Pap smear

Papanikolaou testi, Papanicolaou testi, Pap smear, Pap test, servikal smear veya smear testi, jinekolojide kullanılan bir tarama testidir. Test, onu keşfeden Georgios Papanikolaou'nun adıyla anılmaktadır, bununla beraber Aurel Babeş de bağımsız olarak aynı testi geliştirmiştir. Testin adında geçen smear, İngilizce bir kelime olup Türkçe "yayma" demektir; alınan hücrelerin incelenmek üzere bir mikroskop lamı üzerinde yayılmasını belirtmek amacıyla kullanılır. Özelikle ektoserviksdeki premalign ve malign durumları belirlemek için geliştirilmiş bir tıbbi görüntüleme metodu olan Pap testi, ayrıca endoserviks ve endometriumdaki anormallikleri belirlemek için de kullanılır. Kanser öncülü değişikliklerin erken saptanması mortaliteyi azaltır, bilhassa serviks kanserinin bu yöntemle taranması sonucunda mortalite büyük oranda düşmüştür. Sonuç olarak serviks kanserinin tarama testi olarak kullanılan Pap smear testi, erken tanı olanağı sağlamaktadır. Buna ek olarak birçok enfeksiyon süreci de tanımlanabilmektedir, Kandida albicans ve Trichomonas vaginalis gibi.
Endoserviksden, ektoservikal örnek almak için kullanılan aletle de örnek alınabilir, ancak bu bölgenin anatomisi sebebiyle güvenilir bir örnek almak her zaman mümkün değildir. Alınan örneklerde anormal endoservikal hücrelerden bulunabilmesi olasılığı nedeniyle, bu örnekleri inceleyenler bu konuda eğitimli olmalıdır. Endometriumdan örnek, doğrudan ektoserviks için kullanılan aletle alınmaz. Hücreler rahim ağzı (serviks) üzerine dağılmış olabilir ve buradan toplanabilir. Böylece analizlerde endoservikal hücrelerle birlikte, eğer varlarsa anormal hücreler de görülebilir. Ancak Pap Test endometrial malignite için bir tarama aracı olarak kullanılmamalıdır.
Genellikle cinsel açıdan aktif kadınların pap smear testini yıllık olarak yaptırmaları önerilir, ancak rehberlerde bu bilgi ülkeden ülkeye değişebilmektedir. Eğer sonuçlar anormal ise, anormalliğin tipine bağlı olarak test üç ile on iki ay arası bir sürede tekrarlanır. Eğer anormalik daha yakın bir inceleme gerektiriyorsa, hasta serviksin daha detaylı bir incelemesi için kolposkopi'ye alınabilir. Hastaya ayrıca Pap testinin eşdeğeri, hatta zaman zaman da alternatifi olan HPV DNA testi de uygulanabilir. Pap smear'ların %5 ile %7 arasında bir oranı displazi gibi kanser öncesi şartlar belirleyebilir. Birçok düşük dereceli servikal displazilerin servikal kansere yol açmadan kendi kendine gerilemesine rağmen, displasia daha dikkatli gözlem gereksinimi için bir belirteçtir. Endoservikal ve endometrial anormaliteler, mantar ve Trichomonas vaginalis gibi enfeksiyonlar, bu test sonucunda görülebilir. Anormalliklerin küçük bir bölümü "önemi belirsiz bulgu" olarak işaretlenir.

