Tubocurarine chloride

Lịch sử

Tubocurarine là một loại alkaloid đơn chất xuất hiện tự nhiên thu được từ vỏ cây Menispermaceous Nam Mỹ Chondrodendron tomentosum, một loại cây leo leo được thế giới châu Âu biết đến kể từ khi Tây Ban Nha xâm chiếm Nam Mỹ. Curare đã được sử dụng như một nguồn chất độc mũi tên của người bản địa Nam Mỹ để săn bắn động vật và họ có thể ăn thịt bị nhiễm độc của động vật sau đó mà không có bất kỳ tác dụng phụ nào vì tubocurarine có thể dễ dàng xuyên qua màng nhầy. Do đó, tubocurarine chỉ có hiệu quả nếu được tiêm tĩnh mạch, như được chứng minh bởi Bernard, người cũng cho thấy vị trí tác dụng của nó là ở ngã ba thần kinh cơ. Virchow và Munter xác nhận hành động tê liệt chỉ giới hạn ở các cơ bắp tự nguyện.

Từ nguyên

Từ "curare" xuất phát từ tên Ấn Độ Nam Mỹ cho chất độc mũi tên, ourare. Có lẽ, âm tiết ban đầu được phát âm với một điểm dừng glottal nặng. Tubocurarine được gọi là vì một số chất chiết xuất từ thực vật được chỉ định là 'curare' đã được lưu trữ và sau đó được chuyển đến châu Âu, trong các ống tre. Tương tự như vậy, curare được lưu trữ trong các thùng chứa calabash được gọi là calabash curare, mặc dù đây thường là một chiết xuất không phải của Chondrodendron, mà là của loài Strychnos S. toxifera, có chứa một loại alkaloid khác, cụ thể là toxiferine. Pot curare nói chung là một hỗn hợp chiết xuất từ nhiều chi khác nhau trong các họ Menispermaceae và Strychnaceae. Việc phân loại ba bên thành 'ống', 'calabash' và 'nồi' sớm trở nên khó kiểm soát, do sự không nhất quán trong việc sử dụng các loại tàu khác nhau và sự phức tạp của chính công thức chế tạo chất độc phi tiêu.

Dùng làm thuốc mê

Griffith và Johnson được ghi nhận là người tiên phong trong việc giới thiệu lâm sàng chính thức về tubocurarine như một liệu pháp bổ trợ cho thực hành gây mê vào ngày 23 tháng 1 năm 1942, tại Bệnh viện Homeopathic Montreal. Theo nghĩa này, tubocurarine là tác nhân không khử cực thần kinh cơ nguyên mẫu. Tuy nhiên, những người khác trước khi Griffith và Johnson đã cố gắng sử dụng tubocurarine trong một số tình huống: một số trong điều kiện nghiên cứu có kiểm soát  trong khi những người khác không hoàn toàn kiểm soát và vẫn chưa được công bố. Bất kể, tất cả trong khoảng 30.000 bệnh nhân đã được sử dụng tubocurarine vào năm 1941, mặc dù đó là ấn phẩm năm 1942 của Griffith và Johnson  cung cấp động lực cho việc sử dụng các chất ức chế thần kinh cơ tiêu chuẩn trong thực hành gây mê lâm sàng - một cuộc cách mạng nhanh chóng biến chất tiêu chuẩn thực hành gây mê "cân bằng": bộ ba thôi miên barbiturat, gây mê đường hô hấp nhẹ và thư giãn cơ bắp. Kỹ thuật được mô tả bởi Gray và Halton được biết đến rộng rãi là "kỹ thuật Liverpool",  và trở thành kỹ thuật gây mê tiêu chuẩn ở Anh trong những năm 1950 và 1960 cho bệnh nhân ở mọi lứa tuổi và tình trạng thể chất. Thực hành gây mê lâm sàng hiện nay vẫn sử dụng nguyên tắc trung tâm của gây mê cân bằng mặc dù có một số khác biệt để phù hợp với những tiến bộ công nghệ tiếp theo và giới thiệu các thuốc gây mê dạng khí, thôi miên và thần kinh cơ mới và đặt nội khí quản, cũng như không có kỹ thuật theo dõi. ngày của Grey và Halton: đo oxy trong mạch, chụp mũi, kích thích thần kinh ngoại biên, theo dõi huyết áp không xâm lấn, v.v.

Tính chất hóa học

Về mặt cấu trúc, tubocurarine là một dẫn xuất của benzylisoquinoline. Trong nhiều năm, cấu trúc của nó, khi lần đầu tiên được làm sáng tỏ vào năm 1948, đã bị nhầm là bis-quaryary: nói cách khác, nó được cho là một loại alkaloid N, N -dimethylated. Năm 1970, cấu trúc chính xác cuối cùng đã được thiết lập, cho thấy một trong hai nitrogens là chất thứ ba, thực sự là một loại alkaloid đơn chức N -methylated.

Sinh tổng hợp

Sinh tổng hợp tubocurarine liên quan đến sự kết hợp triệt để của hai chất đối kháng N-methylcoclaurine. (R) và (S) - N -methylcoclaurine đến từ phản ứng giống Mannich giữa dopamine và 4-hydroxyphenylacetaldehyd, được tạo điều kiện bởi norcoclaurine synthase (NCS). Cả dopamine và 4-hydroxyphenylacetaldehyd đều có nguồn gốc từ L -tyrosine. Sự methyl hóa các nhóm thế amin và hydroxyl được tạo điều kiện bởi S -adenosyl methionine (SAM). Một nhóm methyl có mặt trên mỗi nguyên tử nitơ trước khi ghép gốc. Nhóm methyl bổ sung được chuyển thành dạng tubocurarine, với nhóm N, N-dimethylamino bậc bốn của nó.

