Di truyền học

Di truyền học Mendel và cổ điển

Gregor Johann Mendel, một linh mục người Áo sống tại Brno (Séc; tên tiếng Đức là Brünn), đã tiến hành thí nghiệm về tính di truyền ở 7 tính trạng trên cây đậu Hà Lan từ năm 1856 đến 1863. Các nghiên cứu của ông sau đó được công bố trong bài báo "Versuche über Pflanzenhybriden" (Các thí nghiệm lai ở thực vật) tại Hội Lịch sử Tự nhiên của Brno năm 1865. Cách nghiên cứu của ông là cho nhân giống theo từng tính trạng, sử dụng toán học để đánh giá số lượng và từ đó rút ra quy luật di truyền. Dù các quy luật này chỉ quan sát được cho số ít tính trạng, nhưng Mendel vẫn tin rằng sự di truyền là riêng rẽ, không phải tập nhiễm, và tính di truyền của nhiều tính trạng có thể được diễn giải thông qua các quy luật và tỷ lệ đơn giản.
Tầm quan trọng của công trình Mendel không được nhận biết rộng rãi cho tới năm 1900, tức sau khi ông mất; trong năm đó, cả ba nhà khoa học Hugo de Vries (Hà Lan), Erich von Tschermak (Áo) và Carl Correns (Đức) đã nghiên cứu độc lập với nhau và cùng tái phát hiện các quy luật Mendel. Năm 1900 đánh dấu một mốc khởi đầu mới cho sự phát triển của di truyền học. Năm 1905, William Bateson, một người ủng hộ Mendel, đã đặt ra thuật ngữ genetics (di truyền học). (Tính từ genetic, xuất phát từ tiếng Hy Lạp, genesis - γένεσις, "nguồn gốc" và từ genno γεννώ, "sinh ra", có trước danh từ này và được sử dụng lần đầu trong sinh học từ năm 1860). Bateson đã phổ biến cách dùng của từ genetics để miêu tả ngành khoa học nghiên cứu về di truyền trong bài phát biểu khai mạc Hội nghị Quốc tế lần thứ ba về lai giống cây trồng tại London, Anh năm 1906. Riêng thuật ngữ gen, vốn đã được Hugo de Vries định nghĩa với tên gọi pangen từ năm 1889 là: "phần tử nhỏ nhất [đại diện cho] một đặc điểm di truyền", được Wilhelm Johannsen giới thiệu lại trong các tác phẩm của ông vào hai thập niên sau đó - trong đó ông cũng nêu ra thuật ngữ kiểu gen (genotype) và kiểu hình (phenotype).
Sau sự tái phát hiện công trình của Mendel, các nhà khoa học đã cố gắng xác định những phân tử nào trong tế bào đảm nhận tính di truyền. Trước đó, nhiễm sắc thể đã được phát hiện, và những quan điểm đầu tiên về di truyền nhiễm sắc thể đã được đưa ra, phải kể đến là thuyết di truyền nhiễm sắc thể của August Weismann năm 1892 và giả thuyết gắn các nhân tố Mendel với nhiễm sắc thể của Walter Sutton năm 1903. Năm 1910, Thomas Hunt Morgan khẳng định rằng gen nằm trên nhiễm sắc thể, dựa trên sự quan sát về đột biến mắt trắng ở ruồi giấm. Năm 1913, một sinh viên của ông, Alfred Sturtevant đã sử dụng hiện tượng di truyền liên kết để chỉ ra rằng gen được sắp đặt theo đường thẳng (tuyến tính) trên nhiễm sắc thể, và xây dựng nên bản đồ liên kết gen đầu tiên.

