Acinetobacter baumannii

นิรุกติศาสตร์และอนุกรมวิธานวิทยา

"Acinetobacter" ถูกบัญญัติขึ้นเพื่อแยกออกจาก Achromobacter spp. ใน ค.ศ. 1954 "Acineto-" สันนิษฐานว่ามาจากภาษาฝรั่งเศสคำว่า "Acinetique" โดยมีรากศัพท์ภาษากรีกมาจากคำว่า "ακίνητο" แปลว่า ไม่เคลื่อนที่ (Akinetic) ส่วน "-bacter" มาจากคำว่า "Bacterium" ที่ใช้เรียกแบคทีเรียโดยรวม โดยมีรากศัพท์มาจากภาษากรีกคำว่า "βακτήριον" ซึ่งแปลว่า สิ่งขนาดเล็กหรือแท่งสั้น ๆ ในขณะที่ "baumannii" ถูกบัญญัติขึ้นมาจากนามสกุลของ Paul และ Linda Baumann เพื่อเป็นเกียรติสามีภรรยานักชีววิทยาทั้งสอง A. baumannii ถูกจัดอยู่ใน Superkingdom Prokaryota; Kingdom Bacteria; Subkingdom Negibacteria; Phylum Proteobacteria; Class Gammaproteobacteria; Order Pseudomonadales; Family Moraxellaceae: Genus Acinetobacter และเนื่องจากความยุ่งยากในการจำแนกเพราะความคล้ายในระดับสปีชีส์จากการทดสอบทางชีวเคมีหลายชนิด Acinetobacter spp. genospecies 1-3 และ 13BJ ซึ่งถูกจำแนกด้วย DNA-DNA hybridization จึงจัดรวมเป็นกลุ่มสปีชีส์เรียกว่า A. calcoaceticus-baumannii complex ซึ่งประกอบด้วยสมาชิกที่มีชื่อสปีชีส์แล้ว 6 สปีชีส์ ได้แก่ A. calcoaceticus, A. baumannii, A. pittii, A. nosocomialis, A. seifertii, และ A. dijkshoorniae

การเคลื่อนที่และการเกาะติด (Motility and Adherence)

A. baumannii จัดเป็นแบคทีเรียที่เคลื่อนที่ไม่ได้ (Non-motile) เพราะตรวจไม่พบยีนสำหรับแฟลกเจลลา (Flagella) แต่สามารถเคลื่อนที่แบบกระตุก (Twitching motility) โดยใช้การยืดหดของพิไลชนิดที่ 4 (Type IV pili assembly system) และการสังเคราะห์พอลิแซ็กคาไรด์ออกนอกเซลล์ด้านหลังของแบคทีเรียซึ่งผลักดันแบคทีเรียให้เคลื่อนที่ไปข้างหน้าได้. ยิ่งไปกว่านั้น A. baumannii ยังใช้พิไลชนิดที่ 4 สำหรับทรานฟอร์มเมชันตามธรรมชาติ (Natural tranformation) และการเกาะติดพื้นผิววัตถุ (Abiotic surface). พิไลชนิดที่ 4 นี้ในแบคทีเรียอย่าง Pseudomonas aeruginosa ถูกควบคุมการทำงานโดย Two-component sensor-regulator และ Complex chemosensory system  และยังสามารถใช้ยึดเกาะกับเซลล์โฮสต์เพื่อการเพิ่มจำนวน (Colonization) ได้.

