การศึกษาควบคุมด้วยยาหลอก

การศึกษาควบคุมด้วยยาหลอก (อังกฤษ: Placebo-controlled studies) หรือ การศึกษาควบคุมด้วยการรักษาหลอก เป็นวิธีการทดสอบการรักษาทางการแพทย์ ที่นอกจากจะมีกลุ่มบุคคลที่ได้รับการรักษาที่เป็นประเด็น ก็ยังมีกลุ่มควบคุมที่ได้รับการรักษาหลอก (placebo) ที่ออกแบบไม่ให้มีผลอะไร
การรักษาหลอกมักจะใช้ในการทดลองแบบอำพราง ที่คนไข้ไม่รู้ว่าตนกำลังได้รับการรักษาแบบจริงหรือหลอก
บ่อยครั้งจะมีกลุ่มอีกกลุ่มหนึ่ง (natural history) ที่ไม่ได้รับการรักษาอะไรเลย
จุดมุ่งหมายของกลุ่มรักษาหลอกก็เพื่อที่จะแก้ปรากฏการณ์ยาหลอก (placebo effect) ซึ่งหมายถึงผลจากกระบวนการรักษาที่ไม่ได้เกิดจากการรักษาที่เป็นประเด็น
เป็นผลที่อาจเกิดจากปัจจัยต่าง ๆ รวมทั้งการรู้ว่ากำลังได้รับการรักษา ความใส่ใจจากแพทย์พยาบาล และความคาดหวังถึงประสิทธิผลการรักษาของผู้ทำงานวิจัย
และถ้าไม่มีกลุ่มรักษาหลอกเพื่อใช้เปรียบเทียบ ก็จะไม่สามารถรู้ได้ว่า การรักษามีผลอะไรจริง ๆ หรือไม่
เพราะคนไข้บ่อยครั้งจะดีขึ้นเมื่อได้รับการรักษาแบบหลอก
การรักษาแบบหลอกอาจมีหลายแบบรวมทั้ง ยาที่มีแต่น้ำตาล การผ่าตัดที่ไม่ทำอะไรที่ได้ผลจริง ๆ (เช่น เพียงแต่ผ่า และบางครั้งจับหรือจัดการอวัยวะเพียงเล็ก ๆ น้อย ๆ) หรืออุปกรณ์ทางการแพทย์ (เช่น การใช้เครื่องอัลตราซาวนด์) ที่ไม่ได้เปิดจริง ๆ
นอกจากนั้นแล้ว เพราะเหตุที่ร่างกายสามารถดีขึ้นได้โดยธรรมชาติ หรือเพราะผลทางสถิติอื่น ๆ เช่น regression to the mean (คือโรคที่อาการหนักมากมักจะดีขึ้น) คนไข้เป็นจำนวนมากจะดีขึ้นแม้ว่าจะไม่ได้รับการรักษาโดยประการทั้งปวง
ดังนั้น คำถามที่เป็นประเด็นเมื่อประเมินการรักษาไม่ใช่ "การรักษาได้ผลหรือไม่" แต่เป็น "การรักษาได้ผลดีกว่าการรักษาหลอก หรือเมื่อไม่ได้การรักษาอะไรเลยหรือไม่"
นักวิจัยที่ทำการทดลองทางคลินิกในยุคต้น ๆ คนหนึ่งเขียนไว้ว่า "จุดประสงค์แรกของการทดสอบการรักษาก็คือเพื่อสืบหาว่า คนไข้ที่ได้รับการรักษาที่กำลังสืบสวนหายได้เร็วกว่า ได้สมบูรณ์กว่า ได้บ่อยครั้งกว่า ที่จะเป็นเมื่อไม่ได้"
หรือกล่าวโดยกว้าง ๆ ก็คือ จุดมุ่งหมายของการทดลองทางคลินิกก็เพื่อจะกำหนดว่า การรักษาอะไร ทำอย่างไร ต่อคนไข้ประเภทไหน ในสภาวะอะไร ที่ได้ผลดีที่สุด
ดังนั้น การใช้การรักษาหลอกเป็นองค์ควบคุมมาตรฐานในการทดลองทางคลินิกโดยมาก
ซึ่งพยายามทำการประเมินเชิงปริมาณ (quantitative assessment) ของประสิทธิผลของยาหรือการรักษา
การตรวจสอบหรือการทดลองทางคลินิกอย่างที่ว่า เรียกว่า การศึกษาควบคุมด้วยยาหลอก (placebo-controlled study) โดยมีกลุ่มควบคุมเป็นแบบลบ (คือเป็นกลุ่มที่ไม่ควรได้ผล)
ส่วนงานศึกษาที่ควบคุมโดยการรักษาที่เคยตรวจสอบมาก่อนแล้ว จะเรียกว่า positive-control study เพราะว่า กลุ่มควบคุมเป็นแบบบวก (คือควรจะได้ผลดังที่เคยพบมาก่อนแล้ว)
องค์กรควบคุมของรัฐจะอนุมัติยาก็ต่อเมื่อมีการตรวจสอบที่ไม่ใช่เพียงแค่แสดงว่ามีผลต่อคนไข้ แต่ว่าผลต่างที่ได้มีมากกว่าที่ได้จากการรักษาหลอก (คือมีผลต่อคนไข้จำนวนมากกว่า มีผลต่อคนไข้ในระดับสูงกว่า หรือทั้งสอง)

