Ziconotide

Khám phá

Ziconotide có nguồn gốc từ độc tố của loài ốc nón Conus magus. Các nhà khoa học đã bị thu hút bởi tác động của hàng ngàn hóa chất trong độc tố ốc biển kể từ những cuộc điều tra ban đầu vào cuối những năm 1960 của Baldomero Olivera. Olivera, hiện là giáo sư sinh học tại Đại học Utah, đã được truyền cảm hứng từ các tài khoản về tác động chết người của những chất độc này từ thời thơ ấu ở Philippines. Ziconotide được phát hiện vào đầu những năm 1980 bởi nhà khoa học Michael McIntosh của Đại học Utah, khi ông mới ra khỏi trường trung học và làm việc với Baldomero Olivera.
Ziconotide được phát triển thành một loại thuốc nhân tạo của Elan Corporation. Nó đã được phê duyệt để bán dưới tên Prialt bởi Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ vào ngày 28 tháng 12 năm 2004 và bởi Ủy ban Châu Âu vào ngày 22 tháng 2 năm 2005. Azur Pharma mua lại quyền trên toàn thế giới (trừ Châu Âu) cho Prialt vào năm 2010.

Cơ chế hoạt động

Ziconotide là một phân tử ưa nước hòa tan tự do trong nước và thực tế không hòa tan trong methyl t-butyl ether. Ziconotide hoạt động như một chất chặn kênh canxi chọn lọc loại N điện áp chọn lọc. Hành động này ức chế sự giải phóng các chất hóa học thần kinh có lợi như glutamate, peptide liên quan đến gen calcitonin (CGRP) và chất P trong não và tủy sống, giúp giảm đau.

Sử dụng trị liệu

Do các tác dụng phụ sâu sắc hoặc thiếu hiệu quả khi được truyền qua các tuyến phổ biến hơn, như uống hoặc tiêm tĩnh mạch, ziconotide phải được tiêm vào bên trong (tức là trực tiếp vào dịch tủy sống). Vì đây là phương pháp phân phối thuốc đắt tiền và xâm lấn nhất và liên quan đến các rủi ro bổ sung của chính nó, liệu pháp ziconotide thường được coi là phù hợp (bằng chứng là phạm vi sử dụng được FDA phê chuẩn ở Hoa Kỳ) chỉ để quản lý đau mãn tính nghiêm trọng ở những bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp xâm nhập (IT) và không dung nạp hoặc không chịu được các phương pháp điều trị khác, như thuốc giảm đau toàn thân, liệu pháp bổ trợ hoặc điều trị bằng morphine IT. Nghiên cứu đang được tiến hành để xác định liệu ziconotide có thể được chế tạo theo cách cho phép nó được quản lý bằng các phương tiện ít xâm lấn hơn.
Tuy nhiên, điều này phải được cân nhắc với mức độ kiểm soát đau cao, cả về mức độ và độ dài, và sự thiếu khoan dung rõ ràng  và các dấu hiệu phụ thuộc khác  ngay cả sau khi điều trị kéo dài cùng với sự cần thiết phải thay thế phương pháp điều trị khác mà không làm việc cho bệnh nhân. Ziconotide cũng chống chỉ định cho những bệnh nhân mắc một số rối loạn tâm thần từ trước (ví dụ như loạn thần) do bằng chứng cho thấy họ dễ bị tác dụng phụ nghiêm trọng nhất định.

Phản ứng trái ngược

Các tác dụng phụ phổ biến nhất là chóng mặt, buồn nôn, nhầm lẫn, chứng giật nhãn cầu và đau đầu. Những người khác có thể bao gồm sự yếu đuối, hypertonia, mất điều hòa, tầm nhìn không bình thường, chán ăn, buồn ngủ, mất thăng bằng trên đôi chân, chóng mặt, bí tiểu, ngứa, tăng tiết mồ hôi, tiêu chảy, buồn nôn, nôn mửa, suy nhược, sốt, rét run, viêm xoang, co thắt cơ, đau cơ, mất ngủ, lo lắng, mất trí nhớ, rung giật nhãn cầu, run, suy giảm trí nhớ và rối loạn tâm thần. Các tác dụng phụ khác ít gặp hơn nhưng vẫn có ý nghĩa lâm sàng bao gồm ảo giác thính giác và thị giác, suy nghĩ tự tử, suy thận cấp, rung tâm nhĩ, tai nạn tim mạch, nhiễm trùng huyết, trầm cảm mới hoặc tồi tệ hơn, hoang tưởng, viêm màng não và co giật. Do đó, nó chống chỉ định ở những người có tiền sử rối loạn tâm thần, tâm thần phân liệt, trầm cảm lâm sàng và rối loạn lưỡng cực. Các sự cố gần đây cho thấy mối liên hệ giữa điều trị ziconotide nội sọ và tăng nguy cơ tự tử đã dẫn đến lời kêu gọi giám sát tâm thần nghiêm ngặt và liên tục của bệnh nhân để tránh tự tử xảy ra ở những người dễ bị tổn thương. Không có thuốc giải độc được biết đến.

Kết cấu

Ziconotide là một peptide có trình tự axit amin H- Cys - Lys - Gly -Lys-Gly- Ala -Lys-Cys- Ser - Arg - Leu - Met - Tyr - Asp -Cys-Cys- Thr -Gly- Ser -Cys -Arg-Ser-Gly-Lys-Cys-NH ₂ và chứa 3 liên kết disulfide.

Bằng sáng chế

Thuốc được cấp bằng sáng chế bởi Neurex Corp, một công ty Mỹ được mua vào năm 1998 bởi Élan Corporation, plc của Ireland. Bằng sáng chế Hoa Kỳ được giao cho Elan bao gồm 5,859,186, 5,795,864 5,770,690, 5,587,454 và 5,587,454.