Serie Generale n. 131 del 8-6-2018
DECRETI E DELIBERE DI ALTRE AUTORITA'
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
DETERMINA 23 maggio 2018
Equivalenza terapeutica - Procedura di applicazione dell'articolo 15, comma 11-ter, del decreto-legge 6 luglio 2012, n. 95, convertito, con modificazioni, dalla legge 7 agosto 2012, n. 135. (Determina n. DG/818/2018). (18A03925) (GU Serie Generale n.131 del 08-06-2018)

IL DIRETTORE GENERALE

Visto l'art. 48 del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269,
convertito con modificazioni nella legge 24 novembre 2003, n. 326,
che istituisce l'Agenzia italiana del farmaco (AIFA);
Visti gli articoli 8 e 9 del decreto legislativo 30 luglio 1999, n.
300;
Visto il decreto del Ministro della salute, emanato di concerto con
il Ministro della funzione pubblica ed il Ministro dell'economia e
delle finanze 20 settembre 2004, n. 245, come modificato dal decreto
del Ministro della salute 29 marzo 2012, n. 53, emanato di concerto
con il Ministro della funzione pubblica e il Ministro dell'economia e
delle finanze e, in particolare, gli articoli 10, comma 2, lettera e)
e 19;
Visti i decreti del Ministro della salute 17 novembre 2016 e 31
gennaio 2017, con cui il prof. Mario Melazzini è stato,
rispettivamente, nominato e confermato direttore generale
dell'Agenzia italiana del farmaco;
Visto il regolamento di organizzazione, del funzionamento e
dell'ordinamento del personale dell'Agenzia italiana del farmaco,
pubblicato sul sito istituzionale dell'AIFA e di cui è stato dato
avviso nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana - Serie
generale - 17 giugno 2016, n. 140;
Visto il regolamento recante norme sull'organizzazione e il
funzionamento della Commissione consultiva tecnico - scientifica e
del Comitato prezzi e rimborso, approvato con delibera del Consiglio
di amministrazione 20 gennaio 2014, n. 7;
Vista la legge 7 agosto 1990, n. 241, e in particolare gli articoli
16 e 17;
Visto l'art. 15, comma 11-ter, del decreto-legge 6 luglio 2012, n.
95, convertito con modificazioni nella legge 7 agosto 2012, n. 135,
secondo cui «nell'adottare eventuali decisioni basate
sull'equivalenza terapeutica fra medicinali contenenti differenti
principi attivi, le regioni si attengono alle motivate e documentate
valutazioni espresse dall'Agenzia italiana del farmaco»;
Visto il verbale della seduta del 12 febbraio 2016 della
Commissione tecnico-scientifica dell'AIFA, con cui vengono
individuati ed approvati i «Criteri da applicare per la valutazione
da parte di AIFA delle richieste di equivalenza terapeutica fra due o
più farmaci»;
Vista la determinazione n. 204/2014, avente ad oggetto la
«Procedura di applicazione dell'art. 15, comma 11-ter del
decreto-legge 6 luglio 2012, n. 95 (disposizioni urgenti per la
revisione della spesa pubblica con invarianza dei servizi ai
cittadini nonchè di rafforzamento patrimoniale delle imprese del
settore bancario) convertito con modificazioni in legge 7 agosto
2012, n. 135.»;
Vista la determinazione n. 458/2016, concernente «Riforma della
determinazione recante "Procedura di applicazione dell'art. 15, comma
11-ter, del decreto-legge 6 luglio 2012, n. 95 (Disposizioni urgenti
per la revisione della spesa pubblica con invarianza dei servizi ai
cittadini nonchè misure di rafforzamento patrimoniale delle imprese
del settore bancario) convertito con modificazioni nella legge 7
agosto 2012, n. 135, e s.m.i."», con la quale sono stati adottati i
criteri da utilizzare per stabilire l'equivalenza terapeutica fra
medicinali contenenti differenti principi attivi;
Vista la determinazione n. 697/2016, recante «Sospensione
dell'efficacia della determinazione AIFA-DG n. 458 del 31 marzo 2016,
concernente "Riforma della determinazione recante Procedura di
applicazione dell'art. 15, comma 11-ter, del decreto-legge 6 luglio
2012, n. 95 (Disposizioni urgenti per la revisione della spesa
