Serie Generale n. 14 del 19-1-1999
DECRETI, DELIBERE E ORDINANZE MINISTERIALI
MINISTERO DELLA SANITA'
MINISTERO DELLA SANITA'
DECRETO 22 dicembre 1998
Regime di rimborsabilita' e prezzo di vendita della specialita' medicinale "Rebif interferone beta 1a". (Decreto UAC/C n. 48/98). (GU Serie Generale n.14 del 19-01-1999)

Autorizzazione con procedura centralizzata europea ed inserimento
nel registro comunitario dei medicinali con numeri:
EU/1/98/063/001 REBIF - 22 mcg (6 milioni U.I.) - soluzione per uso
iniettabile - 1 siringa preriempita da 1 ml - uso sottocutaneo;
EU/1/98/063/002 REBIF - 22 mcg (6 milioni U.I.) - soluzione per uso
iniettabile - 3 siringhe preriempite da 1 ml - uso sottocutaneo;
EU/1/98/063/003 REBIF - 22 mcg (6 milioni U.I.) - soluzione per uso
iniettabile - 12 siringhe preriempite da 1 ml - uso sottocutaneo.
Titolare A.I.C.: Ares Serono (Europe) Ltd, 24 Gilbert Street,
London W1Y 1RJ UK.
IL DIRIGENTE GENERALE
dell'ufficio per le procedure autorizzative comunitarie ed altri
adempimenti del Dipartimento per la valutazione dei medicinali e
la farmacovigilanza
Visto il decreto legislativo del 3 febbraio 1993, n. 29, e le
successive modifiche ed integrazioni;
Vista la decisione della Commissione europea del 4 maggio 1998, n.
C(98) 1164 recante l'autorizzazione all'immissione in commercio del
medicinale per uso umano "Rebif interferone beta 1a" notificata alla
Repubblica italiana il 6 maggio 1998 e pervenuta a questa
amministrazione il 3 giugno 1998;
Visto il decreto legislativo n. 44 del 18 febbraio 1997 "Attuazione
della direttiva 93/39 CEE che modifica le direttive 65/65, 75/318 e
75/319 CEE;
Visto l'art. 3 della direttiva 65/65 modificata dalla direttiva
93/39 CEE;
Visto il decreto legislativo 30 giugno 1993, n. 266, recante il
"Riordinamento del Ministero della sanità a norma dell'art. 1, comma
1, lettera H), della legge 23 ottobre 1992, n. 421", con particolare
riferimento all'art. 7;
Vista la legge 24 dicembre 1993, n. 537, concernente "Interventi
correttivi di finanza pubblica" con particolare riferimento all'art.
8;
Vista la domanda e la proposta di prezzo con la quale la ditta ha
chiesto la classificazione ai fini della rimborsabilità;
Visto l'art. 1, comma 41, della legge n. 662 del 23 dicembre 1996
secondo il quale le specialità medicinali autorizzate ai sensi del
regolamento CEE n. 2309/93 sono cedute dal titolare
dell'autorizzazione al Servizio sanitario nazionale ad un prezzo
contrattato con il Ministero della sanità, su conforme parere della
Commissione unica del farmaco, secondo i criteri stabiliti dal
Comitato interministeriale per la programmazione economica (CIPE);
Vista la delibera CIPE del 30 gennaio 1997;
Visto il parere espresso in data 10-11 novembre 1998 con il quale
la Commissione unica del farmaco classifica in classe "A" con nota 65
la confezione da 12 siringhe al prezzo ex factory di L. 1.530.000 +
IVA che corrisponde ad un costo annuo di terapia di L. 19.890.000 e
le altre confezioni in C;
Considerato che per la corretta gestione delle varie fasi della
distribuzione, alla specialità medicinale "Rebif interferone beta
1a" debba venir attribuito un numero di identificazione nazionale;
Decreta:
Art. 1.
Alla specialità medicinale "REBIF interferone beta 1a" - nelle
confezioni indicate viene attribuito il seguente numero di
identificazione nazionale:
REBIF - 22 mcg (6 milioni U.I.) - soluzione per uso iniettabile - 1
siringa preriempita da 1 ml - uso sottocutaneo, A.I.C. n. 034091013/E
(in base 10), 10JD05 (in base 32);
REBIF - 22 mcg (6 milioni U.I.) - soluzione per uso iniettabile - 3
siringhe preriempite da 1 ml - uso sottocutaneo, A.I.C. n.
034091025/E (in base 10), 10JD0K (in base 32);
REBIF - 22 mcg (6 milioni U.I.) - soluzione per uso iniettabile -
12 siringhe preriempite da 1 ml - uso sottocutaneo, A.I.C. n.
034091037/E (in base 10), 10JD0X (in base 32).
Titolare A.I.C.: Ares Serono (Europe) Ltd, 24 Gilbert Street,
London W1Y 1RJ UK

Art. 2.
Il prezzo della specialità medicinale "Rebif interferone beta 1a"
derivante dalla contrattazione dell'azienda con il Ministero della
sanità è fissato come segue:
"Rebif" - 22 mcg (6 milioni U.I.) - soluzione per uso iniettabile -
12 siringhe preriempite da 1 ml - uso sottocutaneo, A.I.C. n.
034091037/E (in base 10), 10JD0X (in base 32), classe "A" nota 65,
prezzo ex factory L. 1.530.000 + IVA, prezzo al pubblico L. 2.057.900
compresa I.V.A.
Le altre confezioni sono classificate in C.

Art. 3.
È fatto obbligo all'azienda interessata di comunicare ogni
variazione di prezzo o nuovo prezzo della specialità praticato nei
Paesi in cui viene commercializzata e di trasmettere trimestralmente
al Ministero della sanità i dati di vendita.

