中子捕獲治療

歷史

在詹姆斯·查德威克爵士1932年首次發現中子後，H. J. 泰勒在1935年提出¹⁰B核可以俘獲熱中子。由此產生的¹¹B核在裂變中將成為⁴He（α粒子）和⁷Li離子。在1936年，賓夕法尼亞富蘭克林研究所的科學家G. L. 羅切認識到了該發現的治療潛能，並建議將中子俘獲的理論用於癌症治療。在1951年，W. H. 斯威特首先建議把這一技術用於最惡性的腦腫瘤治療，並於1954年通過與布魯克海文國家實驗室和麻省總醫院的合作，使用四硼酸鈉作為輸送劑，開創了多形性膠質母細胞瘤BNCT臨床治療的先河。

基本原理

BNCT是基於天然元素硼中占有大約20%的非放射性10B能夠發生中子俘獲進而發生核分裂反應。10B在受到適當能量的中子照射後會生成活化的11B隨即裂變為高能α粒子（氦原子核）和高能7Li核。其核反應為：
10B + nth → [11B] * → α + 7Li + 2.31MeV

高能α粒子和鋰離子均可在反應瞬間，在大約5-9µm的靶細胞直徑的微間距範圍內發生電離效應。俘獲反應的致死強度被限於含硼細胞。所以說，BNCT可以被視為一種生物和物理型的靶向放射治療。BNCT的成功與否取決於向腫瘤選擇性的輸入足夠量的10B，並使其儘可能少的進入腫瘤周圍的人體正常組織[6]。如果沒有足夠量的10B攝入，人體正常組織就可以免於核俘獲和核分裂帶來的傷害。人體正常組織對劑量的耐受性可以通過測量人正常組織中參與核俘獲反應的氫和氮得知。
人工合成的硼輸送劑有許多種，但目前可供臨床治療使用的只有兩種。第一種是多面體硼烷陰離子，亦稱鈉硼籠化物或BSH（Na2B12H11SH），主要是在日本使用。第二種是二羥基硼苯丙氨酸衍生物，亦稱硼籠苯基丙氨酸或BPA。後者在美國，歐洲，日本，阿根廷和台灣用於臨床試治。BPA和BSH均通過靜脈輸注給藥，對腫瘤灶進行中子照射，中子源由經特殊改造的核反應爐提供。截止到1994年，在日本主要使用低能（<0.5eV）熱中子束[8]，由於其在人體組織的穿透深度有限，有更強穿透深度的更高能量（>0.5eV<10keV）的超熱中子束已經在美國[9] [10]，歐洲[11] [12]和日本[13] [14]的臨床試治中使用。
理論上講，BNCT是一種高度選擇性的，以腫瘤細胞為靶，不對腫瘤周圍正常細胞和組織造成輻射損傷的放射治療。和需要6-7周的常規體外射束光子放射治療相比，用於BNCT達到60-70 Gy的劑量可以在一或兩個給藥時間段送入腫瘤細胞。然而，BNCT的有效性要取決於10B在腫瘤中分布的相對均勻性，這一點目前仍是限制BNCT成功的一個尚未解決的難題。

臨床劑量測量學

近來，在對高度惡性腦膠質瘤病人使用BPA藥物結合超熱中子束的臨床試治中，均採用了生物加權因數。作用於病人頭皮由10B(n, α)7Li產生的劑量可基於進行BNCT時測量病人血液中硼濃度獲得，假設血液與頭皮中硼濃度比為1.5:1，皮膚的BPA複合生物有效性（CBE）加權因數為2.5。對用於所有人體組織對中子束中的高能LET成分（如α粒子），使用一個相對生物有效性（RBE）因數3.2。RBE因數用於各種類型的電離輻射生物有效性的對比。高能LET成分包括由人體正常組織中的氮在俘獲反應後產生的質子，快中子與氫碰撞後產生的反衝質子[15]。必須強調的是，硼輸送劑在人體組織中的分布應該類似於其在實驗動物模型中的分布，以便用實驗得出的數值對用於臨床放療的輻射劑量進行評估[15]。有關計算劑量測量學和治療計劃的更詳細的資料，有興趣的讀者可以參考對本專題的綜合審評[16]。

釓中子俘獲療法（Gd NCT）

NCT中對可能使用釓-157（157Gd）作為俘獲劑的興趣源於下述原因[18]：第一也是最為重要的一點是其具有非常高的，可達到254,000靶恩的中子俘獲截面。第二點是釓化合物（如釓噴葡胺 馬根維顯®）被常規用於腦腫瘤磁共振成像的對比劑，並在組織培養（體外）方面顯示出被腦腫瘤細胞高度攝入的結果[19]。第三點是γ-射線和內轉換及俄歇電子為157Gd (n，γ)158Gd 俘獲反應的產物 (157Gd + nth (0.025eV) → [158Gd] → 158Gd + γ + 7.94MeV)。
和其他輻射相比，儘管γ-射線有較長射程，更大的穿透深度數量級，其他輻射產物（內轉換及俄歇電子）的射程約為一個細胞的直徑，可以直接損傷DNA。所以，如果能將157Gd置於細胞核中，對產成DNA殺傷力大有裨益。然而，將釓納入生物活性分子的可能性研究少之又少，目前被研究的僅限於很少幾個潛在的用於Gd NCT的輸送劑[20] [21]。
與多種含硼化合物相比，相對較少的幾種釓輸送劑的動物實驗研究已經進行（見表1），這些釓輸送劑經人工合成並做了實驗動物（體外）評估。作為釓輸送劑[22]，儘管用於含釓磁共振成像對比劑馬根維顯®顯示了其體外活性，但對動物實驗腫瘤模型[21] [23] Gb NCT的功效研究只有屈指可數的幾例，迄今為止，Gb NCT從未用於人的臨床治療。

