กรดโฟลิก

นิยาม

คำว่าโฟเลตหมายถึงวิตามินบี9 ในรูปแบบต่าง ๆ รวมถึง กรดโฟลิก, tetrahydrofolic acid, methyltetrahydrofolate, methenyltetrahydrofolate และ folinic acid
ส่วนทางเคมี โฟเลตหมายถึงไอออนที่ไร้โปรตอน และกรดโฟลิกหมายถึงโมเลกุลที่มีขั้วเป็นกลาง ซึ่งทั้งสองรูปแบบละลายน้ำอยู่ร่วมกันได้
ส่วนองค์กรมาตรฐานสหภาพเคมีบริสุทธิ์และเคมีประยุกต์ระหว่างประเทศ (IUPAC) และ International Union of Biochemistry and Molecular Biology (IUBMB) กำหนดว่า โฟเลตเป็นไวพจน์สำหรับกรด pteroylglutamate และกรดโฟลิกสำหรับ pteroylglutamic acid

ชื่ออื่น ๆ

ชื่ออื่น ๆ รวมทั้ง วิตามินบี9
วิตามินบีc
วิตามินเอ็ม folacin, และ pteroyl-L-glutamate

การตั้งครรภ์

การทานกรดโฟลิกในช่วงตั้งครรภ์สัมพันธ์กับโอกาสเสี่ยงหลอดประสาทไม่ปิด (NTDs) และความบกพร่องแต่กำเนิดโดยเฉพาะอื่น ๆ ต่อทารกที่น้อยลง
แต่ก็ยังมีความวิตกกังวลทั่วโลกเกี่ยวกับการมีกรดโฟลิกสูงแต่มีวิตามินบี₁₂ต่ำในช่วงก่อนเกิดว่า เป็นเหตุความเปลี่ยนแปลงทางอีพีเจเนติกส์ต่อทารก เพิ่มแนวโน้มของความผิดปกติทางเมแทบอลิซึม ภาวะเนื้อเยื่อไขมันมากส่วนท้อง (central adiposity) และโรคที่มีในผู้ใหญ่ เช่น โรคเบาหวานแบบ 2
แม้ว่าจะมีความกังวลเช่นนี้ แต่ก็ไม่ปรากฏสหสัมพันธ์ระหว่างการทานกรดโฟลิกเสริมของแม่ กับความเสี่ยงต่อโรคหืดที่สูงขึ้นสำหรับเด็กในครรภ์

ภาวะเจริญพันธุ์

โฟเลตเป็นสารที่จำเป็นเพื่อความเจริญพันธุ์ทั้งในชายหญิง
เพราะมีส่วนในการสร้างสเปิร์ม
และดังนั้น จึงจำเป็นที่จะได้อย่างพอเพียงจากอาหารเพื่อหลีกเลี่ยงความเป็นหมัน
นอกจากนั้นแล้ว ภาวะพหุสัณฐานของยีนที่เข้ารหัสเอนไซม์ที่เกี่ยวกับเมแทบอลิซึมของโฟเลต อาจจะเป็นเหตุผลหนึ่งในปัญหาในหญิงบางคนที่ความเป็นหมันไม่ทราบสาเหตุ

โรคหัวใจ

การทานกรดโฟลิกเสริมเป็นระยะเวลานานสามารถลดความเสี่ยงต่อโรคหลอดเลือดหัวใจได้โดย 4%
แม้ว่างานศึกษาอีกงานหนึ่งจะไม่พบผลต่อโรคหลอดเลือดหัวใจ แต่ก็มีผลลดระดับ homocysteine ในเลือด
การทานกรดโฟลิกเสริมก่อนและระหว่างการตั้งครรภ์อาจลดสภาวะหัวใจวิการในทารก

โรคหลอดเลือดสมอง

การทานกรดโฟลิกเสริมเป็นประจำลดความเสี่ยงต่อโรคหลอดเลือดสมองโดย 10% ซึ่งอาจเป็นเพราะบทบาทของโฟเลตในการควบคุมระดับ homocysteineงานทบทวนวรรณกรรมต่าง ๆ ชี้ว่า โอกาสเสี่ยงดูจะลดลงสำหรับบางคนเท่านั้น ถึงกระนั้น ก็ยังไม่มีระดับการเสริมกรดโฟลิกที่แนะนำเพื่อป้องกันโรคหลอดเลือดสมองนอกเหนือไปจากระดับ RDA ที่บัณฑิตยสถานแห่งชาติสหรัฐแนะนำ
คนเอเชียได้ระดับการป้องกันโรคหลอดเลือดในสมองที่สูงกว่าเมื่อเสริมโฟเลตเทียบกับคนยุโรปหรืออเมริกาเหนือ
การลดโรคหลอดเลือดสมองที่พบ เข้ากับการลดความต่างระหว่างความดันช่วงหัวใจบีบตัวและขยายตัว (pulse pressure) ที่ได้จากการทานโฟเลตเสริม 5 มก. ต่อวัน เพราะว่า ความดันโลหิตสูงเป็นปัจจัยเสี่ยงหลักของโรคหลอดเลือดสมอง
ยาเม็ดเสริมกรดโฟลิกไม่แพงและใช้ง่าย ซึ่งเป็นเหตุผลที่แนะนำคนไข้โรคหลอดเลือดสมองหรือมีภาวะ homocysteine เกิน (hyperhomocysteinemia) ให้ทานวิตามินบีทุก ๆ วันรวมทั้งกรดโฟลิก

