Benzo(a)piren

Benzo[a]piren'in kaynağı

Meslekle ilişkili olduğu ilk keşfedilen bir kanser olan, 18. yüzyıl İngiltere'sinde baca temizleyicilerinin muzdarip olduğu skrotum kanserlerinin etmeni kömür katranıydı. 19. yüzyılda yakıt endüstrisi işçilerinde deri kanserinin yüksek sıklığı fark edilmişti. 20. yüzyıl başlarında laboratuvar hayvanlarına tekrarla kömür katranı sürülmesi ile kötücül deri tümörlerinin üretilebilmesiyle benzo[a]piren'in toksisitesi kanıtlandı.
Benzo[a]piren'in kaynakları arasında kömür katranı, otomobil egzoz dumanları (özellikle dizel motorlarının), organik malzemenin yanmasından kaynaklanan her türlü duman ve ızgara pişirilmiş yiyeceklerde bulunur. Pişmiş ette 4 ng/g, kızarmış tavukta da 5.5 ng/g'a varan miktarlarda ve kömür ateşinde çok pişmiş et örneklerinde 62 ng/g benzo[a]piren bulumuştur

Toksisite

1970'lerden beri benzo[a]piren ile kanser türleri arasındaki ilişkiyi gösteren çok sayıda araştırma yapılmıştır. Spesifik benzopiren kaynakları ile insanlardaki kanser türleri arasıdaki ilişkiyi kurmak daha zor olmuştur. Belli maruziyet yollarının (solunum veya sindirim) risklerinin hesaplanması da zor olmuştur. Sigara içenlerde A vitamini eksikliği ile amfizem arasında bir ilişki bulunmuştur. Bu bağlantının arkasında benzo[a]piren yatmaktadır çünkü bu bileşik sıçanlarda A vitamini eksikliğine yol açmaktadır.
1996'da yapılan bir araştırma ile tütün dumanındaki bileşiklerle akciğer kanserine bağlayan moleküler deliller bulunmuştur. Sigara dumanında bulunan benzo[a]piren'in akciğer hücrelerinde neden olduğu genetik bozuklukların, çoğu kötücül akciğer tümöründeki DNA'da gözlemlenmiş hasar ile aynı olduğu bulunmuştur.
2001 ABD Millî Kanser Enstitüsü'nün (NCI) bir araştırmasında, mangal ateşinde (barbeque) iyicene pişirilmiş yiyeceklerde, özellikle biftek, derisi üstünde tavuk ve köftelerde (hamburger) benzo[a]piren oranının pişmemiş yiyeceklerdekinden önemli derecede daha yüksek olduğu bulunmuştur. Ancak, bu bulgu böyle pişirilmiş yiyeceklerin mutlaka kanserojen olmasını gerektirmemektedir çünkü sindirim borusunun iç çeperindeki hücreler sürekli olarak dökülerek onu kanserden korumaktadır, ayrıca sindirim borusunda bulunan sitokrom P450 enzimleri besin kaynaklı toksinlern detoksifiye etmeye yaramaktadır. Buna rağmen, düzenli olarak iyi pişmiş et yiyenlerde kolon kanseri oranının daha yüksek olduğu epidemiyolojik çalışmalarda gösterilmiştir.
Akciğerler ise, ne yüzey hücreleri döküldüğü ne de detoksifikasyon mekanizmaları olduğu için, sindirim sistemine kıyasla kanserojenlere çok daha duyarlıdır.
Sitokrom P450 1A1 (CYP1A1) nakavt edildiği farelerde CYP1A1'nın düşük dozda benzo[a]piren'den korumaya yaradığı bulunmuştur, dolayısıyla bu korumanın kaldırılması ile yüksek konsantrasyonda benzo[a]piren birikimi meydana gelir. Ancak, başka bir sitokrom P450 türü olan CYP1B1, benzo[a]piren'i nihai toksik bileşik olan benzo[a]pyren -7,8-dihidrodiol-9,10-epoksit'e dönüştürür.

DNA ile etkileşimi

Doğru ifade etmek gerekirse, benzo[a]piren bir önkanserojendir, yani benzo[a]piren kanserojen mekanizması onun nihai mutajen olan benzo[a]piren diol'a (soldaki resimde) metabolik dönüşümüne bağlıdır. Bu molekül DNA'ya enterkale olur ve guanin nükleobazlarının nükleofilik olan N2 pozisyonu ile kovalent bağlanır. Kristalografik ve nükleer manyetik rezonans yapısal arştırmaları ile gösterilmiştir ki bu bağlanma DNA'yı çarpıtmakta, çifte sarmallı DNA yapısını bozarak DNA kopyalanmasına etkilemekte, bundan dolayı da mutasyonlar meydana gelmektedir. Bu mutasyonların bazıları da kansere yol açar. Bu mekanizma aflatoksinin guaninin N7 pozisyonuna bağlanmasına benzerdir.
Kansere karşı koruyucu bir gen olan p53'ün benzo[a]piren diol tarafından özellikle etkilendiğine dair bulgular vardır. Bu gen, hücre döngüsünü düzenleyen bir transkripsiyon faktörüdür ve dolayısıyla bir tümör baskılayıcısıdır.
Benzo[a]piren diol, peşpeşe G'lerin olduğu DNA bölgelerini tercih eder.

Gen ifadesine etkisi

Benzo[a]piren, sitozolda bulunan aril hidrokarbon reseptörüne (AHR'ye) bağlanarak Sitokrom P450 1A1 (CYP1A1) genini indükler. AHR'ye bağlanma sonucu bu kompleks çekirdeğe taşınır, orada AHRNT (aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator) ile dimerleşip bazı genlerin kontrol bölgelerinde bulunan XRE (xenobiotic response elements) dizi elemanına bağlanır. Bu süreç CYP1A1'in de dahil olduğu bazı genlerin transkripsiyonuna yol açar, bunun ardından CYP1A1 protein üretimi artar. CYPA1 geni, benzer şekilde poliklorlanmış bifenil türevleri ve dioksinler tarafından da indüklenir.