Ateroskleroz

Semptomlar

Ateroskleroz genelde erken ergenlik çağında başlar, çoğu büyük arterde bulunur ancak kendini belli etmez ve çoğu tıbbi tanı yöntemiyle de fark edilmez. Kalbi besleyen koroner dolaşıma veya beyni besleyen serebral dolaşıma etki ettiği zaman hastalık ciddi anlamda ortaya çıkar. Kalp krizi, akut inme, kalp yetmezliği ve genel olarak çoğu kalp hastalığının altında yatan neden aterosklerozdur. Kol ve bacak arterlerinde ateromlar yüzünden dolaşım yetmezliğine periferik tıkayıcı arter hastalığı denir.
ABD 2004 yılı verilerine göre erkeklerin %65'i ve kadınların %47'sinde aterosklerotik kardiyovasküler hastalığın ilk belirtisi bir kalp krizi veya ani kardiyak ölüm (ilk belirtilerden sonraki bir saat içinde ölüm) olmuştur.
Arterde kan akışını bozan olayların çoğu lümen tıkanmasının %50'den az olduğu yerlerde olur. Bu olaylarda ortalama stenoz oranı %20'dir. Dolaşım sorunlarını test etmek için kullanılan en yaygın test olan Kardiak stres testi ancak %50'den fazla tıkanmayı algılayabilmektedir.

Aterojenez

Aterojenez, aterom plaklarının gelişme sürecidir.
Aterosklerozun mikroskop altında görülebilen ilk aşaması "yağ çizgileri" oluşumudur. Bunlar endotelin altında bulunan, içi lipit dolu hücre topluluklarıdır; yağ çizgileri gelip geçici olabilir.  Arter damarlarında hücrelerin (özellikle monosit türevi makrofaj gibi lökositler) ve değişime uğramış lipoprotein birikmesine paralel olarak arter yapısı değişime uğrar. Bunu izleyen yangı (enflamasyon), arterin intima tabakasında aterom plaklarının oluşumuna yol açar. İntima, damarda endotel ile media ve adventitia arasındaki kısımdır. Bu plaklar aşırı yağ, hücreler, kollajen ve elastinden oluşur. Lümen diye adlandırılan arter boşluğunda başlangıçta herhangi bir daralma (stenoz) oluşturmazlar.
Aterosklerozun nasıl başladığına dair iki hipotez vardır. Bu iki hipotezi de destekleyen bulguların varlığına bakılırsa muhtemelen ikisi de en azından kısmen doğrudur.

Lipit hipotezi

Kan plazmasında bulunan LDL endotelin içine sızıp yükseltgendiği (oksitlendiği) zaman kalp hastalığı için risk oluşturur. LDL oksidasyonuna etki eden karmaşık biyokimyasal reaksiyonlar zinciri vardır, bunlar en çok, endotelde bulunan serbest radikallerden kaynaklanır.
Damar duvarının hasar görmesi, bir yangı tepkisi doğurur. Bir akyuvar türü olan monositler kandan gelip arter duvarının içine girer, ayrıca trombositler de duvara yapışır. Ardından, monositler değişime uğrayıp makrofaj olur, bunlar da oksitlenmiş LDL'yi içlerine alarak  zamanla "köpük hücre"lere dönüşür. Böyle adlandırılmalarının nedeni sitoplazmaların içinde çok sayıda kesecik (vezikül) ve yüksek miktarda lipit birikmesidir. Mikroskop altında lezyon artık bir yağ çizgisi olarak görünür. Köpük hücreler sonunda ölür ve bu yangı sürecini daha da yaygınlaştırır.
Ateromdaki kolesterolün kaynağı LDL'dir. Dokulardaki kolesterolü karaciğere geri taşıyan HDL miktarı az ise bu LDL birikiminin başlattığı süreç daha da hızlanır. Köpük hücreleri ölünce içlerindeki kolesterol ve diğer lipitler ateromda birikmeye başlar.
Köpük hücreleri ve trombositler düz kas hücrelerinin hareketini ve çoğalmasını teşvik eder; düz kas hücrelerinin yerine kollajen gelir ve bu hücreler de köpük hücrelerine dönüşür. Lipit birikintileri ile damarın intima tabakası arasında koruyucu bir fibröz örtü oluşur.

