表觀遺傳學

表觀遺傳學（英語：epigenetics）又譯為表徵遺傳學、擬遺傳學、表遺傳學、外遺傳學以及後遺傳學，在生物學和特定的遺傳學領域，其研究的是在不改變DNA序列的前提下，通過某些機制引起可遺傳的基因表達或細胞表現型的變化。
表徵遺傳學是1980年代逐漸興起的一門學科，是在研究與經典的孟德爾遺傳學遺傳法則不相符的許多生命現象過程中逐步發展起來的。
表徵遺傳現象包括DNA、RNA干擾、組蛋白修飾等。與經典遺傳學以研究基因序列影響生物學功能為核心相比，表徵遺傳學主要研究這些「表徵遺傳現象」建立和維持的機制。其研究內容主要包括兩類，一類為基因選擇性轉錄表達的調控，有DNA甲基化、基因印記、組蛋白共價修飾和染色質重塑；另一類為基因轉錄後的調控，包括基因組中非編碼RNA、微小RNA、反義RNA、內含子及核糖開關等。
表徵遺傳學指基因組相關功能改變而不涉及核苷酸序列變化。例如DNA和組蛋白修飾，兩者均能在不改變DNA序列的前提下調節基因的表達；阻遏蛋白通過結合沉默基因區域從而控制基因的表達。這些變化可能可以通過細胞分裂而得以保留，並且可能持續幾代。這些變化都僅是非基因因素導致的生物體基因表現（或「自我表達」）的不同，由於目前尚不清楚組蛋白的化學修飾是否可遺傳，有人對於用此術語描述組蛋白化學修飾提出了異議。
表徵遺傳學在真核生物中主要表現在細胞分化過程。在胚胎形態形成過程中，全能幹細胞將分化成完全不同的細胞，也就是說，一個受精卵細胞分化出各種不同類型的細胞，包括神經細胞、肌肉細胞、上皮細胞、血管內皮細胞等，並通過抑制其他細胞和激活相關基因而進行持續的細胞分裂。
2011年的相關研究已證實，mRNA甲基化對人體內能量平衡發揮著至關重要的作用，對RNA上的N6-甲基腺苷進行脫甲基治療可控制FTO基因相關肥胖症，並因此而開創了RNA表徵遺傳學的相關領域。

詞源和定義

由於表徵遺傳學定義有多種，導致了在表徵遺傳學代表什麼這一問題上出現了分歧。表徵遺傳學由C. H. Waddington於1942年作為後生論和遺傳學的合詞而提出。

後生論是一個很古老的概念，現在更多的用於描述胚胎發育過程中的細胞分化源自幹細胞的全能狀態。當Waddington提出這一詞語時，人們對基因的物理性質及其在遺傳中的作用還不清楚，使用該詞語是表示，基因可能與環境相互作用，並產生表現型的概念。Robin Holliday將表徵遺傳學定義為「在複雜有機體的發育過程中，對基因活性在時間和空間中調控機制的研究」。因此，後生論也可用於描述任何影響有機體發育的因素，而不僅僅是DNA序列。

現在科學界對表徵遺傳學有了更嚴格的定義。Arthur Riggs及其同事將其定義為，有關引起可遺傳的基因功能改變的有絲分裂和/或減數分裂的研究，這些變化以DNA序列改變無法解釋。表徵遺傳學的希臘語前綴epi-意味著「在…之上」或「除…之外」，因此表徵遺傳學的特徵是傳統的分子水平遺傳之上或之外的遺傳。

「表徵遺傳學」也被用於描述還未證實的組蛋白修飾的遺傳過程，因此可嘗試用更廣義的術語來重新定義。

例如，Adrian Bird將表徵遺傳學定義為，染色體的構造適應，以便啟始、發出信號或保持變構的活性狀態。這個定義既包括涉及DNA修復或細胞周期的瞬態改變，也包括多代細胞的穩態改變，但是不包含細胞膜結構和朊毒體，除非其影響到染色體功能。但這樣的定義並不被普遍接受並仍然受到爭議

