Serie Generale n. 272 del 19-11-2004
DECRETI E DELIBERE DI ALTRE AUTORITA'
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
DETERMINAZIONE 18 novembre 2004
Modifiche alla determinazione 29 ottobre 2004 «Note AIFA 2004 (Revisione delle note CUF)». (GU Serie Generale n.272 del 19-11-2004)

IL DIRETTORE GENERALE

Visti gli articoli 8 e 9 del decreto legislativo 30 luglio 1999, n.
300;
Visto l'art. 48 del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269,
convertito nella legge 24 novembre 2003, n. 326, che istituisce
l'Agenzia italiana del farmaco;
Visto il decreto del Ministro della salute di concerto con i
Ministri della funzione pubblica e dell'economia e finanze n. 245 del
20 settembre 2004, recante norme sull'organizzazione e il
funzionamento dell'Agenzia italiana del farmaco, a norma del comma 13
dell'art. 48 sopra citato;
Visto il decreto legislativo 30 marzo 2001, n. 165;
Vista la legge 15 luglio 2002, n. 145;
Vista la determinazione 29 ottobre 2004 «Note AIFA (Revisione delle
note CUF)», pubblicata nel Supplemento ordinario alla Gazzetta
Ufficiale - serie generale - n. 259 del 4 novembre 2004;
Ritenuto di dover modificare il testo di alcune note per renderne
più chiara l'interpretazione;
Ritenuto di dover rettificare l'art. 5 di cui alla predetta
determinazione;
Visto la deliberazione assunta, nella seduta del 16-17 novembre
2004, a seguito di riesame delle note AIFA 2004 da parte della
Commissione consultiva tecnico scientifica;
Determina:
Art. 1.
Alla determinazione 29 ottobre 2004 «Note AIFA (Revisione delle
note CUF)», pubblicata nel Supplemento ordinario alla Gazzetta
Ufficiale - serie generale - n. 259 del 4 novembre 2004, sono
apportate le seguenti modifiche:
1. all'art. 5 il principio attivo erroneamente indicato come
«CEFOTAXIMA» è rettificato in «CEFOXITINA»;
2. l'allegato 1, parte integrante della presente determinazione,
sostituisce il testo delle note 1, 13, 28, e 78 di cui all'allegato 3
«Note AIFA 2004» fatti salvi i rispettivi elenchi di medicinali
afferenti.

Art. 2.
La presente determinazione è pubblicata nella Gazzetta Ufficiale
della Repubblica italiana.

Roma, 18 novembre 2004

Il direttore generale: Martini

ALLEGATO 1

Nota 1

--------------------------------------------------------------------
La prescrizione a carico del SSN
è limitata ai pazienti:

Per la prevenzione delle complicanze gravi
del tratto gastrointestinale superiore

- in trattamento cronico con FANS non
selettivi (non con COXIB);
- in terapia antiaggregante con ASA a
Gastroproiettori: basse dosi
- misoprostolo
- esomeprazolo purchè sussista una delle seguenti condi-
- lansoprazolo zioni di rischio:
- omeprazolo - storia di pregresse emorragie dige-
- pantoprazolo stive o di ulcera peptica non guari-
- rabeprazolo ta con terapia eradicante;
- concomitante terapia con auticoagu-
lanti o cortisonici;
- oltre 75 anni di età.

Gli inibitori di pompa, falle salve le indica-
zioni della nota 48, ed il misoprostolo non
sono rimborsati quando prescritti in associa-
zione con i COXIB.
--------------------------------------------------------------------

Motivazioni e criteri applicativi

È noto come il trattamento cronico con i FANS possa determinare
un aumentato rischio di ulcera peptica e delle sue complicanze gravi
(emorragia, perforazione, ostruzione). Il rischio di ospedalizzazione
per una complicanza grave è stimato fra l'1 e il 2% per anno, e
aumenta fino a 4-5 volte nelle categorie a rischio sopra specificate;
il rischio è particolarmente elevato se i FANS sono associati ad
anticoagulanti (1).
Data la rilevanza clinica della tossicità gastroduodenale indotta
dai FANS, numerosi sono stati gli studi che hanno valutato
l'efficacia di una "gastroprotezione" utilizzando gli analoghi delle
prostaglandine (misoprostolo) e gli anti secretivi (inibitori di
pompa e H2 - antagonisti).

