Serie Generale n. 119 del 24-5-2001
DECRETI, DELIBERE E ORDINANZE MINISTERIALI
MINISTERO DELLA SANITA'
MINISTERO DELLA SANITA'
DECRETO 9 marzo 2001
Procedure tecniche per l'esecuzione del controllo di Stato del vaccino antipoliomielite inattivato (IPV). (GU Serie Generale n.119 del 24-05-2001)

IL MINISTRO DELLA SANITÀ
Visto il decreto legislativo 29 maggio 1991, n. 178, pubblicato
nella Gazzetta Ufficiale n. 139 del 15 giugno 1991, così come
modificato dal decreto legislativo 18 febbraio 1997, n. 44,
pubblicato nel supplemento ordinario alla Gazzetta Ufficiale n. 54
del 6 marzo 1997, "Attuazione della direttiva 93/39/CEE, che modifica
le direttive 65/65/CEE, 75/318/CEE e 75/319/CEE relative ai
medicinali";
Visto in particolare l'art. 20, comma 5 e comma 6, del predetto
decreto legislativo, con il quale vengono stabilite norme in materia
di controlli di Stato sui vaccini vivi e sulle relative procedure
tecniche di esecuzione;
Visto il decreto legislativo 30 giugno 1993, n. 267, pubblicato nel
supplemento ordinario alla Gazzetta Ufficiale n.18 del 3 agosto 1993,
"Riordinamento dell'Istituto superiore di sanita'";
Considerato che l'Istituto superiore di sanità ha espresso con
nota n. 047190/VIR 12 in data 20 novembre 2000 il proprio parere in
merito alla messa a punto delle procedure del controllo del vaccino
antipoliomielite inattivato (IPV), dettando le relative modalità di
esecuzione;
Visto il parere favorevole espresso in proposito dal Consiglio
superiore di sanità nella seduta del 20 dicembre 2000;
Decreta:
Art. 1.
L'Istituto superiore di sanità, ai sensi dell'art. 1, comma 2,
lettera e), del decreto legislativo 30 giugno 1993, n. 267, effettua
i controlli sul vaccino antipoliomielite inattivato (IPV).

Art. 2.
Le spese del controllo sono a carico del produttore nella misura
prevista dalla normativa vigente.

Art. 3.
Le procedure tecniche per l'esecuzione del controllo di Stato sul
predetto vaccino, elaborate dall'Istituto superiore di sanità, sono
allegate al presente decreto e ne costituiscono parte integrante.

Art. 4.
1. Il controllo di Stato non è richiesto per le specialità
medicinali già sottoposte ad analogo controllo da parte delle
autorità sanitarie di uno Stato che faccia parte dell'Unione europea
o con il quale esistano accordi bilaterali.
2. In tal caso per ogni lotto, prima della immissione in commercio,
dovrà essere fornita al Ministero della sanità copia autenticata
del certificato originale di rilascio.

Art. 5.
Il presente decreto sarà pubblicato nella Gazzetta Ufficiale della
Repubblica italiana ed entrerà in vigore dopo il sessantesimo giorno
dalla sua pubblicazione.
Roma, 9 marzo 2001
Il Ministro: Veronesi
Registrato alla Corte dei conti il 12 aprile 2001
Ufficio di controllo preventivo sui Ministeri dei servizi alla
persona e dei beni culturali, registro n. 1, foglio n. 283

PROCEDURE TECNICHE PER L'ESECUZIONE DEL CONTROLLO
DI STATO SUI VACCINI, IN CONFORMITÀ ALL'ART. 4.3
DELLA DIRETTIVA 89/342/EEC (PROCEDURA DI BATCH RELEASE).
Fasi di esecuzione del controllo di Stato.
Le procedure di controllo dei vaccini prevedono modalità
differenti a seconda che si tratti di controllo in circostanze
normali (fase 1) o in circostanze particolari (fase 2).
La fase 1 deve essere adottata per ogni lotto di vaccino prima
della sua commercializzazione, mentre la fase 2 rappresenta una
misura transitoria da adottare in particolari circostanze, di seguito
specificate.
