Kyselina acetylsalicylová

Príprava a výroba

Kyselina acetylsalicylová sa pripravuje dvojstupňovou syntézou z bežne dostupného fenolu. V prvom stupni sa Kolbe-Schmittovou reakciou fenolu s oxidom uhličitým za vysokého tlaku a prítomnosti hydroxidu sodného pripraví dvojsodná soľ kyseliny salicylovej, z ktorej sa voľná kyselina uvoľní pôsobením kyseliny sírovej.
Zahrievaním  kyseliny salicylovej s acetanhydridom za prítomnosti kyseliny fosforečnej ako kyslého katalyzátora dôjde k reakcii hydroxilovej skupiny s acetanhydridom (esterifikácii), čím vzniká kyselina acetylsalicylová.

Vlastnosti

Vďaka prítomnosti karboxylovej skupiny v molekule pôsobí kyselina acetylsalicylová ako stredne silná kyselina. Vo vodnom roztoku, ale aj pôsobením vzdušnej vlhkosti sa hydrolyzuje. Tým sa odštepuje acetylová skupina za uvoľnenia kyseliny octovej a kyseliny salicylovej. Hydrolýza prebieha v kyslom prostredí. Vzhľadom na kyslú povahu samotnej zlúčeniny, ide v tomto prípade o takzvanú autokatalýzu. Preto dlhodobo skladovaný Acylpyrin páchne po kyseline octovej.
Táto reakcia prebieha aj v ľudskom žalúdku. Vzhľadom  k tomu pri užívaní väčšieho množstva liekov obsahujúcich  kyselinu acetylsalicylovú dochádza  k miernemu prekysleniu  žalúdka. Preto sa v niektorých takýchto liekoch  (napr. Anopyrin) pridávajú látky regulujúce kyslosť (napr. aminokyselina glycín, alebo uhličitan vápenatý), ktoré kyslosť žalúdočných štiav upravujú.

Fyziologické účinky

Podstata funkcie kyseliny acetylsalicylovej nebola dlho známa. Až v roku 1971 John Robert Vane, anglický lekár, zistil, že aspirín nezvratne inhibuje enzým cyklooxygenázu (COX), ktorý je v organizme zodpovedný za syntézu prostaglandínov a tromboxánov. Nezvratnosť inhibície je spôsobená prenosom acetylovej skupiny z molekuly kyseliny acetylsalicylovej na koenzým; iné antiflogistiká tento druh enzýmov inhibujú reverzibilne. Za objav mechanizmu účinku aspirínu dostal John R. Vane v roku 1982 Nobelovu cenu za medicínu.
Prostaglandíny sú látky pôsobiace ako  tkanivové hormóny, kľúčové pri priebehu zápalu a pri vnímaní bolesti (prenosu nervových vzruchov do mozgu). Pretože kyselina acetylsalicylová blokuje ich tvorbu, potlačuje aj prejavy zápalových reakcií a horúčku. Je nutné si uvedomiť, že nelieči príčinu, len  potlačuje prirodzenú reakciu  organizmu.
Tromboxány sú látky tvorené v krvných doštičkách, pri uvoľnení spôsobujú vazokonstrikciu a zhlukovanie krvných doštičiek, čím sa podieľajú na zrážaní krvi. Kyselina acetylsalicylová blokuje aj tvorbu predovšetkým tromboxánu A2, čím sa vysvetľuje jej schopnosť fungovať ako prostriedok proti zrážanlivosti krvi a teda ako prevencia  infarktov a horskej nemoci v dávkach 100 až 200 mg denne. Vysoké dávky bývajú tiež aplikované v akútnych prípadoch, pritom dochádza tiež k blokovaniu syntézy protrombínu, čo ďalej znižuje zrážanlivosť krvi.
V poslednej dobe boli rozpoznané dva  typy cyklooxygenázy, označované COX 1 a COX 2. COX 1, tzv. konštitučná forma enzýmu, je mimo iných zodpovedná  za ochranu sliznice v tráviacom trakte. Preto jej potlačenie môže vyvolať neželané účinky kyseliny acetylsalicylovej najmä v žalúdku, napr. prispievať k rozvoju žalúdočných vredov. Ďalej sa COX 1 podieľa  na funkcii trombocytov a činnosti obličiek, je tiež súčasťou regulačných mechanizmov krvného obehu a iné. Druhý enzým, COX 2, je indukovaný enzým, vytvárajúci sa v miestach lokálnych zápalových ložísk. Vzhľadom na to, že reguluje predovšetkým  tvorbu prostaglandinov, ktoré okrem iného znižujú hladinu steroidov a triglyceridov, má aj negatívny efekt v tom zmysle, že naopak vysoké dávky kyseliny acetylsalicylovej pri dlhodobom podávaní prispievajú k zvyšovaniu rizika výskytu infarktu myokardu.

Použitie

Kyselina acetylsalicylová je súčasťou rady liekov pôsobiacich ako  analgetiká, antipyretiká, antiflogistiká (dávky od 500 mg), antikoagulanty (dávky do 100 mg) a iné.

Kontraindikácie

Nesmie sa užívať pri známej precitlivenosti na  salicyláty, pri chorobnej krvácavosti, pri chirurgických zákrokoch spojených s väčším krvácaním, pri žalúdočných vredoch, pri astme a v posledných troch mesiacoch tehotenstva. Tehotné ženy, dojčiace ženy a deti do 15 rokov môžu prípravok užívať len na odporučenie lekára.

Interakcie

Kyselina acetylsalicylová zosilňuje účinok látok znižujúcich zrážanlivosť krvi (ako sú lieky na riedenie krvi na báze  kumarínov, napr. Warfarin), pri súbežnej hormonálnej liečbe zvyšuje riziko krvácania zo zažívacieho traktu, zvyšuje účinok aj nežiaduce účinky iných liekov používaných pri liečbe reumatických ochorení. Ďalej zosilňuje účinok liekov používaných pri liečbe cukrovky a zosilňuje nežiaduce účinky metotrexátu a sulfónamidov. Naopak znižuje účinok liekov pôsobiacich na  močový systém.

Dávkovanie

Maximálna denná  dávka nesmie presiahnuť u dospelého človeka  4 g.

Predávkovanie

Predávkovanie kyselinou salicylovou môže viesť až k smrti. Príznakom otravy môže byť pískanie v ušiach, bolesti brucha, hypokalémia (znížená koncentrácia draslíka v krvi), hypoglykémia (znížená hladina glukózy v krvi), zrýchlené dýchanie, nepravidelný tep, znížené svalové napätie, halucinácia, zmätenosť, kŕče, zlyhanie obličiek, kóma a smrť.
Predávkovanie môže byť akútne alebo chronické. Akútne predávkovanie spôsobuje smrť v  2% prípadov. Chronické predávkovanie je smrteľné v  25% prípadov. Najčastejšou príčinou smrti pri predávkovaní je edém pľúc.
Udáva sa najnižšia smrteľná dávka pri podaní ústami u detí LDLo = 104 mg/kg, u dospelých LDLo = 294 mg/kg. U laboratórnych zvierat boli zistené smrteľné dávky pri podaní v potrave u myší  LD50 = 250 mg/kg, u potkanov LD50 = 200 mg/kg, pri podaní  intraperitoneálne u myši LD50 = 167 mg/kg, u potkana 340 mg/kg.