วิตามินบี12

การแพทย์

วิตามินบี₁₂ ใช้รักษาการขาดวิตามินบี₁₂ ไซยาไนด์เป็นพิษ และการขาดวิตามินบี₁₂โดยกรรมพันธุ์ (hereditary deficiency of transcobalamin II) เป็นวิตามินที่ให้โดยเป็นส่วนของการวินิจฉัยภาวะเลือดจางเหตุขาดวิตามินบี₁₂ (pernicious anemia) โดย Schilling test
สำหรับไซยาไนด์เป็นพิษ แพทย์จะให้ hydroxocobalamin ทางเส้นเลือดดำและบางครั้งพร้อมกับ sodium thiosulfate ซึ่งใช้เป็นยาแก้พิษไซยาไนต์อีกอย่างหนึ่ง กลไกออกฤทธิ์ตรงไปตรงมา คือ ลิแกนด์ไฮดรอกไซด์ของ hydroxycobalamin จะแทนที่ด้วยไอออนไซยาไนด์ที่เป็นพิษ รวมกันกลายเป็นรูปแบบวิตามินบี₁₂ ที่ไม่มีโทษและสามารถขับออกทางปัสสาวะ ในประเทศสหรัฐอเมริกา องค์การอาหารและยาปี 2549 อนุมัติให้ใช้ hydroxocobalamin เพื่อรักษาพิษของไซยาไนด์แบบฉับพลัน

แหล่งจากสาหร่ายที่สร้างความขัดแย้ง

องค์กรต่าง ๆ (รวมทั้ง UK Vegan Society, Vegetarian Resource, และ Physicians Committee for Responsible Medicine) แนะนำผู้ทานอาหารเจแบบวีแกนให้ทานอาหารเสริมวิตามินบี₁₂ อย่างสม่ำเสมอ หรือทานวิตามินเสริมเพื่อได้วิตามินตามที่แนะนำ
สำหรับผู้ที่ทานอาหารแบบวีแกนที่มีวิตามินบี₁₂ น้อยมาก และบุคคลอื่นที่ต้องการวิตามินจากอาหารนอกจากผลิตภัณฑ์สัตว์ การทานอาหารที่ไม่มีวิตามินเทียม (pseudovitamin-B₁₂) แต่มีวิตามินแบบมีฤทธิ์ทางชีวภาพเป็นเรื่องสำคัญ โดยวิตามินบี₁₂ เทียมหมายถึงสารประกอบที่คล้ายกับวิตามิน แต่ไม่มีฤทธิ์ทางชีวภาพ และก็พบพร้อมกับวิตามินที่มีฤทธิ์ ทั้งในตัวมนุษย์เอง ในอาหารหลายอย่าง (แม้แต่ผลิตภัณฑ์สัตว์) และอาจจากวิตามินเสริมและอาหารที่เสริมวิตามิน ในไซยาโนแบคทีเรียรวมทั้งสาหร่ายเกลียวทอง สาหร่ายอื่น ๆ และสาหร่ายญี่ปุ่น (Porphyra tenera หรือ Asakusa-nori) จะพบวิตามินเทียมเช่นนี้โดยมาก
ยังไม่มีการทดลองในมนุษย์โดยมีขนาดตัวอย่างพอเพื่อเป็นหลักฐานของฤทธิ์เอนไซม์ของวิตามินบี₁₂ ที่มาจากแหล่งอื่นนอกจากแบคทีเรีย เช่น สาหร่ายในสกุล Chlorella และสาหร่ายทะเลที่ทานได้อื่น ๆ แม้ว่า ทางเคมีแล้ว แหล่งเหล่านี้จะรายงานว่ามีรูปแบบวิตามินที่มีโครงสร้างทางเคมีคล้าย ๆ กับวิตามินที่มีฤทธิ์

การขาดวิตามินบี12

การขาดวิตามินบี₁₂ อาจทำให้เสียหายอย่างรุนแรงโดยฟื้นคืนไม่ได้ โดยเฉพาะต่อสมองและระบบประสาท ในระดับที่ต่ำกว่าปกติเพียงเล็กน้อย อาจมีอาการเช่นความล้า อารมณ์ซึมเศร้า และความจำไม่ดี การขาดวิตามินอาจเป็นเหตุของอาการฟุ้งพล่าน (mania) หรืออาการโรคจิต (psychosis)
การขาดวิตามินบี₁₂ เกิดจากการทานไม่พออย่างสามัญที่สุด แต่ว่าอาจเกิดจากการดูดซึมได้ไม่ดี โรคทางลำไส้บางอย่าง การมีโปรตีนยึดเหนี่ยว (binding protein) น้อย หรือเมื่อใช้ยาบางประเภท วิตามินมีน้อยมากในพืช และดังนั้น คนที่ทานเจมีโอกาสขาดวิตามินสูงสุด ทารกจะเสี่ยงขาดวิตามินสูงกว่าถ้าแม่ทานเจ ผู้สูงอายุที่จำกัดการทานผลิตภัณฑ์สัตว์เป็นกลุ่มที่เสี่ยงอีกกลุ่มหนึ่ง
การขาดวิตามินบี₁₂ สามารถปรากฏเป็นภาวะเลือดจาง ในบางกรณี การขาดวิตามินอาจทำให้เสียหายอย่างถาวร มีงานศึกษาเมื่อไม่นานที่สัมพันธ์ความซึมเศร้ากับการขาดวิตามินบี₁₂
การมีวิตามินบี₁₂ ในระดับที่เพียงพอ ยังสัมพันธ์อย่างอิสระกับการลดความเสี่ยงต่อโรคซึมเศร้าและกับการรู้คิดที่ดีกว่าแม้เมื่อควบคุมตัวแปรกวนแล้ว วิตามินเป็นซับสเตรตของปฏิกิริยาในเซลล์หลายอย่าง รวมทั้งการสังเคราะห์กรดนิวคลีอิกและสารสื่อประสาทที่อาศัยกระบวนการ methylation และการสังเคราะห์สารสื่อประสาททั้ง 3 อย่าง (รวมทั้งเซโรโทนิน นอร์เอพิเนฟริน และโดพามีน) สามารถช่วยเพิ่มผลของยาแก้ซึมเศร้าที่ใช้โดยปกติ
ระดับวิตามินภายในเซลล์สามารถอนุมานได้จากความเข้มข้นของ homocysteine ในเลือด ซึ่งจะเปลี่ยนเป็น methionine ผ่านปฏิกิริยาทางเอนไซม์ที่ใช้ 5-methyltetrahydrofolate เป็นตัวให้ methyl ดังนั้น ระดับ homocysteine ในลือดจะลดลงเมื่อระดับวิตามินบี₁₂ ในเซลล์สูงขึ้น นอกจากนั้นแล้ว เพราะว่าเมแทบอไลต์ที่ออกฤทธิ์ของวิตามินจำเป็นในกระบวนการ methylation ของ homocysteine เพื่อผลิต methionine ซึ่งเป็นกรดอะมิโนที่มีบทบาทในกระบวนการทางเคมี-ชีวภาพของการสร้างและสลายสารสื่อประสาทประเภทโมโนอะมีน ดังนั้น การขาดวิตามินจึงอาจมีผลต่อการผลิตและการทำงานของสารสื่อประสาทเหล่านั้น

