Trospiumchlorid

Lekárske účely

Trospiumchlorid sa používa na liečbu hyperaktívneho močového mechúra so symptómami urgentnej inkontinencie a častého močenia.
Nepoužíva sa u ľudí, ktorí zadržiavajú moč, ktorí majú závažné zažívacie ťažkosti, ťažkú myasténiu, glaukóm s úzkym uhlom alebo tachykardiu. 
Liek by sa mal používať opatrne u ľudí, ktorí majú problémy s autonómnym nervovým systémom (dysautonómia) alebo ktorí trpia refluxnou chorobou pažeráka alebo u ktorých sú nežiaduce rýchle srdcové frekvencie, ako sú ľudia s hypertyreózou, ischemickou chorobou srdca a kongestívnym zlyhaním srdca. 
Trospiumchlorid je zaradený do lekárskej kategórie C pretože neexistujú dostatočné a dobre kontrolované štúdie o trospiumchloride u tehotných žien a v štúdiách na zvieratách sa vyskytli známky poškodenia plodu. Trospiumchlorid sa trochu vylučoval do mlieka dojčiacich matiek.

Vedľajšie účinky

Vedľajšie účinky sú typické pre gastrointestinálne účinky anticholinergík a zahŕňajú sucho v ústach, tráviace ťažkosti a zápchu. Tieto vedľajšie účinky vedú k problémom s dodržiavaním užívania lieku, najmä u starších ľudí. Jediným z vedľajším účinkom na CNS je bolesť hlavy, ktorá je veľmi zriedkavá. Tachykardia je zriedkavý vedľajší účinok.

Mechanizmus účinku

Trospiumchlorid je muskarínový antagonista, blokuje účinky acetylcholínu na orgány s muskarínovými receptormi, ktoré reagujú na jeho zlúčeniny vrátane močového mechúra. Parasympatolytický účinok trospiumchloridu uvoľňuje hladké svalstvo v močovom mechúre. Receptorové testy ukázali, že trospiumchlorid má zanedbateľnú afinitu k nikotínovým receptorom v porovnaní s muskarínovými receptormi v koncentráciách získaných z terapeutických dávok.

Farmakokinetika

Po perorálnom podaní sa absorbuje menej ako 10% dávky. Priemerná absolútna biologická dostupnosť 20 mg dávky je 9,6% (rozmedzie: 4,0 až 16,1%). Maximálne plazmatické koncentrácie (Cₘₐₓ) sa vyskytujú medzi 5 a 6 hodinami po podaní dávky. Priemerná Cₘₐₓ sa zvyšuje v závislosti od dávky; pri zvýšení dávky z 20 mg sa pozorovalo 3-násobné a 4-násobné zvýšenie Cₘₐₓ z 20 mg na 40 mg, a resp. z 20 mg na 60 mg. AUC vykazuje linearitu dávky pre jednotlivé dávky až do 60 mg. Trospiumchlorid vykazuje dennú variabilitu expozície so znížením Cₘₐₓ a AUC až o 59% a AUC o 33% pre večer v porovnaní s rannými dávkami. 
Podávanie s jedlom s vysokým obsahom tukov malo za následok zníženú absorpciu, pričom hodnoty AUC a Cₘₐₓ boli o 70 až 80% nižšie ako hodnoty, ktoré sa získali pri podaní trospiumchloridu na lačno. Z tohto dôvodu sa odporúča, aby sa trospiumchlorid užíval najmenej jednu hodinu pred jedlom alebo nalačno.
Väzba na proteíny sa pohybovala od 50 do 85%, keď sa hladiny koncentrácie trospiumchloridu (0,5 až 50 ng/ml) inkubovali s ľudským sérom in vitro. Pomer ³H-trospiumchloridu v plazme na podiel v plnej krvi bol 1,6:1. Tento pomer ukazuje, že väčšina ³H-trospiumchloridu je distribuovaná v plazme. Zdanlivý distribučný objem pre 20 mg perorálna dávka je 395 (± 140) litrov. 
Metabolická dráha trospia u ľudí nebola úplne definovaná. Z 10% absorbovanej dávky tvoria metabolity po perorálnom podaní približne 40% vylúčenej dávky. Hlavná metabolická dráha sa predpokladá ako hydrolýza esteru s následnou konjugáciou kyseliny benzylovej za vzniku azoniaspironortropanolchloridu s kyselinou glukurónovou. Neočakáva sa, že cytochróm P450 významne prispieva k eliminácii trospia. Údaje získané z in vitro z ľudských pečeňových mikrozómov skúmajúcich inhibičný účinok trospia na siedmych substrátov izoenzýmu cytochrómu P450 (CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4) svedčia o nedostatočnej inhibícii v klinicky relevantných koncentráciách. 
Plazmatický polčas pre trospiumchlorid po perorálnom podaní je približne 20 hodín. Po perorálnom podaní lieku s okamžitým uvoľňovaním ¹⁴C-trospiumchloridu väčšina dávky (85,2%) sa vylúči v stolici a menšie množstvo dávky (5,8%) sa vylúči v moči; 60% rádioaktivity vylúčenej močom bolo nezmenené trospium. Priemerný renálny klírens trospia (29 l/h) je 4-krát vyšší ako priemerná rýchlosť glomerulárnej filtrácie, čo naznačuje, že aktívna tubulárna sekrécia je hlavným spôsobom eliminácie trospia. Môže existovať konkurencia pri eliminácii s inými zlúčeninami, ktoré sa tiež vylučujú obličkami.

Chemické vlastnosti

Anticholinergické lieky používané na liečbu hyperaktívneho močového mechúra boli od roku 2003 všetky amíny. Kvartérne amóniové katióny sú vo všeobecnosti hydrofilnejšie ako iné amíny a neprechádzajú dobre cez membrány, takže majú sklon sa zle vstrebávať z tráviaceho systému a neprechádzajú hematoencefalickou bariérou. oxybutynín, tolterodín, darifenacín a solifenacín sú terciárne amíny, zatiaľ čo trospiumchlorid a propantelín-bromid sú kvartérne amíny.

História

Syntézu trospia opísali vedci z USA Dr. Robert Pfleger Chemische Fabrik GmbH, Heinz Bertholdt, Robert Pfleger a Wolfram Schulz. Pat. 3,480,626 (v USA ekvivalent k DE119442) a jeho aktivita bola prvýkrát publikovaná v literatúre v roku 1967. 
Prvé regulačné schválenie bolo v Nemecku udelené v auguste 1999 spoločnosti Madaus AG pre liek Regurin 20 mg tablety. Madaus sa považuje za pôvodcu regulačných podaní na celom svete. Nemecké predpisy boli uznané v celej Európe na základe postupu vzájomného uznávania.     
Od roku 2016 je liek dostupný na celom svete pod mnohými obchodnými názvami a formuláciami, vrátane perorálnych, s predĺženým uvoľňovaním, čapíkov a injekcií.