Meprobamate

Lịch sử

Vào giữa những năm 1940, Frank Berger đang làm việc tại một phòng thí nghiệm của một công ty dược phẩm Anh, tìm kiếm một chất bảo quản cho penicillin, khi ông nhận thấy rằng một hợp chất gọi là MEPHENESIN bình tĩnh loài gặm nhấm trong phòng thí nghiệm mà không thực sự gây ngủ khi dùng chúng. Sau đó, Berger đã đề cập đến hiệu ứng an thần hoặc Hồi giáo an thần này trong một bài báo mang tính lịch sử, được xuất bản bởi Tạp chí Dược học Anh năm 1946. Tuy nhiên, có ba nhược điểm lớn đối với việc sử dụng mephenesin như một loại thuốc an thần: thời gian tác dụng rất ngắn, tác dụng lớn hơn đến tủy sống so với não và hoạt động yếu.
Vào tháng 5 năm 1950, sau khi chuyển đến Carter Products ở New Jersey, Berger và một nhà hóa học, Bernard John Ludwig, đã tổng hợp một hợp chất an thần liên quan đến hóa học, meprobamate, có thể khắc phục ba nhược điểm này. Phòng thí nghiệm Wallace, một công ty con của Carter Products, đã mua giấy phép và đặt tên cho sản phẩm mới của họ là "Miltown" theo tên quận Milltown, New Jersey. Ra mắt vào năm 1955, nó nhanh chóng trở thành loại thuốc hướng tâm thần bom tấn đầu tiên trong lịch sử nước Mỹ, trở nên phổ biến ở Hollywood và nổi tiếng với những tác dụng dường như kỳ diệu. Nó đã được bán trên thị trường dưới hơn 100 tên biệt dược, từ Amepromat qua Quivet đến Zirpon.

Dược lý

Mặc dù nó được bán trên thị trường là an toàn hơn, meprobamate có hầu hết các tác dụng dược lý và nguy hiểm của barbiturat và hoạt động tại vị trí gắn kết barbiturat (mặc dù nó ít gây ngủ ở liều hiệu quả). Nó được báo cáo là có một số đặc tính chống co giật chống lại cơn động kinh vắng mặt, nhưng có thể làm trầm trọng thêm cơn động kinh tonic-clonic tổng quát.
Cơ chế hoạt động của Meprobamate không hoàn toàn được biết đến. Nó đã được chứng minh trong các nghiên cứu trên động vật có tác dụng tại nhiều vị trí trong hệ thống thần kinh trung ương, bao gồm cả đồi thị và hệ thống limbic. Meprobamate liên kết với các thụ thể GABA<sub id="mwOQ">A</sub>  làm gián đoạn giao tiếp thần kinh trong sự hình thành võng mạc và tủy sống, gây ra sự an thần và thay đổi nhận thức về đau. Meprobamate có khả năng kích hoạt dòng điện ngay cả khi không có GABA. Đặc tính tương đối độc đáo này làm cho meprobamate đặc biệt nguy hiểm khi được sử dụng kết hợp với các thuốc qua trung gian GABA khác (bao gồm cả rượu). Nó cũng là một chất ức chế tái hấp thu adenosine mạnh. Các loại thuốc liên quan bao gồm carisoprodol và tybamate (tiền chất của meprobamate), felbamate, mebutamate và methocarbamol.

Chỉ định

Meprobamate được cấp phép để giảm bớt lo âu trong thời gian ngắn, mặc dù tác dụng chống độc tính của meprobamate có thể tách rời khỏi tác dụng an thần của nó không được biết đến. Hiệu quả của nó như là một tác nhân chọn lọc để điều trị chứng lo âu chưa được chứng minh ở người, và không được sử dụng thường xuyên như các thuốc benzodiazepin cho mục đích này.
Meprobamate có sẵn ở dạng viên 200 và 400 mg để uống. Nó cũng là một thành phần của thuốc kết hợp Equagesic (ngừng sản xuất tại Anh vào năm 2002), hoạt động như một chất làm giãn cơ.
Meprobamate, giống như barbiturat, có khả năng giảm đau/gây mê. Nó cũng được tìm thấy như là một thành phần của viên nang Stopayne giảm đau kết hợp (cùng với paracetamol (acetaminophen), caffeine và codein phosphate).

Tổng hợp

Meprobamate, 2-methyl-2-propyl-1,3-propandiol dicarbamate được tổng hợp bằng phản ứng của 2-methylvaleraldehyd với hai phân tử formaldehyd và sự biến đổi tiếp theo của 2-methyl-2-propylpropan-1,3-diol vào di carbamate thông qua các phản ứng liên tiếp với phosgene và ammonia.