อาหารเสริมวิตามิน

อาหารที่เสริมวิตามินบี₁₂ สามารถเป็นแหล่งวิตามินทุกวันได้ด้วย อาหารที่เสริมวิตามินบี₁₂ อาจรวมซีเรียวอาหารเช้า ผลิตภัณฑ์ถั่วเหลือง องค์กรต่าง ๆ (รวมทั้ง UK Vegan Society, Vegetarian Resource, และ Physicians Committee for Responsible Medicine) แนะนำให้ผู้ทานอาหารเจแบบวีแกนที่ได้วิตามินจากอาหารเสริมวิตามินไม่พอให้ทานวิตามินเสริม

วิตามินเสริม

วิตามินบี₁₂ เป็นส่วนประกอบของวิตามินรวมและในบางประเทศ อาหารประเภทธัญพืชจะเสริมวิตามินด้วย เช่น ขนมปังและพาสตา ในสหรัฐอเมริกา ผลิตภัณฑ์ที่ไม่ต้องสั่งโดยแพทย์สามารถซื้อได้โดยมีขนาดจนถึง 5,000 µg/ต่อการรับประทาน เป็นส่วนผสมสามัญของเครื่องดื่มที่ให้กำลัง โดยปกติมีขนาดหลายเท่าจากปริมาณวิตามินที่แนะนำแต่ละวัน (RDA) ยังมีผลิตภัณฑ์ที่แพทย์ต้องสั่งไม่ว่าจะทางการฉีดหรืออื่น ๆ
การดูดซึมจากใต้ลิ้นโดยตรงยังไม่มีหลักฐานว่าจำเป็นหรือมีประโยชน์ แม้ว่าจะมียาและแม้แต่วิตามินเสริมที่ทำเป็นรูปขนมอมยิ้มที่ขายสำหรับให้ดูดซึมใต้ลิ้น งานศึกษาปี 2546 ไม่พบความแตกต่างที่สำคัญในการดูดซึมเข้าเลือดระหว่างที่ทานหรือที่ "ดูดซึมใต้ลิ้น" สำหรับวิตามมิน (cobalamin) ขนาด 0.5 มก. การเสริมวิตามินใต้ลิ้นมีผลก็เพียงเพราะว่ามีขนาดสูง (0.5 มก.) และในที่สุดก็ต้องกลืน ไม่ใช่เป็นอะไรที่ดีกว่ายาทาน
ดังจะกล่าวต่อไป ขนาดที่สูงของยาทานอาจมีประสิทธิผลในการรักษา แม้ว่า จะมีปัญหาการดูดซึมวิตามินจากทางเดินอาหาร เช่นที่เกิดจาก กระเพาะฝ่อ (จาก pernicious anemia) การฉีดและแผ่นแนบผิวบางครั้งจะใช้ถ้ามีปัญหาการดูดซึม แต่ก็มีหลักฐานว่าวิธีเช่นนี้อาจไม่จำเป็นเพราะขนาดสูงของวิตามินที่ใช้ในปัจจุบัน (เช่น 0.5-1 มก. หรือมากกว่านั้น) แม้แต่โรค pernicious anemia เอง (ภาวะเลือดจางเหตุขาดวิตามินบี₁₂) ก็ยังรักษาได้โดยใช้ทาน คือวิตามินเช่นนี้มีขนาดสูงจนกระทั่งว่าประมาณ 1-5% ของผลึกวิตามินที่ไม่ได้ยึดกับอะไรจะดูดซึมเข้าไปในทางเดินอาหารผ่านการแพร่ที่ไม่ต้องทำอะไร (passive diffusion) แต่ว่า ถ้าคนไข้มี methyltransfer pathway (คือ cobalamin C disease, combined methylmalonic aciduria และ homocystinuria) ผิดปกติแต่กำเนิด การรักษาทางเส้นเลือด, การฉีดยา hydroxocobalamin เข้าในกล้ามเนื้อ, หรือการให้วิตามินผ่านผิวหนังอาจจำเป็น

