Serie Generale n. 168 del 21-7-1997
CIRCOLARI
MINISTERO DELLA SANITA'
MINISTERO DELLA SANITA'
CIRCOLARE 10 luglio 1997, n. 8
Sperimentazione clinica dei medicinali. (GU Serie Generale n.168 del 21-07-1997)

1) Premessa.
La presente circolare, valutata sotto il profilo della legittimità
dall'ufficio legislativo di questo Ministero, come da nota 100. / QUE
/ 3 - 153 / 315 del 6 maggio 1997, ed approvata dalla Commissione
unica del farmaco nella seduta del 22 - 23 maggio u.s., riguarda le
modalità di presentazione delle domande e della relativa
documentazione per ottenere la pronuncia del Ministero della sanità
(in prosieguo indicato come Ministero) nel merito delle
sperimentazioni cliniche dei farmaci, escluse le richieste
finalizzate ad ottenere gli accertamenti dell'Istituto superiore di
sanità sulla composizione e l'innocuità del medicinale (decreti
ministeriali 28 luglio e 25 agosto 1977), relativamente alle quali
nulla viene mutato con la presente.
Il decreto-legge 25 marzo 1996, n. 161, prevedeva una specifica
autorizzazione da parte del Ministero per ogni sperimentazione. Ciò
ha determinato, nelle more della conversione in legge del decreto e
della emanazione del previsto specifico regolamento attuativo, il
rilascio di pareri da parte del Ministero non solo per ogni piano
generale di sperimentazione, ma anche per ogni singolo protocollo
sperimentale ad esso afferente e per i relativi emendamenti al
protocollo o integrazioni, specificazioni, comunicazioni.
Essendo decaduto il decreto-legge in questione, tale prassi non ha
fondamento di legittimità.
2) Normativa vigente in materia di delibazione dei medicinali ai
fini delle sperimentazioni.
Pertanto, è attualmente vigente la normativa prevista dai decreti
ministeriali 28 luglio 1977 e 27 aprile 1992 (pubblicati
rispettivamente nella Gazzetta Ufficiale n. 216 del 9 agosto 1977 e
nella Gazzetta Ufficiale n. 139 del 15 giugno 1992 - serie generale
(supplemento ordinario n. 86)).
Il decreto ministeriale 28 luglio 1977 e la prassi consolidatasi al
riguardo, hanno comportato, prima di procedere ad una sperimentazione
clinica con un determinato farmaco, l'inoltro di una richiesta al
Ministero per stabilire se il medicinale oggetto della
sperimentazione stessa sia o meno "di nuova istituzione" e debba,
pertanto, essere sottoposto o meno agli accertamenti sulla innocuità
e composizione da espletare da parte dell'Istituto superiore di
sanità (legge 7 agosto 1973, n. 519, e successivamente decreto del
Presidente della Repubblica n. 754 / 1994).
Qualora il medicinale non risulti di nuova istituzione, il
Ministero esprime e comunica ai richiedenti un "giudizio
(delibazione) di notorieta'" sul farmaco, e la sperimentazione può
essere effettuata senza i preliminari accertamenti dell'Istituto
superiore di sanità. È opportuno ricordare che, a questo punto, la
procedura deve seguire quanto previsto dal decreto ministeriale 27
aprile 1992 e relativi allegati, che prescrivono che il protocollo
sperimentale venga elaborato secondo precise modalità e sia
sottoposto ai comitati etici (cap. 1 dell'allegato al citato
decreto), che il Comitato etico esprima il proprio parere al riguardo
(punto 1.3 del citato cap. 1) e che la sperimentazione non possa
iniziare prima che sia stato espresso specifico parere favorevole da
parte di detto Comitato etico (punto 1.5 del citato cap. 1).
Tali indicazioni sono, peraltro, confermate dalle nuove linee guida
sulle Good Clinical Practice recentemente concordate nell'ambito
dell'International Conference on Harmonization, approvate dall'EMEA
nel luglio 1996 ed attualmente in corso di recepimento in Italia.
È inoltre necessario che il Comitato etico valuti l'applicabilità
della delibazione ministeriale alla sperimentazione proposta, per
quanto riguarda il medicinale, l'associazione con altri farmaci,
l'indicazione proposta, la forma farmaceutica, la via di
somministrazione, la posologia, la durata del trattamento e la
tipologia della popolazione in studio.
Nulla osta a che, al fine di abbreviare i tempi che intercorrono
tra l'avvio delle procedure autorizzative ed il completamento delle
stesse:
a) i comitati etici procedano alla valutazione dei protocolli nelle
more della delibazione del Ministero della sanità;
b) gli uffici amministrativi delle strutture presso le quali si
svolgeranno le sperimentazioni diano avvio all'esame di eventuale
convenzione e / o di altri atti amministrativi relativi alla
sperimentazione per la quale è stata richiesta la delibazione al
Ministero;
c) qualora il medicinale sia di nuova istituzione, copia della
domanda concernente l'attuazione delle disposizioni del decreto
ministeriale 28 luglio 1997 sia inviata, oltre che al Ministero,
contemporaneamente anche all'Istituto superiore di sanità, corredata
degli allegati previsti dal citato decreto ministeriale e successive
modifiche.
L'avvio della sperimentazione resta, tuttavia, subordinata alla
delibazione ministeriale o, nel caso di cui alla lettera c), alla
pronuncia del Ministero successiva agli accertamenti dell'Istituto
superiore di sanità.
3)Documentazione da presentare ai fini della delibazione.
Anche se gli elementi sintetici e fondamentali del piano generale
di sperimentazione (vedi allegato 1) possono risultare utili a questo
Ministero per esprimere il giudizio (delibazione) di notorietà sul
medicinale, il citato decreto ministeriale 27 aprile 1992 prevede
esplicitamente che il protocollo nel dettaglio ed i relativi
emendamenti, aggiornamenti, integrazioni, debbano essere sottoposti
al Comitato etico locale, che ha il compito di valutarli ed
approvarli. Al riguardo anche la Commissione unica del farmaco aveva
sottolineato, nella seduta del 26 febbraio 1996, e ribadito nella
seduta del 20 gennaio 1997, che, nell'esprimere il proprio parere,
relativo al giudizio di notorietà sul farmaco, essa non riteneva di
pronunciarsi nel merito del protocollo sperimentale, nè tantomeno di
approvarlo.
Coerentemente con quanto esposto, si invitano pertanto i proponenti
a voler trasmettere al Ministero la documentazione indicata
nell'allegato 1 e 1-bis - (che sostituisce la scheda A della nota n.
800.VDG / S.AG / 601 del 2 marzo 1995 della Direzione generale del
servizio farmaceutico) -, per richiedere la delibazione di
notorietà, ovvero la pronuncia del Ministero circa il riconoscimento
del farmaco quale prodotto di non nuova istituzione.
I proponenti sono, inoltre, invitati a sottoporre alla valutazione
del Ministero stesso (con le modalità successivamente indicate) i
soli emendamenti che riguardino gli elementi che possono essere
rilevanti nel determinare il giudizio di notorietà sul farmaco,
specificati nell'art. 1 del decreto ministeriale 28 luglio 1977
(posologia, forma farmaceutica, via di somministrazione, associazioni
con altri farmaci, indicazioni, ecc., come indicato nell'allegato 1-
ter).
4) Sperimentazioni di fase IV.
Per la definizione delle fasi delle sperimentazioni, si rinvia
all'allegato 1-quater, che riprende parte dell'allegato al decreto
ministeriale 27 aprile 1992. Ai sensi di tale allegato, per studi di
fase IV si intendono:
"gli studi condotti dopo la commercializzazione del(i) prodotto(i)
medicinale(i) (...) sulla base delle informazioni contenute nel
riassunto delle caratteristiche del prodotto relativo
all'autorizzazione all'immissione in commercio (per esempio,
farmacovigilanza o valutazione del valore terapeutico) (...). Gli
studi clinici miranti ad indagare, ad esempio, nuove indicazioni,
nuove vie di somministrazione o nuove associazioni, vanno considerati
come studi su nuovi prodotti medicinali" , cioè non ancora
autorizzati all'immissione in commercio e quindi vanno considerati
come studi di fasi precedenti alla IV. La pronuncia del Ministero
sulle sperimentazioni di fase IV riveste aspetti diversi rispetto a
quella delle fasi precedenti, in quanto il decreto ministeriale 4
dicembre 1990 (pubblicato nella Gazzetta Ufficiale n. 297 del 21
dicembre 1990) prevede che il Ministero possa determinare il non
luogo a procedere della sperimentazione, motivando il proprio
dissenso.