Yöntem

Pap smear'de rahim ağzının dış tarafından hücreler alınır. Hastanın vajinasına bir spekulum sokularak serviksten hücre örneği alınır. Özel bir spatül veya fırça, dokunun yüzüne sürtülür, yüzey hafifçe kazınarak bir miktar hücre alınır.  Toplanan hücreler bir mikroskop lamı üzerine yayılır ve laboratuvarda anormal özellikli hücrelerin varlığı için incelenir.  Hücreler Papanicolau tekniği ile boyanır, bu teknik ile hücre çekirdeği ve sitoplazmadaki keratinizasyonlar belirginleşir, ama tanı koymak için asil hücre çekirdeğindeki şekillere bakılır. Bu geleneksel mikroskop lamı üzerine hücreleri yayma tekniğinin duyarlılığı %72, spesifisitesi %94 olarak bulunmuştur.
Sıvı bazlı sitoloji testinde toplanan nümune, etanol bazlı muhafaza edici bir sıvı ortama konur. Laboratuvarda bu hücreler ince bir tabaka halinde bir lam üzerine yerleştirilir ve mikroskopla incelenir.  Sıvı nümünenin avantajı HPV testi için de kullanılabilmesi, ayrıca uygunsuz nümüne oranını düşürmesidir. Bu testin duyarlılığı %61-66, spesifisitesi %82-91 olarak bildirilmiştir.

Testin tarihçesi ve mevcut özellikleri

Sitoloji uygulaması, ilk olarak 1940 yılında Dr. George Papanicolaou'nun vajinal smear ile servikal kansere tanı konabileceğini ileri sürmesi ile başlamıştır. 1943 yılında ise Papanicolaou eksfoliatif sitolojiyi jinekoloji pratiğine sunmuştur. 1973'te WHO (Dünya Sağlık Örgütü) sitolojik tanı için bir rapor hazırlamıştır. 1988'de Ulusal Sağlık Enstitüleri servikal sitoloji için ortak bir konsensusa varmışlar ve Bethesda sistemini geliştirmişlerdir. Bu sistem 1991, 2000, 2001 tarihinde yeniden modifiye edilmiştir. Günümüzde Bethesda Sınıflaması kullanılmaktadır.
Günümüzde genel olarak servikal kanserin tarama yöntemi olarak Pap smear tercih edilir. Pap smear sonuçları, serviks kanseri kesin tanı koymada ya da tedavi başlamasında kullanılmaz. Yalnızca servikal kanser gelişiminde artmış riskle ilişkili anormal hücreleri taramada kullanılır. Anormal hücre varlığı tespit edilirse daha ileri tetkiklerin yapılması gerekir.
Günümüzde başlıca iki sitolojik yöntem kullanılmaktadır: geleneksel PAP smear ve sıvı bazlı preparatlar (ThinPrep, SurePath). Genel olarak servikal kanserin tarama yöntemi olarak Pap smear tercih edilir. Sıvı bazlı sitoloji, konvansiyonel smear'e göre, intraepitelyal (epitel içi) lezyonları saptamada daha duyarlıdır. Yüksek dereceli lezyonlar için konvansiyonel Pap smear %70, sıvı bazlı sitoloji %95; HPV testiyle kombine sıvı bazlı sitoloji ise %100 duyarlıdır.

Sıvı bazlı tekniklerin kullanılmaya başlanması

1990'ların ortalarından itibaren sıvı bazlı tekniklerin kullanılması artmıştır. Günümüzde, Sure-Path (TriPath Imaging) CellPrep ( BIODYNE Inc) and Thin-Prep (Cytyc Corp) olmak üzere üç çeşidi vardır.
Sıvı bazlı sitolojide teknik özellikleri sebebiyle yetersiz smear alınma olasılığı azaltığı birçok çalışmada gösterilmiştir. Tek bir örnekle HPV ya da diğer seksüel geçişli hastalıkların taraması yapılabilir. Ayrıca sıvı bazlı sitoloji menstrüel kandan daha az etkilenir. Bununla beraber yine de menstrüasyon esnasında örnek alınması önerilmez. Sıvı bazlı sitolojinin bu avantajlarının yanında çeşitli dezavantajları da mevcuttur. Bunlar arasında, bu yöntemin ek eğitim gerektirmesi, laboratuvar aşamasının daha uzun sürmesi ve yüksek maliyeti sayılabilir.

