Ouabain

Cơ chế hoạt động

Ouabain là một glycoside tim hoạt động bằng cách ức chế bơm ion natri-kali Na⁺ / K⁺-ATPase (nhưng nó không chọn lọc). Một khi ouabain liên kết với enzyme này, enzyme sẽ ngừng hoạt động, dẫn đến sự gia tăng natri nội bào. Sự gia tăng natri nội bào này làm giảm hoạt động của chất trao đổi natri-canxi (NCX), giúp bơm một ion canxi ra khỏi tế bào và ba ion natri vào tế bào theo độ dốc nồng độ của chúng. Do đó, việc giảm nồng độ natri nồng độ vào tế bào xảy ra khi Na / K-ATPase bị ức chế làm giảm khả năng hoạt động của NCX. Điều này lần lượt nâng canxi nội bào. Điều này dẫn đến khả năng co bóp của tim cao hơn và tăng trương lực âm đạo của tim. Sự thay đổi độ dốc ion gây ra bởi ouabain cũng có thể ảnh hưởng đến điện thế màng của tế bào và dẫn đến rối loạn nhịp tim.

Triệu chứng

Một quá liều ouabain có thể được phát hiện bởi sự hiện diện của các triệu chứng sau đây: co giật nhanh chóng ở cổ và cơ ngực, suy hô hấp, nhịp tim tăng và không đều, tăng huyết áp, co giật, thở khò khè, nhấp và thở hổn hển. Tử vong là do ngừng tim.

Chất độc

Ouabain là một hợp chất có độc tính cao với LD ₅₀ trên 5   mg / kg khi dùng đường uống cho loài gặm nhấm. Tuy nhiên, ouabain có sinh khả dụng thấp  và được hấp thu kém từ đường tiêu hóa vì rất nhiều liều uống bị phá hủy. Quản lý tiêm tĩnh mạch dẫn đến nồng độ có sẵn lớn hơn và đã được chứng minh là làm giảm LD ₅₀ xuống 2.2   mg / kg, cũng ở loài gặm nhấm. Sau khi tiêm tĩnh mạch, bắt đầu hành động xảy ra trong vòng 3 phút10 ở người với hiệu quả tối đa kéo dài trong 1,5 giờ.
Ouabain được loại bỏ bằng cách bài tiết qua thận, phần lớn không thay đổi.

Ouabain nội sinh

Năm 1991, một chất ức chế bơm natri có ái lực cao đặc biệt không thể phân biệt được với ouabain lần đầu tiên được phát hiện trong tuần hoàn ở người  và được đề xuất là một trong những chất trung gian tiềm năng của huyết áp dài hạn và bài tiết muối tăng cường sau khi nạp muối và thể tích. Tác nhân này là chất ức chế bơm natri hoạt động tương tự như digitalis. Một số kỹ thuật phân tích đã dẫn đến kết luận rằng phân tử tuần hoàn này là ouabain và con người đang sản xuất nó như một loại hormone nội sinh. Một phần lớn cộng đồng khoa học đồng ý rằng chất ức chế này là ouabain nội sinh và có bằng chứng mạnh mẽ cho thấy nó được tổng hợp ở tuyến thượng thận. Một cách giải thích đầu cơ về dữ liệu phân tích đã dẫn đến đề xuất rằng ouabain nội sinh có thể là 11 epime, tức là một đồng phân của ouabain thực vật. Tuy nhiên, khả năng này đã bị loại trừ bởi các phương pháp khác nhau bao gồm tổng hợp 11 epime và chứng minh rằng nó có hành vi sắc ký khác với ouabain. Quan trọng, các quan sát chính liên quan đến việc xác định ouabain ở động vật có vú đã được lặp lại và xác nhận bằng nhiều nguồn mô khác nhau trên ba lục địa khác nhau bằng các phương pháp phân tích tiên tiến như được tóm tắt ở nơi khác 
Mặc dù xác nhận phân tích rộng rãi, một số người đặt câu hỏi liệu chất này có phải là nội sinh hay không. Các lập luận ít dựa trên dữ liệu phân tích nghiêm ngặt nhưng nhiều hơn trên thực tế là các xét nghiệm miễn dịch không hoàn toàn cụ thể cũng không đáng tin cậy. Do đó, có ý kiến cho rằng một số xét nghiệm đối với ouabain nội sinh đã phát hiện ra các hợp chất khác hoặc hoàn toàn không phát hiện ra ouabain. Ngoài ra, người ta còn gợi ý rằng  rhamnose, thành phần đường L của ouabain, không thể được tổng hợp trong cơ thể mặc dù dữ liệu được công bố ngược lại. Một lập luận khác chống lại sự tồn tại của ouabain nội sinh là thiếu tác dụng của rostafuroxin (một chất đối kháng thụ thể ouabain thế hệ đầu tiên) đối với huyết áp ở một nhóm bệnh nhân tăng huyết áp không được lựa chọn.

