替格瑞洛

簡介

替格瑞洛是一種環戊基三唑嘧啶類（CPTP）口服抗血小板藥物，ATC代碼為B01AC24。替格瑞洛為非前體藥，無須經肝臟代謝激活即可直接起效，與P2Y12 ADP受體可逆性結合。PLATO研究結果顯示，替格瑞洛治療12個月在不增加主要出血的情況下，較氯吡格雷進一步顯著降低急性冠脈綜合徵（ACS）患者的心血管死亡/心肌梗死/卒中複合終點事件風險達16%，同時顯著降低心血管死亡達21%。基於替格瑞洛治療給ACS患者帶來的獲益，已有相關醫學指南均推薦，替格瑞洛用於ACS患者的抗血小板治療。而在歐洲心臟病協會的兩個權威指南（2011年ESC NSTE-ACS 指南和2012年的STEMI指南）中更是指出，在不能接受替格瑞洛治療的患者中才能使用氯吡格雷，也充分顯示了對於新藥進一步降低死亡率的認可。

藥效學特性

替格瑞洛，為化學分類環戊基三唑嘧啶（CPTP）的一員， CPTP是一種選擇性二磷酸腺苷（ADP）受體拮抗劑，作用於P2Y12ADP受體，以抑制ADP介導的血小板活化和聚集，與噻吩並吡啶類藥物（如氯吡格雷）的作用機制相似。但不同的是，替格瑞洛與血小板P2Y12 ADP受體之間的相互作用具有可逆性，沒有構象改變和信號傳遞，並且在停藥後血液中的血小板功能也隨之快速恢復。基於替格瑞洛與噻吩並吡啶類藥物是一種不同化學分類的藥物，因此將之前的中文用名「替卡格雷」更換為「替格瑞洛」。
ONSET/OFFSET研究中接受阿司匹林治療的穩定性冠心病患者中，替格瑞洛顯示出快速起效的藥理作用，替格瑞洛180 mg負荷劑量給藥0.5小時後平均血小板聚集抑制（IPA）達41%，給藥2－4小時後達到最大的IPA作用89%，此作用可保持2－8小時。

臨床試驗

目前驗證替格瑞洛的臨床療效和安全性主要來自於PLATO研究。該研究是一項國際多中心、隨機、雙盲，雙模擬，平行、事件驅動的臨床Ⅲ期研究，入組的18624例ACS患者涵蓋了全體ACS患者類型（不穩定性心絞痛、非ST段抬高心肌梗死和ST段抬高心肌梗死），及初始接受藥物治療或用經皮冠狀動脈介入治療（PCI），或用冠狀動脈旁路移植術（CABG）治療的患者。頭對頭地比較了替格瑞洛（負荷劑量180 mg，此後90 mg每日2次）和氯吡格雷（負荷劑量300～600 mg，此後75 mg，每日1次）用於ACS患者的抗血小板治療的療效與安全性。
結果顯示，在每日使用阿司匹林的背景下，與氯吡格雷相比，替格瑞洛治療12個月顯著降低心血管死亡/心肌梗死/卒中複合終點事件風險達16%，獲益主要出現在心血管死亡、心肌梗死這兩項指標上，其相對風險分別下降21%和16%。此外，在治療早期即出現效果（30天時絕對風險下降[ARR]1.0%，相對風險下降[RRR]12%），並且療效在整個12個月內持續存在。這表明ACS患者使用替格瑞洛治療長達12個月是合適的。在PLATO研究的基礎上還進行了多項的亞組分析，包括體重、性別、糖尿病病史、短暫性缺血發作或非出血性卒中、或血運重建、合併用藥治療、指示事件的最終診斷和隨機時擬進行的治療途徑。這些研究的結果一致證明替格瑞洛的治療作用優於氯吡格雷2-11。在安全性方面，替格瑞洛組和氯吡格雷組的主要出血發生率相似（分別為11.6%和11.2%，P=0.43）。

毒理學數據

基於常規安全藥理學、單次及重複劑量毒理和潛在遺傳毒性研究，替格瑞洛及主要代謝產物的臨床前數據未顯示對人體存在無法接受的不良反應風險。

藥代動力學特性

替格瑞洛的藥代動力學呈線性，直至1260 mg，替格瑞洛和活性代謝產物（AR C124910XX）暴露量與劑量基本成正比。 替格瑞洛口服後迅速吸收，中位tmax 約為1.5小時。由於替格瑞洛為非前體藥物，直接作用於P2Y12受體，無須經肝臟代謝激活，可快速生成其主要循環代謝產物AR-C124910XX。藥物本身及其代謝產物均有活性，因此不但可快速且強效地抑制ADP介導的血小板聚集，且有效性不受肝臟CYP 2C19基因多態性影響。這一點在臨床上非常重要，因為氯吡格雷是一種前體藥物，須在肝內通過肝細胞色素P450酶（CYP）的作用下經兩步代謝為活性代謝產物方可發揮抑制血小板效應。因此，基因多態性是造成氯吡格雷反應變異性的主要原因之一，導致其抗血小板效應難以預測。而CYP2C19*2等位基因在人群中普遍存在，中國多項調查顯示，其在人群中的存在率約在25%~35%之間。
替格瑞洛主要通過肝代謝消除。通過服用放射標記的替格瑞洛，測得放射物的平均回收率約為84%（糞便中含有58%，尿液中含有26%）。替格瑞洛的平均t1/2約為7小時，活性代謝產物為9小時。。

