Bệnh Alzheimer

Đặc điểm

Bệnh được chia thành bốn giai đoạn, với những thay đổi nhận thức và suy yếu các chức năng.

Giai đoạn trước khi mất trí nhớ

Các triệu chứng đầu tiên thường bị nhầm lẫn là có liên quan đến lão hóa hoặc stress. Các kiểm tra tâm lý kỹ lưỡng có thể cho thấy những khó khăn nhỏ trong nhận thức có thể xảy ra từ tối đa 8 năm trước khi bệnh nhân có đầy đủ triệu chứng để được chẩn đoán là mắc bệnh Alzheimer. Những triệu chứng sớm có thể ảnh hưởng đến những sinh hoạt hàng ngày phức tạp nhất. Đáng chú ý nhất là giảm trí nhớ như khó khăn trong việc nhớ các sự kiện gần đây đã học được và không có khả năng để tiếp thu các thông tin mới.
Một số triệu chứng thoáng qua với các chức năng điều hành não bộ về sự chú tâm, khả năng lập kế hoạch, tính linh hoạt, và tư duy trừu tượng, hoặc suy yếu trong bộ nhớ dữ liệu (semantic memory - bộ nhớ của ý nghĩa và mối quan hệ giữa các khái niệm) có thể thấy trong giai đoạn sớm của bệnh Alzheimer. Sự thờ ơ cũng có thể thấy ở giai đoạn này, đồng thời cũng là đặc điểm thần kinh - tâm lý học kéo dài suốt quá trình tiến triển bệnh. Giai đoạn tiền lâm sàng của bệnh còn được gọi là suy giảm nhận thức nhẹ, nhưng liệu cách gọi đó có đúng cho các giai đoạn chẩn đoán khác hay việc xác định bước đầu tiên của bệnh Alzheimer hay không thì vẫn còn đang được tranh cãi.

Giai đoạn nhẹ

Ở bệnh nhân Alzheimer, sự suy giảm ngày càng tăng về trí nhớ và khả năng học hỏi là yếu tố để chẩn đoán xác định bệnh. Ở một phần nhỏ bệnh nhân, triệu chứng khó khăn về ngôn ngữ, khó khăn về chức năng điều hành, nhận thức (agnosia), hoặc chức năng thực hiện các hoạt động (apraxia) biểu hiện rõ hơn là suy giảm trí nhớ. Bệnh không ảnh hưởng đến tất cả các chức năng ký ức đồng đều nhau. Những kỷ niệm xưa, những điều đã được học (ngữ nghĩa, khái niệm…), và tiềm thức (trí nhớ về cách làm một số việc, ví dụ như cách dùng dĩa để ăn) bị ảnh hưởng ở một mức độ ít hơn những sự kiện vừa mới diễn ra.
Những vấn đề về ngôn ngữ chủ yếu là giảm vốn từ vựng và giảm sự lưu loát, dẫn đến suy giảm khả năng ngôn ngữ nói và viết. Trong giai đoạn này, người bệnh Alzheimer vẫn có khả năng giao tiếp cơ bản. Mặc dù họ vẫn thực hiện được các chức năng vận động như viết, vẽ hoặc mặc quần áo, nhưng một số khó khăn bắt đầu xuất hiện trong việc phối hợp cử động và lên kế hoạch, song những biểu hiện đó thường không được để ý tới. Khi bệnh tiến triển, bệnh nhân thường vẫn có thể tự làm được nhiều việc, nhưng có thể cần giúp đỡ hoặc giám sát khi thực hiện các chức năng cần suy nghĩ.

