Depresyon

Mga sanhi

Ang modelong biosikososyal ay nagmumungkahing ang biolohikal, sikolohikal at mga paktor na panlipunanay lahat gumagampan ng papel sa pagsasanhi ng depresyon. Ang modelong diathesis–stress ay nagsasaad na ang depresyon ay nagreresulta kapag ang isang umiiral na pagiging marupok o diathesis ay napagana ng mga pangyayari sa buhay na nakaka-stress. Ang umiiral na karupukang ito ay maaaring henetiko, na nagpapahiwatig ng interaksiyon sa pagitan ng kalikasan kesa pagpapalaki o skematiko na nagreresulta mula sa mga pananaw ng mundong natutunan sa pagkabata.
Ang mga magkakaugnay na modelong ito ay nagkamit ng suportang empirikal. Halimbawa, ang mga mananaliksik sa New Zealand ay kumuha ng prospektibong pakikitungo sa pag-aaral ng depresyon sa pamamagitan ng pagdodokumento sa mahabang panahon kung paanong ang depresyon ay lumitaw sa simulang normal na cohort ng mga tao. Ang mga mananaliksik ay nagkonklud na ang bariasyon sa tagahatid ng serotonin (serotonin transporter) (5-HTT) gene ay umaapekto sa tsansa na ang mga indibidwal na nagkaroon ng mga pangyayaring nakaka-stress ay magpapatuloy na makaranas ng depresyon. Sa spesipiko, ang depresyon ay maaaring sumunod sa mga gayong pangyayari ngunit mas malamang na lumitaw sa mga taong may isa o dalawang maikling allele ng 5-HTT gene. Sa karagdagan, ang isang pag-aaral na Swedish ay tumantiya ng pagmamana ng depresyon na digri kung saan ang pagkakaiba ng mga indbidwal ay nauugnay sa pagkakaibang henetika-mga 40% para sa mga kababaihan at 30% para sa mga kalalakihan, at ang mga ebolusyonaryong sikolohista ay nagmungkahing ang henetikong basehan para sa depresyon ay malalim na nasa kasaysayan ng natural na napiling adaptasyon. Ang isang pinukaw ng substansiya o drogang depresyon na katulad ng sa pangunahing depresyon ay naiugnay sa pangmatagalang paggamit ng droga o pag-abuso ng droga o pagtigil mula sa ilang mga sedatibo at hipnotikong droga.