適應症

替格瑞洛用於急性冠脈綜合徵（不穩定性心絞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死）患者，包括接受藥物治療和經皮冠狀動脈介入（PCI）治療的患者，降低血栓性心血管事件的發生率。與氯吡格雷相比，替格瑞洛可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中複合終點的發生率，兩治療組之間的差異來源於心血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面無差異。
在ACS患者中，對替格瑞洛與阿司匹林聯合用藥進行了研究。結果發現，阿司匹林維持劑量大於100 mg會降低替格瑞洛減少複合終點事件的臨床療效，因此，阿司匹林的維持劑量不能超過每日100 mg。

用法用量

口服。替格瑞洛可在飯前或飯後服用。替格瑞洛起始劑量為單次負荷量180 mg（90 mg×2片），此後每次1片（90 mg），每日兩次。 除非有明確禁忌，替格瑞洛應與阿司匹林聯合用藥。在服用首劑負荷阿司匹林後，阿司匹林的維持劑量為每日1次，每次75～100mg。
已經接受過負荷劑量氯吡格雷的ACS患者，可以開始使用替格瑞洛。
治療中應儘量避免漏服。如果患者漏服了一劑，應在預定的下次服藥時間服用一片90 mg（患者的下一個劑量）。
替格瑞洛的治療時間可長達12個月，除非有臨床指征需要中止替格瑞洛治療。超過12個月的用藥經驗目前尚有限。急性冠脈綜合徵患者過早中止任何抗血小板藥物（包括替格瑞洛）治療，可能會使基礎病引起的心血管死亡或心肌梗死的風險增加，因此，應避免過早中止治療。

不良反應

在10000例患者中對替格瑞洛片的安全性進行了評價，其中包括治療期超過1年的3000多例患者。在替格瑞洛治療的患者中，最常報告的不良反應為呼吸困難、挫傷和鼻出血，這些事件的發生率高於氯吡格雷組患者。
其他常見不良反應為：胃腸道出血，皮下或真皮出血，瘀斑以及操作部位出血，偶見不良反應為：顱內出血、頭暈頭痛、眼出血、咯血、嘔血、胃腸道潰瘍出血、痔瘡出血、胃炎、口腔出血、嘔吐、腹瀉、腹痛、噁心、消化不良、瘙癢、皮疹及尿道和陰道出血、操作後出血；罕見不良反應為：高尿酸血症、意識混亂、感覺異常、耳出血、眩暈、腹膜後出血、便秘、關節積血、血肌酐升高、傷口出血、創傷性出血。在PLATO研究中，替格瑞洛組急性期出現室性間歇的患者為6.0%；1個月後室性間歇的發生率為2.2%。

禁忌症

對替格瑞洛或替格瑞洛任何輔料成分過敏者；活動性病理性出血（如消化性潰瘍或顱內出血）的患者；有顱內出血病史者；中、重度肝臟損害患者；因聯合用藥可導致替格瑞洛的暴露量大幅度增加，禁止替格瑞洛片與強效CYP3A4抑制劑（如： 酮康唑、克拉黴素、奈法唑酮、利托那韋和阿扎那韋）聯合用藥。

注意事項

有出血傾向（例如近期創傷、近期手術、凝血功能障礙、活動性或近期胃腸道出血）的患者慎用替格瑞洛。
在服用替格瑞洛片後24小時內聯合使用其它可能增加出血風險藥品（例如：用NSAIDS、口服抗凝血藥和/或纖溶劑）的患者，慎用替格瑞洛。對於實施擇期手術的患者，如果抗血小板藥物治療不是必須的，應在術前7天停止使用替格瑞洛。心動過緩事件風險很大的患者（例如患有病態竇房結綜合徵、2度或3度房室傳導阻滯或心動過緩相關暈厥但未裝起搏器的患者）需要謹慎使用替格瑞洛。有哮喘和/或COPD病史的患者應慎用替格瑞洛。應避免中斷替格瑞洛片治療。如果必須暫時停用替格瑞洛（如治療出血或擇期外科手術），則應儘快重新開始給予治療。停用替格瑞洛將會增加心肌梗死、支架血栓和死亡的風險。