Di truyền học phân tử

Dù sự tồn tại của gen trên nhiễm sắc thể - hợp thành từ protein và DNA - đã được xác nhận, tuy nhiên người ta vẫn chưa biết đến cái gì trong hai chất đó đóng vai trò di truyền. Năm 1928, Frederick Griffith khám phá ra hiện tượng biến nạp: những vi khuẩn đã chết có thể chuyển vật liệu di truyền của chúng để làm biến đổi những vi khuẩn còn sống khác. Năm 1944, Oswald Theodore Avery, Colin McLeod và Maclyn McCarty đã thực hiện thí nghiệm trực tiếp xác định DNA là phân tử đảm nhận biến nạp. Tuy nhiên, đến tận năm 1952, thí nghiệm Hershey–Chase mới cho thấy DNA (chứ không phải protein) là vật liệu di truyền của virus xâm nhiễm vi khuẩn, cung cấp thêm bằng chứng chứng tỏ DNA là phân tử đảm nhận chức năng di truyền.
James D. Watson và Francis Crick cho ra đời mô hình cấu trúc DNA năm 1953, sử dụng công trình tinh thể học tia X của Rosalind Franklin, chứng tỏ rằng DNA có cấu trúc xoắn kép. Mô hình DNA của họ bao gồm hai chuỗi với những nucleotide phía trong, mỗi một nucleotide liên kết bổ sung với một nucleotide ở chuỗi khác tạo thành hình dạng giống như thanh ngang trên một chiếc thang xoắn. Cấu trúc này chỉ ra rằng thông tin di truyền tồn tại trên dãy nucleotide ở mỗi chuỗi DNA, và cũng đưa ra gợi ý về một cách thức nhân đôi đơn giản: nếu chuỗi kép bị tách rời, chuỗi bổ sung mới có thể được tái dựng lại từ mỗi chuỗi đơn cũ.
Dù cấu trúc DNA cho thấy được cách thức di truyền, người ta vẫn chưa biết rõ ràng về cách mà DNA ảnh hưởng lên hoạt động của tế bào. Trước đấy, năm 1941, George Wells Beadle và Edward Lawrie Tatum đã đề ra thuyết "một gen-một enzym", chứng minh vai trò điều khiển và điều hòa của gen lên các phản ứng sinh hóa ở mốc bánh mỳ Neurospora, đồng thời phương pháp của họ - ứng dụng di truyền học vào sinh hóa ở vi sinh vật - cũng mở ra một phạm vi nghiên cứu mới ngay sau đó. Trong những năm sau đó, các nhà khoa học đã cố gắng tìm ra cách DNA điều khiển quá trình tổng hợp protein. Họ đã khám phá được rằng tế bào đã sử dụng DNA như một khuôn để tạo nên phân tử RNA thông tin tương ứng. Dãy nucleotide trên RNA thông tin lại tiếp tục được sử dụng để tạo nên dãy axít amin ở protein; trình tự của dãy nucleotide được dịch mã để tạo thành dãy axít amin được gọi là mã di truyền. Nó được dựa trên sự sắp xếp những bộ ba bazơ nitơ không chồng lấn nhau, gọi là codon, mỗi codon mã hóa cho một axít amin. Điều này lần đầu tiên được miêu tả trong thí nghiệm của Crick, Brenner và các cộng sự năm 1961. Trong những năm 1961-1966 đã ghi nhận kết quả nỗ lực của các nhà khoa học để giải mã được toàn bộ 64 codon, chủ yếu là những công trình do nhóm của M. Nirenberg (thí nghiệm Nirenberg và Matthaei) và nhóm của H. Khorana thực hiện.
Những hiểu biết mới tầm phân tử về tính di truyền đã tạo nên sự bùng nổ trong nghiên cứu. Một bước phát triển quan trọng là phương pháp xác định trình tự DNA gián đoạn chuỗi năm 1977 của Frederick Sanger: công nghệ này cho phép các nhà khoa học đọc được trình tự nucleotide trên một phân tử DNA. Năm 1983, Kary Banks Mullis phát triển phản ứng chuỗi trùng hợp (PCR), cung cấp một phương pháp nhanh chóng để phân lập và khuếch đại một đoạn DNA riêng biệt từ một hỗn hợp. Những cố gắng chung trong Dự án Bản đồ gen Người và nỗ lực song song của công ty tư nhân Celera Genomics, cũng như các công nghệ khác, cuối cùng đã thành công trong việc xác định trình tự bộ gen người vào năm 2003.

