เฟอร์ริติน

ยีน

ยีนเฟอร์ริตินในสปีชีส์ต่าง ๆ คล้ายกันมาก เช่น ยีนในสัตว์มีกระดูกสันหลังล้วนแต่มี intron สามหน่วยและ exon สี่หน่วย ในมนุษย์ intron จะอยู่ระหว่าง residue ของกรดอะมิโนที่ตำแหน่ง 14 และ 15, 34 และ 35, 82 และ 83 นอกจากนั้นแล้ว ยังมี untranslated bases ประมาณ 200 จุดที่ exon สองด้านรวมกันทั้งหมด ส่วน tyrosine residue ที่ตำแหน่ง 27 เชื่อว่าเกี่ยวข้องกับกระบวนการ biomineralization

โครงสร้างโปรตีน

เฟอร์ริตินเป็นโปรตีนกลวงรูปกลมมีมวลอะตอมที่ 450 kDa โดยมีหน่วยย่อย 24 หน่วยและอยู่ในเซลล์ทุกชนิด โดยทั่วไปแล้วจะมีขนาดผ่าศูนย์กลางภายในภายนอกที่ 8 และ 12 นาโนเมตร ตามลำดับ
ในสัตว์มีกระดูกสันหลัง หน่วยย่อยจะเป็นแบบเบา (light, L, Ferritin light chain) และแบบหนัก (heavy, H, FTH1) โดยมีมวลโมเลกุลที่ 19 kDa และ 21 kDa ตามลำดับ ลำดับยีนของหน่วยย่อยทั้งสองมีกำเนิดโครงสร้างเดียวกัน (homologous) ประมาณ 50% ส่วนสัตว์สะเทินน้ำสะเทินบกมีเฟอร์ริตินเพิ่มอีกแบบที่เรียกว่าแบบ "M" ส่วนเฟอร์ริตินรูปแบบเดียวที่พืชและแบคทีเรียมีคล้ายกับแบบ H มีเฟอร์ริตินอีกสองอย่างที่พบในหอยฝาเดียว Lymnaea โดยเฟอร์รินตินที่อยู่ในตัว (somatic) และในไข่ (yolk) จะต่างกัน (ดูรายละเอียดต่อไป) มีรูปแบบอื่นอีกที่คล้ายกับที่พบในตัวของ Lymnaea ที่เกี่ยวกับการสร้างเปลือกของหอยนางรม ในปรสิตสกุล Schistosoma มีรูปแบบสองอย่างที่ต่างกันระหว่างตัวเมียและตัวผู้ รูปแบบทั้งหมดที่กล่าวถึงแล้วมีลำดับหลักคล้ายกับรูปแบบ H ของสัตว์มีกระดูกสันหลัง ส่วนในแบคทีเรีย E. coli เฟอร์ริตินที่พบคล้ายกับแบบ H ของมนุษย์ที่ 20%
ในเปลือกของเฟอร์ริติน ไอออนเหล็กจะอยู่ในรูปแบบผลึก (crystallite) ซึ่งจะคล้าย ๆ กับแร่ ferrihydrite คอมเพล็กซ์เฟอร์ริตินแต่ละหน่วยจะสามารถสะสมธาตุเหล็ก (Fe³⁺) ได้ประมาณ 4,500 ไอออน
คอมเพล็กซ์เฟอร์ริตินบางส่วนในสัตว์มีกระดูกสันหลังเป็น hetero-oligomer ของผลิตภัณฑ์ยีนสองอย่างที่สัมพันธ์กันอย่างใกล้ชิดโดยมีคุณสมบัติทางสรีรภาพต่างกันเล็กน้อย อัตราโปรตีนสองอย่างนี้ที่มีโครงสร้างกำเนิดเดียวกัน (homologous) ในคอมเพล็กซ์จะขึ้นอยู่กับระดับการแสดงออกของยีนสองตัวที่ว่า
งานวิจัยปี 2544 แสดงว่าเฟอร์ริตินของไมโทคอนเดรีย (mitochondrial ferritin) เป็นสารตั้งต้นของโปรตีน (protein precursor) อย่างหนึ่ง และจัดเป็นโปรตีนที่จับกับโลหะภายในไมโทคอนเดรีย หลังจากที่โปรตีนผ่านกระบวนการของไมโทคอนเดรียไปแล้ว ก็จะสามารถสร้างเป็นเปลือกเฟอร์ริตินที่ใช้การได้ โดยมีโครงสร้างขนาด 1.70 อังสตรอม วัดโดยการเลี้ยวเบนรังสีเอกซ์ (X-ray diffraction) โดยมี residue 182 แห่ง และ 67% ของโครงสร้างจะเป็นรูปวนก้นหอย (helical) กราฟ Ramachandran plot แสดงว่า โครงสร้างของเฟอร์ริตินไมโทคอนเดรียเป็นรูปวนก้นหอยแบบ alpha โดยมี beta sheet น้อย และไม่เหมือนกับเฟอร์ริตินของมนุษย์ประเภทอื่น ๆ ยีนของมันปรากฏกว่าไม่มีส่วน intron

