Serie Generale n. 199 del 26-8-1996
SUPPLEMENTI ORDINARI
MINISTERO DELLA SANITA'
MINISTERO DELLA SANITA'
DECRETO MINISTERIALE 22 aprile 1996
Procedure di controllo e relative modalita' di esecuzione per le specialita' medicinali derivate dal sangue e plasma umani contenenti i fattori della coagulazione. (GU Serie Generale n.199 del 26-08-1996 - Suppl. Ordinario n. 142)

IL MINISTRO DELLA SANITÀ

Visto il decreto legislativo 29 maggio 1991, n. 178, recante norme
di recepimento delle direttive della Comunità economica europea in
materia di specialità medicinali;
Visto in particolare l'art. 22, quinto comma, del predetto decreto
legislativo, con il quale vengono stabilite norme in materia di
controlli di Stato sulle specialità medicinali derivate dal sangue o
dal plasma umani e sulle relative procedure tecniche di esecuzione;
Visto il decreto legislativo 30 giugno 1993, n. 267;
Considerato che l'Istituto superiore di sanità con nota n.
16125-18664/BCL12 in data 6 ottobre 1995 ha comunicato le procedure
di controllo e le relative modalità di esecuzione per le specialità
medicinali derivate dal sangue o plasma umani contenenti i fattori
della coagulazione del sangue;
Visto il parere favorevole espresso in proposito dal Consiglio
superiore di sanità nella seduta del 14 febbraio 1996;

Decreta:

Art. 1.

Sono sottoposti a controllo di Stato, partita per partita, prima
dell'immissione in commercio, le specialità medicinali derivate dal
sangue o dal plasma umani contenenti i fattori della coagulazione del
sangue.
L'Istituto superiore di sanità - ai sensi dell'articolo 1, secondo
comma, lett. e) del decreto legislativo 30 giugno 1993, n. 267 -
effettua i relativi controlli.

Art. 2.

Le spese del controllo sono a carico del produttore nella misura
prevista dalla normativa vigente.

Art. 3.

Il controllo di Stato non è richiesto per le specialità
medicinali già sottoposte ad analogo controllo da parte della
autorità sanitaria di uno Stato che faccia parte della U.E. o con il
quale esistano accordi bilaterali.
In tale caso per ogni lotto, prima della immissione in commercio,
dovrà essere fornita al Ministero della sanità copia autenticata
del certificato originale di rilascio.

Art. 4.

Le procedure tecniche per l'esecuzione del controllo di Stato sulle
predette specialità medicinali derivate dal sangue o dal plasma
umani sono allegate al presente decreto e ne costituiscono parte
integrante.
Roma, 22 aprile 1996
Il Ministro: Guzzanti
Registrato alla Corte dei conti il 4 giugno 1996
Registro n. 1 Sanità, foglio n. 184