การก่อไบโอฟิล์ม (Biofilm forming)

ไบโอฟิล์มเป็นสังคมของเซลล์ร่วมกับพอลิเมอร์ต่าง ๆ เช่น คาร์โบไฮเดรต, กรดนิวคลีอิก, โปรตีน ฯลฯ ซึ่งเกี่ยวข้องกับการยึดเกาะพื้นผิววัตถุ (Abiotic surface) และเซลล์ของสิ่งมีชีวิต (Biotic surface) ช่วยให้ A. baumannii ทนทานต่อสภาพแวดล้อมที่ยากต่อการดำรงชีวิต เช่น บนพื้นผิววัตถุที่แห้ง สารอาหารน้อย อย่างสายสวนปัสสาวะหรือเครื่องมือทางการแพทย์อื่น ๆ ที่ปนเปื้อน และ/หรือช่วยป้องกันยาปฏิชีวนะเข้าถึงตัวแบคทีเรีย ก่อให้เกิดการดื้อยา. บางสายพันธุ์ของ A. baumannii สามารถสร้างไบโอฟิล์มได้. ยีนที่เกี่ยวข้องได้แก่ cruE ซึ่งอยู่ในโอเปอรอน CruA/BABCDE chaperone-usher complex ทำหน้าที่ประกอบโครงสร้างของพิไลและเป็นขั้นตอนแรกในการสร้างไบโอฟิล์มเพื่อยึดเกาะพื้นผิววัตถุ. โอเปอรอนนี้ถูกควบคุมการทำงานโดย Two-component regulatory system ที่ชื่อว่า bfmS/bfmR  ในขณะที่การยึดเกาะบนผิวเซลล์ของสิ่งมีชีวิต A. baumannii ใช้พิไลอื่นที่เป็นอิสระจากโอเปอรอน CruA/BABCDE.  นอกจากนี้ Biofilm-associated protein ของ Staphylococcus sp. เกี่ยวข้องกับการพัฒนาไบโอฟิล์มให้สมบูรณ์ก็พบ Ortholog ใน A. baumannii เช่นกัน.

โปรตีนบนเยื่อหุ้มเซลล์ชั้นนอก (Outer membrane protein)

OmpA (Outer membrane protein A) เป็นโปรตีนบนเยื่อหุ้มเซลล์ชั้นนอกหลักของ Acinetobacter spp. ซึ่งมาจากยีน ompA. ที่สามารถควบคุมโปรตีนคอมพลีเมนต์ซึ่งยับยั้งกระบวนการจับกินของเซลล์ Phagocyte ของมนุษย์ทำให้ดื้อต่อซีรัม (Serum resistance). OmpA สามารถถูกหลั่งออกนอกเซลล์ได้และสามารถถูกพบในไมโตคอนเดรียซึ่งกระตุ้นวิถีการตายของเซลล์แบบ Apoptosis ทำให้เกิดการตายของเซลล์เยื่อบุ (Epithelial cell) ของมนุษย์ ส่งผลให้เกิดการบุกรุกเข้าสู่เซลล์ (Invasion). นอกจากนี้ OmpA ยังมีส่วนเกี่ยวข้องในการเกาะติดและการสร้างไบโอฟิล์ม.

เวซิเคิลจากเยื่อหุ้มเซลล์ชั้นนอก (Outer membrane vesicles: OMV)

OMV คือเวซิเคิลขนาดเส้นผ่านศูนย์กลาง 20-200 nm ที่ประกอบด้วย LPS, OMP, Lipid, DNA, RNA, หรือโปรตีนอื่น ๆ.  A. baumannii สามารถหลั่ง OMV ขนส่งส่วนประกอบดังกล่าวเข้าสู่เซลล์เจ้าบ้านโดยตรง  อีกทั้งเป็นหนทางหนึ่งในการส่งผ่านยีนดื้อยาระหว่างสายพันธุ์.