Kronik endotel hasar hipotezi

Russell Ross ve John Glomset tarafından öne sürülen (İngilizce Response to Injury olarak adlandırılmış olan) bu hipoteze göre endotel tabakaya hasar veren herhangi bir etmen, trombositlerin endotel altına girip yapışmasına neden olur, ardından monosit ve T lenfositler gelir, bu hücrelerin salgıladığı büyüme faktörleri düz kas hücrelerinin mediadan intimaya geçip orada çoğalmasına, bağ dokusu ve proteoglikan imal etmesine ve fibröz plak oluşturmasına neden olur.
Bu iki hipotez birbirini dışlamaz. Oksitlenmiş LDL endotel hücrelerine toksik olduğu için bir hasar unsuru sayılabilir. Ayrıca yenilenen endotel hücreler tamamen normal olmaz ve plazmanın LDL'nin endotel tabakada alıkonmasına neden olabilir.  Ancak kronik endotel hasar hipotezi lipit kökenli olmayan (örneğin enfeksiyon sonucu) aterom oluşumlarına açıklama getirir.

Yeniden yapılanma ve kalsifikasyon

Yukarda belirtilen süreçte damardaki düz kas tabakasında, özellikle ateromun hemen yanındaki düz kas hücrelerinde, mikroskopik kireçlenmeler (kalsifikasyonlar) başlar. Zaman içinde bu hücreler kas tabakası ile ateromun dış kısımları arasında kalsiyum birikimleri meydana gelir.
Bu örtülü yağ birikintileri (bu aşamada artık aterom olarak adlandırılırlar) arterin zaman içinde genişlemesine neden olan enzimler salgılarlar. Arterin genişlemesi ateromun fazladan kalınlığını telafi ettikçe damar boşluğunda bir daralma (stenoz) olmaz. Arterin kesiti yumurta şekilli olarak genişlemeye devam eder. Ancak eğer bu genişleme aterom kalınlığıyla orantısız olursa bir anevrizma meydana gelir .

Yırtılma ve stenoz

Hastalık onlarca yıl yavaşça ilerlemesine rağmen, arterin bir aterom tarafından tıkanmasına kadar fark edilmez. Tipik olarak şöyle meydana gelir: Aterom yırtılması, yırtığın üzerinde pıhtılaşma ve fibröz yapılanma ve bundan kaynaklanan stenoz. Bu süreç bir kere veya tekrar tekrar olabilir.  Stenoz yavaş ilerleyebilir, buna karşılık plak yırtılması ani bir olaydır. Yırtılma, ince ve zayıf fibröz örtülü "hassas" ateromlarda olur.
Lümenin tamamen tıkanmasına neden olmayan ama yinelenen plak yırtılmalarının üzerindeki pıhtı örtüsü ve pıhtıyı sabitleştirici fizyolojik tepki, çoğu stenozu meydana getiren süreçtir. Stenozlu bölgelerde akış hızının yüksek olmasına rağmen bunlar sağlamdır, genelde parçalanmazlar. Kan akışını durduran yırtılma olayları genellikle az daralma yapmış büyük plaklarda meydana gelir.
Klinik araştırmalarda, yırtıldıktan sonra arterin tamamen tıkanmasına neden olan plaklardaki stenoz miktarının ortalama %20 oranında olduğu bulunmuştur. Yüksek oranda stenoz oluşturmuş plaklar çoğunlukla ciddi sonuçlar doğurmaz. Klinik araştırmalarda, %75'ten fazla oranda daralma olan plakların yalnızca %14'ünün kalp krizine neden olduğu bulunmuştur.
Eğer yumuşak ateromu kandan ayıran fibröz örtü yırtılırsa, alttaki doku parçaları kanın içine saçılır, kan ateromun içine girer ve bunun sonucunda ateromun hacminde ani bir büyüme meydana gelebilir. Doku parçalarında kollajen ve doku faktörü bulunduğu için trombositleri uyarıp kan pıhtılaşma sistemini harekete geçirirler. Sonuç, ateromu kaplayan ve kan akışını ileri derecede engelleyen bir kan pıhtısı, yani trombusdur. Kan akışının engellenmesiyle daralma noktasının ötesindeki dokular oksijen ve gıdadan mahrum kalır.  Eğer bu doku kalp kası (miyokardiyum) ise göğüs ağrısı (anjina) veya kalp krizi (miyokardiyal enfarktüs) meydana gelir.

