Serie Generale n. 72 del 27-3-2000
DECRETI, DELIBERE E ORDINANZE MINISTERIALI
MINISTERO DELLA SANITA'
MINISTERO DELLA SANITA'
DECRETO 10 marzo 2000
Modificazione degli stampati di specialita' medicinali contenenti acido valproico o agenti ad esso strettamente correlati dal punto di vista chimico. (GU Serie Generale n.72 del 27-03-2000)

IL DIRIGENTE GENERALE
dell'ufficio di farmacovigilanza del Dipartimento per la valutazione
di medicinali e la farmacovigilanza

Visto il decreto legislativo 3 febbraio 1993, n. 29, e successive
modificazioni ed integrazioni;
Visto il decreto legislativo 30 giugno 1993, n. 266, concernente il
riordinamento del Ministero della sanità;
Visto il decreto del Presidente della Repubblica 2 febbraio 1994,
n. 196, concernente il regolamento per il riordinamento del Ministero
della sanità, come modificato dal decreto del Presidente della
Repubblica 1o agosto 1996, n. 518;
Visto il decreto ministeriale 27 dicembre 1996, n. 704, concernente
il regolamento recante norme sull'individuazione degli uffici
centrali e periferici di livello dirigenziale del Ministero della
sanità;
Visto il decreto legislativo 9 maggio 1991, n. 178, e successive
modificazioni ed integrazioni;
Visto il decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 540, e successive
modificazioni ed integrazioni;
Sentiti i pareri della sottocommissione di farmacovigilanza della
Commissione unica del farmaco resi nelle riunioni del 7 febbraio 2000
e del 21 febbraio 2000 con i quali si approvano le modifiche degli
stampati relativi ai medicinali contenenti come principio attivo
acido valproico o agenti ad esso strettamente correlati dal punto di
vista chimico;
Ritenuto a tutela della salute pubblica dover provvedere a
modificare gli stampati delle specialità a base del principio attivo
acido valproico o agenti ad esso strettamente correlati dal punto di
vista chimico;
Decreta:
Art. 1.
1. È fatto obbligo a tutte le aziende titolari di autorizzazione
all'immissione in commercio di specialità medicinali, autorizzate
con procedura di autorizzazione di tipo nazionale, contenenti come
principio attivo acido valproico o agenti ad esso strettamente
correlati dal punto di vista chimico, di integrare gli stampati
secondo quanto indicato nell'allegato 1 che costituisce parte del
presente decreto.
2. Le modifiche di cui al comma 1 - che costituiscono parte del
decreto di autorizzazione rilasciato per ciascuna specialità
medicinale - dovranno essere apportate per il riassunto delle
caratteristiche del prodotto dalla data di entrata in vigore del
presente decreto e per il foglio illustrativo dal primo lotto di
produzione successivo all'entrata in vigore del presente decreto.
3. Gli stampati delle specialità medicinali contenenti acido
valproico o agenti ad esso strettamente correlati dal punto di vista
chimico, autorizzate con procedura nazionale successivamente alla
data di entrata in vigore del presente decreto, dovranno riportare
anche quanto indicato nell'allegato 1 del presente decreto.
Il presente decreto entra in vigore il sessantesimo giorno
successivo alla sua pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della
Repubblica italiana.
Roma, 10 marzo 2000
Il dirigente generale: Martini

Allegato 1
4.3. Controindicazioni.
Epatite acuta;
Epatite cronica;
Anamnesi personale o familiare di grave epatopatia, soprattutto
indotta da farmaci;
Ipersensibilità verso i componenti o altre sostanze strettamente
correlate dal punto di vista chimico;
Porfiria;
Emorragie in atto;
Allattamento;
Generalmente controindicato nei neonati e nei bambini al di sotto
dei tre anni di età.
4.4. Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso.
Epatopatie.
