ทาลัสซีเมียแบบบีตา

อาการ

โรคมีสามระดับ คือ thalassemia major (ทาลัสซีเมียใหญ่), thalassemia intermedia (ทาลัสซีเมียกลาง) และ thalassemia minor (ทาลัสซีเมียน้อย). คนไข้ทุกระดับจะเสี่ยงมีปัญหาม้าม ซึ่งบ่อยครั้งจะใหญ่ขึ้นและต้องตัดออก และปัญหานิ่วในถุงน้ำดี แต่ปัญหาโดยมากจะพบในทาลัสซีเมียใหญ่และทาลัสซีเมียกลาง คนไข้ที่มีทาลัสซีเมียใหญ่มักจะปรากฏตั้งแต่ 2 ปีแรกในชีวิต เพราะมีภาวะโลหิตจางรุนแรง ไม่โต และกระดูกผิดปกติตั้งแต่ยังเป็นทารก ถ้าไม่รักษา ทาลัสซีเมียใหญ่อาจทำให้ถึงชีวิต โดยปกติเพราะหัวใจวาย ดังนั้น การตรวจคัดกรองเมื่อกำเนิดเป็นเรื่องจำเป็น
การมีเหล็กเกินอาจมีผลรุนแรงต่อตับ หัวใจ และต่อมไร้ท่อ อาการรุนแรงรวมทั้ง ตับแข็ง ตับเกิดพังผืด (liver fibrosis) และในกรณีที่รุนแรงมะเร็งตับ หัวใจวาย การไม่โต โรคเบาหวาน ภาวะกระดูกพรุน เป็นปัจจัยเสี่ยงที่เกี่ยวเนื่องกับภาวะนี้ ความผิดปกติของหัวใจที่มาจากภาวะนี้และภาวะเหล็กเกินก็คือ ความผิดปกติของหัวใจห้องล่างทั้งในช่วงบีบช่วงคลาย (ventricular systolic/diastolic dysfunction) ภาวะความดันโลหิตสูงในเส้นเลือดปอด (pulmonary hypertension) ความผิดปกติของลิ้นหัวใจ (valvulopathy) หัวใจเต้นผิดจังหวะ (arrhythmia) และเยื่อหุ้มหัวใจอักเสบ (pericarditis) การดูดซึมเหล็กผ่านทางเดินอาหารสูงขึ้นในภาวะนี้ทุกระดับ และเพิ่มระดับการทำลายเม็ดเลือดแดงในม้ามเนื่องจากการสร้างเม็ดเลือดแดงที่ไม่มีประสิทธิภาพก็จะปล่อยเหล็กเพิ่มขึ้นเข้าในเลือด

เหตุ

เฮโมโกลบินในเลือดมีลักษณะเป็นวงแหวน heme มีหน่วยย่อยเป็นห่วงลูกโซ่โปรตีน globin 4 หน่วย โดย 2 หน่วยเป็นแบบแอลฟา และอีกสองหน่วยแบบอื่นนอกจากแอลฟา หน่วยย่อยเหล่านี้จะเป็นตัวกำหนดประเภทของเฮโมโกลบิน เฮโมโกลบินของทารก (HbF) จะมีแอลฟา 2 หน่วยและแกมมา 2 หน่วย (α₂γ₂) เฮโมโกลบินของผู้ใหญ่ (HbA) จะมีแอลฟา 2 หน่วยและมีบีตา 2 หน่วย (α₂β₂) และเฮโมโกลบินของผู้ใหญ่ประเภทที่ 2 (HbA₂) จะมีแอลฟา 2 หน่วยและเดลตา 2 หน่วย (α₂δ₂) ผู้ใหญ่ปกติจะมี HbA โดยมาก (> 96%) และ HbA₂ โดยส่วนน้อย (<= 4%)
ทาลัสซีเมียแบบเบตาเป็นโรคที่มีเหตุจากการกลายพันธุ์ของยีน HBB บนโครโมโซมคู่ 11 ซึ่งสามารถเกิดขึ้นกว่า 200 ตำแหน่งบนยีน และปกติจะไม่ใช่เป็นการหลุดหาย (deletion) โดยสืบทางกรรมพันธุ์แบบผ่านลักษณะด้อยของออโตโซม (autosomal recessive) มีผลทำให้มีการสังเคราะห์ห่วงลูกโซ่แบบบีตาของโปรตีน globin ลดลงหรือไม่มี ทำให้มีลูกโซ่แบบแอลฟาเกินในระดับต่าง ๆ กันขึ้นอยู่กับการกลายพันธุ์ ซึ่งมีผลเป็นการผลิตเฮโมโกลบินแบบ A (HbA) ที่ลดลง เมื่อเม็ดเลือดแดงมีโกลบินเอน้อยลง ก็ทำให้เกิดภาวะโลหิตจางแบบเม็ดเลือดแดงเล็ก (microcytic anemia) ดังนั้น ภาวะโลหิตจางแบบเม็ดเลือดแดงเล็กจะเป็นผลโดยที่สุดของการขาด HBB