Art. 4.
Il presente decreto, che ha effetto dal giorno della sua
pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana,
sarà notificato alla ditta Ares Serono (Europe) Ltd, Gilbert Street,
London W1Y 1RJ UK.
Roma, 22 dicembre 1998
Il capo del Dipartimento: Martini

ALLEGATO I
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
REBIF 22 microgrammi -soluzione iniettabile
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
REBIF (Interferone beta-la) contiene 22 microgrammi ( 6 milioni di
UI*) di Interferone beta-la per siringa preriempita.
*: misurato con saggio biologico dell'effetto citopatico (CPE)
contro uno standard interno di IFN beta-la, a sua volta calibrato
contro il vigente standard internazionale NIH (GB-23-902-531).
3. FORMA FARMACEUTICA
Soluzione iniettabile.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
REBIF 22 microgrammi è indicato nel trattamento di pazienti, in
grado di deambulare, con sclerosi multipla (SM) di tipo recidivante-
remittente caratterizzata, nei due anni precedenti, da almeno 2
attacchi ricorrenti di disfunzioni neurologiche (riacutizzazioni).
Rebif riduce la frequenza e la gravità delle riacutizzazioni
nell'arco di 2 anni.
Rebif non è stato ancora studiato nei pazienti affetti da
sclerosi multipla progressiva, quindi il trattamento deve essere
interrotto nei pazienti che sviluppano sclerosi multipla progressiva.
4.2. Posologia e modo di somministrazione
La posologia consigliata di REBIF è di 22 microgrammi tre volte a
settimana per iniezione sottocutanea.
Il trattamento dovrà essere iniziato sotto la supervisione di un
medico esperto nel trattamento della malattia.
Quando si inizia per la prima volta il trattamento con REBIF, per
permettere lo sviluppo della tachifilassi e quindi una riduzione
degli effetti collaterali, si raccomanda di somministrare il 20%
della dose totale (ovvero 4,4 microgrammi per iniezione = 0,1 ml)
nelle prime due settimane di terapia, il 50% della dose totale
(ovvero I I microgrammi per iniezione = 0,25 ml) nella terza e nella
quarta settimana, e la dose intera (22 microgrammi per iniezione= 0,5
ml) dalla quinta settimana in poi.
Non esiste nessun dato con REBIF in pazienti con sclerosi multipla
di età inferiore a 16 anni e, pertanto, REBIF non deve essere
impiegato in questa popolazione.
Al momento non è noto per quanto tempo trattare i pazienti. La
sicurezza e l'efficacia del REBIF non sono state dimostrate al di là
di due anni di trattamento. Pertanto si raccomanda di valutare i
pazienti dopo 2 anni di trattamento con REBIF e la decisione di
proseguire o meno verrà presa dal medico curante in base alla
situazione di ogni singolo paziente.
4.3 Controindicazioni
L'lnterferone beta-la è controindicato in pazienti con
ipersensibilità nota all'interferone beta naturale o ricombinante,
all'albumina umana, o a qualsiasi altro componente della
formulazione.
L'Interferone beta-la e controindicato nelle pazienti in
gravidanza (vedere anche 4.6 Uso durante la gravidanza e
l'allattamento), nei pazienti con gravi sintomi depressivi e/o
ideazioni suicide e nei pazienti epilettici con anamnesi positiva per
convulsioni non controllate adeguatamente da trattamento.
4.4 Speciali avvertenze ed opportune precauzioni di impiego
I pazienti devono essere informati sui più comuni effetti
indesiderati associati alla somministrazione di interferone beta,
inclusa la sintomatologia simil influenzale (vedere 4.8 Effetti
indesiderati). Questi sintomi sono più evidenti all'inizio della
terapia e diminuiscono in frequenza e severità con il proseguire del
trattamento.
Gli interferoni devono essere somministrati con cautela nei
pazienti con sindrome depressiva. È noto che depressione e ideazioni
suicide sono presenti con maggior frequenza nella popolazione dei
malati di sclerosi multipla ed in associazione con l'uso
dell'interferone. I pazienti in trattamento con Interferone beta-la
devono essere avvisati di riferire immediatamente al loro medico
curante l'eventuale comparsa di sintomi depressivi o ideazioni
suicide. I pazienti affetti da depressione devono essere tenuti sotto
stretto controllo medico durante la terapia con interferone beta-la e
trattati in modo appropriato. In queste circostanze deve essere presa
in considerazione l'interruzione del trattamento con Interferone
beta-la.
La somministrazione di Interferone beta-la deve essere effettuata
con cautela nei pazienti con pregressa anamnesi positiva per
convulsioni. Nei pazienti che non hanno mai avuto in precedenza crisi
convulsive e che hanno sviluppano il disturbo durante il trattamento
con Interferone beta 1-a, deve essere stabilita l'eziologia ed
adottata una appropriata terapia anticonvulsiva prima di riprendere
il trattamento con Interferone beta-la
I pazienti con malattie cardiache, quali angina, scompenso
cardiaco congestizio o aritmie, devono essere tenuti sotto stretto
controllo per osservare eventuali peggioramenti delle loro condizioni
cliniche durante l'inizio della terapia con Interferone beta- 1a. I
sintomi della sindrome similinfluenzale associati alla terapia con
Interferone beta 1-a possono essere fonte di stress nei pazienti con
problemi cardiaci.
Sono stati descritti casi di necrosi sul sito di iniezione (NSI)
in pazienti in terapia con REBIF (vedere: 4.8 Effetti indesiderati)
Per ridurre al minimo il rischio di necrosi sul sito di iniezione
consigliare ai pazienti:
- di usare tecniche di iniezione asettiche
- di variare il sito di iniezione ad ogni dose
Le procedure per l'auto-somministrazione devono essere
periodicamente riesaminate soprattutto se si sono verificate reazioni
nel sito di iniezione.
