1033 pazienti
sono stati riportati i seguenti effetti collaterali, la cui
correlazione al ritonavir è possibile, probabile o non nota:
Apparato gastrointestinale: Nausea (47,5%), diarrea (44,9%),
vomito (23,6%), dolore addominale (11,6%), alterazione del gusto
(11,4%); frequentemente dispepsia, anoressia, infiammazione della
gola; occasionalmente flatulenza, secchezza delle fauci, eruttazione,
ulcerazione del cavo orale.
Sistema nervoso: Parestesia periorale (26,6%), parestesia
periferica (15,4%); frequentemente vertigine, parestesia,
iperestesia, sonnolenza; occasionalmente insonnia, ansia.
Cute: Frequentemente eruzione cutanea; occasionalmente prurito,
sudorazione.
Apparato respiratorio: Occasionalmente faringite; aumento della
tosse.
Apparato cardiovascolare: Frequentemente vasodilatazione.
Altro: Astenia (22,3%), cefalea (15,5%); occasionalmente febbre,
dolore, iperlipemia, mialgia, perdita di peso, diminuzione dei valori
di tiroxina (T4) libera e totale.
Nausea, diarrea, vomito, astenia, alterazione del gusto,
parestesia periorale e periferica, vasodilatazione, sono stati gli
effetti collaterali osservati più di frequente e sono considerati
chiaramente correlati al ritonavir.
Sono state riportate reazioni allergiche incluse orticaria,
moderate eruzioni cutanea broncospasmo e angiodema. Sono stati
inoltre segnalati rari casi di anafilassi.
Ci sono state segnalazioni di casi di convulsione.
È stata segnalata iperglicemia, in soggetti con o senza anamaesi
diabetica. La relazione causa-effetto non è stata stabilita.
È stata segnalata disidratazione usualmente associata a sintomi
gastrointestinali, qualche volta sfociante in ipotensione, sincope o
insufficienza renale. Sincope, ipotensione ortostatica ed
insufficinza renale sono stati segnalati anche in assenza di
manifesta disidratazione.
Pazienti in trattamento con solo Norvir o associato ad altri
antiretrovirali hanno mostrato transaminasi, fino a 5 volte il valore
normale, epatiti clinicamente manifeste e ittero.
Parametri di laboratorio:
Innalzamento valori gamma-glutamil transpeptidasi (GGT) (12%);
frequentemente, innalzamento creatinfosfokinasi (CPK), elevazione dei
trigliceridi, della alanin-transaminasi (SGPT); occasionalmente,
elevazione della aspartico-transaminasi (SGOT), elevazione della
amilasi elevazione dell'acido urico, riduzione del potassio,
elevazione della glicemia, riduzione del calcio totale, elevazione
del magnesio, elevazione della bilirubina totale e della fosfatasi
alcalina.
Ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia e iperuricemia sono state
chiaramente correlate alla terapia con ritonavir
Ematologia:
Conta leucocitaria bassa (16%); occasionalmente emoglobina bassa,
granulociti neutrofili bassi, granulociti eosinofili alti, conta
leucocitaria alta, granulociti neutrofili alti, aumentato tempo di
protrombina.
4.9 Sovradosaggio
L'esperienza di sovradosaggio acuto di ritonavir nell'uomo è
limitata. Un paziente arruolato in una sperimentazione clinica ha
assunto 1500 mg di ritonavir/die per due giorni ed ha riportato
parestesia, scomparsa dopo la diminuzione della dose. È stato
segnalato un caso di disfunzione renale con eosinofilia.
I segni di tossicità osservati negli animali (topi e ratti)
comprendono ridotta attività, atassia, dispnea e tremori.
Non esiste un antidoto specifico per sovradosaggio da ritonavir.
Il trattamento dovrebbe consistere in misure generali di supporto,
tra le quali il monitoraggio delle funzioni vitali e l'osservazione
dello stato clinico del paziente. A causa delle caratteristiche di
solubilità e della possibilità di eliminazione attraverso
l'intestino, si propone di trattare i casi di sovradosaggio con
lavanda gastrica e con somministrazione di carbone vegetale attivo.