มะเร็ง

การเสริมกรดโฟลิกอาจเพิ่มความเสี่ยงมะเร็งบางอย่างเล็กน้อย เช่น มะเร็งต่อมลูกหมาก
แต่ระดับโฟเลตที่ต่ำก็สัมพันธ์กับมะเร็งบางอย่างอื่น ๆ เช่นเดียวกัน
แต่ว่า ก็ไม่ชัดเจนว่า การทานโฟเลตตามที่แนะนำหรือว่าสูงกว่านั้น ไม่ว่าจะจากอาหารหรือจากยาเสริม สามารถลดความเสี่ยงมะเร็งได้หรือไม่

เคมีบำบัดต้านโฟเลต

โฟเลตเป็นสารสำคัญต่อเซลล์และเนื้อเยื่อที่ต้องแบ่งตัวอย่างรวดเร็ว
เซลล์มะเร็งก็แบ่งตัวอย่างรวดเร็ว ยาที่ขัดขวางเมแทบอลิซึมของโฟเลตจึงใช้รักษามะเร็งได้ด้วย
เช่น ยา methotrexate ที่ใช้รักษาโรคมะเร็งก็เป็นยาต้านโฟเลตด้วย เพราะมันขัดขวางการผลิตวิตามินที่มีฤทธิ์แบบ Tetrahydrofolic acid (THF) จากแบบที่ไม่มีฤทธิ์คือ dihydrofolate (DHF)
แต่ว่า methotrexate สามารถเป็นพิษ
ทำให้เกิดผลที่ไม่พึงประสงค์ เช่น การอักเสบในทางเดินอาหารที่ทำให้ยากที่จะทานอาหารปกติ
นอกจากนั้นแล้ว ไขสันหลังอาจทำงานน้อยลงทำให้เกิดภาวะ leukopenia และ thrombocytopenia และตับไตวาย
กรด folinic ภายใต้ชื่อการค้า leucovorin ซึ่งเป็นโฟเลตแบบ formyl-THF สามารถแก้พิษของ methotrexate
แต่ว่า กรด Folinic ไม่ใช่กรดโฟลิก
และยาเสริมโฟลิกก็ไม่มีหลักฐานว่าช่วยในการเคมีบำบัดโรคมะเร็ง
แต่ว่า มีกรณีการทดแทนกรด folinic ด้วยกรดโฟลิกโดยอุบัติเหตุ สร้างผลร้ายรุนแรงต่อคนไข้ที่กำลังใช้ยา methotrexate สำหรับเคมีบำบัด
ดังนั้นเป็นเรื่องสำคัญสำหรับผู้ที่ได้ methotrexate ที่จะทำตามคำแนะนำของแพทย์เกี่ยวกับการใช้กรดโฟลิก หรือกรด folinic
การเสริมกรด folinic สำหรับคนไข้ที่ได้ methotrexate ก็เพื่อให้เซลล์ที่แบ่งตัวช้ากว่า (มะเร็ง) ได้โฟเลตเพียงพอเพื่อทำหน้าที่ปกติได้
เนื่องจากเซลล์มะเร็งจะใช้โฟเลตที่ให้เสริมหมดเพื่อแบ่งตัวอย่างรวดเร็ว ดังนั้น จึงไม่สามารถใช้กันปัญหาที่มากับ methotrexate ได้

