Norfloxacin

Tác dụng phụ

Nhìn chung, fluoroquinolones được dung nạp tốt, với hầu hết các tác dụng phụ là nhẹ đến trung bình. Đôi khi, tác dụng phụ nghiêm trọng xảy ra. Các tác dụng phụ thường gặp bao gồm các tác dụng tiêu hóa như buồn nôn, nôn và tiêu chảy, cũng như đau đầu và mất ngủ.
Tỷ lệ chung của các tác dụng phụ ở bệnh nhân được điều trị bằng fluoroquinolones gần tương tự như ở bệnh nhân được điều trị bằng các nhóm kháng sinh khác. Một Trung tâm Mỹ để nghiên cứu kiểm soát bệnh được tìm thấy bệnh nhân được điều trị bằng các fluoroquinolon trải qua biến cố bất lợi nghiêm trọng đủ để dẫn đến thăm khoa cấp cứu thường xuyên hơn so với những người được điều trị bằng cephalosporin hoặc macrolid, nhưng ít thường xuyên hơn những người được điều trị bằng penicillin, clindamycin, sulfonamid hoặc vancomycin.
Giám sát sau tiếp thị đã tiết lộ một loạt các tác dụng phụ tương đối hiếm gặp nhưng nghiêm trọng có liên quan đến tất cả các thành viên của nhóm kháng khuẩn fluoroquinolone. Trong số này, các vấn đề về gân và làm trầm trọng thêm các triệu chứng rối loạn thần kinh nhược cơ là chủ đề của các cảnh báo "hộp đen" ở Hoa Kỳ. Hình thức nghiêm trọng nhất của bệnh viêm gân liên quan đến chính quyền fluoroquinolone là đứt gân, trong phần lớn các trường hợp liên quan đến gân Achilles. Những người trẻ tuổi hơn thường hồi phục tốt, nhưng có thể bị khuyết tật vĩnh viễn, và có nhiều khả năng ở những bệnh nhân lớn tuổi. Tần suất chung của đứt gân Achilles liên quan đến fluoroquinolone ở những bệnh nhân được điều trị bằng ciprofloxacin hoặc levofloxacin được ước tính là 17 trên 100.000 phương pháp điều trị. Nguy cơ tăng đáng kể ở người cao tuổi và ở những người tiếp xúc gần đây với liệu pháp corticosteroid tại chỗ hoặc toàn thân. Sử dụng đồng thời corticosteroid có trong gần một phần ba vỡ gân liên quan đến quinolone. Tổn thương gân có thể biểu hiện trong, cũng như đến một năm sau khi điều trị bằng fluoroquinolone đã được hoàn thành.
Các FQ kéo dài khoảng QT bằng cách chặn các kênh kali điện áp. kéo dài khoảng QT có thể dẫn đến xoắn đỉnh, rối loạn nhịp tim đe dọa tính mạng, nhưng trong thực tế, điều này dường như không phổ biến một phần vì fluoroquinolones được kê đơn rộng rãi nhất (ciprofloxacin và levofloxacin) 
Tiêu chảy do Clostridium difficile có thể xảy ra liên quan đến việc sử dụng bất kỳ loại thuốc kháng khuẩn nào, đặc biệt là những thuốc có phổ hoạt động rộng như clindamycin, cephalosporin và fluoroquinolones. Điều trị bằng Fluoroquinoline có liên quan đến nguy cơ tương tự  hoặc ít hơn  so với điều trị bằng cephalosporin phổ rộng. Sử dụng Fluoroquinoline có thể liên quan đến việc thu nhận và phát triển của một chủng Clostridium có độc lực đặc biệt.
Thông tin kê đơn của Hoa Kỳ có một cảnh báo liên quan đến các trường hợp hiếm gặp của bệnh thần kinh ngoại biên, có thể là vĩnh viễn. Các tác dụng khác của hệ thần kinh bao gồm mất ngủ, bồn chồn và hiếm khi, co giật, co giật và rối loạn tâm thần  Các tác dụng phụ hiếm gặp và nghiêm trọng khác đã được quan sát với các mức độ khác nhau của nguyên nhân.
Các sự kiện có thể xảy ra trong quá liều cấp tính là rất hiếm, và bao gồm suy thận và co giật. nhóm bệnh nhân dễ mắc bệnh, như trẻ em và người già, có nguy cơ bị các phản ứng bất lợi cao hơn trong quá trình sử dụng.