Ký hiệu và biểu đồ

Các nhà di truyền học sử dụng các biểu đồ và biểu tượng để mô tả sự di truyền. Một gen được biểu trưng bởi một (hay vài) ký tự — trong đó ký tự viết hoa tượng trưng cho allele trội và ký tự viết thường tượng trưng cho allele lặn. Thông thường biểu tượng "+" được sử dụng để biểu thị allele thường, không đột biến ở một gen.
Ở các thí nghiệm lai và thụ tinh (đặc biệt về các quy luật Mendel), bố mẹ được xem là thế hệ "P", con cái của chúng được gọi là thế hệ "F1" ("first filial"). Khi các cá thể F1 giao phối với nhau, con của F1 lại tiếp tục gọi là "F2". Một trong những biểu đồ thường được sử dụng để dự đoán kết quả lai là bảng Punnett (do Reginald Punnett sáng tạo).
Khi nghiên cứu về các bệnh di truyền ở người, các nhà di truyền học thường dùng sơ đồ phả hệ để diễn tả sự di truyền ở các tính trạng. Các sơ đồ này sẽ sắp xếp sự di truyền của một tính trạng trên một cây phả hệ.

Tương tác của nhiều gen

Mỗi sinh vật có hàng ngàn gen và ở các sinh vật sinh sản hữu tính, sự phân ly các gen này nhìn chung độc lập với nhau. Điều này có nghĩa là sự di truyền của một allele tính trạng hạt đậu vàng hay xanh không có liên quan tới sự di truyền của cặp allele màu hoa trắng hoặc tía. Hiện tượng này, được biết đến là Quy luật thứ hai của Mendel hay "Quy luật phân ly độc lập", mang ý nghĩa: các allele của những gen khác nhau sẽ thay đổi ngẫu nhiên khi phân ly từ bố mẹ và sẽ tạo ra thế hệ con với nhiều tổ hợp gen khác nhau. Dù thế, một số gen lại không phân ly độc lập với nhau, biểu thị tính liên kết gen.
Thực tế, các gen khác nhau lại có thể tương tác với nhau theo một cách nào đấy và ảnh hưởng lên một tính trạng chung. Một ví dụ là ở loài hoa Omphalodes verna, tồn tại một gen với hai allele xác định tính trạng màu hoa: xanh lam hoặc đỏ tía. Một gen khác điều khiển khả năng có màu của hoa: có màu hoặc không màu (màu trắng). Khi một cây có hai allele hoa trắng, hoa của cây đấy luôn màu trắng - cho dù gen đầu tiên có allele hoa đỏ hay xanh. Sự tương tác được gọi là tương tác át chế (epistasis), khi gen thứ hai át chế sự biểu hiện của gen thứ nhất. Bên cạnh tương tác át chế còn có kiểu tương tác bổ trợ, nghĩa là sự biểu hiện của hai hay nhiều allele ở các gen khác nhau sẽ tạo kiểu hình mới, khác với kiểu hình riêng được biểu hiện khi có mặt các allele ở từng gen riêng lẻ.
Có nhiều tính trạng không riêng rẽ (ví dụ hoa màu trắng/tía) mà thay vì thế lại biểu hiện liên tục (ví dụ chiều cao và màu da). Các tính trạng phức hợp này được tạo bởi tác động cộng gộp của nhiều gen. Sự chi phối của các gen này là tương đương, có vai trò biến đổi mức độ biểu hiện, bên cạnh điều kiện môi trường của sinh vật. Tỷ lệ mà các gen của sinh vật đóng góp cho một tính trạng phức hợp được gọi là mức di truyền (heritability). Số đo của mức di truyền chỉ là tương đối - khi môi trường càng dễ biến đổi sẽ càng tác động lớn hơn lên toàn bộ mức thay đổi của tính trạng. Một ví dụ, chiều cao của con người là một tính trạng phức hợp với mức di truyền là 89% tại Mỹ. Ở Nigeria, nơi người dân có điều kiện dinh dưỡng và y tế hay thay đổi hơn, chiều cao của họ có mức di truyền chỉ là 62%.