2008年的冷泉港會議達成了關於表徵遺傳學的共識，即「由染色體改變所引起的穩定的可遺傳的表現型，而非DNA序列的改變。

與「遺傳學」相似的詞衍生出很多平行的用法。「表徵基因組」是「基因組」的平行詞，指的是一個細胞的整體表徵遺傳狀態。「遺傳密碼」與「表徵遺傳密碼」對應，用於描述不同細胞產生不同表現型的一系列表徵遺傳特徵。「表徵遺傳密碼」可代表細胞的總體狀態，按每個分子在表徵遺傳地圖上所占的位置，可得出DNA甲基化和組蛋白修飾狀態的特定基因組區域的基因表達圖表。更典型的是，這個詞用於提及和評估特定的系統性措施，如組蛋白編碼或DNA甲基化模型相關的表徵遺傳學形式。
心理學家Erik Erikson在其著作中提到「後生論」，認為後生規則是「任何生長的事物都有一個平面圖，在這個圖之外各個部分先後出現，而每個部分都有其特定的優勢期，直至所有的部分出現從而形成一個功能整體。」個用法有一定的歷史價值。

表徵遺傳學的分子基礎

表徵遺傳的改變可以導致特定基因的激活，而不必改變DNA序列。此外，染色質蛋白與DNA相關聯可能被激活或沉默。這是不同的細胞在多細胞有機體中只表達其活動必需基因的原因。當細胞進行分裂時，表徵遺傳的變化得以保存。

大多數表徵遺傳變化只發生在生物個體的一生中，但是，如果形成受精卵的精子或卵細胞發生了基因失活，那麼這種表徵遺傳變化將被傳遞給下一代。由此拉馬克學說提出了一個問題：這種生物體表徵遺傳的變化是否可改變DNA的基本結構。

特殊的表徵遺傳過程包括副突變、書籤、基因組銘印、基因沉默、X染色體去活化、位置效應、重構、縮並、母體效應、致癌過程、致畸劑影響、組織蛋白修飾及異染色質的調控，最後是受技術局限的單性生殖及克隆。
DNA損傷也會導致表徵遺傳變化。DNA損傷發生頻繁，人體平均每天會發生10000次。這些損傷大部分被修復，但在DNA修復時仍然可能發生表徵遺傳變化[。尤其是雙鏈DNA的斷裂可能會引起未編程的表徵遺傳基因沉默，導致DNA甲基化和促進沉默蛋白質組的修飾（染色質重構）。此外，多聚二磷酸腺苷核糖酶（Parp1酶）及其產物多聚二磷酸腺苷核糖（PAR）在修復過程中會積聚DNA的損傷。這種累積，反過來，直接補充和激活染色質重塑蛋白ALC1進而導致核小體的重構。而核小體的重構會導致DNA修復基因MLH1的沉默。能造成DNA損傷的化學物質，如苯、對苯二酚、苯乙烯、四氯化碳和三氯乙烯，可通過激活氧化應激通路導致大量的DNA低甲基化。

不同飲食影響老鼠表徵遺傳變化[27]。一些食物成分可增加DNA修復酶、MGMT、MLH1和p53和p53 ）的水平，另一些食物成分如大豆異黃酮和花青素降低DNA損傷。

表徵遺傳研究廣泛使用分子生物學技術，如染色質免疫沉澱、螢光原位雜交法、甲基化敏感限制酶、DNA腺嘌呤甲基轉移酶識別、亞硫酸鹽定序等，從而幫助人們更深入地理解表徵遺傳現象。此外，生物信息學也發揮著越來越重要的作用（計算表徵遺傳學）。計算機模擬和分子動力學方法揭示了原子運動與組蛋白尾端變構分子的識別有關.。

