Bạch hầu

Lịch sử

Bệnh được Hippocrates miêu tả lần đầu tiên vào thế kỷ thứ 5 trước Công Nguyên. Một số tài liệu cũng gợi ý đến sự hoành hành của bệnh bạch hầu ở Syria và Ai Cập cổ đại.
Aetius đã miêu tả các vụ dịch vào thế kỷ thứ 6 sau Công Nguyên.
Vào thế kỷ 17 có rất nhiều vụ dịch gây chết người hàng loạt đã tàn phá châu Âu. Ở Tây Ban Nha bệnh được biết dưới tên gọi "El garatillo" (kẻ treo cổ) còn ở Ý và Silicy bạch hầu có tên là "bệnh cổ họng".
Vào thế kỷ 18 bệnh bạch hầu lan rộng đến các thuộc địa ở châu Mỹ và gây nên vụ dịch vào khoảng năm 1735. Vào thời điểm đó thường chỉ trong vòng vài tuần thì cả gia đình có người mắc bệnh đều lần lượt tử vong toàn bộ.
Klebs lần đầu tiên vào năm 1883 quan sát được vi khuẩn bạch hầu ở màng giả bạch hầu.
Một năm sau đó, 1884, Löffler dựa vào những suy đoán của Robert Koch đã nuôi cấy được vi khuẩn bạch hầu này do đó tác nhân này còn có tên là trực khuẩn Löffler. Cũng ngay trong năm này, chính Löffler đã đưa ra kết luận là vi khuẩn có khả năng sản xuất ra một loại độc tố hòa tan.
Năm 1888, Roux và Yersin miêu tả sự hiện diện của độc tố bạch hầu trong dung dịch nuôi cấy vi khuẩn. Khi dùng dung dịch sau khi đã loại bỏ vi khuẩn này đem tiêm cho các động vật thí nghiệm, hai ông đã quan sát được các biểu hiện toàn thân đặc trưng của bệnh bạch hầu.
Hai năm sau đó, von Bering và Kitasato đã thành công trong việc gây miễn dịch ở chuột lang (guinea pig) bằng cách tiêm độc tố đã làm giảm độc lực thông qua xử lý nhiệt và hai nhà khoa học này cũng đã phát hiện rằng khi dùng huyết thanh của con vật được gây miễn dịch tiêm cho động vật thí nghiệm khác thì có tác dụng bảo vệ chống lại bệnh. Dạng độc tố được biến đổi này thích hợp cho việc gây miễn dịch ở động vật nhưng lại gây nên các phản ứng tại chỗ khá nặng khi tiêm cho người do đó nó không được dùng để tạo miễn dịch ở người.
Năm 1909, Theobald Smith ở Hoa kỳ đã chứng minh rằng độc tố (toxin) bị trung hòa bởi kháng độc tố (antitoxin) tạo nên phức hợp Độc tố-Kháng độc tố (Toxin-Anti-Toxin complex, TAT) vẫn giữ nguyên tính sinh miễn dịch nhưng lại không gây nên các phản ứng tại chỗ như độc tố biến đổi của von Bering và Katasato.
Vào năm 1910 TAT được dùng làm vaccine phòng ngừa bệnh bạch hầu. Tuy nhiên TAT có hai đặc tính không mong muốn nên không thể là một loại vaccine lý tưởng được. Thứ nhất, độc tố được dùng có độc tính rất cao nếu không được trung hòa hết bởi kháng độc tố (lượng tồn dư sẽ còn trong TAT) thì sẽ gây nên tình trạng nhiễm độc tố nặng đưa đến tử vong. Thứ hai, hỗn hợp TAT này là huyết thanh ngựa cho nên có thể gây mẫn cảm ở một số người.
Năm 1913, Schick miêu tả một phương pháp thử phản ứng trên da (skin test) nhằm phát hiện đáp ứng miễn dịch của người đối với bệnh bạch hầu. Độc tố bạch hầu có khả năng gây nên một phản ứng viêm khi tiêm một lượng nhỏ trong da. Test Schick được thực hiện bằng cách tiêm một lượng rất nhỏ độc tố bạch hầu dưới da cẳng tay và quan sát đáp ứng sau 48 giờ. Test dương tính (có phản ứng viêm) chứng tỏ người này có khả năng mắc bệnh, nghĩa là không có miễn dịch với bạch hầu. Test âm tính (không có phản ứng viêm) chứng tỏ người này có miễn dịch với bạch hầu (kháng thể trong cơ thể đã trung hòa độc tố nên không xảy ra phản ứng).
Năm 1929, Ramon miêu tả cách phương pháp biến đổi độc tố bạch hầu thành dạng không gây độc nhưng vẫn có khả năng gây miễn dịch bằng cách xử lý với formaldehyde. Sản phẩm này được gọi là giải độc tố (toxoid). Đây là một trong những loại vaccine bạch hầu an toàn nhất mọi thời đại.
Năm 1951, Freeman đưa ra một phát minh quan trọng rằng các chủng gây bệnh (có khả năng sản xuất độc tố) có tính ly giải (lysogenic) (nghĩa là chúng bị nhiễm một loại thực khuẩn bào), trong khi các chúng không ly giải thì không có độc lực. Sau đó người ta phát hiện rằng gene chịu trách nhiệm cho quá trình sản xuất độc tố nằm trên ADN thực khuẩn bào này.
Vào đầu những năm 1960, Pappenheimer cùng nhóm nghiên cứu tại Đại Học Harvard đã tiến hành các nghiên cứu về cơ chế bệnh sinh của độc tố bạch hầu. Các nhà khoa học này khảo sát tác động của độc tố bạch hầu lên các tế bào Hela và đi đến kết luận độc tố có khả năng ức chế quá trình tổng hợp protein thông qua cơ chế phong tỏa sự vận chuyển các amino acid của các ARN vận chuyển (tRNA) đến ribosome khi bào quan này tiến hành tổng hợp chuỗi polypeptide. Họ cũng phát hiện rằng tác động này của độc tố bạch hầu có thể bị phong tỏa nếu trước đó kháng độc tố bạch hầu được sử dụng.
Sau đó cơ chế chính xác về tác động của độc tố được xác lập và trở thành mô hình kinh điển của ngoại độc tố (exotoxin) vi khuẩn.

