抗肿瘤药

用途

抗肿瘤药主要用于医疗方面，用来治疗癌症。由于一些抗肿瘤药兼有抗病毒活性，所以它们也被用于治疗一些病毒性传染病。某些甾体激素药物（内分泌治疗药），虽然无抗肿瘤活性但可以调节体内激素平衡，对某些功能性腺癌有抑制作用，因此常用于抗肿瘤药物的联合治疗。同时抗肿瘤药也被运用于科学研究。人们通过对一些抗肿瘤药药理作用的研究，来进一步了解癌症的分子生物学特征。

历史

第一个抗肿瘤药氮芥是由L.S.古德曼和A.Z.吉尔曼于20世纪40年代对芥子气（学名二氯二乙硫醚）的化学结构进行修饰而得到的，随后盐酸氮芥（Chlorethamine Hydrochloride）作为最早使用于临床的抗肿瘤药，于1949年被批准上市，用于治疗淋巴瘤和何杰金氏病。而第一个含芳香基的氮芥类药物苯丁酸氮芥于1957年被批准上市，用于治疗慢性淋巴细胞白血病。
早期的抗肿瘤新药大多是随机筛选，通过动物移植性肿瘤寻找的。肿瘤细胞中磷酰胺酶活性高于正常细胞，同时磷酰基作为吸电子基团能降低氮芥中氮原子上电子云的密度，基于这一思路，H.阿诺德于1957年合成了环磷酰胺，并在临床上取得成功。同年，查尔斯·海德尔伯格等人根据电子等排原理合成了5-氟尿嘧啶，同样在临床上取得成功。这两种药物也是首先根据理论而合成的有效抗肿瘤药物。
20世纪初，保罗·埃尔利希提出了“魔弹”的构想，即期望某些特异性化合物能作为靶向分子将药物带至病灶部位，进而减少对正常组织或细胞的损伤，这是靶向制剂的最初构想。1948年，D.普莱斯曼与G.凯特利提出用抗体作为细胞生长抑制剂和放射性核素的载体，这是抗肿瘤药靶向制剂及单克隆抗体类抗肿瘤药的雏形。1951年，W.H.贝尔沃尔特用碘-131标记的抗体治疗甲状腺肿瘤。1958年，乔治·马特等将抗体连接到甲氨蝶呤上用以治疗白血病。1972年，T.高斯等将苯丁酸氮芥连接到抗体上治疗黑色素瘤。以上这些试验充分验证了以抗体为抗肿瘤药或载体的可行性，但这些试验所使用的抗体均为多克隆抗体，专一性不理想，故效果有限。1975年，乔治斯·克勒与色萨·米尔斯坦发明了单克隆抗体技术。由于单克隆抗体的高度专一性，抗肿瘤药的靶向制剂开始以单克隆抗体为载体不断发展，同时也出现了许多单克隆抗体类抗肿瘤药。
金属铂配合物的抗肿瘤生物活性研究起于20世纪60年代，当时美国生理学家巴内特·卢森堡等人在研究电磁场作用下微生物的生长情况时，发现在氯化铵介质中的铂电极周围大肠杆菌停止分裂繁殖。经研究确认顺-二氯·二氨合铂(Ⅱ)和顺-四氯·二氨合铂(Ⅳ)对细胞繁殖有抑制作用。随后，卢森堡及其合作者用患有肉瘤-180和白血病L1210的小鼠做实验，发现顺铂具有抗癌活性，最终使顺铂于1971年进入临床实验。1978年FDA批准顺铂为睾丸癌和卵巢癌的治疗药。第二代金属铂配合物药物卡铂于20世纪80年代上市，而第一个手性金属铂配合物药物奥沙利铂于1996年上市。
1962年，M.E.沃尔和M.C.瓦尼开始进行红豆杉树皮抗肿瘤活性成分的研究。沃尔负责短叶红豆杉（Taxus Breviolia）树皮中抗肿瘤活性成分的提取，他于1967年从树皮中分离得到了紫杉醇，收率仅0.014%。而瓦尼则使用沃尔提取的紫杉醇制备单晶，通过单晶X射线衍射技术于1971年确定了紫杉醇的化学结构。1979年，生物学家S.B.霍维茨发现紫杉醇的靶点是微管蛋白。1984年，美国国家癌症研究所进行了紫杉醇的一期临床实验，实验结果表明紫杉醇对于乳腺癌和卵巢癌具有非常好的疗效。1989年，佛罗里达州立大学的罗伯特·霍尔顿教授从浆果紫杉的树叶中提取得到紫杉醇的前体10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ（10-deacetylbaccatin Ⅲ，10-DBA），含量约0.1%，并以此进行半合成紫杉醇，解决了天然紫杉醇产量不足的问题。
20世纪90年代末，汽巴-嘉基（1996年与山德士合并成诺华公司）通过靶向筛选的方式开发了最早的分子靶向抗肿瘤药物伊马替尼。1998年6月，伊马替尼进入Ⅰ期临床实验，31例参与的患者在用药数周后白细胞计数即恢复正常，仅仅32个月后诺华公司就在全球范围递交了新药申请，美国FDA于2001年3月27日通过了给予其优先审批的资格。2001年5月10日伊马替尼在尚未完成Ⅲ期临床实验的情况下就被FDA批准提前上市，其审批进程比同类药物快了一倍。伊马替尼的研发成功开创了靶向性抗肿瘤药研发的新模式。