mRNA

ทาลัสซีเมียแบบบีตาเป็นโรคทางพันธุกรรมที่มีผลต่อเฮโมโกลบิน และเหมือนกับโรกทางกรรมพันธุ์ประมาณครึ่งหนึ่งอื่น ๆ การกลายพันธุ์ที่สืบทอดทางกรรมพันธุ์ทำการสร้างเอ็มอาร์เอ็นเอ (mRNA) ซึ่งเป็นการถอดรหัสจากโครโมโซมให้เสียหาย ดีเอ็นเอมีทั้งส่วนข้อมูล (คือยีน) เพื่อรวมกรดอะมิโนเข้าด้วยกันเป็นโปรตีน และส่วน (noncoding DNA) ที่มีบทบาทสำคัญในการควบคุมระดับโปรตีนที่ผลิต
นอกจากนั้นแล้ว สำหรับคนไข้ทาลัสซีเมีย ส่วนที่ไม่ใช่ข้อมูลโปรตีน ทั้งที่ยาวติดต่อกัน หรือเป็นส่วนต่าง ๆ รวมกัน ยังรวมอยู่ใน mRNA อีกด้วย นี่เป็นเพราะว่า การกลายพันธุ์ได้ทำลายเขตแดนระหว่างส่วนที่เป็น intron (คือส่วนที่ไม่เข้ารหัสโปรตีนและไม่ควรรวมเข้าใน mRNA) และ exon (คือส่วนที่เข้ารหัสโปรตีนและควรรวมเข้าใน mRNA) แต่เพราะส่วนที่เข้ารหัสก็ยังมีอยู่ ดังนั้น ก็จะผลิตทั้งเฮโมโกลบินที่ปกติโดยมีส่วนเพิ่มที่ถ้าทำให้เกิดโรค ก็จะขัดขวางการทำงานของโปรตีนจนกระทั่งมีผลเป็นภาวะโลหิตจาง หน่วยทั้งแอลฟาและบีตาซึ่งเป็นหน่วยย่อยของเฮโมโกลบินจะมีธาตุเหล็ก (heme) อยู่ตรงกลาง โดยห่วงลูกโซ่โปรตีนจะพับรอบเหล็กได้ เฮโมโกลบินปกติหนึ่ง ๆ ของผู้ใหญ่จะมีหน่วยแอลฟาและหน่วยบีตาอย่างละสองหน่วย ทาลัสซีเมียแบบบีตาปกติจะมีผลต่อ mRNA ที่ใช้ในการผลิตห่วงโซ่แบบบีตา (และดังนั้น จึงมีชื่อเช่นนั้น) แต่เพราะการกลายพันธุ์อาจจะเป็นเพียงแค่เบส ๆ เดียว (Single-nucleotide polymorphism) จึงมีงานวิจัยที่พยายามหาวิธียีนบำบัด (gene therapy) เพื่อแก้ปัญหาที่เบส ๆ เดียวนั้น

