Lumateperone

Dược lực học

Liên quan đến thuốc chống loạn thần hiện có, lumateperone sở hữu một cơ chế hoạt động độc đáo và mới lạ. Nó hoạt động như một chất đối kháng thụ thể 5-HT 2A (K ᵢ = 0,54   nM), một chất chủ vận từng phần của thụ thể D ₂ trước synap và là chất đối kháng của thụ thể D ₂ sau synap (K ᵢ = 32   nM) và một công cụ chặn vận chuyển serotonin (K ᵢ = 61   nM). Nó cũng có ái lực với thụ thể D ₁ (K ᵢ = 52   nM) và ái lực thấp hơn đối với các thụ thể α 1A - và α 1B -adrenergic (K ᵢ = 73   nM tại α ₁), thụ thể 5-HT 2C (K ᵢ = 173   nM) và thụ thể D ₄. Lumateperone không liên kết đáng kể với 5-HT 2B, H ₁ (K ᵢ > 1.000   nM), thụ thể acetylcholine muscarinic hoặc nhiều trang web khác (K ᵢ > 100   nM).
Lumateperone cho thấy sự khác biệt gấp 60 lần về ái lực của nó đối với các thụ thể 5-HT 2A và D ₂, lớn hơn nhiều so với hầu hết hoặc tất cả các thuốc chống loạn thần không điển hình hiện có, như risperidone (12 lần), olanzapine (12,4 lần) và aripiprazole (gấp 0,18 lần). Người ta cho rằng thuộc tính này có thể nâng cao hiệu quả và giảm tác dụng phụ của lumateperone so với thuốc chống loạn thần hiện-sẵn, một giả thuyết được hỗ trợ bởi các quan sát của tối thiểu bịnh tê dại ở chuột được điều trị bằng thuốc. Ngoài ra, người ta đã bày tỏ rằng tính chất này có thể dẫn đến chiếm toàn bộ và phong tỏa 5-HT 2A ở liều thấp, với sự điều chỉnh phụ thuộc liều của thụ thể D ₂, cũng như SERT, có thể khi tăng liều, sẽ duy nhất cho phép tối ưu hóa lâm sàng về hiệu quả và tỷ lệ tác dụng phụ.
Không giống như hầu hết các thuốc chống loạn thần hiện tại, chẳng hạn như haloperidol, risperidone, olanzapine và, lumateperone không làm gián đoạn truyền tín hiệu thể vân dopamine, một tài sản mà có thể do agonism một phần của ₂ thụ thể D trước synap. Theo đó, tương tự như aripiprazole, cũng là một chất chủ vận từng phần của thụ thể D ₂ tiền ung thư, lumateperone cho thấy không có tác dụng phụ vận động dựa trên striatum (ví dụ, catalepsy) ở động vật.

Các nghiên cứu lâm sàng

Trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II, lumateperone cho thấy hiệu quả có ý nghĩa thống kê trong việc cải thiện rối loạn tâm thần ở liều 60   mg mỗi ngày. Ngoài ra, nó phân biệt với risperidone so sánh của nó trong việc giảm các triệu chứng tiêu cực, bao gồm cải thiện chức năng xã hội, cũng như làm giảm các triệu chứng trầm cảm ở bệnh nhân tâm thần phân liệt với trầm cảm hôn mê, trong khi risperidone không có tác dụng. Lumateperone cũng phân biệt với risperidone ở chỗ nó tạo ra ít hoặc không tăng cân, không ảnh hưởng tiêu cực đến các thông số trao đổi chất (ví dụ, mức độ insulin, glucose, triglyceride và cholesterol), không làm tăng mức độ prolactin và không cho thấy tỷ lệ tác dụng phụ của akathisia khác với giả dược. Ngoài ra, lumateperone không tạo ra bất kỳ thay đổi nào về chức năng tim mạch, chẳng hạn như QTc kéo dài, và không giống như risperidone, nó không tạo ra nhịp tim tăng có thể đo được. Do ảnh hưởng thuận lợi của nó đến các thông số trao đổi chất, người ta đã kết luận rằng lumateperone, không giống như nhiều thuốc chống loạn thần có sẵn khác như risperidone, có thể không làm tăng nguy cơ mắc bệnh tiểu đường hoặc bệnh tim mạch, và do đó có thể chứng minh là một sự cải thiện đáng kể so với nhiều người thuốc chống loạn thần hiện có về mặt an toàn và dung nạp lâu dài.
Lumateperone, với liều 60 mg mỗi ngày, không được tìm thấy có liên quan đến bất kỳ tác dụng phụ điều trị có ý nghĩa thống kê nào liên quan đến giả dược. Với liều 120   mg mỗi ngày, tác dụng phụ thường gặp nhất được quan sát là an thần / buồn ngủ, được báo cáo bởi 32,5% bệnh nhân. Không có bằng chứng về các triệu chứng ngoại tháp hoặc gia tăng ý tưởng hoặc hành vi tự tử.