機制

一些類型的表徵遺傳系統在細胞記憶中可能扮演重要角色，然而需注意的是，並不是所有的表徵遺傳學例子都能被普遍接受。

RNA轉錄本及其編碼蛋白

有時，一個基因被發動後轉錄成保持該基因活性的產物（直接或間接）。例如，Hnf4和MyoD通過編碼蛋白的轉錄因子活性而分別加強很多肝臟和肌肉特異性基因的轉錄，包括它們自己的轉錄。RNA信號傳輸包括有區別的募集同層次的一般染色質修飾複合體和在分化及發展中通過RNAs使DNA轉甲基酶到特定的位點。其他表徵遺傳變異由RNA不同粘接形式的產物或雙鏈RNA（RNAi）的形成來介導。即使基因活化的原始刺激已經不存在，基因被發動的細胞的後代也將繼承這種活性。這些基因對一些系統合胞體或縫隙連接很重要，常常被信號轉導打開或關閉，，RNA可以通過擴散直接傳播到其他細胞或細胞核中。大量RNA和蛋白通過母親卵子形成過程或通過足細胞促成受精卵，導致母體效應的表型。少量精子RNA來自於父親，但最近證明該表徵遺傳信息能導致幾代後代的明顯改變。

微小RNAs

微小RNAs（miRNAs）是非編碼RNAs的成員，大小範圍從17到25個核苷酸。正如王等研究的，微小RNAs調節植物和動物各種各樣的生物功能。迄今為止，2013年在人類中以發現大約有2000種微小RNAs，都可以在在線微小RNAs資料庫中找到。在細胞中表達的每一種微小RNAs可靶向約100到200種由其下調的信使RNAs。多數信使RNAs的下調通過靶向信使，使RNA發生衰退，另一些下調發生在翻譯成蛋白的水平。 

大約60%的人類蛋白編碼基因由微小RNAs調節。很多微小RNAs由表徵遺傳調控。約50%的微小RNA基因與CpG島有關，其可能被表徵遺傳甲基化抑制。來自甲基化的CpG島的轉錄被強烈抑制並可遺傳。其他微小RNAs通過組蛋白修飾或通過DNA甲基化和組蛋白修飾組合來進行表徵遺傳調節。

小RNAs

小RNAs是在細菌中發現的小的（50-250的核苷酸），高度結構化的，非編碼的RNA片段。小RNAs控制基因表達，包括病原體毒力基因，並被認為是與細菌耐藥性作鬥爭的新靶點。小RNAs在很多生物進程中發揮重要作用，與原核生物靶向信使RNA和蛋白結合。對小RNAs的系統發育分析，例如通過小RNA-信使RNA靶向互動或蛋白結合特性，可建立綜合資料庫。同時也建立了與微生物基因組的目標相關的小RNA-基因圖譜。

朊毒體

朊毒體是蛋白質有傳染性的部分。通常，蛋白質摺疊成執行不同細胞功能的不相關的單元，但有些蛋白質也能形成有傳染性的構象狀態，如已知的感染性蛋白質。雖然曾經認為朊毒體具備將相同蛋白質的其他原生狀態催化轉變為一種有傳染性構象狀態的能力，但在以後的研究中，又認為其是表徵遺傳的代理，具有不修飾基因組而引起表型改變的能力。
真菌朊毒體被認為具有表徵遺傳，原因是由感染性蛋白質引起的感染性表型能夠不修飾基因組而遺傳。1965年和1971年在酵母菌中發現的PSI+和URE3，是這種感染性蛋白質中研究最為充分的兩個。朊毒體可以通過抑制表型效應蛋白的聚集,從而降低蛋白質的活性。在PSI +細胞,Sup35蛋白質的損失(參與翻譯終止)導致核糖體終止密碼子翻譯率更高,抑制其他基因中無意義突變。Sup35形成朊毒體的能力可能一直存在。它可以賦予細胞適應性優勢，使之能夠切換到PSI+狀態，表達休眠基因，而通常，這些特性被終止密碼子突變所抑制。

結構遺傳系統

在纖毛蟲像是四膜蟲和草履蟲中，基因完全相同的細胞在其表面有著不同且可遺傳的纖毛紋，以實驗改變的纖毛紋可傳給子代，似乎存在一種結構起到模板的作用，這種遺傳機制尚未清楚，但有理由假設多細胞生物也會利用現存的細胞結構來組裝個新的。