ผลทางจิตใจ

มีหลักฐานที่สัมพันธ์การขาดโฟเลตกับโรคซึมเศร้า
หลักฐานจำกัดจากงานทดลองแบบสุ่มและมีกลุ่มควบคุม (RCT) แสดงว่า การให้กรดโฟลิกเสริมยากลุ่ม SSRI (เช่น ฟลูออกซิติน) อาจมีประโยชน์
และงานศึกษาที่มหาวิทยาลัยแพทย์แห่งหนึ่ง (University of York and Hull York Medical School) พบความสัมพันธ์ระหว่างโรคซึมเศร้ากับระดับโฟเลตที่ต่ำ
งานศึกษาหนึ่งโดยกลุ่มเดียวกันมีผู้ร่วมการทดลอง 15,315 คน
ยาเสริมกรดโฟลิกมีผลต่อตัวรับ noradrenaline และตัวรับเซโรโทนินภายในสมอง ซึ่งอาจเป็นเหตุให้กรดโฟลิกสามารถต้านความซึมเศร้าได้
แม้ว่ากลไกของโรคจิตเภทและโรคซึมเศร้าจะยังไม่ชัดเจน แต่ว่า โฟเลตที่มีฤทธิ์ทางชีวภาพ (bioactive) คือ methyltetrahydrofolate (5-MTHF) เป็นสารที่รับกลุ่ม methyl จากสารให้เมทิลเช่น S-adenosyl methionine (SAMe) โดยตรง และอำนวยการนำ dihydrobiopterin (BH₂) ไปใช้ใหม่โดยเปลี่ยนเป็น tetrahydrobiopterin (BH₄) ซึ่งเป็น cofactor ที่จำเป็นในการสังเคราะห์สารสื่อประสาทแบบโมโนอะมีนหลายอย่าง รวมทั้งเซโรโทนิน และโดพามีน
ดังนั้น BH₄ จึงเป็นตัวควบคุมการสื่อประสาทแบบโมโนอะมีน และจำเป็นในการอำนวยฤทธิ์ของยาแก้ซึมเศร้าโดยมาก
นอกจากนั้นแล้ว 5-MTHF ยังมีบทบาททั้งโดยตรงโดยอ้อมต่อกระบวนการเติม methyl ให้ดีเอ็นเอ (DNA methylation), การสังเคราะห์ NO₂, และเมแทบอลิซึมแบบคาร์บอนเดี่ยว ๆ (one-carbon metabolism)

จุดภาพชัดเสื่อมเนื่องจากอายุ (Age related macular degeneration)

งานศึกษาปี 2552 (substudy of the Women's Antioxidant and Folic Acid Cardiovascular Study) รายงานการใช้อาหารเสริมที่มีกรดโฟลิก วิตามินบี₆ (pyridoxine) และวิตามินบี₁₂ (cyanocobalamin) ว่าลดโอกาสเสี่ยงการเกิดจุดภาพชัดเสื่อมเนื่องจากอายุ (age-related macular degeneration) โดย 34.7%

กรดโฟลิก วิตามินบี12 และธาตุเหล็ก

มีปฏิสัมพันธ์ที่ซับซ้อนระหว่างกรดโฟลิก วิตามินบี₁₂ และธาตุเหล็ก
การขาดอย่างหนึ่งอาจจะไม่ปรากฏถ้ามีอีกอย่างหนึ่งเกิน ดังนั้น ทั้งสามอย่างต้องสมดุลกัน

ความเป็นพิษ

โอกาสเสี่ยงจากความเป็นพิษเนื่องจากกรดโฟลิกมีน้อย เพราะว่า โฟเลตละลายน้ำได้ ร่างกายจึงขับออกทางปัสสาวะเป็นประจำ
แต่ปัญหาอย่างหนึ่งที่สัมพันธ์กับการได้กรดโฟลิกสูงก็คือมันอาจอำพรางการวินิจฉัยภาวะเลือดจางเหตุขาดวิตามินบี₁₂ (pernicious anaemia)
และผลลบอย่างอื่น ๆ ที่เป็นไปได้ต่อสุขภาพ

