阿黴素

历史

阿霉素的历史可以追溯至1950年代，一间意大利的研究公司－Farmitalia实验室，致力于从土壤中的微生物寻找抗癌物质。他们在蒙特堡附近一座13世纪的城堡周围分离出了一种土壤样本，进一步的发现一种能产生红色染剂的新的霉菌菌株－Streptomyces peucetius，并发现这种菌株能制造一种有效对抗小鼠肿瘤的抗生素，同一时间，另一组在法国的研究人员也发现了相同的化合物。这两的团队为这种新发现的抗生素命名为“道诺霉素（daunorubicin），结合分离出菌株的那块土地的古老部落名－道尼人（Dauni），以及用来形容其颜色的法语单词－rubis (红宝石)。这种抗生素的临床实验开始于1960年代，并成功的治疗急性白血病和淋巴瘤。然而，在1967年，道诺霉素被确认会产生致命的心脏毒性。
Farmitalia实验室的研究人员很快的发现，透过细微的改变化合物结构，就能使其生物活性产生变化，他们利用N-甲基-N-亚硝基氨基甲酸乙酯去突变链霉菌 (Streptomyces)，而这种新的菌株会制造出一种新的红色抗生素，并命名为－Adriamycin，后来为了符合命名规则而改名为－doxorubicin。 阿霉素在对抗小鼠肿瘤上有着比道诺霉素还要好的活性，特别是在实质固态肿瘤上面，但是阿霉素依然拥有心脏毒性。
阿霉素和道诺霉素可以被认为是原型的蒽环类抗生素，世界各地许多的研究者后续研究发现许多其他蒽环类抗生素或类似物，据统计，目前有超过2,000种已知的阿霉素类似物。

临床应用

阿霉素通常用于治疗某些白血病及霍奇金淋巴瘤，以及膀胱癌、乳腺癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、甲状腺癌、软组织肉瘤、多发性骨髓瘤……等等。常见含阿霉素的疗法是AC (阿霉素、环磷酰胺)、TAC (克癌易、CA)、ABVD (阿霉素、博莱霉素、长春新碱、达卡巴嗪)、BEACOPP、CHOP (环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松) 和FAC (5-氟脲嘧啶、阿霉素、环磷酰胺)。
Doxil主要用于治疗以铂类为基础的化疗后复发的卵巢癌，或与艾滋病有关的卡波西氏肉瘤的治疗。

实验性治疗

雷帕霉素（Sirolimus）和阿霉素的联合治疗实验显现出治疗小鼠AKT阳性淋巴瘤的可能性。
最近的动物研究结合小鼠的单克隆抗体与阿霉素，开发出一个能够消除HIV-1感染的免疫偶联物。目前的治疗与抗反转录病毒疗法 (ART)仍然无法针对在寄主内的艾滋病毒，而免疫偶联物则可提供一个弥补ART不足的疗法，以消除抗原表现T细胞。

脂质体剂型

Doxil是阿霉素的聚乙二醇（聚乙二醇涂层）脂质体包裹形式，它是开发来治疗一种艾滋病相关的癌症－卡波西氏肉瘤，这种癌症会导致口腔、鼻腔、喉咙的内衬、皮下或其他器官产生病变成长。聚二乙醇的涂层导致Doxil优先聚集在皮肤，然而，这也附加了肢端红肿症 (palmar plantar erythrodysesthesia, PPE)或称为手足症候群 (Hand-Foot Syndrome)的副作用。以下为Doxil的使用方法：少量的药物可以从毛细血管渗漏进双手手掌和脚掌，而导致红肿、易痛以及皮肤剥离造成的不舒服，甚至疼痛。在临床试验中，若每4周给予50 mg/m2的剂量，会有50.6％的患者产生手足症候群。这种副作用的发生限制了Doxil与阿霉素的联合疗法，从而限制了Doxil的替代可能性。Doxil的替代是本来值得期待的，因为脂质体包裹阿霉素的心脏毒性比未包裹的阿霉素还来的低。 Doxil也被FDA批准用于治疗卵巢癌和多发性骨髓瘤。 
Myocet是非聚乙二醇脂质体阿霉素， Myocet在欧洲和加拿大被批准与环磷酰胺联合治疗转移性乳腺癌，但尚未被FDA批准在美国使用。Sopherion Therapeutics对它的研发目前正到了一个关键的全球性第三阶段，同时使用“曲妥珠单抗” (Trastuzumab)和“紫杉醇” (Paclitaxel)治疗HER2阳性的转移性乳腺癌。不同于Doxil，Myocet脂质体并没有聚乙二醇涂层，因此不会导致手足症候群发生。减少这种副作用使其可以利用在同一个疗法中提供一个替代阿霉素的替代物，从而在不降低疗效的前提下增加安全性。和Doxil一样，阿霉素的脂质体包裹限制了心脏毒性。在理论上，利用脂质体包裹阿霉素连限制其心脏心脏毒性，就可以安全地与其他心脏毒性的化疗药物同时性治疗，例如曲妥珠单抗。但有一个FDA发布的黑框警语 (black box warning)表示曲妥珠单抗不能与阿霉素使用于同时性治疗，只能使用于连续性治疗。虽然曲妥珠单抗与阿霉素的同时性治疗在临床研究中对抗肿瘤的反应优越，但却会产生无法承受的心脏毒性，包括心脏衰竭导致充血性心脏衰竭（CHF）的风险。据公布的第二阶段研究结果显示－Myocet、曲妥珠单抗、紫杉醇可以安全地使用于同时性治疗，而不会有产生心脏副作用的风险，能利用左心室射出分率 (LVEF)功能的下降来侦测，同时又能在肿瘤对抗上有着卓越表现，此发现是使FDA批准第三阶段试验的基础。