發育

體細胞表徵遺傳通過表徵遺傳修飾，特別是通過DNA甲基化和染色質重塑，在多細胞真核生物的發育中非常重要。基因組序列不變（有一些值得注意的例外），但細胞區分為很多不同的類型，執行不同的功能，對環境和細胞間的信號做出不同的反應。因此，作為個體發育，成形素激活或抑制在一種表徵遺傳方式里的沉默基因，賦予細胞一個「記憶」。在哺乳動物中，多數細胞終末分化，僅幹細胞保留分化成幾種細胞類型的能力（「全能性」和「多潛能性」）。在哺乳動物中，一些幹細胞在整個生命中持續產生新分化的細胞，但哺乳動物不能對一些組織的失去做出反應，例如，不能再生肢體，而其他一些動物可以。不像動物，植物細胞不終末分化而保持全能，具有產生一個新植物個體的能力。雖然植物像動物一樣利用很多相同的表徵遺傳機制，例如染色質重塑，已有假說認為一些種類的植物細胞不使用或不要求「細胞記憶」，而用來自環境和周圍細胞的位置信息重新設置其基因表達方式來決定其命運。

表徵遺傳可分為預定的和基於概率的。預定的表徵遺傳是一種從DNA的結構性發展到蛋白質的功能成熟的單向運動。「預定」在這裡指發展是照本宣科和可預見的。另一方面，基於概率的表徵遺傳是一種隨著經歷和外部造型的發展的雙向結構-功能發育。

醫學

表徵遺傳有各種各樣的潛在的醫學上的應用，同時它在世界上也趨向多面性。先天性遺傳性疾病很好理解，表徵遺傳能夠發揮作用也很清楚，例如天使人症候群和普瑞德威利症候群。這些疾病像一般的遺傳疾病一樣由基因缺失或基因失活導致。但是由於基因組銘印的關係，個體本質上是半合子，因此敲除單個基因即足以致病，不像其它的遺傳疾病需要兩個拷貝都被敲除，所以這些疾病特別容易發生。

演化

當表徵遺傳改變可遺傳時，表徵遺傳可影響演化。一個隔離的種系或魏斯曼屏障對於動物是特異的，表徵遺傳在植物和微生物中更為普遍。Eva Jablonka和Marion Lamb已經爭論過這些作用，認為可能需要推進現代綜合進化論標準的概念框架。其他進化生物學家則建議結合表徵遺傳與群體遺傳學模型或表示公開懷疑。

表徵遺傳有兩個重要方式，可與傳統遺傳相區別，對於演化有重要的作用，這就是表突變率比一般突變率快得多及表突變更容易逆轉。種表徵遺傳要素，如PSI陽性系統可充當「臨時替代者」，由於短期適應足夠好，使得此血統存活足夠長，直到突變和/或複合以遺傳同化適應性的表型改變。[82] 這種存在可能增強一個物種的演化力。

樣本

觀遺傳改變已被觀察到在對環境暴露產生反應時發生，例如，給予膳食補充劑的小鼠具有影響基因表達的表徵遺傳改變，影響其毛色，體重和患癌症的傾向。

就人類在不同環境暴露下來說，Fraga等研究年輕的和年老的單卵雙胞胎。發現儘管這些雙胞胎在早年很難從表徵遺傳上區分，但老年雙胞胎在5-甲基胞嘧啶DNA和組蛋白乙醯化的整體含量及基因組分布上具有顯著差異。共度時間較短的雙胞胎和/或醫療史差異較大的雙胞胎在5甲基胞嘧啶DNA和組蛋白H3及H4乙醯化水平差異也更大。

