Rakovina prsníka

Etiológia (príčiny vzniku)

Príčiny vzniku karcinómu prsníka sú predmetom dlhodobého a intenzívneho vedeckého výskumu. Faktory, ktoré zvyšujú riziko vzniku karcinómu možno rozdeliť na dve veľké skupiny: genetické a negenetické.
Na molekulárnej úrovni sú príčinou vzniku nádorových buniek novovzniknuté alebo dedičné mutácie v DNA epiteliálnych buniek, ktoré sú často späté s vplyvom hormónov, hlavne estrogénov. O dedičnosti možno hovoriť len v 5 – 10 % prípadov. Najznámejšími dedičnými mutáciami sú mutácie v génoch BRCA1 a BRCA2, ktorých proteínové produkty potláčajú vznik nádorov na molekulárnej (DNA) úrovni, tieto gény sa nazývajú tumor supresorové gény.

Vplyv hormonálnych faktorov

Na úrovni bunkovej regulácie je prsníková žľaza tkanivom, ktoré je citlivé na vplyv reprodukčných (pohlavných) hormónov. Z tohto pohľadu je najvýznamnejší pohlavný hormón estrogén a jeho deriváty. Estrogény priamo regulujú fyziologickú funkciu prsnej žľazy a signalizáciou cez estrogénne receptory riadia funkciu, bunkový cyklus a delenie epiteliálnych buniek. Tento účinok estrogénov je aj indikovaný pri vzniku nádorových buniek a riadi tumorogenézu. Vychádzajúc z experimentálnych štúdií, dlhotrvajúce pôsobenie a vysoké hladiny estrogénu zvyšujú riziko vzniku karcinómu prsníka; naopak hormóny gestagény (napr. progesterón)  majú ochranný účinok. Téza "čím kratšie pôsobenie estrogénov za obdobie života ženy, tým sa znižuje riziko rakoviny" dáva predpoklad tvrdeniu, prečo ženy so včasným nástupom menštruačného cyklu (menarché) a neskoro nastupujúcou menopauzou, a prípadne aj nerodičky a prvorodičky vo vyššom veku, sú vystavené vyššiemu riziku. Postuluje sa, že gravidita má ochranný charakter – progesterón produkovaný v gravidite urýchľuje diferenciáciu buniek mliečnej žľazy  (zhubné bunky sa vyznačujú nízkou diferenciáciou a zmenou pôvodnej diferenciácie) a tým sa znižuje predpokladané riziko rakoviny prsníka.
Užívanie hormonálnej antikoncepcie, používanie hormonálnej substitučnej terapie v menopauze ako prevencia postmenopauzálneho syndrómu a liečba osteoporózy sú predmetom epidemiologického výskumu vplyvu syntetických estrogénov na vznik rakoviny prsníka. Tieto štúdie sa vyhodnocujú vo veľkých časových intervaloch a analyzujú dlhodobý vplyv na celú súčasnú generáciu žien a ich výsledky sú zatiaľ ťažko zhodnotiteľné.
Na základe epidemiologických štúdií sa medzi rizikové faktory radí aj obezita u žien v plodnom veku. Presný molekulárny mechanizmus nie je známy, možný je vplyv enzýmu aromatáza, ktorý sa nachádza v tukovom tkanive a premieňa steroidné prekurzory na estrogén. Inhibitóry aromatázy sa používajú v štandardnej hormonálnej liečbe niektorých typov rakoviny prsníkov.
Nezhubné chronické ochorenia mliečnej žľazy (cystická mastopatia, fibrocystická mastopatia) so sebou tiež nesú vyššie riziko vzniku karcinómu prsníka.
Efekt výživy na riziko vzniku rakoviny prsníka je nejasný, existuje viacero epidemiologických štúdií, ale chýbajú definitívne, experimentálne overiteľné výsledky.

