Ponatinib

Phê duyệt và chỉ định

Ponatinib đã được FDA Hoa Kỳ phê duyệt vào ngày 14 tháng 12 năm 2012, đối với những bệnh nhân mắc CML và Ph + ALL không dung nạp hoặc không dung nạp, dựa trên kết quả của thử nghiệm PACE giai đoạn II được báo cáo vài ngày trước đó tại cuộc họp ASH hàng năm. Bởi vì sự chấp thuận nằm trong chương trình phê duyệt tăng tốc của FDA, người nộp đơn được yêu cầu thực hiện các nghiên cứu bổ sung. Dựa trên các nghiên cứu bổ sung này, FDA đã phê duyệt đầy đủ vào năm 2016 và cập nhật nhãn bao gồm các bệnh nhân mắc bệnh mạn tính, giai đoạn tăng tốc hoặc bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính giai đoạn nổ và bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp tính nhiễm sắc thể Philadelphia mà không có liệu pháp ức chế tyrosine kinase nào khác chỉ ra. Sự chấp thuận cũng được cấp cho bệnh bạch cầu lymphoblastic nhiễm sắc thể dương tính T315I dương tính và T315I dương tính.

Tác dụng phụ

Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ đã ban hành một phần lâm sàng đối với việc đăng ký thử nghiệm mới đối với ponatinib vào ngày 9 tháng 10 năm 2013 do số lượng cục máu đông tăng lên ở những bệnh nhân dùng thuốc. Thử nghiệm EPIC sau đó đã bị hủy vào ngày 18 tháng 10. Các nghiên cứu sau đó của 449 bệnh nhân được điều trị trong 4 năm với ponatinib cho bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính giai đoạn mãn tính tìm thấy các phản ứng bất lợi sau đây. 150 Bệnh nhân có kinh nghiệm về mạch máu tim (21% bệnh nhân), mạch máu ngoại biên (12%) và các biến cố tắc động mạch não (9%). Biến cố huyết khối tĩnh mạch xảy ra ở 6% bệnh nhân. Các tác dụng phụ phổ biến nhất ở mọi cấp độ bao gồm tăng huyết áp (69%), phát ban (63%), đau bụng (48%), mệt mỏi (47%), đau đầu (43%), thiếu máu cục bộ động mạch (42%), khô da (42%), táo bón (41%), đau khớp (32%), buồn nôn (28%), pyrexia (26%), bệnh thần kinh ngoại biên (24%), đau cơ (24%), đau ở tứ chi (23%), đau lưng đau (21%) và tiêu chảy (20%). Ngoài ra, đã có báo cáo về các trường hợp mắc hội chứng não có thể đảo ngược Posterior.

Các thử nghiệm lâm sàng

Năm 2010 ARIAD đã công bố kết quả từ một nghiên cứu pha I về ponatinib ở những bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính kháng và kháng trị (CML) và bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp tính dương tính (Ph + ALL). Nghiên cứu đã chứng minh rằng ở những bệnh nhân CML giai đoạn mãn tính được điều trị bằng ponatinib, 66% bệnh nhân trong thử nghiệm đã đạt được phản ứng tế bào học chính, bao gồm 100% bệnh nhân cũng bị đột biến T315I.  
Thử nghiệm quan trọng giai đoạn II của PACE (Ponatinib Ph + ALL và CML) bắt đầu đăng ký bệnh nhân vào tháng 9 năm 2010 và được thiết kế để cung cấp dữ liệu lâm sàng dứt khoát để phê duyệt theo quy định trong cài đặt này. Kết quả tốt đã được báo cáo vào tháng 12 năm 2012.
Thử nghiệm EPIC (Đánh giá Ponatinib so với Imatinib trong CML) giai đoạn III bắt đầu vào tháng 6 năm 2012  và đã bị dừng lại     vào ngày 18 tháng 10 năm 2013.

Cơ chế hoạt động

Mục tiêu chính của ponatinib là BCR-ABL, một tyrosine kinase bất thường là đặc trưng của CML và Ph + ALL. CML được đặc trưng bởi sự sản xuất quá mức và không được kiểm soát của các tế bào bạch cầu bởi tủy xương do một bất thường di truyền tạo ra protein BCR-ABL. Sau một giai đoạn mãn tính của việc sản xuất quá nhiều tế bào bạch cầu, CML thường tiến hóa thành các giai đoạn tích cực hơn như khủng hoảng gia tốc hoặc vụ nổ. Ph + ALL là một tiểu loại của bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp tính mang nhiễm sắc thể Ph + tạo ra BCR-ABL. Nó có một quá trình tích cực hơn CML và thường được điều trị bằng sự kết hợp của hóa trị liệu và thuốc ức chế tyrosine kinase. Bởi vì cả hai bệnh này đều biểu hiện protein BCR-ABL, điều này sẽ khiến chúng có khả năng dễ bị điều trị bằng ponatinib. BCR-ABL được phát hiện ở 95% bệnh nhân mắc CML. 
Bệnh nhân mắc CML hiện đang được điều trị tiền tuyến nilotinib và / hoặc dasatinib mặc dù 22−33% bệnh nhân ngừng điều trị trong hai năm do tác dụng phụ, thất bại điều trị và các nguyên nhân khác.  

Khám phá và nguồn gốc

Ponatinib được thiết kế sử dụng nền tảng thiết kế thuốc dựa trên cấu trúc và tính toán của ARIAD để ức chế hoạt động enzyme của BCR-ABL với hiệu lực rất cao và tính đặc hiệu rộng. Ponatinib được dự định nhắm mục tiêu không chỉ BCR-ABL bản địa, mà cả các dạng đồng phân của nó mang đột biến tạo ra khả năng kháng trị với các thuốc ức chế tyrosine kinase hiện có, đặc biệt là đột biến T315I mà không có liệu pháp hiệu quả nào tồn tại.
Con đường khám phá được liên kết với AP23464, một trong những chất ức chế Src / Abl kép cạnh tranh ATP của Ariad. AP23464 được xác định bằng cách sử dụng thiết kế thuốc cơ sở cấu trúc và các thư viện tổng hợp tập trung của các chất tương tự purin trisubstituting. Chất này có khả năng ức chế Src và Bcr-Abl kinase bao gồm nhiều đột biến Bcr-Abl kháng imatinib phổ biến. AP23464 không ức chế đột biến T315I, tuy nhiên, trong khi ponatinib thì có.

Chi phí, bảo hiểm và tính sẵn có

Các bác sĩ ung thư đã phàn nàn rằng nhiều bệnh nhân không thể chi trả chi phí "thiên văn" là 138.000 đô la một năm, khiến nó trở thành một trong những loại thuốc đắt nhất trong y học, và [theo quan điểm của họ] đắt hơn nhiều so với những gì cần thiết để chi trả cho sự phát triển chi phí.
Vào năm 2015, ponatinib đã có mặt ở Anh để điều trị CML (giai đoạn mãn tính, giai đoạn tăng tốc hoặc giai đoạn nổ) và Ph + ALL ở những bệnh nhân bị đột biến T315I được ghi nhận trong Quỹ Thuốc chống ung thư, và chưa được Viện Quốc gia thẩm định Health and Care Excellence (NICE), người ghi nhận số lượng bệnh nhân dự kiến nhỏ. NICE ước tính rằng ponatinib sẽ có giá khoảng 61.000 bảng mỗi năm, nhưng giá được trả theo Quỹ Thuốc chống ung thư là bí mật và có thể khác nhau.