Rahim ağzı kanseri

Sıklık ve yaygınlık

Halk arasında rahim ağzı kanseri olarak bilinen serviks kanseri, dünya üzerinde her 2 dakikada bir kadının ölümüne neden olan ve değişik ülkelerde yapılan çalışmalarda kadınlarda meme kanserinden sonra en sık görülen ikinci kanserdir. Avrupa'da her yıl 50 bin, dünyada ise 500 bin kadına serviks kanseri tanısı konmakta, Avrupa'da yılda 25 bin, dünyada da 250 bin kadın bu nedenle ölmektedir. Gelişmiş ülkelerde kadın kanserlerinin %3,6'sını, gelişmemiş ülkelerde kadın kanserlerinin %15'ini oluşturur. ABD ve Birleşik Krallık'taki serviks kanseri sıklığının dünya çapındaki sıklığının yarısı kadar olması PAP smear taramasının başarısına atfedilmektedir.
Türkiye'ye ait geniş bir veri tabanı olmamasına rağmen 2002 verilerinde Dünya kanser veri tabanına (Globocan) göre kadınlarda ölüme sebep olan 7. kanser olduğu görünmektedir. 
1999 yılı Türkiye Cumhuriyeti Sağlık Bakanlığı istatistiklerine göre Türkiye'de genel kanser insidansı 100.000'de 30,38; meme kanseri insidansı 7,32 iken, serviks kanseri 0,95'dir ve sıklık sıralamasında 7. sıradadır. Türkiye'de en güvenilir kanser istatistiklerinin tutulduğu İzmir ilinde 1993-1994 yıllarında yapılan bir değerlendirmede serviks kanseri; meme kanseri ve kolorektal kanserlerden sonra 3. en sık kanser, insidansı da 100.000'de 5,4 olarak belirlenmiştir. Türkiye'de servikal kanserin diğer ülkelere göre daha az görülmesi, bildirim sisteminin ve sağlık hizmetlerine erişimin yetersizliğine atfedilmiştir.

Risk faktörleri

Serviks kanseri için birçok risk faktörü tanımlansa da, son epidemiyolojik çalışmalar bu kanser türü için majör risk faktörünün HPV (insan papilloma virüs) enfeksiyonu olduğunu göstermektedir. Serviks kanseri olgularının neredeyse tümünde HPV enfeksiyonu olduğu gösterilmiştir. Bununla beraber kanser gelişimini tetikleyen başka risk faktörleri de mevcuttur. Bu risk faktörleri: erken yaşta cinsel ilişki (20 yaştan önce), çok sayıda cinsel eş, eşin çok eşli olması (erkeğin başka eşlerinin olması), yüksek parite (doğum sayısının fazlalığı), kötü hijyen, düşük sosyoekonomik seviye, 
pozitif aile öyküsü (aile (kan bağı olan) fertlerinde servikal kanser tanısı konmuş olması), sigara kullanımı, yetersiz beslenme (bilhassa; vitamin C, vitamin A, beta karoten ve folat eksikliği),  klamidya trachomatis enfeksiyonu ve cinsel yolla bulaşan diğer bazı ajanlardır. Bunlara ek olarak eskiden risk faktörü olarak kabul gören, uzun süreli oral kontraseptif (doğum kontrol hapı) kullanımı ve Herpes simpleks virüs tip II enfeksiyonu günümüzde artık risk etkeni olarak kabul edilmemektedir.
Risk faktörleri arasında özellikle paritenin önemi yaklaşık 150 yıldır bilinmekte olup cinsel temasa ve buna bağlı faktörlere araştırmacıların dikkatini çekmiştir. Bu nedenle birçok cinsel yolla bulaşan hastalık ve virüsler araştırılmıştır. 1970'li yıllarla beraber HPV üzerinde çalışmalar başlamış ve pozitif bulgularla beraber günümüzde önemli bir bilgi birikimi elde edilmiştir. Bugün serviks kanseri gelişimi için HPV'nin mutlaka var olması gerektiği, diğer risk faktörlerinin ya virüsle karşılaşma oranlarını arttırdığı ya da viral persistansı-karsinojenik süreci hızlandırdığı için önemli olduğu üzerinde durulmaktadır.

