Didanosine

Tác dụng phụ

Các tác dụng phụ phổ biến nhất với didanosine là tiêu chảy, buồn nôn, nôn, đau bụng, sốt, nhức đầu và phát ban. Bệnh lý thần kinh ngoại biên xảy ra ở 21-26% số người tham gia thử nghiệm didanosine chính.
Viêm tụy hiếm khi được quan sát nhưng đã gây ra tử vong thường xuyên, và có tình trạng cảnh báo hộp đen. Các tác dụng phụ nghiêm trọng khác được báo cáo là thay đổi võng mạc, viêm dây thần kinh thị giác và thay đổi chức năng gan. Nguy cơ của một số các tác dụng phụ nghiêm trọng này tăng lên khi uống rượu.
Vào tháng 2 năm 2010, Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ đã ban hành một tuyên bố rằng bệnh nhân sử dụng Didanosine (Videx) có nguy cơ mắc một chứng rối loạn gan hiếm gặp nhưng có khả năng gây tử vong, tăng huyết áp không do xơ gan.

Kháng thuốc

Kháng thuốc với didanosine không phát triển, mặc dù chậm hơn so với zidovudine (AZT). Đột biến phổ biến nhất được quan sát thấy trên cơ thể là L74V trong gen pol của virus, có khả năng kháng chéo với zalcitabine; các đột biến khác được quan sát bao gồm K65R và M184V.

Cơ chế hoạt động

Didanosine (ddI) là một chất tương tự nucleoside của adenosine. Nó khác với các chất tương tự nucleoside khác, bởi vì nó không có bất kỳ cơ sở thông thường nào, thay vào đó nó có hypoxanthine gắn vào vòng đường. Trong tế bào, ddI được phosphoryl hóa thành chất chuyển hóa hoạt động của dideoxyadenosine triphosphate, ddATP, bởi các enzyme của tế bào. Giống như các chất tương tự nucleoside chống HIV khác, nó hoạt động như một chất kết thúc chuỗi bằng cách kết hợp và ức chế men sao chép ngược của virus bằng cách cạnh tranh với dATP tự nhiên.

Dược động học

Hấp thu bằng đường uống didanosine khá thấp (42%)  nhưng nhanh chóng. Thực phẩm làm giảm đáng kể khả dụng sinh học của didanosine và thuốc nên được dùng khi bụng đói. Thời gian bán hủy trong huyết tương chỉ 1,5 giờ, nhưng trong môi trường nội bào hơn 12 giờ. Một công thức bọc ruột hiện đang được bán trên thị trường. Thải trừ chủ yếu là thận; thận tích cực tiết ra didanosine, chiếm 20% liều uống.

Lịch sử

Thuốc pro- liên quan của didanosine, 2 ′, 3′-dideoxyadenosine (ddA), ban đầu được tổng hợp bởi Morris J. Robins (giáo sư Hóa học hữu cơ tại Đại học Brigham Young) và RK Robins vào năm 1964. Sau đó, Samuel Broder, Hiroaki Mitsuya và Robert Yarchoan tại Viện Ung thư Quốc gia (NCI) phát hiện ra rằng ddA và ddI có thể ức chế sao chép HIV trong ống nghiệm và tiến hành các thử nghiệm lâm sàng ban đầu cho thấy didanosine có hoạt động ở bệnh nhân nhiễm HIV. Thay mặt NCI, họ đã được trao bằng sáng chế về các hoạt động này. Do NCI không tiếp thị sản phẩm trực tiếp, Viện Y tế Quốc gia (NIH) đã trao giấy phép độc quyền mười năm cho Công ty TNHH Bristol-Myers Squibb (BMS) để tiếp thị và bán ddI dưới dạng viên Videx.
Didanosine trở thành loại thuốc thứ hai được phê duyệt để điều trị nhiễm HIV ở nhiều quốc gia khác, bao gồm cả ở Hoa Kỳ bởi Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) vào ngày 9 tháng 10 năm 1991. Sự chấp thuận của FDA đã giúp giảm giá zidovudine (AZT), loại thuốc chống HIV ban đầu. [Nguồn cần thiết về hiệu ứng giá cả. ]
Didanosine có tính ổn định axit yếu và dễ bị tổn thương bởi axit dạ dày. Do đó, công thức ban đầu được FDA phê chuẩn đã sử dụng các viên nhai có chứa hợp chất đệm chống axit để trung hòa axit dạ dày. Các viên thuốc nhai không chỉ lớn và dễ vỡ, chúng còn có mùi vị khó chịu và hợp chất đệm sẽ gây ra tiêu chảy. Mặc dù FDA đã không phê duyệt công thức ban đầu cho việc dùng thuốc mỗi ngày một lần nhưng một số người có thể thực hiện theo cách đó.
Vào cuối giấy phép mười năm, BMS đã tái lập Videx thành Videx EC và được cấp bằng sáng chế rằng, điều này đã được FDA phê chuẩn vào năm 2000. Công thức mới là một viên nang nhỏ hơn chứa các microspher tráng thay vì sử dụng hợp chất đệm. Nó được FDA chấp thuận cho dùng thuốc mỗi ngày một lần. Cũng vào cuối giai đoạn mười năm đó, NIH đã cấp phép didanosine cho Phòng thí nghiệm Barr theo giấy phép không độc quyền, và didanosine trở thành thuốc chống HIV chung đầu tiên được bán trên thị trường Hoa Kỳ.
Một trong những bằng sáng chế cho ddI đã hết hạn ở Hoa Kỳ vào ngày 29 tháng 8 năm 2006, nhưng các bằng sáng chế khác đã vượt quá thời gian đó.