美國和日本的早期研究

直至上世紀五十年代，紐約布魯克海文國家實驗室（BNL）的法爾，麻省總醫院（MGH）的斯威特和布勞內爾才開始使用麻省理工學院（MIT）的核反應爐（MITR）[29]並以幾種不同低分子量的硼化合物作為含硼藥物進行了首次腦腫瘤BNCT臨床試治。但這些研究結果令人失望，且直至上世紀末，美國沒有展開進一步臨床試治。
以研究員的身份在斯威特的實驗室工作兩年後，日本的畑中弘在1967年又開始了臨床研究。他使用的是對人體組織穿透性能低的低能量熱中子束，以首先由索羅威在麻省總醫院[30]開發的鈉硼籠化物（BHS）為硼輸送劑。在畑中弘的臨床治療程序中[31]，首先是對腫瘤進行儘可能多地外科手術切除（腫瘤減積術），在手術一段時間後通過緩慢輸入給予BSH，原先是動脈輸注，以後改為靜脈輸注。12至14小時後，在一座或幾個不同的核反應爐中選一個使用低量能熱中子束進行BNCT。由於低能量熱中子束對組織穿透性能較軟，及考慮到皮膚的厚度因素，必須開顱骨窗以便對暴露的腦部進行直接照射，斯威特和他的團隊最早也是首先採用過這一程序。
在畑中弘治療了200多位病人後，其助手中川[8]接替了他的事業。出於病人人口分布的不均勻性的原因，從其腫瘤惡性程度，腫瘤尺寸和病人完成正常每天活動的能力（卡氏功能狀態）的顯微診斷不可能對治療效果得出確定性的結論。然而，與同期接受標準治療的病人相比，接受BNCT治療後病人的生存時間數據並不低，有幾個病人享受著長時間的生存，極有可能是腦腫瘤治癒的案例[8]。

美國和日本目前進行的臨床研究

在上世紀九十年代中期，美國在布魯克海文國家實驗室的醫學研究堆（BMRR）和哈佛/麻省理工學院（MIT）的研究堆（MITR）重新開始了對腦腫瘤和幾例皮膚黑色素瘤病人的BNCT治療。美國首次採用了BPA作為硼輸送劑並在病人的照射中首次使用了比熱中子有更強組織穿透力性能的，經過準直的高能量超熱中子束。這一治療實踐證實了病人有對高能量超熱中子束很好的耐受性，但與接受常規治療的病人比較，病人平均存活時間並無明顯差別[9] [10]。
在日本，宮武和川端在京都大學研究堆研究所（KURRI）啟動了採用BPA（500mg/kg）結合BSH（100mg/kg），靜脈輸注兩個小時後進行中子照射的科研實驗計劃。10個病人的平均存活時間為15.6個月，其中一例為長期存活病人，時間超過5年[14]。基於實驗動物數據[32]所顯示的BNCT結合X-射線照射加量較之單一使用BNCT有更長時間的存活時間，宮武和川端在BNCT中結合了前述的X-射線照射加量[13]。20-30 Gy的總劑量分割為每天2 Gy進行給藥。該組病人平均存活時間為23.5個月，除脫髮外，未觀察到對病人的明顯毒性作用。這些結果說明，BNCT結合X-射線照射的治療方式值得在更大的病人群中進行評價。另一在日本由山本等人進行的試治中，BPA和BSH的輸注一個小時後在日本研究堆（JRR）4號堆[33]進行了BNCT，並在此後對病人進行了X-射線照射加量。總體平均存活時間為27.1個月，1年和2年存活率分別達到87.5%和62.5%。基於宮武，川端和山本的報告，BNCT結合X-射線照射加量可以產生有意義的治療結果。須做進一步研究以優化這種結合治療方案並在更大的病人群中進行評價。

