Serie Generale n. 166 del 18-7-2023
DECRETI E DELIBERE DI ALTRE AUTORITA'
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
DETERMINA 10 luglio 2023
Regime di rimborsabilita' e prezzo, a seguito di nuove indicazioni terapeutiche, del medicinale per uso umano «Keytruda». (Determina n. 476/2023). (23A04031) (GU Serie Generale n.166 del 18-07-2023)

IL DIRIGENTE
del Settore HTA ed economia del farmaco

Visto l'art. 48 del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269,
recante «Disposizioni urgenti per favorire lo sviluppo e per la
correzione dell'andamento dei conti pubblici, convertito, con
modificazioni, nella legge 24 novembre 2003, n. 326, che ha istituito
l'Agenzia italiana del farmaco e, in particolare, il comma 33, che
dispone la negoziazione del prezzo per i prodotti rimborsati dal
Servizio sanitario nazionale tra Agenzia e produttori;
Visto il decreto n. 245 del 20 settembre 2004 del Ministro della
salute, di concerto con i Ministri della funzione pubblica e
dell'economia e delle finanze, recante norme sull'organizzazione e il
funzionamento dell'Agenzia italiana del farmaco, emanato a norma
dell'art. 48, comma 13, sopra citato, come modificato dal decreto n.
53 del Ministero della salute di concerto con i Ministri per la
pubblica amministrazione e la semplificazione e dell'economia e delle
finanze del 29 marzo 2012;
Visto il regolamento di organizzazione, del funzionamento e
dell'ordinamento del personale dell'Agenzia italiana del farmaco,
pubblicato sul sito istituzionale dell'Agenzia (comunicazione nella
Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana - Serie generale - n.
140 del 17 giugno 2016) (in appresso «regolamento»);
Visto il decreto del Ministro della salute del 20 gennaio 2023, con
il quale la dott.ssa Anna Rosa Marra, a decorrere dal 25 gennaio
2023, è stata nominata sostituto del direttore generale dell'Agenzia
italiana del farmaco, nelle more dell'attuazione delle disposizioni
di cui all'art. 3 del decreto-legge n. 169 del 2022, convertito, con
modificazioni, dalla legge n. 196 del 2022;
Vista la determina del direttore generale n. 643 del 28 maggio 2020
con cui è stato conferito al dott. Trotta Francesco l'incarico di
dirigente del Settore HTA ed economia del farmaco;
Vista la determina del direttore generale n. 1568 del 21 dicembre
2021 con cui è stata conferita al dott. Trotta Francesco la delega,
ai sensi dell'art. 10, comma 2, lettera e), del decreto ministeriale
20 settembre 2004, n. 245, per la firma delle determine di
classificazione e prezzo dei medicinali;
Vista la determina del sostituto del direttore generale n. 47 del 9
febbraio 2023 con cui è stata confermata al dott. Trotta Francesco
la delega per la firma delle determine di classificazione e prezzo
dei medicinali;
Vista la legge 24 dicembre 1993, n. 537, concernente «Interventi
correttivi di finanza pubblica», con particolare riferimento all'art.
8, comma 10, che prevede la classificazione dei medicinali erogabili
a carico del Servizio sanitario nazionale;
Vista la legge 14 dicembre 2000, n. 376, recante «Disciplina della
tutela sanitaria delle attività sportive e della lotta contro il
doping»;
Visto l'art. 85, comma 20, della legge 23 dicembre 2000, n. 388,
relativo alla riduzione dei ticket e a disposizioni in materia di
spesa farmaceutica;
Visto il decreto-legge 6 luglio 2012, n. 95, convertito, con
modificazioni, dalla legge 7 agosto 2012, n. 135, recante
«Disposizioni urgenti per la revisione della spesa pubblica con
invarianza dei servizi ai cittadini nonchè misure di rafforzamento
patrimoniale delle imprese del settore bancario» e in particolare
l'art. 15, comma 8, lettera b), con il quale è stato previsto un
fondo aggiuntivo per la spesa dei farmaci innovativi;
Vista la legge 27 dicembre 2017, n. 205, «Bilancio di previsione
dello Stato per l'anno finanziario 2018 e bilancio pluriennale per il
triennio 2018-2020» e in particolare l'art. 1, commi 408-409 con i
