Lomerizine

Lomerizine (INN) (còn được gọi là KB-2796) là một thuốc chẹn kênh canxi loại L và loại T diphenylpiperazine. Thuốc này hiện đang được sử dụng lâm sàng để điều trị chứng đau nửa đầu, đồng thời được sử dụng thử nghiệm để điều trị bệnh tăng nhãn áp và tổn thương thần kinh thị giác.

Độ hòa tan

Do bản chất lipophilic và kích thước phân tử nhỏ, lomerizine có thể vượt qua hàng rào máu não. Để phân phối trong các hệ thống nước, liệu pháp hạt nano có thể được sử dụng. Cùng với lipid, lomerizine hòa tan trong cloroform, metanol và DMSO.

Cơ chế hoạt động

Lomerizine hoạt động như một chất đối kháng canxi  bằng cách chặn các kênh canxi phụ thuộc vào điện áp. Một nghiên cứu sử dụng [ ³ H] Nitrendipine đã chỉ ra rằng lomerizine ức chế allosterically liên kết trong các kênh canxi tại một địa điểm khác với vị trí gắn 1,4 dihydropyridine. Tuy nhiên, tác dụng chống đau nửa đầu của nó được cho là không phải do sự ngăn chặn các kênh canxi, mà là do tác dụng đối kháng của lomerizine trên thụ thể 5HT 2A. Thuốc đã được chứng minh là có khả năng ức chế cạnh tranh của [ ³ H] spiperone với thụ thể 5-HT 2A, ức chế sự phóng thích 5-HT do Ca ²⁺. Điều trị bằng lomerizine của các tế bào biểu hiện 5-HT 2A đã dẫn đến sự ức chế giải phóng Ca ²⁺ để đáp ứng với 5-HT, trong khi phát hành Ca ²⁺ để đáp ứng với ATP không bị ảnh hưởng. Bằng cách ngăn chặn sự giải phóng Ca ²⁺, lomerizine ngăn chặn sự co thắt do serotonin gây ra của động mạch nền, có thể dẫn đến chứng đau nửa đầu.
Lomerizine cũng đã được chứng minh là có tác dụng bảo vệ thần kinh, đặc biệt trong trường hợp tổn thương võng mạc. Liều 0,03 mg / kg tiêm tĩnh mạch như một tiền xử lý đã được chứng minh là ngăn ngừa nhiễm độc thần kinh do glutamate gây ra, đồng thời bảo vệ chống lại độc tính thần kinh do NMDA gây ra và kainate gây ra. Lomerizine được chứng minh là có ít ái lực với các thụ thể NMDA hoặc kainate, do đó khả năng bảo vệ chống độc thần kinh trong những trường hợp này được cho là do sự ngăn chặn dòng Ca2 + thông qua các kênh canxi phụ thuộc vào điện áp. Bằng cách chặn các kênh này và ngăn chặn sự giải phóng Ca2 +, lomerizine làm tăng lưu thông trong đầu dây thần kinh thị giác. Những tác dụng này cho thấy lomerizine có thể chứng minh là một phương pháp điều trị hữu ích cho các bệnh võng mạc do thiếu máu cục bộ, chẳng hạn như bệnh tăng nhãn áp.
Lomerizine cũng cho thấy tác dụng bảo vệ thần kinh chống lại sự thoái hóa thứ phát do chấn thương trong các tế bào hạch ở võng mạc. Trong trường hợp này, khử cực màng tế bào tăng lên, kết hợp với sự mất khả năng của bộ trao đổi natri-canxi hoạt động do các cửa hàng ATP bị cạn kiệt, gây ra sự kích hoạt sự tải nạp tín hiệu phụ thuộc canxi. Các quá trình này dẫn đến chết tế bào thông qua quá trình apoptosis hoặc hoại tử. Vai trò của Lomerizine trong việc ngăn chặn Ca ²⁺ có thể giải cứu những tế bào này khỏi cái chết bằng cách ngăn ngừa độc tính kích thích. Giảm canxi nội bào cũng ngăn ngừa hoại tử bằng cách giảm tính thấm, và tử vong apoptotic được giảm thông qua việc giảm các tác nhân apoptotic phụ thuộc canxi.
Trong khi một số thuốc chẹn kênh canxi, như flunarizine, hoạt động trên hệ thống dopaminergic, lomerizine không hiệu quả in vivo trong việc ức chế giải phóng dopamine. Tuy nhiên, nó đã được quan sát thấy là ức chế yếu sự gắn kết của [ ³ H] spiperone với thụ thể dopamine D2 trong ống nghiệm. Mặc dù các nhà nghiên cứu không chắc chắn về lý do của sự khác biệt này, một giả thuyết cho rằng liều dùng không thể đạt được nồng độ đủ cao trong não để ảnh hưởng đến thụ thể D2.