Misoprostolo
L'efficacia del misoprostolo nel ridurre l'incidenza delle
complicanze gravi (emorragie, perforazione e ostruzione pilorica)
della gastropatia da FANS è stata dimostrata in uno studio (MUCOSA
trial) di grandi dimensioni (8.853 pazienti) che ha documentato una
riduzione del 40% di dette complicanze rispetto al placebo (2). Una
metanalisi di 24 studi che ha valutato l'efficacia del misoprostolo
non in base alla riduzione delle complicanze ma solo in base alla
riduzione dell'incidenza di ulcere gastriche o duodenali
diagnosticate endoscopicamente ha confermato detta efficacia (NNT =
8) per prevenire un'ulcera gastrica e (NNT = 30) per prevenire
un'ulcera duodenale.
Il misoprostolo somministrato alla dose di 800 ?g ha però una
tollerabilità scarsa (dispepsia, dolore addominale, diarrea) e nel
trial MUCOSA (2) i pazienti che sospendevano il trattamento per
disturbi gastrointestinali erano più numerosi fra quelli trattati
con misoprostolo più FANS (27,4%) che fra quelli trattati con FANS
più placebo (20,1% p&lt;0,001).

Inibitori della pompa protonica
Numerosi studi hanno dimostrato che nei soggetti trattati con
FANS, dosi standard di inibitori della pompa protonica riducono
significativamente l'incidenza di ulcere gastriche e duodenali
diagnosticate all'endoscopia rispetto al placebo (3-6). Due di essi
meritano particolare attenzione. Nel primo l'omeprazolo è stato
confrontato con ranitidina (7) e, nel secondo, con misoprostolo (8)
in due trial con uguale disegno sperimentale. In tutti e due gli
studi (ASTRONAUT e OMNIUM trials) venivano studiati soggetti che a
seguito della terapia con FANS presentavano una ulcera peptica o
almeno 10 erosioni gastriche o duodenali. Ognuno dei due trial
esaminava due fasi: a) la guarigione delle lesioni da FANS già
presenti; e b) la prevenzione della ricomparsa delle lesioni durante
ritrattamento con i FANS. In entrambe le fasi la terapia con
l'omeprazolo si è dimostrata più efficace del farmaco di confronto
(rispettivamente, ranitidina e misoprostolo) sia nel guarire le
ulcere sia nel prevenire le recidive.
Detti risultati vanno però valutati con prudenza in quanto
entrambi gli studi presentano limiti metodologici rilevanti quali: 1)
la dimostrazione di maggiore efficacia è basata su parametri
surrogati, infatti gli studi hanno utilizzato come "end-point"
terapeutico la riduzione del numero di ulcere endoscopiche e dei
sintomi dispeptici e non delle complicanze gravi che sono il
parametro clinico più rilevante cui mira la profilassi
farmacologica: non è cioè la stessa cosa prevenire un'ulcera
visibile alla endoscopia routinaria in uno studio clinico e prevenire
una complicanza grave (emorragia, perforazione, ostruzione); 2) le
dosi utilizzate con i farmaci di riferimento (400 ?g/d per il
misoprostolo e 300 mg/d per la ranitidina) sono probabilmente
inadeguate; infine, 3) è mancata soprattutto una attenta
considerazione alla presenza o meno nei pazienti trattati di una
infezione da H. pylori. Lo stato di portatore o meno di una tale
infezione può, infatti, avere grande rilevanza. Una recente
metanalisi condotta su 16 studi dimostra, infatti, in modo
convincente come sia l'infezione da H. pylori sia l'impiego di FANS
tradizionali possano aumentare il rischio di causare un'ulcera
peptica o un sanguinamento gastrico in modo indipendente, avendo un
effetto sinergico nell'aggravare il rischio di ulcera peptica e
sanguinamento quando entrambi i fattori di rischio sono presenti
nello stesso paziente (9).
La superiore efficacia dell'inibitore di pompa rispetto a
misoprostolo e a dosi usuali di H2 bloccanti nel prevenire le ulcere
da FANS potrebbe cioè essere in parte solo apparente e dovuta a una
diversa distribuzione dei pazienti con infezione nella popolazione
studiata (10-12).
L'importanza dell'infezione da H. pylori nella strategia di
prevenzione del sanguinamento gastrico causato dai FANS tradizionali
e dall'ASA a basso dosaggio è dimostrato da uno studio recente che
ha rilevato come nei pazienti con infezione da H. pylori e una storia