HPV enfeksiyonu

Epidemiyolojik çalışmalar serviks kanseri için majör risk faktörünün HPV (insan papilloma virüs) enfeksiyonu olduğunu göstermektedir. Serviks kanseri-HPV enfeksiyonu ilişkisi, akciğer kanseri-sigara ilişkisinden daha sıkı bir ilişkidir. Diğer taraftan HPV enfeksiyonu son derece yaygın bir enfeksiyondur. Amerika Birleşik Devletleri Hastalık Kontrol Merkezi (CDC) verilerine göre dünyada seksüel aktif kadın ve erkeklerin yaşam boyu HPV ile enfekte olma olasılığı en az %50 olarak bildirilmiştir. Serviks kanseri olgularının neredeyse tümünde (%99,7) HPV DNA izole edilir. Bununla beraber serviksteki HPV enfeksiyonlarının çoğu asemptomatiktir ve saptanan enfeksiyonlarının %90'dan fazlası 2 yıl içeresinde kendiliğinden yok olabilmektedir. Dolayısıyla serviks kanseri sıklığında azalma HPV enfeksiyonlarının tanınması, önlenmesi ve tedavi edilmesi yoluyla mümkün olabilir.
Servikal kanser genellikle HPV'nin onkojenik tiplerinin uzun süren enfeksiyonu sonucu ortaya çıkar. Şimdiye dek 100'den fazla HPV tipi saptanmıştır; bunlardan onkojenik türler, servikal kansere ya da vulvar prekanseröz lezyonlara neden olmaktadır. Cinsel açıdan aktif her kadın servikal kanser riski taşır. Kadınların yüzde elli veya sekseni HPV enfeksiyonuna yakalanır; bunların %50'si onkojenik HPV iledir. HPV enfeksiyonlarının birçoğu immun sistem tarafından başedilir ama, onkojenik HPV tiplerinin neden olduğu enfeksiyon geçmezse servikal kanser gelişebilir.
Serviks kanseri oluşturma riski açısından HPV genotipleri düşük ve yüksek riskli olmak üzere ikiye ayrılmaktadır. Yüksek riskliler; 16, 18, 31 ve 45 başta olmak üzere 33, 39, 51, 52, 56, 58, 59, ve 68 tipleridir. Bununla beraber serviks kanseri oluşturma açısından en fazla riski HPV 16 suşunun taşıdığı bilinmektedir. Yaş ve cinsiyete bağlı olarak HPV 16 suşunun seroprevalansı kadınlarda 20-29 ve 40-49 yaş grupları arasında pik yaparken; erkeklerde 30-39 yaşları arasında pik yapmaktır. İki cinsiyette de 12-19 yaş grubunda seropozivite oldukça düşüktür.
Servikal kansere neden olan HPV tipleri bölgesel değişiklikler göstermekle birlikte olguların %70-80'inden HPV-16 ve HPV-18 sorumludur. HPV-16 ve HPV-18'in oranları sırasıyla; Kuzey Amerika ve Avrupa'da %69,7 ve %14,6; Orta ve Güney Amerika'da %57 ve %12,6; Kuzey Afrika'da %67,6 ve %17; Güney Asya'da %52,5 ve %25,7 olarak bildirilmektedir. Türkiye'de HPV tipleri ve neden olduğu hastalıklar konusunda yeterli veri bulunmamaktadır.
HPV enfeksiyonu, başka geçiş yolları olsa da, daha çok cinsel ilişki yoluyla geçer. Türkiye'de kullanılma oranı yüksek olmayan kondom ve bariyer önlemleri, HPV enfeksiyonu riskini azaltır, ancak bu tam olarak koruyucu değildir. Daha çok genç yetişkinlerde görülen bu hastalığın cinsel yaşam tarzında ortaya çıkan değişikliklere bağlı olarak son yıllarda arttığı görülmektedir.