quali è stato previsto un monitoraggio degli effetti dell'utilizzo
dei farmaci innovativi e innovativi oncologici sul costo del percorso
terapeutico-assistenziale complessivo;
Visto l'art. 48, comma 33-ter del decreto-legge 30 settembre 2003,
n. 269, convertito, con modificazioni, dalla legge 24 novembre 2003,
n. 326, in materia di medicinali soggetti a rimborsabilità
condizionata nell'ambito dei registri di monitoraggio AIFA;
Visto il regolamento (CE) n. 1901/2006 del Parlamento europeo e del
Consiglio, del 12 dicembre 2006, relativo ai medicinali per uso
pediatrico;
Visto il regolamento (CE) n. 1394/2007 del Parlamento europeo e del
Consiglio del 13 novembre 2007 sui medicinali per terapie avanzate,
recante modifica della direttiva 2001/83/CE e del regolamento (CE) n.
726/2004;
Visto il regolamento (CE) n. 726/2004 del Parlamento europeo e del
Consiglio del 31 marzo 2004, che istituisce procedure comunitarie per
l'autorizzazione e la vigilanza dei medicinali per uso umano e
veterinario e che istituisce l'Agenzia europea per i medicinali;
Visto il decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219, recante
«Attuazione della direttiva 2001/83/CE (e successive direttive di
modifica) relativa ad un codice comunitario concernente i medicinali
per uso umano»;
Visto il decreto del Ministero della salute del 2 agosto 2019
recante «Criteri e modalità con cui l'Agenzia italiana del farmaco
determina, mediante negoziazione, i prezzi dei farmaci rimborsati dal
Servizio sanitario nazionale», pubblicato nella Gazzetta Ufficiale
della Repubblica italiana - Serie generale - n. 185 del 24 luglio
2020;
Visti gli articoli 11 e 12 del decreto-legge 13 settembre 2012, n.
158, recante «Disposizioni urgenti per promuovere lo sviluppo del
Paese mediante un più alto livello di tutela della salute»,
convertito, con modificazioni, nella legge 8 novembre 2012, n. 189, e
successive modificazioni ed integrazioni;
Visto l'art. 17 della legge 5 agosto 2022, n. 118, recante «Legge
annuale per il mercato e la concorrenza 2021»;
Vista la determina AIFA del 3 luglio 2006, concernente «Elenco dei
medicinali di classe a) rimborsabili dal Servizio sanitario nazionale
(SSN) ai sensi dell'art. 48, comma 5, lettera c), del decreto-legge
30 settembre 2003, n. 269, convertito, con modificazioni, nella legge
24 novembre 2003, n. 326 (Prontuario farmaceutico nazionale 2006)»,
pubblicata nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana - Serie
generale - n. 156 del 7 luglio 2006;
Vista la determina AIFA del 27 settembre 2006, recante «Manovra per
il governo della spesa farmaceutica convenzionata e non
convenzionata», pubblicata nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica
italiana - Serie generale - n. 227 del 29 settembre 2006;
Viste le domande presentate in data 27 luglio 2021, 25 gennaio
2022, 11 febbraio 2022, 31 marzo 2022, 18 maggio 2022, 21 luglio
2022, 29 luglio 2022 e 25 novembre 2022 con le quali la società
Merck Sharp &amp; Dohme B.V. ha chiesto l'estensione delle indicazioni
terapeutiche in regime di rimborso del medicinale «Keytruda»
(pembrolizumab);
Visti i pareri della Commissione consultiva tecnico-scientifica
rilasciati nella seduta dell'8-11 febbraio 2022, nella seduta del 1°
e 4-5 aprile 2022, nella seduta del 2-4 maggio 2022, nella seduta del
6-8 giugno 2022, nella seduta del 7-9 e 14 settembre 2022, nella
seduta del 7-9, 14 e 16 novembre 2022, nella seduta del 5-6 e 15
dicembre 2022 e nella seduta del 6-10 febbraio 2023;
Visto il parere del Comitato prezzi e rimborso reso nella seduta
del 23-26 maggio 2023;
Vista la delibera n. 21 del 21 giugno 2023 del consiglio di
amministrazione dell'AIFA, adottata su proposta del direttore
generale, concernente l'approvazione dei medicinali ai fini
dell'autorizzazione all'immissione in commercio e rimborsabilità da
parte del Servizio sanitario nazionale;
Visti gli atti d'ufficio;