I metodi utilizzati per i controlli di fase 1 e di fase 2 ed i
risultati ottenuti devono essere conformi a quanto prescritto dalle
rispettive monografie della Farmacopea europea (E.P.). Devono essere
inoltre conformi alle specifiche dell'autorizzazione all'immissione
in commercio.
I risultati dei controlli effettuati (fase 1 e fase 2) e la
documentazione inviata dal produttore devono essere conservati
dall'Istituto superiore di sanità per almeno 10 anni e devono essere
disponibili, su richiesta, alle altre autorità di controllo
nell'ambito comunitario.
Rilascio del lotto in circostanze normali (fase 1).
A. Presentazione del protocollo.
Per ogni lotto di vaccino il produttore deve presentare il
protocollo di produzione ed i saggi effettuati in accordo con le
indicazioni contenute nell'autorizzazione all'immissione in commercio
ed alla corrispondente monografia E.P. Il protocollo deve essere
conforme a quanto indicato in seguito per ogni specifico vaccino.
Il produttore deve presentare dettagli completi sui risultati dei
controlli eseguiti; non è sufficiente indicare "conforme" o "non
conforme"; se necessario devono essere fornite le specifiche usate
dal produttore. La documentazione inviata deve servire come controllo
della regolarità e della riproducibilità della produzione; deve
quindi essere segnalato ogni saggio che abbia dovuto essere ripetuto
così come ogni prodotto intermedio che sia stato scartato. Ogni
risultato non conforme deve essere dettagliato. Il protocollo deve
essere certificato dal responsabile del servizio controllo di
qualità o da persona dello stesso servizio cui è stata delegata la
responsabilità del controllo globale del vaccino di cui trattasi.
B. Controlli di fase 1.
I saggi effettuati dall'Istituto superiore di sanità su ogni
lotto di vaccino prima del rilascio dell'autorizzazione sono in
accordo con quelli previsti dalla corrispondente monografia della
E.P.
Rilascio del lotto in circostanze particolari (fase 2).
La fase 2 del rilascio del lotto deve essere introdotta in
aggiunta alla fase 1 in particolari circostanze:
quando viene proposto un nuovo prodotto;
quando è stata approvata una variazione nel processo
produttivo;
quando è stata approvata una variazione nel luogo di
produzione;
quando sia stato osservato un aumento inaspettato nella
percentuale o nella natura di reazioni cliniche avverse o quando
siano stati messi in evidenza difetti di qualità nei lotti
precedenti del prodotto;
quando si verifichi una mancanza di riproducibilità nel
processo produttivo;
quando vi sia un rapporto critico da parte degli ispettori
delle aziende;
quando sia presente una variazione nelle procedure di analisi
delle aziende;
quando sia riscontrata una variabilità inaspettata dei
risultati dei controlli effettuati dal produttore.
Il tipo dei controlli supplementari necessari per il rilascio del
lotto è strettamente correlato alle circostanze che hanno richiesto
i controlli di fase 2. Informazioni riguardanti lotti che non hanno
superato il controllo di qualità della ditta potrebbero essere
richieste nell'ambito della fase 2 delle procedure di rilascio del
lotto.
L'attivazione della procedura di fase 2 deve essere notificata a
tutti gli Stati membri dell'U.E.
Certificato di rilascio.
Quando i risultati delle analisi siano soddisfacenti, le aziende
dovranno ricevere, per ogni lotto approvato, il certificato di
rilascio che deve contenere le seguenti informazioni:
nome e indirizzo dell'azienda produttrice;
marchio registrato e nome commerciale del prodotto;
numero dell'autorizzazione del prodotto;
numero di lotto;
numero di contenitori;
numero di dosi per contenitore;
tipo di contenitore;
data di rilascio e numero di riferimento;
data di scadenza.
RILASCIO DEI LOTTI DI VACCINO ANTI POLIOMIELITICO
INATTIVATO DA PARTE DELL'AUTORITÀ UFFICIALE DI CONTROLLO.
1. Introduzione.
Il rilascio di lotti di prodotti medicinali immunologici da parte
della autorità di controllo è espletato nell'ambito dell'art. 4.3
della direttiva 89/342/EEC ed in accordo con la linea guida sulla
procedura amministrativa per il rilascio ufficiale dei lotti che le
autorità competenti sono tenute a seguire (PA/PH/OMCL(96) 4, def).
