Leflunomide

Tác dụng phụ

Các tác dụng phụ giới hạn liều là tổn thương gan, bệnh phổi và ức chế miễn dịch.  Các tác dụng phụ phổ biến nhất (xảy ra ở> 1% trong số những người được điều trị bằng thuốc này), theo thứ tự tần suất giảm dần: tiêu chảy, hô hấp Nhiễm trùng đường, rụng tóc, huyết áp cao, phát ban, buồn nôn, viêm phế quản, đau đầu, đau bụng, xét nghiệm chức năng gan bất thường, đau lưng, khó tiêu, nhiễm trùng đường tiết niệu, chóng mặt, nhiễm trùng, rối loạn khớp, ngứa, sụt cân, chán ăn, ho, viêm dạ dày ruột, viêm họng, viêm miệng, viêm bao gân, nôn mửa, yếu, dị ứng, đau ngực, da khô, eczema, dị cảm, viêm phổi, viêm mũi, synovitis, sỏi mật và khó thở. Trong khi các tác dụng phụ không phổ biến (xảy ra ở 0,1-1% những người được điều trị bằng thuốc) bao gồm: táo bón, tưa miệng, viêm miệng, rối loạn vị giác, giảm tiểu cầu và nổi mề đay. Hiếm khi (trong 0,1% số người được điều trị bằng nó) nó có thể gây ra: sốc phản vệ, phù mạch, thiếu máu, mất bạch cầu hạt, bạch cầu ưa eosin, giảm bạch cầu, pancytopenia, viêm mạch, độc hoại tử biểu bì, hội chứng Stevens-Johnson, lupus ban đỏ da, nhiễm trùng nặng, bệnh phổi kẽ, xơ gan và suy gan.
Mặc dù không được báo cáo ở nơi khác, 80 trường hợp viêm phổi kẽ liên quan đến leflunomide đã được báo cáo ở Nhật Bản từ năm 2003 đến 2006. Một trường hợp như vậy dẫn đến cái chết đã được báo cáo trong một bài báo năm 2006 từ Nhật Bản và các tác giả cho thấy "sự khác biệt giữa các chủng tộc" đối với viêm phổi kẽ.

Tương tác

Các phương pháp điều trị miễn dịch khác nên tránh do khả năng tác dụng ức chế miễn dịch phụ gia, hoặc trong trường hợp thuốc kích thích miễn dịch như echinacea hoặc astragalus, làm giảm tác dụng điều trị.  Tương tự như vậy, nên tránh vắc-xin sống (như vắc-xin haemophilusenzae loại b và vắc-xin sốt vàng) do khả năng nhiễm trùng nặng do tính chất ức chế miễn dịch của phương pháp điều trị.
Việc sử dụng đồng thời methotrexate, đặc biệt, có thể dẫn đến tổn thương gan nặng hoặc thậm chí gây tử vong hoặc nhiễm độc gan. Bảy mươi lăm phần trăm tất cả các trường hợp tổn thương gan nghiêm trọng được báo cáo cho đến đầu năm 2001 đã được nhìn thấy dưới liệu pháp phối hợp thuốc leflunomide cộng với methotrexate. Tuy nhiên, một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng sự kết hợp của methotrexate và leflunomide ở những bệnh nhân bị viêm khớp dạng thấp cho kết quả tốt hơn so với chỉ dùng thuốc.

Cơ chế hoạt động

Leflunomide là một thuốc điều hòa miễn dịch mà đạt được hiệu ứng của nó bằng cách ức chế các enzym ty lạp thể dihydroorotate dehydrogenase (DHODH), mà đóng một vai trò quan trọng trong quá trình tổng hợp de novo của monophosphat uridine (rUMP), mà là cần thiết cho quá trình tổng hợp DNA và RNA. Do đó, leflunomide ức chế sự sinh sản của các tế bào phân chia nhanh chóng, đặc biệt là tế bào lympho.
Sự ức chế DHODH của con người bởi teriflunomide, chất chuyển hóa hoạt động của leflunomide, xảy ra ở mức độ (khoảng 600 nM) đạt được trong quá trình điều trị viêm khớp dạng thấp (RA). Teriflunomide cũng ức chế một số tyrosine kinase.  Teriflunomide ngăn chặn sự bành trướng của các tế bào lympho kích hoạt và tự miễn dịch bằng cách can thiệp vào tiến triển chu kỳ tế bào của họ trong khi các tế bào nonlymphoid có thể sử dụng con đường khác để làm cho ribonucleotide của họ bằng cách sử dụng con đường cứu hộ pyrimidin, mà làm cho họ ít phụ thuộc vào de novo tổng hợp. Teriflunomide cũng có tác dụng chống vi-rút chống lại nhiều loại vi-rút bao gồm CMV, HSV1 và vi-rút BK, loại thuốc này đạt được bằng cách ức chế sự nhân lên của vi-rút bằng cách can thiệp vào quá trình tổng hợp nucleocapsid và do đó là sự hình thành virion.

Dược động học

Nó có sinh khả dụng đường uống 80%, gắn protein> 99%, vị trí chuyển hóa của niêm mạc GI và gan, thể tích phân phối (V d) là 0,13 L / kg, thời gian bán hủy 14 1418 ngày và đường bài tiết phân (48%) và nước tiểu (43%).

Chuyển hóa Leflunomide

Teriflunomide là chất chuyển hóa in vivo hoạt động chính của leflunomide. Khi dùng leflunomide, 70% thuốc được sử dụng sẽ chuyển thành teriflunomide. Sự khác biệt duy nhất giữa các phân tử là mở vòng isoxazole. Sau khi uống leflunomide in vivo, vòng isoxazole của leflunomide được mở ra và teriflunomide được hình thành. 
"Bất kể chất nào được sử dụng (leflunomide hoặc teriflunomide), đó là cùng một phân tử (teriflunomide)., một thực thể hóa học mới cho bệnh nhân. "  Bởi vì điều này, Cơ quan Dược phẩm Châu Âu (EMA) ban đầu đã không coi teriflunomide là một hoạt chất mới.