Determina:

Art. 1

Classificazione ai fini della rimborsabilità

Le nuove indicazioni terapeutiche del medicinale KEYTRUDA
(pembrolizumab):
«Keytruda», in associazione a chemioterapia con o senza
bevacizumab, è indicato nel trattamento del carcinoma della cervice
persistente, ricorrente o metastatico negli adulti il cui tumore
esprime PD-L1 con un CPS maggiore o uguale a 1;
«Keytruda», in associazione a chemioterapia, è indicato nel
trattamento del carcinoma mammario triplo negativo localmente
ricorrente non resecabile o metastatico negli adulti il cui tumore
esprime PD-L1 con un CPS = 10 e che non hanno ricevuto una precedente
chemioterapia per malattia metastatica;
«Keytruda», in associazione a lenvatinib, è indicato nel
trattamento del carcinoma dell'endometrio avanzato o ricorrente negli
adulti con progressione della malattia durante o dopo un precedente
trattamento con una terapia contenente platino in qualsiasi setting e
che non sono candidati a chirurgia curativa o radioterapia;
«Keytruda», in associazione a chemioterapia contenente platino e
fluoropirimidina, è indicato nel trattamento di prima linea di
pazienti con carcinoma dell'esofago localmente avanzato non
resecabile o metastatico o adenocarcinoma della giunzione
gastroesofagea HER-2 negativo negli adulti il cui tumore esprime
PD-L1 con un CPS ≥ 10;
«Keytruda», in associazione a lenvatinib, è indicato nel
trattamento di prima linea del carcinoma a cellule renali avanzato
negli adulti;
«Keytruda» in monoterapia è indicato nel trattamento adiuvante
di adulti con carcinoma a cellule renali M1 NED a seguito di
nefrectomia e resezione di lesioni metastatiche;
«Keytruda», in associazione a chemioterapia come trattamento
neoadiuvante e poi continuato in monoterapia come trattamento
adiuvante dopo intervento chirurgico, è indicato nel trattamento di
adulti con carcinoma mammario triplo negativo localmente avanzato o
in fase iniziale ad alto rischio di recidiva;
«Keytruda» in monoterapia è indicato nel trattamento adiuvante
di adulti con melanoma in stadio IIB, IIC e che sono stati sottoposti
a resezione completa;
«Keytruda» in monoterapia è indicato nel trattamento dei
seguenti tumori MSI-H (alta instabilità dei microsatelliti) o dMMR
(deficit del mismatch repair) negli adulti con:
carcinoma del colon-retto non resecabile o metastatico dopo
precedente terapia di associazione a base di fluoropirimidina;
carcinoma dell'endometrio avanzato o ricorrente, con
progressione della malattia durante o dopo un precedente trattamento
con una terapia contenente platino in qualsiasi setting e che non
sono candidati a chirurgia curativa o radioterapia;
carcinoma gastrico, dell'intestino tenue o delle vie biliari,
non resecabile o metastatico, con progressione della malattia durante
o dopo almeno una precedente terapia.
Sono rimborsate come segue.
Confezione:
«25 mg/ml - concentrato per soluzione per infusione - uso
endovenoso- flaconcino (vetro) - 4 ml» 1 flaconcino - A.I.C. n.
044386023/E (in base 10);
classe di rimborsabilita': H;
prezzo ex factory (IVA esclusa): euro 3.798,34;
prezzo al pubblico (IVA inclusa): euro 6.268,78.
Sconto obbligatorio sul prezzo ex factory, da praticarsi alle
strutture sanitarie pubbliche, ivi comprese le strutture sanitarie
private accreditate con il Servizio sanitario nazionale, come da
condizioni negoziali.
Attribuzione del requisito dell'innovazione terapeutica, in
relazione all'indicazione terapeutica negoziata «Keytruda», in
associazione a chemioterapia con o senza bevacizumab, è indicato nel