Tarama testleri

Serviks kanserinin yavaş doğal seyri, displastik lezyonların erken tanınmasında ve invaziv kansere progresyonun önlenmesinde tarama programlarının önemini ortaya koymaktadır. Hastalığın hafif displazi ile başlayıp invaziv karsinoma doğru devamlılık gösterdiğinin kanıtı servikal displazinin 20'li yaşlarda, karsinoma in situnun 25-35’li yaşlarda ve invaziv hastalığın 40 yaşından sonra görülmesidir. Bu yüzden, invaziv kanser aşamasına gelmeden önce lezyonları yakalamak için taramaya erken yaşlarda başlanılmalıdır.
Çoğu kanserde olduğu gibi serviks kanserinde de erken tanının yaşam süresi ile yakın ilişkisi vardır. Preinvazif olgularda 5 yıllık yaşam %100 olurken; bu değer erken lokalize tümörlerde %92, lokal yayılım durumunda %49, uzak metastaz durumunda ise %15 dolayındadır.
Bunlar arasında uzun zamandan beri başarı ile uygulanmakta olan Papanicolaou smear (PAP smear) testi ile elde edilen materyalin servikal yayma yöntemi ile tarama çalışmalarının büyük önemi vardır. 1943'te Papanicolaou ve Traut'un yayınladığı uterus kanserlerinin vaginal smear ile tanısı konusundaki çalışmasından sonra, servikal lezyonların preinvazif (in situ) evrede saptanmasıyla serviks kanserinden ölüm oranları %50-70 azalmıştır.
Günümüzde servikal kanserlerin taranmasında kullanılan en yaygın yöntem Papanicolou Smear (PAP smear) tarama testidir. PAP smear testi, ucuz ve kolay olması, hastalar tarafından kolay kabul edilebilmesi ve toplumsal taramalarda kullanılarak serviks kanserinden ölümleri yaklaşık %75 oranında düşürebilmesi ile eşsiz bir tarama yöntemidir. Buna rağmen serviks kanserlerinin %50'den fazlasının daha önce hiç PAP smear testi yaptırmamış ve %60'tan fazlasının da son 5 yıl içinde hiç tarama yaptırmamış kadınlarda olduğunu gösteren çalışmalar vardır.
Pap smear ile servikal kanser taraması, kanser önlenmesine yönelik ve maliyet açısından etkin olan çok nadir metodlardan birisidir. Servikal kanser, etiyopatogenezi açısından belirli prekanseröz aşamalardan geçtikten sonra belirli bir süre sonunda invaziv lezyon haline gelmektedir. Bu nedenle servikal kanserlerin premalign aşamada yakalanması ve tedavi edilmesi, insidans ve mortaliteyi düşürecektir.
Servikal kanserin erken teşhisine yönelik PAP smear taramasıyla ilgili olarak American Cancer Society (ACS), kadınların ilk seksüel deneyimden 3 yıl sonra veya seksüel aktif olsun ya da olmasın 21 yaşına geldiklerinde, 30 yaş ve üzerinde her yıl, üç yıl negatif sonuç çıkması durumunda 3 yılda bir PAP smear testi yaptırmalarını, 70 yaşın üzerinde ve son 10 yılda anormal PAP test sonucu olmayan, üç veya daha fazla normal PAP test sonucu olan kadınların servikal kanser tarama programından çıkarılmalarını bildirmiş; benzer şekilde American College of Obstetricians and Gynecologist (ACOG), hayatı boyunca herhangi bir dönemde veya halen seksüel aktif olan ya da 21 yaşına gelmiş tüm kadınların yıllık pelvik muayene ve PAP smear yaptırmalarını, 30 yaş üzerinde ve 3 yıl ardışık yıllık normal pelvik muayene ve PAP smear sonucu olan kadınların daha uzun aralıklarla kontrol edilebileceğini bildirmiştir.

Sitoloji

Servikal patolojileri taramada sitoloji halen ilk sırada gelmektedir. 1988'de Bethesda sistemi geliştirilmiştir. Bu sistem 1991, 2000, 2001 tarihinde yeniden modifiye edilmiştir. Günümüzde Bethesda Sınıflaması kullanılmaktadır.
Günümüzde başlıca iki sitolojik yöntem kullanılmaktadır: geleneksel PAP smear ve sıvı bazlı preparatlar (ThinPrep, SurePath). Genel olarak servikal kanserin tarama yöntemi olarak Pap smear tercih edilir. Son çalışmalara göre, duyarlılığının (sensitivitesinin) %50'lerde olduğunu gösterilmiştir. Sıvı bazlı ve bilgisayarlı tarama gibi yeni sitolojik teknikler %70'e varan daha yüksek duyarlılığa sahiptirler. Fakat ne yazık ki; bu teknikler gelişmekte olan ülkelerde sıklıkla kullanılamamaktadır. Düşük duyarlılığına karşın, Pap smear'in spesifitesi (özgüllük) (%94) oldukça yüksektir.
Sıvı bazlı sitoloji, konvansiyonel smear'e göre, intraepitelyal (epitel içi) lezyonları saptamada daha duyarlıdır. Yüksek dereceli lezyonlar için konvansiyonel Pap smear %70, sıvı bazlı sitoloji %95; HPV testiyle kombine sıvı bazlı sitoloji ise %100 duyarlıdır.
Nümunenin yeterli sayılması için, likit bazlı sitolojik incelemede en az 5.000, konvansiyonel smearde 8.000-12.000 iyi izlenen skuamöz hücrelerin varlığı gerekir. Metaplastik ve endoservikal hücrelerin varlığı, transformasyon bölgesinin yeterli örneklendiğini gösterir. Eğer enflamasyon, kan ya da döküntü (debris) nedeniyle hücrelerin %75'ten fazlasının yorumlanamazsa nümune yetersiz sayılır. Yetersiz smear varlığında mutlaka iki-dört ay içinde smear tekrarlanmalıdır. Enfeksiyon varlığında enfeksiyon tedavi edilmelidir. Tekrarlayan smear yine yetersiz ise, kolposkopi ve/veya biyopsi yapılması uygundur.

