Chất ức chế C1

Proteomics

Chất ức chế C1 là thành viên lớn nhất trong số các siêu họ serpin của protein. Có thể lưu ý rằng, không giống như hầu hết các thành viên trong gia đình, chất ức chế C1 có cấu trúc 2 miền. Miền serpin C-terminal tương tự như các serpin khác, là một phần của chất ức chế C1 cung cấp hoạt động ức chế. Miền đầu cuối N (cũng có lúc được gọi là đuôi N) không cần thiết cho chất ức chế C1 để ức chế protease. Miền này không có sự tương đồng với các protein khác. Chất ức chế C1 được glycosyl hóa cao, mang cả N- và O-glycans. Miền N-terminal đặc biệt bị glycosyl hóa.

Di truyền học

Gen ức chế C1 ở người (SERPING1) nằm trên nhiễm sắc thể thứ 11 (11q11-q13.1).

Vai trò trong bệnh tật

Sự thiếu hụt protein này có liên quan đến phù mạch di truyền ("phù mạch di truyền"), hoặc sưng do rò rỉ chất lỏng từ mạch máu vào mô liên kết. Sự thiếu hụt chất ức chế C1 cho phép kích hoạt kallikrein trong huyết tương, dẫn đến việc sản xuất bradykinin peptide vơ hoạt tính. Ngoài ra, sự phân tách C4 và C2 không được kiểm tra, dẫn đến tự động kích hoạt hệ thống bổ sung. Ở dạng phổ biến nhất, nó biểu hiện sưng rõ mặt, miệng và / hoặc đường thở xảy ra một cách tự nhiên hoặc gây ra các tác nhân tối thiểu (như chấn thương nhẹ), nhưng sưng như vậy có thể xảy ra ở bất kỳ phần nào của cơ thể. Trong 85% các trường hợp, mức độ ức chế C1 là thấp, trong khi 15% protein lưu thông với số lượng bình thường nhưng nó là rối loạn chức năng. Ngoài các đợt sưng mặt và / hoặc đau bụng, nó còn có xu hướng mắc các bệnh tự miễn, lupus ban đỏ rõ rệt nhất, do tác dụng tiêu hao của nó đối với các yếu tố bổ sung 3 và 4. Đột biến trong gen mã hóa cho chất ức chế C1, SERPING1, cũng có thể đóng một vai trò trong sự phát triển của thoái hóa điểm vàng liên quan đến tuổi.
Mặc dù kích hoạt tự động không được kiểm soát, điều quan trọng cần lưu ý là mức độ của các thành phần bổ sung chính là thấp trong một cuộc tấn công cấp tính, bởi vì chúng đang được tiêu thụ - thực sự, mức độ thấp của C4 là một xét nghiệm chẩn đoán chính cho phù mạch di truyền. Tình trạng này tương tự như mức độ thấp của các yếu tố đông máu được tìm thấy trong đông máu nội mạch lan tỏa (DIC).

Phù mạch di truyền

Thuốc ức chế C1 có nguồn gốc từ máu có hiệu quả, nhưng có nguy cơ liên quan đến việc sử dụng bất kỳ sản phẩm máu nào của con người. Cinryze, một chất ức chế C1 cấp dược phẩm, đã được chấp thuận cho sử dụng HAE vào năm 2008  Nó là một sản phẩm ức chế C1 esterase có nguồn gốc từ huyết tương được tinh chế, tiệt trùng và lọc nano; nó đã được phê duyệt để điều trị dự phòng thường quy chống lại các cơn phù mạch ở bệnh nhân vị thành niên và người trưởng thành mắc HAE.
Một chất ức chế C1 tái tổ hợp thu được từ sữa của thỏ chuyển gen, conestat alfa (tên thương mại Ruconest), được chấp thuận để điều trị các cuộc tấn công HAE cấp tính ở người trưởng thành.
Trong khi điều trị bằng thuốc ức chế C1 đã được sử dụng sâu sắc trong hơn 35 năm ở châu Âu ở những bệnh nhân với sự thiếu hụt chất ức chế C1, phương pháp mới điều trị đợt cấp đã xuất hiện: một chất ức chế kallikrein huyết tương và các thụ thể đối kháng bradykinin icatibant.

Đối với các điều kiện khác

Việc kích hoạt các tầng bổ sung có thể gây ra thiệt hại cho các tế bào, do đó sự ức chế của tầng bổ sung có thể hoạt động như một loại thuốc trong một số điều kiện nhất định. Ví dụ, khi một người nào đó bị đau tim, việc thiếu oxy trong các tế bào tim gây ra hoại tử trong các tế bào tim: Các tế bào tim chết tràn vào nội dung của chúng trong môi trường ngoại bào, kích hoạt thác bổ sung. Kích hoạt các tầng bổ sung thu hút các phagocytes rò rỉ peroxide và các thuốc thử khác, có thể làm tăng thiệt hại cho các tế bào tim còn sống. Sự ức chế của tầng bổ sung có thể làm giảm thiệt hại này.

Tổng hợp

Chất ức chế C1 có trong máu người; do đó, nó có thể được phân lập từ máu hiến. Rủi ro truyền bệnh truyền nhiễm (virus, prion, v.v.) và chi phí tương đối của việc cách ly đã ngăn chặn việc sử dụng rộng rãi. Cũng có thể sản xuất nó bằng công nghệ tái tổ hợp, nhưng Escherichia coli (sinh vật được sử dụng phổ biến nhất cho mục đích này) thiếu khả năng eukaryote đối với protein glycosylate; vì chất ức chế C1 đặc biệt bị glycosyl hóa nặng, dạng tái tổ hợp sialylated này sẽ có vòng đời ngắn (carbohydrate không liên quan đến chức năng ức chế). Do đó, chất ức chế C1 cũng đã được sản xuất ở dạng glycosyl hóa sử dụng thỏ biến đổi gen. Dạng ức chế C1 tái tổ hợp này cũng đã được đưa ra tình trạng thuốc mồ côi cho chức năng ghép chậm sau ghép tạng và hội chứng rò rỉ mao mạch.