Abiraterone acetate

Ung thư tuyến tiền liệt

Abiraterone acetate được chỉ định để sử dụng kết hợp với prednison, một loại corticosteroid, như một phương pháp điều trị cho mCRPC (trước đây gọi là ung thư tuyến tiền liệt kháng hormone hoặc kháng hormone). Đây là một dạng ung thư tuyến tiền liệt không đáp ứng với điều trị thiếu hụt androgen đầu tiên hoặc điều trị bằng thuốc đối kháng thụ thể androgen. Abiraterone acetate đã nhận được phê duyệt của FDA (28 tháng 4 năm 2011), EMA (23 tháng 9 năm 2011), MHRA (5 tháng 9 năm 2011) và TGA (1 tháng 3 năm 2012) cho chỉ định này. Ở Úc, nó được bảo hiểm bởi Chương trình Phúc lợi Dược phẩm khi được sử dụng để điều trị ung thư tuyến tiền liệt kháng thiến và được kết hợp với prednison/prednisolone (theo các điều kiện mà bệnh nhân hiện không được hóa trị liệu, có thể kháng hoặc không dung nạp docetaxel, có tình trạng hoạt động của WHO <2 và bệnh của anh ta đã không tiến triển kể từ khi điều trị bằng abiraterone acetate được PBS trợ cấp đã bắt đầu).
Abiraterone có thể hữu ích để ngăn ngừa sự bùng phát testosterone khi bắt đầu điều trị bằng thuốc chủ vận GnRH ở nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt.

Hiệu quả lâm sàng

Một nghiên cứu pha III trong các đối tượng trước đây được điều trị bằng docetaxel bắt đầu vào năm 2008  Vào tháng 9 năm 2010, một hội đồng độc lập đã phát hiện ra rằng kết quả tạm thời ở những bệnh nhân trước đây được điều trị bằng docetaxel tốt hơn rất nhiều so với những người được điều trị bằng giả dược đến nỗi việc giữ một nửa số người tham gia nghiên cứu trên giả dược là không hợp lý và tất cả bệnh nhân bắt đầu dùng thuốc. Tỷ lệ sống sót chung đã tăng thêm 3,9 tháng trong nghiên cứu này (14,8 tháng so với 10,9 tháng đối với giả dược).
Một nghiên cứu ngẫu nhiên mù đôi được kiểm soát giả dược ở giai đoạn III ở bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt bị thiến nhưng không được hóa trị liệu đã được tích lũy vào tháng 4 năm 2009. 1.088 người đàn ông đã dùng abiraterone acetate (1000 mg mỗi ngày) cộng với prednison (5 mg hai lần mỗi ngày), hoặc giả dược cộng với thuốc tiên dược. Thời gian sống không tiến triển bằng X quang trung bình là 16,5 tháng với abiraterone acetate, một loại thuốc tiên dược và 8,3 tháng chỉ dùng một mình (tỷ lệ nguy hiểm (HR) = 0,53; khoảng tin cậy 95% (CI), 0,45 đến 0,62; Sau thời gian theo dõi trung bình 22,2 tháng, tỷ lệ sống sót cao hơn với abiraterone acetate cộng với thuốc tiên dược (không đạt được trung vị) so với giả dược cộng với thuốc tiên dược (27,2 tháng); Nhân sự = 0,75; KTC 95%, 0,61 đến 0,93; P = 0,01).

Các dạng có sẵn

Abiraterone acetate có sẵn ở dạng viên nén có vỏ 250 mg và 500 mg và 250 mg viên nén không vỏ. Nó được sử dụng với liều 1.000 mg uống một lần mỗi ngày khi bụng đói, kết hợp với thiến (thông qua liệu pháp tương tự GnRH hoặc cắt bỏ tinh hoàn) và kết hợp với 5 mg prednison uống hai lần mỗi ngày.

Chống chỉ định

Chống chỉ định bao gồm quá mẫn cảm với abiraterone acetate. Mặc dù các tài liệu nói rằng không nên dùng bởi những phụ nữ đang hoặc có thể mang thai, không có lý do y tế nào mà bất kỳ người phụ nữ nào cũng nên dùng nó. Phụ nữ đang mang thai thậm chí không nên chạm vào thuốc trừ khi họ đang đeo găng tay. Các cảnh báo khác bao gồm suy gan nặng cơ bản, dư thừa khoáng chất, bệnh tim mạch bao gồm suy tim và tăng huyết áp, hạ kali máu không được điều trị và suy adrenocorticoid.

Quá liều

Kinh nghiệm lâm sàng khi dùng quá liều abiraterone acetate còn hạn chế. Không có thuốc giải độc đặc hiệu cho quá liều abiraterone acetate, và điều trị nên bao gồm các biện pháp hỗ trợ chung, bao gồm theo dõi chức năng tim và gan.