分类

临床应用的抗肿瘤药种类较多且发展迅速，其分类迄今尚不完全统一，一般根据其药理作用和靶点进行以下分类。

作用机理

肿瘤细胞群包括增殖细胞群、静止细胞群（G₀期）和无增殖能力细胞群。肿瘤增殖细胞群与全部肿瘤细胞群之比称生长比率（Growth Fraction，GF）。肿瘤细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束的时间称为细胞周期，此间历经4个时相DNA合成前期（G₀期）、DNA合成期（S期）、DNA合成后期（G₂期）和有丝分裂期（M期）。

非细胞毒性药物

非细胞毒性药物主要以肿瘤分子病理过程的关键调控分子等为靶点。如改变激素平衡失调状态的某些激素或其拮抗药；以细胞信号转导分子为靶点的蛋白酪氨酸激酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、MAPK信号转导通路抑制剂和细胞周期调控剂；针对某些与增殖相关细胞信号转导受体的单克隆抗体；破坏或抑制新生血管生成，有效地阻止肿瘤的生长和转移的新生血管生成抑制剂；减少癌细胞脱落、黏附和基底膜降解的抗转移药；以端粒酶为靶点的抑制剂促进恶性肿瘤细胞向成熟分化的分化诱导剂等。

毒理学

目前临床使用的细胞毒性药物对肿瘤细胞和正常细胞尚缺乏理想的选择作用，即药物在杀伤恶性肿瘤细胞的同时，对某些正常的组织也有一定程度的损害，毒性反应成为化疗时使用剂量受到限制的关键因素，同时亦影响患者的生命质量。非细胞毒性药物中的一些分子靶向药物（如肿瘤信号通路抑制剂）可以特异性的作用于肿瘤细胞的某些特定分子位点，而这些位点在正常细胞通常不表达或者很少表达。因此，非细胞毒性药物通常安全性高，耐受性好，毒性反应较轻。

非细胞毒性药物的不良反应

非细胞毒性药物毒性反应较轻，但仍然有一些副作用。

单克隆抗体类药物

单克隆抗体类药物分为鼠源性单克隆抗体、嵌合单克隆抗体、人源化单克隆抗体和完全人源化单克隆抗体。其中，鼠源性单克隆抗体（各类以“莫单抗”（momab）为通用名尾缀的单克隆抗体类药物）特异性好，代谢快，但由于其不含人源化成分，会诱导人体产生人抗鼠抗体，因而副作用较大。由于其较大的副作用，自2003年起再没有新的鼠源单克隆抗体药物进入临床研究。嵌合单克隆抗体（各类以“昔单抗”（ximab）为通用名尾缀的单克隆抗体类药物）则是由鼠源性单克隆抗体的V区与人抗体的C区拼接而成，其人源成分占60%-70%，因而副作用有所降低，同时保留了其与抗原结合的特异性。人源化单克隆抗体（各类以“组（珠）单抗/单抗”（zumab）为通用名尾缀的单克隆抗体类药物）则是将人抗体的CDR代之以鼠源性单克隆抗体的CDR，其人源成分约占90%，进一步减小了副作用，但与抗原的结合能力有所下降。完全人源化单克隆抗体（各类以“木（人）单抗/单抗”（mumab/umab）为通用名尾缀的单克隆抗体类药物）是利用基因敲除技术将小鼠抗体基因敲除，代之以人抗体基因，后用抗原免疫小鼠，再经杂交瘤技术制备得来。由于其人源成分占100%，因而基本无副作用，同时治疗效果也不受影响。

小分子激酶抑制剂

由于小分子激酶抑制剂具有高度的特异性，因而副作用很小，以胃肠道反应最为多见。其中，以表皮生长因子受体（EGFR）和血管内皮生长因子受体（VEGFR）为靶点的小分子激酶抑制剂（如吉非替尼等）由于药理作用会影响患者的循环系统，因而会有高血压和高血糖的副作用。

耐药性

肿瘤细胞对抗肿瘤药物产生耐药性是化疗失败的重要原因。有些肿瘤细胞对某些抗肿瘤药具有天然耐药性（Natural Resistance），即肿瘤细胞对药物原来就不敏感的现象，如处于非增殖的G₀期肿瘤细胞一般对多数抗肿瘤药不敏感。亦有的肿瘤细胞对于原来敏感的药物，治疗一段时间后才产生不敏感现象，称之为获得性耐药性（Acquired Resistance）。其中表现最突出、最常见的耐药性是多药耐药性（Multiple Drug Resistance，MDR）或称多向耐药性（Pleiotropic Drug Resistance），即肿瘤细胞在接触一种抗肿瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其他抗肿瘤药的耐药性。
耐药性产生的原因十分复杂，不同药物其耐药机制不同，同一种药物存在着多种耐药机制。耐药性的遗传学基础现已证明，肿瘤细胞在增殖过程中有较固定的突变率，每次突变均可导致耐药性瘤株的出现。因此，分裂次数愈多（亦即肿瘤愈大），耐药瘤株出现的机会愈大。肿瘤干细胞学说认为肿瘤干细胞的存在是导致肿瘤化疗失败的主要原因，耐药性是肿瘤干细胞的特性之一。现代研究表明，肿瘤细胞更容易对分子靶向性药物产生耐药性。