Lobulárny karcinóm in situ (LCIS)

Postihuje intralobulárne duktuly mliečnej žľazy. Vyskytuje sa najčastejšie u žien pred menopauzou, nedá sa nahmatať. Nemá charakteristický obraz (ani na mamografii) a diagnostikuje sa preto často náhodne. Mikrokalcifikáty väčšinou netvorí. Považuje sa skôr za indikátor vyššieho rizika vzniku invazívneho karcinómu (až 20 % pravdepodobnosť), je často multicentrický (až v 70 %) a vyskytuje sa cca v 1/4 prípadov obojstranne. Zaujímavosťou tiež je, že ak sa u pacientky vyvinie invazívna forma, je to väčšinou invazívny duktálny a nie invazívny lobulárny karcinóm. Histopatologicky je „jednotvárny“, nemá zďaleka tak pestré varianty ako DCIS. Bunky sú uniformné, tesne na seba naliehajú, neprerastajú do strómy žľazy. Majú estrogénne receptory a málokedy mutácie známych onkogénov.
Spoločný výskyt DCIS a LCIS sa udáva približne v 7 % prípadov.

Morbus Paget (Pagetov karcinóm, Pagetova choroba bradavky)

Označuje sa tak osobitný metastatický prejav bradavky a dvorca z oblasti hlavných vývodov. Ide vlastne o typ DCIS (tvorí asi 7 % tohoto typu karcinómu in situ). Má charakter pomaly sa zväčšujúcich, akoby ekzémových zmien na bradavke a dvorci. Kožný povrch miestami zatvrdne a môže sa objaviť vred. Prognóza je rôzna, v závislosti od stupňa zhubnosti základného nádoru.

Invazívne karcinómy

Histologicky sa invazívny karcinóm prsníkov delí na dva hlavné morfologické typy: invazívny duktálny karcinóm a invazívny lobulárny karcinóm. V niektorých prípadoch má nádor znaky oboch a nazýva sa zmiešaný duktálny a lobulárny karcinóm. Ďalšia terminológia pre invazívny duktálny karcinóm je invazívny karcinóm prsnej žľazy nešpecifického typu – je to v podstate najznámejší typ karcinómu prsníkov. Liečba pre invazívny lobulárny karcinóm a invazívny duktálny karcinóm sa vo väčšine prípadov od seba príliš nelíši.

Invazívny duktálny karcinóm

Až v 30 % prípadov sa kombinuje s iným invazívnym typom, čo spôsobuje problémy pri klasifikácii, liečbe i odhade prognózy. Je najčastejším invazívnym karcinómom prsníka – tvorí viac ako 50 % všetkých prípadov. Má i najhoršiu prognózu. Na pohmat je veľmi tuhý, skladá sa totiž predovšetkým z medzibunkového nádorového spojiva. Histopatologicky má pomerne variabilný obraz rôzneho usporiadania malígnych buniek, nekrózy sú bežné. Bunky majú rôžny stupeň diferenciácie.
Metastazuje okrem lymfatických uzlín do pečene, pľúc, mozgu a do kostí.

Invazívny lobulárny karcinóm

Je druhým najčastejším invazívnym karcinómom prsníka, s výskytom 5 až 10 %. Jeho typickou vlastnosťou je multifokalita – tvorí viacero ložísk v jednom prsníku. Na pohmat je tiež tuhý, obsahuje však menej nádorového medzibunkového spojiva. Tvoria ho menšie bunky s malými okrajovo uloženými jadrami, ktoré často rastú okolo vývodov. Niekedy bunky obsahujú hlien (bunky typu pečatného prsteňa) – karcinóm s vysokým obsahom tohoto typu buniek má horšiu prognózu. Má vo včasných štádiách o niečo lepšiu prognózu ako duktálny invazívny karcinóm.

Tubulárny karcinóm

Ide o zriedkavý (1 % zo všetkých invazívnych karcinómov), dobre diferencovaný zhubný nádor, ktorého bunky sú usporiadané do tubulov jednovrstvového uniformného epitelu, miestami dokonca i s bazálnou membránou. Prognóza je lepšia ako u invazívneho duktálneho karcinómu, a to aj v prípade, že sú prítomné metastázy v axilárnych (pazuchových) LU.

