Gut

Belirti ve işaretler

Gut birkaç şekilde var olabilir yine de en olağan şekli tekrarlayan akut enflamatuvar artrit (kırmızı, hassas, sıcak, şiş eklem) ataklarıdır. En fazla ayak başparmağı tabanındaki tarak kemiği-parmak kemiği eklemi etkilenir ve vakaların yarısında görülür. Topuk, diz, bilek ve parmak gibi diğer eklemler de etkilenebilir. Eklem ağrısı genellikle 2–4 saat içinde gece başlar. Gece başlamasının sebebi o zamanki düşük vücut sıcaklığıdır. Yorgunluk ve yüksek ateşi içeren diğer belirtiler eklem ağrısıyla birlikte nadiren ortaya çıkabilir.  Uzun süre devam eden yüksek ürik asit düzeyleri (hiperürisemi), kireçlenme olarak bilinen sert, ağrısız ürik asit kristalleri birikimini içeren diğer belirtilere de neden olabilir. Yaygın kireçlenme, kemik aşınmasına bağlı olarak kronik artrite yol açabilir. Yüksek ürik asit düzeyleri kristallerin böbreklerde çökelmesine yol açıp taş oluşumuna ve sonra da ürat netropatisine neden olabilir.

Neden

Gutun altta yatan nedeni hiperürisemidir. Bu durum beslenme düzeni, genetik yatkınlık veya ürik asit tuzları olan üratın yeterince atılmaması dahil birkaç nedene bağlı olarak ortaya çıkabilir. Ürik asitin böbreklerden yeterince atılamaması vakaların yaklaşık %90'ında hiperüriseminin ana nedeni olmasına rağmen aşırı ürik asit üretimi %10'dan daha azında ana nedendir. Hiperürisemisi olan kişilerin yaklaşık %10'unda, hayatlarının bir döneminde gut gelişir. Bununla birlikte, hiperürisemi derecesine bağlı olarak risk değişiklik gösterir. Düzeyler 415 ve 530 μmol/l (7 ve 8.9 mg/dl) arasında olduğunda risk her yıl için %0,5 ve 535 μmol/l'den (9 mg/dl) daha yüksek düzeylere sahip kişilerde risk her yıl için %4,5'tir.

Hayat tarzı

Beslenmeye bağlı nedenler gut vakalarının yaklaşık %12'sinden sorumludur ve bu nedenlerin alkol, fruktoz ile tatlandırılmış içecek, et ve deniz ürünü tüketimi ile güçlü bir ilişkisi vardır.  Tetikleyici diğer nedenler fiziksel travma ve ameliyattır. Son zamanlarda yapılan çalışmalarda, bir zamanlar ilişkili olduğu düşünülen beslenme düzeniyle ilgili faktörlerin aslında pürin-zengin sebzeler (örn., fasulye, bezelye, mercimek ve ıspanak) ve toplam protein - alımını içermediği bulunmuştur. Kahve, C vitamini ve süt ürünleri tüketimi ile fiziksel egzersizin riski azalttığı görülmektedir. Bu durumun kısmen insulin direncini azaltıcı etkilerine bağlı olduğu düşünülmektedir.

Kalıtımsal faktörler

Gutun ortaya çıkışı kısmen kalıtımsaldır ve ürik asit düzeyindeki değişkenlik durumunun yaklaşık %60'ında payı vardır. Genellikle SLC2A9, SLC22A12 ve ABCG2 denen üç genin gutla ilişkili olduğu bulunmuştur ve bu genlerde meydana gelen değişimler riski yaklaşık olarak iki katına çıkarmaktadır. SLC2A9 ve SLC22A12 'deki fonksiyon kaybedici mutasyonlar ürat emilimi ve engellenmemiş ürat salgılanmasını azaltarak kalıtımsal hipoürisemiye neden olurlar. ailesel jüvenil hiperürisemik nefropati, medüller kistik böbrek hastalığı,fosforibosilpirofosfat sentetaz süperaktivitesi ve Lesch-Nyhan sendromunda görüldüğü şekliyle hipoksantin-guanin fosforibosiltransferaz eksikliği dahil nadir görülen birkaç genetik bozukluk gutla daha karmaşık hale gelir.

