Serie Generale n. 96 del 22-4-2021
DECRETI E DELIBERE DI ALTRE AUTORITA'
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
DETERMINA 15 aprile 2021
Classificazione, ai sensi dell'art. 12, comma 5, della legge 8 novembre 2012, n. 189, del medicinale per uso umano «Libmeldy», approvato con procedura centralizzata. (Determina n. 48/2021). (21A02354) (GU Serie Generale n.96 del 22-04-2021)

IL DIRIGENTE
dell'Ufficio procedure centralizzate

Visti gli articoli 8 e 9 del decreto legislativo 30 luglio 1999, n.
300;
Visto l'art. 48 del decreto legislativo 30 settembre 2003, n. 269,
convertito nella legge 24 novembre 2003, n. 326, che istituisce
l'Agenzia italiana del farmaco;
Vista la legge 24 dicembre 1993, n. 537 e successive modificazioni,
con particolare riferimento all'art. 8, comma 10, lettera c);
Visto il decreto del Ministro della salute, di concerto con i
Ministri della funzione pubblica e dell'economia e delle finanze in
data 20 settembre 2004, n. 245, recante norme sull'organizzazione ed
il funzionamento dell'Agenzia italiana del farmaco, a norma del comma
13 dell'art. 48 sopra citato, così come modificato dal decreto n. 53
del Ministro della salute, di concerto con i Ministri per la pubblica
amministrazione e la semplificazione e dell'economia e delle finanze
del 29 marzo 2012, recante: «Modifica al regolamento e funzionamento
dell'Agenzia italiana del farmaco (AIFA) in attuazione dell'art. 17,
comma 10 del decreto-legge 6 luglio 2011, n. 98, convertito, con
modificazioni, dalla legge 15 luglio 2011, n. 111»;
Visto il decreto legislativo 30 marzo 2001, n. 165, recante «Norme
generali sull'ordinamento del lavoro alle dipendenze delle
amministrazioni pubbliche» e successive modificazioni ed
integrazioni;
Visto il regolamento (CE) n. 726/2004 del Parlamento europeo e del
Consiglio del 31 marzo 2004, che istituisce procedure comunitarie per
l'autorizzazione e la vigilanza dei medicinali per uso umano e
veterinario e che istituisce l'Agenzia europea per i medicinali;
Visto il regolamento (CE) n. 1901/2006 del Parlamento europeo e del
Consiglio del 12 dicembre 2006 sui prodotti medicinali per uso
pediatrico, recante modifica del regolamento (CEE) n. 1768/1992,
della direttiva n. 2001/20/CE e del regolamento (CE) n. 726/2004;
Visto il decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219, pubblicato
nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana - Serie generale -
n. 142 del 21 giugno 2001, concernente l'attuazione della direttiva
n. 2001/83/CE e successive modificazioni, relativa ad un codice
comunitario concernente i medicinali per uso umano, nonchè della
direttiva n. 2003/94/CE;
Visto il regolamento (CE) n. 1394/2007 del Parlamento europeo e del
Consiglio del 13 novembre 2007 sui medicinali per terapie avanzate,
recante modifica della direttiva n. 2001/83/CE e del regolamento (CE)
n. 726/2004;
Visto il decreto-legge 13 settembre 2012, n. 158, convertito, con
modificazioni, dalla legge 8 novembre 2012, n. 189, recante
«Disposizioni urgenti per promuovere lo sviluppo del Paese mediante
un più alto livello di tutela della salute» ed, in particolare,
l'art. 12, comma 5;
Visto il regolamento di organizzazione, del funzionamento e
dell'ordinamento del personale e la nuova dotazione organica,
definitivamente adottati dal consiglio di amministrazione dell'AIFA,
rispettivamente, con deliberazione 8 aprile 2016, n. 12, e con
deliberazione 3 febbraio 2016, n. 6, approvate ai sensi dell'art. 22
del decreto 20 settembre 2004, n. 245 del Ministro della salute, di
concerto con il Ministro della funzione pubblica e il Ministro
dell'economia e delle finanze, della cui pubblicazione sul proprio
sito istituzionale è stato dato avviso nella Gazzetta Ufficiale
della Repubblica italiana - Serie generale - n. 140 del 17 giugno
2016;
Vista la determina direttoriale n. DG/203/2018 del 7 febbraio 2018,
con la quale, ai sensi dell'art. 19, comma 5 del decreto legislativo
n. 165/2001, è stato conferito l'incarico di direzione dell'Ufficio
procedure centralizzate alla dott.ssa Giuseppa Pistritto;
Visto il decreto del Ministro della salute del 15 gennaio 2020, con
cui il dott. Nicola Magrini è stato nominato direttore generale
dell'Agenzia italiana del farmaco e il relativo contratto individuale
di lavoro sottoscritto in data 2 marzo 2020 e con decorrenza in pari
data;
Vista la determina direttoriale n. 257/2020 del 13 marzo 2020,
recante: «Conferma dei provvedimenti di delega per la adozione di
provvedimenti di classificazione dei medicinali per uso umano,
approvati con procedura centralizzata, ai sensi dell'art. 12, comma 5
della legge 8 novembre 2012, n. 189», già conferita alla dott.ssa
Giuseppa Pistritto al fine di assicurare la continuità e l'efficacia
dell'azione amministrativa dell'Agenzia;
Vista la Gazzetta Ufficiale dell'Unione europea del 29 gennaio
2021, che riporta la sintesi delle decisioni dell'Unione europea
relative all'autorizzazione all'immissione in commercio di medicinali
dal 1° dicembre al 31 dicembre 2020 e riporta l'insieme dei nuovi
farmaci e nuove confezioni registrate;
Visto il parere sul regime di classificazione ai fini della
fornitura espresso, su proposta dell'Ufficio procedure centralizzate,
dalla Commissione consultiva tecnico-scientifica (CTS) di AIFA in
data 10 - 11 - 12 febbraio 2021;
Vista la lettera dell'Ufficio misure di gestione del rischio del 9
marzo 2021 (protocollo n. MGR/28376/P), con la quale è stato
autorizzato il materiale educazionale del prodotto medicinale
«Libmeldy» (popolazione arricchita di cellule autologhe CD34+ che
contiene cellule staminali e progenitrici ematopoietiche trasdotte ex
vivo con un vettore lentivirale che codifica per il gene umano
arilsulfatasi A);

