Ceftolozane/tazobactam

Cấu tạo hóa học

Ceftolozane chứa 7-aminothiadiazole, giúp tăng hoạt tính chống lại các sinh vật gram âm, cũng như một nhóm alkoximino, cung cấp sự ổn định chống lại nhiều-lactamase. Ceftolozane có một loại axit dimethylacetic góp phần tăng cường hoạt động chống lại P. aeruginosa. Việc bổ sung chuỗi bên cồng kềnh (vòng pyrazole) ở vị trí 3 ngăn chặn quá trình thủy phân vòng-lactam thông qua cản trở không gian.
Tazobactam là một chất ức chế-lactamase penicillin, giúp bảo vệ vòng to-lactam.

Cơ chế hoạt động

Ceftolozane thực hiện các hoạt động diệt khuẩn chống lại nhiễm trùng gram âm và gram dương nhạy cảm bằng cách ức chế các protein gắn penicillin thiết yếu (PBPs), cần thiết cho liên kết ngang peptidoglycan để tổng hợp thành tế bào vi khuẩn, dẫn đến ức chế tổng hợp thành tế bào và gây chết tế bào sau đó. Ceftolozane là chất ức chế PBP của P. aeruginosa (ví dụ PBP1b, PBP1c và PBP3) và E. coli (ví dụ PBP3).
Tazobactam là một chất ức chế beta-lactamase mạnh của hầu hết các loại A và C-lactamase phổ biến. Tazobactam ít có liên quan đến lâm sàng trong hoạt động in vitro chống lại vi khuẩn do giảm ái lực với các protein gắn với penicillin; tuy nhiên, nó là một chất ức chế không thể đảo ngược của một số-lactamase (một số penicillinase và cephalosporinase) và có thể liên kết cộng hóa trị với một số beta-lactamase qua trung gian nhiễm sắc thể và plasmid.
Việc bổ sung tazobactam củng cố đáp ứng trị liệu với ceftolozane, mang lại khả năng điều trị một loạt các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn và các sinh vật kháng thuốc.

Hấp thu và phân phối

Ceftolozane-tazobactam có sẵn dưới dạng kết hợp cố định 2: 1 (như vậy một liều ceftolozane Thẻ tazobactam 1,5 g bao gồm 1 g ceftolozane và 500 mg tazobactam) . Ceftolozane-tazobactam được tiêm tĩnh mạch. Đối với cả ceftolozane và tazobactam, nồng độ đỉnh trong huyết tương xảy ra ngay sau khi truyền 60 phút, với thời gian để nồng độ tối đa (t max) khoảng một giờ. Sự gắn kết của ceftolozane với protein huyết tương của con người là khoảng 16% đến 21%, trong khi liên kết của tazobactam là khoảng 30%. Thể tích phân bố ở trạng thái ổn định trung bình ở nam giới trưởng thành khỏe mạnh sau một liều 1,5 g IV là 13,5 L đối với ceftolozane và 18,2 L đối với tazobactam, tương tự như thể tích dịch ngoại bào. Sự phân phối mô của ceftalozone-tazobactam rất nhanh và cho thấy sự xâm nhập tốt vào phổi, khiến nó trở thành một phương pháp điều trị lý tưởng cho bệnh viêm phổi do vi khuẩn.

Trao đổi chất và loại bỏ

Sự trao đổi chất và bài tiết của ceftolozane tương tự như hầu hết các chất chống vi trùng b-lactam. Certolozane không được chuyển hóa ở bất kỳ mức độ đáng kể nào và do đó chủ yếu được loại bỏ không thay đổi trong nước tiểu. Tazobactam được chuyển hóa một phần thành chất chuyển hóa không hoạt động, cả thuốc và chất chuyển hóa đều được bài tiết qua nước tiểu (80% dưới dạng thuốc không đổi).
Thời gian bán hủy của ceftolozane là 2,5 giờ 3.0 giờ và thời gian bán hủy của tazobactam là khoảng 1,0 giờ; độ thanh thải của cả hai loại thuốc tỷ lệ thuận với chức năng thận. Tazobactam chủ yếu trải qua bài tiết qua thận thông qua hoạt động bài tiết ở ống. Dùng đồng thời ceftolozane với tazobactam không dẫn đến tương tác, vì ceftolozane chủ yếu được loại bỏ bằng cách lọc cầu thận.

Phổ hoạt động

Hoạt tính in vitro của ceftolozane, tazobactam đã được kiểm tra trong năm nghiên cứu giám sát các chủng phân lập từ Châu Âu và Bắc Mỹ. Trong các nghiên cứu này, ceftolozane, tazobactam đáng chú ý vì hoạt động của nó chống lại Pseudomonas aeruginosa, một nguyên nhân phổ biến vừa phải của nhiễm trùng bệnh viện thường kháng đa thuốc. 90% các chủng P. aeruginosa bị ức chế bởi một ceftolozane, tazobactam ở nồng độ 4 μg/mL (MIC ₉₀), làm cho nó trở thành kháng sinh chống pseudomonal mạnh nhất trong sử dụng lâm sàng.
Trong những nghiên cứu tương tự, ceftolozane, tazobactam đã thể hiện các giá trị MIC ₉₀ của <1   μg/mL đối với Escherichia coli, Citrobacter koseri, Morganella morganii, Proteus mirabilis, các loài Salmonella và Serratia marcescens. Một số hoạt động kém hơn được quan sát thấy đối với các loài Klebsiella và Enterobacter, với MIC ₉₀ cho beta-lactamase phổ mở rộng (ESBL) biểu hiện viêm phổi Klebsiella > 32   gg/mL.

Phản ứng có hại của thuốc

Hồ sơ tác dụng phụ (AE) của ceftolozane/tazobactam từ hai thử nghiệm pha 2 (so sánh một mình ceftolozane hoặc kết hợp với tazobactam với ceftazidime hoặc meropenem) cho thấy ceftolozane/tazobactam được dung nạp tốt. Các AE phổ biến nhất được báo cáo với ceftolozane/tazobactam là đau đầu (5,8%), táo bón (3,9%), tăng huyết áp (3%), buồn nôn (2,8%) và tiêu chảy (1,9%).

Tương tác thuốc

Dựa trên dữ liệu thử nghiệm trước đây và các thử nghiệm lâm sàng đang diễn ra, không có tương tác thuốc quan trọng của thuốc hay thực phẩm nào có liên quan đến việc sử dụng thuốc ceftolozane/tazobactam. Tuy nhiên, các tương tác thuốc của ma túy tương tự như các thuốc được quan sát với nhóm thuốc chống vi trùng cephalosporin và thuốc ức chế-lactamase (BLI) nên được coi là tương tác tiềm năng cho đến khi các tương tác thuốc tiếp tục được làm rõ. Hơn nữa, do tích lũy thuốc trong suy thận, nên thận trọng khi dùng chung với ceftolozane/tazobactam với các thuốc đã được loại bỏ khác do nhiễm độc thận có thể xảy ra