pubblica con invarianza dei servizi ai cittadini nonchè misure di
rafforzamento patrimoniale delle imprese del settore bancario)
convertito con modificazioni nella legge 7 agosto 2012, n. 135 e
s.m.i."», con la quale la richiamata determinazione n. 458/2016 è
stata sospesa per un termine di novanta giorni, prorogabili una sola
volta, ai fini di un riesame tecnico della stessa;
Vista la determinazione n. 1134/2016, recante «Proroga della
sospensione della determinazione AIFA-DG n. 458 del 31 marzo 2016,
concernente "Riforma della determinazione recante Procedura di
applicazione dell'art. 15, comma 11-ter, del decreto-legge 6 luglio
2012, n. 95 (Disposizioni urgenti per la revisione della spesa
pubblica con invarianza dei servizi ai cittadini nonchè misure di
rafforzamento patrimoniale delle imprese del settore bancario)
convertito con modificazioni nella legge 7 agosto 2012, n. 135 e
s.m.i."», con la quale è stata prorogata la sospensione della
determinazione n. 458/2016 per ulteriori novanta giorni, al fine di
concludere l'attività di riesame tecnico della medesima;
Vista la determinazione n. 1571/2016, recante «Revoca della
determinazione AIFA-DG n. 458 del 31 marzo 2016, concernente «Riforma
della determinazione recante Procedura di applicazione dell'art. 15,
comma 11-ter, del decreto-legge 6 luglio 2012, n. 95 (Disposizioni
urgenti per la revisione della spesa pubblica con invarianza dei
servizi ai cittadini nonchè misure di rafforzamento patrimoniale
delle imprese del settore bancario) convertito con modificazioni
nella legge 7 agosto 2012, n. 135 e s.m.i."», con la quale, a seguito
delle soprarichiamate sospensioni dell'efficacia, è stata
definitivamente revocata la determinazione n. 458/2016, al fine di
individuare criteri quanto più possibile oggettivi per valutare
l'equivalenza terapeutica tra più farmaci e al fine di procedere,
nell'ottica della definizione di un nuovo modello di governance della
spesa farmaceutica, ad un confronto nell'ambito del Tavolo sulla
farmaceutica, istituito presso il Ministero dello sviluppo economico;
Ritenuto, ad esito del riesame della determinazione n. 458/2016, di
confermare i contenuti della stessa, con particolare riferimento alle
finalità ed ambito di applicazione, criteri per l'identificazione
dei farmaci valutabili in equivalenza terapeutica, compiti della CTS,
prove di efficacia e sicurezza da considerare nella valutazione,
soggetti che possono presentare richiesta di valutazione di
equivalenza terapeutica;
Considerato che le valutazioni in ordine all'equivalenza
terapeutica tra diversi principi attivi rivestono particolare
rilevanza per la tutela della salute, nonchè ai fini della garanzia
dei livelli essenziali di assistenza e della uniforme erogazione, sul
territorio nazionale, delle prestazioni ad essi riconducibili;
Ritenuto, pertanto, opportuno procedere all'adozione presente
determinazione, al fine di disciplinare la procedura da seguire per
sottoporre all'Agenzia italiana del farmaco la richiesta di parere di
cui all'art. 15, comma 11-ter, del decreto-legge 6 luglio 2012, n.
95, nonchè per chiarire alle Regioni quali siano i requisiti che i
medicinali contenenti principi attivi diversi devono possedere per
poter essere ammessi alla valutazione di equivalenza terapeutica;

Determina:

Art. 1

1. Sono adottate le «Linee guida sulla procedura di applicazione
dell'art. 15, comma 11-ter del decreto-legge 6 luglio 2012, n. 95,
convertito con modificazioni in legge 7 agosto 2012, n. 135» (di
seguito «Linee Guida»), al cui interno sono stati anche inseriti i
«Criteri da applicare per la valutazione da parte di AIFA delle
richieste di equivalenza terapeutica fra due o più farmaci»,
individuati ed approvati dalla Commissione tecnico-scientifica
dell'AIFA nel corso della seduta del 12 febbraio 2016.
2. Le Linee guida di cui al comma 1 costituiscono parte integrante
della presente determinazione.