È inoltre opportuno che sia dimostrata la necessità di tali
sperimentazioni e siano illustrati i benefici sanitari associati
all'effettuazione di detta sperimentazione.
Nel caso si ritenga necessario procedere ad una sperimentazione di
fase IV, il proponente è tenuto a trasmettere al Ministero la
documentazione e le informazioni previste nell'allegato 4 e 4-bis
alla presente circolare, tra cui il protocollo sperimentale nella
versione approvata dal Comitato etico competente. Il Ministero
provvederà a prendere atto di tale protocollo, o esprimerà un
motivato dissenso.
Al riguardo, si ritiene opportuno osservare che, sebbene l'art. 2
del citato decreto ministeriale 4 dicembre 1990 consenta all'azienda
farmaceutica di dare inizio alla sperimentazione decorsi trenta
giorni dalla comunicazione inviata al Ministero della sanità, è
opportuno che l'azienda stessa, tenuto conto della delicatezza della
materia, attenda l'espresso avviso favorevole dell'amministrazione
prima di avviare lo studio sperimentale, evitando il rischio di
doverlo sospendere, a seguito di obiezioni formulate dal Ministero in
data successiva al termine di trenta giorni, che non può
considerarsi perentorio per l'esercizio di una potestà
amministrativa diretta alla salvaguardia della salute pubblica.
5)Comunicazioni a fini statistici relative all'avvio, al
completamento, alla eventuale rinuncia o interruzione della
sperimentazione.
Al fine di istituire un registro nazionale delle sperimentazioni, e
quindi senza previsione di riscontro da parte del Ministero, gli
sponsor delle sperimentazioni sono tenuti a comunicare
tempestivamente al Ministero della sanità stesso l'effettivo avvio
della sperimentazione, indicando gli estremi della pronuncia
ministeriale cui si riferisce la sperimentazione, dichiarandone la
relativa conformità (nessun emendamento può essere proposto in
questa fase), indicando la data di inizio e di fine della
sperimentazione, i centri coinvolti (universitari o ospedalieri; se
altri, debbono già essere stati ritenuti idonei dal Ministero al
momento della delibazione) ed il numero di soggetti in studio per
ciascun centro. (Detta comunicazione sostituisce la precedente scheda
B di cui alla nota n. 800.C.35.75 / 827-bis del 28 maggio 1991 del
Ministero della sanita').
Analogamente gli sponsor delle sperimentazioni sono tenuti a
comunicare il completamento delle stesse ed una breve relazione
riassuntiva sui risultati ottenuti (una pagina), nonchè, con la
massima tempestività, l'eventuale rinuncia o interruzione della
sperimentazione stessa. Al riguardo si rinvia agli specifici
allegati.
6) Farmacovigilanza.
Si conferma la necessità di attenersi agli obblighi di
farmacovigilanza previsti dalla normativa vigente (tra cui la
circolare 29 aprile 1993, n. 12 -bis, pubblicata nella Gazzetta
Ufficiale n. 117 del 21 maggio 1993, e decreto legislativo 18
febbraio 1997, n. 44, pubblicato sul supplemento ordinario n. 49 / L
alla Gazzetta Ufficiale n. 54 del 6 marzo 1997).
7) Sperimentazioni cliniche con particolari medicinali.
a) Radiofarmaci.
Per quanto riguarda i radiofarmaci, oltre alla necessità della
summenzionata delibazione, si ricorda che l'art. 108 del decreto
legislativo 17 marzo 1995, n. 230 (supplemento ordinario n. 74 alla
Gazzetta Ufficiale n. 136 del 13 giugno 1995), prevede che
l'esposizione di persone a scopo di ricerca scientifica possa essere
effettuata solo nell'ambito di programmi, che nel caso in questione
corrispondono ai protocolli clinici, approvati dal Ministro della
sanità. Sarà pertanto necessario, al fine della valutazione di
detti protocolli, trasmettere alMinistero la documentazione di cui
all'allegato 5 e 5-bis.
È opportuno sottolineare che il citato decreto legislativo non
esonera il proponente dal sottoporre per l'approvazione al Comitato
etico i protocolli sperimentali, ai sensi del richiamato decreto
ministeriale 27 aprile 1992.
b) Terapia genica.
Le sperimentazioni tramite prodotti per terapia genica debbono
essere eseguite conformemente alle specifiche linee guida
dell'Istituto superiore di sanità, pubblicate sul "notiziario
dell'Istituto superiore di sanita'", volume n. 9, n. 10 del mese di
ottobre 1996 (e successivi aggiornamenti), ed in conformità alle
norme vigenti nel settore (decreto legislativo 3 marzo 1993, n. 91
"Attuazione della direttiva 90 / 219 / CEE concernente l'impiego
confinato di microrganismi geneticamente modificati", pubblicato nel
supplemento ordinario n. 34 alla Gazzetta Ufficiale n. 78 del 3
aprile 1993; direttiva 90 / 220 / CEE del 23 aprile 1990, Gazzetta
ufficiale CEE n. L 239 del 28 agosto 1991). Tali sperimentazioni
saranno sottoposte dal Ministero al parere dell'Istituto superiore di
sanità.
c) Terapia cellulare somatica.
Per le sperimentazioni con questi medicinali è necessario seguire
le specifiche linee guida dell'Istituto superiore di sanità per
l'avvio degli studi clinici di fase I / II con cellule umane viventi
per la terapia cellulare somatica di cui al notiziario dell'Istituto
superiore di sanità, volume n. 10, n. 5, maggio 1997 e successivi
aggiornamenti. Tali sperimentazioni saranno sottoposte dal Ministero
al parere dell'Istituto superiore di sanità.
d) Medicinali per la cui produzione siano stati utilizzati
materiali di origine bovina.
A questi medicinali si applica quanto previsto dal decreto del
Ministro della sanità 14 febbraio 1997, pubblicato nella Gazzetta
Ufficiale n. 77 del 3 aprile 1997. La documentazione da trasmettere
ai sensi del richiamato decreto deve essere esplicitamente
indirizzata, sia sulla busta contenente i dossier sia nella lettera
di trasmissione, al "gruppo di esperti per l'istruttoria in tema di
medicinali provenienti da materiale di origine bovina", presso il
Dipartimento per la valutazione dei medicinali e la farmacovigilanza
del Ministero della sanità, indicando se trattasi di domande
relative a:
medicinali già in possesso del giudizio di notorietà ai fini
della sperimentazione clinica (allegare, al riguardo, copia della
delibazione);
ottenimento del giudizio di notorietà per farmaci di non nuova
istituzione (in questo caso, allegare copia della prima pagina della
domanda di delibazione, che deve essere trasmessa all'ufficio
sperimentazione clinica dei medicinali di questo Dipartimento, con
plico separato).
e) Sperimentazioni con medicinali somministrati tramite dispositivi
medici.
Oltre a quanto previsto dalla presente circolare relativamente al
medicinale in sperimentazione, è necessario che il dispositivo
destinato a somministrare la sostanza sia conforme a quanto previsto
dalla direttiva 93 / 42 / CEE del Consiglio del 14 giugno 1993
concernente i dispositivi medici, pubblicata nella Gazzetta Ufficiale
delle Comunità europee n. L. 169, del 13 luglio 1993, e recepita con
decreto legislativo 24 febbraio 1997, n. 46, pubblicato nel
supplemento ordinario n. 49 / L alla Gazzetta Ufficiale n. 54 del 6
marzo 1997.
Pertanto, prima dell'avvio della sperimentazione, il proponente
deve munirsi dei necessari riconoscimenti di conformità del
dispositivo alla ricordata direttiva, che, per quanto di competenza
del Ministero della sanità, vengono rilasciati dal Dipartimento
delle professioni sanitarie, delle risorse umane e tecnologiche in
sanità e dell'assistenza sanitaria di competenza statale.
8) Alcune modalità di trasmissione delle comunicazioni.
I proponenti sono richiesti di limitare per quanto possibile la
presentazione al Ministero di integrazioni ed emendamenti a domande
già presentate. Qualora detti emendamenti o integrazioni siano
indispensabili, si invita a trasmetterli con una singola richiesta,
motivata, ad integrazione della domanda di delibazione alla quale si
riferiscono (allegato 1-ter). Tale richiesta determina la perdita
della priorità già acquisita dalla domanda iniziale e
l'attribuzione del nuovo ordine cronologico risultante dalla data di
arrivo.
