Bevirimat

Dược động học

Theo nghiên cứu duy nhất hiện có, "thời gian bán hủy trung bình của bevirimat dao động trong khoảng từ 56,3 đến 69,5 giờ, và độ thanh thải trung bình dao động trong khoảng từ 173,9 đến 185,8 mL/giờ."

Cơ chế hoạt động

Giống như các chất ức chế protease, bevirimat và các chất ức chế trưởng thành khác can thiệp vào quá trình xử lý protease của tiền chất polyprotein HIV mới được dịch mã, được gọi là gag. Gag là một protein cấu trúc thiết yếu của virus HIV. Gag trải qua một chuỗi các tương tác cả với chính nó và với các yếu tố tế bào và virus khác để thực hiện việc lắp ráp các hạt virus truyền nhiễm. Sự lắp ráp HIV là một quá trình gồm hai giai đoạn bao gồm một capsid chưa trưởng thành trung gian trải qua quá trình trưởng thành kịch tính về mặt cấu trúc để tạo ra hạt truyền nhiễm. Sự thay đổi này được trung gian bởi protease của virus, loại bỏ tiền chất polyprotein Gag, cho phép các bộ phận được giải phóng lắp ráp lại để tạo thành lõi của hạt virus trưởng thành. Bevirimat ngăn chặn sự nhân lên của virus này bằng cách ức chế sự phân cắt protein capsid (CA) từ protein spacer SP1. Đầu tiên, bevirimat xâm nhập vào một hạt virus đang phát triển khi nó đâm chồi từ một tế bào bị nhiễm bệnh và liên kết với polypeptide Gag tại vị trí phân cắt CA/SP1. Điều này ngăn cản enzyme protease tách CA-SP1. Vì protein capsid vẫn gắn kết với SP1, lõi hạt virus bị ngăn không cho nén thành hình dạng trưởng thành bình thường, điều này rất quan trọng đối với sự lây nhiễm, dẫn đến việc giải phóng một hạt chưa trưởng thành, không nhiễm trùng.

Chuyển hóa

Người ta đã phát hiện ra rằng bevirimat không ức chế hệ thống cytochrom P450 hoặc tương tác với P-glycoprotein ở người. Bevirimat không được điều chế không được hấp thu tốt từ đường tiêu hóa vào máu. Một số tính chất ít mong muốn của bevirimat không được điều chế và muối của nó bao gồm: sinh khả dụng không đủ, độ hòa tan kém của dược phẩm trong dịch dạ dày, không phân tán bevirimat trong dịch dạ dày, dưới hồ sơ an toàn dài hạn tiêu chuẩn sự ổn định hóa học và vật lý của dạng bào chế cuối cùng, xu hướng chuyển đổi thành dạng siêu bền, thời gian hòa tan kéo dài đối với dạng bào chế uống và kết tủa trong dịch dạ dày hoặc ruột. Một số chế phẩm dược phẩm của bevirimat có công thức đã cho thấy có các đặc tính tốt hơn so với bevirimat không được điều chế. Một số tính chất này bao gồm: cải thiện sinh khả dụng, cải thiện khả năng hòa tan của thành phần trong dịch dạ dày, cải thiện sự phân tán của bevirimat trong dịch dạ dày, cải thiện độ an toàn cho dạng thuốc uống, cải thiện tính ổn định hóa học và dạng vật lý của dạng uống, giảm chuyển đổi thành dạng di căn, và giảm tốc độ kết tủa trong dịch dạ dày. Bevirimat được hấp thu nhanh sau khi uống, với nồng độ có thể phát hiện trong huyết tương trong vòng 15 phút sau khi dùng và nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được khoảng một đến ba giờ sau khi dùng. Plasma có thời gian bán hủy trung bình trong huyết tương từ 58 đến 80 giờ. Thời gian bán hủy dài của bevirimat này hỗ trợ dùng thuốc mỗi ngày một lần. Loại bỏ bevirimat chủ yếu thông qua các tuyến gan, với việc loại bỏ thận chỉ chiếm dưới 1% liều dùng.