瑞典的臨床研究

作為本節內容的結束語，我們最後對瑞典使用BPA和一條較之以前日本使用的熱束，具有對人體組織穿透性能更強的超熱中子束所進行的臨床試治做出如下概括總結。瑞典所進行的研究與以前所有臨床試治的迥然不同之處，在於BPA總給藥量加大到900mg/kg，並基於對實驗動物的研究，展示了在藥物輸注6小時後[30]，靜脈輸注超過6小時[35] [36] [38]，滲透性腫瘤細胞對BPA的加強攝入。較長時間的藥物輸注並未超出為此次研究招募的30名病人對藥物的耐受性。對所有病人都進行了兩個野的照射，加權平均全腦劑量為3.2-6.1 Gy，至腫瘤的最小劑量的範圍在15.4至54.3 Gy(w)。承擔此次研究的一些瑞典調查人員曾對結果評價持反對意見。根據不完整的生存率數據統計，所報導的平均生存時間為14.2個月，腫瘤進展時間為5.8個月[35]。對完整生存率數據更為詳細的檢查顯示[36]，與接受標準外科手術治療後進行放射治療（RT）並服用替莫唑胺（TMZ）[36]藥物病人15.5個月的平均生存時間相比，在瑞典治療的病人平均生存時間延長至17.7個月。再有，BNCT後不良反應發生率為14%，低於只做放射治療後的21%，但兩者均低於放射治療結合服用TMZ。如果這組從較高劑量的BPA給藥和6小時的輸注時間得到的改善生存率數據可以被其他方法，最好是隨機臨床試治所確認，這將是在腦腫瘤 BNCT方面向前邁出了具有重要意義的一步，尤其是與光子加量的結合。

頭頸部癌

在過去的十多年中[40]，僅有的最為重要的臨床進步就是對復發性頭頸部區域腫瘤病人在所有其他治療手段均告失敗的情況下應用BNCT。這方面的研究首先由加藤等人[40]和後來的其他幾個研究小組在日本及坎康蘭塔和她的同事在芬蘭進行[12]。所有這些研究，全都使用BPA或者BPA結合BSH為硼輸送劑，按照組織病理學分類中腫瘤異質性的分組對病人進行治療，其中為數最多的是復發性鱗狀細胞癌。加藤等人對已無進一步治療選擇[40]的26名晚期癌症病人，在1-2小時的BPA或BPA+BSH的靜脈輸注給藥後使用超熱中子束進行的BNCT進行了連續的報導。其中12例腫瘤完全消退，10例腫瘤部分消退，4例腫瘤進展。平均生存時間13.6個月，6年存活率達到24%。對包括腦壞死，骨質疏鬆，急性黏膜炎和脫髮在內各種併發症（不良事件）進行了有意義治療。
對30名已不能進行外科手術治療的患頭頸部區域[12]局部復發性鱗狀細胞癌的病人，加藤等人對他們的I/II階段治療的預期研究結果進行了報導。他們都是接受過兩次，有幾例是一次BPA（400mg/kg）給藥，靜脈輸注超過2小時後進行中子照射的病人。在所評價過的29名病人中，13例症狀完全緩解，9例症狀部分緩解，總體響應率為76%。最常見的不良事件為口腔黏膜炎，口腔痛和疲乏。根據這一臨床結果，可以得出的結論是BNCT對已不能進行外科手術治療的，以前接受過放射治療的頭頸部癌病人有效。一些持續響應所表現出的進展通常在以前復發性腫瘤灶的位置。正如前述中子源一節中所指出，所有臨床研究均在芬蘭進行，但由於直接參與的VTT和博尼卡（Boneca）兩家公司出現了經濟困難，此項臨床研究宣告結束。不論怎樣，在今後使用加速器中子源之時，該項臨床研究將有可能重新啟動。最後應說明是，台灣對一組12名患局部復發性頭頸部癌的病人在其國立清華大學的清華開放池堆（THOR）[41]進行了治療。作為I/II階段臨床試治的部分內容，其中11名病人在30天的時間間隔接受了兩次劑量分割放射治療，其響應率為58%，且毒性在可接受的範圍。

其他類型的腫瘤

其他的顱外腫瘤治療包括惡性黑色素瘤，最先由日本的三島豐和他的臨床試治團隊在神戶大學[42]使用BPA藥物和熱中子束進行。幾乎所有病人的狀況都得到了控制，其中一些病人被治癒。就在最近，平冢純一和他的同事在川崎醫科大學醫院對頭頸部區域，外陰和陰道黑色素瘤病人治療上取得了令人矚目的臨床結果[43]。最後要說的是，阿根廷的首例BNCT臨床試治在2003年10月份[44]實現，亦對幾名皮膚黑色素病人進行了治療。

結腸直腸癌

宗塔等人在義大利[45]對兩名結腸癌已經擴散到肝臟的病人分別在2001年和2003年進行了治療。病人接受BPA藥物靜脈輸注後，隨即摘除肝臟（肝臟切除術）。肝臟在病人體外（體外循環）的情況下進行了BNCT後再重新植入病人體內。第一名病人取得了非常好的治療效果，生存時間超過4年，但另一名病人在治療後由於心臟病併發症一個月內死亡[46]。很顯然，這是在肝轉移癌治療方面所進行的非常具有挑戰性的嘗試，當然，其今後得到廣泛的使用的可能性微乎其微。然而，對第一名病人取得的理想臨床治療結果已經在原理上得到驗證。最後要說的是，日本的柳江和他的同事對幾例患復發性直腸癌的病人進行了BNCT治療。儘管沒有長期結果報導，但短期的臨床響應已得到證明[47]。

翻譯/編輯

中國中原對外工程公司 高宏 譯
TheOhioStateUniversity Xinyang Xu-Edit