Se il paziente presenta un qualsiasi tipo di lesione cutanea,
accompagnato da edema o essudazione dal sito di iniezione, il
paziente deve essere avvisato di consultare il proprio medico prima
di continuare le iniezioni di REBIF. Se i pazienti presentano lesioni
multiple REBIF deve essere interrotto fino alla completa
cicatrizzazione delle lesioni. I pazienti con lesioni singole possono
continuare la terapia se la necrosi non è troppo estesa.
I pazienti devono essere informati sul potenziale effetto abortivo
dell'' interferone beta (vedere 4.6 Uso in caso di gravidanza e
allattamento e 53 Dati preclinici di sicurezza).
All'impiego di interferoni sono associate alterazioni degli esami
di laboratorio. Pertanto, oltre ai test di laboratorio, normalmente
richiesti per monitorare i pazienti con la sclerosi multipla, durante
la terapia con Interferone beta-la sono raccomandati esami
emocromocitometrici con formula, esami ematochimici e i test di
funzionalità epatica.
Cautela e stretta sorveglianza devono essere adottate nella
somministrazione dell'Interferone beta-la a pazienti con grave
disfunzione renale e epatica e a pazienti con grave
mielosoppressione.
Possono svilupparsi anticorpi neutralizzanti anti-lnterferone
beta-la. L'esatta incidenza di tali anticorpi non è ancora definita.
I dati clinici suggeriscono che dopo 24 mesi di trattamento, circa il
24% dei pazienti sviluppa anticorpi sierici contro l'interferone
beta-la, qualche volta in via transitoria. È stato dimostrato che la
presenza di anticorpi attenua la risposta farmacodinamica
all'lnterferone beta-la (Beta-2 microglobulina e neopterina).
L'importanza clinica della comparsa degli anticorpi non e stata
completamente chiarita ma può essere associata ad una riduzione
dell'efficacia.
L'uso di vari metodi per la determinazione degli anticorpi sierici
e le diverse definizioni di positività degli anticorpi limitano la
possibilità di confrontare l'antigenicità tra prodotti differenti.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed interazioni di qualsiasi
altro genere
Non sono stati condotti studi specifici nell'uomo sulle
interazioni del REBIF (Interferone beta-la) con altri farmaci
È noto che gli interferoni riducono l'attività degli enzimi
dipendenti dal citocromo epatico P450 nell'uomo e negli animali.
occorre prestare attenzione quando si somministra REBIF in
associazione ad altri farmaci con stretto indice terapeutico e in
larga misura dipendenti per la loro eliminazione dal sistema epatico
del citocromo P450, quali antiepilettici ed alcune classi di
antidepressivi.
Non è stata studiata in maniera sistematica l'interazione del
REBIF con corticosteroidi o ACTH. Studi clinici indicano che i
pazienti con sclerosi multipla possono essere trattati con REBIF e
corticosteroidi o ACTH durante le riacutizzazioni.
4.6 Uso durante la gravidanza e l'allattamento
REBIF non deve essere somministrato durante la gravidanza e
l'allattamento.
Non esistono studi con l'interferone beta-la in donne in
gravidanza. In studi sulle scimmie con altri interferoni ad alto
dosaggio sono stati osservati effetti abortivi (vedere 5.3 Dati
preclinici di sicurezza).
Le donne in età fertile in terapia con REBIF devono adottare
opportune misure contraccettive. Le pazienti che abbiano desiderio di
avere figli e quelle che iniziano la gravidanza devono essere
informate sui rischi potenziali degli interferoni sul feto e devono
interrompere il trattamento con REBIF.
Non e noto se REBIF venga escreto nel latte materno. Tenuto conto
del rischio di gravi effetti collaterali nei lattanti è necessario
decidere se interrompere l'allattamento o la terapia con REBIF .
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di
macchine
Effetti collaterali a livello del sistema nervoso centrale, che,
sebbene con frequenza ridotta, sono stati descritti in associazione
con l'uso dell'interferone beta, possono influenzare le capacità di
guida e l'uso di macchinari da parte del paziente (vedere 4.8 Effetti
indesiderati).
4.8 Effetti indesiderati
L'effetto indesiderato più frequente associato alla terapia con
interferone è la sindrome influenzale. I sintomi più comuni della
sindrome influenzale sono: dolori muscolari, febbre, dolori
articolari, brividi, astenia, cefalea e nausea. Generalmente i
sintomi della sindrome influenzale sono di lieve entità e sono più
evidenti all'inizio della terapia e diventano meno frequenti con la
prosecuzione del trattamento.
Possono manifestarsi reazioni nel sito dell'iniezione generalmente
di lieve entità e transitorie. In alcuni casi si è riscontrata
necrosi nel sito di iniezione. Comunque in tutti i casi, la necrosi
si è risolta spontaneamente.
Altri effetti collaterali riportati con minore frequenza in
associazione alla somministrazione di interferone beta sono:
diarrea, anoressia, vomito, insonnia, vertigine, ansia, rash cutaneo,
vasodilatazione e palpitazioni.
Raramente la somministrazione di interferoni di tipo I ha
determinato la comparsa di gravi effetti collaterali a carico del
sistema nervoso centrale quali depressione, suicidio,
depersonalizzazione ed anche crisi convulsive e aritmie.
Possono manifestarsi reazioni di ipersensibilità.
Sono state osservate alterazioni di analisi di laboratorio, come
leucopenia, linfopenia, trombocitopenia e livelli elevati di AST,
ALT, y-GT e fosfatasi alcalina. Queste alterazioni sono in genere
lievi, asintomatiche e reversibili.