Corynebacterium diphtheriae

Corynebacterium diphtheriae là một trực khuẩn gram dương ái khí, không di động. Vi khuẩn chỉ sản xuất được độc tố (tính sinh độc tố: toxigenicity) khi chính bản thân vi khuẩn này bị nhiễm một loại virus đặc biệt gọi là thực khuẩn bào (bacteriophage) có mang thông tin di truyền của độc tố (gọi là tox gene). Chỉ có những chủng vi khuẩn có khả năng sinh độc tố mới gây bệnh nặng.
Dưới kính hiển vi, vi khuẩn rất mảnh có dạng hình dùi trống, hình que và sắp xếp đặc trưng như hình hàng rào hay hình chữ Hán.
Vi khuẩn bạch hầu có ba type sinh học là gravis, intermedius và mitis theo thứ tự khả năng gây bệnh giảm dần. Cả ba type này đều có khả năng sinh độc tố nhưng thể bệnh nặng thường do type gravis (gravis: nặng).

Dịch tễ

Tỉ lệ mắc bệnh rất cao và có thể gây thành dịch trước kỷ nguyên giải độc tố. Từ khi sản xuất được giả độc tố và việc thực hiện tiêm phòng theo chương trình tiêm chủng mở rộng (EPI: Expanded Programme of Immunisation) thì tỉ lệ này giảm xuống một cách ngoạn mục. Tuy nhiên bệnh không phải đã được loại bỏ hẳn. Thỉnh thoảng vẫn có những trường hợp bệnh rải rác được chẩn đoán. Chính vì có chương trình tiêm chủng mở rộng nên tỉ lệ bệnh giảm xuống nhưng những người không tiêm chủng sẽ không có cơ hội phát triển miễn dịch tự nhiên do đó khi mắc bệnh, bệnh thường nặng nề hơn.
Ổ chứa bệnh là người. Trong các vụ bùng phát trẻ em thường là những cá thể mang mầm bệnh thoáng qua.
Phương thức lây truyền chủ yếu là từ người sang người thông qua các hạt tiết cả đường hô hấp. Hiếm gặp hơn là phương thức lây trực tiếp từ tổn thương của bạch hầu da.
Khả năng lây nhiễm tùy thuộc vào sự hiện diện của vi khuẩn sống độc lực trong các chất tiết hô hấp hay trong các tổn thương bạch hầu. Thời gian lây truyền của một người mang vi khuẩn thường là trong khoảng 2 tuần và hiếm khi kéo dài đến 4 tuần nếu không được điều trị kháng sinh. Tuy nhiên những người mang vi khuẩn mạn tính (chronic carrier) có thể phát tán vi khuẩn trong 6 tháng. Điều trị kháng sinh nhanh chóng triệt tiêu khả năng truyền bệnh này.

