Atipik hemolitik üremik sendrom

Terminoloji

aHÜS, HÜS (Hemolitik Üremik Sendrom) bir formu olup çoğu erişkin HÜS hastada aHÜS olarak kendini gösterirken, çocuklarda olguların sadece %5-10'unu temsil eder. Çocukluk çağı HÜS olgularının büyük kısmı Shiga toksin üreten Escherichia coli bakterisi ile oluşan enfeksiyondan kaynaklanır ve bu form STEC-HÜS (bazen D+ HÜS) olarak adlandırılır. Bazı yayınlarda aHÜS diyare negatif hemolitik üremik sendrom (D- HÜS) olarak adlandırılmıştır Bununla birlikte, bu terminoloji aHÜS hastalarının %30'una varan kısmının diyare ile başvurmasından dolayı yanıltıcı olarak değerlendirilebilir. D- HÜS terminolojisinin artık kullanılmaması önerilmektedir.

Epidemiyoloji

aHÜS sporadik veya ailesel olabilir, ve ırk, cinsiyet veya coğrafi bölgeye göre değişiklik göstermemektedir. Nadir bir hastalıkta bekleneceği üzere, aHÜS görülme sıklığına ilişkin veriler sınırlıdır. 167 pediatrik hasta içeren bir Avrupa kaydı, erişkinlerde daha düşük oranlarla birlikte, her bir milyon çocukta 3,3 olgu olarak belgelemiştir. aHÜS’lü 214 hastayı içeren yeni bir çalışma çocukluk çağında (%41,6) ve erişkin dönemde (%58,4) benzer şekilde ortaya çıktığını işaret etmektedir. Orphanet web sitesi (nadir hastalıklar ve nadir hastalıkların tedavisindeki özel ilaçlar için bir portal) milyonda 1-9 prevalans bildirmektedir.

Patogenez

aHÜS, endotel ve son organ hasarına neden olan kronik, kontrolsüz kompleman aktivasyonu tarafından başlatılır. Sağlıklı bireylerde, kompleman sistemi bakteriler, virüsler ve bozulmuş vücut hücrelerine saldırmak, bu hücreleri yıkmak ve hücresel artıkları ortadan kaldırmaktan sorumludur. Üç farklı yolaktan oluşur: klasik, lektin ve alternatif yolaklar. İlk iki yolak sırasıyla immün kompleks veya mikroorganizma bağlanması sonucu oluşurken, alternatif yolak durmaksızın aktiftir ve hücre lizisi yapan membran atak kompleksinin (MAK) sürekli uyarılmasına neden olur. Bu nedenle, kompleman sisteminin sağlıklı doku ve organlara zarar vermesini önlemek için, sıkı bir şekilde düzenlenmesi vücut için elzemdir. Kompleman düzenleyici proteinl (örneğin, CFH, CFB, CFI, MCP, CFHR 1/3 ve trombomodulin) genetik mutasyonları aHÜS'te kompleman yolağının hassas dengesini bozar. Sürekli kontrolsüz kompleman aktivitesi endotelyal hücrelerin (kan damarlarını döşeyen hücreler) hasarı ile sonuçlanır. Sonrasında trombositler ve beyaz kan hücrelerinin devamlı aktivasyonu TMA'ya ve netice olarak geri dönüşsüz doku hasarına, çoklu organ yetmezliğine ve sıklıkla ölüme doğru ilerleyen kan damarlarının enflamasyonuna, iskemiye neden olur. Çoğu mutasyon yaklaşık %50’lik bir penetransa sahiptir ve çevresel faktörlerin de patogenezde önemli bir rol aldığı gözükmektedir.

Prognoz

aHÜS hastaları uzun süreli kötü bir prognoza sahiptir. aHÜS hastalarının %79'a varan kısmı destekleyici tedaviye rağmen 3 yıl içinde ölür veya kalıcı böbrek hasarı gelişir. Hastalık nüksü sıklığının yüksekliği ve hastaların %90'a varan kısmında yeni TMA ile beraber greft başarısızlığı nedeniyle SDBY (son dönem böbrek yetmezliği) bulunan bir aHÜS hastası için böbrek nakli  nadiren düşünülür.  Sonuç olarak, SDBY bulunan aHÜS hastalarının çoğu kötü prognozla ilişkili olarak kronik diyalize gider. Mortalite oranı yüksek (iki olgudan birinde)  olmasına rağmen aHÜS hastalarında karmaşık bir işlem olan kombine karaciğer-böbrek nakli denenmektedir.

Plazma değişimi/ Plazma infüzyonu (PD/Pİ)

PD/Pİ sık kullanılmasına karşın aHÜS'te güvenilirliği ve etkinliğine ilişkin kontrollü bir çalışma yoktur. Bazı hastalar hematolojik sonuçlarda iyileşme gösterir, bununla birlikte başlangıçtaki PD/Pİ'ye rağmen diğer hastalarda kompleman disregülasyonu ve TMA devam etmiştir. Bu durum, PE/PI'nin mutant kompleman faktörlerini temizlemekte veya eksik faktörleri yerine koymakta yeterli olmadığı gerçeğine bağlı olabilir ve PD/Pİ'in sınırlı klinik yanıt oluşturduğuna işaret eder. Amerika Aferez Derneği,kullanımını destekleyen kanıtın “düşük” veya “çok düşük” olmasına bağlı olarak aHÜS tedavisinde PD/Pİ için düzey zayıf önerisinde bulunur.

Kronik diyaliz

SDBY bulunan aHÜS hastaları genellikle 5 yıllık sağ kalım oranı %50 civarında olan diyalize yönlendirilir. Diyaliz almakta olan aHÜS hastalarında sistemik ve kontrolsüz kompleman aktivasyonu devam ettiği için aHÜS bulunmayan hastalara kıyasla daha belirgin kompleman aktivitesine sahiptirler.  Diyaliz uygulanan aHÜS hastaları diğer organlarda TMA gelişimi açısından yine de risk altındadırlar.

Nakil

aHÜS hastalarında kullanım öyküsüne karşın böbrek nakli ilerleyici, sistemik TMA'ya yol açan kontrolsüz kompleman aktivasyonunu hedeflemez. Genetik mutasyona bağlı olarak aHÜS hastalarının %90'a varan kısmında böbrek nakli sonrası yeniden hastalık gelişir. Böbrek nakli sonrasında aHÜS'le ilişkili kontrolsüz kompleman aktivasyonunun devam etmesi çoğu hastada PD/Pİ ile kurtarılamayan greft kaybına neden olur. Solid organ sağlanması kısıtlı olduğu için kombine karaciğer-böbrek nakli çok az sayıda hasta için mümkün olmaktadır. Ayırca, enflamasyon ve TMA diğer organlarda devam eder ve birçok hekim ve hastanın çok yüksek olarak değerlendirdiği önemli bir ölüm riski söz konusudur.

Eculizumab

Eculizumab, membran atak kompleksinin (MAK) aktivasyonundan, dolayısıyla kontrolsüz terminal kompleman etkinliğinin inhibe olmasından sorumlu kompleman bileşeni C5'i bağlayan insan, monoklonal antikorudur. Bugün Avrupa Birliğinde Eculizumab erişkinler ve çocuklarda aHÜS tedavisi için onaylanan tek kompleman inhibitörüdür.