Giai đoạn khá nặng

Sự thoái hóa tiến triển dẫn đến giảm khả năng tự lập, người bệnh mất dần khả năng thực hiện những vận động sinh hoạt hàng ngày. Khó khăn về ngôn ngữ rõ ràng hơn với những biểu hiện như không thể nhớ từ vựng, dẫn đến việc thường xuyên dùng sai từ thay thế (paraphasia). Khả năng đọc viết cũng mất dần. Khả năng phối hợp những chuỗi cử động phức tạp cũng giảm dần theo thời gian bệnh tiến triển, vì thế nên khả năng bị ngã cũng tăng lên. Trong giai đoạn này, các vấn đề ký ức trở nên kém dần đi, bệnh nhân có thể không nhận ra những người thân. Trí nhớ dài hạn cũng bị giảm dần, dù trong giai đoạn trước vẫn còn chưa bị ảnh hưởng.
Thay đổi trong hành vi và tâm lý cũng rõ hơn. Những biểu hiện thường gặp là đi lang thang, khó chịu và bất ổn, dẫn đến khóc, bùng nổ hoặc hung hăng một cách không chủ định, hoặc phản kháng lại sự chăm sóc của người thân. Hội chứng thay đổi tính khí lúc hoàng hôn có thể xuất hiện. Khoảng 30% bệnh nhân bị ảo giác. Bệnh nhân cũng không nhận thức được bệnh tình của bản thân mình và mất kiểm soát chức năng tiêu tiểu. Những triệu chứng này gây stress cho người thân hoặc người chăm sóc bệnh nhân. Điều đó có thể giảm bớt nếu thay việc chăm sóc bệnh nhân tại nhà bằng việc chuyển bệnh nhân đến các cơ sở điều dưỡng dài hạn.

Giai đoạn nặng

Trong giai đoạn cuối, bệnh nhân hoàn toàn phụ thuộc vào người chăm sóc. Ngôn ngữ giảm thiểu chỉ còn các cụm từ đơn giản hoặc thậm chí là những từ đơn lẻ, cuối cùng dẫn đến hoàn toàn mất tiếng nói. Dù đã mất khả năng ngôn ngữ bằng lời nói, bệnh nhân thường có thể hiểu và đáp lại các tín hiệu cảm xúc. Mặc dù sự hung hăng còn xuất hiện, nhưng sự thờ ơ và kiệt sức hoàn toàn vẫn biểu hiện nhiều hơn. Bệnh nhân cuối cùng không thể thực hiện ngay cả những công việc đơn giản nhất mà không cần trợ giúp. Việc thoái hóa các khối cơ và cử động dẫn đến việc người bệnh phải nằm liệt giường và mất khả năng tự ăn uống. Người bệnh Alzheimer sau đó thường sẽ chết bởi các tác nhân bên ngoài như nhiễm trùng các vết loét do nằm lâu ngày, viêm phổi... chứ không phải do bản thân bệnh.

