523项目

523項目（又稱五二三項目、523任務），是中華人民共和國政府在越南戰爭期間進行的秘密軍事研究項目的代號。於1967年5月23日正式啟動，並以5月23日開會日期為代號，稱為「523項目」。項目的目的是發現新的抗瘧疾藥物，因為當時北越士兵中因疾病喪命的數量超過實際戰鬥。根據越南民主共和國（時稱北越）領導人、越南勞動黨主席胡志明的請求，中國共產黨中央委員會主席毛澤東、國務院總理周恩來下令的一次科研項目，500多名中國科學家被招募。該項目分為兩個部分，一部分進行人工合成的化合物開發，另一部分用於分析中草藥。項目成效顯著，科學家成功發現和開發一類新的抗瘧藥物，稱為青蒿素類藥物。項目終止於1981年。
因為其療效高，安全性和穩定性，青蒿素及蒿甲醚和青蒿琥酯成為首選治療惡性瘧疾的藥物。他們的組合藥物，被世界衛生組織所倡導，並被列入世界衛生組織的基本藥物清單。該項目的科學家之一，中國軍事醫學科學院微生物與流行病學研究所教授周義清因複方蒿甲醚（蒿甲醚-本芴醇的聯合用藥），獲得了2009年歐洲專利局「年度發明家」大獎。中國中醫研究院中藥研究所青蒿素研究中心主任屠呦呦，因她在發現青蒿素中的貢獻，獲得了2011年拉斯克臨床醫學研究獎和2015年諾貝爾生理學或醫學獎。

背景

20世紀60年代，越南戰爭時期，越南民主共和國（北越）軍隊受到瘧疾困擾。為此，北越向中國求援。於是，時任中國共產黨中央委員會主席的毛澤東和國務院總理的周恩來向中國大陸的頂級科學家下令，要求他們幫助研發相關藥物。當時，中國的形勢因為文化大革命的開展正開始逐漸失控，但是，由於命令來自毛澤東本人，該項目得以進行。1967年5月23日，「瘧疾防治藥物研究工作協作會議」召開，代號為「523項目」的抗瘧藥物研究工作正式開展。在接下來14年中，來自60所軍民機構的500位科學家參與了此項目。

過程與成果

作為一線戰略任務，部隊迅速著手於藥物合成。藥物組合採用乙胺嘧啶/氨苯碸，乙胺嘧啶/磺胺多辛，磺胺多辛/哌喹磷酸鹽，用於戰場士兵測試，然而這些藥物有嚴重的副作用。因此，項目重點集中在對中藥的研究及新化合物的合成。首先是草藥常山，它最早收錄於《本草綱目》和《神農本草經》；此外項目組研究集中到黃花蒿，這兩種植物成為現代藥理學的一個巨大成功。

常山與常山鹼

項目組首先發現的是從草藥常山的根莖提取常山鹼。在1940年代，中國科學家已經表發現常山對不同種類的瘧原蟲有作用。美國科學家分離常山鹼，作為主要的抗瘧化合物。該項目的科學家們證實了抗瘧活性，卻發現常山的毒性遠超過奎寧，不適合人類使用。儘管項目結束後，科學家仍試圖找出合適的衍生物。而其中常山酮被證明是一種有效治療瘧疾、腫瘤、纖維化和炎症性疾病的藥物。

青蒿素及其衍生物的發現

黃花蒿（Artemisia annua），也稱青蒿，在公元四世紀被中醫學家葛洪的《肘後備急方》一書中描述，用於治療瘧疾的發熱。備急方文中描述治療瘧疾「青蒿一握，以水二升漬，絞取之」由此得出靈感，可能以往提取青蒿有效成分的化學方法溫度太高導致某種破壞，讓有效化學結構失效，於是將溶劑乙醇換成較低溫的乙醚，終於成功提取青蒿素，初步在動物實驗中對於瘧疾殺傷力高達100%。
1969年，北京中醫研究院加入該研究組，屠呦呦擔任研究組長。該組從2000餘種中藥中篩選出640餘種可能具有抗瘧活性的藥方，並以這些藥方所涉的200餘種植物製成380餘種提取物。通過檢驗這些提取物對患瘧疾小鼠的作用發現常山提取物抗瘧作用最強，而青蒿提取物的實驗結果不夠穩定。在山東省中醫藥研究所、雲南省藥物研究所的幫助下，研究人員發現藥用青蒿中，學名黃花蒿（Artemisia annua L.）者有效而學名青蒿（Artemisia apiacea Hance）者無效；而且提取溫度過高會破壞其中的活性成分。1971年下半年，研究組在低溫下用乙醚提取黃花蒿葉片，除去提取物中的酸性物質後，發現剩下的部分無毒而且對實驗動物有100%的療效。1972年，對該提取物進行了臨床試驗，結果良好。當年年底，研究組從提取物中分離出一種無色晶體，並測定了熔點和分子量。山東省中醫藥研究所和雲南省藥物研究所隨即獨立重現了上述實驗。該物質後來被統一命名為青蒿素。1973年9月，青蒿素首次用於臨床。
與此同時，項目組開始著手研究青蒿素的結構。該工作由北京中醫研究院和上海有機所共同完成。至1975年初，已確定青蒿素的分子式為C₁₅H₂₂O₅，是一個含有六員環內酯的倍半萜。4月，北京藥物所在項目組內部會議上報告了鷹爪素的結構。受到鷹爪素結構的啟發，上海有機所設計實驗證實青蒿素含有過氧鍵。1975年底，中科院生物物理所通過XRD確定了青蒿素的分子結構和相對構型。隨後又通過旋光色散法測定了絕對構型。由於涉密，1979年這些研究成果才陸續發表。