Tıbbi durumlar

Gut sıklıkla diğer tıbbi sorunlarla birlikte ortaya çıkar. Vakaların yaklaşık %75'inde abdominal obezite, hipertansiyon, insülin direnci ve anormal lipid düzeylerinin bir birleşimi olan metabolik sendrom meydana gelir. Gutla genellikle karmaşık hale gelen diğer hastalıklar şunlardır: polisitemi, kurşun zehirlenmesi, böbrek yetmezliği, hemolitik anemi, psoriasis ve solid organ transplantları. 35 ve üzeri bir vücut kitle indeksi bir erkeğin gut riskini üç katına çıkarır. Kurşuna uzun süre maruz kalma ve kurşun bulaşmış alkol, kurşunun böbrek işlevi üzerine olan zararlı etkisine bağlı olarak gut için risk faktörleridir.  Lesch-Nyhan sendromu genellikle gutlu organ artriti ile ilişkilidir.

İlaç tedavisi

Diüretik ilaçlar gut ataklarıyla ilişkilendirilmiştir. Ancak, düşük hidroklorotiazid dozunun riski artırmadığı görülmektedir. İlişkilendirilmiş diğer ilaçlar niasin ve aspirindir (asetilsalisilik asit). Bağışıklığı baskılayıcı ilaçlar olan siklosporin, özellikle hidroklorotiazid ile birlikte kullanıldığında , ve takrolimus da gutla ilişkilendirilmiştir,

Patofizyoloji

Gut pürin metabolizması bozukluğudur ve nihai metaboliti olan ürik asit monosodyum ürat şeklinde kristalleştiğinde ve eklem, tendon ve çevre dokularda çökeldiğinde meydana gelir. Bu kristaller daha sonra bağışıklık sistemi vasıtasıyla meydana gelen yerel bir enflamatuvar reaksiyonu tetikler, bu enflamasyon kaskadındaki ana proteinlerden biri interleukin 1βdır. Ürik asidi yıkan ürikazın insanlar ve yüksek primatlardaki evrimsel kaybı bu hastalığı yaygınlaştırmıştır.  Ürik asidi çökelten tetikleyiciler iyi anlaşılmamıştır. Normal düzeylerde de kristalleşebildiği gibi, düzeyler arttıkça kristalleşme olasılığı daha fazladır. Akut artrit vakasının tetiklenmesinde önemli olduğu düşünülen diğer faktörler soğuk sıcaklıklar, ürik asit düzeylerinde hızlı değişiklikler, asidoz, artiküler hidrasyon ve proteoglikanlar, kolajenler ve kondroitin sülfat gibi ekstraselüler matriks proteinleridir. Düşük sıcaklıklarda meydana gelen artmış çökelme durumu, neden ayak eklemlerinin en fazla etkilenen bölge olduğunu kısmen açıklamaktadır. Ürik asitte görülen hızlı değişiklikler travma, ameliyat, kemoterapi, diüretik ilaçlar ve allopürinolün durdurulması ve başlatılması dahil birkaç faktöre bağlı olarak meydana gelebilir. Kalsiyum kanal blokerleri ve losartan diğer hipertansiyon.ilaçlarına göre daha düşük bir gut riski ile ilişkilidir.

Tanı

Hiperürisemi ve klasik podagrası olan birinde ileri tetkikler olmaksızın gut tanısı konup tedavi edilebilir. Ancak tanıdan şüphe ediliyorsa sinovyal sıvı analizi yapılmalıdır. Kronik gutun tanımlanmasına faydalı olsa da akut ataklarda röntgenin çok az bir faydası bulunmaktadır.

