PRO 140

Phát triển

PRO 140 đang được phát triển bởi Cytodyn Inc. Vào tháng 5 năm 2007, kết quả từ thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I của thuốc đã chứng minh "hoạt tính kháng virut mạnh, nhanh, kéo dài, phụ thuộc vào liều, có ý nghĩa cao" đối với PRO 140. Những người tham gia trong nhóm dùng liều cao nhất đã nhận được 5 miligam mỗi kg và cho thấy mức giảm tải virus trung bình là -1,83 log ₁₀. Trung bình, việc giảm hơn 1 log ₁₀ mỗi ml được duy trì trong khoảng từ hai đến ba tuần, chỉ từ một liều thuốc duy nhất. Mức giảm RNA HIV riêng lẻ lớn nhất dao động đến -2,5 log₁₀ trong số những bệnh nhân nhận được cả hai và 5   mg/kg liều.
Vào tháng 2 năm 2018 Cytodyn Inc đã báo cáo rằng điểm cuối chính đã đạt được trong thử nghiệm điều trị kết hợp then chốt PRO 140 trong nhiễm HIV và sẽ tiếp tục trong 24 tuần nữa (cuối tháng 8 năm 2018) với tiêm dưới da hàng tuần PRO 140 và điều trị ARV tối ưu. Báo cáo tiết lộ rằng việc tiêm PRO 140 dưới da duy nhất 350 mg đã giúp giảm tải lượng virus HIV-1 RNA lớn hơn 0,5log hoặc 68% trong vòng một tuần so với những người dùng giả dược. Các kết quả điểm cuối hiệu quả chính đã được trình bày tại ASM Microbe 2018. Trong thử nghiệm quan trọng của Leronlimab kết hợp với các liệu pháp kháng retrovirus tiêu chuẩn ở bệnh nhân điều trị nhiễm HIV, 81% bệnh nhân hoàn thành thử nghiệm đã đạt được sự ức chế tải lượng virus <50 cp/mL. Các loại thuốc được phê duyệt gần đây cho dân số này dao động từ 43% sau 24 tuần đến 45% sau 48 tuần với sự ức chế tải lượng virus <50 cp/mL. Vào tháng 3 năm 2019, CytoDyn đã đệ trình lên FDA Hoa Kỳ phần đầu tiên của BLA cho leronlimab (PRO140) như một liệu pháp kết hợp với HAART trong HIV. Vào tháng 7 năm 2019, công ty đã khẳng định kế hoạch hoàn thành BLA vào tháng 9 năm 2019 với sự chấp thuận tiềm năng của FDA trong 1Q'20. CytoDyn cũng đang tiến hành một thử nghiệm đơn trị liệu điều tra về leronlimab (PRO140) cho HIV. Nếu thành công, mỗi tuần một lần leronlimab tự điều trị sẽ đại diện cho một sự thay đổi mô hình trong điều trị HIV.
CytoDyn hiện cũng đang điều tra việc sử dụng leronlimab (PRO140) trong các khối u rắn khác nhau. Vào ngày 18 tháng 2 năm 2019, CytoDyn tuyên bố sẽ bắt đầu 8 nghiên cứu tiền lâm sàng về ung thư khối u ác tính, tuyến tụy, vú, tuyến tiền liệt, đại tràng, phổi, gan và ung thư dạ dày. Điều này có khả năng dẫn đến 8 nghiên cứu lâm sàng giai đoạn 2 với Leronlimab trong lĩnh vực ung thư. Vào ngày 23 tháng 11 năm 2018, CytoDyn đã nhận được sự chấp thuận của FDA về việc nộp IND và cho phép bắt đầu thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1b/2 cho bệnh nhân ung thư vú ba âm tính di căn (mTNBC). Vào ngày 20 tháng 2 năm 2019, CytoDyn tuyên bố rằng Leronlimab có thể giảm hơn 98% tỷ lệ di căn ung thư vú ở người trong mô hình xenograft chuột cho bệnh ung thư trong sáu tuần với Leronlimab (PRO 140). Sự tương đương về thời gian của nghiên cứu 6 tuần ở chuột có thể lên đến 6 năm ở người. Vào tháng 5 năm 2019, Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã cấp Chỉ định theo dõi nhanh cho Leronlimab (PRO 140) để sử dụng kết hợp với carboplatin để điều trị cho bệnh nhân có mTNBC dương tính với CCR5. Vào tháng 7 năm 2019, CytoDyn đã công bố việc dùng thuốc cho bệnh nhân mTNBC đầu tiên dưới sự sử dụng từ bi. Đồng thời, thử nghiệm P1b/2 cho bệnh nhân mTNBC chưa điều trị đang hoạt động và dự đoán dữ liệu hàng đầu vào năm 2020. Nếu thành công, dữ liệu từ các bệnh nhân mTNBC chưa từng điều trị có thể đóng vai trò là cơ sở cho khả năng tìm kiếm sự chấp thuận nhanh chóng của FDA Hoa Kỳ.
Vào tháng 5 năm 2019, CytoDyn cũng đã bắt đầu nghiên cứu tiền lâm sàng về Leronlimab (PRO 140) để ngăn ngừa NASH với bác sĩ Daniel J. Lindner, MD, Ph.D. Kết quả từ nghiên cứu này được dự đoán trong 4Q'2019.

Cơ chế hoạt động

PRO 140 là một kháng thể được tạo ra trong phòng thí nghiệm có chức năng như một chất ức chế xâm nhập. PRO 140 liên kết với thụ thể CCR5 trên các tế bào CD4 và cản trở khả năng xâm nhập vào tế bào của HIV. PRO 140, một dạng kháng thể PA14 được nhân hóa, là kháng thể đơn dòng CCR5 thụ thể chemokine và có thể ức chế CCR5 nhiệt đới HIV-1 ở nồng độ không đối kháng với hoạt động tự nhiên của CCR5 trong ống nghiệm. Mục nhập HIV-1 được trung gian bởi glycoprotein bao bọc HIV-1 gp120 và gp41. Gp120 sẽ liên kết CD4 và phân tử thụ thể CCR5co, và điều này kích hoạt phản ứng tổng hợp qua trung gian gp41 của màng tế bào và virus. Do đó, CCR5 là cần thiết cho sự xâm nhập của virus và sự lây nhiễm các tế bào khỏe mạnh này. PRO 140, kháng thể đơn dòng chống CCR5, có thể ngăn chặn HIV xâm nhập vào tế bào và ngăn chặn sự nhân lên của virus. Nó ngăn chặn sự liên kết của tế bào virus tại một vị trí khác biệt trong đồng thụ thể CCR5 mà không can thiệp vào hoạt động tự nhiên của nó. Không giống như các chất ức chế xâm nhập khác, PRO 140 là một kháng thể đơn dòng. Cơ chế ức chế là cạnh tranh chứ không phải allosteric. Như vậy, nó phải được tiêm để có hiệu quả. Tuy nhiên, một khi vào bên trong cơ thể, PRO 140 liên kết với CCR5 trong> 60 ngày, có thể cho phép dùng thuốc không thường xuyên như mọi tuần. So với điều trị bằng thuốc kháng vi-rút hoạt tính mạnh đã được chứng minh là có độc tính liên quan đến điều trị cho bệnh nhân nhiễm HIV, PRO140 không có kháng thuốc hoặc độc tính đa thuốc.