Cisatracurium besilate

Lịch sử

Tên cisatracurium chung đã được hình thành bởi các nhà khoa học tại Burroughs Wellcome Công ty (nay là một phần của GlaxoSmithKline) bằng cách kết hợp tên "atracurium" với "cis" [do đó cis atracurium] vì phân tử là một trong ba cis - đồng phân cis gồm mười đồng phân của cha mẹ, atracurium. Bản thân Atracurium đã được phát minh tại Đại học Strathclyde và được cấp phép cho Công ty Burroughs Wellcome, Công viên Tam giác Nghiên cứu, NC, để phát triển hơn nữa và tiếp thị tiếp theo với tên Tracrium. Khi dược lý thứ cấp của atracurium đang được phát triển, rõ ràng rằng nhược điểm lâm sàng chính của atracurium có thể là xu hướng của nó để giải phóng histamine. Để giải quyết vấn đề này, một chương trình đã được thực hiện để điều tra các thành phần đồng phân riêng lẻ của atracurium để xác định và phân lập các đồng phân liên quan đến các hiệu ứng histamine không mong muốn cũng như xác định các đồng phân có thể giữ lại các đặc tính mong muốn mà không cần giải phóng histamine. Do đó, vào năm 1989, DA Hill và GL Turner, Tiến sĩ (cả hai nhà hóa học tại Burroughs Wellcome Co., Dartford, UK) lần đầu tiên tổng hợp cisatracurium như một phân tử đồng phân riêng lẻ. Nghiên cứu dược lý của cisatracurium và các chất đồng phân riêng lẻ khác  sau đó được phát triển chủ yếu bởi R. Brandt Maehr và William B. Wastila, Tiến sĩ (cả hai đều là dược sĩ trong Bộ phận Dược lý tại Burroughs Wellcome Co.) John J. Savarese MD (lúc đó là bác sĩ gây mê trong Khoa Gây mê hồi sức, Trường Y Harvard tại Bệnh viện Đa khoa Massachusetts, Boston, MA). Sau đó, toàn bộ sự phát triển lâm sàng của cisatracurium đã được hoàn thành trong một thời gian ngắn kỷ lục từ 1992 đến 1994: nhóm các nhà khoa học được dẫn dắt bởi Tiến sĩ J. Neal Weakly, Tiến sĩ Martha M. Abou-Donia và Tiến sĩ Steve Quessy, thuộc Khoa Khoa học thần kinh lâm sàng tại Công ty Burroughs Wellcome, Công viên tam giác nghiên cứu, NC. Vào thời điểm được chấp thuận sử dụng cho con người, vào năm 1995, bởi Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ, Công ty Burroughs Wellcome đã sáp nhập với Glaxo Inc., và cisatracurium đã được GlaxoWellcome Inc. Tên thương mại "Nimbex" được lấy từ việc chèn một chữ "i" vào đề xuất ban đầu "Nmb ex ", viết tắt của từ khóa cũ N euro m uscular b locker.

Dược lý tiền lâm sàng

Các nghiên cứu in vitro sử dụng huyết tương người chỉ ra rằng cisatracurium tự phân hủy ở pH sinh lý thông qua việc loại bỏ Hofmann để tạo ra laudanosine và monoacrylate bậc bốn. Quá trình thủy phân este sau đó của monoacryit tạo ra rượu đơn chất, mặc dù bước giới hạn tốc độ là loại bỏ Hofmann. Trong huyết tương chuột, cisatracurium cũng được chuyển hóa bởi carboxylesterase không đặc hiệu (bước giới hạn tỷ lệ) thành rượu đơn chất và axit đơn chất.

Dược lý lâm sàng

Rõ ràng với phân tử mẹ, atracurium, cisatracurium cũng dễ bị phân hủy bởi quá trình loại bỏ Hofmann và thủy phân ester như là thành phần của quá trình trao đổi chất in vivo.     Xem trang atracurium để biết thông tin về loại bỏ Hofmann in vivo so với phản ứng hóa học thoái hóa của Hofmann.
Bởi vì loại bỏ Hofmann là một quá trình phụ thuộc pH nhiệt độ và huyết tương, tốc độ thoái hóa của cisatracurium in vivo bị ảnh hưởng rất nhiều bởi pH và nhiệt độ cơ thể giống như phân tử cha mẹ, atracurium: do đó, sự gia tăng pH cơ thể ủng hộ quá trình đào thải,     trong khi nhiệt độ giảm làm chậm quá trình.
Một trong những chất chuyển hóa của cisatracurium thông qua việc loại bỏ Hofmann là laudanosine - xem trang atracurium để thảo luận thêm về vấn đề liên quan đến chất chuyển hóa này. 80% cisatracurium cuối cùng được chuyển hóa thành laudanosine và 20% được chuyển hóa ở gan hoặc bài tiết qua thận.     10-15% liều dùng được bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu.     
Vì loại bỏ Hofmann là một cơ chế phân hủy hóa học độc lập với cơ quan, nên có rất ít hoặc không có nguy cơ sử dụng cisatracurium ở bệnh nhân mắc bệnh gan hoặc thận khi so sánh với các thuốc ức chế thần kinh cơ khác. 
Hai liên kết ester ngược trong cầu nối giữa hai nhóm isoquinolinium tạo ra các mục tiêu kém atracurium và cisatracurium cho cholinesterase huyết tương, không giống như mivacurium có hai liên kết ester thông thường.

Giải phóng histamine - hạ huyết áp, nhịp tim nhanh phản xạ và tuôn ra da

Không giống như cha mẹ, atracurium, cisatracurium có một hồ sơ dược lý tốt hơn nhiều đối với việc khơi gợi giải phóng histamine.

Co thắt phế quản - Giãn năng phổi

Cho đến nay, cisatracurium đã không được báo cáo để khơi gợi co thắt phế quản ở liều được kê toa lâm sàng.

Laudanosine - Bệnh động kinh

Cisatracurium trải qua loại bỏ Hofmann như một con đường chính của chemodegradation: hậu quả là một trong những chất chuyển hóa từ quá trình này là laudanosine, một amino alkaloid đại học báo cáo là một CNS kích thích khiêm tốn với các hoạt động epileptogenic  và các hiệu ứng tim mạch như huyết áp thấp và chậm nhịp tim. Là một amin bậc ba, Laudanosine được hợp nhất và dễ dàng vượt qua hàng rào máu não. Hiện nay, có rất ít bằng chứng cho thấy sự tích lũy laudanosine và độc tính liên quan có thể sẽ được nhìn thấy với liều cisatracurium được sử dụng trong thực hành lâm sàng, đặc biệt là khi nồng độ laudanosine trong huyết tương tạo ra thấp hơn so với cisatracurium.

Nghiên cứu

Một nghiên cứu gần đây cho thấy tiền xử lý bằng cisatracurium có hiệu quả làm giảm tỷ lệ mắc và mức độ nghiêm trọng của cơn đau do gây mê toàn thân propofol.

Tổng hợp

Điều trị 1,5-Pentanediol bằng 3-bromopropionyl clorua cho este tương ứng; khử halogen hóa este bằng triethylamine sau đó cho bis-acryit (2). Phản ứng của este không bão hòa đó với tetrahydropapaverine  (3) dẫn đến bổ sung liên hợp của amin thứ cấp và hình thành chất trung gian (4). Kiềm hóa với methyl benzenesulfonate tạo thành muối bis-quernary, liên kết với cisatracuronium (5).