Jeffrey C. Hall

Hayatı ve eğitim

Jeffrey Hall, New York Brooklyn'de doğdu ve Washington D.C.'nin alt kesim mahallelerinde büyüdü. Babası bu sıralarda ABD Senatosu'nu kapsayan Associated Press gazetesinde muhabir olarak çalıştı. Hall’ın babası, Joseph W. Hall [6], Hall'u günlük gazetedeki güncel olaylarda tutmaya çalıştı ve ona hep destek oldu. Hall, Bethesda, Maryland'de bulunan Walter Johnson Lisesi'nden 1963'te mezun oldu [7] . Hep iyi bir lise öğrencisi olan Hall, tıp alanında kariyer planları yapmaya bu yıllarda başladı. Hall, 1963'te Amherst Koleji'nde lisans eğitimine başladı. Ancak, bir lisans öğrencisi olarak Hall, bu yıllarda biyolojiye olan tutkusunu keşfetti [3]. Bitirme projesinde, resmi araştırmalarda deneyim kazanmak için, Hall Philip Ives ile çalışmaya başladı. Hall, Ives'in bu yıllarda karşılaştığı en etkili kişilerden biri olduğunu hep dillendirmiştir [8]. Hall’ın Drosophila araştırmalarına yön veren de Ives'in laboratuvarında çalışırken Drosophila üzerine yapılan çalışmalara duyduğu hayranlıktır. Ives'in gözetimi altında Hall, Drosophila'da rekombinasyon ve translokasyon indüksiyonunu inceledi [3].

Akademik kariyeri

Hall, Lawrence Sandler'in laboratuvarında 1967 yılında yüksek lisans eğitimine başladı. Hall, Drosophila'da yaş bağımlı enzim değişikliklerini analiz etmek için Sandler'la birlikte çalışarak, mayozda kromozom davranışının genetik kontrolü üzerinde yoğunlaştı. Hershel Roma, California Institute of Technology'de, ileri genetik alanında öncü olan Seymour Benzer ile post-doktora çalışmalarını sürdürmesi için Hall'u teşvik etmiştir [3]. Doktora çalışmalarını tamamladıktan sonra Hall, 1971 yılında Benzer’in laboratuvarında çalışmaya başladı. Bu laboratuvarda Hall, Doug Kankel ile çalıştı. Doug Kankel, Hall’a Drosophila’nın nöroanatomi ve nörokimyasını öğreten kişidir. Hall ve Kankel iki projede büyük ilerleme kaydettikleri halde Hall, sonuçları yayınlamadan önce Benzer'in laboratuvarını bıraktı. Post-doktorasının üçüncü yılında, Hall'un öğretim görevlisi olmasıyla ilgili olarak Hall ile temasa geçti ve onu destekledi. Hall, 1974 yılında Brandeis Üniversitesine Biyoloji Yardımcı Doçenti olarak katıldı [3]. Yardımcı Doçent olduğu bu yıllarda özgün ders anlatımıyla tanınmıştır.

Akademik güçlükler

Kronobiyoloji alanında çalıştığı süre boyunca, Hall bulgularını oluşturmaya çalışırken birçok zorlukla karşılaştı. Özellikle, biyolojik saatlere olan genetik yaklaşımı (bkz. Periodic gece section), geleneksel kronobiyologlar tarafından kolayca kabul görmemiştir. Bu konuyla ilgili araştırmalarını yürütürken Hall, izole ettiği bir dizi amino asitin önemini belirlemeye çalışırken şüphecilikle karşı karşıya kaldı. Bu proje üzerinde çalışırken, benzer bir proje üzerinde çalışan diğer araştırmacı ise Michael Young'dı [3].
Hall, kendi işini kurmaya çalışırken sadece engellerle yüzleşmekle kalmadı, aynı zamanda araştırma finansmanı politikasıyla da sorunlar yaşadı. Aslında bu zorluklar, alanı terk etmesinin temel nedenlerinden biridir. Biyolojinin hiyerarşisi ve giriş beklentilerinin, araştırmacıların istedikleri araştırmayı sürdürmelerini engellediğini düşünüyordu. Hall, odağın bireyin araştırmasında olması gerektiğine inanıyordu; “Finansman, bilim insanı üzerinde sınırlayıcı bir faktör olmamalı, bunun yerine onlara yeni ilgi alanları ve hipotezler peşinde koşma esnekliği vermelidir” diyordu. Hall, yaptığı tüm araştırmaları ve sineklerle çalışmayı sevdiğini ifade etmesine rağmen, süreçte yer alan bürokrasinin, kendisini geliştirmesini ve sahada yeni adımlar atmasını engellediğini düşünüyor [8].

Alanındaki çalışmalar

1970'lerin sonlarında, Florian von Schilcher ile yaptığı bir çalışma sonucunda Hall, Drosophila erkeklerinin kur davranışında bulunurken çıkarttığı seslerin (şarkıların) regülasyonuna katkıda bulunduğunu gösteren bir sinir sistemi bölgesi tanımladı. Hall, bu çalışmadan, şarkı söylemenin, kur davranışlarının ölçülebilir özelliklerinden biri olduğunu düşündü ve bu konuyu daha fazla incelemeye karar verdi. Post-doktora yaptığı arkadaşı, Bambos Kyriacou, ile yaptığı araştırmada Hall, Drosophila'nın şarkı söylemenin ritmik olarak yaklaşık bir dakikalık bir periyotta üretildiğini keşfetti [3].
1960'ların sonlarında Ron Konopka tarafından düşünülen anormal uyku-uyanıklık döngüleri için olan periyodik mutasyonların, aynı zamanda şarkı döngülerini de değiştirebileceği düşünüldü. Hall ve Kyriacou, mutasyonların, şarkı döngüleri üzerindeki etkisini test etti [3]. Periyodik mutasyonların şarkı döngülerine olan etkisinin sirkadiyen ritimlerini değiştirdikleri şekilde etkilediğini gördüler. perˢ alelinin daha kısa (yaklaşık 40 saniye) ve perˡ allelinin daha uzun (yaklaşık 76 saniye) osilasyon yaptığını keşfetmiş, perᵒ alleli üzerinde ise kesin ve duzenli bir osilasyon bulamamışlardır [10].