La monografia 0214 della Farmacopea europea è pertinente a
questo prodotto.
2. Campioni da inviare e saggi da effettuare.
Dosaggio in vitro: almeno dieci contenitori monodose o pluridose
per ciascun lotto finale.
Dosaggio in vivo: una quantità equivalente ad almeno dieci dosi
singole umane di ogni nuovo prodotto finale in "bulk" o del primo
lotto finale da esso ottenuto.
Saggi da effettuare:
identità e dosaggio (il dosaggio serve come saggio di
identita);
se viene usato il dosaggio in vitro per la determinazione del
contenuto di Antigene D, esso deve essere effettuato sul lotto
finale;
se viene usato il dosaggio in vivo per la determinazione del
valore di DE in base 50, esso deve essere effettuato sul prodotto
finale in "bulk" o il primo lotto finale da esso ottenuto.
3. Presentazione dei protocolli.
Essi devono essere compilati secondo i punti qui di seguito
elencati. Protocolli specifici possono essere leggermente differenti
nel dettaglio ma, essenzialmente, devono riportare i particolari
pertinenti all'autorizzazione all'immissione in commercio ed alla
monografia della Farmacopea europea. Le normative della O.M.S.
possono anche fungere da modello per il contenuto e la presentazione
dei dati. Sono richiesti risultati non generici dei saggi effettuati
(non è sufficiente annotare "conforme" oppure "non conforme",
inoltre, se necessario, dovranno essere presentati i risultati dei
saggi eventualmente ripetuti). I risultati dei saggi devono essere
forniti con sufficiente precisione ai fini di un controllo dei valori
ottenuti. È fatto obbligo di includere le specifiche e le date di
esecuzione di ciascun saggio. Devono essere infine presentati i
risultati dei saggi di qualificazione del materiale di riferimento,
ogni qual volta questo venga rinnovato.
3.1. Informazioni sintetiche sul prodotto finito.

Nome commerciale ....
Nome internazionale non registrato (INN)/Nome della Farmacopea
europea/Nome comune del prodotto (secondo il caso) ....
Numero(i) di lotto: ....
Prodotto finito (lotto finale) ....
Prodotto finale in "bulk" ....
Tipo di contenitore ....
Numero di contenitori costituenti il lotto finale ....
Numero di dosi per contenitore ....
Composizione/Volume della singola dose umana ....
Data di scadenza ....
Temperatura di conservazione ....
Numero dell'autorizzazione all'immissione in commercio emesso da
Stato membro dell'Unione europea ....
Nome e indirizzo del produttore ....
Nome e indirizzo del detentore dell'autorizzazione all'immissione in
commercio (se diverso dal produttore) ....
3.2. Dati di produzione.
Sito di produzione ....
Data di produzione ....
Devono essere riportati i dati sommari relativi alla produzione
del lotto inviato al controllo di stato, incluse le date di
differenti stadi di produzione, numeri di identificazione e schemi di
miscelazione.
3.2.1 Materiali di partenza.
Le informazioni di seguito richieste devono essere presentate ad
ogni richiesta di controllo. Dettagli completi sul lotto di semenza
primario, sul lotto di semenza di lavoro e sulla banca cellulare
saranno presentati solo al momento della prima richiesta di controllo
e quando siano stati introdotti dei cambiamenti.
3.2.1.1 Lotti di semenza virale.
Ceppo e tipo virale, con relativo numero di riferimento, usato per
preparare il vaccino antipoliomielitico inattivato autorizzato ....
Numero del lotto di semenza primario) (MSL) e data di preparazione
(per ciascuna preparazione) ....
Numero di passaggi tra due semenze (summenzionate) ....
Data di approvazione dei protocolli degli MSL, in conformità alle
monografie della Farmacopea europea ed all'autorizzazione
all'immissione in commercio ....
Numero del lotto di semenza di lavoro (WSL) e data di preparazione
(per ciascun sierotipo) ....
Numero di passaggi tra MSL e WSL ....
Data di approvazione dei protocolli dei WSL, in conformità alle
monografie della Farmacopea europea ed all'autorizzazione
all'immissione in commercio ....
3.2.1.2 Substrato cellulare per la propagazione virale.
3.2.1.2.1 Vaccino prodotto su cellule di linea o cellule umane
diploidi.