Hipotesis na Monoamino

Ang karamihan sa mga gamot na antidepressant ay nagpaparami ng mga lebel ng isa o maraming mga monoamino (monoamine) na mga neurotransmitter na serotonin, norepinephrine at dopamino — sa kemikal na sinaptik cleft sa pagitan ng mga neuron sa utak. Ang ilang mga medikasyon ay umaapekto sa mga reseptor na monamino ng direkta. Ang serotonin ay hinipotesis na nagreregula sa ibang mga sistemang neurotransmitter. Ang nabawasang gawaing serotonin ay maaring pumayag sa mga sistemang ito na umaasal sa hindi karaniwan at hindi matatag na paraan. Ayon sa "pumapayag na hipotesis" na ito, ang depresyon ay lumilitaw kapag ang mababang mga lebel ng serotonin ay nagtataguyod ng mababang mga lebel ng norepinephrine na isa pang monoamine neurotransmitter. Ang ilang mga antidepressant ay nagpapalakas ng mga lebel ng norepinephrine ng diekta samantalang ang iba ang nagpapataaws ng mga lebel ng dopamino na ikatlong monoaminong neurotransmitter. Ang mga obserbasyong ito ay nagpalitaw ng hipotesis na monoamino ng depresyon. Sa kontemporaryong pormulasyon nito, ang hipotesis na monoamino ay nagpostula na ang kakulangan ng ilang mga neurotransmitter ay responsable sa tumutugmang katangian ng depresyon. Ang noripineprhine ay maaring kaugnay ng pagiging alerto at enerhiya gayundin ng pagkabalisa, atensiyon, at interes sa buhay. Ang kawalan ng serotonin ay maaaring kaugnay ng pagkabalisa, kasiyahan, at kompulsiyon. Ang dopamino ay kaugnay ng atensiyon, motibasyon, kasiyahan, gantimpala gayundin ng interes sa buhay. Ang mga tagataguyod ng teoriyang ito ay nagmungkahing ng pagpipiliang antidepressant na may mekanismo ng aksiyon na umaapekto sa pinakakilalang mga sintomas. Ang mga nababalisa at inising pasyente ay dapat gamutin ng SSRI o  norepinephrine reuptake inhibitor at ang mga nakakaranas ng kawalan ng enerhiya at kasiyahan sa buhay ng mga drogang nagpapataas ng norepinephrine at dopamine.
Bukod sa mga klinikal na obserbasyon na ang mga drogang nagpapadami ng halaga ng magagamit na monoamino  ay mga epektibong antidepressant, ang mga kamakailang pagsulong sa sikayatrikong henetika ay nagpapakitang ang phenotipikong bariasyon sa sental na tungkuling monoamino ay maaaring maliit na maiugnay sa pagiging marupok sa depresyon. Sa kabila ng mga pagkakatuklas na ito, ang sanhi ng depresyon ay hindi lang simpleng kakulangan ng monoamino. Sa nakaraang dalawang mga dekada, ang mga pagsasaliksik ay naghayag ng maraming limitasyon sa hipotesis na monoamino at ang kakulangan ng pagpapaliwanag nito ay binigyang diin sa pamayanang sikayatriko. Ang isang pagtutol ay ang epekto na nagpapalakas ng mood ng mga MAOI at SSRI ay tumatagal ng mga linggo ng paggamot bago mabuo bagaman ang pagdami ng magagamit na monoamino ay nangyayari sa loob ng mga oras. Ang isa pang pagtutol ay batay sa mga eksperimento sa ahenteng parmakolohikal na nagsasanhi ng kakulangan ng mga monoamino. Bagaman ang sinadyang pagbabawas sa konsentrasyon ng magagamit na monoamino ay maaaring magpababa ng mood ng mga pasyenteng depresado, ang pagbabawas na ito ay umaapekto sa mood ng mga malulusog na indibidwal.
Noong 2003 ang isang interaksiyong gene-kapaligiran (GxE) ay hinipotesis upang ipaliwanag kung bakit ang stress sa buhay ay isang prediktor sa mga episodyong depresibo sa ilang mga indibidwal ngunit hindi sa iba batay sa bariasyon ng allele sa kaugnay ng tagahatid ng serotonin na promotor na rehiyon. (5-HTTLPR); ang isang  2009 meta-analysis ay nagpakitang ang mga pangyayari sa buhay na nakakastress ay kaugnay ng depresyon ngunit hindi nakatagpo ng ebidensiya para sa asosiasyon sa 5-HTTLPR genotype. Ang isa pang 2009 meta-analysis ay umaayon sa kalaunang pag-aaral. Ang isang 2010 review ng mga pag-aaral sa sakop na ito ay nakatagpo ng sistematikong ugnayan sa pagitan ng mga paraan upang tayahin ang mga kahirapan sa kapaligiran at mga resulta ng pag-aaral. Natagpuan rin ng review na ito na ang 2009 meta-analyses ay labis na kumikiling sa mga negatibong pag-aaral na gummit na sariling ulat ng sukat ng kahirapan.

