地特胰岛素注射液

藥代動力學

吸收本品注射後6-8小時達到最大血清濃度。當每日注射兩次時，注射2-3次後達到穩態血清濃度。本品吸收的個體內變異，要低於其他基礎胰島素製劑。本品的藥代動力學特點在不同性別間沒有與臨床相關的差異。
分布本品表觀分布容積（大約0.1L/kg），表明大部分地特胰島素分布在血液中。
代謝本品的降解與人胰島素類似，所有形成的代謝物都是沒有活性的。體外和體內蛋白結合研究的結果表明，在本品與脂肪酸或者其他蛋白結合藥物￣間沒有臨床上的有關相互作用。
消除地特胰島素皮下注射的終末半衰期是由皮下組織的吸收速率決定的。根據劑量的不同，終末半衰期在5-7小時間。
線性皮下注射後，觀察到本品劑量與血清濃度（最大濃度、吸收程度）成比例關係。在腎功能或者肝功能不全的受試者與健康受試者間，本品的藥代動力學沒有與臨床相關的差異。

藥理毒理

藥物治療組：抗糖尿病藥物。長效、注射用胰島素及其類似物，ATC代碼：A10AE05。地特胰島素是可溶性的、長效基礎胰島素類似物，其作用平緩且作用持續時間長。與人NPH胰島素和甘精胰島素（insulin glargine）相比較，本品的時間作用曲線的變異性顯著降低。本品的長效作用是通過在注射部位地特胰島素分子間強大的自身聚合以及通過脂肪酸側鏈與白蛋白相結合而實現的。與人NPH胰島素相比，地特胰島素分子向外周靶組織的分布更為緩慢。這些延長機制的結合使本品的吸收和作用曲線比人NPH胰島素更易重複，即變異度小。地特胰島素的降血糖作用是通過地特胰島素分子與肌肉和脂肪細胞上的胰島素受體結合後，促進細胞對葡萄糖的吸收利用，同時抑制肝臟葡萄糖的輸出來實現的。本品每日注射一次或者兩次，依劑量不同，最長作用持續時間可達24小時。如果每日注射兩次，則可以在注射2至3次後達到穩態。當劑量為0.2-0.4U/kg時，注射3-4小時後，效應已超過最大效應的50%，作用持續約為14小時。本品皮下注射後，觀察到劑量與效應（最大效應、作用持續時間、總藥效）呈現比例關係。
臨床前安全性研究人體細胞系體外試驗表明，地特胰島素與胰島素和胰島素樣生長因子-1（IGF-1）兩種受體的親和力小於人胰島素，而且對細胞生長的影響也小於人胰島素。安全性藥理學，多次給藥毒性，遺傳毒性，潛在致癌性和生殖毒性等常規臨床前研究數據顯示，地特胰島素對人體沒有特殊危害。

藥物相互作用

已知有多種藥物會影響葡萄糖代謝。可能會減少胰島素需要量的藥物：口服降糖藥，單胺氧化酶抑制劑（MAOI），非選擇性β阻滯劑，血管緊張素轉換酶（ACE）抑制劑，水楊酸鹽和酒精。
可能會增加胰島素需要量的藥物：噻嗪類藥物、糖皮質激素、甲狀腺激素和β-擬交感神經藥、生長激素和達那唑。 
β阻滯劑可能掩蓋低血糖症狀，並且延遲低血糖的恢復。奧曲肽／蘭瑞肽可能既會增加也會減少胰島素的需要量。酒精可以加劇和延長胰島素導致的低血糖。