Nguyên nhân

Các nhà khoa học đã đưa ra một số giả thuyết để giải thích nguyên nhân của bệnh này. Giả thuyết cổ điển nhất là giả thuyết về hệ thống truyền đạt thần kinh bằng acetylcholin (cholinergic), giả thuyết này là cơ sở cho đa số các loại thuốc điều trị hiện nay. Nó đề xuất rằng bệnh Alzheimer là do giảm tổng hợp của chất truyền đạt thần kinh acetylcholin. Tuy nhiên giả thuyết cholinergic đã không được ủng hộ gần đây, chủ yếu vì thuốc dùng để điều trị thiếu hụt acetylcholine thực sự không có hiệu quả đối với bệnh nhân. Các hiệu ứng liên quan đế hệ thống truyền đạt thần kinh bằng acetylcholin khác cũng được đề xuất, như việc tích tụ số lượng lớn các amyloid, dẫn đến việc viêm thần kinh lan dần.
Năm 1991, giả thuyết amyloid cho rằng sự tích tụ của amyloid beta (Aβ) là nguyên nhân cơ bản của bệnh. Một cơ sở ủng hộ giả thuyết này là do vị trí của gen sản xuất protein tiền chất amyloid (APP) nằm trên nhiễm sắc thể 21 trong khi những người mắc hội chứng Down (có 3 nhiễm sắc thể 21) tức là có thêm 1 phiên bản của gen APP thì hầu hết đều mắc bệnh Alzheirmer ở độ tuổi trên 40. Đồng thời, đột biến gen APOE4, một yếu tố nguy cơ di truyền của bệnh Alzheimer, gây ra việc tích tụ quá nhiều amyloid trong não trước khi có các biểu hiện của bệnh Alzheimer xuất hiện. Vì vậy sự tích tụ Aβ luôn có trước các biểu hiện bệnh Alzheimer trên lâm sàng. Một bằng chứng nữa là ở chuột bị biến đổi gen để biểu hiện 1 dạng đột biến của gen APP ở người đã cho thấy có các đám rối sợi amyloid và các bệnh lý của não tương tự trong bệnh Alzheimer như sự suy giảm khả năng học hỏi về không gian.
Một loại vắc-xin thử nghiệm đã cho thấy khả năng loại bỏ các mảng rối amyloid trong 1 giai đoạn thử nghiệm lâm sàng sớm trên con người, nhưng nó không có tác động đáng kể đến việc mất trí nhớ. Các nhà nghiên cứu đã dẫn đến nghi ngờ những đoạn Aβ ngắn - tập hợp của một số đơn phân Aβ (không phải dạng mảng) là dạng Aβ gây bệnh chủ yếu. Những đoạn ngắn này có độc tính, còn được gọi là phối tử có nguồn gốc amyloid khuếch tán được (amyloid-derived diffusible ligands (ADDLs)). Chúng liên kết với thụ thể bề mặt của nơ-ron thần kinh và thay đổi cấu trúc của khớp thần kinh (xy-náp thần kinh), do đó ngăn cản dẫn truyền tín hiệu thần kinh. Một thụ thể của Aβ có thể là protein prion, cùng loại protein có liên quan đến bệnh bò điên và 1 bệnh tương tự ở người là bệnh Creutzfeldt-Jakob, do đó có sự liên quan giữa các cơ chế của các bệnh thần kinh đó với cơ chế của bệnh Alzheimer.
Trong năm 2009, lý thuyết này đã được cập nhật rằng một họ hàng gần của protein amyloid beta (không nhất thiết phải là chính amyloid beta) có thể là thủ phạm chính trong căn bệnh này. Lý thuyết này cho rằng một cơ chế liên quan với amyloid - có tác dụng cắt bỏ bớt các cầu nối thần kinh trong não bộ trong giai đoạn phát triển nhanh chóng ở trẻ con - có thể bị kích hoạt bởi quá trình lão hóa sau này, làm mất dần tế bào thần kinh ở bệnh Alzheimer. N-APP, một đoạn ở phía đầu amine của protein APP, nằm cạnh đoạn amyloid beta và được cắt bỏ khỏi APP bởi cùng một loại enzyme. N-APP kích hoạt chuỗi phản ứng tự hủy bằng cách bám vào một thụ thể thần kinh gọi là thụ thể chết 6 (DR6, hay còn gọi là TNFRSF21). DR6 được biểu hiện nhiều ở những vùng não bị ảnh hưởng nhiều nhất bởi bệnh Alzheimer, vì vậy rất có thể chuỗi phản ứng N-APP/DR6 của quá trình lão hóa của não đã bị kích hoạt để gây bệnh. Trong mô hình này, amyloid beta đóng vai trò bổ sung, bằng cách làm giảm chức năng xy-náp.
Một nghiên cứu vào năm 2004 đã thấy rằng sự tích tụ các mảng amyloid không tương quan nhiều lắm với việc mất các nơ-ron. Nghiên cứu đó hỗ trợ cho giả thuyết tau là các thể bất thường của protein tau khởi đầu cho chuỗi phản ứng gây bệnh. Trong mô hình này, các protein tau bị photphorylate hóa quá nhiều sẽ bắt cặp với các sợi tau khác. Cuối cùng, chúng hình thành các đám rối sợi thần kinh (neurofibrillary tangles) bên trong thân tế bào thần kinh. Khi điều đó xảy ra, các vi ống tế bào (microtubule - là thành phần cấu tạo của khung xương tế bào) bị tan rã, làm hỏng hệ thống vận chuyển của nơ ron. Điều này đầu tiên sẽ làm hỏng các chức năng liên lạc hóa sinh giữa các nơ-ron và sau đó gây chết tế bào.
Virus Herpes simplex loại 1 cũng được cho là một nguyên nhân gây bệnh ở những người mạng gen apoE nhạy cảm với virus này.
Một giả thuyết khác xác nhận rằng bệnh này là do sự phá hủy myelin trong não do lão hóa. Sự mất mát myelin dẫn đến giảm khả năng dẫn truyền trong trục thần kinh (axon), vì thế mất dần các nơ ron già cũ. Quá trình phân hủy myelin thải ra sắt cũng góp phần gây phá hủy thêm thần kinh. Quá trình sửa chữa myelin trong cân bằng nội môi góp phần vào sự tích tụ protein như các protein amyloid beta và tau.
Ứng kích ôxi hóa cũng là một nguyên nhân đáng kể trong việc hình thành bệnh.
Các bệnh nhân AD cho thấy 70% bị giảm mất tế bào ở nhân lục (locus coeruleus), nơi sản sinh ra hooc môn norepinephrine (ngoài chức năng là 1 chất truyền đạt thần kinh) thường khuếch tán ở những chỗ giãn mạch như một chất kháng viêm nội sinh trong môi trường xung quanh nơ-ron, tế bào thần kinh đệm và các mạch máu trong các vùng vỏ não mới và hồi hải mã. Các nghiên cứu đã cho thấy rằng norepinephrine kích thích các tế bào thần kinh đệm microglia ở chuột ngăn chặn sự sản xuất các cytokine do tác dụng của Aβ và sự thực bào của Aβ. Điều đó cho thấy sự suy giảm nhân lục có thể là một nguyên nhân gây tăng sự tích tụ Aβ trong não bệnh nhân Alzheimer.