major และ intermedia

การปวดท้องเพราะมีม้ามโตและม้ามตาย และการปวดท้องที่ท้องด้านบนขวาเนื่องจากนิ่วเป็นอาการสำคัญของโรค แต่ว่า การจะวินิจฉัยว่าเป็นทาลัสซีเมียจากอาการเช่นนี้เพียงอย่างเดียวไม่เพียงพอ เนื่องจากโรคซับซ้อน หมอจะสังเกตเห็นอาการเช่นนี้เพียงว่าอาจสัมพันธ์กับโรค
ส่วนอาการต่อไปนี้สามารถชี้ความรุนแรงและลักษณะทางพันธุกรรม (phenotype) ของโรคได้คือ ซีด โตช้า การทานอาหารไม่พอ ม้ามโต ดีซ่าน/ผิวเหลือง ขากรรไกรบนโตเกิน (maxillary hyperplasia) การสบฟันผิดปกติ โรคนิ่วน้ำดี เสียงเต้นหัวใจผิดปกติ (murmur) ในช่วงบีบตัว (systolic) เมื่อมีพร้อมกับภาวะโลหิตจางแบบรุนแรง และจากอาการเหล่านี้ แพทย์สามารถสั่งตรวจเพื่อวินิจฉัยแยกโรคได้ รวมทั้งการตรวจนับเม็ดเลือดอย่างสมบูรณ์, hemoglobin electrophoresis, การวัด transferrin, ferritin, และ iron-binding capacity ในเลือด, และการวัด urobilin และ urobilogen ในปัสสาวะ, การดูฟิล์มเลือด ซึ่งอาจแสดง codocyte (หรือ target cells) คือเลือดที่ดูเหมือนเป้ายิงปืนหรือหมวกเม็กซิกัน (ดูรูป), ระดับฮีมาโทคริต, และระดับบิลิรูบินในเลือด

การวิเคราะห์ดีเอ็นเอ

ทาลัสซีเมียแบบบีตาทุกระดับอาจมีเม็ดเลือดที่ผิดปกติ หมออาจสั่งการวิเคราะห์ดีเอ็นเอนหลังการสืบประวัติครอบครัวได้ ซึ่งใช้เพื่อตรวจสอบการหลุดหาย (deletion) และการกลายพันธุ์ ในยีนที่เข้ารหัสการผลิตโปรตีนโกลบินแบบแอลฟาและบีตา การศึกษาในครอบครัวสามารถทำได้เพื่อตรวจสอบความเป็นพาหะและการกลายพันธุ์อื่น ๆ ที่อาจมีในสมาชิกครอบครัว แม้การตรวจดีเอ็นเอจะไม่ได้ทำเป็นปกติ แต่ก็สามารถช่วยวินิจฉัยโรคและกำหนดความเป็นพาหะได้ ในกรณีโดยมาก หมอที่รักษาจะใช้การวินิจฉัยอาการเกี่ยวกับภาวะโลหิตจาง คือ อ่อนเปลี้ย หายใจไม่พอ และการทนออกกำลังกายได้ไม่ดี การวิเคราะห์ทางกรรมพันธุ์อาจรวม High-performance liquid chromatography ถ้า electrophoresis เป็นไปไม่ได้