Per quanto riguarda il codice di riferimento del piano clinico
generale attribuito dal proponente, si fa presente che esso deve
permanere immodificato nel tempo; i mutamenti di detto codice non
consentono la continuità dell'azione amministrativa e possono
richiedere il riesame dell'intera materia. I codici di riferimento
dei singoli protocolli sperimentali che afferiscono allo stesso piano
clinico generale debbono riferirsi al codice del piano clinico
generale. Ogni richiesta di delibazione o di fase IV, anche se
relativa al medesimo medicinale, deve essere oggetto di domanda
separata, su carta da bollo, corredata dalla necessaria
documentazione.
9) Produzione dei medicinali in sperimentazione.
Anche ai medicinali destinati alla sperimentazione clinica si
applica quanto previsto dalle norme vigenti in materia di
fabbricazione dei medicinali e dalle norme comunitarie di buona
prassi di fabbricazione (G.M.P.).
Nei casi in cui debbano essere utilizzate prassi diverse, per le
peculiarità richieste da prodotti in fasi iniziali di
sperimentazione, è necessario seguire le indicazioni di cui al
documento comunitario "Manufacture of investigational medicinal
products; revision of an annex to the E.U. Guide to Good
Manufacturing Practice" (PHARM 142) (*).
10) Centri di sperimentazione.
Per quanto riguarda i centri nei quali si svolge la
sperimentazione, se trattasi di centri universitari od ospedalieri
sarà utile una prima elencazione di massima al momento della
richiesta del giudizio di notorietà e sarà necessaria la successiva
elencazione (di cui al paragrafo 5) definitiva al momento dell'avvio
della ricerca; per detti centri non è necessaria alcuna pronuncia da
parte del Ministero, trattandosi di centri dichiarati idonei dal
decreto ministeriale 27 aprile 1992.
Se trattasi di centri non universitari o non ospedalieri, per le
sperimentazioni che non siano di fase IV, è necessaria una specifica
richiesta per ottenere da parte del Ministero il riconoscimento
dell'idoneità ai sensi dell'art. 3 del decreto ministeriale 27
aprile 1992. Detta richiesta (allegato 3) deve pervenire
preferibilmente al Ministero congiuntamente alla domanda per la
delibazione, corredata da una documentazione recante informazioni
sull'eventuale accreditamento o convenzionamento, nonchè relative al
personale, alle strutture, alle attrezzature, al bacino di utenza ed
alle esperienze scientifiche nel settore della sperimentazione che si
vuole attuare.
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(*) In via di pubblicazione da parte della Commissione europea
sulla nuova edizione, attualmente in corso di stampa, del volume I
"La disciplina relativa ai medicinali nella comunità europea",
reperibile presso l'ufficio delle pubblicazioni ufficiali delle
Comunità Europee (L-2985 Luxembourg), nonchè di prossima
pubblicazione nel sito internet del Ministero della sanità e della
Commissione europea.
Si ricorda che, per le sperimentazioni di fase IV, l'utilizzazione
di centri al di fuori di ospedali ed istituti pubblici è prevista ai
sensi del decreto ministeriale
4 dicembre 1990 solo per esigenze di sanità pubblica che valgano a
motivare una espressa richiesta in tal senso da parte del Ministero
della sanità.
Per quanto riguarda i centri clinici che conducono sperimentazioni
tramite prodotti di terapia genica, essi debbono possedere le
caratteristiche di cui alla normativa riportata nel precedente
paragrafo 7, lettera b).
11) Conclusioni.
Ogni domanda che pervenga successivamente al quindicesimo giorno
dalla data di pubblicazione della presente circolare nella Gazzetta
Ufficiale della Repubblica italiana, in difformità a quanto indicato
nella circolare stessa e nei relativi allegati, sarà ritenuta
formalmente inidonea e restituita al proponente per il relativo
perfezionamento. La data di ricezione da parte del Ministero di una
domanda completa e corretta in tutte le sue parti determinerà
l'ordine cronologico di valutazione della sperimentazione.
Le schede A ed eventuali relativi emendamenti già pervenuti al
Ministero entro la data suindicata saranno valutati ai fini della
delibazione, mentre le schede B relative a sperimentazioni diverse
dalla fase IV ed eventuali relativi emendamenti, integrazioni e
comunicazioni saranno considerati a fini statistici e non saranno
oggetto di pronuncia del Ministero.
Le schede B relative alle fasi IV saranno oggetto di valutazione;
esse non devono essere connotate come schede B, dovendosi seguire
quanto indicato nell'allegato 4.
Fatta eccezione per i protocolli relativi a radiofarmaci o a fasi
IV e per i pareri dell'Istituto superiore di sanità a seguito degli
accertamenti sulla composizione ed innocuità dei prodotti di nuova
istituzione, la cui approvazione resta di competenza ministeriale, i
pareri negativi e / o osservazioni critiche precedentemente espressi
dal Ministero nel merito dei protocolli di sperimentazione,
relativamente a domande che hanno ottenuto una favorevole delibazione
ministeriale, debbono essere riferiti dal proponente la
sperimentazione ai comitati etici competenti.
La presente circolare sarà pubblicata nella Gazzetta Ufficiale
della Repubblica italiana.
Il dirigente generale: Silano
Visto, il Ministro della sanita': Bindi

Allegato 1
Domanda e relativa documentazione da trasmettere al Ministero della
sanità ai fini del riconoscimento di prodotto di non nuova
istituzione (delibazione) (per gli studi di fase II, III,
bioequivalenza e biodisponibilita').
La domanda di riconoscimento di prodotto di non nuova istituzione,
in carta da bollo, deve essere trasmessa al Ministero della sanità -
Dipartimento per la valutazione dei medicinali e la farmacovigilanza
- Ufficio sperimentazione clinica, firmata dal legale rappresentante
(o da un suo delegato) della ditta / ente proponente che funge da
sponsor della sperimentazione. Essa deve precisare:
titolo del piano clinico generale; nome o sigla del medicinale;
classe farmacologica di appartenenza; principio attivo; codice ATC
(almeno di primo e secondo livello) proposto per l'indicazione per la
quale si esegue la sperimentazione; codice di identificazione del
piano clinico generale al quale dovranno far riferimento tutti i
relativi protocolli sperimentali da sottoporre al Comitato etico;
fase della sperimentazione (II, III, bioequivalenza,
biodisponibilità, vedi allegato 1-quater); indicazione proposta ed
indicazioni eventualmente già autorizzate in Italia o in altri
Stati.
Alla domanda deve essere allegata una apposita dichiarazione di:
assunzione delle responsabilità connesse con il piano clinico
generale; nome, titolo ed indirizzo del responsabile medico aziendale
del piano clinico generale;
assunzione degli oneri finanziari relativi agli studi afferenti al
piano clinico generale, da cui risulti che non gravano nè sul
Servizio sanitario nazionale, nè sui pazienti;
copertura assicurativa per i soggetti in studio, da sottoporre
all'approvazione del Comitato etico;
status registrativo all'estero;
conformità della produzione del prodotto oggetto di
sperimentazione alle norme vigenti in materia di buona pratica di
produzione, oppure al documento comunitario di cui al paragrafo 9
della circolare, spiegandone le motivazioni;
assenza nella composizione e in tutte le fasi di preparazione del
farmaco in studio di materiali di origine bovina. (In caso contrario,
dichiarazione che viene seguita anche la procedura di cui al decreto
ministeriale 14 febbraio 1997, pubblicato nella Gazzetta Ufficiale n.
77 del 3 aprile 1997 o, se detta procedura è stata già completata,
comunicazione e copia dei relativi risultati).
Deve, altresì, essere allegata una sintesi dei dati di
farmacovigilanza, ove esistenti, nonchè l'assicurazione di
comunicare al Ministero:
ogni inattesa reazione avversa seria associata con la
somministrazione del farmaco, nonchè ogni altra notizia che possa
modificare la delibazione ministeriale o il giudizio sulla innocuità
e composizione espresso dall'Istituto superiore di sanità;
l'inizio ed il completamento delle singole sperimentazioni relative
al farmaco delibato, nonchè eventuali rinunce o interruzioni delle
sperimentazioni, con le modalità di cui alla presente circolare e
relativi allegati.