Determina:

La confezione del seguente medicinale per uso umano di nuova
autorizzazione, corredata di numero di A.I.C. e classificazione ai
fini della fornitura:
LIBMELDY
descritta in dettaglio nell'allegato, che fa parte integrante del
presente provvedimento, è collocata in apposita sezione della classe
di cui all'art. 12, comma 5 della legge 8 novembre 2012, n. 189,
denominata classe C (nn), dedicata ai farmaci non ancora valutati ai
fini della rimborsabilità.
Il titolare dell'A.I.C., prima dell'inizio della
commercializzazione deve avere ottemperato, ove previsto, alle
condizioni o limitazioni per quanto riguarda l'uso sicuro ed efficace
del medicinale e deve comunicare all'AIFA - settore HTA ed economia
del farmaco - il prezzo ex factory, il prezzo al pubblico e la data
di inizio della commercializzazione del medicinale.
Per i medicinali di cui al comma 3 dell'art. 12 del decreto-legge
n. 158/2012, convertito dalla legge n. 189/2012, la collocazione
nella classe C (nn) di cui alla presente determina viene meno
automaticamente in caso di mancata presentazione della domanda di
classificazione in fascia di rimborsabilità entro il termine di
trenta giorni dal sollecito inviato dall'AIFA ai sensi dell'art. 12,
comma 5-ter del decreto-legge n. 158/2012, convertito dalla legge n.
189/2012, con la conseguenza che il medicinale non potrà essere
ulteriormente commercializzato.
La presente delibera entra in vigore il giorno successivo alla sua
pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale.

Roma, 15 aprile 2021

Il dirigente: Pistritto

Allegato

Inserimento, in accordo all'art. 12, comma 5 della legge n.
189/2012, in apposita sezione (denominata classe C (nn)) dedicata ai
farmaci non ancora valutati ai fini della rimborsabilità nelle more
della presentazione da parte dell'azienda interessata di un'eventuale
domanda di diversa classificazione. Le informazioni riportate
costituiscono un estratto degli allegati alle decisioni della
Commissione europea relative all'autorizzazione all'immissione in
commercio dei farmaci. Si rimanda quindi alla versione integrale di
tali documenti.