di sanguinamento gastrico, l'eradicazione dell'infezione da
Helicobacter pylori risulti equivalente all'omeprazolo nel prevenire
una recidiva del sanguinamento gastrico nei pazienti che assumono ASA
a basse dosi (probabilità di recidiva del sanguinamento a sei mesi
1,9% con eradicazione e 0,9% con omeprazolo). Mentre nei pazienti che
assumono naprossene al posto dell'ASA a basse dosi l'inibitore di
pompa risulta più efficace della semplice eradicazione (probabilità
di recidiva del sanguinamento a 6 mesi 18,8% con l'eradicazione e
4,4% con omeprazolo) (13).
Nei pazienti con storia di sanguinamento gastrico e che devono
continuare una profilassi secondaria con ASA a basse dosi
l'eradicazione dell'infezione probabilmente si pone perciò come la
strategia profilattica più conveniente della somministrazione di un
inibitore di pompa. Non è chiaro se l'eradicazione vada comunque
eseguita in tutti i pazienti infetti che fanno uso cronico di FANS
tradizionali.
Una metanalisi recente ha dimostrato che il rischio emorragico da
ASA impiegato come antiaggregante è assai basso (una emorragia ogni
117 pazienti trattati con 50-162 mg/die di ASA per una durata media
di 28 mesi) (14). Pertanto, una gastroprotezione farmacologica
generalizzata non è giustificata. I trial considerati nella
metanalisi escludevano però i pazienti ad alto rischio emorragico.
In mancanza di dati relativi a questi pazienti, se si estrapola ad
essi l'aumento di emorragie o ulcere da FANS nei soggetti a rischio
(4-5 volte quello di base), la gastroprotezione nei soggetti a
rischio emorragico trattati "long-term" con ASA potrebbe essere
giustificata specie in presenza dei fattori di rischio più rilevanti
(emorragia pregressa e pazienti in trattamento con anticoagulanti e
cortisonici). Nei pazienti con infezione da Helicobacter pylori
risulta indicata l'eradicazione (13). Non è invece appropriato l'uso
di preparazioni "gastroprotette" o tamponate di ASA, che hanno un
rischio emorragico non differente da quello dell'ASA standard (15).
Gli H2-inibitori non sono stati inclusi tra i farmaci indicati per
la prevenzione e il trattamento del danno gastrointestinale da FANS
perchè in dosi standard non riducono significativamente l'incidenza
delle ulcere gastriche (3), che sono le più frequenti fra quelle da
FANS (16) anche se hanno efficacia pressochè uguale a quella del
misoprostolo sulle ulcere duodenali. Una revisione non sistematica
del danno gastrointestinale da FANS non raccomanda gli H2 - inibitori
per la prevenzione dei danni gastrointestinali da FANS; li ammette
per la terapia delle ulcere previa sospensione dei FANS, ma non se si
seguitano i FANS (17). I dati clinici citati non possono essere
applicati ai COXIB.
Va segnalato come in uno stadio in pazienti con storia di
sanguinamento gastrico recente, il trattamento per sei mesi con
omeprazolo più diclofenac si sia dimostrato egualmente efficace
rispetto al celecoxib nel prevenire la ricorrenza del sanguinamento
gastrico (18).
Al momento non vi sono ulteriori dati sulla letteratura
scientifica internazionale che documentino un'efficacia nella
gastroprotezione con misoprostolo e/o inibitori della pompa protonica
nei confronti del danno gastrointestinale da COXIB.

Bibliografia

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J. Med. 2002; 347: 2162-2164.
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14. Derry S, et al. Risk of gastrointestinal hemorrhage with long
term use of aspirin: meta-analysis. BMJ 2000; 321: 1183-7.
15. Kelly YP, et al. Risk of aspirin - associated major upper
gastrointestinal bleending with enteric-coated or buffered
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16. Feldman M. Peptic ulcer disease. In: Dale DC, Federman DD eds.
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17. Wolfe MM, et al. Gastrointestinal toxicity of Non-steroidal
Anti-inflammatoru Drugs. N Engl J Med 1999; 340: 1888-99.
18. Chan FKL, et al. Celecoxib versus diclofenac and omeprazole in
reducing the risk of recurrent ulcer bleeding in patients with
arthritis. N Engl j Med 2002; 347: 2104-2110.
19.

