Rifamycin

Các rifamycin là một nhóm kháng sinh được tổng hợp tự nhiên bởi vi khuẩn Amycolatopsis rifamycinica hoặc nhân tạo. Chúng là một lớp con của họ ansamycins lớn hơn. Rifamycins đặc biệt hiệu quả đối với vi khuẩn mycobacteria và do đó được sử dụng để điều trị bệnh lao, bệnh phong và nhiễm trùng mycobacterium avium (MAC).
Nhóm rifamycin bao gồm các loại thuốc rifamycin "cổ điển" cũng như các dẫn xuất rifamycin rifampicin (hoặc rifampin), rifabutin, rifapentine, rifalazil và rifaximin. Rifamycin SV, được bán dưới tên thương mại Aemcolo, được FDA phê chuẩn để điều trị tiêu chảy của khách du lịch trong một số trường hợp.

Vi khuẩn

Streptomyces mediterranei lần đầu tiên được phân lập vào năm 1957 từ một mẫu đất được thu thập gần thị trấn St Raphael bên bờ biển ở miền nam nước Pháp. Tên ban đầu được đưa ra bởi hai nhà vi trùng học làm việc với công ty dược phẩm Ý Lepetit SpA ở Milan, Ý, Grazia Beretta và Pinhas Margalith của Israel.
Năm 1969, vi khuẩn được đổi tên thành Nocardia mediterranei khi một nhà khoa học khác tên Thiemann phát hiện ra rằng nó có thành tế bào đặc trưng của loài Nocardia. Sau đó, vào năm 1986, vi khuẩn này đã được đổi tên một lần nữa Amycolatopsis mediterranei, là loài đầu tiên của một chi mới, bởi vì một nhà khoa học tên là Lechevalier đã phát hiện ra rằng thành tế bào thiếu axit mycolic và không thể bị nhiễm vi khuẩn Nocardia và Rhodococcus. Dựa trên trình tự RNA ribosome 16S, Bala et al. đổi tên loài năm 2004 Amycolatopsis rifamycinica.

Thuốc đầu tiên

Rifamycins được phân lập lần đầu tiên vào năm 1957 từ một nền văn hóa lên men Streptomyces mediterranei tại phòng thí nghiệm của công ty Gruppo Lepetit SpA ở Milan bởi hai nhà khoa học tên là Piero Sensi và Maria Teresa Timbal, làm việc với nhà khoa học người Israel Pinhas Margalith. Ban đầu, một họ kháng sinh liên quan chặt chẽ được phát hiện có tên là Rifamycin A, B, C, D, E. Thành phần duy nhất của hỗn hợp này đủ ổn định để phân lập ở dạng tinh khiết là Rifamycin B, không may hoạt động kém. Tuy nhiên, các nghiên cứu sâu hơn cho thấy rằng về cơ bản, Rifamycin B không hoạt động, nó đã bị oxy hóa và thủy phân một cách tự nhiên trong các dung dịch nước để tạo ra Rifamycin S. Hoạt tính đơn giản của rifamycin S đã tạo ra dạng hydroquinone có tên là Rifamycin SV, trở thành thành viên đầu tiên của loại này. lớp để vào sử dụng lâm sàng như một loại kháng sinh tiêm tĩnh mạch. Sửa đổi hóa học tiếp theo của Rifamycin SV mang lại một loại thuốc tương tự cải tiến, cũng được đưa vào thực hành lâm sàng, nhưng cũng bị giới hạn tương tự khi sử dụng tiêm tĩnh mạch. Sau một chương trình sửa đổi rộng rãi, cuối cùng, Rifampin đã được sản xuất, có sẵn bằng đường uống và đã trở thành sản phẩm chính của liệu pháp Lao  
Lepetit đã nộp đơn xin bảo hộ bằng sáng chế của Rifamycin B ở Anh vào tháng 8 năm 1958 và tại Hoa Kỳ vào tháng 3 năm 1959. Bằng sáng chế của Anh GB921045 đã được cấp vào tháng 3 năm 1963 và Bằng sáng chế Hoa Kỳ 3.150.046 được cấp vào tháng 9 năm 1964. Thuốc được coi là có đã giúp chinh phục vấn đề bệnh lao kháng thuốc trong những năm 1960.