วิตามินเสริมที่ไม่มีไซยาไนด์

เมื่อเร็ว ๆ นี้เริ่มมีการขายวิตามิน methylcobalamin ที่ให้ทางลิ้นในขนาด 5 มก. กระบวนการเมแทบอลิซึมและการกระจายตัวของ methylcobalamin คาดว่าจะเหมือนกับรูปแบบอื่น ๆ ของวิตามินบี₁₂ แม้จะไม่มีการปล่อยไซยาไนด์ แต่ว่า ปริมาณไซยาไนด์ที่ปล่อย (ที่ 20 µg สำหรับวิตามิน cyanocobalamin ขนาด 1,000 µg) จริง ๆ ก็ยังน้อยกว่าที่บริโภคจากอาหารอย่างอื่น ๆ แต่ละวัน ความปลอดภัยของวิตามินบี₁₂ทุกรูปแบบมีหลักฐานชัดเจนแล้ว

แหล่งวิตามินที่ยังขัดแย้ง

นอกจากอาหารหมักบางอย่างแล้ว มีพืช เห็ดรา และสาหร่าย จำนวนน้อยมากที่มีวิตามินบี₁₂ ที่มีฤทธิ์ทางชีวภาพ และทั้งหมดเหล่านี้ไม่เคยได้ทดสอบในมนุษย์ โดยสาหร่ายเกลียวทอง (spirulina) และสาหร่ายแห้งญี่ปุ่นพันธุ์ Porphyra tenera (Asakusa-nori) พบโดยมากว่ามีแต่วิตามินบี₁₂ เทียม ไม่ใช่เป็นวิตามินที่มีฤทธิ์ทางชีวภาพ

ระดับวิตามินบี12 สูงในเลือด

การมีระดับวิตามินบี₁₂ หรือ cobalamin สูง (คือสูงกว่า 600 pmol/L) โดยไม่ได้ทานเสริมอาจเป็นอาการของโรคที่รุนแรง แต่ว่าในกรณีเช่นนี้ เชื่อว่า วิตามินเป็นตัวบ่งโรค ไม่ใช่เหตุ เหตุอย่างหนึ่งของการมีระดับวิตามินสูงก็คือการมีโรคตับทั่วไป เนื่องจากการแยกสลายเซลล์ตับ (hepatic cytolysis) จะปล่อยวิตามินออกในเลือด และตับที่มีปัญหาจะกำจัดวิตามินได้น้อยกว่า ดังนั้น ตับอักเสบ ตับแข็ง มะเร็งเซลล์ตับ โรคตับเหตุการแพร่กระจายของเนื้อร้าย (metastatic liver disease) สามารถมาพร้อมกับระดับวิตามินที่สูงขึ้น
ได้มีการเสนอว่า ระดับวิตามินบี₁₂ ที่สูงขึ้นในเลือดเป็นตัวพยากรณ์ความเสี่ยงตายในห้องไอซียู แต่งานวิจัยปี 2557 แสดงว่า "ระดับวิตามินบี₁₂ ที่สูงขึ้นไม่ได้เป็นตัวพยากรณ์อัตราการตายที่สำคัญหลังจากรับเข้าห้องไอซียู เมื่อควบคุมการทำงานของตับแล้ว แต่อาจเป็นตัวบ่งชี้ว่าตับทำงานได้ไม่ดี"
คนไข้กลุ่มสองที่ไม่ได้ทานวิตามินเสริมแต่มีระดับ cobalamin สูงมีเหตุจากการผลิตโปรตีนขนส่งวิตามินบี₁₂ คือ haptocorrin และ transcobalamin II มากกว่าปกติ ซึ่งเกิดขึ้นในโรคเลือดบางอย่าง เช่น มะเร็งเม็ดเลือดขาวเรื้อรังชนิดไมอิลอยด์ (chronic myelogeneous leukemia), มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดโปรไมอิโลไซติก (promyelocytic leukemia), โพลีไซทีเมีย เวอรา, และกลุ่มอาการอีโอซิโนฟิลมากเกิน (hypereosinophilic syndrome) ระดับ cobalamin ที่สูงขึ้นยังเป็นเกณฑ์วินิจฉัยโรคสองอย่างสุดท้ายอีกด้วย
คนไข้กลุ่มที่สามที่มีระดับ cobalamin สูงโดยไม่ได้เสริม (> 600 pmol/L) อาจมีความเสี่ยงสูงขึ้นต่อมะเร็งเนื่องจากสูบบุหรี่หรือดื่มสุราโดยไม่ใช่โรคเลือด (โดยมากจะได้วินิจฉัยมะเร็งภายใน 1 ปีหลังจากตรวจเจอวิตามินสูง) ในการศึกษาประชากร 333,000 คนในประเทศเดนมาร์ก คนที่มีระดับวิตามินบี₁₂ สูงมีโอกาสเกิดมะเร็งบางอย่างสูงกว่า 3-6 เท่าของคนที่มีระดับปกติ
ดังนั้น งานทบทวนวรรณกรรมปี 2546 จึงอ้างว่า "โดยรวมแล้ว สามารถสรุปได้ว่าระดับ cobalamin ที่สูงขึ้นในเลือดสมควรตรวจสอบอย่างเต็มที่เพื่อประเมินว่าอาจมีโรคหรือไม่"

