Xa lộ Liên tiểu bang 64

Missouri

Tại tiểu bang Missouri, đoạn đường ban đầu được cắm biển là Xa lộ cao tốc Daniel Boone rồi sau đó chỉ còn cắm biển Quốc lộ Hoa Kỳ 40. Một nút giao thông lập thể ở O'Fallon, Missouri được khánh thành ngày 13 tháng 12 năm 2004. Nút giao thông này cũng sẽ được sử dụng kết nối trong tương lai cho Xa lộ Missouri 364 cao tốc đến I-64. Tính đến ngày 7 tháng 12 năm 2009, I-64 đã hoàn thành và có biển dấu cả đường đến Xa lộ Liên tiểu bang 70 tại thành phố Wentzville. Tất cả các đèn giao thông đã được loại bỏ. Phần Xa lộ Liên tiểu bang 64 tại thành phố St. Louis được đặt tên lại là Xa lộ Tưởng niệm Jack Buck để vinh danh nhà tường thuật thể thao quá cố.

Illinois

I-64 vào tiểu bang Illinois từ thành phố St. Louis, Missouri qua ngã Cầu Poplar Street. Tại đây nó trùng với I-55 và I-70 khi nó vượt qua Sông Mississippi. Sau khi đi qua thành phố East St. Louis và phần còn lại của vùng ngoại ô thuộc Quận St. Clair, xa lộ đi theo hướng đông nam qua vùng nông thôn miền nam tiểu bang Illinois. Chẳng bao lâu sau khi qua Sân bay Mid-America tại Lối ra số 23, I-64 đi vào Quận Clinton, rồi Quận Washington. Sau khi tạo thành lối đến các thị trấn như Carlyle, Breese, Nashville, và Centralia, xa lộ chạy trùng với I-57 qua vùng Mt. Vernon khoảng 5 dặm. Ở phía đông Mt. Vernon trong tiểu bang Illinois, có rất ít dịch vụ nằm dọc theo I-64. Xa lộ đi qua các quận Jefferson, Wayne, và White khi nó tiếp tục đi về hướng đông đến tiểu bang Indiana và vùng Evansville. Phía đông vùng St Louis, có vô số giếng dầu nằm khắp nơi.
Đoạn từ Xa lộ Illinois 127 đến I-57 thông xe ngày 4 tháng 10 năm 1974. Đoạn từ Xa lộ Illinois 161 đến Xa lộ Illinois 127 thông xe vào tháng 12 năm 1973. Đoạn trong Metro-East, trừ một đoạn ngắn gần I-55/70 thông xe vào tháng 12 năm 1975. Đoạn từ Quốc lộ Hoa Kỳ 460 đến Quốc lộ Hoa Kỳ 45 thông xe vào ngày 7 tháng 8 năm 1975.

Indiana

I-64 qua Sông Wabash và vào tiểu bang Indiana. Nó đi qua Xa lộ Indiana 69 và Xa lộ Indiana 165, và cũng đi qua bên dưới Xa lộ Indiana 68. Sau đó nó đi qua 3 lối ra được đánh dấu chính thức để vào thành phố Evansville, rồi tiếp tục qua một phần của Rừng Quốc gia Hoosier đầy cảnh quang với các lối ra dẫn đến Dale và Huntingburg, Santa Claus và Ferdinand, French Lick và Tell City, và thủ phủ đầu tiên của tiểu bang Indiana là Corydon.
Giữa Evansville và New Albany, I-64 giao cắt với một vài xa lộ huyết mạch bắc-nam như Quốc lộ Hoa Kỳ 231, Đường Tiểu bang Indiana 37, Đường Tiểu bang Indiana 135 và tạo lối đi đến Xa lộ Liên tiểu bang 65 để đến thành phố Indianapolis qua ngã Xa lộ Liên tiểu bang 265 trước khi băng vào tiểu bang Kentucky bằng Cầu Sherman Minton.

