Gantacurium chloride

Lịch sử

Gantacurium đại diện cho thế hệ thứ ba của thuốc ức chế thần kinh cơ tetrahydroisoquinolinium (THIQ) trong một chuỗi dài các hợp chất được phát minh bởi các nhà hóa học và nhà khoa học tại Burroughs Wellcome Co., Research Triangle Park, North Carolina. Không giống như tất cả các tác nhân tetrahydroisoquinolinium được sử dụng lâm sàng khác ngoại trừ cisatracurium, gantacurium là một đồng phân đơn âm thanh nổi và regioselective. Và không giống như bất kỳ người tiền nhiệm đối xứng truyền thống khác trong gia đình của bis benzyltetrahydroisoquinolinium thuốc thần kinh cơ-blocking, gantacurium là một bis bất đối xứng -onium este của α-chloro axit fumaric: Tính năng đặc biệt này chỉ phát sinh từ (1R)-benzyl xuyên tetrahydroisoquinolinium nưa tại một đầu onium và một (1S)-trans phenyl tetrahydroisoquinolinium ở đầu onium khác. Nguyên tử clo nằm cùng phía với liên kết đôi với phân tử benzyl-THIQ (hoặc phía đối diện với phân tử phenyl-THIQ). Mặc dù các nhóm axit cacboxylic có mối quan hệ trái ngược nhau trong liên kết đôi, như trong axit fumaric [(E) -but-2-ene axit dioic], nguyên tử clo được ưu tiên cao hơn, vì vậy nó được đặt tên là (Z)-cấu hình tại stereobond này.
Dòng dõi các hợp chất dẫn đến sự phát hiện hợp lý của gantacurium bắt nguồn từ nghiên cứu tinh dịch ở tetrafluorosuccinic acid-bis benzyltetrahydroisoquinolinium este được tổng hợp lần đầu tiên vào tháng 2 năm 1991  bởi một nghiên cứu sau tiến sĩ. Wisowaty, Tiến sĩ, trong Phòng thí nghiệm Phát triển Hóa học tại Burroughs Wellcome Co. phối hợp với John J. Savarese, MD (Chủ tịch Gây mê tại Trung tâm Y tế New York Presbyterian-Weill Cornell, Thành phố New York). Sự tổng hợp các este halofumarate và halosuccine đối xứng đã được thúc đẩy bởi những nỗ lực ban đầu để tạo ra các este axit bis -onium tetrafluorosuccinic (hợp chất 551U91  và 552U91) ý tưởng mới lạ về một liên kết tetrafluoros Swaringen, Tiến sĩ (Giám đốc Tập đoàn Phòng thí nghiệm Phát triển Hóa học tại Công ty Burroughs Wellcome). Tuy nhiên, người ta đã nhanh chóng nhận ra rằng các este của axit tetrafluorosuccinic quá không ổn định để phân lập với số lượng đủ để đánh giá tiền lâm sàng in vitro hoặc in vivo. Để tránh sự mất ổn định tại chỗ của các dẫn xuất fluoro, việc tổng hợp bis -onium dichloro- và dibromosuccins đã được thực hiện: chính nó dẫn đến hỗn hợp phức tạp của các hợp chất mono- và di-halofumarate và