การเก็บสะสมเหล็ก

เฟอร์ริตินมีหน้าที่เก็บธาตุเหล็กในรูปแบบที่ไม่เป็นพิษ และขนส่งมันไปยังที่ที่ต้องการ หน้าที่และโครงสร้างของเฟอร์ริตินจะแสดงออกต่าง ๆ กันในเซลล์ต่าง ๆ ซึ่งโดยหลักคุมโดยปริมาณและเสถียรภาพของเอ็มอาร์เอ็นเอ (Messenger RNA, mRNA) และความเข้มข้นของ mRNA ยังแปรไปตามวิธีการที่เก็บและประสิทธิภาพในการถอดรหัสมัน
การมีธาตุเหล็กเองเป็นตัวจุดชนวนหลักอย่างหนึ่งให้ผลิตเฟอร์ริติน โดยมีข้อยกเว้นบ้าง (เช่น เฟอร์ริตินในไข่ของหอยฝาเดียว Lymnaea ซึ่งไม่ตอบสนองต่อการมีธาตุเหล็ก) ส่วนเหล็กที่เป็นอิสระ คือไม่ยึดกับเฟอร์ริติน จะเป็นพิษต่อเซลล์เนื่องจากเป็นตัวเร่งปฏิกิริยาให้เกิดอนุมูลอิสระจากสารกลุ่ม reactive oxygen species ที่เกิดจากปฏิกิริยา Fenton Reaction ดังนั้น สัตว์มีกระดูกสันหลังจึงได้วิวัฒนาการกลไกป้องกันที่ซับซ้อนเพื่อจับเหล็กในเนื้อเยื่อต่าง ๆ
ภายในเซลล์ เหล็กจะเก็บเป็นคอมเพล็กซ์โปรตีนโดยเป็น ferritin หรือ hemosiderin ส่วน Apoferritin จะเป็นเฟอร์ริตินที่เข้ายึดเหล็กที่เป็นอิสระ เมื่อเซลล์ใน reticuloendothelial (RE) system ซึ่งเป็นส่วนของระบบภูมิต้านทานสะสมเหล็กมากขึ้น โปรตีนที่สะสมจะรวมตัวกันเป็น hemosiderin เซลล์ใน RE สามารถดึงเอาเหล็กทั้งที่อยู่ในรูปแบบเฟอร์ริตินและ hemosiderin ได้ แต่ว่า จาก hemosiderin จะยากกว่า เมื่อคงตัว ระดับเหล็กในเลือดจะสัมพันธ์กับเหล็กที่สะสมในร่างกาย ดังนั้น การวัดเฟอร์ริตินในเลือดโดย FR5Rl เป็นการทดสอบทางห้องปฏิบัติการที่สะดวกที่สุดเพื่อประเมินปริมาณเหล็กที่สะสมในร่างกาย
เพราะว่าเหล็กเป็นธาตุที่สำคัญในกระบวนการ mineralization จึงมีเฟอร์ริตินในเปลือกของสิ่งมีชีวิตเช่นมอลลัสกา เพื่อควบคุมความเข้มข้นและการกระจายของเหล็ก และดังนั้น จึงมีอิทธิพลต่อสัณฐานและสีของเปลือกด้วย มันยังมีบทบาทในของเหลว (haemolymph) ในตัวของมอลลัสกาชั้นพอลิพลาโคฟอรา ซึ่งทำหน้าที่ขนส่งเหล็กไปยัง radula (ส่วนที่คล้ายลิ้นใช้กินอาหาร) เพื่อกระบวนการ mineralization
ไลโซโซมเป็นตัวปล่อยเหล็กจากเฟอร์ริตินโดยหลักผ่านกระบวนการสลายเฟอร์ริติน