Numero della Banca cellulare primaria (MCB) e data di preparazione
....
Livello di raddoppiamento della popolazione cellulare (PDL) della MCB
....
Data di approvazione dei protocolli della MCB, in conformità alle
monografie della Farmacopea europea ed all'autorizzazione
all'immissione in commercio ....
Numero della Banca cellulare di lavoro del produttore (MWCB) e data
di preparazione ....
Livello di raddoppiamento della popolazione cellulare (PDL) della
MWCB ....
Data di approvazione dei protocolli della MWCB, in conformità alle
monografie della Farmacopea europea ed all'autorizzazione
all'immissione in commercio ....
Numero del lotto di cellule per la produzione ....
Data dello scongelamento della fiala della MWCB ....
PDL delle cellule usate per la produzione al momento dell'inoculo con
la semenza virale ....
Identificazione del substrato cellulare: Metodi usati ....
Natura e concentrazione degli antibiotici usati nel terreno di
mantenim ento delle colture cellulari per la produzione ....
Identificazione ed origine dei materiali di partenza usati per la
preparazione delle colture cellulari di produzione, inclusi
eccipienti e preservativi (in particolare qualsiasi materiale di
origine umana o animale, per es., albumina, siero) ....
3.2.1.2.2 Vaccino prodotto su cellule primarie di rene di scimmia.
Specie di primate usata e origine ....
Per ciascuna scimmia utilizzata: data di perfusione dei reni ....
Per ciascuna scimmia utilizzata: saggio della sensibilità alla
tubercolina ...* Per ciascuna scimmia utilizzata: saggio per
l'assenza di anticorpi (SV40, Herpes B, SIV e Foamy Virus) ....
3.2.1.3 Cellule di controllo.
Le informazioni di seguito richieste devono essere fornite per
ogni raccolta singola, utilizzando moduli aggiuntivi se necessario.
Proporzione tra le colture cellulari di controllo e le colture
cellulari per la produzione ....
Periodo di osservazione delle colture ....
Percentuale colture scartate per motivi non specifici ....
Risultato ....
Saggio per virus estranei emoadsorbenti.
Tipo(i) di emazie ....
Tempo e temperatura di conservazione delle emazie ....
Percentuale delle colture saggiate ....
Data inizio saggio ....
Data fine saggio ....
Risultato ....
Saggi sui fluidi supernatanti delle colture cellulari per altri
agenti estranei.
Data del campionamento dalle colture cellulari usate per la
produzione ....
Tipo(i) di cellule di scimmia ....
Quantità del campione inoculato ....
Temperatura di incubazione ....
Data inizio saggio ....
Data fine saggio ....
Percentuale delle colture vitali alla fine del saggio ....
Risultato ....
Tipo di cellule umane ....
Quantità del campione inoculato ....
Temperatura di incubazione ....
Data inizio saggio ....
Data fine saggio ....
Percentuale delle colture vitali alla fine del saggio ....
Risultato ....
Tipo di cellule diploidi ....
Numero di lotto delle cellule diploidi ....
Quantità del campione inoculato ....
Temperatura di incubazione ....
Data inizio saggio ....
Data fine saggio ....
Percentuale delle colture vitali alla fine del saggio ....
Risultato ....
Saggio per i micoplasmi
Metodo ....
Terreni utilizzati ....
Volume inoculato ....
Data inizio saggio ....
Data fine saggio ....
Risultato ....
Saggio di sterilità
Metodo ....
Terreni utilizzati ....
Volume inoculato ....
Data inizio saggio ....
Data fine saggio ....
Risultato ....
Ulteriori saggi sul fluido sovranatante neutralizzato (produzione su
cellule primarie di rene di scimmia).
In colture cellulari di rene di cercopiteco sensibili a SV40.
Quantità del campione inoculato ....
Temperatura di incubazione ....
Data inizio saggio ....
Data fine saggio ....
Percentuale delle colture vitali alla fine del saggio ....
Risultato ....
Saggio per il virus dell'Herpes B su colture cellulari di rene di
coniglio.
Quantità del campione inoculato ....
Temperatura di incubazione ....
Data inizio saggio ....
Data fine saggio ....
Percentuale delle colture vitali alla fine del saggio ....