halosuccine. Các hỗn hợp ban đầu không thể tách rời nhưng đã được chứng minh là đầy hứa hẹn: các thử nghiệm in vivo của các hỗn hợp này (798W92  và 799W92 ) trong một mô hình mèo chỉ ra các dẫn chất tiềm năng cho một hợp chất có tính hai mặt rất cao của sự khởi đầu nhanh chóng của hành động và thời gian tác dụng của ultrashort (xem bên dưới để định nghĩa về thời lượng ultrashort). Điều này dẫn đến sự tổng hợp các este bis benzyltetrahydroisoquinolinium halofumarate nguyên mẫu vào tháng 4 năm 1992: các hợp chất 1710W92  (một monochlorofumarate) và 1975W92  (một dichlorofumarate), cả hai đều được ghi nhận về cấu trúc của chúng. chỉ rất ít từ gantacurium tương lai trong hóa học lập thể và đối xứng của họ. Trên thực tế, ý tưởng khám phá este tetrahydroisoquinolinium bất đối xứng đã được gieo với tổng hợp song song và trước đó của một loạt các đại lý thần kinh cơ chặn tiềm năng bất đối xứng, mặc dù khái niệm ban đầu cho asymmetricity trong việc thiết kế cơ thần kinh mới loại thuốc ngăn chặn ngày trở lại đến năm 1962  với sự kết hợp được báo cáo của một nửa laudexium và succinylcholine (suxamethonium) được mô hình hóa, có lẽ, trên cấu trúc không đối xứng của chất ức chế thần kinh cơ nguyên mẫu d-tubocurarine đã được đưa vào thực hành gây mê vào ngày 23 tháng 1.
Tuy nhiên, ngay sau khi đột phá vào tháng 5 năm 1992, Patel đã từ bỏ học bổng của mình và tiến bộ hơn nữa đến cuối năm 1993 / đầu năm 1994 khi nghiên cứu được nối lại bởi một nhóm các nhà hóa học khác của Burroughs Wellcome Co., do Tiến sĩ Eric Bigham và Tiến sĩ Evan Boswell dẫn đầu: a một loạt các hợp chất halofumarate và halosuccine lập thể đã được tổng hợp và thử nghiệm để tối ưu hóa chì hơn nữa. Tuy nhiên, một lần nữa, sự hợp nhất can thiệp kịp thời giữa Burroughs Wellcome Co. và đối thủ của nó Glaxo Inc. để tạo ra GlaxoWellcome Inc. không tồn tại trong năm 1995 dẫn đến sự chậm trễ hơn nữa trong việc tối ưu hóa các loại thuốc ngăn chặn thần kinh halosuccine và halofumarate.
Mãi đến cuối năm 1995, nghiên cứu sâu hơn và tối ưu hóa chì đã được bắt đầu lại bởi một nhóm các nhà hóa học dược phẩm khác tại GlaxoWellcome Inc. (Công viên tam giác nghiên cứu) lần này do Tiến sĩ Eric E. Boros, Tiến sĩ Robert A. Mook Jr., và Tiến sĩ Vicente Samano dẫn đầu. Công việc của nhóm nhanh chóng dẫn đến sự tổng hợp đầu tiên của GW280430A vào năm 1996. Bằng sáng chế cho gantacurium sau đó đã được áp dụng và cấp vào năm 1998.

