สารยับยั้งกำเนิดหลอดเลือด

สารยับยั้งกำเนิดหลอดเลือด (อังกฤษ: angiogenesis inhibitor) เป็นสารที่ยับยั้งการเกิด/การงอกของเส้นเลือด สารบางอย่างมีในร่างกายและเป็นส่วนระบบควบคุมของร่างกาย และสารอื่น ๆ เป็นสารนอกร่างกายที่ได้จากยาหรืออาหาร สารยับยั้งกำเนิดหลอดเลือดเคยเชื่อว่ามีโอกาสเป็นยารักษาคลุมจักรวาลสำหรับมะเร็งต่าง ๆ มากมาย แต่การรักษาโรคได้จริง ๆ ปรากฏว่าจำกัด ถึงกระนั้น ยาก็ใช้รักษาโรคมะเร็ง จุดภาพชัดเสื่อม และโรคอื่น ๆ ที่มีเส้นเลือดงอกขึ้นมาใหม่ได้อย่างมีประสิทธิผล

กลไกการออกฤทธิ์

เมื่อเนื้องอกกระตุ้นให้งอกเส้นเลือดใหม่ นี่เป็นการเปิดสวิตช์กำเนิดเส้นเลือด ตัวกระตุ้นหลักในการเปิดสวิตช์ดูเหมือนจะเป็นการขาดออกซิเจน แม้ตัวกระตุ้นอื่น ๆ เช่นการอักเสบ การกลายพันธุ์ที่ก่อเนื้องอก และแรงกดแรงดึงก็อาจมีบทบาท การเปิดสวิตช์ทำให้เนื้องอกแสดงออกแฟกเตอร์ที่โปรโหมตกำเนิดหลอดเลือด แล้วเพิ่มเส้นเลือดในเนื้องอก
โดยเฉพาะก็คือ เซลล์เนื้องอกจะหลั่งแฟกเตอร์ไปยังเซลล์ข้าง ๆ ซึ่งโปรโหมตกำเนิดเส้นเลือด แฟกเตอร์รวมทั้ง angiogenin, vascular endothelial growth factor (VEGF), fibroblast growth factor (FGF), และ transforming growth factor-β (TGF-β) แฟกเตอร์เหล่านี้กระตุ้นการงอกขยาย, การย้ายที่, การรุกแทนที่ของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง (endothelial cell) ซึ่งมีผลเป็นเส้นเลือดใหม่ ๆ ที่งอกจากเส้นเลือดที่อยู่ใกล้ ๆ โมเลกุลที่เป็นตัวยึดเซลล์ เช่น integrin เป็นสิ่งที่ขาดไม่ได้เพื่อย้ายและยึดเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรงเข้ากับเมทริกซ์นอกเซลล์

การยับยั้งวิถีการส่งสัญญาณของ VEGF

การยับยั้งกำเนิดเส้นเลือดต้องใช้การรักษาด้วยแฟกเตอร์ต้านกำเนิดเส้นเลือด หรือยาที่ลดการผลิตแฟกเตอร์โปรโหมตกำเนิดเส้นเลือด หรือป้องกันไม่ให้มันจับกับหน่วยรับของมัน หรือระงับฤทธิ์ของมัน การยับยั้งวิถีการส่งสัญญาณของ VEGF ได้กลายเป็นประเด็นงานวิจัยในเรื่องกำเนิดเส้นเลือด เพราะเนื้อร้ายประมาณ 60% แสดงออก VEGF ที่ความเข้มข้นสูง กลยุทธ์เพื่อยับยั้งวิถีสัญญาณ VEGF รวมทั้งสารภูมิต้านทานที่ออกฤทธิ์ต้าน VEGF หรือต้านหน่วยรับ VEGF (VEGFR), หน่วยรับลูกผสม VEGFR/VEGFR ที่ละลายได้ (ซึ่งล่อจับ VEGF แทนหน่วยรับของเซลล์), และสารยับยั้งเอนไซม์ tyrosine kinase
สารยับยั้ง VEGF ที่ใช้แพร่หลายที่สุดในปัจจุบันคือ Bevacizumab ซึ่งจับกับ VEGF เป็นการยับยั้งไม่ให้มันจับกับหน่วยรับ VEGF ของเซลล์

ยา

การวิจัยและพัฒนาในเรื่องนี้โดยมากเป็นไปเพื่อการรักษามะเร็งที่ดีขึ้น เนื้องอกจะไม่สามารถใหญ่กว่า 2 มม. โดยไม่มีเส้นเลือดงอกใหม่ นักวิทยาศาสตร์หวังว่า การยุติการงอกของเส้นเลือดจะกำจัดวิธีที่เนื้องงอกสามารถได้สารอาหารแล้วแพร่กระจายต่อไป
นอกจากใช้เป็นยารักษามะเร็ง ยายับยั้งกำเนิดหลอดเลือดยังได้ตรวจสอบเพื่อเป็นสารต้านความอ้วน เพราะเส้นเลือดในไขมันยังจะไม่โตเต็มที่ และดังนั้น จึงสามารถทำลายได้ด้วยยา สารยับยั้งการเกิดหลอดเลือดยังใช้รักษาจุดภาพชัดเสื่อมแบบเปียก โดยระงับฤทธิ์ของ VEGF สารยับยั้งสามารถทำให้หลอดเลือดผิดปกติในจอตาหดลง และทำให้เห็นได้ดีขึ้น เมื่อฉีดยาเข้าไปในวุ้นตาโดยตรง