In caso di gravi e persistenti effetti indesiderati, a discrezione
del medico, il dosaggio di REBIF può essere temporaneamente
diminuito o sospeso.
4.9 Sovradosaggio
Non sono stati descritti ad oggi casi di sovradosaggio. In caso di
sovradosaggio si devono comunque ricoverare i pazienti in ospedale
per osservazione e deve essere adottata una opportuna terapia di
supporto.
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà Farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: citochine, codice ATC: L03 AA.
Gli interferoni (IFNS) sono un gruppo di glicoproteine endogene
dotate di proprietà immunomodulatorie, antivirali e
antiproliferative.
REBIF (Interferone beta-la) possiede la stessa sequenza
aminoacidica dell'interferone beta naturale umano. Viene prodotto in
cellule di mammifero (cellule ovariche di criceto cinese) ed e quindi
glicosilato come la proteina naturale.
L'esatto meccanismo di azione del REBIF nella sclerosi multipla è
ancora oggetto di studio.
La sicurezza e l'efficacia di REBIF sono state valutate in
pazienti con sclerosi multipla di tipo recidivante-remittente a
dosaggi compresi fra 11 e 44 microgrammi (3-12 milioni UI),
somministrati per via sottocutanea 3 volte a settimana. Ai dosaggi
autorizzati, è stato dimostrato che Rebif riduce l'incidenza (circa
30% in 2 anni) e la gravita delle riacutizzazioni. 5.2 Proprietà
farmacocinetiche
Nei volontari sani, dopo somministrazione endovena, l'interferone
beta-la presenta un declino multiesponenziale rapido, con livelli
sierici proporzionali alla dose somministrata. L'emivita iniziale è
dell'ordine di minuti e quella terminale è di molte ore, per la
possibile presenza di un comparto profondo. Quando somministrato per
via sottocutanea o intramuscolare, i livelli sierici di interferone
beta rimangono bassi, ma sono ancora misurabili fino a 12 - 24 ore
dopo la somministrazione. Ai fini dell'esposizione dell'organismo
all'interferone beta le vie di somministrazione sottocutanea e
intramuscolare sono equivalenti. Dopo una singola dose di 60
microgrammi, la massima concentrazione plasmatica, misurata con
saggio immunologico, è compresa tra 6 e 10 UI/ml, raggiunta in un
tempo medio di circa 3 ore dopo la somministrazione. Dopo la
somministrazione sottocutanea di dosi uguali ripetute ogni 48 ore per
4 volte, si osserva un modesto fenomeno di accumulo (circa 2,S x
AUC).
Indipendentemente dalla via di somministrazione, evidenti
modificazioni della farmacodinamica sono associate alla
somministrazione di REBIF. Dopo una dose singola, l'attività
intracellulare e sierica della 2-SA sintetasi e le concentrazioni
sieriche di beta2-microglobulina e neopterina aumentano entro 24 ore,
e iniziano a diminuire entro i 2 giorni successivi. Le
somministrazioni intramuscolare e sottocutanea producono risposte del
tutto sovrapponibili. Dopo somministrazioni sottocutanee ripetute,
ogni 48 ore per 4 volte, queste risposte biologiche rimangono
elevate, senza alcun segno di sviluppo di fenomeni di tolleranza.
L'lnterferone beta-la viene prevalentemente metabolizzato ed
escreto dal fegato e dai reni.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
REBIF è stato testato in studi tossicologici di durata fino a 6
mesi nelle scimmie e di 3 mesi nei- ratti senza causare segni
manifesti di tossicità ad eccezione di una iperpiressia transitoria.
REBIF non ha mostrato un effetto mutagenico o clastogenico. Non
sono stati effettuati studi di carcinogenicità con Rebif.
È stato condotto uno studio di tossicità embrio-fetale nelle
scimmie che ha mostrato l'assenza di effetti sulla riproduzione.
Sulla base di osservazioni con interferoni alfa e beta non si può
escludere un aumentato rischio di aborto. Non sono attualmente
disponibili informazioni sugli effetti dell'interferone beta-la sulla
fertilità maschile.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Mannitolo, albumina umana, sodio acetato, acido acetico, idrossido
di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.
6.2 Incompatibilita''
Non risultano incompatibilità.
6.3 Periodo di validità
12 mesi.
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
REBIF deve essere conservato a 2-8(gradi)C nel suo contenitore
originale, al riparo dalla luce. Non congelare.
6.5 Natura e contenuto della confezione
REBIF (Interferone beta-la) è disponibile in confezioni da 1, 3 o
12 dosi individuali di REBIF soluzione per iniezione (0,5 ml) in
siringa di vetro da 1 ml con ago in acciaio inossidabile.
6.6 Istruzioni per l'impiego e la manipolazione
La soluzione iniettabile in siringa preriempita è pronta per
l'uso.
7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
ARES-SERONO (Europe) Ltd.
24 Gilbert Street
Londra W1Y 1 RJ
Gran Bretagna
8. NUMERO (l) DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DELLE
SPECIALITÀ MEDICINALI
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

ALLEGATO II
TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE DEL
RILASCIO DEI LOTTI DI FABBRICAZIONE, CONDIZIONI O LIMITAZIONI
DI FORNITURA E DI UTILIZZAZIONI E OBBLIGHI SPECIFICI CHE DEVONO
ESSERE ASSOLTI DAL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE
IN COMMERCIO
A. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE
Produttore responsabile del rilascio dei lotti di fabbricazione
Serono Pharma S.p.A., Via de Blasio, Zona industriale di Modugno,
70123 Bari, Italia
Autorizzazione alla produzione rilasciata il 14 gennaio 1995 dal
Ministero della Sanità, Direzione Generale del Servizio
Farmaceutico, Via della Civiltà Romana 7, Roma, Italia
B. CONDIZIONI o LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZAZIONE
Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (cfr.