โครงสร้าง

วิตามินบี₁₂ มีโครงสร้างซับซ้อนที่สุดในบรรดาวิตามินทั้งหมด โดยโครงพื้นฐานเป็นวงแหวน corrin ซึ่งคล้ายกับวางแหวน porphyrin ที่พบใน heme, คลอโรฟิลล์, และ cytochrome และมีไอออนโลหะอยู่ตรงกลาง คือ โคบอลต์ จุด coordination 4/6 ของวิตามินอยู่ที่วงแหวน corrin จุดที่ 5 ที่กลุ่ม dimethylbenzimidazole ส่วนจุด coordination ที่ 6 ซึ่งเป็นศูนย์กลางปฏิกิริยา สามารถแปรได้ โดยอาจเป็นกลุ่ม cyano (-CN), กลุ่มไฮดรอกซิล (-OH), กลุ่ม methyl (-CH₃), หรือกลุ่ม 5'-deoxyadenosyl ซึ่งความต่างเหล่านี้ทำให้เกิดรูปแบบของวิตามินทั้ง 4 อย่างดังจะกล่าวต่อไป โดยประวัติแล้ว พันธะโคเวเลนต์ระหว่างคาร์บอน-โคบอลต์ เป็นตัวอย่างของพันธะระหว่างคาร์บอน-โลหะแรกที่พบในชีววิทยา เอนไซม์ hydrogenase และอื่น ๆ ที่เกี่ยวข้องกับการใช้โคบอลต์ จะต้องเกี่ยวข้องในเรื่องพันธะระหว่างคาร์บอน-โลหะด้วย
ดังนั้น คำว่าวิตามินบี₁₂ จึงเป็นคำทั่วไปหมายถึงโมเลกุลประกอบด้วยโคบอลต์และวงแหวน corrin ที่มีหน้าที่โดยเฉพาะในร่างกาย ซับสเตรตของโมเลกุลโคบอลต์-วงแหวน corrin ที่เป็นพื้นฐานของวิตามินบี₁₂ แบคทีเรียต้องเป็นตัวสังเคราะห์ หลังจากการสังเคราะห์ ยกเว้นในกรณีที่มีน้อย ร่างกายมนุษย์จะสามารถเปลี่ยนรูปแบบใดแบบหนึ่งของวิตามินบี₁₂ ไปเป็นแบบที่มีฤทธิ์ โดยใช้เอนไซม์กลุ่มพรอสเทติก (กลุ่มที่ไม่ใช่โปรตีนที่เชื่อมอยู่กับโปรตีน) ออกจากอะตอมของโคบอลต์ แล้วแทนที่มันด้วยกลุ่มอื่น รูปแบบทั้ง 4 ของวิตามินบี₁₂ (หรือที่เรียกว่า vitamer) เป็นผลึกสีแดงเข้มเมื่อละลายน้ำ เนื่องจากสีของคอมเพล็กซ์โคบอลต์-วงแหวน corrin
cyanocobalamin เป็นรูปแบบอย่างหนึ่งเช่นนี้ของวิตามินบี₁₂ เพราะสามารถสร้างและสลายในร่างกายให้เป็น coenzyme ที่มีฤทธิ์ แต่ว่า รูปแบบนี้ไม่มีอยู่ตามธรรมชาติโดยปกติ แต่เป็นผลของรูปแบบอื่นที่ชอบเข้ายึดไซยาไนด์ เช่นเมื่อใช้ถ่านกัมมันต์ทำวิตามินที่ผลิตจากแบคทีเรียให้บริสุทธิ์ เนื่องจาก cyanocobalamin ตกผลึกง่ายและไม่ไวต่อออกซิเดชันกับอากาศ จึงมักใช้รูปแบบนี้ในการเสริมอาหารหรือในวิตามินรวมต่าง ๆ cyanocobalamin บริสุทธิ์จะมีสีชมพูเข้มที่มาจากคอมเพล็กซ์โคบอลต์รูปแปดเหลี่ยม ซึ่งมีผลึกที่ทำให้งอกได้เป็นระดับมิลลิเมตร
hydroxocobalamin เป็นอีกรูปแบบหนึ่งของวิตามิน แต่ปกติจะไม่มีในร่างกายมนุษย์ และบางครั้งเรียกว่าเป็นวิตามินบี₁₂ₐ นี่เป็นรูปแบบที่ผลิตโดยแบคทีเรีย แต่จะเปลี่ยนเป็น cyanocobalmin เมื่อผ่านกระบวนการทำให้บริสุทธิ์โดยใช้ถ่าน hydroxocobalamin ชอบเข้ายึดกับไอออนไซยาไนด์มาก และดังนั้นจึงใช้เพื่อแก้พิษไซยาไนด์ ซึ่งมักจะผลิตเป็นรูปยาน้ำเพื่อใช้ฉีด hydroxocobalamin เชื่อว่า เปลี่ยนเป็นรูปแบบเอนไซม์ที่มีฤทธิ์ของวิตามินได้ง่ายกว่า cyanocobalamin มักจะแพงกว่า และดำรงอยู่ในร่างกายได้นานกว่า จึงมักใช้รูปแบบนี้ในกรณีที่ต้องมั่นใจว่าวิตามินจะมีฤทธิ์ การฉีด hydroxocobalamin ในกล้ามเนื้อมักใช้สำหรับเด็กที่มีปัญหาเมแทบอลิซึมกับวิตามินบี12 สำหรับผู้ขาดวิตามินที่ตามัวเพราะสูบบุหรี่ (ซึ่งเชื่อว่า บุหรี่อาจเป็นพิษให้เกิดไซยาไนด์) และสำหรับคนไข้ pernicious anemia ที่มีโรคเส้นประสาทตา (optic neuropathy)
ส่วนวิตามินแบบ adenosylcobalamin (adoB₁₂) และ methylcobalamin (MeB₁₂) เป็นรูปแบบของ cofactor ที่มีฤทธิ์ทางเอนไซม์ และมีอยู่โดยธรรมชาติในร่างกาย ร่างกายสะสม adoB₁₂ ไว้โดยมากในตับ ซึ่งสามารถเปลี่ยนเป็น methylcobalamin ตามต้องการ