Sử dụng trong y tế

Mặc dù ouabain không còn được chấp thuận sử dụng ở Mỹ, ở Pháp và Đức, ouabain tiêm tĩnh mạch có một lịch sử lâu dài trong điều trị suy tim, và một số người tiếp tục ủng hộ việc sử dụng thuốc tiêm tĩnh mạch và tiêm tĩnh mạch cho bệnh đau thắt ngực và nhồi máu cơ tim mặc dù hấp thụ kém và thay đổi. Các đặc tính tích cực của ouabain liên quan đến điều trị dự phòng và điều trị hai chỉ định này được ghi nhận bằng một loạt các nghiên cứu.

Sử dụng động vật của ouabain

Loài chuột mào châu Phi (Lophiomys imhausi) có một dải lông rộng, viền trắng bao phủ một vùng da tuyến trên sườn. Khi con vật bị đe dọa hoặc bị kích động, bờm trên lưng nó dựng lên và phần này ở sườn, để lộ ra khu vực tuyến. Những sợi lông ở khu vực sườn này rất chuyên dụng; ở đầu chúng giống như những sợi lông bình thường, nhưng nếu không thì xốp, xơ và thấm nước. Con chuột được biết là cố tình nhai rễ và vỏ của cây mũi tên độc (Acokanthera schimperi), có chứa ouabain. Sau khi chuột nhai cây, thay vì nuốt chất độc, nó sẽ nghiền thành masticate trên những sợi lông sườn chuyên dụng của nó để thích nghi với hỗn hợp độc. Do đó, nó tạo ra một cơ chế phòng thủ có thể làm tổn thương hoặc thậm chí giết chết những kẻ săn mồi cố gắng cắn nó.

Tổng hợp

Tổng hợp ouabain đã đạt được vào năm 2008 bởi phòng thí nghiệm Deslongchamp ở Canada. Nó đã được tổng hợp theo giả thuyết rằng một chu kỳ đa nhân (bổ sung Michael đôi sau khi ngưng tụ aldol) sẽ cho phép truy cập vào một trung gian tetracyclic với chức năng mong muốn. Hình dưới đây cho thấy các bước chính trong quá trình tổng hợp ouabain. 
Trong tổng hợp của họ, Zhang et al. từ phòng thí nghiệm Deslongchamp ngưng tụ cyclohexenone A với chất thay thế B của Nazarov trong một bổ sung Michael đôi để sản xuất ba bánh C. Tại vị trí được chỉ định, C được khử thành aldehyd và nhóm rượu được bảo vệ bằng p-methoxybenzyl ether (PMB) để tạo thành aldol tiền chất cần thiết để sản xuất D. Sau vài bước, E trung gian được tạo ra. E chứa tất cả các chức năng cần thiết và hóa học lập thể cần thiết để sản xuất ouabain. Cấu trúc của E đã được xác nhận bằng cách so sánh với sản phẩm thoái hóa của ouabain. Quá trình methyl hóa E, được xúc tác bởi rhodium, tạo ra F. Quá trình khử hydrat hóa và oxy hóa chọn lọc của nhóm hydroxy thứ cấp của F tạo ra G. G đã phản ứng với triphenyl phosphoranylidene ketene và các liên kết este trong G được thủy phân để tạo ra ouabagenin. Quá trình glycosyl hóa ouabagenin với rhamnose tạo ra ouabain.

Châu phi

Các chất độc có nguồn gốc từ thực vật Acokanthera được biết là đã được sử dụng ở châu Phi từ thế kỷ thứ 3 trước Công nguyên khi Theophrastus báo cáo một chất độc hại mà người Ethiopia sẽ bôi lên mũi tên của họ. Các chất độc có nguồn gốc từ chi thực vật này được sử dụng trên khắp miền đông châu Phi, điển hình là chất độc mũi tên để săn bắn và chiến tranh. Acokanthera schimperi, đặc biệt, trưng bày một lượng ouabain rất lớn, mà người Kenya, người Tanzania, người Rumani, người Ethiopia và Somali sẽ sử dụng làm thuốc độc mũi tên.
Chất độc được chiết xuất từ cành và lá của cây bằng cách đun sôi chúng trên lửa. Mũi tên sau đó sẽ được nhúng vào nước ép đen đặc giống như hắc ín hình thành. Thông thường, một số chất phụ gia ma thuật cũng được trộn lẫn với chiết xuất ouabain để làm cho chất độc hoạt động theo mong muốn của thợ săn. Ở Kenya, các nhà sản xuất chất độc Giriama và Langulu sẽ thêm một con voi bị giết vào chất độc để đơn giản hóa việc truy đuổi con mồi. Họ đã quan sát thấy một con voi bị chuột rút sẽ luôn chạy thẳng về phía trước hoặc đi theo con đường trực tiếp và nghĩ rằng những đặc tính này sẽ được chuyển sang chất độc. Một mũi tên độc được tạo ra từ con chuột chù này được cho là khiến con vật bị săn đuổi hành xử giống như con chuột chù và chạy theo một con đường thẳng. Ở Rwanda, các nhà sản xuất chất độc sẽ thu hoạch cây theo số lượng côn trùng chết mà họ tìm thấy. Nếu cây có tiềm năng, nhiều côn trùng chết sẽ được tìm thấy xung quanh nó.
Mặc dù ouabain được sử dụng làm chất độc mũi tên chủ yếu để săn bắn, nhưng nó cũng được sử dụng trong trận chiến. Một ví dụ về điều này xảy ra trong trận chiến chống lại người Bồ Đào Nha, người đã xông vào Mombasa vào năm 1505. Hồ sơ Bồ Đào Nha chỉ ra rằng họ đã phải chịu đựng rất nhiều từ những mũi tên tẩm độc.

Châu Âu

Sự bành trướng và thăm dò của đế quốc châu Âu vào châu Phi chồng chéo với sự phát triển của ngành công nghiệp dược phẩm châu Âu vào cuối thế kỷ XIX. Quân đội Anh là mục tiêu của những mũi tên bị đầu độc bằng chiết xuất của nhiều loài Strophanthus khác nhau. Họ đã quen thuộc với các đặc tính chết người của những cây này và mang mẫu về châu Âu. Trong khoảng thời gian này, sự quan tâm đến các nhà máy tăng lên. Người ta đã biết rằng ouabain là một chất độc tim, nhưng có một số suy đoán về công dụng y tế tiềm năng của nó.
Năm 1882, ouabain lần đầu tiên được phân lập từ nhà máy bởi nhà hóa học người Pháp Léon-Albert Arnaud là một chất vô định hình, mà ông xác định là một glycoside. có một số ý kiến cho rằng nó có thể được sử dụng để điều trị các bệnh về tim.