Orexin

Khám phá

Năm 1998, các báo cáo về việc phát hiện orexin/hypocretin đã được công bố gần như đồng thời. Luis de Lecea, Thomas Kilduff và các đồng nghiệp đã báo cáo về việc phát hiện ra hệ thống hypocretin cùng lúc với Takeshi Sakurai từ phòng thí nghiệm của Masashi Yanagisawa tại Trung tâm Y tế Tây Nam của Đại học Texas ở Dallas đã báo cáo về việc phát hiện ra quặng để phản ánh quặng. kích thích sự thèm ăn) hoạt động của các peptide này. Trong bài báo năm 1998 mô tả các neuropeptide này, họ cũng đã báo cáo về việc phát hiện ra hai thụ thể orexin, được đặt tên là OX₁ R và OX₂ R.
Hai nhóm cũng có những cách tiếp cận khác nhau đối với khám phá của họ. Một nhóm quan tâm đến việc tìm kiếm các gen mới được biểu hiện ở vùng dưới đồi. Năm 1996, các nhà khoa học từ Viện nghiên cứu Scripps đã báo cáo về việc phát hiện ra một số gen trong não chuột, bao gồm một gen mà họ gọi là "bản sao 35". Nghiên cứu của họ cho thấy rằng biểu hiện nhân bản 35 được giới hạn ở vùng dưới đồi. Họ đã trích xuất DNA chọn lọc được tìm thấy ở vùng dưới đồi. Họ đã nhân bản DNA này và nghiên cứu nó bằng kính hiển vi điện tử. Các chất dẫn truyền thần kinh được tìm thấy trong khu vực này tương tự kỳ lạ với hormone ruột, secretin, một thành viên của gia đình incretin, vì vậy họ đặt tên cho hypocretin để đại diện cho một thành viên vùng dưới đồi của gia đình incretin. Những tế bào này lần đầu tiên được cho là cư trú và chỉ hoạt động trong khu vực vùng dưới đồi, nhưng các chiến thuật hóa mô miễn dịch đã tiết lộ những dự đoán khác nhau mà khu vực này thực sự có ở các phần khác của não. Phần lớn các dự báo này đã đạt đến hệ thống limbic và các cấu trúc liên quan đến nó (bao gồm amygdala, vách ngăn và khu vực trước cơ sở).
Mặt khác, Sakurai và các đồng nghiệp đang nghiên cứu hệ thống orexin như các thụ thể mồ côi. Để kết thúc này, họ đã sử dụng các dòng tế bào chuyển gen biểu hiện các thụ thể mồ côi cá nhân và sau đó tiếp xúc với các phối tử tiềm năng khác nhau. Họ phát hiện ra rằng các peptide orexin đã kích hoạt các tế bào biểu hiện thụ thể orexin và tiếp tục tìm thấy biểu hiện peptide orexin đặc biệt ở vùng dưới đồi. Ngoài ra, khi peptide orexin được dùng cho chuột, nó kích thích cho ăn, tạo ra tên gọi 'orexin'.
Danh pháp của hệ thống orexin/hypocretin hiện nhận ra lịch sử khám phá của nó. "Hypocretin" đề cập đến gen hoặc các sản phẩm di truyền và "orexin" đề cập đến protein, phản ánh các phương pháp khác nhau dẫn đến khám phá của nó. Việc sử dụng cả hai thuật ngữ cũng là một điều cần thiết thực tế vì "HCRT" là ký hiệu gen tiêu chuẩn trong cơ sở dữ liệu như GenBank và "OX" được dùng để chỉ dược lý của hệ thống peptide bởi Hiệp hội Dược lý cơ bản và lâm sàng quốc tế.

Đồng dạng

Có hai loại orexin: orexin-A và -B (hypocretin-1 và -2). Chúng là các neuropeptide kích thích với nhận dạng trình tự khoảng 50%, được tạo ra bởi sự phân tách của một protein tiền thân. Orexin-A là 33 dư lượng axit amin dài và có hai liên kết disulfide xâm nhập; orexin-B là một peptide dư axit amin 28 tuyến tính. Mặc dù các peptide này được tạo ra bởi một quần thể tế bào rất nhỏ ở vùng dưới đồi và phía sau, chúng gửi các dự đoán trên khắp não. Các peptide orexin liên kết với hai thụ thể orexin kết hợp protein G, OX₁ và OX₂, với orexin-A liên kết với cả OX₁ và OX₂ với ái lực xấp xỉ bằng nhau trong khi orexin-B liên kết chủ yếu với OX₂ và là 5   ít mạnh hơn ở OX₁.
Các orexin là các peptide được bảo tồn mạnh mẽ, được tìm thấy trong tất cả các lớp động vật có xương sống chính.

Chức năng

Hệ thống orexin ban đầu được đề xuất chủ yếu liên quan đến việc kích thích lượng thức ăn, dựa trên phát hiện rằng chính quyền trung tâm của orexin-A và -B tăng lượng thức ăn. Ngoài ra, nó kích thích sự tỉnh táo, điều chỉnh chi tiêu năng lượng và điều chỉnh chức năng nội tạng.

Kích hoạt chất béo nâu

Béo phì ở chuột knockout orexin là kết quả của việc preadipocytes không có khả năng biệt hóa thành mô mỡ (BAT), do đó làm giảm sinh nhiệt BAT. Sự khác biệt BAT có thể được phục hồi ở những con chuột bị loại này thông qua việc tiêm orexin. Sự thiếu hụt orexin cũng có liên quan đến chứng ngủ rũ, một chứng rối loạn giấc ngủ. Hơn nữa, những người nghiện ma túy có nhiều khả năng bị béo phì. Do đó béo phì ở bệnh nhân mê man có thể là do thiếu orexin dẫn đến suy giảm sinh nhiệt và tiêu hao năng lượng.

Sự tỉnh táo

Orexin dường như thúc đẩy sự tỉnh táo. Các nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng vai trò chính của hệ thống orexin là tích hợp các ảnh hưởng của quá trình trao đổi chất, sinh học và giấc ngủ để xác định xem một động vật nên ngủ hay thức và hoạt động. Các tế bào thần kinh Orexin kích thích mạnh mẽ các hạt nhân não khác nhau có vai trò quan trọng trong việc thức giấc bao gồm hệ thống dopamine, norepinephrine, histamine và acetylcholine  và dường như đóng vai trò quan trọng trong việc ổn định giấc ngủ và giấc ngủ.
Việc phát hiện ra rằng một đột biến thụ orexin gây ra rối loạn giấc ngủ chó chứng ngủ rũ  trong Dobermann sau đó chỉ định một vai trò quan trọng đối với hệ thống này trong giấc ngủ quy định. Chuột bị loại bỏ gen di truyền thiếu gen cho orexin cũng được báo cáo là có biểu hiện chứng ngủ rũ. Chuyển đổi thường xuyên và nhanh chóng giữa giấc ngủ và sự tỉnh táo, những con chuột này biểu hiện nhiều triệu chứng của chứng ngủ rũ. Các nhà nghiên cứu đang sử dụng mô hình động vật gây ngủ này để nghiên cứu căn bệnh này. Chứng ngủ rũ dẫn đến buồn ngủ ban ngày quá mức, không thể củng cố sự tỉnh táo vào ban ngày (và ngủ vào ban đêm) và cataplexy, đó là mất trương lực cơ để đáp ứng với những cảm xúc mạnh mẽ, thường là tích cực. Những con chó thiếu một thụ thể chức năng cho orexin bị chứng ngủ rũ, trong khi động vật và con người thiếu chất độc thần kinh orexin cũng có chứng ngủ rũ.
Quản lý trung tâm của orexin-A thúc đẩy mạnh mẽ sự tỉnh táo, tăng nhiệt độ cơ thể và sự vận động, và gợi ra sự gia tăng mạnh mẽ trong chi tiêu năng lượng. Thiếu ngủ cũng làm tăng truyền orexin-A. Do đó, hệ thống orexin có thể quan trọng hơn trong việc điều tiết chi tiêu năng lượng so với lượng thức ăn. Trên thực tế, bệnh nhân nghiện ma túy thiếu orexin đã tăng béo phì thay vì giảm BMI, như mong đợi nếu orexin chủ yếu là một peptide kích thích sự thèm ăn. Một dấu hiệu khác cho thấy sự thiếu hụt orexin gây ra chứng ngủ rũ là việc mất ngủ trong 30 con36   hàng giờ và sau đó tiêm chúng với hóa chất thần kinh làm giảm bớt sự thiếu hụt nhận thức thường thấy với số lượng mất ngủ như vậy.
Ở người, chứng ngủ rũ có liên quan đến một biến thể cụ thể của phức hợp kháng nguyên bạch cầu của người (HLA). Hơn nữa, phân tích genome cho thấy, ngoài các biến thể HLA, con người narcoleptic cũng thể hiện một gen cụ thể đột biến trong tế bào T thụ thể alpha locus. Kết hợp lại, những dị thường di truyền này làm cho hệ thống miễn dịch tấn công và tiêu diệt các tế bào thần kinh orexin quan trọng. Do đó, sự vắng mặt của các tế bào thần kinh sản xuất orexin ở người mê man có thể là kết quả của rối loạn tự miễn dịch.

Lượng thức ăn

Orexin làm tăng sự thèm ăn, và tương quan với chức năng của các chất thúc đẩy sản xuất của nó. Orexin cũng được hiển thị để tăng kích thước bữa ăn bằng cách ngăn chặn phản hồi đăng bài ức chế. Tuy nhiên, một số nghiên cứu cho thấy tác dụng kích thích của orexin đối với việc cho ăn có thể là do kích thích chung mà không nhất thiết phải tăng lượng thức ăn tổng thể.
Đánh giá kết quả cho thấy rằng tăng đường huyết xảy ra ở chuột do chế độ ăn nhiều chất béo thường xuyên dẫn đến giảm tín hiệu của thụ thể orexin-2, và thụ thể orexin có thể là mục tiêu điều trị trong tương lai.
Leptin là một hoóc môn được sản xuất bởi các tế bào mỡ và hoạt động như một thước đo nội bộ dài hạn của trạng thái năng lượng. Ghrelin là một yếu tố ngắn hạn được dạ dày tiết ra ngay trước bữa ăn dự kiến và thúc đẩy mạnh mẽ lượng thức ăn.
Các tế bào sản xuất Orexin gần đây đã được chứng minh là bị ức chế bởi leptin (thông qua con đường thụ thể leptin), nhưng được kích hoạt bởi ghrelin và hạ đường huyết (glucose ức chế sản xuất orexin). Orexin, tính đến năm 2007, được tuyên bố là một liên kết rất quan trọng giữa quá trình trao đổi chất và điều hòa giấc ngủ. Một mối quan hệ như vậy đã bị nghi ngờ từ lâu, dựa trên quan sát rằng thiếu ngủ lâu dài ở loài gặm nhấm làm tăng đáng kể lượng thức ăn và chuyển hóa năng lượng, tức là dị hóa, với hậu quả gây tử vong trên cơ sở lâu dài. Thiếu ngủ sau đó dẫn đến thiếu năng lượng. Để bù đắp cho sự thiếu hụt năng lượng này, nhiều người sử dụng thực phẩm giàu carbohydrate và chất béo cao cuối cùng có thể dẫn đến sức khỏe kém và tăng cân. Các chất dinh dưỡng khác, axit amin, cũng có thể kích hoạt tế bào thần kinh orexin và chúng có thể ức chế phản ứng glucose của tế bào thần kinh orexin ở nồng độ sinh lý, khiến cân bằng năng lượng mà orexin duy trì bị loại bỏ khỏi chu kỳ bình thường.

Nghiện

Nghiên cứu sơ bộ đã được thực hiện cho thấy tiềm năng của thuốc chẹn orexin trong điều trị nghiện cocaine, opioid và nghiện rượu. Ví dụ, chuột trong phòng thí nghiệm đã cho các loại thuốc nhắm vào hệ thống orexin mất hứng thú với rượu mặc dù được cấp quyền truy cập miễn phí trong các thí nghiệm.
Các nghiên cứu về sự tham gia của orexin trong nghiện nicotine đã có kết quả hỗn hợp. Ví dụ, việc chặn thụ thể orexin-1 bằng chất đối kháng chọn lọc orexin SB-334,867 đã làm giảm sự tự quản nicotine ở chuột và những người hút thuốc bị tổn thương vùng insula, vùng não điều chỉnh cảm giác thèm thuốc và chứa thụ thể orexin-1, mất ham muốn hút thuốc  Tuy nhiên, các nghiên cứu khác trên chuột sử dụng chất đối kháng thụ thể orexin kép TCS 1102 không tìm thấy tác dụng tương tự.