Poichè ritonavir è ampiamente metabolizzato dal fegato ed è
fortemente legato alle proteine plasmatiche, è improbabile che la
dialisi apporti benefici al fine di una significativa eliminazione
del farmaco.
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Gruppo farmaco-terapeutico: antivirale per uso sistemico. Codice
ATC: JO5 A EO3
Ritonavir è un inibitore peptidomimetico delle aspartil protessi
dell'HIV-1 e HIV-2, attivo per via orale. L'inibizione della
proteasi dell'HIV rende l'enzima incapace di trasformare il
precursore poliproteico gag-pol, con conseguente produzione di
particelle HIV di morfologia immatura incapaci di iniziare nuovi
cicli di infezione. Ritonavir ha un'affinità selettiva per la
proteasi dell'HIV ed ha una bassa attività inibente nei confronti
delle aspartil proteasi dell'uomo.
I dati in vitro indicano che il ritonavir è attivo contro tutti
i ceppi di HIV testati in una varietà di linee cellulari umane
trasformate e primarie. La concentrazione di farmaco che inibisce il
50% e il 90% della replicazione virale in vitro è rispettivamente di
circa 0,02 uM e 0,11 uM. Potenza simile è stata riscontrata sia con
i ceppi di HIV sensibili all'AZT che con quelli resistenti all'AZT.
Gli studi che hanno misurato la tossicità cellulare diretta di
ritonavir su varie linee cellulari non hanno evidenziato alcuna
tossicità diretta a concentrazioni fino a 25 M, con conseguente
indice terapeutico in vitro di almeno 1000.
Resistenza
Sono stati selezionati ceppi dell'HIV-1 resistenti al ritonavir
in vitro. I ceppi resistenti hanno mostrato ridotta sensibilità al
ritonavir e l'analisi genotipica ha dimostrato che la resistenza era
da attribuire primariamente a sostituzioni specifiche di aminoacidi
nella proteasi dell'HIV-1, a livello dei codoni 82 e 84.
Durante gli studi clinici controllati è stata monitorata la
suscettibilità al ritonavir dei ceppi isolati dai pazienti. Alcuni
pazienti trattati con ritonavir in monoterapia hanno sviluppato ceppi
di HIV con una diminuita sensibilità al farmaco. L'analisi seriale
genotipica e fenotipica ha indicato che la sensibilità al ritonavir
diminuisce in modo ordinato e scalare. Le variazioni iniziali si sono
verificate in posizione 82, dalla valina originale in genere ad
alanina o a fenilalanina (V82A/F). Ceppi virali isolati in vivo senza
un cambiamento in corrispondenza del codone 82 non hanno una
diminuita sensibilità al ritonavir.
Resistenza crociata con altri antiretrovirali
Su ceppi di HIV ottenuti serialmente da sei pazienti durante
trattamento con ritonavir, è stata osservata in vitro una ridotta
sensibilità al ritonavir, non accompagnata però da una analoga
riduzione nella sensibilità al saquinavir, in confronto a ceppi di
riferimento basali. Tuttavia, i ceppi provenienti da due di questi
pazienti hanno dimostrato una ridotta sensibilità ad indinavir in
vitro (di 8 volte). Una resistenza crociata tra ritonavir ed
inibitori della trascrittasi inversa è improbabile, a causa dei
diversi bersagli enzimatici coinvolti. Un ceppo di HIV resistente ad
AZT, testato in vitro, ha mantenuto una completa sensibilità al
ritonavir.
Dati clinici farmacodinamici
Gli effetti del ritonavir (somministrato in monoterapia o in
associazione con altri farmaci antiretrovirali) sui markers biologici
di patologia, quali la conta dei CD4 e la carica virale, sono stati
valutati in vari studi condotti su pazienti con infezione da HIV-1.
Gli studi più importanti sono elencati di seguito.