การทำงานของ ferroxidase

เฟอร์ริตินของสัตว์มีกระดูกสันหลังมีหน่วยย่อย 2-3 หน่วยซึ่งตั้งชื่อตามมวลโมเลกุล คือ L "light" (เบา), H "heavy" (หนัก), และ M "middle" (ปานกลาง) แต่แบบ M พบในกบบูลฟร็อกเท่านั้น ส่วนในแบคทีเรียและอาร์เคีย เฟอร์ริตินจะมีหน่วยย่อยหน่วยเดียว
หน่วยย่อย H และ M ของเฟอร์ริตินในยูแคริโอต และหน่วยย่อยทั้งหมดของแบคทีเรียและอาร์เคีย (ซึ่งล้วนเป็นแบบ H) จะมี ferroxidase เป็นเอนไซม์เปลี่ยนเหล็กจากรูปแบบ Fe²⁺ (ferrous, di-iron) เป็น Fe³⁺ (ferric) ซึ่งจำกัดปฏิกิริยาที่เกิดระหว่าง Fe²⁺ กับไฮโดรเจนเพอร์ออกไซด์ ที่เรียกว่า Fenton reaction ซึ่งผลิตอนุมูลอิสระของไฮดรอกซิลที่มีอันตรายมาก การทำงานของ ferroxidase จะเกิดที่จุดยึด di-iron ที่ตรงกลางของหน่วยย่อย H แต่ละหน่วย หลังจากกระบวนการออกซิเดชันของ Fe (II) ผลิตภัณฑ์ที่เป็น Fe (III) จะอยู่ในสภาพไม่ค่อยเสถียร (metastable) ตรงกลางของ ferroxidase จนกระทั่ง Fe (II) เข้าไปแทนที่มัน ซึ่งดูจะเป็นกลไกสามัญของเฟอร์ริตินในอาณาจักรสิ่งมีชีวิตทั้งสาม เฟอร์ริตินแบบ L ไม่มีการทำงานของ ferroxidase แต่อาจมีหน้าที่ส่งอิเล็กตรอนผ่านกรงโปรตีน (protein cage)

ปฏิกิริยาของภูมิคุ้มกัน

ระดับเฟอร์ริตินจะสูงขึ้นอย่างมากเมื่อมีการอักเสบหรือมะเร็ง ชีวพิษภายในตัว (Endotoxin) เป็นตัวเพิ่มการผลิตเฟอร์ริติน แต่ก็มีสิ่งชีวิต เช่น แบคทีเรียสกุล Pseudomonas ที่แม้จะมีชีวพิษภายในตัว ก็จะลดระดับเฟอร์ริตินอย่างสำคัญภายใน 48 ชม. แรกที่เกิดการอักเสบ ฉะนั้น โดยมากแล้ว เหล็กที่สะสมภายในร่างกายจะกันไม่ให้แก่สิ่งที่ก่อโรค ซึ่งช่วยขัดขวางเมแทบอลิซึมของมัน

การตอบสนองต่อความเครียด

ระดับเฟอร์ริตินพบว่าจะเพิ่มขึ้นตอบสนองต่อความเครียด เช่นเมื่อขาดออกซิเจน ซึ่งแสดงว่ามันเป็นโปรตีนที่ตอบสนองต่อภาวะอักเสบในระยะเฉียบพลัน (acute-phase protein)

