Serie Generale n. 177 del 15-7-2020
DECRETI E DELIBERE DI ALTRE AUTORITA'
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
DETERMINA 3 luglio 2020
Modifica della nota Aifa 95 di cui alla determina Aifa n. 1435/2018. (Determina n. DG 699/2020). (20A03638) (GU Serie Generale n.177 del 15-07-2020)

IL DIRETTORE GENERALE

Visti gli articoli 8 e 9 del decreto legislativo 30 luglio 1999, n.
300;
Visto l'art. 48 del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269,
recante «Disposizioni urgenti per favorire lo sviluppo e per la
correzione dell'andamento dei conti pubblici», convertito, con
modificazioni, nella legge 24 novembre 2003, n. 326, che ha istituito
l'Agenzia italiana del farmaco;
Visto il decreto 20 settembre 2004, n. 245 del Ministro della
salute, di concerto con i Ministri della funzione pubblica e
dell'economia e delle finanze, avente ad oggetto «Regolamento recante
norme sull'organizzazione ed il funzionamento dell'Agenzia italiana
del farmaco, a norma dell'articolo 48, comma 13, del decreto-legge 30
settembre 2003, n. 269, convertito, con modificazioni, dalla legge 24
novembre 2003, n. 326», così come modificato dal decreto 29 marzo
2012, n. 53 del Ministro della salute, di concerto con i Ministri per
la pubblica amministrazione e la semplificazione e dell'economia e
delle finanze, recante «Modifica al regolamento e funzionamento
dell'Agenzia italiana del farmaco (AIFA), in attuazione dell'articolo
17, comma 10, del decreto-legge 6 luglio 2011, n. 98, convertito, con
modificazioni, dalla legge 15 luglio 2011, n. 111»;
Visti il regolamento di organizzazione, del funzionamento e
dell'ordinamento del personale e la nuova dotazione organica,
definitivamente adottati dal consiglio di amministrazione dell'AIFA,
rispettivamente con deliberazione 8 aprile 2016, n. 12 e con
deliberazione 3 febbraio 2016, n. 6, approvate ai sensi dell'art. 22
del decreto 20 settembre 2004, n. 245 del Ministro della salute, di
concerto con il Ministro della funzione pubblica e il Ministro
dell'economia e delle finanze, della cui pubblicazione nel proprio
sito istituzionale è stato dato avviso nella Gazzetta Ufficiale
della Repubblica italiana - Serie generale - del 17 giugno 2016, n.
140;
Visto il decreto legislativo 30 marzo 2001, n. 165, rubricato
«Norme generali sull'ordinamento del lavoro alle dipendenze delle
amministrazioni pubbliche» e successive modificazioni e integrazioni;
Vista la legge 15 luglio 2002, n. 145, intitolata «Disposizioni per
il riordino della dirigenza statale e per favorire lo scambio di
esperienze e l'interazione tra pubblico e privato»;
Visto il decreto del Ministro della salute del 15 gennaio 2020, con
cui il dott. Nicola Magrini è stato nominato direttore generale
dell'Agenzia italiana del farmaco ed il relativo contratto
individuale di lavoro sottoscritto in data 2 marzo 2020 e con
decorrenza in pari data;
Vista la legge 24 dicembre 1993, n. 537, concernente «Interventi
correttivi di finanza pubblica», con particolare riferimento all'art.
8, comma 10, che prevede la classificazione dei medicinali erogabili
a carico del Servizio sanitario nazionale;