In uno studio clinico controllato, ove la terapia con ritonavir
è stata aggiunta alla terapia antiretrovirale di base in pazienti
con infezione da HIV-1, ampiamente trattati in precedenza con
analoghi nucleosidici e con conta di CD4 basale &lt; o - 100 cellule/ul,
è stata dimostrata una riduzione della mortalità e della incidenza
di eventi clinici che determinano l'AIDS. Dopo 16 settimane di
terapia, la variazione media di RNA virale rispetto ai valori medi di
base è stata di 0.79 log10 (diminuzione massima: 1.29 log10) nel
gruppo trattato con ritonavir, in confronto a - 0.01 log10 nel gruppo
di controllo. Gli analoghi nucleosidici più frequentemente
utilizzati in questo studio sono stati zidovudina, stavudina,
didanosina e zalcitabina.
In uno studio clinico che ha reclutato pazienti con infezione da
HIV-1 in stadio meno avanzato (valori di CD4 compresi tra 200 e 500
cellule/ul), e che non avevano ricevuto precedente terapia
antiretrovirale, il ritonavir utilizzato in monoterapia o in
associazione con zidovudina ha ridotto la carica virale plasmatica ed
ha determinato un aumento della conta dei CD4. Gli effetti del
ritonavir utilizzato in monoterapia sono apparsi inaspettatamente di
ampiezza sovrapponibile a quelli della terapia in combinazione, un
risultato che non è stato sufficientemente spiegato. La variazione
media di RNA virale rispetto ai valori medi di base, in 16 settimane
di trattamento, è stata di -1.03 log10 nel gruppo trattato con
ritonavir, in confronto a -0.80 log10 nel gruppo trattato con
ritonavir+zidovudina e -0.42 log10 nel gruppo trattato con sola
zidovudina. I dati relativi alla valutazione degli end-points clinici
in questo studio non sono ancora disponibili.
A causa del possibile rischio di insorgenza di resistenza virale
si sconsiglia l'uso del ritonavir in monoterapia.
In uno studio clinico condotto in aperto su 32 pazienti con
infezione da HIV-1, mai precedentemente trattati con antiretrovirali,
la combinazione di ritonavir con zidovudina e zalcitabina ha
determinato una riduzione della carica virale (diminuzione media a 20
settimane: - 1.76 log10).
Sono in corso studi clinici per valutare le combinazioni
terapeutiche ottimali, nonchè la efficacia e sicurezza a lungo
termine di ritonavir.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Poichè non esiste una formulazione parenterale di ritonavir, non
è stato possibile determinare i valori di assorbimento e
biodisponibilità assoluta. Le caratteristiche farmacocinetiche di
dosi multiple di ritonavir sono state studiate in volontari adulti
HIV-positivi non a digiuno. Dopo somministrazioni multiple,
l'accumulo di ritonavir è leggermente inferiore rispetto a quanto
prevedibile dagli studi in dose singola, a causa di un aumento della
clearance apparente tempo- e dose-dipendente (CI/F). È stata
osservata una diminuzione delle concentrazioni minime del ritonavir
nel tempo, probabilmente a causa di una induzione enzimatica, che si
sono però stabilizzate alla fine della seconda settimana. Allo stato
stazionario, con una dose di 600 mg due volte al giorno, i valori di
concentrazione al picco (Cmax) e di concentrazione minima (Cmax) sono
stati rispettivamente di 11.2 + o - 3.6 e di 3.7 + o - 2.6 ug/ml
(media + o - DS). L'emivita (t1/2) del ritonavir è stata di circa
3-5 ore. La clearance apparente allo stato stazionario nei pazienti
trattati con 600 mg due volte al giorno è stata in media di 8.8 + o
- 3.2 L/h. La clearance renale è stata in media &gt; di 0.1 L/h ed è
risultata relativamente costante in tutto il range di dosaggi
studiato. Il tempo di concentrazione massima (Tmax) è rimasto
costante a valori di circa 4 ore al crescere della dose.
La farmacocinetica di ritonavir è dose dipendente: con l'aumento
del dosaggio sono stati riportati aumenti più che proporzionali
nell'AUC e nella Cmax. L'assunzione di ritonavir con il cibo
determina una maggiore esposizione al ritonavir rispetto alla
ingestione del farmaco a digiuno.