การสังเคราะห์ในการผลิต

ไม่มีพืชหรือสัตว์ที่สามารถสร้างวิตามินบี₁₂ ได้โดยตนเอง มีแต่สิ่งมีชีวิตแบบแบคทีเรีย และอาร์เคียเท่านั้น ที่มีเอนไซม์ในการสังเคราะห์วิตามินทางชีวภาพ กระบวนการสังเคราะห์วิตามินบี₁₂ เต็มรูปแบบรายงานเป็นครั้งแรก โดยคู่นักเคมีชาวอเมริกันและชาวสวิสในปี 2515 ซึ่งก็ยังคงเป็นงานคลาสสิกในเรื่องการสังเคราะห์ทางอินทรีย์ สปีชีส์จากสิ่งมีชีวิตเหล่าที่รู้ว่าสามารถสังเคราะห์วิตามินบี₁₂ ได้คือ Acetobacterium, Aerobacter, Agrobacterium, Alcaligenes, Azotobacter, Bacillus, Clostridium, Corynebacterium, Flavobacterium, Lactobacillus, Micromonospora, Mycobacterium, Nocardia, Propionibacterium, Protaminobacter, Proteus, Pseudomonas, Rhizobium, Salmonella, Serratia, Streptomyces, Streptococcus และ Xanthomonas การผลิตวิตามินบี₁₂ ทำโดยหมักจุลินทรีย์ที่เลือกอย่างใดอย่างหนึ่ง
Streptomyces griseus ซึ่งเป็นแบคทีเรียที่เคยคิดว่าเป็นยีสต์ เป็นแหล่งผลิตวิตามินบี₁₂ หลักเป็นเวลาหลายปี แต่ปัจจุบันมักจะใช้ Pseudomonas denitrificans และ Propionibacterium freudenreichii subsp. shermanii แบคทีเรียเหล่านี้บ่อยครั้งเลี้ยงอย่างพิเศษเพื่อเพิ่มผลผลิต และบริษัทอย่างน้อยหนึ่งแห่ง (เช่น Sanofi-Aventis) ใช้แบคทีเรียที่ผ่านพันธุวิศวกรรม แต่เนื่องจากว่า สปีชีส์ต่าง ๆ ของ Propionibacterium ไม่มีพิษทั้งภายในและภายนอกแบคทีเรีย และพิจารณาว่าปลอดภัยโดยทั่วไป (generally regarded as safe หรือได้สถานะ GRAS) โดยองค์การอาหารและยาสหรัฐ จึงเป็นแบคทีเรียประเภทที่องค์กรให้ความเชื่อใจมากกว่า (preferred) ในการผลิตวิตามินบี₁₂
บริษัท 4 บริษัท ทั่วโลก (คือบริษัทฝรั่งเศส Sanofi-Aventis และบริษัทจีน 3 บริษัท) เชื่อว่าผลิตวิตามินบี₁₂ รวมกันเป็นจำนวน 35 ตันในปี 2551

หน้าที่เป็นเอนไซม์

ในปฏิกิริยาทางเอนไซม์สองอย่างที่ต้องมีวิตามินบี₁₂ ในมนุษย์ ถ้ามีโฟเลตมาก ปฏิกิริยากลุ่ม Methylmalonyl-CoA mutase (MUT) จะได้รับผลโดยตรงและข้างเคียงที่ชัดเจนที่สุด โดยมีผลต่อระบบประสาท (ดังจะกล่าวต่อไป) นี่เป็นเพราะว่า ปฏิกิริยาแบบ MTR เป็นเพียงการสร้างโฟเลตขึ้นมาใหม่ และดังนั้น จึงปรากฏชัดเจนน้อยกว่าถ้ามีโฟเลตมาก ตั้งแต่ปลายคริสต์ทศวรรษ 1990 ประเทศต่าง ๆ เริ่มเสริมโฟเลตในแป้ง ดังนั้นการขาดโฟเลตในปัจจุบันจึงน้อยลง และในเวลาเดียวกัน เนื่องจากการตรวจภาวะเลือดจาง และขนาดเม็ดเลือดแดง ที่ไวต่อปัญหาการสังเคราะห์ดีเอ็นเอ เดี๋ยวนี้ทำเป็นปกติแม้แต่ในการทดสอบทางคลินิกทั่วไป (และดังนั้น ผลทางชีวเคมีของโฟเลตบ่อยครั้งสามารถตรวจเจอได้โดยตรง)
ผลของการขาดวิตามินบี₁₂ ในกระบวนการ MTR จึงอาจไม่ปรากฏเป็นภาวะเลือดจางเหตุการสังเคราะห์ดีเอ็นเอตามที่เคยพบมาก่อน แต่ปรากฏเป็นระดับ homocysteine ที่สูงขึ้นในเลือดและในปัสสาวะ (homocysteinuria) ซึ่งชัดเจนน้อยกว่า แต่ภาวะนี้อาจมีผลเสียหายในระยะยาวต่อเส้นเลือดและการจับลิ่ม (มีผลเป็นโรคหลอดเลือดสมองและโรคหัวใจ) และผลเช่นนี้ยากที่จะจำแนกจากกระบวนการทั่วไปที่สัมพันธ์กับโรคหลอดเลือดแดงแข็งและการสูงอายุขึ้น
ความเสียหายต่อปลอกไมอีลินเหตุขาดวิตามินบี₁₂ แม้จะมีโฟเลตและ methionine เพียงพอ เป็นตัวแสดงการขาดวิตามินที่ชัดเจนโดยเฉพาะ ซึ่งสัมพันธ์กับปฏิกิริยาของวิตามินในกระบวนการ MUT ซึ่งจำเป็นอย่างขาดไม่ได้ในการเปลี่ยน methylmalonyl coenzyme A เป็น succinyl coenzyme A ความล้มเหลวของกระบวนการหลังนี้มีผลเป็นระดับที่สูงขึ้นของ methylmalonic acid (MMA) ซึ่งเป็นตัวทำปลอกไมอีลินให้เสียหาย คือ การมี MMA จะขัดขวางการสังเคราะห์กรดไขมันตามปกติ หรือว่าตัวกรดเองอาจรวมเข้ากับกรดไขมันแทนที่ malonic acid ตามปกติ และถ้ากรดไขมันที่ผิดปกตินี้กลายเป็นส่วนประกอบของปลอกไมอีลิน ปลอกก็จะเปราะ และหลุดออก (demyelination) แม้ว่ารายละเอียดของกลไกนี้ยังไม่ชัดเจนนัก แต่ผลก็คือระบบประสาทกลางหรือไขสันหลังเสื่อมแบบรวมกึ่งเฉียบพลัน (subacute combined degeneration) และไม่ว่าเหตุจะคืออะไร แต่รู้อยู่แล้วว่าการขาดวิตามินบี₁₂ มีผลเป็นโรคเส้นประสาท (neuropathies) แม้ว่า จะมีโฟเลตเพียงพอ และดังนั้น จะไม่ปรากฏภาวะเลือดจาง
กระบวนการ MTR ที่อาศัยวิตามินบี₁₂ ก็อาจทำให้เกิดผลทางประสาทเช่นกัน แม้ว่าจะโดยอ้อม เพราะว่า การมี methionine ที่เพียงพอ (และเหมือนกับโฟเลต ถ้าไม่ได้จากอาหาร ก็จะต้องสร้างใหม่จาก homocysteine ในปฏิกิริยาที่อาศัยวิตามิน) จำเป็นเพื่อจะสร้าง S-adenosyl-methionine (SAMe) ซึ่งจำเป็นในการสร้างฟอสโฟลิพิดของปลอกไมอีลิน แม้ว่าการผลิต SAMe จะไม่อาศัยวิตามิน แต่ว่า วิตามินก็ยังเป็นตัวช่วยเพื่อแปรซับสเตรตที่จำเป็น คือ methionine ให้สามารถนำไปใช้ใหม่ นอกจากนั้แล้ว SAMe ยังมีบทบาทในการผลิตสารสื่อประสาทและ catecholamines (ซึ่งเป็นส่วนประกอบของสารสื่อประสาท) บางอย่าง และเมแทบอลิซึมในสมอง สารสื่อประสาทเหล่านี้สำคัญในการดำรงอารมณ์ ซึ่งอาจอธิบายว่าทำไมโรคซึมเศร้าจึงสัมพันธ์กับการขาดวิตามินบี₁₂ แต่ว่า การสร้างฟอสโฟลิพิดของปลอกไมอีลินก็ขึ้นอยู่กับการมีโฟเลตพอด้วย ซึ่งจะขึ้นอยู่กับกระบวนการ MTR ยกเว้นถ้าทานจากอาหารมากพอ

