กลุ่มอาการเซโรโทนิน

พยาธิสรีรวิทยา

เซโรโทนินเป็นสารสื่อประสาทที่มีบทบาทหลายอย่างรวมทั้งความก้าวร้าว ความเจ็บปวด การนอนหลับ ความอยากอาหาร ความวิตกกังวล ความซึมเศร้า ไมเกรน และการอาเจียน ในมนุษย์ ผลของการมีเซโรโทนินเกินพบเป็นครั้งแรกในปี 2503 ในคนไข้ที่ได้รับยา monoamine oxidase inhibitor (MAOI) ร่วมกับทริปโตเฟน เป็นผลของการมีเซโรโทนินเกินในระบบประสาทกลาง ในตอนแรก สงสัยกันว่าเป็นการทำการ (agonism) ของ ตัวรับ 5-HT1A ของเซลล์ประสาทในเขต central grey nuclei และ medulla ที่เป็นเหตุของความเป็นพิษ
งานศึกษาต่อ ๆ มาพบว่า การกระตุ้นตัวรับ 5-HT2A เกินดูเหมือนจะมีส่วนอย่างสำคัญที่ทำให้เกิดอาการนี้ และตัวรับ 5-HT1A ก็อาจจะมีส่วนโดยผ่านปฏิสัมพันธ์ทางเภสัชพลศาสตร์ ที่ระดับที่เพิ่มขึ้นของตัวทำการต่อระบบเซโรโทนินทำตัวรับเซโรโทนินทุกประเภทให้อิ่มตัว นอกจากนั้นแล้ว การทำงานเกินในระบบ noradrenergic อาจมีบทบาทเนื่องจากว่าระดับของนอร์เอพิเนฟรินเพิ่มขึ้นเมื่อเกิดพิษเซโรโทนิน และระดับของมันดูเหมือนจะสัมพันธ์กับผลที่พบทางคลินิก แต่สารสื่อประสาทอื่น ๆ ก็อาจมีบทบาทด้วย สารต้านต่อตัวรับ NMDA และตัวรับ GABA เสนอว่ามีผลต่อการเกิดอาการ เซโรโทนินเป็นพิษจะมีอาการชัดเจนขึ้นเมื่อใช้ขนาดเกินระดับการรักษา (supra-therapeutic) หรือว่าเมื่อใช้ขนาดเกิน (overdose) โดยเป็นพิษตามลำดับขนาดของยา

แนวคิดแบบเสปร็กตัม

แนวคิดแบบเสป็กตรัม (spectrum concept) ในเรื่องเซโรโทนินเป็นพิษเน้นว่า การเพิ่มระดับเซโรโทนินขึ้นไปเรื่อย ๆ มีบทบาทอำนวยให้พบสภาพทางคลินิกโดยเริ่มจากเป็นผลข้างเคียงจนกลายเป็นพิษ ความสัมพันธ์ทางขนาดยา-ผลที่ได้ เป็นผลของการเพิ่มขึ้นเรื่อย ๆ ของระดับเซโรโทนิน ไม่ว่าจะเป็นการเพิ่มยาขนานหนึ่ง หรือว่าให้ยารวมกับยาที่ออกฤทธิ์ต่อระบบเซโรโทนินอื่น ๆ ซึ่งอาจเพิ่มระดับเซโรโทนินขึ้นอย่างมาก ผู้เชี่ยวชาญบางคนชอบศัพท์ว่า เซโรโทนินเป็นพิษ (อังกฤษ: serotonin toxicity, serotonin toxidrome) มากกว่า เพราะว่าสะท้อนให้เห็นว่าเป็นรูปแบบหนึ่งของภาวะถูกพิษ (poisoning) ที่แม่นยำกว่า

การวินิจฉัยอื่น (Differential diagnosis)