Non sono state evidenziate differenze clinicamente significative
di AUC o Cmax tra uomini e donne. I parametri farmacocinetici di
ritonavir non sono risultati associati in maniera statisticamente
significativa con il peso corporeo o con la massa corporea magra.
Il volume di distribuzione apparente (VB/F) di ritonavir è circa
di 20-40 L dopo una dose singola di 600 mg. È stato rilevato un
legame proteico di ritonavir nel plasma umano di circa il 98-99%.
Ritonavir si lega sia alla glicoproteina acida alfa -1 umana (AAG)
che all'albumina sierica umana (HSA) con affinità sovrapponibili. Il
legame con le proteine plasmatiche è costante nel range di
concentrazioni da 0.1 a 100 mg/ml.
Gli studi di distribuzione tissutale con ritonavir marcato 14C
nei ratti hanno dimostrato che il fegato, la ghiandola surrenale, il
pancreas, i reni e la tiroide trattengono le maggiori concentrazioni
di farmaco. Il rapporto tessuto/plasma di circa 1, misurato nei
linfonodi del ratto, suggerisce che il ritonavir si distribuisce nei
tessuti linfatici. Il ritonavir penetra nel cervello in quantità
minima.
È stato osservato che il ritonavir è ampiamente metabolizzato
dal sistema del citocromo P450 epatico, in particolare dall'isoenzima
CYP3A4 ed in misura inferiore dall'isoenzima CYP2D6. Gli studi sugli
animali e gli esperimenti in vitro con microsomi epatici umani hanno
indicato che il ritonavir subisce in primo luogo un metabolismo
ossidativo. Nell'uomo sono stati evidenziati quattro metaboliti del
ritonavir. Il metabolita dell'ossidazione dell'isopropiltiazolo (M-2)
è il principale, e ha un'attività antivirale simile a quella del
farmaco progenitore. Tuttavia, l'AUC del metabolita M-2 è risultata
di circa il 3% dell'AUC del farmaco progenitore.
Gli studi sull'uomo con ritonavir radiomarcato hanno dimostrato
che l'eliminazione di ritonavir avviene primariamente per mezzo del
sistema epatobiliare; circa l'86% del radiomarcato è stato rinvenuto
nelle feci, e parte di questo prodotto recuperato è probabilmente
ritonavir non assorbito. In questi studi, la via renale non è
risultata essere una via importante per l'eliminazione di ritonavir.
Tali osservazioni hanno confermato quelle effettuate negli studi
sugli animali.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Gli studi di tossicità con dosi ripetute su animali hanno
identificato come principali organi bersaglio il fegato, la retina,
la ghiandola tiroidea ed il rene. Le alterazioni epatiche riguardano
gli elementi epatocellulari, biliari e fagocitici e sono state
associate ad aumento degli enzimi epatici. Iperplasia dell'epitelio
del pigmento retinico (RPE) e degenerazione retinica sono state
evidenziate in tutti gli studi su roditori condotti con ritonavir, ma
non sono state riscontrate nei cani. Evidenze ultrastrutturali
suggeriscono che queste alterazioni retiniche possano essere
secondarie a fosfolipidosi. Tuttavia gli studi clinici rion hanno
evidenziato modificazioni oculari indotte dal farmaco nell'uomo.
Tutte le alterazioni tiroidee sono risultate reversibili dopo
interruzione del trattamento. Le sperimentazioni cliniche nell'uomo
non hanno rivelato alterazioni clinicamente significative nei test di
funzionalità della tiroide. Modificazioni renali, comprendenti
degenerazione tubulare, infiammazione cronica e proteinuria, sono
state evidenziate nei ratti. Si pensa che esse siano attribuibili a
malattie spontanee specie-specifiche. Inoltre, non sono state
rilevate anomalie renali clinicamente significative nel corso di
sperimentazioni cliniche.