Visto l'art. 1, comma 4, del decreto-legge 20 giugno 1996, n. 323,
convertito, con modificazioni, nella legge 8 agosto 1996, n. 425, il
quale stabilisce che la prescrizione dei medicinali rimborsabili dal
Servizio sanitario nazionale (SSN) sia conforme alle condizioni e
limitazioni previste dai provvedimenti della Commissione unica del
farmaco;
Visto il decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219, pubblicato
nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana n. 142 del 21
giugno 2006, concernente l'attuazione della direttiva 2001/83/CE (e
successive direttive di modifica) relativa ad un codice comunitario
concernente i medicinali per uso umano;
Vista la determina AIFA del 29 ottobre 2004 («Note AIFA 2004
(Revisione delle note CUF)»), pubblicata nel Supplemento ordinario
alla Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana del 4 novembre
2004, n. 259;
Vista la determina AIFA del 4 gennaio 2007 («Note AIFA 2006-2007
per l'uso appropriato dei farmaci»), pubblicata nella Gazzetta
Ufficiale della Repubblica italiana - Serie generale - n. 7 del 10
gennaio 2007, Supplemento ordinario n. 6;
Vista la determina AIFA n. 1466/2016 del 25 novembre 2016,
pubblicata nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana - Serie
generale - n. 281 del 1° dicembre 2016, recante «Istituzione della
nota Aifa n. 95»;
Vista la determina AIFA n. 1435/2018 del 17 settembre 2018
(«Aggiornamento della nota 95 di cui alla determina 4 gennaio 2007:
"Note AIFA 2006-2007 per l'uso appropriato dei farmaci"»), pubblicata
nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana - Serie generale -
n. 223 del 25 settembre 2018;
Vista la decisione della Commissione europea C(2020)856 dell'11
febbraio 2020 che ritira, su richiesta del titolare, l'autorizzazione
all'immissione in commercio del medicinale per uso umano «Picato -
ingenolo mebutato)», la cui prescrizione soggiace alle limitazioni di
cui alla nota AIFA 95, pubblicata nella Gazzetta Ufficiale
dell'Unione europea, Serie C 101/1, del 27 marzo 2020;
Considerato il parere EMA/194393/2020, espresso dalla Commissione
di valutazione del rischio in farmacovigilanza (Pharmacovigilance
Risk Assessment Committee, PRAC) dell'Agenzia europea per i
medicinali (EMA) in data 17 aprile 2020, il quale ha confermato che
il medicinale Picato (ingenolo mebutato) presenta un profilo
beneficio/rischio negativo, poichè può aumentare il rischio di
insorgenza di tumori cutanei;
Considerato, altresì, il parere reso dalla Commissione consultiva
tecnico-scientifica dell'AIFA nella sua seduta del 13-15 maggio 2020,
conforme a quello rilasciato dalla Commissione di valutazione del
rischio in farmacovigilanza, con cui si è ritenuto di dover
eliminare il principio attivo ingenolo mebutato dalla attuale nota
95;
Ritenuto, pertanto, di dover provvedere, alla luce delle attuali
informazioni tecnico-scientifiche, per le motivazioni di cui sopra e
secondo la metodologia descritta nell'allegato 1 alla presente
determina, che costituisce parte integrante e sostanziale del
provvedimento, alla modifica della determina AIFA n. 435/2018, che
sostituisce, aggiornandola, l'attuale nota AIFA 95;