Riassunto delle- caratteristiche del prodotto).
C. OBBLIGHI SPECIFICI
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve
completare entro i tempi stabiliti il seguente programma di studi, i
cui risultati formeranno la base della rivalutazione annuale del
rapporto rischio/beneficio.
Aspetti clinici
1. Entro il 30 dicembre 1998, il titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio deve presentare, in base ai dati desunti
dallo studio ultimato di fase III, controllato verso placebo,
un'analisi esplorativa relativa alla probabile influenza degli
anticorpi neutralizzanti sull'efficacia del Rebif sull'attività
della SM valutata tramite RMN.
2. Entro l'ottobre 1999, il titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio deve presentare la relazione conclusiva
dello studio di estensione relativo ai dati biennali.
3. Entro il 30 dicembre 1998, il titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio, prima dell'analisi dei dati forniti
dallo studio continuato comparativo delle dosi, deve:
presentare e giustificare delle analisi che dovranno essere
effettuate in relazione al rapporto dose/effetto in sottogruppi di
pazienti
presentare e giustificare un piano che determini come gestire la
situazione qualora un gruppo "altamente reattivo" per quanto concerne
gli anticorpi neutralizzanti possa essere identificato laddove
l'attività della SM è relativamente aumentata, i marcatori
farmacodinamici degli interferoni (IFN) sono bassi e gli effetti
collaterali sistemici degli IFN sono assenti (Abbandono della terapia
con IFN e intensificazione dei controlli tramite diagnostica per
immagini? Passaggio ad una terapia alternativa? Aumento della dose
e/o tentativi per indurre la tolleranza?)
4. Entro il 30 dicembre 2000, il titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio deve presentare la relazione sullo studio
di fase iii in corso, relativo a pazienti con malattie progressive
secondarie.

ALLEGATO III
ETICHETTATURA E FOGLIO ILLUSTRATIVO
A. ETICHETTATURA
INFORMAZIONI CHE APPAIONO SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO
(CONFEZIONE DA UNA SIRINGA)
1. NOME DELLA SPECIALITÀ MEDICINALE
REBIF 22 microgrammi - soluzione iniettabile
Interferone beta- 1a
2. DlCHIARAZlONE DEL PRINCIPIO ATTIVO
Composizione:
Una siringa pre-riempita contiene:
lnterferone beta -1a 22 microgrammi (6 milioni UI)/0.5ml
3. FORMA FARMACEUTICA
Soluzione iniettabile
1 siringa pre-riempita
4. LISTA DEGLI ECCIPIENTI
Mannitolo, albumina umana, sodio acetato, acido acetico, idrossido
di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.
5. MODO E VIA DI SOMMINISTRAZIONE
Per iniezione sottocutanea.
6. AVVERTENZA SPECIALE CHE IL PRODOTTO DEVE ESSERE CONSERVATO
FUORI DELLA PORTATA DEI BAMBINI
Mantenere il prodotto fuori dalla portata dei bambini
7. ALTRE SPECIALI AVVERTENZE, SE NECESSARIO
Solo per monosomministrazione.
8. DATA DI SCADENZA
Data di scadenza: Mese/Anno
9. SPECIALI CONDIZIONI PER LA CONSERVAZIONE
Conservare a 2-8(gradi)C. Proteggere dalla luce. Non congelare
10. SPECIALI PRECAUZIONI PER L'ELEMINAZIONE DEL MEDICINALE NON
UTILIZZATO O DEI MATERIALI DERIVATI DAL MEDICINALE
Non applicabile.
11. NOME DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN
COMMERCIO
ARES-SERONO (Europe) Ltd.
24 Gilbert Street
Londra W1Y 1RJ
Gran Bretagna
12. NUMERO NEL REGISTRO COMUNITARIO PER I PRODOTTI MEDICINALI
EU/1/98/xxx/xxx
13. NUMERO DI LOTTO
LOTTO n. :
14. CLASSIFICAZIONE PER LA FORNlTURA
Specialità medicinale soggetta a prescrizione medica
INFORMAZlONI CHE APPAIONO SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO
(CONFEZlONE DA 3 SIRINGHE)
1. NOME DELLA SPECIALITÀ MEDICINALE
REBIF 22 microgrammi - soluzione iniettabile
Interferone beta-1a
2. DlCHIARAZIONE DEL PRINCIPlO ATTIVO
Composizione:
Una siringa pre-riempita contiene:
Interferone beta -1a 22 microgrammi (6 milioni Ul/0.5 ml
3. FORMA FARMACEUTICA
Soluzione iniettabile
3 siringhe pre-riempite
4. LISTA DEGLI ECCIPIENTI Mannitolo, albumina umana, sodio
acetato, acido acetico, idrossido di sodio, acqua per preparazioni
iniettabili. 5. MODO E VIA DI SOMMlNISTRAZIONE:
Per iniezione sottocutanea.
6. AVVERTENZA SPECIALE CHE IL PRODOTTO DEVE ESSERE CONSERVATO
FUORI DELLA PORTATA DEI BAMBINI
Mantenere il prodotto fuori dalla portata dei barnbini
7. ALTRE SPECIALI AVVERTENZE, SE NECESSARIO
Solo per monosomministrazione.