La domanda deve, inoltre, recare in allegato:
I.I Investigator Brochure aggiornata e redatta secondo le linee
guida I.C.H. / G.C.P.;
II. A firma del medico aziendale responsabile della
sperimentazione:
a) dichiarazione che gli studi clinici, afferenti al piano generale
di sperimentazione, saranno condotti secondo la G.C.P., solo dopo
l'approvazione, da parte dei comitati etici, del protocollo
sperimentale e del testo del consenso informato redatti secondo la
G.C.P. e degli altri documenti previsti dalla G.C.P. stessa;
b) sintetica descrizione dei seguenti elementi fondamentali
relativi al prodotto da utilizzare ed al piano clinico generale
(indicando tra parentesi, ove appropriato, le pagine
dell'Investigator's Brochure o di altra eventuale documentazione in
cui sono descritti i relativi dettagli):
Prodotto in studio:
nome e descrizione del prodotto in studio e delle eventuali
associazioni con altri prodotti: esatta composizione
qualiquantitativa in principi attivi, eccipienti ed altri accessori
che saranno impiegati nella forma farmaceutica che si intende
sottoporre a sperimentazione clinica. Meccanismi d'azione del
farmaco; confronto con altri farmaci standard della stessa classe e
breve discussione sui vantaggi e svantaggi del farmaco in studio.
Interazioni con gli altri farmaci che eventualmente verranno
utilizzati nella sperimentazione o comunque nel trattamento dei
pazienti in studio, se noti. Eventuali approvazioni / autorizzazioni
alla sperimentazione e registrazioni in Italia ed all'estero;
riassunto schematico dei risultati ottenuti da studi preclinici,
con particolare riferimento agli aspetti tossicologici, aventi
potenzialmente una certa rilevanza clinica e dei risultati ottenuti
da studi clinici importanti per lo studio in questione, indicando il
numero di soggetti che hanno completato studi e fasi precedenti e
precisando il dosaggio massimo usato.
Farmacocinetica umana:
dovranno essere forniti dati sull'assorbimento, sulla
distribuzione, sul metabolismo e sull'escrezione riguardanti la dose
proposta e la via di somministrazione e, se disponibili, anche per
altre dosi e vie di somministrazione.
Dovranno essere tenuti in considerazione i seguenti punti, ove
possibile:
confronto tra i parametri farmacocinetici umani ed animali, in
particolare modo per le specie utilizzate in studi tossicologici;
effetti del dosaggio, della via di somministrazione, dell'età, del
sesso, della razza e del cibo sulla biodisponibilità;
riassunto dei rischi e dei benefici noti e potenziali sui soggetti
umani, se esistono, con i dati aggiornati sulle reazioni avverse.
Piano clinico generale:
descrizione e giustificazione della via di somministrazione, del
dosaggio, della posologia e del / i periodo / i di trattamento; il
dosaggio massimo giornaliero proposto e la durata massima del
trattamento;
descrizione della popolazione in studio (principali criteri di
inclusione ed esclusione);
riferimenti a lavori e dati che sono fondamentali per il piano
clinico generale e che forniscono una base di partenza per lo studio
stesso;
descrizione dettagliata degli obiettivi e dello scopo del piano
clinico generale (indicare, tra l'altro, la fase della
sperimentazione proposta e l'indicazione proposta);
indicazione dei criteri per l'interruzione del trattamento;
c) informazioni amministrative ed altro:
centri italiani partecipanti allo studio, e se lo studio fa parte
di una multicentrica internazionale. Nel caso si vogliano utilizzare
centri non universitari e non ospedalieri, è necessario compilare ed
allegare la richiesta di riconoscimento di idoneità degli altri
centri, come da allegato 3;
data prevista di inizio del primo studio;
30 (trenta) copie della scheda riassuntiva, come da allegato;
una fotocopia della prima pagina della richiesta;
5 (cinque) etichette autoadesive con stampato l'indirizzo completo
del proponente.
N.B.: Ogni richiesta di delibazione deve essere relativa ad un solo
farmaco e, per quel farmaco, deve essere relativa ad una sola
indicazione, una sola associazione di farmaci, una sola via di
somministrazione. Nel caso di più di una richiesta relativa allo
stesso farmaco già delibato o già sottoposto alla delibazione, per
le quali il Ministero ha comunque già espresso un parere o ha
risposto al proponente, si debbono indicare esplicitamente i
riferimenti della avvenuta delibazione o risposta (da allegare in
copia). Nel caso di precedenti domande relative allo stesso farmaco
alle quali il Ministero non ha ancora risposto, si debbono indicare i
riferimenti della richiesta già presentata (data; numero di codice
della sperimentazione e, se il Ministero lo ha comunicato, eventuale
numero di riferimento assegnato dal Ministero); è opportuno allegare
la fotocopia della prima pagina della richiesta già sottoposta, con
scritto in calce che si tratta di richiesta già presentata per lo
stesso farmaco. Se trasmesse alla stessa data, ciascuna richiesta
deve far riferimento all'altra, come sopra specificato. La domanda di
delibazione e la relativa documentazione deve essere trasmessa a:
MINISTERO DELLA SANITÀ
Dipartimento per la valutazione dei
medicinali e la farmacovigilanza
Ufficio sperimentazione clinica dei farmaci
Piazzale dell'Industria,
20 00144 Roma
Allegato: schema riassuntivo della sperimentazione sottoposta alla
delibazione.
ALLEGATO 1-bis
_____________________________________________________________________
| PARTE RISERVATA ALL'UFFICIO: |
| |
| N.ro cronologico: Data di ricezione: |
|___________________________________________________________________|
_____________________________________________________________________
| SCHEMA RIASSUNTIVO PER LA RICHIESTA DI |
| DELIBAZIONE/GIUDIZIO DI NOTORIETÀ |
| PER GLI STUDI DI FASE II-III, |
| BIOEQUIVALENZA E BIODISPONIBILITÀ |
| E PER LE RICHIESTE DI FASE I |
|___________________________________________________________________|
ditta/sponsor:
titolo del piano clinico generale:
codice identificativo del piano clinico generale:
specialità medicinale (nome o sigla):
principio/i attivo/i:
codice CAS (ove disponibile):
classe farmacologica di appartenenza:
codice ATC proposto (secondo codifica OMS):
codice ICD:
fase della sperimentazione clinica:
indicazione proposta:
forma farmaceutica (secondo codifica CPMP):
via di somministrazione (secondo codifica CPMP):
durata del trattamento:
schema di trattamento:
posologia:
eventuali associazioni:
AIC in Italia si |_|/ no |_|
all'estero si |_|/ no |_| Paesi esteri:
indicazione dell'AIC, posologia, via di somministrazione e forme
farmaceutiche autorizzate:
precedenti approvazioni/autorizzazioni alla sperimentazione per la
stessa indicazione proposta:
in Italia si |_|/ no |_|
all'estero si |_|/ no |_|
precedenti studi clinici completati per l'indicazione proposta
_____________________________________________________________________
codice | fase | n.ro sogg.|dosaggio/| forma |via | durata |risul-
identi- | dello| effettiva-| die |farmac.|di | del |tati
ficativo|studio| mente | | |somm.ne| tratta-|
dello | | trattati | | | | mento |
studio | | | | | | |
clinico | | | | | | |
________|______|___________|_________|_______|_______|________|______
________|______|___________|_________|_______|_______|________|______
________|______|___________|_________|_______|_______|________|______
________|______|___________|_________|_______|_______|________|______
________|______|___________|_________|_______|_______|________|______
obiettivo/i dello/degli studio/i:
tipologia dei soggetti da arruolare (specificare se pazienti o
volontari sani):
principali criteri di inclusione/esclusione:
n.ro dei soggetti da arruolare:
pag. 2 Sponsor:
Principio attivo:
eventuale terapia concomitante:
firma del medico aziendale (o della struttura proponente)
responsabile:
si trasmette in 30 copie
_____________________________________________________________________
| PARTE RISERVATA ALL'UFFICIO: |
| |
| Osservazioni/parere dell'Ufficio: |
| |
| |
| Parere motivato degli "Esperti" (fav. al giudizio di notorietà, |
| non fav. al giudizio di notorieta': si richiedono gli |
| accertamenti dell'I.S.S. sulla composizione e l'innocuità del |
| prodotto; si richiedono pareri specifici all'I.S.S.): |
|___________________________________________________________________|
pag. 3 Sponsor:
Principio attivo:
Allegato 1-ter
Domanda di valutazione di emendamenti / integrazioni
ai fini della delibazione
La domanda deve essere trasmessa a firma del rappresentante legale
(o di un suo delegato) della ditta / ente che funge da sponsor della
sperimentazione.