Bevacizumab

ผ่านการจับกับหน่วยรับ คือ VEGFR และหน่วยรับ VEGF อื่น ๆ ในเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง VEGF สามารถจุดชนวนการตอบสนองของเซลล์หลายอย่าง เช่น โปรโหมตการอยู่รอดของเซลล์ ป้องกันอะพอพโทซิส เปลี่ยนแปลงโครงสร้าง cytoskeleton ซึ่งทั้งหมดล้วนโปรโหมตกำเนิดหลอดเลือด Bevacizumab (ชื่อการค้า Avastin) ดักจับ VEGF ให้อยู่ในเลือด ลดการจับของ VEGF กับหน่วยรับของมัน ซึ่งมีผลลดการทำงานในวิถีกำเนิดหลอดเลือด ดังนั้น จึงยับยั้งการงอกหลอดเลือดใหม่ในเนื้องอก
หลังจากการทดลองทางคลินิกหลายระยะในปี 2004 ยา Avastin ก็ได้รับอนุมัติจากองค์การอาหารและยาสหรัฐ กลายเป็นยาต้านกำเนิดหลอดเลือดแรกที่วางขายในตลาด แม้ต่อมาองค์การจะได้ถอนอนุมัติให้ใช้ยารักษามะเร็งเต้านมเมื่อปลายปี 2011

Thalidomide

แม้ยาต้านกำเนิดหลอดเลือดจะมีฤทธิ์ในการรักษา แต่ก็สามารถเป็นอันตรายเมื่อใช้ไม่ถูกต้อง ตัวอย่างหนึ่งก็คือ thalidomide ซึ่งเป็นยาที่ให้กับหญิงมีครรภ์เพื่อรักษาอาการแพ้ท้อง แต่เมื่อกินยาต้านกำเนิดหลอดเลือด ทารกในครรภ์จะไม่สามารถสร้างหลอดเลือดได้อย่างสมควร ดังนั้น จึงยับยั้งพัฒนาการที่สมควรของแขนขาและระบบหลอดเลือด ในปลายคริสต์ทศวรรษ 1950 และต้นทศวรรษ 1960 เด็กเป็นพัน ๆ เกิดออกมาพิการ โดยเฉพาะแขนขาพิการ (phocomelia) เนื่องจากการใช้ยา thalidomide

Cannabinoids

ตามงานศึกษาปี 2004 cannabinoids ซึ่งเป็นสารออกฤทธิ์ในกัญชา สามารถระงับการงอกเส้นเลือดใหม่ใน gliomas (เนื้องอกสมอง) ที่ปลูกใต้ผิวหนังของหนู โดยยับยั้งการแสดงออกของยีนที่จำเป็นเพื่อสร้าง VEGF

เลือดออก

อาการเลือดออกเป็นผลข้างเคียงที่จัดการได้ลำบากที่สุด โดยเป็นผลตามธรรมชาติของฤทธิ์ยา Bevacizumab ได้แสดงว่า เป็นยาที่มีโอกาสมากสุดในการก่อภาวะแทรกซ้อนเกี่ยวกับเลือดออก แม้กลไกของสารต้าน VEGF ที่ทำให้เลือดออก จะซับซ้อนและยังไม่เข้าใจอย่างสมบูรณ์ แต่สมมติฐานที่ได้การยอมรับมากที่สุด ก็คือ VEGF อาจโปรโหมตการรอดชีวิตของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง และความแข็งแรงของหลอดเลือด ดังนั้น การยับยั้งมันจึงอาจลดสมรถถภาพในการฟื้นสภาพของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรงที่เสียหาย

เพิ่มความดันโลหิต

งานศึกษาปี 2009 แสดงว่า มีการเพิ่มความดันโลหิตโดยเฉลี่ย 8.2 mm Hg บน และ 6.5 mm Hg ล่างภายใน 24 ชม. แรกที่คนไข้ได้ยา sorafenib ซึ่งเป็นยายับยั้งวิถีการทำงานของ VEGF สำหรับผู้ที่ได้ยาเป็นครั้งแรก

ผลข้างเคียงที่สามัญน้อยกว่า

เพราะยาออกฤทธิ์ต่อหลอดเลือด จึงมักมีผลข้างเคียงต่อกระบวนการเกี่ยวกับหลอดเลือด นอกจากการตกเลือดและความดันโลหิตสูง ผลข้างเคียงที่สามัญน้อยกว่ารวมทั้งผิวหนังแห้งและคัน อาการที่มือเท้า (คือ มีส่วนบวมนิ่มที่ผิวหนัง บางครั้งพร้อมกับอาการพองที่ฝ่ามือและฝ่าเท้า) ท้องร่วง ล้า และเม็ดเลือดต่ำ ยายับยั้งกำเนิดหลอดเลือดอาจรบกวนการหายแผล และทำให้แผลเปิดหรือเลือดออก ถึงน้อยครั้ง แต่ลำไส้ก็อาจทะลุได้ด้วย