Axit obeticholic

Phát minh và phát triển

Axit mật tự nhiên, axit chenodeoxycholic, được xác định vào năm 1999 là phối tử sinh lý tích cực nhất đối với thụ thể X xa (FXR), tham gia vào nhiều quá trình sinh lý và bệnh lý. Một loạt các chất tương tự axit mật được kiềm hóa được thiết kế, nghiên cứu và cấp bằng sáng chế bởi Roberto Pellicciari và các đồng nghiệp tại Đại học Perugia, với axit 6α-ethyl-chenodeoxycholic nổi lên như chất chủ vận FXR mạnh nhất. Các quá trình phụ thuộc vào FXR ở gan và ruột được đề xuất là mục tiêu điều trị trong các bệnh ở người. Axit Obeticholic là chất chủ vận FXR đầu tiên được sử dụng trong nghiên cứu thuốc ở người.

Các nghiên cứu lâm sàng

Axit Obeticholic đang được phát triển trong các nghiên cứu giai đoạn 2 và 3 cho các tình trạng gan và đường tiêu hóa cụ thể. Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ đã cấp phép nhanh chóng cho Ocaliva vào ngày 27 tháng 5 năm 2016 để điều trị viêm đường mật tiên phát. Nó đã được phê duyệt như một loại thuốc mồ côi dựa trên việc giảm mức độ phosphatase kiềm sinh học như là một điểm cuối thay thế cho lợi ích lâm sàng. Nó được chỉ định để điều trị viêm đường mật tiên phát kết hợp với axit ursodeoxycholic ở người lớn có đáp ứng không đầy đủ với UDCA, hoặc là đơn trị liệu ở người lớn không thể dung nạp UDCA. Các nghiên cứu bổ sung đang được yêu cầu để chứng minh lợi ích lâm sàng của nó.

Viêm đường mật tiên phát

Viêm đường mật tiên phát (PBC), còn được gọi là xơ gan mật tiên phát, là một bệnh gan viêm tự miễn dịch, gây tổn thương ống mật, xơ hóa, ứ mật và xơ gan cuối cùng. Nó phổ biến hơn nhiều ở phụ nữ so với nam giới và có thể gây vàng da, ngứa (ngứa) và mệt mỏi. Liệu pháp axit ursodeoxycholic có lợi, nhưng bệnh thường tiến triển và có thể phải ghép gan. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy rằng điều trị bằng thuốc chủ vận FXR sẽ có lợi trong các bệnh ứ mật như PBC. OCA với liều từ 10   mg và 50   mg đã được chứng minh là mang lại lợi ích sinh hóa đáng kể, nhưng ngứa thường xuyên hơn với liều cao hơn. Kết quả của một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi giai đoạn 3 về OCA, 5   mg hoặc 10   mg, so với giả dược (POISE) đã được trình bày vào tháng 4 năm 2014, và cho thấy thuốc đã đáp ứng điểm cuối chính của thử nghiệm về việc giảm đáng kể phosphatase kiềm trong huyết thanh, một dấu ấn sinh học về tiến triển bệnh, ghép gan hoặc tử vong.

Viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH)

Viêm gan nhiễm mỡ không do rượu là nguyên nhân phổ biến của chức năng gan bất thường với các đặc điểm mô học của gan nhiễm mỡ, viêm và xơ hóa. Nó có thể tiến triển thành xơ gan và đang trở thành một chỉ định gia tăng cho ghép gan. Nó đang gia tăng tỷ lệ hiện mắc. OCA được đề xuất để điều trị NASH. Một thử nghiệm giai đoạn 2 được công bố vào năm 2013 cho thấy chính quyền của OCA ở 25   mg hoặc 50   mg mỗi ngày trong 6 tuần làm giảm các dấu hiệu viêm gan và xơ hóa và tăng độ nhạy insulin.
Thử nghiệm Farnesoid X Receptor Ligand Obeticholic trong điều trị viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (FLINT), được tài trợ bởi NIDDK, đã bị dừng lại vào đầu tháng 1 năm 2014, sau khi một nửa trong số 283 đối tượng đã hoàn thành nghiên cứu, khi một phân tích tạm thời được lên kế hoạch cho thấy điểm cuối đã được đáp ứng và b) bất thường lipid đã được phát hiện và gây ra mối lo ngại về an toàn. Điều trị bằng OCA (25   mg / ngày trong 72 tuần) dẫn đến sự cải thiện đáng kể về mặt thống kê trong điểm cuối mô học chính, được xác định là giảm Điểm hoạt động NAFLD ít nhất hai điểm, không làm xấu đi tình trạng xơ hóa. 45% (50 trên 110) của nhóm được điều trị có sự cải thiện này so với 21% (23 trên 109) của nhóm đối chứng được điều trị bằng giả dược. Tuy nhiên, những lo ngại về các vấn đề an toàn lâu dài như tăng cholesterol và các tác dụng phụ về tim mạch có thể đảm bảo việc sử dụng đồng thời statin ở bệnh nhân điều trị OCA.

Tăng áp lực tĩnh mạch cửa

Các nghiên cứu trên động vật cho thấy OCA cải thiện sức cản mạch máu trong và do đó có thể mang lại lợi ích điều trị trong tăng áp lực tĩnh mạch cửa. Một nghiên cứu lâm sàng nhãn mở giai đoạn 2a đang được tiến hành.

Tiêu chảy axit mật

Tiêu chảy axit mật (còn gọi là kém hấp thu axit mật) có thể là thứ phát sau bệnh Crohn hoặc là một tình trạng chính. Giảm nồng độ trung bình của FGF19, một loại hormone hồi tràng điều chỉnh tăng tổng hợp axit mật gan, đã được tìm thấy trong tình trạng này. FGF19 được kích thích mạnh mẽ bởi axit mật và đặc biệt là OCA. Một bằng chứng về nghiên cứu khái niệm về OCA (25   mg / d) đã cho thấy lợi ích lâm sàng và sinh hóa.

Cập nhật nhãn FDA

Vào ngày 1 tháng 2 năm 2018, FDA đã cập nhật cảnh báo nhãn cho axit Obeticholic để giải thích rõ hơn về liều lượng khuyến cáo. Theo cơ quan này, sự hiểu lầm đã khiến một số chuyên gia chăm sóc sức khỏe dùng thuốc không đúng liều hàng ngày thay vì hàng tuần, điều này có thể làm tăng nguy cơ tổn thương gan.