Bệnh học thần kinh

Bệnh Alzheimer đặc trưng bởi việc mất dần nơ ron và xy-náp thần kinh trong vỏ não và một số vùng dưới vỏ não. Sự mất mát này dẫn đến chứng teo vùng bị ảnh hưởng, bao gồm thoái hóa thuỳ thái dương và thùy đỉnh, và một phần của thùy trán và hồi đai. Các nghiên cứu dựa trên hình ảnh chụp cộng hưởng từ (MRI) và chụp positron cắt lớp (PET) đã cho thấy sự giảm kích cỡ não ở một số vùng nhất định ở bệnh nhân khi họ tiến triển từ suy giảm trí nhớ vừa sang giai đoạn bệnh Alzheimer và khi đem so sánh với hình ảnh của những người già bình thường.
Có thể thấy cả các mảng amyloid (amyloid plaque) và đám rối sợi thần kinh (neurofibrillary tangle) ở hình ảnh hiển vi của não bệnh nhân AD. Các mảng thường dày đặc, đa số là dạng tích tụ không tan được của các peptide amyloid beta và vật chất trong tế bào nằm bên ngoài và bao quanh các nơ-ron. Các đám rối (đám rối sợi thần kinh) là sự tích tụ của các protein tau có liên quan đến vi ống (microtubule) đã bị photphorylate hóa quá nhiều và đọng lại trong các tế bào. Mặc dù có nhiều người già có hình thành các mảng và đám rối do quá trình lão hóa, não của bệnh nhân AD thường có số lượng các mảng và đám rối nhiều hơn ở những vùng não nhất định, ví dụ như thùy thái dương. Thể Lewy (Lewy body) cũng không hiếm gặp ở trong não bệnh nhân AD.

Sinh hóa

Bệnh Alzheimer đã được xác định là một bệnh liên quan đến sự gấp cuộn protein (bệnh về protein), do sự tích tụ các protein amyloid beta và protein tau gấp cuộn sai trong não. Các mảng được tạo thành từ một loại peptide nhỏ, dài từ 39–43 axit amin, gọi là amyloid beta (hay là A-beta hoặc Aβ). Amyloid beta là một đoạn của một loại protein lớn hơn gọi là protein tiền chất của amyloid (APP), một protein xuyên màng (transmembrane protein) nằm xuyên qua màng tế bào của nơ-ron. APP rất quan trọng cho quá trình phát triển, tồn tại và sửa chữa của nơ-ron. Ở bệnh Alzheimer, một quá trình chưa được hiểu rõ làm cho APP bị chia thành các phần nhỏ hơn bởi enzym trong quá trình phân hủy (proteolysis). Một trong các đoạn đó tạo ra các sợi amyloid beta, và tạo nên các cụm tích tụ bên ngoài nơ-ron dưới dạng dày đặc gọi là mảng lão hóa (senile plaques).
AD còn được coi là bệnh do protein tau (tauopathy) do sự tích tụ bất thường của protein tau. Mỗi tế bào nơ-ron đều có một bộ khung xương tế bào, một cấu trúc đỡ bên trong góp phần tạo nên cấu trúc tế bào gọi là vi ống (microtubule). Các vi ống này hoạt động như các loại đường ống dẫn cho các chất dinh dưỡng và phân tử từ thân tế bào đến đầu kia của trục axon và quay ngược trở lại. Một protein gọi là tau giúp ổn định cấu trúc vi ống khi được photphorylate hóa, và vì thế được gọi là protein liên hệ với vi ống. Ở bệnh Alzheimer, tau bị thay đổi về mặt hóa học, trở nên photphorylate hóa quá nhiều; nó bắt cặp với các sợi khác, tạo thành các đám rối sợi thần kinh và làm tan rã hệ thống vận chuyển của nơ-ron.