การขาดโฟเลต

การขาดโฟเลตอาจมาจากการทานอาหารที่ไม่ถูกอนามัย คือไม่ได้รวมผักและผลไม้เพียงพอ, จากมีโรคที่ทำให้ดูดซึมกรดโฟลิกได้ไม่ดี เช่น Crohn's disease หรือ celiac disease, จากความผิดปกติทางกรรมพันธุ์ที่มีผลต่อระดับโฟเลต, และจากการทานยาบางอย่าง เช่น phenytoin, sulfasalazine, หรือ trimethoprim-sulfamethoxazole
การขาดโฟเลตจะแย่ลงถ้าดื่มเหล้า
การขาดโฟเลตอาจทำให้เกิดลิ้นอักเสบ (glossitis) ท้องเสีย ซึมเศร้า สับสน เลือดจาง, ภาวะหลอดประสาทไม่ปิด (NTDs) หรือความพิการทางสมองสำหรับทารกในครรภ์
อาการอื่น ๆ อาจรวมความล้า ผมหงอก แผลในปาก เจริญเติบโตช้า และลิ้นบวม
ภาวะนี้สามารถวินิจฉัยโดยการตรวจนับเม็ดเลือดอย่างสมบูรณ์ (CBC) วัดระดับวิตามินบี₁₂ และระดับโฟเลตในเลือด
แม้ว่า CBC อาจจะแสดงเลือดจางแบบเม็ดเลือดโต (megaloblastic) แต่นี่ก็อาจจะเป็นอาการของการขาดวิตามินบี₁₂ ได้ด้วย
ระดับโฟเลตในเลือดที่เท่ากับหรือน้อยกว่า 3 μg/L แสดงว่าขาด
แม้ว่าระดับโฟเลตในเลือดสามารถสะท้อนสถานะของโฟเลต แต่ระดับโฟเลตในเม็ดเลือดแดงจะสะท้อนถึงการสะสมในร่างกายได้ดีกว่าหลังจากทานเข้าไป
เพราะว่า ระดับในเลือดจะมีปฏิกิริยาเมื่อทาน รวดเร็วกว่าที่ระดับในเม็ดเลือดแดงจะมี
ระดับโฟเลตในเม็ดเลือดแดงที่เท่ากับหรือต่ำกว่า 140 μg/L บ่งว่าขาด
ระดับ homocysteine ที่สูงขึ้นอาจแสดงการขาดโฟเลตในร่างกาย แต่ระดับ homocysteine ก็อาจมีผลจากระดับวิตามินบี₁₂ วิตามินบี₆ การทำงานของไต และพันธุกรรมได้
วิธีอย่างหนึ่งเพื่อจำแนกอาการระหว่างการขาดโฟเลตและวิตามินบี₁₂ ก็คือตรวจระดับกรด methylmalonic (MMA)
MMA ที่ปกติ แสดงว่าขาดโฟเลตและระดับ MMA ที่สูง แสดงว่าขาดวิตามินบี₁₂
การขาดโฟเลตรักษาโดยการทานโฟเลตเสริมประมาณ 400-1,000 μg ต่อวัน
วิธีนี้ได้ผลดีมากในการเพิ่มการสะสมในร่าง แม้ในกรณีที่มีปัญหาการดูดซึม
คนไข้ที่มีเลือดจางแบบเม็ดเลือดโต (megaloblastic) ต้องตรวจว่าขาดวิตามินบี₁₂ ก่อนเสริมโฟเลต เพราะว่า ถ้าคนไข้ขาดวิตามินบี₁₂ การเสริมโฟเลตจะกำจัดภาวะเลือดจาง แต่สามารถทำปัญหาทางประสาทให้แย่ลง
คนไข้ที่อ้วนมาก คือมีดัชนีมวลกายสูงกว่า 50 มีโอกาสขาดโฟเลตมากกว่า
คนไข้โรค celiac disease ก็มีโอกาสขาดสูงกว่าด้วยการขาดวิตามินบี₁₂อาจนำไปสู่การขาดโฟเลต ซึ่งจะเพิ่มระดับ homocysteine และอาจมีผลเป็นโรคหลอดเลือดหัวใจหรือสภาวิรูปแต่เกิดสำหรับทารกในครรภ์

มาลาเรีย

งานวิจัยบางงานแสดงว่าการให้เหล็ก-โฟเลตเสริมกับเด็กอายุน้อยกว่า 5 ขวบอาจเพิ่มอัตราการตายเนื่องจากโรคมาลาเรีย
ซึ่งทำให้องค์การอนามัยโลกเปลี่ยนนโยบายเสริมเหล็ก-โฟเลตให้กับเด็กในเขตที่มาลาเรียชุก เช่นในอินเดีย

แหล่งวิตามิน

โฟเลตมีอยู่เป็นจำนวนมากในอาหารธรรมชาติ ผัก (โดยเฉพาะผักใบเขียว) ผลไม้ น้ำผลไม้ ถั่ว ผลิตภัณฑ์นม ไก่และเนื้อ ไข่ อาหารทะเล ข้าว และเบียร์บางอย่าง
ส่วนอาโวคาโดบีตรูต ผักโขมฝรั่ง ตับ ยีสต์ และหน่อไม้ฝรั่ง เป็นอาหารที่มีโฟเลตมากที่สุด
ในประเทศหลายประเทศ กฎหมายบังคับให้เพิ่มกรดโฟลิกในผลิตภัณฑ์ข้าว โดยประชากรจะได้กรดโฟลิกเป็นจำนวนสำคัญจากผลิตภัณฑ์เช่นนี้
เพราะยาเสริมกรดโฟลิก และโฟเลตประเภทที่พบในอาหารต่าง ๆ มีความแตกต่างในการพร้อมดูดซึม จึงได้เกิดระบบมาตรฐาน dietary folate equivalent (DFE) ขึ้น
คือ 1 DFE = 1 μg ของโฟเลตที่ได้ทางอาหาร หรือ = .6 μg ของกรดโฟลิกเสริม
หรือลดลงเป็น 0.5 μg ถ้าทานเมื่อท้องว่าง
โฟเลตที่มีอยู่ในอาหารโดยธรรมชาติ จะไวความร้อนและรังสีอัลตราไวโอเลต และละลายน้ำได้
และจะไวความร้อนถ้าอยู่กับกรดและอาจจะไวออกซิเดชันด้วย
ผลิตภัณฑ์อาหารแทนบางอย่างไม่มีโฟเลตพอตามที่กำหนดใน RDAs
โฟเลต คือ วิตามินบี₉ สามารถผลิตจากสารตั้งต้นของวิตามิน คือ กรด pteroylmonoglutamic (วิตามินบี₁₀)