Farmaco di nuova registrazione.
LIBMELDY.
Codice ATC - principio attivo: N07 popolazione arricchita di
cellule autologhe CD34+ che contiene cellule staminali e progenitrici
ematopoietiche trasdotte ex vivo con un vettore lentivirale che
codifica per il gene umano arilsulfatasi A.
Titolare: Orchard Therapeutics (Netherlands) BV.
Codice procedura n. EMEA/H/C/005321/0000.
GUUE 29 gennaio 2021.
- Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò
permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla
sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare
qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per
informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.
Indicazioni terapeutiche.
«Libmeldy» è indicato per il trattamento della leucodistrofia
metacromatica (MLD) caratterizzata da mutazioni bialleliche del gene
arilsulfatasi A (ARSA) che comportano una riduzione dell'attività
enzimatica di ARSA:
nei bambini con forme infantili tardive o giovanili precoci,
senza manifestazioni cliniche della malattia;
nei bambini con la forma giovanile precoce, con manifestazioni
cliniche precoci della malattia, che conservano la capacità di
camminare autonomamente e prima dell'inizio del declino cognitivo
(vedere paragrafo 5.1).
Modo di somministrazione.
«Libmeldy» deve essere somministrato in un centro di trattamento
qualificato con esperienza nel trapianto di cellule staminali
ematopoietiche (HSCT).
I pazienti sono tenuti a iscriversi e a essere seguiti in uno
studio di follow-up a lungo termine per comprendere meglio la
sicurezza e l'efficacia a lungo termine di «Libmeldy».
«Libmeldy» è solo per infusione endovenosa (vedere paragrafo 6.6
per tutti i dettagli sulla procedura di somministrazione).
Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della
somministrazione del medicinale.
Questo medicinale contiene cellule umane geneticamente
modificate. Gli operatori sanitari devono quindi prendere le
opportune precauzioni (indossare guanti e occhiali) per evitare la
potenziale trasmissione di malattie infettive durante la
manipolazione del prodotto.
Per le istruzioni sulla preparazione, l'esposizione accidentale e
lo smaltimento di «Libmeldy», vedere paragrafo 6.6.
Preparazione per l'infusione.
Prima dell'infusione di «Libmeldy», è necessario confermare che
l'identità del paziente corrisponda alle informazioni essenziali e
uniche sul paziente riportate sulle etichette della/e sacca/sacche
per infusione e sul foglio informativo del singolo lotto che le
accompagna.
I tempi di scongelamento ed infusione di «Libmeldy» devono essere
coordinati. L'ora di inizio dell'infusione deve essere confermata in
anticipo e regolata sulla base dello scongelamento, in modo che
«Libmeldy» sia disponibile per l'infusione quando il paziente è
pronto. Per mantenere la vitalità del prodotto, non appena lo
scongelamento è completo, si raccomanda di somministrare «Libmeldy»
immediatamente. La somministrazione deve essere terminata entro due
ore dal momento dello scongelamento.
Somministrazione.
Somministrare il prodotto come infusione endovenosa attraverso un
catetere venoso centrale. Quando è necessaria più di una sacca di
«Libmeldy», va somministrata solo una sacca di medicinale all'ora.
Ogni sacca deve essere infusa a una velocità di infusione non
superiore a 5 mL/kg/h, nell'arco di circa trenta minuti. Il set di
somministrazione consigliato consiste in un set per trasfusione di
sangue dotato di un filtro da 200 µm (vedere paragrafo 6.6).
Confezioni autorizzate:
EU/1/20/1493/001 - A.I.C.: 049239015/E in base 32: 1GYNZ7 -
2-10 × 10 alla sesta cellule/ ml - dispersione per infusione - uso
endovenoso - sacca (Eva) - 10-20 ml - 1 o più sacche.
Altre condizioni e requisiti dell'autorizzazione all'immissione in
commercio.
Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR): i
requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono
definiti nell'elenco delle date di riferimento per l'Unione europea
(elenco EURD) di cui all'art. 107-quater, paragrafo 7 della direttiva
n. 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web
dell'Agenzia europea dei medicinali.
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve
presentare il primo PSUR per questo medicinale entro sei mesi
successivi all'autorizzazione.
Condizioni o limitazioni per quanto riguarda l'uso sicuro ed efficace
del medicinale.
Piano di gestione del rischio (RMP): il titolare
dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve effettuare le
attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel
RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell'autorizzazione
all'immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento
approvato del RMP.
Il RMP aggiornato deve essere presentato:
su richiesta dell'Agenzia europea dei medicinali;
ogni volta che il sistema di gestione del rischio è
modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove
informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del
profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un
importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del
rischio).
Misure aggiuntive di minimizzazione del rischio: prima del
rilascio di «Libmeldy» in ciascuno Stato membro, il titolare
dell'autorizzazione all'immissione in commercio concorderà il
contenuto e il formato del programma formativo e di distribuzione
controllata con l'autorità nazionale competente.
Il programma formativo e di distribuzione controllata ha lo scopo
di fornire informazioni sull'uso sicuro di «Libmeldy».
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve
assicurare che, in ogni Stato membro in cui «Libmeldy» è
commercializzato, tutti gli operatori sanitari e i pazienti/ chi li
assiste, quindi tutti coloro che potrebbero prescrivere, erogare e/o
utilizzare «Libmeldy», abbiano accesso o ricevano il seguente
pacchetto formativo:
materiale informativo per il medico;
pacchetto informativo per il paziente.
Il materiale informativo per il medico deve contenere:
