Trovafloxacin

Phản ứng không mong muốn

Việc sử dụng Trovafloxacin bị hạn chế đáng kể do khả năng gây tổn thương gan nghiêm trọng, đôi khi gây tử vong.

Thử nghiệm lâm sàng Nigeria

Năm 1996, trong một bệnh viêm màng não dịch ở Kano, Nigeria, thuốc được tiêm cho khoảng 200  trẻ em bị nhiễm bệnh. Mười một đứa trẻ đã chết trong thử nghiệm: năm sau khi uống Trovan và sáu sau khi dùng một loại kháng sinh cũ hơn được sử dụng để so sánh trong thử nghiệm lâm sàng. Những người khác bị mù, điếc và tổn thương não, hậu quả phổ biến của viêm màng não chưa từng thấy ở những bệnh nhân được điều trị bằng trovafloxacin cho các loại nhiễm trùng khác. Một cuộc điều tra của Washington Post đã kết luận rằng Pfizer đã sử dụng thuốc như một phần của thử nghiệm lâm sàng bất hợp pháp mà không có sự cho phép của chính phủ Nigeria hoặc sự đồng ý của cha mẹ trẻ em. Vụ án được đưa ra ánh sáng vào tháng 12 năm 2000 do kết quả của một cuộc điều tra của The Washington Post, và gây ra sự phản đối kịch liệt trong cộng đồng. Lỗi nghiêm trọng nhất là làm sai lệch và phản đối thư chấp thuận đạo đức của điều tra viên chính của phiên tòa, Tiến sĩ Abdulhamid Isa Dutse. Bác sĩ Dutse hiện là giám đốc y tế của Bệnh viện giảng dạy Aminu Kano. Kết quả của thử nghiệm là trẻ em được điều trị bằng trovafloxacin đường uống có tỷ lệ tử vong 5% (5/100) so với tỷ lệ tử vong 6% (6/100) với ceftriaxone tiêm bắp.
Từ năm 2002 đến 2005, các nạn nhân của các cuộc thử nghiệm Trovan ở Nigeria đã đệ trình một loạt các vụ kiện không thành công ở Hoa Kỳ. Tuy nhiên, vào tháng 1 năm 2009, Tòa phúc thẩm Hoa Kỳ cho Vòng Hai đã phán quyết rằng các nạn nhân Nigeria và gia đình họ có quyền đưa vụ kiện chống lại Pfizer tại Hoa Kỳ theo Đạo luật Alien Tort. Một thỏa thuận trị giá 75 triệu đô la Mỹ với Tiểu bang Kano đã đạt được vào ngày 30 tháng 7 năm 2009. Ngoài ra, hai vụ kiện cũng đang chờ xử lý tại New York, Hoa Kỳ. Theo Đại sứ quán cáp Wikileaked Mỹ, Giám đốc quốc gia của Pfizer thừa nhận rằng "Pfizer đã thuê các nhà điều tra để tìm ra các liên kết tham nhũng để tổng chưởng lý liên bang Michael Aondoakaa để lộ anh và gây áp lực lên ông phải thả các trường hợp liên bang."

Liên kết sau phê duyệt đến nhiễm độc gan

Doanh thu Trovan trong năm đầu tiên trên thị trường đã đóng góp 160 triệu đô la Mỹ trong tổng doanh thu 12,6 tỷ đô la Mỹ của Pfizer. Các nhà đầu tư dự kiến cuối cùng sẽ mang lại 1 tỷ USD mỗi năm.
Vào tháng 6 năm 1999 , Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ khuyên các bác sĩ nên hạn chế kê đơn thuốc Trovan sau khi phát hiện "có liên quan chặt chẽ" với 14 trường hợp suy gan cấp tính và sáu trường hợp tử vong. FDA đã nhận được hơn 100 báo cáo về các vấn đề về gan ở những người dùng Trovan, lúc đó được kê đơn với tỷ lệ 300.000 bệnh nhân mỗi tháng tại Hoa Kỳ. Hai ngày sau, Ủy ban về các sản phẩm thuốc độc quyền đã đề nghị với Ủy ban châu Âu rằng việc phê duyệt tiếp thị Trovan bị đình chỉ trong một năm.

Tổng hợp

Phản ứng quan trọng trong việc xây dựng vòng bao gồm phản ứng tuần hoàn 1,3-dipolar của ethyl diazoaxetat thành N-Cbz -3-pyrroline để thu được pyrrazolidine (3). Kết quả nhiệt phân làm mất nitơ và hình thành vòng cyclopropylpyrrolidine. Cấu trúc lập thể của vòng chỉ đơn giản phản ánh nhiệt động lực học, vì phản ứng tổng hợp vòng cis cho đến nay là sự sắp xếp ổn định nhất, cũng như cấu hình cis của nhóm ester. Các este sau đó được xà phòng hóa thành axit cacboxylic tương ứng (5). Axit trải qua một phiên bản sắp xếp lại của Curtius khi được xử lý bằng diphenylphosphoryl azide (DPPA) để thu được isocyanate thoáng qua (6). Hàm phản ứng thêm t-BuOH từ môi trường phản ứng để thu được sản phẩm dưới dạng dẫn xuất nhóm bảo vệ tert-Butyloxycarbonyl của nó (7). Quá trình hydro hóa xúc tác sau đó loại bỏ nhóm bảo vệ carbobenzyloxy để thu được amin thứ cấp (8). Trong phản ứng quinoline tiêu chuẩn, amin này sau đó được sử dụng để thay thế flo phản ứng mạnh hơn ở vị trí 7 trong Ethyl 1- (2,4-differluorophenyl) -6,7-Difluoro-4-oxo-1,4-dihydro- 1,8-naphthyridine-3-carboxylate (9).