โรคฮันติงตัน

พันธุศาสตร์

มนุษย์ทุกคนมียีนฮันติงติน (HTT) อยู่เป็นปกติ ยีนนี้ทำหน้าที่สร้างโปรตีนฮันติงติน (Htt) ส่วนหนึ่งของยีนฮันฮิงตินนี้เป็นบริเวณที่มีคู่เบสลำดับซ้ำกันเป็นชุดสามเรียกว่า trinucleotide repeat ซึ่งมีความยาวแตกต่างกันไปในแต่ละคนและอาจมีการเปลี่ยนแปลงของความยาวได้เมื่อมีการถ่ายทอดจากรุ่นสู่รุ่น เมื่อบริเวณนี้ของยีนมีความยาวมากถึงค่าหนึ่งจะทำให้การสร้างโปรตีนผิดปกติไป โดยสร้างเป็นโปรตีนฮันติงตินที่มีการกลายพันธุ์ (mutant Huntingtin protein) หรือ mHtt ซึ่งเป็นโปรตีนที่มีคุณสมบัติแตกต่างกับ Htt ปกติ ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงที่นำไปสู่การเป็นโรคฮันติงตัน การกลายพันธุ์ที่เกิดขึ้นในโรคฮันติงตันนั้นมีการถ่ายทอดแบบลักษณะเด่นและมีเพเนแทรนซ์เกือบ 100% (หมายความว่าเมื่อได้รับยีนก่อโรคมาแล้ว จะมีโอกาสที่โรคจะแสดงอาการเกือบ 100%) โดยการกลายพันธุ์ของยีน HTT ยีนใดยีนหนึ่งในสองยีน ก็ทำให้เป็นโรคได้ทั้งสิ้น การถ่ายทอดของโรคฮันติงตันไม่เกี่ยวข้องกับเพศ แต่ความยาวของบริเวณลำดับซ้ำในยีนซึ่งขึ้นตรงกับความรุนแรงของโรคด้วยนั้นมีความสัมพันธ์กับการได้รับยีนที่เป็นโรคมาจากฝ่ายบิดาหรือมารดา