Serviks kanseri için tarama testi olarak kullanımı

Pap smear sonuçları, kesin tanı koymada ya da tedavi başlamasında kullanılmaz. Yalnızca servikal kanser gelişiminde artmış riskle ilişkili anormal hücreleri taramada kullanılır. Bu sayede, ileri tetkik gereken kadınların seçilmesini sağlar. Bu tarama yönteminin yaygınlaşması sayesinde erken tanı koyma imkânı artmıştır. Böylece, invaziv serviks kanserinin görülme oranı ciddi oranda azalmıştır. Smear sadece bir tarama testi olup, sonuç pozitif çıktığında kolposkopi, biyopsi, endoservikal küretaj, konizasyon gibi daha ileri tetkiklere başvurulması gerekir.
Günümüzde servikal kanserlerin taranmasında kullanılan en yaygın yöntem; PAP smear tarama testidir. PAP smear testi, ucuz ve kolay olmasının yanında hastalar tarafından kolay kabul edilebilmesi açısından kullanılabilirliği yüksek bir testir. Bunlara ek olarak toplumsal taramalarda kullanıldığında erken tanı koydurması sayesinde, serviks kanserinden ölümleri yaklaşık %75 oranında düşürdüğü bildirilmiştir. Tüm bu özellikleri nedeniyle eşsiz bir tarama yöntemidir. Buna rağmen hiç pap smear yaptırmamış kadınların sayısı da hayli fazladır. Tarama testi yapılmadığından erken tanı konamayan bu hastalar genelde ileri evrelerde tanı alır. Nitekim Serviks kanserlerinin %50'den fazlasının daha önce hiç PAP smear testi yaptırmamış ve %60'tan fazlasının da son 5 yıl içinde hiç tarama yaptırmamış kadınlarda olduğunu gösteren çalışmalar vardır
Pap smear ile servikal kanser taraması, hem kanser önlenmesinde etkili hem düşük maliyete sahip çok ender yöntemlerden biridir. Servikal kanser etiyopatogenezinde, başka kanser türlerine benzer olarak, belirli kanser öncesi (premalign) aşamalardan geçtikten belirli bir süre sonra invaziv lezyon haline gelmektedir. Bu nedenle servikal kanserlerin premalign aşamada yakalanması ve tedavi edilmesi, insidans ve mortaliteyi düşürecektir. Serviks kanseri riskini azaltan birçok sağlık davranışı bulunsa da hiçbiri rutin Pap smear yaptırma kadar etkili değildir.
Pap smear yaptırma davranışları kadınların yaşı, eğitimi, sosyoekonomik durumu ve kültürel özelliklerine göre farklılık göstermektedir. Pap smear yaptırma oranlarının, gelişmiş ülkelerde yaşlı, fakir ve düşük sosyoekonomik sınıflara ait azınlık gruplarda daha düşük olduğu çeşitli çalışmalarda ortaya konmuştur. Türkiye'de yapılmış benzer bir çalışmada da, yaş ve eğitim seviyesi arttıkça ve sosyal güvence varlığında arttığı belirtilmiştir. Pap smear yaptırma davranışlarının farklı kültürlere, gruplara ve sosyodemografik özelliklere göre değişebildiğinin bilinmesi, sağlık personelinin hizmet verdiği gruba ulaşmasını ve hizmet sunmasını etkileyecek önemli bir bilgidir.
Türkiye'de serviks kanseri tarama programlarının yaygınlaştırılması, kadın sağlığı açısından önemli bir halk sağlığı problemi olan serviks kanserlerinin insidans ve mortalitesinde önemli azalmalar sağlaması beklenmektedir. Yapılan çalışmalar; kadınların bilgi eksikliği, önemsememe, utanma, kötü bir tanı konulması korkusu gibi nedenlere bağlı olarak jinekolojik muayeneden çekindiklerini belirtmiştir.
Pap smear'ın servikal kanserin taramasında kullanılmasında bir avatajı bulunmasının yanında bazı sıkıntılar da vardır. Pap smear ile taramada yanlış pozitiflik sıktır. Tarama testlerinin pozitif prediktif değerlerinin düşüklüğü gereksiz girişimlere neden olmakta ve yalancı negatifliklerinin yüksekliği güvenirliklerini sınırlamaktadır. Yalancı negatiflik çeşitli sebeplerle olabilmektedir, nedenler arasında; smear alınımında anormal hücreler içeren alanların atlanması ve bu nedenle anormal hücrelerin camda görülmemesi, anormal hücre alınmasına rağmen cam hazırlama aşamasında anormal hücrelerin smear çubuğundan cama aktarılamaması, patoloğun anormal hücreleri camda görememesi veya görse bile normal değerlendirmesi, lezyonun servikal kanalın iç kısmına doğru yerleşmesi, enflamasyon varlığı sayılabilir. Yalancı negatifliği azaltmak için hücrelerin kan, mukus ya da inflamatuar oluşumlardan temizlenerek, lam üzerinde ince bir tabaka halinde ve uniform şekilde dağıldığı, sıvı içinde ince yayma preparatları (thin prep) geliştirilmiştir.