Servikografi

Serviksin seyreltilmiş asetik asit uygulandıktan sonra, özel bir kamera (servikoskop) aracılığı ile görüntülenmesidir. Duyarlılığı %50, özgüllüğü %88'dir. Düşük dereceli lezyonlar için daha duyarlıdır.

Asetik Asit Testi

Asetik Asit Testi, asetik asit uygulanmasından sonra serviksin çıplak gözle incelenmesidir. Beyaz alan görülmesi pozitif test sonucunu vermektedir. Sensitivitesi %70-80'lerde fakat; spesifitesi (%50-70) düşüktür.
Asetik asit testinin önemli avantajları, basit ve ucuz olması, hemen sonuç vermesi nedeniyle hastanın tekrar çağrılmasına gerek duyulmaması ve tanıyla eş zamanlı olarak tedavi planlanabilmesidir. Başlıca dezavantajı ise spesifitesinin düşük olmasıdır.

Speküloskopi

Speküloskopi, asetik asit testinin varyantıdır. Asetik asitten sonra serviksin kemilüminesant ışık altında incelenerek spesifitenin yükseltilmesi amaçlanmıştır. Fakat yapılan çalışmalarda duyarlılık ve spesifitenin asetik asit testi ile benzer olduğu görülmüştür. Dolayısı ile asetik asit testine üstünlüğü yoktur, hatta daha pahalıdır.

HPV Testi

Servikal kanserde önemli etken olan HPV pozitifliği bakılması daha çok kombine testlerde kullanılmakta işe yarar.

Kombine Yöntemler

Testlerin herhangi bir kombinasyonu duyarlılığı artırsa da spesifiteyi düşürür ve ayrıca maliyeti de artırır.
30 yaş ve üstü kadınlarda HPV DNA testi ve servikal sitolojinin birleşimi, primer kanser taramasında diğer bir seçenektir. HPV-DNA testinin yüksek duyarlılığı ve servikal sitolojinin yüksek spesifitesinin birleşimi, kombine test sonucu normal olan kadınlarda tarama aralığını uzatacaktır. Kombine test sonucu normal olan bir kadında CIN-II ya da daha üst evreli bir lezyonun gözden kaçma olasılığı 1/1000’dir.

Belirti ve bulgular

Serviks kanseri erken evrelerinde asemptomatik olabilir. Stromal invazyon ilerledikçe, hastalık klinik olarak belirgin hale gelir. Genital sistem muayenesinde görülebilen çeşitli büyüme paternleri gösterir. Erken lezyonlar; dokunmakla kanayan, kaba, kırmızımsı granüler alanlar şeklinde görülür.
Orta derecede ilerlemiş veya ilerlemiş invaziv serviks kanseri olan bu kadınlar sıklıkla aşağıdaki belirtilerden bir veya daha fazlasını gösterirler. Bu belirtiler: iştah azlığı, kilo kaybı, halsizlik, pelvik ağrı, sırt ağrısı, bacak ağrısı, tek taraflı şiş bacak, vajinadan aşırı kanama, vajinadan idrar veya gayta gelmesi ve metastaz gelişmesine bağlı kemik kırıklarıdır. Ayrıca; intermenstrüel kanama, postkoital kanama, aşırı seropürülan akıntı, tekrarlayan sistit, bel ağrısı, alt abdominal ağrı, alt ekstremitede ödem, obstrüktif üropati, bağırsak obstrüksiyonu, ciddi Anemiye bağlı nefes darlığı ve kaşeksi de görülebilen diğer bazı belirtilerdir. Özellikle vajinal kanama varlığında malignansi (habis tümör) varlığı akla gelmelidir. Bununla beraber, vajinal akıntıda artış ve cinsel ilişki sırasında ağrı da servikal kanser semptomlarıdır. Hastalığın ilerleyen safhalarında; abdomen, akciğer ve başka diğer bölgelere metastazlar görülebilir.
Daha ileri kanserler; kanama ve kötü kokulu akıntı ile birlikte, prolifere olan, kabartı oluşturan, mantar veya karnabahar benzeri büyüyen lezyonlar şeklindedir. Bazen fazla yüzeyel büyüme göstermeden, kaba, granüler yüzeyli, bütünü ile büyümüş irregüler serviks şeklinde görülür. İnvazyon arttıkça , vajina, parametrium (rahim çevresinde bulunan bağ dokusu), pelvik yan duvarlar, mesane ve rektum tutulur. İlerlemiş bölgesel hastalığa bağlı olarak üreter kompresyonu, hidronefroz ile sonuçlanan üreteral obstrüksiyona neden olur ve sonunda böbrek yetmezliği gelişir. Bölgesel invazyonun yanı sıra bölgesel lenf düğümlerine metastaz olur. Paraaortik lenf düğümlerindeki metastatik kanser lenf düğümünün kapsülünden dışarı yayılabilir ve doğrudan vertebrayı ve sinir köklerini tutarak sırt ağrısı oluşturabilir. Siyatik sinir köklerinin dallarının doğrudan yayılımı sırt, bel ve bacak ağrısına; pelvik duvar venlerinin ve lenfatiklerinin sıkıştırılması ise bacaklarda ödeme neden olur. Hastalıkta uzak metastazlar geç olur, genellikle paraaortik nodlar, akciğerler, karaciğer, kemik ve diğer yapılar tutulur.

