メイヨー・クリニックは1846年にアメリカ合衆国に移住したイギリス人移民の医師ウィリアム・メイヨー、メイヨーの長男ウィリアム・ジェームス・メイヨー（1861年-1939年）、次男チャールズ・メイヨー（1865年-1939年）の3人による辺境の地での医療活動から始まった。
1883年，威廉·梅奥的儿子，威廉·詹姆斯·梅奥（1861-1939）毕业于美国密歇根大学医学院，加入其父亲的诊所1888年，威廉·梅奥的儿子，查尔斯·霍勒斯·梅奥（1865-1939）毕业于美国西北大学的芝加哥医学院，加入其父亲的诊所。