在廣泛的有機體範圍內，包括原核生物，植物和動物，已有超過100種的跨代的表徵遺傳現象被報導。 

最近的分析提示，胞嘧啶脫氨酶APOBEC/AID家族的成員能夠利用類似的分子機制同時調節基因的和表徵的遺傳。

基因組印跡和相關疾病

一些人類疾病與基因組印記有關，在哺乳動物中有一種現象，即父親和母親在其生殖細胞中對特定的染色體組位點貢獻不同的表徵遺傳模式。在人類疾病中眾所周知的印記案例是Angelman綜合徵和普拉德-威利綜合徵——兩者可由相同的基因突變產生，染色體15q部分缺失，這個特別的綜合徵將依賴於突變是繼承於母親還是父親而發展。原因是在這個區域裡存在基因組印記。

Beckwith-Wiedemann綜合徵也與基因組印記有關，經常由母體基因組印記的染色體11上的一個區域異常導致。

跨代表徵遺傳觀察

見主要文章 跨代表徵遺傳
在Överkalix研究中，Marcus Pembrey等觀察到，在19世紀，瑞典男子如在青春期前遭受營養不良，則其孫子可能較少死於心血管疾病。如果這些男子的食物豐富，那其孫子的糖尿病死亡率就增加，提示這是一種跨代的表徵遺傳。在女性中觀察到相反的效應——如女子在在子宮內經歷過營養不良（且其卵子正在形成），則其孫女的平均壽命短一些。

表徵遺傳與發育異常

很多致畸劑通過表徵遺傳機制對胎兒發揮特定作用。表徵遺傳效應可以保持致畸劑的作用，如己烯雌酚可以影響兒童的整個生命周期，但由父親暴露引起後代出生缺陷的可能性因為缺乏理論基礎而不能成立。然而，一系列由男性介導的異常已被證實，如阿扎胞苷 ，FDA規定，當使用5-阿扎胞苷（當其整合進入DNA後形成低甲基化胞苷成為不可甲基化類似物的物質）時，「男性應注意避孕」。證據是：5-阿扎胞苷處理過的雄性小鼠繁殖力下降，增加了胚胎丟失和異常胚胎發育的機會。在暴露於嗎啡的雄性大鼠的後代中觀察到內分泌差異。在小鼠中，己烯雌酚的第二代效應已被描述為是通過表徵遺傳機制而發生的。

除了形成受精卵的卵子和精子的基因發生表徵遺傳變化會傳遞給下一代外，正在發育的胎兒在宮內也會因為母親暴露於某些因素而發生表徵遺傳變化。很多流行病學調查顯示，胎兒在宮內的生長發育狀況與某些成人疾病的發生存在一定的關係。如Barker著名的「成人疾病胎兒起源」假說。該假說認為，胎兒在孕中晚期營養不良，會引起生長發育失調，且成年後易患冠心病。與低出生體重相關的疾病還包括動脈粥樣硬化、冠心病、2型糖尿病等。

表徵遺傳與癌症

多種複合物被認為是表徵遺傳致癌物——導致腫瘤發生率增加，但不顯示誘變活性（有毒複合物和導致腫瘤發生或復發的病原體應該被排除）。實例包括己烯雌酚，亞砷酸鹽，六氯苯和鎳複合物。最近的研究已顯示，系白血病（MLL）基因通過在不同染色體中重排和接合其他基因導致白血病，是一個在表徵遺傳控制下的過程。

其他研究證實，在許多基因中發生的組蛋白乙醯化改變和DNA甲基化對前列腺癌起作用。前列腺癌的基因表達可被營養和生活方式改變所調節。

2008年國家衛生研究院宣布，在接下來的5年中將投資1.9億美元用於表徵遺傳研究。在宣告書中，政府注意到表徵遺傳具有解釋老化機制，人類發育和癌症起源，心臟病，精神疾病及其他的健康狀況的潛力。一些研究者，如杜克大學醫學中心博士Randy Jirtle認為，在疾病治療方面，對於以上疾病，表徵遺傳學研究可能比遺傳學具有更大的作用。

