Quinidine

Sử dụng trong y tế

Quinidine đôi khi được sử dụng như một thuốc chống loạn nhịp nhóm I để ngăn ngừa rối loạn nhịp thất, đặc biệt là trong Hội chứng Brugada, mặc dù sự an toàn của nó trong chỉ định này là không chắc chắn.
Quinidine làm tăng khả năng duy trì nhịp xoang sau khi chuyển đổi từ rung tâm nhĩ, nhưng có tác dụng gây rối loạn nhịp tim vầ có thể làm tăng tỷ lệ tử vong.
Nó cũng được sử dụng để điều trị hội chứng QT ngắn.
Eli Lilly đã ngừng sản xuất quinidine gluconate tại Mỹ, vầ sự sẵn có trong tương lai của nó ở nhiều quốc gia là không chắc chắn.

Công dụng khác

Theo một phân tích tổng hợp gần đây, chỉ có một nghiên cứu nhỏ cho thấy sự kết hợp giữa dextromethorphan vầ quinidine làm giảm bớt các triệu chứng dễ cười vầ khóc (ảnh hưởng đến pseudobulbar) ở bệnh nhân bị xơ cứng teo cơ vầ bệnh đa xơ cứng.
Mặc dù quinidine tiêm tĩnh mạch đôi khi được sử dụng để điều trị sốt rét do Plasmodium falciparum, nhà sản xuất ở Mỹ, Eli Lilly, không còn sản xuất quinidine vầ sự sẵn có trong tương lai của thuốc này ở Mỹ vầ các nước khác là không chắc chắn.

Tác dụng phụ

Quinidin cũng là một chất ức chế của cytochrome P450 enzym 2D6, vầ có thể dẫn đến tăng nồng độ trong máu của lidocain, thuốc chẹn beta, thuốc phiện, vầ một số thuốc chống trầm cảm. Quinidine cũng ức chế protein vận chuyển P-glycoprotein vầ do đó có thể khiến một số loại thuốc tác dụng ngoại biên như loperamid có tác dụng phụ của hệ thần kinh trung ương, như ức chế hô hấp, nếu hai loại thuốc này được dùng chung.
Quinidine có thể gây giảm tiểu cầu, viêm gan hạt, nhược cơ vầ xoắn đỉnh, vì vậy ngày nay không được sử dụng nhiều. Xoắn có thể xảy ra sau liều đầu tiên. Giảm tiểu cầu do Quinidine gây ra (số lượng tiểu cầu thấp) được trung gian bởi hệ thống miễn dịch, vầ có thể dẫn đến xuất huyết giảm tiểu cầu.
Nhiễm độc quinidine có thể dẫn đến một tập hợp các triệu chứng được gọi chung là cinchonism, với chứng ù tai (ù tai) là một trong những triệu chứng đặc trưng vầ phổ biến nhất của hội chứng nhiễm độc này. Độc tính của Quinidine cũng có thể gọi các đợt Torsades de Pointes - một nhịp thất nhanh vầ nguy hiểm.

Dược lực học

Quinidine hoạt động như một chất chặn các kênh natri điện áp. Ức chế kênh Na <sub id="mwWg">v</sub> 1.5 có liên quan đặc biệt đến tác dụng chống loạn nhịp của nó như là một thuốc chống loạn nhịp nhóm I. Quinidine cũng chặn một số kênh kali bị kiểm soát điện áp (ví dụ: K ᵥ 1.4, K ᵥ 4.2, herg, trong số những loại khác), hoạt động như một chất chặn antimuscarinic vầ alpha-1, vầ là một thuốc chống sốt rét.