Các thử nghiệm lâm sàng

Rifamycins đã được sử dụng để điều trị nhiều bệnh, trong đó bệnh quan trọng nhất là bệnh lao liên quan đến HIV. Một đánh giá có hệ thống các thử nghiệm lâm sàng về các chế độ thay thế để phòng ngừa bệnh lao hoạt động ở những người âm tính với bệnh lao tiềm ẩn đã phát hiện ra rằng một chế độ điều trị trực tiếp bằng rifapentine với isoniazid trong ba tháng có hiệu quả như một chế độ điều trị hàng ngày của isoniazid trong chín tháng. Nhưng chế độ rifapentine-isoniazid có tỷ lệ hoàn thành điều trị cao hơn và tỷ lệ nhiễm độc gan thấp hơn. Tuy nhiên, tỷ lệ các tác dụng phụ hạn chế điều trị cao hơn trong chế độ rifapentine-isoniazid.
Các rifamycin có một cơ chế hoạt động độc đáo, ức chế chọn lọc RNA polymerase phụ thuộc DNA của vi khuẩn và không cho thấy sự kháng chéo với các kháng sinh khác trong sử dụng lâm sàng. Tuy nhiên, mặc dù hoạt động của chúng chống lại vi khuẩn kháng các loại kháng sinh khác, bản thân rifamycin phải chịu một tần số kháng thuốc khá cao. Bởi vì điều này, Rifampin và các rifamycin khác thường được sử dụng kết hợp với các loại thuốc kháng khuẩn khác. Điều này thường xuyên được thực hiện trong liệu pháp điều trị lao và phục vụ để ngăn chặn sự hình thành các đột biến kháng với bất kỳ loại thuốc nào trong sự kết hợp. Rifampin giết chết nhanh chóng các chủng trực khuẩn phân chia nhanh cũng như tế bào hồng cầu tế bào, mà vẫn không hoạt động về mặt sinh học trong thời gian dài cho phép chúng trốn tránh hoạt động của kháng sinh. Ngoài ra, rifabutin và rifapentine đều được sử dụng để chống lại bệnh lao mắc phải ở bệnh nhân nhiễm HIV. Mặc dù liệu pháp điều trị bệnh lao vẫn là công dụng quan trọng nhất của Rifampin, nhưng một vấn đề gia tăng với các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn đa kháng thuốc nghiêm trọng đã dẫn đến việc sử dụng kết hợp kháng sinh có chứa Rifampin để điều trị.

Cơ chế hoạt động

Hoạt tính kháng khuẩn của rifamycins phụ thuộc vào sự ức chế tổng hợp RNA phụ thuộc DNA của vi khuẩn. Điều này là do ái lực cao của rifamycin đối với RNA polymerase prokaryotic. Độ chọn lọc của rifamycins phụ thuộc vào thực tế là chúng có ái lực rất kém đối với enzyme động vật có vú tương tự. Dữ liệu cấu trúc tinh thể của kháng sinh liên kết với RNA polymerase chỉ ra rằng rifamycin ngăn chặn sự tổng hợp bằng cách gây ra các xung đột mạnh với oligonucleotide đang phát triển (cơ chế "tắc nghẽn"). Nếu rifamycin liên kết với polymerase sau khi quá trình mở rộng chuỗi bắt đầu, không có sự ức chế nào được quan sát trên quá trình sinh tổng hợp, phù hợp với cơ chế tắc mạch. Một mức độ kháng cao đối với rifamycin xảy ra là kết quả của một thay đổi axit amin duy nhất trong RNA polymerase phụ thuộc DNA của vi khuẩn.

Sinh tổng hợp

Thông tin đầu tiên về quá trình sinh tổng hợp rifamycin đến từ các nghiên cứu sử dụng phổ đồng vị ổn định Carbon-13 và NMR để xác định nguồn gốc của bộ xương carbon. Các nghiên cứu này cho thấy chuỗi ansa có nguồn gốc từ axetat và propionate, phổ biến với các kháng sinh polyketide khác. Nhiễm sắc tố naphthalenic đã được chứng minh là có nguồn gốc từ một đơn vị propionate kết hợp với một nửa amino carbon không rõ nguồn gốc. Sơ đồ tổng hợp sinh tổng hợp bắt đầu với đơn vị khởi đầu không phổ biến, axit 3-amino-5-hydroxybenzoic (AHBA), thông qua con đường polyketide loại I (PKS I) trong đó mở rộng chuỗi được thực hiện bằng cách sử dụng 2 đơn vị acetate và 8 propionate. AHBA được cho là có nguồn gốc từ con đường Shikimate, tuy nhiên điều này không được đưa vào cơ chế sinh tổng hợp. Điều này là do quan sát thấy rằng 3 chất tương tự axit amin chuyển đổi thành AHBA trong chiết xuất không có tế bào của A. mediterranei. 
Cụm súng trường chịu trách nhiệm sinh tổng hợp rifamycin. Nó chứa gen rifG thông qua rifN, được chứng minh là sinh tổng hợp AHBA. [10] RifK, rifL, rifM, và rifN được cho là hoạt động như transaminase để tạo thành tiền chất AHBA kanosamine. "RifH" mã hóa synthase aminoDAHP xúc tác sự ngưng tụ giữa 1-deoxy-1-imino-d-erythrose 4-phosphate và phosphoenolpyruvate. RifA thông qua rifE mã hóa một mô-đun synthase polyketide loại I, với mô-đun nạp là một synthetase peptide không ribosome. Nói chung, rifA-E lắp ráp một undecaketide tuyến tính và được theo sau bởi rifF, mã hóa một synthase amide và làm cho undecaketide giải phóng và tạo thành cấu trúc macrolactam. Hơn nữa, cụm súng trường chứa các protein điều hòa và các gen glycosyl hóa khác nhau dường như im lặng. Các loại gen khác dường như thực hiện các sửa đổi sau synthase của polyketide ban đầu.

Các dẫn xuất

Lepetit đã giới thiệu Rifampicin, một loại rifamycin hoạt động bằng miệng, vào khoảng năm 1966. Rifabutin, một dẫn xuất của rifamycin S, được phát minh vào khoảng năm 1975 và được đưa vào thị trường Hoa Kỳ vào năm 1993. Hoechst Marion Roussel (hiện là một phần của Aventis) đã giới thiệu rifapentine vào năm 1999.
Rifaximin là một loại rifamycin đường uống được bán ở Mỹ bởi Salix Pharmaceuticals được hấp thụ kém từ ruột. Nó đã được sử dụng để điều trị bệnh não gan và tiêu chảy của du khách.