การทดลองแบบอำพราง

วิธีการต่าง ๆ เช่นการใช้ยาที่มีแต่น้ำตาล ที่ดูเหมือนกับการรักษาจริง ๆ แต่ไม่มีผลอะไร เป็นสิ่งที่ใช้ในการทดลองแบบอำพราง ซึ่งคนไข้ไม่รู้ว่าตนกำลังได้รับการรักษาจริงหรือไม่
ดังนั้น จึงจะสามารถวัดผลต่างจริง ๆ ที่ปราศจากผลที่เกิดจากความคาดหวังของคนไข้
ซึ่งการทดลองแบบอำพรางจะควบคุมโดยทำความคาดหวังทุกอย่างให้เหมือน ๆ กันในทุก ๆ กลุ่ม
แต่ว่าการรักษาหลอกไม่ใช่เป็นเพียงเทคนิคเดียวที่สามารถใช้เพื่ออำพราง เช่น
เพื่อจะทดสอบว่าถ้าผู้อื่นสวดมนต์ให้จะมีผลอะไรหรือไม่ ก็จะไม่บอกผู้ร่วมการทดลองว่า ใครสวดมนต์อะไรให้ตนแล้วหรือไม่
เพื่อจะทดสอบว่า การเปลี่ยนความถี่ของหลอดฟลูออเรสเซนต์จะมีผลอะไรต่อความปวดหัวหรือไม่ มีการทดลองจริงที่เปลี่ยนระบบไฟในเวลากลางคืนเพื่อไม่ให้บุคคลเป้าหมายเห็น
มีหลักฐานที่แสดงว่า การผ่าตัดหลอกสามารถมีผลคล้ายกัน ดังนั้น วิธีการผ่าตัดบางอย่างจึงต้องศึกษาแบบมีกลุ่มการรักษาหลอก (ซึ่งมักจะไม่ได้ทำแบบอำพรางทั้งสองฝ่าย เพราะยาก)

การทดลองแบบอำพรางสองฝ่าย

ความเชื่อของแพทย์เกี่ยวกับผลของการรักษา อาจจะมีผลต่อพฤติกรรมของแพทย์
และจึงอาจมีผลต่อความเชื่อของคนไข้
ดังนั้น การทดลองทางคลินิกจึงมักจะทำแบบอำพรางสองฝ่าย
คือไม่ใช่เพียงแต่คนไข้เท่านั้นที่ไม่รู้ว่าตนกำลังได้การรักษาแบบจริงหรือหลอก แม้แต่แพทย์ก็ปิดไม่ให้รู้เหมือนกัน
งานศึกษาเกือบทั้งหมดพบผลบวกในกลุ่มหลอก
ยกตัวอย่างเช่น งานวิเคราะห์อภิมานปี 2000 เกี่ยวกับผลของยาแก้ซึมเศร้าพบว่า คนไข้ในกลุ่มหลอกลดอัตราพยายามฆ่าตัวตายลง 30% ในขณะที่กลุ่มที่ได้การรักษาลดลง 40%
แต่ว่า งานศึกษามักจะไม่รวมกลุ่มที่ไม่รักษาโดยประการทั้งปวง (natural history) ดังนั้น การกำหนดผลต่างของปรากฏการณ์ยาหลอก เทียบกับคนไข้ที่ไม่ได้รับการรักษาโดยประการทั้งปวง เป็นเรื่องยาก