在癌症中的DNA甲基化

DNA甲基化是一種基因轉錄的重要的調節器，許多證據已經證實，異常的DNA甲基化與不定期的基因沉默有關，若在啟動子區域具有高水平的5-甲基胞嘧啶，將發生基因沉默。DNA甲基化在胚胎發育期間是必需的，在體細胞中，DNA甲基化的方式通常是高保真的傳給子細胞。異常的DNA甲基化模式與大量的人類惡性腫瘤有關，並發現其與正常組織相比存在兩種不尋常的形式：超甲基化和低甲基化。超甲基化是主要的表徵遺傳修飾中的一種，其通過腫瘤抑制基因的啟動子區抑制轉錄。超甲基化通常發生在啟動子區的CpG島，且與基因失活有關。整體的低甲基化也通過不同機制與癌症的發生和發展有關。

癌症中的組蛋白變體H2A

H2A家族的組蛋白變異體在哺乳動物中被高度保存，其通過改變染色質結構在很多調節核內過程中發揮決定性作用。其中一種主要的H2A突變體，H2A.X，標誌著DNA損傷，需要補充DNA修復蛋白來促進恢復基因組的完整性。另一種突變體，H2A.Z，在基因活化和抑制中發揮重要作用。在很多癌症中廣泛發現有高水平的H2A.Z表達，並且與細胞增殖和基因組不穩定顯著相關。組蛋白變異體macroH2A1在很多類型癌症的發病機理中也很重要，例如肝癌。

癌症治療

最近的研究已顯示，表徵遺傳藥物可替代當前公認的治療方法，如放射治療和化學治療，或作為輔助治療提高當前療法的效果。已證明，原癌基因區的表徵遺傳控制和腫瘤抑制序列可通過組蛋白構象變化而直接影響癌症的形成和進展。此外，表徵遺傳具有可逆性，是其他任何一種癌症治療法所不能提供的特性。 

藥物發展主要聚焦於組蛋白乙醯轉移酶（HAT）和組蛋白脫乙醯基酶（HDAC），已經上市的新藥vorinostat，是一種HDAC抑制劑，其在口腔鱗狀細胞癌的進展中發揮整體作用。對當前領跑的新藥靶點候選者還有組蛋白賴氨酸甲基轉移酶（KMT）和蛋白質精氨酸甲基轉移酶（PRMT）。

孿生子研究

最近涉及雙卵和單卵雙胞胎的研究也提供了一些人類表徵遺傳影響的證據。

微生物中的表徵遺傳

細菌廣泛利用DNA甲基化的表徵遺傳，控制DNA-蛋白的相互作用。細菌利用DNA腺嘌呤甲基化（不是DNA胞核嘧啶甲基化）作為一種表徵遺傳信號。DNA腺嘌呤甲基化對於細菌在有機體內的毒力很重要，如大腸桿菌，沙門氏菌屬，弧菌屬，耶爾森氏菌屬，嗜血桿菌屬和布氏桿菌屬。對於甲型變形菌，腺嘌呤甲基化可調節從細胞周期和配對基因轉錄到DNA複製。對於丙型變形菌，腺嘌呤甲基化為DNA複製，染色體分離，錯配修復，噬菌體包裝，轉座酶活性和基因表達控制提供了信號。
絲狀真菌粗糙鏈孢霉有助於理解胞核嘧啶甲基化在一個突觸的模型系統中的控制和功能。在這個有機體內，DNA甲基化抑制轉錄延伸，與RIP（重複誘導點突變）的基因組防禦系統的殘餘物和沉默基因表達有關。

酵母菌感染性蛋白（PSI）由一種翻譯終止因子的某一構象改變而產生，其子細胞可繼承這種改變，並在不利條件下提供一種生存優勢。這是表徵遺傳調節使單細胞有機體能夠快速對環境應激產生反應的一個範例。朊毒體可被視為能夠誘導表型改變而不修飾基因組的表徵遺傳中介。

用單分子實時排序方法可以在微生物中直接檢查表徵遺傳標誌，聚合酶的敏感性允許在測序時測量一個DNA分子的甲基化和其他修飾。幾項研究已經證實，該方法具備在細菌中收集整組基因表徵遺傳資料的能力。