Mivacurium clorua

Kết cấu

Mivacurium là một phân tử đối xứng mặc dù nó là hỗn hợp của ba trong số hai mươi đồng phân có thể có: đồng phân xuất phát từ chirality tại vị trí carbon C-1 của cả hai vòng tetrahydroisoquinolinium, cũng như cả hai đầu nitơ tích điện dương, và cả hai đầu nitơ tích điện dương. diastereome E/Z tại liên kết đôi C = C của cầu diester oct-4-ene. Do đó, nhờ tính đối xứng và tính chirality, ba đồng phân của mivacurium là (E) -1R, 1'R, 2R, 2'R, (được xác định là BW1217U84), (E) -1R, 1'R, 2R, 2'S, (BW1333U83) và (E) -1R, 1'R, 1'S, 2'S, (BW1309U83). Chúng còn được gọi là cis-cis, cis-trans và trans-trans Mivacurium. Các tỷ lệ là; (E)-cis-cis 6% hỗn hợp, (E)-cis-trans 36% hỗn hợp và (E)-trans-trans 56% hỗn hợp. Không giống như tiềm năng của đồng phân cis-cis của Atracurium (còn được gọi là 51W89 và cuối cùng được bán trên thị trường dưới dạng thuốc cisatracurium), đồng phân cis-cis của mivacurium có hiệu lực thấp nhất so với các loại thuốc giãn cơ khác. Nó có khoảng 10% hoạt động của hai cấu trúc còn lại.
Mivacurium thuộc về một nhóm các hợp chất thường được gọi một cách sai lầm và thường được gọi là "benzylisoquinolines" khi, trên thực tế, nó là một tác nhân bis benzyltetrahydroisoquinolinium, thường được viết tắt là bbTHIQ.
Sự định hướng của hai nguyên tử O trong cây cầu là về phía THIQ của nhóm carbonyl C = O, trong khi ở Atracurium, nguyên tử O ở phía cầu. Các nhóm của Atracurium là các liên kết "ester đảo ngược". Điều này làm cho quá trình thủy phân ester bằng cholinesterase trong huyết tương thuận lợi hơn.

Dược lý

Có mười nhóm methoxy -OCH ₃, mivacurium là thuốc ức chế thần kinh cơ mạnh hơn Atracurium, có tám nhóm, nhưng ít mạnh hơn Doxacurium, có mười hai.
Giống như các thuốc ức chế thần kinh cơ không khử cực khác, tác dụng dược lý của mivacurium là đối vận với các thụ thể acetylcholine nicotinic. Tuy nhiên, không giống như các thuốc ức chế thần kinh cơ không khử cực khác, nó được chuyển hóa bởi cholinesterase huyết tương. Do đó sự trao đổi chất có thể rất chậm ở những người bị thiếu pseudocholinesterase, dẫn đến tê liệt kéo dài. Vấn đề tương tự tồn tại với việc khử cực NMB succinylcholine.

Khả dụng

Mivacurium có sẵn trên toàn thế giới mặc dù, tại Hoa Kỳ, nó đã trở nên không có sẵn vào mùa xuân năm 2006 do mất một nhà cung cấp đã cung cấp một trung gian hóa học. Theo nhà sản xuất, nó sẽ có sẵn một lần nữa vào năm 2016 tại Mỹ