il riassunto delle caratteristiche del prodotto;
la guida per gli operatori sanitari;
la guida per la gestione e il metodo di somministrazione.
La guida per gli operatori sanitari deve contenere i seguenti
elementi fondamentali:
avvertenza del fatto che esiste una possibilità teorica che il
trattamento con «Libmeldy» possa essere associato al rischio di
mutagenesi inserzionale, che potrebbe portare allo sviluppo di tumori
maligni. Tutti i pazienti devono essere monitorati al fine di
rilevare l'eventuale comparsa di segni e sintomi di trasformazione
oncogena, leucemia o linfoma, e devono essere informati sui segni e
sui sintomi di leucemia o linfoma e chiedere immediatamente
assistenza medica se si manifesta uno qualsiasi di tali sintomi;
avvertenza sul ritardo dell'attecchimento in piastrine e guida
alla gestione dello stesso;
avvertenza sulla comparsa di anticorpi anti-ARSA e guida alla
relativa gestione;
avvertenza sul potenziale rischio di mancato attecchimento e
sulla necessità di monitorare i pazienti;
informazioni sullo studio LongTERM-MLD e su cosa comporterà;
raccomandazione delle considerazioni importanti su «Libmeldy»
di cui discutere con i pazienti e/o con chi li assiste:
potenziali rischi del trattamento con «Libmeldy»;
segni di eventuali tumori maligni come leucemia/linfoma e
quali azioni intraprendere;
contenuto della guida per il paziente e per i
genitori/tutori;
necessità di portare con sè la scheda di allerta per il
paziente e di mostrarla a tutti gli operatori sanitari;
importanza di un monitoraggio regolare e di un follow-up a
lungo termine;
indicazione delle informazioni di contatto per segnalare tutte
le reazioni avverse sospette e per includere il numero di lotto del
singolo medicinale che si trova all'interno della scheda di allerta
per il paziente.
La guida per la gestione e il metodo di somministrazione per gli
operatori sanitari deve contenere i seguenti elementi fondamentali:
indicazioni sul fatto che «Libmeldy» deve essere somministrato
in un centro di trattamento qualificato con esperienza nel trapianto
di cellule staminali ematopoietiche (HSCT);
istruzioni sulle precauzioni da prendere prima di maneggiare o
somministrare «Libmeldy»;
istruzioni per la ricezione e la conservazione di «Libmeldy»;
istruzioni per controllare «Libmeldy» prima della
somministrazione;
istruzioni per lo scongelamento di «Libmeldy»;
indicazione delle informazioni di contatto per segnalare tutte
le reazioni avverse sospette e per includere il numero di lotto del
singolo medicinale che si trova all'interno della scheda di allerta
per il paziente.
Il pacchetto informativo per il paziente deve contenere:
il foglio illustrativo;
la guida per il paziente e per i genitori/tutori;
la scheda di allerta per il paziente.
La guida per il paziente e per i genitori/tutori deve contenere i
seguenti messaggi fondamentali:
avvertenza sulla necessità di monitorare l'insorgenza di
sintomi di leucemia o linfoma nel paziente e sul fatto che, in caso
di sintomi, va contattato immediatamente il medico specialista,
poichè esiste un basso rischio che il paziente possa sviluppare la
leucemia o il linfoma. Il medico specialista controllerà il sangue
del paziente per verificare la presenza di eventuali segni di
leucemia o linfoma durante i controlli annuali di routine, che
continueranno dopo il trattamento;
indicazioni sulla necessità per il paziente, i genitori o
tutori di portare con sè la scheda di allerta per il paziente per
informare qualsiasi operatore sanitario curante che il bambino è
stato trattato con «Libmeldy»;
indicazioni sull'importanza di un monitoraggio regolare e della
segnalazione di eventuali sintomi o preoccupazioni al medico
specialista che ha in cura il bambino;
informazioni sullo studio LongTERM-MLD e sullo scopo dello
studio;
indicazione delle informazioni di contatto per segnalare
eventuali effetti indesiderati o sintomi del paziente e quale è il
significato di un medicinale soggetto a monitoraggio addizionale (-).
La scheda di allerta per il paziente deve contenere i seguenti
messaggi fondamentali:
dichiarazione che il paziente è stato trattato con «Libmeldy»,
comprensiva di numero di lotto del medicinale e data del trattamento
per garantire la tracciabilità secondo la linea guida sul follow-up
sulla sicurezza e l'efficacia e sulla gestione del rischio dei
medicinali per terapie avanzate (EMEA/149995/2008);
informazioni di contatto del medico;
informazioni sulla possibilità di falsa positività di alcuni
test commerciali per l'HIV a causa di «Libmeldy»;
dichiarazione che il paziente è stato trattato con terapia
genica e non deve donare sangue, organi, tessuti o cellule;
dettagli sulla segnalazione delle reazioni avverse e sul fatto
che «Libmeldy» è soggetto a monitoraggio addizionale (-);
informazioni di contatto affinchè un operatore sanitario possa
ricevere ulteriori informazioni.
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio
assicura che in ogni Stato membro in cui «Libmeldy» è
commercializzato è in vigore un sistema volto a controllarne la
distribuzione al di fuori del livello di controllo garantito da
misure di routine per la minimizzazione dei rischi. Devono essere
soddisfatti i seguenti requisiti prima che il prodotto venga
prescritto, prodotto, erogato e usato: «Libmeldy» sarà disponibile
solo attraverso centri di trattamento qualificati dal titolare
dell'autorizzazione all'immissione in commercio per garantire la
tracciabilità delle cellule del paziente e del farmaco prodotto tra
l'ospedale dove avviene il trattamento e il sito di produzione; la
selezione dei centri di trattamento sarà effettuata, se del caso, in
collaborazione con le autorità sanitarie nazionali; gli operatori
sanitari saranno formati sulla base del materiale informativo per il
medico nell'ambito del processo di qualificazione del centro.
Obbligo di condurre attività post-autorizzative.
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve
completare, entro la tempistica stabilita, le seguenti attivita':