Bệnh sinh

Vi khuẩn có thể xâm nhập vào hầu họng ở những cá thể nhạy cảm (không có miễn dịch chống bệnh bạch hầu). Tại đây tiết ra độc tố có khả năng ức chế quá trình tổng hợp của tế bào do đó làm chết tế bào và hình thành các màng giả tại chỗ. Từ đây độc tố bạch hầu có thể được hấp thu vào máu, theo tuần hoàn đi khắp cơ thể. Chính độc tố lưu hành này là nguyên nhân gây nên tổn thương ở các cơ quan xa khác như viêm cơ tim, viêm dây thần kinh, giảm tiểu cầu và protein niệu.
Độc tố bạch hầu là một ngoại độc tố cấu tạo bởi một chuỗi polypeptide chứa Domain A (Active: hoạt tính, hoạt động) và Domain B (Binding: gắn). Độc tố gắn với các thụ thể (receptor) đặc hiệu trên bề mặt tế bào (thụ thể này có tên HB-EGF receptor: heparin-binding epidermal growth factor) và được vận chuyển vào nội bào nhờ quá trình nhập bào (endocytossis) qua trung gian thụ thể. Trong các túi nhập bào này, phần A của độc tố sẽ bị cắt rời khỏi phần B và đi vào bào tương. Một khi đã vào được bào tương, phần A sẽ tái hình thành cấu trúc không gian của nó, nghĩa là hồi phục khả năng hoạt động của một enzyme và phát huy tác động ức chế tổng hợp protein của tế bào.
Biểu hiện lâm sàng của bệnh bạch hầu do chủng không sinh độc tố thường nhẹ nhàng hơn. Trong một số trường hợp hiếm, bệnh cảnh lâm sàng nặng nề nhưng không phát hiện được chủng sinh độc tố có thể là do mẫu bệnh phẩm không đủ.