È stato eccezionalmente riportato un grave danno epatico che
talvolta si è rivelato fatale. I pazienti più a rischio,
soprattutto in caso di terapia anticonvulsiva multipla, sono i
neonati ed i bambini sotto i tre anni con gravi forme di epilessia,
in particolare quelli con danno cerebrale, ritardo psichico e/o con
malattia metabolica o degenerativa congenita. Dopo il compimento dei
tre anni l'incidenza si riduce significativamente e diminuisce
progressivamente con l'età.
Nella maggior parte dei casi il danno epatico si è verificato
durante i primi sei mesi di terapia.
I sintomi clinici sono essenziali per una diagnosi precoce. In
particolare, soprattutto nei pazienti a rischio, devono essere prese
in considerazione due tipi di manifestazioni che possono precedere
l'ittero:
ricomparsa degli attacchi epilettici;
sintomi non specifici, generalmente a rapida insorgenza, quali
astenia, anoressia, letargia, sonnolenza, a volte associati a vomito
ripetuto e dolore addominale.
I pazienti (o i loro genitori, se questi sono bambini) devono
essere avvertiti di informare immediatamente il proprio medico
qualora si verifichi uno qualsiasi dei segni sopra riportati. Oltre
ai controlli clinici, dovrà essere intrapreso il controllo
ematochimico immediato della funzionalità epatica.
La funzionalità epatica deve essere controllata periodicamente
durante i primi sei mesi di terapia. Tra le analisi abituali le più
pertinenti sono quelle che riflettono la sintesi proteica,
soprattutto il tempo di protrombina. La conferma di una percentuale
di attività protrombinica particolarmente bassa, soprattutto se
associata ad altri rilievi biologici anormali (significativa
diminuzione del fibrinogeno e dei fattori della coagulazione; aumento
dei livelli di bilirubina e aumento delle transaminasi) richiede
l'interruzione della terapia con valproato. Come precauzione e in
caso essi siano assunti contemporaneamente, devono essere interrotti
anche i salicilati, poichè metabolizzati per la stessa via.
Prima dell'inizio della terapia devono essere eseguiti test di
funzionalità epatica (vedere 4.3 "Controindicazioni") che,
periodicamente, devono essere ripetuti durante i primi sei mesi,
soprattutto nei pazienti a rischio.
Come per la maggior parte dei farmaci antiepilettici, si possono
notare aumenti degli enzimi epatici, particolarmente all'inizio della
terapia; essi sono transitori e isolati, non accompagnati da segni
clinici. In questi pazienti si raccomandano indagini di laboratorio
più approfondite (compreso il tempo di protrombina), si può inoltre
prendere in considerazione un aggiustamento della posologia e, se
necessario, si devono ripetere le analisi.
La prescrizione di una monoterapia è raccomandata nei bambini al
di sotto dei tre anni, ma il beneficio potenziale deve essere
valutato prima dell'inizio della terapia in confronto all'elevato
rischio di danno epatico in questi pazienti. L'uso concomitante di
salicilati deve essere evitato nei bambini al di sotto dei tre anni
per il rischio di epatotossicità.
Si raccomanda di eseguire le analisi del sangue (emocromo
completo con conta delle piastrine, tempo di sanguinamento e prove di
coagulazione) prima dell'inizio della terapia o prima di un
intervento chirurgico e nel caso di ematomi o sanguinamenti spontanei
(vedere 4.8 "Effetti indesiderati").
Nei pazienti con insufficienza renale è necessario tenere conto
dell'aumento dei livelli sierici di acido valproico libero e
diminuire di conseguenza la posologia.
Sebbene siano state solo eccezionalmente riscontrate malattie
immunitarie durante l'uso di valproato, è bene considerare il
potenziale beneficio del valproato rispetto al potenziale rischio in
pazienti con lupus erythematosus sistemico.
Poichè sono stati riportati dei casi eccezionali di pancreatite,
è raccomandabile che nei pazienti con dolore addominale acuto venga
dosata l'amilasemia.