负面影响

阿霉素的急性副作用包括恶心、呕吐和心律不整。它也可引起嗜中性白血球缺乏症 (neutropenia)，以及完全的脱发。另一个比较温和的副作用是尿液变色－给药后48小时会将尿液变成鲜艳的红色。当阿霉素的累积剂量达到500-550mg/m²，副作用－包括充血性心衰竭(CHF)、扩张型心肌病甚至死亡的发生风险都显著提高。阿霉素心脏毒性的特点在于线粒体氧化磷酸化导致的剂量依存性下降，阿霉素和铁的相互作用产生的活性氧，可以破坏心肌，造成肌原纤维的损失和细胞质的液泡化。此外，部分患者可能发展为“肢端红肿症” (PPE)，特点为手掌或脚掌上的皮肤出疹、肿胀、疼痛和红斑。
由于这些副作用和红色的症状，阿霉素拥有“红色魔鬼”或“红死病”的称号。
化疗会引发乙型肝炎，而含阿霉素的疗法也不例外。
Doxorubin和一些化疗药物会引起色素沉着异常，包括环磷酰胺、抗疟疾药物、胺碘酮，重金属（铁除外）、四环素类、抗精神病药物。

生物合成

阿霉素（DXR）是道诺霉素 (daunorubicin)的14-羟基化，而道诺霉素是阿霉素在生物合成途径中的直接先驱物，在自然界中含量相当丰富，因为它能由一些不同的野生型链霉菌生产。相比之下，只有一个已知的非野生型霉菌株－Streptomyces peucetius ATCC27952，被发现能够产生广泛使用的阿霉素。该菌株是由Arcamone等人在1969年制造的，借由突变1株本来只会产生道诺霉素而不会制造阿霉素的菌株。随后，Hutchinson的研究小组发现，特殊环境条件下，或通过基因修改的引入，能使链霉菌产生阿霉素，他的研究小组还复制了很多生产阿霉素所需的基因，虽然不是每一段都拥有充分的特点。1996年，Strohl的研究小组发现并分离出dox A，此基因能转译出一种能将道诺霉素转化成阿霉素的酵素。到了1999，他们制造出重组过的dox A，能转译出细胞色素P450的氧化酶(cytochrome P450 oxidase)，并发现，它催化了许多阿霉素在生物合成中的步骤，包括形成道诺霉素的步骤。这意义相当重大，因为它确认了所有的道诺霉素产生菌要产生阿霉素所需要的必须基因。Hutchinson的研究小组开发提高阿霉素产量的方法，从发酵过程中使其商业化生产，而不仅仅是引用dox A的质体 (plasmids)，还通过利用突变来削去酵素的活性，使阿霉素的前驱物转向产生用处较少的产物，例如baumycin式的糖苷。有些三重突变体，会过表达dox A使阿霉素的产量为原来的两倍。这是超过学术价值的，因为现在阿霉素的成本每公斤约137万美元，于1999年的生产量为一年225公斤。更高效率的生产技术也使无脂质体包裹的阿霉素价格下跌到每公斤110万美元。虽然阿霉素可以利用道诺霉素合成，过程中涉及亲电子的溴化反应和多个步骤，而且产量差，自从道诺霉素可以利用发酵法生产，如果细菌可以更有效地完全合成阿霉素，那这个方法将是具有潜力的。

作用机制

阿霉素与DNA利用插入和抑制大分子的生物合成来相互作用。这个作用抑制了解开DNA超螺旋的拓扑异构酶II。在拓扑异构酶II为了复制而解开DNA链后，阿霉素会稳定拓扑异构酶II，防止DNA双股螺旋再结合在一起，从而停止复制过程。
平面芳香族分子的发色团部分插入在两个DNA碱基对之间，而六碳氨糖坐落在次要凹槽和侧边与插入位紧邻的碱基对互相作用，作为多个晶体结构的证明。

抗疟疾作用

证据显示：阿霉素和类似的化合物拥有抗疟疾活性。在2009年，类似阿霉素结构的化合物被发现可以抑制plasmepsin II－一种疟疾寄生虫Plasmodium falciparum特有的酵素。制药公司GlaxoSmithKline (GSK)后来查明，阿霉素类似的化合物能抑制寄生虫的生长。