Đặc điểm lâm sàng

Thời kỳ ủ bệnh thường từ 2 đến 5 ngày (thay đổi từ 1 đến 10 ngày).
Hầu như tất cả các tổ chức niêm mạc đều có thể biểu hiện bệnh. Để thuận tiện trong thực hành lâm sàng, bệnh bạch hầu thường được phân chia thành các thể tùy theo vị trí biểu hiện.
Bạch hầu mũi trước thường khó phân biệt với các bệnh lý viêm mũi họng cấp khác trên lâm sàng. Bệnh cũng biểu hiện bằng xuất tiết mủ-nhầy (chất xuất tiết chứa cả mủ lẫn dịch tiết niêm mạc) đôi khi có lẫn máu. Thường sẽ phát hiện được một màng trắng ở vách ngăn mũi nếu thăm khám cẩn thận. Thể bệnh này thường tương đối nhàng vì độc tố ở vị trí này ít được hấp thu vào máu. Điều trị nhanh chóng bằng kháng độc tố và kháng sinh.
Bạch hầu họng và hạnh nhân là thể bệnh thường gặp nhất của bạch hầu. Nhiễm trùng tại vị trí này thường kèm theo sự hấp thu độc tố vào máu rất nhiều. Khởi phát viêm họng thường âm ỉ. Bệnh có thể biểu hiện sớm bằng các dấu hiệu như mệt mỏi toàn thân, đau cổ họng, chán ăn, sốt nhẹ. Sau 2 đến 3 ngày, một lớp màng màu trắng xanh xuất hiện và lan rộng dần. Màng giả có thể chỉ khu trú ở khu vực hạnh nhân (tên gọi thông thường là A-mi-đan) hoặc có thể lan rộng bao phủ cả màn hầu. Thường khi bệnh nhân đến với thầy thuốc thì lớp màng giả này đã chuyển sang màu xanh xám hoặc màu đen nếu có chảy máu. Chu vi của lớp màng giả này chỉ có biểu hiện sưng nề nhẹ. Nếu cố gắng bóc lớp màng này ra thì dễ dàng gây chảy máu. Nếu màng giả lan rộng thì có thể gây tắc nghẽn đường hô hấp.
Bệnh nhân có thể lành bệnh nhưng nếu độc tố được hấp thu với lượng nhiều thì có thể có những biểu hiện nhiễm độc như phờ phạc, xanh tái, mạch nhanh, đờ đẫn, hôn mê và có thể tử vong trong vòng 6 đến 10 ngày. Sốt thường không cao mặc dù bệnh nhân biểu hiện nhiễm độc cực kỳ nặng nề. Bệnh nhân mắc bệnh nặng có thể biểu hiện phù nề vùng dưới hàm và sưng các hạch bạch huyết vùng cổ tạo nên một dấu hiệu lâm sàng rất đặc trưng gọi là dấu hiệu bạnh cổ bò (bullneck).
Bạch hầu thanh quản có thể do bạch hầu họng lan xuống nhưng cũng có thể do bệnh tại chỗ. Đây là thể bệnh tiến triển nhanh và cực kỳ nguy hiểm. Dấu hiệu lâm sàng gồm sốt, khàn giọng, ho giống ông ổng như chó sủa (barking cough). Do thanh quản là nơi hẹp nhất của đường thở nên nếu màng giả mạch hầu phát triển ở đây, nguy cơ gây tắt nghẽn đường thở rất nhanh đưa đến hôn mê và tử vong.
Bạch hầu da thường gặp ở những vùng nhiệt đới có thể do nơi đây tỉ lệ bệnh lưu hành cao hơn và nhiều người có miễn dịch tự nhiên với bệnh. Đây là một thể bệnh nhẹ và chúng gây bệnh thường không sinh độc tố. Biểu hiện có thể dưới hình thức một ban da bong vảy hoặc một vết mạn tính có bờ rõ.
Bạch hầu ở các vị trí khác có thể gặp là kết mạc mắt, niêm mạc vùng âm hộ-âm đạo hoặc lỗ tai ngoài.

Biến chứng

Tất cả các biến chứng của bệnh bạch hầu kể cả tử vong đều là hậu quả của độc tố. Mức độ trầm trọng của bệnh và biến chứng thường tương quan với mức độ lan tỏa của tổn thương tại chỗ. Độc tố tại vị trí tổn thương ban đầu này được hấp thu vào máu và gây nên biến chứng ở các cơ quan xa. Biến chứng thường gặp nhất trong bệnh bạch hầu là viêm cơ tim và viêm dây thần kinh.
Viêm cơ tim thường biểu hiện bằng các rối loạn nhịp. Biểu hiện có thể là bloc nhĩ thất ở các mức độ khác nhau, đôi khi phân li nhĩ thất, rung thất kèm suy tim. Điều trị cực kỳ khó khăn, đôi khi phải dùng máy tạo nhịp: Biến chứng có thể xảy ra trong giai đoạn toàn phát của bệnh hoặc cũng có thể xảy ra chậm vài tuần sau khi bênh đã khỏi. Khi viêm cơ tim xuất hiện sớm trong những ngày đầu của bệnh, tiên lượng thường rất đen tối, tỉ lệ tử vong rất cao.
Viêm dây thần kinh thường ảnh hưởng đến dây thần kinh vận động và thường hồi phục hoàn toàn nếu bệnh nhân không tử vong vì biến chứng khác. Liệt màn khẩu cái (màn hầu) thường xuất hiện vào tuần thứ ba của bệnh. Liệt các dây thần kinh vận nhãn, cơ chi và liệt cơ hoành có thể xảy ra vào tuần thứ năm của bệnh. Viêm phổi và suy hô hấp có thể xuất hiện do hậu quả của liệt cơ hoành.
Các biến chứng khác có thể xảy ra như viêm kết mạc mắt hoặc suy hô hấp do tắt nghẽn đường hô hấp có thể xảy ra ở trẻ em, đặc biệt là nhũ nhi.
Tử vong vào khoảng 5 đến 10% có thể tăng cao đến 20% ở trẻ em dưới 5 tuổi và người lớn trên 40 tuổi. Tỉ lệ tử vong của bệnh bạch hầu dường như không thay đổi trong 50 năm qua.

