Telithromycin

Tác dụng phụ

Tác dụng phụ phổ biến nhất là tiêu hóa, bao gồm tiêu chảy, buồn nôn, đau bụng và nôn. Nhức đầu và rối loạn vị giác cũng xảy ra. Các tác dụng phụ ít phổ biến hơn bao gồm đánh trống ngực, mờ mắt và phát ban. Khoảng QTc kéo dài cũng có thể được gây ra bởi telithromycin.
Tác dụng phụ hiếm gặp nhưng nghiêm trọng ban đầu được báo cáo vào tháng 3 năm 2006, liên quan đến tổn thương gan. Ba sự cố khác nhau đã được báo cáo: một trường hợp viêm gan tạm thời do thuốc, một trường hợp kết thúc trong ghép gan và một trường hợp tử vong.
Tại Hoa Kỳ, Văn phòng Dịch tễ học và Giám sát của FDA đã xác định 12 trường hợp suy gan cấp tính, dẫn đến bốn trường hợp tử vong và thêm 23 trường hợp chấn thương gan cấp tính, nghiêm trọng, trong số 5,2 triệu bệnh nhân sử dụng telithromycin cho đến tháng 4 năm 2006.
Năm 2010, một báo cáo được công bố đã mô tả cơ chế hoạt động có khả năng không chỉ dựa trên các trường hợp suy gan mà còn cả các trường hợp rối loạn thị giác và các đợt trầm trọng của bệnh nhược cơ. Nghiên cứu cho thấy một nửa pyridine là một phần của phân tử telithromycin hoạt động như một chất đối kháng trên các thụ thể cholinergic nằm trong ngã ba thần kinh cơ, hạch thần kinh của mắt và dây thần kinh phế vị ở gan. Các macrolide khác, chẳng hạn như azithromycin và clarithromycin và fluoroketolide, solithromycin, không chứa hợp chất pyridine và không đối kháng đáng kể với các thụ thể cholinergic này.

Cơ chế hoạt động

Telithromycin ngăn chặn vi khuẩn phát triển, bằng cách can thiệp vào quá trình tổng hợp protein của chúng. Telithromycin liên kết với tiểu đơn vị 50S của ribosome vi khuẩn, và ngăn chặn sự tiến triển của chuỗi polypeptide đang phát triển. Telithromycin có ái lực cao hơn 10 lần so với tiểu đơn vị 50S so với erythromycin. Ngoài ra, telithromycin liên kết mạnh đồng thời với hai miền RNA 23S của tiểu đơn vị ribosome 50 S, trong đó các macrolide cũ chỉ liên kết mạnh với một miền và yếu ở miền thứ hai. Giống như nhiều chất ức chế tổng hợp protein khác, telithromycin cũng có thể ức chế sự hình thành các tiểu đơn vị ribosome 50S và 30S.

Dược động học

Không giống như erythromycin, telithromycin ổn định axit và do đó có thể dùng đường uống trong khi được bảo vệ khỏi axit dạ dày. Nó được hấp thu khá nhanh, và khuếch tán vào hầu hết các mô và thực bào. Do nồng độ cao trong phagocytes, telithromycin được vận chuyển tích cực đến vị trí nhiễm trùng. Trong quá trình thực bào hoạt động, nồng độ lớn của telithromycin được giải phóng. Nồng độ telithromycin trong các mô cao hơn nhiều so với huyết tương.Telithromycin hoàn thành vai trò phát sinh do sự gia tăng của vi khuẩn đối với các macrolide hiện có và có hiệu quả chống lại vi khuẩn Streptococcus pneumoniae kháng macrolide. Đặc điểm khác biệt của ketolide so với các macrolide khác là loại bỏ đường trung tính, L-cladinose khỏi vị trí 3 của vòng macrolide và quá trình oxy hóa tiếp theo của 3-hydroxyl thành nhóm chức 3-keto.

Chuyển hóa

Telithromycin được chuyển hóa chủ yếu ở gan, con đường thải trừ chính là mật, một phần nhỏ cũng được bài tiết vào nước tiểu. Khoảng một phần ba được bài tiết dưới dạng không đổi qua mật và nước tiểu, đường mật được ưa chuộng. Thời gian bán hủy của Telithromycin là khoảng 10 giờ.

Lịch sử

Công ty dược phẩm Pháp Hoechst Marion Roussel (sau này là Sanofi-Aventis) đã bắt đầu thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II / III của telithromycin (HMR-3647) vào năm 1998. Telithromycin được Ủy ban châu Âu phê duyệt vào tháng 7 năm 2001 và sau đó được bán vào tháng 10 năm 2001. Trong Hoa Kỳ, telithromycin nhận được phê duyệt của Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) vào ngày 1 tháng 4 năm 2004.

