Allylestrenol

Sử dụng trong y tế

Allylestrenol được sử dụng trong điều trị sẩy thai tái phát và  dọa sảy thai và để ngăn ngừa chuyển dạ sớm. Tuy nhiên, ngoại trừ trong trường hợp thiếu progesterone đã được chứng minh, việc sử dụng nó cho các chỉ định như vậy không còn được khuyến khích.  Allylestrenol là một trong số ít các proestogen thường được sử dụng cho các mục đích như vậy, những loại khác bao gồm progesterone, hydroxyprogesterone caproate và dydrogesterone. Thuốc cũng đã được nghiên cứu trong điều trị các rối loạn phụ khoa như vô kinh, kinh nguyệt không đều và hội chứng tiền kinh nguyệt. Không giống như các proestin khác, allylestrenol không được sử dụng trong biện pháp tránh thai nội tiết tố hoặc trong liệu pháp hormone mãn kinh. Trong một nghiên cứu, nó đã được tìm thấy là không đủ để chuyển đổi nội mạc tử cung ở phụ nữ kết hợp với estradiol valerate. Mặt khác, allylestrenol đã được tìm thấy có hiệu quả trong việc điều trị các cơn bốc hỏa ở phụ nữ sau mãn kinh.
Allylestrenol đã được sử dụng phổ biến ở Nhật Bản với liều lượng cao, thường là 50   mg/ngày nhưng lên tới 100   mg/ngày, để điều trị HA ở nam giới. Các loại thuốc liên quan đã được sử dụng tương tự để điều trị BPH, đặc biệt là ở Nhật Bản, bao gồm chlormadinone axetat, gestonorone caproate và oxendolone.   Allylestrenol cũng đã được nghiên cứu trong điều trị ung thư tuyến tiền liệt ở Nhật Bản.  Thuốc đã được nghiên cứu như là một thuốc chặn tuổi dậy thì trong điều trị dậy thì sớm.

Các hình thức có sẵn

Allylestrenol có sẵn ở dạng viên nén uống5 mg. Nó thường được sử dụng với liều lượng từ 5 đến 40   mg/ngày.   Ở Nhật Bản, 25   mg allylestrenol dạng viên uống, dưới tên thương hiệu Perselin, được bán trên thị trường để điều trị BPH.

Tác dụng phụ

Tác dụng phụ của allylestrenol rất ít và chưa được xác định rõ, nhưng được cho là tương tự như các thuốc liên quan (ví dụ, các proestin khác). Khi được sử dụng với liều lượng cao trong điều trị HA ở nam giới, allylestrenol có thể gây ra các triệu chứng của suy sinh dục và rối loạn chức năng tình dục. Thuốc indeloxazine có thể chống lại rối loạn chức năng tình dục liên quan đến allylestrenol. Allylestrenol không có androgenic hoặc tác dụng phụ nội tiết tố ngoài mục tiêu khác.

Tác dụng kháng gonadotropic

Tương tự như các proestogen khác, allylestrenol có tác dụng kháng gonadotropic mạnh.   Nó có thể làm giảm đáng kể nồng độ lưu hành của hormone luteinizing, testosterone và dihydrotestosterone ở nam giới. Với liều 50   mg/ngày, allylestrenol đã được tìm thấy để ức chế nồng độ testosterone lưu hành tới 78% ở nam giới mắc bệnh HA.  Đây là khoảng tối đa mà proestogen được biết là có thể ức chế nồng độ testosterone ở nam giới. Theo đó, việc giảm nồng độ hormone testosterone và luteinizing với allylestrenol ở nam giới đã được tìm thấy trong một nghiên cứu tương đương với chlormadinone axetat và oxendolone. Tuy nhiên, một nghiên cứu khác cho thấy mức giảm testosterone thấp hơn đáng kể với 50   mg/ngày allylestrenol so với 50   mg/ngày chlormadinone acetate tương ứng khoảng 49 Biến52% so với 76 Lần 85%.  Nghiên cứu trên động vật cho thấy allylestrenol tạo ra tác dụng có lợi của nó trong BPH thông qua các tác dụng chống tăng huyết áp và do đó ức chế nồng độ androgen và ức chế sự phát triển của tuyến tiền liệt, tương tự như các proestin khác. Một số nghiên cứu đã phát hiện ra rằng allylestrenol ít hiệu quả đối với HA hơn so với chlormadinone acetate nhưng cũng tạo ra ít tác dụng phụ và rối loạn chức năng tình dục. Liệu pháp allylestrenol cho BPH có liên quan đến việc giảm đáng kể nồng độ kháng nguyên dành riêng cho tuyến tiền liệt, có thể che dấu sự phát hiện ung thư tuyến tiền liệt.

Các hoạt động khác

Allylestrenol không phải là chất ức chế 5α-reductase đáng kể. Trong một nghiên cứu, nó cho thấy khoảng 80.000 lần thấp hơn tiềm năng cho sự ức chế của 5α-reductase in vitro so với thành lập 5α-reductase inhibitor epristeride (IC₅₀ = 11,3   nM cho epristeride và 890   Tổ hợp cho allylestrenol).  Trong một nghiên cứu khác, đã ức chế 70% 5α-reductase bởi allylestrenol ở nồng độ 60 µM.  Sự khác biệt này có thể là do các điều kiện thí nghiệm khác nhau, nhưng vẫn thấp hơn nhiều so với epristeride.