Beta thalassemia major

เด็กคนไข้อาจจะต้องถ่ายเลือดตลอดชีวิตและบริหารปัญหาอื่น ๆ รวมทั้งที่เกี่ยวกับม้าม การปลูกถ่ายไขกระดูก อาจสามารถรักษาเด็กบางรายได้ คนไข้ที่ถ่ายเลือดบ่อย ๆ อาจเสี่ยงต่อภาวะเหล็กเกิน (iron overload) ดังนั้น Iron chelation treatment (การรักษาไม่ให้เหล็กไปสะสมในอวัยวะต่าง ๆ โดยคีเลชัน) อาจจำเป็นเพื่อป้องกันความเสียหายต่ออวัยวะภายในต่าง ๆ ปัจจุบันความก้าวหน้าในการรักษานี้สามารถช่วยให้คนไข้ที่มี thalassemia major มีชีวิตอยู่ได้นานตราบเท่าที่สามารถเข้าถึงการรักษาที่สมควรได้ ยาที่ใช้ในกระบวนการคีเลชันรวมทั้ง deferoxamine และ deferiprone
สิ่งที่คนไข้บ่นมากที่สุดกับการใช้ยา deferoxamine (ซึ่งต้องฉีดเข้าใต้ผิวหนังเป็นเวลา 8-12 ชม. แต่ละวัน) ก็คือมันเจ็บและไม่สะดวก มียาทาน คือ deferasirox ที่อนุมัติให้ใช้ในบางประเทศในปี 2548 แล้ว ซึ่งช่วยให้ทำตามหมอสั่งได้ดีกว่าแต่ก็มีค่าใช้จ่ายสูงกว่า การปลูกถ่ายไขกระดูกเป็นวิธีรักษาหายขาดอย่างเดียว และควรใช้กับคนไข้ที่มี thalassemia major อาการรุนแรง การปลูกถ่ายจะช่วยกำจัดการต้องถ่ายเลือด ถ้าไม่มีผู้บริจาคที่สมควร ปัจจุบันมีวิธีการผสมเทียมเพื่อให้มีน้องช่วยชีวิต (savior sibling) ที่ไม่มีโรคและเข้ากันโดย human leukocyte antigen (HLA) กับพี่ผู้รับบริจาคได้
นักวิทยาศาสตร์ที่มหาวิทยาลัยแพทย์คอร์เนล ได้พัฒนาวิธียีนบำบัดที่อาจใช้รักษาทั้งโรคทาลัสซีเมียแบบบีตา และโรคเม็ดเลือดแดงรูปเคียวได้ เทคโนโลยีใช้การส่งพาหะไวรัส (lentiviral vector) ที่มีทั้งยีนโกลบินแบบเบตาของมนุษย์ และ ankyrin insulator เพื่อช่วยปรับปรุงการถอดและการแปลรหัสยีนเพื่อเพิ่มระดับการผลิตของโกลบินเบตา

Beta thalassemia intermedia

คนไข้อาจจำเป็นต้องได้การถ่ายเลือดเป็นระยะ ๆ แต่คนไข้ที่ต้องถ่ายเลือดจะเกิดภาวะเหล็กเกินได้ และต้องได้การรักษาแบบ chelation therapy เพื่อกำจัดธาตุเหล็กที่เกิน การสืบทางพันธุกรรมเป็นแบบ autosomal recessive (ผ่านลักษณะด้อยของออโตโซม) แต่ว่าก็มีการกลายพันธุ์แบบเด่น (dominant) และแบบ compound heterozygotes ที่รายงานด้วย การตรวจพันธุกรรม (Genetic counseling) และการตรวจวินิจฉัยทารกในครรภ์ (prenatal diagnosis) อาจจำเป็น

Beta thalassemia minor

บุคคลที่มี trait ทาลัสซีเมียไม่จำเป็นต้องรักษา ไม่ต้องสอดส่อง ปกติจะไม่ขาดธาตุเหล็ก การเสริมธาตุเหล็กจะไม่ช่วยภาวะเลือดจางของบุคคลนี้ และ ดังนั้น จึงไม่ควรทานธาตุเหล็กเสริมยกเว้นถ้าขาดธาตุเหล็ก
แม้คนที่มีภาวะระดับนี้ไม่จำเป็นต้องถ่ายเลือด แต่ก็ยังเสี่ยงต่อภาวะเหล็กเกิน (iron overload) โดยเฉพาะที่ตับ การเช็ค ferritin ที่บอกระดับเหล็กในเลือดสามารถบ่งชี้การรักษาอื่น ๆ ต่อไปได้ แม้ว่าจะไม่เสี่ยงชีวิต โรคอาจมีผลต่อคุณภาพชีวิตเนื่องจากภาวะโลหิตจาง คนมีภาวะในระดับนี้บ่อยครั้งมีโรค/อาการอื่น ๆ พร้อมกันไปด้วยเช่น โรคหืด และสามารถเป็นเหตุต่อภาวะเหล็กเกินในตับ โดยเฉพาะในบุคคลที่ตับคั่งไขมัน (non-alcoholic fatty liver disease) ซึ่งอาจนำไปสู่ผลที่รุนแรงขึ้น