Allegato

EMODERIVATI - FATTORI DELLA COAGULAZIONE DEL SANGUE
Procedure per il controllo
1) Documentazione da inviare al Ministero della sanità -
Dipartimento della prevenzione e del farmaco.
1.1) Domanda in carta legale con la quale viene richiesto per ogni
lotto di produzione che le specialità medicinali derivate dal sangue
o dal plasma umani siano sottoposte a controllo di Stato, con la
precisazione del numero del lotto.
Copia di tale domanda, dovrà essere presentata alla unità
sanitaria locale competente per territorio, al fine di consentire la
predisposizione del prelevamento dei campioni, che verranno
inoltrati, a cura dell'Azienda, all'Istituto superiore di sanità
corredati dai documenti di cui al punto n. 2.
2) Documentazione da inviare all'Istituto superiore di sanità.
Le ditte produttrici dovranno inviare all'Istituto superiore di
sanità, per ogni lotto di produzione la seguente documentazione:
2.1) Copia della domanda di cui al punto 1.1;
2.2) Copia del verbale di prelevamento dei campioni del prodotto
finito e dei campioni delle miscele di plasma che hanno originato il
prodotto: nel verbale, munito delle firme del direttore tecnico e del
medico capo della struttura sanitaria o di un incaricato, alla
presenza del quale viene eseguito il prelevamento dei campioni,
secondo le norme previste dall'art. 15 del regio decreto 18 giugno
1905, n. 407, devono figurare, fra gli altri dati, il numero del
lotto, il numero complessivo delle dosi costituenti il lotto, la data
di preparazione e il numero delle dosi costituenti il campione
destinato all'Istituto superiore di sanità;
2.3) Copie dei protocolli di produzione e dei controlli effettuati
nelle diverse fasi di produzione dell'emoderivato secondo il modello
allegato (all. 1), debitamente firmati dal direttore tecnico
responsabile.
Se trattasi di emoderivato di provenienza estera i protocolli
relativi alla produzione ed ai controlli effettuati nell'officina di
produzione conformemente alla normativa vigente nella U.E., devono
essere accompagnati da una dichiarazione legalizzata attestante che
l'emoderivato giunto in dogana, debitamente contrassegnato da un
numero progressivo di serie, proviene tutto da un'unica partita;
2.4) Quietanza comprovante il versamento a favore dell'Istituto
superiore di sanità presso la sezione della tesoreria provinciale
della somma di L. 3.000.000 per ogni lotto di emoderivato sottoposto
a controllo.
Procedure tecniche di controllo
Rilascio del lotto in circostanze normali (Fase 1).
Per ogni lotto di fattori della coagulazione per cui si richiede il
controllo di Stato, debbono essere inviate all'Istituto superiore di
sanità almeno 4 confezioni di prodotto finito nel contenitore finale
etichettato. Dovrà inoltre essere fornito un campione di 3 ml
suddiviso in due aliquote per ciascuna delle miscele di plasma da cui
è stato preparato il prodotto.
Per ciascun lotto debbono essere effettuati i seguenti saggi:
a) sulla miscela di plasma originale.
Ricerca dei marcatori di infezione virale previsti dalla normativa
vigente per lo screening delle donazioni.
Il saggio deve essere eseguito secondo le seguenti norme:
Il materiale che deve essere saggiato è la miscela di plasma o il
supernatante dopo separazione del crioprecipitato.
I saggi usati devono essere quelli più aggiornati e convalidati
per specificità e sensibilità.
Le miscele di plasma che sono risultate positive per uno qualsiasi
dei marcatori di infezione virale devono essere eliminate così come
tutti i prodotti che provengono dalla loro lavorazione.
b) sul prodotto finito:
concentrato di fattore VIII: solubilità, attività;
complesso protrombinico: solubilità, attività, trombogenicità
in vitro (trombina, fattori della coagulazione attivati);
concentrato di fattore IX purificato: solubilità, attività;
concentrati di altri fattori della coagulazione (fattore VII,
fattore XI, fattore XIII, colla di fibrina): solubilità, attività;
antitrombina III: solubilità, attività, dell'eparina.
Rilascio del lotto in particolari circostanze (Fase 2).
La fase 2 del rilascio del lotto deve essere introdotta in aggiunta
alla fase 1 in particolari circostanze:
quando viene proposto un nuovo prodotto;
quando è stata approvata una variazione nel processo produttivo;
quando è stata approvata una variazione nel luogo di produzione;
quando sia stato osservato un aumento inaspettato nella
percentuale o nella natura di reazioni cliniche avverse o quando
siano stati messi in evidenza difetti di qualità di lotti precedenti
del prodotto;
quando si verifichi una mancanza di riproducibilità nel processo
produttivo;
quando vi sia un rapporto critico da parte degli ispettori delle
Aziende;
quando sia presente una variazione nelle procedure di analisi
delle Aziende;
quando sia riscontrata una variabilità inaspettata dei risultati
dei controlli effettuati dal produttore.
Il tipo dei controlli supplementari necessari per il rilascio del
lotto è strettamente correlata alle circostanze che hanno richiesto
i controlli di fase 2.
Informazioni riguardanti lotti che non hanno superato il controllo
di qualità della ditta potrebbero essere richieste nell'ambito della
fase 2 delle procedure di rilascio del lotto.
I saggi impiegati per le fasi 1 e 2 sono quelli previsti dalle
corrispondenti monografie della Farmacopea italiana ed europea.
Il numero e il tipo dei saggi potrà essere sottoposto a revisione
in accordo con le eventuali variazioni introdotte a livello europeo.
Certificato di rilascio
L'Istituto superiore di sanità per ogni lotto esaminato invierà
al Ministero della sanità ed alle aziende il certificato di rilascio
che deve contenere almeno le seguenti informazioni:
nome e indirizzo dell'azienda;
marchio registrato e nome commerciale del prodotto;
numero dell'autorizzazione del prodotto;
numero di lotto;
numero di contenitori (dosi);
quantità (ml o mg) per contenitore (dose);
tipo di contenitore;
data di rilascio e numero di riferimento;
temperatura di conservazione;
data di scadenza;
attività dichiarata per le immunoglobuline specifiche.
Il certificato dovrà essere rilasciato entro sessanta giorni dalla
ricezione dei campioni.