8. DATA DI SCADENZA
Data di scadenza: Mese/Anno
9. SPECIALI CONDIZIONI PER LA CONSERVAZIONE
Conservare a 2-8(gradi)C. Proteggere dalla luce. Non congelare
10. SPECIALI PRECAUZIONI PER L'ELEMINAZIONE DEL MEDICINALE NON
UTILIZZATO
O DEI MATERIALI DI RIFIUTO DERIVATI DAL MEDICINALE
Non applicabile.
11. NOME DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZlONE - ALL'IMMISSIONE IN
COMMERCIO
ARES-SERONO (Europe) Ltd.
24 Gilbert Street
Londra W1Y 1RI
Gran Bretagna
12. NUMERO NEL REGISTRO COMUNITARIO PER I PRODOTTI MEDICINALI
EU/1/98/xxx/xxx
13. NUMERO DI LOTTO
Lotto n. :
14. CLASSIFICAZIONE PER LA FORNITURA
Specialità medicinale soggetta a prescrizione medica
Informazioni che appaiono sul confezionamento esterno (confezione
da 12 siringhe)
1. NOME DELLA SPECIALITÀ MEDICINALE
REBIF 22 microgrammi - soluzione iniettabile
Interferone beta-1a
2. DlCHIARAZIONE DEL PRINCIPlO ATTIVO
Composizione:
Una siringa pre-riempita contiene:
Interferone beta -1a 22 microgrammi (6 milioni Ui)/0.5 ml
3. FORMA FARMACEUTICA
Soluzione iniettabile
12 siringhe pre-riempite
4. LISTA DEGLI ECCIPIENTI
Mannitolo, albumina umana, sodio acetato, acido acetico, idrossido
di sodio, acqua per preparazioni i niettabili.
5. MODO E VIA DI SOMMINISTRAZIONE
Per iniezione sottocutanea.
6. AVVERTENZA SPECIALE CHE IL PRODOTTO DEVE ESSERE CONSERVATO
FUORI
DELLA PORTATA DEI BAMBINI
Mantenere il prodotto fuori dalla portata dei bambini
7. ALTRE SPECIALI AVVERTENZE, SE NECESSARIO
Solo per monosomministrazione.
8. DATA DI SCADENZA
Data di scadenza: Mese/Anno
9. SPECIALI CONDIZIONI PER LA CONSERVAZIONE
Conservare a 2-8(gradi)C. Proteggere dalla luce. Non congelare
10. SPECIALI PRECAUZIONI PER L'ELEMINAZIONE DEL MEDICINALE NON
UTILIZZATO O
DEI MATERIALI DI RIFIUTO DERIVATI DAL MEDICINALE
Non applicabile.
11. NOME DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN
COMMERCIO
ARES-SERONO (Europe) Ltd.
24 Gilbert Street Londra W1Y 1RJ
Gran Bretagna
12. NUMERO NEL REGISTRO COMUNITARIO PER I PRODOTTI MEDICINALI
EU/1/98/xxx/xxx
13. NUMERO DI LOTTO
Lotto n. :
14. CLASSIFICAZIONE PER LA FORNITURA
Specialità medicinale soggetta a prescrizione medica
Informazioni che compaiono sul contenitore primario
1. NOME DELLA SPECIALITÀ MEDICINALE E, SE NECESSARIO, DOSAGGIO
E/O
VIA DI SOMMINISTRAZIONE
REBIF 22 microgrammi - soluzione iniettabile
2. MODO DI SOMMINISTRAZIONE
Per iniezione sottocutanea
3. DATA DI SCADENZA
Scad: Mese/Anno
4. NUMERO DI LOTTO LOTTO
5. CONTENUTO PER PESO, VOLUME O UNITÀ
Interferone beta-1a 22 microgrammi (6 milioni UI)/0.5 ml
6. SPECIALI CONDIZIONI DI CONSERVAZIONE
Conservare a 2-8(gradi)C. Proteggere dalla luce. Non congelare
B. FOGLIO ILLUSTRATIVO
Gentile paziente,
Legga attentamente questo foglio illustrativo perchè contiene
importanti informazioni per Lei. Se ha altre domande, per favore
contatti il suo medico.
Nome del medicinale
REBIF 22 micrograrnmi - soluzione iniettabile Interferone beta-1a
COMPOSIZIONE
Qual'è il principio attivo?
Il principio attivo di REBIF è l'interferone beta-1a.
Ogni siringa contiene 22 microgrammi di interferone beta -1a in
0,5 ml.
Cosa altro contiene REBIF?
REBIF contiene anche mannitolo, albumina umana, acetato di sodio,
acido acetico, idrossido di sodio e acqua per preparazioni
iniettabili.
Forma farmaceutica e gruppo farmaco-terapeutico
Cosa è REBIF?
REBIF è disponibile come soluzione iniettabile in una siringa
pre-riempita con ago fisso per l'auto somministrazione. La siringa
pre-riempita è pronta per l'uso e contiene 0,5 ml di soluzione.
REBIF appartiene ad una classe di medicinali conosciuti come
interferoni. Si tratta di sostanze naturali che trasmettono messaggi
fra le cellule. Gli Interferoni sono prodotti dall'organismo e
svolgono un ruolo essenziale nel sistema immunitario. Attraverso
meccanismi che non sono completamente conosciuti, gli interferoni
aiutano a limitare il danno del sistema nervoso centrale associato
alla sclerosi multipla. REBIF è una proteina solubile altamente
purificata che è identica all'interferone beta naturale prodotto nel
corpo umano.
TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Chi è il responsabile per la commercializzazione di REBIF ?
Ares-Serono (Europe) Ltd.
24, Gilbert Street
Londra W1Y 1RJ
Gran Bretagna
PRODUTTORE
Chi è il responsabile della produzione di REBlF?
Serono Pharma S.p.A.