Art. 2

1. La presente determinazione e le Linee guida sono pubblicate nel
sito istituzionale dell'AIFA ed inviate alla Conferenza permanente
per i rapporti tra lo Stato, le regioni e le province autonome di
Trento e Bolzano.
2. La presente determinazione sostituisce la determinazione n.
204/2014, indicata nelle premesse dalla data di pubblicazione nel
sito istituzionale dell'AIFA.
Roma, 23 maggio 2018

Il direttore generale: Melazzini

Allegato 1

Linee guida sulla procedura di applicazione dell'art. 15, comma
11-ter del decreto-legge 6 luglio 2012, n. 95, convertito, con
modificazioni nella legge 7 agosto 2012, n. 135.

L'art. 15, comma 11-ter, del decreto-legge 6 luglio 2012, n. 95,
convertito, con modificazioni, nella legge 7 agosto 2012, n. 135,
dispone espressamente che «nell'adottare eventuali decisioni basate
sull'equivalenza terapeutica fra medicinali contenenti differenti
principi attivi, le regioni si attengono alle motivate e documentate
valutazioni espresse dall'Agenzia Italiana del Farmaco» (1)
La valutazione dell'equivalenza terapeutica costituisce un metodo
attraverso cui è possibile confrontare medicinali contenenti
principi attivi diversi al fine di identificare, per le stesse
indicazioni, aree di sovrapponibilità terapeutica nelle quali non
siano rinvenibili, alla luce delle conoscenze scientifiche,
differenze cliniche rilevanti in termini di efficacia e di sicurezza.
Tale approccio non esclude l'esistenza di peculiarità di singoli
principi attivi, che dovranno essere identificate e garantite
nell'uso clinico.
Obiettivo principale del presente documento è quello di definire
i criteri da utilizzare per stabilire l'equivalenza terapeutica ai
fini dell'acquisto dei farmaci in concorrenza. Tale equivalenza deve
ritenersi già dimostrata per i farmaci originatori ed i rispettivi
equivalenti ex art. 1-bis del decreto-legge 27 maggio 2005, n. 87,
convertito, con modificazioni, nella legge 26 luglio 2005, n. 149,
nonchè per i farmaci biologici di riferimento, inclusi i
biotecnologici ed i corrispondenti biosimilari, che infatti restano
esclusi dall'ambito di applicazione dell'art. 15, comma 11-ter.
L'identità del principio attivo, della forma farmaceutica e la
prova della bioequivalenza, dimostrate in sede di rilascio
dell'A.I.C., assorbono e rendono superflua ogni ulteriore valutazione
in ordine all'equivalenza terapeutica del medicinale generico
rispetto al farmaco di riferimento.
Per quanto concerne i farmaci di sintesi chimica, i pareri di
AIFA ai sensi del citato art. 15, comma 11-ter, riguardano la
valutazione dell'equivalenza terapeutica tra medicinali originatori e
i rispettivi equivalenti rispetto ad altri farmaci originatori e
corrispondenti equivalenti, a base di principi attivi diversi.
Analoghe considerazioni valgono anche per i farmaci biologici,
inclusi i biotecnologici ed i corrispondenti biosimilari.
Per quanto concerne i farmaci biosimilari, infatti, l'identità
del principio attivo e l'accertamento della biosimilarità rispetto
al biologico di riferimento, compiuto dall'EMA in sede di valutazione
finalizzata al rilascio dell'autorizzazione nell'Unione europea,
assicurano che tra il biologico di riferimento e il corrispondente
biosimilare non vi siano differenze cliniche rilevanti, in termini di
qualità, sicurezza ed efficacia, per le indicazioni terapeutiche
autorizzate. Conseguentemente, l'art. 15, comma 11-ter non trova
applicazione, sia in quanto la norma fa testuale riferimento
all'«equivalenza terapeutica fra medicinali contenenti diversi
principi attivi», sia in quanto la valutazione della biosimilarità,