การดูดซึมและการส่งต่อ

Methyl-B₁₂ สามารถดูดซึมได้ผ่านกระบวนการสองอย่าง อย่างแรกเป็นการดูดซึมผ่านลำไส้โดยใช้ intrinsic factor ซึ่งสามารถดูดซึมได้ 1-2 ไมโครกรัมทุก ๆ 2-3 ชม. อย่างที่สองเป็นการแพร่ ซึ่งดูดซึมวิตามิน 1% ที่เหลือ แต่กระบวนการทางสรีรภาพของมนุษย์เกี่ยวกับวิตามินบี₁₂ เป็นเรื่องซับซ้อน และดังนั้น จึงง่ายที่จะมีปัญหาทำให้ขาดวิตามินบี₁₂ เช่น วิตามินที่ยึดอยู่กับโปรตีนต้องย่อยออกจากโปรตีนก่อนโดยฤทธิ์ของเอนไซม์ protease ที่เป็นตัวย่อยทั้งในกระเพาะอาหารและในลำไส้เล็ก ส่วนกรดกระเพาะอาหารเป็นตัวย่อยวิตามินออกจากตัวอาหาร ดังนั้น ยา antacid หรือขัดขวางการหลั่งกรด (โดยเฉพาะยายับยั้งการหลั่งกรด) อาจจะขัดขวางการดูดซึมวิตามินบี₁₂ นอกจากนั้นแล้ว บางคนยังหลั่งกรดน้อยลงเมื่อสูงอายุขึ้น ซึ่งเพิ่มโอกาสขาดวิตามินด้วย
วิตามินบี₁₂ เสริมแบบที่ละลายน้ำได้น้อย เคี้ยวไม่ได้ อาจจะดำเนินผ่านปากและกระเพาะโดยไม่ผสมกับกรดกระเพาะอาหารเลย แต่ว่า กรดก็ไม่จำเป็นเพื่อดูดซึมวิตามินที่ไม่ยึดกับโปรตีน ดังนั้น กรดจึงจำเป็นเพื่อจะได้วิตามินบี₁₂ เพียงจากอาหารธรรมชาติ R-protein หรือที่เรียกว่า haptocorrin และ cobalophilin เป็นโปรตีนยึดวิตามินบี₁₂ ที่ผลิตโดยต่อมน้ำลาย แต่มันจะต้องรอวิตามินย่อยออกจากโปรตีนในอาหารโดยเอนไซม์เพพซินในกระเพาะอาหารก่อน จากนั้น วิตามินก็จะยึดกับ R-protein เพื่อไม่ให้เสื่อมเพราะกรดในกระเพาะ
รูปแบบที่วิตามินบี₁₂ ต้องยึดกับโปรตีนที่หลั่งออกในขั้นตอนการย่อยก่อน ๆ ก็จะเกิดซ้ำอีกครั้งก่อนจะดูดซึมเข้าร่างกาย โปรตีนที่จะยึดวิตามินบี₁₂ ต่อไปก็คือ intrinsic factor (IF) ซึ่งเซลล์ผนัง (parietal cell) ของกระเพาะอาหารหลั่งออกตอบสนองต่อฮิสตามีน, gastrin, pentagastrin และ ต่อพร้อมทั้งอาหารด้วย ในลำไส้เล็กส่วนต้น เอนไซม์ protease จะย่อยบี₁₂ ออกจาก R-protein และบี₁₂ ก็จะเข้ายึดกับ IF กลายเป็นสารประกอบ IF/B₁₂ บี₁₂ จำเป็นต้องยึดกับ IF ถ้าจะดูดซึมได้อย่างมีประสิทธิภาพ เพราะว่า ตัวรับของเซลล์ enterocyte ในลำไส้เล็กส่วนปลาย (terminal ileum) รู้จักแต่สารประกอบ B₁₂-IF นอกจากนั้นแล้ว intrinsic factor ยังป้องกันวิตามินจากกระบวนการแคแทบอลิซึมโดยแบคทีเรียในลำไส้
ดังนั้น การดูดซึมวิตามินบี₁₂ จำเป็นต้องมีกระเพาะอาหาร, ตับอ่อน (ส่วนที่มีหน้าที่เกี่ยวกับการย่อยอาหาร), intrinsic factor (IF), และลำไส้เล็กที่ทำงานได้ ปัญหาต่ออวัยวะใดอวัยวะหนึ่งสามารถทำให้ขาดวิตามินบี₁₂ ได้ บุคคลที่ไม่มี IF จะสามารถดูดซึมวิตามินได้น้อยลง
ในโรค pernicious anemia คนไข้ไม่มี IF เนื่องจากกระเพาะอาหารอักเสบเรื้อรังแบบฝ่อเหตุภูมิต้านตนเอง (autoimmune atrophic gastritis) ที่สารภูมิต้านทาน (antibodies) เข้าทำลายเซลล์ผนัง หรืออาจจะเข้ายึดกับ IF เอง ซึ่งขัดขวางไม่ให้ IF ทำงานป้องกันบี₁₂