Via de Blasio,
Zona Industriale di Modugno,
70123 Bari, Italia
INVDlCAZIONI TERAPEUTICHE
Perchè utilizzare REBlF?
REBIF è indicato per il trattamento della sclerosi multipla
recidivante-remittente. Il trattamento si è dimostrato efficace nel
ridurre il numero, la gravità e la frequenza di riacutizzazioni.
Questo medicinale e stato prescritto personalmente a Lei e non deve
essere dato ad altri.
CONTROINDICAZIONI
Quando non si deve utilizzare REBIF?
Non si deve utilizzare REBIF se si è in gravidanza se si è
gravemente depressi, se si soffre di epilessia con convulsioni non
controllate adeguatamente da trattamento, o se si è allergici o
sensibili a qualcuno dei componenti del farmaco.
Quali precauzioni prendere durante la gravidanza ?
REBIF non deve essere impiegato durante o in previsione di una
gravidanza. Informare immediatamente il medico curante in caso di
gravidanza durante il trattamento.
Considerazioni particolari sull'uso nei barnbini
REBIF non deve essere impiegato in soggetti di eta inferiore a 16
anni, poichè il farmaco non è stato studiato in questo gruppo di
pazienti.
Si deve usare REBIF solo dopo aver consultato il medico?
REBIF è un medicinale dispensabile solo su prescrizione medica e
pertanto sarà a sua disposizione solo se prescritto dal suo medico.
PRECAUZIONI PER L'USO
Quali precauzioni bisogna prendere?
Per garantire un impiego sicuro ed efficace di REBIF, deve
attenersi alle seguenti raccomandazioni:
REBIF deve essere utilizzato solo sotto la supervisione del
proprio medico curante.
Informare il proprio medico in caso di malattie al midollo osseo,
problemi renali o epatici o cardiaci o se ha avuto episodi di
depressione o di convulsioni epilettiche. In questi casi il medico
dovrà seguire più da vicino il suo trattamento.
Sono stati descritti casi di necrosi sul sito di iniezione
(lesioni della cute e distruzione tissutale) in pazienti in terapia
con REBIF. Per ridurre al minimo tale rischio legga attentamente e
segua le indicazioni descritte nelle "istruzioni per l'uso
appropriato". Se Lei ha avuto problemi con reazioni locali, contatti
il suo medico.
- Non modificare la dose o la frequenza di somministrazione senza
consultare il medico.
- Non sospendere l'assunzione del farmaco senza aver consultato il
proprio medico curante.
- Informare il medico in caso di allergia o ipersensibilità ad un
qualunque medicinale.
Durante la terapia con REBIF, il suo corpo potrebbe produrre
sostanze (chiamate anticorpi neutralizzanti) che possono ridurre
l'efficacia del trattamento. Ciò si verifica solo in alcuni
pazienti, benchè non sia possibile prevedere se Lei appartiene a
questo gruppo di pazienti.
INTERAZlONI
Quali altri farmaci possono interferire con REBIF ? REBIF
normalmente non interagisce con altri medicinali, ma per favore
informi il suo medico o il farmacista se già stà usando altri
farmaci per curare la sua malattia.
AVVERTENZE SPECIALI
Precauzioni particolari nella guida
La capacità di guidare può essere influenzata dalla stessa
malattia di base o dal suo trattarnento. Questo aspetto deve essere
discusso con il suo medico curante se la riguarda.
Precauzioni particolari nell'impiego di macchinari
La capacità di utilizzare macchinari può essere influenzata
dalla stessa malattia di base o dal suo trattamento. Questo aspetto
deve essere discusso con il suo medico curante, se la riguarda.
Precauzioni particolari durante l'allattamento
Prima di iniziare il trattamento, inforrni il suo medico se sta
allattando. REBIF non è indicato in gravidanza in fase di
allattamento.
Quali precauzioni prendere nei confronti dei barnbini?
REBIF non deve essere somministrato ai bambini. Come ogni
medicinale REBIF deve essere tenuto lontano dalla portata dei
bambini.
Quali altre precauzioni deve osservare?
Informare il medico se ha sofferto di crisi epilettiche o
patologie cardiache, per monitorare strettamente eventuali
peggioramenti.
ISTRUZIONI PER UN USO CORRETTO
Quanto REBIF deve essere impiegato e con quale frequenza deve
essere somnunistrato?
Dosaggio
La posologia raccomandata è di 22 microgrammi (6 milioni di Ul)
tre volte a settimana. Il prodotto deve, se possibile, essere
somministrato alla stessa ora (preferibilmente la sera) negli stessi
tre giorni di ciascuna settimana (almeno a distanza di 48 ore) .
Gli effetti di REBIP possono non manifestarsi immediatamente.
Pertanto non dovrebbe interrompere il trattamento con REBIF ma
proseguite con regolatità per raggiungere i risultati desiderati.
In caso di dubbi circa i benefici della terapia, consultare il
proprio medico.
Inizio del trattamento
Con le prime somministrazioni di REBIF attenersi alle seguenti
raccomandazioni al fine di ridurre alcuni effetti collaterali:
- Durante le prime due settimane ad ogni somministrazione
iniettate solo 0,1 ml del volume totale (scattando 0,4 ml).
- Durante le altre due settimane ad ogni somministrazione
iniettare solo 0,25 ml del volume totale (scartando O,25 ml)
- Dalla quinta settimana e fino alla fine del ttattamento
iniettare il volume totale (0,5 ml) della siringa.
Come utilizzare REBIF ?
REBIF va somministrato per via sottocutanea.
