Tocilizumab

Sử dụng trong y tế

Thuốc được quản lý bằng truyền tĩnh mạch hàng tháng. Truyền dịch mất khoảng một giờ. Một công thức thay thế cho tiêm dưới da đã được phê duyệt vào tháng 10 năm 2013.

Viêm khớp dạng thấp

Tocilizumab được sử dụng để điều trị viêm khớp dạng thấp từ trung bình đến nặng, áp dụng kết hợp với methotrexate, nếu các thuốc khác như thuốc chống thấp khớp thay đổi bệnh (DMARDs) và thuốc chẹn alpha TNF đã được chứng minh là không hiệu quả hoặc không được dung nạp. Nó có thể được sử dụng như một liệu pháp đơn trị liệu cho những bệnh nhân không dung nạp methotrexate. Thuốc làm chậm sự tiến triển của bệnh và có thể cải thiện chức năng thể chất của bệnh nhân.

Viêm khớp tự phát thiếu niên hệ thống

Điều trị viêm khớp vô căn ở trẻ vị thành niên tương tự như điều trị RA: tocilizumab được kết hợp với methotrexate trừ khi không được dung nạp sau. An toàn và hiệu quả chung được thiết lập cho trẻ em từ hai tuổi trở lên.
Năm 2011, FDA Hoa Kỳ đã phê duyệt tocilizumab để điều trị bệnh mồ côi, viêm khớp tự phát thiếu niên hệ thống tích cực (SJIA), một dạng viêm khớp hiếm gặp và nghiêm trọng ảnh hưởng đến trẻ em.

Bệnh Castleman

Tại Nhật Bản, tocilizumab cũng được chấp thuận để điều trị bệnh Castleman, một khối u lành tính hiếm gặp của các tế bào B.

Viêm dây thần kinh thị giác

Các báo cáo trường hợp sớm cho thấy tocilizumab có thể có hiệu quả trong trường hợp viêm cơ thần kinh optica trơ (NMO, bệnh Devic).

Viêm động mạch tế bào khổng lồ

Vào tháng 5 năm 2017, tocilizumab đã được FDA phê chuẩn cho bệnh viêm động mạch tế bào khổng lồ (thái dương).

Hội chứng phóng thích Cytokine

Vào ngày 30 tháng 8 năm 2017, FDA đã phê duyệt tocilizumab cho hội chứng giải phóng cytokine, một tác dụng phụ của liệu pháp tế bào CAR-T.

Mang thai và cho con bú

Không có nghiên cứu lâm sàng đánh giá nguy cơ cho thai nhi có sẵn. Một nghiên cứu sử dụng tocilizumab với liều lượng lớn ở động vật mang thai đã tìm thấy tăng khả năng sảy thai tự nhiên. Người ta không biết liệu thuốc được tiết vào sữa mẹ hay không, liệu điều này có gây rủi ro cho trẻ bú không.

Chống chỉ định

Việc áp dụng tocilizumab chống chỉ định trong các bệnh nhiễm trùng cấp tính, cũng như bệnh lao tiềm ẩn.

Tác dụng phụ

Các tác dụng phụ phổ biến nhất được quan sát thấy trong các thử nghiệm lâm sàng là nhiễm trùng đường hô hấp trên (hơn 10% bệnh nhân), viêm mũi họng (cảm lạnh thông thường), đau đầu và huyết áp cao (ít nhất 5%). Enzyme alanine transaminase cũng tăng ở ít nhất 5% bệnh nhân, nhưng trong hầu hết các trường hợp không có triệu chứng. Nồng độ cholesterol toàn phần tăng cao là phổ biến. Trong số các tác dụng phụ ít phổ biến hơn là chóng mặt, nhiễm trùng khác nhau, cũng như phản ứng của da và niêm mạc như phát ban nhẹ, viêm dạ dày và loét miệng. Phản ứng hiếm gặp nhưng nghiêm trọng là thủng đường tiêu hóa (0,26% trong sáu tháng) và sốc phản vệ (0,2%).

Tương tác

Không có tương tác nhất định với các loại thuốc khác. Nồng độ simvastatin trong huyết tương đã giảm 57% sau một liều tocilizumab, nhưng không biết liệu điều này có liên quan đến lâm sàng hay không. Một cơ chế có thể là nồng độ IL-6 của bệnh nhân mắc RA tăng cao ngăn chặn quá trình sinh tổng hợp các enzyme cytochrom P450 khác nhau, đáng chú ý là CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 và CYP3A4. Tocilizumab làm giảm IL-6 và do đó bình thường hóa mức độ cytochrom, làm tăng quá trình chuyển hóa của simvastatin (và có thể cả các thuốc chuyển hóa cytochrom khác).

