Cơ chế độc lực của vi khuẩn

Các yếu tố bám dính

Bước quan trọng đầu tiên trong quá trình tương tác giữa tác nhân gây bệnh và vật chủ là sự bám dính (adherence) của chúng vào các bề mặt của vật chủ. Các bề mặt này bao gồm da, niêm mạc (khoang miệng, mũi hầu, đường tiết niệu) và các tổ chức sâu hơn (tổ chức lympho, biểu mô dạ dày ruột, bề mặt phế nang, tổ chức nội mô). Cơ thể tạo ra nhiều lực cơ học khác nhau nhằm loại bỏ các vi sinh vật khỏi các bề mặt này như bài tiết nước bọt, ho, hắt hơi, dịch tiết niêm mạc, nước tiểu, nhu động ruột và dòng máu chảy…. Một đặc điểm chung của các tác nhân gây bệnh là khả năng biểu hiện các yếu tố giúp chúng bám vào các phân tử trên nhiều loại tế bào khác nhau của vật chủ và giúp chúng chống chịu được các lực cơ học này. Một khi đã bám dính vào bề mặt tế bào vật chủ, tác nhân gây bệnh có khả năng khởi động các quá trình hóa sinh đặc hiệu gây bệnh như tăng sinh, bài tiết độc tố, xâm nhập và hoạt hóa các chuỗi tín hiệu của tế bào vật chủ.
Các yếu tố bám dính của vi sinh vật được gọi là các adhesin. Chúng có thể có bản chất polypeptide hoặc polysaccharide.
Các adhesin có bản chất polypeptide được chia thành hai nhóm: nhóm có fimbriae và nhóm không có fimbriae. Các fimbriae, hay còn gọi là các pili, là những cấu trúc phụ của vi sinh vật có dạng như sợi lông trên bề mặt vi khuẩn. Các fimbriae được cấu tạo bởi nhiều protein xếp chặt với nhau tạo nên hình dạng giống như trụ xoắn ốc. Thường thì chỉ có một loại protein là cấu trúc chính của một phân nhóm fimbriae tuy nhiên các protein phụ trợ khác cũng có thể tham gia vào cấu trúc của đỉnh hoặc gốc fimbriae. Đỉnh của các fimbriae có chức năng gắn với tế bào vật chủ. Các vi khuẩn Gram âm thường bám dính nhờ các fimbriae này như E coli (gây viêm dạ dày ruột và nhiễm khuẩn tiết niệu), V cholera, P aeruginosa và các loại Neisseria.
Thuật ngữ yếu tố bám dính không phải fimbriae (afimbrial adherin) dùng để chỉ các protein có chức năng bám dính nhưng không tạo thành cấu trúc dài, đa phân như fimbriae. Các yếu tố bám dính không phải fimbriae thường điều khiển quá trình tiếp xúc mật thiết với tế bào vật chủ tuy nhiên quá trình này chỉ xảy ra ở một nhóm nhỏ các loại tế bào nhất định nếu so với khả năng gắn được với rất nhiều loại tế bào khác nhau của fimbriae. Các vi khuẩn Gram âm (Yersinia pseudotuberculosis, E coli gây bệnh lý ruột, các Neisseria), các vi khuẩn Gram dương (Staphylococcus, Streptococcus) và các Mycobacteria là những tác nhân gây bệnh có yếu tố bám dính không phải fimbriae.
Các yếu tố bám dính bản chất polysaccharide thường là thành phần cấu tạo của màng tế bào, vách tế bào và vỏ vi khuẩn. Teichoic acid trong vách của vi khuẩn có tác dụng như là các yếu tố bám dính của Staphylococcus và của Streptococcus. Các polysaccharide (glucan và mannan) trong lớp vỏ của Mycobacteria cũng được các thụ thể của vật chủ nhận diện (receptor bổ thể 3 và mannose receptor) nhờ đó làm tăng tính bám dính của các tác nhân này. Mặc dù các tương tác receptor-ligand nhằm tăng cường khả năng bám dính có thể chia thành hai nhóm chính: tương tác protein-protein và protein-carbonhydrate, một điều quan trọng cần nhớ là các vi sinh vật thường sử dụng rất nhiều thụ thể khác nhau của tế bào vật chủ.
E coli gây bệnh lý ruột (Entero-pathogenic E coli: EPEC) bơm trực tiếp protein có chức năng thụ thể của chính nó vào trong tế bào vật chủ. Một khi đã ở trong màng tế bào vật chủ, các thụ thể này sẽ gắn với các yếu tố bám dính không phải fimbriae trên bề mặt tế bào vi khuẩn tạo thuận lợi cho quá trình bám dính.
Một điều quan trọng cần nhớ là một tác nhân gây bệnh thường biểu hiện nhiều yếu tố bám dính khác nhau. Chiến lược này được hầu hết các loại vi khuẩn (Gram âm, Gram dương và mycobacteria) sử dụng. Một hướng tập trung nghiên cứu điều trị hiện tại là phát triển các vaccine hoặc thuốc phong bế khả năng bám dính.