Gli emendamenti debbono essere trasmessi al Ministero, con i limiti
indicati nella circolare cui è annesso il presente allegato.
La richiesta deve far riferimento alla domanda di delibazione cui
si riferisce, la data in cui essa è stata spedita o depositata
presso il Ministero, il codice di riferimento della sperimentazione,
il numero di riferimento assegnato dal Ministero (se comunicato dal
Ministero stesso).
La richiesta di valutazione di emendamenti o di integrazioni sarà
valutata secondo l'ordine cronologico di arrivo della stessa, insieme
alla domanda di delibazione alla quale gli emendamenti si riferiscono
(ove essa non sia stata già valutata).
Gli emendamenti e / o integrazioni da sottoporre al Ministero
riguardano esclusivamente tematiche di interesse della delibazione,
cioè il riconoscimento del farmaco quale composto di non nuova
istituzione e che non necessita quindi delle valutazioni sulla
innocuità e composizione dell'Istituto superiore di sanità.
Debbono essere trasmessi solo emendamenti e / o integrazioni che
possano modificare il giudizio di notorietà del farmaco, con
particolare riferimento alla sua innocuità e composizione, quali
quelli relativi:
alla fase dello studio;
al medicinale in studio;
alle indicazioni proposte;
alla posologia e durata del trattamento;
alle associazioni con altri farmaci;
alla forma farmaceutica;
alle vie di somministrazione;
ai criteri generali di inclusione ed esclusione.
N.B. - L'emendamento o l'integrazione deve essere chiaramente ed
inequivocabilmente in evidenza rispetto a quanto è stato già
trasmesso precedentemente al Ministero. Ove appropriato, si deve
omettere di ritrasmettere il testo completo cui si riferisce
l'emendamento o l'integrazione.
Allegato 1-quater
Definizione degli studi clinici
(dall'allegato al decreto ministeriale 27 aprile 1992, supplemento
ordinario n. 86 alla Gazzetta Ufficiale n. 139 del 15 giugno 1992)
In questo contesto, per studio clinico su medicinale / i si intende
ogni studio sistematico sull'uomo, sia paziente che volontario
nonpaziente, al fine di scoprire o verificare gli effetti e / o di
identificare ogni reazione avversa al / i prodotto / i in esame, e /
o di studiare l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e
l'escrezione al fine di accertarne l'efficacia e la sicurezza.
Gli studi clinici vengono generalmente classificati in fasi dalla I
alla IV. Non è possibile tracciare confini precisi tra le singole
fasi, ed esistono al riguardo opinioni discordi sui dettagli e sulla
metodologia. Qui di seguito vengono in breve definite le singole
fasi, in base alle finalità relative allo sviluppo clinico dei
prodotti medicinali.
a) Fase I.
Primi studi su un nuovo principio attivo condotti nell'uomo spesso
su volontari sani. Lo scopo è quello di fornire una valutazione
preliminare sulla sicurezza ed un primo profilo della farmacocinetica
e della farmacodinamica del principio attivo nell'uomo.
b) Fase II.
Studi terapeutici pilota. Lo scopo è quello di dimostrare
l'attività e di valutare la sicurezza a breve termine di un
principio attivo in pazienti affetti da una malattia o da una
condizione clinica per la quale il principio attivo è proposto. Gli
studi vengono condotti su un numero limitato di soggetti e spesso, in
uno stadio più avanzato, secondo uno schema comparativo (es.
controllato con placebo). Questa fase ha anche lo scopo di
determinare un appropriato intervallo di dosi e / o schemi
terapeutici e (se possibile) di identificare il rapporto dose /
risposta, al fine di fornire le migliori premesse per pianificare
studi terapeutici più estesi.
c) Fase III.
Studi su gruppi di pazienti più numerosi (e possibilmente
diversificati) al fine di determinare il rapporto sicurezza /
efficacia a breve e lungo termine delle formulazioni del principio
attivo, come pure di valutarne il valore terapeutico assoluto e
relativo. L'andamento e le caratteristiche delle più frequenti
reazioni avverse devono essere indagati e si devono esaminare le
specifiche caratteristiche del prodotto (es. interazioni clinicamente
rilevanti tra farmaci, fattori che inducono differenti risposte,
quali l'età, ecc.). Il programma sperimentale dovrebbe essere
preferibilmente a doppio cieco randomizzato, ma altri disegni possono
esser accettabili, come, ad esempio, nel caso di studi a lungo
termine sulla sicurezza. Generalmente le condizioni degli studi
dovrebbero essere il più possibile vicine alle normali condizioni
d'uso.
d) Fase IV.
Studi condotti dopo la commercializzazione del / i prodotto / i
medicinale / i, anche se sulla definizione di questa fase non vi è
un completo accordo. Gli studi di fase IV sono condotti sulla base
delle informazioni contenute nel riassunto delle caratteristiche del
prodotto relativo all'autorizzazione all'immissione in commercio (per
esempio, farmacovigilanza o valutazione del valore terapeutico).
Secondo i casi, gli studi di fase IV richiedono condizioni
sperimentali (che includono almeno un protocollo) simili a quelle
sopra descritte per gli studi pre - marketing. Dopo che un prodotto
è stato posto sul mercato, gli studi clinici miranti ad indagare, ad
esempio, nuove indicazioni, nuove vie di somministrazione o nuove
associazioni, vanno considerati come studi su nuovi prodotti
medicinali.

Allegato 2
All. 2a -Comunicazione inizio sperimentazione di fase I, II, III,
bioequivalenza e biodisponibilità.
La comunicazione deve essere trasmessa entro trenta giorni
dall'arruolamento del primo paziente per ciascun centro a firma del
rappresentante legale (o di un suo delegato) della ditta / ente che
funge da sponsor della sperimentazione.
Essa deve indicare:
1) gli estremi della delibazione del Ministero (da allegare in
copia) cui si riferisce la sperimentazione, dichiarandone la
conformità (nessun emendamento deve essere trasmesso in questa
fase);
2) gli estremi dell'approvazione (da allegare in copia) da parte
dei comitati etici relativi ai centri coinvolti, del protocollo;
3) copia della composizione (nome, qualifica, struttura di
appartenenza) dei comitati etici che hanno espresso il parere;
4) la data di inizio e la data prevista di fine della
sperimentazione;
5) specificazione completa e indirizzo dei centri partecipanti
(universitari o ospedalieri; se di altro tipo, i centri debbono
essere già stati riconosciuti idonei dal Ministero per la specifica
sperimentazione). Estremi di riferimento del riconoscimento di
idoneità del Ministero per eventuali centri non universitari e non
ospedalieri (da allegare). Il nome e titolo del medico responsabile
della sperimentazione in ciascun centro e ruolo ricoperto nel centro;
6) il numero di soggetti in sperimentazione per ciascun centro.
All. 2b -Comunicazione di completamento della sperimentazione.
La comunicazione deve essere trasmessa a firma del rappresentante
legale (o di un suo delegato) della ditta / ente che funge da sponsor
della sperimentazione.
Essa deve indicare:
1) gli estremi di riferimento della comunicazione di avvio della
sperimentazione trasmessa al Ministero;
2) gli estremi della delibazione (da allegare) cui si riferisce la
sperimentazione, dichiarando che la sperimentazione è stata eseguita
conformemente a detta delibazione e ad eventuali emendamenti alla
delibazione stessa approvati dal Ministero;
3) gli estremi dell'approvazione, da parte dei comitati etici
relativi ai centri coinvolti, del protocollo, dichiarando che la
sperimentazione è stata eseguita conformemente a quanto approvato
dai comitati etici;
4) la data effettiva di inizio e fine della sperimentazione;
5) specificazione completa e indirizzo dei centri effettivamente
partecipanti (universitari o ospedalieri o, se diversi, ritenuti
idonei dal Ministero, indicando gli estremi di tale riconoscimento e
allegandone copia); il nome e titolo del medico responsabile della
sperimentazione in ciascun centro e ruolo ricoperto nel centro;
6) il numero dei soggetti effettivamente sottoposti allo studio in
ciascun centro;
7) dichiarazione che sarà trasmessa al Ministero sintesi dei
risultati della sperimentazione non appena elaborata.
All. 2c - Comunicazione di rinuncia alla sperimentazione.