Tarama aralığı ve taramanın kesilmesi

Servikal kanserin erken teşhisine yönelik PAP smear taramasıyla ilgili olarak Amerikan Kanser Derneği (American Cancer Society, ACS), kadınların ilk cinsel deneyimden 3 yıl sonra veya cinsel aktif olsun ya da olmasın 21 yaşına geldiklerinde, 30 yaş ve üzerinde her yıl, üç yıl negatif sonuç çıkması durumunda 3 yılda bir PAP smear testi yaptırmalarını, 70 yaşın üzerinde ve son 10 yılda anormal PAP test sonucu olmayan, üç veya daha fazla normal PAP test sonucu olan kadınların servikal kanser tarama programından çıkarılmalarını bildirmiş; benzer şekilde Amerikan Obstetrisyen ve Jünekologlar Kurulu (American College of Obstetricians and Gynecologist, ACOG), hayatı boyunca herhangi bir dönemde veya halen cinsel aktif olan ya da 21 yaşına gelmiş tüm kadınların yıllık pelvik muayene ve PAP smear yaptırmalarını, 30 yaş üzerinde ve 3 yıl ardışık yıllık normal pelvik muayene ve PAP smear sonucu olan kadınların daha uzun aralıklarla kontrol edilebileceğini bildirmiştir.
Bunlara ek olarak immünsupresse ya da HIV tanısı alan kadınlarda ilk yıl iki kez , test sonuçları negatif ise yılda bir kez smear alınmalıdır. Ayrıca servikal kanser nedeniyle histerektomize olan kadınlarda başlangıçta sıkı monitorizasyon daha sonra ise yıllık izlem yapılmalıdır. CIN II/III nedeniyle histerektomize olan kadınlarda dört-altı ay aralarla vajinal epitelin sitolojisi, vulvar ve perianal epitelin inspeksiyonu yapılmalıdır. Üç yeterli negatif sonuç varlığında yıllık taramaya geçilebilir. Yıllık taramalara üç kez negatif sonıuç alınıncaya kadar devam edilmelidir. Akılda tutulması gereken bir diğer konu neoplastik olmayan nedenlerle histerektomize olmuş kadınlarda pap smear sonuçlarının yalancı pozitiflik gelme olasılığının artmış olmasıdır. Bu özel gruplarda taramanın ne zaman kesileceği hususunda da farklılıklar vardır. Anne karnında DES'e maruz kalmış ya da immünsuprese 70 yaş üstü kadınlarda yıllık taramaya devam edilmelidir. HPV-DNA testi (+) olan kadınlarda da yine taramaya devam edilmelidir. Herhangi bir nedenle yaşam beklentisi sınırlı olan kadınlarda -zaten servikal kanser tedavisini tolere edemeyeceğinden- tarama endike değildir

Koruyucu etkisi

2007 yılında yayımlanan bir çalışmada Pap smear yapmanın enflamatuar sitokin tepkiye yol açtığı ve bunun HPV'nin bağışıklık sistem tarafından atılmasına önayak olup serviks kanseri olasılığını azaltabileceği öne sürülmüştür. Geçmişte tek bir Pap smear yaptırmış kadınların dahi kanser insidansı daha düşüktür. Hayat boyu yaptırılan Pap smear sayısı ile HPV pozitif olma arasında ters bir ilişkinin istatistiksel olarak anlamlı olduğu bulunmuştur