青蒿琥酯及其聯合用藥

青蒿琥酯是通過採用丁二酸、將雙氫青蒿素合成而生。它非常穩定，並因此作為青蒿素類藥中的唯一口服片劑、直腸膠囊和靜脈注射用藥。臨床證明，它是治療惡性瘧原蟲引起的惡性瘧疾的最有效藥物。2006年，世界衛生組織已明確採用青蒿琥酯作為治療惡性瘧疾的一線藥物（但與其他抗瘧藥結合使用，以防止出現耐藥性），它也錄入世界衛生組織的基本藥物清單。青蒿琥酯聯合用藥（比如青蒿琥酯/阿莫地喹和青蒿琥酯/甲氟喹）被證明比單純的青蒿素甲醚藥物的療效更明顯。

其他合成藥物

523工程也產生了一些合成藥物，包括1973年的咯萘啶、1976年的本芴醇、1986年的萘酚喹，這些合成物都用於抗瘧和青蒿素聯合療法。

項目終止與後續

1975年4月30日，北越攻入西貢，越南戰爭結束，523項目的軍事目的已經消失。研究人員不允許公布其發現，卻可以在工作團隊中分享成果。最早的英文成果公布（即中國範圍以外的）於1979年12月的《中華醫學雜誌》，作者為「青蒿素抗瘧研究協作組」。這一公布引起了熱帶病研究和培訓特別規劃（Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases (TDR)）的關注（其為聯合國兒童既機會、聯合國開發計劃署、世界銀行、世界衛生組織贊助的聯合國項目計劃），然而其研究成功卻未能向非中國科學家公開。1980年代初期，項目研究幾乎全部停止，並於1981年正式終止。然而TDR利用這一時機，在北京組織了第一次對青蒿素及其衍生物的國際會議；隨後在世界衛生組織的支持下，中華人民共和國衛生部成立了對發展青蒿素及其衍生物的全國指導委員會，以延續523項目的發現和成果。
首次的國際合作產生於基思·阿諾德的羅氏遠東研究基金會和一些中國科研人員。1982年，他們發表論文《甲氟喹與青蒿素的抗瘧作用》到《柳葉刀》上，比較甲氟喹和青蒿素在治療對氯喹有抗藥性的惡性瘧原蟲上的作用。基思·阿諾德早在1979年開始研究甲氟喹，並希望能夠在中國推廣測試新藥；他和他妻子也是讓523項目國際矚目的重要人物。美國的華特瑞陸軍研究院是中國以外首個生產青蒿素及其衍生物的部門。該生產為青蒿素的商業成功鋪平了道路。

複方蒿甲醚的發明

在臨床上，蒿甲醚比其母體青蒿素有更好的效果。在1981年的青蒿素及其衍生物的全國指導委員會，授權中國軍事醫學科學院微生物與流行病學研究所教授周義清專攻蒿甲醚，他將蒿甲醚與苯芴醇聯合用藥，成為抗瘧疾藥中最有效的產品。隨後他們發現聯合用藥的口服片劑對於治療惡性瘧疾有非常高的治癒率，超過95%，包括治療被證明存在抗藥性的其他藥物情況。1991年，他們申請專利，但在2002年才獲得批准。1992年，他們在中國註冊為新藥，隨後諾華公司簽署一項大規模生產協議，並於1991年，獲得一項國際許可權利，並賦予品牌為「複方蒿甲醚」（Coartem）。2009年，該藥物獲得美國食品和藥物管理局的批准。