Serie Generale n. 16 del 21-1-2020
DECRETI E DELIBERE DI ALTRE AUTORITA'
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO
DETERMINA 16 dicembre 2019
Diniego del rinnovo dell'autorizzazione all'immissione in commercio del medicinale omeopatico «Echinacea/Argentum». (Determina n. 233/2019). (20A00350) (GU Serie Generale n.16 del 21-01-2020)

IL DIRIGENTE
dell'ufficio autorizzazione
all'immissione in commercio

Visti gli articoli 8 e 9 del decreto legislativo 30 luglio 1999, n.
300, recante la «Riforma dell'organizzazione del Governo, a norma
dell'art. 11 della legge 15 marzo 1997, n. 59»;
Visto l'art. 48 del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269,
recante «Disposizioni urgenti per favorire lo sviluppo e per la
correzione dell'andamento dei conti pubblici», convertito, con
modificazioni, nella legge 24 novembre 2003, n. 326, che ha istituito
l'Agenzia italiana del farmaco;
Visto il decreto 20 settembre 2004 n. 245 del Ministro della
salute, di concerto con i Ministri della funzione pubblica e
dell'economia e delle finanze, concernente «Regolamento recante norme
sull'organizzazione ed il funzionamento dell'Agenzia italiana del
farmaco, a norma dell'art. 48, comma 13, del decreto-legge 30
settembre 2003, n. 269, convertito, con modificazioni, dalla legge 24
novembre 2003, n. 326»;
Visti il regolamento di organizzazione, del funzionamento e
dell'ordinamento del personale e la nuova dotazione organica,
definitivamente adottati dal consiglio di amministrazione
dell'Agenzia italiana del farmaco, rispettivamente, con deliberazione
8 aprile 2016, n. 12, e con deliberazione 3 febbraio 2016, n. 6,
della cui pubblicazione sul proprio sito istituzionale è stato dato
avviso nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana - Serie
Generale, n. 140 del 17 giugno 2016;
Visto il decreto legislativo 30 marzo 2001, n. 165, recante «Norme
generali sull'ordinamento del lavoro alle dipendenze delle
amministrazioni pubbliche»;
Vista la legge 15 luglio 2002, n. 145, recante «Disposizioni per il
riordino della dirigenza statale e per favorire lo scambio di
esperienze e l'interazione tra pubblico e privato»;
Vista la determina n. 1301 del 23 settembre 2016, con cui il
direttore generale dell'Agenzia italiana del farmaco ha conferito
alla dott.ssa Isabella Marta l'incarico di dirigente dell'area
autorizzazione medicinali;
Vista la determina n. 1313 del 23 settembre 2016, con cui il
direttore generale dell'Agenzia italiana del farmaco ha conferito
alla dott.ssa Isabella Marta l'incarico di dirigente ad interim
dell'ufficio autorizzazione all'immissione in commercio;
Visto il decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219, recante
«Attuazione della direttiva 2001/83/CE (e successive direttive di
modifica) relativa ad un codice comunitario concernente i medicinali
per uso umano, nonchè della direttiva 2003/94/CE», e successive
modifiche ed integrazioni, ed in particolare l'art. 20, contenente
disposizioni particolari per i medicinali omeopatici presenti sul
mercato italiano alla data del 6 giugno 1995;
Visto l'art. 1, comma 590 della legge 23 dicembre 2014, n. 190,
recante «Disposizioni urgenti per la formazione del bilancio annuale
e pluriennale dello Stato (legge di stabilità 2015)», come
modificato dal decreto-legge 25 luglio 2018, n. 91, convertito dalla
legge 21 settembre 2018, n. 108, recante proroga di termini previsti
da disposizioni legislative, che posticipa al 31 dicembre 2019 il
termine ultimo per rimanere in commercio per i medicinali omeopatici
di cui al citato art. 20 del decreto legislativo 24 aprile 2006, n.
219;
Vista la domanda e relativi allegati, presentata in data 3 novembre
2015, prot. n. 110253 del 3 novembre 2015, con la quale la Società
Wala Heilmittel GmbH, con sede legale e domicilio fiscale in D -
73083, Eckwalden, Bad Boll, Germania (DE), ha chiesto di essere
autorizzata al rinnovo dell'autorizzazione all'immissione in
commercio, di cui all'art. 1, comma 590, della legge n. 190/2014 e
successive modifiche ed integrazioni, del medicinale omeopatico
ECHINACEA/ARGENTUM nella forma e confezione:
«Soluzione iniettabile» 10 fiale in vetro da 1 ml a cui è stato
attribuito A.I.C. n. 048361012;
Vista la richiesta dell'Agenzia italiana del farmaco di
integrazione di documentazione trasmessa alla società Wala
Heilmittel GmbH il 12 luglio 2016 prot. n. 72409-P, e il deposito
