Serotonin

Mga tungkulin

Ang serotonin ay isang neurotransmitter at matatagpuan sa lahat ng mga hayop na bilateral kung saan nagsisilbing tagapamagitan ito sa pagkilos ng gut ng mga hayop at sa persepsiyon (pagtanto) ng hayop sa mahahanap na mapagkukunan (resources). Sa mga pinakasimpleng mga hayop, ang mapagkukunan ay katumbas ng pagkain ngunit sa mas sulong (advanced) na mga hayop gaya ng artropoda at bertebrata, ang mapagkukunan ay maaari ring mangahulugan na pagiging dominante sa pakikisalamuha sa ibang mga tulad na hayop. Bilang tugon sa natantong kasaganaan o kakulangan ng mga mapagkukunan, ang paglaki ng hayop, reproduksiyon o damdamin (mood) ay maaaring tumaas o bumaba. Ang mga kamakailang pag-aaral na sumasangkot sa gene na tagahatid ng serotonin na 5-HTT ay nagpakitang ang maikling allele ng gene na ito ay nagpapadami ng mga level ng serotonin sa sinaptiko. Ang mga pag-aaral henetiks na ito ay nagpakitang ang serotonin ay may malakas na kaugnayan sa depresyon na hinggil sa negatibong kapalagiran.

Pagtataya (Gauge) ng makukuhang pagkain

Ang serotonin ay nagsisilbing neurotransmitter sa sistemang nerbiyos ng mga simple gayundin ng mga komplikadong hayop. Halimbawa sa uod na C. elegans na kumakain ng bacteria, ang serotonin ay inilalabas na isang hudyat bilang tugon sa mga positibong pangyayari gaya halimbawa ng paghahanap ng bagong mapagkukunang pagkain o sa kaso ng ibang mga lalakeng hayop, paghahanap ng mga babaeng hayop na makakatalik. Kung ang isang maiging napakain na uod ay nakakaramdam ng bacteria sa cuticle nito, ang dopamino ay inilalabas na nagpapabagal sa uod na ito. Kung ito ay ginutom, ang serotonin ay inilalabas din, na lalo pang nagbabagal sa hayop na ito. Ang mekanismong ito ay nagpaparami ng halaga ng panahon upang gumuguol sa presensiya ng pagkain. Ang nailabas na serotonin ay nagpapagana ng mga masel na ginagamit upang kumain samantalang ang octopamino ay sumusugpo dito. Ang serotonin ay kumakalat sa mga neuron na sensitibo-sa-serotonin na kumokontrol sa pagtanto ng hayop sa makukuhang sustansiya. Ang sistemang ito ay parsiyal (isang bahagi) na naingatan sa 700 milyong mga taon ng ebolusyon na naghiwalay sa C. elegans mula sa mga tao (human). Kung ang tao ay nakakaamoy ng pagkain, ang dopamino ay inilalabas upang tumaas ang gana (appetite). Ngunit hindi tulad ng mga uod, ang serotonin ay hindi nagpapataas ng pag-aasam sa mga tao kundi ang serotonin ay inilalabas habang ang pagkain ay nagpapagana ng mga reseptor ng serotonin na 5-HT2C sa lumilikha-ng-dopaminong mga selula. Ito ay nagpapahinto ng paglabas ng mga ito ng dopamino at dahil dito ang serotonin ay nagbabawas ng gana. Ang mga drogang humaharang sa mga reseptor na 5-HT2C ay nagdudulot sa katawan na pigilan ang gana (appetite) at ito'y nauugnay sa pagtaas ng timbang lalo sa mga taong may mababang bilang mga reseptor na ito. Ang ekspresyon ng mga reseptor na 5-HT2C sa hippocampus ay sumusunod sa ritmong (rhythm) diurnal kung paanong ang paglabas ng serotonin sa ventromedial nucleus na mailalarawan ng pinakamataas sa umaga kung ang motibasyon sa pagkain ay pinakamalakas.