Kentucky

Xa lộ Liên tiểu bang 64 vào tiểu bang Kentucky tại Louisville. Nó giao cắt với một vài nút giao thông lập thể ở phố chính trước khi tới Nút giao thông lập thể Kennedy là nơi nó giao cắt Xa lộ Liên tiểu bang 65 và Xa lộ Liên tiểu bang 71. Di chuyển theo hướng đông, I-64 đi qua Shelbyville, Frankfort, Midway, Lexington, Winchester, và Morehead, trước khi rời tiểu bang ở một điểm gần thành phố Ashland. Xa lộ trùng với Xa lộ Liên tiểu bang 75 khi nó bẻ ngoặc theo hình vòng cung quanh đông bắc thành phố Lexington với số lối ra thuộc I-75 được sử dụng cho đoạn trùng nhau. Hai xa lộ liên tiểu bangs tách ra cách đông bắc thành phố Lexington khoảng vài dặm.

West Virginia

Xa lộ Liên tiểu bang 64 đi khoảng 184 dặm (296 km) bên trong tiểu bang West Virginia, qua các thị trấn và thành phố chính như Huntington, Charleston, Beckley, và Lewisburg. Nó chỉ có hai điểm giao cắt chính bên trong tiểu bang: Xa lộ Liên tiểu bang 77 tại Charleston và tại Beckley. Nó cũng qua Sông Kanawha tổng cộng bốn lần trên một đoạn đường dài 20 dặm (32 km) (hai lần ở phía tây thành phố Charleston, ngay trước khi vào phố chính của vùng Charleston, rồi khoảng 5 dặm (8,0 km) ở phía đông phố chính Charleston).
Giữa hai điểm giao cắt của I-64 với I-77, I-64 và I-77 trùng nhau. Từ nơi vượt sông cuối cùng nằm ở phía đông Charleston đến nơi tách nhau tại Lối ra số 40 ở phía nam thành phố Beckley, hai xa lộ liên tiểu bangs đều thu phí, hình thành một phần của Xa lộ thu phí West Virginia.
Trong lúc hai xa lộ cao tốc trùng nhau, các biển dấu lối ra là thuộc Xa lộ Liên tiểu bang 77. Vì thế, người lái xe chiều đi hướng đông vào từ tiểu bang Kentucky sẽ thấy số lối ra tăng dần cho đến Lối ra số 60, đó là lúc số lối ra của Xa lộ Liên tiểu bang 77 được dùng, giảm xuống từ Lối ra số 100.

Virginia

Xa lộ Liên tiểu bang 64 tại tiểu bang Virginia chạy theo hướng đông-tây qua miền trung Virginia từ tiểu bang West Virginia qua ngã Covington, Lexington, Staunton, và Charlottesville đến Richmond. Từ Lexington đến Staunton, xa lộ trùng với Xa lộ Liên tiểu bang 81 (sử dụng số lối ra của I-81). Từ Richmond, Xa lộ Liên tiểu bang 64 tiếp tục hướng đông nam qua Newport News và Hampton đến Đường hầm và Cầu Lộ Hampton, và rồi qua Norfolk và một phần nhỏ của Virginia Beach đển kết thúc tại thành phố Chesapeake.
I-64 không tự mình chạy đến khu vực phía trước biển của thành phố Virginia Beach khi nó tiếp tục qua phần phía tây của Virginia Beach như một bộ phận của Xa lộ vành đai Lộ Hampton. Tại điểm đầu phía đông, I-64 chiều phía đông thật sự chạy theo hướng tây (và I-64 chiều hướng tây thực tế lại chạy theo hướng đông) vì xa lộ hình thành một hình lưỡi câu quanh thành phố Norfolk.
Lối đi đến khu vực phía trước biển được hoàn thành từ I-64 bằng một đoạn đường của Xa lộ Liên tiểu bang 264, một con đường ban đầu được xây dựng với tên gọi là Xa lộ cao tốc Virginia Beach.