della documentazione da parte dell'Azienda del 14 novembre 2016,
prot. n. 0115420-A, dopo aver richiesto, nota del 8 settembre 2016
prot. n. 0091229-A, una proroga di centottanta giorni per l'invio
della documentazione integrativa e l'ufficio ha concesso una proroga
di 90 giorni, nota del 23 settembre 2016 prot. n. 96365-P;
Vista la successiva richiesta di Agenzia italiana del farmaco di
documentazione integrativa del 2 marzo 2017 prot. n. 21616-P, ed il
deposito della documentazione da parte dell'Azienda del 24 novembre
2017 prot. n. 0127181-A;
Considerato che in data 16 maggio 2017, prot. n. 50355-A, la
società Wala Heilmittel GmbH ha chiesto lo switch della modalità di
presentazione della documentazione, dal formato CTD/CTD-Balduzzi al
formato previsto dalla determina Agenzia italiana del farmaco n. 365
del 31 marzo 2015, per una serie di prodotti medicinali omeopatici
tra cui quello in oggetto di domanda, dopo avere ricevuto
un'ulteriore richiesta di documentazione da parte dell'ufficio in 22
dicembre 2016, prot. n. 129162-P;
Visto che in data 21 giugno 2017, prot. n. 0065822-A la società
Wala Heilmittel GmbH ha depositato la documentazione integrativa
richiesta dall'ufficio in data 22 dicembre 2016, prot. n. 129162-P,
nel formato previsto dalla determina AlFA 365/2015, e in data 6
luglio 2018, prot. 0077762-A ha depositato inoltre un'integrazione
spontanea della documentazione, sulla base di richieste comuni
effettuate da codesto ufficio per altri dossier di prodotti
omeopatici;
Vista la comunicazione di fine procedura e richiesta di impegno a
Post Approval Commitment inviata dall'ufficio alla società Wala
Heilmittel GmbH il 7 agosto 2018 prot. n. 91374-P, comprendente la
richiesta di integrazione documentale relativa a tutte le carenze
riscontrate e l'accettazione dei «Post Approval Committment» entro il
termine perentorio di 15 giorni dal ricevimento della comunicazione e
la successiva integrazione depositata dalla predetta società in data
27 agosto 2018 prot. n. 0095936-A;
Vista la legge 7 agosto 1990, n. 241, recante «Nuove norme in
materia di procedimento amministrativo e di diritto di accesso ai
documenti amministrativi» ed in particolare l'art. 10-bis;
Vista la nota dell'Agenzia italiana del farmaco del 7 febbraio 2019
prot. 14448-P, con la quale è stato comunicato alla predetta
società il preavviso di diniego del rinnovo dell'autorizzazione
all'immissione in commercio di cui all'art. 1, comma 590 della legge
n. 190/2014 e successive modifiche ed integrazioni del medicinale
«Echinacea/Argentum», e invitando l'azienda a far pervenire per
iscritto, entro il termine di dieci giorni dal ricevimento della
suddetta comunicazione, le proprie osservazioni eventualmente
corredate da documenti;
Viste le osservazioni e la documentazione all'atto di preavviso di
diniego succitato, presentate dalla società Wala Heilmittel GmbH in
data 11 marzo 2019, Prot. n. 27861-A, dalla cui verifica, comprensiva
delle integrazioni successive al primo deposito della domanda,
permangono criticità non risolte;
Considerato che in data 17 luglio 2019, la società Wala Heilmittel
GmbH è stata incontrata dall'ufficio al fine di dirimere criticità
comuni e rilevanti presenti nei dossier depositati; in data 27
settembre 2019 l' ufficio, non avendo ricevuto più alcuna
integrazione sui dati relativi al prodotto «Echinacea/Argentum»,
soluzione iniettabile, invia un'e-mail alla predetta società,
invitandola a fornire un tempestivo riscontro di carattere risolutivo
e che in data 2 ottobre 2019 via e-mail l'azienda ha comunicato di
non voler procedere all'integrazione necessaria per il prodotto in
oggetto;
Visto il parere non favorevole al rinnovo dell'autorizzazione
all'immissione in commercio, di cui all'art. 1, comma 590, della
legge n. 190/2014 e successive modifiche ed integrazioni, del
medicinale omeopatico «Echinacea/Argentum», espresso dalla
Commissione consultiva tecnico-scientifica nella seduta del 6, 7 e 8
novembre 2019, Verbale CTS n. 16, nel quale si afferma che
«permangono le seguenti criticità non risolte: carenze parte di
qualità
Parte di qualità riferita a Echinacea pallida e radice term 33d
1. Test di controllo dell'ocratossina sulla Tintura Madre
Pur avendo presentato un Post approval commitment relativamente
test di controllo dell'ocratossina per il ceppo Echinacea pallida e
radice ferm 33d l'azienda non lo ha inserito tra le specifiche del
ceppo omeopatico.