Risultato ....
3.2.2 Stadi intermedi.
3.2.2.1 Raccolte singole.
Numero(i) della(e) raccolta(e) singola(e) e tipo virale ....
Data di inoculo ....
Data di raccolta ....
Volume, temperatura e tempo di conservazione, periodo di
conservazione consentito ....
Le informazioni di seguito richieste devono essere fornite per
ogni raccolta singola, utilizzando moduli aggiuntivi se necessario.
Saggio di sterilità.
Metodo ....
Terreni utilizzati ....
Volume inoculato ....
Data inizio saggio ....
Data fine saggio ....
Risultato ....
Saggio per i micoplasmi.
Metodo ....
Terreni utilizzati ....
Volume inoculato ....
Data inizio saggio ....
Data fine saggio ....
Risultato ....
Saggio della concentrazione virale (infettività o determinazione
dell'antigene D).
Metodo ....
Cellule usate (dove applicabile) ....
Specifiche ....
Data ....
Risultato ....
Ulteriori saggi sul fluido sovranatante (produzione su cellule
primarie di rene di scimmia).
In colture cellulari di rene di cercopiteco sensibili a SV40.
Quantità del campione inoculato ....
Temperatura di incubazione ....
Data inizio saggio ....
Data fine saggio ....
Percentuale delle colture vitali alla fine del saggio ....
Risultato ....
Saggio per il virus dell'Herpes B su colture cellulari di rene di
coniglio.
Quantità del campione inoculato ....
Temperatura di incubazione ....
Data inizio saggio ....
Data fine saggio ....
Percentuale delle colture vitali alla fine del saggio ....
Risultato ....
3.2.2.2 Raccolte singole purificate.
Numero(i) della(e) raccolta(e) singola(e) e tipo virale ....
Data(e) di purificazione ....
Volume(i), temperatura e tempo di conservazione, periodo di
conservazione consentito ....
Le informazioni di seguito richieste devono essere fornite per ogni
raccolta singola, utilizzando moduli aggiuntivi se necessario.
Identità.
Metodo ....
Specifiche ....
Data ....
Risultato ....
Saggio di sterilità.
Metodo ....
Terreni utilizzati ....
Volume inoculato ....
Data inizio saggio ....
Data fine saggio ....
Risultato ....
Contenuto in antigene D.
Metodo ....
Specifiche ....
Data ....
Risultato ....
Contenuto proteico.
Metodo ....
Specifiche ....
Data ....
Risultato ....
Attività specifica.
Metodo ....
Specifiche ....
Data ....
Risultato ....
Indicatore di purificazione del residuo proteico.
Metodo ....
Specifiche ....
Data ....
Risultato ....
Saggio per il DNA residuo delle cellule (produzione su colture di
cellule di linea).
Metodo ....
Specifiche ....
Data ....
Risultato ....
3.2.2.3 Lotto monovalente inattivato.
Le informazioni di seguito richieste devono essere fornite per
ogni raccolta singola, utilizzando moduli aggiuntivi se necessario.
Numero(i) della(e) raccolta(e) singola(e) e tipo virale ....
Data di produzione ....
Volume, temperatura e tempo di conservazione, periodo di
conservazione consentito ....
Controlli fisico-chimici.
Metodo ....
Specifiche ....
Data ....
Risultato ....
Contenuto in antigene D.
Metodo ....
Specifiche ....
Data ....
Risultato ....
Purezza: rapporto Proteine/Unità di antigene D ....
Saggio di sterilità.
Metodo ....
Terreni utilizzati ....
Volume inoculato ....
Data inizio saggio ....
Data fine saggio ....
Risultato ....
Processo di inattivazione in dettaglio.
Metodo ....
Volumi di tutti gli stadi di preparazione ed inattivazione ....
Curve di inattivazione di ciascuna raccolta ....
Specifiche ....
Date ....
Risultato ....
Saggi della inattivazione effettiva (Saggio primario e subculture).
Numero di dosi saggiate ....
Volume saggiato ....
Tipo di cellule primarie di rene di scimmia ....
Controlli positivi ....
Specifiche ....
Date ....
Risultato ....
3.2.2.4 Bulk trivalente inattivato concentrato (dove applicabile).
Numero(i) del(i) lotto (lotti) ....
