肿瘤基因组学

腫瘤基因組學（英語：oncogenomics）又稱癌症基因組學（英語：cancer genomics）是基因組學中一門新興的子學科，主要是通過高通量測序技術來將基因與癌症關聯起來的學問。腫瘤是一種由 DNA 變異不斷累積而導致細胞發生不受控激增並形成新生物的疾病。腫瘤基因組學的主要目標是通過鑑定新的原癌基因或者抑癌基因來為腫瘤診斷、腫瘤臨床結果預測和腫瘤靶標治療提供新的方法。腫瘤基因組學的應用導致了諸如伊馬替尼、曲妥珠單抗和安維汀等的腫瘤靶標治療的成功。
除了理解和找出腫瘤產生和發展的遺傳學機制外，腫瘤基因組學最主要的目的是為了開發腫瘤個性化治療的方法。腫瘤的產生是由於 DNA 變異的累積。但這些變異是隨機產生的，甚至在相同類型的腫瘤個體間變異的種類和組合都不相同。所以能夠識別和定位病人個體的獨特變異可能會提高腫瘤的治療效果。
人類基因組計劃的完成在很大程度上加速了腫瘤基因組學的發展，讓研究人員可以更容易的定位引起腫瘤的基因。另外，測序技術的發展也讓研究院可以獲取基因測序數據，研究腫瘤基因組學的測序數據分析方法也逐步建立起來。隨著大量的腫瘤基因組學研究工作的展開和隨之而來的大量變異數據的積累，預計在十年後引起腫瘤的主要變異、重排和表達水平差異都會被較好的描述和記錄下來。腫瘤研究不會僅僅關注基因組水平的變異，同時還會關注表觀遺傳水平上的甲基化和組蛋白修飾變化，轉錄組上的基因表達差異或者蛋白組上的腫瘤細胞的蛋白濃度和功能情況。總之，腫瘤基因組學專注在研究腫瘤細胞在基因組，表觀組和轉錄組水平的變化。

相關技術

癌症細胞的基因組與轉錄組的研究以下面先端技術為基石。

生物信息學與腫瘤基因的功能分析

在測序與表達數據量逐漸增大的現在，生物信息學的發展已成為關鍵。另外，在各種腫瘤基因已經被發現的現在，對於這些基因的功能描述與這些基因整體如何產生癌症表型的研究仍未完成。舉例來說，檢驗腫瘤基因的轉化能力即可確認這些腫瘤基因對於腫瘤形成有作用。另外，腫瘤細胞有各種 DNA 突變，找出哪些基因在腫瘤形成與發展的早期有關鍵作用也是件重要的研究工作。在這些基因中找到突變會是未來癌症診斷並找出治療方法中最關鍵的步驟。

操縱子組

腫瘤基因組學中的操縱子組研究是將基因組、轉錄組、蛋白質組結合，以得到腫瘤發展的完整分子機制為目標的一種方向 。操縱子組研究同時對腫瘤組織樣本里的 DNA、RNA 與蛋白質進行分析，會是各種分析腫瘤細胞的技術不斷積累、進步之後，往後癌症研究的最終目標。

比較腫瘤基因組學

比較腫瘤基因組學是腫瘤基因組學的一個分支，比較腫瘤基因組學通過跨物種的基因組比較來鑑別癌基因。這種研究包括對其他模式生物（如小鼠）的腫瘤基因組、轉錄組和蛋白組的研究，從而鑑別潛在的癌基因，然後將研究結果轉化到研究人類腫瘤樣本中，來鑑別這些基因的人類的同源基因在人類腫瘤發生扮演者重要的角色。最近的研究發現小鼠模型中基因突變與人類腫瘤相似。腫瘤基因組學的這一支可以將對某些模式動物的研究成果應用到其他物種中。這些模型通過多種方法產生，包括逆轉錄病毒引發的基因突變和癌細胞的轉移種植。比較腫瘤基因組學是癌基因鑑別的一個好方法。