Tương tác

Abiraterone acetate là chất nền CYP3A4 và do đó không nên dùng đồng thời với các thuốc ức chế CYP3A4 mạnh như ketoconazole, itraconazole, clarithromycin, atazanavir, rifabutin, rifapentine, phenobarbital. Nó cũng ức chế CYP1A2, CYP2C9 và CYP3A4 và tương tự không nên dùng đồng thời với cơ chất của bất kỳ enzym nào có chỉ số điều trị hẹp.
Spironolactone thường có tác dụng chống androgen, nhưng bằng chứng thực nghiệm cho thấy nó hoạt động như một chất chủ vận thụ thể androgen trong môi trường thiếu androgen, có khả năng gây ra sự tăng sinh ung thư tuyến tiền liệt. Điều này được hỗ trợ bởi các quan sát được mô tả trong một số báo cáo trường hợp. Do đó, nên tránh dùng spironolactone ở những bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt bị tác dụng phụ liên quan đến điều trị bằng thuốc diệt nấm liên quan đến điều trị bằng Abiraterone acetate.

Hoạt động antiandrogen

Abiraterone, chất chuyển hóa hoạt động của abiraterone acetate, ức chế CYP17A1, biểu hiện dưới dạng hai enzyme, 17α-hydroxylase (IC₅₀ = 2,5 nM) và 17,20-lyase (IC₅₀ = 15   nM) (khoảng 6 lần chọn lọc hơn để ức chế 17α-hydroxylase trên 17,20-lyase)  được biểu hiện ở các mô khối u tinh hoàn, tuyến thượng thận và tuyến tiền liệt. CYP17A1 xúc tác phản ứng hai tuần tự: (a) việc chuyển đổi Pregnenolone và progesterone để dẫn xuất 17α-hydroxy của họ bằng cách hoạt động 17α-hydroxylase của nó, và (b) sự hình thành tiếp theo của dehydroepiandrosterone (DHEA) và androstenedione, tương ứng, bởi nó 17,20 hoạt động -lyase. DHEA và androstenedione là androgen và tiền chất của testosterone. Ức chế hoạt động CYP17A1 của abiraterone do đó làm giảm mức độ lưu hành của androgen như DHEA, testosterone và dihydrotestosterone (DHT). Abiraterone acetate, thông qua chất chuyển hóa abiraterone, có khả năng làm giảm mức testosterone lưu hành xuống dưới 1   ng / dL (nghĩa là không thể phát hiện) khi được thêm vào thiến. Những nồng độ này thấp hơn đáng kể so với nồng độ đạt được chỉ bằng cách thiến (~ 20 ng/dL). Việc bổ sung abiraterone acetate vào thiến đã được tìm thấy để giảm mức độ DHT từ 85%, DHEA từ 97 đến 98% và androstenedione giảm 77 đến 78% so với thiến. Theo tác dụng chống ung thư của nó, abiraterone acetate làm giảm trọng lượng của tuyến tiền liệt, túi tinh và tinh hoàn.
Abiraterone cũng hoạt động như một chất đối kháng một phần của thụ thể androgen (AR) và là chất ức chế các enzyme 3β-hydroxapseoid dehydrogenase (3β-HSD), CYP11B1 (steroid 11β-hydroxylase), CYP21A2 (Steroid 21-hydroxylase) CYP450 (ví dụ, CYP1A2, CYP2C9 và CYP3A4). Ngoài abiraterone, một phần hoạt động của thuốc đã được tìm thấy là do một chất chuyển hóa hoạt động mạnh hơn, δ ⁴ -abiraterone (D4A), được hình thành từ abiraterone bởi 3β-HSD. D4A là một chất ức chế CYP17A1, 3β-hydroxysteroid dehydrogenase / Δ ⁵⁻⁴ isomerase, và 5α-reductase, và cũng đã được tìm thấy để hoạt động như một chất đối kháng cạnh tranh của AR báo cáo so sánh với nhân vật phản diện mạnh enzalutamide. Tuy nhiên, chất chuyển hóa giảm 5α ban đầu của D4A, 3-keto-5α-abiraterone, là chất chủ vận của AR, và thúc đẩy tiến triển ung thư tuyến tiền liệt. Sự hình thành của nó có thể bị chặn bằng cách sử dụng đồng thời dutasteride, một chất ức chế 5α-reductase mạnh và chọn lọc.

Hoạt động estrogen

Đã có sự quan tâm trong việc sử dụng abiraterone acetate để điều trị ung thư vú do khả năng hạ thấp mức estrogen. Tuy nhiên, abiraterone đã được tìm thấy hoạt động như một chất chủ vận trực tiếp của thụ thể estrogen và gây ra sự tăng sinh của các tế bào ung thư vú ở người trong ống nghiệm. Nếu abiraterone acetate được sử dụng trong điều trị ung thư vú, nó nên được kết hợp với một chất đối kháng thụ thể estrogen như Fulvestrant. Mặc dù có đặc tính chống ung thư và estrogen, abiraterone acetate dường như không tạo ra gynecomastia như một tác dụng phụ.