Kiểu gen, kiểu hình và môi trường

Dù các gen chứa đựng mọi thông tin một sinh vật cần để thực hiện chức năng, môi trường vẫn đóng vai trò quan trọng trong việc xác định kiểu hình sau cùng— tính lưỡng phân trên được nói đến trong cụm từ "bản chất đối chọi môi trường" (nature vs. nurture). Kiểu hình của các sinh vật phụ thuộc vào sự tương tác giữa kiểu gen và môi trường. Một ví dụ cho kết luận này là trường hợp đột biến mẫn cảm với nhiệt độ. Thông thường, một axít amin đơn lẻ thay đổi trong chuỗi protein không làm thay đổi hoạt động và tương tác của nó với các phân tử khác, tuy nhiên điều này lại làm mất ổn định cấu trúc. Trong môi trường nhiệt độ cao, các phân tử chuyển động nhanh hơn và va chạm vào nhau, kết quả protein không còn giữ được cấu trúc và mất đi chức năng. Ở môi trường nhiệt độ thấp, cấu trúc protein lại ổn định và thực hiện chức năng bình thường. Loại đột biến này có thể quan sát thấy ở màu lông những con mèo Xiêm, khi một đột biến xảy ra ở enzym phụ trách sản xuất sắc tố, khiến enzym mất ổn định và mất chức năng ở nhiệt độ cao. Protein này sẽ duy trì chức năng ở những vùng da lạnh hơn - như chân, tai, đuôi và mặt - làm cho giống mèo này vẫn có phần lông màu đen ở những vùng nói trên.
Một ví dụ khác là ảnh hưởng sâu sắc của môi trường lên bệnh di truyền phenylketon niệu ở người. Đột biến tạo nên chứng bệnh này, phá hoại khả năng phân giải axít amin phenylalanine, tích tụ các chất trung gian gây độc, tiếp đó gây nên những tác động rất xấu lên thần kinh. Nếu một người bị mắc đột biến phenylketon niệu đi theo một chế độ ăn uống nghiêm ngặt tránh xa loại axít amin này, anh ta vẫn duy trì được tình trạng bình thường và khỏe mạnh.

Sinh vật mẫu

Dù các nhà di truyền học ban đầu nghiên cứu tính di truyền ở đa dạng các loài sinh vật, nhưng sau đó họ bắt đầu nghiên cứu tập trung tính di truyền ở nhóm những sinh vật đặc biệt. Thực tế, những nghiên cứu quan trọng ở một sinh vật nhất định sẽ khuyến khích các nhà nghiên cứu kế tiếp lựa chọn sinh vật đó để phát triển nghiên cứu xa hơn, và như thế cuối cùng chỉ có một số ít sinh vật mẫu đã trở thành cơ sở cho hầu hết các nghiên cứu về di truyền. Các đề tài nghiên cứu di truyền phổ biến trên các sinh vật mẫu gồm có nghiên cứu về điều hòa gen, mối liên quan giữa gen với sự phát triển hình thái và ung thư.
Các sinh vật được lựa chọn, một phần bởi tính thuận tiện: có vòng đời ngắn và dễ dàng thao tác di truyền. Những sinh vật mẫu được sử dụng rộng rãi bao gồm: vi khuẩn đường ruột Escherichia coli, cải Arabidopsis thaliana, men bánh mỳ Saccharomyces cerevisiae, giun tròn Caenorhabditis elegans, ruồi giấm (Drosophila melanogaster) và chuột nhà (Mus musculus).

Di truyền y học

Di truyền y học tìm hiểu xem biến đổi di truyền liên hệ tới sức khỏe và bệnh tật của con người như thế nào. Khi tìm kiếm một gen chưa biết mà có thể liên quan tới một căn bệnh, các nhà nghiên cứu thường sử dụng liên kết gen và sơ đồ phả hệ di truyền để tìm ra vị trí của nó trong bộ gen. Ở cấp độ quần thể, các nhà nghiên cứu lợi dụng sự ngẫu nhiên hóa Mendel (Mendelian randomization) để tìm ra những vị trí trong bộ gen mà liên đới với căn bệnh, một kỹ thuật đặc biệt hữu ích với những tính trạng đa gen không được xác định rõ ràng bởi một gen đơn lẻ. Khi một gen tương ứng được tìm ra, những nghiên cứu xa hơn sẽ tiếp tục thực hiện với cùng gen đó (được gọi là các gen trực giao) trên những sinh vật mẫu. Bên cạnh nghiên cứu các bệnh di truyền, việc tăng tính hữu hiệu của các kỹ thuật kiểu gen đã đưa đến lĩnh vực di truyền học dược lý—nghiên cứu làm sao kiểu gen có thể tác động lên các phản ứng thuốc.
Dù không di truyền được, ung thư vẫn được công nhận là một căn bệnh di truyền. Quá trình phát triển ung thư của một cơ thể là sự kết hợp của nhiều sự kiện. Các đột biến thỉnh thoảng diễn ra trong các tế bào của cơ thể khi chúng phân chia. Trong khi những đột biến này sẽ không di truyền được sang thế hệ sau, chúng lại có thể tác động lên hoạt động của các tế bào, có khi khiến tế bào phát triển và phân chia nhanh hơn. Có những cơ chế sinh học cố gắng ngăn chặn quá trình này; những tín hiệu được chuyển đi tới những tế bào phân chia không thích hợp và khởi động quá trình apoptosis (tế bào chết theo chương trình). Tuy vậy, đôi lúc những đột biến thêm tiếp tục diễn ra làm tế bào không nhận được các tín hiệu. Một quá trình chọn lọc tự nhiên xảy ra bên trong cơ thể, và rốt cuộc, đột biến tích lũy trong các tế bào làm đẩy mạnh sự phát triển của chúng, tạo ra khối u ung thư, tiếp tục phát triển và xâm chiếm các mô khác nhau trong cơ thể sinh vật.