Sinoviyal sıvı

Gutun kesin tanısı, sinoviyal sıvıda monosodyum ürat kristallerinin veya kireçlenmenin teşhis edilmesine. Tanı konmamış enflamasyonlu eklemlerden elde edilen tüm sinoviyal sıvı numuneleri bu kristaller bakımından incelenmelidir. Polarize ışık mikroskobu altında, iğneye benzer bir şekle ve güçlü negatif bir çiftkırılıma sahiptirler. Bu testin yapılması güçtür ve genellikle eğiim almış bir gözetmenin varlığını gerektirir. Sıcaklık ve pH çözünürlüğünü etkilediğinden, sıvı, aspirasyondan sonra nispeten hızlı bir şekilde incelenmelidir.

Kan testleri

Hiperürisemi gutun klasik bir özelliğidir ancak neredeyse çoğu zaman hiperürisemi olmadan meydana gelir ve yükselmiş ürik asit düzeylerine sahip çoğu insanda hiçbir zaman gut gelişmez. Bu nedenle, ürik asit düzeylerinin ölçülmesinin tanı koyma açısından faydaları sınırlıdır.  Hiperürisemi, erkeklerde 420 μmol/l (7,0 mg/dl) ve kadınlarda 360 μmol/l (6,0 mg/dl) üzerindeki plazma ürat düzeyi olarak tanımlanır.  Yaygın olarak yapılan diğer kan testleri alyuvar sayımı, elektrolitler, böbrek fonksiyonu ve eritrosit sedimantasyon hızıdır (ESR). Ancak, enfeksiyon yokluğundaki guta bağlı olarak hem alyuvar hem de ESR yükselmiş olabilir. 40,0×10⁹/l'lik (40.000/mm³) yüksek bir alyuvar sayımı belgelenmiştir.

Ayırıcı tanı

Gut hastalığındaki en önemli ayırıcı tanı septik artrittir. Enfeksiyon belirtileri olan veya tedaviyle iyileşmeyen kişilerde bu duruma dikkat edilmelidir.  Tanı konmasına yardımcı olmak için, sinoviyal sıvı Gram boya ve kültürü yapılabilir. Buna benzeyen diğer hastalıklar psödogut ve romatoid artrittir.  Gutlu organdaki kireçlenmeler, özellikle bir eklemde yerleşik değilse, bazal hücreli karsinoma, veya diğer neoplazmalarla karıştırılabilir.

Önleme

Yaşam tarzında yapılan değişiklikler ve ilaçlar ürik asit düzeylerini düşürebilir. Etkili olan beslenme ve yaşam tarzı tercihleri et ve deniz ürünleri gibi gıdaların alımının azaltılması, yeterli miktarda C vitamininin tüketilmesi, alkol ve fruktoz tüketiminin sınırlandırılması ve obeziteden kaçınılmasıdır. Kilolu bir adamın düşük kalorili diyet ile beslenmesiyle ürik asit düzeyleri 100 µmol/l'a (1,7 mg/dl) düşmüştür. Günde 1.500 mg C vitamini alımı gut riskini %45'e kadar azaltır. Kahve tüketimi (çay tüketimi değil) daha düşük bir gut riski ile ilişkilendirilir.  Gut, uyku apnesine bağlı olarak, oksijenden mahrum kalan hücrelerden salınan pürinler vasıtasıyla sonradan ortaya çıkabilir. Apne tedavisi atakların oluşmasını azaltabilir.

Tedavi

Tedavinin ilk amacı akut atak belirtilerinin hafifletilmesidir. Serum ürik asit düzeylerini düşürmek için kullanılan farklı ilaçlar tekrarlanan atakları önleyebilir. Günde birkaç kez 20-30 dakika boyunca uygulanan buz ağrıyı azaltır. Akut tedavi seçenekleri nonsteroidal antienflamatuvar ilaçlar (NSAİİ'ler), kolşisin ve steroid, hastalığın önlenmesine yönelik seçenekler allopurinol, febuksostat ve probenesiddir. Ürik asit düzeylerinin düşürülmesi hastalığı tedavi edebilir. eşzamanlı hastalıkların tedavi edilmesi de önemlidir.