Cơ chế bệnh

Người ta vẫn chưa biết chính xác sự biến đổi trong việc sản xuất và tích tụ peptide amyloid beta đến mức độ nào thì gây ra bệnh Alzheimer. Giả thuyết về amyloid chỉ ra sự tích tụ của peptide amyloid beta là sự kiện trọng tâm kích hoạt việc thoái hóa nơ ron. Sự tích tụ của các vi sợi (fibril) amyloid, được coi là dạng có độc tố làm ngăn cản cân bằng ion canxi trong tế bào, kích hoạt sự chết tế bào theo chương trình (apoptosis). Đồng thời, Aβ cũng tích tụ nhiều hơn trong ti thể ở tế bào của não bệnh nhân Alzheimer, và nó cũng ức chế chức năng của một số enzym và việc sử dụng glucose trong nơ ron.
Một số quá trình viêm và các cytokine có thể đóng vai trò trong bệnh học của AD. Viêm là dấu hiệu chung của việc hủy hoại mô ở bất cứ bệnh nào, và có thể là quá trình thứ cấp sau khi mô bị hủy hoại hoặc là 1 dấu hiệu của đáp ứng miễn dịch với bệnh.
Sự thay đổi trong việc phân bổ các neurotrophin (chất điều hòa sự sống, phát triển và chức năng của nơ-ron) và trong việc biểu hiện các thụ thể của chúng ví dụ như chất neurotrophin thu được từ não (brain derived neurotrophic factor - BDNF) cũng đã được mô tả trong bệnh Alzheimer.

Di truyền

Đa số các ca bệnh Alzheimer đều là ngẫu nhiên (sporadic), nghĩa là nhìn chung họ không bị di truyền mặc dù có một số gen là yếu tố nguy cơ của bệnh. Mặt khác, khoảng 0.1% là do di truyền gen trội và thường bắt đầu mắc bệnh trước tuổi 65.
Đa số các dạng bệnh AD di truyền trội là do đột biến của một trong 3 gen: gen protein tiền chất amyloid (APP) và gen của protein presenilin 1 và 2. Đa số các đột biến của gen APP và presenilin làm tăng sự sản xuất một loại protein nhỏ gọi là Aβ42 là thành phần chính của mảng thoái hóa (mảng tích tụ amyloid ngoại bào ở chất xám của não). Một số đột biến chỉ thay đổi tỉ lệ giữa Aβ42 và các dạng Aβ khác, ví dụ như Aβ40, mà không thay đổi mức độ Aβ42. Điều đó cho thấy các đột biến presenilin có thể gây bệnh kể cả khi chúng làm giảm tổng số lượng Aβ và vì thế bệnh có thể do một chức năng khác của presenilin hoặc do việc thay đổi chức năng của APP và các phân đoạn của nó chứ không phải do chính bản thân Aβ.
Đa số các ca Alzheimer không biểu hiện di truyền trội và được gọi là AD ngẫu nhiên. Tuy nhiên một số thay đổi gen có thể là yếu tố nguy cơ. Yếu tố nguy cơ được biết rõ nhất là sự di truyền allele ε4 của gen apolipoprotein E (APOE). Khoảng 40 đến 80% bệnh nhân có ít nhất 1 allele apoE4. Allele APOE4 làm tăng nguy cơ mắc bệnh lên 3 lần ở thể dị hợp và 15 lần ở thể đồng hợp về allele này. Các nhà di truyền học thống nhất rằng có rất nhiều gen khác là yếu tố nguy cơ hoặc có tác dụng ngăn ngừa sự phát triển của bệnh Alzheimer dạng phát bệnh muộn. Có khoảng 400 gen đã được kiểm tra xem có liên quan đến dạng AD ngẫu nhiên - phát bệnh muộn hay không, đa số đều có kết quả là không liên quan.