La comunicazione deve essere tempestivamente trasmessa a firma del
rappresentante legale (o di un suo delegato) della ditta /ente che
funge da sponsor della sperimentazione.
Essa deve indicare:
1) gli estremi di riferimento della delibazione (da allegare) cui
si riferisce la sperimentazione o, se ancora non delibata dal
Ministero, gli estremi di riferimento della richiesta di delibazione
(allegare copia della sola richiesta trasmessa a suo tempo, senza gli
allegati);
2) motivi della rinuncia (se dovuta a pareri non favorevoli dei
comitati etici, copia dei pareri stessi).
All. 2d - Comunicazione di interruzione della sperimentazione.
La comunicazione deve essere trasmessa entro trenta giorni a firma
del legale rappresentante (o di un suo delegato) della ditta / ente
che funge da sponsor della sperimentazione.
Essa deve indicare:
1) gli estremi di riferimento della delibazione (da allegare) cui
si riferisce la sperimentazione;
2) gli estremi della comunicazione di avvio della sperimentazione
(da allegare);
3) i motivi nel dettaglio che hanno portato alla decisione di
interrompere la sperimentazione;
4) la data effettiva di avvio della sperimentazione, la data di
interruzione, i centri che effettivamente avevano iniziato la
sperimentazione e il numero di soggetti effettivamente reclutato per
ciascun centro;
5) una sintesi dei risultati parziali ottenuti;
6) notizie sul follow up dei soggetti arruolati.
N.B.: Restano validi i limiti temporali previsti dalle norme di
farmacovigilanza.
All. 2e - Trasmissione della sintesi dei risultati ottenuti dalla
sperimentazione.
La sintesi dei risultati ottenuti deve essere trasmessa al
Ministero a firma del legale rappresentante (o di un suo delegato)
della Ditta / ente che funge da sponsor della sperimentazione.
Essa deve trasmettere:
1) copia della comunicazione di completamento della
sperimentazione;
2) breve sintesi dei risultati ottenuti con particolare riferimento
agli obiettivi ed alle valutazioni e conclusioni sullo studio
effettuato.

fo right Allegato 3
Richiesta di riconoscimento di idoneità dei centri non
universitari e non ospedalieri per condurre sperimentazioni di fase
I, II, III, nonchè di bioequivalenza e biodisponibilità.
La richiesta in oggetto deve essere trasmessa, per quanto
possibile, contestualmente alla richiesta di delibazione.
Essa deve indicare le seguenti caratteristiche delle strutture non
universitarie e non ospedaliere, con particolare riferimento all'area
di appartenenza della specifica sperimentazione proposta:
1) riconoscimenti / collegamenti della regione / ASL / università,
ecc.: convenzioni, accreditamenti, ecc.;
2) esistenza di un coordinamento della sperimentazione da parte di
una struttura universitaria o ospedaliera: indicare quale struttura e
nome e qualifica del responsabile;
3) caratteristiche strutturali, attrezzature, numero posti letto,
laboratori, ecc.;
4) numero pazienti / mese per la patologia oggetto della
sperimentazione;
5) personale laureato addetto alla sperimentazione: dati
qualitativi e quantitativi (qualifica, esperienze professionali nel
settore specifico della sperimentazione, ecc.);
6) precedenti esperienze scientifiche nel settore della
sperimentazione (elenco pubblicazioni scientifiche prodotte negli
ultimi tre anni dalla struttura, nel settore della sperimentazione).
Inoltre, se si tratta di un istituto privato di ricovero e cura a
carattere scientifico, indicare se il riconoscimento scientifico è
nel settore della sperimentazione.

Allegato 4
Documentazione da presentare
per le richieste di sperimentazione di fase IV
La domanda deve essere trasmessa al Ministero della sanità -
Dipartimento per la valutazione dei medicinali e la farmacovigilanza
- Ufficio sperimentazione clinica - firmata dal legale rappresentante
(o da un suo delegato) della ditta / ente proponente che funge da
sponsor della sperimentazione.
Essa deve precisare:
titolo dello studio; nome del medicinale; classe farmacologica di
appartenenza; principio attivo; codice ATC; codice di identificazione
del protocollo sperimentale sottoposto al Comitato Etico; fase della
sperimentazione (IV); indicazioni autorizzate in Italia.
Alla domanda deve essere allegata una apposita dichiarazione di:
assunzione delle responsabilità connesse con l'esecuzione dello
studio; nome, titolo ed indirizzo del responsabile medico aziendale
dello studio;
assunzione degli oneri finanziari relativi allo studio, da cui
risulti che non gravano nè sul S.S.N., nè sui pazienti;
copertura assicurativa per i soggetti in studio da sottoporre
all'approvazione del comitato etico;
assenza nella composizione ed in tutte le fasi di preparazione del
farmaco in studio di materiale di origine bovina. (In caso contrario,
dichiarazione che viene seguita anche la procedura di cui al decreto
ministeriale 14 febbraio 1997, pubblicato nella Gazzetta Ufficiale n.
77 del 3 aprile 1997 o, se detta procedura è stata già completata,
comunicazione e copia dei relativi risultati);
impegno a comunicare al Ministero l'inizio ed il completamento
della sperimentazione, nonchè eventuali rinunce o interruzioni, con
le modalità di cui alla presente circolare e relativi allegati.
La domanda deve contenere, inoltre, a firma del medico aziendale
responsabile della sperimentazione:
dettagliata descrizione degli obiettivi e dello scopo della
sperimentazione e relativi presupposti scientifici;
dimostrazione della necessità della sperimentazione per le
finalità proprie delle fasi IV, ai fini di una migliore conoscenza
delle caratteristiche del prodotto, con particolare riferimento alla
sua sicurezza di impiego ed in relazione al complesso dei dati già
disponibili sull'impiego terapeutico del prodotto preso in
considerazione;
eventuali possibilità di acquisire nuovi dati di valutazione sul
farmaco con modalità alternative;
eventuali finalità della sperimentazione utili per l'autorità
sanitaria preposta alla valutazione dei medicinali;
data di registrazione del farmaco e data di commercializzazione in
Italia;
sintesi dei dati di farmacovigilanza;
ampiezza e volume di utilizzazione del prodotto;
importanza e rilevanza terapeutica del principio attivo;
ampiezza e selettività della casistica proposta;
analoghe sperimentazioni effettuate in Italia e all'estero e
relativa analisi dei risultati;
aderenza della sperimentazione alla scheda tecnica (dosaggi,
associazioni, indicazioni, schema posologico);
numero totale dei pazienti da coinvolgere, numero dei centri e
numero di pazienti per centro;
centri partecipanti allo studio (esclusivamente ospedali o istituti
pubblici):
denominazione completa del centro, nome e titolo del responsabile
della sperimentazione in ciascun centro;
descrizione dei centri, indicando:
a) caratteristiche strutturali, relativamente al settore oggetto
della sperimentazione, attrezzature, numero posti letto, laboratori,
ambulatori;
b) numero pazienti / mese, per la patologia oggetto della
sperimentazione;
c) personale laureato addetto alla sperimentazione: dati
quantitativi e qualitativi (qualifica, esperienze professionali nel
settore specifico della sperimentazione, ecc.);
d) precedenti esperienze scientifiche nel settore della
sperimentazione (elenco pubblicazioni scientifiche prodotte negli
ultimi tre anni dalla struttura nel settore della sperimentazione).
Inoltre, se si tratta di Istituto pubblico di ricovero e cura a
carattere scientifico, indicare se il riconoscimento a carattere
scientifico è nello stesso settore della sperimentazione o in altro
settore.