Xét nghiệm cận lâm sàng

Ngay sau khi thăm khám bệnh nhân, nếu nghi ngờ bệnh (dựa vào các yếu tố dịch tễ, miễn dịch, biểu hiện lâm sàng) thì động tác quan trọng nhất là lấy giả mạc hoặc phết bệnh phẩm ở chỗ tổn thương nghi ngờ bạch hầu. Và nếu lâm sàng nghi ngờ bạch hầu thì nên tiến hành điều trị ngay mà không chờ kết quả cận lâm sàng.
Xét nghiệm nhanh nhờ vào nhuộm Gram và nhuộm Kennyon. Vi khuẩn có thể bắt màu nhuộm Gram dương, mảnh, hình dùi trống, sắp xếp theo kiểu hình hàng rào hoặc hình Hán tự. Không thấy C. diphtheriae khi nhuộm cũng không thể loại trừ nguyên nhân bạch hầu.
Chẩn đoán xác định nhờ vào việc cấy và định danh vi khuẩn nhưng quá trình này thường đòi hỏi thời gian. Ngoài việc nuôi cấy nhằm phân lập C. diptheriae thì bệnh phẩm cũng được nuôi cấy trên đĩa thạch chứa máu để phát hiện liên cầu khuẩn tan máu vì loại vi khuẩn này cũng có thể gây nên biểu hiện tại chỗ trong hầu họng giống với bạch hầu.

Điều trị bằng kháng độc tố

Kháng độc tố bạch hầu được điều chế từ huyết thanh ngựa được sử dụng lần đầu tiên ở Hoa Kỳ vào năm 1891. Trước đây kháng độc tố được dùng phòng bệnh cho những người có tiếp xúc với nguồn lây tuy nhiên hiện nay chỉ dùng cho những người mắc bệnh thật sự.
Kháng độc tố không có khả năng trung hòa phần độc tố đã gắn vào tổ chức mà chỉ trung hòa được độc tố lưu hành trong máu và ngăn ngừa bệnh không tiến tiển nặng hơn. Một nguy cơ khi dùng kháng độc tố là khả năng xảy ra sốc phản vệ do đó trước khi dùng kháng độc tố (thường là lượng lớn) cần phải thử test mẩn cảm.

Kháng sinh

Liệu trình kháng sinh thường kéo dài trong 14 ngày. Thuốc thường sùng là Erythromycine uống hoặc tiêm (liều 40 mg/kg/ngày, tối đa 2 g/ngày). Một loại kháng sinh khác cũng thể dùng là Procaine Penicilline G tiêm hằng ngày (liều 300 000 đơn vị/ngày cho trẻ cân nặng từ 10 kg trở xuống và 600 000 đơn vị/ngày cho bệnh nhân cân nặng trên 10 kg).
Bệnh thường không lây sau khi dùng kháng sinh đúng liều 48 giờ. Tuy nhiên sau liệu trình kháng sinh cần cấy lại bệnh phẩm ngay chỗ tổn thương cũ để xác định là đã sạch vi khuẩn hoàn toàn chưa.

Điều trị dự phòng

Những người có tiếp xúc thân mật với nguồn lây như người trong cùng một gia đình thì tùy theo lứa tuổi có thể tiêm nhắc lại mũi vaccine bạch hầu (xem phần phòng bệnh). những người này nhất thiết phải được điều trị bằng kháng sinh. Kháng sinh có thể dùng liều duy nhất bằng benzathine penicilline G (600 000 đơn vị cho trẻ dưới 6 tuổi và 1 200 000 đơn vị cho người trên 6 tuổi. Hoặc có thể dùng kháng sinh erythromycine đường uống trong 6 đến 10 ngày (liều 40 mg/kg/ngày cho trẻ em và 1 g/ngày cho người lớn).
Những người lành mang vi khuẩn (carrier) trong cộng đồng cũng cần được điều trị kháng sinh như trên và phải theo dõi sát. Nên dùng kháng độc tố ngay lập tức khi có những dấu hiệu đầu tiên của bệnh.
Những người có tiếp xúc với bệnh nhân mắc bệnh bạch hầu ở da cũng nên được điều trị bằng kháng sinh như nêu trên. Tuy nhiên nếu chủng bạch hầu này không sinh độc tố thì việc kiểm soát nguồn lây không đặt ra.