Determina:

Art. 1

L'allegato 1, che costituisce parte integrante e sostanziale del
presente provvedimento, sostituisce il testo della nota AIFA 95,
annesso sub voce «Allegato 1» alla determina AIFA n. 435/2018 del 17
settembre 2018, pubblicata nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica
italiana - Serie generale - n. 223 del 25 settembre 2018 con
l'allegato 1, eliminando il suddetto principio attivo ingenolo
mebutato dalla attuale nota 95.

Art. 2

La presente determina ha effetto dal giorno successivo alla sua
pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana.
Roma, 3 luglio 2020

Il direttore generale: Magrini

Allegato 1

Nota 95



Parte di provvedimento in formato grafico

Premessa.
Le cheratosi attiniche (AK) si presentano clinicamente come
piccole macchie, papule o placche desquamanti ed eritematose in aree
di cute foto-danneggiata.
Le lesioni possono essere uniche e ben definite o multiple. Le
aree fotoesposte (viso, dorso delle mani, tronco, e soprattutto cuoio
capelluto dei soggetti calvi) sono le più interessate. L'incidenza
è in aumento in relazione sia all'allungamento della vita sia alle
abitudini che portano a una maggiore esposizione solare.
La diagnosi è in genere clinica e raramente viene eseguito un
esame istologico. Gli studi sulla prevalenza riportano dati non
omogenei con una variabilità tra 1,4% e 59%, dovuta in parte alle
differenze relative alle aree geografiche e alle popolazioni in
studio, e in parte alle differenti modalità di valutazione e di
conta delle lesioni. Le AK sono considerate forme iniziali di
carcinomi squamo-cellulari (SCC), espressione di un processo di
carcinogenesi in più fasi.
Le lesioni se non trattate possono rimanere stabili per un certo
periodo, e in una percentuale che varia dallo 0,5% al 20% progredire
verso un SCC, o, in casi sporadici, regredire.
Non esistono criteri certi che consentano di identificare le
lesioni che avranno maggiore probabilità di progredire verso un SCC.
Nei soggetti con lesioni multiple l'incidenza di SCC è
significativamente aumentata (da 8 a 11 volte più frequente nei
soggetti con più di 10 lesioni). L'esame istologico di lesioni
clinicamente diagnosticate come cheratosi attinica può evidenziare
un SCC in circa il 10-15% dei casi. Sebbene il rischio di evoluzione
verso un SCC sia relativamente basso per ogni singola manifestazione
di AK, gli studi istologici dimostrano che il 60-80% dei SCC origina
da una AK. Di conseguenza il trattamento precoce della cheratosi
attinica è considerato importante dalla letteratura dermatologica.
Le lesioni derivano dall'accumulo dei danni indotti dagli UV
(infiammazione, alterazioni del ciclo cellulare, mutagenesi,
alterazioni della capacità di riparo del DNA, immuno-soppressione
locale) e insorgono su aree foto-danneggiate, concetto definito come
«campo di cancerizzazione» (field cancerization), cioè di un'area di
epidermide caratterizzata dalla presenza di lesioni pre neoplastiche
dovute a unità clonali di cellule con alterazioni geniche, indotte
dall'esposizione a carcinogeni.
La definizione del campo di cancerizzazione ha stimolato lo
sviluppo di terapie mediche per la cheratosi attinica basate sul
trattamento sia delle aree lesionali sia di quelle peri lesionali
apparentemente sane, con l'obbiettivo di eliminare la lesione e di
arrestare la progressione del processo di cancerizzazione e prevenire
possibili recidive.
I trattamenti disponibili.
Diclofenac 3% in ialuronato di sodio.
(applicazione: 2 volte al giorno per 60-90 giorni).
Il diclofenac è un inibitore non specifico della
ciclo-ossigenasi 2 (COX2). L'over-espressione della COX2, riscontrata
nei carcinomi cutanei, è indice della reazione infiammatoria indotta
dalla cronica esposizione agli UV e porta alla generazione di
metaboliti dell'acido arachidonico capaci di alterare il ciclo
cellulare.
Una metanalisi di 3 studi verso placebo mostra che la risoluzione
completa delle lesioni si osserva in circa il 40% dei casi,
esattamente nel 30% dei pazienti trattati per tre mesi e nel 40% dei