ส่วนประกอบของยาหลอก

ยาหลอกที่ใช้ในการทดลองทางคลินิกบางครั้งมีผลที่ไม่ได้ตั้งใจ
รายงานในวารสาร Annals of Internal Medicine ที่พิจารณารายละเอียดจากการทดลองทางคลินิก 150 งาน พบว่า ยาหลอกบางอย่างที่ใช้ในการทดลองเหล่านั้น เปลี่ยนผลที่ได้
ยกตัวอย่างเช่น งานศึกษายาลดคอเลสเตอรอลงานหนึ่ง ใช้น้ำมันมะกอกและน้ำมันข้าวโพดในยาหลอก
แต่ว่า ตามรายงานนี้ นี่ "อาจจะทำให้แสดงประโยชน์ของยาน้อยเกินไป คือ กรดไขมันไม่อิ่มตัวเชิงเดี่ยวและเชิงซ้อนที่มีอยู่ในยาหลอก และผลต่อต้านอนุมูลอิสระและการอักเสบ (anti-inflammatory) ของพวกมัน สามารถลดระดับไขมันและโรคหัวใจได้"
อีกตัวอย่างหนึ่งที่แสดงในรายงานก็คือ การทดลองทางคลินิกของการบำบัดคนไข้โรคมะเร็งที่มีอาการผิดปกติในการรับประทานอาหาร (anorexia)
ยาหลอกที่ใช้มีน้ำตาลแล็กโทส
แต่เพราะว่า คนไข้โรคมะเร็งปกติมีโอกาสเสี่ยงสูงกว่าต่อการแพ้แล็กโทส (lactose intolerance) ยาหลอกอาจจะทำให้เกิดผลข้างเคียงที่ไม่พึงประสงค์ ทำให้ยาทดลองดูดีกว่าโดยเปรียบเทียบ

การรู้ว่าเป็นยาหลอก

การใช้ยาหลอกที่ถูกต้องในการทดลองทางคลินิก บ่อยครั้งต้องได้ประโยชน์จากรูปแบบของการทดลองแบบอำพรางสองฝ่าย ซึ่งหมายความว่าทั้งผู้ทำการทดลองและคนไข้ต้องไม่รู้ว่า คนไข้อยู่ใน "กลุ่มทดลอง" หรือ "กลุ่มควบคุม"
ซึ่งทำให้เกิดปัญหาว่า จะต้องสร้างยาหลอกที่ทำให้เชื่อได้ว่าเป็นยาจริง
และดังนั้น ในโรคบางอย่าง จึงอาจจำเป็นที่จะใช้ยาหลอกที่มีฤทธิ์ต่อจิตประสาท (psychoactive placebo) คือยาที่มีผลต่อกายภาพซึ่งสนับสนุนให้คนไข้ในกลุ่มควบคุมเชื่อว่าตนกำลังได้รับยาจริง
ยกตัวอย่างเช่น ในการทดลอง Marsh Chapel Experiment ซึ่งเป็นงานศึกษาอำพรางสองฝ่ายที่บุคคลในกลุ่มทดลองได้รับสารก่ออาการโรคจิต (psychedelic drug) คือ psilocybin ในขณะที่กลุ่มควบคุมได้รับยาไนอาซิน ที่มีผลทางกายที่สามารถสังเกตได้ โดยมีจุดมุ่งหมายให้บุคคลในกลุ่มควบคุมเชื่อว่าตนกำลังได้รับ "สารก่ออาการโรคจิต"
ดังนั้น แม้ว่าคำว่า "psychoactive placebo" จะไม่ค่อยพบในวรรณกรรม แต่ว่า เมื่อใช้ ก็จะหมายถึงยาหลอกประเภทนี้
ยกตัวอย่างปัญหาที่มาจากงานศึกษาหนึ่ง ก็คือ "ทั้งผู้ทำการทดสอบผู้มีประสบการณ์ หรือผู้ร่วมการทดลองที่ไม่ค่อยมีข้อมูล ไม่ได้ถูกหลอกอย่างง่าย ๆ ว่าผู้ร่วมการทดลองกำลังได้รับสารก่ออาการโรคจิต หรือเพียงแค่ยาหลอกที่มีฤทธิ์ต่อจิตประสาทเช่นแอมเฟตามีน"