Epekto sa nilalaman ng pagkain

Sa mga tao, ang mga lebel ng serotonin ay apektado ng diyeta. Ang pagtaas ng rasyo ng tryptophan sa phenylalanina at leucine ay nagpapadami ng mga lebel ng serotonin. Ang mga prutas na may mabuting rasyo ay kinabibilangan ng dates, papaya at saging. Ang mga pagkaing may mababang rasyo ay nagpipigil sa produksiyon ng serotonin. Ito ay kinabibilangan ng buong trigo at tinapay na rye. Ang pagsasaliksik ay nagmumungkahi ring ang pagkain ng diyetang mayaman sa carbohydrate at mababa sa protina ay magpapadami ng serotonin sa pamamagitan ng paglalabas ng insulin na nakakatulong sa pakikipagagawan sa asidong amino. Gayunpaman, ang pagdami ng insulin sa mahabang panahon ay maaaring magdulot ng pagsisimula ng resistansiya (paglaban) sa insulin, obesidad, uring 2 na diabetes at mas mababang mga lebel ng serotonin. Ang mga masel ay gumagamit ng maraming mga asidong amino maliban sa tryptophan na nagbibigay sa mga lalake ng kakayahang magkaroon ng mas maraming serotonin kesa sa mga babae. Ang myo-inositol na isang carbosikliko polyol na matatagpuan sa maraming mga pagkain ay alam na gumagampan ng papel sa modulasyon ng serotonin.

Sa traktong dihestibo

Ang gut ay napapaligira ng mga selulang enterochromaffin na naglalabas ng serotonin bilang tugon sa pagkain sa lumen. Ito ay nagdudulot dito ng pagliit nito sa palibot ng pagkain. Ang platelet sa mga vein na nag-aalis ng tubig ng gut ay nagtitipon ng labis na serotonin.
Kung ang mga nagsasanhi ng iritasyon ay matatagpuan sa pagkain, ang selulang enterochromaffin ay naglalabas ng mas maraming serotonin upang pagalawin ng mas mabilis ang gut gaya ng pagsasanhi ng diarrhea upang maalis sa gut ang masamang substansiya. Kung ang serotonin ay inilabas sa dugo ng mas mabilis sa pagsipsip dito ng platelet, ang lebel ng malayang serotonin sa dugo ay dumadami. Ito ay nagpapagana ng mga reseptor ng serotonin na 5HT3 sa sonang nagtutulak ng kemoreseptor na nagpapasimula ng pagsusuka. Ang mga selulang enterochromaffin ay hindi lamang tumutugon sa masamang pagkain ngunit ang mga ito ay napaka-sensitibo rin sa iradiasyon at kemoterapiya ng kanser. Ang mga drogang humaharang sa 5HT3 ay napaka-epektibo sa pagkokontrol ng nausea at pagsusuka na sanhi ng paggamot sa kanser at itinuturing na gintong pamantayan sa tungkuling ito.

Pagtataya sa sitwasyon ng pakikisalamuha

Kung gaano karami ang pagkaing nakukuha ng isang hayop ay hindi lamang nakasalalay sa kasaganaan ng pagkain kundi pati sa kakayahan ng hayop na makipagtunggali sa iba. Ito ay lalong totoo sa mga sosyal na hayop kung saan ang mas malakas na mga indibidwal ay maaaring magnakaw ng pagkain sa mas mahinang hayop. Dahil dito, ang serotonin ay hindi lamang sumasangkot sa persepsiyon ng makukuhang pagkain kundi pati sa ranggong panlipunan (pakikisalamuha). Kung ang isang ulang (lobster) ay tinusukan (injected) ng serotonin, ito ay nag-aasal tulad ng isang dominanteng hayop samantalang ang oktopamino ay nagsasanhi dito ng pag-aasal na nagpapailalim (subordinate). Ang isang takot na crayfish ay bumabaliktad ng buntot nito upang tumakas at ang epekto ng serotonin sa pag-aasal na ito ay nakasalalay sa katayuang panlipunan ng hayop. Ang serotonin ay nagpipigil ng reaksiyong pagtakas sa mga nagpapailalim na hayop ngunit nagpapalago ng reaksiyong pagtakas sa mga dominante at nag-iisang mga hayop. Ito ay dahil ang karanasang panlipunan (pakikasalamuha) ay nagbabago ng proporsiyon sa pagitan ng mga reseptor na 5-HT na may kabaligtarang epekto sa tugong laban-o-takbo (fight-or-flight response). Ang epekto ng mga reseptor ng serotonin na 5-HT1 ay nananaig sa mga nagpapailalim na hayop samantalang ang epekto ng mga reseptor na 5-HT2 ay nananaig sa mga dominanteng hayop. Sa tao, ang mga lebel ng pagpapagana ng reseptor na 5-HT1A sa utak ay nagpapakita ng negatibong korelasyon sa agresyon (pag-aasal na destruktibo) at ang mutasyon sa gene na nagkokoda para sa reseptor na 5-HT2A ay maaaring dumoble ng panganib ng pagpapatiwakal para sa mga taong may gayong genotype. Ang karamihan sa serotonin sa utak ay hindi nasisira pagkatapos gamitin ngunit tinitipon ng mga tagahatid ng serotonin sa mga surpasyo (ibabaw) nito. Ang mga pag-aaral ay nagbunyag na ang halos 10% ng kabuuang bariansa (variance) sa nauugnay sa pagkabalisang personalidad ay nakasalalay sa bariasyon sa deskripsiyon ng kung saan, kailan at gaano karaming tagahatid ng serotonin ang dapat pakilusin at ang epekto ng bariasyong ito ay natagpuan nakikipag-ugnayan sa kapalagiran sa depresyon.