Các hoạt động khác

Do ức chế sinh tổng hợp glucocorticoid, abiraterone acetate có thể gây thiếu hụt glucocorticoid, dư thừa khoáng chất và tác dụng phụ liên quan. Đây là lý do tại sao thuốc được kết hợp với prednison, một corticosteroid, phục vụ như một phương tiện thay thế glucocorticoid và ngăn ngừa dư thừa khoáng chất.
Abiraterone acetate, cùng với galeterone, đã được xác định là một chất ức chế sulfotransferase (SULT2A1, SULT2B1b, SULT1E1), được tham gia vào sulfat DHEA và khác nội sinh steroid và các hợp chất, với K ᵢ giá trị trong phạm vi tiểu vi phân tử.

Dược động học

Sau khi uống, abiraterone acetate, dạng prodrug trong chế phẩm thương mại, được chuyển thành dạng hoạt động, abiraterone. Chuyển đổi này có khả năng là qua trung gian esterase và không qua trung gian CYP. Quản lý với thực phẩm làm tăng sự hấp thụ của thuốc và do đó có khả năng dẫn đến phơi nhiễm tăng và biến đổi cao; Thuốc nên được tiêu thụ khi bụng đói ít nhất một giờ trước hoặc hai giờ sau khi ăn. Thuốc có liên kết với protein cao (> 99%) và được chuyển hóa ở gan bởi CYP3A4 và SULT2A1 thành các chất chuyển hóa không hoạt động. Thuốc được bài tiết qua phân (~88%) và nước tiểu (~5%), và có thời gian bán hủy cuối cùng là 12 ± 5 giờ.

Hóa học

Abiraterone acetate, còn được gọi là 17-(3-pyridinyl) androsta-5,16-dien-3β-ol acetate, là một steroid androstane tổng hợp và là một dẫn xuất của androstadienol (androsta-5,16-dien-3β-ol), một pheromone nội sinh. Nó đặc biệt là một dẫn xuất của androstadienol với một vòng pyridine được gắn ở vị trí C17 và một este axetat gắn vào nhóm hydroxyl C3β. Abiraterone acetate là este acetate C3β của abiraterone.

Lịch sử

Đầu những năm 1990, Mike Jarman, Elaine Barrie và Gerry Potter thuộc Trung tâm nghiên cứu ung thư Trung tâm điều trị ung thư Vương quốc Anh tại Viện nghiên cứu ung thư ở London đã bắt đầu phát triển các phương pháp điều trị thuốc điều trị ung thư tuyến tiền liệt. Với mô hình ức chế tổng hợp androgen không steroid ketoconazole như một mô hình, họ đã phát triển abiraterone, nộp bằng sáng chế vào năm 1993 và xuất bản bài báo đầu tiên mô tả nó vào năm sau. Quyền thương mại hóa thuốc đã được giao cho BTG, một công ty chăm sóc sức khỏe chuyên gia có trụ sở tại Anh. BTG sau đó đã cấp phép sản phẩm cho Cougar Biotech, bắt đầu phát triển sản phẩm thương mại. Năm 2009, Cougar được mua lại bởi Johnson & Johnson, công ty đã phát triển và bán sản phẩm thương mại và đang tiến hành các thử nghiệm lâm sàng liên tục để mở rộng sử dụng lâm sàng.
Abiraterone acetate đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ phê duyệt vào ngày 28 tháng 4 năm 2011  Thông cáo báo chí của FDA đã đề cập đến một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III trong đó sử dụng abiraterone có liên quan đến tỷ lệ sống trung bình là 14,8 tháng so với 10,9 tháng với giả dược; nghiên cứu đã bị dừng lại sớm vì kết quả thành công. Abiraterone acetate cũng được Cơ quan Dược phẩm Châu Âu cấp phép. Cho đến tháng 5 năm 2012, Viện Sức khỏe và Xuất sắc Lâm sàng Quốc gia (NICE) đã không khuyến nghị sử dụng thuốc trong NHS với lý do hiệu quả chi phí. Vị trí này đã bị đảo ngược khi nhà sản xuất nộp chi phí sửa đổi. Việc sử dụng hiện chỉ giới hạn ở những người đàn ông đã nhận được một chế độ hóa trị liệu có chứa docetaxel. Vào tháng 5 năm 2019, Tòa phúc thẩm Liên bang Hoa Kỳ đã giữ nguyên quyết định của Hội đồng xét xử bằng sáng chế và Hội đồng phúc thẩm vô hiệu hóa bằng sáng chế về thuốc trị ung thư tuyến tiền liệt của Johnson & Johnson Zytiga.

Tên gốc

Abiraterone acetate là tên gốc của thuốc và USAN, BANM và JAN, trong khi abiraterone là INN và BAN của abiraterone, dạng khử hoạt tính của nó. Abiraterone acetate còn được biết đến với tên mã phát triển CB-7630 và JNJ-212082, trong khi CB-7598 là tên mã phát triển của abiraterone.

Tính khả dụng

Abiraterone acetate được bán rộng rãi trên toàn thế giới, bao gồm ở Hoa Kỳ, Canada, Vương quốc Anh, Ireland, những nơi khác ở Châu Âu, Úc, New Zealand, Châu Mỹ Latinh, Châu Á và Israel.