Vỏ vi khuẩn

Một số vi khuẩn sản xuất một lượng lớn các phân tử polysaccharide trọng lượng phân tử cao, còn được gọi là exopolysaccharide. Lớp áo ngoại bào này được gọi là vỏ vi khuẩn (capsule). Khả năng sản xuất vỏ là một trong những yếu tố độc lực quan trọng nhất của vi khuẩn về phương diện xâm nhập tại vị trí viêm. Một cách cụ thể hơn, vỏ vi khuẩn giúp chúng chống lại cơ chế phòng vệ của cơ thể cũng như đề kháng kháng sinh. Vỏ một số vi khuẩn cũng có khả năng điều hòa miễn dịch. Vỏ này bảo vệ vi khuẩn chống lại sự thực bào bằng cách không cho các kháng thể tạo hiện tượng opsonin hóa trên vách vi khuẩn. Do không có hiện tượng opsonin hóa nên các đại thực bào và bạch cầu trung tính tiếp cận kém hoặc không thể tiếp cận được vi khuẩn. Hiện tượng "thực bào bất lực" này càng làm cho phản ứng viêm thêm mạnh mẽ bởi các tế bào thực bào không thể tiêu diệt được vi khuẩn càng cố gắng tiết nhiều cytokine hơn nữa trong nỗ lực làm sạch vi khuẩn nơi đây. Phản ứng này lại thu hút thêm nhiều các bạch cầu đa nhân và đại thực bào khác nữa đến ổ viêm. Các loại vi khuẩn nguy hiểm có khả năng tạo vỏ là Streptococcus pneumoniae (phế cầu khuẩn), Neisseria meningitidis (não mô cầu khuẩn) và Pseudomonas aeruginosa (trực khuẩn mủ xanh).