Kỹ thuật di truyền

DNA có thể được thao tác trong phòng thí nghiệm. Các enzym cắt giới hạn là loại enzym thường được sử dụng để cắt DNA thành những chuỗi riêng biệt, tạo ra những đoạn DNA có thể định trước được. Việc sử dụng các enzym gắn cho phép các đoạn này nối lại với nhau, và nối các đoạn DNA từ các nguồn khác nhau; nhờ thế các nhà nghiên cứu có thể tạo ra DNA tái tổ hợp. Thường gắn liền với các sinh vật biến đổi gen, DNA tái tổ hợp thông thường được tạo nên từ các plasmid - những đoạn DNA vòng ngắn chứa đựng một vài gen. Bằng cách chèn plasmid vào vi khuẩn và nuôi các vi khuẩn này trên đĩa thạch agar (để phân lập các dòng tế bào vi khuẩn), những nhà nghiên cứu có thể khuếch đại vô tính các đoạn DNA đã chèn (quá trình được biết đến là tách dòng phân tử).
DNA cũng có thể được khuếch đại nhờ sử dụng một kỹ thuật gọi là phản ứng chuỗi trùng hợp (PCR). Sử dụng những chuỗi DNA ngắn đặc hiệu, PCR có thể phân lập và khuếch đại theo hàm mũ một vùng DNA đã xác định. Bởi khả năng phóng đại kể cả những đoạn cực nhỏ của DNA, PCR thường xuyên được sử dụng để phát hiện sự có mặt của những trình tự DNA cụ thể.

Xác định trình tự DNA và hệ gen học

Là một trong những kỹ thuật chủ yếu được phát triển để nghiên cứu di truyền học, "xác định trình tự DNA" (DNA sequencing) cho phép các nhà nghiên cứu xác định trình tự nucleotide trên một đoạn DNA. Phát triển năm 1977 bởi Frederick Sanger và các cộng sự, phương pháp xác định trình tự gián đoạn chuỗi hiện nay là phương pháp được sử dụng thường lệ. Với kỹ thuật này, các nhà khoa học có thể nghiên cứu được những trình tự phân tử liên quan tới nhiều bệnh di truyền ở người.
Khi xác định trình tự đã trở nên đỡ tốn kém hơn, cùng với sự trợ giúp của các công cụ tính toán, những nhà nghiên cứu đã xác định được bộ gen của nhiều sinh vật bằng cách liên kết trình tự của nhiều đoạn khác nhau (quá trình này gọi là "lắp ráp bộ gen" - genome assembly). Những kỹ thuật trên được sử dụng để xác định bộ gen người, đã được hoàn thiện trong Dự án bản đồ gen người vào năm 2003. Những kỹ thuật xác định trình tự cao năng (high-throughput) mới đột ngột làm giảm chi phí xác định trình tự DNA, đem tới hy vọng mới cho nhiều nhà nghiên cứu rằng có thể thực hiện được việc này với giá thành chỉ còn 1000 đô la Mỹ.
Thành tựu giải trình tự ADN ngày càng nhiều, kết hợp với các nhu cầu khác của y học, dân tộc học v.v đã thúc đẩy sự hình thành nên hệ gen học (genomics) - một khoa học liên ngành nghiên cứu về tất cả các gen của bộ gen trong cơ thể, sử dụng các công cụ tính toán để tìm kiếm và phân tích các mô hình trong bộ gen đầy đủ của sinh vật. Hệ gen học có ứng dụng và liên quan nhiều đến tin sinh học, là một bộ môn sử dụng máy tính cùng những thuật toán khác để tập hợp các dữ liệu sinh học cũng như mô phỏng các quá trình sinh học.

