สมเด็จพระมหาธรรมราชาธิราช

ก่อนครองราชย์

สมเด็จพระมหาธรรมราชาธิราชเจ้า มีพระราชบิดาเป็นเชื้อสายราชวงศ์พระร่วง ส่วนพระราชมารดาเป็นเชื้อสายราชวงศ์สมเด็จพระไชยราชาธิราช สมเด็จพระมหาธรรมราชาธิราชเจ้า พระราชสมภพในปี พ.ศ. 2057 ต่อมาได้รับราชการมีบรรดาศักดิ์เป็นขุนพิเรนทรเทพ ตำแหน่งเจ้ากรมพระตำรวจขวา 
เมื่อขุนวรวงศาธิราชและนางพระยาแม่อยู่หัวศรีสุดาจันทร์สมคบกันสำเร็จโทษสมเด็จพระยอดฟ้าพระราชโอรสของแม่อยู่หัวศรีสุดาจันทร์เองแล้ว ขุนพิเรนทรเทพได้ร่วมกับขุนอินทรเทพ หมื่นราชเสน่หา (ในราชการ) และหลวงศรียศ ปรึกษากันว่าแผ่นดินเป็นทุรยศ ควรจับขุนวรวงศาธิราชไปประหารชีวิตเสีย แล้วให้พระเทียรราชาซึ่งทรงผนวชอยู่วัดราชประดิษฐานเป็นพระเจ้าแผ่นดินแทน จึงพากันไปเข้าเฝ้าพระเทียรราชา กราบทูลแผนการให้ทรงทราบ ก็ทรงเห็นด้วย ฝ่ายขุนอินทรเทพ หมื่นราชเสน่หา และหลวงศรียศ เห็นว่าควรเสี่ยงเทียนว่า พระเทียรราชามีพระบารมีมากกว่าขุนวรวงศาธิราชหรือไม่ ขุนพิเรนทรเทพไม่เห็นชอบ แต่พระเทียรราชาทรงเห็นด้วย ค่ำวันนั้นทั้งหมดจึงไปยังพระอุโบสถวัดป่าแก้วเพื่อทำพิธีเสี่ยงทาย
เมื่อจุดเทียนแล้วปรากฏว่าเทียนของขุนวรวงศาธิราชยาวกว่า ขุนพิเรนทรเทพจึงโกรธว่าห้ามแล้ว ยังขืนทำอีก แล้วคายชานหมากทิ้ง บังเอิญไปถูกเทียนขุนวรวงศาธิราชดับลง ทั้ง 5 คนจึงยินดีอย่างยิ่ง ขณะนั้นมีพระภิกษุลึกลับเข้ามาในอุโบสถ ให้พรว่าที่ปรารถนานั้นจะสำเร็จแน่ ออกจากอุโบสถก็หายตัวไป
ต่อมากรมการเมืองลพบุรีแจ้งราชสำนักว่าพบช้างมงคล (ช้างเผือก) ในเช้าตรู่วันต่อมาขุนวรวงศาธิราช แม่อยู่หัวศรีสุดาจันทร์ พระราชโอรส และพระศรีสิน จึงทรงเสด็จทางชลมาส พระราชดำเนินไปทางคลองสระบัว เพื่อไปทรงคล้องช้างเผือก ขุนพิเรนทรเทพกับพวกได้จัดกองเรือออกสกัด เข้าจับขุนวรวงศาธิราช แม่อยู่หัวศรีสุดาจันทร์ และพระราชโอรส ฆ่าเสียทั้งหมด เอาศพไปเสียบประจานไว้ ณ วัดแร้ง เว้นชีวิตไว้แต่พระศรีสิน แล้วเข้ายึดพระราชวัง ให้ส่งเรือพระที่นั่งชัยสุพรรณหงส์ไปรับพระเทียรราชาซึ่งลาสิกขาบทแล้วมาราชาภิเษกเป็นสมเด็จพระมหาจักรพรรดิราชาธิราชเจ้า ครองกรุงศรีอยุธยาแทน 
สมเด็จพระมหาจักรพรรดิจึงตั้งขุนพิเรนทรเทพเป็นสมเด็จพระมหาธรรมราชาธิราชเจ้า ครองเมืองพิษณุโลก ตั้งสมเด็จพระเจ้าลูกเธอพระสวัสดิราชธิดาเป็นพระวิสุทธิกษัตรีย์ ให้เป็นพระอัครมเหสี และพระราชทานเครื่องราชกกุธภัณฑ์ เครื่องราชูปโภค มีอำนาจตั้งตำแหน่งบรรดาศักดิ์ฝ่ายทหารพลเรือนในเมืองพิษณุโลก และเรือชัยพื้นดำพื้นแดงคู่หนึ่ง เมื่อประทับ ณ เมืองพิษณุโลกนั้น พระวิสุทธิกษัตรีย์ได้มีประสูติกาลพระราชโอรสธิดาตามลำดับคือ พระสุพรรณกัลยา สมเด็จพระนเรศวรมหาราช และสมเด็จพระเอกาทศรถ
ถึงปี พ.ศ. 2106 พระเจ้าบุเรงนองยกทัพมาตีพิษณุโลก สมเด็จพระมหาธรรมราชาธิราชเห็นว่าครั้งนี้ทัพหงสาวดีมากจนเหลือกำลังจะต้านทานได้ ในวันอาทิตย์ แรม 5 ค่ำ เดือน 2 จึงทรงยอมแพ้ พระเจ้าบุเรงนองจึงรับสั่งให้สมเด็จพระมหาธรรมราชาจัดทัพไปตีกรุงศรีอยุธยาร่วมกับพระองค์ สมเด็จพระมหาธรรมราชาก็จัดพล 30,000 ไปกับทัพพระเจ้าบุเรงนอง จนกระทั่งเสียกรุงในปี พ.ศ. 2112 พระเจ้าบุเรงนองจึงถอดสมเด็จพระมหินทราธิราชจากราชสมบัติ แล้วราชาภิเษกสมเด็จพระมหาธรรมราชาธิราชเจ้าให้ครองกรุงศรีอยุธยาแทน มีราชทินนามว่า สมเด็จพระเจ้าสรรเพชญวงศ์กุรสุริโคดม บรมราชาธิราชราเมศ ปริเวทธรรมิกราช เดโชชัย พรหมเทพาดิเทพนฤบดินทร์ ภูมิทรเทพสมมติราชบรมบพิตรพระพุทธเจ้าอยู่หัว

หลังครองราชย์

ในรัชสมัยของพระองค์ สมเด็จพระบรมราชาที่ 3 (พระยาละแวก) ได้ยกทัพมาตีกรุงศรีอยุธยาถึง 2 ครั้ง แต่ทรงป้องกันพระนครไว้ได้ และได้โปรดให้ขุดขยายคูเมืองด้านตะวันออกของเกาะเมืองให้กว้างขึ้น สร้างป้อมมหาชัย และสร้างพระราชวังจันทรเกษมให้เป็นที่ประทับของพระมหาอุปราช (สมเด็จพระนเรศวร)
สมเด็จพระมหาธรรมราชาธิราชประชวรและเสด็จสวรรคตในปี พ.ศ. 2133 สิริพระชนมายุ 76 พรรษา ครองราชย์ได้ 22 ปี