Sử dụng y tế

Lomerizine thường được dùng bằng đường uống với liều 2 đến 10 mg hai đến ba lần một ngày, nhưng liều 20 mg không phải là hiếm. Nó cũng có sẵn trong một dung dịch tiêm tĩnh mạch của lomerizine hydrochloride, nhưng đường dùng ưu tiên, đặc biệt là điều trị thần kinh thị giác, là uống.
Trong một nghiên cứu lâm sàng, sử dụng lomerizine dài hạn được chứng minh là an toàn và hiệu quả trong điều trị chứng đau nửa đầu. Tuy nhiên, hiệu quả của thuốc giảm dần theo tuổi, với mối tương quan đáng kể giữa tuổi và hiệu quả trong việc ngăn ngừa các cơn đau nửa đầu. Hiệu quả của 47% đến 71% đã được báo cáo và giới tính dường như không có ảnh hưởng đến hiệu quả của thuốc.
Lomerizine có thể gây buồn ngủ và đỏ bừng, nhưng nó thiếu tác dụng tim mạch nghiêm trọng và hạ huyết áp do các chất đối kháng canxi khác tạo ra. Điều này được đưa ra giả thuyết là do sự chọn lọc của thuốc đối với các động mạch não  so với các động mạch ngoại biên. Không có tác dụng phụ khác đã được báo cáo.
Độc tính cấp tính đối với lomerizine ở chuột được tìm thấy là 44 mg / kg tiêm tĩnh mạch, 300 mg / kg uống và hơn 1.200 mg / kg tiêm dưới da. Quá liều có thể dẫn đến co giật hoặc co giật. Độc tính ở người chưa được báo cáo.

Dược động học

Tiêm tĩnh mạch ở thỏ với liều 0,03 mg / kg, thuốc đạt nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương là 19,5 ± 6,5 ng / ml. Chuẩn bị này đã được chuyển hóa hoàn toàn trong vòng 60 phút sau khi dùng. Khi dùng cho chuột với liều 5 mg / kg, lomerizine đạt Cmax là 27,6 ng / ML và Tmax là 90 phút. Trong màng động mạch chủ của lợn và chó, thuốc đã thay thế sự gắn kết của chất chủ vận canxi 3H-Nitrendipine với IC50 là 86 nM và Ki là 340 nM.
Khi dùng đường uống cho các đối tượng nam khỏe mạnh với liều 10, 20 và 40 mg, lomerizine tạo ra mức huyết tương tối đa ≈ 7,3, 15,7 và 31,3 ng / ml. Trong một nhóm gồm 18 người trưởng thành khỏe mạnh, 10 mg lomerizine dùng đường uống có thời gian bán hủy là 5,48 ± 0,90 giờ, với nồng độ đỉnh trong huyết thanh (Cmax) là 9.06 ± 2,46 ng / mL. Tmax được báo cáo là 2,72 ± 0,91 giờ
IC <sub id="mwfA">50</sub> cho lomerizine được báo cáo là 2430,0 nM ở người. Khả dụng sinh học của lomerizine dùng đường uống không bị ảnh hưởng bởi pH dạ dày.