che si fonda su uno specifico «esercizio di comparabilita'» condotto
a livello europeo dall'EMA seguendo i massimi standard scientifici,
assorbe e rende superflua, ai fini della tutela della salute
pubblica, ogni ulteriore valutazione in ordine alla sovrapponibilità
di un biosimilare rispetto al biologico di riferimento.
È importante ribadire che la possibilità di fornire
raccomandazioni di appropriatezza terapeutica e prescrittiva non è
intaccata dal richiamato art. 15, comma 11-ter, del decreto-legge 6
luglio 2012, n. 95, e rimane prerogativa delle regioni o loro
delegati, in qualità di responsabili dei livelli assistenziali.
Nel 2014, AIFA ha disposto con propria determina (n. 204 del 6
marzo 2014) la procedura attraverso cui le regioni devono presentare
alla stessa Agenzia domanda formale prima di procedere a qualsiasi
gara che metta in equivalenza terapeutica farmaci contenenti principi
attivi differenti. Nella stessa determina, è previsto che l'AIFA
provveda entro 90 giorni dall'istanza e renda pubbliche le proprie
decisioni motivate.
A partire dalla pubblicazione della determina di cui sopra, la
Commissione tecnico-scientifica (di seguito «CTS») ha esaminato
diverse richieste inviate all'Agenzia circa l'equivalenza terapeutica
tra medicinali contenenti principi attivi diversi.
Al fine di garantire la massima trasparenza della procedura
valutativa, in assenza di criteri previsti dalla normativa di
riferimento, si ritiene opportuno indicare i criteri applicati da
AIFA per valutare l'equivalenza terapeutica tra medicinali a base di
principi attivi diversi.
A. Finalità e ambito di applicazione
L'utilizzo delle equivalenze terapeutiche:
ha, fra gli altri, l'obiettivo di consentire acquisti
centralizzati di farmaci attraverso gare in concorrenza;
è particolarmente rilevante per farmaci utilizzati
direttamente in ospedale o forniti ai cittadini attraverso
l'erogazione diretta (direttamente dalle farmacie delle Aziende
sanitarie o «per conto» attraverso le farmacie al pubblico);
è applicato nell'interesse dei pazienti e dei cittadini in
quanto si propone l'obiettivo di facilitare l'accesso a terapie di
pari efficacia e sicurezza, alla luce delle conoscenze scientifiche,
ad un prezzo determinato dalla competizione;
garantisce, comunque, la libertà prescrittiva del singolo
medico in quanto quest'ultimo potrà individuare aree di utilizzo
specifico dei singoli principi attivi all'interno della classe di
farmaci coinvolti nell'equivalenza terapeutica.
Il metodo dell'equivalenza terapeutica presuppone che, alla luce
delle conoscenze scientifiche, alcuni farmaci possano mostrare
profili rischio-beneficio sovrapponibili tra loro, quando riferiti
all'uso prevalente, come di seguito specificato.
Sono sempre esclusi dalla valutazione dell'equivalenza
terapeutica i farmaci che, in un confronto testa a testa nell'ambito
di uno studio clinico randomizzato, si siano dimostrati superiori
(purchè la superiorità possa essere ritenuta clinicamente
rilevante) su esiti clinicamente rilevanti.
1. Criteri per l'identificazione dei farmaci valutabili secondo il
metodo dell'equivalenza terapeutica
Possono essere ammessi alla valutazione di equivalenza
terapeutica farmaci in possesso dei seguenti requisiti:
1. essere dei principi attivi per i quali vi sia esperienza
d'uso, intesa come periodo di rimborsabilità a carico del Servizio
sanitario nazionale di almeno 12 mesi;
2. presentare prove di efficacia:
che derivano da studi che non consentono la dimostrazione di
superiorità di un farmaco rispetto all'altro (ad esempio studi vs
placebo), oppure
che derivano da studi testa a testa che non prevedono