PROTOCOLLI PER IL CONTROLLO DI STATO
DEI FATTORI DELLA COAGULAZIONE

Principio attivo: ..................................................
Nome commerciale: ..................................................
Produttore: ......................... Lotto N.: ...................
Autorizzazione N.: ....................
Distributore: ......................................................
______

Nome commerciale ...................
Lotto N.: ..........................

MATERIALE DI PARTENZA
_____________________________________________________________________
Soluzioni Madri N.
_____________________________________________________________________
Crioprecipitati N.
_____________________________________________________________________
Luogo di frazionamento
_____________________________________________________________________
Miscele di plasma N.
_____________________________________________________________________
Totale Volume/Peso
_____________________________________________________________________
Numero delle donazioni
_____________________________________________________________________
Fornitori *
_____________________________________________________________________
Paese di origine **
_____________________________________________________________________
Intervallo di raccolta"
_____________________________________________________________________
* La lista dei donatori è disponibile su richiesta.
** Il plasma utilizzato per preparare le soluzioni madri sopra
indicato è stato raccolto da donatori normali sani secondo i criteri
internazionali standard al fine di assicurare l'idoneità dei
donatori stessi.
Data: ..................... Firma: ..................
______

Nome commerciale ...................
Lotto N.: ..........................

SAGGI ESEGUITI SULLE SINGOLE DONAZIONI
Questo lotto è stato prodotto utilizzando donazioni saggiate e
trovate negative per:
- Antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg)
- Anticorpi diretti contro il virus dell'immunodeficienza umana
(Anti-HIV1/HIV2)
- Anticorpi diretti contro il virus dell'epatite C (Anti-HCV)
Inoltre, tutte le donazioni utilizzate per la produzione di questo
lotto sono state saggiate per i livelli di alanil aminotransferasi
(ALT) che sono risultati essere inferiori al limite accettabile di
due volte il valore massimo dell'intervallo normale.
Data: ..................... Firma: ..................
______

Nome commerciale ...................
Lotto N.: ..........................

SAGGI ESEGUITI SULLE MISCELE DI PLASMA
Miscela N.: ......................
_____________________________________________________________________
Marcatori | Saggio | | Valore del |
virali | utilizzato * | CUT-OFF | campione | Risultato
_________________|______________|__________|_____________|___________
HBsAg | | | |
_________________|______________|__________|_____________|___________
Anti-H1V1/2 | | | |
_________________|______________|__________|_____________|___________
Anti-HCV | | | |
_________________|______________|__________|_____________|___________
Altri test (per es.: contenuto proteico, valutazione della carica
batterica presente, ecc.)
Data: ....................... Firma: .......................
Nota per il compilatore:
* Il tipo e il numero di lotto del kit utilizzato deve essere
specificato.
______

Nome commerciale ...................
Lotto N.: ..........................