ประวัติ

ในช่วงคริสต์ทศวรรษ 1920 นักวิทยาศาสตร์เชื่อว่า การขาดโฟเลตและภาวะเลือดจางเป็นโรคเดียวกัน
ในปี คศ. 1931 นักวิจัย พญ. ลูซี่ วิลส์ ได้ทำข้อสังเกตสำคัญที่นำไปสู่การระบุโฟเลตว่าเป็นสารอาหารที่จำเป็นเพื่อป้องกันภาวะเลือดจางในช่วงตั้งครรภ์
คือหมอได้แสดงว่า ภาวะโลหิตจางสามารถรักษาได้ด้วยยีสต์ที่ใช้ผสมเหล้า
ต่อมาในปลายคริสต์ทศวรรษ 1930 จึงระบุโฟเลตได้ว่าเป็นสารที่มีฤทธิ์รักษาในยีสต์
แล้วต่อมาสกัดจากผักโขมฝรั่งได้ในปี 1941
ในปี 1943 จึงสามารถสกัดในรูปแบบผลึก แล้วระบุโครงสร้างทางเคมีของมันได้
งานวิจัยนี้ต่อมานำไปสู่การสังเคราะห์ยาต้านโฟเลต คือ aminopterin ซึ่งเป็นยารักษาโรคมะเร็งแรก โดยได้หลักฐานของประสิทธิผลยาโดยปี 1948 (ทำโดย Sidney Farber)
ต่อมาในคริสต์ทศวรรษ 1950 และ 1960 นักวิทยาศาสตร์จึงได้ค้นพบกลไกทางเคมี-ชีวภาพของโฟเลต
ในปี 1960 ผู้เชี่ยวชาญสัมพันธ์การขาดโฟเลตกับปัญหาหลอดประสาทไม่ปิด (NTDs) ในทารกในครรภ์เป็นครั้งแรก
และโดยปลายคริสต์ทศวรรษ 1990 นักวิทยาศาสตร์สหรัฐจึงเริ่มเข้าใจว่า แม้ว่าจะมีโฟเลตในอาหารและยาเสริม แต่ประชาชนก็ยังมีปัญหาได้โฟเลตตามที่จำเป็น สหรัฐอเมริกาจึงเริ่มโปรแกรมเสริมโฟเลตในอาหาร

ดีเอ็นเอ และการแบ่งเซลล์

โฟเลตเป็นสารที่จำเป็นเพื่อผลิตและดำรงรักษาเซลล์ใหม่ ๆ เพื่อสังเคราะห์ดีเอ็นเอ เพื่อสังเคราะห์อาร์เอ็นเอ เพื่อป้องกันการเปลี่ยนแปลงต่อดีเอ็นเอ และดังนั้น จึงช่วยป้องกันมะเร็ง
และสำคัญเป็นพิเศษในช่วงที่มีการแบ่งและการเติบโตของเซลล์อย่างรวดเร็ว เช่น ในช่วงวัยทารกหรืออยู่ในครรภ์
โฟเลตเป็นตัวอำนวยปฏิกิริยาที่แลกเปลี่ยนคาร์บอนอะตอมเดียวหลายรูปแบบผ่านกระบวนการ methylation
และการสังเคราะห์กรดนิวคลีอิก (ที่เด่นที่สุดคือ thymine แต่รวม purine ด้วย)
ดังนั้น การขาดโฟเลตจะขัดขวางการสังเคราะห์ดีเอ็นเอและการแบ่งเซลล์ โดยมีผลต่อเซลล์สร้างเม็ดเลือด (hematopoietic cell) และเนื้องอกมากที่สุด เพราะเหตุความถี่ในการแบ่งเซลล์
ส่วนการถอดรหัสอาร์เอ็นเอ (RNA transcription) และการสังเคราะห์โปรตีนที่ตามมา จะได้รับอิทธิพลน้อยกว่าจากการขาดโฟเลต เนื่องจาก mRNA สามารถนำไปใช้ใหม่ได้อีก เทียบกับการสังเคราะห์ดีเอ็นเอที่ต้องสร้างตัวใหม่เลย
เนื่องจากการขาดโฟเลตจำกัดการแบ่งเซลล์ การสร้างเม็ดเลือดแดงก็จะถูกขัดขวางทำให้เกิดภาวะโลหิตจางแบบเม็ดเลือดใหญ่ (megaloblastic anemia) ซึ่งกำหนดโดยการมีเม็ดเลือดแดงที่ยังไม่โตเต็มที่แต่มีขนาดใหญ่
ซึ่งเกิดจากการขัดขวางการถ่ายแบบดีเอ็นเอ การซ่อมแซมดีเอ็นเอ และการแบ่งเซลล์ ทำให้เกิดเม็ดเลือดแดงขนาดใหญ่ที่เรียกว่า megaloblast (คือ hypersegmented neutrophil) โดยมีไซโทพลาซึมมากที่สามารถสังเคราะห์อาร์เอ็นเอและโปรตีน แต่มีการจับกลุ่ม (clumping) หรือการแบ่งแยก (fragmentation) ของโครมาตินที่นิวเคลียส
เซลล์ขนาดใหญ่เหล่านี้ แม้จะยังไม่โตเต็มที่ (เป็น reticulocytes) จะปล่อยออกจากไขสันหลังก่อนควรเพื่อชดเชยภาวะเลือดจาง
ทั้งผู้ใหญ่และเด็กจำเป็นต้องได้โฟเลตเพื่อผลิตเม็ดเลือดแดงและเม็ดเลือดขาว และป้องกันภาวะเลือดจาง
การขาดโฟเลตในหญิงมีครรภ์เชื่อว่าเป็นเหตุต่อภาวะหลอดประสาทไม่ปิด (NTDs) ต่อทารกในครรภ์
ดังนั้น ประเทศพัฒนาจำนวนมากบังคับให้เสริมโฟเลตในอาหารมีธัญพืชเป็นต้น
NTDs จะเกิดตอนต้น ๆ ของการตั้งครรภ์ (เดือนแรก) ดังนั้น หญิงจำเป็นต้องทานโฟเลตจำนวนมากเริ่มตั้งแต่ครรภ์
โฟเลตจำเป็นในการผลิตเม็ดเลือดแดงและเม็ดเลือดขาว และการขาดโฟเลตอาจจะทำให้โลหิตจาง ซึ่งเป็นเหตุของความล้า ความอ่อนเพลีย และความไม่มีสมาธิ