Dược lý tiền lâm sàng

Sự phát triển dược tiền lâm sàng của GW280430A đã được nghiên cứu trong mèo, chó, và các mô hình khỉ  mà đã là xương sống của người tiền nhiệm thành công bis thần kinh cơ tetrahydroisoquinolinium chặn dự án phát triển các loại thuốc như atracurium (Tracrium), doxacurium (Nuromax), mivacurium (Mivacron) và cisatracurium (Nimbex), và những loại khác đã được đánh giá nhưng không được chấp thuận cho tiện ích lâm sàng, ví dụ, BW A444.

Dược lâm sàng và dược động học

Thử nghiệm lâm sàng đầu tiên của GW280430A được thực hiện trong một nhóm nhỏ các tình nguyện viên khỏe mạnh ở Hoa Kỳ (n = 31)  vào tháng 12 năm 1997 tại Trung tâm Y tế New York Presbyterian-Weill Cornell, Thành phố New York. Nghiên cứu đã xác nhận rằng, với thuốc gây mê propofol / fentanyl / N ₂ O / O ₂, gantacurium (ED ₉₅ = 0,19   mg / kg) có tác dụng khởi phát nhanh (khối neuromusuclar tối đa ≤90 giây với liều từ 2,5 đến 3xED ₉₅) và thời gian tác dụng cực ngắn (thời gian lâm sàng ≤10 phút cho liều tới 0,72   mg / kg). Ngoài ra, tốc độ phục hồi tự phát là nhanh chóng, có thể dự đoán và không phụ thuộc vào liều dùng (1- đến 4xED ₉₅), cho thấy thiếu hiệu quả ngăn chặn thần kinh cơ tích lũy: chỉ số phục hồi 25% 75% (cho thấy tốc độ phục hồi) là 3 phút và phục hồi hoàn toàn đến TOF là 90% xảy ra ≤15 phút (so với ≤4 phút sau khi dùng edrophonium). Những dữ liệu này được bảo mật từ một cỡ mẫu nhỏ, đưa ra bất kỳ kết luận rộng nào được rút ra cho đến khi các nghiên cứu lâm sàng với cỡ mẫu lớn hơn được tiến hành.
Đầu năm 1998, ngay sau khi tiến hành nghiên cứu lâm sàng đầu tiên, GlaxoWellcome Inc. đã thực hiện một quyết định chiến lược nhằm vượt qua danh mục nghiên cứu gây mê và nhượng quyền thương mại của Mỹ. Do đó, sự phát triển lâm sàng của GW280430A đã chấm dứt cho đến khi danh mục đầu tư được cấp phép vào tháng 5 năm 2002  cho một công ty khởi nghiệp không còn tồn tại có tên là Avera Enterprises (San Diego). Trong khi đó, trong giai đoạn can thiệp, các nhà khoa học tại GlaxoWellcome Inc. trước đây đã tiến hành nghiên cứu sâu hơn và phát triển một công thức tá dược đệm độc quyền  nhằm giảm thiểu sự thoái hóa tế bào mast khi sử dụng liều tiêm tĩnh mạch nhanh của các tác nhân như GW280430A. về bản chất là cation. Năm 2003, một phiên bản mới được cải cách của GW280430A (hiện đã đổi tên thành AV430A, và sau đó đổi tên một lần nữa thành gantacurium clorua chung vào năm 2004), sử dụng tá dược đệm được cấp phép từ GlaxoSmithKline, đã được nghiên cứu lại trong một nghiên cứu lâm sàng thứ hai ở Hoa Kỳ. sự cải thiện về biên an toàn so với công thức ban đầu. Thành công với gantancurium được điều chỉnh ở những tình nguyện viên khỏe mạnh đã dẫn đến việc bắt đầu và tiến hành một nghiên cứu đa trung tâm giai đoạn II ngẫu nhiên, có kiểm soát, điều tra công dụng của nó để đặt nội khí quản ở 230 bệnh nhân được gây mê bằng phẫu thuật. Nghiên cứu giai đoạn II đã được hoàn thành thành công vào mùa xuân năm 2006:> 90% bệnh nhân sử dụng gantacurium được đánh giá là có đặt nội khí quản chấp nhận được trong vòng 60 giây sau khi tiêm. Tuy nhiên, một ấn phẩm đầy đủ được đánh giá ngang hàng về những dữ liệu này từ nghiên cứu châu Âu này vẫn chưa được công bố, mặc dù đã trình bày sớm các dữ liệu này dưới dạng tóm tắt.