MESCOLAMENTO DI SOLUZIONI MADRI
_____________________________________________________________________
| Soluzione | | Data
Ingredienti | madre lotto N. | Quantità | di produzione
_____________________|________________|____________|_________________
Paste di crioprecipi-| | |
tato ............... | | |
Altre soluzioni madri| | |
(PTC, AT III, ecc.) | | |
................... | | |
Stabilizzanti (....) | | |
Altri ingredienti | | |
(..................) | | |
La produzione è stata effettuata secondo la procedura approvata
dall'Autorità Nazionale nella fase di registrazione.
N. del recipiente della soluzione
madre finale Quantità
................................ .........................
................................ .........................
................................ .........................
................................ .........................
Controllo di qualità
Tutti i test sono stati effettuati secondo le procedure di
controllo di qualità approvate dall'Autorità Nazionale di
controllo.
Sono stati utilizzati solo materiali saggiati e ritenuti idonei.
______

Nome commerciale ...................
Lotto N.: ..........................

PRODOTTO FINITO
N. della procedura di preparazione:
Data di preparazione:
N. del recipiente di soluzione madre finale utilizzato:
Data di infialamento:
Volume medio di infialamento:
Tipo di contenitore:
Numero di contenitori prodotti:
Attività totale: U.I./confezione
Data di inizio del periodo di validita':
Data di scadenza:
Composizione:
Concentrazione
(sul prodotto ricostituito)
Fattore della coagulazione (specificare) .....................
Proteine totali .....................
Stabilizzanti .....................
Altri ingredienti .....................
Volume di ricostituzione .....................
Io sottoscritto certifico che ...................... * è stato
prodotto e controllato secondo le procedure approvate dall'Autorità
Nazionale di controllo e soddisfa i requisiti di qualità stabiliti.
Data: ....................... Firma: ......................
* Nome commerciale e lotto.
______

Nome commerciale ...................
Lotto N.: ..........................

INATTIVAZIONE VIRALE
Il lotto N. .................. è stato sottoposto a trattamento
di inattivazione virale secondo il metodo descritto nella domanda di
registrazione, riassunto qui di seguito:
______

Nome commerciale ...................
Lotto N.: ..........................

CONTROLLI
I controlli effettuati sul prodotto sono quelli previsti dalla
corrispondente monografia della Farmacopea Ufficiale e quelli
riportati nella domanda di registrazione.
Sterilità
Metodo: .................................
Data: ...................................
Limiti di accettabilita': ...............
Risultato: ..............................
Saggio per la ricerca dei pirogeni
Metodo: .................................
Data: ...................................
Limiti di accettabilita': ...............
Risultato: ..............................
N. dei conigli utilizzati: ..............
Somma dei rialzi termici gradi C: .......
Data: ....................... Firma: .......................
______

Nome commerciale ...................
Lotto N.: ..........................

ATTIVITÀ
Metodo
Principio
Standard
- lotto n.
- materiale
- temperatura di conservazione (gradi C)
- calibrato contro
- data della calibrazione originale
- valore di calibrazione assegnato
- date di ricalibrazioni e risultati ............................
Data del saggio sul prodotto
N. di confezioni saggiate
Risultati di ciascun saggio* (Attività e limiti fiduciali al 95%)
....................................................................
....................................................................
Stima dell'attività combinata (U.I./confezione e limiti fiduciali
al 95%)
....................................................................
....................................................................
Metodo di combinazione: ..........................................
Attività assegnata al lotto: ....................................
Data: ...................... Firma: ........................
Nota per il compilatore:
* I dati originali e l'analisi statistica devono essere allegati.
______

Nome commerciale ...................
Lotto N.: ..........................

ALTRI SAGGI SUL PRODOTTO FINITO
(quando appropriati)
1. Quantità residua di solvente/detergente
2. Eparina
3. Stabilizzanti
4. Elettroliti
5. pH
6. Emoagglutinine (anti-A e anti-B)
7. Umidità residua
8. Solubilità
9. Identità
10. Proteine totali
11. Attività specifica
12. Proteine di origine murina
13. Saggi di trombogenicità (per i concentrati di Fattore IX)
Fattori attivati della coagulazione (NAPTT)
Trombina (TFCT)
Altri
14. Frazione legante l'eparina (per l'Antitrombina III)
15. Composione proteica
16. Alluminio
17. HBsAg
18. Altri saggi
Nota per il compilatore:
* I protocolli dei controlli effettuati dal produttore devono
contenere in dettaglio i risultati dei saggi effettuati sul prodotto.
Non è sufficiente indicare "favorevole" o "non favorevole".