เซโรโทนินเป็นพิษมักจะมีลักษณะเฉพาะจึงยากที่จะสับสนกับอาการโรคอื่น ๆ แต่ว่า ในบางสถานการณ์ อาจจะเข้าใจผิดโดยเป็นการติดเชื้อไวรัส, โรควิตกกังวล, ความผิดปกติทางประสาท (neurological disorder), สารแอนติโคลิเนอร์จิกเป็นพิษ (anticholinergic poisoning), สาร sympathomimetic เป็นพิษ, หรืออาการทางจิตเวชที่กำลังแย่ลง อาการที่สับสนกับเซโรโทนินเป็นพิษมากที่สุดก็คือ กลุ่มอาการร้ายจากยาระงับอาการทางจิต (neuroleptic malignant syndrome ตัวย่อ NMS) ลักษณะทางคลินิกของอาการทั้งสองมีอะไรคล้าย ๆ กันซึ่งอาจทำให้จำแนกยาก ในอาการทั้งสอง ระบบประสาทอิสระมีความผิดปกติและมีความเปลี่ยนแปลงทางจิตใจ แต่ว่า อาการทั้งสองมีสภาวะที่ต่างกันและมีเหตุที่ต่างกัน (คือมีเซโรโทนินเกิน เทียบกับโดพามีนถูกยับยั้ง) ทั้งระยะการดำเนินและอาการทางคลินิกของ NMS ต่างจากเซโรโทนินเป็นพิษอย่างสำคัญ
เซโรโทนินเป็นพิษจะเกิดขึ้นอย่างรวดเร็วหลังจากการให้ยาออกฤทธิ์ต่อระบบเซโรโทนินและจะตอบสนองต่อยาที่ยับยั้งระบบเซโรโทนินรวมทั้ง chlorpromazine และไซโปรเฮปตาดีน ส่วนกลุ่มอาการร้ายจากยาระงับอาการทางจิต (NMS) ที่มีเหตุมาจากตัวรับโดพามีนถูกยับยั้ง เกิดขึ้นอย่างช้า ๆ และปกติจะค่อย ๆ แย่ลงเป็นเวลาหลายวันหลังจากที่ให้ยาโรคจิต (neuroleptic) และจะตอบสนองต่อยาที่เป็นตัวทำการของระบบโดพามีนรวมทั้ง bromocriptine การวินิจฉัยให้ถูกโรคอาจจะยากสำหรับคนไข้ที่ได้ยาทั้งที่มีฤทธิ์ต่อระบบเซโรโทนินและยาระงับอาการทางจิต (neuroleptic) อาการคลาสสิกของ NMS ที่สามารถแยกแยะโรครวมทั้งอาการเคลื่อนไหวช้า (bradykinesia) และสภาพแข็งแกร็งแบบกลุ่มอาการ extrapyramidal symptoms เทียบกับของเซโรโทนินเป็นพิษที่รวมอาการอยู่ไม่สุข (hyperkinesia) และอาการโคลนัส

การบริหาร

การบริหารโดยหลักก็คือหยุดยาที่ทำให้เกิดอาการ การให้ยาต้านเซโรโทนิน (serotonin antagonist) รวมทั้งไซโปรเฮปตาดีน และการรักษาดูแลทั่วไปรวมทั้งการควบคุมการอยู่ไม่เป็นสุข การรักษาเสถียรภาพของระบบประสาทอิสระ และการควบคุมอุณหภูมิเกิน นอกจากนั้นแล้ว ผู้ที่กินยาทีมีฤทธิ์ต่อระบบเซโรโทนินเป็นจำนวนมากอาจจะได้ประโยชน์จากการช่วยล้างท้องโดยใช้ถ่านกัมมันต์ (activated charcoal) ถ้าได้ภายในหนึ่ง ชม. หลังจากได้ยาเกิน ระดับการรักษาจะขึ้นอยู่ระดับของอาการ
ถ้าอาการอ่อน การรักษาอาจจะเป็นเพียงแค่หยุดยาที่ทำให้เกิดปัญหา ให้การดูแลรักษาทั่วไป ให้ยากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน แก้อาการกล้ามเนื้อกระตุกรัว (myoclonus) แล้วรอให้หาย อาการปานกลางอาจต้องแก้ปัญหาเกี่ยวกับอุณหภูมิร่างกาย หัวใจและการหายใจ และอาจได้ประโยชน์ในการใช้ยาต้านเซโรโทนิน (serotonin antagonist) โดยแนะนำให้ใช้ไซโปรเฮปตาดีนรักษาเป็นลำดับแรก ถึงแม้ว่าจะยังไม่มีการทดลองแบบมีกลุ่มควบคุมที่แสดงประสิทธิผลของยาต่อเซโรโทนินเป็นพิษ แต่ก็ยังมีรายงานคนไข้ที่แสดงความดีขึ้นอย่างชัดเจนหลังจากให้ยา และงานทดลองในสัตว์ก็แสดงว่า การใช้สารต้านเซโรโทนินมีประโยชน์ด้วย ไซโปรเฮปตาดีนมีแต่แบบเม็ดและดังนั้นจึงต้องให้ทานหรือให้ผ่านสายให้อาหาร (nasogastric tube) และไม่น่าจะได้ผลสำหรับคนที่ให้ถ่านกัมมันต์ และมีข้อจำกัดในกรณีรุนแรง
ยาที่อาจให้เพิ่มขึ้นในกรณีรุนแรง รวมยา atypical antipsychotic ที่มีฤทธิ์ต้านเซโรโทนินเช่น olanzapine คนที่ป่วยอย่างวิกฤตควรจะได้การรักษาดังที่กล่าวมาแล้ว ร่วมกับยาระงับประสาท (sedation) หรือยาระงับประสาทและกล้ามเนื้อ (neuromuscular paralysis) คนไข้ที่ระบบประสาทอิสระไม่เสถียร เช่น ความดันโลหิตต่ำอาจจำเป็นต้องรักษาด้วยยา sympathomimetic ที่มีฤทธิ์ต่อระบบประสาทซิมพาเทติกโดยตรง เช่น อีพิเนฟริน นอร์เอพิเนฟริน หรือ phenylephrine และในนัยตรงข้าม ความดันโลหิตสูงหรือหัวใจเต้นเร็วสามารถรักษาได้ด้วยยาแก้ความดันสูงที่มีฤทธิ์เร็วเช่น nitroprusside หรือ esmolol และควรหลีกเลี่ยงยาที่มีฤทธิ์ช้ากว่าเช่น โพรพาโนลอล เพราะอาจนำไปสู่ภาวะความดันโลหิตต่ำหรือช็อก
เหตุของความเป็นพิษหรือการสะสมพิษเป็นปัจจัยสำคัญในการกำหนดการรักษา เซโรโทนินจะสลายตัวด้วยเอนไซม์ monoamine oxidase เมื่อมีออกซิเจน ด้งนั้นถ้าป้องกันไม่ให้มีตัวร้อนที่เป็นอันตรายหรือที่มีภาวะเลือดกรดเหตุเมตะบอลิก การให้ออกซิเจนจะช่วยขับเซโรโทนินที่เกิน ซึ่งเป็นหลักเดียวกันที่ใช้กับภาวะแอลกอฮอล์เป็นพิษ แต่ว่าในกรณีที่พิษมีเหตุจากยา monoamine oxidase inhibitor การให้ออกซิเจนจะไม่ช่วย ในกรณีเช่นนี้ การให้น้ำเพียงพอเป็นเรื่องหลักจนกระทั่งร่างกายสร้างเอนไซม์ใหม่ทดแทนเอนไซม์ที่เสียไป