Mucinózny karcinóm

Pomerne zriedkavý (2 % zo všetkých invazívnych nádorov) zhubný nádor, typický veľkým množstvom prevažne mimobunkovo uloženého hlienu. Vyskytuje sa najmä u starších žien. Prognóza je opäť lepšia ako pri duktálnom karcinóme.

Medulárny karcinóm

Tvorí cca 6 % všetkých invazívnych karcinómov prsníka. Zaujímavý je tým, že jeho konzistencia je mäkkšia v porovnaní s ostatnými typmi. Tvoria ho málo diferencované veľké bunky s malým množstvom strómy a väčším počtom lymfocytov. Neobsahuje žľazové štruktúry. Napriek slabej diferenciácii a vysokej proliferačnej aktivite je prognóza lepšia ako pri duktálnom karcinóme.

Metastázovanie karcinómov prsníka

Zhubné nádory prsníka sa šíria z primárneho ložiska lymfatickými cestami do oblastných lymfatických uzlín v pazuche, do mediastína a na pohrudnicu. Cestou krvných ciev najmä do kostí, pľúc, pečene a mozgu. Metastázovanie vo forme jedinej metastázy je vzácne, vo veľkej väčšine prípadov ich je väčšie množstvo. Zvláštnou, ale našťastie vzácnou formou metastáz, sú mnohopočetné kožné metastázy po chirurgickom zákroku. Ak splývajú a rastú v podkoží infiltratívne s obrazom zápalu prsníka, tento obraz sa označuje termínom cancer en cuirasse.

Palpácia

Palpácia alebo vyšetrenie pohmatom je vo veľkej väčšine prvou metódou, ktorá vyvolá podozrenie na možný nádorový proces v prsníku. Veľká väčšina zhubných nádorov je na pohmat veľmi tuhá, hrboľatá, často fixovaná k okoliu. Nezriedka sa nahmatajú zväčšené lymfatické uzliny v pazuchách, často v podobe vzájomne zrastených, tuhých komplexov – tzv. paketov.
Pri náleze hmatného uzla u ženy vo veku menej než 25 rokov bez anamnézy dedičného výskytu karcinómu prsníka sa takmer vždy ide o nezhubný fibroadenóm, preto sa pokračuje sonografiou a v prípade podozrivého nálezu sa pristupuje k biopsii alebo excízii. U starších žien je riziko prípadného karcinómu podstatne vyššie, preto sa indikuje mamografia a podľa nálezu následný ďalší postup – biopsia, excízia.

Sonografia (USG)

Sonografické vyšetrenie hmatného „uzla“ má často dôležitý diferenciálno diagnostický význam, pretože hoci je nález pri sonografii nešpecifický, môže v určitých prípadoch výrazne podporiť alebo naopak oslabiť podozrenie na zhubný nádor. Sonografia má však v rámci diagnostického procesu hlavný význam ako metóda, pomocou ktorej sa do podozrivého ložiska zavádza tenká alebo bioptická ihla na odber vzorky pre cytologické alebo histopatologické vyšetrenie.
Ďalej slúži v prípade potreby na zavedenie značkovacieho, tzv. Frankeho vodiča do ložiska a označí tak chirurgovi miesto, kde sa nachádza. Používa sa to v prípadoch, kedy ložisko nie je hmatné a chirurg teda presne nevie určiť jeho polohu.

Diagnostika lokálnych recidív

Diagnostika recidívy zhubného nádoru prsníka je často pomerne náročná, a to najmä v dôsledku problematického odlíšenia recidívy od pooperačných a postradiačných zmien. Okrem sledovania zmien lokálneho nálezu sa využívajú všetky zobrazovacie modality, v prípade nejasných nálezov sa pristupuje k biopsii alebo excízii. Akákoľvek zmena rok po operácii a rádioterapii je podozrivá z recidívy.

Liečba

Rozhodujúcu úlohu vo výbere spôsobu liečby zohráva štádium ochorenia a histopatologická analýza nádoru.