NSAİİ'ler

NSAİİ'ler gutun olağan birinci basamak tedavisidir ve hiçbiri diğerinden anlamlı derecede daha az veya daha çok etkili değildir. Bu ilaçlarla dört saat içinde iyileşme görülebilir ve bir iki haftalık tedavi önerilir. Ancak, bu ilaçların gastrointestinal kanama, böbrek yetmezliği veya kalp yetmezliği.gibi sağlık sorunları olan kişilerde kullanılmaları önerilmez. Geçmişte indometazin en sık kullanılan NSAİİ olsa da, daha üstün bir etkinin olmadığı durumlarda daha iyi yan etki profilinden dolayı ibuprofen gibi bir alternatif tercih edilebilir. NSAİİ'lere bağlı gastrik yan etki riski taşıyan kişilere ilave bir proton pompası inhibitorü verilebilir.

Kolşisin

Kolşisin, NSAİİ'leri tolere edemeyen kişiler için bir alternatiftir.  Yan etkileri (öncelikle mide-bağırsak bozukluğu) kullanımını sınırlar. Ancak, mide ve bağırsakta görülen bozukluk doza bağlıdır ve daha az ancak yine de etkili dozların kullanılmasıyla risk azaltılabilir. Kolşisin, yaygın biçimde kullanılan atorvastatin ve eritromisin gibi diğer reçeteli ilaçlarla etkileşebilir.

Steroidler

Glukokortikoid NSAİİ'ler kadar etkili olduğu keşfedilmiş ilaçlardır ve NSAİİ'ler için kontrendikasyon söz konusuysa kullanılabilirler. eklem içine zerk edilme durumunda da iyileşme sağlarlar; ancak, steroidler durumu kötüleştirdiğinden eklem enfeksiyonu bunun dışında bırakılmalıdır.

Peglotikaz

Peglotikaz (Krystexxa), 2010 yılında ABD'de gut tedavisi için onaylanmıştır. Diğer ilaçları kullanamayan kişilerin %3'ü için bir seçenektir.  Peglotikaz iki haftada bir damar içi yoluyla enfüzyon şeklinde uygulanır ve peglotikazın bu kişilerde ürik asit düzeylerini düşürdüğü keşfedilmiştir.

Profilaksi

İleri gut vakalarının önlenmesinde ksantin oksidaz inhibitörleri(allopurinol ve febuksostatdahil) ve ürikozüriklerin (probenesid ve sülfinpirazon dahil) dahil olduğu birkaç ilaç faydalıdır. Atağı kötüleştirdiklerine dair teorik bazdaki endişelere bağlı olarak genellikle akut atağın iyileşmesinden sonraki bir iki haftadan önce kullanılmaya başlanmazlar ve ilk üç ila altı ay boyunca çoğunlukla NSAİİ veya kolşisin ile birlikte kullanılırlar. Yıkıcı eklem değişiklikleri, kireçlenme veya ürat nefropatisi görülmedikçe, kişi iki gut atağı geçirene dek tavsiye edilmezler çünkü bu ana dek maliyetlerinin uygun olduğu düşünülmez. Serum ürik asit düzeyleri 300–360 µmol/l'nin (5,0-6,0 mg/dl) altına düşene dek üratı azaltıcı önlemler artırılmalı ve süresiz olarak devam edilmelidir. Bu ilaçlar bir atak anında kronik olarak kullanılıyorlarsa ilaçların kesilmesi tavsiye edilir. Düzeyler 6,0 mg/dl'nin altına getirilemiyorsa ve tekrar eden ataklar mevcutsa, bu durum tedavi başarısızlığı veya inatçı gut olarak kabul edilir. Genel olarak, probenesidin allopurinolden daha az etkili olduğu görülür.   Ürikozürik ilaçlar genellikle, ürik asit salgılanması normalden az olduğunda tercih edilir (ürik asit salgılanmasının normalden az olması, idrar numunelerinin 24 saat boyunca toplanması sonucunda 800 mg'dan daha az miktarda ürik asit elde edilmesi şeklinde belirtilir). Ancak, kişide böbrek taşı öyküsü varsa tavsiye edilmezler. 24 saatlik idrarda 800 mg'dan daha fazla miktarda ürik asit görülmesi yani aşırı üretim durumunda, ksantin oksidaz inhibitorü tercih edilir.   Ksantin oksidaz inhibitörleri (allopurinol ve febuksostat dahil) ürik asit üretimini engellerler. Bu ilaçlarla uzun süreli tedavi güvenlidir ve iyi tolere edilirler ve allopurinol az sayıda insanda aşırı duyarlılığa neden olsa da böbrek yetmezliği veya ürat taşı olan kişilerde kullanılabilirler. Bu gibi durumlarda, alternatif ilaç olan febuksostat tavsiye edilmiştir.