Parte di qualità riferita al prodotto finito
2. Processo di produzione, controlli di processo e step critici
L'azienda non ha inserito tra i controlli effettuati sul bulk prima
della filtrazione e/o infialamento il calcolo del bioburden iniziale
come controllo di routine. La giustificazione fornita relativamente
al calcolo del bioburden iniziale come skip test non è accettabile,
in quanto non viene adottato un approccio overkill come sostenuto
dall'azienda, ma una sterilizzazione terminale secondo Ph. Eu r.
Conformemente all'Annex 1 (Manufacturine of Sterile
medicina/products) della linea guida Eudralex Vol. 4- GMP «Bioburden
assay should be performed on each batch for both aseptically filled
product and terminally sterilised products. Where overkill
sterilisation parameters are set for terminally sterilised products,
bioburden might be monitored only at suitable scheduled intervals».
3. Convalida del processo di produzione
L'azienda non ha inserito il controllo del bioburden iniziale nella
convalida della sterilizzazione terminale, dichiarando di aver
utilizzato un approccio overkill in grado di raggiungere una 12-log
reduction della carica microbica, con un D-value di 1,5 minuti a 121
oc e un F0 value di 18 minuti. La giustificazione fornita al riguardo
non è accettabile in quanto non è stato fornito nessun risultato a
dimostrazione di tale approccio overkill.
4. Specifiche del prodotto finito
L'azienda presenta un Commitment per adeguare il limite delle
endotossine batteriche da a 10 IU/ml ma non lo implementa nelle
specifiche del prodotto finito.
Permangono le seguenti criticità non risolte: Carenze Parte di
Sicurezza
Popolazione pediatrica
In riferimento a quanto presentato al fine di supportare la
somministrazione del prodotto in popolazioni al di sotto dei 12 anni
di età si rappresenta che quanto asserito « ... Of the 171
questionnaires sent, 112 (65.5%) were returned fil/ed aut. In the
analysis,111 questionnaires (64.9%) are inc/uded. ... » così come
presentato, non permette di evincere alcuna informazione rilevante
dal punto di vista della sicurezza del prodotto finito. La
documentazione è pprossimativa e mancano informazioni fondamentali
quali quantità somministrata, durata del trattamento etc; anche in
considerazione delle diluzioni ponderali presenti e che, come
sottolineato nella precedente richiesta prot: AlFA/ AIC/P/91374,
l'ADME (Assorbimento distribuzione metabolismo escrezione) non sempre
è sovrapponibile a quello dell'adulto.
Tollerabilità locale
Per quanto riguarda la tollerabilità locale, oltre ad un risk
assessment basato su dati di vendita e su dati raccolti tramite una
valutazione retrospettiva di ADRs circa i medicinali omeopatici
iniettabili di 8 aziende tedesche (inclusa WALA), e all'avvertenza
proposta «Non utilizzare il prodotto in caso di ipersensibilità a
qualsiasi sostanza attiva o eccipienti o alle piante della famiglia
delle Compositae», vengono allegati anche i risultati dello studio di
tollerabilità locale (BSL Bioservice Study no. 141813, Local
Tolerance Study in rabbits with PKU_ TRX_146) condotto su due gruppi
di tre femmine di New Zeland White Rabbits trattate con 1.0 mi di
«Taraxacum e pianta tota 03», (sia in via sottocutanea che
intramuscolare e endovenosa) non rappresentativo del prodotto oggetto
di valutazione. Inoltre viene allegato Per quanto sopra esposto la
documentazione non può essere considerata accettabile al fine di
supportare la tollerabilità locale di Echinacea/Argentum anche in
considerazione del ceppo in concentrazione ponderale.»;
Ritenuto, di dover adottare, a seguito del sopra citato preavviso
di diniego ed alla luce del citato parere della CTS, un provvedimento
conclusivo del procedimento di rinnovo dell'autorizzazione
all'immissione in commercio;
Visto che la Commissione consultiva tecnico-scientifica nella
seduta del 6, 7 e 8 novembre 2019 , Verbale CTS n. 16 ha indicato
anche la necessità di procedere al ritiro del medicinale attualmente
in commercio, ritenuto che la permanenza del medicinale
«Echinacea/Argentum» sul mercato costituisce un rischio per la salute
pubblica a fronte del quale solo il ritiro dal commercio del predetto
medicinale rappresenta la misura più idonea ad assicurare
un'efficace tutela della salute pubblica;
Visto il citato decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219, ed in
particolare gli articoli 40 e 142, comma 1;