Tương tác

Độc tính của thuốc được chuyển hóa bởi hệ thống cytochrom P450 được tăng cường khi sử dụng đồng thời một số quinolone. Quinolones, bao gồm norfloxacin, có thể tăng cường tác dụng của thuốc chống đông đường uống, bao gồm warfarin hoặc các dẫn xuất của nó hoặc các tác nhân tương tự. Khi các sản phẩm này được dùng đồng thời, cần theo dõi chặt chẽ thời gian prothrombin hoặc các xét nghiệm đông máu phù hợp khác. Dùng đồng thời có thể làm tăng nguy hiểm hoạt động của coumadin warfarin; Nên theo dõi sát sao. Chúng cũng có thể tương tác với thụ thể GABA A và gây ra các triệu chứng thần kinh; tác dụng này được tăng cường bởi một số loại thuốc chống viêm không steroid. Việc sử dụng đồng thời một loại thuốc chống viêm không steroid (NSAID) với quinolone, bao gồm norfloxacin, có thể làm tăng nguy cơ kích thích thần kinh trung ương và co giật do co giật. Do đó, norfloxacin nên được sử dụng thận trọng ở những người dùng NSAIDS đồng thời.
Nồng độ cyclosporine trong huyết thanh đã được báo cáo khi sử dụng đồng thời cyclosporine với norfloxacin. Do đó, cần theo dõi nồng độ cyclosporine trong huyết thanh và điều chỉnh liều cyclosporine thích hợp khi sử dụng đồng thời các thuốc này.
Việc sử dụng đồng thời các quinolone bao gồm norfloxacin với glyburide (một tác nhân sulfonylurea), trong những trường hợp hiếm gặp, dẫn đến hạ đường huyết nghiêm trọng. Do đó, việc theo dõi đường huyết được khuyến nghị khi các thuốc này được dùng chung.

Thuốc

Một số quinolone gây tác dụng ức chế hệ thống cytochrom P-450, do đó làm giảm độ thanh thải theophylin và tăng nồng độ theophylin trong máu. Dùng đồng thời một số fluoroquinolone và các thuốc khác được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP1A2 (ví dụ: theophylline, methylxanthines, tizanidine) dẫn đến tăng nồng độ trong huyết tương và có thể dẫn đến tác dụng phụ đáng kể về mặt lâm sàng của thuốc phối hợp. Ngoài ra, các fluoroquinolone khác, đặc biệt là enoxacin, và ở mức độ thấp hơn là ciprofloxacin và pefloxacin, cũng ức chế sự thanh thải chuyển hóa của theophylin.
Các tương tác thuốc như vậy có liên quan đến sự điều chỉnh cấu trúc phân tử của vòng quinolone, đặc biệt là các tương tác liên quan đến NSAIDS và theophylline. Như vậy, các tương tác thuốc liên quan đến fluoroquinolones dường như là thuốc đặc hiệu hơn là tác dụng nhóm. Các fluoroquinolones cũng đã được chứng minh là can thiệp vào quá trình chuyển hóa caffeine  và sự hấp thu của levothyroxin. Sự can thiệp vào quá trình chuyển hóa caffeine có thể dẫn đến giảm độ thanh thải của caffeine và kéo dài thời gian bán hủy trong huyết thanh của nó, dẫn đến quá liều caffeine. Điều này có thể dẫn đến giảm độ thanh thải của caffeine và kéo dài thời gian bán hủy của huyết tương có thể dẫn đến sự tích tụ caffeine trong huyết tương khi các sản phẩm có chứa caffeine được tiêu thụ trong khi dùng norfloxacin.
Việc sử dụng NSAID (Thuốc chống viêm không steroid) trong khi đang điều trị bằng fluoroquinolone được chỉ định do nguy cơ phản ứng bất lợi nghiêm trọng của CNS, bao gồm nhưng không giới hạn ở các rối loạn co giật. Fluoroquinolones với một piperaz502 không phân hủy ở vị trí 7 có khả năng tương tác với NSAID và / hoặc các chất chuyển hóa của chúng, dẫn đến sự đối kháng của dẫn truyền thần kinh GABA.
Việc sử dụng đồng thời norfloxacin cũng có liên quan đến tăng cao thoáng qua trong creatinine huyết thanh ở những bệnh nhân dùng cyclosporine, trong những trường hợp hiếm gặp, dẫn đến hạ đường huyết nặng với sulfonylurea. Vận chuyển methotrexate ở ống thận có thể bị ức chế khi sử dụng đồng thời norfloxacin, có khả năng dẫn đến tăng nồng độ methotrexate trong huyết tương. Điều này có thể làm tăng nguy cơ phản ứng độc methotrexate.
Điều trị hiện tại hoặc trong quá khứ với corticosteroid đường uống có liên quan đến việc tăng nguy cơ vỡ gân Achilles, đặc biệt ở những bệnh nhân cao tuổi cũng đang sử dụng fluoroquinolones.

Quá liều

Điều trị quá liều bao gồm làm rỗng dạ dày thông qua nôn mửa hoặc rửa dạ dày. Theo dõi cẩn thận và điều trị hỗ trợ, theo dõi chức năng thận và gan, và duy trì hydrat hóa đầy đủ được khuyến nghị bởi nhà sản xuất. Sử dụng magiê, nhôm hoặc canxi có chứa thuốc kháng axit có thể làm giảm sự hấp thu của norfloxacin.