Studi di carcinogenicità a lungo termine in modelli animali non
sono stati completati. Tuttavia, non è stata dimostrata
mutagenicità o clastogenicità dovuta al ritonavir in una serie di
tests in vitro ed in vivo, che includono il test di mutazione
batterica inversa di Ames su S. typhimurium ed E. coli, il test del
linfoma murino, il test del micronucleo ed i tests di aberrazione
cromosomica in linfociti umani.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Norvir capsule gelatinose contiene: gliceridi poliglicolici
saturi, etanolo, olio di ricino poliossetilene 35, propilenglicole,
trigliceridi a media catena, polisorbato 80, acido citrico anidro. I
componenti dell'involucro sono: gelatina e polisorbato 80. I
componenti della stampa sono: shellac, blue 2 e titanio diossido.
6.2 Incompatibilita
Non sono note incompatibilità.
6.3 Periodo di validità
12 mesi nelle condizioni di conservazione raccomandate.
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Norvir capsule deve essere conservato in frigorifero, ad una
temperatura compresa tra 2 gradi - 8 gradi C fino alla consegna al
paziente. La conservazione in frigorifero da parte del paziente non
è necessaria se il farmaco è usato entro 30 giorni e conservato a
temperatura inferiore a 25 gradi C.
Evitare l'esposizione al congelamento ed all'eccessivo calore.
6.5 Natura e contenuto della confezione
Norvir capsule è fornito in flaconi color ambra in polietilene
ad alta densita'(HDPE), contenenti 84 capsule ognuno. Ogni confezione
contiene 4 flaconi da 84 capsule (336 capsule).
7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Abbott Laboratories Limited
Queenborough
Kent ME11 5EL
Regno Unito
8. NUMERO DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI
EU/1/96/016/002
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
Il 26 agosto 1996
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

ALLEGATO II
ALLEGATO III
ETICHETTATURA E FOGLIO ILLUSTRATIVO
A. ETICHETTATURA
ETICHETTA ESTERNA NORVIR CAPSULE
Norvir
Ritonavir Capsule 100 mg
Contenuto: 336 capsule (4 flaconi da 84 capsule ognuno)
Ogni capsula di prodotto contiene 100 mg di ritonavir
contiene olio di ricino poliossetilene 35, propilenglicole
per uso orale
Per l'uso leggere il foglietto illustrativo interno.
Norvir capsule deve essere conservato in frigorifero, ad una
temperatura compresa tra 2 gradi - 8 gradi C fino alla consegna al
paziente. La conservazione in frigorifero da parte del paziente non
è necessaria se il farmaco è usato entro 30 giorni e conservato a
temperatura inferiore a 25 gradi C. Evitare l'esposizione al
congelamento ed all'eccessivo calore.
Medicinale soggetto a prescrizione medica. Tenere lontano dalla
portata dei bambini.
Chiusura di sicurezza per bambini.
Lotto n.:
Data di scadenza:
Numero della Autorizzazione alla Immissione in Commercio:
Titolare della Autorizzazione alla Immissione in
Commercio: Abbott Laboratories Limited
Queenborough
Kent MEI I 5EL Regno Unito
ETICHETTA INTERNA NORVIR CAPSULE
Norvir
Ritonavir Capsule 100 mg
Contenuto: 84 capsule
Ogni capsula di prodotto contiene 100 mg di ritonavir
contiene olio di ricino poliossetilene 35, propilenglicole
per uso orale
Per l'uso leggere il foglietto illustrativo interno.
Norvir capsule deve essere conservato in frigorifero, ad una
temperatura compresa tra 2 gradi - 8 gradi C fino alla consegna al
paziente. La conservazione in frigorifero da parte del paziente non
è necessaria se il farmaco è usato entro 30 giorni e conservato a
temperatura inferiore a 25 gradi C. Evitare l'esposizione al
congelamento ed all'eccessivo calore.
Medicinale soggetto a prescrizione medica. Tenere lontano dalla
portata dei bambini.
Chiusura di sicurezza per bambini.