ความกระวนกระวาย

อาการบางอย่างอาจจะต้องใช้การรักษาโดยเฉพาะ การรักษาที่สำคัญที่สุดอย่างหนึ่งก็คือการควบคุมความกระวนกระวายเพราะมีโอกาสสูงที่จะทำร้ายตนเองหรือผู้อื่น ดังนั้นควรให้ยากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน ทันทีที่เกิดอาการ แต่ว่าการจับรัดเอาไว้ไม่แนะนำเมื่อเกิดอาการกระวนกระวายหรือว่าอาการเพ้อ เพราะอาจเสี่ยงตายเพิ่มโดยเป็นการเสริมการหดตัวคงความยาวของกล้ามเนื้อ (isometric muscle contraction) ทีสัมพันธ์กับภาวะเลือดเป็นกรดแล็กติกและภาวะตัวร้อนเกิน ถ้าต้องจับรัดตัวเอาไว้เนื่องจากความกระวนกระวาย ต้องเปลี่ยนเป็นการให้ยาระงับประสาท (sedation) ทันที ความกระวนกระวายสามารถทำให้เสียกล้ามเนื้อเป็นจำนวนมาก ซึ่งอาจทำให้ไตเสียหายอย่างหนักโดยภาวะที่ะเรียกว่า rhabdomyolysis

ภาวะตัวร้อนเกิน

การรักษาภาวะตัวร้อนเกินรวมทั้งการลดการทำงานเกินของกล้ามเนื้อโดยให้ยาระงับประสาท คือ benzodiazepine กรณีที่รุนแรงอาจจะต้องระงับการทำงานของกล้ามเนื้อโดยใช้ยา vecuronium ร่วมกับการใส่ท่อช่วยหายใจและเครื่องช่วยหายใจ Suxamethonium chloride ไม่แนะนำให้ใช้เพื่อการนี้ เพราะว่าอาจเพิ่มความเสี่ยงหัวใจเต้นผิดจังหวะที่มีเหตุมาจากภาวะเลือดมีโพแทสเซียมมาก (hyperkalemia) ที่สัมพันธ์กับการเสียกล้ามเนื้ออย่างทั่วไป (rhabdomyolysis) ยาลดไข้ไม่แนะนำให้ใช้ลดอุณหภูมิร่างกายเนื่องจากอาการเป็นปัญหาจากกล้ามเนื้อ ไม่ใช่การตั้งอุณหภูมิผิดปกติของระบบไฮโปทาลามัส