Iba pang mga teoriya

Ang MRI scan ng mga pasyenteng may depresyon ay naghayag ng ilang mga pagkakaiba sa istraktura ng utak kumpara sa mga indibidwal na walang depresyon. Ang kamakailang meta-analysis ng mga pag-aaral na neuroimaging sa pangunahing depresyon ay nag-ulat na kumpara sa mga kontrol, ang mga depresadong pasyente ay may tumaas na bolyum ng lateral ventricles at glandulang adrenal at mas maliit na mga bolyum ng basal ganglia, thalamus, hippocampus, at harapang lobo (kabilang ang orbitofrontal cortex at gyrus rectus). Ang mga hyperintensidad ay naiugnay sa mga pasyenteng may pagsisimula sa kalaunang edad at tumungo sa pagbuo ng teoriya ng depresyong baskular.
Maaring may kaungyan sa pagitan ng depresyon at neurohenesis sa hippocampus, na sentro ng parehong mood at memorya. Ang paglaho ng mga neuron na hippocampal ay matatagpuan sa ilang mga depresadong indibidwal at umuugnay sa napinsalang memory at mood na dysthimiko. Ang mga gamot ay maaaring magpataas ng mga lebel ng serotonin sa utak at pumukaw ng neurohenesis at kaya ay magdadagdag ng kabuuang masa ng hippocampus. Ang pagdadagdag na ito ay maaaring makatulong sa pagpapanumbalik ng mood at memorya. Ang katulad na mga ugnayanan ay napagmasdan sa pagitan ng depresyon at sa area ng anterior cingulate cortex na itinuturo sa modulasyon ng pag-aasal na emosyonal. Ang isa sa mga neutrophin na responsable para sa neurohenesis ang brain-derived neurotrophic factor (BDNF). Ang lebel ng BDNF sa plasma ng dugo ng mga depresadong pasyente ay labis na nabawasan (higit sa tatlong beses) kumpara sa karaniwan. Ang paggamot ng antidepressant ay nagpapadagdag ng lebel ng dugo ng BDNF. Bagaman ang nabawasang plasma BDNF na mga lebel ay natagpuan sa maraming mga diperensiya, may ilang ebidensiya na ang BDNF ay sangkot sa pagsasanhi ng depresyon at sa mekanismo ng aksiyon ng mga antidepresant.
May ilang ebidensiya na ang pangunahing depresyon ay maaaring sanhi sa isang bahagi ng sobrang aktibong hypothalamic-pituitary-adrenal axis (HPA axis) na nagreresulta sa epektong kapareho ng tugong neuro endrokrino sa stress. Ang mga pagsisiyasat ay naghayag ng dumagdag na mga lebel ng hormone na cortisol at lumaking glandulang pituitaryo at glandulang adrenal na nagmumungkahing ang pagkagambala ng sistemang endokrina ay maaaring gumampan ng papel sa ilang mga diperensiyang sikayatriko kabilang ang pangunahing depresyon. Ang labis na paglalabas ng corticotropin-releasing hormone mula sa hypothalamus ay pinaniniwalaang nagpapatakbo nito at itinuturo sa mga sintomas na kognitibo at pagkasabik.
Ang hormone na estrogen ay itinuro sa mga diperensiyang depresibo sanhi ng pagdadagdag ng panganib ng mga episodyong depresibo pagkatabos ng pubertad, yugtong antenatal at nabawasang mga rate pagkatabos ng menopause. Sa kabaligtaran, ang mga yugtong premenstrual at postpartum ng mababang mga lebel ng estrogen ay naiugnay rin sa tumaas na panganib.  Ang mabilis paghinto, pabago bago o sa mga yugto ng patuloy na mababang mga lebel ng estrogen ay naiugnay sa labis na pagpapababa ng mood. Ang klinikal na pagpapapagaling mula sa depresyong  postpartum, perimenopause, at postmenopause ay naipakitang epektibo pagkatapos na ang mga lebel ng estrogen ay naipanumbalik at napatatag.
Ang ibang mga pagsasaliksik ay sumiyasat ng mga potensiyal na papel ng mga molekula na kailangan para sa kabuuang pagggana ng selula na mga cytokine. Ang mga sintomas ng pangunahing depresibong diperensiya ay halos katulad ng sa pag-aasal ng sakit na tugon ng katawan kapag ang sistemang immuno ay lumalaban sa impeksiyon. Ito ay nagpapalitaw ng posibilidad na ang depresyon ay maaaring magresulta mula sa maladaptibong manipestasyon ng pag-aasal ng sakit bilang resulta ng mga abnormalidad sa umiikot na cytokine. 
 Ang pagkakasangkot ng pabor sa pamamagang mga cytokine sa depresyon ay malakas na iminungkahi ng isang  meta-analysis ng klinikal na literatura na nagpapakitang ang mataas na konsentrasyon sa dugo ng IL-6 at TNF-α sa mga depresadong pasyente kumpara sa mga konrol. Ang mga abnormalidad na immunolohikal na ito ay maaaring magsanhi ng labis na produksiyon ng prostaglandin E₂ at malamang na labis na ekspresyo ng COX-2. Ang mga abnormalidad sa kung paanong ang ensaym na indoleamine 2,3-dioxygenase ay gumagana gayundin sa metabolismo ng tryptophan-kynurenine ay maaaring tumungo sa labis na metabolismo ng  tryptophan-kynurenine at maaaring tumungo sa dumagdag na produksiyon ng neurotoxin na asidong quinolinic na nag-aambag sa pangunahing depresyon. Ang pagpapagana ng NMDA na tumutungo sa labis na neurotransmisyong glutamerhiko ay maaari ring mag-ambag dito.
Sa pinakahuli, ang ilang ugnayan ay naiulat sa pagitan ng mga spesipikong pangilalim na uri ng depresyon at mga kondisyong klimatiko. Kaya ang insidensiya ng depresyong sikotiko ay natagpuang tumataas kapag ang presyong barometriko ay mababa samantalang ang insidensiya ng depresyong melankoliko ay natagpuang tumataas kapag ang temperatura at/o sikat ng araw ay mababa.