Tác dụng sinh học

Nếu không có sự can thiệp, acetylcholine (ACh) trong hệ thần kinh ngoại biên sẽ kích hoạt cơ xương. Acetylcholine được sản xuất trong cơ thể của tế bào thần kinh bởi choline acetyltransferase và vận chuyển xuống sợi trục đến khoảng trống synap. Tubocurarine clorua hoạt động như một chất đối vận với thụ thể acetylcholine nicotinic (nAChr), có nghĩa là nó chặn vị trí thụ thể từ ACh. Điều này có thể là do mô-đun cấu trúc amino bậc bốn được tìm thấy trên cả hai phân tử.

Dược lý lâm sàng

Unna et al. báo cáo tác dụng của tubocurarine đối với con người:
"Bốn mươi lăm giây sau khi bắt đầu tiêm, cảm giác nặng nề của mí mắt và nhìn thoáng qua. Khi hoàn thành tiêm, nhìn đôi đã được cố định, nhưng chỉ có thể được chú ý khi mí mắt của đối tượng được nâng lên bởi nhà điều hành. Khi tiến hành curarization, dường như đối tượng như thể các cơ mặt, lưỡi, hầu họng và hàm dưới, cơ cổ và lưng, và các cơ của tứ chi trở nên thoải mái theo thứ tự đó. Đi kèm với tình trạng tê liệt hầu họng và cơ hàm, không thể nuốt được đối tượng, ngay sau khi tiêm xong, các đối tượng cảm thấy khó thở, vì cần phải nỗ lực thêm để duy trì trao đổi hô hấp đầy đủ. Cảm giác này đã có mặt mặc dù không có bằng chứng khách quan về tình trạng thiếu oxy hoặc giữ carbon dioxide. Nó đạt đến mức tối đa khoảng năm phút sau khi tiêm, trùng với sự suy giảm tối đa khả năng sống còn. Trong phần lớn các thí nghiệm, nhịp hô hấp đã tăng thêm khoảng 50% 100% trong những phút đầu tiên sau khi tiêm bất kỳ loại thuốc nào trong khi thể tích thủy triều giảm. " 
Tubocurarine có thời gian khởi phát khoảng 5 phút, tương đối chậm trong số các thuốc ức chế thần kinh cơ, và có thời gian tác dụng từ 60 đến 120 phút. Nó cũng gây ra sự giải phóng histamine, bây giờ là một dấu hiệu nhận biết của lớp tetrahydroisioquinolinium của các chất ức chế thần kinh cơ. Giải phóng histamine có liên quan đến phế quản, hạ huyết áp, tiết nước bọt, gây nguy hiểm cho bệnh nhân hen, trẻ em và những người đang mang thai hoặc cho con bú. Tuy nhiên, nhược điểm chính trong việc sử dụng tubocurarine là tác dụng ngăn chặn hạch đáng kể, biểu hiện là hạ huyết áp, ở nhiều bệnh nhân; điều này tạo thành một chống chỉ định tương đối với việc sử dụng nó ở những bệnh nhân bị thiếu máu cơ tim.
Do những thiếu sót của tubocurare, nhiều nỗ lực nghiên cứu đã được thực hiện ngay sau khi giới thiệu lâm sàng để tìm ra một sự thay thế phù hợp. Những nỗ lực đã giải phóng vô số hợp chất sinh ra từ các mối quan hệ hoạt động cấu trúc được phát triển từ phân tử tubocurare. Một số hợp chất chính đã thấy sử dụng lâm sàng được xác định trong hộp mẫu thuốc giãn cơ dưới đây. Trong số nhiều người đã cố gắng thay thế, chỉ một số ít được yêu thích như tubocurarine: pancuronium, vecuronium, rocuronium, atracurium và cisatracurium. Succinylcholine là một loại thuốc giãn cơ được sử dụng rộng rãi, hoạt động bằng cách kích hoạt, thay vì chặn, thụ thể ACh.
Thuốc chẹn kênh kali tetraethylammonium (TEA) đã được chứng minh là có tác dụng đảo ngược tác dụng của tubocurarine. Người ta cho rằng làm như vậy bằng cách tăng giải phóng ACh, điều này chống lại tác dụng đối kháng của tubocurarine trên thụ thể ACh.

Dùng làm thuốc trị nhện cắn

Nhện thuộc chi Latrodectus có n -latrotoxin trong nọc độc của chúng. Loài nhện được biết đến nhiều nhất trong chi này là nhện góa phụ đen. α-latrotoxin gây ra sự giải phóng các chất dẫn truyền thần kinh vào khoảng trống synap, bao gồm acetylcholine. Các vết cắn thường không gây tử vong, nhưng gây ra một số lượng đau đáng kể ngoài co thắt cơ bắp. Nọc độc gây tổn hại lớn nhất đến kết thúc thần kinh, nhưng sự ra đời của d -tubocurarine clorua ngăn chặn nAChr, giảm đau và co thắt cơ bắp trong khi có thể dùng thuốc chống động kinh.

Chất độc

Một cá nhân dùng tubocurarine clorua sẽ không thể di chuyển bất kỳ cơ bắp tự nguyện nào, kể cả cơ hoành. Do đó, một liều đủ lớn sẽ dẫn đến tử vong do suy hô hấp trừ khi bắt đầu thở máy nhân tạo. LD ₅₀ cho chuột và thỏ là 0,13   mg/kg và 0,146   mg/kg tiêm tĩnh mạch, tương ứng. Nó giải phóng histamine và gây hạ huyết áp.