trattamento del carcinoma della cervice persistente, ricorrente o
metastatico negli adulti il cui tumore esprime PD-L1 con un CPS
maggiore o uguale a 1, da cui consegue:
l'inserimento nel Fondo dei farmaci innovativi di cui all'art. 1,
comma 401, della legge n. 232/2016 (Legge di bilancio 2017), come
modificato dal decreto-legge 25 maggio 2021, n. 73, convertito con
modificazioni dalla legge 23 luglio 2021, n. 106, (art. 35-ter);
il beneficio economico della sospensione delle riduzioni di
legge, di cui alle determine AIFA del 3 luglio 2006 e del 27
settembre 2006, derivante dal riconoscimento dell'innovatività;
l'inserimento nei Prontuari terapeutici regionali nei termini
previsti dalla normativa vigente (art. 10, comma 2, decreto-legge n.
158/2012, convertito, con modificazioni, nella legge n. 189/2012;
l'inserimento nell'elenco dei farmaci innovativi ai sensi
dell'art. 1, commi 1 e 2, dell'accordo sottoscritto in data 18
novembre 2010 (Rep. atti n. 197/CSR) e ai sensi dell'art. 1, commi
400-406, della legge 11 dicembre 2016, n. 232 (legge di bilancio
2017).
Attribuzione del requisito dell'innovazione terapeutica
condizionata, in relazione alle indicazioni terapeutiche negoziate:
«Keytruda», in associazione a lenvatinib, è indicato nel
trattamento del carcinoma dell'endometrio avanzato o ricorrente negli
adulti con progressione della malattia durante o dopo un precedente
trattamento con una terapia contenente platino in qualsiasi setting e
che non sono candidati a chirurgia curativa o radioterapia;
«Keytruda», in associazione a chemioterapia contenente platino e
fluoropirimidina, è indicato nel trattamento di prima linea di
pazienti con carcinoma dell'esofago localmente avanzato non
resecabile o metastatico o adenocarcinoma della giunzione
gastroesofagea HER-2 negativo negli adulti il cui tumore esprime
PD-L1 con un CPS ≥ 10.
«Keytruda» in monoterapia è indicato nel trattamento adiuvante
di adulti con melanoma in stadio IIB, IIC e che sono stati sottoposti
a resezione completa.
Da cui consegue:
l'applicazione delle riduzioni temporanee di legge di cui alle
determine AIFA del 3 luglio 2006 e del 27 settembre 2006;
l'inserimento nei Prontuari terapeutici regionali nei termini
previsti dalla normativa vigente (art. 10, comma 2, decreto-legge n.
158/2012, convertito con modificazioni nella legge n. 189/2012);
l'inserimento negli elenchi dei farmaci innovativi ai sensi
dell'art. 1, commi 1 e 2, dell'accordo sottoscritto in data 18
novembre 2010 (Rep. atti n. 197/CSR).
La società, fatte salve le disposizioni in materia di smaltimento
scorte, nel rispetto dell'art. 13 del decreto-legge 30 aprile 2019,
n. 35, convertito, con modificazioni, nella legge 25 giugno 2019, n.
60, si impegna a mantenere una fornitura costante adeguata al
fabbisogno del Servizio sanitario nazionale.
Accordo novativo della determina AIFA n. 111/2022 dell'8 febbraio
2022, pubblicata nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana
n. 41 del 18 febbraio 2022, e della determina AIFA n. 631/2022 del 5
settembre 2022, pubblicata nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica
italiana n. 221 del 21 settembre 2022 che, pertanto, si estinguono.
Resta fermo che per le indicazioni terapeutiche a cui è stato
riconosciuto il requisito dell'innovatività, piena o condizionata,
con provvedimenti AIFA precedentemente adottati, tale requisito avrà
una durata pari all'eventuale tempo residuo dalla determina di
rimborsabilità.
Validità del contratto: ventiquattro mesi.

