Brimonidine/timolol

Sử dụng trong y tế

Combigan (brimonidine tartrate/timolol maleate) 0,2%/0,5% được sử dụng để giảm IOP ở bệnh nhân tăng nhãn áp hoặc tăng huyết áp mắt cần điều trị bổ trợ hoặc thay thế. Liều lượng khuyến cáo là một giọt dùng cho mắt bị ảnh hưởng hai lần một ngày, khoảng 12 giờ một lần.
Cả brimonidine 0,2% và timolol 0,5% là các giải pháp nhãn khoa thường được sử dụng để hạ IOP. Timolol 0,5% được dùng một giọt một hoặc hai lần mỗi ngày, trong khi brimonidine 0,2% được dùng một giọt ba lần mỗi ngày. Đối với những bệnh nhân cần nhiều hơn một loại thuốc để hạ IOP, sản phẩm kết hợp cố định mang lại lợi ích giảm số lượng thuốc nhỏ và chai thuốc, cải thiện sự tuân thủ của bệnh nhân và giảm tiếp xúc với chất bảo quản mắt trong các dung dịch nhãn khoa.

Tác dụng phụ

Các tác dụng phụ phổ biến nhất ảnh hưởng đến 5 đến 15% bệnh nhân bao gồm viêm kết mạc dị ứng, viêm kết mạc do kết mạc, tăng kết mạc, ngứa mắt, bỏng mắt và châm chích. 1 đến 5% bệnh nhân trong các thử nghiệm lâm sàng bị suy nhược, viêm bờ mi, xói mòn giác mạc, trầm cảm, chảy máu mắt, khô mắt, kích ứng mắt, đau mắt, phù mí mắt, ngứa mí mắt, ngứa mí mắt, khô miệng, buồn ngủ, viêm giác mạc nông và rối loạn thị giác.

Chống chỉ định

Chống chỉ định của Combigan bao gồm các trường hợp sau: bệnh đường hô hấp phản ứng bao gồm hen phế quản, tiền sử hen phế quản, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính nặng, nhịp tim chậm xoang, block nhĩ thất độ 2 hoặc độ 3, suy tim quá mức, sốc tim mẫn cảm với bất kỳ thành phần nào của Combigan.

Dược lý

Combigan bao gồm brimonidine, một chất chủ vận thụ thể adrenergic alpha-2 chọn lọc và timolol, một chất ức chế thụ thể beta-adrenergic không chọn lọc. Tăng IOP được coi là yếu tố nguy cơ có thể thay đổi duy nhất trong cơ chế bệnh sinh của bệnh tăng nhãn áp. Brimonidine phát huy tác dụng hạ huyết áp ở mắt bằng cách giảm sản xuất dịch nước và tăng lưu lượng màng bồ đào, trong khi timolol hoạt động bằng cách giảm sản xuất nước hài hước. Combigan có tác dụng khởi phát nhanh và hiệu ứng hạ IOP đỉnh điểm xảy ra vào hai giờ sau khi dùng thuốc.

Nghiên cứu tiền lâm sàng

Không có tác dụng gây ung thư được tìm thấy với brimonidine tartrate ở chuột hoặc chuột. Với timolol maleate, 300   mg/kg/ngày ở chuột (tương đương với khoảng 42.000 lần phơi nhiễm toàn thân sau liều mắt tối đa được đề nghị ở người [MRHOD]) có liên quan đến việc tăng đáng kể tỷ lệ pheochromocytomas trong một nghiên cứu kéo dài hai năm; trong một nghiên cứu trọn đời ở chuột, 500   mg/kg/ngày (tương đương với khoảng 71.000 lần phơi nhiễm toàn thân sau MRHOD) nhưng không phải 5 hoặc 50   mg/kg/ngày (khoảng 700 hoặc 7.000 lần phơi nhiễm toàn thân sau MRHOD) của malol timolol có liên quan đến việc tăng đáng kể tỷ lệ khối u phổi lành tính và ác tính, polyp tử cung lành tính và ung thư tuyến vú.
Cả brimonidine tartrate và timolol maleate đều không gây đột biến trong các nghiên cứu in vitro và in vivo. Các nghiên cứu sinh sản và khả năng sinh sản ở chuột không cho thấy bất kỳ tác dụng phụ nào đối với khả năng sinh sản của nam hay nữ với brimonidine tartrate hoặc timolol maleate.

Các thử nghiệm lâm sàng

Hai thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III ngẫu nhiên, mù đôi, mù đôi được tiến hành tại 53 địa điểm ở Hoa Kỳ để so sánh hiệu quả và an toàn hạ thấp IOP của 0,2% brimonidine tartrate/0,5% timolol cố định hai lần mỗi ngày với 0,2% brimonidine cố định ba lần mỗi ngày hoặc 0,5% timolol maleate hai lần mỗi ngày ở bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên bị tăng huyết áp mắt hoặc tăng nhãn áp. Khi được đánh giá trong khoảng thời gian 3 tháng, kết quả gộp từ tổng số 1159 bệnh nhân cho thấy giảm IOP trung bình lớn hơn đáng kể so với đường cơ sở với phối hợp brimonidine/timolol (4,9-7,6 mmHg) so với đơn trị liệu bằng brimonidine (3,1-5,5 mmHg) hoặc đơn trị liệu theo thời gian (4.3-6.2 mmHg) trên tất cả các lần tái khám. Kết quả hiệu quả tương tự đã được báo cáo trong thời gian theo dõi 12 tháng: giảm IOP trung bình từ đường cơ sở là 4,4-7,6 mmHg với phối hợp brimonidine/timolol, so với 2,7-5,5 mmHg với brimonidine và 3,9-6,2 mmHg với timolol. Tỷ lệ các tác dụng phụ liên quan đến điều trị với phối hợp brimonidine/timolol thấp hơn so với đơn trị liệu bằng brimonidine nhưng cao hơn so với đơn trị liệu bằng timolol.
Một nghiên cứu ngẫu nhiên, ngẫu nhiên, mù đôi trong 12 tuần ở 371 bệnh nhân tăng nhãn áp và bệnh nhân tăng huyết áp mắt với kiểm soát IOP không đầy đủ về đơn trị liệu so với hiệu quả và độ an toàn của 0,2% brimonidine tartrate/0,5% kết hợp cố định hai lần mỗi ngày với 0,2% brimonidine tartrate hai lần mỗi ngày và timolol 0,5% hai lần mỗi ngày. Hiệu quả hạ thấp IOP của nhóm kết hợp cố định được chứng minh là không thua kém so với điều trị đồng thời. Tỷ lệ các tác dụng phụ là tương tự giữa các nhóm.

Khía cạnh thương mại

Allergan là chủ sở hữu Ứng dụng Thuốc mới (NDA) của brimonidine tartrate/timolol maleate giải pháp nhãn khoa 0,2%/0,5%, được bán dưới nhãn hiệu COMBIGAN®. Ứng dụng Thuốc mới (NDA) cho Combigan đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt vào tháng 10 năm 2007  Allergan, Plc là một công ty dược phẩm đặc biệt toàn cầu chuyên phát triển, sản xuất, tiếp thị và phân phối các sản phẩm dược phẩm có thương hiệu, thẩm mỹ sản phẩm, thuốc sinh học và dược phẩm không kê đơn. Năm 2015, Actavis, Plc đã mua lại Allergan, Inc. với giá xấp xỉ 77 tỷ USD và sau đó đổi tên thành Allergan, Plc. Trong năm 2015, doanh thu toàn cầu cho Alphagan và Combigan đạt tổng cộng 411,1 triệu đô la (285 triệu đô la từ thị trường Mỹ), chiếm 2,7% tổng doanh thu thuần của Allergan.
Allergan giữ ít nhất sáu bằng sáng chế tích cực bảo vệ Combigan khỏi sự cạnh tranh chung. Một số công ty chung đã thách thức tính hợp lệ của các bằng sáng chế và nộp Đơn xin thuốc mới được viết tắt (ANDA) để tìm cách thâm nhập thị trường. Allergan đã trả lời bằng cách đệ đơn kiện các nhà làm phim ANDA. Trong Allergan, Inc. v. Sandoz, Inc., Tòa phúc thẩm Liên bang Hoa Kỳ phán quyết rằng các khiếu nại bằng sáng chế liên quan đến thành phần của Allergan là không hợp lệ dựa trên sự rõ ràng, bởi vì brimonidine và timolol đã được bán trên thị trường ở nồng độ được yêu cầu. Tuy nhiên, yêu cầu về phương pháp của Allergan (Bằng sáng chế Hoa Kỳ số 7.030.149), trong đó tuyên bố giảm số lượng thuốc brimonidine dùng tại chỗ hàng ngày cho một người cần điều trị bệnh tăng nhãn áp hoặc tăng huyết áp mắt từ 3 đến 2 lần một ngày không mất hiệu quả, đã được tổ chức là không rõ ràng. Do đó, các công ty chung bị ngăn không cho tiếp thị các phiên bản chung của Combigan cho đến khi hết hạn bằng sáng chế vào năm 2022.
Combigan được cung cấp trong các chai 5 mL, 10 mL và 15 mL. Tại Hoa Kỳ, giá tiền mặt của một ống nhỏ giọt 5 ml của Combigan dao động từ $ 160 đến $ 190.