ไมโทคอนเดรีย

เฟอร์ริตินในไมโทคอนเดรียมีบทบาทหลายอย่าง คือมีส่วนร่วมในการทำงานของ ferroxidase, ของการยึดไอออนธาตุเหล็ก (iron), ของ oxidoreductase, ของการยึดเหล็กแบบ ferric, ของการยึดไอออนโลหะ (metal ion binding) และของการยึดโลหะทรานซิชัน ในกระบวนการชีวภาพ มันยังมีส่วนร่วมในกระบวนการออกซิเดชัน-รีดักชัน ในการขนส่งไอออนเหล็กข้ามเยื่อหุ้มเซลล์ และภาวะธำรงดุลของไอออนเหล็กภายในเซลล์

ในไข่

ในหอยทากบางชนิด โปรตีนส่วนมากในไข่จะเป็นเฟอร์ริติน แต่จะเป็นเฟอร์ริตินที่ต่าง คือมีลำดับยีนต่างจากเฟอร์ริตินในตัว และผลิตในต่อมทางเดินอาหารส่วนกลาง (midgut glands) หลั่งออกใน hemolymph แล้วจึงส่งไปที่ไข่

การประยุกต์ใช้ในอุตสาหกรรม

เฟอร์ริตินยังใช้ในวัสดุศาสตร์เป็นสารตั้งต้นเพื่อทำอนุภาคนาโนเพื่อก่อท่อนาโนคาร์บอนโดยกระบวนการ chemical vapor deposition

การกระจายในเนื้อเยื่อ

ในสัตว์มีกระดูกสันหลัง เฟอร์ริตินมักจะพบภายในเซลล์ แต่ว่าก็จะพบแม้ว่าปริมาณน้อยกว่าในเลือดด้วย

การใช้เพื่อวินิจฉัย

ระดับเฟอร์ริตินในเลือดสามารถวัดได้ในห้องปฏิบัติการโดยเป็นส่วนของการตรวจสอบเหล็กเพื่อวินิจฉัยว่าเป็นภาวะเลือดจางเหตุขาดธาตุเหล็กหรือไม่ ระดับเฟอร์ริตินในเลือดปกติจะมีสหสัมพันธ์โดยตรงกับปริมาณเหล็กที่ร่างกายสะสม แต่ว่า ระดับก็อาจจะสูงกว่าปกติในกรณีที่มีภาวะเลือดจางเหตุโรคเรื้อรัง (anemia of chronic disease) ที่เฟอร์ริตินสูงขึ้นโดยเป็นส่วนของ acute phase protein ที่เกิดจากการอักเสบ และไม่ใช่เป็นตัวชี้ว่ามีเหล็กเกิน

ระดับเฟอร์ริตินต่ำ

ถ้าระดับเฟอร์ริตินต่ำ จะมีโอกาสเสี่ยงขาดธาตุเหล็ก ซึ่งนำไปสู่ภาวะเลือดจาง สำหรับภาวะเลือดจาง ระดับเฟอร์ริตินต่ำเป็นการทดสอบทางแล็บที่จำเพาะที่สุดต่อภาวะเลือดจางเหตุขาดธาตุเหล็ก (คือ ถ้าค่าต่ำพอ การมีเฟอร์ริตินต่ำแสดงว่าภาวะเลือดจางที่มี มีโอกาสเกิดจากการขาดธาตุเหล็กมากที่สุด) แต่ว่า นี่ไม่ใช่เป็นการทดสอบที่ไว (คือการมีระดับปกติในเลือดไม่ได้แสดงว่าไม่ขาดธาตุเหล็ก) เนื่องจากระดับสามารถสูงขึ้นเนื่องจากการติดเชื้อหรือการอักเสบเรื้อรัง และภาวะเหล่านี้อาจเปลี่ยนระดับเฟอร์ริตินที่ควรจะต่ำให้สูงจนถึงปกติ ดังนั้น การมีระดับเฟอร์ริตินต่ำให้ข้อมูลมากกว่าเมื่อมีระดับปกติ แต่ระดับเฟอร์ริตินต่ำก็อาจแสดงว่ามีโรคไทรอยด์ ขาดวิตามินซี หรือเป็นโรค celiac disease ได้ด้วย
การทานอาหารมังสะวิรัติอาจทำให้มีระดับเฟอร์ริตินในเลือดต่ำเนื่องจากขาดธาตุเหล็ก โดยพบใน 19% ของคนทานเจในงานศึกษาในประเทศไทยปี 2542
ระดับเฟอร์ริตินต่ำก็พบในคนไข้กลุ่มอาการขาไม่เป็นสุข (restless legs syndrome) บางคน ซึ่งอาจจะไม่เกี่ยวกับภาวะเลือดจาง แต่เนื่องจากมีธาตุเหล็กน้อยแต่ยังไม่ถึงภาวะเลือดจาง
การมีเฟอร์ริตินต่ำโดยไม่ได้มีโรคจริง ๆ (false positive) เป็นเรื่องไม่สามัญ แต่อาจเกิดจาก hook effect ของเครื่องวัดในบางกรณี