Lotto n.:
Data di scadenza:
Numero della Autorizzazione alla Immissione in Commercio:
Titolare della Autorizzazione alla Immissione in
Commercio: Abbott Laboratories Limited
Queenborough
Kent ME11 5EL
Regno Unito
B. FOGLIO ILLUSTRATIVO
NORVIR (ritonavir) capsule da 100 mg
QUALE FARMACO È STATO PRESCRITTO? (Nome del prodotto e
composizione)
Ogni capsula di NORVIR (ritonavir) contiene 100 mg di ritonavir
disciolto in alcool, olio di ricino p6liossetilene 35 e
propilenglicole. Gli altri eccipienti comprendono: gliceridi
poliglicolici saturi trigliceridi a media catena, polisorbato 80 e
acido citrico anidro. I componenti dell'involucro sono: gelatina e
polisorbato 80. I componenti della stampa sono: shellac, blue 2 e
titanio diossido.
COME VIENE FORNITO NORVIR? (Forma farmaceutica)
NORVIR capsule è fornito in un flacone contenente 84 capsule.
Ogni confezione contiene 4 flaconi. Ogni capsula di Norvir contiene
100 mg di ritonavir.
NORVIR è anche fornito in soluzione orale contenente 80 mg/ml di
ritonavir.
CHE COS'E NORVIR? (Gruppo farmaco-terapeutico)
NORVIR è un inibitore dell'enzima proteasi del virus della
immunodeficienza umana (HIV). NORVIR aiuta a controllare l'infezione
da HIV inibendo o interferendo con l'enzima proteasi che l'HIV
utilizza per contagiare nuove cellule.
A CHI DEVO RIVOLGERMI SE HO DELLE DOMANDE SU NORVIR?
Se ha delle domande da porre su NORVIR, può rivolgersi al Suo
Medico curante o al Farmacista, o contattare direttamente il
rappresentante locale, indicato in fondo a questo foglietto
illustrativo. Discuta con il Suo Medico curante tutti i problemi
relativi alla Sua salute.
PERCHE MI È STATO PRESCRITTO NORVIR? (Indicazioni terapeutiche)
Il Suo Medico Le ha prescritto NORVIR per aiutarLa a controllare
l'infezione da HIV. NORVIR agisce rallentando la diffusione
dell'infezione nel Suo organismo.
Una completa conoscenza degli effetti clinici del NORVIR non è
ancora disponibile, ma ulteriori studi sono in corso.
NORVIR può essere somministrato con altri farmaci anti-HIV. Le
informazioni disponibili sull'uso di NORVIR con altri farmaci sono
limitate. Sarà il Suo Medico curante a stabilire quali sono i
farmaci migliori nel Suo caso.
A CHI NON PUÒ ESSERE SOMMINISTRATO NORVIR? (Controindicazioni)
Coloro che sono allergici a NORVIR o a qualsiasi altro componente
non devono assumere questo farmaco.
Non assuma NORVIR in caso di gravidanza o di allattamento salvo
diversa prescrizione medica. Avvisi il Suo Medico non appena ha o
pensa di avere una gravidanza in corso o in caso di allattamento.
Gli esperti in campo sanitario raccomandano che le donne con
infezione da HIV non allattino al seno i loro neonati, per evitare la
trasmissione dell'HIV.
I bambini di età inferiore ai 12 anni non devono assumere
NORVIR, a meno di specifica indicazione del Medico curante.
I pazienti con gravi malattie epatiche non devono assumere
NORVIR.
Durante la terapia con NORVIR non deve assumere astemizolo o
terfenadina. Questi farmaci sono comunemente utilizzati per trattare
sintomi allergici ed è possibile che siano disponibili senza
presentazione di ricetta medica.
Durante la terapia con NORVIR non deve assumere alprazolam,
amiodarone, bepridil, bupropion, cisapride, clorazepate, clozapina,
diazepam, diidroergotamina, encainide, ergotamina, estazolam,
flecainide, flurazepam, meperidina, midazolam, pimozide, piroxicam,
propatenone, propossifene, chinidina, rifabutina, triazolam o
zolpidem. Se Lei è in terapia con uno di questi farmaci, domandi al
Suo Medico se può utilizzare un altro farmaco durante il periodo di
assunzione di NORVIR. Spesso esistono in commercio altri prodotti che
possono essere utilizzati in alternativa. Il NORVIR può interagire
con alcuni altri farmaci con potenziali conseguenze cliniche. L'uso
dei seguenti farmaci in associazione con il NORVIR deve essere
effettuato solamente sulla base di una prescrizione medica:
immunosoppressori (es. ciclosporina, tacrolimus), antibiotici
macrolidi (es. eritromicina, laritromicina), farmaci steroidi (es.