Lịch sử

Mivacurium đại diện cho thế hệ thứ hai của tetrahydroisoquinolinium thần kinh cơ chặn ma túy trong một dòng dài anatagonists thụ thể nicotinic acetylcholine tổng hợp bởi Mary M. Jackson và James C. Wisowaty, Tiến sĩ (cả hai nhà hóa học trong phòng thí nghiệm phát triển Hóa học tại Burroughs Wellcome Công ty, Research Triangle Park, NC) phối hợp với John J. Savarese MD (lúc đó là bác sĩ gây mê trong Khoa Gây mê hồi sức, Trường Y Harvard tại Bệnh viện Đa khoa Massachusetts, Boston, MA). Cụ thể, mivacurium lần đầu tiên được tổng hợp vào năm 1981. Các nghiên cứu hoạt động cấu trúc ban đầu đã xác nhận rằng bản chất cồng kềnh của thực thể "benzylisoquinolinium" cung cấp một cơ chế hoạt động không khử cực. Độ bão hòa một phần của vòng benzylisoquinoline đối với vòng tetrahydroisoquinoline cung cấp sự gia tăng hơn nữa về tiềm năng của các phân tử mà không ảnh hưởng bất lợi đến các tính chất dược lý khác: phát hiện chính này dẫn đến việc áp dụng nhanh chóng các cấu trúc tetrahydroisoquinolinium như một khối xây dựng tiêu chuẩn (cùng với 1 -benzyl đính kèm), và đó là lý do chính tại sao việc tiếp tục không chính đáng liên quan đến "benzylisoquinolinium" là một cách hiểu sai hoàn toàn cho tất cả các chất ức chế thần kinh cơ được sử dụng trong lớp này vì trên thực tế, chúng là các dẫn xuất tetrahydroisoquinoline. Theo định nghĩa, do đó, chưa bao giờ, trong lịch sử thực hành gây mê lâm sàng, việc sử dụng một chất ức chế thần kinh cơ bắp benzylisoquinoline.
Di sản của mivacurium và thực sự là anh em họ của nó, doxacurium clorua, trở lại với sự tổng hợp của nhiều hợp chất sau các mối quan hệ hoạt động cấu trúc đã thúc đẩy các nhà nghiên cứu tìm ra sự thay thế lý tưởng cho succinylcholine (suxamethonium). Cả hai mivacurium và doxacurium là hậu duệ của những nỗ lực mạnh mẽ sớm để tổng hợp đại lý không khử cực mạnh với pharmacophores có nguồn gốc từ chéo kết hợp của không khử cực đại lý, laudexium, và các đại lý khử cực nổi tiếng, succinylcholine (suxamethonium clorua). Trớ trêu thay, chính laudexium đã được phát minh bởi sự kết hợp chéo giữa tác nhân không khử cực nguyên mẫu, d-tubocurarine và chất khử cực, decamethonium. Từ những năm 1950 đến những năm 1970, khái niệm về chất ức chế thần kinh cơ ngày nay khởi phát nhanh và thời gian tác dụng cực ngắn đã không bắt nguồn: các nhà nghiên cứu và bác sĩ lâm sàng vẫn đang tìm kiếm sự thay thế mạnh mẽ nhưng không khử cực không có sự giải phóng histamine và các hiệu ứng "tái phát" đáng sợ được thấy với tubocurarine và quan trọng hơn là không có cơ chế hoạt động khử cực như đã thấy với succinylcholine và decamethonium.

Dược lâm sàng và dược động học

Thử nghiệm lâm sàng đầu tiên của mivacurium (BW1090U), vào năm 1984, được thực hiện trong một đoàn gồm 63 bệnh nhân Hoa Kỳ được gây mê bằng phẫu thuật. tại Trường Y Harvard tại Bệnh viện Đa khoa Massachusetts, Boston, MA. Dữ liệu sơ bộ từ nghiên cứu đã xác nhận một lời hứa cho tác nhân này sẽ làm giảm mức độ nghiêm trọng của việc giải phóng histamine ít hơn đáng kể so với các tác nhân được thử nghiệm lâm sàng trước đó của nó, BW785U77  và BWA444U, đã bị ngừng phát triển lâm sàng. Mivacurium đã không thể hiện thời gian hành động cực ngắn được nhìn thấy với BW785U; trong khi đó, BW A444U tạo ra thời gian tác dụng trung gian.
M. Este thứ hai được chuyển hóa chậm hơn nhiều, mặc dù việc thiếu cấu trúc bis-quernary chấm dứt hiệu quả hành động ngăn chặn neuromusuclar.