การเปลี่ยนเป็นสารอนุพันธุ์ที่มีฤทธิ์ทางชีวภาพ

กรดโฟลิกที่มีฤทธิ์ทางชีวภาพจะอยู่ในรูปแบบของ tetrahydrofolate และสารอนุพันธุ์อื่น ๆ
การมีให้กับร่างกายขึ้นอยู่กับฤทธิ์ของเอนไซม์ dihydrofolate reductase ในตับ
ซึ่งเป็นกระบวนการที่ช้ามากในมนุษย์ คือ น้อยกว่า 2% ของหนู (และมีการแปรผัน [variation] ของฤทธิ์เอนไซม์เกือบ 5 เท่าตัว) ซึ่งนำไปสู่ภาวะกรดโฟลิกสะสมที่ไม่มีการสร้างหรือสลายตัว
มีการเสนอว่า ปฏิกิริยาระดับต่ำที่จำกัดการเปลี่ยนกรดโฟลิกเป็นสารที่มีฤทธิ์ทางชีวภาพในรูปแบบอื่น จะเกิดขึ้นเมื่อทานกรดโฟลิกในระดับที่สูงกว่าพิจารณาว่าปลอดภัย (UL ที่ 1 มก./วัน สำหรับผู้ใหญ่)

ออสเตรเลีย

มีข้อขัดแย้งในออสเตรเลียว่าควรจะใส่กรดโฟลิกลงในผลิตภัณฑ์เช่นขนมปังหรือแป้งทำอาหารหรือไม่
ประเทศออสเตรเลียและนิวซีแลนด์ความจริงได้ตกลงร่วมกันเสริมอาหารผ่านการควบคุมขององค์กรมาตรฐานอาหารออสเตรเลียและนิวซีแลนด์ (Food Standards Australia New Zealand)
ออสเตรเลียได้เสริมแป้งทั้งหมดตั้งแต่วันที่ 18 กันยายน 2552
แม้ว่า มาตรฐานจะเป็นสำหรับทั้งออสเตรเลียและนิวซีแลนด์ แต่รัฐบาลออสเตรเลียก็ได้กล่าวว่า ขึ้นอยู่กับนิวซีแลนด์ว่าจะใช้มาตรฐานนี้หรือไม่
มาตรฐานบังคับให้เสริมโฟเลต 0.135 มก. ต่อขนมปัง 100 ก.
ในปี 2546 กลุ่มวิจัยของโรงพยาบาลเด็กแห่งมหาวิทยาลัยโทรอนโตได้พิมพ์งานศึกษาที่แสดงว่า การเสริมกรดโฟเลตในแป้งในประเทศแคนาดามีผลลดการเกิดนิวโรบลาสโตมาอย่างน่าทึ่ง ซึ่งเป็นมะเร็งที่อันตรายมากในเด็กเล็ก ๆ
ในปี 2552 มีหลักฐานจากมหาวิทยาลัยแมคกิลล์เพิ่ม ที่แสดงการลดความชุกกำเนิดของทารกที่มีสภาวะวิรูปของหัวใจรุนแรงแต่กำเนิดโดย 6.2%
กรดโฟลิกที่ใช้เสริมอาหารเป็นรูปแบบสังเคราะห์ที่เรียกว่า pteroylmonoglutamate
ซึ่งอยู่ในภาวะออกซิไดซ์ และมีการจับคู่ (conjugation) กับกลูตาเมตเดี่ยว ๆ
ดังนั้นกรดนี้จึงดูดซึมเข้าร่างกายผ่านระบบที่ต่างจากโฟเลตที่มีในธรรมชาติ ซึ่งอาจมีผลต่างต่อโปรตีนยึดโฟเลตและตัวขนส่ง (transporter)
กรดโฟลิกดูดซึมได้ดีกว่าโฟเลตตามธรรมชาติโดยดูดซึมผ่านลำไส้อย่างรวดเร็ว
ดังนั้น จึงสำคัญที่จะพิจารณา Dietary Folate Equivalent (DFE) เมื่อคำนวณโฟเลตที่ได้
คือ โฟเลตตามธรรมชาติ 1 µg เท่ากับ 1 DFE แต่เพียงแค่ 0.6 µg ของกรดโฟลิกก็เท่ากับ 1 DFE แล้ว
การเสริมโฟลิกในอาหารเริ่มบังคับใช้ในแคนาดาในปี 2541 โดยเสริมกรดโฟลิก 150 µg ต่อแป้งเสริมและข้าวที่ยังไม่หุง 100 ก.
โดยมุ่งลดความเสี่ยงภาวะหลอดประสาทไม่ปิด (NTDs) ในเด็กเกิดใหม่
การเสริมข้าวเป็นเรื่องสำคัญเพราะว่าเป็นอาหารที่ทานอย่างกว้างขวาง และตัว neural tube ก็เกิดพัฒนาการภายใน 4 อาทิตย์แรกในครรภ์ บ่อยครั้งก่อนที่มารดาจะรู้ว่าตนตั้งครรภ์
แคนาดาประสบผลสำเร็จลด NTDs โดย 19% ตั้งแต่เริ่มโปรแกรม
งานศึกษา 7 จังหวัดในระหว่างปี 2536-2545 แสดงการลดอัตราทั่วไปของ NTDs 46% หลังจากที่เริ่มโปรแกรม
ตอนแรกประเมินว่า โปรแกรมจะเพิ่มการทานกรดโฟลิกของแต่ละคนที่ 70-130 µg ต่อวัน แต่ปรากฏว่าปริมาณเพิ่มจริง ๆ เกือบสองเท่าที่ประเมิน
ซึ่งอาจจะเป็นเพราะว่าอาหารโดยมากเสริมเกิน 160-175% ของค่าที่คาดหวัง
นอกจากนั้นแล้ว คนสูงอายุยังทานวิตามินเสริมที่เพิ่มกรดโฟลิกอีก 400 µg ต่อวัน
ทำให้กังวลว่า ประมาณ 70-80% ของประชากรมีโฟเลตในเลือดที่ไม่มีเมแทบอลิซึมในระดับที่ตรวจเจอได้ และการได้ขนาดสูงอาจเร่งการเจริญเติบโตของ preneoplastic lesions (รอยโรคก่อนที่จะกลายเป็นเนื้องอก)
ยังไม่ชัดเจนว่า การเสริมกรดโฟลิกขนาดไหนอาจจะเป็นโทษ