การพยากรณ์โรค

เมื่อหยุดใช้ยาที่มีฤทธิ์ต่อระบบเซโรโทนิน กรณีเป็นพิษโดยมากจะระงับภายใน 24 ชม. แม้ว่าในบางกรณี อาการเพ้ออาจคงอยู่เป็นวัน ๆ อาการอาจจะคงยืนยาวกว่าในคนไข้ที่ทานยาที่มีระยะครึ่งชีวิตยาว ที่มีฤทธิ์นาน หรือที่มีเมแทบอไลต์ที่ออกฤทธิ์ยาวนาน มีรายงานกรณีที่มีอาการปวดกล้ามเนื้อ (myalgia) หรือความอ่อนเปลี้ยเป็นเดือน ๆ และกลุ่มอาการหยุดยาแก้ซึมเศร้าก็อาจจะออกอาการด้วย เมื่อได้การรักษาทางแพทย์ที่ถูกต้อง เซโรโทนินเป็นพิษโดยทั่วไปมีพยากรณ์โรคที่ดี

วิทยาการระบาด

การศึกษาทางวิทยาการระบาดของเซโรโทนินเป็นพิษเป็นเรื่องยากเพราะว่าแพทย์จำนวนมากไม่รู้ว่า กลุ่มอาการเป็นวินิจฉัยอย่างหนึ่ง หรือว่าอาจจะวินิจฉัยพลาดเพราะอาการปรากฏต่าง ๆ กัน งานสำรวจในประเทศอังกฤษปี 2541 พบว่า 85% ของแพทย์ทั่วไปที่ได้สั่งยาแก้ซึมเศร้า nefazodone ไม่รู้จักกลุ่มอาการเซโรโทนิน และความชุกเยี่ยงนี้อาจเพิ่มขึ้นเมื่อใช้ยามากขึ้นที่มีฤทธิ์เพิ่มระดับเซโรโทนินในการรักษาโรคต่าง ๆ การศึกษาสอดส่องหลังวางตลาด (postmarketing surveillance) พบว่า มีความชุกที่ 0.4 กรณี ต่อ 1000 คนไข้-เดือน สำหรับผู้ที่ทานยา nefazodone นอกจากนั้นแล้ว คนที่ทานยา SSRIs เกินขนาดระหว่าง 14-16% เชื่อว่าเกิดอาการเซโรโทนินเป็นพิษ

กรณีดัง

ตัวอย่างที่ดังที่สุดเกี่ยวกับอาการนี้ก็คือเรื่องนิสิตมหาวิทยาลัยหญิงอายุ 18 ปีในประเทศสหรัฐอเมริกาปี 2527 ชื่อว่า ลิบบี้ ไซออน ลิบบี้เป็นเด็กปีหนึ่งในมหาวิทยาลัยเมื่อเสียชีวิตในวันที่ 5 มีนาคม พ.ศ. 2527 โดยมีอายุขัย 18 ปี เธอเสียชีวิตภายใน 8 ชม. หลังจากมาถึงห้องฉุกเฉินที่โรงพยาบาลในแมนแฮตตัน โดยมีประวัติเป็นโรคซึมเศร้า เธอมาถึงโรงพยาบาลเย็นวันที่ 4 มีนาคม โดยมีอาการไข้ กระวนกระวาย และอาการกระตุก "ที่แปลก ๆ" เธอดูเหมือนจะสับสนเป็นบางครั้งบางคราวด้วย
แพทย์ในห้องฉุกเฉินไม่สามารถวินิจฉัยอาการของเธอให้ชัดเจน แต่รับเธอไว้เพื่อรักษาโดยให้น้ำและเพื่อสังเกตการณ์ เธอเสียชีวิตเพราะการใช้ยาเพทิดีนและ phenelzine ร่วมกัน โดยแพทย์ฝึกหัดเป็นผู้สั่งยาเพทิดีน
กรณีนี้ในที่สุดมีอิทธิพลต่อการศึกษาแพทย์ระดับบัณฑิตศึกษาและต่อชั่วโมงทำงานของแพทย์ฝึกหัด คือ มีการจำกัดชั่วโมงที่ทำงานของนักษาแพทย์ที่จบการศึกษาภาคทฤษฎีแล้ว ซึ่งช่วงนี้เรียกว่าแพทย์ฝึกหัด และบังคับให้มีแพทย์ดูแลอาวุโสที่ใกล้ชิดขึ้น