trattati per sei mesi in un'analisi per protocol. I risultati
positivi raddoppiano se si considerano anche le risposte parziali.
Non sono riportate differenze nella risposta in relazione all'area
trattata. Gli studi comparativi presenti in letteratura sono condotti
versus terapia fotodinamica (MAL PDT) e 5% 5-FU. In ambedue gli studi
il diclofenac/HA è risultato meno efficace anche se meglio
tollerato.
Eventi avversi.
La tollerabilità è buona anche dopo trattamento di aree ampie e
gli effetti collaterali sono lievi e principalmente legati a una
modica irritazione nel sito di applicazione. Sono descritti rari casi
di dermatiti da contatto o di fotodermatiti. L'uso dovrebbe essere
escluso in pazienti con sensibilità ai FANS ed effettuato sotto
costante sorveglianza nei pazienti con storia di sanguinamento
gastrointestinale.
5-Fluorouracile/Acido salicilico (5-FU/SA).
(Applicazione: una volta al giorno sulle cheratosi attiniche
finchè le lesioni non sono completamente guarite o fino a un massimo
di dodici settimane. Se si verificano effetti indesiderati gravi,
ridurre la frequenza di applicazione del medicinale a 3 volte a
settimana, finchè gli effetti indesiderati non migliorano. I dati
disponibili indicano la possibilità di trattare fino a dieci lesioni
contemporaneamente. L'area totale di pelle trattata con Actikerall
non deve eccedere 25 cm²).
Il principio attivo fluorouracile è un citostatico con effetto
antimetabolita. Avendo una struttura simile a quella della timina
(5-metiluracile) presente negli acidi nucleici, il fluorouracile
previene la formazione e l'utilizzo della timina stessa, inibendo in
tal modo la sintesi del DNA e dell'RNA e determinando così
l'inibizione della crescita cellulare. L'acido salicilico topico ha
effetto cheratolitico e riduce l'ipercheratosi associata a cheratosi
attinica.
Actikerall è indicato per il trattamento topico di cheratosi
attiniche ipercheratosiche leggermente rilevabili al tatto e/o
moderatamente spesse (grado I/II) in pazienti adulti
immunocompetenti.
L'intensità dei gradi I/II si basa sulla scala a 4 punti di
Olsen et al. (J Am Acad Dermatol 1991) e identifica i gradi lievi
(macchie piatte e rosa, senza segni di ipercheratosi ed eritema,
leggermente percepibili al tatto, con cheratosi attinica più
evidente al tatto che alla vista) e moderato (papule e placche
eritematose da rosa a rosse con superficie ipercheratotica, cheratosi
attinica moderatamente spessa, evidente sia al tatto che alla vista).
Al momento non sono disponibili dati relativi al trattamento con
Actikerall su parti del corpo che non siano viso, fronte e cuoio
capelluto calvo.
In uno studio clinico di Fase III multicentrico, randomizzato,
controllato vs placebo, in doppio cieco, a 3 bracci, gruppi
paralleli, 470 pazienti con cheratosi attinica di grado I e II sono
stati trattati con 5-FU/SA, o con un placebo o con un gel contenente
diclofenac (30 mg/g). In totale, 187 pazienti sono stati sottoposti a
trattamento con l'associazione fissa 5-FU/SA fino a dodici settimane.
L'end-point primario consisteva nella risoluzione a livello
istologico di una lesione a otto settimane dopo la fine del
trattamento. Nel 72% dei soggetti appartenenti al gruppo trattato con
5-FU/SA, la cheratosi attinica non è più stata rilevata nel
campione istologico, mentre i tassi di risoluzione relativi al gruppo
trattato con diclofenac e al gruppo placebo sono risultati essere
rispettivamente 59,1% e 44,8% (analisi per-protocol). Anche il numero
di soggetti con una risposta completa (tutte le lesioni clinicamente
risolte) è risultato essere più alto nel gruppo trattato con
5-FU/SA (55,4%) rispetto al gruppo trattato con diclofenac (32%) e al
gruppo placebo (15,1%). L'efficacia clinica è stata ulteriormente
supportata da uno studio di Fase II multicentrico, randomizzato, a
gruppi paralleli, a confronto con la crioterapia. La combinazione
5-FU/SA, a otto settimane dalla fine di un trattamento di sei
settimane (n=33), ha mostrato una risoluzione a livello istologico
più alta rispetto alla crioterapia, valutata a quattordici settimane