การโปรโหมตการเสริมอาหาร

ตามการสำรวจของประเทศแคนาดา หญิง 58% บอกว่าตนเริ่มใช้วิตามินรวม/ที่มีกรดโฟลิก หรือเสริมกรดโฟลิกอาจล่วงหน้าการมีครรภ์ถึง 3 เดือน
หญิงที่มีรายได้สูงกว่า และมีการศึกษามากกว่า จะเสริมกรดโฟลิกมากกว่าก่อนตั้งครรภ์
หญิงที่วางแผนตั้งครรภ์และอายุเกิน 25 ปีมีโอกาสเสริมกรดโฟลิกสูงกว่า
องค์กรสาธารณสุขของแคนาดามุ่งโปรโหมตความสำนึกถึงความสำคัญของการเสริมกรดโฟลิกสำหรับหญิงทั้งหมดในช่วงอายุที่มีลูกได้ และมุ่งลดความไม่เท่าเทียมกันทางสังคม-เศรษฐกิจโดยแจกกรดโฟลิกแก่หญิงกลุ่มที่เสี่ยง

นิวซีแลนด์

นิวซีแลนด์ตอนแรกวางแผนที่จะเสริมขนมปัง (ยกเว้นแบบอินทรีย์หรือแบบไม่ใส่ผงฟู) เริ่มตั้งแต่ 18 กันยายน 2552 แต่ภายหลังเปลี่ยนเป็นรอดูงานวิจัยเพิ่มขึ้น
โดยมีสมาคมคนทำขนมปัง (Association of Bakers)
และพรรคเขียว (Green Party)
ที่ค้านการบังคับให้เสริม โดยเรียกว่าเป็นการบังคับให้ยากับคนเป็นจำนวนมาก
ต่อมารัฐมนตรีความปลอดภัยอาหารได้ทบทวนการตัดสินที่จะเสริมในเดือนกรกฎาคม 2552 แล้วอ้างว่า การทานโฟเลตเกินสัมพันธ์กับมะเร็ง
ดังนั้น รัฐบาลนิวซีแลนด์ก็ยังทบทวนอยู่ว่าจะบังคับให้เสริมกรดโฟลิกในขนมปังหรือไม่