NOTA 13

--------------------------------------------------------------------
La prescrizione a carico del SSN
è limitata ai pazienti affetti da:

- dislipidemie familiari:

bezafibrato, fenofibrato, gemfibrozil,
simfibrato;
atorvastatina, fluvastatina, pravasta-
tina, rosuvastatina, simvastatina;
omega-3-tricliceridi

- ipercolesterolemia non corretta dalla sola
dieta:
- in soggetti a rischio elevato di
un primo evento cardiovascolare
maggiore [rischio a 10 anni ? 20%
in base alle Carte di Rischio
del Progetto Cuore dell'Istituto
Ipolipemizzanti: Superiore di Sanita'] (preven-
zione primaria);

- in soggetti con coronaropatia
documentata o pregresso ictus o
arteriopatia obliterante perife-
rica o pregresso infarto o dia-
Fibrati: bete (prevenzione secondaria);
- bezafibrato
- fenofibrato atorvastatina, fluvastatina, pravasta-
- gemfibrozil tina, rosuvastatina, simvastatina;

Statine:
- atorvastatina - in soggetti con pregresso infarto del
- fluvastatina miocardio (prevenzione secondaria);
- pravastatina
- rosuvastatina omega-3-etil-esteri
- simvastatina

Limitatamente all'utilizzazione degli alti do-
saggi di atorvastatina (40 mg) e di rosuvasta-
Altri ipolipemiz- tina (40 mg), la prescrizione e la rimborsabi-
zanti ed ipotri- lità sono consentite, solo su diagnosi e pia-
gliceridemizzanti: no terapeutico di strutture specialistiche
- omega-3-etil- delle Aziende Sanitarie, allo scopo di una
esteri più adeguata valutazione della tollerabilità
e del profilo di beneficio-rischio.

L'uso dei farmaci ipolipemizzanti deve essere
continuativo e non occasionale. Lo stesso,
comunque, va inserito in un contesto più ge-
nerale di controllo degli stili di vita
(alimentazione, fumo, attività fisica, etc.).
La strategia terapeutica (incluso l'impiego
delle statine) va definita in base alla valu-
tazione del rischio cardiovascolare globale e
non di ogni singolo fattore di rischio, facen-
do riferimento alle Carte di Rischio Cardio-
vascolare elaborate dall'Istituto Superiore
di Sanità all'interno del Progetto Cuore
(www.cuore.iss.it). Le Carte del Rischio del-
l'ISS saranno sottoposte a continua verifica
ed aggiornamento e sono collegate con un pro-
getto di ricerca denominato RiACE (Rischio As-
soluto Cardiovascolare-Epidemiologia) promosso
dall'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) in
collaborazione con il Ministero della Salute e
le Regioni per verificare nella pratica assi-
stenziale della Medicina Generale la trasferi-
bilità, l'applicabilità, i carichi assisten-
ziali e gli esiti della prevenzione cardio-
vascolare primaria e secondaria.
--------------------------------------------------------------------

