Lesinurad

Sử dụng trong y tế

Lesinurad được sử dụng kết hợp với chất ức chế xanthine oxyase, như allopurinol, để điều trị tăng axit uric máu (nồng độ axit uric cao trong huyết thanh) liên quan đến bệnh gút. Nó chỉ được chấp thuận cho những bệnh nhân không đạt được mức axit uric mục tiêu chỉ với một chất ức chế xanthine oxyase.

Chống chỉ định

Thuốc chống chỉ định ở những người mắc hội chứng ly giải khối u hoặc hội chứng Lesch-Nyhan (bệnh gút ở tuổi vị thành niên), cũng như suy giảm nghiêm trọng chức năng thận, bao gồm cả bệnh nhân ghép thận và chạy thận nhân tạo.

Tác dụng phụ

Trong các thử nghiệm lâm sàng, creatinine huyết thanh (một dấu ấn quan trọng đối với chức năng thận) đã tăng ở 4,3 đến 7,8% bệnh nhân tùy thuộc vào liều, so với 2,3% trong giả dược. Các vấn đề về thận đơn giản ít gặp hơn ở liều chuẩn so với giả dược: Suy thận xảy ra ở 2,1% bệnh nhân giả dược, ở 1,2% bệnh nhân dùng liều chuẩn điều trị và 3,5% bệnh nhân dùng liều gấp đôi. Đối với sỏi thận, tần số lần lượt là 1,7%, 0,6% và 2,5%.
Các tác dụng phụ phổ biến khác là cúm (5,1% so với 2,7% theo giả dược), đau đầu (5,3% so với 4,1%) và bệnh trào ngược dạ dày thực quản (2,7% so với 0,8%). Phản ứng quá mẫn rất hiếm (<0,1%).

Tương tác

Chất này là một chất cảm ứng nhẹ của men gan CYP3A4. Một số loại thuốc được chuyển hóa bởi enzym này đã được chứng minh là kém hiệu quả hơn một chút khi kết hợp với lesinurad, ví dụ bao gồm simvastatin và warfarin. Nó cũng có thể là một chất cảm ứng nhẹ của CYP2B6. Mặt khác, nồng độ lesinurad trong máu bị giảm bởi các thuốc gây ra CYP2C9 và tăng bởi các chất ức chế enzym này (như fluconazole), cũng như ở những người có hoạt tính CYP2C9 thấp về mặt di truyền. Điều tương tự cũng có thể đúng với các chất ức chế epoxid hydrolase microsome (như axit valproic).
Aspirin liều cao và các loại thuốc liên quan làm giảm hiệu quả của các loại thuốc chống gút khác. Người ta không biết liệu điều này có đúng với lesinurad hay không, nhưng aspirin liều thấp không ảnh hưởng tiêu cực đến hoạt động của nó.

Cơ chế hoạt động

Lesinurad ức chế URAT1, một loại protein chịu trách nhiệm tái hấp thu axit uric ở thận. Điều này dẫn đến tăng bài tiết axit uric với nước tiểu, và do đó làm giảm nồng độ trong máu. Nó cũng ức chế protein OAT4, có liên quan đến tăng axit uric máu do thuốc lợi tiểu.

Dược động học

Lesinurad nhanh chóng và thực tế được hấp thụ hoàn toàn từ ruột. Nồng độ trong huyết tương cao nhất đạt được sau một đến bốn giờ. Khi trong máu, chất này gần như hoàn toàn (> 98%) liên kết với protein huyết tương, chủ yếu là albumin.
Nó được chuyển hóa chủ yếu bởi enzym gan CYP2C9 thành các sản phẩm oxy hóa khác nhau, chủ yếu là một chất hydroxyl hóa được gọi là M3 và epoxit, M3c. Loại thứ hai nhanh chóng bị thủy phân thành diol M4 bởi microsome epoxide hydrolase (mEH). Các enzym CYP1A1, CYP2C19 và CYP3A chỉ đóng vai trò thứ yếu trong quá trình chuyển hóa của nó. Glucuronidation bởi các enzym UGT1A1 và UGT2B7 cũng đã được phát hiện.
Lesinurad được bài tiết qua nước tiểu (63%) và phân (32%), với thời gian bán hủy sinh học khoảng năm giờ. Trong số các liều bài tiết, 30% là lesinurad không thay đổi, phần còn lại là các chất chuyển hóa.

Dược động học

Những người chuyển hóa kém CYP2C9 tiếp xúc với nồng độ lesinurad cao hơn khoảng 1,8 lần so với những người có chức năng bình thường của enzym này.

Hóa học

Lesinurad là một loại bột trắng đến trắng và không hút ẩm. Nó là một hỗn hợp chủng tộc 1: 1 của atropisome.