un'ipotesi di superiorità (ad esempio confronti attraverso studi di
equivalenza o non inferiorita');
3. appartenere alla stessa classificazione ATC di 4° livello;
4. possedere indicazioni terapeutiche principali sovrapponibili
(anche per quanto riguarda le sottopopolazioni target), come da
sezione 4.1 dell'RCP;
5. utilizzare la medesima via di somministrazione;
6. prevedere uno schema posologico che consenta di effettuare
un intervento terapeutico di intensità e durata sostanzialmente
sovrapponibili.
Specifiche situazioni non previste nei punti di cui sopra
potranno, comunque, essere valutate caso per caso dalla CTS, in base
alle richieste pervenute e alle prove di efficacia disponibili.
A supporto della richiesta di parere deve inoltre essere
presentata una relazione, approvata da parte di un gruppo di lavoro
multidisciplinare comprendente gli operatori sanitari coinvolti nella
prescrizione, che oltre a definire l'indicazione e/o le indicazioni
d'uso prevalente, identifichi eventuali condizioni per le quali sia
indicato l'utilizzo di medicinali a base di specifico principio
attivo tra quelli oggetto dell'equivalenza (ad esempio uso
pediatrico, insufficienza renale o epatica, ecc.).
Nell'ipotesi di gare in equivalenza, dovrà essere definita la
quota del fabbisogno che sarà oggetto della gara. Allo scopo di
tutelare eventuali sottopopolazioni di pazienti che necessitino di
uno specifico principio attivo tra quelli previsti nella gara di
equivalenza, tale quota non potrà in ogni caso superare l'80% del
totale.
2. Compiti della CTS
Ai fini dell'attuazione della presente determinazione, la CTS
svolge le funzioni indicate di seguito.
1. Valutare le richieste pervenute sulla base di una relazione
documentata che contenga tutti gli elementi sopra previsti,
applicando il metodo dell'equivalenza terapeutica.
2. Produrre un parere preliminare sull'equivalenza oggetto della
richiesta, a supporto della decisione di AIFA che provvede alla
pubblicazione della stessa in un'apposita sezione del proprio sito,
per consentire alle aziende farmaceutiche interessate di sottoporre
eventuali studi non considerati in fase di istruttoria (purchè
rientranti tra quelli ritenuti accettabili per la valutazione, di cui
al paragrafo B), e che, a loro giudizio, possano modificare la
conclusione di equivalenza terapeutica. L'analisi di tali studi
costituirà parte del parere conclusivo.
3. Sottoporre la proposta di parere conclusivo ad AIFA per la
decisione finale e relativa pubblicazione sul sito istituzionale.
Tale parere dovrà essere riutilizzato da altre strutture abilitate
all'acquisto e integrato nella relazione del gruppo di lavoro locale.
3. Le prove di efficacia/sicurezza considerate
Le prove accettabili per quanto riguarda la valutazione di
efficacia e sicurezza sono rappresentate esclusivamente da studi
clinici randomizzati e controllati (RCT) di fase III o IV, da
revisioni sistematiche della letteratura o dall'EPAR. Per quanto
riguarda la sicurezza sono accettabili anche studi osservazionali
comparativi.
Non sono accettabili evidenze di livello inferiore quali
abstract, case report, serie di casi, revisioni narrative della
letteratura. La CTS avrà, in ogni caso, il compito di valutare la
robustezza delle prove di efficacia.
4. Chi può sottoporre ad AIFA una richiesta di valutazione di
equivalenza terapeutica
La richiesta di valutazione di equivalenza terapeutica potrà
essere avanzata, nel rispetto di quanto esplicitato nel presente
documento, dalle regioni e dagli enti strumentali ad esse riferibili.
B. Procedimento di rilascio del parere ai sensi dell'art. 15, comma
11-ter
1. La richiesta di parere deve essere compilata conformemente al