Nörogenetik

Hall araştırmalarında, özellikle post-doktora dönemlerinde çalışmaya başladığı “fruitless geni” bulunan sineklere odaklandı. Fruitless (fru) mutant geni davranışsal olarak kısırdı. Ayrıca hem dişilere hem de erkeklere ayrım gözetmeksizin kur yapıyor, ama çiftleşme davranışında bulunmuyorlardı. Bu davranış 1960'larda tanımlandı, ancak Hall'un grubu konuyu ilerde tekrar ele alana kadar ihmal edildi. 1990'ların ortalarında, Stanford Üniversitesi'nde Bruce Baker ve Stanford Üniversitesi'nde Barbara Taylor ile yapılan çalışmalar sonucunda Hall başarılı bir şekilde fruitless genini klonlamayı başarmıştı. Klonlanmış genlerden elde edilen araştırmalar sonucunda, Hall, bu genin kur davranışı için ana regülatör gen olduğunu kanıtladı [11].

Period geni ve period proteininin (PER) sirkadiyen ritmi

Hall, sirkadiyen ritimlerin mekanizmasını incelemek için öncelikle Drosophila ile çalıştı. Daha fazla geleneksel ölçüm metodu kullanmak yerine, sirkadiyen ritimleri gözlemlemek için Drosophila’nın lokomotor aktivitesini ölçtü [12].

PER proteininin self-regülasyonunun keşfi

Hall, 1990 yılında Michael Rosbash ve Paul Hardin ile birlikte çalışırken, period proteininin (PER) kendi transkripsiyonunu baskılamada rol oynadığını keşfetti. PER'in kesin rolü bilinmezken, Hall, Rosbash ve Hardin, Drosophila'da sirkadiyen saatin merkezi bir mekanizması olarak hizmet eden bir negatif transkripsiyon-çeviri geri besleme döngüsü modeli (TTFL) geliştirebildiler. Bu orijinal modelde, PER geni ekspresyonu PER artışına neden olmuştur. Belirli bir PER konsantrasyonundan sonra ise, PER geni ekspresyonu azalmış ve böylelikle PER seviyesinin de düşmesine neden olmuştur [13].

Hücreler arasında senkronizasyonun keşfi

1997 yılında Hall, Susan Renn, Jae Park, Michael Rosbash ve Paul Taghert ‘dan oluşan grubun bir parçasıydı. Bu grup, tüm vücutta ekspresyonu sağlanan TTFL'nin, bir parçası olan genleri keşfetti. Bu genlerin, sirkadiyen saat için gerekli genler olarak tanımlanmasına rağmen, vücudun çeşitli kısımlarında çeşitli hücresel seviyelerde farklı ekspresyonları da vardı. Hall, aynı zamanda farklı dokuları farklı ışık döngülerine göre ayarlamayı başardı. Hall, 2003'e kadar hücreleri senkronize eden elementi keşfedemedi. “Pigment dispersing factor protein”inin (PDF), hücrelerdeki bu genlerin sirkadiyen ritimleri ve sırayla lokomotor aktivitesini kontrol etmesine yardımcı olduğunu buldu. Bu durum, Drosophila beynindeki küçük ventral lateral nöronlarda (sLNvs) lokalize edildi. Bu verilerden Hall, sLNv'lerin Drosophila'daki birincil osilatör görevi gördüğü ve PDF'nin hücreler arasındaki senkronizasyona izin verdiği sonucuna vardı. Bu çalışmasıyla, Tıp ve Fizyoloji dalında 2017 Nobel Ödülü'ne layık görülmüştür [12][14].

Transkripsiyon-translasyon negatif feedback modelinin geliştirilmesi

1998'de, Hall, Drsophila'da TTFL modelini geliştiren iki keşfe katkıda bulunmuştur. İlk keşif, Cryptochrome (CRY) 'ların bu çalışmada rolünü bulmak olmuştur. Hall, CRY'nin lokomotor aktivitenin ayarlanması hem de düzenlenmesi için anahtar bir fotoreseptör olduğunu bulmuştur. CRY'nin sadece sirkadiyen sisteme bir girdi değil, aynı zamanda “pacemaker” olarak da bir rol oynayabileceği hipotezinde bulunmuştur. Aynı yıl, Hall, per ve timeless (tim) sirkadiyen genlerinin nasıl regüle edildiğini de bulmuştur. Hall, CLOCK ve Cycle (CYC) proteinlerinin PAS domaini yoluyla bir heterodimer oluşturduğunu keşfetti. Dimer oluştururken, per ve tim mRNA ekspresyonunu indüklemek için iki protein, bHLH domaini sayesinde iki genin E box promotor elementine bağlanır [15].