สหราชอาณาจักร

มีข้อขัดแย้งกันมาก่อนในสหราชอาณาจักรถึงการเสริมกรดโฟลิกลงในผลิตภัณฑ์เช่นขนมปังหรือแป้งทำอาหาร
ในขณะที่องค์กรมาตรฐานอาหารของรัฐแนะนำให้เสริมกรดโฟลิก
และแป้งข้าวสาลีจริง ๆ ก็เสริมเหล็กอยู่แล้ว
แต่การเสริมกรดโฟลิกในประเทศสามารถทำโดยอาสาและไม่ได้บังคับ

สหรัฐอเมริกา

องค์กรสาธารณสุขของรัฐบาลกลางสหรัฐ (USPHS) แนะนำให้หญิงเพิ่งตั้งครรภ์เสริมกรดโฟลิกเพิ่ม 0.4 มก. / วัน ซึ่งสามารถทานเป็นยาเสริม
แต่ว่า นักวิจัยจำนวนมากเชื่อว่าวิธีนี้ไม่ได้ผลดีพอ เพราะว่า การตั้งครรภ์ครึ่งหนึ่งในประเทศไม่ได้วางแผน และหญิงทุกคนไม่ได้ทำตามที่แนะนำ
ประชากรประมาณ 53% ทานวิตามินเสริม ในขณะที่ 35% ทานวิตามินเสริมที่มีกรดโฟลิก
ชายบริโภคโฟเลตมากกว่าหญิง (เทียบโดย DFE) คนผิวขาวที่ไม่ใช่เชื้อสายละตินอเมริกันทานโฟเลตมากกว่าคนเม็กซิกันอเมริกันและคนผิวดำที่ไม่ใช่เชื้อสายละตินอเมริกัน
หญิงผิวดำ 29% ทานโฟเลตไม่เพียงพอ
กลุ่มอายุที่ทานโฟเลตและกรดโฟลิกมากที่สุดก็คือคนอายุมากกว่า 50 ปี
5% ทานเกินระดับสูงสุดที่แนะนำ
ในปี 2539 องค์การอาหารและยาสหรัฐ (FDA) บังคับให้เสริมกรดโฟลิกในขนมปัง ธัญพืช แป้งทำอาหาร อาหารที่ทำจากข้าวโพด พาสตา และข้าว
ซึ่งเริ่มใช้ตั้งแต่ 1 มกราคม 2541 และมุ่งลดความเสี่ยงต่อภาวะหลอดประสาทไม่ปิด (NTDs) ต่อเด็กในครรภ์โดยเฉพาะ
โดยมีความกังวลบ้างว่า ขนาดที่เสริมยังอาจไม่พอ
โดยเป็นผลของโปรแกรมการเสริมอาหาร อาหารเสริมได้กลายมาเป็นแหล่งกรดโฟลิกที่สำคัญในอาหารคนอเมริกัน
ศูนย์ป้องกันโรค (CDC) ใช้ข้อมูลสภาพวิรูปแต่กำเนิดจากบันทึก 23 แห่งที่ครอบคลุมพื้นที่ประมาณครึ่งหนึ่งของสหรัฐ แล้วประมาณค่านอกช่วงโดยถือนัยเอาทั้งประเทศ
ข้อมูลบ่งว่า ตั้งแต่เสริมกรดโฟลิกในธัญพืชดังที่บังคับโดยองค์การอาหารและยาสหรัฐ (FDA) อัตรา NTDs ได้ลดลง 25% ในสหรัฐอเมริกา
ก่อนโปรแกรมการเสริม มีการตั้งครรภ์ 4,100 รายที่มีผลจาก NTDs แต่ละปีในสหรัฐอเมริกา
ตั้งแต่เริ่มโปรแกรม จำนวนได้ลดลงเป็น 3,000 รายต่อปี
ผลของโปรแกรมการเสริมอาหารต่ออัตรา NTDs ในประเทศแคนาดาก็มีผลดีเช่นกัน โดยแสดงการลดความชุกโดย 46%
ผลลดที่เห็นเป็นไปตามอัตรา NTDs ที่มีก่อนโปรแกรม คือโปรแกรมได้กำจัดค่าแปรผันระหว่างภูมิภาคต่าง ๆ ของ NTDs ในแคนาดาก่อนโปรแกรม
เมื่อองค์การอาหารและยาสหรัฐบังคับให้เสริมกรดโฟลิกในปี 2539 ค่าประเมินการทานกรดโฟลิกเพิ่มอยู่ที่ 100 µg/วัน
แต่ข้อมูลจากงานศึกษาที่มีผู้เข้าร่วม 1,480 รายแสดงว่า กรดที่ทานจริง ๆ เพิ่มขึ้น 190 µg/วัน และระดับ DFE เพิ่มขึ้นเป็น 323 µg / วัน
ส่วนการทานโฟลิกเกินระดับสูงสุดที่แนะนำ (คือ กรดโฟลิก 1,000 µg / วัน) เกิดเฉพาะในบุคคลที่ทานทั้งยาเสริมกรดโฟลิกและอาหารที่เสริม
ดังนั้นโดยรวม ๆ แล้ว โปรแกรมการเสริมกรดโฟลิกได้เพิ่มการทานกรดโฟลิกมากกว่าที่คาดไว้