Art. 2

Condizioni e modalità di impiego

Sono istituiti i registri dedicati al monitoraggio dell'uso del
medicinale «Keytruda», a base di pembrolizumab per le indicazioni
ammesse alla rimborsabilita':
«Keytruda», in associazione a chemioterapia con o senza
bevacizumab, è indicato nel trattamento del carcinoma della cervice
persistente, ricorrente o metastatico negli adulti il cui tumore
esprime PD-L1 con un CPS maggiore o uguale a 1;
«Keytruda», in associazione a chemioterapia, è indicato nel
trattamento del carcinoma mammario triplo negativo localmente
ricorrente non resecabile o metastatico negli adulti il cui tumore
esprime PD-L1 con un CPS ≥ 10 e che non hanno ricevuto una
precedente chemioterapia per malattia metastatica;
«Keytruda», in associazione a lenvatinib, è indicato nel
trattamento del carcinoma dell'endometrio avanzato o ricorrente negli
adulti con progressione della malattia durante o dopo un precedente
trattamento con una terapia contenente platino in qualsiasi setting e
che non sono candidati a chirurgia curativa o radioterapia;
«Keytruda», in associazione a chemioterapia contenente platino e
fluoropirimidina, è indicato nel trattamento di prima linea di
pazienti con carcinoma dell'esofago localmente avanzato non
resecabile o metastatico o adenocarcinoma della giunzione
gastroesofagea HER-2 negativo negli adulti il cui tumore esprime
PD-L1 con un CPS ≥ 10.
«Keytruda», in associazione a lenvatinib, è indicato nel
trattamento di prima linea del carcinoma a cellule renali avanzato
negli adulti;
«Keytruda» in monoterapia è indicato nel trattamento adiuvante
di adulti con carcinoma a cellule renali M1 NED a seguito di
nefrectomia e resezione di lesioni metastatiche;
«Keytruda», in associazione a chemioterapia come trattamento
neoadiuvante e poi continuato in monoterapia come trattamento
adiuvante dopo intervento chirurgico, è indicato nel trattamento di
adulti con carcinoma mammario triplo negativo localmente avanzato o
in fase iniziale ad alto rischio di recidiva;
«Keytruda» in monoterapia è indicato nel trattamento adiuvante
di adulti con melanoma in stadio IIB, IIC e che sono stati sottoposti
a resezione completa;
«Keytruda» in monoterapia è indicato nel trattamento dei
seguenti tumori MSI-H (alta instabilità dei microsatelliti) o dMMR
(deficit del mismatch repair) negli adulti con:
carcinoma del colon-retto non resecabile o metastatico dopo
precedente terapia di associazione a base di fluoropirimidina;
carcinoma dell'endometrio avanzato o ricorrente, con
progressione della malattia durante o dopo un precedente trattamento
con una terapia contenente platino in qualsiasi setting e che non
sono candidati a chirurgia curativa o radioterapia.
Ai fini della prescrizione e della dispensazione del medicinale, i
medici ed i farmacisti afferenti ai centri utilizzatori
specificatamente individuati dalle regioni dovranno compilare la
scheda raccolta dati informatizzata disponibile a fronte dell'accesso
attraverso il sito istituzionale dell'AIFA, all'indirizzo web
https://registri.aifa.gov.it
I medici ed i farmacisti abilitati all'accesso al registro di
monitoraggio AIFA dovranno effettuare la prescrizione e dispensazione
del medicinale in accordo ai criteri di eleggibilità e
appropriatezza prescrittiva riportati nella documentazione
consultabile sul portale istituzionale dell'AIFA:
https://www.aifa.gov.it/registri-e-piani-terapeutici1
In caso di temporaneo impedimento dell'accesso ai sistemi
informativi, i medici ed i farmacisti abilitati dovranno garantire i
trattamenti a partire dalla data di entrata in vigore della presente
determina. Successivamente alla disponibilità delle funzionalità
informatiche, i medici ed i farmacisti dovranno comunque inserire i
dati dei trattamenti effettuati nella suddetta piattaforma web.

Art. 3

Classificazione ai fini della fornitura

La classificazione ai fini della fornitura del medicinale
«Keytruda» (pembrolizumab) è la seguente: medicinale soggetto a
prescrizione medica limitativa, utilizzabile esclusivamente in
ambiente ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile (OSP).

Art. 4

Disposizioni finali

La presente determina ha effetto dal giorno successivo alla sua
pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana e
sarà notificata alla società titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio.
Roma, 10 luglio 2023

Il dirigente: Trotta