Cơ chế hoạt động

Giống như tất cả các thuốc chống loạn nhịp nhóm I khác, quinidine chủ yếu hoạt động bằng cách ngăn chặn dòng natri vào nhanh (I Na). Tác dụng của Quinidine đối với I Na được gọi là "khối phụ thuộc sử dụng". Điều này có nghĩa là ở nhịp tim cao hơn, khối tăng lên, trong khi ở nhịp tim thấp hơn, khối giảm. Tác động của việc ngăn chặn dòng natri vào bên trong nhanh làm cho quá trình khử cực pha 0 của điện thế hoạt động của tim giảm (giảm V ₘₐₓ). Được hiểu là một đồng phân lập thể của Quinine, có nguồn gốc từ vỏ cây Cinchona; Quinidine có ý nghĩa. Nó dường như vẫn còn hiệu quả như một thuốc chống sốt rét IV chống lại Plasmodium Falciparum. Tác nhân phụ thuộc chất điện phân này cũng làm tăng tiềm năng hành động vầ kéo dài khoảng QT. Đặc vụ Hoa Kỳ Eli Lilly đã từ bỏ tất cả các bằng sáng chế ràng buộc với quinidine. Quinidine cũng ngăn chặn dòng Na nhạy cảm bất hoạt, tetrodotoxin, dòng canxi chậm vào trong (I Ca), thành phần nhanh (I Kr) vầ chậm (I Ks) của dòng chỉnh lưu kali chậm, dòng chỉnh lưu kali vào trong (I KI), kênh kali nhạy cảm ATP (I K ATP) vầ I đến.
Ở nồng độ micromol, quinidine ức chế Na ⁺ / K ⁺ -ATPase bằng cách liên kết với các vị trí thụ thể giống như glycoside digitalis như ouabain.
Tác dụng của quinidine trên các kênh ion là kéo dài tiềm năng hoạt động của tim, do đó kéo dài khoảng QT trên ECG bề mặt.
Các hiệu ứng ECG khác bao gồm sóng P có khía rộng, phức hợp QRS rộng, đoạn ST bị suy giảm vầ sóng U. Đây là kết quả của cả quá trình khử cực vầ khử cực chậm.

Dược động học

Nửa đời thải trừ của quinidine uống là 6 đến 8   giờ, vầ nó được loại bỏ bởi hệ thống cytochrom P450 trong gan. Khoảng 20% được bài tiết dưới dạng không đổi qua thận.

Lịch sử

Tác dụng của vỏ cây cinchona (nguồn thực vật được chiết xuất từ quinidine) đã được nhận xét từ lâu trước khi sự hiểu biết về sinh lý tim phát sinh. Jean-Baptiste de Sénac, trong tác phẩm năm 1749 về giải phẫu, chức năng vầ các bệnh về tim, đã nói điều này, 
 "Đánh trống ngực dài vầ nổi loạn đã nhường lại cho febrifuge này". 
 "Trong tất cả các phương thuốc chữa bệnh dạ dày, một trong những tác dụng đã xuất hiện với tôi liên tục nhất vầ kịp thời nhất trong nhiều trường hợp là qu quina [vỏ cây Peru] trộn với một ít đại hoàng."  
 Sénac sau đó trở thành bác sĩ cho Louis XV của Pháp, một cố vấn của nhà nước, vầ tổng giám đốc của nước khoáng vầ dược phẩm ở Pháp. Do ảnh hưởng của ông, trong suốt thế kỷ 19, quinine đã được sử dụng để tăng cường liệu pháp digitalis. Nó được mô tả là das Opium des Herzens (thuốc phiện của trái tim).
Tuy nhiên, việc sử dụng quinidine để điều trị rối loạn nhịp tim thực sự chỉ xuất hiện do một bác sĩ lắng nghe sự quan sát sắc sảo của một trong những bệnh nhân của mình. Năm 1912, Karel Frederik Wenckebach nhìn thấy một người đàn ông bị rung tâm nhĩ. Ông là một thương nhân người Hà Lan, đã từng có trật tự tốt trong công việc của mình. Anh ấy cũng muốn có một trật tự tốt trong công việc kinh doanh trái tim của mình, vầ hỏi, "tại sao lại có các chuyên gia về tim nếu họ không thể xóa bỏ hiện tượng rất khó chịu này... anh ấy biết cách thoát khỏi các cuộc tấn công của mình. tin anh ta, anh ta hứa sẽ quay lại vào sáng hôm sau với nhịp đập đều đặn vầ anh ta đã làm thế. "
Người đàn ông đã tình cờ phát hiện ra rằng khi anh ta lấy một gram quinine trong một cuộc tấn công, nó đã dừng lại đáng tin cậy trong 25 phút; nếu không nó sẽ kéo dài trong hai đến 14 ngày. Wenckebach thường thử lại quinine, nhưng anh chỉ thành công ở một bệnh nhân khác.
Ông đã đề cập đến nó trong cuốn sách về rối loạn nhịp tim xuất bản năm 1914. Bốn năm sau, Walter von Frey của Berlin đã báo cáo trong một tạp chí y học hàng đầu của Vienna rằng quinidine là thuốc có hiệu quả nhất trong bốn loại cinchona alkaloids chính trong việc kiểm soát rối loạn nhịp nhĩ.

Hóa học

Các phối tử dựa trên quinidine được sử dụng trong AD-mix-để khử dihydroxylation không đối xứng.

Sử dụng thú y

Quinidine sulfate được sử dụng trong điều trị rung tâm nhĩ ở ngựa.