Gantacurium hiện tại (tính đến tháng 3 năm 2010) đang được phát triển lâm sàng giai đoạn III bởi Maruishi Pharmaceutical Co. Ltd. (Nhật Bản), nơi cấp phép hợp chất từ Avera Dược phẩm. Maruishi được biết đến nhiều hơn trong thế giới gây mê vì phát minh ra Sevoflurane, một chất gây mê dạng khí thường được sử dụng.
Đặc điểm lâm sàng duy nhất của gantacurium với bất kỳ loại thuốc ức chế thần kinh cơ không khử cực nào khác được thử nghiệm lâm sàng là nó có tính hai mặt mong muốn của khởi phát nhanh và thời gian tác dụng ultrashort ngay cả khi dùng 3 liều4 lần ED ₉₅ lần. Ngoại trừ một tác nhân được thử nghiệm lâm sàng khác, BW785U77, không có loại thuốc chặn thần kinh cơ nào được sử dụng lâm sàng phù hợp với chiến công này cho đến nay: tất cả các loại thuốc chặn thần kinh không khử cực khác được sử dụng lâm sàng với liều tương đương chắc chắn sẽ dẫn đến thời gian tác dụng trung bình hoặc dài mặc dù có tác dụng làm tê liệt nhanh chóng. Theo nghĩa này, gantacurium là thuốc đầu tiên trong nhóm thuốc ức chế thần kinh cơ không khử cực để thách thức hồ sơ dược lý của thuốc khử cực tác dụng ultrashort tiêu chuẩn vàng succinylcholine (suxamethonium). BW785U77 đã không được theo đuổi để phát triển lâm sàng hơn nữa do xu hướng khơi gợi giải phóng histamine ở người với cường độ cao hơn so với quan sát trong quá trình đánh giá tiền lâm sàng ở động vật. Chén thánh của nghiên cứu trong lĩnh vực thuốc chặn thần kinh cơ cho phần tốt hơn của thập niên 1980 và 1990 đã tìm ra một sự thay thế không khử cực cho succinylcholine.
Các nghiên cứu sơ bộ in vitro chỉ ra rằng hoạt động dược lý in vivo có khả năng trải qua quá trình "bất hoạt hóa trị" nhanh chóng thông qua sự hình thành chất bổ sung cystein sau đó là quá trình phân hủy sinh học chậm thông qua quá trình thủy phân ester. Các chất bổ sung cysteine trơ về mặt dược lý sau đó trải qua quá trình thủy phân ester và các sản phẩm phụ được loại bỏ thông qua các cơ chế của thận và / hoặc gan. Không giống như sự phân hủy hóa học phụ thuộc vào pH và nhiệt độ được thấy với atracurium và cisatracurium, sự bất hoạt của gantacurium thông qua sự hình thành chất phụ gia cystein không phụ thuộc vào pH và nhiệt độ cơ thể.
Việc sử dụng cysteine dùng bên ngoài để cố tình đẩy nhanh quá trình đảo ngược tác dụng dược lý của thuốc ức chế thần kinh cơ fumarate bis -onium (RV002 [trước đây gọi là AV002], CW002 và CW011) hiện đang được nghiên cứu.