Plakla ilintili hastalık tanısı

Kalp hastalıkları için kullanılan anjiyografi ve kardiak stres testi teknikleri damarlarda ciddi daralma (stenoz) noktalarını belirlemeyi amaçlar.  Bu teknikler aterosklerozu doğrudan farketmeye yaramaz. Oysa klinik çalışmalar, ciddi olayların meydana geldiği yerlerin büyük plaklı ama az daralmalı olduğunu göstermiştir. Plak yırtılması saniyelerle dakikalar arasında bir sürede arter lümeninin tıkanmasına ve potansiyel olarak hastanın daimi sakatlanmasına veya ölümüne yol açabilir. Bu yüzden 1990'lardan beri tedavinin hedefi olarak daha ölümcül olan "hassas plak"lara odaklanılmıştır.
Vücuttaki her arterde plak oluşabilse de, hayatî organları besleyen arterlerdeki tıkanmalar özellikle farkedilir. Kalp kaslarını besleyen damarların tıkanması kalp krizine, beyni besleyen damarların tıkanması inmeye yol açar.  Bu dokular zarar gördüğü zaman sadece %2 oranında yenilendikleri için meydana gelen hasarların sonucu hastayı öldürmese dahi kalıcı bir etki bırakır.

Tedavi

Eğer ateroskleroz semptom gösterirse semptomlar (örneğin anjina pektoris) tedavi edilebilir. Önce sigrayı bırakmak veya düzenli egzersiz gibi ilaçsız tedavi yöntemleri denenir. Bu yöntemler fayda etmezse kardiyovasküler hastalıkların tedavisinde ilaç kullanımına geçilir. Yeni ilaçlar keşfedildikçe bu yaklaşım daha etkili olmaktadır. Ancak ilaçlar patent kontrolünde, pahalı ve bazen de yan etkili olmalarından dolayı eleştirilmektedir.
Klinik araştırmalarda yararlı olduğu bulunan tedavi hedefleri şunlardır: lipoprotein dengesizlikleri, yüksek kan şekeri (yani diyabet), yüksek kan basıncı, homosistein, sigara terki, pıhtı faktörlerini hedefleyen pıhtıönler (antikoagulan) almak, tuzlu su kaynaklı balık eti yiyerek Omega-3 yağlar almak, egzersiz yaparak kilo kaybetmek. Hedef serum kolesterol düzeyi 4 mmol/L'nin altıdır (trigliseritler için de 2 mmol/L'nin altı).
Statinler olarak adlandırılan ilaç grubu, aterosklerotik hastalıkla ilişkili olayların önüne geçmekte çok başarılı olmuştur. Ancak fizyolojik risk faktörlerinde önemli bir azalma elde etmek için birden fazla ilacı birlikte kullanmak ve gündelik ve süresiz olarak almak gerekmektedir. Karmaşık ve etkili tedavi rejimleri izleyen hastaların fizyolojik özelliklerinin damarlarda yağ çizgilerinin görülmesinden evvelki çocukluk dönemine benzediği gözlemlenmiştir.
LDL'nin bir kalıtsal çeşidi olan Lipoprotein küçük a'nın azaltılması gündelik yüksek vitamin B3 (niasin) dozları almakla mümkündür. Niasin aynı zamanda LDL taneciklerin daha büyük olmasını ve HDL işlevinin artmasını sağlar. Statinlerle niasin'in, bağırsak kolesterol emilme inhibitörleri (ezetimibe ve daha az etkili olan fibratların) hastanın dislipipidemik özelliklerini iyileştirdiği ve klinik olayların tekrarını azalttığı bulunmuştur. Koruyucu tedavide kolesterol azaltıcı ilaçların ölüm oranlarını azaltmıştır (örneğin AFCAPS/TexCAPS denemesinde). Aynı sonuçlara ulaşmak için beslenme değişikliği yapmak genelde ilaç tedavisinden çok daha az etkili olmuş ve kişilerin sağlıklı bir diyeti sürdürme başarıları düşük olmuştur.
