奥司他韦

發展歷史

奧司他韋是一類神經氨酸類似物，此類藥物最早出現的是葛蘭素史克開發的扎那米韋（Zanamivir）。由於扎那米韋的物理化學性質不利於生物體吸收，因而該藥物生物利用度低，給藥途徑單一，患者順應性較差。奧司他韋是在扎那米韋的基礎上，根據神經氨酸酶天然底物的分子結構，以及神經氨酸酶催化中心的空間結構進行合理藥物設計所獲得的，是繼HIV整合酶抑制劑之後應用合理藥物設計手段成功獲得的另一個藥物。
奧司他韋由吉利德科學公司(Gilead Sciences, Inc.)的科學家發現，他們使用莽草酸作為合成的起點; 莽草酸最初只能由中國八角茴香的提取物取得，到2006年30％的供應由大腸桿菌中重組生產。吉利德於1996年將其相關專利授權給羅氏。
奧司他韋於1996年首次合成，1998年2月26日獲得美國專利，1999年10月首次在瑞典推出，隨後進入加拿大、歐盟和美國市場，2002年獲准在中國推出。
2005年12月，牛津大學的研究結果顯示禽流感病毒開始對克流感產生抗藥性。12月22日，羅氏藥廠敦促增加克流感的劑量對抗禽流感。

合成

目前的合成路線主要有兩種：Gilead Sciences的路線以莽草酸作原料，其中涉及有毒的疊氮化物；而羅氏的合成路線（見下圖）原料是莽草酸，且不涉及疊氮化物。

作用機制

奧司他韋作用的靶點是分布於流感病毒表面的神經氨酸酶。神經胺酸酶在病毒的生活周期中扮演了重要的角色，流感病毒在宿主細胞內複製表達和組裝之後，會以出芽的形式突出宿主細胞，但與宿主細胞以凝血酶-唾液酸相連接，神經胺酸酶以唾液酸為作用底物，可催化唾液酸水解，解除成熟病毒顆粒與宿主細胞之間的聯繫，使之可以自由移動侵襲其他健康的宿主細胞。抑制神經胺酸酶的活性可以阻止病毒顆粒的釋放，切斷病毒的擴散鏈，因而神經胺酸酶可以成為治療流行性感冒的一個藥物靶點。   
人們很早就已經通過X-射線衍射的方式獲得了神經胺酸酶的三維結構，並且獲得了神經胺酸酶活性中心的相關信息。研究顯示，神經胺酸酶的活性中心是一個由高度保守的11個胺基酸序列構成的口袋，活性口袋的入口處分布一個疏水區和一個正電荷集中區，口袋的底部是一個負電荷集中的裂隙。這種活性口袋的結構可以很好地結合其天然底物唾液酸。   
設計者以一個體積較大的烷基取代了唾液酸中的甘油，利用這一結構與活性口袋中的疏水區相結合；4號位置的胺基取代了唾液酸中的羥基，由於胺基比羥基更易形成帶正電的銨鹽，以此與活性口袋底部的負電中心-天門冬胺酸/榖胺酸(依神經胺酸酶亞型不同而異)結合，具有較強作用力；1號位置的羧酸是與活性口袋口部的三個帶正電精胺酸以離子做用力結合（此為奧司他韋與神經胺酸酶結合的最主要作用力），在奧司他韋的設計中用乙醇將游離的羧酸封閉，這種結構本身對靶酶沒有抑制活性，但是由於封閉了極性的羧酸末端，可以提升藥物分子的吸收，獲得較好的藥代動力學性質，在體內經催化水解後，游離的羧酸重新釋放，顯示相應的抑制活性，這種設計在藥物化學中叫做前藥。

適應症和用法用量

奧司他韋特異性抑制神經氨酸酶，對由H5N1、H9N2等亞型流感病毒引起的流行性感冒有治療和預防的作用。根據羅氏公司網站公布的信息，在起病後24小時內服用奧司他韋的患者，病程會減短30%-40%，病情會減輕25%，作為預防用藥，奧司他韋對流感病毒暴露者的保護率在80%-90%之間。   
現在上市的奧斯他韋有兩種劑型，一種是膠囊，一種是口服懸濁液。膠囊的規格是75mg，懸濁液溶劑是水，規格是12mg/mL。   
生產商推薦的使用劑量，用於流感治療，從症狀開始的兩天起，成人和青少年（13歲以上）每日服用兩次，每次75mg，連續是用5天。一歲以下的嬰兒還沒有推薦使用的劑量。對於流感預防，成人和青少年（13歲以上）每日服用75mg，連續服用7天，可以得到6周的保護，服用的時間越長，累計的劑量越大，得到保護的時間越長。