Motivazioni e criteri applicativi

Dislipidemie familiari

Le dislipidemie familiari sono malattie su base genetica a
carattere autosomico (recessivo, dominante o co-dominante a seconda
della malattia) caratterizzate da elevati livelli di alcune frazioni
lipidiche del sangue e da una grave e precoce insorgenza di malattia
coronaria. Le dislipidemie sono state finora distinte secondo la
classificazione di Frederickson, basata sull'individuazione delle
frazioni lipoproteiche aumentate. Più recentemente è stata proposta
una classificazione basata sull'eziologia molecolare e sulla
patofisiologia delle alterazioni lipoproteiche (chilomicronemia,
disbetalipoproteinemia, iperlipemia combinata, ipertrigliceridemia,
carenza della lipasi epatica, ipercolesterolemia, difetto di
ApoB100). La rarità di alcune di queste forme, la complessità della
classificazione e dell'inquadramento genetico e l'elevato rischio di
eventi cardiovascolari precoci suggeriscono di fare riferimento a
centri specializzati e di indirizzare i pazienti ai quali viene
formulata un'ipotesi diagnostica di dislipidemia familiare. Per i
pazienti con diagnosi accertata di dislipidemia familiare tutti i
farmaci ipolipemizzanti sono in fascia A.
Ipercolesterolemia non corretta dalla sola dieta in soggetti a
rischio elevato di un primo evento cardiovascolare maggiore [rischio
a 10 anni ? 20% in base alle carte di rischio del Progetto Cuore
dell'Istituto Superiore di Sanita].
Nelle malattie cardiovascolari non è individuabile una causa
unica. Sono noti diversi fattori che aumentano nella persona il
rischio di sviluppare la malattia e predispongono l'organismo ad
ammalarsi. I più importanti sono: abitudine al fumo di sigaretta,
diabete, valori elevati della colesterolemia, ipertensione arteriosa,
età e sesso e, inoltre, la scarsa attività fisica, l'obesità e la
familiarità alla malattia.
L'entità del rischio che ogni persona ha di sviluppare la
malattia dipende dalla combinazione dei fattori di rischio o meglio
dalla combinazione dei loro livelli.
Vengono considerati a rischio elevato i soggetti che, in base alla
combinazione dei 6 principali fattori (età, sesso, diabete, fumo,
valori di pressione arteriosa e di colesterolemia), abbiano un
rischio uguale o maggiore del 20% di sviluppare un evento
cardiovascolare nei successivi 10 anni. Tale rischio può essere
stimato utilizzando la carta del rischio cardiovascolare elaborata
dall'Istituto Superiore di Sanità (Progetto Cuore,
www.cuore.iss.it). Starà al giudizio del medico modulare verso il
basso la stima del rischio nei pazienti ipercolesterolemici nei quali
è già in atto un controllo farmacologico o non farmacologico di
altri fattori di rischio (obesità, ipertensione, diabete). In tali
casi, il medico potrà decidere quale o quali trattamenti
farmacologici privilegiare, anche in base ai livelli dei diversi
fattori considerati, non essendo proponibile assumere medicine per
ognuno di essi.
Solo per due molecole (pravastatina e simvastatina) è stato
dimostrato che la riduzione dell'ipercolesterolemia eassociata alla
riduzione dell'incidenza di eventi coronarici. Per le restanti
molecole si dispone solo dell'end-point surrogato della riduzione del
colesterolo.

Bibliografia di riferimento

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Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection,
Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults
(Adult Treatment Panel III). Final Report. NIH Publication No.
02-5215 September 2002; VII-1.
2. National Institutes of Health. Third Report of the National
Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection,
Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults
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NOTA 28

--------------------------------------------------------------------
La prescrizione per la terapia antitumorale
e dell'AIDS a carico del SSA è limitata alle
- medrossi seguenti condizioni:
progesterone
- megestrolo - neoplasia della mammella e carcinoma
dell'endometrio;
- sindrome anoressia/cachessia da neopla-
sie maligne e da AIDS in fase avanzata.
-------------------------------------------------------------------

