朊毒體

名稱

史坦利·布魯希納於1982年提出了 prion 一詞，以代表其自我複製能力，並能夠傳遞本身錯誤結構給其它普里昂蛋白。英語中的prion是由protein and infection拼接而成的混成詞，全稱是proteinaceous infectious particle，為「蛋白質感染顆粒」之意。
「朊毒體」之譯名由中國蛋白質生化專家曹天欽院士提出，中文的「朊」（拼音：ruǎn，注音：ㄖㄨㄢˇ）為蛋白質的別稱。中國全國科技名詞委2006年出版的《遺傳學名詞》第二版則將prion的譯名定為「普里昂」或「朊粒」，2009年《生物化學與分子生物學名詞》第二版則又定名為「朊毒體」。因「朊毒體」之名易產生該病原為病毒之誤解，又有學者提出「朊毒」「普里昂」等譯名。

發現背景

在發現普里昂蛋白之前，所有已知傳染病的病原體都是微生物，意即有可複製的遺傳物質（核酸），例如細菌、病毒、真菌、原生動物等。早期針對羊搔癢症的研究顯示它可能是由一種「濾過性病毒」造成。於1960年和1967年，Tikvah Alper與John S. Griffith分別提出了羊騷癢症的感染因子可能僅僅由蛋白質所組成，Griffith進一步提出十分重要的假設，認為這種病原體是由蛋白質本身的錯誤折疊所造成，但當時並未受到重視。
於1982年，美國加州大學舊金山分校的史坦利·布魯希納（Stanley B. Prusiner）進一步從感染羊搔癢症的羊腦樣品純化感染因子。在將細菌、病毒、與核酸等成分去除之後，他發現剩下的蛋白質仍具有感染性。在排除了病毒與類病毒（viroids）的可能後，他證明該病是由蛋白質所造成，並將這種新發現的病原體稱為普里昂（prion），而組成的蛋白稱為普里昂蛋白（prion protein, PrP）。當時有許多質疑者認為傳染源於蛋白質中殘留的病毒，但他們重複的實驗證實了布魯希納的結論。布魯希納的後續研究表明，錯誤結構的普里昂蛋白（PrPSc）和正常結構的PrPC是由相同基因表現而來，有相同的一級結構（胺基酸序列），但三級結構（立體結構）不同。這項發現打破了之前由克里斯琴·B·安芬森（Christian B. Anfinsen）提出的「蛋白質的一級結構決定其立體結構」（一條序列一種結構）的理論。
目前科學界已經普遍接受普里昂蛋白的結構轉變（由PrPC轉變為PrPSc）是造成普里昂疾病和其傳染性的原因。在後續的研究中，有非常多的證據支持普里昂僅由蛋白質所構成這一假設（Protein-only hypothesis）。近十年來，通過對其它神經退行性疾病的研究，科學界認為這類疾病（如阿茲海默症與帕金森氏症）的致病機制都擁有類似普里昂的性質，因此普里昂已經成為這個領域中很重要的概念。
由於發現普里昂以及對於這種新傳染模式的研究，布魯希納獲得了1997年的諾貝爾生理學或醫學獎。

結構

正常結構的普里昂蛋白（PrPC）是一個有209個胺基酸殘基（以人類序列為例，下同）的醣蛋白 ，約33-35 kDa，由一個糖磷脂醯肌醇（GPI）固定在神經細胞膜的外表面。蛋白質的N端 (序列23-134) 沒有特定構型，在轉譯後修飾後將頭尾兩個信號肽 (序列 1-22 及 231-254) 切除，擁有八個重複的胺基酸片段 (序列: PHGGGWGQ) 可結合Cu²⁺。而C端 (序列135-230) 主要以三個α螺旋構成，Cys179和214之間有雙硫鍵連結第二個和第三個α螺旋。在Asn181和197的位置會因為醣化而形成無醣、一個多醣、兩個多醣等三種衍生型。最近的研究顯示多醣的種類對普里昂的複製速率和其感染性有重要影響。

功能

正常的普里昂蛋白由PRNP基因所表現。它在中央神經系統的細胞膜外表面有大量表現，但是在免疫系統、骨髓、血液、和周圍神經系統中也有發現。然而這個蛋白質的功能尚不清楚。小鼠研究初步顯示缺乏PRNP基因對整體表徵沒有影響。許多研究推測普里昂蛋白在細胞中扮演不同的角色，包括維持神經軸突上的髓磷脂，或是與T細胞、巨噬細胞、樹突細胞分化，或是刺激幹細胞的功能分化。

普里昂疾病

普里昂蛋白導致的疾病統稱為傳染性海綿狀腦病（Transmissible spongiform encephalopathies, TSEs），且在許多哺乳動物均有發現，目前無法治癒。哺乳動物的普里昂疾病主要有羊搔癢症、牛腦海綿狀病變 (或稱狂牛症) 、鹿纇的慢性消耗病等。人類的普里昂疾病包括克-雅二氏病（包含散發性、家族性、與變異型克-雅二氏病），致死性家族失眠症，和於食人部落發現的庫魯病。普里昂疾病和其它相關的神經退行性疾病不同處在於具有感染性，且有跨物種感染的現象。