Phòng chống

Các nghiên cứu dịch tễ đưa ra kết luận rằng các hoạt động như đánh cờ hoặc những mối tương tác xã hội có khả năng làm giảm nguy cơ mắc bệnh, mặc dù không tìm thấy được mối quan hệ nhân quả nào.
Hiện nay không có bất kỳ một bằng chứng dứt khoát nào hỗ trợ đặc biệt hiệu quả cho các biện pháp ngăn chặn hoặc trì hoãn sự khởi đầu của bệnh, tuy nhiên các nghiên cứu dịch tễ học đã đề xuất mối quan hệ giữa các yếu tố nhất định, chẳng hạn mối liên hệ giữa chế độ ăn uống, nguy cơ tim mạch, các sản phẩm dược phẩm, sản phẩm công nghệ thông tin, với khả năng số bệnh nhân ngày một tăng.
Mặc dù các yếu tố tim mạch, như tăng cholesterol, cao huyết áp, tiểu đường, và hút thuốc lá, được liên kết với một nguy cơ khởi phát và phát triển bệnh Alzheimer, nhưng statin là loại thuốc làm giảm cholesterol vẫn chưa chứng minh được hiệu quả trong việc ngăn ngừa hoặc cải thiện tiến trình phát triển bệnh. Chế độ ăn kiêng của người vùng Địa Trung Hải, trong đó bao gồm trái cây và rau quả, bánh mì, lúa mì và ngũ cốc khác, dầu ô liu, cá, và rượu vang đỏ có thể làm giảm rủi ro mắc bệnh Alzheimer.
Việc sử dụng vitamin không tìm thấy bằng chứng đủ hiệu quả để khuyến cáo trong việc phòng ngừa và chữa trị bệnh: như vitamin C, E, hoặc axit folic, có hoặc không có vitamin B12. Thử nghiệm kiểm tra acid folic (B9) và vitamin B khác không cho thấy bất kỳ liên kết quan trọng với suy giảm nhận thức.
Những người tham gia vào các hoạt động trí tuệ như đọc sách, chơi trò chơi hội đồng, hoàn thành câu đố ô chữ, chơi nhạc cụ, hoặc tương tác xã hội thường xuyên cho thấy giảm nguy cơ mắc bệnh Alzheimer. Điều này tương thích với các lý thuyết dự trữ nhận thức, trong đó nêu rằng một số kinh nghiệm đời sống cho kết quả hoạt động thần kinh hiệu quả hơn việc cung cấp dự trữ một nhận thức cá nhân trong sự trì hoãn việc khởi đầu của những biểu hiện mất trí nhớ.

Chăm sóc tại nhà

Bệnh Alzheimer không thể chữa trị được và dần dần nó sẽ làm cho người bệnh không có khả năng đáp ứng những nhu cầu riêng của họ, cho nên việc chăm sóc phải được quản lý chặt chẽ trong quá trình của bệnh.
Trong giai đoạn đầu và giữa, sửa đổi môi trường sống và lối sống có thể tăng tính an toàn cho bệnh nhân và giảm gánh nặng cho người chăm sóc. Bệnh nhân có thể không có khả năng tự ăn uống, do đó, yêu cầu thực phẩm được cắt thành từng miếng nhỏ hoặc nghiền. Khi nuốt sẽ rất khó khăn, cho nên phải sử dụng các ống dẫn thức ăn. Trong trường hợp này, hiệu quả y tế và đạo đức của việc nuôi bệnh là một yếu tố quan trọng của những người chăm sóc và các thành viên trong gia đình.
Khi bệnh tiến triển, các vấn đề y tế khác nhau có thể xuất hiện, chẳng hạn như bệnh răng miệng, loét áp lực, suy dinh dưỡng, các vấn đề vệ sinh, da, hô hấp, hoặc nhiễm trùng mắt. Chăm sóc cẩn thận có thể ngăn chặn chúng.