เนื่องจากความซับซ้อนในการดูดซึมวิตามิน คนไข้สูงอายุ ซึ่งหลายคนจะมีกรดในกระเพาะอาหารน้อยลงเนื่องจากการทำงานของเซลล์ผนังที่ลดลง มีโอกาสเสี่ยงขาดวิตามินบี₁₂ สูงขึ้น ซึ่งทำให้ขับออกทางอุจจาระ 80-100% ของวิตามินที่ทาน เทียบกับ 30-60% ในบุคคลที่มี IF ปกติ
เมื่อตัวรับในลำไส้เล็กรู้จำสารประกอบ IF/B₁₂ ได้ ก็จะช่วยขนส่งมันเข้าไปในระบบเลือด hepatic portal system ซึ่งวิตามินจะย้ายไปอยู่กับ transcobalamin II (TC-II/B₁₂) ซึ่งทำหน้าที่เป็นตัวขนส่งวิตามินในเลือด ปัญหาทางกรรมพันธุ์ในการผลิต transcobalamins และตัวรับของมัน อาจทำให้ขาดวิตามิน, ภาวะเลือดจางแบบเม็ดเลือดโต (megaloblastic anemia), และความผิดปกติทางชีวเคมีที่เกี่ยวกับกับวิตามินบี₁₂ ต่าง ๆ แม้ว่าอาจจะมีระดับวิตามินในเลือดที่ปกติ เพื่อที่วิตามินจะเข้าไปในเซลล์ สารประกอบ TC-II/B₁₂ จะต้องเข้ายึดกับตัวรับของเซลล์แล้วผ่านกระบวนการนำสารเข้าสู่เซลล์ (endocytosis) โดย transcobalamin-II จะเสื่อมลงในไลโซโซมของเซลล์แล้วปล่อยบี₁₂ ออกเข้าไปในไซโทพลาซึม ซึ่งวิตามินจะเปลี่ยนเป็น coenzyme ที่ใช้ได้ โดยอาศัยเอนไซม์ภายในเซลล์อื่น ๆ (ดังที่กล่าวมาแล้ว)
งานศึกษาที่ตรวจสอบการดูดซึมวิตามินบี₁₂ ในลำไส้ชี้ว่า ระดับการดูดซึมสูงสุดสำหรับการทานแต่ละครั้งเมื่อสถานการณ์อื่นปกติ อยู่ที่ประมาณ 1.5 µg "งานศึกษาในบุคคลปกติชี้ว่า ร่างกายจะดูดซึมประมาณ 1.5 µg ของการทานครั้งหนึ่งที่ทานเข้าไป 5-50 µg ในงานศึกษาที่คล้ายกันของ Swendseid et al อ้างว่า ระดับเฉลี่ยการดูดซึมสูงสุดอยู่ที่ 1.6 µg [...]"
แต่กระบวนการดูดซึมแบบแพร่ของวิตามินบี₁₂ ดังที่กล่าวแล้ว สามารถมีมากกว่าการดูดซึมที่ต้องอาศัย R-protein และ IF เมื่อวิตามินที่ทานมีปริมาณมาก (1,000 µg หรือมากกว่านั้น) ซึ่งมักจะเกิดขึ้นในยาเสริมวิตามินที่มีแต่บี₁₂ อย่างเดียว เป็นกระบวนการสุดท้ายนี่แหละที่ทำให้สามารถรักษา pernicious anemia และปัญหาการดูดซึมวิตามินบี₁₂ ด้วยการให้วิตามินเสริมปริมาณมหาศาล โดยที่ไม่ต้องแก้ปัญหาการดูดซึมโดยตรง
วิตามินบี₁₂ ที่สะสมในร่างกายผู้ใหญ่มีประมาณ 2-5 มก. ประมาณ 50% อยู่ในตับ แต่จะเสียไปประมาณ 0.1% ทุกวันโดยหลั่งออกในลำไส้ และวิตามินในลำไส้ไม่ได้รับการดูดซึมทั้งหมด แม้ว่า น้ำดีจะเป็นตัวหลั่งวิตามินหลัก แต่วิตามินบี₁₂ ในน้ำดีก็สามารถนำไปใช้ใหม่ผ่านกระบวนการ enterohepatic circulation (การดูดซึมโดย Enterocyte ในลำไส้เล็กแล้วส่งไปที่ตับ) เนื่องจากประสิทธิภาพของกระบวนการนี้ ตับสามารถสะสมวิตามินบี₁₂ ที่ใช้ได้นาน 3-5 ปี ภายใต้สภาวะและการทำงานที่ปกติ ดังนั้น การขาดวิตามินนี้จึงค่อนข้างมีน้อย
แต่ว่า อัตราการเปลี่ยนแปลงของระดับวิตามินบี₁₂ อาจเปลี่ยนไปโดยขึ้นอยู่กับปัจจัยหลายอย่างรวมทั้งการได้จากอาหาร ปริมาณที่หลั่งออก และจำนวนที่ดูดซึมได้ การขาดวิตามินอาจเกิดขึ้นภายในปีหนึ่งถ้ามีน้อยอยู่แล้วและปัจจัยทางกรรมพันธุ์ไม่เอื้ออำนวย หรืออาจไม่เกิดเป็นทศวรรษ ๆ แต่ว่าในทารก การขาดวิตามินจะปรากฏเร็วกว่ามาก