Prognoz

Akut gut atağı, tedavi olmaksızın, genellikle beş ila yedi gün içerisinde iyileşir. Bununla birlikte, hastaların %60'ı bir yıl içerisinde ikinci bir atak geçirir. Gut hastalığı olan kişilerde hipertansiyon, diabetes mellitus, metabolik sendrom ve böbrek hastalığı ve kardiovasküler hastalık riski artmıştır, yani ölüm riski artmıştır. Bu durum kısmen insülin direnci ve obezite ile ilişkisine bağlı olabilir ancak bu risk artışlarının bir kısmı bağımsız gibi görünmektedir.  Akut gut epizodları tedavi edilmezse eklem yüzeyi yıkımı, eklemlerde şekil bozukluğu ve ağrısız kireçlenmeyi içeren kronik guta dönüşebilir. Bu kireçlenmeler beş yıldır tedavi edilmeyen kişilerin %30'unda, genellikle kulağın dış kulak kanalı kısmında, olekranon süreçlerde veya Aşil tendonlarında meydana gelir. Agresif tedaviyle yok edilebilirler. İnsanların %10-40'ını etkileyen böbrek taşları da gutu çoğunlukla daha karmaşık hale getirir ve ürik asidin çökmesine neden olan düşük idrar pH'sına bağlı olarak oluşur. kronik renal disfonksiyonun diğer şekiller meydana gelebilir.

Epidemiyoloji

Gut, hayatlarının bir döneminde Batı nüfusunun yaklaşık %1-2'sini etkiler ve gün geçtikçe daha da yaygın hale gelmektedir. Gut oranları 1990-2010 yılları arasında neredeyse iki katına çıkmıştır. Bu artışın artan yaşam süresi beklentisi, yeme alışkanlıklarındaki değişiklik ve gut ile ilişkili metabolik sendrom ve yüksek tansiyon gibi hastalıklardaki artıştan dolayı olduğu düşünülmektedir. Gut oranlarını yaş, ırk ve mevsim dahil birkaç faktörün etkilediği bulunmuştur. 30 yaş üzeri erkeklerde ve 50 yaş üstü kadınlarda görülme sıklığı %2'dir.  Amerika Birleşik Devletlerinde gutun Afrika kökenli Amerikalı erkeklerde görülmesi Avrupa kökenli Amerikalılara göre iki kat daha olasıdır. Bu oranlar Pasifik Adalarında yaşayan kişiler ve Yeni Zelanda'daki Māori arasında yüksektir ancak Avustralya yerlileri arasında nadiren görülür. Halbuki Avustralya yerlileri daha yüksek bir ortalama serum ürik asit konsantrasyonuna sahiptir. Çin, Polinezya ve kırsal alt-Sahara Afrika bölgesinde yaygın hale gelmiştir. Bazı çalışmalarda gutu ataklarının ilkbahar döneminde daha sık meydana geldiği bulunmuştur. Bu durum yeme alışkanlıkları, alkol tüketimi, fiziksel aktivite ve sıcaklıktaki mevsimsel değişikliklere bağlanmıştır.