Qualora si sospetti un ciclo dell'urea alterato, prima del
trattamento si deve valutare l'iperammoniemia, poichè con valproato
è possibile un peggioramento.
4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.
Effetti del valproato su altri farmaci:
-- Neurolettici, anti-MAO e antidepressivi.
Il valproato può potenziare l'effetto di altri farmaci
psicotropi come i neurolettici, gli anti-MAO e gli antidepressivi;
quindi si consiglia di eseguire un monitoraggio clinico e, quando
necessario, un aggiustamento del dosaggio.
-- Fenobarbital.
Poichè il valproato aumenta le concentrazioni plasmatiche di
fenobarbital (per inibizione del catabolismo epatico) può
verificarsi sedazione, soprattutto nei bambini. Si raccomanda,
quindi, un monitoraggio clinico per i primi quindici giorni del
trattamento combinato, con immediata riduzione delle dosi di
fenobarbital in caso di sedazione e l'eventuale controllo dei livelli
plasmatici di fenobarbital.
-- Primidone.
Il valproato aumenta i livelli plasmatici di primidone con
potenziamento dei suoi effetti indesiderati (sedazione); questa
interazione cessa con il trattamento a lungo termine. Si raccomanda
il monitoraggio clinico, specialmente all'inizio della terapia
combinata, con un aggiustamento del dosaggio del primidone quando
necessario.
-- Fenitoina.
Inizialmente il valproato diminuisce la concentrazione plasmatica
totale della fenitoina, aumentandone però la frazione libera, con
possibili sintomi di sovradosaggio (l'acido valproico sposta la
fenitoina dai suoi siti di legame proteico e rallenta il suo
catabolismo epatico).
Si raccomanda, pertanto, il monitoraggio clinico; in caso di
dosaggio plasmatico della fenitoina, si deve tenere in considerazione
soprattutto la frazione libera.
Successivamente, in seguito a trattamento cronico, le
concentrazioni di fenitoina tornano ai valori iniziali pre-valproato.
-- Lamotrigina.
Il valproato può ridurre il metabolismo della lamotrigina,
quindi quando necessario è opportuno diminuire il dosaggio di
quest'ultima.
-- Etosuccimide.
Il valproato può causare aumento delle concentrazioni
plasmatiche della etosuccimide.
-- Effetti di altri farmaci sul valproato.
Gli antiepilettici con effetto di induzione enzimatica (in
particolare fenitoina, fenobarbital e carbamazepina) diminuiscono le
concentrazioni sieriche del valproato. Nel caso di terapia combinata
i dosaggi vanno aggiustati in base ai livelli ematici.
La meflochina aumenta il metabolismo dell'acido valproico ed ha
per di più effetto convulsivante, quindi nei casi di terapia
combinata possono verificarsi attacchi epilettici.
In caso di uso concomitante di valproato e di sostanze che si
legano altamente alle proteine (aspirina), i livelli sierici liberi
di valproato possono aumentare.
I livelli sierici di valproato possono aumentare (per effetto di
un metabolismo epatico ridotto) in caso di uso concomitante di
cimetidina o eritromicina.
-- Altre interazioni.
Il valproato generalmente non ha un effetto di induzione
enzimatica; di conseguenza non riduce l'efficacia degli
estroprogestinici in caso di contraccezione ormonale. In caso di uso
concomitante di farmaci anticoagulanti orali deve essere effettuato
un attento monitoraggio del tempo di protrombina.
4.6. Gravidanza ed allattamento.
Gravidanza.
Rischio associato all'epilessia e agli antiepilettici.
Nei figli di madri epilettiche trattate con antiepilettici
durante la gravidanza il tasso globale di malformazioni risulta 2-3
volte superiore rispetto al tasso normale (circa 3%). Sebbene sia
stato riportato un aumento del numero di bambini con malformazioni
nel caso di terapia con più farmaci, non è stato realmente
stabilito quanto l'insorgenza delle malformazioni dipenda dai
trattamenti e quanto dalla malattia. Le malformazioni riscontrate
più frequentemente sono cheiloschisi e malformazioni
cardiovascolari.