Gidiş ve sonlanış

Prognoz kanserin evresine bağlıdır. Tedavi ile, 5-yıllık sağ kalım oranları, invaziv serviks kanserinin sadece erken evresi göz önüne alındığında %92, tüm evreler hesaba katıldığında ise 5-yıllık sağkalım oranı yaklaşık %72'dir. Bu istatistik sonuçları bu kanserin erken tanısının artmasından ötürü değişmiş olması muhtemeldir.
Teşhisten 5 yıl sonra tedavi ile sağkalım oranları, evre I kanser için %80-90, evre II için ise %50-65, evre III için sadece %25-35 ve evre IV için ise %15'ten azdır. Metastaz varlığında ise sağkalım oranları ciddi oranda düşmektedir.

Korunma yöntemleri

Korunma yöntemleri birincil (primer), ikincil (sekonder) ve üçüncül (tertiar) korunma şeklinde üçe ayrılabilir.

Erken tanı (tarama)

Tarama testleri ile erken tanı konulması tedavide başarı şansını arttırmaktadır. Ayrıntılı bilgi için tarama testleri adlı bölüme bakınız.

HPV aşısı

Etiyoloji'de HPV'nin anahtar rolü oynaması bu virüse karşı aşı çalışmalarını indüklemiş ve oldukça etkin koruyucu aşılar geliştirilmiştir. Yakın gelecekte bu aşıların kullanımının yaygınlaşmasıyla 20-30 yıllık bir süreçte serviks kanseri insidans ve mortalitesinde önemli azalmalar beklenmektedir.
Günümüzde 2006'da onaylanan quadrivalan (4'lü) ve 2007'de onaylanan bivalan (2'li) olmak üzere 2 çeşit HPV aşısı mevcuttur. Her iki aşının da adölesan dönemde uygulanması en yüksek immün yanıtı oluşturmaktadır. Halen Amerikan İlaç Gıda Dairesi (FDA) ve Avrupa Komisyonu tip 6, tip 11, tip 16 ve tip 18 içeren HPV aşısı; servikal kanserlerin, yüksek dereceli servikal displazinin, prekanseröz servikal lezyonun, prekanseröz vulvar displastik lezyonların ve yaygın genital siğillerin (kondiloma akuminata) önlenmesi için onaylamıştır. Bu aşı 11-12 yaşlarında 3 doz olarak uygulanmaktadır. Bununla beraber 9-26 yaşlarında bu aşı uygulanabilir. Profilaktik HPV aşılarının rutin servikal tarama ile birlikte HPV ile ilişkili morbidite ve mortalite üzerinde çarpıcı etkileri olacağı öngörülmektedir.
Toplumda HPV'nin onkojenik türlerinin yaygınlığına bağlı olarak aşının HPV enfeksiyonlarını %65-76 oranında önlediği kanıtlanmıştır. HPV 16 ve 18 suşlarına bağlı oluşan hastalıkları önlemede hem bivalan (2'li) hem quadravalan (4'lü) aşının koruyuculuğu %90'ın üzerindedir. Bununla beraber quadrivalan (4'lü) aşının %100 etkin olduğu çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir.