4-Aminopyridine

Sản xuất

4-Aminopyridine được điều chế bằng cách khử cacbon của pyridine-4-carboxamide bằng natri hypochlorite thông qua việc sắp xếp lại Hofmann. Các carboxamide pyridine được tạo ra từ nitrile tương ứng, lần lượt thu được từ quá trình oxy hóa 4-methylpyridine.

Các ứng dụng

Trong phòng thí nghiệm, 4-AP là một công cụ dược lý hữu ích trong việc nghiên cứu các chất dẫn kali khác nhau trong sinh lý học và sinh lý học. Đây là một trình chặn tương đối chọn lọc của các thành viên thuộc họ Kv1 (Shaker, KCNA) của các kênh K + được kích hoạt điện áp. Ở nồng độ 1 mM, nó ức chế chọn lọc và đảo ngược các kênh Shaker mà không ảnh hưởng đáng kể đến các chất dẫn natri, canxi và kali khác.

Hoạt động co giật

4-Aminopyridine là một chất gây co giật mạnh và được sử dụng để tạo ra các cơn động kinh trong mô hình động vật để đánh giá các tác nhân chống động kinh.

Thuốc trừ sâu động vật có xương sống

4-Aminopyridine cũng được sử dụng dưới tên thương mại Avitrol là 0,5% hoặc 1% trong mồi kiểm soát chim. Nó gây co giật và, không thường xuyên, tử vong, tùy thuộc vào liều lượng. Nhà sản xuất nói rằng liều lượng thích hợp sẽ gây ra co giật giống như động kinh khiến những con chim bị nhiễm độc phát ra những cuộc gọi đau khổ dẫn đến đàn chiên rời khỏi nơi này; nếu liều gây chết người, chim sẽ hồi phục sau 4 giờ hoặc hơn mà không bị ảnh hưởng lâu dài. Số lượng mồi nên được giới hạn để tương đối ít chim bị nhiễm độc, khiến phần còn lại của đàn bị sợ hãi với mức độ tử vong tối thiểu. Một liều gây chết người thường sẽ gây tử vong trong vòng một giờ.  Việc sử dụng 4-aminopyridine trong kiểm soát chim đã bị Hiệp hội Nhân đạo Hoa Kỳ chỉ trích.

Sử dụng y tế

Fampridine đã được sử dụng lâm sàng trong hội chứng nhược cơ Lambert-Eaton và bệnh đa xơ cứng. Nó hoạt động bằng cách ngăn chặn các kênh kali điện áp, kéo dài tiềm năng hành động và do đó làm tăng giải phóng chất dẫn truyền thần kinh tại ngã ba cơ thần kinh. Thuốc đã được chứng minh là đảo ngược độc tính saxitoxin và tetrodotoxin trong các thí nghiệm mô và động vật. Trong quá liều ức chế canxi ở người, 4-aminopyridine có thể làm tăng nồng độ Ca2 + của cytosolic độc lập rất hiệu quả với các kênh canxi.

Đa xơ cứng

Fampridine đã được chứng minh là cải thiện chức năng thị giác và kỹ năng vận động và giảm mệt mỏi ở bệnh nhân mắc bệnh đa xơ cứng (MS). 4-AP có hiệu quả nhất ở những bệnh nhân mắc MS tiến triển mạn tính, ở những bệnh nhân nhạy cảm với nhiệt độ và ở những bệnh nhân bị MS lâu hơn ba năm. Các tác dụng phụ thường gặp bao gồm chóng mặt, hồi hộp và buồn nôn, và tỷ lệ tác dụng phụ được chứng minh là dưới 5% trong tất cả các nghiên cứu.
4-AP hoạt động như một công cụ chặn kênh kali. Các nghiên cứu điện sinh lý của sợi trục demyelized cho thấy dòng kali tăng làm tăng nồng độ ion kali ngoại bào làm giảm thời gian và biên độ tiềm năng hành động có thể gây ra thất bại dẫn truyền. Ức chế kênh kali đảo ngược hiệu ứng này. Một nghiên cứu đã chỉ ra rằng 4-AP là một chất kích hoạt kênh canxi mạnh và có thể cải thiện chức năng synap và thần kinh cơ bằng cách tác động trực tiếp lên tiểu đơn vị beta kênh canxi.
Bệnh nhân MS được điều trị bằng 4-AP có tỷ lệ đáp ứng từ 29,5% đến 80%. Một nghiên cứu dài hạn (32 tháng) chỉ ra rằng 80-90% bệnh nhân ban đầu đáp ứng với 4-AP thể hiện lợi ích lâu dài. Mặc dù cải thiện triệu chứng, 4-AP không ức chế tiến triển của MS. Một nghiên cứu khác, được thực hiện ở Brazil, cho thấy điều trị dựa trên fampridine được coi là hiệu quả ở 70% bệnh nhân.

Chấn thương tủy sống

Bệnh nhân chấn thương tủy sống cũng đã thấy cải thiện với liệu pháp 4-AP. Những cải thiện này bao gồm cảm giác, vận động và chức năng phổi, với sự giảm co cứng và đau.

Bệnh Parkinson

Dalfampridine đã hoàn thành thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 cho bệnh Parkinson vào tháng 7 năm 2014.

Ngộ độc Tetrodotoxin

Các nghiên cứu lâm sàng đã chỉ ra rằng 4-AP có khả năng đảo ngược ảnh hưởng của ngộ độc tetrodotoxin ở động vật, tuy nhiên, hiệu quả của nó như là một thuốc giải độc ở người vẫn chưa được xác định.

Quá liều

Các báo cáo trường hợp đã chỉ ra rằng quá liều với 4-AP có thể dẫn đến dị cảm, co giật, và rung tâm nhĩ.

Chống chỉ định

4-aminopyridine được đào thải qua thận. 4-AP không nên được trao cho những người mắc bệnh thận đáng kể (ví dụ, chấn thương thận cấp tính hoặc bệnh thận mạn tính tiến triển do nguy cơ co giật cao hơn với mức độ lưu hành tăng 4-AP.

Xây dựng thương hiệu

Acorda Therapeutics dự định ban đầu, có tên Amaya, tuy nhiên tên được đổi thành Ampyra để tránh nhầm lẫn với các dược phẩm bán trên thị trường khác.
Thuốc được bán bởi Biogen Idec ở Canada với tên Fampyra  và dưới dạng Dalstep ở Ấn Độ bởi Sun Pharma.
Bằng sáng chế của Acorda liên quan đến Ampyra đã là tâm điểm của một cuộc tranh chấp đang diễn ra giữa các công ty và các nhà sản xuất dược phẩm khác. Gần đây, Tòa phúc thẩm Hoa Kỳ cho Liên bang Mạch đã giữ nguyên quyết định của Tòa án quận Hoa Kỳ về quyết định vô hiệu hóa 4 bằng sáng chế của Ampyra.