L'interruzione improvvisa della terapia antiepilettica può
determinare un peggioramento della malattia nella madre, tale
situazione può essere dannosa per il feto.
Rischio associato al sodio valproato.
Nell'animale: nel topo, nel ratto e nel coniglio sono stati
dimostrati effetti teratogeni.
Nell'uomo: il rischio globale di malformazioni in seguito a
somministrazione di valproato durante il primo trimestre di
gravidanza non è superiore al rischio descritto per altri
antiepilettici. Sono stati riportati casi di dismorfia facciale. Sono
stati osservati alcuni casi di malformazione multipla, in particolare
agli arti. La frequenza di questi effetti non è ancora stata
chiaramente stabilita. Tuttavia, il sodio valproato determina
soprattutto anomalie nella chiusura del tubo neurale:
mielomeningocele, spina bifida. La frequenza di questi effetti è
stimata nell'ordine dell'1-2%.
In considerazione dei dati soprariportati:
una gravidanza programmata può offrire l'opportunità di
valutare di nuovo se la terapia antiepilettica è indicata; può
essere preso in considerazione un supplemento di folato;
durante la gravidanza il trattamento antiepilettico con
valproato non deve essere interrotto se è risultato efficace. In
questi casi si raccomanda la monoterapia e il dosaggio minimo
efficace giornaliero deve essere somministrato in varie dosi
suddivise durante la giornata. Tuttavia, deve essere istituito un
monitoraggio specialistico prenatale per rilevare l'eventuale
presenza di anomalie nella chiusura del tubo neurale o di un'altra
malformazione.
4.8. Effetti indesiderati.
Rari casi di epatite (vedere 4.4. "Speciali avvertenze e
precauzioni per l'uso").
Rischio teratogeno (vedere 4.6. "Gravidanza ed allattamento").
Stati confusionali o convulsivi: qualche caso di stato stuporoso
è stato descritto durante la terapia con sodio valproato; erano casi
isolati o associati ad un aumento dell'incidenza di attacchi
epilettici durante la terapia e sono regrediti con l'interruzione del
trattamento o con la diminuzione del dosaggio. Questi casi sono stati
riportati soprattutto durante la terapia combinata (in particolare
con fenobarbital) o dopo un brusco aumento delle dosi di valproato.
Disturbi digestivi (nausea, gastralgia) si verificano
frequentemente in alcuni pazienti all'inizio del trattamento, ma
generalmente scompaiono dopo qualche giorno senza interrompere il
trattamento.
Spesso sono stati riportati effetti indesiderati transitori e/o
dose-dipendenti: perdita dei capelli, fine tremore posturale.
Sono stati riportati casi isolati di riduzione del fibrinogeno o
di allungamento del tempo di sanguinamento, generalmente senza segni
clinici associati e in particolare con alte dosi (il valproato ha un
effetto inibitore sulla seconda fase dell'aggregazione piastrinica).
Comparsa frequente di: trombocitopenia, rari casi di anemia,
leucopenia o pancitopenia.
Sono stati occasionalmente riportati casi di pancreatite,
talvolta letale.
È stata riportata la comparsa di vasculiti.
Può frequentemente presentarsi una moderata iperammoniemia
isolata, senza alterazione dei test di funzionalità epatica e ciò
non deve essere causa di interruzione del trattamento.
Può verificarsi aumento di peso; sono state anche riportate
amenorrea e mestruazioni irregolari.
Raramente è stata riportata perdita dell'udito, sia reversibile
che irreversibile; comunque non è stato stabilito un rapporto
causa-effetto.
Rash, irritabilità (occasionalmente aggressività, iperattività
e disturbi comportamentali), ipoplasia dei globuli rossi, riduzione
del fibrinogeno.
Sono stati riportati anche casi di sindrome di Stevens-Johnson e
di necrolisi epidermica tossica.