La domanda deve, infine, recare in allegato:
a) copia della scheda tecnica e del foglio illustrativo del
farmaco;
b) copia del parere favorevole dei comitati etici competenti per i
centri partecipanti, sul protocollo sperimentale redatto secondo le
I.C.H. / G.C.P. (doc. I.C.H. Topic E6 Good Clinical Practice
Consolidated Guideline, CPMP / ICH / 135 / 1995, approvato dal
C.P.M.P. il 17 luglio 1996 per l'entrata in vigore il 17 gennaio
1997) ed eventualmente modificato secondo le indicazioni dei citati
comitati etici;
c) copia del suddetto approvato protocollo, firmato dal medico
aziendale responsabile della sperimentazione, che sviluppi
particolarmente i seguenti punti del citato documento:
6.3. Obiettivi e scopo dello studio
6.4. Disegno dello studio (da 6.4.1 a 6.4.9)
6.5. Selezione e criteri per il ritiro dei soggetti dallo studio
(da 6.5.1 a 6.5.3)
6.6. Trattamento dei soggetti (da 6.6.1 a 6.6.3)
6.7. Valutazione della sicurezza (da 6.8.1 a 6.8.4)
6.9. Piano statistico (da 6.9.1 a 6.9.7)
6.10. Accesso diretto alla fonte dei dati e dei documenti
6.11. Controllo di qualità e garanzia di qualità
6.12. Considerazioni di carattere etico
6.13. Gestione dei dati e conservazione dei record
d) testo del consenso informato redatto secondo quanto previsto dal
paragrafo 4.8.10 del citato documento I.C.H. / G.C.P. e dichiarazione
che saranno seguite le procedure di cui al paragrafo 4.8 del
documento stesso;
e) data orientativa di inizio dello studio;
f) trenta copie dello schema riassuntivo come da allegato;
g) cinque etichette autoadesive con stampato l'indirizzo completo
del proponente;
h) una fotocopia della prima pagina della richiesta.
Allegato: schema riassuntivo per le sperimentazioni di fase IV.
ALLEGATO 4-bis
_____________________________________________________________________
| PARTE RISERVATA ALL'UFFICIO: |
| |
| N.ro cronologico: Data di ricezione: |
|___________________________________________________________________|
_____________________________________________________________________
| SCHEMA RIASSUNTIVO PER GLI STUDI DI FASE IV |
|___________________________________________________________________|
ditta/sponsor:
titolo dello studio:
codice indentificativo del protocollo di studio:
specialità medicinale (nome o sigla):
principio/i attivo/i:
codice CAS (ove disponibile):
classe farmacologica di appartenenza:
codice ATC proposto (secondo codifica OMS):
codice ICD:
indicazione, dose e posologia autorizzata da utilizzare nello studio:
forma farmaceutica (secondo codifica CPMP):
via di somministrazione (secondo codifica CPMP):
durata del trattamento:
schema di trattamento:
eventuali associazioni:
data di registrazione del farmaco:
data di commercializzazione in Italia:
ampiezza e volume di utilizzazione del prodotto:
obiettivo/i dello studio:
disegno dello studio:
controllato |_| aperto |_| cross-over |_|
randomizzato |_| doppio cieco |_| singolo cieco |_|
gruppi parall. |_| multicentrico |_| internazionale |_|
altro |_|
tipologia dei pazienti da arruolare:
principali criteri di inclusione/esclusione:
n.ro dei soggetti da arruolare:
analisi statistica: descrittiva |_| inferenziale |_|
campione calcolato: si |_| no |_|
potenza dello studio:
numero dei centri:
numero di pazienti per centro:
principali parametri di valutazione:
eventuale terapia concomitante:
consenso informato: si |_| no |_|
firma del medico aziendale (o della struttura proponente)
responsabile:
si trasmette in 30 copie
_____________________________________________________________________
| PARTE RISERVATA ALL'UFFICIO: |
| |
| |
| Osservazioni/parere dell'Ufficio: |
| |
| |
| |
| Parere motivato degli "Esperti" (fav., non fav., sosp.) |
| |
| |
|___________________________________________________________________|
pag. 2 Sponsor:
Principio attivo:
All. 4a - Comunicazione di inizio sperimentazione di fase IV.
La comunicazione deve essere trasmessa a firma del legale
rappresentante (o di un suo delegato) della ditta / ente che funge da
sponsor della sperimentazione.
Essa deve indicare:
1) gli estremi della presa d'atto (da allegare) del Ministero cui
si riferisce la sperimentazione, dichiarandone la relativa
conformità (nessun emendamento deve essere trasmesso in questa
fase);
2) gli estremi dell'approvazione del protocollo, redatto secondo le
G.C.P., da parte dei comitati etici relativi ai centri coinvolti (da
allegare);
3) copia della composizione (nome, qualifica, struttura di
appartenenza) dei comitati etici che hanno espresso il parere;
4) la data di inizio e di fine della sperimentazione;
5) specificazione completa e indirizzo dei centri partecipanti
(esclusivamente ospedali o istituti pubblici). Il nome e titolo del
medico responsabile della sperimentazione in ciascun centro e ruolo
ricoperto nel centro;
6) il numero di soggetti in sperimentazione per ciascun centro.
All. 4b -Comunicazione di completamento della sperimentazione di
fase IV.
La comunicazione deve essere trasmessa a firma del legale
rappresentante (o di un suo delegato) della ditta / ente che funge da
sponsor della sperimentazione.
Essa deve indicare:
1) gli estremi di riferimento della comunicazione di avvio della
sperimentazione trasmessa al Ministero;
2) gli estremi della presa d'atto (da allegare) cui si riferisce la
sperimentazione, dichiarando che la sperimentazione è stata eseguita
conformemente al protocollo di cui alla presa d'atto del Ministero;
3) gli estremi dell'approvazione da parte dei comitati etici
relativi ai centri coinvolti del protocollo redatto secondo le
G.C.P., dichiarando che la sperimentazione è stata eseguita
conformemente a quanto approvato dai comitati etici;
4) la data effettiva di inizio e fine della sperimentazione;
5) specificazione completa e indirizzo dei centri effettivamente
partecipanti (esclusivamente ospedali o istituti pubblici); il nome e
titolo del medico responsabile della sperimentazione in ciascun
centro e ruolo ricoperto nel centro;
6) il numero dei soggetti effettivamente sottoposti allo studio in
ciascun centro;
7) dichiarazione che sarà trasmessa al Ministero sintesi dei
risultati della sperimentazione non appena elaborata.
All. 4c - Comunicazione di rinuncia alla sperimentazione di fase
IV.
La comunicazione deve essere trasmessa a firma del legale
rappresentante (o di un suo delegato) della ditta / ente che funge da
sponsor della sperimentazione.
Essa deve indicare:
1) gli estremi di riferimento della presa d'atto (da allegare) del
Ministero cui si riferisce la sperimentazione o, se ancora in attesa
della pronuncia del Ministero, gli estremi di riferimento della
richiesta di sperimentazione (allegare copia della sola richiesta
trasmessa a suo tempo, senza gli allegati);
2) motivi della rinuncia; se dovuta a pareri non favorevoli dei
comitati etici, copia dei pareri stessi.
All. 4d -Comunicazione di interruzione della sperimentazione di
fase IV.
La comunicazione deve essere trasmessa entro trenta giorni a firma
del legale rappresentante (o di un suo delegato) della ditta / ente
che funge da sponsor della sperimentazione.
Essa deve indicare:
1) gli estremi di riferimento della presa d'atto del Ministero (da
allegare) cui si riferisce la sperimentazione;
2) gli estremi della comunicazione di avvio della sperimentazione
(da allegare);
3) i motivi nel dettaglio che hanno portato alla decisione di
interrompere la sperimentazione;
4) la data effettiva di avvio della sperimentazione, la data di
interruzione, i centri che effettivamente avevano iniziato la
sperimentazione e il numero di soggetti effettivamente reclutato per
ciascun centro;
5) una sintesi dei risultati parziali ottenuti.
N.B.: Restano validi i limiti temporali previsti dalle norme di
farmacovigilanza.
All. 4e -Trasmissione della sintesi dei risultati ottenuti dalla
sperimentazione di fase IV.
La sintesi dei risultati ottenuti deve essere trasmessa al
Ministero a firma del legale rappresentante (o di un suo delegato)
della ditta / ente che funge da sponsor della sperimentazione.
Essa deve trasmettere:
1) copia della comunicazione di completamento della
sperimentazione;
2) breve sintesi dei risultati ottenuti con particolare riferimento
agli obiettivi ed alle valutazioni e conclusioni sullo studio
effettuato;
3) proposte operative che derivano dai risultati dello studio di
fase IV effettuato.

Allegato 5
Documentazione da presentare per ottenere l'approvazione
di sperimentazioni con radiofarmaci
Richiesta di: A) delibazione del farmaco
Richiesta di:B) approvazione del programma (protocollo)
A) Delibazione del farmaco.
Per quanto riguarda la delibazione del farmaco è necessario
seguire quanto previsto nell'allegato 1 e compilare la prima parte
dell'allegato 5-bis.
B) Approvazione del programma (protocollo).