desametazone, prednisolone, etinilestradiolo), altri inibitori delle
proteasi dell'HIV, antiistaminici non sedativi (es. loratidina),
calcio- antagonisti, diversi antidepressivi triciclici (es.
desipramina, imipramina, amitriptilina, nortriptilina), altri
antidepressivi (es. fluoxetina, paroxetina, sertralina), neurolettici
(es. aloperidolo, risperidone, tioridazina), antifungini (es.
ketoconazolo, itraconazolo), morfinomimetici (es. metadone fentanil),
carbamazepina, warfarin, tolbutamide, teofillina.
Sia certo di aver riferito al Suo Medico di tutti i farmaci che
sta assumendo, compresi quelli che non necessitano di ricetta medica.
CHE COS'ALTRO DOVREI SAPERE SU NORVIR? (Speciali precauzioni per
l'uso)
Non interrompa l'assunzione di NORVIR, anche se si sente meglio,
senza prima consultare il Suo Medico curante.
NORVIR non ha mostrato di poter diminuire il rischio di
trasmissione dell'HIV ad altre persone attraverso i rapporti sessuali
o il contatto con il sangue. A questo scopo, Lei deve utilizzare le
adeguate precauzioni.
Coloro che soffrono di disturbi epatici e che assumono NORVIR
necessitano di particolari controlli. Il Suo Medico deciderà se si
tratta del Suo caso.
L'assunzione di NORVIR secondo la prescrizione dovrebbe
garantirLe al meglio la possibilità di ritardare lo sviluppo di
resistenza al farmaco.
Non deve assumere nessun farmaco OTC (senza bisogno di ricetta
medica) senza aver prima consultato il Suo Medico. Informi ogni
Medico che Le prescriva dei medicinali della Sua terapia in corso con
NORVIR.
Non è stata specificamente studiata la capacità di NORVIR di
interferire con la capacità di guidare un'auto o di usare
macchinari. Poichè sonnolenza e vertigine sono effetti collaterali
noti di questo farmaco, NORVIR potrebbe interferire con la capacità
di eseguire attività potenzialmente rischiose, come guidare un'auto
o di usare macchinari pesanti.
COME DEVO ASSUMERE NORVIR? (Posologia e modalità di
somministrazione)
Assuma NORVIR sempre secondo le modalità indicate dal Suo
Medico. Il farmaco deve essere ingerito generalmente due volte al
giorno, per via orale. La dose completa sarà di 6 capsule al mattino
e 6 capsule dopo 12 ore.
NORVIR deve essere assunto preferibilmente con i pasti.
Come tutti gli altri farmaci anti-HIV, NORVIR deve essere assunto
ogni giorno per aiutarLa a controllare l'HIV, indipendentemente dalla
sensazione di benessere che ne possa derivare. Se un effetto
collaterale Le impedisce di assumere NORVIR come prescritto, avvisi
immediatamente il Suo Medico curante.
Se salta una dose di farmaco, cerchi di prendere questa dose
prima possibile. Tuttavia, se una dose è saltata, non raddoppi la
dose successiva.
Si accerti di avere sempre una quantità sufficiente di farmaco,
in modo da non rimanerne sprovvisto. In caso di viaggio o di degenza
in ospedale, si assicuri di avere NORVIR a sufficienza fino a quando
non avra'la possibilità di acquistarne dell'altro.
COSA SUCCEDE SE NE ASSUMO TROPPO? (Sovradosaggio)
Se si accorge di avere assunto una dose di NORVIR maggiore di
quella corretta, si metta immediatamente in contatto con il Suo
Medico curante. Se non riesce a trovare il Medico, si rivolga ad un
Pronto Soccorso.