dopo il primo trattamento al giorno 1, con un secondo trattamento al
giorno 21, se necessario (n=33) (62,1% vs 41,9%). Al sesto mese di
follow up, il tasso di recidiva di cheratosi attinica risulta essere
più basso nel gruppo trattato con 5-FU/SA (27.3% vs 67.7%).
Eventi avversi.
Nella maggior parte dei pazienti trattati con la soluzione per la
cheratosi attinica si sono manifestate irritazione e infiammazione da
leggera a moderata al sito di applicazione. In caso di reazioni gravi
la frequenza del trattamento può essere ridotta. Poichè questo
prodotto medicinale ha un forte effetto ammorbidente sull'epitelio
corneale, è possibile che si manifestino una decolorazione
biancastra e una desquamazione della cute, in particolare nelle zone
circostanti le cheratosi attiniche. L'acido salicilico contenuto in
questo medicinale può provocare nei pazienti predisposti leggeri
segni di irritazione, come dermatite e reazioni allergiche da
contatto. Tali reazioni possono manifestarsi sotto forma di prurito,
arrossamento e piccole vesciche, anche in zone non corrispondenti a
quelle in cui il prodotto è stato applicato.
Imiquimod 3,75%.
(Applicazione: giornaliera per due settimane, seguite da due
settimane di sospensione e poi da altre due di trattamento).
L'imiquimod è un attivatore dei Toll Like Receptor 7 e 8 (TLR-7
e TLR-8) presenti sulle cellule presentanti l'antigene, sui
cheratinociti, sui macrofagi e sui monociti. La stimolazione dei TLR
porta alla produzione di citochine infiammatorie, tra le quali
l'interferon y che stimolano l'immunità innata inducendo una
attività antitumorale. La molecola inoltre è in grado di inibire la
neo-angiogenesi e di indurre l'apoptosi di cellule tumorali.
I due studi registrativi, con analogo disegno, condotti su 479
pazienti immunocompetenti con cheratosi attinica del volto o del
cuoio capelluto calvo in cui imiquimod al 3,75% si è confrontato con
placebo hanno dimostrato, dopo otto settimane dal termine del
trattamento, la risoluzione completa di tutte le lesioni nel 35,6%
dei pazienti. Se si considera come efficacia anche la risoluzione di
lesioni che si rendano evidenti durante il trattamento (Lmax) il
numero assoluto di lesioni completamente risolte nell'area trattata
aumenta in modo rilevante.
Eventi avversi.
È possibile la comparsa di reazioni infiammatorie la cui
intensità è dipendente dalla reattività del soggetto e dall'area
trattata. Le reazioni indotte da imiquimod al 3,75%, sono di minore
entità rispetto a quelle causate da imiquimod al 5%. Gli effetti
collaterali sistemici, quali la sintomatologia influenzale, sono
molto rari.
Raccomandazioni delle principali linee guida.
Le linee guida dell'International League of Dermatological
Societies e dell'European Dermatological Forum nell'aggiornamento del
2015 ribadiscono la necessità del trattamento delle cheratosi
attiniche per la prevenzione delle insorgenza del SCC e identificano
in almeno 6 il numero di lesioni per le quali è fortemente
raccomandato il trattamento farmacologico, mentre, per un numero
inferiore di lesioni, il trattamento di scelta è la crioterapia. Le
linee guida, incluse le più aggiornate linee guida italiane e
inglesi, non esplicitano alcun criterio di scelta fra un farmaco e
l'altro.
Per quanto riguarda i singoli trattamenti farmacologici topici,
poichè tutti questi farmaci hanno dimostrato la loro efficacia in
studi di confronto vs placebo e solo molto marginalmente in confronti
diretti, l'individuazione del loro posto in terapia rimane incerta.
Gli studi comparativi tra i diversi trattamenti sono limitati e le
valutazioni effettuate attraverso la metanalisi sono condizionate
dalla possibile diversità dei pazienti esaminati e del grado delle
manifestazioni presenti. La scelta del trattamento dovrà considerare
le caratteristiche dei pazienti in rapporto ai criteri di
reclutamento degli studi clinici, i dati di sicurezza disponibili, le
criticità e i tempi della somministrazione in termini di modalità
di utilizzo e in rapporto all'obiettivo clinico.
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