Per quanto riguarda l'approvazione del programma (protocollo) da
parte del Ministro, come previsto dall'art. 108 del decreto
legislativo 17 marzo 1995, n. 230, è necessario che alla domanda sia
allegata, a firma del medico aziendale responsabile della
sperimentazione, la descrizione dei punti successivamente indicati
relativi al documento I.C.H. / G.C.P. (doc. I.C.H. Topic E 6 Good
Clinical Practice Consolidated Guidelines, CPMP / ICH / 135 / 95,
approvato dal CPMP il 17 luglio 1996 per l'entrata in vigore il 17
gennaio 1997), che riguardano la stesura del protocollo sperimentale:
6.3. Obiettivi e scopo dello studio
6.4. Disegno dello studio (da 6.4.1 a 6.4.9).
Le notizie relative al dosaggio debbono essere integrate con il
dosaggio massimo giornaliero proposto e la durata massima del
trattamento.
6.5. Selezione e criteri per il ritiro dei soggetti dallo studio
(da 6.5.1 a 6.5.3)
6.6. Trattamento dei soggetti (da 6.6.1 a 6.6.3)
6.7. Valutazione dell'efficacia (6.7.1 e 6.7.2)
6.8. Valutazione della sicurezza (da 6.8.1 a 6.8.4)
6.9. Piano statistico (da 6.9.1 a 6.9.7)
6.10. Accesso diretto alla fonte dei dati e dei documenti
6.11. Controllo di qualità e garanzia di qualità
6.12. Considerazioni di carattere etico
6.13. Gestione dei dati e conservazione dei records
Inoltre, per quanto riguarda la specificità dei radiofarmaci,
devono essere forniti i dettagli relativi a MBq utilizzati (dose
singola, dose totale, numero delle dosi, intervallo tra le dosi);
emivita fisica e biologica; dose equivalente mSv, ecc., nonchè le
specifiche in caso di KIT.
Deve inoltre essere allegato:
testo del consenso informato redatto secondo quanto previsto dal
paragrafo 4.8.10 del citato documento I.C.H. / G.C.P. e dichiarazione
che saranno seguite le procedure di cui al paragrafo 4.8 del
documento stesso;
dichiarazione che, ai sensi dell'art. 108 del decreto legislativo
n. 230 / 1995, la ricerca non sarà condotta su donne sane in età
fertile, salvo i casi in cui la gravidanza possa essere sicuramente
esclusa;
dichiarazione che tutte le attività connesse con il farmaco in
sperimentazione e con la sperimentazione stessa, sono condotte in
ottemperanza alle normative nazionali ed agli orientamenti comunitari
in tema di radiofarmaci;
dati aggiornati sulle reazioni avverse;
i centri che si ritiene di coinvolgere nello studio, e se lo studio
fa parte di una multicentrica internazionale. Nel caso si vogliano
utilizzare centri non universitari e non ospedalieri, è necessario
compilare ed allegare la richiesta di riconoscimento di idoneità
degli altri centri, come da allegato 3;
data orientativa di inizio dello studio;
trenta copie dello schema riassuntivo come da allegato.
------------
N.B. - Ogni richiesta di approvazione di sperimentazione con
radiofarmaci deve essere relativa ad un solo protocollo sperimentale.
Nel caso di più richieste di approvazione di sperimentazione
relative allo stesso radiofarmaco, di cui le precedenti già
sottoposte all'approvazione e per le quali il Ministero ha comunque
già espresso un parere o ha risposto al proponente, si debbono
indicare esplicitamente i riferimenti dell'avvenuta risposta (da
allegare in copia). Nel caso di precedenti domande relative allo
stesso radiofarmaco, alle quali il Ministero non ha ancora risposto,
si debbono indicare i riferimenti della richiesta già presentata
(data, numero di codice della sperimentazione e, se il Ministero lo
ha già comunicato, eventuale numero di riferimento assegnato dal
Ministero stesso); è opportuno allegare la fotocopia della prima
pagina della richiesta già sottoposta, con scritto in calce che si
tratta di richiesta già presentata per lo stesso farmaco. Se
trasmesse alla stessa data, ciascuna richiesta deve far riferimento
all'altra, come sopra specificato.
Infine, deve essere allegato:
trenta copie dello schema riassuntivo del protocollo (programma) di
sperimentazione con radiofarmaci sottoposto ad approvazione;
una fotocopia della prima pagina della richiesta;
cinque etichette autoadesive con stampato l'indirizzo completo del
proponente.
Allegato: schema riassuntivo della sperimentazione sottoposta alla
delibazione.
ALLEGATO 5-bis
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| PARTE RISERVATA ALL'UFFICIO: |
| |
| N.ro cronologico: Data di ricezione: |
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| SCHEMA RIASSUNTIVO PER I RADIOFARMACI |
| RICHIESTA DI DELIBAZIONE/GIUDIZIO DI NOTORIETÀ |
| APPROVAZIONE DEL PROGRAMMA (PROTOCOLLO) |
| |
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DATI UTILI PER IL GIUDIZIO Dl NOTORIETÀ
ditta/sponsor:
titolo del programma di sperimentazione (protocollo):
codice identificativo del programma (protocollo) di sperimentazione:
specialità medicinale (nome o sigla):
principio/i attivo/i:
codice CAS (ove disponibile):
classe farmacologica di appartenenza:
codice ATC proposto (secondo codifica OMS):
codice ICD:
fase della sperimentazione clinica:
indicazione proposta: uso diagnostico |_| uso terapeutico |_|
(precisare)
forma farmaceutica (secondo codifica CPMP):
via di somministrazione (secondo codifica CPMP):
durata del trattamento:
dose singola MBq:
dose totale MBq:
n. delle dosi:
intervallo tra le dosi:
emivita fisica:
emivita biologica:
dose equivalente mSv:
____________________________________________________________________
| dose singola | dose totale | |
|______________|_________________|_________________________________|
| | | tessuto emopoietico |
|______________|_________________|_________________________________|
| | | tessuto gonadico |
|______________|_________________|_________________________________|
| | | organo bersaglio |
|______________|_________________|_________________________________|
in caso di KIT, fornire le necessarie specifiche relativamente alla:
molecola
radionuclide
legante eventuali
associazioni:
AIC in Italia si |_| / no |_|
all'estero si |_| / no |_| Paesi esteri:
indicazione dell'AIC, posologia, via di somministrazione e forme
farmaceutiche autorizzate:
precedenti approvazioni/autorizzazioni alla sperimentazione per la
stessa indicazione proposta:
in Italia si |_| / no |_|
all'estero si |_| / no |_|
precedenti studi clinici completati per l'indicazione proposta
_____________________________________________________________________
codice | fase | n.ro sogg.|dosaggio/| forma |via | durata |risul-
identi- | dello| effettiva-| die |farmac.|di | del |tati
ficativo|studio| mente | | |somm.ne| tratta-| dello
| | trattati | | | | mento | studio |
| | | | | | clinico | |
| | | | |
________|______|___________|_________|_______|_______|________|______
________|______|___________|_________|_______|_______|________|______
________|______|___________|_________|_______|_______|________|______
________|______|___________|_________|_______|_______|________|______
________|______|___________|_________|_______|_______|________|______
obiettivo/i dello/degli studio/i:
pag. 2 Sponsor:
Principio attivo:
DATI UTILI PER L'APPROVAZIONI: DEL PROGRAMMA
disegno dello studio:
controllato |_| aperto |_| cross-over |_|
randomizzato |_| doppio cieco |_| singolo cieco |_|
gruppi parall. |_| multicentrico |_| internazionale |_|
altro |_|
tipologia dei soggetti da arruolare (specificare se pazienti o
volontari sani):
principali criteri di inclusione/esclusione:
n.ro dei soggetti da arruolare:
eventuale terapia concomitante:
analisi statistica: descrittiva |_| inferenziale |_|
campione calcolato: si |_| no |_|
potenza dello studio:
numero dei centri:
numero di pazienti per centro:
principali parametri di valutazione:
eventuale terapia concomitante:
consenso informato: si |_| no |_|
firma del medico aziendale (o della struttura proponente)
responsabile:
si trasmette in 30 copie
_____________________________________________________________________
| PARTE RISERVATA ALL'UFFICIO: |
| |
| Osservazioni/parere dell'Ufficio sul giudizio di notorieta': |
| |
| sul programma (protocollo): |
| |
| Parere motivato degli "Esperti" sul giudizio di notorieta': |
| |
| sul programma (protocollo): |
|___________________________________________________________________|
pag. 3 Sponsor:
Principio attivo: