Sacubitril/valsartan

Sử dụng trong y tế

Có thể sử dụng Sacubitril/valsartan thay cho thuốc ức chế men chuyển hoặc thuốc ức chế thụ thể angiotensin ở người bị suy tim và giảm phân suất tống máu thất trái (LVEF), cùng với các liệu pháp tiêu chuẩn khác (ví dụ như thuốc chẹn beta) cho bệnh suy tim. Người ta không biết liệu sacubitril/valsartan có hữu ích trong điều trị suy tim ở những người có LVEF bình thường hay không. Mức độ bằng chứng để hỗ trợ việc sử dụng nó ít hơn so với các thuốc ức chế men chuyển và ARB. Ở những người thất bại loại 2 hoặc 3, người làm tốt với thuốc ức chế men chuyển hoặc ARB nhưng vẫn có triệu chứng, thay đổi thành sacubitril / valsartan làm giảm nguy cơ tử vong. Nó chưa được so sánh trực tiếp với ARB vào năm 2016.
Thay đổi 100 người từ thuốc ức chế men chuyển hoặc thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II thành sacubitril/valsartan trong 2,3 năm sẽ ngăn ngừa 3 trường hợp tử vong, 5 lần nhập viện vì suy tim và 11 lần nhập viện nói chung.

Tác dụng phụ

Các tác dụng phụ thường gặp trong nghiên cứu chính là ho, tăng kali máu (nồng độ kali cao trong máu, có thể do valsartan), rối loạn chức năng thận và hạ huyết áp (huyết áp thấp, tác dụng phụ thường gặp của thuốc giãn mạch và giảm thể tích ECF). 12% bệnh nhân đã rút khỏi nghiên cứu trong giai đoạn chạy vì những sự kiện như vậy.
Sacubitril/valsartan bị chống chỉ định trong thai kỳ vì nó có chứa valsartan, nguy cơ dị tật bẩm sinh.

Dược lý

Valsartan chặn thụ thể angiotensin II loại 1 (AT₁). Thụ thể này được tìm thấy trên cả các tế bào cơ trơn mạch máu và trên các tế bào zona glomerulosa của tuyến thượng thận chịu trách nhiệm tiết aldosterone. Trong trường hợp không có sự phong tỏa AT ₁, angiotensin gây ra cả sự co mạch trực tiếp và bài tiết aldosterone tuyến thượng thận, aldosterone sau đó tác động lên các tế bào hình ống ở xa của thận để thúc đẩy tái hấp thu natri làm tăng thể tích dịch ngoại bào (ECF). Phong tỏa (AT₁) do đó gây giãn nở mạch máu và giảm thể tích ECF.
Sacubitril là một tiền chất được kích hoạt để sacubitrilat (LBQ657) bởi de- ethylation qua esterase. Sacubitrilat ức chế enzyme neprilysin, một endopeptidase trung tính làm suy giảm các peptide vận mạch, bao gồm peptide natriuretic, bradykinin và adrenomedullin. Do đó, sacubitril làm tăng mức độ của các peptide này, gây giãn nở mạch máu và giảm thể tích ECF thông qua bài tiết natri.
Neprilysin cũng có vai trò trong việc loại bỏ beta amyloid protein từ dịch não tủy và sự ức chế của nó bằng sacubitril đã cho thấy mức độ AB₁₋₃₈ tăng lên ở những người khỏe mạnh (Entresto 194/206 trong hai tuần). Amyloid beta được coi là góp phần vào sự phát triển của bệnh Alzheimer và có những lo ngại rằng sacubitril có thể thúc đẩy sự phát triển của bệnh Alzheimer.

Hóa học

Sacubitril / valsartan là sacubitril và valsartan kết tinh, theo tỷ lệ mol một-một. Một phức hợp sacubitril / valsartan bao gồm sáu anion sacubitril, sáu anion valsartan, 18 cation natri và 15 phân tử nước, dẫn đến công thức phân tử C₂₈₈H₃₃₀N₃₆Na₁₈O₄₈·15H₂O và khối lượng phân tử 5748,03   g.mol.
Chất này là một loại bột trắng bao gồm các tấm lục giác mỏng. Nó ổn định ở dạng rắn cũng như trong dung dịch nước (nước) có độ pH từ 5 đến 7, và có điểm nóng chảy khoảng 138 °C (280 °F).

Lịch sử

Trong quá trình phát triển bởi Novartis, Entresto được biết đến với cái tên LCZ696. Nó đã được phê duyệt theo quy trình đánh giá ưu tiên của FDA vào ngày 7 tháng 7 năm 2015. Nó cũng đã được phê duyệt ở châu Âu vào năm 2015.

Thiết kế thử nghiệm

Có nhiều tranh cãi về thử nghiệm PARADIGM-HF Thử nghiệm giai đoạn III trên cơ sở thuốc được FDA chấp thuận. Ví dụ, cả Richard Lehman, một bác sĩ viết bài đánh giá hàng tuần về các bài báo y tế chính cho Blog BMJ và báo cáo tháng 12 năm 2015 của Viện nghiên cứu lâm sàng và kinh tế (ICER) cho thấy tỷ lệ lợi ích rủi ro không được xác định đầy đủ vì không xác định được đầy đủ vì thiết kế của thử nghiệm lâm sàng quá giả tạo và không phản ánh những người bị suy tim mà các bác sĩ thường gặp phải.   Mặt khác, vào tháng 12 năm 2015, Steven Nissen và các nhà lãnh đạo tư tưởng khác về tim mạch nói rằng sự chấp thuận của sacubitril/valsartan có tác động lớn nhất đến thực hành lâm sàng trong khoa tim mạch năm 2015 và Nissen gọi loại thuốc này là "một cách tiếp cận đột phá".
Một đánh giá năm 2015 đã chỉ ra rằng sacubitril/valsartan thể hiện "sự tiến bộ trong điều trị mãn tính bệnh suy tim với phân suất tống máu giảm" nhưng thành công lâm sàng rộng rãi với thuốc sẽ cần phải sử dụng nó ở những bệnh nhân thích hợp, đặc biệt là những bệnh nhân có đặc điểm tương tự trong dân số thử nghiệm lâm sàng. Một đánh giá khác năm 2015 gọi là giảm tỷ lệ tử vong và nhập viện do sacubitril/valsartan "gây ấn tượng", nhưng lưu ý rằng tác dụng của nó ở người suy tim bị tăng huyết áp, tiểu đường, bệnh thận mạn tính và người cao tuổi cần được đánh giá thêm.

Giá cả

Chi phí bán buôn cho một năm sacubitril/valsartan ở Hoa Kỳ là 4.560 đô la mỗi người vào năm 2015, nhưng chi phí cho NHS ở Anh là dưới 1.200 bảng mỗi người mỗi năm. Các loại thuốc chung loại tương tự không có sacubitril, chẳng hạn như riêng valsartan, có giá khoảng 48 đô la một năm. Một phân tích tìm thấy chi phí $ 45,017 mỗi QALY.