歷史

普里昂疾病在18世紀已經有記述，最早觀察到的羊搔癢症在1759年由一篇德意志地區的文獻記載，"受感染的動物會跪下、用牠們的背去摩擦樁木，精神不佳且不進食，最後死亡"。文獻也記錄到牧羊人必須隔離這些受影響的羊隻，否則會造成其它羊群的嚴重傳染。19世紀後，歐洲的獸醫開始研究羊騷癢症，Besnoit在1899年發現它在病理學上的主要病徵是腦神經組織的空洞化（Vacuolation）。1936年，Cullѐ和Chelle藉由將受感染羊隻的腦及腦幹組織移入健康羊隻並使其感染，證明羊騷癢症具有感染性。1961年，在實驗用小鼠上也證明同樣的致病因子會造成感染，這個實驗同時證明了致病因子（隨後由史坦利·布魯希納在1982年發現是普里昂）具有跨物種傳染的能力。在小鼠研究的成功也讓科學家從此可以不用綿羊或山羊，而是使用更容易操作的小鼠進行普里昂的研究。
人類的普里昂疾病最早由一位美國獸醫Hadlow在1959年發現。他在巴布亞紐幾內亞的一個食人部落發現他們參與過食人儀式後的人會產生類似羊騷癢症的不正常抽搐現象，並命名為庫魯病（英語：Kuru disease，源自當地語言的 kuria 或 guria，意即顫抖）。在1968年Klatzo根據對庫魯病人的腦部研究，認為早在1920年代發現的人類克雅氏病也有類似庫魯病的性質。隨後進一步的研究發現了更多種類的庫賈氏症，如致死性家族失眠症和家族性克-雅二氏病。最終他們都被歸類於傳染性海綿狀腦病之下。
1980年代末期英國爆發了嚴重的狂牛症疫情，當時許多牛隻因為吃入含有受感染的牛骨粉飼料導致大量群聚感染。之後許多人再攝入感染的牛肉類製品也因此染病，這種新型的人類庫賈氏症被稱為變異型克-雅二氏病（vCJD），同時也是第一次發現普里昂疾病能夠跨物種傳染。至2011年沒有出現新病例為止，全世界有228例變異型克-雅二氏病患者，其中有176例為英國居民。

症狀

人類克-雅二氏病的症狀包括逐漸喪失腦部功能與行動能力、不正常的抽搐、痴呆、口齒不清、共濟失調（平衡和協調功能障礙）、行為或人格改變。神經病理學上主要的特徵是在發病過程中的腦神經細胞會逐漸死亡，因此在組織中形成微小的「空洞」看起來猶如海綿一般。由免疫組織染色法可以發現由普里昂蛋白聚集而成的類澱粉蛋白堆積在腦部神經細胞外，並形成可觀察到的斑塊。其他改變還包括星形膠質細胞與小神經膠質細胞被激發而造成神經發炎反應。

酵母普里昂（Yeast prions）

1965年，布萊恩·科克斯（英語：Brian Cox）在酵母菌發現了一種奇怪的遺傳，並稱為[PSI⁺]因子（[PSI⁺] element）。1994年，里德·維克納（英語：Reed Wickner）經由研究釀酒酵母 (Saccharomyces cerevisiae) 提出假說，認為[PSI⁺]和另一個遺傳因子[URE3]是分別由Sup35p和Ure2p蛋白引起，並具有纇似普里昂能夠自我複製的特性，因此稱為酵母普里昂（yeast prions）。很快地，Susan Lindquist注意到一種熱休克蛋白（heat shock protein，可以幫助其它蛋白質正確摺疊的蛋白質），Hsp 104可以減少[PSI⁺]的影響。她隨後的研究顯示[PSI⁺]在酵母菌中不具有毒性，而且藉由改變特定的胺基酸序列能夠幫助Sup35p蛋白在正常的[PSI⁻]結構，和有類似普里昂性質 (意指可自我複製) 的[PSI⁺] 結構之間轉變。她進一步認為某些具有類似普里昂性質的蛋白質可能在某些情況下是有利的，因而使得這種性質在演化中得以保留。

其它類似普里昂的蛋白質

除了普里昂疾病以外，其它的神經退化性疾病的致病因子: 阿茲海默症的Aβ胜肽、帕金森氏症的 α-synuclein、肌萎縮性脊髓側索硬化症 (ALS)的superoxide dismutase 1、亨丁頓舞蹈症的huntingtin蛋白片段、家族性澱粉樣物多發性神經病變 (FAP) 的transthyretin ，和非神經疾病的第二型糖尿病的insulin，都有類似普里昂的自我複製機制，由蛋白質錯誤折疊和聚集反應造成組織細胞死亡。
但不是所有類似普里昂性質的蛋白質都是危險的。事實上，它們存在於很多植物和動物中。正因為如此，科學家認為這些變形的蛋白質一定為它們的宿主帶來了一些好處。這個假設在對一種特定的蘚類植物進行研究的時候被證實。正常情況下，當一個地方的蘚與另一個地方的蘚長得足夠它們的外層細胞相接觸時，病毒會從一個受感染的蘚的部分傳播到另一個沒有受感染的蘚的部分。但是，普利昂蛋白似乎會繞到被感染的蘚的邊緣部分。這可以引起蘚邊緣部分的細胞死亡，從而形成一個屏障，阻止病毒穿過，從而避免受到感染。
此外，蛋白質聚集反應也存在於一些正常折疊的蛋白質中，而且是它們正常功能的一部份。常見的例子包括細胞骨架和絲蛋白。

材料研究

通過對普里昂蛋白的研究，科學家發現了一些具有β摺疊結構的多肽具有自聚集的性質，可以自聚集形成纖維，為奈米材料提供了新的研究思路。多肽的β片層之間可以形成氫鍵，將一個一個多肽單體按照特定的結構連接在一起，形成纖維。世界上許多實驗室正在人工合成一些可以自聚集形成纖維的多肽，希望能夠控制纖維的生長，找到新的功能材料。