Nalfurafine

Lịch sử

Nalfurafine có nguồn gốc từ sự biến đổi cấu trúc của chất đối kháng opioid naltrexone. Nó được tổng hợp và đặc trưng lần đầu tiên vào năm 1998, và được chấp thuận sử dụng lâm sàng tại Nhật Bản dưới dạng thuốc tiêm tĩnh mạch dưới tên thương hiệu Remitch vào năm 2009. Nhà phát triển nalfurafine cũng đã tìm kiếm sự chấp thuận ở Châu Âu dưới tên thương hiệu Winfuran, nhưng Ứng dụng Ủy quyền Tiếp thị đã bị Cơ quan Dược phẩm Châu Âu từ chối. Thuốc ban đầu được phát triển như một thuốc giảm đau trong phẫu thuật, nhưng trong khi có hiệu quả trong mô hình hấp thụ động vật, nó đã được sử dụng lại dưới dạng thuốc hạ sốt ở liều điều trị thấp hơn do tỷ lệ rõ ràng không thể chấp nhận được đối với tác dụng an thần ở người. Kể từ năm 2015, nalfurafine cũng đang trong các thử nghiệm lâm sàng để điều trị chứng ứ mật ở Nhật Bản cho những bệnh nhân mắc bệnh gan mạn tính và điều trị chứng ngứa niệu ở Hoa Kỳ.

Hiệu ứng

Không giống như các chất chủ vận KOR khác, nalfurafine không tạo ra hiệu ứng ảo giác ở người. Tiêm bắp đơn lên đến 30 µg được con người dung nạp tốt, trong khi đó liều 40   µg gây ra "tác dụng phụ tâm lý / hành vi vừa phải" (có thể đề cập đến thuốc an thần), mặc dù rõ ràng không tạo ra bất kỳ tác dụng kích thích tâm thần hoặc rối loạn chức năng. Ở loài gặm nhấm, một liều nalfurafine thấp (10-40 µg  / kg) đã được tìm thấy không tạo ra sự ưa thích hoặc ác cảm ở nơi có điều kiện, mặc dù liều cao (80 µg  / kg) đã gây ra ác cảm đáng kể. Tác dụng phụ phổ biến nhất của nalfurafine liều thấp được thấy trong các thử nghiệm lâm sàng là mất ngủ (quan sát thấy ở 10-15% bệnh nhân), với một vài tác dụng phụ khác được quan sát thấy. Ngoài ra, không dung nạp được tác dụng chống ngứa của nalfurafine sau khi điều trị bệnh nhân bằng thuốc trong một năm và nalfurafine không cho thấy bằng chứng về sự phụ thuộc về thể chất cũng như tâm lý ở người. Thuốc cũng cho thấy bằng chứng thấp hơn về khả năng chịu đựng các tác dụng như giảm đau và an thần ở động vật so với các chất chủ vận KOR khác. Ở động vật, nalfurafine tạo ra tác dụng chống trầy xước, chống nhiễm trùng, an thần và lợi tiểu.

Cơ chế hoạt động

Nalfurafine là một chất chủ vận đầy đủ có hoạt tính, có tác dụng tập trung, mạnh mẽ, có chọn lọc của thụ thể κ-opioid (KOR) (K ᵢ = 75 pM; EC ₅₀ = 25 pM). Như đã nói ở trên, nalfurafine cho thấy các đặc tính không điển hình như một chất chủ vận KOR so với các thuốc khác. Đáng chú ý, nó không hoàn toàn thay thế cho chất chủ vận KOR nguyên mẫu U-50488 ở loài gặm nhấm, cho thấy sự khác biệt về chất trong tác dụng phân biệt đối xử của hai hợp chất. Hơn nữa, không giống như U-50488, nó không tạo ra ác cảm hoặc ưu tiên nơi điều hòa ở loài gặm nhấm. Thuốc là một dẫn xuất morphinan 4,5-epoxy, và có cấu trúc độc đáo so với các chất chủ vận KOR khác. Nalfurafine có thể là chất chủ vận thiên vị của KOR hoặc chất chủ vận chọn lọc phụ của KOR. Trên thực tế, nó đã được tìm thấy để hoạt động như một chất chủ vận thiên vị của KOR, thích hoạt hóa β-arrestin tín hiệu trong ống nghiệm, nhưng trớ trêu thay, β-arrestin dường như chịu trách nhiệm về KOR ác cảm agonist gây ra, và nalfurafine hơn nữa cho thấy các hiệu ứng nghịch lý in vivo không phù hợp với hồ sơ in vitro của nó. Như vậy, cần nhiều nghiên cứu hơn để làm rõ các cơ chế và tác dụng riêng biệt của loại thuốc này.
Nalfurafine đã được tìm thấy trong ống nghiệm để liên kết với thụ thể μ-opioid và để sở hữu hoạt động chủ vận từng phần yếu tại vị trí này, mặc dù có ái lực thấp hơn nhiều so với KOR. Tuy nhiên, in vivo, nalfurafine không cho thấy dấu hiệu của chủ nghĩa MOR hay sự đối kháng ở động vật hoặc con người, bao gồm không có bằng chứng về tác dụng bổ sung hoặc củng cố hoặc phụ thuộc vật lý.

Nghiên cứu

Nalfurafine đã được tìm thấy là có hiệu quả trong một loạt các mô hình động vật liên quan đến lạm dụng ma túy, nghiện và phụ thuộc và có thể là một phương pháp điều trị tiềm năng mới cho những bệnh tật này. Trong loài gặm nhấm, thuốc làm suy giảm sự phân biệt đối xử và bổ ích tác dụng của cocaine và các hiệu ứng bổ ích và vận động của morphine, và làm giảm các mecamylamine -precipitated hiệu lực thi hành aversive của cai thuốc lá.