Tarihçe

"Gut" kelimesi ilk olarak Bocking'li Randolphus tarafından milattan sonra yaklaşık 1200'lü yıllarda kullanılmıştır. Sıvı "damlası" anlamına gelen Latin kelime guttadan türemiştir. Oxford İngilizce Sözlüğüne göre suyukçuluk ve "eklemin içindeki ve etrafındaki kandan hastalıklı maddenin 'damlaması' kavramından" türemiştir.  Gut antik çağlardan beri bilinmektedir. Geçmişte "hastalıkların kralı ve kralların hastalığı" veya "zengin hastalığı" olarak anılmıştır. Hastalık ilk defa MÖ 2600 yılında Mısır'da ayak başparmağındaki artritin tanımlanması esnasında belgelendirilmiştir. Yunan hekimi Hipokrat, MÖ 400'lü yıllarda Aforizmalar adlı eserinde bu hastalıkla ilgili düşüncesini açıklamış ve hadım edilmiş erkekler ve menopoz öncesi kadınlarda görülmediğine dikkat çekmiştir.  Aulus Cornelius Celsus (30 AD) alkolle olan bağlantıyı, kadınlarda daha geç başlamasını ve ilişkili böbrek problemlerini anlatmıştır: 
Yine çökeltisinin beyaz olduğu koyu idrar, eklem ve iç organlar bölgesinde ağrı ve hastalıktan endişe edileceğine işaret etmektedir... El ve ayaklardaki eklemlerde görülen rahatsızlıklar aynı damla hastalığı ve ellerde ağrı gibi çok sık ve inatçıdır. Bu hastalıklara nadiren bir kadınla cinsel ilişkiye görmeden önce oğlanlar ve hadım edilmiş erkekler veya adet kanamaları baskılanmış olanların dışındaki kadınlar tutulur... bazıları şarap, bal likörü ve aşırı cinsel ilişkiden uzak durarak hayat boyu güvenli bir şekilde yaşamışlardır.
  1683 yılında, İngiliz bir fizikçi olan Thomas Sydenham bu hastalığın sabah erken saatlerde ortaya çıktığını ve yaşlı erkekleri tercih ettiğini açıklamıştır: 
Gut hastaları genellikle ya yaşlı erkeklerdir ya da gençliklerinde çok çalışıp didinmiş ve erkenden yaşlanmış erkeklerdir- bu hovarda alışkanlıklardan hiçbiri erken ve aşırı cinsel ilişkiden ve yorucu tutkulardan yaygın değildir. Kurban yatağına yatar ve sağlıklı bir şekilde uykuya dalar. Sabaha karşı 2 gibi ayak başparmağında şiddetli olan, topuk, ayak bileği veya ayağın üst kısmında daha seyrek görülen bir ağrı ile uyanır. Ağrı tıpkı çıkık ağrısı gibidir ve ağrı olan bölgelerde sanki üzerlerine soğuk su dökülüyormuş gibi hissedilir. Daha sonra titreme ve ürperti ve biraz da ateş görülür... Gece ızdırap içinde, uykusuz bir şekilde, etkilenen bölgeleri döndürmeye çalışarak ve vücudun duruşunu sürekli değiştirerek geçer; vücudun savrulması ızdırap çeken eklemdeki ağrı kadar aralıksız ve hastalık nöbetine rastlandığı kadar kötüdür.
  Ürat kristallerinin mikroskop altındaki görüntüsünü ilk defa Danimarkalı bilim adamı Antonie van Leeuwenhoek 1679 yılında tanımlamıştır. 1848 yılında ise İngiliz fizikçi Alfred Baring Garrod kandaki bu aşırı ürik asit miktarının gut hastalığının nedeni olduğunu fark etmiştir.

Diğer hayvanlarda

Ürik asidi parçalayan ürikaz enzimini vücutlarında üretebildiklerinden diğer birçok hayvanda gut hastalığı nadiren görülür. İnsanlar ve diğer büyük maymunlar bu yeteneğe sahip değildir, bu nedenle gut çok yaygındır. Bununla birlikte, "Sue" olarak bilinen Tyrannosaurus rex türünün gut hastalığına yakalandığına inanılmaktadır.