Yếu tố hoại tử khối u alpha

Khám phá

Lý thuyết về phản ứng chống ung thư của hệ thống miễn dịch in vivo đã được công nhận bởi bác sĩ William B. Coley. Năm 1968, Gale A Granger từ Đại học California, Irvine, đã báo cáo một yếu tố gây độc tế bào được sản xuất bởi các tế bào lympho và đặt tên là lymphotoxin (LT). Tín dụng cho khám phá này được chia sẻ bởi Nancy H. Ruddle từ Đại học Yale, người đã báo cáo hoạt động tương tự trong một loạt các bài báo trở lại được xuất bản trong cùng tháng. Sau đó, vào năm 1975 Lloyd J. Old từ Trung tâm Ung thư Tưởng niệm Sloan-Kettering, New York, đã báo cáo một yếu tố gây độc tế bào khác do đại thực bào sản xuất và đặt tên là yếu tố hoại tử khối u (TNF). Cả hai yếu tố này đã được mô tả dựa trên khả năng của họ để giết chuột fibrosarcoma tế bào L-929. Những khái niệm này đã được mở rộng sang bệnh hệ thống vào năm 1981, khi Ian A. Clark, từ Đại học Quốc gia Úc, hợp tác với Elizabeth Carswell trong nhóm Old, làm việc với dữ liệu thời kỳ tiền giải trình tự, lý do rằng sản xuất quá nhiều TNF gây ra bệnh sốt rét và nội độc tố ngộ độc.
Các cDNA mã hóa LT và TNF đã được nhân bản vào năm 1984  và được tiết lộ là tương tự nhau. Sự ràng buộc của TNF với thụ thể của nó và sự dịch chuyển của nó bằng LT đã xác nhận sự tương đồng chức năng giữa hai yếu tố. Sự tương đồng tuần tự và chức năng của TNF và LT đã dẫn đến việc đổi tên TNF thành TNFα (bài viết này) và LT là TNFβ. Năm 1985, Bruce A. Beutler và Anthony Cerami đã phát hiện ra rằng cacheectin (một loại hormone gây ra chứng sợ hãi) thực sự là TNF. Sau đó, họ xác định TNF là chất trung gian gây ngộ độc nội độc tố gây chết người. Kevin J. Tracey và Cerami đã phát hiện ra vai trò trung gian chính của TNF trong sốc nhiễm trùng gây chết người và xác định tác dụng điều trị của kháng thể kháng TNF đơn dòng. Gần đây, nghiên cứu trong Phòng thí nghiệm của Mark Mattson đã chỉ ra rằng TNF có thể ngăn ngừa tử vong / apoptosis của các tế bào thần kinh bằng một cơ chế liên quan đến việc kích hoạt yếu tố phiên mã NF-kappaB, tạo ra biểu hiện của Mn-SOD và Bcl-2.

Gen

Gen TNF của người (TNFA) đã được nhân bản vào năm 1985. Nó ánh xạ tới nhiễm sắc thể 6p 21.3, kéo dài khoảng 3 kilobase và chứa 4 exon. Exon cuối cùng có sự tương đồng với lymphotoxin alpha (LTA, còn được gọi là TNF-). 3 'UTR của TNFa chứa phần tử giàu AU (IS).

Kết cấu

TNF chủ yếu được sản xuất dưới dạng protein xuyên màng loại II dài 233 axit amin được sắp xếp trong các homotrim ổn định. Từ dạng tích hợp màng này, cytokine hòa tan đồng nhất (sTNF) được giải phóng thông qua sự phân tách protein bởi enzyme chuyển đổi TNF alpha của metallicoprotease (TACE, còn được gọi là ADAM17). STNF trimeric 51 kDa hòa tan có xu hướng phân ly ở nồng độ dưới phạm vi nano, do đó mất hoạt tính sinh học. Dạng TNFa được tiết ra của con người có hình dạng kim tự tháp hình tam giác, và nặng khoảng 17 kDa. Cả hai dạng tiết và màng liên kết đều hoạt động về mặt sinh học, mặc dù các chức năng cụ thể của từng loại đang gây tranh cãi. Nhưng, cả hai hình thức có hoạt động sinh học chồng chéo và khác biệt.
Chuột nhà chung TNFa và TNF của con người có cấu trúc khác nhau. Các 17- kilodalton (kDa) protomers TNF (185-amino axit-dài) được tạo thành từ hai tờ β-pleated phản song song với chuỗi β phản song song, tạo thành một 'roll thạch' β-cấu trúc, đặc trưng cho gia đình TNF, mà còn tìm thấy trong protein capsid của virus.

Enzyme quy định

Protein này có thể sử dụng mô hình morpheein của quy định allosteric.

Dược lý

TNF thúc đẩy phản ứng viêm, do đó, gây ra nhiều vấn đề lâm sàng liên quan đến rối loạn tự miễn dịch như viêm khớp dạng thấp, viêm cột sống dính khớp, bệnh viêm ruột, bệnh vẩy nến, viêm hidradeniva và bệnh hen suyễn. Những rối loạn này đôi khi được điều trị bằng cách sử dụng chất ức chế TNF. Sự ức chế này có thể đạt được với một kháng thể đơn dòng như infliximab (Remicade) liên kết trực tiếp đến TNFα, adalimumab (Humira), certolizumab pegol (Cimzia) hoặc với một decoy lưu hành thụ protein phản ứng tổng hợp như etanercept (Enbrel) mà liên kết với TNFα với hơn ái lực hơn TNFR.
Mặt khác, một số bệnh nhân được điều trị bằng thuốc ức chế TNF phát triển bệnh nặng hơn hoặc khởi phát tự miễn dịch mới. TNF dường như cũng có một khía cạnh ức chế miễn dịch. Một lời giải thích cho một cơ chế có thể là quan sát này rằng TNF có tác động tích cực đến các tế bào T điều tiết (Tress), do liên kết với thụ thể yếu tố hoại tử khối u 2 (TNFR2).
Liệu pháp chống TNF chỉ cho thấy tác dụng khiêm tốn trong điều trị ung thư. Điều trị ung thư biểu mô tế bào thận bằng Infliximab dẫn đến ổn định bệnh kéo dài ở một số bệnh nhân. Etanercept đã được thử nghiệm để điều trị bệnh nhân ung thư vú và ung thư buồng trứng cho thấy sự ổn định bệnh kéo dài ở một số bệnh nhân thông qua điều hòa giảm IL-6 và CCL2. Mặt khác, việc bổ sung infliximab hoặc etanercept vào gemcitabine để điều trị bệnh nhân ung thư tuyến tụy tiến triển không liên quan đến sự khác biệt về hiệu quả khi so sánh với giả dược.

Tương tác

TNFα đã được chứng minh là tương tác với TNFRSF1A.

Danh pháp

Một số bài báo gần đây đã lập luận rằng TNFα đơn giản nên được gọi là TNF, vì LTα không còn được gọi là TNFβ.