Độc tính và tác dụng phụ

Các nghiên cứu tiền lâm sàng đã không đưa ra bất kỳ dấu hiệu nào cho thấy bevirimat có thể liên quan đến bất kỳ mối lo ngại an toàn cụ thể nào sẽ hạn chế sử dụng lâm sàng. Các nghiên cứu tiền lâm sàng in vitro ở tế bào người đề xuất rằng bevirimat nên có khả năng gây độc tế bào thấp. Không có bằng chứng về bất kỳ độc tính sinh sản hoặc phát triển và nó không phải là độc tố miễn dịch. Bevirimat ban đầu được đánh giá về tính an toàn và dược động học trong một nghiên cứu lâm sàng pha đơn liều, ngẫu nhiên, mù đôi, dùng giả dược ở những tình nguyện viên khỏe mạnh. Nó được dùng dưới dạng dung dịch uống với liều 25, 50, 100 và 250   mg. Nồng độ trong huyết tương tỷ lệ thuận với liều, và hợp chất được coi là an toàn và dung nạp tốt, không có độc tính giới hạn liều và không có tác dụng phụ nghiêm trọng. Trong một thử nghiệm lâm sàng, đau đầu là tác dụng phụ được báo cáo phổ biến nhất của bevirimat, được báo cáo bởi bốn người tham gia trên bevirimat và một trên giả dược. Tác dụng phụ phổ biến thứ hai được báo cáo là khó chịu ở cổ họng bởi hai người tham gia trên bevirimat. Không có tác dụng phụ nghiêm trọng nào được báo cáo, tất cả các tác dụng phụ được báo cáo là nhẹ và không có người tham gia nào ngừng sử dụng bevirimat vì các tác dụng phụ.

Kháng thuốc

Các nghiên cứu in vitro đã chỉ ra rằng sự hiện diện của một số đa hình nucleotide đơn trong vị trí phân cắt CA/SP1 đã dẫn đến tình trạng kháng bevirimat. Tuy nhiên, đột biến tại các vị trí này không được tìm thấy trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I và II. Thay vào đó, các đột biến trong mô típ glutamine-valine-threonine (QVT) của peptide SP1 cũng được biết là gây ra kháng bevirimat. Ngoài ra, đột biến V362I đã được chứng minh là có khả năng kháng bevirimat mạnh, trong đó đột biến S373P và I376V có thể tạo ra tính kháng thấp đối với bevirimat. Một biến chứng nữa của việc sử dụng bevirimat là, vì bevirimat nhắm vào vị trí phân cắt CA/SP1, nó cũng có thể được sử dụng trong điều trị bệnh nhân kháng thuốc ức chế protease. Ngoại trừ A364V, các đột biến ở vị trí phân cắt CA/SP1 đã cho thấy dẫn đến thiếu hụt thể lực khi kết hợp với kháng thuốc ức chế protease. Điều này cho thấy những đột biến này có thể phát triển chậm. Nó đã được chứng minh rằng kháng thuốc ức chế protease có thể dẫn đến sự gia tăng sự xuất hiện của các đột biến trong mô-đun QVT xuôi dòng.

Các thử nghiệm lâm sàng

Vào tháng 12 năm 2007, một số kết quả của thử nghiệm Giai đoạn IIb đã được công bố. Thomson Financial News báo cáo rằng, "một số bệnh nhân phản ứng 'rất tốt' với thuốc, trong khi một dân số khác 'không đáp ứng tốt ở mức liều hiện tại.'" Panacos cho biết họ dự định thêm một nhóm vào nghiên cứu với liều lượng cao hơn. Nhà sản xuất thuốc, Panacos, đã tuyên bố rằng thành công với bản lề bevirimat đối với HIV đặc biệt của bệnh nhân không có một nhóm đột biến gen cụ thể trong protein Gag của HIV. Khi họ đánh giá virus của những người tham gia nghiên cứu và thấy rằng phản ứng virus của người tham gia phụ thuộc rất lớn vào việc liệu protein Gag của virus của người tham gia có đa hình trong cấu trúc protein hay không. Sau khi lấy mẫu virus của 100 bệnh nhân trong cơ sở dữ liệu của công ty, họ phát hiện ra rằng khoảng 50% không có đa hình Gag, nghĩa là khoảng 50% có khả năng đáp ứng tốt với thuốc.