药剂学

由于细胞毒性药物缺乏选择性，因而对机体有较大的副作用。除了开发新型非细胞毒性药物以减少副作用，改变细胞毒性药物的剂型也是重要的手段之一。1906年，保罗·埃尔利希提出了靶向制剂（Targeting Drug System）的概念。靶向制剂为第四代药物剂型，被认为是抗肿瘤药的适宜剂型。这类剂型不但增强了非细胞毒性药物的特异性，还使细胞毒性药物有了选择性。
早期靶向制剂以被动靶向制剂为主。1961年，英国血液病专家A.D.班汉姆发明了脂质体。1971年，脂质体首次被用作药物载体，这也是世界上最早的被动靶向制剂剂型。 脂质体能使药物选择性地杀伤癌细胞或抑制癌细胞繁殖，增加药物对淋巴的选择性。由于肿瘤细胞中含有比正常细胞较高浓度的磷酸酶及酰酶，因此将抗癌药物包制成脂质体，不仅由于酶使药物容易释出，还使抗肿瘤药在靶区具有滞留性。主动靶向制剂则包含了修饰的药物载体（如布洛芬锌微乳）、前体药物（如环磷酰胺）和药物大分子复合物。由于主动靶向制剂具有更高的选择性，能将药物定向地运送到靶区集中发挥药效，因而主动靶向制剂有更好的治疗效果。
随着分子生物学的发展，对物理化学靶向制剂的研究也在不断深入。物理化学靶向制剂包含了磁性靶向制剂、栓塞靶向制剂、热敏靶向制剂、pH敏感靶向制剂等多种剂型。磁性靶向制剂是指将药物与铁磁性物质共同包裹于高分子聚合物载体中。当药物用于体内后，利用体外磁场的效应引导药物在体内定向移动和定位集中，主要用作抗癌药物载体。栓塞靶向制剂利用栓塞阻断对靶区的血供应和营养，使靶区的癌细胞缺血坏死。含有抗肿瘤药的栓塞制剂具有栓塞和靶向性化疗的双重作用。pH敏感制剂则利用肿瘤间质液的pH值比周围正常组织显著低的特点来达到靶向治疗的作用。

制备途径

大多数抗肿瘤药通过全合成或半合成的方式进行工业制备，也有少数药物（如一些多肽类化合物或蛋白质类抗肿瘤药）是通过生物制药或天然成分提取的手段进行大规模生产。

未来发展

随着在分子水平对肿瘤发病机制和细胞分化增殖和凋亡调控机制认识的深入，抗肿瘤药已从传统的细胞毒性作用向针对分子靶点的多环节作用的方向发展。已经上市的新型分子靶向抗肿瘤药物可分为小分子化学药物和生物技术药物。前者主要由各种小分子激酶抑制剂组成，另外还包括蛋白酶体抑制剂和作用部分表观遗传学药物。后者以单克隆抗体类药物为代表，正逐渐成为抗肿瘤治疗的中坚力量。这些药物实际上超越了传统的直接细胞毒性药物。当前分子靶向抗肿瘤药物的研发是新药开发领域的一个热点课题。

基于靶点的新药研发

现今抗肿瘤药作用靶点的开发手段包括：从有效单体化合物着手发现靶点；以正常组织和病理组织基因表达差异发现靶点；通过定量分析和比较研究在正常和疾病状态下蛋白质的表达谱的改变发现靶点；以蛋白质相互作用为基础发现靶点；应用RNA干扰技术特异地抑制细胞中不同基因的表达，通过细胞的表型变化发现靶点等。而新型抗肿瘤药的研发则是在靶点的三维结构基础上，利用计算机辅助药物设计的手段，从而快速筛选得到先导化合物，进而得到目标药物的过程。新型靶向性抗肿瘤药的研发靶点主要分为基因组与蛋白质组两种。目前靶向性抗肿瘤药针对的驱动基因主要有两大类，一类是位于细胞膜上的受体分子（如HER2/neu等），另一类是位于细胞内重要信号通路的分子（如EGFR等）。由于基因发生插入、缺失、重排或扩增等突变导致驱动基因的活化，赋予了癌细胞的适应性，从而导致癌症的发生和发展。而靶向性抗肿瘤药针对的蛋白质靶点则主要有疾病特异性蛋白（如多肽Op18、热激蛋白70等）、生物标记分子（如细胞角蛋白CK19等）、酶分子（如组蛋白去乙酰化酶（HDAC）等）等。