Vách tế bào vi khuẩn

Vi khuẩn được chia thành hai nhóm chính dựa trên sự khác biệt cấu trúc vách tế bào (cell wall): vi khuẩn Gram dương và vi khuẩn Gram âm. Vách tế bào của cả hai nhóm đều chứa các thầnh phần gây độc được xem là những yếu tố độc lực mạnh đóng vai trò trung tâm trong quá trình bệnh sinh của sốc nhiễm trùng huyết.
Các thành phần độc tố của vách tế bào không nhân là những thành phần cấu trúc cơ bản rất ít giải phóng vào môi trường xung quanh nếu tế bào không bị chết và bị ly giải. Một điều trái khoáy là các kháng sinh sử dụng trong lâm sàng lại làm giải phóng một lượng lớn các thành phần gây độc này. Do đó lại làm xấu hơn tình trạng bệnh sẵn có cũng như tiên lượng của bệnh nhân. Nhiều bằng chứng khoa học cho thấy rằng vi khuẩn Gr (-) và vi khuẩn Gr (+) cùng dùng chung một chiến lược để gây nhiễm khuẩn huyết.
Nhiễm trùng huyết là hậu quả từ các tác động liên hợp của cytokine, các thành phần bổ thể và các thành phần của con đường đông máu. Các thành phần của vách vi khuẩn có thể gây nên sự sản xuất hoặc hoạt hóa các chất trung gian điều hòa này. Thật vậy, các biến cố trực tiếp gây nên nhiễm trùng huyết là quá trình giải phóng các nội độc tố (endotoxin hay lipopolysaccharide) hoặc giải phóng các thành phần gây độc khác của vách vi khuẩn vào trong hệ tuần hoàn.
Lipopolysaccharide (LPS) vi khuẩn là một phân tử lưỡng tính nằm trong lớp màng ngoài của vách vi khuẩn Gram âm thường được xem là yếu tố chính chịu trách nhiệm trong quá trình gây nên sốc nhiễm trùng huyết. Thụ thể chính của LPS là CD14, một marker bề mặt của đại thực bào. Lipid A, thành phần gây độc của phân tử LPS, gây nên sự giải phóng hàng loạt các cytokine gây viêm và hoạt hóa hệ thống bổ thể và con đường đông máu. Các nghiên cứu gần đây cho thấy các thụ thể giống Toll (Toll-like receptor), cytokine viêm, eicosanoid, gốc tự do ôxy hóa, yếu tố ức chế di chuyển đại thực bào, các protein kinase truyền tín hiệu và các yếu tố sao mã đều đóng vai trò quan trọng trong sinh bệnh học của sốc nhiễm trùng huyết do vi khuẩn Gram âm.
Các mảnh Peptidoglycan và teichoic acid trong vách tế bào vi khuẩn Gram dương có khả năng tạo nên nhiều hiệu ứng sinh lý bệnh giống như LPS. Peptidoglycan và teichoic acid của vi khuẩn Gram dương là thành phần khởi động chính của nhiễm trùng huyết do nhóm vi khuẩn này.
Các thành phần của vách tế bào ở cả vi khuẩn Gram âm và vi khuẩn Gram dương đều tác động chủ yếu thông qua khởi động đáp ứng viêm bằng cách hoạt hóa các monocyte, đại thực bào. Các tế bào này khi được hoạt hóa sẽ giải phóng một loạt các cytokine, đặc biệt là TNF α và interleukin-1. Mặc khác, cả nội độc tố lẫn peptodoglycan đều có thể hoạt hóa hệ thống bổ thể. Sự hoạt hóa này lại làm giải phóng TNF α từ các monocyte và gây nên tập trung các bạch cầu trung tính và làm co mạch phổi. Như vậy, bất kể nhiễm trùng huyết gây nên do vi khuẩn Gram dương hay vi khuẩn Gram âm, dấu hiệu và triệu chứng nhiễm trùng đều khá tương tự nhau.

Triển vọng nghiên cứu và điều trị

Đối mặt với những cơ chế mà vi khuẩn sử dụng để gây bệnh, các nghiên cứu trong tương lai sẽ tập trung vào những hướng nào? Những tiến bộ gần đây trong kỹ thuật khuếch đại chuỗi ADN (polymerase chain reaction: PCR) và các kỹ thuật ADN khác cho phép các nhà khoa học xác định nhanh chóng bộ gene hoàn chỉnh của cả các vi sinh vật gây bệnh và tế bào của vật chủ có nhân cũng như lượng giá được mức độ biểu hiện gene và mô tả được các quá trình phân tử xảy ra trong nhiễm trùng. Áp dụng các phương pháp này trong việc nghiên cứu bộ gene của vi sinh vật và tế bào vật chủ, kết hợp với các công cụ phân tích hiệu quả và thang đánh giá mức độ biểu hiện gene đã và đang tạo ra một cuộc cách mạng trong việc phát triển các kỹ thuật mới trong chẩn đoán, tiên lượng và xử trí lâm sàng các bệnh nhiễm trùng.