ICAM-1

Yapı

ICAM-1 imünoglobülin süper ailesine aittir. Bu üstfamilya antikor, T-hücre reseptörleri gibi proteinlerden oluşmaktadır. ICAM-1 sitoplazma kısmında karboksi ucu ve hücre dışına bakan amino-ucu bulunan bir hücre transmembran proteinidir. ICAM-1’in yapısı glikolizasyon ile karakterize edilmiştir. Proteinin ektraselüler kısmında protein yapısındaki disülfat köprüleri ile oluşmuş olan birçok döngü vardır. Proteinin baskın ikincil yapısı beta yapraklarından oluşmaktadır. ICAM-1’in kendi içinde dimerizasyon kısımları olduğuna dair hipotezler bulunmaktadır .

İşlev

Bu genin ifade ettiği protein bir çeşit hücrelerarası adhezyon molekülü olup lökosit ve endotel hücrelerinde süreğen bir şekilde düşük yoğunlukta bulunmaktadır. Sitokin tetiklenmesini takiben bu yoğunluk artmaktadır. ICAM-1 interleukin-1 (IL-1) ve tümör nekroz faktör (TNF) ile tetiklenmektedir. Vasküler endotel, makrofaj ve lenfosit hücrelerinde ifade edilmektedir. ICAM-1 lökositlerde hücre yüzey reseptörü olan LFA-1 (integrin) ligandıdır . Bu aktive edildiğinde ICAM-1/LFA-1 ile lökositler endotel hücrelere bağlanmaktadır ve bu sayede dokuların içine girebilmektedir .

Hücre sinyalleşmesindeki rolü

ICAM-1 (hücrelerarası adhezyon molekülü-1, CD54) entotel ve lökositlerde hücre-hücre etkileşimlerinde ve lökositlerin doku içine sızmasında rol oynayan bir transmembran proteinidir. İnsan rinovirüslerinin ICAM-1’i tanıyarak hücre için girdiği gözlemlenmiştir .  ICAM-1’in bağışıklık tepkisiyle olan ilişkisinden dolayı, ICAM-1’in sinyal iletiminde rol oynadığı düşünülmektedir. ICAM-1 ligasyonu, içinde p56lyn de bulunan br dizi kinaz ile sinyal iletimi sağlayarak bağışıklık sisteminde lökositlerin aktive olmasını sağlayarak proinflamatuvar etki göstermektedir.