Chuyển hóa lipid

Orexin-A (OXA) gần đây đã được chứng minh là có ảnh hưởng trực tiếp đến khía cạnh chuyển hóa lipid. OXA kích thích sự hấp thu glucose ở các tế bào mỡ 3T3-L1 và sự hấp thu năng lượng tăng lên được lưu trữ dưới dạng lipid (triacylglycerol). OXA do đó làm tăng quá trình tạo lipogen. Nó cũng ức chế quá trình lipolysis và kích thích sự tiết adiponectin. Những hiệu ứng này được cho là chủ yếu được trao thông qua con đường PI3K vì chất ức chế con đường này (LY294002) ngăn chặn hoàn toàn các hiệu ứng OXA trong tế bào mỡ. Mối liên hệ giữa OXA và chuyển hóa lipid là mới và hiện đang được nghiên cứu nhiều hơn.
Béo phì ở chuột bị nhiễm độc orexin có liên quan đến sự sinh nhiệt mô mỡ bị suy yếu.

Khí sắc

Nồng độ orexin-A cao có liên quan đến hạnh phúc ở người, trong khi mức độ thấp có liên quan đến nỗi buồn. Phát hiện cho thấy rằng việc tăng mức độ orexin-A có thể làm tăng tâm trạng ở người, do đó có thể là phương pháp điều trị trong tương lai cho các rối loạn như trầm cảm.

Chất dẫn truyền thần kinh

Tế bào thần kinh Orexinergic đã được chứng minh là nhạy cảm với đầu vào từ Nhóm III thụ thể glutamate Metabotropic, thụ thể cannabinoid 1 và CB1–OX1 heterodimers, thụ thể adenosine A ₁, thụ thể muscarinic M ₃, thụ thể serotonin 5-HT 1A, thụ thể neuropeptide Y, cholecystokinin A thụ thể, và catecholamine, cũng như ghrelin, leptin và glucose. Các tế bào thần kinh Orexinergic tự điều chỉnh việc giải phóng acetylcholine, serotonin và noradrenaline.
Các tế bào thần kinh Orexinergic có thể được phân biệt thành hai nhóm dựa trên kết nối và chức năng. Các tế bào thần kinh Orexinergic trong nhóm vùng dưới đồi bên có liên quan chặt chẽ với các chức năng liên quan đến phần thưởng, chẳng hạn như ưu tiên nơi điều hòa. Những tế bào thần kinh ưu tiên phân bố các thần kinh các vùng tegmental bụng và vỏ não trước trán ventromedial. Trái ngược với các tế bào thần kinh vùng dưới đồi, nhóm tế bào thần kinh orexinergic liên quan đến các chức năng liên quan đến phản ứng kích thích và tự trị. Những tế bào thần kinh này dự án liên vùng dưới đồi, cũng như đến não, nơi giải phóng orexin điều chỉnh các quá trình tự trị khác nhau.

Sử dụng lâm sàng

Hệ thống orexin/hypocretin là mục tiêu của suvorexant thuốc trị mất ngủ, hoạt động bằng cách ngăn chặn cả hai thụ thể orexin. Suvorexant đã trải qua ba thử nghiệm pha III và được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt vào năm 2014 sau khi bị từ chối phê duyệt một năm trước đó. Nó được bán trên thị trường như Belsomra.
Năm 2016, Trung tâm Khoa học Y tế Đại học Texas đã đăng ký một thử nghiệm lâm sàng về việc sử dụng suvorexant cho những người bị lệ thuộc cocaine. Họ có kế hoạch để đo lường phản ứng cue, lo lắng và căng thẳng.

Các ứng dụng tiềm năng khác

Orexin nội sọ có thể làm tăng nhận thức ở các loài linh trưởng, đặc biệt là trong các tình huống thiếu ngủ, có thể tạo cơ hội cho việc điều trị chứng buồn ngủ ban ngày quá mức.
Một nghiên cứu đã báo cáo rằng việc cấy các tế bào thần kinh orexin vào sự hình thành mạng lưới pontine ở chuột là khả thi, cho thấy sự phát triển của các chiến lược điều trị thay thế ngoài các can thiệp dược lý để điều trị chứng ngủ rũ.