Cơ chế hoạt động

Bên cạnh các chức năng khác, interleukin 6 (IL-6) có liên quan đến sự phát triển của các phản ứng miễn dịch và viêm. Các bệnh tự miễn dịch như RA có liên quan đến nồng độ IL-6 cao bất thường. Tocilizumab liên kết với các thụ thể interleukin-6 liên kết với màng hòa tan, cản trở IL-6 phát huy tác dụng kháng viêm của nó. Nó đã được lưu ý rằng dạng liên kết màng và dạng hòa tan của thụ thể IL-6 có thể có tác dụng khác nhau trong sinh bệnh học của viêm khớp dạng thấp với dạng hòa tan có liên quan nhiều hơn trong tiến triển bệnh.

Lịch sử

Interleukin 6 và thụ thể của nó đã được phát hiện và nhân bản tại Đại học Osaka, Nhật Bản, bởi Tadamitsu Kishimoto vào những năm 1980. Năm 1997, Chugai Pharmaceuticals bắt đầu phát triển lâm sàng tocilizumab để điều trị viêm khớp dạng thấp. Các nghiên cứu lâm sàng đối với bệnh Castleman và viêm khớp tự phát thiếu niên toàn thân bắt đầu vào năm 2001 và 2002, tương ứng. Hoffmann-La Roche hợp tác phát triển thuốc do thỏa thuận cấp phép năm 2003.
Dữ liệu được trình bày năm 2008 cho thấy hiệu quả của tocilizumab trong liệu pháp phối hợp với methotrexate trong điều trị RA. Trong các nghiên cứu tiếp theo, nó có hiệu quả và thường được dung nạp tốt khi dùng đơn trị liệu hoặc kết hợp với DMARD thông thường ở bệnh nhân trưởng thành bị viêm khớp dạng thấp từ trung bình đến nặng.
Vào tháng 6 năm 2005, tocilizumab đã được chấp thuận tại Nhật Bản vì bệnh Casteld. Vào tháng 1 năm 2009, loại thuốc này đã được Cơ quan Dược phẩm Châu Âu (EMA) phê duyệt là RoActemra để điều trị viêm khớp dạng thấp theo các hạn chế đã đề cập. Vào ngày 11 tháng 1 năm 2010, nó đã được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA Hoa Kỳ) phê chuẩn là Actemra cho cùng một mục đích. Tocilizumab đã được phê duyệt bởi Cơ quan quản lý hàng hóa trị liệu của Úc vào ngày 27 tháng 5 năm 2009  và được liệt kê trong Chương trình Phúc lợi Dược phẩm từ ngày 1 tháng 8 năm 2010  Ở New Zealand, tocilizumab đã được phê duyệt để phân phối vào tháng 7 năm 2009, và Pharmac đã phê duyệt trợ cấp cho nó với các hạn chế về thẩm quyền đặc biệt vào ngày 1 tháng 7 năm 2013 đối với bệnh viêm khớp vô căn ở trẻ vị thành niên  và ngày 1 tháng 7 năm 2014 đối với bệnh viêm khớp dạng thấp. FDA chấp thuận tocilizumab trong điều trị viêm khớp tự phát thiếu niên toàn thân cho trẻ em từ hai tuổi vào tháng 4 năm 2011, và EMA tiếp theo vào tháng 8 cùng năm.
Tocilizumab được Chugai bán ở một số quốc gia, đặc biệt là ở Nhật Bản và các nước châu Á khác, và cùng với Chugai và Roche  công ty cổ phần của Hoffmann-La Roche) ở các nước khác, ví dụ như Vương quốc Anh, Pháp và Đức.

Nghiên cứu

Tocilizumab lần đầu tiên được sử dụng trong ung thư biểu mô tế bào phổi lớn; trong thử nghiệm tocilizumab giai đoạn I / II trong ung thư buồng trứng, sự điều hòa của con đường EGFR đã được quan sát và sau khi ức chế con đường này bởi sự tăng trưởng khối u của gefitinib đã giảm cả in vitro và in vivo. Tocilizumab đang được nghiên cứu cho tăng huyết áp động mạch phổi (PAH). Tocilizumab hiện đang được đánh giá trong một thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm (ALL-IN) để ngăn ngừa thải ghép tế bào cấp tính ở bệnh nhân ghép tim sau tình trạng.