不良反應

在羅氏提交美國聯邦食品和藥品管理局的申報材料中指出，奧司他韋主要的不良反應顯示為消化道的不適，包括噁心、嘔吐、腹瀉、腹痛等，其次是呼吸系統的不良反應，包括支氣管炎、咳嗽等，此外還有中樞神經系統的不良反應，如眩暈、頭痛、失眠、疲勞等。   
2004年1月，FDA還發出對於奧司他韋的消費警訊，聲稱由於1歲以內幼兒血腦屏障發育不完全，奧司他韋應用於幼兒可能造成腦內藥物濃度過高，形成潛在的安全問題。   
2005年，有日本媒體報導日本青少年服用奧斯他韋後自殺並有精神異常反應。此後日本先後報導數十例此類不良反應，此後世界各地媒體紛紛轉載報導，引起公眾關注。2005年11月，FDA就這一反應作出報告，認為沒有證據證明奧斯他韋可以導致精神異常，日本的不良反應病例系大眾媒體報導後經心理暗示作用引起的群體性臆症。
2007年3月21日，日本厚生勞動省宣布，將要求羅氏在奧司他韋包裝上加註警語告知有上述不良反應，並呼籲十歲以上的未成年者：若曾有行為異常及跌倒病史，「原則上避免使用。」

藥代動力學參數

由於形成前藥，奧司他韋有較好的藥代動力學性質，在口服30分鐘後被吸收，有75%以碳酸鹽的形式進入循環，而未成鹽的只有5%進入循環。2～3小時後血藥濃度達峰，其在體內可以定向分布至肺部、支氣管、鼻竇、中耳等部位。奧司他韋在體內經腎以羧酸原藥的形式排泄，清除半衰期6－10小時。

克流感與羅氏

羅氏製藥公司是奧司他韋的專利持有人，其生產的奧司他韋磷酸鹽膠囊克流感是目前唯一的奧司他韋製劑。而羅氏公司也不時因為這個知名藥物而惹火上身。羅氏製藥公司在他的經營史上還曾經因為控制維生素原料市場而受到歐洲經濟共同體的高額罰款。對於南亞的禽流感疫情，該公司在疫情發展初期也沒有採取措施加大南亞地區的藥品供給量，遭到南亞和東南亞一些政府的抱怨。

造謠事件

2003年初，華南地區爆發由冠狀病毒引起的SARS疫情，上海羅氏公司向公眾發布信息聲稱：造成SARS的元兇是禽流感病毒，羅氏公司生產的克流感是目前已知唯一對禽流感有治療作用的藥物；引發了廣州等地搶購克流感的風潮，並擴大到華南；經《南方都市報》記者的調查，發現當時羅氏尚未進行對奧司他韋抑制禽流感活性的臨床實驗，南方都市報在做出報導的同時，還將相關信息舉報廣東省公安廳；由於當時中國政府對SARS疫情信息嚴格控制，唯恐引起社會動盪，羅氏散布虛假信息的行為已經造成廣東市場上對克流感的搶購，故而引起公安部門的注意，在南方都市報舉報後，廣東省公安廳遂對羅氏展開調查。這一事件後來被媒體評為2003年中國藥企十大公關危機 。

禽流感與專利授權之爭

在2005年10月間全球出現禽流感流行的跡象後，全球對克流感的消費量明顯上升。羅氏此間一直嚴密控制克流感的生產，甚至保密克流感生產線的地址，並禁止記者採訪，禽流感恐慌來襲後羅氏則宣布限制銷售克流感，以保證一旦流感爆發，能夠有足夠的貨源供應患者，此舉遭到一些團體的反對。也有團體指出羅氏應當放棄奧司他韋的專利壟斷，擴大全球生產這種藥物的能力，以便應對可能的禽流感的流行。而在亞洲，印度、台灣有企業和研究機構先後宣布合成奧司他韋成功，並宣布一旦禽流感疫情失控，將自行生產奧司他韋製劑。在各方壓力下，羅氏製藥宣布部分放開專利壟斷，允許授權工廠生產奧司他韋。
2005年11月，中華民國行政院衛生署與羅氏藥廠協商向台灣廠商開放奧司他韋生產權，在數次協商未果之後，衛生署向主管專利的中華民國經濟部智慧財產局申請依照中華民國《專利法》第87條規定強制授權。2005年11月25日，智慧財產局同意衛生署的申請，這是世界上第一例對於克流感藥物的強制授權命令。
2005年12月，羅氏向上海製藥集團開放生產權。2006年3月16日，羅氏正式授權深圳市東陽光實業發展有限公司在中國生產奧司他韋，商品名為軍科奧韋。

生產流程的謠傳

2005年10月禽流感恐慌席捲全球，克流感因其對禽流感的療效而成為明星藥物，一些中國媒體遂做出報導，聲稱克流感系提煉自中藥八角的化合物經過精練而成，由於中國的八角供不應求，克流感產能受限。此類說法的流傳造成大陸和台灣的一些民眾搶購八角，以應對可能到來的禽流感。但事實上，奧司他韋並非八角提取物，只是其合成路線系由植物一次代謝產物莽草酸起始。莽草酸亦非八角獨有的成分，作為植物一次代謝產物，它幾乎存在於所有高等植物體內，並且是黃酮、生物鹼等常見植物次生代謝產物生物合成的起始物。由於中藥供給不足而影響奧司他韋產能的說法是媒體炒作的結果。