การดูดซึมธาตุเหล็ก (Iron uptake)

A. baumannii สามารถหลั่ง Siderophore ซึ่งเป็นสารคอยจับธาตุเหล็ก (Iron chelator) ที่มีมวลโมเลกุลน้อยแต่ความสามารถในการจับสูง (High affinity) สามารถแย่งชิงธาตุเหล็กจากโปรตีนจับเหล็กของมนุษย์อย่าง Transferrin ในเลือด หรือ Lactoferrin ในสารคัดหลั่งได้.  Siderophore แรกที่ถูกพบใน A. baumannii เป็นสารประกอบ Catechol-hydroxamate ชื่อ Acinetobactin แต่พบในบางสายพันธุ์เท่านั้น.  ยีนที่เกี่ยวข้องได้แก่ bauA และ basD ซึ่งเกี่ยวข้องกับการขนส่งและกระบวนการชีวสังเคราะห์ของ Acinetobactin ตามลำดับ โดยเฉพาะอย่างยิ่งในสภาวะที่ธาตุเหล็กมีจำกัด.   นอกจากนี้ยังพบการดูดซึมธาตุเหล็กที่ไม่ได้ใช้ Siderophore โดยเป็นการเคลื่อนย้าย Heme/Hemoglobin จาก Periplasm สู่ Cytosol ซึ่งอาจเกี่ยวข้องกับ ABC transporter. 
การขนย้าย siderophore ที่จับไอออนธาตุเหล็ก (Fe³⁺) (Ferric-siderophore complex) ถูกควบคุมโดย Iron-regulated outer membrane protein system (IROMP)  ซึ่งประกอบด้วยโปรตีนที่จำเพาะคือ ตัวรับบนเยื่อหุ้มเซลล์ชั้นนอก, โปรตีนใน Periplasmic space, และโปรตีนที่เกียวข้องกับเยื่อหุ้มเซลล์ชั้นใน  และยังเกี่ยวข้องกับการถ่ายโอนโปรตอนระหว่างภายในและภายนอกเซลล์ (proton gradient) บนเยื่อหุ้มเซลล์ชั้นในและอาศัย TonB protein complex ใน periplasmic space ของ TonBExbBD transducing system ก่อนถูกเอนไซม์ Ferric reductase ปลดปล่อย Fe³⁺ ออกมาภายในเซลล์.  นอกจากนี้ ยังพบกลุ่มยีนที่เกี่ยวกับการสังเคราะห์/ขนส่ง Siderophore 2 กลุ่ม จำพวก Hydroxamate โดยสันนิษฐานว่าเป็นเอนไซม์ที่มีคุณสมบัติ Hydroxylase/Acetyltransferase ซึ่งพบเฉพาะกลุ่มยีนใดกลุ่มยีนหนึ่งในแต่ละสายพันธุ์. 
Feo system เป็นอีกกลไกหนึ่งที่ดูดซึมธาตุเหล็กโดยตรง ประกอบด้วยโปรตีน FeoA ใน Cytosol, FeoB ซึ่งเป็น Fe(II) permease บนเยื่อหุ้มเซลล์ชั้นใน, และ FeoC ซึ่งสันนิษฐานว่าเป็น transcriptional repressor และอาจเกี่ยวข้องกับกระบวนการชีวสังเคราะห์ของ Siderophore ที่ขึ้นอยู่กับโปรตีน Fur ซึ่งเป็น Global iron-binding repressor ทำหน้าที่ควบคุมการดูดซึมไอออนธาตุเหล็ก  (Fe³⁺) เนื่องจากพบ Fur box สำหรับให้โปรตีน Fur จับบน Intergenic region ของกลุ่มยีนเหล่านี้.

ควอรัมเซนซิง (Quorum sensing)