การถ่ายทอด

โรคฮันติงตันมีการถ่ายทอดแบบออโตโซมลักษณะเด่น หมายความว่าผู้ที่ได้รับอัลลีลของยีนฮันติงตินซึ่งผิดปกติ (mutant allele) มาเพียงยีนเดียวจากสองยีนก็สามารถแสดงอาการของโรคได้ และโอกาสที่ผู้ที่มียีนผิดปกติจะแสดงอาการของโรคก็มีสูงเกือบ 100% เนื่องจากโรคฮันติงตันเป็นโรคที่มีเพเนแทรนซ์สูงมาก การถ่ายทอดแบบออโตโซมลักษณะเด่นนี้จะทำให้ทายาทของผู้ป่วยมีโอกาสได้รับอัลลีลที่ผิดปกติจากผู้ป่วยไป 50% ซึ่งโอกาส 50% นี้ ไม่เกี่ยวข้องกับเพศ
ลำดับซ้ำชุดสามของ CAG ที่ยาวเกินกว่า 28 ชุดจะมีความไม่เสถียรระหว่างการทำซ้ำของสายดีเอ็นเอ โดยยิ่งมีจำนวนชุดซ้ำมากก็ยิ่งมีความไม่เสถียรมาก ความไม่เสถียรนี้มักทำให้เกิดการเพิ่มขึ้นของจำนวนชุดซ้ำจากรุ่นสู่รุ่น (dynamic mutation) แทนที่จะมีการถ่ายทอดจำนวนชุดซ้ำโดยไม่มีการเปลี่ยนแปลง ลักษณะเช่นนี้ทำให้คนรุ่นถัดไปอาจมีจำนวนชุด CAG ซ้ำไม่เท่ากับรุ่นพ่อแม่ ดังนั้นพ่อแม่ที่ไม่เป็นโรคแต่มีจำนวนชุดซ้ำอยู่ในระดับกลาง (28-35 ชุด) หรือเป็นโรคแต่อยู่ในระดับที่มีเพเนแทรนซ์ไม่ถึง 100% (36-40 ชุด) อาจมีทายาทที่มีจำนวนชุด CAG ซ้ำมากกว่าที่รุ่นพ่อแม่มี จนได้รับการถ่ายทอดโรคฮันติงตันที่มีเพเนแทรนซ์เป็น 100% ได้ การมีจำนวนชุด CAG ซ้ำเพิ่มขึ้นจากรุ่นสู่รุ่นเช่นนี้ทำให้โรคอาจมีความรุนแรงมากขึ้น (เช่น เริ่มมีอาการเร็วขึ้น อาการดำเนินไปรวดเร็วมากขึ้น) ปรากฏการณ์เช่นนี้เรียกว่า genetic anticipation โดยความไม่เสถียรของลำดับ CAG นี้จะพบในกระบวนการสร้างอสุจิมากกว่ากระบวนการสร้างไข่ ดังนั้นอัลลีลที่ได้รับการถ่ายทอดมาจากแม่จะมีความยาวใกล้เคียงกันมากกว่าอัลลีลที่ได้รับการถ่ายทอดมาจากพ่อ ซึ่งมีโอกาสที่จะมีการเพิ่มขึ้นของจำนวนชุด CAG ซ้ำมากกว่า ส่วนการเกิดการกลายพันธุ์จนเป็นโรคฮันติงตันซึ่งเกิดขึ้นใหม่ในคนที่พ่อแม่มีลำดับ CAG ซ้ำไม่เกิน 36 ชุดนั้นพบได้น้อยมาก
ผู้ป่วยที่มียีนผิดปกติทั้งสองอัลลีลนั้นมีจำนวนน้อยมาก โดยอาจพบได้ในครอบครัวขนาดใหญ่ที่มีการแต่งงานภายในเครือญาติ ก่อนหน้านี้เชื่อกันว่าโรคฮันติงตันเป็นโรคเพียงโรคเดียวที่การมีจำนวนยีนผิดปกติเป็นสองอัลลีลนั้นไม่ส่งผลต่ออาการและการดำเนินโรค แต่ปัจจุบันนี้พบแล้วว่าการมียีนผิดปกติสองอัลลีลนั้นส่งผลต่อลักษณะปรากฏหรือฟีโนไทป์และความเร็วของการดำเนินโรคด้วย ทายาทของผู้ป่วยที่มียีนผิดปกติทั้งสองอัลลีลนั้นจะต้องได้รับยีนผิดปกติมาอันหนึ่งอย่างแน่นอน ดังนั้นจะมีโรคฮันติงตันอย่างแน่นอน ในขณะที่ทายาทของพ่อแม่ที่เป็นโรคฮันติงตันแบบมียีนผิดปกติหนึ่งอัลลีลทั้งคู่นั้นมีโอกาสเป็นโรค 75% และมีโอกาสไม่เป็นโรค 25% โดยมีโอกาสเป็นโรคฮันติงตันแบบมียีนผิดปกติทั้งสองอีลลีลอยู่ 25% โดยทั่วไปแล้วแฝดเหมือนที่ได้รับยีนผิดปกติที่เหมือนกันมานั้น จะเริ่มแสดงอาการและมีการดำเนินโรคไม่เหมือนกัน