วิทยาการระบาด

ทาลัสซีเมียแบบบีตาค่อนข้างชุกมากในคนแถบทะเลเมดิเตอร์เรเนียน และความสัมพันธ์กับเขตนี้เป็นเหตุของชื่อโรค คือ "thalassa" (θάλασσα) ซึ่งเป็นคำภาษากรีกหมายถึงทะเล และ haema (αἷμα) ซึ่งแปลว่าเลือด ในทวีปยุโรป แถบที่โรคชุกที่สุดอยู่ที่ฝั่งทะเลของประเทศกรีซและตุรกี เกาะใหญ่ต่าง ๆ ในเขตทะเลเมดิเตอร์เรเนียน (ยกเว้นหมู่เกาะแบลีแอริก) เช่น ซิซิลี ซาร์ดิเนีย คอร์ซิกา ไซปรัส มอลตา และครีต จะชุกเป็นพิเศษ คนเมดิเตอร์เรเนียน และคนที่อยู่ใกล้ ๆ เขตเมดิเตอร์เรเนียน มีความชุกของโรคสูงเช่นกัน รวมทั้งคนในเอเชียตะวันตกและแอฟริกาเหนือ ข้อมูลบ่งว่า 15% ของคนไซปรัสเชื้อสายกรีกและตุรกี เป็นพาหะของยีนทาลัสซีเมียแบบบีตา ในขณะที่ 10% เป็นพาหะของยีนทาลัสซีเมียแบบแอลฟา
5% ของประชากรโลกมีโปรตีน globin ที่ต่างไปจากปกติ แต่เพียงแค่ 1.7% มีทาลัสซีเมียแบบแอลฟาหรือบีตา ทั้งชายหญิงมีโรคเท่า ๆ กัน โดยมีอัตราที่ 4.4 ต่อเด็กที่เกิดโดยรอดชีวิต 10,000 คน แบบอัลฟาเกิดบ่อยที่สุดในคนแอฟริกาและคนเอเชียอาคเนย์ แบบเบตาเกิดบ่อยที่สุดในคนเขตเมดิเตอร์เรนียน คนแอฟริกา และคนเอเชียอาคเนย์ โดยมีความชุกของโรคในหมู่คนเหล่านี้ประมาณ 5-30%

เป็นการปรับตัวทางวิวัฒนาการ

การมีลักษณะสืบสายพันธุ์ (trait) เป็นทาลัสซีเมียอาจจะช่วยป้องกันมาลาเรีย ซึ่งเป็นโรคที่ชุกในเขตที่ลักษณะสืบสายพันธุ์เช่นนั้นมีอยู่อย่างสามัญ และดังนั้น การมีจึงให้ความได้เปรียบในการรอดชีวิตโดยเฉพาะกับพาหะ (ดังที่รู้จักกันว่าเป็น heterozygous advantage) ซึ่งช่วยให้การกลายพันธุ์เป็นลักษณะที่ไม่หมดสิ้น เพราะเหตุนี้ ทาลัสซีเมียแบบต่าง ๆ จึงคล้ายกับโรคทางพันธุกรรมอีกอย่างหนึ่งที่มีผลต่อเฮโมโกลบิน คือ โรคเม็ดเลือดแดงรูปเคียว