Mga epekto sa paglago at reproduksiyon (pagpaparami)

Sa C. elegans, ang artipisyal na pagbabawas ng serotonin o pagdami ng oktopamino (octopamine) ay naghuhudyat ng pag-aasal na tipikal sa kapaligirang mababa sa pagkain. Ang C. elegans ay nagiging mas aktibo at ang pakikipagtalik ay sinusupil samantalang ang kabaligtaran ay nangyayari kung ay serotonin ay dinagdagan o ang oktopamino ay binawasan sa hayop na ito. Ang serotonin ay kailangan para sa isang normal na pag-aasal ng pakikipagtalik sa isang lalake at sa inklinasyon na iwanan ang pagkain upang maghanap ng makakatalik. Ang paghuhudyat ng serotonin na ginagamit upang umangkop sa mabilis na pagbabago sa kapaligiran ay umaapekto sa paghuhudyat na tulad sa insulin at TGF beta na daanang ng paghuhudyat na kumokontrol sa matagalang pag-aangkop ng sarili.

Metabolismo ng buto

Sa mga daga at tao, ang alterasyon ng mga lebel ng serotonin at paghuhudyat ay naipakitang kumokontrol sa masa ng buto. Ang mga dagang nagkukulang ng serotonin sa utak ay mayroong osteopenia samantalang ang mga dagang nagkukulang ng serotonin sa gut ay may mas mataas na densidad ng buto. Sa mga tao, ang tumaas na lebel ng serotonin sa dugo ay naipakitang mahalagang prediktor (tagatukoy) ng mababang densidad ng buto. Ang serotonin ay maaari ring likhain sa mga selula ng buto ngunit sa napakababang lebel. Ang serotonin ay namamagitan ng mga aksiyon nito sa mga selula ng buto gamit ang tatlong magkaibang mga reseptor. Sa pamamagitan ng reseptor na Htr1b, negatibo nitong konokontrol ang masa ng buto samantalang positibo naman nitong kinkontrol ito sa pamamagitan ng mga reseptor na Htr2b at Htr2c. Ang mga pag-aaral na ito ay nagbukas ng bagong area ng pagsasaliksik sa metabolismo ng buto na potensiyal na magagamit upang gamitin sa mga sakit sa masa ng buto.