Se possibile effettuare la prima somministrazione sotto la
supervisione di un operatore sanitario qualificato. Visto che REBIF
è disponibile in siringa pre-riempita per iniezioni sottocutanee, il
farmaco può essere tranquillamente somministrato a casa da Lei
stesso o da un parente o da un amico. Legga attentamente le seguenti
istruzioni prima dell'iniezione di REBIF:
Auto-iniezione sottocutanea (sotto la pelle)
- Scegliere il sito d'iniezione. Il suo medico la informerà sulle
possibili zone dove fare l'iniezione (zone adatte sono la parte alta
della coscia e la parte inferiore dell'addome). Impugnare la siringa
come una matita o come una freccetta. Scegliere ogni volta un sito di
iniezione diverso in modo tale che una stessa area non venga
utilizzata per iniezioni troppo frequenternente.
NOTA: non scegliere un'area che presenti indurimenti, nodosità o
sia dolente; per qualunque chiarimento consultare il proprio medico o
un operatore sanitario qualificato.
Lavarsi le mani con acqua e sapone.
Prendere la siringa di REBIF dalla scatola sollevando la copertura
di plastica.
- Usare un batuffolo imbevuto di alcool per pulire il sito di
iniezione. Assicurarsi che la pelle sia asciutta. Se dell'alcool
rimane sulla pelle può provocare una sensazione pungente.
- Prendere fra due dita la pelle dove verrà eseguita l'iniezione
e sollevarla leggermente
- Appoggiare il polso sulla cute vicino al punto di iniezione,
infilare l'ago nella pelle ad angolo retto e con un movimento rapido
e deciso.
- Iniettare il farmaco lentamente e con pressione regolare
(premere lo stantuffo fino a completo svuotamento della siringa)
- Appoggiare un tampone sul sito di iniezione. Rimuovere l'ago
dalla cute.
----* Vedere FIGURA a Pag. 38 della G.U. *----
- Massaggiare delicatamente il sito di iniezione con un batuffolo
di cotone asciutto o con una garza.
- Gettare tutto il materiale utilizzato; una volta finita
l'iniezione gettare immediatamente la siringa in un apposito
contenitore.
Quanto tempo deve durare il trattamento con REBIF?
Per la durata del trattamento segua le indicazioni del suo medico.
Suggerimenti utili
Cosa fare se si somministra una dose superiore di REBIF?
Fino ad oggi non sono stati descritti casi di sovradosaggio,
comunque in caso di sovradosaggio contattare immediatamente il
proprio medico.
Cosa fare in caso di mancata somministrazione di una dose?
Se non viene somministrata una dose, continuare il trattamento nel
giorno della dose successiva prevista.
Cosa fare in caso di interruzione o fine prematura del
trattamento?
Non interrompere il trattamento senza avere prima contattato il
proprio medico curante.
QUANDO E COME TERMINARE IL TRATTAMENTO CON REBIF?
LA DURATA E LA FINE DEL TRATTAMENTO VERRANNO STABILITI DAL SUO
MEDICO.
Effetti collaterali
Quali effetti in desiderati può provocare REBIF ?
REBIF può causare effetti indesiderati. L'lnterferone beta puo
causare sintomi simil-influenzali come mal di testa, febbre, brividi,
dolori muscolari ed articolari, nausea. Questi effetti sono
generalmente di lieve entità e sono più frequenti all'inizio del
trattamento e diminuiscono con il suo proseguimento. Contattare il
proprio medico se un effetto collaterale è particolarmente grave o
persiste nel tempo. Il suo medico puo, quindi, prescriverLe un
antidolorifico o può temporaneamente modificare la dose. Possono
verificarsi reazioni al sito di iniezione quali arrossamento, edema,
depigrnentazione, infiammazione, dolore, lesioni cutanee e
distruzione tissutale (necrosi) ed altre reazioni non specifiche
(vedere Quali precauzioni bisogna prendere). L'incidenza delle
reazioni nel sito di iniezione diminuisce nel tempo. Lei non deve
sospendere o modificare la terapia senza aver consultato il suo
medico.
Tra gli effetti collaterali meno frequenti riportati in
associazione all'interferone beta si ricordano diarrea, perdita
dell'appetito, vomito, disturbi del sonno, vertigine, nervosismo,
manifestazioni cutanee, vasodilatazione e palpitazioni.
Alcuni esarni di laboratorio possono mostrare alterazioni: può
diminuire il numero dei globuli bianchi o delle piastrine e la
funzionalità epatica può essere alterata. Questi cambiamenti
generalmente non sono notati dal paziente (non ci sono sintomi), sono
di solito reversibili e moderati e molto spesso non richiedono
trattamenti particolari.
In pazienti con sclerosi multipla possono essere osservati stati
depressivi. Se si sente depresso contatti immediatamente il suo
medico.
Quali misure adottare in coso di effetti indesiderati ?
Contattare il proprio medico curante o il farmacista in caso di
comparsa di qualunque effetto collaterale can REBIF anche se non
menzionato nel precedente paragrafo.
Istruzioni per la conservazione
Usare prima di ...
Non usare dopo la data di scadenza indicata sulla scatola.
Non usare il prodotto se nota qualche segno visibile di
deterioramento
Conservare il prodotto fuori dalla portata dei bambini
Come deve essere conservato REBIF ?
REBIF deve essere conservato a 2-8 (gradi)C nel suo contenitore
originale e protetto dalla luce
Non congelare.
Se avanza del prodotto consegnarlo al farmacista per la corretta
eliminazione.
Data in cui è stato rivisto il foglio illustrativo
Quando è stato preparato questo foglio illustrativo?
Se ha altre domande contatti il suo medico.
Per qualsiasi inforrnazione contattare il Rappresentante locale di
Ares-Serono (Europe) Ltd.
Italia
Via Casilina 125
I-00176 ROMA