Dược động học

Sau khi uống, nồng độ allylestrenol cao nhất đạt được sau 2 đến 4   giờ   Thuốc cho thấy liên kết protein huyết tương đáng kể.   Nó có ái lực tương đối thấp đối với SHBG, thấp hơn nhiều so với norethisterone. Allylestrenol được chuyển hóa ở gan, thông qua giảm, hydroxyl hóa và liên hợp.   Nó được biết đến là một chất nền của CYP3A4.  Nó được cho là một tiền chất của 17α-allyl-19-nortestosterone (3-ketoallylestrenol), theo đó, là một chất chuyển hóa hoạt động được biết đến của allylestrenol. Thời gian bán hủy sinh học của allylestrenol đã được báo cáo là "vài giờ" hoặc, có lẽ ở dạng hoạt động của nó, khoảng 10   giờ    Trong máu, allylestrenol không thay đổi chiếm 15 đến 40% phóng xạ, một chất chuyển hóa không liên hợp chiếm 4 đến 10% phóng xạ và phần còn lại của phóng xạ tương ứng với các chất chuyển hóa liên hợp.   Allylestrenol được đào thải chủ yếu qua nước tiểu, 44% 24   giờ và 67% trong vòng 4   ngày   Nó được bài tiết gần như hoàn toàn dưới dạng liên hợp, với 75% trong số này là liên hợp sulfat và 24% là liên hợp glucuronide.

Hóa học

Allylestrenol, còn được gọi là 3-deketo-17α-allyl-19-nortestosterone hoặc 17α-allylestr-4-en-17β-ol, là một steroid estrane tổng hợp và là một dẫn xuất của testosterone. Nó là thành viên của phân nhóm estrane thuộc họ proestin 19-nortestosterone, nhưng không giống như hầu hết các proestin 19-nortestosterone khác, không phải là dẫn xuất của norethisterone (17α-ethynyl-19-nortestosterone). Điều này là do nó sở hữu một nhóm allyl ở vị trí C17α chứ không phải nhóm ethynyl thông thường.    Như vậy, cùng với altrenogest (17α-allyl-19-nor-δ 9,11 -testosterone), allylestrenol là một dẫn xuất của 17α-allyltestosterone chứ không phải là 17α-ethynyltestosterone.
Allylestrenol cũng là duy nhất trong số hầu hết các proestin 19-nortestosterone ở chỗ nó thiếu ketone ở vị trí C3. Nó chia sẻ tài sản này với lynestrenol (17α-ethynylestr-4-en-17β-ol), desogestrel (11-methylene-17α-ethynyl-18-methylestr-4-en-17β-ol) và steroid đồng hóa (androgenic) AAS) ethylestrenol (17α-ethylestr-4-en-17β-ol).  Allylestrenol là allyl C17α và C3 deketo phái sinh của AAS nandrolone (19-nortestosterone), cũng như allyl C17α và C3 deketo tương tự của AAS normethandrone (17α-methyl-19-nortestosterone) và norethandrolone (17α-methyl-19 -nortestosterone).

Tổng hợp

Tổng hợp hóa học của allylestrenol đã được công bố.

Lịch sử

Allylestrenol được cấp bằng sáng chế vào năm 1958  và đã được bán trên thị trường cho mục đích y tế từ năm 1961. Nó được phát triển bởi Phòng thí nghiệm Organon.

Tên gốc

Allylestrenol là tên gốc của thuốc và INN, BAN và JAN, trong khi allylestrénol là DCF của nó và allilestrenolo là DCIT của nó. BAN ban đầu là allyloestrenol, nhưng cuối cùng nó đã được thay đổi.    Thuốc cũng được biết đến với tên mã phát triển SC-6393.

Tên thương hiệu

Các tên thương hiệu chính của allylestrenol bao gồm Gestanin, Gestanon, Perselin và Turinal. Nó cũng đã được bán trên thị trường dưới một loạt các tên thương hiệu khác, bao gồm Alese, Alilestrenol, Allynol, Allytry, Alynol, Anin, Arandal, Astanol, Cobarenol, Crestanon, Elmolan, Fetugard, Foegard, Fulterm, Gestan, Gest G3in Premaston, Prenolin, Prestrenol, Profar, Proeston, Protanon và Shegest.

Khả dụng

Allylestrenol đã được bán trên thị trường rộng rãi trên toàn thế giới, bao gồm ở Châu Âu, Nam, Đông và Đông Nam Á, Châu Phi, Châu Đại Dương và Châu Mỹ Latinh. Tuy nhiên, mặc dù nó đã được bán rộng rãi trong quá khứ, nhưng sự sẵn có của allylestrenol tương đối hạn chế ngày nay.     Nó dường như vẫn có sẵn ở Bangladesh, Cộng hòa Séc, Ai Cập, Hồng Kông, Ấn Độ, Indonesia, Nhật Bản, Litva, Malaysia, Philippines, Nga, Singapore và Đài Loan.     Trước đây, allylestrenol cũng đã có sẵn ở Úc, Áo, Bỉ, Brazil, Đức, Hy Lạp, Hungary, Ý, Luxembourg, México, Ba Lan, Nam Phi, Tây Ban Nha, Thụy Điển, Thụy Sĩ, Thổ Nhĩ Kỳ, Ukraine, Vương quốc Anh và Nam Tư (bây giờ là Serbia và Montenegro).     Tuy nhiên, nó dường như đã bị ngưng ở các nước này.     Nó dường như không được bán ở Hoa Kỳ hoặc Canada.