Pag-aasal

Ang serotonin ay kailangan para sa isang normal na pag-aasal ng pakikipagtalik sa isang lalake at sa inklinasyon na iwanan ang pagkain upang maghanap ng makakatalik. Ang paghuhudyat ng serotonin na ginagamit upang umangkop sa mabilis na pagbabago sa kapaligiran ay umaapekto sa paghuhudyat na tulad sa insulin at TGF beta na daanang ng paghuhudyat na kumokontrol sa matagalang pag-aangkop ng sarili sa kapaligirian. Sa mga langaw (fruitfly), kung saan kinokontrol ng insulin ang parehong asukal sa dugo at umaasal bilang paktor ng paglaki, ang mga neuron na serotonerhiko ay kumukontrol sa sukat ng katawan ng isang matandang langaw sa pamamagitan ng pag-apekto sa sikresyon (paglabas) ng insulin. Ang serotonin ay natukoy rin bilang tagatulak ng pag-aasal na pang-kukuyog (swarm) sa mga balang. Sa mga tao, bagaman ang insulin ay kumokontrol sa asukal sa dugo at ang IGF ay kumokontrol sa paglaki, ang serotonin ay kumokontrol sa paglabas ng parehong mga hormone na ito upang supilin ng serotonin ang paglabas ng insulin mula sa mga selulang beta sa pancreas. Ang paglalantad (exposure) sa mga drogang selektibong tagapagpaharang ng muling pagsipsip ng serotonin (SSRI) ay nagpapabawas ng paglago sa sanggol. Ang serotonin sa tao ay maaari ring umasal na direktang paktor ng paglaki. Ang pinsala sa atay ay nagpaparami ng ekspresyong selular ng mga reseptor na 5-HT2A at 5-HT2B. Ang serotonin na natatagpuan sa dugo ay nagpapagana naman ng paglagong selular upang kumpunihin (repair) ang pinsala sa atay. Ang mga reseptor na 5HT2B ay nagpapagana rin ng osteocyte na lumilikha ng buto. Gayunpaman, ang serotonin ay nagpipigil rin ng osteoblast sa pamamagitan ng reseptor na 5-HT1B.

Grosang (gross) anatomiya

Ang mga neuron ng raphe nuclei ang pangunahing pinagkukunan ng paglabas ng serotonin sa utak. Ang raphe nuclei ay mga neuron na pinangkat sa siyam na pares at ipinamahagi sa kahabaan ng buong haba ng brainstem na nakagitna sa pormasyong retikular. Ang mga akson ng neuron ng raphe nuclei ay bumubuo ng sistemang neurotransmitter na umaabot sa halos bawat bahagi ng sentral na sistemang nerbiyos. Ang mga akson ng neuron ng mas mababang raphe nuclei ay nagwawakas sa cerebellum at kordong espinal samantalang ang akson ng mas mataas na raphe nuclei ay nakakalat sa buong utak.

Mikroanatomiya

Ang serotonin ay inilalabas sa espasyo na pagitan ng mga neuron at kumakalat sa isang relatibong malawak na pagitan (>20 µm) upang paganahin ang mga reseptor ng 5-HT na matatagpuan sa mga dendrito, mga katawan ng selula at mga presinaptikong terminal ng katabing mga neuron.

Mga reseptor na 5-HT

Ang mga reseptor na 5-HT ang mga reseptor ng serotonin. Ang mga ito ay matatagpuan sa membrano ng mga selulang nerbo at iba pang mga uri ng selula sa mga hayop at pinapagana ng serotonin bilang ligandong galing sa loob ng neuron gayundin ng iba't ibang uri ng parmasyutikal (gamot) at mga drogang halusiheniko. Maliban sa reseptor na 5-HT3 na isang binabakuran-ng-ligandong kanelo ng ion, ang lahat ng ibang mga reseptor na 5-HT ay pinagdugtong ng G protina na mga reseptor na pitong transmembrano na nagpapagana ng intraselular na ikalawang mensaherong kaskada (kasunod na yugto).

Pagtatapos

Ang aksiyong serotonerhiko ay pangunahing nagtatapos sa pamamagitan ng muling pagsipsip ng serotonin (5-HT) mula sa sinapse. Ito ay nakakamit sa pamamagitan ng spesipikong tagahatid na monoamino para sa 5-HT na tinatawag na SERT sa presinaptikong neuron. Ang ibang mga ahente gaya ng drogang MDMA (ecstasy), ampetamino, cocaine, dextromethorpan, trisiklikong antidepresant, at mga selektibong tagapagpaharang ng muling pagsipsip ng serotonin (selective serotonin reuptake inhibitors o SSRI) ay maaaring humarang sa muling pagsipsip ng 5-HTP. Sa isang pag-aaral noong 2006 na isinagawa ng Unibersidad ng Washington, ito ay nagmungkahi ng bagong natuklasang tagahatid na monoamino na tinatawag na PMAT na maaaring maging dahilan ng mahalagang persentahe ng paglilinis ng serotonin (5-HTP). Salungat sa mataas na apinidad (pag-akit) na SERT, ang PMAT ay natukoy bilang mababa-ang-apinidad na tagahatid na may malinaw na Km ng 114 micromole/L para sa serotonin na tinatayang 230 beses na mas mataas sa SERT. Gayunpaman, sa kabila ng relatibong mababang apinidad (pag-akit) sa serotonin ng PMAT, ito ay may mas mataas na kapasidad ng paghatid kesa sa SERT na nagreresulta sa isang halos magkatumbas na kaigihan ng pagsisip sa SERT sa mga heterologosong mga sistemang ekspresyon. Ang pag-aaral na ito ay nagmungkahi rin na ang ilang selektibong tagapagpaharang ng muling pagsipsip ng serotonin (SSRI) gaya ng fluoxtine at seratraline ay humaharang sa PMAT ngunit sa mga halagang IC50 na lumalagpas sa terapyutikong (nakapagpagaling) mga konsentrasyong plasma sa apat na antas ng magnitudo. Sa dahilang ito ang monoterapiyang SSRI ay hindi epektibo sa paghaharang ng PMAT. Sa kasalukuyan, walang alam na mga parmasyutikal (gamot) na posibleng masukat na maghaharang ng PMAT sa mga normal na terapyutikong dosis. Ang PMAT ay iminungkahing naghahatid ng dopamino at norepineprino kahit na sa mga halagang Km na mas mataas sa 5-HTM (330–15,000 μmoles/L).