聯合致命性／條件遺傳學

腫瘤基因組學研究的一個方向是通過利用腫瘤細胞的基因突變這一異常來製造有效的腫瘤的治療方法，這以方向展示了良好的前景。是合成針對腫瘤基因突變位點的藥物。常見的癌基因可能對所有細胞（不僅是腫瘤細胞）的生存都至關重要。所以，針對這些基因的藥物可能產生強烈的副作用，比如腫瘤化療藥物可能直接引發其他嚴重疾病。為了製造更加安全的腫瘤靶向藥物，科學家現在系統性地評估抑制人類基因組中每一個基因的影響——每次抑制一個基因與研究認為為癌基因的突變結合。 這種研究通過利用僅存於腫瘤細胞的突變尋找腫瘤的靶向療法。如果敲除那些對於正常細胞是無用或影響很小，而對攜帶了給定癌基因的腫瘤細胞是致命的基因，那麼這些非必需基因在人類整體的抑制可以摧毀腫瘤細胞，同時最大程度的保護正常細胞。（這裡的「合成藥物」即描述了這種協同效應）在尋找腫瘤靶點和開發藥物中這種方法已經初見成效。比如：PARP-1抑制劑可以靶向地針對BRCA1/BRCA2相關腫瘤。在這個例子中，PARP-1的抑制和腫瘤相關的BRCA基因突變同時出現對這些腫瘤細胞是致命的。這項技術的臨床Ⅰ期試驗表明此方法有希望應用於BRCA1或BRCA2突變的患者。臨床Ⅱ期實驗現在正在進行中。

腫瘤研究的資料庫

大量存有腫瘤基因組數據的資料庫可供腫瘤研究者使用。腫瘤基因計劃就是這樣的一項為了發現腫瘤細胞內基因內的突變的計劃。為了達成這一目標，他們為原發腫瘤和腫瘤細胞系的外顯子和flanking splice junctions進行測序。這些研究數據展示，存儲在COSMIC。截至到2008年2月，腫瘤基因計劃在1848個腫瘤標本中發現4746個基因和2985個突變。 美國腫瘤研究院下屬的Cancer Genome Anatomy Project|腫瘤基因組圖譜計劃也存儲了大量腫瘤基因組、轉錄組和蛋白組的研究數據。Progenetix是另一個癌細胞參考資料庫，其展示了腫瘤的細胞遺產學和細胞分子遺傳學。Oncomine有編輯整理過的腫瘤轉錄組數據。 腫瘤基因組學綜合資料庫（The Integrative Oncogenomics database IntOGen，IntOGen）整合了用組織分類的多維的人類腫瘤基因組學數據，其中組織名符合ICD-O命名規範。。IntOGen database使不同變異類型（如基因表達，CNV）的數據挖掘稱為可能。 國際腫瘤基因組聯盟(International Cancer Genome Consortium )是目前收集人類腫瘤基因組數據的最大的項目。這些數據可以通過ICGC website訪問。BioExpress® Oncology Suite有原發性腫瘤、轉移性腫瘤、良性腫瘤和正常組織（包括癌旁組織）的基因表達數據。這個資料庫包含了非常有價值的血液細胞惡性腫瘤樣本。 針對模式生物的資料庫一樣存在，比如Retrovirus Tagged Cancer Gene Database (RTCGD)收錄了大鼠腫瘤中逆轉錄病毒和轉座子插入引發的基因突變。