การวินิจฉัยแยกโรค

90% ของการวินิจฉัยโรคฮันติงตันขึ้นกับอาการและประวัติครอบครัวซึ่งมีลักษณะเฉพาะ ยืนยันได้ด้วยการตรวจทางพันธุศาสตร์พบมีการขยายของลำดับนิวคลีโอไทด์ที่ซ้ำกันซึ่งเป็นสาเหตุของโรค ยังมีโรคอื่นๆ ที่เรียกว่าโรคซึ่งคล้ายโรคฮันติงตัน (HD-like disorder) โรคเหล่านี้มักถูกเรียกรวมๆ ว่า HDL หรือ HD-like ("คล้ายโรคฮันติงตัน") สาเหตุของ HDL ส่วนใหญ่นั้นยังไม่เป็นที่ทราบ บางโรคที่ทราบสาเหตุนั้นพบว่าเกิดจากการกลายพันธุ์ของยีนพรีออนโปรตีน (HDL1) ยีนจังท์โตฟิลลิน 3 (HDL2) ยีน HTT ชนิดที่ถ่ายทอดแบบลักษณะด้อย (HDL3 พบในรายงานครอบครัวผู้ป่วยเพียงครอบครัวเดียว และยังไม่เป็นที่เข้าใจมากนัก) และยีนที่ถอดรหัสเป็น TATA box-binding protein (HDL4/SCA17) โรคที่ถ่ายทอดทางออโตโซมลักษณะเด่นอื่นๆ ที่อาจถูกวินิจฉัยผิดไปเป็นโรคฮันติงตันได้เช่น dentatorubral-pallidoluysian atrophy (การฝ่อของเดนเตโตรูบราล-พาลลิโดลุยเซียน) และ neuroferritinopathy (ความผิดปกติของเฟอร์ไรตินในระบบประสาท) นอกจากนี้ยังมีโรคที่ถ่ายทอดทางออโตโซมลักษณะด้อยอีกจำนวนหนึ่งที่อาจแสดงอาการคล้ายผู้ป่วยฮันติงตันที่ไม่ได้เกิดจากการถ่ายทอดในครอบครัว (sporadic case) เช่น chorea acanthocytosis (เม็ดเลือดแดงอะแคนโธซัยต์มากผิดปกติร่วมกับมีโคเรีย), pantothenate kinase-associated neurodegenartion (การเสื่อมของประสาทซึ่งสัมพันธ์กับแพนโทธีเนท ไคเนส) และ X-linked McLeod syndrome (กลุ่มอาการแม็คลีอ็อดซึ่งสัมพันธ์กับโครโมโซมเอกซ์)

การวินิจฉัยทางคลินิก

การตรวจร่างกายและการตรวจสภาพจิตสามารถช่วยบอกได้ว่าผู้ป่วยเริ่มมีอาการของโรคแล้วหรือยังไม่มี อาการที่มักนำผู้ป่วยมาพบแพทย์มากที่สุดคือการเคลื่อนไหวผิดปกติของส่วนต่างๆ ของร่างกาย หากอาการเหล่านี้เป็นขึ้นทันทีทันใด เริ่มเป็นแบบไม่สัมพันธ์กับเหตุการณ์หรืออาการอื่นๆ จะเป็นการชี้ให้ควรสงสัยว่าต้องให้การวินิจฉัยผู้ป่วยเป็นโรคฮันติงตัน อาการทางการรับรู้หรือทางสภาพจิตมักไม่เป็นอาการแรกๆ ที่ทำให้นึกถึงโรคฮันติงตัน ส่วนใหญ่จะเป็นจะนึกถึงอาการเหล่านี้ว่าเป็นจากโรคฮันติงตันก็ต่อเมื่อเป็นการได้ประวัติย้อนหลังของผู้ป่วยโรคฮันติงตันที่วินิจฉัยได้จากสาเหตุอื่น หรืออาการเหล่านี้ปรากฏขึ้นหลังจากได้รับการวินิจฉัยเรียบร้อยแล้ว แพทย์สามารถวัดการดำเนินโรคออกมาเป็นตัวเลขได้โดยใช้ unified Huntington's disease rating scale (เกณฑ์การให้คะแนนโรคฮันติงตันแบบสากล) โดยคะแนนนี้คิดจากการประเมินผู้ป่วยทั่งด้านการสั่งการ พฤติกรรม การรับรู้ และความสามารถในการดำเนินชีวิต การถ่ายภาพรังสีทางการแพทย์เช่นซีทีสแกนหรือเอ็มอาร์ไออาจแสดงให้เห็นได้เพียงภาวะสมองใหญ่ฝ่อที่จะพบก็ต่อเมื่อโรคดำเนินไปมากแล้วเท่านั้น การถ่ายภาพรังสีของการทำงานของระบบประสาท เช่น fMRI หรือ PET scan อาจแสดงให้เห็นการเปลี่ยนแปลงของการทำงานของสมองก่อนที่จะปรากฏอาการได้ แต่วิธีนี้ยังมีที่ใช้เฉพาะในการศึกษาวิจัย ยังไม่มีการนำมาใช้ทางคลินิก