ควอรัมเซนซิงเป็นความสามารถของแบคทีเรียในการสื่อสารและการปรับตัวระหว่างเซลล์โดยการใช้สัญญาณสารเคมีที่เรียกว่า Autoinducer อาทิ Acyl homoserine lactone (AHL) ซึ่งขึ้นอยู่กับความชุกชุม (Cell density) และระยะการเพิ่มจำนวนของเซลล์ (Growth phase). ควอรัมเซนซิงถูกควบคุมด้วย AHL และ Non-AHL -mediated system ซึ่ง AHL-mediated system ถูกเชื่อมโยงกับกับปัจจัยก่อให้เกิดความรุนแรงในการก่อโรค (Virulence factor), การเคลื่อนที่, การสร้างปมรากในพืช (Nodulation), การผลิตสารปฏิชีวนะ, การผลิต Bioemulsan, การเกิด Bioluminescense, และการก่อไบโอฟิล์ม. 
AHL-mediated system ใน Acinetobacter baumannii ประกอบด้วยโปรตีน AbaR และโปรตีน AbaI (LuxI family) ซึ่งเป็นเอนไซม์สังเคราะห์ Autoinducer. เมื่อ C₁₂-AHL ซึ่งเป็น autoinducer ส่วนใหญ่ของ A. baumannii ที่ส่งออกนอกเซลล์มีปริมาณมากเพียงพอตามความชุกชุมของเซลล์, โปรตีน AbaR (LuxR family) จะทำหน้าที่เป็นตัวรับ autoinducer ที่เข้ามาในเซลล์ จับกันเป็น Complex แล้วสามารถจับกับ DNA ที่สันนิษฐานว่าเป็น lux-box ซึ่งอยู่ด้านต้นสายของยีน abaI เพื่อควบคุมการแสดงออกของยีนเป้าหมายต่อไปซึ่งเกี่ยวข้องกับความสมบูรณ์ของไบโอฟิล์มและเกี่ยวโยงไปถึงการดื้อยาต้านจุลชีพ. การแทรกแซงควอรัมเซนซิงหรือที่เรียกว่า ควอรัมเควนชิง (Quorum quenching)  จึงอาจเป็นเป้าหมายการรักษาเพื่อขัดขวางพยาธิกำเนิดเมื่อเกิดการติดเชื้อ.

พยาธิกำเนิดที่ถูกเหนี่ยวนำโดยเอทานอล (Ethanol-induced pathogenesis)

เอทานอลที่ความเข้มข้น 1.1% สามารถเพิ่มการแสดงออกของยีน Phospholipase C, ยีนที่เกี่ยวข้องกับ Siderophore สำหรับดูดซึมธาตุเหล็ก,และยีนจำพวก Heat-shock protein ซึ่งมักตอบสนองต่อสภาวะที่ยากต่อการดำรงชีวิตเพื่อการอยู่รอดได้. นอกจากนี้ เอทานอลความเข้มข้นจนถึง ~3% ยังเพิ่มการเจริญของ A. baumannii แม้กระทั่งในน้ำเกลือ (NaCl) ที่ความเข้มข้น 5% เมื่อใช้เอทานอลที่ความเข้มข้น 0.1%.

โปรตีนจับยาในกลุ่มเพนนิซิลลิน (Penicillin binding proteins: PBP)

PBP7/8 จากยีน pbpG ซึ่งมีคุณสมบัติ Hydrolase/endopeptidase (PBP8 เกิดจากกระบวนการสลาย PBP7 ที่ต้องอาศัย OmpT)  จัดเป็น PBP กลุ่มที่มีมวลโมเลกุลน้อย (Low-molecular mass PBP) มีหน้าที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการสังเคราะห์ Peptidoglycan ของผนังเซลล์ในส่วนของการแยกกันของเซลล์ (Cell separation) และการจัดเรียงใหม่ของ Peptidoglycan (Remodeling). PBP7/8 อาจมีส่วนช่วยให้ A. baumannii ดื้อต่อซีรัมของมนุษย์และการอยู่รอดของแบคทีเรียเมื่อทดลองในหนู.