Chemoterapia

Po definitívnom stanovení diagnózy je prvým rozhodnutím potreba predoperačnej (tzv. neoadjuvantnej) chemoterapie. Táto síce nezvyšuje priemernú dobu prežitia, ale umožňuje štatisticky vyšší počet prsník zachovávajúcich operácií. Určená je všeobecne pre primárne neoperovateľné (inoperabilné) karcinómy, no indikácie sa môžu centrum od centra líšiť. Väčšinou sa týka pacientiek od štádia IIIA a vyššieho.
Cieľom pooperačnej (tzv. adjuvantnej) chemooterapie je znížiť riziko lokálnych recidív a vzniku vzdialených metastáz. Kritériá, ktoré rozhodujú, či pacientka takúto liečbu potrebuje, sú komplexné a osobitne sa posudzuje každý prípad z viacerých hľadísk. Indikovaná je napr. pri postihnutí lymfatických uzlín v pazuche.
Základom je hormonálna terapia tamoxifenom (20 mg denne počas piatich rokov), ktorá je vo väčšine prípadov veľmi dobre znášaná. Samotná hormonálna terapia je u starších žien s ohľadom na dĺžku prežitia rovnocenná s chirurgickou liečbou a je preto v prípade vyššieho rizika operácie dobrou liečebnou alternatívou.
V určitých prípadoch sa k hormonálnej terapii pridáva ďalšia kombinovaná chemoterapia.

Rádioterapia

Primárna rádioterapia sa využíva u neoperabilných nádorov a zápalových (inflamatórnych) karcinómov, ktoré zle reagujú na chemoterapiu.
Pooperačná (adjuvantná) rádioterapia sa používa takmer u všetkých pacientok po prsník zachovávajúcej operácii. Znižuje riziko lokálnych recidív, najmä u segmentálnych mastektómii. Rozsah ožiarenia závisí na type nádoru, postihnutí lymfatických uzlín a charaktere jeho resekčného okraja (vzdialenosť okraja nádoru od reznej línie).

Liečba lokálnych recidív

Pokiaľ je to možné, pristupuje sa v prvom rade k chirurgickému odstráneniu recidívy, a to najmä v prípade recidív po segmentálnej mastektómii. Tu je potom indikovaná úplná mastektómia. K systémovej chemoterapii sa pristupuje najmä v prípadoch, kedo medzi liečbou zhubného nádoru a jeho znovuobjavením uplynul dlhší časový úsek. Ďalšou z možností je lokálna rádioterapia postihnutej oblasti.

Liečba vzdialených metastáz

Je väčšinou len paliatívna a jej cieľom je zabrániť ich sprievodným prejavom, ktoré skracujú dobu prežitia a znižujú jeho kvalitu (edém mozgu, bolesť, patologické zlomeniny, pleurálny výpotok a pod.). Využíva sa najmä cielená rádioterapia, systémová chemoterapia, menej chirurgické postupy.

Prognóza

Najdôležitejším prognostickým faktorom je stav lymfatických uzlín v oblasti pazuchy, v posledných rokoch však už nemá takú výpovednú hodnotu ako v minulosti. Ukazuje sa totiž, že rozhodujúcejšie pre prognózu pacientky sú vlastnosti samotného nádoru – grading, hormonálne receptory, invazivita a podobne.

Lokálne recidívy

Recidíva (znovuobjavenie sa) nádorového ochorenia je vážnym stavom, ktorý znižuje šance na prežitie. Horšiu prognózu má recidíva v hrudnej stene po mastektómii, pretože je veľmi často spojená i s nálezom metastáz v pľúcnom parenchýme, lymfatických uzlinách mediastína a v kostiach. Udáva sa päťročné prežívanie v 50 %, desaťročné v 25 % prípadov. Lepšie sú na tom ženy s lokálnou recidívou v prsníku, najmä vďaka výrazne nižšiemu percentu vzdialených metastáz. Dlhodobé prežitie sa pohybuje v priemere okolo 50 %.

Vzdialené metastázy

Rozhodujúcim faktorom liečiteľnosti či neliečiteľnosti choroby je prítomnosť vzdialených metastáz. Ich počet, miesto aáčas ich vytvorenia sú rozhodujúcim faktorom doby prežitia. Napriek nevyliečiteľnosti choroby v tomto štádiu je možné dnes docieliť značné predĺženie života a zvýšenie jeho kvality.