=====================================================================
| Descrizione | Tempistica |
+=====================================+=============================+
|Al fine di caratterizzare | |
|ulteriormente l'efficacia e la | |
|sicurezza a lungo termine di | |
|«Libmeldy» nei bambini affetti da | |
|forme infantili tardive o giovanili | |
|precoci di MLD, il titolare | |
|dell'autorizzazione all'immissione in| |
|commercio condurrà uno studio |Relazioni provvisorie da |
|prospettico basato sui dati di un |presentare in conformità con|
|registro, secondo un protocollo |il piano di gestione del |
|concordato, e ne presenterà i |rischio. Relazione finale |
|risultati. |dello studio: 31 marzo 2041. |
+-------------------------------------+-----------------------------+
|Il titolare dell'autorizzazione | |
|all'immissione in commercio deve | |
|adottare misure per ridurre il tempo | |
|complessivo dello screening del | |
|paziente al trattamento entro i range| |
|osservati durante lo sviluppo clinico| |
|(mediana 8.2 settimane; range 6-12,4 | |
|settimane). La riduzione del tempo |Relazione sullo stato di |
|necessario per il test e il rilascio |avanzamento: giugno 2021. |
|del prodotto dovrebbe far parte di |Relazione sull'attuazione |
|queste misure. |delle misure: dicembre 2021. |
+-------------------------------------+-----------------------------+

Regime di fornitura: medicinale soggetto a prescrizione medica
limitativa, utilizzabile esclusivamente in ambiente ospedaliero o in
struttura ad esso assimilabile (OSP).