ระดับเฟอร์ริตินสูง

ถ้าระดับเฟอร์ริตินสูง แสดงว่ามีการสะสมเหล็กเกิน หรือว่ามีปฏิกิริยาอักเสบอย่างฉับพลัน (acute inflammatory reaction) ที่มีการสร้างเฟอร์ริตินโดยไม่ได้มีเหล็กเกิน ยกตัวอย่างเช่น เมื่อติดเชื้อ ระดับเฟอร์ริตินอาจสูงขึ้นโดยไม่ได้แสดงว่ามีเหล็กเกิน เฟอร์ริตินยังใช้เป็นตัวบ่งชี้โรคเหล็กเกินต่าง ๆ รวมทั้ง ภาวะเหล็กเกิน (hemochromatosis) และ hemosiderosis โรคสติลล์ที่เริ่มเป็นในผู้ใหญ่, porphyrias, hemophagocytic lymphohistiocytosis/macrophage activation syndrome ซึ่งล้วนแต่เป็นโรคที่อาจทำระดับเฟอร์ริตินให้สูง
เฟอร์ริตินสูงยังเป็นปฏิกิริยาช่วงติดโรค (acute-phase reactant) อย่างหนึ่ง ซึ่งบ่อยครั้งจะสูงขึ้นในโรคบางอย่าง ระดับ C-reactive protein ที่ปกติสามารถใช้กันระดับเฟอร์ริตินที่สูงเนื่องจากปฏิกิริริยาช่วงติดโรค
ตามงานศึกษาปี 2547 คนไข้โรคเบื่ออาหารเหตุจิตใจ (anorexia nervosa) สามารถมีระดับเฟอร์ริตินที่สูงในช่วงขาดอาหารอย่างฉับพลัน ซึ่งอาจจะเป็นเพราะเหล็กออกสะสมในเลือด โดยจำนวนเม็ดเลือดแดงจะตกลง ส่วนงานศึกษาปี 2556 เสนอว่า เนื่องจากความผิดปกติของเมแทบอลิซึมในโรคนี้ จึงอาจมีการหลั่ง isoferritin ออก นอกจากนั้นแล้ว เฟอร์ริตินยังมีหน้าที่สำคัญที่ไม่เกี่ยวกับการเก็บเหล็ก เช่นเป็นตัวป้องกันอันตรายที่เกิดจากออกซิเดชัน และระดับ isoferritin อาจทำให้ระดับเฟอร์ริตินที่วัดสูงขึ้น การวัดเฟอร์ริตินผ่านกระบวนการ immunoassay หรือ immunoturbidimeteric อาจจะจับค่า isoferritin เหล่านี้ซึ่งไม่ได้สะท้อนการเก็บสะสมเหล็กในร่างกายจริง ๆ

การประยุกต์ใช้อื่น ๆ

ช่องที่อยู่ในเฟอรร์ริตินและ mini-ferritin (DNA-binding proteins from starved cells ตัวย่อ Dps) ได้ทดลองใช้เป็นห้องปฏิกิริยาเพื่อสร้างอนุภาคนาโนโลหะ เปลือกของโปรตีน เช่น ของเฟอร์ริติน สามารถใช้เป็นตัวจำกัดการเติบโตของอนุภาคและใช้เป็นตัวเคลือบอนุภาค โดยใช้เปลือกโปรตีนขนาดต่าง ๆ กัน ก็จะสามารถสังเคราะห์อนุภาคนาโนขนาดต่าง ๆ ที่มีคุณสมบัติทางเคมี ทางกายภาพ และทางชีวเวชที่ต่าง ๆ กัน