เอเลียนไอส์แลนด์ (Alien island)

จากการวิเคราะห์จีโนมของ A. baumannii สายพันธุ์ ATCC17978 เปรียบเทียบกับ A. baylyi  สายพันธุ์ CR543861  พบว่า A. baumanni มีเอเลียนไอส์แลนด์หรือชิ้นส่วนสาย DNA ที่สันนิษฐานว่ารับมาจากการส่งผ่านยีนข้ามแบคทีเรีย (Horizontal gene transfer; HGT) ถึง 28 แห่งบนจีโนม. บางแห่งสามารถทำนายหน้าที่ได้จากการเปรียบเทียบความคล้ายของสาย DNA กับฐานข้อมูล เช่น ยีนที่เกี่ยวข้องกับการดื้อต่อโลหะหนัก, เมตาบอลิซึมและการดูดซึมธาตุเหล็ก, การสร้างฟิมบรี (Fimbriae เป็นพหูพจน์ของ Fimbria), กระบวนการที่เกี่ยวกับ autoinducer, และการสร้างผนังเซลล์และเยื่อหุ้มเซลล์ (Cell envelope). เอเลียนไอส์แลนด์ 4 แห่งในอย่างน้อย 6 แห่งยังไม่ทราบหน้าที่แต่ได้รับการยืนยันว่าเกี่ยวข้องกับความรุนแรงในการก่อโรคของแบคทีเรียเมื่อทดลองใน Caenorhabditis elegans และ Dictyostelium discoideum.

ความยืดหยุ่นในการปรับแต่งจีโนม (Genome plasticity)

A. baumannii สามารถปรับแต่งจีโนมเพื่อการอยู่รอดโดยรับ, สะสม, และแพร่กระจายยีนซึ่งมักเกี่ยวกับการทนต่อความแห้ง (desiccation), สารฆ่าเชื้อ (Disinfectant), หรือโดยเฉพาะอย่างยิ่งยาต้านจุลชีพ (Antimicrobial). ชิ้นส่วน DNA ที่เรียกว่า (Mobile) genetic element ได้แก่ อินเซอร์ชันซีเควน, ทรานสโพซอน, อินทีกรอน, พลาสมิด, และรีซิสแตนซ์ไอส์แลนด์ สามารถเป็นพาหะที่ใช้ปรับแต่งและแพร่กระจายยีนเหล่านั้น ทำให้จีโนมมีความยืดหยุ่นหรือเปลี่ยนแปลงตลอดเวลา.

อินทีกรอน (Integron)

อินทีกรอนโครงสร้างลำดับนิวคลีโอไทด์ที่สามารถสะสมและแลกเปลี่ยนยีนโดยใช้ Recombination อย่างเจาะจงแล้วสามารถทำให้ยีนแสดงออกได้โดยตรง. อินทีกรอนประกอบด้วยสามส่วนหลัก ได้แก่ intI เป็นบริเวณถอดรหัสเป็นเอนไซม์ Integrase สำหรับแทรก attC-gene cassette, Pc-Pᵢₙₜ ซึ่ง Promoter Pᵢₙₜ มีไว้สำหรับ intI ส่วน Promoter Pc มีไว้สำหรับ gene cassette และ attI ซึ่งเป็นบริเวณที่เกิดการ Recombination กับ attC และสะสมยีนต่อกันเป็น gene cassette. attC ที่ติดกับ gene cassette สามารถกลาย Circular DNA ที่เป็นอิสระจากอินทีกรอน สามารถเข้าแทรกหรือออกจากบริเวณที่เกิด recombination. อินทีกรอนจึงไม่ได้เป็น mobile genetic element โดยตรง. อินทีรอนแบ่งออกได้เป็นสองประเภทหลักตามร้อยละความเหมือนของเอนไซม์  
อินทีกรอน ประเภทที่ 1 (Class 1 integron) ที่พบใน A. baumannii ส่วนใหญ่ปรากฏยีนดื้อยาในกลุ่ม Aminoglycoside, Sulfonamide, และ Antiseptic. นอกจากนี้ยังสามารถพบยีนพวก MBL ได้แก่ blaIMP, blaVIM, และ blaSIM และ Ambler class A β-lactamases บางชนิด เช่น CARB, GES, PER, VEB, และ Narrow spectrum OXA.