Motivazioni e criteri applicativi

I progestinici megestrolo acetato, medrossiprogesterone acetato
sono utilizzati come seconda e terza linea di terapia nel cancro
mammario. Trovano, altresì, impiego per il trattamento dei carcinomi
endometriali e renali (limitatamente al medrossiprogesterone acetato
per via orale) e sono scarsamente impiegati nel cancro prostatico. Le
indicazioni cancro dell'endometrio e mammario sono sufficientemente
definite per i due steroidi e non sono soggette a nota. Il loro
impiego nel carcinoma renale ed ancor più in quello prostatico è da
valutare caso per caso e, relativamente al carcinoma renale, è
limitato al medrossiprogesterone acetato per via orale.
Megestrolo acetato e medrossiprogesterone acetato per via orale
trovano anche impiego, supportato in letteratura (1-5), nella
cosiddetta sindrome anoressia/cachessia. Questa è caratterizzata da
progressiva perdita di peso (&gt;10% del peso ideale), anoressia, nausea
cronica, malassorbimento, astenia, cambiamento dell'immagine
corporea, impoverimento del Performance Status. Tale sindrome si
rileva in pazienti affetti da neoplasia maligna in fase avanzata e da
AIDS, fino all'80% in pazienti oncologici terminali, e rappresenta un
importante fattore prognostico negativo.
Gli obiettivi maggiori dei trattamenti con progestinici
riguardano, nell'anoressia/cachessia da cancro e da AIDS, il recupero
ponderale, l'aumento dell'appetito e dell'introito calorico.
Obiettivi secondari sono costituiti dal controllo della nausea
cronica e del dolore e dal miglioramento del Performance Status e
della qualità della vita.
Le evidenze che megestrolo acetato e medrossiprogesterone acetato
sono in grado di conseguire tali obiettivi terapeutici sono mostrate
da studi clinici controllati in doppio cieco e con dimensione del
campione adeguata (1-3).
Vi è anche dimostrazione che l'impatto di questi trattamenti sul
peso corporeo è dovuto a un aumento reale della massa magra e grassa
(4), e soprattutto grassa (5), piuttosto che a ritenzione idrica (4,
5).
Gli studi hanno infine evidenziato che il miglior effetto
terapeutico si ottiene con dosaggi di medrossiprogesterone acetato di
500-1.000 mg/die e di megestrolo acetato di 160-320 mg/die per via
orale.
Gli effetti in pazienti con carcinomi gastrointestinali non
sembrano molto favorevoli (6).
Effetti antianoressici e di incremento sul peso corporeo sono
stati rilevati anche nella fibrosi cistica (7).

Bibliografia

1. Simons JP, et al. The effect of medroxiprogesterone acetate on
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2. Tehekmeydan NS, et al. Megestrol acetate in cancer anorexia and
weight loss. Cancer 1992;5:1268-74.
3. Von Roenn JH, et al. Megstrol acetate in patients with
AIDS-related cachexia. Ann Int Med 1994;6:693-9.
4. Loprinzi CL, et al. Body-composition changes in patients who gain
weight while receiving megestrol acetate. J Clin Oncol
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5. Nemechek PM, et al. Treatment guidelines for HIV-associated
wasting. Proc Mayo Clin 2000;75:386-94.
6. McMillan DC, et al. A prospective randomised study of megestrol
acetate and ibuprofen in gastrointestinal cancer patients with
weight loss. Br J Cancer 1999;79:495-500.
7. Nasr SZ, et al. Treatmnent of anorexia and weight loss megestrol
acetate in patients with cystic fibrosis. Pediatr Pulmol
1999;28:380-2.

NOTA 78

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Colliri anti-
glaucoma La prescrizione a carico del SSA, su diagnosi
- apraclonidina e piano terapeutico di strutture specialisti-
- brimonidina che delle Aziende Sanitarie, è limitata alle
- brinzolamide seguenti condizioni:
- dorzolamide
- latanoprost in monoterapia:
- travoprost
- bimatoprost - nel trattamento del glaucoma in pazienti per
i quali i ?-bloccanti sono inefficaci o
controindicati;

in associazione:

- nei pazienti per cui la monoterapia risulti
terapeuticamente insufficiente.

- dorzolamide +
timololo Il trattamento a base di ?-bloccanti va consi-
- latanoprost + derato di prima scelta, seguito, ove necessa-
timololo rio, dalla monoterapia con uno dei principi
attivi elencati o dalla terapia associata.
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Motivazioni e criteri applicativi

La moderna strategia della terapia del glaucoma cronico semplice
ad angolo aperto, come suggerita dall'European Glaucoma Society
(EGS), prevede l'impiego di un farmaco in monoterapia per il
raggiungimento della target pressure individuata per ciascun
paziente. Se il primo farmaco usato non è efficace nel ridurre la
pressione intraoculare o se non è tollerato, si sostituisce con un
altro farmaco. Se invece il primo farmaco è ben tollerato ed
efficace, ma non sufficiente a raggiungere la target pressure, le
linee guida prevedono l'aggiunta di un altro farmaco a quello in uso.
Questi concerti sono ribaditi anche nelle linee-guida dell'American
Academy of Ophthalmology (AAO).
Inoltre, nel proseguimento con la terapia, in caso di progressione
dei danni al nervo ottico ed al campo visivo la target pressure
dovrebbe essere rivalutata; ulteriori aggiustamenti della target
pressure potrebbero essere presi in considerazione se il paziente è
rimasto stabile per almeno cinque anni o in presenza di effetti
collaterali.