Tranh cãi về an toàn và gian lận

Các nhân viên của FDA đã phàn nàn công khai rằng các vấn đề an toàn và một số vấn đề về tính toàn vẹn dữ liệu đã bị bỏ qua trước khi phê duyệt và Ủy ban Năng lượng và Thương mại đã tổ chức các phiên điều trần để kiểm tra các khiếu nại này. Một bác sĩ đã vào tù vì cô làm sai lệch dữ liệu trong phần thử nghiệm lâm sàng của mình (khoảng 400 bệnh nhân trong số 24.000). Hơn nữa, Ketek dường như gây ra các vấn đề về gan, bao gồm cả "suy gan", ở mức độ lớn hơn mong đợi của một loại kháng sinh thông thường. Ủy ban Nhà về Năng lượng và Thương mại đã tổ chức các phiên điều trần.
Nghiên cứu 3014 là một thử nghiệm lâm sàng quan trọng với khoảng 24.000 bệnh nhân mà Sanofi-Aventis đã nộp cho FDA để tìm kiếm sự chấp thuận cho Ketek. Bác sĩ đã điều trị cho nhiều bệnh nhân nhất trong Nghiên cứu 3014 (khoảng 400), Maria "Anne" Kirkman Campbell, đã thụ án 57 tháng trong nhà tù liên bang sau khi nhận tội lừa đảo qua thư, bằng cách lừa gạt Aventis và những người khác. Bản cáo trạng nêu rằng Campbell đã bịa đặt dữ liệu mà cô đã gửi cho công ty. Các tài liệu, bao gồm các email Sanofi-Aventis nội bộ cho thấy rằng Aventis đã lo lắng về Campbell ngay từ đầu nghiên cứu 3014 nhưng không nói với FDA cho đến khi các thanh tra viên của cơ quan phát hiện ra vấn đề một cách độc lập.
Vào tháng 1 năm 2006, một bài báo  trong số ra tháng 3 của Annals of Internal Medicine đã được xuất bản, trích dẫn ba trường hợp chấn thương gan do thuốc gần đây có khả năng do telithromycin, một trong số đó dẫn đến ghép gan và một trường hợp tử vong.
Vào tháng 7 năm 2006, theo tờ New York Times, e-mail chưa được công bố từ quan chức an toàn của FDA David Graham cho rằng telithromycin không được chứng minh là an toàn, rằng các loại thuốc an toàn hơn có sẵn cho cùng một chỉ định, và việc phê duyệt là một sai lầm và cần được đưa ra ngay lập tức. rút tiền.
Từ khi bắt đầu tiếp thị telithromycin vào giữa năm 2004 và tháng 9 năm 2006, có 13 trường hợp bị suy gan, bao gồm ít nhất bốn trường hợp tử vong, các vấn đề về thị lực, mất điện, ngất, và các trường hợp có khả năng gây tử vong của bệnh nhược cơ. The Times nói rằng FDA đã bị lôi kéo vào một "trận chiến khốc liệt" về sự chấp thuận, được thúc đẩy bởi sự phơi bày trên báo chí. Thượng nghị sĩ Charles E. Grassley (R-Iowa, Chủ tịch, Ủy ban Tài chính Thượng viện), Đại diện Edward J. Markey (D-Mass) và Henry A. Waxman (D-Calif) đã tổ chức các phiên điều trần.

Cảnh báo của FDA

Vào ngày 12 tháng 2 năm 2007, sau một cuộc thảo luận và bỏ phiếu của ủy ban cố vấn vào tháng 12 năm 2006, FDA đã công bố sửa đổi về việc dán nhãn Ketek. Những thay đổi bao gồm loại bỏ hai trong ba chỉ định đã được phê duyệt trước đó: viêm xoang do vi khuẩn cấp tính và các đợt cấp của vi khuẩn cấp tính của viêm phế quản mãn tính. Cơ quan xác định rằng sự cân bằng giữa lợi ích và rủi ro không còn hỗ trợ phê duyệt thuốc cho các chỉ định này. Ketek vẫn còn trên thị trường để điều trị viêm phổi do vi khuẩn mắc phải ở cộng đồng ở mức độ nhẹ đến trung bình (được mua ngoài bệnh viện hoặc các cơ sở chăm sóc dài hạn). Ngoài ra, FDA đã làm việc với nhà sản xuất để cập nhật nhãn sản phẩm với " cảnh báo hộp đen ", hình thức cảnh báo mạnh nhất của họ. Cảnh báo của Ketek nói rằng nó không nên được sử dụng ở những bệnh nhân bị nhược cơ, một căn bệnh gây ra yếu cơ. Sau quyết định này, Sanofi-Aventis đã rút thuốc khỏi hoạt động bán hàng tại Hoa Kỳ.

Các hình thức có sẵn

Telithromycin được dùng dưới dạng viên nén. Liều dùng tiêu chuẩn là hai viên 400 mg được uống cùng nhau hàng ngày, có hoặc không có thức ăn.