พลาสมิด (Plasmid)

Conjugative plasmid เป็น Mobile genetic element ที่สามารถส่งต่อระหว่างสปีชีส์หรือระหว่างสายพันธุ์. แม้ว่า blaOXA-23 และ blaOXA-58 ใน A. baumannii จะส่งต่อทางพลาสมิดแต่ Replicon type ของพลาสมิดแตกต่างจากพลาสมิดในวงศ์ Enterbacteriaceae ซึ่งสอดคล้องกับที่ว่าแทบไม่พบยีนดื้อยาพวก ESBL หรือ KPC ปรากฏใน A. baumannii อีกทั้งยังมีกลุ่ม (2df) ของเอนไซม์ดื้อยาในกลุ่ม Carbapenem (Plasmid-borne carbapenem-hydrolyzing class D β-lactamase) เป็นของตนเองอีกด้วย.

รีซิสแตนซ์ไอส์แลนด์ (Resistance Island)

รีซิสแตนซ์ไอส์แลนด์เป็นบริเวณหนึ่งของ DNA ซึ่งสะสมกลุ่มของยีนดื้อสารต่าง ๆ เช่น ยาปฏิชีวนะจากเหตุการณ์ HGT และมักจะสะสมที่เดิมซ้ำ ๆ บนโครโมโซมและเกี่ยวข้องกับอินเซอร์ชันซีเควน, ทรานสโพซอน, และอินทีกรอน. A. baumannii มีรีซิสแตนซ์ไอส์แลนด์มากกว่า 22 รูปแบบและเกือบทั้งหมดเกิดจากการแทรกภายในยีน comM. AbaR1 เป็นรีซิสแตนซ์ไอส์แลนด์แรกที่ถูกค้นพบใน A. baumannii (สายพันธุ์ดื้อยาหลายขนาน AYE) ที่มีความยาวถึง 86 กิโลเบสแทรกภายในยีน comM ซึ่งประกอบด้วยยีนดื้อต่อยาปฏิชีวนะ 45 ชนิดและยีนดื้อโลหะหนักและทั้งหมดถูกขนาบข้างด้วย directed repeat ของยีนทรานสโพซอนโดยสันนิษฐานซึ่งสื่อถึงเหตุการณ์ HGT. AbaR ถูกแยกเป็น 2 กลุ่มตามสายวิวัฒนาการของเชื้อ (lineage) ได้แก่ European clone I และ II. AbaR ของ European clone I อย่าง AbaR1 มียีนทรานสโพซอนโดยสันนิษฐานได้แก่ ยีน Arsenate resistance operon (arsH-BRC), Sulfate permease (sup) และ universal stress protein (uspA) และภายในยีน uspA ยังถูกแทรกด้วย Tn6018, Multiple antimicrobial resistance region (MARR), และ Tn6018 อีกซ้ำหนึ่งตามลำดับ ซึ่งยีน uspA ที่ถูกแทรกนี้เรียกรวมกันว่า Tn1069 และอาจเพิ่มอินทีกรอนประเภทที่ 1 และชุดยีนอีก 29 กิโลเบสอย่าง AbaR3 ได้ในขณะที่ European clone II ประกอบด้วย Tn6021 ตามด้วยอินทีกรอนประเภทที่ 1, Tn6021 อีกซ้ำหนึ่ง, และ Tn5395-like. Tn6021 มีความเกี่ยวข้องกับ Tn6018 เพราะมียีน uspA แต่ไม่ได้ถูกแทรกและไม่มี Tn6018 และ MARR. นอกจากนี้ยังมีข้อคิดเห็นเกี่ยวกับ AbaR ของ European clone I อาจมาจากระบบการใช้ยาช่วง ค.ศ. 1970-1989 แล้วจึงเพิ่มอินทีกรอนประเภทที่ 1 สำหรับการอยู่รอดของ A. baumannii จากระบบการใช้ยาในปัจจุบัน.