腫瘤基因組學的新進展

整個基因家族的突變研究已經成為腫瘤基因組學的一個強大的工具，這帶來了很多的進展。可以通過相似的序列和蛋白結構域來判定基因家族，同一個基因家族的基因擁有相似的功能，經過系統性地對腫瘤基因組中的這些基因測序，可以發現與腫瘤發生相關的信號通路。已經研究過的這種基因家族是蛋白激酶家族（其作用是給蛋白質添加磷酸基團）和磷酸酶基因家族（其作用是移除蛋白質的磷酸基團）。這些基因家族被首先研究是因為其參與了細胞生長和死亡的信號傳導。特別的，超過50%的結直腸癌中可發現超過一種磷酸激酶或磷酸酶突變。結直腸癌、乳腺癌、胃癌、肺癌和其他多種癌症的基因突變常見於PIK3CA（Phosphatidylinositold 3-kinases）基因。多種開發中的藥物就是抑制PIK3CA。另一個例子是2004年發現的BRFA基因，這是發現與黑色素瘤相關的第一個基因。BRAF編碼了絲蘇氨酸激酶（其參與了RAS-RAF-MAPK信號通路），他們發現BRAF的突變將導致組合磷酸化和活性變化，這在59%的黑色素瘤都可發現。BRAF發現之前，黑色素瘤的發生髮展的遺傳學原理，所以，患者的預後很差。之後CGP開始研究黑色素瘤的相關基因，最後，他們發現BRAF，現在BRAF是腫瘤治療的新靶點，已有相關臨床研究數據。

粒線體DNA突變與腫瘤的關係

最近研究發現，粒線體DNA突變和腫瘤的發生之間存在著一定聯繫。以下是四種已被鑑定的粒線體DNA突變類型：

1. 點突變

在癌細胞粒線體DNA的編碼區及非編碼區都已被觀察到點突變的存在。在膀胱癌、頭頸癌和肺癌患者中，編碼區的點突變表現出了同質性（與其他患者相似）。這預示著，當一個正常細胞轉化為癌細胞時(例如經歷致瘤性轉化)，其粒線體是向著相同方向變化的。另一方面，非編碼區的點突變也表現出了一致性。癌細胞粒線體的DNA控制區的突變可能也是某些腫瘤中的重要特徵。

2. 缺失

由於突變區域較小（ < 1kb ），缺失突變被檢測到的頻率並不高。在多種癌症中發生的某些特定的粒線體DNA突變 ( 如粒線體複合物1的亞基基因ND1上發生的264-bp缺失及66-bp 缺失 ) 預示著小型的粒線體DNA缺失可能發生在腫瘤發生的早期。這也預示著，隨著腫瘤發生的進行，包含這些缺失突變的粒線體的數量會逐漸升高。然而這也是存在例外情況的。經研究發現，一種相對較大的鹼基序列缺失發生在多數癌症中 ( 被稱為"常見缺失" )，但一般來說正常細胞中的粒線體DNA大規模缺失是要比腫瘤細胞更多的。我們認為腫瘤細胞中可能存在一種自適應過程，它會把那些包含大規模缺失的粒線體給消除掉 (「常見缺失」的長度大於4kb)。

3. 插入

經研究發現，兩種小型的粒線體DNA插入突變( 約為~260及~520bp )存在於 乳腺癌、胃癌、肝細胞癌(HCC)和結腸癌中，但該突變在正常細胞中也被發現。 因而這些插入突變和癌症間的關係還有待確認。

在診斷領域的潛在應用

目前已有粒線體DNA靶向的抗腫瘤藥物並在殺死腫瘤細胞方面有其效果，而以粒線體突變為生物標記來提供治療手段的研究也有一定成果。相比核DNA突變，粒線體DNA突變更容易作為靶標，因為粒線體基因組較小因而更容易找出特異性突變。另外也有人認為，血液樣本中可檢測到的粒線體DNA數量變異也可用作標記物，可用來預測個體的癌症易感程度以及判定惡性腫瘤發生階段。除了以上這些特性外，粒線體DNA的不受細胞周期控制，在產生ATP及維持粒線體穩態方面都非常重要，的這些特性使得靶向粒線體DNA成為一個可行的治療策略。

腫瘤標誌物

隨著該領域的發展，科學家正在發掘可用於腫瘤發生階段判定、治療、預後的潛在標誌物。目前已有許多生物標誌物可用於上述目的，比如單核苷酸多態性(SNPs)，染色體畸變，DNA拷貝數變異，微衛星不穩定性，啟動子區域差異甲基化，甚至是高/低蛋白表達水平。這些特性與各種癌症的關係的確定將有可能幫助我們通過開發靶向特異標誌物的藥物來提供更多有效的個性化治療選擇。如果想了解一些癌症及其各自生物標誌物的信息的話，請點擊腫瘤標誌物頁面。