Urokinase

Chức năng

Gen PLAU mã hóa protease serine (EC) liên quan đến sự xuống cấp của ma trận ngoại bào và có thể di chuyển và tăng sinh tế bào khối u. Một đa hình cụ thể trong gen này có thể liên quan đến bệnh Alzheimer khởi phát muộn và cũng giảm ái lực với liên kết fibrin. Protein được mã hóa bởi gen này chuyển đổi plasminogen thành plasmin bằng cách phân tách cụ thể của một liên kết Arg-Val trong plasminogen. Proprotein của gen này được cắt ở liên kết Lys-Ile bởi plasmin để tạo thành một dẫn xuất hai chuỗi trong đó một liên kết disulfide duy nhất kết nối chuỗi A-terminal với chuỗi B-carboxy-terminal hoạt động xúc tác. Dẫn xuất hai chuỗi này còn được gọi là HMW-uPA (uPA trọng lượng phân tử cao). HMW-uPA có thể được xử lý thêm thành LMW-uPA (uPA trọng lượng phân tử thấp) bằng cách phân tách chuỗi A thành chuỗi ngắn A (A1) và đoạn đầu cực amin. LMW-uPA có hoạt tính protein nhưng không liên kết với thụ thể uPA.

Kết cấu

Urokinase là protein dư lượng 411, bao gồm ba miền: miền protease serine, miền kringle và miền yếu tố tăng trưởng. Urokinase được tổng hợp dưới dạng zymogen (prourokinase hoặc urokinase chuỗi đơn) và được kích hoạt bởi sự phân tách protein giữa Lys158 và Ile159. Hai chuỗi kết quả được giữ với nhau bằng một liên kết disulfide.

Đối tác tương tác

Các chất ức chế quan trọng nhất của urokinase là chất ức chế hoạt hóa seras plasminogen-1 (PAI-1) và chất ức chế hoạt hóa plasminogen-2 (PAI-2), ức chế hoạt động protease không thể đảo ngược. Trong ma trận ngoại bào, urokinase được buộc vào màng tế bào bởi sự tương tác của nó với thụ thể urokinase. 
uPa cũng tương tác với chất ức chế protein C.

Urokinase và ung thư

Mức độ biểu hiện cao của urokinase và một số thành phần khác của hệ thống kích hoạt plasminogen được tìm thấy có liên quan đến khối u ác tính. Người ta tin rằng sự thoái hóa mô sau khi kích hoạt plasminogen tạo điều kiện cho sự xâm lấn mô và do đó, góp phần di căn. Điều này làm cho urokinase trở thành một mục tiêu thuốc hấp dẫn, và, do đó, các chất ức chế đã được tìm kiếm để được sử dụng làm chất chống ung thư. Tuy nhiên, sự không tương thích giữa hệ thống của con người và chuột gây cản trở đánh giá lâm sàng của các tác nhân này. Thông qua tương tác với thụ thể urokinase, urokinase ảnh hưởng đến một số khía cạnh khác của sinh học ung thư như sự kết dính của tế bào, sự di cư và con đường phân bào.
Kể từ ngày 7 tháng 12 năm 2012, Mesupron, một chất ức chế protease phân tử nhỏ được phát triển bởi công ty dược phẩm WILEX, đã hoàn thành thử nghiệm giai đoạn II. Mesupron dường như an toàn khi kết hợp với thuốc hóa trị liệu Capecitabine cho sự sống sót không tiến triển trong ung thư vú ở người.

Ứng dụng lâm sàng

Urokinase có hiệu quả cho việc phục hồi dòng chảy vào ống thông tĩnh mạch bị chặn bởi máu đóng cục hoặc fibrin (giải phóng ống thông). Các ống thông được sử dụng rộng rãi để quản lý điều trị cho bệnh nhân cho các mục đích như lọc máu, dinh dưỡng, điều trị bằng kháng sinh và điều trị ung thư. Khoảng 25% ống thông bị tắc nghẽn, có nghĩa là bệnh nhân bị ảnh hưởng không thể điều trị cho đến khi ống thông đã được làm sạch hoặc thay thế. Urokinase cũng được sử dụng lâm sàng như là một tác nhân tan huyết khối trong điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu nặng hoặc lớn, bệnh tắc động mạch ngoại biên, tắc mạch phổi, nhồi máu cơ tim cấp tính (AMI, đau tim) và lọc máu tắc nghẽn. Nó cũng được tiêm tĩnh mạch để cải thiện dẫn lưu tràn dịch màng phổi phức tạp và viêm màng phổi. Urokinase được bán trên thị trường với tên Kinlytic (trước đây là Abbokinase) và cạnh tranh với chất kích hoạt plasminogen mô tái tổ hợp (ví dụ, alteplase) dưới dạng thuốc tan huyết khối.
Tất cả các chất kích hoạt plasminogen (urokinase, TPA) xúc tác cho việc sản xuất plasmin, từ đó dẫn đến sự phá vỡ cấu trúc mạng fibrin trong các cục máu đông. Mặc dù có những điểm tương đồng trong phương thức hoạt động của urokinase và TPA, urokinase có một số lợi thế trong điều trị cục máu đông ngoại biên (Thuyên tắc phổi, Huyết khối tĩnh mạch sâu, Bệnh tắc động mạch ngoại biên).
Không giống như TPA, được kích hoạt bằng cách liên kết với fibrin trong các cục máu đông, urokinase không bị cô lập bởi fibrin và do đó không đặc biệt tấn công các cục máu đông. Điều này làm cho urokinase ít có khả năng phá vỡ các cục máu đông như vậy rất cần thiết cho việc sửa chữa mạch máu đang diễn ra trên toàn cơ thể. Sự hòa tan của các cục máu đông tốt này có thể dẫn đến các tác dụng phụ nghiêm trọng thông qua xuất huyết. Nhiều năm nghiên cứu lâm sàng đã xác nhận lợi thế an toàn của việc sử dụng urokinase. Do đó, urokinase được ưu tiên sử dụng trong huyết khối tĩnh mạch sâu và bệnh tắc động mạch ngoại biên, nơi nó được tiêm trực tiếp vào vị trí của cục máu đông trong khi TPA được ưu tiên trong AMI trong đó chảy máu ngoại biên là điều cần xem xét thứ cấp.