Tesofensine

Lịch sử

Tesofensine ban đầu được điều tra để điều trị bệnh Alzheimer và bệnh Parkinson, và sau đó đã bị loại bỏ khỏi sự phát triển cho các ứng dụng này sau khi kết quả thử nghiệm sớm cho thấy hiệu quả điều trị các bệnh này bị hạn chế. Tuy nhiên, giảm cân liên tục được báo cáo là một tác dụng phụ trong các nghiên cứu ban đầu, đặc biệt là ở những bệnh nhân thừa cân hoặc béo phì. Do đó, người ta đã quyết định theo đuổi sự phát triển của tesofensine để điều trị bệnh béo phì.
Tesofensine chủ yếu hoạt động như một chất ức chế sự thèm ăn, nhưng cũng có thể hoạt động bằng cách tăng chi tiêu năng lượng nghỉ ngơi. thử nghiệm giai đoạn 2 để điều trị béo phì đã được hoàn thành thành công.

Trao đổi chất và t½

Tesofensine có thời gian bán hủy dài khoảng 9 ngày (220 h)  "và được chuyển hóa chủ yếu bởi cytochrom P4503A4 (CYP3A4) thành chất chuyển hóa desalkyl M1" NS2360. NS2360 là chất chuyển hóa duy nhất có thể phát hiện được trong huyết tương người.
NS2330 được chuyển hóa chủ yếu bởi cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) thành.
Nó có thời gian bán hủy dài hơn tesofensine, tức là khoảng 16 ngày (374 giờ) ở người và có mức phơi nhiễm 31-34% hợp chất gốc ở trạng thái ổn định. Dữ liệu in vivo chỉ ra rằng NS2360 chịu trách nhiệm cho khoảng 6% hoạt động của tesofensine. Giống như ở động vật, thận dường như chỉ đóng một vai trò nhỏ trong việc thanh thải tesofensine ở người (khoảng 15-20%).

Vận chuyển chọn lọc

Ban đầu, nó đã được báo cáo rằng Tesofensine có IC₅₀ là 8.0, 3.2 và 11.0nM tại DAT, NAT và 5HTT. Gần đây, tuy nhiên, dữ liệu sau đây đã được gửi: IC₅₀ (nM) NE 1.7, SER 11, DA 65. [  được trích dẫn trong  ] IC 50 được sửa đổi sẽ giải thích thỏa đáng về việc thiếu hiệu quả trong điều trị bệnh Parkinson, tức là không đủ tiềm năng DRI so với SERT và NET. Điều này cũng có thể giúp giải thích lý do tại sao Tesofensine không được tự tin sử dụng bởi những kẻ lạm dụng chất kích thích ở người  vì người ta tin rằng việc ức chế DAT là cần thiết cho việc này và không phải là ức chế NET.
Tesofensine cũng gián tiếp tăng cường dẫn truyền thần kinh cholinergic  được chứng minh là có tác dụng có lợi đối với nhận thức, đặc biệt là trong học tập và trí nhớ. Điều trị duy trì bằng tesofensine đã được chứng minh là làm tăng mức BDNF trong não, và có thể có tác dụng chống trầm cảm.

Các thử nghiệm lâm sàng

Kết quả thử nghiệm giai đoạn 2b (TIPO-1) được báo cáo trong The Lancet  cho thấy mức độ giảm cân trong khoảng thời gian 6 tháng lớn hơn đáng kể so với những gì đạt được với bất kỳ loại thuốc hiện có nào. Bệnh nhân mất trung bình 12,8   kg trên 1   liều mg, 11,3 kg trên 0,5 liều mg và 6,7   kg trên 0,25   liều mg, so với giảm 2,2 kg trong nhóm giả dược.
Tất cả những người tham gia được hướng dẫn thực hiện chế độ ăn kiêng với mức thâm hụt 300 kcal và tăng dần hoạt động thể chất lên 30 tập 60 phút mỗi ngày. Giảm cân trung bình trừ giả dược là 4,5%, 9,2% và 10,6% trong các nhóm liều 0,25 mg, 0,5 mg và 1 mg, tương ứng. Đây là khoảng hai lần giảm cân được sản xuất bởi các loại thuốc hiện đang được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt để điều trị bệnh béo phì.
NeuroSearch cũng đã báo cáo kết quả tạm thời  từ 48 tuần, mở nhãn, dùng thử phần mở rộng (TIPO-4), trong đó 140 bệnh nhân đã hoàn thành 24 tuần thử nghiệm giai đoạn 2b (TIPO-1) được ghi danh lại sau trung bình 3 tháng rửa sạch. Tất cả ban đầu được điều trị bằng 0,5   mg tesofensine một lần mỗi ngày nhưng tăng chuẩn độ lên 1.0   mg mỗi ngày một lần được cho phép trong 24 tuần đầu tiên của nghiên cứu mở rộng. Tại thời điểm này, tất cả các đối tượng được tiếp tục trên 0,5   liều mg trong 24 tuần nữa. Kết quả tạm thời 24 tuần đối với những người trước đây được điều trị bằng tesofensine 0,5   mg trong TIPO-1 cho thấy tổng trọng lượng trung bình giảm từ 13   kg và 14   kg hơn 48 tuần điều trị. Hơn nữa, TIPO-4 đã xác nhận kết quả TIPO-1 vì những bệnh nhân trước đây được điều trị bằng giả dược đã mất khoảng 9   kg trong 24 tuần đầu tiên của nghiên cứu TIPO-4.

Những sự kiện đối lập

Nhìn chung, hồ sơ an toàn của tesofensine tương tự như các loại thuốc hiện được phê duyệt để điều trị béo phì. Các tác dụng phụ thường được báo cáo trong dân số béo phì là khô miệng, nhức đầu, buồn nôn, mất ngủ, tiêu chảy và táo bón. Một mô hình phụ thuộc vào liều đã được quan sát cho khô miệng và mất ngủ. Tỷ lệ rút tiền chung do các tác dụng phụ trong các thử nghiệm lâm sàng ở người béo phì là 13% với tesofensine và 6% với giả dược. Huyết áp và nhịp tim tăng khi dùng liều tesofensine có liên quan về mặt trị liệu (0,25 mg và 0,5 mg) lần lượt là 1-3 mmHg và lên đến 8 bpm.