Determina:

Art. 1


Diniego del rinnovo dell'autorizzazione all'immissione in commercio,
di cui all'art. 1, comma 590 della legge n. 190/2014 e successive
modifiche ed integrazioni

Per le motivazioni di cui in premessa, è respinta la richiesta di
rinnovo dell'autorizzazione all'immissione in commercio, di cui
all'art. 1, comma 590, della legge n. 190/2014 e successive modifiche
ed integrazioni, del medicinale «Echinacea/Argentum» nella forma e
confezione:
«Soluzione iniettabile» 10 fiale in vetro da 1 ml - A.I.C. n.
048361012;
titolare A.I.C.: Wala Heilmittel GmbH, con sede legale e domicilio
fiscale in D - 73083, Eckwalden, Bad Boll, Germania (DE).

Art. 2


Ritiro dei lotti

Dalla data di efficacia della presente determina il medicinale
«Echinacea/Argentum», relativamente alla confezione di cui all'art.
1, non può essere mantenuto in commercio e quindi devono essere
immediatamente ritirati tutti i lotti già prodotti. Nelle more delle
operazioni di ritiro il medicinale non può essere commercializzato.

Art. 3


Opposizione al diniego

Avverso la presente determina di diniego, la società Wala
Heilmittel GmbH, ai sensi dell'art. 40, comma 4 del decreto
legislativo 24 aprile 2006, n. 219, può presentare opposizione
all'Agenzia italiana del farmaco, entro trenta giorni dalla data di
efficacia del presente provvedimento; oppure può presentare ricorso
giurisdizionale dinanzi al Tribunale amministrativo regionale del
Lazio, entro sessanta giorni dalla data di efficacia del presente
provvedimento.

Art. 4


Disposizioni finali

La presente determina acquista efficacia dalla data di notifica
alla società richiedente il rinnovo dell'A.I.C. e verrà pubblicata
nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana. In caso di
inerzia della società (quindici giorni dalla data di emissione della
determina), la presente determina acquista efficacia dal giorno
successivo alla sua pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della
Repubblica italiana.

Roma, 16 dicembre 2019

Il dirigente: Marta