Một vài vấn đề xã hội liên quan

Có nhiều vấn đề về di truyền học liên quan đến xã hội, đang được bàn cãi.

Sự di truyền trí thông minh

Trí thông minh loài người có mang tính di truyền hay không là một vấn đề được tranh cãi và nghiên cứu kể từ khi di truyền học ra đời cho đến nay và có thể còn tiếp tục kéo dài. Đa số các học giả đồng ý rằng tính di truyền có ảnh hưởng nhất định đến sự thông minh, tuy nhiên ở mức độ nào thì vẫn còn nhiều tranh luận. Sự phức tạp của vấn đề tăng lên khi một số độc giả đưa thêm yếu tố chủng tộc vào. Một số học giả đánh giá di truyền trí thông minh qua chỉ số thông minh (IQ), một số khác cho rằng vấn đề phức tạp hơn nhiều, không thể chỉ đơn thuần căn cứ vào IQ.

Đạo đức sinh học

Việc phát triển của ngành sinh học nói chung và di truyền học nói riêng đã tạo ra không ít vấn đề về đạo đức sinh học. Một số nhà khoa học đã đề nghị tiến hành trưng cầu dân ý để cấm việc nghiên cứu về di truyền học. Một số khác thì đề nghị cần có những luật lệ rõ ràng để bảo vệ bộ gen người, phù hợp với các quy chuẩn đạo đức của con người. Nhiều vấn đề tâm lý xã hội nảy sinh khi biết rõ bộ gen một người nào đó: nếu họ là những người bình thường nhưng có mang gen bệnh thì vấn đề hôn nhân, sinh đẻ hay xin việc làm của họ sẽ như thế nào.
Sau khi thí nghiệm về nhân bản người được tiến hành tại Mỹ năm 1993, một số nước thuộc Cộng đồng châu Âu đã đưa ra các luật lệ cấm các thí nghiệm dạng này. Một số nhà bảo vệ môi sinh kịch liệt phản đối việc nhân bản người và sinh vật bằng các kỹ thuật di truyền.
UNESCO đã lập ra Ủy ban quốc tế về Đạo đức sinh học nhằm thu nhập các ý kiến xây dựng nên các luật lệ về đạo đức sinh học liên quan đến bộ gen người.

Sinh vật biến đổi di truyền

Kỹ thuật di truyền tạo ra các sinh vật biến đổi về mặt di truyền (GMO) đã khiến nhiều người quan ngại: liệu các sinh vật này có lấn át, ảnh hưởng xấu tới các dạng sinh vật tự nhiên khác hay tạo ra các dạng bệnh mới do tái tổ hợp với các dạng tự nhiên? Liệu các gen của các sinh vật biến đổi di truyền có gây nguy hiểm cho cơ thể con người hay không? Liệu các thực vật kháng chất diệt cỏ chẳng hạn có khả năng chuyển gen cho cỏ dại hay không. v.v. Trước các lo ngại này, nhiều nước đã xây dựng luật lệ chặt chẽ để kiểm soát các sinh vật GMO.

Khoa học hình sự

Do mọi mô trong cơ thể đều chứa cấu trúc DNA nguyên vẹn của một cá thể nên khoa học pháp y có thể dựa vào các mẫu sinh học tìm thấy ở hiện trường để xây dựng được hồ sơ di truyền học của cơ thể đó, từ đó giúp xác định thủ phạm hay loại bỏ nghi can vô tội trong một vụ án. Ngoài ra, các phép phân tích di truyền cũng cho phép khẳng định hay loại trừ một nghi vấn về quan hệ huyết thống nào đó, chẳng hạn như trong trường hợp xác định cha mẹ của một đứa trẻ bị thất lạc.