Data di miscelazione ....
Volume, temperatura e tempo di conservazione, periodo di
conservazione consentito ....
Indicatore di purificazione del residuo proteico.
Metodo ....
Specifiche ....
Data ....
Risultato ....
Saggio di sterilità.
Metodo ....
Terreni utilizzati ....
Volume inoculato ....
Data inizio saggio ....
Data fine saggio ....
Risultato ....
Contenuto in antigene D per ciascun sierotipo di poliovirus.
Metodo ....
Specifiche ....
Data ....
Risultato ....
Saggi della inattivazione effettiva (Saggio primario e subculture).
Numero di dosi saggiate ....
Volume saggiato ....
Tipo di cellule primarie di rene di scimmia ....
Controlli positivi ....
Specifiche ....
Date ....
Risultato ....
3.2.2.5 "Bulk" finale.
N. del lotto ....
Data di produzione ....
Volume, temperatura e tempo di conservazione, periodo di
conservazione consentito ....
pH
Metodo ....
Specifiche ....
Data ....
Risultato ....
Contenuto proteico totale
Metodo ....
Specifiche ....
Data ....
Risultato ....
Contenuto in fenossi-etanolo.
Metodo ....
Specifiche ....
Data ....
Risultato ....
Contenuto in formaldeide libera.
Metodo ....
Specifiche ....
Data ....
Risultato ....
Saggio di sterilità.
Metodo ....
Terreni utilizzati ....
Volume inoculato ....
Data inizio saggio ....
Data fine saggio ....
Risultato ....
Saggio di innocuità generale (salvo diversa autorizzazione).
Metodo ....
Specifiche ....
Data ....
Risultato ....
Dosaggio (induzione di anticorpi in animali) ....
Specie, ceppo, sesso e peso degli animali utilizzati ....
Date della vaccinazione ....
N. del lotto del vaccino di riferimento ....
Dosi (diluizioni) del vaccino ....
Data del salasso ....
Data del dosaggio ....
Numero di animali rispondenti ad ogni dose ....
DE50 del vaccino in esame e di quello di riferimento ....
Potenza del vaccino in esame rispetto al vaccino di riferimento con
limiti fiduciali 95% ....
Parametri di validità (linearità, parallelismo, precisione, ED50
compresa fra la risposta più alta e quella più bassa) ....
Contenuto in antigene D per ciascun sierotipo di poliovirus.
Metodo ....
Specifiche ....
Data ....
Risultato ....
3.3 Lotto di prodotto finito (lotto finale).
N. lotto
Data dell'infialamento ....
Tipi di fiale ....
N. di fiale dopo l'ispezione ....
Volume di infialamento ....
Aspetto.
Metodo ....
Specifiche ....
Data ....
Risultato ....
Saggio di identità.
Metodo ....
Specifiche ....
Data ....
Risultato ....
Dosaggio ("in vivo", se non effettuato sul "bulk" finale) o
dosaggio "in vitro" (contenuto in antigene D).
Metodo ....
Specifiche ....
Data ....
Risultato ....
pH.
Metodo ....
Specifiche ....
Data ....
Risultato ....
Volume estraibile.
Metodo ....
Specifiche ....
Data ....
Risultato ....
Contenuto proteico totale.
Metodo ....
Specifiche ....
Data ....
Risultato ....
Contenuto in formaldeide libera.
Metodo ....
Specifiche ....
Data ....
Risultato ....
Saggio di sterilità.
Metodo ....
Terreni utilizzati ....
Volume inoculato ....
Data inizio saggio ....
Data fine saggio ....
Risultato
Endotossine batteriche.
Metodo ....
Specifiche ....
Data ....
Risultato ....
Concentrazione del conservante.
Metodo ....
Specifiche ....
Data ....
Risultato ....
Data di inizio del periodo di validità ....
4. Certificazione.
Certificazione della persona avente la responsabilità della
produzione e del controllo del vaccino:
io certifico che il lotto n. .......... di vaccino
antipoliomielitico inattivato soddisfa i requisiti della
corrispondente monografia della Farmacopea europea e quelli
dell'autorizzazione alla immissione in commercio.
Nome (dattiloscritto) ....
Funzione ....
Data ....
Firma ....