Halen aterosklerozu olmayan diyabetli kişilerin aterosklerozlu diyabetsizlere kıyasla uzun vadede aterosklerozdan çok daha kötü etkilendikleri bulunmuştur. Bu yüzden diyabet, ileri ateroskleroz dengi olarak görülmektedir.
Homosistein seviyelerinin normal düzeye düşürülmesi, özellikle bunun beslenmede Omega-3 yağ kullanımı ile yapılmasının koruyucu etkileri olduğu altı klinik çalışma tarafından gösterilmiştir.
Aerobik egzersiz, kilo kaybı ve beslenme değişiklikleri de faydalı olmakla birlikte genelde daha az etkilidir ve çoğu kişi için uzun süre devam ettirilmesi sorunludur.
Tibbi tedaviler genelde semptomlara odaklıdır. Ancak uzun dönemde hastalığın nedeni olan süreçleri düzeltme yönündeki tedavilerin daha etkili olduğu gösterilmiştir.
Kısa dönemde yararlı olan cerrahi müdaheleler arasında, daralmış damarları genişletmek için anjiyoplasti ve daralmış damarların etrafından yeni bağlantılar oluşturan baypas ameliyatı sayılabilir.
Antioksidan korumayı artırmak amacıyla yüksek dozlu E veya C vitamini kullanımının bir faydası olduğu çift kör bir klinik çalışmada gösterilememiştir. Ancak bu çalışmalar, etkili olduğu iddia edilenden daha düşük dozlar kullanılarak yapılmıştır.
Statin ilaçlarının başarısının arkasında yatan, kullananların ölüm oranlarında gözlemlenen azalmalardır. Bu ilk olarak "4S" olarak adlandırılan, kalp krizi geçirmiş ve ilerlemiş hastalığı olan kişilerde yapılmış olan ilk geniş çaplı, plasebo kontrollü, randomize klinik denemede gösterilmiştir. 4S'de statin kullananların mortalite oranı plasebo alanlara kıyasla %30 daha düşük olmuştur. Bu çalışmaya katılanlar arasında dıyabetli olan bir alt grup için statin ile plasebo arasındaki mortalite farkı %54 olmuştur. 4S'den sonra yapılan diğer klinik denemelerde mortalite oranında daha da büyük düşüşler bulunmuştur. ASTEROID denemesinde (ref. 3) plak hacminde gerileme görülmüştür.
Özetle, hastalığın en etkili tedavisi için, çok yönlü ve sinsi yönlerini anlayıp bir veya birkaç tedavi yöntemi yerine birçok ve
farklı tedavi stratejisini birleştirmek etkili olmaktadır. Kan lipitlerinin lipoproteinler tarafından taşınma özelliklerini değiştirmek gibi başarılı olmuş yaklaşımlarda, semptomlardan hem önce hem de hemen sonra saldırgan tedavi kombinezonları kullanmak daha iyi sonuç vermiştir. Aterosklerozla ilişkin risk taşıyan hastalara koruyucu olarak düşük doz aspirin ve bir statin verme uygulaması yaygınlaşmaktadır. Ancak, semptomsuz kişilerin tedavi edilmesi tıp camiasında tartışmalıdır.