Histamine giải phóng hạ huyết áp, nhịp tim nhanh phản xạ và đỏ bừng mặt

Gantacurium clorua không liên quan đến giải phóng histamine khi được dùng dưới dạng bolus nhanh (thời gian dùng <5 giây) với liều tối đa và bao gồm 0,45   mg / kg (≤2,5xED ₉₅) theo một nghiên cứu nhỏ ở những người tình nguyện khỏe mạnh ở người. Ở mức 0,54   mg / kg (chỉ dưới liều 3xED95), một trong bốn tình nguyện viên có kinh nghiệm giải phóng histamine với hạ huyết áp liên quan (giảm huyết áp tối đa 30% và tăng nhịp tim tối đa 13%) nhưng không bị đỏ da. Ở liều dùng cao nhất là 0,72   mg / kg, ba trong số bốn tình nguyện viên có kinh nghiệm giải phóng histamine với hạ huyết áp liên quan (giảm huyết áp tối đa 17% đến 34% và tăng nhịp tim từ 16% đến 25%) và đỏ bừng mặt. Những tác dụng này là thoáng qua và kéo dài không quá hai phút và không yêu cầu điều trị bổ trợ để giải quyết những thay đổi về huyết áp hoặc nhịp tim.
Nói chung, nhóm tetrahydroisoquinolinium của các chất ức chế thần kinh cơ, có liên quan đến việc giải phóng histamine sau khi tiêm nhanh tĩnh mạch bolus. Có một số trường hợp ngoại lệ cho quy tắc này, ví dụ, cisatracurium (Nimbex) là một trong những tác nhân không giải phóng histamine thậm chí lên đến 5xED ₉₅ liều bolus  hoặc truyền liên tục. Mặt khác, giải phóng histamine không phải là một lĩnh vực dành riêng cho các tác nhân tetrahydroisoquinolinium: dữ liệu in vitro xác nhận rằng các tác nhân aminosteroid cũng có khả năng gợi lên sự giải phóng histamine, mặc dù các cơ chế kích hoạt tế bào mast có thể khác nhau. Thật vậy, giải phóng histamine đã được báo cáo với chính quyền của pancuronium.
Việc giải phóng histamine là một hiện tượng phụ thuộc vào liều, do đó, với liều tăng dần được sử dụng với cùng tốc độ, có xu hướng lớn hơn để khơi gợi sự giải phóng histamine và các di chứng sau đó. Thông thường nhất, việc giải phóng histamine sau khi dùng các thuốc này có liên quan đến chứng đỏ da có thể quan sát được (mặt và cánh tay, thông thường), hạ huyết áp và nhịp tim nhanh do phản xạ.  Cần lưu ý rằng mặc dù những di chứng này là những tác động rất thoáng qua: tổng thời gian tác dụng tim mạch không quá một đến hai phút trong khi việc rửa mặt có thể mất khoảng 3 phút 4 phút để làm tiêu tan (lưu ý: thời gian bán hủy của huyết tương histamine là ~ 2 phút).  Bởi vì những tác dụng này là rất thoáng qua, không có lý do gì để sử dụng liệu pháp bổ trợ để cải thiện các tác động của da hoặc tim mạch. Do đó, trong cuộc chiến khốc liệt để giành thị phần bán hàng "steroidal" so với nhóm thuốc ức chế thần kinh cơ terahydroisoquinolinium, thực tế và thông tin liên quan đến các sự kiện bất lợi đã bị bóp méo để phù hợp với khẩu vị của đảng phái, và do đó, nhiều thông tin sai lệch đã được cố tình phổ biến Phát hành histamine và tác dụng của nó: điều này đặc biệt như vậy trong những năm 1980 và 1990 ngay sau khi giới thiệu lâm sàng cạnh tranh gần như đồng thời của atracurium (Tracrium, một chất bis-benzyl tetrahydroisoquinolinium (BBTHIQ) được bán ra bởi Công ty Burpasss Wellcome) và vecuronium (Norcuron, một tác nhân ngăn chặn thần kinh cơ steroid do Organon bán trên thị trường, hiện đã được đưa vào Merck & Co. Inc.). Thông tin sai lệch phổ biến nhất gieo vào tâm trí của các bác sĩ gây mê là sự thất bại trong việc phân loại rõ ràng rằng các tác dụng tim mạch sau khi phát hành histamine là tạm thời: thay vào đó, trọng tâm tiếp thị là một cách đơn giản để hồi sinh và nhấn mạnh rằng lớp tetrahydroisoquinolinium có thể chứng minh rằng là mối nguy hiểm cho sự ổn định tim mạch của bệnh nhân trong quá trình phẫu thuật. Hoàn toàn thất bại trong việc phổ biến bức tranh thật rằng những tác dụng này không chỉ thoáng qua mà mức độ của tác dụng hạ huyết áp và nhịp nhanh phản xạ hiếm khi có ý nghĩa lâm sàng và do đó không cần điều trị bổ trợ, bằng chứng là thiếu hoàn toàn lâm sàng tài liệu ủng hộ sự cần thiết phải sử dụng thuốc kháng histamine bổ trợ đồng thời với việc sử dụng các thuốc ức chế thần kinh cơ tetrahydroisoquinolinium. Thật không may, những khái niệm tiếp thị vô ý này đã tồn tại qua nhiều thập kỷ và ăn sâu với từng thế hệ tiếp theo của các bác sĩ gây mê mới và CRNA (bác sĩ gây mê y tá đã được chứng nhận) đến mức chỉ đề cập đến "benzylisoquinolines" Tên lớp cho các chất ức chế thần kinh cơ tetrahydroisoquinolinium) ngay lập tức gợi lên hình ảnh giải phóng histamine, mất ổn định tim mạch và tạo ra sự lo lắng không cần thiết.

