Dezocine

Lịch sử

Dezocine được cấp bằng sáng chế bởi American Home Products Corp vào năm 1978. Các thử nghiệm lâm sàng đã diễn ra từ 1979-1985, trước khi được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) chấp thuận vào năm 1986. Kể từ năm 2011, việc sử dụng dezocine của  đã bị ngưng ở Hoa Kỳ.

Tổng hợp

Dezocine[(−)-13β-amino-5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-5α-methyl-5,11-methanobenzocyclodecen-31-ol, hydrobromide] là một loại bột tinh thể màu trắng nhạt. Nó không có mùi rõ ràng. Muối hòa tan ở 20 mg/ml và dung dịch 2% có pH là 4,6.
Quá trình tổng hợp dezocine bắt đầu bằng việc ngưng tụ 1-methyl-7-methoxy-2-tetralone với 1,5-dibromopentane thông qua việc sử dụng NaH hoặc kali tert.butylate. Điều này mang lại 1- (5-bromopentyl) -1-methyl-7-methoxy-2-tetralone, sau đó được tuần hoàn với NaH để tạo ra 5-methyl-3-methoxy-5,6,7,8,9,10, 11,12-octahydro-5,11-methanobenzocyclodecen-13-one. Sản phẩm này sau đó được xử lý bằng hydroxylamine hydroclorua, để tạo ra một oxime. Phản ứng khử trong khí hydro tạo ra hỗn hợp đồng phân, từ đó sản phẩm cuối cùng được kết tinh và phân cắt bằng HBr.

Tình trạng pháp lý tại Hoa Kỳ

Kể từ năm 2011, dezocine không được sử dụng ở Hoa Kỳ hoặc Canada. Nó không có sẵn trên thị trường ở một trong hai quốc gia này, cũng không được cung cấp dưới dạng thuốc giảm đau theo quy định để chăm sóc sau phẫu thuật. Tuy nhiên, ở Trung Quốc, nó thường được sử dụng sau phẫu thuật.

Mục tiêu tác động

Dezocine có sinh khả dụng tiêm bắp là 97%. Nó có giá trị t1/2 trung bình dưới 2 phút và thời gian bán hủy của nó là 2,2 giờ. Ái lực liên kết của nó thay đổi liên quan đến loại thụ thể, vì nó hoạt động như một chất chủ vận từng phần chủ yếu trên các thụ thể mu-opioid. Tại các thụ thể kappa-opioid, nó hoạt động như một chất đối kháng. Nhìn chung, nó có hiệu quả cao như một thuốc giảm đau.
Liên quan đến tiềm năng của nó, nó có Bmax là 3326 fmol / mg protein trong các tế bào HEK. Dezocine mạnh gấp 5 lần pethidine và 1/5 so với butorphanol. 
Dezocine là không bình thường trong số các thuốc phiện vì nó là một trong những amin chính duy nhất được biết đến là một opioid hoạt động (cùng với bisnortilidine, một chất chuyển hóa hoạt động của tilidine). Nó là một chất đối kháng chủ vận hỗn hợp như với các thuốc khác trong nhóm này, và mặc dù có tác dụng ức chế hô hấp mạnh hơn morphin, dezocine cho thấy tác dụng trần đối với tác dụng ức chế hô hấp của nó nên trên một liều nhất định, tác dụng này không gây ra nặng hơn 
Dezocine sở hữu thân thiết (K ᵢ₎ 3,7 nM, 31,9 nM, và 527 nM cho μ-, κ-, và δ-opioid thụ (MOR, KOR, và DOR), tương ứng. Nó là một chất chủ vận từng phần của MOR và một chất đối kháng thầm lặng của KOR. Ngoài các hoạt động opioid của nó, dezocine đã được tìm thấy hoạt động như một chất ức chế tái hấp thu serotonin-norepinephrine (SNRI), với giá trị pIC₅₀ là 5,86 cho chất vận chuyển serotonin (SERT) và 5,68 cho chất vận chuyển norepinephrine (NET).
Do tính chất chủ vận từng phần của nó tại MOR, dezocine đã làm giảm đáng kể tác dụng phụ so với thuốc giảm đau opioid đóng vai trò là chất chủ vận hoàn toàn của MOR như morphin. Hơn nữa, dezocine không phải là chất được kiểm soát và không có báo cáo về nghiện liên quan đến việc sử dụng nó, cho thấy rằng, không giống như hầu hết các chất chủ vận MOR sử dụng lâm sàng khác (bao gồm cả chất chủ vận yếu một phần như buprenorphin) và vì những lý do không rõ ràng, nó không rõ ràng. rõ ràng là không gây nghiện. Lợi ích độc đáo này giúp điều trị liều thấp trong thời gian dài khi bị đau mãn tính và / hoặc phụ thuộc opioid với dezocine khả thi hơn so với hầu hết các opioid khác.

Sử dụng

Dezocine thường được tiêm tĩnh mạch. Nó cũng có thể được dùng với liều tiêm bắp, và được dùng đơn lẻ thay vì liên tục. Dezocine đã được tìm thấy là một thuốc giảm đau có hiệu quả tương đương với meperidine (pethidine), và như vậy là một thuốc giảm đau hiệu quả hơn pentazocine, nhưng gây khá nhiều ức chế hô hấp hơn pentazocine. Nó là một loại thuốc hữu ích để điều trị đau, nhưng tác dụng phụ như chóng mặt làm hạn chế ứng dụng lâm sàng của nó, và nó có thể tạo ra hội chứng cai nghiện opioid ở những bệnh nhân đã phụ thuộc vào các opioid khác.

Kê đơn

Dezocine thường được tiêm tĩnh mạch (dưới dạng Dalgan) để giảm đau sau phẫu thuật ở bệnh nhân. Do hiệu quả cao, nó thường được dùng với liều cơ bản 0,1 mg/kg. Suy hô hấp, tác dụng phụ của dezocine, đạt mức trần 0,3-0,4 mg/kg. Nó có kết quả giảm đau mạnh và khả năng giảm đau mạnh hơn morphin, codein và pethidine.

Tác dụng phụ

Bởi vì decozine có tác dụng chủ vận/đối kháng hỗn hợp trên các thụ thể mu-, delta- và kappa-opioid, nên nó có khả năng phụ thuộc thấp hơn so với thuốc phiện hoàn toàn chủ vận. Do đó, nó có thể được quy định với liều lượng nhỏ trong một thời gian dài mà không khiến bệnh nhân phát triển và duy trì nghiện. Hiệu quả của nó như là một thuốc giảm đau phụ thuộc vào liều; tuy nhiên, nó cho thấy hiệu ứng trần trong suy hô hấp gây ra ở 0,3-0,4   mg / kg.
Tác dụng phụ ở liều thấp hơn bao gồm khó chịu nhẹ ở đường tiêu hóa và chóng mặt. Nó thường được dùng ở bệnh nhân nội soi sau phẫu thuật thay thế cho fentanyl.