QUALI EFFETTI COLLATERALI POSSO AVERE CON NORVIR? (Effetti
indesiderati)
Durante il trattamento con NORVIR sono stati osservati alcuni
effetti collaterali. I più comuni sono stati: disturbi allo stomaco,
vomito, diarrea, sensazione di formicolio o di torpore alle mani, ai
piedi, intorno alle labbra o alla bocca, sensazione di stanchezza e
debolezza e/o gusto sgradevole in bocca.
Sono state reazioni allergiche, da leggere a gravi, con sintomi
come eruzione cutanea, orticaria o difficoltà respiratoria.
Avvisi immediatamente il Suo Medico curante dell'insorgenza di
qualunque disturbo.
Alcuni pazienti affetti da emofilia di tipo A e B hanno
presentato un aumento degli episodi emorragici durante il trattamento
con questo od altri inibitori della proteasi. Se ciò dovesse
accadere, consultare immediamente il medico.
PER QUANTO TEMPO POSSO CONSERVARE UN FLACONE DI NORVIR?
(Validita')
Se conservato in frigorifero, Norvir è utilizzabile fino alla
data scadenza indicata sul flacone. Non si deve assumere Norvir dopo
la data di scadenza o nel caso in cui sia stato conservato in
condizioni non refrigerate per più di 30 giorni.
COME DEVO CONSERVARE NORVIR? (Speciali precauzioni per ia
conservazione)
Norvir capsule può essere censervato in frigorifero o per 30
giorni in ambiente normale a temperatura inferiore ai 25 gradi C. Non
conservi NORVIR capsule in prossimità di fonti di calore o in luoghi
troppo freddi (come in macchina in periodi di caldo o di freddo
eccessivo, o nel congelatore).
È importante tenere NORVIR nel suo flacone e non trasferirlo in
altri contenitori. Come per tutti gli altri farmaci, tenere NORVIR
lontano dalla portata dei bambini.
Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio
Abbott Laboratories Limited
Queenborough
Kent ME11 5EL
Regno Unito
Produttori
Abbott Laboratories Limited
Queenborough
Kent ME11 5EL
Regno Unito
Abbott Laboratories S.A.
c/Josefa Valc reel 48
23027 Madrid
Spagna
Data ultima revisione:
Per qualsiasi informazione su Norvir rivolgersi al rappresentante
locale del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio:
Belgique/Belgie/Belgien
Parc Scientifique
Rue du Bosquet, 2
B-1348 Ottignies/Louvain-la-Neuve
Tel: (32 10) 475-311
Danmark
Bygstubben 15, Trorod
DK-2950 Vedebaek
Tel: (45-45) 67-01-00
Deutschland
Max-Planck-Ring 2
Delkenheim
D-65205 Wiesbaden
Tel: (49-6122) 58-0
VEDI ORIGINALE A PAG. 72
Espana
c/Josefa Valcarcel, 48
E-28027 Madrid
Tel: (34-1) 337-5200
France
12 Rue de la Couture
Silic 233
F-94528 Rungis Cedex
Tel: (33-1) 4560-2500
Ireland
1 Broomhill Business Park
Tallaght
IRE-Dublin 24
Tel: (353-1) 451-7388
Italia
04010 Campoverde di Aprilia
I-(Latina)
Tel: (39-6) 928921
Luxembourg
(se referer à la Belgique/Belgie)
Nederland
Maalderij 21
NL-1185 ZB Amstelveen
Tel: (31-20) 5454-500
Osterreich
Diefenbachgasse 35
A-1150 Vienna
Tel: (43-1) 891 -22
Portugal
Rua Cidade de Cordova, 1-A
Alfragide
P-2720 Amadora
Tel: (351-1) 472-7100
Suomi
Information Office
Pihatorma 81A
FIN-02240 Espoo
Tel: (358-9) 7518 4120
Sverige
Torshamnsgatan 24
S-164 25 Kista, Stockholm
Tel: (46-8) 703-6700
United Kingdom
Abbott House
Norden Road
Maidenhead, Berkshire
UK-SL6 4XE
Tel: (44-1628) 773-355