Co thắt phế quản-độ giãn năng phổi

Các sự cố của co thắt phế quản liên quan đến tiêm tĩnh mạch gantacurium đã không được báo cáo cho đến nay.
Tác dụng đối kháng tại các thụ thể muscarinic M2 đối giao cảm trước giao cảm đường hô hấp hoặc ức chế allosteric của các thụ thể muscarinic acetylcholine M3 sau synap được cho là cơ chế kết tủa co thắt đường thở và phế quản. Mặc dù các chất ức chế thần kinh cơ được thiết kế để đối kháng với các thụ thể acetylcholine nicotinic, nhưng chúng cũng bị nghi ngờ là đối kháng với các thụ thể muscarinic. Vấn đề co thắt phế quản có được sự nổi bật đáng kể trong lĩnh vực thuốc ức chế thần kinh cơ sau sự thất bại ngoạn mục của một chất ức chế thần kinh cơ được giới thiệu lâm sàng, rapacuronium (Raplon, một chất ức chế thần kinh cơ steroid do Organon bán ra, hiện đã được đưa vào Merck & Co. đã phải rút một cách tự nguyện trong tuần 19 tháng 3 năm 2001  khỏi sử dụng lâm sàng (<2 năm sau khi được FDA Hoa Kỳ phê duyệt vào ngày 18 tháng 8 năm 1999, Thuốc NME và phê duyệt sinh học mới vào năm 1999)  sau một vài sự kiện nghiêm trọng của co thắt phế quản, bao gồm năm trường hợp tử vong "không giải thích được", sau khi dùng thuốc. Điều đó không có nghĩa là co thắt phế quản là một hiện tượng chưa biết trước rapacuronium: các báo cáo thỉnh thoảng về co thắt phế quản cũng đã được ghi nhận với các tác nhân nguyên mẫu, tubocurarine  và succ502choline, cũng như atracurium, alcuronium, pancuronium, vecuronium, và gallamine.
Dữ liệu gần đây từ các nghiên cứu ở lợn Guinea xác nhận rằng gantacurium (cũng như cisatracurium) không có tác dụng đáng kể ở các thụ thể muscarinic đường thở và do đó, không giống như rapacuronium (Raplon), không có khả năng gây co thắt phế quản ở liều liên quan đến lâm sàng.

Laudanosine-động kinh tập trug

Sử dụng gantacurium đã không được báo cáo, cho đến nay, dẫn đến bất kỳ mức độ laudanosine đo lường (một sự kiện hoàn toàn không thể, trong mọi trường hợp). Laudanosine là một chất chuyển hóa liên quan đến các chất ức chế thần kinh cơ có liên quan khác như cisatracurium và atracurium và sự hiện diện của nó được phát hiện là do loại bỏ in vivo Hofmann của cả hai chất phân hủy hóa học này (cf. vấn đề laudanosine gây tranh cãi với atracurium, với thông tin chi tiết hơn về vấn đề này trong bài viết trên Wikipedia về chính atracurium).
Sự khác biệt về cấu trúc giữa gantacurium và hai tác nhân này (cisatracurium và atracurium), đặc biệt là sự định vị ngược của carboxyl ester và các nhóm nitơ onium đảm bảo rằng gantacurium sẽ không bao giờ bị loại bỏ Hofmann như trường hợp của mivacurium.