เจมส์ ลินด์ กับโรคลักปิดลักเปิด

ในปี ค.ศ. 1747 น.พ.เจมส์ ลินด์ ซึ่งเป็นหมอประจำเรือรบราชนาวีอังกฤษ HMS Salisbury ได้ทำการทดลองทางคลินิกแรก เมื่อตรวจสอบประสิทธิผลของผลไม้สกุลส้มกับโรคลักปิดลักเปิด
เขาได้แบ่งคนไข้ 12 คนแบบสุ่ม ที่มี "กรณีคล้ายกันมากที่สุดตามที่ผมจะทำได้" ออกเป็น 6 คู่
แต่ละคู่ได้รับการรักษาที่ต่างกัน
ตามบบความของเขาที่ตีพิมพ์ในปี 1753 (Treatise on the Scurvy in Three Parts Containing an Inquiry into the Nature, Causes, and Cure of the Disease, Together with a Critical and Chronological View of what has been Published of the Subject)
วิธีการรักษาก็คือ (1) น้ำแอปเปิล 1 ควอร์ตต่อวัน (2) กรดซัลฟิวริก 25 หยด (สมัยนั้นเรียกว่า elixir vitriol) 3 ครั้งต่อวัน (3) น้ำส้มสายชู 2 ช้อน 3 ครั้งต่อวัน (4) น้ำทะเล 1 ไพนต์ทุก ๆ วัน (5) ส้ม 2 ลูกและเลมอน 1 ลูกทุก ๆ วัน (6) และยา "electuary" ที่มีกระเทียม มัสตาร์ด "balsam of Peru" และ "myrrh"

เขาสังเกตว่า คู่ที่ได้ส้มและเลมอนหายดีภายในหกวัน คนหนึ่งสามารถกลับไปทำหน้าที่ได้ ส่วนอีกคนหนึ่งหายดีพอที่จะช่วยเหลือคนป่วยคนอื่น ๆ

"สนามแม่เหล็ก" ของสัตว์

ในปี 1784 ราชกรรมาธิการของประเทศฝรั่งเศสตรวจดูเรื่อง "สนามแม่เหล็ก" ของสัตว์ (animal magnetism) โดยเปรียบเทียบผลของน้ำที่จัดว่าได้รับพลังแม่เหล็ก กับน้ำธรรมดา

นพ.ฟลินต์กับการเปรียบเทียบการรักษาโดยใช้ยาหลอก

ในปี 1863 นพ.ชาวอเมริกัน ออสติน ฟลินต์ (1812-1886) ได้ทำการทดสอบที่เปรียบเทียบประสิทธิผลของการรักษาหลอกกับการรักษาจริง ๆ โดยตรงเป็นครั้งแรก แม้ว่า การตรวจสอบของหมอจะไม่ได้เปรียบเทียบผลของทั้งสองกลุ่มในงานทดสอบเดียวกัน
ถึงกระนั้น นี่ก็ยังเป็นสิ่งที่แปลกใหม่จากการประพฤติปฏิบัติตามปกติที่เปรียบเทียบผลของการรักษาที่เป็นประเด็น กับสิ่งที่ นพ.ได้กล่าวถึงว่า "เป็นประวัติตามธรรมชาติ (natural history) ของโรค"
สิ่งตีพิมพ์ของหมอฟลินต์เป็นวรรณกรรมแรกที่ใช้คำว่า "placebo" หรือ "placeboic remedy" (การรักษาแบบหลอก) โดยหมายถึงการรักษาจำลอง (dummy simulator) ที่ใช้ในการทดลองทางคลินิก
หมอฟลินต์ได้รักษาคนไข้โรงพยาบาลที่เป็นโรครูมาติก (rheumatic fever) โดยที่ 11 คนเป็นแบบรุนแรง (acute) และ 2 คนที่ไม่ถึงกับรุนแรง (subacute)
แล้วเขาจึงเปรียบเทียบผลที่ได้โดยใช้การรักษาแบบหลอก (placeboic remedy) กับผลที่รู้จักกันดีอยู่แล้วของวิธีรักษาในเวลานั้น (ที่หมอเองได้รายงานในวรรณกรรมก่อน เกี่ยวกับประสิทธิผลของการรักษาจริง ๆ)
และไม่พบความแตกต่างที่สำคัญของผลที่ได้จากการใช้การรักษาจริง ๆ (active treatment) และการรักษาแบบหลอกใน 12 กรณีในด้านต่าง ๆ รวมทั้งระยะเวลาที่เป็นโรค ระยะเวลาที่ใช้ในการรักษา จำนวนข้อที่เจ็บเพราะมีโรค หรือว่าการเกิดขึ้นของอาการแทรกซ้อน
ส่วนในกรณีที่ 13 หมอไม่เชื่อว่า ความแทรกซ้อนที่เกิดขึ้น คือ เยื่อหุ้มหัวใจอักเสบ (pericarditis) เยื่อบุหัวใจอักเสบ (endocarditis) และปอดบวมจะสามารถป้องกันได้ถ้าใช้การรักษาแบบปกติ (active treatment)