Serotonilasyon

Ang serotonin ay maaari ring maghudyat sa pamamagitan ng hindi-reseptor na mekanismong tinatawag na serotonilasyon kung saan binabago ng serotonin ang mga protina. Ang proseso ang batayan ng mga epekto ng serotonin sa nagbubuong-platelet na mga selula o thrombocyte kung saan ito ay umuugnay sa modipikasyon ng mga humuhudyat na enzyme na tinatawag na GTPasses na nagsasanhi sa paglabas ng mga nilalaman ng besikulo sa pamamagitan ng exocytosis. Ang katulad na proseso ang pankreyatikong paglabas ng insulin. Ang mga epekto ng serotonin sa baskular na makinis na tono ng masel ay nakasalalay sa serotonilasyon ng mga protina na sangkot sa aparatong kontraksiyon (pagliit) ng mga selula ng masel.

Biosintesis

Sa mga hayop kabilang ang tao, ang serotonin ay nalilikha (synthesized) mula sa asidong amino na L-tryptophan sa pamamagitan ng isang maikling metabolikong daanan na binubuo ng dalawang enzyme na tryptophan hydroxylase (TPH) at amino acid decarboxylase (DDC). Ang pinamamagitan ng TPH na reaksiyon ang naglilimita-ng-reyt na hakbang sa daanan. Ang TPH ay naipakitang umiiral sa dalawang anyo: TPH1 na matatagpuan sa ilang mga tisyu at TPH2 na isoform na pang-utak.
Ang serotonin na ininom ng isang tao ay hindi dumadaan sa mga daanang serotonerhiko ng sentral na sistemang nerbiyos dahil ito ay hindi makakatawid sa harang ng dugo-utak (blood brain barrier). Gayunpaman, ang tryptophan at ang metabolite nitong 5-hydroxytryptophan (5-HTP) na pinaglilikhaan ng serotonin ay maaaring tumawid sa harang ng dugo-utak. Ang mga ahenteng ito ay matatagpuan sa mga suplementong dietaryo at epektibong mga ahenteng serotonerhiko. Ang isang produktong ng pagkasira (breakdown) ng serotonin ang asidong 5-hydroxyindoleacetic (5 HIAA) na inilalabas sa ihi. Ang serotonin at 5 HIAA ay minsan inilalabas sa labis na halaga ng ilang mga tumor o kanser at ang lebel ng mga substansiyang ito ay maaaring masukat sa ihi upang matukoy ang presensiya ng mga tumor na ito.

Mga drogang nagpapagana ng mga reseptor na 5-HT

Bukod sa serotonin, ang ilang mga uri ng droga ay umaasinta (target) at nagpapagana ng mga reseptor na 5-HT. Kabilang dito ang mga antidepressant, antisikotiko, ansiyolitiko, antiemetiko, at antimigraine gayundin ang mga drogang sikedeliko at empatoheno. Ang mga ito ay tinatawag na mga agonista.
Sa kabilang dako, ang mga droga na humaharang (inhibit) sa pagpapagana ng reseptor na 5-HT ay tinatawag na mga antagonista