Cơ chế hoạt động

Norfloxacin là một loại kháng sinh phổ rộng có hoạt tính chống cả vi khuẩn Gram dương và Gram âm. Nó hoạt động bằng cách ức chế DNA gyrase, một loại topoisomerase loại II và enzyme topoisomerase IV, cần thiết để tách DNA của vi khuẩn, do đó ức chế sự phân chia tế bào. Norfloxacin không liên kết với DNA gyrase nhưng không liên kết với DNA cơ chất. Một đánh giá năm 2001 cho thấy rằng gây độc tế bào của fluoroquinolones có thể là một quá trình 2 bước liên quan (1) chuyển đổi của khu phức hợp topoisomerase-quinolone-DNA đến một hình thức không thể đảo ngược và (2) thế hệ của một break đúp sợi bởi sự biến tính của topoisomerase.

Dược động học

Hấp thu của norfloxacin rất nhanh sau khi dùng liều duy nhất 200 mg, 400 mg và 800 mg. Ở liều tương ứng, nồng độ trung bình trong huyết thanh và huyết tương tối đa là 0,8, 1,5 và 2,4 g / mL đạt được khoảng một giờ sau khi dùng thuốc. Thời gian bán hủy hiệu quả của norfloxacin trong huyết thanh và huyết tương là 3 giờ4 giờ. Norfloxacin ở trạng thái ổn định sẽ đạt được trong vòng hai ngày dùng thuốc. Sự bài tiết qua thận xảy ra bằng cả lọc cầu thận và bài tiết ở ống được chứng minh bằng tốc độ thanh thải thận cao (khoảng 275 mL / phút). Trong vòng 24 giờ sau khi dùng thuốc, 26 đến 32% liều dùng được thu hồi trong nước tiểu là norfloxacin với thêm 5-8% được phục hồi trong nước tiểu dưới dạng sáu chất chuyển hóa có hoạt tính của thuốc kháng khuẩn ít hơn. Chỉ một tỷ lệ nhỏ (dưới 1%) liều được phục hồi sau đó. Phục hồi phân chiếm 30% liều dùng khác. Hai đến ba giờ sau một liều 400 mg duy nhất, nồng độ nước tiểu 200 μg / mL trở lên đạt được trong nước tiểu. Ở những người tình nguyện khỏe mạnh, nồng độ trung bình của norfloxacin trong nước tiểu vẫn ở mức trên 30 μg / mL trong ít nhất 12 giờ sau khi dùng liều 400 mg. PH nước tiểu có thể ảnh hưởng đến khả năng hòa tan của norfloxacin. Norfloxacin ít tan trong pH nước tiểu 7,5 với độ hòa tan lớn hơn xảy ra ở pH trên và dưới giá trị này. Liên kết protein huyết thanh của norfloxacin là từ 10 đến 15%. Trích dẫn từ gói chèn năm 2009 cho Noroxin.
Biến đổi sinh học là thông qua gan và thận, với chu kỳ bán rã 3-4 giờ.

Lịch sử

Các thành viên đầu tiên của nhóm kháng khuẩn quinolone là các thuốc có hiệu lực tương đối thấp như axit nalidixic, được sử dụng chủ yếu trong điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu do bài tiết qua thận và xu hướng tập trung qua nước tiểu. Năm 1979 khi công bố một bằng sáng chế  nộp bằng cánh tay dược Kyorin Seiyaku Kabushiki Kaisha tiết lộ sự khám phá của norfloxacin, và các cuộc biểu tình rằng một số thay đổi về cấu trúc bao gồm các tập tin đính kèm của một nguyên tử flo vào vòng quinolone dẫn đến khả năng kháng khuẩn tăng cường đáng kể.
Mặc dù sự gia tăng đáng kể trong hoạt động kháng khuẩn của norfloxacin so với fluoroquinolones sớm, nó đã không trở thành một loại kháng sinh được sử dụng rộng rãi. Các công ty khác đã khởi xướng các chương trình khám phá fluoroquinolone sau khi công bố bằng sáng chế norfloxacin. Công ty dược phẩm Bayer phát hiện ra rằng việc bổ sung một nguyên tử carbon duy nhất vào cấu trúc norfloxacin mang lại sự cải thiện gấp 4 đến 10 lần trong hoạt động. Ciprofloxacin tiếp cận thị trường chỉ một năm sau norfloxacin và đạt doanh số 1,5 tỷ Euro khi đạt đỉnh.
Kyorin đã cấp cho Merck & Company, Inc., một giấy phép độc quyền (ở một số quốc gia, bao gồm cả Hoa Kỳ), để nhập khẩu và phân phối Norfloxacin dưới tên thương hiệu Noroxin. Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã phê duyệt Noroxin để phân phối tại Hoa Kỳ vào ngày 31 tháng 10 năm 1986.

Khả dụng

Ở hầu hết các quốc gia, tất cả các công thức yêu cầu một đơn thuốc. Ở Colombia (Nam Mỹ), nó được bán trên thị trường theo Ambigram từ Phòng thí nghiệm
Noroxin đã bị ngừng sử dụng tại Hoa Kỳ kể từ tháng 4 năm 2014 Xem gói chèn mới nhất cho norfloxacin (Noroxin) để biết thêm chi tiết.