modello allegato alle presenti Linee Guida, e deve contenere:
a) l'indicazione del responsabile del procedimento, della sede,
dei recapiti telefonici, dell'eventuale numero di fax, nonchè
dell'indirizzo di posta elettronica certificata al quale sarà
recapitato il parere e ogni altra comunicazione che si renda
necessaria, ai sensi dell'art. 47 del Codice dell'amministrazione
digitale di cui al decreto legislativo 7 marzo 2005, n. 82;
b) elementi, corredati dalla relativa documentazione, idonei a
consentire una precisa identificazione della determinazione che
l'ente intenda assumere, nonchè una puntuale individuazione dei
principi attivi e delle relative indicazioni per i quali si richieda
la valutazione tecnico-scientifica di AIFA in ordine all'equivalenza
terapeutica;
c) ogni altro elemento ritenuto utile alla valutazione
dell'AIFA.
2. La domanda deve essere trasmessa all'indirizzo e-mail
equivalenza.terapeutica@aifa.gov.it da utilizzarsi anche per ogni
successiva comunicazione afferente alla richiesta di parere.
3. L'AIFA, valutata la completezza della documentazione,
sottopone il quesito alla prima riunione utile della CTS, dandone
tempestiva comunicazione al richiedente. Ove la richiesta sia
ritenuta incompleta, l'AIFA ne dà comunicazione al responsabile del
procedimento entro trenta giorni dal ricevimento della richiesta,
indicandone le ragioni e assegnando un termine, non superiore a
trenta giorni, per la trasmissione delle integrazioni richieste. In
caso di mancata risposta entro il termine assegnato, la richiesta di
parere verrà archiviata. Resta ferma la possibilità di presentare
una nuova richiesta.
4. La CTS esprime il proprio parere entro novanta giorni dalla
sottoposizione del quesito, ai sensi dell'art. 11 del regolamento
AIFA di cui alla delibera 20 gennaio 2014, n. 7. Nel caso in cui la
CTS rappresenti ulteriori esigenze istruttorie il decorso del
suddetto termine resta sospeso per il tempo strettamente necessario
all'acquisizione degli elementi istruttori.
5. Il parere preliminare sull'equivalenza è pubblicato in
un'apposita sezione del sito dell'AIFA per consentire alle aziende
farmaceutiche interessate di presentare, entro trenta giorni dalla
pubblicazione del medesimo, eventuali studi non considerati in fase
di istruttoria (purchè rientranti tra quelli ritenuti accettabili
per la valutazione), e che, a loro giudizio, possano modificare la
conclusione di equivalenza terapeutica. Tali studi dovranno essere
inviati all'indirizzo equivalenza.terapeutica@aifa.gov.it dedicato,
almeno quindici giorni prima della data della riunione CTS
successiva, nella cui seduta saranno esaminati al fine dell'adozione
del parere finale da parte della CTS.
6. Per garantire la massima trasparenza e pubblicità alle
valutazioni dell'AIFA in ordine all'equivalenza terapeutica tra
medicinali contenenti diversi principi attivi, il parere conclusivo
è adottato dal direttore generale dell'AIFA nel termine di trenta
giorni dall'adozione del parere della CTS e trasmesso agli indirizzi
indicati al punto B.1, lettera a), e tempestivamente pubblicato in
apposita sezione del sito istituzionale dell'Agenzia. Tale parere,
integrato nella relazione del gruppo di lavoro locale, dovrà essere
riutilizzato da altre regioni e/o strutture abilitate all'acquisto.

(1) La definizione dei criteri utili alle decisioni basate
sull'equivalenza terapeutica fra medicinali contenenti differenti
principi attivi è distinta da quella utilizzata da AIFA in
merito alla individuazione di «raggruppamenti terapeuticamente
assimilabili».

Allegato 2

Parte di provvedimento in formato grafico