ประวัติ

การขาดวิตามินบี₁₂ เป็นเหตุของ pernicious anemia ซึ่งเป็นภาวะเลือดจางที่ปกติถึงชีวิตและเป็นโรคที่ไม่รู้สมุฏฐานเมื่อพบเป็นครั้งแรก วิธีการรักษาและการค้นพบวิตามินบี₁₂ เป็นเรื่องบังเอิญ นพ. จอร์จ วิปเปิ้ล ได้ทดลองสร้างภาวะเลือดจางในสุนัขโดยเอาเลือดมันออก แล้วเลี้ยงมันด้วยอาหารต่าง ๆ เพื่อสังเกตว่าอะไรทำให้ฟื้นตัวจากภาวะเลือดจางได้เร็วที่สุด โดยวิธีนี้ เขาพบว่าการกินตับเป็นจำนวนมากดูเหมือนจะช่วยรักษาภาวะเลือดจางเนื่องจากเสียเลือดได้เร็วที่สุด ดังนั้น เขาจึงตั้งสมมติฐานว่า การทานตับอาจช่วยรักษา pernicious anemia เขาลองสมมติฐานนี้แล้วรายงานความสำเร็จในระดับหนึ่งในปี 2463
หลังจากการศึกษาทางคลินิกหลายงาน นพ. จอร์จ ไมนอต และ นพ. วิลเลียม เมอร์ฟี่ พยายามแยกสารในตับที่ช่วยรักษาภาวะเลือดจางในสุนัขแล้วพบว่ามันคือธาตุเหล็ก แต่ก็พบสารอีกอย่างหนึ่งในตับที่รักษา pernicious anemia ในมนุษย์ แต่ไม่มีผลต่อสุนัขภายใต้ภาวะของการทดลอง ดังนั้น ยาที่ใช้รักษา pernicious anemia ซึ่งพบในตับ จึงได้ค้นพบโดยบังเอิญเช่นนี้ นพ. ทั้งสองรายงานการทดลองเหล่านี้ในปี 2469 ซึ่งเป็นความก้าวหน้าแรก ๆ ในการรักษาโรคนี้ แม้จะได้ค้นพบเช่นนี้ ยังเป็นเวลาอีกหลายปีที่คนไข้ยังต้องทานตับดิบหรือดื่มน้ำตับเป็นจำนวนมาก ต่อมาปี 2471 นักเคมี ดร. เอ็ดวิน โคห์น สกัดสารจากตับที่มีฤทธิ์ 50-100 เท่ามากกว่าตับธรรมชาติ ซึ่งเป็นวิธีการรักษาโรคที่ใช้ได้จริง ๆ สำหรับผลงานเบื้องต้นที่ชี้แนวทางการรักษา นพ. ไมนอต และเมอร์ฟี่ ต่อมาจึงได้รับรางวัลโนเบลสาขาสรีรวิทยาหรือการแพทย์ปี 2477 ร่วมกัน เหตุการณ์เหล่านี้ต่อมาทำให้ค้นพบวิตามินที่ละลายน้ำได้ ซึ่งเรียกว่าวิตามินบี₁₂ จากซุปแบคทีเรีย
ในปี 2490 เมื่อทำงานอยู่ในมหาวิทยาลัยแมรี่แลนด์ ดร. แมรี่ ชอว์ ชอร์บ ในงานที่ทำร่วมกับ ดร. คาร์ล โฟลเกอร์ส แห่งบริษัทเมอร์ค ได้รับเงินทุนเพื่อพัฒนาแบบทดสอบ "LLD assay" เพื่อวิตามินบี₁₂ โดย LLD หมายถึง Lactobacillus lactis Dorner ซึ่งเป็นแบคทีเรียที่จำต้องได้สารที่เรียกว่า "LLD factor" เพื่อการเติบโต ซึ่งต่อมาระบุว่าเป็นวิตามินบี₁₂ ดร. ชอร์บและเพื่อนร่วมงานได้ใช้ LLD assay เพื่อสกัดยาต้าน pernicious anemia จากตับ และในปี 2491 จึงสามารถสกัดวิตามินบริสุทธิ์ได้โดยได้รับการร่วมมือจาก ดร. ชอร์บ ดร. คาร์ล โฟลเกอร์ส และอเล็กซานเดอร์ ทอดด์แห่งประเทศอังกฤษ เพื่อการค้นนี้ ในปี 2492 ดร. ชอร์บ และ ดร. โฟลเกอร์ส ได้รับรางวัล Mead Johnson Award จาก American Society of Nutritional Sciences
ดร. โดโรธี โครว์ฟุต ฮอดจ์คิน และทีมเป็นผู้กำหนดโครงสร้างทางเคมีของวิตามินในปี 2499 โดยอาศัยข้อมูลทางผลิกศาสตร์ ในที่สุด วิธีการผลิตวิตามินเป็นจำนวนมากจากแบคทีเรียก็พัฒนาขึ้นในช่วงคริสต์ทศวรรษ 1950 ซึ่งทำให้เกิดการรักษาโรคดังที่ทำในปัจจุบัน