配伍禁忌

本品中加入其他化學物質可能導致地特胰島素的降解（如含有巰基或亞硫酸鹽的藥物）。本品不能用於靜脈輸液。

不良反應

患者使用本品時發生的不良反應主要與劑量相關，且與胰島素藥理學作用有關。低血糖是常見的不良反應。如果胰島素使用劑量遠高於需要量，就可能發生低血糖。  臨床研究表明，大約有6%的患者在使用本品治療時會發生重度低血糖（指需要他人協助處理的低血糖）。重度低血糖可能導致意識喪失和／或驚厥以及暫時性或永久性腦功能損害甚至死亡。 
與人胰島素相比，地特胰島素治療過程中的注射部位反應發生頻率更高。這些反應包括注射部位發紅，炎症，淤血，腫脹和瘙癢。上述反應多為輕微和一過性的，通常在繼續治療幾天至幾周內消失。 
據估計，大約有12%的患者在使用本品治療時會發生不良反應。
總結臨床試驗中不良反應的發生頻率，經過總體判斷認為和本品相關的不良反應如下： 
代謝和營養失調
常見不良反應（大於1/100，小於1/10） 
低血糖：低血糖症狀通常會突然發生，表現為出冷汗、皮膚蒼白髮冷、疲乏、神經緊張或震顫、焦慮、異常疲倦或衰弱、意識模糊、難以集中注意力、嗜睡、過度飢餓、視覺異常、頭痛、噁心和心悸。重度低血糖可導致意識喪失和/或驚厥及暫時性或永久性腦功能損害甚至死亡。
全身不適和注射部位異常
常見不良反應（大於1/100，小於1/10）
注射部位反應：
在胰島素治療期間，可能會發生注射部位局部的過敏反應（如：紅、腫和瘙癢）。上述反應通常為一過性的，在繼續治療的過程中會消失。
少見不良反應（大於1/1,000，小於1/100） 
脂肪代謝障礙：
注射部位可能會發生脂肪代謝障礙。通常是由於未在注射區域輪換注射點所致。
水腫：
胰島素治療的初期會出現水腫現象。這種現象通常為一過性的。
免疫系統失調
少見不良反應（大於1/1,000，小於1/100） 
過敏反應，潛在的過敏反應，蕁麻疹，皮疹，出疹。這些症狀可能是由於全身性過敏反應所致。全身性過敏反應的其他症狀可能包括瘙癢、出汗、胃腸道不適、血管神經性水腫、呼吸困難、心悸與血壓下降。全身性過敏反應有可能危及生命（超敏反應）。
視覺異常
少見不良反應（大於1/1,000，小於1/100）
屈光不正：胰島素治療的初始階段，可能會出現屈光不正。這種現象通常為一過性的。
糖尿病視網膜病變：
長期血糖水平控制良好可以降低糖尿病視網膜病變的風險。然而因強化胰島素治療而突然改善血糖水平控制可能會發生糖尿病視網膜病的暫時惡化。
神經系統異常
罕見不良反應（大於1/10,000，小於1/1,000） 
周圍神經系統病變：快速改善血糖水平控制可能發生急性痛性神經病變，這種症狀通常是可逆的。

注意事項

本品注射劑量不足或治療中斷時，可能導致高血糖和糖尿病酮症酸中毒（特別是在1型糖尿病患者中易發生）。通常在幾小時到幾天內，高血糖的首發症狀逐漸出現。症狀包括口渴、尿頻、噁心、嘔吐、嗜睡、皮膚干紅、口乾、食欲不振和呼氣中有丙酮氣味。在1型糖尿病患者中，出現高血糖事件若不予以治療，最終可能導致有潛在致死性的糖尿病酮症酸中毒。如果胰島素的用量遠高於胰島素的需要量時可能出現低血糖。漏餐或進行無計劃、高強度的體力活動，可導致低血糖。血糖控制有顯著改善的患者（如接受胰島素強化治療的患者），其低血糖的先兆症狀會有所改變，應提醒患者注意。對於病程長的糖尿病患者，常見的低血糖的先兆症狀可能會消失。伴有其他疾病，特別是感染和發熱，通常患者的胰島素需要量會增加。患者換用不同品牌或類型的胰島素製劑，必須在嚴格的醫療監控下進行。以下方面的變化均可能導致患者所需劑量改變：胰島素規格、品牌（生產商）、類型、種類（動物、人胰島素或人胰島素類似物）和/或生產工藝（基因重組或動物胰島素）。患者從其日常使用的胰島素轉用本品時，可能需要調整劑量。劑量調整可能在首次注射或開始治療的幾周或幾個月內進行。和所有的胰島素治療一樣，使用本品可能會發生注射部位的反應，包括疼痛，瘙癢，蕁麻疹，腫脹和炎症。在指定注射區域連續輪換注射點有助於減少或避免這些反應。這些反應通常在幾天或幾星期內消失。在罕見情況下，注射部位反應可能需要停止注射地特胰島素。由於可能導致重度低血糖，本品絕不能靜脈注射。與皮下注射相比較，肌肉注射吸收更快，吸收量更大。如果本品與其他胰島素製劑混合使用，其中之一或者兩者的作用特性將會改變。與單獨注射相比較，本品與快速起效的胰島素類似物（如門冬胰島素）同時使用，其最大作用將會降低和延遲。本品不能用於胰島素泵。
運動員慎用。 
對駕駛和機械操作能力的影響低血糖可能會降低患者的注意力和反應能力。在這些能力異常重要的情況下（如在駕駛汽車和操作機械的過程中），可能會存在風險。應特別提醒患者注意避免在駕駛時出現低血糖，尤其是低血糖先兆症狀不明顯或缺乏或既往經常發生低血糖的患者。在上述情況下，應首先考慮患者能否安全操作。

特殊人群

孕婦及哺乳期婦女用藥
本品尚無治療妊娠或哺乳期婦女的臨床經驗。動物生殖研究表明：在胚胎毒性和致畸性方面，本品與人胰島素沒有差異。建議患有糖尿病的妊娠婦女在整個妊娠期間和計劃妊娠時採用強化血糖控制和監測的方式治療。胰島素的需要量通常在妊娠早期減少；而在隨後的妊娠中、晚期逐漸增加。分娩後胰島素的需要量通常迅速回到妊娠前的水平。哺乳期婦女可能需要調整胰島素用量和飲食。
兒童用藥
本品尚未在6歲以下兒童中進行有效性和安全性的研究。曾在1型糖尿病兒童（6-12歲）和青少年（13-17歲）中進行了本品的藥代動力學研究，並與患有1型糖尿病的成人進行了比較。其藥代動力學在這些人群中沒有差別。
老年用藥 
在老年受試者與青年受試者間，本品的藥代動力學沒有與臨床相關的差異。