Urate oxidase

Cơ chế phản ứng

Urate oxyase là chất đầu tiên trong con đường gồm ba enzyme chuyển axit uric thành S-(+)-allantoin. Sau khi axit uric được chuyển thành 5-hydroxyisourate bằng urate oxyase, 5-hydroxyisourate (HIU) được chuyển đổi thành 2-oxo-4-hydroxy-4-carboxy-5-ureidoimidazoline (OHCU), sau đó chuyển sang S- hydrolase +) - allantoin bởi 2-oxo-4-hydroxy-4-carboxy-5-ureidoimidazoline decarboxylase (OHCU decarboxylase). Nếu không có HIU hydrolase và OHCU decarboxylase, HIU sẽ tự phân hủy thành chủng allantoin.
Trong vị trí hoạt động của urate oxyase, có một vị trí xúc tác chứa axit uric và các chất tương tự của nó theo cùng một hướng và một vị trí xúc tác phổ biến trong đó oxy, nước và hydro peroxide được điều khiển tuần tự. Cơ chế này tương tự như catalase, giúp đảo ngược hydro peroxide trở lại oxy và cũng tuần tự đẩy hydro peroxide và nước qua vị trí xúc tác phổ biến. Tinh thể học tia X đã chỉ ra rằng axit uric trước tiên liên kết với vị trí hoạt động như một đơn chất, và sau đó bị hủy kích hoạt thành một dianion. Các dianion được ổn định bởi Arg 176 và Gln 228 của enzyme. Sau đó, oxy sẽ chấp nhận một cặp electron từ dicion axit uric và được chuyển đổi thành hydro peroxide, được thay thế bằng nước thực hiện một cuộc tấn công nucleophilic vào chất trung gian để tạo ra 5-hydroxyisourate.
Urate oxyase được biết là bị ức chế bởi cả hai ion xyanua và clorua. Điều này xảy ra do tương tác anion-π giữa chất ức chế và chất nền axit uric.

Ý nghĩa của sự vắng mặt ở người

Urate oxyase được tìm thấy trong hầu hết các sinh vật, từ vi khuẩn đến động vật có vú, nhưng không hoạt động ở người và một số loài vượn lớn khác, đã bị mất trong quá trình tiến hóa linh trưởng sớm . Điều này có nghĩa là thay vì sản xuất allantoin là sản phẩm cuối cùng của quá trình oxy hóa purine, con đường kết thúc bằng axit uric. Điều này dẫn đến con người có lượng urate trong máu cao hơn và biến đổi cao hơn nhiều so với hầu hết các động vật có vú khác.
Về mặt di truyền, sự mất chức năng urate oxyase ở người là do hai đột biến vô nghĩa ở codon 33 và 187 và một vị trí mối nối bất thường.
Nó đã được đề xuất rằng sự mất biểu hiện gen urate oxyase là thuận lợi cho vượn nhân hình, vì axit uric là một chất chống oxy hóa mạnh mẽ và làm sạch oxy oxy và các gốc tự do. Sự hiện diện của nó cung cấp cho cơ thể sự bảo vệ khỏi tổn thương oxy hóa, do đó kéo dài tuổi thọ và giảm tỷ lệ ung thư theo tuổi cụ thể.
Tuy nhiên, axit uric đóng vai trò sinh lý phức tạp trong một số quá trình, bao gồm viêm và báo hiệu nguy hiểm , và chế độ ăn giàu purine hiện đại có thể dẫn đến tăng axit uric máu, có liên quan đến nhiều bệnh bao gồm tăng nguy cơ phát triển bệnh gút.

Bệnh liên quan

Urate oxyase được bào chế dưới dạng thuốc protein (rasburicase) để điều trị tăng axit uric máu cấp tính ở bệnh nhân đang điều trị hóa trị. Một dạng PEGylated của urate oxyase, pegloticase, đã được FDA phê chuẩn năm 2010 để điều trị bệnh gút mãn tính ở bệnh nhân trưởng thành chịu lửa theo "liệu pháp thông thường".
Trẻ em mắc bệnh ung thư hạch không Hodgkin (NHL), đặc biệt với bệnh ung thư hạch bạch huyết Burkitt và bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp tính tế bào B (B-ALL), thường gặp phải hội chứng ly giải khối u (TLS), xảy ra khi phá vỡ các tế bào khối u bằng cách hóa trị axit uric và gây ra sự hình thành các tinh thể axit uric trong ống thận và ống góp. Điều này có thể dẫn đến suy thận và thậm chí tử vong. Các nghiên cứu cho thấy bệnh nhân có nguy cơ cao phát triển TLS có thể được hưởng lợi từ việc sử dụng urate oxyase. Tuy nhiên, con người thiếu enzyme HIU hydroxylase tiếp theo trong quá trình khử axit uric thành allantoin, vì vậy liệu pháp urate oxyase dài hạn có thể có tác dụng gây hại vì tác dụng độc hại của HIU.
Nồng độ axit uric cao hơn cũng có liên quan đến chứng động kinh. Tuy nhiên, nó đã được tìm thấy trong các mô hình chuột phá vỡ urate oxyase thực sự làm giảm tính hưng phấn của não và dễ bị co giật.
Bệnh ghép so với vật chủ (GVHD) thường là tác dụng phụ của ghép tế bào gốc tạo máu (HSCT), được thúc đẩy bởi các tế bào T của người hiến phá hủy mô chủ. Axit uric đã được chứng minh là làm tăng phản ứng của tế bào T, vì vậy các thử nghiệm lâm sàng đã chỉ ra rằng urate oxyase có thể được sử dụng để làm giảm nồng độ axit uric ở bệnh nhân và sau đó làm giảm khả năng mắc GVHD.

Trong cây họ đậu

UO cũng là một enzyme thiết yếu trong con đường ureide, nơi cố định nitơ xảy ra trong các nốt sần của rễ cây họ đậu. Nitơ cố định được chuyển đổi thành các chất chuyển hóa được vận chuyển từ rễ khắp cây để cung cấp nitơ cần thiết cho quá trình sinh tổng hợp axit amin.
Trong cây họ đậu, người ta tìm thấy 2 dạng uricase: ở rễ, dạng tetrameric; và, trong các tế bào chưa bị nhiễm của các nốt sần, một dạng đơn phân, đóng vai trò quan trọng trong quá trình cố định đạm.