Diğer işlevleri

ICAM-1 ve çözünebilen ICAM-1 kan testis bariyerini oluşturan sıkı bağlantılar üzerinde antagonistik etki göstererek spermatogenezde büyük rol oynamaktadır .
Yapısındaki yüksek glikozilasyon ve diğer yapısal özellikleri ICAM-1’ın birçok ligand için protein bağlanma bölgesi olarak işlev görmesini sağlamaktadır. ICAM-1 birçok bağışıklık ilişkili ligand için bağlanma bölgesine sahiptir. Bunlardan en dikkat çekici olanları makrofaj adhezyon ligandı (Mac-1; ITGB2 / ITGAM), lökosit foksiyonu ilişkili antijen-1 (LFA-1) ve fibrinojen. Bu üç proteinde genellikle endotel hücrelerde ya da lökositlerde ifade edilmektedir. Bunlar ekstravazsyon ve bağışıklık tepkisi sırasında ICAM-1’e bağlanarak lökositlerin vasküler endotel dokudan göç etmesinde rol oynamaktadır. Bağlanma özelliklerinden dolayı ICAM-1 hücrelerarası adhezyon fonksiyonu ile yakın ilişkilendirilmiştir.
Araştırmacılar ICAM-1’ın basit bir bağlanma molekülü olmasındansa insan rinovirüsü’nün (HRM) birçok hücre çeşidine girmesinde bağlanma bölgesi olarak işlev gördüğünü keşfetmişlerdir . ICAM-1 aynı zamanda plasmodium falciparum- enfekte olmuş eritrositlere (PFIE) karşı aifinitesiyle dikkat çekmektedir. Bu da onu enfeksiyon hastalıklarında önemli rol oynayan bir molekül haline getirmiştir.
ICAM-1’in hücrelerarası adhezyon, ekstravazasyon ve enfeksiyondaki rolleri anlaşıldıktan sonra araştırmalar ICAM-1’in sinyal iletimindeki etkisinin anlaşılması yönünde olmuştur. Bu yönde yapılan çalışmalar, ICAM-1’in sinyal iletimindeki etkisinin yanı sıra bu iletimin mekanizması, ortam koşulları, görev alan sinyalleşme dizilerini de içermiştir. Bular sonucunda ICAM-1’in sinyal iletiminde de rolü olduğu anlaşılmıştır. Bunun yanında, bu sinyal iletim sisteminin proinflamatuvar yolaklarla ilgisinin olduğu düşünülmektedir. Özellikle makrofajlar ve granülositler gibi bağışıklık hücrelerinin aktivasyonunda ICAM-1 sinyal iletimi sayesinde gerçekleştiği üzerinde durulmaktadır .
ICAM-1’ın aynı zamanda lökositlerin endotel dokudan göçünde ICAM-2 ile rekabet ettiği ve pozitif geribildirim döngüsünde yer aldığı düşünülmektedir.  ICAM-1 ligasyonu ICAM-1’in ifade edilmesini hem mRNA hem de protein ifadesi seviyelerinde pozitif geribildirim döngüsü ile upregüle ettiği gösterilmiştir. Bunun yanında, RANTES (Regulated upon Activation Normal T-cell Expressed and Secreted) mRNA ve proteininin de ICAM-1 ligasyonu ile upregüle olduğu bulunmuştur. RANTES makrofajlar ve granülositler gibi birçok inflamatuvar bağışıklık hücresi için kemotaktik inflamatuvar düzenleyici bir sitokindir . Ancak ICAM-1 sinyalleşmesinin tam olarak çözülmesi için daha fazla çalışma yapılmalıdır.

ICAM-1’in kanser gelişimindeki rolü

ICAM-1’in kanser gelişimindeki rolü son yıllarda incelenmektedir. Yapılan bir çalışma ile ICAM-1 antijeninin prostat kanseri hücrelerinin metastatik aşamaya geçişinde rol oynadığı tespit edilmiştir .
Habis tümörlerde ICAM-1’in yüksek derecede ifade edilmiş olduğu, Mültipl myelomda (MM) ise bunun ayrıca kemoterapiye dayanıklılık sağladığı görülmüştür . Bu çalışmada ICAM-1, integrin ß2 reseptörü ve muc1 moleküllerinin hücre tutunmasında rol oynadığı ve MM hücre proliferasyonu, hücre göçü, apoptoza dayanıklılık ve hücre tutunma molekülleri kaynaklı ilaç dayanıklılığına sebebiyet verdiği anlaşılmıştır.
T-lenfoblastik lenfoma hücrelerinde ICAM-1 proteininin fazla ifade edildiği ortaya çıkmıştır . Bu hücrelerde aynı zamanda hücre-hücre tutunmasının artışına rastlanmıştır.

Klinik önemi

ICAM-1’in adı Subaraknoid kanama (SAH) hastalığında geçmektedir. Kontrol grubuna kıyasla SAH hastalarında ICAM-1 seviyesinin önemli miktarda fazla olduğu birçok çalışmada gösterilmiştir . ICAM-1’in SAH hastalarının %70’inde görülen ikincil bir semptomu olan serebral vazospazmla olan direkt ilişkisi gösterilmemişse de, anti ICAM-1 tedavisi bu hastalarda vazospazmı azaltmıştır.
Solunum yolundaki epitel hücrelerde ifade edilen ICAM-1 ise genel soğuk algınlıklarının etkeni olan rinovirüslerin tutunma bölgesidir.
ICAM-1 aynı zamanda oküler alerjilerde proinflamatuvar lenfositleri ve mast hücreleri aktive ederek tip 1 hipersensitivite reaksiyonuna yol açmaktadır.